(57)【要約】【課題】被膜も基材も生体内で溶解・吸収されて完全に消失する新規な医療用生体吸収性部材およびその製造方法を提供すること。【解決手段】生体内での溶解時期を調整する耐食性被膜にてマグネシウム又はマグネシウム合金からなる基材の表面が覆われてなる医療用生体吸収性部材であって、前記耐食性被膜が炭酸アパタイト結晶を主成分とする生体吸収性の被膜であることを特徴とする医療用生体吸収性部材。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内での溶解時期を調整する耐食性被膜にてマグネシウム又はマグネシウム合金からなる基材の表面が覆われてなる医療用生体吸収性部材であって、前記耐食性被膜が炭酸アパタイト結晶を主成分とする生体吸収性の被膜であることを特徴とする医療用生体吸収性部材。
【請求項２】
請求項１に記載の医療用生体吸収性部材において、前記耐食性被膜と基材とが水酸化マグネシウム層を介して一体化されてなることを特徴とする医療用生体吸収性部材。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の医療用生体吸収性部材において、前記耐食性被膜の厚さが１〜１０μｍであることを特徴とする医療用生体吸収性部材。
【請求項４】
請求項１乃至３の何れか１項に記載の医療用生体吸収性部材において、前記耐食性被膜の炭酸アパタイト結晶は、ＣＯ３含有率として１〜２５質量％であることを特徴とする医療用生体吸収性部材。
【請求項５】
請求項１乃至４の何れか１項に記載の医療用生体吸収性部材の製造方法であって、
炭酸塩が添加されると共に、リン酸イオンおよび非塩化系カルシウムイオンが過飽和状態で溶解している水溶液を準備する工程と、
所定の形状に成型したマグネシウム又はマグネシウム合金基材を、前記水溶液中に浸漬して、前記基材の表面に炭酸アパタイト結晶を主成分とする生体吸収性被膜を析出させる工程と、
を有することを特徴とする医療用生体吸収性部材の製造方法。
【請求項６】
前記炭酸塩はＮａＨＣＯ３、ＭｇＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＢａＣＯ３、ＦｅＣＯ３からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の医療用生体吸収性部材の製造方法。
【請求項７】
請求項５又は６に記載の医療用生体吸収性部材の製造方法において、前記水溶液のカルシウムイオンはカルシウムキレート化合物の溶解により得られたものであることを特徴とする医療用生体吸収性部材の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内での溶解時期を調整する耐食性被膜にてマグネシウム又はマグネシウム合金からなる基材の表面が覆われてなる医療用生体吸収性部材に関し、より詳しくは、各種ステント、ミニプレート、スキャホールドなどの医療用生体吸収性デバイスに用いて好適なリン酸塩被膜を有する医療用生体吸収性部材に関する。
【背景技術】
【０００２】
マグネシウム材は、体液のような塩化物イオンを含む溶液中で腐食し、消失すること、およびマグネシウムの生体為害性が低いこと、およびポリ乳酸のような生分解性高分子よりも強度が高いことから、医療用生体吸収性金属材料としての応用が検討されている。生体吸収性材料は、患部が治癒するまでの期間は周囲組織に加わる荷重を支えるために強度を保持し、患部が治癒した後には溶解、吸収されて消失する材料である。したがって、生体吸収性部材においては、埋入後の任意の期間にわたって必要な強度を保持するために、必要な期間にわたって腐食が抑制されていることが求められる。
【０００３】
生体吸収性デバイスに要求される強度保持期間は、デバイスの種類や患部の状態に応じて、長短の非常に広い範囲にわたる。例えば骨折固定材の場合、骨折が治癒するまでの３ヶ月から１年の期間はデバイスが荷重を支持し、その後デバイス全体の溶解が８ヶ月から５年の期間でほぼ終了することが望まれる。しかし、生体内で３ヶ月以上腐食が抑制されうるマグネシウム材は開発されていない。また、所望の腐食抑制期間と強度を兼ね備えたマグネシウム材の開発を、合金組成や合金組織制御により達成するのは非常に困難である。そこで、必要な機械的特性を有するマグネシウム材表面に耐食性被膜を形成することで、生体内で腐食が抑制されている期間を長くすることが求められている。また、長期間にわたって埋入する場合、耐食性被膜には高い生体適合性も求められる。
【０００４】
水酸アパタイト結晶は生体内環境のような中性塩類溶液中での熱力学的安定性が比較的高いリン酸カルシウムであることから、表面被膜中に存在させることによって基材の耐食性を向上できると考えられる。また、水酸アパタイト結晶は骨の成分であることから、基材の生体適合性を向上できると考えられる。
【０００５】
しかし、マグネシウムは水酸アパタイトの結晶化を阻害する元素であるために、マグネシウム材表面に水溶液中で直接水酸アパタイトを析出させるのは困難と考えられてきた。本発明者らは、このような従来の課題を解決して、マグネシウム材表面に水酸アパタイト結晶を主成分とする被膜を直接に析出させた材料、および水酸アパタイト結晶を主成分とする被膜を作製する水溶液および作製方法を提案している（特許文献１参照）。
【０００６】
しかしながら、特許文献１に開示された被膜は水酸アパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２、ＨＡｐ）を主成分とする被膜である。水酸アパタイトは骨の成分であり生体適合性は高いが、生体内環境でも化学的に安定なため、比較的長期間生体内に残ることが報告されている（非特許文献１参照）。
即ち、特許文献１に開示された製造方法で製造された水酸アパタイト被覆マグネシウム合金をマウス皮下に１６週埋入したところ、アパタイト被膜はほとんど溶解することなく残存していた。他方で、残存被膜が砕けて粒子状になると、免疫系細胞を誘導して炎症を起こす可能性がある。そこで、医療用生体吸収性部材として安全・安心な生体適合性を確保するためには、被膜も溶解・消失することが必要とされている。
そこで、非特許文献２には、被膜が溶解・消失するものとして、チタン表面における炭酸アパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｙ（ＣＯ３）ｘ＋ｙ、ＣＡｐ）を主成分とする被膜が開示されている。しかし、熱処理温度が高温であるためマグネシウム合金では集合組織が変化してしまうと共に、多孔質で金属を覆う被膜としては緻密性に欠けるという課題があった。また、マグネシウム合金を大気中で熱処理すると、合金が発火もしくは表面に厚い酸化物層ができてＣＡｐ被膜の形成を阻害するという課題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第５３３９３４７号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】野崎浩佑、江部典子、堀内尚紘、中村美穂、山下仁大、永井亜希子“異なる気孔率を有する炭酸含有アパタイト多孔体の生体吸収性と骨形成評価”、［online］、  東京医科歯科大学生体材料工学研究所  ライフイノベーションマテリアル創製共同研究プロジェクト  ［平成２９年１月１８日検索］〈URL:http://www.tmd.ac.jp/i-mde/www/kyoudou/labo/pdf/05.pdf〉
【非特許文献２】『水中熱基板法による炭酸置換型アパタイト被膜ならびに炭酸置換型アパタイト／炭酸カルシウム複合被膜の作製と骨伝導性評価』  日本金属学会誌第７３巻第５号（２００９）  ｐ．３４６−ｐ．３５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は上述した課題を解決するもので、被膜も基材も生体内で溶解・吸収されて完全に消失する新規な医療用生体吸収性部材およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の医療用生体吸収性部材は、生体内での溶解時期を調整する耐食性被膜にてマグネシウム又はマグネシウム合金からなる基材の表面が覆われてなる医療用生体吸収性部材であって、前記耐食性被膜が炭酸アパタイト結晶を主成分とする生体吸収性の被膜であることを特徴とする。ここで、被膜の主成分とは、被膜を構成している化合物全体の中で占める割合が高い化合物をいい、被膜の体積もしくは重量の５０％以上を占める成分をいう。本発明の医療用生体吸収性部材では、実施例では被膜を構成する成分は炭酸アパタイトと水酸化マグネシウム境界層の２成分であるため、被膜の体積もしくは重量の５０％以上を占める成分である。また、被膜の構成成分の種類が２成分よりも多い場合でも、体積もしくは重量の割合が最も高い成分であり、１００％を成分数で除した割合以上を占める成分が主成分である。
【００１１】
本発明の医療用生体吸収性部材において、好ましくは、前記耐食性被膜と基材とが水酸化マグネシウム層を介して一体化されてなるとよい。
本発明の医療用生体吸収性部材において、好ましくは、前記耐食性被膜の厚さが１〜１０μｍであるとよい。前記耐食性被膜の厚さが１μｍ未満だと、緻密な被膜の形成が困難となり、マグネシウム合金基材の表面に被膜で覆われない領域が出現しやすい。前記耐食性被膜の厚さが１０μｍを超えると、基材マグネシウム合金の変形に被膜の変形が追随できずに剥離しやすい。
【００１２】
本発明の医療用生体吸収性部材において、好ましくは、前記耐食性被膜の炭酸アパタイト結晶は、ＣＯ３含有率として１〜２５質量％であるとよい。ＣＯ３含有率が１質量％以下の場合には、溶解性が水酸アパタイトと同程度と低く、炭酸アパタイトが比較的長期間生体内に残る可能性がある。ＣＯ３含有率が２５質量％を超える場合には、被膜がアパタイト構造を保つのが困難になる。ここで、ＣＯ３含有率とは、炭酸アパタイト結晶構造中のＰＯ４やＯＨサイトの内、ＣＯ３に置換されているサイトの割合をいう。ＣＯ３含有率は１〜２５％としているため、ＣＯ３含有率が１％でも当該化合物は炭酸アパタイトとなる。
【００１３】
本発明の医療用生体吸収性部材の製造方法は、炭酸塩が添加されると共に、リン酸イオンおよび非塩化系カルシウムイオンが過飽和状態で溶解している水溶液を準備する工程と、所定の形状に成型したマグネシウム又はマグネシウム合金基材を、前記水溶液中に浸漬して、前記基材の表面に炭酸アパタイト結晶を主成分とする生体吸収性被膜を析出させる工程とを有することを特徴とする。
【００１４】
本発明の医療用生体吸収性部材の製造方法において、好ましくは、前記炭酸塩はＮａＨＣＯ３、ＭｇＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＢａＣＯ３、ＦｅＣＯ３からなる群から選択されることを特徴とする。
本発明の医療用生体吸収性部材の製造方法において、炭酸イオンはＣＯ２ガスの処理溶液中へのバブリングによって溶解してもよい。
本発明の医療用生体吸収性部材の製造方法において、好ましくは、前記水溶液のカルシウムイオンはカルシウムキレート化合物の溶解により得られたものであるとよい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の被膜は、生体内で化学的に溶解／破骨細胞が吸収して骨と置き換わることが知られている炭酸アパタイト（ＣＡｐ）被膜である。そこで、炭酸アパタイトを被覆したマグネシウム合金は、生体内で被膜と基材の両方が容易に溶解、消失することが期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本発明の一実施形態にかかるＣＡｐ被覆表面および断面のＳＥＭ像で、（Ａ）はＮａＨＣＯ３添加なしで作製した場合（ＣＡＰ００）、（Ｂ）は９６０ｍｍｏｌ／ＬのＮａＨＣＯ３添加で作製した場合（ＣＡＰ０６）、（Ｃ）は１９２０ｍｍｏｌ／ＬのＮａＨＣＯ３添加で作製した場合（ＣＡＰ０８）を示してある。（Ｄ）は１１５２ｍｍｏｌ／ＬのＮａＨＣＯ３添加で作製した場合（ＣＡＰ０７）を示してある。（Ｅ）は１１５２ｍｍｏｌ／ＬのＮａＨＣＯ３添加で作製した場合（ＣＡＰ０７）の断面を示している。
【図２】図２は、様々な濃度のＮａＨＣＯ３を添加した溶液で被覆したサンプルのＸＲＤパターンを示す図である。
【図３】図３は、ＮａＨＣＯ３添加量と（００２）面ＸＲＤピーク位置との関係を示す図である。
【図４】図４は、様々な濃度のＮａＨＣＯ３を添加した溶液で被覆したサンプルのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図５】図５は、本発明の一実施形態にかかるＣＡｐ被覆表面のＳＥＭ像で、３８ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣＯ３添加で作製したＣＡｐ被覆表面（ＣＡＰ１２）のＳＥＭ像を示している。
【図６】図６は、様々な濃度のＭｇＣＯ３を添加した溶液で被覆したサンプルのＸＲＤパターンを示す図である。
【図７】図７は、様々な濃度のＭｇＣＯ３を添加した溶液で被覆したサンプルのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す図である。
【図８】図８は、１１５２ｍｍｏｌ／ＬのＮａＨＣＯ３を添加した溶液で被覆したサンプル（ＣＡＰ０７）表面で15日間培養した骨芽細胞MC3T3-E1をギムザ染色した像である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、図面を用いて本発明を説明する。
炭酸アパタイト（ＣＡｐ）は、動物埋入試験により生体骨と置換することが明らかにされている。生体骨のアパタイトには多くのＣＯ３や、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａなどのカチオンが含まれており、化学量論組成の水酸アパタイトよりも溶解性が高い。ＣＡｐは水酸アパタイトよりもより生体骨の組成に近いため、生体内で化学溶解したり、破骨細胞により吸収されたりして、生体骨と置換される。ＣＡｐ被膜も破骨細胞により吸収され、生体骨と置換すると考えられる。したがって、ＣＡｐ被覆マグネシウム合金は、完全に生体内で溶解・吸収される骨固定材、人工骨になると考えられる。
【００１８】
アパタイト構造中のＰＯ４サイトやＯＨサイトへのＣＯ３基の置換率は、ＣＯ３供給量の増加に伴い増加することが、後で説明する実施例１により示唆された。ＣＡｐの生体内での溶解性はＣＯ３基の置換率に依存することから、処理時のＣＯ３供給の原料、濃度、供給方法で、ＣＡｐ中のＣＯ３基の置換率を変化させることで、ＣＡｐ被膜の溶解性を変化させることができる。
【００１９】
ＣＯ３基をアパタイト構造に取り込ませるために、実施例１では処理溶液に比較的溶解度の高いＮａＨＣＯ３を添加し、実施例２ではＮａＨＣＯ３よりも溶解度の低いＭｇＣＯ３を添加した。他のＣＯ３基を供給する無機塩として、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、炭酸鉄、炭酸アンモニウムなどが挙げられる。処理溶液へのＣＯ３供給は、ＣＯ３基を含む試薬の添加に限らず、ＣＯ２ガスの処理溶液へのバブリングや、高圧ＣＯ２ガスへの処理溶液の暴露などが挙げられる。ＣＡｐ中のＣＯ３基の置換率は、添加する炭酸塩の種類や濃度で変化させられると考えられる。
【００２０】
また、無機炭酸塩に含まれるＮａ、Ｍｇ、Ｋ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｆｅなどのカチオンは、アパタイト構造のＣａサイトを置換するなどにより構造中に取り込まれる可能性が高い。生体骨のアパタイトにはＭｇやＢａ、Ｓｒなどが取り込まれていることから、これらのカチオンがＣＡｐに取り込まれてもＣＡｐ被膜は高い生体適合性を示すことが期待できる。
【実施例】
【００２１】
≪実施例１≫  ＮａＨＣＯ３添加による炭酸アパタイト（ＣＡｐ）被膜の作製
被膜のアパタイト構造にＣＯ３基を導入するため、表１に示す様々な濃度のＮａＨＣＯ３をＣａ−ＥＤＴＡ−ＫＨ２ＰＯ４−ＮａＯＨ水溶液に添加し、９０℃に加温した後、＃１２００研磨紙で表面を仕上げたＭｇ−４Ｙ−３ＲＥ（ＷＥ４３）合金ディスク（径１６．８ｍｍ×厚２ｍｍ）を浸漬し、１時間処理を行った。
【表１】
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【００２２】
図１は、本発明の一実施形態にかかる表面処理したサンプルの電子顕微鏡（ＳＥＭ）像で、（Ａ）はＮａＨＣＯ３添加なしで作製した場合（ＣＡＰ００）、（Ｂ）は９６０ｍｍｏｌ／ＬのＮａＨＣＯ３添加で作製した場合（ＣＡＰ０６）、（Ｃ）は１９２０ｍｍｏｌ／ＬのＮａＨＣＯ３添加で作製した場合（ＣＡＰ０８）を示してある。（Ｄ）は１１５２ｍｍｏｌ／ＬのＮａＨＣＯ３添加で作製した場合（ＣＡＰ０７）を示してある。ＮａＨＣＯ３の添加量に関わらず不定形な粒子が表面を緻密に覆って被膜を形成していることがわかる。（Ｅ）は１１５２ｍｍｏｌ／ＬのＮａＨＣＯ３添加で作製した場合（ＣＡＰ０７）の断面を示してある。白く見えるＣＡｐ被膜の直下にグレーに見える水酸化マグネシウム層が観察され、ＣＡｐ被膜が水酸化マグネシウム層を介して基材マグネシウム合金と接している場合があることがわかる。
【００２３】
図２は表面処理したサンプルのＸ線回折パターン（ＸＲＤ）を示すもので、横軸は２θ (degrees)、縦軸は信号強度である。図中、四角印は基材Mg合金（ＷＥ４３）を示し、△印は炭酸アパタイト又は水酸アパタイトを示す。図３にアパタイト構造の（００２）面のピーク位置とＮａＨＣＯ３添加量との関係を示す。図中、横軸は３１mLの処理溶液中へのＮａＨＣＯ３添加量(ｇ)であり、縦軸は２θ (degrees) である。Ｘ線回折における走査範囲は２４°から３８°で、ステップ幅は０．００４°、走査速度は１．０ｍｉｎ／ｓｔｅｐとした。ＨＡｐにＣＯ３２−が置換することでｃ軸方向に結晶格子が拡大し、低角シフトすることが知られている。
図２、図３から、ＮａＨＣＯ３の添加量に関わらず、被膜はアパタイト構造であることがわかる。添加量の増加に伴い（００２）面のピーク位置が低角度側にシフトしたことから、アパタイト構造中にＣＯ３が取り込まれ、ｈｃｐ構造の結晶格子のｃ軸が拡大したことがわかる。
【００２４】
図４は表面処理したサンプルのフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを示すもので、横軸は波長λ、縦軸は吸光度を示している。ＮａＨＣＯ３の添加により１４５５ｃｍ−１、１４１０ｃｍ−１、および８７５ｃｍ−１付近に新たなピークが現れた。これらはいずれもアパタイト構造のＰＯ４サイトにＣＯ３が置換した場合に現れるピークである。
ＳＥＭ観察、ＸＲＤおよびＦＴ−ＩＲの結果より、処理溶液へのＮａＨＣＯ３の添加によりマグネシウム合金表面に炭酸アパタイト被膜を形成できることが明らかになった。
【００２５】
≪実施例２≫  ＭｇＣＯ３添加による炭酸アパタイト（ＣＡｐ）被膜の作製
マグネシウム合金基板として、＃１２００研磨紙で表面を仕上げたＭｇ−４Ｙ−３ＲＥ（ＷＥ４３）合金ディスク（径１６．８ｍｍ×厚２ｍｍ）を用いた。そして、表２に示す様々な濃度のＭｇＣＯ３をＣａ−ＥＤＴＡ−ＫＨ２ＰＯ４−ＮａＯＨ水溶液に添加し、９０℃に加温した後、当該マグネシウム合金基板を浸漬し、１時間処理を行った。
【表２】
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【００２６】
図５は表面処理したサンプルのＳＥＭ像を示すもので、ここでは３８ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣＯ３添加で作製したＣＡｐ被覆表面（ＣＡＰ１２）のＳＥＭ像を示している。ＭｇＣＯ３添加量が０〜０．０４ｍｏｌ／Ｌの範囲で、マグネシウム合金基板の表面を、炭酸アパタイト（ＣＡｐ）の針状結晶が緻密に覆って被膜を形成していることがわかる。
【００２７】
図６に表面処理したサンプルのＸＲＤパターンを示す。図中、四角印は基材Mg合金（ＷＥ４３）を示し、△印は炭酸アパタイト又は水酸アパタイトを示す。添加量の増加に伴いアパタイトピークが減少し、被膜が薄くなったことが示唆された。他の化合物に起因するピークは現れなかった。ＭｇＣＯ３添加濃度に関わらずアパタイト構造の被膜が形成されたことがわかる。
図７は様々な濃度のＭｇＣＯ３を添加した溶液で被覆したサンプルのＦＴ−ＩＲスペクトルを示すもので、横軸は波長λ、縦軸は吸光度を示している。このＦＴ−ＩＲスペクトルでは、ＭｇＣＯ３添加により、炭酸に起因する１４５５ｃｍ−１、１４１０ｃｍ−１、および８７５ｃｍ−１に微小なピークが認められた。ＭｇＣＯ３添加では、添加濃度がＮａＨＣＯ3に比べて低いために、アパタイト構造へのＣＯ３の取り込み量が小さいことがわかった。溶解度の低い炭酸塩を用いることで、アパタイト構造への炭酸イオンの取り込み量を抑制できることがわかった。
ＳＥＭ観察、ＸＲＤおよびＦＴ−ＩＲの結果より、処理溶液へのＭｇＣＯ３の添加によりマグネシウム合金表面に炭酸アパタイト被膜を形成できることが明らかになった。
【００２８】
≪実施例３≫  細胞培養試験
細胞培養試験の予備実験では、従来の水酸アパタイト被覆マグネシウム合金の場合と同じ播種密度を用いてＣＡｐ被覆合金表面で骨芽細胞を培養すると、水酸アパタイト被膜表面よりも細胞の増殖が大きいことが示唆されている。ＣＡｐが溶解性を示すことと細胞増殖率の増加には関係があると考えられる。
図８は、１１５２ｍｍｏｌ／ＬのＮａＨＣＯ３を添加した溶液で被覆したサンプル（ＣＡＰ０７）表面で１５日間培養した骨芽細胞ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１をギムザ染色した像である。細胞が均一に表面を覆っており、細胞適合性に優れていることがわかる。
【００２９】
なお、上記の実施の形態においては、対象物をＣＡｐ被覆マグネシウム合金を用いている医療用生体吸収性部材として行っているが、本発明はこれに限定されるものではなく、当業者にとって自明な範囲で、各種のアパタイト被膜を形成したマグネシウム合金を用いて医療用生体吸収性部材を製造してもよい。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明の医療用生体吸収性部材によれば、ＣＡｐ被覆マグネシウム合金を用いているので、完全に生体内で溶解・吸収される骨固定材、人工骨が得られる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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