(57)【要約】      （修正有）【課題】細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）を阻害し、がんなどの疾患を処置するのに有用な化合物の提供。【解決手段】下記式で表される化合物或いは光学的立体異性、又は薬学的に許容されるそれらの塩、さらに該化合物の誘導体を含む、医薬組成物。2018076287.tif 000318【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2018076287.tif 000314
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個
のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル、フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−
Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｒ８）２−フェニル、ならびに５〜６員のヘテロアリール環
から選択される、任意選択により置換されている基であり、前記ヘテロシクリルおよびヘ
テロアリールは、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有
し、
Ｒ１の任意選択の置換基は、Ｄ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ（Ｒ８）２、ＣＮ、
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４ハロアル
キル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択され
る１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員のヘテロシクリル、オキソ（芳香環上を除く
）、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ８  −ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ならびにＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から独立に
選択される１〜３個の基であり、各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｌは、結合であるか、またはＬは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ１
〜４アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは環員としてＮ、ＯおよびＳから選択
される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクリルであってもよく、Ｌは
、Ｒ１１、Ｄ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ
）−ＯＲ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１１、−Ｎ（Ｒ１
１）２、ＣＮ、ハロ、Ｎ３、ＣＯＮ（Ｒ７）２、およびＣＯＯＲ７から独立に選択される
１〜３個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ１１は、独立に、Ｃ１〜４アルキル
であり、これは、Ｄ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２およびＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていて
もよく、
ＸおよびＹは、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル
、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシから選択
され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、もしくはアリール−Ｃ１〜２−アルキル−であり、前
記アリールおよびＣ１〜４アルキルは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロア
ルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、もし
くはＣ１〜４アルキルスルホニルで任意選択により置換されており、
またはＲ２は、Ｘと環化して、Ｘが付着しているフェニル環に縮合している、Ｎ、Ｏお
よびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を形成する
ことができ、
またはＲ２は、Ｌと環化して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を
含有する５〜７員の複素環式環を形成することができ、
Ｘと環化しているＲ２、またはＬと環化しているＲ２によって形成された前記任意選択
の複素環式環は、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロア
ルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、およ
び−ＳＯ２Ｒ７から独立に選択される１個または２個の基で任意選択により置換されてい
てもよく、
各Ｒ７は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ア
ルコキシであり、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａは、任意選択により置
換されているＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｎ、ＯおよびＳから
選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の３〜８員の複素環式環
、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜
６員のヘテロアリール環であり、Ｒ５の前記任意選択の置換基は、Ｄ、ハロ、ヒドロキシ
、アミノ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１
〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、Ｏお
よびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員のヘテロシクリル、オキ
ソ（芳香環上を除く）、ＣＮ、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ
Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、および−
ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２から独立に選択される１〜４個の基であり、各Ｒ９は、独立に、Ｈで
あるか、またはＤ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅおよびＮＭｅ２から独立に選択される
１〜３個の基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５の同じまた
は隣接する炭素原子上の２つの置換基は、任意選択により一緒になって、５〜６員の環を
形成することができ、この環は、飽和または芳香族であってもよく、Ｎ、ＯおよびＳから
選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりＤ、Ｍｅ、ハロ、ＯＨ、オキ
ソ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル
）アミノから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである］。
【請求項２】
Ｚが、Ｎである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｚが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、ＨまたはＭｅである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または薬学的に
許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ６が、Ｈである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容
されるその塩。
【請求項６】
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、Ｃ３〜８シクロア
ルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテ
ロシクリル、フェニル、ならびに５〜６員のヘテロアリールから選択され、Ｄ、ハロ、Ｃ
Ｎ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１
〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−
ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、および−ＳＯ２ＮＲ’２から独立に選択される１〜３個の基で
任意選択により置換されており、各Ｒ’が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、フェニル、ピリジ
ン、ピリドン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チア
ゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、フラン、お
よびチオフェンから選択され、そのそれぞれが、ハロ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ
１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロ
アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、および−ＳＯ２Ｒ９から独立に選択
される１個または２個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ９が、独立に、Ｈまた
はＣ１〜４アルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、環員として少なく
とも１つのＮを含有するＣ５〜６ヘテロアリールであり、これが、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４
アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、
およびＣ１〜４ハロアルコキシから独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換
されている、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、ピラゾールまたは
トリアゾールであり、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４
ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシから独立に選
択される１〜２個の基で任意選択により置換されている、請求項８に記載の化合物または
薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラ
ン、テトラヒドロフラン、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン（チアシクロヘキサン）、およびテトラヒドロ
チオフラン（チアシクロペンタン）から選択され、これらのそれぞれが、ハロ、Ｄ、ＣＮ
、Ｎ（Ｒ９）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロア
ルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＯ
Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣＯＯＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、
および−ＳＯ２Ｒ９から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており
、各Ｒ９が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載
の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、フェニルであり、ハロ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）
２、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、および−ＳＯ２ＮＲ’２から独立に選択される１〜３個
の基で任意選択により置換されており、各Ｒ’が、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは
Ｃ１〜４ハロアルキルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、チオフェン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン
であり、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、
Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
および−ＳＯ２ＮＲ’２から独立に選択される３個までの基で任意選択により置換されて
おり、各Ｒ’が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１〜１０のいずれか
に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、および−
ＣＨＲ’’−からなる群から選択され、Ｒ’’が、Ｈ、Ｄであるか、またはＤ、ヒドロキ
シ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜２アルキル）アミノ、およびＣ
１〜２アルコキシから独立に選択される３個までの基で任意選択により置換されているＣ
１〜２アルキルである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容
されるその塩。
【請求項１４】
Ｌが、
【化２】
2018076287.tif 000315
であり、Ｒ’’が、メチルまたはエチルであり、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル
アミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、メトキシまたはエト
キシで任意選択により置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＬが、一緒になって連結して、モルホリン、ピペリジン、チオモルホリン、
ピペラジンおよびピロリジンから選択される複素環式基を形成し、この基が、Ｒ１に付着
しており、またＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、Ｃ
ＯＮ（Ｒ７）２、および−ＳＯ２Ｒ７から独立に選択される１個または２個の基で任意選
択により置換されており、各Ｒ７が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項
１から１４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｙが、Ｈ、メチルまたはハロである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、Ｈであり、またはＲ２が、Ｘと環化して、Ｘが付着しているフェニル環に縮合し
ている５〜７員の複素環式環を形成する、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＡを有する、請求項１に記載の化合物
【化３】
2018076287.tif 000316
［式中、Ｒ５は、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキ
サゾール、トリアゾール、またはチアゾールであり、これは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ
、ＯＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ＯＥｔおよびＣＦ３から独立に選択される２個までの基で置換
されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＭｅであり、
Ｒ１０は、Ｈまたは−ＣＨ２−Ｒ＊であり、Ｒ＊は、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ２、−Ｎ
ＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−ＯＭｅであり、
Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル
、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＳＭｅ、および−
ＳＯ２Ｒ８から独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換されているフェニル
またはチエニルであり、各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
式ＩＢを有する、請求項１に記載の化合物
【化４】
2018076287.tif 000317
［式中、Ｒ５は、４〜７員の環式エーテルまたはＣ５〜６シクロアルキルであり、Ｒ５は
、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アミノ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍ
ｅ、−ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＭｅＥｔ、ＯＭｅ、ＯＨ、オキソ、Ｅｔ、ｉ
Ｐｒ、ＯＥｔ、ＣＮ、およびＣＦ３から独立に選択される４個までの基で置換されていて
もよく、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり、
Ｒ１０は、Ｈまたは−ＣＨ２−Ｒ＊であり、Ｒ＊は、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ２、−Ｎ
ＨＭｅ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＭｅ２、または−ＯＭｅであり、
Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル
、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、および−ＳＯ２Ｒ８
から独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換されているフェニルであり、各
Ｒ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ５が、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アミノ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、
ＮＨＣＯＭｅ、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、およびＣＦ３から独立に選択
される１〜３個の基で置換されているシクロヘキシルである、請求項１〜６のいずれか一
項または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、テトラヒドロピラニルである、請求項１〜６のいずれか一項または１９に記載
の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、およびＣＨ３から独立に選択され
る０個、１個または２個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜２０のいずれ
か一項に記載の化合物。
【請求項２３】
実施例１〜４７８の化合物および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される
、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合された、請求項１〜２３のいずれか
一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
治療用併用剤をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記治療用併用剤が、抗がん化合物、鎮痛剤、および抗炎症化合物から選択される、請
求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
治療有効量の請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物または請求項２４〜２６のいず
れかに記載の医薬組成物を、このような処置を必要としている対象に投与することを含む
、がんを処置する方法。
【請求項２８】
前記がんが、腺腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、結腸がん
、表皮癌、濾胞状癌、泌尿生殖器がん、膠芽腫、頭頚部がん、ホジキン病、非ホジキンリ
ンパ腫、肝癌、腎臓がん、肺がん、例えば小細胞または非小細胞肺がん、白血病、例えば
ＡＭＬまたはＣＭＬ、多発性骨髄腫、リンパ系障害、黒色腫を含めた皮膚がん、神経芽細
胞腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肉腫、精巣がん、および甲状腺がん
から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
医薬として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
がんを処置するための医薬の製造における、請求項１から２３のいずれか一項に記載の
化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロテインキナーゼは、生存および増殖を含めたほとんどの細胞機能を調節する、非常
に複雑なシグナル伝達カスケードに関与する。これらのシグナル伝達経路は、特にがんな
どの調節不全の細胞機能によって引き起こされた障害との関連で、かなり研究されている
。細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）は、細胞外シグナルを細胞および細胞内小器官
に伝達することに関与する、一クラスのシグナル伝達キナーゼである。ＥＲＫ１および２
（ＥＲＫ１／２）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路における
キナーゼであり、それぞれｐ４２およびｐ４４とも呼ばれている。ＥＲＫ１およびＥＲＫ
２は、細胞内に相対的に大量に存在し（細胞１個当たり分子約１０７個）、広範な活性を
調節することに関与している。実際、ＥＲＫ１／２カスケードの調節不全は、神経変性疾
患、発育疾患、糖尿病およびがんを含めた様々な病理を引き起こすことが知られている。
２０１１年５月９日にオンラインで公開された、Wortzel and Seger, Genes & Cancer, 2
:195-209 (2011)。
【０００２】
がんにおけるＥＲＫ１／２の役割は、そのシグナル伝達カスケードにおけるＥＲＫ１／
２の上流で生じる活性化変異が、すべてのがんの半分超を占めると考えられていることか
ら、特に関心を集めている。さらに、過度のＥＲＫ１／２活性は、上流成分が変異してい
ないがんでも見出されたが、このことは、変異活性化がないがんでも、ＥＲＫ１／２シグ
ナル伝達が、発癌において役割を果たすことを示唆している。また、ＥＲＫ経路は、腫瘍
細胞の遊走および浸潤を制御することが示されており、したがって、転移と関連付けるこ
とができる。オンライン公開日２０１２年２月１０日の、A. von Thun, et al., ERK2 dr
ives tumour cell migration in 3D microenvironments by suppressing expression of 
Rab17 and Liprin-β2, J. Cell Sciences参照。さらに、培養液中でｓｈＲＮＡを使用し
てＥＲＫ１またはＥＲＫ２のいずれかをサイレンシングすると、黒色腫細胞が死滅し、黒
色腫細胞は、ＢＲＡＦの阻害剤に対して感応性がより高くなったことが報告されている。
J. Qin, et al., J. Translational Med. 10:15 (2012)。また、ＥＲＫ１および２の阻害
剤は、ＭＥＫ阻害剤に対する腫瘍細胞の抵抗性に対して有効であり、ＭＥＫおよびＥＲＫ
を同時に阻害することにより、相乗効果のある活性がもたらされることが報告されている
。Molec. Cancer Therapeutics, vol. 11, 1143 (May 2012)。
【０００３】
ＥＲＫ阻害剤として作用するインダゾール誘導体は、がんを処置するための治療薬とし
て報告されている。ＷＯ２０１２／０３０６８５、ＷＯ２００７／０７０３９８、ＷＯ２
００８／１５３８５８。また、ピリドンまたは類似の環とのビアリール連結を有する、あ
る特定の２−アミノピリジン／ピリミジン化合物は、がんおよび過剰増殖性障害の処置に
有用なＥＲＫの阻害剤として報告されている。ＷＯ２０１３／１３０９７６。他のＥＲＫ
阻害剤も、治療剤として開示されている。例えばＷＯ２００４／０１６５９７参照。ＥＲ
Ｋ１および／またはＥＲＫ２の新しい阻害剤は、治療的価値を有するので、望ましくない
レベルのＥＲＫ１／２活性と関連する障害を処置するのに必要である。本発明は、ＥＲＫ
１および／またはＥＲＫ２の過度の活性に関連するがんなどの疾患を処置するのに使用す
るための、ＥＲＫ１またはＥＲＫ２またはその両方を阻害する新規な化合物を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【０００５】
【化１】
2018076287.tif 000002
またはこれらの化合物の薬学的に許容される塩、例えばＨＣｌ塩形態、ならびに化合物お
よび塩の同位体濃縮されたもの、特に化合物およびその塩の重水素化されたものを含めた
、薬学的に許容されるその塩を提供する［式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個
のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル、フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−
Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｒ８）２−フェニル、ならびに５〜６員のヘテロアリール環
から選択される、任意選択により置換されている基であり、前記ヘテロシクリルおよびヘ
テロアリールは、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有
し、
Ｒ１の任意選択の置換基は、Ｄ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ（Ｒ８）２、ＣＮ、
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４ハロアル
キル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択され
る１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員のヘテロシクリル、オキソ（芳香環上を除く
）、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ８  −ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ならびにＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から独立に
選択される１〜３個の基であり、各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｌは、結合であるか、またはＬは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ１
〜４アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは環員としてＮ、ＯおよびＳから選択
される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクリル（heterocycloyl）で
あってもよく、Ｌは、Ｒ１１、Ｄ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１
１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ
Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＮ、ハロ、Ｎ３、ＣＯＮ（Ｒ７）２、およびＣＯＯＲ７か
ら独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ１１は、独立に
、Ｃ１〜４アルキルであり、これは、Ｄ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２
、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２およびＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される３個までの
基で置換されていてもよく、
ＸおよびＹは、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル
、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシから選択
され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、もしくはアリール−Ｃ１〜２−アルキル−であり、ア
リールおよびＣ１〜４アルキルは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキ
ル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、もしくは
Ｃ１〜４アルキルスルホニルで任意選択により置換されており、
またはＲ２は、Ｘと環化して、Ｘが付着しているフェニル環に縮合している、Ｎ、Ｏお
よびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を形成する
ことができ、
またはＲ２は、Ｌと環化して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を
含有する５〜７員の複素環式環を形成することができ、
Ｘと環化しているＲ２、またはＬと環化しているＲ２によって形成された任意選択の複
素環式環は、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキ
ル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、および−
ＳＯ２Ｒ７から独立に選択される１個または２個の基で任意選択により置換されていても
よく、
各Ｒ７は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ア
ルコキシであり、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａは、任意選択により置
換されているＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｎ、ＯおよびＳから
選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の３〜８員の複素環式環
、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜
６員のヘテロアリール環であり、Ｒ５の任意選択の置換基は、Ｄ、ハロ、ヒドロキシ、ア
ミノ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４
ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、Ｏおよび
Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員のヘテロシクリル、オキソ（
芳香環上を除く）、ＣＮ、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＮＲ９
Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、および−ＳＯ
２Ｎ（Ｒ９）２から独立に選択される１〜４個の基であり、各Ｒ９は、独立に、Ｈである
か、またはＤ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅおよびＮＭｅ２から独立に選択される１〜
３個の基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５の同じまたは隣
接する炭素原子上の２つの置換基は、任意選択により一緒になって、５〜６員の環を形成
することができ、この環は、飽和または芳香族であってもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択
される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりＤ、Ｍｅ、ハロ、ＯＨ、オキソ、
Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）ア
ミノから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである］。こ
れらの化合物は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の阻害剤であり、したがって、ＥＲＫ
１および／またはＥＲＫ２の過度のまたは望ましくない活性レベルと関連する状態、特に
ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の阻害剤に応答するがんを処置するのに有用である。
【０００６】
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤と混
合され、任意選択により２つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と混合された、
式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載のそのサブクラスのいずれかを含む医薬組成物を
提供する。またこれらの組成物は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の過度のまたは望ま
しくない活性レベルと関連する状態、特にＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の阻害剤に応
答するがんを処置するのに有用である。また組成物は、処置される状態または状態の関連
する症状の処置を増強するために、本明細書に記載のものなどの１つまたは複数の併用治
療剤を含むことができる。
【０００７】
別の態様では、本発明は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の一方または両方の過度のまたは望
ましくない活性レベルを特徴とする状態を処置する方法を提供し、該方法は、有効量の式
（Ｉ）の化合物または本明細書に記載のその任意の亜属またはこのような化合物を含む医
薬組成物を、このような処置を必要としている対象に投与することを含む。対象は、哺乳
動物であってもよいが、好ましくはヒトであり、典型的に、ＥＲＫ１および／またはＥＲ
Ｋ２の過度の活性と関連する状態を有すると診断された対象である。本明細書に記載の化
合物および方法によって処置できる状態には、ＥＲＫ１／２阻害剤に応答する様々な形態
のがん、例えば固形腫瘍、腺腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん
、結腸がん、表皮癌、濾胞状癌、泌尿生殖器がん、膠芽腫、頭頚部がん、ホジキン病、非
ホジキンリンパ腫、肝癌、腎臓がん、肺がん、例えば小細胞または非小細胞肺がん、白血
病、例えばＡＭＬまたはＣＭＬ、多発性骨髄腫、リンパ系障害、黒色腫を含めた皮膚がん
、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肉腫、精巣がん、および
甲状腺がんが含まれる。化合物は、特に黒色腫、卵巣がん、甲状腺がん、結腸がん、肺が
ん、膵臓がん、子宮頸がん、頭頚部がん、ならびに慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、
ＡＭＬおよびＣＭＬを含めた白血病を処置するための使用に適応される。本発明の化合物
を使用する、特に関心を集めている適応には、Ｖ６００ＥのようなＢＲＡＦ変異が存在す
るがん、例えば、黒色腫、卵巣がん、甲状腺がん、結腸直腸がんおよび肺がん、ＭＡＰＫ
および／またはＰＩ３Ｋ経路が調節不全になる乳がん、ＫＲＡＳ変異と関連するがん、例
えば肺がん、膵臓がんおよび結腸直腸がん、ＥＲＫ２変異を有するがん、例えば子宮頸が
んまたは頭頚部がん、白血病、特にＮＦ−１変異を呈する場合の白血病、ならびにＥＧＦ
Ｒが変異している非小細胞肺がんが含まれる。
【０００８】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、および本明細書に記載の式（Ｉ）の亜属、
ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される塩、ならびにそれらのすべての立体異性体
（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体、および同位体濃縮された
もの（重水素置換を含む）を提供する。また本発明の化合物は、式Ｉ（またはその下位式
）の化合物およびその塩の多型を含む。これらの化合物は、本明細書に記載のものなどの
ＥＲＫ１／２阻害剤に応答する状態の処置に使用するため、およびこれらの障害を処置す
るための医薬の調製に使用するためのものであってもよく、これらの障害を処置するため
の併用治療剤と組み合わせて使用することができる。また、本明細書に記載の医薬組成物
および方法は、併用治療剤とともに使用するか、または製剤化することができ、例えば式
Ｉおよびその下位式の化合物は、Ｂ−ＲＡＦの阻害剤および本明細書でさらに記載する他
の治療剤とともに使用するか、または製剤化することができる。
【０００９】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、ならびに本発明の化合物を作製するのに有用
な、鍵となる中間体化合物を作製する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドの遊離塩基のＸ線粉末回折パターンである。
【図２】４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドの遊離塩基のＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラフである。
【図３】４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドのＨＣｌ塩形態のＸ線粉末回折パターンである。
【図４】４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドのＨＣｌ塩形態のＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な説明
別段提示されず、または文脈から明らかでない限り、以下の定義が適用される。
【００１２】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」（またはハロ）は、フッ素、臭素、塩素
またはヨウ素を指す。ハロゲンで置換されている基および部分、例えばハロゲンで置換さ
れているアルキル（ハロアルキル）は、モノハロゲン化、ポリハロゲン化またはペルハロ
ゲン化されていてもよい。アルキルまたはシクロアルキル基上では、別段特定されない限
り、クロロおよびフルオロが好ましいハロ置換基であり、アリールまたはヘテロアリール
基上では、別段特定されない限り、フルオロ、クロロおよびブロモがしばしば好ましい。
【００１３】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、別段提示されない限り、窒素（Ｎ
）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子を指し、特に窒素または酸素を指す。
【００１４】
本明細書で使用される場合、用語「任意選択により置換されている」は、説明されてい
るある基が、非置換であってもよく、または置換されていてもよいことを示す。置換され
ている基は、医薬品として投与されるのに少なくとも十分長い時間、水中で室温において
安定であると予期されない化合物をもたらすおそれがある置換基の数、位置または選択を
包含しない。複数の置換基が存在する場合、それらの置換基は、別段示されない限り独立
に選択され、したがって２つまたは３つの置換基が存在し、例えばそれらの置換基は、同
じでも異なっていてもよい。
【００１５】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、１０個までの炭素原子を有する、完
全に飽和の分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。別段提示されない限り、アルキルは
、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキル
の代表例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチル
ペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられるが、こ
れらに限定されない。
【００１６】
置換アルキルは、非置換アルキルの水素原子の代わりに、非置換アルキル基上に存在す
る水素の数までの１つまたは複数の置換基、例えば１つ、２つまたは３つの置換基、また
は１〜４個の置換基を含有するアルキル基である。アルキル基に適した置換基は、別段特
定されない限り、ハロゲン、Ｄ、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、置換または非置換Ｃ１〜４
アルコキシ、置換または非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、環員としてＮ、ＯおよびＳから
選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する置換または非置換の３〜７員のヘテロ
シクロアルキル、置換または非置換フェニル、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ
（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ
）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ
１〜４アルキル基から選択することができ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ３〜６シク
ロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、および置換フェニルの置換基は、ハロ、
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｄ、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４
アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、およびＣＮから独立に選
択される３個までの基である。アルキル基の好ましい置換基には、別段特定されない限り
、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル
、フェニル、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ
１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、
ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル基が含まれる。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子、および他
の分子成分に付着するための２つの開放原子価（open valence）を有する、二価のアルキ
ル基を指す。アルキレンに付着している２つの分子成分は、同じ炭素原子上にあってもよ
く、または異なる炭素原子上にあってもよい。したがって、例えばプロピレンは、１，１
−二置換、１，２−二置換または１，３−二置換されていてもよい、炭素が３個のアルキ
レンである。別段提示されない限り、アルキレンは、１〜６個の炭素原子または１〜４個
の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表例として、メチレン、エチレン、ｎ−
プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔ
ｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−へキシレン
、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、
ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレン等が挙げられるが、これ
らに限定されない。置換アルキレンは、１つまたは複数、例えば１つ、２つまたは３つの
置換基を含有するアルキレン基であり、別段特定されない限り、適切な好ましい置換基は
、アルキル基に適した好ましいものとして記載されている置換基から選択される。
【００１８】
同様に、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ二重結合または三重結
合を有するアルキレン基を指す。これらは典型的に、炭素原子２〜６個、しばしば２〜４
個の長さであり、一般にアルキレン基について説明した通り、置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義の１つまたは複
数のハロ基で置換されている、本明細書に定義のアルキルを指す。別段特定されない限り
、ハロアルキルのアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキルは、モノ
ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、またはペルハロアルキルを含めたポ
リハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ
、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル
基は、アルキル内に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することが
できる。典型的に、ポリハロアルキルは、６個まで、または４個まで、または３個まで、
または２個までのハロ基を含有する。ハロアルキルの非限定的な例として、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロ
ロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、
ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよ
びジクロロプロピルが挙げられる。ペルハロアルキルは、すべての水素原子がハロ原子で
置き換えられているアルキル、例えばトリフルオロメチルを指す。好ましいハロアルキル
基には、別段特定されない限り、モノフルオロ、ジフルオロおよびトリフルオロで置換さ
れているメチルおよびエチル基、例えばＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、およびＣＨ２ＣＦ
３が含まれる。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、アルキルが先に定義の通りである
アルキル−Ｏ−を指す。アルコキシの代表例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が
挙げられるが、これらに限定されない。典型的に、アルコキシ基は、１〜６個の炭素、よ
り一般的に１〜４個の炭素原子を有する。
【００２１】
「置換アルコキシ」は、アルコキシのアルキル部分上に、１つまたは複数、例えば１つ
、２つまたは３つの置換基を含有するアルコキシ基である。ヒドロキシルおよびアミノが
、普通は置換「アルキル−Ｏ」基の酸素に直接付着している炭素上に存在しないことを除
き、別段特定されない限り、適切な好ましい置換基は、アルキル基について先に列挙した
置換基から選択される。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」は、ハロアルキルが先に定義され
ているハロアルキル−Ｏ−を指す。ハロアルコキシの代表例として、フルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−クロロエトキシ
、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−
プロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。典型的に、ハロアルキルオキシ基
は、１〜４個の炭素原子、および３個までのハロゲンを有しており、例えばモノフルオロ
、ジフルオロおよびトリフルオロ置換メトキシ基およびエトキシ基である。
【００２３】
同様に、「アルキルアミノカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカル
ボニル」、「アルコキシ−カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキル
スルホキシル」、「アルキルアミノ」、「ハロアルキル」のような他の基の各アルキル部
分は、前述の「アルキル」の定義に記載されている意味と同じ意味を有するものとする。
アルキル基は、このようにして使用される場合、別段示されない限り、しばしば１〜４個
の炭素アルキルであり、列挙されている成分以外の基でそれ以上置換されない。このよう
なアルキル基が置換されている場合、適切な置換基は、別段特定されない限り、アルキル
基について既に列挙した適切なまたは好ましい置換基から選択される。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子の飽和
または不飽和の非芳香族単環式、二環式、三環式またはスピロ環式炭化水素基を指す。シ
クロアルキル基は、不飽和であってもよく、対象となる分子式に接続されているシクロア
ルキル基の環原子が芳香環の原子ではないという条件で、飽和、不飽和または芳香族であ
ってもよい別の環に縮合していてもよい。別段提示されない限り、シクロアルキルは、３
〜９個の環炭素原子または３〜７個の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指す。好まし
くは、シクロアルキル基は、別段特定されない限り、３〜７個の環原子を有する飽和単環
式環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシ
クロヘプチルである。
【００２５】
置換シクロアルキルは、１〜３個（１個、２個、３個）、または非置換基上の水素の数
までの３個を超える置換基で置換されているシクロアルキル基である。典型的に、置換シ
クロアルキルは、１〜４個または１〜２個の置換基を有する。適切な置換基は、別段特定
されない限り、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、
Ｃ１〜４−アルキルイミノ、Ｃ１〜４−アルコキシイミノ（alkoximino）、ヒドロキシイ
ミノ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ２〜４−アルケニル、Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜４−
アルコキシ、Ｃ１〜４−チオアルキル、Ｃ２〜４−アルケニルオキシ、Ｃ２〜４−アルキ
ニルオキシ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボ
ニル、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４−アルキルアミノ、Ｃ１〜４−
アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４−アルキル
カルボニルアミノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜４−アルキル）アミノ、Ｃ１
〜４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルスルファモイル、およびＣ１〜４−アル
キルアミノスルホニルからなる群から選択され、前述の炭化水素基のそれぞれ（例えば、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）は、本明細書の「アルキル」基の
置換基の一覧から出現するごとに独立に選択される１つまたは複数の基でさらに置換され
ていてもよい。シクロアルキルの好ましい置換基には、別段特定されない限り、Ｃ１〜４
アルキル、およびアルキル基の好ましい置換基として先に列挙した置換基が含まれる。
【００２６】
例示的な単環式炭化水素基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニル等が挙げられるが、これらに
限定されない。
【００２７】
同様に、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルコキシアルキル」、「シクロアルコ
キシカルボニル」、「シクロアルコキシ−カルボニルアルキル」、「シクロアルキルスル
ホニル」、「ハロシクロアルキル」のような他の基の各シクロアルキル部分は、前述の「
シクロアルキル」の定義に記載されている意味と同じ意味を有するものとする。シクロア
ルキルは、これらの用語において使用される場合、典型的に単環式の３〜７個の炭素の環
であり、これは非置換であるか、または１〜４個の基、一般に１〜２個の基で置換されて
いる。（任意選択により）置換されている場合、置換基は、別段特定されない限り、Ｃ１
〜４アルキル、およびアルキル基に適したまたは好ましい置換基として先に記載した群か
ら典型的に選択される。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、環部分に６〜１４個の炭素原子を有
する芳香族炭化水素基を指す。典型的に、アリールは、６〜１４個の炭素原子、しばしば
６〜１０個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式アリール、例えばフェニル
またはナフチルである。時としてフェニルが好ましい。さらに、用語「アリール」は、本
明細書で使用される場合、芳香族置換基を指し、これは単一の芳香環であってもよく、ま
たは一緒になって縮合している複数の芳香環であってもよい。非限定的な例として、テト
ラヒドロナフチルが、テトラヒドロナフチル基の芳香環の炭素を介して、説明されている
式に接続されているという条件で、フェニル、ナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフチルが挙げられる。
【００２９】
置換アリールは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ
２〜４−アルケニル、Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｃ１〜４−チオア
ルキル、Ｃ２〜４−アルケニルオキシ、Ｃ２〜４−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜
４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１
〜４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４−アルキルアミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノカル
ボニル、ジ−Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニルアミ
ノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜４−アルキル）アミノ、Ｃ１〜４−アルキル
スルホニル、スルファモイル、Ｃ１〜４−アルキルスルファモイル、およびＣ１〜４−ア
ルキルアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１〜５個（例えば１個、または
２個、または３個）の置換基で置換されているアリール基であり、前述の炭化水素基のそ
れぞれ（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）は、アルキル基
の適切な置換基として先に列挙した群から出現するごとに独立に選択される１つまたは複
数の基でさらに置換されていてもよい。置換アリール基の好ましい置換基は、別段特定さ
れない限り、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、置換または非置換Ｃ１〜
４アルキル、置換または非置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換または非置換Ｃ３〜６シクロア
ルキル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する置換
または非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、
ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ＝
Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ
Ｃ１〜４アルキル基であり、置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、３
〜６員のヘテロシクロアルキル、および置換アルキルの置換基は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜
４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、および
ＣＮから独立に選択される３個までの基である。
【００３０】
同様に、「アリールオキシ」、「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボ
ニル」、「アリールオキシ−カルボニルアルキル」のような他の基の各アリール部分は、
前述の「アリール」の定義に記載されている意味と同じ意味を有するものとする。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」
は、飽和または部分的に不飽和であるが芳香族ではなく、単環式であってもよく、または
縮合もしくは架橋二環式、三環式もしくはスピロ環式環系を含めた多環式環であってもよ
い複素環式基を指す。複素環またはヘテロシクリルは、別段特定されない限り、環員とし
て少なくとも１つの非炭素原子、典型的にＮ、ＯまたはＳを含有する。別段特定されない
限り、ヘテロシクリル基は、３〜１０個、好ましくは４〜７個の環原子を有しており、１
つまたは複数、好ましくは１〜４個、特に１個または２個の環原子は、Ｏ、ＳおよびＮか
ら独立に選択されるヘテロ原子である（したがって、残りの環原子は炭素である）。不飽
和ヘテロシクリルは、１個または２個の二重結合を有することができるが、芳香族ではな
い。好ましくは、不飽和であると記載されていない限り、本発明の化合物のヘテロシクリ
ル基は、単一の飽和環である。時として、例えばＣ５〜６原子基と説明されていても、複
素環は、環原子として少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、記載の環原子の総数、例え
ばこの例では５個または６個を有する。したがって、Ｃ５〜６ヘテロシクリル基は、少な
くとも１つの環員がヘテロ原子である５〜６員の複素環式環を指す。好ましくは、ヘテロ
シクリル基は、環原子として１個または２個のヘテロ原子を有しており、好ましくはヘテ
ロ原子は、互いに直接接続されていない。結合している環（すなわち対象となる式に接続
している環）は、好ましくは４〜７個の環原子を有する。複素環式基は、対象となる式に
付着している複素環式基の原子が芳香族ではないという条件で、芳香環に縮合していても
よい。複素環式基は、複素環式基のヘテロ原子（典型的に窒素）または炭素原子を介して
、対象となる式に付着していてもよい。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環ならびに
スピロ環式環系（例えば、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン）を含むこと
ができ、多環式の複素環式基のわずか１個の環が、環原子としてヘテロ原子を含有してい
る必要がある。複素環の例として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１
，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−
ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピ
ラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジ
チアン、オキサチアン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００３２】
置換ヘテロシクリルは、別段特定されない限り、シクロアルキル基に適したまたは好ま
しいものとして先に説明されている置換基から選択された１〜５個（例えば１個、または
２個、または３個）の置換基で独立に置換されているヘテロシクリル基である。
【００３３】
同様に、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロシクリルオキシアルキル」、「ヘテロシ
クリルオキシカルボニル」のような他の基の各ヘテロシクリル部分は、前述の「ヘテロシ
クリル」の定義に記載されている意味と同じ意味を有するものとする。
【００３４】
「環式エーテル」は、本明細書で使用される場合、環原子としてＯを含有する複素環式
環、典型的に４〜８員の環、例えば、オキセタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒド
ロピランを指す。５〜８員の環式エーテルは、環員として隣接していない２つの酸素原子
を含有することができ、例えばジオキサンおよびジオキソランであってもよい。これらの
環は、複素環式環に関して置換されていてもよく、好ましい置換基には、別段特定されな
い限り、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル）、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ、
ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２およびＯＲ（各Ｒは、独立にＣ１〜４アルキル
である）が含まれる。典型的に、安定性の理由で、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲおよびＮＲ２置
換基は、環中の酸素原子に直接結合している環炭素には付着していない。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、環員として１〜８個のヘテロ
原子を有する５〜１４員の単環式または二環式または三環式芳香環系を指し、ヘテロ原子
は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。典型的に、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系、
例えば５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式基である。典型的なヘテロアリール基
には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−
、４−、または５−イミダゾリル、１−、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４
−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、また
は５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−（１，
２，４−トリアゾリル）、４−または５−（１，２，３−トリアゾリル）、１−または２
−または３−テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジ
ニル、２−ピラジニル、および２−、４−、または５−ピリミジニルが含まれる。
【００３６】
また用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環が１つまたは複数のアリール、シクロア
ルキルまたはヘテロシクリル環に縮合している基を指し、対象となる式との付着基または
付着点は、芳香族複素環上にある。非限定的な例として、１−、２−、３−、５−、６−
、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインド
リル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、および２−、３−、４−、
５−、６−または７−インダゾリルが挙げられる。
【００３７】
置換ヘテロアリールは、非置換ヘテロアリール上にあり得る水素原子を置き換える、ヘ
テロアリール環上の１つまたは複数の置換基を有するヘテロアリール基であり、別段特定
されない限り、アリール基に適したまたは好ましいものとして先に説明されている置換基
から選択された、典型的に１つ、２つまたは３つの置換基を有するヘテロアリール基であ
る。
【００３８】
同様に、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「ヘテロア
リールオキシカルボニル」のような他の基の各ヘテロアリール部分は、前述の「ヘテロア
リール」の定義に記載されている意味と同じ意味を有するものとする。
【００３９】
本発明の様々な実施形態を、本明細書に記載する。各実施形態において特定されている
特徴は、本発明のさらなる実施形態を提供するために特定された他の特徴と組み合わせる
ことができることを認識されよう。以下に列挙する実施形態は、本発明の代表的な実施形
態である。
【００４０】
実施形態１．式（Ｉ）の化合物
【００４１】
【化２】
2018076287.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個
のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル、フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−
Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｒ８）２−フェニル、ならびに５〜６員のヘテロアリール環
から選択される、任意選択により置換されている基であり、前記ヘテロシクリルおよびヘ
テロアリールは、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有
し、
Ｒ１の任意選択の置換基は、Ｄ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ（Ｒ８）２、ＣＮ、
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４ハロアル
キル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択され
る１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員のヘテロシクリル、オキソ（芳香環上を除く
）、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ８  −ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ならびにＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から独立に
選択される１〜３個の基であり、各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｌは、結合であるか、またはＬは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ１
〜４アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは環員としてＮ、ＯおよびＳから選択
される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクリルであってもよく、Ｌは
、Ｒ１１、Ｄ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ
）−ＯＲ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１１、−Ｎ（Ｒ１
１）２、ＣＮ、ハロ、Ｎ３、ＣＯＮ（Ｒ７）２、およびＣＯＯＲ７から独立に選択される
１〜３個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ１１は、独立に、Ｃ１〜４アルキル
であり、これは、Ｄ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２およびＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていて
もよく、
ＸおよびＹは、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル
、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシから選択
され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、もしくはアリール−Ｃ１〜２−アルキル−であり、ア
リールおよびＣ１〜４アルキルは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキ
ル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、もしくは
Ｃ１〜４アルキルスルホニルで任意選択により置換されており、
またはＲ２は、Ｘと環化して、Ｘが付着しているフェニル環に縮合している、Ｎ、Ｏお
よびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を形成する
ことができ、
またはＲ２は、Ｌと環化して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を
含有する５〜７員の複素環式環を形成することができ、
Ｘと環化しているＲ２、またはＬと環化しているＲ２によって形成された任意選択の複
素環式環は、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキ
ル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、および−
ＳＯ２Ｒ７から独立に選択される１個または２個の基で任意選択により置換されていても
よく、
各Ｒ７は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ア
ルコキシであり、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａは、任意選択により置
換されているＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｎ、ＯおよびＳから
選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の３〜８員の複素環式環
、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜
６員のヘテロアリール環であり、Ｒ５の任意選択の置換基は、Ｄ、ハロ、ヒドロキシ、ア
ミノ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４
ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、Ｏおよび
Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員のヘテロシクリル、オキソ（
芳香環上を除く）、ＣＮ、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＮＲ９
Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、および−ＳＯ
２Ｎ（Ｒ９）２から独立に選択される１〜４個の基であり、各Ｒ９は、独立に、Ｈである
か、またはＤ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅおよびＮＭｅ２から独立に選択される１〜
３個の基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５の同じまたは隣
接する炭素原子上の２つの置換基は、任意選択により一緒になって、５〜６員の環を形成
することができ、この環は、飽和または芳香族であってもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択
される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりＤ、Ｍｅ、ハロ、ＯＨ、オキソ、
Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）ア
ミノから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである］。
【００４２】
実施形態２．Ｚが、Ｎである、実施形態１による化合物または薬学的に許容されるその塩
。
【００４３】
実施形態３．Ｚが、ＣＨである、実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００４４】
実施形態４．Ｒ２が、ＨまたはＭｅである、実施形態１〜３のいずれかによる化合物また
は薬学的に許容されるその塩。
【００４５】
実施形態５．Ｒ６が、Ｈである、実施形態１から４のいずれか１つによる化合物または薬
学的に許容されるその塩。
【００４６】
実施形態６．Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、Ｃ３〜
８シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜
８員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５〜６員のヘテロアリールから選択され、Ｄ
、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアル
キル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ
’）２、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、および−ＳＯ２ＮＲ’２から独立に選択される１〜
３個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ’が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキ
ルである、実施形態１から５のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるその
塩。
【００４７】
実施形態７．Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、フェニ
ル、ピリジン、ピリドン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾ
ール、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、
フラン、およびチオフェンから選択され、そのそれぞれが、ハロ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ１〜４ア
ルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ
１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、および−ＳＯ２Ｒ９から
独立に選択される１個または２個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ９が、独立
に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜６のいずれかによる化合物。
【００４８】
実施形態８．Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、環員と
して少なくとも１つのＮを含有するＣ５〜６ヘテロアリールであり、これが、ハロ、ＣＮ
、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ア
ルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシから独立に選択される１〜２個の基で任意選択
により置換されている、実施形態３の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００４９】
実施形態９．Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、ピラゾ
ールまたはトリアゾールであり、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル
、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシか
ら独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換されている、実施形態８の化合物
または薬学的に許容されるその塩。
【００５０】
実施形態１０．Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラン、
ジヒドロピラン、テトラヒドロフラン、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン（チアシクロヘキサン）、および
テトラヒドロチオフラン（チアシクロペンタン）から選択され、これらのそれぞれが、ハ
ロ、Ｄ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ９）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ
１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、
ＣＮ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣＯＯＲ９、−ＮＨ
ＳＯ２Ｒ９、および−ＳＯ２Ｒ９から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置
換されており、各Ｒ９が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜６の
いずれかによる化合物。
【００５１】
実施形態１１．Ｒ１が、フェニルであり、ハロ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜
４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、
−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、および−ＳＯ２ＮＲ’２から独立に選択さ
れる３個までの基で任意選択により置換されており、各Ｒ’が、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４ア
ルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである、実施形態１〜１０のいずれかの化合物。
【００５２】
実施形態１２．Ｒ１が、チオフェン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまた
はピリダジンであり、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハ
ロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’−Ｃ（
Ｏ）−Ｒ’、および−ＳＯ２ＮＲ’２から独立に選択される３個までの基で任意選択によ
り置換されており、各Ｒ’が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜
１０のいずれかの化合物。
【００５３】
実施形態１３．Ｌが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイ
ル、および−ＣＨＲ’’−からなる群から選択され、Ｒ’’が、Ｈ、Ｄであるか、または
Ｄ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜２アルキル）アミ
ノ、およびＣ１〜２アルコキシから独立に選択される３個までの基で任意選択により置換
されているＣ１〜２アルキルである、実施形態１から１２のいずれかによる化合物または
薬学的に許容されるその塩。
【００５４】
実施形態１４．Ｌが、
【００５５】
【化３】
2018076287.tif 000004
であり、Ｒ’’が、メチルまたはエチルであり、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル
アミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、メトキシまたはエト
キシで任意選択により置換されている、実施形態１３の化合物。
【００５６】
実施形態１５．Ｒ２およびＬが、一緒になって連結して、モルホリン、ピペリジン、チオ
モルホリン、ピペラジンおよびピロリジンから選択される複素環式基を形成し、この基が
、Ｒ１に付着しており、またＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、ＣＮ、Ｃ
ＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、および−ＳＯ２Ｒ７から独立に選択される１個または２個
の基で任意選択により置換されており、各Ｒ７が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルで
ある、実施形態１から１４のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００５７】
実施形態１６．Ｙが、Ｈ、メチルまたはハロである、実施形態１〜１５のいずれかの化合
物。
【００５８】
実施形態１７．Ｘが、Ｈであり、またはＲ２が、Ｘと環化して、Ｘが付着しているフェニ
ル環に縮合している５〜７員の複素環式環を形成し、５〜７員の環が、実施形態１に記載
の通り任意選択により置換されている、実施形態１〜１６のいずれかの化合物。
【００５９】
実施形態１８．式ＩＡを有する、実施形態１の化合物
【００６０】
【化４】
2018076287.tif 000005
［式中、Ｒ５は、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキ
サゾール、トリアゾール、またはチアゾールであり、これは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ
、ＯＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ＯＥｔおよびＣＦ３から独立に選択される２個までの基で置換
されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＭｅであり、
Ｒ１０は、Ｈまたは−ＣＨ２−Ｒ＊であり、Ｒ＊は、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ２、−Ｎ
ＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−ＯＭｅであり、
Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル
、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＳＭｅ、および−
ＳＯ２Ｒ８から独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換されているフェニル
またはチエニルであり、各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである］
または薬学的に許容されるその塩。
【００６１】
実施形態１９．式ＩＢを有する、実施形態１の化合物
【００６２】
【化５】
2018076287.tif 000006
［式中、Ｒ５は、４〜７員の環式エーテルまたはＣ５〜６シクロアルキルであり、Ｒ５は
、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アミノ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍ
ｅ、−ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＨ、オキソ、Ｅｔ、ｉＰｒ
、ＯＥｔ、ＣＮ、およびＣＦ３から独立に選択される４個までの基で置換されていてもよ
く、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり、
Ｒ１０は、Ｈまたは−ＣＨ２−Ｒ＊であり、Ｒ＊は、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ２、−Ｎ
ＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−ＯＭｅであり、
Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル
、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、および−ＳＯ２Ｒ８
から独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換されているフェニルであり、各
Ｒ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである］
または薬学的に許容されるその塩。
【００６３】
実施形態２０．Ｒ５が、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アミノ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、Ｍｅ、ＮＨ
ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＯＭｅ、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、およびＣＦ３か
ら独立に選択される１〜３個の基で置換されているシクロヘキシルである、実施形態１〜
６または１９のいずれか１つの化合物。
【００６４】
実施形態２０の代替形態として、Ｒ５が、テトラヒドロピラニル、特に４−テトラヒド
ロピラニル（tetryahdropyranyl）である、実施形態１〜６または１９のいずれか１つの
化合物。
【００６５】
別の代替形態として、Ｒ５が、
【００６６】
【化６】
2018076287.tif 000007
から選択される、実施形態１〜６または１９のいずれかの化合物。
【００６７】
実施形態２１．Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、およびＣＨ３から独
立に選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニルである、実施形態１
〜２０のいずれか１つの化合物。
【００６８】
実施形態２２．実施例１〜４５２の化合物および薬学的に許容されるその塩からなる群か
ら選択される、実施形態１の化合物。
【００６９】
実施形態２３．少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合された、実施形態１〜
２２のいずれか１つによる化合物を含む医薬組成物。
【００７０】
実施形態２４．治療用併用剤をさらに含む、実施形態２３の医薬組成物。
【００７１】
実施形態２５．治療用併用剤が、抗がん化合物、鎮痛剤、および抗炎症化合物から選択さ
れる、実施形態２４の医薬組成物。
【００７２】
実施形態２６．治療有効量の実施形態１〜２０のいずれかによる化合物または実施形態２
３〜２５のいずれかの医薬組成物を、このような処置を必要としている対象に投与するこ
とを含む、がんを処置する方法。
【００７３】
実施形態２７．がんが、腺腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、
結腸がん、表皮癌、濾胞状癌、泌尿生殖器がん、膠芽腫、頭頚部がん、ホジキン病、非ホ
ジキンリンパ腫、肝癌、頭頚部がん、腎臓がん、肺がん、例えば小細胞または非小細胞肺
がん、白血病、例えばＡＭＬまたはＣＭＬ、多発性骨髄腫、リンパ系障害、黒色腫を含め
た皮膚がん、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肉腫、精巣が
ん、および甲状腺がんから選択される、実施形態２６の方法。
【００７４】
実施形態２８．医薬として使用するための、実施形態１〜２２のいずれか１つによる化合
物。
【００７５】
実施形態２９．がんを処置するための医薬の製造における、実施形態１から２２のいずれ
か１つによる化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用、または医療における、特
に実施形態２７に列挙したものなどのがんを処置するための、実施形態１から２２のいず
れか１つによる化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用。
【００７６】
実施形態３０．本発明の化合物を合成する方法。例えば、４−（３−アミノ−６−（（１
Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル
）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）
エチル）−２−フルオロベンズアミドを合成する方法であって、
（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭ、Ｎａ２ＣＯ３およびＤＭＥが存在する状態で、
５−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３
−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベン
ゾエートと反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ
）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル
）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートを形成し、
（ｂ）ＨＣｌ、ＥＴＯＨおよびＮａＯＨが存在する状態で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−
アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
を反応させて、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸を形成し、
（ｃ）ＥＤＣＩおよびＨＯＡＴが存在する状態で、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３
Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２
−フルオロ安息香酸を、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフ
ェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反
応させて、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロ
キシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フ
ルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−
２−フルオロベンズアミドを得、
（ｄ）ＬｉＯＨ、ＤＭＦおよび４−メルカプト安息香酸が存在する状態で、４−（３−ア
ミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピ
ラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−
（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−２−フルオロベンズアミ
ドを反応させて、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−
ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−
５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドを
得ることを含む、方法。
【００７７】
実施形態３１．本発明は、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオ
ロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−
ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズ
アミドの、高結晶化度のＨＣｌ塩を提供し、前記形態は、以下の特徴の少なくとも１つを
有する。
ａ）実施例１８４に示す通り、２シータ度（角度の変動は＋／−０．３、０．２、または
０．１度である）において２つ以上のピーク（好ましくは３つのピーク、好ましくはすべ
てのピーク）を有するＸ線粉末回折パターン、
ｂ）図３に図示されているピークと実質的に同じピークを有するＸ線粉末回折パターン、
または
ｃ）図４に示されている曲線に実質的に従う、熱重量分析曲線。
【００７８】
式ＩまたはＩＡまたはＩＢの一部の実施形態では、Ｙは、Ｈまたはハロ、特にＦまたは
Ｃｌである。ハロ、特にＦが好ましい。Ｙは、これらの式に図示されているカルボニルに
対して「オルト」に位置し得る。
【００７９】
前述の化合物の多くの実施形態では、Ｘは、Ｈである。他の実施形態では、Ｘは、式Ｉ
に示されているカルボニルに対してオルトにある基、例えばＦ、ＭｅまたはＣｌであり、
このような一部の実施形態では、Ｘは、本明細書に記載のＲ２と一緒になって、式Ｉに示
されているフェニル環に縮合している環を形成する基である。この縮合環は、典型的に５
個、６個または７個の原子の環であり、Ｒ２が付着しているＮに加えて、環員として追加
のＮ、ＯまたはＳを含有することができる。縮合環は、置換または非置換であってもよく
、置換されている場合、縮合環は、式（Ｉ）について記載した１つまたは２つの置換基を
有することができ、別段特定されない限り、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、オキソおよびヒド
ロキシが、好ましい置換基である。
【００８０】
式Ｉの化合物の一部の実施形態および前述の他の実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＭｅ
であり、好ましくはＨである。代替の実施形態では、Ｒ２およびＸは、一緒になって、先
の式Ｉについて記載した５〜７員の複素環式環を形成し、その場合、Ｘは、式Ｉに図示さ
れているカルボニル基に対してオルト位において、フェニル環に付着している。
【００８１】
先の実施形態のいくつかでは、Ｌは、Ｃ１〜４アルキレンであり、これは直鎖または分
岐であってもよく、非置換であってもよく、または式Ｉについて記載した通り１〜３個の
基で置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｌは、式−ＣＨ（ＲＬ）−の基であり
、ＲＬは、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜２アルキルであり、式Ｉについて記載した通り
、１〜３個の基で任意選択により置換されていている。好ましくは、Ｌは、Ｃ１〜２アル
キルであり、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ＯＭｅ、−ＮＨＭｅ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２
および−ＮＭｅ２から独立に選択される１個または２個の基で置換されている。特にＲ１
がアリールまたはヘテロアリール基である一部の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−または
式−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ＊）−の置換アルキレンであり、Ｒ＊は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、Ｆ、ＮＨ
２、ＮＨＭｅ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＯＭｅである。他の実施形態では、Ｌは、
−ＣＨ２ＣＨ２−である。Ｌが置換されている場合、しばしばメチル、ヒドロキシメチル
、アミノメチル、メチルアミノ、メチルアミノメチル、フルオロメチル、またはメトキシ
メチルで置換されている。
【００８２】
Ｌが置換アルキレン（例えば、本明細書に記載の式−ＣＨＲ’’−の基）である実施形
態では、Ｌは、キラル中心を含有し、これらの実施形態のいくつかでは、Ｌは、この立体
化学を有し、
【００８３】
【化７】
2018076287.tif 000008
式中、［Ｎ］および［Ｒ１］は、−ＣＨ（Ｒ’’）−が、それぞれＮＲ２およびＲ１に接
続されている位置を示す。好ましくは、Ｒ’’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ
Ｈ２、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）Ｍｅ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。一部
の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その鏡像異性体よりも過剰で示されているキラル
配置を有するＬを含み、したがって化合物は、光学的に活性である。好ましくは、本発明
のこのような化合物は、逆の鏡像異性体を実質的に含まず、すなわち化合物の少なくとも
９５％が、先に示したキラリティーを有する。
【００８４】
先の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、下記の通り任意選択により置換されている
アリールまたはヘテロアリールであり、一般にＲ１は、フェニル、チエニル、チアゾリル
、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択される任意選択に
より置換されている基である。Ｒ１には、置換フェニルが好ましい。
【００８５】
Ｒ１は、前述の実施形態について記載したものから選択される少なくとも１つの基でし
ばしば置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、３−チエニル、２−チ
アゾリル、２−ピリジニルまたは３−ピリジニルであり、これは、非置換であるか、また
はハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、メチル、メトキシ、−ＳＭｅ、メチルスルホニル、
シアノおよびシクロプロピルから独立に選択される１〜２個の基で置換されている。一部
の実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、［Ｌ］（Ｌに付着しているＲ１の位置）に対
して少なくとも１つの「メタ」位において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＭｅ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２またはメチルスルホニルで置換されている。
【００８６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の構造の−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−Ｌ−Ｒ１部分は、次式
を有しており、式中、Ｗ１およびＷ２は、独立に、
【００８７】
【化８】
2018076287.tif 000009
から選択される。
【００８８】
これらの実施形態では、Ｗ１およびＷ２の少なくとも１つは、典型的にＨ以外であり、
好ましくはＷ１およびＷ２の少なくとも１つは、ハロ、特にＣｌ、ＢｒまたはＩである。
【００８９】
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＭｅであり、しばしばＲ６は
、Ｈである。
【００９０】
前述の化合物のいずれかの一部の実施形態では、Ｚは、Ｎである。前述の化合物のいず
れかの代替実施形態では、Ｚは、ＣＲ４、好ましくはＣＨである。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｒ５は、５〜６員のヘテロアリール環またはフェニルであり、先
の式Ｉについて記載した通り置換されていてもよい。このような実施形態では、Ｒ５は、
前述の通り任意選択により置換されている、フェニル、ピリジル、ピリダジニルまたはピ
リミジニルであってもよい。このような他の実施形態では、Ｒ５は、窒素を含有する５員
のヘテロアリール環、例えば前述の通り任意選択により置換されている、ピラゾール、イ
ミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾー
ル、イソチアゾール、ピロール等であり、これらの実施形態では、Ｚは、好ましくはＣＨ
である。ピラゾール、トリアゾールおよびイミダゾールは、時としてＲ５に好ましい選択
肢である。
【００９２】
Ｒ５がヘテロアリールである実施形態では、Ｒ５は、非置換であってもよく、またはＭ
ｅ、Ｅｔ、イソプロピル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル
、ＣＦ３、ＣＮ、ＣｌおよびＦから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよ
い。
【００９３】
これらのＲ５基の好ましい一部の実施形態は、
【００９４】
【化９】
2018076287.tif 000010
を含み、式中、各Ｒ５Ａは、独立に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピルおよびイソプロピルから
選択される。好ましくは、Ｒ５上のわずか１個または２個のＲ５ａ基は、Ｈ以外であり、
大部分の実施形態では、これらの基におけるＮ上のＲ５Ａは、メチル、エチルまたはイソ
プロピルである。特定の適切な基には、１−メチル−４−ピラゾール、１−エチル−４−
ピラゾール、１−イソプロピル−４−ピラゾールおよび３−ピラゾールおよびその互変異
性体、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、１−メ
チルイミダゾール−５−イル、ならびにこれらがメチルで置換されたものが含まれる。
【００９５】
他の実施形態では、Ｒ５は、非芳香族シクロアルキルまたは複素環式基、例えばシクロ
ヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル（例えば、４−テトラヒドロピラニル
）、３−オキセタニル、３−または４−ピペリジニル、４−または３−ピペリジン−２−
オニル、３−または４−チアシクロペンタン、３−チアシクロヘキサン、３−テトラヒド
ロフラン等である。これらの実施形態では、環の硫黄は、スルホキシドまたはスルホン酸
化状態に酸化されていてもよく、これらの環のそれぞれは、オキソ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプ
ロピル、ＣＦ３、ＣＮ、ＣｌおよびＦから選択される１〜３個の基、典型的に１〜２個の
基で置換されていてもよい。これらの実施形態のいくつかの好ましい例には、
【００９６】
【化１０】
2018076287.tif 000011
が含まれる。
【００９７】
１，４−二置換シクロヘキシルの実施形態は、１位と４位において付着している基の間
に、シスまたはトランスいずれかの相対立体化学を有することができる。一部の実施形態
では、これらの基の間にトランス相対配向があることが好ましい。Ｒ５の適切なシクロア
ルキルおよびヘテロシクリルの実施形態には、
【００９８】
【化１１】
2018076287.tif 000012
が含まれる。
【００９９】
Ｒ５の好ましい実施形態には、これらが含まれる。
【０１００】
【化１２】
2018076287.tif 000013
【０１０１】
Ｒ５が複素環式またはシクロアルキルであり、置換されている場合、しばしば少なくと
も１つのキラル中心を含有する。これらのキラル化合物において、ＲおよびＳ異性体の両
方は、個々に使用することができ、ラセミ混合物を含めたＲおよびＳの混合物を使用する
ことができる。また本発明の化合物は、アトロプ異性体を含むことができ、この場合、ヘ
テロアリール−アリール（ヘテロアリール）結合の周りの回転は、置換基の存在によって
妨げられる。こうした場合、各アトロプ異性体が含まれる。１つの異性体（鏡像異性体、
ジアステレオマー、アトロプ異性体または幾何異性体）が、ＥＲＫ１またはＥＲＫ２の阻
害剤として、その逆の異性体よりも内因活性が高い場合、より活性な異性体が、典型的に
好ましい。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所
与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む
。置換基は、炭素原子のキラル中心に付着し得ると理解される。用語「キラル」は、鏡像
パートナーと重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、用語「アキラル」は
、鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。本発明は、化合物の鏡像異性
体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせるこ
とができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、
「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にはラセミ混合物を示すために使用さ
れる。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像で
はない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグ「Ｒ−Ｓ」
系に従って特定される。化合物が、純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における
立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知の分解された
化合物は、ナトリウムＤ線の波長において平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）また
は（−）と指定され得る（右旋性または左旋性）。本明細書に記載の特定の化合物は、１
つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、
および絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る他の立体異性体を生
じ得る。
【０１０３】
化合物は、出発材料および合成手順の選択次第で、不斉炭素原子の数に応じて可能な異
性体の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体として、ま
たはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することが
できる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー（diasteriomeric）混合物および光
学的に純粋な形態を含めた、このようなあらゆる可能な異性体を含むことを意味する。光
学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使
用して調製することができ、または従来技術を使用して分解することができる。化合物が
二重結合を含有する場合、置換基は、特定されない限り、ＥまたはＺ配置にあり得る。化
合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、別段特定されな
い限り、シスまたはトランス配置を有することができる。また、すべての互変異性体の形
態が含まれることが企図される。
【０１０４】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれ
に類似の基が存在するおかげで、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。本
明細書で使用される場合、１つまたは複数の「塩」という用語は、本発明の化合物の酸付
加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的な許容される塩」を含む。用語「
薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型
的に生物学的にも、またはその他の方式でも望ましい塩を指す。
【０１０５】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができ、例
えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルミニウム、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安
息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、
カンファースルホン酸塩、カプロン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロプロカイン、クロルテ
オフィリン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エデト酸塩、エデト酸カルシウ
ム、エタンジスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、エチレンジアミン、フマル酸塩、ガラ
クタル酸塩（ムチン酸塩）、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタ
ミン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（resorcinate）、馬尿酸塩、ヨウ
化水素酸塩／ヨウ化物、ヒドロキシナフトエ酸塩（hydroxynapthoate）（キシナホ酸塩）
、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リチウム、リンゴ酸塩
、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩
、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩
、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、
ポリガラクツロン酸塩、プロカイン、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ス
テアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩
、酒石酸塩、酒石酸水素塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、およびトリフルオロ酢酸
塩であり得る。追加の適切な塩の一覧は、例えばREMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,
20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)およびHANDBOOK OF PHARMAC
EUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION, AND USE, by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 
Weinheim, Germany, 2002)に見出され得る。
【０１０６】
一実施形態では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン
酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／
硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン
酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸
塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ
化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、
リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ム
チン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オ
レイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二
水素、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク
酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩  トリフェニル酢酸塩（trif
enatate）、トリフルオロ酢酸塩またはキシナホ酸塩形態の、４−（３−アミノ−６−（
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−
イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミ
ノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドを提供する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、塩酸塩形態の４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，
４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−
２−フルオロベンズアミドを提供する。
【０１０８】
塩を導出することができる無機酸には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸
等が含まれる。
【０１０９】
塩を導出することができる有機酸には、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シ
ュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マ
ンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸、スルホサリチル酸等が含まれる。
【０１１０】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機または有機塩基を用いて形成することができ、
無機または有機対イオンを有することができる。
【０１１１】
このような塩基塩のための無機対イオンには、例えばアンモニウム塩イオン、および周
期表のＩ〜ＸＩＩ族の金属イオンが含まれる。ある特定の実施形態では、対イオンは、ナ
トリウム、カリウム、アンモニウム、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキル基を有するアルキル
アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅のイオンから選択され
、特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシ
ウムの塩が含まれる。
【０１１２】
塩を導出することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン
、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等
が含まれる。適切な有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ch
olinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンお
よびトロメタミンが含まれる。
【０１１３】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分か
ら合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化
学量論量の適切な塩基（例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸
塩等）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量
の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は、典型的
に水もしくは有機溶媒中で、またはこれら２つの混合物中で実施される。一般に、使用で
きる場合には、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、
ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのよ
うな非水性媒体の使用が望ましい。
【０１１４】
本明細書に記載の任意の式は、化合物の非標識形態（すなわち、すべての原子が天然の
同位体存在量で存在し、同位体的に濃縮されていない化合物）ならびに同位体的に濃縮ま
たは標識された形態を表すことを企図する。同位体的に濃縮または標識された化合物は、
化合物の少なくとも１つの原子が、同じ元素の原子によって置き換えられているが、自然
に生じる原子質量または原子質量分布とは異なる原子質量または質量数を有することを除
いて、本明細書に記載の式によって図示された構造を有する。濃縮または標識された本発
明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素
および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１
８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書
に定義の通り同位体的に標識された様々な化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射
性同位体または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が、これらの同位体について天然
存在量を著しく超えるレベルで存在する化合物を含む。これらの同位体的に標識された化
合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応速度研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）
、検出または画像処理技術、例えば薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた陽電子放
出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子発光コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）にお
いて、または患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、
特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に望ましい場合がある。式（Ｉ）の同位体標識した化合
物は、一般に、当業者に公知の従来技術によって、または既に用いられている非標識試薬
の代わりに、適切な同位体標識した試薬を使用する添付の実施例および調製に記載の過程
に類似の過程によって調製することができる。
【０１１５】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち２ＨまたはＤ）による置換は、より高
い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または必要投与量の低減または治療指数の改
善から得られる、ある特定の治療上の利点をもたらすことができる。この文脈では、重水
素は、天然の同位体存在量のレベルを実質的に超えて組み込まれる場合、式（Ｉ）の化合
物の置換基とみなされると理解される。本発明は、化合物の同位体的に濃縮されたもの、
例えば重水素化されたもの、ならびに重水素化されていないものを含む。重水素化された
ものは、単一部位または複数部位が重水素化されていてもよい。
【０１１６】
同位体濃縮された化合物にこのような同位体、特に重水素を組み込む程度は、同位体濃
縮因子によって定義され得る。用語「同位体濃縮因子」は、本明細書で使用される場合は
、試料中における特定の同位体の同位体存在量と、濃縮されていない試料における同位体
の天然存在量の間の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素であると示さ
れる場合、このような化合物は、指定の各重水素原子の同位体濃縮因子が、少なくとも３
５００（指定の各重水素原子の５２．５％の重水素が組み込まれる）、少なくとも４００
０（６０％の重水素が組み込まれる）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素が組み
込まれる）、少なくとも５０００（７５％の重水素が組み込まれる）、少なくとも５５０
０（８２．５％の重水素が組み込まれる）、少なくとも６０００（９０％の重水素が組み
込まれる）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素が組み込まれる）、少なくとも６
４６６．７（９７％の重水素が組み込まれる）、少なくとも６６００（９９％の重水素が
組み込まれる）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素が組み込まれる）
である。
【０１１７】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化溶媒が同位体的に置換され得る
もの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ、ならびに非濃縮溶媒との溶媒和
物が含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物、例えば、水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用す
ることができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤を用いて共結晶を
形成することができる。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって、式（Ｉ）の
化合物から調製することができる。このような手順は、式（Ｉ）の化合物を粉砕し、加熱
し、共昇華し、共融解し、または結晶化条件において溶液中で共結晶形成剤と接触させ、
それによって形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２
００４／０７８１６３に記載の形成剤が含まれる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ
）の化合物を含む共結晶を提供する。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者に公知である
と思われる任意のすべての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤
（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤
、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料等およびそれらの組合せを含む（例え
ば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, p
p. 1289-1329参照）。任意の従来の担体が活性成分と適合性がない場合を除いて、治療組
成物または医薬組成物におけるその担体の使用が企図される。
【０１２０】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的もしくは医学的応答、
例えば酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を誘発し、または症状を寛解し、
状態を軽減し、疾患の進行を緩徐もしくは遅延し、または疾患を防止する等の本発明の化
合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与される
と、（１）（ｉ）ＥＲＫ１／２などのキナーゼによって媒介されるか、もしくは（ｉｉ）
ＥＲＫ１／２などのキナーゼの活性と関連しているか、もしくは（ｉｉｉ）ＥＲＫ１／２
の活性（通常のまたは異常な）を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患を少なくと
も部分的に軽減し、阻害し、防止し、かつ／もしくは寛解させるのに有効であり、または
（２）ＥＲＫ１／２の活性を低減もしくは阻害し、または（３）ＥＲＫ１／２の発現を低
減もしくは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
【０１２１】
別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、または組織、または非細
胞生物学的材料、または培地に投与されると、ＥＲＫ１／２の活性を少なくとも部分的に
低減もしくは阻害し、またはＥＲＫ１／２の発現を少なくとも部分的に低減もしくは阻害
するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的に、動物は、哺乳動
物である。また対象は、例えば霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ
、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥等を指す。ある特定の実施
形態では、対象は、霊長類である。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害される」は、所
与の状態、活性、効果、症候もしくは障害もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物
活性もしくは過程のベースライン活性の著しい低減を指す。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置される」ま
たは「処置」という用語は、一実施形態では、疾患または障害の寛解（すなわち、疾患ま
たはその臨床症候の少なくとも１つの発症の緩徐または停止または低減）を指す。別の実
施形態では、「処置する」、「処置される」または「処置」は、患者によって識別不可能
な場合があるものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または寛解を指す
。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置される」または「処置」は、疾患また
は障害を、物質的にモジュレートし（例えば、識別可能な症候の安定化）、生理的にモジ
ュレートし（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方をモジュレートする
ことを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置される」または「処置」は
、疾患または障害の発症または進行の遅延を指す。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、対象は、ある処置によって生物学的、医学的または生活の
質的に利益を得られると予測される場合には、このような処置を「必要としている」。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、本発明の文脈（特に特許請求の範囲の文脈）において使用
される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の用語は、本明細書で別段示されな
い限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を網羅する
と解釈されるべきである。
【０１２７】
本明細書に記載のすべての方法は、本明細書で別段示されない限り、またはそうでなけ
れば文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書
に提示される任意のすべての例または例示的な用語（例えば「などの」）の使用は、単に
本発明をより良好に示すことを企図し、その他の点では特許請求される本発明の範囲を制
限しない。
【０１２８】
本発明の化合物（複数可）の任意の不斉原子（例えば炭素等）は、ラセミまたは鏡像異
性的に濃縮された、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。
ある特定の実施形態では、各不斉原子は、少なくとも５０％鏡像体過剰率、少なくとも６
０％鏡像体過剰率、少なくとも７０％鏡像体過剰率、少なくとも８０％鏡像体過剰率、少
なくとも９０％鏡像体過剰率、少なくとも９５％鏡像体過剰率、または少なくとも９９％
鏡像体過剰率の（Ｒ）−または（Ｓ）−配置のいずれかを有する。すなわち、光学的に活
性な化合物については、１種類の鏡像異性体を使用し、その他の鏡像異性体を実質的に排
除することがしばしば好ましい。炭素−炭素の二重結合を有する原子における置換基は、
可能な場合にはシス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−形態で存在することができ、別
段示されない限り、両方が本発明に含まれる。
【０１２９】
したがって本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体
、アトロプ異性体もしくは互変異性体の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例
えば実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体
（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在することができる。「実質的に純
粋な」または「他の異性体を実質的に含まない」は、本明細書で使用される場合、生成物
が、好ましい異性体の量に対して重量で５％未満、好ましくは２％未満の他の異性体を含
有することを意味する。
【０１３０】
得られた任意の異性体混合物は、構成成分の物理化学的な差異に基づいて、例えばクロ
マトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何ま
たは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【０１３１】
最終生成物または中間体の得られた任意のラセミ体は、公知の方法によって、例えば光
学的に活性な酸または塩基を用いて得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学的に
活性な酸性または塩基性化合物を遊離することによって、光学対掌体に分解することがで
きる。したがって、特に塩基性部分を用いて、例えば、光学的に活性な酸、例えば酒石酸
、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マン
デル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸を用いて形成された塩の分別結晶
化によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分解することができる。また、ラセ
ミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）によって、キラル吸着剤を使用して分解することができる。
【０１３２】
さらに、化合物の塩を含めた本発明の化合物は、それらの水和物の形態で得ることもで
き、またはそれらを結晶化するために使用される他の溶媒を含むことができる。本発明の
化合物は、本来的にまたは設計によって、薬学的に許容される溶媒（水を含む）とともに
溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形
態の両方を包含することを企図する。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（薬学的に許
容されるその塩を含む）と、１つまたは複数の溶媒分子の分子複合体を指す。このような
溶媒分子は、一般に調剤分野で使用されるものであり、これは、レシピエントにとって無
害であることが公知のもの、例えば水、エタノール等である。用語「水和物」は、溶媒分
子が水である複合体を指す。
【０１３３】
化合物の塩、水和物および溶媒和物を含めた本発明の化合物は、本来的にまたは設計に
より多形を形成することができる。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書に提示のスキームおよび実施例に従って調製することが
できる。スキームは、ある場合には、Ｌがメチレンまたは置換アルキレン基である化合物
の調製を示しているが、Ｌが結合または式（Ｉ）によって包含される他の選択肢である適
切なベンズアミドを調製する方法は、必須のベンズアミド中間体を作製するための多くの
公知の方法を考慮して、当業者に容易に明らかとなり、したがってこれらの方法は、Ｌの
他の実施形態を含む化合物の調製に等しく適用することができる。
【０１３５】
【化１３】
2018076287.tif 000014
【０１３６】
前駆体ＡおよびＢを、公知のペプチド結合形成条件を使用してカップリングさせて、中
間体Ｃを提供することができる。中間体Ｃを、周知のパラジウム介在条件下で中間体Ｇな
どのヘテロアリールボロン酸とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物である式Ｈの生成
物を形成することができる。化合物Ｃとカップリングさせるために必須のアミノピリジン
／ピラジン化合物（Ｇ）は、ブロモピリジン／ピラジンから、パラジウムの化学的性質を
使用して所望のＲ５基を導入し（先の中間体Ｅ参照）、次にアミノ基に隣接して臭素化し
、ボロン酸またはボロン酸エステル（Ｇ）に変換することによって調製することができる
。スキームＣは、この順序の適用を示しており、オレフィンを水素化して、Ｒ５がテトラ
ヒドロピランである式Ｇの化合物を得ることを含む。
【０１３７】
あるいはスキームＢに示されている通り、化合物Ｃを、アリールボロン酸またはアリー
ルボロン酸エステルに変換することができ、再び公知のパラジウム触媒カップリング条件
を使用して、ヘテロアリール臭化物Ｆにカップリングして、本発明の化合物を提供するこ
とができる。
【０１３８】
【化１４】
2018076287.tif 000015
【０１３９】
中間体Ｆは、当技術分野で公知の方法および本明細書に開示の方法によって調製するこ
とができる。スキームＣに示されている通り、公知のアミノ−ブロモ−ピリジンおよび−
ピラジンから、式Ｆの数々の化合物を合成することができる。様々なアリール、ヘテロア
リール、およびビニルボロン酸エステルを、当技術分野で公知の通り、パラジウム触媒を
使用してブロモピリジンまたはブロモピラジンにカップリングして、所望のＲ５基を導入
することができる。この方法は、特に、式（Ｉ）にＲ５としてアリールまたはヘテロアリ
ール基を導入するのに有用である。スキームＣに示されている通り、初期カップリング生
成物によって、Ｒ５位置に部分的に不飽和の基が導入される場合、従来の方法によって不
飽和を低減して、Ｒ５として飽和基（例えば、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル）を
有する化合物を提供することができる。この選択肢は、スキームＣに示されており、ここ
では、Ｒ５として４−テトラヒドロピラニルを有する化合物の調製が示されている。
【０１４０】
【化１５】
2018076287.tif 000016
【０１４１】
スキームＤは、別の合成経路を示しており、ここで、式（Ｉ）のＲ５に対応する基は、
ピリジンまたはピリミジンがベンズアミド部分にカップリングされた後に付着する。この
方法は、豊富なアリール、ヘテロアリールまたはビニル（不飽和）Ｒ５基を組み込むこと
ができ、本明細書に例示されている通り、ビニルＲ５基をカップリング反応後に還元して
、飽和Ｒ５基を提供することができる。再び、この経路は、アミド窒素上のベンジル位の
基とともに図示されており、Ｌ＝任意選択により置換されているアルキレン、およびＲ１
＝任意選択により置換されているフェニルに対応しているが、出発材料およびアミド中間
体を作製する方法を広範に利用できることに起因して、他のＬおよびＲ１基を有する化合
物を合成するために等しく適用できる。ヘテロアリール基が、ベンズアミドフェニル環に
カップリングされると、Ｒ５は、パラジウムカップリングによって付着することができ、
ここでボロン酸／エステルは、Ｒ５上またはアミノピリジン／アミノピラジン環上にあり
得る。このスキームでは、Ｒ１＊は、式（Ｉ）のＲ１上の置換基に相当するように選択さ
れた、フェニル基上の任意選択の置換基を表す。
【０１４２】
【化１６】
2018076287.tif 000017
【０１４３】
スキームＥは、３−ブロモ−２−アミノピリジンまたは対応するピラジン、およびボロ
ン酸またはボロン酸エステルで置換されている安息香酸エステルから出発して、式（Ｉ）
の化合物を作製する方法を示している。カップリングしてビアリール基を形成した後、ア
ミノピリジンは、穏やかな条件下で容易に臭素化することができ、所望のアミド基を調製
することができる。Ｒ５は、ピリジン環からのパラジウム触媒によるＢｒの置換えによっ
て導入することができる。ここで再び、ボロン酸エステルは、アミノピリジン環上、また
はアリール、ヘテロアリールもしくはビニルＲ５基上に存在し得る。
【０１４４】
【化１７】
2018076287.tif 000018
【０１４５】
本発明はさらに、任意の段階で得ることができる中間体を出発材料として使用し、残り
のステップを実施するか、または出発材料を反応条件下でその場で形成するか、または反
応成分を、それらの塩もしくは光学的に純粋な材料の形態で使用する、本発明の過程の任
意の変形形態を含む。本発明の化合物および中間体は、一般に当業者に公知の方法に従っ
て相互変換することができる。
【０１４６】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を含めた、式（Ｉ）の化合物の合成に有
用な中間体を提供する。
【０１４７】
【化１８】
2018076287.tif 000019
式中、Ｚ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇは、Ｂｒまたは−Ｂ（ＯＲ２１）２であり、
各Ｒ２１は、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであり、または２つのＲ２１は、それらが付
着している連結−Ｏ−Ｂ−Ｏ−と一緒になって、環式ホウ酸エステルを形成し、
Ｊは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＭｅであり、
Ｒ２０は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｊは、有利にはフルオロ（Ｆ）であり、他の実施形態では、Ｊは
Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｇは、環式ホウ酸エステル基、例えば４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルまたは１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イルである。
【０１４９】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少
なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬
組成物は、例えば経口投与、非経口投与、および直腸投与等の特定の経路に合わせて製剤
化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（それに限定されるもの
ではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形
態（それに限定されるものではないが、溶液剤、懸濁液剤または乳濁液剤を含む）に作製
することができる。丸剤または錠剤は、当技術分野で公知の方法に従ってフィルムコーテ
ィングまたは腸溶コーティングすることができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の調剤
操作に付すことができ、かつ／または従来の不活性希釈剤、潤滑剤もしくは緩衝剤、なら
びにアジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液等を含有するこ
とができる。
【０１５０】
典型的に、本発明の化合物を含む医薬組成物は、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を
、以下の賦形剤の１つまたは複数と一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビ
トール、セルロースおよび／またはグリシン。
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシ
ウム塩および／またはポリエチレングリコール。
また、錠剤については所望に応じて、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、
トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／または
ポリビニルピロリドン、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発
泡性混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、フレーバーおよび甘味剤。
【０１５１】
封入に適したカプセルおよび式Ｉの化合物を製剤化して経口剤形を作製するのに適した
賦形剤の選択は、当業者に知られている。錠剤は、当技術分野で公知の方法を使用して、
フィルムコーティングまたは腸溶コーティングすることができる。
【０１５２】
経口投与に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もし
くは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液剤、硬質もしくは軟質カプセル剤
、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口で使用することを企図され
た組成物は、医薬組成物の製造に関する分野で公知の任意の方法に従って調製され、この
ような組成物は、製剤上優れた美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤
および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有することができる。
錠剤は、先に列挙したものを含めた、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦
形剤との混合物として活性成分を含有することができる。これらの賦形剤は、例えば不活
性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまた
はリン酸ナトリウム、造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン
酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされてい
ないか、または胃腸管での崩壊および吸収を遅延させるための公知の技術によってコーテ
ィングされ、それによってより長期間、持続作用をもたらす。例えば、モノステアリン酸
グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。
経口で使用するための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示することができ、この
場合、活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもし
くはカオリンと混合され、または経口で使用するための製剤は、軟質ゼラチンカプセル剤
として提示することができ、この場合、活性成分は、軟質カプセル剤内の溶液、乳濁液も
しくは分散液を形成するための水性もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフ
ィンもしくはオリーブ油と混合される。
【０１５３】
ある特定の注射可能な組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には
脂肪乳濁液または懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、かつ／
またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸
透圧を調節するための塩および／もしくは緩衝液を含有することができる。さらに、前記
組成物は、治療価値のある他の物質を含有していてもよい。前記組成物は、それぞれ従来
の混合、造粒またはコーティング方法に従って調製され、約０．１〜７５％または約１〜
５０％の活性成分を含有する。
【０１５４】
経皮適用に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を、適切な担体とともに含む。経
皮送達に適した担体は、宿主の皮膚を通過する助けになる、吸収可能な薬理学的に許容さ
れる溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、支持部材、化合物を任意選択により担体とと
もに含有するリザーバー、任意選択により宿主の皮膚に制御された所定の速度で長期間に
わたって化合物を送達するための律速バリア、およびデバイスを皮膚に固定するための手
段を含む、包帯の形態である。
【０１５５】
例えば皮膚および目への局所適用に適した組成物には、例えばエアロゾル等による送達
のための、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤またはスプレーできる製剤
が含まれる。このような局所送達系は、特に、皮膚への適用、例えば皮膚がんの処置、例
えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレー等における予防的使用に適している。し
たがってこれらの組成物は、特に、当技術分野で周知の化粧用製剤を含めて、局所使用に
適している。このような組成物は、可溶化剤、安定剤、浸透圧増強剤、緩衝液および保存
剤を含有することができる。
【０１５６】
本明細書で使用される場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関与し得る。これ
らの組成物は、好都合には、乾燥散剤吸入器から乾燥散剤の形態で（単独で、混合物とし
て、例えばラクトースとの乾燥ブレンドとして、または例えばリン脂質との混合成分粒子
のいずれか）、または適切な噴霧剤を使用するかもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ
、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレー提示により、送達する
ことができる。
【０１５７】
本発明はさらに、本発明の化合物を活性成分として含む無水医薬組成物および剤形を提
供し、この場合、投与前の水への化合物の曝露を最小限に抑えることが望ましい。本発明
の無水医薬組成物および剤形は、無水成分もしくは低含水量成分、および低水分または低
湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持され
るように調製し、保存することができる。したがって、無水組成物は、水への曝露を防止
することが公知の材料を使用してパッケージされ、その結果、適切な製剤キットに含まれ
得る。適切なパッケージングの例として、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例
えばバイアル）、ブリスターパック、およびストリップ包装が挙げられるが、これらに限
定されない。
【０１５８】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解される速度を低減する１つま
たは複数の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と呼ばれ
るこのような薬剤には、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液
等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５９】
遊離形態または塩形態の式Ｉの化合物は、価値のある薬理学的特性を呈し、例えば以下
の部分に提示する試験データによって示される通り、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の
活性をモジュレートしまたは阻害し、したがって本明細書に記載の通り、治療に適応され
、または研究化学薬品として、例えばＥＫＲ１／２の阻害もしくは生化学的経路（ＭＡＰ
Ｋ）の阻害効果をさらに理解するための手段である化合物としての使用に適応される。
【０１６０】
したがって本発明は、さらなる一実施形態として、治療における、または医薬を製造す
るための、式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載の式（Ｉ）の範囲に含まれる実施形態
のいずれかの使用を提供する。さらなる一実施形態では、治療または医薬は、ＥＲＫ１お
よび／またはＥＲＫ２の阻害によって処置できる疾患のためのものである。別の実施形態
では、本発明の化合物は、それに限定されるものではないが、本明細書に列挙したものを
含めたがんを処置するのに有用である。
【０１６１】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、また
は本明細書に記載の本発明の実施形態のいずれかを投与することを含む、ＥＲＫ１および
／またはＥＲＫ２の阻害によって処置できる疾患を処置する方法を提供する。さらなる一
実施形態では、疾患は、適切な状態の前述の一覧から選択される。該方法は、典型的に、
有効量の本明細書に記載の化合物またはこのような化合物を含む医薬組成物を、このよう
な処置を必要としている対象に投与することを含む。化合物は、本明細書に記載の方法な
どの任意の適切な方法によって投与することができ、投与は、処置を行う医師によって選
択された間隔で反復することができる。したがって、本発明は、先に列挙した状態を含め
た、ＥＲＫ１／２活性の過度のまたは望ましくないレベルによって媒介されるまたはそれ
に関連する状態を処置するのに使用するための、式ＩおよびＩＡの化合物または本明細書
に記載の任意のその亜属を提供する。
【０１６２】
したがって本発明は、さらなる一実施形態として、医薬を製造するための、式（Ｉ）の
化合物または本明細書に記載のこのような化合物の実施形態のいずれかの使用を提供する
。さらなる一実施形態では、医薬は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の阻害によって処
置され得る疾患を処置するためのものである。別の実施形態では、疾患は、がんであり、
例えば、適切には前述の一覧から選択されるがんである。
【０１６３】
一部の実施形態では、化合物は、１つまたは複数の併用治療剤と組み合わせて使用され
る。適切な併用治療剤には、抗がん剤、鎮痛剤、抗炎症剤等が含まれる。一部の実施形態
では、組成物は、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤またはＣ−Ｒａｆ阻害剤などのＲＡＦ経路に対して作
用する併用治療剤を含む。
【０１６４】
一実施形態では、本発明は、少なくとも一方が式（Ｉ）の化合物を含有する、２つ以上
の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割瓶
、または分割ホイル小包などの、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。このよ
うなキットの一例は、典型的に錠剤、カプセル剤等のパッケージングに使用されるものと
してのブリスターパックである。
【０１６５】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口で投与するため、異なる投与
間隔で別個の組成物を投与するため、または別個の組成物を互いに滴定するために使用す
ることができる。本発明のキットは、服薬遵守を助けるために、典型的に投与のための指
示を含む。
【０１６６】
本発明の併用治療では、本発明の化合物およびその他の治療用併用剤は、同じまたは異
なる製造者によって製造かつ／または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物およびそ
の他の治療薬は、（ｉ）医師に併用生成物を公開する前（例えば本発明の化合物およびそ
の他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師
の指針の下で）、（ｉｉｉ）患者自身で、例えば本発明の化合物とその他の治療剤の逐次
的な投与中に、一緒に合わせて併用治療にすることができる。
【０１６７】
したがって、本発明は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患また
は状態を処置するための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、この場合、医薬は、別の治
療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、疾患または状態を処置するため
の別の併用治療剤の使用を提供し、この場合、併用剤は、式（Ｉ）の化合物とともに使用
される。
【０１６８】
本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を
処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、この場合、式（Ｉ）の
化合物は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＥＲＫ１およ
び／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用する
ための別の治療用併用剤を提供し、この場合、その他の治療用併用剤は、式（Ｉ）の化合
物とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２
によって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化
合物を提供し、この場合、式（Ｉ）の化合物は、別の治療用併用剤とともに投与される。
本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処
置する方法において使用するための別の併用治療剤を提供し、この場合、その他の治療用
併用剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。
【０１６９】
本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を
処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、この場合、患者は、別の治療剤で既に
処置されているか、または別の治療剤の後に（例えば２４時間以内に）処置されている患
者である。本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患また
は状態を処置するための併用治療剤の使用を提供し、この場合、患者は、式（Ｉ）の化合
物で既に（例えば２４時間以内に）処置されている。
【０１７０】
一実施形態では、その他の治療剤（併用治療剤または単に併用剤）は、がんを処置する
のに有用な化合物であり、典型的に、少なくとも１つのタイプのがんを処置するのに承認
されているＦＤＡ承認薬物である。適切な併用治療剤には、エルロチニブ、ボルテゾミブ
、フルベストラント、スニチニブ（sunitib）  メシル酸イマチニブ、レトロゾール、フ
ィナスネート（finasunate）、プラチン、例えばオキサリプラチン、カルボプラチンおよ
びシスプラチン、フィナスネート、フルオロウラシル、ラパマイシン、ロイコボリン、ラ
パチニブ、ロナファーニブ（lonafamib）、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、カンプトテシ
ン（capmtothecin）、トポテカン、ブリオスタチン、アドゼレシン（adezelesin）、アン
トラサイクリン、カルゼレシン、ビゼレシン、ドラスタチン、アウリスタチン、ズオカル
マイシン、エリュテロビン、タキソール、例えばパクリタキセルまたはドセタキセル、シ
クロホスファミド（cyclophasphamide）、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾ
ンまたはプレドニゾロン、他のアルキル化剤、例えばメクロレタミン、クロラムブシルお
よびイホスファミド、代謝拮抗剤、例えばアザチオプリンまたはメルカプトプリン、他の
微小管阻害剤（ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレル
ビンおよびビンデシン、ならびにタキサン）、ポドフィロトキシン（エトポシド、テニポ
シド、エトポシドリン酸塩およびエピポドフィロトキシン）、トポイソメラーゼ阻害剤、
他の細胞毒、例えばアクチノマイシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、
エドレコロマブ、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、な
らびに他の抗がん抗体（セツキシマブ、ベバシズマブ、イブリツモマブ、アバゴボマブ（
abagovomab）、アデカツムマブ（adecatumumab）、アフツズマブ、アラシズマブ（alaciz
umab）、アレムツズマブ、アナツモマブ（anatumomab）、アポリズマブ、バビツキシマブ
、ベリムマブ、ベバシズマブメルタンシン（bivatuzumab mertansine）、ブリナツモマブ
、ブレンツキシマブベドチン、カンツズマブメルタンシン、カツマキソマブ（catumazoma
b）、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス（citatuzumab bogatox）、シクスツムマブ
、クリバツズマブテトラキセタン（clivatuzumab tetraxetan）、コナツムマブ（conatum
umab）、ダセツズマブ、ダクリズマブ、デツモマブ（detumomab）、エクロメキシマブ（e
cromeximab）、エドレコロマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ（er
tumaxomab）、エタラシズマブ（etaracizumab）、ファーレツズマブ、フィギツムマブ、
フレソリムマブ（fresolimumab）、ガリキシマブ、グレムバツムマブ（gembatumumab）ベ
ドチン、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イノツズマブオゾガマイシン、イ
ンテツムマブ（intetumumab）、イピリムマブ、イラツムマブ（iratumumab）、ラベツズ
マブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ（lucatumumab）、ルミリキシマブ
（lumilisimab）、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミツモマブ（mitumomab）
、ナコロマブタフェナトクス（nacolomab tafenatox）、ナプツモマブエスタフェナトク
ス（estafenatox）、ネシツムマブ、ニモツズマブ（nimotuzumab）、オファツムマブ、オ
ララツマブ（olaratumab）、オポルツズマブモナトクス（oportuzumab monatox）、オレ
ゴボマブ、パニツムマブ、ペムツモマブ（pemtumomab）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（
pintumomab）、プリツムマブ（pritumumab）、ラムシルマブ、リロツムマブ、ロバツムマ
ブ（robatumumab）、リツキシマブ、シブロツズマブ（sibrotuzumab）、タカツズマブテ
トラキセタン（tacatuzumab tetraxetan）、タプリツモマブパプトクス（taplitumomab p
aptox）、テナツモマブ（tenatumomab）、チシリムマブ（ticilimumab）、ティガツズマ
ブ、トシツモマブまたは131Ｉ-トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツオコ
ツズマブ（tuocotuzumab）セルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマ
ブ（volocixumab）、ボツムマブ（votumumab）、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ＩＧＮ−
１０１、ＭＤＸ−０１０、ＡＢＸ−ＥＧＲ、ＥＭＤ７２０００、ｉｏｒ−ｔ１、ＭＤＸ−
２２０、ＭＲＡ、Ｈ−１１  ｓｃＦｖ、ｈｕＪ５９１、ＴｒｉＧｅｍ、ＴｒｉＡｂ、Ｒ３
、ＭＴ−２０１、Ｇ−２５０、ＡＣＡ−１２５、Ｏｎｙｖａｘ−１０５、ＣＤ：−９６０
、Ｃｅａ−Ｖａｃ、ＢｒｅｖａＲｅｘ  ＡＲ５４、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＧｌｉｏＭａｂ−
Ｈ、ＩＮＧ−１、抗ＬＣＧ  ＭＡｂｓ、ＭＴ−１０３、ＫＳＢ−３０３、Ｔｈｅｒｅｘ、
ＫＷ２８７１、抗ＨＭＩ．２４、抗ＰＴＨｒＰ、２Ｃ４抗体、ＳＧＮ−３０、ＴＲＡＩＬ
−ＲＩ  ＭＡｂ、前立腺がん抗体、Ｈ２２ｘＫｉ−ｒ、ＡＢＸ−Ｍａｉ、Ｉｍｕｔｅｒａ
ｎ、Ｍｏｎｏｐｈａｒｍ−Ｃ）、ならびに先の薬剤のいずれかを含む抗体−薬物コンジュ
ゲート（特にアウリスタチンＭＭＡＥおよびＭＭＡＦ、ＤＭ−１のようなマイタンシノイ
ド、カリケアマイシン（calicheamycin）、または様々な細胞毒）が含まれる。好ましい
併用治療剤には、別段特定されない限り、ベムラフェニブ（vemurafinib）、ダブラフェ
ニブ（debrafinib）、ＬＧＸ８１８、トラメチニブ、ＭＥＫ１６２、ＬＥＥ０１１、ＰＤ
−０３３２９９１、パノビノスタット、ボリノスタット（verinostat）、ロミデプシン、
セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ
、ＩＮＣ２８０、エベロリムス、シロリムス（simolimus）、ＢＭＫ１２０、ＢＹＬ７１
９、およびＣＬＲ４５７が含まれる。
【０１７１】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜２０００
ｍｇの活性成分（複数可）、または約１〜５００ｍｇもしくは約１〜２５０ｍｇもしくは
約１〜１５０ｍｇもしくは約０．５〜１００ｍｇもしくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単
位投与であってもよい。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療上有効な用量は
、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置対象となる障害または疾患、およびそれ
らの重症度に依存して決まる。医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を防止し、処
置し、またはその進行を阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を、容易に決定
することができる。
【０１７２】
先に引用した投与量の特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サ
ルまたは単離されたその臓器、組織および調製物を使用して、インビトロおよびインビボ
試験で実証することができる。本発明の化合物は、溶液、例えば水溶液の形態でインビト
ロで適用することができ、経腸、非経口、有利には静脈内のいずれかで、例えば懸濁液ま
たは水溶液としてインビボで適用することができる。インビトロの投与量は、約１０−３
モルおよび１０−９モル濃度の間の範囲をとり得る。インビボの治療有効量は、投与経路
に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲をとり得
る。
【０１７３】
本発明の化合物は、本明細書で併用剤（複数可）とも呼ばれる１つまたは複数の併用治
療剤の投与と同時にまたはその前またはその後のいずれかに投与することができる。本発
明の化合物は、同じもしくは異なる投与経路で別個に、または併用剤（複数可）と同じ医
薬組成物で一緒に投与することができる。
【０１７４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの他の治療用併用
剤を、治療において同時、別個または逐次的に使用するために組み合わされた調製物とし
て含む生成物を提供する。一実施形態では、治療は、がんなどのＥＲＫ１および／または
ＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態の処置である。組み合わされた調製物として
提供される生成物は、同じ医薬組成物において式（Ｉ）の化合物およびその他の治療用併
用剤（複数可）を一緒に含む組成物、または別個の形態の式（Ｉ）の化合物およびその他
の治療用併用剤（複数可）を含む組成物を、例えばキットの形態で含む。
【０１７５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療用併用剤（複数可）を含
む医薬組成物を提供する。任意選択により、医薬組成物は、前述の通り、薬学的に許容さ
れる担体を含むことができる。
【０１７６】
一実施形態では、本発明は、少なくとも一方が式（Ｉ）の化合物を含有する、２つ以上
の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割瓶
、または分割ホイル小包などの、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。このよ
うなキットの一例は、典型的に錠剤、カプセル剤等のパッケージングに使用されるものと
してのブリスターパックである。
【０１７７】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口で投与するため、異なる投与
間隔で別個の組成物を投与するため、または別個の組成物を互いに滴定するために使用す
ることができる。本発明のキットは、服薬遵守を助けるために、典型的に投与のための指
示を含む。
【０１７８】
本発明の併用治療では、本発明の化合物およびその他の治療用併用剤は、同じまたは異
なる製造者によって製造かつ／または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物およびそ
の他の治療薬は、（ｉ）医師に併用生成物を公開する前（例えば本発明の化合物およびそ
の他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師
の指針の下で）、（ｉｉｉ）患者自身で、例えば本発明の化合物とその他の治療剤の逐次
的な投与中に、一緒に合わせて併用治療にすることができる。
【０１７９】
したがって、本発明は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患また
は状態を処置するための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、この場合、医薬は、別の治
療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、疾患または状態を処置するため
の別の治療用併用剤の使用を提供し、この場合、医薬は、式（Ｉ）の化合物とともに投与
される。本発明の化合物とともに使用するのに適した併用治療剤は、典型的に、処置のた
めの状態に基づいて選択される。例えば、黒色腫の処置では、併用治療剤は、アルデスロ
イキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、イント
ロンＡ（組換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、イピリムマブ、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（
トラメチニブ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ＰＥＧ−イントロン（ペグイン
ターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（アルデスロイキン）、組換えイン
ターフェロンアルファ−２ｂ、Ｓｙｌａｔｒｏｎ（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ
）、Ｔａｆｉｎｌａｒ（ダブラフェニブ）、トラメチニブ、ベムラフェニブ、Ｙｅｒｖｏ
ｙ（イピリムマブ）、およびＺｅｌｂｏｒａｆ（ベムラフェニブ）から選択することがで
きる。卵巣がんの処置では、併用治療剤は、アドリアマイシンＰＦＳ（ドキソルビシン塩
酸塩）、アドリアマイシンＲＤＦ（ドキソルビシン塩酸塩）、カルボプラチン、Ｃｌａｆ
ｅｎ（シクロホスファミド）、シスプラチン、シクロホスファミド、Ｃｙｔｏｘａｎ（シ
クロホスファミド）、ドキソルビシン塩酸塩、Ｄｏｘ−ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポ
ソーム）、ドキシル（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩リポソ
ーム、Ｅｖａｃｅｔ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ゲムシタビン塩酸塩、Ｇｅｍ
ｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（トポテカン塩酸塩）、ＬｉｐｏＤｏ
ｘ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、Ｎｅｏｓａｒ（シクロホスファミド）、パクリ
タキセル、Ｐａｒａｐｌａｔ（カルボプラチン）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチ
ン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（シスプラチン）、
タキソール（パクリタキセル）、およびトポテカン塩酸塩から選択することができる。甲
状腺がんの処置では、併用治療剤は、アドリアマイシンＰＦＳ（ドキソルビシン塩酸塩）
、アドリアマイシンＲＤＦ（ドキソルビシン塩酸塩）、カボザンチニブ−Ｓ−リンゴ酸塩
、Ｃａｐｒｅｌｓａ（バンデタニブ）、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（カボザンチニブ−Ｓ−リンゴ
酸塩）、ドキソルビシン塩酸塩、およびバンデタニブから選択することができる。結腸が
んの処置では、併用治療剤は、Ａｄｒｕｃｉｌ（フルオロウラシル）、アバスチン（ベバ
シズマブ）、ベバシズマブ、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（イリノテカン塩酸塩）、カペシタビン
、セツキシマブ、Ｅｆｕｄｅｘ（フルオロウラシル）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラ
チン）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（フルオロウラシル）
、フルオロウラシル、イリノテカン塩酸塩、ロイコボリンカルシウム、オキサリプラチン
、パニツムマブ、レゴラフェニブ、Ｓｔｉｖａｒｇａ（レゴラフェニブ）、ベクティビッ
クス（パニツムマブ）、Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（ロイコボリンカルシウム）、ゼローダ
（カペシタビン）、Ｚａｌｔｒａｐ（Ｚｉｖ−Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、およびＺｉｖ
−Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔから選択することができる。肺がんの処置では、併用治療剤は
、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（メトトレキセート）、アブラキサン（パクリタキセルアルブミ
ン安定化ナノ粒子製剤）、アファチニブ二マレイン酸塩、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド
二ナトリウム）、アバスチン（ベバシズマブ）、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプ
ラチン、クリゾチニブ、エルロチニブ塩酸塩、Ｆｏｌｅｘ（メトトレキセート）、Ｆｏｌ
ｅｘ  ＰＦＳ（メトトレキセート）、ゲフィチニブ、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブ二
マレイン酸塩）、ゲムシタビン塩酸塩、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩（Hydrochlor
de））、イレッサ（ゲフィチニブ）、メトトレキセート、メトトレキセートＬＰＦ（メト
トレキセート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキセート）、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（メトトレキ
セート）、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、Ｐａｒａｐ
ｌａｔ（カルボプラチン）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、ペメトレキセド
二ナトリウム、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（シスプラ
チン）、タルセバ（エルロチニブ塩酸塩）、タキソール（パクリタキセル）、およびＸａ
ｌｋｏｒｉ（クリゾチニブ）から選択することができる。膵臓がんの処置では、併用治療
剤は、Ａｄｒｕｃｉｌ（フルオロウラシル）、Ｅｆｕｄｅｘ（フルオロウラシル）、エル
ロチニブ塩酸塩、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（フルオロウラシル）、フルオロウラシル、ゲム
シタビン塩酸塩、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩）、マイトマイシンＣ、Ｍｉｔｏｚ
ｙｔｒｅｘ（マイトマイシンＣ）、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（マイトマイシン）およびタルセ
バ（エルロチニブ塩酸塩）から選択することができる。子宮頸がんの処置では、併用治療
剤は、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（ブレオマイシン）、ブレオマイシン、シスプラチン、Ｈｙｃ
ａｍｔｉｎ（トポテカン塩酸塩）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏ
ｌ−ＡＱ（シスプラチン）、およびトポテカン塩酸塩から選択することができる。頭頚部
がんの処置では、併用治療剤は、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（メトトレキセート）、Ａｄｒｕ
ｃｉｌ（フルオロウラシル）、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（ブレオマイシン）、ブレオマイシン
、セツキシマブ、シスプラチン、ドセタキセル、Ｅｆｕｄｅｘ（フルオロウラシル）、Ｅ
ｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、フルオロｐｌｅｘ（フルオロウラシル）、フルオロウラ
シル、Ｆｏｌｅｘ（メトトレキセート）、Ｆｏｌｅｘ  ＰＦＳ（メトトレキセート）、メ
トトレキセート、メトトレキセートＬＰＦ（メトトレキセート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトト
レキセート）、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（メトトレキセート）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラ
チン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（シスプラチン）、およびタキソテール（ドセタキセル
）から選択することができる。ＣＭＭＬを含む白血病の処置では、併用治療剤は、Ｂｏｓ
ｕｌｉｆ（ボスチニブ）、ボスチニブ、Ｃｌａｆｅｎ（シクロホスファミド）、シクロホ
スファミド、シタラビン、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（シタラビン）、Ｃｙｔｏｘａｎ（シクロ
ホスファミド）、ダサチニブ、Ｇｌｅｅｖｅｃ（イマチニブメシレート）、Ｉｃｌｕｓｉ
ｇ（ポナチニブ塩酸塩）、イマチニブメシレート、Ｎｅｏｓａｒ（シクロホスファミド）
、ニロチニブ、オマセタキシンメペサクシネート、ポナチニブ塩酸塩、Ｓｐｒｙｃｅｌ（
ダサチニブ）、Ｓｙｎｒｉｂｏ（オマセタキシンメペサクシネート）、Ｔａｒａｂｉｎｅ
ＰＦＳ（シタラビン）、およびＴａｓｉｇｎａ（ニロチニブ）から選択することができ
る。
【０１８０】
本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を
処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、この場合、式（Ｉ）の
化合物は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＥＲＫ１およ
び／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用する
ための別の治療用併用剤を提供し、この場合、その他の治療用併用剤は、式（Ｉ）の化合
物とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２
によって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化
合物を提供し、この場合、式（Ｉ）の化合物は、別の治療用併用剤とともに投与される。
本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処
置する方法において使用するための別の治療用併用剤を提供し、この場合、その他の治療
用併用剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。
【０１８１】
本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を
処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、この場合、患者は、別の治療剤で既に
（例えば２４時間以内に）処置されている。本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲ
Ｋ２によって媒介される疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用を提供し、こ
の場合、患者は、式（Ｉ）の化合物で既に（例えば２４時間以内に）処置されている。
【０１８２】
処置による特定の利益をもたらすことができる特定の個々の組合せは、本発明の化合物
を、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ、ＣＤＫ４／６、ＳＨＰ−２、ＨＤＡＣ、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ｍＴ
ＯＲ、ＰＩ３Ｋ、およびＡＫＴの阻害剤から選択される少なくとも１つの化合物とともに
含む。阻害剤の例として、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＬＧＸ８１８、トラメチニ
ブ、ＭＥＫ１６２、ＬＥＥ０１１、ＰＤ−０３３２９９１、パノビノスタット、ボリノス
タット、ロミデプシン、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、パニ
ツムマブ、バンデタニブ、ＩＮＣ２８０、エベロリムス、シロリムス、ＢＭＫ１２０、Ｂ
ＹＬ７１９、およびＣＬＲ４５７が挙げられる。
【０１８３】
以下の実施例は、本発明を例示することを企図し、本発明を制限するものと解釈される
べきではない。温度は、摂氏で示される。別段言及されない場合、すべての蒸発は、減圧
下で、典型的に約１５ｍｍＨｇおよび１００ｍｍＨｇの間（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で
実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準分析方法、例えば微量分
析および分光学的特徴、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。
【０１８４】
本発明の化合物を合成するために利用されるすべての出発材料、構成要素、試薬、酸、
塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されており、または当業者に公知の有機合成法に
よって生成することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, METHODS OF ORGANIC SYNTHES
IS, THIEME, Volume 21）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例を考慮して、当業
者に公知の有機合成法によって生成することができる。
【０１８５】
化合物および／または中間体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、
Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍクロマトグラフィー系と２６９５分離モジュール（
Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用して特徴付けた。分析カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅ
ｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）製の逆相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８−５μ、４．６
×５０ｍｍであった。勾配溶出を使用し（流速２．５ｍＬ／分）、５％アセトニトリル／
９５％水で出発し、１０分間かけて１００％アセトニトリルまで変えた。すべての溶媒は
、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有していた。化合物を、２２０ｎｍまたは２
５４ｎｍのいずれかにおいて紫外線（ＵＶ）吸収によって検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｂ
ｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ、ＭＩ）またはＦｉｓｈｅｒ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）から得た。
【０１８６】
質量分析を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍで実施した（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
ＵＰＬＣおよびＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ質量分析検出器、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
Ｋｉｎｅｔｅｘ  ２．６ｕｍ  Ｃ１８、カラムサイズ４．６×５０ｍｍ、カラム温度５
０℃。勾配：１．５分間かけて水中２〜９８％アセトニトリルと０．１％ＴＦＡ、流速１
．２ｍＬ／分（または１．３分かけて極性勾配１〜３０％、１．３分かけて非極性勾配５
５〜９８％）、質量分析分子量の走査範囲１５０〜８５０または１５０〜１９００。コー
ン電圧２０Ｖ。すべての質量を、別段示されない限り、プロトン化親イオンの質量として
記録した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌ
ｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）を使用して選択化合物で実施した。スペクトル参照は、ＴＭＳまた
は溶媒の公知の化学シフトのいずれかとした。
【０１８７】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を、以下の通り実施した。
【０１８８】
【表１】
2018076287.tif 000020
【０１８９】
当業者には理解される通り、「図３の表」における様々なピークの相対強度は、例えば
Ｘ線ビームにおける結晶の配向効果または分析される材料の純度または試料の結晶化度な
どのいくつかの因子に起因して変わり得る。またピーク位置は、試料の高さの変動に対し
てシフトする場合があるが、「図３の表」に画定されている通り、実質的にそのままであ
る。また当業者は、異なる波長を使用して測定すると、Ｂｒａｇｇ方程式であるｎλ＝２
ｄｓｉｎθに従って異なるシフトが得られることを理解されよう。それにもかかわらず、
代替波長を使用することによって作成されたこのような代替ＸＲＰＤパターンは、同じ材
料を示す。
【０１９０】
示差走査熱量測定／熱重量分析（ＤＳＣ／ＴＧＡ）を、以下の通り実施した。
【０１９１】
【表２】
2018076287.tif 000021
【０１９２】
当業者には理解される通り、観測されたピークのわずかな変動は、用いられる特定の分
光計および分析者の試料調製技術に基づいて生じると予測される。ピーク指定のそれぞれ
において、多少の誤差が存在する（＋／−ｃｍ−１）。
【０１９３】
本明細書で使用される略語は、以下の一覧に別段示されず、または定義されない限り、
当技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。
ＡＴＰ  アデノシン５’−三リン酸塩
ＢＩＮＡＰ  ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ  第三級ブトキシカルボニル
ｂｒ  ブロード
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ｄ  二重線
ｄｄ  二重線の二重線
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＥ  １，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ  ジチオトレイトール
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＦＣＣ  フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｈ  時間（複数可）
ＨＢＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキ
サフルオロホスフェート（１−）３−酸化物
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＩＲ  赤外分光法
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィーおよび質量分析
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量分析
ＭＷ  マイクロ波
ｍ  多重線
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル（複数可）
ｍ／ｚ  質量電荷比
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ｐｐｍ  百万分率
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート
ｒａｃ  ラセミ
ｒｔ  室温
ｓ  一重線
ｔ  三重線
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
トリス・ＨＣｌ  アミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン塩酸塩
【実施例】
【０１９４】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態、ならびにそれらの作製方法および使用方法
を例示するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
方法１
【０１９５】
[実施例１]
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−
２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合成
【０１９６】
【化１９】
2018076287.tif 000022
ステップ１．  ５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミ
ン
ボロン酸エステル（６．６４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、５−ブロモピラジン−２−アミ
ン（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．１ｇ、２．８７ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＤＭＥ（７１．８ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２４ｍＬ）を
添加した。反応混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理し
た。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空
中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配
）により精製して、５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−
アミンを収率５７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８．１（ＭＨ＋）、０．３４分；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 8.17 - 8.03 (m, 1 H), 8.04 - 7.88 (m, 1 H), 6.57 - 
6.41 (m, 1 H), 4.68 - 4.42 (m, 2 H), 4.42 - 4.29 (m, 2 H), 4.06 - 3.84 (m, 2 H),
2.68 - 2.47 (m, 2 H).
【０１９７】
ステップ２．  ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジ
ン−２−アミン（２．７ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、Ｄｅｇｕｓ
ｓａ型）（１．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２気流により１５分間脱気した。水
素ガスバルーンを備えつけた後、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。粗生成物をｃｅ
ｌｉｔｅパッドに通して濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。揮発性物質を真空中で濃縮して
、５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミンを得、次のステ
ップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８０．３（ＭＨ＋）、０．２８分。
【０１９８】
ステップ３．  ３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−
２−アミン
ＣＨ３ＣＮ（５２ｍＬ）中の５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン
−２−アミン（２．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＢＳ（２．７８ｇ、１５
．６２ｍｍｏｌ）を２回に分けて０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、乾
燥させ、濃縮した。粗製の３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
ピラジン−２−アミン（３．９ｇ、９７％）をさらに精製することなく次のステップに使
用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８／２６０（ＭＨ＋）、０．５２分；1H NMR (400MHz
, CDCl3) δppm 7.83 (s, 1H), 4.90 (br. s., 2H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.59 - 3.43
(m, 2H), 2.83 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 4H).
【０１９９】
ステップ４．  （Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベン
ズアミド
ＴＨＦ（９．９ｍＬ）中の４−ブロモ安息香酸（８９２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶
液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（６０９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）
、ＤＩＥＡ（１．９ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（２．５ｇ、５．３２ｍｍ
ｏｌ）およびＨＯＢＴ（８１５ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温
で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで
洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した後、粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、（Ｓ）−４
−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（８５０ｍｇ、６
０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．１（ＭＨ＋）、０．６１分。
【０２００】
ステップ５．  （Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
ジオキサン（１．５６２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−
フェニルエチル）ベンズアミド、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチ
ル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（Ｂ２（ＰＩＮ）２）（２３８ｍｇ、
０．９３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．４５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、
トリシクロヘキシルホスフィン（１９．７１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸
カリウム（１３８ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２気流により
１５分間脱気した。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、反
応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濃縮した後、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ
−１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ベンズアミドをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．３（ＭＨ＋）、０．８８分（ボロン酸エステルについて）
、および２８６．１（ＭＨ＋）、０．４９分（対応するボロン酸について）。
【０２０１】
ステップ６．  （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン（
１５４ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチ
ル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ベンズアミド（９０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５
．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２．３ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ
２ＣＯ３溶液（１．１６３ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱
した（１２０℃、１０分間）。反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理した。有機層を水および
ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成
物を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、炭酸ナトリウム溶液で遊離塩基
化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中
で乾燥させた。純粋な固体をＭｅＣＮ／水（１：１、６ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−
２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドを遊離塩基（４
６％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．２（ＭＨ＋）、０．５８分；1H NMR (
400MHz, DMSO-d6) δppm 8.74 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.88 (
s, 1 H), 7.79 (d, J = 12 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.22 
(m, 1 H), 5.99 (bs, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 3.91 (m, 2 H), 3.67 (m, 2 H), 3.41 (m, 
2 H), 2.82 (m, 1 H), 1.72 (m, 4 H).
【０２０２】
３−フルオロ−４−（３−（メチルスルホニル）ベンジルカルバモイル）フェニルボロン
酸の合成
【０２０３】
【化２０】
2018076287.tif 000023
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（２１８ｍｇ、１．２ｍｍｏ
ｌ）、（３−（メチルスルホニル）フェニル）−メタンアミン（２００ｍｇ、１．０８ｍ
ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７５４ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３８１ｍｇ
、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間撹拌し、次いで反応混合物を水（１０ｍＬ
）で希釈すると、生成物がガム状物として析出し、上澄み液を遠心分離により分離し、ガ
ム状残留物を水（３ｍＬ）で超音波処理し、ガム状残留物を高真空下でさらに乾燥させて
、３−フルオロ−４−（３−（メチルスルホニル）ベンジルカルバモイル）−フェニルボ
ロン酸（３３５ｍｇ、８８％）を白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．
１（ＭＨ＋）、０．５１分。
【０２０４】
（＋／−）−（３−フルオロ−４−（（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル
）カルバモイル）フェニル）ボロン酸の合成
【０２０５】
【化２１】
2018076287.tif 000024
ＤＣＭ（１４６８μＬ）中の４−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（５４ｍｇ、０．２９
４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却した。次いで、ｇｈｏｓｅｚ試薬、Ｎ，Ｎ，３−ト
リメチルブタ−２−エン−２−アミン（６５．８μＬ、０．５８７ｍｍｏｌ）を添加し、
混合物全体を室温で２０分間撹拌した。混合物を、ＴＥＡ（２４６μＬ、１．７６２ｍｍ
ｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミン（５９．１ｍｇ、０．３
３８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１４６８μＬ）の混合物中に添加した。反応物を室温で２
時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃを添加し、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製するこ
となく次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．２（ＭＨ＋）、０．８
４分。
【０２０６】
（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−３−アミンの合成
【０２０７】
【化２２】
2018076287.tif 000025
（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（１．０５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（
１０ｍＬ）に溶解し、次いでトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を添
加した。室温でこの溶液に、２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．１２７ｇ、
５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＬＣＭＳによれば反応は完了したと考えられ
、水で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮し、次のステップにそのまま持ち込んだ。上からの粗生成物をＤＣＭ
（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物をＬＣＭＳに
より追跡した。１時間後、ＴＦＡを真空中でストリッピングし、次いで残留物を３Ｎ  Ｈ
Ｃｌ中に懸濁させ、エーテルで洗浄した。水層を塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物とし
ての８７３ｍｇの（Ｒ）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−３
−アミンを遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５．５（ＭＨ＋）、０．４９
分。
【０２０８】
（Ｒ）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−アミンの合成
【０２０９】
【化２３】
2018076287.tif 000026
（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（０．８４３ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ
（１０ｍＬ）に溶解し、次いでトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を
添加した。室温でこの溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．８１８ｇ、４．６３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＬＣＭＳによれば反応は完了したと考えられ、水で希釈
し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮し、次のステップにそのまま持ち込んだ。上からの粗生成物をＤＣＭ（２５ｍＬ
）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物をＬＣＭＳにより追跡し
た。３時間後、完全なＢｏｃ脱保護が観察された。この段階で、ＴＦＡを真空中でストリ
ッピングし、次いで残留物を３Ｎ  ＨＣｌ中に懸濁させ、エーテルで洗浄した。水層を塩
基性化し、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して、所望の生成物としての８５０ｍｇの（Ｒ）−１−（フェニルスルホニ
ル）ピペリジン−３−アミンを遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１．４（
ＭＨ＋）、０．４３分。
【０２１０】
（Ｒ）−３−フルオロ−４−（１−（２−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−３
−イルカルバモイル）フェニルボロン酸の合成
【０２１１】
【化２４】
2018076287.tif 000027
ＴＨＦ（１４５０μＬ）およびＤＭＦ（１４５０μＬ）中の４−ボロノ−２−フルオロ
安息香酸（１６０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニルス
ルホニル）ピペリジン−３−アミン（２２５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ
（４５６μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（２３７ｍｇ、１．７４０ｍｍｏ
ｌ）およびＥＤＣ（４１７ｍｇ、２．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌し
た後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、水およびブラインで
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−３−フル
オロ−４−（１−（２−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イルカルバモイ
ル）フェニルボロン酸を得、これを精製することなく次のステップの反応において使用し
た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．２（ＭＨ＋）、０．７２分。
【０２１２】
４−（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−フルオロフェニル
ボロン酸の合成
【０２１３】
【化２５】
2018076287.tif 000028
ステップ１．  ２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタンアミン
室温のトルエン（３２ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタノン（１ｇ、
６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（７．０５ｍＬ、７．０５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてＢＨ３−ＤＭＳ（１．２１６
ｍＬ、１２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。０℃で冷却した
後、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を５分間かけて慎重に添加した（注意！ガス発生）。反応物を
１時間撹拌した。層を分離し、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ
た後、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（７．１７ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を添加すると、白色沈殿物
が形成された。沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、２，２−ジフ
ルオロ−１−フェニルエタンアミン（２１％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 
7.49 (s, 5 H), 6.52 - 6.07 (m, 1 H), 4.78 - 4.69 (m, 2 H).
【０２１４】
ステップ２．  ４−（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−フ
ルオロフェニルボロン酸
ＴＨＦ（３．８６６ｍＬ）およびＤＭＦ（０．４８３ｍＬ）中の４−ボロノ−２−フル
オロ安息香酸（２００ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−１−フェニル
エタンアミン（２３２ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５７０ｍＬ、３
．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（２９６ｍｇ、２．１７５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ
（５２１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、１０％クエン
酸溶液を添加し（ｐＨ約３）、２−メチルＴＨＦおよびＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出した
。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の４−（２，２−ジフ
ルオロ−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−フルオロフェニルボロン酸を得（９０
％）、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．３（Ｍ
Ｈ＋）、０．４８分。
【０２１５】
４−ベンジル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
の合成
【０２１６】
【化２６】
2018076287.tif 000029
ステップ１．  Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
）ベンズアミド
ＴＨＦ（１４．０４ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリド（１ｇ、
４．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．１０３ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）および２
−（ベンジルアミノ）エタノール（０．７６４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した
。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブ
ラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した後、粗製
のＮ−ベンジル−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミ
ドを次のステップに使用した（８３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２／３５４（ＭＨ＋
）、０．８３分。
【０２１７】
ステップ２．  ４−ベンジル−８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オ
キサゼピン−５（２Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１４．００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）ベンズアミド（４９４ｍｇ、１．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ
（油中６０％）（６１．７ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。Ｈ２ガス
が発生した後、反応混合物を９０℃で２４時間加熱した。水でクエンチした後、反応混合
物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過した後、有機層を真空中で蒸発させた。油状の粗製４−ベンジル−８−
ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンを、
フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配）により収率８４％で精製
した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．１／３３４．１（ＭＨ＋）、０．９４分。
【０２１８】
ステップ３．  ４−ベンジル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５
（２Ｈ）−オン
ジオキサン（３．３５ｍＬ）中の４−ベンジル−８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ
［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１１１．３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏ
ｌ）、Ｂ２（ＰＩＮ）２（１７０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１
５．３４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１４．０９ｍｇ
、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、脱気直後、酢酸カリウム（９９ｍｇ、１．００５ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、反
応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濃縮した後、粗製の４−ベンジル−８−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジ
ヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンを得（＞９９％）、さら
に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．１（ボロン
酸についてのＭＨ＋）、０．６３分、および３８０．２（ＭＨ＋）、１．０５分。
【０２１９】
（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエタノールの合成
【０２２０】
【化２７】
2018076287.tif 000030
ＴＨＦ（２０．１８ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．６８９ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）の
懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニル酢酸（
１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を室
温で終夜撹拌した。水（０．７ｍＬ）、ＮａＯＨ（２．１ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）でク
エンチした後、反応混合物を濾別した。濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機
層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮
した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％メタノール）により精
製して、（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエタノールを無色油状物として収
率５５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２．１（ＭＨ＋）、０．３１分；1H NMR (40
0MHz ,CDCl3) δ7.40 - 7.33 (m, 2 H), 7.32 - 7.27 (m, 3 H), 3.77 - 3.69 (m, 1 H),
3.69 - 3.63 (m, 1 H), 3.58 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3 H).
【０２２１】
（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジンの合成
【０２２２】
【化２８】
2018076287.tif 000031
メタノール（３６．４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（１．
５ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（１．０６５ｇ、１３．１２ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固
した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によ
り精製して、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジンを収率４０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）：１５０．１（ＭＨ＋）、０．３１分。
【０２２３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメ
ートの合成
【０２２４】
【化２９】
2018076287.tif 000032
ステップ１．  （Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール
ＴＨＦ（８４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）オキシラン（１３ｇ、８
４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２５２ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）
を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物
に、水（３３ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、溶媒を真空
中で除去して約１／４にし、ＤＣＭにより分配した。底部層は少し濁っており、上部層は
褐色溶液であった。両層を濃縮したところ、これは所望の（Ｒ）−２−アミノ−１−（３
−クロロフェニル）エタノール（１４ｇ、９７％）を含有していた。合わせた生成物をさ
らに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２．１
（ＭＨ＋）、０．３７分。
【０２２５】
ステップ２．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル）カルバメート
ＴＨＦ（２７２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノー
ル（１４ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．９２ｇ、１
１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し
、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、分離した有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４９．２％）を得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６（ＭＨ＋−ｔＢｕ）、０．８５分；1H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 3.18 (s, 1 H) 3.26 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.69 (br. s., 1 
H) 7.20 - 7.34 (m, 3 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H).
【０２２６】
ステップ３．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−（１，３
−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）カルバメート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−
２−ヒドロキシエチル）カルバメート（８．１２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、フタ
ルイミド（６．１６ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）およびポリマー結合トリフェニルホスフィン
（３ｍｍｏｌのＰＰｈ３／１ｇの樹脂、９．８ｇ）を添加した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の
ＤＴＢＡＤ（７．０９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温でゆっくりと添加し、
次いでこれを室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡ
ｃで洗浄した。得られた濾液をＮａ２ＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフ
ィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（
２−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチ
ル）カルバメート（５８．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．１（ＭＨ＋−Ｂ
ｏｃ）、１．０６分。
【０２２７】
ステップ４．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エ
チル）カルバメート
エタノール（４１．６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニ
ル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）カルバメート（５．
０ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（６．０６ｍＬ、１２５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッ
ドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾
別した。同じプロセスを白色沈殿物が見られなくなるまで繰り返した。白色副生物を完全
に除去するために、生成物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、
水相をｐＨ７に中和し、次いでＥｔＯＡｃにより逆抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２
−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメート（８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
：２７１．１（ＭＨ＋）、０．５８分。
【０２２８】
【表３】
2018076287.tif 000033
2018076287.tif 000034
2018076287.tif 000035
【０２２９】
[実施例２]
（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−
フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合成
【０２３０】
【化３０】
2018076287.tif 000036
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピ
リジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（０．８４ｇ、４．８５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレー
ト（１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．８５ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ
）を添加した。混合物を窒素で５分間パージし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２
Ｃｌ２（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を油浴中で１２０
℃に２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥さ
せ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜９０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上での
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６
−アミノ−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボ
キシレート（５６０ｍｇ、６３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６
（ＭＨ＋）、０．５９分。
【０２３１】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１
−カルボキシレート
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−５’，６’−ジヒドロ−［
３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（５６０ｍｇ、２．０３ｍ
ｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（１０８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で２分間パ
ージした。反応混合物を水素下周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタ
ン（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物
を、ヘプタン中０〜９０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジ
ン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、３１．９％）を黄色固
体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（ＭＨ＋）、０．５７分。
【０２３２】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピ
ペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３
−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶
液に、ＮＢＳ（１１６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応混合物を
氷浴中０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物
を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５
−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、７８％
）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３００／３０２（ＭＨ＋）、０．６７
分。
【０２３３】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−
カルボキシレート
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−ブロモピ
リジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ
）の懸濁液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および酢
酸カリウム（２４８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３分間パージ
し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４９．５ｍｇ、０．０６１ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴中で１１０℃に２０時間加熱し、中性アルミナ（
１ｇ）に通して濾過した。濾液を濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリ
ジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、これを精製することなく次の
ステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（ボロン酸についてのＭＨ
＋）、０．６０分。
【０２３４】
ステップ５．  （Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３
−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１
−フェニルエチル）ベンズアミド（６７．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅ
ｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（
４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２４ｍＬ、０．４９ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を窒素で１０分間パージし、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２付加物（１２．１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油
浴中で１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水、
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ中３
０％ＴＦＡ（２０ｍＬ）で１５分間処理した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣ
により精製して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−
３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
（９ｍｇ、２０．８％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（ＭＨ＋）
、０．４４分；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.63 (br. s., 1 H) 7.90 (t, J=7.77 
Hz, 1 H) 7.84 (s, 2 H) 7.47 -7.24 (m, 7 H), 5.27 -5.17 (m, 1 H) 3.93- 3.79 (m, 2
H) 3.52 (d, J=12.60 Hz, 2 H) 3.21- 3.05 (m, 2 H) 2.96 (t, J=12.31 Hz, 1 H) 2.15
(d, J=14.07 Hz, 2 H) 1.96 -1.78 (m, 2 H).
【０２３５】
３−ブロモ−５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−ア
ミンおよびメチル４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−１−
カルボキシレートの合成
【０２３６】
【化３１】
2018076287.tif 000037
スキーム１０のステップ１〜３に従い、５−ブロモピラジン−２−アミンおよびＮ−Ｂ
ｏｃ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを使用して、ｔｅｒｔ
−ブチル４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキ
シレートを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．０／３０３．０（ＭＨ＋−ｔＢｕ）、０
．８７５分。
ステップ１．  ３−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−
イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し
た。トルエンを添加した後、揮発性物質を蒸発させて、３−ブロモ−５−（ピペリジン−
４−イル）ピラジン−２−アミンを得た。粗生成物を次の反応に直接使用した（９９％）
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７．０／２５９．０（ＭＨ＋）、０．３２９分。
【０２３７】
ステップ２．  ３−ブロモ−５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピ
ラジン−２−アミン
氷浴中のＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−
２−アミン（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（３４０μｌ、１．９４５ｍ
ｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１６．６７μｌ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混合物を６０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた（３０ｍｇ、４
６％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．２／３３７．２（ＭＨ＋）、０．５７２分。
【０２３８】
ステップ３．  メチル４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−
１−カルボキシレート
氷浴中のＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−
２−アミン（６０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４０８μｌ、２．３
３３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（１８．０７μｌ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を氷浴下で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。
有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発
させた。粗製のメチル４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−
１−カルボキシレートを次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．０／３
１７．０（ＭＨ＋）、０．６４７分。
【０２３９】
[実施例３]
４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル
）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンズアミドの合
成
【０２４０】
【化３２】
2018076287.tif 000038
ステップ１．  ３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−
２−アミン
スキーム１０のステップ１〜３に従い、５−ブロモピリジン−２−アミンを使用して、
３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを得
た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７／２５９（ＭＨ＋）、０．３８分。
【０２４１】
ステップ２．  ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
スキーム１０のステップ４に従い、３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）ピリジン−２−アミンを使用して、５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ピリジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３（ＭＨ＋）、０．３６分
。
【０２４２】
ステップ３．  ４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンズ
アミド
フラスコに、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１８０ｍｇ、
０．８２１ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２−イルメタンアミン（８９．６ｍｇ、０．８２１
ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３５８ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を入れ、得られた溶液にＰ
ｙＢＯＰ（５１３ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹
拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０
ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物を
、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜１００％）の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２
−イルメチル）ベンズアミド（７４．５ｍｇ、２９．３％）を薄色固体として得た。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．０／３１２．０（ＭＨ＋）、０．６４分。
【０２４３】
ステップ４．  ４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメ
チル）ベンズアミド
フラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２
−イルメチル）ベンズアミド（７４．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０
％分散、１１．５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を入れ、スラリーにヨードメタン（２０μ
ｌ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで水
（２０μｌ）によりクエンチし、濃縮し、粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラ
インで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−
メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンズアミドを油状物（５５．３ｍｇ、７
１％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４．１／３２６．１（ＭＨ＋）、０．６６
分。
【０２４４】
ステップ５．  ４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリ
ジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ベ
ンズアミド
マイクロ波反応器バイアルに、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）中の５−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３９．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ブロ
モ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンズアミド（２
８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．２６ｍＬ）を入れ、混
合物をアルゴンでパージし、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
１０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、最終パージを行い、次いで密封し、マイクロ波合
成装置内１１５℃で１５分間加熱した。ＤＭＥ層を収集し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬ
Ｃ精製に供し、最終生成物を含有する画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥して、４−（２−
アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フ
ルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンズアミドのＴＦＡ塩を白
色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．２（ＭＨ＋）、０．４９分；1H NMR (
400 MHz, CD3OD) δ8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (
dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.45 (s, 1H)
, 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 1.6 H
z, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.98 - 4.10 (m, 2H), 3.54 (tdd, J = 11.5, 8.
8, 2.7 Hz, 2H), 3.15 - 3.24 (m, 3H), 2.78 - 2.93 (m, 1H), 1.65 - 1.89 (m, 4H).
【０２４５】
４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１
，１−ジオキシドおよび４−（６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオ
ピラン１，１−ジオキシドの合成
【０２４６】
【化３３】
2018076287.tif 000039
ステップ１．  ５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−２−
アミン
ＤＭＥ（６ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（３４４ｍｇ、１．９９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）お
よび炭酸ナトリウム（１．９９ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５
分間パージし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１０８ｍｇ、０．１３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を油浴中で１１５℃に５時間加熱した。反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタ
ン中０〜９０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ＩＳＣＯ）により精製して、画分を得、これを合わせ、濃縮して、５−（３，６−
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１２０ｍｇ、４７％）
を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３（ＭＨ＋）、０．４４分。
【０２４７】
ステップ２．  ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−２−アミ
ン
メタノール（１６ｍＬ）中の５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）
ピリジン−２−アミン（２６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３６ｍｇ、０．３
３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素下周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８
０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮して、５−（テトラヒド
ロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（２４０ｍｇ、収率９１％）を
黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５（ＭＨ＋）、０．４６分。
【０２４８】
ステップ３．  ４−（６−アミノピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン
１，１−ジオキシド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン
−２−アミン（２９０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３−クロロベンゾペルオ
キソ酸（５９２ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で４時間
撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１
００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉ
ＳＣＯ）により精製して、４−（６−アミノピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−
チオピラン１，１−ジオキシド（１４０ｍｇ、４１．４％）を白色固体として得た。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７（ＭＨ＋）、０．２５分。
【０２４９】
ステップ４．  ４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ
−チオピラン１，１−ジオキシド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−（６−アミノピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−
チオピラン１，１−ジオキシド（１４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＢＳ
（１１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応混合物を０℃で２０分
間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−（６−アミノ−５−ブロモピリ
ジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（１９０ｍｇ、０
．６２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５／３０７（ＭＨ＋）、０．３３分
。
【０２５０】
ステップ５．  ４−（６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１
，１−ジオキシド
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル
）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（１９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ
）の懸濁液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４７４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および酢
酸カリウム（３０５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）
−ＣＨ２Ｃｌ２（６１．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴中
で１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、中性アルミナ（５ｇ
）に通して濾過した。濾液を再度Ｃｅｌｉｔｅに通して再濾過した。濾液を濃縮し、残留
物をヘプタンとすり混ぜ、濾過して、４−（６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ
−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（１４０ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）：２７１（ＭＨ＋）、０．１５分。
【０２５１】
メチル３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシ
レートの合成
【０２５２】
【化３４】
2018076287.tif 000040
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）
−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
Ｎ２下のオーブン乾燥したフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−
カルボキシレート（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１６ｍＬ）を添加した。溶
液をアセトン氷浴（−７８℃）中で冷却した。これに、リチウムビス（トリメチルシリル
）アミド（１２．９６ｍＬ、１２．９６ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。反
応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１６ｍＬ）中の１，１，１−トリ
フルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンア
ミド（４．０５ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を３０分間
撹拌し、次いで０℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム
溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＩＳＣＯカラム（０〜３０
％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメ
チル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレー
ト（１．９ｇ、５５．５％）を得た。
【０２５３】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル
）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、
０．８８２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間パージし、次いで炭酸カリウム（６１０ｍｇ
、４．４１ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２３３ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（
ＰＰｈ３）４（１０．２０ｍｇ、８．８２μｍｏｌ）および水（０．１ｍＬ）を添加した
。反応混合物を加熱し、７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液
に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１
０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（１８０ｍｇ、５４．６％）を得
た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．２（ＭＨ＋）、０．５９８分。
【０２５４】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１
−カルボキシレート
Ｎ２雰囲気下のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリジン
−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ
、０．４８２ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ−Ｃ（１０３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物をＨ２バルーン下室温で撹拌した。２時間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッ
ドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させて、所望の生成物を得、これを精製す
ることなく次のステップに進んだ（１５０ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４
．２（ＭＨ＋）、０．５６５分。
【０２５５】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピ
ロリジン−１−カルボキシレート
氷浴中のアセトニトリル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリジン−
３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）に、Ｎ
ＢＳ（３６．５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌した。３０分後にＬＣＭＳは
、出発物質および所望の生成物の約１：１の混合物を示した。これに１２ｍｇ（０．３当
量）のＮＢＳを添加し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示す。反応混合物
に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、蒸発させた。粗生成物を精製することなく
次のステップに使用した（６５ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．１／３４
４．１（ＭＨ＋）、０．６２４分。
【０２５６】
ステップ５．  ３−ブロモ−５−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−
３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）に、Ｔ
ＦＡ（０．６ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し
た。反応混合物を、トルエンで希釈した後に真空中で蒸発させた。粗生成物を精製するこ
となく次のステップに使用した。粗収率は定量的であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２
．１／２４４．１（ＭＨ＋）、０．２１４分。
【０２５７】
ステップ６．  メチル３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−
１−カルボキシレート
氷浴中のＤＣＭ中の３−ブロモ−５−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（４３．３μｌ、０．２４８ｍｍｏｌ）
およびクロロギ酸メチル（６．４０μｌ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を氷浴中で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。ＤＣＭ層を分離し
、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、蒸発させた。粗生成物を精製
することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．０、３０２．０（
ＭＨ＋）、０．４２１分。
【０２５８】
ステップ７．  ３−ブロモ−５−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）ピ
リジン−２−アミン
氷浴中のＤＣＭ中の３−ブロモ−５−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（５７．７μｌ、０．３３０ｍｍｏｌ）
およびメタンスルホニルクロリド（７．０８μｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を氷浴中で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。ＤＣＭ層
を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成
物を精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．０／３２
２．０（ＭＨ＋）、０．３６３分。
【０２５９】
[実施例４、５および６]
４−（２−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリ
ジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド、（Ｓ）−４−（２−アミ
ノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル
）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドおよび（Ｒ）−４−（２−アミノ−５−（
１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベ
ンジル−２−フルオロベンズアミドの合成
【０２６０】
【化３５】
2018076287.tif 000041
ステップ１．  ４，５−ジヒドロチオフェン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
−７５〜−６５℃の新たに調製したＬＤＡ（４０ｍＬのＴＨＦ中１０．５ｍｍｏｌ）に
、ジヒドロチオフェン−３−（２Ｈ）−オン／ＴＨＦ溶液（１．０２ｇ／２ｍＬのＴＨＦ
、１０ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下添加し、次いで、得られた反応混合物を−７５℃で
３時間撹拌し、続いてＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオ
ロ−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド／ＴＨＦ（４．１２ｇ
、５ｍＬのＴＨＦ中１０．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加し、次いで反応混合物
を−７５℃で少なくとも１時間撹拌し、次いで温度を終夜室温まで徐々に加温した。反応
混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／５０ｍＬ）間で分配した；エ
ーテル層を水（２×５０ｍＬ）、３Ｍ酢酸ナトリウムのｐＨ４．８の緩衝液（２×５０ｍ
Ｌ）、３Ｍ  ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮して、褐色油状物を粗生成物（２．０５ｇ）として得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
（０〜１５％）の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより
さらに精製して、所望の生成物（０．９ｇ、収率３８．５％）を無色油状物として得た。
【０２６１】
ステップ２．  ５−（４，５−ジヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−２−アミン
バイアルに、全ての試薬：４，５−ジヒドロチオフェン−３−イルトリフルオロメタン
スルホネート（９００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．６９ｇ、７．
６９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．４５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐ
ｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３１４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１６ｍ
Ｌ）を入れ、混合物をアルゴンでパージし、次いで密封し、外部油浴により９０℃で終夜
加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物中の沈殿物を濾過により除去し、濾
液を減圧下で濃縮して、黒色残留物を粗生成物として得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０
ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、２つの層の間のスラグを濾過により除去した
。ＥｔＯＡｃ層を収集し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）でストリッピングし、水層を合
わせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でスクラビングし、ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬの水中３ｇ
）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、得られたＥｔＯＡｃ抽出物を合
わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望の生
成物を薄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９．０（ＭＨ＋）、０．４１、０
．４３分（位置異性体について）。
【０２６２】
ステップ３．  ５−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−２−アミン
５−（４，５−ジヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０．７８ｇ、
４．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、これにＰｄ−Ｃ（Ｄｅｇｇｕｓ
ｓａ、１０％、０．２３３ｇ）を添加し、混合物をＨ２バルーン下で終夜撹拌した。ＬＣ
ＭＳによると反応は完了していなかった。Ｐｄ−Ｃ触媒を、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して
濾過することにより除去し、濾液に新たなＰｄ−Ｃ触媒（０．２４ｇ）を添加し、混合物
を、同じ条件下、Ｈ２バルーン下でさらに６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパ
ッドに通して濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、５−（テトラヒドロチオフェン−３−イ
ル）ピリジン−２−アミン（０．６６１ｇ、８４％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）：１８１．２（ＭＨ＋）、０．３９分。
【０２６３】
ステップ４．  ３−（６−アミノピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−
ジオキシド
５−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０．３３ｇ、１．
８３１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、これにｍＣＰＢＡ（７０％、０
．９０３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、反応混合物
を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ／２０ｍＬ）間で
分配し、ＥｔＯＡｃ層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別し、真空中で濃縮して、３−（６−アミノピリジン−
３−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドを薄褐色油状物（９６ｍｇ、２５
％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７．１（ＭＨ＋）、０．２１分。
【０２６４】
ステップ５．  ３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフ
ェン１，１−ジオキシド
３−（６−アミノピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（
９６ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷
却し、これにＮＢＳ（８０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で４０分
間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（３
０ｍＬ／２０ｍＬ）間で分配し、ＥｔＯＡｃ層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライ
ン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別し、真空中で濃縮して、３−
（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキ
シドを薄褐色油状物（５０ｍｇ、収率３８％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３
．０／２９１．０（ＭＨ＋）、０．２９分。
【０２６５】
ステップ６．  ４−（２−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−
３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
マイクロ波反応器に、３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒド
ロチオフェン１，１−ジオキシド（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルカ
ルバモイル）−３−フルオロフェニルボロン酸（９４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、２Ｍ
Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３４ｍＬ）を入れ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物
（１４ｍｇ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）をマイクロ波バイアル内に入れ、混合物をアルゴン
でパージし、密封し、１０５℃で２０分間加熱した。反応混合物のＤＭＥ層を収集し、減
圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に再溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を１Ｎ  Ｈ
Ｃｌ（４×１ｍＬ）でストリッピングし、水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）でス
クラビングし、次いで減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ
／１ｍＬ）間で分配し、ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×１ｍＬ）、ブライン
（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をアセトニトリル／水
（６ｍＬ／６ｍＬ）に再溶解し、凍結し、凍結乾燥して、ラセミ４−（２−アミノ−５−
（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−
ベンジル−２−フルオロベンズアミドを薄黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４
４０．２（ＭＨ＋）、０．６０分；1H NMR (CD3OD) δppm 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7
.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.44 (m, 6H), 7.22 - 7
.30 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.55 - 3.70 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 13.3, 7.0 Hz, 1H),
3.33 - 3.39 (m, 1H), 3.08 - 3.25 (m, 2H), 2.53 (ddd, J = 13.1, 7.4, 5.7 Hz, 1H)
, 2.18 - 2.40 (m, 1H).ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ５ｍｉｃ  
ＯＪカラム、４．６×１００（ｍｍ）、５ｍＬ／分、ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ＝５０％
）によりさらに分割して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラ
ヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベン
ズアミド（Ｒｔ＝１．７分）および（Ｒ）−４−（２−アミノ−５−（１，１−ジオキシ
ドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フル
オロベンズアミド（Ｒｔ＝２．２２分）を得た。絶対立体化学を任意で割り当てた。
【０２６６】
[実施例７]
４−（２−アミノ−５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−
イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０２６７】
【化３６】
2018076287.tif 000042
ステップ１．  （Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピロリジン−１，２
−ジカルボキシレート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒド
ロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液を
０℃に冷却し、次いで２０分間かけてデス−マーチンペルヨージナン（１７．２９ｇ、４
０．８ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。反応物を１時間０℃に維持し、次いで冷浴を取り
外した。室温でさらに３時間後、反応物を、３００ｍＬの１：１  飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶
液：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。反応物を室温で終夜激しく撹拌し、次いで層を
分離した。有機物を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中でスラリー化し、次いでＣｅｌｉｔｅ越
しに濾過した。有機物を濃縮した。粗油状物を、粒状固体からの直接濾過によりさらに精
製して、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピロリジン−１，２−ジカ
ルボキシレート（８．５３ｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．３（
ＭＨ＋）、０．４２分。
【０２６８】
ステップ２．  １−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホ
ニル）オキシ）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピロリジ
ン−１，２−ジカルボキシレート（２．９ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に
冷却し、次いでＴＨＦ中１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（１４．３１ｍＬ、１４．３１ｍｍｏｌ
）で処理した。反応物を１時間−７８℃に維持し、次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（
５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメ
チル）スルホニル）メタンスルホンアミド（５．６２ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）の溶液で
処理した。反応物を１時間−７８℃に維持し、次いで−３０℃の冷却装置に終夜入れてお
いた。完了時に、反応物を水でクエンチし、エーテルで希釈した。有機物を１Ｎ  ＮａＯ
Ｈ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物
をクロロホルム（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に３０分間冷却した。得られたスラリーを総
容量約８ｍＬにまで濃縮し、次いで粘性物質を濾過し、濃縮して、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ
−ブチル２−メチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピロ
ール−１，２（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレート（４．４ｇ、収率９８％）を得た。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．４（ＭＨ＋）、０．６４分。
【０２６９】
ステップ３．  （Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−アミノピリジン−３
−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ
，５Ｈ）−ジカルボキシレート（１．５５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（
１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３９ｇ、０．２１ｍｍｏ
ｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．３６ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に１
０分間マイクロ波加熱した。次いで、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２５ｍ
Ｌ）で希釈した。層を分離し、有機物を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー［０
〜８％メタノール／ＤＣＭの溶離液］により精製して、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２
−メチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ，５Ｈ
）−ジカルボキシレート（０．９５５ｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３
２０．４（ＭＨ＋）、０．５０分。
【０２７０】
ステップ４．  （２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−アミノピリ
ジン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレート
（０．９５５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１８３ｇ、０
．１７２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで水素雰囲気下に３時間維持した。次いで、完了時に
、反応物をＣｅｌｉｔｅのパッド越しに濾過し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒ
ｔ−ブチル２−メチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカ
ルボキシレート（０．９５ｇ．収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．５（
ＭＨ＋）、０．５２分。
【０２７１】
ステップ５．  （２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル
）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
２−メチルＴＨＦ（１８ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２５
０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）
を添加した。１５分後、反応物を、水（６０μＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（６０μＬ）
および水（６０μＬ）の逐次添加によりクエンチした。混合物を５分間激しく撹拌し、次
いで２−メチルＴＨＦですすぎながらＣｅｌｉｔｅ越しに濾過した。有機物を濃縮して、
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（ヒド
ロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、収率１００％）を得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４．１（ＭＨ＋）、０．４９分。
【０２７２】
ステップ６．  （２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−ブロモピリジ
ン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジ
ン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３０
ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（１４７ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）で処
理した。１０分後、反応が完了した。反応物を、１０ｍＬの１：１  飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液：飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で処理し、混合物を１０分間激しく撹拌した。混合物を
酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−
５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキ
シレート（２９０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２．１／３７
４．０（ＭＨ＋）、０．５５分。
【０２７３】
ステップ７．  ４−（２−アミノ−５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピ
ロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル
）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
スキーム１０のステップ５に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミ
ノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カル
ボキシレートおよび（Ｓ）−（４−（（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル
）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イ
ル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをＴＦＡ塩（３０ｍ
ｇ、収率３５％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５．３、５８７．３（ＭＨ＋）
、０．７４分。次いで、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−（４
−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−
３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−
１−カルボキシレート−ＴＦＡの溶液をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．０ｍＬ
）で処理した。３０分後、反応物を濃縮し、次いで逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４
−（２−アミノ−５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イ
ル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル）−２−フルオロベンズアミドをビス−ＴＦＡ塩（１５．０ｍｇ、収率５４％）
として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．２、４８７．２（ＭＨ＋）、０．５１分；1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.59 (dd, J = 4.50, 7.24 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 4H
), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.24 -7.16 (m, 1H), 5.15 - 5.05 (m,
1H), 3.87 - 3.71 (m, 5H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 2.41 (td, J
= 6.46, 12.91 Hz, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.29 - 1.16 (m, 1H).
【０２７４】
[実施例８]
４−（２−アミノ−５−（（７Ｒ，８ａＳ）−４−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［
２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−
１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合
成
【０２７５】
【化３７】
2018076287.tif 000043
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキ
シメチル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（４５ｍｇ、０．
０６３ｍｍｏｌ）（実施例７を参照）およびクロロ酢酸（７．２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５５μＬ、
０．３１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１時間室温に維持した。次いで、反応混合物
をＮａＨ（１５．２ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）で直接処理した。１５分後、反応物を水
（２ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機物をブ
ラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いで逆相分取ＨＰＬＣによ
り精製して、４−（２−アミノ−５−（（７Ｒ，８ａＳ）−４−オキソヘキサヒドロ−１
Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ
−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベン
ズアミド（１３．０ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２、５２
７．２（ＭＨ＋）、０．５９分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61 (dd, J = 4.30,
7.04 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3
H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (
m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.39 - 3.
29 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 1.67 (q, J = 11.48 Hz, 1H).
【０２７６】
[実施例９]
４−（２−アミノ−５−（（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−
ｃ］オキサゾール−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０２７７】
【化３８】
2018076287.tif 000044
アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（
ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（２０ｍ
ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）（実施例７）およびＤＩＥＡ（７２μＬ、０．４１２ｍｍｏｌ
）の溶液を、カルボニルジイミダゾール（８．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）で処理した
。１時間後、出発物質は完全に消費された。反応混合物を１．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１
．０ｍＬ）でクエンチし、混合物を５分間激しく撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希
釈した。有機物をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗
物質を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−アミノ−５−（（６Ｒ，７ａＳ）−
３−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イル）ピリジン−３−
イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フ
ルオロベンズアミド（２．０ｍｇ、収率７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．３
、５１３．３（ＭＨ＋）、０．６１分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.92 - 7.84 (m
, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1
H), 5.19 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 3.52, 9.00 Hz,
1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 2.41 (td, J
= 5.72, 11.64 Hz, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H).
【０２７８】
[実施例１０]
４−（２−アミノ−５−（（６Ｒ，７ａＳ）−３−イミノヘキサヒドロピロロ［１，２−
ｃ］オキサゾール−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０２７９】
【化３９】
2018076287.tif 000045
エタノール（０．７５ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒ
ドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（
３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（１２．５
ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）（実施例７）および炭酸セシウム（３３．６ｍｇ、０．１０
３ｍｍｏｌ）の室温混合物を、臭化シアン（６．２μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）で処理し
た。１時間後、反応物を水（１．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）中に抽出し
た。有機物をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆
相分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−アミノ−５−（（６Ｒ，７ａＳ）−３−イミ
ノヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イル）ピリジン−３−イル）−
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベ
ンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０．１、５１２．１（ＭＨ＋）、０．５２
分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.63 - 8.54 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.80
(t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m,
1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 3.88 - 3.70
(m, 4H), 3.32 (s, 1H), 2.41- 2.31 (m, 1H), 2.02 -1.89 (m, 1H).
【０２８０】
[実施例１１]
４−（２−アミノ−５−（（６Ｒ，７ａＳ）−３−チオキソヘキサヒドロピロロ［１，２
−ｃ］オキサゾール−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
【０２８１】
【化４０】
2018076287.tif 000046
アセトニトリル（０．７５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ
ｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル
）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０６
３ｍｍｏｌ）（実施例７を参照）の溶液に、ＤＩＥＡ（４２μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）
およびチオカルボニルジイミダゾール（１５．６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した
。２時間後、反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、混合チオカルバメ
ート副産物の分解を行うために激しく撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ
）で希釈し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−アミノ−５
−（（６Ｒ，７ａＳ）−３−チオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−
６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（３．２ｍｇ、収率１１％）を得た。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７．３、５２９．３（ＭＨ＋）、０．６７分；1H NMR (400 MHz, C
D3OD)δ ppm 8.64 (dd, J = 3.91, 7.04 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 7.83 - 
7.77 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 5H), 7.30 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 5.1
5 - 5.07 (m, 2H), 4.73 - 4.69 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 3H), 3.85 - 3.65 (m, 8H),
2.38 (td, J = 5.58, 11.54 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H).
【０２８２】
５−モルホリノ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０２８３】
【化４１】
2018076287.tif 000047
ステップ１．  エチル（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバメート
５−ブロモピリジン−３−アミン（２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）
に溶解し、ピリジン（２８．０ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチ
ル（１１．４４ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１．５時間
撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。２つの相を分離し、有機相を１０％ＣｕＳＯ
４溶液（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルとすり混ぜ、濾過し、乾燥さ
せて、エチル（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバメート（２１．５８ｇ、７６％）
を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７．０（ＭＨ＋）、０．５８分；1H N
MR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.62 - 8.15 (m, 3 H) 7.00 (br. s., 1 H) 4.27 (q, J=7
.0 Hz, 2 H) 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3 H).
【０２８４】
ステップ２．  エチル（５−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）カルバメート
濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ、１１２６ｍｍｏｌ）および発煙ＨＮＯ３（４０ｍＬ、８９５
ｍｍｏｌ）の混合物に、エチル（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバメート（２１．
５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。０℃で５分間撹拌した後、混合物を室
温で終夜撹拌し、氷水上に注いだ。析出物（crash out）が形成され、これを濾別し、水
で十分に洗浄し、乾燥させた。このようにして、エチル（５−ブロモ−２−ニトロピリジ
ン−３−イル）カルバメート（２１．２６ｇ、８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）：２９０．１（ＭＨ＋）、０．７６分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.6
3 (br. s., 1 H) 9.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 4.32 (q, J=7.3 H
z, 3 H) 1.68 (br. s., 2 H) 1.38 (t, J=7.0 Hz, 4 H).
【０２８５】
ステップ３．  ５−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン
エチル（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバメート（８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴で５℃まで冷却した。冷１Ｍ  ＫＯＨ（１
３０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を、５℃未満に維持しながら滴下添加した。反応混合物を室
温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。濃縮すると、析出物が形成され、これを濾別し、水
で洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（５．０２ｇ、８
３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．１（ＭＨ＋）、０．４６分；1H NMR (400 
MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.03 (br. s.,
2 H).
【０２８６】
ステップ４．  ５−モルホリノ−２−ニトロピリジン−３−アミン
５−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（２．３２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をモ
ルホリン（５ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、溶液を１４０℃で１時間加熱した
。反応混合物を室温に冷却し、固体析出物を水とすり混ぜ、濾過した。得られた固体を水
、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、５−モルホリノ−２−ニトロピリジン−３−アミン（
２．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、８４％）を明黄色粉末として得た。前ステップの結果によ
っては、この固体が前ステップからのエトキシ誘導体を依然として含有する可能性がある
が、２つの化合物はシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ａｎａｌｏｇｉｘ、２
分間はヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ、１５分までに１００％ＥｔＯＡｃにし、次いで２０
分まで１００％ＥｔＯＡｃ）によって分離することができる。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２
５．１（ＭＨ＋）、０．４３分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.54 (s, 1 H) 8.57
(d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=2
.3 Hz, 1 H) 6.00 (br. s., 1 H) 3.93 - 3.83 (m, 7 H) 3.83 - 3.74 (m, 3 H) 3.63 - 
3.55 (m, 3 H) 3.51 - 3.43 (m, 3 H) 3.41- 3.31 (m, 4 H).
【０２８７】
ステップ５．  ４−（５−ブロモ−６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン
磁気撹拌子、滴下漏斗および温度計を備えつけた三つ口丸底フラスコに、ＣｕＢｒ（６
２９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（２５ｍＬ）を入れた。溶液を−５℃に冷却し
た（氷塩浴）。固体５−モルホリノ−２−ニトロピリジン−３−アミン（９８３ｍｇ、４
．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて、温度が０℃を超えて上昇しないことを確実
にして、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３３３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）溶液を滴下
漏斗によりゆっくりと添加した。反応混合物を−５℃で１時間撹拌し、室温に加温し、さ
らに１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば反応は完了したと考えられ、混合物を０℃に
再度冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２にクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。ＥｔＯＡｃを水（×２）、ブライン（×１）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物
をＥｔＯＨと共沸させ、高真空下で乾燥させて、４−（５−ブロモ−６−ニトロピリジン
−３−イル）モルホリン（１．２１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率９６％）を薄黄色固体と
して得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．２（ＭＨ＋）、０．６５分。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ ppm 8.08 - 7.99 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 3.98 - 3.8
1 (m, 4 H) 3.45 - 3.30 (m, 4 H).
【０２８８】
ステップ６．  ３−ブロモ−５−モルホリノピリジン−２−アミン
４−（５−ブロモ−６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン（９５ｍｇ、０．３３
ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、水（３．０ｍＬ）、続いてＳｎＣｌ２（３
１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に２時間加熱し、室温に
冷却し、ＤＣＭで希釈した。２つの相を分離し、有機相を水で洗浄した。水相をＤＣＭで
逆抽出した。ｐＨを６Ｎ  ＮａＯＨで１２に調整し、混合物をＤＣＭでさらに抽出した。
有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、所望の３−ブロ
モ−５−モルホリノピリジン−２−アミン（７１．５ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）：２６０．０（ＭＨ＋）、０．３７分。
代替方法
丸底フラスコ内のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−６−ニトロピリジン
−３−イル）モルホリン（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ末（４．５４ｇ、６９
．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。固体ＮＨ４Ｃｌ（３．７１ｇ
、６９．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ添加した。不均一な反応混合物を室温で２
時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過し、濾過ケーキをメタノールおよびエタ
ノールで洗浄した。濾液を濃縮して褐色がかった固体を得、これをシリカゲル上でのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇのカラム、１５分間で０〜７０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘプタンおよび２５分まで７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモ−
５−モルホリノピリジン−２−アミン（９３６ｍｇ、５２．２％）をわずかにオフホワイ
トの固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．２（ＭＨ＋）、０．３５分；1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.40 - 7.30 (m, 1 H) 4.66 (br. 
s., 2 H) 3.91- 3.74 (m, 4 H) 3.07 - 2.90 (m, 4 H).
【０２８９】
ステップ７．  ５−モルホリノ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
３−ブロモ−５−モルホリノピリジン−２−アミン（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、
ビス（ピナコラト）ジボロン（７０．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１
．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（５．９ｍｇ、０．
０２１ｍｍｏｌ）を、圧力容器内の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解した。混合
物をＮ２で５分間スパージし、二酢酸パラジウム（３．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を１１０℃に１６時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し
た。ＳｙｌｉａＢｏｎｄＤＭＴを添加し、混合物を１時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅパッド越
しに濾過し、濃縮して、所望の５−モルホリノ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを含有する２１．３ｍ
ｇの固体を得た。この固体をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４．０（ＭＨ＋）、０．３３分（ボロン酸について）。
【０２９０】
３−ブロモ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）ピラジン−２−アミンおよび３−ブロモ−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミンの合成
【０２９１】
【化４２】
2018076287.tif 000048
ステップ１．  ２−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメ
タンスルホネート
ＴＨＦ（８．７６ｍＬ）中の２−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（
２ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１８．４０ｍＬ、１８．４０ｍｍ
ｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いでＴ
ＨＦ（１７ｍＬ）中のＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオ
ロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（７．２２ｇ、１
８．４０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室
温まで加温し、終夜撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。飽和ＮａＨＣＯ３でク
エンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブライン
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン中３
０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の化合物（
４．２ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。
【０２９２】
ステップ２．  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ピラジン−２−アミン
ジオキサン（１６．４２ｍＬ）中の５−ブロモピラジン−２−アミン（１ｇ、５．７５
ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．９２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）およびＰ
ｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４６９ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液
に、脱気直後、酢酸カリウム（１．６９２ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混
合物をマイクロ波中１２０℃で２０分間加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈し、反応混合物をＣ
ｅｌｉｔｅに通して濾過した。濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップ
に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０（ボロン酸についてのＭＨ＋）、０．１２分。
【０２９３】
ステップ３．  ５−（２−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジ
ン−２−アミン
ＤＭＥ（９．８２ｍＬ）中の２−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
トリフルオロメタンスルホネート（０．６３７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミ
ン（０．９１４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付
加物（０．２３５ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３．２７ｍ
Ｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃、１０分間）
。酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。次いで、所望の化合物を
１Ｎ  ＨＣｌ水層に抽出し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、生成
物をＥｔＯＡｃ層に抽出した。ＥｔＯＡｃ有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
た。濾過し、濃縮して、２５０ｍｇの所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２
．２（ＭＨ＋）、０．４０分。
【０２９４】
ステップ４．  ５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピラジン−２−アミン
ＭｅＯＨ（１３．１００ｍＬ）中の５−（２−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピラジン−２−アミン（２５０ｍｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ
ｄ／Ｃ（２７８ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２気流により１０分間
脱気した。Ｈ２ガスによりフラッシュした後、水素バルーンを備えつけた。反応混合物を
２５時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した後、揮発性物質を除去して粗生成物を
得、これを、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して、１８０ｍｇのジアステレオマーを得た。次いで、キラル分離（Ｃｈｉｒａ
ｌＰａｋ  ５ｍｉｃ  ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、５ｍＬ／分、ＥｔＯＨ＋０
．１％ＤＥＡ＝１５％）により、４０ｍｇの５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン（Ｒｔ＝１．３２分；ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）：１９４．２（ＭＨ＋）、０．４４分）を収率２２％で、および３０ｍｇの所望
の５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン
−２−アミン（Ｒｔ＝１．８３分；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４．２（ＭＨ＋）、０．４
４分）を収率１６％で得た。
【０２９５】
ステップ５．  ３−ブロモ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）ピラジン−２−アミンおよび３−ブロモ−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−
メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＮＢＳ（３５．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で
１５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出
した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、濃縮して、４７ｍｇの３−ブロモ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミンを得、これをそのまま使用した。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）：２７４（ＭＨ＋）、０．６４分。５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミンに関して、上記の方法に従い
、３−ブロモ−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピラジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４（ＭＨ＋）、０．６５分
。生成物の絶対立体化学を任意で割り当てた。
【０２９６】
３−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン−２−アミンの合成
【０２９７】
【化４３】
2018076287.tif 000049
ステップ１．  ５−シクロプロピルピラジン−２−アミン
マイクロ波バイアルに、５−ブロモピラジン−２−アミン（４００ｍｇ．２．３ｍｍｏ
ｌ）、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン（１．１６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＫＯｔ−Ｂｕ（ｔ−ＢｕＯＨ中１Ｍ、９．２ｍＬ
）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）を入れ、混合物をアルゴ
ンでパージし、続いてパラジウムテトラキス（２６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し
、最終のアルゴンパージを行い、次いで混合物を密封し、マイクロ波反応器により１５０
℃で２０分間加熱した。反応混合物に第２分量のパラジウムテトラキス（２６６ｍｇ）を
添加し、反応物をマイクロ波反応器により１６０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＣ
ｅｌｉｔｅの薄層に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）とす
り混ぜ、沈殿物を遠心分離および濾過により除去した。ＥｔＯＡｃの上澄み液をＴＦＡ水
溶液（３×３ｍＬ、ＴＦＡ／水−１ｍＬ／１０ｍＬ）で逆抽出した。ＴＦＡ溶液を合わせ
、アセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、凍結し、凍結乾燥して、５−シクロプロピルピ
ラジン−２−アミンを黄色粉末で得た。凍結乾燥後の生成物をバイアルに移し、飽和Ｎａ
２ＣＯ３（３ｍＬ）でｐＨ＞１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（４×６ｍＬ）で抽出し、Ｅ
ｔＯＡｃ抽出物を合わせ、濃縮し、高真空下でさらに乾燥させて、最終の５−シクロプロ
ピルピラジン−２−アミン遊離塩基を得た（７９ｍｇ、収率２５．４％）。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）：１３６．１（ＭＨ＋）、０．３０分。1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.29 (d, J = 1.2
Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.00 - 2.08 (m, 1H), 0.94 - 1.00 (m, 2H), 0.
87 - 0.93 (m, 2H).
【０２９８】
ステップ２．  ３−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン−２−アミン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−シクロプロピルピラジン−２−アミン（７９ｍｇ
、０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、反応の進行をＬＣＭＳにより綿密にモ
ニターしながら、１時間かけてＮＢＳ（１４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を徐々に添加す
ることで処理した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）とすり混ぜ
、ＥｔＯＡｃの上澄み液を遠心分離により分離し、合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨ（３×１ｍＬ
）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濃縮して、粗製の褐色残留物
を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜３０％）の勾配で溶出するシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、３−ブロモ−５−シク
ロプロピルピラジン−２−アミンを無色固体（３８．２ｍｇ、収率３８．５％）で得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４．０／２１６．０（ＭＨ＋）、０．６４分。
【０２９９】
３’−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−６−アミンの合成
【０３００】
【化４４】
2018076287.tif 000050
ステップ１．  ３’−メチル−３，４’−ビピリジン−６−アミン
ＤＭＥ（４５．４ｍＬ）中の（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−３−
メチルピリジン（１．７３９ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−
ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．７４２ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（
１５．１５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で５分間パージした。密封ガラスボンベ内の反
応混合物を１２０℃に終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層をブ
ライン、水で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、
粗生成物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘ
プタン）により精製して、３’−メチル−３，４’−ビピリジン−６−アミン（２５５ｍ
ｇ、１．３７７ｍｍｏｌ、収率１５．１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．３
（ＭＨ＋）、０．４７分
【０３０１】
ステップ２．  ５−ブロモ−３’−メチル−３，４’−ビピリジン−６−アミン
ＤＣＭ（４４９９μＬ）中の３’−メチル−３，４’−ビピリジン−６−アミン（２５
０ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＢＳ（２６４ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ
）を２回に分けて添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をヘプタンで処理し、
固体を濾過して、５−ブロモ−３’−メチル−３，４’−ビピリジン−６−アミン（３５
０ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ、収率９８％）を褐色固体として得、精製することなく次の
ステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４．４／２６６．４（ＭＨ
＋）、０．３２分；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.51 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.1 
Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 5.1
Hz, 1 H), 5.06 (br. s., 2 H), 2.32 (s, 3 H).
【０３０２】
ステップ３．  ３’−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−アミン
１，４−ジオキサン（９４７μＬ）中の５−ブロモ−３’−メチル−３，４’−ビピリ
ジン−６−アミン（１００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビスピンＢ（２８８
ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１８６ｍｇ、１．８９３ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を窒素で３分間パージし、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２
付加物（３０．９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１
２０℃に１０分間加熱し、所望の生成物の形成が確認された。依然として若干の出発物質
が残っており、１２０℃で１０分間マイクロ波に再度供した。反応混合物をフィルターに
通して濾過し、ジオキサン（０．７ｍＬ）ですすぎ、濾液溶液を精製することなく次のス
テップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０．１（ボロン酸についての
ＭＨ＋）、０．２２分。
【０３０３】
１−（４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタ
ノンの合成
【０３０４】
【化４５】
2018076287.tif 000051
氷浴中のＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−
２−アミン（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．１３６ｍＬ、０．７７
８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０１７ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を氷浴中で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。ＤＣＭ
層を分離し、ブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次
のステップに進む。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．１／３０１．１（ＭＨ＋）、０．５０
８分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81-7.69 (m, 2 H), 7.62-7.45 (m, 2 H), 7.3
7-7.09 (m, 6 H), 6.5 (dd, J=8.61, 2.35 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J=13.50, 2.15 Hz, 1 H
), 5.17-5.01 (m, 1 H), 4.55 (d, J=13.30 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=13.69 Hz, 1 H), 3.8
3-3.63 (m, 2 H), 2.88 (tt, J=11.84, 3.62Hz, 1 H), 2.67 (td, J=12.91, 2.35 Hz, 1 
H), 2.03 (s, 3 H), 1.96-1.79 (m, 2 H), 1.78-1.50 (m, 2 H).
【０３０５】
３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの
合成
【０３０６】
【化４６】
2018076287.tif 000052
ステップ１．  ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
マイクロ波バイアルに、５−ブロモピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．８９ｍｍ
ｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水
溶液（２Ｍ、５．７８ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（０．２３６ｇ）お
よびＤＭＥ（１５ｍＬ）を入れ、反応混合物をアルゴンで５分間パージし、密封し、マイ
クロ波反応器で１１５℃にて２０分間加熱した。反応混合物のＤＭＥ層を収集し、濃縮し
、残留物を、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーに供して、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピ
リジン−２−アミンを薄褐色固体（３８３ｍｇ、収率７６％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）：１７５．２（ＭＨ＋）、０．３４分。
【０３０７】
ステップ２．  ３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
−２−アミン
０℃の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（３８
０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３８８ｍｇ
、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温でさらに４０
分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、メタノールに再溶解し、これに固体ＬｉＯ
Ｈ（８０ｍｇ）を添加し、超音波処理し、濃縮し、残留物を水（２×５ｍＬ）とすり混ぜ
、上澄み液を廃棄した。残留物を高真空下で乾燥させ、次いでＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）
とすり混ぜ、上澄み液を収集し、合わせ、濃縮して、薄褐色残留物を粗製の３−ブロモ−
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンとして得た。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．０／２５５．０（ＭＨ＋）、０．３８分。
【０３０８】
（Ｓ）−４−（２−アミノ−４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチ
ル）ベンズアミドの合成
【０３０９】
【化４７】
2018076287.tif 000053
ステップ１．  ５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン
アセトニトリル（３５．７ｍＬ）中の４−フルオロピリジン−２−アミン（４００ｍｇ
、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６４８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を３回に分け
て０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物の完了を
示した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３でクエンチした後、３０分間撹拌した。
反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインにより洗
浄した。乾燥させ、濃縮した。粗物質をエーテルとすり混ぜ、さらに精製することなく次
のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．９（ＭＨ＋）、０．３２分。
【０３１０】
ステップ２．  ４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジ
ン−２−アミン
５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン（３６９ｍｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）
、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６０３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐ
ｆ）ＤＣＭ（１４１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（９．６６０μＬ）の反応
混合物に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３．２２０ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波
合成装置にて加熱した（１２０℃、１２分間）。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを添加
し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有
）／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２８０ｍｇの所
望の生成物を収率７５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３．１（ＭＨ＋）、０．３５
分。
【０３１１】
ステップ３．  ３−ブロモ−４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）ピリジン−２−アミン
アセトニトリル（７．８０５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＮＢＳ（１４２ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を３回に分けて０℃で添加した。反応混合
物を０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物の完了を示した。飽和Ｎａ２ＳＯ３お
よびＮａＨＣＯ３でクエンチした後、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回
抽出した。固体を濾別した。固体は所望の生成物ではなかった。ＥｔＯＡｃ層を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、水およびブラインにより洗浄した。乾燥させ、濃縮した。粗物質を、０〜１０
０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラ
フィーで精製して、３０ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．１（
ＭＨ＋）、０．４６分。
【０３１２】
（＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）シク
ロペンタノール、（＋／−）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン
−２−イル）シクロペンタノールおよび（＋／−）−３−ブロモ−５−（（１Ｒ，３Ｒ）
−３−メトキシシクロペンチル）ピラジン−２−アミンの合成
【０３１３】
【化４８】
2018076287.tif 000054
ステップ１．  ３−ブロモシクロペンタ−２−エノン
ベンゼン（５１０ｍＬ）中のＰＰｈ３（４４．１ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ
２（８．６７ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加すると、溶液が黄色懸濁液に変化
し、次いでＴＥＡ（２３．４４ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物に
、ベンゼン（１００ｍＬ）中のシクロペンタン−１，３−ジオン（１５ｇ、１５３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。エーテル２００ｍＬを添加し、次い
で反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで処理し、固体を濾過し、も
う１回繰り返した。粗生成物を次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：１６０．９（ＭＨ＋）、０．３５分。
【０３１４】
ステップ２．  ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）シクロペンタ−２−エノン
ジオキサン（１６１ｍＬ）中の３−ブロモシクロペンタ−２−エノン（１３ｇ、８１ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、Ｂ２（ＰＩＮ）２（４１．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２
（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（２．９５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
Ｎ２バブリングにより１５分間脱気した。次いで、ＫＯＡｃ（２３．７７ｇ、２４２ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で終夜加熱した。冷却した後、反応混合物をフリ
ットガラスフィルターに通して濾別し、ジオキサン（１６０ｍＬ）ですすぎ、濾液を真空
中で濃縮して、粗製の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）シクロペンタ−２−エノンを得、これを精製することなく次のステップ
に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６．９（ＭＨ＋）、０．１７分。
【０３１５】
ステップ３．  ３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロペンタ−２−エノン
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シ
クロペンタ−２−エノン（２．９９ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）（前のステップからの濾液
）に、２−アミノ−５ブロモピラジン（２．５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（
ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．１７３ｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．
６１ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）および水（１７．９６ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００
℃の油浴にて終夜撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。次いで、反応混合物をＥｔＯ
Ａｃにより抽出した。次いで、有機物を、３Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を用いて２回、水５
０ｍＬを用いて１回洗浄し、次いで水性物をＮａＯＨによりｐＨ＝８に中和し、次いで反
応混合物をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（７：３）により３回抽出し、有機物を乾燥させ、濃縮し
、そのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６．１（ＭＨ＋）、０．３２分。
【０３１６】
ステップ４．  Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−オキソシクロペンタ−１−エ
ン−１−イル）ピラジン−２−イル）カルバメート
ＤＣＭ（９．５ｍＬ）中の３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロペンタ−２−
エノン（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１９８８μｌ、８．５
６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５２３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物は
暗色溶液であり、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュ
クロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピラジン−２
−イル）カルバメートを収率４７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．２（ＭＨ＋）
０．９６分。1H NMR (400MHz CDCl3) δ ppm 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.72 (d, J =
1.2 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 3.15 (td, J = 2.3, 4.7 Hz, 2 H), 2.64 (td, J = 2.4
,5.0 Hz, 2 H), 1.45 - 1.37 (m, 18H).
【０３１７】
ステップ５．  （＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−オキソシクロペ
ンチル）ピラジン−２−イル）カルバメート
メタノール中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−オキソシクロペンタ−１−
エン−１−イル）ピラジン−２−イル）カルバメート（６００ｍｇ、１．５９８ｍｍｏｌ
）をＮ２により１０分間パージし、Ｐｄ／Ｃ（１７０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加
し、反応混合物をＮ２によりさらに５分間パージし、次いで反応混合物に水素バルーンを
装填し、室温で２時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮し、粗物質を
精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．
１（ＭＨ＋）、０．８３分。
【０３１８】
ステップ６．  （＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３
−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）カルバメートおよび（＋／−）−Ｎ
，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）
ピラジン−２−イル）カルバメート
（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−オキソシクロペンチル）ピラ
ジン−２−イル）カルバメート（６００ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）をメタノール（５２
９９μｌ）に溶解し、次いでＮａＢＨ４（９０ｍｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を添加し、反
応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、次いで反応混合物を濃縮し
てメタノールを除去した。ＥｔＯＡｃにより抽出し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水
およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た
。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−
２−イル）カルバメート（２４．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０．１（ＭＨ
＋）、０．８６分。1H NMR (400MHz ,CDCl3)δ ppm 8.50 - 8.43 (m, 1 H), 8.43 - 8.33
(m, 1 H), 4.40 (br. s., 1 H), 3.58 - 3.45 (m, 1 H), 2.36 - 2.17 (m, 2 H), 2.02 
- 1.75 (m, 5 H), 1.50 - 1.39 (m, 18 H).（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）カルバ
メート（４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．１（ＭＨ＋）、０．８５分。1H N
MR (400MHz ,CDCl3) δ ppm 8.43 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.36 - 8.32 (m, 1 H), 4.59 
(d, J = 2.7 Hz, 1 H), 3.69 - 3.57 (m, 1 H), 2.37 - 2.13 (m, 2 H), 2.13 - 2.01 (m
, 2 H), 1.93 - 1.68 (m, 2 H), 1.49 - 1.39 (m, 18 H).
【０３１９】
ステップ７．  （＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−
２−イル）シクロペンタノール
ＤＣＭ（４６１μｌ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３
−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０９
２ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（９２２μｌ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温
で終夜撹拌し、濃縮乾固して、ＨＣｌ塩を得た。粗生成物を精製することなく次のステッ
プの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８０．１（ＭＨ＋）、０．２２分。
（＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロペンタノー
ル（１５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、次いでＮＢ
Ｓ（１６．３９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌
し、水を添加し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機物を乾燥させ、濃縮
し、粗物質を次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．１／
２６０．２（ＭＨ＋）、０．４５分。上記の方法に従い、（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル（５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−
イル）カルバメートを使用して、（＋／−）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−６−
ブロモピラジン−２−イル）シクロペンタノールを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．
１／２６０．１（ＭＨ＋）、０．５０分。
【０３２０】
ステップ８．  Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−メトキシシクロペンチル）ピ
ラジン−２−イル）カルバメート
ＭｅＩ（２．６３５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ヒドロキシ
シクロペンチル）ピラジン−２−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）
のジアステレオマー混合物の溶液に、酸化銀（３０５ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）を添加
し、反応混合物を反応バイアル内に入れて蓋をし、室温で終夜撹拌した。１０当量の酸化
銀および２ｍＬのＭｅＩを添加し、反応混合物を室温でもう１日撹拌した。反応混合物を
Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよびメタノールで洗浄した。濾液を濃
縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキ
シシクロペンチル）ピラジン−２−イル）カルバメート（２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）：３９４．１（ＭＨ＋）、１．０６分。
【０３２１】
[実施例１２]
（＋／−）−４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル
）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成
【０３２２】
【化４９】
2018076287.tif 000055
ステップ１．  ３−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホ
ネート
シクロヘキサン−１，３−ジオン（８ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラ
スコに秤量し、ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）を添加し、その結果、Ｎ２下で０℃の透明無
色スラリーが得られた。炭酸ナトリウム（８．３２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液
を１５分間撹拌した。ＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解させたトリフルオロメタンスルホン酸無
水物（１３．２６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を、ビス−トリフレート形成の回避のために内部
温度を１．９℃未満に保ちながら、１．２時間かけて滴下添加した。混合物を０℃で４５
分間撹拌し、次いで２０分間で１０℃まで加温した。フリットガラス漏斗に通して濾過し
てＮａ２ＣＯ３を取り除き、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。有機層を分離し、ブラインで
洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、９．１８ｇ
の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．１（ＭＨ＋）、０．８１分。
【０３２３】
ステップ２．  ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）シクロヘキサ−２−エノン
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２
−ジオキサボロラン）（１９．０９ｇ、７５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１．０７
ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の混合物に、３−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフ
ルオロメタンスルホネート（９．１８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４４．６ｍ
Ｌ）中の溶液として添加した。アルゴンを通して１５分間バブリングさせ、次いでＰｄ（
ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（０．８２４ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合
物全体を１００℃で終夜加熱した。溶液をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、全ての溶媒を蒸
発させた。高真空下で乾燥させて、定量的な生成物を得、これをそのまま使用した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４１（ボロン酸についてのＭＨ＋）、０．４３分。
【０３２４】
ステップ３．  ３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シ
クロヘキサ−２−エノン（４．１ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）を秤量した５００ｍＬのグラ
ス内に、５−ブロモピリジン−２−アミン（４．１５ｇ、２４．００ｍｍｏｌ）をジオキ
サン（６９．２ｍＬ）中の溶液として添加し、続いて飽和Ｎａ２ＣＯ３（２３．０８ｍＬ
）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１．３５０ｇ、１．８４６ｍｍｏｌ）を添加
した。次いで、Ａｒを通して１５分間バブリングさせることにより、混合物全体を脱気し
、終夜還流させた。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、３０分間撹拌した。有機物を分離し、
水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
濃縮した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、２ｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：１９０（ＭＨ＋）、０．４２分。
【０３２５】
ステップ４．  ３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノール
エタノール（２６４３μＬ）中の３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサ
−２−エノン（１５０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化セリウム（ＩＩＩ）（
２９３ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。全ての物質が溶解するまで、反応
混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナト
リウム（４５．０ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温
まで加温したら２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、気泡がはっきりと出現し、
次いで消失するまで２ｍＬの水をゆっくりと添加し、３０分間撹拌し続けた。次いで、硫
酸ナトリウムを添加し、３０分間撹拌した。濾過し、高真空下で乾燥させて、１４９ｍｇ
の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．１（ＭＨ＋）、０．４６分。
【０３２６】
ステップ５．  ５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ
−１−エン−１−イル）ピラジン−２−アミン
０℃のＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサ
−２−エノール（１４９ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロ
ジメチルシラン（２９４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（２１２ｍ
ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ
３でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜１００％のＥ
ｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２３８ｍｇの
粗生成物を得、これをそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．９（ＭＨ＋）、
１．０４分。
【０３２７】
ステップ６．  ５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ）シクロヘキシル）ピラジン−２−アミン
ＭｅＯＨ（７．７９ｍＬ）中の５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−アミン（２３８ｍｇ、０．７７
９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（５０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の混合物を、
Ｈ２雰囲気下で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約６０％の変換を示した。さらなるＰｄ／
Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、さらに約４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、依然として少量の出発
物質が残っていることを示した。さらなるＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、終夜撹拌した
。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。残留物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで
溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１１０ｍｇの所望のシスラセミ体化
合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．４（ＭＨ＋）、１．０１分。
【０３２８】
ステップ７．  ３−ブロモ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）
シクロヘキシル）ピラジン−２−アミン
アセトニトリル（５．５０ｍＬ）中の５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．
３５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６６．９ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加
した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウムおよび飽和ＮａＨ
ＣＯ３でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１３８ｍｇの所望のシスラセミ体化合
物を得、これをそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（ＭＨ＋）、０．７２分
。
【０３２９】
ステップ８．  ４−（３−アミノ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミ
ド
２ｍＬのＭＷバイアル内の３−ブロモ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（６８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）
に、（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸（７２．１ｍｇ
、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（１２．８８ｍｇ、０．０１
８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．３２ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．４４ｍＬ）
を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２分間、１２０℃）。反
応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃
縮した。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）／ヘプタン
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇの粗製のシスラセミ
体化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応に持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：５３５．４（ＭＨ＋）、１．３１分。
【０３３０】
ステップ９．  ４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
６Ｎ  ＨＣｌ（０．２９ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２８５
ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド（
６１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間撹拌した。固体重炭酸ナトリウムを
添加して、反応混合物を中和した。溶媒を蒸発させ、残留物の２５％をＤＭＳＯに溶解し
、オートプレップ（auto-prep）で精製して、１５ｍｇの所望のシスラセミ体化合物をＴ
ＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．３（ＭＨ＋）、０．７４分。1H NMR (
400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.82 - 7.69 (m, 2 H) 7. 62 - 7. 45 (m, 2 H) 7.37 - 7.12
(m, 5 H) 4.52 (s, 2 H) 3.66 -3.52 (m, 1 H) 2.75 - 2.60 (m, 1 H) 2.11 - 2.01 (m,
1 H) 1.97 - 1.70 (m, 3 H) 1.52 - 1.29 (m, 3 H) 1.24 - 1.08 (m, 1 H).
【０３３１】
（＋／−）−３−ブロモ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル）ピラジ
ン−２−アミンの合成
【０３３２】
【化５０】
2018076287.tif 000056
ステップ１．  （＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−３−（５−アミノピラジン−２−イル
）シクロヘキサ−２−エノン
ＤＣＭ（３４．０ｍＬ）中の３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２
−エノン（１．３ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．５０ｇ
、２０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０８４ｇ、
０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈
し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、分離した有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜
５０％酢酸エチル）により精製して、１．３ｇの（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−３−
（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：３９０．３（ＭＨ＋）、１．０２分。
【０３３３】
ステップ２．  （＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−３−（５−アミノピラジン−２−イル
）シクロヘキサノン
ＭｅＯＨ（３３．４ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−３−（５−アミノピ
ラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン（１．３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＰ
ｄ／Ｃ（１０％）（４００ｍｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で終夜
撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで十分
に洗浄した。濾液を蒸発させて、（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−３−（５−アミノピ
ラジン−２−イル）シクロヘキサノンを得、これをさらに精製することなく次のステップ
に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．９（ＭＨ＋）、０．９７分。
【０３３４】
ステップ３．  （＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−アミノピ
ラジン−２−イル）シクロヘキサノール
（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキ
サノン（６００ｍｇ、１．５３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１７．２ｍＬ）に溶解し、次い
でＮａＢＨ４（８７ｍｇ、２．２９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分
間撹拌した。水を添加して反応をクエンチした後、反応混合物を濃縮してメタノールを除
去し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインにより洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ
−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサノール（５％の
トランス異性体を含有）を得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．２（ＭＨ＋）、０．８９分。
【０３３５】
ステップ４．  （＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ
シクロヘキシル）ピラジン−２−アミン
（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−アミノピラジン−２−
イル）シクロヘキサノール（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、酸化銀（２．０６ｇ、８
．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．２２４ｍＬ）およびヨウ化メチル（５５．６μＬ
、０．８９０ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加した後、反応混合
物を濾別した。揮発性物質を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（
ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１８４ｍｇの（＋／−）−Ｎ，Ｎ
−ジ−Ｂｏｃ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−ア
ミン（１８４ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．３（Ｍ
Ｈ＋）、１．１０分。
【０３３６】
ステップ５．  （＋／−）−３−ブロモ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘ
キシル）ピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（４．５１５ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−５−（（１Ｒ，３Ｓ
）−３−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（１８４ｍｇ、０．４５２ｍｍ
ｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４．５１５ｍＬ、１８．０６ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した後、残留物をＥ
ｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインにより洗浄し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（＋／−）−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ
シクロヘキシル）ピラジン−２−アミンを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０
８（ＭＨ＋）、０．４３分。アセトニトリル（４．００８μＬ）中の（＋／−）−５−（
（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（５４ｍｇ、０．
２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４８．７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加
した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、ＥｔＯＡ
ｃで３回抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濃縮して、７５ｍｇの（＋／−）−３−ブロモ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキ
シシクロヘキシル）ピラジン−２−アミンを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２
８６（ＭＨ＋）、０．７３分。
【０３３７】
[実施例１３]
（＋／−）−４−（３−アミノ−６−（３−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）ピラ
ジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成
【０３３８】
【化５１】
2018076287.tif 000057
ステップ１．  （＋／−）−Ｎ−（３−ブロモ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）ピバルアミド
塩化ピバロイル（７１．５μＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（９４９μＬ
）中の（＋／−）−３−ブロモ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．２８５
ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５９μＬ、１．１３９ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）混合物
に滴下添加した。赤色混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ
および飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、十分に撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ
で十分に抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）−Ｎ−（３−ブロモ−５−（３−
（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）
ピバルアミド、９７ｍｇを収率７２．４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．３（Ｍ
Ｈ＋）、１．１９分。
【０３３９】
ステップ２．  （＋／−）−Ｎ−（３−ブロモ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）ピバルアミ
ド
６Ｎ  ＨＣｌ（６８７μＬ）、ＴＨＦ（６８７μＬ）およびＭｅＯＨ（６８７μＬ）中
の（＋／−）−Ｎ−（３−ブロモ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）ピバルアミド（９７ｍｇ、０．２０６ｍｍ
ｏｌ）の混合物を、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。固体重
炭酸ナトリウムを添加して、ＨＣｌを中和した。ＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。有機層
を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７２ｍｇの
粗製の（＋／−）−Ｎ−（３−ブロモ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）ピバルアミドを収率
９８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８．６（ＭＨ＋）、０．７０分。
【０３４０】
ステップ３．  （＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−ブロモ−５−ピバルアミドピラ
ジン−２−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０２１μＬ）中の（＋／−）−Ｎ−（３−ブロモ−５−（（１
Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラ
ジン−２−イル）ピバルアミド（７２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（
５６．３μＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１８．９０μＬ
、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。さらなる
ＴＥＡ（５６．３μＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１８．
９０μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加し、６時間撹拌した。水を添加することにより、
反応の後処理をした。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮した。粗生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマ
トグラフィーで精製して、５４ｍｇの（＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−ブロモ−
５−ピバルアミドピラジン−２−イル）シクロヘキシルメタンスルホネートを収率６１．
５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．１（ＭＨ＋）、０．７５分。
【０３４１】
ステップ４．  （＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−（４−（ベンジルカルバモイル
）−３−フルオロフェニル）−５−ピバルアミドピラジン−２−イル）シクロヘキシルメ
タンスルホネート
２．０ｍＬのＭＷバイアル内のシスラセミ体（＋／−）−３−（６−ブロモ−５−ピバ
ルアミドピラジン−２−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート（５４ｍｇ、０．１２
４ｍｍｏｌ）に、（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸（
５０．９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．１０ｍｇ、０．０
１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１１６６μＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（３８９μＬ）
を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２分間、８０℃）。反応
混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮
した。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７３ｍｇの（＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−
３−（６−（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）−５−ピバルアミ
ドピラジン−２−イル）シクロヘキシルメタンスルホネートを得、これをさらに精製する
ことなく次の反応に持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３．４（ＭＨ＋）、０．８７
分。
【０３４２】
ステップ５．  （＋／−）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）
−３−（メチルチオ）シクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズ
アミド
ＭｅＯＨ（４３０μＬ）中の（＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−（４−（ベンジ
ルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）−５−ピバルアミドピラジン−２−イル）シ
クロヘキシルメタンスルホネート（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメ
タンチオレート（２４．０９ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加
熱した。溶媒を除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで
溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２５ｍｇの粗製の（＋／−）−Ｎ−
ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルチオ）シクロヘキ
シル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミドを得、これをさらに精製す
ることなく次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．３（ＭＨ＋）、１
．０９分。
【０３４３】
ステップ６．  （＋／−）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）
−３−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）
ベンズアミド
０℃のＭｅＯＨ（３２７μＬ）中のトランスラセミ体、（＋／−）−Ｎ−ベンジル−２
−フルオロ−４−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルチオ）シクロヘキシル）−３−
ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）に、
水（３２７μＬ）中のオキソン（oxone）（５２．３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を０℃で撹拌し、その後室温で３時間撹拌した。反応混合物を、０℃の
水２ｍＬ中の２当量のチオ硫酸ナトリウム（２０．７０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）によ
りクエンチした。３０分間撹拌し、次いで６Ｎ  ＮａＯＨを０℃で添加することにより塩
基性化した。ＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸ナトリウムで３回乾燥させた。次いで、濾過し、
濃縮して、２５ｍｇの（＋／−）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１Ｒ，
３Ｒ）−３−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−
イル）ベンズアミドを収率６７．４％で得、これをさらに精製することなく次のステップ
に持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．４（ＭＨ＋）、０．９０分。
【０３４４】
ステップ７．  （＋／−）−４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルス
ルホニル）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズ
アミド
ＭｅＯＨ（２２１μＬ）中の（＋／−）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジ
ン−２−イル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（６１
．０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で４時間加熱した
。反応混合物を濾過し、濃縮した。オートプレップで精製して、５．４ｍｇの（＋／−）
−４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルスルホニル）シクロヘキシル
）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドを収率２０．１１％
で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．１（ＭＨ＋）、０．７８分。1H NMR (400MHz, Me
OD-d4) δ ppm 8.00 - 7.81 (m, 2 H) 7.76 - 7.56 (m, 2 H) 7.43 - 7.16 (m, 5 H) 4.6
5 - 4.55 (m, 2 H) 3.61 - 3.51 (m, 1 H), 3.46 - 3.36 (m, 2 H) 2.87 - 2.97 (m, 3 H
) 2.61 - 2.48 (m, 1 H) 2.19 - 1.95 (m, 3 H) 1.92 - 1.78 (m, 3 H).
【０３４５】
[実施例１４]
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−
２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成
【０３４６】
【化５２】
2018076287.tif 000058
ステップ１．  ５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピ
ラジン−２−アミン
５−ブロモピラジン−２−アミン（２２５ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）に、４，４，５
，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イ
ル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４８２ｍｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２
（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３．５
ｍＬ）、次いで最後に２Ｍの炭酸ナトリウム（１．６１６ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を添
加した。反応物を１２０℃で１５分間マイクロ波にかけた。反応物に８０ｍＬのＤＣＭを
添加し、水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得
た。粗製物を、１０〜９０％酢酸エチルおよびヘプタンで溶出する１２グラムのカラム（
固体装填）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質
量まで濃縮して、１７３ｍｇの所望の生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した（収
率５６％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．２（ＭＨ＋）、０．４３分；1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H),
6.27 (t, J=3.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 4H), 2.52 (d, J=1.6 Hz, 2H), 2.33 (br. s., 2H)
, 1.76 (t, J=6.7 Hz, 2H).
【０３４７】
ステップ２．  ５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−
２−アミン
アルゴンでフラッシュした丸底フラスコ内の５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］
デカ−７−エン−８−イル）ピラジン−２−アミン（６４５ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）に
、Ｐｄ−Ｃ  １０％  ｄｅｇａｕｓｓａ（２９４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を添加した
。次いで、アルゴン下でシリンジを用いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、次いで最後に
水素バルーンを添加した。フラスコを排気し、水素（６×）で再充填した。反応物を水素
バルーン下室温で合計１６時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物をアルゴンでフ
ラッシュし、２５ｍＬのＤＣＭを添加した。粗混合物をＣｅｌｉｔｅプラグに通して濾過
し、一定質量まで濃縮して、６３５ｍｇの所望の生成物を遊離塩基として得、そのまま使
用した（収率９８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６．２（ＭＨ＋）、０．４１分；1H N
MR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.0
9 (s, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 6H), 1.49-1.61 (m, 2H)
.
【０３４８】
ステップ３．  ３−ブロモ−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル
）ピラジン−２−アミン
５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−アミン（
６２０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（２０ｍＬ）を添加し、次いでＮＢ
Ｓ（４６９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を２分間かけて少量ずつ添加した。反応物を室温で
２０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、２５０ｍＬの酢酸エチルを添
加した。水性物を抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水（２×）、飽和塩溶液で洗
浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得て、６５０ｍｇの
所望の生成物を得、そのまま使用した（収率７９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．１
／３１６．１（ＭＨ＋）、０．６１分。
【０３４９】
ステップ４．  ４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８
−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
３−ブロモ−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−
２−アミン（６３０ｍｇ、２．００５ｍｍｏｌ）に、（４−（ベンジルカルバモイル）−
３−フルオロフェニル）ボロン酸（７６７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐ
ｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１６４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（９ｍＬ）、次
いで最後に２Ｍの炭酸ナトリウム（３．０１ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応
物を１１５℃で１２分間マイクロ波にかけた。反応物に４００ｍＬの酢酸エチルを添加し
、水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。粗
製物を、２０〜１００％酢酸エチルおよびヘプタンで溶出する４０グラムのカラムを用い
るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮して、
４３２ｍｇの所望の生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した（収率４７％）。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．２（ＭＨ＋）、０．８２分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p
pm 8.94 - 8.81 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 
7.33 (d, J=4.3 Hz, 4H), 7.27 -7.18 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.49 (d, J=5.9 Hz, 2H)
, 3.85 (s, 4H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 1.84 -1.67 (m, 6H), 1.65 -1.48 (m, 2H).
【０３５０】
ステップ５．  ４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イ
ル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラ
ジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド（１７０ｍｇ、０．３６８
ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（３ｍＬ）、水（２ｍＬ）、次いでＨＣｌ  ３Ｍ水溶液（
０．６１３ｍＬ、１．８３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、Ｌ
ＣＭＳにより追跡した。反応物に２００ｍＬの酢酸エチルを添加し、過剰の１Ｍ  ＮａＯ
Ｈで塩基性化した。水層を抽出し、有機層を水（３×）で洗浄し、濾過し、濃縮して残留
物を得て、所望の生成物を遊離塩基として得た。定量的収率と推定される（０．３６８ｍ
ｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．３（ＭＨ＋）、０．７５分。
【０３５１】
ステップ６．  ４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベ
ンジル−２−フルオロベンズアミド（７７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（３ｍ
Ｌ）を添加し、０℃に冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（６．９６ｍｇ、０．
１８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温しながら２０分間撹拌し、ＬＣＭＳに
より追跡した。粗ＬＣＭＳは、予想された約９：１（トランス／シス）異性体を示す。反
応物を過剰の飽和塩化ナトリウムでクエンチし、室温で１時間撹拌した。次いで、１５０
ｍＬの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム、水（２×）、飽和塩溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得て、７３ｍｇの粗生成物を得た
。粗生成物の半分（３６．５ｍｇ）を２．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰ
ＬＣにより精製し、凍結乾燥して、１６．３ｍｇの所望の生成物、４−（３−アミノ−６
−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベン
ジル−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩として（収率３２％）で得た。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）：４２１．３（ＭＨ＋）、０．６９分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 
(br. s., 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.45-7.61 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 
4H), 7.14-7.23 (m, 1H), 4.43 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.66-1.91 (m, 3H), 1.38-1.57 (m,
2H), 1.11-1.31 (m, 2H).
【０３５２】
[実施例１５]
４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−
２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成
【０３５３】
【化５３】
2018076287.tif 000059
４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベ
ンジル−２−フルオロベンズアミド（７７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３ｍＬ
）を添加し、０℃に冷却した。次いで、Ｌ−セレクトリド（L-Selectride）  １Ｍ  ＴＨ
Ｆ（０．４６０ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温しながら２
０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。粗ＬＣＭＳは、予想された９：１を超えるぐら
いの（シス／トランス）異性体を示す。反応物を過剰の５Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、室
温で１時間撹拌した。次いで、１５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、水（３×）、飽和塩溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得て、７５ｍｇの生
成物を得、そのまま使用した。粗生成物の半分（３６．５ｍｇ）を２．０ｍＬのＤＭＳＯ
に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、２３ｍｇの所望の生成物
、４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン
−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩として（収率４５％
）で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．３（ＭＨ＋）、０．７２分；1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 8.87 (br. s., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.67 - 7.
45 (m, 2H), 7.33 (d, J=4.3 Hz, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.49 (d, 
J=5.9 Hz, 2H), 4.30 (br. s., 1H), 3.84 (br. s., 1H), 2.01 - 1.84(m, 2H), 1.75 - 
1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 4H).
【０３５４】
[実施例１６]
４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）
ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成
【０３５５】
【化５４】
2018076287.tif 000060
ステップ１．  Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロ
キシシクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン
−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド（０．１０５ｇ、０．２５ｍｍ
ｏｌ）に、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）、次
いで塩化ピバロイル（０．０４５ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で
３時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物に１５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、過
剰の飽和重炭酸塩で塩基性化した。有機層を水（３×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得て、生成物を遊離塩基として得、そのま
ま使用した。定量的収率と推定される（０．２５ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０
５．４（ＭＨ＋）、０．８２分。
【０３５６】
ステップ２．  （１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フル
オロフェニル）−５−ピバルアミドピラジン−２−イル）シクロヘキシルメタンスルホネ
ート
Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘ
キシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド（１２５ｍｇ、０．２４
８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ
）を添加し、０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（４２．６ｍｇ、０．３７
２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡し
た。次いで、追加のＴＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホ
ニルクロリド（４２．６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに３時間、合
計５時間撹拌した。反応物に１５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、過剰の飽和重炭酸塩で塩
基性化した。有機層を水（３×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮して残留物を得て、生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した。定量的収
率と推定される（０．２４８ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３．３（ＭＨ＋）、
０．９０分。
【０３５７】
ステップ３．  Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチ
ルチオ）シクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル
）−５−ピバルアミドピラジン−２−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート（１３０
ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）に、ｔ−ブタノール（３．５ｍＬ）、ナトリウムチオメトキ
シド（２３５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１時間加熱し、Ｌ
ＣＭＳにより追跡した。反応物を冷却させた。次いで、７５ｍＬの酢酸エチルを添加し、
飽和重炭酸ナトリウム、水（２×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮して残留物を得て、生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した。定量的
収率と推定される（０．２２３ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．３（ＭＨ＋）
、１．０６分。
【０３５８】
ステップ４．  Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチ
ルスルホニル）シクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルチオ）シク
ロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド（１１８ｍｇ、０．
２２１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（４ｍＬ）を添加した。次いで、室温で撹拌しながら、ＤＣ
Ｍ（１ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（１１８ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の溶液を反応が完了す
るまでゆっくりと滴定して入れ、ＬＣＭＳにより追跡した。次いで、７５ｍＬの酢酸エチ
ルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム、水（２×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。粗製物を５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、濾過
し、分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を合わせた。生成物を、アセトニトリル／
０．１％ＴＦＡ含有水中の１００ｍＬ溶液として、次のステップにおいてそのまま使用し
た。定量的収率と推定される（０．２２１ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．４
（ＭＨ＋）、０．８５分。
【０３５９】
ステップ５．  ４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シ
クロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
水（６０ｍＬ）および０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル（４０ｍＬ）の溶液中のＮ−
ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シク
ロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．
２１２ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０
℃で１２時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。粗製物を凍結乾燥して残留物を得た。残
留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、１０．２ｍｇの所
望の生成物、４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シク
ロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ
塩として全収率６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．２（ＭＨ＋）、０．７２分；
1H NMR (CD3OD) δppm 7.80 (s, 1H), 7.76 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.2, 1.6 
Hz, 1H), 7.55 (dd, J=11.7, 1.2 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 4H), 7.10-7.20 (m, 1H), 4.
52 (s, 2H), 3.12 (dt, J=8.9, 4.4 Hz, 1H), 2.96 (t, J=4.9 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 
2.16-2.30 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H).
【０３６０】
[実施例１７]
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）
ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成
【０３６１】
【化５５】
2018076287.tif 000061
スキーム３５に従い、４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシク
ロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド（実施例
１５）を使用して、４．５ｍｇの所望の生成物、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ
）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−
２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩として全収率３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４
８３．２（ＭＨ＋）、０．７１分；1H NMR (CD3OD) δ ppm 7.80-7.89 (m, 2H), 7.68 (d
d, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=11.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.19-7.
30 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.
34 (br. s., 2H), 2.11 (br. s., 2H), 1.60-1.82 (m, 4H).
【０３６２】
[実施例１８]
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ
−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フ
ルオロベンズアミドの合成
【０３６３】
【化５６】
2018076287.tif 000062
ステップ１．  ４−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサノン
５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−アミン（
８．６８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（３６８ｍＬ）、水（２４５ｍＬ）
および３Ｍ  ＨＣｌ（７６ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物
を過剰の１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を分離した
。水層をＥｔＯＡｃ／２−メチルＴＨＦ（１：１）で３回十分に抽出した。有機層を合わ
せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６．９１ｇの生成物を遊離塩基として
得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．１２（ＭＨ＋）、０．３０分。
【０３６４】
ステップ２．  イミド二炭酸、２−（５−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−
イル）−，１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
ＤＣＭ（１０５ｍＬ）中の４−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサノン（
３．０ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．２７ｇ、４７
．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１９２ｇ、１．５６
９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、
次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー上で精製し、ヘプタン中０〜５０％酢酸エ
チルで溶出して、２．２ｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．７（Ｍ
Ｈ＋）、０．９１分。
【０３６５】
ステップ３．  イミド二炭酸、２−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−
２−イル）−，１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
イミド二炭酸、２−（５−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−，１
，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（３５０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を
、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＢＨ４（５０．７ｍｇ、１．３４１ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣから、トランスとシスの
比率は約８５：１５である。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して、反応をクエンチした。次
いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ／２−メチルＴＨＦ（１：１）により抽出した。有機層を
合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製する
ことなく次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．３（ＭＨ＋）、０．
８９分。
【０３６６】
ステップ４．  イミド二炭酸、２−（５−（４−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２
−イル）−，１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
イミド二炭酸、２−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−
，１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（３５０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ
）、酸化銀（１．６４９ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．２２ｍＬ）およ
びヨウ化メチル（１．１１２ｍＬ、１７．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜撹拌した。Ｅ
ｔＯＡｃを添加し、固体を濾別した。溶媒を蒸発させ、残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１６８ｍｇの所
望のトランス化合物を収率４６．３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．３（ＭＨ＋
）、１．１０分。
【０３６７】
ステップ５．  ５−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−ア
ミン
ＤＣＭ（４．１２３ｍＬ）中のイミド二炭酸、２−（５−（４−メトキシシクロヘキシ
ル）ピラジン−２−イル）−，１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（１６
８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４．１２３ｍＬ、１６
．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮し、ＥｔＯＡｃを添
加した。飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃおよび２−メチルＴＨ
Ｆ（１：１）で３回抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望のトラ
ンス生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８（ＭＨ＋）、０．４２分。
【０３６８】
ステップ６．  ３−ブロモ−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）ピラ
ジン−２−アミン
アセトニトリル（８．８７７ｍＬ）中の５−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘ
キシル）ピラジン−２−アミン（９２ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（８
３ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した
。飽和Ｎａ２ＳＯ３およびＮａＨＣＯ３でクエンチした後、ＥｔＯＡｃおよび２−メチル
ＴＨＦ（１：１）で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
濃縮して、１２７ｍｇの所望のトランス化合物を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
：２８８（ＭＨ＋）、０．７２分。
【０３６９】
ステップ７．  ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４
Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
）−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメート
２ｍＬのＭＷバイアル内の３−ブロモ−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘ
キシル）ピラジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−（４−（
（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（３−クロロフェニル）エチ
ル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸（６４．１ｍｇ、０．１４７ｍｍ
ｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．９５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（９１
７μＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０６μＬ）を添加した。反応混合物をマイク
ロ波合成装置にて加熱した（１２分間、１２０℃）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、
水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、２８ｍｇの所望のトランス生成物を収率３８．３％で
得た。
【０３７０】
ステップ８．  Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−
（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イ
ル）−２−フルオロベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メ
トキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３
−クロロフェニル）エチル）カルバメート（２８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（
０．４ｍＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の混合物を、室温で３
０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯに溶解し、オートプレップで精製し
て、１５ｍｇの所望のトランス生成物をＴＦＡ塩として収率５１．３％で得た。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）：４９８．２（ＭＨ＋）、０．７６分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm  7.9
4 - 7.85 (m, 2 H) 7.70 (dd, J=8.22, 1.56 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=11.93, 1.37 Hz, 1 
H) 7.55 (s, 1 H) 7.49 - 7.34 (m, 3 H) 5.49 (dd, J=9.00, 5.87 Hz, 1 H) 3.53 - 3.4
1 (m, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 2.70- 2.59 (m, 2 H) 2.20 (d, J=9.78 Hz, 2 H) 1.98 (d, J
=12.91 Hz, 2 H) 1.65 (qd, J=13.04, 3.13 Hz, 2 H) 1.41 - 1.27 (m, 2 H).
【０３７１】
（１ｓ，４ｓ）−４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−１−メチルシク
ロヘキサノールおよび（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イ
ル）−１−メチルシクロヘキサノールの合成
【０３７２】
【化５７】
2018076287.tif 000063
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル
シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（５−（（
１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）カル
バメート
ＴＨＦ（１１．８ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−４−（５−アミノピラジン−２−イ
ル）シクロヘキサノン（６５７ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）を、−７８℃にてメチルリチ
ウム（１．４６９ｍＬ、２．３５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を−７８℃で２時間撹
拌した。メチルリチウム（１．４６９ｍＬ、２．３５０ｍｍｏｌ）をさらに添加した後、
反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。このプロセスをもう一度繰り返した。次
いで、反応混合物をメタノールおよび水でクエンチした。得られた混合物を濃縮し、残留
物を酢酸エチル中に懸濁させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗製のジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー
（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製した。ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１
ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）カルバ
メート（収率２６．７％）について。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．７（ＭＨ＋）、０．
７９分。ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）カルバメート（収率２３．３％）について、ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）：３０８．７（ＭＨ＋）、０．７５分。
【０３７３】
ステップ２．  （１ｓ，４ｓ）−４−（５−アミノピラジン−２−イル）−１−メチルシ
クロヘキサノール
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシ
クロヘキシル）ピラジン−２−イル）カルバメート（１３８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）
に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４４８９μＬ、１７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。分
離せず、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮して、９３ｍ
ｇの所望の生成物を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８（ＭＨ＋）、０．４
１分。
【０３７４】
ステップ３．  （１ｓ，４ｓ）−４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−
１−メチルシクロヘキサノール
アセトニトリル（８９７４μＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−（５−アミノピラジン−２
−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（９３ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮＢＳ（８０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分
間撹拌した。ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わ
せ、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１００
ｍｇの（１ｓ，４ｓ）−４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−１−メチ
ルシクロヘキサノールを収率７８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８（ＭＨ＋）、０
．６０分。
【０３７５】
ステップ４．  （１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノピラジン−２−イル）−１−メチルシ
クロヘキサノールおよびステップ５．  （１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−６−ブロモ
ピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノール
ステップ２および３に従い、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノピラジン−２−イル）
−１−メチルシクロヘキサノールを使用して、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−６−
ブロモピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノールを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：２８８（ＭＨ＋）、０．５７分。
【０３７６】
[実施例１９および２０]
メチル３−（５−アミノ−６−（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル
）ピラジン−２−イル）プロパノエートおよび４−（３−アミノ−６−（３−（メチルア
ミノ）−３−オキソプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベン
ズアミドの合成
【０３７７】
【化５８】
2018076287.tif 000064
ステップ１．  メチル３−（５−アミノピラジン−２−イル）プロピオレート
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、５−ヨードピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．
４５２ｍｍｏｌ）、プロピオル酸メチル（１６１μＬ、１．８１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム（１２５ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．４５ｍｇ、０．０１８
ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０８μＬ）を添加した。反応混合物を６５℃で２時間加熱
した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル３−（５−アミノピラジン−２−イル
）プロピオレート（３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８．４（ＭＨ＋）、０．
４８分。
【０３７８】
ステップ２．  メチル３−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパノエート
ＭｅＯＨ（８４７μＬ）中のメチル３−（５−アミノピラジン−２−イル）プロピオレ
ート（３０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（３６．０ｍｇ、０．０３４
ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２気流により１５分間脱気した。水素ガスでフラッシュ
し、水素バルーンを備えつけた後、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌ
ｉｔｅに通して濾過した。揮発性物質を真空中で除去した。粗製のメチル３−（５−アミ
ノピラジン−２−イル）プロパノエートを得（８１％）、さらに精製することなく次のス
テップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２．１（ＭＨ＋）、０．３１分。
【０３７９】
ステップ３．  メチル３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパノエー
ト
ＣＨ３ＣＮ（６９０μＬ）中のメチル３−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパノ
エート（２５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２４．５６ｍｇ、０．１３
８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でク
エンチした後、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液とともに２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽
出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮した。粗製のメチル３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパノ
エートを得た（２８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．２／２６２．２（ＭＨ＋）、０
．５４分。
【０３８０】
ステップ４．  メチル３−（５−アミノ−６−（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フ
ルオロフェニル）ピラジン−２−イル）プロパノエート
ＤＭＥ（２５６μＬ）中のメチル３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）
プロパノエート（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルカルバモイル）−３
−フルオロフェニルボロン酸（１３．６５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２
（ｄｐｐｆ）（２．８１ｍｇ、３．８４μｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３．
８７ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃、１０
分間）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．２（エステルについてのＭＨ＋）、０．７５分；
３９５．２（非常に少量の酸についてのＭＨ＋であるが、ボロン酸エステルと混合してい
る）、０．６６分。反応混合物に、無水硫酸ナトリウムを添加し、濾過し、濃縮した。粗
生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、メチル３−（５−アミノ−６−（４
−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）プロパノエ
ートをＴＦＡ塩（１２％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．１（ＭＨ＋）、０
．７３分；1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.89 - 7.76 (m, 2 H), 7.69 - 7.61 (m, 
1 H), 7.60 - 7.51 (m, 1 H), 7.42 - 7.28 (m, 5 H), 7.28 - 7.20 (m, 1 H), 4.64 - 4
.55 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.06 - 2.93 (m, 2 H), 2.79 - 2.67 (m, 2 H).
【０３８１】
ステップ５．  ３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパン酸
ＭｅＯＨ（９６１μＬ）およびＨ２Ｏ（９６μＬ）中のメチル３−（５−アミノ−６−
ブロモピラジン−２−イル）プロパノエート（５５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に
、炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌
した。反応混合物に、無水Ｎａ２ＳＯ４を添加した。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、濾
過した後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製の３−（５−アミノ−６−ブロモピラジ
ン−２−イル）プロパン酸を得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６．０／２４８．０（ＭＨ＋、主）、０．２６分。
【０３８２】
ステップ６．  ３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパ
ンアミド
ＤＭＦ（１３００μＬ）中の３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロ
パン酸（３２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（６２．６ｍｇ、０．１９
５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６８．１μＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）およびメタンアミン塩酸
塩（９．６６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌した。反
応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−
２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（７４％）を得、さらに精製することなく次のス
テップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９／２６１（ＭＨ＋）、０．３５分。
【０３８３】
ステップ７．  ４−（３−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）
ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
スキーム３８のステップ４に従い、３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル
）−Ｎ−メチルプロパンアミドを使用して、４−（３−アミノ−６−（３−（メチルアミ
ノ）−３−オキソプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズ
アミドを得た（２４％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．１（ＭＨ＋）、０．５１分；1H
NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.89 - 7.78 (m, 2 H), 7.68 - 7.51 (m, 2 H), 7.41 -
7.29 (m, 4 H), 7.26 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2
H), 2.66 (s, 3 H), 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 2 H).
【０３８４】
２−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）エタノールの合成
【０３８５】
【化５９】
2018076287.tif 000065
ステップ１．  ５−アリルピラジン−２−アミン
５−ブロモピラジン−２−アミン（１．３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アリ
ル−，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８８３ｇ、１１
．２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．６１０ｇ、０．７
４７ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（３．４０ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物
に窒素を通してパージした。次いで、反応混合物を油浴中１００℃で３時間加熱した。反
応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃと
水とに分配した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗物質をフ
ラッシュクロマトグラフィーカラムにより精製して、５−アリルピラジン−２−アミンを
収率３７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６．０（ＭＨ＋）、０．３０分。
【０３８６】
ステップ２．  ２−（５−アミノピラジン−２−イル）エタノール
ＤＣＭ（２６．６ｍＬ）中の５−アリルピラジン−２−アミン（１８０ｍｇ、１．３３
２ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却し、次いで溶液が青色に変化するまでオゾンを通して１
０分間バブリングさせた。次いで、窒素を通して５分間パージした。エタノール（１０ｍ
Ｌ）中のＮａＢＨ４（１５１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物
を室温に戻した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加し、次いで反応混合物をＣ
ＨＣｌ３／ＩＰＡ（７：３）により抽出（３回）し、有機物を乾燥させ、濃縮して、粗生
成物を得た。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用する。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）：１４０．０（ＭＨ＋）、０．２１分。
【０３８７】
ステップ３．  ２−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）エタノール
ＣＨ３ＣＮ（７１９μＬ）中の２−（５−アミノピラジン−２−イル）エタノール（３
０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３８．４ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）
を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ
３によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機層を水およびブライ
ンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮して、粗製の２−
（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）エタノールを得、これを精製することな
く次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．０／２２０．０
（ＭＨ＋）、０．３３分。
【０３８８】
３−ブロモ−５−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−アミンの合成
【０３８９】
【化６０】
2018076287.tif 000066
ステップ１．  Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アリルピラジン−２−イル）カルバ
メート
ＣＨ２Ｃｌ２（２９．６ｍＬ）中の５−アリルピラジン−２−アミン（１．２ｇ、８．
８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．０７ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ
Ｐ（１．６２７ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹
拌した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した
。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過
し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望物を白色固体
（１．１ｇ、収率３７％）として得た。Ｒｆ（ＴＬＣ）＝０．３（ヘキサン中２０％Ｅｔ
ＯＡｃ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．２（ＭＨ＋）、１．０４分。
【０３９０】
ステップ２．  Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン
−２−イル）カルバメート
ＤＣＭ（３２．８ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アリルピラジン−２
−イル）カルバメート（１．１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、青
色が現れるまでオゾンを通してバブリングさせ、次いで窒素を通して５分間パージした。
メタノール（２０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．７４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと
添加し、反応混合物を室温に戻した。２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、反応混合
物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物をＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を精製することなく次のステ
ップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．３（ＭＨ＋）、０．７７分
。
【０３９１】
ステップ３．  Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−メトキシエチル）ピラジン−
２−イル）カルバメート
ＭｅＩ（７．７ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピラジン−２−イル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）の溶液に、
酸化銀（９８３ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した
。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよびメタノールで洗浄し、有
機物を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質
を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４
．２（ＭＨ＋）、０．９２分。
【０３９２】
ステップ４．  ５−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（１．９ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−メトキシエチル
）ピラジン−２−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（
８７２μＬ、１１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応混
合物に５ｍＬのトルエンを添加し、濃縮乾固した。粗物質を精製することなく次のステッ
プの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４．１（ＭＨ＋）、０．２７分。
【０３９３】
ステップ５．  ３−ブロモ−５−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の５−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−アミン（８０ｍ
ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（９３ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を室温で
添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混
合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。粗物質を精製することなく次のステップの反応において使用した
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．１／２３４．１（ＭＨ＋）、０．４９分。
【０３９４】
[実施例２１]
４−（３−アミノ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２−イル）−Ｎ
−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成
【０３９５】
【化６１】
2018076287.tif 000067
ステップ１．  ２−（５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−
２−イル）エチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−ヒドロキシエチル
）ピラジン−２−イル）カルバメート（４５０ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）に、ピリジン
（０．４２９ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を用いて０℃に冷却した。次いで
、メシル−Ｃｌ（Mesyl-Cl）（０．３８２ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を
室温に加温し、１６時間撹拌した。反応物に、１５０ｍＬの酢酸エチルおよび飽和重炭酸
ナトリウムを添加した。有機層を抽出し、飽和重炭酸ナトリウム、水（３×）で再度洗浄
し、濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、一定質量まで濃縮して、５４０ｍｇの所望の生
成物を得、そのまま使用した（収率９８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．３（ＭＨ＋
）、０．８９分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.67 
(t, J=6.3 Hz, 2H), 3.28 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.45 (s, 18H).
【０３９６】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（メチルチオ）エチル）ピラジン−２−イル
カルバメート
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の２−（５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピ
ラジン−２−イル）エチルメタンスルホネート（５４０ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）に、
ナトリウムチオメトキシド（４０８ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で３時間
撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物を冷却させ、２００ｍＬの酢酸エチルおよび飽
和重炭酸ナトリウムを添加した。有機層を抽出し、水（３×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、２ｃｍのシリカゲルプラグに通して濾過し、酢酸エチルでフラ
ッシュした。溶媒を一定質量まで濃縮除去して、２９４ｍｇの所望の生成物を遊離塩基と
して得、そのまま使用した（収率８４％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．４（ＭＨ＋）
、０．８４分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.2 Hz, 1H
), 7.20 (br. s., 1H), 2.99-3.08 (m, 2H), 2.79-2.94 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.54 (
s, 9H).
【０３９７】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２
−イルカルバメート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（メチルチオ）エチル）ピラジン
−２−イルカルバメート（２９２ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（８．７ｍＬ）
中のｍＣＰＢＡ（９７２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の新たに作製した溶液の４０％（３．
５ｍＬ）を、室温で撹拌しながら添加し、ＬＣＭＳにより追跡した。３０分後、さらに１
５％（１．３ｍＬの上記ｍＣＰＢＡ溶液）を添加し、３０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより追
跡した。次いで、さらに５％（０．０４４ｍＬの上記ｍＣＰＢＡ溶液）を添加し、さらに
３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳにより追跡した。反応物に、２００ｍＬの酢酸エチル
および過剰の飽和重炭酸ナトリウムを添加した。有機層を抽出し、飽和重炭酸ナトリウム
、水（３×）で再度洗浄し、濾過し、一定質量まで濃縮して、３２０ｍｇの所望の生成物
を得、そのまま使用した（収率９８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２．１（ＭＨ＋）、
０．６２分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.23 (br.
s., 1H), 3.47-3.57 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 2.86-2.93 (m, 3H), 1.55 (s, 9H).
【０３９８】
ステップ４．  ５−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラ
ジン−２−イルカルバメート（３２０ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２．５ｍ
Ｌ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を一定質量まで濃縮除去
した。０．８ｍｍｏｌ／グラムで２．５グラムの固体支持カーボネートを、６ｍＬのアセ
トニトリルとともに使用することにより、生成物を遊離塩基化し、５分間撹拌した。固体
支持体を濾別し、アセトニトリルでフラッシュした。生成物を一定質量まで濃縮して、所
望の生成物を得、そのまま使用し、定量的収率と推定された（１．０６２ｍｍｏｌ）。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２．１（ＭＨ＋）、０．２０分。
【０３９９】
ステップ５．  ３−ブロモ−５−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２−ア
ミン
アセトニトリル（６ｍＬ）中の５−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２
−アミン（２１３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ（１７９ｍｇ、１．００７ｍｍｏ
ｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮除去して残留物を得た。粗製物に酢酸
エチルを添加し、飽和炭酸ナトリウム、水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、一定質量まで濃縮して、２１０ｍｇの所望の生成物を遊離塩基として得、その
まま使用した（収率７１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０．０／２８２．０（ＭＨ＋）
、０．３８分。
【０４００】
ステップ６．  ４−（３−アミノ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−
２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
３−ブロモ−５−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２−アミン（１２６
ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１４４ｍｇ、
０．４０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３３．１ｍｇ、
０．０４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）、次いで炭酸ナトリウム２Ｍ水溶液（０．
６０７ｍＬ、１．２１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２５℃で１２分間マイクロ波
にかけ、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物に、５ｍＬのＤＭＥおよび５ｍＬのＭｅＯＨを
添加し、濾過し、濃縮して残留物を得た。粗製物を２．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、濾過
し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥してＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩に２００ｍＬの
酢酸エチルを添加し、飽和炭酸ナトリウム（３×）、水（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、一定質量まで濃縮して、５９ｍｇの所望の生成物、４−（３−ア
ミノ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−
２−フルオロベンズアミドを遊離塩基として収率３４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４
２９．２（ＭＨ＋）、０．６５分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.8
3 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=11.7, 1.2 Hz, 1H)
, 7.29-7.42 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.18 (d
d, J=9.0, 6.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H).
【０４０１】
[実施例２２、２３および、２４]
（＋／−）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）
−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒ
ドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドお
よび（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）
−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成
【０４０２】
【化６２】
2018076287.tif 000068
ステップ１．  ４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルアリル）−１，３，２
−ジオキサボロラン
ＴＨＦ（６５．１ｍＬ）中の削り屑状マグネシウム（１．１３９ｇ、４６．９ｍｍｏｌ
）の懸濁液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．６
７ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）を窒素下室温で添加した。３−ブロモ−２−メチルプロパ−
１−エン（３．９７ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、３０分後、さらなる
３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（３．９７ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）を添加し
、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ヘプタン、続いて１Ｎ  ＨＣｌを添加した。次い
で、反応混合物をヘプタンにより抽出した。有機物を水およびブラインにより洗浄し、乾
燥させ、濃縮して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルアリル）−１，３
，２−ジオキサボロランを得た。生成物を精製することなく次のステップにおいて使用し
た。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ ppm 4.67 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 1.77 (s, 3 H), 1.34
- 1.20 (m, 12 H).
【０４０３】
ステップ２．  ５−（２−メチルアリル）ピラジン−２−アミン
５−ブロモピラジン−２−アミン（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，
５−テトラメチル−２−（２−メチルアリル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３
６０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．４６９ｇ、
０．５７５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２．６２ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を通
してパージした。反応混合物を油浴中１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃと水とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を１Ｎ  
ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、次いで水性物をｐＨ＝８
に中和し、次いでＥｔＯＡｃにより３回抽出した。次いで、有機物を乾燥させ、濃縮した
。粗生成物を次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０．５（
ＭＨ＋）、０．２８分。
【０４０４】
ステップ３．  Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−メチルアリル）ピラジン−２
−イル）カルバメート
ＤＣＭ（５．２ｍＬ）中の５−（２−メチルアリル）ピラジン−２−アミン（２３５ｍ
ｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７３１μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）、続
いてＤＭＡＰ（３８５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し
た。反応物に３０ｍＬのＤＣＭを添加し、飽和重炭酸ナトリウム（２×）、水（１×）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。粗製物を、０〜３
０％酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して
、２５０ｍｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．１（ＭＨ＋）、１．１２分
；1H NMR (400MHz ,CDCl3) δppm 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.41 - 8.33 (m, 1 H), 
4.92 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 1.43 (s, 18 H).
【０４０５】
ステップ４．  （＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−ヒドロキシプロ
ピル）ピラジン−２−イル）カルバメート
メタノール（６．８ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−メチルアリ
ル）ピラジン−２−イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を−７８℃
まで冷却し、オゾンを通して６分間バブリングさせた。次いで、窒素を通して５分間パー
ジした。メタノール（５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（３９．０ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）を
ゆっくりと添加した。反応混合物を室温に戻した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくり
と添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、水
およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を精製することなく次のステッ
プの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．１（ＭＨ＋）、０．８４分。
【０４０６】
ステップ５．  （＋／−）−１−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパン−２−オー
ル
ＤＣＭ（３．１１ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−
ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．３１１ｍｍ
ｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分
間撹拌し、反応混合物をトルエンと共蒸発させた。粗生成物を精製することなく次のステ
ップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４．１（ＭＨ＋）、０．２４分
。
【０４０７】
ステップ６．  （＋／−）−１−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパ
ン−２−オール
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（＋／−）−１−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパ
ン−２−オール（４７ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４９．１ｍｇ、０
．２７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。飽和Ｎａ
ＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を
水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮し
た。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）：２３４．０（ＭＨ＋）、０．４０分。
【０４０８】
ステップ７．  （＋／−）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジ
ン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＥ（９７０μＬ）中の（＋／−）−１−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−
イル）プロパン−２−オール（３０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ベンジ
ルカルバモイル）−３−フルオロフェニルボロン酸（３１．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ
）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１０．５６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ
）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３２３μＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃
で１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物を乾燥させ、濃
縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、脱塩して、（＋
／−）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ
−ベンジル−２−フルオロベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．２（ＭＨ
＋）、０．６７分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 - 7.81 (m, 2 H), 7.66 (dd, 
J = 1.6, 8.2 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 1.6, 11.7 Hz, 1 H), 7.43 - 7.31 (m, 4 H), 7
.31 - 7.19 (m, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.16 - 4.04 (m, 1 H), 2.79 (d, J = 6.3 Hz, 2
H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3 H).
【０４０９】
ステップ７．  （Ｒ）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−
２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドおよび（Ｓ）−４−（３−アミノ
−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロ
ベンズアミド
ラセミ（＋／−）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２
−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰ
ａｋ  ５ｍｉｃ  ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、メタノール＋０．１％ＤＥＡ＝
４０％、５ｍＬ／分）によって分割した。極性エナンチオマー、（Ｒ）−４−（３−アミ
ノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオ
ロベンズアミドをＲｔ＝１．３９分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．２（ＭＨ＋）
、０．６７分。より低極性のエナンチオマー、（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒ
ドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドを
Ｒｔ＝１．９７分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．２（ＭＨ＋）、０．６７分。立
体化学を任意で割り当てた。
【０４１０】
３−ブロモ−５−（２−エトキシエチル）ピラジン−２−アミンの合成
【０４１１】
【化６３】
2018076287.tif 000069
ステップ１．  （Ｅ）−５−（２−エトキシビニル）ピラジン−２−アミン
ＤＭＥ（２８７４μＬ）中の５−ブロモピラジン−２−アミン（２００ｍｇ、１．１４
９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３４１ｍｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ
２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎ
ａ２ＣＯ３（９５８μＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で２０
分間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を
ＥｔＯＡｃと水とに分配した。水性物をＥｔＯＡｃにより３回抽出し、合わせた有機物を
乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−
５−（２−エトキシビニル）ピラジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６
．１（ＭＨ＋）、０．４１分。
【０４１２】
ステップ２．  ５−（２−エトキシエチル）ピラジン−２−アミン
エタノール（４．５４ｍＬ）中の（Ｅ）−５−（２−エトキシビニル）ピラジン−２−
アミン（７５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４８．３ｍｇ、０．４５
４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素により１０分間パージし、次いで水素バルー
ン下室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、メタノ
ールおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物を精製することなく次のステ
ップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８．１（ＭＨ＋）、０．３３分
。
【０４１３】
ステップ３．  ３−ブロモ−５−（２−エトキシエチル）ピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（８９７μＬ）中の５−（２−エトキシエチル）ピラジン−２−アミン（４５ｍ
ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４３．１ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を０
℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした
後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を精製する
ことなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６．０（ＭＨ
＋）、０．５９分。
【０４１４】
（＋／−）−２−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパン−１−オール
の合成
【０４１５】
【化６４】
2018076287.tif 000070
ステップ１．  ５−（３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−エン−２−イル）ピラジン−
２−アミン
５−ブロモピラジン−２−アミン（２００ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリ
ウム（３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−エン−２−イル）トリフルオロボレート（３
５０ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９４
ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１２４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加
した。窒素を通してパージした。反応混合物を油浴中１００℃で６時間撹拌した。次いで
、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、５−（３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−エン−２−イル）ピラジン
−２−アミンを収率６１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．２（ＭＨ＋）、０．６
７分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 1.2 
Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 4.3 Hz, 5 H), 5.91 (s, 1 H), 5.44 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4
.59 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H).
【０４１６】
ステップ２．  （＋／−）−５−（１−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）ピラジ
ン−２−アミン
メタノール（３７７１μＬ）中の５−（３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−エン−２
−イル）ピラジン−２−アミン（９１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（
４０．１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を水素バルーン下室
温で終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、メタノールおよびＥｔＯ
Ａｃで洗浄した。粗物質を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．２（ＭＨ＋）、０．６２分。
【０４１７】
ステップ３．  （＋／−）−２−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパン−１−オー
ル
１Ｎ  ＨＣｌ（１０９６μＬ）中の５−（１−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル
）ピラジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液を油浴中で７時間加熱
し、冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、水性物を濃縮乾固して、粗生成物
をＨＣｌ塩として得、次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５
４．１（ＭＨ＋）、０．２６分。
【０４１８】
ステップ４．  （＋／−）−２−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパ
ン−１−オール
ＤＣＭ（６５３μＬ）中の２−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパン−１−オー
ル（３０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３１．４ｍｇ、０．１７６ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３でク
エンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラ
インで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物
を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４
．０（ＭＨ＋）、０．４０分。
【０４１９】
３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパンニトリルの合成
【０４２０】
【化６５】
2018076287.tif 000071
ステップ１．  Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピラジン−２−イル）カルバ
メート
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の５−メチルピラジン−２−アミン（１ｇ、９．１６ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．４７ｍＬ、１９．２４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（
１．６７９ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し
た。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合
わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、
真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ
）により、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．０（ＭＨ
＋）、０．９３分。
【０４２１】
ステップ２．  Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イ
ル）カルバメート
ＣＣｌ４（１４．７６ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピラジン
−２−イル）カルバメート（１．３７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．８
２８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（０．１０７ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）
、ＡＩＢＮ（０．０７３ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８時間撹拌
還流した。後処理し、固体を濾過し、有機物を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して、表題生成物を収率３６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３
１．１（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）、１．０４分。
【０４２２】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−シアノエチル）ピラジン−２−イルカルバメ
ート
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１０３μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、ア
ルゴン下０℃で乾燥ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（３９．３μＬ、０．２７６ｍｍｏ
ｌ）中に添加し、次いで混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却し、アセ
トニトリル（１４．１２μＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を
室温に戻し、室温で１時間撹拌し、再度−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の
Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イル）カルバメー
ト（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を−７８℃で１
０分間撹拌し、次いで室温に戻し、２時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエン
チし、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。有機物をブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃
縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により
精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−シアノエチル）ピラジン−２−イルカルバメート
を収率４０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３．１（ＭＨ＋−ｔＢｕ）、０．７０分
；1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ ppm 9.22 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 3.09 (t, J = 7.2 H
z, 2 H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.52 - 1.36 (m, 8 H).
【０４２３】
ステップ４．  ３−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパンニトリル
ＤＣＭ（０．３３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−シアノエチル）ピラジン−
２−イルカルバメート（２５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ
、１．２９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和Ｎ
ａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およ
びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。粗
生成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
１４９．１（ＭＨ＋）、０．２４分。
【０４２４】
ステップ５．  ３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパンニトリル
ＤＣＭ（１５１９μＬ）中の３−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパンニトリル
（４５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４８．７ｍｇ、０．２７３ｍｍｏ
ｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３でクエンチ
した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を精製
することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７／２２
９．１（ＭＨ＋）、０．４５分。
【０４２５】
５−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オンの合成
【０４２６】
【化６６】
2018076287.tif 000072
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピラジン−２−イルカルバメート
９５℃の１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）中の５−メチルピラジン−２−カルボン
酸（２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（６．９２ｍＬ、７２．４ｍ
ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．７８ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリ
ルアジド（ＤＰＰＡ、３．２３ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を９５℃
で１．５時間加熱し、続いて第２分量のＤＰＰＡ（１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、
さらに１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍ
Ｌ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、３Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０
ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留
物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％）の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピラジン−２−
イルカルバメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０．１（ＭＨ＋）、
０．６９分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (br.
s., 1H), 2.51 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
【０４２７】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イルカルバメート
ＣＣｌ４（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピラジン−２−イルカルバメー
ト（２．７９ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．６１ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）お
よびＡＩＢＮ（０．２１９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでパージし、次いで
溶液を８５℃の油浴で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物をＥ
ｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）に再溶解し、希ＮａＯＨ水溶液で２回（２０ｍＬのＨ２Ｏ中に希
釈した１０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ）洗浄し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（
Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜３０％）の勾配
で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、ｔｅ
ｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イルカルバメートをオフホワイトの固
体で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．１／２９０．１（ＭＨ＋）、０．８２分；1H N
MR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (br. s.,
1H), 4.56 (s, 2H), 1.56 (s, 9H).
【０４２８】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（シアノメチル）ピラジン−２−イルカルバメート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イルカル
バメート（０．７５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（０．２５５ｇ、５．２１ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、室温で５０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、０．５Ｎ
ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層
を合わせ、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮
し、粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％）の勾配で溶出するシリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（シアノメ
チル）ピラジン−２−イルカルバメート（０．４０ｇ、収率６５．６％）を得た。ＬＣＭ
Ｓ（ＭＨ＋−ｔＢｕ）：１７９．０（ＭＨ＋）、０．６８分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 
δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 (br. s., 1H), 3.91 (s, 2H), 1.57 (s, 9H)
.
【０４２９】
ステップ４．  エチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン−２
−イル）−４−シアノブタノエート
エタノール／２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ／５ｍＬ）の混合溶媒中のｔｅｒ
ｔ−ブチル５−（シアノメチル）ピラジン−２−イルカルバメート（０．３２ｇ、１．３
７ｍｍｏｌ）に、新たに調製したナトリウムエトキシド（１Ｍ、１．３６６ｍＬ）を添加
し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いてアクリル酸エチル（１４５ｕｌ、１．３６６
ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。この時点で、反応物を、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、反応混合物をさらに１０分間撹拌
し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（
２０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ７．０のリン酸ナトリウム緩衝液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ層を濃
縮し、薄褐色残留油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜５０％）の勾配で溶出するフラ
ッシュカラムにより精製して、エチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ピラジン−２−イル）−４−シアノブタノエート（１００ｍｇ、収率２２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９．２（ＭＨ＋−ｔＢｕ）、０．８６分。
【０４３０】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−オキソピペリジン−３−イル）ピラジン−２
−イルカルバメート
アルゴン下で、エチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン−
２−イル）−４−シアノブタノエートのエタノール中溶液（９４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏ
ｌ／８ｍＬ）に、ラネーニッケル触媒エタノール懸濁液（約２ｍＬのエタノール中のニッ
ケル、ラネーニッケルの量は正確には測定しなかった）を添加し、反応混合物を、３回の
空気雰囲気交換の後、Ｈ２バルーン下で撹拌し、Ｈ２バルーンとともに外部油浴で５６℃
にて終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し
、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−オキソピペリジン−３−イル）ピラジン
−２−イルカルバメートを黄色固体で得た。
【０４３１】
ステップ６．  ５−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−オキソピペリジン−３−イル）
ピラジン−２−イルカルバメート（６０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１
ｍＬ）の混合物を、７０℃の油浴で１時間加熱し、反応混合物を冷却し、濃縮乾固し、残
留物をメタノール（３ｍＬ）に再溶解し、これにＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ）を添加し、
混合物を７０℃の油浴で２時間加熱した。反応混合物の固体懸濁物を濾過により除去し、
濾液を濃縮し、薄黄色固体を粗製の５−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−
２−オンとして得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３．１（ＭＨ＋）、０．２２分。
【０４３２】
ステップ７．  ５−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オ
ン
０℃の５−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オン（２５ｍｇ、０．
１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２３．２ｍｇ、０．１３
ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で４時間撹拌した。反応
混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１４０ｕｌ）により塩基性化し、メタノール
（２ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）とすり混ぜ、ＥｔＯ
Ａｃの上澄み液を収集し、合わせ、濃縮して、薄色固体を粗製の５−（５−アミノ−６−
ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オンとして得、これをさらに精製すること
なく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１／２４３（ＭＨ＋）、
０．４１分。
【０４３３】
[実施例２５]
４−（２−アミノ−５−（６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ
−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベン
ズアミドの合成
【０４３４】
【化６７】
2018076287.tif 000073
ステップ１．  ５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン
０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０１ｇ、
１１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．９２４ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。これに、（２−（クロロメトキシ）
エチル）トリメチルシラン（２．８９ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。
反応混合物を終夜撹拌した。ＬＣＭＳ−０．２６分、ＭＨ＋３０４．１（非極性法）。反
応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈した。反応混合物を
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプ
タンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラムにより精製した。５−ブロモ−１−（
（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを黄色粘性
液体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４／３０６（ＭＨ＋）、０．９５分。
【０４３５】
ステップ２．  ６’−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）
−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
ＤＭＥ（６２２７μＬ、比率：２．０００）中の５−ブロモ−１−（（２−（トリメチ
ルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５６８ｍｇ、１．８６８ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６８．３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、２
−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）ピリジン（５００ｍｇ、２．２４２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３１１３
μｌ、比率：１．０００）を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて１２
０℃で１０分間加熱した。反応混合物に、硫酸ナトリウムおよびＥｔＯＡｃを添加した。
濾別した後、揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、６’−フルオロ−１−（（２−（トリ
メチルシリル）エトキシ）メチル）−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（５
２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．３（ＭＨ＋）、０．９３分。
【０４３６】
ステップ３．  ５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシ
リル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２−オン
スチールボンベに、ＭｅＯＨ中の６’−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）
エトキシ）メチル）−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（３１１ｍｇ、０．
９７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し（６０％の上部空間が残っている）、続いてＰｄ−Ｃ（
２０７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素気流で脱気した後、スチールボンベ
を水素ガスで２５０ｐｓｉまで加圧した。反応物を室温で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳ−
０．９分、ＭＨ＋３２５．１（単一で主）。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾別した
（ＥｔＯＡｃで洗浄した）。揮発性物質を真空中で濃縮して、粗製の５−（６−フルオロ
ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジ
ン−２−オン（２９０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、９２％）を得、これをさらに精製する
ことなく次のステップに使用した。
【０４３７】
ステップ４．  ５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−２−オン
スチールボンベ内の−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチ
ルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２−オン（２９０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ
）に、水酸化アンモニウム（３４．８μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）溶液を添加した（４０
％の上部容積が残った）。スチールボンベ反応器を１５０℃で４４時間加熱した（圧力計
で２５０ｐｓｉ）。ＬＣＭＳ−０．２３分、ＭＨ＋１９２．１（ＳＥＭなし）；０．６６
分、ＭＨ＋３２２．１（ＳＥＭあり）。ＭｅＯＨおよびトルエンで希釈した後、揮発性物
質を真空中で完全に除去した。５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−２−
オンを次のステップに使用した。
【０４３８】
ステップ５．  ５−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−２−オ
ン
アセトニトリル（８．００ｍＬ）中の５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジ
ン−２−オン（１３２ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（９８ｍｇ、０．５
５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温まで加温したら３０分間撹拌した
。ＬＣＭＳ０．２８分、ＭＨ＋２７０／２７２；０．７分、ＭＨ＋４００．１／４０２．
１（ＳＥＭ保護されたもの）。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔ
ＯＡｃで抽出し、これをＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗製の５−（６−アミノ−５−ブロモ
ピリジン−３−イル）ピペリジン−２−オンを次のステップに使用した。
【０４３９】
ステップ６．  ４−（２−アミノ−５−（６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−
３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２
−フルオロベンズアミド
マイクロ波バイアルに、５−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジ
ン−２−オン（４５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（（１−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸
（５６．２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２．１９ｍｇ、０
．０１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１１１１μｌ、比率：２．０００）およびＮａ２ＣＯ３（
２Ｍ溶液）（５５５μＬ、比率：１．０００）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応
器にて１２０℃で１０分間加熱した。ＬＣＭＳ−０．５８分、ＭＨ＋４８３．２；０．８
５分、ＭＨ＋６１３．３。無水硫酸ナトリウムを添加して水を除去した後、反応混合物を
濾別し、真空中で乾燥させた。少量を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−アミノ−
５−（６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（
３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをジアステ
レオマー混合物（１２％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．３（ＭＨ＋）、０
．５６分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.42 - 7.30 
(m, 3H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 3.87 - 3
.64 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 2.08
- 1.91 (m, 2H).
【０４４０】
（＋／−）−４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジ
ン−２−オンの合成
【０４４１】
【化６８】
2018076287.tif 000074
ステップ１．  ６−フルオロ−１’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ
）−オン
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ピリジン（５００ｍｇ、２．２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐ
ｐｆ）（６８．３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（
１Ｈ）−オン（３５１ｍｇ、１．８６８ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４．１ｍＬ）
およびＤＭＥ（８．３ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて１
２０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラ
インで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗製の６−フ
ルオロ−１’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを、フラッシ
ュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：２０５．２（ＭＨ＋）、０．４７分。
【０４４２】
ステップ２．  （＋／−）−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピペ
リジン−２−オン
スチールボンベに、ＭｅＯＨ中の６−フルオロ−１’−メチル−［３，４’−ビピリジ
ン］−２’（１’Ｈ）−オン（３４０ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し（６０
％の上部空間が残っている）、続いてＰｄ−Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ）（３５４ｍｇ、０．３
３３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素気流で脱気した後、スチールボンベを水素（２５０ｐｓ
ｉ）で充填した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾別し
た（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄した）。揮発性物質を真空中で濃縮して、粗製の（＋／
−）−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（３
４１ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ、収率９８％）を得、これをさらに精製することなく次の
ステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９．１（ＭＨ＋）、０．４７分。
【０４４３】
ステップ３．  （＋／−）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチルピペリ
ジン−２−オン
スチールボンベに、（＋／−）−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチ
ルピペリジン−２−オン（３４１ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水酸化ア
ンモニウム溶液（０．００ｍｍｏｌ）を添加した、４０％の上部空間が残っている。反応
器を１５０℃で２０時間加熱した（加熱すると内部圧力は１００ｐｓｉまで増加した）。
冷却した後、反応は完了した。溶媒全体（フラスコに移した）を真空中で除去した。トル
エンを添加し、共蒸発させて水を除去した。粗生成物、（＋／−）−４−（６−アミノピ
リジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オンをさらに精製することなく次のス
テップに使用した（８７％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６．１（ＭＨ＋）、０．２４分
。
【０４４４】
ステップ４．  （＋／−）−４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−
メチルピペリジン−２−オン
アセトニトリル（１４．２００ｍＬ）中の（＋／−）−４−（６−アミノピリジン−３
−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（２９１ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＮＢＳ（２０２ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温
まで加温したら３０分間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした後、反応混合物を
ＥｔＯＡｃで抽出し、これをＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物、（＋／−）−４−（６
−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（９８％
）を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４／２８６（ＭＨ＋）、０．３
４分。
【０４４５】
[実施例２６、２７および２８]
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３
−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−
フルオロベンズアミド、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソピペ
リジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（２−アミノ−５−（
（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（
（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズア
ミド
【０４４６】
【化６９】
2018076287.tif 000075
スキーム４７のステップ６に従い、（＋／−）−４−（６−アミノ−５−ブロモピリジ
ン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オンおよび（Ｓ）−（４−（（１−（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボ
ロン酸を使用して、４−（２−アミノ−５−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−
イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチル）−２−フルオロベンズアミドをジアステレオマー混合物（分離不能）（３５
％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．３（ＭＨ＋）、０．５９分；1H NMR (40
0MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 3H)
, 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.60 - 3.38 (m, 
3H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.41 (m, 1H), 2.21 - 1.95 
(m, 2H).ジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ５ｍｉｃ  Ａ
Ｄカラム、４．６×１００（ｍｍ）、５ｍＬ／分、ＥｔＯＨ＋０．１％、ＤＥＡ＝４５％
、５分間）によって分離した。極性ジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）
−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）
−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドを
Ｒｔ＝１．８２分で得た。より低極性のジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（
Ｓ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（
Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミ
ドをＲｔ＝２．３５分で得た。両ジアステレオマーの絶対立体化学を任意で割り当てた。
【０４４７】
[実施例２９、３０および３１]
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３
−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ベンズアミド、４−（２
−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３
−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ベンズアミドおよび４−
（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン
−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ベンズアミド
【０４４８】
【化７０】
2018076287.tif 000076
スキーム４７のステップ６に従い、（＋／−）−４−（６−アミノ−５−ブロモピリジ
ン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オンおよび（Ｒ）−（３−フルオロ−４−
（（１−フェニルエチル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸を使用して、４−（２−ア
ミノ−５−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２
−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ベンズアミドをジアステレオマー混合
物（分離不能）（３４％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３（ＭＨ＋）、０
．５８分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.85 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.41 - 7.20 
(m, 6H), 7.18 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.51 - 3.29 (m, 3H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2
.88 (s, 3H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 2.10 - 1.85 (m, 2H), 1.58
- 1.38 (m, 3H).ジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ５ｍ
ｉｃ  ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、１００ｍＬ／分、ＩＰＡ＋０．１％、ＤＥ
Ａ＝４０％、５ｍｌ／分）によって分離した。極性ジアステレオマー、４−（２−アミノ
−５−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）
−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ベンズアミドをＲｔ＝１．６７分
で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３（ＭＨ＋）、０．６４分。より低極性のジアス
テレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４
−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ベ
ンズアミドをＲｔ＝２．３７分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．２（ＭＨ＋）、０
．６４分。両ジアステレオマーの絶対立体化学を任意で割り当てた。
【０４４９】
[実施例３２、３３および３４]
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３
−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズア
ミド、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル
）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フ
ルオロベンズアミドおよび４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピ
ペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル
）エチル）−２−フルオロベンズアミド
【０４５０】
【化７１】
2018076287.tif 000077
スキーム４７のステップ６に従い、（Ｒ）−（４−（（１−（３−クロロフェニル）エ
チル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、４−（２−アミノ
−５−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（
（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミドをジアステレ
オマー混合物（分離不能）（３３％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．３（Ｍ
Ｈ＋）、０．７０分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.
39 - 7.20 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 3.52 - 3.28 (m, 3H), 3.14 - 2.98 
(m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.12 - 1.84 (m,
2H), 1.48 (m, 3H).ジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  
５ｍｉｃ  ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、５ｍｌ／分、ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥ
Ａ＝３５％）によって分離した。極性ジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ
）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ
）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝２．８３
分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．２（ＭＨ＋）、０．７１分。より低極性のジア
ステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−
４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）
−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝３．５３分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．
２（ＭＨ＋）、０．７２。両ジアステレオマーの絶対立体化学を任意で割り当てた。
【０４５１】
５−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン
の合成
【０４５２】
【化７２】
2018076287.tif 000078
スキーム４８に従い、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して
、５−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オ
ンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４／２８６（ＭＨ＋）、０．３４分。
【０４５３】
[実施例３５、３６および３７]
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３
−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−
フルオロベンズアミド、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−６−オキソピペ
リジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（２−アミノ−５−（
（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（
（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズア
ミド
【０４５４】
【化７３】
2018076287.tif 000079
スキーム４７のステップ６に従い、５−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル
）−１−メチルピペリジン−２−オンおよび（Ｓ）−（４−（（１−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用
して、４−（２−アミノ−５−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジ
ン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）
−２−フルオロベンズアミドを得た（３３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．２（ＭＨ
＋）、０．６１分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.70 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.88 
(m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3
.51 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.07 (m, 2H).ジアステレオ
マー混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ５ｍｉｃ  ＡＤカラム、４．６×１
００（ｍｍ）、ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ＝４０％、５ｍｌ／分）によって分離した。極
性ジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−６−オキソピペリ
ジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−
２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝２．２２分で得た。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）：４９７．２（ＭＨ＋）、０．６１分。より低極性のジアステレオマー、４
−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジ
ン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）
−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝３．０９分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．
３（ＭＨ＋）、０．５９分。
【０４５５】
[実施例３８、３９および４０]
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３
−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズア
ミド、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル
）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フ
ルオロベンズアミドおよび４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピ
ペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル
）エチル）−２−フルオロベンズアミド
【０４５６】
【化７４】
2018076287.tif 000080
スキーム４７のステップ６に従い、（Ｒ）−（４−（（１−（３−クロロフェニル）エ
チル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸および５−（６−アミノ−５−
ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オンを使用して、４−（２−
アミノ−５−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベ
ンズアミドをジアステレオマー混合物（４％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１
．３（ＭＨ＋）、０．６９分。1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.79 - 8.65 (m, 1H), 7.
93 - 7.83 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H)
, 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 5.22 - 5.07 (m, 1H), 3.52 - 3.32 (m,
3H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 2H
), 1.55 - 1.40 (m, 3H).ジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａ
ｋ  ５ｍｉｃ  ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、５ｍｌ／分、ＭｅＯＨ＋０．１％
ＤＥＡ＝３５％）によって分離した。極性ジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（
（Ｒ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（
（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝２．
９８分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．２（ＭＨ＋）、０．７１分。より低極性の
ジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピペリジ
ン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチ
ル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝３．９３分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８
１．１（ＭＨ＋）、０．７１分。
【０４５７】
[実施例４１]
４−（２−アミノ−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２
−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
【０４５８】
【化７５】
2018076287.tif 000081
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソ
−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
ＤＭＥ（２７ｍＬ）および炭酸ナトリウム（７ｍＬ、１４．００ｍｍｏｌ）中のｔｅｒ
ｔ−ブチル２−オキソ−４−（トシルオキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１
−カルボキシレート（０．８ｇ、２．０３７ｍｍｏｌ）（合成については実施例２４を参
照）（２Ｍ）に、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．４３１ｇ、３．０
６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３３３ｇ、０．
４０７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２で５分間パージした。反応混合物を油浴中９０℃で２
時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプ
タンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラムにより精製した。生成物を含有する画
分を合わせ、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−
２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートをオフホワイト
の固体（５４．７％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３．２（ＭＨ＋−ｔＢｕ）
、０．７４３分。
【０４５９】
ステップ２．  ４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）
−オン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２
−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３１５ｍｇ、１
．１３２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。トルエン（ｘ＝３）と共沸させて、
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オンを得る。
次のステップに進む。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９．２（ＭＨ＋）、０．３７３分。粗収
率は定量的であった。
【０４６０】
ステップ３．  ４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
Ｎ２雰囲気下のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−
１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ−Ｃ（
２２７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２バルーン下室温で終夜
撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発
させた。トルエン（ｘ＝３）と共沸させる。収率は８０％であった。次のステップに進む
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１．０（ＭＨ＋）、０．３４１分。
【０４６１】
ステップ４．  ４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−
オン
氷浴中のＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−
２−オン（２００ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（４２．６ｍｇ、１．０６６ｍ
ｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０６７ｍＬ、１．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を、氷浴中で３０分間、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭおよび生成物
の混合物（１：１）を示す。ＮａＨ（４２．６ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）およびヨード
メタン（０．０６７ｍＬ、１．０６６ｍｍｏｌ）を再度添加し、室温で１時間撹拌した。
ＬＣ−ＭＳによれば反応は完了した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブライ
ンで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラ
ッシュクロマトグラフィー［０〜５０〜８０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）／ヘ
プタン］により精製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．２（ＭＨ＋）、０．４９２分。
収率５８％
【０４６２】
ステップ５．  ４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オ
ン
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン（１００
ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）に、水酸化アンモニウム（２ｍＬ、１５．４１ｍｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を加熱ブロック中１４０℃で４８時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、８
０％の生成物を示す。反応混合物を蒸発させた。トルエン（ｘ＝３）と共沸させ、次のス
テップに進む。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．２（ＭＨ＋）、０．２５６分。
【０４６３】
ステップ６．  ４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピロリ
ジン−２−オン
氷浴中のアセトニトリル（３ｍＬ）中の４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−
メチルピロリジン−２−オン（９０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ（６０．３ｍ
ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、氷浴中で１５分間、室温で３０分
間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭおよび生成物の混合物を示す。０．１当量のさらなるＮ
ＢＳを添加し、さらに１時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２ｍＬ
の飽和重炭酸ナトリウムを添加した。１０分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次のステップに進む（７３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：２７０．２／２７２．２（ＭＨ＋）、０．３０２分。
【０４６４】
ステップ７．  ４−（２−アミノ−５−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル
）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル
エチル）ベンズアミド
ＤＭＥ（１．６ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０．１６７ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）
中の４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−
オン（１８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキ
シ−１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ベンズアミド（３０．８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ
Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５．４４ｍｇ、６．６６μｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで
希釈した。有機層を分離し、蒸発させた。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の
生成物をＴＦＡ塩（２９．３％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．３（ＭＨ＋
）、０．５２分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.65 (dd, J=7.24, 4.11 Hz, 1 H) 7
.97 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.94-7.83 (m, 2 H) 7.49-7.39 (m, 4 H) 7.36 (t, J=7.63 Hz
, 2 H) 7.32-7.24 (m, 1 H) 5.30-5.13 (m, 1 H) 3.94-3.76 (m, 3 H) 3.69 (五重線, J=
8.31 Hz, 1 H) 3.50 (dd, J=9.59, 7.24 Hz, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 2.79 (dd, J=16.82, 9
.00 Hz, 1 H) 2.56 (dd, J=16.82, 8.22 Hz, 1 H).
【０４６５】
[実施例４２、４３および４４]
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３
−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−
フルオロベンズアミド、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロ
リジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（２−アミノ−５−（
（Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（
（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズア
ミド
【０４６６】
【化７６】
2018076287.tif 000082
スキーム５０のステップ６に従い、４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル
）−１−メチルピロリジン−２−オンおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを使用して、４−（２−アミノ−５
−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ
）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
をジアステレオマー混合物（３３．３％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．３
（ＭＨ＋）、０．５９分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.79-8.61 (m, 1 H) 7.97 (d
, J=1.96 Hz, 1 H) 7.93-7.82 (m, 2 H) 7.48-7.39 (m, 3 H) 7.39-7.25 (m, 3 H) 5.25-
5.14 (m, 1 H) 3.95-3.76 (m, 3 H) 3.69 (五重線, J=8.22 Hz, 1 H) 3.50 (dd, J=9.78,
7.43 Hz, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 2.80 (dd, J=16.82, 9.00 Hz, 1 H) 2.56 (dd, J=16.82,
8.22 Hz, 1 H).ジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ５ｍ
ｉｃ  ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ＝４０％、５ｍＬ
／分）によって分離した。極性ジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１
−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ
＝１．４１分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．３（ＭＨ＋）、０．５８６分；1H N
MR (400 MHz, CD3OD)δppm 7.82 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.74 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.35 
(d, J=2.35 Hz, 2 H) 7.33-7.15 (m, 5 H) 5.09 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 4.48 (s, 1 H) ) 
3.83-3.63 (m, 3 H) 3.50 (五重線, J=8.22 Hz, 1 H) 3.36 (dd, J=9.39, 7.43 Hz, 1H) 
2.78 (s, 3 H) 2.67 (dd, J=16.82, 9.00 Hz, 1 H) 2.42 (dd, J=16.63, 8.41 Hz, 1 H).
より低極性のジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−５−オ
キソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝２．１６分で得
た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．３（ＭＨ＋）、０．５８５分；1H NMR (400 MHz, CD3
OD)δppm 7.92 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.84 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 7.51-7.21 (m, 7 H) 5.
18 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 3.94-3.72 (m, 3 H) 3.59 (五重線, J=8.22 Hz, 1 H) 3.50-3.4
2 (m, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 2.82-2.70 (m, 1 H) 2.51 (dd, J=16.82, 8.61 Hz, 1 H).
【０４６７】
[実施例４５]
（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベ
ンズアミドの合成
【０４６８】
【化７７】
2018076287.tif 000083
ステップ１．  ４−（６−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−カルバルデヒド
ジオキサン（３５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（２．０ｇ、１１．３
６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（２．５９ｇ
、２２．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セ
シウム（７．４１ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）、および水（１０．２４μＬ、０．５７ｍｍ
ｏｌ）、キサントホス（０．９８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５
分間パージし、得られた混合物を油浴中で１１０℃に１５時間加熱した。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を
、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、４−（６−フルオロピリジン−３−イル）テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（５６０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率
２３．５％）を赤色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０（ＭＨ＋）、０．４
５分。
【０４６９】
ステップ２．  （４−（６−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）メタノール
メタノール（１８ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（５６０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水
素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を周囲温度
で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−（６−フルオロピ
リジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（５５０ｍｇ、
２．６０ｍｍｏｌ、９７％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１２（Ｍ
Ｈ＋）、０．４２分。
【０４７０】
ステップ３．  ２−フルオロ−５−（４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）ピリジン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（９８３ｍｇ、３．７５ｍｍ
ｏｌ）、ヨウ素（９５２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、イミダゾール（２７８
ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１時間撹拌し、続いてジクロロ
メタン１０ｍＬ中の（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）メタノール（３６０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を油浴中で６０℃に４８時間加熱した。固体を濾別し、濾液を、ヘプタン中０〜８０％酢
酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）
により精製して、２−フルオロ−５−（４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピリジン（３３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を薄黄色油
状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（ＭＨ＋）、０．７７分。
【０４７１】
ステップ４．  ２−フルオロ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）ピリジン
−１５℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２−フルオロ−５−（４−（ヨードメチル）テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（３３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に
、Ｎ−セレクトリド（２．２６ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を周囲温
度で１６時間撹拌した。溶液を氷浴中で再冷却し、０．３ｍＬの水を添加した。得られた
溶液を１０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。不溶性固
体を濾過し、濾液を、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、２−フルオロ−５−（４
−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（１１０ｍｇ、０．５６ｍｍ
ｏｌ、収率５４．８％）を無色油状物として純度＞９０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
１９６（ＭＨ＋）、０．６４分。
【０４７２】
ステップ５．  Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（４−メチルテトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１０１６μＬ、６．７６ｍｍｏｌ）お
よびＤＩＥＡ（２４６μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）中の２−フルオロ−５−（４−メチルテ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（１１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶
液に、炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を油
浴中で１６０℃に１６時間加熱し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エ
チルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によ
り精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（４−メチルテトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率５
１．８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（ＭＨ＋）、０．６３
分。
【０４７３】
ステップ６．  ５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２
−アミン
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（４−メチルテトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）の氷冷溶液に、１０ｍＬのＤＣＭ中３０％ＴＦＡ溶液を添加した。得られた溶液を０
℃で１５分間撹拌した。溶媒を真空により除去した。得られた残留物を酢酸エチルに再溶
解し、有機溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、５−（４−メチルテトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、
収率８９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３（ＭＨ＋）、０．３５
分。
【０４７４】
ステップ７．  ３−ブロモ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
ピリジン−２−アミン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリ
ジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＢＳ（５０．９ｍｇ
、０．２８ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌し
た。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、濃縮して、３−ブロモ−５−（４−メチルテトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、
収率９９％）を黄色残留物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１／２７３（ＭＨ＋）
、０．４１分。
【０４７５】
ステップ８．  （Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェ
ニルエチル）ベンズアミド
ＤＭＥ（４ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピリジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−
フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２９８ｍｇ、０．
７７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を窒素で１０分間パージし、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３１
．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴中で１２０℃に２時間加
熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシ
リカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、７０
ｍｇの粗生成物を得、これをＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−
（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フル
オロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（４０．８ｍｇ、０．
０８９ｍｍｏｌ、収率３４．５％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０
（ＭＨ＋）、０．６１分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 
7.77 - 7.65 (m, 2 H) 7.50 (dd, J=11.74, 7.43 Hz, 1 H) 7.42 - 7.36 (m, 4 H) 7.33 
(d, J=7.43 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 5.33 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.08 - 3.
94 (m, 2 H) 3.83 - 3.65 (m, 4 H) 1.97 (ddd, J=13.40, 8.12, 5.09 Hz, 2 H) 1.72 (d
, J=13.69 Hz, 2 H) 1.35 (s, 3 H)
【０４７６】
[実施例４６]
４−（３−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジルベンズアミドの合成
【０４７７】
【化７８】
2018076287.tif 000084
ＤＭＥ（３．３ｍＬ）中のＮ−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ
）、３−クロロピラジン−２−アミン（７４．９ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ
Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３６．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液
に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．１１ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置
にて加熱した（１２０℃、１０分間）。ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。次いで
、１Ｎ  ＨＣｌ（３×１５ｍＬ）で抽出した。酸性溶液をエーテルで２回（２×１５ｍＬ
）洗浄し、次いでＮａ２ＣＯ３で塩基性化した。続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、３回）で
抽出し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾別し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％Ｍ
ｅＯＨを含有）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いでｒｏｔａｖａ
ｐ上で濃縮した。残留物をエーテルとすり混ぜて、８０．２ｍｇの所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５．２（ＭＨ＋）、０．５９分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 
δ ppm 8.74 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.06 (dd, J=9.39, 2.74 Hz, 1 H) 8.
01 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.94 (br. s., 1 H) 7.83 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.40 - 7.34 (
m, 2 H) 7.30 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=9.39 Hz, 1 
H) 5.12 - 5.03 (m, 1 H) 3.75 - 3.60 (m, 2 H).
【０４７８】
【表４】
2018076287.tif 000085
2018076287.tif 000086
2018076287.tif 000087
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方法２
【０４７９】
[実施例１２７]
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピ
ラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２
−フルオロベンズアミドの合成
【０４８０】
【化７９】
2018076287.tif 000106
ステップ１．  （Ｓ）−４−（３−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
３−クロロピラジン−２−アミン（２８８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（
１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−３−フルオロフェ
ニルボロン酸（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（１
０８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．１ｍＬ）の反応混合物に、２Ｍ  Ｎａ２
ＣＯ３（３．７０３ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（
１２０℃、１２分間）。反応混合物に、無水硫酸ナトリウムを添加し、濾過し、濃縮した
。粗生成物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）で溶出するフラッシュク
ロマトグラフィーにより予め精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、３８９ｍｇの所
望の生成物を収率６８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（ＭＨ＋）、０．６９分。
【０４８１】
ステップ２．  （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−（１
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
アセトニトリル（２１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ
−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
（３８９ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１７１ｍｇ、０．９６１ｍｍｏ
ｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエ
ンチした後、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３、水およびブラインにより洗浄し、乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗物質をさ
らに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（ＭＨ＋
）、０．８８分。
【０４８２】
ステップ３．  （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル）−２−フルオロベンズアミド
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（４０ｍｇ、０．０
８６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３８．２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏ
ｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（６．２８ｍｇ、８．５９μｍｏｌ）およびＤＭ
Ｅ（６４４μＬ）の反応混合物に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２１５μＬ）を添加した。反応
混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃、１２分間）。反応混合物に、無水
硫酸ナトリウムを添加し、濾過し、濃縮した。粗生成物をオートプレップにより精製して
、２５ｍｇの所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．３（Ｍ
Ｈ＋）、０．７３分；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.66 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 8.17
(s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.76 - 7.51 (m, 3 H) 7.45 - 7.16 (m, 3 H) 5.07 - 4.09 (m
, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.62 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H).
【０４８３】
[実施例１２８]
（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−
イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０４８４】
【化８０】
2018076287.tif 000107
ステップ１．  メチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエー
ト
５００ｍＬの丸底フラスコ内の３−ブロモピリジン−２−アミン（５ｇ、２８．９ｍｍ
ｏｌ）に、（３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（７．４４
ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（２．１１５ｇ、２．８９ｍ
ｍｏｌ）、ＤＭＥ（１０８ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（３６．１ｍＬ）を添加
した。反応混合物を油浴中１１０℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜１０
０％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して、５．６ｇのメチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−
２−フルオロベンゾエートを収率７９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７．１（ＭＨ
＋）、０．５０分。
【０４８５】
ステップ２．  メチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオ
ロベンゾエート
アセトニトリル（２２９ｍＬ）中のメチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２
−フルオロベンゾエート（５．６４ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４．１
６ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）を２回に分けて０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分
間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３でクエンチした後、３０分間撹拌し
た。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブライ
ンにより洗浄した。乾燥させ、濃縮した。粗物質をエーテルとすり混ぜて、７．０５ｇの
メチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
を収率９５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．１（ＭＨ＋）、０．６６分。
【０４８６】
ステップ３．  ４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息
香酸
ＴＨＦ（１９．４８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９．７４ｍＬ、比率：１．０００）中のメ
チル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（
１．９ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液）（１０．５２ｍＬ、１
０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（１．９ｍ
Ｌ）を添加してｐＨ５にした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理し、有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗製の４−（２−アミノ−５−ブロモピリ
ジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸をさらに精製することなく次のステップに使用
した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１．１／３１３．１（ＭＨ＋）、０．５分。
【０４８７】
ステップ４．  （Ｓ）−４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（１
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
ＴＨＦ（８．０３６ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−
２−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミ
ノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（３３１ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を１５時間撹拌した。水を添加した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで後処
理し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗製の（Ｓ）
−４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをさらに精製することなく次
のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．１／４６６．１（ＭＨ＋）、０．
６９分。
【０４８８】
ステップ５．  （Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
ジオキサン（６１０μＬ）中の（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−
イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベ
ンズアミド（８５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９３ｍｇ
、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６．８ｍｇ、０．０３７ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（５４ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合
物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃で２０分間）。反応混合物をＣｅｌｉｔ
ｅパッドに通して濾過した。濾液をほぼ濃縮した後、粗製の（Ｓ）−４−（２−アミノ−
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリ
ジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−
フルオロベンズアミドをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）：４３０．２（ボロン酸についてのＭＨ＋）、０．５７分。
【０４８９】
ステップ６．  （Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
残留ジオキサン中の粗製の（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（３０ｍ
ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール（１４．２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２．９
ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１９５μｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１３０
μｌ）を室温で添加した。反応混合物を５時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した
後、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
純粋な画分を凍結乾燥して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩（２ステップに
わたって２５％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．３（ＭＨ＋）、０．６１分
；1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.64 (m, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 8.25 (m, 2 H), 8.2 
(m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.4 (m, 3 H), 7.28 (m, 2 H), 7.22 (m, 1 H), 5.11 (m, 1 
H), 4.07 (s, 3 H), 3.78 (m, 2 H).
【０４９０】
[実施例１２９]
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）
ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合
成
【０４９１】
【化８１】
2018076287.tif 000108
ステップ１．  （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−（２
−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
ＤＭＥ（１２．３ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（８２６ｍｇ、３
．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（
６００ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物
（１３３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４．０８ｍＬ）を
添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃、１０分間）。反応
混合物をＥｔＯＡｃで後処理した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜
１００％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）で溶出するシリカフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、エーテルとすり混ぜて、８００ｍｇの（Ｓ）−４−（３−アミノ−
６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズ
アミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（ＭＨ＋）、０．７３分。
【０４９２】
ステップ２．  （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−
１−フェニルエチル）ベンズアミド
ジオキサン（３０２μＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（
２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）
、ビス（ピナコラト）ジボロン（６１．４ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２
（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、脱
気直後、酢酸カリウム（３５．６ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
マイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃で２０分間）。ＥｔＯＡｃで希釈した後、反
応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。濃縮した後、粗製の（Ｓ）−４−（３
−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミ
ドをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（ボ
ロン酸についてのＭＨ＋）、０．４７分。
【０４９３】
ステップ３．  （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベ
ンズアミド
ＤＭＥ（１０９１μＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−６−（４−（２−ヒドロキシ−１−
フェニルエチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−イルボロン酸（５５ｍｇ、０．
１４５ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（３８．０ｍｇ、０．２１８
ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１１．８８ｍｇ、０．０１５
ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３６４μＬ）を添加した。反応混合物をマイ
クロ波合成装置にて加熱した（１２０℃、１０分間）。反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理
した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４．３ｍｇの（
Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピ
ラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドをＴＦ
Ａ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．２（ＭＨ＋）、０．５５分；1H NMR (40
0 MHz, DMSO-d6) 3.60 - 3.75 (m, 2 H) 5.03 - 5.12 (m, 1 H) 6.40 (d, J=9.39 Hz, 1 
H) 7.22 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 7.83 (
d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.01 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.06 (dd, J=9.39,
2.74 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.74 (d, J=8.22 Hz, 1 H).
【０４９４】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジフルオロベンズアミドの合成
【０４９５】
【化８２】
2018076287.tif 000109
ステップ１．  メチル４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾエート
室温のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（８００ｍ
ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（５．６３ｍＬ、３．
３８ｍｍｏｌ）を、黄色溶液が見られるまでゆっくりと添加した。少量のＡｃＯＨを、黄
色が消失するまで添加した。全ての揮発性物質を真空中で除去して、メチル４−ブロモ−
２，６−ジフルオロベンゾエート（４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．１（
ＭＨ＋）、０．８６分。
【０４９６】
ステップ２．  メチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベン
ゾエート
スキーム５４のステップ１に従って、メチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−
２，６−ジフルオロベンゾエートを得た（９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．２（Ｍ
Ｈ＋）、０．６４分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 (m, 1 H), 7.76 (m, 2 H),
7.37 (m, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 7.20 (m, 3 H), 5.09 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.73
(m, 2 H).
【０４９７】
ステップ３、４および５．  （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル
）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジフルオロ
ベンズアミド
スキーム５４のステップ２、３および４に従って、（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−
２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジ
フルオロベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２／４８４（ＭＨ＋）、０．６
８分。
【０４９８】
【表５】
2018076287.tif 000110
2018076287.tif 000111
2018076287.tif 000112
【０４９９】
（＋／−）−４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドのキラル分割
【０５００】
【化８３】
2018076287.tif 000113
（＋／−）−４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ
−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミド（１２１ｍｇ）を、キ
ラルクロマトグラフィー（ＡＤ−Ｈカラム、ＥｔＯＨ＝６０／４０、１ｍＬ／分）によっ
て分割した。極性化合物（ピーク１）、４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イ
ル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミ
ドを７．４１分で得（５０ｍｇ、４１％）、より低極性の化合物（ピーク２）、４−（２
−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２
−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドを１０．２６分で得た（５４ｍｇ、４４％）。
絶対立体化学を、生化学データおよび対応する類似体のドッキングモデルに基づいて割り
当てた。
【０５０１】
[実施例１３０]
（＋／−）−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリ
ジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル
）ベンズアミドの合成
【０５０２】
【化８４】
2018076287.tif 000114
スキーム５９に従い、（＋／−）−４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル
）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミド
を使用して、（＋／−）−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシ
クロプロピル）ベンズアミドを得た（１１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．２（ＭＨ
＋）、０．７２分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.19 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.
82 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.48 - 7.33 (m, 2 H), 7.31 - 7.12 (m,
5 H), 3.91 (s, 3 H), 3.10 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1.33 (m, 2 H).
【０５０３】
[実施例１３１]
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イ
ル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミ
ドの合成
【０５０４】
【化８５】
2018076287.tif 000115
スキーム５９に従い、４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フル
オロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドを使用して、
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イ
ル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミ
ドを得た（５３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．３（ＭＨ＋）、０．６９分；1H NMR
(400MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 - 8.02 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.97 - 7.88 (m, 2 H
), 7.85 - 7.71 (m, 2 H), 7.43 - 7.30 (m, 2 H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.02 
(m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.06 - 2.92 (m, 1 H), 2.19 - 2.02 (m, 1 H), 1.35 - 1.17
(m, 2 H).絶対立体化学を、生化学データおよびドッキングモデルに基づいて割り当てた
。
【０５０５】
[実施例１３２]
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イ
ル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミ
ド
【０５０６】
【化８６】
2018076287.tif 000116
スキーム５９に従い、４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フル
オロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドを使用して、
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イ
ル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミ
ドを得た（４２％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．３（ＭＨ＋）、1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ ppm 8.09 - 8.02 (m, 1 H), 8.01 - 7.95 (m, 1 H), 7.96 - 7.88 (m, 2 H), 7.
84 - 7.70 (m, 2 H), 7.42 - 7.29 (m, 2 H), 7.25 - 7.02 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 3
.10 - 2.87 (m, 1 H), 2.24 - 2.00 (m, 1 H), 1.33 - 1.15 (m, 2 H).絶対立体化学を、
生化学データおよびドッキングモデルに基づいて割り当てた。
【０５０７】
[実施例１３３]
（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−ジュウテリド−メチル，５−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０５０８】
【化８７】
2018076287.tif 000117
ステップ１．  １−ジュウテリド−メチル−１Ｈ−ピラゾール
２−メチルＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮａＨ（１．８５１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の溶液
に、２−メチルＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を
０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。これに、ＣＤ３Ｉ（３
．０２ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を終夜撹拌した。Ｎ
Ｈ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および
ブラインで洗浄し、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を留去して、１−ジュウテリド
−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４７％）を得た（ｂ．ｐ．約１３０℃、浴温度は約２００
℃であった）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：８６（ＭＨ＋）、０．２４分；1H NMR (500MHz, CD
Cl3) δ ppm 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 6.28 - 6.15 (m, 1H).
【０５０９】
ステップ２．  １−ジュウテリド−メチル，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−３０℃のエーテル（２０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（４．１４
ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル（２ｍＬ）中の１−ジュウテリド−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール（８８０ｍｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した
。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。０℃に冷却した後、エーテル（３ｍＬ
）中の硫酸ジメチル（０．９３１ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物にゆっ
くりと添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし
た後、反応混合物をエーテル（×２）で抽出したが、水相は依然として生成物を含有して
いた。次いで、水相をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を蒸留により精製して、１−ジュウテリ
ド−メチル，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１
００．０（ＭＨ＋）、０．２４分；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.36 (m, 
1H), 6.00 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).
【０５１０】
ステップ３．  ４−ブロモ−１−ジュウテリド−メチル，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ＭｅＣＮ（３．３６２ｍＬ）中の１−ジュウテリド−メチル，５−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール（１００ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１７１ｍｇ、０．９５８
ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。氷浴を取り外した後、反応混合物を３０分間撹
拌した。亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
有機層を炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別
し、真空中で濃縮した。粗製の４−ブロモ−１−ジュウテリド−メチル，５−メチル−１
Ｈ−ピラゾールを得、さらに精製することなく次のステップに使用した（９２％）。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８、１８０（ＭＨ＋）、０．６１分。
【０５１１】
ステップ４．  （Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−ジュウテリド−メチル，５−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
スキーム５４のステップ６に従い、４−ブロモ−１−ジュウテリド−メチル，５−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾールを使用して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−ジュウテリド
−メチル，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドを遊離
塩基（９％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．２（ＭＨ＋）、０．６７分；1H
NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.58
- 7.23 (m, 8H), 5.19 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 2.37 (s, 1H).
【０５１２】
[実施例１３４]
（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ
−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合成
【０５１３】
【化８８】
2018076287.tif 000118
ＤＭＥ（６９７μｌ）中の（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル
）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（４０ｍ
ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびイソオキサゾール−４−イルボロン酸（２０．９９ｍｇ
、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７．５９ｍ
ｇ、９．３０μｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２３２μｌ）を添加した。反応
混合物をマイクロ波中１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分
配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を
分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を収集し、凍結乾燥して、（Ｓ）−４−（２−
アミノ−５−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロ
キシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率７％で得た。ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）：３９１．２（ＭＨ＋）、０．５１分；1H NMR (400MHz ,CD3OD) δppm 8.66 (b
r. s., 1 H), 7.99 - 7.95 (m, 1 H), 7.92 - 7.82 (m, 2 H), 7.44 - 7.39 (m, 4 H), 7
.38 - 7.32 (m, 2 H), 7.31 - 7.25 (m, 1 H), 5.25 - 5.18 (m, 1 H), 3.92 - 3.90 (m,
2 H), 3.90 - 3.80 (m, 2 H).
【０５１４】
[実施例１３５]
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（２，２，６，６−テトラジュウテリド−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニ
ルエチル）ベンズアミドの合成
【０５１５】
【化８９】
2018076287.tif 000119
ステップ１．  ジエチル２，２’−（１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル）ジアセテ
ート
ベンゼン（８０ｍＬ）中の１，３−アセトンジカルボン酸ジエチル（１２ｇ、５９．３
ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（９．９３ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエン
スルホン酸一水和物（５６４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ディーンスターク（De
an-Stark）トラップにより水を除去しながら１０時間加熱下で還流させた。ベンゼン層を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を留去し、得られた残留物
をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して
、ジエチル２，２’−（１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル）ジアセテート（４２％
）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７．２（ＭＨ＋）、０．６５分；1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δppm 4.17 (q, J=7.04 Hz, 4 H) 4.03 (s, 4 H) 2.95 (s, 4 H) 1.27 (t, J=7.
24 Hz, 6 H).
【０５１６】
ステップ２．  ２，２’−（１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル）ジエタノール−ｄ
４
−１０〜０℃のＴＨＦ中のＬｉＡｌＤ４の懸濁液（４０ｍＬ中２．４６ｇ、５８．７ｍ
ｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジエチル２，２’−（１，３−ジオキソラン−２，
２−ジイル）ジアセテート（６．０６ｇ）の溶液を１０分間かけて添加した。反応混合物
を０℃で１時間撹拌し、水（２．５ｍＬ）、１５重量％ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）および水
（７．５ｍＬ）の逐次添加によりクエンチした。クエンチした混合物の沈殿物を濾過によ
り取り出し、濾過ケーキをＴＨＦで慎重にすすいだ。濾液を濃縮して、粗製の２，２’−
（１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル）ジエタノール−ｄ４を得た（９２％）。1H N
MR (400 MHz, CDCl3) δppm 4.06 (s, 4 H) 2.49 (s, 2 H) 1.98 (s, 4 H).
【０５１７】
ステップ３．  １，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−ｄ４
２，２’−（１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル）ジエタノール−ｄ４（３．５７
ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．２０４ｇ、１
．０７ｍｍｏｌ）およびベンゼン（１５０ｍＬ）の混合物を、水を除去するためにディー
ンスターク装置を用いて還流温度で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（２０ｍＬ×２）で洗浄し、水層を合わせ、Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有
機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別し、ｒ
ｏｔａｖａｐにより２０ｍｂａｒ下で濃縮して、薄黄色油状物を粗製の１，４，８−トリ
オキサスピロ［４．５］デカン−ｄ４（２．３４ｇ、収率７３．５％）として得た。1H N
MR (400 MHz, CDCl3)δppm 3.98 (s, 4 H) 1.73 (s, 4 H).
【０５１８】
ステップ４．  ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン−ｄ４
１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−ｄ４（２．３４ｇ、１５．８ｍｍｏ
ｌ）、ホルムアルデヒド（３７％、４．６ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）およびピリジン４−
メチルベンゼンスルホネート（０．１９８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、２つのマイクロ波
バイアルに等しく分けた。各バイアルを８０℃で３０分間およびさらに１５分間加熱した
。反応混合物を合わせ、ＮａＣｌで飽和させ、１Ｈ−ＮＭＲにより水層中に所望の生成物
が見られなくなるまでＥｔ２Ｏで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、濃縮し、残留物を
シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンの勾配
）により２回精製して、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン−ｄ４を得た。1H N
MR (400 MHz, CDCl3)δppm 2.50 (s, 4 H).
【０５１９】
ステップ５．  ３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネ
ート−ｄ４
−７５〜−６５℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の新たに調製したＬＤＡ（１０．６ｍｍｏｌ
）に、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン−ｄ４（１
．０５ｇ）の溶液を１０分間かけて滴下添加した。得られた反応混合物を−７５℃で３時
間撹拌し、続いてＴＨＦ中のＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリ
フルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４．１６
ｇ／５ｍＬ）を１０分間かけて添加した。反応混合物を−７５℃で１時間撹拌し、次いで
温度を終夜室温まで徐々に加温した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｄ２Ｏ（１０ｍＬ）で
クエンチし、２つの層を分離し、有機層を、Ｄ２Ｏ（１０ｍＬ）、クエン酸（３×１０ｍ
Ｌ、水３０ｍＬ中クエン酸３ｇ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）、ブライン（３０ｍ
Ｌ）で逐次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗製の油状生成物を、Ｅｔ２Ｏ
／ｎ−ペンタン（０〜６０％）の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。精製した生成物を、１０５℃／３ｍｂａｒでのクーゲルロール
による蒸留精製によりさらに精製して、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリ
フルオロメタンスルホネート−ｄ４（５００ｍｇ、収率２１％）を得た。1H NMR (400 MH
z, CDCl3) δppm 5.82 (s, 1 H) 2.45 (s, 2 H).
【０５２０】
ステップ６．  ２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−ｄ４
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート−ｄ４（
５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメ
チル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８０６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ
）、酢酸カリウム（６４４ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２
Ｃｌ２（８６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、
マイクロ波反応器バイアルに入れ、アルゴンで５分間パージし、密封し、油浴により８０
℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、中
性アルミナプラグ（１．２５’Ｈ×０．７５’Ｄ）に通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯ
Ａｃで十分に洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−ｄ４を
薄褐色固体（＞９９％）で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５．２（ＭＨ＋）、０．７８
分。
【０５２１】
ステップ７．  （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズア
ミド−ｄ４
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−ｄ４（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−
（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニル
エチル）ベンズアミド（６９４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、
２．８ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５７．２ｍｇ、０，０７ｍ
ｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（６ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器バイアルに入れ
、アルゴンで５分間パージし、密封し、１１５℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔ
ＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を１Ｍ  ＨＣｌ（４×３０ｍＬ）で洗浄し、
水層を合わせ、固体ＮａＯＨによりｐＨ１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽
出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、生成物の第一収穫物を若干の不純物ととも
に得た。ＨＣｌ水溶液での洗浄後のＥｔＯＡｃ層を濃縮し、残留物をＤＭＳＯで希釈し、
Ｃ１８逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物画分を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３で飽和させ、
ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出して、第二収穫物の純粋な生成物を薄黄色固体で得た。第
一収穫物の生成物を、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜６０％）の勾配で溶出するシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物の２つの収穫物を合わせ
て、（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピ
ラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド−ｄ４
（１７９ｍｇ、収率２７．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．２（ＭＨ＋）、
０．６５分。
【０５２２】
ステップ８．  （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（２，２，６，６−テトラジュウテリド
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキ
シ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
メタノール中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズ
アミド−ｄ４（１７５ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、２２ｍｇ）の混合物を、水素バル
ーン下室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドの薄層に通して濾過し、
濾液を濃縮して、粗製の白色固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０
〜６０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、純粋な生成物をアセトニトリル／水（
１：１、１０ｍＬ）に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−
（２，２，６，６−テトラジュウテリド−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラ
ジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドを白色粉
末（６４％）で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．２（ＭＨ＋）、０．６０分；1H NMR
(400 MHz, CDCl3)δppm 7.93 - 8.01 (m, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 2 H)
, 7.38 - 7.47 (m, 4 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 6.90 (d, J=7.04 Hz, 1 H), 5.32 (dt
, J=6.95, 4.55 Hz, 1 H), 4.68 (br. s., 2 H), 4.06 (d, J=4.30 Hz, 2 H), 2.93 (tt,
J=11.44, 4.40 Hz, 1 H), 1.79 - 1.99 (m, 4 H).
【０５２３】
[実施例１３６および１３７]
４−（３−アミノ−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イル
）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドおよび４−（３
−アミノ−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合成
【０５２４】
【化９０】
2018076287.tif 000120
ＭｅＯＨ（１．８７３ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（フラン−３−イル
）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（
７５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１２．７６ｍｇ、０．０
５６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２気流により１５分間脱気した。水素ガスでフラッ
シュし、水素バルーンを備えつけた後、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をＣ
ｅｌｉｔｅに通して濾過した。揮発性物質を除去した後、粗生成物を反応に再セットアッ
プした。反応混合物をさらに２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：さらなる副生物が
形成された。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。揮発性物質を除去した後、Ｍ
ｅＯＨ中の粗生成物の溶液（１．８７３ｍＬ）に、Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ、０．０９４ｍ
ｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２気流により１５分間脱気した。水素ガスでフラッシュし
、水素バルーンを備えつけた後、反応混合物を２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
全てのｓ．ｍ．が消失した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。揮発性物質を
除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ）により精
製して、４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イル
）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（９ｍｇ、１２
％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．２（ＭＨ＋）、０．５８分；1H NMR (400MHz
, CD3OD)δppm 7.96 - 7.86 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.77 - 7.70 (m, 2 H), 7.38 - 
7.32 (m, 2 H), 7.30 - 7.21 (m, 2 H), 7.21 - 7.12 (m, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 4.08 -
3.97 (m, 1 H), 3.99 - 3.89 (m, 1 H), 3.89 - 3.67 (m, 4 H), 3.56 - 3.38 (m, 1 H)
, 2.33 - 2.04 (m, 2 H), 1.24 - 1.13 (m, 2 H).ラセミ生成物をキラルＨＰＬＣ（ＡＤ
カラム、５ｍＬ／分、ＭｅＯＨ＝３０％、ＳＦＣ）において分割して、４−（３−アミノ
−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）
−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒ
ドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド−３．４ｍｇの極性エナンチオマー（Ｒｔ
＝２．１２分）および３．５ｍｇのより低極性のエナンチオマー（Ｒｔ＝２．６６分）を
得た。絶対立体化学を任意で割り当てた。
【０５２５】
【表６】
2018076287.tif 000121
2018076287.tif 000122
2018076287.tif 000123
2018076287.tif 000124
2018076287.tif 000125
2018076287.tif 000126
2018076287.tif 000127
2018076287.tif 000128
2018076287.tif 000129
2018076287.tif 000130
方法３
【０５２６】
[実施例１７３]
４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル
）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０５２７】
【化９１】
2018076287.tif 000131
ステップ１．  メチル４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
メチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンゾエート（２５９ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５
−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン（２２５ｍｇ、０．
８７２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＤＭＥ（６．５ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（３．２ｍＬ）を添加した。
反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃、１０分間）。反応混合物をＥ
ｔＯＡｃで後処理した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン
中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の生成物（１９２ｍｇ、６７％）を得た。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．２（ＭＨ＋）、０．６３分。
【０５２８】
ステップ２．  ４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラ
ジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（６９８μＬ）およびＭｅＯＨ（３４９μＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６
−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベン
ゾエート（１０４ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ溶液）（５６５
μＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合
物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ５までクエンチし、ＥｔＯＡｃで後処理した。有機層を水お
よびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗
生成物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．３（ＭＨ＋）、０．５
分。
【０５２９】
ステップ３．  ４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラ
ジン−２−イル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−フルオロベンズアミド
ＴＨＦ（２６８μＬ）中の４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（１７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ
）および（３−クロロフェニル）メタンアミン（８．３４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＰｙＢｒｏＰ（２７．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８．１μＬ
、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（９．０２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を室温で終夜撹拌した。全ての揮発性物質を真空中で取り出し、ＤＣＭに
溶解した。ＤＣＭに溶解した粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ヘプタ
ン中ＥｔＯＡｃの勾配）に装填して、４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−フルオロベ
ンズアミドを収率８７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．１（ＭＨ＋）、０．７９
分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.63 (m, 2 H),
7.35 (m, 4 H), 6.14 (s, 1 H), 4.48 (m, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 1.73
(m, 4 H).
【０５３０】
[実施例１７４]
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−
６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベ
ンズアミドの合成
【０５３１】
【化９２】
2018076287.tif 000132
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２
−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメート
ＤＭＦ（３６８μＬ）中の４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（３５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ
）の溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチ
ル）カルバメート（３３．９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、アザ−ＨＯＢｔ（２２．５２
ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＤＩ
ＥＡ（５７．８μＬ、０．３３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌
した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、水およびブラ
インにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮して、粗製の
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−クロロ
フェニル）エチル）カルバメート（＞９９％）を得た。
【０５３２】
ステップ２．  （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−
（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−
２−フルオロベンズアミド
粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３
−クロロフェニル）エチル）カルバメートを、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ
（０．３ｍＬ）を添加した後、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をトル
エンで希釈し、濃縮乾固した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分
を合わせ、凍結乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチ
ル）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２
−イル）−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩（２ステップにわたって収率５０％）と
して得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．１（ＭＨ＋）、０．６７分；1H NMR (400MHz, 
CD3OD) δ ppm 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=12.1 Hz, 1
H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 5.49 (dd, J=5.7, 8.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J
=3.1, 11.3 Hz, 2H), 3.57 (dt, J=2.0, 11.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 2.98 - 2
.88 (m, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 4H).
【０５３３】
[実施例１７５]
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−
２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０５３４】
【化９３】
2018076287.tif 000133
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート
０℃の無水ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（６０ｇ、２
７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）、続いて塩化オキサリル（４８ｍＬ、５
４８ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間、次いで室温
で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（７００ｍＬ）に溶解した。
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（９７ｇ、１３１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５０ｍＬ
）を添加し、反応混合物を室温で６４時間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、水（４０
０ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィー（３０分間にわたってヘプタン中０〜５％酢酸エチル
）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（６０ｇ、
８０％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８／２２０（ＭＨ＋（−ｔＢｕ
））、１．１１分；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81 - 7.71 (m, 1 H) 7.39 - 7.3
0 (m, 2 H) 7.29 (s, 1 H) 1.68 - 1.55 (m, 9 H).
【０５３５】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
２Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（３
０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１．５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）
、酢酸カリウム（３２．１ｇ、３２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ
２（２．６７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）を入れた
。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気し、次いで９５℃に加熱し、１６時間この温度に
維持した。冷却した後、反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、Ｄ
ＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ越しに濾過した。濾液を水（２００
ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０分間に
わたってヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−フ
ルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ベンゾエート（２７ｇ、９０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７（
ＭＨ＋（−ｔＢｕ））、１．２３分；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 7.83 (t, 1 H) 
7.57 (d, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 1.62 -1.46 (m, 9 H) 1.34 - 1.25 (m, 12 H).
【０５３６】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ
ベンゾエート
２Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（５４ｇ、１５１ｍ
ｍｏｌ）、２−アミノ−３−クロロピラジン（１９．５４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭
酸ナトリウム（１５８ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（６００ｍＬ）を入れた。反
応混合物を、アルゴンを用いて１０分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２
Ｃｌ２（６．１６ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、
４時間この温度に維持した。冷却した後、反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｅ
ｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×２００ｍＬ）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィー（５０分間にわたってヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ
）を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノピラジン−２−イル）−２−フ
ルオロベンゾエート（３７．７ｇ、８６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２
９０（ＭＨ＋）、０．８０分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (d, 1 H) 7.91 
-7.81 (m, 2 H) 7.65 -7.46 (m, 2 H) 6.35 (br. s., 2 H) 1.54 (s, 9 H).
【０５３７】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−
２−フルオロベンゾエート
０℃のアセトニトリル（８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノピラジン
−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３７．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３．１９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応
物を０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、０
℃で３０分間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィー（４０分間にわたってヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ
）を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イ
ル）−２−フルオロベンゾエート（３０．９ｇ、６４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）：３６８／３７０（ＭＨ＋）、１．０３分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 
8.14 (s, 1 H) 7.97 -7.74 (m, 1 H) 7.62 - 7.39 (m, 2 H) 6.64 (s, 2 H) 1.54 (s, 9 
H).
【０５３８】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４
．５］デカ−７−エン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＤＭＥ（１１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−
２−イル）−２−フルオロベンゾエート（５．１７ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）に、４，４，
５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−
イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．３６ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ
２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．８８５ｇ、２．３０９ｍｍｏｌ）、次いで炭
酸ナトリウム２Ｍ水溶液（１９．５７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１
００℃で終夜加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を冷却した。
混合物に、１０００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３００ｍＬの水を添加した。得られた混合物
を３０分間撹拌し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した
。有機層を合わせ、水で３回およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別
し、真空中で濃縮した。粗生成物をエーテルによってすり混ぜて、ｔｅｒｔ−ブチル４−
（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピ
ラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１９．５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、９９
％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．１（ＭＨ＋）、１．０２分
。
【０５３９】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４
．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
室温のＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−
（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピ
ラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に
、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）（炭素中１０％、湿潤）を添加した。得られた混
合物を真空にかけ、次いで水素で再充填した。このプロセスを３回繰り返した。次いで、
反応物をＨ２雰囲気下室温で６時間撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して
濾別し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、濾過
し、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（１，４
−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベ
ンゾエート（８．１８ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ、７４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．２（ＭＨ＋）、０．９９分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p
pm 7.98 - 7.82 (m, 2 H), 7.71 - 7.49 (m, 2 H), 6.13 (s, 2 H), 3.85 (s, 4 H), 3.3
0 (s, 1 H), 2.77 - 2.55 (m, 1 H), 2.48 (dt, J = 3.62, 1.91 Hz, 2 H), 1.88 - 1.65
(m, 6 H), 1.63 - 1.46 (m, 10 H).
【０５４０】
ステップ７．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）
ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１４．３４ｇ、３３．
４ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（２５０ｍＬ）、水（１６０ｍＬ）、次いでＨＣｌ  ３
Ｍ水溶液（５５．６ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間
撹拌し、これをＬＣＭＳによりモニターした。混合物を、撹拌下、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液
でｐＨ９に塩基性化した。薄黄色固体が析出した。アセトニトリルを減圧下室温で除去し
た。固体を濾過し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で終夜乾燥させて、ｔｅｒｔ
−ブチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−
２−フルオロベンゾエート（１２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、９３％）を薄黄色固体として得
た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．１（ＭＨ＋）、０．８９分；1H NMR (400 MHz, アセ
トニトリル-d3) δ ppm 8.05 - 7.89 (m, 2 H) 7.73 - 7.51 (m, 2 H), 5.14 (br. s., 2
H), 3.30 - 3.08 (m, 1 H), 2.64 - 2.48 (m, 2 H), 2.40 (br. s., 2 H), 2.30 - 2.17
(m, 2 H), 2.12 - 1.99 (m, 2 H), 1.96 (dt, J = 4.99, 2.40 Hz, 4 H), 1.61 (s, 9 H
).
【０５４１】
ステップ８．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
メタノール（１２５ｍＬ）およびＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３
−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベン
ゾエート（９ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、次いでＮａＢＨ４
（２．２９７ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を−７８
℃で４０分間撹拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。若干の過還元生成物が観
察された。トランスのシスに対する比率は、約８：１であった。１００ｍＬの飽和ＮＨ４
Ｃｌを−７８℃でゆっくりと添加し、次いで混合物を徐々に室温まで加温した。反応混合
物を飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）により抽出した
。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−
２−イル）−２−フルオロベンゾエート（８．９ｇ、２２．９７ｍｍｏｌ、９８％）を得
、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
３８８．２（ＭＨ＋）、０．８６分。
【０５４２】
ステップ９および１０．  ４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシ
クロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン
−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（８．８ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（
１００ｍＬ）に溶解し、次いでＴＢＤＭＳＣｌ（８．２２ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）および
イミダゾール（５．５７ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌
した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、水およびブラインにより洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗物質を、０〜１００％のアセトン
／ＤＣＭ（ＤＣＭ中の１０％アセトン／ＤＣＭ、１０〜５０％、４０分間、３２０ｇのシ
リカゲルカラム）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−
ブチル４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（７
．７ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ、６７．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．３（
ＭＨ＋）、０．９６分。ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミ
ノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（７．７８９ｇ、１５．５
２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。薄黄色残留物
に５０ｍＬのＥｔ２Ｏを添加し、１５分間超音波処理し、濾過し、１５ｍＬのＥｔ２Ｏで
２回洗浄し、真空吸引下で２時間乾燥させて、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）
−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（１１
、６．０ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ、収率１００％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）：３３２．０（ＭＨ＋、酸性）、０．４８分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p
pm 8.06 - 7.79 (m, 2 H). 7.69 - 7.50 (m, 2 H), 3.63 -3.30 (m, 3 H) 2.62 - 2.50 (
m, 1 H), 1.97 -1.71 (m, 4 H), 1.34 - 1.11 (m, 2 H), 1.63 - 1.42 (m, 2 H), ,
【０５４３】
ステップ１１．  ４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキ
シル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル
）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（１６．８０ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロ
キシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（６７０ｍｇ、２．
０２２ｍｍｏｌ）に、アザ−ＨＯＢｔ（４１３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５８
１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０５９ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）および（
Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール塩酸塩（５４
７ｍｇ、２．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭ
Ｓは、生成物を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水および
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮した。残留物を、０〜１００
％のＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラ
フィーで精製して、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘ
キシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（９２０ｍｇ、１．６６ｍｍ
ｏｌ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７／５４９（ＭＨ＋）、０．７２分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7
.81 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.5 H
z, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.09 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.69 (
dt, J = 2.4, 5.8 Hz, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.55 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 1.98 - 
1.76 (m, 4H), 1.55 (dd, J = 2.8, 12.6 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 13.6 Hz, 2H).
【０５４４】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニ
トロベンゼンスルホンアミドの合成
【０５４５】
【化９４】
2018076287.tif 000134
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル）カルバメート
ＴＨＦ（６４．１ｍＬ）中の（ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノ
ール（４ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１．７７６ｇ、２１．１
５ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（４．９１ｍＬ、２１．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ
（０．２３５ｇ、１．９２２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹
拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していないことを示した。ＴＥＡ（５．３６ｍＬ、３８
．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。水を添加し、反応混合物
をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮した。粗物質を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４．０ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ、７７
％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．１（ＭＨ＋−５６）、０．７５分。
【０５４６】
ステップ２．  Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（６０．２ｍＬ）中の２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（４ｇ、１
８．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴で０℃まで冷却した。ＴＥＡ（７．５５ｍＬ、５４
．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中２Ｍメチルアミン（１３．５４ｍＬ、２７．
１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次い
で硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過した後、減圧下で濃縮し、エーテル中です
り混ぜて、Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．１２ｇ、１４．４４ｍ
ｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．１（ＭＨ＋）、０．５３分
。
【０５４７】
ステップ３．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロフェニル）−２−（Ｎ−メ
チル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−カルバメート
ＴＨＦ（５６．６ｍＬ）中のＮ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．５
０ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロフェニル
）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）およびトリブチ
ルホスフィン（３．８７ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＨＦ（５６．
６ｍＬ）中の（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３
．２９ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で終
夜撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質がわずかに残っていることを示した。反応物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾別し、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロ
ロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバ
メート（７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．１
（ＭＨ＋−１００）、１．０５分。
【０５４８】
ステップ４．  （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−
メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１４９ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロフェニル）−
２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート（７ｇ、
１４．９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１４．９０ｍＬ、５９．６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したこと
を示した。白色沈殿物を濾別し、ＤＣＭで十分に洗浄して、２．８ｇの（Ｓ）−Ｎ−（２
−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスル
ホンアミドをＨＣｌ塩として得た。残留物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で３０
分間撹拌した。固体を濾過し、ＤＣＭで十分に洗浄して、さらに４００ｍｇの（Ｓ）−Ｎ
−（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼ
ンスルホンアミドを得、これにより純度９５％で全収率５２．９％になった。ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）：３７０．１（ＭＨ＋−１００）、０．６７分；1H NMR (500 MHz, メタノール-
d4) δ ppm 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.92 - 7.77 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.35 (
m, 3H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.93 (dd, J=9.0, 14.7 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 5.4, 1
4.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H).
【０５４９】
[実施例１７６]
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−
２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−
フルオロベンズアミドの合成
【０５５０】
【化９５】
2018076287.tif 000135
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＤＭＥ（１２７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−
２−イル）−２−フルオロベンゾエート（２１ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣ
ｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２．３２９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、２−（シ
クロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン（１３．１８ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６
３．４ｍＬ）を添加した。反応物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物に２００ｍ
Ｌの酢酸エチルを添加し、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６
−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ
ベンゾエート（１８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７
２．３（ＭＨ＋）、０．９５分。
【０５５１】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（３，６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１
５ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、懸濁液が均一な溶液に変化するまでＤＣＭ（１０
０ｍＬ）を添加した。Ｎ２気流により１５分間脱気した後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、９．４０
ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。水素ガスで３回フラッシュした後、この混合物に水
素バルーンを備えつけた。反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登
録商標）パッドに通して濾過した後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を、加熱し
、室温まで冷却し、終夜静置させることにより、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。褐
色沈殿物を濾別し、これにより、４．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエ
ートを得た。濾液を濃縮し、加熱によりＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。第２の褐色
沈殿物を濾別して、３．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（合わせ
た収率５５．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．７（ＭＨ＋）、０．９０分。
【０５５２】
ステップ３．  ４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラ
ジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＤＣＭ（６０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（４．５
ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を
２時間撹拌した。トルエン（３０ｍＬ）で希釈した後、揮発性物質を２回真空中で除去し
て、４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−
イル）−２−フルオロ安息香酸（５．２ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ、１００％）をＴＦＡ塩
として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）：３１８．５（ＭＨ＋）、０．５５分。
【０５５３】
ステップ４．  （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２
−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（１６．２８ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（１．５５ｇ、４．８８ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（０．９９７ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．４９８ｇ
、７．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．６１ｍｌ、１４．６５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−
Ｎ−（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベン
ゼンスルホンアミド（２．０８４ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温
で３時間撹拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希
釈し、有機物を飽和Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾別し、濃縮した。粗物質を、５０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１０％メタノール）で
溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−４−（３−アミノ−６
−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−
クロロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−
２−フルオロベンズアミド（２．６８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ
：６６９．１（ＭＨ＋）、０．９５分。
【０５５４】
ステップ５．  （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）
エチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（Ｎ−
メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−２−フルオロベンズアミド（２
．６８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メルカプト安息香酸（１．２３５ｇ、８．
０１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２１４ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を窒素下４０℃で終夜加熱した。水（５０ｍＬ）を添加すると、混合物は均一に
なった。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）をゆっくりと添加した
。薄黄色固体が析出した。混合物をさらに３０分間撹拌し、懸濁液を濾別した。固体を水
、続いてヘプタンで十分に洗浄し、１時間空気乾燥した。固体を水中に懸濁させ、室温で
１時間撹拌し、次いで濾過した。固体にＥｔＯＡｃを添加し、ｒｏｔａｖａｐ上でゆっく
りと回転させて、残りが約２０ｍＬのＥｔＯＡｃになるまで過剰の酢酸エチルを除去し、
白色固体を濾過し、アセトニトリルおよび水に再溶解し、凍結乾燥した。溶液を凍結乾燥
器上で乾燥させて、（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミ
ノ）エチル）−２−フルオロベンズアミド（１．３１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、６７．２％
）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．３（ＭＨ＋）、０．６６分；1H NMR (500 MHz,
メタノール-d4) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.1
, 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.4 Hz, 2H)
, 7.32 (dt, J = 1.9, 4.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 9.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 
3.5, 11.0 Hz, 2H), 3.57 (dt, J = 1.9, 11.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 
2.88 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.89 - 1.88 (m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 4H).
【０５５５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−フェニルエチルカルバメートの合成
【０５５６】
【化９６】
2018076287.tif 000136
スキーム９に従い、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールを使用して、（Ｓ）
−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−フェニルエチルカルバメートを収率４７％で得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．５（ＭＨ＋）、０．５４分。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ 
ppm 7.42 - 7.32 (m, 5 H), 4.81 (br. s., 1 H), 4.11 - 4.00 (m, 1 H), 3.44 - 3.28 
(m, 1 H), 3.28 - 3.13 (m, 1 H), 1.49 - 1.35 (m, 9 H).
【０５５７】
（Ｓ）−２−フルオロ−１−フェニルエタンアミンの合成
【０５５８】
【化９７】
2018076287.tif 000137
ステップ１．  （Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）イソインドリン−
１，３−ジオン
水（２６．５ｍＬ）およびアセトニトリル（４６．４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−
２−フェニルエタノール（３ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジオキソピロ
リジン−１−イルメチルフタレート（５．７６ｇ、２０．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し
た。反応混合物を室温で終夜撹拌した。アセトニトリルを真空中で除去した後、次いで反
応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮して、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−１−
フェニルエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．２ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）：２６８（ＭＨ＋）、０．７９分。
【０５５９】
ステップ２．  （Ｓ）−２−（２−フルオロ−１−フェニルエチル）イソインドリン−１
，３−ジオン
ＰｈＣＦ３（１８．７１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチ
ル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエ
チルアミントリヒドロフルオリド（５．４８ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）、ペルフルオロブ
タンスルホニルフルオリド（１．０１９ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４．７
０ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでさ
らなるペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（１．０１９ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）
を添加した。５時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した
。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し
、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１０％
ＥｔＯＡＣ）により精製して、（Ｓ）−２−（２−フルオロ−１−フェニルエチル）イソ
インドリン−１，３−ジオン（収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．１（
ＭＨ＋）、０．９６分。
【０５６０】
ステップ３．  （Ｓ）−２−フルオロ−１−フェニルエタンアミン
ＭｅＯＨ（３．５９ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−フルオロ−１−フェニルエチル）イ
ソインドリン−１，３−ジオン（２９０ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジ
ン（０．５０７ｍＬ、１６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹
拌した。白色沈殿物を濾別した。濾液を濃縮して、粗製の（Ｓ）−２−フルオロ−１−フ
ェニルエタンアミンを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０．１（ＭＨ＋）、０．２８分；1H NMR (400MHz, CDCl3) 
δppm 7.43 - 7.34 (m, 4 H), 7.34 - 7.27 (m, 1 H), 4.57 (dd, J = 3.7, 8.8 Hz, 1 H
), 4.49 - 4.38 (m, 1 H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1 H).
【０５６１】
（Ｓ）−２−アジド−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタンアミンの合成
【０５６２】
【化９８】
2018076287.tif 000138
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシエチル）カルバメート
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニ
ル）エタノール（４．４ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６．８０ｍＬ、４
８．８ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（５．３２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を室温で添加
した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機
層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別
し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配
）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４．８ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）：２８０（ＭＨ＋−ｔＢｕ）、０．７９分。
【０５６３】
ステップ２．  （Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−
ブロモ−５−フルオロフェニル）エチルメタンスルホネート
０℃の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−
５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４．８ｇ、１４．３６
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．００ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）、続い
てメタンスルホニルクロリド（１．３４３ｍＬ、１７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応
物を０℃で１時間撹拌し、その時間までにはＬＣＭＳは反応が完了していることを示した
。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を振盪し、層
を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３溶
液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、濃縮して、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−ブ
ロモ−５−フルオロフェニル）エチルメタンスルホネート（５．９２ｇ、１４．３６ｍｍ
ｏｌ、収率１００％）を非常に淡い橙色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 
δ ppm 7.75 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.31 (d, J=9.46 Hz, 1 H),
4.86 - 5.00 (m, 1 H), 4.30 (dd, J=10.09, 5.04 Hz, 1 H), 4.24 (t, J=9.30 Hz, 1 H
), 3.16 - 3.23 (m, 3 H), 1.36 - 1.44 (m, 9 H).
【０５６４】
ステップ３．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アジド−１−（３−ブロモ−５−フルオ
ロフェニル）エチル）カルバメート
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−ブロモ−５−
フルオロフェニル）エチルメタンスルホネート（５．９２ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）を、
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（２．８０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ
）を添加し、反応物を７０℃に加熱し、２時間この温度に維持した。冷却した後、反応混
合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機物を水（５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、８０ｇの
カラム、ＤＣＭ中で装填、３０分間にわたってヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により
、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アジド−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）
エチル）カルバメート（４．２９ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体とし
て得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=4.
26 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=9.77 Hz, 1 H), 4.80 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 3.47 (d, J=7.88
Hz, 2 H), 1.44 - 1.38 (m, 9 H), 1.36 (br. s., 1 H).
【０５６５】
ステップ４．  （Ｓ）−２−アジド−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタン
アミン
ジオキサン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アジド−１−（３−ブロ
モ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバメート（３．１５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、塩酸（１０．９６ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｎ溶液）を添
加した。反応物を４０℃に加熱し、２時間この温度に維持した。冷却した後、反応混合物
を蒸発乾固させて、（Ｓ）−２−アジド−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エ
タンアミン塩酸塩（２．５９ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得
た。
【０５６６】
（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタンアミンの合成
【０５６７】
【化９９】
2018076287.tif 000139
スキーム６８に従い、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル
）エタノールを使用して、（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニ
ル）エタンアミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５．１（ＭＨ＋）、０．４８分。
【０５６８】
（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エタンアミンの合成
【０５６９】
【化１００】
2018076287.tif 000140
スキーム６８に従い、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノールを
使用して、（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタンアミ
ンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７（ＭＨ＋）、０．５分。
【０５７０】
（Ｓ）−３−フェニルモルホリンの合成
【０５７１】
【化１０１】
2018076287.tif 000141
ステップ１．  （Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アセ
トアミド
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（
０．８５２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．９５２ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）、
ＤＭＡＰ（７６ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアセチルクロリド（０
．５１９ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した
。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、高真空下でさらに乾燥させて、（Ｓ）−
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アセトアミド（０．６０ｇ、
収率４５．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４（ＭＨ＋）、０．
４４分。
【０５７２】
ステップ２．  （Ｓ）−５−フェニルモルホリン−３−オン
０℃の無水ＴＨＦ溶液中の（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニル
エチル）アセトアミド（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ鉱油懸濁液（２
４７ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応
混合物を濃縮乾固し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ブライン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／１８ｍＬ／
２ｍＬ）間で分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中
で濃縮した。粗生成物、（Ｓ）−５−フェニルモルホリン−３−オンを白色固体（４９８
ｍｇ、９７％）として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて直
接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８．２（ＭＨ＋）、０．４７分。
【０５７３】
ステップ３．  （Ｓ）−３−フェニルモルホリン
ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦスラリー（０．４７ｇ／２ｍＬ）に、ＴＨＦ中（Ｓ）−５−フェ
ニルモルホリン−３−オン溶液（６ｍＬ中４８１ｍｇ）を、室温で５分間かけて滴下添加
した。得られた混合物をその後１時間室温で撹拌し、次いで７２℃の油浴で終夜加熱し、
次いで０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（０．４７ｍＬ）、ＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．４７ｍＬ
）およびＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）の逐次添加によりクエンチし、クエンチした残留物をＥｔ
２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、エーテル溶液を濾過により分離した。濾液
を濃縮し、真空下でさらに乾燥させて、（Ｓ）−３−フェニルモルホリン（４２４ｍｇ、
収率９６％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６４．２（ＭＨ＋）、０．
３３分。
【０５７４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）（メチル
）カルバメートの合成
【０５７５】
【化１０２】
2018076287.tif 000142
ステップ１．  （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール
スキーム９において調製した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２．４８ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（
３０．４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（１．０３９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した
。反応混合物を６時間加熱還流し、次いで冷却した。水（１．０６ｍＬ）、続いてＮａＯ
Ｈ水溶液（１５％、３ｍＬ）および水（１．０６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で
１時間撹拌した。固体沈殿物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで
十分にすすいだ。濾液を濃縮した。粗生成物、（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２
−（メチルアミノ）エタノール（１．７５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、１００％）をさらに精
製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６．１
（ＭＨ＋）、０．４３分。
【０５７６】
ステップ２．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル）（メチル）カルバメート
（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール（１．７５ｇ
、９．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３１．４ｍＬ）に溶解し、次いでＢｏｃ無水物（２．２
９８ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭ
Ｓは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシエチル）（メチル）カルバメート（２．０ｇ、７．００ｍｍｏｌ、７４．３％）を
得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１２．１（ＭＨ＋−５６）、０．９４分。
【０５７７】
ステップ３．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−（１，３
−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）（メチル）カルバメート
ＴＨＦ（２３．３３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル
）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（２．０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の
混合物に、フタルイミド（１．３３９ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３ｍｍｏ
ｌのＰＰｈ３／１ｇの樹脂、２．３４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＨ
Ｆ中のＤＴＢＡＤ（１．６６０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加し、反応
混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、
ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水お
よびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロ
ロフェニル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）（メチル）
カルバメート（１．９６ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、６７．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：３１５．１（ＭＨ＋−１００）、１．１９分。
【０５７８】
ステップ４．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エ
チル）（メチル）カルバメート
エタノール（１５．７５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェ
ニル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）（メチル）カルバ
メート（１．９６ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．２９６ｍＬ
、４７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。次いで、反応
混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をエタノールに再
溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過して、余分な白色固体を除去した
。ＮＭＲは、粗物質中に不純物があることを示した。粗生成物をシリカのプラグに通して
濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（比２：１）により洗浄し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（２０％メ
タノール、メタノール中０．５％ＮＨ３）（比１：１）でフラッシュして、（ｓ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）（メチル）カルバメー
ト（１．２ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５．１（ＭＨ＋）、０．
６５分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 (s, 1H) 7.26 ( 3H), 4.20 (br. s., 1H
), 2.85- 2.77 (m, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 9H).
【０５７９】
（Ｓ）−２−アミノ−４−シクロプロピルブタ−３−イン−１−オールの合成
【０５８０】
【化１０３】
2018076287.tif 000143
ステップ１．  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ）−４−シクロプロピルブタ−３−イン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スル
フィンアミド
Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍエチルマグネシウムブロミド（０．３６０ｍＬ、１．０８１ｍｍｏ
ｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチニルシクロプロパン（７１．５ｍｇ、１．０８１ｍｍ
ｏｌ）の溶液に添加した。溶液を５０℃に１時間加熱し、次いで、得られたグリニャール
を、ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍ
ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に添加し、反応物を室温に加温した。３時間後
、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。層を分離し、有機物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）オキシ）−４−シクロプロピルブタ−３−イン−２−イル）−２−メチルプロパン
−２−スルフィンアミドを得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．１（
ＭＨ＋）、１．２３分。
【０５８１】
ステップ２．  （Ｓ）−２−アミノ−４−シクロプロピルブタ−３−イン−１−オール
ジオキサン中４．０Ｎ  ＨＣｌ（０．８７３ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（
４ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
）−４−シクロプロピルブタ−３−イン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフ
ィンアミド（１２０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。３０分後、反応
物を濃縮し、次いでベンゼンと共沸させて、（Ｓ）−２−アミノ−４−シクロプロピルブ
タ−３−イン−１−オールをＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６．２（Ｍ
Ｈ＋）、０．５０分。
【０５８２】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）エタノールの
合成
【０５８３】
【化１０４】
2018076287.tif 000144
ステップ１：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェ
ニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
トルエン（２．６ｍＬ）中のキサントホス（１３．９１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．０２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−
カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７００μｌ、４．０
１ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオレート（１１２ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）の
混合物を、１１０℃で１８分間マイクロ波加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３、水およびブラインで洗浄した。混合物を濾別し、濃縮し、０〜６０％のＥｔＯＡｃ
／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブ
チル４−（３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリ
ジン−３−カルボキシレート（２７８ｍｇ、１０２％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）：２８６．１（ＭＨ＋−５６）、１．１４分。
【０５８４】
ステップ２：  （Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル
）エタノール
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フ
ルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボ
キシレート（２７８ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃に終夜加熱した。依然
として若干の出発物質が残っていた。さらなるジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．０３５ｍ
Ｌ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃でさらに１０時間加熱した。溶媒を低真空下で
除去して、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）エ
タノール（１９４ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
１７０．１（ＭＨ＋−５６）、０．２６分。
【０５８５】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（メチルチオ）フェニル）エタノールの合成
【０５８６】
【化１０５】
2018076287.tif 000145
スキーム７２に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモフェニル）−２，２
−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを使用して、（Ｓ）−２−アミノ−２
−（３−（メチルチオ）フェニル）エタノールを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４（Ｍ
Ｈ＋）、０．４１分。
【０５８７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（クロロメチル）−５−フルオロフェニル）エタノール
の合成
【０５８８】
【化１０６】
2018076287.tif 000146
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（クロロメチル）−５−フルオロフ
ェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
無水ＤＭＳＯ（２．０２８ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−
５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキ
シレート（３３０ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリクロロ−１，
３，５−トリアジン（１１２ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を
室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分離した。有機相をＨ２Ｏ（５
×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。残留
物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（クロロメチル）−５−フルオロフェニル
）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３２９ｍｇ、９４％）を
得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．１（ＭＨ＋−５６）、１．１２分。
【０５８９】
ステップ２：  （Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（クロロメチル）−５−フルオロフェニ
ル）エタノール
無水ＤＣＭ（１．３５７ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（クロロメチ
ル）−５−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレー
ト（１４０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．０１
８ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を８０℃で終夜還流させた。反
応は完了していなかった。さらなるジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．０１８ｍＬ、４．０
７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２４時間還流させた。溶媒を低真空下で除去して、（Ｓ）
−２−アミノ−２−（３−（クロロメチル）−５−フルオロフェニル）エタノール（７０
ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４（ＭＨ＋）、０．４１分。
【０５９０】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）エタノー
ルの合成
【０５９１】
【化１０７】
2018076287.tif 000147
ステップ１．  （３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール
０℃のＴＨＦ（４１．２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（４．５１ｇ、
２０．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（４１．２ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）
を３０分間かけて滴下添加し、次いで反応混合物を室温に戻し、室温で終夜撹拌した。メ
タノール（４０ｍＬ）をゆっくりと添加し、室温で１時間撹拌した。ＴＨＦおよびメタノ
ールを真空中で除去した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃにより抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３
で洗浄した。有機物を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を精製することなく次のステップの
反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８７．２（ＭＨ＋−１８）、０．６６分
。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (s, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (tdd, J=
0.7, 1.5, 9.1 Hz, 1H), 4.70 (br. s., 2H), 1.78 (br. s., 1H).
【０５９２】
ステップ２．  １−ブロモ−３−フルオロ−５−（フルオロメチル）ベンゼン
０℃のＤＣＭ（３９．０ｍＬ）中の（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール
（４ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（３．３５ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を室温に戻し、室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し
、次いで反応混合物をＤＣＭにより抽出した。有機物を乾燥させ、濃縮した。粗物質をフ
ラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、最終
生成物を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：質量なし（ＭＨ＋）、０．８６分
。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J
=8.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.29 (s, 1H).
【０５９３】
ステップ３．  ３−フルオロ−５−（フルオロメチル）ベンズアルデヒド
１−ブロモ−３−フルオロ−５−（フルオロメチル）ベンゼン（１．３０ｇ、６．２８
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３１．４ｍＬ）に溶解し、次いで−７８℃まで冷却し、ブチルリチ
ウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（２．７６ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、
次いで反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．９７２ｍＬ、１２．５６
ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＨＣｌによりクエンチ
し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機物を乾燥させ、濃縮して、粗生成
物を得た。粗物質を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）：質量なし（ＭＨ＋）、０．６０分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 10.08 - 
9.93 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.53
(s, 1H), 5.42 (s, 1H)
【０５９４】
ステップ４．  （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）ベンジリデン
）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＤＣＥ（１９．０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（フルオロメチル）ベンズアルデヒド
（８９０ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン
アミド（７６０ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸銅（ＩＩ）（無水）（１．８２
０ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を、窒素下、油浴中６０℃で終夜撹拌した
。懸濁液は薄青色に変化した。冷却し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過
し、ＤＣＭですすぎ、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフ（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−フ
ルオロ−５−（フルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィン
アミド（９００ｍｇ、収率６０．９％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
：２６０．１（ＭＨ＋）、０．８８分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (s, 1H), 
7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.38 (s
, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 9H)
【０５９５】
ステップ５．  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フ
ェニル）アリル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ジメチル亜鉛（トルエン中２Ｍ）（０．４３４ｍＬ、０．８６８ｍｍｏｌ）および臭化
ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．５１ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）をアルゴン下
室温で２０分間混合した後、−７８℃まで冷却し、次いで乾燥ＴＨＦ（１１．５７ｍＬ）
中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）ベンジリデン）−２−メ
チルプロパン−２−スルフィンアミド（０．９００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、内部温度
を−７４℃〜−７２℃に維持しながら滴下添加し、添加後、反応混合物を−７８℃で１時
間撹拌し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＴＨＦを真空中で除去し、次いで
ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機物を水およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％
ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、生成物６６０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
：２８８．０（ＭＨ＋）、０．８３分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.14 (s, 1H), 
7.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.90 (ddd, J=7.4, 10.1, 17.3 Hz,
1H), 5.45 - 5.35 (m, 2H), 5.35 - 5.25 (m, 2H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 3.45 (br. s
., 1H), 1.30 - 1.22 (m, 9H)
【０５９６】
ステップ６．  （Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）プロパ
−２−エン−１−アミン
ＭｅＯＨ（７．６６ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（フ
ルオロメチル）フェニル）アリル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６６
０ｍｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５．７４２ｍＬ、２２
．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応混合物を濃縮
乾固した。飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。
有機物を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく次のステッ
プの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４．１（ＭＨ＋）、０．４０分。
【０５９７】
ステップ７．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル
）フェニル）アリル）カルバメート
ＤＣＭ（７．６ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェ
ニル）プロパ−２−エン−１−アミン（４２１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏ
ｃ２Ｏ（６４０μｌ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃
縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）
により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチ
ル）フェニル）アリル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．１（ＭＨ＋
−５６）、０．９１分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, J=9.0
Hz, 2H), 5.95 (ddd, J=5.5, 10.6, 16.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.30
- 5.13 (m, 3H), 4.86 (br. s., 1H), 1.44 (s, 9H).
【０５９８】
ステップ８．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル
）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート
ＤＣＭ（１４．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−（
フルオロメチル）フェニル）アリル）カルバメート（４１０ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）
を−７８℃まで冷却し、反応混合物を（オゾン発生器からの）Ｏ３により５分間バブリン
グさせた。反応混合物は薄青色であり、Ｎ２を通してバブリングさせてＯ３を取り除き、
次いでエタノール（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（５４７ｍｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）を添
加し、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に戻した。３０分後、飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ、続いてメタノールを添加し、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃにより抽
出した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮し
て、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）
−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒ
ドロキシエチル）カルバメート（２２３ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
：２３２．２（ＭＨ＋−５６）、０．７３分。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ ppm 7.10 (s, 
1H), 7.02 (d, J=9.4 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.78 (br. s., 1H
), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 1.44 (br. s., 9H).
【０５９９】
ステップ９．  （Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェ
ニル）エタノール
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−（フ
ルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．７
６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．９ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ
）を室温で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固
した。残留物をＤＣＭおよびヘプタンから再結晶した。固体を濾過し、空気乾燥して、（
Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）エタノール
（１４５ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、収率１００％）ＨＣｌ塩を白色固体として得た。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８．２（ＭＨ＋）、０．３２分。
【０６００】
[実施例１７７および１７８]
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−
２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル
）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（（
１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキ
シエチル）ベンズアミドの合成
【０６０１】
【化１０８】
2018076287.tif 000148
ステップ１．  メチル４−（３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエー
ト
ＤＭＥ（３９１ｍＬ）中の３−クロロピラジン−２−アミン（２７ｇ、２０８ｍｍｏｌ
）および炭酸ナトリウム（６６．３ｇ、６２５ｍｍｏｌ）に、メチル２−フルオロ−４−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエ
ート（６４．２ｇ、２２９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加
物（８．５１ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、油浴
中１００℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離
し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＥ
ｔＯＡｃおよびヘプタン（２：３）により再結晶して、メチル４−（３−アミノピラジン
−２−イル）−２−フルオロベンゾエートを収率８４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２
４８．１（ＭＨ＋）、０．５８分。
【０６０２】
ステップ２．  メチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−フルオ
ロベンゾエート
０℃のアセトニトリル（４３０ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノピラジン−２−イル
）−２−フルオロベンゾエート（３１．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＢＳ（２
３．９ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴中で１時間撹拌し、飽和重炭
酸ナトリウムを添加し、３０分間撹拌し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を
合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物
をＥｔＯＡｃおよびヘプタン中で再結晶して、メチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラ
ジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートを褐色固体として収率９６％で得た。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．０／３２８．０（ＭＨ＋）、０．８７分。
【０６０３】
ステップ３．  メチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ
−７−エン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＤＭＥ（７７ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−
２−フルオロベンゾエート（１０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テ
トラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１
，３，２−ジオキサボロラン（９．７９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ
）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．２５２ｇ、１．５３３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２５．６ｍＬ
）、次いで最後に炭酸ナトリウム（９．７５ｇ、９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を油
浴中１００℃で２時間加熱した。冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより３回抽出し、
有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質をＤＣＭおよびヘプタ
ン（１：１）中で再結晶して、生成物、メチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキ
サスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベ
ンゾエートを収率７５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．２（ＭＨ＋）、０．８２
分。
【０６０４】
ステップ４．  メチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ
ン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
メチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−
８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（６．１ｇ、１５．８３ｍ
ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解し、反応混合
物をＮ２で１５分間フラッシュし、次いでＰｄ−Ｃ（ＤＥＧＡＳＳＡ）（６ｇ、５．６４
ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物に水素バルーンを装填し、室温で終夜撹拌した。
反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃおよびメタノールで洗浄し
た。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを精製することなく次のステップの反応におい
て使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．０（ＭＨ＋）、０．７９分。
【０６０５】
ステップ５．  メチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−
２−イル）−２−フルオロベンゾエート
アセトニトリル（１００ｍＬ）、水（４０ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−（
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フル
オロベンゾエート（６．２ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの３Ｍ水溶液（１
３．３４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合
物を６Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で塩基性化し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ８
に調整した。アセトニトリルを真空中で除去した後、固体懸濁残留物を濾過し、水および
ヘプタンで洗浄し、空気乾燥して、メチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘ
キシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートを薄黄色固体として収率６７
％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．０（ＭＨ＋）、０．７０分。
【０６０６】
ステップ６．  メチル４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
０℃のメタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−（３−アミ
ノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエー
ト（３．２５ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４を添加した（０．３５８ｇ、
９．４７ｍｍｏｌ）。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加し、次いで室温で１時
間撹拌した。メタノールおよびＴＨＦを真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃにより３
回抽出し、合わせた有機物をＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生
成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３
４６．４（ＭＨ＋）、０．６３分（トランス）および０．６６分（シス）；トランス／シ
ス（約４：１）。
【０６０７】
ステップ７．  ４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸および４−（３−アミノ−６−（（１
ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息
香酸
ＭｅＯＨ（１５．６８ｍＬ）およびＴＨＦ（１５．６８ｍＬ）中のメチル４−（３−ア
ミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−
２−フルオロベンゾエート（３．２５ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、次いでＬｉＯＨ
１Ｍ水溶液（２３．５３ｍＬ、２３．５３ｍｍｏｌ）。反応物を室温で２時間撹拌し、
６Ｍ  ＨＣｌ（３．９ｍＬ）をゆっくりと添加した。メタノールおよびＴＨＦを真空中で
除去し、残留物（黄色固体懸濁物）を濾過した。固体を水およびヘプタンで洗浄し、空気
乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使
用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．１（ＭＨ＋）、０．４９分（トランス）および０
．５３分（シス）。
【０６０８】
ステップ８．  ４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（
フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドおよび４−（３−ア
ミノ−６−（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）
−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン
−２−イル）−２−フルオロ安息香酸および４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−
４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（１９．
４５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基
（０．０４２ｍＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオ
ロ−５−（フルオロメチル）フェニル）エタノール−ＨＣｌ（９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏ
ｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（３６．６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。
反応物を室温で１時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。粗反応物に０．５ｍＬのＮＭＰ
を添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、両異性体、４−（３−アミノ−６−（
（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ
−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロ
キシエチル）ベンズアミドをトランスとして、副異性体の４−（３−アミノ−６−（（１
ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ
−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ
エチル）ベンズアミドをシスとして単離した。両生成物を凍結乾燥してＴＦＡ塩を得た。
トランスジアステレオマーについて、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.84 - 7.70 (m,
2 H), 7.64 - 7.47 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.09 (d, J=9.78 Hz, 1 H), 6.98(d, J=
9.00 Hz, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 5.13 (t, J=5.87 Hz, 1 H), 3.87 - 3.
70 (m, 2 H), 3.59 -3.45 (m, 1 H), 2.62 - 2.49 (m, 1 H), 2.05 - 1.92 (m, 2 H), 1.
91- 1.79 ( m, 2 H), 1.57 (qd, J=12.98 Hz, 2.93 Hz, 2 H), 1.39-1.24シスジアステレ
オマーについて、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.93-7.81 (m, 2H) 7.75-7.58 (m, 2
H) 7.29 (d, J=9.78 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=9.78 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.00 Hz, 1H), 5
.45 ( s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.22( t, J=5.67 Hz, 1H), 4.01 ( br. s., 1 H), 3.94
-3.77 (m, 2 H), 2.80 - 2.68 ( m, 1 H), 2.12 - 1.96 (m, 2 H) 1.91- 1.80 (m, 2 H)
, 1.77-1.60 (m, 4 H).
【０６０９】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）−Ｎ−
メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
【０６１０】
【化１０９】
2018076287.tif 000149
ステップ１．  メチル３−アミノ−５−フルオロベンゾエート
３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（６．１２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１
０ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却し、トルエン（５０ｍＬ）、次いでＴＭＳ−ジアゾメ
タン（１９．８４ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間で室温
に戻し、真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ／エーテルに溶解し、シリカの短いプラグに通
して濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、所望の生成物を得、次いでこれをＭｅＯＨ（６
０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、３．３ｇ）を添加し、混合物を排気し、１ａ
ｔｍの水素下で終夜撹拌すると、翌朝、ＬＣＭＳは所望の生成物を示した。反応混合物を
Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をトルエンと２回共沸させ
、次のステップにそのまま持ち込んだ（９９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１．１（Ｍ
Ｈ＋）、０．５５分。
【０６１１】
ステップ２．  メチル３−フルオロ−５−ヨードベンゾエート
メチル３−アミノ−５−フルオロベンゾエートを５．０Ｎ  ＨＣｌ（６８．５ｍＬ、３
４３ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却した。水３．０ｍＬに溶解したＮａＮＯ２（２．５
１ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、水４５ｍＬに溶解したＫＩ（６．５
９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、反応
混合物をＥｔ２Ｏで２回（２００ｍＬ）抽出し、次いで乾燥させ（硫酸マグネシウム）、
濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜
２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、５．４９ｇの所望の生成物を黄色シロッ
プ状物（５９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.69 (
d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
【０６１２】
ステップ３．  （３−フルオロ−５−ヨードフェニル）メタノール
メチル３−フルオロ−５−ヨードベンゾエート（５．４９ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）を
ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４９．０ｍＬ、
４９．０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下添加し、次いで１時間後、追加分量のＤＩＢＡ
Ｌ−Ｈ（４９．０ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で４時間
撹拌し、氷冷１Ｎ  ＨＣｌ上に慎重に注いだ。混合物を１０分間撹拌し、層を分離し、水
層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真
空中で濃縮して、所望の生成物を定量的収率で得た。ＬＣＭＳは決定的なものではなかっ
た。
【０６１３】
ステップ４．  ３−フルオロ−５−ヨードベンズアルデヒド
（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）メタノール（９．７９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）
をＤＣＭ（９４ｍＬ）に溶解し、次いでシリカゲル（１８．０ｇ）を添加した。室温の混
合物に、ＰＣＣ（１８．３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を室温で１
時間撹拌し、ＴＬＣにより追跡した。１時間後、ＴＬＣは、ＳＭの非極性物（おそらくア
ルデヒド）への完全な変換を示した。反応混合物をシリカパッドの１インチプラグ越しに
濾過し、ＤＣＭ中３０％エーテル（２００ｍＬ）で溶出した。濾液を真空中で濃縮して、
粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
【０６１４】
ステップ５．  （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−ヨードベンジリデン）−２−メチ
ルプロパン−２−スルフィンアミド
ＤＣＥ（１１７ｍＬ）中の３−フルオロ−５−ヨードベンズアルデヒド（８．７５ｇ、
３５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（４．６７ｇ、３８
．５ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸銅（ＩＩ）（無水）（１６．７６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を
添加し、得られた懸濁液を６０℃で終夜加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示
した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、次いで次のス
テップにそのまま持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．１（ＭＨ＋）、１．０８分
。
【０６１５】
ステップ６．  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）アリ
ル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ジメチル亜鉛（トルエン中１．２Ｍ）（７．２９ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）および臭化
ビニルマグネシウム（４５．５ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下室温で２０分間混
合した後、−７８℃まで冷却し、次いで乾燥ＴＨＦ（１１７ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−
（３−フルオロ−５−ヨードベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミ
ドを約３０分間滴下添加した。内部温度は−７４℃〜−７２℃であり、添加後、反応混合
物を−７８℃で１時間撹拌し、試料を採取し、水によりクエンチすると、ＬＣＭＳは未反
応出発物質とともに所望の生成物を示した。さらなる臭化ビニルマグネシウム（１２ｍＬ
、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＬＣＭＳによりモニターし、３０分後、反応は完
了したと考えられた。反応混合物を氷冷の飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水上に注ぎ、ＴＨＦを真
空中で除去し、生成物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物としての８
．９９ｇの（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）アリル）
−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを無色黄色シロップ状物として得た。収率
（６７．４％）。収率は、一連の４つのステップについてのものである。注：主要な副生
物は脱ヨード化された所望の生成物に対応する。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．５（ＭＨ
＋）、０．９６分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ) δ ppm 7.48 (s, 1H), 7.37 (dt, J=7.6
, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.85 (ddd, J=17.0, 10.0, 7.4 Hz, 1H), 5.2
5-5.47 (m, 3H), 4.90 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.23-3.66 (m, 1H), 1.26 (s, 9H).
【０６１６】
ステップ７．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）
アリル）カルバメート
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）アリル）−２−メ
チルプロパン−２−スルフィンアミド（８．９９ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（
４０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ（１１．７９ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）で処理し、混
合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３
を添加した。生成物を３：１  ＣＨＣｌ３：ＩＰＡで抽出し、有機層を乾燥させ（硫酸マ
グネシウム）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏ
ｃ無水物（６．７９ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、
翌朝、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３
−フルオロ−５−ヨードフェニル）アリル）カルバメートをさらに精製することなく次の
ステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．１（ＭＨ＋−５６）、１．１１分
。
【０６１７】
ステップ８．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）
−２−ヒドロキシエチル）カルバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）アリル）カル
バメート（８．８９ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２３６ｍＬ）に溶解し、−７８
℃に冷却した。青色が消えなくなるまで、オゾンを混合物に通してパージした。次いで、
反応混合物を窒素でパージし、ＮａＢＨ４（８．９２ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を一度に添加
し、続いてＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）を添加し、混合物を同じ温度で２時間撹拌し、次いで
アセトン２０ｍＬを添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ
上に注ぎ、次いでＤＣＭ（５００ｍＬ）で、次いで３：１  ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２００
ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空中で
濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６．７４ｇ（１７．７
ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−
２−ヒドロキシエチル）カルバメート（７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．
１（ＭＨ＋−５６）、０．９０分。
【０６１８】
ステップ９．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アジド−１−（３−フルオロ−５−ヨー
ドフェニル）エチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロ
キシエチル）カルバメート（４．８１１２ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍ
Ｌ）に溶解し、０℃に冷却した。次にＥｔ３Ｎ（２．６２ｍＬ、１８．９３ｍｍｏｌ）を
添加し、次いでＭｓＣｌ（１．１８０ｍＬ、１５．１５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応
混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、その後、ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３および水でクエン
チした。生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾
過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをＤＭＦに溶解した（２５ｍＬ、約０．５
Ｍ）。次にＮａＮ３（２．４６２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で加
熱した。６時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、生成物を
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水で３回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％
）ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにより精製して、４．０３ｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−
アジド−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）カルバメートを所望の生成
物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．０（ＭＨ＋−５６）、１．０５分。
【０６１９】
ステップ１０．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル
）−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アジド−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）
エチル）カルバメート（２８８ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７．０９ｍＬ）
に溶解し、次いでポリマー結合ＰＰｈ３（７．０９ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを７０℃
で終夜撹拌した。翌朝、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。ＲＭをＣｅｌｉｔｅ
に通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して
、粗アミンを得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。粗アミンを
ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（０．１９８ｍＬ、
１．４１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリ
ド（１８９ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で１時間撹
拌し、水でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥さ
せ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２９０ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒ
ｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−（２−ニトロフェニルス
ルホンアミド）エチル）カルバメートを所望の生成物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
５２４．０（ＭＨ＋−５６）、１．１０分。
【０６２０】
ステップ１１．  （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル
）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−（２−
ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート（２９０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（５．１ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）
、続いてヨードメタン（４８．１μｌ、０．７６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温
で１時間撹拌したら、その際に反応の完了が観察された。ＲＭを水およびＥｔＯＡｃで希
釈した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で濃
縮して、比較的純粋な生成物を得、これをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ
ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で終夜撹拌し、混合物を真空中で濃縮して、
所望の生成物、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）
エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを塩酸塩として得た。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）：４８０．４（ＭＨ＋）、０．７２分。
【０６２１】
[実施例１７９]
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）−４−
（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−
２−フルオロベンズアミドの合成
【０６２２】
【化１１０】
2018076287.tif 000150
ステップ１．  （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニ
ル）エチル）−２−フルオロベンズアミド
４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イ
ル）−２−フルオロ安息香酸ＴＦＡ付加物（１２６ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびＨ
ＯＡｔ（０．０６０ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０
．１５６ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）に溶解した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アジ
ド−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）カルバメートとジオキサン中４
Ｍ  ＨＣｌとの反応（スキーム７６のステップ９）から得た（Ｓ）−２−アジド−１−（
３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、２９２ｍｍｏｌ
）、続いてＥＤＣ（０．０９０ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温
で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機層を水で２回、次いで
飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して、さらに精製することなく、粗製の（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−
フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミドを得た。
【０６２３】
ステップ２．  （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）
エチル）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン
−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
粗製の（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピ
ラジン−２−イル）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エ
チル）−２−フルオロベンズアミドをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィ
ン（ポリマー結合、３ｍｍｏｌ／ｇ）（０．９７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加した
。混合物を７０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が存在しないことを示した（
この段階では、ホスホリルイミン中間体が固相中に存在している可能性が高い）。水（４
．５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で３時間加熱し、次いで濾
過した。濾過ケーキをＤＣＭで洗浄し、次いで濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ
に溶解し、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＤＣＭ／０．５％Ｎ
Ｈ４ＯＨ含有ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）により精製し、生成物画分を収集し、濃縮し
た。残留物をアセトニトリルおよび水に溶解し、凍結乾燥して、１０１．２ｍｇの（Ｓ）
−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）−４−（３−
アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フ
ルオロベンズアミドを所望の生成物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０．１（ＭＨ
＋）、０．７０分。1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.92 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.
73 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.23 (d, J
=9.5 Hz, 1H), 5.12 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.2, 3.3 Hz, 2H), 3.60 (td, J
=11.7, 2.0 Hz, 2H), 3.09 - 2.83 (m, 3H), 2.02 - 1.76 (m, 4H).
【０６２４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エ
チル）カルバメートの合成
【０６２５】
【化１１１】
2018076287.tif 000151
ステップ１．  （Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロベンジリデン）−２−メチ
ルプロパン−２−スルフィンアミド
ＤＣＥ（８２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、２４．６
３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．２８ｇ、
２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸銅（ＩＩ）（無水）（７．８６ｇ、４９．３ｍｍｏｌ
）を添加した。懸濁液を窒素下６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、ｃｅｌｉｔ
ｅのプラグに通して濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生
成物を、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフにより精
製して、生成物、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロベンジリデン）−２−メ
チルプロパン−２−スルフィンアミド（７．５ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ、収率９９％）を
薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．１／３０８．１（ＭＨ＋）、１
．０４分。
【０６２６】
ステップ２．  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２
−ニトロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ニトロメタン（１．０ｍＬ、１７．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３４．４ｍＬ）に溶解し
、次いでＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（７．２２ｍＬ、１８．０６ｍｍｏｌ）を−７
８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで２０分間で室温まで加
温した。−７８℃まで冷却した後、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ
−５−フルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．７４
ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、室
温まで加温し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、
ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％〜１００％ＥｔＯＡＣ／ヘプタン）に
より精製した。純粋な画分を合わせ、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フ
ルオロフェニル）−２−ニトロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（
２．２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、収率３８．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．
１／３６９．１（ＭＨ＋）、０．８９分；1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.31 (s, 1H),
7.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.03 (q, J=5.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 2H), 4.48 (d, J
=5.1 Hz, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 9H).
【０６２７】
ステップ３．  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ブロモ−５−フルオロフ
ェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ニトロエチ
ル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）をＭ
ｅＯＨ（１９．９７ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で１０分間フラッシュし、次いでＰｔＯ２（０
．４０８ｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に水素バルーンを装填し、室
温で終夜撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、メタノールおよびＥｔＯ
Ａｃにより洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をさら
に精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７
．１／３３９．１（ＭＨ＋）、０．６４分。
【０６２８】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）
−２−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）カルバメート
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチ
ル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．７５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を
ＤＣＭ（１７．３０ｍＬ）に溶解し、次いでＢｏｃ２Ｏ（１．３２５ｍＬ、５．７１ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を精製
して、生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）
−２−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）カルバメート（１
．７８ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．１／４３９．１（ＭＨ＋）、
０．９９分。
【０６２９】
ステップ５．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオ
ロフェニル）エチル）カルバメート
ＤＣＭ（１３．５７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フ
ルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）
カルバメート（１．７８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）
（４．０７ｍＬ、１６．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹
拌した。反応混合物をｐＨ＝７に中和し、次いでＥｔＯＡｃにより抽出して、所望の（Ｓ
）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル
）カルバメート（３００ｍｇ）を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．１
／３１９．１（ＭＨ＋）、０．６６分。
【０６３０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）エチル）カルバメ
ートの合成
【０６３１】
【化１１２】
2018076287.tif 000152
スキーム７８に従い、３−ブロモベンズアルデヒドを使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブ
チル（２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）エチル）カルバメートをＨＣｌ塩として
得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．１／３１７．１（ＭＨ＋）、０．６６分。
【０６３２】
（Ｓ）−メチル（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）カル
バメートの合成
【０６３３】
【化１１３】
2018076287.tif 000153
ＤＣＭ（９８８μｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ブロモ−５
−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍ
ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１２４μｌ、０．８９０ｍｍｏｌ）および
クロロギ酸メチル（２４．１２μｌ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室
温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機物を水およびブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（
１ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１４８μｌ、０．５９３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒をデカントアウトした後、
残留物固体をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：２９１．２／２９３（ＭＨ＋）、０．４９分。
【０６３４】
（Ｓ）−メチル（２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）エチル）カルバメート
【０６３５】
【化１１４】
2018076287.tif 000154
スキーム７９に従い、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ブロモフェニル
）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、（Ｓ）−メチル（
２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）エチル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）：２７３．０／２７５．０（ＭＨ＋）、０．４６分。
【０６３６】
（Ｓ）−メチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメート
【０６３７】
【化１１５】
2018076287.tif 000155
スキーム７９に従い、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル
）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、（Ｓ）−メチル（
２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）：２２９．２（ＭＨ＋）、０．４２分。
【０６３８】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）アセト
アミドの合成
【０６３９】
【化１１６】
2018076287.tif 000156
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチ
ル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）
を、ＤＣＭ（９８８μｌ）、続いてピリジン（７１．９μｌ、０．８９０ｍｍｏｌ）およ
び無水酢酸（２８．０μｌ、０．２９７ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で１時
間撹拌し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ（ジオキサン中
４Ｍ）（１４８μｌ、０．５９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹
拌した。溶媒をデカントアウトした後、残留物固体を精製することなく次のステップの反
応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５．１／２７７．１（ＭＨ＋）、０．４
１分。
【０６４０】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）エチル）アセトアミドの合成
【０６４１】
【化１１７】
2018076287.tif 000157
スキーム８０に従い、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ブロモフェニル
）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、（Ｓ）−Ｎ−（２
−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）エチル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：２５７．１／２５９．１（ＭＨ＋）、０．４０分。
【０６４２】
[実施例１８０]
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−４−
（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−
２−フルオロベンズアミドの合成
【０６４３】
【化１１８】
2018076287.tif 000158
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２
−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバメート
ＤＭＦ（３６８μｌ）中の４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（３５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ
）の溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロ
フェニル）エチル）カルバメート（４０．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、アザ−ＨＯＢ
ｔ（２２．５２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏ
ｌ）およびＤＩＥＡ（５７．８μｌ、０．３３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室
温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物をＮａＨＣＯ３、水およ
びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ
−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピ
ラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフ
ェニル）エチル）カルバメートをさらに精製することなく次のステップの反応において使
用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６３２．１／６３４．１（ＭＨ＋）、０．９７分。
【０６４４】
ステップ２．  （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）
エチル）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン
−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズ
アミド）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバメート（６９ｍｇ
、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮乾固し、次いでＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣに供した。純粋な
画分を合わせ、凍結乾燥して、最終生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
５３２．１／５３４．１（ＭＨ＋）、０．６９分；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.73 (dd, J=1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.4, 11.9 Hz
, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.29 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.48 (t, J=7.2
Hz, 1H), 4.04 (dd, J=2.9, 11.5 Hz, 2H), 3.57 (dt, J=2.2, 11.6 Hz, 2H), 3.51 - 3
.41 (m, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 4H).
【０６４５】
[実施例１８１]
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−４−
（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−
２−フルオロベンズアミドの合成
【０６４６】
【化１１９】
2018076287.tif 000159
ステップ１．  （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニ
ル）エチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（１３２８μｌ）中の４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（１２６ｍｇ、０．３９８ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタ
ンアミン（１００．０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３４８μｌ、１．９９１
ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５３ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）およびアザ−ＨＯＢｔ（８１ｍ
ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。水を添加した後
、反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真
空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾
配）により精製して、（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロ
フェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミド（１１８ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）：５１４．２（ＭＨ＋）、０．９１分。
【０６４７】
ステップ２．  （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）
エチル）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン
−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−クロロ−５−フル
オロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミド（１１８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（２００μｌ）およびトリメチルホスフィン（３４４μｌ、０．
３４４ｍｍｏｌ）を室温で逐次添加した。反応混合物を２時間撹拌した。ＥｔＯＨ（１ｍ
Ｌ）を添加した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（０．５％ＮＨ３含有ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、８９．
６ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル
）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−
イル）−２−フルオロベンズアミド（７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．２
（ＭＨ＋）、０．６６分。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.98 - 7.89 (m, 1H
), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.74 (td, J=1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.41 
- 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 2H), 5.27 - 5.12 (m, 1H), 4.07 (dd, J=3.8, 11.0 
Hz, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.96 (tt, J=3.9, 11.7 Hz, 1H)
, 2.02 - 1.77 (m, 4H).
【０６４８】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−
メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
【０６４９】
【化１２０】
2018076287.tif 000160
ステップ１．  Ｎ−（（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ
）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホン
アミド
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチ
ル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．３ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を０
℃のＤＣＭ（３２．６ｍＬ）に溶解し、次いでＴＥＡ（１．４０５ｍＬ、１０．０８ｍｍ
ｏｌ）および２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．１６９ｇ、９．７８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し
、粗生成物を精製して、Ｎ−（（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２
−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−２−ニトロベンゼン
スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．１／５２４．１（ＭＨ＋）、０．
９４分。
【０６５０】
ステップ２．  （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）
エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｅｔ２Ｏ（２２．６５ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（３．４０ｍＬ、１３
．５９ｍｍｏｌ）中のＮ−（（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−
（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−２−ニトロベンゼンス
ルホンアミド（３．５５ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間
撹拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液により中和し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有
機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮して、粗製の（Ｓ）−Ｎ−（２−ア
ミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホ
ンアミドを得、これをさらに精製することなく次のステップの反応において使用した。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．２／４２０．２（ＭＨ＋）、０．６２分。
【０６５１】
ステップ３．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）
−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−２
−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．５５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１
２．３５ｍＬ）に溶解し、次いでＴＥＡ（０．５１７ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）およびＢ
ｏｃ無水物（１．１１９ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時
間撹拌し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）
−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（２−ニトロフ
ェニルスルホンアミド）エチル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．０
／４６４．０（ＭＨ＋−５６）、０．９９分。
【０６５２】
ステップ４．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）
−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（２−
ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート（２．３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ（１４．７９ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．２２６ｇ、８．８７ｍｍｏｌ
）およびＭｅＩ（０．４１６ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で
２時間撹拌し、次いで水を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機物を
水およびブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロ
フェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメ
ート（２．３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
【０６５３】
ステップ５．  （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）
エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−
メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート（２．３ｇ、４．３
２ｍｍｏｌ、収率９７％）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４．４
４ｍＬ、１７．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ヘプタン
を添加した。固体を濾過し、空気により乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（
３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホ
ンアミド（１．８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４
３２．２／４３４．１（ＭＨ＋）、０．６９分。
【０６５４】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−
メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩を以下のように調製した：
【０６５５】
【化１２１】
2018076287.tif 000161
ステップ１：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシエチル）カルバメート．
ＤＣＭ（３９０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェ
ニル）エタノール（３０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）（ＨＣｌ塩）の氷水冷却溶液に、ＴＥＡ（
４６．５ｍＬ、３３３ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（５０ｍｌのＤＣＭ中２６．４ｍ
Ｌ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。添加は１５分で完了した。氷水浴を取り外し、反応混
合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し（水浴温度は３０℃未満に保った）
、残留物を５００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ、１００ｍｌ
の水および１００ｍｌのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して
、粗生成物を粘性液体（より小さいスケールでは、これは半固体である）として得た。こ
の粘性（または半固体）生成物に１２０ｍｌのＥｔ２Ｏを添加し、次いで、得られた混合
物を５分間超音波処理した。混合物を約６０ｍｌの総容量にまで濃縮した。室温で１時間
後、白色結晶性固体が析出した（結晶が形成されない場合、約２ｍｇの種晶を添加した）
。４時間後、白色固体を濾過し、最少量のエーテルで洗浄し、乾燥（ハウスバキュームで
少なくとも１時間）させて、合計３０．５ｇの白色固体を所望の生成物として得た。濾液
を濃縮し、上記手順を繰り返した場合、回収率は向上した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（
１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート：３
０．５ｇ、収率８２％。ＬＣ−ＭＳ：（ＭＷ−５６）：０．８４分で２７９．８ｍ／ｚ。
1H NMR (400 MHz, DMSO) ppm 1.29 - 1.43 (m, 8 H) 3.38 - 3.55 (m, 2 H) 4.39 - 4.61
(m, 1 H) 4.84 (t, J=5.67 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=9.39 Hz, 1 H) 7.24 - 7.44 (m, 3 H)
.
【０６５６】
ステップ２：  （４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）
−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２−オキシド．
窒素雰囲気下−４５〜−４０℃（内部温度、ドライアイス−アセトン浴温度は約−５５
℃）のアセトニトリル（２８０ｍｌ）中のＳＯＣｌ２（１９．９８ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１７５ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロ
モ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（３０．５ｇ、９１
ｍｍｏｌ）を添加した。添加は約３０分で完了した。−４５〜−４０℃で約２０分間撹拌
した後、ピリジン（４０．６ｍＬ、５０２ｍｍｏｌ）を添加した（約１０分間で）。−４
０℃で１０分間撹拌した後、冷却浴を取り外し、混合物を室温に加温し、２時間撹拌した
。ＬＣ−ＭＳは、２つのジアステレオマー生成物および若干量の二量体副産物を示した。
混合物を４００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（２００ｍｌ）で３回洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（約４０℃の水浴、約２時間）、３５．７グラム
の粗生成物を薄黄色粘性液体として得、これを次のステップにおいて直ちに使用し、また
は４℃で保存した。（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニ
ル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２−オキシド：ＬＣ−Ｍ
Ｓ：（ＭＷ−１００）：１．０２分で２８１．８。
【０６５７】
ステップ３：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−
１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド．
撹拌下のアセトニトリル（４２０ｍＬ）中の（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブ
ロモ−５−フルオロフェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレー
ト２−オキシド（３４．６ｇ、９１ｍｍｏｌ）の氷水冷却溶液に、ＮａＩＯ４（２９．２
ｇ、１３７ｍｍｏｌ）および三塩化ルテニウム水和物（０．３５９ｇ、１．７２９ｍｍｏ
ｌ）、続いて水（３２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物
をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２００ｍｌ）で２回洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを次のステップで直接使用した
。４０．３グラムの粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＭＷ＋Ｎａ）：１．０１分で４１９
．９ｍ／ｚ。
【０６５８】
ステップ４：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）
−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート．
室温のアセトニトリル（４００ｍｌ）中のＮ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンア
ミド（１８．６９ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１０．２１ｇ、１８２ｍｍｏｌ
、市販、粉末形態）を添加した。得られた混合物を室温で約１５分間撹拌した後、１８０
ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニ
ル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（３
６．１ｇ、９１ｍｍｏｌ）を添加した（添加は１５〜２０分で終了した）。得られた混合
物を室温で１〜２時間撹拌した。反応混合物を約２００ｍｌの総容量にまで濃縮した。残
留物に６００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、続いて１８０ｍｌの３Ｎ  ＨＣｌ、２００ｍｌ
の１Ｎ  ＮａＯＨおよびブライン（２００ｍｌ）で２回洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４に
より乾燥させ、ｃｅｌｉｔｅ（約３０ｇ）およびシリカゲル（２０ｇ）含有濾過漏斗に通
して濾過した。濾過した溶液を濃縮して、４０．３グラムの生成物を粘性液体として得、
これを次のステップで直接使用した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５
−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル
）カルバメート：ＬＣ−ＭＳ：（ＭＷ＋Ｎａ）：１．０７分で５５５．８ｍ／ｚ。（４０
．３ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率８３％）。
【０６５９】
ステップ５：  （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）
エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩．
室温のＤＣＭ（４２０ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−
フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）
カルバメート（４０ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１５０ｍ
ｌ、６０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌すると、その間に白
色固体が析出した。反応混合物を濾過し、白色固体をＤＣＭ（５０ｍｌ×２）で洗浄し、
真空乾燥して、２３．８グラムの所望の生成物を白色固体（ＨＣｌ塩）として得た。（Ｓ
）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−メチ
ル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（４ステップにわたって２３．８ｇ、収率６８％
）。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）：０．６６分で４３３．９ｍ／ｚ。1H NMR (400 MHz, <dmso
>)  ppm  2.86 (s, 3 H) 3.56 - 3.82 (m, 2 H) 4.61 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 7.42 - 7.61
(m, 2 H) 7.68 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 7.75 -8.05 (m, 4 H).
【０６６０】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−
（２−フルオロエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
【０６６１】
【化１２２】
2018076287.tif 000162
スキーム８３のステップ４および５に従い、１−ブロモ−２−フルオロエタンを使用し
て、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）：４６４．１／４６６．１（ＭＨ＋）、０．７１分。
【０６６２】
[実施例１８２]
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０６６３】
【化１２３】
2018076287.tif 000163
ステップ１．  イミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
アセトニトリル（１３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（４−オ
キソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３ｇ、７．７
８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．３３ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ
（０．０４８ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。
揮発性物質を減圧下ｒｏｔａｖａｐ上で除去した後、粗生成物を、０〜５０％のＥｔＯＡ
ｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、イミド二炭酸、
４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（４−オキソシクロヘキ
シル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート、１，３−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）エステル（４．３４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）：５８６．５（ＭＨ＋）、１．２４分；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ pp
m 8.52 - 8.41 (m, 1H), 7.97 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 2H), 3.46 - 3.30 
(m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.38 (dd, J=3.0, 13.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 2H)
, 1.69 - 1.61 (m, 9H), 1.42 - 1.29 (m, 18H).
【０６６４】
ステップ２．  イミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
−６−（４−（（トリエチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）ピラ
ジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル
）エステル
ＴＨＦ（６８．９ｍＬ）中のイミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ）−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオ
ロベンゾエート、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（１２．１ｇ、２０
．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２２．７３ｍＬ、２２．７
３ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。３０分間撹拌した後、トリエチルクロロ
シラン（３．６７ｍＬ、２１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、
１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
有機層を水およびブラインで十分に洗浄し、無水ＮａＨＣＯ３で乾燥させ、濾別し、真空
中で濃縮した。粗生成物を、５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して、イミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）−６−（４−（（トリエチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１
−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート、１，３−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）エステル（１２．１ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
、中性非極性法）：７０１．８（ＭＨ＋）、１．１４分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ p
pm 8.41 (s, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 4.97 (br. s., 1H), 3.
16 - 3.00 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.19 - 1.94 (m, 3H)
, 1.61 (s, 9H), 1.33 (s, 18H), 1.06 - 0.94 (m, 8H), 0.77 - 0.64 (m, 6H).
【０６６５】
ステップ３．  イミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
−６−（３−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオ
ロベンゾエート、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
アセトニトリル（５７．６ｍＬ）中のイミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ）−６−（４−（（トリエチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−３
−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート、１，３−ビス（
１，１−ジメチルエチル）エステル（１２．１ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｅ
ｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（７．９６ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した
。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした後
、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、イミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）−６−（３−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）ピラジ
ン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）
エステル（１０．４４ｇ、１７．２９、１００％）を得、これをさらに精製することなく
次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、中性非極性法）：６０４．３（ＭＨ＋）、
１．１２分。
【０６６６】
ステップ４．  （＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）
−３−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベン
ゾエート
ＴＨＦ（５７．６ｍＬ）中のイミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ）−６−（３−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル
）−２−フルオロベンゾエート、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（１
０．４４ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１３０ｍＬ、
５１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３〜４時間撹拌し、これをＬＣＭＳに
よりモニターして、さらなるｔ−ブチルエステルが加水分解してカルボン酸になることを
防止した。反応物を水浴中で冷却し、飽和炭酸ナトリウムで中和した。得られた混合物を
ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。残留物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ア
ミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２
−イル）−２−フルオロベンゾエート（１．９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、２７．２％）およ
び（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−フルオ
ロ−４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（９
２６ｍｇ、２．２９５ｍｍｏｌ、１３．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：それぞれ、
４０４．３（ＭＨ＋）、０．８４分、および４０４．３（ＭＨ＋）、０．８４分。
【０６６７】
ステップ５．  （＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，
４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フ
ルオロベンゾエート
ＭｅＯＨ（４７．１ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−
（（１Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−
２−フルオロベンゾエート（１．９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．
２６７ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およ
びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物
を、ヘプタン中３５％固定のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ
）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオ
ロベンゾエート（８３９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、４３．９％）および（＋／−）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒド
ロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（９００ｍｇ
、２．２２ｍｍｏｌ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：それぞれ、４０６．３（Ｍ
Ｈ＋）、０．８５分、および４０６．３（ＭＨ＋）、０．８５分。
【０６６８】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−
フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾ
エート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４
−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（８３
９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、キラル分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ、５ｍｉｃ、ＡＤカラ
ム、４．６×１００（ｍｍ）、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ＝７０／３０、ＳＦＣ
＝５ｍｌ／分）に供して、単一のエナンチオマー、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−
６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン
−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（Ｒｔ＝１．６１分、３３６ｍｇ、０．８２９
ｍｍｏｌ、４０％）、およびより低極性のエナンチオマー（Ｒｔ＝２．４５分、４３％）
を得た。
【０６６９】
ステップ７．  ４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＤＣＭ（０．４４４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−
６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン
−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ
オキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３．７ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
室温で終夜撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させた後、反応混合物をＥｔ２Ｏとすり
混ぜ、濾別して、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−
ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（８６ｍｇ、
０．２２ｍｍｏｌ、１００％）をＨＣｌ塩として得、これをさらに精製することなく次の
ステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．２（ＭＨ＋）、０．５１分。
【０６７０】
ステップ８．  ４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５
−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（５７３μＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フル
オロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（
２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−５
−フルオロフェニル）エタノールＨＣｌ塩（１８．５９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ア
ザ−ＨＯＢｔ（１１．６９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１．９５ｍｇ、０．
１１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０．０μｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を１５時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより
精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）
−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）
−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロ
ベンズアミド（１２．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、３２．８％）をＴＦＡ塩として得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１／５６７．１（ＭＨ＋）、０．７２分；1H NMR (400 
MHz, CD3OD) δ ppm 7.78 (s, 2H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.22 - 7.02 
(m, 2H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.43 - 4.15 (m, 1H), 3.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.6
2 - 3.47 (m, 1H), 2.76 (br. s., 1H), 2.19 (dd, J = 3.1, 6.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.92
(m, 1H), 1.89 - 1.66 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 3.3, 12.3 Hz, 1H), 1.42 (br. s., 1H
).絶対立体化学は、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４
−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ
−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドのＸ線
共構造の情報に基づいて決定した。
【０６７１】
[実施例１８３]
４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０６７２】
【化１２４】
2018076287.tif 000164
ステップ１．  ４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ
）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオ
ロベンゾエート（スキーム８４：３６５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中
４Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌
した。揮発性物質を真空中で蒸発させて、４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ
）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオ
ロ安息香酸を得た後、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）：３５０．３（ＭＨ＋）、０．４８分。
【０６７３】
ステップ２．  ４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５
−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（５７３μＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フル
オロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（
２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−５
−フルオロフェニル）エタノールＨＣｌ塩（１８．５９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ア
ザ−ＨＯＢｔ（１１．６９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１．９５ｍｇ、０．
１１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０．０μｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を１５時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより
精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）
−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）
−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロ
ベンズアミド（１６．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、４１％）をＴＦＡ塩として得た。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１／５６７．１（ＭＨ＋）、０．７２分；1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ ppm 7.86 - 7.69 (m, 2H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.
22 - 7.06 (m, 2H), 5.08 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.14 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 
2H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 2.74 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.17 (td, J=3.1, 6.3 Hz, 1H),
2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.30 (m, 2H).絶対立体化学は、
４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドのＥＲＫ２におけるＸ線共
構造の情報に基づいて決定した。
【０６７４】
[実施例１８４]
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェ
ニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０６７５】
【化１２５】
2018076287.tif 000165
ステップ１．  ４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５
−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル
）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（１．２８ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
（１５６ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−
ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンア
ミド（１８０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０５ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ
）、ＤＩＥＡ（４０２μｌ、２．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１４７ｍｇ、０．
７６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、ＬＣＭＳは生成物を
示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で１回洗浄し、有
機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で濃縮して、４−（３−アミノ−
６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン
−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチ
ルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドを得た。粗生成物をＩＳＣＯカラムクロ
マトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、４−（３−ア
ミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピ
ラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−
（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−２−フルオロベンズアミ
ド（９９％）がもたらされた。
【０６７６】
ステップ２．  ４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５
−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（３．８ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フル
オロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３
−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンア
ミド）エチル）−２−フルオロベンズアミド（２９３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に
、Ｋ２ＣＯ３（３７１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および４−メルカプト安息香酸（２０７
ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置内４５℃で５５
分間加熱した。反応後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わ
せ、水で３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で
濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０％ＭｅＯＨおよび水中０．５％アンモニアを含有
）／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１５０ｍｇの４−（３
−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル
）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−
２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
：５７８、５８０（ＭＨ＋）、０．６４分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 (s, 
1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.59 (dd, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=1.2, 11.7 Hz
, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.27 - 5.10
(m, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 
2.79 (m, 1H), 2.74 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.04 -
1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.55 (dq, J=3.1, 12.9 Hz, 1H), 1.46 - 1.33 (
m, 1H).
【０６７７】
代替として、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５
−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドは以
下のように合成することができる：
【０６７８】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３
−フルオロシクロヘキサンカルボキシレート
【０６７９】
【化１２６】
2018076287.tif 000166
５００ｍＬのフラスコに、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−エチル３−フルオロ−４−ヒドロキ
シシクロヘキサン−カルボキシレート（１７ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、９７．９％ｅｅ）、
ＴＢＳＣｌ（１７．５ｇ、１１６．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加した
。イミダゾール（１２．１ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を得られた透明溶液に添加し、反応混合
物を１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。
相を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下（４０±５℃、５０〜２５０ｍ
ｂａｒ）で濃縮した。ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物（１００：１）で溶出するシリ
カ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−エチル
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキサンカル
ボキシレートを無色油状物（２０．６ｇ、収率７５．７％）として得た。1H NMR (400MHz
, DMSO-d6): 4.38 〜 4.52 (m, 1 H), 4.03 〜4.08 (dd, J = 1 2 Hz, J = 8 Hz, 2 H), 
3.77 〜 3.81( m, 1 H), 2.54 〜 2.60 (m, 1 H), 1.93 〜 2.06 (m, 1 H), 1.58 〜 1.8
6 (m, 4 H), 1.46〜1.50 (m, 1 H), 1.17 〜 1.20 (t, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 3 H), 0.8
5( s, 9 H), 0.03 〜 0.04 ( d, J = 4 Hz, 8 H),ＧＣ−ＭＳ（機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＧＣ６８９０Ｎ、ＭＳ５９７５Ｃ。ＧＣ条件：カラム：ＨＰ
−５ＭＳ、キャピラリー：３０．０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍ、検出器パラメータ：
温度：３５０℃、Ｈ２流量：４０ｍＬ／分、空気流量：４００ｍＬ／分、メークアップ（
Ｈｅ）：４０ｍＬ／分。インジェクターパラメータ：温度：２００℃。スプリット比：１
００：１。キャリヤーガス：Ｈｅ、流量：２．０ｍＬ／分、モード：コンスタントフロー
。オーブンパラメータ：０分、５０℃；２．０分、５０℃；５．３３分、１００℃；１５
．８３分、２７０℃。注入量：１μＬ、シリンジ洗浄溶媒：アセトニトリル。ＭＳ条件：
電圧：７０ＥＶ、スキャン範囲：ｍ／ｚ＝５０〜５５０）により［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．
１
【０６８０】
２−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３
−フルオロシクロヘキシル）−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピ
ラジン
【０６８１】
【化１２７】
2018076287.tif 000167
１Ｌのフラスコに、２−ブロモ−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル
）ピラジン（２３ｇ、６７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキサンカルボキシレート（２
８ｇ、８３ｍｍｏｌ）、｛［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］ＰｄＢｒ｝２（８００ｍｇ、１ｍｍｏｌ
）、続いてトルエン（２５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、窒素でパージすることに
より３回脱気し、次いで−３５±５℃に冷却した。反応混合物に、ＮａＨＭＤＳ（４７ｍ
Ｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。温度を１時間かけて室温に上げ、さ
らに３０分間撹拌した。反応混合物を８％塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でクエ
ンチし、相を分離し、水層をヘプタン（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０
％ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、減圧下（４５±５℃、５０〜１００ｍｂａｒ）で濃
縮して、４８ｇの（１ＲＳ，３Ｓ，４Ｓ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）オキシ）−１−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジン
−２−イル）−３−フルオロシクロヘキサンカルボキシレートを１Ｒおよび１Ｓのジアス
テレオマーの混合物として得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに使用
した。ＨＰＬＣ保持時間＝８．２７４分、ＨＰＬＣ方法ｄ：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００シリーズ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１
８、１５０×３．０ｍｍ、３ｕｍ。カラム温度：３５℃。流速：０．７０ｍＬ／分。検出
：２１０ｎｍ／ＤＡＤ．移動相組成：Ａ：水中０．１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ：アセトニトリル
。勾配：０分：９０％Ａ、１０％Ｂ；５分：１００％Ｂ；１１分１００％Ｂ。ＬＣ−ＭＳ
方法：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２７０６、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 8.47 (s. 1 H), 8.
43 (s, 1 H), 5.85(s, 2 H), 4.39 〜 4.52 (m, 1 H), 4.14 (dd, J = 1 2 Hz, J = 8 Hz
, 2 H), 3.59 〜 3.66 (m, 1 H), 2.28 〜 2.94 (m, 1H), 2.06 (s, 6 H), 1.84 〜 1.97
(m, 3 H), 1.46 〜 1.52 (m, 3 H), 1.14 〜 1.17 (t, J = 1 2 Hz, J = 8 Hz, 2H), 0.
81 (s, 9 H), 0.01( d, J = 4 Hz, 6 H).
【０６８２】
１Ｌのフラスコに、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ）−１−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジ
ン−２−イル）−３−フルオロシクロヘキサンカルボキシレート（４８ｇ、６７ｍｍｏｌ
）、エタノール（２５０ｍＬ）、続いて１１％ＮａＯＨ水溶液（１１２ｇ、３００ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を３０±５℃で１６時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液
（７０ｍＬ）でｐＨ＝６〜７にクエンチした。減圧下（５０±５℃、５０〜１００ｍｂａ
ｒ）でエタノールを蒸留した後、得られた混合物のｐＨを１０％ＨＣｌで４〜５に調整し
た。水溶液をＩＰＡｃで２回抽出した（２００ｍＬ×２）。合わせた有機層を１０％ブラ
イン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下（５０±５℃、５０〜１００ｍｂａｒ）で濃縮して
、４６ｇの（１ＲＳ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
）−１−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジン−２−イル）
−３−フルオロシクロヘキサンカルボン酸を得、これをさらに精製することなく次のステ
ップに使用した。ＨＰＬＣ保持時間＝７．３９０分（機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｉｅｓ１２００シリーズ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１
５０×３．０ｍｍ、３ｕｍ。カラム温度：３５℃。流速：０．７０ｍＬ／分。検出：２１
０ｎｍ／ＤＡＤ。移動相組成：Ａ：水中０．１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ：アセトニトリル。勾配
：０分：９０％Ａ、１０％Ｂ；５分：１００％Ｂ；１１分１００％Ｂ）、ＬＣ−ＭＳ：［
Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．２４１５。
【０６８３】
５００ｍＬのフラスコに、（１ＲＳ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）−１−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラ
ジン−２−イル）−３−フルオロシクロヘキサンカルボン酸（４６ｇ）、トルエン（２５
０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合
物を１時間還流させ、次いで室温に冷却した後、６％ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）
を添加した。相を分離し、水層をヘプタン（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
１０％ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下（５０±５℃、５０〜１００ｍｂａｒ）
で濃縮して、油状物を得た。８０ｍＬのメタノールを残留物に添加した後、混合物を５５
±５℃に加熱し、１時間撹拌した。温度を２時間かけて２５±５℃に冷却し、さらに２〜
３時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、ウェットケーキを減圧下（５０±５℃、５０
〜１００ｍｂａｒ）で３時間乾燥させて、８．６ｇの２−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−
（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）−５−
（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジンを結晶性固体（ｄｒ＞９９：
１）として得た。母液を減圧下（５０±５℃、５０〜１００ｍｂａｒ）で濃縮して、３４
．５ｇ（７１ｍｍｏｌ）の暗色油状物を得た。この残留物に、ｔＢｕＯＨ（２００ｍＬ）
、続いてｔＢｕＯＫ（８．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０±５℃に
加熱し、３時間撹拌した。温度を室温に冷却した後、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０
ｍＬ）、続いてヘプタン（２００ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。相
を分離し、水層をヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１０％ブライン
（１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下（５０±５℃、５０〜１００ｍｂａｒ）で濃縮して、油
状物残留物を得た。この残留物にメタノール（６０ｍＬ）を添加し、混合物を５５±５℃
に加熱した。１時間撹拌した後、温度を２時間かけて２５±５℃に冷却し、続いてさらに
２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られたウェットケーキを減圧下（５０±５℃、５０
〜１００ｍｂａｒ）で３時間乾燥させて、２−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）−５−（２，５−
ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジンの第２バッチを結晶性固体（５．６ｇ、
ｄｒ＝９８：２）として得た。２−ブロモ−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−
１−イル）ピラジンから出発する４ステップの全収率は、５１．８％である。ｍｐ＝１０
０．６℃〜１０２．９℃。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．２４５９、1H NMR(400MH
z, DMSO-d6): 8.53 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 5.75 (s, 2 H), 4.25 〜4.43 (m, 1 H), 
3.60 〜 3.69 (m, 1 H), 3.25 (s, 6 H), 2.93 〜 3.00 (m, 1 H), 2.19 〜2.27 (m, 1 H
), 1.98 (s, 6 H), 1.72 〜 1.90 (m, 3 H), 1.39 〜 1.61 (m, 2 H), 0.80 (s, 9H), 0.
01 (d, J = 4 Hz, 6 H).,ＨＰＬＣ（機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
１２００シリーズ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１５０×３．０ｍ
ｍ、３ｕｍ。カラム温度：３５℃。流速：０．７０ｍＬ／分。検出：２１０ｎｍ／ＤＡＤ
。移動相組成：Ａ：水中０．１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ：アセトニトリル。勾配：０分：９０％
Ａ、１０％Ｂ；５分：１００％Ｂ；１１分１００％Ｂ）保持時間：２−（（１Ｓ，３Ｓ，
４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキ
シル）−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジンについて８．０
８４分、２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ）−３−フルオロシクロヘキシル）−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−
イル）ピラジンについて８．３２４分。
【０６８４】
２−ブロモ−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジン
【０６８５】
【化１２８】
2018076287.tif 000168
２５０ｍＬのフラスコに、トルエン（６０ｍＬ）中の５−ブロモピラジン−２−アミン
（１８ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）、ヘキサン−２，５−ジオン（１４．５ｇ、１２．４１
ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をデ
ィーンスタークトラップ内で１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで
減圧下（５５±５℃、５０〜１００ｍｂａｒ）で濃縮して、２−ブロモ−５−（２，５−
ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジンを油状物（２８ｇ、約１０％トルエンを
含有、アッセイ収率：９５％）として得た。この物質をさらに精製することなく使用した
。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．０１３９、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 8.87 (s, 
1H), 8.63 (s, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 2.10 (s, 6 H).ＨＰＬＣ保持時間＝６．２１分、
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００シリーズ。カラム：Ｗａｔｅ
ｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１５０×３．０ｍｍ、３ｕｍ。カラム温度：３５℃。流
速：０．７０ｍＬ／分。検出：２１０ｎｍ／ＤＡＤ．移動相組成：Ａ：水中０．１％Ｈ３
ＰＯ４；Ｂ：アセトニトリル。勾配：０分：９０％Ａ、１０％Ｂ；５分：１００％Ｂ；１
１分１００％Ｂ。
【０６８６】
５−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３
−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン
【０６８７】
【化１２９】
2018076287.tif 000169
エタノール（７．５ｋｇ）中の２−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）−５−（２，５−ジメチル
−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジン（１２５０ｇ、３０９７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液
に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８６０．９ｇ、１２３８８．２ｍｍｏｌ）、続いてトリ
エチルアミン（６４２．５ｇ、６３４９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４２時
間加熱還流（７７〜７８℃）し、次いで約４０℃に冷却した。６ｋｇのエタノールを真空
下（＜１００ｍｂａｒ）４０℃で蒸留した後、混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（７．０
ｋｇ）および水（８．０ｋｇ）で希釈した。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、水層
をＭＴＢＥ（６．０Ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を２×１２ｋｇの水および８ｋｇ
の１０％ブラインで連続的に洗浄した。ＭＴＢＥ層を真空下（＜１００ｍｂａｒ）で濃縮
して、１．２ｋｇの黄色固体を粗生成物として得た。粗生成物を２ｋｇのＤＣＭに溶解し
、シリカカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、ＥｔＯＡｃおよびヘプタン（１
／６、ｖ／ｖ）で溶出して、２−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）−５−（２，５−ジメチル−１
Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジン（３１０ｇ）を回収し、次いでＥｔＯＡｃおよびヘプ
タン（１／３、ｖ／ｖ）で溶出して、５−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン
（６５０ｇ、収率６４．５％）を薄黄色固体、ｍｐ１１３〜１１６℃として得た。ＥＳＩ
−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．１９４０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、
保持時間１２．２６分。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.50 
(br. s, 2H), 4.41-4.46, 4.27-4.31 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H),
2.24-2.30 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.44-1.63 (m, 2H), 0.9
1 (s, 9H), 0.10 (d, J = 8Hz, 6H).
【０６８８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ、３Ｓ、４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）
−２−フルオロベンゾエート
【０６８９】
【化１３０】
2018076287.tif 000170
ＤＭＳＯ（５Ｌ）および水（４００ｍＬ）中の５−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−
２−アミン（６２０．０ｇ、１９０４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、約４℃に冷却した。ＮＢ
Ｓ（３８９．８ｇ、２１９０．５ｍｍｏｌ）を１０回に分けて１時間以内に添加し、３０
分間撹拌を続けながら、反応温度を５℃未満に制御した。０．３Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液
（８．５ｋｇ）を添加した後、反応温度を３５℃に上昇させた。ＭＴＢＥ（４．５ｋｇ）
を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。相分離後、水層をＭＴＢＥ（４ｋｇ）で抽
出した。合わせた有機層を０．３Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８．５ｋｇ）および水（８ｋ
ｇ）で連続的に洗浄し、真空下３０〜４０℃で濃縮して、粗生成物、３−ブロモ−５−（
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フル
オロシクロヘキシル）ピラジン−２−アミンを泡状物（７７０ｇ）として得た。この粗生
成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）
：４０４．１１０５、４０６．１０９３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）
、保持時間＝１４．３８分。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.81 (s, 1H), 4.99 (br. s, 2H
), 4.37-4.42, 4.25-4.30 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.26-2.29
(m, 1H), 1.97-2.02 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.44-1.63 (m, 2H), 0.91 (s, 9H),
0.10 (d, J = 8 Hz, 6H).
【０６９０】
ＤＭＥ（３．０ｋｇ）中の３−ブロモ−５−（（１Ｓ、３Ｓ、４Ｓ）−４−（（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−ア
ミン（７６０．０ｇ、１８７９．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ
エート（６０５．５ｇ、１８７９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶
液（１８８０ｍＬ、３７６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３８．
４ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２で３回脱気した後、反応混合物を加熱還流（
７９〜８０℃）し、この温度で３時間撹拌した。反応温度を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（２
．５ｋｇ）、続いて水（４．０ｋｇ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した後、相分離
を行い、水層をＭＴＢＥ（１．８ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４ｋｇ）
で洗浄し、真空下３０〜４０℃で濃縮して、粗生成物、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミ
ノ−６−（（１Ｓ、３Ｓ、４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）
−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（約
１ｋｇ）を得た。この粗生成物とＥｔＯＨ（９５％、３．２ｋｇ）との混合物を３０分間
加熱還流（７８〜８０℃）して、溶液を得た。温度を１００分以内に４０℃に冷却し、続
いて３０分以内に水（８００ｇ）を添加した。温度を１００分以内に約５℃に冷却し、撹
拌をこの温度でさらに６０分間続けた。固体沈殿物を濾過し、ウェットケーキをＥｔＯＨ
／水（１．２Ｌ、５／１、ｖｏｌ／ｖｏｌ）で洗浄した。真空下５０℃で５時間乾燥させ
た後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ、３Ｓ、４Ｓ）−４−（（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−
イル）−２−フルオロベンゾエートを褐色粉末（２ステップにわたって７５５ｇ、収率７
６．４％、アッセイ純度は９８．８％）として得た。ｍｐ１６９〜１７２℃。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：５２０．２７３９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）保持時
間１５．７６分。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.98 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7
.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.68 (br. s, 2H), 4.42-4.48, 4.30
-4.36 (m, 1H), 3.67-3.76 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 1.98-2.0
5 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.46-1.68 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.1
1 (d, J = 8 Hz, 6H).
【０６９１】
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
【０６９２】
【化１３１】
2018076287.tif 000171
ＥｔＯＨ（３．６ｋｇ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ、３Ｓ
、４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘ
キシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（６８５．０ｇ、１３１８．
０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ水溶液（３６％、４００．５ｇ、３９５４．２ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合物を３０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応温度を５℃に下げ、
水（１．６ｋｇ）中のＮａＯＨ（３４２．７ｇ、８５６７．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し
た。反応混合物を３０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、
４Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いて５に調整すると、固体沈殿物が形成された。ＥｔＯＨを真空
下４０〜５０℃で蒸留した後、水（２．５ｋｇ）を残留物に添加し、温度を１時間以内に
５℃に冷却した。懸濁液を濾過し、固体を収集し、真空下（＜１００ｍｂａｒ）５０〜６
０℃で２４時間乾燥させて、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フル
オロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸を
褐色粉末（４６０ｇ、２３０ｎｍでのＨＰＬＣ純度は９８．２％、定量的収率）として得
た。Ｍｐ２２６〜２２８℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．１２８２（［Ｍ＋Ｈ］＋
、１００）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、保持時間５．９３分。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 1
3.32 (br. s, 1H), 8.00 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 
7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.24 (br. s, 2H), 5.16 (br. s, 1H), 4.44-4.49, 4.30-4.35
(m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 1H), 1.92-1.99 (m,
1H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.36-1.46 (m, 1H).
【０６９３】
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェ
ニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミド
【０６９４】
【化１３２】
2018076287.tif 000172
ＤＭＦ（２．５ｋｇ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フル
オロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（
３００ｇ、アッセイで９５％、８１５．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−
２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼン
スルホンアミド塩酸塩（３９７．７ｇ、８４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４
２１．８ｇ、３２６３．４ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（３１２．８ｇ、１６３１．７ｍ
ｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２２２．１ｇ、１６３１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合
物を２５℃で１８時間撹拌した後、反応温度を１０℃に下げ、その後、ＩＰＡＣ（３．５
ｋｇ）および水（４．０ｋｇ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで層を分離し
た。水層をＩＰＡＣ（２．５ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３水
溶液（４．５ｋｇ）および水（２×４ｋｇ）で連続的に洗浄し、次いで真空下（＜１００
ｍｂａｒ）４０〜４５℃で濃縮して、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−
３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−
１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルス
ルホンアミド）エチル）−２−フルオロベンズアミドを泡状物（６７０ｇ、アッセイ純度
は９３％）として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６３．１２１６、７６５．１１６１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）
。Ｍｐ＝１１５〜１１７℃。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、保持時間＝１０．５７分。1H NMR (40
0 MHz, CDCl3): 8.11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59-7.72 (m,
5H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.46 (br. s,
1H), 4.77 (br. s, 2H), 4.48-4.55, 4.35-4.42 (m, 1H), 3.93 (q, J1 = 12 Hz, J1= 16
Hz, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.33 (q, J1 = 4 Hz, J1 = 12 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 
2.78-2.85 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 2H), 1.60
-1.71 (m, 1H), 1.47-1.56 (m, 1H).
【０６９５】
ＤＭＦ（２．０ｋｇ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フル
オロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（
３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニル−スルホ
ンアミド）エチル）−２−フルオロベンズアミド（前ステップからの５００ｇの粗生成物
）の懸濁液に、４−メルカプト安息香酸（１６１．５ｇ、１０４７．７ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物は５分後に溶液になり、次いで１０℃に冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（
１３７．３ｇ、３２７４．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した後、混合物を２５℃で３時間撹
拌し、その後、温度を１０℃に冷却した。反応混合物を水（３．０ｋｇ）で希釈し、ＩＰ
ＡＣ（３×２．５ｋｇ）で抽出した。ＩＰＡＣ層を最初に１５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２
×３．０ｋｇ）で、続いて水（２×３．０ｋｇ）で洗浄し、次いで真空下（＜１００ｍｂ
ａｒ）４０〜４５℃で濃縮した。得られた残留物にＭｅＣＮ（１．８ｋｇ）を添加して、
透明溶液を得、これを５０℃に加熱し、３０分間撹拌した。混合物をさらに１０℃に２時
間冷却し、この温度でさらに１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した後、固体ケーキ
を、予め冷却したＭｅＣＮ（４００ｇ、５℃）で洗浄した。ウェットケーキを真空下（＜
１００ｍｂａｒ）８０℃で１８時間乾燥させて、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ
，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−
（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）
−２−フルオロベンズアミドを結晶性固体（２４５ｇ、２ステップの全収率は６６％、Ｈ
ＰＬＣ純度＝９８．３％、キラル純度＝９９．０％）として得た。Ｍｐ１１５〜１１７℃
。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８．１３８１、５８０．１３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１０
０）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、保持時間＝７．２４分。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.82 
(d, J = 8 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.82 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 
7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz,
1H), 6.21 (br. s, 2H), 5.18 (m, 2H), 4.46-4.52, 4.32-4.37 (m, 1H), 3.52-3.60 (m
, 1H), 2.80-2.94 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.25 (m, 1H), 1.95-1.98 (m, 1H), 1.
76-1.86 (m, 3H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.39-1.48 (m, 1H).
【０６９６】
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシク
ロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフ
ェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミド（２００ｍｇ）を
室温の４ｍｌのニトロメタン中に懸濁させることにより、４−（３−アミノ−６−（（１
Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル
）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）
エチル）−２−フルオロベンズアミドの遊離塩基形態を調製した。懸濁液を、溶液が透明
になるまで５５℃に加熱した。８回の加熱冷却サイクルを、５５℃から５℃の範囲の温度
で行った。濾過により固体が生成され、真空下４０℃で終夜乾燥させた。遊離塩基形態の
Ｘ線粉末回折パターンを図１において決定した。４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ
，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−
（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）
−２−フルオロベンズアミドの遊離塩基のＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラフを図２に示す。
【０６９７】
アモルファスの４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−
ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−
５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミド（
１２０ｍｇ）を、室温で撹拌しながら０．５Ｎ  ＨＣｌエタノール溶液（４１４μＬ）に
溶解することにより、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−
４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロ
モ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミ
ドのＨＣｌ塩形態を調製した。５分間撹拌した後、沈殿物が観察される。４−（３−アミ
ノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラ
ジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（
メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドの高結晶性ＨＣｌ塩形態のＤＳＣ／
ＴＧＡサーモグラフを図４に示す。遊離塩基形態のＸ線粉末回折パターンを図３において
決定した。図３のＸＲＰＤにおける最も顕著なピークを表に示す：
【０６９８】
【表７】
2018076287.tif 000173
2018076287.tif 000174
2018076287.tif 000175
【０６９９】
[実施例１８５および１８６]
４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（３−アミノ−
６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン
−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０７００】
【化１３３】
2018076287.tif 000176
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−
フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾ
エート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４
−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１５
４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、キラル分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ５ｍｉｃ  ＡＤカラ
ム、４．６×１００（ｍｍ）、ＣＯ２／ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ＝７５／２５、ＳＦＣ＝
５ｍｌ／分）に供して、極性エナンチオマー、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−
（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２
−イル）−２−フルオロベンゾエート（Ｒｔ＝１．８６分、６３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏ
ｌ、４１％）、およびより低極性のエナンチオマー、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ
−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジ
ン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（Ｒｔ＝２．９１、７０ｍｇ、０．１７３ｍ
ｍｏｌ、４６％）を得た。絶対立体化学を任意で割り当てた。
【０７０１】
ステップ２および３．  ４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ
−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸および
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の各エステル（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ
（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸
発させた後、反応混合物をＥｔ２Ｏとすり混ぜ、濾別して、４−（３−アミノ−６−（（
１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イ
ル）−２−フルオロ安息香酸（６３ｍｇのエステルからの６０ｍｇ）および４−（３−ア
ミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピ
ラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（７０ｍｇのエステルからの５９ｍｇ）を、
それぞれＨＣｌ塩として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．２（ＭＨ＋）、０．５分（各酸について）。
【０７０２】
ステップ４および５．  ４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ
−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブ
ロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドお
よび４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシ
クロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（５７３μＬ）中の各酸（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−
２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノールＨＣｌ塩（１８．５
９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、アザ−ＨＯＢｔ（１１．６９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ
）、ＥＤＣ（２１．９５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０．０μｌ、０
．１７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。水を添加し、反応混合
物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、所望の生成物
（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２８％）をそれぞれＴＦＡ塩として得た。４−（３−
アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）
ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２
−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドについて、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６
５．１／５６７（ＭＨ＋）、０．７４分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 - 7.79
(m, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 2H), 5.24 - 5.10 (m
, 1H), 4.75 - 4.49 (m, 1H), 4.16 (br. s., 2H), 3.96 - 3.77 (m, 4H), 2.80 (t, J=1
2.5 Hz, 2H), 2.25 (dq, J=7.6, 11.9 Hz, 2H), 2.08 - 1.78 (m, 7H), 1.76 - 1.55 (m,
4H).４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ
シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドについて、ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）：５６５．１／５６７．１（ＭＨ＋）、０．７４分；1H NMR (400 MHz, CD3OD
) δ ppm 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.24 - 7.05 (m,
2H), 5.09 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.41 (m, 1H), 4.07 (br. s., 1H), 3.88 - 3.6
5 (m, 2H), 2.71 (t, J=12.9 Hz, 1H), 2.16 (dq, J=7.4, 12.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.70 (
m, 3H), 1.66 - 1.47 (m, 2H).絶対立体化学はまだ決定しなかった。
【０７０３】
[実施例１８７および１８８]
４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（３−アミノ−
６−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン
−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０７０４】
【化１３４】
2018076287.tif 000177
ステップ１．  （＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，
４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フ
ルオロベンゾエート
ＭｅＯＨ（３．０１７ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６
−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）
−２−フルオロベンゾエート（２０８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４
（２９．３ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌した
。ＬＣＭＳは、比率が約４：１の２つのジアステレオマーを示した。ＮａＨＣＯ３溶液で
クエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。主ジアステレオマーを、中
性分取ＨＰＬＣによって分離した。凍結乾燥した後、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−
（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキ
シル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートを収率３５．８％で得た。（７
４．９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．３（ＭＨ＋）、０．８０分。（＋／−）−
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−
ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートの相対立
体化学はＮＭＲにより確認した。
【０７０５】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−
フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾ
エートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエ
ート
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−
フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾ
エート（７４．９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  
５ｍｉｃ  ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％、ＤＥＡ
＝８０／２０、ＳＦＣ＝５ｍＬ／分）に供して、極性エナンチオマー、ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（Ｒｔ＝１．９５分、３３
ｍｇ、４４％）、およびより低極性のエナンチオマー、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミ
ノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラ
ジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（Ｒｔ＝３．１７、３５ｍｇ、４６％）を
得た。絶対立体化学を任意で割り当てた。
【０７０６】
ステップ３および４．  ４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ
−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸および
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
各エステル（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１１１ｍＬ）を添加
した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させた後、反応混
合物をＥｔ２Ｏとすり混ぜ、濾別して、４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）
−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ
安息香酸（３３ｍｇのエステルからの３１ｍｇ）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．２（Ｍ
Ｈ＋）、０．４７分、および４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フル
オロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（
３５ｍｇのエステルからの３３ｍｇ）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．２（ＭＨ＋）、０
．４８分を、それぞれＨＣｌ塩として得、これをさらに精製することなく次のステップに
使用した。
【０７０７】
ステップ５および６．  ４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ
−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブ
ロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドお
よび４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシ
クロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
スキーム８５のステップ８に従い、４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−
３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安
息香酸を使用して、４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４
−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ
−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドを得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．０／５６７．１（ＭＨ＋）、０．７１分；1H NMR (400M
Hz, CD3OD) δ ppm 7.93 - 7.78 (m, 2H), 7.73 - 7.55 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.33 -
7.13 (m, 2H), 5.17 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.42 (m, 1H),
3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 5H), 1.80 - 1.59 (m, 
1H).４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシ
クロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸を使用して、４−（３−ア
ミノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピ
ラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−
ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．
０／５６７．１（ＭＨ＋）、０．７１分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 - 7.80 
(m, 2H), 7.75 - 7.56 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.33 - 7.12 (m, 2H), 5.17 (t, J=5.9 
Hz, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.55 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.31 - 2
.12 (m, 1H), 2.08 - 1.82 (m, 5H), 1.79 - 1.62 (m, 1H).
【０７０８】
[実施例１８９]
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−
５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
【０７０９】
【化１３５】
2018076287.tif 000178
ステップ１．  （Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エタノ
ール塩酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロ
キシエチル）カルバメート（２．５０７ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に
溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４．９３ｍＬ、１９．７３ｍｍｏｌ）で処理した。
混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の大部分を真空中で慎重に蒸発させた後、スラリーを
Ｅｔ２Ｏとすり混ぜて、１．５２５ｇの（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−
ヨードフェニル）エタノール（７２％）の微細な白色ＨＣｌ塩を得、これを吸引濾過によ
り単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．４（ＭＨ＋）、０．４６分。
【０７１０】
ステップ２．  ４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（
３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（０．４６ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
（１６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ
−５−ヨードフェニル）エタノール塩酸塩（１７．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＯ
Ａｔ（９．３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏ
ｌ）およびＤＩＥＡ（２４μｌ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時
間撹拌した。水を添加した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で２回洗浄
した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物
を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して、粗生成物を得、これを７０％のＤＣＭ／エーテルとすり混ぜて、９．３ｍｇの
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−
５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩（２８％）とし
て得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６１３．１（ＭＨ＋）、０．７４分；1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ ppm 7.93 - 7.78 (m, 2H), 7.76 - 7.57 (m, 3H), 7.73 - 7.56 (m, 3H), 7.43 
(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.15 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H),
3.83 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.84 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.27 (dd, J=2.9, 9.2 Hz, 1
H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 2H), 1.65 (dq, J=3.3, 13.0 Hz, 1H), 1.5
6 - 1.34 (m, 1H).
【０７１１】
（Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（
３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジヒドロゲンホスフェートの合成
【０７１２】
【化１３６】
2018076287.tif 000179
ステップ１．  （Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（３−フルオロ−
５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート：
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エタノール（４５０
０ｍｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（容量：４０ｍＬ、比率：２．６７）および水
（容量：１５ｍＬ、比率：１．０００）、続いてＮａＨＣＯ３（４７６２ｍｇ、５６．７
ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２分間撹拌し、次いで氷浴中で０℃に冷却した。反応物
に、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（５４９９ｍｇ、２１
．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌し、室温に加温し、さらに６０
分間撹拌した後、ＬＣＭＳを行った。酢酸エチルを粗反応混合物に添加した。混合物を水
（２×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を
得た。粗生成物を、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチルから溶出する３００ｇのカラム（固
体装填）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量
まで濃縮して、白色固体としての５３７５ｍｇの所望の生成物を遊離塩基として得、その
まま使用した（収率７３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．１（ＭＨ＋）、１．０５分
。1H NMR (<cd3od>) d: 7.78 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.53 (s, 1
H), 7.33-7.43 (m, 3H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J=5.9
Hz, 1H), 4.31-4.46 (m, 2H), 4.21 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.66 (d, J=3.1 Hz, 2H).
【０７１３】
ステップ２．  （Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（（ジ−ｔｅｒｔ
−ブトキシホスホリル）オキシ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）
カルバメート：
（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（５２６０ｍｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）
に、イミダゾール（８１８ｍｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）、イミダゾールＨＣｌ（１８５７
ｍｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（容量：５０ｍＬ）を添加した。反応物をアル
ゴン下で２〜３分間撹拌して溶解した。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホ
スホルアミダイト（４９２８ｍｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）を２〜３分間かけて滴下添加し
、室温で２時間撹拌した。反応を、中性ＬＣＭＳにより、および１：１  酢酸エチル／ヘ
プタンで溶出するＴＬＣにより追跡した。粗反応物を水浴に入れ、過酸化水素３０％（５
．３４ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、
ＬＣＭＳにより追跡した。粗反応物を氷浴に入れ、過剰の飽和チオ硫酸ナトリウムを５〜
１０分間かけて（慎重に）滴下添加した。粗反応混合物に８００ｍｌの酢酸エチルを添加
し、水（３×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残
留物を得た。粗製物を、ヘプタン中０〜５５％酢酸エチルから溶出する３００ｇのカラム
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のピークを一定質量まで濃
縮して、６５６０ｍｇの所望の生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した（収率８６
％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６．３（ＭＨ＋）弱、１．２５分。注：５８４．２の−
１１２フラグメントは、２個のｔ−ブチル保護基の消失から予想される通りのＬＣＭＳに
おける主要イオンである。1H NMR (<cd3od>) d: 7.79 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7
.3 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.22-7.32 (
m, 2H), 7.12 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.90 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 4.31-
4.40 (m, 1H), 4.21 (t, J=6.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.40
(s, 9H).
【０７１４】
ステップ３．  （Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート：
（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホ
スホリル）オキシ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）カルバメート
（６４５０ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（容量：９０ｍＬ）、続いてピペリジン
（２５ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡し
た。粗反応混合物に７５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム（２×）、
水（５×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を高真空
下で一定質量まで濃縮除去して、所望の粗生成物を得、これはＦＭＯＣピペリジン不純物
を含むが、そのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．２（ＭＨ＋）、０．８０分
。
【０７１５】
ステップ４．  （Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズア
ミド）−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフ
ェート：
ＮＭＰ（容量：６０ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−
フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香
酸（３９２７ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオ
ロ−５−ヨードフェニル）エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（４７４０ｍｇ、９
．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９．７５ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（５
３０４ｍｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣ
ＭＳにより追跡した。粗反応物に８５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸塩（２×
）、水（３×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥させて
残留物を得た。粗生成物を、０〜７０％（１０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンで
溶出するシリカゲルクロマトグラフの３３０ｇのカラムにより精製した。所望のピークを
一定質量まで濃縮して、５．７５グラムの粗生成物を得た。物質を、０〜６０％（１０％
ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフの３３０ｇの
カラムにより再精製して、５．０３グラムの粗生成物を得た。物質を、１２００ｍｌの溶
解するための酢酸エチルおよび２００ｍｌのヘプタンを添加することによりさらに精製し
、２００ｍｌの０．５Ｎ  ＨＣｌ（５×）、水、飽和重炭酸ナトリウム、水（３×）、飽
和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、一定質量まで濃縮して、４．７
０グラムの所望の生成物、収量を得、そのまま使用した。（２ステップにわたって収率６
１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：８０５．４（ＭＨ＋）、０．９９分。1H NMR (<cd3od>) d
: 7.90 (s, 1H), 7.77-7.86 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.63 (dd, J=11.8, 1.2 Hz, 
1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.43 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.30-4.4
9 (m, 1H), 4.28 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.58-3.72 (m, 1H), 2.83 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2
.27 (dt, J=6.2, 3.1 Hz, 1H), 2.02-2.13 (m, 1H), 1.77-1.94 (m, 2H), 1.58-1.74 (m,
1H), 1.48-1.55 (m, 1H), 1.45 (d, J=5.8 Hz, 18H).
【０７１６】
ステップ５．  （Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズア
ミド）−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジヒドロゲンホスフェート：
（Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−
ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−
（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（４６
００ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（容量：７０ｍＬ）に完全に溶解した。次い
で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１４．２９ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で
３時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。溶媒を大部分濃縮除去した。次いで、ＭｅＯＨ
（容量：７０ｍＬ）を添加し、溶媒を濃縮除去して残留物を得、追加のＭｅＯＨ（容量：
７０ｍＬ）を添加し、残留物を一定質量まで濃縮した。生成物を９０ｍｌの１：１  ＡＣ
Ｎ／水に溶解し、凍結乾燥して、３．９９グラムの所望の生成物をＨＣｌ塩（収率９４％
）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６９２．９（ＭＨ＋）、０．６３分。1H NMR (<cd3
od>) d: 7.84-7.93 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60-7.71 (m, 3H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7
.26 (dt, J=9.7, 1.6 Hz, 1H), 5.40 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.31-4.50 (m, 1H), 4.22-4.3
0 (m, 2H), 3.64 (tdd, J=11.7, 8.6, 5.1 Hz, 1H), 2.82-2.98 (m, 1H), 2.32 (ddt, J=
11.7, 5.8, 2.8 Hz, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 1H),
1.58-1.72 (m, 1H), 1.42-1.55 (m, 1H).  31P NMR (<cd3od>)  d: 0.00 (s, 1P).
【０７１７】
ＨＣｌ塩から二ナトリウム塩への変換：
ＨＣｌ塩としての上記の所望の生成物（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に、水（容量
：１７ｍＬ）を添加し、次いで２Ｍ炭酸ナトリウムで滴定してｐＨ１０〜１１にし、次い
で１５ｍｌのＤＣＭ（４×）で抽出した。塩基性水を１２グラムのＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅ
ｌｅｒｉｓ  Ｃ１８逆相カラム上に直接装填し、緩衝液なしで１５ｍｌ／分の流速にて１
８分間にわたって０〜２０％ＡＣＮ／水で溶出した。所望の画分を凍結乾燥して、１８ｍ
ｇの所望の生成物、（Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３
−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベン
ズアミド）−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジヒドロゲンホスフェー
トを二ナトリウム塩として得、カウンターイオン分析により決定した（収率７０％）。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６９２．９（ＭＨ＋）、０．６４分。1H NMR (<cd3od>) d: 7.82-7.9
2 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J=11.4, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 
1H), 7.28 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.17 (dd, J=6.9, 4.1 Hz, 1H), 4.25-4.49 (m, 1H), 4.
02-4.20 (m, 2H), 3.57-3.73 (m, 1H), 2.83 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.27 (dd, J=6.1, 3.
6 Hz, 1H), 1.98-2.14 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.59-1.73 (m, 1H), 1.40-1.55 (m
, 1H).
【０７１８】
[実施例１９０]
４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−
５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
【０７１９】
【化１３７】
2018076287.tif 000180
ＤＭＦ（０．５２ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
（１８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ
−５−ヨードフェニル）エタノール塩酸塩（１９．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＨＯ
Ａｔ（１０．５２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９．７６ｍｇ、０．１０３ｍ
ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７μｌ、０．１５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１
５時間撹拌した。水を添加した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で２回
洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生
成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して、１５．８ｍｇの４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズア
ミドを遊離塩基（５０％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６１３．１（ＭＨ＋）、０
．７４分；1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm 7.89 - 7.69 (m, 2H), 7.66 - 7.47 (m, 3H), 
7.39 - 7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.05 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.14
(m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 1H), 2.74 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.1
7 (td, J=3.1, 6.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.47
(m, 1H), 1.47 - 1.27 (m, 1H).
【０７２０】
（Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（
３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジヒドロゲンホスフェートの合成
【０７２１】
【化１３８】
2018076287.tif 000181
ステップ１．  （Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズア
ミド）−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフ
ェート：
ＮＭＰ（容量：４ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
（２１５ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオ
ロ−５−ヨードフェニル）エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（２６０ｍｇ、０．
５０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５３４ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（
２９０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ
ＭＳにより追跡した。粗反応物に１５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸塩（２×
）、水（３×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥させて
残留物を得た。粗生成物を、０〜８０％（１０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンで
溶出するシリカゲルクロマトグラフの２４ｇのカラム（ＤＣＭ装填）により精製した。所
望の画分を一定質量まで濃縮して、３１５ｍｇの所望の生成物を遊離塩基（収率７７％）
として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：８０５．３（ＭＨ＋）、１．０１分。
【０７２２】
ステップ２．  （Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズア
ミド）−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジヒドロゲンホスフェート：
（Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−
ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−
（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（３１
５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ、２０．０
０ｍｍｏｌ）およびメタノール（容量：０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１
時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。溶媒を濃縮除去した。粗物質を塩基性化し、最少
量のＭｅＯＨを添加して３Ｍ  ＮａＯＨ溶液で溶解した。物質を、緩衝液なしで１５ｍｌ
／分の流速にて１８分間にわたって０〜１５％ＡＣＮ／水で溶出する１２グラムのＧｒａ
ｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ１８逆相カラムにより精製した。所望の画分を収集し、１
Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（５×）で抽出した。合わせた有機層（８０
０ｍｌ）を最少量の水（３×２５ｍｌ）で洗浄して、塩を除去した。溶媒を濃縮除去し、
１：１  ＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して、２０７ｍｇの所望の生成物をＨＣＬ塩（収
率７２％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６９３．２（ＭＨ＋）、０．６４分。1H N
MR (<cd3od>) d: 7.87 (s, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.61 (dd, J=
11.7, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J=8.0, 2.3, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (dt, J=9.5, 1.9 Hz, 
1H), 5.38 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.29-4.49 (m, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H), 3.64 (tdd, J=
11.6, 8.6, 4.9 Hz, 1H), 2.76-2.92 (m, 1H), 2.27 (ddd, J=8.8, 5.9, 2.5 Hz, 1H), 2
.01-2.13 (m, 1H), 1.76-1.94 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 1H), 1.39-1.55 (m, 1H).  31P 
NMR (<cd3od>) d: 0.16 (br. s., 1P).
【０７２３】
[実施例１９１および１９２]
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−
イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フ
ルオロベンズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０７２４】
【化１３９】
2018076287.tif 000182
ステップ１．  メチル４−（３−アミノ−６−（４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル
）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
メチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−
２−フルオロベンゾエート（３００ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）
、フェニルメタンアミン（１１２ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）および最後に乾燥４Åモレ
キュラーシーブを添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（１
６５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した
。反応物に１５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム、水（２×）、飽和
塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得て、３５２ｍ
ｇの所望の生成物を２：１のトランス対シス比で得、そのまま使用した（９３％）。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．３（ＭＨ＋）、０．６８分および０．７２分。
【０７２５】
ステップ２．  メチル４−（３−アミノ−６−（４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−
２−イル）−２−フルオロベンゾエート
アルゴンでフラッシュした丸底フラスコ内のメチル４−（３−アミノ−６−（４−（ベ
ンジルアミノ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３
５０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ−Ｃ１０％（ｄｅｇａｕｓｓａ、湿潤）（１７
１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、アルゴン下でシリンジを用いてＭｅ
ＯＨ（５ｍＬ）を添加し、最後に水素バルーンを添加した。フラスコを排気し、水素で６
回再充填した。反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物をアルゴンでパージし、次いで
Ｐｄ−Ｃ１０％（ｄｅｇａｕｓｓａ、湿潤）（１７１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を慎重
に添加した。次いで、水素バルーンを添加し、フラスコを排気し、水素で６回再充填した
。反応物をさらに１０時間撹拌して合計２４時間となり、ＬＣＭＳにより追跡した。反応
物をアルゴンでフラッシュし、３５ｍＬのＤＣＭを添加した。粗混合物をＣｅｌｉｔｅプ
ラグに通して濾過し、一定質量まで濃縮して、２３０ｍｇの所望の生成物（これは２：１
のトランス対シス比である）を得、そのまま使用した（８３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
３４５．２（ＭＨ＋）、０．４８分および０．５１分。
【０７２６】
ステップ３．  メチル４−（３−アミノ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
メチル４−（３−アミノ−６−（４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−
２−フルオロベンゾエート（２３０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５ｍＬ）、
ＴＥＡ（０．２３３ｍＬ、１．６７０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（０．１８６ｍＬ、
０．８０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡し
た。反応物に１５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム、水（２回）、飽
和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、一定質量まで濃縮して、２３３
ｍｇの所望の生成物（これは２：１のトランス対シス比である）を得、そのまま使用した
（７８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：両方について４４５．２（ＭＨ＋）、０．９２分。
【０７２７】
ステップ４．  ４−（３−アミノ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
メチル４−（３−アミノ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シ
クロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（２３０ｍｇ、０．５
１７ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、次いで水酸化リチウム１Ｍ
水溶液（１．５５２ｍＬ、１．５５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌
した。溶媒を濃縮して残留物を得、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、濃縮して残留物
を得た。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を再度添加し、一定質量まで再濃縮して残留物を得
て、所望の生成物（これは２：１のトランス対シス比である）を得、そのまま使用した。
定量的収率と推定される（０．５１７ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：両方について４
３１．２（ＭＨ＋）、０．７８分。
【０７２８】
ステップ５．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−アミノ−６−（４−（（１−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）
ピラジン−２−イル）シクロヘキシル）カルバメート
４−（３−アミノ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘ
キシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２２２ｍｇ、０．５１６ｍｍｏ
ｌ）に、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．４５０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）
、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（１３３ｍｇ、０．７７
４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（３９２ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物
を室温で１時間撹拌した。反応物に５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、水（２回）、飽和塩
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。粗製物を、
ヘプタン中１０〜９５％酢酸エチルで溶出する１２グラムのカラム（固体装填）を用いる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮して、２
５２ｍｇの生成物（これは２：１のトランス対シス比である）を得、そのまま使用した（
２ステップにわたって８３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：両方について５８４．３（ＭＨ＋
）、０．９１分。
【０７２９】
ステップ６．  ４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）
ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４Ｒ）−４
−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−アミノ−６−（４−（（１−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピラジン−２
−イル）シクロヘキシル）カルバメート（２５２ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ
（８ｍＬ）、次いでＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１
時間撹拌した。溶媒を濃縮し、ＤＭＳＯに再溶解し、濾過し、両異性体を収集して分取Ｈ
ＰＬＣにより精製した。トランス主異性体が最初に溶出し、シス副異性体は２番目に溶出
した。凍結乾燥した後、８７ｍｇのトランス生成物、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，
４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩とし
て収率３４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．２（ＭＨ＋）、０．５８分；1H NMR
(CD3OD) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.76 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1
H), 7.52 (dd, J=11.9, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.1
6 (m, 1H), 5.10 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.08 (tt, J=11.7, 3.9 Hz
, 1H), 2.69 - 2.49 (m, 1H), 2.06 (d, J=10.6 Hz, 2H), 1.97 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.
75 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.31 (m, 2H).
加えて、凍結乾燥した後、４３ｍｇのシス生成物、４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，
４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩とし
て収率１７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．２（ＭＨ＋）、０．６１分；1H NMR
(CD3OD) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.60 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H),
7.55 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 
1H), 5.10 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.67 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 1.98 (q, 
J=8.9 Hz, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 6H).
【０７３０】
[実施例１９３]
４−（６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−３−アミノピラジン
−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−
２−フルオロベンズアミドの合成
【０７３１】
【化１４０】
2018076287.tif 000183
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２
−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−
フルオロベンズアミド（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）、
ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）およびＴＥＡ（１０．４９μｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を０℃で
添加した。次いで、無水酢酸（２．３６７μｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応
物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分
取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、５．４ｍｇの所望の生成物、４−（６−（（１
ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−３−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ
−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベン
ズアミドをＴＦＡ塩（収率３３％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．３（ＭＨ
＋）、０．６７分；1H NMR (CD3OD) δ ppm 7.71-7.82 (m, 2H), 7.58 (dd, J=8.0, 1.4 
Hz, 1H), 7.53 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.15-7.22 (m,
1H), 5.10 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.71-3.84 (m, 2H), 3.52-3.66 (m, 1H), 2.51-2.65 (m
, 1H), 1.86-2.02 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.53-1.69 (m, 2H), 1.22-1.39 (m, 2H).
【０７３２】
[実施例１９４]
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシ
ル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０７３３】
【化１４１】
2018076287.tif 000184
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２
−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−
フルオロベンズアミド（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ、比
率：１．０００）、ＴＨＦ（０．２５０ｍＬ）、ＴＥＡ（１０．４９μｌ、０．０７５ｍ
ｍｏｌ）を添加し、撹拌して溶解し、０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（
１．９５５μｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、Ｌ
ＣＭＳにより追跡した。反応物を濃縮し、１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰ
ＬＣにより精製し、凍結乾燥して、１．６ｍｇの所望の生成物、４−（３−アミノ−６−
（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル
）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオ
ロベンズアミドをＴＦＡ塩（収率９％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２．２（
ＭＨ＋）、０．６９分。1H NMR (CD3OD) δ ppm 7.70-7.82 (m, 2H), 7.59 (d, J=7.8 Hz
, 1H), 7.53 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 1
H), 5.09 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.68-3.89 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.48-2.60 (m, 1H), 
2.05 (d, J=14.9 Hz, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.54-1.74 (m, 2H), 1.38 (q, J=12.9 H
z, 2H).
【０７３４】
[実施例１９５]
メチル（（１Ｓ，４ｒ）−４−（５−アミノ−６−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピラジン
−２−イル）シクロヘキシル）カルバメートの合成
【０７３５】
【化１４２】
2018076287.tif 000185
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２
−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−
フルオロベンズアミド（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）、
ＴＨＦ（０．２５０ｍＬ）、ＴＥＡ（１０．４９μｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、
撹拌して溶解し、０℃に冷却し、次いでクロロギ酸メチル（１．９４３μｌ、０．０２５
ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。反応
物を濃縮し、１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥
して、４．５ｍｇの所望の生成物、メチル（（１Ｓ，４ｒ）−４−（５−アミノ−６−（
４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）
−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）シクロヘキシル）カルバメートをＴＦＡ
塩（収率２７％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．３（ＭＨ＋）、０．７５分
。1H NMR (CD3OD) δ: 7.73-7.81 (m, 2H), 7.58 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.48-7.55 
(m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 1H), 5.10 (t, J=5.9 Hz, 
1H), 3.69-3.84 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.31-3.36 (m, 1H), 2.48-2.62 (m, 1H), 1.84
-2.00 (m, 4H), 1.51-1.68 (m, 2H), 1.21-1.44 (m, 2H)
【０７３６】
[実施例１９６]
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０７３７】
【化１４３】
2018076287.tif 000186
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２
−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−
フルオロベンズアミド（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）、２
−ヒドロキシ酢酸（２．８０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．０１
３ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（１７．４９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ
）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、０．７５ｍＬのＤＭ
ＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、３．６ｍｇの所望の
生成物、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシアセトアミド
）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩（２９％）として得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．２（ＭＨ＋）、０．６３分。1H NMR (CD3OD) δ ppm 7.
83 - 7.72 (m, 2H), 7.59 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.37 (
s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 5.10 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.86 (
s, 2H), 3.82 - 3.63 (m, 3H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.72 - 1.
56 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 2H).
【０７３８】
[実施例１９７]
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−
６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズ
アミドの合成
【０７３９】
【化１４４】
2018076287.tif 000187
ステップ１．  メチル４−（３−アミノ−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピ
ラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
メチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−
２−フルオロベンゾエート（２５０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（１０ｍＬ）を
添加し、溶液を氷浴中で０℃に冷却した。次いで、トルエン中デオキソ−フルオロ（Deox
o-fluoro）溶液５０％（８０５ｍｇ、１．８２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を
室温まで加温し、２時間撹拌した。反応をクエンチするために、ＴＥＡ（１．５２２ｍＬ
、１０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮除去して残留物を
得、粗製物を、ヘプタン中５〜７５％酢酸エチルで溶出する１２グラムのカラムを用いる
フラッシュクロマトグラフィー（乾燥装填）により精製した。所望の画分を一定質量まで
濃縮して、８３ｍｇの所望の生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した（収率３１％
）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．２（ＭＨ＋）、０．８７分。
【０７４０】
ステップ２．  ４−（３−アミノ−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン
−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
メチル４−（３−アミノ−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−
イル）−２−フルオロベンゾエート（８３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（１
．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、次いでＮａＯＨの１Ｍ水溶液（０．９０９ｍＬ、０
．９０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。反応物を濃縮して残留
物を得た。ＴＨＦを添加し、濃縮して再度残留物を得た。次いで、混合物を１：１  ＡＣ
Ｎ／水に溶解し、６Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥して、所望の生成物をＨＣｌ塩とし
て得、そのまま使用した。定量的収率と推定される（０．２２７ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）：３５２．１（ＭＨ＋）、０．７１分。
【０７４１】
ステップ３．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（４，４−ジ
フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（
３−クロロフェニル）エチル）カルバメート
４−（３−アミノ−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）
−２−フルオロ安息香酸（４８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、ヒ
ューニッヒ塩基（０．１０８ｍＬ、０．６１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（
２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメート（５０．３ｍｇ、０．１
８６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物
を室温で１時間撹拌した。反応物に０．５ｍＬのＤＭＳＯを添加し、濾過し、分取ＨＰＬ
Ｃにより精製し、凍結乾燥して、１１ｍｇの所望の生成物を得、そのまま使用した（収率
１２％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４．２（ＭＨ＋）、１．０５分。
【０７４２】
ステップ４．  （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−
（３−アミノ−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−
フルオロベンズアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（４，４−ジフルオロシク
ロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−クロロフ
ェニル）エチル）カルバメート（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｍ
のＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶
媒を取り出し、濃縮して残留物を得、これを１：１  アセトニトリル／水に溶解し、濾過
し、凍結乾燥してＨＣｌ塩を得た。粗製の塩残留物を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、分取Ｈ
ＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、３．８ｍｇの所望の生成物、（Ｓ）−Ｎ−（２−ア
ミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（４，４−ジフル
オロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩（３
３％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．２（ＭＨ＋）、０．７４分；1H NMR (
CD3OD) δppm 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.62 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=12.1
, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 5.39 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1H), 
3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.72 (br. s., 1H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.73 (m, 6H)
.
【０７４３】
[実施例１９８および１９９]
ｃｉｓ−４−（３−アミノ−６−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル
）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオ
ロベンズアミドのエナンチオマー富化ジアステレオマーの合成
【０７４４】
【化１４５】
2018076287.tif 000188
ステップ１．  極性およびより低極性のエナンチオマー富化ｃｉｓ−５−（３−（（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−アミン
スキーム２９から調製した５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）
シクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（５００ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）を、キラル
ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ５ｍｉｃ  ＯＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、ＣＯ２
／ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ＝９０／１０、ＳＦＣ＝５ｍＬ／分）によって分割した。極性
エナンチオマー（ピーク１）（２３０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、収率４６．０％）につ
いて、Ｒｔ＝１．５８分。より低極性のエナンチオマー（ピーク２）（２３０ｍｇ、０．
７４８ｍｍｏｌ、収率４６．０％）について、Ｒｔ＝２．３６分。
【０７４５】
ステップ２、３、４、５および６．  ｃｉｓ−４−（３−アミノ−６−（３−ヒドロキシ
シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−
２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドジアステレオマー
スキーム７５のステップ２、３および７に従って、各エナンチオマー富化ｃｉｓ−５−
（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−
アミンを、臭素化、続いて３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン
酸との鈴木カップリングに供した。加水分解した後、スキーム７５のステップ８に従い、
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノールおよび各エナンチオマーを
使用して、ｃｉｓ−４−（３−アミノ−６−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン
−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−
２−フルオロベンズアミドの各ジアステレオマーをそれぞれ得た。極性前駆体からのシス
ジアステレオマーについて、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．０（ＭＨ＋）、０．７０分；
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.90 - 7.69 (m, 2 H) 7.64 - 7.48 (m, 2 H)
7.37 (s, 1 H) 7.30 - 7.09 (m, 3 H) 5.10 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 3.89 - 3.69 (m, 2 H
) 3.66 - 3.47 (m, 1 H) 2.79 - 2.60 (m, 1 H) 2.06 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 1.97 - 1.6
8 (m, 3 H) 1.52 - 1.26 (m, 3 H) 1.24 -0.99 (m, 1 H).より低極性の前駆体からのシス
ジアステレオマーについて、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．０（ＭＨ＋）、０．７０分。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.88 - 7.70 (m, 2 H) 7.65 - 7.49 (m, 2 H)
7.37 (s, 1 H) 7.32 - 6.98 (m, 3 H) 5.10 (s, 1 H)  3.76 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.58
(s, 1 H) 2.79- 2.59 (m, 1 H) 2.06 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 1.97 - 1.61 (m, 3 H) 1.5
4 - 1.30 (m, 3 H) 1.25 -0.96 (m, 1 H).
両ジアステレオマーについてシクロヘキサン環における絶対立体化学は決定していない
。
【０７４６】
[実施例２００および２０１]
４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル
）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミド
および４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２
−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズ
アミドの合成
【０７４７】
【化１４６】
2018076287.tif 000189
スキーム８９のステップ２に従い、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロ
パンアミン、ＥＤＣ（３０．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１７．２ｍｇ、
０．１２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を使用し
て、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）
ベンズアミドを得た（１９ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２（ＭＨ＋）
、０．８２分；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.29-8.22 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7
.76-7.71 (m, 1 H), 7.63-7.56 (m, 1 H), 7.35-7.18 (m, 4 H), 7.04-6.94 (m, 1 H), 4
.67 (s, 2 H), 4.09 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 2.22 (
m, 1 H), 2.90-1.8 (m, 4 H), 1.43-1.23 (m, 3 H).
【０７４８】
ラセミ生成物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ５ｍｉｃ  ＡＤ−Ｈカラム、４
．６×１００（ｍｍ）、ヘプタン：ＥｔＯＨ＝５０／５０、１ｍＬ／分）によって分割し
た。Ｒｔ＝１１．０分の極性の４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル
シクロプロピル）ベンズアミド（２７％）について、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２（
ＭＨ＋）、０．８１分。Ｒｔ＝１５．８分のより低極性の４−（３−アミノ−６−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミド（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−
（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−
２−フルオロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミド（２７％）について、
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２（ＭＨ＋）、０．８１分。絶対立体化学を、生化学デー
タおよびドッキングモデルに基づいて割り当てた。
【０７４９】
[実施例２０２および２０３]
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−
２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベン
ズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロ
プロピル）ベンズアミドの合成
【０７５０】
【化１４７】
2018076287.tif 000190
スキーム８９のステップ２に従い、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロ
パンアミン（４８．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＡｔ（６７．８ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７４ｍＬ
、０．９９６ｍｍｏｌ）を使用して、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−（３−アミノ−６−
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−
（２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドを得（４０ｍｇ、９７％）、これをキラル
ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ５ｍｉｃ  ＯＪカラム、４．６×１００（ｍｍ）、ＣＯ２
／ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ＝６０／４０、ＳＦＣ＝５ｍｌ／分）によって分離した。極性
ジアステレオマーは、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル
シクロプロピル）ベンズアミド（Ｒｔ＝１．３８分）であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４
４７．３（ＭＨ＋）、０．７６分；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 - 7.78 (m, 2H
), 7.72 - 7.53 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 3.68 -3.53 (m,
1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.88
(m, 4H), 1.77 - 1.57 (m, 2H), 1.52 - 1.29 (m, 4H).より低極性のジアステレオマー
は、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジ
ン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）
ベンズアミド（Ｒｔ＝１．８２分）であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３（ＭＨ＋
）、０．７５分；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.72 - 7.53 (
m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 3.14 - 3.
03 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.77 
- 1.57 (m, 2H), 1.52 - 1.29 (m, 4H).絶対立体化学を、生化学データおよびドッキング
モデルに基づいて割り当てた。
【０７５１】
[実施例２０４]
４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル
）−Ｎ−ベンジル−２−シアノ−６−フルオロベンズアミドの合成
【０７５２】
【化１４８】
2018076287.tif 000191
ステップ１．  ４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨード安息香酸
２５０ｍＬのフラスコに、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸（４ｇ、２２．９２ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２５７ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジア
セテート（８．１２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、ヨウ素（６．４０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）
およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下１００℃で２０時間加熱した
。ＬＣＭＳは、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸の約半分が生成物に変換されたことを
示した（ＬＣＭＳ保持時間０．９８分、ＭＨ＋ピークなし）。室温に冷却した後、溶液を
ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで３回洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで１回抽
出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、暗褐色油状物（１６．４
ｇ、純度４２％）を得、これを精製することなく次のステップに持ち込んだ。
【０７５３】
ステップ２．  メチル４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾエート
４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（１６．４ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ、
４−クロロ−２−フルオロ安息香酸とともに）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ
２ＣＯ３（８．９６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（１．５７７ｍＬ、２５．２
ｍｍｏｌ）を添加した。室温で９０分後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した（保持
時間１．０６分、ＭＨ＋ピークなし）。これをＥｔＯＡｃで希釈し、一枚の濾紙に通して
濾過した。濾液を水で３回洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層
を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン：
ＥｔＯＡｃ  １：０〜９：１）上で精製して、メチル４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨ
ードベンゾエートおよびメチル４−クロロ−２−フルオロベンゾエートの約１：１の比率
の混合物（１．９９ｇ）を得た。
【０７５４】
ステップ３．  メチル４−クロロ−２−シアノ−６−フルオロベンゾエート
メチル４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾエート（１．９９ｇ、１０．６ｍ
ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解した。ＣｕＣＮ（２．８４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ
）を添加し、懸濁液をマイクロ波下１１０℃で１８分間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、
懸濁液を一枚の濾紙に通して濾過した。濾液を水で３回洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯ
Ａｃで１回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラム（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：０〜９：１）上で精製して、生成物を無色
固体（５０５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (s, 1H), 7.40 
(d, 1H, J=8 Hz), 4.00 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 161.78 (d, J=58 H
z), 159.44, 139.16 (d, J=11 Hz), 129.96, 121.99, 121.74, 115.48, 114.72, 53.04.
【０７５５】
ステップ４．  メチル４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）ピリジン−３−イル）−２−シアノ−６−フルオロベンゾエート
２ｍＬのマイクロ波バイアルに、５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジ
ン−２−アミン（６３８ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）、メチル４−クロロ−２−シアノ−
６−フルオロベンゾエート（１４０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（
３０．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３１．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ
）、ＮａＨＣＯ３（２７５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（
１．５ｍＬ）を添加した。溶液をマイクロ波下１００℃で１５分間加熱した。水およびＥ
ｔＯＡｃを添加し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：０〜１：
４）上で精製して、生成物を黄色泡状物（８５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３
５６．１（ＭＨ＋）、０．５８分。
【０７５６】
ステップ５．  ４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリ
ジン−３−イル）−２−シアノ−６−フルオロ安息香酸
メチル４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−
３−イル）−２−シアノ−６−フルオロベンゾエート（８５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）
および水酸化リチウム一水和物（１１．０４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１
ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０００ｍＬ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。全て
の溶媒を蒸発させて、粗生成物のリチウム塩を黄色固体（９２ｍｇ）として得、これを精
製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．０（ＭＨ＋
）、０．４２分、
【０７５７】
ステップ６．  ４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリ
ジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−２−シアノ−６−フルオロベンズアミド
４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イ
ル）−２−シアノ−６−フルオロ安息香酸に、ＤＣＭ（１ｍＬ）、続いてベンジルアミン
（０．０１７ｍＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３
８３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．０８４ｍＬ、０．１４１ｍｍｏ
ｌ）を添加した。１時間後、さらなるベンジルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１５３ｍｍ
ｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．０８４ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添
加し、２時間の時点で反応は完了した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで２
回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル
カラム（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：０〜０：１）上で精製して、生成物を無色固体（１
７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．１（ＭＨ＋）、０．６５分。1H NMR (
400 MHz, CDCl3) ) δ ppm 8.03 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H, J 12 Hz), 7
.43-7.30 (m, 4 H) 7.26 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H) 6.57 (br s, 1 H), 4.74 (d, J 5.53
Hz, 2 H), 4.10 -4.06 (m, 2 H), 3.55 -3.46 (m, 2 H), 2.77 -2.67 (m, 1H), 1.80 -1
.70 (m, 4 H).
【０７５８】
[実施例２０５]
４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル
）−２−フルオロ−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ベンズアミドの合
成
【０７５９】
【化１４９】
2018076287.tif 000192
ステップ１．  （Ｅ）−エチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリレート
ガラスボンベに、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（１０．０
ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（８．１４ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）およびＤＩ
ＥＡ（２５．２ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をアルゴンでパージし、続いて
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．６４９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および（ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐ（３．
８７ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、最後にアルゴンで十分にパージした。混合物を
密封し、１００℃の油浴で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物を、Ｃｅ
ｌｉｔｅの薄層に通して濾過することにより除去した。濾液をｒｏｔａｖａｐにより可能
な限り濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／水（１５０ｍＬ／１００ｍＬ）間で分配した。Ｅｔ
ＯＡｃ層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。褐色固
体を粗生成物として得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とすり混ぜ、黄色固体を濾
過により収集した。濾過ケーキを少量のＥｔＯＡｃですすぎ、生成物の第一収穫物（５．
０ｇ）として真空下で乾燥させた。すり混ぜたものからの母液を、希１Ｎ  ＨＣｌ水溶液
（３０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）によりストリッピングした。水層をクリーンな分液漏
斗に移し、２０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し
た。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物の第２分量（４．０ｇ）
を得た。生成物の２つの収穫物を合わせて、収率８１％を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１９
３．２（ＭＨ＋）、０．３９分。
【０７６０】
ステップ２．  （Ｅ）−エチル３−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）ピリジン−３−イル）アクリレート
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）アク
リレート（６．６ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ
）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．７ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮して、褐色固体を粗製の（Ｅ）−エチル３
−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）アクリ
レート（１２．５ｇ、９３％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２３７．４（ＭＨ＋）０
．９８分。
【０７６１】
ステップ３．  トリメチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン
−３−イル）プロパン−１，１，３−トリカルボキシレートおよびテトラメチル２−（６
−アミノピリジン−３−イル）プロパン−１，１，１，３−テトラカルボキシレート
フレームフラスコ（flame flask）に無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を入れ、内容物を０℃
まで冷却した。フラスコに、水素化ナトリウム（３．１８ｇ、鉱油中６０％分散、８０ｍ
ｍｏｌ）を、ガス発生を制御しながら添加した。反応混合物を、ガス発生が止まるまで室
温で撹拌した。この新たに調製したＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液にマロン酸ジメチル（１０
．５２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物は乳白色
スラリーになった。乳白色スラリーを２５ｍＬの無水ＭｅＯＨで希釈し、水素化ナトリウ
ム（１２．５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）入りのフラスコにデカントした。反応混合物スラリ
ーを室温で１５分間撹拌し、次いで終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃
縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）間で分配した。ＥｔＯ
Ａｃ層を１Ｎ  ＮａＯＨ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濃縮した。薄褐色油状物を粗生成物として得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ
／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２つの
主要ピークを、トリメチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン
−３−イル）プロパン−１，１，３−トリカルボキシレート（２．６５ｇ、収率２０．３
％）およびテトラメチル２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−１，１，１，
３−テトラカルボキシレート（１．８９ｇ、収率１６％）として単離し、収集した。２つ
の生成物は、ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより特性決定し、確認した。トリメチル２−
（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−１，１
，３−トリカルボキシレートについて、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．５（ＭＨ＋）、０．
６４分；1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H)
, 7.60 - 7.52  (m, 2H), 3.90 (td, J = 9.8, 4.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 3
H), 3.55 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 1.53 (s, 9H).テトラ
メチル２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−１，１，１，３−テトラカルボ
キシレートについて：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６９．５（ＭＨ＋）０．４７分；1H NMR (CD
Cl3) δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.
60 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.92 (td, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76
(s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.81- 2.70 (m, 1H).
【０７６２】
ステップ４．  ジメチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）ペンタンジオエート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のトリメチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ピリジン−３−イル）プロパン−１，１，３−トリカルボキシレート（２．５ｇ、６
．１ｍｍｏｌ）およびテトラメチル２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−１
，１，１，３−テトラカルボキシレート（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ
ＯＨ水溶液（水５ｍＬ中２．４４ｇのＮａＯＨ、６０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た混合物を油浴により１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ｒｏｔａｖａ
ｐにより減圧下で濃縮した。濃縮した残留物に、水（１５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ
）を添加した。得られた混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、ｒｏｔａｖａ
ｐにより減圧下で濃縮して、固体を得た。得られた固体残留物をメタノール（１００ｍＬ
）とすり混ぜ、沈殿物を濾過により除去し、薄色濾液を得た。濾液に濃ＨＣｌ（２００μ
Ｌ）を添加し、得られた混合物を外部油浴により１時間加熱還流した。反応混合物を冷却
し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ／５０ｍＬ）間で分配
した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ブライン
（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。白色固体を所望のジメチル
３−（６−アミノピリジン−３−イル）ペンタンジオエート（２．６ｇ、１０．３１ｍｍ
ｏｌ、収率９３．９％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５３．２（ＭＨ＋）０．３８
分；1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1
H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.37 (br. s., 2H), 3.61 (s, 6H), 3.55 (五重線, J =
7.5 Hz, 1H), 2.80 -2.66 (m, 2H), 2.65- 2.51 (m, 2H).
【０７６３】
ステップ５．  ３−（６−アミノピリジン−３−イル）ペンタン−１，５−ジオール
０℃の水素化アルミニウム（ＩＩＩ）リチウム／ＴＨＦスラリー（６０ｍＬのＴＨＦ中
０．９４ｇ、２５ｍｍｏｌ）に、ジメチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）ペンタ
ンジオエート／ＴＨＦ溶液（３０ｍＬのＴＨＦ中２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を約１０分
間かけて添加した。スラリーを、０℃で４０分間、次いで室温で４５分間撹拌した。混合
物を０℃まで冷却し、ガス発生を制御しながら、水（０．９６ｍＬ）、次いで１５％Ｎａ
ＯＨ水溶液（０．９６ｍＬ）および水（２．９ｍＬ）の逐次添加によりクエンチした。ク
エンチした混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により除去した。濾液を濃縮
して、薄黄色固体（１．９７ｇ、定量的収率）を３−（６−アミノピリジン−３−イル）
ペンタン−１，５−ジオールとして得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１９７．２（ＭＨ＋）０．
２２分。
【０７６４】
ステップ６．  ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
３−（６−アミノピリジン−３−イル）ペンタン−１，５−ジオール／トルエン混合物
（４０ｍＬ中１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、溶解を補助するための水１ｍＬ、次いで濃
Ｈ２ＳＯ４（９８％、１．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ディ
ーンスタークを用いて１時間２０分加熱還流して、反応混合物から水を除去した。反応混
合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を氷冷水（１５ｍＬ）で希釈し、固体Ｎａ２Ｃ
Ｏ３（４ｇ）により中和し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物
を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。薄黄色
固体を粗製の５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンとし
て得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１７９．２（ＭＨ＋）０．３３分；1H NMR (CDCl3) δ ppm 
7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1
H), 4.34 (br. s., 2H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.51 (td, J = 11.2, 3.3 Hz, 2H), 2.7
3 -2.56 (m, 1H), 1.75 -1.69 (m, 4H).
【０７６５】
ステップ７．  ３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−
２−アミン
０〜５℃の５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン／ア
セトニトリル溶液（１．４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ／３０ｍＬ）に、ＮＢＳ（１．４ｇ、７
．８５ｍｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に制御しながら少量ずつ添加した。得られた混
合物を０℃で１時間４０分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を希ＮａＯＨ
／Ｈ２Ｏ水溶液（１ｇ／３０ｍＬ）とすり混ぜた。固体懸濁物を濾過により収集した。濾
過ケーキを氷冷水（約１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽
出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濃縮した。薄黄色固体を濾過ケーキと合わせ、粗製の３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンとして高真空下で乾燥させた。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）２５７．１／２５９．１（ＭＨ＋）０．３９分。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.90
(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80 (br. s., 1H), 4.12 -4.02 (m
, 2H), 3.54 -3.44 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 1.78 -1.68 (m, 4H).
【０７６６】
ステップ８．  ４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリ
ジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
マイクロ波バイアルに、３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−２−フルオロ安
息香酸（１．０７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、４．８６ｍＬ）
およびＤＭＥ（１０ｍＬ）を入れた。混合物をアルゴンでパージし、次いで続いてＰｄ（
ＰＰｈ３）４（２２５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンでパー
ジし、密封し、マイクロ波反応器により１２５℃で２０分間、次いで１３０℃でさらに４
０分間加熱した。反応混合物のＤＭＥ層を収集し、固体沈殿物をメタノール（２×１０ｍ
Ｌ）とすり混ぜた。メタノールの上澄み液をＤＭＥ層と合わせ、濃縮した。得られた残留
物をＥｔ２Ｏ（２×６０ｍＬ）とともに撹拌し、Ｅｔ２Ｏの上澄み液を廃棄した。固体残
留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）とに分配した。ＥｔＯ
Ａｃ層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５ｍＬ）でストリッピングし、水層を合わせた。水層を減圧
下で濃縮し、得られた薄黄色固体をメタノール（８ｍＬ）とすり混ぜた。上澄み液を濾過
により単離し、濃縮した。４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（０．８４４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ
、収率１３７％）を薄黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１７．２（ＭＨ＋）
０．４６分。
【０７６７】
ステップ９．  （Ｅ）−６−メチルピコリンアルデヒドオキシム
６−メチルピコリンアルデヒドのエタノール溶液（６４２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ／２．
１ｍＬ）に、ヒドロキシアミン塩酸塩（３６８ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３
水溶液（０．８８ｇ／４．２ｍＬ）を添加した。次いで、得られた溶液を外部油浴により
３０分間加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。白色固体懸濁
物を濾過により収集し、濾過ケーキを若干の氷冷水で洗浄した。濾過ケーキを空気乾燥し
、第一収穫物の生成物（０．５６５ｇ）として高真空下でさらに乾燥させた。濾液を合わ
せ、濃縮乾固した。残留物を水（２ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却し、２０分間撹拌した
。固体生成物を、生成物の第二収穫物（７０ｍｇ）として、薄黄色固体として濾過により
収集した。生成物の２つの収穫物を合わせて、（Ｅ）−６−メチルピコリンアルデヒドオ
キシム（８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１３６．９（ＭＨ＋）０．２１分。
【０７６８】
ステップ１０．  （６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン
（Ｅ）−６−メチルピコリンアルデヒドオキシム（０．６３５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）
／酢酸（２６７μＬ、４．６６ｍｍｏｌ）／エタノール（１０ｍＬ）溶液に、亜鉛末（５
．１９ｇ、７９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少量ずつ添加した。得られた混合物をさらに
３０分間撹拌した。反応アリコートのＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混
合物中の亜鉛沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物を過剰の飽和ＫＯＨ（
約７ｍＬ）でｐＨ＞１２に塩基性化し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）とともに撹拌した。Ｅｔ２
Ｏ層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に
再溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。（６−メチルピリジン−２−イル）メタ
ンアミンを無色油状物（３８５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、６７．６％）として得た。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）１２３．２（ＭＨ＋）０．１５分。
【０７６９】
ステップ１１．  ４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピ
リジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）
ベンズアミド
バイアルに、４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリ
ジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、（６−メ
チルピリジン−２−イル）メタンアミン（１１．６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥ
Ａ（２８μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（６５．８、０．１２６ｍｍｏｌ）お
よびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を入れた。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応混
合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥して、４−（
２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２
−フルオロ−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ベンズアミドを白色粉末
として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．３（ＭＨ＋）０．４１分。1H NMR (DMSO-d6) 
δ ppm 8.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.95 -7.83 (m, 3H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7
.53 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 2
H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 3.40 (td, J = 11.2, 2.7 Hz, 3
H), 2.88 - 2.71 (m, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 1.82 - 1.58 (m, 4H).
【０７７０】
[実施例２０６]
（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−
５−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
【０７７１】
【化１５０】
2018076287.tif 000193
ステップ１．  メチル４−（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
：
メチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエー
ト（２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、Ｂ２（ＰＩＮ）２（３．１２ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）
、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２２５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８１
１ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３０．８ｍＬ）の混合物を、油浴にて１
００℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物に、エーテル
を添加した。不溶性物質を濾別して、メチル４−（２−アミノ−５−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−
フルオロベンゾエートを褐色固体（７９％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．
２（ＭＨ＋）、０．４４分（ボロン酸について）。
【０７７２】
ステップ２．  メチル４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
粗製のメチル４−（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（７１
２ｍｇ、１．９１２ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−３−メチル−
１Ｈ−ピラゾール（７４０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７０．
０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（７．８９９ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（
３．９５ｍＬ）の混合物を、１００℃で終夜加熱した。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、続いてＥ
ｔＯＡｃで希釈した後、反応混合物を濾別し、得られた揮発性物質を真空中で濃縮した。
粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．１（ＭＨ＋）、０．６４分
【０７７３】
ステップ３．  ４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピ
リジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（６２３６μＬ）およびＭｅＯＨ（３１１８μＬ）中のメチル４−（２−アミノ
−５−（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジ
ン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（３５２ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＬｉＯＨ（１Ｍ溶液）（１６８４μＬ、１．６８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合
物を室温で撹拌した。反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ５にした。反応混合物を
ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮
して、粗製の４−（２−アミノ−５−（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（８８％）を得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．３（ＭＨ＋）、０．５１分。
【０７７４】
ステップ４．  （Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ中の４−（２−アミノ−５−（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（２５ｍｇ、０．
０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−（フルオロ
メチル）フェニル）エタノール（１５．５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ、ＨＯ
ＡｔおよびＤＩＥＡを添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。水を添加した後、反応
混合物をＥｔＯＡｃで後処理した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で
濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、（
Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５
−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩（５
０％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．２（ＭＨ＋）、０．６５分；1H NMR (
400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.23 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7
.51 - 7.30 (m, 3H), 7.2 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 12 Hz, 1H)
, 5.30 (d, J = 44 Hz, 2H), 5.14 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
【０７７５】
４−（２−アミノ−５−（１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成
【０７７６】
【化１５１】
2018076287.tif 000194
スキーム９７のステップ２および３に従い、１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用
して、４−（２−アミノ−５−（１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）：３６３．１（ＭＨ＋）、０．５３分。
【０７７７】
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピ
リジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成
【０７７８】
【化１５２】
2018076287.tif 000195
スキーム９７のステップ２および３に従い、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾールを使用して、４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．３（ＭＨ＋）、０．３８分。
【０７７９】
４−（２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−
３−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成
【０７８０】
【化１５３】
2018076287.tif 000196
スキーム９７のステップ１および２に従い、メチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリ
ジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートおよび１，５−ジメチル−４−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
を使用して、４−（２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．
１（ＭＨ＋）、０．４５分。
【０７８１】
４−（２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−
３−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成
【０７８２】
【化１５４】
2018076287.tif 000197
スキーム９７のステップ２および３に従い、メチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリ
ジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートおよび１，３−ジメチル−４−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
を使用して、４−（２−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．
２（ＭＨ＋）、０．４７分。
【０７８３】
４−（２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−
３−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成
【０７８４】
【化１５５】
2018076287.tif 000198
スキーム９７のステップ２および３に従い、メチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリ
ジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートおよび４−ブロモ−１−（ジフルオロメチ
ル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して、４−（２−アミノ−５−（１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を
得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１．２（ＭＨ＋）、０．４７分。
【０７８５】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−
３−アミンの合成
【０７８６】
【化１５６】
2018076287.tif 000199
ステップ１．  （Ｅ）−１−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン
酢酸（１６８ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（８ｇ、５０．５
ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（９．７２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ニトロメ
タン（８．１６ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間加熱還流し、冷
却した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、水
により洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％
ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、クリーンな生成物４．２ｇを収率４１％で得た
。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.92 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=13.8 Hz, 1H
), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.0, 9.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H).
【０７８７】
ステップ２．  （＋／−）−（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル
）−１−メチル−４−ニトロピロリジン
（Ｅ）−１−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（４．２ｇ、
２０．８４ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）酢酸（４．６４ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）、
パラホルムアルデヒド（３．７５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１０４ｍＬ）
中で混合した。反応混合物を、ディーンスタークを用いて終夜加熱還流した。反応混合物
をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物を飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）
−（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ニト
ロピロリジンを収率４５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．２（ＭＨ＋）、０．５
２分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.0, 10
.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 3.98 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.
34 (dd, J=4.1, 10.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=7.8, 10.6 Hz, 1
H), 2.63 (dd, J=7.0, 9.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
【０７８８】
ステップ３．  （＋／−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル
）−１−メチルピロリジン−３−アミン
亜鉛末（５．７６ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２９．４ｍＬ）および酢酸（３０
ｍＬ、５２４ｍｍｏｌ）中の（＋／−）−（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フル
オロフェニル）−１−メチル−４−ニトロピロリジン（２．２８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）
の混合物中に添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、濾過した。溶媒を真空下で除
去した。残留物をｐＨ９に中和し、次いでＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（３：７）により抽出した
。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３  ９０：９：１）により精製して、（＋／−）
−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン
−３−アミンを収率４０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．２（ＭＨ＋）、０．２
５分。
【０７８９】
（＋／−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル
ピロリジン−３−アミンの合成
【０７９０】
【化１５７】
2018076287.tif 000200
スキーム９７ｂに従い、３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（３．９２ｇ、２
４．７２ｍｍｏｌ）を使用して、（＋／−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−
フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
２２９．０（ＭＨ＋）、０．３２分。
【０７９１】
[実施例２０７および２０８]
ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリ
ジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）
−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミドおよびｔｒａｎｓ−４
−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル
）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチルピ
ロリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０７９２】
【化１５８】
2018076287.tif 000201
スキーム８９のステップ２に従い、（＋／−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−
４−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−アミンを使用して、４−（２−ア
ミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−
３−イル）−２−フルオロベンズアミドを収率７０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２
３．３（ＭＨ＋）、０．５６分。粗製のラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰ
ａｋ  ５ｍｉｃ  ＯＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ＝３０
％、５ｍＬ／分）によって分割した。極性ジアステレオマー（Ｒｔ＝２．３７分）につい
て、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．２（ＭＨ＋）、０．５７分；1H NMR (400 MHz, CD3OD
)δ ppm 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (d, J=2.
3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.3, 7.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 3H), 7.26 - 7.13 (m, 1H
), 4.66 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.21 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.16 - 3
.08 (m, 1H), 2.82 (dd, J=5.7, 10.0 Hz, 1H), 2.70 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.54 - 2.41 
(m, 3H), 1.27 (d, J=17.6 Hz, 1H).より低極性のジアステレオマー（Ｒｔ＝３．９６分
）について、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．２（ＭＨ＋）、０．５８分；1H NMR (400 MH
z, CD3OD) δ ppm 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.63
(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.3, 7.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 3H), 7.26 - 7.
13 (m, 1H), 4.66 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.21 (t, J=9.0 Hz, 1H),
3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.82 (dd, J=5.7, 10.0 Hz, 1H), 2.70 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.5
4 - 2.41 (m, 3H), 1.27 (d, J=17.6 Hz, 1H).
【０７９３】
[実施例２０９および２１０]
ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリ
ジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）
−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミドおよびｔｒａｎｓ−４
−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル
）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピ
ロリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０７９４】
【化１５９】
2018076287.tif 000202
スキーム８６のステップ２に従い、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ
フェニル）−１−メチルピロリジン−３−アミンを使用して、（＋／−）−４−（２−ア
ミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−
３−イル）−２−フルオロベンズアミドを収率７９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２
３．２（ＭＨ＋）、０．５７分。粗製のラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰ
ａｋ  ５ｍｉｃ  ＯＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ＝３０
％、５ｍＬ／分）によって分割した。極性ジアステレオマー（Ｒｔ＝２．４５分）につい
て、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．２（ＭＨ＋）、０．５８分；1H NMR (400 MHz, CD3OD
)δ ppm 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (
m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.19 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 
4.71 - 4.62 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 
3.12 (dd, J=7.9, 10.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.51 - 
2.44 (m, 3H).より低極性のジアステレオマー（Ｒｔ＝３．９２分）について、ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）：５２３．２（ＭＨ＋）、０．５８分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.1
9 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 
7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.30 (dd, J=2.0, 10.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H)
, 4.66 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.19 (t, J=9.0 Hz, 
1H), 3.11 (dd, J=7.8, 10.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.69 (dd, J=8.4, 9.5 Hz
, 1H), 2.45 (s, 3H).
【０７９５】
４−（３−アミノ−６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸の
合成
【０７９６】
【化１６０】
2018076287.tif 000203
ステップ１．  メチル４−（３−アミノ−６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−２
−フルオロベンゾエート
トルエン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−ブロモピ
ラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（合成については実施例３４、ステップ
２を参照）（３００ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸
カリウム（４０８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホス
フィン（６６．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４９９ｍｇ、４．６０
ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．６５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混合物を加熱ブロック中１００℃で終夜加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４
Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー
（ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル４−（３−アミノ−６−シ
クロプロピルピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（２５０ｍｇ、９０％）
を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．２（ＭＨ＋）、０．７５６分。
【０７９７】
ステップ２．  ４−（３−アミノ−６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−２−フル
オロ安息香酸
ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−シクロ
プロピルピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（２５０ｍｇ、０．８７０ｍ
ｍｏｌ）に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（１．７４０ｍＬ、１．７４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液により約４に
調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４−（３−アミノ−６−シクロプ
ロピルピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２３０ｍｇ、９７％）を薄黄色固
体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．２（ＭＨ＋）、０．６２１分。
【０７９８】
４−（２−アミノ−５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の
合成
【０７９９】
【化１６１】
2018076287.tif 000204
スキーム１００に従い、メチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−
２−フルオロベンゾエートを使用して、４−（２−アミノ−５−シクロプロピルピリジン
−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た（８０％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．
０（ＭＨ＋）、０．５１５分。
【０８００】
４−（３−アミノ−６−シクロヘキシルピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸の
合成
【０８０１】
【化１６２】
2018076287.tif 000205
スキーム６６のステップ１、２および３に従い、２−（シクロヘキサ−１−エン−１−
イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用して、４
−（３−アミノ−６−シクロヘキシルピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸を得
た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．３（ＭＨ＋）、０．７９分。
【０８０２】
[実施例２１１]
４−（２−アミノ−５−（（１Ｓ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラ
ン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【０８０３】
【化１６３】
2018076287.tif 000206
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロ
ベンゾエート
ｎ−ブタノール（２６ｍＬ）中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２．４ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）
、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（３．３０ｇ、１２．００ｍ
ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６３ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ  Ｎａ
２ＣＯ３水溶液（１０．９１ｍＬ）の脱気混合物を、１３０℃に１０分間マイクロ波加熱
した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１０ｍＬ）およびブライン
（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで
フラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンの溶離液）により精
製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾ
エート（１．３５ｇ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．４（ＭＨ＋）
、０．６７分。
【０８０４】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−
２−フルオロベンゾエート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−３−イ
ル）−２−フルオロベンゾエート（７００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（
４５３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、反応が完了した。反応物を、１
：１  飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。混
合物を１０分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離し
た。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅ
ｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾ
エート（８０３ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２、３６９．
２（ＭＨ＋）、０．７５分。
【０８０５】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チ
オピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．６３ｍＬ）およびｎ−ブタノール（５ｍＬ）中の
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベ
ンゾエート（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピ
ラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２
９６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ
）の脱気混合物を、１３０℃に１５分間マイクロ波加熱した。反応物を酢酸エチル（２０
ｍＬ）で希釈し、次いで水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（
１０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンの溶離液）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（
２−アミノ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イ
ル）−２−フルオロベンゾエート（４００ｍｇ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：３８７．１（ＭＨ＋）、０．８７分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 - 7.76
(m, 2H), 7.68 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7
.28 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.10 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 3.83 - 3.69 
(m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.63 - 2.49 (m, 3H), 2.08 (dd, J = 2.74, 13.30 Hz,
2H), 1.72 (dq, J = 2.93, 12.59 Hz, 2H).
【０８０６】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（１−オキシド−３，６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
アセトン（２０ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピ
ラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートの０℃溶液を、水（
５ｍＬ）中のオキソン（２２７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。２０分後
、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層
を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を水（３０ｍＬ）およびブライン
（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブ
チル４−（２−アミノ−５−（１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４
−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（２２０ｍｇ、収率７４％）
を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．５（ＭＨ＋）、０．６６分。
【０８０７】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシ
ドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベ
ンゾエート
メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（１−オキシド
−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオ
ロベンゾエート（２２０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の脱気スラリーを、１．０Ｎ  ＨＣ
ｌ水溶液（０．８２ｍＬ）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理した。容器に、２５０ＰＳ
Ｉまで水素を入れた。２時間後、反応が完了した。スラリーを脱気し、ｃｅｌｉｔｅ越し
に濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（（１ｒ，４ｒ）−１−
オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フル
オロベンゾエート（１５０ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．６
（ＭＨ＋）、０．６３分。
【０８０８】
ステップ６．  ４−（２−アミノ−５−（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−
２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸−ＴＦＡ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（（１ｒ，４ｒ）−１
−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フ
ルオロベンゾエート（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の室温溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）
で処理した。１時間後、反応物を濃縮した。得られた物質を、超音波処理を用いてベンゼ
ン中でスラリー化し、次いで再度濃縮して、４−（２−アミノ−５−（（１ｒ，４ｒ）−
１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−
フルオロ安息香酸−ＴＦＡ（５７ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３
４９．２（ＭＨ＋）、０．３７分。
【０８０９】
ステップ７．  ４−（２−アミノ−５−（（１Ｓ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−
２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラ
ヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸−
ＴＦＡ（５７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ
フェニル）エタノール（２５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ
、０．１６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２９μＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）で処理した
。１時間後、反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）中に抽出した
。生成物は両層に存在した。したがって、水層および有機層の両方を濃縮し、逆相分取Ｈ
ＰＬＣにより精製して、４−（２−アミノ−５−（（１Ｓ，４ｒ）−１−オキシドテトラ
ヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩（
２０ｍｇ、収率２６％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．１、５０４．１（Ｍ
Ｈ＋）、０．５７分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.63 (dd, J = 4.11, 7.24 Hz, 
1H), 7.90 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.57 Hz,
1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.29 -7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 5.14 - 5.06 
(m, 1H), 3.83 -3.70 (m, 2H), 3.06 (d, J = 12.91 Hz, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 3H), 2.
38 - 2.24 (m, 2H), 1.83 (d, J = 12.13 Hz, 2H).
【０８１０】
[実施例２１２]
（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジ
ン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フ
ルオロベンズアミドの合成
【０８１１】
【化１６４】
2018076287.tif 000207
スキーム１０１、ステップ５、６および７に示されている反応シーケンスを、ｔｅｒｔ
−ブチル４−（２−アミノ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピ
リジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートに適用して、（Ｓ）−４−（２−アミノ
−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドを得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．０、４８８．０（ＭＨ＋）、０．７３分；1H NMR (400 
MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 -7.76 (m, 2H), 7.68 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.37 -7.34 (m,
1H), 7.33 -7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.10 (t, J =
5.87 Hz, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 2.81 -2.70 (m, 2H), 2.63 - 2.49 (m, 3H), 2.0
8 (dd, J = 2.74, 13.30 Hz, 2H), 1.72 (dq, J = 2.93, 12.59 Hz, 2H).
【０８１２】
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イ
ル）−２−メチル安息香酸の合成
【０８１３】
【化１６５】
2018076287.tif 000208
ステップ１．  メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾエート
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）
、ヨードメタン（５．２１ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．５７ｇ、８
４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）と４
：１  ヘキサン：酢酸エチル（６５０ｍＬ）とに分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、６．３９ｇの所望の生成物を油状物とし
て収率１００％で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 - 7.65 (m, 7 H) 7.50 (
br. s., 2 H) 3.88 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H).
【０８１４】
ステップ２．  ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ピリジン−２−アミン
１，４−ジオキサン（８７ｍＬ）中の３−ブロモピリジン−２−アミン（６ｇ、３４．
７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｂｉｓｐｉｎ（１３．２１ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）および酢酸
カリウム（１０．２１ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１０分間パージ
し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２．８３ｇ、３．４７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を油浴中で１０８℃に２〜３時間加熱した。反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮した。残留物をさらに精製するこ
となく次のステップの鈴木カップリングにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９
（ＭＨ＋）０．２２分（ボロン酸について）。
【０８１５】
ステップ３．  メチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−メチルベンゾエート
５００ｍＬ丸底フラスコ内の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（７．３７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）に、
メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾエート（６．３９０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ
Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（２．０４１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２０９ｍＬ
）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（６９．７ｍＬ）を添加した。反応混合物にＮ２を通し
て２０分間バブリングさせ、油浴中１０８℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物
を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物約８ｇを得たが、これは前の実験から
のかなりの量のＢ２（ＰＩＮ）２を含有していた。エーテルを添加して粗混合物を溶解し
、次いでヘプタンを添加して所望の生成物を析出させた。固体を濾別して、４．２ｇの高
純度の所望の生成物を収率６２．１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３．５（ＭＨ＋
）、０．５６分。
【０８１６】
ステップ４．  メチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチル
ベンゾエート
アセトニトリル（１７３ｍＬ）中のメチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２
−メチルベンゾエート（４．２ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３．１５ｇ
、１７．６８ｍｍｏｌ）を２回に分けて０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹
拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。飽和Ｎａ２ＳＯ３およびＮａＨＣＯ
３でクエンチした後、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽
出し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインにより洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をエーテルとすり混ぜ、さらに精製することなく次の
ステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．１（ＭＨ＋）、０．６８分。
【０８１７】
ステップ５．  メチル４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）ピリジン−３−イル）−２−メチルベンゾエート
２０ｍＬのＭＷバイアル内のメチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル
）−２−メチルベンゾエート（５００ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）に、１−メチル−４−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−
ピラゾール（４２１ｍｇ、２．０２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１１
４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１１．７ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液
（３．８９２ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２分
間、１２０℃）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨ
を含有）／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物
を得、これをエーテルとすり混ぜて、４００ｍｇの純粋な生成物を収率８０％で得た。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．４（ＭＨ＋）、０．６０分。
【０８１８】
ステップ６．  ４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピ
リジン−３−イル）−２−メチル安息香酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、３６ｍＬ）中のメチル４−（２−アミノ−５
−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチルベン
ゾエート（１．２０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．２３４ｇ
、５．５８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。ｐＨを３〜５、最適には
４に調整した。全ての有機溶媒を減圧により除去した。ＥｔＯＡｃを添加して、すり混ぜ
て全ての不純物を出した（triturate out）。水を添加し、混合物を３０分間撹拌した。
固体を濾過し、５０％のエーテルおよび水で十分に洗浄した。次いで、固体をｒｏｔｏｖ
ａｐ上でトルエンと共沸させて、約８００ｍｇの所望の酸を収率６９．７％で得た。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９．２（ＭＨ＋）、０．５０分。
【０８１９】
４−（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イ
ル）−２−フルオロ安息香酸の合成
【０８２０】
【化１６６】
2018076287.tif 000209
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート
ジオキサン（９０ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ
安息香酸（２０．１６ｇ、９２ｍｍｏｌ）のスラリーを０℃に冷却し、次いでイソブテン
を通して２時間バブリングさせた。反応物を徐々に室温まで終夜加温した。固体ＮａＨＣ
Ｏ３（４０ｇ）を反応物に慎重に添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、次
いで水および酢酸エチルに再溶解した。層を分離した。水相を酢酸エチルで洗浄した。合
わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオ
ロベンゾエートをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 
7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 3H), 1.59 (s, 11H).
【０８２１】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（５
．５５ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（７．６８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．１５３ｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）およ
び酢酸カリウム（５．９４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）のスラリーを脱気し、次いで１００℃
に終夜加熱した。反応物を濃縮し、次いでＤＣＭに溶解し、ｃｅｌｉｔｅ越しに濾過し、
次いで水およびブラインで洗浄した。有機物をｃｅｌｉｔｅ越しに濾過し、濃縮し、次い
で０〜２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、５．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートを収率８０％で得た。
【０８２２】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロ
ベンゾエート
ｎ−ブタノール（５０ｍＬ）および２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１９．７９ｍＬ、
３９．６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（５．１ｇ、１５．８
３ｍｍｏｌ）、３−ブロモアミノピリジン（３．０１ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）およびＰ
ｄ（ＰＰｈ３）４（０．７３２ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）のスラリーを脱気し、次いで１
００℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機物を
ブラインで洗浄し、ｃｅｌｉｔｅ越しに濾過し、濃縮した。粗製物を、１０〜５０％酢酸
エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．４１ｇ
のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
を収率７５％で得た。
【０８２３】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−
２−フルオロベンゾエート
ＮＢＳ（２．１４５ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ
−ブチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（３．３１
ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した。
反応物を１：１の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次
いで酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−
３−イル）−２−フルオロベンゾエートを得た。物質をさらに精製することなく使用した
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．０（ＭＨ＋）、０．８５分。
【０８２４】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＤＭＥ（３ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中のｔｅ
ｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾ
エート（２００ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）（合成についてはスキーム１０１、ステップ
２を参照）に、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１８２ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、続い
てＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４４．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を酢酸エ
チルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、蒸発させた。粗製物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）／
ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４
−（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル
）−２−フルオロベンゾエート（１６０ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３
８３．２（ＭＨ＋）、０．７８２分。
【０８２５】
ステップ６．  ４−（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピ
リジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（１−エチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（１６０
ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合
物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中でトルエンと共蒸発させた。粗製の４−
（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）
−２−フルオロ安息香酸を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．２（
ＭＨ＋）、０．５０９分。
【０８２６】
[実施例２１３]
４−（２−アミノ−５−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−
３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベン
ズアミド
【０８２７】
【化１６７】
2018076287.tif 000210
ステップ１．  メチル４−（３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエー
ト
ＤＭＥ（１６０ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中
の３−クロロピラジン−２−アミン（５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の混合物に、メチル２−
フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）ベンゾエート（１２．９７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ
）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．１５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ
２でパージし、油浴中１００℃で３〜４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに
分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸
発させた。粗製物をＤＣＭとすり混ぜた。観察された固体を濾過し、エーテルで洗浄し、
減圧下で乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体として得た。濾液を、０〜５０〜８０
％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０
．６ｇの生成物を収率９３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．１（ＭＨ＋）、０．
５６３分。
【０８２８】
ステップ２．  メチル４−（３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエー
ト
氷浴中のアセトニトリル（３００ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノピラジン−２−イ
ル）−２−フルオロベンゾエート（８．９ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（
５．７７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮＢ
Ｓ（０．０５当量）を添加し、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物に
飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物を３０分間撹拌し、生成物をＥｔＯＡｃで
抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させて、褐色固体（１２．２ｇ、９４％）を得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．０／３２８．０（ＭＨ＋）、０．８４６分。
【０８２９】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）
−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、５．５２
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れ、−７８℃に冷却した。これに、リチウムビス（
トリメチルシリル）アミド（６．０７ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を
添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，
１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタ
ンスルホンアミド（２．０７１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合
物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで０℃に加温し、０℃で３時間撹拌した。反応混合
物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽
出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物を、
ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃで中性アルミナのプラグに通して精製した。溶媒を蒸発させ
、残留物を乾燥させて、所望の生成物を黄色液体（２ｇ、９８％）として得た。
【０８３０】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレー
ト
フラスコ内の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ
（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２２３ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム
（１．２８９ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付
加物（０．１０７ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でフラッシュし、次いでジオ
キサン（１２ｍＬ）、続いてジオキサン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（（ト
リフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カ
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