(57)【要約】【課題】湿式造粒法において用いると、適度な粒子径の造粒物を製造することができ、かつ結合性と崩壊性に優れる錠剤を製造することができる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを提供する。【解決手段】低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１質量部に対して毎分１質量部の水を添加しながら二軸の撹拌羽根で混合するときの最大トルク発現水比が、前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１質量部に対して３〜５質量部であり、かつ水可溶分が２質量％未満である、ヒドロキシプロポキシル基含有量が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを提供できる。また、前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む固形製剤等が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１質量部に対して毎分１質量部の水を添加しながら二軸の撹拌羽根で混合するときの最大トルク発現水比が、前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１質量部に対して３〜５質量部であり、かつ水可溶分が２質量％未満である、ヒドロキシプロポキシル基含有量が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース。
【請求項２】
１０質量％の水酸化ナトリウム水溶液中に２質量％の濃度となるように前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した時の２０℃におけるアルカリ粘度が、２０〜１２０ｍＰａ・ｓである請求項１に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース。
【請求項３】
乾式レーザー回折法による体積基準の平均粒子径が、３０〜１００μｍである請求項１又は請求項２に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む固形製剤。
【請求項５】
錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤である請求項４に記載の固形製剤。
【請求項６】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを粉砕して乾式レーザー回折法による体積基準の平均粒子径が３０〜１００μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得る工程と、
前記置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を分級して乾式レーザー回折法による体積基準の平均粒子径が３０μｍ未満の微粉を取り除く工程と
を少なくとも含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、薬物及び水又は水溶性結合剤溶液を配合して混合物を得る工程と、
前記混合物を造粒する工程と
を少なくとも含む低置換度ヒドロキシプロピルセルロース造粒物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品又は食品分野において固形製剤に崩壊剤や結合剤として添加される、良好な結合性及び崩壊性を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬品又は食品の固形製剤は、それらの中に含有される崩壊剤が、吸水・膨潤することによって崩壊する。崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそのカルシウム塩、デンプン及びその誘導体等を挙げることができる。
特に医薬品分野では、新規に開発される薬物について不安定なものが増え、利用できる添加物も相互作用の観点から制約されてきている。こうした中で低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、非イオン性の崩壊剤、結合剤として幅広く使用されてきており、好ましい添加剤といえる。
【０００３】
医薬品又は食品の固形製剤の剤型の一つである錠剤は、粉体を一定の形状に圧縮した固形製剤であり、取り扱いが容易である等の利点を有し、特に医薬品分野においては全生産額に占める錠剤の比率は約５０％と最も汎用されている。
【０００４】
錠剤の製造方法としては、乾式直接打錠法、乾式造粒打錠法、押出造粒打錠法、湿式造粒打錠法等が挙げられ、薬物と賦形剤等を混合してそのまま打錠する乾式直接打錠法と比較して、湿式造粒打錠法は工程が複雑であるが、造粒操作により粉体の結合性、流動性及び薬物の含量均一性を大きく改善することができるため、より一般的に汎用される方法である。ここで、湿式造粒打錠法は、薬物と賦形剤等の混合物を、結合剤溶液や水等の適当な溶媒を用いて造粒後、乾燥し、得られた造粒物を打錠して錠剤を得る方法である。なお、湿式造粒打錠法は、更に撹拌造粒機を用いる場合の湿式撹拌造粒打錠法と、流動層造粒機を用いる場合の流動層造粒打錠法とがある。
【０００５】
特許文献１には、水可溶分等を規定した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを押出造粒法に用いると、良好な崩壊性を有する造粒品が得られ、流動層造粒法に用いると、大きな嵩密度をもつ造粒品が得られることが開示されている。
特許文献２には、一定範囲内の見かけの平均重合度を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを湿式撹拌造粒打錠法に用いると、良好な造粒特性と錠剤性能が得られることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００１−３１７０１号公報
【特許文献２】特開平１０−２７９６０１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、特許文献１に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒法に用いると、造粒が過度に亢進する場合があり、造粒物の崩壊時間の更なる改善が求められていた。一方、押出造粒法に用いる場合も、造粒速度や得られた造粒物の崩壊時間の更なる改善が求められていた。
また、特許文献２に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを湿式撹拌造粒打錠法に用いると、見かけの平均重合度が同等のものを用いた場合であっても、造粒が過度に亢進する場合があり、打錠時に錠剤の質量ばらつきや、得られた錠剤の崩壊時間の更なる改善が求められていた。
【０００８】
本発明は、前記従来技術の欠点を解消するためになされたものであり、湿式造粒法において用いると、適度な粒子径の造粒物を製造することができ、かつ結合性と崩壊性に優れる錠剤を製造することができる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、微粉を取り除いた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、十分な結合性を有し、かつ優れた崩壊性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の一つの様態では、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１質量部に対して毎分１質量部の水を添加しながら二軸の撹拌羽根で混合するときの最大トルク発現水比が、前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１質量部に対して３〜５質量部であり、かつ水可溶分が２質量％未満である、ヒドロキシプロポキシル基含有量が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを提供できる。
また、本発明の別の様態では、前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む固形製剤が提供される。
更に、本発明の別の様態では、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを粉砕して乾式レーザー回折法による体積基準の平均粒子径が３０〜１００μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得る工程と、前記置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を分級して乾式レーザー回折法による体積基準の平均粒子径が３０μｍ未満の微粉を取り除く工程とを少なくとも含む低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法を提供できる。
また、本発明の更に別の様態では、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、薬物及び水又は水溶性結合剤溶液を配合して混合物を得る工程を得る工程と、前記混合物を造粒する工程とを少なくとも含む低置換度ヒドロキシプロピルセルロース造粒物の製造方法を提供できる。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、良好な結合性及び崩壊性を有するため、固形製剤の崩壊時間を短縮することができ、速やかな薬効発現を可能とする。また、湿式造粒法において用いると、適度な粒子径をもつ造粒品を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
最大トルク発現水比は、吸収量測定装置Ｓ−５００（あさひ総研社製）を用いて、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５．０ｇに滴下速度５．０ｇ／ｍｉｎで水を添加しながら、二軸の撹拌羽根で混合する際のトルクの変化を測定し、最大トルク発現時における水添加量を測定に使用した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの質量（５．０ｇ）で除することにより算出した。ここで、二軸の撹拌羽根の一方の撹拌羽根の回転数は６０ｒｐｍ（周速度が毎分約０．７２ｍ）であり、もう一方の撹拌羽根の回転数は３０ｒｐｍ（周速度が毎分約０．３６ｍ）である。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは吸湿性であるため、測定に用いる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、１０５℃にて２時間静置し、乾燥したものを用いる。
最大トルク発現水比は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが最大限に水を吸収・保水した状態になる時に発現する最大トルクに対応する。最大トルク発現後は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースはそれ以上の水を吸収・保水できないため、スラリー状となりトルクが低下していく。
【００１２】
本発明によれば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１質量部に対して毎分１質量部の水を添加しながら二軸の撹拌羽根で混合するときの最大トルク発現水比は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１質量部に対して３〜５質量部、好ましくは３．２〜４．８質量部、より好ましくは３．４〜４．７質量部である。最大トルク発現水比が３質量部未満であると、湿式造粒法において造粒が過度に亢進し、得られる造粒物の粒子径が大きく、また強度が高くなり、この造粒物を打錠して得られる錠剤の崩壊時間が遅延する。一方、最大トルク発現水比が５質量部を超えると、湿式造粒法において造粒が進まず、造粒物の粒子径が小さく、また強度が不足し、この造粒物を打錠して得られる錠剤の硬度が低下する。
上記範囲の最大トルク発現水比を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、例えば、後述する微粉の除去による得られる。
【００１３】
水可溶分は、前記と同様に予め乾燥した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５．０ｇを２５℃の水１００ｍＬに分散させ、３０分間振とうさせた後、遠心分離機で、遠心力約１６５０×ｇで２０分間遠心分離し、上澄み液３０ｍLを容器に移し、蒸発乾固させることにより測定できる。水可溶分は、下式により算出する。
水可溶分＝{（蒸発乾固後の容器の質量−空容器の質量）×100/30/5}×100
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水可溶分は、２質量％未満、好ましくは１．８質量％未満、更に好ましくは１．５質量％未満である。水可溶分は、造粒時に溶解して糊剤（結合剤）と同様の作用をするため、水可溶分が２質量％以上では、湿式造粒法において造粒が過度に亢進し、得られる造粒物の粒子径が大きくなる。また、導水性を阻害し、この造粒物を打錠して得られる錠剤の崩壊時間が遅延する。水可溶分の下限は小さいほど好ましいが、例えば後述する微粉の除去による水可溶分の低減化では、通常、０質量％とはならず０質量％を超える値となる。
【００１４】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基含有量は、５〜１６質量％、好ましくは６〜１５質量％、より好ましくは７〜１４質量％である。ヒドロキシプロポキシル基含有量が５質量％未満だと吸水後の膨潤性が低くなり、１６質量％を超えるとヒドロキシプロピルセルロースの水溶性が大きくなるため、固形製剤に使用した場合に崩壊性が不十分となる。なお、ヒドロキシプロポキシル基含有量は、第十七改正日本薬局方の「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の項に収載された定量法によって測定できる。
【００１５】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、水中では吸水・膨潤して溶解しないが、アルカリ水溶液には溶解する。その性質を利用して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの分子鎖の大きさをアルカリ粘度により簡便に評価できる。
アルカリ粘度は、単一円筒形回転粘度計（Ｂ型粘度計）を用いて測定できる。アルカリ粘度は、前記と同様に予め乾燥した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６．０ｇを２０℃の水１４４ｇに分散させ、撹拌しながら２０℃の２０質量％濃度の水酸化ナトリウム水溶液１５０ｇを加えて溶解させた後、Ｂ型粘度計（ＴＶＢ１０型粘度計、東機産業製）を用いて測定した２０℃における粘度である。
１０質量％の水酸化ナトリウム水溶液中に２質量％の濃度となるように低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した時の２０℃における低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのアルカリ粘度は、湿式造粒時の造粒性や、造粒物の崩壊性及び成形性の観点から、好ましくは２０〜１２０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは３０〜１１０ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは４０〜１００ｍＰａ・ｓである。
前記範囲のアルカリ粘度を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、例えばアルカリセルロースを室温で所定の時間放置することにより製造できる。
【００１６】
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの乾式レーザー回折法による体積基準の平均粒子径は、崩壊性及び結合性の観点から、好ましくは３０〜１００μｍ、より好ましくは４０〜８０μｍ、更に好ましくは４５〜７０μｍである。なお、平均粒子径は、体積基準の累積分布曲線の５０％累積値に相当する径をいい、例えばレーザー回折式粒度分布測定装置マスターサイザー３０００（Ｍａｌｖｅｒｎ社製）によって、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ回折理論により、分散圧２ｂａｒ、散乱強度２〜１０％の条件で、体積基準の累積分布曲線の５０％累積値に相当する径を測定することができる。
【００１７】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等の固形製剤の結合剤又は崩壊剤として使用できる。特に、取り扱いが容易で最も汎用されている錠剤が好適である。錠剤は、乾式直接打錠法、湿式撹拌造粒打錠法、流動層造粒打錠法、乾式造粒打錠法等いずれの製造方法によっても得ることができるが、特に、薬物の含量均一性が確保しやすい湿式撹拌造粒打錠法又は流動層造粒打錠法が好適である。
【００１８】
固形製剤中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、結合性、崩壊性、保存安定性の観点から、好ましくは２〜５０質量％、より好ましくは５〜３０質量％、更に好ましくは５〜２０質量％である。
【００１９】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて、湿式撹拌造粒打錠法により錠剤を製造する場合について説明する。低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、薬物及び水又は水溶性結合剤溶液を配合して混合物を得、撹拌造粒装置を用いて混合物を造粒した後、乾燥して得られた造粒物に少量の滑沢剤を添加混合し、打錠機により所定の圧力で圧縮することで錠剤を製造できる。
なお、前記造粒物を打錠しない場合の造粒物（すなわち、湿式造粒法により得られる造粒物）が、顆粒剤及び細粒剤に相当する。また、顆粒剤又は細粒剤をカプセルに充填することにより、カプセル剤を製造できる。
打錠用の造粒物の平均粒子径は、第十七改正日本薬局方の一般試験法に記載の篩い分け法に従い測定できる。打錠用の造粒物の平均粒子径は、打錠障害、打錠機の臼への充填性及び錠剤の質量ばらつきの観点から、好ましくは５０〜４００μｍ、より好ましくは１００〜３５０μｍ、更に好ましくは１５０〜３００μｍである。
錠剤の大きさは自由に選択できるが、錠剤径としては取り扱い性及び服用性の観点から、６〜１２ｍｍ、錠剤質量としては一錠あたり７０〜７００ｍｇが好ましい。
打錠時の打錠圧は、錠剤硬度及び打錠障害の観点から、５０〜３００ＭＰａが好ましい。
【００２０】
錠剤硬度は、錠剤の直径方向に一定速度で荷重をかけ、錠剤が破断したときの最大破断強度により測定できる。例えば、錠剤硬度計（ＴＢＨ−１２５、ＥＲＷＥＫＡ社製）を用いて測定できる。錠剤の硬度は、耐久性及び崩壊性の観点から、好ましくは４０〜１２０Ｎ、より好ましくは４５〜１００Ｎ、更に好ましくは５０〜９０Ｎである。
【００２１】
錠剤の崩壊時間は、第十七改正日本薬局方の崩壊試験法（試験液：水、補助盤なし）に従い測定できる。錠剤の崩壊時間は、薬効発現の観点から、好ましくは１５分以内、より好ましくは１０分以内、更に好ましくは５分以内である。
【００２２】
本発明によれば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む固形製剤に使用可能な薬物は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではない。かかる薬物としては、例えば、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳・去たん剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛消炎剤、利尿剤、自律神経作用薬、抗マラリア剤、止潟剤、向精神剤、ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。
【００２３】
中枢神経系薬物としては、例えば、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン及びクロルジアゼポキシド等が挙げられる。
循環器系薬物としては、例えば、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン、塩酸プロプラノロール及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
【００２４】
呼吸器系薬物としては、例えば、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール及びグアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、例えば、２−［〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル並びに５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
【００２５】
抗生物質としては、例えば、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル及びエリスロマイシン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
【００２６】
利尿剤としては、例えば、カフェイン等が挙げられる。
自律神経作用薬としては、例えば、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
【００２７】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む固形製剤を製造するにあたり、固形製剤に一般的に使用される、崩壊剤、結合剤、増量剤、矯味成分、香料、滑沢剤等を通常の添加量用いても良い。
【００２８】
崩壊剤としては、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
増量剤としては、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
矯味成分としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
香料としては、メントール、ハッカ油、バニリン等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００２９】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを製造するには、まず、原料のパルプに水酸化ナトリウムを作用させてアルカリセルロースとする。アルカリセルロースは、例えばシート状のパルプを水酸化ナトリウム水溶液に浸漬して圧搾するか又は撹拌中の粉末パルプに水酸化ナトリウムを噴霧することによって得られる。次に、アルカリセルロースと酸化プロピレンを置換反応させる。続いて、反応生成物中に残存する水酸化ナトリウムを酢酸や塩酸等の酸で中和後、洗浄、乾燥、粉砕する。粉砕は、例えばハンマーミル、インパクトミル等の衝撃粉砕機か又はローラーミル、ボールミル等の圧密粉砕機により行う。得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉砕物を、分級により微粉を取り除くことにより、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを製造できる。
【００３０】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉砕物には、過度に粉砕されて生じる微粉が含まれる場合がある。従来、水可溶分は粒度によらず低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉砕物中に均一に分布しており、微粉も粗粉も含まれる水可溶分の割合は同じであると考えられていた。しかし、驚くべきことに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉砕物中の微粉は、水可溶分を多く含み、かつ最大トルク発現水比が少ないことを見出した。そのため、湿式造粒において造粒が亢進し、崩壊時間が遅延する原因となるだけでなく、微粉ほど水可溶分が多くなり、かつ最大トルク発現水比が小さくなることも見出した。
そこで、本発明によれば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉砕物から分級して微粉を取り除くことにより、良好な造粒性及び崩壊性を示す低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得ることができる。
なお、分級では粗粉を取り除いて所定の粒子径以下の粉体のみにするのが一般的である。本発明における分級方法としては、例えば、遠心力型の気流分級機を用いて低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉砕物を微粉と粗粉に分けて粗粉を回収する方法、篩い分けを行って篩上品を回収する方法、バグフィルターにより微粉を捕集する方法が挙げられ、これらの方法を組み合わせてもよい。
更に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉砕物を分級後又は分級前に、定法により篩い分けを行い、粉砕不十分の粗粉を取り除くことが好ましい。この場合の篩の目開きは、好ましくは７５〜１８０μｍのものが使用できる。
【００３１】
分級により取り除く微粉は、乾式レーザー回折法による体積基準の平均粒子径が好ましくは３０μｍ未満、より好ましくは２０μｍ未満、更に好ましくは１０μｍ未満の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉砕物である。
平均粒子径が３０μｍ未満の微粉を取り除くことにより、製品中の水可溶分の低減及び最大トルク発現水比を増加させることができる。一方、平均粒子径が３０μｍ以上の微粉を取り除いても、製品中の水可溶分の低減及び最大トルク発現水比の増加の余地は少なく、また製品の収率が大きく低下するため実用的ではない。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
実施例１
パルプを４９質量％の水酸化ナトリウム水溶液に浸漬後、圧搾して、２４．５質量％の水酸化ナトリウムを含むアルカリセルロースを得た。このアルカリセルロースを室温で８時間放置した後、アルカリセルロース１００質量部を反応機に仕込み、窒素置換を行った後に９．５質量部の酸化プロピレンを仕込み、撹拌しながら４０℃で１時間、５０℃で１時間、及び７０℃で１時間反応させて、１０９．５質量部の反応生成物を得た。この反応生成物を、該生成物と共に存在する水酸化ナトリウムの当量と等当量の酢酸を含む９５℃の熱水２０００質量部中に投入して中和後、圧搾して脱水し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粗精製物を得た。得られた粗精製物を９０℃の熱水３０００質量部で洗浄後、圧搾して脱水し、乾燥した後、乾燥品を高速回転衝撃粉砕機で粉砕し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉砕物を得た。この粉砕物を目開き１５０μｍの篩でふるい、篩下品を更に目開き３８μｍの篩でふるって篩上品を回収し、表１に示す低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。表１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は、乾式レーザー回折法による体積基準の平均粒子径である。
【００３３】
得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースについて、水可溶分、最大トルク発現水比、平均粒子径、アルカリ粘度及び造粒物の平均粒子径を測定し、その結果を表１に示す。
【００３４】
実施例２
実施例１と同様の操作を行って得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉砕物を、目開き１５０μｍの篩でふるい、篩下品を更に目開き３２μｍの篩でふるって篩上品を回収し、表１に示す低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【００３５】
実施例３
酸化プロピレンの仕込み量を６．９質量部とした他は、実施例１と同様にして、表１に示す低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【００３６】
実施例４
酸化プロピレンの仕込み量を１２．１質量部とした他は、実施例１と同様にして、表１に示す低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【００３７】
比較例１
実施例１と同様の操作を行って得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉砕物を、目開き１５０μｍの篩でふるい、篩下品をさらに目開き２５μｍの篩でふるって篩上品を回収し、表１に示す低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【００３８】
比較例２
実施例１と同様の操作を行って得られた低置換度ヒドロキシプロプセルロース粗精製物を、９０℃の熱水６０００質量部で洗浄後、実施例１と同様の操作を行い、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉砕物を得た。この粉砕物を目開き７５μｍの篩でふるって篩下品を回収し、表１に示す低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【００３９】
比較例３
実施例１と同様の操作を行って得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉砕物を、目開き７５μｍの篩でふるって篩下品を回収し、表１に示す低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【００４０】
比較例４
実施例１と同様の操作を行って得られたアルカリセルロースを、４０℃で２４時間放置した後、実施例１と同様の操作を行い、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉砕物を得た。この粉砕物を目開き７５μｍの篩でふるって篩下品を回収し、表１に示す低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【００４１】
上記実施例及び比較例により得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースについて、以下に示す方法にて湿式撹拌造粒打錠法により錠剤を作製し、錠剤硬度と崩壊時間を測定した。
（１）湿式撹拌造粒
エテンザミド（エテンザミドＰＰＴ、八代製薬製）８０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ２００Ｍ、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ製）２６８ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製ＴＣ−５Ｅ）１２ｇを撹拌混合造粒装置（ＶＧ−０５、パウレック社製）に仕込み、ブレード回転数４５０ｒｐｍ、チョッパー回転数３０００ｒｐｍにて１分間予備混合を行った。続いて、水１２０ｇを加え、ブレード回転数４５０ｒｐｍ、チョッパー回転数３０００ｒｐｍにて３分間練合後、目開き１．００ｍｍの篩でふるい、造粒物を得た。これを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ-０１、パウレック社製）に仕込み、吸気温度８０℃、風量０．７〜０．９ｍ３／ｍｉｎの条件で、排気温度５５℃（造粒物の含水量１〜２質量％）になるまで乾燥を行った。得られた造粒物の平均粒子径を、第十六改正日本薬局方の一般試験法に記載の篩い分け法に従い測定した。結果を表１に示す。
【００４２】
（２）打錠
得られた造粒物１００質量部に対し、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０．５質量部を添加混合後、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）を用いて、打錠圧１０ｋＮ（約２００ＭＰａ）、打錠速度２０ｒｐｍで打錠を行い、直径８ｍｍ、曲面半径１２ｍｍ、錠剤質量２００ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度について、錠剤硬度計（ＴＢＨ−１２５、ＥＲＷＥＫＡ社製）を用いて、錠剤の直径方向に１ｍｍ／秒の速度で荷重をかけ、錠剤が破断したときの最大破断強度を測定した。崩壊時間を、第十六改正日本薬局方の崩壊試験法（試験液：水、補助盤なし）に従い、錠剤崩壊試験機（ＮＨ−１ＨＭ型、富山産業社製）を用いて測定した。結果を表１に示す。
【００４３】
【表１】
2018028002.tif 000002
【００４４】
水可溶分が２質量％未満、かつ最大トルク発現水比が３〜５である実施例１及び実施例２では、共に適度な粒子径の造粒物が得られ、錠剤の硬度と崩壊時間も優れていた。また、実施例３及び実施例４から、ヒドロキシプロポキシル基の置換度によらず、適度な粒子径の造粒物が得られ、硬度と崩壊時間に優れる錠剤が得られることがわかる。
一方、水可溶分が２質量％以上である比較例１では、崩壊性が実施例１〜４と比較して劣ることがわかる。水可溶分は、錠剤が崩壊する際に溶解して粘度を発現し、錠剤内部への導水性を阻害するためである。
また、比較例２では、洗浄時の熱水量を増やすことにより水可溶分を低減可能であったが、水可溶分を低減したとしても最大トルク水比は３未満であり、造粒が過度に亢進して造粒物の粒子径が大きくなり、崩壊時間も遅延した。以上より、硬度と崩壊時間に優れる錠剤を得るためには、水可溶分が２質量％未満であり、かつ造粒トルク水比が３〜５である必要があることがわかる。
更に、水可溶分が２質量％以上であり、かつ造粒トルク水比が３未満である比較例３及び４では、比較例１及び２以上に造粒が過度に亢進し、崩壊時間が遅延した。特に比較例４においては大幅な崩壊遅延が認められた。