(57)【要約】      （修正有）【課題】比較的簡便かつ安価に製造することができる低分子化合物を有効成分とする、ライソゾーム病の予防又は改善剤の提供。【解決手段】式（Ｉ０）、式（II）などで表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの医薬的に許容される塩から選択される１種以上の化合物を含む、ライソゾーム病の予防又は改善剤。2018076274.tif 0001302018076274.tif 000131【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ０）；
【化１】
2018076274.tif 000122
［式中、Ｒ１はベンゼン環が非置換若しくは炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基、非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基、又はフェニル基若しくはシクロペンチル基が置換したメチレン又はエチレンを表し、前記フェニル基はさらに１以上のフェニル基で置換されていてもよく、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ６で表される有機オキシ基を表し、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
、一般式（II）；
【化２】
2018076274.tif 000123
［式中、Ｒ６は水素又はメチル基であり、Ｘは炭素数４〜６のアルキレン基、若しくは炭素数４のエーテル基であり、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
、及び、一般式（III）；
【化３】
2018076274.tif 000124
［式中、Ａはインドール若しくはナフタレンを表し、Ａがインドールのとき、インドールの３位及び５位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ａがナフタレンのとき、ナフタレンの１位及び７位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基を表し、該ベンジル基のベンゼン環は１又は２以上の炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
で表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む、ライソゾーム病の予防又は改善剤。
【請求項２】
ライソゾーム病がファブリー病であることを特徴とする請求項１に記載の予防又は改善剤。
【請求項３】
化合物（Ｉ０）が下記式（Ｉ）であることを特徴とする請求項１又は２に記載の予防又は改善剤。
【化４】
2018076274.tif 000125
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、請求項１で定義したとおりの意味を有する。］
【請求項４】
化合物（Ｉ０）が下記式（１）であることを特徴とする請求項１又は２に記載の予防又は改善剤。
【化５】
2018076274.tif 000126
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は、請求項１で定義したとおりの意味を有する。］
【請求項５】
化合物が、以下の式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、又は（III−１）で表される化合物若しくはそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の予防又は改善剤。
式（Ｉ−１）；
【化６】
2018076274.tif 000127
式（Ｉ−２）； 
【化７】
2018076274.tif 000128
式（III−１）；
【化８】
2018076274.tif 000129
【請求項６】
化合物が、式（Ｉ−１）又は式（Ｉ−２）で表される化合物若しくはそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする請求項５に記載の予防又は改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ライソゾーム病（lysosomal disease）（ライソゾーム蓄積症［lysosomal storage disease］ともいう）の予防用又は改善用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ライソゾームは、細胞内小器官の１つであり、ライソゾーム内に存在するライソゾーム酵素の働きにより細胞内の様々な物質（異物や不要物等）を分解する。ライソゾーム酵素は、５０種類以上あると考えられており、そのほとんどが酸性環境に最適ｐＨを有する。ライソゾーム酵素をコードする遺伝子に異常があり、ライソゾーム酵素の機能が損なわれると、細胞内に異物や不要物等が蓄積し、一連のライソゾーム病が引き起こされる。
【０００３】
ライソゾーム病を治療するために、機能欠損した酵素を補う治療法（酵素補充療法）が試みられている。この酵素補充療法に用いる製剤として、７種類の酵素製剤、すなわち、ゴーシェ病治療剤「セレザイム」（登録商標）（イミグルセラーゼ組み換え酵素製剤）、ファブリー病治療剤「ファブラザイム」（登録商標）（アガルシダーゼベータ組み換え酵素製剤）、ファブリー病治療剤「リプレガル」（登録商標）（アガルシダーゼアルファ組み換え酵素製剤）、ムコ多糖症Ｉ型治療剤「アウドラザイム」（登録商標）（ラロニダーゼ組み換え酵素製剤）、ムコ多糖症ＩＩ型治療剤「マイオザイム」（登録商標）（アルグルコシダーゼアルファ組み換え酵素製剤）、ムコ多糖症ＩＩ型治療剤「エラプレース」（登録商標）（イデュルスルファーゼ組み換え酵素製剤）、及びムコ多糖症ＶＩ型治療剤ナグラザイム（登録商標）（ガルスルファーゼ組み換え酵素製剤）が販売されている。また、複数のライソゾーム酵素を含むライソゾーム病治療用医薬組成物についても報告されている（特許文献１）。しかしながら、これら酵素製剤や医薬組成物は、その有効成分が、分子量の大きい組み換えタンパク質であるため、血液脳関門（ＢＢＢ；blood brain barrier）を通過できず、十分な効果が得られないこと、製造工程が煩雑であること、製造コストが高いこと等が問題とされていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開２０１２／１４７９３３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、比較的簡便かつ安価に製造することができる低分子化合物を有効成分とする、ライソゾーム病の予防又は改善剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を続けている。その過程において、後述する本件化合物群がファブリー病等のライソゾーム病に対して優れた改善効果を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕以下の一般式（Ｉ０）；
【化１】
2018076274.tif 000002
［式中、Ｒ１はベンゼン環が非置換若しくは炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基、非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基、又はフェニル基若しくはシクロペンチル基が置換したメチレン又はエチレンを表し、前記フェニル基はさらに１以上のフェニル基で置換されていてもよく、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ６で表される有機オキシ基を表し、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
、一般式（II）；
【化２】
2018076274.tif 000003
［式中、Ｒ６は水素又はメチル基であり、Ｘは炭素数４〜６のアルキレン基、若しくは炭素数４のエーテル基であり、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
、及び、一般式（III）；
【化３】
2018076274.tif 000004
［式中、Ａはインドール若しくはナフタレンを表し、Ａがインドールのとき、インドールの３位及び５位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ａがナフタレンのとき、ナフタレンの１位及び７位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基を表し、該ベンジル基のベンゼン環は１又は２以上の炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
で表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの医薬的に許容される塩からなる群（以下、これらを総称して「本件化合物群」ということがある）から選択される１種又は２種以上の化合物を含む、ライソゾーム病の予防又は改善剤。
〔２〕ライソゾーム病がファブリー病であることを特徴とする上記〔１〕に記載の予防又は改善剤。
〔３〕化合物（Ｉ０）が下記式（Ｉ）であることを特徴とする上記〔１〕又は〔２〕に記載の予防又は改善剤。
【化４】
2018076274.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、上記〔１〕で定義したとおりの意味を有する。］
〔４〕化合物（Ｉ０）が下記式（１）であることを特徴とする上記〔１〕又は〔２〕に記載の予防又は改善剤。
【化５】
2018076274.tif 000006
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は、上記〔１〕で定義したとおりの意味を有する。］
〔５〕化合物が、以下の式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、又は（III−１）で表される化合物若しくはそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の予防又は改善剤。
式（Ｉ−１）（実施例で後述する化合物＃２）；
【化６】
2018076274.tif 000007
式（Ｉ−２）（実施例で後述する化合物＃５）； 
【化７】
2018076274.tif 000008
式（III−１）（実施例で後述する化合物＃３５）； 
【化８】
2018076274.tif 000009
［６］化合物が、式（Ｉ−１）又は式（Ｉ−２）で表される化合物若しくはそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする上記〔５〕に記載の予防又は改善剤。
【０００８】
また本発明の実施の他の形態として、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を、ライソゾーム病の予防又は改善（治療）を必要とする患者に投与する工程を備えた、ライソゾーム病を予防又は改善（治療）する方法や、ライソゾーム病の予防又は改善（治療）剤として使用するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、ライソゾーム病の予防又は改善（治療）における使用のための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、ライソゾーム病の予防又は改善（治療）剤を製造するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用を挙げることができる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によると、ファブリー病等のライソゾーム病患者由来皮膚線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死を効果的に抑制できる。また、本発明のライソゾーム病の予防又は改善剤は、比較的簡便かつ高収率で製造できる低分子化合物を有効成分とするため、酵素タンパク質を有効成分する従来製剤と比べ、比較的簡便かつ安価に製造することができる上に、ＢＢＢを通過できることが期待されるため、ライソゾーム病患者に対しても優れた予防又は改善（治療）効果が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯ（L-Buthionine sulphoximine）で処理したファブリー病患者由来皮膚線維芽細胞を、各種濃度（０．１、０．３、１、３、１０、及び３０μＭ）の化合物（化合物＃２及び化合物＃５）存在下で培養し、細胞生存率を解析した結果を示す図である。縦軸の「細胞生存率」は、ＷＳＴ−８アッセイにより波長４５０ｎｍにおける光学密度（ＯＤ４５０）を測定し、化合物及びＢＳＯ非存在下の値（白塗りの棒グラフ参照）を１としたときの相対値として示す（平均値±標準偏差、ｎ＝４）。
【図２】ＢＳＯで処理したファブリー病患者由来皮膚線維芽細胞を、各種濃度（０．１、０．３、１、３、１０、３０、及び１００μＭ）の化合物（化合物＃２、化合物＃５、及び化合物＃３５）存在下で培養し、細胞傷害レベルを解析した結果を示す図である。縦軸の「細胞傷害レベル」は、ＬＤＨアッセイによりＯＤ４９０を測定し、化合物及びＢＳＯ非存在下の値（白塗りの棒グラフ参照）を１としたときの相対値として示す（平均値±標準偏差、ｎ＝４）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明のライソゾーム病の予防又は改善剤は、「ライソゾーム病を予防又は改善するため」という用途が限定された、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有する剤（以下、「本件予防／改善剤」ということがある）。本件予防／改善剤には、医薬品（ライソゾーム病の予防又は治療用製剤）の他、健康補助食品、保健機能食品、サプリメント等の特定の機能を有し、健康維持などを目的として摂食される医薬品類似の（食品）組成物や機能性食品も含まれる。
【００１２】
本件予防／改善剤の予防又は改善対象であるライソゾーム病としては、細胞内小器官であるライソゾームが何らかの原因（例えば、ライソゾームを構成するタンパク質［酵素等］の、変異等による異常）により、ライソゾームの機能低下や障害に起因する症状又は疾患であれば特に制限されず、具体的には、ゴーシェ病（Gaucher disease）；シアリドーシス（Sialidosis）；ニーマンピック病（Niemann-Pick disease）Ａ、Ｂ、Ｃ型；ガラクトシアリドーシス（Galactosialidosis）；I-cell病；ムコリピドーシス（Mucolipidosis）III型；ＧＭ１、ＧＭ２ガングリオシドーシス（gangliosidosis）；α、β−マンノシドーシス（mannosidosis）；クラッベ病（Krabbe disease）；フコシドーシス（Fucosidosis）；異染性脳白質ジストロフィー（ＭＬＤ；Metachromatic Leukodystoropy）；アスパルチルグルコサミン尿症（Aspartylglucosaminuria）；Multiple sulfatase欠損症（ＭＳＤ）；シンドラー／神崎病（Schindler/Kanzaki disease）；ファーバー病（Farber disease）；ポンぺ病（Pompe disease）；ハーラー／シャイエ症候群（Hurler/Scheie syndrome）；ウォルマン病（Wolman disease）；ハンター症候群（Hunter syndrome）；ダノン病（Danon disease）；サンフィリッポ症候群（Sanfilippo syndrome）；遊離シアル酸蓄積症（Free Sialic Acid Storage Disease）；モルキオ症候群（Morquio syndrome）；セロイドリポフスチノーシス（Ceroid-Lipofuscinoses）；ムコ多糖症（ＭＰＳ；Mucopolysaccharidosis）（マルトラミー症候群［Maroteaux‐Lamy syndrome］ともいう）；ファブリー病（Fabry disease）；スライ病（Sly disease）；等を挙げることができ、ファブリー病が好ましい。
【００１３】
本件予防／改善剤としては、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有するものであれば特に制限されるものではなく、本件化合物群に含まれる化合物の詳細な説明は以下に示す。
【００１４】
本発明の一態様において、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１は、ベンゼン環が非置換若しくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基である。かかるベンゾイルメチル基のベンゼン環は、置換されていてもよく、置換されたものとしては、ベンゼン環上に１〜５の炭素数１〜７のアルキル基、１〜５の炭素数１〜７のアルコキシル基、１〜５のフッ素原子、又は１〜５の塩素原子、若しくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、フッ素原子及び塩素原子を合わせて１〜５有するベンゾイルメチル基等を挙げることができる。ここで、炭素数１〜７のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−プロピルブチル基等を挙げることができる。
【００１５】
上記炭素数１〜７のアルコキシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシル基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、１−メチルヘキシルオキシ基、２−メチルヘキシルオキシ基、３−メチルヘキシルオキシ基、４−メチルヘキシルオキシ基、５−メチルヘキシルオキシ基、１−エチルペンチルオキシ基、２−エチルペンチルオキシ基、３−エチルペンチルオキシ基、４，４−ジメルペンチルオキシ基、１−プロピルブトキシ基等を挙げることができる。
【００１６】
本発明の他の態様において、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１は、非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基である。非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基としては、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基及びこれらのフッ素化体を挙げることができ、好ましくは１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、５−メチルペンチル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基、５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル基であり、より好ましくは２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、及び４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基であり、最も好ましくは４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基である。
【００１７】
本発明の他の態様において、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１は、フェニル基若しくはシクロペンチル基が置換したメチレン又はエチレンであり、前記フェニル基はさらに１又は２以上のフェニル基で置換されていてもよい。フェニル基若しくはシクロペンチル基が置換したメチレン又はエチレンとは、ベンジル基、２−フェネチル基、シクロペンチルメチル基又は２−シクロペンチルエチル基である。１又は２以上のフェニル基が置換したベンジル基又は２−フェネチル基としては、３−フェニルベンジル基、４−フェニルベンジル基、３，５−ジフェニルベンジル基、２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−エチル基、２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−エチル基、及び２−（３，５−ジフェニルフェニル）−エチル基を挙げることができる。上記一般式（Ｉ）におけるＲ１としては、２−フェネエチル基、シクロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基及び２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−エチル基を好適に例示することができる。
【００１８】
上記一般式（Ｉ０）におけるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４としては、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ６で表される有機オキシ基を表し、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を挙げることができる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等を挙げることができる。Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基としては、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等を挙げることができる。Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基（プロパルギル基）、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ペンチニル基 、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基等を挙げることができる。Ｃ１〜Ｃ７のアルコキシル基（ＯＲ６で表される有機オキシ基において、Ｒ６がＣ１〜Ｃ７のアルキル基である場合）としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシル基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１��１，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、１−メチルヘキシルオキシ基、２−メチルヘキシルオキシ基、３−メチルヘキシルオキシ基、４−メチルヘキシルオキシ基、５−メチルヘキシルオキシ基、１−エチルペンチルオキシ基、２−エチルペンチルオキシ基、３−エチルペンチルオキシ基、４，４−ジメルペンチルオキシ基、１−プロピルブトキシ基等を挙げることができる。好ましくは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一でも異なっていてもよく、水素、エトキシ基、フッ素、塩素である。
【００１９】
上記一般式（Ｉ０）におけるＲ４及びＲ５は、同一又は異なって置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ４とＲ５が窒素と一緒になったピロリジンや、これらのメトキシ基、フェニル基、フッ素及び塩素により置換されたものを挙げることができ、好ましくは、メチル基、モノクロロメチル基、エチル基、２−メトキシエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、及びピロリジンであり、より好ましくは、メチル基及びエチル基である。
【００２０】
上記一般式（Ｉ０）の実施態様として下記の一般式（Ｉ）で表される化合物及び一般式（１）で表される化合物が例示される。
【００２１】
【化９】
2018076274.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ３は、上記〔１〕で定義したとおりの意味を有する。］
【００２２】
【化１０】
2018076274.tif 000011
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は、上記〔１〕で定義したとおりの意味を有する。］
【００２３】
上記式（１）の化合物において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ６で表される有機オキシ基を表し、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。
【００２４】
式（１）におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。
【００２５】
式（１）におけるＣ１〜Ｃ６のアルキル基とは、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−へキシル基等を挙げることができる。
【００２６】
上記「置換基を有していてもよい」の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基を挙げることができる。上記炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基は、式（１）における炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基と同じである。また、上記Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基を挙げることができる。
【００２７】
式（１）におけるＣ２〜Ｃ６のアルケニル基とは、置換基を有していてもよい炭素数２〜６の直鎖状または分岐状のアルケニル基を意味し、具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基等を挙げることができる。
【００２８】
式（１）におけるＣ２〜Ｃ６のアルキニル基とは、置換基を有していてもよい炭素数２〜６の直鎖状または分岐状のアルキニル基を意味し、具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基等を挙げることができる。
【００２９】
上記Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ＯＲ６で表される有機オキシ基が好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等のＣ１〜Ｃ３のアルキル基、ＯＲ６で表される有機オキシ基がより好ましい。
【００３０】
上記Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３のアルキル基が好ましく、水素原子又はメチル基がより好ましい。
【００３１】
上記Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等のＣ１〜Ｃ３のアルキル基、ベンジル基がより好ましい。
【００３２】
前記式（１）で表される化合物の中でも、好ましくは、以下の式（２）、式（３）、式（４）、式（５）、式（６）で表される化合物又はその塩である。
【００３３】
【化１１】
2018076274.tif 000012
【００３４】
上記式（２）、式（３）、式（４）、式（５）、式（６）中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は、式（１）におけるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５と同じ定義である。
【００３５】
式（１）で表される化合物は、具体的には、以下に示す化合物を例示することができる。
【００３６】
【化１２】
2018076274.tif 000013
【００３７】
【化１３】
2018076274.tif 000014
【００３８】
【化１４】
2018076274.tif 000015
【００３９】
【化１５】
2018076274.tif 000016
【００４０】
【化１６】
2018076274.tif 000017
【００４１】
上記化合物の中でも、好ましくは、以下の化合物である。
【００４２】
【化１７】
2018076274.tif 000018
【００４３】
上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１が４−ジフルオロベンゾイルメチル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ０）で表される化合物は、実施例で後述する化合物＃４を表し、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１が４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ０）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃２１を表し、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１が２−シクロペンチルエチル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ０）で表される化合物は、実施例で後述する化合物＃２４を表す。これら化合物の他、一般式（Ｉ０）で表される化合物の中で具体的なものとしては、実施例で後述する化合物＃２、４、５、及び２０や、実施例で後述する化合物＃１７〜１９や、実施例で後述する化合物＃２２及び２３や、実施例で後述する化合物＃２５を挙げることができる。
【００４４】
上記一般式（II）におけるＸは、、炭素数４〜６の直鎖のアルキレン基、即ちブチレン−（ＣＨ２）４−、ペンチレン−（ＣＨ２）５−、ヘキシレン−（ＣＨ２）６−、又は炭素数４のエーテル基であり、炭素数４のエーテル基としては、メチレン−Ｏ−プロピレン基、エチレン−Ｏ−エチレン基、プロピレン−Ｏ−メチレン基を挙げることができ、ブチレン、ヘキシレン及びエチレン−Ｏ−エチレン基が好ましい。
【００４５】
上記一般式（II）におけるＲ４及びＲ５は、同一又は異なって置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ４とＲ５が窒素と一緒になったピロリジンや、これらのメトキシ基、フェニル基、フッ素及び塩素により置換されたものを挙げることができ、好ましくは、メチル基、モノクロロメチル基、エチル基、２，２，２−トリクロロメチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、及びピロリジンであり、より好ましくはメチル基及びエチル基である。
【００４６】
上記一般式（II）におけるＸがブチレンであり、Ｒ６が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（II）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃１５を表す。化合物＃１５の他、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で具体的なものとしては、実施例で後述する化合物＃１３や、実施例で後述する化合物＃１４を挙げることができる。
【００４７】
上記一般式（III）におけるＲ７は、炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基である。鎖状又は分枝状の炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、及び２，２−ジメチルプロピル基を挙げることができる。また、前記ベンジル基のベンゼン間は１又は２以上の炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよい。炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びイソプロピル基を挙げることができ、炭素数１〜３のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、及びイソプロポキシ基を挙げることができる。上記一般式（III）におけるＲ７は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、及び３，５−ジメトキシベンジル基であり、より好ましくは３，５−ジメトキシベンジル基である。
【００４８】
上記一般式（III）においてＲ４及びＲ５は、同一又は異なって置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ４とＲ５が窒素と一緒になったピロリジンや、これらのメトキシ基、フェニル基、フッ素及び塩素により置換されたものを挙げることができ、好ましくは、メチル基、モノクロロメチル基、エチル基、２，２，２−トリクロロメチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、及びピロリジンであり、より好ましくはメチル基及びエチル基である。
【００４９】
上記一般式（III）におけるＡがインドールであり、Ｒ７が３，５−ジメトキシベンジル基であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（III）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃３５を表す。化合物＃３５の他、一般式（Ｉ０）で表される化合物の中で具体的なものとしては、実施例で後述する化合物＃３６〜３８や、実施例で後述する化合物＃３３及び３４を挙げることができる。
【００５０】
本件化合物群から選択される化合物が不斉炭素原子及び軸不斉に係わる不斉点をもつとき、かかる化合物は、考えられ得るすべての光学異性体を含み、それら光学異性体は任意の比で使用することができる。例えば、ある光学活性化合物は、エナンチオマーでもラセミでも任意の割合のエナンチオマー混合物でも使用することができ、不斉点が複数存在するときは、任意の割合のジアステレオマー混合物で使用してもよい。
【００５１】
本件化合物群における医薬的に許容される塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成された金属塩や、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、プロカイン等から生成された有機塩などが含まれる。
【００５２】
本件化合物群から選択される化合物の合成方法は、以下に例示することができるが、これらの方法に限られず、一般的に知られている合成法を用いることができる。また、以下に示す化合物は、シグマ−アルドリッチ社、東京化成工業、和光純薬、関東化学等から入手することができる。また、反応溶媒、反応温度に関して、特に記載のない場合は、通常その反応に利用される溶媒、温度で反応が行われる。反応は、通常、アルゴン又は窒素雰囲気下で行われる。保護基は、Green&Wuts, “PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” 3rded.John Wiley&Sons, Inc.を参照し、用いることできる。
【００５３】
上記一般式（Ｉ０）で示される化合物は、置換若しくは非置換のベンゼンと置換若しくは非置換のインドールを出発物質として合成することができる。まず、置換若しくは非置換のベンゼンと無水マレイン酸とを、フリーデル−クラフツ反応を用いて、４−アリール−４−オキソ−２−ブテン酸を合成する。このフリーデル−クラフツ反応は、ルイス酸、リン酸、ポリリン酸等を触媒として作用させることで行い、触媒として好適には塩化アルミニウムが用いられる。反応溶媒としては、塩素系の溶媒が好ましいが、出発物質の置換若しくは非置換のベンゼンを溶媒として用いることもできる。こうして得られた４−アリール−４−オキソ−２−ブテン酸と置換若しくは非置換のインドールとをマイケル反応させることにより、インドール酢酸のα位に置換若しくは非置換のベンゾイルオキシ基が置換した化合物を得て、一般式（Ｉ０）で示される化合物の基本骨格を構築することができる。このマイケル反応において、４−アリール−４−オキソ−２−ブテン酸のカルボキシル基は保護されていても保護されていなくてもよく、通常は保護する必要はないが、保護する場合、用いられる保護基としては、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル等を挙げることができる。一方、インドールの窒素原子も保護されていても保護されていなくてもよく、保護する場合はベンジル系の保護基が好ましく、アミド系の保護基は反応性を下げてしまうため好ましくない。また、マイケル反応は、反応系を加熱することで進行することもできるし、ルイス酸等の触媒を用いることもできる。一般式（Ｉ０）で示される化合物の骨格を得た後に、必要であれば保護基を除去することで、一般式（Ｉ０）で示される化合物が合成できる。この後、目的に応じて、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又は医薬的に許容される塩とすることもできる。具体的には、次式に示すように、フルオロベンゼン、無水マレイン酸及びインドールから実施例で後述する化合物＃４を合成することができる。
【００５４】
【化１８】
2018076274.tif 000019
【００５５】
上記一般式（Ｉ０）で示される化合物の合成方法の他の態様としては、アルコールとインドール酢酸の保護体を出発原料として合成する方法を挙げることができる。アルコールの水酸基は、直接若しくは二段階の反応で、ヨウ素又は臭素へと変換することができる。直接変換する方法としては、これらに限られないが、アルコールに、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びヨウ素（Ｉ２）を作用させてヨウ素（Ｉ・）を置換させる方法、又はトリフェニルホスフィンと四臭化炭素を作用させて臭素を置換させる方法を挙げることができる。複数工程を経て合成する方法としては、アルコールをメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸エステルに誘導した後に、アルカリ金属のヨウ化物塩又はアルカリ金属の臭化物塩を反応させる方法を挙げることができる。こうして得られたハロゲン体にインドール酢酸の保護体から生じたα位のエノラートを求核反応させることで、一般式（Ｉ０）で示される化合物の基本骨格を得ることができる。インドール酢酸の保護基としては、カルボキシル基の保護としてメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル等へ誘導化する方法が挙げられる。一方、インドール酢酸のアミン部位は、炭酸アミドとして保護することが好ましく、保護基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を挙げることができる。こうして得られたインドール酢酸の保護体に塩基を作用させることでエノラートへと誘導し、生じたエノラートとハロゲン体とを求核反応させることで、一般式（Ｉ０）で示される化合物の基本骨格を得ることができる。この求核反応で用いることのできる塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン等のアルカリ金属アミドなどを挙げることができる。用いる塩基によって、使用できる溶媒は異なるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。また、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の添加は反応を促進する効果がある。こうして得られた保護体から保護基を除去することで、目的の化合物を得ることができる。この後に、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又はその医薬的に許容される塩とすることができる。具体的には、次式に示すように、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノールと１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを出発物質として合成例で後述する化合物＃２１が合成できる。
【００５６】
【化１９】
2018076274.tif 000020
【００５７】
本発明における式（１）で表される化合物は、公知の有機化学反応を用いる有機合成手法によって得ることができる。例えば、以下に示すように（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸と式（７）で表されるインドール誘導体とをマイケル反応させることにより、式（１）で表される化合物を得ることができる。
【００５８】
【化２０】
2018076274.tif 000021
【００５９】
（上記式（７）におけるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は、式（１）におけるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５と同じ定義である。）
【００６０】
上記（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸は、以下に示すように１，３−ジフルオロベンゼンと無水マレイン酸とのフリーデル−クラフツ反応により合成することができる。かかるフリーデル−クラフツ反応は、ルイス酸、リン酸、ポリリン酸等を触媒として作用させることで行い、触媒として好適には塩化アルミニウムが好適に用いられる。
【００６１】
【化２１】
2018076274.tif 000022
【００６２】
上記式（７）で表されるインドール誘導体は、市販品を用いることができる。市販のインドール誘導体としては、４−フルオロインドール、４−クロロインドール、４−ブロモインドール、６−フルオロインドール、６−クロロインドール、６−ブロモインドール、５−メチルインドール等を挙げることができる。
【００６３】
また、上記式（７）で表されるインドール誘導体は、公知の有機化学反応を用いる有機合成手法によって得ることもできる。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５がハロゲン原子である場合、市販のインドールに、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のハロゲン化剤を作用させることにより上記式（７）で表されるインドール誘導体を得ることができる。また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４がＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ６で表される有機オキシ基である場合、上述のように市販のインドールをハロゲン化した後、アルキルリチウム等の有機リチウム試薬との反応、鈴木−宮浦カップリング反応等によって、上記式（７）で表されるインドール誘導体を得ることができる。さらに、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６のアルキル基である場合、ブロモメタン、ブロモエタン等のＣ１〜Ｃ６のハロゲン化アルキルと市販のインドールを反応させることにより、上記式（７）で表されるインドール誘導体を得ることができる。
【００６４】
上記のすべての有機反応は、それぞれ溶媒中で行うことができるが、溶媒は反応温度や反応物等によって適宜選択される。また、上記有機反応の反応温度は、用いる溶媒の沸点等の条件によって適宜選択される。上記有機反応で溶媒を用いる場合、得られた反応溶液を必要に応じて濃縮した後、残渣をそのまま次の反応に使用してもよく、適宜な後処理を行った後に、式（１）で表される化合物として用いてもよい。後処理の具体的な方法としては、抽出処理及び／又は晶出、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の精製を挙げることができる。
【００６５】
上述の一般式（Ｉ０）で示される化合物の合成方法は、一般式（II）で示される化合物を合成するために用いることもできる。すなわち、一般式（II）で示される化合物は、上述の一般式（Ｉ０）で示される化合物の合成方法において、出発原料として用いられるアルコールやインドール酢酸の保護体の代わりに、アミノ基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護された直鎖のアミノアルコール又は鎖中に酸素を有する直鎖のアミノアルコールや、α位にメチル基が置換したインドール酢酸の保護体を出発原料として用い、同様の方法で合成することができる。直鎖のアミノアルコール及び鎖中に酸素を有する直鎖のアミノアルコールのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミドへの変換は、定法により行うことができるが、通常炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを用いる。α位にメチル基が置換したインドール酢酸の保護体は、上記の一般式（Ｉ０）で示される化合物の合成方法において、ハロゲン体をヨウ化メチルとしたときに得られる中間体であることは、当業者には容易に理解される。こうして調製した出発原料を用い、一般式（Ｉ０）で示される化合物の合成方法と同様の方法で、一般式（II）で示される化合物を合成することができる。具体的には、次式に示すように、４−アミノブタノールと１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを出発物質として実施例で後述する化合物＃１５が合成できる。
【００６６】
【化２２】
2018076274.tif 000023
【００６７】
上記一般式（III）で示される化合物は、Ａがインドール又はナフタレンであるときに共通して、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステル又はα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸エステルを出発原料として、合成することができる。５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステル及びα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸エステルは、対応するカルボン酸をエステル化することによって得ることができるが、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸は活性プロトンを３つ、α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸は活性プロトンを２つ有し、反応の選択性が問題となる。このため、これら化合物のアルコール部分を保護し、エステル化を行った後に、保護基を除去し、出発原料を得ることもできる。また、E.Tsuda et. al.,“Alkoxy-auxins are selective inhibitors of auxin transport mediated by PIN, ABCB, and AUX1 transporters” Journal of Biological Chemistry, 286(3), 2354-2364; 2011.に記載の方法に従って、α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステルを合成することもできる。その他にも、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステルの合成法として、乾燥させたアルコール中で酸性条件下反応を行うことにより、良好な選択性で、溶媒として用いたアルコールとのエステルを合成できる。前記エステル化の反応条件としては、市販の塩酸／メタノールや、脱水したアルコールに乾燥した塩酸を吹き込む方法を挙げることができるが、予備乾燥したアルコールに酸クロライドを滴下し、系中で酸を発生させる方法が好ましい。この後に、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又はその医薬的に許容される塩とすることができる。こうして準備した出発原料とヨウ化アルキル又は臭化アルキルとを反応させることで、一般式（III）で示される化合物の基本骨格を構築できる。これら５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステル、又は７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル酢酸エステルとヨウ化アルキル又は臭化アルキルとの反応に用いられる塩基としては、水素化ナトリウムや、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムといったアルカリ金属の炭酸塩が挙げられる。反応溶媒としては、ＤＭＦやＴＨＦ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。こうして、一般式（III）で示される化合物の骨格を得た後に、必要であれば保護基を除去することで、一般式（III）で示される化合物が合成できる。この後、目的に応じて、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又は医薬的に許容される塩とすることもできる。具体的には、次式に示すように、出発物質として１−ヨードブタンとα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステルを用いて実施例で後述する化合物＃３４を合成できる。
【００６８】
【化２３】
2018076274.tif 000024
【００６９】
同様に、出発物質として３，５−ジメトキシ臭化ベンジルと７−ヒドロキシ−３−インドール酢酸を用いて実施例で後述する化合物＃３５を合成できる。
【００７０】
【化２４】
2018076274.tif 000025
【００７１】
本件予防／改善剤における本件化合物群としては、本願明細書の実施例において、その効果が具体的に示されている３種類の化合物（化合物［＃２、５、及び３５］）が好ましい。
【００７２】
本件予防／改善剤は、必要に応じて、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、等張剤、添加剤、被覆剤、可溶化剤、潤滑剤、滑走剤、溶解補助剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等の配合成分がさらに添加されたものを例示することができる。かかる配合成分としては、具体的に、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。
【００７３】
本件予防／改善剤の投与形態としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液などの剤型で投与する経口投与や、溶液、乳剤、懸濁液などの剤型を注射、又はスプレー剤の型で鼻孔内投与する非経口投与を挙げることができ、経口投与が好ましい。
【００７４】
本件予防／改善剤の投与量は、年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性等に応じて適宜決定される。通常、１μｇ〜２００ｍｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、好ましくは２μｇ〜２０００μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、より好ましくは３〜２００μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、さらに好ましくは４〜２０μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、一日あたり単回又は複数回（例えば、２〜４回）に分けて投与されるが、症状の改善の状況に応じて投与量を調節してよい。
【００７５】
本件予防／改善剤は、ライソゾーム病患者の酸化ストレスによる細胞死を効果的に抑制する作用を有する。このため、本件予防／改善剤は、ライソゾーム病における酸化ストレスの予防又は改善（治療）剤に有利に適用することができる。
【００７６】
以下に、一般式（Ｉ０）、（II）、及び（III）で表される化合物の合成例を記載する。
【００７７】
［化合物の合成］
以下に示す化合物の合成方法に用いる合成原料、反応試薬等は一般的な市販品である。また、反応溶媒、反応温度に関して特に記載のない場合は、通常その反応に利用される溶媒、温度で反応が行われる。また、反応は、アルゴン若しくは乾燥させた窒素雰囲気下で行われる。
【００７８】
［化合物＃１の合成］
４−フェニル−２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン（化合物＃１）は、インドールの代わりに４−クロロインドールを用いて、後述する化合物＃２０の合成方法により合成した。
【００７９】
［化合物＃２及び化合物＃３の合成］
４−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃２）及び３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソ−１−フェニル−ブタン（化合物＃３）は、Sayed,G. H. et al, “Synthesis and reactions of some β-aroyl-α-（indol-3-yl）propionic acids” Journal of the Chemical Society of Pakistan,7（4), 263-72； 1985の記載の方法に従って合成した。
【００８０】
（化合物＃２）
【化２５】
2018076274.tif 000026
【００８１】
［化合物＃４の合成］
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
【００８２】
【化２７】
2018076274.tif 000027
５０ｍＬ丸底フラスコに窒素充填下でフルオロベンゼン（０．５０ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解させ、無水マレイン酸（０．５１ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（１．４０ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えｐＨ１にして酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、再結晶（ベンゼン）により精製を行いトランス−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を得た。（０．５７ｇ，収率５６％）：融点１１４．８−１１９．６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １８７．５，１７０．７，１６６．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５５．５Ｈｚ），１３８．０，１３２．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３１．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝９．９Ｈｚ），１３１．６，１１６．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．１Ｈｚ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９７２，１７０５，１６６５ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８３】
４−（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃４）
【００８４】
【化２８】
2018076274.tif 000028
３０ｍＬ丸底フラスコにトランス−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（０．２１ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）で溶解させ、インドール（０．２６ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間撹拌し、室温になるまで攪拌した。反応液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて精製を行い４−（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃４）を得た。（０．１５ｇ，収率４７％）：融点１６１．６−１６６．６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １９７．９６，１７５．６１，１６６．００（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５０．０Ｈｚ），１３７．１６，１３４．１１，１３１．９３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１０．０Ｈｚ），１２７．１５，１２４．１６，１２２．０７，１１９．９７，１１９．５３，１１６．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．０Ｈｚ），１１２．７９，１１２．４２，４２．０３，３８．５７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１９，２９２５，１６７９ｃｍ−１；ＨＲＦＡＢ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ３１２．１０２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ３１２．１０３６  （Ｃ１８Ｈ１５ＦＮＯ３）.
【００８５】
［化合物＃５の合成］
トランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
【００８６】
【化２９】
2018076274.tif 000029
５０ｍＬ丸底フラスコに窒素充填下で１，３−ジフルオロベンゼン（０．５１ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、無水マレイン酸（０．４３ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（１．２０ｇ，９．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌し、室温になるまで攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えｐＨ１にして酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、ベンゼンで再結晶で精製を行いトランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を得た。（０．５７ｇ，収率５６％）：融点１１４．８−１１９．６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ  ７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１５．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ  １８７．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．６Ｈｚ），１６６．９（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５４．５，１２．３Ｈｚ），１６６．４，１６３．４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５４．５，１２．９Ｈｚ），１４０．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．１Ｈｚ），１３４．０（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝１０．９，３．６Ｈｚ），１３３．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．６Ｈｚ），１２３．３（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝１２．４，３．６Ｈｚ），１１３．４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．５，３．６Ｈｚ），１０５．８（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２７．３，２６．３Ｈｚ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９１７，１６９７，１６６１ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋．
【００８７】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃５）
【００８８】
【化３０】
2018076274.tif 000030
３０ｍＬ丸底フラスコにトランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（０．３９ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）で溶解させ、インドール（０．４３ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）加えて、８０℃で８時間撹拌し、室温になるまで攪拌した。反応液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて精製を行い４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸を得た。（０．１５ｇ，収率５１％）：融点１８０．２−１８４．６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１８．５，１０．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１８．５，６．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １９５．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝４．１Ｈｚ），１７４．８，１６５．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５３．０，１３．４Ｈｚ），１６２．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５５．５，１３．４Ｈｚ），１３６．４，１３２．７（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝１０．８，４．１Ｈｚ），１２６．３，１２３．３，１２２．２（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝１２．３，３．６Ｈｚ），１２１．４，１１９．１，１１８．８，１１２．６（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．１，３．６Ｈｚ），１１１．９，１１１．８，１０５．４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２６．１Ｈｚ），４５．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．３Ｈｚ），３７．９；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８２，２９１９，１６７８ｃｍ−１；ＨＲＦＡ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ３３０．０９１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ，  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ３３０．０９４２  （Ｃ１８Ｈ１４Ｆ２ＮＯ３）．
【００８９】
［化合物＃６の合成］
トランス−４−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
【００９０】
【化３１】
2018076274.tif 000031
５０ｍＬ丸底フラスコに窒素充填下でｍ−キシレン（１．００ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、無水マレイン酸（０．９３ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（２．５１ｇ，１８．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えｐＨ１にして酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、再結晶（ベンゼン）により精製を行いトランス−４−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を得た。（１．４９ｇ，収率７７％）：融点８５．４−８８．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １９２．５，１７０．９，１４３．１，１４１．７，１３９．５，１３３．６，１３３．０，１３０．９，１３０．０，１２６．４，２１．５，２１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９８６，１７０３，１６６７ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９１】
４−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃６）
【００９２】
【化３２】
2018076274.tif 000032
３０ｍＬ丸底フラスコにトランス−４−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（０．５０ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）で溶解させ、Ｎ−プロピルインドール（０．８５ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）加えて、８０℃で８時間撹拌し、室温になるまで攪拌した。反応液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝５：１）を用いて精製を行い４−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸を得た。（０．９８ｇ，収率６７％）：融点１３９−１４１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ、２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝１４．７，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２００.９，１７９.７，１４２.３，１３８.９，１３６.３，１３４.１，１３２.８，１２９.１，１２６.７，１２６.２，１２６.１，１２１.７，１１９.４，１１９.２，１１０.６，１０９.５，４８.０，４４.０，３８.０，２３.４，２１.５，２１.３，１１.５；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２８，２９２３，１７０７ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋. 
【００９３】
４−フェニル−２−（１Ｈ−５−エトキシインドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃７）は、インドールの代わりに５−エトキシインドールを用いて、化合物＃２０と同様の方法で合成した。
【００９４】
化合物＃８、１３〜１５、１７〜１９、及び２１〜２５はＮ−メトキシカルボニルインドール酢酸メチルを鍵中間体として合成した。
【００９５】
１−メトキシカルボニルインドール−３−酢酸  メチルエステル
【００９６】
【化３３】
2018076274.tif 000033
インドール−３−酢酸  メチルエステル
インドール−３−酢酸（２．００ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶かし、そこに塩化アセチル（０．５ｍｌ，６．６８８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、飽和重曹水溶液を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、インドール−３−酢酸  メチルエステルを得た。（２．１４ｇ，収率９９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．３，１３６．０，１２７．１，１２３．２，１２２．０，１１９．５，１１８．６，１１１．２，１０８．０，５１．９，３１．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１０，１７３０，１４５８，１４３５，１３３７，１１６４，１０９５，１０１１ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８９  ［Ｍ］＋．
【００９７】
１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
インドール−３−酢酸メチル（２．００ｇ，１０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、そこにヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ，３０．０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２４ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。反応液に塩化ギ酸メチル（１．９６ｇ，２０．７３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、反応を停止させた。水（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（５０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、Ｎ−メトキシカルボニルインドール−３−酢酸メチルを得た。（２．２６ｇ，収率８７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．１，１５１．１，１３５．２，１２９．９，１２４．６，１２３．８，１２２．８，１１８．９，１１５．０，１１３．８，５３．５，５１．９，３０．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４６，１４５５，１３８２，１２５８，１１６４，１０８９，１０１８ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２４７  ［Ｍ］＋．
【００９８】
化合物＃８及び９は、国際公開公報２０１０／０４５４５１号パンフレットに記載の方法に従って合成した。
【００９９】
［化合物＃８の合成］
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）エタノール
【０１００】
【化３４】
2018076274.tif 000034
２−（４−ピペリジニル）エタノール（１．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶かし、そこに炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ピペリジニル）エタノールを得た。（１．６８ｇ，収率９５％）
【０１０１】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−ヨウ化エタン
【０１０２】
【化３５】
2018076274.tif 000035
トリフェニルホスフィン（２．５６ｇ，９．７６０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．６６ｇ，９．６９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（２．４７ｇ，９．７３２ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこにＮ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ピペリジニル）エタノール（１．４９ｇ，６．４９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ピペリジニル）−１−ヨウ化エタンを得た。（２．１３ｇ，収率９６％）
【０１０３】
α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１０４】
【化３６】
2018076274.tif 000036
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（５００ｍｇ，２．０２２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１．８１ｇ，１０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（２．１６ｍｌ，１．６ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−ヨウ化エタン（６８６ｍｇ，２．０２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（１５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（１５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−エチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（６２６ｍｇ，収率６８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．７９−４．１５（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．０５−１．１９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．９，１６８．０，１５４．８，１３５．４，１２９．３，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．２，１１９．２，１１５．２，７９．１，５３．７，５３．０，５２．１，４８．９，４３．７，４２．７，３５．９，３４．３，３２．０，２９．５，２８．４；ＦＡＢ―ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０５】
α−[２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル]−1−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸メチルエステル
【０１０６】
【化３７】
2018076274.tif 000037
α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶かし、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ，１３．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液を１０％炭酸ナトリウム水溶液１０ｍLに滴下し、反応を停止させた。この溶液を酢酸エチル（１０ｍL）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水１０ｍLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、α−[２−（４−ピペリジニル）−エチル]−1−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸メチルエステル（７４．１ｍｇ）を得た。この（７４．１ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（０．２ｍＬ)と塩化アセチル（１０ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬを加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍL）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水１０ｍＬで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=９：１)で精製し、α−[２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル]−1−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸メチルエステルを得た。（５３．９ｍｇ, 収率６５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，２Ｈ)，３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ=１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−２．１９（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７３．８，１６８．７，１５１．２，１３５．４，１２９．３，１２４．８，１２２．９，１１９．２，１１9.１，１１５．２，５３．７，５２．１，４６．６，４２．７，４１．７，３５．９，３４．２,３２．５，３１．６，２９．２，２１．４；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０７】
α−２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル−３−インドール酢酸（化合物＃８）
【０１０８】
【化３８】
2018076274.tif 000038
α−２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル−N−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（４８．０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝３：２）で精製し、α−２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル−３−インドール酢酸（化合物＃８）を得た。（２５．５ｍｇ，収率６５％：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−２．１７（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），1．２２-１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９３−１．０１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７８．８，１６９．３，１３６．２，１２６．５，１２２．３，１２２．０，１１９．５，１１９．１，１１３．３，１１１．４，４６．７，４３．１，４２．０，３５．７，３４．２，３２．５，３１．６，２９．７，２１．３；ＩＲ  （ｎｅａｔ）：３４１０，１６９９，１４５４，１２７１ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０９】
α−２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃９）は、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）エタノールの代わりにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニルメタノールを用いて、化合物＃８と同様の手法で合成した。
【０１１０】
［化合物＃１０の合成］
α−４−アミノブチル−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１１１】
【化３９】
2018076274.tif 000039
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１５０ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ，５．２２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。５分後に反応液を飽和重曹水に滴下し、反応を停止させた。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、α−４−アミノブチル−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。
【０１１２】
α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１１３】
【化４０】
2018076274.tif 000040
α−４−アミノブチル−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１５０ｍｇ，０．４９３ｍｍol）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし、そこにＮ−アセチル−Ｌ−プロリン（１１６ｍｇ，０．７３８ｍｍol）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（８５．０ｍｇ，０．７３９ｍｍol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１５２ｍｇ，０．７３７ｍｍol）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７２．０ｍｇ，０．５８９ｍｍol）を加え、室温で７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝７：３）で精製し、α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１０７ｍｇ，収率４９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３６-３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１０-３．２６（ｍ，２Ｈ），１．７６-２．４０（ｍ，９Ｈ），１．４９-１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３３-１．３８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．８，１７１．０，１７０．８，１５１．１，１３５．３，１２９．２，１２４．６，１２２．９，１２２．８，１１９．２，１１９．１，１１５．０，５９．４，５３．６，５１．９，４８．１，４２．３，３８．９，３１．５，２９．０，２７．２，２４．８，２４．７，２２．３；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１４】
α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１０）
【０１１５】
【化４１】
2018076274.tif 000041
α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．１７５ｍｍol）をメタノール２ｍｌに溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１０）を得た。（６３．６ｍｇ，収率９４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン-ｄ６）：δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４０-３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０-３．１７（ｍ，１Ｈ），１．８５-２．１４（ｍ，９Ｈ），１．３６-１．５０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １７５．８，１７２．１，１７０．３，１３７．３，１２７．５，１２３．３，１２１．９，１１９．７，１１９．３，１１４．１，１１２．０，６０．５，４８．３，４３．３，３９．２，３２．９，３２．５，２５．４，２５．１，２２．２；ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３３００，１６３４，１４５６，１２４５cｍ-１； ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１６】
［化合物＃１１の合成］
α−［２−（２−アミノエトキシ）−エチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１１７】
【化４２】
2018076274.tif 000042
α−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−アミノエトキシエチル）］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１４０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ，３．９２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。５分後に反応液を飽和重曹水に滴下し、反応を停止させた。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、α−［２−（２−アミノエトキシ）−エチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（８０．０ｍｇ，収率７４％）
【０１１８】
α−｛Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−［２−（２−アミノエトキシ）−エチル］｝−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１１９】
【化４３】
2018076274.tif 000043
【０１２０】
α−［２−（２−アミノエトキシ）−エチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．２３９ｍｍol）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし、そこにＮ−アセチル−Ｌ−プロリン（５６．４ｍｇ，０．３５９ｍｍol）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（４１．２ｍｇ，０．３５８ｍｍol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７４．０ｍｇ，０．３５９ｍｍol）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３５．０ｍｇ，０．２８６ｍｍol）を加え、室温で７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝７：３）で精製し、α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（７６．１ｍｇ，収率６７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２-３．５２（ｍ，７Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８４-２．１８（ｍ，７Ｈ），１．４９-１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３３-１．３８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．２，１７１．５，１７０．８，１５１．１，１３５．５，１２９．３，１２４．８，１２３．１，１２３．０，１１９．４，１１８．９，１１５．２，6９．４，６８．４，５９．２，５３．８，５２．２，４８．２，３９．５，３９．２，３２．２，２７．８，２５．０，２２．５；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２１】
α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１１）
【０１２２】
【化４４】
2018076274.tif 000044
α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（６０．０ｍｇ，０．１２７ｍｍol）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１１）を得た。（３６．６ｍｇ，収率７２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン-ｄ６）：δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０-４．１１（ｍ，１Ｈ），３．１８-３．７６（ｍ，８Ｈ），２．４６-２．６７（ｍ，４Ｈ），１．８６-２．２２（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １７８．０，１７１．６，１７１．２，１３６．１，１２６．５，１２２．３，１２２．０，１１９．４，１１８．９，１１３．７，１１１．２，６９．３，６８．６，６０．０，４８．５，４１．２，３９．９，３３．７，２９．１，２４．８，２２．３；ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３３１７，１６３４，１４５６，１２４７，１１１９cｍ-１； ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２３】
［化合物＃１２の合成］
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸  メチルエステル
【０１２４】
【化４５】
2018076274.tif 000045
α−（１−ナフチル）−酢酸  メチルエステル（１５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ，６７１ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃に冷却した。この溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１．５Ｍシクロヘキサン溶液，０．７５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヨードヘキサン（２７０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。反応液の温度を１５分間かけて０℃まで上昇させた後、溶液に５０ｍＬの水を加えて、５０ｍＬの酢酸エチルで、２回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）、続いて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水処理して減圧乾固した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸  メチルエステルを得た。（２７１ｍｇ，収率９１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１（ｄ，Ｊ=８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５４（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．４８（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．７，１５５．９，１３５．３，１３３．８，１３１．３，１２８．８，１２７．５，１２６．１，１２５．４，１２５．３，１２４．６，１２２．８，７８．７，５１．８，４６．５，４０．３，３２．９，２９．７，２８．９，２８．２，２７．６，２６．３；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２５】
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸（化合物＃１２）
【０１２６】
【化４６】
2018076274.tif 000046
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸  メチルエステル（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をメタノールと水酸化ナトリウム水溶液の混合溶液（２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液：メタノール＝１：４，５ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間加熱した。反応溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ３．５に調整し、減圧蒸留で、メタノールを除去した。この溶液に、水（１５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）、続いて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水処理して減圧乾固した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸（化合物＃１２）を得た。（９０ｍｇ，収率９３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１３（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５３（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ=７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．４６（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７９．０，１５６．０，１３５．１，１３３．９，１３１．６，１２８．９，１２７．７，１２６．２，１２５．５，１２５．４，１２４．９，１２３．１，７９．０，４６．６，４０．４，３２．７，２９．８，２９．０，２８．３，２７．７，２６．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１７，１７０５，１４５７，１２６８，１０９９ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２７】
［化合物＃１３の合成］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキサノール
【０１２８】
【化４７】
2018076274.tif 000047
６−アミノ−１−ヘキサノール（１．０ｇ，８．５３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、そこに炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｇ，８．５２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノヘキサノールを得た。（１．８０ｇ，収率９７％）
【０１２９】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヨードへキサン
【０１３０】
【化４８】
2018076274.tif 000048
トリフェニルホスフィン（２．３５ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．６１ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（２．２８ｇ，８．９８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノヘキサノール（１．３ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヨードへキサンを得た。（１．６７ｇ，収率８６％）
【０１３１】
α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルはKatayama M, Kato Y, Marumo S. “Synthesis，absolute configuration and biological activity of both enantiomers of 2-（5,6-dichloro-3-indolyl）propionic acid： new dichloroindole auxins” Bioscience，Biotechnology，and Biochemistry，65（2），270-276； 2001.に記載の方法に従って合成した。
【０１３２】
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１３３】
【化４９】
2018076274.tif 000049
窒素雰囲気下、α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（８３．８ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これをリチウム  ビストリメチルシリルアミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．６９ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヨードへキサン（１０５ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（６８．６ｍｇ，収率４６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．４３（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７６．３，１５５．９，１５１．３，１３５．８，１２８．６，１２４．９，１２４．５，１２２．８，１２２．０，１２０．０，１１５．２，７８．９，５３．７，５２．１，４５．５，４０．４，３７．２，２９．９，２９．５，２８．３，２６．５，２４．２，２２．５；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ］＋．
【０１３４】
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃１３）
【０１３５】
【化５０】
2018076274.tif 000050
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル），α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（６０．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）をメタノール（４．６ｍｌ）に溶かした。そこに水（０．４ｍｌ）、水酸化カリウム（１．６８g，３０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：アセトン＝８５：１５）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃１３）を得た。（４０．０ｍｇ，収率７９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．４８（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １８１．７，１５６．１，１３６．７，１２５．５，１２１．４，１２０．４，１１９．２，１１８．８，１１１．３，７９．１，４５．７，４０．５，３７．５，２９．７，２８．５，２６．５，２４．２，２２．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１５，３３３９，１６９９，１５１９，１４６０，１３６９，１２４９，１１７０ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３６】
［化合物＃１４の合成］
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−エタノール
【０１３７】
【化５１】
2018076274.tif 000051
２−（２−アミノエトキシ）−エタノール（１．０ｇ，９．５１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、そこに炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．０７ｇ，９．４８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３：２）で精製し、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−エタノールを得た。（１．７８ｇ，収率９１％）
【０１３８】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−ヨードエタン
【０１３９】
【化５２】
2018076274.tif 000052
トリフェニルホスフィン（２．８７ｇ，１０．９４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．７５ｇ，１１．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（２．７８ｇ，１０．９５ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−エタノール（１．５ｇ，７．３０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−ヨードエタンを得た。（２．１９ｇ，収率９５％）
【０１４０】
α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１４１】
【化５３】
2018076274.tif 000053
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（５００ｍｇ，２．０２２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１．８１ｇ，１０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（２．０２ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−ヨードエタン（６３７ｍｇ，２．０２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（１５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（１５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（６４５ｍｇ，収率７９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．０２−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．８，１５５．９，１５１．２，１３５．４，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．２，１１８．８，１１５．２，７９．１，６９．８，６８．３，５２．７，５２．１，４０．３，３９．３，３２．２，２８．３；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４２】
α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１４）
【０１４３】
【化５４】
2018076274.tif 000054
α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１４）を得た。（７０．２ｍｇ，収率８７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７９．２，１５６．２，１３６．２，１２６．４，１２２．６，１２２．１，１１９．５，１１９．１，１１２．６，１１１．３，７９．４，６９．７，６８．５，４０．３，３９．７，３２．３，２８．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０６，３３３２，１６９９，１５２０，１４５８，１３６７，１２５２，１１６９，１１１９ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１４４】
［化合物＃１５の合成］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブタノール
【０１４５】
【化５５】
2018076274.tif 000055
４−アミノ−１−ブタノール（１．０ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、そこに炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．５３ｇ，１１．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブタノールを得た。（１．８８ｇ，収率８９％）
【０１４６】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ヨードブタン
【０１４７】
【化５６】
2018076274.tif 000056
トリフェニルホスフィン（３．３ｇ，１２．５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．８６ｇ，１２．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（３．２ｇ，１２．６１ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブタノール（１．６ｇ，８．４５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ヨードブタンを得た。（１．８３ｇ，収率７２％）
【０１４８】
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１４９】
【化５７】
2018076274.tif 000057
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（４００ｍｇ，１．６１８ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１．４５ｇ，８．０８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（１．６２ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ヨードブタン（４８４ｍｇ，１．６１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（１５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（１５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（３７３ｍｇ，収率５５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．５３（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．９，１５５．９，１５１．２，１３５．５，１２９．３，１２４．８，１２３．０，１２２．９，１１９．２，１１５．２，７８．９，５３．６，５２．０，４２．５，４０．２，３１．７，２９．８，２８．３，２４．８；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５０】
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１５）
【０１５１】
【化５８】
2018076274.tif 000058
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１００ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１５）を得た。（７１．８ｍｇ，収率８７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．４８（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７９．６，１５６．１，１３６．１，１２６．４，１２２．３，１２２．０，１１９．４，１１９．１，１１３．０，１１１．３，７９．３，４２．９，４０．３，３１．９，２９．７，２８．４，２４．７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３７４７，１６９９，１５２０，１４５６，１３６７，１２５０，１１７０ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５２】
［化合物＃１７の合成］
２−エチル−１−ヨードブタン
【０１５３】
【化５９】
2018076274.tif 000059
トリフェニルホスフィン（１．９３ｇ，７．３５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５ｇ，７．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．８６ｇ，７．３２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに２−エチル−１−ブタノール（０．５ｇ，５．６７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２−エチル−１−ヨードブタンを得た。（０．３５ｇ，収率３４％）
【０１５４】
α−（２−エチル−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１５５】
【化６０】
2018076274.tif 000060
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１００ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，３６２ｍｇ，２．０２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．６１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２−エチル−１−ヨードブタン（８５．８ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、α−（２−エチル−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１０４ｍｇ，収率７８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．４１（ｍ，５Ｈ），０．８２−０．８８（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．３，１５１．３，１３５．５，１２９．５，１２４．７，１２２．９，１１９．７，１１９．３，１１５．２，５３．７，５２．０，４０．４，３８．０，３５．６，２５．１，２４．９，１０．４，１０．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３８，１４５５，１３７７，１２５６，１１６４，１０８５ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ］＋．
【０１５６】
α−（２−エチル−１−ブチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１７）
【０１５７】
【化６１】
2018076274.tif 000061
α−（２−エチル−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸（７０．０ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（２−エチル−１−ブチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１７）を得た。（５２．４ｍｇ，収率９６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，５Ｈ），０．７８−０．８４（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １８１．１，１３６．１，１２６．６，１２２．２，１２２．２，１１９．７，１１９．３，１１３．７，１１１．２，４０．６，３７．８，３５．９，２５．０，２５．０，１０．４，１０．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１４，１７０３，１４５８，１２９３，１０９８ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５８】
［化合物＃１８の合成］
３−メチル−１−ヨードペンタン
【０１５９】
【化６２】
2018076274.tif 000062
トリフェニルホスフィン（１．９３g，７．３５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５ｇ，７．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．８６ｇ，７．３２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに３−メチル−１−ペンタノール（０．５ｇ，５．６７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）で精製し、３−メチル−１−ヨードペンタンを得た。（０．１２ｍｇ，収率１１％）
【０１６０】
α−（３−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１６１】
【化６３】
2018076274.tif 000063
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（５０．０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１８１ｍｇ，１．０１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．３０ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に３−メチル−１−ヨードペンタン（５１．５ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１）で精製し、α−（３−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（２５．８ｍｇ，収率３９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３９（ｍ，５Ｈ），０．８２−０．８７（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．２，１５１．３，１３５．５，１２９．５，１２４．８，１２２．９，１１９．４，１１９．３，１１５．２，５３．７，５２．０，４２．９，３４．４，３４．２，２９．８，２９．２，１９．１，１１．３；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４１，１４５４，１３７８，１２５４，１０８４ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ］＋．
【０１６２】
α−（３−メチル−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１８）
【０１６３】
【化６４】
2018076274.tif 000064
α−（３−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（２０．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（３−メチル−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１８）を得た。（１６．８ｍｇ，収率８９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３６（ｍ，５Ｈ），０．７９−０．８５（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １８０．４，１３６．１，１２６．６，１２２．２，１２２．２，１１９．７，１１９．３，１１３．７，１１１．２，４３．２，３４．５，３４．３，３０．１，２９．２，１９．１，１１．３；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１８，１７０４，１４５６，１２９４，１０９８ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５９［Ｍ］＋．
【０１６４】
［化合物＃１９の合成］
２−メチル−１−ヨードペンタン
【０１６５】
【化６５】
2018076274.tif 000065
トリフェニルホスフィン（１．９３ｇ，７．３５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５ｇ，７．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．８６ｇ，７．３２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに２−メチル−１−ペンタノール（０．５ｇ，５．６７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２−メチル−１−ヨードペンタンを得た。（０．５６ｇ，収率５４％）
【０１６６】
α−（２−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１６７】
【化６６】
2018076274.tif 000066
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１００ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，３６２ｍｇ，２．０２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．６１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２−メチル−１−ヨードペンタン（８５．８ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、α−（２−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１０１ｍｇ，収率７５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．５８−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．５０（ｍ，５Ｈ），０．８３−０．９７（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．４，１５１．２，１３５．４，１２９．４，１２４．７，１２２．９，１２２．８，１１９．９，１１９．４，１１５．２，５３．７，５２．０，４０．４，３９．６，３９．３，３０．７，１９．８，１９．４，１４．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３９，１４５６，１３７３，１２１７，１０８７ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ］＋．
【０１６８】
α−（２−メチル−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１９）
【０１６９】
【化６７】
2018076274.tif 000067
α−（２−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（７０．０ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（２−メチル−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１９）を得た。（５１．９ｍｇ，収率９５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，１Ｈ），１．６０−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．５１（ｍ，５Ｈ），０．７９−０．９４（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １８０．９，１３６．１，１２６．５，１２２．３，１２２．２，１１９．７，１１９．３，１１３．３，１１１．２，４０．７，３９．９，３９．２，３０．３，１９．８，１９．４，１４．３；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１７，１６９９，１４５７，１２９２，１０９９ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５９［Ｍ］＋．
【０１７０】
［化合物＃２０の合成］
４−フェニル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸
（化合物＃２０）
【０１７１】
【化６８】
2018076274.tif 000068
３０ｍＬ丸底フラスコにトランス−４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸（１．０ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）をベンゼン（２５ｍＬ）で溶解させ、インドール（０．７９ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で５時間撹拌し、室温になるまで攪拌した。反応液を減圧留去し、ベンゼンから再結晶を行い、４−フェニル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃２０）を得た。（１．２４ｇ，収率７５％）：融点１４９−１５０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １０．１７（１Ｈ，ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．０Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，dｄ，Ｊ＝１７．８，４．１Ｈｚ），；ＩＲ：（ｎｅａｔ）：３４００，３０５５，１７１１，１６７７，１４５３ｃｍ−１；ＨＲＦＡＢ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ２９４．１１４３［Ｍ＋Ｈ］＋，  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２９４．１１３０（Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ３）．
【０１７２】
［化合物＃２１の合成］
４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ヨードペンタン
【０１７３】
【化６９】
2018076274.tif 000069
トリフェニルホスフィン（１．１ｇ，４．２１１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２９ｇ，４．２１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．０７ｇ，４．２１１ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンタノール（０．５ｇ，２．８０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ヨードペンタンを得た。（０．３６ｇ，収率４５％）
【０１７４】
α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１７５】
【化７０】
2018076274.tif 000070
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（５０．０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１８１ｍｇ，１．０１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．３０ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ヨードペンタン（８１．４ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（５９．８ｍｇ，収率７３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．２３（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．５，１５１．３，１３５．５，１２９．１，１２５．０，１２３．１，１２３．１，１１９．２，１１８．６，１１５．３，５３．８，５２．２，４２．３，３１．４，３０．６，３０．３，３０．１，１８．６；ＩＲ  （ｎｅａｔ）：１７３９，１４５６，１３７８，１２５７，１１９８ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ］＋．
【０１７６】
α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃２１）
【０１７７】
【化７１】
2018076274.tif 000071
α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（５５．５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃２１）を得た。（４３．９ｍｇ，収率９７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７９．９，１３６．２，１２６．２，１２２．４，１２２．４，１１９．９，１１９．１，１１２．５，１１１．４，４２．７，３１．５，３０．６，３０．３，３０．１，１８．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１８，１７０４，１４５９，１１９８ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ］＋．
【０１７８】
［化合物＃２２の合成］
３−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−１，１’−ビフェニル
【０１７９】
【化７２】
2018076274.tif 000072
２−（３−ブロモフェニル）−１−エタノール（２００ｍｇ，０．９９５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン：エタノール（＝５：１）の混合溶媒（３．０ｍｌ）に溶かし、フェニルボロン酸（２４２ｍｇ，１．９８５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）  パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，５６．０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に塩酸を加えて中和し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、３−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−１，１’−ビフェニルを得た。（１７２ｍｇ，収率８７％）
【０１８０】
３−（２−ヨード−１−エチル）−１，１’−ビフェニル
【０１８１】
【化７３】
2018076274.tif 000073
トリフェニルホスフィン（３２７ｍｇ，１．２４８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８５．０ｍｇ，１．２４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（３１７ｍｇ，１．２４８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに３−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−１，１’−ビフェニル（１６５ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）で精製し、３−（２−ヨード−１−エチル）−１，１’−ビフェニルを得た。（１８５ｍｇ，収率７２％）
【０１８２】
α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１８３】
【化７４】
2018076274.tif 000074
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（８０ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，２９０ｍｇ，１．６１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（０．３２ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に３−（２−ヨード−１−エチル）−１，１’−ビフェニル（９９．７ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１３２ｍｇ、収率９６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，７Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（Ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．５８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．８，１５１．２，１４１．４，１４１．３，１４１．１，１３５．５，１２９．３，１２８．８，１２８．６，１２７．３，１２７．２，１２７．１，１２４．９，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．３，１１８．９，１１５．２，５３．７，５２．１，４１．８，３３．７，３３．５；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ］＋．
【０１８４】
α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−３−インドール酢酸（化合物＃２２）
【０１８５】
【化７５】
2018076274.tif 000075
α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−３−インドール酢酸（化合物＃２２）を得た。（６０．３ｍｇ，収率９１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １８０．３，１４１．８，１４１．３，１４１．２，１３６．１，１２８．８，１２８．７，１２７．４，１２７．４，１２７．２，１２６．４，１２４．９，１２２．４，１２２．３，１１９．８，１１９．３，１１２．９，１１１．３，４２．２，３３．８，３３．７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２０，１６９９，１４５６，１２１６，１０９７ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ］＋．
【０１８６】
［化合物＃２３の合成］
α−（２−フェニル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１８７】
【化７６】
2018076274.tif 000076
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（３００ｍｇ，１．２１３ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１．０９ｇ，６．０６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（１．２１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に１−ブロモ−２−フェニルエタン（２９２ｍｇ，１．５７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（１０ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン）で精製し、α−（２−フェニル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（２２８ｍｇ，収率５４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．８，１５１．２，１４０．９，１３５．４，１２９．３，１２８．４，１２８．３，１２６．０，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．３，１１９．０，１１５．２，５３．７，５２．０，４１．８，３３．５；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１［Ｍ］＋．
【０１８８】
α−（２−フェニル−１−エチル）−３−インドール酢酸（化合物＃２３）
【０１８９】
【化７７】
2018076274.tif 000077
α−（２−フェニル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１５０ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（２−フェニル−１−エチル）−３−インドール酢酸（化合物＃２３）を得た。（８５．３ｍｇ，収率７２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １７５．４，１４２．４，１３７．２，１２８．８，１２８．７，１２７．２，１２６．２，１２３．２，１２１．８，１１９．４，１１９．２，１１３．６，１１１．８，４２．５，３４．９，３４．１；ＩＲ  （ｎｅａｔ）：３４１６，１７００，１４５７，１２４６，１０９８ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９０】
［化合物＃２４の合成］
２−シクロペンチル−１−ヨードエタン
【０１９１】
【化７８】
2018076274.tif 000078
トリフェニルホスフィン（１．０３ｇ，３．９４２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２７ｇ，３．９３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．０ｇ，３．９４０ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに２−シクロペンチル−１−エタノール（０．３ｇ，２．６２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２−シクロペンチル−１−ヨードエタンを得た。（０．４６ｇ，収率８４％）
【０１９２】
１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１９３】
インドール３−酢酸メチルエステル（２．００ｇ,１０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍｌに溶かし、そこにテトラブチルアンモニウムヨージド（３０．０ｍｇ,０．０８１ｍｍｏｌ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液２４ｍｌを加え、０℃に冷却した。反応液にクロロギ酸メチル（１．９６ｇ,２０．７３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、反応を停止させた。水５０ｍｌを加え、クロロホルム５０ｍｌで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。(２．２６ｇ,収率８７％)：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ｄ  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９（ｓ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１（ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ｄ  １７１．１，  １５１．１，  １３５．２，  １２９．９，  １２４．６，  １２３．８，  １２２．８，  １１８．９，  １１５．０，  １１３．８，  ５３．５，  ５１．９，  ３０．６；  ＥＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２４７  ［Ｍ］＋
【０１９４】
α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１９５】
【化７９】
2018076274.tif 000079
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１５０ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（５４４ｍｇ，３．０３６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２ｍｌに溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（１．５Ｍシクロヘキサン溶液、０．６１ｍｌ，１．５ｅｑ)を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２−シクロペンチル−１−ヨードエタン（２０４ｍｇ，０．９１０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、０℃にし、水５ｍｌを加え、反応を停止させ、酢酸エチル５ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=９５：５）で精製し、α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１５１ｍｇ，収率７２％）:  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ｄ  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），７．６２  （ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  −  １．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４８  −１．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０４  −  １．０７  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：ｄ  １７４．２，  １５１．３，  １３５．５，  １２９．５，  １２４．７，  １２２．９，  １１９．５，  １１９．３，  １１５．２，  ５３．７，  ５２．０，  ４２．８，  ３９．９，３４．１，  ３２．６，  ３２．５，  ３１．４，  ２５．１；  ＥＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３４３  ［Ｍ］＋
【０１９６】
α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（化合物＃２４）
【０１９７】
【化８０】
2018076274.tif 000080
α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１００ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（化合物＃２４）を得た。（７８．５ｍｇ，収率９９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．０３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １８０．７，１３６．１，１２６．５，１２２．２，１２２．０，１１９．５，１１９．２，１１３．４，１１１．２，４３．１，３９．９，３４．１，３２．５，３１．６，２５．１；ＩＲ  （ｎｅａｔ）：３４１５，１７０３，１４５７，１３３９，１０９８ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１９８】
［化合物＃２５の合成］
シクロペンチルヨードメタン
【０１９９】
【化８１】
2018076274.tif 000081
トリフェニルホスフィン（１．１８ｇ，４．４９１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．３１ｇ，４．４９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．１４ｇ，４．４９２ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこにシクロペンチルメタノール（０．３ｇ，２．９９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、シクロペンチルヨードメタンを得た。（０．５３ｇ，収率８４％）
【０２００】
α−シクロペンチルメチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２０１】
【化８２】
2018076274.tif 000082
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１５０ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，５４４ｍｇ，３．０３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（０．６１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液にシクロペンチルヨードメタン（１５３ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１３：１）で精製し、α−シクロペンチルメチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１５３ｍｇ，収率７６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．１７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．１，１５１．１，１３５．４，１２９．４，１２４．６，１２２．８，１１９．４，１１９．２，１１５．１，５３．６，５１．９，４１．７，３８．５，３７．９，３２．５，３２．３，２４．９；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２９［Ｍ］＋．
【０２０２】
α−シクロペンチルメチル−３−インドール酢酸（化合物＃２５）
【０２０３】
【化８３】
2018076274.tif 000083
α−シクロペンチルメチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１００ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−シクロペンチルメチル−３−インドール酢酸（化合物＃２５）を得た。（５８．３ｍｇ，収率７５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．２０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １７５．８，１３７．３，１２７．４，１２３．１，１２１．８，１１９．５，１１９．２，１１４．１，１１１．９，４２．４，３９．６，３８．７，３２．９，３２．９，２５．３，２５．３；ＩＲ  （ｎｅａｔ）：３４１８，１６９９，１４５６，１３３９，１０９７ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０４】
化合物＃２６〜３１は、Muro Fumihito et. al. “Discovery of trans-4-[1-[[2,5-Dichloro-4-(1-methyl-3-indolylcarboxamido)phenyl]acetyl]-(4S)-methoxy-(2S)-pyrrolidinylmeｔhoxy]cyclohexanecarboxylic Acid: An Orally Active, Selective Very Late Antigen-4 Antagonist” Journal of Medicinal Chemistry, 52(24), 7974-7992; 2009.に記載の方法に従って合成した。
【０２０５】
［化合物＃２６の合成］
Ｎ−メチル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２０６】
【化８４】
2018076274.tif 000084
３−インドール酢酸  メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化メチル（２２３ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、Ｎ−メチル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１４０ｍｇ，収率６５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ=８．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ=８．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．６，１３６．９，１２７．７，１２１．７（２Ｃ），１１９．２６，１１８．９，１０９．３，１０６．８，５１．９，３２．７，３１．０．
【０２０７】
Ｎ−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃２６）
【０２０８】
【化８５】
2018076274.tif 000085
Ｎ−メチル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５９ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃２６）を得た。（１０８ｍｇ，収率９６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ=７．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ=８．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．６，１３６．８，１２７．９，１２７．５，１２１．８，１１９．２，１１８．９，１０９．５，１０６．１，５３．７，３１．７．
【０２０９】
［化合物＃２７の合成］
Ｎ−エチル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２１０】
【化８６】
2018076274.tif 000086
３−インドール酢酸メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化エチル（２４６ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、Ｎ−エチル−３−インドール酢酸メチルエステルを得た。（１３３ｍｇ，収率５８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ=８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ=８．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=８．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．１１（q，Ｊ=７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ=７．３，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．６，１６０．８，１３５．９，１２７．８，１２５．９，１２１．６，１１９．０，１０９．３，５１．９，４０．８，３１．１，１５．４．
【０２１１】
Ｎ−エチル−３−インドール酢酸（化合物＃２７）
【０２１２】
【化８７】
2018076274.tif 000087
Ｎ−メチル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５９ｍｍoｌ）
を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃２７）を得た。（１０８ｍｇ，収率９７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ=７．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ=７．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（q，Ｊ=７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ=７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．３，１３６．８，１２９．０，１２７．１，１２２．０，１１９．８，１１９．４，１１０．１，１０８．１，４１．１，３１．９，１５．８．
【０２１３】
［化合物＃２８の合成］
Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２１４】
【化８８】
2018076274.tif 000088
３−インドール酢酸  メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化プロピル（２６８ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１３６ｍｇ，収率５６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ=８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ=８．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ=７．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）４．０４（ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７７（ｓ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）１．８６（ｍ，２Ｈ）０．９３（ｔ，Ｊ=７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．６，１３６．２，１２７．７０，１２６．７，１２１．５，１１９．０，１１９．０，１０９．４，１０６．６，５１．９，４７．９，３１．１，２３．５，１１．５．
【０２１５】
Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸（化合物＃２８）
【０２１６】
【化８９】
2018076274.tif 000089
Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸（化合物＃２８）を得た。（１０３ｍｇ，収率９８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ=７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ=７．１，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ=７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．５，１３６．２，１２７．６，１２７．０，１２１．６，１１９．１，１１９．０，１０９．５，１０６．０，５３．７，３１．７，２３．５，１１．５．
【０２１７】
［化合物＃２９の合成］
Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２１８】
【化９０】
2018076274.tif 000090
３−インドール酢酸  メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化ブチル（２９０ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１３７ｍｇ，収率５３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ=８．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=９．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ=７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．６，１３６．２，１２７．７，１２６．７，１２１．５，１１９．０，１１９．０，１０９．４，１０６．７，５１．９，４６．０，３２．３，３１．１，２０．２，１３．７．
【０２１９】
Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸（化合物＃２９）
【０２２０】
【化９１】
2018076274.tif 000091
Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸（化合物＃２９）を得た。（１０４ｍｇ，収率９８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ=７．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=７．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ=７．４，３Ｈ）;１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７８．０，１３６．１，１２７．６，１２６．９，１２１．６１１９．１０，１１９．０，１０９．５，１０６．０，５３．６，３１．７，２９．１，２０．２，１３．７．
【０２２１】
［化合物＃３０の合成］
Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２２２】
【化９２】
2018076274.tif 000092
３−インドール酢酸  メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化ヘキシル（３３４ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１４７ｍｇ，収率５１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１，（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ=８．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ=８．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ=６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．６，１３６．１，１２７．７，１２６．７，１２１．５，１１９．０，１１９．０，１０９．４，１０６．６，５１．９，４６．３，３１．４，３１．１，３０．２，２２．６，２２．５，１４．０．
【０２２３】
Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸（化合物＃３０）
【０２２４】
【化９３】
2018076274.tif 000093
Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸（化合物＃３０）を得た。（１０３ｍｇ，収率９６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ=７．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ=７．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（１Ｈ，ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ=６．３Ｈｚ，３Ｈ）;１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７８．０，１３６．１，１２７．６，１２７．６，１２１．６，１１９．１，１１９．０，１０９．５，１０６．０，５３．７，３１．７，２９．２，２８．９，２７．０，２３．０，１４．０２．
【０２２５】
［化合物＃３１の合成］
Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２２６】
【化９４】
2018076274.tif 000094
３−インドール酢酸  メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化ヘプチル（３５８ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１４８ｍｇ，収率４９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６９（３Ｈ，ｓ), ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）,７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２）７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７），７．０８（１Ｈ，ｓ）,４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）,３．７７（２Ｈ，ｓ）３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．２９（８Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）．；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．５７，１３６．１６，１２７．７０，１２６．６６，１２１．５４，１１８．９８，１１８．９８，１０９．４３，１０６．６４，５１．８９，４６．３１，３１．６７，３１．１１，３０．２４，２８．８９，２６．９６，２２．５５，１４．０２．
【０２２７】
Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸（化合物＃３１）
【０２２８】
【化９５】
2018076274.tif 000095
Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸（化合物＃３１）を得た。（１８０ｍｇ，収率９５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９ （１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．９６）， ７．３１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．１７）， ７．２１ （１Ｈ,ｄｄｄ，Ｊ＝８．４９，６．７３），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２１，７．２９），７．０８（１Ｈ,Ｓ）， ４．０６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．２５）， ３．７９ （２Ｈ,ｓ） １．８１ （２Ｈ,ｍ ） １．２９（８Ｈ,ｍ ） ０．８７（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝６．８３)；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．８１, １３６．１０, １２７．５５，１２６．８５，１２１．６２, １１９．１１, １１８．９４，  １０９．４９，１０５．９１，５３．６３，４６．３２，３０．９９，２９．６８，２９．１６, ２６．６４,２２．４９, １３．９９．
【０２２９】
化合物＃３３及び３４はα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステルを鍵中間体として合成した。α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステルはE.Tsuda et. al., “Alkoxy-auxins are selective inhibitors of auxin transport mediated by PIN, ABCB, and AUX1 transporters” Journal of Biological Chemistry, 286(3), 2354-2364; 2011.に記載の方法に従って合成した。
【０２３０】
［化合物＃３３の合成］
α−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステル
【０２３１】
【化９６】
2018076274.tif 000096
α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステル（９０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、１−ヨードブタン（１０７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、炭酸セシウム（１２７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液に水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、α−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステルを無色オイルとして得た。（９２ｍｇ，収率８３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４  （ｑ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ），３．９７（ｓ、２Ｈ），１．８２（ｍ、２Ｈ），１．５３（ｍ、２Ｈ），１．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．５、１５７．４，１３３．２，１３０．０，１２９．３，１２９．１，１２８．３，１２７．６，１２３．０，１１８．５，１０３．２，６７．６，６０．８，３９．５，３１．２，１９．２，１４．１，１３．８；ＩＲ（ｎｅａｔ）：  ２９５８，１７３３，１５１０，１４５９，１２１０，１１５６ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ２８６．１５５６［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２８６．１５６９（Ｃ１８Ｈ２２Ｏ３）．
【０２３２】
α−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸（化合物＃３３）
【０２３３】
【化９７】
2018076274.tif 000097
α−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステル（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液＝２：２：１の混合溶液（１．５ｍｌ）に溶かし、室温で1時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製しα−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸（化合物＃３３）を得た。（６７ｍｇ，収率９８％）：融点１０２〜１０４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｑ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．６，１５７．６，１３３．２，１３０．２，１２９．１，１２８．６，１２７．９（２Ｃ），１２３．０，１１８．７，１０３．１，６７．７，３９．２，３１．２，１９．３，１３．８；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０２１，２９３１，１６９９，１４５７，１１３８ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ２５８．１２６８［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２５８．１２５６（Ｃ１６Ｈ１８Ｏ３）．
【０２３４】
［化合物＃３４の合成］
α−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステル
【０２３５】
【化９８】
2018076274.tif 000098
α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステル（９０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、１−ヨードペンタン（１１６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、炭酸セシウム（１２７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液に水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、α−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステルを無色オイルとして得た。（１０３ｍｇ，収率８８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ=６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ=７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ=８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．５，１５７．４，１３３．２，１３０．０，１２９．３，１２９．１，１２８．４，１２７．６，１２３．０，１１８．５，１０３．２，６７．８，６０．８，３９．６，２８．９，２８．２，２２．４，１４．１，１４．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６９，１７３４，１５０９，１４５９，１１６０ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ３００．１７２７［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ３００．１７２５  （Ｃ１９Ｈ２４Ｏ３）．
【０２３６】
α−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸（化合物＃３４）
【０２３７】
【化９９】
2018076274.tif 000099
α−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステル（９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液＝２：２：１の混合溶液（１．５ｍｌ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６：１）で精製しα−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸（化合物＃３４）を得た。（７５ｍｇ，収率９２％）：融点１０４〜１０６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．６，１５７．６，１３３．２，１３０．２，１２９．１，１２８．６，１２８．４，１２８．０，１２３．０，１１８．７，１０３．１，６８．０，３９．１，２８．９，２８．２，２２．５，1４．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０１４，２９４５，１６８９，１４６３，１１６９ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ２７２．１３７８［Ｍ］＋，  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２７２．１４１２  （Ｃ１７Ｈ２０Ｏ３）．
【０２３８】
化合物＃３５〜３７は５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸  メチルエステルを鍵中間体として合成した。
【０２３９】
５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２４０】
【化１００】
2018076274.tif 000100
５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸１．００ｇをメタノール（２５ｍｌ）に溶かし、塩化アセチル１．０ｍｌをゆっりと滴下し、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、飽和重曹水溶液を加え反応を停止させ、溶媒を減圧留去した後、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１．０５ｇ，収率９８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２０（ｓ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．６，１４９．６，１３１．４，１２７．９，１２４．２，１１２．１，１１１．９，１０３．４，１０７．８，５２．０，３１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１１，３０００，２９５２，１７２８，１４５９，１４５９，１１５４ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２０５，１４６；ＨＲＥＩ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ２０５．０７６１［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２０５．０７３９（Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３）．
【０２４１】
［化合物＃３５の合成］
５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２４２】
【化１０１】
2018076274.tif 000101
５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル（４２．９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、そこに３，５−ジメトキシベンジルブロミド（８２．２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、別容器に取り分けておいたヨウ化テトラＮ−ブチルアンモニウム（８３．０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ），炭酸セシウム（１３６．３７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、飽和重曹水を加え反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（８１．５ｍｇ，収率９４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．２，２Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．５，１６０．９（２Ｃ），１５３．２，１４０．０，１３１．４，１２４．０，１２７．５，１１３．０，１１１．９，１０７．９，１０５．２（２Ｃ），１０２．２，９９．８，７０．８，５５．３（２Ｃ），５１．９，３１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９６，２９４８，１７３４，１４４９，１１５９ｃｍ−１．
【０２４３】
５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３５）
【０２４４】
【化１０２】
2018076274.tif 000102
５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステル（８１．５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３５）を得た。（５５．２ｍｇ，収率１００％）；融点１４６．１〜１４８．６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（Ｓ，２Ｈ），３．７７（Ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．５，１６０．８（２Ｃ），１５３．３，１４０．０，１３１．４，１２７．５，１２４．１，１１３．１，１１２．０，１０７．４，１０５．３（２Ｃ），１０２．２，９９．９，７０．９，５５．３（２Ｃ），３１．１；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０６，２９５７，２９２６，１７０２，１４５８，１１５５ｃｍ−１
【０２４５】
［化合物＃３６の合成］
５−メトキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２４６】
【化１０３】
2018076274.tif 000103
５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル（９９．３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、そこにヨードメタン（２０６．２ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、別容器に取り分けておいた炭酸カリウム（２００．８ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌し、続いて、８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、１０％重曹水２０ｍｌを加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、５−メトキシ−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た（５８．６ｍｇ，収率５５．２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２２（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝８．８），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（s，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．５，１５４．２，１３１．２，１２７．６，１２３．８，１１２．５，１１１．９，１０８．１，１００．６，５５．９，５１．９，３１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０３，２９５１，１７２９，１４８６，１２１３，１１５４ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２１９，１６０；ＨＲＥＩ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ２１９．０８８６［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２１９．０８９５（Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３）．
【０２４７】
５−メトキシ−３−インドール酢酸（化合物＃３６）
【０２４８】
［化合物＃３６の合成］
【化１０４】
2018076274.tif 000104
５−メトキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル（６０．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（１９．７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５−メトキシ−３−インドール酢酸（化合物＃３６）を得た。（１５．３ｍｇ，収率２７．２％）；融点１４７．０〜１４９．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．３，１５４．８，１３２．６，１２８．９，１２５．２，１１２．７，１１２．４，１０８．８，１０１．４，５５．８，３１．５；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５９，２９９６，２８５１，１７０５，１４５６，１１３７ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２０５（７５％），１６０；ＨＲＥＩ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ２０５．０７３７［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２０５．０７３９（Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３）．
【０２４９】
［化合物＃３７の合成］
５−エトキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２５０】
【化１０５】
2018076274.tif 000105
５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル（１０９．０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、そこにヨードエタン（２４８．７４ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、別容器に取り分けておいた炭酸カリウム（２２０．５ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、８０度で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、１０％重曹水２０ｍｌを加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、５−エトキシ−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１００．７ｍｇ，収率８１．２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．５，１５３．４，１３１．２，１２７．６，１２３．７，１１３．０，１１１．８，１０８．１，１０１．８，６４．２，５２．０，３１．２，１５．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０４，２９７８，１７２９，１４７４，１２１１，１１５４ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ２３３．１０３４［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２３３．１０５２（Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３）．
【０２５１】
５−エトキシ−３−インドール酢酸（化合物＃３７）
【０２５２】
【化１０６】
2018076274.tif 000106
５−エトキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル（９０．２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（１３．９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５−エトキシ−３−インドール酢酸（化合物＃３７）を得た。（８３．８ｍｇ，収率９８．９％）；融点８６．０〜９２．７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ．Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．４，１５３．５，１３１．２，１２７．５，１２４．０，１１３．２，１１１．９，１０７．７，１０１．７，６４．２，３１．１，１５．０；ＩＲ（neat）：３３５４，３０６６，２９３０，１６９５，１４５７，１１１２ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２１９，２０５（４０％），１９０，１７４，１６２（７０％），１６０（５０％）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ２１９．０８８６［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２１９．０８９５（Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３）．
【０２５３】
［化合物＃３８の合成］
５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２５４】
【化１０７】
2018076274.tif 000107
５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル（１０８．４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、そこにヨードプロパンを滴下し、別容器に取り分けておいた炭酸カリウム（２１９．３ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を加え室温２時間撹拌し、８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、１０％重曹水２０ｍｌを加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（７８．６ｍｇ，収率６０．１％）；融点３８．６〜４１．０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．５，１５３．６，１３１．２，１２７．６，１２３．７，１１３．０，１１１．８，１０８．０，１０１．７，７０．４，５２．０，３１．２，２２．８，１０．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５５，３０６１，２９６１，１６９５，１４５７，１１２６ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２４７（７０％），１８８（３０％），１４９，１３１（７５％）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ２４７．１２２５［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２４７．１２０８（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３）．
【０２５５】
５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３８）
【０２５６】
【化１０８】
2018076274.tif 000108
５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステル（６４．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（９．３５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３８）を得た。（５９．３ｍｇ，収率９７．７％）；融点１３３．６〜１３６．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ．Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．４，１５３．７，１３１．２，１２７．５，１２３．９，１１３．２，１１１．９，１０７．５，１０１．７，７０．４，３１．０，２２．８，１０．６，１０．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：  ３４０７，２９５４，１７２８，１４５６，１２１３，１１６０ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２３３，１９１（５０％）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ２３３．１０４３［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２３３．１０５２（Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３）．
【０２５７】
［化合物＃３９の合成］
５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２５８】
【化１０９】
2018076274.tif 000109
５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル（１０８．４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、そこにヨードブタンを滴下し、別容器に取り分けておいた炭酸カリウム（１８４．２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、１０％重曹水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１４０．２ｍｇ，収率８０．５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．５，１５３．６，１３１．２，１２７．６，１２３．７，１１３．０，１１１．８，１０８．０，１０１．７，６８．５，５１．９，３１．９，３１．２，１９．３，１３．９；ＩＲ（ｎｅａｔ）：  ３３５５，２９５７，１６９４，１４５９，１１２７ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ２６１．１３７［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２６１．１３６５（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３）．
【０２５９】
５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３９）
【０２６０】
【化１１０】
2018076274.tif 000110
５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステル（９１．０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（１２．５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３９）を得た。（４３．８ｍｇ，収率５１．０％）；融点１３７．８〜１４１．１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ．Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．３，１５３．８，１３１．２，１２３．９，１１３．２，１１１．６，１０７．５，１０１．６，３１．６，２９．７，１９．３，１３．９；ＩＲ（ｎｅａｔ）：  ３４０７，２９５４，１７２８，１４５６，１２１３，１１６０ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２４７，１９１（６０％）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ２４７．１１８９［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２４７．１２０８（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３）．
【０２６１】
［式（１）の化合物の合成］
【０２６２】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（化合物（４−１））の合成
【０２６３】
【化１１１】
2018076274.tif 000111
【０２６４】
６−フルオロインドール（４８５ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（５０８ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で７時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製した、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（４３３ｍｇ，収率５２％）を無色結晶で得た。
【０２６５】
融点 210-214℃；
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.8, 5.2, 1H),
7.34 (d, J=2.0, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 6.92 (td, J=9.6, 2.4, 1H), 4.54 (dd, J=10.4, 4.0, 1H), 4.01 (ddd, J=18.8, 10.8, 3.2, 1H), 3.38 (td, J=18.8, 3.2, 1H); 
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 195.18, 174.85, 166.28 JC-F(dd, 254, 13 Hz), 163.42 JC-F (dd, 254, 13 Hz), 161.74, 159.4, 137.54 JC-F (d, 13 Hz), 133.47 JC-F(dd, 11, 3 Hz), 123.35 JC-F(d, 4Hz), 123.02 JC-F (dd, 13, 4 Hz), 120.97 JC-F (d, 11 Hz), 113.51, 112.94 JC-F (dd, 10, 2 Hz) , 108.27 JC-F (d, 24 Hz), 105.59 JC-F (t, 27 Hz), 98.27 JC-F (d, 26 Hz), 46.68 JC-F (d, 7Hz) ,38.47;
FAB-MS m/z = 348 [M+H]+
【０２６６】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（化合物（３−１））の合成
【０２６７】
【化１１２】
2018076274.tif 000112
【０２６８】
５−フルオロインドール（９２５ｍｇ，６．８５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（９６９ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で１１時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、クロロホルムと酢酸エチルから再結晶を行い、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（１１２２ｍｇ，収率７１％）を無色結晶で得た。
【０２６９】
融点 207-208℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.34 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.47 (dd, J=10.4, 2.8, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 6.93 (td, J=9.2 , 2.8, 1H), 4.52 (dd, J=10.4, 3.6, 1H), 4.03 (ddd, 18.4, 10.8, 3.6, 1H), 3.40 (td, 18.4, 3.6, 1H); 13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ 195.17, 174.86, 166.52 JC-F(dd, 254, 13 Hz), 163.58 JC-F (dd, 254, 13 Hz), 159.52, 157.21, 134.25, 133.46 JC-F (dd, 11, 4 Hz), 127.66 JC-F(d, 11 Hz), 123.01 JC-F (dd, 10, 4 Hz), 113.42 JC-F (d, 5 Hz), 113.28
JC-F(d, 10 Hz), 113.51 JC-F (dd, 21, 4 Hz), 110.56 JC-F(d, 27 Hz), 105.61 JC-F
(t, 27 Hz), 104.65 JC-F (d, 24 Hz), 46.68 JC-F (d, 8Hz), 38.48；
FAB-MS m/z = 348 [M+H]+
【０２７０】
２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物（５−１））の合成
【０２７１】
【化１１３】
2018076274.tif 000113
【０２７２】
７−クロロインドール（１０９４ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（９３５ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で１０時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（１０１７ｍｇ，収率５４％）を無色結晶で得た。
【０２７３】
融点 225-227℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.55 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.4, 1H), 7.45 (d, J=2.8, 1H), 7.06-7.14 (m, 4H), 7.08 (t. J=7.6, 1H), 4.57 (dd, J=10.4 , 3.6, 1H), 4.03 (ddd, 18.4, 10.8, 3.6, 1H), 3.41 (td, 18.4, 3.6, 1H);
13C-NMR(100MHz, acetone-d6) δ195.06, 74.67, 166.53, JC-F(dd, 252, 12 Hz), 163.63 JC-F(dd, 252, 12 Hz), 134.45, 133.46 JC-F(dd, 11, 5 Hz), 129.25, 124.97, 122.98 JC-F (dd, 13, 4 Hz), 121.91, 120.84, 119.03, 117.22, 114.73, 112.99 JC-F (dd, 21, 3 Hz), 105.61 JC-F(t, 27 Hz), 46.71 JC-F (d, 8 Hz) , 38.50；
FAB-MS m/z = 364 [M+H]+
【０２７４】
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物（３−２））の合成
【０２７５】
【化１１４】
2018076274.tif 000114
【０２７６】
５−クロロインドール（１０００ｍｇ，６．６１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（９３５ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で７時間、加熱還流した。反応液に、蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（１０８４ｍｇ，収率６３％）を淡黄色結晶で得た。
【０２７７】
融点 236-239℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.45 (s, 1H), 8.02 (q, J=8.3, 1H), 7.80 (d, J=1.6, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 3H), 4.54 (dd, J=10.4, 3.8, 1H), 4.01 (ddd, J=18.7, 10.7, 3.2, 1H), 3.41 (td, J=18.7, 3.2, 1H)；
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.10, 174.76, 166.52 JC-F(dd, 253, 12Hz), 163.62 JC-F(dd, 253, 12 Hz), 136.06, 133.44 JC-F(dd, 12, 4 Hz), 128.47, 125.62, 122.96 JC-F (dd, 13, 4 Hz), 122.48, 119.33, 113.77, 113.12, 112.96 JC-F(dd, 22, 3 Hz), 105.61 JC-F(t, 27 Hz), 46.72 JC-F (d, 8 Hz), 38.35；
FAB-MS m/z = 364 [M+H]+
【０２７８】
２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物（２−１））の合成
【０２７９】
【化１１５】
2018076274.tif 000115
【０２８０】
４−クロロインドール（９０３ｍｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（８４２ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で７時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製した後、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（６０２ｍｇ，収率５１％）を無色結晶で得た。
【０２８１】
融点 203-204℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.24 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.4, 1H), 7.42 (d, J=8.0, 1H), 7.21〜7.03 (m, 4H), 4.57 (dd, J=10.8, 3.6, 1H), 4.03 (ddd 18.8, 10.8, 3.2, 1H), 3.38 (td, 18.8, 3.2, 1H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.28, 174.97, 166.55 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 163.62 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 137.646, 137.49, 133.46 JC-F (dd, 11, 4 Hz), 127.37, 123.70, 123.54, 123.05 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 122.39, 119.88, 119.79, 112.95 JC-F (dd, 22, 4 Hz), 105.58 JC-F (t, 26 Hz), 46.95 JC-F (d, 8 Hz), 38.47；
FAB-MS m/z = 364 [M+H]+
【０２８２】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（化合物（３−３））の合成
【０２８３】
【化１１６】
2018076274.tif 000116
【０２８４】
５−メチルインドール（１７１ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（１８５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で７時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（２００ｍｇ，収率６７％）を無色結晶で得た。
【０２８５】
融点200-202℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.10 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.96 (d, J=6.8, 1H), 4.53 (dd, J=10.6, 3.6, 1H), 4.01 (ddd 18.8, 10.6, 3.2, 1H), 3.36 (td, 18.8, 3.2, 1H), 2.40 (s, 3H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.33, 175.08, 166.54 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 163.49 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 136.01, 133.45 JC-F(dd, 11, 4 Hz), 128.59, 127.63, 124.02, 123.72, 123.05 JC-F (dd, 13, 4 Hz), 119.43, 112.94 JC-F(dd, 22, 4 Hz), 112.74, 112.03, 105.59 JC-F(t, 26 Hz), 47.01 JC-F(d, 7 Hz), 38.45, 21.64;
FAB-MS m/z = 344 [M+H]+
【０２８６】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（化合物（６−１））の合成
【０２８７】
【化１１７】
2018076274.tif 000117
【０２８８】
１−メチルインドール（２５１２ｍｇ，１９．１７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（２７１０ｍｇ，１２．７８ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で１時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（３８９８ｍｇ，収率８９％）を無色結晶で得た。
【０２８９】
融点 192-193℃
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ 8.00 (m, 1H), 7.75 (d, J=7.6, 1H) , 7.37 (d, J=8.4, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.07 (t, J=7.6, 1H), 4.54 (dd, J=10.8, 3.6, 1H), 4.00 (ddd, 18.8, 10.4, 3.6, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (td, 18.8, 3.6, 1H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.22, 174.94, 166.52 JC-F(dd, 253, 13 Hz), 163.57 JC-F(dd, 253, 13 Hz), 138.08, 133.46 JC-F(dd, 11, 4 Hz), 128.00, 127.79, 123.03 JC-F (dd, 13, 4 Hz), 122.36, 120.07, 119.72, 112.94 JC-F(d, 22, 4 Hz), 112.33, 110.32, 105.60 JC-F(t, 27 Hz), 47.01 JC-F(d, 8 Hz), 38.36, 32.72;
FAB-MS m/z = 344 [M+H]+
【０２９０】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸の（化合物（５−２））の合成
【０２９１】
【化１１８】
2018076274.tif 000118
【０２９２】
７−メトキシインドール（１０８３ｍｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（１０４１ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で１４時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、続いて、クロロホルムから再結晶を行って、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（１１７９ｍｇ，収率６７％）を無色結晶で得た。
【０２９３】
融点 181-183℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.26 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.0, 1H), 7.28 (d, J=2.8, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 6.98 (t, J=7.8, 1H), 6.67 (d, J=7.8, 1H), 4.54 (dd, J=10.8, 3.6, 1H), 4.03 (ddd 18.8, 10.6, 3.3, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.36
(td, 18.6, 3.2, 1H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ1195.28, 174.98, 166.54 JC-F(dd, 252, 12 Hz), 163.48 JC-F(dd, 252, 12 Hz), 147.35, 133.44 JC-F(dd, 11, 4 Hz), 128.81, 127.83, 123.22, 123.05 JC-F (dd, 13, 4 Hz) , 120.43, 113.76, 112.94 JC-F(dd, 22, 4 Hz), 112.7, 105.59 JC-F(t, 27 Hz), 102.52, 55.52, 46.97 JC-F(d, 8 Hz) , 38.59；
FAB-MS m/z = 360 [M+H]+
【０２９４】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（化合物（３−４））の合成
【０２９５】
【化１１９】
2018076274.tif 000119
【０２９６】
５−メトキシインドール（１１６６ｍｇ，７．９３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で１０時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、続いて、クロロホルムから再結晶を行って、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（１４７８ｍｇ，収率７５％）を無色結晶で得た。
【０２９７】
融点 205-206℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.09 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.13-7.20 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.8, 2.4, 1H), 4.52 (dd, J=10.8, 3.6, 1H), 4.00 (ddd, 18.8, 10.4, 3.4, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (td, 18.6, 3.4, 1H；
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.35, 175.03, 166.53, JC-F(dd, 253, 12 Hz), 163.61 JC-F(dd, 253, 12 Hz), 154.84, 133.45 JC-F(dd, 11, 4 Hz), 132.72, 127.78, 124.22, 123.04 JC-F (dd, 12, 4 Hz), 112.95 JC-F (dd, 22, 4 Hz), 112.96, 112.68, 105.61 JC-F (t, 26 Hz), 101.58, 55.79, 46.9 JC-F(d, 8 Hz), 38.67；
FAB-MS m/z = 360 [M+H]+
【０２９８】
２−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物（４−２））の合成
【０２９９】
【化１２０】
2018076274.tif 000120
【０３００】
６−ベンジルオキシインドール（１２５５ｍｇ，５．６２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（７９５ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で９時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、クロロホルムから再結晶を行って、２−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（５３１ｍｇ，収率３３％）を淡黄色結晶で得た。
【０３０１】
融点 177-178℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ 10.0 4(s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.8, 1H), 7.48 (d, J-7.6, 2H), 7.38 (t, J=7.2, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 3H), 7.03 (d, J=2.0, 1H), 6.83 (dd, J=8.4 , 2.0, 1H), 4.51 (dd, J=10.4 , 3.6, 1H), 4.01 (ddd, 18.1, 10.4, 3.3, 1H), 3.36 (td, 18.1, 3.3, 1H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.29, 175.00, 166.54 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 163.52 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 156.33, 138.85, 138.45, 133.45, JC-F (dd, 11, 4 Hz), 129.17, 128.37, 128.23, 123.01 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 122.49, 121.97, 120.54, 113.24, 113.06 JC-F (dd, 21, 4 Hz), 110.73, 105.59 JC-F(t, 27 Hz), 96.89, 70.70, 46.94 JC-F(d, 8 Hz), 38.57；
FAB-MS m/z = 436 [M+H]+
【０３０２】
［参考例１］
（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
【０３０３】
【化１２１】
2018076274.tif 000121
【０３０４】
本件化合物＃１〜１０の合成で用いた（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸は、以下のとおり合成した。すなわち、１，３−ジフルオロベンゼン（１３００ｍｇ，１１．３９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れた後、無水マレイン酸（８９４ｍｇ，９．１２ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で溶解し、スターラーで撹拌した。撹拌しながら、無水塩化アルミニウム（２２７９ｍｇ，１７．０９ｍｍｏｌ）を少しずつ投入して室温で６時間撹拌した。反応液を丸底フラスコの中の反応物を氷水（１００ｍＬ）に入れて反応を停止させた後、水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を食塩水（１００ｍＬ）で２回抽出操作をした後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮して固形物を得た。この固形物を温浴中でベンゼンと少量のアセトンで再結晶させて精製したところ、淡黄色結晶の（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を収率４８％で得た。
【０３０５】
融点 136.0〜139.0℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ 7.98 (m, 1H), 7.72 (dd, J=15.6 , 3.6, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.75 (d, J=15.6, 2H);
13C-NMR(100MHz, acetone-d6) δ187.13, 166.86 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 166.35, 163.33 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 139.95 JC-F(d, 7 Hz), 133.98 JC-F (dd, 66, 59 Hz), 132.91, 123.22 JC-F(d, 9 Hz), 113.33 JC-F(dd, 22 , 3 Hz), 105.76, JC-F (t, 22 Hz)
【０３０６】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。なお、以下の実施例において、ファブリー病患者由来皮膚線維芽細胞は、当該患者に皮膚生検を行って皮膚線維芽細胞を得た後、１００Ｕ／ｍＬペニシリン（GIBCO社製）、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（GIBCO社製）、１％ＦＢＳ（GIBCO社製）を含むＤＭＥＭ低グルコース（GIBCO社製）培養液（以下、単に「培養液」という）中で５％ＣＯ２／２０％Ｏ２、３７℃条件下で初代培養を行うことにより単離した。また、ファブリー病患者由来皮膚線維芽細胞の培養は、５％ＣＯ２／２０％Ｏ２、３７℃条件下の培養液中で行った。
【実施例】
【０３０７】
本件化合物群がライソゾーム病の治療効果を有することの確認
［方法］
本件化合物群を用い、以下の手順〔１〕〜〔４〕にしたがってファブリー病患者由来皮膚線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死抑制効果を検討した。
〔１〕９６ウェル細胞培養プレートに、１ウェルあたり１５０μＬの培養液を加え、３×１０３個のファブリー病患者由来皮膚線維芽細胞を撒いた後、２４時間培養した。
〔２〕０．１％のグルタチオン合成阻害剤ＢＳＯ（L-Buthionine sulphoximine）（Sigma-Aldrich社製）又はＤＭＳＯを含む培養液１５０μＬに交換し、２４時間培養した。
〔３〕０．１％のＢＳＯ又はＤＭＳＯを含み、かつ各種濃度（０．１〜１００μＭ）の化合物３種（化合物＃２、化合物＃５、及び化合物＃３５）を含む培養液１５０μＬに交換し、４８時間培養した。
〔４〕細胞傷害レベルを検出するために、Cytotoxicity LDH Assay Kit-WST（同仁化学研究所社製）を用いて細胞外に放出された乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性を測定した。すなわち、１５０μＬの培養液のうち５０μＬを別の９６ウェルプレートに移し、ＬＤＨアッセイ溶液（溶液Ａ：溶液Ｂ＝１：４５）を混合し、３０分間、室温の暗所でインキュベートした後、ＯＤ４９０を測定した（図２参照）。また、細胞生存率を測定するために、Cell Counting Kit-8（同仁化学研究所社製）を用いたＷＳＴ−８アッセイにより測定した。すなわち、１００μＬ培養液を含む各ウェルに、１０μＬのＷＳＴ−８アッセイ溶液を加えて混合し、２時間、５％ＣＯ２／２０％Ｏ２、３７℃条件下でインキュベートした後、ＯＤ４５０を測定した（図１参照）。
【０３０８】
［結果］
まず、ＢＳＯ存在下で培養したファブリー病患者由来皮膚線維芽細胞は、ＢＳＯ非存在下（ＤＭＳＯ存在下）で培養したファブリー病患者由来皮膚線維芽細胞と比べ、細胞生存率が約３０％低下するとともに（図１Ａ及びＢにおける白塗り及び灰色塗り棒グラフ参照）、細胞傷害レベルが約２．１倍上昇することが確認された（図２Ａ〜Ｃにおける白塗り及び灰色塗り棒グラフ参照）。次に、ＢＳＯ存在下で培養する際、本件化合物を添加すると、細胞生存率低下が抑制されるとともに、細胞傷害レベルが軽減されることが示された（図１及び２における黒塗り棒グラフ参照）。具体的には、少なくとも１μＭの濃度の化合物＃２や、少なくとも３μＭの濃度の化合物＃５により、細胞生存率の低下が抑制された（図１参照）。また、少なくとも１μＭの濃度の化合物＃２や、少なくとも０．３μＭの濃度の化合物＃５や、少なくとも１０μＭの濃度の化合物＃３５により、細胞傷害レベルが軽減された（図２参照）。これらの結果は、本件化合物群は、ファブリー病患者由来皮膚線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死抑制効果を有することを示すとともに、ファブリー病等のライソゾーム病の治療に有効であることを示している。
【産業上の利用可能性】
【０３０９】
本発明は、ファブリー病等のライソゾーム病の予防又は改善（治療）に資するものである。
【図１】
2018076274.tif 000132
【図２】
2018076274.tif 000133