(57)【要約】【課題】本発明の課題は、優れた解熱鎮痛作用を有する医薬組成物を提供することである。【解決手段】アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン及びショウガ由来成分を含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン及びショウガ由来成分を含有する医薬
組成物。
【請求項２】
ショウガ由来成分が、ショウキョウ、ショウキョウ末、ショウキョウエキス、ショウキ
ョウ油、ショウキョウチンキ、カンキョウ、カンキョウ末、カンキョウエキス、ジンジャ
ー香料、ジンゲオール、ショウガオールから選ばれる１種以上である請求項１に記載の組
成物。
【請求項３】
ショウガ由来成分が、ショウキョウ、ショウキョウ末、ショウキョウエキスから選ばれ
る１種以上である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
解熱鎮痛に用いられる請求項１乃至３のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン及びショウガ由来成分を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセトアミノフェンは解熱鎮痛効果を有する薬剤であるが、非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（以下、ＮＳＡＩＤｓと称することがある）のシクロオキシゲナーゼ阻害作用はほとんどなく、視床下部の体温調節中枢に作用して皮膚血管を拡張させて体温を下げる。また、鎮痛作用は視床と大脳皮質の痛覚閾値を高めることによるものと推察されている（非特許文献１）。
【０００３】
イソプロピルアンチピリンは、ピラゾロン骨格を有するピリン系の解熱鎮痛消炎薬で、酸性ＮＳＡＩＤｓとほぼ同様の作用であるプロスタグランジン産生抑制作用を有することにより解熱、鎮痛、消炎作用を有する（非特許文献１）。
【０００４】
ショウキョウ（生姜）は、ショウガ科のショウガの根茎を乾燥したもので、カンキョウ（乾姜）はショウガの根茎を湯通し又は蒸してから乾燥したものである。両者は薬効に差があるとされているが、いずれも鎮吐、鎮咳、健胃、鎮吐作用を有している。ショウキョウは少量を用いると発汗剤、多量では温補剤とされており、カンキョウも身体の冷えをとる目的の漢方薬（苓姜朮甘湯）に配合されている（非特許文献２）。実際に生姜料理を食すると体が温まることは、通常我々が経験することであり、発熱作用による冷え症状の改善に対して用いられている。
【０００５】
なお、ショウガには50種類以上の揮発性香油成分と200種類以上の刺激性辛み成分が含まれており、香油成分の主なものはジンギベリンであり、辛味成分の主なものはジンゲオールやショウガオールである。生のショウガや乾燥したショウガの皮近くに多いジンゲオールは、熱を加えるとショウガオールに変わる。そして、ショウガオールはジンゲオールよりも身体を温める効果が高い。ショウガは体幹部を中心に３時間ほど身体を温め、それを持続させる（非特許文献３）。また、有効成分としてショウガエキスのみを含有する体温調節剤（特許文献１の処方Ａ）を６名の被験者が服用した結果、服用後３時間で0.18℃体温が上昇し（特許文献１の表２）、２週間の長期服用で0.19℃上昇（同、表８）したことが開示されている。
【０００６】
アセトアミノフェンとイソプロピルアンチピリンとは配合変化を起こしやすいため、種々の製剤上の工夫が報告されている（特許文献２）。また、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、他を含有する感冒剤処方が開示されている（特許文献２、３）。更に、医療用医薬品ではアセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、アリルイソプロピルアセチル尿素、及び、無水カフェインを配合した「感冒の解熱」等の効能・効果を有する配合剤が市販されており（非特許文献４）、ＯＴＣ感冒薬でもアセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン他を含有するものが市販されている（例えば、非特許文献５）。
【０００７】
また、アセトアミノフェンと、ショウキョウを含有する漢方薬（例えば葛根湯など）とを配合したＯＴＣ感冒薬も知られており市販されているが、ショウキョウは発熱作用を有する生薬であるから解熱目的での配合は考えにくく、配合理由は漢方処方特有のものと考えられる。
【０００８】
しかしながら、イソプロピルアンチピリンとショウキョウの配合は知られておらず、イソプロピルアンチピリンと、ショウキョウを含有する漢方薬との配合も知られていない。
以上、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、及び、ショウガ由来成分の併用は知られておらず、示唆されてもいない。更に、当該併用で如何なる効果がもたらされるかについても全く不明である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００７−１４５７７４公報
【特許文献２】特開平８−３２５１４５公報
【特許文献３】特開２０１３−１２１９４８公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】第１６改正  日本薬局方解説書  廣川書店  2011年
【非特許文献２】漢方・生薬学  廣川書店  2003年
【非特許文献３】人間工学  45（4）2009年
【非特許文献４】ＳＧ配合顆粒（シオノギ製薬）添付文書
【非特許文献５】ＯＴＣ医薬品辞典2016-17  第15版  じほう  2016年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、優れた解熱鎮痛作用を有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究を行う中で、アセトアミノフェンとイソプロピルアンチピリンに、意外にも、発熱作用を有するショウガ由来成分を併用することによって、安全かつ有効に解熱作用が増すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、下記（１）〜（４）に関する。
（１）アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン及びショウガ由来成分を含有する医薬組成物。
（２）ショウガ由来成分が、ショウキョウ、ショウキョウ末、ショウキョウエキス、ショウキョウ油、ショウキョウチンキ、カンキョウ、カンキョウ末、カンキョウエキス、ジンジャー香料、ジンゲオール、及びショウガオールから選ばれる１種以上である（１）に記載の組成物。
（３）ショウガ由来成分が、ショウキョウ、ショウキョウ末、及びショウキョウエキスから選ばれる１種以上である（１）に記載の組成物。
（４）解熱鎮痛に用いられる（１）乃至（３）のいずれか１に記載の組成物。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、優れた解熱鎮痛作用を有する医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明において、アセトアミノフェン（別名パラセタモール）、及び、イソプロピルアンチピリン（別名プロピフェナゾン）は、第１６改正日本薬局方に収載されている。
本発明において、ショウガ由来成分とは、ショウガ科のショウガの根茎に由来するものであれば特に限定されないが、好ましくは、ショウキョウ、ショウキョウ末、ショウキョウエキス、ショウキョウ油、ショウキョウチンキ、カンキョウ、カンキョウ末、カンキョウエキス、ジンジャー香料、ジンゲオール、又はショウガオールが挙げられる。より好ましくはショウキョウ、ショウキョウ末、ショウキョウエキス、ショウキョウ油、又はショウキョウチンキである。
【００１６】
ショウキョウ、ショウキョウ末及びカンキョウは、第１６改正日本薬局方に収載されており、ショウキョウエキスは一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版に収載されている。ショウキョウ油及びショウキョウチンキは医薬品添加物辞典に収載されている。その他の成分も市販されており容易に入手できる。
【００１７】
本発明の組成物の１回投与量における、アセトアミノフェンの含有量は１回５０〜５００ｍｇであり、好ましくは１回１００〜３００ｍｇである。
【００１８】
本発明の組成物の１回投与量における、イソプロピルアンチピリンの含有量は１回３０〜３００ｍｇであり、好ましくは１回５０〜１５０ｍｇである。
【００１９】
本発明の組成物の１回投与量における、ショウガ由来成分の含有量はショウキョウ原末またはエキス換算で、１回５〜２０００ｍｇであり、好ましくは１回１０〜１０００ｍｇである。
【００２０】
本発明の組成物の1日の投与回数は特に制限はないが、好ましくは１日１〜３回である。
【００２１】
また、本発明の組成物が１日１回５０ｍＬ服用する液剤であれば、その液剤におけるアセトアミノフェンの含有量は、好ましくは２００〜１０００ｍｇ／５０ｍＬであり、イソプロピルアンチピリンについては１００〜１５０ｍｇ／５０ｍＬ、ショウガ由来成分については５０〜１０００ｍｇ／５０ｍＬである。
【００２２】
本発明の組成物等は、例えば、錠剤（チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠などを含む）、ドロップ剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤などの固形製剤；舐剤、チューインガム剤、ゼリー剤、ゼリー状ドロップ剤、ホイップ剤などの半固形製剤；シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤、酒精剤、液剤などの液状製剤などの、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の剤形とすることができる。
【００２３】
本発明においては、服用の簡便性や製造面等の点で、固形製剤であるのが好ましく、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤及び細粒剤からなる群より選ばれる経口投与組成物であるのがより好ましく、錠剤又はカプセル剤であるのが特に好ましい。これらの組成物には、更に、必要に応じてその他の有効成分、例えば、鎮咳・去痰剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、胃腸薬成分、制酸剤、抗コリン剤、ビタミン類、キサンチン誘導体、鎮静剤、その他の生薬を、本発明を損なわない範囲内で適宜配合してもよく、それぞれを組み合わせることで、経口解熱用組成物としてかぜ薬、解熱鎮痛薬として用いる。組み合わせて用いる有効成分としては、鎮咳・去痰剤、抗ヒスタミン剤、制酸剤、ビタミン類、キサンチン誘導体が特に好ましい。また、安定性・品質面において、それらに配合禁忌があれば、製造過程で適宜顆粒分け等を行い製剤化すればよい。
【００２４】
鎮咳・去痰剤としては、例えば、コデイン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、ノスカピン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩等があげられる。
【００２５】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、エバスチン、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、クレマスチンフマル酸塩、オキサトミド、オロパタジン塩酸塩、カルビノキサミン、ジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェキソフェナジン、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジン、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、ロラタジン等が挙げられる。
【００２６】
抗炎症剤としては、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、トラネキサム酸等が挙げられる。
【００２７】
胃腸薬成分としては、ゲファルナート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、テプレノン、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
【００２８】
制酸剤としては、例えば、グリシン（アミノ酢酸とも呼ばれる）、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、ベントナイト、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム等のマグネシウム、アルミニウム及びカルシウム塩、乾燥炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、リン酸水素ナトリウム水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等のナトリウム及びカリウムから選ばれる塩等の胃酸のｐＨをあげる成分が挙げられる。
【００２９】
抗コリン剤としては、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【００３０】
ビタミン類としては、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンＢ1、ベンフォチアミン、ビタミンＢ2、ビタミンE、ビタミンP、ビタミンD、リボフラビン、アスコルビン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パンテノール、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ビオチン、葉酸、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、イノシトールヘキサニコチネート、ウルソデオキシコール酸、L-システイン、L-塩酸システイン、オロチン、ガンマーオリザノール、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グルクノラクトン、グルクロン酸アミド、コンドロイチン硫酸ナトリウム、大蒜、ニンジン、ヨクイニンがあげられる。なかでもビタミンCまたはビタミンEが好ましく、ビタミンEとしては、同属体としてα−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールの他、これらのコハク酸エステル、酢酸エステル、ニコチン酸エステル、リン酸エステル等の誘導体や、光学異性体であるdl-体の他、α−トコフェロールコハク酸エステルカルシウム、α−トコフェロール二ナトリウム等のこれらの塩が挙げられる。好適には、第１６改正日本薬局方に掲載されているトコフェロール、トコフェロールコハク酸エステルカルシウム、トコフェロール酢酸エステル及びトコフェロールニコチン酸エステル、及び、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されているｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール及びコハク酸ｄ−α−トコフェロールなどを用いることができる。
【００３１】
キサンチン誘導体としては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインがあげられる。
【００３２】
鎮静剤としては、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素が挙げられる。
【００３３】
その他の生薬としては、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、ユウタン、シャジン、ソウジュツ、チョウジ、ビャクジュツ、ジリュウ、ニンジン、セキサン、セネガ、トコン、バイモ、アセンヤク、オウゴン、カロニン、ゴミシ、サイシン、シオン、ジャコウ、ソウハクヒ、ソヨウ、チンピ、バクモンドウ、ハンゲ等が挙げられる。
【００３４】
製剤化にあたっては、公知の方法と添加剤を適宜用いて製造することができる。添加剤は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。添加物としては、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等を挙げることができる。
【００３５】
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。
【００３６】
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、アルギン酸、部分アルファー化デンプン、ベントナイト等を挙げることができる。
【００３７】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油等を挙げることができる。
【００３８】
コーティング剤としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アラビアゴム、エチルセルロース、カルナウバロウ、カルボキシビニルポリマー、ステアリン酸マグネシウム、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール等を挙げることができる。
【００３９】
これら添加物は、上記に挙げたものに限定されるものではなく、また、これらのうち１種を用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４０】
以下に、試験例及び製剤例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。また、以下の製剤例では、ショウガ由来成分としてショウキョウ末を用いるが、上述のように、他の成分、例えば有効成分としてはショウキョウエキス、ショウキョウ流エキス、ショウキョウ油、ショウキョウチンキ、カンキョウ、カンキョウ末、カンキョウエキス等、また、添加剤としてはジンジャー香料、ジンゲオール、ショウガオール等も用いることができる。
【実施例】
【００４１】
（試験例）解熱効果試験
（１）被験物質
アセトアミノフェンは岩城製薬製のものを、イソプロピルアンチピリンは金剛化学製のものを、ショウガ由来成分としてとしてショウキョウ末（日本粉末製）をそれぞれ使用した。
これらの被験物質は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（関東化学製）を注射用水（大塚製薬工場製）に溶解した0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液中に懸濁または溶解させて調製した。
【００４２】
（２）発熱誘発物質
発熱誘発物質としてシグマ製のパン酵母を使用した。パン酵母を生理食塩水に溶解して20%(w/v)懸濁液として調製した。
【００４３】
（３）使用動物
Ｃｌｃ：ＳＤ雄性ラット６週齢（日本エスエルシー（株））を７日間の検疫期間及び７日間の馴化後に使用した。動物は温度２２±３℃、湿度５０±２０％、照明時間８〜２０時に制御されたラット飼育室内で飼育した。固形試料（ラボＭＲストック、日本農産工業）及び水道水を自由に摂取させ、１週間予備飼育した後、体重推移及び一般状態に異常の認められなかった７週齢のラットについて、体温測定用プローブを直腸に挿入して馴化を行い、翌日、直腸温を測定した。得られた直腸温を基に層別連続無作為化法により群分けを行った。
【００４４】
（４）試験方法
群分け後、直腸温を測定し、その直後に被験物質液を５ｍＬ／Ｋｇの割合で経口投与し、更に、発熱誘発物質を１０ｍＬ／Ｋｇの割合で頚背部に皮下投与した。この直後より絶食を開始し、４時間後に再び直腸温を測定した。解熱効果は次式によって評価した。
ΔＡＵＣ＝媒体投与後４時間までの直腸温変化ＡＵＣ−被験薬投与４時間までの直腸温変化ＡＵＣ
【００４５】
（５）試験結果
表１は、被験薬投与および発熱誘発物質投与の直前の直腸温から投与後４時間における直腸温のＡＵＣ（＝Δ℃×４ｈｒ／２）をもとに、上式により解熱効果（ΔＡＵＣ）を示したものである。ここで、アセトアミノフェン（ＡＡ）とイソプロピルアンチピリン（ＩＰＡ）の併用（ＡＡ＋ＩＰＡ）、及び、アセトアミノフェン（ＡＡ）、イソプロピルアンチピリン（ＩＰＡ）及びショウキョウの３剤併用（ＡＡ＋ＩＰＡ＋ショウキョウ）における解熱効果（ΔＡＵＣ）を示したものである。ここで、括弧内の数値は各被験薬の投与量ｍｇ／Ｋｇ（投与液量はいずれも５ｍＬ／Ｋｇで同じ）であり、各群ともｎ＝６の結果である。
【００４６】
【表１】
2018076312.tif 000002
【００４７】
表１より、アセトアミノフェン（ＡＡ）とイソプロピルアンチピリン（ＩＰＡ）の併用（ＡＡ＋ＩＰＡ）は優れた解熱効果が認められる。これに、ショウキョウを更に併用した場合には、より一層優れた解熱効果が得られることが判った。
【００４８】
（製剤例１、２、３）ハードカプセル剤
下記成分及び分量をとり、日局製剤総則「カプセル剤」の項に準じてカプセルを製造する。
【００４９】
【表２】
2018076312.tif 000003
【００５０】
（製剤例４，５，６，７，８，９）錠剤
下記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。なお、所望により剤皮を塗布する。
【００５１】
【表３】
2018076312.tif 000004
【００５２】
（製剤例１０，１１）顆粒剤
下記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて顆粒剤を製造する。なお、所望により剤皮を塗布する。
【００５３】
【表４】
2018076312.tif 000005