(57)【要約】【課題】良好な結合性及びキャッピング防止性能を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)等を提供する。【解決手段】長繊維状粒子の体積分率が２０〜４０％であって、短繊維状粒子の体積分率が２６〜６０％であり、短繊維状粒子の体積分率が長繊維状粒子の体積分率より多く、かつヒドロキシプロポキシ基含有量が５〜１６質量％であるL-HPC、及びL-HPCを含む固形製剤を提供する。また、長さ平均繊維幅が１０〜２５μｍである粉末状パルプと、アルカリ金属水酸化物溶液を接触させてアルカリセルロースを得る工程と、前記アルカリセルロースと酸化プロピレンを反応させて反応生成物を得る工程と、前記反応生成物の一部又は全部を溶解する溶解工程を経ることなく、前記反応生成物中に含有されるアルカリ金属水酸化物を酸で中和して粗低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを析出させる工程等を含む上記L-HPCの製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロポキシ基含有量が５〜１６質量％であり、動的画像解析法により全粒子を微粒子と、球状粒子と、長繊維状粒子及び短繊維状粒子からなる繊維状粒子とに分類した場合、前記長繊維状粒子の体積分率が２０〜４０％であり、前記短繊維状粒子の体積分率が２６〜６０％であり、前記短繊維状粒子の体積分率が前記長繊維状粒子の体積分率より大きい低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであって、
前記微粒子が、繊維長が４０μｍ未満の粒子であり、
前記球状粒子が、前記繊維長が４０μｍ以上の粒子のうち、繊維径と繊維長の比率である伸長比が０．５以上の第１球状粒子と、前記伸長比が０．５未満であり、最大フェレー径と最小フェレー径の比率であるアスペクト比が０．５以上であり、粒子の投影面積と同じ面積を有する円の周囲長（ＰＥＱＰＣ）と実際の粒子の周囲長（Ｐｒｅａｌ）の比率である円形度が０．７以上である第２球状粒子とからなり、
前記長繊維状粒子が、前記繊維長が２００μｍ以上で前記伸長比が０．５未満の粒子のうち、前記アスペクト比が０．５未満である第１長繊維状粒子と、前記アスペクト比が０．５以上であり、円形度が０．７未満である第２長繊維状粒子とからなり、
前記短繊維状粒子が、前記繊維長が４０μｍ以上２００μｍ未満で前記伸長比が０．５未満の粒子のうち、前記アスペクト比が０．５未満である第１短繊維状粒子と、前記アスペクト比が０．５以上であり、前記円形度が０．７未満である第２短繊維状粒子とからなる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース。
【請求項２】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの前記長繊維状粒子に対する前記短繊維状粒子の体積分率の比（短繊維状粒子／長繊維状粒子）が、１．３５〜２．５０である請求項１に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース。
【請求項３】
乾式レーザー回折法による体積基準の平均粒子径が、１０〜１２０μｍである請求項１又は請求項２に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む固形製剤。
【請求項５】
錠剤である請求項４に記載の固形製剤。
【請求項６】
長さ平均繊維幅が１０〜２５μｍである粉末状パルプと、アルカリ金属水酸化物溶液を接触させてアルカリセルロースを得る工程と、
前記アルカリセルロースと酸化プロピレンを反応させて反応生成物を得る工程と、
前記反応生成物の一部又は全部を溶解する溶解工程を経ることなく、前記反応生成物中に含有されるアルカリ金属水酸化物を酸で中和して粗低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを析出させる工程と、
前記粗低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを洗浄して洗浄済み低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得る工程と、
前記洗浄済み低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを乾燥して乾燥低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得る工程と、
前記乾燥低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを粉砕する工程と
を少なくとも含み、製造される低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが請求項１〜３のいずれか１項に記載のものである、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品又は食品分野において固形製剤中に崩壊剤や結合剤として添加される、良好な結合性及びキャッピング防止性能を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬品又は健康食品等の固形製剤は、それらの中に含有される崩壊剤が、吸水、膨潤することによって崩壊する。崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそのカルシウム塩、デンプン及びその誘導体等を挙げることができる。
特に医薬品分野では、新規に開発される薬物について不安定なものが増え、利用できる添加物も相互作用の観点から制約されてきている。こうした中で低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、非イオン性の崩壊剤、結合剤として幅広く使用されてきており、好ましい添加剤といえる。
【０００３】
医薬品又は食品の固形製剤の剤型の一つである錠剤は、粉体を一定の形状に圧縮成形した固形製剤であり、取り扱いが容易である等の利点を有し、特に医薬品分野においては全生産額に占める錠剤の比率は約５０％と最も汎用されている。
【０００４】
錠剤の製造方法としては、乾式直接打錠法、乾式造粒打錠法、押出造粒打錠法、湿式造粒打錠法等が挙げられる。ここで、乾式直接打錠法は、薬物と賦形剤等の混合物を直接打錠して錠剤を得る方法であり、湿式造粒打錠法と比較して、造粒・乾燥・整粒工程を省略できるため、製造工程がシンプルで製造コストを大幅に削減できるメリットを有する。一方で、薬物の含量均一性、錠剤の重量ばらつき、打錠障害等の問題が湿式造粒打錠法よりも生じやすい。打錠障害とは、打錠工程時におけるトラブルであり、代表的なものとしてスティッキング、バインディング、キャッピング等が挙げられる。特に、キャッピングは、錠剤が帽子状に剥離する打錠障害であり、外観異常に加え薬物含量が低下することになるため、発生を抑制する必要がある。
【０００５】
エーテル化反応終了後、全アルカリ量を中和するのに要する酸の５〜８０％を含む水中に反応生成物を分散させ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの一部分を溶解させることにより、繊維状形態の粒子を制御する方法が知られている（特許文献１）。この方法で製造された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、繊維状粒子の絡み合いにより、良好な結合性を有し、乾式直接打錠法及び湿式造粒打錠法に用いると、キャッピングを防止できる。
【０００６】
また、エーテル化反応終了後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの一部分を溶解させることなく、反応生成物中に含まれる全アルカリを中和し、圧密摩砕を行うことにより、繊維状形態の粒子を減少させる方法が知られている（特許文献２）。この方法で製造された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、良好な流動性を示し、繊維状形態が消失しているにも関わらず、特許文献１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースよりも優れた結合性を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開昭５１−０６３９２７号公報
【特許文献２】特開２００８−１３３４３２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、特許文献１又は特許文献２に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを乾式直接打錠法等に用いる際、結合性が不足し、キャッピングが発生する場合があり、更なる結合性の向上が求められていた。
本発明は、前記従来技術の欠点を解消するためになされたものであり、良好な結合性及びキャッピング防止性能を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、長繊維状粒子及び短繊維状粒子の割合を制御した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、良好な結合性及びキャッピング防止性能を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の一つの様態では、ヒドロキシプロポキシ基含有量が５〜１６質量％であり、動的画像解析法により全粒子を微粒子と、球状粒子と、長繊維状粒子及び短繊維状粒子からなる繊維状粒子とに分類した場合、前記長繊維状粒子の体積分率が２０〜４０％であり、前記短繊維状粒子の体積分率が２６〜６０％であり、前記短繊維状粒子の体積分率が前記長繊維状粒子の体積分率より大きい低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであって、
前記微粒子が、繊維長が４０μｍ未満の粒子であり、
前記球状粒子が、前記繊維長が４０μｍ以上の粒子のうち、繊維径と繊維長の比率である伸長比が０．５以上の第１球状粒子と、前記伸長比が０．５未満であり、最大フェレー径と最小フェレー径の比率であるアスペクト比が０．５以上であり、粒子の投影面積と同じ面積を有する円の周囲長（ＰＥＱＰＣ）と実際の粒子の周囲長（Ｐｒｅａｌ）の比率である円形度が０．７以上である第２球状粒子とからなり、
前記長繊維状粒子が、前記繊維長が２００μｍ以上で前記伸長比が０．５未満の粒子のうち、前記アスペクト比が０．５未満である第１長繊維状粒子と、前記アスペクト比が０．５以上であり、円形度が０．７未満である第２長繊維状粒子とからなり、
前記短繊維状粒子が、前記繊維長が４０μｍ以上２００μｍ未満で前記伸長比が０．５未満の粒子のうち、前記アスペクト比が０．５未満である第１短繊維状粒子と、前記アスペクト比が０．５以上であり、前記円形度が０．７未満である第２短繊維状粒子とからなる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが提供される。
また、本発明の別の様態では、この低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む固形製剤が提供される。
更に、本発明の別の様態では、長さ平均繊維幅が１０〜２５μｍである粉末状パルプと、アルカリ金属水酸化物溶液を接触させてアルカリセルロースを得る工程と、前記アルカリセルロースと酸化プロピレンを反応させて反応生成物を得る工程と、前記反応生成物に含有されるアルカリ金属水酸化物を酸で中和して粗低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを析出させる工程と、前記粗低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを洗浄して洗浄済み低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得る工程と、前記洗浄済み低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを乾燥して乾燥低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得る工程と、前記乾燥低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを粉砕する工程とを少なくとも含むこの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法が提供される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、良好な結合性及びキャッピング防止性能を有するため、高品質な固形製剤を製造することができる。例えば、打錠時、コーティング時、充填時、輸送時等にキャッピングの発生を抑制した高品質な錠剤を製造することができる。また、充填時、輸送時等に割れの発生を抑制した高品質な顆粒剤等を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの「全粒子」を、「微粒子」、「長繊維状粒子（ＬＦ１及びＬＦ２）」、「短繊維状粒子（ＳＦ１及びＳＦ２）」及び「球状粒子（Ｓ１及びＳ２）」の４種類の粒子に分類するフローチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、「長繊維状粒子」、「短繊維状粒子」、「球状粒子」及び「微粒子」の４種類の粒子に分類される。図１は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの「全粒子」を、「微粒子」、「長繊維状粒子（ＬＦ１及びＬＦ２）」、「短繊維状粒子（ＳＦ１及びＳＦ２）」及び「球状粒子（Ｓ１及びＳ２）」の４種類の粒子に分類する方法についてまとめたフローチャートを示す。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース中の前記各粒子の体積分率は、動的画像解析法により、以下の繊維長（ＬＥＦＩ）、繊維径（ＤＩＦＩ）、伸長比、アスペクト比及び円形度等の形状パラメータを測定することにより算出できる。動的画像解析法とは、気体又は溶媒等の流体に分散させた粒子の画像を連続的に撮影し、二値化・解析を行うことにより粒子径や粒子形状を求める方法である。例えば、動的画像解析式粒度分布測定装置ＱＩＣＰＩＣ／Ｒ１６（シンパテック社製）を用いて測定できる。
【００１３】
全粒子Ａは、繊維長（Ｌｅｎｇｔｈ  ｏｆ  Ｆｉｂｅｒ：ＬＥＦＩ）が４０μｍ以上の粒子Ｃと、４０μｍ未満の微粒子Ｂに分けられる。ＬＥＦＩは、粒子の両端間の長さとして定義され、粒子輪郭の中の片側から別の片側までで最も長い経路である。なお、Ｍ７レンズを搭載した場合のＱＩＣＰＩＣ／Ｒ１６の検出限界は４．７μｍであるため、４．７μｍ未満の粒子は検出されないが、４．７μｍ未満のＬＥＦＩを有する粒子の体積が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース全体に占める割合は極僅かであることから、本発明の目的上無視できる。
【００１４】
ＬＥＦＩが４０μｍ以上の粒子Ｃは、繊維径（Ｄｉａｍｅｔｅｒ  ｏｆ  Ｆｉｂｅｒ：ＤＩＦＩ）とＬＥＦＩの比率（ＤＩＦＩ／ＬＥＦＩ）である伸長比（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ）が０．５以上の第１球状粒子（Ｓ１）と、０．５未満の粒子Ｄに分けられる。ＤＩＦＩは、粒子の短径として定義され、粒子の投影面積を繊維の分枝の全ての長さの合計で割ることにより算出される。
【００１５】
ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ）が０．５未満の粒子Ｄは、最大フェレー径（Ｆｍａｘ）と最小フェレー径（Ｆｍｉｎ）の比率（Ｆｍｉｎ／Ｆｍａｘ）であるアスペクト比（ａｓｐｅｃｔ  ｒａｔｉｏ）が０．５未満の粒子Ｅと、０．５以上の粒子Ｆに分けられる。いずれの粒子も、アスペクト比は０を超えて１以下の値となる。フェレー径は、粒子を挟む２本の平行接線間の距離のことであり、最大フェレー径（Ｆｍａｘ）は、粒子を挟む２接線間の距離で、０°から１８０°まで方向を変化させた時の最大径をいい、最小フェレー径（Ｆｍｉｎ）は、粒子を挟む２接線間の距離で、０°から１８０°まで方向を変化させた時の最小径をいう。
【００１６】
ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ）が０．５未満であり、かつアスペクト比（ａｓｐｅｃｔ  ｒａｔｉｏ）が０．５未満の繊維状粒子Ｅは、ＬＥＦＩが２００μｍ以上の第１長繊維状粒子（ＬＦ１）と、２００μｍ未満の第１短繊維状粒子（ＳＦ１）に分けられる。
【００１７】
ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ）が０．５未満であり、かつアスペクト比（ａｓｐｅｃｔ  ｒａｔｉｏ）が０．５以上の粒子Ｆは、円形度（ｃｉｒｃｕｌａｒｉｔｙ）が０．７以上の第２球状粒子（Ｓ２）と、０．７未満の繊維状粒子Ｇに分けられる。円形度（ｃｉｒｃｕｌａｒｉｔｙ）は、粒子の投影面積（ＡＰ）と同じ面積を有する円における周囲長（ＰＥＱＰＣ）と、実際の粒子の周囲長（Ｐｒｅａｌ）の比率で、下記式により定義される。いずれの粒子も、円形度は０を超えて１以下の値となる。円形度が小さいほど、粒子の形はより不規則となる。ＥＱＰＣは、面積円相当径（Ｄｉａｍｅｔｅｒ  ｏｆ  ａ  Ｃｉｒｃｌｅ  ｏｆ  Ｅｑｕａｌ  Ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ  Ａｒｅａ）、すなわち、粒子の投影面積と同等の面積を有する円の直径として定義され、Ｈｅｙｗｏｄ径とも言う。
【００１８】
【数１】
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【００１９】
ＬＥＦＩが４０μｍ以上、伸長比（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ）が０．５未満でアスペクト比（ａｓｐｅｃｔ  ｒａｔｉｏ）が０．５以上であり、かつ円形度（ｃｉｒｃｕｌａｒｉｔｙ）が０．７未満の繊維状粒子Ｇは、ＬＥＦＩが２００μｍ以上の第２長繊維状粒子（ＬＦ２）と、２００μｍ未満の第２短繊維状粒子（ＳＦ２）に分けられる。
【００２０】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース中の微粒子の体積（Ｖｍ）は、微粒子を直径がＥＱＰＣの球であると仮定することにより、下記式により算出することができる。
Ｖｍ＝(π／６)×(ＥＱＰＣ)３×Ｎｍ
ここで、Ｎｍは試料中の微粒子の数であり、ＥＱＰＣは微粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＥＱＰＣである。
【００２１】
本明細書において、全粒子からＬＥＦＩが４０μｍ未満の微粒子を除いた、４０μｍ以上のＬＥＦＩを有する粒子は、上記の粒子の形状パラメータである、ＬＥＦＩ、伸長比、アスペクト比及び円形度に基づき「長繊維状粒子」、「短繊維状粒子」及び「球状粒子」に分類され、それぞれ区別される。
＜長繊維状粒子＞
以下の定義ＬＦ１又はＬＦ２のいずれかを満たす粒子は、「長繊維状粒子」に分類される。
ＬＦ１：０．５未満の伸長比、０．５未満のアスペクト比、及び２００μｍ以上のＬＥＦＩ（繊維長）を有する粒子。
ＬＦ２：０．５未満の伸長比、０．５以上のアスペクト比、０．７未満の円形度及び２００μｍ以上のＬＥＦＩ（繊維長）を有する粒子。
【００２２】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース中の長繊維状粒子の体積（ＶＬＦ）は、長繊維状粒子を、底面の直径をＤＩＦＩ、高さをＬＥＦＩとする円柱と仮定することにより、下記式により算出することができる。
ＶＬＦ＝(π／４)×(ＤＩＦＩ)２×（ＬＥＦＩ）×ＮＬＦ
ここで、ＮＬＦは試料中の長繊維状粒子の数であり、ＤＩＦＩは長繊維状粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＤＩＦＩであり、ＬＥＦＩは長繊維状粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＬＥＦＩである。
なお、上記ＬＦ１及びＬＦ２の定義を満たす粒子のそれぞれについて上記式により体積を計算し、それらを合計した値が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース中の長繊維状粒子の体積である。
【００２３】
＜短繊維状粒子＞
以下の定義ＳＦ１又はＳＦ２のいずれかを満たす粒子は、「短繊維状粒子」に分類される。
ＳＦ１：０．５未満の伸長比、０．５未満のアスペクト比、及び４０μｍ以上２００μｍ未満のＬＥＦＩ（繊維長）を有する粒子。
ＳＦ２：０．５未満の伸長比、０．５以上のアスペクト比、０．７未満の円形度及び４０μｍ以上２００μｍ未満のＬＥＦＩ（繊維長）を有する粒子。
【００２４】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース中の短繊維状粒子の体積（ＶＳＦ）は、上記の長繊維状粒子と同様に、短繊維状粒子を、底面の直径をＤＩＦＩ、高さをＬＥＦＩとする円柱と仮定することにより、下記式により算出することができる。
ＶＳＦ＝(π／４)×(ＤＩＦＩ)２×（ＬＥＦＩ）×ＮＳＦ
ここで、ＮＳＦは試料中の短繊維状粒子の数であり、ＤＩＦＩは短繊維状粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＤＩＦＩであり、ＬＥＦＩは短繊維状粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＬＥＦＩである。
なお、上記ＳＦ１及びＳＦ２の定義を満たす粒子のそれぞれについて上記式により体積を計算し、それらを合計した値が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース中の短繊維状粒子の体積である。
【００２５】
＜球状粒子＞
以下の定義Ｓ１又はＳ２のいずれかを満たす粒子は、「球状粒子」に分類される。
Ｓ１：４０μｍ以上のＬＥＦＩ（繊維長）及び０．５以上の伸長比を有する粒子。
Ｓ２：４０μｍ以上のＬＥＦＩ（繊維長）、０．５未満の伸長比、０．５以上のアスペクト比及び０．７以上の円形度を有する粒子。
【００２６】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース中の球状粒子の体積（ＶＳ）は、球状粒子を直径がＥＱＰＣの球であると仮定することにより、下記式により算出することができる。
ＶＳ＝(π／６)×(ＥＱＰＣ)３×ＮＳ
ここで、ＮＳは試料中の球状粒子の数であり、ＥＱＰＣは球状粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＥＱＰＣである。
なお、上記Ｓ１及びＳ２の定義を満たす粒子のそれぞれについて上記式により体積を計算し、それらを合計した値が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース中の球状粒子の体積である。
【００２７】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース中の各種粒子の体積分率は、上記で定義した体積Ｖｍ、ＶＬＦ、ＶＳＦ及びＶＳからそれぞれ下記式により算出できる。
微粒子の体積分率＝｛Ｖｍ／（Ｖｍ＋ＶＬＦ＋ＶＳＦ＋ＶＳ）｝×１００
長繊維状粒子の体積分率＝｛ＶＬＦ／（Ｖｍ＋ＶＬＦ＋ＶＳＦ＋ＶＳ）｝×１００
短繊維状粒子の体積分率＝｛ＶＳＦ／（Ｖｍ＋ＶＬＦ＋ＶＳＦ＋ＶＳ）｝×１００
球状粒子の体積分率＝｛ＶＳ／（Ｖｍ＋ＶＬＦ＋ＶＳＦ＋ＶＳ）｝×１００
【００２８】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、良好な流動性と高い成形性（結合性）及びキャッピング防止性能を得る観点から、長繊維状粒子の体積分率が２０〜４０％、好ましくは２２〜３５％、より好ましくは２４〜３０％である。
【００２９】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、良好な流動性と高い成形性（結合性）及びキャッピング防止性能を得る観点から、短繊維状粒子の体積分率が２６〜６０％、好ましくは３５〜５５％、より好ましくは４０〜５０％である。
【００３０】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの長繊維状粒子に対する短繊維状粒子の体積分率の比（短繊維状粒子／長繊維状粒子）は、流動性向上の観点から、好ましくは１．３５〜２．５０、より好ましくは１．４０〜２．４０、更に好ましくは１．５０〜２．３０である。
【００３１】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの長繊維状粒子及び短繊維状粒子の合計である繊維状粒子の体積分率は、良好な流動性と高い成形性（結合性）及びキャッピング防止性能を得る観点から、好ましくは６０〜８５％、より好ましくは６５〜８０％、更に好ましくは７０〜７５％である。
【００３２】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの球状粒子の体積分率は、良好な流動性及びキャッピング防止性能を得る観点から、好ましくは１５〜３５％、より好ましくは１８〜３０％、更に好ましくは２０〜２８％である。
【００３３】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの微粒子の体積分率は、良好な流動性を得る観点から、好ましくは１０．０％未満、より好ましくは８．０％未満、更に好ましくは５．０％未満である。
【００３４】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基含有量は、５〜１６質量％、好ましくは６〜１５質量％、より好ましくは７〜１４質量％である。ヒドロキシプロポキシ基含有量が５質量％未満だと吸水後の膨潤性が低くなり、１６質量％を超えると低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水溶性が大きくなるため、固形製剤に使用した場合に崩壊性が不十分となる。なお、ヒドロキシプロポキシ基含有量は、第十七改正日本薬局方の「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の項に収載された定量法によって測定できる。
【００３５】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの乾式レーザー回折法による体積基準の平均粒子径は、崩壊性及び結合性の観点から、好ましくは１０〜１２０μｍ、より好ましくは３０〜１００μｍ、更に好ましくは４０〜９０μｍ、特に好ましくは５０〜７０μｍである。なお、体積基準の平均粒子径は、体積基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当する径をいい、例えばレーザー回折式粒度分布測定装置マスターサイザー３０００（Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を用いて測定できる。
【００３６】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等の固形製剤の結合剤又は崩壊剤として使用できる。特に、取り扱いが容易で最も汎用されている錠剤として好適である。錠剤は、乾式直接打錠法、湿式撹拌造粒打錠法、流動層造粒打錠法、乾式造粒打錠法等いずれの製造方法によっても得ることができるが、特に、乾式直接打錠法は製造プロセスが単純で、湿式撹拌造粒打錠法等と比較して製造工程を簡略化でき、製造コストを大幅に削減できるため好適である。
なお、顆粒剤及び細粒剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び薬物を少なくとも含む混合物を造粒して得られる造粒物のことを言う。また、顆粒剤又は細粒剤をカプセルに充填することにより、カプセル剤を製造できる。
【００３７】
固形製剤中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製剤中の含有量は、結合性、崩壊性、保存安定性の観点から、好ましくは２〜５０質量％、より好ましくは５〜３０質量％、更に好ましくは５〜２０質量％である。
【００３８】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて、乾式直接打錠法により錠剤を製造する場合について説明する。乾式直接打錠法では、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、薬物と、滑沢剤とを少なくとも含む混合物を、打錠機により所定の圧力で圧縮する工程を少なくとも含む方法で錠剤を製造できる。なお、薬物は微粉、粗粒及び造粒物等のいずれの形態も使用でき、滑沢剤は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと薬物とを少なくとも含む混合物（但し、滑沢剤を除く。）１００質量部に対して、０．０５〜２．０質量部が好ましい。
【００３９】
錠剤は、例えばロータリー式打錠機、単発式打錠機等の打錠機を用いて製造できる。錠剤の大きさは自由に選択できるが、錠剤径としては取り扱い性及び服用性の観点から、好ましくは６〜１２ｍｍ、錠剤質量としては一錠あたり好ましくは７０〜７００ｍｇである。打錠時の打錠圧は、錠剤硬度及び打錠障害の観点から、５０〜３００ＭＰａが好ましい。
【００４０】
錠剤のキャッピング発生率は、錠剤の品質の観点から０％が好ましい。なお、キャッピング発生率は、第十七改正日本薬局方の「錠剤の摩損度試験法」の項に記載の錠剤摩損度試験器を用いて、錠剤５０錠を入れたドラムを２５ｒｐｍで１００回転（４分間）させた後、キャッピングを生じた錠剤数をカウントすることにより算出できる。例えば、摩損度試験器  ＴＡ（ＥＲＷＥＫＡ社製）を用いて測定できる。
【００４１】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの結合性は、錠剤硬度又はキャッピング発生の観点から、好ましくは２５０Ｎ以上、より好ましくは３００Ｎ以上、さらに好ましくは３５０Ｎ以上である。
ここで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの結合性は、乾燥減量（水分量）が２．８〜３．８質量％になるように調湿した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４５０ｍｇを、直径１２ｍｍの円形平型杵を用いて単発式打錠機により打錠圧力１０．０ｋＮ（約８８．５Ｍｐａ）で圧縮成形して製造した錠剤の硬度をいう。
乾燥減量（水分量）は、第十七改正日本薬局方の「一般試験法  乾燥減量試験法」の項に記載の方法により測定できる。
錠剤の硬度は、錠剤の直径方向に一定速度で荷重をかけ、錠剤が破断したときの最大破断強度により測定できる。例えば、錠剤硬度計  ＴＢＨ−１２５（ＥＲＷＥＫＡ社製）を用いて測定できる。
【００４２】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの安息角は、粉体の流動性又は連続打錠時の錠剤の重量ばらつきの観点から、好ましくは５５°以下、より好ましくは５４°以下、更に好ましくは５３°以下である。ここで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの安息角は、粉体を平面上に連続的に落下させ、堆積させたときに生じる円錐の母線が水平面とのなす角度をいう。例えば、粉体特性評価装置パウダテスタＰＴ−Ｓ型（ホソカワミクロン社製）を用いて測定できる。
【００４３】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む固形製剤に使用可能な薬物は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではない。かかる薬物としては、例えば、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳・去たん剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛消炎剤、利尿剤、自律神経作用薬、抗マラリア剤、止潟剤、向精神剤、ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。
【００４４】
中枢神経系薬物としては、例えば、ジアゼパム、イデベノン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド及びクロルジアゼポキシド等が挙げられる。
循環器系薬物としては、例えば、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
【００４５】
呼吸器系薬物としては、例えば、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール及びグアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、例えば、２−［〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５−メトキ
シ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル並びに５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
【００４６】
抗生物質としては、例えば、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル及びエリスロマイシン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
【００４７】
利尿剤としては、例えば、カフェイン等が挙げられる。
自律神経作用薬としては、例えば、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
【００４８】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む固形製剤を製造するにあたり、固形製剤に一般的に使用される、崩壊剤、結合剤、増量剤、矯味成分、香料、滑沢剤等を通常の添加量用いても良い。
【００４９】
崩壊剤としては、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
増量剤としては、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
矯味成分としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
香料としては、メントール、ハッカ油、バニリン等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００５０】
次に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法について説明する。
粉末状パルプは、長さ平均繊維幅が１０〜２５μｍ、好ましくは１５〜２４μｍ、より好ましくは１５〜２２μｍである。長さ平均繊維幅が１０μｍ未満であると、得られる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの膨潤力が低下し、錠剤の崩壊時間が遅延する。一方、長さ平均繊維幅が２５μｍを超えると、得られる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの流動性が悪化し、打錠時に錠剤重量の変動が大きくなる。なお、長さ平均繊維幅が２５μｍ未満である粉末状パルプは、繊維の強度が低く、圧密摩砕時に繊維が細断されやすく、長繊維状粒子及び短繊維状粒子の体積分率が低下することにより、結合性が低下し、キャッピングが発生するため、従来使用が避けられてきた。
粉末状パルプの長さ平均繊維長は、調整効率又はアルカリ金属水酸化物溶液との混合性の観点から、好ましくは０．１〜１．０ｍｍである。
パルプの長さ平均繊維幅及び長さ平均繊維長は、ＪＩＳ  Ｐ  ８２２６に基づいた方法（光学的自動分析法）により測定できる。例えば、カヤーニ繊維長測定機ＦＳ３００（メッツォオートメーション社製）を用いて測定できる。
パルプは、木材パルプ及びコットンリンターパルプのいずれもしようできるが、ＧＭＯ（遺伝子組み換え生物）フリーの観点から、木材由来のパルプが特に好ましい。木材の樹種は、マツ、トウヒ、ツガ等の針葉樹及びユーカリ、カエデ等の広葉樹を用いることができる。
【００５１】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法は、長さ平均繊維幅が１０〜２５μｍである粉末状パルプと、アルカリ金属水酸化物溶液を接触させてアルカリセルロースを得る工程と、前記アルカリセルロースと酸化プロピレンを反応させて反応生成物を得る工程と、前記反応生成物の一部又は全部を溶解する溶解工程を経ることなく、前記反応生成物中に含有されるアルカリ金属水酸化物を酸で中和して粗低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを析出させる工程と、前記粗低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを洗浄して洗浄済み低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得る工程と、前記洗浄済み低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを乾燥して乾燥低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得る工程と、前記乾燥低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを粉砕する工程とを少なくとも含む。
【００５２】
具体的には、まず、原料の粉末状パルプに例えば水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ金属水酸化物溶液を接触させてアルカリセルロースとする。アルカリセルロースは、例えば内部撹拌型の反応機内で、粉末状パルプに水酸化ナトリウム水溶液を滴下又は噴霧して混合することによって得られる。
次に、アルカリセルロースと酸化プロピレンを反応させる。なお、内部撹拌型の反応機内でアルカリセルロースを製造後、引き続いて反応を行うか、他の混合機内で製造したアルカリセルロースを反応機内に仕込んで反応を行うかの何れの方法を用いてもよい。
続いて、得られた反応生成物を、反応生成物と共に存在するアルカリ金属水酸化物を中和するのに要する当量の酢酸や塩酸等の酸を含む水又は熱水中に分散して中和し、粗低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを析出させる。なお、反応生成物と共に存在するアルカリ金属水酸化物を中和するのに要する当量は、パルプとの接触に用いたアルカリ金属水酸化物溶液中のアルカリ金属水酸化物を中和するのに要する当量である。
【００５３】
次に、粗低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、洗浄工程において精製された後、乾燥工程、粉砕工程により、所望の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得ることができる。
粉砕工程は、好ましくは衝撃式粉砕機を用いる。衝撃式粉砕機は、例えばハンマーミル、インパクトミル、ビクトリーミル等が使用できる。更に、粉砕後の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを定法によりふるい分け、粉砕不十分の粗粉を取り除くことが好ましい。篩の目開きは、好ましくは７５〜２００μｍのものが使用できる。
【実施例】
【００５４】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
＜使用したパルプ＞
長さ平均繊維幅及び長さ平均繊維長が、それぞれ２３μｍ及び０．５ｍｍの粉末状パルプＡ、２１μｍ及び０．５ｍｍの粉末状パルプＢ、１７μｍ及び０．４ｍｍの粉末状パルプＣ、１３μｍ及び０．４ｍｍの粉末状パルプＤ、並びに２１μｍ及び１．７ｍｍのシート状パルプＥを使用した。
粉末状パルプ及びシート状パルプの長さ平均繊維幅は、ＪＩＳ  Ｐ  ８２２６に基づいた方法でパルプを水に十分分散させた分散液とし、この分散液５０ｍＬにつき、カヤーニ繊維長測定機ＦＳ３００（メッツォオートメーション社製）を用いて測定した。
【００５５】
実施例１
木材由来で長さ平均繊維幅が２３μｍ、長さ平均繊維長が０．５ｍｍの粉末状パルプＡ６２５ｇ（無水換算６００ｇ）を内容積１０Ｌの内部撹拌型反応機に仕込み、混合しながら３５質量％濃度の水酸化ナトリウム水溶液２５０ｇを仕込み、ジャケット温度４５℃で３０分間混合し、１０質量％の水酸化ナトリウムを含むアルカリセルロースを得た。次に、反応機内を窒素置換し、９６ｇ（無水パルプに対して０．１６０質量部）の酸化プロピレンを仕込み、撹拌しながらジャケット温度６０℃で２時間反応させて、９７１ｇの反応生成物を得た。
次に、反応機に２質量％濃度の酢酸６５６２．５ｇ（中和当量の１００％）を仕込み、撹拌して中和し、粗低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを析出させる後、バッチ式遠心分離機を用いて回転数３０００ｒｐｍの条件で洗浄、脱水後、棚段乾燥機で８０℃にて１８時間乾燥した。乾燥品を衝撃式粉砕機（ビクトリーミルＶＰ−１、ホソカワミクロン社製）で粉砕後、目開き１５０μｍの篩でふるい、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。
得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースについて、ヒドロキシプロポキシ基含有量を測定し、以下に記載するように、平均粒子径、各種粒子（長繊維状粒子、短繊維状粒子、球状粒子及び微粒子）の体積分率、結合性及び安息角を測定した。その結果を表１に示す。
【００５６】
＜平均粒子径の測定＞
平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置マスターサイザー３０００（Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を用いて、乾式法にてＦｒａｕｎｈｏｆｅｒ回折理論により、乾式法にて、分散圧２ｂａｒ、散乱強度２〜１０％の条件で、体積基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当する径を測定した。
【００５７】
＜各種粒子の体積分率の測定＞
各種粒子（長繊維状粒子、短繊維状粒子、球状粒子及び微粒子）の体積分率は、定量フィーダーＶＩＢＲＩ／L、気流式分散器  ＲＯＤＯＳ／Ｌ及びＭ７レンズを搭載した動的画像解析式粒度分布測定装置ＱＩＣＰＩＣ／Ｒ１６（シンパテック社製）を用いて、フレームレート５００Ｈｚ、インジェクタ４ｍｍ、分散圧１ｂａｒの条件で測定を行い、撮像した粒子の画像を解析ソフトＷＩＮＤＯＸ５  Ｖｅｒｓｉｏｎ：５．９．１．１により解析して各種粒子の個数基準のメジアンＥＱＰＣ、個数基準のメジアンＬＥＦＩ、個数基準のメジアンＤＩＦＩ、伸長比、アスペクト比及び円形度を求め、その値を基に前述した計算式により算出した。なお、解析時の区分はＭ７を使用した。
【００５８】
＜結合性の測定＞
結合性は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを飽和塩化リチウム水溶液を入れた２５℃のデシケーター（相対湿度約１１％）中に１週間保存して水分量を２．８〜３．８質量％に調湿後、直径１２ｍｍの円形平型杵をセットした卓上錠剤成形機ＨＡＮＤＴＡＢ２００（市橋精機社製）を用いて、打錠圧力１０ｋＮ（約８８．５ＭＰａ）で圧縮成形して４５０ｍｇの錠剤を製造し、その硬度を、錠剤硬度計ＴＢＨ−１２５（ＥＲＷＥＫＡ社製）を用いて、錠剤の直径方向に１ｍｍ／秒の速度で荷重をかけ、錠剤が破断したときの最大破断強度として測定した。
【００５９】
＜安息角の測定＞
安息角は、粉体特性評価装置パウダテスタＰＴ−Ｓ型（ホソカワミクロン社製）を用いて、ロートを通して直径８０ｍｍの円形テーブル上に一定の角度になるまで粉体を供給し、粉体堆積層の角度（テーブルと粉体の稜線の作る角度）として測定した（注入法）。
【００６０】
実施例２
木材由来で長さ平均繊維幅が２１μｍ、長さ平均繊維長が０．５ｍｍの粉末状パルプＢを使用した以外は、実施例１と同様にして、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースについて、実施例１と同様の方法でヒドロキシプロポキシ基含有量、平均粒子径、各種粒子（長繊維状粒子、短繊維状粒子、球状粒子及び微粒子）の体積分率、結合性及び安息角を測定し、その結果を表１に示す。
【００６１】
実施例３
酸化プロピレンの仕込み量を６９ｇ（無水パルプに対して０．１１５質量部）とした以外は、実施例２と同様にして、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースについて、実施例１と同様の方法でヒドロキシプロポキシ基含有量、平均粒子径、各種粒子（長繊維状粒子、短繊維状粒子、球状粒子及び微粒子）の体積分率、結合性及び安息角を測定し、その結果を表１に示す。
【００６２】
実施例４
酸化プロピレンの仕込み量を１２６ｇ（無水パルプに対して０．２１０質量部）とした以外は、実施例２と同様にして、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースについて、実施例１と同様の方法でヒドロキシプロポキシ基含有量、平均粒子径、各種粒子（長繊維状粒子、短繊維状粒子、球状粒子及び微粒子）の体積分率、結合性及び安息角を測定し、その結果を表１に示す。
【００６３】
実施例５
木材由来で長さ平均繊維幅が１７μｍ、長さ平均繊維長が０．４ｍｍの粉末状パルプＣを使用した以外は、実施例１と同様にして、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースについて、実施例１と同様の方法でヒドロキシプロポキシ基含有量、平均粒子径、各種粒子（長繊維状粒子、短繊維状粒子、球状粒子及び微粒子）の体積分率、結合性及び安息角を測定し、その結果を表１に示す。
【００６４】
実施例６
木材由来で長さ平均繊維幅が１３μｍ、長さ平均繊維長が０．４ｍｍの粉末状パルプＤを使用した以外は、実施例１と同様にして、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースについて、実施例１と同様の方法でヒドロキシプロポキシ基含有量、平均粒子径、各種粒子（長繊維状粒子、短繊維状粒子、球状粒子及び微粒子）の体積分率、結合性及び安息角を測定し、その結果を表１に示す。
【００６５】
比較例１
乾燥品を、バッチ式遊星ボールミルＰ−５（ＦＲＩＴＳＣＨ社製）を用いて２５５ｒｐｍで６０分間粉砕後、目開き１０６μｍの篩でふるった以外は、実施例２と同様にして、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースについて、実施例１と同様の方法でヒドロキシプロポキシ基含有量、平均粒子径、各種粒子（長繊維状粒子、短繊維状粒子、球状粒子及び微粒子）の体積分率、結合性及び安息角を測定し、その結果を表１に示す。
【００６６】
比較例２
木材由来で長さ平均繊維幅が２１μｍ、長さ平均繊維長が１．７ｍｍのシート状パルプＥを４３質量％濃度の水酸化ナトリウム水溶液に浸漬後、圧搾して、２２．０質量％の水酸化ナトリウムを含むアルカリセルロースを得た。このアルカリセルロース１００質量部を反応機へ仕込み、窒素置換を行った後に１１．３質量部の酸化プロピレンを仕込み、撹拌しながらジャケット温度５０℃で２時間及び６０℃で１時間反応させて、１０８．０質量部の反応生成物を得た。ニーダー中に４５℃の温水２５０質量部と酢酸６．６質量部（中和当量の２０％）を入れ、反応生成物を分散後、ジャケット温度４５℃で４０分間混合し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの一部を溶解した後、酢酸２６．４質量部（中和当量の８０％）を入れて完全に中和し、粗低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを晶出させた。この晶出品を約９０℃の熱水３０００質量部に分散し、バッチ式遠心分離機を用いて回転数３０００ｒｐｍの条件で洗浄、脱水後、棚段乾燥機で８０℃にて１８時間乾燥した。乾燥品を衝撃式粉砕機ビクトリーミルＶＰ−１（ホソカワミクロン社製）で粉砕後、目開き７５μｍの篩でふるい、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースについて、実施例１と同様の方法でヒドロキシプロポキシ基含有量、平均粒子径、各種粒子（長繊維状粒子、短繊維状粒子、球状粒子及び微粒子）の体積分率、結合性及び安息角を測定し、その結果を表１に示す。
【００６７】
上記実施例及び比較例により得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースについて、以下に示す方法にて乾式直接打錠法により錠剤を作製し、キャッピング発生率を測定した。
（１）打錠用薬物顆粒の調製
アセトアミノフェン微粉（山本化学工業社製）４９０ｇを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック社製）に仕込み、吸気温度６０℃、流動エアー量０．５〜０．７ｍ３／ｍｉｎ、排気温度３０〜３５℃、スプレーエアー圧２００ｋＰａ、スプレー速度１０ｇ／ｍｉｎの条件で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒドロキシプロポキシ基８．８質量％、メチル基２９．０質量％、２０℃における２質量％水溶液粘度３．０ｍＰａ・ｓ、信越化学工業社製）５質量％水溶液２００ｇを噴霧して造粒を行った。続いて、排気温度４５℃になるまで乾燥を行った後、目開き５００μｍの篩でふるい、アセトアミノフェンを９８質量％含有するアセトアミノフェン顆粒を得た。
【００６８】
（２）打錠及び評価
アセトアミノフェン顆粒９０質量部と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０質量を混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０．５質量部を添加混合し、ロータリー式打錠機ＶＩＲＧＯ（菊水製作所製）を用いて、打錠圧１２．５ｋＮ（約２４９ＭＰａ）、打錠速度２０ｒｐｍで打錠を行い、直径８ｍｍ、曲面半径１２ｍｍ、錠剤質量２００ｍｇの錠剤を得た。続いて、得られた錠剤のキャッピング発生率を測定した。結果を表１に示す。
【００６９】
錠剤のキャッピング発生率は、摩損度試験器ＴＡ（ＥＲＷＥＫＡ社製）のドラムに錠剤５０錠を入れ、２５ｒｐｍで１００回転（４分間）させた後、キャッピングを生じた錠剤数、すなわち錠剤が２層に割れていた錠剤数をカウントし、下記式により算出した。
キャッピング発生率（％）＝{(キャッピングを生じた錠剤数)／５０}×１００
【００７０】
【表１】
2018062654.tif 000003
【００７１】
長繊維状粒子の体積分率が２０％以上であり、短繊維状粒子の体積分率が２６％以上であり、短繊維状粒子の体積分率が長繊維状粒子の体積分率より多く、かつヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％である実施例１、実施例２、実施例５及び実施例６では、結合性が高く、キャッピングを完全に防止可能であり、かつ安息角が５５°以下で流動性が良好であった。また、粉末状パルプの長さ平均繊維幅が小さいほど、短繊維状粒子の体積分率が多くなり、一方で長繊維状粒子の体積分率が少なくなり、結合性が向上するのみならず、安息角が低くなり流動性も向上した。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの成形性（結合性）は、繊維状粒子の絡まり合いにより発現すると考えられてきたが、実施例１、実施例２、実施例５及び実施例６の結果より、繊維状粒子のうち、長繊維状粒子は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの結合性にほとんど寄与しておらず、短繊維状粒子の寄与が大きいことが明らかとなった。すなわち、短繊維状粒子の体積分率が多いほど、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの結合性は向上する。短繊維状粒子は圧縮による再配列が容易で密な成形体を形成しやすいため、成形性（結合性）の発現に寄与したと考えられる。一方、長繊維状粒子は、1次粒子のサイズが大きく、圧縮時に密な成形体を形成し難いため、結合性の発現にほとんど寄与しなかったと考えられる。
また、繊維状粒子が多く含まれると低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの流動性が低下すると考えられているが、短繊維状粒子よりも、長繊維状粒子の方がより流動性を低下させる原因となっていることが分かる。長繊維状粒子は、短繊維状粒子と比較してより粒子の絡まりが生じやすいため、長繊維状粒子が多くなると、安息角が大きくなり流動性が低下すると考えられる。
【００７２】
一方、長繊維状粒子の体積分率が２０％未満であり、短繊維状粒子の体積分率が２６％未満であり、かつヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％である比較例１及び比較例２では、安息角が低く流動性に優れる粉体であったが、結合性が低く、キャッピングが発生した。比較例１では、圧密摩砕により繊維状粒子が細断されて長繊維状粒子及び短繊維状粒子の体積分率が低下したと考えられる。比較例２では、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの一部を溶解する工程を経たことにより、粒状粒子の体積分率が増えて長繊維状粒子及び短繊維状粒子の体積分率が低下したと考えられる。
【００７３】
更に、実施例３及び実施例４から、ヒドロキシプロポキシ基の置換度によらず、長繊維状粒子の体積分率が２０％以上であり、短繊維状粒子の体積分率が２６％以上であり、かつ短繊維状粒子の体積分率が長繊維状粒子の体積分率より多くなり、結合性が高く、キャッピングを完全に防止可能であり、かつ安息角が５５°以下で良好な流動性を示すことが分かる。ここで、パルプの長さ平均繊維幅が同一である実施例２、実施例３及び実施例４を比較すると、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が高いほど、長繊維状粒子の体積分率が僅かに低下し、短繊維状粒子の体積分率が僅かに増加する傾向が認められた。これは、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が高いほど、粉砕性が向上し、繊維が切断されやすくなったためと考えられる。しかしながら、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が長繊維状粒子及び短繊維状粒子の体積分率に与える影響度は、パルプの長さ平均繊維幅がそれらの体積分率に与える影響度と比較して極めて限定的であった。
【符号の説明】
【００７４】
Ａ：全粒子
Ｂ：微粒子
Ｃ：ＬＥＦＩ（繊維長）が４０μｍ以上の粒子
Ｄ：ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比(elongation)が０．５未満の粒子
Ｅ：ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比が０．５未満でアスペクト比(aspect ratio)が０．５未満の粒子
Ｆ：ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比が０．５未満でアスペクト比が０．５以上の粒子
Ｇ：ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比が０．５未満でアスペクト比が０．５以上で円形度
(circularity)が０．７未満の粒子
Ｓ１：第１球状粒子
Ｓ２：第２球状粒子
ＬＦ１：第１長繊維状粒子
ＬＦ２：第２長繊維状粒子
ＳＦ１：第１短繊維状粒子
ＳＦ２：第２短繊維状粒子
ＬＥＦＩ：繊維長
ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ：伸長比
ａｓｐｅｃｔ  ｒａｔｉｏ：アスペクト比
ｃｉｒｃｕｌａｒｉｔｙ：円形度
【図１】
2018062654.tif 000004