(57)【要約】【課題】製造の追加の手間をほとんどかけることなく、内部濾過が再輸液による血液透析濾過の大きさに達するように透析装置の圧力勾配に影響を与えること。【解決手段】筒状の透析器ハウジング３０を備え、その内部において複数のキャピラリ１０がそれぞれ透析器ハウジング３０の長手方向に延出する状態でその長手方向を横断して並置され、体積増大特性を有する充填材２０が、透析器ハウジング３０の内壁とキャピラリ１０との間に配設された透析装置とその製造方法。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
筒状の透析器ハウジングを有する透析装置であって、前記透析器ハウジングの内部には、そのそれぞれが前記透析器ハウジングの長手方向に延出するとともに前記長手方向を横断して並置された複数のキャピラリが設けられ、体積増大特性を有する充填材が前記透析器ハウジングの内壁と前記キャピラリとの間に配置されたものにおいて、
前記充填材が、水吸入フィルムに包囲されるか、若しくは、前記充填材がゲルタイプのペーストであるか、又は、前記透析器ハウジングに注入されるように構成されたポリマーフォームであることを特徴とする透析装置。
【請求項２】
前記キャピラリはフィルムに包まれ、前記充填材は、前記フィルムと前記透析器ハウジングの前記内壁との間に配設されている請求項１に記載の透析装置。
【請求項３】
前記充填材は、その体積の増大によって、前記透析装置の作動時に、前記キャピラリの流量に影響しないように構成されている請求項１又は２に記載の透析装置。
【請求項４】
前記充填材は、水による膨張が可能な充填材である請求項１〜３のいずれか１項に記載の透析装置。
【請求項５】
前記充填材は、水による膨張が可能なポリマーである請求項４に記載の透析装置。
【請求項６】
前記充填材は、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、アクリレートおよびメタクリレートの少なくとも１つをベースにするホモポリマー又はコポリマーである請求項５に記載の透析装置。
【請求項７】
前記充填材は、小片形状であり、前記長手方向を横断する前記複数のキャピラリの周りに巻き付けられている請求項１〜６のいずれか１項に記載の透析装置。
【請求項８】
前記小片形状の充填材は、前記透析器ハウジングの全長に渡って、前記長手方向に延出している請求項７に記載の透析装置。
【請求項９】
前記ポリマーフォームは２パックポリマーフォームである請求項８に記載の透析装置。
【請求項１０】
以下の工程：
水透過性フィルムによって包囲された、又は、ゲルタイプペーストである、体積増加特性を有する充填材を、キャピラリの束に取り付ける工程、
前記取り付けられた充填材を含む前記束を透析器ハウジングに導入する工程、及び
前記充填材の体積増大メカニズムを起動させる工程、を包含する透析装置の製造方法。
【請求項１１】
前記体積増大メカニズムは液体を供給することによって起動される請求項１０に記載の透析装置の製造方法。
【請求項１２】
以下の工程：
キャピラリの束を透析器ハウジングに導入する工程、及び
体積増大特性を有するフォームタイプの充填材の体積増大メカニズムを前記充填材を前記透析器ハウジングに注入することによって起動する工程、を包含する透析装置の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高分子（ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ）粒子を除去するための拡散対流性物質輸送用透析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
透析療法の目的は、血液の解毒の他に、透析の根拠をなす腎不全によって体内に蓄積する過剰な水分を体内から除去することにある。これは、透析装置を介して血液から液体が除去される所謂、限外濾過によって行われる。
【０００３】
従来の透析装置は、通常、長手方向延出を有する筒状の透析器ハウジングを有し、透析装置の内部は、その長手延出全体に亘って、典型的には変化しないか、もしくは、僅かにしか変化しない断面を有する。前記内部には、複数のキャピラリ膜（中空繊維膜）が平行に配設されている。これらのキャピラリ膜は、協働で、体外血液循環の一部を形成し、他方、これらキャピラリ膜の外部と透析器ハウジングの内部とが透析溶液（透析液）の循環の一部を形成する。前記二つの循環は互いに反対方向に循環し、前記キャピラリの半透過膜によって互いから分離されている。前記半透過膜を通して、水と物質との両方の交換が起こる。特に、水と不純物とが患者の血液から除去される。小さな不純物よりも大径又は分子量の大きな保留生成物の方が透過装置において前記膜を介した拡散プロセスによって透析器において除去されない。
【０００４】
様々な透析技術、具体的には、血液透析、血液透析濾過および高フラックス透析が使用されている。
【０００５】
血液透析は、半透過膜によって分離された二つの流体の微小分子物質の濃度をバランスするという原理（浸透）によって行われる。前記フィルタ膜から分離されて、片側には、カリウムやリン酸塩等の電解質と、更に、通常は尿と共に除去される物質（たとえば、尿素、尿酸）とを含む血液がある。膜の反対側には、その水分が逆浸透によるオンライン調製において調節済みであって、老廃物は含まず、患者のそれぞれのニーズに向けられた電解質部分を含む低菌調整済み溶液（透析液）がある。血液と透析液との間の半透過フィルタ膜（透析膜）は、水、電解質、および通常は、尿と共に除去される物質等の小さな分子はその通過を許容するが、タンパク質や血液細胞等の大きな分子は保留する細孔を有する。
【０００６】
血液透析濾過においては、血液透析と血液濾過とが組み合わせで使用される。この方法は、特に、慢性腎不全のケースで使用され、これによって、生理電解質溶液（希釈物）による限外濾過物の制御された置換による低分子物質と中分子量（ｍｅｄｉｕｍ−ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）物質との両方の除去を可能にする。前記置換溶液は、透析装置の前又はその後で、血液に加えられ、透析装置において再び除去される（限外濾過）。このようにして、有害物質のより効率的な除去をもたらすより大きな経膜流量を作り出すことができる。
【０００７】
最後に、前記高フラックス透析は、毎ｍｍＨｇの経膜圧（ＴＭＰ）で達成される一時間あたりの限外濾過（Ｕｆ）を示す高限外濾過係数（ＫＵＦ＞１０）を有する血液透析として理解される。
【０００８】
図１は、上述した三種類の透析技術、即ち、（ａ）は血液透析、（ｂ）は血液透析濾過、そして（ｃ）は高フラックス透析、の機能を、矢印で示す拡散方向および強度、その大きさ（左側の図）と、更に、前記筒状の透析器ハウジングに沿った対応の圧力プロファイル（右側の図）で示す略図である。
【０００９】
図１（ａ）から明らかなように、通常の血液透析においては、膜の低い透過性により、正のＴＭＰ勾配（低限外濾過係数）にも拘らず、血液（Ｂ）と透析液（Ｄ）との間で低い限外濾過が起こる。図１（ｂ）に図示の図面は、血液透析濾過中では、類似のＴＭＰ勾配を有する高い透過率の膜の使用によって、明確により高い限外濾過率が達成される（高限外濾過係数）ことが示されている。最後に、図１（ｃ）に図示の図面は、高フラックス透析では、透析装置を通した高い限外濾過率の容積制御によって、透析装置に沿った圧力勾配の逆転が生じ、透析フィルタにおいて、濾過／バック濾過の典型的プロファイルが得られることを示している。この圧力プロファイルにより、透析装置の近位領域（図面の左側）においては対流が維持される（対流的物質輸送）のに対して、その遠位領域（図面の右側）では、圧力勾配の逆転に関連する拡散方向の変化によって、バック濾過が生じ、ここで、このバック濾過によって限外濾過を大幅に増大させることが可能である。従って、高フラックス透析によって、置換溶液の再注入無しで中分子の除去のための内部濾過が可能となるように対流成分を達成することができる。
【００１０】
所謂中分子（タンパク質／タンパク質フラグメント）の除去は、タンパク質の対流性物質輸送のほとんど無い、微小分子粒子（分子）の大部分を拡散的に除去するための所謂低フラックス透析装置（ＫＵＦ＜１０）、或いは、高分子粒子（７０ｋＤＡまでのタンパク質）の除去のための拡散対流性物質輸送による所謂高フラックス透析装置（ＫＵＦ＞１０）、のいずれかで治療される患者の生存率の差の決定的要因と考えられる。高限外濾過率が選択され、血液の除去される液量が置換液によってふたたび置き換えられることから、透析治療中には、数リットルの高対流性輸送が得られる。後者は、輸液から得られるか、又は、透析液から直接に得られる。両方のオプションが、装置のコストと手間の増加に関連している。
【００１１】
従来技術
独国特許出願公開第１０２０１５１０００７０号明細書から、透析液チャンバの内側に環状狭窄部を有する透析器ハウジングが知られている。前記狭窄部は、透析液の圧力低下の増大をもたらし、従って、バック濾過の増大をもたらす。
【００１２】
更に、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  第５４巻、第３版、１９９８年９月、ｐ．９７９−９８５には、膜束の周りにＯリングを挿入することによって対流性能を改善した透析装置が図示されている。
【００１３】
透析装置内での対流輸送を増大させるための上述した解決手段は、共に、製造の手間が増加し、従って、製造コストが大幅に増大するという欠点を示している。たとえば、射出成形によるハウジング製造の安価なやり方によって、内部にアンダーカットがなくなり、薄い壁厚によって熱と外部からの力によるハウジングの狭窄を無くすることができる。壁厚が増大すれば、材料の必要性が高まり、サイクル時間が長引く。
【００１４】
更に、透析装置の内部への前記Ｏリングの挿入は、利用可能な空間が原因で、非常に困難である。ファイバ束（キャピラリ）は、フィルムによってしっかりと堅く包まれ、透析装置内に、押し込まれるか、又は、引き入れられる。その後、フィルムが除去される。透析装置の高いクリアランス（すなわち、適切な浄化作用）を得るためには、透析装置には可能な限り高い充填密度（すなわち透析装置の断面における最大数のファイバ）が求められる。これにより、特に、従来の透析装置においては、前記束を損傷無く挿入することがすでに非常に困難であることから、挿入可能なさらなるリングのために残された空間が残されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】独国特許出願公開第１０２０１５１０００７０号明細書
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  第５４巻、第３版、１９９８年９月、ｐ．９７９−９８５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の簡単な説明
本発明の基礎となる課題は、特に、製造の追加の手間をほとんどかけることなく、内部濾過が再輸液による血液透析濾過の大きさに達するように透析装置の圧力勾配に影響を与えることにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
この課題は、請求項１の透析装置と請求項１３および１５の製造方法とによって達成される。
【００１９】
従って、ラッピングフィルムの部分又はファイバ束（キャピラリ束）自身に、体積増大特性を有するとともに、それがハウジングに導入される前は膨張しない充填材（ｆｉｌｌｅｒ）を当てる。このことによって、そのファイバ束と透析器ハウジングとの間の狭い領域にファイバ束を挿入することが容易になる。その後、体積の進展（体積膨張の起動）は、充填材に応じて様々なメカニズムで始動させることが可能である。膨張した充填材は、流れ抵抗として作用し、透析液と血液との間の圧力差を増大させる。
【００２０】
従って、本発明に依れば、従来の透析装置と比較して内部濾過が確実に改善された血液浄化のための透析装置を容易に製造することが可能となる。これによって、中分子の除去が改善され、従って、透析作用が改善される。
【００２１】
ここに提案される解決構成はまた、ファイバ挿入時に束の径を増大させる必要無く、透析装置の全長に渡ってファイバの充填密度を増大させるためにも使用することができる。ここでは、フィルム、そして束のほとんど全部が前記ポリマーによってコーティングされる。
【００２２】
本発明の具体的な好適実施例は従属請求項に記載されている。
【００２３】
以後、本発明の好適実施例を、添付の図面を参照して詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、公知の透析技術の一般的情報を示した図である。
【図２】図２は、本発明の第１好適実施例によるファイバ束を示した図である。
【図３】図３は、組み付け位置における、本発明の前記第１好適実施例による透析装置の概略長手方向断面図である。
【図４】図４は、完全組み付け位置における、本発明の前記第１好適実施例による前記透析装置の概略長手方向断面図である。
【図５】図５は、完全組み付け位置における、本発明の第２好適実施例による透析装置の概略長手方向断面図である。
【図６】図６は、組み付け中における、本発明による透析装置の概略長手方向断面である。
【図７】図７は、完全組み付け位置における、本発明の第３好適実施例による透析装置の概略長手方向断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以後、本発明の好適実施例を、体積拡大充填材を備える高フラックス透析装置を例にとって説明する。
【００２６】
第１実施例において、水の存在下で膨張可能な充填材、好ましくは、水によって膨張可能なポリマーを使用する。水膨張性ポリマーは、例えば、ＤＥ−Ａ−１９７４８６３１から知られている。特に好適であるのは、メタクリル酸（（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、メタクリルアミド（（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅｓ）、および／又はメタクリレート（（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌａｔｅｓ）系のホモポリマー又はコポリマー（共重合体）形態の水膨張性ポリマーであって、そのコポリマーにおいて、当該コポリマーの前記膨張能力を損なわない上述のモノマーとの共重合に適合する任意のモノマーが使用され得る。好適なコモノマーは、アクリルニトリル、アクリレート、アクリルアミド、アリル化合物、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルプロピルセルロース、およびそれらの塩（たとえばＮａ塩）、更に、グアーガラクトマンナン誘導体等である。それにより、乾燥状態において、前記束の径は数ミリメートルしか増加せず、それによって束を透析装置に容易に挿入することが可能である。前記ポリマーがどこに使用されるかに応じて、前記フィルムは、透析装置内に留まることができ、或いは、そこから再び取り外すこともできる。前記ポリマーのリング又は小片を透析装置内に留まらせることができる。たとえば透析装置が処置の前に洗浄される時、前記ポリマーはその洗浄溶液の水分を吸収し、その体積が増加する。架橋ポリアクリル酸は、その本来の重量の５００〜１０００倍の水を吸収する。充填材リングの増加した体積が透析溶液流を妨害し、上流側で圧力の増大を引き起こし、下流側では圧力の低下を引き起こす。好ましくは、前記体積増加は、キャピラリ中の血液流が影響されないように設定される。このようにすることで、下流側においては、従来の透析装置においてよりも、はるかに多くの水が、血液によって作り出された真空状態によってキャピラリ壁を通って透析液側へと押される。前記不足分の水は、透析装置の上流側において透析装置の流量を制御することによって透析液から引き出され、血液によって吸収される。これにより、例えば、外側から再輸液を制御および／又は調節するための追加の装置を設けることなく、透析装置内で高い内部濾過が生じる。
【００２７】
以下、第１実施例による透析装置の構造とその製造方法とを図２〜４を参照して詳細に説明する。
【００２８】
図２は、第１実施例による充填材小片を備えるファイバ束の略図を示している。上述したタイプの乾燥ポリマーからなる小片形状の充填材２０が複数のキャピラリ１０の束（ファイバ束）に直接に、或いは、このファイバ束を包囲するラッピングフィルムに取り付けられ、前記乾燥ポリマーは超吸収特性を有し、それにより、起動後に明確に増大した体積を有する。
【００２９】
図３は、透析器ハウジング３０と、挿入されたキャピラリのファイバ束１０と、前記小片形状充填材２０とを備える第１実施例の透析装置の略図を示している。前記ファイバ束は、透析器ハウジング３０に導入（たとえば引き入れ）されている。前記乾燥ポリマーがほとんど膨張しないことによって挿入が容易である。
【００３０】
図４は、前記透析器ハウジング３０と、挿入されたキャピラリのファイバ束１０と、前記小片形状充填材２０とを備える前記透析装置の、例えば、それを水に対して露出させることによる体積増大の起動後の略図を示している。前記ファイバ束が水に対して露出されると、前記充填材２０の前記ポリマーが水を吸収して膨張する。これにより、透析液の流れ規制がおこり、これが、逆圧力勾配と改善されたバック濾過とを有する図１（ｃ）に図示の圧力プロファイルをもたらす。
【００３１】
図５は、前記透析器ハウジング３０と、当該透析器ハウジング３０の長手方向に拡大した小片形状の充填材２０を備える挿入されたキャピラリファイバ束１０とを有する、第２実施例による透析装置の、その体積増大後の略図を示している。このように、前記小片形状の充填材（ポリマー小片）２０の幅は、透析器ハウジング３０のほとんど全長にわたって延長することができる。この手段によって透析装置の充填密度が増大し、これによって、透析装置の性能データの全体の改善の増加が可能となる。
【００３２】
上述した実施例において、前記充填材２０のポリマーは、水透過性フィルムに詰められるか、或いは、ゲルタイプのペーストとして使用することができる。例えば、ＷＯ  ２００３０２０８２４  Ａ１は、架橋剤としてのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含有するポリアクリル酸をベースにする適当な自己接着性ゲルマトリックスを開示している。
【００３３】
更に、膨張の動態を、例えば、前記ポリマーの含有率および／又は、その粒子サイズによって調節することができる。
【００３４】
以後、ポリマーフォーム（ｐｏｌｙｍｅｒ  ｆｏａｍ：ポリマー発泡材）としての異なる構成の前記充填材を有する別の第３実施例を図６および７を参照して記載する。
【００３５】
図６は、透析器ハウジング３０が、フォームタイプ充填材２２の導入のために、挿入されたノズル４０を有し、端部キャップ無しで開放された、第３実施例による透析装置の略図を示している。
【００３６】
前記フォームタイプ充填材２２のポリマーは、長手ノズル４０を介して透析器ハウジング３０の所望の領域に導入又は注入される。硬化中の化学反応によって、ガスが形成され、これによってポリマーがフォーム形状となり、体積増加を達成する。前記プラスチックフォームシステムは、例えば、２パックポリウレタンフォーム、２パックポリウレタンエアロゾルドージング（ｄｏｓｉｎｇ）フォームおよび／又は２パックエポキシ樹脂フォーム、等を含む、医療技術に使用される任意の一般的なフォームシステムのいずれかとすることができる。或いは、シリコーンフォームシステムも使用可能であり、又は、前記初めの二つ実施例による膨張可能なポリマーをフォーム（発泡材）に導入することも可能である。
【００３７】
図７は、導入されたフォームタイプ充填材２２を備える第３実施例による透析器ハウジング３０の体積増大後の略図を示している。
【００３８】
以上、纏めると、筒状の透析器ハウジングを備え、その内部において複数のキャピラリ１０がそれぞれ透析器ハウジング３０の長手方向に延出する状態でその長手方向を横断して並置され、体積増大特性を有する充填材２０，２２が、透析器ハウジング３０の内壁とキャピラリ１０との間に配設された透析装置とその製造方法について記載した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【外国語明細書】
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