(57)【要約】      （修正有）【課題】高効率で経済的に有利なハロゲン化ベンゼン誘導体の製造方法の提供。【解決手段】硫酸およびメタンスルホン酸から選ばれる酸の存在下、式（１）で示されるベンゼン誘導体と、Ｎ−ハロゲンコハク酸イミド等から選ばれるハロゲン化剤とを反応させることにより、式（２）で示されるハロゲン化ベンゼン誘導体を製造する方法。2018076289.tif 000016（；）2018076289.tif 000017（Ｒ１はＨ、水酸基又はアルコキシ基；Ｒ２及びＲ３は夫々独立にＨ又は炭化水素基ａは１〜４の整数；ｂは１〜４の整数；ａ＋ｂは２〜５の整数；Ｘはハロゲン原子；ｃは１〜４の整数；ａ＋ｂ＋ｃは３〜６の整数である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
硫酸、およびメタンスルホン酸から選ばれる少なくとも１種の酸の存在下、
下記式（１）
【化１】
2018076289.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、水素原子、水酸基、又はアルコキシ基であり、
Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ、水素原子、又は炭化水素基であり、
ａは、１〜４の整数であり、
ｂは、１〜４の整数であり、
ただし、ａ＋ｂは、２〜５の整数である。）
で示されるベンゼン誘導体と、
Ｎ−ハロゲンコハク酸イミド、および１，３−ジハロゲン−５，５−ジメチルヒダントインから選ばれる少なくとも１種のハロゲン化剤と
を反応させることにより、
下記式（２）
【化２】
2018076289.tif 000013
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、ａ、およびｂは、前記式（１）におけるもと同義であり、
Ｘは、ハロゲン原子であり、
ｃは、１〜４の整数であり、
ただし、ａ＋ｂ＋ｃは、３〜６の整数である。）
で示されるハロゲン化ベンゼン誘導体を製造する方法。
【請求項２】
さらに、多孔質化合物の存在下において、前記式（１）で示されるベンゼン誘導体と前記ハロゲン化剤とを反応させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
さらに、ニトロメタンの存在下において、前記式（１）で示されるベンゼン誘導体と前記ハロゲン化剤とを反応させることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（１）で示されるベンゼン誘導体と前記ハロゲン化剤との反応を−２０℃以上３０℃以下の温度範囲で行うことを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の方法。
【請求項５】
前記式（１）で示されるベンゼン誘導体が、
下記式（３）
【化３】
2018076289.tif 000014
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記式（１）におけるものと同義である。）
で示される化合物であり、
得られるハロゲン化ベンゼン誘導体が、
下記式（４）
【化４】
2018076289.tif 000015
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｘは、ハロゲン原子である。）
で示される化合物であることを特徴とする請求項１〜４の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハロゲン化ベンゼン誘導体の新規な製造方法、特に、ヨウ化ベンゼン誘導体の新規な製造方法に関する。詳しくは、高効率で経済的に有利なハロゲン化ベンゼン誘導体、特に、ヨウ化ベンゼン誘導体の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハロゲン化ベンゼン誘導体の１種であるヨウ化ベンゼン誘導体は、医薬、農薬の各種原料、原体として有用な化合物である（特許文献１、非特許文献１参照）。
【０００３】
これらヨウ化ベンゼン誘導体の合成方法としては、直接、ヨウ素化する方法が一般的である。例えば、イオン性流体（イオン性液体）、又は塩化メチレン溶媒中、塩化鉄（ＩＩＩ）等を触媒として、ベンゼン誘導体とＮ−ヨードコハク酸イミド（Ｎ−Ｉｏｄｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ、以下「ＮＩＳ」とする場合もある）とを反応させる方法が知られている（例えば、非特許文献２参照）。この方法によれば、水酸基、アルデヒド基のような電子吸引性基を有するベンゼン誘導体のパラ位（電子吸引性基のパラ位）にヨウ素を導入できることができる。
【０００４】
ヨウ素を導入される原料のベンゼン誘導体は、単に、電子吸引性基を置換基として有する化合物だけではなく、その他の置換基を有している化合物であることが好ましい場合がある。例えば、電子吸引性基、およびベンジル位に活性水素を有する基（例えば、アルキル基等）の両方の基が置換されたベンゼン誘導体を使用した場合、得られるヨウ化ベンゼン誘導体はその利用価値が高くなる。
【０００５】
そこで、本発明者等は、非特許文献２に記載されている方法を、電子吸引性基、およびベンジル位に活性水素を有する基で置換されたベンゼン誘導体に適用してみた。すると、使用するベンゼン誘導体の構造によっては、反応がうまく進まないことが判明した。
【０００６】
これに対して、電子吸引性基、およびベンジル位に活性水素を有する基で置換されたベンゼン誘導体のヨウ素化についても、様々な検討がなされている。例えば、電子吸引性基としてニトロ基を有し、ベンジル位に活性水素を有する基としてメチル基を有する、すなわち、ニトロトルエンにヨウ素を導入する方法が知られている。具体的には、硫酸の存在下、ニトロトルエンと、ヨウ素化剤として、前記ＮＩＳ、又は１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン（１，３−Ｄｉｉｏｄｏ−５，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄａｎｔｏｉｎ、以下「ＤＩＨ」とする場合もある）とを反応させる方法である（例えば、非特許文献３、４参照）。
【０００７】
しかしながら、これらの方法においても、目的物の収率が中程度（約４０〜５０％）であり、特に、４−ヨウ化−２−ニトロトルエンの選択性は低く、高い選択性でメチル基のパラ位にヨウ素を導入した化合物を得るためには、改善の余地があった。
【０００８】
一方、ヨウ素と該ベンゼン誘導体（電子吸引性基とベンジル位に活性水素を有する基とを有するベンゼン誘導体、例えば、２−メチル安息香酸）とを、多孔質化合物の存在下で反応させる方法が提案されている（例えば、特許文献２、３参照）。多孔質化合物を存在させているため、これら方法によれば、特定の位置にヨウ素を導入することができる。
【０００９】
これらの方法においては、実際には、硫酸（酢酸を併用）を使用し、酸化剤として、過ヨウ素酸、ヨウ素酸、および過硫酸ナトリウムを使用し、ヨウ素とベンゼン誘導体とを特定の多孔質化合物の存在下で反応させている。使用する試薬の問題であると考えられるが、これらの方法においては、反応を完結させるためには、比較的高温（具体的には、１１０〜１３０℃）で１０時間程度の長時間が必要であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１０／００９９８８３号明細書
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００４／０６９７２２号
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００５／００３０７３号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｔｏｈｎｉｓｈｉ，Ｍ．  等  Ｊ．  Ｐｅｓｔｉｃ．  Ｓｃｉ．  ２００５，３０，３５４
【非特許文献２】Ｒａｃｙｓ，  Ｄ．  Ｔ．等  Ｊ．  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．  ２０１５，１７，４７８２
【非特許文献３】Ｃｈａｉｋｏｖｓｋｉｉ，  Ｖ．  Ｋ．  等  Ｒｕｓｓ．  Ｊ．  Ｏｒｇ.  Ｃｈｅｍ．  ２００７，４３，１２７８
【非特許文献４】Ｃｈａｉｋｏｖｓｋｉｉ，  Ｖ．  Ｋ．  等  Ｒｕｓｓ．  Ｊ．  Ｏｒｇ.  Ｃｈｅｍ．  ２００９，４５，１３４９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明の目的は、比較的緩和な条件であっても、高い収率で効率よく、所望とするハロゲン化ベンゼン誘導体を製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。そして、特定の置換基を有するベンゼン誘導体を使用し、かつ、該ベンゼン誘導体と、ハロゲン化剤としてＮ−ハロゲンコハク酸イミド、および１，３−ジハロゲン−５，５−ジメチルヒダントインから選ばれる少なくとも１種の化合物（例えば、ヨウ素化剤である「ＮＩＳ」、又は「ＤＩＨ」）とを酸の存在下で反応させることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、
（１）硫酸、およびメタンスルホン酸から選ばれる少なくとも１種の酸の存在下、
下記式（１）
【００１５】
【化１】
2018076289.tif 000002
【００１６】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、水酸基、又はアルコキシ基であり、
Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ、水素原子、又は炭化水素基であり、
ａは、１〜４の整数であり、
ｂは、１〜４の整数であり、
ただし、ａ＋ｂは、２〜５の整数である。）
で示されるベンゼン誘導体と、
Ｎ−ハロゲンコハク酸イミド、および１，３−ジハロゲン−５，５−ジメチルヒダントインから選ばれる少なくとも１種のハロゲン化剤と
を反応させることにより、
下記式（２）
【００１７】
【化２】
2018076289.tif 000003
【００１８】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、ａ、およびｂは、前記式（１）におけるもと同義であり、
Ｘは、ハロゲン原子であり、
ｃは、１〜４の整数であり、
ただし、ａ＋ｂ＋ｃは、３〜６の整数である。）
で示されるハロゲン化ベンゼン誘導体を製造する方法である。
【００１９】
本発明においては、異性体等の不純物を低減し、目的物の収率を高めるためには、
（２）さらに、多孔質化合物の存在下において、前記式（１）で示されるベンゼン誘導体と前記ハロゲン化剤とを反応させることが好ましい。
【００２０】
また、本発明においては、より高収率で純度の高い目的物を得るためには、
（３）さらに、ニトロメタンの存在下において、前記式（１）で示されるベンゼン誘導体と前記ハロゲン化剤とを反応させることが好ましい。
【００２１】
本発明においては、
（４）前記式（１）で示されるベンゼン誘導体と前記ハロゲン化剤との反応を−２０℃以上３０℃以下の温度範囲で行うことが好ましい。本発明によれば、このような比較的温和な条件においても、高収率で目的物を得ることができ、不純物をより低減できる。
【００２２】
本発明においては、
（５）前記式（１）で示されるベンゼン誘導体が、
下記式（３）
【００２３】
【化３】
2018076289.tif 000004
【００２４】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記式（１）におけるものと同義である。）
で示される化合物であり、
得られるハロゲン化ベンゼン誘導体が、
下記式（４）
【００２５】
【化４】
2018076289.tif 000005
【００２６】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｘは、ハロゲン原子である。）
で示される化合物であることが好ましい。本発明によれば、前記式（４）で示される化合物を製造する際に、特に優れた効果を発揮する。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の方法によれば、比較的緩和な条件であっても、高い収率で効率よく、所望とするハロゲン化ベンゼン誘導体、例えば、ヨウ素化合物を製造できる。加えて、多孔質化合物、および／又はニトロメタンのような極性溶媒を反応系内に存在させることにより、より効果的に目的物の収率を高くすることができ、純度も高めることができる。以上のことから、本発明は、工業的利用価値が高い。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、特定の構造を有するベンゼン誘導体と、特定のハロゲン化剤とを、硫酸、およびメタンスルホン酸から選ばれる少なくとも１種の酸の存在下で反応させることにより、高効率で目的とするハロゲン化ベンゼン誘導体を製造する方法である。以下、順を追って説明する。
【００２９】
（酸）
本発明においては、硫酸、およびメタンスルホン酸から選ばれる少なくとも１種の酸を使用する。これら酸と後述するハロゲン化剤とを併用することにより、比較的緩和な条件であっても反応を進められるものと考えられる。これら酸は、試薬として販売されている市販のものを使用することができる。また、これら酸は、使用する温度にもよるが、各成分を混合接触し易くするように媒体（溶媒の役割）としても利用できる。なお、本発明においては、硫酸、およびメタンスルホン酸の２種を酸とする。そのため、一般的に酸と位置付けられるそれ以外のもの、例えば、酢酸などは、本発明における酸に該当しないものとする。本発明において、酢酸は、後述する溶媒に分類分けされる。
【００３０】
本発明において、硫酸を使用する場合には、水を含む硫酸であってもよい。本発明においては、水を含まない硫酸（硫酸１００質量％）、市販の希硫酸、濃硫酸を使用することができる。
【００３１】
本発明において、酸の使用量は、特に制限されるものではなく、使用するベンゼン誘導体（以下、単に「基質」とする場合もある）、前記ハロゲン化剤、並びに目的とするハロゲン化ベンゼン誘導体に応じて適宜決定することができる。中でも、生産性を高くし、精製等の後工程を容易とするためには、基質１質量部に対して、０．０１〜１００質量部の酸を使用することが好ましい。なお、当然のことであるが、酸の質量は、酸自体の質量であり、例えば、水を含む硫酸（水溶液）を使用する場合には、該水溶液に含まれる硫酸の質量が、前記範囲を満足すればよい。
【００３２】
（基質；ベンゼン誘導体）
本発明において、基質（原料）となるベンゼン誘導体は、
下記式（１）
【００３３】
【化５】
2018076289.tif 000006
【００３４】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、水酸基、又はアルコキシ基であり、
Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ、水素原子、又は炭化水素基であり、
ａは１〜４の整数であり、ｂは１〜４の整数であり、
ただし、ａ＋ｂは２〜５の整数である。）
で示されるベンゼン誘導体である。
【００３５】
本発明においては、前記式（１）で示されるベンゼン誘導体を使用することが重要である。前記式（１）で示されるベンゼン誘導体を基質（原料）とすることにより、ベンゼン環にハロゲン原子、例えば、ヨウ素原子が導入されたヨウ化ベンゼン誘導体（ハロゲン化ベンゼン誘導体）を効率よく製造できる。本発明によれば、ケトン結合、又はエステル結合を有するような電子吸引性基、およびベンジル位に活性水素を有するベンゼン誘導体であっても、ベンゼン環にハロゲン原子を導入することができる。加えて、得られたハロゲン化ベンゼン誘導体は、中間体として使用用途が多くなり、利用価値の高いものとなる。
【００３６】
（Ｒ１の説明）
前記式（１）において、Ｒ１は、水素原子、水酸基、又はアルコキシ基である。つまり、−ＣＯＲ１基が電子吸引性基である。なお、当然のことであるが、−ＣＯＲ１基において、Ｃは炭素原子、Ｏは水素原子である。
【００３７】
アルコキシ基としては、炭素数１〜６の基が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、等の基が挙げられる。その中でも、反応性、選択性、得られるヨウ化ベンゼン誘導体の有効性を考慮すると、メトキシ基、またはエトキシ基が好ましい。アルコキシ基の場合には、エステル結合を有するベンゼン誘導体となる。なお、Ｒ１が水酸基の場合にも、エステル結合を有するベンゼン誘導体となる。
【００３８】
中でも、Ｒ１は、水酸基であることが好ましい。
【００３９】
ａは、−ＣＯＲ１基の数を示すものであり、１〜４の整数である。ａが２以上の場合には、−ＣＯＲ１基は、同じ基であっても、異なる基であってもよい。また、得られるハロゲン化ベンゼン誘導体の有用性を考慮すると、ａは、１〜３であることが好ましい。
【００４０】
（Ｒ２、およびＲ３の説明）
Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ、水素原子、又は炭化水素基である。そして、−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）基は、ベンジル位に活性水素（α位に水素原子）を有する基を指す。なお、当然のことであるが、−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）基において、Ｃは炭素原子、Ｈは水素原子である。この水素原子が、ベンジル位の活性水素（α位の水素原子）に該当する。
【００４１】
炭化水素基としては、特に制限されるものではないが、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜２０のアリール基であることが好ましい。該アラルキル基、および該アリール基は、置換基を有してもよいが、置換基を有する場合、該置換基は炭素数１〜１２のアルキル基であることが好ましい。
【００４２】
中でも、本発明において、有用性の高いハロゲン化ベンゼン誘導体とするためには、Ｒ２、およびＲ３は、共に水素原子であるか、一方が水素原子であり、他方が炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基であることが好ましい。
【００４３】
ｂは、−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）基の数を示すものであり、１〜４の整数である。ｂが２以上の場合には、−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）基は、同じ基であっても、異なる基であってもよい。また、得られるヨウ化ベンジル誘導体の有用性を考慮すると、ｂは、１〜３であることが好ましい。
【００４４】
（置換基の合計  ａ＋ｂ）
前記式（１）で示されるベンゼン誘導体において、−ＣＯＲ１基、および−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）基の合計（ａ＋ｂ）は、２〜５の整数でなければならない。すなわち、該ベンゼン誘導体は、置換基として、少なくとも１つの水素原子を有していなければならない。この水素原子が、ハロゲン原子、例えば、ヨウ素原子に置換されて所望とするハロゲン化ベンゼン誘導体（ヨウ化ベンゼン誘導体）となる。得られるハロゲン化ベンゼン誘導体の有用性を考慮すると、ａ＋ｂは、２〜４であることが好ましい。
【００４５】
（好適なベンゼン誘導体）
本発明において、より有用なハロゲンベンゼン誘導体を製造するためには、前記式（１）で示されるベンゼン誘導体が、下記式（３）
【００４６】
【化６】
2018076289.tif 000007
【００４７】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示される化合物であることが好ましい。
【００４８】
前記式（３）で示される化合物は、ａが１であり、ｂが１であり、ハロゲン化剤に置換される水素原子が４個存在する。この化合物を原料として得られるハロゲン化ベンゼン誘導体は、様々な分野で使用することができる。
【００４９】
（ハロゲン化剤）
本発明において、前記基質と反応させるハロゲン化剤は、Ｎ−ハロゲンコハク酸イミド、および１，３−ジハロゲン−５，５−ジメチルヒダントインから選ばれる少なくとも１種の化合物である。具体的には、Ｎ−クロロコハク酸イミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、１，３−ジヨードクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＩＨ）が挙げられる。得られるハロゲン化ベンゼン誘導体の有用性を考慮すると、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、１，３−ジヨードクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＩＨ）が好ましく、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、１，３−ジヨードクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＩＨ）がより好ましい。これら化合物は、市販のものを使用することができる。
【００５０】
（ハロゲン化剤の使用量）
ハロゲン化剤の使用量は、特に制限されるものではく、使用するベンゼン誘導体、目的とするハロゲン化ベンゼン誘導体に応じて、適宜決定すればよい。例えば、前記ベンゼン誘導体に対して、１個のハロゲン原子、例えばヨウ素原子を置換する場合には、前記ベンゼン誘導体１モルに対して、１〜４モルの前記ハロゲン化剤（ヨウ素化剤）を使用することが好ましい。なお、置換するハロゲン原子の数に応じて、使用する前記ハロゲン化剤のモル数を適宜増加させればよい。具体的には、本発明においては、前記ベンゼン誘導体に最大４個のハロゲン原子を置換できるが、この場合には、前記ベンゼン誘導体１モルに対して、４〜１６モルの前記ハロゲン化剤を使用することが好ましい。
【００５１】
本発明は、前記酸の存在下において、前記ベンゼン誘導体、および前記ハロゲン化剤を反応させる方法である。そのため、前記成分だけで反応を実施することができるが、以下のものを反応系内に存在させることもできる。次に、これらの成分について説明する。
【００５２】
（多孔質化合物）
本発明においては、多孔質化合物を反応系内に存在させることもできる。この多孔質化合物は、ベンゼン誘導体をハロゲン化、例えば、ヨウ素化する際に使用する公知の多孔質化合物を使用することができる。例えば、特許文献２、３に記載の多孔質化合物を使用することができる。これら多孔質化合物を反応系内に存在させておくことで、異性体の精製を抑制し、目的物の純度、収率をよりか高めることができる。
【００５３】
具体的には、β型ゼオライト、ＺＳＭ型ゼオライト、モルデナイト型ゼオライト、Ｌ型ゼオライト、Ｙ型ゼオライトなどの合成ゼオライト、例えば、商品名；モレキュラーシーブス３Å、４Å、または１３Ｘ等が挙げられる。
【００５４】
その他、合成樹脂からなる多孔質化合物を使用することができる。具体的には、スチレン−ジビニルベンゼン含む合成吸着材（イオン交換樹脂）、例えば、商品名  Ｄｏｗｘ  ５０ＷＸ４、  Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５等が挙げられる。
【００５５】
本発明において、使用する多孔質化合物の使用量は、特に制限されるものではない。中でも、生産性、効果の発揮する範囲を考慮すると、前記ベンゼン誘導体１質量部に対して、多孔質化合物を０．００１〜１０質量部使用することが好ましく、さらに０．１〜１質量部使用することが好ましい。
【００５６】
（溶媒）
本発明においては、反応温度において、酸が液体であれば、その酸を媒体として反応を実施することができる。ただし、この反応においては、本発明で使用する酸以外の液体（溶媒）を、酸と併用して使用することができる。
【００５７】
使用する溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば、特に制限されるものではない。具体的には、
塩化メチレン、クロロホルム、４塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタンのようなハロゲン系溶媒；
メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノールのようなアルコール溶媒；
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ニトロエタンのようなヘテロ原子を有する溶媒；
酢酸のようなカルボン酸、または
水等が挙げられる。以上の溶媒は、単独で使用することもできるし、複数種類のものを併用して使用することもできる。
【００５８】
中でも、得られるハロゲン化ベンゼン誘導体の純度をより一層高くするためには、ニトロメタン、水など極性溶媒を使用することが好ましく、後工程を考慮すると、ニトロメタンを使用することが好ましい。
【００５９】
溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。中でも、効率的に各成分を反応させるためには、前記ベンゼン誘導体１質量部に対して、前記溶媒を０．０１〜１００質量部使用することが好ましく、さらに０．１〜５質量部使用することが好ましい。
【００６０】
（反応条件）
本発明においては、前記酸、および、必要に応じて系内に、さらに存在させる前記多孔質化合物、および溶前記媒の存在下、前記ベンゼン誘導体と前記ハロゲン化剤とを反応させる。該反応は、各成分を混合することにより実施できる。
【００６１】
各成分を混合する方法は、特に制限されるものではなく、攪拌装置を備えた反応容器内で実施することができる。各成分を反応容器内に添加する手順は、前記酸、前記ヨウ素化剤、必要に応じて前記溶媒、および前記多孔質化合物を反応容器に予め仕込んで撹拌しておき、前記ベンゼン誘導体を添加する方法が望ましい。
【００６２】
各成分を混合する際の温度、すなわち反応温度（反応系内の温度）は、特に制限されるものではない。具体的には、−５０〜２００℃の範囲で実施することができる。中でも、本発明によれば、比較的緩和な条件でも反応を進行することができる。そのため、本発明によれば、副生物等の不純物を抑制できる。その場合、具体的には、反応温度は、好ましくは−３０〜１００℃の範囲であり、さらに好ましくは−３０〜５０℃の範囲である。特に、本発明においては  反応を−２０℃以上３０℃以下の温度範囲で行うことも可能である。このような比較的緩和な条件下においても、目的物の収率を高くできるため、分解等による副生物の生成をより一層抑制できる。
【００６３】
反応時間も、特に制限されるものではなく、原料のベンゼン誘導体の反応割合を確認しながら適宜決定することができる。本発明によれば、比較的、短時間で反応が進むため、通常であれば、１分間以上７２時間以下であることが好ましく、５分間以上１６時間以下であることがより好ましく、３０分間以上８時間以下であることがさらに好ましい。なお、この反応時間は、前記ベンゼン誘導体と前記ハロゲン化剤との全量が混合されている時間を指す。
【００６４】
反応時の圧力も、特に制限されるものではない。具体的には、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの雰囲気下で反応を実施してもよい。操作性を考慮すると、大気圧下で実施することが好ましい。また、反応時の雰囲気も、特に制限されるものではない。具体的には、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下で実施することができる。操作性を考慮すると、空気雰囲気下で実施することが好ましい。
【００６５】
その他、本発明においては、副生物等を低減するためには、遮光下で反応を実施することが好ましい。
【００６６】
反応が終了した後の工程は、特に制限されるものではない。例えば、反応終了後に、より冷却するか、または貧溶媒（例えば、水）等を添加することにより、得られる生成物を結晶化させ、他成分と分離し精製することができる。多孔質化合物を使用した場合には、該結晶化の前に、遠心分離、濾過等の手段により先に該多孔質化合物を分離しておくことが好ましい。
【００６７】
また、得られた生成物（ハロゲン化ベンゼン誘導体）は、その性質に応じて、再結晶、カラム精製、溶媒洗浄、再沈殿、水洗等の公知の手段により、さらに精製することができる。
【００６８】
（ハロゲン化ベンゼン誘導体）
以上のような条件で反応を実施することにより、
下記式（２）
【００６９】
【化７】
2018076289.tif 000008
【００７０】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、ａ、およびｂは、前記式（１）におけるもと同義であり、
Ｘは、ハロゲン原子であり、
ｃは、１〜４の整数であり、
ただし、ａ＋ｂ＋ｃは３〜６の整数である。）で示されるヨウ化ベンゼン誘導体を製造することができる。当然のことながら、Ｒ１、Ｒ２、ａ、およびｂは、使用する前記ベンゼン誘導体によって決まるものであり、これら好ましい基、数値は、前記ベンゼン誘導体で説明した通りである。また、Ｘは、使用する前記ハロゲン化剤によって決まるものであり、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素源であることが好ましく、臭素原子又はヨウ素原子がより好ましく、ヨウ素原子がさらに好ましい。
【００７１】
前記好適なベンゼン誘導体を原料として使用した場合には、得られるハロゲン化ベンゼン誘導体は、
下記式（４）
【００７２】
【化８】
2018076289.tif 000009
【００７３】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記式（１）におけるものと同義であり、Ｘは、前記式（２）におけるものと同義である。）で示される化合物となる。この化合物は、様々な分野で使用できるため、本発明の工業的利用価値は非常に高い。
【実施例】
【００７４】
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００７５】
実施例１
磁気撹拌子を装着した反応容器内に硫酸（６．０ｍｌ、１１ｇ）を仕込んで、氷冷した（反応容器内の硫酸（反応系内）の温度を５℃とした。）。次いで、撹拌下、ＮＩＳ（Ｎ−ヨードコハク酸イミド；ハロゲン化剤）（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ  活性酸素量１．０ｍｍｏｌ）を反応容器内へ添加して、３０分間攪拌を続けた。
【００７６】
その後、撹拌下、反応系内の温度を５℃に維持しながら、遮光下、ｏ−トル酸；「２−メチル安息香酸」（０．１４ｇ；１．０ｍｍｏｌ）を反応容器内へ添加して、２時間攪拌を続けた（反応を実施した）。
【００７７】
反応生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で確認したところ、ｏ−トル酸がヨウ素化された転化率は９９％であった。また、目的物（下記式における（５−Ｉ））と異性体（下記式における（３−Ｉ））とのモル比は、目的物：異性体＝３．４：１であった。反応条件と結果を表１にまとめた。
【００７８】
【化９】
2018076289.tif 000010
【００７９】
実施例２
磁気撹拌子を装着した反応容器内に硫酸（６．０ｍｌ、１１ｇ）を仕込んで、氷冷した（反応容器内の硫酸（反応系内）の温度を５℃とした。）。次いで、撹拌下、ＤＩＨ (１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン；ハロゲン化剤)（０．１９ｇ、０．５ｍｍｏｌ  活性酸素量  １．０ｍｍｏｌ）を反応容器内へ添加して、２時間攪拌を続けた（反応を実施した）。  
その後、撹拌下、反応系内の温度を５℃に維持しながら、遮光下、ｏ−トル酸；「２−メチル安息香酸」（０．１４ｇ；１．０ｍｍｏｌ）を反応容器内へ添加して、同温で２時間攪拌を続けた（反応を実施した）。
【００８０】
反応生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で確認したところ、ｏ−トル酸がヨウ素化された転化率は９８％であった。また、目的物（下記式における（５−Ｉ））と異性体（下記式における（３−Ｉ））とのモル比は、目的物：異性体＝３．３：１であった。反応条件と結果を表１にまとめた。
【００８１】
実施例３
磁気撹拌子を装着した反応容器内に硫酸（２４．０ｍｌ、４４ｇ）およびニトロメタン（６．０ｍｌ、７．０ｇ）を仕込み、撹拌しながら反応系内の温度を５℃とした。次いで、撹拌下、反応系内の温度を５℃に維持しながら、ＮＩＳ（N-ヨードコハク酸イミド；ハロゲン化剤）（１．２４ｇ、５．５ｍｍｏｌ  活性酸素量５．５ｍｍｏｌ）、および合成ゼオライト；商品名「モレキュラーシーブス１３Ｘ」（０．１７ｇ）を反応容器内へ添加し、３０分間攪拌した。
【００８２】
その後、撹拌下、反応系内の温度を５℃に維持しながら、遮光下、ｏ−トル酸；「２−メチル安息香酸」（０．６８ｇ；５．０ｍｍｏｌ）を反応容器内へ添加して、２時間攪拌を続けた（反応を実施した）。
【００８３】
反応生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で確認したところ、ｏ−トル酸がヨウ素化された転化率は９９％であった。また、目的物（実施例１で例示した（５−Ｉ））と異性体（実施例１で例示した（３−Ｉ））とのモル比は、目的物：異性体＝３．７：１であった。反応条件と結果を表１にまとめた。
【００８４】
実施例４
実施例３において、硫酸をメタンスルホン酸（２４ｍｌ、３６ｇ）とした以外は同様の操作を行い、目的物を得た。ｏ−トル酸の転化率は９９％であり、目的物と異性体とのモル比は、目的物：異性体＝４：１であった。反応条件と結果を表１にまとめた。
【００８５】
比較例１（非特許文献２の追試）
磁気撹拌子を装着した反応容器に、ＮＩＳ（Ｎ−ヨードコハク酸イミド）（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ  活性酸素量２．０ｍｍｏｌ）、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム  ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（５．７６ｇ）、および塩化鉄（ＩＩＩ）（０．０１６ｇ、０．１ｍｍｏｌ））を添加して２５℃で６０分間撹拌分散させた。次いで、ｏ−トル酸；「２−メチル安息香酸」（０．２７ｇ；２．０ｍｍｏｌ）を添加して３８℃で１７時間撹拌させた。反応生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で確認したところ、ｏ−トル酸はヨウ素化されないことが確認された反応条件と結果を表１にまとめた。
【００８６】
比較例２（非特許文献２の追試）
比較例２において、ｏ−トル酸；「２−メチル安息香酸」の添加後、８０℃で６時間、１２０℃で６時間撹拌すること以外は同様な操作を行った。反応生成物をＨＰＬＣで確認したところ、ｏ−トル酸の転化率は７５％であり、目的物と異性体とのモル比は、目的物：異性体＝３：１であった。反応条件と結果を表１にまとめた。
【００８７】
比較例３（非特許文献２の追試）
磁気撹拌子を装着した反応容器に、ＮＩＳ（Ｎ−ヨードコハク酸イミド）（２．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ  活性酸素量１０．０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（４４ｍｌ、７０ｇ）および塩化鉄（ＩＩＩ）（１．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ））を添加して３８℃）で６０分間撹拌分散させた。次いで、ｏ−トル酸；「２−メチル安息香酸」（１．３６ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）を添加して３８℃で６時間撹拌させた。反応生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で確認したところ、ｏ−トル酸はヨウ素化されないことが確認された反応条件と結果を表１にまとめた。
【００８８】
【表１】
2018076289.tif 000011