(57)【要約】      （修正有）【課題】癌、肺線維症、突発性肺線維症、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、強皮症、真菌又はウイルス感染症、骨又は軟骨疾患、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病など、異常なＷｎｔシグナル伝達が関係する障害又は疾患を処置に有用な新規化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物の提供。【解決手段】下記化合物を代表例とする１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン骨格を有する化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物。2018021065.tif 000555【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2018021065.tif 000502
式中：
R1およびR2は独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-9アルキル)nヘテロアリール(R7)q、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-(C1-9アルキル)nN(R9)2、-OR10および-NHC(=O)R11からなる群より選択され；
R3はH、ハロゲン化物および低級アルキルからなる群より選択され；
ただし、R1、R2およびR3の少なくとも2つはHであり；
R4およびR5は独立にH、-C(=O)N(R12)2、-アリール(R13)q、-ヘテロシクリル(R14)q、および-ヘテロアリール(R15)qからなる群より選択され；
ただし、R4およびR5の少なくとも1つはHであり；
各R6はアリール環に結合した置換基であり、独立にH、-C1-9アルキル、ハロゲン化物、CF3およびCNからなる群より選択され；
各R7はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にH、-C1-9アルキル、ハロゲン化物、CF3およびCNからなる群より選択され；
各R8はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、ハロゲン化物、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-4アルキルからなる群より選択され；
各R9は独立にH、-C1-9アルキル、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-3アルキル)nカルボシクリルおよび-(C1-9アルキル)N(R16)2からなる群より選択され；
または、2つの隣接R9または2つの隣接R12は、それらが結合している原子と一緒にヘテロシクリル(R17)qを形成してもよく；
R10はH、-CF3、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-9アルキルからなる群より選択され；
R11は-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-3アルキル)nカルボシクリル、-C1-9アルキルおよび-CF3からなる群より選択され；
各R12は独立にH、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)qおよび-C1-9アルキルからなる群より選択され；
各R13はアリール環に結合した置換基であり、独立にH、ハロゲン化物、-CF3、CN、-(C1-3アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-(C1-9アルキル)nN(R9)2および-(C1-9アルキル)nNHSO2R18からなる群より選択され；
各R14はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-CF3およびCNからなる群より選択され；
各R15はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-CF3、CN、-C(=O)(C1-3アルキル)、-(C1-9アルキル)nN(R9)2および-(C1-9アルキル)nNHSO2R18からなる群より選択され；
各R16は独立にHおよび低級アルキルからなる群より選択され；
各R17はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-9アルキルからなる群より選択され；
各R18は低級アルキルであり；
AはNまたはCであり；
ただし、AがNである場合、R2は存在せず；
各qは1〜5の整数であり；
各nは0または1の整数であり；
ただし、式Iは下記からなる群より選択される構造ではない：
2018021065.tif 000503
2018021065.tif 000504
2018021065.tif 000505
。
【請求項２】
アリールがフェニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
ヘテロアリールがピリジニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
ヘテロシクリルがアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R2がH、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-NHC(=O)R11および-(C1-9アルキル)nN(R9)2からなる群より選択され、かつR1およびR3が両方Hである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R2が-CH2N(R9)2または-N(R9)2である、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
R9が独立にH、Me、Et、-CH2フェニルおよび-CH2カルボシクリルからなる群より選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
R2が-NHC(=O)R11である、請求項5記載の化合物。
【請求項９】
R11が-C1-5アルキル、カルボシクリル、フェニル(R6)q、および-CH2フェニル(R6)qからなる群より選択される、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R4がフェニル(R13)qである、請求項6〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R4が-ヘテロシクリル(R14)qである、請求項6〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R4が-ヘテロアリール(R15)qである、請求項6〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R13が、フッ素原子を含む、フェニルに結合した1つの置換基である、請求項10記載の化合物。
【請求項１４】
R13が、フッ素原子および-(CH2)nN(R5)2または-(CH2)nNHSO2R18のいずれかを含む、それぞれフェニルに結合した2つの置換基である、請求項10記載の化合物。
【請求項１５】
ヘテロシクリルがピペラジニルおよびピペリジニルからなる群より選択され、かつR14がHまたはMeである、請求項11記載の化合物。
【請求項１６】
ヘテロアリールがピリジニル、フリル、チオフェニルおよびイミダゾリルからなる群より選択され、かつR15が低級アルキルまたはハロゲン化物である、請求項12記載の化合物。
【請求項１７】
下記からなる群より選択される構造を有する、請求項1記載の化合物：
2018021065.tif 000506
2018021065.tif 000507
2018021065.tif 000508
2018021065.tif 000509
2018021065.tif 000510
2018021065.tif 000511
2018021065.tif 000512
2018021065.tif 000513
2018021065.tif 000514
2018021065.tif 000515
2018021065.tif 000516
2018021065.tif 000517
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2018021065.tif 000519
2018021065.tif 000520
2018021065.tif 000521
2018021065.tif 000522
2018021065.tif 000523
2018021065.tif 000524
2018021065.tif 000525
2018021065.tif 000526
2018021065.tif 000527
2018021065.tif 000528
。
【請求項１８】
式IIの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2018021065.tif 000529
式中：
R1およびR2は独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-9アルキル)nヘテロアリール(R7)q、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-(C1-9アルキル)nN(R9)2、-OR10および-NHC(=O)R11からなる群より選択され；
R3はH、ハロゲン化物および低級アルキルからなる群より選択され；
ただし、R1、R2およびR3の少なくとも2つはHであり；
R4およびR5は独立にH、-C(=O)N(R12)2、-アリール(R13)q、-ヘテロシクリル(R14)q、および-ヘテロアリール(R15)qからなる群より選択され；
ただし、R4およびR5の少なくとも1つはHであり；
各R6はアリール環に結合した置換基であり、独立にH、-C1-9アルキル、ハロゲン化物、CF3およびCNからなる群より選択され；
各R7はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にH、-C1-9アルキル、ハロゲン化物、CF3およびCNからなる群より選択され；
各R8はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、ハロゲン化物、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-4アルキルからなる群より選択され；
各R9は独立にH、-C1-9アルキル、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-3アルキル)nカルボシクリルおよび-(C1-9アルキル)N(R16)2からなる群より選択され；
または、2つの隣接R9または2つの隣接R12は、それらが結合している原子と一緒にヘテロシクリル(R17)qを形成してもよく；
R10はH、-CF3、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-9アルキルからなる群より選択され；
R11は-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-3アルキル)nカルボシクリル、-C1-9アルキルおよび-CF3からなる群より選択され；
各R12は独立にH、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)qおよび-C1-9アルキルからなる群より選択され；
各R13はアリール環に結合した置換基であり、独立にH、ハロゲン化物、-CF3、CN、-(C1-3アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-(C1-9アルキル)nN(R9)2および-(C1-9アルキル)nNHSO2R18からなる群より選択され；
各R14はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-CF3およびCNからなる群より選択され；
各R15はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-CF3、CN、-C(=O)(C1-3アルキル)、-(C1-9アルキル)nN(R9)2および-(C1-9アルキル)nNHSO2R18からなる群より選択され；
各R16は独立にHおよび低級アルキルからなる群より選択され；
各R17はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-9アルキルからなる群より選択され；
各R18は低級アルキルであり；
AはNまたはCであり；
ただし、AがNである場合、R2は存在せず；
各qは1〜5の整数であり；
各nは0または1の整数であり；
ただし、式IIは下記からなる群より選択される構造ではない：
2018021065.tif 000530
2018021065.tif 000531
2018021065.tif 000532
。
【請求項１９】
アリールがフェニルである、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
ヘテロアリールがピリジニルである、請求項18記載の化合物。
【請求項２１】
ヘテロシクリルがアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群より選択される、請求項18記載の化合物。
【請求項２２】
R2がH、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-NHC(=O)R11および-(C1-9アルキル)nN(R9)2からなる群より選択され、かつR1およびR3が両方Hである、請求項18記載の化合物。
【請求項２３】
R2が-CH2N(R9)2または-N(R9)2である、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
R9が独立にH、Me、Et、-CH2フェニルおよび-CH2カルボシクリルからなる群より選択される、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
R2が-NHC(=O)R11である、請求項22記載の化合物。
【請求項２６】
R11が-C1-5アルキル、カルボシクリル、フェニル(R6)q、および-CH2フェニル(R6)qからなる群より選択される、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
R4がフェニル(R13)qである、請求項23〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
R4が-ヘテロシクリル(R14)qである、請求項23〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
R4が-ヘテロアリール(R15)qである、請求項23〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
R13が、フッ素原子を含む、フェニルに結合した1つの置換基である、請求項27記載の化合物。
【請求項３１】
R13が、フッ素原子および-(CH2)nN(R5)2または-(CH2)nNHSO2R18のいずれかを含む、それぞれフェニルに結合した2つの置換基である、請求項27記載の化合物。
【請求項３２】
ヘテロシクリルがピペラジニルおよびピペリジニルからなる群より選択され、かつR14がHまたはMeである、請求項28記載の化合物。
【請求項３３】
ヘテロアリールがピリジニル、フリル、チオフェニルおよびイミダゾリルからなる群より選択され、かつR15が低級アルキルまたはハロゲン化物である、請求項29記載の化合物。
【請求項３４】
下記からなる群より選択される構造を有する、請求項18記載の化合物：
2018021065.tif 000533
2018021065.tif 000534
2018021065.tif 000535
2018021065.tif 000536
2018021065.tif 000537
2018021065.tif 000538
2018021065.tif 000539
2018021065.tif 000540
2018021065.tif 000541
2018021065.tif 000542
2018021065.tif 000543
2018021065.tif 000544
2018021065.tif 000545
2018021065.tif 000546
2018021065.tif 000547
2018021065.tif 000548
2018021065.tif 000549
2018021065.tif 000550
2018021065.tif 000551
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2018021065.tif 000553
2018021065.tif 000554
。
【請求項３５】
請求項1もしくは18のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項３６】
請求項1もしくは18のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む、患者における異常なWntシグナル伝達が関係するとされている障害または疾患を処置する方法。
【請求項３７】
障害または疾患が癌である、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
障害または疾患が糖尿病性網膜症である、請求項36記載の方法。
【請求項３９】
障害または疾患が肺線維症である、請求項36記載の方法。
【請求項４０】
障害または疾患が特発性肺線維症（IPF）である、請求項36記載の方法。
【請求項４１】
障害または疾患が関節リウマチである、請求項36記載の方法。
【請求項４２】
障害または疾患が強皮症である、請求項36記載の方法。
【請求項４３】
障害または疾患が真菌またはウイルス感染症である、請求項36記載の方法。
【請求項４４】
障害または疾患が骨または軟骨疾患である、請求項36記載の方法。
【請求項４５】
障害または疾患がアルツハイマー病である、請求項36記載の方法。
【請求項４６】
障害または疾患が認知症である、請求項36記載の方法。
【請求項４７】
障害または疾患がパーキンソン病である、請求項36記載の方法。
【請求項４８】
障害または疾患が肺疾患である、請求項36記載の方法。
【請求項４９】
障害または疾患が骨関節症である、請求項36記載の方法。
【請求項５０】
障害または疾患がWntシグナル伝達成分の突然変異によって引き起こされる遺伝疾患であり、ここで遺伝疾患は大腸ポリポーシス、骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体症候群、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病およびRett症候群から選択される、請求項36記載の方法。
【請求項５１】
患者がヒトである、請求項36記載の方法。
【請求項５２】
癌が肝細胞癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、肉腫および卵巣癌から選択される、請求項37記載の方法。
【請求項５３】
化合物がWnt経路における1つまたは複数のタンパク質を阻害する、請求項36記載の方法。
【請求項５４】
化合物が、1つまたは複数のWntタンパク質によって誘導されるシグナル伝達を阻害する、請求項51記載の方法。
【請求項５５】
Wntタンパク質がWNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4. WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、およびWNT16から選択される、請求項52記載の方法。
【請求項５６】
化合物がキナーゼ活性を阻害する、請求項36記載の方法。
【請求項５７】
請求項1もしくは18のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む、患者におけるWnt経路によって仲介される疾患または障害を処置する方法。
【請求項５８】
化合物が1つまたは複数のWntタンパク質を阻害する、請求項55記載の方法。
【請求項５９】
請求項1もしくは18のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む、患者におけるキナーゼ活性によって仲介される疾患または障害を処置する方法。
【請求項６０】
疾患または障害が腫瘍成長、細胞増殖、または血管形成を含む、請求項57記載の方法。
【請求項６１】
タンパク質キナーゼ受容体の活性を阻害する方法であって、受容体を請求項1もしくは18のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効な量と接触させる段階を含む、方法。
【請求項６２】
請求項1もしくは18のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む、患者における異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を処置する方法。
【請求項６３】
請求項1もしくは18のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む、患者における血管形成を防止または低減する方法。
【請求項６４】
請求項1もしくは18のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む、患者における異常な細胞増殖を防止または低減する方法。
【請求項６５】
薬学的に許容される担体および1つまたは複数の他の作用物質と組み合わせて請求項1または18のいずれか一項記載の化合物の1つまたは複数を含む薬学的組成物を患者に投与する段階を含む、患者における異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
関連出願の相互参照
本願は、2012年5月4日提出の米国仮出願第61/642,915号の恩典を主張し、この開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、1つまたは複数のWntタンパク質の阻害剤を含む、Wnt経路における1つまたは複数のタンパク質の阻害剤、およびこれらを含む組成物に関する。特に、本発明は、Wnt経路シグナル伝達の活性化によって特徴付けられる障害（例えば、癌、異常な細胞増殖、血管形成、アルツハイマー病、肺疾患、骨関節症および特発性肺線維症）の処置、Wnt経路シグナル伝達によって仲介される細胞事象の調節、ならびに遺伝疾患および神経状態/障害/疾患における、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物またはその塩もしくは類縁体の使用に関する。Wnt関連疾患状態を処置する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
パターン形成は、それにより胚細胞が分化した組織の規則正しい空間配列を形成する活動である。これらのパターン形成効果の基礎をなすメカニズムに対する推測は、通常はパターン形成される組織からの適当な応答を誘発するシグナル伝達分子の分泌に集中している。そのようなシグナル伝達分子の同定を目的としたより最近の研究から、少数の遺伝子ファミリーの個々のメンバーによってコードされる分泌タンパク質が関係するとされている。
【０００４】
癌の生物学における長年の考えは、癌は癌幹細胞の形成によって生じ、成長するというもので、この癌幹細胞は腫瘍内の細胞の少数を構成するにすぎないが、それにも関わらずその増殖にとって重大である。幹細胞は、自己複製および無限複製に対するその既存の能力ゆえに、癌の原因となる細胞として興味深い。加えて、幹細胞は組織内の他の細胞と比べて相対的に長命で、細胞増殖の速度を高め、臨床上意味のある癌を生ずるために必要とされうる、複数のさらなる突然変異を蓄積するより大きい機会を提供する。癌の原因において最近特に興味が持たれるのは、正常な組織における幹細胞自己複製に関係があるとされているWntシグナル伝達経路が、持続的活性化後に、多くの型の癌のイニシエーションおよび成長にも関連しているとの知見である。したがって、この経路は、幹細胞の正常な自己複製と癌幹細胞の異常に調節された増殖との間で可能性がある連関を提供する。
【０００５】
Wnt成長因子ファミリーは、マウスで同定された10を超える遺伝子と、ヒトで同定された少なくとも19の遺伝子を含む。シグナル伝達分子のWntファミリーのメンバーは、無脊椎動物および脊椎動物発生中の多くの重要な短距離および長距離パターン形成プロセスを仲介する。Wntシグナル伝達経路は、成長および分化を調節する誘導性相互作用におけるその重要な役割で知られており、後胚期の組織完全性の恒常性維持においても重要な役割を果たしている。Wntは細胞質β-カテニンを安定化し、これはc-myc、c jun、fra-1、およびサイクリンD1を含む遺伝子の発現を刺激する。加えて、Wntシグナル伝達の誤調節は発生異常を引き起こすことがあり、いくつかのヒト癌の発生に関係があるとされている。より最近、Wnt経路は、現在のところ皮膚、血液、腸、前立腺、筋肉および神経系を含む、成体組織の増えつつあるリストにおける幹細胞または前駆細胞の維持に関係づけられている。
【０００６】
Wnt経路の病理的活性化は、西洋のすべての散発性症例の85％よりも多くで結腸直腸癌につながる初期事象であるとも考えられる。Wnt経路の活性化は、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、黒色腫、中皮腫、リンパ腫および白血病について詳細に報告されている。癌に加えて、Wnt経路の阻害剤は、幹細胞研究のため、または特発性肺線維症（IPF）、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、関節リウマチ、乾癬や真菌およびウイルス感染ならびに骨および軟骨疾患などの異常なWnt活性化によって特徴付けられる任意の疾患の処置のために用いることができる。したがって、これは当技術分野にとって非常に興味が持たれる治療標的である。
【０００７】
特発性肺線維症（IPF）は、肺の進行性瘢痕化および死滅の破壊的状態である。これは、肺の構造の究極的劣化を引き起こす過度の線維症によって特徴付けられる、慢性、進行性で、通常は致死的な肺疾患である［Nature Reviews Drug Discovery (2010), 9(2), 129-140］。最近、Wnt/β-カテニン経路がこの疾患の病因に関連づけられている［Annals of the Rheumatic Diseases (2012), 71(5), 761-767; Respiratory Research (2012), 13(3), pp. 9］。細胞レベルでは、β-カテニンが上皮間葉細胞転換（EMT）に寄与する気管支上皮細胞において過剰発現されることが明らかにされている。その結果、増殖性線維芽細胞および筋線維芽細胞の存在が増大し、肺における過度のコラーゲン沈着を引き起こす［Respiratory Research (2012), 13(3), pp. 9］。これらの線維芽細胞巣の形成および細胞外マトリックス沈着の増大はIPFの病理学的特徴である。
【０００８】
また、Wntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝疾患の多くの症例がある。多くの疾患のいくつかの例は、アルツハイマー病［Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2007), 104(22), 9434-9］、骨関節症、大腸ポリポーシス［Science (1991), 253(5020), 665-669］、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）［N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21］、家族性滲出性硝子体網膜症［Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12］、網膜血管形成［Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30］、早期冠動脈疾患［Science (2007), 315(5816), 1278-82］、無四肢症候群［Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63］、ミュラー管退行および男性化［Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8］、SERKAL症候群［Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47］、2型糖尿病［Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355(3), 241-50］、Fuhrmann症候群［Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8］、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群［Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8］、歯-爪-皮膚異形成［Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8］、肥満［Diabetologia (2006), 49(4), 678-84］、裂手/足奇形［Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53］、尾部重複体症候群［Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62］、歯牙無形成［Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50］、ウィルムス腫瘍［Science (2007), 315(5812), 642-5］、骨格形成異常［Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100］、巣状皮膚低形成［Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8］、常染色体劣性爪甲欠損［Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7］、神経管欠損［N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7］、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群［The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570 -12580］、脆弱X染色体症候群［PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898］、ICF症候群、Angelman症候群［Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119］、プラダー-ウィリ症候群［Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392］、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群［Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306］およびRett症候群である。
【０００９】
Wntシグナル伝達経路による細胞シグナル伝達の調節は、神経回路の形成のために重要である。Wnt経路は、神経組織中において、とりわけ、軸索誘導、樹状突起発達、およびシナプス構築を調節する。種々の受容体を介して、Wnt経路は、様々なシグナル伝達経路、および細胞骨格の局所的な変化または核機能を含む全体的な細胞変化をもたらす他のプロセスを活性化および／または調節する。最近になって、ニューロン結合の形成および改良に必須な、ニューロン活性と、Wntシグナル伝達との関連が、明らかにされた。実際に、ニューロン活性は、様々なWntタンパク質の放出およびそれらの受容体の局在化を調節する。Wnt経路は、ニューロン活性または経験（experience）によって誘導されるシナプス構造変化を仲介する。Wntシグナル伝達の機能障害が神経障害の原因であることが証拠によって示唆されている[Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174およびCold Spring Harbor Perspectives in Biology February (2012), 4(2)]。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、細胞を、Wnt活性に拮抗する、例えば、異常な成長状態を逆転もしくは制御する、またはWntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝障害を正すために十分な量の、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物などの物質と接触させる段階を含む、方法および試薬を利用可能にする。
【００１１】
本明細書において開示するいくつかの態様は、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン核を含有するWnt阻害剤を含む。本明細書において開示する他の態様は、これらの化合物を用いる組成物および治療法を含む。
【００１２】
本明細書において開示する1つの態様は、式Iの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む：
2018021065.tif 000002
【００１３】
式（I）のいくつかの態様において：
R1およびR2は独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-9アルキル)nヘテロアリール(R7)q、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-(C1-9アルキル)nN(R9)2、-OR10および-NHC(=O)R11からなる群より選択され；
R3はH、ハロゲン化物および低級アルキルからなる群より選択され；
ただし、R1、R2およびR3の少なくとも2つはHであり；
R4およびR5は独立にH、-C(=O)N(R12)2、-アリール(R13)q、-ヘテロシクリル(R14)q、および-ヘテロアリール(R15)qからなる群より選択され；
ただし、R4およびR5の少なくとも1つはHであり；
各R6はアリール環に結合した置換基であり、独立にH、-C1-9アルキル、ハロゲン化物、CF3およびCNからなる群より選択され；
各R7はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にH、-C1-9アルキル、ハロゲン化物、CF3およびCNからなる群より選択され；
各R8はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、ハロゲン化物、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-4アルキルからなる群より選択され；
各R9は独立にH、-C1-9アルキル、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-3アルキル)nカルボシクリルおよび-(C1-9アルキル)N(R16)2からなる群より選択され；
または、2つの隣接R9または2つの隣接R12は、それらが結合している原子と一緒にヘテロシクリル(R17)qを形成してもよく；
R10はH、-CF3、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-9アルキルからなる群より選択され；
R11は-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-3アルキル)nカルボシクリル、-C1-9アルキルおよび-CF3からなる群より選択され；
各R12は独立にH、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)qおよび-C1-9アルキルからなる群より選択され；
各R13はアリール環に結合した置換基であり、独立にH、ハロゲン化物、-CF3、CN、-(C1-3アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-(C1-9アルキル)nN(R9)2および-(C1-9アルキル)nNHSO2R18からなる群より選択され；
各R14はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-CF3およびCNからなる群より選択され；
各R15はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-CF3、CN、-C(=O)(C1-3アルキル)、-(C1-9アルキル)nN(R9)2および-(C1-9アルキル)nNHSO2R18からなる群より選択され；
各R16は独立にHおよび低級アルキルからなる群より選択され；
各R17はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-9アルキルからなる群より選択され；
各R18は低級アルキルであり；
AはNまたはCであり；
ただし、AがNである場合、R2は存在せず；
各qは1〜5の整数であり；
各nは0または1の整数であり；
ただし、式Iは下記からなる群より選択される構造ではない。
2018021065.tif 000003
2018021065.tif 000004
2018021065.tif 000005
【００１４】
本明細書において開示するもう1つの態様は、式IIの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む：
2018021065.tif 000006
【００１５】
式（II）のいくつかの態様において：
R1およびR2は独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-9アルキル)nヘテロアリール(R7)q、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-(C1-9アルキル)nN(R9)2、-OR10および-NHC(=O)R11からなる群より選択され；
R3はH、ハロゲン化物および低級アルキルからなる群より選択され；
ただし、R1、R2およびR3の少なくとも2つはHであり；
R4およびR5は独立にH、-C(=O)N(R12)2、-アリール(R13)q、-ヘテロシクリル(R14)q、および-ヘテロアリール(R15)qからなる群より選択され；
ただし、R4およびR5の少なくとも1つはHであり；
各R6はアリール環に結合した置換基であり、独立にH、-C1-9アルキル、ハロゲン化物、CF3およびCNからなる群より選択され；
各R7はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にH、-C1-9アルキル、ハロゲン化物、CF3およびCNからなる群より選択され；
各R8はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、ハロゲン化物、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-4アルキルからなる群より選択され；
各R9は独立にH、-C1-9アルキル、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-3アルキル)nカルボシクリルおよび-(C1-9アルキル)N(R16)2からなる群より選択され；
または、2つの隣接R9または2つの隣接R12は、それらが結合している原子と一緒にヘテロシクリル(R17)qを形成してもよく；
R10はH、-CF3、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-9アルキルからなる群より選択され；
R11は-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-3アルキル)nカルボシクリル、-C1-9アルキルおよび-CF3からなる群より選択され；
各R12は独立にH、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)qおよび-C1-9アルキルからなる群より選択され；
各R13はアリール環に結合した置換基であり、独立にH、ハロゲン化物、-CF3、CN、-(C1-3アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-(C1-9アルキル)nN(R9)2および-(C1-9アルキル)nNHSO2R18からなる群より選択され；
各R14はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-CF3およびCNからなる群より選択され；
各R15はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-CF3、CN、-C(=O)(C1-3アルキル)、-(C1-9アルキル)nN(R9)2および-(C1-9アルキル)nNHSO2R18からなる群より選択され；
各R16は独立にHおよび低級アルキルからなる群より選択され；
各R17はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-9アルキルからなる群より選択され；
各R18は低級アルキルであり；
AはNまたはCであり；
ただし、AがNである場合、R2は存在せず；
各qは1〜5の整数であり；
各nは0または1の整数であり；
ただし、式IIは下記からなる群より選択される構造ではない。
2018021065.tif 000007
2018021065.tif 000008
【００１６】
いくつかの態様は、一般式（I）または（II）の化合物の立体異性体および薬学的に許容される塩を含む。
【００１７】
いくつかの態様は、一般式（I）または（II）の化合物のプロドラッグを含む。
【００１８】
本発明のいくつかの態様は、一般式（I）または（II）の化合物および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物を含む。
【００１９】
本明細書において開示する他の態様は、1つまたは複数のWntタンパク質を含むWnt経路の1つまたは複数のメンバーを阻害する方法であって、癌ならびに異常な血管形成、細胞増殖、細胞周期およびWntシグナル伝達成分の突然変異に関連する他の疾患などの、異常なWntシグナル伝達が関係するとされている障害または疾患を患っている対象に、式（I）または（II）の化合物を投与することによる方法を含む。したがって、本明細書において提供する化合物および組成物を用いて、癌を処置する、血管形成を低減もしくは阻害する、細胞増殖を低減もしくは阻害する、およびWntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝障害を正すことができる。本明細書において提供する化合物および組成物で処置しうる疾患の非限定例には、様々な癌、糖尿病性網膜症、肺線維症、特発性肺線維症、関節リウマチ、強皮症、真菌およびウイルス感染、骨軟骨異形成、アルツハイマー病、肺疾患、骨関節症、大腸ポリポーシス、骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体症候群、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病およびRett症候群が含まれる。
【００２０】
本明細書に開示する別の態様は、いずれかの上記式の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを有する薬学的組成物を含む。
【００２１】
本発明のいくつかの態様は、一般式（I）または（II）の化合物の調製法を含む。
[本発明1001]
式Iの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2018021065.tif 000009
式中：
R1およびR2は独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-9アルキル)nヘテロアリール(R7)q、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-(C1-9アルキル)nN(R9)2、-OR10および-NHC(=O)R11からなる群より選択され；
R3はH、ハロゲン化物および低級アルキルからなる群より選択され；
ただし、R1、R2およびR3の少なくとも2つはHであり；
R4およびR5は独立にH、-C(=O)N(R12)2、-アリール(R13)q、-ヘテロシクリル(R14)q、および-ヘテロアリール(R15)qからなる群より選択され；
ただし、R4およびR5の少なくとも1つはHであり；
各R6はアリール環に結合した置換基であり、独立にH、-C1-9アルキル、ハロゲン化物、CF3およびCNからなる群より選択され；
各R7はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にH、-C1-9アルキル、ハロゲン化物、CF3およびCNからなる群より選択され；
各R8はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、ハロゲン化物、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-4アルキルからなる群より選択され；
各R9は独立にH、-C1-9アルキル、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-3アルキル)nカルボシクリルおよび-(C1-9アルキル)N(R16)2からなる群より選択され；
または、2つの隣接R9または2つの隣接R12は、それらが結合している原子と一緒にヘテロシクリル(R17)qを形成してもよく；
R10はH、-CF3、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-9アルキルからなる群より選択され；
R11は-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-3アルキル)nカルボシクリル、-C1-9アルキルおよび-CF3からなる群より選択され；
各R12は独立にH、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)qおよび-C1-9アルキルからなる群より選択され；
各R13はアリール環に結合した置換基であり、独立にH、ハロゲン化物、-CF3、CN、-(C1-3アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-(C1-9アルキル)nN(R9)2および-(C1-9アルキル)nNHSO2R18からなる群より選択され；
各R14はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-CF3およびCNからなる群より選択され；
各R15はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-CF3、CN、-C(=O)(C1-3アルキル)、-(C1-9アルキル)nN(R9)2および-(C1-9アルキル)nNHSO2R18からなる群より選択され；
各R16は独立にHおよび低級アルキルからなる群より選択され；
各R17はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-9アルキルからなる群より選択され；
各R18は低級アルキルであり；
AはNまたはCであり；
ただし、AがNである場合、R2は存在せず；
各qは1〜5の整数であり；
各nは0または1の整数であり；
ただし、式Iは下記からなる群より選択される構造ではない：
2018021065.tif 000010
2018021065.tif 000011
2018021065.tif 000012
。
[本発明1002]
アリールがフェニルである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
ヘテロアリールがピリジニルである、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
ヘテロシクリルがアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
R2がH、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-NHC(=O)R11および-(C1-9アルキル)nN(R9)2からなる群より選択され、かつR1およびR3が両方Hである、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
R2が-CH2N(R9)2または-N(R9)2である、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
R9が独立にH、Me、Et、-CH2フェニルおよび-CH2カルボシクリルからなる群より選択される、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
R2が-NHC(=O)R11である、本発明1005の化合物。
[本発明1009]
R11が-C1-5アルキル、カルボシクリル、フェニル(R6)q、および-CH2フェニル(R6)qからなる群より選択される、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
R4がフェニル(R13)qである、本発明1006〜1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
R4が-ヘテロシクリル(R14)qである、本発明1006〜1009のいずれかの化合物。
[本発明1012]
R4が-ヘテロアリール(R15)qである、本発明1006〜1009のいずれかの化合物。
[本発明1013]
R13が、フッ素原子を含む、フェニルに結合した1つの置換基である、本発明1010の化合物。
[本発明1014]
R13が、フッ素原子および-(CH2)nN(R5)2または-(CH2)nNHSO2R18のいずれかを含む、それぞれフェニルに結合した2つの置換基である、本発明1010の化合物。
[本発明1015]
ヘテロシクリルがピペラジニルおよびピペリジニルからなる群より選択され、かつR14がHまたはMeである、本発明1011の化合物。
[本発明1016]
ヘテロアリールがピリジニル、フリル、チオフェニルおよびイミダゾリルからなる群より選択され、かつR15が低級アルキルまたはハロゲン化物である、本発明1012の化合物。
[本発明1017]
下記からなる群より選択される構造を有する、本発明1001の化合物：
2018021065.tif 000013
2018021065.tif 000014
2018021065.tif 000015
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2018021065.tif 000022
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2018021065.tif 000029
2018021065.tif 000030
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2018021065.tif 000032
2018021065.tif 000033
2018021065.tif 000034
2018021065.tif 000035
。
[本発明1018]
式IIの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2018021065.tif 000036
式中：
R1およびR2は独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-9アルキル)nヘテロアリール(R7)q、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-(C1-9アルキル)nN(R9)2、-OR10および-NHC(=O)R11からなる群より選択され；
R3はH、ハロゲン化物および低級アルキルからなる群より選択され；
ただし、R1、R2およびR3の少なくとも2つはHであり；
R4およびR5は独立にH、-C(=O)N(R12)2、-アリール(R13)q、-ヘテロシクリル(R14)q、および-ヘテロアリール(R15)qからなる群より選択され；
ただし、R4およびR5の少なくとも1つはHであり；
各R6はアリール環に結合した置換基であり、独立にH、-C1-9アルキル、ハロゲン化物、CF3およびCNからなる群より選択され；
各R7はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にH、-C1-9アルキル、ハロゲン化物、CF3およびCNからなる群より選択され；
各R8はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、ハロゲン化物、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-4アルキルからなる群より選択され；
各R9は独立にH、-C1-9アルキル、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-3アルキル)nカルボシクリルおよび-(C1-9アルキル)N(R16)2からなる群より選択され；
または、2つの隣接R9または2つの隣接R12は、それらが結合している原子と一緒にヘテロシクリル(R17)qを形成してもよく；
R10はH、-CF3、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-9アルキルからなる群より選択され；
R11は-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-3アルキル)nカルボシクリル、-C1-9アルキルおよび-CF3からなる群より選択され；
各R12は独立にH、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)qおよび-C1-9アルキルからなる群より選択され；
各R13はアリール環に結合した置換基であり、独立にH、ハロゲン化物、-CF3、CN、-(C1-3アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-(C1-9アルキル)nN(R9)2および-(C1-9アルキル)nNHSO2R18からなる群より選択され；
各R14はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-CF3およびCNからなる群より選択され；
各R15はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-CF3、CN、-C(=O)(C1-3アルキル)、-(C1-9アルキル)nN(R9)2および-(C1-9アルキル)nNHSO2R18からなる群より選択され；
各R16は独立にHおよび低級アルキルからなる群より選択され；
各R17はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-9アルキルからなる群より選択され；
各R18は低級アルキルであり；
AはNまたはCであり；
ただし、AがNである場合、R2は存在せず；
各qは1〜5の整数であり；
各nは0または1の整数であり；
ただし、式IIは下記からなる群より選択される構造ではない：
2018021065.tif 000037
2018021065.tif 000038
2018021065.tif 000039
。
[本発明1019]
アリールがフェニルである、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
ヘテロアリールがピリジニルである、本発明1018の化合物。
[本発明1021]
ヘテロシクリルがアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群より選択される、本発明1018の化合物。
[本発明1022]
R2がH、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-NHC(=O)R11および-(C1-9アルキル)nN(R9)2からなる群より選択され、かつR1およびR3が両方Hである、本発明1018の化合物。
[本発明1023]
R2が-CH2N(R9)2または-N(R9)2である、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
R9が独立にH、Me、Et、-CH2フェニルおよび-CH2カルボシクリルからなる群より選択される、本発明1023の化合物。
[本発明1025]
R2が-NHC(=O)R11である、本発明1022の化合物。
[本発明1026]
R11が-C1-5アルキル、カルボシクリル、フェニル(R6)q、および-CH2フェニル(R6)qからなる群より選択される、本発明1025の化合物。
[本発明1027]
R4がフェニル(R13)qである、本発明1023〜1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
R4が-ヘテロシクリル(R14)qである、本発明1023〜1026のいずれかの化合物。
[本発明1029]
R4が-ヘテロアリール(R15)qである、本発明1023〜1026のいずれかの化合物。
[本発明1030]
R13が、フッ素原子を含む、フェニルに結合した1つの置換基である、本発明1027の化合物。
[本発明1031]
R13が、フッ素原子および-(CH2)nN(R5)2または-(CH2)nNHSO2R18のいずれかを含む、それぞれフェニルに結合した2つの置換基である、本発明1027の化合物。
[本発明1032]
ヘテロシクリルがピペラジニルおよびピペリジニルからなる群より選択され、かつR14がHまたはMeである、本発明1028の化合物。
[本発明1033]
ヘテロアリールがピリジニル、フリル、チオフェニルおよびイミダゾリルからなる群より選択され、かつR15が低級アルキルまたはハロゲン化物である、本発明1029の化合物。
[本発明1034]
下記からなる群より選択される構造を有する、本発明1018の化合物：
2018021065.tif 000040
2018021065.tif 000041
2018021065.tif 000042
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2018021065.tif 000053
2018021065.tif 000054
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2018021065.tif 000059
2018021065.tif 000060
2018021065.tif 000061
。
[本発明1035]
本発明1001もしくは1018のいずれかの少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1036]
本発明1001もしくは1018のいずれかの少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む、患者における異常なWntシグナル伝達が関係するとされている障害または疾患を処置する方法。
[本発明1037]
障害または疾患が癌である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
障害または疾患が糖尿病性網膜症である、本発明1036の方法。
[本発明1039]
障害または疾患が肺線維症である、本発明1036の方法。
[本発明1040]
障害または疾患が特発性肺線維症（IPF）である、本発明1036の方法。
[本発明1041]
障害または疾患が関節リウマチである、本発明1036の方法。
[本発明1042]
障害または疾患が強皮症である、本発明1036の方法。
[本発明1043]
障害または疾患が真菌またはウイルス感染症である、本発明1036の方法。
[本発明1044]
障害または疾患が骨または軟骨疾患である、本発明1036の方法。
[本発明1045]
障害または疾患がアルツハイマー病である、本発明1036の方法。
[本発明1046]
障害または疾患が認知症である、本発明1036の方法。
[本発明1047]
障害または疾患がパーキンソン病である、本発明1036の方法。
[本発明1048]
障害または疾患が肺疾患である、本発明1036の方法。
[本発明1049]
障害または疾患が骨関節症である、本発明1036の方法。
[本発明1050]
障害または疾患がWntシグナル伝達成分の突然変異によって引き起こされる遺伝疾患であり、ここで遺伝疾患は大腸ポリポーシス、骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体症候群、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病およびRett症候群から選択される、本発明1036の方法。
[本発明1051]
患者がヒトである、本発明1036の方法。
[本発明1052]
癌が肝細胞癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、肉腫および卵巣癌から選択される、本発明1037の方法。
[本発明1053]
化合物がWnt経路における1つまたは複数のタンパク質を阻害する、本発明1036の方法。
[本発明1054]
化合物が、1つまたは複数のWntタンパク質によって誘導されるシグナル伝達を阻害する、本発明1051の方法。
[本発明1055]
Wntタンパク質がWNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4. WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、およびWNT16から選択される、本発明1052の方法。
[本発明1056]
化合物がキナーゼ活性を阻害する、本発明1036の方法。
[本発明1057]
本発明1001もしくは1018のいずれかの少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む、患者におけるWnt経路によって仲介される疾患または障害を処置する方法。
[本発明1058]
化合物が1つまたは複数のWntタンパク質を阻害する、本発明1055の方法。
[本発明1059]
本発明1001もしくは1018のいずれかの少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む、患者におけるキナーゼ活性によって仲介される疾患または障害を処置する方法。
[本発明1060]
疾患または障害が腫瘍成長、細胞増殖、または血管形成を含む、本発明1057の方法。
[本発明1061]
タンパク質キナーゼ受容体の活性を阻害する方法であって、受容体を本発明1001もしくは1018のいずれかの少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効な量と接触させる段階を含む、方法。
[本発明1062]
本発明1001もしくは1018のいずれかの少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む、患者における異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を処置する方法。
[本発明1063]
本発明1001もしくは1018のいずれかの少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む、患者における血管形成を防止または低減する方法。
[本発明1064]
本発明1001もしくは1018のいずれかの少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む、患者における異常な細胞増殖を防止または低減する方法。
[本発明1065]
薬学的に許容される担体および1つまたは複数の他の作用物質と組み合わせて本発明1001または1018のいずれかの化合物の1つまたは複数を含む薬学的組成物を患者に投与する段階を含む、患者における異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を処置する方法。
【００２２】
前述の一般的説明および以下の詳細な説明はいずれも例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求の範囲に記載する、本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
1つまたは複数のWntタンパク質を含むWnt経路の1つまたは複数のメンバーを阻害するための組成物および方法は大きな利益があるであろう。特定の態様はそのような組成物および方法を提供する。特定の関連する化合物および方法が、2010年12月15日提出の米国出願第12/968,505号に開示されており、これは米国仮出願第61/288,544号の優先権を主張し、これらの開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００２４】
いくつかの態様は、癌、糖尿病性網膜症、特発性肺線維症、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、真菌およびウイルス感染、骨および軟骨の疾患、アルツハイマー病、肺疾患、骨関節症、大腸ポリポーシス、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病ならびにRett症候群を含むがこれらに限定されない疾患の処置法に関する。
【００２５】
いくつかの態様において、Wnt経路の病理的活性化または突然変異によって引き起こされる、動物、例えば哺乳動物の疾患を処置するために有効な、薬学的組成物が提供される。組成物は薬学的に許容される担体および本明細書に記載のWnt経路阻害剤を含む。
【００２６】
定義
特に定義しないかぎり、本明細書において用いるすべての技術および科学用語は、本開示が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。すべての特許、特許出願、公開出願、および他の出版物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書の用語について複数の定義がある場合、特に記載がないかぎり、本項の定義が優先される。
【００２７】
本明細書および特許請求の範囲において、以下の用語は定義のとおりの意味を有する。本明細書において用いられる「アルキル」とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、tert-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、およびsec-ペンチルなどの、炭素および水素だけを含む分枝または直鎖化学基を意味する。アルキル基は無置換または1つもしくは複数の置換基、例えば、ハロゲン化物、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、チオ、カルボキシ、カルボニル、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、または本発明の目的のために必要であれば、保護基により適切にブロックされていてもよい他の官能基で置換されていてもよい。アルキル基は、1つまたはいくつかの位置で、飽和または不飽和（例えば、-C=C-または-C≡C-サブユニットを含む）であってもよい。典型的には、アルキル基は1から9個の炭素原子、好ましくは1から6個、より好ましくは1から4個、最も好ましくは1から2個の炭素原子を含むことになる。
【００２８】
本明細書において用いられる「カルボシクリル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルなどの、環系骨格に炭素原子だけを含む環状の環系を意味する。カルボシクリルは複数の縮合環を含んでいてもよい。カルボシクリルは、環系の少なくとも1つの環が芳香族ではないとの条件で、任意の飽和度を有していてもよい。カルボシクリル基は無置換または1つもしくは複数の置換基、例えば、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、カルボニル、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、または本発明の目的のために必要であれば、保護基により適切にブロックされていてもよい他の官能基で置換されていてもよい。典型的には、カルボシクリル基は3から10個の炭素原子、好ましくは3から6個を含むことになる。
【００２９】
本明細書において用いられる「低級アルキル」とは、アルキルのサブセットを意味し、したがって直鎖または分枝の炭化水素置換基である。好ましい低級アルキルは、1から約3個の炭素のものであって、分枝していても直鎖であってもよい。低級アルキルの例には、n-プロピル、イソプロピル、エチル、およびメチルが含まれる。同様に、「低級」なる用語を用いるラジカルは、ラジカルのアルキル部分に好ましくは1から約3個の炭素を有するラジカルを意味する。
【００３０】
本明細書において用いられる「アミド」とは、H-CON-またはアルキル-CON-、カルボシクリル-CON-、アリール-CON-、ヘテロアリール-CON-もしくはヘテロシクリル-CON基を意味し、ここでアルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール、アリールまたはヘテロシクリル基は本明細書に記載のとおりである。
【００３１】
本明細書において用いられる「アリール」とは、環骨格に炭素原子だけが存在する、1つの環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する芳香族ラジカルを意味する。アリール基は無置換または1つもしくは複数の置換基、例えば、アルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロ、メルカプト、および他の置換基で置換されていてもよい。好ましい炭素環式アリールはフェニルである。
【００３２】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」なる用語は、環骨格に1つまたは複数のヘテロ原子（例えば、N、O、またはS）を有する芳香族ラジカルを意味し、1つの環（例えば、ピリジン）または複数の縮合環（例えば、キノリン）を含んでいてもよい。ヘテロアリール基は無置換または1つもしくは複数の置換基、例えば、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロ、メルカプト、および他の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例には、チエニル、ピリジル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、テトラゾリルなどが含まれる。
【００３３】
これらの定義において、アリールおよびへテロアリール環上の置換は特定の態様の範囲内であることが明白に企図される。置換がある場合、ラジカルは置換アリールまたは置換ヘテロアリールと呼ばれる。好ましくは1から3つ、より好ましくは1または2つの置換基がアリールまたはヘテロアリール環上に生じる。多くの置換基が有用であろうが、好ましい置換基には、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、メルカプトなどの、アリールまたはヘテロアリール化合物上で一般に見いだされるものが含まれる。
【００３４】
本明細書において用いられる「アミド」は、RNR'CO-およびRCONR'-の両方を含む。Rは置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換カルボシクリルでありうる。R'はHまたは置換もしくは無置換アルキルでありうる。
【００３５】
本明細書において用いられる「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード原子ラジカルである。クロロ、ブロモおよびフルオロは好ましいハロゲン化物である。最も好ましいハロゲン化物はフッ素である。
【００３６】
本明細書において用いられる「ハロアルキル」とは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード原子で置換されている直鎖または分枝または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、炭化水素置換基を意味する。これらの最も好ましいものはフルオロアルキルであり、ここで水素原子の1つまたは複数はフルオロで置換されている。好ましいハロアルキルは長さが1から約3個の炭素のものであり、より好ましいハロアルキルは1から約2個の炭素、最も好ましいものは長さが1個の炭素のものである。当業者であれば、本明細書において用いられる「ハロアルキレン」とはハロアルキルのジラジカル変種を意味し、そのようなジラジカルはラジカル間、他の原子間、または親環と別の官能基との間のスペーサーとして作用してもよい。
【００３７】
本明細書において用いられる「ヘテロシクリル」とは、環系骨格に少なくとも1つのヘテロ原子を含む、環状の環系を意味する。ヘテロシクリルは複数の縮合環を含んでいてもよい。ヘテロシクリルは、環系の少なくとも1つの環が芳香族ではないとの条件で、任意の飽和度を有していてもよい。ヘテロシクリルは1つもしくは複数の置換基、例えば、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、カルボニル、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、および他の置換基で置換されていても、または無置換でもよく、任意の利用可能な原子価、好ましくは任意の利用可能な炭素または窒素を介して他の基に連結している。より好ましい複素環は5〜7員のものである。6員単環式複素環において、ヘテロ原子はO、NまたはSの1個から最大3個から選択され、ここで複素環が5員環である場合、好ましくはこれはO、N、またはSから選択される1または2個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクリルの例には、アジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,4,2-ジチアゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル、オキサジニル、チアジニル、チイニル（thiinyl）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル  イミダゾリジニル、チオモルホリニルなどが含まれる。
【００３８】
本明細書において用いられる「置換アミノ」とは、1または2つのアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基で置換されているアミノラジカルを意味し、ここでアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは前述の定義のとおりである。
【００３９】
本明細書において用いられる「スルホンアミド」とは、アルキル-S(O)2N-、アリール-S(O)2N-、ヘテロアリール-S(O)2N-、カルボシクリル-S(O)2N-またはヘテロシクリル-S(O)2N-基を意味し、ここでアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は本明細書に記載のとおりである。
【００４０】
本明細書において用いられる、2つの基が「連結」または「結合」されて「環」を形成すると示される場合、結合は2つの基の間で形成されると理解されるべきであり、1つまたは両方の基における水素原子の結合による置き換えを含み、それによりカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよい。当業者であれば、そのような環は日常的な化学反応によって生成することができ、また容易に生成することを理解し、そのような環およびそれらの生成法の両方を構想することは当業者の技術の範囲内である。好ましいのは3〜7員、より好ましくは5から6員を有する環である。本明細書において用いられる「環（ring）」または「環（rings）」なる用語は、2つのラジカルの組み合わせにより形成される場合、複素環、炭素環、アリール、またはヘテロアリール環を意味する。
【００４１】
当業者であれば、本明細書に記載のいくつかの構造が、他の化学構造によって適切に表しうる化合物の共鳴型または互変異性体でありうることを理解すると考えられ、動力学的な場合でも、当業者はそのような構造がそのような化合物の試料のほんのわずかな部分にすぎないことを理解する。そのような共鳴型または互変異性体は本明細書に示さないが、そのような化合物は本発明の範囲内で明らかに企図される。
【００４２】
本明細書において提供する化合物は様々な立体化学型を含んでいてもよい。化合物は、特定の化合物における構造的不斉の結果生じる、ジアステレオマーならびに光学異性体、例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオマーも含む。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当業者には周知の様々な方法の適用により達成される。特に記載がないかぎり、開示する化合物が立体化学を明示せずに構造によって命名または描写され、かつ1つまたは複数のキラル中心を有する場合、化合物のすべての可能な異性体を表すことが理解される。
【００４３】
「投与」または「投与すること」なる用語は、化合物またはそれを含む薬学的組成物の用量を、哺乳動物、鳥、魚、または両生類を含む脊椎動物または無脊椎動物に与える方法を意味し、ここで方法は、例えば、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、経直腸、存在論（ontologically）、神経耳科学、眼内、結膜下（subconjuctivally）、前眼房注射、硝子体内、腹腔内、髄腔内、嚢胞内、胸膜腔内、傷洗浄、口腔内、腹部内、関節内、耳内、気管支内、包内、髄膜内、吸入、気管内もしくは気管支内点滴注入、肺腔中への直接点滴注入、脊髄内、滑液嚢内、胸腔内、胸腔洗浄（thoracostomy irrigation）、硬膜外、鼓室内、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染した骨の洗浄、またはプロテーゼとの任意の混合材の部分としての適用による。好ましい投与法は、様々な因子、例えば、薬学的組成物の成分、疾患の部位、関与する疾患、および疾患の重症度に応じて異なりうる。
【００４４】
本明細書において用いられる「診断法」とは、健康または疾患状態の特定および特徴づけを補助する、化合物、方法、システム、または装置である。診断法は当技術分野において公知のとおり標準の検定において用いることができる。
【００４５】
「哺乳動物」なる用語は、その通常の生物学的意味で用いられる。したがって、これは具体的には、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、およびネコを含むが、多くの他の種も含む。
【００４６】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」なる用語は、生物学的またはそれ以外で望ましくないものではない任意かつすべての溶媒、共溶媒、錯化剤、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。そのような媒質および物質の薬学的活性物質のための使用は、当技術分野において周知である。任意の通常の媒質または物質が活性成分と不適合である範囲を除いて、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助的活性成分も、組成物に組み込むことができる。加えて、当技術分野において一般に用いられるものなどの、様々な補助剤を含んでいてもよい。これら、および他のそのような化合物は文献、例えば、Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJに記載されている。薬学的組成物における様々な成分の含有についての考察は、例えば、Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companiesに記載されている。
【００４７】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、本明細書において提供される化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的またはその他で有害ではない塩を意味する。多くの場合、本明細書において提供される化合物は、アミノおよび/もしくはカルボキシル基またはそれに類似の基の存在によって、酸性および/または塩基性塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができる。塩が誘導されうる元の無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩が誘導されうる元の有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成することができる。塩が誘導されうる元の無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれ；特に好ましいのはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩が誘導されうる元の有機塩基には、例えば、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどの、一級、二級、および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。多くのそのような塩は、WO 87/05297に記載のとおり、当技術分野において公知である。
【００４８】
「溶媒和物」とは、溶媒とWnt経路阻害剤、その代謝産物、または塩の相互作用によって形成される化合物を意味する。適切な溶媒和物は、水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物である。
【００４９】
本明細書において用いられる「対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類またはトリ、例えば、ニワトリ、ならびに任意の他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。
【００５０】
本明細書において提供される化合物の「治療上有効な量」または「薬学的に有効な量」とは、所望の効果を達成するのに十分なものであり、疾患状態の性質および重症度、ならびに化合物の効力に応じて変動しうる。「治療上有効な量」はまた、Wnt関連疾患および／または状態を阻害するのに有効である1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて1つまたは複数の式(I)の化合物を含むように意図される。化合物の組み合わせは、好ましくは、相乗的な組み合わせである。例えば、Chou, Cancer Research (2010), 70(2), 440-446によって説明されるような相乗効果は、組み合わせて投与される場合の化合物の効果が、単一の薬剤として単独で投与される場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適な濃度で最も明確に実証される。活動性の疾患の予防のために、治療のためとは異なる濃度を用いうることが理解されるであろう。この量はさらに、患者の身長、体重、性別、年齢および既往歴に依存しうる。
【００５１】
治療効果は、疾患の症状の1つまたは複数を、ある程度まで軽減し、疾患を治癒することも含む。「治癒すること」とは、活動性の疾患の症状が除去されることを意味する。しかし、治癒が得られた後も、疾患の特定の長期または持続性の影響が存在することもある（広汎性組織損傷など）。
【００５２】
本明細書において用いられる「処置する」、「処置」、または「処置すること」とは、本明細書において提供される化合物または薬学的組成物を治療目的のために投与することを意味する。「治療的処置」なる用語は、すでに疾患を患っている患者に処置を施し、したがって既存の症状を改善する、さらなる症状を防止する、症状の根元的な代謝的原因を改善もしくは防止する、障害のさらなる発生を延期もしくは防止する、および/または発生するであろう、もしくは発生すると予想される症状の重症度を低減するなどの、治療上有益な効果をもたらすことを意味する。
【００５３】
本明細書において用いられる「薬物溶出」および/または制御放出とは、それにより薬物溶出材料に組み込まれた薬物がそこから周囲の体組織中に経時的に通過する、任意およびすべてのメカニズム、例えば、拡散、移動、浸透、および/または脱着を意味する。
【００５４】
本明細書において用いられる「薬物溶出材料」および/または制御放出材料とは、所望の形状または形態を獲得および維持することが可能で、その中に1つまたは複数の薬物を組み込むことができ、そこから組み込まれた薬物が経時的に溶出可能である、任意の天然、合成または半合成材料を意味する。
【００５５】
本明細書において用いられる「溶出可能薬物」とは、それが組み込まれている薬物溶出材料から周囲の体の領域へと経時的に通過する能力を有する、任意の薬物または薬物の組み合わせを意味する。
【００５６】
化合物
本明細書に記載の化合物および組成物を、抗増殖剤、例えば、抗癌および抗血管形成剤として、ならびに／あるいは、例えば、異常なWntシグナル伝達に関連する疾患または障害を処置するための、Wntシグナル伝達経路の阻害剤として用いることができる。加えて、化合物を1つまたは複数のキナーゼ、キナーゼ受容体、またはキナーゼ複合体の阻害剤として用いることもできる。そのような化合物および組成物は、細胞の増殖、分化、および/またはアポトーシスを制御するためにも有用である。
【００５７】
本発明のいくつかの態様は、式（I）の化合物、その塩、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む：
2018021065.tif 000062
【００５８】
式Iのいくつかの態様において、R1およびR2は独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-9アルキル)nヘテロアリール(R7)q、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-(C1-9アルキル)nN(R9)2、-OR10および-NHC(=O)R11からなる群より選択される。
【００５９】
式Iのいくつかの態様において、R3はH、ハロゲン化物および低級アルキルからなる群より選択される。
【００６０】
式Iのいくつかの態様において、R1、R2およびR3の少なくとも2つはHであるとの条件がある。
【００６１】
式Iのいくつかの態様において、R4およびR5は独立にH、-C(=O)N(R12)2、-アリール(R13)q、-ヘテロシクリル(R14)q、および-ヘテロアリール(R15)qからなる群より選択され、ただし、R3またはR4のいずれかはHであるが、両方ではない。
【００６２】
式Iのいくつかの態様において、各R6はアリール環に結合した置換基であり、独立にH、-C1-9アルキル、ハロゲン化物、CF3およびCNからなる群より選択される。
【００６３】
式Iのいくつかの態様において、各R7はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にH、-C1-9アルキル、ハロゲン化物、CF3およびCNからなる群より選択される。
【００６４】
式Iのいくつかの態様において、R8はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、ハロゲン化物、-(C1-3アルキル)nアリールR6、および-C1-4アルキルからなる群より選択される。
【００６５】
式Iのいくつかの態様において、各R9は独立にH、-C1-9アルキル、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-3アルキル)nカルボシクリルおよび-(C1-9アルキル)N(R16)2からなる群より選択される。
【００６６】
式Iのいくつかの態様において、2つの隣接R9または2つの隣接R12は、それらが結合している原子と一緒にヘテロシクリル(R17)qを形成してもよい。
【００６７】
いくつかの態様において、R10はH、-CF3、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-9アルキルからなる群より選択される。
【００６８】
式Iのいくつかの態様において、R11は-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-3アルキル)nカルボシクリル、-C1-9アルキルおよび-CF3からなる群より選択される。
【００６９】
式Iのいくつかの態様において、各R12は独立にH、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)qおよび-C1-9アルキルからなる群より選択される。
【００７０】
式Iのいくつかの態様において、各R13はアリール環に結合した置換基であり、独立にH、ハロゲン化物、-CF3、CN、-(C1-3アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-(C1-9アルキル)nN(R9)2および-(C1-9アルキル)nNHSO2R18からなる群より選択される。
【００７１】
式Iのいくつかの態様において、各R14はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-CF3およびCNからなる群より選択される。
【００７２】
式Iのいくつかの態様において、各R15はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-CF3、CN、-C(=O)(C1-3アルキル)、-(C1-9アルキル)nN(R9)2および-(C1-9アルキル)nNHSO2R18からなる群より選択される。
【００７３】
式Iのいくつかの態様において、各R16は独立にHおよび低級アルキルからなる群より選択される。
【００７４】
式Iのいくつかの態様において、各R17はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-9アルキルからなる群より選択される。
【００７５】
式Iのいくつかの態様において、各R18は低級アルキルである。
【００７６】
式Iのいくつかの態様において、AはNまたはCである。
【００７７】
式Iのいくつかの態様において、AがNである場合、R2は存在しないとの条件がある。
【００７８】
式Iのいくつかの態様において、各qは1〜5の整数である。
【００７９】
式Iのいくつかの態様において、各nは0または1の整数である。
【００８０】
いくつかの態様において、式Iは下記からなる群より選択される構造ではないとの条件がある。
2018021065.tif 000063
2018021065.tif 000064
2018021065.tif 000065
【００８１】
いずれかの式Iのいくつかの態様において、AはCである。
【００８２】
式Iのいくつかの態様において、AはNであり、かつR2は存在しない。
【００８３】
式Iのいくつかの態様において、AはNであり、かつR1およびR3は両方Hである。
【００８４】
式Iのいくつかの態様において、アリールはフェニルである。
【００８５】
式Iのいくつかの態様において、ヘテロアリールはピリジニルである。
【００８６】
式Iのいくつかの態様において、ヘテロシクリルはアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群より選択される。
【００８７】
式Iのいくつかの態様において、R2はH、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-NHC(=O)R11および-(C1-9アルキル)nN(R9)2からなる群より選択され、かつR1およびR3は両方Hである。
【００８８】
式Iのいくつかの態様において、R2は-CH2N(R9)2または-N(R9)2である。
【００８９】
式Iのいくつかの態様において、R9は独立にH、Me、Et、-CH2フェニルおよび-CH2カルボシクリルからなる群より選択される。
【００９０】
式Iのいくつかの態様において、R2は-NHC(=O)R11である。
【００９１】
式Iのいくつかの態様において、R11は-C1-5アルキル、カルボシクリル、フェニル(R6)q、および-CH2フェニル(R6)qからなる群より選択される。
【００９２】
式Iのいくつかの態様において、R4はフェニル(R13)qである。
【００９３】
式Iのいくつかの態様において、R4は-ヘテロシクリル(R14)qである。
【００９４】
式Iのいくつかの態様において、R4は-ヘテロアリール(R15)qである。
【００９５】
式Iのいくつかの態様において、R13は、フッ素原子を含む、フェニルに結合した1つの置換基である。
【００９６】
式Iのいくつかの態様において、R13は、フッ素原子および-(CH2)nN(R5)2または-(CH2)nNHSO2R18のいずれかを含む、それぞれフェニルに結合した2つの置換基である。
【００９７】
式Iのいくつかの態様において、ヘテロシクリルはピペラジニルおよびピペリジニルからなる群より選択され、かつR14はHまたはMeである。
【００９８】
式Iのいくつかの態様において、ヘテロアリールはピリジニル、フリル、チオフェニルおよびイミダゾリルからなる群より選択され、かつR15は低級アルキルまたはハロゲン化物である。
【００９９】
本発明のいくつかの態様は、式（II）の化合物、その塩、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む：
2018021065.tif 000066
【０１００】
式IIのいくつかの態様において、R1およびR2は独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-9アルキル)nヘテロアリール(R7)q、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-(C1-9アルキル)nN(R9)2、-OR10および-NHC(=O)R11からなる群より選択される。
【０１０１】
式IIのいくつかの態様において、R3はH、ハロゲン化物および低級アルキルからなる群より選択される。
【０１０２】
式IIのいくつかの態様において、R1、R2およびR3の少なくとも2つはHであるとの条件がある。
【０１０３】
式IIのいくつかの態様において、AがNである場合、R2は存在しないとの条件がある。
【０１０４】
式IIのいくつかの態様において、R4およびR5は独立にH、-C(=O)N(R12)2、-アリール(R13)q、-ヘテロシクリル(R14)q、および-ヘテロアリール(R15)qからなる群より選択され、ただし、R3またはR4のいずれかはHであるが、両方ではない。
【０１０５】
式IIのいくつかの態様において、各R6はアリール環に結合した置換基であり、独立にH、-C1-9アルキル、ハロゲン化物、CF3およびCNからなる群より選択される。
【０１０６】
式IIのいくつかの態様において、各R7はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にH、-C1-9アルキル、ハロゲン化物、CF3およびCNからなる群より選択される。
【０１０７】
式IIのいくつかの態様において、各R8はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、ハロゲン化物、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-4アルキルからなる群より選択される。
【０１０８】
式IIのいくつかの態様において、各R9は独立にH、-C1-9アルキル、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-3アルキル)nカルボシクリルおよび-(C1-9アルキル)N(R16)2からなる群より選択される。
【０１０９】
式IIのいくつかの態様において、2つの隣接R9または2つの隣接R12は、それらが結合している原子と一緒にヘテロシクリル(R17)qを形成してもよい。
【０１１０】
式IIのいくつかの態様において、R10はH、-CF3、-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-9アルキルからなる群より選択される。
【０１１１】
式IIのいくつかの態様において、R11は-(C1-3アルキル)nアリール(R6)q、-(C1-3アルキル)nカルボシクリル、-C1-9アルキルおよび-CF3からなる群より選択される。
【０１１２】
式IIのいくつかの態様において、各R12は独立にH、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)qおよび-C1-9アルキルからなる群より選択される。
【０１１３】
式IIのいくつかの態様において、各R13はアリール環に結合した置換基であり、独立にH、ハロゲン化物、-CF3、CN、-(C1-3アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-(C1-9アルキル)nN(R9)2および-(C1-9アルキル)nNHSO2R18からなる群より選択される。
【０１１４】
式IIのいくつかの態様において、各R14はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-CF3およびCNからなる群より選択される。
【０１１５】
式IIのいくつかの態様において、各R15はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にH、低級アルキル、ハロゲン化物、-CF3、CN、-C(=O)(C1-3アルキル)、-(C1-9アルキル)nN(R9)2および-(C1-9アルキル)nNHSO2R18からなる群より選択される。
【０１１６】
式IIのいくつかの態様において、各R16は独立にHおよび低級アルキルからなる群より選択される。
【０１１７】
式IIのいくつかの態様において、各R17はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にH、-(C1-9アルキル)nアリール(R6)q、および-C1-9アルキルからなる群より選択される。
【０１１８】
式IIのいくつかの態様において、各R18は低級アルキルである。
【０１１９】
式IIのいくつかの態様において、AはNまたはCである。
【０１２０】
式IIのいくつかの態様において、AがNである場合、R2は存在しないとの条件がある。
【０１２１】
式IIのいくつかの態様において、各qは1〜5の整数である。
【０１２２】
式IIのいくつかの態様において、各nは0または1の整数である。
【０１２３】
いくつかの態様において、式IIは下記からなる群より選択される構造ではない。
2018021065.tif 000067
2018021065.tif 000068
2018021065.tif 000069
【０１２４】
式IIのいくつかの態様において、AはCである。
【０１２５】
式IIのいくつかの態様において、AはNであり、かつR2は存在しない。
【０１２６】
式IIのいくつかの態様において、AはNであり、かつR1およびR3は両方Hである。
【０１２７】
式IIのいくつかの態様において、アリールはフェニルである。
【０１２８】
式IIのいくつかの態様において、ヘテロアリールはピリジニルである。
【０１２９】
式IIのいくつかの態様において、ヘテロシクリルはアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群より選択される。
【０１３０】
式IIのいくつかの態様において、R2はH、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル(R8)q、-NHC(=O)R11および-(C1-9アルキル)nN(R9)2からなる群より選択され、かつR1およびR3は両方Hである。
【０１３１】
式IIのいくつかの態様において、R2は-CH2N(R9)2または-N(R9)2である。
【０１３２】
式IIのいくつかの態様において、R9は独立にH、Me、Et、-CH2フェニルおよび-CH2カルボシクリルからなる群より選択される。
【０１３３】
式IIのいくつかの態様において、R2は-NHC(=O)R11である。
【０１３４】
式IIのいくつかの態様において、R11は-C1-5アルキル、カルボシクリル、フェニル(R6)2、および-CH2フェニル(R6)qからなる群より選択される。
【０１３５】
式IIのいくつかの態様において、R4はフェニル(R13)qである。
【０１３６】
式IIのいくつかの態様において、R4は-ヘテロシクリル(R14)qである。
【０１３７】
式IIのいくつかの態様において、R4は-ヘテロアリール(R15)qである。
【０１３８】
式IIのいくつかの態様において、R13は、フッ素原子を含む、フェニルに結合した1つの置換基である。
【０１３９】
式IIのいくつかの態様において、R13は、フッ素原子および-(CH2)nN(R5)2または-(CH2)nNHSO2R18のいずれかを含む、それぞれフェニルに結合した2つの置換基である。
【０１４０】
式IIのいくつかの態様において、ヘテロシクリルはピペラジニルおよびピペリジニルからなる群より選択され、かつR14はHまたはMeである。
【０１４１】
式IIのいくつかの態様において、ヘテロアリールはピリジニル、フリル、チオフェニルおよびイミダゾリルからなる群より選択され、かつR15は低級アルキルまたはハロゲン化物である。
【０１４２】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R3は低級アルキルであり、かつR1およびR2は両方Hである。
【０１４３】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R2は-NHC(=O)(C1-2アルキル)である。
【０１４４】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R2は-NHC(=O)(C1-3アルキル)である。
【０１４５】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R2は-NHC(=O)(C1-4アルキル)である。
【０１４６】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R2は-NHC(=O)(C1-5アルキル)である。
【０１４７】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R2は-NHC(=O)カルボシクリルである。
【０１４８】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R2は
2018021065.tif 000070
である。
【０１４９】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R2は-NH(C1-3アルキル)である。
【０１５０】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R2は-N(C1-3アルキル)2である。
【０１５１】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R2は-NH2である。
【０１５２】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R4はピリジニルである。
【０１５３】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R4はフリルである。
【０１５４】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R4はチオフェニルである。
【０１５５】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R4はイミダゾリルである。
【０１５６】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R4はピペラジニルである。
【０１５７】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R4はピペリジニルである。
【０１５８】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R4は1-メチルピペラジニルである。
【０１５９】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R4は下記からなる群より選択される。
2018021065.tif 000071
【０１６０】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R11はシクロプロピルである。
【０１６１】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R11はシクロブチルである。
【０１６２】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R11はシクロペンチルである。
【０１６３】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R11はシクロヘキシルである。
【０１６４】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R13は1〜2個のフッ素原子である。
【０１６５】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R13は-(C1-6アルキル)NHSO2R11である。
【０１６６】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R13は-(C1-4アルキル)NHSO2R11である。
【０１６７】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R13は-(C1-2アルキル)NHSO2R11である。
【０１６８】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R13は-CH2NHSO2R11である。
【０１６９】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R13は-CH2NHSO2CH3である。
【０１７０】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R13は-NR12(C1-6アルキル)NR11R12である。
【０１７１】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R13は-NR12(C1-4アルキル)NR11R12である。
【０１７２】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R13は-NR12CH2CH2NR11R12である。
【０１７３】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R13は-NHCH2CH2NR11R12である。
【０１７４】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R13は-NHCH2CH2N(CH3)2である。
【０１７５】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R13は1個のフッ素原子および-NR12(C1-6アルキル)NR11R12からなる2つの置換基である。
【０１７６】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R13は1個のフッ素原子および-NHCH2CH2NR11R12からなる2つの置換基である。
【０１７７】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R13は1個のフッ素原子および-(C1-6アルキル)NHSO2R11からなる2つの置換基である。
【０１７８】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R13は1個のフッ素原子および-CH2NHSO2R11からなる2つの置換基である。
【０１７９】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R15はMeである。
【０１８０】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R15はハロゲン化物である。
【０１８１】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R15はフッ素である。
【０１８２】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、R15は-C(=O)(C1-3アルキル)である。
【０１８３】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、qは1〜5の範囲、好ましくは1または3、より好ましくは1〜2の整数である。
【０１８４】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、AはCであり；R1、R2およびR3はすべてHであり；R4はピリジンおよび-ヘテロシクリル(R14)qからなる群より選択され；qは1または2であり、かつR14はH、Fおよび-(C1-4 アルキル)からなる群より選択される。
【０１８５】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、AはCであり；R1およびR3はHであり；R2はアミノであり；R4は-フェニル(R13)qおよび-ヘテロシクリル(R14)q、-ヘテロアリール(R15)qからなる群より選択され；qは1または2であり；R15はHであり；R14はH、Fおよび-(C1-4アルキル)からなる群より選択され；R13は1〜2個のフッ素原子であり；かつヘテロアリールはピリジン、フランおよびチオフェンからなる群より選択される。
【０１８６】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、AはCであり；R1およびR3はHであり；R2は-NHC(=O)R11であり；R11はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルからなる群より選択され；R4はH、-ヘテロアリール(R15)q、-フェニル(R13)qおよび-ヘテロシクリル(R14)qからなる群より選択され；qは1または2であり；R15はHまたはFであり；R14はH、Fおよび-(C1-4アルキル)からなる群より選択され；R13は1〜2個のフッ素原子および-CH2NHSO2R18からなる群より選択され；かつヘテロアリールはピリジン、フランおよびチオフェンからなる群より選択される。
【０１８７】
式IまたはIIいずれかのいくつかの態様において、AはCであり；R1およびR3はHであり；R2は-CH2N(R9)2であり；R4はH、-ヘテロアリール(R15)q、-フェニル(R13)qおよび-ヘテロシクリル(R14)qからなる群より選択され；qは1または2であり；R15はH、F、Meおよび-C(=O)Meからなる群より選択され；R14はH、Fおよび-(C1-4アルキル)からなる群より選択され；R13は1〜2個のフッ素原子であり；2つのR9は連結して5員ヘテロシクリル環を形成し；ヘテロシクリル環は1〜2個のフッ素原子で置換されており；かつヘテロアリールはピリジン、フランおよびチオフェンからなる群より選択される。
【０１８８】
前述の態様すべての薬学的に許容される塩も企図される。
【０１８９】
式（I）および（II）の例示的化合物を表1に示す。
（表１）
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【０１９０】
投与および薬学的組成物
ある態様は、(a)安全かつ治療上有効な量の1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物、あるいはその対応する鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは互変異性体、または薬学的に許容される塩；および(b)薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を含む。
【０１９１】
本発明の化合物はまた、他の公知の薬剤と組み合わせて（一緒にまたは連続して投与して）有用である場合がある。
【０１９２】
式（I）または（II）の化合物および他の公知の薬剤の組み合わせで処置しうる疾患の非限定例は、結腸直腸癌、卵巣癌、網膜色素変性症、黄斑変性症、特発性肺線維症および骨関節症である。
【０１９３】
いくつかの態様において、結腸直腸癌を式（I）または（II）のいずれかの化合物および以下の薬物の1つまたは複数の組み合わせで処置することができる：5-フルオロウラシル（5-FU）、これはビタミン様薬物ロイコボリン（フォリン酸とも呼ばれる）と共に投与されることが多い；カペシタビン（Xeloda(登録商標)）、イリノテカン（Camptosar(登録商標)）、オキサリプラチン（Eloxatin(登録商標)）。式（I）または（II）のいずれかの化合物とさらに組み合わせうるこれらの薬物の組み合わせの例は、FOLFOX（5-FU、ロイコボリン、およびオキサリプラチン）、FOLFIRI（5-FU、ロイコボリン、およびイリノテカン）、FOLFOXIRI（ロイコボリン、5-FU、オキサリプラチン、およびイリノテカン）およびCapeOx（カペシタビンおよびオキサリプラチン）である。直腸癌に対して、放射線と組み合わせた5-FUまたはカペシタビンによる化学療法を手術の前に投与してもよい（ネオアジュバント処置）。
【０１９４】
いくつかの態様において、卵巣癌を式（I）または（II）のいずれかの化合物および以下の薬物の1つまたは複数の組み合わせで処置することができる：トポテカン、リポソームドキソルビシン（Doxil(登録商標)）、ゲムシタビン（Gemzar(登録商標)）、シクロホスファミド（Cytoxan(登録商標)）、ビノレルビン（Navelbine(登録商標)）、イホスファミド（Ifex(登録商標)）、エトポシド（VP-16）、アルトレタミン（Hexalen(登録商標)）、カペシタビン（Xeloda(登録商標)）、イリノテカン（CPT-11、Camptosar(登録商標)）、メルファラン、ペメトレキセド（Alimta(登録商標)）およびアルブミン結合パクリタキセル（nab-パクリタキセル、Abraxane(登録商標)）。式（I）または（II）のいずれかの化合物とさらに組み合わせうるこれらの薬物の組み合わせの例は、TIP（パクリタキセル［タキソール］、イホスファミド、およびシスプラチン）、VeIP（ビンブラスチン、イホスファミド、およびシスプラチン）およびVIP（エトポシド［VP-16］、イホスファミド、およびシスプラチン）である。
【０１９５】
いくつかの態様において、式（I）または（II）のいずれかの化合物を以下の任意の方法との組み合わせで用いて、癌を処置することができる：（a）ホルモン療法、例えば、アロマターゼ阻害剤、LHRH［黄体形成ホルモン放出ホルモン］類縁体および阻害剤など；（b）焼灼または塞栓法、例えば、高周波焼灼（RFA）、エタノール（アルコール）焼灼、マイクロ波熱療法および冷凍外科療法（冷凍療法）；（c）アルキル化剤、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルおよびイホスファミドを用いての化学療法；（d）代謝拮抗剤、例えば、アザチオプリンおよびメルカプトプリンを用いての化学療法；（e）植物アルカロイドおよびテルペノイド、例えば、ビンカアルカロイド（すなわち、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンデシン）およびタキサンを用いての化学療法；（f）ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシドおよびドセタキセルを用いての化学療法；（g）トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、およびテニポシドを用いての化学療法；（h）細胞毒性抗生物質、例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよびマイトマイシンを用いての化学療法；（i）チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（Gleevec(登録商標)、STI-571としても公知）、ゲフィチニブ（Iressa、ZD1839としても公知）、エルロチニブ（Tarceva(登録商標)として市販）、ボルテゾミブ（Velcade(登録商標)）、タモキシフェン、トファシチニブ、クリゾチニブ、Bcl-2阻害剤（例えば、臨床試験中のオバトクラックス、ABT-263、およびゴシポール）、PARP阻害剤（例えば、イニパリブ、臨床試験中のオラパリブ）、PI3K阻害剤（例えば、第III相試験中のペリホシン）、VEGF受容体2阻害剤（例えば、アパチニブ）、AN-152、（AEZS-108）、Braf阻害剤（例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびLGX818）、MEK阻害剤（例えば、トラメチニブおよびMEK162）、CDK阻害剤、（例えば、PD-0332991）、サリノマイシンおよびソラフェニブを用いての化学療法；（j）モノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ（MabThera(登録商標)またはRituxan(登録商標)として市販）、トラスツズマブ（ハーセプチン、ErbB2としても公知）、セツキシマブ（Erbitux(登録商標)として市販）およびベバシズマブ（Avastin(登録商標)として市販）を用いての化学療法；ならびに（k）放射線療法。
【０１９６】
いくつかの態様において、特発性肺線維症を式（I）または（II）のいずれかの化合物および以下の薬物の1つまたは複数の組み合わせで処置することができる：ピルフェニドン（ピルフェニドンはEsbriet(登録商標)の商品名で2011年に欧州で使用が承認された）、プレドニソン、アザチオプリン、N-アセチルシステイン、インターフェロン-γ1b、ボセンタン（ボセンタンはIPF患者において現在試験中である、［The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011), 184(1), 92-9］）、ニンテダニブ（BIBF 1120およびVargatef）、QAX576［British Journal of Pharmacology (2011), 163(1), 141-172］、およびコルチコステロイドなどの抗炎症剤。
【０１９７】
いくつかの態様において、式（I）または（II）のいずれかの化合物を以下の任意の方法との組み合わせで用いて、特発性肺線維症を処置することができる：酸素療法、肺リハビリテーションおよび手術。
【０１９８】
いくつかの態様において、式（I）または（II）のいずれかの化合物を以下の任意の方法との組み合わせで用いて、骨関節症を処置することができる：（a）非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリンおよびアセトアミノフェン；（b）理学療法；（c）コルチコステロイド薬剤の注射；（d）ヒアルロン酸誘導体（例えば、Hyalgan、Synvisc）の注射；（e）麻薬、例えば、コデイン；（f）関節に圧をかけないように補助するための、関節を固定または支持しうる装具および/もしくは靴の中敷きまたは任意の装置（例えば、副木、装具、靴の中敷きまたは他の医用装置）との組み合わせ；（g）骨の再編成（骨切断）；（h）関節置換（関節形成術）；ならびに（i）慢性疼痛クラスとの組み合わせ。
【０１９９】
いくつかの態様において、黄斑変性症を式（I）または（II）のいずれかの化合物および以下の薬物の1つまたは複数の組み合わせで処置することができる：ベバシズマブ）（Avastin(登録商標)）、ラニビズマブ（Lucentis(登録商標)）、ペガプタニブ（Macugen）、アフリベルセプト（Eylea(登録商標)）、ベルテポルフィン（Visudyne(登録商標)）および光線力学療法（PDT）または以下の任意の方法との組み合わせ：（a）異常な血管を破壊するためのレーザー（光凝固）との組み合わせ、および（b）抗酸化剤ビタミンおよび亜鉛のビタミン摂取増大との組み合わせ。
【０２００】
いくつかの態様において、網膜色素変性症を式（I）または（II）のいずれかの化合物および以下の薬物の1つまたは複数の組み合わせで処置することができる：UF-021（Ocuseva(商標)）、パルミチン酸ビタミンAおよびピカチュリンまたは以下の任意の方法：（a）Argus(登録商標)II網膜インプラント、ならびに（b）幹細胞および/または遺伝子療法。
【０２０１】
薬学的使用が意図される本発明の化合物は、結晶または非結晶生成物として投与してもよい。本明細書において提供する薬学的組成物は、固体、半固体、液体、溶液、コロイド、リポソーム、乳濁液、懸濁液、複合体、コアセルベート、またはエアロゾルとして製剤してもよい。例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤、エアロゾル、埋込物、制御放出などの剤形も、本明細書において提供する。これらは、例えば、沈降、結晶化、製粉、粉砕、超臨界流体処理、コアセルベーション、複合コアセルベーション、カプセル化、乳化、複合体形成、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得てもよい。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的のために用いてもよい。化合物を、あらかじめ決められた速度での、持続性および/または持効性、パルス投与のために、デポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤（錠剤および/またはカプセル剤）、経皮（エレクトロトランスポートを含む）パッチ、埋込物などを含む、持続放出または制御放出剤形で投与することもできる。好ましくは、組成物を正確な用量の1回投与に適した単位剤形で提供する。
【０２０２】
薬学的使用が意図される本発明の化合物は、結晶または非結晶生成物として投与してもよい。薬学的に許容される組成物には、固体、半固体、液体、溶液、コロイド、リポソーム、エマルジョン、懸濁液、錯体、コアセルベートおよびエアロゾルが含まれ得る。剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤、エアロゾル剤、インプラント、制御放出など。それらは、例えば、沈降、結晶化、ミリング、グラインディング、超臨界流体処理、コアセルベーション、コンプレックスコアセルベーション、カプセル化、乳化、錯化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、固形プラグ、粉末、フィルムとして得てもよい。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的のために用いてもよい。化合物を、あらかじめ決められた速度での、持続性および／または持効性、パルス投与のために、デポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤（錠剤およびまたはカプセル剤）、経皮（エレクトロトランスポートを含む）パッチ、インプラントなどを含む、持続放出または制御放出剤形で投与してもよい。好ましくは、組成物を正確な用量の1回投与に適した単位剤形で提供する。
【０２０３】
化合物は、単独、またはより典型的には通常の薬学的担体、賦形剤などとの組み合わせのいずれかで投与することができる。「賦形剤」なる用語は、本明細書において、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために用いられる。薬学的に許容される賦形剤には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシナートなどの自己乳化薬物送達系（SEDDS）、トゥイーン、ポロキサマー、または他の同様のポリマー送達基質などの薬学的剤形において用いられる界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素2ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、3ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、アルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、および羊毛脂が含まれるが、それらに限定されるわけではない。α-、β-、およびγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、もしくは2-および3-ヒドロキシプロピル-b-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載の化合物の送達を増強するために都合よく用いることができる。本明細書に記載の化合物を0.005％から100％の範囲で含み、残りは非毒性担体からなる剤形または組成物を調製してもよい。企図される組成物は0.001％〜100％の活性成分、一つの態様において0.1〜95％、もう一つの態様において75〜85％、さらなる態様において20〜80％の活性成分を含んでいてもよい。そのような剤形の実際の調製法は当業者には公知であるか、または明らかになり；例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照されたい。
【０２０４】
一つの好ましい態様において、組成物は丸剤または錠剤などの単位剤形の形を取ることになり、したがって組成物は、活性成分に加えて、乳糖、ショ糖、リン酸2カルシウムなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびデンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含んでいてもよい。もう一つの固形剤形において、粉末、マルメ（marume）、溶液または懸濁液（例えば、炭酸プロピレン、植物油、PEG、ポロキサマー124、またはトリグリセリド中）をカプセル（ゼラチンまたはセルロースベースのカプセル）中に封入する。2つの活性成分が物理的に分離されている単位剤形；例えば、各薬物の顆粒（またはカプセル中の錠剤）を含むカプセル；二層式錠剤；二区画ゲルキャップなども企図される。腸溶コーティングされたまたは遅延放出性経口剤形も企図される。
【０２０５】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、前述の定義の活性化合物および任意の薬学的補助剤を担体（例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）に溶解、分散などして液剤、コロイド、リポソーム、乳濁液、複合体、コアセルベート、または懸濁剤を生成することにより調製することができる。望まれる場合には、薬学的組成物は、湿潤剤、乳化剤、共溶媒、可溶化剤、pH緩衝化剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）の少量の非毒性補助物質を含むこともできる。
【０２０６】
ある態様において、式(I)または（II）の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて0.25 mg/Kg〜50 mg/Kgである。
【０２０７】
ある態様において、式(I)または（II）の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて0.25 mg/Kg〜20 mg/Kgである。
【０２０８】
ある態様において、式(I)または（II）の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて0.50 mg/Kg〜19 mg/Kgである。
【０２０９】
ある態様において、式(I)または（II）の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて0.75 mg/Kg〜18 mg/Kgである。
【０２１０】
ある態様において、式(I)または（II）の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて1.0 mg/Kg〜17 mg/Kgである。
【０２１１】
ある態様において、式(I)または（II）の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて1.25 mg/Kg〜16 mg/Kgである。
【０２１２】
ある態様において、式(I)または（II）の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて1.50 mg/Kg〜15 mg/Kgである。
【０２１３】
ある態様において、式(I)または（II）の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて1.75 mg/Kg〜14 mg/Kgである。
【０２１４】
ある態様において、式(I)または（II）の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて2.0 mg/Kg〜13 mg/Kgである。
【０２１５】
ある態様において、式(I)または（II）の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて3.0 mg/Kg〜12 mg/Kgである。
【０２１６】
ある態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて4.0 mg/Kg〜11 mg/Kgである。
【０２１７】
ある態様において、式(I)または（II）の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて5.0 mg/Kg〜10 mg/Kgである。
【０２１８】
ある態様において、組成物を正確な用量の1回投与に適した単位剤形で提供する。
【０２１９】
ある態様において、組成物を正確な用量の1日2回投与に適した単位剤形で提供する。
【０２２０】
ある態様において、組成物を正確な用量の1日3回投与に適した単位剤形で提供する。
【０２２１】
注射剤は、液剤、コロイド、リポソーム、錯体、コアセルベートもしくは懸濁剤のいずれかとして、乳剤として、または注射前に液体中に再構成するのに適した固形の、通常の形で調製することができる。そのような非経口組成物中に含まれる活性化合物のパーセンテージは、その具体的性質、ならびに化合物の活性および対象の必要性に大きく依存する。しかし、溶液中0.01％から10％の活性成分のパーセンテージが使用可能であり、組成物が後に前述のパーセンテージに希釈される固体または懸濁液である場合は、より高くなるであろう。
【０２２２】
ある態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を0.1〜10%含む。
【０２２３】
ある態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を0.1〜5%含む。
【０２２４】
ある態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を0.1〜4%含む。
【０２２５】
ある態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を0.15〜3%含む。
【０２２６】
ある態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を0.2〜2%含む。
【０２２７】
ある態様において、組成物を1〜96時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０２２８】
ある態様において、組成物を1〜72時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０２２９】
ある態様において、組成物を1〜48時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０２３０】
ある態様において、組成物を1〜24時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０２３１】
ある態様において、組成物を1〜12時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０２３２】
ある態様において、組成物を1〜6時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０２３３】
ある態様において、これらの組成物は、5 mg/m2〜300 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０２３４】
ある態様において、これらの組成物は、5 mg/m2〜200 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０２３５】
ある態様において、これらの組成物は、5 mg/m2〜100 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０２３６】
ある態様において、これらの組成物は、10 mg/m2〜50 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０２３７】
ある態様において、これらの組成物は、50 mg/m2〜200 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０２３８】
ある態様において、これらの組成物は、75 mg/m2〜175 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０２３９】
ある態様において、これらの組成物は、100 mg/m2〜150 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０２４０】
濃度および用量の値は、具体的な化合物および軽減させる状態の重症度によっても変動しうることが留意されるべきである。任意の特定の患者に対し、個別の必要性および組成物の投与を行っている、または監督している者の専門的判断に従い、具体的投与法を経時的に調節すべきであること、ならびに本明細書に示す濃度範囲は例示にすぎず、特許請求する組成物の範囲または実施を限定する意図はないことがさらに理解されるべきである。
【０２４１】
ある好ましい態様において、組成物は、例えば、ネブライザー、定量吸入器、噴霧器、霧吹き器、エアロゾル、ドライパウダー吸入器、注入器、液体点滴注入または他の適切な装置もしくは技術によって、呼吸器（鼻および肺を含む）へ投与することができる。
【０２４２】
ある態様において、鼻粘膜への送達に意図されるエアロゾルを、鼻を介しての吸入について提供する。鼻腔への最適な送達について、約5〜約100ミクロンの吸入粒度が有用であり、約10〜約60ミクロンの粒度が好ましい。鼻送達について、鼻粘膜上への密着を最大限にし、投与される製剤の肺沈着を最小限にするかまたは防止するためには、より大きな吸入粒度が望ましい。ある態様において、肺への送達に意図されるエアロゾルを、鼻または口を介しての吸入について提供する。肺への最適な送達について、約10μm未満の吸入される空気力学的粒度が有用であり、約1〜約10ミクロンの空気力学的粒度が好ましい。吸入される粒子は、溶解された薬物を含有する液体小滴、懸濁された薬物粒子を含有する液体小滴（薬物が懸濁化媒体中に不溶性である場合）、純粋な原薬の乾燥粒子、賦形剤と混合された原薬、リポソーム、エマルジョン、コロイド系、コアセルベート、薬物ナノ粒子の凝集物、または埋め込まれた薬物ナノ粒子を含有する希釈剤の乾燥粒子と定義され得る。
【０２４３】
ある態様において、呼吸器送達（全身または局所のいずれか）に意図される本明細書に開示される式(I)または（II）の化合物は、水性製剤として、非水性液剤もしくは懸濁剤として、アルコールを含むもしくは含まないハロゲン化炭化水素噴射剤中の懸濁剤もしくは液剤として、コロイド系として、エマルジョンとして、コアセルベートとして、または乾燥粉末として、投与することができる。水性製剤は、液圧式もしくは超音波式の噴霧化を用いる液体ネブライザーによって、または改変されたマイクロポンプシステム（例えば、ソフトミスト吸入器、Aerodose（登録商標）またはAERx（登録商標）システム）よって、エアロゾル化され得る。噴射剤に基づくシステムは、適切な加圧式定量吸入器（pMDI）を使用し得る。乾燥粉末は、効果的に原薬を分散することができるドライパウダー吸入器（DPI）を使用し得る。所望の粒度および分布は、適切な装置を選択することによって得ることができる。
【０２４４】
ある態様において、本明細書に開示される式(I)または（II）の組成物は、様々な方法によって耳へ投与することができる。例えば、正円窓カテーテル（例えば、米国特許第6,440,102号および第6,648,873号）を使用することができる。
【０２４５】
あるいは、製剤は、外耳および中耳の間での使用のためのウィック（wick）中へ組み込む（例えば、米国特許第6,120,484号）か、またはコラーゲンスポンジもしくは他の固体支持体へ吸収させる（例えば、米国特許第4,164,559号）ことができる。
【０２４６】
必要に応じて、本発明の製剤は、ゲル製剤中へ組み込むことができる（例えば、米国特許第4,474,752号および第6,911,211号）。
【０２４７】
ある態様において、耳への送達に意図される本明細書に開示される式(I)または（II）の化合物は、埋め込まれたポンプおよび送達系を介し、針を通して中耳もしくは内耳（蝸牛）に直接、あるいは蝸牛インプラントスタイレット電極チャネルまたは側頭骨から蝸牛への針などであるが、それに限定されるわけではない、代替の作製された薬物送達チャネルを通して、投与することができる。
【０２４８】
他の選択肢には、マルチチャネル電極、またはこの目的のために薄膜中に作られた特別に埋め込まれた薬物送達チャンネル（経路）を有する電極上にコーティングされた薄膜を通してのポンプによる送達が含まれる。他の態様において、式（I）または（II）の化合物は、体外または体内埋め込みポンプシステムのリザーバから送達することができる。
【０２４９】
本発明の製剤はまた、中耳、内耳、または蝸牛中への鼓室内注射によって耳へ投与することができる（例えば、米国特許第6,377,849号および第11/337,815号）。
【０２５０】
治療剤の鼓室内注射は、鼓膜を越えて中耳および／または内耳中へ治療剤を注射する技術である。ある態様において、本明細書に記載の製剤は、経鼓室注射（transtympanic injection）によって、直接、正円窓膜上へ投与される。別の態様において、本明細書に記載のイオンチャネル調節剤耳許容（auris-acceptable）製剤は、内耳への非経鼓室アプローチによって正円窓膜上に投与される。さらなる態様において、本明細書に記載の製剤は、蝸牛窓稜の修飾を含む正円窓膜への外科的アプローチによって正円窓膜上へ投与される。
【０２５１】
ある態様において、式(I)または（II）の化合物は、カカオ脂または他のグリセリド、ならびにポリビニルピロリドン、PEG（例えばPEG軟膏剤）などの合成ポリマーなどの通常の坐剤用基剤を含有する、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用フォーム、直腸用エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤、または停留浣腸剤などの直腸用組成物に処方される。
【０２５２】
薬物（溶液、コロイド、懸濁液または錯体のいずれかとして）の直腸投与用の坐剤は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸中で融解しもしくは浸食され／溶解し、薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物とを混合することによって、製造することができる。このような物質には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物が含まれる。組成物の坐剤形態では、それに限定されるものではないが、任意でカカオ脂と組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが最初に融解する。
【０２５３】
固形組成物は、薬物の物理化学的性質、望まれる溶解速度、費用の問題、および他の基準に依存して、様々な異なる型の剤形で提供することができる。態様の一つにおいて、固形組成物は一単位である。これは、薬物の一単位用量が単一の物理的に成形された固形剤形または物品中に含まれることを意味する。すなわち、固形組成物は凝集性であり、これは単位が非凝集性である多単位剤形と対照的である。
【０２５４】
固形組成物の剤形として用いうる一単位の例には、圧縮錠などの錠剤、フィルム様単位、箔様単位、ウエハース、凍結乾燥基質単位などが含まれる。好ましい態様において、固形組成物は多孔性凍結乾燥型である。そのような凍結乾燥剤は、時としてウエハースまたは凍結乾燥錠とも呼ばれ、それらの急速な崩壊ゆえに特に有用であり、これは活性化合物の急速な溶解も可能にする。
【０２５５】
一方、いくつかの適用のために、固形組成物を前述の定義の多単位剤形として形成してもよい。多単位の例は粉末、顆粒、微粒子、ペレット、ミニ錠剤、ビーズ、凍結乾燥粉末などである。一つの態様において、固形組成物は凍結乾燥粉末である。そのような分散凍結乾燥系は多数の粉末粒子を含み、粉末生成において用いた凍結乾燥工程ゆえに、各粒子は不規則で多孔性の微小構造を有し、これを通して粉末は水を非常に素早く吸収することが可能で、その結果速やかに溶解する。発泡性組成物も、化合物の迅速な分散および吸収を補助するために、企図される。
【０２５６】
急速な薬物溶解を達成することができる多粒子系のもう一つの型は、薬物でコーティングされた水溶性賦形剤からの粉末、顆粒、またはペレットのものであり、したがって薬物は個々の粒子の外側表面に位置する。この型の系において、そのようなコーティング粒子の核を調製するために、水溶性低分子量賦形剤が有用であり、これは後に薬物、および好ましくは結合剤、細孔形成剤、糖類、糖アルコール、フィルム形成ポリマー、可塑剤、または薬学的コーティング組成物中で用いられる他の賦形剤などの1つまたは複数の追加の賦形剤を含むコーティング組成物でコーティングすることができる。
【０２５７】
本明細書においてまた提供されるのはキットである。典型的には、キットは本明細書に記載の1つまたは複数の化合物または組成物を含む。特定の態様において、キットは、例えば、上に提供した化合物を送達または投与するための1つまたは複数の送達系、およびキットを使用するための説明書（例えば、患者を処置するための手引き）を含むことができる。もう一つの態様において、キットは本明細書に記載の化合物または組成物、および内容物を癌患者に投与することを示すラベルを含むことができる。もう一つの態様において、キットは本明細書に記載の化合物または組成物、および内容物を、肝細胞癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、肉腫、卵巣癌、糖尿病性網膜症、特発性肺線維症（IPF）、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、真菌およびウイルス感染、骨および軟骨の疾患、アルツハイマー病、肺疾患、骨関節症、大腸ポリポーシス、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、およびRett症候群の1つまたは複数を有する患者に投与することを示すラベルを含むことができる。
【０２５８】
本発明の活性化合物の実際の用量は、具体的な化合物、および処置する状態に依存し、適当な用量の選択は十分に当業者の知識の範囲内である。
【０２５９】
処置法
本明細書において提供する化合物および組成物は、1つまたは複数のWntタンパク質を含みうる、Wnt経路の1つまたは複数のメンバーの阻害剤および／または調節剤として用いることができ、したがって、癌ならびに異常な血管形成、細胞増殖、および細胞周期に関連する疾患などの、異常なWntシグナル伝達が関係するとされている様々な障害および疾患を処置するために用いることができる。したがって、本明細書において提供する化合物および組成物を用いて、Wnt経路のおよび／または1つもしくは複数のWntシグナル伝達成分の突然変異または調節不全による、癌を処置する、血管形成を低減もしくは阻害する、細胞増殖を低減もしくは阻害する、遺伝障害を正す、および／または神経学的状態／障害／疾患を処置することができる。本明細書において提供する化合物および組成物で処置しうる疾患の非限定例には、様々な癌、糖尿病性網膜症、特発性肺線維症（IPF）、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、サルコイドーシス、真菌およびウイルス感染、骨および軟骨の疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、運動ニューロン疾患、ダウン症、前頭側頭型認知症（FTDP-17）、ピック病、核上性麻痺、皮質基底核変性症、多発性硬化症、または自閉症などの神経学的状態／疾患、肺疾患、骨関節症、大腸ポリポーシス、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、網膜腫瘍、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、およびRett症候群が含まれる。
【０２６０】
癌に関して、Wnt経路は、例えば、結腸癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌ならびにCML、CLL、T-ALL、骨髄異形成症候群およびマントル細胞リンパ腫などの白血病を含む様々な癌において構成的に活性化されることが公知である。構成的活性化は、構成的に活性なβ-カテニンが原因、おそらくは相互作用因子によるその活性化または分解経路の阻害が原因である。したがって、本明細書に記載の化合物および組成物を、Wnt経路が構成的に活性化されるこれらの癌を処置するために用いてもよい。特定の態様において、癌は肝細胞癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、肉腫および卵巣癌から選択される。
【０２６１】
他の癌も本明細書に記載の化合物および組成物で処置することができる。
【０２６２】
特に、本明細書に記載の化合物、組成物および方法により処置しうる癌には、下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
【０２６３】
1）例えば、ER+乳癌、ER-乳癌、her2-乳癌、her2+乳癌、線維腺腫、葉状腫瘍、および肉腫などの間質性腫瘍、ならびに大管乳頭腫などの上皮腫瘍；上皮内腺管癌（パジェット病を含む）および上皮内小葉癌を含む上皮内（非侵襲性）癌、ならびに侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、髄様癌、膠様（粘液）癌、管状癌、および侵襲性乳頭癌を含むが、それらに限定されるわけではない、侵襲性（浸潤性）癌を含む乳房の癌；および混合型悪性腫瘍を含む乳癌。乳癌のさらなる例には、ルミナルA、ルミナルB、ベーサルA、ベーサルB、およびエストロゲン受容体ネガティブ（ER-）、プロゲステロン受容体ネガティブ、およびher2ネガティブ（her2-）であるトリプルネガティブ乳癌が含まれうる。いくつかの態様において、乳癌は高リスクのOncotypeスコアを有しうる。
【０２６４】
2）例えば、肉腫、例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、および脂肪肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫および奇形腫を含む心臓癌。
【０２６５】
3）例えば、気管支原性癌、例えば、扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、および腺癌；肺胞および細気管支癌；気管支腺腫；肉腫；リンパ腫；軟骨腫様過誤腫；ならびに中皮腫を含む肺癌。
【０２６６】
4）例えば、食道の癌、例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、およびリンパ腫；胃の癌、例えば、癌腫、リンパ腫、および平滑筋肉腫；膵臓の癌、例えば、膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、およびビポーマ；小腸の癌、例えば、腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、および線維腫；大腸の癌、例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、および平滑筋腫を含む胃腸癌。
【０２６７】
5）例えば、腎臓の癌、例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、および白血病；膀胱および尿道の癌、例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌、および腺癌；前立腺の癌、例えば、腺癌、および肉腫；精巣の癌、例えば、精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、および脂肪腫を含む尿生殖器管癌。
【０２６８】
6）例えば、肝癌、例えば、肝細胞癌；胆管癌；胚芽腫；血管肉腫；間細胞腺腫；および血管腫を含む肝臓癌。
【０２６９】
7）例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、オステオクロンドローマ（osteochrondroma）（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍を含む骨癌。
【０２７０】
8）例えば、頭蓋の癌、例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、および変形性骨炎；髄膜の癌、例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、および神経膠腫症；脳の癌、例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、および先天性腫瘍；ならびに脊髄の癌、例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、および肉腫を含む神経系癌。
【０２７１】
9）例えば、子宮の癌、例えば、子宮内膜癌；子宮頸の癌、例えば、子宮頸癌、および腫瘍前子宮頚部異形成；卵巣の癌、例えば、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌、顆粒層卵胞膜細胞腫、セルトリ‐ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、および悪性奇形腫を含む卵巣癌；外陰の癌、例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、および黒色腫；膣の癌、例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、および胎児性横紋筋肉腫；ならびにファロピウス管の癌、例えば、癌腫を含む婦人科の癌。
【０２７２】
10）例えば、血液の癌、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、（悪性リンパ腫）およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む血液癌。
【０２７３】
11）例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成性母斑（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、類腱腫および強皮症を含む皮膚癌および皮膚障害。
【０２７４】
12）例えば、神経芽腫を含む副腎癌。
【０２７５】
癌は、転移性であることもあれば、転移性でないこともある、固形腫瘍でありうる。癌は、白血病のように、散在組織として起こることもある。したがって、本明細書において提供する「腫瘍細胞」なる用語は、前述の障害の任意の1つに罹っている細胞を含む。
【０２７６】
本明細書に記載の化合物または組成物を用いての癌の処置法は、例えば、化学療法、放射線照射、または手術（例えば、卵巣摘出術）による、癌の既存の処置法と組み合わせてもよい。いくつかの態様において、化合物または組成物を、別の抗癌剤または処置の前、最中、または後に投与することができる。
【０２７７】
本明細書に記載の化合物および組成物を、抗血管形成剤として、ならびにタンパク質キナーゼの活性を調節および/または阻害する薬剤として用い、したがって癌およびタンパク質キナーゼによって仲介される細胞増殖に関連する他の疾患の処置を提供することができる。したがって、本明細書において提供するのは、キナーゼ阻害を通して、癌を処置する、または血管形成を防止もしくは低減する方法である。
【０２７８】
加えて、および癌の処置を含めて、本明細書に記載の化合物および組成物は、患者の増殖性障害を処置するための細胞周期制御剤として機能することができる。過剰な増殖に関連する障害には、例えば、癌、強皮症、白血球の望まれない増殖に関与する免疫障害、ならびに再狭窄および他の平滑筋障害が含まれる。さらに、そのような化合物は、有糸分裂後の組織および/または細胞の脱分化を防止するために用いてもよい。
【０２７９】
無制御のまたは異常な細胞増殖に関連する疾患または障害には、下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
・癌腫、リンパ系統の造血腫瘍、骨髄系統の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに黒色腫、精上皮腫およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含むが、それらに限定されるわけではない、様々な癌。
・異常な細胞増殖を特徴とする疾患プロセス、例えば、良性前立腺過形成、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、関節炎、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染。線維性障害、例えば、皮膚線維症；強皮症；進行性全身性線維症；肺線維症；筋線維症；腎線維症；糸球体硬化症；糸球体腎炎；過形成性瘢痕形成；子宮線維症；腎臓線維症；肝硬変、肝線維症；癒着、例えば、腹部、骨盤、脊椎または腱において生じるもの；慢性閉塞性肺疾患；心筋梗塞後の線維症；肺線維症；特発性肺線維症（IPF）；びまん性／間質性肺疾患に関連する線維症および瘢痕；中枢神経系線維症、例えば、脳卒中後の線維症；アルツハイマー病または多発性硬化症などの神経変性障害に関連する線維症；増殖性硝子体網膜症（PVR）に関連する線維症；再狭窄；子宮内膜症；虚血性疾患および放射線線維症。
・癌（本明細書において記載した型を含むが、それらに限定されるわけではない）、ウイルス感染症（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、それらに限定されるわけではない）、HIV感染した個人におけるAIDS発症の防止、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、強皮症、自己免疫仲介性糸球体腎炎、炎症性腸疾患および自己免疫糖尿病を含むが、それらに限定されるわけではない）、神経変性障害（アルツハイマー病、肺疾患、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、パーキンソン病、AIDS関連認知症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性を含むが、それらに限定されるわけではない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性傷害、卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患（慢性貧血および再生不良性貧血を含むが、それらに限定されるわけではない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎を含むが、それらに限定されるわけではない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患ならびに癌性疼痛などの、不完全なアポトーシス関連の状態。
・大腸ポリポーシス、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、およびRett症候群などの、Wntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝疾患。
【０２８０】
さらに、本明細書に記載の化合物および組成物は、Wntシグナル伝達経路の機能障害によって引き起こされる神経学的状態、障害および／または疾患を処置するために使用することができる。本明細書に提供される化合物および組成物で処置することができる神経学的状態／障害／疾患の非限定的な例には、アルツハイマー病、失語症、失行症、クモ膜炎、毛細血管拡張運動失調症、注意欠陥多動性障害、聴覚処理障害、自閉症、アルコール症、ベル麻痺、双極性障害、腕神経叢損傷、カナバン病、手根管症候群、カウザルギー、中枢性疼痛症候群、橋中央ミエリン溶解、中心核ミオパシー、頭部障害、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮症、脳性巨人症、脳性麻痺、脳血管炎、頸椎脊椎管狭窄症、シャルコー・マリー・トゥース病、キアリ奇形、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（CIDP）、慢性疼痛、コフィン-ローリー症候群、複合性局所疼痛症候群、圧迫性神経障害、先天性両側顔面神経麻痺、大脳皮質基底核変性症、頭蓋動脈炎、頭蓋骨癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、蓄積外傷疾患、クッシング症候群、巨細胞性封入体病（CIBD）、ダンディ・ウォーカー症候群、ドーソン病、ド・モルシェ症候群、ドゥジュリーヌ・クルンプケ麻痺、ドゥジュリーヌ・ソッタ病、睡眠相後退症候群、認知症、皮膚筋炎、発達性統合運動障害、糖尿病性神経障害、広汎性硬化症、ドラベ症候群、自律神経障害、失算症、書字障害、失読症、ジストニー、エンプティセラ症候群、脳炎、脳ヘルニア、脳三叉神経領域血管腫症、大便失禁、てんかん、エルプ麻痺、皮膚紅痛症、本態性振戦、ファブリー病、ファール症候群、家族性痙性麻痺、熱性痙攣、フィッシャー症候群、フリートライヒ運動失調、線維筋痛症、フォヴィル症候群、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、巨細胞性動脈炎、巨細胞性封入体病（giant cell inclusion disease）、球様細胞白質萎縮症、異所性灰白質、ギラン・バレー症候群、HTLV-1関連脊髄障害、ハーラーフォルデン・シュパッツ病、片側顔面痙攣、遺伝性痙性対麻痺、遺伝性多発神経炎性失調、耳帯状疱疹、帯状疱疹、平山症候群、全前脳症、ハンチントン病、水無脳症、水頭症、高コルチゾール血症、低酸素症、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、乳児フィタン酸蓄積症、乳児レフサム病、点頭てんかん、炎症性ミオパチー、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進、ジュベール症候群、Karak症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ケネディ病、Kinsbourne症候群、クリッペル・ファイル症候群、クラッベ病、クーゲルバーグ・ウェランダー病、クールー、ラフォラ病、ランバート-イートン無筋力症症候群、ランドー・クレッフナー症候群、延髄外側（ヴァレンベルク）症候群、リー病、レノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、白質ジストロフィー、レビー小体型認知症、脳回欠損、閉込め症候群、ルー・ゲーリグ病、腰部椎間板疾患、腰部脊柱管狭窄症、ライム病、マチャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症3型）、巨脳症、大視症、巨大脳症、メルカーソン-ローゼンタール症候群、メニエール病、髄膜炎、メンケス病、異染性白質ジストロフィー、小頭症、小視症、ミラー・フィッシャー症候群、ミソフォニア（misophonia）、ミトコンドリアミオパチー、メビウス症候群、単肢筋萎縮症、���動ニューロン疾患、運動能力障害、もやもや病、ムコ多糖症、多発脳梗塞性認知症、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、筋痛性脳脊髄炎、重症筋無力症、ミエリン破壊性びまん性硬化症（myelinoclastic diffuse sclerosis）、乳児ミオクローヌス性脳症（myoclonic Encephalopathy of infants）、ミオクローヌス、ミオパチー、筋細管ミオパチー、先天性筋緊張症、ナルコレプシー、神経線維腫症、神経弛緩薬性悪性症候群、エリテマトーデス、神経性筋強直症、神経セロイドリポフスチノーシス、ニーマン・ピック病、オサリバン・マクラウド症候群、後頭神経痛、潜在性脊椎癒合不全続発（occult Spinal Dysraphism Sequence）、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、起立性低血圧症、反復視、感覚異常症、パーキンソン病、先天性パラミオトニア、腫瘍随伴性疾患、発作性発作、パリー・ロンベルク症候群、ペリツェーウス・メルツバッヘル病、周期性麻痺、末梢神経障害、光くしゃみ反射、フィタン酸蓄積症、ピック病、多小脳回（PMG）、多発性筋炎、脳空洞症、ポリオ後症候群、帯状疱疹後神経痛（PHN）、体位性低血圧症、プラダー-ウィリ症候群、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性顔面片側萎縮症、進行性多病巣性白質脳症、進行性核上性麻痺、偽脳腫瘍、ラムゼイ・ハント症候群I型、ラムゼイ・ハント症候群II型、ラムゼイ・ハント症候群III型、ラスムッセン脳炎、反射神経血管ジストロフィー、レフサム病、不穏下肢症候群、レトロウイルス関連ミエロパチー、Rett症候群、ライ症候群、律動障害、ロンベルク症候群、舞踏病（Saint Vitus dance）、サンドホフ病、統合失調症、シルダー病、裂脳症、感覚統合機能障害、中隔視覚異形成症、シャイ・ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、スナチエーション（snatiation）、ソトス症候群、痙縮、二分脊椎、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症、スティール-リチャードソン-オルスゼフスキー症候群、スティッフパーソン症候群、脳卒中、スタージ-ウェーバー症候群、亜急性硬化性汎脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、脳表ヘモジデリン沈着症、シドナム舞踏病、失神、共感覚、脊髄空洞症、足根管症候群、遅発性ジスキネジア、遅発性ディスフレニア（tardive dysphrenia）、ターロヴ嚢胞、テイ・サックス病、側頭動脈炎、破傷風、係留脊髄症候群、トムゼン病、胸郭出口症候群、疼痛性チック、トッド麻痺、トゥーレット症候群、中毒性脳症、一過性脳虚血発作、伝達性海綿状脳症、横断性脊髄炎、振戦、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺、トリパノソーマ症、結節硬化症、ユビシノシス（ubisiosis）、フォン・ヒッペル-リンダウ病（VHL）、Viliuisk脳脊髄炎（VE）、ヴァレンベルク症候群、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウェスト症候群、ウィリアムス症候群、ウィルソン病およびツェルウェガー症候群が含まれる。
【０２８１】
化合物および組成物は、浸潤癌、腫瘍血管形成および転移の発生の阻害においても有用でありうる。
【０２８２】
ある態様において、本発明は、異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を処置する方法であって、少なくとも1つの他の薬剤と組み合わせて（同時にまたは連続して）1つまたは複数の式（I）または（II）の化合物の治療上有効な量をこのような処置を必要としている患者に投与する段階を含む方法を提供する。
【０２８３】
ある態様において、薬学的組成物は、式（I）または（II）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【０２８４】
ある態様において、方法は、患者において異常なWntシグナル伝達が関係すると見なされる障害または疾患を処置し、方法は、患者に式（I）または（II）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０２８５】
ある態様において、障害または疾患は癌である。
【０２８６】
ある態様において、障害または疾患は糖尿病性網膜症である。
【０２８７】
ある態様において、障害または疾患は肺線維症である。
【０２８８】
ある態様において、障害または疾患は特発性肺線維症（IPF）である。
【０２８９】
ある態様において、障害または疾患は関節リウマチである。
【０２９０】
ある態様において、障害または疾患は強皮症である。
【０２９１】
ある態様において、障害または疾患は真菌またはウイルス感染症である。
【０２９２】
ある態様において、障害または疾患は骨または軟骨疾患である。
【０２９３】
ある態様において、障害または疾患はアルツハイマー病である。
【０２９４】
ある態様において、障害または疾患は認知症である。
【０２９５】
ある態様において、障害または疾患はパーキンソン病である。
【０２９６】
ある態様において、障害または疾患は骨関節症である。
【０２９７】
ある態様において、障害または疾患は肺疾患である。
【０２９８】
ある態様において、障害または疾患は、Wntシグナル伝達成分の突然変異によって引き起こされる遺伝疾患であり、ここで、遺伝疾患は、大腸ポリポーシス、骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体症候群、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病およびRett症候群より選択される。
【０２９９】
ある態様において、患者はヒトである。
【０３００】
ある態様において、癌は、肝細胞癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、リンパ腫、肉腫および卵巣癌より選択される。
【０３０１】
ある態様において、癌は、肺癌−非小細胞、肺癌−小細胞、多発性骨髄腫、鼻咽腔癌、神経芽腫、骨肉腫、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌−基底および扁平上皮細胞、皮膚癌−黒色腫、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、喉頭または下咽頭癌、腎臓癌、カポジ肉腫、妊娠性絨毛疾患、消化管間質腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、胆嚢癌、眼癌（黒色腫およびリンパ腫）、ユーイング腫瘍、食道癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、脳または脊髄腫瘍、骨転移、骨癌、膀胱癌、胆管癌、肛門癌および副腎皮質癌より選択される。
【０３０２】
ある態様において、癌は肝細胞癌である。
【０３０３】
ある態様において、癌は結腸癌である。
【０３０４】
ある態様において、癌は乳癌である。
【０３０５】
ある態様において、癌は膵臓癌である。
【０３０６】
ある態様において、癌は慢性骨髄性白血病（CML）である。
【０３０７】
ある態様において、癌は慢性骨髄単球性白血病である。
【０３０８】
ある態様において、癌は慢性リンパ性白血病（CLL）である。
【０３０９】
ある態様において、癌は急性骨髄性白血病である。
【０３１０】
ある態様において、癌は急性リンパ性白血病である。
【０３１１】
ある態様において、癌はホジキンリンパ腫である。
【０３１２】
ある態様において、癌はリンパ腫である。
【０３１３】
ある態様において、癌は肉腫である。
【０３１４】
ある態様において、癌は卵巣癌である。
【０３１５】
ある態様において、癌は肺癌−非小細胞である。
【０３１６】
ある態様において、癌は肺癌−小細胞である。
【０３１７】
ある態様において、癌は多発性骨髄腫である。
【０３１８】
ある態様において、癌は鼻咽腔癌である。
【０３１９】
ある態様において、癌は神経芽腫である。
【０３２０】
ある態様において、癌は骨肉腫である。
【０３２１】
ある態様において、癌は陰茎癌である。
【０３２２】
ある態様において、癌は下垂体腫瘍である。
【０３２３】
ある態様において、癌は前立腺癌である。
【０３２４】
ある態様において、癌は網膜芽細胞腫である。
【０３２５】
ある態様において、癌は横紋筋肉腫である。
【０３２６】
ある態様において、癌は唾液腺癌である。
【０３２７】
ある態様において、癌は皮膚癌−基底および扁平上皮細胞である。
【０３２８】
ある態様において、癌は皮膚癌−黒色腫である。
【０３２９】
ある態様において、癌は小腸癌である。
【０３３０】
ある態様において、癌は胃癌である。
【０３３１】
ある態様において、癌は精巣癌である。
【０３３２】
ある態様において、癌は胸腺癌である。
【０３３３】
ある態様において、癌は甲状腺癌である。
【０３３４】
ある態様において、癌は子宮肉腫である。
【０３３５】
ある態様において、癌は膣癌である。
【０３３６】
ある態様において、癌は外陰癌である。
【０３３７】
ある態様において、癌はウィルムス腫瘍である。
【０３３８】
ある態様において、癌は喉頭または下咽頭癌である。
【０３３９】
ある態様において、癌は腎臓癌である。
【０３４０】
ある態様において、癌はカポジ肉腫である。
【０３４１】
ある態様において、癌は妊娠性絨毛疾患である。
【０３４２】
ある態様において、癌は消化管間質腫瘍である。
【０３４３】
ある態様において、癌は消化管カルチノイド腫瘍である。
【０３４４】
ある態様において、癌は胆嚢癌である。
【０３４５】
ある態様において、癌は眼癌（黒色腫およびリンパ腫）である。
【０３４６】
ある態様において、癌はユーイング腫瘍である。
【０３４７】
ある態様において、癌は食道癌である。
【０３４８】
ある態様において、癌は子宮内膜癌である。
【０３４９】
ある態様において、癌は結腸直腸癌である。
【０３５０】
ある態様において、癌は子宮頸癌である。
【０３５１】
ある態様において、癌は脳または脊髄腫瘍である。
【０３５２】
ある態様において、癌は骨転移である。
【０３５３】
ある態様において、癌は骨癌である。
【０３５４】
ある態様において、癌は膀胱癌である。
【０３５５】
ある態様において、癌は胆管癌である。
【０３５６】
ある態様において、癌は肛門癌である。
【０３５７】
ある態様において、癌は副腎皮質癌である。
【０３５８】
ある態様において、障害または疾患は神経学的状態、障害または疾患であり、ここで、神経学的状態／障害／疾患は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、封入体筋炎、自閉症、変性性筋障害、糖尿病性神経障害、他の代謝性神経障害、内分泌神経障害、起立性低血圧症、多発性硬化症およびシャルコー・マリー・トゥース病より選択される。
【０３５９】
ある態様において、式(I)または（II）の化合物は、Wnt経路における1つまたは複数のタンパク質を阻害する。
【０３６０】
ある態様において、式(I)または（II）の化合物は、1つまたは複数のWntタンパク質によって誘導されるシグナル伝達を阻害する。
【０３６１】
ある態様において、Wntタンパク質は、WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、およびWNT16より選択される。
【０３６２】
ある態様において、式(I)または（II）の化合物は、キナーゼ活性を阻害する。
【０３６３】
ある態様において、方法は、患者におけるWnt経路によって仲介される疾患または障害を処置し、方法は、患者に式(I)または（II）の1つの化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０３６４】
ある態様において、式(I)または（II）の化合物は、1つまたは複数のWntタンパク質を阻害する。
【０３６５】
ある態様において、方法は、患者におけるキナーゼ活性によって仲介される疾患または障害を処置し、方法は、患者に式(I)または（II）の1つの化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０３６６】
ある態様において、疾患または障害は、腫瘍成長、細胞増殖、または血管形成を含む。
【０３６７】
ある態様において、方法は、タンパク質キナーゼ受容体の活性を阻害し、方法は、受容体を式(I)または（II）の1つの化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の有効な量と接触させる段階を含む。
【０３６８】
ある態様において、方法は、患者における異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を処置し、方法は、患者に式(I)または（II）の1つの化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０３６９】
ある態様において、方法は、患者における血管形成を防止または低減し、方法は、患者に式(I)または（II）の1つの化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０３７０】
ある態様において、方法は、患者における異常な細胞増殖を防止または低減し、方法は、患者に式(I)または（II）の1つの化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０３７１】
ある態様において、方法は、患者における異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を処置し、方法は、薬学的に許容される担体および1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて式(I)または（II）の1つまたは複数の化合物を含む薬学的組成物を患者に投与する段階を含む。
【０３７２】
さらに、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）の阻害剤としての化合物および組成物は、細胞RNAおよびDNA合成のレベルを調節することができ、したがって、HIV、ヒト乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、アデノウイルス、シンドビスウイルス、ポックスウイルスなどのウイルス感染の処置において有用であると予想される。
【０３７３】
本明細書に記載の化合物および組成物は、例えば、細胞周期のG0、G1または有糸分裂期において活性なものなどのCDK/サイクリン複合体、例えば、CDK1、CDK2、CDK4、および/またはCDK6複合体のキナーゼ活性を阻害することができる。
【０３７４】
生物活性の評価
本明細書に記載の化合物の生物活性を、当業者には公知の任意の適切な検定、例えば、国際公開公報第2001/053268号または国際公開公報第2005/009997号を用いて試験することができる。例えば、化合物の活性を、以下に概略を示す試験法の1つまたは複数を用いて試験してもよい。
【０３７５】
一例において、腫瘍細胞をWntに無関係の成長についてスクリーニングしてもよい。そのような方法において、関心対象の腫瘍細胞を関心対象の化合物（すなわち阻害剤）と接触させ、細胞の増殖を、例えば、トリチウム化したチミジンの取り込みによりモニターする。いくつかの態様において、Wntシグナル伝達経路の突然変異に関連する癌の存在についてスクリーニングした候補患者から腫瘍細胞を単離してもよい。候補の癌には、上に挙げたものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０３７６】
もう一つの例において、Wnt生物活性、例えば、β-カテニンの安定化および幹細胞の成長促進についてインビトロ検定を用いてもよい。Wntの生物活性についての検定には、β-カテニンの安定化が含まれ、これは、例えば、候補阻害剤組成物の連続希釈により測定することができる。Wnt生物活性の例示的検定は、Wnt組成物を候補阻害剤存在下で細胞、例えば、マウスL細胞と接触させる。細胞を、β-カテニンを安定化させるのに十分な期間、通常は少なくとも約1時間培養し、溶解する。細胞溶解産物をSDS PAGEにより分離し、次いでニトロセルロースに転写し、β-カテニンに特異的な抗体をプローブに用いて調べる。
【０３７７】
さらなる例において、候補化合物の活性をアフリカツメガエル副軸生物検定（Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747-756）において測定することができる。
【０３７８】
本発明を詳細に例示するために、以下の実施例が含まれる。実施例は、当然のことながら、本発明を具体的に限定すると解釈されるべきではない。特許請求の範囲の領域内のこれらの実施例の変種は、当業者の技術の範囲内であり、本明細書において記載し、特許請求する、本発明の範囲内に入ると考えられる。読者は、本開示および当分野の技術を与えられた当業者であれば、徹底的な実施例なしに本発明を調製および使用しうることを理解するであろう。
【実施例】
【０３７９】
化合物調製
本発明の化合物を調製する際に用いる出発原料は、公知であるか、公知の方法により作成されるか、または市販されている。当業者には、本明細書において特許請求する化合物に関係する前駆体および官能基を調製するための方法は、全般的に文献に記載されていることが明らかであろう。文献および本開示を与えられた当業者は、任意の化合物を調製するための十分な技術が備わっている。
【０３８０】
有機化学の技術者であれば、詳細な指示なしに容易に操作を行うことができる、すなわち、これらの操作を行うことは十分に当業者の領域および技量の範囲内であることが理解される。これらには、カルボニル化合物のそれらの対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子および求核の両方の芳香族置換、エーテル化、エステル化およびけん化などが含まれる。これらの操作は、March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 7th Ed., John Wiley & Sons (2013)、Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5th Ed., Springer (2007)、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999)（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）などの標準の教科書において議論されている。
【０３８１】
当業者であれば、特定の反応は、分子内の他の官能基をマスクまたは保護し、したがって任意の望ましくない副反応を避ける、および/または反応の収率を上げる場合に、最もうまく実施されることを容易に理解するであろう。多くの場合、当業者は、そのような収率の上昇を達成するため、または望ましくない反応を避けるために、保護基を利用する。これらの反応は文献において見いだされ、これらもまた十分に当業者の領域の範囲内である。これらの操作の多くの例は、例えば、T. Greene and P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007)において見いだすことができ、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０３８２】
本明細書において用いる商標は例にすぎず、本発明の時代に用いられる例示的材料を表している。当業者であれば、ロット、製造工程などの変動が予想されることを理解するであろう。したがって、実施例、およびその中で用いる商標は非限定的であり、これらは限定されることを意図せず、当業者が本発明の態様の1つまたは複数を実施するためにどのように選択しうるかを単に例示するものである。
【０３８３】
（1H）核磁気共鳴スペクトル（NMR）は、Bruker NMR分光計（Avance TM DRX300、1H用300MHzまたはAvance TM DRX500、1H用500MHz）またはVarian NMR分光計（Mercury 400BB、1H用400MHz）で示した溶媒中で測定した。ピークの位置はテトラメチルシランから低磁場への百万分率（ppm）で表す。ピーク多重度は以下のとおりに示す：s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；ABq、AB四重線；quin、五重線；sex、六重線；sep、七重線；non、九重線；dd、二重線の二重線；d/ABq、AB四重線の二重線；dt、三重線の二重線；td、二重線の三重線；m、多重線。
【０３８４】
以下の略語は示した意味を有する：
n-BuOH＝n-ブチルアルコール
食塩水＝飽和塩化ナトリウム水溶液
CDCl3＝重水素化クロロホルム
CDI＝1,1'-カルボニルジイミダゾール
DCE＝ジクロロエタン
DCM＝ジクロロメタン
DIPEA＝ジイソプロピルエチルアミン
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO-d6＝重水素化ジメチルスルホキシド
EDC＝1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ESIMS＝電子スプレー質量分析
EtOAc＝酢酸エチル
EtOH＝エタノール
HCl＝塩酸
HOAc＝酢酸
H2SO4＝硫酸
K3CO4＝炭酸カリウム
KMnO4＝過マンガン酸カリウム
KOAc＝酢酸カリウム
KOtBu＝カリウムt-ブトキシド
K3PO4＝リン酸カリウム
LDA＝リチウムジイソプロピルアミド
MeOH＝メタノール
MgSO4＝硫酸マグネシウム
NaBH(OAc)3＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaCNBH3＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3＝炭酸水素ナトリウム
NaHSO4＝硫酸水素ナトリウム
NaOAc＝酢酸ナトリウム
NaOCl＝次亜塩素酸ナトリウム
NaOH＝水酸化ナトリウム
Na2S2O3*7H2O＝チオ硫酸ナトリウム5水和物
NH4OH＝水酸化アンモニウム
NMR＝核磁気共鳴
Pd/C＝炭素担持パラジウム(0)
Pd(dppf)2Cl2＝1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド
Pd(PPh3)4＝テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(PPh3)2Cl2＝ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
PPTS＝p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
r.t.＝室温
S(0)＝元素硫黄
TEA＝トリエチルアミン
TEMPO＝(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシルまたは(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシダニル
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
TLC＝薄層クロマトグラフィ
TrCl＝トリフェニルメチルクロリドまたはトリチルクロリド
【０３８５】
以下の例示的スキームは読者の指標のために提供し、本明細書において提供する化合物の例示的作成法をひとまとめに表す。さらに、本発明の化合物の他の調製法は、当業者であれば、以下の反応スキームおよび実施例に照らして容易に明らかになるであろう。当業者であれば、文献および本開示を考慮して、これらの化合物をそれらの方法によって調製するのに十分な備えがある。以下に示す合成スキームにおいて用いる化合物番号は、それらの特定のスキームだけのためであり、明細書の他の部分における同じ番号と解釈または混同されるべきではない。特に記載がないかぎり、すべての変数は上で規定するとおりである。
【０３８６】
一般的手順
本発明の式（I）または（II）の化合物をスキーム1に示すとおりに調製することができる。
2018021065.tif 000131
【０３８７】
スキーム1は、アルデヒドIIIを様々なボロン酸誘導体（XII）と、鈴木カップリング条件下で反応させてアルデヒドVを得ることによる、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン誘導体（VIII）の調製法を記載する。アルデヒドVを様々な置換および無置換アリール/ヘテロアリール-3,4-ジアミン（VI）と反応させてVIIを生成する。ピラゾロン窒素の最終脱保護により、所望の1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン誘導体（VIII）を得る。
【０３８８】
本発明の式（I）または（II）の化合物をスキーム2に示すとおりに調製することもできる。
2018021065.tif 000132
【０３８９】
スキーム2は、5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルバルデヒド（III）をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させてホウ酸エステル（IX）を生成することによる、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン誘導体（VIII）の代替調製法を記載する。様々な臭化物（X）または塩化物との鈴木カップリングにより、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン誘導体（V）を得る。アルデヒド（V）を様々な1,2-ジアミン（VI）と反応させて（VII）を生成する。ピラゾール窒素の最終脱保護により、所望の1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン誘導体（VIII）を得る。
【０３９０】
例示的化合物例
【０３９１】
中間体5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルバルデヒド（III）の合成を以下のスキーム3に示す。
2018021065.tif 000133
【０３９２】
段階1
無水THF（50mL）中の2-クロロピリジン（XI）（9.39mL、0.1mol）の溶液を、窒素雰囲気下、-78℃で撹拌中のTHF（200mL）中のLDA（THF/ヘキサン/エチルベンゼン中2.0M溶液、50mL、0.1mol）の溶液にゆっくり加えた。撹拌を-78℃でさらに3時間続けた後、アセトアルデヒド（6.17mL、0.110mol）を加えた。溶液を-78℃でさらに2時間撹拌した後、温度を-40℃まで上昇させた。溶液にTHF（40mL）中の水（4mL）の溶液をゆっくり加えた。温度が-10℃に達したら、追加の水（200mL）を溶液に加えた。溶液をエチルエーテル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、褐色粘稠残渣を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム（1：1 DCM：ヘキサン→100％DCM）で精製して、1-(2-クロロピリジン-3-イル)エタノール（XII）を褐色粘稠油状物で得た（6g、38.1mmol、収率38％）。
2018021065.tif 000134
【０３９３】
段階2
窒素雰囲気下、-30℃の無水アセトン中の1-(2-クロロピリジン-3-イル)エタノール（XII）の溶液に、酸化クロミウム（VI）（1.80g、18mmol）を分割して加えた。溶液を-30℃でさらに15分間撹拌し、室温まで昇温させた。溶液を室温で3時間撹拌した後、イソプロパノール（10mL）を加えた。溶液に飽和NaHCO3水溶液をゆっくり加えてアルカリ性にした。溶液をセライト床を通してろ過した。固体をDCMで洗浄した。ろ液の有機相を分離し、水相をDCM（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、1-(2-クロロピリジン-3-イル)エタノン（XIII）を褐色液体で得た（0.72g、4.63mmol、収率77％）。
2018021065.tif 000135
【０３９４】
段階3
n-ブタノール（10mL）中の1-(2-クロロピリジン-3-イル)エタノン（XIII）（0.311g、2mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（1.45mL、30mmol）を加えた。反応混合物を終夜還流した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、水および食塩水で逐次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（XIV）を白色固体で得た（192mg、1.44mmol、収率72％）。
2018021065.tif 000136
【０３９５】
段階4
水（20mL）中のNaOH（0.88g、22mmol）の溶液に、3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（XIV）（0.4g、3mmol）を加えた。懸濁液を80℃で澄明な溶液が得られるまで加熱した。溶液を80℃で加熱しながら、水（180mL）中のKMnO4（1.73g、11mmol）の溶液を2時間かけてゆっくり加えた。溶液を90℃でさらに2時間、TLCにより出発原料の完全な消失が観察されるまで加熱した。溶液を70℃まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過した。固体を沸騰水で洗浄した。合わせたろ液を0℃まで冷却し、濃H2SO4でpH＝2まで酸性化し、n-ブタノール（2×10mL）で抽出した。n-ブタノール層を減圧下で濃縮して白色残渣を得、これを最少量のMeOHを加えることによりDCMに溶解し、次いでろ過した。ろ液を濃縮して、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸（XV）を白色固体で得た（390mg、2.39mmol、収率81％）。
2018021065.tif 000137
【０３９６】
段階5
無水MeOH（10mL）中の1H-ピラゾール[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸（XV）（0.39g、2.4mmol）の溶液に、濃H2SO4（4滴）を加え、窒素雰囲気下で6時間還流した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム（100％DCM→3：97 MeOH：DCM）で精製して、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル（XVI）を白色固体で得た（382mg、2.16mmol、収率90％）。
2018021065.tif 000138
【０３９７】
段階6
氷酢酸（5mL）中の1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル（XVI）（0.177g、1mmol）、酢酸ナトリウム（0.492g、6mmol）および臭素（0.308mL、6mmol）の混合物を、密封チューブ中、120℃で終夜加熱した。溶液を冷却し、水に加えた。生成した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下、室温で乾燥した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム（100％DCM→2：98 MeOH：DCM）で精製して、5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル（XVII）を白色固体で得た（78mg、0.31mmol、収率30％）。
2018021065.tif 000139
【０３９８】
段階7
1N NaOH水溶液（20mL）中の5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル（XVII）（70mg、0.27mmol）の懸濁液を、90℃で3時間、溶液が澄明になるまで加熱した。次いで、溶液を0℃まで冷却し、10％HCl溶液で酸性化した。生成した固体をろ過し、冷水で洗浄し、減圧下、室温で乾燥して、5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸（XVIII）を白色固体で得た（60mg、0.25mmol、収率92％）。
2018021065.tif 000140
【０３９９】
段階8
無水DMF（5mL）中の5-ブロモ-1H-ピラゾール[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸（XVIII）（0.242g、1mmol）の溶液に、CDI（0.178g、1.1mmol）を加え、窒素雰囲気下、65℃で3時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.107g、1.1mmol）を溶液に加えた。溶液を窒素雰囲気下、65℃で3時間再加熱した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、10％HCl溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド（XIX）を白色固体で得た（260mg、0.91mmol、収率92％）。
2018021065.tif 000141
【０４００】
段階9
無水DCM（10mL）中の5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド（XIX）（0.250g、0.88mmol）の溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（0.179mL、1.98mmol）およびPPTS（22mg、0.08mmol）を加え、窒素雰囲気下で5時間還流した。もう1当量の3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（0.179mL、1.98mmol）およびPPTS（22mg、0.08mmol）を加え、溶液を窒素雰囲気下で終夜さらに加熱還流した。溶液を冷却し、DCMで希釈し、その後飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド（XX）を粘稠液体で得た（302mg、0.82mmol、収率93％）。
2018021065.tif 000142
【０４０１】
段階10
窒素雰囲気下、0℃で撹拌中の無水THF（5mL）中の5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド（XX）（0.290g、0.78）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（36mg、0.94mmol）を加えた。溶液を0℃で30分間さらに撹拌した。反応を0.4N NaHSO4溶液（10mL）で停止した。溶液をDCM（3×15mL）で抽出した。合わせた有機層をその後水および食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルバルデヒド（III）を粘稠液体で得た（218mg、0.70mmol、収率91％）。
2018021065.tif 000143
【０４０２】
中間体5-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルバルデヒド（XI）の合成を以下のスキーム4に示す。
2018021065.tif 000144
【０４０３】
段階1〜2
窒素雰囲気下、-78℃に冷却した無水THF（275L）中の2-クロロピリジン（XI）（31.0kg、273mol）の溶液に、温度を-78℃に維持しながらLDA（113L、1220mol）を滴加し、5時間撹拌した。次いで、アセトアルデヒド（16L、463mol）を加え、反応混合物を-78℃でさらに5時間撹拌した後、0℃まで加温し、水（310L）を加えて反応停止した。溶液を50分間撹拌し、次いで室温まで加温した。EtOAcを加え、50分間撹拌し、50分間放置し、層を分離し、次いで2回繰り返すことにより、溶液を3×EtOAc（279L）で抽出した。合わせたEtOAcを減圧下で300〜500Lの量まで濃縮した。粗製1-(2-クロロピリジン-3-イル)エタノール（XII）にDCM（705L）と、続いて水（33L）に溶解したKBr（3.3Kg、27.7mol）の水溶液を加えた。溶液を0℃まで冷却した後、TEMPO（1.7Kg、10.9mol）を加え、次いで50分間撹拌した。第二の容器中、水（980L）と、続いてKHCO3（268Kg、2677mol）および10％NaClO（233L、313mol）を加えた。次いで、この水性混合物をTEMPO混合物に滴加した。この合わせた混合物を0℃で5時間撹拌した。この混合物に水（107L）中のNa2S2O3*7H2O（22.5Kg、90mol）を撹拌しながら0℃で50分かけて滴加した。混合物を室温まで昇温させ、有機相を分離した。DCMを加え、50分間撹拌し、50分間放置し、層を分離し、次いで繰り返すことにより、水相を2×DCM（353L）で抽出した。合わせた有機層を25％NaCl水溶液（274L）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製1-(2-クロロピリジン-3-イル)エタノン（XIII）を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４０４】
段階3
n-BuOH（512L）中の前記粗製1-(2-クロロピリジン-3-イル)エタノン（XIII）の溶液に、85％ヒドラジン水和物（78L、1360mol）を加えた。反応混合物を48時間加熱還流（約120℃）した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。粗製材料をDCM（834L）に溶解し、25％NaCl水溶液を加え、50分間撹拌し、50分間放置し、層を分離し、次いで繰り返すことにより、2×25％NaCl水溶液（214L）で洗浄した。有機層を蒸発させて3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（XIV）を固体で得た（13.2Kg、99mol、純度94.1％、3段階の検定収率36.3％）。
2018021065.tif 000145
【０４０５】
段階4
HOAc（57L）中の3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（XIV）（12.7Kg、95.4mol）の溶液に、NaOAc（20.4Kg、248mol）、水（13.3L）、およびBr2（40L、780mol）を加えた。反応混合物を室温で5時間と、次いで115℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、DCM（686L）で希釈した。この溶液に水（508L）を加え、0℃に冷却した後、pH＝9の下で温度を＜20℃に維持しながら30％NaOH水溶液を滴加した。混合物を珪藻土（14Kg）を通してろ過した後、珪藻土を3×DCM（50L）で洗浄した。有機層を分離し、25％NaCl水溶液（200L）で洗浄し、減圧下で70Lの量まで濃縮した。溶液に3×n-ヘプタン（88L）を、n-ヘプタンの各添加後に量を70Lまで濃縮しながら加えることにより、生成物を結晶化した。固体をろ過し、3×n-ヘプタン（22L）で洗浄した。固体を減圧下、45℃で乾燥して、5-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（XXI）を得た（9.8Kg、46.2mol、純度92.6％、検定収率48.4％）。
2018021065.tif 000146
【０４０６】
段階5
水（617L）中のNaOH（27Kg、675mol）の溶液に、5-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（XXI）（9.8Kg、46.2mol）を加えた。溶液を窒素雰囲気下、90℃で3時間加熱した後、水（870L）中のKMnO4（53.6Kg、339mol）を2時間かけてゆっくり加えた。溶液を窒素雰囲気下、95℃で5時間加熱した。溶液を75℃まで冷却し、珪藻土（11Kg）を通してろ過した後、珪藻土を75℃に加熱した水（150L）で洗浄した。溶液を窒素雰囲気下、0℃まで冷却した後、pHを35％HCl水溶液（約75L）で1に調節した。溶液を室温まで加温した後、n-BuOH（473L）を加え、これを25分間撹拌し、次いで有機層を分離した。n-BuOH（473L）を再度水層に加え、25分間撹拌し、分離した。合わせた有機相を減圧下で約54Lの量まで濃縮した。溶液に9×n-ヘプタン（78L）を1時間かけて滴加し、次いでn-ヘプタンの各添加後に量を約54Lまで濃縮することにより、n-BuOHを除去した。固体をろ過し、3×n-ヘプタン（17L）で洗浄した。固体を減圧下、45℃で乾燥して、5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸（XVIII）を得た（3.2Kg、13.2mol、純度64.4％、検定収率29.0％）。
2018021065.tif 000147
【０４０７】
段階6
無水MeOH（32L）中の5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸（XVIII）（1.6Kg、6.6mol）の溶液に、H2SO4（160mL）を加えた。反応混合物を70℃までゆっくり加熱し、20時間撹拌した。溶液を減圧下で1.6Lの量まで濃縮した。残渣をDCM（120L）と10％NaHCO3水溶液（32L）との間で分配した。有機相を分離し、25％NaCl水溶液（32L）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、4.8Lの量まで濃縮した。溶液に3×n-ヘプタン（8L）を、n-ヘプタンの各添加後に量を4.8Lまで濃縮しながら加えることにより、生成物を結晶化した。固体をろ過し、減圧下、50℃で乾燥して、5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル（XVII）を得た（1.53Kg、6.0mol、純度80.6％、検定収率90.4％）。
2018021065.tif 000148
【０４０８】
段階7
無水DCM（88L）中の5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル（XVII）（2.92Kg、11.4mol）の溶液に、TEA（2.38L、17.1mol）を加えた。溶液を0℃まで冷却した後、無水DCM（51L）中のTrCl（4.0Kg、14.3mol）の溶液を滴加した。溶液を室温まで加温し、20時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（29L）で1回、25％NaCl水溶液（29L）で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、3.0Lの量まで濃縮して、5-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル（XXII）を得た（5.69Kg、11.4mol、純度77.3％、検定収率99.5％）。
2018021065.tif 000149
【０４０９】
段階8
10℃に冷却した無水THF（62L）中の5-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル（XXII）（4.16Kg、8.3mol）の溶液に、無水EtOH（0.97L、16.6mol）およびLiBH4（271g、12.5mol）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、24時間撹拌した。溶液を減圧下で4Lの量まで濃縮し、次いでDCM（80L）に溶解した。次いで、0.4N HCl水溶液（約280L）を滴加することにより、pHを8.0に調節した。有機層を分離し、25％NaCl水溶液（28L）で洗浄し、次いで減圧下で4Lの量まで濃縮して、(5-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メタノール（XXIII）を得た（3.9Kg、8.3mol、純度82.3％、検定収率100％）。
2018021065.tif 000150
【０４１０】
段階9
DCM（97L）中の(5-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メタノール（XXIII）（4.05Kg、8.6mol）の溶液に、水（4L）中のKBr（205g、1.72mol）の溶液を加えた。溶液を0℃まで冷却した後、TEMPO（107.5g、688mmol）を加え、30分間撹拌した。この溶液に水（40L）中のKHCO3（10.8Kg、107.4mol）および7％NaClO水溶液（13.4L）の溶液を加えた。反応混合物を0℃で18時間撹拌した。水（9.1L）中のNa2S2O3*5H2O（1.4Kg、5.7mol）の溶液を反応混合物に0℃で滴加し、30分間撹拌した。次いで、水層を分離し、DCM（48L）で洗浄した。合わせた有機相を25％NaCl水溶液（48L）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を3×MeOH（20L）と共に蒸発させ、固体を2×n-ヘプタン（8L）で洗浄した。固体を減圧下、45℃で乾燥して、5-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルバルデヒド（XXIV）を得た（3.25Kg、6.94mol、純度92.3％、検定収率80.6％）。
2018021065.tif 000151
【０４１１】
中間体N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（XXVI）の調製を以下のスキーム5に示す。
2018021065.tif 000152
【０４１２】
段階1
アルゴン雰囲気下、無水THF（20mL）中の5-ブロモピリジン-3-アミン（XXV）（1.0g、5.78mmol）の溶液に、TEA（0.826mL、6.35mmol）を加え、無水トリフルオロ酢酸（0.902mL、6.35mmol）を滴加した。溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、減圧下で濃縮して、N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（XXVI）をオフホワイト固体で得た（1.5g、5.60mmol、収率96％）。
2018021065.tif 000153
【０４１３】
以下の中間体を、上のスキーム5に記載の手順によって調製した。
【０４１４】
2018021065.tif 000154
5-ブロモピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル（XXVII）：褐色粘稠油状物（421mg、1.54mmol、収率23％）。
2018021065.tif 000155
【０４１５】
中間体N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ピバルアミド（XXIX）の調製を以下のスキーム6に示す。
2018021065.tif 000156
【０４１６】
段階1
無水ピリジン（10mL）中の3-アミノ-5-ブロモピリジン（XXV）（1.0g、5.78mmol）の溶液に、塩化ピバロイル（XXVIII）（769mg、6.38mmol）を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷水/飽和NaHCO3水溶液混合物に加え、30分間撹拌した。沈澱をろ過し、冷水で洗浄し、室温で乾燥して、N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ピバルアミド（XXIX）をオフホワイト固体で得た（1.082g、4.22mmol、収率73.1％）。
2018021065.tif 000157
【０４１７】
以下の中間体を、上のスキーム6に記載の手順によって調製した。
【０４１８】
2018021065.tif 000158
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)イソブチルアミド（XXX）：オフホワイト固体（収率71％）。
2018021065.tif 000159
【０４１９】
2018021065.tif 000160
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)プロピオンアミド（XXXI）：オフホワイト固体（収率92％）。
2018021065.tif 000161
【０４２０】
2018021065.tif 000162
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ブチルアミド（XXXII）：黄色固体（2.1g、8.64mmol、収率88.8％）。ESIMS実測値C9H11BrN2O m/z 243 (M+H)。
【０４２１】
2018021065.tif 000163
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ペンタンアミド（XXXIII）：黄色固体（2.0g、7.78mmol、収率85.3％）。ESIMS実測値C10H13BrN2O m/z 257 (M+H)。
【０４２２】
2018021065.tif 000164
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-メチルブタンアミド（XXXIV）：オフホワイト固体（収率67％）、
2018021065.tif 000165
【０４２３】
2018021065.tif 000166
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド（XXXV）：黄色固体（1.7g、6.27mmol、収率78.6％）。ESIMS実測値C11H15BrN2O m/z 271 (M+H)。
【０４２４】
2018021065.tif 000167
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2-フェニルアセトアミド（XXXVI）：白色固体（2.5g、8.59mmol、収率77.9％）。ESIMS実測値C13H11BrN2O m/z 291 (M+H)。
【０４２５】
2018021065.tif 000168
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ベンズアミド（XXXVII）：白色固体（2.7g、9.74mmol、収率60％）。ESIMS実測値C12H9BrN2O m/z 277 (M+H)。
【０４２６】
2018021065.tif 000169
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド（XXXVIII）：オフホワイト固体（収率83％）、
2018021065.tif 000170
【０４２７】
2018021065.tif 000171
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)シクロブタンカルボキサミド（XXXIX）：黄色固体（2.1g、6.27mmol、収率86.6％）。ESIMS実測値C10H11BrN2O m/z 255 (M+H)。
【０４２８】
2018021065.tif 000172
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)シクロペンタンカルボキサミド（XL）：黄色固体（1.9g、7.06mmol、収率80.2％）。ESIMS実測値C11H13BrN2O m/z 269 (M+H)。
【０４２９】
2018021065.tif 000173
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)シクロヘキサンカルボキサミド（XLI）：黄色固体（2.0g、7.06mmol、収率84.3％）。ESIMS実測値C12H15BrN2O m/z 283 (M+H)。
【０４３０】
中間体5-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-3-アミン（XLIII）の調製を以下のスキーム7に示す。
2018021065.tif 000174
【０４３１】
段階1
無水DMF（20.0mL）中の3,5-ジブロモピリジン（XLII）（2.37g、10.0mmol）の溶液に、K2CO3（4.5g、33mmol）およびジメチルアミノ塩酸塩（1.79g、22mmol）を加えた。混合物を密封チューブ中、200℃で終夜加熱した。溶液を室温まで冷却し、過剰のDMFを減圧下で除去した。残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機相を分離した。水相をEtOAcで洗浄し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮して、5-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-3-アミン（XLIII）をオフホワイト固体で得た（1.78g、8.85mmol、収率88％）。
2018021065.tif 000175
【０４３２】
以下の中間体を、上のスキーム7に記載の手順によって調製した。
【０４３３】
2018021065.tif 000176
N1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（XLIV）：褐色粘稠油状物（326mg、1.33mmol、収率14％）。
2018021065.tif 000177
【０４３４】
2018021065.tif 000178
1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン（XLV）：褐色粘稠油状物（815mg、3.18mmol、収率28％）。
2018021065.tif 000179
【０４３５】
中間体5-ブロモ-N-イソプロピルピリジン-3-アミン（XLVI）の調製を以下のスキーム8に示す。
2018021065.tif 000180
【０４３６】
段階1
MeOH（62mL）中の5-ブロモピリジン-3-アミン（XXV）（535mg、3.09mmol）の溶液に、アセトン（296μL、4.02mL）を加えた。HOAcを用いてpHを4に調節し、30分間撹拌した。NaCNBH3（272mg、4.33mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。MeOHを減圧下で除去し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム（100％ヘキサン→90：10 ヘキサン：EtOAc）で精製して、5-ブロモ-N-イソプロピルピリジン-3-アミン（XLVI）を油状物で得、これはゆっくり固化してオフホワイト固体を得た（309mg、1.44mmol、収率47％）。
2018021065.tif 000181
【０４３７】
中間体1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン（XLVIII）の調製を以下のスキーム9に示す。
2018021065.tif 000182
【０４３８】
段階1
1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン（XLVIII）の調製を、スキーム6、段階1に示す手順に従って実施した。褐色油状物（1.20g、5.59mmol、収率45％）。
2018021065.tif 000183
【０４３９】
中間体N-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)メタンスルホンアミド（L）の調製を以下のスキーム10に示す。
2018021065.tif 000184
【０４４０】
段階1
DCE（50mL）中の3-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド（XLIX）（2.03g、10.0mmol）の調製物にメタンスルホンアミド（1.43g、15.0mmol）およびTEA（2.79mL、20.0mmol）を加えた。溶液を数分間撹拌した後、NaBH(OAc)3（3.00g、14.1mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、N-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)メタンスルホンアミド（L）を澄明油状物で得た（2.65g、9.39mmol、収率99％）。ESIMS実測値C8H9BrFNO2S m/z 282 (M+H)。
【０４４１】
以下の中間体を、上のスキーム9またはスキーム10に記載の手順によって調製した。
【０４４２】
2018021065.tif 000185
3-ブロモ-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン（LI）：金色液体（1.35g、収率97％）。
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【０４４３】
2018021065.tif 000187
3-ブロモ-5-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン（LII）：褐色油状物（6.4g、収率81％）。ESIMS C10H11BrF2N2に対する実測値m/z 277.0 (M+H)。
【０４４４】
2018021065.tif 000188
3-ブロモ-5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン（LIII）：褐色液体（13.1g、収率94％）。
2018021065.tif 000189
【０４４５】
2018021065.tif 000190
N-((5-ブロモピリジン-3-イル)メチル)エタンアミン（LIV）：金色液体（1.29g、6.00mmol、収率60％）。ESIMS C8H11BrN2に対する実測値m/z 215 (M+H)。
【０４４６】
2018021065.tif 000191
N-ベンジル-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)メタンアミン（LV）：金色液体（77mg、0.28mmol、収率25％）。ESIMS C13H13BrN2に対する実測値m/z 277 (M+H)。
【０４４７】
中間体(5-ブロモピリジン-3-イル)メチル(シクロペンチルメチル)カルバミン酸tert-ブチル（LX）の調製を以下のスキーム11に示す。
2018021065.tif 000192
【０４４８】
段階1
MeOH（20mL）中の5-ブロモニコチンアルデヒド（XLVII）（2.0g、10.8mmol、1当量）の溶液に、NaBH4（2.4g、64.9mmol、6当量）を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（15mL）で希釈し、水相をDCM（10mL×3）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノール（LVI）（1.8g、9.57mmol、収率90.0％）を無色油状物で得た。
2018021065.tif 000193
【０４４９】
段階2
無水THF（15mL）中の(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノール（LVI）（1.60g、8.5mmol、1当量）、フタルイミド（1.24g、8.5mmol、1当量）およびPPh3（3.33g、12.75mmol、1.5当量）の撹拌溶液に、DEAD（2.21g、12.75mmol、1.5当量）をN2雰囲気下、0℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液（15mL）、水（15mL）および食塩水（15mL）で続いて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（PE：EtOAc＝4：1）で精製して、2-((5-ブロモピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン（LVII）（2.5g、7.88mmol、収率82.3％）を白色固体で得た。ESIMS C14H9BrN2O2に対する実測値m/z 317 (M+H)。
【０４５０】
段階3
EtOH（20mL）中の2-((5-ブロモピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン（LVII）（1.9g、6.0mmol、1当量）およびヒドラジン水和物（2.0g、40mmol、6当量）の溶液を70℃で3時間加熱した。混合物をセライト(登録商標)パッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を1N HCl溶液（15mL）に溶解し、濃縮乾固し、次いでこれをアセトン（10mL×3）で洗浄し、沈澱をろ取し、減圧下で乾燥して、(5-ブロモピリジン-3-イル)メタンアミン（LVIII）（1.3g、6.95mmol、収率97.7％）を白色固体で得た。
2018021065.tif 000194
【０４５１】
段階4
MeOH（15mL）中の(5-ブロモピリジン-3-イル)メタンアミン（LVIII）（1.30g、5.8mmol、1.0当量）、シクロペンタンカルバルデヒド（0.57g、5.8mmol、1.0当量）およびTEA（0.60g、5.8mmol、1.0当量）の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、NaBH3CN（1.98g、34.6mmol、6.0当量）を加え、混合物を同じ温度でさらに3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（20mL）で希釈し、DCM（10mL×3）で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N-(シクロペンチルメチル)メタンアミン（LIX）（1.23g、4.57mmol、収率79.3％）を褐色油状物で得た。ESIMS C12H17BrN2に対する実測値m/z 269 (M+H)。
【０４５２】
段階5
DCM（20mL）中の1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N-(シクロペンチルメチル)メタンアミン（LIX）（1.00g、3.7mmol、1当量）およびTEA（0.93g、9.2mmol、2.5当量）の溶液に、(Boc)2O（0.85g、4.0mmol、1.1当量）を0℃で分割して加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水（10mL）、食塩水（10mL）で洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、(5-ブロモピリジン-3-イル)メチル(シクロペンチルメチル)カルバミン酸tert-ブチル（LX）（1.25g、3.38mmol、収率91.9％）を白色固体で得た。ESIMS C17H25BrN2O2に対する実測値m/z 369 (M+H)。
【０４５３】
中間体1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-メチルピペラジン（LXII）の調製を以下のスキーム12に示す。
2018021065.tif 000195
【０４５４】
段階1
トルエン（20ml）中の1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼン（LXI）（2.0g、7.88mmol）の溶液に、カリウムt-ブトキシド（2.65g、23.6mmol）および1-メチルピペラジン（1.75mL、15.8mmol）を加えた。反応混合物を105℃で終夜加熱した。トルエンを減圧下で除去し、残渣を水に溶解し、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラム（1：99 MeOH：CHCl3→7：93 MeOH：CHCl3）で精製して、1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-メチルピペラジン（LXII）を橙色油状物で得た（800mg、2.93mmol、収率37.2％）。
2018021065.tif 000196
【０４５５】
以下の中間体を、上のスキーム12に記載の手順によって調製した。
【０４５６】
2018021065.tif 000197
N1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（LXIII）を橙色油状物で得た（800mg、3.06mmol、収率38.9％）。
2018021065.tif 000198
【０４５７】
2018021065.tif 000199
4-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)モルホリン（LXIV）を黄色油状物で得た（1.14g、4.38mmol、収率55.6％）。
2018021065.tif 000200
【０４５８】
2018021065.tif 000201
1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-イソプロピルピペラジン（LXV）を淡黄色油状物で得た（200mg、0.66mmol、収率34.1％）。
2018021065.tif 000202
【０４５９】
2018021065.tif 000203
1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-メチルピペリジン（LXVI）を褐色固体で得た（870mg、3.20mmol、収率40.6％）。
2018021065.tif 000204
【０４６０】
2018021065.tif 000205
4-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（LXVII）を黄色油状物で得た（232mg、0.65mmol、収率16.4％）。
2018021065.tif 000206
【０４６１】
中間体5'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-4,5-ジアミン（LXXII）の調製を以下のスキーム13に示す。
2018021065.tif 000207
【０４６２】
段階1
3-ニトロピリジン-4-アミン（LXVIII）（10g、71.88mmol）および酢酸（100ml）の混合物を密封チューブに加え、続いて撹拌しながらNaOAc（29.50g、359mmol）を加え、臭素（4.43ml 86.3mmol）を滴加した。密封チューブを100℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して固体を得、これを水に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮して、3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-アミン（LXIX）を黄色固体で得た（13.7g、62.8mmol、収率87％）。
2018021065.tif 000208
【０４６３】
段階2
3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-アミン（LXIX）（790mg、3.62mmol）、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン（LXX）（1.01g、4.35mmol）、K3PO4（1.15g、5.44mmol）、水（10mL）およびDMF（10mL）の溶液をアルゴンで3回脱気した。Pd(PPh3)4（209mg、0.18mmol）を反応混合物に加え、溶液を90℃で4時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通過させ、次いで減圧下で濃縮した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（100％CHCl3→1.5：98.5 MeOH[7N NH3]：CHCl3）で精製して、5'-フルオロ-5-ニトロ-3,3'-ビピリジン-4-アミン（LXXI）を黄色固体で得た（626mg、2.67mmol、収率74％）。
2018021065.tif 000209
【０４６４】
段階3
EtOH（18mL）中の5'-フルオロ-5-ニトロ-3,3'-ビピリジン-4-アミン（LXXI）（621mg、2.65mmol）の溶液に、10％Pd/C（93mg、15重量％）を加えた。溶液を水素でパージし、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（100％CHCl3→3：97 MeOH[7N NH3]：CHCl3）で精製して、5'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-4,5-ジアミン（LXXII）をオフホワイト固体で得た（542mg、2.65mmol、収率100％）。
2018021065.tif 000210
【０４６５】
中間体3,3'-ビピリジン-4,5-ジアミン（LXXIV）の調製を以下のスキーム14に示す。
2018021065.tif 000211
【０４６６】
段階1
3-ニトロピリジン-4-アミン（LXVIII）（10g、71.94mmol）および酢酸（120mL）の混合物を密封チューブに加え、続いて撹拌しながらNaOAc（29.50g、93.52mmol）を加え、臭素（4.7ml 359.7mmol）を滴加した。密封チューブを100℃で28時間、TLCにより出発原料の消費が示されるまで加熱した。反応混合物を濃縮して固体を得、これを水に溶解し、NaHCO3で塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮して、3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-アミン（LXIX）を黄色固体で得た（12g、55mmol、収率77％）。
2018021065.tif 000212
【０４６７】
段階2
3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-アミン（LXIX）（6g、26mmol）、ピリジン-3-イルボロン酸（3.54g、29mmol）、1N Na2CO3溶液（78ml）および1,4-ジオキサン（150mL）の溶液をアルゴンで3回脱気した。Pd(PPh3)2Cl2（927mg、5mmol％）を反応混合物に加え、溶液を15時間、TLCにより反応の完了が示されるまで還流した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通過させ、次いで減圧下で濃縮した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（100％EtOAc→2：98 MeOH：DCM）で精製して、5-ニトロ-3,3'-ビピリジン-4-アミン（LXXIII）を黄色固体で得た（5g、23.1mmol、収率87％）。
2018021065.tif 000213
【０４６８】
段階3
MeOH（20mL）中の5-ニトロ-3,3'-ビピリジン-4-アミン（LXXIII）（5g、23mmol）の溶液に、10％Pd/Cを加えた。溶液を水素でパージし、水素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。懸濁液をセライト(登録商標)を通してろ過し、減圧下で濃縮して、3,3'-ビピリジン-4,5-ジアミン（LXXIV）をオフホワイト固体で得た（3.3g、17.7mmol、収率76％）。
2018021065.tif 000214
【０４６９】
以下の中間体を、上のスキーム13またはスキーム14に記載の手順によって調製した。
【０４７０】
2018021065.tif 000215
5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3,4-ジアミン（LXXV）を褐色固体で得た（2.03g、9.99mmol、収率50％）。
2018021065.tif 000216
【０４７１】
2018021065.tif 000217
5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3,4-ジアミン（LXXVI）：淡黄色固体（収率97％）。ESIMS実測値C11H10FN3 m/z 204.3 (M+H)。
【０４７２】
2018021065.tif 000218
5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3,4-ジアミン（LXXVII）：淡赤色固体（収率44％）。ESIMS実測値C11H10FN3 m/z 204.4 (M+H)。
【０４７３】
2018021065.tif 000219
3,4'-ビピリジン-4,5-ジアミン（LXXVIII）：淡黄褐色固体（収率84％）。ESIMS実測値C10H10N4 m/z 187.0 (M+H)。
【０４７４】
2018021065.tif 000220
2,3'-ビピリジン-4',5'-ジアミン（LXXIX）：黄褐色アモルファス固体（収率76％）。ESIMS実測値C10H10N4 m/z 187.0 (M+H)。
【０４７５】
2018021065.tif 000221
5-(フラン-3-イル)ピリジン-3,4-ジアミン（LXXX）：淡桃色固体（収率68％）。ESIMS実測値C9H9N3O m/z 176.0 (M+H)。
【０４７６】
2018021065.tif 000222
5-(チオフェン-3-イル)ピリジン-3,4-ジアミン（LXXXI）：淡褐色アモルファス固体（収率100％）。ESIMS実測値 C9H9N3S m/z 192.0 (M+H)。
【０４７７】
2018021065.tif 000223
5-(チオフェン-2-イル)ピリジン-3,4-ジアミン（LXXXII）：白色アモルファス固体（1.257g、6.57mmol、収率100％）。ESIMS実測値 C9H9N3S m/z 192.2 (M+H)。
【０４７８】
2018021065.tif 000224
3-(チオフェン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（LXXXIII）：褐色油状物（925.5mg、4.86mmol、収率60.9％）。ESIMS実測値 C10H10N2S m/z 191.1 (M+H)。
【０４７９】
2018021065.tif 000225
2'-フルオロビフェニル-2,3-ジアミン（LXXXIV）：黒色固体（0.8g、3.96mmol、収率92％）。
2018021065.tif 000226
【０４８０】
2018021065.tif 000227
3'-フルオロビフェニル-2,3-ジアミン（LXXXV）：白色固体（2.0g、9.89mmol、収率81％）。
2018021065.tif 000228
【０４８１】
2018021065.tif 000229
4'-フルオロビフェニル-2,3-ジアミン（LXXXVI）：白色固体（2.4g、11.87mmol、収率98％）。
2018021065.tif 000230
【０４８２】
2018021065.tif 000231
3-(ピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（LXXXVII）：白色固体（1.36g、7.34mmol、収率92.5％）。
2018021065.tif 000232
【０４８３】
2018021065.tif 000233
3-(チオフェン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（LXXXVIII）：白色固体（1.2g、6.31mmol、mmol、収率94％）。
2018021065.tif 000234
【０４８４】
2018021065.tif 000235
3-(フラン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（LXXXIX）：白色固体（1.3g、7.46mmol、mmol、収率85％）。
2018021065.tif 000236
【０４８５】
中間体3-(ピリジン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（XCV）の調製を以下のスキーム15に示す。
2018021065.tif 000237
【０４８６】
段階1
無水酢酸（265mL）中の2-ブロモアニリン（XC）（50g、0.29mol、1当量）の溶液に、硝酸（発煙）（36.75mL、0.93mol、3.2当量）を0℃で滴加し、次いでその温度で撹拌し、出発原料が消費された時点で混合物をろ過し、ろ液を氷水に加えた。水相を炭酸水素ナトリウムの水溶液でpH＝7まで塩基性化し、次いで混合物をEtOAc（30mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮して、N-(2-ブロモ-6-ニトロフェニル)アセトアミド（XCI）（12.6g、48.6mmol、収率16.7％）を白色固体で得た。
2018021065.tif 000238
【０４８７】
段階2
DME（30mL）およびH2O（10mL）の混合溶媒中のN-(2-ブロモ-6-ニトロフェニル)アセトアミド（XCI）（2.59g、10mmol、1.0当量）、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン（XCII）（2.05g、10mmol、1.3当量）、Na2CO3（2.12g、20mmol、2当量）およびPd(PPh3)4（1.16g、1mmol、0.1当量）の脱気混合物を、窒素雰囲気下で終夜加熱還流し、混合物を水（40ml）に加え、酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（EtOAc：PE＝1：4→100％EtOAc）で精製して、N-(2-ニトロ-6-(ピリジン-4-イル)フェニル)アセトアミド（XCIII）（1.42g、5.52mmol、収率55％）を黄色固体で得た。
2018021065.tif 000239
【０４８８】
段階3
メタノール（20mL）中のN-(2-ニトロ-6-(ピリジン-4-イル)フェニル)アセトアミド（XCIII）（3.94g、15mmol、1当量）の溶液に、2N NaOH水溶液（50mL）を加え、混合物を出発原料が完全に消費されるまで還流し、沈澱をろ取して、2-ニトロ-6-(ピリジン-4-イル)アニリン（XCIV）（3.0g、13.9mmol、収率91％）を黄色固体で得た。ESIMS C11H9N3O2に対する実測値m/z 216 (M+H)。
【０４８９】
段階4
EtOAc（350mL）中の2-ニトロ-6-(ピリジン-4-イル)アニリン（XCIV）（3g、14mmol、1当量）の溶液に、Pd/C（0.3g）を加え、混合物を1atmのH2雰囲気下、室温で終夜撹拌し、混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、生成物3-(ピリジン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（XCV）（2.4g、13.0mmol、収率93％）を白色固体で得た。
2018021065.tif 000240
【０４９０】
中間体3-(ピリジン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン3HCl（LXII）の調製を以下のスキーム16に示す。
2018021065.tif 000241
【０４９１】
段階1
THF（150mL）中の2-ブロモピリジン（XCVI）（10g、63mmol、1.00当量）の溶液に、n-BuLi（25.3mL、63mmol、1.00当量）を加え、混合物を窒素雰囲気下、-70℃で30分間撹拌した。次いで、n-Bu3SnCl（21.7g、67mmol、1.06当量）を加え、混合物を同じ温度でさらに2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（150mL）を溶液に加え、酢酸エチル（150mL×3）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製2-(トリブチルスタンニル)ピリジン（XCVII）（25.9g、63mmol、収率100％）を黄色油状物で得た。粗生成物をそれ以上精製せずに用いた。
【０４９２】
段階2
トルエン（60mL）中のN-(2-ブロモ-6-ニトロフェニル)アセトアミド（XCI）（4.8g、19mmol、1.00当量）、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン（XCVII）（7.5g、20mmol、1.05当量）およびPd(PPh3)4（2.1g、1.8mmol、0.01当量）の脱気混合物を、窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50mL）を混合物に加え、これを酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc：PE＝1：2→100％EtOAc）で精製して、N-(2-ニトロ-6-(ピリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド（XCVIII）（4.4g、17.1mmol、収率92％）をホワイトオフ固体で得た。
2018021065.tif 000242
【０４９３】
段階3
MeOH（20mL）中のN-(2-ニトロ-6-(ピリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド（XCVIII）（4.41g、17mmol、1当量）の溶液に、2N NaOH水溶液（50mL）を加え、混合物を出発原料が完全に消費されるまで還流した。混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去し、沈澱をろ取して、2-ニトロ-6-(ピリジン-2-イル)アニリン（XCIX）（2.4g、11.2mmol、収率65％）を黄色固体で得た。ESIMS C11H9N3O2に対する実測値m/z 216 (M+H)。
【０４９４】
段階4
EtOAc（350mL）中の2-ニトロ-6-(ピリジン-2-イル)アニリン（XCIX）（2.4g、0.01mmol、1当量）の溶液に、Pd/C（1g）を加え、混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、3-(ピリジン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（1.9g、10.3mmol、収率89％）を黄色油状物で得た。ESIMS C11H11N3に対する実測値m/z 186 (M+H)。
【０４９５】
段階5
EtOAc（200mL）中の3-(ピリジン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（1.86g、0.01mmol）の溶液に、EtOAc中のHCl（40mL）を加え、混合物を0℃で20分間撹拌した。沈澱をろ取して、3-(ピリジン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン-3HCl（C）を黄色固体で得た。
2018021065.tif 000243
【０４９６】
中間体5-(3-フルオロ-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ピリジン-3,4-ジアミン（XLV）の調製を以下のスキーム17に示す。
2018021065.tif 000244
【０４９７】
段階1
MeOH（200mL）中の3-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド（CI）（2.12g、10.42mmol）の溶液に1-メチルピペラジン（2.3mL、20.84mL）を加えた。HOAcを用いてpHを6に調節し、1時間撹拌した。NaCNBH3（917mg、14.59mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。MeOHを減圧下で除去し、残渣をCHCl3と飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム（100％CHCl3→3：97 MeOH[7N NH3]：CHCl3）で精製して、1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-4-メチルピペラジン（CII）を黄色油状物で得た（1.52g、5.29mmol、収率51％）。
2018021065.tif 000245
【０４９８】
段階2〜3
1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-4-メチルピペラジン（CII）（528mg、1.84mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（560mg、2.21mmol）、KOAc（541mg、5.51mmol）および無水DMF（26mL）の溶液をアルゴンでパージした。PdCl2(dppf)2（90mg、0.11mmol）を反応混合物に加え、アルゴンで再度パージした。溶液を90℃で2時間加熱した。いったんTLCにより（CII）の消失が示されれば、溶液を室温まで冷却した。この溶液に、K3PO4（588mg、2.76mmol）、3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-アミン（LXIX）（400mg、1.84mmol）、Pd(PPh3)4（106mg、0.09mmol）および水（5mL）を加えた。溶液をアルゴンでパージし、90℃で4時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3と水との間で分配した。水相を分離し、2×CHCl3で洗浄した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（100％CHCl3→2：98 MeOH[7N NH3]：CHCl3）で精製して、3-(3-フルオロ-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-5-ニトロピリジン-4-アミン（CIV）を黄色アモルファス固体で得た（419mg、1.21mmol、2段階の収率42％）。
2018021065.tif 000246
【０４９９】
段階4
MeOH（5mL）中の3-(3-フルオロ-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-5-ニトロピリジン-4-アミン（CIV）（265mg、0.77mmol）の溶液に、10％Pd/C（40mg、15重量％）を加えた。溶液を水素でパージし、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して、5-(3-フルオロ-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ピリジン-3,4-ジアミン（CV）を黄褐色固体で得た（210mg、0.66mmol、収率86％）。
2018021065.tif 000247
【０５００】
以下の中間体を、上のスキーム17に記載の手順によって調製した。
【０５０１】
2018021065.tif 000248
5-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-5-フルオロフェニル)ピリジン-3,4-ジアミン（CVI）：淡褐色固体（551mg、2.11mmol、収率71％）。
2018021065.tif 000249
【０５０２】
2018021065.tif 000250
5-(3-フルオロ-5-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)ピリジン-3,4-ジアミン（CVII）：淡褐色固体（551mg、2.11mmol、収率71％）。
2018021065.tif 000251
【０５０３】
2018021065.tif 000252
5-(3-((ジイソプロピルアミノ)メチル)-5-フルオロフェニル)ピリジン-3,4-ジアミン（CVIII）：淡褐色固体（551mg、2.11mmol、収率71％）。
2018021065.tif 000253
【０５０４】
2018021065.tif 000254
5'-(トリフルオロメチル)-3,3'-ビピリジン-4,5-ジアミン（CIX）の調製を、スキーム11、段階2〜4に示す手順に従って実施した。オフホワイト固体（378mg、1.49mmol、収率98％）。
2018021065.tif 000255
【０５０５】
2018021065.tif 000256
5-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニル)ピリジン-3,4-ジアミン（CX）の調製を、スキーム11、段階2〜4に示す手順に従って実施した。黄色固体（156mg、0.54mmol、収率86％）。
2018021065.tif 000257
【０５０６】
2018021065.tif 000258
5-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-3,4-ジアミン（CXI）の調製を、スキーム11、段階2〜4に示す手順に従って実施した。アモルファス固体（170mg、0.56mmol、収率98.4％）。
2018021065.tif 000259
【０５０７】
2018021065.tif 000260
5-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-5-フルオロフェニル)ピリジン-3,4-ジアミン（CXII）の調製を、スキーム11、段階2〜4に示す手順に従って実施した。褐色固体（148mg、0.51mmol、収率94.9％）。
2018021065.tif 000261
【０５０８】
2018021065.tif 000262
N-(3-(4,5-ジアミノピリジン-3-イル)-5-フルオロベンジル)メタンスルホンアミド（CXIII）の調製を、スキーム11、段階2〜4に示す手順に従って実施した。淡黄褐色固体（428.4mg、1.38mmol、定量的収率）。
2018021065.tif 000263
【０５０９】
2018021065.tif 000264
5-(3-フルオロ-5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-3,4-ジアミン（CXIV）の調製を、スキーム11、段階2〜4に示す手順に従って実施した。淡黄色アモルファス固体（100mg、0.30mmol、収率99％）。
2018021065.tif 000265
【０５１０】
2018021065.tif 000266
4-(3-(4,5-ジアミノピリジン-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（CXV）の調製を、スキーム11、段階2〜4に示す手順に従って実施した。淡褐色アモルファス固体（376mg、0.97mmol、収率87.4％）。
2018021065.tif 000267
【０５１１】
2018021065.tif 000268
5-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-3,4-ジアミン（CXVI）の調製を、スキーム11、段階2〜4に示す手順に従って実施した。淡褐色アモルファス固体（150mg、0.50mmol、収率99％）。
2018021065.tif 000269
【０５１２】
中間体5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3,4-ジアミン（CXVIII）の調製を以下のスキーム18に示す。
2018021065.tif 000270
【０５１３】
段階1
1-メチルピペラジン（1mL、8.51mmol）中の3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-アミン（LXIX）（618mg、2.83mmol）の溶液を140℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc/H2O混合物に加え；有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（100％CHCl3→3：97 MeOH(7N NH3)：CHCl3）で精製して、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロピリジン-4-アミン（CXVII）を黄色固体で得た（382mg、1.61mmol、収率56.7％）。
2018021065.tif 000271
【０５１４】
段階2
MeOH（11mL）中の3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロピリジン-4-アミン（CXVII）（382mg、1.61mmol）の溶液に、10％Pd/Cを加えた。溶液を水素でパージし、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。懸濁液をセライト(登録商標)を通してろ過し、減圧下で濃縮して、5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3,4-ジアミン（CXVIII）を紫色固体で得た（330mg、1.59mmol、収率99％）。
2018021065.tif 000272
【０５１５】
以下の中間体を、上のスキーム18に記載の手順によって調製した。
【０５１６】
2018021065.tif 000273
5-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,4-ジアミン（CXIX）：紫色固体（収率83％）。ESIMS実測値C10H16N4 m/z 193.1 (M+H)。
【０５１７】
2018021065.tif 000274
5-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,4-ジアミン（CXX）：黒色固体（1.31g、6.35mmol、収率92％）。
2018021065.tif 000275
【０５１８】
中間体3-(ピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（CXXIII）の調製を以下のスキーム19に示す。
2018021065.tif 000276
【０５１９】
段階1
DMF（60ml）中の3-クロロ-2-ニトロアニリン（CXXI）（2.00g、11.6mmol、1当量）およびピペリジン（2.95g、34.7mmol、3当量）の溶液に、K2CO3（4.78g、34.4mmol，3当量）を一度に加え、混合物を窒素雰囲気下、120℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（60ml）で希釈し、飽和NaHCO3溶液（50mL）で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EtOAc＝5：1→1：1）で精製して、2-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)アニリン（CXXII）（1.8g、8.14mmol、収率70.3％）を黒色固体で得た。ESIMS C11H15N3O2に対する実測値m/z 222 (M+H)。
【０５２０】
段階2
MeOH（20mL）中の2-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)アニリン（CXXII）（1.64g、6.9mmol、1当量）およびPd/C（0.50g）の混合物を、30psiのH2雰囲気下、室温で終夜撹拌した。出発原料が完全に消費された後、混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、3-(ピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（CXXIII）（1.1g、5.75mmol、収率76％）を黄色固体で得た。
2018021065.tif 000277
【０５２１】
4,5-ジアミノ-N-エチルニコチンアミド（LX）の調製を以下のスキーム20に示す。
2018021065.tif 000278
【０５２２】
段階1
濃硫酸の溶液（2mL）に2-アミノ安息香酸（CXXIV）（1.0g、7.24mmol）をゆっくり加えた。次いで、濃硫酸（1.5mL）および発煙硝酸（1.5mL）の混合物をゆっくり加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を砕氷に加え、NH4OH水溶液でpH 3.0まで処理した。黄-橙色固体を冷水で洗浄し、乾燥して、2-(ニトロアミノ)安息香酸（CXXV）を黄色固体で得た（1.0g、5.46mmol、収率75.4％）。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ESIMS C7H6N2O4に対する実測値m/z 183.9 (M+H)。
【０５２３】
段階2
濃硫酸の溶液（2mL）に2-(ニトロアミノ)安息香酸（CXXV）（183mg、1.0mmol）をゆっくり加えた。混合物を100℃で1時間撹拌した。溶液を冷却し、砕氷に加え、温度を20℃未満に維持しながらNH4OH水溶液でpH 3.0まで処理した。固体を冷水で洗浄し、乾燥して、2-アミノ-3-ニトロ安息香酸（CXXVI）を黄色固体で得た（55mg、0.30mmol、収率30.2％）。それ以上精製せずに次の段階で用いた。
2018021065.tif 000279
【０５２４】
段階3
DCM（5mL）およびDMF（1mL）中の2-アミノ-3-ニトロ安息香酸（CXXVI）（366mg、2.0mmol）の溶液に、エチルアミン塩酸塩およびEDCを加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で0℃まで冷却した後、DIPEAを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、水に溶解し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（100％CHCl3→5：95 MeOH[7N NH3]：CHCl3）で精製して、4-アミノ-N-エチル-5-ニトロニコチンアミド（CXXVII）を黄色固体で得た（200mg、0.95mmol、収率47.6％）。
2018021065.tif 000280
【０５２５】
段階4
MeOH（5mL）中の4-アミノ-N-エチル-5-ニトロニコチンアミド（CXXVII）（180mg、0.856mmol）の溶液に、10％Pd/C（27mg、15重量％）を加えた。溶液を水素でパージし、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（100％CHCl3→10：90 MeOH[7N NH3]：CHCl3）で精製して、4,5-ジアミノ-N-エチルニコチンアミド（CXXVIII）を暗黄色固体で得た（80mg、0.44mmol、収率51.9％）。
2018021065.tif 000281
【０５２６】
中間体3-(4-メチル-イミダゾル-1-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミン（CXXX）の調製を以下のスキーム21に示す。
2018021065.tif 000282
【０５２７】
段階1
無水DMF中の3-クロロ-2-ニトロ-アニリン（CXXI）（1.0g、5.8mmol）、炭酸カリウム（2.4g、17.4mmol）、および4-メチルイミダゾールの溶液を、窒素雰囲気下、120℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3溶液に懸濁し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、3-(4-メチル-イミダゾル-1-イル)-2-ニトロ-フェニルアミン（CXXIX）を得た。
2018021065.tif 000283
【０５２８】
段階2
メタノール中の3-(4-メチル-イミダゾル-1-イル)-2-ニトロ-フェニルアミン（CXXIX）の溶液に、5％Pd/Cを加えた。混合物を水素充填風船下、40℃で6時間撹拌した。次いで、溶液をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、3-(4-メチル-イミダゾル-1-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミン（CXXX）を得た。
2018021065.tif 000284
【０５２９】
実施例1
3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（3）の調製を以下のスキーム22に示す。
2018021065.tif 000285
【０５３０】
段階1
DMF（10mL）および水（2mL）中の5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルバルデヒド（III）（328mg、1.05mmol）およびK3PO4（334mg、1.57mmol）の不均質溶液に、ピリジン-3-イルボロン酸（143mg、1.16mmol）を加えた。溶液を、アルゴン/減圧サイクル（3×）を用いてアルゴンでパージした。Pd(PPh3)4（36mg、0.03mmol）を溶液に加え、アルゴンで再度パージした。溶液をアルゴン雰囲気下、90℃で4時間加熱した。DMFを減圧下で除去した。残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAcをMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（10：90 EtOAc：ヘキサン→50：50 EtOAc：ヘキサン）で精製して、5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルバルデヒド（CXXXI）をオフホワイトろう状固体で得た（283mg、0.92mmol、収率91％）。
2018021065.tif 000286
【０５３１】
段階2〜3
n-ブタノール（10mL）中の5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルバルデヒド（CXXXI）（65mg、0.21mmol）、5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3,4-ジアミン（LXXV）（45mg、0.22mmol）および硫黄（7mg、0.22mmol）の溶液を終夜加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（CXXXII）を得た。CXXXIIを無水DCM（5mL）に溶解した後、トリエチルシラン（84μL、0.52mmol）およびTFA（2.5mL）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ；残渣を水（10mL）に溶解し、5N NH4OHで塩基性化した。沈澱をろ過し、冷水で洗浄し、減圧下、室温で乾燥した。粗生成物をDCM（10mL）に懸濁し、短時間超音波処理し、次いで5分間沸騰するまで加熱した。溶液を室温まで冷却し、固体をろ過し、DCMで洗浄し、減圧下、室温で乾燥して、3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（3）を黄色固体で得た（53mg、0.13mmol、収率62％）。
2018021065.tif 000287
【０５３２】
以下の化合物を、上の実施例1に記載の手順によって調製した。
【０５３３】
2018021065.tif 000288
N-エチル-2-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-カルボキサミド 8
【０５３４】
褐色固体（4.4mg、0.01mmol、収率35.8％）。
2018021065.tif 000289
【０５３５】
2018021065.tif 000290
3-(7-(3-フルオロ-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 10
【０５３６】
オフホワイト固体（62mg、0.12mmol、収率73％）。
2018021065.tif 000291
【０５３７】
2018021065.tif 000292
3-(7-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 11
【０５３８】
オフホワイト固体（72mg、0.14mmol、収率75％）。
2018021065.tif 000293
【０５３９】
2018021065.tif 000294
N1-(3-フルオロ-5-(2-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-イル)フェニル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン 12
【０５４０】
オフホワイト固体（21mg、0.04mmol、収率50％）。
2018021065.tif 000295
【０５４１】
2018021065.tif 000296
4-(3-フルオロ-5-(2-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-イル)フェニル)モルホリン 13
【０５４２】
オフホワイト固体（38mg、0.08mmol、収率77％）。
2018021065.tif 000297
【０５４３】
2018021065.tif 000298
1-(3-フルオロ-5-(2-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-イル)フェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン 14
【０５４４】
オフホワイト固体（38mg、0.08mmol、収率62.9％）。
2018021065.tif 000299
【０５４５】
2018021065.tif 000300
3-(7-(3-フルオロ-5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 15
【０５４６】
オフホワイト固体（41mg、0.08mmol、収率57.3％）。
2018021065.tif 000301
【０５４７】
2018021065.tif 000302
3-(7-(3-フルオロ-5-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 16
【０５４８】
オフホワイト固体（24mg、0.05mmol、収率33.5％）。
2018021065.tif 000303
【０５４９】
2018021065.tif 000304
N-(3-フルオロ-5-(2-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-イル)ベンジル)-N-イソプロピルプロパン-2-アミン 17
【０５５０】
白色固体（61mg、0.12mmol、収率65.1％）。
2018021065.tif 000305
【０５５１】
2018021065.tif 000306
3-(7-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 19
【０５５２】
黄色固体（72mg、0.14mmol、収率100％）。
2018021065.tif 000307
【０５５３】
2018021065.tif 000308
3-(7-(3-フルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 21
【０５５４】
黄色固体（68mg、0.14mmol、収率86.5％）。
2018021065.tif 000309
【０５５５】
2018021065.tif 000310
3-(7-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 23
【０５５６】
オフホワイト固体（69mg、0.17mmol、収率93.9％）。
2018021065.tif 000311
【０５５７】
2018021065.tif 000312
5-(ピリジン-3-イル)-3-(7-(チオフェン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 443
【０５５８】
ベージュ固体（3.4mg、0.009mmol、収率40.9％）。
2018021065.tif 000313
【０５５９】
2018021065.tif 000314
3-(4-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 590
【０５６０】
褐色固体（39.5mg、0.10mmol、収率30.0％）。
2018021065.tif 000315
【０５６１】
2018021065.tif 000316
5-(ピリジン-3-イル)-3-(4-(チオフェン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 888
【０５６２】
オフホワイト固体（32.3mg、0.08mmol、収率25.3％）。
2018021065.tif 000317
【０５６３】
実施例2
N-(5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ピバルアミド（2）の調製を以下のスキーム23に示す。
2018021065.tif 000318
【０５６４】
段階1〜2
無水DMF（20ml）中の5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-カルバルデヒド（XI）（436mg、1.4mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（426mg、1.6mmol）、およびKOAc（412mg、4.2mmol）の溶液をアルゴンでパージした。PdCl2(dppf)2（68mg、0.08mmol）を溶液に加え、アルゴンで再度パージした。溶液をアルゴン雰囲気下、90℃で2時間加熱し、室温まで冷却した。N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ピバルアミド（XVII）（358mg、1.4mmol）、リン酸カリウム（446mg、2.1mmol）および水（2mL）を溶液に加え、アルゴンでパージした。次いで、Pd(PPh3)4を加え、溶液をアルゴンで再度パージした。溶液をアルゴン雰囲気下、90℃で4時間加熱した。溶液をセライト床を通してろ過し、溶媒を減圧下で蒸留した。粗生成物を水に懸濁し、短時間超音波処理した。固体をろ過し、減圧下で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィ（100％DCM→3：97 MeOH：DCM）で精製して、N-(5-(3-ホルミル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ピバルアミド（LXV）を褐色固体で得た（390mg、0.96mmol、収率68％）。
2018021065.tif 000319
【０５６５】
段階3〜4
n-ブタノール（10mL）中のN-(5-(3-ホルミル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ピバルアミド（LXV）（75mg、0.18mmol）、硫黄（64mg、0.20mmol）および5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3,4-ジアミン（XL）（41mg、0.20mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下で終夜還流した。溶液を冷却し、ろ過し、減圧下で1時間乾燥した。残渣を無水DCM（5mL）に溶解した。トリエチルシラン（72μL、0.45mmol）と、続いてTFA（2.5mL）を溶液に加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を残渣に加え、短時間超音波処理し、5N NH4OH溶液で塩基性化した。生成した固体をろ過し、冷水で洗浄し、室温で乾燥した。固体をDCM中で煮沸し、室温まで冷却し、短時間超音波処理した。固体をろ過し、DCMで洗浄し、減圧下で乾燥して、N-(5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ピバルアミド（2）を褐色固体で得た（66mg、0.13mmol、収率72％）。
2018021065.tif 000320
【０５６６】
以下の化合物を、上の実施例2に記載の手順によって調製した。
【０５６７】
2018021065.tif 000321
2,2,2-トリフルオロ-N-(5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)アセトアミド 1
【０５６８】
黄色固体（22mg、0.04mmol、収率92.3％）。
2018021065.tif 000322
【０５６９】
2018021065.tif 000323
3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 4
【０５７０】
褐色固体（72mg、0.14mmol、収率53％）。
2018021065.tif 000324
【０５７１】
2018021065.tif 000325
5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-アミン 5
【０５７２】
褐色固体（68mg、0.16mmol、収率85％）。
2018021065.tif 000326
【０５７３】
2018021065.tif 000327
N1-(5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン 6
【０５７４】
褐色固体（68mg、0.14mmol、収率53％）。
2018021065.tif 000328
【０５７５】
2018021065.tif 000329
5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-N,N-ジメチルピリジン-3-アミン 7
【０５７６】
褐色固体（68mg、0.15mmol、収率63％）。
2018021065.tif 000330
【０５７７】
2018021065.tif 000331
5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピルピリジン-3-アミン 9
【０５７８】
褐色固体（79mg、0.17mmol、収率68％）。
2018021065.tif 000332
【０５７９】
2018021065.tif 000333
1-(5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン 18
【０５８０】
オフホワイト固体（39mg、0.08mmol、収率76.4％）。
2018021065.tif 000334
【０５８１】
2018021065.tif 000335
1-(5-(3-(7-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン 20
【０５８２】
オフホワイト固体（14mg、0.03mmol、収率21.5％）。
2018021065.tif 000336
【０５８３】
2018021065.tif 000337
N-(3-(2-(5-(5-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-イル)-5-フルオロベンジル)メタンスルホンアミド 22
【０５８４】
オフホワイト固体（49mg、0.09mmol、収率62.6％）。
2018021065.tif 000338
【０５８５】
2018021065.tif 000339
1-(5-(3-(7-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン 24
【０５８６】
オフホワイト固体（52mg、0.09mmol、収率72.8％）。
2018021065.tif 000340
【０５８７】
2018021065.tif 000341
N,N-ジメチル-1-(5-(3-(7-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン 25
【０５８８】
オフホワイト固体（51mg、0.10mmol、収率91.6％）。
2018021065.tif 000342
【０５８９】
2018021065.tif 000343
3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 27
【０５９０】
ベージュ固体（13.5mg、0.028mmol、収率15.1％）。
2018021065.tif 000344
【０５９１】
2018021065.tif 000345
3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 28
【０５９２】
黄色固体（23mg、0.046mmol、収率35.1％）。
2018021065.tif 000346
【０５９３】
2018021065.tif 000347
N-(5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド 114
【０５９４】
オフホワイト固体（6.8mg、0.014mmol、収率12.7％）。
2018021065.tif 000348
【０５９５】
2018021065.tif 000349
N-(5-(3-(7-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-2-フェニルアセトアミド 128
【０５９６】
褐色固体（42.6mg、0.08mmol、収率42.4％）。
2018021065.tif 000350
【０５９７】
2018021065.tif 000351
1-シクロペンチル-N-((5-(3-(7-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メチル)メタンアミン 142
【０５９８】
黄褐色固体（6.4mg、0.012mmol、収率7.1％）。
2018021065.tif 000352
【０５９９】
2018021065.tif 000353
N-(5-(3-(7-(2-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ブチルアミド 158
【０６００】
褐色固体（36.4mg、0.074mmol、収率40.8％）。
2018021065.tif 000354
【０６０１】
2018021065.tif 000355
N,N-ジメチル-1-(5-(3-(7-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン 176
【０６０２】
暗褐色固体（24.5mg、0.055mmol、収率28.7％）。
2018021065.tif 000356
【０６０３】
2018021065.tif 000357
5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-3-(7-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 178
【０６０４】
褐色固体（1.2mg、0.002mmol、収率0.9％）。
2018021065.tif 000358
【０６０５】
2018021065.tif 000359
3,3-ジメチル-N-(5-(3-(7-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ブタンアミド 179
【０６０６】
褐色固体（4.1mg、0.008mmol、収率4.7％）。
2018021065.tif 000360
【０６０７】
2018021065.tif 000361
N-(5-(3-(7-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 185
【０６０８】
褐色固体（16.2mg、0.03mmol、収率18.6％）。
2018021065.tif 000362
【０６０９】
2018021065.tif 000363
5-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(7-(ピリジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 192
【０６１０】
ベージュ固体（25.6mg、0.06mmol、収率71.1％）。
2018021065.tif 000364
【０６１１】
2018021065.tif 000365
N-イソプロピル-5-(3-(7-(ピリジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-アミン 198
【０６１２】
黄褐色固体（1.3mg、0.003mmol、収率1.5％）。
2018021065.tif 000366
【０６１３】
2018021065.tif 000367
N-ベンジル-1-(5-(3-(7-(ピリジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン 209
【０６１４】
ベージュ固体（17.2mg、0.034mmol、収率33.8％）。
2018021065.tif 000368
【０６１５】
2018021065.tif 000369
N-(5-(3-(7-(ピリジン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)シクロブタンカルボキサミド 229
【０６１６】
黄褐色固体（8.5mg、0.017mmol、収率5.1％）。
2018021065.tif 000370
【０６１７】
2018021065.tif 000371
5-(3-(7-(ピペリジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-アミン 238
【０６１８】
黄褐色固体（7.5mg、0.018mmol、収率8.9％）。
2018021065.tif 000372
【０６１９】
2018021065.tif 000373
N-((5-(3-(7-(ピペリジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メチル)エタンアミン 241
【０６２０】
褐色固体（9.9mg、0.022mmol、収率11.4％）。
2018021065.tif 000374
【０６２１】
2018021065.tif 000375
N-(5-(3-(7-(ピペリジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド 246
【０６２２】
褐色固体（33.1mg、0.064mmol、収率37.6％）。
2018021065.tif 000376
【０６２３】
2018021065.tif 000377
3-(7-(ピペリジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 249
【０６２４】
ベージュ固体（26.5mg、0.055mmol、収率30.4％）。
2018021065.tif 000378
【０６２５】
2018021065.tif 000379
N-(5-(3-(7-(ピペリジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド 254
【０６２６】
黄-白色固体（8.6mg、0.018mmol、収率8.2％）。
2018021065.tif 000380
【０６２７】
2018021065.tif 000381
N-(5-(3-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ペンタンアミド 305
【０６２８】
褐色固体（30.4mg、0.06mmol、収率33.7％）。
2018021065.tif 000382
【０６２９】
2018021065.tif 000383
N-(5-(3-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 309
【０６３０】
褐色固体（25.9mg、0.05mmol、収率28.6％）。
2018021065.tif 000384
【０６３１】
2018021065.tif 000385
5-(3-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピルピリジン-3-アミン 325
【０６３２】
黄褐色固体（11.8mg、0.032mmol、収率16.7％）。
2018021065.tif 000386
【０６３３】
2018021065.tif 000387
1-(5-(3-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-N-ベンジルメタンアミン 336
【０６３４】
ベージュ固体（12.0mg、0.028mmol、収率27.7％）。
2018021065.tif 000388
【０６３５】
2018021065.tif 000389
N,N-ジメチル-5-(3-(7-(チオフェン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-アミン 346
【０６３６】
黄褐色固体（5.8mg、0.013mmol、収率6.7％）。
2018021065.tif 000390
【０６３７】
2018021065.tif 000391
N,N-ジメチル-1-(5-(3-(7-(チオフェン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン 352
【０６３８】
暗褐色固体（24.4mg、0.054mmol、収率28.2％）。
2018021065.tif 000392
【０６３９】
2018021065.tif 000393
5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-3-(7-(チオフェン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 354
【０６４０】
褐色固体（17.8mg、0.04mmol、収率52.4％）。
2018021065.tif 000394
【０６４１】
2018021065.tif 000395
N-(5-(3-(7-(フラン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ピバルアミド 373
【０６４２】
黄褐色固体（21.6mg、0.045mmol、収率25.5％）。
2018021065.tif 000396
【０６４３】
2018021065.tif 000397
N-(5-(3-(7-(フラン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド 376
【０６４４】
褐色固体（49.9mg、0.10mmol、収率58.6％）。
2018021065.tif 000398
【０６４５】
2018021065.tif 000399
N-(5-(3-(7-(フラン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ブチルアミド 382
【０６４６】
褐色固体（32.2mg、0.069mmol、収率38.3％）。
2018021065.tif 000400
【０６４７】
2018021065.tif 000401
N-(5-(3-(7-(チオフェン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)プロピオンアミド 440
【０６４８】
暗褐色固体（33.7mg、0.07mmol、収率38.8％）。
2018021065.tif 000402
【０６４９】
2018021065.tif 000403
N,N-ジメチル-1-(5-(3-(7-(チオフェン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン 452
【０６５０】
ベージュ固体（100.3mg、0.22mmol、収率29.0％）。
2018021065.tif 000404
【０６５１】
2018021065.tif 000405
N-(5-(3-(7-(チオフェン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド 458
【０６５２】
暗黄色固体（15mg、0.03mmol、収率36.0％）。
2018021065.tif 000406
【０６５３】
2018021065.tif 000407
1-シクロペンチル-N-((5-(3-(7-(チオフェン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メチル)メタンアミン 463
【０６５４】
黄褐色固体（15.0mg、0.03mmol、収率17.1％）。
2018021065.tif 000408
【０６５５】
2018021065.tif 000409
N-((5-(3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メチル)エタンアミン 547
【０６５６】
黄褐色固体（9.4mg、0.02mmol、収率10.6％）。
2018021065.tif 000410
【０６５７】
2018021065.tif 000411
5-(3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピルピリジン-3-アミン 551
【０６５８】
暗黄色固体（15.6mg、0.03mmol、収率17.6％）。
2018021065.tif 000412
【０６５９】
2018021065.tif 000413
1-(5-(3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン 552
【０６６０】
褐色固体（23.6mg、0.051mmol、収率26.7％）。
2018021065.tif 000414
【０６６１】
2018021065.tif 000415
3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 554
【０６６２】
淡褐色固体（57.4mg、0.11mmol、収率43.7％）。
2018021065.tif 000416
【０６６３】
2018021065.tif 000417
N-(5-(3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ペンタンアミド 557
【０６６４】
褐色固体（36.9mg、0.073mmol、収率41.3％）。
2018021065.tif 000418
【０６６５】
2018021065.tif 000419
N-(5-(3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)シクロペンタンカルボキサミド 560
【０６６６】
褐色固体（14.8mg、0.029mmol、収率16.5％）。
2018021065.tif 000420
【０６６７】
2018021065.tif 000421
N-(5-(3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 561
【０６６８】
褐色固体（14.0mg、0.026mmol、収率15.6％）。
2018021065.tif 000422
【０６６９】
2018021065.tif 000423
N-(5-(3-(4-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド 573
【０６７０】
黄褐色固体（37.9mg、0.072mmol、収率42.2％）。
2018021065.tif 000424
【０６７１】
2018021065.tif 000425
N-(5-(3-(4-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド 581
【０６７２】
褐色固体（34.5mg、0.07mmol、収率40.0％）。
2018021065.tif 000426
【０６７３】
2018021065.tif 000427
1-シクロペンチル-N-((5-(3-(4-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メチル)メタンアミン 586
【０６７４】
黄褐色固体（13.8mg、0.027mmol、収率15.4％）。
2018021065.tif 000428
【０６７５】
2018021065.tif 000429
N-(5-(3-(4-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ピバルアミド 594
【０６７６】
黄褐色固体（54.7mg、0.108mmol、収率61.2％）。
2018021065.tif 000430
【０６７７】
2018021065.tif 000431
N-(5-(3-(4-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-2-フェニルアセトアミド 595
【０６７８】
ベージュ固体（15.5mg、0.029mmol、収率15.4％）。
2018021065.tif 000432
【０６７９】
2018021065.tif 000433
3-(4-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-5-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 599
【０６８０】
ベージュ固体（6.2mg、0.013mmol、収率7.0％）。
2018021065.tif 000434
【０６８１】
2018021065.tif 000435
N-(5-(3-(4-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ブチルアミド 602
【０６８２】
黄褐色固体（31.9mg、0.065mmol、収率35.8％）。
2018021065.tif 000436
【０６８３】
2018021065.tif 000437
N-(5-(3-(4-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)シクロブタンカルボキサミド 605
【０６８４】
ベージュ固体（60.3mg、0.12mmol、収率35.1％）。
2018021065.tif 000438
【０６８５】
2018021065.tif 000439
N,N-ジメチル-5-(3-(4-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-アミン 616
【０６８６】
黄褐色固体（11.4mg、0.026mmol、収率13.4％）。
2018021065.tif 000440
【０６８７】
2018021065.tif 000441
N,N-ジメチル-1-(5-(3-(4-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン 621
【０６８８】
暗褐色固体（19.6mg、0.044mmol、収率23.0％）。
2018021065.tif 000442
【０６８９】
2018021065.tif 000443
5-(3-(4-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-アミン 635
【０６９０】
褐色固体（3.3mg、0.008mmol、収率4.0％）。
2018021065.tif 000444
【０６９１】
2018021065.tif 000445
5-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(4-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 637
【０６９２】
黄褐色固体（6.8mg、0.017mmol、収率18.9％）。
2018021065.tif 000446
【０６９３】
2018021065.tif 000447
N-イソプロピル-5-(3-(4-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-アミン 643
【０６９４】
褐色固体（2.9mg、0.06mmol、収率3.4％）。
2018021065.tif 000448
【０６９５】
2018021065.tif 000449
3,3-ジメチル-N-(5-(3-(4-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ブタンアミド 647
【０６９６】
ベージュ固体（1.2mg、0.002mmol、収率1.4％）。
2018021065.tif 000450
【０６９７】
2018021065.tif 000451
N-ベンジル-1-(5-(3-(4-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン 654
【０６９８】
ベージュ固体（26.1mg、0.051mmol、収率51.3％）。
2018021065.tif 000452
【０６９９】
2018021065.tif 000453
5-(5-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 680
【０７００】
ベージュ固体（26.4mg、0.052mmol、収率30.4％）。
2018021065.tif 000454
【０７０１】
2018021065.tif 000455
N-(5-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド 691
【０７０２】
褐色固体（14.8mg、0.029mmol、収率16.8％）。
2018021065.tif 000456
【０７０３】
2018021065.tif 000457
N-(5-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ペンタンアミド 698
【０７０４】
褐色固体（47.0mg、0.095mmol、収率53.7％）。
2018021065.tif 000458
【０７０５】
2018021065.tif 000459
N-(5-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)シクロペンタンカルボキサミド 701
【０７０６】
褐色固体（3.9mg、0.008mmol、収率4.4％）。
2018021065.tif 000460
【０７０７】
2018021065.tif 000461
1-シクロペンチル-N-((5-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メチル)メタンアミン 704
【０７０８】
褐色固体（10.1mg、0.02mmol、収率11.5％）。
2018021065.tif 000462
【０７０９】
2018021065.tif 000463
N,N-ジメチル-1-(5-(3-(4-(4-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン 719
【０７１０】
淡褐色固体（12.3mg、0.027mmol、収率14.3％）。
2018021065.tif 000464
【０７１１】
2018021065.tif 000465
N-(5-(3-(4-(4-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 728
【０７１２】
褐色固体（30.7mg、0.06mmol、収率35.1％）。
2018021065.tif 000466
【０７１３】
2018021065.tif 000467
N-((5-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メチル)エタンアミン 738
【０７１４】
褐色固体（15.2mg、0.033mmol、収率17.0％）。
2018021065.tif 000468
【０７１５】
2018021065.tif 000469
N-(5-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)シクロブタンカルボキサミド 752
【０７１６】
暗黄色固体（4.1mg、0.008mmol、収率2.4％）。
2018021065.tif 000470
【０７１７】
2018021065.tif 000471
5-(5-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 758
【０７１８】
ベージュ固体（39.6mg、0.075mmol、収率43.8％）。
2018021065.tif 000472
【０７１９】
2018021065.tif 000473
5-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-アミン 761
【０７２０】
褐色固体（7.9mg、0.024mmol、収率11.8％）。
2018021065.tif 000474
【０７２１】
2018021065.tif 000475
【０７２２】
2018021065.tif 000476
【０７２３】
2018021065.tif 000477
N-(5-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 774
【０７２４】
褐色固体（22.3mg、0.05mmol、収率30.3％）。
2018021065.tif 000478
【０７２５】
2018021065.tif 000479
1-(5-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-N-ベンジルメタンアミン 781
【０７２６】
ベージュ固体（21.0mg、0.049mmol、収率48.7％）。
2018021065.tif 000480
【０７２７】
2018021065.tif 000481
N-(5-(3-(4-(チオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)プロピオンアミド 785
【０７２８】
褐色固体（33.5mg、0.072mmol、収率38.7％）。
2018021065.tif 000482
【０７２９】
2018021065.tif 000483
N-(5-(3-(4-(チオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)イソブチルアミド 793
【０７３０】
黄褐色固体（17.0mg、0.035mmol、収率19.6％）。
2018021065.tif 000484
【０７３１】
2018021065.tif 000485
N,N-ジメチル-1-(5-(3-(4-(チオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン 797
【０７３２】
褐色固体（26.7mg、0.059mmol、収率31.0％）。
2018021065.tif 000486
【０７３３】
2018021065.tif 000487
5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-3-(4-(チオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 799
【０７３４】
ベージュ固体（55.8mg、0.11mmol、収率43.5％）。
2018021065.tif 000488
【０７３５】
2018021065.tif 000489
N-(5-(3-(4-(チオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド 803
【０７３６】
黄-白色固体（20.2mg、0.04mmol、収率56.4％）。
2018021065.tif 000490
【０７３７】
2018021065.tif 000491
N-(5-(3-(4-(フラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ピバルアミド 818
【０７３８】
褐色固体（36.0mg、0.075mmol、収率42.6％）。
2018021065.tif 000492
【０７３９】
2018021065.tif 000493
N-(5-(3-(4-(フラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ブチルアミド 827
【０７４０】
褐色固体（29.6mg、0.064mmol、収率36.9％）。
2018021065.tif 000494
【０７４１】
2018021065.tif 000495
5-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-3-(4-(チオフェン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 898
【０７４２】
ベージュ固体（15.4mg、0.032mmol、収率17.7％）。
2018021065.tif 000496
【０７４３】
実施例3
以下に記載する検定手順を用いて、上記合成化合物をWnt活性についてスクリーニングした。
【０７４４】
レポーター細胞株は、癌細胞株（例えば、結腸癌）の細胞にホタルルシフェラーゼ遺伝子の発現を駆動するwnt応答性プロモーターを含むレンチウイルス構築物を安定に導入することにより生成することができる。
【０７４５】
SP5プロモーター、すなわちSP5プロモーター由来の8つのTCF/LEF結合部位を有するプロモーターがホタルルシフェラーゼ遺伝子の上流に連結されている、レンチウイルス構築物を作成することができる。レンチウイルス構築物は選択可能マーカーとしてハイグロマイシン耐性遺伝子も含むことができる。SP5プロモーター構築物を用いて、SW480細胞、すなわち切断APCタンパク質を生成する突然変異したAPC遺伝子を有する結腸癌細胞に導入することができ、β-カテニンの調節解除された蓄積を引き起こす。対照細胞株を、活性化にβ-カテニンを必要としないSV40プロモーターの制御下で、ルシフェラーゼ遺伝子を含む別のレンチウイルス構築物を用いて生成することができる。
【０７４６】
レポーター構築物を有する培養SW480細胞を、96穴または384穴プレートに、ウェルごとに約10,000細胞で分配することができる。次いで、低分子化合物ライブラリからの化合物をウェルに、10マイクロモル濃度の最高濃度を用い、半対数希釈で加えることができる。各細胞型の一連の対照ウェルには緩衝液および化合物溶媒のみを加える。化合物添加の24〜40時間後、ルシフェラーゼのレポーター活性を、例えば、BrightGloルミネセンス試薬（Promega）の添加およびVictor3プレート読み取り器（Perkin Elmer）により検定することができる。読み取り値をDMSOだけで処理した細胞に対して規準化し、次いでIC50の計算に規準化活性を用いることができる。選択した本発明の化合物の活性を表2に示す。
【０７４７】
（表２）
2018021065.tif 000497
【０７４８】
実施例3
骨/軟骨疾患処置のための式（I）または（II）の化合物を含む非経口懸濁剤の調製。
【０７４９】
（表３）式（I）または（II）の化合物の概算溶解度
2018021065.tif 000498
【０７５０】
0.5％CMC/0.05％トゥイーン80中の220μg/mL懸濁液の調製を、597g±1gのGibco 1X PBSを1Lガラス瓶に分散させることにより始める。1mL滅菌シリンジを用いて、0.3mLのトゥイーン80を秤量する。秤量皿に、3g±0.1gのカルボキシメチルセルロース7LXF PH（CMC）を秤量する。トゥイーン80/PBS溶液と混合し、CMCをPBS/トゥイーン混合物を含む1L瓶にゆっくり振りかける（混合速度を適宜高める）。目視によりいったん分散し、ポリマーが水和されれば、加熱プレート上で容器の加熱を開始して、転相（混濁）を促進する。溶液が触れるまで冷えれば、NLT 120mLを250mLガラス瓶中にろ過する。27mgの式（I）または（II）の化合物を秤量し、120gの滅菌ろ過したCMC/トゥイーン溶液を用いて混合することにより懸濁する。2mLショットガラスバイアルおよび13mm Flurotecコーティング栓（West Pharma）に充填し、バイアルを260°FでNLT 25分間オートクレーブにかける。
【０７５１】
実施例4
式（I）または（II）の化合物を含む非経口製剤の調製。
【０７５２】
10mgの式（I）または（II）の化合物（またはその塩）を、10mLのプロピレングリコール（USP等級）を用いて溶解し、無菌技術を用い、マイレクスGPシリンジフィルターを用いて溶液を滅菌ガラス（II型）容器中に滅菌ろ過する。非経口投与の前に、10mLの前述のプロピレングリコール中の溶液を90mLの滅菌水を含むバイアルに加え、十分に混合する。
【０７５３】
実施例5
式（I）または（II）の化合物を含む硝子体内注射用の懸濁剤の調製。
【０７５４】
10mgの微粉化した式（I）または（II）の化合物（粒径中央値5μm）を秤量し、PBS（Gibco、pH7.4）に溶解した0.5％カルボキシメチルセルロース（Aqualon 7LXF）および0.05％トゥイーン80 HP-LQ-MH（Croda）の溶液100mLに、混合しながらゆっくり加える。最終懸濁液を2mLガラスバイアルにロードし、最後にオートクレーブ処理によって滅菌する。
【０７５５】
微粉化した式（I）または（II）の化合物を加熱滅菌し、PBS（Gibco、pH7.4）に溶解した0.5％カルボキシメチルセルロース（Aqualon 7LXF）および0.05％トゥイーン80 HP-LQ-MH（Croda）の滅菌ろ過溶液と無菌混合することも企図される。
【０７５６】
ウサギの硝子体内注射のために、30G針および約50μLの量を用いて投与を実施する。
【０７５７】
実施例6
式（I）または（II）の化合物を含む中耳内注射用の組成物。
【０７５８】
10mgの式（I）または（II）の化合物を、100mLのプロピレングリコール（USP等級）を用いて溶解し、無菌技術を用い、マイレクスGPシリンジフィルターを用いて溶液を滅菌ガラス（II型）容器中に滅菌ろ過する。非経口投与の前に、10mLの前述のプロピレングリコール中の溶液を90mLの滅菌水を含むバイアルに加え、十分に混合する。
【０７５９】
正円窓膜を標的とする中耳内注射のために、25G針および約200μLの量を用いて投与を実施する。
【０７６０】
実施例7
特発性肺線維症（IPF）の一次スクリーニング検定。
【０７６１】
式（I）または（II）の化合物を、形質転換ヒト気管支上皮細胞株（NL-20）におけるβ-カテニンに基づくレポーター検定でスクリーニングした。表4に示す結果は、式（I）または（II）の化合物がこれらの細胞におけるβ-カテニン活性を阻害しうることを示し、特発性肺線維症（IPF）処置のための薬物の作用機序を裏付けている。式（I）または（II）の化合物は、小分子β-カテニン阻害剤のICG-001よりも有意に強力である［Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A (2010), 107(32), 14309-14314］。
【０７６２】
（表４）
2018021065.tif 000499
【０７６３】
実施例8
肺線維症処置のための式（I）または（II）の化合物を含む肺送達用の組成物の調製。
【０７６４】
100mgの式（I）または（II）の化合物（またはその塩）を秤量し、1.5％デキストロース（またはラクトース）＋0.05％チロキサポールの溶液100mLに、混合しながらゆっくり加える。最終溶液をマイレクスGPシリンジフィルターを用いて滅菌ろ過する。
【０７６５】
ジェットネブライザー（Pari LC plus）またはaerodoseネブライザーを用いて、投与を実施する。
【０７６６】
C57Bl/6マウスに、鼻部チャンバー（CH Technology）を介して15LPMの流速で30分間投与し、粒径分布および用量を、ポートの1つに設置した7ステージインパクター（1LPM）により測定した。エアロゾルの粒径中央値1.2μmおよびGSD 1.8μmを得、投与速度1.5μM/分/マウスを得た。
【０７６７】
（表５）マウス（C57Bl/6）における式（I）または（II）の化合物の濃度
2018021065.tif 000500
【０７６８】
0.5mg/mLの式（I）または（II）の化合物の希釈製剤をブレオマイシンにより誘導した肺線維症のC57B1/6マウスに10および30分間噴霧した。ブレオマイシンは、その使用がヒトで肺線維症を引き起こすことが明らかにされている化学療法剤である。その結果、これは動物の肺線維症を誘導し、試験するための研究ツールとして広く用いられるようになった［Walters, D.M. and Kleeberger, S.R., ''Mouse models of bleomycin-induced pulmonary fibrosis'' Current Protocols in Pharmacology (2008) Chapter 5: Unit 5.46, 1-17］。雄C57B1/6マウスを麻酔し、2U/kgのブレオマイシン（Henry Schien）を口咽頭投与した。7日後、式（I）または（II）の化合物を鼻部チャンバー（CH technology）を介して20LPMの流速で1日に30分間、13日間送達した。13日間の最後の投与後、動物を屠殺し、それらの肺を10％緩衝化ホルマリンで灌流し、組織検査のために処理した。血漿を得、報告された疾患のバイオマーカー、MMP-7、TIMP-1およびTGF-β、lをELISAにより評価した［British Journal of Pharmacology (2010), 160(7), 1699-1713; American journal of respiratory and critical care medicine (2012), 185(1), 67-76］。肺のH&E切片をアッシュクロフト評点システムにより盲検様式で採点し、肺線維症を評価した［Biotechniques (2008), 44(4), 507-517］。肺線維症および血漿バイオマーカーの低減が化合物処置動物で示された（表6）。
【０７６９】
（表６）
2018021065.tif 000501
*ブレオ/媒体に対してp＜0.05、**ブレオ/媒体に対してp＝0.035
【０７７０】
実施例9
式（I）または（II）の化合物を含む薬物溶出材料の懸濁剤の調製。
【０７７１】
溶液1（活性物質含有PLGA）：425mgのPLGA 50:50（PLGA 0.55〜0.75、Lactel B6010-2P）＋4.5mgの式（I）または（II）の化合物＋4mLのジクロロメタンを秤量し、十分に混合して溶解する。
【０７７２】
溶液2（1％PVA溶液）：40mLのDI水を加え、次いで413mgのポリビニルアルコール（Sigma 87〜89％加水分解、PN 363170-25）を加え、混合して溶解し、次いで0.22μPESシリンジフィルター（Millipore Millex GP）を通して滅菌ろ過する。
【０７７３】
PLGAミクロ粒子形成：20mLの溶液2を清浄な滅菌容器に加え、混合（高速ミキサー）しながら全4mLの溶液1を溶液2にゆっくり加える。
【０７７４】
本明細書において用いられる「含む（comprising）」なる用語は、「含む（including）」、「含む（contanining）」、または「特徴付けられる」と同義で、包括的または制限なしであり、その他の挙げられていない要素または方法段階を除外するものではない。
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月11日(2017.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
2018021065.tif 000556
式中：
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（Ｃ１−３アルキル）、−（Ｃ１−９アルキル）ｎアリール（Ｒ６）ｑ、−（Ｃ１−９アルキル）ｎヘテロアリール（Ｒ７）ｑ、−（Ｃ１−９アルキル）ｎヘテロシクリル（Ｒ８）ｑ、−（Ｃ１−９アルキル）ｎＮ（Ｒ９）２、−ＯＲ１０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は−チオフェニル（Ｒ１５）ｑであり；
Ｒ５はＨであり；
各Ｒ６はアリール環に結合した置換基であり、独立にＨ、−Ｃ１−９アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３およびＣＮからなる群より選択され；
各Ｒ７はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にＨ、−Ｃ１−９アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３およびＣＮからなる群より選択され；
各Ｒ８はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（Ｃ１−３アルキル）ｎアリール（Ｒ６）ｑ、および−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ９は独立にＨ、−Ｃ１−９アルキル、−（Ｃ１−３アルキル）ｎアリール（Ｒ６）ｑ、−（Ｃ１−３アルキル）ｎカルボシクリルおよび−（Ｃ１−９アルキル）Ｎ（Ｒ１６）２からなる群より選択され；
または、２つの隣接Ｒ９は、それらが結合している原子と一緒にヘテロシクリル（Ｒ１７）ｑを形成してもよく；
Ｒ１１は−（Ｃ１−３アルキル）ｎアリール（Ｒ６）ｑ、−（Ｃ１−３アルキル）ｎカルボシクリル、−Ｃ１−９アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
各Ｒ１３はアリール環に結合した置換基であり、独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、ＣＮ、−（Ｃ１−３アルキル）ｎヘテロシクリル（Ｒ８）ｑ、−（Ｃ１−９アルキル）ｎＮ（Ｒ９）２および−（Ｃ１−９アルキル）ｎＮＨＳＯ２Ｒ１８からなる群より選択され；
各Ｒ１５はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にＨ、−（Ｃ１−３アルキル）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、ＣＮ、および−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）からなる群より選択され；
各Ｒ１６は独立にＨおよび−Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１７はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にＨ、−（Ｃ１−９アルキル）ｎアリール（Ｒ６）ｑ、および−Ｃ１−９アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１８は−Ｃ１−３アルキルであり；
ＡはＮまたはＣであり；
ただし、ＡがＮである場合、Ｒ２は存在せず；
各ｑは１または２の整数であり；
各ｎは０または１の整数である。
【請求項２】
Ｒ２が−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）２または−Ｎ（Ｒ９）２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９が独立にＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピル、イソプロピル、および−ＣＨ２カルボシクリルからなる群より選択される、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が−ＣＨ２ヘテロシクリル（Ｒ８）ｑまたは−ヘテロシクリル（Ｒ８）ｑである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ８が独立にＨまたはＦである、請求項１または４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１が−カルボシクリル、または−Ｃ１−５アルキルである、請求項１または６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１５がチオフェニル環に結合した１つの置換基であり、該置換基がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−（Ｃ１−３アルキル）からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉの化合物が下記からなる群より選択される構造を有する、請求項１記載の化合物：
2018021065.tif 000557
2018021065.tif 000558
2018021065.tif 000559
2018021065.tif 000560
2018021065.tif 000561
2018021065.tif 000562
。
【請求項１０】
式ＩＩの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
2018021065.tif 000563
式中：
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（Ｃ１−３アルキル）、−（Ｃ１−９アルキル）ｎアリール（Ｒ６）ｑ、−（Ｃ１−９アルキル）ｎヘテロアリール（Ｒ７）ｑ、−（Ｃ１−９アルキル）ｎヘテロシクリル（Ｒ８）ｑ、−（Ｃ１−９アルキル）ｎＮ（Ｒ９）２、−ＯＲ１０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は−チオフェニル（Ｒ１５）ｑであり；
Ｒ５はＨであり；
各Ｒ６はアリール環に結合した置換基であり、独立にＨ、−Ｃ１−９アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３およびＣＮからなる群より選択され；
各Ｒ７はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にＨ、−Ｃ１−９アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３およびＣＮからなる群より選択され；
各Ｒ８はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（Ｃ１−３アルキル）ｎアリール（Ｒ６）ｑ、および−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ９は独立にＨ、−Ｃ１−９アルキル、−（Ｃ１−３アルキル）ｎアリール（Ｒ６）ｑ、−（Ｃ１−３アルキル）ｎカルボシクリルおよび−（Ｃ１−９アルキル）Ｎ（Ｒ１６）２からなる群より選択され；
または、２つの隣接Ｒ９は、それらが結合している原子と一緒にヘテロシクリル（Ｒ１７）ｑを形成してもよく；
Ｒ１１は−（Ｃ１−３アルキル）ｎアリール（Ｒ６）ｑ、−（Ｃ１−３アルキル）ｎカルボシクリル、−Ｃ１−９アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
各Ｒ１３はアリール環に結合した置換基であり、独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、ＣＮ、−（Ｃ１−３アルキル）ｎヘテロシクリル（Ｒ８）ｑ、−（Ｃ１−９アルキル）ｎＮ（Ｒ９）２および−（Ｃ１−９アルキル）ｎＮＨＳＯ２Ｒ１８からなる群より選択され；
各Ｒ１５はヘテロアリール環に結合した置換基であり、独立にＨ、低級アルキル、ハロゲン化物、−ＣＦ３、ＣＮ、および−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）からなる群より選択され；
各Ｒ１６は独立にＨおよび−Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１７はヘテロシクリル環に結合した置換基であり、独立にＨ、−（Ｃ１−９アルキル）ｎアリール（Ｒ６）ｑ、および−Ｃ１−９アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１８は−Ｃ１−３アルキルであり；
ＡはＮまたはＣであり；
ただし、ＡがＮである場合、Ｒ２は存在せず；
各ｑは１または２の整数であり；
各ｎは０または１の整数である。
【請求項１１】
Ｒ２が−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）２または−Ｎ（Ｒ９）２である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が独立にＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピル、イソプロピル、および−ＣＨ２カルボシクリルからなる群より選択される、請求項１０〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が−ＣＨ２ヘテロシクリル（Ｒ８）ｑまたは−ヘテロシクリル（Ｒ８）ｑである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ８が独立にＨまたはＦである、請求項１０または１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１がカルボシクリル、または−Ｃ１−５アルキルである、請求項１０または１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１５がチオフェニル環に結合した１つの置換基であり、該置換基がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−（Ｃ１−３アルキル）からなる群より選択される。請求項１０〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩの化合物が下記からなる群より選択される構造を有する、請求項１０記載の化合物：
2018021065.tif 000564
2018021065.tif 000565
2018021065.tif 000566
2018021065.tif 000567
2018021065.tif 000568
2018021065.tif 000569
。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
ヒトである患者における異常なＷｎｔシグナル伝達が関係するとされている障害または疾患を処置するための薬学的組成物の調製における、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
該障害または疾患が糖尿病性網膜症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、関節リウマチ、強皮症、真菌またはウイルス感染症、骨または軟骨疾患、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、骨関節症、肺疾患、および癌から選択され、該癌が肝細胞癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、肉腫および卵巣癌から選択される、使用。
【請求項２１】
障害または疾患が特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
ヒトである患者における異常なＷｎｔシグナル伝達が関係するとされている障害または疾患を処置するための請求項１９記載の薬学的組成物であって、
該障害または疾患が糖尿病性網膜症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、関節リウマチ、強皮症、真菌またはウイルス感染症、骨または軟骨疾患、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、骨関節症、肺疾患、および癌から選択され、該癌が肝細胞癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、肉腫および卵巣癌から選択される、薬学的組成物。
【請求項２３】
障害または疾患が特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項２２記載の薬学的組成物。