(57)【要約】【課題】優れた保存安定性を有するロキソプロフェン含有製剤を提供する。【解決手段】本発明に係るロキソプロフェン含有製剤は、ロキソプロフェンまたはその塩と、レバミピド、Ｌ−グルタミンおよびシメチジンからなる群より選択される少なくとも１種の成分とを含み、前記ロキソプロフェンまたはその塩１００質量部に対して、前記成分が１２５質量部以上の割合で含まれる。好ましくは、ロキソプロフェンまたはその塩がロキソプロフェンナトリウム水和物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェンまたはその塩と、
レバミピド、Ｌ−グルタミンおよびシメチジンからなる群より選択される少なくとも１種の成分とを含み、
前記ロキソプロフェンまたはその塩１００質量部に対して、前記成分が１２５質量部以上の割合で含まれるロキソプロフェン含有製剤。
【請求項２】
前記ロキソプロフェンまたはその塩がロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１に記載のロキソプロフェン含有製剤。
【請求項３】
前記成分がレバミピドである請求項１または２に記載のロキソプロフェン含有製剤。
【請求項４】
前記成分が１５０〜４００質量部の割合で含まれる請求項１〜３のいずれかに記載のロキソプロフェン含有製剤。
【請求項５】
解熱消炎鎮痛剤である請求項１〜４のいずれかに記載のロキソプロフェン含有製剤。
【請求項６】
ロキソプロフェンまたはその塩１００質量部に対して、レバミピド、Ｌ−グルタミンおよびシメチジンからなる群より選択される少なくとも１種の成分を１２５質量部以上の割合で配合するロキソプロフェンの安定性向上方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン含有製剤、およびロキソプロフェンまたはその塩の安定性向上方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）である。ロキソプロフェンは、例えば特許文献１に記載のように、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後などの消炎・鎮痛・解熱に有効である。ロキソプロフェンは、従来、処方箋医薬品として取り扱われていた。しかし、近年、一般用医薬品へのスイッチＯＴＣが認められ、ロキソプロフェンナトリウム水和物が解熱鎮痛薬として市販されている。
【０００３】
このように、需要が高まりつつあるロキソプロフェンであるが、安定性に乏しいという問題がある。特に、ロキソプロフェンを夏季などの高温環境下に曝すと分解しやすく、高温環境下では保管や運搬しにくいという問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１４−１２５４４２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、優れた保存安定性を有するロキソプロフェン含有製剤を提供することである。さらに、本発明の他の課題は、ロキソプロフェンの安定性を向上させる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、以下の構成からなる解決手段を見出し、本発明を完成するに至った。
（１）ロキソプロフェンまたはその塩と、レバミピド、Ｌ−グルタミンおよびシメチジンからなる群より選択される少なくとも１種の成分とを含み、ロキソプロフェンまたはその塩１００質量部に対して、成分が１２５質量部以上の割合で含まれるロキソプロフェン含有製剤。
（２）ロキソプロフェンまたはその塩がロキソプロフェンナトリウム水和物である上記（１）に記載のロキソプロフェン含有製剤。
（３）成分がレバミピドである上記（１）または（２）に記載のロキソプロフェン含有製剤。
（４）成分が１５０〜４００質量部の割合で含まれる上記（１）〜（３）のいずれかに記載のロキソプロフェン含有製剤。
（５）解熱消炎鎮痛剤である上記（１）〜（４）のいずれかに記載のロキソプロフェン含有製剤。
（６）ロキソプロフェンまたはその塩１００質量部に対して、レバミピド、Ｌ−グルタミンおよびシメチジンからなる群より選択される少なくとも１種の成分を１２５質量部以上の割合で配合するロキソプロフェンの安定性向上方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明に係るロキソプロフェン含有製剤は、優れた保存安定性を有している。さらに、本発明に係るロキソプロフェンの安定性向上方法によれば、ロキソプロフェンまたはその塩の安定性を向上させることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明に係るロキソプロフェン含有製剤は、ロキソプロフェンまたはその塩と、レバミピド、Ｌ−グルタミンおよびシメチジンからなる群より選択される少なくとも１種の成分（以下「特定の成分」と記載する場合がある）とを含む。
【０００９】
ロキソプロフェンまたはその塩（以下「ロキソプロフェン類」と記載する場合がある）としては、例えば、ロキソプロフェン、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、および水和物などの溶媒和物が挙げられる。具体的には、ロキソプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム水和物などが挙げられる。このようなロキソプロフェン類は、公知の方法によって合成してもよく、市販品を用いてもよい。これらのロキソプロフェン類の中でも、ロキソプロフェンナトリウム水和物が好適に使用される。
【００１０】
レバミピド（化学名：２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロピオン酸）は、胃潰瘍の改善や、急性胃炎または慢性胃炎による胃粘膜病変の改善のために使用される医薬品として知られている。レバミピドは、公知の方法によって合成してもよく、市販品を用いてもよい。
【００１１】
Ｌ−グルタミンはアミノ酸の一種であり、胃の粘膜を丈夫にして胃酸に対する抵抗力を高める防御因子増強薬として知られている。Ｌ−グルタミンは、公知の方法によって合成してもよく、市販品を用いてもよい。
【００１２】
シメチジン（化学名：２−シアノ−１−メチル−３−［２−｛（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルスルファニル｝エチル］グアニジン）は、胃粘膜のヒスタミン受容体（Ｈ２）を遮断して胃酸の分泌を抑制するヒスタミンＨ２受容体拮抗薬として知られている。シメチジンは、公知の方法によって合成してもよく、市販品を用いてもよい。
【００１３】
レバミピド、Ｌ−グルタミンおよびシメチジンは、いずれも胃粘膜に作用する医薬品である。本発明に係るロキソプロフェン含有製剤において、これら特定の成分は、ロキソプロフェン類１００質量部に対して１２５質量部以上の割合で含まれる。特定の成分がこのような割合で含まれることによって、ロキソプロフェンの安定性が向上する。より安定性を向上させるために、特定の成分は好ましくは１５０質量部以上の割合で含まれる。特定の成分は１２５質量部以上の割合で含まれていれば、上限は特に限定されない。ロキソプロフェン類および特定の成分の単回用量を考慮すると、上限は４００質量部程度が好ましく、３００質量部程度がより好ましい。
【００１４】
一方、特定の成分の含有量が１２５質量部未満の場合、ロキソプロフェン類の安定性を向上させることができない。むしろ、ロキソプロフェン類の安定性を低下させる場合もある。
【００１５】
本発明に係るロキソプロフェン含有製剤には、本発明の効果を阻害しない範囲で、薬学上許容される添加物が含まれていてもよい。このような添加物は、例えば、医薬品添加物事典（日本医薬品添加物協会、薬事日報社）に記載されている。添加物としては具体的には、賦形剤、崩壊剤、崩壊助剤、結合剤、安定化剤、滑沢剤、保存剤、矯味剤、界面活性剤、可塑剤、緩衝剤、還元剤、甘味剤、吸着剤、芳香剤、光沢化剤、清涼化剤、咀嚼剤、着色剤、香料、ｐＨ調節剤、基剤などが挙げられる。これらの添加物は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１６】
賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、精製白糖、タルク、部分α化デンプン、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、マルトース水和物、Ｄ−マンニトール、トレハロースなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカリウム、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、α化デンプン、部分α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。崩壊補助剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリソルベート、マクロゴールなどが挙げられる。
【００１７】
結合剤としては、例えば、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポビドン、メチルセルロースカルナウバロウ、サラシミツロウ、パラフィン、モノグリセリン酸パルミテート、モノグリセリン酸ステアレート、セラック、アルギン酸ナトリウム、マクロゴール、α化デンプン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、プルラン、カンテン、精製白糖などが挙げられる。
【００１８】
安定化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸塩などが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸またはその塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなど）、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類などが挙げられる。矯味剤としては、例えば、精製白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、エリスリトール、スクラロース、グリチルリチン酸、サッカリンなどが挙げられる。
【００１９】
本発明に係るロキソプロフェン含有製剤の剤形は、服用に適した剤形であれば特に限定されない。剤形としては、例えば、錠剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤などが挙げられる。さらに、錠剤（裸錠）の表面をフィルム液もしくは糖衣液でコーティングして、フィルム錠もしくは糖衣錠の形態としてもよい。これらの剤形の中でも、錠剤が好ましい。錠剤は、加工の際に加圧して押し固めるため、他の剤形と比べてロキソプロフェン類と特定の成分とがより密着している。その結果、錠剤は他の剤形に比べて、保存安定性の効果がより発揮されやすくなる。これらの剤形に製剤化する方法は、特に限定されず公知の方法が採用される。
【００２０】
粉剤や顆粒剤は、例えば、ロキソプロフェン類および特定の成分、必要に応じて上記の添加物を混合し、粉末状あるいは顆粒状に加工することによって得られる。錠剤は、打錠用の粉末あるいは顆粒を、打錠機を用いて例えば１００〜２０００ｋｇ程度の打錠圧力を負荷することによって得られる。
【００２１】
本発明に係るロキソプロフェン含有製剤を上記のような剤形とする場合、ロキソプロフェン類の含有量は、単回用量を考慮して適宜設定すればよい。例えば、錠剤、カプセル剤および丸剤の場合、１錠あたりロキソプロフェン類が２０〜３００ｍｇ程度含まれるように製剤化すればよい。粉剤および顆粒剤の場合、一包あたりロキソプロフェン類が４０〜６００ｍｇ程度含まれるように製剤化すればよい。
【００２２】
このように、ロキソプロフェン類１００質量部に対して、特定の成分を１２５質量部以上の割合で配合することによって、作用機序は不明であるが、ロキソプロフェン類の分解あるいは変質が抑制され、安定性が向上する。特に、高温環境下であっても優れた安定性が発揮され、高温環境下での保管や運搬も問題なく行うことができる。
【００２３】
さらに、ロキソプロフェン類は、胃粘膜（胃壁）に副作用をもたらす場合がある。そのため、ロキソプロフェン類は、上記の胃粘膜に作用する特定の成分、特に胃粘膜病変を改善するレバミピドと合わせて処方されることが多い。したがって、ロキソプロフェン類と特定の成分とを１剤とした本発明に係るロキソプロフェン含有製剤は、胃粘膜の保護と解熱消炎鎮痛との両方が１剤で発揮され、医薬分野において有用である。
【実施例】
【００２４】
以下、実施例および比較例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２５】
（実施例１）
ロキソプロフェンナトリウム水和物を無水物に換算して１００質量部と、レバミピド２００質量部とを混合して十分に撹拌した。得られた粉末状の混合物をガラスビン（規格：５Ｋ）に入れて、蓋を開けた状態で８０℃にて７日間保管した。
【００２６】
保管後、ロキソプロフェンナトリウム水和物を無水物に換算して約２０ｍｇとなるように混合物を秤量し、水で２０ｍＬとなるように希釈した。次いで得られた水溶液を０．８μｍ以下のメンブレンフィルターでろ過して試験溶液を得た。この試験溶液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に供して、得られたロキソプロフェンナトリウムのピーク面積を求めた。ＨＰＬＣの条件を以下に示す。
＜ＨＰＬＣの条件＞
移動相：メタノールと水と酢酸とトリエチルアミンとを６００：４００：１：１の質量比で混合した混合溶媒
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍおよび粒子径５μｍのＯＤＳカラム
測定温度：約４０℃で一定
測定波長：２５４ｎｍ
注入量：２０μＬ
【００２７】
（実施例２）
レバミピドを３００質量部の割合で使用した以外は、実施例１と同様の手順でロキソプロフェンナトリウムのピーク面積を求めた。
【００２８】
（比較例１）
レバミピドを使用しなかった以外は、実施例１と同様の手順でロキソプロフェンナトリウムのピーク面積を求めた。
【００２９】
（比較例２）
レバミピドを５質量部の割合で使用した以外は、実施例１と同様の手順でロキソプロフェンナトリウムのピーク面積を求めた。
【００３０】
（比較例３）
レバミピドを１０質量部の割合で使用した以外は、実施例１と同様の手順でロキソプロフェンナトリウムのピーク面積を求めた。
【００３１】
（比較例４）
レバミピドを５０質量部の割合で使用した以外は、実施例１と同様の手順でロキソプロフェンナトリウムのピーク面積を求めた。
【００３２】
（比較例５）
レバミピドを１００質量部の割合で使用した以外は、実施例１と同様の手順でロキソプロフェンナトリウムのピーク面積を求めた。
【００３３】
＜安定性の評価＞
実施例１、２および比較例１〜５で得られたピーク面積を、実際に秤量したロキソプロフェンナトリウム水和物の質量で除して、ロキソプロフェンナトリウム１ｍｇあたりのピーク面積（単位量ピーク面積）を算出した。次いで、実施例１、２および比較例２〜５の単位量ピーク面積から比較例１の単位量ピーク面積を引いて差を求めた。この差が「＋」であれば、レバミピドを使用しなかった比較例１よりも分解が抑制され、多くのロキソプロフェンナトリウムが残存していることを示す。一方、差が「−」であれば、レバミピドを使用しなかった比較例１よりも多くのロキソプロフェンナトリウムが分解していることを示す。結果を表１に示す。
【００３４】
【表１】
2018062510.tif 000002
【００３５】
表１に示すように、ロキソプロフェンナトリウム１００質量部に対して、レバミピドを２００質量部および３００質量部添加した実施例１および２では、レバミピドを使用しなかった比較例１よりもロキソプロフェンナトリウムの分解が抑制され、多くのロキソプロフェンナトリウムが残存していることがわかる。
【００３６】
一方、ロキソプロフェンナトリウム１００質量部に対して、レバミピドの添加量が１２５質量部以下の比較例２〜５では、レバミピドを使用しなかった比較例１よりもロキソプロフェンナトリウムの分解が進行していることがわかる。
【００３７】
（実施例３）
１９．５質量％のロキソプロフェンナトリウム水和物、３４．４質量％のレバミピド、および４３．１質量％のセオラス（結晶セルロース、旭化成（株）製）を混合した。さらに、３．０質量％のステアリン酸マグネシウム（軽質）を添加して混合し、打錠用顆粒を調製した。得られた打錠用顆粒には、ロキソプロフェンナトリウム水和物を無水物換算で１００質量部に対して、レバミピドが２００質量部の割合で含まれる。
【００３８】
得られた打錠用顆粒を約３４８．５ｍｇ秤量し、単発打錠機（杵臼の形状：φ１１．０ｍｍ、９．５Ｒ）を用いて錠剤を得た。打錠圧力は約６００ｋｇであった。
【００３９】
（比較例６）
３０．３質量％のロキソプロフェンナトリウム水和物、および６６．７質量％のセオラス（結晶セルロース、旭化成（株）製）を混合した。さらに、３．０質量％のステアリン酸マグネシウム（軽質）を添加して混合し、打錠用顆粒を調製した。得られた打錠用顆粒を約２２４．７ｍｇ秤量し、実施例３と同様の手順で錠剤を得た。得られた錠剤には、レバミピドが含まれていない。
【００４０】
＜安定性の評価＞
実施例３および比較例６で得られた錠剤を目視で観察し、いずれも白色であることを確認した。次いで、それぞれの錠剤１錠を色差計を用いてＬ値、ａ値およびｂ値を測定した。結果を表２に示す。Ｌ値は１００に近いほど白味が強いことを示す。ａ値は値が大きいほど赤味が強いことを示す。ａ値は値が大きいほど黄味が強いことを示す。
【００４１】
次いで、実施例３で得られた錠剤をガラス瓶に入れて密閉した。比較例６で得られた錠剤についても同様に、ガラス瓶に入れて密閉した。錠剤を入れたガラス瓶を８０℃の環境下で２日間保管した。２日後、それぞれの錠剤を目視で観察し、さらに色差計を用いてＬ値、ａ値およびｂ値を測定した。結果を表２に示す。
【００４２】
【表２】
2018062510.tif 000003
【００４３】
表２に示すように、実施例３で得られた錠剤を目視で観察すると、試験前の錠剤とほとんど遜色なく変色が抑制されていることがわかる。一方、比較例６で得られた錠剤を目視で観察すると、試験前の錠剤と比べて赤味が強く明らかに変色していることがわかる。さらに、色差計による測定結果からも、実施例３で得られた錠剤は、比較例６で得られた錠剤と比べて白さを損なっておらず、赤味も強くなっていないことがわかる。試験前後のＬ値、ａ値およびｂ値から算出される色差ΔＥも、比較例６で得られた錠剤よりも実施例３で得られた錠剤の方が小さく、変色が抑制されていることがわかる。