(57)【要約】【課題】インフルエンザウイルス複製の阻害剤を提供すること。【解決手段】生物学的サンプルまたは患者における、インフルエンザウイルスの複製を阻害し、生物学的サンプルまたは患者における、インフルエンザウイルスの量を低減させ、かつ患者のインフルエンザを処置する方法は、上記の生物学的サンプルまたは患者に、有効量の、構造式（Ｉ）により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含み、この場合、構造式（Ｉ）の値は、本明細書に記載の通りである。化合物は、構造式（Ｉ）により表されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩であり、この場合、構造式（Ｉ）の値は、本明細書に記載の通りである。薬学的組成物は、有効量の、上記の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。2018062516.tif 000144【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１１年８月１日に出願された米国仮特許出願第６１／５１３，７９３号に対する優先権を主張する。この米国仮特許出願の全ての教示が、参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
インフルエンザは、季節的な流行として世界中に広がり、毎年、数十万人、世界的流行の年には数百万人が死亡する。例えば、２０世紀には、３つのインフルエンザの世界的流行が起きており、これらの世界的流行のそれぞれが、ヒトにおける新種のウイルス株の出現により発生し、数千万の人々が死亡した。多くの場合、これらの新種の株は、既存のインフルエンザウイルスの、他の動物種からヒトへの広がりから生じる。
【０００３】
インフルエンザはおもに、感染者がせき込み、またはくしゃみをしたときに生じる大きなウイルス含有飛沫を介して人から人へ移動し、この時、これらの大きな飛沫は、感染者の近く（例えば、約６フィート以内）にいる感染しやすい個人の上気道の粘膜表面に定着し得る。移動はまた、インフルエンザウイルスに汚染された表面を触った後に、目、鼻または口に触るなどの、気道分泌物に直接接触または間接接触することにより生じる。成人はまた、症状を得る１日前から、症状が現れ始めた後５日目までに他者にインフルエンザを感染させる可能性がある。若幼年者および免疫系が低下している人は、症状の開始後１０日間以上感染している可能性がある。
【０００４】
インフルエンザウイルスは、５つの型、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、イサウイルスおよびトゴトウイルスを含む、オルソミクソウイルスファミリーのＲＮＡウイルスである。
【０００５】
インフルエンザウイルスＡ型は、インフルエンザＡウイルスという１つの種を有する。野生の水鳥が多種多様のインフルエンザＡの天然の宿主である。たまに、ウイルスが他の動物種に移動し、次いで、家禽類における壊滅的な大発生を引き起こし得るか、またはヒトのインフルエンザの世界的流行を引き起こし得る。Ａ型ウイルスは、３つのインフルエンザ型の中で最も伝染性の強いヒト病原体であり、最も重度の疾患を引き起こす。インフルエンザＡウイルスを、これらのウイルスの抗体反応に基づき様々な血清型に細分することができる。ヒトにおいて確認されている血清型は、公知のヒトの世界的流行の死亡者数により順に、Ｈ１Ｎ１（１９１８年のスペイン風邪の原因）、Ｈ２Ｎ２（１９５７年のアジアインフルエンザの原因）、Ｈ３Ｎ２（１９６８年の香港風邪の原因）、Ｈ５Ｎ１（２００７〜０８年のインフルエンザの季節に世界的流行の脅威となったもの）、Ｈ７Ｎ７（特異な人畜共通感染能を有する）、Ｈ１Ｎ２（ヒトおよびブタに流行）、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７がある。
【０００６】
インフルエンザウイルスＢ型は、インフルエンザＢウイルスという１つの種を有する。インフルエンザＢは、ほぼ例外なくヒトに感染し、インフルエンザＡほど一般的ではない。インフルエンザＢに感染しやすいことが知られている唯一の他の動物は、アザラシである。この型のインフルエンザは、Ａ型より２〜３倍遅い速度で突然変異し、その結果、遺伝的多様性は少なく、１つのインフルエンザＢ血清型を有するのみである。この抗原多様性の欠如の結果、インフルエンザＢに対するある程度の免疫は通常、若年齢時に獲得される。しかし、インフルエンザＢは、突然変異するので持続免疫できない。この抗原変化の
速度の低下と、限られた宿主範囲（異種間抗原シフトを阻害）の組み合わせが、インフルエンザＢの世界的流行が生じないことを確実なものにしている。
【０００７】
インフルエンザＣ型は、インフルエンザＣウイルスという１つの種を有するが、ヒトおよびブタに感染し、重度の疾病および地域的流行を引き起こし得る。しかし、インフルエンザＣは、他の型より一般的でなく、通常、幼児の軽度の疾患を引き起こすようである。
【０００８】
インフルエンザＡ、ＢおよびＣウイルスは、構造が非常に類似している。ウイルス粒子は、８０〜１２０ナノメートル径であり、通常、おおよそ球状であるが、繊維状形態が生じ得る。ウイルスにおいては珍しく、そのゲノムは、１本の核酸ではなく、その代わり、７個または８個の分節化マイナス鎖ＲＮＡを含有する。インフルエンザＡのゲノムは、１１個のタンパク質、赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２（ＮＥＰ）、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ１−Ｆ２およびＰＢ２をコードする。
【０００９】
ＨＡおよびＮＡは、ウイルス粒子の外側にある大きな糖タンパク質である。ＨＡは、ウイルスと標的細胞の結合およびウイルスゲノムの標的細胞への侵入を介在するレクチンであり、一方ＮＡは、成熟ウイルス粒子を結合する糖類を切断することによる、感染細胞からの子孫ウイルスの放出に関与する。したがって、これらのタンパク質は、抗ウイルス薬の標的となっている。さらに、これらは、抗体を産生することができる抗原である。インフルエンザＡウイルスは、例えば、Ｈ５Ｎ１のＨおよびＮの違い（上記参照）の基礎をなす、ＨＡおよびＮＡに対する抗体反応に基づいた亜型に分類される。
【００１０】
インフルエンザは、生産性の損失および関連の医学的処置による直接的な費用ならびに予防手段の間接的な費用を生じさせる。米国では、インフルエンザは、年間総額１００億米国ドル超を占めるが、今後の世界的流行は、直接および間接的費用として数千億米国ドルを生じさせ得ると推定されている。予防の費用も高額である。世界中の各政府は、薬剤およびワクチンの購入ならびに防災訓練の開発および出入国管理の改善方法に関連する費用とともに、潜在的Ｈ５Ｎ１トリインフルエンザの世界的流行のための備えおよび計画に数十億の米国ドルを費やしている。
【００１１】
現在のインフルエンザ処置の選択肢は、ワクチン接種および抗ウイルス薬物を用いた化学療法または化学的予防を含む。インフルエンザワクチンを用いたインフルエンザに対するワクチン接種は多くの場合、高リスク群、例えば、小児および高齢者、または喘息、糖尿病もしくは心臓疾患を有する人々に推奨されている。しかし、ワクチン接種してもなおインフルエンザとなる可能性がある。ワクチンは、数種の特異的なインフルエンザ株に対して季節毎に再配合されるが、恐らく、その季節の間に世界中の人々が実際に感染する全株を含むことはできない。ワクチンは、製造者が、季節的な流行に対応する必要がある数百万の用量を配合し、製造に約６カ月間を要し、時に、新たな、または見過ごした株がその時期に顕著となり、（２００３〜２００４年のインフルエンザの季節のＨ３Ｎ２福健型インフルエンザによるように）すでにワクチン接種していた人々に感染する。また、ワクチンが有効となるまでに約２週間かかるので、ワクチン接種の直前に感染し、かつ、ワクチンが予防すると推定されるまさにその株に罹患する可能性がある。
【００１２】
さらに、これらのインフルエンザワクチンの有効性は変化する。ウイルスの突然変異率の高さにより、特定のインフルエンザワクチンは、通常、わずか数年の保護をもたらすにすぎない。インフルエンザウイルスが経時的に急速に変化し、異なる株が優位となるため、ある年に配合されたワクチンは、翌年には有効でない可能性がある。
【００１３】
また、ＲＮＡ校正酵素が存在しないため、インフルエンザｖＲＮＡのＲＮＡ依存性ＲＮ
Ａポリメラーゼが、インフルエンザｖＲＮＡ長に近い、およそ１００００個のヌクレオチド毎に、１個のヌクレオチドの挿入エラーを起こす。それゆえ、ほぼ新たに製造されるインフルエンザウイルスは全て、抗原連続変異の変異体である。ｖＲＮＡのゲノムを８個の個別の分節に分離することにより、１種より多くの種類のウイルス系が１個の細胞に感染した場合、ｖＲＮＡの混合つまり再集合が可能となる。得られたウイルスの遺伝的特徴の迅速な変化は、抗原連続変異を生じ、ウイルスが、新たな宿主となる種に感染し、保護免疫を素早く打ち破ることが可能になる。
【００１４】
抗ウイルス薬も、特に効果的なノイラミニダーゼ阻害剤とともにインフルエンザを処置するために使用することができるが、ウイルスは、標準的な抗ウイルス薬に対する耐性を発達させ得る。
【００１５】
したがって、インフルエンザ感染を処置するための薬剤、例えば、処置域を拡大し、かつ／またはウイルス力価に対する感受性を低減させる薬剤がなお必要とされる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
本発明は概して、インフルエンザを処置する方法、インフルエンザウイルスの複製を阻害する方法、インフルエンザウイルスの量を低減させる方法、ならびに上記方法に使用することができる化合物および組成物に関する。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、構造式（Ｉ）
【００１８】
【化１】
2018062516.tif 000002
【００１９】
（式中、
Ｘ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはＣＨ３であり、
Ｘ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌであり、
Ｚ１は、ＮまたはＣＨであり、
Ｚ２は、ＮまたはＣＲ０であり、
Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−［Ｃ（Ｒ６Ｒ７）］ｎ−Ｑまたは−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｑであり、
Ｒ０は、−Ｈ、−Ｆ、またはＣＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３であるか、または場合によりＲ２およびＲ３、もしくはＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜１０員の炭素環式環を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であるか、あるいは、
場合によりＲ５およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロパン環を形成し、
各Ｑは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’’Ｒ’’’、または
【００２０】
【化２】
2018062516.tif 000003
【００２１】
からなる群から選択される５員の複素環であり、
ＪＱは、−Ｈ、−ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒは、−ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ’は、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ’’は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ’’’は、−Ｈ、３〜６員の炭素環式環、またはハロゲン、−ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されるＣ１−４アルキルであり、
Ｒａは、−ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ｎは、０または１である）
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に開示される化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれか１つにより表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩）および薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的組成物に関する。
【００２３】
さらに別の実施形態において、本発明は、生物学的サンプルまたは患者における、インフルエンザウイルスの複製を阻害する方法であって、上記生物学的サンプルまたは患者に、本明細書に開示される、有効量の化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれか１つにより表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩）を投与するステップを含む方法に関する。
【００２４】
さらに別の実施形態において、本発明は、生物学的サンプルまたは患者における、インフルエンザウイルスの量を低減させる方法であって、上記生物学的サンプルまたは患者に、本明細書に記載の有効量の化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれか１つにより表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩）を投与することを含む方法に関する。
【００２５】
さらに別の実施形態において、本発明は、患者のインフルエンザを処置する方法の方法であって、上記患者に、本明細書に開示される、有効量の化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれか１つにより表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩）を投与することを含む方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、生物学的サンプルまたは患者における、インフルエンザウイルスの複製を阻害するための、生物学的サンプルまたは患者における、インフルエンザウイルスの量を低減させるための、または患者のインフルエンザを処置するための、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。
【００２７】
また、本明細書において、患者のインフルエンザを処置するための医薬品の製造のための、生物学的サンプルまたは患者における、インフルエンザウイルスの量を低減させるための、または生物学的サンプルまたは患者における、インフルエンザウイルスの複製を阻害するための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【００２８】
また、本明細書において、構造式（ＸＸ）
【００２９】
【化３】
2018062516.tif 000004
【００３０】
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。特定の理論に束縛されないが、構造式（ＸＸ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物を合成するために使用することができる。構造式（ＸＸ）の変数は、それぞれ独立して、本明細書において定義される通りであり、Ｚ１がＮであるとき、Ｇはトリチル（すなわち、Ｃ（Ｐｈ）３、式中、Ｐｈはフェニルである）であり、Ｚ１がＣＨであるとき、Ｇはトシル（Ｔｓ：ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２）またはトリチルである。
【００３１】
本発明はまた、構造式（Ｉ）により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法を提供する。一実施形態において、本方法は、
ｉ）化合物Ａ
【００３２】
【化４】
2018062516.tif 000005
【００３３】
と、化合物Ｂ
【００３４】
【化５】
2018062516.tif 000006
【００３５】
を反応させ、構造式（ＸＸ）
【００３６】
【化６】
2018062516.tif 000007
【００３７】
により表される化合物を形成するステップと、
ｉｉ）適切な条件下で、構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成するステップ、
を使用し、この場合、
構造式（Ｉ）および（ＸＸ）および化合物（Ａ）および（Ｂ）の変数は、独立して本明細書において定義される通りであり、
Ｌ２はハロゲンであり、
Ｚ１がＮであるとき、Ｇはトリチルであり、Ｚ１がＣＨであるとき、Ｇはトシルまたはトリチルである。
【００３８】
さらに別の実施形態において、本方法は、
ｉ）化合物ＫまたはＬ
【００３９】
【化７】
2018062516.tif 000008
【００４０】
と、化合物Ｄ：ＮＨ２−Ｚ３（Ｃ（Ｒ１Ｒ２Ｒ３））−Ｙを反応させ、構造式（ＸＸ）
【００４１】
【化８】
2018062516.tif 000009
【００４２】
により表される化合物を形成するステップと、
ｉｉ）適切な条件下で、構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成するステップを使用し、この場合、
構造式（Ｉ）および（ＸＸ）および化合物（Ｌ）、（Ｋ）および（Ｄ）の変数は、それぞれ独立して本明細書において定義される通りであり、
Ｚ１がＮであるとき、Ｇはトリチルであり、Ｚ１がＣＨであるとき、Ｇはトシルまたはトリチルである。
【００４３】
さらに別の実施形態において、本方法は、
ｉ）化合物（Ｇ）と、化合物（Ｄ）
【００４４】
【化９】
2018062516.tif 000010
【００４５】
を、適切な条件下で反応させ、構造式（ＸＸ）
【００４６】
【化１０】
2018062516.tif 000011
【００４７】
により表される化合物を形成するステップと、
ｉｉ）適切な条件下で、構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成するステップを使用し、この場合、
構造式（Ｉ）および（ＸＸ）および化合物（Ｇ）および（Ｄ）の変数は、それぞれ独立して本明細書において定義される通りであり、
Ｌ１はハロゲンであり、
Ｚ１がＮであるとき、Ｇはトリチルであり、Ｚ１がＣＨであるとき、Ｇはトシルまたはトリチルである。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
構造式（Ｉ）
【化１０７】
2018062516.tif 000012
（式中、
Ｘ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはＣＨ３であり、
Ｘ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌであり、
Ｚ１は、ＮまたはＣＨであり、
Ｚ２は、ＮまたはＣＲ０であり、
Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−［Ｃ（Ｒ６Ｒ７）］ｎ−Ｑまたは−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｑであり、
Ｒ０は、−Ｈ、−Ｆ、またはＣＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３であるか、または場合によりＲ２およびＲ３、またはＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜１０員の炭素環式環を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であるか、あるいは、
場合によりＲ５およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロパン環を形成し、  各Ｑは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’’Ｒ’’’、または
【化１０８】
2018062516.tif 000013
からなる群から選択される５員の複素環であり、
ＪＱは、−Ｈ、−ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒは、−ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ’は、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ’’は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ’’’は、−Ｈ、３〜６員の炭素環式環、またはハロゲン、−ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されるＣ１−４アルキルであり、
Ｒａは、−ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ｎは、０または１である）
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
Ｘ１が−Ｆまたは−Ｃｌである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘ２が−Ｆまたは−Ｃｌである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｚ１がＣＨである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｚ１がＮである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｚ２がＮ、Ｃ−Ｆ、またはＣ−ＣＮである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。（項目７）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立して、−ＣＨ３もしくは−Ｃ２Ｈ５であるか、または場合によりＲ２およびＲ３、もしくはＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜１０員の炭素環式環を形成する、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、もしくは−Ｃ２Ｈ５であるか、またはＲ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成する、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれが独立して、−ＣＨ３もしくは−Ｃ２Ｈ５であるか、またはＲ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成する、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
各Ｑが独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’’Ｒ’’’、または
【化１０９】
2018062516.tif 000014
からなる群から選択される５員の複素環である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’’Ｒ’’’である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ’が−ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ’’が−Ｈであり、
Ｒ’’’が−Ｈ、３〜６員の炭素環式環、または場合により置換されるＣ１−４アルキルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒが−Ｈである、項目１〜１３のいずれかｓ１項に記載の化合物。
（項目１５）
該化合物が構造式ＩＩ
【化１１０】
2018062516.tif 000015
により表される、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１６）
該化合物が構造式ＩＩＩ
【化１１１】
2018062516.tif 000016
により表される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１７）
Ｘ１が−Ｆまたは−Ｃｌである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘ２が−Ｆまたは−Ｃｌである、項目１６または１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｚ１がＣＨである、項目１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｚ１がＮである、項目１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｚ２がＮ、Ｃ−Ｆ、またはＣ−ＣＮである、項目１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して、−ＣＨ３もしくは−Ｃ２Ｈ５であるか、または場合によりＲ２およびＲ３、もしくはＲ１、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と共に、３〜１０員の炭素環式環を形成する、項目１６〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、もしくは−Ｃ２Ｈ５であるか、またはＲ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成する、項目１６〜２１のいずれか１
項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ３もしくは−Ｃ２Ｈ５であるか、またはＲ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成する、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’’Ｒ’’’である、項目１６〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ’が−ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ’’が−Ｈであり、
Ｒ’’’が−Ｈ、３〜６員の炭素環式環、または場合により置換されるＣ１−４アルキルである、項目１６〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒが−Ｈである、項目１６〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
該化合物が構造式（ＩＶ）または（Ｖ）
【化１１２】
2018062516.tif 000017
により表される、項目１６〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２９）
該化合物が構造式（ＶＩ）〜（Ｘ）
【化１１３】
2018062516.tif 000018
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３であり、
環Ｐが３〜６員の炭素環式環である）
のいずれか１つにより表される、
項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３０）
Ｘ１が−Ｆまたは−Ｃｌである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｘ２が−Ｆまたは−Ｃｌである、項目２９または３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｚ１がＣＨである、項目２９〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｚ１がＮである、項目２９〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｚ２がＮ、Ｃ−Ｆ、またはＣ−ＣＮである、項目２９〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５である、項目２９〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ’が、−ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ’’が−Ｈであり、
Ｒ’’’が、−Ｈ、３〜６員の炭素環式環、または場合により置換されるＣ１−４アルキルである、項目２９〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒが−Ｈである、項目２９〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３８）
図１に示される化合物のいずれか１つから選択される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３９）
項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的組成物。
（項目４０）
生物学的サンプルまたは患者における、インフルエンザウイルスの複製を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルまたは患者に、項目１〜３８のいずれか１項に記載の、有効量の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目４１）
さらに、追加の治療剤を共投与することを含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
該追加の治療剤が、抗ウイルス剤またはインフルエンザワクチンから選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
生物学的サンプルまたは患者における、インフルエンザウイルスの量を低減させる方法であって、前記生物学的サンプルまたは患者に、項目１〜３８のいずれか１項に記載の、有効量の化合物を投与することを含む、方法。
（項目４４）
患者のインフルエンザを処置する方法であって、前記患者に、項目１〜３８のいずれか１項に記載の、有効量の化合物を投与することを含む、方法。
（項目４５）
構造式（Ｉ）
【化１１４】
2018062516.tif 000019
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、
ｉ）化合物Ａ
【化１１５】
2018062516.tif 000020
と、化合物Ｂ
【化１１６】
2018062516.tif 000021
を反応させ、構造式（ＸＸ）
【化１１７】
2018062516.tif 000022
により表される化合物を形成するステップと、
ｉｉ）適切な条件下で、該構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を脱保護し、該構造式（Ｉ）の化合物を形成するステップを含み、
構造式（Ｉ）および（ＸＸ）ならびに化合物（Ａ）および（Ｂ）の変数が、独立して項目１〜３８のいずれか１項において定義される通りであり、
Ｌ２がハロゲンであり、
Ｚ１がＮであるとき、Ｇがトリチルであり、Ｚ１がＣＨであるとき、Ｇがトシルまたはトリチルである、方法。
（項目４６）
Ｌ２がＢｒまたはＣｌである、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
構造式（Ｉ）
【化１１８】
2018062516.tif 000023
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、
ｉ）化合物ＫまたはＬ
【化１１９】
2018062516.tif 000024
と、化合物Ｄ：ＮＨ２−Ｚ３（（ＣＲ１Ｒ２Ｒ３）−Ｙを反応させ、構造式（ＸＸ）
【化１２０】
2018062516.tif 000025
により表される化合物を形成するステップと、
ｉｉ）適切な条件下で、該構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を脱保護し、該構造式（Ｉ）の化合物を形成するステップを含み、
構造式（Ｉ）および（ＸＸ）ならびに化合物（Ｌ）、（Ｋ）および（Ｄ）の変数が、それぞれ独立して項目１〜３８のいずれか１項において定義される通りであり、
Ｚ１がＮであるとき、Ｇがトリチルであり、Ｚ１がＣＨであるとき、Ｇがトシルまたはトリチルである、方法。
（項目４８）
構造式（Ｉ）
【化１２１】
2018062516.tif 000026
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、
ｉ）化合物（Ｇ）と、化合物（Ｄ）
【化１２２】
2018062516.tif 000027
を、適切な条件下で反応させ、構造式（ＸＸ）
【化１２３】
2018062516.tif 000028
により表される化合物を形成するステップと、
ｉｉ）適切な条件下で、該構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を脱保護し、該構造式（Ｉ）の化合物を形成するステップを含み、
構造式（Ｉ）および（ＸＸ）ならびに化合物（Ｇ）および（Ｄ）の変数が、それぞれ独立して項目１〜３８のいずれか１項において定義される通りであり、
Ｌ１がハロゲンであり、
Ｚ１がＮであるとき、Ｇがトリチルであり、Ｚ１がＣＨであるとき、Ｇがトシルまたはトリチルである、方法。
（項目４９）
Ｌ１がＢｒまたはＣｌである、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
構造式（ＸＸ）
【化１２４】
2018062516.tif 000029
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
該構造式（ＸＸ）の変数が、それぞれ独立して項目１〜３８のいずれか１項において定義される通りであり、
Ｚ１がＮであるとき、Ｇがトリチルであり、Ｚ１がＣＨであるとき、Ｇがトシルまたはトリチルである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１−１】図１は、本発明の特定の化合物を示す。
【図１−２】図１は、本発明の特定の化合物を示す。
【図１−３】図１は、本発明の特定の化合物を示す。
【図１−４】図１は、本発明の特定の化合物を示す。
【図１−５】図１は、本発明の特定の化合物を示す。
【図１−６】図１は、本発明の特定の化合物を示す。
【図１−７】図１は、本発明の特定の化合物を示す。
【図１−８】図１は、本発明の特定の化合物を示す。
【図１−９】図１は、本発明の特定の化合物を示す。
【図１−１０】図１は、本発明の特定の化合物を示す。
【図１−１１】図１は、本発明の特定の化合物を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、本特許請求の範囲に記載される通りである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれか１つにより表されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩であり、この場合、変数はそれぞれ独立して、本特許請求の範囲のいずれか１つに記載される通りである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、表１および図１に示されるいずれかの化学式により表されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）〜（Ｘ）により表されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩であり、この場合、変数は、それぞれ独立して、表１および図１の化学式に示される通りである。
【００５０】
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）
【００５１】
【化１１】
2018062516.tif 000030
【００５２】
により表されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩であり、この場合、構造式（Ｉ）の変数の値は、以下に記載される通りである。
【００５３】
構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組は、以下の通りである。
【００５４】
Ｘ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはＣＨ３である。一態様において、Ｘ１は、−Ｆ、−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。別の態様において、Ｘ１は、−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００５５】
Ｘ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３である。一態様において、Ｘ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３である。別の態様において、Ｘ２は、−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００５６】
Ｚ１は、ＮまたはＣＨである。一態様において、Ｚ１はＣＨである。別の態様において、Ｚ１はＮである。
【００５７】
Ｚ２はＮまたはＣＲ０である。一態様において、Ｚ２はＮ、Ｃ−Ｆ、またはＣ−ＣＮである。別の態様において、Ｚ２はＮである。
【００５８】
Ｚ３はＣＨまたはＮである。一態様において、Ｚ３はＣＨである。
【００５９】
Ｙは−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−［Ｃ（Ｒ６Ｒ７）］ｎ−Ｑまたは−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｑである。
【００６０】
Ｒ０は−Ｈ、−Ｆ、またはＣＮである。
【００６１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３であるか、または場合によりＲ２およびＲ３、もしくはＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜１０員の炭素環式環（架橋炭素環式環、例えば、アダマンチル環（ａｄａｍａｎｔｌｙ  ｒｉｎｇ）を含む）を形成する。一態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ３、もしくは−Ｃ２Ｈ５であるか、または場合によりＲ２およびＲ３、もしくはＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜１０員の炭素環式環を形成する。別の態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、もしくは−Ｃ２Ｈ５であるか、またはＲ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成する。別の態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、または−Ｃ２Ｈ５である。さらに別の態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ３であるか、または場合によりＲ２およびＲ３、もしくはＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成する。炭素環式環の具体的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および架橋環、例えば、アダマンチル基（ａｄａｍａｎｔｌｙ  ｇｒｏｕｐ）がある。さらに別の態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ３である。
【００６２】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−Ｈである。
【００６３】
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であるか、または場合により、Ｒ５およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロパン環を形成する。一態様において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。別の態様において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈである。
【００６４】
各Ｑは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’’Ｒ’’’であるか、または
【００６５】
【化１２】
2018062516.tif 000031
【００６６】
（式中、ＪＱは−Ｈ、−ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨである）
からなる群から選択される５員の複素環である。５員の複素環の具体的な例として、
【００６７】
【化１３】
2018062516.tif 000032
【００６８】
がある。一態様において、各Ｑは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’’Ｒ’’’であるか、または
【００６９】
【化１４】
2018062516.tif 000033
【００７０】
からなる群から選択される５員の複素環である。別の態様において、各Ｑは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’’Ｒ’’’であるか、または
【００７１】
【化１５】
2018062516.tif 000034
【００７２】
からなる群から選択される５員の複素環である。別の態様において、各Ｑは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’’Ｒ’’’である。さらに別の態様において、各Ｑは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’’Ｒ’’’である。
【００７３】
Ｒは−ＨまたはＣ１−４アルキルである。一態様において、Ｒは−Ｈである。
【００７４】
Ｒ’は−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。一態様において、Ｒ’は−ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００７５】
Ｒ’’は−Ｈまたは−ＣＨ３である。一態様において、Ｒ’’は−Ｈである。
【００７６】
Ｒ’’’は−Ｈ、３〜６員の炭素環式環、またはハロゲン、−ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されるＣ１−４アルキルである。一態様において、Ｒ’’’は−Ｈ、３〜６員の炭素環式環、または場合により置換されるＣ１−４アルキルである。別の態様において、Ｒ’’’は−Ｈまたは場合により置換されるＣ１−４アルキルである。
【００７７】
Ｒａは−ＨまたはＣ１−４アルキルである。一態様において、Ｒａは−Ｈである。
【００７８】
ｎは０または１である。
【００７９】
構造式（Ｉ）の変数の値の第２の組は、以下の通りである。
Ｘ１は−Ｆまたは−Ｃｌである。
Ｘ２は−Ｆまたは−Ｃｌである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００８０】
構造式（Ｉ）の変数の値の第３の組は、以下の通りである。
Ｘ１は−Ｆまたは−Ｃｌである。
Ｚ１はＣＨである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００８１】
構造式（Ｉ）の変数の値の第４の組は、以下の通りである。
Ｘ２は−Ｆまたは−Ｃｌである。
Ｚ１はＣＨである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００８２】
構造式（Ｉ）の変数の値の第５の組は、以下の通りである。
Ｘ１は−Ｆまたは−Ｃｌである。
Ｚ１はＮである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００８３】
構造式（Ｉ）の変数の値の第６の組は、以下の通りである。
Ｘ２は−Ｆまたは−Ｃｌである。
Ｚ１はＮである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００８４】
構造式（Ｉ）の変数の値の第７の組は、以下の通りである。
Ｘ１は−Ｆまたは−Ｃｌである。
Ｘ２は−Ｆまたは−Ｃｌである。
Ｚ１はＣＨである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００８５】
構造式（Ｉ）の変数の値の第８の組は、以下の通りである。
Ｘ１は−Ｆまたは−Ｃｌである。
Ｘ２は−Ｆまたは−Ｃｌである。
Ｚ１はＮである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００８６】
構造式（Ｉ）の変数の値の第９の組は、以下の通りである。
Ｘ１は−Ｆまたは−Ｃｌである。
Ｚ２はＮ、Ｃ−Ｆ、またはＣ−ＣＮである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００８７】
構造式（Ｉ）の変数の値の第１０の組は、以下の通りである。
Ｘ２は−Ｆまたは−Ｃｌである。
Ｚ２はＮ、Ｃ−Ｆ、またはＣ−ＣＮである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００８８】
構造式（Ｉ）の変数の値の第１１の組は、以下の通りである。
Ｚ１はＣＨである。
Ｚ２はＮ、Ｃ−Ｆ、またはＣ−ＣＮである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００８９】
構造式（Ｉ）の変数の値の第１１の組は、以下の通りである。
Ｚ１はＮである。
Ｚ２はＮ、Ｃ−Ｆ、またはＣ−ＣＮである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００９０】
構造式（Ｉ）の変数の値の第１２の組は、以下の通りである。
Ｘ１は−Ｆまたは−Ｃｌである。
Ｘ２は−Ｆまたは−Ｃｌである。
Ｚ１はＮである。
Ｚ２はＮ、Ｃ−Ｆ、またはＣ−ＣＮである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００９１】
構造式（Ｉ）の変数の値の第１３の組は、以下の通りである。
Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１〜第１２の組のいずれか１つにおいて記載した通りである。
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、または−Ｃ２Ｈ５であるか、またはＲ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成する。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００９２】
構造式（Ｉ）の変数の値の第１４の組は、以下の通りである。
Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１〜第１３の組のいずれか１つにおいて記載した通りである。
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００９３】
構造式（Ｉ）の変数の値の第１５の組は、以下の通りである。
Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１〜第１４の組のいずれか１つにおいて記載した通りである。
各Ｑは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’’Ｒ’’’であるか、または
【００９４】
【化１６】
2018062516.tif 000035
【００９５】
からなる群から選択される５員の複素環である。
【００９６】
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００９７】
構造式（Ｉ）の変数の値の第１６の組は、以下の通りである。
Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１〜第１４の組のいずれか１つにおいて記載した通りである。
各Ｑは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’’Ｒ’’’である。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００９８】
構造式（Ｉ）の変数の値の第１７の組は、以下の通りである。
Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１〜第１４の組のいずれか１つにおいて記載した通りである。
各Ｑは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’’Ｒ’’’である。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【００９９】
構造式（Ｉ）の変数の値の第１８の組は、以下の通りである。
Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１〜第１４の組のいずれか１つにおいて記載した通りである。
各Ｑは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’’Ｒ’’’である。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【０１００】
構造式（Ｉ）の変数の値の第１９の組は、以下の通りである。
Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＱは、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１〜第１６の組のいずれか１つにおいて記載した通りである。
Ｒ’は−ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
Ｒ’’は−Ｈである。
Ｒ’’’は−Ｈ、３〜６員の炭素環式環、または場合により置換されたＣ１−４アルキルである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【０１０１】
構造式（Ｉ）の変数の値の第２０の組は、以下の通りである。
Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１〜第１６の組のいずれか１つにおいて記載した通りである。
各Ｑは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）である。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１の組において記載した通りである。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）〜（Ｖ）
【０１０３】
【化１７】
2018062516.tif 000036
【０１０４】
のいずれか１つにより表されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩であり、
この場合、構造式（ＩＩ）〜（Ｖ）の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１〜第２０の組のいずれか１つにおいて記載した通りである。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＶＩ）〜（Ｘ）
【０１０６】
【化１８】
2018062516.tif 000037
【０１０７】
のいずれか１つにより表されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩であり、
または薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３であり、環Ｐは３〜６員の炭素環式環であり、構造式（ＶＩ）〜（Ｘ）の他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）の変数の値の第１〜第２０の組のいずれか１つにおいて記載した通りである。
【０１０８】
構造式（ＩＩ）〜（Ｘ）の変数の値の第２１の組は、以下の通りである。
【０１０９】
ＲはＨである。
【０１１０】
Ｒ’は−ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１１１】
Ｒ’’は−Ｈである。
【０１１２】
Ｒ’’’は−Ｈ、３〜６員の炭素環式環、または場合により置換されるＣ１−４アルキルである。
【０１１３】
他の変数の値は、それぞれ独立して、上に記載した通りである。
【０１１４】
例えば、構造式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）も以下の通りに、
【０１１５】
【化１９】
2018062516.tif 000038
【０１１６】
それぞれ示され得ることを注記しておく。
【０１１７】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれか１つにより表されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩であり、この場合、変数の値は、それぞれ独立して表１または図１の化合物に示される通りである。
【０１１８】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、表１および図１に示される構造式のいずれか１つにより表されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０１１９】
本明細書において使用される場合、本発明の化合物（例えば、構造式（Ｉ）の化合物、または請求項１に記載の化合物）への言及は、その薬学的に許容され得る塩を含む。
【０１２０】
本明細書に記載の本発明の化合物を、当技術分野で公知の任意の適切な方法により調製することができる。例えば、ＷＯ２００５／０９５４００号、ＷＯ２００７／０８４５５７号、ＷＯ２０１０／０１１７６８号、ＷＯ２０１０／０１１７５６号、ＷＯ２０１０／０１１７７２号、ＷＯ２００９／０７３３００号、および２０１０年６月１７日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８９８８号に記載の手法に従い調製することができる。例えば、表１および図１に示される化合物および上に示される具体的な化合物を、当技術分野で公知の任意の適切な方法、例えば、ＷＯ２００５／０９５４００号、ＷＯ２００７／０８４５５７号、ＷＯ２０１０／０１１７６８号、ＷＯ２０１０／０１１７５６号、ＷＰ２０１０／０１１７７２号、ＷＯ２００９／０７３３００号、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８９８８号により、および実施例において以下に記載の合成例により調製することができる。
【０１２１】
本発明は、構造式（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれか１つにより表される化合物を調製する方法を提供する。一実施形態において、本発明の化合物は、一般スキーム１〜４に示されるように調製することができる。本発明において、当技術分野で公知の任意の適切な条件を、各スキームに示される各ステップに使用することができる。
【０１２２】
具体的な実施形態において、一般スキーム１に示されるように、本方法は、適切な条件下で、化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）を反応させ、構造式（ＸＸ）の化合物を形成するステ
ップを含み、式中、Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であり、Ｇはトリチルであり、化合物（Ａ）、（Ｂ）および構造式（ＸＸ）の残りの変数は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）〜（Ｘ）において記載した通りである。Ｌ１およびＬ２の典型的な例は、それぞれ独立して、ＣｌまたはＢｒである。本方法は、適切な条件下でＧ基を脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成するステップをさらに含む。本発明において、当技術分野で公知の任意の適切な条件を、各スキームに示される各ステップにおいて使用することができる。例えば、ＷＯ２００５／０９５４００号およびＷＯ２００７／０８４５５７号に記載される、ジオキサボロランとクロロ−ピリミジンのカップリングに対する任意の適切な条件を、化合物（Ａ）と（Ｂ）の反応に使用することができる。具体的に、化合物（Ａ）と（Ｂ）の反応を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａはジベンジリデンアセトンである）の存在下で行うことができる。例えば、脱トリチル化ステップを、例えば、Ｅｔ３ＳｉＨ（Ｅｔはエチルである）の存在下で、酸性条件（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））下にて行うことができる。具体的な条件例を、以下の実施例に記載する。
【０１２３】
場合により、本方法は、化合物（Ｅ）と化合物（Ｄ）を反応させることにより化合物（Ａ）を調製するステップをさらに含む。当技術分野で公知の任意の適切な条件を、このステップで使用することができ、化合物（Ｅ）および（Ｄ）を、当技術分野で公知の任意の適切な方法により調製することができる。具体的な条件例を、以下の実施例に記載する。
【０１２４】
一般スキーム１
【０１２５】
【化２０】
2018062516.tif 000039
【０１２６】
別の具体的な実施形態において、一般スキーム２に示されるように、本方法は、適切な条件下で、化合物（Ｇ）と化合物（Ｄ）を反応させ、構造式（ＸＸ）の化合物を形成するステップを含み、式中、Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であり、Ｇはトリチルであり、化合物（Ｇ）、（Ｄ）および構造式（ＸＸ）の残りの変数は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）〜（Ｘ）において記載した通りである。Ｌ１およびＬ２の典型的な例は、それぞれ独立して、ＣｌまたはＢｒである。本方法は、適切な条件下でＧ基を脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成するステップをさらに含む。本発明において、当技術分野で公知の任意の適切な条件を、各スキームに示される各ステップにおいて使用することができる。本発明において、例えば、当技術分野において公知の任意の適切なアミノ化条件を、化合物（Ｇ）と（Ｄ）の反応に使用することができ、本発明において、Ｔｒ基を脱保護するのに適した任意の条件を、脱保護ステップに使用することができる。例えば、アミノ化ステップを、塩基、例えば、ＮＥｔ３またはＮ（ｉＰｒ）２Ｅｔの存在下で行うことができる。例えば、脱トリチル化ステップを、例えば、Ｅｔ３ＳｉＨ（Ｅｔはエチルである）の存在下で、酸性条件（例えば、トリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡ））下にて行うことができる。さらに具体的な条件例を、以下の実施例に記載する。
【０１２７】
場合により、本方法は、化合物（Ｅ）と化合物（Ｂ）を反応させることにより化合物（Ｇ）を調製するステップをさらに含む。当技術分野で公知の任意の適切な条件を、このステップで使用することができる。例えば、ＷＯ２００５／０９５４００号およびＷＯ２００７／０８４５５７号に記載のジオキサボロランとクロロ−ピリミジンのカップリングに対する任意の適切な条件を、化合物（Ｅ）と（Ｂ）の反応に使用することができる。具体的に、化合物（Ｅ）と（Ｂ）の反応を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａはジベンジリデンアセトンである）の存在下で行うことができる。具体的な条件例を、以下の実施例に記載する。
【０１２８】
一般スキーム２
【０１２９】
【化２１】
2018062516.tif 000040
【０１３０】
さらに別の具体的な実施形態において、一般スキーム３に示されるように、本方法は、適切な条件下で、化合物（Ｋ）と化合物（Ｄ）を反応させ、構造式（ＸＸ）の化合物を形成するステップを含み、式中、Ｇはトリチルであり、化合物（Ｋ）、（Ｄ）および構造式（ＸＸ）の残りの変数は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）〜（Ｘ）において記載した通りである。本方法は、適切な条件下でＧ基を脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成するステップをさらに含む。本発明において、当技術分野で公知の任意の適切な条件を、各スキームに示される各ステップにおいて使用することができる。例えば、ＷＯ２００５／０９５４００号およびＷＯ２００７／０８４５５７号中の、例えば、アミンとスルフィニル基のカップリングに対する当技術分野で公知の任意の適切な反応条件を、化合物（Ｋ）と化合物（Ｄ）の反応に使用することができる。例えば、化合物（Ｄ）と（Ｋ）を、塩基、例えば、ＮＥｔ３またはＮ（ｉＰｒ）２（Ｅｔ）の存在下で反応させることができる。例えば、脱トリチル化ステップを、例えば、Ｅｔ３ＳｉＨ（Ｅｔはエチルである）の存在下で、酸性条件（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））下にて行うことができる。さらに具体的な条件例を、以下の実施例に記載する。
【０１３１】
場合により、本方法は、化合物（Ｊ）を、例えばメタクロロ過安息香酸で処理することで、酸化させることにより化合物（Ｋ）を調製するステップをさらに含む。
【０１３２】
場合により、本方法は、化合物（Ｈ）と化合物（Ｂ）を反応させることにより化合物（Ｊ）を調製するステップをさらに含む。当技術分野で公知の任意の適切な条件をこのステップで使用することができる。例えば、ＷＯ２００５／０９５４００号およびＷＯ２００７／０８４５５７号に記載される、ジオキサボロランとクロロ−ピリミジンのカップリングに対する任意の適切な条件を、化合物（Ｈ）と（Ｂ）の反応に使用することができる。具体的に、化合物（Ｈ）と（Ｂ）の反応を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａはジベンジリデンアセトンである）の存在下で行うことができる。具体的な条件例を、以下の実施例に記載する。
【０１３３】
一般スキーム３
【０１３４】
【化２２】
2018062516.tif 000041
【０１３５】
さらに別の具体的な実施形態において、一般スキーム４に示されるように、本方法は、適切な条件下で、化合物（Ｌ）と化合物（Ｄ）を反応させ、構造式（ＸＸ）の化合物を形成するステップを含み、式中、Ｇはトリチルであり、化合物（Ｌ）、（Ｄ）および構造式（ＸＸ）の残りの変数は、それぞれ独立して、上記の構造式（Ｉ）〜（Ｘ）において記載した通りである。本方法は、適切な条件下でＧ基を脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成するステップをさらに含む。本発明において、当技術分野で公知の任意の適切な条件を、各スキームに示される各ステップにおいて使用することができる。例えば、ＷＯ２００５／０９５４００号およびＷＯ２００７／０８４５５７号中の、例えば、アミンとスルホニル基のカップリングに対する当技術分野で公知の任意の適切な反応条件を、化合物（Ｌ）と化合物（Ｄ）の反応に使用することができる。例えば、化合物（Ｄ）と（Ｌ）を、塩基、例えば、ＮＥｔ３またはＮ（ｉＰｒ）２（Ｅｔ）の存在下で反応させることができる。例えば、脱トリチル化ステップを、例えば、Ｅｔ３ＳｉＨ（Ｅｔはエチルである）の存在下で、酸性条件（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））下にて行うことができる。さ
らに具体的な条件例を、以下の実施例に記載する。
【０１３６】
場合により、本方法は、化合物（Ｊ）を、例えば、メタクロロ過安息香酸で処理することで、酸化させることにより化合物（Ｌ）を調製するステップをさらに含む。
【０１３７】
場合により、本方法は、化合物（Ｈ）と化合物（Ｂ）を反応させることにより、化合物（Ｊ）を調製するステップをさらに含む。反応条件は、上記一般スキーム３において、記載した通りである。
【０１３８】
一般スキーム４
【０１３９】
【化２３】
2018062516.tif 000042
【０１４０】
化合物（Ａ）〜（Ｋ）を、当技術分野で公知の任意の適切な方法により調製することができる。これらの化合物の具体的な合成方法の例を、以下の実施例において記載する。一実施形態において、化合物（Ａ）、（Ｇ）、（Ｊ）、（Ｋ）および（Ｌ）を、一般スキーム１〜４に記載のように調製することができる。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本発明は、構造式（ＸＸ）により表される化合物に関し、この場合、構造式（ＸＸ）の変数は、それぞれ独立して、請求項のいずれか１つに定義される通りであり、Ｇはトリチルである。構造式（ＸＸ）により表される化合物の具体的な例を、以下の実施例において示す。いくつかの具体的な例として、化合物３ａ、８ａ、２８ａ、３４ａ、３９ａ、４２ａ、５１ａ、５７ａ、８０ａ、８４ａ、９０ａ、１０１ａ、１１９ａ、１４４ａ、１４８ａ、１５４ａ、１５９ａ、１７０ａ、１７６ａ、１８２ａ、１８４ａ、１９１ａ、１９７ａ、２０７ａ、および２１８ａがあり、これらを以下の実施例に示す。
【０１４２】
定義および一般用語
本発明の目的に対して、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄに従い特定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９，および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ  ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、これらの全内容は、参考として本明細書に援用される。
【０１４３】
本明細書において記載されるように、本発明の化合物は、例えば、概して以下に示されるか、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により例示される１つまたは複数の置換基で場合により置換され得る。句「場合により置換される」は、句「置換または非置換」と互換的に使用されることが理解されるであろう。概して、用語「置換」は、用語「場合により」が先行しているかそうでないかに関わらず、所与の構造の１つまたは複数の水素基の、具体的な置換基との置き換えを指す。他に明記されない限り、場合により置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有し得る。所与の構造の１つより多くの位置が、具体的な基から選択された１つより多い置換基で置換されることができるときに、置換基は、それぞれの位置で同じかまたは異なっているかのいずれかであってよい。用語「場合により置換される」がリストの前にあるときに、上記の用語は、そのリスト内の続く置換可能な基の全てを指す。置換基の基または構造が、特定されてもおらず、「場合により置換される」と定義されてもいない場合、置換基の基または構造は、非置換である。例えば、Ｘが場合により置換されるＣ１−Ｃ３アルキルまたはフェニルである場合、Ｘは、場合により置換されるＣ１−Ｃ３アルキルまたは場合により置換されるフェニルのいずれかであり得る。同様に、用語「場合により置換される」がリストの後にくる場合、上記の用語はまた、他に明記されない限り、前のリストの置換可能な基の全てを指す。例えば、ＸがＣ１−Ｃ３アルキルまたはフェニルであり、ＸがＪＸにより場合により、独立して置換される場合、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびフェニルはともに、ＪＸにより場合により置換され得る。
【０１４４】
本明細書において使用される場合、句「まで」は、ゼロまたは句の後にくる数字と等しいかまたはそれより小さい任意の整数を指す。例えば、「３まで」は、０、１、２、および３のいずれか１つを意味する。本明細書に記載の場合、原子の具体的な数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、または４個の原子を有することができる。
【０１４５】
本発明により想定される置換基および置換基の組み合わせの選択は、安定した、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書において使用される場合、用語「安定した」は、生成、検出、具体的には回収、精製を可能にする条件、ならび
に本明細書に開示の目的のうちの１つまたは複数の目的での使用に供されるときに、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分の非存在下で、または他の化学的反応条件でない条件で少なくとも１週間、４０℃または４０℃より低い温度で維持したときに、実質的に変化しないものである。安定した構造を生じる置換基のこれらの選択および組み合わせのみを考慮する。このような選択および組み合わせは、当業者に明らかであり、過度の実験を行うことなく決定することができる。
【０１４６】
本明細書において使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和しているか、または１つまたは複数の不飽和単位を含有するが、非芳香族である、直鎖状（すなわち、非分枝鎖状）または分枝鎖状の炭化水素鎖を意味する。他に明記されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。脂肪族基は、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり得る。具体的な例として、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルならびにアセチレンを含むがそれらに限定されない。
【０１４７】
本明細書において使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を意味する。本明細書において使用される場合、用語「アルケニル」は、１つまたは複数の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。本明細書において使用される場合、用語「アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。本明細書において使用される場合、「アルキル」、「アルケニル」または「アルキニル」のそれぞれは、以下に記載されるように場合により置換されることができる。いくつかの実施形態において、「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、「アルケニル」は、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態において、「アルキニル」は、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルである。
【０１４８】
用語「シクロ脂肪族」（もしくは「炭素環」または「カルボシクリル」あるいは「炭素環式」）は、飽和していてもよく、１つもしくは複数の不飽和単位を含有していてもよい環系を含有しているに過ぎない、３〜１４個の環炭素原子を有する非芳香族炭素を指す。いくつかの実施形態において、炭素原子の数は３〜１０個である。他の実施形態において、炭素原子の数は４〜７個である。さらに他の実施形態において、炭素原子の数は５または６個である。この用語は、単環式、二環式または多環式の、縮合型、スピロ型または架橋型炭素環式環系を含む。この用語はまた、炭素環式環が、１つもしくは複数の非芳香族炭素環式もしくは複素環式環または１つもしくは複数の芳香環あるいはその組み合わせと「縮合」し得る、多環式環系を含み、この場合、結合基または結合点は、炭素環式環上にある。「縮合」二環式環系は、２個の隣接する環原子を共有する２個の環を含む。架橋二環式基は、３または４個の隣接する環原子を共有する２個の環を含む。スピロ二環式環系は、１個の環原子を共有する。シクロ脂肪族基の例として、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基を含むがそれらに限定されない。具体的な例として、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルを含むがそれらに限定されない。
【０１４９】
本明細書において使用される場合、用語「複素環」（または「ヘテロシクリル」、または「複素環式」または「非芳香族複素環」）は、飽和していてもよく、１つもしくは複数の不飽和単位を含有していてもよい、１つまたは複数の環炭素がＮ、Ｓ、またはＯなどのヘテロ原子により置き換えられ、系の中の各環が３〜７員を含有する３〜１４個の環原子
を有する非芳香環系を指す。いくつかの実施形態において、非芳香族複素環式環は、環内にＮ、ＳおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含む。他の実施形態において、非芳香族複素環式環は、環系内にＮ、ＳおよびＯから選択される２個までのヘテロ原子を含む。さらに他の実施形態において、非芳香族複素環式環は、環系内にＮおよびＯから選択される２個までのヘテロ原子を含む。この用語は、単環式、二環式または多環式の、縮合型、スピロ型または架橋型の複素環式環系を含む。用語はまた、複素環式環が、１つもしくは複数の非芳香族炭素環式もしくは複素環式環または１つもしくは複数の芳香環あるいはその組み合わせと縮合し得る多環式環系を含み、この場合、結合基または結合点は、複素環式環上にある。複素環の例として、ピペリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、トリアゾカニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、チアゾカニル、ベンゾイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノを含むがそれらに限定されず、例えば、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オニル（ｏｎｙｌ）、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オニル（ｏｎｙｌ）を含む。
【０１５０】
用語「アリール」（もしくは「アリール環」または「アリール基」）は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などの大きな部分の一部として使用される場合、炭素環式芳香環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」または「アリール基」と互換的に使用され得る。
【０１５１】
「炭素環式芳香環」基は、炭素環原子（典型的には、６〜１４個）のみを有し、フェニルなどの単環式芳香環および２つまたは２つより多くの炭素環式芳香環が互いに縮合している縮合多環式芳香環系を含む。例として、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルがある。また、本明細書において使用される場合、用語「炭素環式芳香環」または「炭素環式芳香族」の範囲内に含まれるが、芳香環が、１つまたは複数の非芳香環（炭素環式または複素環式）、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルと「縮合」している基であり、この場合、結合基または結合点は芳香環上にある。
【０１５２】
用語「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「芳香族複素環」または「ヘテロ芳香族基」は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」などの大きな部分の一部として使用される場合、５〜１４個のメンバーを有し、単環式ヘテロ芳香環および多環式芳香環を含み、この場合、単環式芳香環が１つまたは複数の他の芳香環と縮合する、ヘテロ芳香環基を指す。ヘテロアリール基は、１つまたは複数の環ヘテロ原子を有する。また、本明細書において使用される場合、芳香環が１つまたは複数の非芳香環（炭素環式または複素環式）と「縮合」している基は、用語「ヘテロアリール」の範囲内に含まれ、この場合、結合基または結合点が芳香環上にある。例えば、本明細書において使用される場合、二環式６，５ヘテロ芳香環は、６員のヘテロ芳香環が次の５員環と縮合したものであり、この場合、結合基
または結合点は、６員環上にある。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルがあり、例えば、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）がある。
【０１５３】
本明細書において使用される場合、「シクロ」、「環式」、「環式基」または「環式部分」は、それぞれ既に定義されているシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、炭素環式アリール、またはヘテロアリールを含む、単環式、二環式、および三環式環系を含む。
【０１５４】
本明細書において使用される場合、「二環式環系」は、２つの環を形成し、２つの環が共通の少なくとも１個の原子（例えば、共通の２個の原子）を有する、８〜１２（例えば、９、１０、または１１）員の構造を含む。二環式環系は、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式炭素環式アリール、および二環式ヘテロアリールを含む。
【０１５５】
本明細書において使用される場合、「架橋二環式環系」は、環が架橋されている二環式ヘテロシクロ脂肪族環系または二環式シクロ脂肪族環系を指す。架橋二環式環系の例として、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルを含むがそれらに限定されない。架橋二環式環系を、１つまたは複数の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、炭素環式アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、（炭素環式アリール）オキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、（炭素環式アリール）カルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スル
ホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルと場合により置換することができる。
【０１５６】
本明細書において使用される場合、「架橋」は、結合または分子の異なる２つの部分を連結する一原子もしくは非有枝鎖状の原子鎖を指す。架橋を通して連結される２個の原子（通常、２個の第三級炭素原子であるが必ずしもそうではない）は、「橋頭」と表される（ｄｅｎｏｔａｔｅｄ）。
【０１５７】
本明細書において使用される場合、用語「スピロ」は、２個の環の間に、唯一の共通原子として１個の原子（通常は第四級炭素）を有する環系を指す。
【０１５８】
用語「環原子」は、芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環式環の環内にあるＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子である。
【０１５９】
芳香族基内の「置換可能な環原子」は、水素原子に結合する環炭素原子または環窒素原子である。水素を、適切な置換基と場合により置き換えることができる。したがって、「置換可能な環原子」は、２個の環が縮合するときに共有される環窒素原子または環炭素原子を含まない。さらに、「置換可能な環原子」は、構造が水素以外のある部分にすでに結合していることを示している場合に環炭素原子または環窒素原子を含まない。
【０１６０】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるＮなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるＮなど）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるＮなど））の１つまたは複数を意味する。
【０１６１】
本明細書において使用される場合、場合により置換されるアラルキルは、アルキルおよびアリール部分の両方において置換されてよい。他に明記されない限り、本明細書において使用される場合、場合により置換されるアラルキルは、アリール部分で場合により置換される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環は、１つまたは複数の置換基を含有し得る。脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基の、または複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、上で挙げたものから選択される。他の適切な置換基は、炭素環式アリール基もしくはヘテロアリール基の不飽和炭素に適切であるものとして挙げられたものを含み、さらに以下のもの、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、または＝ＮＲ＊（式中、各Ｒ＊は、独立して、水素または場合により置換されるＣ１−６脂肪族から選択される）を含む。Ｒ＊の脂肪族基上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、この場合、Ｒ＊の前述のＣ１−４脂肪族基のそれぞれは非置換である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、複素環式環の窒素上の任意選択の置換基は、上記の中で使用されたものを含む。他の適切な置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋を含み、式中、Ｒ＋は、水素、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、場合により置換されるフェニル、場合により置換される−Ｏ（Ｐｈ）、場合によ
り置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、場合により置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、または独立して、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員のヘテロアリールまたは複素環式環であるか、あるいは同じ置換基または異なる置換上の２個の独立して存在するＲ＋は、各Ｒ＋基が結合する原子と共に、５〜８員のヘテロシクリル、炭素環式アリール、もしくはヘテロアリール環または３〜８員のシクロアルキル環を形成し、この場合、上記のヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、この場合、Ｒ＋の前述のＣ１−４脂肪族基のそれぞれは非置換である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つまたは複数の置換基を含有し得る。炭素環式アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、上で挙げられたものから選択される。他の適切な置換基は、ハロゲン、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＳＲ０、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、Ｒ０で場合により置換されるフェニル（Ｐｈ）、Ｒ０で場合により置換される−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒ０で場合により置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、Ｒ０で場合により置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０Ｃ（Ｓ）Ｒ０、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０、−Ｃ（ＮＯＲ０）Ｒ０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０、−Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２、または−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０を含み、式中、それぞれ独立して存在するＲ０は、水素、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個の独立して存在するＲ０が、各Ｒ０基が結合する原子と共に、５〜８員のヘテロシクリル、炭素環式アリール、もしくはヘテロアリール環または３〜８員のシクロアルキル環を形成し、この場合、上記のヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ０の脂肪族基上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族、ＣＨＯ、Ｎ（ＣＯ）（Ｃ１−４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、この場合、Ｒ０の前述のＣ１−４脂肪族基のそれぞれは非置換である。
【０１６５】
環窒素上で置換されており、環炭素原子で分子の残りに結合している非芳香族窒素含有複素環式環は、Ｎ置換であると言われる。例えば、Ｎアルキルピペリジニル基は、ピペリジニル環の２位、３位または４位で分子の残りに結合し、環窒素においてアルキル基で置換される。環窒素上で置換されており、第２の環窒素原子で分子の残りに結合しているピラジニルなどの非芳香族窒素含有複素環式環は、Ｎ’置換−Ｎ−複素環であると言われる。例えば、Ｎ’アシルＮ−ピラジニル基は、１個の環窒素原子において分子の残りに結合し、第２の環窒素原子においてアシル基で置換される。
【０１６６】
本明細書において使用される場合、用語「不飽和」は、ある部分が１つまたは１つより多くの不飽和単位を有することを意味する。
【０１６７】
上述されるように、いくつかの実施形態において、２個の独立して存在するＲ０（もしくはＲ＋または本明細書において同様に定義される任意の他の変数）は、各変数が結合する原子と共に、５〜８員のヘテロシクリル、炭素環式アリール、もしくはヘテロアリール環または３〜８員のシクロアルキル環を形成し得る。２個の独立して存在するＲ０（もしくはＲ＋または本明細書において同様に定義される任意の他の変数）が、各変数が結合する原子と一緒にされる場合に形成される環の例は、以下を含むがそれらに限定されない：ａ）同じ原子に結合し、その原子と共に環を形成する、２個の独立して存在するＲ０（もしくはＲ＋または本明細書において同様に定義される任意の他の変数）、例えば、Ｎ（Ｒ０）２（この場合、両方のＲ０は、窒素原子と共にピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する）、ｂ）異なる原子に結合し、これらの原子の両方と共に環を形成する、２個の独立して存在するＲ０（もしくはＲ＋または本明細書において同様に定義される任意の他の変数）（例えば、フェニル基が２個のＯＲ０で置換されている例では、
【０１６８】
【化２４】
2018062516.tif 000043
【０１６９】
これら２個のＲ０が、それらが結合する酸素原子と共に、縮合６員酸素含有環
【０１７０】
【化２５】
2018062516.tif 000044
【０１７１】
を形成する）。種々の他の環を、２個の独立して存在するＲ０（もしくはＲ＋または本明細書において同様に定義される任意の他の変数）が、各変数が結合する原子と一緒にされる場合に形成され得ること、および上述した例は限定することを意図しないことが理解されるだろう。
【０１７２】
用語「ヒドロキシル」もしくは「ヒドロキシ」または「アルコール部分」は−ＯＨを指す。
【０１７３】
本明細書において使用される場合、用語カルボキシに包含される「アルコキシカルボニル」は、単独または別の基と結合して使用され、（アルキル−Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−などの基を指す。
【０１７４】
本明細書において使用される場合、「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１７５】
本明細書において使用される場合、「オキソ」は＝Ｏを指す。
【０１７６】
本明細書において使用される場合、用語「アルコキシ」または本明細書において使用される場合、「アルキルチオ」は、すでに定義されたように、酸素（「アルコキシ」、例え
ば、−Ｏ−アルキル）または硫黄（「アルキルチオ」、例えば、−Ｓ−アルキル）原子を介して分子に結合する、アルキル基を指す。
【０１７７】
本明細書において使用される場合、用語「ハロゲン」、「ハロ」、および「ハル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【０１７８】
本明細書において使用される場合、用語「シアノ」または「ニトリル」は、−ＣＮまたは−Ｃ≡Ｎを指す。
【０１７９】
用語「アルコキシアルキル」、「アルコキシアルケニル」、「アルコキシ脂肪族」、および「アルコキシアルコキシ」は、場合に応じて、１個または複数のアルコキシ基で置換される、アルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。
【０１８０】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」は、場合に応じて、１個または複数のハロゲン原子で置換される、アルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。この用語は、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などの過フッ化アルキル基を含む。
【０１８１】
用語「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノ脂肪族」、および「シアノアルコキシ」は、場合に応じて、１個または複数のシアノ基で置換される、アルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。いくつかの実施形態において、シアノアルキルは、（ＮＣ）−アルキル−である。
【０１８２】
用語「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、「アミノ脂肪族」、および「アミノアルコキシ」は、場合に応じて、１個または複数のアミノ基で置換される、アルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味し、この場合、アミノ基は上に定義される通りである。いくつかの実施形態において、アミノ脂肪族は、１個または複数の−ＮＨ２基で置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、アミノアルキルは、構造（ＲＸＲＹ）Ｎ−アルキル−を指し、この場合、ＲＸおよびＲＹのそれぞれは、独立して、上に定義される通りである。いくつかの具体的な実施形態において、アミノアルキルは、１個または複数の−ＮＨ２基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの具体的な実施形態において、アミノアルケニルは、１個または複数の−ＮＨ２基で置換されるＣ１−Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態において、アミノアルコキシは、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、この場合、アルキル基は、１個または複数の−ＮＨ２基で置換される。
【０１８３】
用語「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシ脂肪族」、および「ヒドロキシアルコキシ」は、場合に応じて、１個または複数の−ＯＨ基で置換されるアルキル、脂肪族またはアルコキシを意味する。
【０１８４】
用語「アルコキシアルキル」、「アルコキシ脂肪族」、および「アルコキシアルコキシ」は、場合に応じて、１個または複数のアルコキシ基で置換されるアルキル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、「アルコキシアルキル」は、（アルキル−Ｏ）−アルキル−などのアルキル基を指し、この場合、アルキルは上に定義される通りである。
【０１８５】
用語「カルボキシアルキル」は、１個または複数のカルボキシ基で置換されるアルキルを意味し、この場合、アルキルおよびカルボキシは上に定義される通りである。
【０１８６】
本明細書において使用される場合、用語「保護基」および「保護性基」は互換的であり、複数の反応性部位を有する化合物中の１個または複数の所望の官能基を一時的に遮断す
るために使用される作用物質を指す。特定の実施形態において、保護基は、１個または複数の、または具体的に全ての以下の特徴を有する：ａ）良好な収率で官能基に選択的に付加されて、保護された基質を与え、これは、ｂ）他の反応性部位の１つまたは複数で生じる反応に対して安定であり、ｃ）再生されて脱保護された官能基を攻撃しない試薬により良好な収率で選択的に除去可能であること。当業者であれば理解されるように、いくつかの場合、試薬は、化合物の他の反応基を攻撃しない。他の場合において、試薬はまた、化合物の他の反応基と反応し得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（およびこの本の他の版）に詳述され、その内容全体は参考として本明細書に援用される。本明細書において使用される場合、用語「窒素保護基」は、多官能化合物の１つまたは複数の所望の窒素反応部位を一時的に遮断するために使用される作用物質を指す。好ましい窒素保護基も、上記の保護基について例示された特徴を有し、特定の窒素保護基の例はまた、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９中のＣｈａｐｔｅｒ  ７に詳述され、その内容全体は参考として本明細書に援用される。
【０１８７】
本明細書において使用される場合、用語「置換可能な部分」または「脱離基」は、本明細書において定義される脂肪族または芳香族基と関連し、求核試薬による求核的攻撃での置換を受けやすい基を指す。
【０１８８】
他に明記されない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、シス−トランス異性体、配座異性体および回転異性体）形態を含むことを意味する。例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体は、異性体の１つのみを具体的に示さない限り、本発明に含まれる。当業者であれば理解されるように、置換基は、任意の回転可能な結合の周囲を自由に回転することができる。例えば、置換基は
【０１８９】
【化２６】
2018062516.tif 000045
【０１９０】
として示され、また、
【０１９１】
【化２７】
2018062516.tif 000046
【０１９２】
とも表される。
【０１９３】
それゆえ、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、シス／トランス異性体混合物、配座異性体混合物、および回転異性体混合物は、本発明の範囲内である。
【０１９４】
他に明記されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内で
ある。
【０１９５】
さらに、他に明記されない限り、本明細書に示される構造はまた、１種もしくは複数種の同位体が富化された原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素による炭素の置き換えを除く本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールまたは生物学的アッセイのプローブとして有用である。このような化合物、具体的に重水素類似体はまた、治療的に有用であり得る。
【０１９６】
用語「結合」および「非存在」は、基が非存在であることを示すために互換的に使用される。
【０１９７】
本発明の化合物は、その化学構造および／または化学名により本明細書において定義される。化合物が、化学構造および化学名の両方により言及され、かつ化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が、化学特定名の決定要因である。
【０１９８】
薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、包接化合物（ｃｈｌａｔｒａｔｅｓ）、プロドラッグおよび他の誘導体
本明細書に記載の化合物は、遊離形態で、または適宜、塩として存在することができる。薬学的に許容され得るこれらの塩は、医学的目的で以下に記載される化合物を投与することに有用であるため特に関心が高い。薬学的に許容され得ない塩は、製造プロセスにおいて、単離および精製目的に対して、およびいくつかの例において、本発明の化合物の立体異性体形態またはその中間体の分離に使用されるのに有用である。
【０１９９】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内にあり、過度の副作用、例えば、毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触に使用するのに適切であり、合理的な利益／リスク比が釣り合っている化合物の塩を指す。
【０２００】
薬学的に許容され得る塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参考として本明細書に援用される、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容され得る塩は、適切な無機および有機酸ならびに塩基由来のものを含む。これらの塩を、本化合物の最終の単離精製の間にインサイチュで調製することができる。
【０２０１】
本明細書に記載の化合物は、塩基性基または十分な塩基性生物学的等価体を含有する場合、酸付加塩は、１）遊離塩基形態の精製化合物を、適切な有機または無機酸と反応させ、２）このようにして形成された塩を単離することにより調製され得る。実際に、酸付加塩は、使用するのにより簡便な形態であってよく、塩の使用は、遊離塩基形態の使用に等しい。
【０２０２】
薬学的に許容され得る、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を使用することにより形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩は、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタ
ンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グリコール酸、グルコン酸、グリコール酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸などの塩を含む。
【０２０３】
本明細書に記載の化合物は、カルボキシ基または十分な酸性生物学的等価体を含有する場合、塩基付加塩は、１）酸形態の精製化合物と、適切な有機または無機塩基と反応させ、２）このようにして形成された塩を単離することにより調製され得る。実際に、塩基付加塩の使用は、より簡便であってよく、塩形態の使用は本来、遊離酸形態の使用に等しい。適切な塩基由来の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明はまた、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物を、このような四級化により得ることができる。
【０２０４】
塩基付加塩は、薬学的に許容され得る金属およびアミン塩を含む。適切な金属塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、およびアルミニウムを含む。ナトリウムおよびカリウム塩が通常好ましい。さらに、薬学的に許容され得る塩は、適宜、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンを含む。適切な無機塩基付加塩を、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などを含む金属塩基から調製する。適切なアミン塩基付加塩を、低毒性および医学的用途の受容性に起因して、医化学に頻繁に使用されるアミンから調製する。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミンなど。
【０２０５】
他の酸および塩基は、それ自体は薬学的に許容され得ないが、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩を得るときに、中間体として有用な塩の調製に使用され得る。
【０２０６】
本発明は、異なる薬学的に許容され得る塩の混合物／組み合わせおよびまた、遊離形態の化合物と薬学的に許容され得る塩との混合物／組み合わせを含むことを理解されたい。
【０２０７】
本明細書に記載の化合物はまた、薬学的に許容され得る溶媒和物（例えば、水和物）および包接化合物として存在することができる。本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容され得る溶媒和物」は、１つまたは複数の薬学的に許容され得る溶媒分子と、本明細書に記載の化合物の１つの会合から形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語は、水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）を
含む。
【０２０８】
本明細書において使用される場合、用語「水和物」は、非共有結合性分子間力により結合された、化学量論もしくは非化学量論的量の水をさらに含む、本明細書に記載の化合物またはその塩を意味する。
【０２０９】
本明細書において使用される場合、用語「包接化合物」は、ゲスト分子（例えば、溶媒または水）を内部に捕捉している空間（例えば、チャンネル）を含有する、結晶格子の形態の本明細書に記載の化合物またはその塩を意味する。
【０２１０】
本明細書に記載の化合物に加えて、これらの化合物の薬学的に許容され得る誘導体またはプロドラッグも、本明細書において特定される障害を処置または予防する組成物に使用することができる。
【０２１１】
「薬学的許容され得る誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントに投与したとき、直接的または間接的にのいずれかで、本明細書に記載の化合物もしくは阻害活性のある代謝物またはその残留物を提供することができる、本明細書に記載の化合物の任意の薬学的に許容され得るエステル、エステルの塩、もしくは他の誘導体、またはその塩を含む。特に好まれる誘導体またはプロドラッグは、（例えば、経口投与される化合物を血中により吸収されやすくさせることにより）このような化合物を患者に投与するときの、化合物の生物学的利用能を増大させるか、または親の種に対して生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を向上させるものである。
【０２１２】
本明細書において使用される場合、他に明記されない限り、用語「プロドラッグ」は、加水分解するか、酸化するか、またはさもなければ、生物学的条件（インビトロまたはインビボ）下で反応して、本明細書に記載の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でこのような反応において活性となり得るか、またはその未反応形態で活性を有し得る。本発明において企図されるプロドラッグの例として、生物学的分解性アミド、生物学的分解性エステル、生物学的分解性カルバメート、生物学的分解性炭酸塩、生物学的分解性ウレイド、および生物学的分解性リン酸類似体などの生物学的分解性部分を含む本発明の化合物の類似体または誘導体を含むがそれらに限定されない。プロドラッグの他の例は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む本明細書に記載の化合物の誘導体を含む。プロドラッグは、典型的に、ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，５ｔｈ  ｅｄ）により記載されるものなどの周知の方法を使用して調製することができる。
【０２１３】
「薬学的に許容され得る誘導体」は、必要とする患者に投与したとき、直接的または間接的に、別に本明細書に記載の化合物もしくはその代謝物または残留物を提供することができる付加物または誘導体である。薬学的に許容され得る誘導体の例として、エステルおよびこのようなエステルの塩を含むがそれらに限定されない。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容され得るプロドラッグは、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルを含むがそれらに限定されない。
【０２１４】
開示された化合物の使用
本発明の一態様は概して、生物学的サンプルにおける、または患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生物学的サンプルにおける、または患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減させる（ウイルス力価を低下させる）ため、および患者のインフルエンザを処置するための、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容され
得る塩、またはこのような化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的に許容され得る組成物の使用に関する。
【０２１５】
一実施形態において、本発明は概して、上で特定された使用のいずれかのための、構造式（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれか１つにより表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
【０２１６】
さらに別の実施形態において、本発明は、上記の使用のいずれかのための、表１に示される化合物から選択される任意の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、化合物は、構造式（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれか１つにより表され、各変数はそれぞれ独立して、表１の化合物に示される通りである。
【０２１８】
さらに別の実施形態において、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を使用し、生物学的サンプル（例えば、感染細胞培養物）における、またはヒト（例えば、患者の肺のウイルス力価）におけるウイルス力価を低下させることができる。
【０２１９】
本明細書において使用される場合、用語「インフルエンザウイルス介在状態」、「インフルエンザ感染」、または「インフルエンザ」は、互換的に使用され、インフルエンザウイルスの感染により生じる疾患を意味する。
【０２２０】
インフルエンザは、インフルエンザウイルスにより引き起こされる鳥類および哺乳類動物に影響を与える感染性疾患である。インフルエンザウイルスは、オルソミクソウイルスファミリーのＲＮＡウイルスであり、これは、５つの型、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、イサウイルスおよびトゴトウイルスを含む。インフルエンザウイルスＡ型は、インフルエンザＡウイルスという１つの種を有し、これを、これらのウイルスに対する抗体反応に基づいて異なる亜型、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７に細分することができる。インフルエンザウイルスＢ型は、インフルエンザＢウイルスという１つの種を有する。インフルエンザＢは、ほとんど例外なくヒトに感染し、インフルエンザＡより一般的ではない。インフルエンザウイルスＣ型は、インフルエンザＣウイルスという１つの種を有し、これは、ヒトおよびブタに感染し、重度の疾病および局所的な流行を引き起こし得る。しかし、インフルエンザウイルスＣは、他の種類より一般的ではなく、通常、小児の軽度の疾患を引き起こすようである。
【０２２１】
本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザまたはインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡまたはＢに関連する。本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザまたはインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡに関連する。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２またはＨ５Ｎ１である。
【０２２２】
ヒトにおいて、インフルエンザの一般的な症状は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋肉痛、重度の頭痛、咳、衰弱および全身の不快感である。より重篤な場合、インフルエンザは肺炎を引き起こし、これは、特に若幼年者および高齢者に致命的となり得る。多くの場合、一般的な風邪と混同されるが、インフルエンザは、より重度の疾患であり、異なる種類のウイルスにより引き起こされる。インフルエンザは、特に小児において吐き気および嘔吐を生じ得るが、これらの症状は、「胃インフルエンザ」または「２４時間インフルエンザ」とも呼ばれる非関連胃腸炎をさらに特徴とする。
【０２２３】
インフルエンザの症状は、感染後１〜２日でかなり突然に発症し得る。通常、初期の症状は、悪寒または寒気であるが、発熱もまた、感染初期に一般的であり、体温は３８〜３９℃（およそ１００〜１０３°Ｆ）の範囲になる。多くの人々が非常に病的な状態となるため、数日間寝たきりとなり、全身のうずきおよび疼痛を伴い、背中および脚部においてひどくなる。インフルエンザの症状は、身体のうずき、具体的に、関節および咽頭部、極度の冷感および発熱、疲労、頭痛、刺激性流涙、目の充血、皮膚（具体的に顔部）、口唇部、咽頭部および鼻部の発赤、腹部痛（インフルエンザＢの小児において）を含み得る。インフルエンザの症状は、非特異的であり、多くの病因と重なる（インフルエンザ様疾病）。通常、診断を確定するために、検査データを必要とする。
【０２２４】
用語「疾患」、「障害」、および「状態」は本明細書において、インフルエンザウイルス介在性の医学的または病理学的状態を指すために互換的に使用され得る。
【０２２５】
本明細書において使用される場合、用語「被験体」および「患者」を互換的に使用する。用語「被験体」および「患者」は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラもしくは七面鳥などの鳥類または哺乳類動物）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、およびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）、より具体的にはヒトを含む「哺乳動物」を指す。一実施形態において、被験体は、家畜動物（例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）などの非ヒト動物である。好ましい実施形態において、被験体は「ヒト」である。
【０２２６】
本明細書において使用される場合、用語「生物学的サンプル」は、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液あるいはその抽出物を含むが限定されない。
【０２２７】
本明細書において使用される場合、「感染多重度」つまり「ＭＯＩ」は、感染因子（例えば、ファージまたはウイルス）と感染標的（例えば、細胞）の比である。例えば、感染性ウイルス粒子を接種させた細胞の一群に言及する場合、感染多重度つまりＭＯＩは、ウェルに析出した感染性ウイルス粒子の数を、そのウェルに存在する標的細胞の数で除算することにより定義される比である。
【０２２８】
本明細書において使用される場合、用語「インフルエンザウイルスの複製の阻害」は、ウイルス複製量の低減（例えば、少なくとも１０％の低減）およびウイルス複製の完全な停止（すなわち、ウイルス複製量の１００％の低減）をともに含む。いくつかの実施形態において、インフルエンザウイルスの複製を、少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％阻害する。
【０２２９】
インフルエンザウイルスの複製は、当技術分野において公知の任意の適切な方法により測定することができる。例えば、生物学的サンプル（例えば、感染細胞培養物）の、またはヒト（例えば、患者の肺のウイルス力価）のインフルエンザウイルス力価を測定することができる。より具体的には、細胞系アッセイにおいて、各場合、細胞をインビトロで培養し、ウイルスを試験作用物質の存在下または非存在下で培養物に添加し、適切な期間後に、ウイルス依存性評価項目を評価する。典型的なアッセイにおいて、メイディン・ダービー・イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）、および標準的な組織培養に馴化したインフルエンザ株のＡ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／３４を使用することができる。本発明において使用することができる第１の細胞アッセイタイプは、感染標的細胞の死滅、つまりウイルス感染が細胞源の枯渇および最終的には細胞の溶解を引き起こす細胞変性効果（ＣＰＥ）と呼ばれる過程に依存する。第１の細胞アッセイタイプにおいて、マイクロタイタープレート
のウェル中の少量の細胞を感染させ（典型的には１／１０〜１／１０００）、ウイルスを４８〜７２時間にわたり、数ラウンドの複製を行った後、細胞死滅の量を、非感染対照と比較しての細胞ＡＴＰ含量の低下を使用して測定する。本発明において使用することができる第２の細胞アッセイタイプは、ＲＮＡ濃度を、分岐鎖ＤＮＡハイブリダイゼーション法（ｂＤＮＡ）を使用して直接測定し、感染細胞のウイルス特異的ＲＮＡ分子の増量に依存する。第２の細胞アッセイタイプにおいて、少数の細胞を最初にマイクロタイタープレートのウェル中で感染させ、ウイルスを感染細胞中で複製させ、細胞のラウンドを追加して拡大した後、細胞を溶解させ、ウイルスＲＮＡ含量を測定する。このアッセイは早期に、通常１８〜３６時間後に停止されるが、標的細胞は全てなお生存している。ウイルスＲＮＡを、アッセイプレートのウェルに固定した特異的オリゴヌクレオチドプローブにハイブリダイゼーションした後、レポーター酵素に結合させた追加のプローブを用いたハイブリダイゼーションによりシグナルを増幅させることにより定量する。
【０２３０】
本明細書において使用される場合、「ウイルス力価（またはタイター）」は、ウイルス濃度の尺度である。力価試験は、連続希釈を使用し、本来、陽性または陰性と評価するだけの分析手法からおおよその定量的情報を得ることができる。力価は、まだ陽性の測定値となる最も高い希釈因子に対応し、例えば、最初の８回連続の２倍希釈の陽性の測定値を１：２５６の力価に翻訳する。具体的な例は、ウイルス力価である。力価を決定するため、数種の希釈液、例えば、１０−１、１０−２、１０−３、．．．、１０−８を調製する。まだ細胞に感染するウイルスの最も低い濃度がウイルス力価である。
【０２３１】
本明細書において使用される場合、用語「処置する」、「処置」および「処置している」は、治療的処置および予防的処置の両方を指す。例えば、治療的処置は、１つまたは複数の治療（例えば、本発明の化合物または組成物などの１種または複数種の治療剤）の投与の結果生じる、インフルエンザウイルス介在状態の進行、重症度および／または期間の低減または改善、あるいはインフルエンザウイルス介在状態の１つまたは複数の症状（具体的には、１つまたは複数の識別可能な症状）の改善を含む。具体的な実施形態において、治療的処置は、インフルエンザウイルス介在状態の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善を含む。他の実施形態において、治療的処置は、物理上の、例えば、認識可能な症状の安定化によるか、もしくは生理学上の、例えば、物理的パラメーターの安定化によるかのいずれか、または両方による、インフルエンザウイルス介在状態の進行の阻害を含む。他の実施形態において、治療的処置は、インフルエンザウイルス介在感染の低下または安定化を含む。抗ウイルス薬をコミュニティの環境において使用し、すでにインフルエンザを有する人々を、症状の重症度を低下させ、かつ病床日数を低下させるために処置することができる。
【０２３２】
用語「化学療法」は、医薬、例えば、障害または疾患を処置するための小分子薬（「ワクチン」ではなく）の使用を指す。
【０２３３】
本明細書において使用される場合、用語「予防」または「予防的使用」および「予防的処置」は、疾患を処置するまたは治癒させるよりむしろ、予防することが目的の任意の医学的または公衆衛生手段を指す。本明細書において使用される場合、用語「予防する」、「予防」および「予防している」は、所与の状態を獲得または発症する危険を低減するか、または病的状態ではないが、疾患を有する人の近くにいたか、その人の近くにいる可能性のある被験体の再発または上記の状態の低減または阻害を指す。用語「化学予防」は、医薬、例えば、障害または疾患の予防のための小分子薬（「ワクチン」ではなく）の使用を指す。
【０２３４】
本明細書において使用される場合、予防的使用は、発生を検出した状況において、重篤なインフルエンザ合併症の危険の高い多くの人々が互いに密接に接触して住む場所（例え
ば、病棟、デイケアセンター、刑務所、養護施設など）における伝染または感染の広がりを予防するための使用を含む。インフルエンザからの保護を必要とするが、ワクチン接種後に保護を得ない（例えば、免疫系の低下により）か、またはワクチンが利用可能でなかったときに保護を得ないか、または副作用に起因してワクチン接種できないときに保護を得ない、いずれかの集団内の使用も含む。また、ワクチンがまだ有効でない時期であるので、ワクチン接種後２週間の間の使用を含む。予防的使用はまた、インフルエンザに感染する機会、および危険の高いヒト（例えば、ヘルスケア従事者、養護施設従事者など）に密接に接触してウイルスを伝播させる機会を減らすために、インフルエンザによる病的状態でない人または合併症の危険が高いとみなされていない人を処置することを含む。
【０２３５】
ＵＳ  ＣＤＣによると、インフルエンザの「発生」は、正常な背景率に対して（例えば、保護生活施設の同じ領域、同じ世帯などの）互いにかなり近くにいる人々の一群において、または分析される集団の任意の被験体がインフルエンザ陽性の結果であったときに、４８〜７２時間以内に生じる急性熱性呼吸器疾患（ＡＦＲＩ）の突然の増加として定義される。任意の試験方法によりインフルエンザと確認された一症例は、発生とみなされる。
【０２３６】
「クラスター」は、（例えば、保護生活施設の同じ領域、同じ世帯などの）互いにかなり近くにいる人々の一群において、４８〜７２時間以内に生じるＡＦＲＩの３症例または３つより多い症例の一群として定義される。
【０２３７】
本明細書において使用される場合、「初発例」、「一次例」または「患者第一号」は、疫学的調査の集団サンプルの最初の患者である。一般に、疫学的調査のこのような患者を指すために使用するときに、用語は大文字（固有名詞）ではない。用語を、具体的な調査の報告内でその患者名の代わりに具体的な人を指すために使用するときに、用語を患者第１号として大文字（固有名詞）にする。多くの場合、科学者は、どのように疾患が広がり、どの保有宿主が発生の間、疾患を保持するかを決定するために、初発例を探す。初発例は、発生の存在を示す最初の患者であることを注記する。初期症例が見つかる可能性があり、一次、二次、三次などと標識される。
【０２３８】
一実施形態において、本発明の方法は、インフルエンザウイルスによる感染に起因する合併症に対する素因を有する、患者、具体的には、ヒトに対する予防的または「先制的」手段である。例えば、先制的使用、「先制的に」などと本明細書において使用される場合、用語「先制的」は、「初発例」または「発生」が確認された状況における、コミュニティまたは集団群の残りにおいて感染の広がりを防ぐための予防的使用である。
【０２３９】
別の実施形態において、本発明の方法は、コミュニティまたは集団群のメンバー、具体的にはヒトに対して、感染の広がりを予防するために、「先制的」手段として適用される。
【０２４０】
本明細書において使用される場合、「有効量」は、所望の生物学的反応を惹起させるのに十分な量を指す。本発明において、所望の生物学的反応は、インフルエンザウイルスの複製を阻害すること、インフルエンザウイルスの量を低減させること、もしくはインフルエンザウイルス感染の重症度、期間、進行または発現を低下させるか、または改善すること、インフルエンザウイルス感染の促進を防ぐこと、インフルエンザウイルス感染に関連する症状の再発、発症、発現または進行を防ぐこと、あるいはインフルエンザ感染に対して使用する別の治療の予防的または治療的効果を向上させるか、または改良することである。被験体に投与される化合物の正確な量は、投与形態、感染の種類および重症度、および全般的健康、年齢、性別、体重および薬剤耐性などの被験体の特徴に依存する。当業者であれば、これらおよび他の因子により適切な投与量を決定することができるだろう。他の抗ウイルス剤と共投与されるときに、例えば、抗インフルエンザ医薬と共投与されると
きに、第２の作用物質の「有効量」は、使用される薬物の種類に依存する。適切な投与量は、承認された作用物質において公知であり、被験体の状態、処置される状態の種類および使用される本明細書に記載の化合物の量に従い、当業者により調節され得る。量が明記されていない場合、有効量を推定するものとする。例えば、本明細書に記載の化合物を、治療的または予防的処置のために、およそ０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の範囲で被験体に投与することができる。
【０２４１】
概して、投与レジメンを、処置される障害およびその障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食習慣；投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排泄速度；被験体の腎および肝機能；および使用される具体的な化合物またはその塩、その処置期間；使用される具体的な化合物と併用または同時使用の薬物、および医学分野で周知である同様の因子を含む種々の因子に従い、選択することができる。当業者であれば、疾患の進行を処置するか、予防するか、（完全または部分的に）阻害するか、または停止するのに必要な本明細書に記載の化合物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０２４２】
本明細書に記載の化合物の投与量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。１日当たりの総量を、単回用量で投与され得るか、または多回投与、例えば、１日２回（例えば、１２時間毎）、１日３回（例えば、８時間毎）、または１日４回（例えば、６時間毎）で投与され得ることを理解されたい。
【０２４３】
治療的処置のために、本明細書に記載の化合物を、例えば、症状（例えば、鼻閉、咽頭痛、咳、うずき、疲労、頭痛、および悪寒／発汗）の発現の４８時間以内（もしくは４０時間以内、または２日未満、または１．５日未満、あるいは２４時間以内）に患者に投与することができる。治療的処置は、例えば、５日間、７日間、１０日間、１４日間などの適切な期間続行することができる。コミュニティでの発生の最中の予防的処置のために、本明細書に記載の化合物を、例えば、初発例の症状の発現の２日以内に患者に投与することができ、例えば、７日間、１０日間、１４日間、２０日間、２８日間、３５日間、４２日間などの任意の適切な期間継続することができる。
【０２４４】
種々の種類の投与方法を、本発明において使用することができ、以下の「投与方法」と題した節において詳細に記載する。
【０２４５】
併用療法
有効量を、本発明の化合物（薬学的に許容され得る塩または溶媒和物（例えば、水和物）を含む）のみを使用するか、または例えば抗ウイルス剤またはワクチンなどの追加の適切な治療剤と併用し、本発明の方法または薬学的組成物において獲得することができる。「併用療法」を使用するときに、有効量を、本発明の化合物の第１の量および追加の適切な治療剤（例えば、抗ウイルス剤またはワクチン）の第２の量を使用して獲得することができる。
【０２４６】
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物および追加の治療剤はそれぞれ、有効量で（すなわち、単独で投与される場合に、治療的に有効である量でそれぞれ）投与される。別の実施形態において、本発明の化合物および追加の治療剤はそれぞれ、単独では治療効果をもたらさない量（治療量未満の用量）で投与される。さらに別の実施形態において、本発明の化合物を、有効量で投与することができるが、追加の治療剤を、治療量未満の用量で投与する。さらに別の実施形態において、本発明の化合物を、治療量未満の用量で投与することができるが、追加の治療剤、例えば、適切ながん治療剤を、有効量で投与
する。
【０２４７】
本明細書において使用される場合、用語「併用」または「共投与」を、１つより多くの治療（例えば、１種または複数種の予防剤および／または治療剤）の使用を指すために互換的に使用することができる。用語の使用は、治療（例えば、予防剤および／または治療剤）を、被験体に投与する順序を制限しない。
【０２４８】
共投与は、本質的に同時に、例えば、固定された第１および第２の量の比を有するカプセルまたは錠剤などの単一の薬学的組成物などにおいて、または多回の、それぞれの個別のカプセルまたは錠剤において、共投与の第１および第２の量の化合物の投与を包含する。さらに、このような共投与はまた、いずれかの順序での連続した各化合物の使用を包含する。
【０２４９】
一実施形態において、本発明は、生物学的サンプルまたは患者における、インフルエンザウイルスの複製を阻害するための、または本発明の化合物または薬学的組成物を使用して、患者のインフルエンザウイルス感染を処置もしくは予防するための併用治療の方法に関する。それゆえ、本発明の薬学的組成物はまた、抗インフルエンザウイルス活性を示す抗ウイルス化合物を併用して、本発明のインフルエンザウイルスの複製の阻害剤を含むものを含む。
【０２５０】
本発明の化合物および組成物の使用方法はまた、本発明の化合物または組成物と化学療法の組み合わせ、または本発明の化合物または組成物と、別の抗ウイルス剤およびインフルエンザワクチンのワクチン接種の組み合わせを含む。
【０２５１】
共投与が、本発明の第１の量の化合物と第２の量の追加の治療剤の個別の投与を含む場合、本化合物を、所望の治療効果を有する時間に十分に近づけて投与する。例えば、所望の治療効果を生じ得る各投与の時間は、数分から数時間の範囲になり得、効力、溶解性、生物学的利用性、血漿中半減期および動態プロフィールなどの各化合物の特性を考慮して決定することができる。例えば、本発明の化合物および第２の治療剤を、互いに約２４時間以内、互いに約１６時間以内、互いに約８時間以内、互いに約４時間以内、互いに約１時間以内または互いに約３０分以内に任意の順序で投与することができる。
【０２５２】
より具体的には、第１の治療（例えば、本発明の化合物などの予防剤または治療剤）を、第２の治療（例えば、抗がん剤などの予防剤または治療剤）の投与前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、その投与と同時に、またはその投与後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）、被験体に投与することができる。
【０２５３】
本発明の第１の量の化合物と、第２の量の追加の治療剤の共投与の方法は、治療効果の向上または相乗作用をもたらし得、この場合、組み合わせた効果は、本発明の第１の量の化合物と第２の量の追加の治療剤の個別の投与から生じる相加効果より大きいことが理解される。
【０２５４】
本明細書において使用される場合、用語「相乗」は、本発明の化合物と別の治療（例えば、予防剤または治療剤）の組み合わせを指し、治療剤の相加効果より有効である。治療の組み合わせ（例えば、予防剤または治療剤の組み合わせ）の相乗効果により、低用量の１つまたは複数の治療の使用および／またはより低い頻度での上記治療の被験体への実施
が可能となり得る。治療（例えば、予防剤または治療剤）のより低い用量を利用する能力および／または上記治療をより低い頻度で施す能力は、障害の予防、管理または処置において、上記治療の有効性を低下させることなく、上記治療の患者への実施に関連する毒性を低減させることができる。さらに、相乗効果は、障害の予防、管理または処置における作用物質の有効性を改良する結果となり得る。最後に、治療の組み合わせ（例えば、予防剤または治療剤の組み合わせ）の相乗効果は、いずれかの治療のみの使用に関連した、有害または不必要な副作用を回避または低減することができる。
【０２５５】
本発明の化合物を使用する併用療法が、インフルエンザワクチンとの併用である場合、両方の治療剤はともに、各投与の間の期間がより長く（例えば、数日、数週、または数ヶ月）なり得るように投与することができる。
【０２５６】
相乗効果の存在を、薬物相互作用を評価するのに適切な方法を使用して決定することができる。適切な方法は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ相加作用の方程式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））およびメジアン−効果（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ）方程式（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））を含む。上で参照される各方程式を、実験データに適用し、薬物の組み合わせの効果を評価するときに役立つよう、対応するグラフを作成することができる。上で参照される方程式に関連した、対応するグラフは、それぞれ濃度−作用曲線、アイソボログラム曲線および組み合わせ指数曲線である。
【０２５７】
本明細書に記載の化合物と共投与することができる具体的な例として、ノイラミニダーゼ阻害剤、例えば、オセルタミビル（タミフル（登録商標））およびザナミビル（リレンザ（登録商標））、ウイルスイオンチャンネル（Ｍ２タンパク質）遮断剤、例えば、アマンタジン（シンメトレル（登録商標））およびリマンタジン（フルマジン（登録商標））、ならびに、ＷＯ２００３／０１５７９８号に記載の抗ウイルス薬を含み、富山化学工業株式会社（日本）により開発中のＴ−７０５（Ｒｕｒｕｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅａｓｅａｒｃｈ，８２：９５−１０２（２００９），“Ｔ−７０５（ｆｌａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｎｏｖｅｌ  ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．”も参照のこと）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物を、従来のインフルエンザワクチンと共投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物を、ザナミビルと共投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物を、オセルタミビルと共投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物を、Ｔ−７０５と共投与することができる。
【０２５８】
薬学的組成物
本明細書に記載の化合物を、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む薬学的組成物に配合することができる。一実施形態において、本発明は、上記の本発明の化合物、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的組成物に関する。一実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体、希釈剤、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的組成物である。薬学的に許容され得る担体は、例えば、目的の投与形態に対して適切に選択され、かつ従来の薬務と一致する、薬学的希釈剤、賦形剤または担体を含む。
【０２５９】
「有効量」は、「治療有効量」および「予防有効量」を含む。用語「治療有効量」は、インフルエンザに感染した患者のインフルエンザウイルス感染を処置し、かつ／または改善するのに有効な量を指す。用語「予防有効量」は、インフルエンザウイルス感染発生の機会または規模を予防し、かつ／または実質的に小さくするのに有効な量を指す。有効量の具体的な例は、上記の、開示された化合物の使用と題した節に記載される。
【０２６０】
薬学的に許容され得る担体は、化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分を含有することができる。薬学的に許容され得る担体は、被験体に投与する上で、生物学的適応性、例えば、非毒性、非炎症性、非免疫原性であるか、または他の望ましくない反応または副作用がないものとする。標準的な薬学的配合技法を使用することができる。
【０２６１】
本明細書において使用される場合、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルは、所望の特定の剤形に合わせて、任意および全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容され得る組成物を配合するときに使用される種々の担体およびその調製のための公知の技法を開示している。任意の従来の担体媒体が、例えば、任意の望ましくない生物学的影響を生じ、またはさもなくば、薬学的に許容され得る組成物の任意の他の構成物質と有害に相互作用することにより、本明細書に記載の化合物と配合禁忌である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。本明細書において使用される場合、句「副作用」は、治療（例えば、予防剤または治療剤）の所望されていない有害な作用を包含する。副作用は常に所望されないが、所望されない作用は必ずしも有害ではない。治療（例えば、予防剤または治療剤）由来の有害な作用は、害を及ぼし、もしくは不快であるか、または危険のある可能性がある。副作用は、発熱、悪寒、倦怠感、胃腸毒性（胃および腸の潰瘍形成および浸食を含む）、吐き気、嘔吐、神経毒性、腎毒性、腎臓毒性（腎乳頭壊死および慢性間質性腎炎などの状態を含む）、肝毒性（血清中の肝酵素濃度の上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少症、骨髄抑制、血小板減少症および貧血を含む）、口渇、金属味、妊娠期間の延長、衰弱、傾眠、疼痛（筋肉痛、骨痛および頭痛を含む）、脱毛、無力症、目まい、錐体外路症状、静坐不能、心血管障害および性機能不全を含むがそれらに限定されない。
【０２６２】
薬学的に許容され得る担体として作用することができる材料のいくつかの例として、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ｔｗｉｎ８０、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、または亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、トラガント末、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス、油類、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、エステル類、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質不含有水、等張食塩水、リン
ゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性相溶性滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムならびに、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、香料および芳香剤、保存剤を含むがそれらに限定されず、抗酸化剤も、配合者の判断に従い、本組成物に存在させることができる。
【０２６３】
投与方法
上記化合物および薬学的に許容され得る組成物を、ヒトおよび他の動物に、経口、経腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、またはドロップ）、頬内に、経口もしくは経鼻噴霧としてなどで、処置する感染の重症度に応じて投与することができる。
【０２６４】
経口投与の液体剤形は、薬学的に許容され得る乳液、マイクロ乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含むがそれらに限定されない。活性化合物に加え、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香料および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０２６５】
注射用製剤、例えば、滅菌注射水性または油性懸濁液を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従い配合することができる。滅菌注射製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオールの溶液として、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒の滅菌注射溶液、懸濁液または乳液であってよい。使用されてもよい許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐおよび等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌された不揮発性油を、溶媒または懸濁媒体として従来使用している。このため、任意の無刺激（ｂｌａｎｄ）不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる）を、使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用する。
【０２６６】
注射配合物を、例えば、細菌保持フィルターによる濾過または使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。
【０２６７】
本明細書に記載の化合物の効果を持続させるため、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望まれる。これは、貧水溶性の結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用により獲得することができる。この時、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、つまり結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。代替として、非経口投与化合物形態の吸収の遅延は、油ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁させることにより獲得される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド内で化合物のマイクロ封入マトリクスを形成することにより作製される。化合物とポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）がある。デポー注射配合物はまた、体の組織に適合したリポソームまたはマイクロ乳濁液に化合物を閉じ込めることにより調製される。
【０２６８】
経腸または膣投与の組成物は、具体的には、本明細書に記載の化合物と、適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールを混合させること
により調製することができる坐剤、または周囲温度では固体であるが、体温では液体になり、それ故に直腸または膣腔内で融解し、活性化合物を放出する坐剤ワックスである。
【０２６９】
経口投与の固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒を含む。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容され得る賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムおよび／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレートなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含むことができる。
【０２７０】
類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形を、腸溶被覆物および調剤分野において周知の他の被覆物などの被覆物およびシェルを用いて調製することができる。これらは、場合により乳化剤を含有することでき、また、有効成分を、腸管の特定の部分のみで、または腸管の特定の部分で優先的に、場合により遅延様式にて放出する組成のものであってよい。使用することができる埋封組成物の例として、ポリマー物質およびワックスがある。類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。
【０２７１】
活性化合物はまた、上記の１種または複数種の賦形剤を伴うマイクロカプセル形態であってよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形を、腸溶被覆物、放出制御被覆物および調剤分野において周知の他の被覆物などの被覆物およびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物を、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合することができる。このような剤形はまた、通常の実施のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含むことができる。これらは、場合により乳化剤を含有することでき、また、有効成分を、腸管の特定の部分のみで、または腸管の特定の部分で優先的に、場合により遅延様式にて放出する組成のものであってよい。使用することができる埋封組成物の例として、ポリマー物質およびワックスがある。
【０２７２】
本明細書に記載の化合物の局所または経皮投与の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧、吸入剤またはパッチを含む。活性構成物質を、滅菌条件下で、薬学的に許容され得る担体および、必要とされ得る場合に、任意の必要な保存剤または緩衝液と混合する。眼科配合物、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲であることが企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図しており、この経皮パッチは、化合物の身体への制御送達を提供するというさらなる利点を有する。このような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させることにより作製することができる。吸収促進剤も、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することが
できる。速度を、速度制御膜を備えることによって、またはポリマーマトリクスまたはゲルに化合物を分散させることによってのいずれかで制御することができる。
【０２７３】
本明細書に記載の組成物を、経口、非経口、吸入噴霧により、局所、経腸、経鼻、頬内、膣内または埋め込み型リザーバーを介して投与することができる。本明細書において使用される場合、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病変内および頭蓋内注射または注入技法を含むがそれらに限定されない。具体的に、本組成物を経口、腹腔内または静脈内により投与する。
【０２７４】
本明細書に記載の組成物の滅菌注射形態は、水性懸濁液であっても油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従い配合することができる。滅菌注射製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオールの溶液として、非毒性の、非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒の滅菌注射溶液または懸濁液であってよい。使用されてもよい許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌された不揮発性油を、溶媒または懸濁媒体として従来使用している。このため、任意の無刺激不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる）を、使用することができる。天然の薬学的に許容され得る油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化状態のもののように、脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または油懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、乳液および懸濁液を含む薬学的に許容され得る剤形の配合に一般に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤を含有することができる。他の一般に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤または生物学的に利用可能な促進剤は、一般に薬学的に許容され得る固体、液体または他の剤形の製造に使用され、また、配合目的でも使用され得る。
【０２７５】
本明細書に記載の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むがそれらに限定されない任意の経口的に許容され得る剤形にて経口投与され得る。経口使用錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含むがそれらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態の経口投与に有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液を経口使用に必要とする場合、有効成分を、乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望の場合、特定の甘味剤、香料または着色剤も添加することができる。
【０２７６】
代替として、本明細書に記載の薬学的組成物を、経腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが、直腸温では液体であり、それ故に直腸で融解し、薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤を、上記作用物質と混合することにより調製することができる。このような材料は、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含むがそれらに限定されない。
【０２７７】
本明細書に記載の薬学的組成物も、特に処置の標的が、目、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所用途により容易に到達可能な領域または器官を含むときに、局所投与することができる。適切な局所配合物を、これらの領域または器官それぞれのために容易に調製する。
【０２７８】
下部腸管の局所適用を、直腸坐剤配合物（上記参照のこと）において、または適切な浣腸配合物において行うことができる。局所経皮パッチも使用することができる。
【０２７９】
局所適用において、薬学的組成物を、１種または複数種の担体に懸濁または溶解させた活性構成物質を含有する適切な軟膏に配合することができる。本発明の化合物の局所投与
のための担体は、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を含むがそれらに限定されない。代替として、薬学的組成物を、１種または複数種の薬学的に許容され得る担体に懸濁または溶解させた活性構成物質を含有する適切なローションまたはクリームに配合することができる。適切な担体は、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むがそれらに限定されない。
【０２８０】
眼科使用のため、薬学的組成物を、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水に微粉末化した懸濁液として、または具体的に、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を伴ってかまたは伴わずに、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水の溶液として配合することができる。代替として、眼科使用において、薬学的組成物を、ワセリンなどの軟膏に配合することができる。
【０２８１】
薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻腔吸入により投与され得る。このような組成物を、調剤の分野で周知の技法に従い調製し、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用性を向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、食塩水の溶液として調製することができる。
【０２８２】
本発明の方法で使用するための化合物を、単位剤形で配合することができる。用語「単位剤形」は、所望の治療効果を生じるよう計算された所定の量の活性材料を、場合により適切な薬学的担体と共に含有する各単位を用いて処置を受ける被験体に対する単一用量として適切な物理的に個別の単位を指す。単位剤形は、１日１回の用量または１日複数回の用量のうちの一回分（例えば、１日当たり約１〜４回またはそれより多い回数）のための剤形であってよい。１日複数回の用量を使用するときに、単位剤形は、各用量において同じまたは異なっていてよい。
【実施例】
【０２８３】
実施例１：本発明の化合物の合成
本明細書に開示の化合物を、当技術分野において公知の任意の適切な方法、例えば、ＷＯ２００５／０９５４００号、ＷＯ２００７／０８４５５７号、ＷＯ２０１０／０１１７６８号、ＷＯ２０１０／０１１７５６号、ＷＰ２０１０／０１１７７２号、ＷＯ２００９／０７３３００号、および２０１０年６月１７日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８９８８号の方法により調製することができる。例えば、表１および図１に示される化合物を、当技術分野において公知の任意の適切な方法、例えば、ＷＯ２００５／０９５４００号、ＷＯ２００７／０８４５５７号、ＷＯ２０１０／０１１７６８号、ＷＯ２０１０／０１１７５６号、ＷＰ２０１０／０１１７７２号、ＷＯ２００９／０７３３００号、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８９８８号の方法により、および以下に記載の合成例により調製することができる。概して、本発明の化合物を、場合により任意の所望の適切な変更とともにこれらの合成に示されるように調製することができる。
【０２８４】
合成の方法論および化合物の特徴付け
本発明の特定の例示的化合物の合成を以下に記載する。特定の具体的な化合物のＮＭＲおよび質量分析のデータを表１に要約する。本明細書に使用される場合、用語ＲＴ（分）は、本化合物に関する、分単位のＬＣＭＳ保持時間を指す。
【０２８５】
化合物Ｉの調製
合成スキーム１
【０２８６】
【化２８】
2018062516.tif 000047
【０２８７】
（ａ）Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、マイクロ波、１３５℃；（ｂ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、０℃。
【０２８８】
（Ｒ）−３−（２−（５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（３ａ）の形成
５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルスルフィニル−ピリミジン−２−イル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１ａ（０．１００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ：スキーム４の化合物２５ａについての以下の記載に類似の様式での調製）および（Ｒ）−３−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸２ａ（０．０３１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．６６ｍＬ）溶液に、新鮮な粉末のＮａ２ＣＯ３（０．０６８ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を添加した後、アセトニトリル（０．３３１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器で１３５℃にて３０分間加熱した。反応混合物をゆっくり７５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌに注いだ。最終溶液のｐＨを１に調節した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、粗製固体残留物を得た。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製し、７８ｍｇの所望の生成物３ａを得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．９分  （Ｍ＋Ｈ）５４６．２２。
【０２８９】
（Ｒ）−３−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（１）
ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２−（５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸３ａ（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ナトリウムメタノレート（２．９１ｍＬの２５％ｗ／ｖ、１３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて３０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液中へ入れて希釈することによりクエンチした。ＭｅＯＨを真空において蒸発させ、得られた水性相をＥｔＯＡｃで希釈後、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。ＭｅＯＨからの再結晶により、５２ｍｇの所望の生成物１を白色粉末として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．２５  （ｓ，  １Ｈ）：  １２．０  （ｂｓ，  １Ｈ）：  ８．８  （ｓ，  １Ｈ）：  ８．３  （ｓ，  １Ｈ）：  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．１  （ｓ，  １Ｈ）：  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ）；  ４．７５  （ｔ，  １Ｈ）；  ２．５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０  
（ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．０６分  （Ｍ＋Ｈ）３９２．２１。
【０２９０】
化合物２、４３、８９および９０の調製
合成スキーム２
【０２９１】
【化２９】
2018062516.tif 000048
【０２９２】
（ａ）ＡｃＣｌ、ＭｅＯＨ、還流；（ｂ）２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、５５℃；（ｃ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＸＰｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、２−ＭｅＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１１５℃；（ｄ）ＨＣｌ、ジオキサン、アセトニトリル、６５℃；（ｅ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、５０℃。
【０２９３】
（Ｒ）−１−メトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−３−アミニウムクロリド（５ａ）の形成
（Ｒ）−３−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸２ａをメタノール（１．４Ｌ）に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、塩化アセチル（６７．０ｍＬ、９４７．０ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した（温度を１０℃以下に維持）。反応混合物を６５℃に加熱し、その温度にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、トルエンでフラッシュし、揮発性物質を除去した。粗製材料をさらに精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｔ，
１Ｈ），  ２．８８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．６４  −  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２９４】
（Ｒ）−メチル３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート（６ａ）の形成
（Ｒ）−１−メトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−３−アミニウムクロリド５ａ（３７ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６６７ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７４ｍＬ）の混合物に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却した。２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（３５ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を添加後、トリエチルアミン（８５ｍＬ、６０６ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。反応混合物を５５℃にて１７時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、その後、水（６２５ｍＬ）およびジクロロメタン（６２５ｍＬ）を添加した。相を分離し、水性層をジクロロメタン（６２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を混合し、ブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．１０分  （Ｍ＋Ｈ）２９１．０２。
【０２９５】
（Ｒ）−メチル３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート（８ａ）の形成
５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ（２４．３ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）、メチル（Ｒ）−メチル３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸メチル６ａ（１４．１ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３０．９ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（２５３ｍＬ）／水（５６ｍＬ）溶液を、窒素で０．７５時間パージした。ＸＰｈｏｓ（２．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封管内で１１５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水性相を除去した。有機相をセライトのパッドにより濾過し、混合物を濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲル（ＥＡ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物８ａ（２３．２ｇ）を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．１８分  （Ｍ＋Ｈ）２４５．２８。
【０２９６】
（Ｒ）−メチル３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート（９ａ）の形成
（Ｒ）−メチル３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート８ａ（２１ｇ、３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５７ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１７４ｍＬ）を添加した。反応混合物を６５℃にて４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をアセトニトリルでフラッシュし、その後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３５５ｍＬ）水溶液および酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加した。相を分離し、水性層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を混合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物９ａ（１２．１ｇ）を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．２６分  （Ｍ＋Ｈ）３９１．０５。
【０２９７】
（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（２）の形成
（Ｒ）−メチル３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート９ａ（１８．４ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２７５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＬｉＯＨ（１４１ｍＬ）水溶液を添加した。混合物を５０℃にて３．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１８０ｍＬの水を添加した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した後、残留物をヘキサンで２回フラッシュした。ジエチルエーテル（６０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで６に調節した。酢酸エチル（５４０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水性層を酢酸エチル（７２０ｍＬ）で抽出した後、再度、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒をヘプタンでフラッシュしながら除去し、所望の生成物、２、（１７．５ｇ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  −  ８．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１
９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  −  ２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．９６分  （Ｍ＋Ｈ）３７７．０２。
【０２９８】
以下の類似体を、化合物２に関する上記の手法と類似の様式にて調製した。
【０２９９】
【化３０】
2018062516.tif 000049
【０３００】
（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（４３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｄ，  Ｊ
＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝
１１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．４９分  （Ｍ＋Ｈ）４２６．４７。
【０３０１】
【化３１】
2018062516.tif 000050
【０３０２】
（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（９０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），
８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８８  −  ２．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．００  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．８分  （Ｍ＋Ｈ）３７２．５。
【０３０３】
【化３２】
2018062516.tif 000051
【０３０４】
（Ｒ）−３−（（２−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（８９）
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．１分  （Ｍ＋Ｈ）３８３．３８。
【０３０５】
【化３３】
2018062516.tif 000052
【０３０６】
（Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（４）
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．９３分  （Ｍ＋Ｈ）３７６．２１。
【０３０７】
【化３４】
2018062516.tif 000053
【０３０８】
（Ｓ）−３−（（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（３）
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．０６分  （Ｍ＋Ｈ）３９２．２１。
【０３０９】
化合物６９の調製
合成スキーム３
【０３１０】
【化３５】
2018062516.tif 000054
【０３１１】
（ａ）２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｂ）塩化オキサリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）［（ｉＰｒＯ）２ＰＯ］２ＣＨ２、ＮａＨ、ＴＨＦ；（ｄ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＸＰｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、２−ＭｅＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１００℃；（ｅ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；（ｆ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、４０ｐｓｉ；（ｇ）ヨウ化トリメチルシリル、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０３１２】
（Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−オール（１４ａ）の形成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタン−１−オール（５．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（５．７ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（７．１ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中へ入れて希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合有機相をブラインで２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製し、６．７ｇの所望の生成物１を粘性固体として得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．４８分  （Ｍ＋Ｈ）２４８．３２。
【０３１３】
（Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブタナール（１５ａ）の形成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．０６ｍＬ、１２．１１ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、ジメチルスルホキシド（１．４３ｍＬ、２０．１８ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。混合物を−７８℃にて１０分間撹拌した後、（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オール１４ａ（１．０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）の懸濁液を添加した。反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、トリエチルアミン（３．３８ｍＬ、２４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２時間にわたり０℃までゆっくり加温した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に入れて希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗製残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製し、６８０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。
【０３１４】
（Ｒ，Ｅ）−ジイソプロピル（３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタ−１−エン−１−イル）ホスホネート（１６ａ）の形成
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．１６３ｇ、７．０８３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）懸濁液に、２−（ジイソプロポキシホスホリルメチル（イソプロポキシ）ホスホリル）−オキシプロパン（１．２２０ｇ、３．５４２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、（Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブタナール１５ａ（０．５８０ｇ、２．３６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下にて添加した。反応混合物を１時間にわたり室温までゆっくり加温した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に入れて希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。得られた粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製し、８１０ｍｇの所望の生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．２８分  （Ｍ＋Ｈ）４０８．３６。
【０３１５】
（Ｒ，Ｅ）−ジイソプロピル（３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタ−１−エン−１−イル）ホスホネート（１７ａ）の形成
（Ｒ，Ｅ）−ジイソプロピル（３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタ−１−エン−１−イル）ホスホネート１６ａ（０．８１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ（１．２４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１．２７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）および水（４ｍＬ）を添加した。二相混合物を窒素気流下で１５分間脱気した。次いで、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。さらに５分間、窒素で脱気した後に、容器を密封し、１００℃にて２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトにより濾過した。濾過物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製し、１．１２３ｇの所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．５５  −  ８．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，
２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，
Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．２，  １７．１，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０．３，  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  −  ４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  −  １．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ４．４  Ｈｚ，
６Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ９Ｈ）．）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝４．０６分  （Ｍ＋Ｈ）６６２．３５。
【０３１６】
（Ｒ，Ｅ）−ジイソプロピル（３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタ−１−エン−１−イル）ホスホネート（１８ａ）の形成
（Ｒ，Ｅ）−ジイソプロピル（３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）
−４，４−ジメチルペンタ−１−エン−１−イル）ホスホネート１７ａ（１．０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（８．２ｍＬの２５％ｗｔ  ＭｅＯＨ溶液）を添加した。３分後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に入れて希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製し、７２４ｍｇの所望の生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．７６分  （Ｍ＋Ｈ）５０８．１３。
【０３１７】
（Ｒ）−ジイソプロピル−（３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンチル）ホスホネート（１９ａ）の形成
（Ｒ，Ｅ）−ジイソプロピル（３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタ−１−エン−１−イル）ホスホネート１８ａ（０．３６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ、０．０７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｐａｒｒ水素添加フラスコにおいて、５０ｐｓｉの水素下で一晩、撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトにより濾過した。濾過物を真空において濃縮し、所望の生成物を暗灰色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  −  ８．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５  −  １．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５９  −  １．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  −  １．０９  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．４６分  （Ｍ＋Ｈ）５１０．５６。
【０３１８】
（Ｒ）−（３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンチル）ホスホン酸（６９）の形成
（Ｒ）−ジイソプロピル−（３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンチル）ホスホネート１９ａ（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（０．４５ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳは、反応が完了していないことを示した。さらに０．９０ｍＬのヨードトリメチルシラン（０．６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。５時間後、混合物を真空において濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／１％ＴＦＡ水溶液）により精製し、８ｍｇのホスホン酸６９、および３４ｍｇのホスホネート２１ａを得た。
【０３１９】
ホスホン酸６９のスペクトルデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）
δ  ８．５９  −  ８．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２１
（ｓ，  １Ｈ），  １．７９  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２８．６，  ２３．０，  １３．２，  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．８１分  （Ｍ＋Ｈ）４２６．０９。
【０３２０】
ホスホネート２１ａのスペクトルデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．５７  −  ８．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７３  −  ４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０６  −  １．４３  （ｍ，  ３Ｈ），
１．３２  −  １．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．０６分  （Ｍ＋Ｈ）４６８．１３。
【０３２１】
化合物１６および１７の調製
合成スキーム４
【０３２２】
【化３６】
2018062516.tif 000055
【０３２３】
（ａ）ＮａＨ、ＴｓＣｌ、ＤＭＦ；（ｂ）ＫＯＡｃ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ジオキサン、水、還流；（ｃ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ、水；（ｄ）モルホリン−４−カルボニルクロリド、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０３２４】
３−ブロモ−５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２ａ）の形成
３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３７．５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１．５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した後、塩化トシル（６．６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃にて３０分間撹拌した後、室温にてさらに９０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、得られた固体を収集し、水およびヘキサンで３回洗浄し、真空において乾燥させ、８．２６ｇの３−ブロモ−５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２２ａを得た。：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２５】
５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）の形成
３−ブロモ−５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２２ａ（４．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を数滴の水を含有するジオキサン（４０ｍＬ）に溶かした。窒素で３０分間パージした後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素パージをさらに４０分間続けた後、反応混合物を一晩、加熱還流した。冷却後、混合物をフロリジル（６０ｇ）により濾過し、ジクロロメタン（２２０ｍＬ）で洗浄し、真空において濃縮し、褐色油を得た。粗生成物をヘキサン（４０ｍＬ）およびＴＢＭＥ（１４ｍＬ）に溶かし、加熱還流した。室温に冷却後、得られた懸濁液を濾過し、２．６ｇの所望の生成物を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４
（ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８５
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝
８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０３２６】
５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４ａ）の形成
２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルスルファニル−ピリミジン（１．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ（２．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３７．５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を窒素で２０分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４で処理し、窒素でさらに２０分間パージし、一晩、加熱還流した。室温に冷却後、水（３５ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を３０分間撹拌した。析出物を濾過により収集し、水およびアセトニトリルで洗浄し、一晩、５０℃にて乾燥させ、２．３ｇ（８８．５％）の所望の生成物を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７０  −  ８．５７  （ｍ，  ２Ｈ），
８．５５  −  ８．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２７】
５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルスルフィニル−ピリミジン−２−イル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５ａ）の形成
５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２４ａ（２．３０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０７ｍＬ）に溶解させ、温度を２０℃より低く維持しながら、３−クロロ過安息香酸（１．１９ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。２時間撹拌した後、３−クロロ過安息香酸（０．１８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をもう１回添加し、さらに１時間撹拌し続けた。３回目の３−クロロ過安息香酸（０．０７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し続けた。反応混合物を１５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で処理し、層を分離した。有機層を１５％Ｋ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮し、２．３ｇ（９６％）の所望の生成物を黄色固体として得、それをさらに精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ
）。
【０３２８】
以下の類似体を、スルホキシド２５ａに関する上記の手法と類似の様式にて調製した。
【０３２９】
【化３７】
2018062516.tif 000056
【０３３０】
５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），
８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），
８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５４  −  ２．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３３１】
合成スキーム５
【０３３２】
【化３８】
2018062516.tif 000057
【０３３３】
ａ）Ｅｔ２Ｏ；ｂ）マロン酸、酢酸アンモニウム、エタノール、８０℃；ｃ）５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イル）−１−
トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２５ａ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、８０℃；（ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（３：１）、１３０℃マイクロ波；ｅ）ＳＦＣキラル分離。
【０３３４】
２，２−ジメチルブタナール（２６ａ）の形成
１，１−ジメチルプロピルマグネシウムクロリド（２０．０ｍＬの１Ｍ、２０．０ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド（５．２６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を１回で添加した（発熱性）。黄色溶液を２時間静かに還流させ、室温にて３時間撹拌した。この最後に、グリニャール錯体を５００ｇの粉砕した氷および２０ｍｌの濃硫酸に注ぐことによりクエンチした。エーテル層を分離し、水性相を５０ｍＬずつのエーテルで３回抽出した。混合エーテル抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。粗製残留物を短経路蒸留により精製し、１．０ｇの純粋な２，２−ジメチルブタナールを無色油として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０  −  １．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ５．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  −  １．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０３３５】
３−アミノ−４，４−ジメチルヘキサン酸エチル（２７ａ）の形成
エタノール（５ｍＬ）中の２，２−ジメチルブタナール２６ａ（３．００ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）、マロン酸（２．０８ｇ、１．２９ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム、（３．０８ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。析出物を濾過により除去し、エタノールで洗浄した。この溶液をさらに精製することなく使用した。
【０３３６】
硫酸（１．９６２ｇ、１．０６６ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を上記のエタノール溶液に添加し、得られた混合物を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。水（２０ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）を粗製残留物に添加した。水性層を分離し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を廃棄した。水溶液を水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和して、塩基性にして、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮し、０．５ｇの所望の生成物を、静置させると固体に変化する明黄色粘性油として得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１７  （ｑ，  Ｊ
＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０
−  １．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ５．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  −  １．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ
＝  ５．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０３３７】
３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルヘキサン酸エチル（２８ａ）の形成
ＴＨＦ（１４．４ｍＬ）中の３−アミノ−４，４−ジメチルヘキサン酸エチル２７ａ（０．１９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルスルフィニル−ピリミジン−２−イル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２５ａ（０．５４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に
て一晩還流させた。減圧下で、溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、１５５ｍｇの所望の生成物を明黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．９４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），
１．４２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１  −  ０．９４  （ｍ，  ８Ｈ）；
１９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −１３０．３９  −１３３．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｆ），  −１５８．５６  （ｓ，  １Ｆ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝４．１８分  （Ｍ＋Ｈ）５７２．０７。
【０３３８】
３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルヘキサン酸（１６、１７）の形成
３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルヘキサン酸エチル２８ａ（０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．５０ｍＬの１Ｍ溶液、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器において、１３０℃にて３０分間加熱した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。得られた白色析出物を収集し、水、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄した。次いで、混合有機相を真空において濃縮し、純粋な所望のカルボン酸を固体として得た。この固体を塩酸（２ｍＬの１Ｎ溶液）で希釈し、凍結乾燥させ、１１０ｍｇの所望の生成物を塩酸塩（明黄色粉末）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，
１Ｈ），  ８．１５  −  ８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ４．２，  ２．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９３  −  １．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０５  −  ０．９３  （ｍ，  ９Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  −１３９．１７  （ｓ，  １Ｆ），  −１６０．８６  （ｓ，  １Ｆ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．０４分  （Ｍ＋Ｈ）３９０．２３。
【０３３９】
ラセミ混合物にＳＦＣキラル分離を行い、個々のエナンチオマー１６および１７を得た。
【０３４０】
化合物１４および１５の調製
合成スキーム６
【０３４１】
【化３９】
2018062516.tif 000058
【０３４２】
ａ）ＬｉＨＭＤＳ、ＭｅＩ、ＴＨＦ−７８℃；ｂ）ＤＩＢＡＬ、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃；ｃ）マロン酸、酢酸アンモニウム、エタノール、８０℃；ｄ）ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、８０℃；ｅ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（３：１）、１３０℃、マイクロ波；ｆ）ＳＦＣキラル分離。
【０３４３】
１−メチルシクロペンタンカルボニトリル（３１ａ）の形成
テトラヒドロフラン中のＬｉＨＭＤＳ（４８．０ｍＬの１Ｍテトラヒドロフラン溶液、４８．０ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、シクロペンタンカルボニトリル（３．８１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を５分間にわたり滴下にて添加した。−７８℃にて３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（３．７４ｍＬ、６０．００ｍｍｏｌ）を１回で添加した。反応物を室温まで一晩加温した。溶液を０℃に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。さらに水（１０ｍＬ）を添加し、固体を溶解させた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮し、４．７ｇの黄色油を得、これをさらに精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．０４  −  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３４４】
１−メチルシクロペンタンカルボアルデヒド（３２ａ）の形成
ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１００．０ｍＬの１Ｍ溶液、１００．０ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、１−メチルシクロペンタンカルボニトリル３１ａ（４．３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下にて添加した。反応を−７８℃にて３０分間維持した。ドライアイス浴を除去し、メタノール（１ｍＬ）を添加し、反応をクエンチした。酒石酸カリウムナトリウム溶液（３０ｍＬ、１０
％溶液）を添加し、混合物を激しく撹拌した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空において濃縮し、３ｇの明黄色油を得、これをさらに精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．０４  −  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３４５】
３−アミノ−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸エチル（３３ａ）の形成
エタノール（５ｍＬ）中の１−メチルシクロペンタンカルボアルデヒド３２ａ（３．００ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）、マロン酸（１．２９ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３．０８ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間還流させた。析出物を濾過により除去し、エタノールで洗浄した。濾過物をさらに精製することなく使用した。
【０３４６】
硫酸（１．０７ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を上記のエタノール溶液に添加し、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）で希釈した。水性層を分離し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を廃棄した。水溶液を水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ）で塩基性に中和し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮し、静置させると固体に変化する１．５ｇの明黄色粘性油を得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２５  −  ４．１４  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．２０  −  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２６．２，  １６．０，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７７−  １．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  −  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３４７】
３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸エチル（３４ａ）の形成
ＴＨＦ（１４．４ｍＬ）中の３−アミノ−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸エチル３３ａ（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルスルフィニル−ピリミジン−２−イル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２５ａ（０．５４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃にて一晩還流させた。真空において、溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、３００ｍｇの所望の生成物を明黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，
１Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，
Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  Ｊ
＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７３  −  ２．５８  （ｍ，  １Ｈ），
２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  −
２．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７２  −  １．４６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４２
−  １．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９８
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）；  ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝４．２５分  （Ｍ＋Ｈ）５８４．２９。
【０３４８】
３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸エチル（１４、１５）の形成
３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸エチル３４ａ（０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．５０ｍＬの１Ｍ溶液、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器において、１３０℃にて３０分間照射した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を酸性化した。得られた白色析出物を収集し、水、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄した。次いで、固体を真空において乾燥させ、純粋な所望の酸を得た。この固体に、塩酸（２ｍＬの１Ｎ溶液）を添加し、混合物を凍結乾燥させ、１２０ｍｇの所望の生成物を塩酸塩（明黄色粉末）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，
１Ｈ），  ２．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．９，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  −  １．５７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５４  −  １．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．１０分  （Ｍ＋Ｈ）４０１．９４。
【０３４９】
カルボン酸のラセミ混合物にＳＦＣキラル分離を行い、個々のエナンチオマー１４および１５を得た。
【０３５０】
化合物２０および２３の調製
合成スキーム７
【０３５１】
【化４０】
2018062516.tif 000059
【０３５２】
（ａ）２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸エチル、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ水溶液、Ｋ３ＰＯ４、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３；（ｃ）Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｄ）ＣＨ３ＣＮ、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン。
【０３５３】
（Ｒ，Ｅ）−エチル４−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルへキサ−２−エノエート（３７ａ）の形成
（Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブタナール１５ａ（０．４５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．０ｍＬ）溶液に、２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸エチル（０．９６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて一晩撹拌させた後、溶媒のおよそ半分を減圧下で除去した。残りの粗製混合物をシリカゲルカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に直接充填することにより精製し、５３５ｍｇの所望の生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．４１分  （Ｍ＋Ｈ）３１６．３２。
【０３５４】
（Ｒ，Ｅ）−エチル４−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート（３８ａ）の形成
Ｋ３ＰＯ４（１．０７８ｇ、５．０７９ｍｍｏｌ）を水（３．２ｍＬ）に溶解させ、（Ｒ，Ｅ）−エチル４−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート３７ａ（０．５３４ｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（１０．７ｍＬ）溶液に添加し、混合物を窒素で３０分間パージした。５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ（０．７７５ｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素パージをさらに１５分間続けた。Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０４８ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製残留物を最小量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、６５０ｍｇの所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５７  −  ８．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），
７．０８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３６．７，  １８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  −  ４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．９９分  （Ｍ＋Ｈ）５７０．０１。
【０３５５】
（Ｒ）−エチル４−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルヘキサノエート（３９ａ）の形成
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３３ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を入れた窒素パージフラスコに、触媒を被覆するのに十分なメタノールを添加した。この混合物に、（Ｒ，Ｅ）−エチル４−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート３８ａ（０．３３０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を添加した。留意することとして、少量のＥｔＯＡｃを添加し、出発材料を十分に可溶化させた。次いで、反応混合物を１気圧の水素下で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、かなりの量の出発材料の存在を示している。反応混合物の内容物を、新鮮なパラジウム（０．０３３ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）源を含有する圧力容器に移した。反応混合物を、Ｐａｒｒ水素添加フラスコ
において、４６ｐｓｉの水素下にて、一晩撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、セライトにより濾過した。濾過物を真空において濃縮し、３３１ｍｇの所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．７５分  （Ｍ＋Ｈ）５７２．３５。
【０３５６】
（Ｒ）−４−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルヘキサン酸（２０）の形成
（Ｒ）−エチル４−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルヘキサノエート３９ａ（０．３０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（０．７０ｍＬの４Ｍジオキサン溶液、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて３時間加熱した後、８０℃にて６時間加熱し、反応の完了を誘導した。室温に冷却した後、次いでこの混合物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が残っていることを示した。新鮮なＨＣｌ（０．７ｍＬの４Ｍジオキサン溶液、２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃にて一晩加熱した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＥｔＡＯｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、１４４ｍｇの（Ｒ）−エチル４−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルヘキサノエート２３、および２９ｍｇの（Ｒ）−４−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルヘキサン酸２０を得た。２０のスペクトルデータ：１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．２３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  −  ８．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８  −  ２．０７
（ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  −  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０．２  Ｈｚ，  ９Ｈ）；  ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．１４分  （Ｍ＋Ｈ）３９０．０６。
【０３５７】
化合物５９の調製
合成スキーム８
【０３５８】
【化４１】
2018062516.tif 000060
【０３５９】
（Ｒ，Ｅ）−４−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸（５９）の形成
出発エチルエステル４２ａを、合成スキーム７に示される、エナンチオマーエチルエス
テル３８ａと同じ様式にて調製した。
【０３６０】
（Ｓ，Ｅ）−エチル４−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート４２ａ（０．０６４ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。１００℃にて２時間加熱した後、混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。水性相を酢酸エチル（３×）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ改質剤）により精製し、３５ｍｇの所望の生成物をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  −  ８．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．７，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．７，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２２．５  Ｈｚ，
１Ｈ），  １．１２  （ｓ，    ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８８．２３。
【０３６１】
化合物４４の調製
合成スキーム９
【０３６２】
【化４２】
2018062516.tif 000061
【０３６３】
（ａ）クロロクロム酸ピリジニウム、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）エチル−２−トリフェニル−ホスホラニリデン酢酸、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｄ）Ｈ２、水酸化パラジウム、ＥｔＯＨ（ｅ）ジアゾメチル−トリメチルシラン、ＭｅＯＨ、ベンゼン（ｆ）２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ（ｇ）５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ水溶液、Ｋ３ＰＯ４、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、８０℃；（ｈ）ＭｅＯＨ、ＮａＯＭｅ（ｉ）ＮａＯＨ水溶液、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ。
【０３６４】
シクロブタンカルボアルデヒド（４５ａ）の形成
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のクロロクロム酸ピリジニウム（１４．９ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、シクロブチルメタノール（４．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物が数分以内に黒色にかわり、室温にて１時間撹拌させた。混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、フロリジル床（１００〜２００メッシュ）により濾過した。粗製材料をさらに精製することなく使用した。注：生成物は揮発性物質であり、溶媒は、生成物とともに次のステップに運ばれる。
【０３６５】
（Ｅ）−エチル３−シクロブチルアクリレート（４６ａ）の形成
２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸エチル（９．３２ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ）を、シクロブタンカルボアルデヒド４５ａ（１．５０ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、窒素で一時的にパージし、キャップし、室温にて一晩撹拌させた。全ての揮発性物質を減圧にて除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびヘキサン（２５ｍＬ）に溶解させた。得られた桃色析出物を濾別し、廃棄した。溶媒を減圧にて濾過物から除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、６４６ｍｇ（２３％）の所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．６，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
１５．６，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  −  ４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），
３．２０  −  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  −  １．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３６  −  １．１８  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０３６６】
２−ベンジル−３−シクロブチルイソオキサゾリジン−５−オン（４７ａ）の形成
Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７７ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を、連続して（Ｅ）−エチル３−シクロブチルアクリレート４６ａ（０．６５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２３．５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で室温にて３日間撹拌させた。混合物を７５ｍＬの水で希釈し、層を分離した。水性相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回以上再抽出した。混合有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、８３４ｍｇ（８６％）の所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８  −  ７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｑ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３７  −  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  −  ２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２２  −  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１  −  １．６８  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０３６７】
（＋／−）−３−アミノ−３−シクロブチルプロパン酸（４８ａ）の形成
ジヒドロキシパラジウム（０．２５２ｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、窒素でフラッシュした。エタノール（３０ｍＬ）を添加後、２−ベンジル−３−シクロブチル−イソオキサゾリジン−５−オン４７ａ（０．８３４ｇ、３．６０５ｍｍｏｌ）のエタノール（およそ９０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、５０ｐｓｉの水素に４時間さらした。圧を開放し、触媒を濾別した。全ての揮発性物質を減圧にて除去した。１Ｈ  Ｎ
ＭＲは、出発材料４７ａの存在を示している。混合物をおよそ１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、２０ｍＬのＭｅＯＨで湿潤させた８３ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃに添加した。混合物を５０ｐｓｉのＨ２に一晩さらした。圧を開放し、触媒を濾別した。全ての揮発性物質を減圧にて除去し、３４０ｍｇの生成物を得た。得られた粗製残留物をさらに精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ３．０６  −  ２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２３．７，  １１．８，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１９  −  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  −  １．５６  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０３６８】
（＋／−）−メチル３−アミノ−３−シクロブチルプロパンノエート（４９ａ）の形成
ＭｅＯＨ（１０．２ｍＬ）およびベンゼン（１０．２ｍＬ）中のラセミ体３−アミノ−３−シクロブチル−プロパン酸４８ａ（０．３４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジアゾメチルトリメチル−シラン（３．５６ｍＬの２Ｍ溶液、７．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下で室温にて一晩撹拌させた。混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。層を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮し、３５４ｍｇ（９５％）の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７１  −  ３．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８  −  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  −  ２．３２
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  −  １．６３  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０３６９】
（＋／−）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３−シクロブチルプロパン酸メチル（５０ａ）の形成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中の３−アミノ−３−シクロブチルプロパン酸メチル４９ａ（０．３５４ｇ、２．２５２ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（０．４１４ｇ、２．４７７ｍｍｏｌ）のラセミ溶液に、トリエチルアミン（０．６２８ｍＬ、４．５０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱し、７０℃にて５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過物を真空において、およそ５ｍＬの最終容量に濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン勾配）により精製し、２８９ｍｇ（４５％）の所望の生成物を得た：１Ｈ
ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１  −  ４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４  −  ２．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２３  −  １．６７  （ｍ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．０８分  （Ｍ＋Ｈ）２８７．９８。
【０３７０】
（＋／−）−３−シクロブチル−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート（５１ａ）の形成
リン酸三カリウム（０．６４０ｇ、３．０２１ｍｍｏｌ）の水（１．７３５ｍＬ）溶液を、ラセミ体３−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−シクロブチル−プロパン酸メチル５０ａ（０．２８９ｇ、１．００５ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５．７８２ｍＬ）溶液に添加した。次いで、混合物を窒素で２０分間パージした。５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ（０．４６０ｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でさらに１０分間パージした。ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（ｐｈｏｓｐｈａｎｅ）（Ｘ−Ｐｈｏｓ：０．０２９ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２｛ｄｂａ｝３（０．０１８ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に加温し、この温度にて５時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機相をブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製物を最小量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３８５ｍｇ（７１％）の所望の生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．６８分  （Ｍ＋Ｈ）５４２．２７。
【０３７１】
（＋／−）−メチル３−シクロブチル−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート（５２ａ）の形成
３−シクロブチル−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸メチル５１ａ（０．１５１ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）のラセミ溶液に、ＮａＯＭｅ（１．５ｍＬの２５％ｗ／ｖ溶液、６．９４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて５分間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗製残留物を最小量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、１０８ｍｇの所望の生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．２９分  （Ｍ＋Ｈ）３８８．０７。
【０３７２】
（＋／−）−３−シクロブチル−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸（４４）の形成
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の３−シクロブチル−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸メチル（０．０４２ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のラセミ溶液に、ＮａＯＨ（０．３００ｍＬの２Ｍ溶液、０．６００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に加温した。反応混合物を１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させ、３６ｍｇの所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄｄ，  Ｊ
＝  ４５．１，  １５．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０．６，  １２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２９．４，  ２６．５，  ２１．１  Ｈｚ，  ７Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．１０分  （Ｍ＋Ｈ）３７４．０２。
【０３７３】
化合物１０、１１、１９、２１、２２、３２、３３、３４、３５、３８、３９、４０、４９、５７、および５８の調製
合成スキーム１０
【０３７４】
【化４３】
2018062516.tif 000062
【０３７５】
（ａ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン７ａ、Ｋ３ＰＯ４、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−ＭｅＴＨＦ、水、１２０℃；（ｂ）ＭｓＣｌ．ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）ＫＯＡｃ、ＤＭＦ、８０℃；（ｄ）３０％Ｈ２Ｏ２、ＨＣＯＯＨ、室温、２時間；（ｅ）塩化オキサリル、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｆ）（ｉ）メチルアミン、ＴＨＦ（ｉｉ）４Ｍ  ＨＣｌ、ＣＨ３ＣＮ、６５℃。
【０３７６】
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−オール（５４ａ）。
【０３７７】
２−メチルＴＨＦ（９０ｍＬ）および水（１２．００ｍＬ）中の５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ（１１．０９ｇ、２６．６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−オール１４ａ（６．００ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１５．４２ｇ、７２．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で３０分間パージした。Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．９２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、圧力バイアルにおいて、１２０℃にて２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過し、真空において濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、１０ｇの所望の生成物を泡状固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５４  −８．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  −  ８．００  （ｍ，
３Ｈ），  ７．２９−  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  −  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｍ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（６０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸、Ｃ４）ｍ／ｚ５０２．４３  （Ｍ
＋Ｈ）  保持時間＝１．５２分。
【０３７８】
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルメタンスルホネート（５５ａ）。
【０３７９】
ジクロロメタン（１１８ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１．８３ｍＬ、２３．６７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−オール５４ａ（９．５０ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３０ｍＬ、２３．６７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、１０．５ｇの所望の生成物を淡黄色泡状物質として得た：ＬＣ／ＭＳ（６０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸、Ｃ４）ｍ／ｚ５８０．４１  （Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．００分。
【０３８０】
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルエタンチオエート（５６ａ）。
【０３８１】
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルメタンスルホネート５５ａ（１０．５ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、チオ酢酸カリウム（３．１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加した。褐色溶液を８０℃にて１時間撹拌しながら加熱した。粘性褐色懸濁液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、６．８ｇの所望の生成物５６ａを淡褐色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３  −７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９
−  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ５６０．９９（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝４．１４分。
【０３８２】
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３イル）ピリジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸（５７ａ）。
【０３８３】
ギ酸（１０３．４ｍＬ、２．７ｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、Ｈ２Ｏ２（３４．２ｍＬの３０％溶液、０．３ｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃にて１時間撹拌した。（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルエタンチオエート５６ａ（６．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のギ酸（２０．０ｍＬ）溶液を滴下にて添加した。得られた混合物を室温にて２時間撹拌し、黄色溶液を得た。溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を、泡状淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．
０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ３．１９
（ｍ，    ２Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０４（ｍ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ＴＦＡ、Ｃ１８）ｍ／ｚ５６６．０（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．６６分。
【０３８４】
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホニルクロリド（５８ａ）。
【０３８５】
塩化オキサリル（３．５ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３イル）ピリジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸５７ａ（７．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）溶液に添加後、ＤＭＦ（２ｍＬ）をゆっくり滴下にて添加した。黄色の有色溶液を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、８．４ｇの所望の生成物を泡状黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（６０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ５８５．７２（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．３０分。
【０３８６】
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４イルアミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタン−１−スルホンアミド（１９）
メチルアミン（０．７５ｍＬの２Ｍ溶液、１．５３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホニルクロリド５８ａ（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温にて１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗製スルホンアミドをアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（２ｍＬの４Ｍジオキサン溶液）を添加した。混合物を６５℃にて３時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製残留物を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（１０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／水、０．５％ＴＦＡ、１５分間）により精製し、２６ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．９３  −  ４．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９９
（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４２５．３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝２．０分。
【０３８７】
以下の化合物を、化合物１９に関する上記の手法と類似の様式にて調製することができる。
【０３８８】
【化４４】
2018062516.tif 000063
【０３８９】
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホンアミド（２１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
９．６，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  −  ８．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６０  −  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１３（ｓ，９Ｈ），  ０．６８  −  ０．４８  （ｍ，  ４Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４５１．１４（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．２分。
【０３９０】
【化４５】
2018062516.tif 000064
【０３９１】
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホンアミド（３５）
ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４６９．２８（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．１１分。
【０３９２】
【化４６】
2018062516.tif 000065
【０３９３】
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチル−Ｎ−プロピルブタン−１−スルホンアミド（３４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８４  （ｓ，  １Ｈ），
８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝
１５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ２．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５９
−  １．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４５３．４４（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．４２分。
【０３９４】
【化４７】
2018062516.tif 000066
【０３９５】
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−３，３−ジメチル−Ｎ−プロピルブタン−１−スルホンアミド（３９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８９  （ｓ，  １Ｈ），
８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），
７．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
１３．０，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  −
２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），
０．９７  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４５３．１９（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．２２分。
【０３９６】
【化４８】
2018062516.tif 000067
【０３９７】
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−Ｎ−プロピルブタン−１−スルホンアミド（４０）
ＬＣ／ＭＳ（１０−９０％  ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４６７．２０（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．３６分。
【０３９８】
【化４９】
2018062516.tif 000068
【０３９９】
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホンアミド（３３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ
），  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  −  ２．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．１２  （ｍ，
３Ｈ），  ０．９０  （ｍ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間
０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４３９．３０（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．２５分。
【０４００】
【化５０】
2018062516.tif 000069
【０４０１】
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホンアミド（５７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４７５．２３（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．２６分。
【０４０２】
【化５１】
2018062516.tif 000070
【０４０３】
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタン−１−スルホンアミド（５８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
９．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  −  ２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９７  −  ０．８６  （ｍ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４９３．３１（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．３７分。
【０４０４】
【化５２】
2018062516.tif 000071
【０４０５】
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホンアミド（２２）
濃ＮＨ４ＯＨ（１．０ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホニルクロリド５８ａ（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に滴下にて添加した。反応混合物を室温にて１５分間撹拌し、所望のスルホンアミドおよびスルホン酸の１：１混合物を得た。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、９３ｍｇのトシル化スルホンアミド中間体を泡状固体として得た。
【０４０６】
トシル化スルホンアミド（９３ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＭｅ（０．１５ｍＬの２５％ＭｅＯＨ溶液、０．６６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた黄色溶液を室温にて１５分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）中に入れて希釈した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解させた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をＨＰＬＣ分取クロマトグラフィー（１０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／水、０．５％ＴＦＡ、１５分間）により精製し、４０ｍｇの所望の生成物、２２を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，１Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２８
（ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｍ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４１１．０，１．９６（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝１．９６分。
【０４０７】
【化５３】
2018062516.tif 000072
【０４０８】
（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタン−１−スルホンアミド（３８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  −  ８．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ
＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  −  ６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９  −  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  −  ３．２８  （ｍ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．１１分  （Ｍ＋Ｈ）４２５．０３。
【０４０９】
【化５４】
2018062516.tif 000073
【０４１０】
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−オール（３２）
アルコール３２を、化合物５４ａから出発し、同じ脱保護手法を利用して、化合物７０ａに類似の様式にて合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．７７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，１Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，
２Ｈ），  ４．１１  （ｍ，    １Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ３４８．１３（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝１．８３分。
【０４１１】
【化５５】
2018062516.tif 000074
【０４１２】
（Ｓ）−２−（（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−オール（４９）
アルコール４９を、化合物３２に類似の様式にて合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．７７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，１Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｍ，    １Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ３４８．１３（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝１．８３分。
【０４１３】
【化５６】
2018062516.tif 000075
【０４１４】
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸（１１）
スルホン酸１１を、出発材料として化合物５７ａを利用して、以下に記載の化合物２５に類似の様式にて合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  −  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｄ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ＴＦＡ、Ｃ１８）ｍ／ｚ４１２．１９（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝１．９１分。
【０４１５】
【化５７】
2018062516.tif 000076
【０４１６】
（Ｓ）−２−（（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸（１０）
スルホン酸１０を、出発材料としてボロン酸エステル７ａの代わりに、５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、化合物１１に類似の様式にて合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２
（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６
（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  −  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｄ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ＴＦＡ、Ｃ１８）ｍ／ｚ４１２．１９（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝１．９１分。
【０４１７】
化合物４６の調製
合成スキーム１１
【０４１８】
【化５８】
2018062516.tif 000077
【０４１９】
（ａ）ＭｓＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）ＫＯＡｃ、ＤＭＦ；（ｃ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；（ｄ）ＭｅＩ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、７０℃；（ｅ）オキソン、水、ＭｅＯＨ、３時間、室温；（ｆ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ、Ｋ３ＰＯ４  Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−ＭｅＴＨＦ、水、１２０℃、３時間、次いで、８０℃、１時間；（ｇ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ。
【０４２０】
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルメタンスルホネート（７５ａ）。
【０４２１】
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−オール１４ａ（１．９５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３７ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．７６ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、２．５５ｇの所望の生成物を淡黄色泡状固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸、Ｃ４）ｍ／ｚ３２６．９９（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．９６分。
【０４２２】
（Ｓ）−Ｓ−２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルエタンチオエート（７６ａ）。
【０４２３】
チオ酢酸カリウム（１．３０ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルメタンスルホネート７５ａ（２．５０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた褐色溶液を７８℃にて１時間撹拌しながら加熱した。褐色懸濁液を水
に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、２．１ｇの化合物７６ａを淡褐色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｍ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ３０６．０２（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝３．３２分。
【０４２４】
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−チオール（７７ａ）
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｓ−２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルエタンチオエート７６ａ（１．００ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の窒素パージした溶液に、ＮａＯＭｅ（１．４５７ｍＬの２５％ＭｅＯＨ溶液、６．５４０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を真空において濃縮し、残留物を水（２５ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌでゆっくり酸性化し、白色析出物を得、これをＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、０．８５ｇの所望の生成物を淡ベージュ色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ２６４．９２（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝３．３２分。
【０４２５】
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルチオ）ブタン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン（７８ａ）
アセトン中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−チオール７７ａ（０．８５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２６ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（０．８２ｍＬ、１３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を７０℃にて１．３０時間加熱した後、室温に冷却した。固体を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、３１０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  Ｊ
＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｍ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（６０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ２７８．２９（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝１．３５分。
【０４２６】
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン（７９ａ）
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルチオ）ブタン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン７８ａ（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、オキソン（０．５０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温にて３時間撹拌した。溶液を真空において濃縮し、白色残留物を得、これを水（１０ｍＬ）に溶解させた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮し、１５０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（６０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ３１０．３１（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．６０分。
【０４２７】
（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（８０ａ）
２−メチルＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３，
３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン７９ａ（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（０．２５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で３０分間パージした。Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、圧力バイアルにおいて、１２０℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空において濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、２１０ｍｇの所望の生成物を白色泡状固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５４  −  ８．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２０．３，  １０．１
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３１．３，  １５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｄ，
Ｊ  ＝  ２０．７  Ｈｚ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸、Ｃ４）ｍ／ｚ５６４．２０（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝３．７０分。
【０４２８】
（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（４６）
（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン８０ａ（０．２１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（０．３３ｍＬの２５％ＭｅＯＨ溶液、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温にて１０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に入れて希釈した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解させた。水性層を、ＥｔＯＡＣ（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空に濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製し、１０９ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝
６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０９  −  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  −  ３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．００  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４１０．１９（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．０３分。
【０４２９】
化合物６２の調製
合成スキーム１２
【０４３０】
【化５９】
2018062516.tif 000078
【０４３１】
（ａ）ＬｉＢＨ４、ＴＨＦ、１Ｎ  ＨＣｌ；（ｂ）２−ヨードキシ安息香酸、ＴＨＦ、還流；（ｃ）トルエン；（ｄ）Ｂｒ２、ＨＢｒ、ＡｃＯＨ、６５℃；（ｅ）ＮａＯＨ、ヒドロキシウレア、ＭｅＯＨ。
【０４３２】
（＋／−）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン−１−オール（８２ａ）の形成
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のラセミ体３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸メチル（４．００ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、水素化ホウ素リチウム（２９．４４ｍＬの２Ｍ溶液、５８．８７ｍｍｏｌ）を３０分にわたり、滴下にて添加した。反応混合物を室温までゆっくり加温した後、０℃に再冷却した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２９４ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈した。相を分離し、水性相を再度、ジクロロメタンで抽出した。混合有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３．７９ｇの所望の生成物を得た。
【０４３３】
（＋／−）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタナール（８３ａ）の形成
ラセミ体３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン−１−オール８２ａ（１．６０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６４ｍＬ）溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（Ｉｂｘ）（３．８６ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間加熱還流した。混合物を室温に冷却した後、固体を濾過した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を濾過物に添加し、二相の混合物を３０分間撹拌した。混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、相を分離した。水性層を再度、ジクロロメタ
ンで抽出した。混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１．５９ｇの所望の生成物を得た。
【０４３４】
（＋／−）−メチル５−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチルヘプタ−２−エノエート（８４ａ）の形成
３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタナール８３ａ（０．２９５ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のトルエン（５．９ｍＬ）溶液に、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（０．３００ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した後、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製し、２７８ｍｇの所望の生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．５４分  （Ｍ＋Ｈ）５８４．１２。
【０４３５】
（＋／−）−メチル２，３−ジブロモ−５−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチルヘプタノエート（８５ａ）の形成
ラセミ体５−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチルヘプタ−２−エン酸メチル８４ａ（０．２７８ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、酢酸（２．５ｍＬ）の溶液に、臭素（０．０９９ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＨＢｒ（０．０８５ｍＬの５．６Ｍ  ＡｃＯＨ溶液）を添加した。反応混合物を６５℃にて一晩加熱した。混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に入れて希釈した。相を分離し、水性層をジクロロメタンで洗浄した。有機層を混合し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．００分  （Ｍ＋Ｈ）５９０．９４。
【０４３６】
（＋／−）−５−（２−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）イソオキサゾール−３−オール（６２）の形成
水（０．４１０ｍＬ）に溶解させたＮａＯＨ（０．０１５ｇ）の溶液に、ヒドロキシウレア（０．００８ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（０．１５０ｍＬ）中の２，３−ジブロモ−５−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチルヘプタン酸メチル８５ａ（０．０６４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。溶液を６時間撹拌すると、ＡｃＯＨ（０．０３１ｍＬ）を添加した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２７．４，  １５．４，  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １１Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．１５分  （Ｍ＋Ｈ）４１６．０４。
【０４３７】
化合物４５の調製
合成スキーム１３
【０４３８】
【化６０】
2018062516.tif 000079
【０４３９】
（ａ）ＬｉＯＨ、ジオキサン、Ｈ２Ｏ、１００℃。
【０４４０】
（＋／−）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン−１−オール（４５）の形成
ラセミ体３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン−１−オール８２ａ（０．１８７ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（０．９１ｍＬの２Ｍ溶液、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて２時間加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をヘキサンで洗浄し、７６ｍｇの所望の生成物を得た：１Ｈ
ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，
Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ
＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７  −  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．４  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ０．９０  −  ０．７３  （ｍ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）３６２。
【０４４１】
化合物５０、５１、および５２の調製
合成スキーム１４
【０４４２】
【化６１】
2018062516.tif 000080
【０４４３】
（ａ）２−ニトロフェニルセレノシアネート、Ｂｕ３Ｐ、ＴＨＦ；（ｂ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨＣｌ３；（ｃ）Ｒｈ２（ＯＡｃ）４、Ｎ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）ＬｉＯＨ、ジオキサン、Ｈ２Ｏ。
【０４４４】
（＋／−）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−（（２−ニトロフェニル）セラニル）ペンタン−３−イル）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（８８ａ）の形成
ラセミ体３−［［５−フルオロ−２−［５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−４，４−ジメチル−ペンタン−１−オール８２ａ（１．０９３ｇ、２．１２０ｍｍｏｌ）および（２−ニトロフェニル）セレノシアネート（０．７２２ｇ、３．１８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、トリブチルホスファン（ｔｒｉｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈａｎｅ）（０．７９２ｍＬ、３．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲル（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、１．２０ｇの所望の生成物を得た。
【０４４５】
（＋／−）−Ｎ−（４，４−ジメチルペンタ−１−エン−３−イル）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（８９ａ）の形成
クロロホルム（１５ｍＬ）中のラセミ体Ｎ−（４，４−ジメチル−１−（（２−ニトロフェニル）セラニル）ペンタン−３−イル）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン８８ａ（１．０１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．４０ｇの７７％、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、６２３ｍｇの所望の生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）４９６．７６。
【０４４６】
２−（１−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチルプロピル）シクロプロパンカルボン酸（５０、５１、および５２）の形成
ジクロロメタン（６．２ｍＬ）中のラセミ体Ｎ−（４，４−ジメチルペンタ−１−エン−３−イル）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン８９ａ（０．１０５ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）（０．０１９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に、２−ジアゾ酢酸エチル（０．１８１ｇ、０．１６６ｍＬ、１．５８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、３０分間にわたり滴下にて添加した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した後、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−ジアゾ酢酸エチル（０．１８１ｇ、０．１６６ｍＬ、１．５８２ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。反応物を一晩撹拌し、溶媒を真空において濃縮した。得られた粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、ジアステレオマーエステル９０ａのラセミ混合物を得た。エステルの混合物をジオキサン（２ｍＬ）および２Ｎ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。１００℃にて２時間加熱し、室温に冷却した後、混合物を、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６．５に酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃで２回およびジクロロメタンで１回抽出した。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配）にかけ、ジアステレオマー酸の混合物を単離し、これらを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ改質剤）によりさらに精
製し、３つのジアステレオマーを得た。ジアステレオマーのうちの２つである５１および５２を、それぞれ単一のジアステレオマーとして単離した。第３のジアステレオマー５０を、ジアステレオマーの混合物として単離した。３つ全てのジアステレオマーは、同じＬＣＭＳを示した：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）４０２．４５。
【０４４７】
第１の分画−１．８、１．９、２．０６および２．１６分に４つピークを有するジアステレオマーの混合物は、５０を含有する、
第２の分画−２．０６分に単一のピーク−（５１）
第３の分画−２．１６分に単一のピーク−（５２）。
【０４４８】
化合物４１の調製
合成スキーム１５
【０４４９】
【化６２】
2018062516.tif 000081
【０４５０】
（ａ）ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＥｔＯＨ、７５℃；（ｂ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＸＰｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１３５℃、マイクロ波。
【０４５１】
（＋／−）−２−クロロ−５−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル（９５ａ）の形成
３−アミノ−４，４−ジメチルペンタン−１−オール（２．００ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ラセミ体２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニトリル（１．６５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）および５ｍＬのＮ，Ｎ，−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。溶液を７５℃にて１２時間撹拌し、真空において濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン）により精製し、２．２ｇの２−クロロ−５−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル９５ａを生成した：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．０２分  （Ｍ＋Ｈ）２８６．１６。
【０４５２】
（＋／−）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル（４１）の形成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル９５ａ（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ（０．４４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のラセミ溶液に、リン酸カリウム（０．４５ｇ）の水（３ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を窒素気流下で１５分間脱気した。次いで、混合物にＸ−Ｐｈｏｓ（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間のマイクロ波照射により１３５℃に加温した後、水に対するＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）中に抽出した。有機層を混合し、真空において濃縮し、暗色油を得、これを２０ｍＬのＴＨＦに再度溶解させた。溶液に５ｍＬの２Ｎ  ＬｉＯＨを添加し、反応物を６５℃に１２時間加温した後、真空において濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、１０８ｍｇの所望の生成物４１を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．４０  （ｓ，  Ｈ），  ８．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  １０．１  Ｈｚ，  Ｈ），  ８．３７  −  ８．３２  （ｍ，  Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  Ｈ），  ４．５６  −  ４．５０  （ｍ，  Ｈ），  ４．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．１，  ５．２  Ｈｚ，  Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  Ｈ），  ３．３６  −  ３．２８  （ｍ，  Ｈ），  ２．５０  （ｑｎ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  Ｈ），  １．８６  −  １．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），
１．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  １６．１  Ｈｚ，  Ｈ）  ａｎｄ  ０．９４
（ｓ，  ９  Ｈ）  ｐｐｍ；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．０９分  （Ｍ＋Ｈ）３８６．３９。
【０４５３】
化合物１１、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、および３１の調製
合成スキーム１６
【０４５４】
【化６３】
2018062516.tif 000082
【０４５５】
（ａ）２−クロロ−５，６−ジフルオロピリジン−３−カルボニトリル、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、９５℃；（ｂ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ、Ｋ３ＰＯ４、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−ＭｅＴＨＦ、水、１２０℃；（ｃ）ＭｓＣｌ．ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）ＫＯＡｃ、ＤＭＦ、
８０℃；（ｅ）３０％Ｈ２Ｏ２、ＨＣＯＯＨ；（ｆ）（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２．（ｇ）ｉ．アミン、ＴＨＦ；ｉｉ．４Ｍ  ＨＣｌ、ＣＨ３ＣＮ、６５℃。
【０４５６】
（Ｓ）−２−クロロ−５−フルオロ−６−（（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（９７ａ）。
【０４５７】
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５，６−ジフルオロピリジン−３−カルボニトリル（６．５２ｇ、３４．１３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタン−１−オール（４．００ｇ、３４．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．５１ｍＬ、６８．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、６．７ｇの所望の生成物を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  −３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（６０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ２７２．０２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．０２分。
【０４５８】
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−（（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（９８ａ）。
【０４５９】
２−メチル−ＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ（１．８４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−クロロ−５−フルオロ−６−（（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル９７ａ（１．００ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．４０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で３０分間パージした。Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１４ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、圧力バイアルにおいて１２０℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空において濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、１．８８ｇを泡状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，
２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｍ，
１Ｈ），  ４．４２−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２６（ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（６０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸、Ｃ４）ｍ／ｚ５２６．４９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．８３分。
【０４６０】
（Ｓ）−２−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブチルメタンスルホネート（９９ａ）。
【０４６１】
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−（（１−ヒドロキシ−３
，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル９８ａ（３．７７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．６９ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、４．２２ｇの所望の生成物を黄色泡状固体として得、これをさらに精製することなく使用した：ＬＣ／ＭＳ（６０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸、Ｃ４）ｍ／ｚ６０４．４５（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．０３分。
【０４６２】
（Ｓ）−２−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルエタンチオレート（１００ａ）。
【０４６３】
チオ酢酸カリウム（１．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブチルメタンスルホネート９９ａ（４．２２ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に添加した。褐色溶液を８０℃にて１時間撹拌しながら加熱した。粘性褐色懸濁液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、６．８ｇの所望の生成物を淡褐色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０    （ｍ，  ３Ｈ），  １０．９７（ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（６０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ５８４．０（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．６６分。
【０４６４】
（Ｓ）−２−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸（１０１ａ）。
【０４６５】
ギ酸（２２．２ｍＬ、５８８．５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、Ｈ２Ｏ２（７．３５ｍＬの３０％溶液、７１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１時間撹拌した。（Ｓ）−Ｓ−２−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルエタンチオレート９９ａ（１．５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍＬ）溶液を、反応混合物に滴下にて添加した。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、１．７２ｇの所望のスルホン酸を淡黄色泡状固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ５８６（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝３．９５分。
【０４６６】
（Ｓ）−２−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホニルクロリド（１０２ａ）。
【０４６７】
（Ｓ）−２−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸１０１ａ（１．５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、二塩化オキサリル（０．６８ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。溶液を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、１．６ｇの所望の生成物を黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（６０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ６０８（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．４０分。
【０４６８】
（Ｓ）−２−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２イルアミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタン−１−スルホンアミド（２６）
メチルアミン（０．４１ｍＬの２Ｍ溶液、０．８２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホニルクロリド１０２ａ（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温にて１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製スルホンアミドをＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（２ｍＬの４Ｍジオキサン溶液）を添加した。反応混合物を６５℃にて３時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（１０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／水、０．５％ＴＦＡ、１５分間）により精製し、２６ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  −  ８．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７
（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４４９．２２（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．９７分。
【０４６９】
以下の化合物を、化合物２６に関する上記の手法と類似の様式にて調製することができる。
【０４７０】
【化６４】
2018062516.tif 000083
【０４７１】
（Ｓ）−２−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，３，３−テトラメチルブタン−１−スルホンアミド（２７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
９．７，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ６Ｈ），
０．９５  （ｍ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４６３．４９（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝３．１２分。
【０４７２】
【化６５】
2018062516.tif 000084
【０４７３】
（Ｓ）−２−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−３，３−ジメチルブタン−１−スルホンアミド（２８）
ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４７５．０（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝３．１２分。
【０４７４】
【化６６】
2018062516.tif 000085
【０４７５】
（Ｓ）−２−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホンアミド（２９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，
１Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  −  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０３  （ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４９３．５０（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝３．０５分。
【０４７６】
【化６７】
2018062516.tif 000086
【０４７７】
（Ｓ）−２−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３，３−ジメチル−Ｎ−プロピルブタン−１−スルホンアミド（３１）
ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４７７．６５（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝３．２７分。
【０４７８】
【化６８】
2018062516.tif 000087
【０４７９】
（Ｓ）−２−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホンアミド（３０）
ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ギ酸）ｍ／ｚ４３５．４６（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝２．８０分。
【０４８０】
【化６９】
2018062516.tif 000088
【０４８１】
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−（（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（２４）
アルコール２４を、化合物９８ａから出発して、同じ脱保護手法を利用して、化合物３２に類似の様式にて合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  Ｊ
＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．５  Ｈｚ，  ９Ｈ）。
【０４８２】
【化７０】
2018062516.tif 000089
【０４８３】
（Ｓ）−２−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸（２５）
（Ｓ）−２−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸１０１ａ（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬの４Ｍジオキサン溶液）を添加した。反応混合物を、圧力バイアルにおいて１００℃にて１８時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（１０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／水、０．５％ＴＦＡ、１５分間）により精製し、４２ｍｇの所望の生成物を灰白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  −  ３．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ＴＦＡ、Ｃ１８）ｍ／ｚ４４９．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
【化７１】
2018062516.tif 000090
【０４８５】
（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸（１１）
スルホン酸１１を、化合物５７ａを使用して、化合物３０と類似の様式にて合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  −  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｄ，  ９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（１０〜９０％ＡＣＮ／水  ５分間  ０．９％ＴＦＡ、Ｃ１８）ｍ／ｚ４１２．１９（Ｍ＋Ｈ）  保持時間＝１．９１分。
【０４８６】
化合物６２、８７、および８８の調製
合成スキーム１７
【０４８７】
【化７２】
2018062516.tif 000091
【０４８８】
（ａ）ＬＤＡ、ＭｅＩ、ＴＨＦ；（ｂ）ＬｉＡｌＨ４、エーテル；（ｃ）ＰＣＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｆ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｇ）ＡｃＣｌ、ＭｅＯＨ、還流；（ｈ）２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、５５℃；（ｉ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン７ａ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＸＰｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、２−ＭｅＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１１５℃；（ｊ）ＨＣｌ、ジオキサン、アセトニトリル、６５℃；（ｋ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、５０℃。
【０４８９】
１−メチルシクロブタンカルボン酸エチル（１１１ａ）の形成
シクロブタンカルボン酸エチル（２０．０ｇ、１５６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬＤＡ（１６４ｍｍｏｌの２Ｍ溶液）の冷（−７８℃）溶液に滴下にて添加した。溶液を０℃まで加温した後、再度、−４０℃に冷却すると、ヨードメタン（１０．２ｍＬ、１６３．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温までゆっくり加温し、一晩撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、エーテルを添加した。層を分離し、水性層をエーテルで洗浄した。混合有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を蒸留により精製した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ４．２０  −  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  −  ２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  −  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  −  １．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ７．１，  １．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４９０】
（１−メチルシクロブチル）メタノール（１１２ａ）の形成
水素化アルミニウムリチウム（２．１ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）をエーテル（１５０ｍＬ）中で懸濁させ、０℃に冷却した。１−メチルシクロブタンカルボン酸エチル１１１ａ（１３．０ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）のエーテル（６０ｍＬ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４懸濁液に滴下にて添加した。混合物を氷浴中で２時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌでゆっくりクエンチした。層を分離し、水性層をエーテルで洗浄した。混合有機層をブラインで洗浄し、揮発性物質を窒素の穏やかな蒸気で除去し、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．５４  −  ３．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９９  −  １．７４  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７４  −  １．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６  −  １．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０４９１】
１−メチルシクロブタンカルボアルデヒド（１１３ａ）および３−（１−メチルシクロブチル）アクリル酸メチル（１１４ａ）の形成
（１−メチルシクロブチル）メタノール１１２ａ（１．００ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＰＣＣ（２．６９ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）およびセライト（２．７０ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、シリカゲルのパッドにより濾過した（ジクロロメタンで溶離）。溶媒を、容量がおよそ２０ｍＬになるまで窒素の蒸気で除去した。２−（トリフェニル−ホスホラニリデン）アセテート（０．９８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を１回で添加し、混合物を７時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、１０％ヘキサン／エーテルの溶液を添加した。得られた固体を濾別し、廃棄した。得られた溶液をシリカゲルに直接注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．８，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  −  ４．００
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  −  １．７３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２９  −  １．１７  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０４９２】
（＋／−）−２−ベンジル−３−（１−メチルシクロブチル）イソオキサゾリジン−５−オン（１１５ａ）の形成
Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン（塩酸）（０．２８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を、３−（１−メチルシクロブチル）アクリル酸メチル１１４ａ（０．２６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を５０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。層を相分離器で分離し、水性層をジクロロメタンで洗浄した。有機層を混合し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物をラセミ混合物として得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．４７分  （Ｍ＋Ｈ）２４６．１０。
【０４９３】
（＋／−）−３−アミノ−３−（１−メチルシクロブチル）プロパン酸（１１６ａ）の形成
ラセミ体２−ベンジル−３−（１−メチルシクロブチル）イソオキサゾリジン−５−オン１１５ａ（０．１８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．９ｍＬ）溶液を、５０ｍｇの水酸化パラジウム触媒の存在下、５０ｐｓｉの水素下で一晩振とうさせた。混合物をセライトにより濾過し、揮発性物質を減圧下で除去し、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ３．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２７．８，  １６．７，  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３６．９，  ２６．３，  １１．２，  ７．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４９４】
（＋／−）−メチル３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３−（１−メチルシクロブチル）プロパノエート（１１８ａ）の形成
ラセミ体３−アミノ−３−（１−メチルシクロブチル）プロパン酸１１６ａ（２．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０４ｍＬ）に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、塩化アセチル（５．６ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した（温度は＜１０℃を維持）。反応混合物を６５℃に加熱し、その温度にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、トルエンでフラッシュし、揮発性物質を除去した。粗製ラセミ体３−メトキシ−１−（１−メチルシクロブチル）−３−オキソプロパン−１−アミニウムクロリド１１７ａを、さらに精製することなく使用した。
【０４９５】
ラセミ体３−メトキシ−１−（１−メチルシクロブチル）−３−オキソプロパン−１−アミニウムクロリド１１７ａ（３．３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、５９ｍＬのＴＨＦおよび６．６ｍＬのＥｔＯＨの混合物に溶解させ、溶液を氷浴中で冷却した。２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（２．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（５．１ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。反応混合物を５５℃にて１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後、水およびジクロロメタンを添加した。相を分離し、水性層をジクロロメタンで洗浄した。有機層を混合し、ブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．２３分  （Ｍ＋Ｈ）３０２．３５。
【０４９６】
（＋／−）−メチル３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−（１−メチルシクロブチル）プロパノエート（１１９ａ）の形成
２−ＭｅＴＨＦ（２５３ｍＬ）および水（５６ｍＬ）中の５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ（３．３１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、ラセミ体３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３−（１−メチルシクロブチル）プロパン酸メチル１１８ａ（２．００ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４．２２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で０．７５時間パージした。ＸＰｈｏｓ（０．３８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、密封管において、１１５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水性相を除去した。有機相を、セライトのパッドにより濾過し、混合物を濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．３２分  （Ｍ＋Ｈ）５５６．４４。
【０４９７】
（＋／−）−メチル３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−（１−メチルシクロブチル）プロパノエート（１２０ａ）の形成
３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−（１−メチルシクロブチル）プロパン酸メチル１１９ａ（３．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）のラセミ溶液に、ＨＣｌ（２６ｍＬの４Ｎジオキサン溶液）を添加した。反応混合物を６５℃に４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をアセトニトリルでフラッシュし、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを添加した。相を分離し、水性層を酢酸エチルで洗浄した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．３４分  （Ｍ＋Ｈ）４０３．１１。
【０４９８】
３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−（１−メチルシクロブチル）プロパン酸（８７および８８）の形成
３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−（１−メチルシクロブチル）プロパン酸メチル（１１）（１．７５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、１Ｎ
ＬｉＯＨ（１３．１ｍＬ）水溶液を添加した。混合物を５０℃に３．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。ＴＨＦを減圧下で除去した後、残留物をヘキサンで２回フラッシュした。エーテルを添加し、層を分離した（エーテル層を廃棄した）。ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで５．５に調節し、得られた固体を濾過し、水で洗浄した。固体をヘプタンでフラッシュし、Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６０．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  −  ８．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．００  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００  （ｓ，  １Ｈ），  １．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｓ，  １Ｈ），
１．４６  （ｓ，  １Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．０８分  （Ｍ＋Ｈ）３８８．４６。ラセミ混合物にＳＦＣキラル分離を行い、個々のエナンチオマー８７および８８を得た。
【０４９９】
化合物６５の調製
合成スキーム１８
【０５００】
【化７３】
2018062516.tif 000092
【０５０１】
（ａ）ＡｌＭｅ３、ＮＨ４Ｃｌ、トルエン；（ｂ）ヒドロキシルアミン、ＤＭＳＯ、１４０℃；（ｃ）ＣＤＩ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ。
【０５０２】
（＋／−）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタンニトリル（１２４ａ）の形成
塩化アンモニウム（０．１２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、トルエン（４．５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を氷浴中で冷却し、ＡｌＭｅ３（１．１５ｍＬの２Ｍトルエン溶液、２．３０ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。混合物を３０分間、そして室温にてさらに３０分間撹拌した。ラセミ体３−［［５−フルオロ−２−［５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−４，４−ジメチル−ペンタン酸メチル（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（４．５ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を６０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、相分離器により濾過した。残留物をシリカゲル（ＥＡ／ヘキサン）で精製した：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．０４分  （Ｍ＋Ｈ）５１１．４２。
【０５０３】
（＋／−）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンイミドアミド（１２５ａ）の形成
ラセミ体３−［［５−フルオロ−２−［５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−４，４−ジメチル−ペンタンニトリル１２４ａ（０．０５９ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５００ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（０．０３１ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波で、１４０℃にて３０分間加熱した。残留物をＣ１８カラム（アセトニトリル／０．１％ギ酸）で精製し、所望の生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．５８分  （Ｍ＋Ｈ）３９０．０６。
【０５０４】
（＋／−）−３−（２−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（６５）の形成
ラセミ体３−［［５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ’−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタンアミジン１２５ａ（０．０３４ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（０．０１４ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて４８時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液およびジクロロメタンを添加し、層を相分離器で分離した。残留物をＣ１８カラム（アセトニトリル／０．１％ギ酸）で精製し、最終生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトン）
δ  １１．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ２．８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  １１．９  Ｈｚ，
２Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ８Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．５８分  （Ｍ＋Ｈ）３９０．０６。
【０５０５】
化合物４７の調製
合成スキーム１９
【０５０６】
【化７４】
2018062516.tif 000093
【０５０７】
（ａ）Ｎａ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ−ＴＨＦ、１２５〜１５０℃；（ｂ）４Ｍ  ＨＣｌ、１，４−ジオキサン−ＣＨ３ＣＮ、６０℃。
【０５０８】
（Ｒ）−３−（（２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（１２８ａ）。
【０５０９】
スルホキシド１２７ａを、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルスルファニル−ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロピリミジンを使用して、スルホキシド２５ａ（合成スキーム４を参照のこと）と同じ様式にて調製した。
【０５１０】
５−フルオロ−３−（４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１２７ａ（０．０５２ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸２ａ（０．０３５ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（０．７８０ｍＬ）およびアセトニトリル（０．２６０ｍＬ）の混合物中のＮａ２ＣＯ３（０．０５１ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）と合わせて、マイクロ波照射下、１２５℃に３０分間加熱した。次いで、温度をさらに２．５時間で１５０℃に上昇させた。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機溶媒を真空において蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含む））による精製により、１９ｍｇの所望の材料（３１％収率）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％トリフルオロ酢酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．７０分  （Ｍ＋Ｈ）５１２．００。
【０５１１】
（Ｒ）−３−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（４７）。
【０５１２】
（Ｒ）−３−（（２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸１２８ａ（０．０１９ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．６ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（０．１５ｍＬの４Ｍジオキサン、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃にて１８時間加熱した。次いで、さらにＨＣｌ（０．３６ｍＬの４Ｍジオキサン）を添加し、４時間加熱し続けた。混合物を冷却し、真空において濃縮した。Ｅｔ２Ｏで粉砕後、分取ＨＰＬＣにより精製し、１７．５ｍｇの所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＮＭＲは、４：１のアトロプ異性体の比を示した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ，
メジャーアトロプ異性体）  δ  ８．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９
（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％トリフルオロ酢酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．１７分  （Ｍ＋Ｈ）３５８．０２。
【０５１３】
化合物４８の調製
合成スキーム２０
【０５１４】
【化７５】
2018062516.tif 000094
【０５１５】
（ａ）（ＣＯ）２Ｃｌ２、ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＮＨ４ＯＨ；（ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＦＡＡ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｃ）Ｎ２Ｈ４  Ｈ２Ｏ、ｎＢｕＯＨ、還流；（ｄ）ｔＢｕＮＯ２、Ｂｒ３ＣＨ、６０〜９０℃；（ｅ）Ｐｈ３ＣＣｌ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；（ｆ）ＫＯＡｃ、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、ＤＭＦ、１００℃；（ｇ）２−クロロ−４−メチルスルファニル−ピリミジン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＸＰｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、２−ＭｅＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１１５℃；（ｈ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；（ｉ）Ｎａ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ−ＴＨＦ、１２５〜１５０℃；（ｃ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０５１６】
２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボキサミド（１３０ａ）の形成
２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（３７．０ｇ、２１０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５５ｍＬ）の懸濁液に、窒素下、塩化オキサリル（５６．２ｇ、４４２．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（１．５４ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり添加した。混合物を室温にて２時間撹拌し、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、氷浴により０℃に冷却した。水酸化アンモニウム（２８〜３０％、１１３．０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を１回で添加した。混合物をさらに１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中に入れて希釈し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空において濃縮し、２９．８ｇの所望の生成物を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ
＝  ８．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．１１分  （Ｍ＋Ｈ）１７５．０２。
【０５１７】
２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル（１３１ａ）の形成
２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボキサミド１３０ａ（２９．８ｇ、１７０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２７ｍＬ）の懸濁液に、トリエチルアミン（５２．３ｍＬ、３７４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（２６．１ｍＬ、１８７．４ｍｍｏｌ）を１５分間にわたりゆっくり添加した。混合物を０℃にて９０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に希釈し、得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、２４．７ｇの生成物を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．５０分  （Ｍ＋Ｈ）１５７．０６。
【０５１８】
５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（１３２ａ）の形成
ｎ−ブタノール（４９２ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル１３１ａ（２９．６ｇ、１５７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン水和物（７６．４ｍＬ、１．６ｍｏｌ）を添加した。この混合物を４．５時間加熱還流し、冷却した。ｎ−ブタノールを減圧下で除去し、水（３００ｍＬ）を添加し、黄色析出物を得た。懸濁液を濾過し、水で２回洗浄した後、ＭＴＢＥ洗浄した。黄色固体を真空オーブンにおいて乾燥させ、１８ｇの所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  ２Ｈ）．ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．２５分  （Ｍ＋Ｈ）１５２．９５。
【０５１９】
３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１３３ａ）の形成
ブロモホルム（８．８ｍＬ）中の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン１３２ａ（０．８８ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルニトリト（１．３８ｍＬ、１１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、６１℃に１時間加熱した後、９０℃にさらに１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ブロモホルムを減圧下で除去した。得られた粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、９７０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １４．２２  （ｓ，
１Ｈ），  ８．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．４２分  （Ｍ＋Ｈ）２１６．１１。
【０５２０】
３−ブロモ−５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（
１３４ａ）の形成
ＤＭＦ（９．７ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１３３ａ（０．９７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８６ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。クロロジフェニルメチルベンゼン（１．３８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、１．６８ｇの所望の生成物を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４５  −  ８．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．１６  （ｍ，  １５Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．０３分  （Ｍ＋Ｈ）４５９．４６。
【０５２１】
５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１３５ａ）の形成
３−ブロモ−５−フルオロ−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１３４ａ（３．４３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．２０ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．８５ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を、窒素気流下で４０分間脱気した。混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．６１０ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて９０分間加熱した。反応混合物をセライトのパッドにより濾過した。得られた濾過物にエーテルおよびブラインを添加した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮し、４．０ｇの粗生成物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した（精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより試みる場合、生成物が分解することに留意する）。
【０５２２】
５−フルオロ−３−（４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１３６ａ）の形成
水（１ｍＬ）および２−メチルテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチルスルファニル−ピリミジン（０．２５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．９９ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１３５ａ（０．８７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流下で１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２〜３分間脱気した。容器を密封し、９５℃に一晩加熱した。層を分離した後、有機相を水で洗浄した。得られた固体を濾過し、エーテルおよびＭｅＴＨＦで洗浄した。ＭｅＯＨ／ジクロロメタン混合物を用いてＰＳＡカートリッジにより濾過し、所望の生成物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ勾配６０〜９８％、０．１％ギ酸、７分間、Ｃ４／ＡＣＮ、保持時間＝２．６８分  （Ｍ＋Ｎａ）５２６．１。
【０５２３】
５−フルオロ−３−（４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１３７ａ）の形成
ジクロロメタン（１０．４ｍＬ）中の５−フルオロ−３−（４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１３５ａ（０．７０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）混合物に、ｍＣＰＢＡ（０．４３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＣＨ３ＣＮで２
回ストリップし、６６０ｍｇの所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した：ＬＣＭＳ勾配６０〜９８％、０．１％ギ酸、７分間、Ｃ４／ＡＣＮ、保持時間＝２．６８分  （Ｍ＋Ｈ）５２０。
【０５２４】
（Ｒ）−３−（（２−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（１３８ａ）
アセトニトリル（０．６２ｍＬ）および２−ＭｅＴＨＦ（０．３１ｍＬ）中の５−フルオロ−３−（４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール１３７ａ（０．０９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．７６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、マイクロ波反応器において、１２５℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（０．７２ｍＬの２Ｍ溶液、１．４２ｍｍｏｌ）で中和し、生成物を、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。混合有機相の蒸発により、１０９ｍｇの所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％トリフルオロ酢酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．０８分  （Ｍ＋Ｈ）６０１．０５。
【０５２５】
（Ｒ）−３−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（４８）
粗製（Ｒ）−３−（（２−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸１３８ａ（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリエチルシラン（０．１５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加後、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて１時間撹拌した後、反応混合物を、５℃より低く一晩維持した（冷蔵庫）。次いで、混合物を室温まで加温し、その温度をさらに５時間維持した。溶液をトルエンで希釈し、真空において濃縮した。Ｅｔ２Ｏで摩砕後、分取ＨＰＬＣ精製により、１５ｍｇの所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲは、アトロプ異性体の３：１の混合物を示した：    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ，  メジャー異性体）  δ  ８．６３  −  ８．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  １０．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％トリフルオロ酢酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．１２分  （Ｍ＋Ｈ）３５９．０２。
【０５２６】
化合物４２の調製
合成スキーム２１
【０５２７】
【化７６】
2018062516.tif 000095
【０５２８】
（ａ）２−クロロ−５，６−ジフルオロピリジン−３−カルボニトリル、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ；（ｂ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ、Ｘ−ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｋ３ＰＯ４、２−メチルＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１３０℃；ｃ）ＮａＯＭｅ、ＴＨＦ；ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ。
【０５２９】
（Ｒ）−エチル３−（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパノエート（１４３ａ）の形成
ラセミ体３−アミノ−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸エチル３３ａ（０．４０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニトリル（０．４６ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、圧力管において、９０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた濾過物を真空において濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３８０ｍｇの所望の生成物をラセミ混合物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｔｄ，  Ｊ
＝  ９．６，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７７  −  １．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１  −  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  −  １．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５  −  １．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．８１分  （Ｍ＋Ｈ）３５４．９８。ラセミ混合物にＳＦＣキラル分離を行い、個々のエナンチオマー１４３ａおよび１４３ｂを得た。（Ｒ）−エナンチオマー１４３ａは、次の合成ステップに進んだ。
【０５３０】
（Ｒ）−エチル３−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸（１４４ａ）の形成
２−メチルＴＨＦ（１０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２４ｍＬ）中の５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ（０．１５５ｇ、０．３
７３ｍｍｏｌ）、ラセミ体３−［（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロ−２−ピリジル）アミノ］−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸エチル１４３ａ（０．１２０ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．２８８ｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流下で３０分間脱気した。混合物に、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．０２０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００８ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、圧力管において、１３０℃にて４５分間撹拌した。有機相をセライトのパッドにより濾過し、真空において濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１５０ｍｇの所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５．３，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  １０．２
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ３２．０，  ２０．７，  ７．７  Ｈｚ，  ７Ｈ），  １．４９  −  １．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０８  −  ０．９７  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝４．２２分  （Ｍ＋Ｈ）６０８．２９。
【０５３１】
（Ｒ）−メチル３−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパノエート（１４５ａ）の形成
ラセミ体３−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸エチル１４４ａ（０．１５０ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（０．０５３ｍＬの２５％ｗｔのＭｅＯＨ溶液、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、９０ｍｇの所望の生成物をエチルおよびメチルエステルの混合物として得た。混合物を、さらに精製することなく次のステップに利用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９
Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５．８，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．９，  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．５７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２４．５，  １４．１，  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．６０分  （Ｍ＋Ｈ）４４０．２６。
【０５３２】
（Ｒ）−３−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸（４２）の形成
ラセミ体３−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸メチル１４５ａ（０．０９０ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．０３５ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を７０℃にて一晩撹拌した。有機相を減圧下で除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。適切なＨＰＬＣ分画をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を減圧下で除去した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，
１Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄ，
Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．５７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．２１分  （Ｍ＋Ｈ）４２６．２５。
【０５３３】
化合物５、６および１２の調製
合成スキーム２２
【０５３４】
【化７７】
2018062516.tif 000096
【０５３５】
（ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ；（ｂ）５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１３５ａ、Ｘ−ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｋ３ＰＯ４、２−メチルＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１３５℃；（ｃ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ。
【０５３６】
（＋／−）−エチル３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパノエート（１４７ａ）の形成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（０．１８４ｇ、１．１００ｍｍｏｌ）およびラセミ体３−アミノ−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸エチル３３ａ（０．１９９ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３０７ｍＬ、２．２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃にて５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過物を真空において濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１８０ｍｇの所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４  
（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，
９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．６３  −  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  −  １．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  −  １．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  −  １．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．５４分  （Ｍ＋Ｈ）３３０．１７。
【０５３７】
（＋／−）−エチル３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパノエート（１４８ａ）の形成
２−メチルＴＨＦ（３．２４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３６０ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（０．４６４ｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）、ラセミ体３−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸エチル１４７ａ（０．１８０ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１３５ａ（３０３．４ｍｇ、０．６００４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流下で３０分間脱気した。この混合物に、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．０３１ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、圧力管において、１３５℃にて１時間撹拌した。有機相をセライトのパッドにより濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２４０ｍｇの所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５５  （ｄｄ，  Ｊ
＝  ８．５，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ５．０  Ｈｚ，  １５Ｈ），
５．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
９．７，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６８  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  １２．０，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  −  １．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１１  −  ０．９９  （ｍ，  ４Ｈ）．ＬＣＭＳ勾配６０〜９８％、ギ酸、７分間、Ｃ１８／ｃａｎ、保持時間＝３．２４分  （Ｍ＋Ｈ）６７２．８５。
【０５３８】
（＋／−）−エチル３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパノエート（１４９ａ）の形成
ラセミ体３−［［５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸エチル１４８ａ（０．２４０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（０．２８５ｍＬ、１．７８４ｍｍｏｌ）を添加後、トリフルオロ酢酸（０．２７５ｍＬ、３．５６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空において濃縮し、得られた粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４８
（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈ
ｚ，  ２Ｈ），  ２．９７  −  ２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｄｄ，  Ｊ
＝  ２７．７，  １３．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．５７  −  １．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．１，  １１．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．９７分  （Ｍ＋Ｈ）４３１．２４。
【０５３９】
（＋／−）−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸（１２）の形成
ラセミ体３−［［５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸エチル１４９ａ（０．１１０ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水和物（０．０４３ｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を７０℃にて一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残りの水性相を、分取ＨＰＬＣによる精製に直接使用した。得られたＨＰＬＣ分画をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．５７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４８  （ｄｄ，  Ｊ
＝  １１．８，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．３７分、（Ｍ＋Ｈ）４０３．２２。
【０５４０】
以下の化合物を、化合物１２に関する上記の手法と類似の様式にて調製することができる。
【０５４１】
【化７８】
2018062516.tif 000097
【０５４２】
（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（５）
化合物５を、化合物６ａから出発して、化合物１２に類似の様式にて合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝
４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  −  ８．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０．０
Ｈｚ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．７０分、（Ｍ＋Ｈ）３９３．３２。
【０５４３】
【化７９】
2018062516.tif 000098
【０５４４】
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（６）
化合物６を、鈴木カップリングのための中間体として、（Ｒ）−エチル３−（（６−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエートを利用する、化合物１２に類似の様式にて合成した。（Ｒ）−エチル３−（（６−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４，４−ジメチル−ペンタノエートを、２−クロロ−５，６−ジフルオロピリジン−３−カルボニトリルの代わりに出発材料として、２−ブロモ−３，５，６−トリフルオロピリジンを利用して、中間体１４３ａと同じ様式にて調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
１３．３，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ９Ｈ）．；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．９２分、（Ｍ＋Ｈ）３９４．１９。
【０５４５】
【化８０】
2018062516.tif 000099
【０５４６】
（Ｒ）−３−（（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（９７）およびメチルエステル（９６）
化合物９６および９７を、化合物６ａから出発して、化合物１２に類似の様式にて合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｆｏｒ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ９７：  δ  ８．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｄｄ，  Ｊ
＝  １６．４，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．７９分、（Ｍ＋Ｈ）４０７．３７。
【０５４７】
化合物５４、５６および５３の調製
合成スキーム２３
【０５４８】
【化８１】
2018062516.tif 000100
【０５４９】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン−ＨＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ；（ｂ）２−ブロモエチル酢酸、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ；（ｃ）３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１５３ａ、Ｘ−ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｋ３ＰＯ４、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；（ｄ）ＴＢＡＦ／ＴＨＦ；（ｅ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ。
【０５５０】
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジニル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１５１ａ）の形成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１．８４ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１．２５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．１８ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、トリエチルアミンＨＣｌ塩を除去し、濾過物を真空において濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１．７ｇの所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．１９分  （Ｍ＋Ｈ）２１８．８１。
【０５５１】
２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ヒドラジニル）エタン酸エチル（１５２ａ）の形成
アセトニトリル（６８ｍＬ）中の４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジニル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン１５１ａ（１．５０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、
２−ブロモエチルアセテート（０．８４ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２８ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびブライン中に入れて希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１ｇの所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３０  −  １．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．６９分  （Ｍ＋Ｈ）３０５．０９。
【０５５２】
２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−フルオロ−２−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ヒドラジニル）エタン酸エチル（１５４ａ）の形成
ボロン酸エステル１５３ａを、３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、ボロン酸エステル７ａと同じ様式（合成スキーム４を参照のこと）にて調製した。
【０５５３】
２−メチルＴＨＦ（２６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１５３ａ（０．５５１ｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）、２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ヒドラジニル）エタン酸エチル１５２ａ（０．３００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．６２７ｇ、２．９５３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流下で４５分間脱気した。反応混合物に、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．０５６ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて７５分間加熱した。水性相を除去し、有機相をセライトのパッドにより濾過し、真空において濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、５４０ｍｇの所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  −  ８．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝４．１８分  （Ｍ＋Ｈ）６０９．３７。
【０５５４】
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ヒドラジニル）酢酸エチル（１５５ａ）の形成
２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−フルオロ−２−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ヒドラジニル）エタン酸エチル１５４ａ（０．５４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．７８ｍＬの１Ｍ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインに希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３００ｍｇの所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ
，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，
１Ｈ），  ４．２０  −  ４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），
１．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．１９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝
７．１，  ３．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．９３分、（Ｍ＋Ｈ）４５５．４３。
【０５５５】
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ヒドラジニル）酢酸（５４）の形成
２−［ｔｅｒｔ−ブチル−［［５−フルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］アミノ］アミノ］酢酸エチル１５５ａ（０．２００ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水和物（０．０７４ｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空において濃縮し、ＴＨＦを除去した。残りの水性相を８ｍＬに希釈し、溶液を分取ＨＰＬＣに直接使用した。分画をロタバポレーターで濃縮したときに生成物が析出した。固体を濾過し、Ｐ２Ｏ５を含む乾燥器で乾燥させ、１２０ｍｇの所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４１  （ｓ，
１Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  −
３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  １Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．９２分、（Ｍ＋Ｈ）４２７．４０。
【０５５６】
以下の化合物を、化合物５４に関する上記の手法と類似の様式にて調製することができる。
【０５５７】
【化８２】
2018062516.tif 000101
【０５５８】
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ヒドラジニル）酢酸−ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）塩（５６）の形成
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，
Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  −  ８．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０．０  Ｈｚ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．７０分、（Ｍ＋Ｈ）３９３．３２。
【０５５９】
【化８３】
2018062516.tif 000102
【０５６０】
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ヒドラジニル）酢酸−ＴＦＡ塩（５３）の形成
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，
Ｊ  ＝  １８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  １Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．５０分、（Ｍ＋Ｈ）３７７．４２。
【０５６１】
化合物７、８、および１８の調製
合成スキーム２４
【０５６２】
【化８４】
2018062516.tif 000103
【０５６３】
（ａ）２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニトリル、Ｅｔ３Ｎ、アセトニトリル；（ｂ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、２−ＭｅＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１２５℃；（ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ。
【０５６４】
３−［（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロ−２−ピリジル）アミノ］−４，４−ジメチルヘキサン酸エチル（１５８ａ）の形成
３−アミノ−４，４−ジメチルヘキサン酸エチル２７ａ（０．２４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニトリル（０．２９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．８ｍＬ）溶液を、７０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を真空において濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し
、２０５ｍｇの３−［（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロ−２−ピリジル）アミノ］−４，４−ジメチルヘキサン酸エチルを得た；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．７５分  （Ｍ＋Ｈ）３４２．０４。
【０５６５】
３−［［５−シアノ−３−フルオロ−６−［５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジル］アミノ］−４，４−ジメチルヘキサン酸エチル（１５９ａ）の形成
２−メチルＴＨＦ（２０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．７ｍＬ）中の３−［（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロ−２−ピリジル）アミノ］−４，４−ジメチルヘキサン酸エチル１５８ａ（０．２１ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．５１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、４５分間脱気し、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を密封し、１２５℃に９０分間加熱した。室温に冷却した後、水性相を除去し、有機相を濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、２７０ｍｇの所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ
＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２８  −  ５．２２
（ｍ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  −  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．９，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ８．２
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３６
（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．８６分  （Ｍ＋Ｈ）５９６．０２。
【０５６６】
３−［［５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ピリジル］アミノ］−４，４−ジメチル−ヘキサン酸（１８）の形成
３−［［５−シアノ−３−フルオロ−６−［５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジル］アミノ］−４，４−ジメチルヘキサン酸エチル１５９ａ（０．２７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（４．５０ｍＬの１Ｍ、４．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７０℃に１０時間加熱した。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相を、１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより中性ｐＨにし、得られた析出物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空において濃縮し、７７ｍｇの所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３７  （ｓ，  １Ｈ），  １２．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄ，
Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄ，
Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  −  ２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １８．７  Ｈｚ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．１４分  （Ｍ＋Ｈ）４１４．３１。
【０５６７】
以下の化合物を、化合物１８に関する上記の手法と同じ様式にて調製することができる。
【０５６８】
【化８５】
2018062516.tif 000104
【０５６９】
（Ｒ）−３−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（７）の形成
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，
１Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ２．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ０．９９  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．０分  （Ｍ＋Ｈ）４００．３９。
【０５７０】
【化８６】
2018062516.tif 000105
【０５７１】
（Ｒ）−３−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸（８）の形成
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ２．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９２  −  １．３７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３２  −  １．２４  （ｍ，  １Ｈ），
１．２０  −  １．０６  （ｍ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．２７分  （Ｍ＋Ｈ）４２６．３１。
【０５７２】
化合物５５の調製
合成スキーム２５
【０５７３】
【化８７】
2018062516.tif 000106
【０５７４】
（ａ）（ｉ）ＮＨ３、ＨＢＴＵ、ＴＨＦ、（ｉｉ）２Ｎ  ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ；（ｂ）ＴＦＡＡ、ピリジン；（ｃ）Ｂｕ３ＳｎＮ３、ジオキサン、１３０℃。
【０５７５】
（＋／−）−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−４，４−ジメチルペンタンアミド（１６４ａ）の形成
ラセミ体３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸１６３ａ（０．５０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ＨＢＴＵ（０．３６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌した後、アンモニアガスを５分間通して泡立てた。反応物を１２時間撹拌した後、濃縮して乾固させた。残留物を２０ｍＬのＭｅＯＨに再溶解させ、３ｍＬの２Ｎ  ＬｉＯＨで処理した。反応物を３時間で６０℃に加温した後、濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、２５０ｍｇの所望の生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．７８分  （Ｍ＋Ｈ）３７５．４５。
【０５７６】
（＋／−）−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−４，４−ジメチルペンタンニトリル（１６５ａ）の形成
ラセミ体３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−４，４−ジメチルペンタンアミド１６４ａ（０．２５０ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）のピリジン溶液を、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（０．２７８ｍＬ、２．００３ｍｍｏｌ）で処理した。０℃にて２時間後、反応物を濃縮して乾固させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、１５０ｍｇの所望の生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．４１分  （Ｍ＋Ｈ）３５７．４７。
【０５７７】
（＋／−）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタン−２−イル）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（５５）の形成
ラセミ体３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−４，４−ジメチルペンタンニトリル１６５ａ（０．１５０ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、アジド−トリブチルスタナン（０．２２１ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密
封し、１３０℃に１２時間加温した。冷却すると、反応物を濃縮して乾固させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４８ｍｇの所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００．０  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．２３  （ｓ，
Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  Ｈ），  ８．２６  −  ８．０５  （ｍ，  Ｈ），  ４．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  Ｈ），  ３．４８  −  ３．３５  （ｍ，  Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  Ｈ），
１．９９  （ｓ，  Ｈ），  １．１３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２５．１，  ８．０  Ｈｚ，  Ｈ），  １．０１  （ｓ，  Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  Ｈ）  ａｎｄ  ０．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  Ｈ）  ｐｐｍ；  ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．９４分  （Ｍ＋Ｈ）４００．４６。
【０５７８】
化合物６０および６１の調製
合成スキーム２６
【０５７９】
【化８８】
2018062516.tif 000107
【０５８０】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸、Ｋ２ＣＯ３、アセトン；（ｂ）オキソン、水、ＭｅＯＨ；（ｃ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７、Ｋ３ＰＯ４  Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−Ｍｅ  ＴＨＦ、水、１２０℃；（ｄ）２５％ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；（ｅ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、５０℃。
【０５８１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチルチオ）エタノエート（１６８ａ）の形成
アセトン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−チオール７７ａ（１．５０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３６ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて１８時間撹拌した。得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、濾過物を減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、１．６ｇの所望の生成物を灰白色固体として得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．８１分  （Ｍ＋Ｈ）３７８．０６。
【０５８２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチル−スルホニル）エタノエート（１６９ａ）の形成
メタノール（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のオキソン（５．３７ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジ
ン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチルチオ）エタノエート１６８ａ（１．１０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温にて３時間撹拌した。溶液を真空において濃縮し、白色残留物を得、これを水（１００ｍＬ）に溶解させた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合物有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮し、７５０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．２９分  （Ｍ＋Ｈ）
４１０．１９。
【０５８３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルスルホニル）エタノエート（１７０ａ）の形成
２−メチルＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ（０．７６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチル−スルホニル）エタノエート１６９ａ（０．７５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．９３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流下で３０分間脱気した。Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、圧力バイアルにおいて、１１５℃にて２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空において濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、１．０ｇの所望の生成物を泡状固体として得た：ＬＣＭＳ勾配６０〜９８％  ＡＣＮ／水、０．９％ギ酸、７分間、Ｃ４、保持時間＝２．３９分  （Ｍ＋Ｈ）５６４．３４。
【０５８４】
（Ｓ）−２−（２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルスルホニル）エタン酸（６０）の形成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルスルホニル）エタノエート１７０ａ（１．００ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（１．３０ｍＬの２５％ＭｅＯＨ溶液、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の有色溶液を、室温にて３０分間撹拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解させた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製し、０．５０ｇの脱トシル化エステル中間体を白色固体として得た。
【０５８５】
エステル（０．５０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。溶液を５０℃にて２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製し、２０４ｍｇの所望の生成物、６０を白色固体として得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．０１分  （Ｍ＋Ｈ）４５４．２１。
【０５８６】
以下の化合物を上記の手法を使用して、同じ様式にて調製することができる。
【０５８７】
【化８９】
2018062516.tif 000108
【０５８８】
（Ｓ）−２−（２−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルスルホニル）エタン酸（６１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  −  ８．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３０．０，  １４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  −  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配６０〜９８％  ＡＣＮ／水、０．９％ギ酸、７分間、Ｃ４、保持時間＝２．２３分  （Ｍ＋Ｈ）４７０．１４。
【０５８９】
化合物６４の調製
合成スキーム２８
【０５９０】
【化９０】
2018062516.tif 000109
【０５９１】
（ａ）オキソン、ＭｅＯＨ；（ｂ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ、Ｋ３ＰＯ４  Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−ＭｅＴＨＦ、水、１２０℃；（ｃ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ。
【０５９２】
ｔｅｒｔ−ブチル−（（Ｓ）−２（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルスルフィニル）エタノエート（１７５ａ）の形成
オキソン（１．０４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチルチオ）エタノエート１６８ａ（０．５３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。溶液を室温にて１５分間撹拌した。溶液を濃縮し、白色残留
物を得、これを水（５０ｍＬ）に溶解させた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮し、５４０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．０５分  （Ｍ＋Ｈ）３９４．２８。
【０５９３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルスルフィニル）エタノエート（１７６ａ）
２−メチルＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ（０．６６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルスルフィニル）エタノエート１７５ａ（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．６５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流下で３０分間脱気した。Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、圧力バイアルにおいて、１１５℃にて４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空において濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、４５０ｍｇの所望の生成物を白色泡状固体として得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．９１分  （Ｍ＋Ｈ）６４８．４０。
【０５９４】
２−（（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルスルフィニル）エタン酸（６４）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブチルスルフィニル）エタノエート１７６ａ（０．４２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（０．２１ｍＬの２５％ＭｅＯＨ溶液、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温にて３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）に溶解させ、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製し、３６ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．６０  −  ８．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ，
１Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９（ｄ，
Ｊ  ＝  １３．９，  １Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．９３分  （Ｍ＋Ｈ）４３８．２５。
【０５９５】
化合物６６、６７、７２、および７３の調製
合成スキーム２９
【０５９６】
【化９１】
2018062516.tif 000110
【０５９７】
（ａ）ｉ．ＴＭＳ−ＣＦ３、ＣｓＦ、ＴＨＦ、ｉｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ、Ｘ−ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｋ３ＰＯ４、１２０℃；（ｃ）ＮａＯＭｅ、ＴＨＦ；（ｄ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ。
【０５９８】
（４Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−１，１，１−トリフルオロ−５，５−ジメチルヘキサン−２−オール（１８０ａ）および（１８１ａ）の形成
（３Ｒ）−３−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，４−ジメチル−ペンタナール（０．２１２ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．９６ｍＬ、０．９８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム（０．００１ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物をブラインおよびＥｔＯＡｃに希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１９０ｍｇのシリル化アルコールを得た。この中間体をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を混合物に添加した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を真空において濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、６０ｍｇのジアステレオマー１８０ａおよび１００ｍｇのジアステレオマー１８１ａを得た。各ジアステレオマーを別々に残りの合成手順に用いた。
【０５９９】
ジアステレオマー１８０ａ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４３．４，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．８，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  −  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ９．２，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６４  （ｔ，
Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０
〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．１８分  （Ｍ＋Ｈ）３３０．４２。
【０６００】
ジアステレオマー１８１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  −  ４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２８．７，  １５．３，  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７４  −  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．２６分  （Ｍ＋Ｈ）３３０．４２。
【０６０１】
（４Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルヘキサン−２−オール（１８２ａ）の形成
２−メチルＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０９１ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）７ａ、（４Ｒ）−４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−５，５−ジメチル−ヘキサン−２−オール１８０ａ（０．０６０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１１６ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流下で４５分間脱気した。反応混合物に、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．０１０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００４ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、圧力管において、１２０℃にて２時間撹拌した。水性相を除去した。有機相を、セライトのパッドにより濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、６０ｍｇの所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
２３．０，  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，
９Ｈ）．ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝４．０２分  （Ｍ＋Ｈ）５８４．４１。
【０６０２】
第２のジアステレオマーアルコール１８１ａも同じ様式にて反応させ、ジアステレオマー鈴木生成物を生成した。１８４ａ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ５．７
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１
−  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０  −  ５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  −  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  −  ２．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７５  −  １．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝
１０．８  Ｈｚ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝４．０２分  （Ｍ＋Ｈ）５８４．４４。
【０６０３】
（４Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５
，５−ジメチルヘキサン−２−オール（６６および６７）の形成
（４Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルヘキサン−２−オール１８２ａ（０．０５３ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．０１９ｇの２５％ＭｅＯＨ溶液、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に入れて希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２６ｍｇの所望の生成物６６を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，
１Ｈ），  ２．０７  −  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．４２分  （Ｍ＋Ｈ）４３０．４４。
【０６０４】
第２のジアステレオマー生成物６７を、以下の手法を使用して、中間体１８４ａのトシル保護基を除去することにより作製した。
【０６０５】
（４Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−［［５−フルオロ−２−［５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，５−ジメチル−ヘキサン−２−オール１８４ａ（０．０６０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．４１１ｍＬの１Ｍ溶液、０．４１２ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に入れて希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３０ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  −  ５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  −  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  −  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），
２．３７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．９，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５  −
１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．３７分  （Ｍ＋Ｈ）４３０．４７。
【０６０６】
以下の２つのジアステレオマーを上記の手法と類似の様式にて調製することができる。
【０６０７】
【化９２】
2018062516.tif 000111
【０６０８】
（４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルヘキサン−２−オール（７２および７３）
ジアステレオマー７２：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｔ，  Ｊ
＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １．９７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．２，  ５．８，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
６．５，  ５．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，
９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．９３分  （Ｍ＋Ｈ）３７６．４６。
【０６０９】
ジアステレオマー７３：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３−１．７０  （ｍ，  １Ｈ），
１．４８−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４−１．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．０１分  （Ｍ＋Ｈ）３７６．４６。
【０６１０】
化合物７０および７１の調製
合成スキーム３０
【０６１１】
【化９３】
2018062516.tif 000112
【０６１２】
（ａ）Ｐｈ３Ｐ−Ｂｒ、ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ；（ｂ）ＯｓＯ４、４−メチルモルホリン４−オキシド、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；（ｃ）Ｘ−ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｋ３ＰＯ４、２−メチルＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；（ｄ）ＭｅＯＮａ、ＴＨＦ；（ｅ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ、Ｘ−ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｋ３ＰＯ４、２−メチルＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１２０℃；（ｆ）ＭｅＯＮａ、ＴＨＦ。
【０６１３】
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルヘキサ−５−エン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン（１８８ａ）の形成
メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（０．９８３ｇ、２．７５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２．７５３ｍＬの１Ｍ溶液、２．７５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。（３Ｒ）−３−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，４−ジメチル−ペンタナール（０．５５０ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、反応混合物に添加し、かなりの析出物の形成を生じた。反応混合物を室温にて４５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に入れて希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１８０ｍｇの所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝
２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  −  ５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  −  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  −  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．６０分  （Ｍ＋Ｈ）２５８．３８。
【０６１４】
（４Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルヘキサン−１，２−ジオール（１８９ａ）および（１９０ａ）の形成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルヘキサ−５−エン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン１８８ａ（０．１４０ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（０．１３８ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン−４−オキシド（０．０８５ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２．５時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で希釈した。得られた混合物を２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、９０ｍｇの第１のジアステレオマー１８９ａおよび６５ｍｇの第２のジアステレオマー１９０ａを得た。
【０６１５】
ジアステレオマー１８９ａ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．２，  ８．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  １Ｈ），  １．７４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  １０．８，
２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．３，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ９Ｈ）；  ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．２４分  （Ｍ＋Ｈ）２９２．３６。
【０６１６】
ジアステレオマー１９０ａ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  １Ｈ），  １．９５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．７，
４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ９．２，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．２４分  （Ｍ＋Ｈ）２９２．３９。
【０６１７】
（４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルヘキサン−１，２−ジオール（１９１ａ）の形成
２−メチルＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−５，５−ジメチル−ヘキサン−１，２−ジオール１８９ａ（０．０９０ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１６７ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１９６ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流下で４５分間脱気した。反応混合物に、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．０１８ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、圧力管において、１２０℃にて２時間撹拌した。水性相を除去し、有機相をセライトのパッドにより濾過し、真空において濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１４０ｍｇの所望の生成物１９１ａを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ５．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  −  ４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  −  ３．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  −  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  −  １．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  −  １．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．５３分  （Ｍ＋Ｈ）５４６．４９。
【０６１８】
また、第２のジアステレオマー１，２−ジオール１９０ａを同じ様式にて反応させ、ジアステレオマー鈴木生成物１９３ａを生成した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５６  −  ８．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｄｄ，  Ｊ
＝  ２．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  −  ８．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２１  −  ５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．９３  −  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１
（ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．５４分  （Ｍ＋Ｈ）５４６．４９。
【０６１９】
（４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジメチルヘキサン−１，２−ジオール（７０、７１）の形成
（４Ｒ）−４−［［５−フルオロ−２−［５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，５−ジメチル−ヘキサン−１，２−ジオール１９１ａ（０．１４０ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（０．０５５ｇの２５％ｗ／ｗ溶液、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に入れて希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、１０ｍｇの純粋な所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５９
−  １．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．７６分  （Ｍ＋Ｈ）３９２．４６。
【０６２０】
また、第２のジアステレオマー１，２−ジオール１９３ａを同じ様式にて反応させ、ジアステレオマー最終生成物を生成した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７
（ｓ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３
（ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  −  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  −  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２８．７，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．７９分  （Ｍ＋Ｈ）３９２．４６。
【０６２１】
化合物７５、７６、７９、８５、９３、および９５の調製
合成スキーム３１
【０６２２】
【化９４】
2018062516.tif 000113
【０６２３】
（ａ）ｉ．カルボニルジイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．マロン酸エチルカリウム、ＭｇＣｌ２、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ；（ｂ）ｉ．酢酸アンモニウム
、ＥｔＯＨ、還流；ｉｉ．シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ；ｉｉｉ．２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＥｔＯＨ；（ｃ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ、Ｘ−ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｋ３ＰＯ４、２−メチルＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１３５℃、マイクロ波；（ｄ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、６５℃。
【０６２４】
３−オキソ−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）プロパン酸エチル（１９５ａ）の形成
１−（トリフルオロメチル）シクロペンタンカルボン酸（１．３０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（５．４６ｇ、３３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて、５時間撹拌した後、反応物を、真空において残留物に濃縮した。
【０６２５】
別のフラスコにおいて、３−エトキシ−３−オキソ−プロパノエート（カリウムイオン）（２．０３ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２３．１３ｍＬ）およびアセトニトリル（１１．５７ｍＬ）中のジクロロマグネシウム（１．１３ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７２．６５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と混合した。３時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記の粗製溶液を添加後、トリエチルアミン（１．６６ｍＬ、１１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃にて８時間撹拌させた。粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）対して酢酸エチル（２×１００ｍＬ）中に抽出することにより単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空において濃縮し、１．０ｇの所望の生成物を黄色油として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．５８  （ｓ，  Ｈ），  ５．３２  （ｓ，  Ｈ），  ４．２７  −  ４．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３３  −  ２．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０５  −  １．８５  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７７  −  １．６９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ａｎｄ  １．３０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝
７．１，  ３．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ｐｐｍ。
【０６２６】
（＋／−）−エチル３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−（トリフルオロメチル）−シクロペンチル）プロパノエート（１９６ａ）の形成
３−オキソ−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）プロパン酸エチル１９５ａ（０．５００ｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．４５８ｇ、５．９４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、３時間加温還流した。粗製反応物を真空において残留物に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再度溶解させた。この新しい混合物を０℃に冷却し、酢酸（０．３３８ｍＬ、５．９４６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４９８ｇ、７．９２８ｍｍｏｌ、４当量）を混合物に添加した。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を真空において濃縮し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に再度溶解させた。溶液に、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（０．４９６ｇ、２．９７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン塩基（２．０ｍＬ）を添加した。反応物を１２時間還流した後、真空において濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、８４ｍｇの所望の生成物を黄色油として生成した：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．５４分  （Ｍ＋Ｈ）３８４．４０。
【０６２７】
（＋／−）−エチル３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）プロパノエート（１９７ａ）の形成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のラセミ体３−（２−クロロ−５−フルオロ
ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）プロパン酸エチル１９６ａ（０．０８４ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液に、５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ（０．１３７ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．１４０ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素気流下で１０分間脱気した。次いで、反応物に、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０１０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波において１３５℃にて１５分間照射した。得られた混合物を真空において褐色油に濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、８０ｍｇの所望の生成物を淡黄色固体として得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝４．２２分  （Ｍ＋Ｈ）６３８．４２。
【０６２８】
（＋／−）−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）プロパン酸（７５）の形成
ラセミ体３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）プロパン酸エチル１９７ａ（０．０８０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（２ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。反応物を３時間還流させ、室温に冷却した。非水性溶媒を減圧下で除去し、水性層をｐＨ４に調節した。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を真空において濃縮し、１６ｍｇの所望の生成物を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００
ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．５１  （ｓ，  Ｈ），  ８．２５  −  ７．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５８  −  ７．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  Ｈ），  ２．８５  （ｍ，
２  Ｈ）  ａｎｄ  １．２７  −  ０．７０  （ｍ，  ８  Ｈ）  ｐｐｍ；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．５５分  （Ｍ＋Ｈ）４５６．４５。
【０６２９】
以下の類似体を上記の化合物７５に記載の手法と類似の様式にて調製することができる。
【０６３０】
【化９５】
2018062516.tif 000114
【０６３１】
（＋／−）−５，５，５−トリフルオロ−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（７９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  Ｈ），  ８．２２  −  ８．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１６  −  ４．０６  （ｍ，  Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  Ｈ），  ａｎｄ  １．２７  −  １．２１  （ｍ，    ６  Ｈ）  ｐｐｍ；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２
．２２分  （Ｍ＋Ｈ）４３０．４１。
【０６３２】
【化９６】
2018062516.tif 000115
【０６３３】
（＋／−）−５−フルオロ−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（７６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  ４．０
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）３９４。
【０６３４】
【化９７】
2018062516.tif 000116
【０６３５】
（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパン酸（９１）
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）３７４。
【０６３６】
【化９８】
2018062516.tif 000117
【０６３７】
（＋／−）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−（１−（トリフルオロメ
チル）シクロプロピル）プロパン酸（９３）
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．３７分  （Ｍ＋Ｈ）４２８．４９。
【０６３８】
【化９９】
2018062516.tif 000118
【０６３９】
（＋／−）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）プロパン酸（９５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
９．３，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  １Ｈ），  １．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３９  （ｍ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．１２分  （Ｍ＋Ｈ）４１４．２８。
【０６４０】
【化１００】
2018062516.tif 000119
【０６４１】
（＋／−）−５−フルオロ−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（フルオロメチル）−４−メチルペンタン酸（８４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄ，
Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  −  ４．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１５（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）４１２。
【０６４２】
【化１０１】
2018062516.tif 000120
【０６４３】
（＋／−）−３−（（５−クロロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（８５）
カルボン酸２０３を、スルホキシド１の代わりに５−クロロ−３−（５−クロロ−４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、カルボン酸４（合成スキーム１を参照のこと）と同じ様式にて調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８
（ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．１分  （Ｍ＋Ｈ）３８３．３８。
【０６４４】
化合物７７、７８、８３、８６、および９４の調製
合成スキーム３２
【０６４５】
【化１０２】
2018062516.tif 000121
【０６４６】
（ａ）ＮＨ４ＯＡｃ、マロン酸、ＥｔＯＨ、還流；（ｂ）２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、９５℃；（ｃ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｋ３ＰＯ４  Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−ＭｅＴＨＦ、水、１２０℃；（ｄ）４Ｎ  ＨＣｌ、ＣＨ３ＣＮ、６５℃；（ｅ）ＬｉＯＨ、水、ＴＨＦ。
【０６４７】
（＋／−）−エチル−３−アミノ−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパノエート（２０５ａ）の形成
１−メチルシクロヘキサンカルボアルデヒド（２．７５ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）、マロン酸（２．２７ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３．３６ｇ、４３．５８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）溶液を、還流にて４時間加熱した。固体を
濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾過物を真空において濃縮し、粘性油を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。析出した固体を濾過し、濾過物を真空において濃縮し、４．３グラムの黄色油を得た。濃硫酸（１．１６ｍＬ、２１．７９ｍｍｏｌ）を、粗製材料の無水エタノール（２５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を１２時間還流した。溶液を室温に冷却し、真空において濃縮し、粘性油を得た。水（１０ｍＬ）を添加し、溶液を２Ｎ  ＮａＯＨで中和した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮し、２．４グラムの所望の生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．５４分  （Ｍ＋Ｈ）２１４．１４。
【０６４８】
（＋／−）−エチル３−（２−クロロ−５−フルオロ（ｆｌｕｏｒｒｏ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパノエート（２０６ａ）の形成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１．８３ｇ、８５．３３ｍｍｏｌ）、ラセミ体エチル−３−アミノ−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパノエート２０５ａ（２．３４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７９ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃にて３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、６２０ｍｇの所望の生成物を白色泡状固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｍ，    １Ｈ），  ４．５９  （ｍ，    １Ｈ），  ４．００  （ｑ，  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６７（ｍ，１Ｈ），１．１７  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．６９分  （Ｍ＋Ｈ）３４４．３９。
【０６４９】
（＋／−）−エチル３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４イルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパノエート（２０７ａ）の形成
２−メチルＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ（０．５１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ラセミ体３−（２−クロロ−５−フルオロ（ｆｌｕｏｒｒｏ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパン酸エチル２０６ａ（０．３５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．５２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流下で３０分間脱気した。Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、圧力バイアルにおいて１１５℃にて４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空において濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、４８６ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９（ｑ，    Ｊ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），      ２．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  ？  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０−１．３２  （ｍ    １０Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝７．４  ３
Ｈ）．  ０．８７  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配６０〜９８％、０．１％ギ酸、７分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．８１分  （Ｍ＋Ｈ）５９９．１９。
【０６５０】
（＋／−）−エチル３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパノエート（７７）の形成
３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４イルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパン酸エチル２０７ａ（０．４９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２．０ｍＬの４Ｍジオキサン溶液、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃にて３時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。析出物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、２３０ｍｇの所望の生成物を灰白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７
Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  −  １．１５  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．９４
（ｍ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．７７分  （Ｍ＋Ｈ）４４４．３６。
【０６５１】
３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパン酸（７８）
ＬｉＯＨ（０．１１８ｍｇ、４．９２７ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）−プロパン酸エチル７７（０．２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を９５℃にて１８時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで中和した。得られた析出物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮し、２１０ｍｇの所望の生成物を灰白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  −  ２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．７，  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
１．７６  −  １．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２９
（ｍ，  ４Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．２０分  （Ｍ＋Ｈ）４１６．２７。
【０６５２】
【化１０３】
2018062516.tif 000122
【０６５３】
（＋／−）−３−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパン酸（８３）
化合物８３を、ボロン酸エステル７ａの代わりに、５−クロロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパン酸７８に類似の様式にて合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  −  ８．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．３７分  （Ｍ＋Ｈ）４４２．３６。
【０６５４】
【化１０４】
2018062516.tif 000123
【０６５５】
（＋／−）−３−（１−アダマンチル）−３−［［５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］プロピオン酸（８６）
化合物８６を、出発材料としてアダマンチン−１−カルボアルデヒドを使用して、３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパン酸７８に類似の様式にて合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２  −１．４９  （ｍ，  １２Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．４０分  （Ｍ＋Ｈ）４５４．３４。
【０６５６】
【化１０５】
2018062516.tif 000124
【０６５７】
（＋／−）−３−（１−アダマンチル）−３−［［２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル］アミノ］プロパン酸（９４）
化合物９４を、ボロン酸エステル７ａの代わりに、５−クロロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、３−（１−アダマンチル）−３−［［５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］プロピオン酸８６に類似の様式にて合成した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  −  ８．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２７．９，  １１．９  Ｈｚ，  １２Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．６０分  （Ｍ＋Ｈ）４７０．２７。
【０６５８】
化合物６８の調製
合成スキーム３３
【０６５９】
【化１０６】
2018062516.tif 000125
【０６６０】
（ａ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、７０℃；（ｂ）プロパルギルアルコール、ＴＨＦ、トルエン、１２０℃；（ｃ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｋ３ＰＯ４、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−ＭｅＴＨＦ、水、１２０℃；（ｄ）４Ｎ  ＨＣｌ、ＣＨ３ＣＮ、６５℃。
【０６６１】
（Ｓ）−Ｎ−（１−アジド−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミン（２１６ａ）の形成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブチルメタンスルホネート７５ａ（２．３７ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．８９ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃にて６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、１．２ｇの所望の生成物を白色結晶固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４
００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９６  （ｍ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．２８分  （Ｍ＋Ｈ）２７３．１４。
【０６６２】
（Ｓ）−（１−（２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（２１７ａ）の形成
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中のプロパ−２−イン−１−オール（０．２２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−（１−アジド−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミン２１６ａ（０．２１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力バイアルにおいて、１２０℃にて８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。２つの位置異性体を含有する粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製し、１００ｍｇの所望の位置異性体２１７ａおよび７０ｍｇの量が少ない方のマイナー位置異性体（５−ヒドロキシメチルトリアゾール）を得た。
【０６６３】
４−ヒドロキシメチルトリアゾール位置異性体２１７ａ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３１  −５．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９−４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．２６分  （Ｍ＋Ｈ）３２９．３１。
【０６６４】
（Ｓ）−（１−（２−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（２１８ａ）の形成
２−メチルＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７ａ（０．１５８ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（１−（２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール２１７ａ（０．１００ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．５２０ｇ、２．４４０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流下で３０分間脱気した。Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．００８ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００６ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を圧力バイアルにおいて、１１５℃にて４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過物を真空において濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、１２０ｍｇの所望の生成物を白色泡状固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３７  （ｓ，１Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，    １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝
８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７（ｍ，  １Ｈ），  ４．９２  ？  ４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  −４．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配６０〜９８％、０．１％ギ酸、７分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．２９分  （Ｍ
＋Ｈ）５８３．３３。
【０６６５】
（Ｓ）−（１−（２−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（６８）の形成
（Ｓ）−（１−（２−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール４−イル）メタノール２１８ａ（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（０．１７ｍＬの２５％ＭｅＯＨ溶液、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に入れて希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、４１ｍｇの所望の生成物を灰白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．００−４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６０
（ｍ，  １Ｈ），  １．２  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％ギ酸、５分間、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．９０分  （Ｍ＋Ｈ）４２９．２６。
【０６６６】
実施例２：インフルエンザ抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイを２つの細胞系方法を使用して行った。
【０６６７】
標準的な細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ法の３８４ウェルマイクロタイタープレートモディフィケーションを、Ｎｏａｈら（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．７３：５０−６０，２００６）のものと同じように開発した。つまり、ＭＤＣＫ細胞を、低感染多重度（およそＭＯＩ＝０．００５）にて、３７℃で７２時間、試験化合物およびインフルエンザＡウイルス（Ａ／ＰＲ／８／３４）とインキュベーションし、細胞生存性を、ＡＴＰ検出（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ，Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｉｎｃ．）を使用して測定した。細胞およびウイルスを含有する対照ウェルは、細胞死を示すが、細胞、ウイルス、および活性抗ウイルス化合物を含有するウェルは、細胞生存（細胞保護）を示している。異なる濃度の試験化合物を、４連、例えば、およそ２０μＭ〜１ｎＭの範囲にわたり評価した。用量反応曲線を、標準的な４パラメーター曲線適合方法を使用して作製し、５０％細胞保護つまり非感染ウェルの５０％に等しい細胞生存を生じる試験化合物の濃度を、ＩＣ５０として記録した。
【０６６８】
ＲＮＡ濃度を分岐鎖ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）のハイブリダイゼーション法（Ｗａｇａｍａｎら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ  Ｍｅｔｈ，１０５：１０５−１１４，２００２）を使用して直接測定する、感染細胞のウイルス特異的ＲＮＡ分子の増殖に依存する第２の細胞系抗ウイルスアッセイを開発した。このアッセイにおいて、細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルにはじめに感染させ、ウイルスを、感染細胞中で複製させ、細胞のラウンドを追加して拡大した後、細胞を溶解させ、ウイルスＲＮＡ含量を測定する。このアッセイはＣＰＥアッセイより早期に、通常１８〜３６時間後に停止されるが、標的細胞は全てなお生存している。ウイルスＲＮＡを、キット製造者の説明書（Ｑｕａｎｔｉｇｅｎｅ１．０、Ｐａｎｏｍｉｃｓ，Ｉｎｃ）に従い、ウェルの溶解物と、アッセイプレートのウェルに固定させた特異的オリゴヌクレオチドプローブのハイブリダイゼーションの後、レポーター酵素に連結した追加のプローブを用いたハイブリダイゼーションによるシグナルの増幅により定量する。コンセンサスＡ型血球凝集遺伝子用に設計されたプローブを使用して、マイナス鎖ウイルスＲＮＡを測定する。細胞およびウイルスを含有する対照ウェルを、
１００％ウイルス複製濃度を定義するために使用し、４パラメーター曲線適合法を使用して、抗ウイルス試験化合物用の用量反応曲線を分析した。対照ウェルの５０％に等しい、ウイルスＲＮＡ濃度を生じる試験化合物の濃度をＥＣ５０として記録した。
【０６６９】
ウイルスおよび細胞培養方法：メイディン・ダービー・イヌ腎臓細胞（ＣＣＬ−３４アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関）を、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１０００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１０％ウシ胎児培地を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に維持した。ＣＰＥアッセイにおいて、アッセイの前日に、細胞をトリプシン処理により懸濁させ、１０，０００個の細胞／ウェルを、５０μｌの３８４ウェルプレートのウェルに分布させた。アッセイの当日に、粘着細胞を、ウシ胎児血清を含まない、１μｇ／ｍｌのＴＰＣＫ処理したトリプシンを含有するＤＭＥＭを３回変えることで洗浄した。アッセイを、最終容量が５０μｌの、１μｇ／ｍｌのＴＰＣＫ処理したトリプシンを含有する培地において、３０ＴＣＩＤ５０のウイルスおよび試験化合物を添加することにより開始した。プレートを、加湿された、５％ＣＯ２雰囲気において、３７℃にて７２時間インキュベーションした。代替として、細胞を、上記のようにＤＭＥＭ＋ウシ胎児血清中で成長させるが、アッセイ当日にトリプシン処理し、２回洗浄し、血清非含有ＥＸ−細胞ＭＤＣＫ細胞培地（ＳＡＦＣ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）に懸濁させ、２００００個の細胞／ウェルでウェルにプレートした。次いで、これらのウェルを、洗浄を必要とせず、５時間のインキュベーション後にアッセイに使用した。
【０６７０】
インフルエンザウイルスである、株Ａ／ＰＲ／８／３４（組織培養に馴化）をＡＴＣＣ（ＶＲ−１４６９）より得た。ＭＤＣＫ細胞における低継代ウイルスストックを、標準的な方法（ＷＨＯ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，２００２）を使用して、調製し、上記の３８４ウェルＣＰＥアッセイフォーマットにおいて、ＭＤＣＫ細胞の連続希釈を試験することにより、ＴＣＩＤ５０測定を行い、Ｋａｒｂｅｒ法を使用して、結果を算出した。
【０６７１】
特定の特異的化合物の平均ＩＣ５０値（全ての平均）を表１に要約する。
【０６７２】
Ａ：ＩＣ５０（全ての平均）＜０．３μＭ、
Ｂ  ０．３μＭ≦ＩＣ５０（全ての平均）≦３．３μＭ、
Ｃ  ＩＣ５０（全ての平均）＞３．３μＭ。
【０６７３】
特定の化合物の平均ＥＣ５０値（全ての平均）も表１に要約する。
【０６７４】
Ａ：ＥＣ５０（全ての平均）＜０．３μＭ、
Ｂ  ０．３μＭ≦ＥＣ５０（全ての平均）≦３．３μＭ、
Ｃ  ＥＣ５０（全ての平均）＞３．３μＭ。
【０６７５】
特定の化合物の平均ＥＣ９９値（全ての平均）も表１に要約する。
【０６７６】
Ａ：ＥＣ９９（全ての平均）＜０．３μＭ、
Ｂ  ０．３μＭ≦ＥＣ９９（全ての平均）≦３．３μＭ、
Ｃ  ＥＣ９９（全ての平均）＞３．３μＭ。
【０６７７】
いくつかのデータ例は、以下の通りである：化合物１：ＩＣ５０＝０．００６μＭ、ＥＣ５０＝０．００９μＭ、ＥＣ９９＝０．００９４μＭ；化合物２：ＩＣ５０＝０．００４μＭ、ＥＣ５０＝０．００９μＭ、ＥＣ９９＝０．００６３μＭ；化合物６：ＩＣ５０＝０．００４μＭ、ＥＣ５０＝０．０１５μＭ、ＥＣ９９＝０．０８２μＭ；化合物６９
：ＩＣ５０＝２．３１μＭ、ＥＣ５０＝０．８μＭ、ＥＣ９９＝８．４μＭ；化合物７６：ＩＣ５０＝０．４２３μＭ、ＥＣ５０＝０．２５μＭ、ＥＣ９９＝１．４μＭ。
【０６７８】
比較のため、ＷＯ２００５／０９５４００号に開示されたいくつかの化合物も、上記のｂＤＮＡおよびＭＤＣＫ細胞保護アッセイを使用して、インフルエンザウイルスに対して試験し、それらの平均ＩＣ５０、ＥＣ５０、およびＥＣ９９値を表２に要約する。
【０６７９】
【表１−１】
2018062516.tif 000126
【０６８０】
【表１−２】
2018062516.tif 000127
【０６８１】
【表１−３】
2018062516.tif 000128
【０６８２】
【表１−４】
2018062516.tif 000129
【０６８３】
【表１−５】
2018062516.tif 000130
【０６８４】
【表１−６】
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【０６８５】
【表１−７】
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【０６８６】
【表１−８】
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【０６８７】
【表１−９】
2018062516.tif 000134
【０６８８】
【表１−１０】
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【０６８９】
【表１−１１】
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【０６９０】
【表１−１２】
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【０６９１】
【表１−１３】
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【０６９２】
【表１−１４】
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【０６９３】
【表１−１５】
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【０６９４】
【表２】
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【０６９５】
実施例３：インビボアッセイ
有効試験において、Ｂａｌｂ／ｃマウス（４〜５週齢）に、全身麻酔（ケタミン／キシラジン）下で鼻腔内滴下（２５μｌ／鼻孔）による総量５０μｌの５×１０３ＴＣＩＤ５０を抗原投与した。非感染対照に、組織培養培地（ＤＭＥＭ、５０μｌ総量）を抗原投与
した。感染後４８時間のマウスに、１０日間３０ｍｇ／ｋｇで１日２回、化合物１および２での処置を始めた。体重および生存率を、毎日２１日間採点する。さらに、全身プレチスモグラフィーを、抗原投与後およそ３日目毎に行い、エンハンスドポーズ（Ｐｅｎｈ）として記録した。総生存率、抗原投与８日後の体重減少の割合および試験６／７日のＰｅｎｈを記録した。
【０６９６】
【表３】
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【０６９７】
１  ８日目の非処置対照の平均体重減少は、３０〜３２％である。
２  試験６または７日目の非処置対照の平均Ｐｅｎｈ採点は２．２〜２．５であり、非感染マウスでは、約０．３５〜０．４５である。
【０６９８】
実施例４：相乗／拮抗分析
相乗／拮抗分析において、試験化合物を、３日間のＭＤＣＫ細胞のＣＰＥ系アッセイにおいて、つまりＭＯＩ０．０１のＡ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／３４を感染させ、併用実験において、Ｂｌｉｓｓ非依存性法（Ｍａｃｓｙｎｅｒｇｙ，Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ  ａｎｄ  Ｓｈｉｐｍａｎ，１９９０）を使用した、ノイラミニダーゼ阻害剤である、オセルタミビルカルボキシレートもしくはザナミビル、またはポリメラーゼ阻害剤Ｔ−７０５のいずれかを感染させて、評価した（例えば、Ｒｕｒｕｔａら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅａｓｅａｒｃｈ，８２：９５−１０２（２００９），“Ｔ−７０５（ｆｌａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｎｏｖｅｌ  ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ”を参照のこと）。例えば、Ｐｒｉｃｈａｒｄ，Ｍ．Ｎ．ａｎｄ  Ｃ．Ｓｈｉｐｍａｎ，Ｊｒ．，Ａ  ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｔｏ  ａｎａｌｙｚｅ  ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ，１９９０．１４（４−５）：ｐ．１８１−２０５を参照のこと。この標準的な方法は、交差様式にて、異なる濃度の阻害剤の組み合わせを試験することを含み、相乗量は、観察された反応表面と、単一の作用物質のみの相加のみから算出された予測結果を比較することにより算出される。１００より大きい相乗量は、強い相乗性とみなされ、５０〜１００の量は、軽度の相乗性とみなされる。相乗量ゼロは、相加を表し、マイナスの相乗量は、作用物質間の拮抗を表す。
【０６９９】
【表４】
2018062516.tif 000143
【０７００】
本明細書に記載される全ての参照文献は、その全体が参考として本明細書に援用される。本明細書において使用される場合、全ての略称、記号および慣例は、現代の科学文献において使用されるものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ，ｅｄ．，Ｔｈｅ
ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７を参照のこと。
【０７０１】
本発明をその詳細な説明と共に記載したが、上記の説明は、例示を目的とし、本発明の範囲を限定せず、添付の特許請求の範囲により定義されることが理解されるだろう。他の態様、利点、および変更は、以下の特許請求の範囲内である。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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