(57)【要約】      （修正有）【課題】糖尿病個体における糖尿病性潰瘍を治療するため、並びに糖尿病性潰瘍の治癒及び閉鎖の速度を改善するための薬理学的治療およびデバイス治療の代替物の提供。【解決手段】（ａ）４．０ｇ／ｄＬ以下の血清アルブミンレベル及び／又は（ｂ）１．０未満の足関節・上腕血圧指数のうちの少なくとも１つを有する糖尿病個体における糖尿病性潰瘍を治療する方法において使用するための、β−ヒドロキシ−β−メチルブチレート、アルギニン及びグルタミンの組合せ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）４．０ｇ／ｄＬ以下の血清アルブミンレベルおよび／または（ｂ）１．０未満の足関節・上腕血圧指数のうちの少なくとも１つを有する糖尿病個体における糖尿病性潰瘍を治療する方法において使用するための、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンの組合せ。
【請求項２】
治療する方法が、糖尿病性潰瘍の治癒の促進をもたらす、請求項１に記載のベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンの組合せ。
【請求項３】
治療する方法が、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養組成物の経口投与を含む、請求項１または請求項２に記載のベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンの組合せ。
【請求項４】
糖尿病性潰瘍が、糖尿病性足潰瘍である、請求項１から３のいずれか一項に記載のベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンの組合せ。
【請求項５】
個体に、１日あたり約５．０から約２０グラムのアルギニン、１日あたり約５．０から約２０グラムのグルタミンおよび１日あたり約１．０から約１０グラムのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートをもたらす、請求項１から４のいずれか一項に記載のベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンの組合せ。
【請求項６】
約１０重量％から約４０重量％のアルギニン、約１０重量％から約４０重量％のグルタミンおよび約１．０重量％から約１０重量％のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンの組合せ。
【請求項７】
少なくとも１つの甘味料をさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載のベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンの組合せ。
【請求項８】
少なくとも６週間の期間にわたって個体に投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載のベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンの組合せ。
【請求項９】
（ａ）４．０ｇ／ｄＬ以下の血清アルブミンレベルおよび／または（ｂ）１．０未満の足関節・上腕血圧指数のうちの少なくとも１つを有する糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治療において使用するための薬物を製造するための、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンの組合せの使用。
【請求項１０】
薬物が、糖尿病個体への経口投与に適した栄養組成物である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
糖尿病性潰瘍が、糖尿病性足潰瘍である、請求項９または１０に記載の使用。
【請求項１２】
薬物が、個体に１日あたり約５．０から約２０グラムのアルギニン、１日あたり約５．０から約２０グラムのグルタミンおよび１日あたり約１．０から約１０グラムのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートをもたらす、請求項９から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
薬物が、約１０重量％から約４０重量％のアルギニン、約１０重量％から約４０重量％のグルタミンおよび約１．０重量％から約１０重量％のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含む、請求項９から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
薬物が、少なくとも１つの甘味料をさらに含む、請求項９から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
薬物が、少なくとも６週間の期間にわたって個体に投与される、請求項９から１４のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、アルギニンおよびグルタミンとともにベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含む栄養組成物を使用して、栄養失調であるおよび／または下肢への血流が低下した糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進する方法に関する。より詳細には、本開示は、４．０ｇ／ｄＬ以下のアルブミンレベル、１．０未満の足関節・上腕血圧指数、またはこの両方を有する糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は、不十分なインスリン産生またはインスリンに対する低感度に起因する炭水化物代謝の障害である。糖尿病を有する人では、体細胞がグルコースを使用する正常な能力が阻害されており、このことにより、血糖値が高い。より多くのグルコースが血液中に蓄積すると、過剰レベルの糖が、尿中に排泄される。対応する糖尿病の症状としては、尿量の増加および頻尿、口渇、空腹、体重減少ならびに衰弱が挙げられる。
【０００３】
糖尿病には２つのバリエーションがある。１型糖尿病は、インスリン投与が必要なインスリン依存性糖尿病である。１型糖尿病を有する対象患者では、膵臓がインスリンを分泌しないので、インスリンを注射または吸入によって摂取しなければならない。２型糖尿病は、食事制限、経口血糖降下剤および／またはインスリン投与によってコントロールされる可能性がある。２型糖尿病は、膵臓からの遅々としたインスリン分泌および標的組織におけるインスリン作用に対する低感度に起因し得る。
【０００４】
多くの糖尿病患者が直面する重大な問題の１つは、典型的には足などの下肢に生じる厄介な糖尿病性潰瘍の形成である。糖尿病性潰瘍は、皮膚表面に生じる開放創であり、特に、栄養不良もしくは栄養失調であるおよび／または足への血流低下を含む下肢への血流が低下した糖尿病患者にとっては、この潰瘍を治癒および閉鎖することは著しく困難であり得る。一般に認められた水準のケアが、糖尿病性潰瘍を有する糖尿病患者に施されたときでさえ（創傷を十分に清浄にすることおよび包帯の交換など）、多くの糖尿病患者は、これらのタイプの創傷を十分に治癒および閉鎖するさらなる補助を必要とする。
【０００５】
今まで、このような糖尿病性潰瘍は、数多くの、薬物に基づく治療、デバイスおよび栄養組成物によって治療されてきた。一般に、栄養組成物は、さらなる創傷治癒の目的で、酸化防止剤、亜鉛およびタンパク質を含んでいた。これらのアプローチの幾つかは、中程度に成功していたが、完全にこの問題に対処するのに十分であると証明されたものは１つもなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、糖尿病個体における糖尿病性潰瘍を治療するためならびに糖尿病性潰瘍の治癒および閉鎖の速度を改善するための薬理学的治療およびデバイス治療の代替物が必要とされている。糖尿病性潰瘍を治療するためおよび糖尿病性潰瘍の治癒の速度を改善するための栄養組成物および方法が、特に有益である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、栄養失調であるおよび／または足への血流低下を含む下肢への血流が低下した糖尿病を有する個体における糖尿病性足潰瘍を含む糖尿病性潰瘍の治癒を促進する方法に関する。糖尿病個体は、この個体が栄養失調のリスクがあることを示唆する、４．０ｇ／ｄＬ以下の血清アルブミンレベルを有することがあり、および／またはこの個体の足の血流が低下している可能性があることを示唆する、１．０未満の足関節・上腕血圧指数を有することがある。本明細書中に記載される方法は、糖尿病性潰瘍の治癒を促進するために糖尿病個体に投与される、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養組成物を使用する。
【０００８】
１つの実施形態は、４．０ｇ／ｄＬ以下の血清アルブミンレベルを有する糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進する方法に関する。この方法は、この個体にベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養組成物を投与することを含む。
【０００９】
別の実施形態は、１．０未満の足関節・上腕血圧指数を有する糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進する方法に関する。この方法は、この個体にベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養組成物を投与することを含む。
【００１０】
別の実施形態は、４．０ｇ／ｄＬ以下の血清アルブミンレベルおよび１．０未満の足関節・上腕血圧指数を有する糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進する方法に関する。この方法は、この個体にベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養組成物を投与することを含む。
【００１１】
別の実施形態は、栄養失調の糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進する方法に関する。この方法は、栄養失調の糖尿病個体にベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養組成物を投与することを含む。
【００１２】
別の実施形態は、下肢への血流が低下した糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進する方法に関する。この方法は、この個体にベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養組成物を投与することを含む。
【００１３】
別の実施形態は、下肢への血流が低下した栄養失調の糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進する方法に関する。この方法は、この個体にベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養組成物を投与することを含む。
【００１４】
ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンの組合せを含む栄養組成物の投与が、栄養失調である、栄養失調になるリスクがあるおよび／または下肢への血流が低下した糖尿病個体における糖尿病性潰瘍、具体的には、糖尿病性足潰瘍の治癒を有意に促進することが予想外にも見出された。幾つかの実施形態において、この糖尿病個体は、４．０ｇ／ｄＬ以下の血清アルブミンレベルおよび／または１．０未満の足関節・上腕血圧指数を有する。これらの驚くべき知見は、この栄養組成物が、栄養失調であるおよび／または下肢への血流が低下した糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進できることを示している。驚いたことに、この栄養組成物は、糖尿病個体の栄養状態または血流を変化させるまたはこれらに影響を与えることなく、糖尿病性潰瘍の治癒を促進する。
【００１５】
従って、本開示の栄養組成物および方法は、糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進し得る代替のまたは追加の治療法の選択肢を提供し得る。これらの利点は、好都合にも、以前使用された経口合成薬理学的アプローチにおいて見られる合併症なしに達成され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病のいずれかを有し、栄養失調である、栄養失調になるリスクがあるおよび／または足への血流低下を含む下肢への血流が低下した糖尿病個体における糖尿病性潰瘍、具体的には、糖尿病性足潰瘍の治癒を容易にするおよび／または促進する方法に関する。幾つかの実施形態において、この方法は、４．０ｇ／ｄＬ以下の血清アルブミンレベルおよび／または１．０未満の足関節・上腕血圧指数を有する糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒に向けられており、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養組成物を使用する。これらの基準の一方または両方を満たす糖尿病個体は、栄養失調である、栄養失調になるリスクがあるおよび／または下肢への血流が低下している。従って、これらの糖尿病個体は、一般に、健康的な生活様式を維持していないので、糖尿病性足潰瘍などの糖尿病性潰瘍になるリスクが高い。いったん糖尿病個体が糖尿病性足潰瘍などの糖尿病性潰瘍になると、適切な水準のケアを施されたときでさえ、潰瘍を完全に治癒および閉鎖することは非常に困難であり得る。
【００１７】
本明細書中に開示される栄養組成物および方法は、糖尿病個体における糖尿病性潰瘍、詳しくは、特に問題になり得る糖尿病性足潰瘍に関する長期にわたる問題に対して栄養上の解決法を提供する。本明細書中に開示される方法は、医薬としての薬剤またはデバイスを必要としない、ならびに時宜を得たおよび一貫した様式で糖尿病性潰瘍の治癒を促進するために使用され得る代替の治療法の選択肢を提供する。本開示の栄養組成物は、糖尿病性潰瘍の治癒に対処するが、糖尿病個体の血清アルブミンレベルおよび／または下肢血流に影響を与えない。
【００１８】
本開示の様々な実施形態のこれらのおよび他の随意のエレメントまたは特徴は、本明細書以後に詳細に説明される。
【００１９】
本明細書中で使用される用語「治癒を促進する」は、別段明記されない限り、糖尿病性足潰瘍の創傷などの糖尿病性潰瘍の創傷の治癒を容易にしてまたはこの治癒の速度を改善して、この糖尿病性潰瘍の創傷が閉鎖および治癒されることを指す。
【００２０】
本明細書中で使用される用語「糖尿病性潰瘍」または「神経性潰瘍」は、別段明記されない限り、糖尿病個体における、下肢の潰瘍を含む、糖尿病に伴う潰瘍のことを指す。糖尿病性潰瘍の具体的な例の１つは、糖尿病性足潰瘍である。
【００２１】
本明細書中で使用される用語「糖尿病患者」または「糖尿病個体」は、別段明記されない限り、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病のいずれかを有する個体のことを指す。
【００２２】
本明細書中で使用される用語「栄養組成物」および「栄養配合物」は、別段明記されない限り、ヒトへの経口投与に適した、栄養溶液、栄養粉末、栄養固体、栄養半固体および栄養半液体のことを指すために交換可能に使用される。栄養組成物は、唯一の、主要な、または補足的な栄養源に相当し得る。
【００２３】
本明細書中で使用される用語「栄養溶液」は、別段明記されない限り、そのまま飲める液体の形態、濃縮された形態および本明細書中に記載される栄養粉末を使用前に再構成することによって調製される栄養溶液の形の栄養製品のことを指す。
【００２４】
本明細書中で使用される用語「栄養粉末」は、別段明記されない限り、摂取前に水または別の水性液体で再構成され得る、および噴霧乾燥された粉末と乾式混合／乾式混和された粉末との両方を含む、流動性の形態またはすくい上げられる形態の栄養製品のことを指す。
【００２５】
本明細書中で使用される用語「栄養半固体」は、別段明記されない限り、固体と液体との中間の特性（例えば、硬さ）である栄養製品のことを指す。幾つかの半固体の例としては、プディング、ゼラチンおよびドウが挙げられる。
【００２６】
本明細書中で使用される用語「栄養半液体」は、別段明記されない限り、液体と固体との中間の特性（例えば、流動特性）である栄養製品のことを指す。幾つかの半液体の例としては、濃厚なシェークおよび液体ゲルが挙げられる。
【００２７】
用語「レトルト」および「レトルト滅菌」は、本明細書中で交換可能に使用され、別段明記されない限り、容器（最も典型的には、金属缶または他の類似の包装容器）を栄養溶液で満たし、次いで、液体で満たされた包装容器を必要な加熱滅菌ことに供して、レトルト滅菌された栄養溶液製品をつくる一般的な手法のことを指す。
【００２８】
用語「無菌」および「無菌滅菌」は、本明細書中で交換可能に使用され、別段明記されない限り、上に記載されたレトルト包装ことに頼らない、包装された製品の製造のことを指し、ここで、栄養溶液および包装容器は、充填の前に別々に滅菌され、次いで、滅菌条件下または無菌処理条件下で一緒にされることにより、滅菌されて無菌的に包装された栄養溶液製品が形成される。
【００２９】
本明細書中で使用される用語「脂肪」および「油」は、別段明記されない限り、植物または動物に由来するまたはこれらから加工された脂肪または脂質材料のことを指すために交換可能に使用される。これらの用語は、合成の脂肪または脂質材料が、ヒトへの経口投与に適している限り、このような合成材料も含む。
【００３０】
本明細書中で使用されるすべてのパーセンテージ、部および比は、別段明記されない限り、製品の全重量を基準とする。列挙される成分に関係するこのような全重量は、有効なレベルに基づくので、別段明記されない限り、商業的に入手可能な材料に含まれている可能性がある溶媒または副産物を含まない。
【００３１】
本開示の単一の特徴または限界に対する言及のすべては、別段明記されないか、またはこの言及が行われている文脈によって反対のことが明確に暗示されない限り、対応する複数の特徴または限界を含むものとし、逆もまた同じである。
【００３２】
本明細書中で使用される方法または手順のことのすべての組合せは、別段明記されない限り、または言及される組合せが行われる文脈によって反対のことが明確に暗示されない限り、任意の順序で行うことができる。
【００３３】
本開示の栄養組成物の様々な実施形態は、本明細書中に記載されるいかなる随意のまたは選択された成分または特徴も実質的に含まない場合があるが、ただし、残りの栄養組成物は、本明細書中に記載されるような必要とされる成分または特徴のすべてをなおも含む。この文脈において、別段明記されない限り、用語「実質的に含まない」は、選択された組成物が、機能的な量より少ない随意の成分しか含まないこと、典型的には、約０．５重量％未満を含み、約０．１重量％未満を含み、０重量パーセントも含む約１重量％未満しかこのような随意のまたは選択された必須成分を含まないことを意味する。
【００３４】
本明細書中に記載される栄養組成物および方法は、本明細書中に記載されるような製品または方法のエレメント、ならびに本明細書中に記載されるまたは栄養製品の用途において別途有用な任意のさらなるまたは随意のエレメントを含み得る、これらからなり得る、またはこれらから本質的になり得る。
【００３５】
糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進する方法
本開示の多数の方法は、本明細書中に記載されるような栄養組成物を糖尿病個体に投与することによって糖尿病性足潰瘍を含む糖尿病性潰瘍の治癒を促進するための多くの選択肢を、ある特定の規定のサブクラスの糖尿病個体に提供する。本開示の方法は、栄養失調であるまたは栄養失調になるリスクがある糖尿病個体、足への血流低下を含む下肢への血流が低下した糖尿病個体および栄養失調であり（または栄養失調になるリスクがあり）、下肢への血流が低下した糖尿病個体に特に適用できる。糖尿病個体が、栄養失調であるか、栄養失調になるリスクがあるかおよび／または足への血流低下を含む下肢への血流が低下しているか（糖尿病ではない健常な個体と比べて）は、当業者が容易に判断できる。
【００３６】
糖尿病性潰瘍、特に、糖尿病性足潰瘍は、多くの因子、例えば、足の骨構造の形態の力学的変化、末梢神経障害および末梢動脈疾患の結果として、糖尿病個体に生じる可能性があり、これらの因子のすべてが、糖尿病患者集団においてより高頻度に生じる。すべてのタイプの糖尿病性潰瘍の治療および／または完全な創傷閉鎖までの治癒の促進を含むこの治癒の促進が、本開示の範囲内である。１つの特定の実施形態において、本開示は、糖尿病性足潰瘍の治療および／または創傷の完全な閉鎖までの治癒の促進を含むこの治癒の促進に関する。
【００３７】
本明細書中に記載される方法は、糖尿病性潰瘍の治癒を促進するために、本明細書中にさらに記載される糖尿病個体に投与される栄養組成物を使用する。１つの実施形態において、栄養組成物は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、グルタミンおよびアルギニンを含む。ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートは、望ましくは、カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートとして存在する。本明細書中に記載されるような栄養組成物は、他の随意の成分（例えば、甘味料）に加えて、１つ以上のさらなる栄養成分（例えば、タンパク質、炭水化物、脂肪、ビタミン、ミネラルなど）も含み得る。
【００３８】
本開示の幾つかの実施形態において、本明細書中に記載されるような栄養組成物を投与される糖尿病個体は、この糖尿病個体が栄養失調であるまたは栄養失調になるリスクがあることを示唆する血清アルブミンレベルを有する。血清アルブミン検査では、血液の透明な液体部分におけるこのタンパク質の量を測定する。本開示の幾つかの実施形態において、糖尿病個体は、４．０ｇ／ｄＬ以下、またはさらに３．７ｇ／ｄＬ以下、またはさらに３．５ｇ／ｄＬ以下、またはさらに３．０ｇ／ｄＬ以下、またはさらに２．７ｇ／ｄＬ以下、またはさらに２．５ｇ／ｄＬ以下、またはさらに２．２ｇ／ｄＬ以下、またはさらに２．０ｇ／ｄＬ以下の血清アルブミンレベルを有する。幾つかの実施形態において、糖尿病個体の血清アルブミンレベルは、約２．０ｇ／ｄＬから４．０ｇ／ｄＬ以下、またはさらに約２．０ｇ／ｄＬから約３．５ｇ／ｄＬ、またはさらに約２．０ｇ／ｄＬから約３．０ｇ／ｄＬであり得る。４．０ｇ／ｄＬ以下の血清アルブミンレベルは、通常、この身体が十分量のタンパク質を吸収および消化しないことを示唆し、糖尿病個体を含む個体における栄養失調の状態を示唆する。糖尿病個体における栄養不良状態は、この個体の身体がすでに糖尿病の状態であるとき、特に問題であり得、栄養不良状態は、この個体の全般的な健康状態をさらに低下させるようにしか働かず、創傷治癒をいっそう困難にする。糖尿病個体は、栄養失調になることによって、概してより糖尿病性潰瘍、特に、糖尿病性足潰瘍になりやすくなる。
【００３９】
本開示の幾つかの他の実施形態において、本明細書中に記載されるような栄養組成物を投与される糖尿病個体は、この糖尿病個体が、足への血流の低下を含む下肢への血流が低下していることを示唆する足関節・上腕血圧指数（ＡＢＩ）を有する。ＡＢＩは、下腿の血圧と腕の血圧との比である。腕に比べて脚の血圧が低いのは、動脈閉塞（末梢血管疾患）の徴候である。ＡＢＩは、足関節の収縮期血圧を腕の収縮期血圧で除算することによって算出される。多くの糖尿病患者は、低ＡＢＩを有し、低ＡＢＩは、下肢への血流の低下をもたらし、糖尿病性潰瘍、特に、糖尿病性足潰瘍の形成を促進し得る。本開示の幾つかの実施形態において、糖尿病個体は、１．０未満、またはさらに０．９未満、またはさらに０．８未満、またはさらに０．７未満、またはさらに０．６未満、またはさらに０．５未満、またはさらに０．４未満、またはさらに０．３未満のＡＢＩを有する。幾つかの実施形態において、糖尿病個体は、約０．３から１．０、またはさらに約０．３から約０．９、またはさらに約０．３から約０．８、またはさらに約０．３から約０．７、またはさらに約０．３から約０．６、またはさらに約０．３から約０．５のＡＢＩを有し得る。他の実施形態において、糖尿病個体は、０．２、または０．３、またはさらに０．４、またはさらに０．５、またはさらに０．６、またはさらに０．７、またはさらに０．８、またはさらに０．９のＡＢＩを有し得る。
【００４０】
１．０未満のＡＢＩレベルは、通常、糖尿病個体を含む個体において下肢への血流が低下していること、具体的には、足への血流が低下していることを示唆する。糖尿病個体の下肢における血流低下は、この個体の身体がすでに糖尿病の状態であるとき、特に問題であり得、血流低下は、この個体の全般的な健康状態をさらに低下させるようにしか働かず、創傷治癒をより困難にする。糖尿病個体は、下肢における血流が低下することによって、概してより糖尿病性潰瘍、特に、糖尿病性足潰瘍になりやすくなる。
【００４１】
本開示の幾つかの他の実施形態において、本明細書中に記載されるような栄養組成物を投与される糖尿病個体は、糖尿病個体が栄養失調であるまたは栄養失調になるリスクがあることを示唆する血清アルブミンレベルを有し、糖尿病個体の足への血流低下を含む下肢への血流が低下していることを示唆する足関節・上腕血圧指数（ＡＢＩ）を有する。これらの実施形態において、糖尿病個体は、栄養失調であるまたは栄養失調になるリスクがあり、下肢への血流が低下しているので、この個体は、糖尿病性潰瘍、具体的には、糖尿病性足潰瘍に対するリスクが高い。これらの実施形態において、糖尿病個体は、４．０ｇ／ｄＬ以下、またはさらに３．７ｇ／ｄＬ以下、またはさらに３．５ｇ／ｄＬ以下、またはさらに３．０ｇ／ｄＬ以下、またはさらに２．７ｇ／ｄＬ以下、またはさらに２．５ｇ／ｄＬ以下、またはさらに２．２ｇ／ｄＬ以下、またはさらに２．０ｇ／ｄＬ以下の血清アルブミンレベルを有する。幾つかの実施形態において、糖尿病個体の血清アルブミンレベルは、約２．０ｇ／ｄＬから４．０ｇ／ｄＬ以下、またはさらに約２．０ｇ／ｄＬから約３．５ｇ／ｄＬ、またはさらに約２．０ｇ／ｄＬから約３．０ｇ／ｄＬであり得、１．０未満、またはさらに０．９未満、またはさらに０．８未満、またはさらに０．７未満、またはさらに０．６未満、またはさらに０．５未満、またはさらに０．４未満、またはさらに０．３未満のＡＢＩを有する。幾つかの実施形態において、糖尿病個体は、約０．３から１．０、またはさらに約０．３から約０．９、またはさらに約０．３から約０．８、またはさらに約０．３から約０．７、またはさらに約０．３から約０．６、またはさらに約０．３から約０．５のＡＢＩを有し得る。他の実施形態において、糖尿病個体は、０．２または０．３、またはさらに０．４、またはさらに０．５、またはさらに０．６、またはさらに０．７、またはさらに０．８、またはさらに０．９のＡＢＩを有し得る。
【００４２】
本発明の方法によると、４．０ｇ／ｄＬ以下の血清アルブミンレベルおよび／または１．０未満のＡＢＩを有する糖尿病個体における糖尿病性潰瘍、特に、糖尿病性足潰瘍の治癒を促進するために、糖尿病個体は、望ましくは、本明細書中に記載されるようなベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、グルタミンおよびアルギニンを含む栄養組成物を、少なくとも１週間、またはさらに少なくとも２週間、またはさらに少なくとも３週間、またはさらに少なくとも４週間、またはさらに少なくとも５週間、またはさらに少なくとも６週間、またはさらに少なくとも７週間、またはさらに少なくとも８週間、またはさらに少なくとも９週間、またはさらに少なくとも１０週間、またはさらに少なくとも１１週間、またはさらに少なくとも１２週間、またはさらに少なくとも１４週間、またはさらに少なくとも１６週間、またはさらに少なくとも１８週間、またはさらに少なくとも２４週間以上の期間にわたって、投与される。幾つかの実施形態において、糖尿病個体は、６ヶ月、またはさらに１２ヶ月、またはさらに１８ヶ月、またはさらに、糖尿病個体の生涯にわたる継続投与を含めて、２４ヶ月以上連続して栄養組成物を投与される。１つの特定の実施形態において、糖尿病個体は、栄養組成物を約１６週間投与される。
【００４３】
上に記載されたような投与期間中、糖尿病個体は、望ましくは、少なくとも１人分の栄養組成物を毎日摂取し、幾つかの実施形態では、１日あたり２、３、４人分以上を摂取し得る。望ましい実施形態において、糖尿病個体は、所望の量のベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、グルタミンおよびアルギニンを得るために、１日あたり２人分の栄養組成物を摂取する。各人分は、望ましくは、単一の非分割量として投与されるが、この１人分は、この日のうちに２回以上で摂取される２以上の、１人分の一部分のまたは分割された分量に分割されてもよい。本開示の方法は、連続した毎日の投与、ならびに周期的なまたは限られた投与を含むが、連続した毎日の投与が、通常望ましい。本開示の方法は、好ましくは、毎日適用され、望ましくは、長期間にわたる連続した毎日の栄養補助食品として適用される。
【００４４】
製品形態
本開示の方法において使用される栄養組成物は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（ＨＭＢ）を典型的にはカルシウムＨＭＢの形態で、グルタミンおよびアルギニンとともに含む。この栄養組成物は、ＨＭＢ、グルタミンおよびアルギニンを含む限り、任意の公知のまたは別の好適な経口の製品形態で配合されおよび投与され得る。任意の固体、液体、半固体、半液体または粉末の形態の組合せまたはバリエーションを含むこれらの形態が、本明細書中に記載される方法における使用に適しているが、ただし、このような形態は、本明細書中で定義されるような成分を糖尿病個体に安全におよび効率的に経口送達することを可能にするものである。１つの特に望ましい実施形態において、栄養組成物は、水と混和されて再構成された摂取される液体を生じる栄養粉末である。
【００４５】
栄養溶液
栄養溶液には、濃縮された栄養溶液とそのまま摂食できる栄養溶液の両方が含まれ、この栄養溶液は、本明細書中に詳述されるように、ＨＭＢ、グルタミンおよびアルギニンを含む。これらの栄養溶液は、最も典型的には、懸濁液またはエマルションとして配合されるが、他の液体の形態も、本開示の範囲内である。
【００４６】
使用に適した栄養エマルションは、タンパク質、脂肪および炭水化物を含む水溶性エマルションであり得る。これらのエマルションは、通常、約１℃から約２５℃において流動性であるまたは飲用に適した液体であり、典型的には、水中油型、油中水型または複合水溶性エマルションの形態であるが、このようなエマルションは、最も典型的には、連続水相および不連続油相を有する水中油型エマルションの形態である。
【００４７】
栄養エマルションは、常温保存可能であることがあり、典型的には常温保存可能である。栄養エマルションは、典型的には、約５０重量％から約９５重量％、約６０重量％から約９０重量％、約７０重量％から約８５重量％を含む、最大約９５重量％の水を含む。栄養エマルションは、種々の製品密度を有し得るが、最も典型的には、約１．０４ｇ／ｍＬ超、約１．０５５ｇ／ｍＬ超、約１．０６ｇ／ｍＬから約１．１２ｇ／ｍＬ、約１．０８５ｇ／ｍＬから約１．１０ｇ／ｍＬを含む、約１．０３ｇ／ｍＬ超の密度を有し得る。
【００４８】
栄養エマルションは、最終使用者の栄養必要量に合わせたカロリー密度を有し得るが、大抵の場合、このエマルションは、通常、少なくとも１９ｋｃａｌ／ｆｌ  ｏｚ（６６０ｋｃａｌ／リットル）、より典型的には、約２０ｋｃａｌ／ｆｌ  ｏｚ（６７５から６８０ｋｃａｌ／リットル）から約２５ｋｃａｌ／ｆｌ  ｏｚ（８２０ｋｃａｌ／リットル）、さらにより典型的には、約２０ｋｃａｌ／ｆｌ  ｏｚ（６７５から６８０ｋｃａｌ／リットル）から約２４ｋｃａｌ／ｆｌ  ｏｚ（８００から８１０ｋｃａｌ／リットル）を含む。一般に、２２から２４ｋｃａｌ／ｆｌ  ｏｚの配合物は、早期産児または低出生体重児においてより一般的に使用され、２０から２１ｋｃａｌ／ｆｌ  ｏｚ（６７５から６８０から７００ｋｃａｌ／リットル）の配合物は、満期産児において使用されることがより多い。幾つかの実施形態において、エマルションは、約１５０ｋｃａｌ／リットルから約５００ｋｃａｌ／リットルを含む約５０〜１００ｋｃａｌ／リットルから約６６０ｋｃａｌ／リットルのカロリー密度を有し得る。幾つかの特定の実施形態において、エマルションは、２５または５０または７５または１００ｋｃａｌ／リットルのカロリー密度を有し得る。
【００４９】
栄養エマルションは、約３．５から約８の範囲のｐＨを有し得るが、約４．５から約７．０を含み、約４．５から約６．５を含み、約４．５から約６．０を含み、約４．５から約５．５を含む、約４．５から約７．５の範囲内であることが最も有益である。幾つかの実施形態において、ｐＨは、約５．５から約７．０を含み、約５．５から約６．５を含み、約５．５から約６．０を含む、約５．５から約７．３であり得る。他の実施形態において、ｐＨは、約６．２から約７．０を含み、約６．２から約６．８を含み、さらに約６．２から約６．５を含む、約６．２から約７．２であり得る。
【００５０】
栄養エマルションの１人分の分量は、幾つかの変化し得る事項に応じて変動し得るが、典型的な１人分の分量は、通常、約４ｍＬから約２５０ｍＬを含み、約１０ｍＬから約２４０ｍＬを含む、約２ｍＬから約３００ｍＬの範囲を含む、少なくとも約１ｍＬ、またはさらに少なくとも約２ｍＬ、またはさらに少なくとも約５ｍＬ、またはさらに少なくとも約１０ｍＬ、またはさらに少なくとも約２５ｍＬである。
【００５１】
栄養固体
栄養固体は、任意の固体の形態であり得るが、典型的には、流動性のまたは実質的に流動性の粒状組成物の形態であり得、本明細書中に詳述されるように、ＨＭＢ、グルタミンおよびアルギニンを含む。特に好適な栄養固体の製品形態としては、噴霧乾燥された、凝集したおよび／または乾式混和された粉末組成物が挙げられる。この組成物は、匙もしくは類似の他のデバイスで容易にすくい上げ、計量することができるか、または１人分もしくは複数人分の包装容器に包装されることができ、対象とされる使用者によって好適な水性液体、典型的には水で容易に再構成されて、経口的または経腸的な即時使用のための栄養組成物を生じることができる。この文脈において、「即時」使用は、通常、再構成後約４８時間以内、最も典型的には、約２４時間以内、好ましくは、再構成の直後を意味する。
【００５２】
栄養粉末は、使用前に、最終使用者の栄養必要量に合わせたカロリー密度に水で再構成され得るが、大抵の場合、この粉末は、水で再構成されて、少なくとも１９ｋｃａｌ／ｆｌ  ｏｚ（６６０ｋｃａｌ／リットル）、より典型的には、約２０ｋｃａｌ／ｆｌ  ｏｚ（６７５から６８０ｋｃａｌ／リットル）から約２５ｋｃａｌ／ｆｌ  ｏｚ（８２０ｋｃａｌ／リットル）、さらにより典型的には、約２０ｋｃａｌ／ｆｌ  ｏｚ（６７５から６８０ｋｃａｌ／リットル）から約２４ｋｃａｌ／ｆｌ  ｏｚ（８００から８１０ｋｃａｌ／リットル）を含む組成物を形成する。一般に、２２から２４ｋｃａｌ／ｆｌ  ｏｚの配合物は、早期産児または低出生体重児においてより一般的に使用され、２０から２１ｋｃａｌ／ｆｌ  ｏｚ（６７５から６８０から７００ｋｃａｌ／リットル）の配合物は、満期産児において使用されることがより多い。幾つかの実施形態において、再構成される粉末は、約１５０ｋｃａｌ／リットルから約５００ｋｃａｌ／リットルを含む約５０から１００ｋｃａｌ／リットルから約６６０ｋｃａｌ／リットルのカロリー密度を有し得る。幾つかの特定の実施形態において、再構成される粉末は、２５または５０または７５または１００ｋｃａｌ／リットルのカロリー密度を有し得る。
【００５３】
他の栄養固体としては、栄養分野において公知であるような、栄養軽食（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｂｉｔｅｓ）（例えば、単一の包装容器内の複数個の小さい食事製品の剤形）および栄養バー（間食または食事の代わり）が挙げられる。１つの特に望ましい実施形態において、栄養組成物は、１人分の小包の中に、水または別の液体（例えば、ジュース、茶など）と混合されて摂取され得る粉末の形態で、ＨＭＢ、グルタミンおよびアルギニンを含む。
【００５４】
ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（ＨＭＢ）
栄養組成物は、ＨＭＢを含み、このことは、この組成物が、ＨＭＢ（最も典型的には、カルシウム一水和物として）が添加された状態で配合されているか、または完成した製品にＨＭＢが含まれるように別途調製されることを意味する。完成した製品がＨＭＢを含むという条件で、任意のＨＭＢ供給源が本明細書中での使用に適しているが、このような供給源は、好ましくは、カルシウムＨＭＢであり、最も典型的には、これ自体が配合中に栄養製品に加えられる。
【００５５】
カルシウムＨＭＢ一水和物が、本明細書中での使用にとって好ましいＨＭＢ供給源であるが、他の好適な供給源としては、遊離酸、塩、無水塩、エステル、ラクトン、または生体が利用可能な形態のＨＭＢを栄養製品から別途提供する他の製品形態としてのＨＭＢが挙げられ得る。本明細書中での使用に適したＨＭＢの塩の非限定的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、クロム塩、カルシウム塩または他の無毒性塩の形態のＨＭＢ塩、水和物または無水物が挙げられる。カルシウムＨＭＢ一水和物が、好ましく、Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｓｏｕｒｃｉｎｇ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＴＳＩ）（Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，Ｕｔａｈ）およびＬｏｎｚａ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から商業的に入手可能である。
【００５６】
栄養製品が液体であるとき、この液体中のＨＭＢの濃度は、この液体組成物の約０．１重量％から約１０重量％を含み、約０．１重量％から約８重量％を含み、約０．１重量％から約７重量％も含み、約０．１重量％から約５重量％も含み、約０．３重量％から約３重量％も含み、約０．４重量％から約１．５重量％も含む、最大１５重量％の範囲であり得る。１つの特定の実施形態において、ＨＭＢは、栄養溶液の約０．１重量％から約０．５重量％の量で液体組成物中に存在する。
【００５７】
栄養製品が固体または粉末であるとき、固体または粉末中のＨＭＢの濃度は、この栄養固体または粉末の約０．１重量％から約１０重量％を含み、約０．１重量％から約２重量％も含み、約０．２重量％から約５重量％も含み、約０．３重量％から約３重量％も含み、約０．４重量％から約１．５重量％も含む、最大約１５重量％の範囲であり得る。特定の実施形態において、ＨＭＢは、栄養組成物の約０．１重量％から約０．５重量％の量で固体組成物または粉末組成物中に存在する。別の特定の実施形態において、ＨＭＢは、栄養固体または粉末の約３．０重量％から約６．５重量％を含み、約３．０重量％から約６．０重量％を含む、約３．０重量％から約７．０重量％の量で固体組成物または粉末組成物中に存在する。別の特定の実施形態において、ＨＭＢは、栄養固体または粉末の約３．５重量％から約６．７重量％を含み、約４．０重量％から約６．７重量％も含み、約４．５重量％から約６．７重量％も含み、約５．０重量％から約６．７重量％も含み、約６．７重量％も含む、約３．０重量％から約６．７重量％の量で、栄養固体または粉末で存在する。
【００５８】
栄養組成物は、糖尿病性足潰瘍を含む糖尿病性潰瘍の治癒を促進するのに十分な量のＨＭＢを、栄養組成物を投与される糖尿病個体が毎日得ることを可能にするのに十分なＨＭＢを含んだ状態で配合される。幾つかの実施形態において、糖尿病個体は、約２．０から約９．０グラムを含み、約２．０から約８．０グラムを含み、約２．０から約７．０グラムを含み、約２．０から約６．０グラムを含み、約２．０から約５．０グラムを含み、約２．０から約４．０グラムを含み、約２．０から約３．０グラムを含む、約１．０から約１０グラムのＨＭＢを毎日摂取する。１つの特定の実施形態において、糖尿病個体は、１日あたり約２．４グラムのＨＭＢを得る。別の特定の実施形態において、糖尿病個体は、１日あたり約１．２グラムのＨＭＢを得る。
【００５９】
アミノ酸であるグルタミンおよびアルギニン
上に記載されたＨＭＢに加えて、糖尿病個体が使用するための本明細書中に記載される栄養組成物は、アミノ酸であるグルタミンとアルギニンの両方を含む。栄養組成物中に所望の量のこれらのアミノ酸を提供するグルタミンおよびアルギニンの任意の供給源が、許容されるが、グルタミンおよびアルギニンは、Ｌ−またはＤ−配置の遊離アミノ酸として栄養組成物中に存在することが一般に望ましく、Ｌ−グルタミンおよびＬ−アルギニンの形態が特に望ましい。本開示の栄養組成物中に存在するグルタミンおよびアルギニンの量は、同じ量であってもよいし、異なる量であってもよい。さらなるアミノ酸を、本開示の栄養組成物に加えてもよい。
【００６０】
栄養製品が液体であるとき、この液体中のグルタミンおよびアルギニンの濃度は、独立して、液体組成物の約５．０重量％から約４５重量％を含み、約１０重量％から約４５重量％を含み、約１０重量％から約４２重量％も含む、最大４５重量％の範囲であり得る。幾つかの実施形態において、グルタミンの量およびアルギニンの量は、独立して、液体組成物の約１０重量％から約４０重量％も含み、約２０重量％から約３５重量％も含み、約２０重量％から約３２重量％も含む、約１０重量％から約４５重量％であり得る。１つの特定の実施形態において、グルタミンは、液体組成物の約３２重量％の量で存在し、アルギニンは、液体組成物の約３１重量％の量で存在する。
【００６１】
栄養製品が、固体または粉末であるとき、この固体または粉末中のグルタミンおよびアルギニンの濃度は、独立して、栄養固体または粉末の約５重量％から約４５重量％を含み、約１０重量％から約４５重量％も含み、約１５重量％から約４５重量％も含み、約２０重量％から約４５重量％も含み、約２５重量％から約４０重量％も含む、最大約４５重量％の範囲であり得る。特定の実施形態において、この固体または粉末中のグルタミンおよびアルギニンの濃度は、独立して、栄養固体または粉末の約２０重量％から約３５重量％を含み、約３０重量％から約３５重量％を含み、約３０重量％から約３４重量％を含み、約３０重量％から約３３重量％を含み、約３０重量％から約３２重量％を含む、約１０重量％から約４０重量％である。１つの特定の実施形態において、グルタミンは、栄養固体または粉末中に、栄養固体または粉末の約３２重量％の量で存在し、アルギニンは、栄養固体または粉末の約３１重量％の量で存在する。
【００６２】
栄養組成物は、糖尿病性足潰瘍を含む糖尿病性潰瘍の治癒を促進するのに十分な量のグルタミンおよびアルギニンを、栄養組成物を投与される糖尿病個体が毎日得ることを可能にするのに十分なグルタミンおよびアルギニンを含んだ状態で配合される。幾つかの実施形態において、糖尿病個体は、グルタミンおよびアルギニンを、独立して、約２．０から約２０グラムを含み、約３．０から約２０グラムを含み、約４．０から約２０グラムを含み、約５．０から約２０グラムを含み、約１０から約２０グラムを含み、約１０から約１５グラムを含み、約１０から約１４グラムを含む、約１．０から約２０グラムを毎日摂取する。１つの特定の実施形態において、糖尿病個体は、１日あたり約１４グラムのグルタミンおよび１日あたり約１４グラムのアルギニンを得る。
【００６３】
本開示の１つの特定の実施形態において、栄養組成物は、約２０重量％から約３５重量％のアルギニン、約２０重量％から約３５重量％のグルタミンおよび約３．０重量％から約７．０重量％のカルシウムＨＭＢを含む粉末の栄養組成物である。本開示の別の特定の実施形態において、栄養組成物は、約３１重量％のアルギニン、約３２重量％のグルタミンおよび約６．７重量％のカルシウムＨＭＢを含む粉末の栄養組成物である。
【００６４】
別の特定の実施形態において、栄養組成物は、糖尿病個体に１日あたり約１０から約１５グラムのグルタミン、１日あたり約１０から約１５グラムのアルギニンおよび１日あたり約２から約５グラムのＨＭＢを提供する。別の特定の実施形態において、栄養組成物は、糖尿病個体に１日あたり約１４グラムのアルギニン、１日あたり約１４グラムのグルタミンおよび１日あたり約２．４グラムのＨＭＢを提供する。
【００６５】
多量養素
本開示の栄養組成物は、場合により、幾つかの実施形態において、本明細書中に記載されるＨＭＢ、グルタミンおよびアルギニンに加えて、１つ以上の随意の多量養素をさらに含み得る。この随意の多量養素には、タンパク質、脂肪、炭水化物およびこれらの組合せが含まれる。
【００６６】
本明細書中での使用に適した多量養素としては、経口栄養組成物における使用について公知であるまたは経口栄養組成物における使用に別途適した、任意のタンパク質、脂肪もしくは炭水化物またはこれらの供給源が挙げられるが、ただし、この随意の多量養素は、経口投与にとって安全および効率的であり、栄養組成物中の他の成分と別途適合性である。
【００６７】
幾つかの実施形態において、炭水化物の濃度は、最も典型的には、栄養組成物の約５重量％から約３５重量％を含み、約５重量％から約３０重量％を含み、約７重量％から約３０重量％を含み、約１０重量％から約３０重量％を含み、約１０重量％から約２５重量％を含む、約５重量％から約４０重量％の範囲であり；脂肪の濃度は、最も典型的には、栄養組成物の約０．５重量％から約３０重量％、約０．５重量％から約２０重量％を含み、約０．７５重量％から約２０重量％を含み、約１重量％から約１５重量％を含み、約１重量％から約１０重量％を含み、約２重量％から約５重量％も含む、約０．５重量％から約２５重量％の範囲であり；タンパク質の濃度は、最も典型的には、栄養組成物の約５重量％から約７５重量％を含み、約５重量％から約７０重量％を含み、約５重量％から約６０重量％を含み、約７重量％から約５０重量％を含み、約８重量％から約３２重量％も含む、約５重量％から約８５重量％の範囲である。
【００６８】
栄養組成物中の随意の脂肪、炭水化物およびタンパク質の濃度または量は、特定の製品形態（例えば、バーもしくは他の固体剤形、乳もしくは大豆ベースの液体、または他の透明の飲料、再構成可能な粉末など）および様々な他の配合物、ならびに目標とされる食事の必要量に応じてかなり変動し得る。幾つかの実施形態において、これらの随意の多量養素は、以下の表に記載される例示範囲のいずれかの範囲内で配合され得る。
【００６９】
【表１】
2018076320.tif 000002
【００７０】
【表２】
2018076320.tif 000003
【００７１】
炭水化物
栄養組成物における使用に適した随意の炭水化物は、単体、複合体またはこれらのバリーションもしくは組合せであり得る。好適な炭水化物の非限定的な例としては、加水分解デンプンもしくは加工デンプンまたは加水分解コーンスターチもしくは加工コーンスターチ、マルトデキストリン、イソマルツロース、スクロマルト（ｓｕｃｒｏｍａｌｔ）、グルコースポリマー、スクロース、コーンシロップ、コーンシロップ固体、イネ由来炭水化物、グルコース、フルクトース、ラクトース、高フルクトースコーンシロップ、ハチ蜜、糖アルコール類（例えば、マルチトール、エリトリトール、ソルビトール）およびこれらの組合せが挙げられる。
【００７２】
本明細書中での使用に適した随意の炭水化物には、可溶性食物繊維も含まれ、この非限定的な例としては、アラビアゴム、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーゴム、柑橘ペクチン、低および高メトキシペクチン、カラスムギおよびオオムギグルカン、カラギナン、サイリウム、ならびにこれらの組合せが挙げられる。不溶性食物繊維もまた、本明細書中の炭水化物供給源として好適であり、この非限定的な例としては、カラスムギ外皮繊維、エンドウマメ外皮繊維、ダイズ外皮繊維、ダイズ子葉繊維、テンサイ繊維、セルロース、コーンブランおよびこれらの組合せが挙げられる。
【００７３】
タンパク質
栄養組成物における使用に適した随意のタンパク質には、加水分解された、部分的に加水分解されたまたは加水分解されていないタンパク質またはタンパク質供給源が含まれ、これらのタンパク質は、任意の公知のまたは別の好適な供給源、例えば、乳（例えば、カゼイン、ホエー）、動物（例えば、獣肉、魚肉、卵白）、穀類（例えば、イネ、トウモロコシ）、野菜（例えば、ダイズ、エンドウマメ、ジャガイモ）またはこれらの組合せに由来し得る。本明細書中で使用するためのタンパク質には、栄養製品における使用について公知の遊離アミノ酸も含まれ得るか、またはこれらによって完全にもしくは部分的に置換され得、この非限定的な例としては、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−チロシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−システイン、タウリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−カルニチンおよびこれらの組合せが挙げられる。
【００７４】
脂肪
栄養組成物における使用に適した随意の脂肪には、やし油、分留やし油、ダイズ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ベニバナ油、高オレイン酸ベニバナ油、高ＧＬＡ−ベニバナ油、ＭＣＴ油（中鎖トリグリセリド）、ヒマワリ油、高オレイン酸ヒマワリ油、パーム油およびパーム核油、パームオレイン、カノーラ油、アマニ油、ルリヂサ油、綿実油、月見草油、クロフサスグリ種子油、トランスジェニック油供給源、真菌油、魚油（例えば、マグロ、イワシ）などが含まれる。
【００７５】
随意の成分
栄養組成物は、標的にされる集団において使用されるとき、この製品の物理的な、栄養的な、化学的な、嗜好的な（ｈｅｄｏｎｉｃ）もしくは加工の特徴を改変し得るまたは医薬成分もしくはさらなる栄養成分として働き得る他の随意の成分をさらに含み得る。多くのこのような随意の成分は、他の栄養製品における使用について公知であるかまたは別途好適であり、本明細書中に記載される栄養組成物においても使用され得るが、ただし、このような随意の成分は、経口投与にとって安全および効率的であり、組成物中の必須のおよび他の成分と適合性である。
【００７６】
このような他の随意の成分の非限定的な例としては、保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、医薬有効成分（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｅ）、甘味料、着色料、プレバイオティクス、香料、ｐＨ調整剤、クエン酸、風味相乗剤、増粘剤および安定剤、乳化剤、潤滑剤ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【００７７】
栄養組成物は、１つ以上のミネラルをさらに含むことがあり、この非限定的な例としては、リン、ナトリウム、塩化物、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、ヨウ素、カルシウム、カリウム、クロム、モリブデン、セレンおよびこれらの組合せが挙げられる。
【００７８】
栄養組成物は、１つ以上のビタミンも含むことがあり、この非限定的な例としては、カロテノイド（例えば、ベータ−カロテン、ゼアキサンチン、ルテイン、リコピン）、ビオチン、コリン、イノシトール、葉酸、パントテン酸、コリン、ビタミンＡ、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよびこれらの様々な塩、エステルまたは他の誘導体、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【００７９】
本開示の１つの特定の実施形態において、栄養組成物は、Ｌ−グルタミン、Ｌ−アルギニン、カルシウムＨＭＢ、クエン酸、香料、アスパルテーム、中鎖トリグリセリド、アセスルファムＫおよび人工着色剤を含む。
【００８０】
製造方法
栄養組成物は、選択された配合物形態を調製するための任意の公知のまたは他の効率的な製造手法によって調製され得る。多くのこのような手法は、任意の所与の製品形態、例えば、栄養溶液および栄養粉末について公知であり、栄養分野および配合技術分野の当業者によって、本明細書中に記載される栄養製品に対して容易に適用され得る。
【００８１】
例えば、液体、乳または大豆ベースの栄養溶液は、まず、あらゆる調合油（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｉｌ）、任意の乳化剤、繊維および脂溶性ビタミンを含む油と繊維との混合物を形成することによって、調製され得る。さらなるスラリー（典型的には、炭水化物および２種類のタンパク質スラリー）が、炭水化物およびミネラルを一緒にならびにタンパク質を水中で混合することによって、別々に調製される。１つの実施形態において、ＨＭＢおよびアミノ酸を、炭水化物スラリーに加える。次いで、このスラリーを油混合物と混合する。得られた混合物を、均質化し、加熱処理し、任意の水溶性ビタミンで標準化し、香味を付け、液体を最終的に滅菌するかもしくは無菌的に充填するか、または乾燥させて粉末を得る。乾式混和および乾式混合を含む他の製造手法もまた、ＨＭＢ、グルタミンおよびアルギニンを含む粉末の栄養組成物を形成するために使用され得る。
【００８２】
本開示の組成物は、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、他の公知のまたは具体的に本明細書中に記載されていない別の好適な手法によっても製造され得る。ゆえに、本実施形態は、すべての点において例証的であって限定的でないとみなされるべきであり、すべての変更および等価物もまた、本開示の説明の範囲内に入るとみなされるべきである。
【実施例】
【００８３】
以下の実施例は、本開示の栄養製品の特定の実施形態および／または特徴を例証する。これらの実施例は、単に例証の目的で与えられるものであり、本開示の精神および範囲から逸脱することなく多くのバリエーションが考えられるので、これらの実施例は、本開示の限定と解釈されるべきでない。
【００８４】
例証される栄養組成物は、栄養エマルションおよび栄養粉末を調製するための栄養産業において周知の製造方法に従って調製される。
【００８５】
上で開示された主題に関する例示的な特許請求としては、以下が挙げられる。１．４ｇ／ｄＬ以下の血清アルブミンレベルを有する糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進する方法であって、該方法は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養組成物を該個体に投与することを含む、方法。２．糖尿病性潰瘍が、糖尿病性足潰瘍である、請求１の方法。３．栄養組成物が、個体に１日あたり約５から約２０グラムのアルギニン、１日あたり約５から約２０グラムのグルタミンおよび１日あたり約１から約１０グラムのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを提供する、請求１の方法。４．栄養組成物が、個体に１日あたり約１０から約１５グラムのアルギニン、１日あたり約１０から約１５グラムのグルタミンおよび１日あたり約２から約５グラムのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを提供する、請求１の方法。５．栄養組成物が、個体に１日あたり約１４グラムのアルギニン、１日あたり約１４グラムのグルタミンおよび１日あたり約２．４グラムのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを提供する、請求１の方法。６．栄養組成物が、約１０重量％から約４０重量％のアルギニン、約１０重量％から約４０重量％のグルタミンおよび約１重量％から約１０重量％のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含む、請求１の方法。７．栄養組成物が、約２０重量％から約３５重量％のアルギニン、約２０重量％から約３５重量％のグルタミンおよび約３重量％から約７重量％のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含む、請求１の方法。８．栄養組成物が、約３１重量％のアルギニン、約３２重量％のグルタミンおよび約６．７重量％のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含む、請求１の方法。９．栄養組成物が、少なくとも１つの甘味料をさらに含む、請求１の方法。１０．甘味料が、スクロースである、請求９の方法。１１．栄養組成物が、個体に少なくとも６週間の期間にわたって投与される、請求１の方法。１２．栄養組成物が、個体に約１６週間の期間にわたって投与される、請求１の方法。１３．１未満の足関節・上腕血圧指数を有する糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進する方法であって、該方法は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養組成物を該個体に投与することを含む、方法。１４．糖尿病性潰瘍が、糖尿病性足潰瘍である、請求１３の方法。１５．栄養組成物が、個体に１日あたり約５から約２０グラムのアルギニン、１日あたり約５．０から約２０グラムのグルタミンおよび１日あたり約１から約１０グラムのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを提供する、請求１３の方法。１６．栄養組成物が、個体に１日あたり約１０から約１５グラムのアルギニン、１日あたり約１０から約１５グラムのグルタミンおよび１日あたり約２から約５グラムのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを提供する、請求１３の方法。１７．栄養組成物が、個体に１日あたり約１４グラムのアルギニン、１日あたり約１４グラムのグルタミンおよび１日あたり約２．４グラムのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを提供する、請求１３の方法。１８．栄養組成物が、約１０重量％から約４０重量％のアルギニン、約１０重量％から約４０重量％のグルタミンおよび約１．０重量％から約１０重量％のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含む、請求１３の方法。１９．栄養組成物が、約２０重量％から約３５重量％のアルギニン、約２０重量％から約３５重量％のグルタミンおよび約３重量％から約７重量％のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含む、請求１３の方法。２０．栄養組成物が、約３１重量％のアルギニン、約３２％のグルタミンおよび約６．７重量％のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含む、請求１３の方法。２１．栄養組成物が、少なくとも１つの甘味料をさらに含む、請求１３の方法。２２．甘味料が、スクロースである、請求２１の方法。２３．栄養組成物が、個体に少なくとも６週間の期間にわたって投与される、請求１３の方法。２４．栄養組成物が、個体に約１６週間の期間にわたって投与される、請求１３の方法。２５．４ｇ／ｄＬ以下の血清アルブミンレベルおよび１未満の足関節・上腕血圧指数を有する糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進する方法であって、該方法は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養組成物を該個体に投与することを含む、方法。２６．糖尿病性潰瘍が、糖尿病性足潰瘍である、請求２５の方法。２７．栄養組成物が、個体に１日あたり約５から約２０グラムのアルギニン、１日あたり約５から約２０グラムのグルタミンおよび１日あたり約１から約１０グラムのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを提供する、請求２５の方法。２８．栄養組成物が、個体に１日あたり約１０から約１５グラムのアルギニン、１日あたり約１０から約１５グラムのグルタミンおよび１日あたり約２から約５グラムのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを提供する、請求２５の方法。２９．栄養組成物が、個体に１日あたり約１４グラムのアルギニン、１日あたり約１４グラムのグルタミンおよび１日あたり約２．４グラムのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを提供する、請求２５の方法。３０．栄養組成物が、約１０重量％から約４０重量％のアルギニン、約１０重量％から約４０重量％のグルタミンおよび約１．０重量％から約１０重量％のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含む、請求２５の方法。３１．栄養組成物が、約２０重量％から約３５重量％のアルギニン、約２０重量％から約３５重量％のグルタミンおよび約３重量％から約７重量％のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含む、請求２５の方法。３２．栄養組成物が、約３１重量％のアルギニン、約３２％のグルタミンおよび約６．７重量％のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含む、請求２５の方法。３３．栄養組成物が、少なくとも１つの甘味料をさらに含む、請求２５の方法。３４．甘味料が、スクロースである、請求３３の方法。３５．栄養組成物が、個体に少なくとも６週間の期間にわたって投与される、請求２５の方法。３６．栄養組成物が、個体に約１６週間の期間にわたって投与される、請求２５の方法。３７．栄養失調の糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進する方法であって、該方法は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養組成物を該栄養失調の糖尿病個体に投与することを含む、方法。３８．糖尿病個体が、４ｇ／ｄＬ以下の血清アルブミンレベルを有する、請求３７の方法。３９．下肢への血流が低下した糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進する方法であって、該方法は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養組成物を該個体に投与することを含む、方法。４０．糖尿病個体が、１未満の足関節・上腕血圧指数を有する、請求３９の方法。４１．下肢への血流が低下した栄養失調の糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治癒を促進する方法であって、該方法は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養組成物を該個体に投与することを含む、方法。４２．糖尿病個体が、４ｇ／ｄＬ以下の血清アルブミンレベルおよび１未満の足関節・上腕血圧指数を有する、請求４１の方法。
【００８６】
［実施例１］
この実施例では、カルシウムＨＭＢ、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養組成物を、糖尿病性足潰瘍を有する糖尿病被験体に投与することの効果を評価した。
【００８７】
血糖コントロールのための薬理学的治療を受けていて、少なくとも３０日間であるが１２ヶ月未満にわたって存在する少なくとも１つのステージ１Ａ糖尿病性足潰瘍を有する合計２７０人の１型または２型糖尿病被験体を２群に無作為化した。一方の群には、ＨＭＢ（カルシウムＨＭＢとして）、アルギニンおよびグルタミンを含む栄養補給剤（「試験補給剤」）を与え、他方の群には、ＨＭＢ、アルギニンおよびグルタミンを含まないカロリー的に類似の低血糖反応コントロール栄養補給剤（「コントロール補給剤」）を与えた。各被験体は、試験補給剤またはコントロール補給剤のいずれかを含む服用包（ｄｒｉｎｋ  ｐａｃｋｅｔｓ）を１日あたり２つ摂取した。試験栄養補給剤およびコントロール栄養補給剤は、１つの服用包を８液量オンスの水と混合することによって調製され、１６週間の研究期間全体にわたって被験体に１日あたり２回、経口的に投与された。この栄養補給剤は、食事とともに投与することが推奨された。ＨＭＢ、グルタミンおよびアルギニンを含む試験補給剤ならびにコントロール補給剤の多量養素を、下記の表に示す。
【００８８】
【表３】
2018076320.tif 000004
・炭水化物およびＨＭＢは、２３ｋｃａｌをもたらし；アミノ酸は、５６ｋｃａｌをもたらす。
・８９．５％イソマルツロース、０．５％クエン酸、４％スクロース、６％オレンジジュース末。
【００８９】
試験補給剤を摂取した各糖尿病被験体は、１日あたり２．４グラムのＨＭＢ、１日あたり１４グラムのグルタミンおよび１日あたり１４グラムのアルギニンを摂取した。コントロール補給剤を摂取した各糖尿病被験体は、いかなるＨＭＢ、グルタミンまたはアルギニンも、この補給剤から摂取しなかった。
【００９０】
１６週間の終わりに、完全な創傷閉鎖および完全な治癒までの時間を解析することによって、糖尿病性潰瘍の創傷治癒を評価した。ベースライン（１６週間の始めまたは来院１回目）では、試験補給剤を投与された被験体とコントロール補給剤を投与された被験体との間に差はなかった。さらに、全体的に見て、１６週目において、被験体間に創傷閉鎖（コントロール補給剤：６５／１４１（４６．１％）と比べて試験補給剤：６４／１２９（４９．６％））または完全な創傷治癒までの時間の差はなかった。
【００９１】
さらに、創傷治癒に対する血清アルブミンと補給との相互作用もまた調査した。≦４．０ｇ／ｄＬのベースラインの血清アルブミンレベルを有する被験体（ｎ＝１２７）において、コントロール補給剤を投与された被験体（２３／６６（３４．９％））と比べて、試験補給剤を投与された被験体（３１／６１（５０．８％））では、１６週間において、完全に創傷が治癒した被験体の割合が有意に高かった。しかしながら、試験補給剤は、全期間にわたって血清アルブミンレベルに対して効果がなかった。
【００９２】
これらのデータは、アルギニン、グルタミンおよびＨＭＢを含む経口栄養補給剤の使用が安全であり、より低い血清アルブミンレベルによって判断される栄養失調のリスクがある糖尿病被験体におけるステージ１Ａ糖尿病性足潰瘍の創傷治癒を有意に改善することを示している。この効果は、経時的なアルブミンレベルの任意の変化とは無関係に生じ、コントロール補給剤と比べて有意だった。
【００９３】
さらに、創傷治癒に対する足関節・上腕血圧と補給との相互作用もまた調査した。１．０未満というベースラインの足関節・上腕血圧指数レベルを有する被験体（ｎ＝１１９）において、コントロール補給剤を投与された被験体（２４／６１（３９％））と比べて、試験補給剤を投与された被験体（３／５８（６０％））では、１６週間において、完全に創傷が治癒した被験体の割合が有意に高かった。しかしながら、試験補給剤は、全期間にわたって足関節・上腕血圧指数に対して効果がなかった。
【００９４】
これらのデータは、アルギニン、グルタミンおよびＨＭＢを含む経口栄養補給剤の使用が安全であり、足関節・上腕血圧指数によって示唆される下肢への血流が低下した糖尿病被験体におけるステージ１Ａ糖尿病性足潰瘍の創傷治癒を有意に改善することを示している。この効果は、経時的な足関節・上腕血圧指数の任意の変化とは無関係に生じ、コントロール補給剤と比べて有意だった。
【００９５】
さらに、ベースラインの１．０未満の足関節・上腕血圧指数および４．０ｇ／ｄＬ未満の血清アルブミンレベルを有する糖尿病被験体（ｎ＝６２）において、コントロール補給剤を摂取した糖尿病被験体（１１／３２、３４．４％）と比べて、試験補給剤を摂取した糖尿病被験体（１８／３０、６０％）では、完全に創傷が治癒した糖尿病被験体の割合が有意に高かった。このデータは、ＨＭＢ、グルタミンおよびアルギニンを含む経口栄養組成物の使用が安全であり、足関節・上腕血圧指数および血清アルブミンレベルによって判断される肢への灌流不良および栄養失調のリスクがある糖尿病個体におけるステージ１Ａ糖尿病性足潰瘍の創傷治癒を有意に改善することを示している。
【００９６】
［実施例２］
実施例２は、本開示における使用に適した粉末の栄養組成物を例証し、この組成物の成分を下記の表に列挙する。別段明記されない限り、すべての成分の量が、栄養組成物１０００ｋｇバッチあたりのｋｇとして列挙されている。この粉末の栄養組成物は、水または別の液体による再構成、および糖尿病性足潰瘍を含む糖尿病性潰瘍の治癒を促進する糖尿病個体による摂取に適している。
【００９７】
【表４】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年12月19日(2017.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病個体における糖尿病性潰瘍の治療において使用するための薬物を製造するための、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、アルギニンおよびグルタミンの組合せの使用であって、
該糖尿病個体の、血清アルブミンレベルが４．０ｇ／ｄＬ以下であり、かつ、
足関節・上腕血圧指数が１未満であると決定されている、使用。
【請求項２】
糖尿病性潰瘍が、糖尿病性足潰瘍である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
薬物が、糖尿病個体に、１日あたり約５から約２０グラムのアルギニン、１日あたり約５から約２０グラムのグルタミンおよび１日あたり約１から約１０グラムのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートをもたらす栄養組成物を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
薬物が、糖尿病個体に、１日あたり約１０から約１５グラムのアルギニン、１日あたり約１０から約１５グラムのグルタミンおよび１日あたり約２から約５グラムのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートをもたらす栄養組成物を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
薬物が、糖尿病個体に、１日あたり約１４グラムのアルギニン、１日あたり約１４グラムのグルタミンおよび１日あたり約２．４グラムのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートをもたらす栄養組成物を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
薬物が、約１０重量％から約４０重量％のアルギニン、約１０重量％から約４０重量％のグルタミンおよび約１重量％から約１０重量％のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含む栄養組成物を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
薬物が、約２０重量％から約３５重量％のアルギニン、約２０重量％から約３５重量％のグルタミンおよび約３重量％から約７重量％のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含む栄養組成物を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
薬物が、約３１重量％のアルギニン、約３２重量％のグルタミンおよび約６．７重量％のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含む栄養組成物を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
薬物が、少なくとも１つの甘味料をさらに含む栄養組成物を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
治療が、少なくとも６週間の期間にわたる、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
治療が、約１６週間の期間にわたる、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
糖尿病個体が栄養失調である、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
薬物が栄養組成物を含み、該栄養組成物が、栄養粉末を再構成することにより調整される栄養溶液を含み、該栄養粉末は、約１０重量％から約４０重量％のアルギニン、約１０重量％から約４０重量％のグルタミンおよび約１重量％から約１０重量％のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
糖尿病個体が、２ｇ／ｄＬ未満の血清アルブミンレベル、及び０．６未満の足関節・上腕血圧指数を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
糖尿病個体が、２ｇ／ｄＬ未満の血清アルブミンレベル、及び０．７未満の足関節・上腕血圧指数の、少なくとも１つを有するか決定することを含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
薬物が、栄養組成物を含み、該栄養組成物が、さらにタンパク質、炭水化物、及び脂肪を含む栄養組成物である、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
薬物が、栄養組成物を含み、該栄養組成物が、さらに８％から３２％の濃度のタンパク質、１０％から３０％の濃度の炭水化物、及び０．７５％から２０％の濃度の脂肪を含む栄養組成物である、請求項１に記載の使用。
【請求項１８】
糖尿病個体が、糖尿病性潰瘍を少なくとも３０日間であるが１２ヶ月未満、罹患している請求項１に記載の使用。