(57)【要約】      （修正有）【課題】結腸を包含する胃腸(Gl)管の瀉下を誘発するための、胃、胃腸および/または結腸治療のために使用される組成物の提供。【解決手段】微生物相全体(または実質的に全体);処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢;完全もしくは部分糞便細菌叢、非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を含む送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスの提供。【選択図】図２
2018021052.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微生物相全体(または実質的に全体);処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢;完全もしくは部分糞便細菌叢、非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を含む送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスであって、
(i)微生物相全体(または実質的に全体)、処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料、完全もしくは部分糞便細菌叢試料、非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢;および送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、組成物、製造品、容器またはデバイスを用意するステップと、
(ii)前記微生物相全体(または実質的に全体)、前記処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料、前記完全もしくは部分糞便細菌叢試料、前記非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスに入れるステップと
を含む方法によって作製される、送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項２】
実質的なまたは完全な無酸素環境を前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス中に作り出すステップをさらに含む、請求項1に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項３】
前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスに、組み込み式またはクリップオン式酸素捕捉機構を組み込むこと;かつ/または、前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが、酸素捕捉材料を含むか、それでコーティングされている;かつ/または前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス中の空気を窒素および/または1種もしくは複数の他の不活性非反応性ガスで完全にまたは実質的に置き換えることによって、前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが、実質的なまたは完全な無酸素になっている、請求項2に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項４】
前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが、前記微生物相全体(または実質的に全体)、前記処理済みもしくは未処理の糞便試料、前記完全もしくは部分糞便細菌叢試料、前記非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を入れるステップの前に無菌であるか細菌を含まない、請求項1から3のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項５】
前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが、部分的に、実質的なまたは完全な嫌気的環境を模擬しているか、作り出している、請求項1から4のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項６】
前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが、ヒトまたは動物で使用するために製造、ラベリングまたは製剤化されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項７】
前記動物使用が獣医学的使用のためである、請求項6に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項８】
貯蔵、凍結、噴霧乾燥、フリーズドライまたは凍結乾燥前に、安定剤またはグリセロールが、前記微生物相全体(または実質的に全体)、前記処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料、前記完全もしくは部分糞便細菌叢試料、前記非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢に加えられているか、混合されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項９】
前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが、液剤、懸濁剤、ゲル剤、ゲルタブ剤、半固形剤、錠剤、サシェ剤、トローチ剤もしくはカプセル剤として、または経腸製剤として初めに製造または製剤化されているか、または液剤、懸濁剤、ゲル剤、ゲルタブ剤、半固形剤、錠剤、サシェ剤、トローチ剤もしくはカプセル剤として、または経腸製剤として最終送達のために再製剤化されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項１０】
前記糞便材料の粗い粒子状物質または非細菌叢物質を均質化、遠心分離および/または濾過することによって、またはプラズマフェレシス、遠心分離、血球分離、カラムクロマトグラフィーによって、または免疫沈降によって、前記糞便細菌叢が前記糞便試料中の粗い粒子状物質から分離されているように、前記糞便細菌叢が処理されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項１１】
前記微生物相全体(または実質的に全体)、前記処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料、前記完全もしくは部分糞便細菌叢試料、前記非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢が、凍結乾燥、フリーズドライ、凍結または加工されて粉末になっている、請求項1から10のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項１２】
前記糞便細菌叢が、疾患または感染についてスクリーニングまたは試験された個体から初めに得られ、かつ/または前記糞便細菌叢が、正常な、健康な、または野生型の糞便細菌叢集団を有するとスクリーニングされた個体から初めに得られる、請求項1から11のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項１３】
前記実質的に単離または精製された糞便細菌叢が、少なくとも約90%単離されているか、もしくは純粋であるか、または1.0%以下の非糞便細菌叢材料を有する糞便細菌叢の分離株である(を含む)、請求項1から12のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項１４】
前記微生物相全体(または実質的に全体)、前記処理済みもしくは未処理の糞便試料、前記完全もしくは部分糞便細菌叢試料、前記非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢が、繰り返しまたは複数回の移植、投与、送達または注入のために製剤化または検量されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項１５】
食塩水、培地、消泡剤、界面活性剤、滑沢剤、酸中和剤、マーカー、細胞マーカー、薬物、抗生物質、造影剤、分散剤、緩衝液もしくは緩衝剤、甘味剤、脱苦味剤、着香剤、pH安定剤、酸性化剤、防腐剤、脱甘味剤、着色剤、少なくとも1種のビタミン、ミネラルおよび/もしくは栄養補助食品またはプレバイオティック栄養素
のうちの1種または複数をさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項１６】
請求項1から15のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、容器またはデバイスを含む製造品(物品)。
【請求項１７】
(i)微生物相全体(または実質的に全体);処理済みもしくは未処理の糞便試料;完全もしくは部分糞便細菌叢試料、非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢;および送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、組成物、製造品、容器またはデバイスを用意するステップと、
(ii)前記微生物相全体(または実質的に全体)、処理済みもしくは未処理の糞便試料、前記完全もしくは部分糞便細菌叢、前記非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、組成物、製造品、容器またはデバイスに入れ、実質的なまたは完全な無酸素環境を前記容器またはデバイス中で作り出すステップと
を含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスを作製する方法。
【請求項１８】
感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態を改善、安定化、治療および/または予防するか、または便秘を改善、治療および/または予防するか、腹痛、非特異的腹痛もしくは下痢、薬物副作用もしくは心理学的状態もしくはクローン病、毒物、毒素もしくは感染が原因の下痢、毒素媒介旅行者下痢またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス-ウェルチもしくはC.ディフィシレ感染またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎を治療する方法であって、
それを必要とする個体に、請求項1から15のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器もしくはデバイスまたは請求項16に記載の製造品(物品)を介して、前記微生物相全体(または実質的に全体)、前記処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料、前記完全もしくは部分糞便細菌叢試料、前記非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を投与するステップ
を含む方法。
【請求項１９】
前記感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態が、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢、小腸細菌過剰増殖、慢性膵臓炎、膵臓不全、毒物もしくは毒素もしくは感染への曝露、毒素媒介旅行者下痢、中毒、偽膜性大腸炎、クロストリジウム感染、C.パーフリンジェンス-ウェルチもしくはクロストリジウム・ディフィシレ感染、神経学的状態、パーキンソン病、ミオクローヌスジストニー、自閉症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、大発作痙攣または小発作痙攣を含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
微生物相全体(または実質的に全体);部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢;または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含む組成物
を含む、送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項２１】
添加剤または流体、食塩水、緩衝液、緩衝剤もしくは培地または流体-グルコース-セロビオース寒天(RGCA)培地をさらに含む、請求項20に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項２２】
糞便細菌叢(微生物相全体(または実質的に全体)を包含)が、ヒトまたは動物糞便材料から単離または精製されている、請求項20または21に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項２３】
前記糞便細菌叢(微生物相全体(または実質的に全体)を包含)が、遠心分離機、血球分離機、カラムまたはイムノアフィニティーカラムの使用を含む方法またはプロトコールを使用して単離または精製されているか、または前記糞便細菌叢が、前記糞便材料の粗い粒子状物質または非細菌叢物質を均質化、遠心分離および/または濾過することを含む方法によって、またはプラズマフェレシス、遠心分離、血球分離、カラムクロマトグラフィーによって、または免疫沈降によって、単離または精製されている、請求項20から22のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項２４】
前記微生物相全体(または実質的に全体); 前記実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢;または前記非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢が、前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス中で実質的なまたは完全な無酸素環境にある、請求項20から23のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項２５】
前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスに、組み込み式またはクリップオン式酸素捕捉機構を組み込むこと;かつ/または、前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが、酸素捕捉材料を含むか、それでコーティングされている;かつ/または前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス中の空気を窒素および/または1種もしくは複数の他の不活性非反応性ガスで完全にまたは実質的に置き換えることによって、送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが、実質的なまたは完全な無酸素になっている、請求項20から24のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項２６】
前記微生物相全体(または実質的に全体); 前記実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢;または前記非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢が、実質的なまたは完全な嫌気的環境にある、請求項20から25のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項２７】
前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが、ヒトまたは動物で使用するために製造、ラベリングまたは製剤化されている、請求項20から26のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項２８】
前記動物使用が獣医学的使用のためである、請求項27に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項２９】
貯蔵または凍結、フリーズドライ、噴霧乾燥または凍結乾燥前に、安定剤またはグリセロールが、前記微生物相全体(または実質的に全体)、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含む前記組成物に加えられているか、または混合されている、請求項20から28のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項３０】
前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが、液剤、懸濁剤、ゲル剤、ゲルタブ剤、半固形剤、錠剤、サシェ剤、トローチ剤もしくはカプセル剤として、または経腸製剤として初めに製造または製剤化されているか、または液剤、懸濁剤、ゲル剤、ゲルタブ剤、半固形剤、錠剤、サシェ剤、トローチ剤もしくはカプセル剤として、または経腸製剤として最終送達のために再製剤化されている、請求項20から29のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項３１】
前記微生物相全体(または実質的に全体)、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含む前記組成物が、粉末の形態で凍結乾燥、フリーズドライされているか、または凍結されている、請求項20から30のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項３２】
前記微生物相全体(または実質的に全体)、または前記糞便細菌叢が、疾患または感染についてスクリーニングまたは試験された個体から初めに得られ、かつ/または前記微生物相全体(または実質的に全体)、または糞便細菌叢が正常な、健康な、または野生型の糞便細菌叢集団を有するとスクリーニングされた個体から初めに得られる、請求項20から31のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項３３】
食塩水、培地、消泡剤、界面活性剤、滑沢剤、酸中和剤、マーカー、細胞マーカー、薬物、抗生物質、造影剤、分散剤、緩衝液または緩衝剤、甘味剤、脱苦味剤、着香剤、pH安定剤、酸性化剤、防腐剤、脱甘味剤および/または着色剤、ビタミン、ミネラルおよび/または栄養補助食品またはプレバイオティック栄養素のうちの1種または複数から選択される添加物をさらに含む、請求項20から32のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項３４】
実質的に単離または精製された糞便細菌叢が、少なくとも約90%単離されているか、もしくは純粋であるか、または約1.0%以下の非糞便細菌叢材料を有する糞便細菌叢の分離株である(を含む)、請求項20から33のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項３５】
前記微生物相全体(または実質的に全体)、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含む前記組成物が、繰り返しまたは複数回の送達または注入のために製剤化または検量されている、請求項20から34のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス。
【請求項３６】
感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態を改善、安定化、治療および/または予防する方法であって、それを必要とする個体に、請求項20から35のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスを介して、前記微生物相全体(または実質的に全体)、前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含む前記組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項３７】
前記感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態が、便秘、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢、小腸細菌過剰増殖、慢性膵臓炎、膵臓不全、毒物もしくは毒素もしくは感染への曝露、毒素媒介旅行者下痢、中毒、偽膜性大腸炎、クロストリジウム感染、C.パーフリンジェンス-ウェルチもしくはクロストリジウム・ディフィシレ感染、神経学的状態、パーキンソン病、ミオクローヌスジストニー、自閉症、筋萎縮性側索硬化症または多発性硬化症、大発作痙攣または小発作痙攣を含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
請求項1から15のいずれか一項に記載の糞便材料または組成物を送達するためのデバイスであって、
(a)図1Bまたは図2に図示されているデバイス;または
(b)(i)軟性管または均等物の近位末端に作動可能に接続されている出口開口部を含むバッグまたは容器と、
(ii)前記軟性管または均等物の遠位末端の開閉バルブもしくは均等物またはオブデュレータースクリュートップと、
(iii)前記バッグまたは容器中の材料を、前記軟性管または均等物を通して、遠位末端から、または開閉バルブもしくは均等物から移動させるためのポンプまたは手動ポンプと
を含むデバイス;または
(c)請求項1から15のいずれか一項に記載の糞便材料または組成物をさらに含む、(a)または(b)のデバイス
を含むデバイス。
【請求項３９】
微生物相全体(または実質的に全体);処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢;完全もしくは部分糞便細菌叢、非糞便細菌叢材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢またはそれらの組成物を含み、請求項38に記載のデバイスのバッグまたは容器と構造的に同じか、または類似しているバッグまたは容器。
【請求項４０】
感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態を改善、安定化、治療および/もしくは予防するか、またはその症状を軽減もしくは遅延させるか、または便秘を改善、治療および/もしくは予防するか、腹痛、非特異的腹痛または下痢、薬物副作用もしくは心理学的状態もしくはクローン病、毒物、毒素もしくは感染が原因の下痢、毒素媒介旅行者下痢またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス-ウェルチもしくはC.ディフィシレ感染またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎を治療するか、または脊椎関節症、脊椎関節炎または仙腸骨炎(一方または両方の仙腸関節の炎症);腎炎症候群;腸または腸管要素を有する炎症性または自己免疫性状態;狼瘡;過敏性腸症候群(IBSまたは結腸痙攣);または大腸炎;潰瘍性大腸炎またはクローン大腸炎;便秘;自閉症;変性神経疾患;筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)またはパーキンソン病(PD);ミオクローヌジストニー;スタイナート病;近位筋筋緊張性ミオパシー;自己免疫疾患;関節リウマチ(RA)または若年性特発性関節炎(JIA);慢性疲労症候群;良性筋痛性脳脊髄炎;慢性疲労免疫機能不全症候群;慢性感染性単核細胞症;流行性筋痛性脳脊髄炎;肥満;低血糖、前糖尿病性症候群、I型糖尿病またはII型糖尿病;特発性血小板減少性紫斑病(ITP);急性または慢性アレルギー性反応;皮疹、発疹、蕁麻疹または慢性蕁麻疹;および/あるいは不眠症または慢性不眠症、大発作痙攣または小発作痙攣を予防するか、またはその症状を軽減もしくは遅延させるか、またはそれを有する個体を改善もしくは治療する方法であって、
それを必要とする個体に、請求項1から15のいずれか一項に記載の送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器もしくはデバイスまたは請求項16に記載の製造品(物品)を介して、前記微生物相全体(または実質的に全体)、前記処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料、前記完全もしくは部分糞便細菌叢試料、前記非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を単回、繰り返しまたは複数回の投与、送達または注入で投与するステップ
を含む方法。
【請求項４１】
感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態を改善、安定化、治療および/または予防する際に使用するための、または便秘を改善、治療および/または予防するための、腹痛、非特異的腹痛もしくは下痢、薬物副作用もしくは心理学的状態もしくはクローン病、毒物、毒素もしくは感染が原因の下痢、毒素媒介旅行者下痢またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス-ウェルチもしくはC.ディフィシレ感染またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎を治療するために使用するための、微生物相全体(または実質的に全体)、処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料、完全もしくは部分糞便細菌叢試料、非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢。
【請求項４２】
感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態を改善、安定化、治療および/または予防するための、または便秘を改善、治療および/または予防するための、腹痛、非特異的腹痛もしくは下痢、薬物副作用もしくは心理学的状態もしくはクローン病、毒物、毒素もしくは感染が原因の下痢、毒素媒介旅行者下痢またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス-ウェルチもしくはC.ディフィシレ感染またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎を治療するための医薬の調製における、微生物相全体(または実質的に全体)、処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料、完全もしくは部分糞便細菌叢試料、非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢の使用。
【請求項４３】
感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態を改善、安定化、治療および/または予防する際に、または便秘を改善、治療および/または予防するために、腹痛、非特異的腹痛もしくは下痢、薬物副作用もしくは心理学的状態もしくはクローン病、毒物、毒素もしくは感染が原因の下痢、毒素媒介旅行者下痢またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス-ウェルチもしくはC.ディフィシレ感染またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎を治療するために、糞便材料または微生物相全体(または実質的に全体)、処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料、完全もしくは部分糞便細菌叢試料、非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を送達するための、請求項38に記載のデバイスの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、医薬ならびに胃腸病学、薬理学および微生物学に関する。代替の実施形態では、本発明は、処理または単離された糞便細菌叢を移植するために使用される組成物、例えば製剤または調剤およびデバイスならびにそれを作製および使用するための方法を提供する。代替の実施形態では、本発明の組成物、デバイスおよび方法は、胃、胃腸および/または結腸の治療または潅注のいずれのためにも使用することができる。代替の実施形態では、本発明の組成物、デバイスおよび方法を、便秘、クローン病、毒物もしくは毒素もしくは感染への曝露、例えば毒素媒介旅行者下痢;または腸機能不全要素を有する任意の腸疾患または状態、例えば炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢、小腸細菌過剰増殖、慢性膵臓炎または膵臓不全などの疾患もしくは状態を改善、安定化、治療および/または予防するために使用する。代替の実施形態では、本発明は、個体、例えばヒトまたは動物にこれらの組成物および製剤を送達するための医薬品および製造品(物品)を提供する。本発明はまた、個体、例えば患者に糞便材料を送達するためのデバイスを提供する。
【背景技術】
【０００２】
腸の細菌叢は最近になって、治療の観点から重要性を増している。現在では、ヒトの細菌叢は、食物の消化から生じる単なる廃棄材料であるというよりも、多数の生存微生物を含有する重要な仮想臓器であることが認められている。遺伝的には異なるが、多くの場合に線的に関連している生物を科および亜群でさらに分類すると10万種を超える亜種が存在する。廃棄「材料」は、細菌叢の一定割合を占めている。細菌叢の細菌含分は、吸収されなかった物質、多くは繊維を活発に分解または代謝し、そこで細菌細胞が成長する。細菌叢がヒトの体内に含有されており、生存成分を作り上げているので、これは実際に、生存臓器または仮想臓器として構成されている。
【０００３】
この仮想臓器は、病原性生物を含有しない、または寄生虫、細菌またはウイルスに感染または侵襲されることがないという点で、健康であり得る。一部の病原性種に感染すると、そのような感染性の種は、分泌に影響を及ぼす分子を製造する可能性があり、疼痛を引き起こし得るか、または腸に寄生して便秘を引き起こし得る。腸細菌叢または腸細菌叢臓器の感染は、個体の健康に大きな影響を及ぼし得る。
【０００４】
これらの感染の多くは、コレラのように急性であり得るが、一部は慢性であり得、感染細菌叢を持っている個体の生命に実際に大きな影響を及ぼし得る。例えば抗生物質療法の後に、細菌科のうちの一部が抑制または根絶される可能性があり、クロストリジウム-ディフィシレ(Clostridium difficile)などの感染因子および他の病原体が住み着き、ヒト細菌叢内のパッセンジャーとなる可能性がある。これらは、毒素、例えばC.ディフィシレでは毒素AおよびBを産生し得るため、これらの「パッセンジャー」もまた病原性である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第7,541,091号
【特許文献２】米国特許出願公開第20110045222号
【特許文献３】米国特許出願公開第20110008554号
【特許文献４】米国特許出願公開第201000255231号
【特許文献５】WO2011/033310A1号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Grehanら、J of Clinical Gastroenterology(2010年9月)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
定義
下記は、本発明の理解および記載に役立ち得るいくつかの定義である。これらは、一般的な定義として意図されており、本発明の範囲をそれらの用語のみに限定するものでは決してなく、下記の記載のより良好な理解のために記載されている。
【０００８】
文脈により別に解釈すべき、または明確に逆に述べられている場合を除き、単一の整数、ステップまたは要素として本明細書に記載されている本発明の整数、ステップまたは要素は、記載されている整数、ステップまたは要素の単数形および複数形の両方を明らかに包含する。
【０００９】
本明細書全体を通して、文脈により別に解釈すべき場合を除き、「含む(主語複数)」という用語または「含む(主語単数)」もしくは「含むこと」などの変形形態は、述べられているステップもしくは要素もしくは整数またはステップもしくは要素もしくは整数の群を包含することを意味するが、任意の他のステップもしくは要素もしくは整数または要素もしくは整数の群を排除することを意味しないと理解されるであろう。したがって、この明細書の内容において、「含むこと」という用語は、「〜を主に包含するが、必ずしもそれだけではない」ことを意味する。
【００１０】
本発明の第1の態様では、微生物相全体(または実質的に全体);処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢;全部もしくは一部糞便細菌叢、非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を含む、送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスであって、
(i)微生物相全体(または実質的に全体)、処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料、完全もしくは部分糞便細菌叢試料、非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢;および送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、組成物、製造品、容器またはデバイスを用意するステップと、
(ii)前記微生物相全体(または実質的に全体)、前記処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料、前記完全もしくは部分糞便細菌叢試料、前記非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を前記送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスに入れるステップと
を含む方法によって作製される、送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスを提供する。
【００１１】
本発明の第2の態様では、第1の態様の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、容器またはデバイスを含む製造品(物品)を提供する。
【００１２】
本発明の第3の態様では、
(i)微生物相全体(または実質的に全体);処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料;完全もしくは部分糞便細菌叢試料、非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢;および送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、組成物、製造品、容器またはデバイスを用意するステップと、
(ii)前記微生物相全体(または実質的に全体)、前記処理済みもしくは未処理の糞便試料、前記完全もしくは部分糞便細菌叢、前記非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、組成物、製造品、容器またはデバイスに入れ、前記容器またはデバイスにおいて実質的なまたは完全な無酸素環境を作り出すステップと
を含む、第1または第2の態様による送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスを作製する方法を提供する。
【００１３】
本発明の第4の態様では、感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態を改善、安定化、治療および/または予防するか、または便秘を改善、治療および/または予防するか、腹痛、非特異的腹痛もしくは下痢、薬物副作用もしくは心理学的状態もしくはクローン病、毒物、毒素もしくは感染が原因の下痢、毒素媒介旅行者下痢またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス-ウェルチ(perfringens welchii)もしくはC.ディフィシレ感染またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎を治療するための方法であって、
それを必要とする個体に、第1の態様の送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器もしくはデバイスまたは第2の態様の製造品(物品)を介して、前記微生物相全体(または実質的に全体)、前記処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料、前記完全もしくは部分糞便細菌叢試料、前記非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を投与するステップ
を含む方法を提供する。
【００１４】
本発明の第5の態様では、
微生物相全体(または実質的に全体);部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢;または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含む組成物
を含む送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスを提供する。
【００１５】
本発明の第6の態様では、感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態を改善、安定化、治療および/または予防する方法であって、それを必要とする個体に、第5の態様による送達ビヒクル、製剤、組成物、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスを介して、前記微生物相全体(または実質的に全体)、前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含む前記組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明の第7の態様では、糞便材料または第1の態様の組成物を送達するためのデバイスであって、
(a)図1Bまたは図2に図示されているデバイス;または
(b)次を含むデバイス
(i)軟性管または均等物の近位末端に作動可能に接続されている出口開口部を含むバッグまたは容器、
(ii)軟性管または均等物の遠位末端の開閉バルブもしくは均等物またはオブデュレーター(obdurator)スクリュートップおよび
(iii)前記バッグまたは容器中の材料を、前記軟性管または均等物を介して、遠位末端から、または開閉バルブもしくは均等物から移動させるためのポンプまたは手動ポンプまたは
(c)糞便材料または第1の態様の組成物をさらに含む、(a)または(b)のデバイス
を含むデバイスを提供する。
【００１７】
本発明の第8の態様では、微生物相全体(または実質的に全体);処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢;完全もしくは部分糞便細菌叢、非糞便細菌叢材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢またはそれらの組成物を含む、バッグまたは容器を提供するが、その際、前記バッグまたは容器は、第7の態様のデバイスのバッグまたは容器と構造的に同じか、または類似している。
【００１８】
本発明の第9の態様では、感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態を改善、安定化、治療および/または予防するか、またはその症状を軽減または遅延させるか、または便秘を改善、治療および/または予防するか、腹痛、非特異的腹痛もしくは下痢、薬物副作用もしくは心理学的状態もしくはクローン病、毒物、毒素もしくは感染が原因の下痢、毒素媒介旅行者下痢またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス-ウェルチもしくはC.ディフィシレ感染またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎を治療するか、またはその症状を予防または軽減または遅延するか、または脊椎関節症、脊椎関節炎または仙腸骨炎(sacrolileitis)(一方または両方の仙腸関節の炎症);腎炎症候群;腸または腸管要素を有する炎症性または自己免疫性状態;狼瘡;過敏性腸症候群(IBSまたは結腸痙攣);または大腸炎;潰瘍性大腸炎またはクローン大腸炎;便秘;自閉症;変性神経疾患;筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)またはパーキンソン病(PD);ミオクローヌジストニー;スタイナート病;近位筋筋緊張性ミオパシー;自己免疫疾患;関節リウマチ(RA)または若年性特発性関節炎(JIA);慢性疲労症候群;良性筋痛性脳脊髄炎;慢性疲労免疫機能不全症候群;慢性感染性単核細胞症;流行性筋痛性脳脊髄炎;肥満;低血糖、前糖尿病性症候群、I型糖尿病またはII型糖尿病;特発性血小板減少性紫斑病(ITP);急性または慢性アレルギー性反応;皮疹、発疹、蕁麻疹または慢性蕁麻疹;および/または不眠症または慢性不眠症、大発作痙攣または小発作痙攣を有する個体を改善または治療する方法であって、
それを必要とする個体に、第1の態様の送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器もしくはデバイスまたは第2の態様の製造品(物品)を介して、前記微生物相全体(または実質的に全体)、前記処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料、前記完全もしくは部分糞便細菌叢試料、前記非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を単回、繰り返しまたは複数回の投与、送達または注入で投与するステップ
を含む方法を提供する。
【００１９】
本発明の第10の態様では、感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態を改善、安定化、治療および/または予防するか、または便秘を改善、治療および/または予防するか、腹痛、非特異的腹痛もしくは下痢、薬物副作用もしくは心理学的状態もしくはクローン病、毒物、毒素もしくは感染が原因の下痢、毒素媒介旅行者下痢またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス-ウェルチもしくはC.ディフィシレ感染またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎を治療する際に使用するための、微生物相全体(または実質的に全体)、処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料、完全もしくは部分糞便細菌叢試料、非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を提供する。
【００２０】
本発明の第11の態様では、感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態を改善、安定化、治療および/または予防するか、または便秘を改善、治療および/または予防するか、腹痛、非特異的腹痛もしくは下痢、薬物副作用もしくは心理学的状態もしくはクローン病、毒物、毒素もしくは感染が原因の下痢、毒素媒介旅行者下痢またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス-ウェルチもしくはC.ディフィシレ感染またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎を治療するための医薬の調製における、微生物相全体(または実質的に全体)、処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料、完全もしくは部分糞便細菌叢試料、非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢の使用を提供する。
【００２１】
本発明の第12の態様では、感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態を改善、安定化、治療および/または予防するか、または便秘を改善、治療および/または予防するか、腹痛、非特異的腹痛もしくは下痢、薬物副作用もしくは心理学的状態もしくはクローン病、毒物、毒素もしくは感染が原因の下痢、毒素媒介旅行者下痢またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス-ウェルチもしくはC.ディフィシレ感染またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎を治療する際の、糞便材料または微生物相全体(または実質的に全体)、処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢試料、完全もしくは部分糞便細菌叢試料、非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を送達するための第7の態様のデバイスの使用を提供する。
【００２２】
代替の実施形態では、本発明は、処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離された糞便細菌叢を含む送達ビヒクル、製剤、容器またはデバイスを含む組成物(製剤、医薬組成物、食物、飼料、サプリメント、製造品などを包含);およびそれらを作製および使用する方法を提供する。
【００２３】
代替の実施形態では、本発明は、
(a)(i)処理済みもしくは未処理の糞便試料、または微生物相全体(または実質的に全体)を含む試料、または完全もしくは部分糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を含む組成物;および送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスを用意するステップと、
(ii)前記処理済みもしくは未処理の糞便試料、前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、前記微生物相全体(または実質的に全体)、または完全もしくは部分糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を含む組成物を、前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスに入れ、
場合によって、実質的なまたは完全な無酸素環境を前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスにおいて作り出すステップと
を含み、
場合によって、前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが、前記処理済みもしくは未処理の糞便試料、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を入れるステップの前に無菌であるか細菌を含まない
方法によって作製される処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢、微生物相全体(または実質的に全体)、および/または部分的に、実質的にもしくは完全に単離された糞便細菌叢を含む、送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス;
(b)前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスに、組み込み式またはクリップオン式酸素捕捉機構を組み込むこと;かつ/または、前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが、酸素捕捉材料を含むか、それでコーティングされている;かつ/または前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス中の空気が完全に、または実質的に窒素および/または1種または複数の他の不活性非反応性ガスで置き換えられていることによって、前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが、実質的なまたは完全な無酸素(例えば少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%または99.9%無酸素)になっている、(a)の送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス;
(c)前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが部分的に、実質的なまたは完全な嫌気的環境を模擬している(作り出している)、(a)または(b)の送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス;
(d)前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスがヒトまたは動物で使用するために製造、ラベリングまたは製剤化されている、(a)から(c)のいずれかの送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス;
(e)前記動物使用が獣医学的使用のためである、(d)の送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス;
(f)貯蔵または凍結、噴霧乾燥、フリーズドライまたは凍結乾燥前に、安定剤またはグリセロールが、前記処理済みもしくは未処理の糞便試料、微生物相全体(または実質的に全体)、または部分的に、実質的にまたは完全に単離された糞便細菌叢に加えられているか、または混合されている、(a)から(e)のいずれかの送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス;
(g)前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが液剤、懸濁剤、ゲル剤、ゲルタブ剤、半固形剤、錠剤、サシェ剤、トローチ剤もしくはカプセル剤として、または経腸製剤として初めに製造または製剤化されているか、または最終送達のために液剤、懸濁剤、ゲル剤、ゲルタブ剤、半固形剤、錠剤、サシェ剤、トローチ剤もしくはカプセル剤として、または経腸製剤として再製剤化されている、(a)から(f)のいずれかの送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス;
(h)糞便材料の粗い粒子状物質または非細菌叢物質を均質化、遠心分離および/または濾過することによって、またはプラズマフェレシス、遠心分離、血球分離(celltrifuge)、カラムクロマトグラフィー(例えばアフィニティークロマトグラフィー)、免疫沈降(例えばビーズまたはプレートなどの固体表面に固定された抗体)によって、前記糞便細菌叢が糞便試料中の粗い粒子状物質から分離されているように、前記糞便試料が処理されている、(a)から(g)のいずれかの送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス;
(i)前記処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢、微生物相全体(または実質的に全体)、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢が凍結乾燥、フリーズドライもしくは凍結または加工されて粉末になっている、(a)から(h)のいずれかの送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス;
(j)前記糞便細菌叢(例えば微生物相全体(または実質的に全体)を包含)が、疾患または感染についてスクリーニングまたは試験された個体から初めに得られ、かつ/または前記糞便細菌叢が正常な、健康な、または野生型の糞便細菌叢集団を有するとスクリーニングされた個体から初めに得られる、(a)から(i)のいずれかの送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス;
(k)実質的に単離または精製された糞便細菌叢または微生物相全体(または実質的に全体)が少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%または99.9%単離されているか、もしくは純粋であるか、または約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%または1.0%以下の非糞便細菌叢材料を有する糞便細菌叢の分離株である(を含む)、(a)から(j)のいずれかの送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス;または
(l)前記処理済みもしくは未処理の糞便試料、微生物相全体(または実質的に全体)、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢の量が繰り返しまたは複数回の送達または注入のために製剤化または検量されており、ここで、場合によって、繰り返しまたは複数回の投与、送達、注入または移植プロトコールは、初めの約10日間は毎日、第2回目は毎日約10日間、第3回目は毎日、次いで第4回目は毎日場合によっては毎週行う注入を含み、次いで、場合によって組織診が正常に戻るまで、第2回目以上は毎週の注入を維持する、(a)から(j)のいずれかの送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス
を提供する。
【００２４】
代替の実施形態では、本発明の送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスは:
食塩水、培地、消泡剤、界面活性剤、滑沢剤、酸中和剤、マーカー、細胞マーカー、薬物、抗生物質、造影剤、分散剤、緩衝液または緩衝剤、甘味剤、脱苦味剤、着香剤、pH安定剤、酸性化剤、防腐剤、脱甘味剤および/または着色剤;
少なくとも1種のビタミン、ミネラルおよび/または栄養補助食品(ここで、場合によって、ビタミンは、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンB12、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、コリン、カルニチンならびに/またはα、βおよび/もしくはγカロテンを含む);または
プレバイオティック栄養素(ここで、場合によって、プレバイオティクスは、糞便細菌叢または糞便細菌の安定性、増殖および/または活性を刺激する任意の成分を含むか、または場合によって、ポリオール、フルクトオリゴ糖(FOS)、オリゴフルクトース、イヌリン、ガラクトオリゴ糖(GOS)、キシロオリゴ糖(XOS)、ポリデキストロース、単糖、タガトースおよび/またはマンノオリゴ糖を含む)をさらに含む。
【００２５】
代替の実施形態では、本発明は、本発明の送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製品、容器またはデバイスを含む製造品(物品)を提供する。
【００２６】
代替の実施形態では、本発明は、処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢、微生物相全体(または実質的に全体)、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を含む送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスを作製する方法を提供し、その方法は:
(a)(i)処理済みもしくは未処理の糞便試料、または完全もしくは部分糞便細菌叢を含む組成物、微生物相全体(または実質的に全体)、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢;および送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスを用意するステップと、
(ii)前記処理済みもしくは未処理の糞便試料、前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、前記微生物相全体(または実質的に全体)、または完全もしくは部分糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を含む組成物を、前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスに入れ、実質的なまたは完全な無酸素環境を前記容器またはデバイス中で作り出すステップとを含む方法;
(b)前記送達ビヒクル、製剤、容器またはデバイスに、組み込み式またはクリップオン式酸素捕捉機構を組み込むことによって、前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが、実質的なまたは完全な無酸素になっており;かつ/または、前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが、酸素捕捉材料を含むか、それでコーティングされており;かつ/または前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイス中の空気が完全に、または実質的に窒素および/または1種または複数の他の不活性非反応性ガスで置き換えられている、(a)の方法;
(c)前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが部分的に、実質的なまたは完全な嫌気的環境を模擬している(作り出している)、(a)または(b)の方法;
(d)前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスがヒトまたは動物で使用するために製造、ラベリングまたは製剤化されている、(a)から(c)のいずれかの方法;
(e)前記動物使用が獣医学的使用のためである、(d)の方法;
(f)貯蔵またはフリーズドライ、噴霧乾燥、凍結または凍結乾燥前に、プレバイオティクス、安定剤またはグリセロールが、前記処理済みもしくは未処理の糞便試料、または部分的に、実質的にまたは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢に加えられているか、または混合されている(a)から(e)のいずれかの方法;
(g)前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスが液剤、懸濁剤、ゲル剤、ゲルタブ剤、半固形剤、錠剤、サシェ剤、トローチ剤もしくはカプセル剤として、または経腸製剤として初めに製造または製剤化されているか、または最終送達のために液剤、懸濁剤、ゲル剤、ゲルタブ剤、半固形剤、錠剤、サシェ剤、トローチ剤もしくはカプセル剤として、または経腸製剤として再製剤化されている、(a)から(f)のいずれかの方法;
(h)糞便材料の粗い粒子状物質または非細菌叢物質を均質化、遠心分離および/または濾過することによって、またはプラズマフェレシス、遠心分離、血球分離、カラムクロマトグラフィー(例えばアフィニティークロマトグラフィー)、免疫沈降(例えばビーズまたはプレートなどの固体表面に固定された抗体)によって、前記糞便細菌叢が糞便試料中の粗い粒子状物質から分離されているように、前記糞便試料が処理されている、(a)から(g)のいずれかの方法;
(i)前記処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢が凍結乾燥、フリーズドライまたは凍結または加工されて粉末になっている、(a)から(h)のいずれかの方法;
(j)前記糞便細菌叢が疾患または感染についてスクリーニングまたは試験された個体から初めに得られ、かつ/または前記糞便細菌叢が正常な、健康な、または野生型の糞便細菌叢集団を有するとスクリーニングされた個体から初めに得られる、(a)から(i)のいずれかの方法;または
(k)前記処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢に、または処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢(場合によって、微生物相全体(または実質的に全体)、部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または本発明の非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含む組成物を単離または精製、貯蔵、凍結、フリーズドライ、噴霧乾燥、凍結乾燥、輸送、再構成および/または送達するために使用される液体または溶液に、
食塩水、培地、消泡剤、界面活性剤、滑沢剤、酸中和剤、マーカー、細胞マーカー、薬物、抗生物質、造影剤、分散剤、緩衝液または緩衝剤、甘味剤、脱苦味剤、着香剤、pH安定剤、酸性化剤、防腐剤、脱甘味剤および/または着色剤、および/または
少なくとも1種のビタミン、ミネラルおよび/または栄養補助食品(ここで、場合によって、ビタミンは、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンB12、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、コリン、カルニチンならびに/またはα、βおよび/もしくはγカロテンを含む)、および/または
プレバイオティック栄養素(ここで、場合によって、プレバイオティクスは、糞便細菌叢または糞便細菌の安定性、増殖および/または活性を刺激する任意の成分を含むか、または場合によって、ポリオール、フルクトオリゴ糖(FOS)、オリゴフルクトース、イヌリン、ガラクトオリゴ糖(GOS)、キシロオリゴ糖(XOS)、ポリデキストロース、単糖、タガトースおよび/またはマンノオリゴ糖を含む)を加えるステップをさらに含む(a)から(j)のいずれかの方法;
(l)微生物相全体(または実質的に全体)、実質的に単離または精製された糞便細菌叢が少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%または99.9%単離されているか、もしくは純粋であるか、または約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%または1.0%以下の非糞便細菌叢材料を有する糞便細菌叢の分離株である(を含む)、(a)から(k)のいずれかの方法;または
(m)前記微生物相全体(または実質的に全体)、前記処理済みもしくは未処理の糞便試料、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢の量が繰り返しまたは複数回の送達または注入のために製剤化または検量されており、ここで、場合によって、繰り返しまたは複数回の投与、送達、注入または移植プロトコールは、初めの約10日間は毎日、第2回目は毎日約10日間、第3回目は毎日、次いで第4回目は毎日場合によっては毎週行う注入を含み、次いで、場合によって組織診が正常に戻るまで、第2回目以上は毎週の注入を維持する、(a)から(l)のいずれかの方法である。
【００２７】
代替の実施形態では、本発明は、感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態を改善、安定化、治療および/または予防するか、または便秘を改善、安定化、治療および/または予防するか、腹痛、非特異的腹痛もしくは下痢、薬物副作用もしくは心理学的状態もしくはクローン病、毒物、毒素もしくは感染が原因の下痢、毒素媒介旅行者下痢またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス-ウェルチもしくはC.ディフィシレ感染またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする個体に、本発明の送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器もしくはデバイスまたは本発明の製造品(物品)を投与するステップを含む。
【００２８】
代替の実施形態では、本発明は、感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態を改善、安定化、治療および/または予防する方法を提供し、その方法は、それを必要とする個体に、本発明の送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器もしくはデバイスまたは本発明の製造品(物品)またはその内容物(例えばそこに含有される細菌叢を投与するステップを含む。
【００２９】
代替の実施形態では、前記処理済みもしくは未処理の糞便試料、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢の量を繰り返しまたは複数回の送達または注入のために製剤化または検量するか;または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を、繰り返しまたは複数回の注入で送達するが、
ここで、場合によって、繰り返しまたは複数回の投与、送達、注入または移植プロトコールは、初めの約10日間は毎日、第2回目は毎日約10日間、第3回目は毎日、次いで第4回目は毎日場合によっては毎週行う注入を含み、次いで、場合によって組織診が正常に戻るまで、第2回目以上は毎週の注入を維持する。
【００３０】
方法の代替の実施形態では、感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態は、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢、小腸細菌過剰増殖、慢性膵臓炎、膵臓不全、毒物もしくは毒素もしくは感染への曝露、毒素媒介旅行者下痢、中毒、偽膜性大腸炎、クロストリジウム感染、C.パーフリンジェンス-ウェルチもしくはクロストリジウム・ディフィシレ感染、神経学的状態、パーキンソン病、ミオクローヌスジストニー、自閉症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、大発作痙攣または小発作痙攣を含む。代替の実施形態では、前記処理済みもしくは未処理の糞便試料、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢の量を繰り返しまたは複数回の送達または注入のために製剤化または検量するか;または前記処理済みもしくは未処理の糞便試料、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を繰り返しまたは複数回の注入で送達するが、
ここで、場合によって、繰り返しまたは複数回の投与、送達、注入または移植プロトコールは、初めの約10日間は毎日、第2回目は毎日約10日間、第3回目は毎日、次いで第4回目は毎日場合によっては毎週行う注入を含み、次いで、場合によって組織診が正常に戻るまで、第2回目以上は毎週の注入を維持する。
【００３１】
代替の実施形態では、本発明は、下記を含む送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスを提供する:
(a)微生物相全体(または実質的に全体)、部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含み、場合によって添加剤もしくは流体、食塩水、緩衝液、緩衝剤もしくは培地もしくは流体-グルコース-セロビオース寒天(RGCA)培地をさらに含む組成物;
(b)前記微生物相全体(または実質的に全体)、または前記糞便細菌叢がヒトまたは動物糞便材料から単離または精製されている、(a)の組成物、容器もしくはデバイス、製剤または製造品;
(c)前記微生物相全体(または実質的に全体)、または糞便細菌叢が、遠心分離機、血球分離機、カラムまたはイムノアフィニティーカラムの使用を含む方法またはプロトコールを使用して単離または精製されているか、または糞便材料の粗い粒子状物質または非細菌叢物質を均質化、遠心分離および/または濾過することを含む方法によって、またはプラズマフェレシス、遠心分離、血球分離、カラムクロマトグラフィー(例えばアフィニティークロマトグラフィー)、免疫沈降(例えばビーズまたはプレートなどの固体表面に固定された抗体)によって、微生物相全体(または実質的に全体)、または前記糞便細菌叢が単離または精製されている、(a)または(b)の組成物、容器もしくはデバイス、製剤または製造品;
(d)微生物相全体(または実質的に全体)、または実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢が組成物、容器もしくはデバイス、製剤または製造品中で実質的なまたは完全な無酸素環境にある、(a)から(c)のいずれかの組成物、容器もしくはデバイス、製剤または製造品;
(e)前記送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製品、容器またはデバイスに、組み込み式またはクリップオン式酸素捕捉機構を組み込むことによって、前記組成物、容器またはデバイス、製剤、または製造品が、実質的なまたは完全な無酸素になっており;かつ/または、前記送達ビヒクル、製剤、容器またはデバイスが、酸素捕捉材料を含むか、それでコーティングされており;かつ/または前記送達ビヒクル、製剤、容器またはデバイス中の空気が完全に、または実質的に窒素および/または1種または複数の他の不活性非反応性ガスで置き換えられている、(d)の送達ビヒクル、製剤、容器またはデバイス;
(f)微生物相全体(または実質的に全体)、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢が実質的なまたは完全な嫌気的環境にある、(a)から(c)のいずれかの組成物、容器もしくはデバイス、製剤または製造品;
(g)前記送達ビヒクル、製剤、容器またはデバイスがヒトまたは動物で使用するために製造、ラベリングまたは製剤化されている、(a)から(f)のいずれかの組成物、容器もしくはデバイス、製剤または製造品;
(h)前記動物使用が獣医学的使用のためである、(g)の組成物、容器もしくはデバイス、製剤または製造品;
(i)貯蔵または凍結、フリーズドライ、噴霧乾燥または凍結乾燥前に、安定剤またはグリセロールが、微生物相全体(または実質的に全体)、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含む組成物に加えられているか、または混合されている、(a)から(h)のいずれかの組成物、容器もしくはデバイス、製剤または製造品;
(j)前記組成物、容器またはデバイス、製剤または製造品が液剤、懸濁剤、ゲル剤、ゲルタブ剤、半固形剤、錠剤、サシェ剤、トローチ剤もしくはカプセル剤として、または経腸製剤として初めに製造または製剤化されているか、または最終送達のために液剤、懸濁剤、ゲル剤、ゲルタブ剤、半固形剤、錠剤、サシェ剤、トローチ剤もしくはカプセル剤として、または経腸製剤として再製剤化されている、(a)から(f)のいずれかの組成物、容器もしくはデバイス、製剤または製造品;
(k)前記微生物相全体(または実質的に全体)、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含む組成物が粉末形態に凍結乾燥、フリーズドライまたは凍結されている、(a)から(j)のいずれかの組成物、容器もしくはデバイス、製剤または製造品;
(l)前記微生物相全体(または実質的に全体)、または前記糞便細菌叢が疾患または感染についてスクリーニングまたは試験された個体から初めに得られ、かつ/または微生物相全体(または実質的に全体)、または糞便細菌叢が、正常な、健康な、または野生型の糞便細菌叢集団を有するとスクリーニングされた個体から初めに得られる、(a)から(k)のいずれかの組成物、容器もしくはデバイス、製剤または製造品;または
(m)微生物相全体(または実質的に全体)、前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含む組成物に、または処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢を単離または精製、貯蔵、凍結、フリーズドライ、噴霧乾燥、凍結乾燥、輸送、再構成および/または送達するために使用される液体または溶液に:
食塩水、培地、消泡剤、界面活性剤、滑沢剤、酸中和剤、マーカー、細胞マーカー、薬物、抗生物質、造影剤、分散剤、緩衝液または緩衝剤、甘味剤、脱苦味剤、着香剤、pH安定剤、酸性化剤、防腐剤、脱甘味剤および/または着色剤、および/または
少なくとも1種のビタミン、ミネラルおよび/または栄養補助食品(ここで、場合によって、ビタミンは、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンB12、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、コリン、カルニチンならびに/またはα、βおよび/もしくはγカロテンを含む)、および/または
プレバイオティック栄養素(ここで、場合によって、プレバイオティクスは、微生物相全体(または実質的に全体)、糞便細菌叢または糞便細菌の安定性、増殖および/または活性を刺激する任意の成分を含むか、または場合によって、ポリオール、フルクトオリゴ糖(FOS)、オリゴフルクトース、イヌリン、ガラクトオリゴ糖(GOS)、キシロオリゴ糖(XOS)、ポリデキストロース、単糖、タガトースおよび/またはマンノオリゴ糖を含む)を加えるステップをさらに含む、(a)から(l)のいずれかの組成物、容器もしくはデバイス、製剤または製造品;
(n)実質的に単離または精製された糞便細菌叢が、少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%または99.9%単離されているか、または純粋であるか、または約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%または1.0%以下の非糞便細菌叢材料を有する微生物相全体(または実質的に全体)、または糞便細菌叢の分離株である(を含む)、(a)から(m)のいずれかの組成物、容器もしくはデバイス、製剤または製造品;または
(o)前記微生物相全体(または実質的に全体)、前記処理済みもしくは未処理の糞便試料、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢の量が繰り返しまたは複数回の送達または注入のために製剤化または検量されており、ここで、場合によって、繰り返しまたは複数回の投与、送達、注入または移植プロトコールは、初めの約10日間は毎日、第2回目は毎日約10日間、第3回目は毎日、次いで第4回目は毎日場合によっては毎週行う注入を含み、次いで、場合によって組織診が正常に戻るまで、第2回目以上は毎週の注入を維持する、(a)から(l)のいずれかの組成物、容器もしくはデバイス、製剤または製造品。
【００３２】
代替の実施形態では、本発明は、感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態を改善、安定化、治療および/または予防する方法を提供し、その方法は、それを必要とする個体に、本発明の組成物、容器もしくはデバイス、製剤または製造品を投与するステップを含む。
【００３３】
方法の代替の実施形態では、感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態は、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢、小腸細菌過剰増殖、慢性膵臓炎、膵臓不全、毒物もしくは毒素もしくは感染への曝露、毒素媒介旅行者下痢、中毒、偽膜性大腸炎、クロストリジウム感染、C.パーフリンジェンス-ウェルチもしくはクロストリジウム・ディフィシレ感染、神経学的状態、パーキンソン病、ミオクローヌスジストニー、自閉症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、大発作痙攣または小発作痙攣を含む。
【００３４】
代替の実施形態では、本発明は、感染、疾患、治療、中毒または腸機能不全要素もしくは副作用を有する状態を改善、安定化、治療および/または予防する方法またはその症状を軽減または遅延する方法、または便秘を改善、治療および/または予防する方法、腹痛、非特異的腹痛もしくは下痢、薬物副作用もしくは心理学的状態もしくはクローン病、毒物、毒素もしくは感染が原因の下痢、毒素媒介旅行者下痢またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス-ウェルチもしくはC.ディフィシレ感染またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎を治療する方法または
脊椎関節症、脊椎関節炎または仙腸骨炎(一方または両方の仙腸関節の炎症);腎炎症候群;狼瘡、過敏性腸症候群(IBSまたは結腸痙攣)または潰瘍性大腸炎もしくはクローン大腸炎などの大腸炎などの腸または腸管要素を有する炎症性または自己免疫性状態;便秘、自閉症;筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)またはパーキンソン病(PD)などの変性神経疾患;ミオクローヌジストニー(例えばスタイナート病または近位筋筋緊張性ミオパシー);関節リウマチ(RA)または若年性特発性関節炎(JIA)などの自己免疫疾患;慢性疲労症候群(良性筋痛性脳脊髄炎、慢性疲労免疫機能不全症候群、慢性感染性単核細胞症、流行性筋痛性脳脊髄炎を包含);肥満;低血糖、前糖尿病性症候群、I型糖尿病またはII型糖尿病;特発性血小板減少性紫斑病(ITP);皮疹、発疹、蕁麻疹または慢性蕁麻疹などの急性または慢性アレルギー性反応;および/または不眠症または慢性不眠症、大発作痙攣または小発作痙攣を予防、その症状を軽減もしくは遅延させるか、それを有する個体(例えば患者または動物)を改善、安定化もしくは治療する方法を提供し、その方法は:
それを必要とする個体に、本発明の送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器もしくはデバイスまたは本発明の製造品(物品)を単回、繰り返しまたは複数回の投与、送達または注入で投与するステップを含む。
【００３５】
代替の実施形態では、微生物相全体(または実質的に全体)、前記処理済みもしくは未処理の糞便試料、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢の量を、繰り返しまたは複数回の送達または注入のために製剤化または検量するか;または微生物相全体(または実質的に全体)、前記処理済みもしくは未処理の糞便試料、または前記部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢を繰り返しまたは複数回の注入で送達するが、
ここで、場合によって、繰り返しまたは複数回の投与、送達、注入または移植プロトコールは、初めの約10日間は毎日、第2回目は毎日約10日間、第3回目は毎日、次いで第4回目は毎日場合によっては毎週行う注入を含み、次いで、場合によって組織診が正常に戻るまで、第2回目以上は毎週の注入を維持する。
【００３６】
代替の実施形態では、本発明は、本発明の(細菌叢を含む)組成物または微生物相全体(または実質的に全体)、または糞便材料を送達するためのデバイスを提供し、そのデバイスは:
(a)図1または図2に図示されているデバイスまたはその均等物;または
(b)(1)軟性管または均等物の近位末端に作動可能に接続されている出口開口部を含むバッグまたは容器
(ここで、前記バッグまたは容器は場合によって、ガスまたは酸素を不透過性の材料からなり、
場合によって、前記バッグまたは容器は、軟性材料またはポリエチレンテレフタレートポリエステルフィルムを含む(またはMYLAR(商標)を含む)材料からなり、
場合によって、前記バッグまたは容器は、(IV様)静脈内様バッグであり、
場合によって、前記バッグまたは容器は、前記バッグをスタンドに懸垂させておける、例えば、内視鏡の上に設置/懸垂させておけるアタッチメントを有し、
場合によって、前記バッグまたは容器は、開閉バルブまたは均等物を介して、全てのガスまたは空気をバッグから除去し得る負圧デバイスに作動可能に接続されており、
場合によって、前記バッグまたは容器は、開閉バルブまたは均等物を介して、出口開口部を介してバッグをフラッシュするための流体供給源または貯蔵容器に作動可能に接続されており、場合によって、前記流体供給源または貯蔵容器は正圧下にあり、
場合によって、軟性管または均等物は、管の遠位部分から近位部分への、または管の後からバッグまたは容器への材料の逆洗を防ぐための少なくとも1個のクリップまたは閉鎖バルブまたは逆止め弁を含む);
(2)軟性管または均等物の遠位末端の開閉バルブまたは均等物またはオブデュレータースクリュートップ、および
場合によって、結腸鏡もしくは内視鏡ルアーロックポートまたは均等物に取り付けるためのルアーロックチップ(ここで、場合によって、ルアーロックチップはバルブに組み込まれているか、またはバルブとは分離している)、および
場合によって、浣腸管もしくはデバイスまたは均等物に取り付けるための浣腸管チップ(ここで、場合によって、浣腸管チップは、バルブに組み込まれているか、またはバルブとは分離しており、場合によってバルブまたはルアーロックチップまたは浣腸チップが圧力下で外れた(取れた)場合に遠位開口部を閉鎖するための安全デバイスまたは安全クリップをさらに含む);および
(3)前記バッグまたは容器中の材料を、前記軟性管または均等物を介して、遠位末端から、または開閉バルブもしくは均等物から移動させるためのポンプまたは手動ポンプ;または
(c)糞便材料または本発明の組成物をさらに含む、(a)または(b)のデバイスを含む。
【００３７】
代替の実施形態では、本発明は、微生物相全体(または実質的に全体)、または処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離された糞便細菌叢、または本発明の組成物(例えば微生物相全体(または実質的に全体)、部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含む組成物を含む製剤)を含み、場合によって、添加剤もしくは流体、食塩水、緩衝液、緩衝剤もしくは培地もしくは流体-グルコース-セロビオース寒天(RGCA)培地をさらに含むバッグまたは容器を提供し、前記バッグまたは容器は、本発明のデバイス(例えば図1または図2に図示されているとおり)のバッグまたは容器と構造的に同じか、または類似しており、場合によって、バッグの内部は、実質的なまたは完全な無酸素環境であるか、またはバッグの内部は、実質的なまたは完全な嫌気的環境に類似している。
【００３８】
代替の実施形態では、特異的抗C.ディフィシレ経口抗体(例えばニワトリ)を本発明の組成物(例えば部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含む組成物)を単離もしくは精製、貯蔵、凍結、フリーズドライ、噴霧乾燥、凍結乾燥、輸送、再構成および/または送達するために使用される溶液(例えば食塩水、培地、緩衝液)に加えることができる。製品とこれらの特異的抗C.ディフィシレ経口抗体との組合せは、製品の根絶機構を増強する。
【００３９】
本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細を、添付の図面および下記の記載において示す。本発明の他の特徴、対象および利点は、記載および図面ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
【００４０】
本明細書に挙げられている全ての公報、特許、特許公開は、全ての目的について参照によって明らかに本明細書に援用される。
【００４１】
本明細書に示されている図面は、本発明の実施形態を例示するものであって、特許請求の範囲によって包含されるとおりの本発明の範囲を制限することを意図したものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１Ａ】下記に記載されているとおり、本発明の例示的な貯蔵デバイスを示す図である。
【図１Ｂ】下記に記載されているとおり、本発明の例示的な送達デバイスを示す図である。
【図２】本発明の例示的な送達デバイスを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
様々な図面における同様の参照記号は、同様の要素を示している。多様な本発明の例示的な実施形態をこれから詳細に参照するが、その実施例が、添付の図面に示されている。次の詳細な説明は、読者が本発明の態様および実施形態のある種の詳細をより良好に理解するように提供されるものであって、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【００４４】
代替の実施形態では、本発明は、糞便細菌叢移植のための処理済みおよび/または単離糞便材料を含む組成物、例えば製剤および医薬調剤、製造品ならびに容器および送達ビヒクルならびにデバイスおよび送達物質を提供する。一実施形態では、糞便細菌叢(例えば細菌)を含む本発明の処理済みおよび/または単離糞便材料を、異なる個体間で、例えばヒトとヒトの間で、または動物間で移植する。一実施形態では、本発明の処理済み糞便材料を、それを採取した個体と同じ個体に戻し移植して、例えば薬物治療(例えば抗生物質治療または化学療法)後、または例えば結腸を包含する胃腸(GI)管の瀉下(例えば洗浄)を誘発する起立潅注後に結腸で再増殖させる。
【００４５】
本発明は、腸疾患または感染を改善、安定化または治療する方法を提供し、その方法は、本発明の送達ビヒクル、製剤、製造品または容器もしくはデバイスを;例えば糞便細菌製剤療法、糞便輸注、糞便移植またはヒトプロバイオティック点滴(HPI)として使用するステップを含む。代替の実施形態では、本発明は、任意の感染、腸疾患または腸機能不全要素を有する状態、例えば中毒、偽膜性大腸炎、クロストリジウム・ディフィシレ感染、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢、小腸細菌過剰増殖、慢性膵臓炎または膵臓不全を改善、安定化、治療または予防する方法を提供する。
【００４６】
例えば一実施形態では、抗生物質はC.ディフィシレおよびその芽胞を根絶しないので、処理済みおよび/または単離糞便細菌叢を含む本発明の送達ビヒクル、製剤、製造品または容器もしくはデバイスは、感染または疾患個体、例えば患者または動物の結腸に注入すると、C.ディフィシレ(またはこの感染に関連する偽膜性大腸炎)を改善、安定化または根絶することができる。代替の実施形態では、ドナーから得られた糞便細菌叢(処理済みまたは単離された形態のものは、本発明の送達ビヒクル、製剤、製造品または容器もしくはデバイスにおける代替の実施形態である)は、感染または疾患レシピエントの欠けているか、または不適切な(例えば数または機能において)糞便細菌叢、例えば細菌のうちの一部、実質的に全てまたは全てを含む。本発明は任意の特定の作用機序によって限定されることはないが、一部の実施形態では、これは、感染またはこの感染に関連する偽膜性大腸炎を改善または根絶するドナーからレシピエントへの(例えばヒトからヒトへの)感染個体の糞便細菌叢の一部、実質的に全てまたは全ての均等物の移動である。
【００４７】
代替の実施形態では、本発明の組成物、例えば製剤および医薬調剤ならびにデバイス、送達物質、送達ビヒクル、製造品、容器およびデバイスは、糞便細菌叢(例えばヒト細菌叢)成分の、それを必要とする個体、例えば感染、疾患、瀕死の患者への安全な移植を可能にし、したがって、レシピエントまたは患者に送達するための一貫して安全で依然として機能性の細菌叢をもたらす。
【００４８】
代替の実施形態では、本発明は、長期の貯蔵寿命を有し得る標準化された新鮮な糞便細菌叢を製造するための信頼可能な方法を提供する。例えば一実施形態では、糞便細菌叢を含む送達ビヒクル、製剤、医薬調剤、製造品、容器またはデバイスは、実質的なまたは完全な無酸素環境を含む。他の実施形態では、「プレバイオティック栄養素」などの栄養素を(例えば乾燥または液体の形態で)、本発明の組成物(例えば部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含む組成物)を単離または精製、貯蔵、凍結、フリーズドライ、噴霧乾燥、凍結乾燥、輸送、再構成および/または送達するために使用される溶液(例えば食塩水、培地、緩衝液)に加えることができる。プレバイオティック栄養素は、糞便細菌叢、例えば細菌の安定性、増殖および/または活性を刺激する任意の成分であってよく;例えば代替の実施形態では、ポリオール、フルクトオリゴ糖(FOS)、オリゴフルクトース、イヌリン、ガラクトオリゴ糖(GOS)、キシロオリゴ糖(XOS)、ポリデキストロース、タガトースなどの単糖および/またはマンノオリゴ糖を、本発明を実施するためのプレバイオティクスとして使用する。一実施形態では、プレバイオティクスを、その単離または精製、凍結、フリーズドライ、噴霧乾燥、溶液中での再構成などの後の糞便細菌叢に対する「ショック」を防ぐために加える。
【００４９】
代替の実施形態では、本発明の組成物、例えば送達ビヒクル、製剤および医薬調剤、製造品または容器もしくはデバイスの成分は、例えばC.ディフィシレ感染および/またはこの感染に関連する偽膜性大腸炎を改善および/または根絶することができるように、微生物相全体(または実質的に全体)、またはバクテロイデス属(Bacteroides)および/またはファーミキューテス属(Firmicutes)を多数含む(例えば、その場で通常は見出される高い割合のバクテロイデス属および/またはファーミキューテス属が存在する)。代替の実施形態では、本発明の組成物、例えば送達ビヒクル、製剤および医薬調剤、製造品または容器もしくはデバイスは、大腸炎(例えばC.ディフィシレ感染の偽膜性大腸炎)および便秘などの、治療するのがより困難な条件を有する個体において、例えば患者または動物において反復使用するために利用可能であってよい(例えば製剤化するか、かつ/または投薬することができる)。
【００５０】
代替の実施形態では、本発明の組成物、例えば送達ビヒクル、製剤および医薬調剤、製造品または容器もしくはデバイスの成分は、選択された細菌種、例えばバクテロイデス属、ファーミキューテス属、バチルス-スリンギエンシス(Bacillus thuringiensis)(C.ディフィシレに対するペプチド抗生物質を産生し得る細菌)を含む。細菌種は、血球分離またはプラズマフェレシスによって分離することができる。
【００５１】
代替の実施形態では、選択された細菌種、例えばバクテロイデス属、ファーミキューテス属、バチルス-スリンギエンシスを組成物、例えば送達ビヒクル、製剤および医薬調剤、製造品または容器もしくはデバイスの成分に、細菌の野生型を含有するように細菌種を含む強化濃度として加えることができる。
【００５２】
代替の実施形態では、本発明の組成物を、糞便スラリー、食塩水または緩衝懸濁液(例えば緩衝液または食塩水中に懸濁された浣腸剤用)として、経口送達用の飲料中(例えば牛乳、ヨーグルト、シェイク、香料添加飲料または均等物)などで製剤化することができる。
【００５３】
代替の実施形態では、本発明の組成物は、浣腸用製品、噴霧乾燥製品、再構成浣腸剤、小さなカプセル製品、小児に投与するのに適した小さなカプセル製品、バルブシリンジ、食塩水添加を伴う家庭用浣腸剤に適したバルブシリンジ、粉末製品、酸素欠乏サシェ中の粉末製品、例えばバルブシリンジもしくは浣腸剤に加えることができる酸素欠乏サシェ中の粉末製品またはヨーグルトまたは牛乳などの適切な担体媒体を備えた容器に取り付けることができ、例えば子供用の投薬として直接組み込み、与えることができるデバイス中の噴霧乾燥製品として製剤化することができる。
【００５４】
一実施形態では、本発明の組成物は、スクリュートップリッドを介して担体媒体に直接送達することができ、その際、糞便材料はリッドに懸垂されており、リッドをねじると、担体媒体へとまっすぐ放出される。
【００５５】
代替の実施形態では、本発明の組成物を送達する方法は、腸への、食塩水または緩衝液に懸濁された浣腸液を介しての、飲料(例えば牛乳、ヨーグルト、香料添加飲料など)中で経口での、経鼻十二指腸管(nasoduodenal tube)を介する小腸注入点滴を介しての、胃瘻造設術を介しての、または結腸鏡を使用することによる糞便スラリーの使用を包含する。一部の実施形態では、結腸鏡を介して送達して、任意の結腸病理の可能な限り近くに注入し、それを検出することが有利であり得る。
【００５６】
代替の実施形態では、方法、本発明の組成物および方法で使用される糞便細菌叢は、疾患または感染についてスクリーニングまたは試験された個体から(全部または一部が)初めに得られ、かつ/または糞便細菌叢は、正常な、健康な、または正常で代表的な「野生型」糞便細菌叢集団;例えばバクテロイデス属および/またはファーミキューテス属および/またはバチルス-スリンギエンシスなどの他の糞便細菌叢の正常な補体を有するとスクリーニングされた個体から初めに得られる。一実施形態では、ドナー糞便材料中の細菌叢(例えば細菌)種または種(複数)の欠損に応じて、または所望の効果を達成するために、1種または複数の追加の(または「補足的」)種、例えばバクテロイデス属、ファーミキューテス属および/またはバチルス-スリンギエンシス種を、送達される製品に、製品を製造する際に初めに、または送達の時点で加え(またはそれと共に投与し)、例えば1種または複数の追加の種を個体(例えば患者または動物)に投与する前に、例えば散剤、凍結乾燥物または凍結乾燥組成物を送達のために再構成する際に混合するか;または1種または複数の追加の(または「補足的」)種を同時投与することができる。これらの追加の細菌叢種はドナーから直接単離または精製することができるか、または加える前にin vitroで一時拡張(培養)することができるか、または純粋な培養から、例えばATTCストックから出来(由来)してよい。例えば一部の用途では、例えば所望の効果または治療結果を達成するために、増大量の1種または複数の糞便細菌叢(例えば細菌)種の送達を使用し、例えば送達される製品(例えば微生物相全体(または実質的に全体)、または完全もしくは部分糞便細菌叢を含む組成物、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢)を、ドナーから直接単離されていてよいか、または純粋な培養などから出来してよい1種または複数の追加の(または「補足的」)種、例えばバクテロイデス属、ファーミキューテス属および/またはバチルス-スリンギエンシス種で増強(スパイク)する。
【００５７】
一部の実施形態では、例えば別の感染または疾患にレシピエントが感染することを回避するために、ドナーの選択が非常に重要である。代替の実施形態では、ドナーおよびレシピエントの種類、例えばヒトまたは動物に応じて、ドナーを少なくとも例えばレトロウイルス(例えばヒト免疫不全ウイルス、HIV);肝炎A、B、および/またはC;サイトメガロウイルス;エプスタイン-バーウイルス、検出可能な寄生虫および/または細菌性病原体について試験(スクリーニング)する。
【００５８】
代替の実施形態では、本発明は、1つまたは複数の健康な(例えばスクリーニングされた)ドナーからの採取を初めに含む移植用の糞便細菌叢(例えば生物相全体(または実質的に全体))を調製する方法を提供する。代替の実施形態では、新鮮な糞便を、一実施形態では、適切に無酸素の(または実質的に無酸素の)適切な容器を含む本発明の糞便採取デバイスを介して輸送する。例示的な適切な糞便採取デバイス1が、図1Aに示されている。図1Aは、糞便を含有し、糞便を受けるためのスロット2を包含する本発明の例示的な容器を示している。次いで、容器をバッグ3、適切には使い捨ての漏れ止めジップロック/シーリングバッグに入れることができる。
【００５９】
代替の実施形態では、例えば容器に組み込み式またはクリップオン式酸素捕捉機構、例えば米国特許第7,541,091号に記載されている例えば酸素捕捉ペレットを組み込むことによって、容器を無酸素にすることができる。他の実施形態では、容器自体を酸素捕捉材料、例えば精製および改変層状粘土を酸素捕捉鉄-性能強化担体として使用し;活性な鉄をポリマーに直接分散させている例えば02BLOCK(商標)または均等物によって記載されている酸素捕捉鉄、によって製造する。一実施形態では、例えば、1種または複数の不飽和オレフィン系ホモポリマーまたはコポリマー;1種または複数のポリアミドホモポリマーまたはコポリマー;1種または複数のポリエチレンテレフタレートホモポリマーまたはコポリマーを有し;酸素捕捉活性を示すポリマーブレンドを記載している米国特許出願公開第20110045222号に記載されているとおり、容器自体を製造するか、または容器をコーティングするために、またはペレットとして加えるために、酸素捕捉ポリマーを使用する。一実施形態では、例えば、ポリエステル、コポリエステルエーテルおよび酸化触媒を含み、その際、コポリエステルエーテルがポリ(テトラメチレン-コ-アルキレンエーテル)を含むポリエーテルセグメントを含む組成物を記載している米国特許出願公開第20110008554号に記載されているとおり、容器自体を製造するか、または容器をコーティングするために、またはペレットとして加えるために、酸素捕捉ポリマーを使用する。一実施形態では、例えば、ポリマーマトリックス中の分散鉄/塩粒子および酸素捕捉微粒子を有する酸素捕捉フィルムを記載している米国特許出願公開第201000255231号に記載されているとおり、容器自体を製造するか、または容器をコーティングするために、またはペレットとして加えるために、酸素捕捉ポリマーを使用する。
【００６０】
別法では、酸素捕捉機構に加えて、またはそれに代えて、容器中の空気を(完全に、または実質的に)窒素および/または他の不活性非反応性ガスまたはガス(複数)に置き換える。代替の実施形態では、容器は、嫌気的環境を部分的に、実質的にまたは完全に模擬している(作り出している)。
【００６１】
代替の実施形態では、糞便(例えば糞便試料)を、漏れることも臭うこともなく、嫌気的環境をなお維持する審美的に許容可能な容器に保持する。代替の実施形態では、容器は、糞便細菌叢を受ける前は無菌である。
【００６２】
代替の実施形態では、容器を室温未満に維持し、例えば、その調製、輸送および/または例えば「糞便バンク」で、または移植を行う場所で貯蔵する大部分の間または全ての間、冷蔵する。例えば、「加工糞便バンク」に送達されたら、低温室、低温容器または冷蔵庫に貯蔵して、細菌叢代謝を最小限にする。代替の実施形態では、糞便の細菌細胞の破壊を防ぐために、凍結はしない。
【００６３】
代替の実施形態では、グリセロールなどの安定剤を採集および/または貯蔵される材料に加える。一実施形態では、糞便を液体窒素または任意の同様の冷却剤で急激に凍結して、例えば、加工を待っている間、長期間にわたって貯蔵することができるようにする。
【００６４】
代替の実施形態では、糞便を、上述のとおり様々な病原体について試験する。代替の実施形態では、感染因子についてクリアしたら、それを均質化および濾過して、材料の大きな粒子を除去する。代替の実施形態では、それを所望の体積まで細分するが、例えばそれは、5ccから3リットル以上の間であってよい。例えば一実施形態では、容器は、適切な耐酸素性プラスチック、例えば金属被覆ポリエチレンテレフタレートポリエステルフィルムまたは金属被覆MYLAR(商標)に保持されていてよい50グラム(g)の糞便を含む。
【００６５】
代替の実施形態では、図1Bに示されているとおり、糞便材料が保持されている例示的な治療用ビヒクル(送達システム)10および装置は、例えば、そのセットに取り付けられている手動ポンプ12を備えている静脈内様(IV様)供与セット11である。適切には、バッグ11は、ガス不透過性である金属被覆されているMYLAR(商標)である。装置の管全体をルアーロック機構13によって結腸鏡生検チャンネルに取り付けると、手動ポンプ12によって、プラスチック製デバイスの上部にある液化糞便の内容物を容易に前方にポンプ供給することが可能である。この方法では、結腸鏡または腸鏡でも、送達機構となるであろう。この実施形態では、これを通常、結腸に任意の距離で、別法では盲腸に入れるであろう。代替の実施形態では、材料を末端回腸または所望の場合にはより上へ入れる。代替の実施形態では、これを、十二指腸またはそれ以下に、腸鏡を用いて注入することができる。代替の実施形態では、C.ディフィシレ(またはこの感染に関連する偽膜性大腸炎)を、注入された糞便試料または処理済み糞便で改善または根絶する。
【００６６】
他の代替の実施形態が図1に示されている。この実施形態では、治療用ビヒクル/送達システム20は、食塩水(NaCl)22および本発明の糞便/細胞23を包含するIV様バッグ21を包含する。手動ポンプ24およびルアーロック25に加えて、送達システムは、フラッシングポート26(バッグをフラッシュするため)、クリップ27(逆洗を防ぐため)およびルアーロック取付を備えた浣腸チップ28を備えている。
【００６７】
代替の実施形態では、移植物質を均質化および布ごしにかける。代替の実施形態では、この処理済み材料を容器、例えば、経鼻胃管または経鼻十二指腸管に取り付けることができ、内容物を例えば胃、十二指腸または遠位空腸に注入することができるバッグに入れる。別法では、それを、容器、例えば、浣腸として用意されている浣腸チップに取り付けることができるバッグに保持することができる。
【００６８】
代替の実施形態では、非細菌成分を分離し、凍結または凍結乾燥させることができ、長期の貯蔵寿命を有する安定な製品を製造するために、糞便を均質化し、粗い粒子状物質から濾過することができる。代替の実施形態では、次いで、顕微鏡的繊維/非生存物質を細菌から分離する。例えば細菌のサイズへと小さくなっていくフィルターサイズを用いての繰り返し濾過を例えば包含するいくつかの方法を使用することができる。
【００６９】
一実施形態では、種々のフィルターを使用して、細菌種を単離する。これは、例えばガーゼを用いる濾過の雑な技術を使用し、種々のサイズの濾過膜を利用して、精製された細菌を得る本発明の技術よりも劣るWilliamsによってWO2011/033310A1号において使用されている技術とは異なる。
【００７０】
一実施形態では、糞便全体を濾過するための濾過手順を適切に使用して、ほぼ100%細菌の最高濃度を達成する。一実施形態では、濾過手順は、当初清澄化のためにガラス繊維デプスフィルターを適切に使用する2ステップ手順である。一実施形態では、糞便を正圧下で濾過する。一実施形態では、これは、30ミクロンPVDFフィルターを備えた組合せまたはサンドウィッチ配置を使用するであろう。一実施形態では、このサンドウィッチ手順によって、産物を正圧下で濾過する。後に、一実施形態では、膜濃度を、濾液の体積を減らすための他のステップとして使用することができる。一実施形態では、これは、フリーズドライまたは噴霧乾燥の前に窒素カバー下で行うことができる。
【００７１】
濾過のために使用することができる別の膜には、これらに限られないが、ナイロンフィルター、硝酸セルロースフィルター、PESフィルター、テフロン（登録商標）フィルター、混合セルロースエステルフィルター、ポリカーボネートフィルター、ポリプロピレンフィルター、PVCフィルターまたは石英フィルターが包含される。様々なこれらの組合せを使用して、凍結、噴霧乾燥または凍結乾燥の準備が整った、固体および液体が除去されている高純度の細菌を得ることができる。
【００７２】
凍結のために、代替の実施形態では、細菌を液体中に保持して、解凍の際に細胞が破裂することを防ぐ。これは、様々な安定剤、例えばグリセロールおよび適切な緩衝液および/またはエチレングリコールを包含してよい。代替の実施形態では、凍結保護(cryo-protectance)では、使用される安定剤に応じて、約20%から60%の間の安定剤の最終濃度を使用する;これは、さもないとタンパク質構造を破壊するであろう氷の結晶の形成を予防することによって、タンパク質を安定化させるのに役立つ。
【００７３】
代替の実施形態では、生存している細菌の破壊を低減するのに役立つ安定剤には、スキムミルク、エリトリトール、アラビトール、ソルビトール、グルコース、フルクトースおよび他のポリオールが包含される。デキストランおよびポリエチレングリコールなどのポリマーも、糞便細菌細胞を安定化させるために使用することができる。
【００７４】
適切な量の細菌叢を安定剤と混合することによって、それを、解凍した後に患者に注入する適切な施設まで輸送するために使用される容器中でスナップ凍結し、凍結したままにすることが可能である。
【００７５】
代替の実施形態では、微生物相全体(または実質的に全体)、または単離および/または処理済み(例えば精製または単離)糞便材料および/または細菌叢を凍結乾燥もしくはフリーズドライすることができるか、または製品を凍結させることができる。代替の実施形態では、フリーズドライによって、細胞の大部分を生存したままにし、粉末に穏やかに微細化することができる製品の粉末化形態を製造することが可能である。粉末または凍結乾燥もしくはフリーズドライされた細菌叢または分離株を次いで、カプセル封入して、担体、例えば錠剤、ゲルタブ剤、丸剤またはカプセル剤、例えば腸溶コーティングされたカプセル剤にするか、または消化のためにオイル充填カプセル剤に入れることができる。別法では、フリーズドライまたは凍結乾燥された製品または粉末を、個体に送達する前に、例えば流体、例えば食塩水、緩衝液などの無菌流体または流体-グルコース-セロビオース寒天(RGCA)培地などの培地中で再構成することができる。
【００７６】
代替の実施形態では、微生物相全体(または実質的に全体)、または単離および/または処理済み(例えば精製または単離)糞便材料および/または細菌叢を噴霧乾燥させることができる。一実施形態では、噴霧乾燥は、フリーズドライまたは凍結乾燥よりも好ましい。
【００７７】
代替の実施形態では、微生物相全体(または実質的に全体)、または単離および/または処理済み糞便材料および/または細菌叢に、正常な動物(例えばヒト)細菌叢に由来している野生型細菌および/または組換え処理された細菌、例えば自己防衛または改善効果を有するタンパク質、小分子または炭水化物を合成し得る組換え微生物;または適切なシグナル、例えば消化によって送達される化学物質を与えられると自己破壊し得る組換え微生物を補足する。
【００７８】
代替の実施形態では、移植製品(例えば単離もしくは精製された糞便細菌叢または微生物相全体(または実質的に全体)を含む本発明の組成物)を、注入によって、例えば直腸、人工肛門を介して、または上部胃腸(Gl)管から下へと送達するか、または坐剤丸剤、錠剤またはカプセル封入形態で、例えば腸溶被覆された段階的放出カプセル剤または錠剤で、例えば添加剤を添加して使用することができる。代替の実施形態では、移植製品を、坐剤として投与して、直腸において高濃度を得る。
【００７９】
一実施形態では、移植製品(例えば単離もしくは精製された糞便細菌叢または微生物相全体(または実質的に全体)を含む本発明の組成物)を個体に送達する前、その間、および/またはその後に、または送達のために、もしくはその間に、流体、例えば食塩水、緩衝液などの無菌流体または流体-グルコース-セロビオース寒天(RGCA)培地などの培地中で貯蔵する。
【００８０】
代替の実施形態では、本発明の組成物および方法を使用して、様々な胃腸状態、例えばC.ディフィシレ感染、C.パーフリンジェンス-ウェルチおよび他のクロストリジウム感染、過敏性腸症候群、便秘、回腸嚢炎、クローン病および顕微鏡大腸炎;パーキンソン病、ミオクローヌスジストニー、自閉症、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの神経学的状態、大発作痙攣または小発作痙攣を改善、安定化、予防および/または治療する。一実施形態では、神経学的状態を、カプセル封入または凍結材料によって治療する。代替の実施形態では、大腸炎患者では、炎症性腸疾患および過敏性腸症候群を抑制し、回復させるために、反復投与が必要である。
【００８１】
代替の実施形態では、粗製の収集糞便を濾過および/または均質化し、次いで、その細菌細胞をプラズマフェレシス、遠心分離、血球分離、カラムクロマトグラフィー(例えばアフィニティークロマトグラフィー)、免疫沈降(例えばビーズまたはプレートなどの固体表面に固定された抗体)によって(例えば繊維を含有する「沈澱物」から)分離する。「血球分離装置」(例えばBaxterモデルMEDIFUGE 1215(商標)の使用を包含する遠心分離は、混合物を分離するために遠心力を必要とするプロセスである。「遠心分離」では、最もちゅう密な成分が回転プレートの外側に飛ばされる一方で、残りの成分は、軸へと移動する。高速で移動するガラスプレートの間で平らにした製品を回転させることによって、重力の効果が高まる。糞便が適切に希釈し、回転サイクルに乗り、細胞の収集が遠心分離で周辺でのみ生じるように、遠心分離または血球分離を設定することができる。
【００８２】
代替の実施形態では、野生型細菌細胞(例えば微生物相全体(または実質的に全体)を包含)を例えば遠心分離、血球分離、プラズマフェレシスなどによって分離または精製し、凍結保護剤(cryoprotectant)を使用して凍結させる。代替の実施形態では、この材料を、次いで結腸鏡、経鼻十二指腸管または経鼻胃管を介して注入するために使用することができる容器、例えばバッグ中で凍結させる。代替の実施形態では、これを凍結したまま、例えば-20℃以下で施設(例えば院内薬局)に送達することができる。別法では、遠心分離材料を凍結乾燥させることができ;かつ液剤、ゲル剤、ゲルタブ剤、丸剤、カプセル剤もしくは錠剤で、または例えば結腸鏡を介して浣腸剤または注入セットとして後で再構成するための坐剤で使用することができる。
【００８３】
一実施形態では、凍結保護剤はトレハロースである。トレハロースはまた、再構成する際の成分として、または噴霧乾燥またはフリーズドライの前の追加の薬剤としても機能し得る。
【００８４】
代替の実施形態では、本発明の組成物(例えば単離もしくは精製された糞便細菌叢または微生物相全体(または実質的に全体))を含む液剤、ゲル剤、ゲルタブ剤、丸剤、カプセル剤または錠剤は、例えば持続感染、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫腎疾患、例えば腎炎、重症閉塞症、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)および本明細書に記載されている他の状態などの慢性および/または免疫状態を治療、安定化、改善または予防するためには長期間、例えば毎日を基本として長期間、例えば1週間、2週間、3週間もしくは4週間または数ヶ月以上かかり得る。
【００８５】
微生物相全体の調製または培養
代替の実施形態では、本発明の組成物(例えば製造品または製剤)は、個体もしくは種、例えばヒトまたは他の哺乳動物の微生物相全体または実質的に全体を含む調剤、製剤、培養物もしくは培養抽出物または分離株を含む。代替の実施形態では、本発明は、様々な感染、疾患または状態を予防するか、その症状を軽減するか、改善するか、安定化するか、または治療するための組成物および方法を提供し、それらは、これらの「微生物相全体または実質的に全体」調剤(例えば培養物または培養分離株)を投与するステップ;例えば脊椎関節症、脊椎関節炎または仙腸骨炎(一方または両方の仙腸関節の炎症);腎炎症候群;狼瘡、過敏性腸症候群(IBSまたは結腸痙攣)または潰瘍性大腸炎もしくはクローン大腸炎などの大腸炎などの腸または腸管要素を有する炎症性または自己免疫性状態;便秘、自閉症;筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)またはパーキンソン病(PD)などの変性神経疾患;ミオクローヌジストニー(例えばスタイナート病または近位筋筋緊張性ミオパシー);関節リウマチ(RA)または若年性特発性関節炎(JIA)などの自己免疫疾患;慢性疲労症候群(良性筋痛性脳脊髄炎、慢性疲労免疫機能不全症候群、慢性感染性単核細胞症、流行性筋痛性脳脊髄炎を包含);肥満;低血糖、前糖尿病性症候群、I型糖尿病またはII型糖尿病;特発性血小板減少性紫斑病(ITP);皮疹、発疹、蕁麻疹または慢性蕁麻疹などの急性または慢性アレルギー性反応;および/または不眠症または慢性不眠症、大発作痙攣または小発作痙攣を予防するか、その症状を軽減するか、改善するか、安定化するか、または治療するために「微生物相全体または実質的に全体」調剤を投与するステップを含む。
【００８６】
代替の実施形態では、本発明は、例えば便秘、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢、小腸細菌過剰増殖、慢性膵臓炎、膵臓不全、毒物もしくは毒素もしくは感染への曝露、毒素媒介旅行者下痢、中毒、偽膜性大腸炎、クロストリジウム感染、C.パーフリンジェンス-ウェルチもしくはクロストリジウム・ディフィシレ感染、神経学的状態、パーキンソン病、ミオクローヌスジストニー、自閉症、筋萎縮性側索硬化症または多発性硬化症、大発作痙攣または小発作痙攣を含む様々な感染、疾患または状態を予防するか、その症状を軽減するか、改善するか、または治療するために、これらの「微生物相全体または実質的に全体」調剤を投与するための組成物および方法を提供する。
【００８７】
本発明は何ら特定の作用機序に限定されないが、本発明の処理済みもしくは未処理の糞便試料、または本発明の完全もしくは部分糞便細菌叢試料(例えば「微生物相全体または実質的に全体」)を含む組成物、または本発明の部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢は、レシピエント(例えばヒトまたは哺乳動物)に注入されると、腸でコロニーを形成する。一実施形態では、ヒト細菌叢を濾過することによって、かつ/または回転もしくは遠心分離、プラズマフェレシス、血球分離、カラムクロマトグラフィー(例えばアフィニティークロマトグラフィー)または免疫沈降などによって、ほぼ純粋か、または実質的に純粋か、または純粋な糞便細菌叢(例えば「細菌本体」)を抽出して、これらの糞便細菌叢調剤を製造(例えば単離)する。
【００８８】
代替の実施形態では、本発明の組成物を、同時に培養された微生物相全体(または実質的に全体)(例えば、特定の細菌種を何ら予め分離することなく全て一緒に)培養することによって調製する。一実施形態では、「微生物相全体(または実質的に全体)培養」試料を例えば液体として、またはフリーズドライまたは凍結製品として製剤化する。一実施形態では、これらの調剤は、非細菌叢材料、例えば糞便試料、例えば未加工のヒト糞便には通常存在する非吸収性成分を何ら含有しない(または実質的に含まない)。一実施形態では、未加工の(例えばヒト)糞便を治療薬または製剤へと製造する。
【００８９】
一実施形態では、本発明は、適切なドナーから糞便試料を採取することによって、哺乳動物、例えばヒトの細菌叢全体を培養する方法を提供する。一実施形態では、適切なドナーは、病原体を有さない個体である;例えば一態様では、試料を正常で、病原体を何ら含まないと分類されているドナーから採取する。一実施形態では、独立療法として、または他の療法と合わせて、痩せ型のドナーからの細菌を、肥満患者において肥満を治療するために使用することもできる。
【００９０】
代替の実施形態では、培養を約2、3、4、5、6、7または8日以上、完全に、または実質的に完全に嫌気的条件下で実施する。例えば非選択的腸微生物相培地(GMM)を使用して、標準的な培養手順を使用することができ、一実施形態では、約36.8℃の(ヒト)体温でインキュベートする。酸素が欠如しており(または実質的に欠如しており)、窒素、二酸化炭素および水素を含有する雰囲気を使用することができる。GMMの組成物の濃度の変化を伴う種々のGMMを使用することができる。
【００９１】
次いで、コロニーまたは培養細菌叢を、例えば無菌スクレーパーで掻き取ることによって採集する。例えばグリセロール、システインまたは牛乳などの例えば凍結沈澱物を使用して、採集されたコロニーまたは培養細菌叢を例えば、約-80℃以下(例えばフリーザー内)で凍結させることができる。次いで、そのような培養を分取して、一度のみ使用することができる(再培養は、付着の低下をもたらし得るので)。一実施形態では、方法は、例えばGMMに類似の脂質培地中で再培養することを含み得る。この培地全体を、例えばシステインを含むグリセロールを使用して再び凍結させることができ;かつ、一実施形態では、凍結またはフリーズドライさせたままであってよい。これによって、約108から約1010CFUを製造することができる。
【００９２】
代替の実施形態では、培養された(例えばヒト)細菌(例えば「微生物相全体または実質的に全体」)の粉末、乾燥、凍結、フリーズドライもしくは液体または他の形態を、浣腸剤、食品または食品サプリメントまたは製剤(例えばヨーグルト、牛乳、飲料、香料添加飲料または食品に添加して)として製剤化および/または使用することができるか、またはカプセル剤、錠剤、ゲルタブ剤など(例えば腸溶コーティングされたカプセル剤として)送達して、腸細菌叢を再コロニー形成させるか、または別法では、もしくは治療的に「コロニー形成」させることができる。
【００９３】
代替の実施形態では、培養された細菌を「微生物相全体(または実質的に全体)」の培養物または試料または製剤に加える。例えば一実施形態では、第1の投与または初めの毎日の製剤は、「微生物相全体」製剤のみを含む一方で;他の実施形態では、第1の投与または初めの毎日の製剤は、「微生物相全体」と追加の培養細菌、例えば培養プロバイオティック細菌との両方を含む。代替の実施形態では、頻度の低い製剤または投薬(段階的に短いか、もしくは長い間隔で、または周期的な間隔で、または改善速度に応じて医師または獣医師によって決定されるとおりの間隔などであってよい)は、「微生物相全体」のみを含む一方で;他の実施形態では、「微生物相全体」と追加の培養細菌、例えば培養プロバイオティック細菌との両方を含む。
【００９４】
代替の実施形態では、所望の効果または治療結果を達成するために、追加の培養細菌(例えば「微生物相全体」に加えられる)は、ドナーから直接単離されるか、純粋な培養などから出来してよいバクテロイデス属、ファーミキューテス属および/またはバチルス-スリンギエンシス種である。代替の実施形態では、増大量の1種または複数の糞便細菌叢(例えば細菌)種の送達を使用し、例えば送達される「微生物相全体」製品を1種または複数の追加の種、例えばバクテロイデス属、ファーミキューテス属および/またはバチルス-スリンギエンシス種で増強(スパイク)する。
【００９５】
複数回または繰り返し注入または投与
代替の実施形態では、処理済みもしくは未処理の糞便試料、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または本発明の「ヒト微生物相全体の培養物」、または微生物相全体(または実質的に全体)、またはそれらの組合せを包含する本発明の組成物(例えば製造品または製剤)を、繰り返しまたは複数回の送達または注入のために製剤化または検量する。本発明の方法の代替の実施形態では、例えばヒト微生物相全体から部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または微生物相全体(または実質的に全体)、またはそれらの組合せを、繰り返しまたは複数回の送達または注入によって送達または投与する。
【００９６】
したがって本発明は、永続的に回復させるのが困難な腸細菌叢感染または状態を治療、安定化もしくは改善するか、または永続的に回復させるのが困難な腸細菌叢感染を特徴とする状態を治療または改善するための組成物および方法を提供する。複数回の繰り返し注入によって、永続的に回復させるのが困難な腸細菌叢感染または状態を克服し得ることが発見された。代替の実施形態では、本発明の方法および/または組成物(例えば製造品または製剤)を実施する際に、複数回または繰り返し糞便細菌叢移植(投与、注入)によって、例えば病原性および/または外来細菌株を有する個体(例えば動物または患者)における原因となっている頑強で進行性の細菌叢感染または慢性状態を克服することができる。
【００９７】
感染性(例えば病原性および/または外来)細菌の除去が不十分であると、進行性の元の症状が戻り得る。細菌は時によって分割せず、多くは身体の湿潤(例えば内部)表面にバイオフィルムで生存し得ることが知られている。第二に、細菌は、芽胞形成の間欠的な時間で根絶するのがさらに困難であり得る芽胞を有する。また、細胞内および細胞外であり得る細菌の休眠形態も存在し、その場合、それらは、休眠形態が分割しているのでなければ、根絶するのはさらにより困難である。最終的には、それらが存在する腸壁細胞が腸内腔に入り、細菌叢を再感染させるまで、細胞内細菌を待つこともある。代替の実施形態では、本発明の方法の複数回または繰り返し腸細菌叢注入は、細胞、バイオフィルムなどの内部で保護されている生存可能な(例えば感染性、病原性および/または外来)細菌を死滅させるか、または別段に不活性化させるために必要とされることがあり、必要とされてよい。代替の実施形態では、本発明の方法の複数回または繰り返し腸細菌叢注入は、内腔により近い陰窩へと移動して、そこで、糞便流に入り、個体または患者を再感染させる細菌細胞を死滅させるか、または別段に不活性化させるために必要とされることがあり、必要とされてよい。
【００９８】
加えて、代替の実施形態では、本発明の方法および/または組成物(例えば製造品または製剤)の複数回(反復)または繰り返し糞便細菌叢移植(投与、注入)は、脊椎関節症、脊椎関節炎または仙腸骨炎(一方または両方の仙腸関節の炎症);腎炎症候群;狼瘡、過敏性腸症候群(IBSまたは結腸痙攣)または潰瘍性大腸炎もしくはクローン大腸炎などの大腸炎などの腸または腸管要素を有する炎症性または自己免疫性状態;便秘、自閉症;筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)またはパーキンソン病(PD)などの変性神経疾患;ミオクローヌジストニー(例えばスタイナート病または近位筋筋緊張性ミオパシー);関節リウマチ(RA)または若年性特発性関節炎(JIA)などの自己免疫疾患;慢性疲労症候群(良性筋痛性脳脊髄炎、慢性疲労免疫機能不全症候群、慢性感染性単核細胞症、流行性筋痛性脳脊髄炎を包含);肥満;低血糖、前糖尿病性症候群、I型糖尿病またはII型糖尿病;特発性血小板減少性紫斑病(ITP);皮疹、発疹、蕁麻疹または慢性蕁麻疹などの急性または慢性アレルギー性反応;および/または不眠症または慢性不眠症、大発作痙攣または小発作痙攣を予防するか、安定化するか、その症状を軽減するか、改善するか、またはそれを有する個体(例えば患者)を治療するのに有効である。
【００９９】
代替の実施形態では、本発明を、ヒト濾過糞便の反復浣腸、経鼻十二指腸管(ND)または経鼻胃(NG)管を介しての反復注入を包含する本発明の方法または組成物の使用によって実行(実施)する。
【０１００】
代替の実施形態では、本発明の方法または組成物は、様々な製剤を製剤化または使用し、例えば凍結抽出糞便細菌材料を、香料添加飲料として懸濁させるか、またはNDまたはNG管に入れるか、または浣腸剤として挿入することができる。
【０１０１】
代替の実施形態では、抽出細菌である「野生型」をフリーズドライさせ(場合によって、部分的に、実質的にまたは完全に精製および単離した後に)、粉末に形成し;次いでそれらを、例えば腸溶コーティングされたカプセル剤、錠剤、液剤などとして摂取することができる。
【０１０２】
代替の実施形態では、これらの本発明の「製品」を初め、毎日、次いで、徐々に低い頻度で、および一部の実施形態では、最終的に数週間毎に1回または1ヶ月毎に摂取、注入または投与する。
【０１０３】
代替の実施形態では、培養細菌を、部分的に、実質的に、または完全に精製または単離された糞便細菌叢に加えて、またはそれと共に使用することができる。例えば一実施形態では、第1の投与または初めの毎日の製剤は、部分的に、大部分、または完全に精製または単離された糞便細菌叢のみを含む一方で;他の実施形態では、第1の投与または初めの毎日の製剤は、部分的に、大部分、または完全に精製または単離された糞便細菌叢と培養細菌、例えば培養プロバイオティック細菌との両方を含む。代替の実施形態では、頻度の低い製剤または投薬(段階的に短いか、もしくは長い間隔で、または周期的な間隔で、または改善速度に応じて医師または獣医師によって決定されるとおりの間隔などであってよい)は、部分的に、大部分、または完全に精製または単離された糞便細菌叢のみを含む一方で;他の実施形態では、部分的に、大部分、または完全に精製または単離された糞便細菌叢と培養細菌との両方を含むか;または他の実施形態では、培養細菌、例えば培養プロバイオティック細菌のみを含む。
【０１０４】
代替の実施形態では、所望の効果または治療結果を達成するために、培養細菌は、ドナーから直接単離されていてよいか、または純粋な培養などから出来してよいバクテロイデス属および/またはファーミキューテス属種および/またはバチルス-スリンギエンシスである。代替の実施形態では、増大量の1種または複数の糞便細菌叢(例えば細菌)種の送達を使用し、例えば送達される製品を、1種または複数の追加の種、例えばバクテロイデス属および/またはファーミキューテス属および/またはバチルス-スリンギエンシスで増強(スパイク)する。
【０１０５】
代替の実施形態では、当業者によって決定されるとおりの十分な効力のために、製剤を毎日か、または毎日ではないが、代わりに反復して長期間、例えばかなり多い用量で組み込む。代替の実施形態では、繰り返しまたは複数回の注入、投与または移植プロトコールは、例えば過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎もしくはクローン大腸炎などの大腸炎、便秘、自閉症、多発性硬化症(MS)などの変性神経疾患、パーキンソン病(PD)、ミオクローヌスジストニー、関節リウマチ、慢性疲労症候群、肥満、糖尿病、II型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、自己免疫疾患、慢性蕁麻疹および/または不眠症または慢性不眠症、大発作痙攣または小発作痙攣を治療するためには、ほぼ最初の10日間は毎日行われる注入、およびその後は第2回目の毎日の別の投薬または製剤を約10日間、場合によって、引き続き、別に第3回目の毎日;次いで場合によって、別の第4回目の毎日、毎週、または毎月の投薬または製剤、次いで場合によって、組織診が正常に戻るか、または他の治療パラメーターまたは目標が達成されるまで、別の投薬または製剤をさらに毎日、毎週、毎月の送達または注入を維持することを含む。
【０１０６】
代替の実施形態では、例えば過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎もしくはクローン大腸炎などの大腸炎、便秘、自閉症、多発性硬化症(MS)などの変性神経疾患、パーキンソン病(PD)、ミオクローヌスジストニー、関節リウマチ、慢性疲労症候群、肥満、糖尿病、II型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、自己免疫疾患、慢性蕁麻疹および/または不眠症または慢性不眠症、大発作痙攣または小発作痙攣を治療するためには、繰り返しまたは複数回の注入、投与または移植を、第1製剤を毎日初めの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15日間;第2の投薬または製剤を毎日、後続の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15日間以上;次いで場合によって、第3の引き続きの投薬または製剤を毎日(例えば後続の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15日間以上);次いで場合によって第4の投薬または製剤を毎日または毎週(例えば後続の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15日間、週間、ヶ月以上)用いて行い;かつ次いで場合によって、例えば組織診が正常または治療または回復に関する他の適切なパラメーターに戻るまで、毎週または毎月の注入を維持する。当業者、例えば医師または獣医師は、個体の改善を評価し、本発明のこの「繰り返し投与」実施形態における正確で適切な投薬または投与頻度を決定することができる。
【０１０７】
代替の実施形態では、これらの例示的なプロトコールはまた、バイオフィルム芽胞、休眠形態および細胞内細菌の問題点に対処することができるような波で腸へと押し流されるであろう培養プロバイオティック細菌を注入または摂取するためにも使用することができる。
【０１０８】
まとめると、代替の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている糞便細菌叢を複数回繰り返し注入することによって、永続的に回復させるのが困難な腸細菌叢感染を治療、安定化もしくは改善するか、または永続的に回復または制御するのが困難な腸細菌叢感染を特徴とするか、またはそれに関連する状態を治療または改善するための組成物および方法を提供する。代替の実施形態では、本発明の糞便微生物相移植組成物および方法は、クロストリジウム、例えばC.ディフィシレが感染因子である状態に加えて、上記で列挙されたより困難な状態において有効である。代替の実施形態では、繰り返しまたは反復注入が、治癒、安定化または長期緩解を得るためには重要である。
【０１０９】
本発明の組成物を送達するためのデバイス
本発明はまた、本発明の組成物を送達するためのデバイスを提供し、例えば例示的な送達デバイスを、図1Bに図示する。代替の実施形態では、本発明のデバイスはまた、下記を含むか、または下記からなってよい:
(b)(1)軟性管または均等物の近位末端に作動可能に接続されている出口開口部を含むバッグまたは容器
(ここで、前記バッグまたは容器は場合によって、ガスまたは酸素不透過性の材料からなり、
場合によって、前記バッグまたは容器は、軟性材料またはポリエチレンテレフタレートポリエステルフィルムを含む(またはMYLAR(商標)を含む)材料からなり、
場合によって、前記バッグまたは容器は、(IV様)静脈内様バッグであり、
場合によって、前記バッグまたは容器は、前記バッグをスタンドに懸垂させておける、例えば、内視鏡の上に設置/懸垂させておけるアタッチメントを有し、
場合によって、前記バッグまたは容器は、開閉バルブまたは均等物を介して、全てのガスまたは空気をバッグから除去し得る負圧デバイスに作動可能に接続されており、
場合によって、前記バッグまたは容器は、開閉バルブまたは均等物を介して、出口開口部を介してバッグをフラッシュするための流体供給源または貯蔵容器に作動可能に接続されており、場合によって、前記流体供給源または貯蔵容器は正圧下にあり、
場合によって、軟性管または均等物は、管の遠位部分から近位部分への、または管の後からバッグまたは容器への材料の逆洗を防ぐための少なくとも1個のクリップまたは閉鎖25バルブまたは逆止め弁を含む);
(2)軟性管または均等物の遠位末端の開閉バルブまたは均等物またはオブデュレータースクリュートップ、および
場合によって、結腸鏡もしくは内視鏡ルアーロックポートまたは均等物に取り付けるためのルアーロックチップ(ここで、場合によって、ルアーロックチップはバルブに組み込まれているか、またはバルブとは分離している)、および
場合によって、浣腸管もしくはデバイスまたは均等物に取り付けるための浣腸管チップ(ここで場合によって、浣腸管チップは、バルブに組み込まれているか、またはバルブとは分離しており、
場合によってバルブまたはルアーロックチップまたは浣腸チップが圧力下で外れた(取れた)場合に遠位5開口部を閉鎖するための安全デバイスまたは安全クリップをさらに含む);および
(3)前記バッグまたは容器中の材料を、前記軟性管または均等物を介して、遠位末端から、または開閉バルブもしくは均等物から移動させるためのポンプまたは手動ポンプ。
【０１１０】
代替の実施形態では、本発明のデバイスは、処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢、または部分的に、実質的にまたは完全に単離された糞便細菌叢、または本発明の組成物、例えば部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含み、場合によって、添加剤もしくは流体、食塩水、緩衝液、緩衝剤または培地もしくは流体-グルコース-セロビオース寒天(RGCA)培地をさらに含む組成物をさらに含む。
【０１１１】
一実施形態では、本発明は、処理済みもしくは未処理の糞便細菌叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離された糞便細菌叢、または本発明の組成物、例えば部分的に、実質的にもしくは完全に単離もしくは精製された糞便細菌叢、または非糞便細菌叢糞便材料から実質的にもしくは完全に精製された糞便細菌叢を含み、場合によって、添加剤または流体、食塩水、緩衝液、緩衝剤または培地もしくは流体-グルコース-セロビオース寒天(RGCA)培地をさらに含む組成物を含むバッグまたは容器を提供し、前記バッグまたは容器は、本発明のデバイスのバッグまたは容器と構造的に同じか、または類似しており、例えば本明細書に記載されている軟性管または均等物などの近位末端に作動可能に接続されている出口開口部を含むバッグまたは容器である。
【０１１２】
本発明を、下記の実施例を参照してさらに記載するが;しかしながら、これは、本発明をそのような実施例に限定するものと理解されるべきではない。
【０１１３】
(実施例)
(実施例1)
本発明の例示的な方法
本発明の一例示的手順は、健康なドナーに当初由来する本発明の処理済みまたは単離糞便細菌叢を含む浣腸剤での5日から10日の治療を伴う。別法では、患者は、僅か1回の治療の後に回復し得る。
【０１１４】
一実施形態では、ドナーについての最良の選択は、幅広い一連の細菌および寄生虫因子について試験された近親者である。浣腸剤を調製し、必要な全ての注意を保証するために病院環境内で投与する。本発明の例示的なプロバイオティック注入はまた、経鼻胃管を介して投与し、細菌を小腸に直接送達することもできる。これら2つの方法を合わせて、所望の結果を達成することができる。手順の1年後までは、通常の検査を必要とすべきである。
【０１１５】
一実施形態では、医学的治療の前に、自己糞便試料を患者から得て、それを冷蔵庫内で貯蔵するか、凍結乾燥させるか、またはフリーズドライさせるか、または同等のようにする。その後に、患者が感染、例えばC.ディフィシレ感染を展開したら、試料を食塩水で調製(抽出)し、濾過する。濾液をフリーズドライさせ、生じた固体をカプセル剤、例えば腸溶コーティングされたカプセル剤に封入することができる。カプセル剤の投与によって、患者自身の結腸細菌叢を再生させ、感染、例えばC.ディフィシレを撲滅することができる。一実施形態では、試料を、経鼻プローブを介して十二指腸に送達する。
【０１１６】
一実施形態では、本発明の方法は、健康なドナーから新鮮なヒト細菌叢(糞便)を採集し、それを集中研究所に運び、長期寿命が与えられるように加工し、病原体についてチェックし、細菌の代謝活性を低下させるために温度制御を維持し、酸素-ショックに関して制御し、均質化された標準化細菌叢の貯蔵施設を開発し、遠方の病院へと細菌叢を運送して、例えば急性偽膜性大腸炎、重症のC.ディフィシレ感染、敗血症または他の匹敵する状態を有する患者を治療することを含む。
【０１１７】
一実施形態では、本発明の製品は、調整糞便組成物である。糞便を採集し、酸素を吸着または吸収する材料で空気を最大限抜き取るか、または窒素または不活性か、または嫌気性細菌叢を損なわない他のガスで排気し、それを充填することができる嫌気的容器に迅速に入れることを必要とする。それを、糞便も漏らさず、また嫌気的状況をもたらしているガスも漏らさない審美的に許容可能な容器に保持しなければならない。中央「バンク」に送達されたら、糞便を、代謝を低下させるために低温室に貯蔵することができるが、糞便中に含有される細菌細胞の水膨張破壊を防ぐために凍結させることはできない。
【０１１８】
一実施形態では、グリセロールなどの抗酸化剤および/または材料を加えて、低温下での細菌の安定化に役立て、それらが貯蔵の間および輸送の間に破壊されるのを防ぐ。
【０１１９】
一実施形態では、製品は、糞便約10ccから3リットルの間の体積として、または体積で貯蔵/含有されている。一実施形態では、それを、300cc容器(または量)中で(として)貯蔵し、適切な耐酸素材料、例えばプラスチック製、耐酸素性またはガス不透過性ポリエチレンテレフタレートポリエステルフィルム(例えば金属被覆形態)または金属被覆MYLAR(商標)またはアルミニウム被覆MYLAR(商標)中に保持し、これを、結腸鏡に取り付けられるはずの供与セットを介してポンプに取り付けることができ、結腸鏡を介して、遠位小腸に、または上部結腸/末端回腸に投与して、クロストリジウム・ディフィシレ感染を克服することができる。
【０１２０】
中央細菌叢供給研究所または「バンク」
一実施形態では、研究所が、次のようにヒト細菌叢を供給する機能を果たす:
1.  糞便を特殊な容器に採集し、中央細菌叢加工ユニットに到着するまで嫌気的に低温で保持する。
2.  加工ユニット内で、グリセロール、可能な場合には抗酸化剤および他の特殊な防腐剤を包含する特殊な添加物を加え、低温に保持し、均質化し、適切な、ただしガス不透過性ポリエチレンテレフタレートポリエステルフィルムまたはアルミニウム被覆MYLAR(商標)などの多少より厚い製品を備えた静脈内様バッグに分取する。これによって、酸素が移入すること、窒素が逃げること、および投与スタッフによって臭気が検知されることを防ぐ。次いで、バッグを、細菌を凍結させない温度で貯蔵すると、糞便移植を実施する病院までクーラー内で輸送する準備は整っている。
3.  バッグを取り付けられた供与セットと共に供給して、それが病院スタッフによって取り扱われないようにする。それに、逆止め弁を備えた「血液タイプ」ポンプを取り付ける。(IV様)静脈内様バッグには、バッグをIV流体スタンドに懸垂させることができ、内視鏡の上に設置/懸垂させておけるアタッチメントが存在する。次いで、内視鏡操作者(endoscopist)は、オブデュレータースクリュートップを外し、内視鏡ルアーロックポート上でルアーロックチップに取り付け、生検鉗子チャンネルを介して、結腸鏡または内視鏡のチップで注入する。チップが圧力下で外れる場合には、安全デバイスを取り付ける。次いで、製品が「供与セット」から、供与セットに伴う圧力機構で流れ出すと、空気が排出され、空気が管から排出されたら、次いで投与ポンプを使用して、糞便のみを患者の結腸へと投与し、例えば多少の食塩水でフラッシュする。
4.  次いで、内視鏡操作者は、結腸鏡を抜き取り、患者の「頭を下げ/足を上げ」させて、空気および液体を吸収させ、患者が早期に排便しないようにする。こうすると、例えばGrehanらがJ of Clinical Gastroenterology(2010年9月)に記載しているとおり、細菌は温度を回復し、自ら腸壁に付着し始める。
【０１２１】
本発明のいくつかの実施形態を記載した。しかしながら、本発明の意図および範囲を逸脱することなく、様々な変更形態を成すことができることは理解されるであろう。したがって、他の実施形態は、次の請求項の範囲に包含される。
【符号の説明】
【０１２２】
1  糞便採取デバイス
2  スロット
3  バッグ
10  治療用ビヒクル(送達システム)
11  静脈内様(IV様)供与セット
12  手動ポンプ
13  ルアーロック機構
20  治療用ビヒクル/送達システム
21  IV様バッグ
22  食塩水(NaCl)
23  本発明の糞便/細胞
24  手動ポンプ
25  ルアーロック
26  フラッシングポート
27  クリップ
28  浣腸チップ
【図１Ａ】
2018021052.tif 000003
【図１Ｂ】
2018021052.tif 000004
【図２】
2018021052.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月5日(2017.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糞便の実質的に全体の微生物相を含み、実質的に繊維を含まない、濾過及び均質化された糞便組成物。
【請求項２】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の濾過及び均質化された糞便組成物。
【請求項３】
システインを含む、請求項１に記載の濾過及び均質化された糞便組成物。
【請求項４】
凍結保護剤をさらに含む、請求項３に記載の濾過及び均質化された糞便組成物。
【請求項５】
酸素捕捉材料を含む、請求項１に記載の濾過及び均質化された糞便組成物。
【請求項６】
非生存糞便物質を実質的に含まない、請求項１に記載の濾過及び均質化された糞便組成物。
【請求項７】
トレハロース、グリセロール、ポリエチレングリコール、スキムミルク、エリトリトール、アラビトール、ソルビトール、グルコース、又はフルクトースをさらに含む、請求項１に記載の濾過及び均質化された糞便組成物。
【請求項８】
バクテロイデス属の細菌種、ファーミキューテス属の細菌種、バチルス-スリンギエンシス、又はこれらの任意の組み合わせにより強化されている、請求項１に記載の濾過及び均質化された糞便組成物。
【請求項９】
凍結、フリーズドライ、噴霧乾燥、若しくは凍結乾燥されているか、又は粉末形態である、請求項１に記載の濾過及び均質化された糞便組成物。
【請求項１０】
液剤、懸濁剤、ゲル剤、ゲルタブ剤、半固形剤、錠剤、サシェ剤、トローチ剤、カプセル剤もしくは腸溶コーティングされたカプセル剤、または経腸製剤として最終送達のために製剤化されている、請求項１に記載の濾過及び均質化された糞便組成物。
【請求項１１】
食塩水、消泡剤、界面活性剤、滑沢剤、酸中和剤、マーカー、細胞マーカー、薬物、抗生物質、造影剤、分散剤、緩衝液または緩衝剤、甘味剤、脱苦味剤、着香剤、pH安定剤、酸性化剤、防腐剤、脱甘味剤、着色剤、少なくとも1種のビタミン、ミネラル若しくは栄養補助食品、プレバイオティック栄養素、またはこれらの任意の組み合わせと製剤化又は混合されている、請求項１に記載の濾過及び均質化された糞便組成物。
【請求項１２】
患者の結腸細菌叢を再生させ、腸機能不全を改善、安定化、治療または予防することができる、請求項１に記載の濾過及び均質化された糞便組成物。
【請求項１３】
前記腸溶コーティングされたカプセル剤が段階的放出カプセル剤である、請求項１０に記載の濾過及び均質化された糞便組成物。
【請求項１４】
凍結保護剤及び抽出された糞便細菌材料を含み、実質的に繊維を含まない、医薬組成物。
【請求項１５】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記凍結保護剤がトレハロースである、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
クロストリジウム・ディフィシレ感染を治療するための、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
毎日又は毎週繰り返し投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
健康なドナーから糞便試料を受け取る工程であって、前記ドナーは感染性因子について予めスクリーニングされている工程、
前記糞便試料を糞便採取デバイスに入れる工程、
前記糞便試料を液体と混合して混合物を形成する工程であって、前記液体が緩衝液及び凍結保護剤を含み、該凍結保護剤がグリセロール、ポリエチレングリコール、トレハロース、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される工程、
前記混合物を均質化、渡過して、前記糞便試料の実質的に全体の微生物相を含み、繊維を実質的に含まない濾液を生成する工程、
を含む、糞便組成物の製造方法。
【請求項２０】
前記濾液を凍結乾燥することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記凍結乾燥された濾液を担体にカプセル封入することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記担体が、錠剤、ゲルタブ剤、丸剤及びカプセル剤から成る群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記糞便採取デバイスが、無菌であり、シーリングされている、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記液体、濾液、又は両方が、抗酸化剤をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記液体、濾液、又は両方が、システインをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記混合物、濾液、又は両方が、実質的に嫌気的環境中に保持される、請求項１９に記載の方法。
【外国語明細書】
2018021052000001.pdf