(57)【要約】      （修正有）【課題】癌、自己免疫性炎症及びＣＮＳ疾患の処置のためのビフルオロジオキサラン−アミノ−ベンゾイミダゾールキナーゼ阻害剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物、又はその誘導体、溶媒和物もしくは塩。2018076360.tif 000132（Ａは結合；Ｘはアリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール；Ｌは結合；ＹはＨ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール；Ｒ及びＲNは置換基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2018076360.tif 000101
（式中、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、−Ｓ−Ｒ’’’、−ＳＯ−Ｒ’’’、ニトロ、−Ｎ（Ｒ’’’）2、−ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＮＨＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｒ’’’）、−ＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＳＯ2（Ｒ’’’）、及び−ＮＨ−ＳＯ2（Ｒ’’’）を含む群から独立して選択され、
前記基ＲがＣ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、又はＣ1~6−アルコキシの場合、前記基Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上の置換基Ｒ’’で置換されてもよく、
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルを含む群から独立して選択され；
ＲNは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ−Ｒ’’’、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ’’’）2、−ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＮＨＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｒ’’’）、−ＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＳＯ2（Ｒ’’’）、及び−ＮＨ−ＳＯ2（Ｒ’’’）を含む群から独立して選択され、Ｒ’’’は、上記に定義した通りであり、
前記基ＲNがアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルの場合、前記基ＲNは、上記に定義した１つ以上の置換基Ｒ’’’で置換されてもよく；
Ａは、*−Ｎ（Ｒa）ＣＯ−、*−ＣＯＮ（Ｒa）−、*−ＳＯ2Ｎ（Ｒa）−、及び*−Ｎ（Ｒa）−ＳＯ2−から独立して選択され、
Ｒaは、Ｈ及びＣ1~4−アルキルから選択され、
*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｘは、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｘは、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ1~6−アルキル、−Ｓ−Ｃ1~6−ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、Ｃ3~6−シクロアルキル、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＣＯＮＨ−、*−ＮＨ−、*−Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）−、*−Ｃ＝Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）−、*−ＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−、*−Ｃ1~4−アルキル−ＮＨ−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＣＯ−、*−ＳＯ2−、Ｃ1~4−アルキル、*−Ｃ1~2−アルキル−Ｏ−Ｃ1~2−アルキル−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、*−ＳＯ2ＮＨ−、*−ＮＨＳＯ2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｙは、任意選択でハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ1~6−アルキル、−Ｓ−Ｃ1~6−ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、Ｃ1~6−アルキル−ヘテロシクリル、シクロアルキル及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲYで置換されてもよい）
で表される化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）
【化２】
2018076360.tif 000102
（式中、
Ｘは、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｘは、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ1~6−アルキル、−Ｓ−Ｃ1~6−ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、Ｃ3~6−シクロアルキル、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＣＯＮＨ−、*−ＮＨ−、*−Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）−、*−Ｃ＝Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）−、*−ＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−、*−Ｃ1~4−アルキル−ＮＨ−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＣＯ−、*−ＳＯ2−、Ｃ1~4−アルキル、*−Ｃ1~2−アルキル−Ｏ−Ｃ1~2−アルキル−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、*−ＳＯ2ＮＨ−、*−ＮＨＳＯ2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｙは、任意選択でハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ1~6−アルキル、−Ｓ−Ｃ1~6−ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、Ｃ1~6−アルキル−ヘテロシクリル、シクロアルキル及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲYで置換されてもよい）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【請求項３】
Ｘは、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、Ｃ3~6−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ1~6−アルキル、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＮＨ−、*−ＮＨＣＨ2−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ＮＨＳＯ2−、*−ＳＯ2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｙは、任意選択でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、Ｃ1~6−アルコキシ、Ｃ1~6−アルキル−モルホリニル、及びニトロを含む群から独立して選択される１つ以上のＲYで置換されてもよい、請求項１又は２に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【請求項４】
Ｘは、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロリル、フェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、シクロヘキシル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、キノリニル、１−（ナフタレン−２−イル）エチル、チアゾリル、ベンジル及びチオフェニルを含む群から独立して選択され、前記基Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ＯＨ、アセチル、メチルカルバモイル、メトキシ、ニトロ、−ＮＨ2、−ＮＥｔ2、−ＮＭｅ2、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯＯＨ、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＮＨ−、*−ＮＨＣＨ2−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ピリジニル−、−ＳＯ2−、及び*−ＮＨＳＯ2−を含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、Ｈ、フェニル、フリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオモルホリニル、及びモルホリニルを含む群から独立して選択され、前記基Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチルカルバモイル、シクロプロピル、２−モルホリノエチル、及びニトロを含む群から独立して選択される１つ又は２つのＲYで置換されてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【請求項５】
Ｘは、
【化３】
2018076360.tif 000103
を含む群から独立して選択され
*は、中心部分に対する結合地点を特定し、＃は、Ｌに対する結合地点を特定し、基Ｘは、１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＮＨ−、*−ＮＨＣＨ2−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ピリジニル−、−ＳＯ2−、及び*−ＮＨＳＯ2−を含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、独立してＨ又は
【化４】
2018076360.tif 000104
を含む群から選択され
*は、Ｌに対する結合地点を特定し、基Ｙは、１つ以上のＲYで置換されてもよく；
又は
Ｘは、
【化５】
2018076360.tif 000105
を含む群から選択され、
*は、中心部分に対する結合地点を特定し、Ｌは結合であり、ＹはＨであり、基Ｘは、１つ以上のＲXで置換されてもよく；
各ＲYは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチルカルバモイル、シクロプロピル、２−モルホリノエチル、及びニトロを含む群から独立して選択され；
各ＲXは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ＯＨ、アセチル、メチルカルバモイル、メトキシ、ニトロ、−ＮＨ2、−ＮＥｔ2、−ＮＭｅ2、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＮを含む群から独立して選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【請求項６】
以下の１つから選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物：
【表１】
2018076360.tif 000106
【表２】
2018076360.tif 000107
【表３】
2018076360.tif 000108
【表４】
2018076360.tif 000109
【表５】
2018076360.tif 000110
【表６】
2018076360.tif 000111
【表７】
2018076360.tif 000112
【表８】
2018076360.tif 000113
【表９】
2018076360.tif 000114
【表１０】
2018076360.tif 000115
【表１１】
2018076360.tif 000116
【表１２】
2018076360.tif 000117
【表１３】
2018076360.tif 000118
【表１４】
2018076360.tif 000119
【表１５】
2018076360.tif 000120
【表１６】
2018076360.tif 000121
又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【請求項７】
以下の１つから選択される請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物：
【表１７】
2018076360.tif 000122
【表１８】
2018076360.tif 000123
【表１９】
2018076360.tif 000124
【表２０】
2018076360.tif 000125
【表２１】
2018076360.tif 000126
【表２２】
2018076360.tif 000127
【表２３】
2018076360.tif 000128
【表２４】
2018076360.tif 000129
【表２５】
2018076360.tif 000130
又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【請求項８】
医薬としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【請求項９】
自己免疫性炎症性疾患、ＣＮＳ疾患、睡眠障害、及び癌を含む増殖性疾患を含む群から選択される医療状態の処置又は予防における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物おしくは塩、及び薬学的に許容される１つ以上の賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
自己免疫性炎症性疾患、ＣＮＳ疾患、睡眠障害、及び癌を含む増殖性疾患を含む群から選択される医療状態の処置又は予防方法であって、有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
自己免疫性炎症性疾患、ＣＮＳ疾患、睡眠障害、及び癌を含む増殖性疾患を含む群から選択される医療状態の処置又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩の使用。
【請求項１３】
Ａが−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
下記の式ＩＶの化合物を下記の式ＩＩの化合物とカップリングさせるステップ；
【化６】
2018076360.tif 000131
（式中、Ｙ、Ｌ及びＸは、上記に定義した通りであり、
Ｒ1はＮＨ2であり、かつＲ2はＣＯＯＨもしくはＣＯＯＣｌであるか、又はＲ2はＮＨ2であり、かつＲ1はＣＯＯＨもしくはＣＯＯＣｌであるかのいずれかである）
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
カゼインキナーゼ１（ＣＫ１）は、高度に関連した、構成的に活性なセリン／スレオニンタンパク質キナーゼのファミリーである（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ  Ｅ，Ｄｅ  Ｍａｇｇｉｏ  ＡＪ  ａｎｄ  Ｈｏｃｋｓｔｒａ  ＭＦ．（１９９７）．Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４３，２６３−２７４．；Ｇｒｏｓｓ  ＳＤ  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＲＡ．（１９９８）．Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ  １０，６９９−７１１）。
【背景技術】
【０００２】
ＣＫ１は、真核生物内で広範に発現している。哺乳動物ファミリーメンバーは、少なくとも７つの哺乳動物ＣＫ１アイソフォーム（α、β、γ１、γ２、γ３、δ及びε）及びそれらの様々なスプライス変異体を含む。（Ｆｉｓｈ  ＫＪ，Ｃｅｇｉｅｌｓｋａ  Ａ，Ｇｅｔｍａｎ  ＭＥ，Ｌａｎｄｅｓ  ＧＭ  ａｎｄ  Ｖｉｒｓｈｕｐ  ＤＭ．（１９９５）．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１４８７５−１４８８３．；Ｇｒａｖｅｓ  ＰＲ，Ｈａａｓ  ＤＷ，Ｈａｇｅｄｏｒｎ  ＣＨ，Ｄｅ  Ｐａｏｌｉ−Ｒｏａｃｈ  ＡＡ  ａｎｄ  Ｒｏａｃｈ  ＰＪ．（１９９３）．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，６３９４−６４０１．；Ｒｏｗｌｅｓ  Ｊ，Ｓｌａｕｇｈｔｅｒ  Ｃ，Ｍｏｏｍａｗ  Ｃ，Ｈｓｕ  Ｊ  ａｎｄ  Ｃｏｂｂ  ＭＨ．（１９９１）．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８，９５４８−９５５２．；Ｚｈａｉ  Ｌ、Ｇｒａｖｅｓ  ＰＲ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ＬＣ，Ｉｔａｌｉａｎｏ  Ｍ，Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ  ＭＲ，Ｒｏｗｌｅｓ  Ｊ，Ｃｏｂｂ  ＭＨ，Ｄｅ  Ｐａｏｌｉ−Ｒｏａｃｈ  ＡＡ  ａｎｄ  Ｒｏａｃｈ  ＰＪ．（１９９５）．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１２７１７−１２７２４）。
【０００３】
これらのアイソフォームは、それらのタンパク質キナーゼドメイン内で、高い程度の類似性を共有している。例えばＣＫ１δ及びＣＫ１εは、この領域内で９８％同一である（Ｆｉｓｈ  ＫＪ，Ｃｅｇｉｅｌｓｋａ  Ａ，Ｇｅｔｍａｎ  ＭＥ，Ｌａｎｄｅｓ  ＧＭ  ａｎｄ  Ｖｉｒｓｈｕｐ  ＤＭ．（１９９５）．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１４８７５−１４８８３．；Ｇｒａｖｅｓ  ＰＲ，Ｈａａｓ  ＤＷ，Ｈａｇｅｄｏｒｎ  ＣＨ，ＤｅＰａｏｌｉ−Ｒｏａｃｈ  ＡＡ  ａｎｄ  Ｒｏａｃｈ  ＰＪ．（１９９３）．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，６３９４−６４０１）が、Ｃ−末端非触媒ドメインの存在、長さ及び一次構造において相当の変動を示す（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ  Ｅ，Ｄｅ  Ｍａｇｇｉｏ  ＡＪ  ａｎｄ  Ｈｏｃｋｓｔｒａ  ＭＦ．（１９９７）．Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４３，２６３−２７４）。これらの変動するＣ−末端ドメインは、異なるアイソフォームの基質特異性の原因であり（Ｃｅｇｉｅｌｓｋａ  Ａ，Ｇｉｅｔｚｅｎ  ＫＦ，Ｒｉｖｅｒｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｖｉｒｓｈｕｐ  ＤＭ．（１９９８）．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３，１３５７−１３６４．；Ｇｒａｖｅｓ  ＰＲ  ａｎｄ  Ｒｏａｃｈ  ＰＪ．（１９９５）．Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２７０，２１６８９−２１６９４．）、また他のタンパク質との相互作用の調節、及び／又は細胞下構造に関与する。
【０００４】
自己リン酸化、（Ｃｅｇｉｅｌｓｋａ  Ａ，Ｇｉｅｔｚｅｎ  ＫＦ，Ｒｉｖｅｒｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｖｉｒｓｈｕｐ  ＤＭ．（１９９８）．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３，１３５７−１３６４；及びおそらくＣＫ１δの場合の二量体化（Ｌｏｎｇｅｎｅｃｋｅｒ  ＫＬ，Ｒｏａｃｈ  ＰＪ    ａｎｄ  Ｈｕｒｌｅｙ  ＴＤ．（１９９８）．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ．Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．５４，４７３−４７５）は、ＣＫ１活性、特異性、及び細胞下局在化を調節する追加の機構である。ＣＫ１ファミリーの既知の基質のリストは、尚増大しており、今迄にスペクトリン、トロポニン、ミオシン及びタウ等の細胞骨格タンパク質を含む（Ｓｉｍｋｏｗｓｋｉ  ＫＷ  ａｎｄ  Ｔａｏ  Ｍ．（１９８０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５，６４５６−６４６１；Ｓｉｎｇｈ  ＴＪ，Ａｋａｔｓｕｋａ  Ａ，Ｂｌａｋｅ  ＫＲ  ａｎｄ  Ｈｕａｎｇ  ＫＰ．（１９８３）．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２２０，６１５−６２２．；Ｓｉｎｇｈ  ＴＪ，Ｇｒｕｎｋｅ−Ｉｑｂａｌ  Ｉ  ａｎｄ  Ｉｑｂａｌ  Ｋ．（１９９５）．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６４，１４２０−１４２３；並びにＲＮＡポリメラーゼＩ及びＩＩ、ＳＶ４０Ｔ抗原並びにＣＲＥＭ等の転写構成成分、Ｄａｈｍｕｓ  ＭＥ．（１９８１）．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６，１１２３９−１１２４３．；ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ  ＲＰ，ｄｅｎ  Ｈｅｒｔｏｇ  Ｊ，Ｖａｎｄｅｎｈｅｅ  ｄｅ  ＪＲ，Ｇｒｏｉｓ  Ｊ  ａｎｄ  Ｓａｓｓｏｎｅ−Ｃｏｒｓｉ  Ｐ．（１９９３）．ＥＭＢＯ  Ｊ，１２，３９０３−３９１１．；Ｇｒａｅｓｓｅｒ  ＦＡ，Ｓｃｈｅｉｄｔｍａｎｎ  ＫＨ，Ｔｕａｚｏｎ  ＰＴ，Ｔｒａｕｇｈ  ＪＡ  ａｎｄ  Ｗａｌｔｅｒ  Ｇ．（１９８８）．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １６５，１３−２２）。
【０００５】
ＣＫ１アイソフォームは、多くの方法で腫瘍の発達に影響を与え得る。ＣＫ１アイソフォームが、部位指向性リン酸化を介してｐ５３及びＭｄｍ２機能を変調する能力、中心体及び紡錘体調節におけるそれらの機能、Ｗｎｔシグナル伝達におけるＣＫ１アイソフォームの反対の役割、及びアポトーシス妨害におけるそれらの関与は、複数のレベルの増殖性疾患におけるＣＫ１ファミリーメンバーの潜在的な役割を示している。異なるアイソフォームは、所定の腫瘍タイプの発達及び進行に重要な役割を果たすと思われる。従って、薬物開発のためにＣＫ１を標的とする興味が、最近５年間で増大している。異なるシグナル伝達経路におけるカゼインキナーゼ１（ＣＫ１）ファミリーの役割は、癌の発達に関連している（Ｕｗｅ  Ｋｎｉｐｐｓｃｈｉｌｄ  ｅｔ．ａｌ．，Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ  ２００５；２８：５０８−５１４）。カゼインキナーゼ１（ＣＫ１）ファミリーに関連した特定の疾患に関する更なる情報は：Ｕｗｅ  Ｋｎｉｐｐｓｃｈｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  １７（２００５）６７５−６８９にて発行されている。
【０００６】
Ｗｎｔ及びヘッジホッグ経路は、幹細胞識別の調節と、多数の腫瘍タイプの開始及び維持に関与している。これらの経路の調節不全は、癌幹細胞維持に重要な役割を果たす。カゼインキナーゼ１ε及び１δは、主として、Ｗｎｔ及びＨｈ経路の正のモジュレーターである。それ故、カゼインキナーゼ１ε及び１δの選択的阻害は、癌幹細胞の増殖及び自己再生を阻害する。
【０００７】
セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのカゼインキナーゼＩファミリーの複数のメンバーは、Ｗｎｔ及びヘッジホッグ経路の個々の調節エレメント上に正又は負の効果を有し、これは概して阻害に繋がり得る。カゼインキナーゼ１（ＣＫ１）リン酸化及びＬＲＰ６の活性化、ＣｉのＣＫＩリン酸化、並びにＣｉ−Ｓｌｉｍｂ／β−ＴｒＣＰ結合の仲介に関する近年の結果を含むこれらの役割は、概説されている（「ＣＫＩ、Ｔｈｅｒｅ’ｓ  ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ  ｏｎｅ：ｃａｓｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｉ  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ｉｎ  Ｗｎｔ  ａｎｄ  Ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｐｒｉｃｅ  ＭＡ，Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖ．２００６．２０：３９９−４１０）。Ｗｎｔ及びＨｈシグナル伝達経路の両方は、多数の発達パターン事象に重要である。
【０００８】
アルツハイマー病は、微小管関連のタンパク質タウの繊維状凝集体から構成される細胞内損傷の外観により一部特徴付けられる年齢関連疾患である。異常なタウリン酸化は、タウ凝集を伴い、この疾病の上流の病変事象と考えられている。アルツハイマー病におけるタウ過剰リン酸化に関係する酵素は、カゼインキナーゼ１ファミリーのメンバーを含む。（Ｋａｎｎａｎａｙａｋａｌ，ＴＪ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｅｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２００８；４３２（２）：１４１−５．）
【０００９】
概日時計は、私達の睡眠及び活動の一日サイクルを外部環境と関連付ける。時計の脱調節は、鬱病、季節性感情障害及び代謝疾患を含む多数のヒト疾患に関係する。カゼインキナーゼ１ε（ＣＫ１ε）及びカゼインキナーゼ１δ（ＣＫ１δ）は、Ｓｅｒ−Ｔｈｒタンパク質キナーゼであり、これらは互いに密接に関連し、主要な時計制御因子としての役割を果たす。このことは、概日周期を劇的に変更する、ＣＫ１δ及びＣＫ１εにおける突然変異により示された。従って、ＣＫ１の阻害剤は、概日疾患（ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置に有用性を有する。（Ｗａｌｔｅｎ，Ｋ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．ＪＰＥＴ３３０：４３０−４３９、２００９．）
【００１０】
いくつかの刊行物が、カゼインキナーゼ阻害剤を記載している：Ｗａｇｅｒ  Ｔｒａｖｉｓ  ｅｔ．ａｌ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ，２３８th  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ  １６−２０，２００９；Ｏｕｍａｔａ  Ｎａｓｓｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌｕｍｅ  ５１  Ｉｓｓｕｅ  １７  Ｐａｇｅｓ  ５２２９−５２４２  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００８；Ｍａｓｈｈｏｏｎ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００；２７５（２６）：２００５２−６０；Ｐｆｅｉｆｅｒ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００９  Ｄｅｃ  １０；５２（２３）：７６１８−３０。
【００１１】
加えて、ＣＫ１δ及び／又はε阻害剤に関するいくつかの特許出願が発行された：米国特許出願公開第２０１０／０１７９１５４  Ａ１号明細書；米国特許出願公開第２００４／０１１０８０８  Ａ１号明細書；米国特許出願公開第２００８／００２７１２４  Ａ１号明細書；米国特許出願公開第２００９／００９９２３７  Ａ１号明細書。
【００１２】
いくつかの特許及び特許出願：欧州特許出願公開第１３８８３４１  Ａ１号明細書及び米国特許出願公開第２００４／０１１０８０８  Ａ１号明細書；米国特許出願公開第７，１３２，４３８  Ｂ２号明細書；国際公開第２００７／０６４９３２  Ａ２号パンフレット；独国特許出願公開第２７５４９３０  Ａ１号明細書；米国特許出願公開第２００３／０１４４２８６号明細書は、薬理学的活性を有する、所定の特定のアシル−アミノ−ベンゾイミダゾールを記載している。
【発明の概要】
【００１３】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、更なる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、及びそれらの各々の生理学的に機能性の誘導体又は塩を提供し、式中、基Ａ、Ｘ、Ｌ、及びＹは、本明細書にて下記に更に詳細される。
【００１４】
【化１】
2018076360.tif 000002
【００１５】
別の態様では、本発明は、本明細書にて下記に更に詳細するように、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、その生理学的に機能性の誘導体又は塩の調製のための方法を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、本明細書にて下記に更に詳細するように、所定の医療状態の処置又は予防のための方法を提供し、本方法は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、その生理学的に機能性の誘導体又は塩を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１７】
別の態様では、本発明は、本明細書にて下記に更に詳細するように、所定の医療状態の処置又は予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、その生理学的に機能性の誘導体又は塩の使用を提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、本明細書にて下記に更に詳細するように、所定の医療状態の処置又は予防における使用のための式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、その生理学的に機能性の誘導体又は塩を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、生理学的に機能性の誘導体又はその塩及び薬学的に許容される１つ以上の賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】対照としてのＤＭＳＯと比較した、実施例１の化合物（「Ａ」とマーキングした棒グラフ）による、膵臓癌細胞ラインＰＡＮＣ１のコロニーの足場非依存性成長の阻害を示す。ａ）実施例１の化合物は、ＰＡＮＣ１コロニーの足場非依存性成長を低下させる。ｂ）実施例１の化合物は、ａ）のコロニーの亜集団を表すＰＡＮＣ１マクロコロニーの阻害にて特に強力である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書には、一般式（Ｉ）の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩を記載する。
【００２２】
【化２】
2018076360.tif 000003
【００２３】
式中、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｒ’’’、−ＳＯ−Ｒ’’’、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ’’’）2、−ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＮＨＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｒ’’’）、−ＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＳＯ2（Ｒ’’’）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｒ’’’）、及び−ＣＮＣＯＯＲ’’’を含む群から独立して選択され、前記基Ｒがアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルの場合、前記基Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（アルキル）2、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（アルキル）、−ＣＯ（アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ2（アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2（アルキル）、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上の置換基Ｒ’’で置換されてもよく、Ｒ’’’は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルを含む群から独立して選択され；
ＲNは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ−Ｒ’’’、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ’’’）2、−ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＮＨＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｒ’’’）、−ＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＳＯ2（Ｒ’’’）、及び−ＮＨ−ＳＯ2（Ｒ’’’）を含む群から独立して選択され、前記基ＲNがアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルの場合、前記基ＲNは、上記に定義した１つ以上の置換基Ｒ’’’で置換されてもよく、Ｒ’’’は、上記に定義した通りであり；
Ａは、結合、任意選択で上記に定義した１つ以上の置換基Ｒ’’で置換されたアルキル、任意選択で上記に定義した１つ以上の置換基Ｒ’’置換されたアルコキシ、*−Ｎ（Ｒ’’’）ＣＯ−、*−ＣＯＮ（Ｒ’’’）−、*−Ｎ（Ｒ’’’）ＣＯＮ（Ｒ’’’）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、*−Ｎ（Ｒ’’’）−、*−Ｎ（Ｒ’’’）ＣＯ−、*−ＣＯＮ（Ｒ’’’）−、−ＣＯ−、*−ＣＯＯ−、*−ＯＯＣ−、*−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’’’）−、−ＳＯ2、及び*−Ｎ（Ｒ’’’）−ＳＯ2−を含む群から独立して選択され、Ｒ’’’は、上記に定義した通りであり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｘは、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｘは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｒ’’’）、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ’’’）2、−ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＮＨＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｒ’’’）、−ＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＳＯ2（Ｒ’’’）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｒ’’’）、シクロアルキル、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲXで置換されてもよく、Ｒ’’’は、上記に定義した通りであり；
Ｌは、独立して、結合又は*−Ｎ（ＲN）ＣＯ−、*−ＣＯＮ（ＲN）−、*-Ｎ（ＲN）−、*−Ｃ＝Ｎ（ＲN）−、*−Ｎ（ＲN）−アルキル−、*−アルキル−Ｎ（ＲN）−、*−Ｎ（ＲN）ＣＯＮ（ＲN）−、*−ＣＯ−、*−ＳＯ2−、アルキル、*−アルキル−Ｏ−アルキル−、*−ＮＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、*−ＳＯ2Ｎ（ＲN）−、*−Ｎ（ＲN）ＳＯ2−、及びヘテロシクリルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；ＲNは、上記に定義した通りであり；
また、
Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｙは、任意選択で、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｒ’’’）、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ’’’）2、−ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＮＨＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｒ’’’）、−ＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＳＯ2（Ｒ’’’）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｒ’’’）、シクロアルキル、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲYで置換されてもよく、Ｒ’’’は、上記に定義した通りである。
【００２４】
本発明の実施形態は、以下に列挙される。
【００２５】
１．一般式（Ｉ）の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩であって、
【００２６】
【化３】
2018076360.tif 000004
【００２７】
式中、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、−Ｓ−Ｒ’’’、−ＳＯ−Ｒ’’’、ニトロ、−Ｎ（Ｒ’’’）2、−ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＮＨＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｒ’’’）、−ＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＳＯ2（Ｒ’’’）、及び−ＮＨ−ＳＯ2（Ｒ’’’）を含む群から独立して選択され、
前記基ＲがＣ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、又はＣ1~6−アルコキシの場合、前記基Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上の置換基Ｒ’’で置換されてもよく、
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルを含む群から独立して選択され；
ＲNは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ−Ｒ’’’、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ’’’）2、−ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＮＨＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｒ’’’）、−ＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＳＯ2（Ｒ’’’）、及び−ＮＨ−ＳＯ2（Ｒ’’’）を含む群から独立して選択され、Ｒ’’’は、上記に定義した通りであり、
前記基ＲNがアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルの場合、前記基ＲNは、上記に定義した１つ以上の置換基Ｒ’’’で置換されてもよく；
Ａは、*−Ｎ（Ｒa）ＣＯ−、*−ＣＯＮ（Ｒa）−、*−ＳＯ2Ｎ（Ｒa）−、及び*−Ｎ（Ｒa）−ＳＯ2−から独立して選択され、
Ｒaは、Ｈ及びＣ1~4−アルキルから選択され、
*は、Ｘに対する結合地点を特定し；Ｘは、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｘは、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ1~6−アルキル、−Ｓ−Ｃ1~6−ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、Ｃ3~6−シクロアルキル、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＣＯＮＨ−、*−ＮＨ−、*−Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）−、*−Ｃ＝Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）−、*−ＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−、*−Ｃ1~4−アルキル−ＮＨ−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＣＯ−、*−ＳＯ2−、Ｃ1~4−アルキル、*−Ｃ1~2−アルキル−Ｏ−Ｃ1~2−アルキル−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、*−ＳＯ2ＮＨ−、*−ＮＨＳＯ2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｙは、任意選択で、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ1~6−アルキル、−Ｓ−Ｃ1~6−ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、Ｃ1~6−アルキル−ヘテロシクリル、シクロアルキル及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲYで置換されてもよい、
化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００２８】
２．一般式（Ｉａ）の化合物である、本発明による化合物、特に上記の品目１による化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩であって、
【００２９】
【化４】
2018076360.tif 000005
【００３０】
式中、
Ｘは、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｘは、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ1~6−アルキル、−Ｓ−Ｃ1~6−ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、Ｃ3~6−シクロアルキル、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＣＯＮＨ−、*−ＮＨ−、*−Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）−、*−Ｃ＝Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）−、*−ＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−、*−Ｃ1~4−アルキル−ＮＨ−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＣＯ−、*−ＳＯ2−、Ｃ1~4−アルキル、*−Ｃ1~2−アルキル−Ｏ−Ｃ1~2−アルキル−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、*−ＳＯ2ＮＨ−、*−ＮＨＳＯ2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｙは、任意選択で、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ1~6−アルキル、−Ｓ−Ｃ1~6−ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、Ｃ1~6−アルキル−ヘテロシクリル、シクロアルキル及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲYで置換されてもよい、
化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００３１】
３．特に品目１又は２による、本発明による化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩であって、式中、
Ｘは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、Ｃ3~6−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯ−Ｃ1~6−アルキル、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＮＨ−、*−ＮＨＣＨ2−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ＮＨＳＯ2−、*−ＳＯ2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｙは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、Ｃ1~6−アルコキシ、Ｃ1~6−アルキル−モルホリニル、及びニトロを含む群から独立して選択される１つ以上のＲYで置換されてもよい、
化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００３２】
４．特に上記の品目１〜３のいずれかによる、本発明による化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩であって、式中、
Ｘは、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、Ｃ3~6−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯ−Ｃ1~6−アルキル、−ＣＯＯＨ、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＮＨ−、*−ＮＨＣＨ2−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ＮＨＳＯ2−、*−ＳＯ2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｙは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、Ｃ1~6−アルコキシ、Ｃ1~6−アルキル−モルホリニル、及びニトロを含む群から独立して選択される１つ以上のＲYで置換されてもよい、
化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００３３】
５．特に上記の品目１〜４のいずれかによる、本発明による化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩であって、式中、
Ｘは、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロリル、フェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、シクロヘキシル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、キノリニル、１−（ナフタレン−２−イル）エチル、チアゾリル及びチオフェニルを含む群から独立して選択され、前記基Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ＯＨ、アセチル、メチルカルバモイル、メトキシ、ニトロ、−ＮＨ2、−ＮＥｔ2、−ＮＭｅ2、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ2Ｍｅ、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＮＨ−、*−ＮＨＣＨ2−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ピリジニル−、−ＳＯ2−、及び*−ＮＨＳＯ2−を含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、Ｈ、フェニル、フリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びモルホリニルを含む群から独立して選択され、前記基Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチルカルバモイル、シクロプロピル、２−モルホリノエチル、及びニトロを含む群から独立して選択される１つ又は２つのＲYで置換されてもよい、
化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００３４】
６．特に上記の品目１〜５のいずれかによる、本発明による化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩であって、式中、
Ｘは、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロリル、フェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、シクロヘキシル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、キノリニル、１−（ナフタレン−２−イル）エチル、チアゾリル、ベンジル及びチオフェニルを含む群から独立して選択され、前記基Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ＯＨ、アセチル、メチルカルバモイル、メトキシ、ニトロ、−ＮＨ2、−ＮＥｔ2、−ＮＭｅ2、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯＯＨ、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＮＨ−、*−ＮＨＣＨ2−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ピリジニル−、−ＳＯ2−、及び*−ＮＨＳＯ2−を含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、Ｈ、フェニル、フリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオモルホリニル、及びモルホリニルを含む群から独立して選択され、前記基Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチルカルバモイル、シクロプロピル、２−モルホリノエチル、及びニトロを含む群から独立して選択される１つ又は２つのＲYで置換されてもよい、
化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００３５】
７．特に上記の品目１〜６のいずれかによる、本発明による化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩であって、式中、
Ｘは、
【００３６】
【化５】
2018076360.tif 000006
【００３７】
を含む群から独立して選択され、
*は、中心部分に対する結合地点を特定し、＃は、Ｌに対する結合地点を特定し、基Ｘは、１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＮＨ−、*−ＮＨＣＨ2−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ピリジニル−、−ＳＯ2−、及び*−ＮＨＳＯ2−を含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、独立してＨ又は
【００３８】
【化６】
2018076360.tif 000007
【００３９】
を含む群から選択され、
*は、Ｌに対する結合地点を特定し、基Ｙは、１つ以上のＲYで置換されてもよく；
又は
Ｘは、
【００４０】
【化７】
2018076360.tif 000008
【００４１】
を含む群から選択され、
*は、中心部分に対する結合地点を特定し、Ｌは結合であり、ＹはＨであり、基Ｘは、１つ以上のＲXで置換されてもよく；
各ＲYは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチルカルバモイル、シクロプロピル、２−モルホリノエチル、及びニトロを含む群から独立して選択され；
各ＲXは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ＯＨ、アセチル、メチルカルバモイル、メトキシ、ニトロ、−ＮＨ2、−ＮＥｔ2、−ＮＭｅ2、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ2Ｍｅ、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される、
化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００４２】
８．特に上記の品目１〜７のいずれかによる、本発明による化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩であって、式中、
Ｘは、
【００４３】
【化８】
2018076360.tif 000009
【００４４】
を含む群から独立して選択され、
*は、中心部分に対する結合地点を特定し、＃は、Ｌに対する結合地点を特定し、基Ｘは、１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＮＨ−、*−ＮＨＣＨ2−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ピリジニル−、−ＳＯ2−、及び*−ＮＨＳＯ2−を含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、独立してＨ又は
【００４５】
【化９】
2018076360.tif 000010
【００４６】
を含む群から選択され、
*は、Ｌに対する結合地点を特定し、基Ｙは、１つ以上のＲYで置換されてもよく；
又は
Ｘは、
【００４７】
【化１０】
2018076360.tif 000011
【００４８】
を含む群から選択され、
*は、中心部分に対する結合地点を特定し、Ｌは結合であり、ＹはＨであり、基Ｘは、１つ以上のＲXで置換されてもよく；
各ＲYは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチルカルバモイル、シクロプロピル、２−モルホリノエチル、及びニトロを含む群から独立して選択され；
各ＲXは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ＯＨ、アセチル、メチルカルバモイル、メトキシ、ニトロ、−ＮＨ2、−ＮＥｔ2、−ＮＭｅ2、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＮを含む群から独立して選択される、
化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００４９】
本発明の所定の実施形態において、Ｙは、本明細書に定義される１つ以上のＲYで任意選択で置換されたフェニル基であり、より詳細には、本明細書に定義される１つ以上のＲYで置換されたフェニル基であり、ここで置換基ＲYの少なくとも１つは、フェニル基のメタ位に位置し、フェニル基のオルト位はＨであり、前記オルト及びメタ位は、各々、Ｌに対する結合地点、又はＬが結合の場合、Ｘに対する結合地点に関連する。
【００５０】
本発明の所定の実施形態において、ＲXは、その各々の存在が、アルキル、アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルアミノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ及びシアノを含む群から独立して選択され、より詳細には、メチル、メチルスルホニル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、ニトロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノを含む群から選択される。
【００５１】
本発明の所定の実施形態において、Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＮＨＳＯ2−、*−ＳＯ2−、*−ＣＯＮＨ−、*−ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、及び*−ＳＯ2ＮＨ−、特に*−ＮＨＣＯ−、*−ＮＨ、*−ＮＨＣＯＮＨ−、及び*−ＮＨＳＯ2−を含む群から選択され、*は、Ｘに対する結合地点を特定する。より詳細には、Ｌは、独立して*−ＮＨＣＯであり、*は、Ｘに対する結合地点を特定する。
【００５２】
本発明の所定の実施形態において、ＲYは、その各々の存在が、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びニトロを含む群から独立して選択され、より詳細には、メチル、塩素、フッ素、メトキシ、トリフルオロメトキシ及びニトロを含む群から独立して選択される。
【００５３】
本発明の特定の化合物は、癌細胞の成長阻害に対する１μＭ以下、より詳細には１００ｎＭ以下のＩＣ50を有するものである。前記ＩＣ50は、特に本明細書における下記の例示的なセクション（「９．癌細胞ラインのパネルに対する増殖阻害の決定；増殖アッセイ」の下で）に記載されるように決定され、この文脈における特定の癌タイプは、このセクションに記載されているものである。
【００５４】
更に、本発明の特定の化合物は、ＣＫ１δ及び／又はε阻害に対する１μＭ以下、更により詳細には２００ｎＭ以下のＩＣ50を有するものである。前記ＩＣ50は、特に本明細書における下記の例示的なセクション（「８．阻害能力の決定；キナーゼアッセイ」の下で。データは、表１及び２に示す）に記載されるように決定される。
【００５５】
９．実施例セクションに列挙される化合物１〜１４９の１つから選択される、特に上記の品目１〜８のいずれかによる本発明による化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００５６】
１０．実施例セクションに列挙される化合物１〜１４９又は１Ｂ〜２６Ｂの１つから選択される、特に上記の品目１〜９のいずれかによる本発明による化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００５７】
１１．実施例セクションに列挙される以下の１つから選択される、特に上記の品目１〜１０のいずれかによる本発明による化合物：１、２、３、１１、１７、１８、１９、２０、２１、２６、２９、３０、３１、３３、３７、３８、４１、４８、４９、５１、５２、５６、５７、６０、６２、６５、６６、６９、７０、７５、７６、７７、７８、８０、８１、８２、８３、８７、８８、９１、９２、９４、１００、１０１、１０２、１０４、１０５、１０８、１１１、１１２、１１３、１１４、１１６、１１７、１１８、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２８、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４４、１４７、１４８、及び１４９、
又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００５８】
１２．実施例セクションに列挙される以下の１つから選択される、特に上記の品目１〜１１のいずれかによる本発明による化合物：１、２、３、１１、１７、１８、１９、２０、２１、２６、２９、３０、３１、３３、３７、３８、４１、４８、４９、５１、５２、５６、５７、６０、６２、６５、６６、６９、７０、７５、７６、７７、７８、８０、８１、８２、８３、８７、８８、９１、９２、９４、１００、１０１、１０２、１０４、１０５、１０８、１１１、１１２、１１３、１１４、１１６、１１７、１１８、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２８、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４４、１４７、１４８、及び１４９、１Ｂ、２Ｂ、３Ｂ、４Ｂ、５Ｂ、６Ｂ、７Ｂ、８Ｂ、９Ｂ、１０Ｂ、１１Ｂ、１２Ｂ、１３Ｂ、１４Ｂ、１５Ｂ、１６Ｂ、１７Ｂ、２２Ｂ、２３Ｂ、及び２５Ｂ、
又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００５９】
１３．医薬としての使用のための、特に上記の品目１〜１２のいずれかによる本発明による化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００６０】
１４．自己免疫性炎症性疾患を含む群から選択される、より詳細には、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性ブドウ膜炎、ＣＮＳ疾患を含む群から選択される、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、睡眠障害、特に概日時計機構に関連した睡眠障害、及び癌を含む増殖性疾患を含む群から選択される医療状態の処置又は予防における使用のための、特に上記の品目１〜１２のいずれかによる本発明による化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００６１】
１５．特に上記の品目１〜１２のいずれかによる本発明による化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩、及び薬学的に許容される１つ以上の賦形剤を含む医薬組成物。
【００６２】
更に、本発明は、本明細書に特定した医療状態の処置又は予防方法に関し、本方法は、有効量の本発明による化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００６３】
更に、本発明は、本明細書に特定した医療状態の処置又は予防における、本発明による化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩の使用に関する。
【００６４】
１６．有効量の、特に上記の品目１〜１２のいずれかによる本発明による化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、自己免疫性炎症性疾患、ＣＮＳ疾患、睡眠障害、及び癌を含む増殖性疾患を含む群から選択される医療状態の処置又は予防の方法。
【００６５】
１７．自己免疫性炎症性疾患、ＣＮＳ疾患、睡眠障害、及び癌を含む増殖性疾患を含む群から選択される医療状態の処置又は予防のための医薬の製造における、特に上記の品目１〜１２のいずれかによる本発明による化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩の使用。
【００６６】
１８．Ａが−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−である、特に上記の品目１〜１２のいずれかによる本発明による化合物の製造方法であって、下記の式ＩＶの化合物を、下記の式ＩＩの化合物とカップリングするステップ；
【００６７】
【化１１】
2018076360.tif 000012
【００６８】
（式中、Ｙ、Ｌ及びＸは、上記に定義した通りであり、
Ｒ1はＮＨ2であり、かつＲ2はＣＯＯＨもしくはＣＯＯＣｌであるか、又はＲ2はＮＨ2であり、かつＲ1はＣＯＯＨもしくはＣＯＯＣｌであるかのいずれかであり、特にＲ1はＮＨ2であり、かつＲ2はＣＯＯＨ又はＣＯＯＣｌである）を含む、方法。
【００６９】
本発明の化合物は、カゼインキナーゼδ及び／又はεと相互作用し、カゼインキナーゼδ及び／又はεの機能が役割を有する医療状態の予防及び／又は治療法におけるそれらの適用性が示唆される。
【００７０】
特に、本発明による化合物のジフルオロメチレンジオキシ基は、カゼインキナーゼδのグルタミル５２及びチロシン５６の側鎖残基との２分子相互作用を予想外に示す。中心部分のベンゾイミダゾール複素環の水素結合ネットワークに加えたそのような追加の結合相互作用は、先行技術にて既知ではなく、本発明による化合物の好ましい阻害活性に寄与する。
【００７１】
この予想外の発見は、ベンゾール環上のジフルオロメチレンジオキソ残基を含むアシルアミノ−ベンゾイミダゾール誘導体が、カゼイン（ｋａｓｅｉｎ）キナーゼδに対する特定の相互作用を有することを示す。
【００７２】
以下の定義は、本発明の文脈に使用されている所定の用語を更に定義することを意図する。本明細書に使用される特定の用語が特に定義されていない場合、その用語は、不確定であると考慮されるべきではない。むしろそれらの用語は、本発明が指向される技術分野、特に有機化学、医薬科学、及び医学の分野の当業者により通常理解される、それらの意味に従って解釈されるべきである。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、アルキル基は、アルカニル、アルケニル、アルキニルを包含するように理解されるべきであり、アルカニルは、完全に飽和された炭化水素鎖を意味し、アルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭化水素鎖を意味し、アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む炭化水素鎖（１つ以上の炭素−炭素二重結合及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む炭化水素鎖を含む）を意味する。本発明の文脈では、アルカニル基は、別に述べない場合、特に線状又は分枝状のＣ1〜Ｃ6−アルカニル、特に線状又は分枝状のＣ1〜Ｃ5−アルカニルを示し；アルケニル基は、別に述べない場合、特に線状又は分枝状のＣ2〜Ｃ6−アルケニルを示し；アルキニル基は、別に述べない場合、特に線状又は分枝状のＣ2〜Ｃ6−アルキニル基を示す。特定の実施形態では、アルキル基は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ5Ｈ11、−Ｃ6Ｈ13、−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ2（Ｒ’）5、−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ3（Ｒ’）7、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ3Ｈ6−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ4Ｈ8−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ4Ｈ8−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ3Ｈ6−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ3Ｈ7、及び−Ｃ2Ｈ4−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ5を含む群から選択される。例として、またその特定の実施形態に列挙した基を含む、上記に定義したアルキル、アルカニル、アルケニル、及びアルキニル基は、任意選択で１つ以上の置換基Ｒ’で置換される。
【００７４】
本明細書で使用されるとき、アリール基は、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系を示し、これらは、任意選択で１つ以上のシクロアルキル又はヘテロシクリル環に縮合されてもよく、アリール基内の環原子の総数は、６〜１４個、特に６〜１０個である。中心部分に対する前記アリール基の結合地点は、単環式もしくは多環式炭化水素環系上、又は任意選択で縮合されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環上に位置してもよい。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロインデニル、１，５−ジヒドロ−ｓ−インダセニル、１，６−ジヒドロ−ａｓ−インダセニル、１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフチル及び１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフチル、フェナレニル、フェナントレニル、アントラセニル、１，６−ジヒドロペンタレニル、１，６ａ−ジヒドロペンタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニル、１，２，３，４−テトラヒドロフェナントレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、クロマニル、インダゾリニル及びインドリニルである。特定の実施形態では、アリール基は、フェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル又はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、より詳細にはフェニルである。例として、またその特定の実施形態に列挙した基を含む、上記に定義したアリール基は、任意選択で１つ以上の置換基Ｒ’で置換される。
【００７５】
本明細書で使用されるとき、ヘテロアリール基は、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系を示し、ここで１つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳを含む群から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられ、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は、任意選択で１つ以上のシクロアルキル又はヘテロシクリル環に縮合されてもよく、ヘテロアリール基内の環原子の総数は、５〜１４個、特に５〜１０個、より詳細には、５又は６個である。中心部分に対する前記ヘテロアリール基の結合地点は、単環式もしくは多環式炭化水素環系上、又は任意選択で縮合されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環上に位置してもよい。ヘテロアリール基の例は、チアジアゾール、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−４−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンゾイソオキサゾール−４−イル、ベンゾイソオキサゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ベンゾイソチアゾール−３−イル、ベンゾイソチアゾール−４−イル、ベンゾイソチアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾイミダゾール−４−イル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリジ−２−イル、ピリジ−３−イル、ピリジ−４−イル、ピリジ−５−イル、ピリジ−６−イル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−３−イル、テトラゾリル、アクリジル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル、１−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル、２−インドリニル、３−インドリニル、４−インドリニル、５−インドリニル、６−インドリニル、７−インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−６−イル、ベンゾトリアゾール−７−イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、シンノリン、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、又はテトラヒドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリジン、チアテトラアザインデン、チアトリアザインデン、イソチアゾロピラジン、６−ピリミジニル、２，４−ジメトキシ−６−ピリミジニル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾール−４−イル、ベンゾ−イミダゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−６−イル、ベンゾイミダゾール−７−イル、テトラゾール、テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン、イソチアゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミジン、又はトリアゾロピリダジンである。例として、またその特定の実施形態に列挙した基を含む、上記に定義したヘテロアリール基は、任意選択で１つ以上の置換基Ｒ’で置換される。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、シクロアルキル基は、完全に飽和され又は部分的に不飽和の炭化水素環系である、非芳香族単環式又は多環式を示す。前記シクロアルキルは、特に単環式又は二環式、より詳細には、単環式である。前記シクロアルキルは、特に完全に飽和されている。前記シクロアルキルは、特に３〜１０個の炭素原子、より詳細には、５〜７個の炭素原子を含む。更により詳細には、前記シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−ノルボルニル、２−ノルボルニル（ｎｏｒｂｏｎｒｙｌ）、７−ノルボルニル、１−アダマンチル、及び２−アダマンチルを含む群から選択され、また更により詳細には、前記シクロアルキルは、シクロヘキシル又はシクロプロピルである。例として、またその特定の実施形態に列挙した基を含む、上記に定義したシクロアルキル基は、任意選択で１つ以上の置換基Ｒ’で置換される。
【００７７】
本明細書で使用されるとき、ヘテロシクリル基は、完全に飽和され又は部分的に不飽和の炭化水素環系である、非芳香族単環式又は多環式を示し、ここで炭素原子の１つ以上は、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている。前記ヘテロシクリルは、特に単環式又は二環式、より詳細には二環式である。前記ヘテロシクリルは、特に完全に飽和されている。前記ヘテロシクリルは、特に合計で５〜１０個の炭素及びヘテロ原子、より詳細には、合計で５〜７個の炭素及びヘテロ原子、更により詳細には、合計で６個の炭素及びヘテロ原子を含む。更により詳細には、前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イソオキサゾリル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオフラニル及びテトラヒドロピラニルを含む群から選択され、より詳細には、モルホリニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、及びピロリジニルを含む群から選択される。例として、またその特定の実施形態に列挙した基を含む、上記に定義したヘテロシクリル基は、任意選択で１つ以上の置換基Ｒ’で置換される。
【００７８】
本明細書で使用されるとき、ハロ又はハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素；特に塩素又はフッ素を示す。
【００７９】
本明細書で使用されるとき、ハロアルキル基は、アルキル基を指し、ここで炭化水素鎖上の水素原子の１つ以上、特に少なくとも半分、より詳細には全部が、ハロゲン原子で置き換えられている。ハロアルキル基は、特に−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3、−Ｃ（Ｒ10）2−ＣＨ3、−Ｃ（Ｒ10）2−Ｃ（Ｒ10）3、−Ｃ（Ｒ10）2−ＣＨ（Ｒ10）2、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ10）2、−ＣＨ（Ｒ10）−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＨ（Ｒ10）−ＣＨ3、及び−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3、より詳細には、−Ｃ（Ｒ10）3を含む群から選択され、ここでＲ10、Ｒ10は、ハロゲン、特にＦを表す。より詳細には、ハロアルキルは、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、又はＣＦ2Ｃｌである。
【００８０】
本明細書で使用されるとき、アルコキシ基はＯ−アルキル基を示し、アルキル基は、上記に定義されている。アルコキシ基は、特にメトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む群から選択され、より詳細には、メトキシである。
【００８１】
本明細書で使用されるとき、アルキルチオ基は−Ｓ−アルキル基を示し、アルキル基は上記に定義され、特にメチルチオである。
【００８２】
本明細書で使用されるとき、ハロアルコキシ基はＯ−ハロアルキル基を示し、ハロアルキル基は、上記に定義されている。ハロアルコキシ基は、特に−ＯＣ（Ｒ10）3、−ＯＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＯＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3、及び−ＯＣ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3を含む群から選択され、ここでＲ10、Ｒ10’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、特にＦを表す。
【００８３】
アルキルアミノ基は、ＮＨ−アルキル又はＮ−ジアルキル基であり、アルキル基は上記に定義され、特にモノもしくはジメチルアミノ、モノもしくはジエチルアミノ、又はイソプロピルアミノ、より詳細には、ジメチルアミノである。
【００８４】
アリールアルキル又はアラルキル基は、本明細書に定義した少なくとも１つのアリール基で置換された、本明細書に定義した線状又は分枝状のＣ１〜Ｃ６−アルキルを示す。例示的なアリールアルキル基は、スチリル、ベンジル、フェニルエチル、１−（ナフタレン−２−イル）エチルを含み、特にアリールアルキル基は、スチリル又は１−（ナフタレン−２−イル）エチルであり、ここでスチリルは、特に任意選択で、アリール基に関して上記に定義したそのフェニル部分にて置換される。別の特定の実施形態では、アリールアルキル基は、ベンジル、スチリル又は１−（ナフタレン−２−イル）エチルである。
【００８５】
Ｒ’は、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ1~6−アルキル、−Ｓ−Ｃ1~6−ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、及び−ＣＮを含む群から独立して選択され、特にＦ、Ｃｌ、Ｃ1~3−アルキル、Ｃ1~3−ハロアルキル、Ｃ1~3−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~3−アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、−Ｓ−Ｃ1~3−アルキル、−Ｓ−Ｃ1~3−ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~3−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~3−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~3−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~3−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~3−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~3−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~3−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~3−アルキル）、及び−ＣＮを含む群から選択され、より詳細には、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、メトキシ、メチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ニトロ、−ＮＨ2、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、−ＮＨＣＯ−メチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチル、−ＣＯＮＨ−エチル、−ＣＯ−メチル、−ＣＯ−エチル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−メチル、−ＳＯ2−メチル、−ＳＯ2ＮＨ−エチル、−ＳＯ2−エチル、及び−ＣＮを含む群から選択され、更により詳細には、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、メトキシ、ニトロ、−ＮＨ2、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯＨ、及び−ＣＮを含む群から選択され、また更により詳細には、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、メトキシ、ニトロ、−ＮＨ2、及び−ＣＮを含む群から選択され、最も特にＦ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、及びメトキシを含む群から選択される。特に、Ｒ’は、更なる基で置換されない。
【００８６】
分子安定性及び／又は化学的原子価則の観点から化学的に実行可能な場合、例えば「ヘテロアリール」及び「複素環」の文脈にて本明細書に定義した窒素ヘテロ原子は、Ｎ−オキシドを含んでもよい。
【００８７】
生理学的条件下での分子安定性、及び／又は化学的原子価則の観点から化学的に実行可能な場合、例えば「ヘテロアリール」及び「複素環」の文脈にて本明細書に定義した硫黄ヘテロ原子の定義は、各々、硫黄酸化物及び／又は硫黄二酸化物を含んでもよい。
【００８８】
本明細書で使用される用語「で置換された」又は「により置換された」は、化学的な基又は存在物の炭素原子又はヘテロ原子に接続した１つ以上の水素原子が、各々、置換基と交換されていることを意味し；例えば置換されたアリールは、４−ヒドロキシフェニルを含み、ここでフェニル基の４位のＨ−原子は、ヒドロキシル基と交換されている。置き換えられる前記水素原子は、炭素原子又はヘテロ原子に結合していてもよく、例えば−ＮＨ−基等、特定の式内に明白に示され得、又は明白に示されないが、例えば炭化水素を表すのに通常使用されている一般的な「鎖」表記内に本来存在し得る。当業者は、特にそれらの置換基又は置換基パターンが排除されると、安定ではなく、及び／又は、当技術分野にて既知の合成方法を介して入手ではない化合物をもたらすことを容易に理解するであろう。
【００８９】
本明細書で使用されるとき、用語「中心部分」は、下記の図に示す分子のＮ−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イル）部分を意味する。
【００９０】
【化１２】
2018076360.tif 000013
【００９１】
別に特定しない限り、本発明による化合物に対する言及は、本明細書に記載した、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物又は塩、並びに前記薬学的に許容される誘導体の塩、塩及び薬学的に許容される誘導体の溶媒和物、及び任意選択で薬学的に許容される誘導体の塩の溶媒和物を含む。
【００９２】
本明細書で使用されるとき、用語、本発明による化合物の「薬学的に許容される誘導体」は、例えば前記化合物のプロドラッグであり、以下の基の少なくとも１つは、以下に特定するように誘導体化される、すなわち、カルボン酸基はエステルに誘導体化され、ヒドロキシル基はエステルに誘導体化され、カルボン酸はアミドに誘導体化され、アミンはアミドに誘導体化され、ヒドロキシル基はリン酸エステルに誘導体化される。
【００９３】
本明細書で使用されるとき、本発明による化合物を参照して使用される用語「互変異性体」は、特に、一般に置換ベンゾイミダゾール基に関連して形成される互変異性体を含む。例示として、本発明による化合物にて存在する例示的な置換ベンゾイミダゾール部分の２つの互変異性型を示す。
【００９４】
【化１３】
2018076360.tif 000014
【００９５】
本発明による化合物は、式（Ｉ）及び（Ｉａ）を含む、本明細書に記載した式中に明白に示されない場合であっても、その全互変異性型を含むと理解するべきである。本明細書全体において、一般的又は別様である化学式が、上記の例示的な図の左側に示すような、１位が非置換の１Ｈ−ベンゾイミダゾール部分を有する化合物を開示する場合は常に、前記化学式は、暗に、ベンゾイミダゾール部分が互変異性化して、上記の例示的な図の右側に示すような構造を形成した化合物にも関することを理解するべきである。
【００９６】
本明細書に定義した式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、別に特定しない限り、前記化合物の全立体異性体を包含するように理解するべきである。本明細書で使用される用語「立体異性体」は、少なくとも１つの立体中心を有する化合物を指し、立体中心は、それが従うＩＵＰＡＣ則により定義されたＲ−又はＳ−構成であってもよく、当業者により通常理解されるエナンチオマー及びジアステレオマーを包含する。２つ以上の立体中心を有する化合物では、個々の立体中心の各々は、互いに独立してＲ−又はＳ−構成であってもよいことを理解するべきである。本明細書で使用される用語「立体異性体」は、光学的に活性な酸又は塩基を有する、本明細書に記載した化合物の塩も指す。
【００９７】
本発明では、本発明による化合物の塩は、特に、本発明による化合物の薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩は、例えばそれらが、前記塩で処置され得る対象に有害ではないため、又は、各々の処置の範囲内で容認できる副作用を生じるため、通常、医療用途に好適であると当業者に考慮されているような塩である。通常、前記薬学的に許容される塩は、米国食品医薬品局（ＵＳ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）（ＥＭＡ）、又は厚生労働省独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）等の規制当局により許容可能と考慮されるような塩である。しかしながら、本発明は、原則的に、薬学的に許容され得ないような、例えば、本発明による化合物もしくはその生理学的に機能性の誘導体の生成における中間体としての、又は、本発明による化合物もしくはその生理学的に機能性の誘導体の薬理学的に許容される塩の生成における中間体としての、本発明による化合物の塩も包含する。
【００９８】
各場合において、当業者は、所定の本発明による化合物又はその薬学的に許容される誘導体が、塩を形成できるか否か、即ち、前記本発明による化合物又はその薬学的に許容される誘導体が、例えばアミノ基、カルボン酸基等の、電荷を帯び得る基を有するか否かを容易に決定することができる。
【００９９】
本発明の化合物の例示的な塩は、薬学にて慣習的に使用されている、酸付加塩、又は塩基との塩であり、特に薬理学的に許容できる無機及び有機の酸及び塩基であり、これらは水不溶性、又は特に、水溶性の酸付加塩のいずれかである。塩基を有する塩も、本発明の化合物の置換基に応じて、好適であり得る。
【０１００】
本発明による化合物の工業規模での調製中に例えばプロセス生成物として得られる場合がある、薬理学的に容認できない塩も、本発明に包含され、所望により、当業者に既知のプロセスにより薬理学的に容認できる塩に変換され得る。
【０１０１】
専門家の知識によれば、本発明の化合物、及びそれらの塩は、例えば結晶形に単離された場合、様々な量の溶媒を含んでもよい。従って、本発明の範囲内には、本発明の化合物の溶媒和物、特に水和物、並びに本発明の化合物の塩及び／又は生理学的に機能性の誘導体の溶媒和物、特に水和物が含まれる。より詳細には、本発明は、それらの化学量論に関連して１、２又は１／２の水分子を含む、本発明による化合物、塩及び／又は生理学的に機能性の誘導体の水和物を包含する。
【０１０２】
本明細書で使用されるとき、用語「室温」、「ｒｔ」又は「ｒ．ｔ．」は、別に特定しない限り、約２５℃の温度に関する。
【０１０３】
本明細書で使用されるとき、用語「安定な」は、化合物が、光、湿気又は他の化学反応性の高い条件の不在下で、約−８０℃〜約＋４０℃、特に約−８０℃〜＋２５℃の温度で少なくとも１週間、特に少なくとも１ヶ月、より詳細には、少なくとも６ヶ月、更により詳細には、少なくとも１年保管された場合、化学構造が変更されない化合物、並びに／又は、ＩＵＰＡＣ標準条件下で、及び光、湿気又は他の化学反応性の高い条件の不在下で、患者に対する治療的又は予防的投与に有用であるように、十分長い時間、即ち少なくとも１週間、その構造的完全性を維持する化合物を特定する。上述したように安定ではない化合物は、特に本発明に包含されない。特に、ＩＵＰＡＣ標準条件にて、１日未満の期間で自発的に分解するような化合物は、安定な化合物とは見なされない。当業者は、専門の分野の一般的知識に基づいて、どの化合物及びどの置換パターンが安定な化合物をもたらすかを容易に認識するであろう。
【０１０４】
本明細書で使用されるとき、用語「処置」は、疾病の完全な又は部分的な治癒、疾病の予防、疾病の軽減、又は所定の疾病の増悪の阻止を含む。
【０１０５】
本明細書で使用されるとき、用語「医薬」は、純粋な形態で対象に投与される、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物、その薬理学的に許容される塩又は生理学的に機能性の誘導体、及び、対象への投与に好適な、少なくとも１つの本発明による化合物、その薬理学的に許容される塩又は生理学的に機能性の誘導体を含む組成物を含む。
【０１０６】
本発明による化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩及び生理学的に機能性の誘導体は、それ自体治療薬として互いの混合物として、又は特に、経腸（例えば経口）もしくは非経口投与を可能にする、及び、活性成分としての治療的有効量の少なくとも１つの本発明による化合物、もしくはその塩もしくは生理学的に機能性の誘導体を、例えば習慣的な補助剤、薬学的に無害の賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤、及び／もしくは他の習慣的な医薬補助剤を含む群から選択される１つ以上の構成成分に加えて含む、医薬製剤もしくは組成物の形態で、動物、特に哺乳動物、及び特にヒトに投与することができる。
【０１０７】
本発明による医薬組成物、医療的使用及び処置方法は、２つ以上の本発明による化合物を含んでもよい。
【０１０８】
本発明による化合物、又は薬学的に許容される塩もしくは生理学的に機能性の誘導体を含む医薬組成物は、任意選択で、本発明による式（Ｉ）の化合物ではない、１つ以上の更なる治療的に活性な物質を含んでもよい。本明細書で使用されるとき、用語「治療的に活性な物質」は、投与後に対象内で医学的効果を誘導することができる物質を特定する。前記医学的効果は、本発明の式（Ｉ）の化合物に関して本明細書に記載した医学的効果を含み得るが、本発明による化合物と共投与される、治療的に活性な物質の場合、例えば非排他的にイリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、５−フルオロウラシル、セツキシマブ（アービタックス）、パニツムマブ（ベクティビックス）、ベバシズマブ（アバスチン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、タキソール、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、バルルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド及び他のキナーゼ阻害剤等の他の医療物質も含み得る。
【０１０９】
用語「薬学的に許容される」は、当業者に周知であり、特に、各々の存在物が、当該存在物、又は当該存在物を含む組成物が投与される対象に有害ではなく、前記存在物が安定であり、前記存在物が、各々の医薬組成物の他の成分と化学的に適合性（即ち、非反応性）であることを意味する。
【０１１０】
少なくとも１つの本発明による化合物、又はその薬理学的に許容される塩もしくは生理学的に機能性の誘導体を含む、本発明による医薬及び医薬組成物は、経口、経直腸、径気管支、経鼻、局所、頬内、舌下、経膣又は非経口（経皮、皮下、筋内、肺内、血管内、頭蓋内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼球内注射又は注入を含む）投与に好適なもの、又は、粉末及び液体エアロゾル投与を含む吸入もしくは通気による、もしくは制御放出（例えば徐放、ｐＨ−制御放出、遅延放出、段階的放出（ｒｅｐｅａｔ  ａｃｔｉｏｎ  ｒｅｌｅａｓｅ）、持続放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、延長放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ））システムによる投与に好適な形態にあるものを含む。制御放出システムの好適な例としては、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが挙げられ、このマトリクスは、成形物品、例えばフィルムもしくはマイクロカプセル、又はコロイド薬物担体、例えば高分子ナノ粒子、又は制御放出固体剤形、例えばコア錠剤もしくは多層錠剤の形態にあってもよい。
【０１１１】
本発明による化合物を含む医薬又は医薬組成物の生成、及びそれらの適用は、医師に周知の方法に従って行うことができる。
【０１１２】
本発明による化合物、その薬理学的に許容される塩又は生理学的に機能性の誘導体を含む、医薬組成物又は医薬の製剤中に使用される、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。本発明による化合物、その薬理学的に許容される塩又は生理学的に機能性の誘導体を含む、固体形態の医薬組成物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、薬袋、坐薬、及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体はまた、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入材として機能し得る１つ以上の構成成分を含んでもよい。
【０１１３】
散剤では、担体は微粉化固体であり、これは微粉化された活性構成成分との混合物にある。錠剤では、活性構成成分は、必要な結合能力を有する担体と共に好適な割合で混合され、所望の形状及びサイズに固められる。錠剤化混合物は、顆粒化され、篩にかけられ、圧縮され、又は直接圧縮されてもよい。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等である。用語「製剤」は、担体を有する又は有さない活性構成成分が、担体により包囲され、それ故、担体と関連するカプセルを提供する、担体としての封入材を有する活性化合物の処方物を含むことが意図される。同様に、サシェ剤及びロゼンジが含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジは、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。
【０１１４】
坐薬の調製のために、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物等の低融点ワックスを最初に融解し、活性構成成分を撹拌により当該ワックス中に均質に分散させる。次いで、融解した均質混合物を、都合のよいサイズの鋳型に注ぎ、冷却させ、それにより固化させる。経膣投与に好適な組成物は、活性成分に加えて、当技術分野にて適切として知られる担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして存在してもよい。液体製剤は、溶液、縣濁液、及び乳剤、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方されてもよい。
【０１１５】
本発明による化合物は、非経口投与（例えば注射、例えばボーラス注射又は連続注入による）用に処方されてもよく、またアンプル、プレフィルド注射器、小容量点滴中の単位剤形中に、又は保存剤を添加した多用量容器内に存在してもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の縣濁液、溶液、又は乳液等の剤形にあってもよく、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤等の処方剤を含んでもよい。代替的に、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば無菌の、発熱物質を含有しない水を用いて再構成される、無菌固体の無菌単離、又は溶液からの凍結乾燥により得られた粉末剤形にあってもよい。
【０１１６】
経口投与に好適な水溶液は、活性構成成分を水に溶解し、例えば好適な着色剤、着香剤、安定化剤及び増粘剤を所望により加えることにより調製されてもよい。経口使用に好適な水性縣濁液は、微粉化した活性構成成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の周知の懸濁剤等の粘稠材料と共に、水に分散させることにより作製されてもよい。
【０１１７】
投与の直前に経口投与用の液体形態の製剤に変換されることが意図される、固体形態の製剤も含まれる。そのような液体形態には、溶液、縣濁液、及び乳液が挙げられる。これらの製剤は、活性構成成分に加えて、例えば着色剤、着香剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでもよい。
【０１１８】
本発明の一実施形態では、医薬は、例えば経皮治療システム（例えばパッチ）又は局所処方物（例えばリポソーム、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、分散物、縣濁液、スプレー、溶液、フォーム、粉末）の形態で、局所適用される。これは可能な副作用を低減するのに好適であり得、また、適切な場合、それらの罹患した範囲に対する必要な処置を限定する。
【０１１９】
特に、医薬は、非限定的に、親油性相（例えばワセリン、パラフィン、トリグリセリド、蝋、ポリアルキルシロキサン）、油（オリーブ油、ピーナッツ油、ヒマシ油、トリグリセリド油）、乳化剤（例えばレシチン、ホスファチジルグリセロール、アルキルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔ）、コレステロール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセロール及び−エステル、ポロキサマー）、保存剤（例えば塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、パラベン又はチオメルサール）、矯味矯臭剤、緩衝液物質（例えば、酢酸、クエン酸、ホウ酸、リン酸、酒石酸（ｔａｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、トロメタモール又はトロラミンの塩）、溶媒（例えばポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、イソプロパノール又はプロピレングリコール）又は可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、浸透圧を変更するための塩、パッチ用の担体材料（例えばポリプロピレン、エチレン−ビニルアセテート−コポリマー、ポリアクリレート、ケイ素）又は抗酸化剤（例えばアスコルベート、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸エステル又はブチルヒドロキシトルオール）を含む担体材料又は賦形剤を含んでもよい。
【０１２０】
軟膏及びクリームは、例えば、水性又は油性基剤を用いて、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて処方されてもよい。ローションは、水性又は油性基剤を用いて処方されてもよく、一般に１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含むであろう。
【０１２１】
口腔内に局所投与するのに好適な組成物は、通常ショ糖及びアカシア又はトラガカントである風味付けされた基剤中に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア等の不活性基剤中に活性成分を含むトローチ；並びに、好適な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬を含む。
【０１２２】
溶液又は縣濁液は、例えばドロッパー、ピペット又はスプレーを用いて、従来の手段により鼻腔内に直接適用されてもよい。組成物は、単回又は多回剤形にて提供されてもよい。ドロッパー又はピペットの後者の場合、これは適切な所定容量の溶液又は縣濁液を投与する患者により達成されてもよい。スプレーの場合、これは例えば定量噴霧スプレーポンプを用いて達成されてもよい。
【０１２３】
気道への投与はまた、活性成分がクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガス等の好適な噴射剤と共に加圧パック内に提供されている、エアロゾル処方物を用いて達成することができる。エアロゾルは、都合よくはレシチン等の界面活性剤も含み得る。薬物の用量は、定量弁を設けることにより制御することができる。
【０１２４】
代替的に、医薬は、乾燥粉末の形態、例えば乳糖、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の澱粉誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されてもよい。都合よくは、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えば、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、又はブリスターパック内に単位剤形にて存在してもよく、そこから粉末が吸入器を用いて投与され得る。
【０１２５】
鼻腔内組成物を含む、気道への投与用の組成物中で、化合物は概して、例えば５マイクロメートル以下程度の小粒子サイズを有するであろう。そのような粒子サイズは、当技術分野にて既知の手段、例えば微粒子化により得ることができる。
【０１２６】
所望の場合、活性成分の徐放を提供するように適合された組成物を使用してもよい。
【０１２７】
医薬製剤は、特に単位剤形にある。そのような剤形では、製剤は、適量の活性構成成分を含む単位用量に更に分割される。単位剤形は、パッケージが個別の量の製剤を収容する、パッケージ錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル内の粉末等のパッケージ製剤であってもよい。また、単位剤形はそれ自体でカプセル、錠剤、薬袋、もしくはロゼンジであってもよく、又はパッケージ形態における適切な数のこれらのいずれかであってもよい。経口投与用の錠剤又はカプセル剤、並びに静脈内投与及び連続注入用の液体は、特に、組成物である。
【０１２８】
処方物及び投与のための技術に関する更なる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）の第２１版に見出すことができる。
【０１２９】
本発明の化合物は、本明細書に開示した医療状態を処置するのに既知の放射線療法との組み合わせにて、又は放射線療法及び他の活性化合物との組み合わせにて、使用することができ、それにより好ましくは添加剤又は増幅効果が分かる。
【０１３０】
医薬製剤を調製するために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤を使用してもよい。丸剤、錠剤、被覆錠剤及び硬ゼラチンカプセル剤を調製するには、例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤及び坐薬用の賦形剤は、例えば、脂肪、蝋、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油等である。液剤及びシロップ剤の生成用の好適な賦形剤は、例えば、水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等である。注射溶液の生成用の好適な賦形剤は、例えば、水、アルコール、グリセロール、ポリオール又は植物油である。
【０１３１】
用量は、各個人の場合において、広い範囲内で、かつ個々の病状に適するように変動し得る。上記の使用のために、適切な投与量の使用は、投与モード、処置される特定の病状、及び所望の効果に応じて変動するであろう。しかしながら、一般に、満足な結果は、約１〜１００ｍｇ／ｋｇ動物体重、特に１〜５０ｍｇ／ｋｇの投与量の割合で達成される。より大きい哺乳動物、例えばヒトの場合の好適な投与量の割合は、約１０ｍｇ〜３ｇ／日程度であり、都合よくは一度で、一日に用量２〜４回に分割され、又は徐放剤形で投与される。
【０１３２】
本発明の化合物は、炎症性疾患、並びに、良性及び癌を含む新生物の悪性形態等の過剰増殖性疾患の処置に好適である。
【０１３３】
本発明の文脈における例示的な癌のタイプは、肝細胞癌、副腎皮質癌腫、ＡＩＤＳ−関連のリンパ腫を含むＡＩＤＳ−関連の癌、肛門癌、基底細胞癌、胆管癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳星状細胞腫、脳星細胞腫（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、悪性グリア細胞種、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視覚路及び視床下部グリア細胞種を含む脳腫瘍、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、胃腸癌、原発不明癌腫、中枢神経系リンパ腫、頸部癌、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫を含む眼癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、グリア細胞種、小児脳幹グリオーマ、頭部及び頸部癌、血液癌、成人及び小児（原発性）肝細胞癌、下咽頭癌、膵島細胞又は膵臓癌、腎癌、喉頭癌、急性リンパ性白血病、成人及び小児急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、口唇及び口腔癌、肝癌、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌を含む肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、メルケル細胞癌腫、中皮腫、潜在性原発部位を有する転移性扁平上皮頸部癌、多発性内分泌新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成・骨髄増殖性障害、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂及び尿管癌、移行上皮癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、軟組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、黒色腫及び非黒色腫皮膚癌を含む皮膚癌、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、睾丸癌、胸腺、胸腺及び胸腺癌腫、甲状腺癌、絨毛性腫瘍、妊娠性、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、経膣癌、外陰癌癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍である。
【０１３４】
本発明のより特定の実施形態では、本発明は、以下の癌タイプの処置に使用され得る：前立腺、膀胱、腎臓（即ち、腎）、筋肉、卵巣、皮膚、肺、膵臓、乳房、子宮頸部、大腸、肝臓、結合組織、胎盤、骨、脳、子宮、唾液腺又は精巣。
【０１３５】
本発明の特定の実施形態において、前記癌内で、ヘッジホッグシグナル伝達経路が活性化されている。
【０１３６】
本発明の特定の実施形態において、前記癌の細胞内で、ヘッジホッグシグナル伝達経路が活性化されている。
【０１３７】
本発明において、前記癌内、又は前記癌の細胞内で、ヘッジホッグシグナル伝達経路が活性化されている患者は、手短には「ヘッジホッグ依存性患者」と称され、前記癌内、又は前記癌の細胞内で、ヘッジホッグシグナル伝達経路が活性化されていない患者は、手短には「ヘッジホッグ非依存性患者」と称される。本発明において、患者は、例えば前記患者が罹患している癌が、既知の科学文献にて異常なヘッジホッグシグナル伝達経路活性に関連していると記載されている場合、ヘッジホッグ依存性患者として分類され得る。本発明において、患者はまた、以下のステップを含む手順によってＷｎｔ依存性患者及びＷｎｔ非依存性患者に階層化され得る。
１）前記患者からのサンプルを提供するステップであって、前記サンプルは前記患者からの癌細胞を含むステップと、
２）任意選択で、前記サンプルを精密検査ステップに供するステップと、
３）ヘッジホッグシグナル伝達経路内で役割を果たす少なくとも１つのタンパク質に特異的に結合する標識抗体を加える、
又は
ヘッジホッグシグナル伝達経路内で役割を果たす少なくとも１つのタンパク質に特異的に結合する第１の抗体を加え、続いて、前記第１の抗体に特異的に結合する第２の抗体を加え、前記第２の抗体は、標識抗体である、ステップと、
４）ステップ３の後、前記サンプルを洗浄するステップと、
５）ステップ４）後に、前記標識抗体が前記サンプル内で検出可能か否かを決定するステップと、
６）ステップ５）で、前記マーカー部分が検出可能な場合、前記患者をヘッジホッグ依存性患者として分類し、ステップ５）で、前記マーカー部分が検出不可能な場合、前記患者をヘッジホッグ非依存性患者として分類するステップ。
【０１３８】
本発明で使用する抗体は、一般にモノクローナル抗体である。
【０１３９】
前記標識抗体の標識は、蛍光標識、染料、ＦＲＥＴ標識、放射性標識を含む群から選択される標識に関して、生化学、細胞生物学、免疫化学等の分野で抗体標識として一般に使用されている任意の標識から選択され得る。部分、又は酵素的に活性な部分。前記酵素的に活性な部分は、反応を処理することができ、これは続いて検出可能な物質、例えば染料の放出をもたらす。
【０１４０】
患者をヘッジホッグ依存性患者及びヘッジホッグ非依存性患者に階層化する上記の方法において、精密検査ステップは、例えば特定の実施形態では、保存、包埋、スライス及び染色を含む群から選択される。保存は、凍結保存、又は例えばホルムアルデヒドもしくはエタノールによる固定により行われ得る。腫瘍材料の包埋は、当該材料をスライス用に調製する。染色は、直接的又は間接的方法で行われ得る。更なる情報及び例に関しては、ＤＯＩ：１０．１３５４／ｖｐ．４２−４−４０５Ｊ．Ａ．Ｒａｍｏｓ−Ｖａｒａ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００５）４２：４０５  Ｖｅｔ  Ｐａｔｈｏｌを参照されたい。
【０１４１】
本発明の文脈において、表現「前記標識抗体は検出可能である」は、前記標識の検出に使用される最先端の測定方法によって、前記標識に関連したシグナルが検出できず、及び／又は、前記シグナルが前記測定方法により生成したバックグラウンドノイズに対して有意ではないことを意味する。
【０１４２】
患者をヘッジホッグ依存性患者及びヘッジホッグ非依存性患者に階層化する上記の方法において、洗浄ステップ４は、ステップ３の非結合及び／又は非特定結合抗体を除去するためである。特定の実施形態では、前記洗浄ステップは、緩衝液、例えばＰＢＳ緩衝液、及び任意選択で血清タンパク質、例えばＢＳＡで洗浄することを含む。洗浄ステップ４は、好適なシグナル／ノイズ比を得るために、必要に応じて例えば２回以上、３回以上、４回以上反復されてもよい。
【０１４３】
患者をヘッジホッグ依存性癌患者及びヘッジホッグ非依存性癌患者に階層化する上記の方法の所定の実施形態において、抗体の非特異的結合によるバックグラウンドシグナルは、アイソタイプ制御により排除される。この制御は、モノクローナル一次抗体を用いて作業する場合に利用することができる。上述したように処理した比較サンプルを抗体希釈剤と共にインキュベートし、前述した抗体と同一のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ1、ＩｇＧ２A、ＩｇＧ２B、ＩｇＭ）及び同一の濃度の非免疫性イムノグロブリンで補充する。次いで、サンプルを標識抗体及び検出試薬と共にインキュベートする。これらのステップは、特異的染色と思われるものがイムノグロブリン分子とサンプルとの非特異的相互作用によるものではなかったことを確実にすることを助けるであろう。この方法の例及び更なる記載は、「Ｔｉｓｓｕｅ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ−Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌｕｍｅ，２０１０，ｐｐ１１３−１２６，Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ；Ｒｏｎａｌｄ  Ｓｉｍｏｎ，Ｍａｒｔｉｎａ  Ｍｉｒｌａｃｈｅｒ，ａｎｄ  Ｇｕｉｄｏ  Ｓａｕｔｅｒ」に見出すことができる。
【０１４４】
本発明の文脈において、Ｇタンパク質共役受容体スムーズンドは、「スムーズンド」及び「Ｓｍｏ」として交換可能に略される。
【０１４５】
本発明の文脈において、表現「ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化」は、特に、ヘッジホッグ経路を介した、ＧＬＩ、ＨＨＩＰ、Ｐｔｃｈを含むヘッジホッグシグナル伝達経路の主要標的遺伝子の発現の活性化、より詳細には、ＧＬＩ発現の活性化を指す。一般に、ＧＬＩ発現は、ヘッジホッグのＳｍｏ／Ｐｔｃｈ（スムーズンド／パッチト）複合体に対する結合、その後のＳｍｏによるシグナル伝達を介したＧＬＩ発現により引き起こされる。
【０１４６】
本発明の文脈において、ヘッジホッグシグナル伝達経路内で役割を果たす前記少なくとも１つのタンパク質は、例えばパッチト、ＧＬＩ、スムーズンド、ＨＨＩＰ、ヘッジホッグ及びＳＵＦＵを含む群から選択されてもよい。
【０１４７】
本発明の文脈において、用語「ＧＬＩ」は、特定の実施形態では、ＧＬＩ１、ＧＬＩ２、ＧＬＩ３等のＧＬＩタンパク質ファミリーのメンバーを指し、別に特定しない限り、特にＧＬＩ１を指す。
【０１４８】
一般に、別に特定しない限り、本明細書に定義したタンパク質、遺伝子及び／又は遺伝子発現生成物は、所定の実施形態では、本明細書に定義したタンパク質、遺伝子及び／又は遺伝子発現生成物と少なくとも９５％配列相同性、より詳細には、少なくとも９７％配列相同性、更により詳細には、少なくとも９９％配列相同性を共有する、前記タンパク質、遺伝子及び遺伝子発現生成物の変異体、例えばそれらのアイソフォーム、ホモログ及び突然変異体等も含み、また、タンパク質及び／又は遺伝子発現生成物の場合、所定の実施形態では、本明細書に定義したタンパク質及び／又は遺伝子発現生成物と本質的に同一の酵素活性を有するが、前記変異体の酵素活性は、本明細書に定義したタンパク質、及び／又は遺伝子発現生成物とは、２桁迄、特に１桁迄、より詳細には、２倍迄、異なり得る（即ち、より高い又は低い）。
【０１４９】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘッジホッグシグナル伝達経路」は、ヘッジホッグタンパク質として既知のファミリーのタンパク質、例えば「ソニックヘッジホッグ」（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｑ１５４６５）、「インディアンヘッジホッグ」（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｑ１４６２３）及び「デザートヘッジホッグ」（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｏ４３３２３）（Ｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  ＭｃＭａｈｏｎ，２００１）として通常既知のタンパク質との相互作用を含む細胞シグナル伝達経路を意味する。
【０１５０】
本明細書で使用されるとき、用語「サンプル」は、原則として、哺乳動物から獲得可能なサンプル等の、天然源からのサンプル、及び、数個の成分を混合することにより獲得可能な人工サンプルを含み、前記成分は、天然源に由来し得又はし得ず、例えば合成及び／又は天然タンパク質、ペプチド、オリゴ又はポリ核酸等を含む群から選択される成分を含み得る。所定の実施形態において、サンプルは、例えば哺乳動物から獲得可能な身体液及び／又は組織サンプル等の、身体液及び／又は組織サンプルを含む天然源に由来する。前記天然源に由来するサンプルは、それらの源、例えば哺乳動物から得た後に更なる処理を有し又は有さずに本発明に使用され得る。そのような処理は、例えば分離、分画、希釈、分散、遠心分離もしくは粉砕等の機械的処理、濃縮、前記サンプルの所定の構成成分の除去、又は塩、緩衝液、洗浄剤等の化合物の添加、等を含んでもよい。
【０１５１】
本明細書で使用されるとき、用語「身体液」又は「体液」は、非限定的に、末梢血を含む血液、血清、血漿、尿、間質性流体、酒、房水及び硝子体液、胆汁、母乳、脳脊髄液、内リンパ、外リンパ、射精、胃分泌液、粘液、腹水、胸水、唾液、汗、涙及び膣分泌物、特に末梢血、血清、血漿及び尿を含む、患者の身体から排泄又は分泌される流体を含む、患者の身体を起源とする流体、又は流体の一部を特定する。前記身体液自体は、異常及び／又は非異常細胞を含み又は含まなくてもよい。
【０１５２】
本明細書で使用されるとき、用語「組織サンプル」は、患者の身体を起源とする非流体材料又は固体を特定する。組織サンプルは、非限定的に骨材料、骨髄、皮膚、毛包、粘膜、脳、軟骨、筋肉、肺、腎臓、胃、腸、膀胱及び肝臓のサンプルを含む。前記組織サンプル自体は、異常細胞を含み又は含まず、例えば腫瘍の生検等の、患者の身体の患部から採取したサンプルであり得る。所定の実施形態では、組織サンプルは、皮膚、毛包又は口腔粘膜から選択される。
【０１５３】
本発明の実施形態において、サンプルは、医学の分野の当業者に通常知られている任意の方法及び／又は手段によって患者から得られ、例えば所定の実施形態では、血液サンプルは静脈穿刺により採取される。
【０１５４】
本明細書で使用されるとき、用語「末梢血」は、心臓から遠隔の血液循環から得られた血液、即ち、体循環内の血液、例えば先端範囲からの血液のような血液を特定する。
【０１５５】
本明細書で使用されるとき、用語「全血」は、前記血液のドナー、例えば患者から得られた、細胞及び流体を含む無変更血液を特定する。
【０１５６】
本明細書で使用されるとき、用語「小分子」は、薬理学の分野で通常使用されている通りに理解され、ポリマーではなく、かつ通常約８００ダルトン以下、特に、７００ダルトン以下、より詳細には、６００ダルトン以下、更により詳細には、５００ダルトン以下の分子量を有する低分子量有機化合物を意味する。機能的観点から、小分子は分子が細胞膜を横切って素早く拡散し、及び／又は哺乳動物細胞の内部に到達することを可能にする分子量を有する。
【０１５７】
本発明の特定の実施形態において、前記癌内で、Ｗｎｔシグナル伝達経路が活性化されている。
【０１５８】
本発明の特定の実施形態において、前記癌の細胞内で、Ｗｎｔシグナル伝達経路が活性化されている。
【０１５９】
複数の癌タイプは、異常なＷｎｔシグナル伝達経路活性に関連している。Ａｎａｓｔａｓ及びＭｏｏｎ（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，Ｊａｎｕａｒｙ，ｐ．１１−２６）により概説されているように、ＡＭＬ、ＡＬＬ、乳癌、副腎皮質癌、結腸直腸癌、食道癌腫、胃癌、神経膠芽腫、肺癌、前立腺癌、黒色腫、ＨＣＣ、肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌を含む血液系腫瘍及び固形腫瘍は、異常なＷｎｔシグナル伝達経路を有する。
【０１６０】
本発明において、前記癌内、又は前記癌の細胞内で、Ｗｎｔシグナル伝達経路が活性化されている患者は、手短には「Ｗｎｔ依存性患者」と称され、前記癌内、又は前記癌の細胞内で、Ｗｎｔシグナル伝達経路が活性化されていない患者は、手短には「Ｗｎｔ非依存性患者」と称される。本発明において、患者は、例えば前記患者が罹患している癌が、例えばＡｎａｓｔａｓ及びＭｏｏｎにより上記に記載されている癌タイプ等、既知の科学文献にて異常なＷｎｔシグナル伝達経路活性に関連していると記載されている場合、Ｗｎｔ依存性患者として分類され得る。本発明において、患者はまた、以下のステップを含む手順によってＷｎｔ依存性患者及びＷｎｔ非依存性患者に階層化され得る。
１）前記患者からのサンプルを提供するステップであって、前記サンプルは前記患者からの癌細胞を含む、ステップと、
２）任意選択で、前記サンプルを精密検査ステップに供するステップと、
３）Ｗｎｔシグナル伝達経路内で役割を果たす少なくとも１つのタンパク質に特異的に結合する標識抗体を加える、
又は
Ｗｎｔシグナル伝達経路内で役割を果たす少なくとも１つのタンパク質に特異的に結合する第１の抗体を加え、続いて、前記第１の抗体に特異的に結合する第２の抗体を加え、前記第２の抗体は、標識抗体である、ステップと、
４）ステップ３の後、前記サンプルを洗浄するステップと、
５）ステップ４）後に、前記標識抗体が前記サンプル内で検出可能か否かを決定するステップと、
６）ステップ５）で、前記マーカー部分が検出可能な場合、前記患者をＷｎｔ依存性患者として分類し、ステップ５）で、前記マーカー部分が検出不可能な場合、前記患者をＷｎｔ非依存性患者として分類するステップ。
【０１６１】
前記患者は更に、前記患者の癌細胞を含むサンプルを提供し、前記癌細胞を増殖培地中で培養し、前記Ｗｎｔ阻害剤で処理されない、前記癌細胞の対照グループと比較して、前記癌細胞の成長が既知のＷｎｔ阻害剤により阻害できるか否かを比較することにより決定して、Ｗｎｔ依存性患者及びＷｎｔ非依存性患者に階層化され得る。
【０１６２】
前記標識抗体内の標識は、蛍光標識、染料、ＦＲＥＴ標識、放射性標識を含む群から選択される標識に関して、生化学、細胞生物学、免疫化学等の分野で抗体標識として通常使用されている任意の標識から選択され得る。部分、又は酵素的に活性な部分。前記酵素的に活性な部分は、反応を処理することができ、これは続いて検出可能な物質、例えば染料の放出をもたらす。
【０１６３】
患者をＷｎｔ依存性患者及びＷｎｔ非依存性患者に階層化する上記の方法において、精密検査ステップは、例えば特定の実施形態では、保存、包埋、スライス及び染色を含む群から選択される。保存は、凍結保存、又は例えばホルムアルデヒドもしくはエタノールによる固定により行われ得る。腫瘍材料の包埋は、当該材料をスライス用に調製する。染色は、直接的又は間接的方法で行われ得る。更なる情報及び例に関しては、ＤＯＩ：１０．１３５４／ｖｐ．４２−４−４０５  Ｊ．Ａ．Ｒａｍｏｓ−Ｖａｒａ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００５）４２：４０５  Ｖｅｔ  Ｐａｔｈｏｌを参照されたい。
【０１６４】
患者をＷｎｔ依存性患者及びＷｎｔ非依存性患者に階層化する上記の方法において、洗浄ステップ４は、ステップ３の非結合及び／又は非特定結合抗体を除去するためである。特定の実施形態では、前記洗浄ステップは、緩衝液、例えばＰＢＳ緩衝液、及び任意選択で血清タンパク質、例えばＢＳＡで洗浄することを含む。洗浄ステップ４は、好適なシグナル／ノイズ比を得るために、必要に応じて例えば２回以上、３回以上、４回以上反復されてもよい。
【０１６５】
患者をＷｎｔ依存性癌患者及びＷｎｔ非依存性癌患者に階層化する上記の方法の所定の実施形態において、抗体の非特異的結合によるバックグラウンドシグナルは、アイソタイプ制御により排除される。この制御は、モノクローナル一次抗体を用いて作業する場合に利用することができる。上述したように処理した比較サンプルを抗体希釈剤と共にインキュベートし、前述した抗体と同一のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ1、ＩｇＧ２A、ＩｇＧ２B、ＩｇＭ）及び同一の濃度の非免疫性イムノグロブリンで補充する。次いで、サンプルを標識抗体及び検出試薬と共にインキュベートする。これらのステップは、特異的染色と思われるものがイムノグロブリン分子とサンプルとの非特異的相互作用によるものではなかったことを確実にすることを助けるであろう。この方法の例及び更なる記載は、「Ｔｉｓｓｕｅ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ−Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌｕｍｅ  ６６４，２０１０，ｐｐ１１３−１２６，Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ；Ｒｏｎａｌｄ  Ｓｉｍｏｎ，Ｍａｒｔｉｎａ  Ｍｉｒｌａｃｈｅｒ，ａｎｄ  Ｇｕｉｄｏ  Ｓａｕｔｅｒ」に見出すことができる。
【０１６６】
本発明の文脈において、表現「Ｗｎｔシグナル伝達経路の活性化」は、特に、例えばｃ−ｍｙｃ、サイクリン  Ｄ、ＴＣＦ１、ＬＥＦ１、ＰＰＡＲδ、ｃ−ｊｕｎ、ｆｒａ−１、ＭＭＰ７、Ａｘｉｎ２、ＩＴＦ−２、ＣＤ４４、ＢＭＰ４、サバイビン、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ１８、ＦＧＦ９、ＦＧＦ２０、Ｊａｇｇｅｄ、ＤＫＫ１、ＬＧＲ５、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、及びＯＣＴ４を含む群から選択されるＷｎｔシグナル伝達経路の主要標的遺伝子の発現を活性化することを指す。
【０１６７】
本発明の文脈において、Ｗｎｔシグナル伝達経路にて役割を果たす前記少なくとも１つのタンパク質は、例えばフリズルド受容体（特にＦＺＤ４、５、６、７、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２）、Ｗｎｔリガンド（特にＷＮＴ１、２、３Ａ、５Ａ、７Ａ）、Ｗｎｔ阻害因子（特にＷＩＦ１）、分泌性フリズルド関連タンパク質（特にＳＦＲＰ３、４）、核β−カテニン、及びＴＣＦ／ＬＥＦファミリーメンバー（特にＬＥＦ１、ＴＣＦ７Ｌ２）を含む群から選択されてもよい。
【０１６８】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｗｎｔシグナル伝達経路」は、Ｗｎｔタンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：例えばＰ５６７０４、Ｏ００７５５、Ｑ９ＧＺＴ５、Ｏ００７４４、Ｑ９３０９８、Ｐ４１２２１、Ｑ９３０９７、Ｏ１４９０５、Ｏ１４９０４、Ｑ９ＵＢＶ４、Ｏ９６０１４、Ｑ９Ｈ１Ｊ７、Ｐ５６７０６、Ｑ９Ｙ６Ｆ９、Ｑ９Ｈ１Ｊ５、Ｐ５６７０５、Ｐ５６７０３、Ｐ０９５４４、又はＰ０４６２８）として既知のファミリーのタンパク質との相互作用を含む細胞シグナル伝達経路を意味する。
【０１６９】
一般的合成手順
式（Ｉａ）のアミドに関して例示する、本発明の化合物のための合成手順の以下の記載において、残基Ｘ、Ｌ及びＹのアミドは、存在する場合、上記に定義した意味を有する。
【０１７０】
【化１４】
2018076360.tif 000015
【実施例】
【０１７１】
１．前駆体の合成
１．１  Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトアミドの合成
【０１７２】
【化１５】
2018076360.tif 000016
【０１７３】
５−アミノ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（２６．０ｇ、１５０．１８６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（４１０ｍｌ）及び無水酢酸（１６．２ｍｌ、１．１５ｅｑ．）溶液を、１００℃で２時間撹拌した。
【０１７４】
続いて、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を１００ｍｌメタノールに溶解して、微量の無水酢酸を除去した。続いて、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をトルエンから再結晶化させた。得られた生成物を濾去し、高真空下で乾燥して、灰色−ベージュ色結晶（３０．５ｇ、収率９２．５％、純度９８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＣｌ4）：２．０４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．２０〜７．２３（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．３０〜７．３３（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．７４〜７．７５（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１０．１２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０１７５】
１．２  Ｎ−（２，２−ジフルオロ−６−ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトアミドの合成
【０１７６】
【化１６】
2018076360.tif 000017
【０１７７】
Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトアミド（１１．３９ｇ、５２．９３８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５０．４ｍｌ）に溶解した。得られた混合物に、発煙硝酸（６．１ｍｌ、３．３５ｅｑ．）の氷酢酸（２０．２ｍｌ、０．２８ｅｑ．）中の混合物を滴加した。滴加後、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。
【０１７８】
続いて、反応混合物を氷及び水の混合物中に注いだ。得られた沈殿を吸引濾過により濾去した。次いで、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラム上のカラムクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製した。生成物を単離し、真空下で濃縮して、黄色固体（６．７ｇ、収率４９％、純度１００％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＣｌ4）：２．０９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．７６（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．１５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１０．３３（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０１７９】
１．３  ２，２−ジフルオロ−６−ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミンの合成
【０１８０】
【化１７】
2018076360.tif 000018
【０１８１】
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−６−ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトアミド（６．７６ｇ、２５．９８５ｍｍｏｌ）をメタノール（６７６ｍｌ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却した。次いで、ナトリウムメチレート（メタノール中約２５％）（３０．３ｍｌ、５ｅｑ．）を加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、続いて５℃で２５分間撹拌した。次いで、氷酢酸（３７．２ｍｌ、２５ｅｑ．）を加えることにより反応を中断させた。
【０１８２】
溶媒を減圧下で除去した後、液体−油状残留物が形成された。最後の微量の溶媒を残りの氷酢酸と共に、トルエンとの２倍共蒸発により除去した。トルエンを加えた後、白色固体が沈殿し、これを吸引濾過により濾去した。濾液を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラム上のカラムクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５により精製した。同一の溶離液条件下での薄層クロマトグラフィーにより観察された第１のスポットを単離し、生成物を含む画分を収集し、真空下で濃縮し、乾燥して、橙色粉末を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；ＣＣｌ4）：６．９５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．７９（２Ｈ、ｓ、ＮＨ2）、７．９５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）。
【０１８３】
１．４  ２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５，６−ジアミンの合成
【０１８４】
【化１８】
2018076360.tif 000019
【０１８５】
２，２−ジフルオロ−６−ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン（７７０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥メタノール（１００ｍｌ）に溶解し、触媒としてラネーニッケルを使用して、室温で１時間水素化した。
【０１８６】
反応混合物をＣＥＬＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、真空下で濃縮した。紫色固体が沈殿し、これを減圧下で乾燥した。粗灰色生成物（５３０ｍｇ、収率５３％）をシリカゲルフラッシュカラム上のカラムクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製した。選択された画分を一緒にし、真空下で濃縮した。粗生成物を１．２５Ｍ塩化水素のエタノール溶液及び過剰の酢酸エチルを使用して、塩酸塩として沈殿させた。得られた縣濁液を一晩撹拌した。続いて固体を濾去した。その後、得られた２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５，６−ジアミン塩酸塩を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水性層をｐＨ８〜１０にアルカリ性化し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、乾燥して、茶色固体（純度９８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ4）：４．５２（４Ｈ、ｓ、２ｘＮＨ2）、６．５２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）。
【０１８７】
１．５  ２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−アミン臭化水素酸塩（ＩＩ）の合成
【０１８８】
【化１９】
2018076360.tif 000020
【０１８９】
５，６−ジアミノ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（４．９１ｇ、０．０２６１ｍｏｌ）の乾燥メタノール（９８ｍｌ）溶液に、臭化シアン（３．２３ｇ、１．３ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
【０１９０】
続いて、反応混合物を真空下で濃縮した。次いで、残留物をジクロロメタンで洗浄し、沈殿を濾去し、乾燥して茶色固体（６．７２ｇ、収率８８％、純度９８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ4）：７．４７（２Ｈ、ｓ、２ｘＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．４６（２Ｈ、ｓ、ＮＨ2）、１２．５８（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０１９１】
２．最終化合物（Ｉ）の合成
２．１  一般的手順１
【０１９２】
【化２０】
2018076360.tif 000021
【０１９３】
ＩＩ（１−２ｅｑ．）の乾燥ＤＭＦ、ジオキサン又はジクロロメタン溶液、特に乾燥ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（３〜１０ｍｌ）溶液に、ＩＶ（１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＨＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（１−１．４ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（１−５ｅｑ．）又はトリエチルアミン（５ｅｑ．）、特にＤＩＰＥＡ、及び任意選択でＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）（０．１ｅｑ．）も加えた。反応温度は、通常、室温〜８５℃の範囲内、特に室温であった。反応を、通常、一晩（これは、本明細書で使用されるように、反応速度に応じておよそ１２〜２４時間の継続時間を特定する）進行させた。
【０１９４】
反応の完了後、反応溶液を、以下を含む１つ以上の後処理に供した：
Ａ）有機溶媒で抽出：反応から得られた残留物を有機溶媒（酢酸エチル又はジクロロメタン等の）に溶解し、水性５％ＮａＨＣＯ3、水性５％クエン酸及び水で少なくとも１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。
Ｂ）クロマトグラフィー：反応から得られた粗生成物を、規定の溶離液の割合を有する、シリカゲルフラッシュカラム上のカラムクロマトグラフィー、又は分取ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、又は分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により精製した。反応の完了後、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＨ＝８０：１＋１滴のＨＯＡｃ）により精製した。
Ｃ）再結晶化：粗生成物をエタノール（活性炭を有する）から再結晶化させた。
Ｄ）沈殿：反応の完了後、反応混合物を水、ヘキサン又はＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈し、及び／又は氷水中に注ぎ、形成した沈殿を濾去した。
Ｅ）洗浄：得られた固体（例えば、濾過により得られた）を水、水性ＨＣｌ又はＮａ2ＣＯ3溶液及び／又は有機溶媒で洗浄した。
Ｆ）懸濁させた後、濾過：粗生成物をＥｔ2Ｏ（ジエチルエーテル（ｅｔｈｙｅｔｈｅｒ）中に懸濁させ、濾去し、乾燥した。
Ｇ）中和及び回収：反応の完了後、溶媒を真空蒸発させ、水を加え、沈殿が形成した。３％アンモニア水溶液、又は代替的に炭酸水素ナトリウム溶液を、ｐＨ＝８となる迄、縣濁液に加えた。３０分間の撹拌後、沈殿を濾去し、又は溶解した生成物を抽出した。
【０１９５】
２．２  Ｎ−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）チアゾール−４−カルボキサミド（１）の合成
【０１９６】
【化２１】
2018076360.tif 000022
【０１９７】
２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−アミン（３．２８ｍｍｏｌ）及び２−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）チアゾール−４−カルボン酸（３．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（３．２８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液及び水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル／酢酸エチルを用いて精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ｄ6；ＣＣｌ4）：７．４８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．５４〜７．５９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．７０〜７．７６（１Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．８０〜７．８３（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．３５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−チアｚｏｌ）、１１．１４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．４９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１３．１２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０１９８】
２．３  一般的手順２
【０１９９】
【化２２】
2018076360.tif 000023
【０２００】
ＩＩ（１〜１．５ｅｑ．）をＩＶ（１ｅｑ．）の乾燥ピリジン（１〜３ｍｌ）中の縣濁液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。
【０２０１】
反応の完了後、必要な場合、反応溶液を上記に定義したような後処理に供した。
【０２０２】
２．４  Ｎ−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンズアミド（４９）の合成
【０２０３】
【化２３】
2018076360.tif 000024
【０２０４】
塩化ベンゾイル（０．１７９ｇ、１．５ｅｑ．）をＩＶ（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（３ｍｌ）中の縣濁液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、形成した沈殿を濾去し、水で洗浄し、エタノールから再結晶化させて、純粋な生成物（０．１ｇ、収率３７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＣｌ4）：７．３２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．４４〜７．５４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．５４〜７．６４（１Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．１３（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１２．２９（２Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２０５】
２．５  一般的手順３
Ｉ（１〜１．５ｅｑ．）をＳＯＣｌ2（３〜５ｍｌ）中で２時間還流した。過剰のＳＯＣｌ2を真空蒸発させ、得られた残留物にピリジン（３ｍｌ）を加えた。次いで、混合物を１０分間撹拌し、ＩＶ（１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、必要な場合、反応溶液を上記に定義したような後処理に供した。
【０２０６】
２．６  Ｎ−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド（４２）の合成
【０２０７】
【化２４】
2018076360.tif 000025
【０２０８】
４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸（０．１０５ｇ、１．４３ｅｑ．）をＳＯＣｌ2（４ｍｌ）中で２時間還流した。過剰のＳＯＣｌ2を真空蒸発させ、得られた残留物にピリジン（３ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］−ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−アミン臭化水素酸塩（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩継続した。次いで、水（２５ｍｌ）を加え、得られた縣濁液を１時間撹拌した。得られた沈殿を濾去し、水で洗浄し、乾燥し、エタノール（活性炭を有する）から再結晶化させて、純粋な固体（９０ｍｇ、収率５２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ4）：２．９６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．３３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ベンゾイミダゾール）、１２．７８（２Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２０９】
２．７  一般的手順４
【０２１０】
【化２５】
2018076360.tif 000026
【０２１１】
Ｖ（１〜１．５ｅｑ．）を化合物６５（１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１，２−ジクロロエテン）（１５ｍｌ）中の縣濁液に加え、混合物を１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２ｅｑ．）、及び酢酸（０．５〜２ｍｌ）を加え、反応混合物を２日間撹拌した。反応の完了後、必要な場合、反応溶液を上記に定義したような後処理に供した。
【０２１２】
２．８  Ｎ−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（エチルアミノ）ベンズアミド（７７）の合成
【０２１３】
【化２６】
2018076360.tif 000027
【０２１４】
アセトアルデヒド（０．０１３ｍｌ、１．１ｅｑ．）を化合物６５（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍｌ）中の縣濁液に加え、混合物を１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、２ｅｑ．）及び酢酸（０．３ｍｌ）を加え、反応混合物を２日間撹拌した。次いで、混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＨ＝８０：１＋１滴のＨＯＡｃ）により精製して、純粋な生成物（２０．３ｍｇ、収率３９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２４（３Ｈ、ｔ、ＣＨ3）、３．１６（２Ｈ、ｑ、ＣＨ2）、６．２９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、６．５７（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．３２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ベンゾイミダゾール）、７．９３（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１１．４８（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．４０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２１５】
３．最終化合物の合成のための代替的手順
３．１  Ｎ−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（３８）の合成
【０２１６】
【化２７】
2018076360.tif 000028
【０２１７】
化合物２９（０．１ｇ、０．２４８６ｍｍｏｌ）及び（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ボロン酸（０．６１２ｇ、１．５ｅｑ）をＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）中に懸濁させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０３ｇ、０．２ｅｑ）及び２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（０．５ｍｌ、４ｅｑ．）を加えた。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌し、続いて酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物（４ｍｇ、収率４％）を得た。
【０２１８】
３．２  Ｎ−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（８０）の合成
【０２１９】
【化２８】
2018076360.tif 000029
【０２２０】
ＩＶ（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．５７ｅｑ．）の存在下、クロロホルム中でシクロヘキサンカルボニルクロリド（３２μｌ、１．１ｅｑ．）と共に２日間の間還流した。続いて、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）により精製して、純粋な生成物（０．０４ｇ、収率６１％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２６〜１．３５（５Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、１．３８〜１．４２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、１．５１〜１．８６（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、３．０７〜３．４５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、７．１８（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．３１（１Ｈ、ｓ、Ｃｈ−ａｒｏｍ．）、１１．３６（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．１１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２２１】
３．３  ４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンズアミド（６０）の合成
【０２２２】
【化２９】
2018076360.tif 000030
【０２２３】
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−ニトロベンズアミド（０．３２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）中に懸濁させ、ヒドラジン水和物（０．３ｍｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．１６ｇ）を縣濁液に加え、混合物を１．５時間の間、還流した。次いで、触媒を濾去し；溶液を乾燥する迄、真空中で蒸発させた。残留物を水で洗浄して、純粋な生成物（０．２３ｇ、収率７９％）を得た。ＮＭＲ  1Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：５．６８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、６．６８（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．２４（２Ｈ、ｓ、ＮＨ2）、７．８６（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１１．３７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．３１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２２４】
４．中間体の合成
４．１  エチル２−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【０２２５】
【化３０】
2018076360.tif 000031
【０２２６】
エチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（１２ｇ、７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５０ｍｌ、２０９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を加えた。次いで、２−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾイルクロリド（１９ｇ、８４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、水（５０ｍｌ）を加え、ＴＨＦを減圧下で除去した。得られた残留物をＤＣＭ（ジクロロメタン）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）により精製した。生成物を白色固体（１２ｇ、３３ｍｍｏｌ、収率４８％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２８〜．１３３（３Ｈ、ｔ、ＣＨ3）、４．２６〜４．３３（２Ｈ、ｑ、ＣＨ2）、７．５１〜７．５７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．６８〜７．７４（１Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．７８〜７．８１（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．１４（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−チアゾール）、１３．１１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２２７】
４．２  ２−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）チアゾール−４−カルボン酸の合成
【０２２８】
【化３１】
2018076360.tif 000032
【０２２９】
エチル２−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）チアゾール−４−カルボキシレート（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１１０ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを減圧下で除去した。残留水性相を、１５％水性ＨＣｌを使用してｐＨ＝１〜２に酸性化した。沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥した。生成物を白色固体（１０．４ｇ、３１ｍｍｏｌ、収率＞９０％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．５１〜７．５７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．６８〜７．７４（１Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．７８〜７．８１（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．０６（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−チアゾール）、１３．０１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２３０】
４．３  エチル２−（（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【０２３１】
【化３２】
2018076360.tif 000033
【０２３２】
エチル２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−４−カルボキシレート（２ｇ、９，３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に溶解し、１，１，１−トリフルオロペンタン−２，４−ジオン（１．２ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加えた。反応混合物を還流下で３．５時間撹拌した。次いで、沈殿が形成する迄、ＥｔＯＨを一部、減圧下で除去した。沈殿を濾過により収集し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥した。生成物を薄黄色固体（２．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ、収率７１％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２８〜１．３３（３Ｈ、ｔ、ＣＨ3）、２．５８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、４．２５〜４．３２（２Ｈ、ｑ、ＣＨ2）、７．４５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−ピリミジン）、８．０４（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−チアゾール）、１２．３９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２３３】
４．４  ２−（（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸の合成
【０２３４】
【化３３】
2018076360.tif 000034
【０２３５】
エチル２−（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキシレート（２．１８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＬｉＯＨ（５５０ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）をＭｅＯＨ及び水（５２ｍｌ：１８ｍｌ）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ＝２に酸性化した。次いで、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。形成した沈殿を濾過により収集して、生成物を薄黄色固体（２ｇ、６．５ｍｍｏｌ、収率９９％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．６４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．５０（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−ピリミジン）、８．０３（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−チアゾール）、１２．３９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２３６】
４．５  エチル２−（（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレートの合成
【０２３７】
【化３４】
2018076360.tif 000035
【０２３８】
１−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）チオウレア（６．１３３ｇ、２８．６２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ中に懸濁させた。ブロモピルベート（６．６９９ｇ、３４．３５１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦに溶解し、混合物に滴加した。縣濁液が一掃され、室温で２時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮して、生成物を黄色がかった固体（１２．９ｇ、収率：＞１００％）として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３１０．９６
【０２３９】
４．６  ２−（（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−カルボン酸の合成
【０２４０】
【化３５】
2018076360.tif 000036
【０２４１】
エチル２−（（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート（９．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に懸濁させ、２Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿が形成した。更に２Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。ＨＣｌ（２Ｎ）を加えた後、沈殿が形成し、これを濾去し、水で洗浄した。沈殿を真空下で乾燥して、１１．５８ｇ（収率８９％）の純粋な生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：２８４，３６
【０２４２】
４．７  エチル５−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−１，２，４−チアジアゾール−３−カルボキシレートの合成
【０２４３】
【化３６】
2018076360.tif 000037
【０２４４】
２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＴＨＦ（１３０ｍｌ）に溶解し、２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。続いて、全揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残留物を氷水で粉砕した。形成した沈殿を濾過により収集し、乾燥した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製した。生成物を薄黄色固体（１．０５ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率４５％）として得、このままで更に使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３６１．８６；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．３１〜１．３６（３Ｈ、ｔ、ＣＨ3）、４．３４〜４．４１（２Ｈ、ｑ、ＣＨ2）、７，５６〜７，５８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍａｔ）、７．７５〜７．８１（１Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍａｔ）、７．８８〜７．９２（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ−ａｒｏｍａｔ）、１３．９７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２４５】
４．８  ５−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−１，２，４−チアジアゾール−３−カルボン酸の合成
【０２４６】
【化３７】
2018076360.tif 000038
【０２４７】
エチル５−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−１，２，４−チアジアゾール−３−カルボキシレート（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＬｉＯＨ（２４４ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）をＥｔＯＨ及びＨ2Ｏ（３：１）の混合物（４０ｍｌ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を、１０％ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ＝５に酸性化した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。氷浴で冷却した後、沈殿が形成し、これを濾去し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。生成物を白色固体（６３８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率６６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３３３．８７
【０２４８】
４．９  エチル２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシレートの合成
【０２４９】
【化３８】
2018076360.tif 000039
【０２５０】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルボロン酸（２．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をＤＭＥ（１７０ｍｌ）中で懸濁させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１７．１ｍｌ、３４．２ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加えた。反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。次いで、ＤＭＥを減圧下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜８：２）により精製した。生成物を含む画分を収集し、真空下で濃縮した。生成物を黄色油（４７２ｍｇ、純度：約５０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：２５９．１０
【０２５１】
４．１０  ２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）オキサゾール−４−カルボン酸の合成
【０２５２】
【化３９】
2018076360.tif 000040
【０２５３】
エチル２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシレート（４７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の、ＴＨＦ及びＨ2Ｏの混合物（２：１；１５ｍｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４０２ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空下で濃縮し、水（５０ｍｌ）及びＥｔ2Ｏ（５０ｍｌ）に分配した。水性層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２〜３に酸性化した。得られた水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃによる抽出で得られた有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を茶色結晶固体（１６８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、収率４０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：２３１．８７
【０２５４】
４．１１  エチル２−（３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【０２５５】
【化４０】
2018076360.tif 000041
【０２５６】
エチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、１−イソシアナト−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の混合物を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。形成した沈殿を濾過により収集し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥した。生成物を白色固体（１．９ｇ、５ｍｍｏｌ、収率８６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３７６．１２
【０２５７】
４．１２  ２−（３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）チアゾール−４−カルボン酸の合成
【０２５８】
【化４１】
2018076360.tif 000042
【０２５９】
エチル２−（３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）チアゾール−４−カルボキシレート（１．５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．３ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２．３ｍｌ）を加えた後、固体が沈殿した。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥した。生成物を白色固体（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ、収率９５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３４８．０６
【０２６０】
４．１３  メチル３−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレートの合成
【０２６１】
【化４２】
2018076360.tif 000043
【０２６２】
２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（０．２６ｍｌ、１．２ｅｑ．）をメチル３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）中の縣濁液に滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、３０分間撹拌した。無色油が形成した。水／ピリジン溶液をデカントし、残留油をヘキサンで処理して、０．１６７ｇの無色沈殿を得、これを更に特徴付けることなく続く合成ステップにて使用した。
【０２６３】
４．１４  ３−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸の合成
【０２６４】
【化４３】
2018076360.tif 000044
【０２６５】
メチル３−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（０．１６ｇ）のエタノール、水及び水酸化カリウム（１５ｍｌ／１５ｍｌ／０．１５ｇ）の混合物の溶液に、１５分間還流した。続いて、エタノールを除去した。得られた溶液を水で希釈し、ＨＣｌでｐＨ＝３となる迄中和した。無色沈殿を濾去し、水で洗浄して、０．１１７ｇの純粋な生成物を得た。ＮＭＲ  1Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．４１（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．４９（１Ｈ、ｔ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．６５（１Ｈ、ｔ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．７３（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１２．２９（１Ｈ．ｓ、ＮＨ）、１２．９８（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、１４．０３（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２６６】
４．１５  エチル５−アセトアミド−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートの合成
【０２６７】
【化４４】
2018076360.tif 000045
【０２６８】
エチル５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートの無水酢酸中の懸濁液を、３０分間還流した。過剰の無水酢酸を蒸発させた。残留物に水を加え、混合物を一晩撹拌した。無色生成物をろ過で除き、水で洗浄し、乾燥して０．１３４ｇ（収率５３％）の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．３５（３Ｈ．ｔ．ＯＣＨ2ＣＨ3）、２．１２（３Ｈ、ｓ、ＣＯＣＨ3）、４．３（２Ｈ、ｑ、ＯＣＨ2ＣＨ3）、１１．７１（１Ｈ、ｓ、ＮＨＣＯ）、１３．７４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ−トリアゾール）。
【０２６９】
４．１６  ５−アセトアミド−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸の合成
【０２７０】
【化４５】
2018076360.tif 000046
【０２７１】
エチル５−アセトアミド−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ／Ｈ2Ｏ（０．０７９ｇ／５ｍｌ）溶液を６時間撹拌した。次いで、溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、無色沈殿を濾去し、乾燥して純粋な生成物（０．０７６ｇ、収率６９％）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（４０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．１２（３Ｈ、ｓ、ＣＯＣＨ3）、１１．６５（１Ｈ、ｓ、ＮＨＣＯ）、１３．６７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ−トリアゾール）。
【０２７２】
４．１７  （６−アミノ−２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの合成
【０２７３】
【化４６】
2018076360.tif 000047
【０２７４】
前述した一般的合成プロトコル１、Ｄ及びＣにより、化合物を上述したように合成した。
【０２７５】
他のカルボン酸誘導体を、例示的な合成プロトコルとして理解される前述した合成プロトコルと同様に合成した。
【０２７６】
５．最終化合物の合成のための代替的手順
５．１  ４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１５Ｂ）の合成
【０２７７】
【化４７】
2018076360.tif 000048
【０２７８】
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（ＸＸ）（１１０．０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌメタノールに溶解し、炭素上パラジウム（１０％／Ｃ、５３．３３ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応フラスコを水素でパージし、反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗固体を水で洗浄し、乾燥した。生成物を茶色固体（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率２８％）として得た。
【０２７９】
５．２  ３−（（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イル）カルバモイル）安息香酸（１８Ｂ）の合成
【０２８０】
【化４８】
2018076360.tif 000049
【０２８１】
エチル２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）オキサゾール−４−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の６ｍｌのＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１）溶液に、水酸化リチウム一水和物（Ｌｉｔｈｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）（５６％ＬｉＯＨ、２５ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、水性層を１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。得られた固体を濾去し、乾燥した。生成物を明茶色固体（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率４６％）として得た。
【０２８２】
５．３  Ｎ−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２０Ｂ）の合成
【０２８３】
【化４９】
2018076360.tif 000050
【０２８４】
（６−アミノ−２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン（３７，８２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の３ｍｌのキシレン及び１ｍｌのＤＭＦ中の縣濁液を、４時間還流した。反応混合物を凍結乾燥した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１）（ＰＬＣシリカゲル６０  Ｆ254、１ｍｍ）により精製した。最も高いスポットを単離し、上述したものと同一条件を用いて、第２の分取ＴＬＣにより精製した。生成物をベージュ色固体（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１６％）として得た。
【０２８５】
６．合成生成物の分析
分析ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳパラメータ：Ｗａｔｅｒｓ  ２７００  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ。１ｘＷａｔｅｒｓ  １５２５  Ｍｕｌｔｉｓｏｌｖｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ５μＬサンプルループ。カラム、ステンレス鋼２μｍプレフィルターを有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｏｎｙｘ（商標）Ｍｏｎｏｌｙｔｈｉｃ  Ｃ１８  ５０，２ｍｍ。溶離液Ａ、Ｈ2Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；溶離液Ｂ、ＭｅＣＮ。勾配、３．８０分間で５％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０．２０分間アイソクラチック、次いで０．０７分間で５％Ｂに戻り、次いで０．２３分間アイソクラチック；流速、０．６ｍＬ／分及び１．２ｍＬ／分。エレクトロスプレー源を有するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  シングル四重極質量分析計。ＭＳ方法、ＭＳ４＿１５ｍｉｎＰＭ−８０−８００−３５Ｖ；正／負イオンモード走査、１ｓでｍ／ｚ８０〜８００又は８０〜９００；キャピラリー電圧、３．５０ｋＶ；コーン電圧、３５Ｖ；乗数電圧、６５０Ｖ；プローブ及び脱溶媒ガス温度、各々１２０℃及び３００℃。Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７二重λ吸光度検出器を２５４ｎｍに設定。ソフトウエア：Ｗａｔｅｒｓ  Ｍａｓｓｌｙｎｘ  Ｖ４．０。
【０２８６】
７．例示的な本発明の化合物
表１：例示的な化合物。カラム「ＣＫ１δアッセイ」及び「ＣＫ１εアッセイ」内に記号は、以下の意味を有する：＋＋＋：ＩＣ50＜２００ｎＭ、＋＋：ＩＣ50  ２００〜１０００ｎＭ、＋：ＩＣ50＞１μＭ、各々、下記に記載するキナーゼアッセイに従って決定した。カラム「ＨＨアッセイ」内の記号は、以下の意味を有する：＋＋＋：ＩＣ50≦５００ｎＭ、＋＋：ＩＣ50＞５００〜１０００ｎＭ、＋：ＩＣ50  １〜１５μＭ、各々、下記に記載するヘッジホッグレポーターアッセイに従って決定した。カラム「Ｗｎｔアッセイ」内に記号は、以下の意味を有する：＋＋＋：ＩＣ50＜５μＭ、＋＋：ＩＣ50  ５〜２０μＭ、各々、下記に記載するＷｎｔレポーターアッセイに従って決定した。カラム「一般的手順／処理後」内の指示は、上述したプロトコルを指す。
【０２８７】
【表１】
2018076360.tif 000051
【０２８８】
【表２】
2018076360.tif 000052
【０２８９】
【表３】
2018076360.tif 000053
【０２９０】
【表４】
2018076360.tif 000054
【０２９１】
【表５】
2018076360.tif 000055
【０２９２】
【表６】
2018076360.tif 000056
【０２９３】
【表７】
2018076360.tif 000057
【０２９４】
【表８】
2018076360.tif 000058
【０２９５】
【表９】
2018076360.tif 000059
【０２９６】
【表１０】
2018076360.tif 000060
【０２９７】
【表１１】
2018076360.tif 000061
【０２９８】
【表１２】
2018076360.tif 000062
【０２９９】
【表１３】
2018076360.tif 000063
【０３００】
【表１４】
2018076360.tif 000064
【０３０１】
【表１５】
2018076360.tif 000065
【０３０２】
【表１６】
2018076360.tif 000066
【０３０３】
【表１７】
2018076360.tif 000067
【０３０４】
【表１８】
2018076360.tif 000068
【０３０５】
【表１９】
2018076360.tif 000069
【０３０６】
【表２０】
2018076360.tif 000070
【０３０７】
【表２１】
2018076360.tif 000071
【０３０８】
【表２２】
2018076360.tif 000072
【０３０９】
【表２３】
2018076360.tif 000073
【０３１０】
【表２４】
2018076360.tif 000074
【０３１１】
【表２５】
2018076360.tif 000075
【０３１２】
【表２６】
2018076360.tif 000076
【０３１３】
【表２７】
2018076360.tif 000077
【０３１４】
【表２８】
2018076360.tif 000078
【０３１５】
【表２９】
2018076360.tif 000079
【０３１６】
【表３０】
2018076360.tif 000080
【０３１７】
【表３１】
2018076360.tif 000081
【０３１８】
【表３２】
2018076360.tif 000082
【０３１９】
【表３３】
2018076360.tif 000083
【０３２０】
【表３４】
2018076360.tif 000084
【０３２１】
【表３５】
2018076360.tif 000085
【０３２２】
【表３６】
2018076360.tif 000086
【０３２３】
【表３７】
2018076360.tif 000087
【０３２４】
【表３８】
2018076360.tif 000088
【０３２５】
【表３９】
2018076360.tif 000089
【０３２６】
【表４０】
2018076360.tif 000090
【０３２７】
【表４１】
2018076360.tif 000091
【０３２８】
【表４２】
2018076360.tif 000092
【０３２９】
【表４３】
2018076360.tif 000093
【０３３０】
８．本発明の更なる例示的な化合物
表２：更なる例示的な化合物。カラム内の記号は、表１と同一の意味を有する。
【０３３１】
【表４４】
2018076360.tif 000094
【０３３２】
【表４５】
2018076360.tif 000095
【０３３３】
【表４６】
2018076360.tif 000096
【０３３４】
【表４７】
2018076360.tif 000097
【０３３５】
【表４８】
2018076360.tif 000098
【０３３６】
９．本発明の例示的な化合物に関するＮＭＲデータ：
４：ＮＭＲ  1Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．１２（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−ベンゾイミダゾール）、７．２４（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−ベンゾイミダゾール）、７．４７（３Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．９０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．２９（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−チアゾール）、１０．６２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１１．２３（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３３７】
１７：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＣｌ4）：７．５０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚ．）、７．５７〜７．６３（２Ｈ、ｍＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．７４〜７．８０（１Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．９１〜７．９４（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１２．３６（２Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３３８】
４４：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＣｌ4）：７．３３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ベンゾイミダゾール）、８．６４（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−チアゾール）、９．２０（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−チアゾール）、１１．０８（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．４０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３３９】
５０：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．６７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．３１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ベンゾイミダゾール）、７．３９〜７．５４（３Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．６１〜７．７４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１２．２６（２Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３４０】
５１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．４９（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．６１（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．６７（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１１．２１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．４８（２Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１４．６５（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３４１】
５２：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．４２（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．５１（１Ｈ、ｔ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．６７（１Ｈ、ｔ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．７７（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１１．１５（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．４３（２Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１４．６４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３４２】
５３：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．５４（１Ｈ、ｔ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．６３（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．０７（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．１５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１１．３０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．４８（２Ｈ、ｓ、２×ＮＨ）、１４．５１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３４３】
５４：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．１３（２Ｈ、ｔ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．３３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．５２〜７．５９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１２．４０（２Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３４４】
５５：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＣｌ4）：７．３２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ベンゾイミダゾール）、８．６１（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−チアゾール）、１１．０〜１２．５（２Ｈ、ｓ、２×ＮＨ）。
【０３４５】
５６：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．８９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．１３（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．３４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．４１（１Ｈ、ｔ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．７１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１２．１３（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．３７（１Ｈ、ｓ  ＮＨ）。
【０３４６】
５８：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．３２（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．３７（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１２．５１（２Ｈ、ｓ、２×ＮＨ）。
【０３４７】
５９：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．７４（１Ｈ、ｔ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．８９（１Ｈ、ｔ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．０８（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．２７（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．３２（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．６１（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１１．３２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．５３（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３４８】
６１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．４２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．３４（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．３９（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１１．４１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．５１（２Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１４．２８（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３４９】
７４：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．１６（６Ｈ、ｔ、２*ＣＨ3）、３．３９（４Ｈ、ｑ、２×ＣＨ2）、６．４４（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、６．５７（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．０７（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．９２（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１１．７８（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．７２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３５０】
７５：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：３．０３（６Ｈ、ｓ、２×ＣＨ3）、６．５０（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、６．６０（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．０９（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．９１（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１１．７１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．３２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３５１】
７６：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：４．３６（２Ｈ、ｄ、ＣＨ2）、６．５９（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、６．９４（１Ｈ、ｔ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．１９〜７．３５（６Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．８９（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１１．４０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．３１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３５２】
７８：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．４７〜７．５１（１Ｈ、ｍ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．４５（１Ｈ、ｄｔ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．７２（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、９．２３（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１２．４０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３５３】
８１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＣｌ4）：７．３２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ベンゾイミダゾール）、７．６２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ−チエン．）、７．７５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ−チエン．）、８．２７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ−チエン．）、８．４９（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−チアゾール）、１１．２９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．４２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３５４】
８９：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．４４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．３９（２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ）、７．４２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．１０（２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１１．５６〜１１．９２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．３２〜１２．６４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１３．７０〜１４．９４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３５５】
９０：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．８９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．０６（２Ｈ．ｄｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．３６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．２０（２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１１．２１〜１２．９０（２Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１３．３７〜１３．９４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３５６】
９１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ベンゾイミダゾール）、７．５８（２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．２２（２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１１．４０〜１２．９５（３Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３５７】
９２：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３２（２Ｈ、ｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、７．３６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．３０（２Ｈ、ｄｄ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１１．２２〜１２．８０（２Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１３．１７〜１４．４９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３５８】
９５：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．１６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．４２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、１１．２３（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１１．７９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１２．４９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１４．０５（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０３５９】
９６：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．４１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ−ａｒｏｍ．）、８．６４（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−トリアゾール）、１２．８０〜１３．２０（３Ｈ、ｓ、３×ＮＨ）。
【０３６０】
１０．阻害能力の決定；カゼインキナーゼアッセイ：
基質ＣＫ１ｔｉｄｅ（ペプチドＨＡＡＩＧＤＤＤＤＡＹＳＩＴＳ−ＮＨ2）を基本反応緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ3ＶＯ4、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ）中で、濃度２０μＭで新たに調製した。組み換えタンパク質カゼインキナーゼ１δ（ＣＳＫＮ１Ｄ）を濃度５ｎＭで基質溶液に加え、穏やかに混合した。ＤＭＳＯ中の本発明の化合物の希釈シリーズを反応混合物に加え、２０分後、ＡＴＰ及び33Ｐ−ＡＴＰ（比活性０．０１μＣｉ／μｌ最終）の混合物を加え、最終濃度１０μＭとした。反応を２５℃で１２０分間行った後、反応物をＰ８１イオン交換濾紙上にスポットした。０．７５％リン酸中でフィルターを洗浄することにより、非結合リン酸塩を除去した。活性酵素を含む対照反応由来のバックグラウンドの減算後、キナーゼ活性データを、ビヒクル（ＤＭＳＯ）反応と比較した、試験サンプル中の残留キナーゼ活性のパーセントとして表した。ＩＣ50値及び曲線適合は、プログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して得た。
【０３６１】
上記のアッセイを、カゼインキナーゼ１εに対する本発明の化合物の阻害能力の決定にも使用し、ここでＣＳＫＮ１Ｄの代わりに、組み換えタンパク質カゼインキナーゼ１ε（ＣＳＫＮ１Ｅ）を濃度３０ｎＭで基質溶液に加え、穏やかに混合した。
【０３６２】
上記の表１及び２は、ＣＫ１δ及びεキナーゼアッセイにおける化合物の結果の概要を提供する。
【０３６３】
１１．癌細胞ラインのパネルに対する増殖阻害の決定；増殖アッセイ
細胞成長に対する本発明の化合物（以下では：「試験化合物」）の阻害能力を決定するために、異なる濃度の試験化合物で処理した、又は未処理のまま残した癌細胞をマイクロタイタープレート上に播種し、７２時間後、細胞数の等価物としてのタンパク質含有量を決定した。
【０３６４】
試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、培地中の最終濃度０．１％ＤＭＳＯで細胞培地中の予備希釈物を調製した。試験化合物の希釈、細胞ラインの連続培養、及びアッセイ中の使用のための細胞培地は、細胞ライン供給業者により推薦された細胞ライン特異的培地であり、上述した３つの用途の全部で同一であった。播種した癌細胞の、本発明者らの予備成長期間である２４時間後、試験化合物含有培地、又は対照としての０．１％ＤＭＳＯを含む培地を細胞に加えた。細胞を３７℃で７２時間成長させた。加えて、全ての実験は、２４時間の回収期間の直後の測定のために処理された細胞を有する数個のプレートを含んでいた。これらのプレートは、処理前に存在した、時間０における細胞数に関する情報を含み、細胞毒性及び／又は成長阻害効果を計算する役割を果たした。
【０３６５】
処理後、１０％ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）を加えることにより、細胞を沈殿させた。固定化前に、培地を吸引した。４℃で１時間インキュベートした後、プレートを４００μｌの脱イオン水で２回洗浄した。次いで、細胞を１００μｌの０．０８％ｗｔ／ｖ  ＳＲＢ（スルホローダミン）で染色した。プレートを少なくとも３０分間静置させ、１％酢酸で６回洗浄して、非結合染色剤を除去した。プレートを室温で放置して乾燥させ、結合ＳＲＢを１００μｌの１０ｍＭトリス塩基により可溶化した。光学密度の測定は、Ｖｉｃｔｏｒ  ２プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）上にて５６０ｎｍで行った。
【０３６６】
抗癌剤の効果を表す１つの一般的方法は、試験薬剤の存在下での細胞生存率及び残存を、％処理／対照×１００として測定することである。生存率と用量との間の関係は、用量応答曲線と呼ばれている。それらの用量応答曲線は、Ｏｎｃｏｌｅａｄ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ、Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙにより開発されたアルゴリズムを使用することにより決定し、これは商業的なアプリケーション、例えばＸＬｆｉｔ（商標）（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、ＵＫ）アルゴリズム「２０５」と比較することができる。所定の試験化合物が細胞成長を阻害する効能は、ＩＣ50値（細胞成長の５０％阻害に必要な薬物濃度）として特定された。
【０３６７】
以下の細胞ラインを用いて、上述したように決定した実施例５６の化合物のＩＣ50は、全ての場合において１μＭ以下であった：２２ＲＶ１（前立腺）、５６３７（膀胱）、７８６Ｏ（腎臓）、Ａ２０４（筋肉）、Ａ２７８０（卵巣）、Ａ３７５（皮膚）、Ａ４３１（皮膚）、Ａ５４９（肺）、Ａ６７３（筋肉）、ＡＣＨＮ（腎臓）、ＡＳＰＣ１（膵臓）、ＢＴ２０（乳房）、ＢＸＰＣ３（膵臓）、Ｃ３３Ａ（子宮頸部）、ＣＡＫＩ１（腎臓）、ＣＡＬＵ６（肺）、ＣＡＳＫＩ（子宮頸部）、ＣＬＳ４３９（膀胱）、ＣＯＬＯ２０５（大腸）、ＤＬＤ１（大腸）、ＤＵ１４５（前立腺）、ＥＦＯ２１（卵巣）、ＥＪ２８（膀胱）、ＨＣＴ１１６（大腸）、ＨＣＴ１５（大腸）、ＨＥＫ２９３（腎臓）、ＨＥＬＡ（子宮頸部）、ＨＥＰＧ２（肝臓）、ＨＳ７２９（筋肉）、ＨＳ５７８Ｔ（乳房）、ＨＴ１０８０（結合組織）、ＨＴ２９（大腸）、ＩＭＲ９０（肺）、ＩＧＲＯＶ１（卵巣）、Ｊ８２（膀胱）、ＪＡＲ（胎盤）、ＪＥＧ３（胎盤）、ＪＩＭＴ１（乳房）、ＬＯＶＯ（大腸）、ＭＣＦ７（乳房）、ＭＤＡＭＢ４３５（皮膚）、ＭＤＡＭＢ４３６（乳房）、ＭＤＡＭＢ４６８（乳房）、ＭＧ６３（骨）、ＭＨＨＥＳ１（骨）、ＭＩＡＰＡＣＡ２（膵臓）、ＭＴ３（乳房）、ＮＣＩＨ２９２（肺）、ＮＣＩＨ３５８Ｍ（肺）、ＮＣＩＨ４６０（肺）、ＮＣＩＨ８２（肺）、ＯＶＣＡＲ３（卵巣）、ＯＶＣＡＲ４（卵巣）、ＰＡＮＣ１（膵臓）、ＰＡＮＣ１００５（膵臓）、ＰＣ３（前立腺）、ＰＬＣＰＲＦ５（肝臓）、ＲＤ（筋肉）、ＲＤＥＳ（骨）、ＳＡＯＳ２（骨）、ＳＦ２６８（脳）、ＳＦ２９５（脳）、ＳＫＢＲ３（乳房）、ＳＫＨＥＰ１（肝臓）、ＳＫＬＭＳ１（子宮）、ＳＫＭＥＬ２８（皮膚）、ＳＫＭＥＬ５（皮膚）、ＳＫＮＡＳ（脳）、ＳＫＮＳＨ（脳）、ＳＮＢ７５（脳）、ＳＷ６２０（大腸）、Ｔ２４（膀胱）、ＴＥ６７１（筋肉）、Ｕ２ＯＳ（骨）、Ｕ８７ＭＧ（脳）。ＵＭＵＣ３（膀胱）、ＳＫＯＶ３（卵巣）、以下の場合では、１００ｎＭ以下であった：Ａ２７８０（卵巣）、Ａ３７５（皮膚）、Ａ６７３（筋肉）、ＢＸＰＣ３（膵臓）、ＣＡＬＵ６（肺）、ＥＪ２８（膀胱）、ＨＣＴ１１６（大腸）、ＨＣＴ１５（大腸）、ＪＡＲ（胎盤）、ＬＯＶＯ（大腸）、ＭＣＦ７（乳房）、ＭＤＡＭＢ４３５（皮膚）、ＭＧ６３（骨）、ＭＨＨＥＳ１（骨）、ＮＣＩＨ３５８Ｍ（肺）、ＰＣ３（前立腺）、ＳＦ２９５（脳）、ＳＫＭＥＬ５（皮膚）、ＳＫＮＡＳ（脳）。
【０３６８】
１２．足場非依存性成長、軟寒天コロニー形成の阻害
足場非依存性成長を分析するために、細胞を、標準的なプロトコルに従って、１２−ウェルプレート内にて、０．５％底部選択寒天（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上の０．４％選択寒天（登録商標）中に播種した。８０００ＰＡＮＣ１細胞を４００μｌ選択寒天中に播種し、本発明による化合物又は対照としてのＤＭＳＯを、４００μｌの増殖培地の最終容積で、頂部寒天上に加えた。培養物を５％ＣＯ2の加湿雰囲気下にて３７℃で２１日間成長させた。新鮮な成長培地を、完全な乾燥に対抗して週に２回加えた。軟寒天培養物中のコロニー成長を、Ｃｏｌｏｎｙ  Ｃｏｕｎｔｅｒソフトウエア（Ｍｉｃｒｏｔｅｃｈ  Ｎｉｔｉｏｎ）を使用して定量化した。
【０３６９】
培養物の添加に応じて、プレートは癌細胞コロニーの成長を示し、いくつかのコロニーは、全ての癌細胞コロニー（前記ウェル内）に関する中央径よりもおよそ４倍以上大きい直径を有するマクロコロニーに発達した。本発明の化合物によるコロニー形成全体（マクロコロニー形成を含む）及びマクロコロニー形成単独の両方の阻害を決定した。結果を図１に示す。この細胞ラインのマクロコロニーは希であるが、高いコロニー形成能を有し、ヘッジホッグシグナル伝達経路の高い活性を有する腫瘍開始細胞であった。これらのマクロコロニーのインビトロでの阻害は、腫瘍を有する患者内での癌幹細胞阻害に関連付けて解釈することができる（Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，２０１１，４，２１８−２３３）。
【０３７０】
成長培地ストック溶液（滅菌、４℃で保管）：２ｘＤＭＥＭ、ＧＩＢＣＯ粉末：２６．７６ｇＤＭＥＭ粉末（ＧＩＢＣＯ、４．５ｇ／ｌブドウ糖を有する）、７，４ｇ  ＮａＨＣＯ３、２２０ｍｇピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ、１１．０ｍｇ／ｍｌ溶液）；水に溶解、２Ｍ  ＨｅｐｅｓでｐＨを７．２に調整；最終容積１リットル。２ｘＤＭＥＭ、ＰＡＡ粉末：２７ｇ  ＤＭＥＭ粉末（ＰＡＡ  Ａｒｔ．Ｎｏ．Ｇ０００６、３０１０、４，５ｇ／ｌブドウ糖を有する、ピルビン酸ナトリウムを有する）、７，４ｇ  ＮａＨＣＯ３；水に溶解、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを６，８〜７，５に調整；最終容積１リットル。
【０３７１】
使用前、５０ｍｌのＦＢＳ及び５ｍｌのＰｅｎＳｔｒｅｐ（１００ｘストック）を２００ｍｌのアリコートに加える；この２ｘ培地を４℃で最長６〜８週間保管する。
【０３７２】
１％（底部）及び０，８％（頂部）選択寒天の２ｘストック溶液：１００ｍｌ水中、各々、１ｇ又は０．８ｇの選択寒天（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａｒｔ．Ｎｏ．３０３９１−０２３）（各々、＝１％又は０．８％最終）。必要時迄４℃で保管する。
【０３７３】
底部寒天（＝０．５％寒天最終濃度）：「１％選択寒天」−ストックをマイクロ波内で融解する；水浴内で４２℃に冷却する；２ｘ  ＤＭＥＭを３７℃に暖める；選択寒天及び２ｘ  ＤＭＥＭ溶液１：１を混合する（泡を避ける）；８００μｌ寒天／ＤＭＥＭミックスを各ウェルに蒔く；冷まし、完全に硬化させ（室温）使用前に４℃で２週間迄保管することができる。
【０３７４】
頂部寒天（＝０．４％寒天最終濃度、細胞を含む）；「０，８％選択寒天」−ストックをマイクロ波内で融解する；水浴内で４０℃に冷却する；２ｘ  ＤＭＥＭを３７℃に暖める；底部寒天プレートを室温に暖まらせる（又は３７℃インキュベーター内で暖める）；選択寒天及び２ｘ  ＤＭＥＭ溶液１：１を混合する（泡を避ける）；アリコート寒天／ＤＭＥＭミックスを１５ｍｌ管内に等分し、４０℃で保管する；細胞をトリプシン処理し、細胞数を決定する；８０００細胞／ウェルを寒天／ＤＭＥＭミックスに加える；管を穏やかに転回することにより再び混合し、プレートに出し；冷却させ、層流中で頂部寒天を硬化させる（約３０分間；室温）；４００μｌの培地（任意選択的な化学物質を含む）を頂部寒天上にピペットで移して、完全な乾燥を防止する；上清を適宜置き換える（例えば２ｘ／週）。
【０３７５】
１３．Ｗｎｔレポーターアッセイ
安定的にトランスフェクトしたヒトＨＥＫ２９３細胞内でＷｎｔレポーターアッセイを行った。Ｗｎｔ３ａタンパク質を投与することによりＷｎｔシグナル伝達を誘導し、ＣＣＦ４−ＡＭのβ−ラクタマーゼ仲介切断と、その後の蛍光検出により読み取った。
【０３７６】
ＣｅｌｌＳｅｎｓｏｒ  ＬＥＦ／ＴＣＦ−ｂｌａ  ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  ２９３Ｆ細胞（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ｋ１６７７）は、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  ２９３Ｆ細胞内に安定的に統合されたβ−カテニン／ＬＥＦ／ＴＣＦ結合配列の制御下にあるβ−ラクタマーゼレポーター遺伝子を含む。この細胞ラインを使用して、マウスＷｎｔ３ａ又はＬｉＣｌにより刺激された際、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達経路のアンタゴニストを検出することができる。β−ラクタマーゼの検出は、基質としてＣＣＦ４−ＡＭを用いて、ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ  ＦＲＥＴ−Ｂ／Ｇ  Ｌｏａｄｉｎｇ  Ｋｉｔ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ｋ１０９５）により可能である。
【０３７７】
培養培地：ＤＭＥＭ培地＋１０％透析ＦＢＳ（ＰＡＮ  ２１０２−Ｐ２９０３１０）、＋１％ＮＥＡＡ（ＰＡＡ  Ｍ１１−００３）、＋１％Ｐ／Ｓ（ペニシリン／ストレプトマイシン、ＰＡＡ  Ｐ１１−０１０）＋２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＰＡＡ  Ｓ１１−００１）、＋５μｇ／ｍｌブラストサイジン（ＰＡＡ  Ｐ０５−０１７）。
【０３７８】
アッセイ培地：Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ  １１０５８−０２１）＋０，５％透析ＦＢＳ（ＰＡＮ  ２１０２−Ｐ２９０３１０）、＋１％ＮＥＡＡ（ＰＡＡ  Ｍ１１−００３）、＋１％Ｐ／Ｓ（ＰＡＡ  Ｐ１１−０１０）、＋１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＰＡＡ  Ｓ１１−００１）、＋１ｍＭ  Ｎａ−ピルベート（ＰＡＡ  Ｓ１１−００３）。
【０３７９】
細胞（ＣｅｌｌＳｅｎｓｏｒ  ＬＥＦ／ＴＣＦ−ｂｌａ  ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  ２９３Ｆ、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｋ１６７７）を培養培地で分割して、アッセイの開始時に８０〜９０％のコンフルエンスに到達させた。
【０３８０】
アッセイの開始時、細胞を培養物から回収し、０，６６*１０＾６細胞／ｍｌの密度でアッセイ培地中に再懸濁した。続いて、６０μｌの細胞縣濁液をポリ−Ｄ−リシン９６ウェルプレートの各ウェル内にピペットで移した（ＢＤ  ＃３５４６４０、垂直の列は、１〜１２とマーキングし、水平のレーンは、Ａ〜Ｈとマーキングした）、
【０３８１】
【表４９】
2018076360.tif 000099
【０３８２】
続いて、プレートを３７℃で少なくとも２時間インキュベートした。
【０３８３】
Ｗｎｔ３ａで刺激するために、Ｗｎｔシグナル伝達経路をＬｉＣｌで一晩予備刺激する必要がある。続いて、８Ｍ  ＬｉＣｌ水溶液をアッセイ培地中で１：２００に希釈し、３０μｌの前記希釈ＬｉＣｌ溶液を適切なウェル内に蒔いた（下記のピペット操作スキーム参照）。次いで、プレートを３７℃で一晩インキュベートした。
【０３８４】
続いて、化合物及び対照を以下のように調製した：ｍＷｎｔ３ａ（Ｒ＆Ｄ  １３２４−ＷＮ、ＰＢＳ＋０，１％ＢＳＡに溶解して４０μｇ／ｍｌとした）を、アッセイ培地中で１：１００に希釈した（＝４００ｎｇ／ｍｌ）。化合物（Ｃｐｄ）をＤＭＳＯ中で１０ｍＭの濃度に希釈して、アッセイ培地中の希釈シリーズを調製し（最終濃度３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ及び０．０１μＭ）、これらを適切なウェル内にピペットで移した（下記のピペット操作スキーム参照）。各化合物の各希釈物に関して、３つの複製を試験した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０，３％であった。
【０３８５】
ＬｉＣｌ及びｍＷｎｔ３ａ刺激細胞を高コントロール（ＨＣ）として使用し、非刺激細胞を低コントロールとして使用し、ブランクを細胞フリー培地＋ｍＷｎｔ３ａから調製し、機能的コントロールを既知のＷｎｔ阻害剤（例えばＰＫＦ１１８−３１０）を用いて調製し、最終濃度は上記の通りであった。
【０３８６】
ピペット操作スキーム：
【０３８７】
【表５０】
2018076360.tif 000100
【０３８８】
続いて、ウェルを３７℃で５時間インキュベートした。
【０３８９】
ｔ＝２３時間にて、ＦＲＥＴ試薬ミックス（ＣＣＦ４−ＡＭ、ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃Ｋ１０９６を備えたＬｏａｄｉｎｇキット）を調製した；プレート当たり：１３８μｌの溶液Ｂ、１３，８μｌのＦＲＥＴ−試薬、及び２３００μｌの溶液Ｃ。２４μｌのＦＲＥＴ試薬ミックスを各ウェルに蒔いた後、プレートを暗所内で少なくとも２時間インキュベートした（一晩インキュベートすることが可能である）。続いて、プレートをＢＭＧ  ＦｌｕｏｒＳｔａｒ（登録商標）プレートリーダー内にて、４６０及び５２０ｎｍの発光波長と４０５ｎｍの励起波長とで測定した。
【０３９０】
化合物（ｃａｍｏｐｕｎｄｓ）の潜在的な細胞毒性を決定するために、プレートを遠心分離し、当該プレートを開けることにより上清を廃棄した。続いて、１００μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ及び５０μｌのＶｉａＬｉｇｈｔ（Ｌｏｎｚａ  ＃ＬＴ０７−３２１）溶解緩衝液を各ウェルに加えた後、室温（２５℃）で１０分間インキュベートした。続いて、１００μｌのＶｉａＬｉｇｈｔ試薬を各ウェルに加えた後、暗所内にて室温（２５℃）で２分間インキュベートした。任意選択で、２００μｌの得られた縣濁液を白色９６ウェルプレートに移動した。Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａプレートリーダーを用いて発光を測定した。
【０３９１】
１３．ヘッジホッグレポーターアッセイ
試験化合物がヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する効能を調べるため、Ｇｌｉ−レポーターアッセイを行った。
【０３９２】
「Ｇｌｉレポーター−ＮＩＨ３Ｔ３細胞ライン」は、ハツカネズミＮＩＨ３Ｔ３細胞（Ａｍｓｂｉｏから購入した細胞）内に安定的に統合されたＧｌｉ応答配列の制御下にあるホタルルシフェラーゼ遺伝子を含む。ルシフェラーゼ発現は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化と相関する。この細胞ラインを、ハツカネズミソニックヘッジホッグを用いた刺激、及びヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害剤を用いた処置に対するその応答に関して検証する。多重生存率アッセイを用いて、経路活性に対する阻害を細胞毒性から区別した。
【０３９３】
成長培地：ＤＭＥＭ、１０％子ウシ血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン５００μｇ／ｍｌジェネテシン（Ｇ４１８ストック５０ｍｇ／ｍｌ）。
【０３９４】
アッセイ培地：Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）低血清培地、０，５％子ウシ血清、１％非必須アミノ酸、１ｍＭ  Ｎａ−ピルベート、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン。
【０３９５】
２５．０００細胞／ウェルを白色９６ウェルプレート内にて１００μｌ成長培地中に播種し、３７℃及び５％ＣＯ2で一晩インキュベートした。上清を除去した後、試験化合物及び対照（既知のＧＬＩ阻害剤、例えばＧＡＮＴ−６１）を異なる濃度で、４５μｌの最終容積で加え、３７℃及び５％ＣＯ2で１時間インキュベートした。ヘッジホッグ経路の刺激のために、５μｌの１０μｇ／ｍｌ濃縮ハツカネズミソニックヘッジホッグ（ＳＨＨ）を細胞に加えた。最終濃度１μｇ／ｍｌ  ｍＳＨＨ及び０．１％ＤＭＳＯを、ウェル毎に到達させた。３７℃で２４時間インキュベートした後、細胞を生存率及びレポーター活性に関して調べた。
【０３９６】
生存率：処理細胞の生存率を決定するために、Ｐｒｏｍｅｇａ製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒキットを使用した。本質的に、生存細胞のプロテアーゼのみが、細胞−浸透性基質Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＡＦＣｏｕｍａｒｉｎ（ＧＦ−ＡＦＣ）を切断できる。この切断により、蛍光ＡＦＣが放出され、蛍光読み取り装置内で検出できる。このアッセイのために、１０μｌのＧＦ−ＡＦＣ基質（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒ、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ６０８２）を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒキットからの２ｍｌのアッセイ緩衝液中で希釈し、１０μｌのこの希釈物をウェル毎に細胞に加え、３７℃で３０分間インキュベートした。３８０〜４００ｎｍでの励起及び５０５ｎｍの発光により蛍光を測定した。
【０３９７】
レポーター活性：ホタルルシフェラーゼレポーター活性を、Ｐｒｏｍｅｇａ製のＯＮＥ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステムを用いて検出した。このアッセイのために、５０μｌのＯＮＥ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｅ６１２０、細胞溶解物緩衝液及びルシフェリンを含む）を各ウェルに加え、室温で５分間インキュベートした。発光をプレートリーダー内で検出し、これはレポーター活性の程度として機能した。
【図１】
2018076360.tif 000133
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月5日(2018.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2018076360.tif 000134
（式中、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、−Ｓ−Ｒ’’’、−ＳＯ−Ｒ’’’、ニトロ、−Ｎ（Ｒ’’’）2、−ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＮＨＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｒ’’’）、−ＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＳＯ2（Ｒ’’’）、及び−ＮＨ−ＳＯ2（Ｒ’’’）を含む群から独立して選択され、
前記基ＲがＣ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、又はＣ1~6−アルコキシの場合、前記基Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上の置換基Ｒ’’で置換されてもよく、
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルを含む群から独立して選択され；
ＲNは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ−Ｒ’’’、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ’’’）2、−ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＮＨＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｒ’’’）、−ＣＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｒ’’’）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ’’’）、−ＳＯ2（Ｒ’’’）、及び−ＮＨ−ＳＯ2（Ｒ’’’）を含む群から独立して選択され、Ｒ’’’は、上記に定義した通りであり、
前記基ＲNがアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルの場合、前記基ＲNは、上記に定義した１つ以上の置換基Ｒ’’’で置換されてもよく；
Ａは、*−Ｎ（Ｒa）ＣＯ−、*−ＣＯＮ（Ｒa）−、*−ＳＯ2Ｎ（Ｒa）−、及び*−Ｎ（Ｒa）−ＳＯ2−から独立して選択され、
Ｒaは、Ｈ及びＣ1~4−アルキルから選択され、
*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｘは、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｘは、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ1~6−アルキル、−Ｓ−Ｃ1~6−ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、Ｃ3~6−シクロアルキル、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＣＯＮＨ−、*−ＮＨ−、*−Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）−、*−Ｃ＝Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）−、*−ＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−、*−Ｃ1~4−アルキル−ＮＨ−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＣＯ−、*−ＳＯ2−、Ｃ1~4−アルキル、*−Ｃ1~2−アルキル−Ｏ−Ｃ1~2−アルキル−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、*−ＳＯ2ＮＨ−、*−ＮＨＳＯ2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｙは、任意選択でハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ1~6−アルキル、−Ｓ−Ｃ1~6−ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、Ｃ1~6−アルキル−ヘテロシクリル、シクロアルキル及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲYで置換されてもよい）
で表される化合物、又はその溶媒和物もしくは塩。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）
【化２】
2018076360.tif 000135
（式中、
Ｘは、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｘは、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ1~6−アルキル、−Ｓ−Ｃ1~6−ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、Ｃ3~6−シクロアルキル、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＣＯＮＨ−、*−ＮＨ−、*−Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）−、*−Ｃ＝Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）−、*−ＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−、*−Ｃ1~4−アルキル−ＮＨ−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＣＯ−、*−ＳＯ2−、Ｃ1~4−アルキル、*−Ｃ1~2−アルキル−Ｏ−Ｃ1~2−アルキル−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、*−ＳＯ2ＮＨ−、*−ＮＨＳＯ2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｙは、任意選択でハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ1~6−アルキル、−Ｓ−Ｃ1~6−ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、Ｃ1~6−アルキル−ヘテロシクリル、シクロアルキル及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲYで置換されてもよい）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその溶媒和物もしくは塩。
【請求項３】
Ｘは、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~6−アルコキシ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1~6−アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、Ｃ3~6−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｃ1~6−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ1~6−アルキル、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＮＨ−、*−ＮＨＣＨ2−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ＮＨＳＯ2−、*−ＳＯ2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Ｙは、任意選択でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、Ｃ1~6−ハロアルコキシ、Ｃ1~6−アルコキシ、Ｃ1~6−アルキル−モルホリニル、及びニトロを含む群から独立して選択される１つ以上のＲYで置換されてもよい、請求項１又は２に記載の化合物、又はその溶媒和物もしくは塩。
【請求項４】
１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−ピラゾール、１Ｈ−ピロール、ベンゼン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、シクロヘキセン、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、イミダゾール、１Ｈ−ピラゾール、ピラジン、ピリジン、キノリン、１−（ナフタレン−２−イル）エタン、チアゾール、メチルベンゼン及びチオフェンを含む群から独立して選択される環の二価の基であり、前記基Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ＯＨ、アセチル、メチルカルバモイル、メトキシ、ニトロ、−ＮＨ2、−ＮＥｔ2、−ＮＭｅ2、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯＯＨ、及び−ＣＮを含む群から独立して選択される１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＮＨ−、*−ＮＨＣＨ2−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ピリジニル−、−ＳＯ2−、及び*−ＮＨＳＯ2−を含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、Ｈ、フェニル、フリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオモルホリニル、及びモルホリニルを含む群から独立して選択され、前記基Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチルカルバモイル、シクロプロピル、２−モルホリノエチル、及びニトロを含む群から独立して選択される１つ又は２つのＲYで置換されてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物もしくは塩。
【請求項５】
Ｘは、
【化３】
2018076360.tif 000136
を含む群から独立して選択され
*は、中心部分に対する結合地点を特定し、＃は、Ｌに対する結合地点を特定し、基Ｘは、１つ以上のＲXで置換されてもよく；
Ｌは、独立して、結合又は*−ＮＨＣＯ−、*−ＮＨ−、*−ＮＨＣＨ2−、*−ＮＨＣＯＮＨ−、*−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、*−ピリジニル−、−ＳＯ2−、及び*−ＮＨＳＯ2−を含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Ｘに対する結合地点を特定し；
Ｙは、独立してＨ又は
【化４】
2018076360.tif 000137
を含む群から選択され
*は、Ｌに対する結合地点を特定し、基Ｙは、１つ以上のＲYで置換されてもよく；
又は
Ｘは、
【化５】
2018076360.tif 000138
を含む群から選択され、
*は、中心部分に対する結合地点を特定し、Ｌは結合であり、ＹはＨであり、基Ｘは、１つ以上のＲXで置換されてもよく；
各ＲYは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチルカルバモイル、シクロプロピル、２−モルホリノエチル、及びニトロを含む群から独立して選択され；
各ＲXは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ＯＨ、アセチル、メチルカルバモイル、メトキシ、ニトロ、−ＮＨ2、−ＮＥｔ2、−ＮＭｅ2、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＮを含む群から独立して選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物もしくは塩。
【請求項６】
以下の１つから選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物：
【表１】
2018076360.tif 000139
【表２】
2018076360.tif 000140
【表３】
2018076360.tif 000141
【表４】
2018076360.tif 000142
【表５】
2018076360.tif 000143
【表６】
2018076360.tif 000144
【表７】
2018076360.tif 000145
【表８】
2018076360.tif 000146
【表９】
2018076360.tif 000147
【表１０】
2018076360.tif 000148
【表１１】
2018076360.tif 000149
【表１２】
2018076360.tif 000150
【表１３】
2018076360.tif 000151
【表１４】
2018076360.tif 000152
【表１５】
2018076360.tif 000153
【表１６】
2018076360.tif 000154
又はその溶媒和物もしくは塩。
【請求項７】
以下の１つから選択される請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物：
【表１７】
2018076360.tif 000155
【表１８】
2018076360.tif 000156
【表１９】
2018076360.tif 000157
【表２０】
2018076360.tif 000158
【表２１】
2018076360.tif 000159
【表２２】
2018076360.tif 000160
【表２３】
2018076360.tif 000161
【表２４】
2018076360.tif 000162
【表２５】
2018076360.tif 000163
又はその溶媒和物もしくは塩。
【請求項８】
医薬としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物もしくは塩。
【請求項９】
自己免疫性炎症性疾患、ＣＮＳ疾患、睡眠障害、及び癌を含む増殖性疾患を含む群から選択される医療状態の処置又は予防における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物もしくは塩。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物おしくは塩、及び薬学的に許容される１つ以上の賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物もしくは塩を含む、自己免疫性炎症性疾患、ＣＮＳ疾患、睡眠障害、及び癌を含む増殖性疾患を含む群から選択される医療状態の処置又は予防のための医薬組成物であって、それを必要とする対象に投与される、医薬組成物。
【請求項１２】
自己免疫性炎症性疾患、ＣＮＳ疾患、睡眠障害、及び癌を含む増殖性疾患を含む群から選択される医療状態の処置又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物もしくは塩の使用。
【請求項１３】
Ａが−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
下記の式ＩＶの化合物を下記の式ＩＩの化合物とカップリングさせるステップ；
【化６】
2018076360.tif 000164
（式中、Ｙ、Ｌ及びＸは、上記に定義した通りであり、
Ｒ1はＮＨ2であり、かつＲ2はＣＯＯＨもしくはＣＯＯＣｌであるか、又はＲ2はＮＨ2であり、かつＲ1はＣＯＯＨもしくはＣＯＯＣｌであるかのいずれかである）
を含む、方法。