(57)【要約】      （修正有）【課題】ＣＢＩベース及び／又はＣＰＩベースのサブユニットを含む細胞毒性二量体、そのような二量体を含む抗体薬物コンジュゲート、並びにそれを使用してがん及び他の状態を治療するための方法の提供。【解決手段】式１３で代表される化合物を含む新規二官能性ＣＢＩ及びＣＰＩ二量体。二量体は、独立型薬物、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）におけるペイロード、及びそのようなＡＤＣの生成又は投与との関連で有用なリンカーペイロード化合物として、機能することができる。前記の二量体、リンカーペイロード及びＡＤＣを含む組成物、並びに、これらの二量体、リンカーペイロード及びＡＤＣを使用して、がんを含む病理学的状態を治療するための方法。2018076307.tif 000253【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
Ｆ１−Ｌ１−Ｔ−Ｌ２−Ｆ２      （Ｉ）
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｆ１およびＦ２は、環系Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ：
【化１】
2018076307.tif 000163
からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−ＮＯ２、−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、２つ以上のＲは、接合して環を形成していてもよく、前記−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールは、Ｒが出現する各環系について、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、−ＮＯ２または−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立して選択される１から５つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｖ１は、Ｖ１が出現する各環系について、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
各Ｖ２は、Ｖ２が出現する各環系について、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
Ｗ１およびＷ２は、Ｗ１およびＷ２が出現する各環系について、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｘは、Ｘが出現する各環系について、独立して、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
【化２】
2018076307.tif 000164
であり、
各Ｙは、Ｙが出現する各環系について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＡ）２、グリコシル、−ＮＯ２および−ＰＯ（ＯＲＡ）２からなる群から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２からなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｚは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロは、Ｚが出現する各環系について、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｌ１およびＬ２は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でＦ１もしくはＦ２と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記カルボニルアシル基は、
【化３】
2018076307.tif 000165
｛式中、
Ｕ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨＡｃ、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニルまたは−ハロから選択され、
Ｕ２は、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｕ３は、Ｈ、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり、
Ｕ４は、ＨまたはＣＨ３Ｓ−であり、
Ｕ５およびＵ６は、Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−ＮＨＣ（Ｏ）フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｑ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−である｝
からなる群から選択され、
Ｔは、
−ＮＨＣ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（Ｏ）−、
−ＮＲＢ−Ｔ１−ＮＲＣ−｛ここで、ＲＢおよびＲＣは、それぞれ独立して、Ｈもしくは−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、または、ＲＢおよびＲＣが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって（ＣＨ２）２〜３であり、Ｔ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（ここで、ｎは、０から５０までの整数である）、−Ｃ（Ｏ）ＰｈＣ（Ｏ）−（ここで、Ｐｈは、１，３−または１，４−フェニレンである）から選択される｝、
−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−｛ここで、ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＢから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、５から１２員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、ｈｅｔは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨＲＤおよび−ＮＯ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１から８つの置換基で置換されていてもよく、ｈｅｔ上の前記任意選択の置換基は、ＲＥで置換されていてもよく、ここで、Ｆ１およびＦ２の少なくとも一方は、Ｔが−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−である場合、環系Ｃおよび環系Ｄからなる群から選択され、
ここで、各ＲＤは、Ｈ、ＲＥで置換されていてもよい、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各ＲＥは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、各ＲＥは、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよい｝、
−Ｃ（Ａ１）Ｘ１−Ｔ２−Ｘ１Ｃ（Ｂ１）−｛ここで、Ｔ２は、
【化４】
2018076307.tif 000166
であり、
各Ｘ１は、独立して、結合、−ＮＲＥ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａ１およびＢ１は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは＝Ｓであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＲＥであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、環系を形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が、環系を形成するか、または、Ｒ２およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３、ならびにＲ２およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルもしくは−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから独立して選択されるか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｄ上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、ｇおよびｊは、それぞれ独立して、０から５０までの整数であり、ｍは、１から５０までの整数であり、Ｄは、結合であるか、または、−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロは、−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＲＥまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＥで置換されていてもよく、Ｄは、１から２つのＲによって追加で置換されていてもよく、但し、ｇが０であり、Ｊが０であり、Ｔ２が−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−であれば、Ｆ１およびＦ２の一方は、環系Ａおよび環系Ｂからなる群から選択され、Ｆ１およびＦ２の他方は、環系Ｃおよび環系Ｄからなる群から選択される｝、および
−Ｇ１−Ｔ２−Ｇ２−｛ここで、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、−Ｓ（Ｏ）Ｘ１−または−Ｓ（Ｏ）２Ｘ１−である｝
から選択される］。
【請求項２】
式（ＩＩＡ）の化合物：
Ｌ−Ｐ      （ＩＩＡ）
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｐは、
Ｆ１−Ｌ１−Ｔ−Ｌ２−Ｆ２
であり、ここで、
Ｆ１およびＦ２は、環系Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ：
【化５】
2018076307.tif 000167
からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−ＮＯ２、−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、２つ以上のＲは、接合して環を形成していてもよく、前記−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールは、Ｒが出現する各環系について、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、−ＮＯ２または−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立して選択される１から５つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｖ１は、Ｖ１が出現する各環系について、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
各Ｖ２は、Ｖ２が出現する各環系について、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
Ｗ１およびＷ２は、Ｗ１およびＷ２が出現する各環系について、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｘは、Ｘが出現する各環系について、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
【化６】
2018076307.tif 000168
から独立して選択され、
各Ｙは、Ｙが出現する各環系について、結合、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＡ）２、グリコシル、−ＮＯ２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）２から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン、アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロ、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）−ならびにＲＦから独立して選択され、ここで、前記ＲＡは、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよく、１つのＹは二価であり、Ｌと結合しており、
ＲＦは、−Ｎ（Ｒ６）ＱＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、カルボニル隣接Ｎ（Ｒ５）でＬと結合しており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ５もしくはＲ６は、Ｑ上の置換炭素と接合して、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロ環式もしくは−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール環を形成するか、または、Ｒ５およびＲ６が一緒に接合して、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロ環式もしくは−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール環系を形成しており、Ｑは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−アラルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロ−または−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−であり、ここで、Ｑ、Ｒ５およびＲ６は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各Ｚは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロは、Ｚが出現する各環系について、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｌ１およびＬ２は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でＦ１もしくはＦ２と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記カルボニルアシル基は、
【化７】
2018076307.tif 000169
｛式中、
Ｕ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨＡｃ、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニルまたは−ハロから選択され、
Ｕ２は、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｕ３は、Ｈ、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり、
Ｕ４は、ＨまたはＣＨ３Ｓ−であり、
Ｕ５およびＵ６は、Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−ＮＨＣ（Ｏ）フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｑ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−である｝
からなる群から選択され、
Ｔは、
−ＮＨＣ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（Ｏ）−、
−ＮＲＢ−Ｔ１−ＮＲＣ−｛ここで、ＲＢおよびＲＣは、それぞれ独立して、Ｈもしくは−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、または、ＲＢおよびＲＣが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって（ＣＨ２）２〜３であり、Ｔ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（ここで、ｎは、０から５０までの整数である）、−Ｃ（Ｏ）ＰｈＣ（Ｏ）−（ここで、Ｐｈは、１，３−または１，４−フェニレンである）から選択される｝、
−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−｛ここで、ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＢから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、５から１２員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、ｈｅｔは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨＲＤおよび−ＮＯ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１から８つの置換基で置換されていてもよく、ｈｅｔ上の前記任意選択の置換基は、ＲＥで置換されていてもよく、ここで、Ｆ１およびＦ２の少なくとも一方は、Ｔが−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−である場合、環系Ｃおよび環系Ｄからなる群から選択され、
ここで、各ＲＤは、Ｈ、ＲＥで置換されていてもよい、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各ＲＥは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、各ＲＥは、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよい｝、
−Ｃ（Ａ１）Ｘ１−Ｔ２−Ｘ１Ｃ（Ｂ１）−｛ここで、Ｔ２は、
【化８】
2018076307.tif 000170
であり、
各Ｘ１は、独立して、結合、−ＮＲＥ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａ１およびＢ１は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＲＥであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、環系を形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が、環系を形成するか、または、Ｒ２およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３、ならびにＲ２およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルもしくは−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから独立して選択されるか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｄ上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、ｇおよびｊは、それぞれ独立して、０から５０までの整数であり、ｍは、１から５０までの整数であり、Ｄは、結合であるか、または、−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロは、−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＲＥまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＥで置換されていてもよく、Ｄは、１から２つのＲによって追加で置換されていてもよい｝、および
−Ｇ１−Ｔ２−Ｇ２−｛ここで、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、−Ｓ（Ｏ）Ｘ１−または−Ｓ（Ｏ）２Ｘ１−である｝
から選択され、
Ｌは、ＬＡ−ＬＢ−（ＬＣ）１〜３｛ここで、ＬＡは、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＯ２または−ＣＯＮ（Ｒ）２で置換されていてもよい−Ｓ−アリール、−ＮＯ２で置換されていてもよい−Ｓ−ヘテロアリール、アルキル−ＳＯ２−ヘテロアリール、アリールＳＯ２−ヘテロアリール−、
【化９】
2018076307.tif 000171
からなる群から選択され、
ＬＢは、ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＢ３であり、ここで、ＬＢ１は、存在しないか、または、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−フェニル（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０からなる群から選択される１つまたは複数の成分であり、
ＬＢ２は、ＡＡ０〜１２であり、ここで、ＡＡは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−（ＣＲ１５）ｏ−Ｓ−Ｓ−（ＣＲ１５）ｐ（ここで、ｏおよびｐは、それぞれ独立して、１から２０までの整数である）であり、
ＬＢ３は、−ＰＡＢＡ−、−ＰＡＢＣ−であるか、または存在せず、
ＬＣは、存在しないか、または、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−ＮＲＣ３〜Ｃ８−ヘテロシクリルＮＲ−、−ＮＲＣ３〜Ｃ８−カルボシクリルＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−Ｏ（ＣＲ２）１〜４Ｓ−Ｓ（ＣＲ２）１〜４Ｎ（Ｒ）−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６−アルキレンフェニレンＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキレンフェニレンＳＯ２ＮＲ−、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＳ−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルＣ（ＣＯＯＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＣＯＯＲ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルＯ−、
【化１０】
2018076307.tif 000172
（式中、
ＸＡは、ＣＲまたはＮであり、
ＸＢは、ＣＨ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｏ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＳＯ２ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲＣ（Ｏ）またはＮであり、
各ＸＣは、Ｒであり、
各ＸＤは、−（ＣＨ２）１〜５−であるか、または存在せず、
ＸＥは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ（Ｒ）（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−ＮＲ２またはＮＲであり、
各ＸＦは、（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−ＮＲまたはＣ（Ｒ）２−（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−Ｏである）
からなる群から独立して選択される｝
である］。
【請求項３】
式（ＩＩＩＡ）の化合物：
ＡＢ−（Ｌ−Ｐ）１〜２０      （ＩＩＩＡ）
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
ＡＢは、抗体であり、
Ｐは、
Ｆ１−Ｌ１−Ｔ−Ｌ２−Ｆ２
であり、ここで、
Ｆ１およびＦ２は、環系Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ：
【化１１】
2018076307.tif 000173
からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−ＮＯ２、−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、２つ以上のＲは、接合して環を形成していてもよく、前記−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールは、Ｒが出現する各環系について、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、−ＮＯ２または−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立して選択される１から５つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｖ１は、Ｖ１が出現する各環系について、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
各Ｖ２は、Ｖ２が出現する各環系について、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
Ｗ１およびＷ２は、Ｗ１およびＷ２が出現する各環系について、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｘは、Ｘが出現する各環系について、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
【化１２】
2018076307.tif 000174
から独立して選択され、
各Ｙは、Ｙが出現する各環系について、結合、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＡ）２、グリコシル、−ＮＯ２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）２から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン、アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロ、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）−ならびにＲＦから独立して選択され、ここで、前記ＲＡは、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよく、１つのＹは二価であり、Ｌと結合しており、
ＲＦは、−Ｎ（Ｒ６）ＱＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、カルボニル隣接Ｎ（Ｒ５）でＬと結合しており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ５もしくはＲ６は、Ｑ上の置換炭素と接合して、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロ環式もしくは−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール環を形成するか、または、Ｒ５およびＲ６が一緒に接合して、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロ環式もしくは−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール環系を形成しており、Ｑは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−アラルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロ−または−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−であり、ここで、Ｑ、Ｒ５およびＲ６は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各Ｚは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロは、Ｚが出現する各環系について、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｌ１およびＬ２は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でＦ１もしくはＦ２と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記カルボニルアシル基は、
【化１３】
2018076307.tif 000175
｛式中、
Ｕ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨＡｃ、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニルまたは−ハロから選択され、
Ｕ２は、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｕ３は、Ｈ、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり、
Ｕ４は、ＨまたはＣＨ３Ｓ−であり、
Ｕ５およびＵ６は、Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−ＮＨＣ（Ｏ）フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｑ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−である｝
からなる群から選択され、
Ｔは、
−ＮＨＣ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（Ｏ）−、
−ＮＲＢ−Ｔ１−ＮＲＣ−｛ここで、ＲＢおよびＲＣは、それぞれ独立して、Ｈもしくは−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、または、ＲＢおよびＲＣが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって（ＣＨ２）２〜３であり、Ｔ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（ここで、ｎは、０から５０までの整数である）、−Ｃ（Ｏ）ＰｈＣ（Ｏ）−（ここで、Ｐｈは、１，３−または１，４−フェニレンである）から選択される｝、
−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−｛ここで、ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＢから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、５から１２員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、ｈｅｔは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨＲＤおよび−ＮＯ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１から８つの置換基で置換されていてもよく、ｈｅｔ上の前記任意選択の置換基は、ＲＥで置換されていてもよく、ここで、Ｆ１およびＦ２の少なくとも一方は、Ｔが−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−である場合、環系Ｃおよび環系Ｄからなる群から選択され、
ここで、各ＲＤは、Ｈ、またはＲＥで置換されていてもよい、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各ＲＥは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、各ＲＥは、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよい｝、
−Ｃ（Ａ１）Ｘ１−Ｔ２−Ｘ１Ｃ（Ｂ１）−｛ここで、Ｔ２は、
【化１４】
2018076307.tif 000176
であり、
各Ｘ１は、独立して、結合、−ＮＲＥ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａ１およびＢ１は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＲＥであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、環系を形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が、環系を形成するか、または、Ｒ２およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３、ならびにＲ２およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルもしくは−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから独立して選択されるか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｄ上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、ｇおよびｊは、それぞれ独立して、０から５０までの整数であり、ｍは、１から５０までの整数であり、Ｄは、結合であるか、または、−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロは、−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＲＥまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＥで置換されていてもよく、Ｄは、１から２つのＲによって追加で置換されていてもよい｝、および
−Ｇ１−Ｔ２−Ｇ２−｛ここで、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、−Ｓ（Ｏ）Ｘ１−または−Ｓ（Ｏ）２Ｘ１−である｝
から選択され、
Ｌは、ＬＡ−ＬＢ−（ＬＣ）１〜３
｛ＬＡは、ＡＢとの結合、−ＮＲ−（ＡＢとの結合）、アルキル−ＳＯ２−ヘテロアリール、アリールＳＯ２−ヘテロアリール−、
【化１５】
2018076307.tif 000177
から選択され、
ＬＢは、ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＢ３であり、
ここで、ＬＢ１は、存在しないか、または、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−フェニル（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０からなる群から選択される１つまたは複数の成分であり、
ＬＢ２は、ＡＡ０〜１２であり、ここで、ＡＡは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−（ＣＲ１５）ｏ−Ｓ−Ｓ−（ＣＲ１５）ｐ（ここで、ｏおよびｐは、それぞれ独立して、１から２０までの整数である）であり、
ＬＢ３は、−ＰＡＢＡ−、−ＰＡＢＣ−であるか、または存在せず、
ＬＣは、存在しないか、または、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−ＮＲＣ３〜Ｃ８−ヘテロシクリルＮＲ−、−ＮＲＣ３〜Ｃ８−カルボシクリルＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−Ｏ（ＣＲ２）１〜４Ｓ−Ｓ（ＣＲ２）１〜４Ｎ（Ｒ）−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６−アルキレンフェニレンＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキレンフェニレンＳＯ２ＮＲ−、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＳ−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルＣ（ＣＯＯＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＣＯＯＲ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルＯ−、
【化１６】
2018076307.tif 000178
（式中、
ＸＡは、ＣＲまたはＮであり、
ＸＢは、ＣＨ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｏ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＳＯ２ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲＣ（Ｏ）またはＮであり、
各ＸＣは、Ｒであり、
各ＸＤは、−（ＣＨ２）１〜５−であるか、または存在せず、
ＸＥは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ（Ｒ）（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−ＮＲ２またはＮＲであり、
各ＸＦは、（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−ＮＲまたはＣ（Ｒ）２−（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−Ｏである）
からなる群から独立して選択される｝
である］。
【請求項４】
式（ＩＩＢ）の化合物：
【化１７】
2018076307.tif 000179
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｆ１およびＦ２は、環系Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ：
【化１８】
2018076307.tif 000180
からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−ＮＯ２、−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、２つ以上のＲは、接合して環を形成していてもよく、前記−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールは、Ｒが出現する各環系について、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、−ＮＯ２または−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立して選択される１から５つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｖ１は、Ｖ１が出現する各環系について、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
各Ｖ２は、Ｖ２が出現する各環系について、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
Ｗ１およびＷ２は、Ｗ１およびＷ２が出現する各環系について、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｘは、Ｘが出現する各環系について、独立して、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
【化１９】
2018076307.tif 000181
であり、
各Ｙは、Ｙが出現する各環系について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＲＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＡ）２、グリコシル、−ＮＯ２および−ＰＯ（ＯＲＡ）２からなる群から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２からなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｚは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロは、Ｚが出現する各環系について、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｌ１およびＬ２は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でＦ１もしくはＦ２と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記カルボニルアシル基は、
【化２０】
2018076307.tif 000182
｛式中、
Ｕ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨＡｃ、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）フェニルまたは−ハロから選択され、
Ｕ２は、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｕ３は、Ｈ、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり、
Ｕ４は、ＨまたはＣＨ３Ｓ−であり、
Ｕ５およびＵ６は、Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−ＮＨＣ（Ｏ）フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｑ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−である｝
からなる群から選択され、
Ｔは、
−Ｃ（Ａ１）Ｘ１−Ｔ２−Ｘ１Ｃ（Ｂ１）−｛ここで、Ｔ２は、
【化２１】
2018076307.tif 000183
であり、
各Ｘ１は、独立して、結合、−ＮＲＥ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａ１およびＢ１は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＲＥであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、環系を形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が、環系を形成するか、または、Ｒ２およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３、ならびにＲ２およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルもしくは−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから独立して選択されるか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｄ上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、ｇおよびｊは、それぞれ独立して、０から５０までの整数であり、ｍは、１から５０までの整数であり、Ｄは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロは、Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）−（ここで、カルボニルはＬと結合している）および−Ｃ（Ｏ）−（ここで、カルボニルはＬと結合している）から選択される基の１員で置換されており、１から２つのＲによって追加で置換されていてもよく、
ここで、各ＲＥは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、各ＲＥは、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよい｝
から選択され、
Ｌは、ＬＡ−ＬＢ−（ＬＣ）１〜３
｛ＬＡは、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＯ２または−ＣＯＮＲ２で置換されていてもよい−Ｓ−アリール、−ＮＯ２で置換されていてもよい−Ｓ−ヘテロアリール、アルキル−ＳＯ２−ヘテロアリール、アリールＳＯ２−ヘテロアリール−、
【化２２】
2018076307.tif 000184
から選択され、
ＬＢは、ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＢ３であり、
ここで、ＬＢ１は、存在しないか、または、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−フェニル（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０からなる群から選択される１つまたは複数の成分であり、
ＬＢ２は、ＡＡ０〜１２であり、ここで、ＡＡは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−（ＣＲ１５）ｏ−Ｓ−Ｓ−（ＣＲ１５）ｐ（ここで、ｏおよびｐは、それぞれ独立して、１から２０までの整数である）であり、
ＬＢ３は、−ＰＡＢＡ−、−ＰＡＢＣ−であるか、または存在せず、
ＬＣは、存在しないか、または、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−ＮＲＣ３〜Ｃ８−ヘテロシクリルＮＲ−、−ＮＲＣ３〜Ｃ８−カルボシクリルＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−Ｏ（ＣＲ２）１〜４Ｓ−Ｓ（ＣＲ２）１〜４Ｎ（Ｒ）−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６−アルキレンフェニレンＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキレンフェニレンＳＯ２ＮＲ−、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＳ−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルＣ（ＣＯＯＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＣＯＯＲ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルＯ−、
【化２３】
2018076307.tif 000185
（式中、
ＸＡは、ＣＲまたはＮであり、
ＸＢは、ＣＨ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｏ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＳＯ２ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲＣ（Ｏ）またはＮであり、
各ＸＣは、Ｒであり、
各ＸＤは、−（ＣＨ２）１〜５−であるか、または存在せず、
ＸＥは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ（Ｒ）（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−ＮＲ２またはＮＲであり、
各ＸＦは、（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−ＮＲまたはＣ（Ｒ）２−（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−Ｏである）
からなる群から独立して選択される｝
である］。
【請求項５】
式（ＩＩＩＢ）の化合物：
【化２４】
2018076307.tif 000186
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
ＡＢは、抗体であり、
Ｆ１およびＦ２は、環系Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ：
【化２５】
2018076307.tif 000187
からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−ＮＯ２、−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、２つ以上のＲは、接合して環を形成していてもよく、前記−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールは、Ｒが出現する各環系について、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、−ＮＯ２または−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立して選択される１から５つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｖ１は、Ｖ１が出現する各環系について、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
各Ｖ２は、Ｖ２が出現する各環系について、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
Ｗ１およびＷ２は、Ｗ１およびＷ２が出現する各環系について、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｘは、Ｘが出現する各環系について、独立して、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
【化２６】
2018076307.tif 000188
であり、
各Ｙは、Ｙが出現する各環系について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＲＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＡ）２、グリコシル、−ＮＯ２および−ＰＯ（ＯＲＡ）２からなる群から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２からなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｚは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロは、Ｚが出現する各環系について、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｌ１およびＬ２は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でＦ１もしくはＦ２と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記カルボニルアシル基は、
【化２７】
2018076307.tif 000189
｛式中、
Ｕ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨＡｃ、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）フェニルまたは−ハロから選択され、
Ｕ２は、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｕ３は、Ｈ、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり、
Ｕ４は、ＨまたはＣＨ３Ｓ−であり、
Ｕ５およびＵ６は、Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−ＮＨＣ（Ｏ）フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｑ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−である｝
からなる群から選択され、
Ｔは、
−Ｃ（Ａ１）Ｘ１−Ｔ２−Ｘ１Ｃ（Ｂ１）−｛ここで、Ｔ２は、
【化２８】
2018076307.tif 000190
であり、
各Ｘ１は、独立して、結合、−ＮＲＥ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａ１およびＢ１は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＲＥであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、環系を形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が、環系を形成するか、または、Ｒ２およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３、ならびにＲ２およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルもしくは−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから独立して選択されるか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｄ上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、ｇおよびｊは、それぞれ独立して、０から５０までの整数であり、ｍは、１から５０までの整数であり、Ｄは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロは、Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）−（ここで、カルボニルはＬと結合している）および−Ｃ（Ｏ）−（ここで、カルボニルはＬと結合している）から選択される基の１員で置換されており、１から２つのＲによって追加で置換されていてもよく、
ここで、各ＲＥは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、各ＲＥは、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよい｝
から選択され、
Ｌは、ＬＡ−ＬＢ−（ＬＣ）１〜３
｛ＬＡは、ＡＢとの結合、−ＮＲ−（ＡＢとの結合）、アルキル−ＳＯ２−ヘテロアリール、アリールＳＯ２−ヘテロアリール−、
【化２９】
2018076307.tif 000191
から選択され、
ＬＢは、ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＢ３であり、
ここで、ＬＢ１は、存在しないか、または、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−フェニル（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０からなる群から選択される１つまたは複数の成分であり、
ＬＢ２は、ＡＡ０〜１２であり、ここで、ＡＡは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−（ＣＲ１５）ｏ−Ｓ−Ｓ−（ＣＲ１５）ｐ（ここで、ｏおよびｐは、それぞれ独立して、１から２０までの整数である）であり、
ＬＢ３は、−ＰＡＢＡ−、−ＰＡＢＣ−であるか、または存在せず、
ＬＣは、存在しないか、または、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−ＮＲＣ３〜Ｃ８−ヘテロシクリルＮＲ−、−ＮＲＣ３〜Ｃ８−カルボシクリルＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−Ｏ（ＣＲ２）１〜４Ｓ−Ｓ（ＣＲ２）１〜４Ｎ（Ｒ）−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６−アルキレンフェニレンＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキレンフェニレンＳＯ２ＮＲ−、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＳ−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルＣ（ＣＯＯＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＣＯＯＲ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルＯ−、
【化３０】
2018076307.tif 000192
（式中、
ＸＡは、ＣＲまたはＮであり、
ＸＢは、ＣＨ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｏ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＳＯ２ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲＣ（Ｏ）またはＮであり、
各ＸＣは、Ｒであり、
各ＸＤは、−（ＣＨ２）１〜５−であるか、または存在せず、
ＸＥは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ（Ｒ）（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−ＮＲ２またはＮＲであり、
各ＸＦは、（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−ＮＲまたはＣ（Ｒ）２−（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−Ｏである）
からなる群から独立して選択される｝
である］。
【請求項６】
各Ｒが、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルおよび−ＮＨ２からなる群から独立して選択され、
各Ｖ１が、Ｖ１が出現する各環系について、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、
各Ｖ２が、Ｖ２が出現する各環系について、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、
Ｗ１およびＷ２が、Ｗ１およびＷ２が出現する各環系について、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり、
各Ｘが、Ｘが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Ｙが、Ｙが出現する各環系について、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、グリコシル、−ＮＯ２および−ＰＯ（ＯＲＡ）２からなる群から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２からなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｌ１およびＬ２が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｔが、
−ＮＲＢ−Ｔ１−ＮＲＣ−［ここで、ＲＢおよびＲＣは、それぞれ独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ８アルキルである］、
−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−［ここで、ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、５から１２員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ｈｅｔは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＨ２および−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１から８つの置換基で置換されていてもよく、ｈｅｔ上の前記任意選択の置換基は、−Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されていてもよく、ここで、Ｆ１およびＦ２の少なくとも一方は、Ｔが−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−である場合、環系Ｃおよび環系Ｄからなる群から選択される］、および
−Ｃ（Ａ１）Ｘ１−Ｔ２−Ｘ１Ｃ（Ｂ１）−［ここで、Ｔ２は、
【化３１】
2018076307.tif 000193
であり、
各Ｘ１は、結合であり、ここで、Ａ１およびＢ１は、それぞれ独立して、＝Ｏであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、環系を形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が、環系を形成するか、または、Ｒ２およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３、ならびにＲ２およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルもしくは−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから独立して選択され、Ｄは、結合であるか、または、−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロは、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよい］
から選択される、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
２つ以上のＲが、接合して環を形成していてもよい、請求項１から５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
各Ｒが、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルおよび−ＮＨ２からなる群から独立して選択され、
各Ｖ１が、Ｖ１が出現する各環系について、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、
各Ｖ２が、Ｖ２が出現する各環系について、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、
Ｗ１およびＷ２が、Ｗ１およびＷ２が出現する各環系について、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり、
各Ｘが、Ｘが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Ｙが、Ｙが出現する各環系について、結合、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＡ）２、グリコシル、−ＮＯ２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）２から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン、アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロ、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）−ならびにＲＦから独立して選択され、ここで、前記ＲＡは、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよく、１つのＹは二価であり、Ｌと結合しており、
ＲＦが、−Ｎ（Ｒ６）ＱＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、カルボニル隣接Ｎ（Ｒ５）でＬと結合しており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ５もしくはＲ６は、Ｑ上の置換炭素と接合して、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロ環式もしくは−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール環を形成するか、または、Ｒ５およびＲ６が一緒に接合して、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロ環式もしくは−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール環系を形成しており、Ｑは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−または−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−であり、ここで、Ｑ、Ｒ５およびＲ６は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
Ｌ１およびＬ２が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｔが、
−ＮＲＢ−Ｔ１−ＮＲＣ−［ここで、ＲＢおよびＲＣは、それぞれ独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ８アルキルである］、
−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−［ここで、ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、５から１２員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ｈｅｔは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＨ２および−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１から８つの置換基で置換されていてもよく、ｈｅｔ上の前記任意選択の置換基は、−Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されていてもよく、ここで、Ｆ１およびＦ２の少なくとも一方は、Ｔが−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−である場合、環系Ｃおよび環系Ｄからなる群から選択される］、および
−Ｃ（Ａ１）Ｘ１−Ｔ２−Ｘ１Ｃ（Ｂ１）−［ここで、Ｔ２は、
【化３２】
2018076307.tif 000194
であり、
各Ｘ１は、結合であり、ここで、Ａ１およびＢ１は、それぞれ独立して、＝Ｏであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、環系を形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が、環系を形成するか、または、Ｒ２およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３、ならびにＲ２およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルもしくは−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから独立して選択され、Ｄは、結合であるか、または、−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロは、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよい］
から選択される、
請求項２から３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
各Ｒが、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルおよび−ＮＨ２からなる群から独立して選択され、
各Ｖ１が、Ｖ１が出現する各環系について、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、
各Ｖ２が、Ｖ２が出現する各環系について、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、
Ｗ１およびＷ２が、Ｗ１およびＷ２が出現する各環系について、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり、
各Ｘが、Ｘが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Ｙが、Ｙが出現する各環系について、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、グリコシル、−ＮＯ２および−ＰＯ（ＯＲＡ）２からなる群から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２からなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｌ１およびＬ２が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｔが、−Ｃ（Ａ１）Ｘ１−Ｔ２−Ｘ１Ｃ（Ｂ１）−［ここで、Ｔ２は、
【化３３】
2018076307.tif 000195
であり、
各Ｘ１は、結合であり、ここで、Ａ１およびＢ１は、それぞれ独立して、＝Ｏであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、環系を形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が、環系を形成するか、または、Ｒ２およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３、ならびにＲ２およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルもしくは−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから独立して選択され、Ｄは、結合であるか、または、−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロは、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよい］
である、
請求項４から５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
ＬＡが、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＯ２または−ＣＯＮ（Ｒ）２で置換されていてもよい−Ｓ−アリール、−ＮＯ２で置換されていてもよい−Ｓ−ヘテロアリール、アルキル−ＳＯ２−ヘテロアリール、アリールＳＯ２−ヘテロアリール−、および
【化３４】
2018076307.tif 000196
からなる群から選択され、
ＬＢが、ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＢ３であり、ここで、ＬＢ１は、存在しないか、または、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−フェニル（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０からなる群から選択される１つまたは複数の成分であり、
ＬＢ２は、ＡＡ０〜１２であり、ここで、ＡＡは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−（ＣＲ１５）ｏ−Ｓ−Ｓ−（ＣＲ１５）ｐ（ここで、ｏおよびｐは、それぞれ独立して、１から２０までの整数である）であり、ＬＢ３は、−ＰＡＢＡ−、−ＰＡＢＣ−であるか、または存在せず、
ＬＣは、存在しない、
請求項２および４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
ＬＡが、ＡＢとの結合、−ＮＲ−（ＡＢとの結合）、アルキル−ＳＯ２−ヘテロアリール、アリールＳＯ２−ヘテロアリール−、
【化３５】
2018076307.tif 000197
から選択され、
ＬＢが、ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＢ３であり、ここで、ＬＢ１は、存在しないか、または、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−フェニル（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０からなる群から選択される１つまたは複数の成分であり、
ＬＢ２は、ＡＡ０〜１２であり、ここで、ＡＡは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−（ＣＲ１５）ｏ−Ｓ−Ｓ−（ＣＲ１５）ｐ（ここで、ｏおよびｐは、それぞれ独立して、１から２０までの整数である）であり、ＬＢ３は、−ＰＡＢＡ−、−ＰＡＢＣ−であるか、または存在せず、
ＬＣは、存在しない、
請求項３および５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
各Ｖ１が、Ｖ１が出現する各環系について、Ｏであり、各Ｙが、Ｙが出現する各環系について、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＰＯ（ＯＲＡ）２またはグリコシルからなる群から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２からなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
１つまたは複数のＷが、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
１つまたは複数のＸが、クロロである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
１つのＹが、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
１つまたは複数のＺが、Ｈである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｔが、アミド、または式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−のアミノ−テザー−アミノから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
前記アミドが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
ｈｅｔが、ピロール−２−，５−ジイル−、フラ−２，５−ジイル−、インドール−２，５−ジイル、ベンゾフラン−２，５−ジイルおよび３，６−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ］ジピロール−２，７−ジイルから選択されるヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｌ１およびＬ２が、カルボニル、２−カルボニルインドール−５−イル、２−カルボニル−６−ヒドロキシ−７−メトキシインドール−５−イル、２−カルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ］ジピロール−７−イル、２−カルボニル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ’］ジピロール−７−イルおよび２−カルボニル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ’］ジピロール−７−イルから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
【化３７−１】
2018076307.tif 000198
【化３７−２】
2018076307.tif 000199
【化３７−３】
2018076307.tif 000200
【化３７−４】
2018076307.tif 000201
【化３７−５】
2018076307.tif 000202
【化３７−６】
2018076307.tif 000203
【化３７−７】
2018076307.tif 000204
【化３７−８】
2018076307.tif 000205
【化３７−９】
2018076307.tif 000206
【化３７−１０】
2018076307.tif 000207
から選択される、化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
【化３８−１】
2018076307.tif 000208
【化３８−２】
2018076307.tif 000209
【化３８−３】
2018076307.tif 000210
【化３８−４】
2018076307.tif 000211
【化３８−５】
2018076307.tif 000212
【化３８−６】
2018076307.tif 000213
【化３８−７】
2018076307.tif 000214
【化３８−８】
2018076307.tif 000215
【化３８−９】
2018076307.tif 000216
【化３８−１０】
2018076307.tif 000217
から選択される、化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
請求項２１に記載の化合物のラジカルを含む、リンカーペイロードまたは抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２４】
【化３９−１】
2018076307.tif 000218
【化３９−２】
2018076307.tif 000219
【化３９−３】
2018076307.tif 000220
【化３９−４】
2018076307.tif 000221
【化３９−５】
2018076307.tif 000222
【化３９−６】
2018076307.tif 000223
【化３９−７】
2018076307.tif 000224
【化３９−８】
2018076307.tif 000225
【化３９−９】
2018076307.tif 000226
【化３９−１０】
2018076307.tif 000227
【化３９−１１】
2018076307.tif 000228
【化３９−１２】
2018076307.tif 000229
から選択される、化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
【化４０−１】
2018076307.tif 000230
【化４０−２】
2018076307.tif 000231
【化４０−３】
2018076307.tif 000232
【化４０−４】
2018076307.tif 000233
【化４０−５】
2018076307.tif 000234
【化４０−６】
2018076307.tif 000235
【化４０−７】
2018076307.tif 000236
【化４０−８】
2018076307.tif 000237
【化４０−９】
2018076307.tif 000238
【化４０−１０】
2018076307.tif 000239
【化４０−１１】
2018076307.tif 000240
【化４０−１２】
2018076307.tif 000241
【化４０−１３】
2018076307.tif 000242
から選択される、化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
【化４３−１】
2018076307.tif 000243
【化４３−２】
2018076307.tif 000244
【化４３−３】
2018076307.tif 000245
【化４３−４】
2018076307.tif 000246
【化４３−５】
2018076307.tif 000247
［式中、Ｘは、ＩＬ１３抗体であるか、または、Ｙは、ＶＥＧＦ抗体である］
から選択される、化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
【化４４−１】
2018076307.tif 000248
【化４４−２】
2018076307.tif 000249
【化４４−３】
2018076307.tif 000250
【化４４−４】
2018076307.tif 000251
【化４４−５】
2018076307.tif 000252
［式中、Ｘは、ＩＬ１３抗体であるか、または、Ｙは、ＶＥＧＦ抗体である］
から選択される、化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２９】
がんを治療するための、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記がんが、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、肺がん、食道がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、皮膚がん、胃（胃）がん、精巣がん、白血病およびリンパ腫である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、増殖性疾患の治療に有用な、新規二官能性ＣＢＩおよびＣＰＩ二量体を対象とする。二量体は、独立型薬物、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）におけるペイロード、およびそのようなＡＤＣの生成または投与との関連で有用なリンカーペイロード化合物として、機能することができる。本発明はさらに、前述の二量体、リンカーペイロードおよびＡＤＣを含む組成物、ならびに、これらの二量体、リンカーペイロードおよびＡＤＣを使用して、がんを含む病理学的状態を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＰＩベースの単量体は、最近の刊行物の主題となってきた。例えば、化合物（＋）−ＣＣ−１０６５およびデュオカルマイシンは、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）種の培養ブロスから単離された天然生成物であり、これは、培養がん細胞に対しておよび実験動物において超強力な活性を発揮することが示された。（＋）−ヤタケマイシンは、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）種から単離されたものであり、このクラスの天然生成物の最も強力なメンバーを代表する。これらの天然生成物の生物学的活性は、活性化シクロプロパンの最小置換炭素による、ＡＴリッチ部位におけるアデニンＮ３の特徴的な配列選択的ＤＮＡアルキル化に関係すると見られている。この副溝結合は、デュオカルマイシンについて観察される通り、アポトーシスにつながる細胞的事象のカスケードを開始すると考えられている（「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ＣＣ−１０６５  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９、９、１４９４〜１５２４）。これらおよび関連類似体における主要な構造モチーフは、ＤＮＡをアルキル化する反応性基である、ＣＰＩ構造である。
【０００３】
【化１】
2018076307.tif 000002
【０００４】
ＣＰＩプロドラッグ形態は、分子内環化反応によって、生体媒質中で活性薬物種に変換する。（用語「ＣＰＩ」は、化学名：１，２，８，８ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］インドール−４（５Ｈ）−オンに由来する。）故に、ＣＰＩプロドラッグは、分子内環化反応によって活性薬物種に変換する。フェノール合成前駆体（プロドラッグ形態）は、シクロプロパン誘導体自体（活性形態）と比較して識別不能な生物学的特性（ＤＮＡアルキル化効率および選択性、インビトロ細胞毒性活性、インビボ抗腫瘍活性）を保有する（「Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ  Ｏ−Ａｍｉｎｏ  Ｐｈｅｎｏｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ｓｕｂｊｅｃｔ  ｔｏ  Ｔｕｎａｂｌｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０、５３、７７３１〜７７３８）。換言すれば、ＣＰＩ弾頭がその活性シクロプロパン化形態であるかそのプロドラッグ形態であるかは重要ではない。これらの化合物中には１つのＣＰＩモチーフしか存在せず、それ故、これらの化合物はＤＮＡモノアルキル化剤として作用することに留意することが重要である。ＣＰＩ構造の数種の他の合成類似体、すなわち、（「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ＣＣ−１０６５  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９、９、１４９４〜１５２４）において示されているものがその後開発されている。この参照文献において留意すべきは、合成類似体ＣＢＩ、ＣｐｚＩ、ＣＦＩ、ＣＩおよびＣＢＱである。モノアルキル化デュオカルマイシン（ｄｕｏｃｒａｍｙｃｉｎ）類似体は、前臨床および臨床研究において広範に研究されている（「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ＣＣ−１０６５  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９、９、１４９４〜１５２４）。
【０００５】
別個であるが関連するクラスの化合物は、２つの活性ＤＮＡアルキル化モチーフ（すなわち、ＣＰＩ）を含有する二官能性（ｂｉｆｕｃｎｔｉｏｎａｌ）類似体である。これらの化合物は、ＤＮＡ認識（ｒｅｃｏｇｉｎｉｔｉｏｎ）モチーフとして機能するデュオカルマイシン内の部分を欠いているという点で、従来のデュオカルマイシン（ｄｕｏａｃｒｍｙｉｎｓ）とは異なる。代わりに、これらの二官能性化合物は、一緒に縮合している２つのアルキル化（すなわち、２つのＣＰＩモチーフ）を単純に含有する。２つの反応性アルキル化モチーフの存在により、これらの化合物は活性ＤＮＡ架橋剤であり、これに対し、１つのアルキル化モチーフ（すべてデュオカルマイシン）しか持たない化合物は、ＤＮＡモノアルキル化剤でしかない。
【０００６】
【化２】
2018076307.tif 000003
【０００７】
上記で示した化合物は、文献からの代表的な例であり、強力な細胞毒素であることが報告されている：Ａ（「Ｇｌｙｃｏｓｉｄｉｃ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ」、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、２０１０、４９、７３３６〜７３３９；「Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  Ｔａｒｇｅｔ  Ａｌｄｅｈｙｄｅ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  １  ｉｎ  ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ」、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、２０１２、５１、２８７４〜２８７７；「Ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｄｒｕｇｓ」、ＷＯ２０１１／０５４８３７、ＤＥ１０２００９０５１７９９；「Ｔｈｅ  Ｔｗｏ  Ｆａｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ｄｉｓｐａｒａｔｅ  Ｍｏｔｉｆｓ  ｆｏｒ  ＤＮＡ  ｖｅｒｓｕｓ  Ａｌｄｅｈｙｄｅ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  １  Ａｆｆｉｎｉｔｙ」、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、２０１３、５２、１〜６。Ｂ（「Ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ  ＤＮＡ  Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｄｉｍｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ  Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  Ｍｏｉｅｔｙ  ｏｆ  ＣＣ−１０６５」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．１９８９、１１  １、６４２８〜６４２９；「ＣＣ−１０６５  ａｎａｌｏｇｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｔｗｏ  ＣＰＩ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｌｉｇｈｔ  ａｂｓｏｒｂｅｒｓ」、Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．（１９９０）、ＥＰ３５９４５４、また化合物ＣおよびＤについても；Ｃ（「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ＤＮＡ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｂｙ  ａ  Ｒｉｇｉｄ  ＣＰＩ  Ｄｉｍｅｒ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．１９９１、１１３、８９９４〜８９９５；「Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ＤＮＡ  Ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｙｒｒｏｌｏｉｎｄｏｌｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｕ−７７，７７９」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９３、３２、２５９２〜２６００；「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｇｕａｎｉｎｅ−Ｃｙｔｏｓｉｎｅ  Ｂａｓｅ  Ｐａｉｒ  ｉｎ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｓｅｖｅｎ−Ｂａｓｅ−Ｐａｉｒ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｅｄ  ｂｙ  Ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９５、３４、１１００５〜１１０１６；「Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｏｎｏａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ，ａ  Ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ＡｇｅｎｔＲｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  （＋）−ＣＣ−１０６５」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ���ＳＯＣ．１９９３、１１５、５９２５〜５９３３；「Ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  ＤＮＡ  Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  Ｓｉｔｅｓ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ  ａｎｄ  Ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９４、３３、６０２４〜６０３０；「ＤＮＡ  Ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｓ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｙｒｒｏｌｏｉｎｄｏｌｅ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｇｅｎｔ  Ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ  Ａｒｅ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｕｐｏｎ  Ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  Ａｌｋａｌｉ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９３、３２、９１０８〜９１１４；「Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ  Ｕｒｅａｄｉｙｌ  Ｌｉｎｋａｇｅ  ｂｙ  ａ  Ｇｕａｎｉｄｉｎｉｕｍ  Ｍｏｉｅｔｙ  Ｒｅｔａｒｄｓ  Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｍｏｎｏａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ  Ｓｉｔｅｓ  ｏｎ  ＤＮＡ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７、１１９、３４３４〜３４４２；「ＤＮＡ  ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ，ＤＮＡ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ａ  ｄｉｍｅｒｉｃ  ａｎａｌｏｇ  ｏｆ  （＋）−ＣＣ−１０６５」、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９９１）、６、４２７〜４５２；「Ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ，ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＤＮＡｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ」、Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００３年５月；１４（５）：７７５〜７８２；「Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ（ＮＳＣ６１５２９１）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ」、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２、３、７１２〜７１７；「Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ  Ａ−ｔｒａｃｔ  ｄｕｐｌｅｘ  ａｄｄｕｃｔ：ＤＮＡ−ＤＮＡ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ｏｆ  ａｎ  Ａ−ｔｒａｃｔ  ｓｔｒａｉｇｈｔｅｎｓ  ｏｕｔ  ｂｅｎｔ  ＤＮＡ」、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．１９９５、２５２、８６〜１０１；「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｏｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＤＮＡ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ＣＣ−１０６５」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４、３４、３１７〜３２２。Ｄ（「ＣＣ−１０６５  ａｎａｌｏｇｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｔｗｏ  ＣＰＩ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｌｉｇｈｔ  ａｂｓｏｒｂｅｒｓ」、欧州特許出願（１９９０）第ＥＰ３５９４５４号。活性ＤＮＡアルキル化���チーフは、原則として、生体媒質中で活性薬物に変換するプロドラッグ形態、または、さらなる変換を必要としないその活性状態のいずれかで存在することができる。二官能性架橋剤についてのプロドラッグから活性薬物への変換を、以下に示すＣＢＩ二量体を用いて例示する：
【０００８】
【化３】
2018076307.tif 000004
【０００９】
それらのプロドラッグ状態で存在するすべての二官能性架橋剤について、同じ変換が起こる。他の関連二官能性架橋剤が報告されている。（「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ＣＣ−１０６５  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９、９、１４９４〜１５２４；「ＤＮＡ  ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１２、１９、３６４〜３８５；「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ＤＮＡ−ＤＮＡ  Ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ  Ａｄｅｎｉｎｅ−Ｇｕａｎｉｎｅ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１、１２３、４８６５〜４８６６；「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｂａｓｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ（ＰＢＤ）ｄｉｍｅｒｓ」、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０１１、３９、５８００〜５８１２；「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｕｐｌｅｘ  ＤＮＡ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ：ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  ｄｉｍｅｒｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００３、４２、８２３２〜８２３９；「Ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ  ＳＡ：ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｗｉｔｈ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２０００、１０、４９５〜４９８；「Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−Ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−ｂｅｎｚ［ｅ］ｉｎｄｏｌｅ（ｓｅｃｏ−ＣＢＩ）Ｄｉｍｅｒｓ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００、８、１６０７〜１６１７。
【００１０】
細胞毒素を含有する単量体セコ−ＣＢＩに対するホスフェートプロドラッグ戦略は、Ｚｈａｏら（「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ＤＮＡ  ａｌｋｙｌａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２、５５、７６６〜７８２）およびＺｈａｎｇら（「Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｐｒｏｄｒｕｇｇｅｄ  ＤＮＡ  ｍｉｎｏｒ  ｇｒｏｏｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ，ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅｍ，ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｍａｋｉｎｇ  ｔｈｅｍ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ」、ＷＯ２０１２／１６２４８２）によって記述されている。
【００１１】
一緒に連結して二量体種（いわゆるＣＢＩ二量体、ＣＰＩ二量体またはＣＢＩ／ＣＰＩ二量体）を形成している２つのＣＢＩおよび／またはＣＰＩ核を有する上記で言及した化合物はいずれも、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）においてペイロードとして使用するためのものとみなされていない。
【００１２】
直接的またはリンカーを介してのいずれかの薬物と抗体とのコンジュゲーションは、薬物のコンジュゲーションのための化学基の同定および位置、薬物放出の機構、薬物放出を提供する構成要素、ならびに放出された遊離薬物への構造的修飾を含む、様々な要因の考慮を伴う。加えて、薬物が抗体内在化後に放出されるならば、薬物放出の機構は、コンジュゲートの細胞内移動と一致していなければならない。
【００１３】
抗体による送達のために若干数の異なる薬物クラスが試みられてきたが、好適な毒性プロファイルを維持しながら、抗体薬物コンジュゲートとして効果的な薬物クラスは、ごくわずかしか判明していない。１つのそのようなクラスは、天然生成物ドラスタチン１０の誘導体であるアウリスタチンである。代表的なアウリスタチンは、（Ｎ−メチルバリン−バリン−ドライソロイイン−ドラプロイン−ノルエフェドリン）および（Ｎ−メチルバリン−バリン−ドライソロイイン−ドラプロイン−フェニルアラニン）を含む。他の関連チューブリン結合剤は、メイタンシンを含む（例えば、ＷＯ２００５／０３７９９２として公開された、「Ｃｅｌｌ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ−ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｖｉａ  ａ  ｎｏｎｃｌｅａｖａｂｌｅ  ｌｉｎｋｅｒ，ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄｓ，ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅｍ  ｆｏｒ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｅｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ」を参照）。抗体との結合において用いられてきた他の細胞毒性薬は、配列特異的二重鎖ＤＮＡ開裂を引き起こすカリケアマイシン等のＤＮＡ結合薬を含む。ＡＤＣにおいて用いられる別のクラスのＤＮＡ結合細胞毒性薬は、二量体ピロロベンゾジアゼピンを含む（例えば、ＷＯ２０１３／０４１６０６として公開された、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ  ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ  ｄｉｍｅｒｓ  ｆｏｒ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」を参照）。抗体送達が試みられている場合の別のそのようなクラスの薬物は、デュオカルマイシン類似体ＣＣ−１０６５等のＤＮＡ結合アルキル化剤（ＷＯ２０１０／０６２１７１として公開された、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＣ−１０６５  ａｎａｌｏｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ」を参照）および関連化合物（ＷＯ２００７／０３８６５８として公開された、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ａｓ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｎｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、およびＷＯ２０１２／１６２４８２として公開された、「Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｐｒｏｄｒｕｇｇｅｄ  ＤＮＡ  ｍｉｎｏｒ  ｇｒｏｏｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ，ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅｍ，ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｍａｋｉｎｇ  ｔｈｅｍ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ」を参照）である。しかしながら、これらの薬物はいずれも、疾患兆候および治療プロファイルに関係する限界を有し、故に、抗体コンジュゲーションを介して送達可能な、改善された特性を持つ追加の薬物が依然として必要である。したがって、本発明は、ペイロードとして二量体を持つ新規ＡＤＣを提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、新規リンカー要素を含有する新たな構造的二量体類似体について記述する。これらの新たなスペーサーモチーフは、異なる生物学的特性、例えば、腫瘍細胞増殖アッセイにおける改善された活性および血漿安定性を持つ化合物につながる。本発明は、対応するＣＰＩ二量体およびＣＢＩ−ＣＰＩ混合構造のための新たなスペーサー要素についても記述する。その上、本発明は、  を提供する。
【００１５】
その上、本発明は、ＡＤＣとの関連でのこれらの化合物、モダリティ、およびこれらの化合物を標的ＡＤＣに組み込むことが大幅な進歩であることを開示した最初のものである。
【００１６】
本発明は、ＣＢＩベースおよび／またはＣＰＩベースの（本明細書において詳述されている通り、ＣＢＩおよび／またはＣＰＩのセコ形態を含む）サブユニットを含む細胞毒性二量体、そのような二量体を含む抗体薬物コンジュゲート、ならびにそれらを使用してがんを治療するための方法に向けられる。ＣＢＩおよびＣＰＩ構造はいずれも、それらのセコ形態によって表すことができ、本明細書において詳述されている通り、置換および誘導体化することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
故に、本発明は、化合物およびそれらを含有する医薬組成物、それらの調製、ならびに、主として抗がん剤であるがそれだけではない化合物の使用に関する。一態様によれば、本発明は、式Ｉの「ペイロード」化合物：
Ｆ１−Ｌ１−Ｔ−Ｌ２−Ｆ２      （式Ｉ）
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｆ１およびＦ２は、環系Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ：
【００１８】
【化４】
2018076307.tif 000005
からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−ＮＯ２、−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、２つ以上のＲは、接合して環を形成していてもよく、前記−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールは、Ｒが出現する各環系について、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、−ＮＯ２または−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立して選択される１から５つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｖ１は、Ｖ１が出現する各環系について、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
各Ｖ２は、Ｖ２が出現する各環系について、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
Ｗ１およびＷ２は、Ｗ１およびＷ２が出現する各環系について、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｘは、Ｘが出現する各環系について、独立して、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
【００１９】
【化５】
2018076307.tif 000006
であり、
各Ｙは、Ｙが出現する各環系について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＡ）２、グリコシル、−ＮＯ２および−ＰＯ（ＯＲＡ）２からなる群から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２からなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基（ｓｕｂｓｉｔｕｔｅｎｔｓ）で置換されていてもよく、
各Ｚは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロは、Ｚが出現する各環系について、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｌ１およびＬ２は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でＦ１もしくはＦ２と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
【００２０】
【化６】
2018076307.tif 000007
｛式中、
Ｕ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨＡｃ、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニルまたは−ハロから選択され、
Ｕ２は、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｕ３は、Ｈ、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり、
Ｕ４は、ＨまたはＣＨ３Ｓ−であり、
Ｕ５およびＵ６は、Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−ＮＨＣ（Ｏ）フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｑ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−である｝
からなる群から選択され、
Ｔは、
−ＮＨＣ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（Ｏ）−、
−ＮＲＢ−Ｔ１−ＮＲＣ−｛ここで、ＲＢおよびＲＣは、それぞれ独立して、Ｈもしくは−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、または、ＲＢおよびＲＣが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって（ＣＨ２）２〜３であり、Ｔ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（ここで、ｎは、０から５０までの整数である）、−Ｃ（Ｏ）ＰｈＣ（Ｏ）−（ここで、Ｐｈは、１，３−または１，４−フェニレンである）から選択される｝、
−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−｛ここで、ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＢから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、５から１２員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、ｈｅｔは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｃｌ）、−ＮＨ２、−ＮＨＲＤおよび−ＮＯ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１から８つの置換基で置換されていてもよく、ｈｅｔ上の前記任意選択の置換基は、ＲＥで置換されていてもよく、ここで、Ｆ１およびＦ２の少なくとも一方は、Ｔが−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−である場合、環系Ｃおよび環系Ｄからなる群から選択され、
ここで、各ＲＤは、Ｈ、ＲＥで置換されていてもよい、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各ＲＥは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、各ＲＥは、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよい｝、
−Ｃ（Ａ１）Ｘ１−Ｔ２−Ｘ１Ｃ（Ｂ１）−｛ここで、Ｔ２は、
【００２１】
【化７】
2018076307.tif 000008
であり、
各Ｘ１は、独立して、結合、−ＮＲＥ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａ１およびＢ１は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＲＥであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、環系を形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が、環系を形成するか、または、Ｒ２およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３、ならびにＲ２およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、
ここで、前記環系は、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたは−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから独立して選択されるか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｄ上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、ｇおよびｊは、それぞれ独立して、０から５０までの整数であり、ｍは、１から５０までの整数であり、Ｄは、結合であるか、または、−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロは、−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＲＥまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＥで置換されていてもよく、Ｄは、１から２つのＲによって追加で置換されていてもよく、但し、ｇが０であり、Ｊが０であり、Ｔ２が−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−であれば、Ｆ１およびＦ２の一方は、環系Ａおよび環系Ｂからなる群から選択され、Ｆ１およびＦ２の他方は、環系Ｃおよび環系Ｄからなる群から選択される｝、および
−Ｇ１−Ｔ２−Ｇ２−｛ここで、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、−Ｓ（Ｏ）Ｘ１−または−Ｓ（Ｏ）２Ｘ１−である｝
から選択される］
に関する。
【００２２】
本発明の実施形態において、変数ｎは、０から５０、好ましくは０から２５、好ましくは０から１０、および好ましくは１〜５である。好ましくは、変数ｎは、０、１、２、３、４または５であってよい。
【００２３】
本発明の他の実施形態において、変数−Ｙ−は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２またはＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＡ）２であり、ここで、一方のＲＡは、水素または−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、他方のＲＡは、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル−Ｎ（Ｒ）２であり、そのため、構造：
【００２４】
【化８】
2018076307.tif 000009
が形成される［式中、Ａは、酸素または硫黄である］。
【００２５】
上記で注記した通り、本発明の実施形態は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、Ｄ上の異なる炭素との結合であるものを含む。Ｄが６員の炭素環式環である場合（太字、以下）、この実施形態は、キュバン：
【００２６】
【化９】
2018076307.tif 000010
の形態をとってよい。
【００２７】
他の形態のキュバン（例えば、本明細書において概説されている通りの置換形態）および非キュバンも可能であり、本発明に含まれる。
【００２８】
本発明の別の態様によれば、式ＩＩＡの「リンカーペイロード」化合物：
Ｌ−Ｐ（式ＩＩＡ）
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｐは、
Ｆ１−Ｌ１−Ｔ−Ｌ２−Ｆ２
であり、ここで、
Ｆ１およびＦ２は、環系Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ：
【００２９】
【化１０】
2018076307.tif 000011
からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−ＮＯ２、−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、２つ以上のＲは、接合して環を形成していてもよく、前記−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールは、Ｒが出現する各環系について、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、−ＮＯ２または−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立して選択される１から５つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｖ１は、Ｖ１が出現する各環系について、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
各Ｖ２は、Ｖ２が出現する各環系について、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
Ｗ１およびＷ２は、Ｗ１およびＷ２が出現する各環系について、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｘは、Ｘが出現する各環系について、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
【００３０】
【化１１】
2018076307.tif 000012
から独立して選択され、
各Ｙは、Ｙが出現する各環系について、結合、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＡ）２、グリコシル、−ＮＯ２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）２から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン、アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロ、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）−ならびにＲＦから独立して選択され、ここで、前記ＲＡは、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基（ｓｕｂｓｉｔｕｅｎｔｓ）で置換されていてもよく、１つのＹは二価であり、Ｌと結合しており、
ＲＦは、−Ｎ（Ｒ６）ＱＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、カルボニル隣接Ｎ（Ｒ５）でＬと結合しており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ５もしくはＲ６は、Ｑ上の置換炭素と接合して、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロ環式もしくは−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール環を形成するか、または、Ｒ５およびＲ６が一緒に接合して、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロ環式もしくは−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール環系を形成しており、Ｑは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−アラルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロ−または−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−であり、ここで、Ｑ、Ｒ５およびＲ６は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各Ｚは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロは、Ｚが出現する各環系について、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｌ１およびＬ２は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でＦ１もしくはＦ２と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
【００３１】
【化１２】
2018076307.tif 000013
｛式中、
Ｕ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨＡｃ、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニルまたは−ハロから選択され、
Ｕ２は、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｕ３は、Ｈ、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり、
Ｕ４は、ＨまたはＣＨ３Ｓ−であり、
Ｕ５およびＵ６は、Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−ＮＨＣ（Ｏ）フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｑ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−である｝
からなる群から選択され、
Ｔは、
−ＮＨＣ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（Ｏ）−、
−ＮＲＢ−Ｔ１−ＮＲＣ−｛ここで、ＲＢおよびＲＣは、それぞれ独立して、Ｈもしくは−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、または、ＲＢおよびＲＣが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって（ＣＨ２）２〜３であり、Ｔ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（ここで、ｎは、０から５０までの整数である）、−Ｃ（Ｏ）ＰｈＣ（Ｏ）−（ここで、Ｐｈは、１，３−または１，４−フェニレンである）から選択される｝、
−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−｛ここで、ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＢから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、５から１２員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、ｈｅｔは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨＲＤおよび−ＮＯ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１から８つの置換基で置換されていてもよく、ｈｅｔ上の前記任意選択の置換基は、ＲＥで置換されていてもよく、ここで、Ｆ１およびＦ２の少なくとも一方は、Ｔが−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−である場合、環系Ｃおよび環系Ｄからなる群から選択され、
ここで、各ＲＤは、Ｈ、ＲＥで置換されていてもよい、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各ＲＥは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、各ＲＥは、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよい｝、
−Ｃ（Ａ１）Ｘ１−Ｔ２−Ｘ１Ｃ（Ｂ１）−｛ここで、Ｔ２は、
【００３２】
【化１３】
2018076307.tif 000014
であり、
各Ｘ１は、独立して、結合、−ＮＲＥ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａ１およびＢ１は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＲＥであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、環系を形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が、環系を形成するか、または、Ｒ２およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３、ならびにＲ２およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルもしくは−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから独立して選択されるか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｄ上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、ｇおよびｊは、それぞれ独立して、０から５０までの整数であり、ｍは、１から５０までの整数であり、Ｄは、結合であるか、または、−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロは、−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＲＥまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＥで置換されていてもよく、Ｄは、１から２つのＲによって追加で置換されていてもよい｝、および
−Ｇ１−Ｔ２−Ｇ２−｛ここで、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、−Ｓ（Ｏ）Ｘ１−または−Ｓ（Ｏ）２Ｘ１−である｝
から選択され、
Ｌは、ＬＡ−ＬＢ−（ＬＣ）１〜３｛ここで、ＬＡは、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＯ２または−ＣＯＮ（Ｒ）２で置換されていてもよい−Ｓ−アリール、−ＮＯ２で置換されていてもよい−Ｓ−ヘテロアリール、アルキル−ＳＯ２−ヘテロアリール、アリールＳＯ２−ヘテロアリール−、
【００３３】
【化１４】
2018076307.tif 000015
からなる群から選択され、
ＬＢは、ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＢ３であり、ここで、ＬＢ１は、存在しないか、または、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−フェニル（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０からなる群から選択される１つまたは複数の成分であり、
ＬＢ２は、ＡＡ０〜１２であり、ここで、ＡＡは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−（ＣＲ１５）ｏ−Ｓ−Ｓ−（ＣＲ１５）ｐ（ここで、ｏおよびｐは、それぞれ独立して、１から２０までの整数である）であり、
ＬＢ３は、−ＰＡＢＡ−、−ＰＡＢＣ−であるか、または存在せず、
ＬＣは、存在しないか、または、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−ＮＲＣ３〜Ｃ８−ヘテロシクリルＮＲ−、−ＮＲＣ３〜Ｃ８−カルボシクリルＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−Ｏ（ＣＲ２）１〜４Ｓ−Ｓ（ＣＲ２）１〜４Ｎ（Ｒ）−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６−アルキレンフェニレンＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキレンフェニレンＳＯ２ＮＲ−、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＳ−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルＣ（ＣＯＯＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＣＯＯＲ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルＯ−、
【００３４】
【化１５】
2018076307.tif 000016
（式中、
ＸＡは、ＣＲまたはＮであり、
ＸＢは、ＣＨ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｏ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＳＯ２ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲＣ（Ｏ）またはＮであり、
各ＸＣは、Ｒであり、
各ＸＤは、−（ＣＨ２）１〜５−であるか、または存在せず、
ＸＥは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ（Ｒ）（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−ＮＲ２またはＮＲであり、
各ＸＦは、（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−ＮＲまたはＣ（Ｒ）２−（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−Ｏである）
からなる群から独立して選択される｝
である］
が提供される。
【００３５】
本発明の他の実施形態において、変数−Ｙ−は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２またはＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＡ）２であり、ここで、一方のＲＡは、水素または−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、他方のＲＡは、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル−Ｎ（Ｒ）−であり、そのため、構造：
【００３６】
【化１６】
2018076307.tif 000017
が形成される［式中、各Ａは、独立して、酸素または硫黄である］。
【００３７】
本発明のまた別の態様によれば、式ＩＩＩＡの抗体薬物コンジュゲート化合物：
ＡＢ−（Ｌ−Ｐ）１〜２０      （式ＩＩＩＡ）
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
ＡＢは、抗体であり、
Ｐは、
Ｆ１−Ｌ１−Ｔ−Ｌ２−Ｆ２
であり、ここで、
Ｆ１およびＦ２は、環系Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ：
【００３８】
【化１７】
2018076307.tif 000018
からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−ＮＯ２、−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、２つ以上のＲは、接合して環を形成していてもよく、前記−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールは、Ｒが出現する各環系について、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、−ＮＯ２または−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立して選択される１から５つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｖ１は、Ｖ１が出現する各環系について、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
各Ｖ２は、Ｖ２が出現する各環系について、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
Ｗ１およびＷ２は、Ｗ１およびＷ２が出現する各環系について、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｘは、Ｘが出現する各環系について、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
【００３９】
【化１８】
2018076307.tif 000019
から独立して選択され、
各Ｙは、Ｙが出現する各環系について、結合、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＡ）２、グリコシル、−ＮＯ２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）２から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン、アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロ、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）−ならびにＲＦから独立して選択され、ここで、前記ＲＡは、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよく、１つのＹは二価であり、Ｌと結合しており、
ＲＦは、−Ｎ（Ｒ６）ＱＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、カルボニル隣接Ｎ（Ｒ５）でＬと結合しており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ５もしくはＲ６は、Ｑ上の置換炭素と接合して、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロ環式もしくは−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール環を形成するか、または、Ｒ５およびＲ６が一緒に接合して、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロ環式もしくは−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール環系を形成しており、Ｑは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−アラルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロ−または−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−であり、ここで、Ｑ、Ｒ５およびＲ６は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各Ｚは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロは、Ｚが出現する各環系について、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｌ１およびＬ２は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でＦ１もしくはＦ２と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
【００４０】
【化１９】
2018076307.tif 000020
｛式中、
Ｕ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨＡｃ、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニルまたは−ハロから選択され、
Ｕ２は、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｕ３は、Ｈ、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり、
Ｕ４は、ＨまたはＣＨ３Ｓ−であり、
Ｕ５およびＵ６は、Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−ＮＨＣ（Ｏ）フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｑ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−である｝
からなる群から選択され、
Ｔは、
−ＮＨＣ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（Ｏ）−、
−ＮＲＢ−Ｔ１−ＮＲＣ−｛ここで、ＲＢおよびＲＣは、それぞれ独立して、Ｈもしくは−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、または、ＲＢおよびＲＣが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって（ＣＨ２）２〜３であり、Ｔ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（ここで、ｎは、０から５０までの整数である）、−Ｃ（Ｏ）ＰｈＣ（Ｏ）−（ここで、Ｐｈは、１，３−または１，４−フェニレンである）から選択される｝、
−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−｛ここで、ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＢから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、５から１２員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、ｈｅｔは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨＲＤおよび−ＮＯ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１から８つの置換基で置換されていてもよく、ｈｅｔ上の前記任意選択の置換基は、ＲＥで置換されていてもよく、ここで、Ｆ１およびＦ２の少なくとも一方は、Ｔが−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−である場合、環系Ｃおよび環系Ｄからなる群から選択され、
ここで、各ＲＤは、Ｈ、またはＲＥで置換されていてもよい、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各ＲＥは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、各ＲＥは、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよい｝、
−Ｃ（Ａ１）Ｘ１−Ｔ２−Ｘ１Ｃ（Ｂ１）−｛ここで、Ｔ２は、
【００４１】
【化２０】
2018076307.tif 000021
であり、
各Ｘ１は、独立して、結合、−ＮＲＥ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａ１およびＢ１は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＲＥであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、環系を形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が、環系を形成するか、または、Ｒ２およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３、ならびにＲ２およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルもしくは−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから独立して選択されるか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｄ上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、ｇおよびｊは、それぞれ独立して、０から５０までの整数であり、ｍは、１から５０までの整数であり、Ｄは、結合であるか、または、−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロは、−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＲＥまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＥで置換されていてもよく、Ｄは、１から２つのＲによって追加で置換されていてもよい｝、および
−Ｇ１−Ｔ２−Ｇ２−｛ここで、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、−Ｓ（Ｏ）Ｘ１−または−Ｓ（Ｏ）２Ｘ１−である｝
から選択され、
Ｌは、ＬＡ−ＬＢ−（ＬＣ）１〜３
｛ＬＡは、ＡＢとの結合、−ＮＲ−（ＡＢとの結合）、アルキル−ＳＯ２−ヘテロアリール、アリールＳＯ２−ヘテロアリール−、
【００４２】
【化２１】
2018076307.tif 000022
から選択され、
ＬＢは、ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＢ３であり、
ここで、ＬＢ１は、存在しないか、または、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−フェニル（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０からなる群から選択される１つまたは複数の成分であり、
ＬＢ２は、ＡＡ０〜１２であり、ここで、ＡＡは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−（ＣＲ１５）ｏ−Ｓ−Ｓ−（ＣＲ１５）ｐ（ここで、ｏおよびｐは、それぞれ独立して、１から２０までの整数である）であり、
ＬＢ３は、−ＰＡＢＡ−、−ＰＡＢＣ−であるか、または存在せず、
ＬＣは、存在しないか、または、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−ＮＲＣ３〜Ｃ８−ヘテロシクリルＮＲ−、−ＮＲＣ３〜Ｃ８−カルボシクリルＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−Ｏ（ＣＲ２）１〜４Ｓ−Ｓ（ＣＲ２）１〜４Ｎ（Ｒ）−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６−アルキレンフェニレンＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキレンフェニレンＳＯ２ＮＲ−、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＳ−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルＣ（ＣＯＯＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＣＯＯＲ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルＯ−、
【００４３】
【化２２】
2018076307.tif 000023
（式中、
ＸＡは、ＣＲまたはＮであり、
ＸＢは、ＣＨ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｏ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＳＯ２ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲＣ（Ｏ）またはＮであり、
各ＸＣは、Ｒであり、
各ＸＤは、−（ＣＨ２）１〜５−であるか、または存在せず、
ＸＥは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ（Ｒ）（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−ＮＲ２またはＮＲであり、
各ＸＦは、（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−ＮＲまたはＣ（Ｒ）２−（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−Ｏである）
からなる群から独立して選択される｝
である］が提供される。
【００４４】
本発明の別の態様によれば、式ＩＩＢの「リンカーペイロード」化合物：
【００４５】
【化２３】
2018076307.tif 000024
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｆ１およびＦ２は、環系Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ：
【００４６】
【化２４】
2018076307.tif 000025
からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−ＮＯ２、−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、２つ以上のＲは、接合して環を形成していてもよく、前記−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールは、Ｒが出現する各環系について、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、−ＮＯ２または−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立して選択される１から５つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｖ１は、Ｖ１が出現する各環系について、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
各Ｖ２は、Ｖ２が出現する各環系について、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
Ｗ１およびＷ２は、Ｗ１およびＷ２が出現する各環系について、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｘは、Ｘが出現する各環系について、独立して、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
【００４７】
【化２５】
2018076307.tif 000026
であり、
各Ｙは、Ｙが出現する各環系について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＲＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＡ）２、グリコシル、−ＮＯ２および−ＰＯ（ＯＲＡ）２からなる群から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２からなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｚは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロは、Ｚが出現する各環系について、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｌ１およびＬ２は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でＦ１もしくはＦ２と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
【００４８】
【化２６】
2018076307.tif 000027
｛式中、
Ｕ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨＡｃ、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）フェニルまたは−ハロから選択され、
Ｕ２は、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｕ３は、Ｈ、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり、
Ｕ４は、ＨまたはＣＨ３Ｓ−であり、
Ｕ５およびＵ６は、Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−ＮＨＣ（Ｏ）フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｑ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−である｝
からなる群から選択され、
Ｔは、
−Ｃ（Ａ１）Ｘ１−Ｔ２−Ｘ１Ｃ（Ｂ１）−｛ここで、Ｔ２は、
【００４９】
【化２７】
2018076307.tif 000028
であり、
各Ｘ１は、独立して、結合、−ＮＲＥ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａ１およびＢ１は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＲＥであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、環系を形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が、環系を形成するか、または、Ｒ２およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３、ならびにＲ２およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、環系は、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたは−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから独立して選択されるか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｄ上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、ｇおよびｊは、それぞれ独立して、０から５０までの整数であり、ｍは、１から５０までの整数であり、Ｄは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロは、Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）−（ここで、カルボニルはＬと結合している）および−Ｃ（Ｏ）−（ここで、カルボニルはＬと結合している）から選択される基の１員で置換されており、１から２つのＲによって追加で置換されていてもよく、
ここで、各ＲＥは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、各ＲＥは、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよい｝
から選択され、
Ｌは、ＬＡ−ＬＢ−（ＬＣ）１〜３
｛ＬＡは、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＯ２または−ＣＯＮＲ２で置換されていてもよい−Ｓ−アリール、−ＮＯ２で置換されていてもよい−Ｓ−ヘテロアリール、アルキル−ＳＯ２−ヘテロアリール、アリールＳＯ２−ヘテロアリール−、
【００５０】
【化２８】
2018076307.tif 000029
から選択され、
ＬＢは、ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＢ３であり、
ここで、ＬＢ１は、存在しないか、または、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−フェニル（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０からなる群から選択される１つまたは複数の成分であり、
ＬＢ２は、ＡＡ０〜１２であり、ここで、ＡＡは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−（ＣＲ１５）ｏ−Ｓ−Ｓ−（ＣＲ１５）ｐ（ここで、ｏおよびｐは、それぞれ独立して、１から２０までの整数である）であり、
ＬＢ３は、−ＰＡＢＡ−、−ＰＡＢＣ−であるか、または存在せず、
ＬＣは、存在しないか、または、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−ＮＲＣ３〜Ｃ８−ヘテロシクリルＮＲ−、−ＮＲＣ３〜Ｃ８−カルボシクリルＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−Ｏ（ＣＲ２）１〜４Ｓ−Ｓ（ＣＲ２）１〜４Ｎ（Ｒ）−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６−アルキレンフェニレンＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキレンフェニレンＳＯ２ＮＲ−、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＳ−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルＣ（ＣＯＯＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＣＯＯＲ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルＯ−、
【００５１】
【化２９】
2018076307.tif 000030
（式中、
ＸＡは、ＣＲまたはＮであり、
ＸＢは、ＣＨ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｏ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＳＯ２ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲＣ（Ｏ）またはＮであり、
各ＸＣは、Ｒであり、
各ＸＤは、−（ＣＨ２）１〜５−であるか、または存在せず、
ＸＥは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ（Ｒ）（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−ＮＲ２またはＮＲであり、
各ＸＦは、（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−ＮＲまたはＣ（Ｒ）２−（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−Ｏである）
からなる群から独立して選択される｝
である］
が提供される。
【００５２】
本発明のまた別の態様によれば、式ＩＩＩＢの抗体薬物コンジュゲート化合物：
【００５３】
【化３０】
2018076307.tif 000031
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
ＡＢは、抗体であり、
Ｆ１およびＦ２は、環系Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ：
【００５４】
【化３１】
2018076307.tif 000032
からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−ＮＯ２、−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、２つ以上のＲは、接合して環を形成していてもよく、前記−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールは、Ｒが出現する各環系について、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、−ＮＯ２または−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立して選択される１から５つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｖ１は、Ｖ１が出現する各環系について、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
各Ｖ２は、Ｖ２が出現する各環系について、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳであり、
Ｗ１およびＷ２は、Ｗ１およびＷ２が出現する各環系について、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｘは、Ｘが出現する各環系について、独立して、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
【００５５】
【化３２】
2018076307.tif 000033
であり、
各Ｙは、Ｙが出現する各環系について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＲＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＡ）２、グリコシル、−ＮＯ２および−ＰＯ（ＯＲＡ）２からなる群から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２からなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｚは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）−ハロは、Ｚが出現する各環系について、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｌ１およびＬ２は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でＦ１もしくはＦ２と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
【００５６】
【化３３】
2018076307.tif 000034
｛式中、
Ｕ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨＡｃ、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）フェニルまたは−ハロから選択され、
Ｕ２は、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｕ３は、Ｈ、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり、
Ｕ４は、ＨまたはＣＨ３Ｓ−であり、
Ｕ５およびＵ６は、Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−ＮＨＣ（Ｏ）フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｑ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−である｝
からなる群から選択され、
Ｔは、
−Ｃ（Ａ１）Ｘ１−Ｔ２−Ｘ１Ｃ（Ｂ１）−｛ここで、Ｔ２は、
【００５７】
【化３４】
2018076307.tif 000035
であり、
各Ｘ１は、独立して、結合、−ＮＲＥ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａ１およびＢ１は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは＝Ｓであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＲＥであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、環系を形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が、環系を形成するか、または、Ｒ２およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３、ならびにＲ２およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、環系は、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたは−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから独立して選択されるか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｄ上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、ｇおよびｊは、それぞれ独立して、０から５０までの整数であり、ｍは、１から５０までの整数であり、Ｄは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロは、Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）−（ここで、カルボニルはＬと結合している）および−Ｃ（Ｏ）−（ここで、カルボニルはＬと結合している）から選択される基の１員で置換されており、１から２つのＲによって追加で置換されていてもよく、
ここで、各ＲＥは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−ハロからなる群から独立して選択され、各ＲＥは、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよい｝
から選択され、
Ｌは、ＬＡ−ＬＢ−（ＬＣ）１〜３
｛ＬＡは、ＡＢとの結合、−ＮＲ−（ＡＢとの結合）、アルキル−ＳＯ２−ヘテロアリール、アリールＳＯ２−ヘテロアリール−、
【００５８】
【化３５】
2018076307.tif 000036
から選択され、
ＬＢは、ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＢ３であり、
ここで、ＬＢ１は、存在しないか、または、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−フェニル（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０からなる群から選択される１つまたは複数の成分であり、
ＬＢ２は、ＡＡ０〜１２であり、ここで、ＡＡは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−（ＣＲ１５）ｏ−Ｓ−Ｓ−（ＣＲ１５）ｐ（ここで、ｏおよびｐは、それぞれ独立して、１から２０までの整数である）であり、
ＬＢ３は、−ＰＡＢＡ−、−ＰＡＢＣ−であるか、または存在せず、
ＬＣは、存在しないか、または、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−ＮＲＣ３〜Ｃ８−ヘテロシクリルＮＲ−、−ＮＲＣ３〜Ｃ８−カルボシクリルＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−Ｏ（ＣＲ２）１〜４Ｓ−Ｓ（ＣＲ２）１〜４Ｎ（Ｒ）−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６−アルキレンフェニレンＮＲ−、−ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキレンフェニレンＳＯ２ＮＲ−、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＳ−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルＣ（ＣＯＯＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＣＯＯＲ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルＯ−、
【００５９】
【化３６】
2018076307.tif 000037
（式中、
ＸＡは、ＣＲまたはＮであり、
ＸＢは、ＣＨ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｏ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＳＯ２ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１〜３ＮＲＣ（Ｏ）またはＮであり、
各ＸＣは、Ｒであり、
各ＸＤは、−（ＣＨ２）１〜５−であるか、または存在せず、
ＸＥは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ（Ｒ）（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−ＮＲ２またはＮＲであり、
各ＸＦは、（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−ＮＲまたはＣ（Ｒ）２−（Ｃ（Ｒ）２）１〜３−Ｏである）
からなる群から独立して選択される｝
である］
が提供される。
【００６０】
本発明の追加の態様は、
各Ｒが、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルおよび−ＮＨ２からなる群から独立して選択され、
各Ｖ１が、Ｖ１が出現する各環系について、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、
各Ｖ２が、Ｖ２が出現する各環系について、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、
Ｗ１およびＷ２が、Ｗ１およびＷ２が出現する各環系について、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり、
各Ｘが、Ｘが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Ｙが、Ｙが出現する各環系について、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、グリコシル、−ＮＯ２および−ＰＯ（ＯＲＡ）２からなる群から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２からなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｌ１およびＬ２が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｔが、
−ＮＲＢ−Ｔ１−ＮＲＣ−［ここで、ＲＢおよびＲＣは、それぞれ独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ８アルキルである］、
−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−［ここで、ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、５から１２員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ｈｅｔは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＨ２および−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１から８つの置換基で置換されていてもよく、ｈｅｔ上の前記任意選択の置換基は、−Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されていてもよく、ここで、Ｆ１およびＦ２の少なくとも一方は、Ｔが−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−である場合、環系Ｃおよび環系Ｄからなる群から選択される］、および
−Ｃ（Ａ１）Ｘ１−Ｔ２−Ｘ１Ｃ（Ｂ１）−［ここで、Ｔ２は、
【００６１】
【化３７】
2018076307.tif 000038
であり、
各Ｘ１は、結合であり、ここで、Ａ１およびＢ１は、それぞれ独立して、＝Ｏであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、環系を形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が、環系を形成するか、または、Ｒ２およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３、ならびにＲ２およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルもしくは−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから独立して選択され、Ｄは、結合であるか、または、−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロは、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよい］
から選択される、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
【００６２】
本発明の追加の態様は、２つ以上のＲが、接合して環を形成していてもよい、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
【００６３】
本発明の追加の態様は、
各Ｒが、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルおよび−ＮＨ２からなる群から独立して選択され、
各Ｖ１が、Ｖ１が出現する各環系について、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、
各Ｖ２が、Ｖ２が出現する各環系について、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、
Ｗ１およびＷ２が、Ｗ１およびＷ２が出現する各環系について、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり、
各Ｘが、Ｘが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Ｙが、Ｙが出現する各環系について、結合、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＡ）２、グリコシル、−ＮＯ２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）２から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アラルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレン、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン、アラルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロ、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）−ならびにＲＦから独立して選択され、ここで、前記ＲＡは、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよく、１つのＹは二価であり、Ｌと結合しており、
ＲＦは、−Ｎ（Ｒ６）ＱＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、カルボニル隣接Ｎ（Ｒ５）でＬと結合しており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ５またはＲ６は、Ｑ上の置換炭素と接合して、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロ環式もしくは−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール環を形成するか、または、Ｒ５およびＲ６が一緒に接合して、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロ環式もしくは−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール環系を形成しており、Ｑは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−または−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−であり、ここで、Ｑ、Ｒ５およびＲ６は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
Ｌ１およびＬ２が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｔが、
−ＮＲＢ−Ｔ１−ＮＲＣ−［ここで、ＲＢおよびＲＣは、それぞれ独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ８アルキルである］、
−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−［ここで、ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、５から１２員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ｈｅｔは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＨ２および−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１から８つの置換基で置換されていてもよく、ｈｅｔ上の前記任意選択の置換基は、−Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されていてもよく、ここで、Ｆ１およびＦ２の少なくとも一方は、Ｔが−Ｃ（Ｏ）ｈｅｔＣ（Ｏ）−である場合、環系Ｃおよび環系Ｄからなる群から選択される］、および
−Ｃ（Ａ１）Ｘ１−Ｔ２−Ｘ１Ｃ（Ｂ１）−［ここで、Ｔ２は、
【００６４】
【化３８】
2018076307.tif 000039
であり、
各Ｘ１は、結合であり、ここで、Ａ１およびＢ１は、それぞれ独立して、＝Ｏであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、環系を形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が、環系を形成するか、または、Ｒ２およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３、ならびにＲ２およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルもしくは−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから独立して選択され、Ｄは、結合であるか、または、−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロは、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよい］
から選択される、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
【００６５】
本発明の追加の態様は、
各Ｒが、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルおよび−ＮＨ２からなる群から独立して選択され、
各Ｖ１が、Ｖ１が出現する各環系について、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、
各Ｖ２が、Ｖ２が出現する各環系について、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、
Ｗ１およびＷ２が、Ｗ１およびＷ２が出現する各環系について、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり、
各Ｘが、Ｘが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Ｙが、Ｙが出現する各環系について、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、グリコシル、−ＮＯ２および−ＰＯ（ＯＲＡ）２からなる群から独立して選択され、ここで、各ＲＡは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２からなる群から独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよび−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＮ（Ｒ）２は、Ｒから独立して選択される１から３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｌ１およびＬ２が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｔが、−Ｃ（Ａ１）Ｘ１−Ｔ２−Ｘ１Ｃ（Ｂ１）−［ここで、Ｔ２は、
【００６６】
【化３９】
2018076307.tif 000040
であり、
各Ｘ１は、結合であり、ここで、Ａ１およびＢ１は、それぞれ独立して、＝Ｏであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、環系を形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が、環系を形成するか、または、Ｒ２およびＲ４が、環系を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３、ならびにＲ２およびＲ４の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルもしくは−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルから独立して選択され、Ｄは、結合であるか、または、−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン−、−Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロおよび−−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロは、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよい］
である、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
【００６７】
本発明の追加の態様は、
ＬＡが、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＯ２または−ＣＯＮ（Ｒ）２で置換されていてもよい−Ｓ−アリール、−ＮＯ２で置換されていてもよい−Ｓ−ヘテロアリール、アルキル−ＳＯ２−ヘテロアリール、アリールＳＯ２−ヘテロアリール−、および
【００６８】
【化４０】
2018076307.tif 000041
からなる群から選択され、
ＬＢが、ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＢ３であり、ここで、ＬＢ１は、存在しないか、または、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−フェニル（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０からなる群から選択される１つまたは複数の成分であり、
ＬＢ２は、ＡＡ０〜１２であり、ここで、ＡＡは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−（ＣＲ１５）ｏ−Ｓ−Ｓ−（ＣＲ１５）ｐ（ここで、ｏおよびｐは、それぞれ独立して、１から２０までの整数である）であり、ＬＢ３は、−ＰＡＢＡ−、−ＰＡＢＣ−であるか、または存在せず、
ＬＣが、存在しない、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
【００６９】
本発明の追加の態様は、ＬＡが、ＡＢとの結合、−ＮＲ−（ＡＢとの結合）、アルキル−ＳＯ２−ヘテロアリール、アリールＳＯ２−ヘテロアリール−、
【００７０】
【化４１】
2018076307.tif 000042
から選択され、
ＬＢが、ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＢ３であり、ここで、ＬＢ１は、存在しないか、または、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−フェニル（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０からなる群から選択される１つまたは複数の成分であり、
ＬＢ２は、ＡＡ０〜１２であり、ここで、ＡＡは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−（ＣＲ１５）ｏ−Ｓ−Ｓ−（ＣＲ１５）ｐ（ここで、ｏおよびｐは、それぞれ独立して、１から２０までの整数である）であり、ＬＢ３は、−ＰＡＢＡ−、−ＰＡＢＣ−であるか、または存在せず、
ＬＣが、存在しない、
本明細書において言及されているもの等の抗体薬物コンジュゲートを含む。
【００７１】
本発明の追加の態様は、ＲＦが、
【００７２】
【化４２】
2018076307.tif 000043
［式中、ｑは、１〜１０であり、各ｂは、独立して、ＣＲＤ、Ｎ、ＮＲＤ、ＯまたはＳである］
から選択される、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
【００７３】
本発明の追加の態様は、１つまたは複数のＷが、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
【００７４】
本発明の追加の態様は、Ｘが、クロロである、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
【００７５】
本発明の追加の態様は、１つのＹが、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
【００７６】
本発明の追加の態様は、１つまたは複数のＺが、Ｈである、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
【００７７】
本発明の追加の態様は、Ｔが、アミド、または式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−のアミノ−テザー−アミノから選択される、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
【００７８】
本発明の追加の態様は、アミドが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
【００７９】
本発明の追加の態様は、ｈｅｔが、ピロール−２−，５−ジイル−、フラ−２，５−ジイル−、インドール−２，５−ジイル、ベンゾフラン−２，５−ジイルおよび３，６−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ］ジピロール−２，７−ジイルから選択されるヘテロアリールである、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
【００８０】
本発明の追加の態様は、Ｌ１およびＬ２が、カルボニル、２−カルボニルインドール−５−イル、２−カルボニル−６−ヒドロキシ−７−メトキシインドール−５−イル、２−カルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ］ジピロール−７−イル、２−カルボニル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ’］ジピロール−７−イルおよび２−カルボニル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ’］ジピロール−７−イルから選択される、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
【００８１】
本発明の追加の態様は、下記：Ｗが、メチルである、Ｘが、ハロゲンである、Ｙが、水素または−ＣＯＲであり、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、およびＺが、水素である、の１つまたは複数が当てはまる、本明細書において列挙されている化合物である。
【００８２】
本発明は、Ｔが、アミド（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−）、または式−ＮＨ−Ｔ’−ＮＨのアミノ−テザー−アミノ［式中、Ｔ’は、カルボニルまたは−Ｃ−（Ｏ）−ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−である］から選択される、本明細書において記述されている通りの化合物も含む。Ｔが、式ＮＨ−Ｔ’−ＮＨのアミノ−テザー−アミノである場合、Ｔ’は、カルボニル（すなわち、−Ｃ−（Ｏ）−）または−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−であってよく、ここで、ｈｅｔは、ピロール−２−，５−ジイル−、フラ−２，５−ジイル−、インドール−２，５−ジイル、ベンゾフラン−２，５−ジイルまたは３，６−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ］ジピロール−２，７−ジイルから選択されるヘテロアリールである。
【００８３】
Ｌ１およびＬ２が、２−カルボニルインドール−５−イル、２−カルボニル−６−ヒドロキシ−７−メトキシインドール−５−イル、２−カルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ］ジピロール−７−イル、２−カルボニル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ’］ジピロール−７−イルおよび２−カルボニル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ’］ジピロール−７−イルから選択される、本明細書において記述されている（ｄｅｃｒｉｂｅｄ）通りの化合物も、本発明の実施形態に含まれる。
【００８４】
本発明の別の態様は、ＬＡが、
【００８５】
【化４３】
2018076307.tif 000044
である、本明細書において記述されている通りの化合物を含む。
【００８６】
本発明は、リンカーペイロード、または本明細書において記述されているペイロード化合物のラジカルを含む抗体−薬物コンジュゲートも含む。
【００８７】
重要なことには、本発明は、本明細書において記述されている、化合物および任意の薬学的に許容できるその塩または溶媒和物の医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、薬学的に許容できる添加剤を含む。
【００８８】
本発明はさらに、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、本明細書において記述されている１つもしくは複数の化合物、またはこれらの化合物の１つもしくは複数を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００８９】
本明細書において描写されている、ペイロード、リンカーペイロードおよびＡＤＣを含むいくつかの化合物を、具体的な立体異性形態で示す。しかしながら、本発明は、これらの化合物のすべての立体異性形態（ｆｏｒｎｓ）を含むようになっている。例えば、２つの立体異性中心を持つ化合物は、化合物のＲ，Ｓ形態として描写され得るが、本発明は、すべての立体異性形態、例えば、Ｒ，Ｒ、Ｒ，Ｓ、Ｓ，ＲおよびＳ，Ｓを伝える。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
本発明は、細胞毒性二官能性化合物、前記細胞毒性二官能性化合物を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、ならびにこれらを使用してがんおよび他の病理学的状態を治療するための方法に向けられる。本発明は、そのような化合物および／またはコンジュゲートを、哺乳類細胞または関連する病理学的状態の検出、診断または治療のために、インビトロ、インサイチュおよびインビボで使用する方法にも関する。
【００９１】
定義および略語
別段の定めがない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用される場合、下記の意味を有するよう意図されている。商標名が本明細書において使用される場合、該商標名は、文脈上別段の指示がない限り、商標名製品の、製品処方、ジェネリック医薬品および医薬品有効成分を含む。
【００９２】
用語「抗体」（または「Ａｂ」）は、本明細書において、最も広い意味で使用され、具体的には、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の生物学的活性を呈する抗体断片を網羅する。インタクトな抗体は、主として２つの領域：可変領域および定常領域を有する。可変領域は、標的抗原と結合し、相互作用する。可変領域は、特定の抗原上の特異的結合部位を認識し、それと結合する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。定常領域は、免疫系によって認識され、それと相互作用することができる（例えば、Ｊａｎｅｗａｙら、２００１、Ｉｍｍｕｎｏ．Ｂｉｏｌｏｇｙ、第５版、Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照）。抗体は、いずれの種類またはクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＡ）またはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）のものであってもよい。抗体は、任意の好適な種に由来し得る。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトまたはネズミ起源のものである。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化またはキメラであってよい。
【００９３】
用語「特異的に結合する」および「特異的結合」は、所定の抗原との抗体結合を指す。典型的には、抗体は、少なくとも約１×１０７Ｍ−１の親和性で結合し、所定の抗原または近縁の抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）と結合するためのその親和性よりも少なくとも２倍大きい親和性で、所定の抗原と結合する。
【００９４】
用語「モノクローナル抗体」は、本明細書において使用される場合、実質的に均質な抗体の集団から取得された抗体を指す、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る、考えられる自然発生の突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的な、単一抗原部位に対するものである。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から取得されたものとしての抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の生成を必要とするものとして解釈されるべきではない。
【００９５】
用語「モノクローナル抗体」は、具体的には、重および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応配列と同一または相同であるのに対し、鎖の残りは、別の種に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応配列と同一または相同である、「キメラ」抗体、ならびに、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、そのような抗体の断片を含む。
【００９６】
本明細書において使用される場合、「Ｈ（Ｃ）−」は、本発明の化合物にそのシスチンの１つを経由して結合したＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体であるトラスツズマブ（商標名ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を指す。本明細書において使用される場合、「Ｈ（Ｋ）−」は、本発明の化合物にそのリジンの１つを経由して結合したＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体であるトラスツズマブを指す。
【００９７】
「インタクトな抗体」は、抗原結合可変領域、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）および重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４を、抗体クラスに適切なものとして含むものである。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異体であってよい。
【００９８】
インタクトな抗体は、抗体のＦｃ領域（例えば、天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列変異体Ｆｃ領域）に起因するそれらの生物活性を指す１つまたは複数の「エフェクター機能」を有し得る。抗体エフェクター機能の例は、補体依存性細胞傷害、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および抗体依存性細胞媒介性食作用を含む。
【００９９】
「抗体断片」は、好ましくは抗原結合またはその可変領域を含む、インタクトな抗体の一部を含む。抗体断片の例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、線状抗体、一本鎖抗体分子、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、抗体断片から形成された多特異性抗体断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって生成された断片、または標的抗原（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原）と免疫特異的に結合している上記のいずれかのエピトープ結合断片を含む。
【０１００】
用語「可変」は、抗体の文脈において、配列が広く異なり、その特定の抗原に対する各特定の抗体の結合および特異性において使用される、抗体の可変ドメインのある特定の部分を指す。この可変性は、軽鎖および重鎖可変ドメインにおける「超可変領域」と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインの、より高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然重および軽鎖の可変ドメインは、３つの超可変領域によって接続された４つのＦＲをそれぞれ含む。
【０１０１】
用語「超可変領域」は、本明細書において使用される場合、抗原結合を司る抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、概して、「相補性決定領域」もしくは「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメインにおける残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）および８９〜９７（Ｌ３）ならびに重鎖可変ドメインにおける３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）および９５〜１０２（Ｌ３）；Ｋａｂａｔら（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１））および／または「超可変ループ」からの残基（例えば、軽鎖可変ドメインにおける残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）および９１〜９６（Ｌ３）ならびに重鎖可変ドメインにおける２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（１４２）および９６〜１０１（Ｈ３）；ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、１９８７、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７）を含む。ＦＲ残基は、本明細書において定義されている通りの超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
【０１０２】
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶ．ｓｕｂ．ＨおよびＶ．ｓｕｂ．Ｌドメインを含み、ここで、これらのドメインは単一ポリペプチド鎖中に存在する。典型的には、Ｆｖポリペプチドは、Ｖ．ｓｕｂ．ＨおよびＶ．ｓｕｂ．Ｌドメインの間に、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成できるようにするポリペプチドリンカーをさらに含む。ｓｃＦｖの総説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、第１１３巻、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２６９〜３１５頁（１９９４）を参照されたい。
【０１０３】
用語「二重特異性抗体」は、２つの抗原結合部位を持つ小型抗体断片を指し、その断片は、同じポリペプチド鎖中の可変軽ドメイン（ＶＬ）と接続された可変重ドメイン（ＶＨ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、ドメインは、別の鎖の相補性ドメインと対合せざるを得ず、２つの抗原結合部位を作成する。二重特異性抗体は、例えば、ＥＰ０４０４０９７；ＷＯ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、１９９３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４〜６４４８において、より詳細に記述されている。
【０１０４】
非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ抗体である。大半について、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の特異性、親和性および容量を有する、マウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類等の非ヒト種の超可変領域からの残基（ドナー抗体）によって置きかえられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置きかえられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含んでいてよい。これらの修飾は、抗体性能をさらに改良するために為される。概して、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含むことになり、ここで、超可変ループのすべてまたは実質的にすべては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲのすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのものも含んでいる。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓら、１９８６、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２〜５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、１９８８、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３〜３２９；およびＰｒｅｓｔａ、１９９２、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３〜５９６を参照されたい。
【０１０５】
本明細書において使用される場合、「単離される」は、（ａ）植物もしくは動物の細胞もしくは細胞培養物等の天然源、または（ｂ）合成有機化学反応混合物の、他の成分から分離されることを意味する。本明細書において使用される場合、「精製される」は、単離された場合に、単離物が、該単離物の重量の少なくとも９５％、別の態様においては少なくとも９８％の化合物（例えば、コンジュゲート）を含有することを意味する。
【０１０６】
「単離された」抗体は、同定され、その自然環境の成分から分離および／または回収されたものである。その自然環境の汚染物質成分は、抗体の診断的または治療的使用を妨げるであろう材料であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含んでよい。好ましい実施形態において、抗体は、（１）ローリー法によって決定した際に、抗体の９５重量％より大きく、最も好ましくは９９重量％超まで、（２）スピニングカップシークエネーターの使用によって、Ｎ−末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を取得するのに十分な程度まで、または（３）ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって、還元または非還元条件下、クマシーブルーもしくは好ましくは銀染色を使用して、均質になるまで、精製されることになる。単離された抗体は、抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないことになるため、組み換え細胞内に抗体をインサイチュで含む。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製されることになる。
【０１０７】
「アポトーシスを誘導する」抗体は、アネキシンＶの結合、ＤＮＡの断片化、細胞収縮、小胞体の拡張、細胞断片化、および／または膜ベシクル（アポトーシス小体と呼ばれる）の形成によって決定した際に、プログラム細胞死を誘導するものである。細胞は、腫瘍細胞、例えば、乳房、卵巣、胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、結腸、甲状腺、膵臓または膀胱の細胞である。アポトーシスに関連する細胞的事象を評定するために、種々の方法が利用可能である。例えば、ホスファチジルセリン（ＰＳ）転座はアネキシン結合によって測定することができ、ＤＮＡ断片化はＤＮＡラダリングによって評定することができ、ＤＮＡ断片化に伴う核／クロマチン凝縮は低二倍体細胞のあらゆる増大によって評定することができる。
【０１０８】
用語「治療有効量」は、哺乳動物において疾患または障害を治療するのに有効な薬物の量を指す。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を低減させ、腫瘍サイズを低減させ、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度減速させ、好ましくは停止し）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度減速させ、好ましくは停止し）、腫瘍成長をある程度阻害し、かつ／またはがんに関連する症状の１つもしくは複数をある程度緩和することができる。薬物が、現存するがん細胞の成長を阻害および／または死滅させ得る程度まで、細胞増殖抑制性かつ／または細胞毒性であってよい。がん療法では、効能は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）を評価し、かつ／または奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
【０１０９】
用語「相当量」は、混合物または試料の大部分、すなわち集団の５０％超を指す。
【０１１０】
用語「細胞内代謝物」は、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）上の細胞内での代謝プロセスまたは反応によって生じる化合物を指す。代謝プロセスまたは反応は、ＡＤＣのペプチドリンカーのタンパク質分解的開裂等の酵素プロセスであってよい。細胞内代謝物は、細胞への侵入、拡散、取り込みまたは輸送の後に細胞内開裂を経た抗体および遊離薬物を含むがこれらに限定されない。
【０１１１】
用語「細胞内で開裂された」および「細胞内開裂」は、ＡＤＣ等の上の細胞内での代謝プロセスまたは反応を指し、それにより、薬物部分と抗体との間の共有結合、例えばリンカーが切断され、遊離薬物、または細胞内の抗体から解離したコンジュゲートの他の代謝物をもたらす。故に、ＡＤＣの開裂された部分は細胞内代謝物である。
【０１１２】
用語「バイオアベイラビリティ」は、患者に投与された所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち、血中／血漿中レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）および総量（程度）の両方の測定を示す絶対項である。
【０１１３】
用語「細胞毒性活性」は、ＡＤＣの、または前記ＡＤＣの細胞内代謝物の、細胞死滅、細胞増殖抑制性または抗増殖効果を指す。細胞毒性活性は、ＩＣ５０値として表現することができ、これは、細胞の半分が生存する単位体積当たりの濃度（モル濃度または質量）である。
【０１１４】
「障害」は、薬物または抗体−薬物コンジュゲートによる治療から便益を得るであろう任意の状態である。これは、哺乳動物が問題の障害に罹りやすくする病理学的状態を含む慢性および急性の障害または疾患を含む。本明細書において治療される障害の非限定的な例は、良性および悪性がん；白血病およびリンパ性悪性腫瘍、ニューロンの、グリアの、星状細胞の（ａｓｔｒｏｃｙｔａｌ）、視床下部のおよび他の腺の、マクロファージ、上皮、間質および胞胚腔（ｂｌａｓｔｏｃｏｅｌｉｃ）障害；ならびに炎症、血管新生および免疫学的障害を含む。
【０１１５】
用語「がん」および「がん性」は、典型的には無調節な細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態または障害を指すまたは記述する。「腫瘍」は、１つまたは複数のがん性細胞を含む。
【０１１６】
「患者」の例は、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、雌ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、鳥および家禽を含むがこれらに限定されない。例示的な実施形態において、患者はヒトである。
【０１１７】
用語「治療する」または「治療」は、文脈上別段の指示がない限り、再発を予防するための治療的処置および予防的手段を指し、ここで、目的は、がんの発症または広がり等の望ましくない生理学的変化または障害を阻害するまたは遅くする（低下させる）ことである。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果は、検出可能か不可能かにかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の寛解または緩和、および緩解（部分的であるか全体であるかにかかわらず）を含むがこれらに限定されない。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して長い生存期間を意味してもよい。治療を必要とする人々は、状態または障害を既に有する人々および状態または障害を有しやすい人々を含む。
【０１１８】
がんの文脈において、用語「治療すること」は、腫瘍細胞、がん細胞または腫瘍の成長を阻害すること、腫瘍細胞またはがん細胞の複製を阻害すること、全身腫瘍組織量の低下、またはがん性細胞の数を減らすこと、および疾患に関連する１つまたは複数の症状を寛解させることのいずれかまたはすべてを含む。
【０１１９】
自己免疫疾患の文脈において、用語「治療すること」は、自己免疫性抗体を生成する細胞を含むがこれに限定されない自己免疫疾患状態に関連する細胞の複製を阻害すること、自己免疫性抗体組織量を低下させること、および自己免疫疾患の１つまたは複数の症状を寛解させることのいずれかまたはすべてを含む。
【０１２０】
感染性疾患の文脈において、用語「治療すること」は、感染性疾患を引き起こす病原体の成長、繁殖または複製を阻害すること、および感染性疾患の１つまたは複数の症状を寛解させることのいずれかまたはすべてを含む。
【０１２１】
用語「添付文書」は、そのような治療薬の使用に関する、指示、使用法、投薬量、投与、禁忌および／または警告についての情報を含有する、治療薬の商品包装に通例含まれる説明書を指すために使用される。
【０１２２】
本明細書において使用される場合、用語「細胞」、「細胞株」および「細胞培養物」は、交換可能に使用され、すべてのそのような呼称は後代を含む。「形質転換体」および「形質転換細胞」という語は、初代対象細胞、および継代の数を問わず、それに由来する培養物または後代を含む。すべての後代は、意図的なまたは不測の突然変異により、ＤＮＡ含有量において正確に同一でない場合があることも理解される。最初に形質転換された細胞においてスクリーニングされたものと同じ機能または生物学的活性を有する突然変異体後代が含まれる。異なる呼称が意図されている場合、それは文脈から明らかとなるであろう。
【０１２３】
本明細書において使用される場合、ＣＢＩは、１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］シクロプロパ［ｃ］インドール−４−オン、またはその置換もしくは誘導体化形態を指す。ＣＢＩは、ＣＢＩのセコ形態またはセコ−ＣＢＩを指す場合もあり、これは、１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−オール、またはその置換もしくは誘導体化形態としても公知である。
【０１２４】
本明細書において使用される場合、ＣＰＩは、１，２，８，８ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］インドール−４（５Ｈ）−オン、またはその置換もしくは誘導体化形態を指す。ＣＰＩは、ＣＰＩのセコ形態またはセコ−ＣＰＩを指す場合もあり、これは、８−（クロロメチル）−１−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−４−オール、またはその置換もしくは誘導体化形態としても公知である。
【０１２５】
別段の指示がない限り、用語「アルキル」は、それ自体が、または別の用語の一部として、指示されている数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の、飽和炭化水素を指す（例えば、「Ｃ１〜Ｃ８」アルキルは、１から８個までの炭素原子を有するアルキル基を指す）。アルキル基は、典型的には、１から２０個までの炭素原子、好ましくは１から８個までの炭素原子、より好ましくは１から４個までの炭素原子を含む。炭素原子の数が指示されていない場合、アルキル基は、１から８個までの炭素原子を有する。代表的な直鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルを含むがこれらに限定されず、一方、分枝鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｎｔ−ブチル、−イソペンチルおよび−２−メチルブチルを含むがこれらに限定されず、不飽和Ｃ２〜Ｃ８アルキルは、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニルおよび３−メチル−１−ブチニルを含むがこれらに限定されない。本明細書における「アルキル」への言及は、上述した通りの非置換および置換部分を指す。
【０１２６】
別段の指示がない限り、「アルキレン」は、それ自体が、または別の用語の一部として、定められた数の炭素原子、典型的には１〜１８個の炭素原子の、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、飽和、分枝鎖もしくは直鎖または環状炭化水素ラジカルを指す。アルキレン基は、典型的には、１から１８個までの炭素原子、好ましくは１から１０個までの炭素原子、より好ましくは１から８個までの炭素原子、最も好ましくは１から４個までの炭素原子を含む。典型的なアルキレンラジカルは、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等を含むがこれらに限定されない。「Ｃ１〜Ｃ１０」直鎖アルキレンは、式−（ＣＨ２）１〜１０−の、直鎖、飽和炭化水素基である。Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンの例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オシチレン（ｏｃｙｔｙｌｅｎｅ）、ノニレンおよびデカレンを含む。本明細書における「アルキレン」への言及は、上述した通りの非置換および置換部分を指す。
【０１２７】
別段の指示がない限り、用語「ヘテロアルキル」は、それ自体が、または別の用語と組み合わせて、別段の定めがない限り、完全飽和した、または定められた数の炭素原子からなる１から３不飽和度ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１から３個までのヘテロ原子を含有する、安定な直鎖もしくは分枝鎖炭化水素、またはそれらの組合せを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置していてよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りに結合している位置を含むヘテロアルキル基の任意の位置に位置していてよい。最大２個のヘテロ原子が連続的であってよい。ヘテロアルキル基は、典型的には、１から１５個までの炭素原子、好ましくは１から１２個までの炭素原子、より好ましくは１から８個までの炭素原子、最も好ましくは１から４個までの炭素原子を含む。本明細書における「ヘテロアルキル」への言及は、上述した通りの非置換および置換部分を指す。
【０１２８】
別段の指示がない限り、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体が、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキル（上記で論じた通り）に由来する二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖末端の一方または両方を占めることもできる。本明細書における「ヘテロアルキレン」への言及は、上述した通りの非置換および置換部分を指す。
【０１２９】
別段の指示がない限り、「アリール」は、それ自体が、または別の用語の一部として、親芳香族環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、５〜２０個、好ましくは５〜１４個または６〜１４個の炭素原子の、置換または非置換一価炭素環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基は、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル等に由来するラジカルを含むがこれらに限定されない。置換炭素環式芳香族基（例えば、アリール基）は、下記の群：Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２および−ＣＮの１つまたは複数、好ましくは１から５つで置換されていてよく、ここで、各Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールから独立して選択される。いくつかの実施形態において、置換炭素環式芳香族基は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９および−ＳＲ９の１つまたは複数をさらに含むことができる。「アリーレン」は、対応する二価部分である。
【０１３０】
「置換アルキル」（または「置換アルキレン」、「置換ヘテロアルキル」または「置換ヘテロアルキレン」）は、１個または複数の水素原子が置換基でそれぞれ独立して置きかえられている、上記で論じた通りの関連アルキルアルキル含有基またはラジカルを意味する。典型的な置換基は、−Ｘ、−Ｒ１０、−Ｏ−、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ−、−ＮＲ１０２、−ＮＲ１０３、＝ＮＲ１０、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２、−ＳＯ３−、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＰＯ３２−、ＰＯ３Ｈ２、−ＡｓＯ２Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０２または−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０２を含むがこれらに限定されず、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、保護基またはプロドラッグ部分である。上述した通りの、アリール、アルキレンおよびヘテロアルキレン基も同様に置換されていてもよい。
【０１３１】
別段の指示がない限り、「アラルキル」は、それ自体が、または別の用語の一部として、上記で定義した通りのアリール基で置換されている上記で定義した通りのアルキル基を意味する。
【０１３２】
別段の指示がない限り、「Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル」は、それ自体が、または別の用語の一部として、２から１０個、２から１４個、または２〜２０個の炭素原子、好ましくは３から８個の炭素原子（環員とも称される）およびＮ、Ｏ、ＰまたはＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子環員を有し、親環系の環原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、一価置換または非置換の芳香族または非芳香族単環式、二環式または三環式環系を指す。ヘテロシクリル中の１個または複数のＮ、ＣまたはＳ原子は、酸化されていてよい。ヘテロ原子を含む環は、芳香族であっても非芳香族であってもよい。芳香族ヘテロ環は、時に、ヘテロアリールと称される。別段の注記がない限り、ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合しており、これが安定構造をもたらす。Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリルの代表的な例は、テトラヒドロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、オキセタニル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ピロリル、チオフェニル（チオフェン（ｔｈｉｏｐｅｎｅ））、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，３，４−テトルシフロ（ｔｅｔｒｓｈｙｈｒｏ）−キノリニル等の部分を含むキノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、エポキシド、オキセタンおよびボディピー（置換または非置換）を含むがこれらに限定されない。Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリルは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−ＯＲ１１、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＣＮを含むがこれらに限定されない最大７つの基で置換されていてよく、ここで、各Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキルおよびアリールから独立して選択される。いくつかの実施形態において、置換ヘテロシクリルは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１および−ＳＲ１１の１つまたは複数も含むことができる。ヘテロシクロまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロシクロは、対応する二価部分である。二価芳香族ヘテロ環は、本明細書において、時に、ヘテロアリーレンまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリーレンと称される。
【０１３３】
上記で注記した通り、芳香族ヘテロ環は、本明細書において、時に、ヘテロアリールと称され、好ましくは、ヘテロ原子に加えて、５〜１４個、６〜１４個、または６〜２０個の炭素原子を含有する。ヘテロアリールは、単環式、二環式または三環式環系であってよい。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニルおよびキノキサリニルを含むがこれらに限定されない。ヘテロアリールは、置換されていてもよい。典型的な置換基は、−Ｘ、−Ｒｈ、−Ｏ−、−ＯＲｈ、−ＳＲｈ、−Ｓ−、−ＮＲｈ２、−ＮＲｈ３、＝ＮＲｈ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲｈＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈ２、−ＳＯ３−、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｈ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２、−ＰＯ３２−、ＰＯ３Ｈ２、−ＡｓＯ２Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｈ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｈ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｈ２、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｈ２、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、保護基またはプロドラッグ部分を含むがこれらに限定されず、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、各Ｒｈは、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。二価芳香族ヘテロ環は、本明細書において、時に、ヘテロアリーレンまたはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンと称される。
【０１３４】
別段の指示がない限り、「ヘテロアラルキル」は、それ自体が、または別の用語の一部として、上記で定義した通りの芳香族ヘテロシクリル基で置換されている上記で定義した通りのアルキル基を意味する。ヘテロアラルキロは、対応する二価部分である。
【０１３５】
別段の指示がない限り、「Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル」は、それ自体が、または別の用語の一部として、親環系の環原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、３、４、５、６、７または８員の一価、置換または非置換の、飽和または不飽和非芳香族単環式または二環式炭素環式環である。代表的なＣ３〜Ｃ８カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクタジエニル、ビシクロ（１．１．１．）ペンタンおよびビシクロ（２．２．２．）オクタンを含むがこれらに限定されない。Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル基は、非置換であっても、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−ＯＲ１１、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＨ、−ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＣＮを含むがこれらに限定されない最大７つの基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキルおよびアリールから独立して選択される。「Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ」は、対応する二価部分である。
【０１３６】
本明細書において使用される場合、アジド置換基は、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎを指し、シアネート置換基は、−Ｏ−ＣＮを指し、チオシアネート置換基は、−Ｓ−ＣＮを指し、イソシアネート置換基は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを指し、チオイソシアネート置換基は、−Ｓ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを指す。
【０１３７】
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができないという特性を有する分子を指すのに対し、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。
【０１３８】
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関しては異なる化合物を指す。
【０１３９】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティー中心を持ち、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィー等の高分解能分析手順下で分離することができる。
【０１４０】
「グリコシル」は、構造：
【０１４１】
【化４４】
2018076307.tif 000045
またはその置換形態を指し、例えば、置換されて、
【０１４２】
【化４５】
2018076307.tif 000046
ならびに他多数
等の構造を形成する参照構造を含む。
【０１４３】
本明細書において使用される立体化学的な定義および慣例は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；ならびにＥｌｉｅｌおよびＷｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９４）に準拠する。多くの有機化合物が光学活性形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する際、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心周囲の分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を指定するために用いられ、（−）または１は、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞が付いた化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体と称される場合もあり、そのような異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択も立体特異性もなかった場合に発生し得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性を欠いている２つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。
【０１４４】
本明細書において使用される場合、「−ＰＡＢＡ−」または「ＰＡＢＡ」は、ｐ−アミノ安息香酸およびそれに由来する部分、例えば、構造：
【０１４５】
【化４６】
2018076307.tif 000047
またはその変異体を指す。
【０１４６】
本明細書において使用される場合、「−ＰＡＢＣ−」または「ＰＡＢＣ」は、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニルおよびそれに由来する部分、例えば、構造：
【０１４７】
【化４７】
2018076307.tif 000048
またはその変異体を指す。
【０１４８】
アミノ酸「誘導体」は、例えば、アルキル化、グリコシル化、アセチル化、リン酸化等によるもの等、親アミノ酸の共有結合による置換または修飾を有するアミノ酸を含む。「誘導体」の定義内にさらに含まれるのは、例えば、置換結合、および当技術分野において公知である他の修飾を持つ、アミノ酸の１つまたは複数の類似体である。
【０１４９】
「天然アミノ酸」は、文脈上別段の指示がない限り、アルギニン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リジン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トレオニン、システイン、メチオニン、ロイシン、アスパラギン、イソロイシンおよびバリンを指す。
【０１５０】
「保護基」は、分子中の反応性基に結合すると、その反応性をマスクする、低減させるまたは防止する部分を指す。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、ならびにＨａｒｒｉｓｏｎおよびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、第１〜８巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９７１〜１９９６）において見ることができ、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。代表的なヒドロキシ保護基は、アシル基、ベンジルおよびトリチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルならびにアリルエーテルを含む。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等を含む。
【０１５１】
「ヒドロキシル保護基」の例は、メトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリフェニルメチルシリルエーテル、酢酸エステル、置換酢酸エステル、ピバロエート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、ベンゾエート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートを含むがこれらに限定されない。
【０１５２】
「脱離基」は、別の官能基によって置換され得る官能基を指す。そのような脱離基は当技術分野において周知であり、例は、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフレート）およびトリフルオロメチルスルホネートを含むがこれらに限定されない。
【０１５３】
語句「薬学的に許容できる塩」は、本明細書において使用される場合、化合物の薬学的に許容できる有機または無機塩を指す。化合物は、典型的には、少なくとも１つのアミノ基を含有し、したがって、このアミノ基と酸付加塩が形成され得る。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を含むがこれらに限定されない。薬学的に許容できる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン等の別の分子の包含を伴ってよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機または無機部分であってよい。さらに、薬学的に許容できる塩は、その構造中に１個を超える荷電原子を有してよい。多数の荷電原子が薬学的に許容できる塩の一部である場合、多数の対イオンを有し得る。それ故、薬学的に許容できる塩は、１個もしくは複数の荷電原子および／または１個もしくは複数の対イオンを有してよい。
【０１５４】
「薬学的に許容できる溶媒和物」または「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物またはコンジュゲートとの会合を指す。薬学的に許容できる溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンを含むがこれらに限定されない。
【０１５５】
用語「ローディング」または「薬物ローディング」または「ペイロードローディング」は、ＡＤＣ分子中における抗体当たりのペイロード（「ペイロード」は、本明細書において、「薬物」と交換可能に使用される）の平均数を表す、または指す。薬物ローディングは、抗体当たり１から２０までの薬物の範囲であってよい。これは時に、ＤＡＲ、または薬物対抗体比と称される。本明細書において記述されているＡＤＣの組成物は、１〜２０、ある特定の実施形態において、１〜８、２〜８、２〜６、２〜５および２〜４のＤＡＲを有する。典型的なＤＡＲ値は、２、４、６および８である。抗体当たりの薬物の平均数、またはＤＡＲ値は、ＵＶ／可視分光法、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイおよびＨＰＬＣ等の従来の手段によって特徴付けることができる。定量的ＤＡＲ値を決定することもできる。場合によっては、特定のＤＡＲ値を有する均質なＡＤＣの、分離、精製および特徴付けは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動法等の手段によって実現することができる。ＤＡＲは、抗体上の結合部位の数によって限定され得る。例えば、結合がシステインチオールである場合、抗体は、唯一もしくは数種のシステインチオール基のみを有し得るか、またはそれを経由してリンカー単位が結合することができる唯一もしくは数種の充分に反応性のチオール基を有し得る。いくつかの実施形態において、システインチオールは、鎖間ジスルフィド結合を形成するシステイン残基のチオール基である。いくつかの実施形態において、システインチオールは、鎖間ジスルフィド結合を形成しないシステイン残基のチオール基である。典型的には、理論上の最大数よりも少ない薬物部分が、コンジュゲーション反応中に抗体とコンジュゲートする。抗体は、例えば、リンカーともリンカー中間体とも反応しない多くのリジン残基を含有し得る。最も反応性の高いリジン基のみが反応性リンカー試薬と反応し得る。
【０１５６】
概して、抗体は、もしあれば、リンカーを介して薬物と連結していてよい遊離および反応性システインチオール基を、多くは含有しない。抗体中のほとんどのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在し、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）等の還元剤で還元されなくてはならない。抗体を変性条件に供して、リジンまたはシステイン等の反応性求核基を露わにすることができる。ＡＤＣのローディング（薬物／抗体比）は、（ｉ）抗体に対してモル過剰の薬物−リンカーを限定すること、（ｉｉ）コンジュゲーション反応時間または温度を限定すること、および（ｉｉｉ）システインチオール修飾のための部分的または限定的還元条件を含む数種の異なる様式で制御することができる。１つを超える求核基が薬物−リンカーと反応する場合、得られる生成物は、抗体当たり１つまたは複数の薬物部分の分布を持つ、ＡＤＣの混合物である。抗体当たりの薬物の平均数は、混合物から、例えば、抗体に対して特異的かつ薬物に対して特異的なデュアルＥＬＩＳＡ抗体アッセイによって算出することができる。個々のＡＤＣは、質量分析によって混合物中で同定することができ、ＨＰＬＣ、例えば疎水性相互作用クロマトグラフィーによって分離することができる。
【０１５７】
以下は、本出願において別様には定義または記述され得ない略語および定義の一覧である：ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシドを指す）、ＨＲＭＳ（高分解能質量分析を指す）、ＤＡＤ（ダイオードアレイ検出を指す）、ＴＦＡ（２，２，２−トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸を指す）、ＴＦＦ（接線流濾過を指す）、ＥｔＯＨ（エタノールを指す）、ＭＷ（分子量を指す）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィーを指す）、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（分取高速液体クロマトグラフィーを指す）、ｅｔｃ．（等を指す）、トリチル（１，１’，１’’−エタン−１，１，１−トリイルトリベンゼンを指す）、ＴＨＦ（テトラヒドロフランを指す）、ＮＨＳ（１−ヒドロキシ−２，５−ピロリジンジオンを指す）、Ｃｂｚ（カルボキシベンジルを指す）、ｅｑ．（当量を指す）、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウムを指す）、ＯＡｃ（アセテートを指す）、ＭｅＯＨ（メタノールを指す）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピルまたはプロパン−２−イルを指す）、ＮＭＭ（４−メチルモルホリンを指す）、および「−」（表中においては、この時点で該当データなしを指す）。
【０１５８】
本明細書において使用される二価部分および置換基は、いずれかの方向または両方向に結合または連結している前記部分または置換基を指すようになっている。例えば、部分−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−（ＬＢ１の定義などにおいて）は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−および−ＮＲＣ（Ｏ）−を伝えるようになっており、部分−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−を伝えるようになっている等である。より一般的には、その「左」および「右」側で連結している非対称（ｎｏｎ−ｓｙｍｅｔｒｉｃａｌ）二価部分の記述は、提示されている通りの部分（記載されている通りの左側で連結している部分の左側、記載されている通りの右側で連結している部分の右側）および提示されている通りの部分の逆（記載されている通りの右側で連結している部分の左側、記載されている通りの左側で連結している部分の右側）の両方を伝えるようになっている。
【０１５９】
用語「結合」および「存在しない」は、いずれも本明細書において、原子を含まない変数を記述するために使用される。故に、二価の変数が「存在しない」ところとは、隣接する部分が互いに結合していることを意味すると理解される。例えば、ＬＢ２が存在しないならば、ＬＢ１はＬＢ３と結合していてよいと理解され、または、ＬＢ１およびＬＢ２がいずれも存在しないならば、ＬＡはＬＢ３と結合していてよいと理解される。同様に、二価の変数が「結合」であるとして定義されているならば、これは、原子が存在せず、隣接する部分が互いに結合していることを意味すると理解される。故に、例えば、変数「Ｄ」が結合であるとして定義されている場合、（Ｔ２を定義している構造中で）炭素隣接Ｄが互いに結合していることが分かる。存在しない一価変数は、さらに共有結合できる水素または電子対であると理解される。
【０１６０】
抗体単位（Ａ、ＡｂまたはＡＢ）
上記で注記した通り、用語「抗体」（または「Ａ」、「Ａｂ」もしくは「ＡＢ」）は、本明細書において、最も広い意味で使用され、具体的には、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の生物学的活性を呈する抗体断片を網羅する。加えて、本明細書において記述されている本発明のある特定の態様は抗体薬物コンジュゲートを指すが、コンジュゲートの抗体部分は、受容体、抗原、または所与の標的細胞集団に関連する他の受容性部分と、特異的に結合するまたは反応的に会合するもしくは錯体形成する何かで置きかえられるかもしれないことが、さらに想定される。例えば、抗体を含有する代わりに、本発明のコンジュゲートは、治療的にまたは別様に生物学的に修飾されることが求められる細胞集団の、受容体、抗原または他の受容性部分と、結合する、錯体形成する、または反応する、標的分子を含有し得る。そのような分子の例は、より低分子量のタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチド、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド、ビタミン、栄養素輸送分子（トランスフェリン等であるがこれに限定されない）、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含む。ある特定の態様において、抗体または他のそのような標的分子は、抗体または他の標的分子が相互作用する特定の標的細胞集団に、薬物を送達するように作用する。
【０１６１】
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの抗体薬物コンジュゲート化合物に関し、ここで、抗体ＡＢは、トラスツズマブ、トラスツズマブ突然変異体（例えば、本明細書または国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５６２３４号において開示されているトラスツズマブ突然変異体）、オレゴボマブ、エドレコロマブ、セツキシマブ、ビトロネクチン受容体（αｖβ３）に対するヒト化モノクローナル抗体、アレムツズマブ、非ホジキンリンパ腫の治療用のヒト化抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体、１３１Ｉ  Ｌｙｍ−１を含む抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体、非ホジキンリンパ腫の治療用のネズミ抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０抗体を含む抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０抗体、抗ｃｄ３３抗体、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の治療用のヒト化抗ＣＤ２２ｍＡｂを含む抗ｃｄ２２抗体、ラベツズマブ、ベバシズマブ、イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、イピリムマブ、およびゲムツズマブから選択される。
【０１６２】
抗体単位上に存在し得るヘテロ原子は、硫黄（一実施形態において、抗体のスルフヒドリル基から）、酸素（一実施形態において、抗体のカルボニル、カルボキシルまたはヒドロキシル基から）および窒素（一実施形態において、抗体の第一級または第二級アミノ基から）を含む。これらのヘテロ原子は、抗体の自然な状態である抗体、例えば自然発生の抗体上に存在してもよく、または化学修飾を介して抗体に導入されてもよい。
【０１６３】
一実施形態において、抗体単位はスルフヒドリル基を有し、該抗体単位は該スルフヒドリル基の硫黄原子を介して結合している。
【０１６４】
別の実施形態において、抗体は、活性化エステル（そのようなエステルは、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｄｅ）、ペンタフルオロフェニルおよびｐ−ニトロフェニルエステルを含むがこれらに限定されない）と反応することができ、故に、抗体単位の窒素原子およびカルボニルからなるアミド結合を形成することができる、リジン残基を有する。
【０１６５】
また別の態様において、抗体単位は、１つまたは複数のスルフヒドリル基を導入するように化学修飾することができる、１つまたは複数のリジン残基を有する。リジンを修飾するために使用することができる試薬は、Ｎ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）および２−イミノチオラン塩酸塩（トラウト試薬）を含むがこれらに限定されない。
【０１６６】
別の実施形態において、抗体単位は、１つまたは複数のスルフヒドリル基を有するように化学修飾することができる、１つまたは複数の炭水化物基を有し得る。
【０１６７】
また別の実施形態において、抗体単位は、酸化されてアルデヒド基を提供することができる、１つまたは複数の炭水化物基を有し得る（例えば、Ｌａｇｕｚｚａら、１９８９、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（３）：５４８〜５５を参照）。対応するアルデヒドは、例えば、ヒドラジンおよびヒドロキシルアミン等の反応性部位と結合を形成することができる。薬物の結合または会合のためのタンパク質の修飾の他のプロトコールは、Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２００２）（参照により本明細書に組み込まれる）において記述されている。
【０１６８】
コンジュゲートが、抗体の代わりに非免疫反応性タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド単位を含む場合、有用な非免疫反応性タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド単位は、トランスフェリン、上皮成長因子（「ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β等の形質転換成長因子（「ＴＯＰ」）、ワクシニア成長因子（「ＶＧＦ」）、インスリンならびにインスリン様成長因子ＩおよびＩＩ、ソマトスタチン、レクチン、ならびに低比重リポタンパク質からのアポタンパク質を含むがこれらに限定されない。
【０１６９】
有用なポリクローナル抗体は、免疫動物の血清に由来する抗体分子の不均質集団である。有用なモノクローナル抗体は、特定の抗原決定基（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸、またはそれらの断片）に対する抗体の均質集団である。関心対象の抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、培養中の連続的な細胞株による抗体分子の生成を提供する、当技術分野において公知である任意の技術を使用することによって調製することができる。
【０１７０】
有用なモノクローナル抗体は、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、抗体断片またはキメラモノクローナル抗体を含むがこれらに限定されない。ヒトモノクローナル抗体は、当技術分野において公知の多数の技術（例えば、Ｔｅｎｇら、１９８３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８０：７３０８〜７３１２；Ｋｏｚｂｏｒら、１９８３、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２〜７９；およびＯｌｓｓｏｎら、１９８２、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：３〜１６）のいずれかによって作製され得る。
【０１７１】
抗体は、二重特異性抗体であってもよい。二重特異性抗体を作製するための方法は、当技術分野において公知であり、下記で論じる。
【０１７２】
抗体は、標的細胞（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原）と免疫特異的に結合している抗体、または腫瘍細胞もしくはマトリックスと結合している他の抗体の、機能的に活性な断片、誘導体または類似体であってよい。これに関して、「機能的に活性な」は、断片、誘導体または類似体が、該断片、誘導体または類似体の由来源である抗体を認識するのと同じ抗原を認識する抗抗イディオタイプ抗体を導き出せることを意味する。具体的には、例示的な実施形態において、免疫グロブリン分子のイディオタイプの抗原性は、フレームワークおよびＣ末端から抗原を特異的に認識するＣＤＲ配列までのＣＤＲ配列の欠失によって増強することができる。いずれのＣＤＲ配列が抗原と結合するのかを決定するために、ＣＤＲ配列を含有する合成ペプチドを、抗原を用いる結合アッセイにおいて、当技術分野で公知である任意の結合アッセイ方法（例えば、ＢＩＡコアアッセイ）により使用してよい（ＣＤＲ配列の位置については、例えば、Ｋａｂａｔら、１９９１、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．；Ｋａｂａｔ  Ｅら、１９８０、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２５（３）：９６１〜９６９を参照）。
【０１７３】
他の有用な抗体は、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖｓ、一本鎖抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−ＦＶ、または抗体と同じ特異性を持つ任意の他の分子等であるがこれらに限定されない抗体の断片を含む。
【０１７４】
加えて、標準的な組み換えＤＮＡ技術を使用して作製できるヒトおよび非ヒト部分の両方を含むキメラおよびヒト化モノクローナル抗体等の組み換え抗体は、有用な抗体である。キメラ抗体は、例えば、ネズミモノクローナルに由来する可変領域およびヒト免疫グロブリン定常領域を有するもの等、異なる部分が異なる動物種に由来する分子である。（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第４，８１６，５６７号および米国特許第４，８１６，３９７号を参照。）ヒト化抗体は、非ヒト種からの１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）およびヒト免疫グロブリン分子からのフレームワーク領域を有する非ヒト種からの抗体分子である。（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５８５，０８９号を参照。）そのようなキメラおよびヒト化モノクローナル抗体は、当技術分野において公知の組み換えＤＮＡ技術によって、例えば、国際公開第ＷＯ８７／０２６７１号；欧州特許公開第０１８４１８７号；欧州特許公開第０１７１４９６号；欧州特許公開第０１７３４９４号；国際公開第ＷＯ８６／０１５３３号；米国特許第４，８１６，５６７号；欧州特許公開第０１２０２３号；Ｂｅｒｔｅｒら、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１〜１０４３；Ｌｉｕら、１９８７、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：３４３９〜３４４３；Ｌｉｕら、１９８７、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１〜３５２６；Ｓｕｎら、１９８７、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：２１４〜２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、１９８７、Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．４７：９９９〜１００５；Ｗｏｏｄら、１９８５、Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６〜４４９；およびＳｈａｗら、１９８８、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３〜１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２〜１２０７；Ｏｉら、１９８６、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４；米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら、１９８６、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５５２〜５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒら、１９８８、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３〜４０６０に記述されている方法を使用して生成することができ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１７５】
完全ヒト抗体が特に望ましく、内因性免疫グロブリン重鎖および軽鎖遺伝子を発現することはできないがヒト重鎖および軽鎖遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して生成することができる。トランスジェニックマウスは、通常の方式において、選択された抗原、例えば、本発明のポリペプチドのすべてまたは一部で免疫化される。抗原に対するモノクローナル抗体は、従来のハイブリドーマテクノロジーを使用して取得することができる。トランスジェニックマウスが抱えているヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、Ｂ細胞分化中に再配置し、その後、クラススイッチおよび体細胞変異を経る。故に、そのような技術を使用して、治療上有用なＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭおよびＩｇＥ抗体を生成することが可能である。ヒト抗体を生成するためのこのテクノロジーの概要については、ＬｏｎｂｅｒｇおよびＨｕｓｚａｒ、１９９５、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５〜９３を参照されたい。ヒト抗体およびヒトモノクローナル抗体を生成するためのこのテクノロジーならびにそのような抗体を生成するためのプロトコールの詳細な考察については、例えば、米国特許第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６６１，０１６号；同第５，５４５，８０６号を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。他のヒト抗体は、例えば、Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．（現在はＡｍｇｅｎ、Ｆｒｅｅｍｏｎｔ、Ｃａｌｉｆ．）およびＭｅｄａｒｅｘ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）から市販のものを入手することができる。
【０１７６】
選択されたエピトープを認識する完全ヒト抗体は、「誘導選択」と称される技術を使用して発生させることができる。このアプローチにおいて、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択を誘導するために、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えばマウス抗体が使用される（例えば、Ｊｅｓｐｅｒｓら、１９９４、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １２：８９９〜９０３を参照）。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当技術分野において公知である種々の技術を使用して生成することもできる（例えば、ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＷｉｎｔｅｒ、１９９１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１；Ｍａｒｋｓら、１９９１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１；ＱｕａｎおよびＣａｒｔｅｒ、２００２、Ｔｈｅ  ｒｉｓｅ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｉｎ  Ａｎｔｉ−ＩｇＥ  ａｎｄ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ、ＪａｒｄｉｅｕおよびＦｉｃｋ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、第２０章、４２７〜４６９頁を参照）。
【０１７７】
他の実施形態において、抗体は、抗体の融合タンパク質、または機能的に活性なその断片であり、ここで、例えば、抗体は、共有結合（例えば、ペプチド結合）を介して、Ｎ末端またはＣ末端のいずれかで、抗体からのものではない別のタンパク質のアミノ酸配列（またはその部分、好ましくはタンパク質の少なくとも１０、２０または５０アミノ酸部分）と縮合している。好ましくは、抗体またはその断片は、定常ドメインのＮ末端で他のタンパク質と共有結合している。
【０１７８】
抗体は、いずれか、すなわち、そのような共有結合が、抗体がその抗原結合免疫特異性を保持するのを可能にする限り、任意の種類の分子の共有結合によって修飾された、類似体および誘導体を含む。例えば、限定するものとしてではないが、抗体の誘導体および類似体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解的開裂、細胞抗体単位または他のタンパク質との連結等によってさらに修飾されているものを含む。多数の化学修飾のいずれかは、特異的な化学開裂、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下における代謝合成等を含むがこれらに限定されない公知の技術によって行うことができる。加えて、類似体または誘導体は、１つまたは複数の非天然アミノ酸を含有していてよい。
【０１７９】
抗体は、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基における修飾（例えば、置換、欠失または付加）を有し得る。特に、抗体は、抗ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体との間の相互作用に関与するとして同定されているアミノ酸残基における修飾を有し得る（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ９７／３４６３１号を参照）。
【０１８０】
がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体は、市販のものを入手するか、または例えば化学合成もしくは組み換え発現技術等、当業者に公知である任意の方法によって生成することができる。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ジーンバンクデータベースもしくはそのようなデータベース、文献刊行物から、または日常的なクローニングおよびシークエンシングによって入手することができる。
【０１８１】
具体的な実施形態において、がんの治療用の公知の抗体を使用してよい。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体は、市販のものを入手するか、または例えば組み換え発現技術等、当業者に公知である任意の方法によって生成することができる。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ジーンバンクデータベースもしくはそのようなデータベース、文献刊行物から、または日常的なクローニングおよびシークエンシングによって入手することができる。がんの治療に利用可能な抗体の例は、卵巣がんの治療のためのネズミ抗体であるＯＶＡＲＥＸ；結腸直腸がんの治療のためのネズミＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、ＮＣ）；頭頸部がん等の上皮成長因子陽性がんの治療のための抗ＥＧＦＲ  ＩｇＧキメラ抗体であるセツキシマブＥＲＢＩＴＵＸ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．、ＮＹ）；肉腫の治療のためのヒト化抗体であるビタキシン（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．、ＭＤ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療のためのヒト化ＩｇＧ１抗体であるＣＡＭＰＡＴＨ  Ｉ／Ｈ（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ、ＭＡ）；非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体であるＳＭＡＲＴ  ＩＩＤ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．、ＣＡ）；非ホジキンリンパ腫の治療のための放射性標識ネズミ抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０抗体であるＯＮＣＯＬＹＭ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ，Ｉｎｃ．、ＣＡ）；ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ２  ｍＡｂであるＡＬＬＯＭＵＮＥ（ＢｉｏＴｒａｎｓｐｌａｎｔ、ＣＡ）；ならびに、結腸直腸がんの治療のためのヒト化抗ＣＥＡ抗体であるＣＥＡＣＩＤＥ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ、ＮＪ）を含むがこれらに限定されない。
【０１８２】
がん診断および療法用の有効な細胞内標的を発見するための試みにおいて、研究者らは、１つまたは複数の正常な非がん性細胞と比較して、１つまたは複数の特定種類のがん細胞の表面上に特異的に発現される膜貫通または別様の腫瘍関連ポリペプチドを同定することを求めた。多くの場合、そのような腫瘍関連ポリペプチドは、非がん性細胞の表面上と比較して、がん細胞の表面上により豊富に発現される。そのような腫瘍関連細胞表面抗原ポリペプチドの同定は、抗体ベースの療法による破壊のためにがん細胞を特異的に標的とする能力を生じさせた。
【０１８３】
リンカー単位（Ｌ）
リンカー（本明細書においては時に「［リンカー］」と称される）は、薬物および抗体を連結して抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成するために使用され得る二官能性化合物である。そのようなコンジュゲートは、例えば、腫瘍関連抗原に対するイムノコンジュゲート（ｉｍｒｎｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）の形成において有用である。そのようなコンジュゲートは、腫瘍細胞への細胞毒性薬の選択的送達を可能にする。
【０１８４】
ＡＤＣにおいて、リンカーは、ペイロードを抗体と結合するのに役立つ。
【０１８５】
一態様において、第二の反応性部位、例えば、抗体単位（例えば、抗体）上に存在する求核基に対して反応性である求電子基を有するリンカー単位の第二の切片を導入する。抗体上の有用な求核基は、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基を含むがこれらに限定されない。抗体の求核基のヘテロ原子は、リンカー単位上の求電子基に対して反応性であり、リンカー単位と共有結合を形成する。有用な求電子基は、マレイミドおよびハロアセトアミド基を含むがこれらに限定されない。求電子基は、好都合な部位に抗体結合を提供する。
【０１８６】
別の実施形態において、リンカー単位は、抗体上に存在する求電子基に対して反応性である求核基を有する反応性部位を有する。抗体上の有用な求電子基は、アルデヒドおよびケトンカルボニル基を含むがこれらに限定されない。リンカー単位の求核基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応し、抗体と共有結合を形成することができる。リンカー単位上の有用な求核基は、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレートおよびアリルヒドラジドを含むがこれらに限定されない。抗体上の求電子基は、好都合な部位にリンカー単位との結合を提供する。
【０１８７】
アミノ官能基も、カルボン酸、または化合物の活性化エステルと反応してアミド結合を形成することができるため、リンカー単位に有用な反応性部位である。典型的には、本発明のペプチドベース化合物は、２つ以上のアミノ酸および／またはペプチド断片の間にペプチド結合を形成することによって調製できる。そのようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野においては周知である液相合成方法（例えば、ＳｃｈｒｏｄｅｒおよびＬｕｂｋｅ、「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、第１巻、７６〜１３６頁、１９６５、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓを参照）に従って調製することができる。
【０１８８】
特に、Ｌ１、Ｌ２（Ｌ２Ａ、Ｌ２ＢおよびＬ２Ｃを含む）およびＬ３等のリンカー成分であるがこれらに限定されない本発明の文脈において、「の１つまたは複数から選択される」または「の１つまたは複数」という言い回しは、同じであっても異なっていてもよい多数の成分が、順次に配置されているまたはされていてよいことを示す。故に、例えば、Ｌ３は、−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ−または他の個々に収載されている成分であってよいが、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ−、または２つ以上の収載されている成分の任意の他の組合せであってもよい。
【０１８９】
別の実施形態において、リンカー単位は、システイン等の抗体求核試薬と反応することができる反応性部位を有する。反応性部位は、スルホンで置換されているヘテロ環から構成される。次いで、スルホンは、抗体求核試薬（すなわち、システイン）によって置きかえられ、抗体とヘテロ環との間に新たに形成された結合は、抗体をリンカーと接続する。ＷＯ２０１４／１４４８７８を参照されたい。
【０１９０】
化合物およびその抗体薬物コンジュゲートの合成
本発明の化合物およびコンジュゲートは、例示において以下で概説される合成手順を使用して作製することができる。以下でさらに詳細に記述する通り、本発明の化合物およびコンジュゲートは、化合物と結合するための反応性部位を有するリンカー単位の切片を使用して調製することができる。一態様において、第二の反応性部位、例えば、抗体単位（例えば、抗体）上に存在する求核基に対して反応性である求電子基を有するリンカー単位の第二の切片を導入する。抗体上の有用な求核基は、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基を含むがこれらに限定されない。抗体の求核基のヘテロ原子は、リンカー単位上の求電子基に対して反応性であり、リンカー単位と共有結合を形成する。有用な求電子基は、マレイミドおよびハロアセトアミド基を含むがこれらに限定されない。求電子基は、好都合な部位に抗体結合を提供する。
【０１９１】
別の実施形態において、リンカー単位は、抗体上に存在する求電子基に対して反応性である求核基を有する反応性部位を有する。抗体上の有用な求電子基は、アルデヒドおよびケトンカルボニル基を含むがこれらに限定されない。リンカー単位の求核基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応し、抗体と共有結合を形成することができる。リンカー単位上の有用な求核基は、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレートおよびアリルヒドラジドを含むがこれらに限定されない。抗体上の求電子基は、好都合な部位にリンカー単位との結合を提供する。
【０１９２】
アミノ官能基も、カルボン酸、または化合物の活性化エステルと反応してアミド結合を形成することができるため、リンカー単位に有用な反応性部位である。典型的には、本発明のペプチドベース化合物は、２つ以上のアミノ酸および／またはペプチド断片の間にペプチド結合を形成することによって調製できる。そのようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野においては周知である液相合成方法（例えば、ＳｃｈｒｏｄｅｒおよびＬｕｂｋｅ、「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、第１巻、７６〜１３６頁、１９６５、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓを参照）に従って調製することができる。
【０１９３】
以下でさらに詳細に記述する通り、コンジュゲートは、本発明の化合物と結合するための反応性部位を有するリンカーの切片を使用し、抗体に対する反応性部位を有するリンカー単位の別の切片を導入することによって調製することができる。一態様において、リンカー単位は、抗体等の抗体単位上に存在する求核基と反応性である求電子基を有する反応性部位を有する。求電子基は、好都合な部位に抗体結合を提供する。抗体上の有用な求核基は、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基を含むがこれらに限定されない。抗体の求核基のヘテロ原子は、リンカー単位上の求電子基に対して反応性であり、リンカー単位と共有結合を形成する。有用な求電子基は、マレイミドおよびハロアセトアミド基を含むがこれらに限定されない。
【０１９４】
別の実施形態において、リンカー単位は、抗体単位上に存在する求電子基と反応性である求核基を有する反応性部位を有する。抗体上の求電子基は、好都合な部位にリンカー単位との結合を提供する。抗体上の有用な求電子基は、アルデヒドおよびケトンカルボニル基を含むがこれらに限定されない。リンカー単位の求核基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応し、抗体と共有結合を形成することができる。リンカー単位上の有用な求核基は、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレートおよびアリルヒドラジドを含むがこれらに限定されない。
【０１９５】
トランスグルタミナーゼとのコンジュゲーション
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、アシル供与体グルタミン含有タグ（例えば、Ｇｌｎ含有ペプチドタグまたはＱ−タグ）または内因性グルタミンで改変されて反応性になった（すなわち、アミンおよびトランスグルタミナーゼの存在下でアシル供与体として共有結合を形成する能力）Ｆｃ含有またはＦａｂ含有ポリペプチドと、トランスグルタミナーゼの存在下でのポリペプチド改変によって（例えば、ポリペプチド上での、アミノ酸欠失、挿入、置換、突然変異、またはそれらの任意の組合せを介して）、共有結合的に架橋することができ、但し、本発明の化合物は、アミン供与剤（例えば、反応性アミンを含むまたはそれに結合している低分子）を含み、それにより、アシル供与体グルタミン含有タグまたは露出した／アクセス可能な／反応性の内因性グルタミンを経由して、Ｆｃ含有またはＦａｂ含有ポリペプチドと部位特異的にコンジュゲートしているアミン供与剤と、改変されたＦｃ含有ポリペプチドコンジュゲートの、安定かつ均質な集団を形成する。例えば、本発明の化合物は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４８９９号において記述されている通りにコンジュゲートされていてよく、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物と、アシル供与体グルタミン含有タグまたは内因性グルタミンで改変されて反応性になったＦｃ含有またはＦａｂ含有ポリペプチドとの、トランスグルタミナーゼの存在下でのポリペプチド改変によるコンジュゲーションを容易にするために、ＺはＮＨ２である。
【０１９６】
ヒト軽鎖カッパドメイン定常領域とのコンジュゲーション
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ヒト軽鎖カッパドメイン定常領域（ＣＬκ）のＫ１８８（カバットに従う完全軽鎖番号付け）の側鎖と共有結合することができる。例えば、本発明の化合物は、米国特許出願第１３／１８０，２０４号において記述されている通りにコンジュゲートされてよく、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態において、Ｋ１８８  ＣＬκとのコンジュゲーションを容易にするために、Ｚは、
【０１９７】
【化４８】
2018076307.tif 000049
であり、Ｒ７は、それぞれの出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立して選択され、ｈは、１、２、３、４または５である。
【０１９８】
ある特定の実施形態において、本発明は、抗体（またはその抗原結合部分）と共有結合的にコンジュゲートしている本発明の化合物を含む組成物を提供し、ここで、該組成物中の本発明の化合物の少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％は、Ｋ１８８ＣＬκで抗体またはその抗原結合部分とコンジュゲートしている。
【０１９９】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、アルドラーゼ抗体等の触媒抗体またはその抗原結合部分の組合せ部位とコンジュゲートしていてよい。アルドラーゼ抗体は、（例えばコンジュゲーションによって）重荷から解放されると、脂肪族ケトン供与体とアルデヒドアクセプターとの間のアルドール付加反応を触媒する、組合せ部位部分を含有する。米国特許出願公開第ＵＳ２００６／２０５６７０号の内容、特に、リンカーについて記述した７８〜１１８頁、ならびに抗体、有用な断片、変異体およびその修飾、ｈ３８Ｃ２、組合せ部位および相補性（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）決定領域（ＣＤＲ）、ならびに関連する抗体テクノロジーついて記述した段落［０１５３］〜［０２３３］は、参照により本明細書に組み込まれる。用語「組合せ部位」は、抗原結合に関与するＣＤＲおよび隣接するフレームワーク残基を含む。
【０２００】
組成物および投与の方法
他の実施形態において、本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容できる担体またはビヒクルとを含む、医薬組成物に関する。ある特定の実施形態において、組成物は、獣医学的またはヒト投与に好適である。
【０２０１】
本発明の医薬組成物は、組成物を患者に投与することを可能にする任意の形態であってよい。例えば、組成物は、固体または液体の形態であってよい。典型的な投与経路は、非経口、眼内および腫瘍内を含むがこれらに限定されない。非経口投与は、皮下注射、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入技術を含む。一態様において、組成物は非経口的に投与される。具体的な実施形態において、組成物は静脈内に投与される。
【０２０２】
医薬組成物は、患者への組成物の投与時に、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートをバイオアベイラブルにできるように製剤化され得る。組成物は、１つまたは複数の投薬量単位の形態をとることができ、ここで、例えば、錠剤は単一投薬単位であってよく、液体形態の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの容器は、複数の投薬量単位を収容することができる。
【０２０３】
医薬組成物を調製する際に使用される材料は、使用される量では非毒性であることができる。医薬組成物中における活性成分の最適投薬量は、様々な要因によって決まることが、当業者には明白であろう。関連要因は、動物の種類（例えば、ヒト）、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの特定の形態、投与様式、ならびに用いられる組成物を含むがこれらに限定されない。
【０２０４】
薬学的に許容できる担体またはビヒクルは、固体であっても微粒子であってもよいため、組成物は、例えば錠剤または散剤形態である。担体は液体であってよい。加えて、担体は微粒子であってよい。
【０２０５】
組成物は、液体、例えば、液剤、乳剤または懸濁剤の形態であってよい。注射による投与用の組成物中に、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張剤の１つまたは複数も含まれていてよい。
【０２０６】
液体組成物は、液剤、懸濁剤または他の類似の形態のいずれであるかにかかわらず、下記の１つまたは複数も含んでいてよい：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム等の無菌賦形剤、溶媒または懸濁化媒質として役立つことができる合成モノまたはジグリセリド（ｄｉｇｙｌｃｅｒｉｄｅｓ）等の固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩またはアミノ酸等の緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の張性の調整のための作用物質。非経口組成物は、ガラス、プラスチックまたは他の材料製の、アンプル、使い捨てシリンジまたは複数回用量バイアルに封入されていてよい。生理食塩水は、例示的なアジュバントである。注射用組成物は、好ましくは無菌である。
【０２０７】
特定の障害または状態の治療において有効な本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの量は、該障害または状態の性質によって決まることになり、標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、最適投薬量範囲を同定するのを支援するために、インビトロまたはインビボアッセイを用いてもよい。組成物において用いられる正確な用量は、投与経路および疾患または障害の重篤度に応じても決まることになり、医師の判断および各患者の状況に従って決められるべきである。
【０２０８】
組成物は、好適な投薬量が取得されるような有効量の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを含む。典型的には、この量は、組成物の少なくとも約０．０１重量％の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートである。例示的な実施形態において、医薬組成物は、非経口投薬量単位が、約０．０１重量％から約２重量％の量の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを含有するように調製される。
【０２０９】
静脈内投与では、組成物は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１から約１００ｍｇまでの本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを含み得る。一態様において、組成物は、患者の体重１ｋｇ当たり約１から約１００ｍｇまでの本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを含み得る。別の態様において、投与される量は、体重１ｋｇ当たり約０．１から約２５ｍｇまでの範囲の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートとなる。
【０２１０】
概して、患者に投与される本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの投薬量は、典型的には、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約２０ｍｇである。一態様において、患者に投与される投薬量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１０ｍｇの間である。別の態様において、患者に投与される投薬量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇの間である。また別の態様において、患者に投与される投薬量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約５ｍｇの間である。また別の態様において、投与される投薬量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約３ｍｇの間である。また別の態様において、投与される投薬量は、患者の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇから約３ｍｇの間である。
【０２１１】
本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、任意の好都合な経路によって、例えば注入またはボーラス注射によって投与され得る。投与は全身であっても局所的であってもよい。例えば、リポソーム、微粒子（ｍｉｅｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）、マイクロカプセル、カプセル中への封入等、種々の送達系が公知であり、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを投与するために使用され得る。ある特定の実施形態において、１つを超える本発明の化合物（ｏｍｐｏｕｎｄ）および／またはその抗体薬物コンジュゲートが患者に投与される。
【０２１２】
具体的な実施形態において、１つまたは複数の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。これは、例えば、限定するものとしてではないが、外科手術中における局所注入によって；局所適用、例えば、外科手術後の創傷包帯と併せて；注射によって；カテーテルを利用して；または、移植片であって、シラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜等の膜または繊維を含む、多孔質、非多孔質またはゼラチン状材料のものである移植片を利用して、実現され得る。一実施形態において、投与は、がん、腫瘍または新生物もしくは新生物発生前の組織の部位（または元部位）における直接注射によるものであってよい。別の実施形態において、投与は、自己免疫疾患の徴候の部位（または元部位）における直接注射によるものであってよい。
【０２１３】
また別の実施形態において、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、ポンプ等であるがこれらに限定されない制御放出系で送達することができ、または種々のポリマー性材料を使用することができる。また別の実施形態において、制御放出系は、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの標的、例えば肝臓に近接して置くことができ、故に、全身用量のごく一部しか必要としない（例えば、上記のＧｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、第２巻、１１５〜１３８頁（１９８４）を参照）。Ｌａｎｇｅｒによる総説（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０））において論じられている他の制御放出系を使用してよい。
【０２１４】
用語「担体」は、化合物またはその抗体薬物コンジュゲートとともに投与される賦形剤、アジュバントまたは添加剤を指す。そのような医薬担体は、水、および石油、動物、植物または合成起源のものを含む油等の液体であってよい。担体は、食塩水等であってよい。加えて、助剤、安定化剤および他の作用物質を使用してよい。一実施形態において、患者に投与される際、化合物またはコンジュゲートおよび薬学的に許容できる担体は、無菌である。化合物またはコンジュゲートが静脈内に投与される場合、水は例示的な担体である。食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液は、特に注射溶液のための液体担体として用いることもできる。本発明の組成物は、所望ならば、少量の湿潤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有してもよい。
【０２１５】
本発明の組成物は、液剤、ペレット剤、散剤、持続放出製剤の形態、または使用に好適な任意の他の形態をとることができる。好適な医薬担体の他の例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著において記述されている。
【０２１６】
ある実施形態において、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、日常的な手順に従い、動物、特にヒトへの静脈内投与に適合する医薬組成物として製剤化される。典型的には、静脈内投与用の担体またはビヒクルは、無菌等張緩衝水溶液である。必要ならば、組成物は、溶解補助剤も含んでよい。静脈内投与用の組成物は、注射部位の痛みを和らげるために、リグノカイン等の局部麻酔薬を含んでいてもよい。概して、成分は、別個にまたは単位剤形中に一緒に混合してのいずれかで、例えば、活性剤の分量を指示するアンプルまたはサシェ等の密閉容器中の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、供給される。本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートが注入によって投与される場合、例えば、無菌医薬品等級水または食塩水を含有する注入ボトルで分注され得る。本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートが注射によって投与される場合、無菌注射用水または食塩水のアンプルは、成分が投与前に混合され得るように設けられていてよい。
【０２１７】
組成物は、固体または液体投薬量単位の物理的形態を修飾する種々の材料を含み得る。例えば、組成物は、活性成分の周囲にコーティングシェルを形成する材料を含み得る。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、砂糖、セラックおよび他の腸溶性コーティング剤から選択され得る。代替として、活性成分は、ゼラチンカプセル剤に入れられてよい。
【０２１８】
固体または液体形態のいずれであるかにかかわらず、本発明の組成物は、がんの治療において使用される薬理学的作用物質を含み得る。
【０２１９】
化合物およびその抗体薬物コンジュゲートの治療的（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）使用
本発明の別の態様は、がんを治療するために、本発明の化合物およびその抗体薬物コンジュゲートを使用する方法に関する。
【０２２０】
本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、腫瘍もしくはがん細胞においてアポトーシスを引き起こす腫瘍細胞もしくはがん細胞の繁殖を阻害するため、または患者においてがんを治療するために有用である。本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、したがって、動物のがんの治療のための様々な状況において使用され得る。前記コンジュゲートは、本発明の化合物を腫瘍細胞またはがん細胞へ送達するために使用することができる。理論に縛られることなく、一実施形態において、コンジュゲートの抗体は、がん細胞または腫瘍細胞関連抗原と結合または会合し、コンジュゲートは、受容体媒介性エンドサイトーシスまたは他の内在化機構を経由して腫瘍細胞またはがん細胞内に取り込まれる（内在化する）ことができる。抗原は、腫瘍細胞もしくはがん細胞に結合していてもよく、または腫瘍細胞もしくはがん細胞に会合した細胞外マトリックスタンパク質であってもよい。ある特定の実施形態において、一旦細胞内へ入ると、１つまたは複数の特定のペプチド配列が、１つまたは複数の腫瘍細胞またはがん細胞関連プロテアーゼによって酵素的にまたは加水分解的に開裂され、コンジュゲートからの本発明の化合物の放出をもたらす。次いで、放出された本発明の化合物は、細胞内を自由に移動し、細胞毒性または細胞増殖抑制活性を誘導する。コンジュゲートを細胞内プロテアーゼによって開裂して、本発明の化合物を放出することもできる。代替的な実施形態において、本発明の化合物は、腫瘍細胞またはがん細胞の外側でコンジュゲートから開裂され、本発明の化合物はその後、細胞に浸透する。
【０２２１】
ある特定の実施形態において、コンジュゲートは、コンジュゲーション特異的腫瘍またはがん薬物標的化を提供し、故に、本発明の化合物の一般毒性を低減させる。
【０２２２】
別の実施形態において、抗体単位は、腫瘍細胞またはがん細胞と結合する。
【０２２３】
別の実施形態において、抗体単位は、腫瘍細胞またはがん細胞の表面上にある腫瘍細胞またはがん細胞抗原と結合する。
【０２２４】
別の実施形態において、抗体単位は、腫瘍細胞またはがん細胞に会合した細胞外マトリックスタンパク質である腫瘍細胞またはがん細胞抗原と結合する。
【０２２５】
特定の腫瘍細胞またはがん細胞に対する抗体単位の特異性は、最も有効に治療される腫瘍またはがんを決定するために重要となり得る。
【０２２６】
本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートで治療することができる特定の種類のがんは、膀胱、乳房、頸部、結腸、子宮内膜、腎臓、肺、食道、卵巣、前立腺、膵臓、皮膚、胃および精巣の癌；ならびに白血病およびリンパ腫を含むがこれらに限定されない血液のがんを含むがこれらに限定されない。
【０２２７】
がんのための集学的療法。腫瘍、転移、または制御されない細胞成長を特徴とする他の疾患もしくは障害を含むがこれらに限定されないがんは、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの投与によって治療または阻害することができる。
【０２２８】
他の実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートおよび化学療法剤を投与するステップを含む、がんを治療するための方法が提供される。一実施形態において、化学療法剤は、それによるがんの治療が難治性であることが分かっていないものである。別の実施形態において、化学療法剤は、それによるがんの治療が難治性であることが分かっているものである。本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、がんの治療として、外科手術も経た患者に投与され得る。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、患者は、放射線療法等のさらなる治療も受ける。具体的な実施形態において、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、化学療法剤と、または放射線療法と同時に投与される。別の具体的な実施形態において、化学療法剤または放射線療法は、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの投与の前または後に投与される。
【０２３０】
化学療法剤は、一連のセッションにわたって投与され得る。ケア化学療法剤の標準等の化学療法剤のいずれか１つまたは組合せを投与してよい。
【０２３１】
加えて、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートによるがんの治療方法は、化学療法または放射線療法が、治療されている対象にとって毒性が強過ぎる、例えば、許容できないまたは耐え難い副作用をもたらすと判明しているまたは判明し得る場合に、化学療法または放射線療法の代替として提供される。治療されている患者は、どの治療が許容できるまたは耐えられると判明しているかに応じて、外科手術、放射線療法または化学療法等の別のがん治療で治療されていてよい。
【０２３２】
本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、白血病およびリンパ腫を含むがこれらに限定されないある特定のがんの治療のため等、インビトロまたはエクスビボ方式で使用することもでき、そのような治療は、自家幹細胞移植を伴う。これは、多段階プロセスを伴うことができ、該プロセスでは、動物の自家造血幹細胞が採取され、すべてのがん細胞のものがパージされ、次いで、動物の残った脊髄細胞集団が、高線量放射線療法が付随するまたは付随しない高用量の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの投与を介して根絶され、幹細胞移植片が動物に注入して戻される。次いで、支持ケアが提供され、その間に、骨髄機能が修復され、患者が回復する。
【０２３３】
下記の実施例において本発明をさらに記述するが、これらは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
ペイロードおよびリンカーペイロードの例示
【０２３４】
【化４９】
2018076307.tif 000050
【０２３５】
化合物２は、市販されている公知の化合物であり、ＰＣＴ国際出願第２００５１１２９１９号、２００５年１２月１日を参照されたい。
【０２３６】
【化５０】
2018076307.tif 000051
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボキシレート（３）の調製：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボキシレート（４ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（０．７ｇ）を４０℃で添加した。次いで、ＨＣＯＯＮＨ４水溶液（９．５ｍＬ、２５％）を小分けにして添加し、反応混合物を４０℃で１時間にわたって攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残留物を酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｅ）（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、３を灰色固体（２．９ｇ、９０％）として得た。
【０２３８】
（Ｓ）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−オール（４）の調製：３（８２０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３６ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で攪拌させた。反応物を縮小し、次いで、真空（ベルトポンプ）下に置いて、４（６８４ｍｇ、１００％）を灰色固体として提供した。
【０２３９】
【化５１】
2018076307.tif 000052
【０２４０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−アセトキシ−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボキシレート（５）の調製：塩化アセチル（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキシレート［３］（２３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、続いて、ピリジン（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２分間、次いで、室温で１時間にわたって攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、５を薄黄色固体（２３５ｍｇ、９１％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 398.3 [M + H]. 
【０２４１】
（Ｓ）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルアセテート（６）の調製：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アセトキシ−１−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキシレート（３７５ｍｇ、０．９９８ｍＭ）を含有する丸底フラスコに、１０ｍＬのジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＭ）を添加した。反応物を室温で攪拌させ、次いで、溶媒を真空で除去して、６（３１２ｍｇ、１００％）を提供した。
【０２４２】
【化５２】
2018076307.tif 000053
【０２４３】
ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，６−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキシレート（８）の調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｏｉｎ）。０℃の２００ｍＬのＴＨＦ中の７（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７、１０９、６８３７〜６８３８を参照）（１２．２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウム１０ｗｔ．％炭素（４ｇ）を添加し、続いて、３０ｍＬの水中２５％ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を０℃で約９０分間にわたって攪拌させた。反応物をエーテルで希釈し、続いて、硫酸ナトリウムを添加した。反応物を薄いセライトのパッドに通して濾過し、次いで、これをエーテルで２回洗浄した。有機物を合わせ、次いで、縮小した後、真空下に置いて、７（９．６５ｇ、定量的）を薄灰色固体として産出した。LC-MS (プロトコールB): m/z 337.2 [M+H]+,
保持時間 = 1.81分.
【０２４４】
（Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−４−オールの調製
【０２４５】
【化５３】
2018076307.tif 000054
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−１−（クロロメチル）−８−メチル−１，６−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキシレート（１８８）の合成。０℃の３０ｍＬのジクロロメタン中の４３（１．９９ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化アセチル（０．４６２ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）、続いて直ちに、ピリジン（０．７１４ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で約１０分間にわたって攪拌させた。反応物をシリカ上に縮小した。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施した（ｐｒｅｆｏｒｍｅｄ）（勾配：ヘプタン中０％〜１５％アセトン）。適切な試験管を濃縮し、高真空下に置いて、１０（２．１３ｇ、９５％）を薄褐色固体として提供した。LC-MS (プロトコールB): m/z 401.1 [M+Na]+,
保持時間 = 1.93分.
【０２４６】
ステップ２：（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−４−イルアセテート塩酸塩（１８９）の合成。１０（６０６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で９０分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小し、次いで、高真空下に置いて、１１（５８９ｍｇ、定量的）を薄緑色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 279.1 [M+H]+,
保持時間 = 0.72分.
【０２４７】
一般的手順Ａ：０℃の、ＴＨＦ、ジクロロメタン、または両方の混合物中の、一または二酸の攪拌溶液に、塩化オキサリル（１〜２．５当量）、続いて、触媒量のＤＭＦを添加した。反応物を０℃で数分間にわたって攪拌させた後、室温に加温させ、次いで、室温で３０分から数時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物を真空で濃縮した。いくつかの事例において、次いで、粗材料を、ヘプタンまたは他の関連溶媒と、１から数回共沸させた。次いで、粗材料を高真空で乾燥させた後、次のステップにおいて使用した。
【０２４８】
一般的手順Ｂ：０℃の、ＴＨＦ、ジクロロメタン、または両方の混合物（またはいくつかの事例において、他の関連溶媒）中の、アミン（２〜２．５当量）の攪拌溶液に、酸塩化物または二酸塩化物、続いて、ピリジン（３〜６当量）、トリエチルアミン（３〜６当量）または他の関連塩基（３〜６当量）を添加した。反応物を０℃で数秒から数分間にわたって攪拌させた後、室温に加温させ、次いで、室温で１０分から数時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物を真空で（ｉｎ  ｖａｃｏｕ）濃縮した。いくつかの事例において、次いで、粗材料を、ヘプタンまたは他の関連溶媒と、１から数回共沸させた。ほとんどの事例において、次いで、粗材料を、シリカクロマトグラフィーまたは中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー等の記述されている方法によって精製した。
【０２４９】
（Ｓ）−フラン−２，５−ジイルビス（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）メタノン）（１３）の調製
【０２５０】
【化５４】
2018076307.tif 000055
４をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１３μＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）中の１２（８ｍｇ）の溶液を添加し、得られた溶液を室温で終夜にわたって攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗製物をシリカゲル中でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭＯＨ＝０〜１０％）によって精製して、生成物１３を緑色固体（８ｍｇ、３０％）として得た。LC-MS: m/z 587.4 [M + H], 保持時間 = 1.0分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.50 (s), 8.14
(d), 7.95 (s), 7.88 (d), 7.55 (t), 7.50 (s), 7.40 (t), 4.78 (m), 4.58 (d), 4.25
(s), 4.02 (d), 3.92 (m).
【０２５１】
（Ｓ）−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）メタノン）（１６）の調製
【０２５２】
【化５５】
2018076307.tif 000056
ステップ１：Ｃｉｓ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸（１４、１０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、０．０９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を０℃で添加した。混合物を、０℃で５分間、次いで、室温で１時間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、対応する酸塩化物１５をオフホワイトの固体として得て、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２５３】
ステップ２：上記の化合物１５をＤＭＦ（２ｍｌ）に０℃で溶解し、（Ｓ）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−オールＨＣｌ塩（４、２５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、続いて、ピリジン（０．０２９ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜にわたって攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）を使用するＩＳＣＯによって精製して、生成物１６を暗青色固体（８．５ｍｇ、３１％）として得た。LC-MS: m/z 603.4 [M + H], 保持時間 = 1.03分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.36 (s), 8.09
(d), 8.03 (s), 7.80 (t), 7.53 (t), 7.33 (t), 4.44 (m), 4.33 (d), 4.18 (s), 4.02
(m), 3.85 (m), 2.88 (m), 2.04 - 1.90 (m), 1.74 (q), 1.52 - 1.45 (m).
【０２５４】
（Ｓ）−ピリジン−２，６−ジイルビス（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）メタノン）（１８）の調製
【０２５５】
【化５６】
2018076307.tif 000057
（Ｓ）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−オール（４）（１３．５ｍｇ、ＨＣｌ塩、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、続いて、２，６−ピリジンジカルボニルジクロリド（８、５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって攪拌した。粗製物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％）を使用するＩＳＣＯによって精製して、生成物を緑色固体として得て、これをＭｅＯＨで洗浄して、生成物１８を灰色固体（１０ｍｇ、６７％）として得た。LC-MS: m/z 598.1 [M + H], 保持時間 = 1.0分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.51 (s), 8.29
(t), 8.13 (d), 8.02 (s), 7.82 (d), 7.52 (t), 7.38 (t), 4.63 (s), 4.19 -4.10
(m), 3.96 (m), 3.84 (m).
【０２５６】
（Ｓ）−１，３−フェニレンビス（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）メタノン）［２０］の調製
【０２５７】
【化５７】
2018076307.tif 000058
（Ｓ）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−オール（４）（２７ｍｇ、ＨＣｌ塩、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．０２４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、続いて、イソフタル酸塩化物（１９、１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜にわたって攪拌した。溶媒を除去し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％）を使用するＩＳＣＯによって精製して、生成物２０を灰色固体（２０ｍｇ、６８％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 597.2 [M + H], 保持時間 = 0.99分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
δ 10.47 (s), 8.13 (d), 7.96 (s), 7.84 (d), 7.72 (t), 7.52 (t), 7.37 (t), 4.44
(s), 4.08 (s), 3.97 (s), 3.86 (s).
【０２５８】
（Ｓ）−３，３’−チオビス（１−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン）（２３）の調製
【０２５９】
【化５８】
2018076307.tif 000059
ステップ１：３，３’−チオジプロパン酸（２１、８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を０℃で添加した。混合物を、０℃で５分間、次いで、室温で１時間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、対応する酸塩化物２２を得て、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２６０】
ステップ２：上記の化合物２２をＤＭＦ（２ｍｌ）に０℃で溶解し、（Ｓ）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−オールＨＣｌ塩（６）（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、続いて、ピリジン（０．０２２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜にわたって攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％）を使用するＩＳＣＯによって精製して、生成物２３をオフホワイトの固体（１５ｍｇ、５０％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 609.1 [M + H], 保持時間 = 1.0分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
δ 10.36 (s), 8.09 (d), 7.99 (s), 7.79 (d), 7.50 (t), 7.33 (t), 4.37 (m), 4.19
(m), 3.99 (d), 3.82 (m), 2.90 -2.82 (m).
【０２６１】
（Ｓ）−ピリジン−３，５−ジイルビス（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）メタノン）（２６）の調製
【０２６２】
【化５９】
2018076307.tif 000060
ステップ１；ピリジン−３，５−ジカルボン酸（２４、７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、２ｍＬのＤＣＭ、続いて、２Ｍ塩化オキサリル（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を添加した。透明溶液を室温で２時間にわたって攪拌し、濃縮して、対応する酸塩化物２５を黄色固体として得た。
【０２６３】
ステップ２；上記の固体２５をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−オールＨＣｌ塩（４）（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、続いて、ピリジン（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜にわたって攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を、ＩＳＣＯ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜１０％）を使用することによって精製して、生成物２６を灰色固体（２０ｍｇ、８０％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 598.1 [M + H], 保持時間 = 0.95分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
δ 10.55 (s), 9.00 (s), 8.2 (s), 7.97 (s), 7.84 (d), 7.53 (t), 7.36 (t), 4.50
(s), 4.10 (s), 3.98 (s), 3.86 (s).
【０２６４】
（Ｓ）−チオフェン−２，５−ジイルビス（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）メタノン）（２９）および（Ｓ）−５−（１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボン酸（３０）の調製
【０２６５】
【化６０】
2018076307.tif 000061
（Ｓ）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−オール［４］（１０２ｍｇ、ＨＣｌ塩、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．０６１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、続いて、チオフェン−２，５−ジカルボニルジクロリド（２７、４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって攪拌した。粗製物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、２つの生成物を得た：
（Ｓ）−チオフェン−２，５−ジイルビス（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）メタノン）（２９）を黄色固体（６０ｍｇ、５２％）として。LC-MS (プロトコールB): m/z 603.0 [M + H], 保持時間 = 1.99分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
δ 10.48 (s), 8.14 (d), 7.86 (m), 7.55 (t), 7.40 (t), 4.78 (t), 4.44 (d), 4.23
(s), 4.03 (d), 3.91 (m).
（Ｓ）−５−（１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボン酸（３０）を緑色固体（２３ｍｇ、３１％）として。LC-MS (プロトコールB): m/z 388.1 [M + H], 保持時間 = 0.82分. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4),
δ 8.23 (d), 7.82 (m), 7.71 (s), 7.55 (t), 7.40 (t), 4.64 (m), 4.53 (d), 4.15
(t), 4.01 (dd), 3.74 (m).
【０２６６】
（Ｓ）−（１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）メタノン）（３２）の調製
【０２６７】
【化６１】
2018076307.tif 000062
ＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボン酸（３１、１０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、続いて、（Ｓ）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−オール［４］（３８ｍｇ、ＨＣｌ塩、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜にわたって攪拌した。粗製物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、生成物３２を黄色固体（５ｍｇ、１０％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 586.3 [M + H], 保持時間 = 2.04分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
δ 11.66 (s), 10.44 (s), 8.13 (d), 7.92 (s), 7.86 (d), 7.55 (t), 7.38 (t), 5.76
(s), 4.71 (t), 4.44 (d), 4.22 (s), 4.03 (d), 3.88 (m).
【０２６８】
（Ｓ）−チオフェン−２，４−ジイルビス（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）メタノン）（３５）の調製
【０２６９】
【化６２】
2018076307.tif 000063
ステップ１：２，４−チオフェンジカルボン酸（３３、１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。塩化オキサリル（０．７５ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）、続いて、２滴のＤＭＦを添加した。得られた混合物を室温に加温させ、１時間にわたって攪拌した。この期間中にいくらかの白色沈殿物が観察できる。混合物を真空で濃縮して、チオフェン−２，４−ジカルボニルジクロリド（３４）をオフホワイトの固体（１２２ｍｇ、１００％）として得た。
【０２７０】
ステップ２：（Ｓ）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−オール［４］（８１ｍｇ、ＨＣｌ塩、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．１２５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のチオフェン−２，４−ジカルボニルジクロリド（２４、３１．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で５分間にわたって攪拌し、次いで、室温で２時間にわたって攪拌した。反応混合物を縮小し、残留物をＭｅＯＨで処理し、得られた黄色固体を濾過によって収集して、粗生成物を得た。粗製物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、生成物３５を黄色固体（４０ｍｇ、４４％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 603.3 [M + H], 保持時間 = 1.96分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
δ 10.46 (d), 8.41 (s), 8.13 (d), 8.05 (s), 7.87 (t), 7.54 (t), 7.39 (m), 4.81
(t), 4.61 (s), 4.46(d), 4.21 (m), 4.18 (m), 4.00 (m), 3.98 - 3.86 (m).
【０２７１】
（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）メタノン）（３８）の調製
【０２７２】
【化６３】
2018076307.tif 000064
ステップ１：１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボン酸（３６、２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、０．１８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を０℃で添加した。混合物を、０℃で５分間、次いで、室温で１時間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、対応する酸塩化物３７をオフホワイトの固体として得て、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２７３】
ステップ２：上記の化合物３７をＴＨＦ（２ｍｌ）に０℃で溶解し、（Ｓ）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−オールＨＣｌ塩［４］（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で５分間、次いで、室温で１時間にわたって攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、生成物３８をオフホワイトの固体（３１ｍｇ、４４％）として得た。LC-MS: m/z 600.5 [M + H], 保持時間 = 1.04分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.44 (s), 8.13
(d), 7.84 (d), 7.75 (s), 7.53 (t), 7.38 (t), 6.78 (s), 4.60 (t), 4.30 (d), 4.08
(s), 4.02 (d), 3.9 (s), 3.87 (d).
【０２７４】
３−アミノ−１，５−ビス−（（Ｓ）−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−エンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−ペンタン−１，５−ジオン（４０）の調製
【０２７５】
【化６４】
2018076307.tif 000065
ステップ１：２０ｍＬの無水ジクロロメタン中の３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ペンタン二酸（９１８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を含有する、Ｎ２でパージした丸底フラスコ内に、塩化オキサリル（５．２２ｍｍｏｌ、０．４６９ｍＬ）を添加した。この溶液に、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を３時間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、粗残留物とした。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、２５ｍＬのジクロロメタン中の（２）（１６１０ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０８ｍＬ）を含有する丸底フラスコに滴下添加した。粗反応混合物を真空で濃縮し、再び２５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×）、水（３×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）、（３９）（２．１０３ｇ、８６％）を淡白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 982 [M+H+], 保持時間 = 2.81分.
【０２７６】
ステップ２：窒素下、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の、３９、｛３−（（Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１−クロロメチル−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−１−［２−（（Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１−クロロメチル−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−ロピル（ｒｏｐｙｌ）｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（９２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。次いで、パラジウム１０ｗｔ．％活性炭（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１ｍＬの水中２５％ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を０℃で５時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮し、２ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を添加し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、固体を濾過して、４０を白色固体（５２ｍｇ、５１％）として生じさせた。LC-MS (プロトコールB): m/z 578 [M+H+], 保持時間 = 1.42分.
【０２７７】
３−（３−アミノ−フェニル）−１，５−ビス−（（Ｓ）−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−ペンタン−１，５−ジオン（４４）の調製
【０２７８】
【化６５】
2018076307.tif 000066
ステップ１：１５ｍＬの無水ジクロロメタン中の３−（３−ニトロ−フェニル）−ペンタン二酸（３、３３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を含有する、Ｎ２でパージした丸底フラスコ内に、塩化オキサリル（２．６ｍｍｏｌ、０．２４ｍＬ）を添加した。この溶液に、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を３時間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、４２を白色固体（３７８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、定量的）として生じさせた。
【０２７９】
ステップ２：１５ｍＬのジクロロメタン中の２（１２４ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコ内に、３−（３−ニトロ−フェニル）−ペンタンジオイルジクロリド（４２）（４２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ）を添加し、系を室温で１時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、再び２５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×）、水（３×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。粗固体をＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨに溶かし、白色固体を濾過して、所望生成物４３（１２０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、８０％）を得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 864 [M+H+], 保持時間 = 2.75分.
【０２８０】
ステップ３：窒素下、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の４３（８５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。次いで、パラジウム１０ｗｔ．％活性炭（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２ｍＬの水中２５％ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を０℃で５時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮し、２ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を添加し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、固体を濾過して、（４４）を白色固体（３５ｍｇ、５２％）として生じさせた。LC-MS: m/z 654 [M+H+], 保持時間 =
1.93分.
【０２８１】
３−（４−アミノ−フェニル）−１，５−ビス−（（Ｓ）−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−ペンタン−１，５−ジオン４８の調製
【０２８２】
【化６６】
2018076307.tif 000067
ステップ１：５ｍＬの無水ＤＣＭ中の３−（４−ニトロ−フェニル）−ペンタン二酸（４５、１１０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を含有する、Ｎ２でパージした丸底フラスコ内に、塩化オキサリル（０．９１１ｍｍｏｌ、０．０８２ｍＬ）を添加した。この溶液に、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を３時間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、（４６）を白色固体（１２５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、定量的）として生じさせた。LCMS, メタノールに溶かしたもの: m/z 282. 0 [M+H+,
ビスメタノリシス生成物について].  保持時間 =
1.38分. （７）（公知の市販品および文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６３（３９）、９７４１〜９７４５；２００７
【０２８３】
ステップ２：１５ｍＬのジクロロメタン中の２（１１１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコ内に、３−（４−ニトロ−フェニル）−ペンタンジオイルジクロリド（４６）（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリエチルアミン（０．１４４ｍＬ）を添加し、系を室温で１時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、再び２５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×）、水（３×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。粗固体をＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨに溶かし、白色固体を濾過して、所望生成物（４７）（１０１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、６８％）を得た。LC-MS: m/z 864 [M+H+], 保持時間 =
2.72分.
【０２８４】
ステップ３：（１０）。窒素下、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の（４７）、３−（４−ニトロ−フェニル）−１，５−ビス−（（Ｓ）−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−ペンタン−１，５−ジオン（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。次いで、パラジウム１０ｗｔ．％活性炭（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１ｍＬの水中２５％ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を０℃で５時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮し、２ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を添加し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、固体を濾過して、４８を白色固体（４４ｍｇ、６１％）として生じさせた。LC-MS: m/z 654 [M+H+], 保持時間 =
1.73分.
【０２８５】
酢酸（Ｓ）−３−｛２−［２−（（Ｓ）−５−アセトキシ−１−クロロメチル−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−アセチル｝−１−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−ｌエステル（５３）の調製
【０２８６】
【化６７】
2018076307.tif 000068
ステップ１：５ｍＬの無水ＤＣＭ中の３［カルボキシメチル−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−アミノ］−酢酸（４９、３００ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を含有する、Ｎ２でパージした丸底フラスコ内に、塩化オキサリル（１．９４ｍｍｏｌ、０．１７５ｍＬ）を添加した。この溶液に、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を３時間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、（５０）を白色固体（３３０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ、定量的）として生じさせた。LCMS, メタノールに溶かしたもの: m/z 384. 0 [M+H+,ビスメタノリシス生成物について].  保持時間 = 1.91分.
【０２８７】
ステップ２：５ｍＬのジクロロメタン中の２（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコ内に、５０（４１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ）を添加し、系を室温で１時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、再び２５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×）、水（３×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して（勾配：ヘプタン中０％〜７５％酢酸エチル）、（５１）（９１ｍｇ、９０％）を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 966 [M+H+], 保持時間 =
2.91分.
【０２８８】
ステップ３：窒素下、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の５１（４０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。次いで、パラジウム１０ｗｔ．％活性炭（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１ｍＬの水中２５％ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を０℃で５時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、塩化アセチル（１ｍＬ）を添加し、次いで、反応物を真空で濃縮した。残留物を再び１５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×）、水（３×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）、（５２）（２７ｍｇ、７６％）を白色固体として生成した。LC-MS: m/z 870 [M+H+], 保持時間 =
2.51分.
【０２８９】
ステップ４：５２（２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含有する、攪拌子を備えた丸底フラスコ内に、５ｍＬのジクロロメタンおよび５ｍＬのジエチルアミンを添加した。溶液を３時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、５０％ジクロロメタンおよびヘプタンに溶かし、再度真空で濃縮した。これを３回繰り返した。粗固体を５０％テトラヒドロフランおよび１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）に溶かした。白色固体をエーテルに溶かし、濾過して、（１５）を白色固体（１４ｍｇ、７０％）として生じさせた。LC-MS: m/z 648 [M+H+], 保持時間 =
1.78分. 
【０２９０】
３−（４−アミノ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（（Ｓ）−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−２−オキソ−エチル］−プロピオンアミド（５６）の調製
【０２９１】
【化６８】
2018076307.tif 000069
ステップ１：５１（３００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を含有する、攪拌子を備えた丸底フラスコ内に、５ｍＬのジクロロメタンおよび５ｍＬのジエチルアミンを添加した。溶液を３時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、５０％ジクロロメタンおよびヘプタンに溶かし、再度真空で濃縮した。これを３回繰り返して、（５４）を白色固体（２１６ｍｇ、９３％）として生じさせた。LC-MS: m/z 744 [M+H+], 保持時間 =
2.26分.
【０２９２】
ステップ２：５ｍＬの無水ジクロロメタン中の５４（１００ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を含有する、Ｎ２でパージした丸底フラスコ内に、３−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸（５２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（５２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、粗残留物とした。残留物を再び２５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×）、水（３×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）、（５５）（１３０ｍｇ、８７％）を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 1113 [M+H+], 保持時間 =
2.771分.
【０２９３】
ステップ３：窒素下、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の５５（１１５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。次いで、パラジウム１０ｗｔ．％活性炭（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１ｍＬの水中２５％ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を０℃で５時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮し、２ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を添加し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、固体を濾過して、（５６）を白色固体（２６ｍｇ、３４％）として生じさせた。LC-MS: m/z 711 [M+H+], 保持時間 = 1.6分. 
【０２９４】
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）−４−（（Ｓ）−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−４−オキソ−ブチル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル６０の調製
【０２９５】
【化６９】
2018076307.tif 000070
ステップ１：１５ｍＬの無水ジクロロメタン中の（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ペンタン二酸５７（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を含有する、Ｎ２でパージした丸底フラスコ内に、塩化オキサリル（２．２７ｍｍｏｌ、０．２０５ｍＬ）を添加した。この溶液に、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を３時間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、粗残留物５８とした。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、１０ｍＬのジクロロメタン中の２（７００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９０５ｍＬ）を含有する丸底フラスコに滴下添加した。粗反応混合物を真空で濃縮し、再び２５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×）、水（３×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）、（５９）（２６０ｍｇ、２４％）を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 980 [M+H+], 保持時間 =
2.84分.
【０２９６】
ステップ２：窒素下、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の（５９）（２５０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。次いで、パラジウム１０ｗｔ．％活性炭（６４ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２．１ｍＬの水中２５％ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を０℃で３０分間にわたって攪拌させた。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）、（６０）（１２１ｍｇ、５９％）を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 800 [M+H+], 保持時間 =
2.25分.
【０２９７】
（Ｓ）−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド（３１）の調製。（６５）の攪拌溶液
【０２９８】
【化７０】
2018076307.tif 000071
ステップ１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２）（２００ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、３−イソシアナト−プロピオン酸メチルエステル６１（７９ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を滴下添加した。反応物を３時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、再び２５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×）、水（３×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）、（６２）（０．２３１ｍｇ、８９％）を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 467 [M+H+], 保持時間 =
2.11分.  NMR実行
【０２９９】
ステップ２：６２（２３０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を含有する、攪拌子を備えた丸底フラスコ内に、５ｍＬのテトラヒドロフラン中の５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を添加した。溶液を７０℃で３時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ヘプタン中５０％ジクロロメタンに溶かし、真空で濃縮した。これを３回繰り返して、濃縮すると、（６３）（１８０ｍｇ、８３％）を白色固体として生じさせた。LC-MS: m/z 439 [M+H+], 保持時間 =
1.83分.
【０３００】
ステップ３：５ｍＬの無水ＤＣＭ中の（６３）（１１０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を含有する、Ｎ２でパージした丸底フラスコ内に、塩化オキサリル（０．２５０ｍｍｏｌ、０．０２ｍＬ）を添加した。この溶液に、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を３時間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、粗残留物とした。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、１０ｍＬのジクロロメタン中の２（９０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を含有する丸底フラスコに滴下添加した。粗反応混合物を真空で濃縮し、再び１５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×）、水（３×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）、（６４）（８０ｇ、４３％）を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 744 [M+H+], 保持時間 =
2.60分.
【０３０１】
ステップ４：窒素下、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の６４（７５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、氷浴を使用して０℃に冷却した。次いで、パラジウム１０ｗｔ．％活性炭（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１ｍＬの水中２５％ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を０℃で５時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮し、２ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を添加し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、固体を濾過して、６５を白色固体（１５ｍｇ、２６％）として生じさせた。LC-MS: m/z 564 [M+H+], 保持時間 =
1.88分.
【０３０２】
（１Ｓ，１’Ｓ）−３，３’−（１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボニル）ビス（１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５，３−ジイル）ジアセテート［６８］の調製
【０３０３】
【化７１】
2018076307.tif 000072
ステップ１：１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボン酸（３２、５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に０℃で溶解し、塩化オキサリル（０．４ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、０．８ｍｍｏｌ）、続いて、２滴のＤＭＦを添加した。混合物を、０℃で５分間、次いで、室温で２時間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボニルジクロリド（３３）を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３０４】
ステップ２：これをＴＨＦ（１２ｍＬ）に０℃で溶解し、１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボニルジクロリド（３３、ステップ２から）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ）を添加した。混合物を、０℃で５分間、室温で３時間にわたって攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＭｅＯＨで処理して、灰色固体を得た。固体を濾過によって収集して、粗生成物を灰色固体として得た。粗製物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、純粋な生成物（１Ｓ，１’Ｓ）−３，３’−（１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボニル）ビス（１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５，３−ジイル）ジアセテートをオフホワイトの固体（３４、６０ｍｇ、３０％）として得た。LC-MS: m/z 670.4 [M + H], 保持時間 = 2.20分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 11.77 (s), 8.17
(s), 8.06 (d), 7.92 (d), 7.65 (t), 7.52 (t), 4.80 (t), 4.5 (d), 4.41 (s), 4.10
(d), 4.02 (m), 2.10 (s).
【０３０５】
（１Ｓ，１’Ｓ）−３，３’−（チアゾール−２，５−ジカルボニル）ビス（１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５，３−ジイル）ジアセテート［７１］の調製
【０３０６】
【化７２】
2018076307.tif 000073
ステップ１：ジエチルチアゾール−２，５−ジカルボキシレート（３５、３４８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３８３ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を、０℃で３０分間、次いで、室温で４時間にわたって攪拌した。真空で濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（ａｏｌｕｔｉｏｎ）の添加によってｐＨ４〜５前後に酸性化した。得られた固体を濾過によって収集して、チアゾール−２，５−ジカルボン酸を白色固体（６３ｍｇ、２４％）として得た。チアゾール−２，５−ジカルボン酸（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（０．１８ｍＬ、ＤＣＭ中２Ｍ）を０℃で、続いて、２滴のＤＭＦを添加した。混合物を、０℃で５分間、次いで、室温で１時間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、対応する酸塩化物７０を白色固体として得た。
【０３０７】
ステップ２：黄色固体５をＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁し、ステップ２からの酸塩化物、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、０℃で５分間、次いで、室温で１時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによって精製して、所望化合物７１を黄色固体（３．６ｍｇ、３．９％）として得た。LC-MS: m/z 688.5 [M + H], 保持時間 = 2.27分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.81 (s), 8.41
(s), 8.27 (s), 8.16 (m), 8.04 (m), 7.74 (m), 7.64 (m), 5.25 (d), 4.94 (q), 4.53
(m), 4.21 - 4.08 (m), 2.63 (s).
【０３０８】
酢酸（Ｓ）−３−［５−（（Ｓ）−５−アセトキシ−１−クロロメチル−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−１−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルエステル（７４）の調製
【０３０９】
【化７３】
2018076307.tif 000074
５ｍＬの無水ジクロロメタン中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸３８（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含有する、Ｎ２でパージした丸底フラスコ内に、塩化オキサリル（０．２４８ｍｍｏｌ、０．０２２ｍＬ）を添加した。この溶液に、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を３時間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、粗残留物７３とした。７３をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、５ｍＬのジクロロメタン中の酢酸（Ｓ）−１−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルエステル（５、７３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０８ｍＬ）を含有する丸底フラスコに滴下添加した。粗反応混合物を真空で濃縮し、再び２５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×）、水（３×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）、（７４）（１２ｍｇ、１５％）を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 6852 [M+H+], 保持時間 =
2.21分.
【０３１０】
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１，４−ジイルビス［カルボニル（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３，５−ジイル］ジアセテート７９の調製
【０３１１】
【化７４】
2018076307.tif 000075
ステップ１：Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０００ｍｇ）の存在下、７−ベンジル１，４−ジメチル７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１，４，７−トリカルボキシレート（３．２０ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）［Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１２、１８、１１２７〜１１４１において記述されている通りに調製したもの］の混合物を、バルーン圧にて室温で約２時間にわたって水素化した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、ケーキを４０ｍＬのメタノールおよび４０ｍＬのジクロロメタンの溶液で洗浄した。有機物を合わせ、真空で濃縮して、薄黄色固体を生じさせた。０℃の４０ｍＬのアセトン中のこの粗固体の攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｍ、６５ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（３．３４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのアセトン中の溶液として滴下添加した。反応物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ、３×）で抽出した。有機物を、水、ブラインと合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。次いで、シリカゲルクロマトグラフィーを実施した（勾配：石油エーテル中１２．５％から１７％酢酸エチル）。適切な試験管を合わせ、真空で濃縮して、白色固体を産出した。次いで、粗材料を、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ、６０ｍＬ）および８０ｍＬのジオキサンに懸濁した。反応物を還流状態まで加熱し、次いで、還流状態で約１６時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物を真空で濃縮して、ジオキサンのほとんどを除去した。次いで、水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ、２×）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。次いで、シリカゲルクロマトグラフィーを実施した（勾配：ジクロロメタン中８．３％から２５％メタノール）。適切な試験管を合わせ、真空で濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法Ｍ、勾配３０分にわたって５０％Ｂから８０％Ｂ、次いで、５分にわたって９５％を使用する）によって再度精製して、７６（４００ｍｇ、１２％、３ステップ）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 7.81-7.79 (d, 2H), 7.72-7.71 (d, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H),
4.35-4.33-7.33 (d, 2H), 4.22-4.19 (m, 1H), 2.28-2.26 (d, 4H), 1.93-1.91 (d,
2H).
【０３１２】
ステップ２：７６（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０３３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）および１滴のＤＭＦを使用する一般的手順Ａに準拠し、７７をオフホワイトの固体（７９ｍｇ、定量的）として調製した。粗製物７７を、そのまま次のステップにおいて直ちに使用した。
【０３１３】
ステップ３：６（１０３ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、７７（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０５１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）を使用する一般的手順Ｂに準拠し、粗材料を調製した。反応物を真空で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、１２ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）に注入した。材料を、中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中３０％から９５％アセトニトリル）によって精製した。ジーンバックを使用して適切な試験管を濃縮して、７８（２３ｍｇ、１６％）を薄褐色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 922.0 [M+H]+,
保持時間 = 2.59分.
【０３１４】
ステップ４：１．０ｍＬのＤＭＦ中の７８（１７．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（４７．４ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約６０分間にわたって攪拌させた。粗反応物を５ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）に注入した。材料を、中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中３０％から９５％アセトニトリル）によって精製した。ジーンバックを使用して適切な試験管を濃縮して、７９（６．１ｍｇ、３９％）を薄褐色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 700.1 [M+H]+,
保持時間 = 1.47分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26-10.17 (m, 2H), 8.28-8.24 (m, 2H),
8.11-8.06 (d, 2H), 8.00-7.95 (d, 2H), 7.71-7.64 (t, 2H), 7.60-7.53 (t, 2H),
4.56-4.37 (m, 6H), 4.18-4.05 (m, 4H),2.83-2.59 (m, 8H), 2.49-2.37 (m, 6H).
【０３１５】
（１Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１，４−ジイルビス［カルボニル（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３，５−ジイル］ジアセテート８２の調製
【０３１６】
【化７５】
2018076307.tif 000076
ステップ１：ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１，４−ジカルボン酸８０（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０３０３ｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）および１滴のＤＭＦを使用する一般的手順Ａに準拠し、８１をオフホワイトの固体（３９ｍｇ、定量的）として調製した。粗製物８１を、そのまま次のステップにおいて直ちに使用した。
【０３１７】
ステップ２：６（１０６ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、８１（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０５４５ｍＬ、０．６７６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）を使用する一般的手順Ｂ、ならびに中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中１０％から７５％アセトニトリル）を使用する精製に準拠し、８２（５２ｍｇ、４５％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 685.2 [M+H]+,
保持時間 = 2.16分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 2H), 8.03-7.99 (d, 2H), 7.92-7.87
(d, 2H), 7.63-7.57 (t, 2H), 7.51-7.44 (t, 2H), 4.47-4.25 (m, 6H), 4.13-3.98 (m,
4H), 2.47 (s, 6H), 2.27-2.07 (m, 8H).
【０３１８】
ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイルビス［カルボニル（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−８−メチル−１，６−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−３，５（２Ｈ）−ジイル］ジアセテート８５の調製
【０３１９】
【化７６】
2018076307.tif 000077
ステップ１：ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸８３（１６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０１５ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および１滴のＤＭＦを使用する一般的手順Ａに準拠し、８４をオフホワイトの固体（１９ｍｇ、定量的）として調製した。粗製物８４を、そのまま次のステップにおいて直ちに使用した。
【０３２０】
ステップ２：１８９（５０．９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、８４（１７．０ｍｇ、０．０７２３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０２３３ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）を使用する一般的手順Ｂ、ならびに中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中１０％から７５％アセトニトリル）を使用する精製に準拠し、８５（２１．６ｍｇ、３２％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 719.3 [M+H]+,
保持時間 = 2.27分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.19 (s, 2H),
4.68-4.62 (m, 2H), 4.27-4.19 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 4H), 3.65-3.57 (m, 2H),
2.42-2.32 (m, 12H), 2.12-1.96 (m, 12H).
【０３２１】
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１，４−ジイルビス［カルボニル（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−８−メチル−１，６−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−３，５（２Ｈ）−ジイル］ジアセテート８８の調製
【０３２２】
【化７７】
2018076307.tif 000078
ステップ１：ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１，４−ジカルボン酸８６（１６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０１６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および１滴のＤＭＦを使用する一般的手順Ａに準拠し、８７をオフホワイトの固体（１９ｍｇ、９９％）として調製した。粗製物８７を、そのまま次のステップにおいて直ちに使用した。
【０３２３】
ステップ２：１８９（５４．１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、８７（１７．０ｍｇ、０．０７６９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０２４８ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）を使用する一般的手順Ｂ、ならびに中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中１０％から７５％アセトニトリル）を使用する精製に準拠し、８８（１３．６ｍｇ、１９％）を薄褐色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 705.3 [M+H]+,
保持時間 = 2.32分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.19 (s, 2H),
4.50-4.45 (d, 2H), 4.26-4.16 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H),
3.65-3.58 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 12H), 2.22-2.03 (m, 10H).
【０３２４】
ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルビス［カルボニル（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−８−メチル−１，６−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−３，５（２Ｈ）−ジイル］ジアセテート９１の調製
【０３２５】
【化７８】
2018076307.tif 000079
ステップ１：ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジカルボン酸８９（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０２５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）および１滴のＤＭＦを使用する一般的手順Ａに準拠し、９０をオフホワイトの固体（４０ｍｇ、定量的）として調製した。粗製物９０を、そのまま次のステップにおいて直ちに使用した。
【０３２６】
ステップ２：１８９（１４２ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、９０（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６５ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）を使用する一般的手順Ｂ、ならびに中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中１０％から７５％アセトニトリル）を使用する精製に準拠し、９１（４５．５ｍｇ、３０％）を薄灰色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 677.2 [M+H]+,
保持時間 = 1.89分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.04 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.20 (s, 2H),
4.47-4.39 (m, 2H), 4.36-4.26 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 2H),
3.77-3.66 (m, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.41-2.31 (m, 12H).
【０３２７】
（８Ｓ）−６−［（３−｛［（１Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−１−（クロロメチル）−８−メチル−１，６−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）アセチル］−８−（クロロメチル）−１−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−４−イルアセテート９７の調製
【０３２８】
【化７９】
2018076307.tif 000080
ステップ１：３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸９２［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９、１７、２４２〜２５０において記述されている通りに調製したもの］（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０４１ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）および１滴のＤＭＦを使用する一般的手順Ａに準拠し、９３をオフホワイトの固体（１０３ｍｇ、定量的）として調製した。粗製物９３を、そのまま次のステップにおいて直ちに使用した。
【０３２９】
ステップ２：１１（１４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、９３（９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６８ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を使用する一般的手順Ｂ、ならびにシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から３５％アセトン）を使用する精製に準拠し、９４（１８８ｍｇ、９６％）をオフホワイトの固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 487.2 [M+H]+,
保持時間 = 2.04分.
【０３３０】
ステップ３：８ｍＬのジクロロメタン中の９４（１８４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約４５分間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮し、高真空下に置いて、９５（１６４ｍｇ、８０％）を薄灰色固体として生成して、これを、精製することなく次のステップにおいて使用した。LC-MS (プロトコールB): m/z 431.7 [M+H]+,
保持時間 = 1.39分.
【０３３１】
ステップ４：９５（５５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０１０４ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）および１滴のＤＭＦを使用する一般的手順Ａに準拠し、９６をオフホワイトの固体（４６ｍｇ、定量的）として調製した。粗製物９６を、そのまま次のステップにおいて直ちに使用した。
【０３３２】
ステップ５：１１（３１．３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、９６（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０２１５ｍＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８．０ｍＬ）を使用する一般的手順Ｂ、ならびに中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中１０％から７０％アセトニトリル）を使用する精製に準拠し、９７（１０．１ｍｇ、１２％）を薄灰色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 691.3 [M+H]+,
保持時間 = 1.93分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 2H), 7.86-7.72 (d, 2H), 7.19 (s,
2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 3H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.96-3.89 (m,
2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 12H),
2.24-2.15 (m, 6H).
【０３３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−８−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボキシレート９９およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−８−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボキシレート９８の調製
【０３３４】
【化８０】
2018076307.tif 000081
９８  ｔｅｒｔ−ブチル８−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボキシレート［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２、５５、５８７８〜５８８６において記述されている化学を使用して調製したもの］を、超臨界流体クロマトグラフィー（方法Ｌ１）を使用して分離した。ピーク１を真空で濃縮して、９９（３８５ｍｇ）を産出し、（Ｓ）として任意に割り当てた。LC-MS (プロトコールB): m/z 439.1 [M+H]+,
保持時間 = 2.34分.ピーク２を真空で濃縮して、１００（４０１ｍｇ）を産出し、（Ｒ）として任意に割り当てた。LC-MS (プロトコールB): m/z 439.1 [M+H]+,
保持時間 = 2.34分.
【０３３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−８−（アセチルアミノ）−５−（アセチルオキシ）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボキシレート１０２の調製
【０３３６】
【化８１】
2018076307.tif 000082
ステップ１：０℃の６ｍＬのジクロロメタン中の９９（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化アセチル（０．０１５ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で約１分間にわたって攪拌させ、次いで、室温に加温させた。反応物を室温で約２５分間にわたって攪拌させた。反応物をジクロロメタンで希釈し、次いで、分液漏斗に移した。有機層を分離し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ、次いで、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、真空で濃縮して、橙色固体を生成した。０℃の４ｍＬのＴＨＦ中の粗材料の攪拌溶液に、Ｐｄ．１０ｗｔ．％炭素（４５ｍｇ）、続いて、２５％ギ酸アンモニウム水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を０℃で約４時間にわたって攪拌させた。反応物をＴＨＦおよびエーテルで希釈した。硫酸ナトリウムを添加し、反応物を薄いセライトのパッドに通して濾過した。有機物を真空で濃縮し、高真空下に置いて、薄褐色固体を生成した。０℃の６ｍＬのジクロロメタン中の粗材料の攪拌溶液に、塩化アセチル（０．０１５ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）、続いて、ピリジン（０．０１７ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で約１分間にわたって攪拌させ、次いで、室温に加温させた。反応物を室温で約２５分間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮した。次いで、シリカゲルクロマトグラフィーを実施した（勾配：ヘプタン中０％から４５％アセトン）。適切な試験管を合わせ、真空で濃縮して、１０１（４９ｍｇ、８０％、３ステップ）をオフホワイトの固体として産出した。LC-MS (プロトコールB): m/z 455.9 [M+Na]+23,
保持時間 = 2.05分.
【０３３７】
ステップ２：１０１（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約２時間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮し、高真空下に置いて、１０２（４２ｍｇ、定量的）を暗褐色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 333.0 [M+H]+,
保持時間 = 1.65分.
【０３３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−８−（アセチルアミノ）−５−（アセチルオキシ）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボキシレート１０３の調製
【０３３９】
【化８２】
2018076307.tif 000083
ステップ１：０℃の６ｍＬのジクロロメタン中の９９（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化アセチル（０．０１６ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で約１分間にわたって攪拌させ、次いで、室温に加温させた。反応物を室温で約２５分間にわたって攪拌させた。反応物をジクロロメタンで希釈し、次いで、分液漏斗に移した。有機層を分離し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ、次いで、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、真空で濃縮して、橙色固体を生成した。０℃の４ｍＬのＴＨＦ中の粗材料の攪拌溶液に、Ｐｄ．１０ｗｔ．％炭素（４５ｍｇ）、続いて、２５％ギ酸アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を０℃で約４時間にわたって攪拌させた。反応物をＴＨＦおよびエーテルで希釈した。硫酸ナトリウムを添加し、反応物を薄いセライトのパッドに通して濾過した。有機物を真空で濃縮し、高真空下に置いて、薄褐色固体を生成した。０℃の８ｍＬのジクロロメタン中の粗材料の攪拌溶液に、塩化アセチル（０．０１５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、続いて、ピリジン（０．０１７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で約１分間にわたって攪拌させ、次いで、室温に加温させた。反応物を室温で約２５分間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮した。次いで、シリカゲルクロマトグラフィーを実施した（勾配：ヘプタン中０％から２５％アセトン）。適切な試験管を合わせ、真空で濃縮して、１０３（３９．１ｍｇ、６３％、３ステップ）を白色固体として産出した。LC-MS (プロトコールB): m/z 455.0 [M+Na]+23,
保持時間 = 2.00分.
【０３４０】
ステップ２：１０３（３７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約２時間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮し、高真空下に置いて、１０４（３４ｍｇ、定量的）を緑色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 333.0 [M+H]+,
保持時間 = 1.41分.
【０３４１】
（１Ｓ）−３−｛［３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル］カルボニル｝−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル１０７の調製
【０３４２】
【化８３】
2018076307.tif 000084
ステップ１：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸１０５（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０９４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍ）および１滴のＤＭＦを使用する一般的手順Ａに準拠し、１０５をオフホワイトの固体（２３５ｍｇ、定量的）として調製した。粗製物１０５を、そのまま次のステップにおいて直ちに使用した。
【０３４３】
ステップ２：１１（３１１ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、１０５（２３０ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９２ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用する一般的手順Ｂ、ならびにシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％から７５％アセトン）を使用する精製に準拠した。適切な試験管を合わせ、真空で濃縮して、白色固体を生成した。１０ｍＬのジクロロメタン中の粗材料の攪拌溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約９０分間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮した。材料をジクロロメタンで溶解し、分液漏斗に移し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ブラインおよび水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、真空で濃縮した後、高真空下に置いて、白色固体を生成した。この粗材料を使用し、塩化オキサリル（０．０１０ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）および１滴のＤＭＦを用いる一般的手順Ａに準拠し、１０７を白色固体（５２ｍｇ、４９％、３ステップ）として調製した。粗製物１０７を、そのまま次のステップにおいて直ちに使用した。
【０３４４】
（１Ｒ）−８−（アセチルアミノ）−３−［（３−｛［（１Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルアセテート１０８の調製
【０３４５】
【化８４】
2018076307.tif 000085
１０７（２１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、１０２（２４．６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）を使用する一般的手順Ｂ、ならびに分取ＨＰＬＣ精製（方法Ｈ１）に準拠し、１０８（５．８ｍｇ、１４％）をオフホワイトの固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 728.1 [M+H]+,
保持時間 = 2.12分.
【０３４６】
（１Ｓ）−３−［（３−｛［（１Ｓ）−８−（アセチルアミノ）−５−（アセチルオキシ）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルアセテート１０９の調製
【０３４７】
【化８５】
2018076307.tif 000086
１０７（２９．４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、１０４（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）を使用する一般的手順Ｂ、ならびに中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中１０％から７５％アセトニトリル）を使用する精製に準拠し、１０９（１１．８ｍｇ、２４％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 728.0 [M+H]+,
保持時間 = 2.13分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H),
8.06 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 2H),
7.50-7.45 (m, 1H), 4.56-4.33 (m, 5H), 4.29-4.17 (m,1H), 4.16-3.94 (m, 4H), 2.62
(s, 6H), 2.48-2.43 (m, 6H), 2.11 (s, 3H).
【０３４８】
酢酸（Ｓ）−３−［５−（（Ｓ）−５−アミノ−１−クロロメチル−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）−チオフェン−２−カルボニル］−１−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルエステル１１５の調製
【０３４９】
【化８６】
2018076307.tif 000087
ステップ１：５ｍＬの無水ＤＣＭ中のチオフェン−２，５−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含有する、Ｎ２でパージした丸底フラスコ内に、塩化オキサリル（０．６６ｍｍｏｌ、０．０６６ｍＬ）を添加した。この溶液に、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を３時間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、粗（ｃｒｕｄ）残留物とした。次いで、残留物を、１５ｍＬの無水ジクロロメタン中の１１０（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに添加した。反応物を２時間にわたって攪拌した。残留物を１５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×）、水（３×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗固体とした。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）、１１１（１８５ｍｇ、５８％）を黄色固体として生成した。LC-MS: m/z 473 [M+H+], 保持時間 =
2.25分.
【０３５０】
ステップ２  １１１に、１０ｍＬのジクロロメタン中２５％トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ  ａｃｅｄｉｃ  ａｃｉｄ）を添加した。反応物を３０分間にわたって攪拌した。粗反応混合物を真空で濃縮して、１１２を黄色固体として生じさせた。LC-MS: m/z 416 [M+H+], 保持時間 =
1.65分.
【０３５１】
ステップ３：５ｍＬの無水ＤＣＭ中の１１２（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含有する、Ｎ２でパージした丸底フラスコ内に、塩化オキサリル（０．２４ｍｍｏｌ、０．０２ｍＬ）を添加した。この溶液に、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を３時間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、１１３を黄色固体（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、定量的）として生じさせた。LCMS, メタノールに溶かしたもの: m/z 282. 0 [M+H+,メタノリシス生成物について].  保持時間 = 1.95分.
【０３５２】
ステップ４：５ｍＬのジクロロメタン中の５（２８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコ内に、１１３（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ）を添加し、系を室温で１時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、再び２５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×）、水（３×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）、１１４（４０ｍｇ、６４％）を黄色固体として生成した。LC-MS: m/z 674 [M+H+], 保持時間 =
2.25分.
【０３５３】
ステップ５  １５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の１１４（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を含有するＰａｒｒフラスコ内に、酸化白金（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。系にゴム隔膜で蓋をし、水素化を、Ｈ２下、５０Ｐｓｉで３時間にわたって発生させた。３時間後、ＰａｒｒフラスコをＮ２でパージし、粗反応物を、酢酸エチルを使用するセライトのプラグに通して濾過した。次いで、所望の粗生成物を含有する濾液を濃縮した。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）、１１５（１５ｍｇ、５０％）を黄色固体として生成した。LC-MS: m/z 644 [M+H+], 保持時間 =
2.06分.  
【０３５４】
（（Ｓ）−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−［５−（（Ｓ）−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−メタノン１１７の調製
【０３５５】
【化８７】
2018076307.tif 000088
攪拌子を備えた丸底フラスコ内、１１（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、５−（（Ｓ）−５−アセトキシ−１−クロロメチル−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸（４２、４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（５９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに滴下添加した。反応物を３０分間にわたって攪拌した。３ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を添加し、粗反応混合物を真空で濃縮した。次いで、逆相クロマトグラフィーを実施して（勾配：水中０％〜６５％アセトニトリル）、１１７（１５ｍｇ、２４％）を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 604 [M-H+], 保持時間 =
1.93分
【０３５６】
（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルメチルカーボネート１１９の調製
【０３５７】
【化８８】
2018076307.tif 000089
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（１１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）中の２９（２７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で２時間にわたって攪拌し、室温で終夜にわたって攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、対応するモノ−ＰＮＰカーボネート１１８が形成されたことを示した。反応混合物に、メタノール（１ｍＬ）を添加した。５分間にわたって攪拌した後、これを真空で濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＣＡＮ／水、０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、生成物１１９をオフホワイトの固体（５ｍｇ、２０％）として得た。LC-MS: m/z 660.7 [M + H], 保持時間 = 1.06分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 8.53 (d), 7.80
(m), 7.72 (d), 7.45 (m), 7.34 (m), 4.72 (m), 4.62 (d), 4.30 (m), 4.11 (t), 4.04
(s), 3.86 (d), 3.71 (d), 3.47 (t), 3.24 (m).
【０３５８】
（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート１２３の調製
【０３５９】
【化８９】
2018076307.tif 000090
ステップ１：ＴＨＦ（１ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（１６４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）中の３（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を室温で２時間にわたって攪拌した。濃縮し、残留物をＥＡおよび水で処理し、ＥＡで抽出し、水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、ＰＮＰカーボネート１２０を黄色泡状物（ｆｏｒｍ）（３００ｍｇ、１００％）として得た。LC-MS: m/z 399.0 [M + H], 保持時間 = 2.37分.
【０３６０】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３ｍＬ）中の上記のＰＮＰカーボネート１２０（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、続いて、ルチジン（０．０７ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間にわたって攪拌した。混合物を、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、０．０２％ＴＦＡ）による精製に供して、カルバメート（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（クロロメチル）−５−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキシレート１２１を黄色ガラス（８６ｍｇ、７７％）として得た。LC-MS: m/z 448.1 [M + H], 保持時間 = 0.70分.
【０３６１】
ステップ３：上記の化合物１２１（３８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で２時間にわたって処理し、次いで、真空で濃縮して、対応する脱保護アミン１２２を得て、これをＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（Ｓ）−５−（１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボン酸［５８］（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、続いて、ＥＤＣＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜にわたって攪拌した。粗製物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、１２３（４．５ｍｇ、８％）を得た。LC-MS: m/z 717.4 [M + H], 保持時間 = 1.38分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 8.24 (d), 8.0
(d), 7.75 (d), 7.64 (s), 7.55 - 7.34 (m), 4.62 (m), 4.13 (t), 4.05 (t), 3.94
(t), 3.64 (t), 3.57 - 3.45 (m), 3.33 (s), 3.25 (s), 2.89 (s).
【０３６２】
（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート１２６の調製
【０３６３】
【化９０】
2018076307.tif 000091
ステップ１：１２０の上記の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（２２２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、続いて、ルチジン（０．３７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗反応生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）を使用するＩＳＣＯによって精製して、１２４を白色泡状物（２４５ｍｇ、５０％）として得た。LC-MS: m/z 462.2 [M + H], 保持時間 = 1.45分.
【０３６４】
ステップ２：上記の化合物１２４（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、予め冷却したＴＦＡ（１ｍＬ）で０℃にて１０分間にわたって処理した。ＴＦＡを真空下で除去して、対応する脱保護アミン１２５を得て、これをＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（Ｓ）−５−（１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボン酸［５８］（３４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、続いて、ＥＤＣＩ（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜にわたって攪拌した。粗製物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、生成物１２６をオフホワイトの固体（２５ｍｇ、３９％）として得た。LC-MS: m/z 731.1 [M + H], 保持時間 = 1.71分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.49 (s), 8.26
(s), 8.14 (d), 7.98 (d), 7.88 (d), 7.66 (t), 7.77 (t), 7.40 (t), 4.89 (t), 4.78
(t), 4.55 (d), 4.43 (d), 4.23 (s), 4.08 - 3.91 (m), 3.73 (s), 3.50 (s), 3.40
(s), 3.26 (s), 2.89 (m).
【０３６５】
ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルビス｛［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］メタノン｝１３０の調製
【０３６６】
【化９１】
2018076307.tif 000092
ステップ１：塩化フルオレニルメチルオキシカルボニル（５６０ｍｇ、２，１ｍｍｏｌ）を含有する、攪拌子を備えた丸底フラスコ内に、５ｍＬの無水ＤＣＭを添加し、系を窒素でパージした。１２７（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。系を５時間にわたって攪拌させておいた。粗反応混合物を酢酸エチルに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×）、水（３×）、重炭酸ナトリウムおよびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗残留物とした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、１２８を黄色固体（１．０９６ｇ、９１％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 455 [M-Boc]+,
保持時間 = 2.58分.
【０３６７】
ステップ２：１２８（１０００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を含有する、攪拌子を備えた丸底フラスコ内に、１５ｍＬのＤＣＭ中２５％ＴＦＡを添加した。溶液を３０分間にわたって攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、５０％ＤＣＭおよびヘプタンに溶かし、真空下で濃縮した。これを３回繰り返して（過剰なＴＦＡを除去して）、濃縮すると白色固体を得た。この白色固体を、１０ｍＬの無水ＤＣＭ中のビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジカルボニルジクロリド９０の攪拌溶液に添加した。反応物を１時間にわたって攪拌し、濃縮して、粗製ガラスとした。粗反応混合物を酢酸エチルに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×）、水（３×）、重炭酸ナトリウムおよびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗残留物とした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、１２９を黄色固体（２５０ｍｇ、１２％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 1030.7 [M-H]-,
保持時間 = 2.29分.
【０３６８】
ステップ３：ビス（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルビス｛カルボニル［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３，５−ジイル］｝）ビスカルバメート１２９（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含有する、攪拌子を備えた丸底フラスコ内に、１０ｍＬのＤＥＡ中１：１  ＤＣＭを添加した。溶液を３時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ヘプタン中５０％ＤＣＭに溶かし、真空下で濃縮した。これを３回繰り返して（過剰な（ｅｓｃｅｓｓ）ＤＥＡを除去して）、濃縮すると白色固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％から１０％メタノール）によって精製して、１３０を黄色固体（４ｍｇ、３０％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 585.1 [M+H]+,
保持時間 = 1.99分.
【０３６９】
（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−［（４−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルアセテート１３４の調製
【０３７０】
【化９２】
2018076307.tif 000093
ステップ１：４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸１３１（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０３２ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ジクロロメタン（１．５）および１滴のＤＭＦを使用する一般的手順Ａに準拠し、１３２を白色油および固体混合物（８５ｍｇ、定量的）として調製した。粗製物１３２を、そのまま次のステップにおいて直ちに使用した。
【０３７１】
ステップ２：２（１２５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、１３２（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１１２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）を使用する一般的手順Ｂ、ならびにシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から２５％アセトン）を使用する精製に準拠し、適切な試験管を合わせ、真空で濃縮して、白色固体を生成した。６ｍＬのＴＨＦ中の粗材料の攪拌溶液に、１．５ｍＬの水に溶解した水酸化リチウム（５２．９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約３．５時間にわたって攪拌させた。反応物を濃縮してより小さい体積とし、分液漏斗に移し、ジクロロメタンで希釈した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水性層をジクロロメタンで１回洗浄した。有機層を合わせ、ブライン、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、真空で濃縮した後、高真空下に置いた。粗材料、塩化オキサリル（０．０２４ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）および１滴のＤＭＦを使用する一般的手順Ａに準拠し、１３３を白色油および固体混合物（８５ｍｇ、定量的）として調製した。粗製物１３３を、そのまま次のステップにおいて直ちに使用した。
【０３７２】
ステップ３：１９ａ（７９．９ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、１３３（１３０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１０３ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）を使用する一般的手順Ｂに準拠し、この反応物を真空で濃縮した後、粗製の薄桃色固体を生成した。０℃の３ｍＬのＤＭＦおよび１ｍＬのＴＨＦ中の粗材料の攪拌溶液に、Ｐｄ．１０ｗｔ．％炭素（１００ｍｇ）、続いて、２５％ギ酸アンモニウム水溶液（０．４ｍＬ）を添加した。反応物を０℃で約９０分間にわたって攪拌させた。反応物をＣ１８プラグに通して濾過し、これを、アセトニトリルおよび各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水の７０％／３０％溶液で洗浄した。ジーンバックを使用して材料を縮小して、１３４（５４ｍｇ、３２％、２ステップ）を薄灰色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 657.1 [M+H]+,
保持時間 = 2.10分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11-8.07 (s,
1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.91-7.86 (d, 1H), 7.83-7.78 (d, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H),
7.52-7.45 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 3H), 4.35-4.27 (m, 2H),
4.16-4.05 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 1H), 2.47 (s, 3H),
2.26-2.03 (m, 10H).
【０３７３】
（３ｂＲ，４ａＳ，３ｂ’Ｒ，４ａ’Ｓ）−６，６’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルジカルボニル）ビス（３−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］インドール−８（１Ｈ）−オン）の調製
【０３７４】
【化９３】
2018076307.tif 000094
２ｍＬのアセトニトリル中の１０９（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、続いて、０．４ｍＬの水を添加した。反応物を室温で約４０分間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮した。次いで、シリカゲルクロマトグラフィーを実施した（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）。適切な試験管を合わせ、真空で濃縮して、１３５（１．６ｍｇ、１２％）を薄褐色固体として産出した。LC-MS (プロトコールB): m/z 521.3 [M+H]+,
保持時間 = 1.28分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (s, 2H), 6.85 (s, 4H), 4.29-4.22 (m,
2H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.93-1.87 (m, 2H),
1.27-1.22 (m, 2H).
【０３７５】
（１ａＳ，９ｂＲ，１ａ’Ｓ，９ｂ’Ｒ）−３，３’−（チエン−２，５−ジイルジカルボニル）ビス（１，１ａ，２，３−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］シクロプロパ［ｃ］インドール−５−オン）の調製
【０３７６】
【化９４】
2018076307.tif 000095
３ｍＬのアセトニトリル中の５７（４４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、続いて、０．４ｍＬの水を添加した。反応物を室温で約４０分間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮した。次いで、シリカゲルクロマトグラフィーを実施した（勾配：ジクロロメタン中０％から５％メタノール）。適切な試験管を合わせ、真空で濃縮して、１３６（１６．３ｍｇ、３９％）を薄褐色固体として産出した。LC-MS (プロトコールB): m/z 531.1 [M+H]+,
保持時間 = 1.55分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05-8.01 (d, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.65-7.59
(t, 2H), 7.48-7.43 (t, 2H), 7.28-7.23 (d, 2H), 6.76 (s, 2H), 4.57-4.51 (m, 2H),
4.34-4.26 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 4H).
【０３７７】
（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルメチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロネート１４１の調製
【０３７８】
【化９５】
2018076307.tif 000096
１４０（４６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、混合物を２時間にわたって密閉した。混合物を真空で濃縮して、対応する酸を得た。LC-MS (プロトコールB):  688.0 [M+H]+,
保持時間 0.98 分.これをＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化オキサリル（０．９ｍＬ、ＤＣＭ中２Ｍ）、続いて、２滴のＤＭＦを添加した。混合物を、０℃で５分間、次いで、室温で５０分間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、対応する酸塩化物を得た。
LC-MS:
702.1 (Larryで1.05分, 対応するMeエステルのピーク);
【０３７９】
４をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、上記の酸塩化物、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間にわたって攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨで処理した。得られた固体を濾過によって収集して、１４１を緑色固体（４１４ｍｇ、７３．５％）として得た。LC-MS (プロトコールB):  903.2 [M+H]+,
保持時間 1.11分.
【０３８０】
【表１−１】
2018076307.tif 000097
【０３８１】
【表１−２】
2018076307.tif 000098
【０３８２】
【表１−３】
2018076307.tif 000099
【０３８３】
【表１−４】
2018076307.tif 000100
【０３８４】
【表１−５】
2018076307.tif 000101
【０３８５】
【表１−６】
2018076307.tif 000102
【０３８６】
表１の化合物の名称を、以下に提供する：
【０３８７】
【表２−１】
2018076307.tif 000103
【０３８８】
【表２−２】
2018076307.tif 000104
【０３８９】
【表２−３】
2018076307.tif 000105
【０３９０】
４−（（２３Ｓ，２６Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２３−イソプロピル−２１，２４−ジオキソ−２６−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサ−２２，２５−ジアザヘプタコサンアミド）ベンジルビス（２−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（ホスホノオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（１８６）の調製
【０３９１】
【化９６】
2018076307.tif 000106
ステップ１：窒素下、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の５１（１２０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。次いで、パラジウム１０ｗｔ．％活性炭（１０６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１ｍＬの水中２５％ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を０℃で５時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで、濾液を真空で濃縮した。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）、１８２（３５ｍｇ、３６％）を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 786 [M+H+], 保持時間 =
2.22分.
【０３９２】
ステップ２：１０ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬのアセトニトリル中の１８２（２７４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、四塩化炭素（２．０４ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．１２ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）、亜リン酸ジベンジル（０．９ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）を添加した。反応物を室温で約２０分間にわたって攪拌させた。粗反応混合物を真空で濃縮し、次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）、１８３（２３９ｍｇ、５２％）を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 1308 [M+H+], 保持時間 =
2.70分.
【０３９３】
ステップ３：１８３（２００ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を含有する、攪拌子を備えた丸底フラスコ内に、５ｍＬのジクロロメタンおよび５ｍＬのジエチルアミンを添加した。溶液を３時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、５０％ジクロロメタンおよびヘプタンに溶かし、再度真空で濃縮した。これを３回繰り返した。粗残留物を、１０ｍＬのジクロロメタン中２５％トリフルオロ酢酸に、続いて、チオフェノール（１ｍＬ）を溶かした。反応物を室温で２日間にわたって攪拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）、１８４（６０ｍｇ、４７％）を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 724 [M+H+], 保持時間 =
1.02分.
【０３９４】
ステップ４：１８４（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、１０ｍＬのＤＭＡを添加し、系をＮ２でパージした。この攪拌溶液に、１８５（９９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＯＡｔ（４１６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１滴）を添加した。系を４５℃で３時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、次いで、逆相クロマトグラフィーを実施して、１８６（３４ｍｇ、２１％）を白色固体として生成した。LC-MS: m/z 1546 [M+H+], 保持時間 =
1.23分.
【０３９５】
（Ｓ）−３−（５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボニル）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルアセテート１９１の調製
【０３９６】
【化９７】
2018076307.tif 000107
ステップ１：０℃の２０ｍＬのＴＨＦ中の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオフェン−２−カルボン酸（１８７）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（０．６７７ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）、続いて、１滴のＤＭＦを添加した。反応物を０℃で約１分間にわたって攪拌させ、次いで、室温に加温させた。反応物を室温で約９０分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小し、高真空下に置いて、１８８（１．６７ｇ、定量的）を白色固体として生成した。次いで、粗材料を次のステップにおいて直ちに使用した。
【０３９７】
ステップ２：０℃の２５ｍＬのＴＨＦ中の６（１．５４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液混合物に、トリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて直ちに、２５ｍＬのＴＨＦに溶解した１８８（１．４６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で約１分間にわたって攪拌させ、次いで、攪拌しながら室温に加温させた。次いで、反応物を室温で約４５分間にわたって攪拌させた。反応物をシリカ上に縮小した。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施した（勾配：ヘプタン中０％〜１００％アセトン）。適切な試験管を濃縮し、高真空下に置いて、１８９（２．２４ｇ、９４％）を褐色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 486.3 [M+H]+,
保持時間 = 2.19分.
【０３９８】
ステップ３：１８９（１４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、予め冷却したＴＦＡ（３ｍＬ）で、０℃にて３０分間にわたって処理し、次いで、真空で濃縮して、対応する酸１９０を得た。LC-MS:
m/z 430.3 [M + H], 保持時間 = 1.59分.
１９０をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（０．２ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で、続いて、２滴のＤＭＦ（触媒）を添加し、混合物を、０℃で５分間、次いで、室温で２時間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、１９１を黄色固体として得た。
【０３９９】
（Ｓ）−ジベンジル（１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル）ホスフェート（１９３）の調製
【０４００】
【化９８】
2018076307.tif 000108
ステップ１：２０ｍＬのＴＨＦおよび２０ｍＬのアセトニトリル中の３（８８９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、四塩化炭素（３．６１ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）、続いて、ヒューニッヒ塩基（２．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、ホスホン酸ジベンジル（３．６５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６５．１ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約２０分間にわたって攪拌させた。反応物を濃縮して、より小さい体積とし、数ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、次いで、２５ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を、中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から８５％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、１９２（８３９ｍｇ、５３％）を透明な薄褐色油／固体混合物として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 595.3 [M+2H]+,
保持時間 = 2.47分.
【０４０１】
ステップ２：１６ｍＬのジクロロメタン中の１９２（８３４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１６ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１分間にわたって攪拌させ、次いで、直ちに縮小した後、高真空下に置いて、１９３（７０１ｍｇ、定量的）を緑色油／固体混合物として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 494.2 [M+H]+,
保持時間 = 2.17分.
【０４０２】
（１Ｓ）−３−（５−（（１Ｓ）−５−（（（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルアセテート［１９４］および（Ｓ）−３−（５−（（Ｓ）−５−（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルアセテート［１９５］の調製
【０４０３】
【化９９】
2018076307.tif 000109
１９３をＴＨＦ（３ｍｌ）に０℃で溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．１６５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＨＦ中１９１の溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を、０℃で５分間、および室温で２時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、２つの生成物１９４を黄色固体（５０ｍｇ、２１％）として得た。LC-MS: m/z 815.4 [M + H], 保持時間 = 0.96分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.42 (s), 8.16
(s), 8.07 (d), 8.02 (d), 7.94 (d), 7.90 (s), 7.64 (q), 7.54 (q), 7.10 - 7.29
(m), 5.14 (d), 4.86 (q), 4.52 (t), 4.42 (m), 4.11 - 4.00 (m)および緑色固体(50 mg, 19%)としての195. LC-MS: m/z 905.4 [M +
H], 保持時間 = 2.43分.
【０４０４】
（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−［（５−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（ホスホノオキシ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝チオフェン−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル４−ニトロフェニルカーボネート（１９６）の調製
【０４０５】
【化１００】
2018076307.tif 000110
８ｍＬのメタノール中の１９５（２００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（８．０ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約２０分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小した。次いで、粗材料を、８ｍＬのＴＨＦおよび８ｍＬのジクロロメタンに溶かした。０℃のこの攪拌溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（８６．３ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（０．１７９ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で約１分間にわたって攪拌させ、次いで、攪拌しながら室温に加温させた。反応物を室温で約２０分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小し、次いで、高真空下に置いた。１０ｍＬのジクロロメタン中の粗材料の攪拌混合物に、１０ｍＬのジクロロメタン中のＴＦＡ（５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、チオフェノール（０．１０７ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約６〜７時間にわたって攪拌させた。反応物を濃縮して、より小さい体積とし、数ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、次いで、２５ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を、中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から６０％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、１９６（７１ｍｇ、４０％）を黄色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 848.3 [M+H]+,
保持時間 = 1.78分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br s), 8.35-8.41 (m) , 8.09-8.15 (m),
8.00, 7.97-8.02 (d), 7.87-7.93 (m), 7.80-7.86 (m), 7.67-7.73 (m), 7.58-7.65
(m), 7.50-7.55 (m), 4.80-4.93 (m), 4.42-4.58 (m), 4.31-4.37 (m), 3.96-4.15 (m).
【０４０６】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（２−（（（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（ホスホノオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート［１９８］の調製
【０４０７】
【化１０１】
2018076307.tif 000111
１９６（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１９７（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．０１３ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．００８ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ）を添加した。混合物を室温で３０分間にわたって攪拌した。反応が３０分間で完了したことがＬＣ−ＭＳによって観察された。粗製物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、生成物１９８を薄黄色固体（１３ｍｇ、５３％）として得た。LC-MS: m/z 1346.8 [M + H], 保持時間 = 1.77分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.39 (s), 8.15
(d), 8.01 (m), 7.89 (m), 7.63 (m), 7.53 (m), 7.45-7.23 (m), 6.73 (d), 5.98 (s),
5.07- 4.95 (m), 4.84 (t), 4.51 (m), 4.49 - 4.60 (m), 4.08 - 3.95 (m), 3.84 -
3.63 (m), 3.00 - 2.89 (m), 1.68 - 1.59 (m), 0.85 (m).
【０４０８】
４−（（２６Ｓ，２９Ｓ）−１−ブロモ−２６−イソプロピル−２，２４，２７−トリオキソ−２９−（３−ウレイドプロピル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２５，２８−トリアザトリアコンタンアミド）ベンジル（２−（（（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（ホスホノオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート［２０１］の調製
【０４０９】
【化１０２】
2018076307.tif 000112
ステップ１：１９８（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、予め冷却したＴＦＡ（０℃、２ｍＬ）で２分間にわたって処理し、真空で濃縮して、生成物１９９を黄色固体（１４ｍｇ、ＴＦＡ塩、１００％）として得た。LC-MS: m/z 1247.9 [M + H], 保持時間 = 1.57分. 1H NMR (400 MHz, DMF-d7), δ 10.13 (s), 8.65 (d),
8.45 (s), 8.17 (d), 7.95 - 7.85 (m), 7.65 -7.22 (m), 5.04 - 4.97 (m), 4.81
(dd), 4.56 (s), 4.33 (d), 4.07 - 3.94 (m), 3.73 - 3.64 (m), 3.50 (s), 3.55 -
3.09 (m), 2.95 -2.85 (m), 2.21 (dd), 1.76 (m), 1.62 (m), 1.46 (s), 0.99 (m).
【０４１０】
ステップ２：１９９（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のペルフルオロフェニル１−ブロモ−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３−アザテトラコサン−２４−オエート２００（３．８ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液に、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．００３ｍＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって攪拌した。粗製物を、ＡＣＮ／水（０．０２％ＴＦＡ）を使用するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによって精製して、生成物２０１を黄色固体（３ｍｇ、４０％）として得た。LC-MS: m/z 1704.0 [M + H], 保持時間 = 1.61分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 9.88 (s), 8.30
(s), 8.24 (s), 8.06 (m), 7.91 (m), 7.81 (m), 7.54 (m), 7.47 (m), 7.43 - 7.13
(m), 5.91 (s), 4.98 - 4.85 (m), 4.76 (m), 4.43 (m), 4.30 (s), 4.14 (m), 4.00 -
3.90 (m), 3.52 (m), 3.16 (m), 2.92 - 2.86 (m), 2.31 - 2.25 (m), 1.90 (s), 1.52
(s), 1.34 (s), 1.32 (m), 0.78 (m).
【０４１１】
４−（（２３Ｓ，２６Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２３−イソプロピル−２１，２４−ジオキソ−２６−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサ−２２，２５−ジアザヘプタコサンアミド）ベンジル（２−（（（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（ホスホノオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート［２０６］の調製
【０４１２】
【化１０３】
2018076307.tif 000113
ステップ１：２０２（２２７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＰＦＰ−Ｏ−ＴＦＡ（０．１９ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７５ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって攪拌した。真空で濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、対応するＰＦＰエステル２０３を黄色油（３４ｍｇ、１１％）として得た。LC-MS: m/z 623.4 [M + Na], 保持時間 = 0.92分.
【０４１３】
ステップ２：２０３（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の１９９（７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液に、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．００５ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって攪拌した。反応混合物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ分離（０．０２％ＴＦＡ）に供して、生成物２０４を黄色固体（４．６ｍｇ、６０％）として得た。LC-MS: m/z 1664.1 [M + H], 保持時間 = 1.63分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.39 (s), 8.14
(m), 8.10 - 7.99 (m), 7.63 (m), 7.55 -7.5 (m), 7.48 (s), 7.02 (s), 6.52 (s),
5.99 (s), 5.07 - 4.95 (m), 4.84 (t), 4.52 (t), 4.38 (s), 4.24 (t), 4.08 - 3.99
(m), 3.61 - 3.48 (m), 3.00 - 2.89 (m), 2.68 (s), 2.34 (s), 0.86 (dd).
【０４１４】
４−（（２３Ｓ，２６Ｓ）−１−アミノ−２３−イソプロピル−２１，２４−ジオキソ−２６−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサ−２２，２５−ジアザヘプタコサンアミド）ベンジル（２−（（（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（ホスホノオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート［２０８］の調製
【０４１５】
【化１０４】
2018076307.tif 000114
ステップ１：２０５（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＰＦＰ−Ｏ−ＴＦＡ（０．０２６ｍＬ、０．１４ｍｍｏＬ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって攪拌した。粗製物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、生成物２０６を無色油（３９ｍｇ、７２％）として得た。LC-MS: m/z 742.2 [M + H], 保持時間 = 2.17分.
【０４１６】
ステップ２：１９９（７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の上記のＰＦＰエステル２０６（３．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．００５ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって攪拌した。粗生成物２０７：LC-MS: m/z 1805.3 [M + H], 保持時間 = 1.97分.
【０４１７】
ステップ３：上記の反応混合物２０７に、ピペリジン（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたって攪拌した。真空で濃縮し、粗製物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、生成物２０８を黄色固体（４．２ｍｇ、ＴＦＡ塩、５０％）として得た。LC-MS: m/z 1584.0 [M + H], 保持時間 = 1.54分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 9.98 (s), 8.38
(s), 8.14 (m), 7.98 (m), 7.88 (m), 7.70 (s), 7.62 (m), 7.54 (m), 7.47 (m), 7.27
(m), 6.01 (s), 5.06 - 5.00 (m), 4.84 (m), 4.51 (m), 4.37 (m), 4.25 (m), 4.08
(m), 4.02 (m), 3.59 (m), 3.25 (m), 2.98 (m), 2.37 (m), 1.97 (s), 1.69 (s), 1.59
9s), 1.39 (m), 0.86 (dd).
【０４１８】
（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−［（５−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝チオフェン−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルアセテート（２１１）の調製
【０４１９】
【化１０５】
2018076307.tif 000115
ステップ１：窒素下、０℃の５ｍＬのＴＨＦ中の２（４２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、トリエチルアミン（０．３３３ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）、続いて直ちに、５ｍＬのＴＨＦに溶解した１９１（５３５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で５分間にわたって攪拌させ、次いで、攪拌しながら室温に加温させた。反応物を室温で約３０分間にわたって攪拌させた。次いで、反応物をシリカ上に縮小した。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施した（勾配：ヘプタン中５％〜８０％アセトン）。適切な試験管を濃縮し、高真空下に置いて、２０９（５３０ｍｇ、６０％）を黄色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 735.1 [M+H]+,
保持時間 = 2.48分.
【０４２０】
ステップ６：窒素下、１５ｍＬのＴＨＦ中の２０９（６１０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。次いで、パラジウム１０ｗｔ．％活性炭（２０３ｍｇ）を添加し、続いて、２ｍＬの水中２５％ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を０℃で１２〜２４時間にわたって攪拌させた。反応物をエーテルで希釈し、続いて、硫酸ナトリウムを添加した。反応物をセライトに通して濾過し、セライトをエーテルで２回洗浄した。有機物を合わせ、次いで、縮小した。残留物を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から８０％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２１０（２０６ｍｇ、４４％）を黄色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 645.0 [M+H]+,
保持時間 = 2.08分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (br s), 8.13-8.18 (d), 8.05-8.10 (d), 7.93-7.97
(d), 7.83-7.91 (m), 7.63-7.69 (t), 7.53-7.58 (m), 7.38-7.43 (m), 4.83-4.92 (m),
4.74-4.82 (m), 4.50-4.55 (d), 4.39-4.47 (m), 4.20-4.27 (m), 4.01-4.15,
3.88-3.96 (m), 3.57-3.68 (m), 1.74-1.80, 1.36-1.39 (m).
【０４２１】
ステップ７：０℃の１２ｍＬのジクロロメタンおよび８ｍＬのＴＨＦ中の２１０（１９５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１２２ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（０．１６８ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で５分間にわたって攪拌させ、次いで、攪拌しながら室温に加温させた。反応物を室温で約３０分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小した。反応物を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から８５％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２１１（２４０ｍｇ、９８％）を黄色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 810.3 [M+H]+,
保持時間 = 2.35分.
【０４２２】
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（１Ｓ）−３−［（５−｛［（１Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝チオフェン−２−イル）カルボニル］−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（２１５）の調製
【０４２３】
【化１０６】
2018076307.tif 000116
ステップ１：６ｍＬのＤＭＡ中の２１２（７５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および２１３  ｔｅｒｔ−ブチルメチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（１９２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−６−ルチジン（０．２３６ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）、続いて、ヒューニッヒ塩基（０．３５４ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（６９．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約４０分間にわたって攪拌させた。反応物を２５ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入し、次いで、中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から４５％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２１４（６６３ｍｇ、８３％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 787.3 [M+H]+,
保持時間 = 1.45分.
【０４２４】
ステップ２：２ｍＬのジクロロメタン中の２１４（４０．９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約４０分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小し、次いで、高真空下に置いた。粗材料を２ｍＬのＤＭＡに溶かし、この攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、続いて、２，６−ルチジン（０．０２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（５．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、次いで、１ｍＬのＤＭＡに溶解した２１１（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約４０分間にわたって攪拌させた。反応物を５ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入し、次いで、中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から６０％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２１５（１４．１ｍｇ、２４％）を黄色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 1359.3 [M+3H]+,
保持時間 = 2.01分. 
HR-MS:  m/z 1359.4549 [M+3H]+.
【０４２５】
Ｎ−［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２１−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコサン−２１−イル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド（２１５）の調製
【０４２６】
【化１０７】
2018076307.tif 000117
ステップ１：１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコサン−２１−オイック酸を含有する丸底フラスコに、２１６（６２８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのジクロロメタン、２ｍＬのＤＭＦ、ＨＡＴＵ（５０１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．９２ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２分間にわたって攪拌させた後、Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、２１７（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約９０分間にわたって攪拌させた後、ＴＦＡの添加を介してクエンチした。反応物を濃縮して、より小さい体積とし、数ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、次いで、２５ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から４０％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２１８（５１４ｍｇ、４９％）を透明固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 795.5 [M+H]+,
保持時間 = 1.01分.
【０４２７】
ステップ２：４ｍＬのＤＭＦ中の２１８（２１０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）および炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（１６１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０９６ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約２時間にわたって攪拌させた。反応物を２５ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から５５％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２１９（１８０ｍｇ、７１％）を固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 960.5 [M+H]+,
保持時間 = 1.48分.
【０４２８】
ステップ３：６ｍＬのＤＭＡ中の２１９（６４０ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）および２１３［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３３、５５９〜５６７において記述されている通りに調製したもの］（１２７ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，６−ルチジン（０．１５４ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、続いて、ヒューニッヒ塩基（０．２３２ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（９．１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１５分間にわたって攪拌させた。反応物を２５ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から４０％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２２０（５６４ｍｇ、８４％）をワックス様白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 1009.7 [M+H]+,
保持時間 = 1.43分.
【０４２９】
ステップ４：６ｍＬのジクロロメタン中の２２０（４７０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１０分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小した。残留物を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から３０％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２２１（３２６ｍｇ、６８％）を白色油／固体混合物として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 909.8 [M+H]+,
保持時間 = 0.91分.
【０４３０】
Ｎ−［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２１−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコサン−２１−イル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（１Ｓ）−３−［（５−｛［（１Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝チオフェン−２−イル）カルボニル］−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（２２２）の調製
【０４３１】
【化１０８】
2018076307.tif 000118
１ｍＬのＤＭＡ中の２２１（５０．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、およびこの攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０３ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）、続いて、２，６−ルチジン（０．０２ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（５．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、および１ｍＬのＤＭＡに溶解した２１１（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約４０分間にわたって攪拌させた。反応物を５ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から６０％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２２２（１５．４ｍｇ、２３％）を黄色／白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 1580.4 [M+2H]+,
保持時間 = 1.95分.  HRMS: 
m/z 790.7923 [M+2H]+.
【０４３２】
Ｎ−［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２１−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコサン−２１−イル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［（｛（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−［（５−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（ホスホノオキシ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝チオフェン−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（２２３）の調製
【０４３３】
【化１０９】
2018076307.tif 000119
ステップ１：０．５ｍＬのＤＭＡ中の１９６（２９．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２２１（１７．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのＤＭＡ中の溶液として添加し、続いて、ヒューニッヒ塩基（０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０１６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（４．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約２０分間にわたって攪拌させた。反応物を５ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を、中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から７５％アセトニトリル）、続いて、分取ＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２２２（２２．６ｍｇ、４０％）を黄色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 1619.9 [M+3H]+,
保持時間 = 1.62分. HPLC (プロトコールD):  保持時間 = 9.339分.
【０４３４】
メチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（２２５）の調製
【０４３５】
【化１１０】
2018076307.tif 000120
０℃の１２ｍＬのＴＨＦ中の２２４の攪拌溶液に、塩化オキサリル（０．３８１ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）、続いて、１滴のＤＭＦを添加した。反応物を０℃で約１分間にわたって攪拌させ、次いで、攪拌しながら室温に加温させた。反応物を室温で約３０分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小し、次いで、高真空に置いて、２２５（７０１ｍｇ、定量的）を白色固体として生成した。
【０４３６】
（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−８−メチル−５−（ホスホノオキシ）−１，６−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−１−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−ニトロフェニルカーボネートトリフルオロ酢酸塩２３０の調製
【０４３７】
【化１１１】
2018076307.tif 000121
ステップ１：８０ｍＬのＴＨＦおよび８０ｍＬのアセトニトリル中の８（４．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、四塩化炭素（１８．１ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）、続いて、ヒューニッヒ塩基（９．３１ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）、亜リン酸ジベンジル（１７．７ｍＬ、８０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３２６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１０分間にわたって攪拌させた。反応物をシリカ上に縮小した。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施した（勾配：ヘプタン中０％〜２０％アセトン）。適切な試験管を濃縮し、高真空下に置いて、２２６（６．０４ｇ、７６％）を薄黄色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 614.3 [M+NH4]+,
保持時間 = 2.38分.
【０４３８】
ステップ２：２４ｍＬのジクロロメタン中の２２６（２．１５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２４ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約６０秒間にわたって攪拌させ、直ちに縮小し、次いで、真空（ベルトポンプ）下に置いた。０℃の１５ｍＬのＴＨＦ中の粗材料（２．５９ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１．４９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて直ちに、１５ｍＬのＴＨＦに溶解した２２５（６７４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で約５分間にわたって攪拌させ、次いで、攪拌しながら室温に加温させた。反応物を室温で約２０分間にわたって攪拌させた。反応物をシリカ上に縮小した。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施した（勾配：ヘプタン中０％〜３０％アセトン）。適切な試験管を濃縮し、高真空下に置いて、２２７（９２０ｍｇ、４０％、２ステップ）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 649.2 [M+H]+,
保持時間 = 2.04分.
【０４３９】
ステップ３：１６ｍＬのＴＨＦ中の２２７（８９５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４ｍＬの水に溶解した水酸化リチウム（３３０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約９０分間にわたって攪拌させた。ジクロロメタン、続いて、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加した。材料を分液漏斗に移した。有機層を分離し、水性物をジクロロメタンで２回洗浄した。有機層を合わせ、ブライン、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、縮小した後、高真空下に置いた。粗材料を１５ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、次いで、０℃に冷却した。０℃のこの攪拌溶液に、塩化オキサリル（０．１４０ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、続いて、１滴のＤＭＦを添加した。反応物を室温に加温させ、次いで、室温で約６０分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小し、次いで、高真空下に置いて、２２８（８２０ｍｇ、９１％、２ステップ）を薄褐色固体として得た。粗材料を次のステップにおいてそのまま使用した。
【０４４０】
ステップ４：０℃の１２ｍＬのＴＨＦ中の１１（５２７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．３４８ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）、続いて直ちに、１２ｍＬのＴＨＦに溶解した２２８（８１６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で約５分間にわたって攪拌させた後、攪拌しながら室温に加温させた。反応物を室温で約３０分間にわたって攪拌させた。反応物をシリカ上に縮小した。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施した（勾配：ヘプタン中０％〜４５％アセトン）。適切な試験管を濃縮し、高真空下に置いて、２２９（６６０ｍｇ、５９％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 895.3 [M+H]+,
保持時間 = 2.21分.
【０４４１】
ステップ５：２０ｍＬのメタノール中の２２９（６５２ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約２４分間にわたって攪拌させた。反応物を低減させ、次いで、高真空下に置いた。０℃の１６ｍＬのジクロロメタンおよび１６ｍＬのＴＨＦ中の粗材料の攪拌溶液に、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１９１ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、続いて直ちに、トリエチルアミン（０．５０８ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で約５分間にわたって攪拌させ、次いで、攪拌しながら室温に加温させた。反応物を室温で約１０分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小した。１２ｍＬのジクロロメタン中の粗材料の攪拌溶液に、１２ｍＬのジクロロメタン中のＴＦＡ（１２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて、チオフェノール（０．７４５ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約６時間にわたって攪拌させた。反応物を縮小した。粗材料を数ミリリットルのＤＭＳＯで希釈し、次いで、２５ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中１５％から６０％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２３０（２６７ｍｇ、３４％、３ステップ）を薄黄色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 838.3 [M+H]+,
保持時間 = 1.68分.
【０４４２】
Ｎ−［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２１−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコサン−２１−イル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［（｛（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−８−メチル−５−（ホスホノオキシ）−１，６−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−１−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−４−イル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミドトリフルオロ酢酸塩（２３１）の調製
【０４４３】
【化１１２】
2018076307.tif 000122
ステップ１：２３０（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２１５（１２１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を含有する２ドラムバイアルに、３．０ｍＬのＤＭＡ、続いて、ヒューニッヒ塩基（０．０７４８ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０４９７ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（１４．７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１５分間にわたって攪拌させた。粗反応物を１２ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を、中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から４５％アセトニトリル）、続いて、方法Ｈによる第二の精製によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２３１（１１７ｍｇ、６０％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 1607.8 [M+H]+,
保持時間 = 1.60分.
【０４４４】
Ｎ２−アセチル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミドトリフルオロ酢酸塩（２３６）の調製
【０４４５】
【化１１３】
2018076307.tif 000123
ステップ１：０℃の４５０ｍＬのＴＨＦ中の化合物２１３（１６．０ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２３ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（２２ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）を、４５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液として滴下添加した。混合物を０℃で１０分間にわたって攪拌した。反応物を室温で終夜攪拌させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、縮小した。残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中２．５％〜５０％酢酸エチル）によって精製した。適切な試験管を濃縮した。材料を１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、続いて、１５０ｍＬの酢酸エチル中ＨＣｌを添加した。反応物を室温で終夜攪拌させた。反応物を濃縮し、３００ｍＬのＭＴＢＥを添加した。得られた沈殿物を濾過によって収集して、２３２（１０．４ｇ、４２％、２ステップ）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
δ  8.89 (br, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.66 (d, 2H) 7.42 (m, 2H), 7.36 (m, 2H),
4.34 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (m, 1H),2.32 (m,
1H).
【０４４６】
ステップ２：１０ｍＬのＤＭＦ中の２１７（４８１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、２３３（３６６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．３０２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約３０分間にわたって攪拌させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、これにより、固体を析出させた。このスラリーを約３０分間にわたって攪拌させた。固体を濾過によって収集し、新鮮な酢酸エチルですすぎ、高真空下で乾燥させて、２３４（７９７ｍｇ、９７％）を褐色固体として取得した。LC-MS (プロトコールB): m/z 650.3 [M+H]+,
保持時間 = 0.64分.
【０４４７】
ステップ３：ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の化合物２３４（１８．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（９．５４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、続いて、ヒューニッヒ塩基（５．５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１２時間にわたって攪拌させた。反応物を濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中１％〜１０％メタノール）によって精製して、２３５（６．９ｇ、２９．７％）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
δ  8.30 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (d, 2H),
7.56 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.24 (s,
2H), 4.49 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.36
(m, 16H), 0.82 (m, 6H).
【０４４８】
ステップ４：３．０ｍＬのＤＭＡ中の２３５（５００ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）および２３２（２１０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．３１６ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約３０分間にわたって攪拌させた。次いで、ピペリジン（０．５９８ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を室温にて追加で約１５分間にわたって攪拌させた。粗反応物を１２ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から３５％アセトニトリル）によって精製した。適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２３６（４７５ｍｇ、８９％、２ステップ）を透明白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 764.4 [M+H]+,
保持時間 = 1.03分.
【０４４９】
Ｎ２−アセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［（｛（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−８−メチル−５−（ホスホノオキシ）−１，６−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−１−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−４−イル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミドトリフルオロ酢酸塩（２３７）の調製
【０４５０】
【化１１４】
2018076307.tif 000124
２３０（１００ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および２３６（１１５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を含有する２ドラムバイアルに、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、続いて、ヒューニッヒ塩基（０．０８３１ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０５５２ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（１６．２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１０分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小した。ジクロロメタン（２ｍＬ）を粗試料に添加した。この攪拌混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約３０分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小した。粗材料をＤＭＳＯに溶解し、１２ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を、中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中１０％から５０％アセトニトリル）、続いて、方法Ｇによる第二の精製によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２３７（５５．８ｍｇ、２７％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 1362.8 [M+H]+,
保持時間 = 1.44分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96-10.83 (m), 10.06-9.97 (m), 8.16-7.97
(m), 7.87-7.66 (m), 7.59-7.47 (m), 7.37-6.97 (m), 6.54 (s), 6.05 (s), 5.47 (s),
5.12-4.96 (m), 4.45-3.91 (m), 3.74-2.83 (m), 2.76-2.68 (m), 2.59-2.52 (m),
2.39-2.32 (m), 2.02-1.93 (m), 1.83 (s), 1.71-1.21 (m), 0.88-0.77 (m).
【０４５１】
３−｛［２−（｛［（２−｛［（｛（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（ホスホノオキシ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］ジスルファニル｝−Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−アラニン（２４４）の調製
【０４５２】
【化１１５】
2018076307.tif 000125
ステップ１：０℃の乾燥エタノール（３６０ｍＬ）中のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−システイン２３８（１７．９ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、酢酸（２．４１ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、乾燥エタノール（２００ｍＬ）中の［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）フェニル］メタノール２３９（１０ｇ、４０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に０℃で添加した。混合物を室温で２０分間にわたって攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、黄色油を生成した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｍ）によって精製して、黄色ガム状物（３．５ｇ）を生成した。０℃の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のこの粗材料（２．５ｇ、５．１９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（１．９ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、続いて、ヒューニッヒ塩基（８０５ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１／２時間にわたって攪拌し、次いで、室温に加温させた。反応物を室温で約２３時間にわたって攪拌させた。反応混合物を３０℃に加温し、３０℃で約１８時間にわたって攪拌させた。反応物を４０℃に加温し、４０℃で約６時間にわたって攪拌させた。反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、残留物（３．８９ｇ）を黄色油として得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から４％メタノール）によって精製して、黄色固体（２．４８ｇ）を生成した。０℃のＴＨＦ（３５ｍＬ）中のこの粗材料の攪拌溶液に、２１３（６３５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、続いて、ヒューニッヒ塩基（７９３ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（６５７ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（４１．８ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温させ、次いで、室温で４０分間にわたって攪拌させた。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ、×２）およびブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物（３．６ｇ）を黄色油として得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から４％メタノール）によって精製して、生成物（２．３５ｇ）を黄色ガム状物として得た。次いで、生成物を、（方法Ｍ、勾配３０分にわたって５０％Ｂから８０％Ｂ、次いで、５分にわたって９５％）を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ、×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、２４０（１．４５ｇ、７％、３ステップ）を黄色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 7.91-7.89 (m, 3H), 7.74-7.72 (m, 3H), 7.44-7.31 (m, 7H), 5.14 (s, 2H),
4.34-4.24 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 3H), 3.10-3.09 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 1H),
2.86-2.82 (d, 3H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 9H).
【０４５３】
ステップ２：４ｍＬのジクロロメタン中の２４０（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１０分間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮し、高真空下に置いて、２４１を白色固体（４０ｍｇ、定量的）として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 596.5 [M+H]+,
保持時間 = 1.38分.
【０４５４】
ステップ３：２４１（２９．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および２４２  （１Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（ホスホノオキシ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル４−ニトロフェニルカーボネート［２２９の調製において記述されている化学を利用して調製したもの］（３５．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、２．０ｍＬのＤＭＡ、続いて直ちに、ヒューニッヒ塩基（０．０２９３ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０１９５ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（５．７２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１０分間にわたって攪拌させた。次いで、ピペリジン（０．３０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応物を室温で約１０分間にわたって攪拌させた。粗反応物を１２ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から６５％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２４３（３０ｍｇ、６０％）を灰色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 838.3 [M+2H]+,
保持時間 = 1.55分.
【０４５５】
ステップ４：１．５ｍＬのＤＭＦ中の２４３（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェニル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（７．０３ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０１１８ｍＬ、０．０６７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１５分間にわたって攪拌させた。粗反応物を５ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を、中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中２０％から７０％アセトニトリル）、続いて、分取ＨＰＬＣ精製（方法Ｉ１）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２４４（０．８ｍｇ、４％）を灰色固体として生成した。LC-MS (プロトコールD): m/z 630.8 [1/2 M+1H]+,
保持時間 = 10.786分.
【０４５６】
３−｛［４−（｛［（２−｛［（｛（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（ホスホノオキシ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］ジスルファニル｝−Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−アラニン２５０の調製
【０４５７】
【化１１６】
2018076307.tif 000126
ステップ１：０℃の乾燥エタノール（２３０ｍＬ）中のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−システイン２３８（１１．６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、酢酸（１．９３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、乾燥エタノール（１６０ｍＬ）中の［４−（ピリジン−２−イルジスルファニル）フェニル］メタノール２４５（１０ｇ、４０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に０℃で添加した。混合物を室温に加温させ、次いで室温で４時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、黄色油を生成した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｍ、勾配３０分にわたって４５％Ｂから７５％Ｂ、次いで５分にわたって９５％）によって精製して、黄色ガム状物（８．５ｇ）を生成した。０℃の乾燥ジクロロメタン（３２０ｍＬ）中のこの粗材料（８．０ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（６．０６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、続いて、ヒューニッヒ塩基（２．５８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間にわたって攪拌し、次いで、室温に加温させた。反応物を室温で約１５時間にわたって攪拌させた。次いで、追加の炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（１．５２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（６４４ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ、０．３当量）を反応混合物に添加した。反応物を室温にて追加で２時間にわたって攪拌させた。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、残留物（１７．１ｇ）を黄色油として得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から７％メタノール）によって精製して、黄色油を生成した。０℃のＴＨＦ（１０３ｍＬ）中のこの粗材料の攪拌溶液に、１７１（１．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、続いて、ヒューニッヒ塩基（２．３６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１．９６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（１２４ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温させ、次いで、室温で６０分間にわたって攪拌させた。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ、×２）およびブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物（７．５ｇ）を黄色油として得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から４％メタノール）によって精製して、生成物（４．０ｇ）を黄色ガム状物として得た。次いで、生成物を（方法Ｍ、勾配３０分にわたって５０％Ｂから８０％Ｂ、次いで５分にわたって９５％を使用する）によって精製した。混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ、×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、２４６（３．０ｇ、１３％、３ステップ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 7.89-7.87 (d, 2H), 7.71-7.70 (d, 2H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 2H),
7.39-7.30 (m, 4H), 4.97 (s, 2H) , 4.30-4.22 (m, 4H), 3.29 (br, 4H), 3.10-3.01
(m, 2H), 2.82-2.80 (d, 3H), 2.73 (s, 1H) , 2.66 (s, 2H) , 1.32-1.30 (d, 9H).
【０４５８】
ステップ２：４．０  ＤＭＦ中の２４６（４９９ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピペリジン（１．１３ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約５分間にわたって攪拌させた。粗反応物を１２ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から５０％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、３−｛［４−（４，７，１０，１０−テトラメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデカ−１−イル）フェニル］ジスルファニル｝−Ｌ−アラニン２４７（３２０ｍｇ、７６％）を灰色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 474.5 [M+H]+,
保持時間 = 1.19分.
【０４５９】
ステップ３：２４７（１４０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェニル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（９８．９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２ｍＬのＤＭＦ、続いて直ちに、ヒューニッヒ塩基（０．１２４ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約５分間にわたって攪拌させた。粗反応物を１２ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中１０％から７０％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−｛［４−（４，７，１０，１０−テトラメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデカ−１−イル）フェニル］ジスルファニル｝−Ｌ−アラニン２４８（５６ｍｇ、３５％）を透明固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 667.3 [M+H]+,
保持時間 = 1.71分.
【０４６０】
ステップ４：４ｍＬのジクロロメタン中の２４８（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１０分間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮し、高真空下に置いて、２４９を白色固体（４０ｍｇ、定量的）として生成した。
【０４６１】
ステップ５：２４９（１８．０ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ）および２４２（２２．０ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、１．６ｍＬのＤＭＡ、続いて直ちに、ヒューニッヒ塩基（０．０１８４ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０１２３ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（３．６０ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１０分間にわたって攪拌させた。粗反応物を１２ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を、中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中１０％から６０％アセトニトリル）、続いて、分取ＨＰＬＣ精製（方法Ｉ２）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２５０（１６．７ｍｇ、５０％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 1261.4 [M+3H]+,
保持時間 = 1.71分.
【０４６２】
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［（｛（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−８−メチル−５−（ホスホノオキシ）−１，６−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−１−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−４−イル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド２５５の調製
【０４６３】
【化１１７】
2018076307.tif 000127
ステップ１：Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド２５１（７２５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＤＭＦに溶解し、続いて、約１０分間にわたって音波処理した。次いで、攪拌子を追加し、この溶液を室温で攪拌させた。次いで、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（４０３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、続いて、ヒューニッヒ塩基（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約５時間にわたって攪拌させた。１ｍＬのＤＭＦに溶解した２１３（２２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１分間にわたって攪拌させた。粗反応物を２４ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から６０％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（４，７，１０，１０−テトラメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデカ−１−イル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド２５２（３９５ｍｇ、４０％、２ステップ）を褐色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 816.7 [M+H]+,
保持時間 = 1.88分.
【０４６４】
ステップ２：６ｍＬのジクロロメタン中の２５２（１９７ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約２０分間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮し、高真空下に置いて、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（４，７，１０，１０−テトラメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデカ−１−イル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド２５３（２１０ｍｇ、定量的）を白色および薄褐色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 716.7 [M+H]+,
保持時間 = 1.27分.
【０４６５】
ステップ３：２３０（４８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および２５３（５２．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、２．０ｍＬのＤＭＡ、続いて直ちに、ヒューニッヒ塩基（０．０３６ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０２４ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（７．１ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１０分間にわたって攪拌させた。次いで、ピペリジン（０．３０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で約１０分間にわたって攪拌させた。粗反応物を１２ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中１０％から５０％アセトニトリル）によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、２５４（６８ｍｇ、８４％、２ステップ）を薄灰色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 1193.5 [M+2H]+,
保持時間 = 1.46分.
【０４６６】
ステップ４：２．０ｍＬのＤＭＦ中の２５４（３０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェニル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（８．１１ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０１３６ｍＬ、０．０７８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１０分間にわたって攪拌させた。粗反応物を５ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を、中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から５０％アセトニトリル）、続いて、第二の分取ＨＰＬＣ精製（方法Ｊ１）によって精製した。ジーンバックを使用して適切な試験管を濃縮して、２５５（９．１ｍｇ、２９％）を薄褐色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 1386.9 [M+2H]+,
保持時間 = 1.60分.
【０４６７】
Ｎ−（２４−ブロモ−２３−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２２−アザテトラコサン−１−オイル）−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［（｛（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−８−メチル−５−（ホスホノオキシ）−１，６−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−１−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−４−イル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド２５７の調製
【０４６８】
【化１１８】
2018076307.tif 000128
２．０ｍＬのＤＭＦ中の２５４（３０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェニル１−ブロモ−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３−アザテトラコサン−２４−オエート２５５６（１３．８ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ）［ＷＯ２０１４／０６８４４３において記述されている通りに調製したもの］の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０１３６ｍＬ、０．０７８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約４０分間にわたって攪拌させた。粗反応物を５ｇのＣ１８プレカラム（アセトニトリル、次いで各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水で予め平衡化したもの）上に注入した。材料を、中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から５０％アセトニトリル）、続いて、第二の分取ＨＰＬＣ精製（方法Ｋ１）によって精製した。ジーンバックを使用して適切な試験管を濃縮して、２５７（１０．８ｍｇ、２６％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 1649.7 [M+3H]+,
保持時間 = 1.53分.
【０４６９】
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３−カルボキシビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル］−Ｌ−アラニンアミド２６１の調製
【０４７０】
【化１１９】
2018076307.tif 000129
ステップ１：窒素下、７ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート２５８（１８９と同様に調製したもの）（９８０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。次いで、パラジウム１０ｗｔ．％活性炭（３０ｍｇ）を添加し、続いて、２ｍＬの水中２５％ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を０℃で３時間にわたって攪拌させた。完了したら、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート２５９を黄色固体（９０５ｍｇ、９８％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 427 [M+H]+, 保持時間 = 1.92分.
【０４７１】
ステップ２：５ｍＬの無水ＤＣＭ中の２５９（９００、２．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−（１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（６９５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）を滴下添加した。反応物を２時間にわたって攪拌させた。完了したら、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（｛Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル｝アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート２６０を白色固体（１．１０２ｇ、７３％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 720 [M+H]+, 保持時間 = 2.32分.
【０４７２】
ステップ３：２６０（１０００ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）を含有する、攪拌子を備えた丸底フラスコ内に、１５ｍＬのＤＥＡ中１：１  ＤＣＭを添加した。溶液を３時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ヘプタン中５０％ＤＣＭに溶かし、再度真空下で濃縮した。これを３回繰り返して（過剰なＤＥＡを除去して）、濃縮すると粗製の白色固体を得た。この粗製の白色固体を、１０ｍＬの無水ＤＣＭ中の（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−バリン（４７１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに添加した。次いで、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３時間にわたって攪拌した。完了したら、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル］カルボニル｝−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル］−Ｌ−アラニンアミド２６１を白色固体（１．００５ｇ、８８％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 819 [M+H]+, 保持時間 = 2.31分.
【０４７３】
ステップ４：１０ｍＬのＤＣＭ中２５％ＴＦＡを、２６１（１０００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに添加した。反応物を３時間にわたって攪拌した。溶液を３時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、５０％ＤＣＭおよびヘプタンに溶かし、真空下で濃縮した。これを３回繰り返して（過剰なＴＦＡを除去して）、濃縮すると２６２を白色固体として得た（９２０ｍｇ、９８％）。LC-MS (プロトコールB): m/z 763 [M+H]+, 保持時間 = 1.88分.
【０４７４】
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−８−メチル−５−（ホスホノオキシ）−１，６−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル｝−Ｌ−アラニンアミド２６６の調製
【０４７５】
【化１２０】
2018076307.tif 000130
ステップ１：５ｍＬのＴＨＦ中のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３−カルボキシビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル］−Ｌ−アラニンアミド２６２（５８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコ内に、ＨＡＴＵ（２９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液混合物を室温で３０分間にわたって攪拌した。次いで、（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（クロロメチル）−８−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール７、続いて、０．３ｍＬのヒューニッヒ塩基を添加した。反応物を１時間にわたって攪拌し、濃縮して、粗製ガラスとした。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３−｛［（１Ｓ）−５−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝−１−（クロロメチル）−８−メチル−１，６−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル］−Ｌ−アラニンアミド２６３の合成を白色固体（７２３ｍｇ、９８％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 1071 [M+H]+,
保持時間 = 2.45分.
【０４７６】
ステップ２：窒素下、７ｍＬのＴＨＦ中の２６３（１００ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。次いで、パラジウム１０ｗｔ．％活性炭（１０ｍｇ）を添加し、続いて、０．５ｍＬの水中２５％ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を０℃で１時間にわたって攪拌させた。完了したら、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，６−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル｝−Ｌ−アラニンアミド２６４の合成を黄色固体（８２１ｍｇ、８９％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 981 [M+H]+, 保持時間 = 2.16分.
【０４７７】
ステップ３：１０ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬのＡｃＣＮ中の２６４（６５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、四塩化炭素（２．０４ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）、続いて、ヒューニッヒ塩基（１．１２ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）、亜リン酸ジベンジル（６９４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）を添加した。反応物を室温で２０分間にわたって攪拌させた。反応物を濃縮して、粗製ガラスとした。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３−｛［（１Ｓ）−５−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝−１−（クロロメチル）−８−メチル−１，６−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル］−Ｌ−アラニンアミド２６５を白色ガラス（５０２ｍｇ、６６％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 1243 [M+H]+,
保持時間 = 2.46分.
【０４７８】
ステップ４：窒素下、７ｍＬのＴＨＦ中の２６４（１００ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。次いで、パラジウム１０ｗｔ．％活性炭（１０ｍｇ）を添加し、続いて、０．５ｍＬの水中２５％ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を０℃で１時間にわたって攪拌させた。完了したら、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｌ−バリル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−８−メチル−５−（ホスホノオキシ）−１，６−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル｝−Ｌ−アラニンアミド２６５を黄色固体（２５ｍｇ、１８％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 839 [M+H]+, 保持時間 = 1.54分.
【０４７９】
ステップ５：攪拌子およびペンタフルオロフェニル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を備えた丸底フラスコ内に、５ｍＬの無水ＤＣＭを添加し、系をＮ２でパージした。この溶液に、２６５（４０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ））およびＴＥＡ（０．０５ｍＬ）を添加した。系を１時間にわたって攪拌させておいた。反応物を真空下で濃縮し、精製して、２６７（２０％  ９ｍｇ  方法Ｎ）を提供した。保持時間 = 15.462分. LC-MS (プロトコールB): m/z 1032 [M+H]+, 保持時間 = 1.55分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H),
9.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 14.4, 8.4
Hz, 3H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 6.96 (d, J = 25.4 Hz, 4H), 4.52 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.37 (dq, J = 22.0,
10.7 Hz, 4H), 4.18 (dt, J = 19.7, 8.5 Hz, 2H), 4.07 - 3.85 (m, 4H), 3.58 (t, J
= 9.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.12 (m, 34H), 2.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.37 (m,
49H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (qt, J = 14.0, 7.1 Hz, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.39
(dt, J = 22.2, 7.2 Hz, 11H), 1.22 - 1.05 (m, 6H), 0.78 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz,
10H).
【０４８０】
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（ホスホノオキシ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル｝−Ｌ−アラニンアミド２７０の調製
【０４８１】
【化１２１】
2018076307.tif 000131
ステップ１：２２６（２１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、脱保護が完了した後、溶媒を除去した。５ｍＬの無水ＤＣＭ中の２６２（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含有する、Ｎ２でパージした丸底フラスコ内に、塩化オキサリル（０．０２４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、１滴のＤＭＦを添加し、系を３時間にわたって攪拌した。反応物を真空によって濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かし、１５ｍＬのＤＣＭおよびＴＥＡ（０．１４４ｍＬ）中の脱保護した２２６を含有する丸底フラスコに添加した。反応物を室温で２時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を真空によって濃縮し、２５ｍＬのＤＣＭに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×）、水（３×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（３−｛［（１Ｓ）−５−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル］−Ｌ−アラニンアミド２６８を黄色固体（７５ｍｇ、２３％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 1238 [M+H]+,
保持時間 = 2.53分.
【０４８２】
ステップ２：窒素下、５ｍＬのＴＨＦ中の２６８（７５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。次いで、パラジウム１０ｗｔ．％活性炭（５ｍｇ）を添加し、続いて、０．５ｍＬの水中２５％ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を０℃で３時間にわたって攪拌させた。完了したら、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに溶かし、固体を濾過して、Ｌ−バリル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（ホスホノオキシ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］カルボニル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル｝−Ｌ−アラニン２６９を薄黄色固体（２０ｍｇ、３０％）として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 838 [M+H]+, 保持時間 = 1.27分.
【０４８３】
ステップ３：攪拌子およびペンタフルオロフェニル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（９．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を備えた丸底フラスコ内に、５ｍＬの無水ＤＣＭを添加し、系をＮ２でパージした。この溶液に、２６９（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５ｍＬ）を添加した。系を１時間にわたって攪拌させておいた。反応物を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ方法Ｎによって精製して、２７０（５ｍｇ、２０％）を提供した。保持時間 = 10.734分.LC-MS (プロトコールB): m/z 1031 [M+H]+, 保持時間 = 1.54分.
【０４８４】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（（（２−（（（（４−（（２３Ｓ，２６Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２３−イソプロピル−２１，２４−ジオキソ−２６−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサ−２２，２５−ジアザヘプタコサン−２７−アミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸２７８の調製
【０４８５】
【化１２２】
2018076307.tif 000132
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボキシレート３（６８３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解し、４ÅのＭＳ（３．８ｇ、粉末、５マイクロ未満、活性化）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたって攪拌した。反応混合物に、アルファ−Ｄ−グルクロニドメチルエステル２，３，４−トリアセテート１−２，２，２−トリクロロエタンイミデート２７１（１１７８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、−１５℃に冷却した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．１３ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を−２０℃未満で１時間にわたって攪拌した。混合物にＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．７６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、Ｂｏｃ基を除去し、反応混合物を室温に２時間にわたって加温させた。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、緑色泡状物（粘着性）を得た。これに４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、再度濃縮して、緑色泡状物を粗生成物２７２、１１３０ｍｇ（９４％）として得て、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０４８６】
ステップ２．  チオフェン二酸１８７のモノ−ｔＢｕエステル（１８９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（２滴）を添加した。混合物を、０℃で５分間、次いで、室温で１時間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、対応する酸塩化物をオフホワイトの固体として得た。上記の固体を２７２（２４６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と混合し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で０℃にて、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．２９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、０℃で５分間、室温で３０分間にわたって攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ＥＡ／Ｈｅｐ（５０／５０）を使用するシリカゲル中でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固体２７３（３０２ｍｇ、９０％）として得た。LC-MS: 760.1.
【０４８７】
ステップ３．  ２７３（７９０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）で、室温にて１時間にわたって処理し、濃縮して、黄色固体を得た。固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（１滴）を添加した。混合物を、０℃で５分間、次いで、室温で１時間にわたって攪拌した。濃縮して、酸塩化物を黄色固体として得た。３（１１８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で１時間にわたって処理し、真空で濃縮して、脱Ｂｏｃ化合物を緑色固体として得た。これをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記の酸塩化物の溶液を０℃で添加し、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．５８ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたって攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを真空で（ｉｎ  ｎｖａｃｕｏ）濃縮し、残留物をＭｅＯＨで処理し、得られた固体を濾過によって収集して、生成物を黄色固体２７４（６６８ｍｇ、７０％）として得た。LC-MS: 919.1
【０４８８】
ステップ４．  ２７４（５７６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のクロロギ酸パラニトロフェニル（２６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．５２ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で５分間、次いで、室温で２時間にわたって攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、カーボネートの形成の完了を示した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２１３（３５４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加し、室温で３０分間にわたって攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空で濃縮して、固体残留物を得て、これをＭｅＯＨで処理して、沈殿物（ｐｒｅｃｉｐａｔｅｓ）を形成した。得られた固体を濾過によって収集して、生成物を黄色固体２７５（５５０ｍｇ、７７％）として得た。
【０４８９】
ステップ５．  ２７５（５５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水（３ｍＬ）中のＬｉＯＨＨ２Ｏ（２０６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を０℃で１時間にわたって攪拌した。ＨＯＡｃ（３００ｍｇ）を添加して、上記の溶液を中和し、真空で濃縮した。残留物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、生成物を黄色固体２７６（２４３ｍｇ、５０％）として得た。
【０４９０】
ステップ６．  ２７６（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、予め冷却したＴＦＡ（２ｍＬ）で０℃にて５分間にわたって処理し、真空で濃縮して、脱Ｂｏｃ化合物を黄色固体として得た。上記の固体をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、２７７（４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、続いて、ルチジン（０．０３５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で７時間にわたって攪拌した。粗製物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．０２％ＴＦＡ）に供して、生成物２７８を黄色固体３９ｍｇ（４５％）として得た。LC-MS: 1715.8/1737.8 (Larryで1.71分); 1713.7 (-).
【０４９１】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（Ｓ）−３−（５−（（Ｓ）−５−（（（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−６−アミノヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸２８０の調製
【０４９２】
【化１２３】
2018076307.tif 000133
２７６をＴＦＡ（２ｍＬ）で０℃にて１時間にわたって処理した。これを真空で濃縮して、  を得た。これをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、２７９（５９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、続いて、ルチジン（０．０３３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で４時間にわたって攪拌した。濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、生成物を黄色固体４８ｍｇ（６２％）として得た。これを、予め冷却したＴＦＡ（１．５ｍＬ）で５分間にわたって処理し、次いで、真空で濃縮して、粗製物を黄色固体として得た。粗製物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、フリーズドライ後に、生成物２８０を黄色粉末として得た（２１ｍｇ、４３％）。LC-MS: 1470.6
【０４９３】
（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル（４−（（２３Ｓ，２６Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２３−イソプロピル−２１，２４−ジオキソ−２６−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサ−２２，２５−ジアザヘプタコサン−２７−アミド）ベンジル）エタン−１，２−ジイルビス（メチルカルバメート）の調製
【０４９４】
【化１２４】
2018076307.tif 000134
ステップ１．  ３（７７５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、４ÅのＭＳ（６．２ｇ、粉末、５マイクロ未満、活性化）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたって攪拌した。反応混合物に、アルファ−Ｄ−ガラクトピラノース（ｇａｌａｃｔｏｐａｎｏｓｅ），２，３，４，６−テトラアセテート１−２，２，２−トリクロロエタンイミデート２８１（１２６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、−１５℃に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．１４４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を−１５℃〜−２０℃で１時間にわたって攪拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）を使用するＩＳＣＯによって精製して、生成物を緑色固体２８２（１４００ｍｇ、９１％）として得た。
【０４９５】
ステップ２．  チオフェン二酸１８７のモノ−ｔＢｕエステル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（２滴）を添加した。混合物を、０℃で５分間、次いで、室温で１時間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、対応する酸塩化物を白色固体として得た。２８２（６６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で室温にて１時間にわたって処理した。これを真空で濃縮して、脱Ｂｏｃアミン緑色固体を得た。上記の固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）と０℃で混合し、Ｅｔ３Ｎ（０．８３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で５分間、および室温で３０分間にわたって攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空で濃縮し、残留物をＭｅＯＨで処理し、再度濃縮して、固体残留物を得て、これを、ＭｅＯＨから再結晶させた。得られた黄色固体を濾過によって収集して、生成物を黄色固体２８３（５００ｍｇ、６５％）として得た。
【０４９６】
ステップ３．  ２８３（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（０．６４ｍＬ、ＤＣＭ中２Ｍ）を０℃で、続いて、ＤＭＦ（２滴）を添加した。混合物を、０℃で５分間、次いで、室温で０．５時間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、対応する酸塩化物を黄色固体として得た。３（１３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中１ｍＬ）で２時間にわたって処理し、真空で濃縮して、脱Ｂｏｃアミンを緑色泡状物として得た。これをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記の酸塩化物を０℃で、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で５分間、次いで、室温で１時間にわたって攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空で濃縮して、固体残留物を得て、これをＭｅＯＨで処理し、得られた固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄して、生成物を黄色固体として得た。濾液を濃縮し、ＡＣＮ／水（０．０２％ＴＦＡ）を使用するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ分離によって精製して、生成物を黄色固体２８４（２００ｍｇ、８３％）として得た。
【０４９７】
ステップ４．  ２８４（６８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．０６１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で５分間、および室温で１時間にわたって攪拌して、２８５を提供した。上記の反応混合物に、Ｎ−Ｂｏｃ  ＤＭＥＤＡ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて追加で１時間にわたって攪拌した。真空で濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによって精製して、生成物を黄色固体２８６（６５ｍｇ、７８％）として得た。
【０４９８】
ステップ５．  ２８６（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に０℃で溶解し、ＭｅＯＮａ（０．０５４ｍＬ、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で５分間にわたって攪拌した。混合物をＨＯＡｃ（０．４ｍＬ、ＭｅＯＨ中０．１Ｍ）で中和し、真空で濃縮して、生成物を黄色固体として得た。これを、予め冷却した（ｐｒｏ−ｃｏｏｌｅｄ）ＴＦＡ（０．８ｍＬ）で２分間にわたって処理し、真空で濃縮して、脱Ｂｏｃ化合物を黄色固体２８７（８．３ｍｇ、９０％）として得た。
【０４９９】
ステップ６．  ２８７（８．３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｍａｌｃ−Ｐｅｇ６Ｃ２ＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、続いて、ルチジン（０．００４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．００６ｍＬ）およびＨＯＡｔ（１．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間にわたって攪拌した。粗製物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．０２％ＴＦＡ）によって精製して、生成物２８８を黄色固体（４ｍｇ、３０％）として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.4 Hz, 1H),
7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.80 -
7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.48 (m, 4H), 7.43 (br. s., 3H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H),
6.81 (s, 2H), 5.26 - 5.12 (m, 2H), 5.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 4H),
4.49 (br. s., 1H), 4.33 - 4.15 (m, 3H), 4.10 - 3.95 (m, 4H), 3.93 - 3.77 (m,
6H), 3.77 - 3.64 (m, 8H), 3.64 - 3.54 (m, 24H), 3.51 (br. s., 1H), 3.23 - 3.03
(m, 5H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.90
(br. s., 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 2H), 0.99 (t, J=6.4 Hz, 6H).
LC-MS: 1702.3/829.9/748.7
【０５００】
４−（（２３Ｓ，２６Ｓ）−１−アミノ−２３−イソプロピル−２１，２４−ジオキソ−２６−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサ−２２，２５−ジアザヘプタコサン−２７−アミド）ベンジル（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル）エタン−１，２−ジイルビス（メチルカルバメート）２８９の調製
【０５０１】
【化１２５】
2018076307.tif 000135
ステップ１．  ＢｏｃＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ２８７（３０．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２８６（３２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、続いて、ルチジン（０．０１５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍＬ）およびＨＯＡｔ（４．４ｍｇ）を添加した。混合物を室温で５時間にわたって攪拌した。粗製物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ分離（０．０２％ＴＦＡ）に供して、生成物を黄色固体２８８（３２ｍｇ、７２％）として得た。
【０５０２】
ステップ２．  ２８８（１６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、予め冷却したＴＦＡ（１ｍＬ）で５分間にわたって処理し、真空で濃縮して、脱Ｂｏｃ化合物を黄色固体として得た。上記の固体をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０１３ｍＬ）、続いて、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の２０６（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１時間にわたって攪拌した。上記の溶液に、ピペリジン（０．２ｍＬ）を添加し、３０分間にわたって攪拌した。真空で濃縮し、残留物を、ＡＣＮ／水（０．０２％ＴＦＡ）を使用するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによって精製して、生成物２８９を黄色固体（８ｍｇ、４０％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ
= 9.89 (br. s., 1H), 8.35 - 8.21 (m, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 2H), 7.96 (d, J=7.8
Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 4H), 7.63 (br. s., 2H), 7.58 -
7.50 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.18 (br. s., 2H),
5.90 (br. s., 1H), 5.06 - 4.90 (m, 2H), 4.87 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.68 (m,
2H), 4.42 (t, J=12.3 Hz, 2H), 4.32 (br. s., 2H), 4.23 (br. s., 1H), 4.19 - 4.11
(m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 3H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.60 -
3.46 (m, 15H), 3.15 (br. s., 2H), 3.06 (br. s., 1H), 2.89 (d, J=5.1 Hz, 3H),
2.92 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.86 - 2.74 (m, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 1.96 - 1.82
(m, 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.43 - 1.21 (m, 2H), 0.76 (d,
J=6.6 Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.2 Hz, 3H); 1622.2 [M+H]+;
【０５０３】
【表３−１】
2018076307.tif 000136
【０５０４】
【表３−２】
2018076307.tif 000137
【０５０５】
【表３−３】
2018076307.tif 000138
【０５０６】
【表３−４】
2018076307.tif 000139
【０５０７】
【表３−５】
2018076307.tif 000140
【０５０８】
【表４−１】
2018076307.tif 000141
【０５０９】
【表４−２】
2018076307.tif 000142
【０５１０】
【表４−３】
2018076307.tif 000143
【０５１１】
【表４−４】
2018076307.tif 000144
【０５１２】
本発明は、表５Ａおよび５Ｂにおいて記述されている化合物をさらに提供する。
【０５１３】
【表５−１】
2018076307.tif 000145
【０５１４】
【表５−２】
2018076307.tif 000146
【０５１５】
【表５−３】
2018076307.tif 000147
【０５１６】
【表６】
2018076307.tif 000148
【０５１７】
分析に使用したＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ条件
プロトコールＡ：カラム：ＷａｔｅｒｓアクイティＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：０．１分にわたって５％Ｂ、０．９分にわたって５％から９５％Ｂ、０．１分にわたって９５％Ｂ；流速：１．２５ｍＬ／分。温度：６０℃；検出；２００〜４５０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜２０００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓアクイティ。
【０５１８】
プロトコールＢ：カラム：ＷａｔｅｒｓアクイティＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：０．１分にわたって５％Ｂ、２．５分にわたって５％から９５％Ｂ、０．３５分にわたって９５％Ｂ；流速：１．２５ｍＬ／分。温度：６０℃；検出；２００〜４５０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜２０００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓアクイティ。
【０５１９】
プロトコールＣ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分にわたって５０％Ｂ、６．５分にわたって５０％から１００％Ｂ、次いで、３分にわたって１００％Ｂ；流速：０．７５ｍＬ／分。温度：４５℃；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＬＣＭＳ。
【０５２０】
プロトコールＤ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８  ＰＦＰ（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分にわたって０％から５％Ｂ、８．５分にわたって５％から１００％Ｂ、次いで、２分にわたって１００％Ｂ；流速：０．７５ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＬＣＭＳ。
【０５２１】
プロトコールＥ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８  ＰＦＰ（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分にわたって５％Ｂ、８．５分にわたって５％から１００％Ｂ、次いで、２分にわたって１００％Ｂ；流速：０．７５ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＬＣＭＳ。
【０５２２】
プロトコールＦ：カラム：エクスティメートＣ１８、３０×２．１ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３７％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：０．１分にわたって１０％Ｂ、３分にわたって１０％から８０％Ｂ、次いで、０．１分にわたって８０％Ｂ；流速：１．５ｍＬ／分。温度：４０℃；検出：ＤＡＤ２２０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜１０００ダルトン；注入体積：３μＬ；機器：株式会社島津製作所。
【０５２３】
プロトコールＧ：カラム：エクスティメートＣ１８、３０×２．１ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３７％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：０．１分にわたって１０％Ｂ、３分にわたって１０％から８０％Ｂ、次いで、０．１分にわたって８０％Ｂ；流速：１．５ｍＬ／分。温度：４０℃；検出：ＤＡＤ２２０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜１０００ダルトン；注入体積：３μＬ；機器：株式会社島津製作所。
【０５２４】
プロトコールＨ：カラム：エクスティメートＣ１８、３０×２．１ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３７％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：０．１分にわたって０％Ｂ、２分にわたって０％から６０％Ｂ、次いで、０．１分にわたって６０％Ｂ；流速：１．５ｍＬ／分。温度：４０℃；検出：ＤＡＤ２２０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜１０００ダルトン；注入体積：２μＬ；機器：株式会社島津製作所。
【０５２５】
精製に使用したＨＰＬＣ条件
方法Ａ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０２％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％ギ酸；勾配：１．５分にわたって４０％Ｂ、８．５分にわたって４０％から１００％Ｂ、０．５分にわたって１００％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：Ｗａｔｅｒｓフラクションリンクス。
【０５２６】
方法Ｂ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＰＦＰ（２）、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０２％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％ギ酸；勾配：１．５分にわたって３０％Ｂ、８．５分にわたって３０％から６０％Ｂ、０．５分にわたって６０％Ｂから１００％Ｂ、２分にわたって１００％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：Ｗａｔｅｒｓフラクションリンクス。
【０５２７】
方法Ｃ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘシナジーポーラーＲＰ、１５０×２１．２ｍｍ、４μｍ；移動相Ａ：水中０．０２％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％ギ酸；勾配：１．５分にわたって２０％Ｂ、８．５分にわたって２０％から５０％Ｂ、０．５分にわたって５０％Ｂから１００％Ｂ、２分にわたって１００％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分；検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：Ｗａｔｅｒｓフラクションリンクス。
【０５２８】
方法Ｄ：カラム：エクスティメートＣ１８、３０×２．１ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：水中０．２％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分にわたって２５％Ｂ、２５分にわたって２５％から５０％Ｂ、次いで、５．０分にわたって１００％Ｂ；流速：９０ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２２０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜１０００ダルトン；機器：株式会社島津製作所。
【０５２９】
方法Ｅ：カラム：ルナＣ１８、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水中０．２％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分にわたって２５％Ｂ、２５分にわたって２５％から５５％Ｂ、次いで、５．０分にわたって１００％Ｂ；流速：９０ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２２０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜１０００ダルトン；機器：株式会社島津製作所。
【０５３０】
方法Ｆ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水中０．２％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：３０分にわたって３５％から６５％Ｂ、次いで、５．０分にわたって１００％Ｂ；流速：９０ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２２０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜１０００ダルトン；機器：株式会社島津製作所。
【０５３１】
方法Ｇ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水中０．２％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分にわたって１０％Ｂ、８．５分にわたって１０％Ｂから５５％Ｂ、０．５分にわたって５５％Ｂから１００％Ｂ、次いで、１．５分間にわたって１００％Ｂで保持した；流速：２７ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：３０５ＲＰ  ＷａｔｅｒｓフラクショナルリンクスＬＣＭＳ
【０５３２】
方法Ｈ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分にわたって１０％Ｂ、８．５分にわたって１０％Ｂから７５％Ｂ、次いで、２．０分にわたって７５％Ｂから１００％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：３０５ＲＰ  ＷａｔｅｒｓフラクショナルリンクスＬＣＭＳ。
【０５３３】
方法Ｈ１：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分にわたって１％Ｂ、８．５分にわたって１％Ｂから１００％Ｂ、次いで、２．０分にわたって１００％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：３０５ＲＰ  ＷａｔｅｒｓフラクショナルリンクスＬＣＭＳ。
【０５３４】
方法Ｉ１：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＰＦＰ（２）、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０２％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％ＴＦＡ；勾配：１．５分にわたって４０％Ｂ、８．５分にわたって４０％から１００％Ｂ、２．０分にわたって１００％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：３０５ＷａｔｅｒｓフラクションリンクスＬＣＭＳ。
【０５３５】
方法Ｉ２：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＰＦＰ（２）、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０２％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％ＴＦＡ；勾配：１．５分にわたって１％Ｂ、８．５分にわたって１％から１００％Ｂ、２．０分にわたって１００％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：３０５ＷａｔｅｒｓフラクションリンクスＬＣＭＳ。
【０５３６】
方法Ｊ１：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘシナジーポーラーＲＰ、１５０×２１．２ｍｍ、４μｍ；移動相Ａ：水中０．０２％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％ＴＦＡ；勾配：１．５分にわたって１０％Ｂ、８．５分にわたって１０％から７５％Ｂ、０．５分にわたって７５％Ｂから１００％Ｂ、２分にわたって１００％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分；検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：Ｗａｔｅｒｓフラクションリンクス。
【０５３７】
方法Ｋ１：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水中０．２％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分にわたって１％Ｂ、８．５分にわたって１％Ｂから７５％Ｂ、０．５分にわたって７５％Ｂから１００％Ｂ、次いで、１．５分間にわたって１００％Ｂで保持した；流速：２７ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：３０５ＲＰ  ＷａｔｅｒｓフラクショナルリンクスＬＣＭＳ。
【０５３８】
方法Ｌ１：カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈ  ＡＤ−Ｈ、５００×２１．５ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：メタノール（ｖ／ｖ）；勾配：アイソクラティック（Ｉｓｃｏｃｒａｃｔｉｃ）条件６０％ＣＯ２、４０％メタノール；流速：３６ｍＬ／分ＣＯ２、２４ｍＬ／分メタノール。背圧１００バール；検出：ＤＡＤ２１０；機器：Ｔｈａｒ８０（Ｗａｔｅｒｓ）。
【０５３９】
方法Ｍ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘシナジー、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ；勾配：３０分にわたって４０％から７０％Ｂ、次いで、５．０分にわたって９５％Ｂ；流速：８０ｍＬ／分；検出：ＤＡＤ２２０、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜１０００ダルトン；機器：株式会社島津製作所ＬＣ−２０ＡＰ。
【０５４０】
方法Ｎ  カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナフェニルヘキシル１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分にわたって３５％Ｂ、１８．５分にわたって３５％Ｂから１００％Ｂ、次いで、２．０分にわたって１００％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：３０５ＲＰ  ＷａｔｅｒｓフラクショナルリンクスＬＣＭＳ。
【０５４１】
抗体薬物コンジュゲートの例示
プロトコールＡ：内部ジスルフィドを介する抗体とリンカーペイロードとのコンジュゲーションのための一般的手順
ＩＬ１３Ｒα２−ＡＢ０８−ｖ１．０／１．０−ヒトＩｇＧ１抗体［Ｐｆｉｚｅｒ、ダルベッコリン酸緩衝溶液（ＤＰＢＳ、Ｌｏｎｚａ、ｐＨ７．４）中１２〜１３ｍｇ／ｍＬ溶液］またはＶＥＧＦＲ−１１２１Ｂ−ヒトＩｇＧ１抗体［Ｐｆｉｚｅｒ、ダルベッコリン酸緩衝溶液（ＤＰＢＳ、Ｌｏｎｚａ、ｐＨ７．４）中１９．３ｍｇ／ｍＬ溶液］を、２．９〜３当量のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ、ＤＰＢＳ中５ｍＭ溶液）の添加により還元した。反応物を３７℃で１〜１．２５時間にわたってインキュベートし、次いで、周囲温度に冷却させた。７当量のリンカーペイロード［Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中１０ｍＭ溶液］の添加によってコンジュゲーションを実施した。追加のＤＭＡを反応混合物に添加して、最終反応混合物中における１０〜１５％（ｖ／ｖ）の全有機溶媒成分を実現した。反応物を周囲温度で１時間にわたってインキュベートした。ＡＤＣ１〜５では、周囲温度で１時間後、１０当量のシステイン（ＤＰＢＳ中２０ｍＭ溶液）の添加を介して過剰なリンカーペイロードをクエンチした。クエンチした反応混合物を周囲温度で１５分間にわたって熟成させ、次いで、精製するまで４℃で貯蔵した。ＡＤＣ６〜１４では、周囲温度で１時間後、反応混合物を、ＧＥセファデックスゲル脱塩カラムおよびＤＰＢＳ（ｐＨ７．４）溶離液を介して脱塩し、次いで、精製するまで４℃で貯蔵した。粗材料を、ＧＥスーパーデックス２００（１０／３００  ＧＬ）カラムおよびＤＰＢＳ（ｐＨ７．４）溶離液とともにＧＥ  ＡＫＴＡエクスプローラーシステムを使用するサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって精製した。
【０５４２】
プロトコールＢ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔポロシェル３００ＳＢ−Ｃ８、７５×２．１ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：初期条件：４分にわたって２０％Ｂから４５％Ｂ；流速：１．０ｍＬ／分。温度：６０℃；検出：２２０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲４００〜２０００Ｄａ；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＬＣ、ＷａｔｅｒｓマイクロマスＺＱ  ＭＳ。マックスエント１を使用してデコンボリューションを実施した。
【０５４３】
プロトコールＣ：カラム：ＧＥスーパーデックス２００（５／１５０ＧＬ）；移動相：２％アセトニトリルを加えたリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ、１×、ｐＨ７．４）；アイソクラティック；流速：０．２５ｍＬ／分。温度：室温；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣ。
【０５４４】
プロトコールＤ：リンカーペイロードＡｃＬｙｓ−ｖｃ−ＭＭＡＤについて例示されているトランスグルタミナーゼＡＤＣの調製（「Ｌｏｃａｔｉｏｎ  ｍａｔｔｅｒｓ：ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２０１３、２０、１６１〜７）。Ｃ１６−ＨＣおよびＣ１６−ＬＣのＡｃＬｙｓ−ｖｃＭＭＡＤとのコンジュゲーションのために、抗体を、ｐＨ８．０の２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、および１５０ｍＭ  ＮａＣｌを含有する緩衝液中、５ｍｇ／ｍＬに調整し、ＡｃＬｙｓ−ｖｃ−ＭＭＡＤを、抗体の５倍（Ｃ１６−ＨＣ）または１０倍（Ｃ１６−ＬＣ）モル過剰のいずれかで添加し、１％（ｗ／ｖ）（Ｃ１６−ＨＣ）または２％（ｗ／ｖ）（Ｃ１６−ＬＣ）細菌性トランスグルタミナーゼ（味の素株式会社アクティバＴＩ、日本）の添加によって酵素反応を開始した。２２℃（Ｃ１６−ＨＣ）または３７℃（Ｃ１６−ＬＣ）で穏やかに振とうしながら１６時間にわたってインキュベーション後、標準的な手順を使用するマブセレクトＳｕＲｅ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ）を使用して、ＡＤＣを精製した。
【０５４５】
本発明は、表６Ａおよび６Ｂにおいて記述されている化合物をさらに提供する。
【０５４６】
【表７−１】
2018076307.tif 000149
【０５４７】
【表７−２】
2018076307.tif 000150
【０５４８】
【表７−３】
2018076307.tif 000151
【０５４９】
【表７−４】
2018076307.tif 000152
【０５５０】
【表７−５】
2018076307.tif 000153
【０５５１】
上記の表において、「ＸおよびＹ」は抗体を示す。例示されているＡＤＣは、Ｘによって表される通りのＩＬ１３抗体（ＩＬ１３Ｒα２−ＡＢ０８−ｖ１．０／１．０−ヒトＩｇＧ１抗体）およびＹによって表される通りのＶＥＧＦ抗体ＶＥＧＦＲ−１１２１Ｂ−ｈＧ１とコンジュゲートされた。
【０５５２】
【表８−１】
2018076307.tif 000154
【０５５３】
【表８−２】
2018076307.tif 000155
【０５５４】
上記の表において、「ＸおよびＹ」は抗体を示す。例示されているＡＤＣは、Ｘによって表される通りのＩＬ１３抗体（ＩＬ１３Ｒα２−ＡＢ０８−ｖ１．０／１．０−ヒトＩｇＧ１抗体）およびＹによって表される通りのＶＥＧＦ抗体ＶＥＧＦＲ−１１２１Ｂ−ｈＧ１とコンジュゲートされる。
例示されているＡＤＣ−分析データ
【０５５５】
【表９−１】
2018076307.tif 000156
【０５５６】
【表９−２】
2018076307.tif 000157
【０５５７】
ペイロードおよび抗体薬物コンジュゲートの生物学的評価のための実験手順
細胞株
がん細胞株は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手した。Ｎ８７（転移性肝臓部位に由来するヒト胃癌）、ＨＬ６０（白血病）、Ａ３７５（メラノーマ）およびＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）を、ＲＰＭＩ１６４０培地中で成長させた。すべての培地に、１０％ウシ胎仔血清、１％ピルビン酸ナトリウムおよび１％Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）を補充した。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、Ｌｏｎｚａ（Ａｌｌｅｎｄａｌｅ、ＮＪ）から入手し、ＥＧＭ−２シングルクオット（Ｌｏｎｚａ  ＣＣ−４１７６番）を補充したＥＧＭ２培地中で維持した。すべての細胞を加湿インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）内で維持した。
【０５５８】
ペイロードのための細胞毒性アッセイ手順
１００μｌの培地中の細胞を、９６ウェルプレート内で培養した。５０μｌの３倍ストックを２連にて１０の濃度で添加することにより、示されている化合物でがん細胞株を処理した。細胞を化合物とともに４日間にわたってインキュベートし、次いで、３０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ（登録商標）９６アクオスワンＭＴＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  カタログ番号Ｇ３５８２）を細胞に添加し、３７℃で１．５時間インキュベートし、次いで、ビクタープレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）上、４９０ｎｍで吸光度を測定した。相対細胞生存を、未処置の対照ウェルの百分率として決定した。ＩＣ５０値は、ＸＬフィットｖ４．２（ＩＤＢＳ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、Ｓｕｒｒｙ、ＵＫ）を用いる４パラメーターロジスティックモデル２０３番を使用して算出した。
【０５５９】
ＡＤＣのための細胞毒性アッセイ手順
０日目：９６平底透明黒色プレート内の１００ｕｌの完全培地中に細胞を播種し、Ｏ／Ｎ培養する。１日目：５０ｕｌの３回滴定した試験化合物を添加して、最終体積を１５０ｕｌにし、３７℃、５％ＣＯ２で７２時間にわたって培養する。４日目：５０ｕｌのセルタイターグローをすべてのウェルに添加し、２０〜３０分間にわたってボルテックスし、発光プログラム下、ビクター３で読み取る。データ分析：生存％を、１００×（各データ点の読み取り−ＢＫＧの平均）細胞のみの対照の平均−ＢＫＧの平均として算出する。
【０５６０】
以下の表は、本発明の選択されたペイロードについてのＩＣ５０データを提供する。
【０５６１】
【表１０−１】
2018076307.tif 000158
【０５６２】
【表１０−２】
2018076307.tif 000159
【０５６３】
【表１０−３】
2018076307.tif 000160
【０５６４】
以下の表は、本発明の選択されたＡＤＣについてのＩＣ５０データを提供する。
【０５６５】
【表１１】
2018076307.tif 000161
【０５６６】
以下の図面は、患者への投与時およびＡＤＣからのリンカー開裂後に、ペイロードがどのように解放されるかを、１つのリンカー型を用いて例示して例証するものである。リンカー放出後に、生体媒質中で相互変換する、種々の種が形成される。形成されるすべての種は、本発明の一部として特許請求され、一般式Ｆ１−Ｌ１−Ｔ−Ｌ２−Ｆ２に関する。
【０５６７】
【化１２６】
2018076307.tif 000162