(57)【要約】【課題】  眼の疾患、もしくは、状態、特に網膜症、眼球浮腫、および眼血管新生を処置するための方法を提供すること【解決手段】  眼の疾患、もしくは、状態、特に、網膜症、眼球浮腫、および、眼血管新生を処置するための方法が開示されている。これらの疾患もしくは状態について、その非限定的な例としては、たとえば、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性症（湿性形態）、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞（中心、もしくは、分枝）、眼外傷、手術誘導性浮腫、手術誘導性血管新生、嚢胞様黄斑浮腫、眼虚血、ならびに、ブドウ膜炎などのものが含まれている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼球浮腫、血管新生および関連疾患を処置するための組成物および方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、その出願の全体が本明細書中に参考として組み込まれている、２０１０年１
０月７日に出願された米国仮出願題６１／３９０，８９９号の優先権を主張するものであ
る。
【０００２】
眼の疾患または状態、特に網膜症、眼球浮腫および眼血管新生を処置するための方法が
開示されている。これらの疾患または状態の非限定的な例には、糖尿病性黄斑浮腫、加齢
黄斑変性症（湿性形態）、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞（中心または
分枝）、眼外傷、手術誘導性浮腫、手術誘導性血管新生、嚢胞様黄斑浮腫、眼虚血、ブド
ウ膜炎などが含まれる。これらの疾患または状態は、進行性であるか非進行性であるかに
かかわらず、急性の疾患もしくは状態、または慢性の疾患もしくは状態の結果であるかに
かかわらず、眼血管構造の変化によって特徴づけられている。
【背景技術】
【０００３】
眼は、視覚の維持に重大な眼構成要素を供給するいくつかの構造的かつ機能的に異なっ
た血管床を含む。これらには、網膜の内部および外部の部分にそれぞれ供給する網膜およ
び脈絡膜の血管構造、ならびに角膜の周辺に位置する輪部血管構造が含まれる。これらの
血管床の正常な構造または機能を損なわせる傷害および疾患が、とりわけ視覚障害および
盲目の主な原因である。たとえば、糖尿病性網膜症は網膜血管構造に影響を与える最も一
般的な疾患であり、米国における労働年齢層の失明の主な原因である。傷害または疾患に
二次的な角膜の血管化が、重篤な視機能障害をもたらす可能性がある眼血管疾患のさらに
別の分類である。
【０００４】
「黄斑変性症」とは、網膜の中心にある黄色い黄斑領域の細胞および組織の変性が原因
で視力が徐々に失われるまたは機能障害となることを含む、いくつかの疾患症候群のうち
の任意のものに適用される一般医学用語である。黄斑変性症は多くの場合、２種類、すな
わち非滲出性（乾性形態）または滲出性（湿性形態）のうちの１つとして特徴づけられる
。どちらの種類も両側性かつ進行性であるが、それぞれの種類は異なる病理学的プロセス
を反映し得る。加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）の湿性形態が脈絡膜血管新生の最も一般的な形
態であり、高齢者における盲目の主な原因である。ＡＭＤは数百万人の６０歳を超える米
国人が患っており、高齢者における新規盲目の主な原因である。
【０００５】
脈絡膜血管新生膜（ＣＮＶＭ）は様々な網膜疾患に関連している問題であるが、最も一
般的には加齢黄斑変性症に関連している。ＣＮＶＭでは、脈絡膜（網膜の直下の血管に富
んだ組織層）から生じる異常な血管が網膜層を通って成長する。これらの新しい血管は非
常に脆弱で壊れやすく、血液および体液が網膜層内に貯留されることを引き起こす。
【０００６】
糖尿病（真性糖尿病）とは、膵臓がインスリンを産生できないこと、または産生される
インスリンを使用できないことによって引き起こされる代謝性疾患である。最も一般的な
糖尿病の種類は１型糖尿病（しばしば若年発症真性糖尿病と呼ばれる）および２型糖尿病
（しばしば成人発症真性糖尿病と呼ばれる）である。１型糖尿病は、インスリン産生細胞
の損失が原因で身体がインスリンの産生を欠くことから生じ、現在はその人がインスリン
を注射することが必要である。２型糖尿病は、一般に、細胞がインスリンを適正に使用す
ることに失敗する状態であるインスリン耐性から生じる。２型糖尿病はインスリン欠乏の
構成要素も有する。
【０００７】
糖尿病は多数の病状の直接の原因となっており、それには、ほとんどの先進国における
失明および盲目の主な原因である糖尿病性網膜症（ＤＲ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭ
Ｅ）を含めた眼の状態または疾患が含まれる。世界中で糖尿病を患っている個体数の増加
は、ＤＲおよびＤＭＥが今後何年も失明および関連する機能障害の主要な原因であり続け
ることを示唆している。
【０００８】
糖尿病性網膜症とは、眼の背部にある感光性組織（網膜）の血管への損傷から生じる、
糖尿病の合併症である。最初、糖尿病性網膜症は症状を引き起こさないか、または緩和な
視覚的問題しか引き起こさない場合がある。しかし、最終的には糖尿病性網膜症は盲目を
もたらす可能性がある。糖尿病性網膜症は１型糖尿病または２型糖尿病を患っている誰で
も発生する可能性がある。
【０００９】
その最初期段階である非増殖性網膜症では、網膜の小さな血管中で毛細血管瘤が生じる
。疾患が進行するにつれて、これらの血管のより多くが損傷または遮断され、網膜のこれ
らの領域が、栄養のために局所組織にシグナルを送って新規血管を成長させる。この段階
は増殖性網膜症と呼ばれる。新規血管は網膜に沿って、かつ眼の内部を満たす透明な硝子
体ゲルの表面に沿って成長する。
【００１０】
これらの血管は、それら単独では症状または失明を引き起こさない。しかし、これらは
薄い脆弱な壁を有しており、時宜を得た処置なしでは、これらの新規血管は血液（全血ま
たはその一部の構成成分）を漏出する可能性があり、これは重篤な失明、さらには盲目を
もたらす可能性がある。
【００１１】
また、体液は、鮮明な正面の視覚が起こる眼の部分である網膜黄斑の中心内に漏出する
可能性がある。体液および関連するタンパク質が網膜黄斑の上またはその下に堆積し始め
、腫脹し、患者の中心視力が歪む。この状態は黄斑浮腫と呼ばれる。これは糖尿病性網膜
症の任意の段階で起こる可能性があるが、疾患が進行するにつれて起こる可能性の方が高
い。増殖性網膜症を患っている人の約半数が黄斑浮腫も患っている。
【００１２】
ブドウ膜炎とは、ブドウ膜が炎症を起こした状態である。眼はテニスボールによく似た
形状であり、内部は中空であり、３つの異なる組織層が中心の空洞を取り囲む。最も外側
が強膜（眼の白い被膜）であり、最も内側が網膜である。強膜と網膜の間の中間層がブド
ウ膜と呼ばれる。ブドウ膜は眼に栄養を与える血管の多くを含有する。ブドウ膜炎の合併
症には、緑内障、白内障または新血管形成（血管新生）が含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
滲出性（湿性形態）黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、脈絡膜血管新生
膜およびブドウ膜炎または外傷からの合併症の現在利用可能な治療介入には、レーザー光
凝固治療、低線量放射線（遠隔療法）および血管新生膜の外科的除去（硝子体切除術）が
含まれる。レーザー治療は限られた成功しかなく、レーザー治療に対して初期応答した選
択的な脈絡膜血管新生膜は高い疾患再発率を有する。また、レーザー治療から生じる視覚
損失の潜在性も存在する。低線量放射線の施用は、脈絡膜血管新生の回帰を誘導するには
無効であった。最近、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）拮抗剤であるラニビズマブおよびペ
ガプチニブが加齢黄斑変性症における使用について認可された。
【００１４】
網膜静脈閉塞（ＲＶＯ）とは、糖尿病性網膜症後の最も一般的な網膜血管疾患である。
有効に閉塞された網膜静脈排出路の領域に応じて、これは網膜中心静脈閉塞（ＣＲＶＯ）
、網膜静脈半球閉塞（ＨＲＶＯ）、または網膜静脈分枝閉塞（ＢＲＶＯ）のいずれかに広
く分類される。これらのそれぞれが２つの亜類型を有することが観察されている。ＲＶＯ
の症状は、一般に、網膜血管蛇行、網膜出血（斑状および火炎状）、綿花状白斑、視神経
円板腫脹ならびに黄斑浮腫からなる眼底の知見の任意の組合せを伴った、不定の無痛性視
覚損失を伴う。ＣＲＶＯでは、網膜出血は眼底の４つの四分野のすべてで見つかるが、Ｈ
ＲＶＯでは、これらは上または下の眼底半球のどちらかに限定される。ＢＲＶＯでは、出
血は閉塞した網膜静脈分枝によって排出される領域に大きく局在化されている。失明は黄
斑浮または虚血に二次的に起こる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
したがって、血管不安定性、血液漏出、および血管新生によって特徴づけられている眼
の疾患を処置するための方法の、長年にわたる相当な必要性が存在している。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ−１Ｂ】図１Ａは、ロドプシン／ＶＥＧＦトランスジェニックマウス（対照）対１０ｍｇ／ｋｇ／用量の表ＸＸＩからの化合物で処置した動物の、網膜中で形成されたアルブミン堆積物の平均面積を示すヒストグラムである。  図１Ｂは、対照動物対３ｍｇ／ｋｇ／用量の表ＸＸＩからの化合物で処置した動物の、網膜中で形成されたアルブミン堆積物の平均面積を示すヒストグラムである。
【図２Ａ−２Ｂ】図２Ａは、ロドプシン／ＶＥＧＦトランスジェニックマウス対照の網膜における、顕著な限局的な血管周囲アルブミン堆積物の存在（矢印によって示されたかすんだ白色蓄積物）を示す顕微鏡写真である。  図２Ｂは、３ｍｇ／ｋｇ／用量の表ＸＸＩからの化合物で処置したロドプシン／ＶＥＧＦトランスジェニックマウスの網膜における、血管周囲アルブミン堆積物の相対的な非存在を示す顕微鏡写真である。
【図３Ａ−３Ｂ】図３Ａは、対照動物（ビヒクルで処置）のＰ２１での網膜における、顕著なレベルの新しい血管の出芽（血管新生房、矢印によって示された白色領域）を示す顕微鏡写真である。  図３Ｂは、３ｍｇ／ｋｇ／用量の表ＸＸＩからの化合物で７日間、１日２回処置した動物のＰ２１での網膜における、新しい血管の相対的な非存在を示す顕微鏡写真である。
【図４】図４は、対照マウス、低用量（３ｍｇ／ｋｇ／注射）の表ＸＸＩからの化合物を受けているマウス、および高用量（１０ｍｇ／ｋｇ／注射）の表ＸＸＩからの化合物を受けているマウスの網膜中で形成された網膜血管新生房の平均面積を示す図である。
【図５Ａ−５Ｉ】図５Ａ〜５Ｉは、酸素誘導性虚血性網膜症に罹患しているＣ５７ＢＬ／６マウスの網膜の顕微鏡写真を示す図である。網膜をＶＥ−ＰＴＰ／ＨＰＴＰ−βについて免疫染色し、ＦＩＴＣで標識したグリフォニア・シンプリシフォリア（ＧＳＡ）レクチンで対比染色し、フラットマウントした。緑色チャネルを用いた蛍光顕微鏡観察では、網膜の表面上にＧＳＡ染色されたＮＶの塊を示し、背景に網膜血管のかすかな染色が一部存在していた（図ＡおよびＤ）。大気（ＲＡ）対照マウスからの網膜は血管新生のない正常な網膜血管を示した（図Ｇ）。図ＢおよびＣに示されるように、網膜の表面上の網膜血管新生の塊中にＨＰＴＰ−βに対する強い染色、および一部の根底の網膜血管、主に血管新生をもたらす供給血管のかすかな染色が存在していた。図ＨおよびＩに示されるように、ＲＡ対照マウスの非虚血性網膜中には網膜血管の検出可能な染色は存在しなかった。これらのデータは、ＶＥ−ＰＴＰ／ＨＰＴＰ−βが血管新生に関与する網膜内皮細胞においてアップレギュレーションされていることを示唆している。
【図６Ａ−６Ｆ】図６Ａ〜６Ｆは、マウスにビヒクルまたは１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物の単一の皮下注射をＰ２１に与えた、ヘミ接合性ｒｈｏ／ＶＥＧＦトランスジェニックマウス網膜の顕微鏡写真を示す図である。注射の１２時間後、マウスを安楽死させ、網膜を取り出し、ＦＩＴＣで標識したグリフォニア・シンプリシフォリア（ＧＳＡ）レクチンで染色し、抗ホスホＴｉｅ２で免疫組織化学的染色した。図ＢおよびＣに示されるように、ビヒクルで処置したマウスからの網膜のフラットマウントの蛍光顕微鏡観察は、ＧＳＡレクチンで可視化された多数の網膜下血管新生出芽を示し（図Ａ）、抗ホスホＴｉｅ２についてかすかな背景染色を示し、これは血管新生中の方がわずかに強かった。フレームＤに示されるように、表ＸＸＩからの化合物で処置したマウスはＧＳＡ染色された網膜下血管新生の出芽を示した。図ＥおよびＦは、これらの出芽がホスホＴｉｅ２についても強力に染色されたことを示している。
【図７Ａ】図７Ａおよび７Ｂは、酸素誘導性虚血性網膜症に罹患しているマウスに、一方の眼に３μｇの表ＸＸＩからの化合物の眼内注射を与え、他方の眼にビヒクルを与えた場合の結果を示す図である。Ｐ１７に、ＰＥＣＡＭ−１のｉｎ  ｖｉｖｏ染色により、ビヒクルで処置した眼からの網膜（図７Ｂ）と比較して表ＸＸＩからの化合物で処置した眼の網膜の表面ではわずかな血管新生のみが示された（図７Ａ）。
【図７Ｂ−７Ｃ】図７Ａおよび７Ｂは、酸素誘導性虚血性網膜症に罹患しているマウスに、一方の眼に３μｇの表ＸＸＩからの化合物の眼内注射を与え、他方の眼にビヒクルを与えた場合の結果を示す図である。Ｐ１７に、ＰＥＣＡＭ−１のｉｎ  ｖｉｖｏ染色により、ビヒクルで処置した眼からの網膜（図７Ｂ）と比較して表ＸＸＩからの化合物で処置した眼の網膜の表面ではわずかな血管新生のみが示された（図７Ａ）。  図７Ｃは、画像分析によって測定した、処置した眼対未処置の眼の網膜の表面上の網膜血管新生の平均面積の測定を示すグラフである。これらのデータは、表ＸＸＩからの化合物を用いた眼内処置が網膜血管新生の低下をもたらすことを確証している。
【図８Ａ−８Ｂ】図８Ａ〜図８Ｇは、ヘミ接合性ｒｈｏ／ＶＥＧＦトランスジェニックマウスに、出産後日数（Ｐ）１５から開始して、０、３、または１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物を含有するビヒクルの１日１回の皮下注射を与えた場合の結果を示す。Ｐ２１に、マウスをフルオレセインで標識したデキストランで灌流し、網膜のフラットマウントを蛍光顕微鏡観察によって検査した。顕微鏡写真図８Ａ〜８Ｃはこの実験の結果を示す。ビヒクルで処置したマウスの網膜は多くの網膜下血管新生出芽を示す一方で（図８Ａ）、３ｍｇ／ｋｇ（図８Ｂ）または１０ｍｇ／ｋｇ（図８Ｃ）の表ＸＸＩからの化合物で処置したマウスからの網膜では血管新生出芽がより少なかった。
【図８Ｃ−８Ｄ】図８Ａ〜図８Ｇは、ヘミ接合性ｒｈｏ／ＶＥＧＦトランスジェニックマウスに、出産後日数（Ｐ）１５から開始して、０、３、または１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物を含有するビヒクルの１日１回の皮下注射を与えた場合の結果を示す。Ｐ２１に、マウスをフルオレセインで標識したデキストランで灌流し、網膜のフラットマウントを蛍光顕微鏡観察によって検査した。顕微鏡写真図８Ａ〜８Ｃはこの実験の結果を示す。ビヒクルで処置したマウスの網膜は多くの網膜下血管新生出芽を示す一方で（図８Ａ）、３ｍｇ／ｋｇ（図８Ｂ）または１０ｍｇ／ｋｇ（図８Ｃ）の表ＸＸＩからの化合物で処置したマウスからの網膜では血管新生出芽がより少なかった。  図８Ｄは、画像分析によって測定した、網膜下血管新生の平均面積の測定を示すグラフである。図８Ｄ中に見られるように、網膜下血管新生の平均面積は、ビヒクルで処置したマウスと比較して、表ＸＸＩからの化合物のいずれかの用量で処置したマウスにおいて少なかった。
【図８Ｅ−８Ｆ】図８Ａ〜図８Ｇは、ヘミ接合性ｒｈｏ／ＶＥＧＦトランスジェニックマウスに、出産後日数（Ｐ）１５から開始して、０、３、または１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物を含有するビヒクルの１日１回の皮下注射を与えた場合の結果を示す。Ｐ２１に、マウスをフルオレセインで標識したデキストランで灌流し、網膜のフラットマウントを蛍光顕微鏡観察によって検査した。図８Ｅおよび８Ｆは、ｒｈｏ／ＶＥＧＦマウスに、一方の眼に３μｇの表ＸＸＩからの化合物の注射を与え、他の眼にビヒクルを与えた、続く実験の顕微鏡写真である。これらの２枚の写真中に見られるように、３μｇの表ＸＸＩからの化合物を注射した眼（図８Ｆ）よりもビヒクルを注射した眼（図８Ｅ）中で網膜下血管新生出芽が多かった。
【図８Ｇ】図８Ａ〜図８Ｇは、ヘミ接合性ｒｈｏ／ＶＥＧＦトランスジェニックマウスに、出産後日数（Ｐ）１５から開始して、０、３、または１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物を含有するビヒクルの１日１回の皮下注射を与えた場合の結果を示す。Ｐ２１に、マウスをフルオレセインで標識したデキストランで灌流し、網膜のフラットマウントを蛍光顕微鏡観察によって検査した。図８Ｇは、画像分析によって測定した、処置した眼対未処置の眼の網膜の表面上の網膜血管新生の平均面積の測定を示すグラフである。これらのデータは、表ＸＸＩからの化合物を用いた眼内処置が網膜血管新生の低下をもたらすことを確証している。
【図９Ａ−９Ｂ】図９Ａおよび９Ｂは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスがそれぞれの眼に３箇所のレーザー光凝固によるブルッフ膜の破裂を有しており、その後、ビヒクル（ｎ＝８）、２０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１０）、または４０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物（ｎ＝１０）の皮下注射を１日２回、１４日間受けた場合の結果を示す。別の実験では、マウス（それぞれの用量でｎ＝６）は、レーザーの直後および７日後に、一方の眼に１、３、または５μｇの表ＸＸＩからの化合物の注射を受け、他方の眼にビヒクルを受けた。ブルッフ膜の破裂の１４日後、マウスをフルオレセインで標識したデキストランで灌流し、脈絡膜のフラットマウントを蛍光顕微鏡観察によって検査した。図９Ａは、ビヒクルで処置したマウスからの脈絡膜のフラットマウントはブルッフ膜破裂部位で大きな脈絡膜血管新生の病変を示すことを示している一方で、図９Ｂに示されるように、２０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物で処置したマウスからの脈絡膜のフラットマウントでは脈絡膜血管新生はより少ない。
【図９Ｃ−９Ｄ】図９Ｃは、成体のＣ５７ＢＬ／６マウスがそれぞれの眼に３箇所のレーザー光凝固によるブルッフ膜の破裂を有しており、その後、ビヒクル、２０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物、または４０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物の皮下注射を１日２回、１４日間受けた場合の結果を示す。脈絡膜血管新生の平均面積は、ビヒクルで処置したマウスと比較して、２０ｍｇ／ｋｇまたは４０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物で処置したマウスにおいて顕著に少なかった。図９Ｄは、３μｇまたは５μｇの表ＸＸＩからの化合物の眼内注射を与えたマウスは、ビヒクルを注射した他方の眼と比較して脈絡膜血管新生の平均面積の有意な低下を有していたが、１μｇを注射したマウスは低下していなかったことを示す。
【図１０Ａ−１０Ｂ】図１０Ａは、Ｐ２０に３もしくは１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物またはビヒクルの皮下注射を与え、これを１２時間後に繰り返した、ｒｈｏ／ＶＥＧＦマウスの単離した網膜の顕微鏡写真を示す図である。Ｐ２１に３回目の注射を与え、２時間後、マウスを安楽死させ、網膜を解剖し、アルブミンについて免疫蛍光染色し、ＧＳＡレクチンを用いた対比染色によって血管を標識した。図１０Ａ、フレームＡ〜Ｃ中に見られるように、１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物で処置したマウスの網膜中ではわずかなアルブミン免疫反応性しか存在しなかった一方で、図１０Ａ、フレームＤ〜Ｆ中に見られるように、ビヒクルで処置したマウスの網膜は新しい血管の周囲でアルブミンの強い染色を示し、網膜全体にわたって赤いかすみが引き起こされた。図１０Ｂは、アルブミン染色の平均面積が３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物を注射したマウスにおいて対応する対照と比較して顕著に低下していたことを示すグラフである。
【図１１Ａ】図１１Ａおよび１１Ｂは、Ｔｅｔ／オプシン／ＶＥＧＦマウスに３、１０、もしくは５０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物またはビヒクルの１日２回の皮下注射を与え、３日後にさらに５０ｍｇ／ｋｇのドキシサイクリンの１日１回の皮下注射を与えた結果を示す。さらに４日後、マウスを安楽死させ、視神経を横切った凍結眼球切片をＨｏｅｃｈｓｔ（青色）で染色し、一部を抗ＰＥＣＡＭ−１（緑色）で染色した。図１１Ａ、カラム１中に見られるように、ビヒクルで処置した２匹の異なるマウスからのＨｏｅｃｈｓｔ染色した網膜は完全な網膜剥離を示し、図１１Ｂ、フレーム１は、別のビヒクルで処置したマウスからのＰＥＣＡＭ−１で染色された網膜が外網膜に重篤なＮＶを有する剥離した無秩序の網膜を示していることを示す。  図１１Ａ、カラム２は、１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物で処置した２匹のマウスからのＨｏｅｃｈｓｔ染色した網膜を示し、一方は剥離を示さず、他方は全剥離を示す。図１１Ｂ、フレーム２は、１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物で処置したマウスからのＰＥＣＡＭ−１で染色した網膜を示し、付着した網膜を示すが、外網膜に顕著な血管新生は存在しない。  図１１Ａ、カラム３は、５０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物で処置した２匹の異なるマウスからのＨｏｅｃｈｓｔ染色した網膜が完全に付着した網膜を示すことを示し、図１１Ｂ、フレーム３では、別の５０ｍｇ／ｋｇで処置したマウスからのＰＥＣＡＭ−１で染色した網膜は、外網膜に血管新生が存在しない付着した網膜を示す。
【図１１Ｂ−１１Ｃ】図１１Ａおよび１１Ｂは、Ｔｅｔ／オプシン／ＶＥＧＦマウスに３、１０、もしくは５０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物またはビヒクルの１日２回の皮下注射を与え、３日後にさらに５０ｍｇ／ｋｇのドキシサイクリンの１日１回の皮下注射を与えた結果を示す。さらに４日後、マウスを安楽死させ、視神経を横切った凍結眼球切片をＨｏｅｃｈｓｔ（青色）で染色し、一部を抗ＰＥＣＡＭ−１（緑色）で染色した。図１１Ａ、カラム１中に見られるように、ビヒクルで処置した２匹の異なるマウスからのＨｏｅｃｈｓｔ染色した網膜は完全な網膜剥離を示し、図１１Ｂ、フレーム１は、別のビヒクルで処置したマウスからのＰＥＣＡＭ−１で染色された網膜が外網膜に重篤なＮＶを有する剥離した無秩序の網膜を示していることを示す。  図１１Ａ、カラム２は、１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物で処置した２匹のマウスからのＨｏｅｃｈｓｔ染色した網膜を示し、一方は剥離を示さず、他方は全剥離を示す。図１１Ｂ、フレーム２は、１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物で処置したマウスからのＰＥＣＡＭ−１で染色した網膜を示し、付着した網膜を示すが、外網膜に顕著な血管新生は存在しない。  図１１Ａ、カラム３は、５０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物で処置した２匹の異なるマウスからのＨｏｅｃｈｓｔ染色した網膜が完全に付着した網膜を示すことを示し、図１１Ｂ、フレーム３では、別の５０ｍｇ／ｋｇで処置したマウスからのＰＥＣＡＭ−１で染色した網膜は、外網膜に血管新生が存在しない付着した網膜を示す。  図１１Ｃは、画像分析の結果のグラフである。ビヒクルで処置したすべての対照マウスは、完全またはほぼ完全な網膜剥離を有していた。ビヒクルで処置したマウスと比較して、漸増する用量の表ＸＸＩからの化合物で処置したマウスにおいて用量依存的な網膜剥離の減少が存在していた。５０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物で処置したすべてのマウスは完全に付着した網膜を有していた。
【図１２Ａ−１２Ｂ】図１２Ａは、Ｐ２１から開始してビヒクルで処置したＲｈｏ／ＶＥＧＦマウスにおける網膜血管新生を示す図であり、図１２Ｂは、１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩＩからの化合物で１日２回、皮下的に処置したＲｈｏ／ＶＥＧＦマウスにおける網膜血管新生を示す図である。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、それぞれの群の２７日目での網膜血管新生の平均面積を示す図である。
【図１３Ａ】図１３Ａは、Ｐ２１から開始してビヒクルで局所的に処置したＲｈｏ／ＶＥＧＦマウスにおける網膜血管新生を示す図である。
【図１３Ｂ−１３Ｃ】図１３Ｂは、３０ｍｇ／ｍＬの表ＸＸＩＩからの化合物で１日３回皮下的に処置した、局所的に処置したＲｈｏ／ＶＥＧＦマウスにおける網膜血管新生を示す図である。図１３Ｃは、それぞれの群の７日間の処置後の網膜血管新生の平均面積を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書中に記載の材料、化合物、組成物、物品、および方法は、以下の開示した主題
の具体的な態様の詳細な記述およびそれ中に含まれる実施例を参照することによって、よ
り容易に理解され得る。本明細書の材料、化合物、組成物、物品、装置、および方法はも
ちろん変動し得るため、これらを開示および説明する前に、以下に記載の態様は具体的な
合成方法または具体的な試薬に限定されないことを理解されたい。また、本明細書中で使
用する用語は特定の態様を説明する目的のみのためであり、限定することを意図しないこ
とも理解されたい。
【００１８】
また、本明細書全体にわたって様々な出版物が参照されている。これらの出版物の開示
は、開示した事項が関連の最新技術をより完全に説明するために、本出願中にその全体で
本明細書中に参考として組み込まれている。開示された参考文献もまた、それらに含有さ
れる、参照が依存している文章中で記述されている材料のために、個々にかつ具体的に本
明細書中に参考として組み込まれている。
【００１９】
一般定義
以下の明細書および特許請求の範囲中では、以下の意味を有すると定義されるいくつか
の用語を参照する。
本明細書中のすべてのパーセンテージ、比および割合は、別段に指定しない限りは重量
によるものである。すべての温度は、別段に指定しない限りは摂氏（℃）である。
【００２０】
「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたは他の様式で望ましくないわけではない
材料を意味し、すなわち、その材料は、臨床的に許容されない生物学的効果を引き起こさ
ずに、またはそれが含有される医薬組成物の他の構成要素のいずれかと有害な様式で相互
作用せずに、関連する活性化合物と共に個体に投与することができる。
【００２１】
範囲は、本明細書中で「約」１つの特定の値から、および／または「約」別の特定の値
までとして表し得る。そのような範囲を表す場合、別の態様には、一方の特定の値から、
および／または他方の特定の値までが含まれる。同様に、値を近似として表す場合、先行
詞「約」を使用することによって、特定の値が別の態様を形成することを理解されたい。
さらに、範囲のそれぞれの終末点は、他方の終末点に関連して、および他方の終末点とは
独立してのどちらにおいても有意であることを理解されたい。
【００２２】
構成要素の重量パーセントは、反すると具体的に記述しない限りは、その構成要素が含
まれる配合物または組成物の合計重量に基づく。
【００２３】
本明細書中で使用する「有効量」とは、「所望のまたは治療的な結果を達成するために
必要な用量にて一定期間の間有効な、開示した化合物のうちの１つまたは複数の量」を意
味する。有効量は、処置されるヒトまたは動物の病状、年齢、性別、および重量などの、
当技術分野で知られている要因に応じて変動し得る。特定の用量レジームを本明細書中の
実施例中に記載し得るが、当業者は、最適な治療反応をもたらすために用量レジームを変
更し得ることを理解されよう。たとえば、いくつかの分割用量を毎日投与し得るか、また
は、用量は、治療状況の緊急性によって示されるように、比例的に低下させ得る。さらに
、本開示の組成物は、治療的な量を達成するために、必要なだけ頻繁に投与することがで
きる。
【００２４】
本明細書中で一般に使用する「混合物」または「ブレンド」とは、２つ以上の異なる構
成要素の物理的な組合せを意味する。
【００２５】
本明細書中で使用する「賦形剤」には、治療的または生物学的に活性のある化合物では
ない、開示した阻害剤のうちの１つまたは複数中に含有させ得るまたはそれと組み合わせ
得る任意の他の化合物が含まれる。したがって、賦形剤は、薬学的または生物学的に許容
されるまたは関連性があるべきである（たとえば、賦形剤は一般に対象に対して無毒性で
あるべきである）。「賦形剤」には単一のそのような化合物が含まれ、複数の賦形剤も含
まれることを意図する。
【００２６】
「ＨＰＴＰベータ」または「ＨＰＴＰ−β」とは、本明細書中で互換性があるように使
用され、ヒトタンパク質チロシンホスファターゼベータの略記である。
【００２７】
本明細書中で使用する「賦形剤」には、治療的または生物学的に活性のある化合物では
ない、開示した阻害剤のうちの１つまたは複数中に含有させ得るまたはそれと組み合わせ
得る任意の他の化合物が含まれる。したがって、賦形剤は、薬学的または生物学的に許容
されるまたは関連性があるべきである（たとえば、賦形剤は一般に対象に対して無毒性で
あるべきである）。「賦形剤」には単一のそのような化合物が含まれ、複数の賦形剤も含
まれることを意図する。
【００２８】
本明細書中で使用する「対象」とは、個体を意味する。したがって、「対象」には、家
庭動物（たとえば、ネコ、イヌなど）、家畜（たとえば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤ
ギなど）、実験動物（たとえば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど）、および鳥
が含まれることができる。また、「対象」には霊長類またはヒトなどの哺乳動物も含まれ
ることができる。
【００２９】
「低下する」または「低下すること」もしくは「低下」などのこの単語の他の形態とは
、事象または特徴（たとえば血液漏出）が下がることを意味する。これは典型的には何ら
かの標準または予測値に関連しており、言い換えればこれは相対的であるが、必ずしも標
準または相対値に言及する必要はないことを理解されたい。
【００３０】
本明細書中で使用する用語「処置する」または「処置した」もしくは「処置」などのこ
の単語の他の形態とは、本発明の化合物の投与が宿主における疾患もしくは障害を緩和さ
せる、および／または障害に関連する特定の特徴もしくは事象（たとえば血液漏出）を低
下、阻害、もしくは排除することを意味する。したがって、用語「処置」には、特に宿主
が疾患を獲得しやすいが、未だ疾患が診断されていない場合に、障害が宿主において発生
することを予防すること、障害を阻害すること、および／または障害を軽減もしくは逆転
させることが含まれる。本発明の方法が障害の予防に向けられている限りにおいて、用語
「予防する」とは、病状が完全に妨害されることを必要としないことを理解されたい。そ
うではなく、本明細書中で使用する用語、予防することとは、疾患が発症する前に本発明
の化合物の投与が起こり得るように、障害に感受性のある集団を当業者が同定する能力を
いう。この用語は、病状が完全に回避されることを暗示しない。
【００３１】
開示した化合物は、ＨＰＴＰ−β（およびげっ歯類の相当物ＶＥ−ＰＴＰ）を阻害する
ことによって血液漏出に影響を与える。別段に指定しない限りは、糖尿病性網膜症には非
増殖性網膜症および増殖性網膜症のすべての段階が含まれる。
【００３２】
本明細書の説明および特許請求の範囲の全体にわたって、単語「含むこと（ｃｏｍｐｒ
ｉｓｅ）」ならびに「含む」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などのこの単語
の他の形態とは、それだけには限定されないが、たとえば、他の添加剤、構成要素、整数
、またはステップが含まれることを意味し、それらを排除することを意図しない。
【００３３】
説明および添付の特許請求の範囲中で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈ
ｅ」には、内容により明らかにそうでないと指示される場合以外は、複数形の指示対象が
含まれる。したがって、たとえば、「ａ  組成物」への言及には、２つ以上のそのような
組成物の混合物が含まれ、「ａ  フェニルスルファミン酸」への言及には、２つ以上のそ
のようなフェニルスルファミン酸の混合物が含まれ、「ｔｈｅ  化合物」への言及には、
２つ以上のそのような化合物の混合物が含まれる。
【００３４】
「任意選択の」または「任意選択で」とは、続いて説明した事象または状況が起こって
も起こらなくてもよく、説明には事象または状況が起こる場合および起こらない場合が含
まれることを意味する。
【００３５】
範囲は、本明細書中で「約」１つの特定の値から、および／または「約」別の特定の値
までとして表すことができる。そのような範囲を表す場合、別の態様には、一方の特定の
値から、および／または他方の特定の値までが含まれる。同様に、値を近似として表す場
合、先行詞「約」を使用することによって、特定の値が別の態様を形成することを理解さ
れたい。さらに、範囲のそれぞれの終末点は、他方の終末点に関連して、および他方の終
末点とは独立してのどちらにおいても有意であることを理解されたい。また、本明細書中
にいくつかの値が開示されており、それぞれの値は、その値自体に加えて、「約」特定の
値としても本明細書中に開示されていることも理解されたい。たとえば、値「１０」が開
示されている場合は、「約１０」も開示されている。また、当業者には適切に理解される
ように、ある値が開示されている場合は、その値「以下」、「その値以上」、および値間
の可能な範囲も開示されていることも理解されたい。たとえば、値「１０」が開示されて
いる場合は、「１０以下」および「１０以上」も開示されている。また、本出願全体にわ
たって、データはいくつかの異なる様式で提供されており、このデータは、終末点および
開始点ならびにデータ点の任意の組合せの範囲を表すことも理解されたい。たとえば、特
定のデータ点「１０」および特定のデータ点「１５」が開示されている場合は、１０およ
び１５よりも大きい、それら以上、それら未満、それら以下、それらに等しいもの、なら
びに１０と１５の間も開示されているとみなされることを理解されたい。また、２つの特
定の単位の間のそれぞれの単位も開示されていることも理解されたい。たとえば、１０お
よび１５が開示されている場合は、１１、１２、１３、および１４も開示されている。
【００３６】
本開示の範囲を説明および可能にするため、ならびに特に本開示の化合物を構成する単
位を指摘および明確に特許請求するために、以下の化学的階層を本明細書全体にわたって
使用するが、そうでないと具体的に定義しない限りは、本明細書中で使用する用語は当業
者のものと同じである。用語「ヒドロカルビル」とは、任意の炭素原子に基づく単位（有
機分子）を表し、前記単位は、塩、とりわけカルボン酸塩、第四級アンモニウム塩を構成
する無機原子を含めた、１つまたは複数の有機官能基を任意選択で含有する。用語「ヒド
ロカルビル」の幅広い意味の中には、「非環状ヒドロカルビル」および「環状ヒドロカル
ビル」のクラスもあり、これらの用語はヒドロカルビル単位を環状および非環状クラスへ
と分けるために使用される。
【００３７】
以下の定義に関して、「環状ヒドロカルビル」単位は、環中に炭素原子のみを含むこと
ができるか（すなわち炭素環およびアリール環）、または環中に１つもしくは複数のヘテ
ロ原子を含むことができる（すなわち複素環およびヘテロアリール環）。「炭素環」の環
では、環中の炭素原子の最小数は３個の炭素原子であり、シクロプロピルである。「アリ
ール」環では、環中の炭素原子の最小数は６個の炭素原子であり、フェニルである。「複
素環」の環では、環中の炭素原子の最小数は１個の炭素原子であり、ジアジリニルである
。酸化エチレンは２個の炭素原子を含み、Ｃ２複素環である。「ヘテロアリール」環では
、環中の炭素原子の最小数は１個の炭素原子であり、１，２，３，４−テトラゾリルであ
る。以下は、本明細書中で使用する用語「非環状ヒドロカルビル」および「環状ヒドロカ
ルビル」の非限定的な説明である。
【００３８】
Ａ．置換および非置換の非環状ヒドロカルビル：
本開示の目的のために、用語「置換および非置換の非環状ヒドロカルビル」には３分類
の単位が包含される。
【００３９】
１）直鎖状または分枝状のアルキルであり、その非限定的な例には、メチル（Ｃ１）、
エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）
、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）などが含
まれ；置換された直鎖状または分枝状のアルキルであり、その非限定的な例には、ヒドロ
キシメチル（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチ
ル（Ｃ１）、１−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフ
ルオロエチル（Ｃ２）、３−カルボキシプロピル（Ｃ３）などが含まれる。
【００４０】
２）直鎖状または分枝状のアルケニルであり、その非限定的な例には、エテニル（Ｃ２
）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イ
ソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、ブテン−４−イル（Ｃ４）
などが含まれ；置換された直鎖状または分枝状のアルケニルであり、その非限定的な例に
は、２−クロロエテニル（２−クロロビニルとも）（Ｃ２）、４−ヒドロキシブテン−１
−イル（Ｃ４）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル（Ｃ９）、７
−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）などが含まれる。
【００４１】
３）直鎖状または分枝状のアルキニルであり、その非限定的な例には、エチニル（Ｃ２
）、プロパ−２−インイル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）
、および２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル（Ｃ７）が含まれ；置換された直鎖状
または分枝状のアルキニルであり、その非限定的な例には、５−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキサ−３−インイル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イ
ル（Ｃ８）、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−インイル（Ｃ９）などが含まれる
。
【００４２】
Ｂ．置換および非置換の環状ヒドロカルビル：
本開示の目的のために、用語「置換および非置換の環状ヒドロカルビル」には５分類の
単位が包含される。
【００４３】
１）用語「炭素環」とは、本明細書中で「３〜２０個の炭素原子を含む環が包含され、
前記環を構成する原子は炭素原子に限定され、さらに、それぞれの環は、独立して、１つ
または複数の水素原子を置き換えることができる１つまたは複数の部分で置換されている
ことができる」と定義される。以下は「置換および非置換の環状炭素」の非限定的な例で
あり、それには以下の単位の分類が包含される。
ｉ）単一置換または非置換の炭化水素環を有する環状炭素であり、その非限定的な例
には、シクロプロピル（Ｃ３）、２−メチル−シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニ
ル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、２，３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）、シク
ロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペン
タジエニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘプ
チル（Ｃ７）、シクロオクタニル（Ｃ８）、２，５−ジメチルシクロペンチル（Ｃ５）、
３，５−ジクロロシクロヘキシル（Ｃ６）、４−ヒドロキシシクロヘキシル（Ｃ６）、お
よび３，３，５−トリメチルシクロヘキサ−１−イル（Ｃ６）が含まれる。
ｉｉ）２つ以上の置換または非置換の縮合炭化水素環を有する環状炭素であり、その
非限定的な例には、オクタヒドロペンタレニル（Ｃ８）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニ
ル（Ｃ９）、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル（
Ｃ９）、デカヒドロアズレニル（Ｃ１０）が含まれる。
ｉｉｉ）置換または非置換の二環式炭化水素環である環状炭素であり、その非限定的
な例には、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、
ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イ
ル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが
含まれる。
【００４４】
２）用語「アリール」とは、本明細書中で「少なくとも１つのフェニルまたはナフチル
環が包含される単位であって、フェニルまたはナフチル環に縮合しているヘテロアリール
または複素環が存在せず、さらに、それぞれの環が、独立して、１つまたは複数の水素原
子を置き換えることができる１つまたは複数の部分で置換されていることができる単位」
と定義される。以下は「置換および非置換のアリール環」の非限定的な例であり、それに
は以下の単位の分類が包含される。
ｉ）Ｃ６またはＣ１０の置換または非置換のアリール環；フェニルおよびナフチル環
（置換であるか非置換であるかにかかわらない）であり、その非限定的な例には、フェニ
ル（Ｃ６）、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４−
フルオロフェニル（Ｃ６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ６）、３−メチルフェニル（Ｃ
６）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フ
ェニル（Ｃ６）、２−シアノフェニル（Ｃ６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル
（Ｃ６）、３−メトキシフェニル（Ｃ６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ１
０）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、および６−シアノ−ナフチ
レン−１−イル（Ｃ１０）が含まれる。
ｉｉ）Ｃ６またはＣ１０アリール環が１つまたは２つの飽和環と縮合して得られたＣ
８〜Ｃ２０環系であり、その非限定的な例には、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３
，５−トリエニル（Ｃ８）およびインダニル（Ｃ９）が含まれる。
【００４５】
３）用語「複素環式」および／または「複素環」とは、本明細書中で「３〜２０個の原
子を有する１つまたは複数の環を含む単位であって、少なくとも１つの環中の少なくとも
１つの原子が、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、もしくは硫黄（Ｓ）、またはＮ、ＯおよびＳの
混合物から選択されるヘテロ原子であり、さらに、ヘテロ原子を含有する環も芳香環では
ない単位」と定義される。以下は「置換および非置換の複素環」の非限定的な例であり、
それには以下の単位の分類が包含される。
ｉ）１つまたは複数のヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環単位であり、そ
の非限定的な例には、ジアジリニル（Ｃ１）、アジリジニル（Ｃ２）、ウラゾリル（Ｃ２
）、アゼチジニル（Ｃ３）、ピラゾリジニル（Ｃ３）、イミダゾリジニル（Ｃ３）、オキ
サゾリジニル（Ｃ３）、イソオキサゾリニル（Ｃ３）、チアゾリジニル（Ｃ３）、イソチ
アゾリニル（Ｃ３）、オキサチアゾリジノニル（Ｃ３）、オキサゾリジノニル（Ｃ３）、
ヒダントイニル（Ｃ３）、テトラヒドロフラニル（Ｃ４）、ピロリジニル（Ｃ４）、モル
ホリニル（Ｃ４）、ピペラジニル（Ｃ４）、ピペリジニル（Ｃ４）、ジヒドロピラニル（
Ｃ５）、テトラヒドロピラニル（Ｃ５）、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）（
Ｃ５）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル（Ｃ６）、２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インドール（Ｃ８）、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ｃ９）が
含まれる。
ｉｉ）そのうちの１つが複素環である２つ以上の環を有する複素環単位であり、その
非限定的な例には、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル（Ｃ７）、３ａ，４，５，６，７
，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル（Ｃ７）、３ａ，４，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル（Ｃ８）、１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリニル（Ｃ９）、およびデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリル（Ｃ１０）が
含まれる。
【００４６】
４）用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で「５〜２０個の原子を含む１つまたは
複数の環が包含され、少なくとも１つの環中の少なくとも１つの原子が、窒素（Ｎ）、酸
素（Ｏ）、もしくは硫黄（Ｓ）、またはＮ、ＯおよびＳの混合物から選択されるヘテロ原
子であり、さらに、ヘテロ原子を含む環のうちの少なくとも１つが芳香環である」と定義
される。以下は「置換および非置換の複素環」の非限定的な例であり、それには以下の単
位の分類が包含される。
ｉ）単一の環を含有するヘテロアリール環であり、その非限定的な例には、１，２，
３，４−テトラゾリル（Ｃ１）、［１，２，３］トリアゾリル（Ｃ２）、［１，２，４］
トリアゾリル（Ｃ２）、トリアジニル（Ｃ３）、チアゾリル（Ｃ３）、１Ｈ−イミダゾリ
ル（Ｃ３）、オキサゾリル（Ｃ３）、イソオキサゾリル（Ｃ３）、イソチアゾリル（Ｃ３
）、フラニル（Ｃ４）、チオフェニル（Ｃ４）、ピリミジニル（Ｃ４）、２−フェニルピ
リミジニル（Ｃ４）、ピリジニル（Ｃ５）、３−メチルピリジニル（Ｃ５）、および４−
ジメチルアミノピリジニル（Ｃ５）が含まれる
ｉｉ）そのうちの１つがヘテロアリール環である２つ以上の縮合環を含有するヘテロ
アリール環であり、その非限定的な例には、７Ｈ−プリニル（Ｃ５）、９Ｈ−プリニル（
Ｃ５）、６−アミノ−９Ｈ−プリニル（Ｃ５）、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニ
ル（Ｃ６）、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル（Ｃ６）、ピリド［２，３−ｄ］
ピリミジニル（Ｃ７）、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル（Ｃ７）、１Ｈ−インドリ
ル（Ｃ８）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル（Ｃ８）、キノキサリ
ニル（Ｃ８）、５−メチルキノキサリニル（Ｃ８）、キナゾリニル（Ｃ８）、キノリニル
（Ｃ９）、８−ヒドロキシ−キノリニル（Ｃ９）、およびイソキノリニル（Ｃ９）が含ま
れる。
【００４７】
５）Ｃ１〜Ｃ６アルキレン単位によって分子の別の部分、単位、またはコアと接続され
た、Ｃ１〜Ｃ６テザー環状ヒドロカルビル単位（炭素環単位、Ｃ６もしくはＣ１０アリー
ル単位、複素環単位、またはヘテロアリール単位であるかにかかわらない）。テザー環状
ヒドロカルビル単位の非限定的な例には、以下の式を有するベンジルＣ１−（Ｃ６）が含
まれる：
【化１】
2018021083.tif 000002
［式中、Ｒａは、任意選択で、１つまたは複数の独立して選択された水素の置換基である
］。さらなる例には、他のアリール単位、とりわけ、（２−ヒドロキシフェニル）ヘキシ
ルＣ６−（Ｃ６）；ナフタレン−２−イルメチルＣ１−（Ｃ１０）、４−フルオロベンジ
ルＣ１−（Ｃ６）、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルＣ２−（Ｃ６）、ならびに置
換および非置換のＣ３〜Ｃ１０アルキレン炭素環単位、たとえば、シクロプロピルメチル
Ｃ１−（Ｃ３）、シクロペンチルエチルＣ２−（Ｃ５）、シクロヘキシルメチルＣ１−（
Ｃ６）が含まれる。この分類には、置換および非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキレン−ヘテロ
アリール単位、たとえば以下の式を有する２−ピコリルＣ１−（Ｃ６）単位が含まれる：
【化２】
2018021083.tif 000003
［式中、Ｒａは上記定義と同じである］。さらに、Ｃ１〜Ｃ１２テザー環状ヒドロカルビ
ル単位にはＣ１〜Ｃ１０アルキレン複素環単位およびアルキレン−ヘテロアリール単位が
含まれ、その非限定的な例には、アジリジニルメチルＣ１−（Ｃ２）およびオキサゾール
−２−イルメチルＣ１−（Ｃ３）が含まれる。
【００４８】
本開示の目的のために、環状炭素はＣ３〜Ｃ２０であり、アリール環はＣ６またはＣ１
０であり、複素環はＣ１〜Ｃ９であり、ヘテロアリール環はＣ１〜Ｃ９である。
【００４９】
本開示の目的のために、かつ本開示の定義に一貫性を与えるために、単一のヘテロ原子
を含む縮合環単位、ならびにスピロ環、二環式の環などは、本明細書中においてヘテロ原
子含有環に対応する環状ファミリーによって包含されると特徴づけられ、そのように言及
されるが、当業者は代替の特徴づけを有し得る。たとえば、以下の式を有する１，２，３
，４−テトラヒドロキノリン：
【化３】
2018021083.tif 000004
は、本開示の目的のために、複素環単位とみなされる。以下の式を有する６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン：
【化４】
2018021083.tif 000005
は、本開示の目的のために、ヘテロアリール単位とみなされる。縮合環単位が飽和環（複
素環）およびアリール環（ヘテロアリール環）の両方の中にヘテロ原子を含有する場合は
、アリール環が優位となり、これが本発明を説明する目的のために本明細書中で環が割り
当てられる分類の種類を決定する。たとえば、以下の式を有する１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−［１，８］ナフトピリジン：
【化５】
2018021083.tif 000006
は、本開示の目的のために、ヘテロアリール単位とみなされる。
【００５０】
用語「置換された」は、本明細書全体にわたって使用されている。用語「置換された」
とは、「置換された単位または部分とは、本明細書中以下に定義した１つの置換基または
いくつかの置換基によって置き換えられた１つまたは複数の水素原子を有するヒドロカル
ビル単位または部分（非環状であるか環状であるかにかかわらない）である」として、本
明細書中に記載の単位に適用される。単位は、水素原子を置換する場合、一度にヒドロカ
ルビル部分の１つの水素原子、２つの水素原子、または３つの水素原子を置き換えること
ができる。さらに、これらの置換基は、２つの隣接炭素上の２つの水素原子を置き換えて
前記置換基、新しい部分、または単位を形成することができる。たとえば、単一の水素原
子の置き換えを必要とする置換された単位には、ハロゲン、ヒドロキシルなどが含まれる
。２つの水素原子の置き換えには、カルボニル、オキシミノなどが含まれる。隣接炭素原
子からの２つの水素原子の置き換えにはエポキシなどが含まれる。３つの水素の置き換え
にはシアノなどが含まれる。用語、置換されたとは、本明細書全体にわたって、ヒドロカ
ルビル部分、とりわけ、芳香環、アルキル鎖の水素原子のうちの１つまたは複数が置換基
によって置き換えられていることができることを示すために使用される。ある部分が「置
換された」として記載されている場合、任意の数の水素原子が置き換えられていてよい。
たとえば、４−ヒドロキシフェニルは「置換された芳香族環状炭素（アリール環）」であ
り、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは「置換されたＣ８直鎖状アルキル単
位」であり、３−グアニジノプロピルは「置換されたＣ３直鎖状アルキル単位」であり、
２−カルボキシピリジニルは「置換されたヘテロアリール単位」である。
【００５１】
以下は、炭素環、アリール、複素環、またはヘテロアリール単位上の水素原子を置換す
ることができる単位の非限定的な例である。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖状、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、およびア
ルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ
−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニ
ル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２
−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−インイル（プロパルギルとも）
（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）
、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−
４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；たとえば、フェニル、ナフチ
ル（本明細書中でナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０
）とも呼ばれる）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；たとえば、ベン
ジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）本明細書中以下に記載した置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；
ｖ）本明細書中以下に記載した置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；
ｖｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＯＲ１０１；たとえば、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ
Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＣ（Ｏ）Ｒ１０１；たとえば、−ＣＯＣＨ
３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０１；たとえば、−ＣＯ
２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３
、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｘ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０１）２；たとえば、−Ｃ
ＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ
（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＮ（Ｒ１０１）２；たとえば、−ＮＨ２、−Ｃ
Ｈ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｎ
（ＣＨ３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＮＯ２；
ｘｉｖ）−ＣＨｊＸｋ（式中、Ｘはハロゲンであり、指数ｊは０〜２の整数であり、
ｊ＋ｋ＝３である）；たとえば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、また
は−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＳＲ１０１；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣ
Ｈ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＳＯ２Ｒ１０１；たとえば、−ＳＯ２Ｈ、
−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および
−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＳＯ３Ｒ１０１；たとえば、−ＳＯ３Ｈ
、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、およ
び−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５
［式中、それぞれのＲ１０１は、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６の直
鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、もしくはヘテロ
アリールであるか、または２つのＲ１０１単位は、一緒になって３〜７個の原子を含む環
を形成することができ、Ｒ１０２ａおよびＲ１０２ｂは、それぞれ独立して、水素または
Ｃ１〜Ｃ４の直鎖状もしくは分枝状のアルキルであり、指数「ａ」は０〜４である］。
【００５２】
本開示の目的のために、用語「化合物」、「類似体」、および「組成物」とは、本明細
書全体にわたって互いに等しく良好に代用され、互換性があるように使用される。開示し
た化合物には、すべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、塩などが含まれる。
【００５３】
本明細書中に開示した化合物には、すべての塩形態、たとえば、塩基性基、とりわけア
ミンの塩、および酸性基の塩、とりわけカルボン酸の両方が含まれる。プロトン化された
塩基性基と塩を形成することができる陰イオンの非限定的な例は以下である：塩化物、臭
化物、ヨウ化物、硫酸、硫酸水素、炭酸、炭酸水素、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸
、酪酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、フマ
ル酸、クエン酸のイオンなど。酸性基の塩を形成することができる陽イオンの非限定的な
例は以下である：アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム、ビスマス、リシンなど。
【００５４】
開示した化合物は以下の式（Ｉ）を有する。
【化６】
2018021083.tif 000007
式中、アミノ単位を有する炭素原子は、以下の式に示すように（Ｓ）立体化学を有する。
【化７】
2018021083.tif 000008
ＲおよびＺを含む単位は、任意の立体配置を有する単位を含むことができ、したがって
、開示した化合物は、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー対、またはその組合せである
ことができる。さらに、化合物は塩または水和物として単離することができる。塩の場合
、化合物は複数の陽イオンまたは陰イオンを含むことができる。水和物の場合、任意の数
の水分子、またはその小数部分が存在することができる（たとえば、それぞれの類似体の
分子について１個未満の水分子が存在する）。
【００５５】
Ｒ単位
Ｒは以下の式を有する置換または非置換のチアゾリル単位である。
【化８】
2018021083.tif 000009
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書中に記載の様々な非炭素原子を含有する単位（た
とえば、水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ニトロなど）、または有機置換基単位
、たとえば、置換および非置換の非環状ヒドロカルビルおよび環状ヒドロカルビル単位か
ら独立して選択されることができる置換基である。炭素を含む単位は、１〜１２個の炭素
原子、または１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を含むことができる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ単位が以下の式を有するチアゾール−２−イル単位であ
る化合物が含まれる。
【化９】
2018021083.tif 000010
式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、以下から選択される：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ
６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜
Ｃ６環状のアルケニル；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖状もしくはＣ３〜Ｃ６分枝状のアルキニル
；
ｖ）置換もしくは非置換のＣ６もしくはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；または
ｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和もしくは不飽
和環を形成することができ、１〜３個の原子は、任意選択で、酸素、窒素、および硫黄か
ら選択されるヘテロ原子であることができる。
【００５７】
以下は、Ｒ２およびＲ３単位上の１つまたは複数の水素原子を置換することができる単
位の例である。以下の置換基、および本明細書中に記載していない他のものは、それぞれ
独立して選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２分枝状、またはＣ３〜Ｃ１２環状のアルキル
、アルケニル、およびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）
、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル
（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３
）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−インイ
ル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、
ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブ
チル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（
Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；たとえば、フェニル、ナフチ
ル（本明細書中でナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０
）とも呼ばれる）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；たとえば、ベン
ジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）本明細書中に記載の置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；
ｖ）本明細書中に記載の置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；
ｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＯＲ２０；たとえば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−
ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ２０；たとえば、−ＣＯＣＨ３、−
ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ２０；たとえば、−ＣＯ２ＣＨ
３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ
Ｏ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２；たとえば、−ＣＯＮＨ２
、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３
）２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＮ（Ｒ２０）２；たとえば、−ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ
Ｈ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ（式中、Ｘはハロゲンであり、指数ｊは
０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、指数ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝
２であり、指数ｈは０〜６である）；たとえば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−
ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＲ２０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、
−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＯ２Ｒ２０；たとえば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ
２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ
２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＯ３Ｒ２０；たとえば、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ
Ｈ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、および−Ｃ
Ｈ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５
［式中、それぞれのＲ２０は、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖状
、Ｃ３〜Ｃ４分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ４環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環
、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ２０単位は、一緒になって３〜７個
の原子を含む環を形成することができ、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、
水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖状もしくはＣ３〜Ｃ４分枝状のアルキルであり、指数ｐは０〜
４である］。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の例には、以下の式を有するＲ単位が含まれる。
【化１０】
2018021083.tif 000011
式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ２は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ
３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−
ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、１−メチルブチル
（Ｃ５）、２−メチルブチル（Ｃ５）、３−メチルブチル（Ｃ５）、シクロプロピル（Ｃ
３）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、４−メチルペンチル（Ｃ６）、およびシクロヘキシル（Ｃ
６）から選択される単位である。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の別の例には、以下の式を有するＲ単位が含まれる。
【化１１】
2018021083.tif 000012
式中、Ｒ２は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピ
ル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、お
よびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であり、Ｒ３は、メチル（Ｃ１）また
はエチル（Ｃ２）から選択される単位である。Ｒのこの態様の非限定的な例には、４，５
−ジメチルチアゾール−２−イル、４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル、４−
メチル−５−エチルチアゾール−２−イル、および４，５−ジエチルチアゾール−２−イ
ルが含まれる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物のさらなる例には、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が置換アルキル単位であ
り、前記置換基が以下から選択されるＲ単位が含まれる：
ｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ１１）２；ならびに
ｉｉｉ）−ＯＲ１１；
［式中、それぞれのＲ１１は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖状もしくはＣ３〜Ｃ
４分枝状のアルキルである］。Ｒ単位上のＲ２またはＲ３水素原子の置換となることがで
きる単位の非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２
ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）が含まれる。
【００６１】
Ｒ単位上のＲ２またはＲ３水素原子の置換となることができる単位のさらなる非限定的
な例には、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−メトキシシクロヘキシル、および４
−クロロシクロヘキシルが含まれる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物、Ｒ単位のさらなる例には、Ｒ３が水素であり、Ｒ２がフェニルまた
は置換フェニルである単位が含まれ、Ｒ２単位の非限定的な例には、フェニル、３，４−
ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−
ジエチルアミノフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル
、４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３
−クロロフェニ（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙ）、４−クロロフェニル、および３，４−ジク
ロロ−フェニルが含まれ、これらは、Ｒの定義内に組み込まれた際に以下のＲ単位を与え
る：４−フェニルチアゾール−２−イル、３，４−ジメチルフェニルチアゾール−２−イ
ル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチアゾール−２−イル、４−シクロプロピルフェニル
チアゾール−２−イル、４−ジエチルアミノフェニルチアゾール−２−イル、４−（トリ
フルオロメチル）−フェニルチアゾール−２−イル、４−メトキシフェニルチアゾール−
２−イル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニルチアゾール−２−イル、４−（トリフル
オロメトキシ）フェニルチアゾール−２−イル、３−クロロフェニルチアゾール−２−イ
ル、４−クロロフェニルチアゾール−２−イル、および３，４−ジクロロフェニルチアゾ
ール−２−イル。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物のさらなる例には、Ｒ２が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
およびイソ−プロピルから選択され、Ｒ３がフェニルまたは置換フェニルであるＲ単位が
含まれる。Ｒ単位の第１分類の第５態様による、Ｒ単位の非限定的な例には、４−メチル
−５−フェニルチアゾール−２−イルおよび４−エチル−５−フェニルチアゾール−２−
イルが含まれる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の別のさらなる例には、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が、１，２，３，４
−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］
トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリ
アゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル
、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−
２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−
イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキ
サジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］
オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−
イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、
イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール
−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール
−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択される置換または
非置換のヘテロアリール単位である、Ｒ単位が含まれる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物のさらなる非限定的な例には、Ｒ２が、置換または非置換のチオフェ
ン−２−イル、たとえば、チオフェン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、お
よび５−メチルチオフェン−２−イルである、Ｒ単位が含まれる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物のさらなる例には、Ｒ２が、置換または非置換のチオフェン−３−イ
ル、たとえば、チオフェン−３−イル、５−クロロチオフェン−３−イル、および５−メ
チルチオフェン−３−イルである、Ｒ単位が含まれる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の別の例には、Ｒ２およびＲ３が一緒になって５〜７個の原子を有す
る飽和または不飽和環を形成するＲ単位が含まれる。Ｒ単位の第１分類の第６態様の非限
定的な例には、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イルおよ
び４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルが含まれる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物のさらなる例には、以下の式を有するチアゾール−４−イルまたはチ
アゾール−５−イル単位であるＲ単位が含まれる。
【化１２】
2018021083.tif 000013
式中、Ｒ４は以下から選択される単位である：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ
６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜
Ｃ６環状のアルケニル；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状のアルキニル；
ｖ）置換もしくは非置換のＣ６もしくはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；または
ｖｉｉ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ９複素環。
【００６９】
以下は、Ｒ４単位上の１つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の非限定
的な例である。以下の置換基、および本明細書中に記載していない他のものは、それぞれ
独立して選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２分枝状、またはＣ３〜Ｃ１２環状のアルキル
、アルケニル、およびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）
、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル
（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３
）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−インイ
ル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、
ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブ
チル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（
Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；たとえば、フェニル、ナフチ
ル（本明細書中でナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０
）とも呼ばれる）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；たとえば、ベン
ジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）本明細書中以下に記載した置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；
ｖ）本明細書中以下に記載した置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；
ｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＯＲ２０；たとえば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−
ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ２０；たとえば、−ＣＯＣＨ３、−
ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ２０；たとえば、−ＣＯ２ＣＨ
３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ
Ｏ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｘｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２；たとえば、−ＣＯＮＨ
２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ
３）２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＮ（Ｒ２０）２；たとえば、−ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ
Ｈ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ（式中、Ｘはハロゲンであり、指数ｊは
０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、指数ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝
２であり、指数ｈは０〜６である）；たとえば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−
ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＲ２０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、
−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＯ２Ｒ２０；たとえば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ
２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ
２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＯ３Ｒ２０；たとえば、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ
Ｈ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、および−Ｃ
Ｈ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５
［式中、それぞれのＲ２０は、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖状
、Ｃ３〜Ｃ４分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ４環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環
、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ２０単位は、一緒になって３〜７個
の原子を含む環を形成することができ、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、
水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖状もしくはＣ３〜Ｃ４分枝状のアルキルであり、指数ｐは０〜
４である］。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ４が水素であるＲ単位が含まれる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物のさらなる例には、Ｒ４が、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−
プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ
４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であ
る、Ｒ単位が含まれる。Ｒのこの態様の非限定的な例には、２−メチルチアゾール−４−
イル、２−エチルチアゾール−４−イル、２−（ｎ−プロピル）チアゾール−４−イル、
および２−（イソ−プロピル）チアゾール−４−イルが含まれる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物のさらなる例には、Ｒ４が置換または非置換のフェニルであるＲ単位
が含まれ、その非限定的な例には、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニ
ル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフ
ェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロ
ロフェニル、４−メチルフェニル、および４−メトキシフェニルが含まれる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物のさらなる例には、Ｒ４が置換または非置換のヘテロアリールである
Ｒ単位が含まれ、その非限定的な例には、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル
、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２，５−ジメ
チルチアゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、４−エチルチアゾ
ール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５
−イル、および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルが含まれる。
【００７４】
５員環のＲ単位の別の例には、以下の式を有する置換または非置換のイミダゾリル単位
が含まれる。
【化１３】
2018021083.tif 000014
【００７５】
イミダゾリルＲ単位の一例には、以下の式を有するイミダゾール−２−イル単位が含ま
れる。
【化１４】
2018021083.tif 000015
式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、以下から選択される：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ
６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜
Ｃ６環状のアルケニル；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状のアルキニル；
ｖ）置換もしくは非置換のＣ６もしくはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；または
ｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和もしくは不飽
和環を形成することができ、１〜３個の原子は、任意選択で、酸素、窒素、および硫黄か
ら選択されるヘテロ原子であることができる。
【００７６】
以下は、Ｒ２およびＲ３単位上の１つまたは複数の水素原子を置換することができる単
位の例である。以下の置換基、および本明細書中に記載していない他のものは、それぞれ
独立して選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２分枝状、またはＣ３〜Ｃ１２環状のアルキル
、アルケニル、およびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）
、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル
（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３
）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−インイ
ル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、
ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブ
チル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（
Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；たとえば、フェニル、ナフチ
ル（本明細書中でナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０
）とも呼ばれる）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；たとえば、ベン
ジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）本明細書中に記載の置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；
ｖ）本明細書中に記載の置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；
ｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＯＲ２０；たとえば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−
ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＣ（Ｏ）Ｒ２０；たとえば、−ＣＯＣＨ３、−
ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＣ（Ｏ）ＯＲ２０；たとえば、−ＣＯ２ＣＨ
３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ
Ｏ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｘｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２；たとえば、−ＣＯＮ
Ｈ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（Ｃ
Ｈ３）２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＮ（Ｒ２０）２；たとえば、−ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ
Ｈ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ（式中、Ｘはハロゲンであり、指数ｊは
０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、指数ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝
２であり、指数ｈは０〜６である）；たとえば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−
ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＳＲ２０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、
−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＳＯ２Ｒ２０；たとえば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ
２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ
２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＳＯ３Ｒ２０；たとえば、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ
Ｈ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、および−Ｃ
Ｈ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５
［式中、それぞれのＲ２０は、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖状
、Ｃ３〜Ｃ４分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ４環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環
、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ２０単位は、一緒になって３〜７個
の原子を含む環を形成することができ、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、
水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖状もしくはＣ３〜Ｃ４分枝状のアルキルであり、指数ｐは０〜
４である］。
【００７７】
Ｒ単位の一例には、Ｒ単位が以下の式を有する化合物が含まれる。
【化１５】
2018021083.tif 000016
式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ２は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ
３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−
ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位である。
【００７８】
Ｒ単位の別の例には、Ｒ２が、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３
）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブ
チル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であり、Ｒ３がメチ
ル（Ｃ１）またはエチル（Ｃ２）から選択される単位である化合物が含まれる。Ｒのこの
態様の非限定的な例には、４，５−ジメチルイミダゾール−２−イル、４−エチル−５−
メチルイミダゾール−２−イル、４−メチル−５−エチルイミダゾール−２−イル、およ
び４，５−ジエチルイミダゾール−２−イルが含まれる。
【００７９】
Ｒ単位の一例には、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が選択された置換アルキル単位であり、前
記置換基が以下から選択される化合物が含まれる：
ｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ１１）２；ならびに
ｉｉｉ）−ＯＲ１１；
［式中、それぞれのＲ１１は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖状もしくはＣ３〜Ｃ
４分枝状のアルキルである］。
【００８０】
Ｒの本実施形態を含む単位の非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、
−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３
）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）が含まれる。
【００８１】
Ｒ単位のさらなる例には、Ｒ３が水素であり、Ｒ２がフェニルである単位が含まれる。
【００８２】
Ｒ単位のさらなる例には、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が、１，２，３，４−テトラゾール
−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−
４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−
イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール
−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキ
サゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキ
サゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−
３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾー
ル−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェ
ン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール
−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［
１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、お
よび［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール単位である
、単位が含まれる。
【００８３】
Ｚ単位
Ｚは以下の式を有する単位である。
−（Ｌ）ｎ−Ｒ１
Ｒ１は以下から選択される：
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状もしくはＣ３〜Ｃ
６環状のアルキル；
ｖ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状もしくはＣ３〜Ｃ６
環状のアルコキシ；
ｖｉ）置換もしくは非置換のＣ６もしくはＣ１０アリール；
ｖｉｉ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；または
ｖｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環。
【００８４】
以下は、Ｒ１単位上の１つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の非限定
的な例である。以下の置換基、および本明細書中に記載していない他のものは、それぞれ
独立して選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２分枝状、またはＣ３〜Ｃ１２環状のアルキル
、アルケニル、およびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）
、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル
（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３
）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−インイ
ル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、
ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブ
チル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（
Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；たとえば、フェニル、ナフチ
ル（本明細書中でナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０
）とも呼ばれる）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；たとえば、ベン
ジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）本明細書中に記載の置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；
ｖ）本明細書中に記載の置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；
ｖｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＯＲ３０；たとえば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−
ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｒ３０；たとえば、−ＣＯＣＨ３、−
ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３０；たとえば、−ＣＯ２ＣＨ
３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ
Ｏ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２；たとえば、−ＣＯ
ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（
ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＮ（Ｒ３０）２；たとえば、−ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ
Ｈ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ（式中、Ｘはハロゲンであり、指数ｊは
０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、指数ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝
２であり、指数ｈは０〜６である）；たとえば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−
ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＳＲ３０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、
−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＳＯ２Ｒ３０；たとえば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ
２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ
２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＳＯ３Ｒ３０；たとえば、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ
Ｈ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、および−Ｃ
Ｈ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５
［式中、それぞれのＲ３０は、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖状
、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ６環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環
、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ３０単位は、一緒になって３〜７個
の原子を含む環を形成することができ、Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、それぞれ独立して、
水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖状もしくはＣ３〜Ｃ４分枝状のアルキルであり、指数ｑは０〜
４である］。
【００８５】
Ｒ１単位の一例には、置換または非置換のフェニル（Ｃ６アリール）単位が含まれ、そ
れぞれの置換は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖状、分枝状アルキル、または環
状のアルキル、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、および−ＳＯ２Ｒ１１から選択さ
れ、それぞれのＲ１１は、独立して、水素；置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖状、Ｃ
３〜Ｃ４分枝状、Ｃ３〜Ｃ４環状のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル；置換も
しくは非置換のフェニルもしくはベンジルであるか、または２つのＲ１１単位は、一緒に
なって３〜７個の原子を含む環を形成することができる。
【００８６】
Ｒ１単位の別の例には、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４
−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，
５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニ
ル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル
、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メ
トキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフ
ェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択され
る置換Ｃ６アリール単位が含まれる。
【００８７】
Ｒ１単位のさらなる例には、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニ
ル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−ト
リフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフ
ェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジク
ロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３，４−ト
リクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，３，６−トリクロロフェニル
、２，４，５−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、および２，４，
６−トリクロロフェニルから選択される置換または非置換のＣ６アリール単位が含まれる
。
【００８８】
Ｒ１単位のさらなる例には、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフ
ェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェ
ニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチル
フェニル、２，３，５−トリメチルフェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，４
，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−エチルフェニル、３
−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチル
フェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフ
ェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，３，
６−トリエチルフェニル、２，４，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフ
ェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、および４−イソプロピ
ルフェニルから選択される置換Ｃ６アリール単位が含まれる。
【００８９】
Ｒ１単位の別のさらなる例には、２−アミノフェニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）フェ
ニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、
２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、３−アミノフェニル、３−（Ｎ−メチルアミ
ノ）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）フ
ェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、４−アミノフェニル、４−（Ｎ−メ
チルアミノ）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−エチルア
ミノ）フェニル、および４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニルから選択される置換Ｃ
６アリール単位が含まれる。
【００９０】
Ｒ１はヘテロアリール単位を含むことができる。Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール単位の非限
定的な例には以下が含まれる。
【化１６】
2018021083.tif 000017
；および
【化１７】
2018021083.tif 000018
【００９１】
Ｒ１ヘテロアリール単位は置換または非置換であることができる。水素を置換すること
ができる単位の非限定的な例には、以下から選択される単位が含まれる：
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、およびＣ３〜Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉ）置換または非置換のフェニルおよびベンジル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ならびに
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９。
式中、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状および分枝状のアルキル；Ｃ１〜Ｃ６直鎖状およびＣ
３〜Ｃ６分枝状のアルコキシ；または−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水
素、メチル、エチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【００９２】
Ｒ１の一例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるアルキル単位によって
置換された単位に関する。
【００９３】
Ｒ１の別の例には、置換または非置換のフェニルおよびベンジルによって置換されてい
る単位が含まれ、フェニルおよびベンジル置換基は、以下のうちの１つまたは複数から選
択される：
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル；
ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；
ｉｖ）−ＣＯ２Ｒ１１；および
ｖ）−ＮＨＣＯＲ１６。
式中、Ｒ１１およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、メチル、またはエチルである。
【００９４】
Ｒ１の別の例は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ９を有するカルボキシ単位によって置換されたフェニ
ルおよびベンジル単位に関し、Ｒ９は、メチル、メトキシ、エチル、およびエトキシから
選択される。
【００９５】
Ｒ１のさらなる例には、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９を有するアミド単位によって置換された
フェニルおよびベンジル単位が含まれ、Ｒ９は、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、
ｔｅｒｔ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
【００９６】
Ｒ１のさらなる例には、１つまたは複数のフルオロまたはクロロ単位によって置換され
たフェニルおよびベンジル単位が含まれる。
【００９７】
Ｌ単位
Ｌは、指数ｎが１に等しい場合は存在するが、指数ｎが０に等しい場合は存在しない連
結単位である。Ｌ単位は以下の式を有する。
−［Ｑ］ｙ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘ［Ｑ１］ｚ［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
式中、ＱおよびＱ１は、それぞれ独立して以下である：
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｘ）−Ｏ−；
ｘ）−Ｓ−；
ｘｉ）−ＳＯ２−；
ｘｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；または
ｘｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−。
【００９８】
指数ｙが１に等しい場合、Ｑは存在する。指数ｙが０に等しい場合、Ｑは存在しない。
指数ｚが１に等しい場合、Ｑ１は存在する。指数ｚが０に等しい場合、Ｑ１は存在しない
。
【００９９】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して以下であり：
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくはＣ３〜Ｃ６分枝状のアルキル
；または
ｖ）以下の式を有する単位：
−［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｔＲ８
式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して以下である：
ｉ）水素；または
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３
〜Ｃ６環状のアルキル。
【０１００】
Ｒ８は以下である：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜
Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ６もしくはＣ１０アリール；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；または
ｖ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ９複素環。
【０１０１】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して以下である：
ｉ）水素；または
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖状もしくはＣ３〜Ｃ４分枝状のアルキル。
【０１０２】
指数ｔ、ｗおよびｘは、それぞれ独立して０〜４である。
【０１０３】
以下は、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ８単位上の１つまたは複数の水素
原子を置換することができる単位の非限定的な例である。以下の置換基、および本明細書
中に記載していない他のものは、それぞれ独立して選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖状、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、およびア
ルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ
−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニ
ル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２
−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−インイル（プロパルギルとも）
（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）
、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−
４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；たとえば、フェニル、ナフチ
ル（本明細書中でナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０
）とも呼ばれる）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；たとえば、ベン
ジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）本明細書中以下に記載した置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；
ｖ）本明細書中以下に記載した置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；
ｖｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＯＲ４０；たとえば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−
ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４０；たとえば、−ＣＯＣＨ３、−
ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４０；たとえば、−ＣＯ２ＣＨ
３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ
Ｏ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｘｉｖ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）２；たとえば、−ＣＯＮ
Ｈ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（Ｃ
Ｈ３）２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＮ（Ｒ４０）２；たとえば、−ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ
Ｈ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ（式中、Ｘはハロゲンであり、指数ｊは
０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、指数ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝
２であり、指数ｈは０〜６である）；たとえば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−
ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＳＲ４０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、
−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＳＯ２Ｒ４０；たとえば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ
２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ
２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＳＯ３Ｒ４０；たとえば、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ
Ｈ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、および−Ｃ
Ｈ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５
［式中、それぞれのＲ４０は、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖状
、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ６環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環
、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ４０単位は、一緒になって３〜７個
の原子を含む環を形成することができ、Ｒ４１ａおよびＲ４１ｂは、それぞれ独立して、
水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖状もしくはＣ３〜Ｃ４分枝状のアルキルであり、指数ｒは０〜
４である］。
【０１０４】
Ｌ単位の一態様は、以下の式を有する単位に関する：
−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘＮＨＣ（Ｏ）−
［式中、Ｒ５ａは、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換または非置換の
フェニル、および置換または非置換のヘテロアリールであり、指数ｘは１または２である
］。
【０１０５】
一実施形態は、以下の式を有する単位を連結させることに関し：
ｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］［ＣＨ２］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２］［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］［ＣＨ２］ＮＨＣ（Ｏ）−；または
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２］［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）−；
式中、Ｒ５ａは以下である：
ｉ）水素；
ｉｉ）メチル；
ｉｉｉ）エチル；
ｉｖ）イソプロピル；
ｖ）フェニル；
ｖｉ）ベンジル；
ｖｉｉ）４−ヒドロキシベンジル；
ｖｉｉｉ）ヒドロキシメチル；または
ｉｘ）１−ヒドロキシエチル。
【０１０６】
指数ｘが１に等しい場合、本実施形態は、Ｌ単位の以下の非限定的な例を提供する。
【化１８】
2018021083.tif 000019
；および
【化１９】
2018021083.tif 000020
【０１０７】
指数ｘが２に等しい場合、本実施形態は、Ｌ単位の以下の非限定的な例を提供する。
【化２０】
2018021083.tif 000021
【０１０８】
Ｌ単位の別の実施形態には、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−であり、指数ｘおよびｚが０に等しく、
ｗが１または２に等しく、第１のＲ６ａ単位が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−
フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフ
ルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニ
ル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，
５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロ
キシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、
２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシ
フェニルから選択され、第２のＲ６ａ単位が水素であり、Ｒ６ｂ単位が水素である単位が
含まれる。たとえば以下の式を有する連結単位である。
【化２１】
2018021083.tif 000022
【０１０９】
Ｌの本実施形態のさらなる例には、本明細書中に上述した置換または非置換のヘテロア
リール単位である、本明細書中に上記示した第１のＲ６ａ単位が含まれる。
【０１１０】
Ｌの本実施形態のさらなる例には、以下の式を有する単位が含まれる：
−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
［式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素であり、指数ｗは１または２に等しく、前記単位は以
下から選択される：
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−；および
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−］。
【０１１１】
Ｌ単位の別の実施形態には、以下の式を有する単位が含まれる：
−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘＣ（Ｏ）−
［式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは水素であり、指数ｘは１または２に等しく、前記単位は以
下から選択される：
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−；および
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−］。
【０１１２】
Ｌ単位のさらなる実施形態には、以下の式を有する単位が含まれる：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘ−
［式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは水素であり、指数ｗは０、１または２に等しく、前記単位
は以下から選択される：
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；および
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−］。
【０１１３】
Ｌ単位のさらなる例には、以下の式を有する単位が含まれる：
−ＳＯ２［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
［式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは水素またはメチルであり、指数ｗは０、１または２に等し
く、前記単位は以下から選択される：
ｉ）−ＳＯ２−；
ｉｉ）−ＳＯ２ＣＨ２−；および
ｉｉｉ）−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−］。
開示した化合物（類似体）は、本明細書中に明確に例示されていない類似体を調製する
ために配合者が合理的な合成戦略を適用することを支援するために、いくつかの分類へと
整理されている。分類への整理は、本明細書中に記載の組成物のうちの任意のもののの有
効性が増加または減少していることを暗示しない。
【０１１４】
本明細書中に上述した開示した化合物には、すべての薬学的に許容される塩形態が含ま
れる。式：
【化２２】
2018021083.tif 000023
を有する化合物は、塩、たとえばスルファミン酸の塩：
【化２３】
2018021083.tif 000024
；および
【化２４】
2018021083.tif 000025
を形成することができる。
【０１１５】
また、化合物は、双性イオン形態で、たとえば：
【化２５】
2018021083.tif 000026
；または強酸の塩、たとえば：
【化２６】
2018021083.tif 000027
として存在することもできる。
【０１１６】
本開示の第Ｉ分類の第１態様は、Ｒが以下の式を有する置換または非置換のチアゾール
−２−イル単位である化合物に関し：
【化２７】
2018021083.tif 000028
その一実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する：
【化２８】
2018021083.tif 000029
［式中、Ｒ単位はチアゾール−２−イル単位であり、置換されている場合はＲ２およびＲ
３単位で置換されている。ＲおよびＲ５ａ単位は表Ｉ中にさらに記載されている］。
【表１】
2018021083.tif 000030
【０１１７】
本開示の第Ｉ分類の第１態様中に包含される化合物は、スキームＩ中に概要を示し、本
明細書中以下の実施例１中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＩ
【化２９】
2018021083.tif 000031
試薬および条件：（ａ）（ｉ）（イソ−ブチル）ＯＣＯＣｌ、ＮＭＭ、ＤＭＦ；０℃、２
０分間。
（ｉｉ）ＮＨ３；０℃で３０分間。
【化３０】
2018021083.tif 000032
試薬および条件：（ｂ）ローソン試薬、ＴＨＦ；室温、３時間。
【化３１】
2018021083.tif 000033
試薬および条件：（ｃ）ＣＨ３ＣＮ；還流、３時間。
【化３２】
2018021083.tif 000034
試薬および条件：（ｄ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室
温、１８時間。
【化３３】
2018021083.tif 000035
試薬および条件：（ｅ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ；室温、２時間。
【実施例】
【０１１８】
実施例１
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェ
ニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスル
ファミン酸（５）
［１−（Ｓ）−カルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル−カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（１）の調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸およびＮ−メチル
モルホリン（１．１ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、クロロギ酸イソ−ブチル
（１．２５ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を０℃で２０分間撹拌し、その
後、ＮＨ３（ｇ）を反応混合物に３０分間、０℃で通す。反応混合物を濃縮し、残渣をＥ
ｔＯＡｃに溶かし、５％のクエン酸、水、５％のＮａＨＣＯ３、水およびブラインで次々
に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、残渣まで真空中で濃縮し、これをＥｔＯ
Ａｃ／石油エーテルの混合物で粉砕して、２．２ｇ（７４％）の所望の生成物が白色固形
物として得られる。
【０１１９】
［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）の調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［１−（Ｓ）−カルバ
モイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１、（０．４００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（０．２６２ｇ、０．
６５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３時間撹拌し、残渣まで濃縮し、これをシリカ上
で精製して、０．３５０ｇ（８３％）の所望の生成物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （３０
０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ．  Ｊ  ＝
８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝
８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  
４．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１−３．３０  （ｍ，  
１Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１２０】
１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチ
ルアミン（３）の調製：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の［２−（４−ニトロフェニル）−１−
（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２、（０
．２４５ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ブタノン（０．１２５ｇ、０．８
２８ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエ
ーテルを溶液に加え、形成される沈殿物を濾過によって除去する。固形物を真空下で乾燥
させて、０．２４２ｇ（９０％の収率）の所望の生成物が得られる。ＥＳＩ＋  ＭＳ  ２
７８  （Ｍ＋１）．
【０１２１】
｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチ
ルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）
の調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２
−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３、（０．３９３ｇ、１．１ｍｍ
ｏｌ）、（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオ
ン酸（０．２２０ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
ＨＯＢｔ）（０．１２７ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１５９ｇ、０．８２
８ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルアミン（０．２０４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え
る。混合物を０℃で３０分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、
ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶
液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して
、０．３４５ｇの所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。ＬＣ／Ｍ
Ｓ  ＥＳＩ＋  ５２５  （Ｍ＋１）．
【０１２２】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フ
ェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルス
ルファミン酸アンモニウム塩（５）の調製：｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−
イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４、（０．３４５ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶か
す。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌する
。ＣＥＬＩＴＥ（商標）床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生
成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶かし、ＳＯ３−ピリジン（０．３１４ｇ）で処理する。
反応を室温で５分間撹拌し、その後、７％のＮＨ４ＯＨ溶液（５０ｍＬ）を加える。その
後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．２２
２ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：
δ７．５０−６．７２  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．４４−５．４２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ
＝６．０  Ｈｚ），  ４．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３４−２．７９  （ｍ，  ４Ｈ
），  ２．８３−２．７６  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  １．４０  （ｓ，
９Ｈ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．
【０１２３】
また、開示した阻害剤は遊離酸として単離することもできる。この手順の非限定的な例
は、本明細書中以下の実施例４中に記載されている。
【０１２４】
以下は、本開示の第Ｉ分類の第１態様の本実施形態中に包含される化合物の非限定的な
例である。
【化３４】
2018021083.tif 000036
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェ
ニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスル
ファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２２−７．０２  （ｍ，  １０Ｈ）
，  ５．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２４−２．６８  
（ｍ，  ６Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．
５  Ｈｚ）．
【０１２５】
第Ｉ分類のこの態様の別の実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する：
【化３５】
2018021083.tif 000037
［式中、Ｒ単位およびＲ５ａ単位は表ＩＩ中にさらに記載されている］。
【表２】
2018021083.tif 000038
【０１２６】
本実施形態の化合物は、上記スキームＩ中に概要を示し、実施例１中に記載した手順に
従って、ステップ（ｄ）において適切なＢｏｃ−β−アミノ酸で（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を代用することによって調製
することができる。
【０１２７】
以下は、本実施形態による化合物の非限定的な例である。
【化３６】
2018021083.tif 000039
｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフ
ェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル｝メチルカルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ８．
３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４−７．２２  （ｍ，  ９Ｈ
），  ５．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０１−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０
−２．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ
）．
【化３７】
2018021083.tif 000040
｛１−［１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノ
フェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル｝メチルカルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．
２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ
），  ７．４８−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．００−７．２３（ｍ，  ７Ｈ），  
６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  
４．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９−３．２６  （ｍ，  
２Ｈ），  ３．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  ａｎｄ  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），
２．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  ａｎｄ  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３
８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１２８】
本開示の第Ｉ分類の第２態様は、Ｒが以下の式を有する置換または非置換のチアゾール
−４−イルである化合物に関し：
【化３８】
2018021083.tif 000041
その一実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する：
【化３９】
2018021083.tif 000042
［式中、Ｒ単位およびＲ５ａ単位は表ＩＩＩ中にさらに記載されている］。
【表３】
2018021083.tif 000043
【０１２９】
本開示の第Ｉ分類の第２態様中に包含される化合物は、スキームＩＩ中に概要を示し、
本明細書中以下の実施例２中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＩＩ
【化４０】
2018021083.tif 000044
試薬および条件：（ａ）（ｉ）（イソ−ブチル）ＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；０℃、
２０分間。
（ｉｉ）ＣＨ２Ｎ２；室温で３時間。
【化４１】
2018021083.tif 000045
試薬および条件：（ｂ）４８％のＨＢｒ、ＴＨＦ；０℃、１．５時間。
【化４２】
2018021083.tif 000046
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）チオベンズアミド、ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。
（ｉｉ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【化４３】
2018021083.tif 000047
試薬および条件：（ｄ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ；室温、１２時間。
【０１３０】
実施例２
４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニ
ルプロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン
酸（９）
（Ｓ）−［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）の調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（Ｓ）−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸（１
．２０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４
ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸イソ−ブチル（０．５７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下す
る。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、濾過する。濾液をジアゾメタン（約１６ｍｍｏ
ｌ）のエーテル溶液で、０℃で処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、真
空中で濃縮する。生じる残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで次々に洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ上で精製して（ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ  ２：１）、１．１ｇ（８２％の収率）の所望の生成物が淡黄色固形物として
得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．１６  （ｄ，  Ｊ  
＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），
５．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  ａｎｄ  ６．
６，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  ａｎｄ  ６．９  Ｈｚ，  １
Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１３１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタ
ン−２−イルカルバメート（７）の調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−［３−ジアゾ−
１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル、６、（０．３５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、４８％のＨＢｒ水
溶液（０．１４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を０℃で１．５時間撹
拌し、その後、０℃で飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いて反応を反応停止させる。混合物をＥｔＯ
Ａｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して０．４００ｇの生成物が得られ、これはさらに精製せず
に次のステップで使用される。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．
２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０
（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４２
（ｓ，  ９Ｈ）．
【０１３２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェ
ニルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イ
ルカルバメート（８）の調製：ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中のチオベンズアミド（０．１１７
ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロ
フェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート、７、（０．３００ｇ、０．７７
ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエーテ
ルを加えて中間体２−（ニトロフェニル）−（Ｓ）−１−（４−フェニルチアゾール−２
−イル）エチルアミンを沈殿させ、これを臭化水素酸塩として濾過によって単離する。臭
化水素酸塩をＤＭＦ（３ｍＬ）中に、ジイソプロイル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌ）エチルア
ミン（０．４２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１
１８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミ
ノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．２１２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と共に溶かす。混
合物を０℃で３０分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水
およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、０．
３９５ｇ（９０％の収率）の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される
。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋  ５７３  （Ｍ＋１）．
【０１３３】
４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプ
ロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸（
９）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−
（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパ
ン−２−イルカルバメート、８、（０．３６０ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かす。触媒
量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌する。ＣＥ
ＬＩＴＥ（商標）床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を
ピリジン（１２ｍＬ）に溶かし、ＳＯ３−ピリジン（０．２９６ｇ）で処理する。反応を
室温で５分間撹拌し、その後、７％のＮＨ４ＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加える。その後、混
合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．０５０ｇの
所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｍ
ｅＯＨ−ｄ４）δ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６−７
．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．００−７．２
３（ｍ，  ７Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９
−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  ａｎｄ  ８．
４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  ａｎｄ  ８．４  Ｈｚ
，  １Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１３４】
本開示の第ＩＩ分類の第１態様は、Ｒが以下の式を有する置換または非置換のチアゾー
ル−４−イル単位である化合物に関し：
【化４４】
2018021083.tif 000048
その一実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する：
【化４５】
2018021083.tif 000049
［式中、Ｒ単位はチアゾール−４−イル単位であり、置換されている場合はＲ４単位で置
換されている。ＲおよびＲ５ａ単位は表ＩＶ中にさらに記載されている］。
【表４】
2018021083.tif 000050
【０１３５】
本開示の第ＩＩ分類の第２態様中に包含される化合物は、スキームＩＩＩ中に概要を示
し、本明細書中以下の実施例３中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＩＩＩ
【化４６】
2018021083.tif 000051
試薬および条件：（ａ）（ｉ）プロパンチオアミド、ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。
（ｉｉ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【化４７】
2018021083.tif 000052
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０１３６】
実施例３
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸
（１３）
メチル（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−
ニトロフェニル）−エチル］アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカル
バメート（１２）の調製：ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中のプロパンチオアミド（６９ｍｇ、０
．７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニ
ル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート、７、（０．３００ｇ、０．７７ｍｍｏ
ｌ）の混合物を２時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエーテルを加
えて中間体２−（ニトロフェニル）−（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）
エチルアミンを沈殿させ、これを臭化水素酸塩として濾過によって単離する。臭化水素酸
塩をＤＭＦ（８ｍＬ）中に、ジイソプロイルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１３ｍｍ
ｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および（
Ｓ）−（２−メトキシカルボニル−アミノ）−３−フェニルプロピオン酸（１７５ｍｇ、
０．７８ｍｍｏｌ）と共に溶かす。混合物を０℃で３０分間、その後、室温で終夜撹拌す
る。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水
溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せる。溶媒を真空中で除去して、０．３００ｇ（８１％の収率）の所望の生成物が得られ
、これはさらに精製せずに使用される。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋ＭＳ  ４８３  （Ｍ＋１）
．
【０１３７】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロ
パンアミド）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン
酸アンモニウム塩（１３）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニ
トロフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−
３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート、１２、（０．３００ｇ）をＭｅＯＨ（４
ｍＬ）に溶かす。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１
８時間撹拌する。ＣＥＬＩＴＥ（商標）床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で
除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶かし、ＳＯ３−ピリジン（２２３ｍｇ、
１．４０ｍｍｏｌ）で処理する。反応を室温で５分間撹拌し、その後、７％のＮＨ４ＯＨ
溶液（１２ｍＬ）を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフ
ィーによって精製して、２５ｍｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。１Ｈ
ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．１４‐７．２４（ｍ，６Ｈ），
６．９７‐７．０（ｍ，４Ｈ），６．６２  （ｓ，  １Ｈ），５．１０−  ５．３０（ｍ
，１Ｈ），４．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  
３Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  ａｎｄ  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），
２．９３−３．０７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  ａ
ｎｄ  ６．３  ＨＺ，  １Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）
．
【０１３８】
本開示のプロセスの別の反復では、化合物１３および本開示を含む他の類似体は、本明
細書中以下に記載の手順を適応することによって遊離酸として単離することができる。
【化４８】
2018021083.tif 000053
試薬および条件：（ａ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；室温、４０時間。
【化４９】
2018021083.tif 000054
試薬および条件：（ｂ）ＳＯ３−ピリジン、ＣＨ３ＣＮ；熱、４５分間。
【０１３９】
実施例４
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸
［遊離酸形態］（１３）
｛１−［２−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール
−４−イル）エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸メチルエステ
ル（１２ａ）の調製：パー水素化容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（
４−ニトロフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オ
キソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート、１２、（１８．０５ｇ、３７．４
ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％のＰｄ担持Ｃ、５０％ウェット、Ｄｅｇ
ｕｓｓａ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ型、２．６８ｇ、１５ｗｔ％）を固形物として入れる。Ｍ
ｅＯＨ（２７０ｍＬ、１５ｍＬ／ｇ）を加えて、懸濁液が得られる。容器をパー水素化装
置上に乗せる。容器を、Ｎ２（３×２０ｐｓｉ）を用いた充填／真空排気プロセスに供し
て不活性化させ、次いでＨ２（３×４０ｐｓｉ）を用いた同じ手順に供する。容器をＨ２
で満たし、容器を４０ｐｓｉのＨ２下で約４０時間振盪する。容器を排気し、雰囲気をＮ
２（５×２０ｐｓｉ）でパージする。１つのアリコートを濾過し、完全な変換を保証する
ためにＨＰＬＣによって分析する。セライトパッドを通して懸濁液を濾過して触媒を除去
し、回転蒸発によって均質な黄色濾液を濃縮して、１６．０６ｇ（９５％の収率）の所望
の生成物が黄褐色（ｔａｎ）固形物として得られ、これはさらに精製せずに使用される。
【０１４０】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンア
ミド）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（１
３）の調製：１００ｍＬのＲＢＦに、本明細書中に上述したステップで調製した｛１−［
２−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル
）エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸メチルエステル、１２ａ
、（１０．３６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れる。アセトニトリル（５０ｍ
Ｌ、５ｍＬ／ｇ）を加え、黄色懸濁液を室温で撹拌する。第２の３つ叉の５００ｍＬのＲ
ＢＦにＳＯ３・ｐｙｒ（５．１３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．４当量）およびアセトニト
リル（５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を入れ、白色懸濁液を室温で撹拌する。｛１−［２−（Ｓ
）−（４−（Ｓ）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル
カルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸メチルエステルを含有する反応溶
液が赤オレンジ色になるまで、両方の懸濁液を穏やかに加熱する（本実施例では典型的に
は約４４℃）。この基体含有溶液をＳＯ３・ｐｙｒの撹拌懸濁液中に３５℃で一度に注ぐ
。生じる不透明の混合物（３９℃）を激しく撹拌しながらゆっくりと室温まで冷ます。４
５分間撹拌した後、ＨＰＬＣによって反応の完了が決定される。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、２
０ｍＬ／ｇ）をオレンジ色懸濁液に加えて、約２．４のｐＨを有する黄色−オレンジ色の
均質な溶液が得られる。濃Ｈ３ＰＯ４を１２分間かけてゆっくりと加えて、ｐＨを約１．
４まで下げる。このｐＨ調節中にオフホワイト色沈殿物が形成され、溶液を室温で１時間
撹拌する。懸濁液を濾過し、濾過ケークを濾液で洗浄する。濾過ケークをフィルター上で
終夜空気乾燥させて、１０．８９ｇ（８９％の収率）の所望の生成物が黄褐色固形物とし
て得られる。
【０１４１】
以下は、本開示の第ＩＩ分類の第２態様のさらなる非限定的な例である。
【化５０】
2018021083.tif 000055
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸
：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  
８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９７−７．１
０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．００−５．２４  （ｍ，  １
Ｈ），  ４．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２
Ｈ），  ３．１１−３．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９２−３．０４  （ｓ，  ２Ｈ）
，  ２．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  ａｎｄ  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．
７５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【化５１】
2018021083.tif 000056
４−｛（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸
：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．１６−７．２９  （ｍ，
５Ｈ），  ７．０２−７．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ５
．１０−５．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．６７（ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８
−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），
２．８２−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【化５２】
2018021083.tif 000057
４−｛（Ｓ）−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファ
ミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈ
ｚ），  ７．２２−７．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  
８．４Ｈｚ），  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ），  ６．６２  （ｓ
，  １Ｈ），  ５．１９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ），  ４．３６  （ｔ，
１Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （１Ｈ，
ＡＢＸ法のＡ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １４．５Ｈｚ），  ２．９９  （１Ｈ，  ＡＢＸ
法のＢ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １３．８Ｈｚ），  ２．８５−２．７８  （ｍ，  １Ｈ）
，  １．４１  （ｄ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ）．
【化５３】
2018021083.tif 000058
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルフ
ァミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１５−７．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  
６．９６−６．９３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．８６−６．８３  （
ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｔ，
１Ｈ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ），  ４．２２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ），  
３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２−２．
２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．０６−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２−０．８８
（ｍ，  ２Ｈ）．
【化５４】
2018021083.tif 000059
４−｛（Ｓ）−２−｛２−［（４−クロロフェニルスルホニル）メチル］チアゾール−４
−イル｝−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンア
ミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９６−
７．９３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ），  ７．８３−７．８０  （ｄ，  ２Ｈ
，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ），  ７．４４−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２９−７．２
７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．１４−７．１１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ
＝８．４  Ｈｚ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６
．８  Ｈｚ），  ５．２２−５．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  １Ｈ，  
Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−２．９６  （ｍ，  ４
Ｈ）．
【化５５】
2018021083.tif 000060
４−｛（Ｓ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）チアゾール−４−イル
］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル−アミノ）−３−フェニルプロパンアミド
］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０−７．
３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２１−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  
１Ｈ），  ５．３７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ５．０１−４．９８  （
ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ３．７７  （ｓ，
３Ｈ），  ３．３４−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化５６】
2018021083.tif 000061
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピ
オンアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミ
ン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６−７．９９  （ｍ，
２Ｈ），  ７．５１−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３−７．３８  （ｍ，  ６
Ｈ），  ６．９２−６．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１１−５．１６  （ｍ，  １Ｈ）
，  ４．３２−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９−
３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９−３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−３．
０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ  ａｎｄ  ９．
９  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【化５７】
2018021083.tif 000062
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェ
ニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６１−７．５６  （ｍ，  
２Ｈ），  ７．２５−７．０１  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５
．２４−５．２１  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ４．３８  （ｔ，  １Ｈ，
Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３−３．１４  （ｍ，  
１Ｈ），  ３．０８−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７−２．８０  （ｍ，  １Ｈ
）．
【化５８】
2018021083.tif 000063
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］
−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エ
チル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７８−７．７６
（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ），  ７．３６−７．１４  （ｍ，  １０Ｈ），  
７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ４．
５４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９
−２．９８  （ｍ，  ４Ｈ）．
【化５９】
2018021083.tif 000064
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エ
チル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３８  （ｄ，  
１Ｈ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ），  ７．１５−６．９３  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．７３  
（ｓ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ４．３１  （ｔ
，  １Ｈ，  Ｊ＝  ７．３  Ｈｚ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．１
１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７３  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【化６０】
2018021083.tif 000065
４−｛［（Ｓ）−２−（２−（フラン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ
）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニ
ルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５４−７．４６  （ｍ，  １
Ｈ），  ７．０２−６．７９  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．５５−６．５１  （ｍ，  １Ｈ
），  ６．４４−６．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０２−５．００  （ｑ，  １Ｈ，  
Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  ４．１６−４．１４  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  
３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６−２．５８  （ｍ，  ４Ｈ）．
【化６１】
2018021083.tif 000066
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）チアゾール−４イル］エチ
ル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  
δ８．２７（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  
６．９９−７．２１（ｍ，  ８Ｈ），  ５．１８−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３
０−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  
Ｊ  ＝  １４．１  ａｎｄ  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８−３．０８（ｍ，  ２
Ｈ），  ２．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１４．１  ａｎｄ  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２
．７８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【化６２】
2018021083.tif 000067
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−［（２−ピラジン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニ
ルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ９．３４  
（ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００−５．１６  （ｍ．  ９Ｈ），  ５．３０  （ｑ，  Ｊ  ＝
７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  
３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  ａｎｄ  ６．９
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｄｄ，  Ｊ
＝  １３．８  ａｎｄ  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【化６３】
2018021083.tif 000068
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エチ
ル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９０  （ｓ，  １
Ｈ），  ８．１９−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３６  （ｄ，  １Ｈ，
Ｊ＝８．２  Ｈｚ），  ７．０７−６．８８  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  
１Ｈ），  ５．１７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ４．２９  （ｔ，  １Ｈ
，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ），  ３．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０−２．７３  （ｍ，
４Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４２】
本開示の第ＩＩＩ分類は、Ｒが以下の式を有する置換または非置換のチアゾール−２−
イル単位である化合物に関し：
【化６４】
2018021083.tif 000069
その一実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する：
【化６５】
2018021083.tif 000070
［式中、Ｒ単位はチアゾール−２−イル単位であり、置換されている場合はＲ２およびＲ
３単位で置換されている。ＲおよびＲ５ａ単位は表Ｖ中にさらに記載されている］。
【表５】
2018021083.tif 000071
【０１４３】
本開示の第ＩＩＩ分類中に包含される化合物は、スキームＩＶ中に概要を示し、本明細
書中以下の実施例５中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＩＶ
【化６６】
2018021083.tif 000072
試薬および条件：（ａ）Ａｃ−Ｐｈｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温
、１８時間。
【化６７】
2018021083.tif 000073
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ。
【０１４４】
実施例５
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−
（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸（１５）
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）
−２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−３−フェニルプロパンアミド（１４）の調製
：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４
−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３、（０．３４３ｇ、０．９５７ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（０．２１８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１６１ｇ）、ジイソプロピル−エチルアミン（０．２６ｇ
）の溶液に、０°で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
（ＥＤＣＩ）（０．２０１ｇ）を加える。混合物を０℃で３０分間、その後、室温で終夜
撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨ
Ｃｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、０．３１３ｇ（７０％の収率）の所望の生成物が
得られ、これはさらに精製せずに使用される。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋  ４６７  （Ｍ＋１
）．
【０１４５】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２
−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（１５）の調製
：（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）
−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−フェニルプロパンアミド、１４、（０．３
１３ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かす。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混
合物を水素雰囲気下で２時間撹拌する。ＣＥＬＩＴＥ（商標）床を通して反応混合物を濾
過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶かし、ＳＯ３−ピ
リジン（０．３２０ｇ）で処理する。反応を室温で５分間撹拌し、その後、７％のＮＨ４
ＯＨ溶液（３０ｍＬ）を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグ
ラフィーによって精製して、０．２１５ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得られ
る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２３−６．９８  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．
３７  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ），  ３．２６
−２．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｔ，  ３Ｈ
，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．
【０１４６】
以下は、本開示の第ＩＩＩ分類中に包含される化合物のさらなる非限定的な例である。
【化６８】
2018021083.tif 000074
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−
（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ
ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２２−７．１７  （ｍ，  ５Ｈ）
，  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．１，  ８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．９７  （ｄ
，  Ｊ＝０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ６．０  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ４．６５  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３−３．２６
（ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−３．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｄｄ，  Ｊ
＝１３．５，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （
ｓ，  ９Ｈ）．
【化６９】
2018021083.tif 000075
４−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−
［４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル］エチル）フェニルスルファミン
酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．
１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．４６  
（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８−６．９３  （ｍ，  １１Ｈ），  ５．５４−５．４３  （
ｍ，  １Ｈ），  ４．６９−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．３３  （ｍ，
１Ｈ），  ３．１４−３．０６  （３Ｈ），  ２．８６−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），
１．９３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４７】
本開示の第ＩＶ分類の第１態様は、Ｒが以下の式を有する置換または非置換のチアゾー
ル−２−イル単位である化合物に関し：
【化７０】
2018021083.tif 000076
その一実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する：
【化７１】
2018021083.tif 000077
［式中、Ｒ単位およびＲ５ａ単位は表ＶＩ中にさらに記載されている］。
【表６】
2018021083.tif 000078
【０１４８】
本開示の第ＩＶ分類中に包含される化合物は、スキームＶ中に概要を示し、本明細書中
以下の実施例６中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＶ
【化７２】
2018021083.tif 000079
試薬および条件：（ａ）Ｂｏｃ−Ｖａｌ；ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室
温、１８時間。
【化７３】
2018021083.tif 000080
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ、室温、２時間。
【０１４９】
実施例６
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチ
ルブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファ
ミン酸（１７）
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−［（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−
（４−ニトロフェニル）エチルアミノ］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカル
バメート（１６）の調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−
２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３、（０．２００
ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−メチル酪酸（０．１３３ｇ）および１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）
（０．０９４ｇ）の溶液に、０°で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１１８ｇ）、次いでジイソプロピルアミン（０．１５
１ｇ）を加える。混合物を０℃で３０分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を
水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａ
ＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶媒を真空
中で除去して、０．２１９ｇ（８２％の収率）の所望の生成物が得られ、これはさらに精
製せずに使用される。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋  ４７７  （Ｍ＋１）．
【０１５０】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メ
チルブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルフ
ァミン酸（１７）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−［（Ｓ）−（４−エチルチアゾ
ール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ］−３−メチル−１−オキ
ソブタン−２−イルカルバメート、１６、（０．２１９ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶か
す。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌する
。ＣＥＬＩＴＥ（商標）床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生
成物をピリジン（５ｍＬ）に溶かし、ＳＯ３−ピリジン（０．１４６ｇ）で処理する。反
応を室温で５分間撹拌し、その後、７％のＮＨ４ＯＨ溶液（３０ｍＬ）を加える。その後
、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．１４８
ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ
７．０８  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  １Ｈ）
，  ３．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２８−２．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４  
（ｓ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．
３  Ｈｚ），  ０．８３  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０１５１】
以下は、本開示の第ＩＶ分類の第２態様のさらなる非限定的な例である。
【化７４】
2018021083.tif 000081
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド］−２−（４
−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｃ
Ｄ３ＯＤ）：δ７．０９−６．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ
＝８．４  Ｈｚ），  ３．６０−２．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ
），  １．１６  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．
【化７５】
2018021083.tif 000082
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチ
ルペンタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルフ
ァミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ７．１９−７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  
５．５０−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．
３２  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＡ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １８Ｈｚ），  ３．１２  （１Ｈ
，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １３．８Ｈｚ），  ２．７９  （ｑ，  ２Ｈ，
Ｊ  ＝  ７．８，  １４．７Ｈｚ），  １．７０−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．
４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．７Ｈｚ），  ０．９
２  （ｑ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ６，  １０．８Ｈｚ）．
【化７６】
2018021083.tif 000083
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチ
ルペンタンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチ
ル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ８．０６  （ｄ，  １
Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．６１−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  （
ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．６Ｈｚ），  ７．０９−６．
９８  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．３０−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．００
（ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．５５  （
ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．３３  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．９５−０．８９  （ｍ
，  ６Ｈ）．
【化７７】
2018021083.tif 000084
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド］−２−（４
−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （
ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０９−６．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３０  （ｔ，  １Ｈ，  
Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ３．６０−２．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９
Ｈ），  １．１６  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．
第ＩＶ分類のさらなる実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する：
【化７８】
2018021083.tif 000085
［式中、Ｒ単位およびＲ５ａ単位は表ＶＩＩ中にさらに記載されている］。
【表７】
2018021083.tif 000086
【０１５２】
第ＩＶ分類の本実施形態中に包含される化合物は、スキームＶ中に概要を示し、実施例
６中に記載した手順に従って、対応するメチルカルバメートでＢｏｃ保護試薬を代用する
ことによって作製することができる。以下は、本実施形態の非限定的な例である。
【化７９】
2018021083.tif 000087
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  
ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ７．１２−７．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  
１Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ５．４０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７Ｈｚ），
４．１６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  
３．６１−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．
１４−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １
１．２Ｈｚ），  １．６６−１．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．４３  （ｍ，
２Ｈ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．５Ｈｚ），  ０．９６−０．９０
（ｍ，  ６Ｈ）．
【化８０】
2018021083.tif 000088
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（メトキシカルボ
ニル）アセトアミド］エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ
）：δ７．１２−７．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２
（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），  ３．８３−３．６８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝
１１．４  Ｈｚ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ
），  ２．８３−２．７６  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，
３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．
【化８１】
2018021083.tif 000089
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニル）−３−メチルブタンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  
ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ８．５６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ７．０９
（ｓ，  ４Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２６−５．２０  （ｍ，  １Ｈ
），  ３．９０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ）
，  ３．３０  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＡ，  溶媒により不明瞭），  ３．０８  （１Ｈ，
ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ９Ｈｚ），  ２．７９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝
１１．１，  ７．２Ｈｚ），  ２．０５−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （
ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｓ
，  ３Ｈ），  ０．７９−０．７５  （ｍ，  １Ｈ）．
【化８２】
2018021083.tif 000090
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド
］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスル
ファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９Ｈ
ｚ），  ７．６２−７．５７  （ｍ，  Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ０
．６Ｈｚ），  ７．１０−６．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．３０−５．２０  （ｍ，  
１Ｈ），  ４．１６−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．
２２  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＡ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １３．５Ｈｚ），  ３．１１  （
１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １３．６Ｈｚ），  １．６５−１．５８  
（ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５−０．８８  （ｍ
，  ６Ｈ）．
【０１５３】
本開示の第ＩＶ分類は、以下の式を有する化合物に関する：
【化８３】
2018021083.tif 000091
［式中、Ｒは置換または非置換のチオフェン−２−イルまたはチオフェン−４−イル単位
であり、Ｒ２の非限定的な例は表ＶＩＩＩ中にさらに記載されている］。
【表８−１】
2018021083.tif 000092
【表８−２】
2018021083.tif 000093
【表８−３】
2018021083.tif 000094
【０１５４】
本開示の第ＩＶ分類中に包含される化合物は、ＶＩ中に概要を示し、本明細書中以下の
実施例７中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＶＩ
【化８４】
2018021083.tif 000095
試薬および条件：（ａ）（ｉ）ＣＨ３ＣＮ；還流、１．５時間。
（ｉｉ）Ｂｏｃ２Ｏ、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、２時間。
【化８５】
2018021083.tif 000096
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；還流
（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１２時間。
【０１５５】
実施例７
［１−（Ｓ）−（フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）
エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）
［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−（４−フェニルチアゾール−２−イル）
エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）の調製：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ
）中の［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］−カルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２、（０．３４３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−ブロ
モアセトフェノン（０．２３１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間還流する。
溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶かし、その後、ピリジン（０．２４
ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．２４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。
反応を２時間撹拌し、ジエチルエーテルを溶液に加え、形成される沈殿物を濾過によって
除去する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、残渣まで濃縮し、これをシリカ
上で精製して、０．１７６ｇ（３９％）の所望の生成物が得られる。ＥＳＩ＋  ＭＳ  ４
２６  （Ｍ＋１）．
【０１５６】
［１−（Ｓ）−（フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル
）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）の調製：［２−（４−ニト
ロフェニル）−１−（Ｓ）−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル］−カルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１８、（０．１７６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ
（４ｍＬ）に溶かす。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下
で１２時間撹拌する。ＣＥＬＩＴＥ（商標）床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧
下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶かし、ＳＯ３−ピリジン（０．１９
５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理する。反応を室温で５分間撹拌し、その後、７％のＮＨ
４ＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマト
グラフィーによって精製して、０．０８０ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得ら
れる。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．９３  （ｄ，  Ｊ
＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４２  
（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１８  （ｍ
，  ３Ｈ），  ５．１３−５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  
４．５  ａｎｄ  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  
ａｎｄ  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１５７】
以下は、本開示の第ＩＶ分類のさらなる非限定的な例である。
【化８６】
2018021083.tif 000097
（Ｓ）−４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フ
ェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３１  （ｓ，  ４Ｈ），  
７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６１−５．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．
２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【化８７】
2018021083.tif 000098
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フ
ェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．９
２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１４  （ｍ，  ４Ｈ）
，  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３８−５．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３−３
．４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  ａｎｄ  １３．８  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０  
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化８８】
2018021083.tif 000099
（Ｓ）−４−（２−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルア
ミドエチル）フェニルスルファミン酸：
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  
８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  
８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５
．２９−５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｄｄ
，  Ｊ  ＝  ４．８  ａｎｄ  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｄｄ，  Ｊ  
＝  １０．５  ａｎｄ  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化８９】
2018021083.tif 000100
（Ｓ）−４−（２−（４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバル
アミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ
−ｄ４）  δ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．４１−５．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４
．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５
．１  ａｎｄ  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  ａ
ｎｄ  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）
，  １．１４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化９０】
2018021083.tif 000101
（Ｓ）−４−（２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）
フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．
９４−８．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４７
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３−７．２０  （
ｍ，  ３Ｈ），  ５．４８−５．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
５．１  ａｎｄ  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．
２  ａｎｄ  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化９１】
2018021083.tif 000102
４−（（Ｓ）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバ
ルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９６
−７．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７
．５１−７．４９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ），  ７．３３  （ｔ，  １Ｈ，
Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ７．１４  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．９２−６．９０  （ｄ，  
１Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  ５．５０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ），  ３
．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５  （ｓ，
９Ｈ）．
【化９２】
2018021083.tif 000103
４−（（Ｓ）−２−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２
−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ８
．１１−８．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  ７．９６−７．９３  （ｄ
，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１
６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６７−６．６４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ），  
５．５５−５．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｓ
，  ３Ｈ），  ３．５２−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化９３】
2018021083.tif 000104
（Ｓ）−４−（２−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）
フェニルスルファミン酸：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ７．８５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  
７．３８−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１１−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．
００  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２−５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  
２Ｈ），  ３．１３−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化９４】
2018021083.tif 000105
（Ｓ）−４−（２−ピバルアミド−２−（４−（チオフェン−２−イルメチル）チアゾー
ル−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ７．
８８−７．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０
−７．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４５−５．３８  （
ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），
１．１３  （２，  ９Ｈ）．
【化９５】
2018021083.tif 000106
（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イル）−２−ピバ
ルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ７．８５  
（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．２５−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．１１−７．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０−６．７
９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４５−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２
Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１
０  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化９６】
2018021083.tif 000107
４−（（Ｓ）−２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
イル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）−フェニルスルファミン酸：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １
Ｈ），  ７．４２−７．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．１９−７
．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９１−６．８８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ）
，  ５．５１−５．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５１−
３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化９７】
2018021083.tif 000108
（Ｓ）−４−（２−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルア
ミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６３−７
．６０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ７．４９−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ）
，  ７．１４  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．４３−５．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−
３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ９Ｈ）
．
【化９８】
2018021083.tif 000109
（Ｓ）−４−（２−（４−（ビフェン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−ピバル
アミドエチル）フェニルスルファミン酸：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４−８．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２−
７．６６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４８−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５  （ｓ
，  ４Ｈ），  ５．５０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ），  ３．５７−３．１５
（ｄ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化９９】
2018021083.tif 000110
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−メチルサイゾール（ｍｅ
ｔｈｙｌｔｈａｉｚｏｌ）−４−イル）−フェニルスルファミン酸
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）δ６．９９−７．００２（ｍ，  ４Ｈ），
６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  ａｎｄ  ７．
２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  ａｎｄ  ７．２  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化１００】
2018021083.tif 000111
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−プロピルチアゾール
−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  
ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１８−７．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．０６−５．０３  （ｍ，
１Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．８，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９
５  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．８，  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝
１５．０，  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．
４０  （ｓ，  ７Ｈ），  １．３３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ０．９８８  （ｔ，  Ｊ＝  
７．５  Ｈｚ  ３Ｈ）．
【化１０１】
2018021083.tif 000112
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチ
アゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  Ｍ
Ｈｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  
５．１１−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．
９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  
１．３２  （ｓ，  １Ｈ）．
【化１０２】
2018021083.tif 000113
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（メトキシメ
チル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３
００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０５  
（ｍ，  ４Ｈ），  ５．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４
．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．２４  （ｍ，
１Ｈ），  ２．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．８，  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４
７−１．３１  （ｍ，  ９Ｈ）．
【化１０３】
2018021083.tif 000114
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキ
シメチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （
３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．２２−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０
９−７．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．００−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−
４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  
３．２３−３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．
９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化１０４】
2018021083.tif 000115
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−エトキシ
−２−オキソエチル）−チアゾール−２−イル）−エチル）フェニルスルファミン酸：１
Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７
．０９−７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．０４−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２
０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３
０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  ａｎｄ  １４．１  ＨＺ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｄ
ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ  ａｎｄ  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４１  （ｓ，
９Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【化１０５】
2018021083.tif 000116
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−メトキ
シ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ
ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．
０１−７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．０４−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１
（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．
２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  ａｎｄ  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  （
ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  ａｎｄ  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９
Ｈ）．
【化１０６】
2018021083.tif 000117
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−（ピバロイル
オキシ）チアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （
３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ６．９５  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ
），  ２．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  ａｎｄ  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２
．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１３．５  ａｎｄ  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１６  （
ｓ，  ９Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化１０７】
2018021083.tif 000118
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（５−フェニルチア
ゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨ
ｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝７．２  
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  ４Ｈ）
，  ５．０９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．０７−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３
（ｓ，  ９Ｈ）．
【化１０８】
2018021083.tif 000119
４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（３−（トリ
フルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８
．２２−８．１９  （ｍ，  １Ｈ），７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  
Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７
．１５  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．１７−５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．３
２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．１，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化１０９】
2018021083.tif 000120
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−フェニルチア
ゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨ
ｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝７．２  
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  ４Ｈ）
，  ５．０９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．０７−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３
（ｓ，  ９Ｈ）．
【化１１０】
2018021083.tif 000121
（Ｓ，Ｓ）−２−（２−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−
スルホアミノフェニル）エチル］チアゾール−４−イル｝アセチルアミド）−３−フェニ
ルプロピオン酸メチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）
δ６．８５−６．９４  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８３  （
ｓ，  １Ｈ），  ４．５４−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），
３．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２
．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ９Ｈ）．
（Ｓ）−［１−｛１−オキソ−４−［２−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−ス
ルホニル）エチル］−１Ｈ−１λ４−チアゾール−２−イル｝−２−（４−スルフアミノ
−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （３
００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．２２−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２
−７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．２０  （
ｍ，  ５Ｈ），  ５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．３６  （ｍ，  １Ｈ），
４．１１−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２
．８４−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【化１１１】
2018021083.tif 000122
４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（チオフェン
−３−イル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  
（３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ＝３．０，  １．５  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝４
．８，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５（ｓ，  ４Ｈ），  ５．１５−５．１０  
（ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝
１４．１，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ８Ｈ），  １．３２  （ｓ
，  １Ｈ）．
【化１１２】
2018021083.tif 000123
（Ｓ）−４−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ
７．８６‐７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ７．３
３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ），  ７．０２  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．１０−
５．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｓ
，  ９Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチルチアゾー
ル−４−イル）−フェニルスルファミン酸
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）δ６．９９−７．００２（ｍ，  ４Ｈ），
６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  ａｎｄ  ７．
２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  ａｎｄ  ７．２  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ９Ｈ）．
本開示の第Ｖ分類の第１態様は、以下の式を有する２−（チアゾール−２−イル）化合
物に関する：
【０１５８】
【化１１３】
2018021083.tif 000124
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＬは、本明細書中において、本明細書中以下の表ＩＸ
中にさらに定義されている］。
【表９−１】
2018021083.tif 000125
【表９−２】
2018021083.tif 000126
【０１５９】
本開示の第Ｖ分類の第１態様中に包含される化合物は、スキームＶＩＩ中に概要を示し
、本明細書中以下の実施例８中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＶＩＩ
【化１１４】
2018021083.tif 000127
試薬および条件：（ａ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；
室温、１８時間。
【化１１５】
2018021083.tif 000128
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間。
【０１６０】
実施例８
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−フェニルアセチ
ルアミド）エチル］フェニル｝スルファミン酸（２１）
Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル
］−２−フェニル−アセトアミド（２０）の調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（Ｓ）−
（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水
素酸塩、３、（０．３９３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（０．１９０ｇ、１．４
ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０９４ｇ、０．
７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０°で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．２６８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン
（０．６０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で３０分間、その後、室温で
終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１Ｎ
のＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、０．２６０ｇ（６０％の収率）の所望の生成
物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。ＥＳＩ＋  ＭＳ  ３９６  （Ｍ＋１）
．
【０１６１】
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−フェニルアセ
チルアミド）エチル］−フェニル｝スルファミン酸（２１）の調製：Ｎ−［１−（４−エ
チルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニル−ア
セトアミド、２０、（０．２６０ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かす。触媒量のＰｄ／Ｃ
（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。ＣＥＬＩＴＥ（商
標）床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１
２ｍＬ）に溶かし、ＳＯ３−ピリジン（０．１７７ｇ、１．２３）で処理する。反応を室
温で５分間撹拌し、その後、７％のＮＨ４ＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加える。その後、混合
物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．１３６ｇの所
望の生成物がアンモニウム塩として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０
（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ），  ７．３３−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  
７．１６−７．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．４４−５．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．
２８  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＡ，  溶媒により不明瞭），  ３．０３  （１Ｈ，  ＡＢＸ
法のＢ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ９．６Ｈｚ），  ２．８０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  
１０．５，  ７．８Ｈｚ）  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．６Ｈｚ）．
【０１６２】
以下は、本開示の第Ｖ分類の第１態様の非限定的な例である。
【化１１６】
2018021083.tif 000129
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（２−フルオロフ
ェニル）アセトアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ
）δ８．６５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．２９−７．１５  （ｍ，  
１Ｈ），  ７．１３−７．０３  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．４６−５．４２  （ｍ，  １Ｈ
），  ３．６４−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （１Ｈ），  ３．０４  （１
Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ９．６Ｈｚ），  ２．８１  （ｑ，  ２Ｈ
，  Ｊ  ＝  １５．６，  ３．９Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８
Ｈｚ）．    １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ４３．６４．
【化１１７】
2018021083.tif 000130
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−フルオロフ
ェニル）アセトアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ
）δ８．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．３２  （ｑ，  １Ｈ，  
Ｊ  ＝  ６．６，  １４．２Ｈｚ），  ７．１０−６．９１  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．４
７−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （１Ｈ），
３．１１  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  ９．６，  １４．１Ｈｚ），  ２．８
０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １５．１Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，
Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ）．    １９Ｆ  ＮＭＲ  δ４７．４２．
【化１１８】
2018021083.tif 000131
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４−
エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｃ
Ｄ３ＯＤ）  δ７．１６−７．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５−６．８０  （ｍ，  
１Ｈ），  ５．４８−５．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．
３８  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＡ，  溶媒により不明瞭），  ３．０３  （１Ｈ），  ２．
８０  （ｑ，  Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ７．８Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，
Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ）．
【化１１９】
2018021083.tif 000132
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４−
エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｃ
Ｄ３ＯＤ）  δ８．７５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ７．２３−７．０
４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８８−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４４−５．４０  
（ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３４  （１Ｈ），  ３．０２  （
１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ９．９Ｈｚ），  ２．８０  （ｑ，  ２
Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ７．８Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．
５Ｈｚ）．    １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ２２．１８，  １９．４５．
【化１２０】
2018021083.tif 000133
（Ｓ）−４−（２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチ
アゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）
δ７．３９−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７
．１５−６．９８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４９−５．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６
９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．７Ｈｚ），  ３．３２  （１Ｈ），  ３．０４  （
１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  ９．３，  １３．９Ｈｚ），  ２．８０  （ｑ，  ２
Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １５．３Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．
５Ｈｚ）．
【化１２１】
2018021083.tif 000134
（Ｓ）−４−（２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチ
アゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）
δ７．３３−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３−７．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  ５
．４３  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ９．６Ｈｚ），  ３．５１  （ｓ，  ２Ｈ
），  ３．２９  （１Ｈ），  ３．０３  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  ９．９，
１４．１Ｈｚ），  ２．８０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １５Ｈｚ），  １
．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ）．
【化１２２】
2018021083.tif 000135
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３
ＯＤ）δ７．１６−７．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０３−７．００  （ｍ，  ３Ｈ）
，  ６．７０−６．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４２−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  
３．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２８  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＡ，  溶媒により不明瞭
），  ３．０４  （ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ９．６Ｈｚ），  ２．８９  
（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １５，  ７．５Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝
７．５Ｈｚ）．
【化１２３】
2018021083.tif 000136
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（２−メトキシフ
ェニル）アセトアミド）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３Ｏ
Ｄ）δ８．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ７．２６  （ｔ，  １Ｈ，
Ｊ  ＝  １３．２Ｈｚ），  ７．０９−７．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１  （ｓ
，  １Ｈ），  ６．９１−６．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．４４−５．３９  （ｍ，  
１Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６  （１
Ｈ，  ＡＢＸ法のＡ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ５．１Ｈｚ），  ３．０６  （１Ｈ  ＡＢ
Ｘ法のＢ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ８．４Ｈｚ），  ２．８０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝
８．１，  １５．６Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２Ｈｚ）．
【化１２４】
2018021083.tif 000137
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メトキシフ
ェニル）アセトアミド］エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３Ｏ
Ｄ）  δ８．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ），  ７．２１  （ｔ，  １Ｈ
，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ７．１２−７．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８１  （ｓ
，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ），  ５．４５−５．４
０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３
．２９  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＡ，  溶媒により不明瞭），  ３．０８  （１Ｈ，  ＡＢ
Ｘ法のＢ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ５．１Ｈｚ），  ２．８０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝
１５，  ７．５Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ）．
【化１２５】
2018021083.tif 000138
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−フェニルプロパン
アミド）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ８．５６
（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．２５−６．９８  （ｍ，  ９Ｈ），  
５．４３−５．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＡ，  Ｊ  ＝
１４．１，  ９．６Ｈｚ），  ２．９７  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  １０．
９，  ３Ｈｚ），  ２．５８−２．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｑ，  ２Ｈ，
Ｊ  ＝  １３．８，  ７．２Ｈｚ），  １．２９  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈ
ｚ）．
【化１２６】
2018021083.tif 000139
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４−
エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｃ
Ｄ３ＯＤ）  δ７．１２−７．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ
＝  ８．４Ｈｚ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  
＝  ２．１Ｈｚ），  ６．６３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１Ｈｚ），  ５．４３  
（ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４
５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （１Ｈ），  ３．０３  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  
Ｊ  ＝  １４．１，  ９．６Ｈｚ），  ２．７９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．１，
７．２Ｈｚ），  １．３０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ）．
【化１２７】
2018021083.tif 000140
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４−
エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｃ
Ｄ３ＯＤ）  δ８．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ７．１１−６．９
３  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ），  ５．４９
−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ
），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＡ，  溶媒により
不明瞭），  ３．０６  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ９Ｈｚ），  
２．８０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ７．５Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  
３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ）．
【化１２８】
2018021083.tif 000141
（Ｓ）−４−（２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−エチル
チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ
）  δ７．２７−７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３−７．０８  （ｍ，  ５Ｈ），
７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ９．４
Ｈｚ），  ３．２８  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＡ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １４．１Ｈｚ），
２．９７  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  ９．３，  １３．９Ｈｚ），  ２．８
８−２．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ），
１．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ）．
【化１２９】
2018021083.tif 000142
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（２−メトキシフ
ェニル）プロパンアミド）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３
ＯＤ）  δ７．１８−７．０８  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝
８．１Ｈｚ），  ６．８２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ），  ５．４０−５
．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＡ，  Ｊ  ＝  １５，  ５
．４Ｈｚ），  ３．００  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ７．５Ｈｚ
），  ２．８８−２．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ９
．１，  ６Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ）．
【化１３０】
2018021083.tif 000143
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（３−メトキシフ
ェニル）プロパンアミド）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３
ＯＤ）  δ７．１９−７．００  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．
７３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２−５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  
３Ｈ），  ３．２５  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＡ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ５．４Ｈｚ），
２．９８  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ９．６Ｈｚ），  ２．８
６−２．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．７，  １
．２Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ）．
【化１３１】
2018021083.tif 000144
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（４−メトキシフ
ェニル）プロパンアミド）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３
ＯＤ）  δ７．１３−６．９９  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８２−６．７８  （ｍ，  ２Ｈ
），  ５．４２−５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３
（１Ｈ），  ２．９７  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  １３．３，  １１．４Ｈ
ｚ），  ２．８３−２．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  
６．４，  ３．３Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ）．
【化１３２】
2018021083.tif 000145
（Ｓ）−４−｛２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセ
トアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸
：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ７．１４  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  
１Ｈ），  ５．５６−５．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝
１６．２Ｈｚ），  ３．８８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．６Ｈｚ），  ３．５９
−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９８  （
１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  １０．８，  １３．９Ｈｚ），  ２．８２  （ｑ，  
２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １５Ｈｚ），  １．３２  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５
Ｈｚ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ）．
【化１３３】
2018021083.tif 000146
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（５−メチル−２
，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド］エチ
ル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１３  （ｓ，  １
Ｈ），  ７．０６−７．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４
２−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３−４．１８  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１６．
５  Ｈｚ），  ３．２４−２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．６９  （ｑ，  
２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  １．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｔ，  ３Ｈ
，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．
【化１３４】
2018021083.tif 000147
（Ｓ）−４−［２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）−２
−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （ＣＤ３ＯＤ）δ７．２５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ），  ７．１３  （ｓ
，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ），  ７．００  （ｄ，  
２Ｈ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ
，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ５．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４８  （ｑ，  １Ｈ，  
Ｊ＝５．０  Ｈｚ），  ３．３２−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７−２．９９  
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  １．２１  （ｔ
，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．
【化１３５】
2018021083.tif 000148
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１０−７．０１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４１  （ｔ，  
１Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．０１  （
ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．７５  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ２．５
９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝
７．５  Ｈｚ）．
【化１３６】
2018021083.tif 000149
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アセトアミド］−
２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７１−８．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），
７．１０−７．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４１  （
ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３４−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），
２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ
）．
【化１３７】
2018021083.tif 000150
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［３−（チアゾール−２
−イル）プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３Ｏ
Ｄ）：δ７．６７−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４７  （ｍ，  １Ｈ）
，  ７．１４−７．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４６−
５．４１  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．
３０−３．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０２−２．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３１
（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．
【化１３８】
2018021083.tif 000151
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（４−エチルチア
ゾール−２−イル）アセトアミド］エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  
（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０４−６．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．３２  （ｔ，  １Ｈ，
Ｊ＝５．４  Ｈｚ），  ３．２５−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．６１
（ｍ，  ４Ｈ）  １．９３  （ｓ，  ２Ｈ）  １．２２−１．１４  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０１６３】
本開示の第Ｖ分類の第２態様は、以下の式を有する２−（チアゾール−４−イル）化合
物に関する：
【化１３９】
2018021083.tif 000152
［式中、Ｒ１、Ｒ４、およびＬは、本明細書中において、本明細書中以下の表Ｘ中にさら
に定義されている］。
【表１０−１】
2018021083.tif 000153
【表１０−２】
2018021083.tif 000154
【表１０−３】
2018021083.tif 000155
【表１０−４】
2018021083.tif 000156
【０１６４】
本開示の第Ｉ分類の第２態様中に包含される化合物は、スキームＩＩ中に概要を示し、
本明細書中以下の実施例９中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＶＩＩＩ
【化１４０】
2018021083.tif 000157
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ；還流５時間。
【化１４１】
2018021083.tif 000158
試薬および条件：（ｂ）（３−Ｃｌ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥ
Ａ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【化１４２】
2018021083.tif 000159
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間。
【０１６５】
実施例９
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフ
ェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（２４）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（チオフェン−２−イル）チアゾール−
４−イル］エタンアミン臭化水素酸塩（２２）の調製：ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の（
Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−
２−イルカルバメート、７、（７．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびチオフェン−２−カ
ルボチオ酸アミド（３．１４ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流する。反応混合物
を室温まで冷却させ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を溶液に加える。形成される沈殿物
を濾過によって収集する。固形物を真空下で乾燥させて、７．１４ｇ（８７％の収率）の
所望の生成物が得られる。ＥＳＩ＋  ＭＳ  ３３２  （Ｍ＋１）．
【０１６６】
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２
−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド（２３）の調
製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−チオフェン−２−イ
ルチアゾール−４−イル）エチルアミン、２２、（０．４１ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−クロ
ロフェニル酢酸（０．１７０ｇ、１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢｔ）（０．０７０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１９０ｇ、１ｍｍｏ
ｌ）、次いでトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で
３０分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出す
る。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、０．２９０ｇ（６
０％の収率）の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。ＥＳＩ−  
ＭＳ  ４８２  （Ｍ−１）．
【０１６７】
｛４−［２−（３−クロロフェニル）アセチルアミノ］−２−（２−チオフェン−２−
イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸（２４）の調製：２−（
３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオ
フェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド、２３、（０．２９０
ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かす。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物
を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。ＣＥＬＩＴＥ（商標）床を通して反応混合物を濾過
し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶かし、ＳＯ３−ピリ
ジン（０．１５７ｇ）で処理する。反応を室温で５分間撹拌し、その後、７％のＮＨ４Ｏ
Ｈ溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによっ
て精製して、０．０７８ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．６Ｈｚ），  ７．５８  
（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．１Ｈｚ），  ７．４１−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．２８−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−６．９８  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．３
３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ），  ３．７０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ３
．９Ｈｚ），  ３．２３  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＡ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １３．８Ｈｚ
），  ３．０７  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １３．５Ｈｚ）．
【０１６８】
以下は、本開示の第Ｖ分類の第２態様中に包含される化合物の非限定的な例である。
【化１４３】
2018021083.tif 000160
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオ
フェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  
ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．６
１−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−
７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  ２Ｈ，
Ｊ  ＝  ４．２Ｈｚ），  ６．９９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ），  ６．
８１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３
０−５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ２
Ｈ），  ３．２０  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＡ，  Ｊ  ＝  ６．３，  １３．６Ｈｚ），  
３．０６  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １３．８Ｈｚ）．
【化１４４】
2018021083.tif 000161
４−｛（Ｓ）−２−（３−フェニルプロパンアミド）−２−［２−（チオフェン−２−イ
ル）チアゾール−４−イル］エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ
３ＯＤ）  δ８．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９Ｈｚ），  ７．６１−７．５６  （
ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．１４  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ，  
Ｊ  ＝  １．５Ｈｚ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１Ｈｚ），  ６．８
９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８−５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （１Ｈ，  
ＡＢＸ法のＡ，  Ｊ  ＝  ６．２，  １３．８Ｈｚ），  ２．９６  （１Ｈ，  ＡＢＸ法
のＢ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １３．６Ｈｚ）．
【化１４５】
2018021083.tif 000162
４−｛（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−［２−（チオ
フェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２−７．１４  
（ｍ，  ６Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  
７７．５Ｈｚ），  ６．８７０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝
７．８Ｈｚ），  ３．１８  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＡ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １３．８
Ｈｚ），  ２．９７  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １３．８Ｈｚ），
２．８７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ），  ２．５１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ
＝  ７．２Ｈｚ）．
【化１４６】
2018021083.tif 000163
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド］−２−［２−（チオ
フェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２８  
（ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  １Ｈ，
Ｊ  ＝  ４．５Ｈｚ），  ７．０２−６．９５  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．２９  （ｔ，
１Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２２  （１Ｈ，
ＡＢＸ法のＡ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １３．９Ｈｚ），  ３．０６  （１Ｈ，  ＡＢＸ
法のＢ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １３．６Ｈｚ）．
【化１４７】
2018021083.tif 000164
（Ｓ）−４−｛２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ア
セトアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミ
ン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９８−７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．
４８−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０５
（ｍ，  ４Ｈ），  ５．３３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．３３−３
．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【化１４８】
2018021083.tif 000165
４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセ
トアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェ
ニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ７．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  
＝  ３Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ），  ７．２７  （
ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．５Ｈｚ），  ５．４２−５．
３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ），  ３．
９１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．９Ｈｚ），  ３．６０−３．５０  （ｍ，  ４Ｈ
），  ３．３０−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  
Ｊ  ＝  ９．９，  １３．８Ｈｚ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ
）．
【０１６９】
本開示の第Ｖ分類の第３態様は、以下の式を有する化合物に関する：
【化１４９】
2018021083.tif 000166
［式中、連結単位Ｌはフェニル単位を含み、前記連結基は式：
−Ｃ（Ｏ）［（ＣＲ５ａＨ）］［（ＣＲ６ａＨ）］−
を有しており、Ｒ１は水素であり、Ｒ６ａはフェニルであり、Ｒ５ａはフェニルまたは置
換フェニルであり、単位Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５ａの非限定的な例は本明細書中以下の表
ＸＩ中にさらに例示されている］。
【表１１】
2018021083.tif 000167
【０１７０】
本開示の第Ｖ分類の第３態様中に包含される化合物は、スキームＩＸ中に概要を示し、
本明細書中以下の実施例１０中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＩＸ
【化１５０】
2018021083.tif 000168
試薬および条件：（ａ）ジフェニルプロピオン酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＥＡ、ＤＭＦ
；０℃から室温、１８時間。
【化１５１】
2018021083.tif 000169
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０１７１】
実施例１０
（Ｓ）−４−（２−（２，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾー
ル−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸（２６）
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル
）エチル］−２，３−ジフェニルプロパンアミド（２５）の調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中
の１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチ
ルアミン臭化水素酸塩、３、（０．９５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ジフェニルプロピオン
酸（０．６０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ）（０．１８０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０°で、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．５０２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ
）、次いでトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃
で３０分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出
する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、０．９０３ｇ（
７０％の収率）の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
【０１７２】
（Ｓ）−４−（２−（２，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾ
ール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（２６）の調製：（Ｓ）−Ｎ−［１−
（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２，３−
ジフェニルプロパンアミド、２５、（０．９０３ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かす。
触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。
ＣＥＬＩＴＥ（商標）床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成
物をピリジン（３０ｍＬ）に溶かし、ＳＯ３−ピリジン（０．６２１ｇ）で処理する。反
応を室温で５分間撹拌し、その後、７％のＮＨ４ＯＨ溶液を加える。その後、混合物を濃
縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．４１５ｇの所望の生
成物がアンモニウム塩として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ８．５９−８．
５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７−７．０４  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．９７−６．９３
（ｍ，  １Ｈ），  ６．８９−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３６−５．３２  （
ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９  （１Ｈ，  ＡＢＸ
法のＡ，  溶媒により不明瞭），  ３．１５  （１Ｈ，  ＡＢＸ法のＢ，  Ｊ  ＝  ５．
４，  ３３．８Ｈｚ），  ２．９９−２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．６９
（ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０１７３】
第Ｖ分類の第３態様を含むＺ単位の多くの前駆体は容易に入手可能ではない。以下の手
順は、本開示による様々なＲ５ａ単位を提供するために使用することができる手順の一例
を例示する。スキームＸ中に概要を示し、実施例１１中に記載した手順を使用して、当業
者は、必要以上の実験を行わずに本開示によって包含されるＲ５ａ単位を得るための修正
を行うことができる。
スキームＸ
【化１５２】
2018021083.tif 000170
試薬および条件：（ａ）臭化ベンジル、ＬＤＡ、ＴＨＦ；０℃から室温、１８時間。
【化１５３】
2018021083.tif 000171
試薬および条件：（ｂ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ；室温、１８時間。
【０１７４】
実施例１１
２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸（２８）
メチル２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノエート（２７）の調製：
５００ｍＬの丸底フラスコにメチル２−（２−メトキシフェニル）アセテート（８．４９
６ｇ、４７ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れる。均質な混合物を氷
浴中で０℃まで冷却する。リチウムジイソプロピルアミド（２３．５ｍＬのヘプタン／Ｔ
ＨＦ中の２．０Ｍ溶液）を加え、温度を３℃未満に維持する。反応をこの低温で４５分間
撹拌する。臭化ベンジル（５．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ、１当量）を滴下する。反応を徐々
に室温まで温まらせ、１８時間撹拌する。反応を１ＮのＨＣｌで反応停止させ、等しい量
のＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ上で精製して、４．４３３ｇ（３
５％）の所望の化合物が得られる。ＥＳＩ＋  ＭＳ  ２９３  （Ｍ＋Ｎａ）．
【０１７５】
２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸（２８）の調製：メチル２−
（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノエート（４．４３３ｇ、１６ｍｍｏｌ
、１当量）を１００ｍＬのＴＨＦおよびメタノールの１：１（ｖ：ｖ）の混合物に溶かす
。水酸化ナトリウム（３．２８ｇ、８２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応混合物を１８時
間、室温で撹拌する。その後、反応をＨ２Ｏ中に注ぎ、１ＮのＨＣｌを加えることによっ
てｐＨを２に調節する。白色沈殿物が形成され、これを濾過によって除去する。生じる溶
液を３部分のジエチルエーテルで抽出する。抽出物をプールし、Ｈ２Ｏおよびブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。生じる残渣をシリカ上
で精製して、２．１０７ｇ（５１％）の所望の化合物が得られる。ＥＳＩ−  ＭＳ  ２５
５  （Ｍ−１），  ２１１  （Ｍ−ＣＯ２Ｈ）．
【０１７６】
中間体２８は、スキームＩＸ中に概要を示し、実施例１０中に記載した手順に従って前
進させて、第Ｖ分類の第３態様による以下の化合物を生成することができる。
【化１５４】
2018021083.tif 000172
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（２−メトキシフ
ェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．１２  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．０５−７．０２  
（ｍ，  １Ｈ），  ６．９９−６．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８０−６．７５  （ｍ
，  ２Ｈ），  ５．３５−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２６  （ｍ，  
１Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．
７９−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ）．
以下は、本開示の第Ｉ分類の第３態様による化合物のさらなる非限定的な例である。
【化１５５】
2018021083.tif 000173
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−フルオロフ
ェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３−６．８７  （ｍ，  １４Ｈ），  ５．３９−５．２５
（ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１−３．１０  （
ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７０  （ｍ，
２Ｈ），  １．３２−１．２３  （ｍ，  ３Ｈ）．    １９Ｆ  ＮＭＲ  δ４７．５９
．
【化１５６】
2018021083.tif 000174
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メトキシフ
ェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ７．８５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．２
５−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１  
（ｓ，  １Ｈ），  ６．９０−６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４５−５．４０  （ｍ
，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−
３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１７７】
本開示の第Ｖ分類の第４態様は、以下の式を有する化合物に関する：
【化１５７】
2018021083.tif 000175
［式中、連結単位Ｌはフェニル単位を含み、前記連結基は式：
−Ｃ（Ｏ）［（ＣＲ５ａＨ）］［（ＣＲ６ａＨ］−
を有しており、Ｒ１は水素であり、Ｒ６ａはフェニルであり、Ｒ５ａは置換または非置換
のヘテロアリールであり、単位Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５ａは本明細書中以下の表ＸＩＩ中
にさらに例示されている］。
【表１２】
2018021083.tif 000176
【０１７８】
本開示の第Ｖ分類の第４態様中に包含される化合物は、スキームＶ中に概要を示し、本
明細書中以下の実施例５中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＸＩ
【化１５８】
2018021083.tif 000177
試薬および条件：（ａ）２−ベンジル−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸、ＥＤＣＩ
、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【化１５９】
2018021083.tif 000178
試薬および条件：（ｂ）ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｋ２ＣＯ３、トルエン；還流、１
８時間
【化１６０】
2018021083.tif 000179
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）塩化スズ（ＩＩ）、ＥｔＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン
、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０１７９】
実施例１２
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メチル−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェ
ニルスルファミン酸（３１）
エチル−２−ベンジル−３−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２
−（４−ニトロフェニル）−エチルアミノ］−３−オキソプロパノエート（２９）の調製
：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４
−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３、（０．４０６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ
）、２−ベンジル−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（０．２７７ｇ）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１９１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に
、０°で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ
）（０．２４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥ
Ａ）（０．３０６ｇ）を加える。混合物を０℃で３０分間、その後、室温で終夜撹拌する
。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶
液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
る。溶媒を真空中で除去して、０．１６９ｇ（３１％の収率）の所望の生成物が得られ、
これはさらに精製せずに使用される。
【０１８０】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル
）エチル］−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェ
ニルプロパンアミド（３０）の調製：エチル２−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（４−エ
チルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ）−３−オキソ
プロパノエートをトルエン（５ｍＬ）に溶かし、加熱還流する。炭酸カリウム（８０ｍｇ
）およびアセトアミドオキシム（４３ｍｇ）を加え、８０ｍｇの炭酸カリウムおよび４３
ｍｇのアセトアミドオキシムを用いて還流下で処理する。反応混合物を室温まで冷却させ
、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに供して、０．２２１ｇ（９
４％）の所望の生成物が黄色油状物として得られる。
【０１８１】
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フ
ェニルスルファミン酸（３１）の調製：Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２
−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド、３０、（０．２２１ｇ）およ
び塩化スズ（ＩＩ）（５０７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、
溶液を４時間還流させる。溶媒を真空中で除去し、生じる残渣をＥｔＯＡｃに溶かす。Ｎ
ａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌する。有機層を分離し、水
層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、
残渣まで濃縮し、これをピリジン（０．１４３ｇ）に溶かし、ＳＯ３−ピリジン（０．１
４３ｇ）で処理する。反応を室温で５分間撹拌し、その後、７％のＮＨ４ＯＨ溶液を加え
る。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、
０．０７１ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３
ＯＤ）：δ７．２９−６．８７  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．３８−５．３０  （ｍ，  １
Ｈ），  ４．３７−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−２．７４  （ｍ，  ６Ｈ）
，  ２．３８−２．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３４−１．２８  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０１８２】
本開示の第ＶＩ分類は、以下の式を有する２−（チアゾール−２−イル）化合物に関す
る：
【化１６１】
2018021083.tif 000180
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＬは、本明細書中において、本明細書中以下の表ＸＩ
ＩＩ中にさらに定義されている］。
【表１３】
2018021083.tif 000181
【０１８３】
本開示の第ＶＩ分類中に包含される化合物は、スキームＸＩＩ中に概要を示し、本明細
書中以下の実施例１３中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＶＩ
【化１６２】
2018021083.tif 000182
試薬および条件：（ａ）３−ベンゾイルプロピオン酸、ＳＯＣｌ２、Ｎ−メチルイミダゾ
ール、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１８時間。
【化１６３】
2018021083.tif 000183
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ。
【０１８４】
実施例１３
（Ｓ）−４−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェ
ニルブタンアミド）エチル］−フェニルスルファミン酸（３３）
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル
）エチル］−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド（３２）の調製：３−ベンゾイルプ
ロピオン酸（０．２５０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルイミダゾー
ル（０．３３３ｍＬ）を加え、生じる溶液を０℃まで冷却させ、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（
２ｍＬ）中の塩化チオニル（０．３２０ｇ）の溶液を滴下する。０．５時間後、（Ｓ）−
１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタンアミン、
３、（０．３８８ｇ）を加える。反応を１８時間、室温で撹拌し、その後、真空中で濃縮
する。生じる残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄する。溶液
をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物質をシリカ上で精製して、０．４１
５ｇの所望の生成物が得られる。
【０１８５】
（Ｓ）−４−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フ
ェニルブタンアミド）−エチル］フェニルスルファミン酸（３３）の調製：（Ｓ）−Ｎ−
［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２
，３−ジフェニルプロパンアミド、３２、（０．２ｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かす
。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する
。ＣＥＬＩＴＥ（商標）床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生
成物をピリジン（５ｍＬ）に溶かし、ＳＯ３−ピリジン（０．１５３ｇ）で処理する。反
応を室温で５分間撹拌し、その後、７％のＮＨ４ＯＨ溶液を加える。その後、混合物を濃
縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．０９０ｇの所望の生
成物がアンモニウム塩として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ８．６８  （ｄ
，  １Ｈ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ），  ８．００  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），
７．８０−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０３  （
ｓ，  １Ｈ），  ５．４６−５．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．１４  （ｍ，
２Ｈ），  ３．０６−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝
７．５  Ｈｚ），  ２．６９−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｔ，  ３Ｈ，
Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．
【０１８６】
以下は、本開示の第ＩＩ分類中に包含される化合物の非限定的な例である。以下の中間
体ニトロ化合物は、スキームＩの中間体４を形成するための本明細書中に上述した条件下
で、適切な４−オキソ−カルボン酸を中間体３とカップリングさせることによって調製す
ることができる。
【化１６４】
2018021083.tif 000184
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（５−メチル−４−オキ
ソヘキサンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  
δ８．５９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ７．１４  （ｓ，  ４Ｈ），  ７
．０８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝１３．０  Ｈｚ），  ５．４０−５．３５  （ｍ，  １Ｈ
），  ３．３７−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），
２．８３−２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５４−２．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  １
．３３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  １．０９  （ｄｄ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７
．０，  ２．２  Ｈｚ）．
【化１６５】
2018021083.tif 000185
（Ｓ）−４−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセ
ピン−７−イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル
）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ８．６４  （ｄ，
１Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．６０（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．６  Ｈｚ），  ７
．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ），  ５．４
２−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０−
２．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ２．
６７−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ），
１．３２  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ）．
【化１６６】
2018021083.tif 000186
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド］
−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ），  δ  ８．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ７．
２１−７．１１  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｑ，  
１Ｈ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ），  ３．９０  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝３．３  Ｈｚ），  ３
．８８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝２．９  Ｈｚ），  ３．２２−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ３．０７−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  
Ｈｚ），  ２．６３−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７
．６９  Ｈｚ）．
【化１６７】
2018021083.tif 000187
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［４−オキソ−４−（ピ
リジン−２−イル）ブタンアミド］エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  
（ＣＤ３ＯＤ）  δ８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ），  ７．９１−７．８１
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２１  （
ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０
（ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ），  ３．３６  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈ
ｚ），  ３．２１−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８５  （ｍ，  １Ｈ）
，  ２．７４  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ），  ２．５７−２．５０  （ｍ，
２Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．
【化１６８】
2018021083.tif 000188
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝
フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５２−７．４７  （
ｍ，２  Ｈ），  ７．１１（ｓ，４Ｈ），  ７．０３  （ｓ，１Ｈ），  ６．９５  （
ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ５．４１  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．７  Ｈｚ）
，  ４．３１  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ），  ３．２４−３．１２  （ｍ，  
２Ｈ），  ３．０６−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７
．３  Ｈｚ），  ２．６２−２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｔ，  ３Ｈ，  
Ｊ＝７．３  Ｈｚ）．
【化１６９】
2018021083.tif 000189
（Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−
エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ
３ＯＤ），  δ  ７．１０  （ｓ  ４Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４１  
（ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．７  Ｈｚ），  ３．３０−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．
０６−２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），
２．５２−２．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３３  （
ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ）．
【化１７０】
2018021083.tif 000190
（Ｓ）−４−［２−（４−エトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−エチルチア
ゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  
δ  ８．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．１０  （ｓ，  ４Ｈ），  
７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｑ，１Ｈ，  ３．７  Ｈｚ），  ４．１５  
（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ３．２８−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．
０５−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ），
２．５４−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈ
ｚ），  １．２４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）．
【０１８７】
本開示の第ＶＩＩ分類の第１態様は、以下の式を有する２−（チアゾール−２−イル）
化合物に関する：
【化１７１】
2018021083.tif 000191
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の非限定的な例は、本明細書中以下の表ＸＩＶ中にさら
に記載されている］。
【表１４】
2018021083.tif 000192
【０１８８】
本開示の第ＶＩＩ分類中に包含される化合物は、スキームＸＩＩＩ中に概要を示し、本
明細書中以下の実施例１４中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＸＩＩＩ
【化１７２】
2018021083.tif 000193
試薬および条件：（ａ）イソシアン酸ベンジル、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１８時間
。
【化１７３】
2018021083.tif 000194
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ。
【０１８９】
実施例１４
（Ｓ）−４−（２−（３−ベンジルウレイド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル
）エチル）フェニルスルファミン酸（３５）
（Ｓ）−１−ベンジル−３−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−
ニトロフェニル）エチル］尿素（３４）の調製：１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１−（Ｓ）
−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化
水素酸塩、３、（０．３６０ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、イソシアン酸ベンジル（０．１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を
室温で１８時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、０．４２５ｇ（９６％の収率
）の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
【０１９０】
（Ｓ）−４−（２−（３−ベンジルウレイド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イ
ル）エチル）フェニルスルファミン酸（３５）の調製：（Ｓ）−１−ベンジル−３−［１
−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］尿素、３
４、（０．４２５ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かす。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ
）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。ＣＥＬＩＴＥ（商標）床を通して
反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶か
し、ＳＯ３−ピリジン（０．２２０ｇ）で処理する。反応を室温で５分間撹拌し、その後
、７％のＮＨ４ＯＨ溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマト
グラフィーによって精製して、０．１４３ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得ら
れる。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ７．３２−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．
２９−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２−７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４
（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ），  ５．３５−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  
４．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１１−３．
０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８１  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １３．０Ｈ
ｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．５Ｈｚ）．
【０１９１】
以下は、本開示の第ＶＩＩ分類の第１態様中に包含される化合物の非限定的な例である
。
４−｛［（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（３−（Ｒ）−メトキ
シ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ウレイド］エチル｝フェニルスルフ
ァミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ７．３６−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  
７．１９−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．
９０−６．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１２−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０
−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ）  ３．１２−２．９８  （ｍ
，  ６Ｈ），  １．４４−１．３８  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０１９２】
本開示の第ＶＩＩ分類の第２態様は、以下の式を有する２−（チアゾール−４−イル）
化合物に関する：
【化１７４】
2018021083.tif 000195
［式中、Ｒ１およびＲ４の非限定的な例は、本明細書中以下の表ＸＶ中にさらに記載され
ている］。
【表１５−１】
2018021083.tif 000196
【表１５−２】
2018021083.tif 000197
【０１９３】
本開示の第ＶＩＩ分類の第２態様中に包含される化合物は、スキームＸＩＶ中に概要を
示し、本明細書中以下の実施例１４中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＸＩＶ
【化１７５】
2018021083.tif 000198
試薬および条件（ａ）イソシアン酸ベンジル、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１８時間。
【化１７６】
2018021083.tif 000199
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ。
【０１９４】
実施例１５
４−｛（Ｓ）−２−（３−ベンジルウレイド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チ
アゾール−４−イル］エチル｝−フェニルスルファミン酸（３７）
１−ベンジル−３−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン
−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝尿素（３６）の調製：１０ｍＬのＤＣＭ中
の（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（２−チオフェン−２−イル）チアゾー
ル−４−イル）エタン−アミン臭化水素酸塩、８、およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸ベンジル（０．１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加える。混合
物を室温で１８時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、０．４４５ｇ（９６％の
収率）の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
【０１９５】
４−｛（Ｓ）−２−（３−ベンジルウレイド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）
チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸（３７）の調製：１−ベンジル
−３−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チ
アゾール−４−イル］エチル｝尿素、３６、（０．４４５ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）お
よびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かす。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合
物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。ＣＥＬＩＴＥ（商標）床を通して反応混合物を濾
過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶かし、ＳＯ３−ピ
リジン（０．１１０ｇ）で処理する。反応を室温で５分間撹拌し、その後、７％のＮＨ４
ＯＨ溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによ
って精製して、０．０８０ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ７．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１Ｈｚ），  ７．５
８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６Ｈｚ），  ７．３３−７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７
．１７−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−６．９４  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．１
６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１４
−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１９６】
本開示の第ＶＩＩＩ分類は、以下の式を有する２−（チアゾール−４−イル）化合物に
関する：
【化１７７】
2018021083.tif 000200
［式中、Ｒ１、Ｒ４、およびＬは、本明細書中において、本明細書中以下の表ＸＶＩ中に
さらに定義されている］。
【表１６−１】
2018021083.tif 000201
【表１６−２】
2018021083.tif 000202
【０１９７】
本開示の第ＶＩＩＩ分類中に包含される化合物は、スキームＸＶ中に概要を示し、本明
細書中以下の実施例１６中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＸＶ
【化１７８】
2018021083.tif 000203
試薬および条件：（ａ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＳＯ２Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；０℃か
ら室温、１４時間。
【化１７９】
2018021083.tif 000204
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ。
【０１９８】
実施例１６
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−チオフェン−２−イ
ルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸（３９）
（Ｓ）−Ｎ−｛２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チ
アゾール−４−イル］エチル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド（３８）の調製：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−チオフェン−２−イ
ルチアゾール−４−イル）エチルアミン、８、（３３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の懸濁
液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、次いで
塩化フェニルメタンスルホニル（１６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物
を室温で１４時間撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで
ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮する。生じる残渣
をシリカ上で精製して、２１０ｍｇの所望の生成物が白色固形物として得られる。
【０１９９】
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−チオフェン−２−
イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸（３９）の調製：（Ｓ）
−Ｎ−｛２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド、３８、（２１０ｍｇ、０．
４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かす。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加
え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。ＣＥＬＩＴＥ（商標）床を通して反応混
合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶かし、Ｓ
Ｏ３−ピリジン（１９７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理する。反応を室温で５分間撹拌
し、その後、７％のＮＨ４ＯＨ溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆
相クロマトグラフィーによって精製して、０．０６０ｇの所望の生成物がアンモニウム塩
として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．５２‐
７．６３（ｍ，６．７０−７．２８  （ｍ，１１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
１Ｈ），３．９５−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．
５  ａｎｄ  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  ａｎ
ｄ  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．１０１３７７０
【０２００】
スキームＸＶのステップ（ａ）で使用するための中間体は、本明細書中以下のスキーム
ＸＶＩ中に概要を示し、実施例１７中に記載した手順によって好都合に調製することがで
きる。
スキームＸＶＩ
【化１８０】
2018021083.tif 000205
試薬および条件：（ａ）Ｎａ２ＳＯ３、Ｈ２Ｏ；マイクロ波＠２００℃、２０分間。
【化１８１】
2018021083.tif 000206
試薬および条件：（ｂ）ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３；５０℃、３時間。
【０２０１】
実施例１７
塩化（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホニル（４１）
（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホン酸ナトリウム（４０）の調製：４
−クロロメチル−２−メチルチアゾール（２５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２
ｍＬ）に溶かし、亜硫酸ナトリウム（２２４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）で処理する。反応
混合物を２０分間、２００℃のマイクロ波照射に供する。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ
）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄する。水層を濃縮して、０．３６８ｇの
所望の生成物が黄色固形物として得られる。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋  １９４  （Ｍ＋１，
ｆｒｅｅ  ａｃｉｄ）．
【０２０２】
塩化（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホニル（４１）の調製：（２−メ
チルチアゾール−４−イル）メタンスルホン酸ナトリウム、４０、（３５７ｍｇ、１．６
６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（６ｍＬ）に溶かし、五塩化リン（３４５ｍｇ、１．６６
ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、その後、室温まで冷まさせ
る。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に再度溶かし、飽和ＮａＨ
ＣＯ３およびブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真
空中で除去して、０．０９５ｇの所望の生成物が茶色油状物として得られる。ＬＣ／ＭＳ
ＥＳＩ＋  ２１１  （Ｍ＋１）。中間体は、さらに精製する必要なしに、スキームＩＸ
に従って前進させるために十分な純度で得られる。
【化１８２】
2018021083.tif 000207
４−｛（Ｓ）−２−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルスルホンアミド］−２
−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミ
ン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７１−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．
２７−７．１０  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．８７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），
４．３０−４．１６  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ），  ３．３４−３．１３
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．
以下は、本開示の第ＶＩＩＩ分類中に包含される化合物の非限定的な例である。
【化１８３】
2018021083.tif 000208
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−エチルチアゾール−
４−イル）エチル］フェニル｝−スルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  
ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．２７−７．３２（ｍ，３Ｈ），  ７．１６−７．２０  （ｍ，
３Ｈ），  ７．０５−７．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１
−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５−３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４１  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【化１８４】
2018021083.tif 000209
｛４−（Ｓ）−［２−（３−メトキシフェニル）メタンスルホニルアミノ−２−（２−エ
チルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３０
０  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．２０（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ．  １Ｈ）
，  ６．９４−７．０８  （ｍ，４Ｈ），  ６．８８−６．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６
．７５−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ３．９０−４．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５
−３．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  ＨＺ，  ３Ｈ）．
【化１８５】
2018021083.tif 000210
（Ｓ）−４−｛［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノフ
ェニル）エチルスルファモイル］メチル｝−安息香酸メチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （
３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．９０‐７．９４‐（ｍ，２Ｈ），  ７．２
７−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７−
７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  
３．９５−４．０８  （４，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０−３．
５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．４４  （ｍ，  ３Ｈ）．
【化１８６】
2018021083.tif 000211
（Ｓ）−４−［２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−スルホンアミド）エチル］−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  
（３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．５４  （ｓ，  １Ｈ，  ７．２０  （ｓ
，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９２−７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  
４．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  
２．９８−３．１４  （ｍ，３Ｈ），  ２．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  ａｎｄ  
１５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【化１８７】
2018021083.tif 000212
４−｛（Ｓ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−（２
，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）−エチル｝フェニルスルファミン酸：１
Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６２−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （
ｓ，  １Ｈ），  ７．１６−７．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．８４  （ｔ，  １Ｈ，  
Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ３．７１−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．０３  
（ｍ，  ２Ｈ）．
【化１８８】
2018021083.tif 000213
｛４−（Ｓ）−［２−（フェニルエタンスルホニルアミノ）−２−（２−チオフェン−２
−イルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニル｝スルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （
３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．５６−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．
０４−７．１９  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．９４−６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７８
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ））
，  ３．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  ａｎｄ  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．
７８−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ）．
【化１８９】
2018021083.tif 000214
｛４−（Ｓ）−［３−（フェニルプロパンスルホニルアミノ）−２−（２−チオフェン−
２−イルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニル｝スルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  
（３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．５６−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６
．９９−７．１７  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ３．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  ａｎｄ  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  ａｎｄ  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３
９−２．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【化１９０】
2018021083.tif 000215
（Ｓ）−｛４−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ
ジン−７−スルホニルアミノ）−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル
）エチル］フェニル｝スルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−
ｄ４）  δ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．４８  （ｄ，  Ｊ
＝５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３−６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．
７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０−
４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６９  （ｓ
，  ３Ｈ）．
【化１９１】
2018021083.tif 000216
４−｛（Ｓ）−２−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−［２−（チオフ
ェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６７−７．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２４−７．２３  
（ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２−６．９９  （ｍ
，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ３．２５−３．００
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２０３】
本開示の第ＩＸ分類の第１態様は、以下の式を有する化合物に関する：
【化１９２】
2018021083.tif 000217
［式中、本明細書中以下の表ＸＶＩＩ中にさらに記載されているように、Ｒ１は置換また
は非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分枝状、または環状のア
ルキルである］。
【表１７−１】
2018021083.tif 000218
【表１７−２】
2018021083.tif 000219
【０２０４】
Ｒ１に置換または非置換のチアゾール−４−イル単位を含む、第ＩＸ分類の第１態様に
よる化合物は、スキームＸＶＩＩ中に概要を示し、本明細書中以下の実施例１８中に記載
した手順によって調製することができる。
スキームＸＶＩＩ
【化１９３】
2018021083.tif 000220
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ、還流；２４時間。
【化１９４】
2018021083.tif 000221
試薬および条件：（ｂ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４、Ｈ２Ｏ；室温、１８時間
。
【化１９５】
2018021083.tif 000222
試薬および条件：（ｃ）ＫＯｔＢｕ、ＴＨＦ；室温、２時間。
【化１９６】
2018021083.tif 000223
試薬および条件：（ｄ）（ｉ）ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；還流、４時間（ｉｉ）
ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０２０５】
実施例１８
（Ｓ）−４−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）２−（４−（メトキシカルボ
ニル）チアゾール−５−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸（４５）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エ
タンアミン臭化水素酸塩（４２）の調製：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−
ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメ
ート、７、（１．６２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）およびチオベンズアミド（０．６３ｇ、４
．６０ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチ
ルエーテル（５０ｍＬ）を溶液に加える。形成される沈殿物を濾過によって収集する。固
形物を真空下で乾燥させて、１．２ｇ（６７％の収率）の所望の生成物が得られる。ＬＣ
／ＭＳ  ＥＳＩ＋  ３２６  （Ｍ＋１）．
【０２０６】
（Ｓ）−４−（１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−２−フ
ェニルチアゾール（４３）の調製：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−ニトロフェ
ニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタンアミン臭化水素酸塩、４２、
（７２６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（７１６ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＣＣｌ４（３ｍＬ）、次いでチオホスゲン（０．２８ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ
）を加える。反応を室温で１８時間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈する。
層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣まで真空中で濃縮し、これをシリカ上で精製して（ＣＨ２Ｃ
ｌ２）、４８０ｍｇ（７３％）の所望の生成物が黄色固形物として得られる。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，
２Ｈ），  ７．９７−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．５０  （ｍ，  ３
Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ
＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０−５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  ａｎｄ  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  １３．８  ａｎｄ  ６．０  Ｈｚ）．
【０２０７】
（Ｓ）−メチル５−［１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロ
フェニル）−エチルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（４４）の調製：ＴＨＦ
（３ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液
に、イソシアノ酢酸メチル（６５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、次いで（Ｓ）−２−フェニ
ル−４−（１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）エチル）チアゾール、４
３、（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そ
の後、飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮する。粗残渣
をシリカ上で精製して、３２３ｍｇ（約１００％の収率）の所望の生成物が淡黄色固形物
として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．０９−８．
１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５−７  ９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８
−７．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  
４．７１−４．７８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ
，  Ｊ  ＝  １３．８  ａｎｄ  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｄｄ，  Ｊ  
＝  １３．８  ａｎｄ  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２０８】
（Ｓ）−４−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）２−（４−（メトキシカル
ボニル）チアゾール−５−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸（４５）の調製
：（Ｓ）−メチル５−［１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロ
フェニル）−エチルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート、４４、（３２３ｍｇ、
０．６８ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（６１２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯ
Ｈに溶かし、溶液を還流させる。溶媒を真空中で除去し、生じる残渣をＥｔＯＡｃに溶か
す。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、溶液を１時間撹拌する。有機層を分離し、水層をＥ
ｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、残渣ま
で濃縮し、これをピリジン（１０ｍＬ）に溶かし、ＳＯ３−ピリジン（１３０ｍｇ、０．
８２ｍｍｏｌ）で処理する。反応を室温で５分間撹拌し、その後、７％のＮＨ４ＯＨ溶液
を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製
して、０．０７１ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （
３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．９７−８．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．
４８−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３−７．１３
（ｍ，  ４Ｈ），  ４．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８
（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２０９】
Ｒ１に置換または非置換のチアゾール−２−イル単位を含む、第ＩＸ分類の第１態様に
よる化合物は、スキームＸＶＩＩＩ中に概要を示し、本明細書中以下の実施例１９中に記
載した手順によって調製することができる。中間体４６は、スキームＩＩおよび実施例２
に従って、シクロプロパン−カルボチオ酸アミドでチオフェン−２−カルボチオ酸アミド
を代用することによって調製することができる。
スキームＸＶＩＩＩ
【化１９７】
2018021083.tif 000224
試薬および条件：（ａ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ；室温、１８時間
。
【化１９８】
2018021083.tif 000225
試薬および条件：（ｂ）ＣＨ３ＣＮ、還流、２４時間。
【化１９９】
2018021083.tif 000226
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ。
【０２１０】
実施例１９
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［４−（３−メ
トキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］エチル｝フェニルスルファミン酸（５０
）
（Ｓ）−１−（１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロ
フェニル）エチル）−チオ尿素（４７）の調製：ＣＣｌ４／水（２５ｍＬ／２０ｍＬ）中
の（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニ
ル）エタン−アミン臭化水素酸臭化水素酸塩、３２、（４．０４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）
およびＣａＣＯ３（２．１８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、チオホスゲン（１．５ｇ
、１３．１ｍｍｏｌ）を加える。反応を室温で１８時間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２お
よび水で希釈する。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣まで真空中で濃縮し、続いてこれをアン
モニア（１，４−ジオキサン中に０．５Ｍ、１２０ｍＬ）で処理し、これをシリカ上で精
製して、２．９０ｇの所望の生成物が赤茶色固形物として得られる。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ
−  ３４７  （Ｍ−１）．
【０２１１】
（Ｓ）−４−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−（２−シクロプロピルチアゾール
−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）チアゾール−２−アミン（４８）の
調製：（Ｓ）−１−（１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニ
トロフェニル）エチル）−チオ尿素、４７、（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２
−ブロモ−３’−メトキシ−アセトフェノン（２５３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を３ｍＬ
のＣＨ３ＣＮ中で合わせ、２４時間加熱還流する。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー
に供して、０．１７２ｇの生成物が黄色固形物として得られる。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋  
４７９  （Ｍ＋１）．
【０２１２】
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［４−（３−
メトキシフェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］エチル｝フェニルスルファミン酸（
４９）の調製：（Ｓ）−４−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−（２−シクロプロピ
ルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）チアゾール−２−アミ
ン、４８、（０．１７２ｇ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶かす。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％
ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。ＣＥＬＩＴＥ（商標）床を
通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を５ｍＬのピリジンに溶
かし、ＳＯ３−ピリジン（１１４ｍｇ）で処理する。反応を室温で５分間撹拌し、その後
、１０ｍＬの７％のＮＨ４ＯＨ溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆
相クロマトグラフィーによって精製して、０．０３３ｇの所望の生成物がアンモニウム塩
として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３３−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ
），  ７．１０−６．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８４−６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），
５．０２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ３
．１８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ２．３６  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．
６  Ｈｚ），  １．２０−１．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−０．９９  （ｍ，  
２Ｈ）．
【０２１３】
以下は、第ＩＸ分類の第１態様中に包含される化合物の非限定的な例である。
【化２００】
2018021083.tif 000227
（Ｓ）−４−（２−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）チアゾ
ール−５−イルアミノ）２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスル
ファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．９１（ｓ，
１Ｈ），７．０８‐７．１０（ｍ，  ３Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈ
ｚ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４−３
．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １
．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【化２０１】
2018021083.tif 000228
（Ｓ）−４−（２−｛５−［１−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）
−１−Ｈ−インドール−３−イル］オキサゾール−２−イルアミノ｝−２−（２−メチル
チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  Ｍ
Ｈｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  
７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０２−７．
１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０４−５．０９  （ｍ，  
１Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  ａｎ
ｄ  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  Ｊ  ＝  １３．５  ａｎｄ  ８．１
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【化２０２】
2018021083.tif 000229
４−（（Ｓ）−２−（５−（２−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−
２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．５２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  ａ
ｎｄ  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５−７．２４  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．０４
−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ
＝  １３．８  ａｎｄ  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １
３．８  ａｎｄ  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【化２０３】
2018021083.tif 000230
４−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェ
ニルエチル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル
）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ
４）  δ７．０３−７．２７  （ｍ，  １０  Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ４
．９５−５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ３．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  ａｎｄ  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  
３．００−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  ａｎ
ｄ  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ
）．
【化２０４】
2018021083.tif 000231
（Ｓ）−｛４−｛２−［５−（４−メトキシカルボニル）フェニル］オキサゾール−２−
イルアミノ｝−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン
酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．９９（ｄ，  Ｊ  ＝
７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），７．５６‐７．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．２４
（ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  
＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−
３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【化２０５】
2018021083.tif 000232
（Ｓ）−４−（２−（５−（３−メトキシベンジル）オキサゾール−２−イルアミノ）−
２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．０３‐７．２８（ｍ，８Ｈ），６．
７９−６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９９−５．０６
（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０
（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３−３．１５  （
ｍ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【化２０６】
2018021083.tif 000233
（Ｓ）−４−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）２−（５−フェニルオキサゾー
ル−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨ
ｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．
３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．２２  （ｍ，  １Ｈ
），  ７．１０−７．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０４
−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  ａｎｄ  ６．
３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  ａｎｄ  ６．３  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【化２０７】
2018021083.tif 000234
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（３−メ
トキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−エチル）フェニルスルファミン酸：１
Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３３−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０−６
．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８４−６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０２  （ｔ，
１Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｑ，  ２
Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ２．３６  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ），  １．
２０−１．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ）．
【化２０８】
2018021083.tif 000235
（Ｓ）−４−（２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（４−フ
ルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）−フェニルスルファミン酸：１
Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７９−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７
．０３  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），
５．０８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．２９−３．１２  （ｍ，  ２
Ｈ），  ２．４０  （ｑ，  ２．４０，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ），  １．２３−１．１８  
（ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【化２０９】
2018021083.tif 000236
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２−メ
トキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−エチル）フェニルスルファミン酸：１
Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８９−７．８７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈ
ｚ），  ７．２８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ７．１０−６．９６  （ｍ
，  ８Ｈ），  ５．０３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．９０  （ｓ，  
１Ｈ），  ３．１９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．３８  （ｑ，  １Ｈ
，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ），  １．２１−１．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６−１．０
０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【化２１０】
2018021083.tif 000237
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２，４
−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−エチル）フェニルスルファミン
酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０６−８．０２  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．
９  Ｈｚ），  ７．１２−６．９５  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  
５．１１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．２２−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ
），  ２．３８  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ），  １．２２−１．１５  （ｍ，
２Ｈ），  １．０６−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【化２１１】
2018021083.tif 000238
（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イルアミノ）−２
−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ
ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２２−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０９−６．
９７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７８−６．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  
２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．
３５  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ），  １．１９−１．１３  （ｍ，  ２Ｈ），
１．０３−１．００  （ｍ，  ２Ｈ）．
【化２１２】
2018021083.tif 000239
（Ｓ）−｛５−［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノフ
ェニル）エチルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝
カルバミン酸メチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  
δ６．９７−７．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （
ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  ａｎｄ  ６．３  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ３．０２−３．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  
Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２１４】
本開示の第Ｖ分類の第２態様は、以下の式を有する化合物に関する：
【化２１３】
2018021083.tif 000240
［式中、本明細書中以下の表ＸＶＩＩＩ中にさらに記載されているように、Ｒ１は置換ま
たは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４は、置換または非置換のフェニルおよび置換ま
たは非置換のヘテロアリールである］。
【表１８−１】
2018021083.tif 000241
【表１８−２】
2018021083.tif 000242
【０２１５】
Ｒ１に置換または非置換のチアゾール−４−イル単位を含む、第ＩＸ分類の第２態様に
よる化合物は、スキームＸＩＸ、ＸＸ、およびＸＸＩ中に概要を示し、本明細書中以下の
実施例２０、２１、および２２中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＸＩＸ
【化２１４】
2018021083.tif 000243
試薬および条件：（ａ）（ｉ）（イソ−ブチル）ＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；０℃、
２０分間。
（ｉｉ）ＣＨ２Ｎ２；０℃から室温で３時間。
【化２１５】
2018021083.tif 000244
試薬および条件：（ｂ）４８％のＨＢｒ、ＴＨＦ；０℃、１．５時間。
【化２１６】
2018021083.tif 000245
試薬および条件：（ｃ）ＣＨ３ＣＮ；還流２時間。
【化２１７】
2018021083.tif 000246
試薬および条件：（ｄ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４、Ｈ２Ｏ；室温、１８時間
。
【化２１８】
2018021083.tif 000247
試薬および条件：（ｅ）（ｉ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、ＥｔＯＨ；還流、２時間。
（ｉｉ）ＰＯＣｌ３、室温、１８時間；５０℃、２時間。
【化２１９】
2018021083.tif 000248
試薬および条件：（ｆ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ。
【０２１６】
実施例２０
（Ｓ）−４−（２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２
−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（５５）
［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０）の調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（Ｓ）−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸（１．２０
ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏ
ｌ）、次いでクロロギ酸イソ−ブチル（０．５７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下する。反
応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、濾過する。濾液をジアゾメタン（約１６ｍｍ
ｏｌ）のエーテル溶液で、０℃で処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮する
。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで次々に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、濾過し、真空中で濃縮する。生じる残渣をシリカ上で精製して（ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ  ２：１）、１．１ｇ（８２％の収率）の所望の生成物が淡黄色固形物として得られ
る。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  
８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５
．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４
．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  ａｎｄ  ６．６，
１Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  ａｎｄ  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２１７】
［３−ブロモ−１−（４−ニトロ−ベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１）の調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［３−ジアゾ−１−
（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル、５０、（０．３５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、４８％のＨＢｒ水溶
液（０．１４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌
し、０℃で飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて反応停止させる。混合物をＥｔＯＡｃ（３×
２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４
）、濾過し、真空中で濃縮して、０．４００ｇの所望の生成物が得られ、これはさらに精
製せずに次のステップで使用される。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  
８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４
．８０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  １
．４２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２１８】
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エ
タンアミン臭化水素酸塩（５２）の調製：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の［３−ブロモ−１−
（４−ニトロ−ベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル、５１、（１．６２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）およびベンゾチオアミド（０．６３０
ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を溶液に加え、形成される沈殿物を濾過によって収集する
。固形物を真空下で乾燥させて、１．０５９ｇ（６３％）の所望の生成物が得られる。Ｅ
ＳＩ＋ＭＳ  ３２６  （Ｍ＋１）．
【０２１９】
（Ｓ）−４−［１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−２−
フェニルチアゾール（５３）の調製：ＣＣｌ４／水（１０：７．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２
−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタンアミン臭
化水素酸塩、５２、（２．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（１ｇ、１０ｍｍｏｌ
）の溶液に、チオホスゲン（０．４６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加える。反応を室温で１８時
間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈する。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２
で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣まで
真空中で濃縮し、これをシリカ上で精製して（ＣＨ２Ｃｌ２）、１．７１ｇ（９３％の収
率）の所望の生成物が得られる。ＥＳＩ＋  ＭＳ  ３６８  （Ｍ＋１）．
【０２２０】
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾ
ール−４−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５４）の調製：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−［１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニ
ル）−エチル］−２−フェニルチアゾール、５３、（３３２ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）
および酢酸ヒドラジド（６５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流する。溶媒
を減圧下で除去し、残渣をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）に溶かし、生じる溶液を室温で１８時間
撹拌し、その後、溶液を５０℃まで２時間加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔ
ＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶かし、ｐＨが約８に保たれるまで生じる溶液を１ＮのＮａＯＨで
処理する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を
合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．
３４５ｇ（９３％の収率）の所望の生成物が黄色固形物として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  
（ＣＤＣｌ３）  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９１  （
ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２３
（ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ）．    Ｅ
ＳＩ＋  ＭＳ  ４２４  （Ｍ＋１）．
【０２２１】
（Ｓ）−４−［２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−
２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸（５５）の
調製：（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチ
アゾール−４−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン、５４、（０
．４０４ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かす。Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ
、１０％ｗ／ｗ）を加え、反応が完了したと判断されるまで混合物を水素雰囲気下で撹拌
する。ＣＥＬＩＴＥ（商標）床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。
粗生成物をピリジン（４ｍＬ）に溶かし、ＳＯ３−ピリジン（０．３０４ｇ、１．９１ｍ
ｍｏｌ）で処理する。反応を室温で５分間撹拌し、その後、７％のＮＨ４ＯＨ溶液（５０
ｍＬ）を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相調製用ＨＰＬＣによって精
製して、０．０５２ｇ（１１％の収率）の所望の生成物がアンモニウム塩として得られる
。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ８．００−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１
−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０４  （
ｑ，  ４Ｈ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ），  ５．１８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）
，  ３．３４−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＥＳＩ−  
ＭＳ  ４７２  （Ｍ−１）．
スキームＸＸ
【化２２０】
2018021083.tif 000249
試薬および条件：（ａ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ；室温、１８時間
。
【化２２１】
2018021083.tif 000250
試薬および条件：（ｂ）ＣＨ３ＣＮ、還流、５時間
【化２２２】
2018021083.tif 000251
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０２２２】
実施例２１
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−２
−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミ
ン酸（５８）
（Ｓ）−１−［１−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニト
ロフェニル）エチル］−チオ尿素（５６）の調製：ＣＣｌ４／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）中
の（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−
イル）エタンアミン臭化水素酸塩、８、（１．２３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＣａＣ
Ｏ３（０．５９７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、チオホスゲン（０．４１２ｇ、３．
５８ｍｍｏｌ）を加える。反応を室温で１８時間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２および水
で希釈する。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をブラインで
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣まで真空中で濃縮し、続いてこれをアンモニア
（１，４−ジオキサン中に０．５Ｍ、２９．４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）で処理し、これ
をシリカ上で精製して、０．４９０ｇの所望の生成物が赤茶色固形物として得られる。Ｅ
ＳＩ＋  ＭＳ  ３９９  （Ｍ＋１）．
【０２２３】
４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［
２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝チアゾール−２−アミン
（５７）の調製：（Ｓ）−１−［１−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）−
２−（４−ニトロフェニル）エチル］−チオ尿素、５６、（２６５ｍｇ、０．６７９ｍｍ
ｏｌ）をブロモ−２’−メトキシアセトフェノン（１７１ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）で
処理して、０．２２１ｇの生成物が黄色固形物として得られる。ＥＳＩ＋  ＭＳ  ５２１
（Ｍ＋１）．
【０２２４】
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−
２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファ
ミン酸（５８）の調製：４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニト
ロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝チ
アゾール−２−アミン、５７、（０．２２９ｇ）を１２ｍＬのＭｅＯＨに溶かす。触媒量
のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。ＣＥＬ
ＩＴＥ（商標）床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を６
ｍＬのピリジンに溶かし、ＳＯ３−ピリジン（１４０ｍｇ）で処理する。反応を室温で５
分間撹拌し、その後、１０ｍＬの７％のＮＨ４ＯＨ溶液を加える。その後、混合物を濃縮
し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．０３３ｇの所望の生成
物がアンモニウム塩として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９６−７．
９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．２３
（ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−６．９５  （ｍ，  ９Ｈ），  ５．１５  （ｔ，  １Ｈ
，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．２４  （ｍ，
２Ｈ）．
【０２２５】
Ｒ１に置換または非置換のオキサゾール−２−イル単位を含む、第ＩＸ分類の第２態様
による化合物は、スキームＸＸＩ中に概要を示し、本明細書中以下の実施例２２中に記載
した手順によって調製することができる。中間体３９はスキームＸＶＩＩおよび実施例１
８に従って調製することができる。
スキームＸＸＩ
【化２２３】
2018021083.tif 000252
試薬および条件：（ａ）１−アジド−１−（３−メトキシフェニル）エタノン、ＰＰｈ３
、ジオキサン、９０℃、２０分間。
【化２２４】
2018021083.tif 000253
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０２２６】
実施例２２
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−
２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（６１）
［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル］−［２−（４−ニトロフェ
ニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］アミン（６０）の調製：ジ
オキサン（６ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）
エチル）−２−フェニルチアゾール、５３、（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１−ア
ジド−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（３８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰ
Ｐｈ３（０．８ｇ、ポリマーに結合、約３ｍｍｏｌ／ｇ）の混合物を９０℃で２０分間加
熱する。反応溶液を室温まで冷却させ、溶媒を真空中で除去し、生じる残渣をシリカ上で
精製して、３００ｍｇ（７４％の収率）の所望の生成物が黄色固形物として得られる。１
Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７
．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９２−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．４７
（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６９−７．０３  （
ｍ，  ４Ｈ），  ６．７５−６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  
６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４２−３．４５  （ｍ，
２Ｈ）．
【０２２７】
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］
−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（６１）
の調製：［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル］−［２−（４−ニト
ロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］アミン、６０、（３
００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かす。触媒量のＰｄ／Ｃ（１
０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。ＣＥＬＩＴＥ（商標）
床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１０ｍ
Ｌ）に溶かし、ＳＯ３−ピリジン（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理する。反応を室
温で５分間撹拌し、その後、７％のＮＨ４ＯＨ溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、
生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．０４２ｇの所望の生成物が
アンモニウム塩として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）
δ７．９９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），７．４６‐７．５０（ｍ，  ３
Ｈ），７．２３−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０４−７．１２  （ｍ，  ６Ｈ），
６．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  ａｎｄ  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６
（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９
−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  ａｎｄ  ８．
１  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２２８】
以下は、本開示の第ＩＸ分類の第２態様の非限定的な例である。
【化２２５】
2018021083.tif 000254
（Ｓ）−４−（２−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−
２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  
ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９７−７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．７
０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．３９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １
Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．２９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ）
，  ３．３５−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【化２２６】
2018021083.tif 000255
４−（（Ｓ）−２−（５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−
２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファ
ミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５９−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７
．１７−７．０３  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．１３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）
，  ３．３２−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．４  
Ｈｚ），  １．７６−１．６３  （ｈ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ），  ０．９７  （
ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ）．
【化２２７】
2018021083.tif 000256
４−（（Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−
２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファ
ミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．４５  （
ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０５−６．９４  （ｍ，
６Ｈ），  ５．０４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ４．０７  （ｓ，  ２
Ｈ），  ３．２２−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【化２２８】
2018021083.tif 000257
４−（（Ｓ）−２−（５−（ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エ
チル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０８−８．０５
（ｍ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．４３  （
ｍ，  ６Ｈ），  ７．１１−７．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．０８  （ｔ，  １Ｈ，  
Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．０８  （ｍ，  ２
Ｈ）．
【化２２９】
2018021083.tif 000258
４−（（Ｓ）−２−（５−（（メトキシカルボニル）メチル）−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）
エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４８−７．４
４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−６．９２  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．０２  （ｔ，  １
Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ）
，  ３．２２−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【化２３０】
2018021083.tif 000259
４−（（Ｓ）−２−（５−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１，３，４
−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．
６０−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１２
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．０３  （ｑ，  ４Ｈ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ），  ５
．１４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３
３−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【化２３１】
2018021083.tif 000260
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ
］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスル
ファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０６−８．０２  （ｑ，  １Ｈ，  
Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ７．５９−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．０８  
（ｍ，  ６Ｈ），  ７．０１−６．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２０  （ｔ，  １Ｈ，
Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．３６−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【化２３２】
2018021083.tif 000261
（Ｓ）−４−｛２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−
（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ
（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０２−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．４５  （
ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．２６
（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ４．３５−４．２８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝
６．９  Ｈｚ），  ３．３８−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｔ，  ３Ｈ，
Ｊ＝７．２  Ｈｚ）．
【化２３３】
2018021083.tif 000262
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イルア
ミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．４６  
（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．０４  （ｍ，  ４Ｈ）
，  ６．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  
４．１７−４．１０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ３．５４  （ｓ，  ２Ｈ
），  ３．３５−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．１
Ｈｚ）．
【化２３４】
2018021083.tif 000263
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−アセトアミドフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］
−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  
ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２−７．８０  （ｍ，
２Ｈ），  ７．７１−７．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７
．２３  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．３２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．５
１−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【化２３５】
2018021083.tif 000264
（Ｓ）−４−［２−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニル
チアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ
）：δ８．０３−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５−７．７２  （ｄ，  ２Ｈ，  
Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．５３−７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ４
Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｔ，
１Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．４０−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【化２３６】
2018021083.tif 000265
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）チアゾール−２−イ
ルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン
酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４−８．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９
２−７．８９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ），  ７．５３−７．４９  （ｍ，  
３Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０５  （ｓ
，  １Ｈ），  ５．２８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．９３  （ｓ，  
３Ｈ），  ３．３５−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【化２３７】
2018021083.tif 000266
４−｛（Ｓ）−２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−
［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン
酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４３−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２
６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００−６．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  ４
Ｈ），  ５．０２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ４．１６−４．０９  （ｑ
，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ３．１４−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７
（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ）．
【化２３８】
2018021083.tif 000267
（Ｓ）−４−［２−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−５−イルアミノ）−２−
（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ
（３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．９７−８．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ７
．４８−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３−７．１
３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８
８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【化２３９】
2018021083.tif 000268
（Ｓ）−４−［２−（５−フェニルオキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニ
ルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００
ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．９４−７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７
．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７
．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７
．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  
６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  ａｎｄ  ８．４  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  ａｎｄ  ８．４  Ｈｚ，  
１Ｈ）．
【化２４０】
2018021083.tif 000269
（Ｓ）−４−｛２−［５−（４−アセトアミドフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ
］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ
ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．９２−７．９４  （ｍ，  ２Ｈ
），  ７．５５−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．５０  （ｍ，  ５Ｈ），
７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ
０），  ５．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３−３．３８  
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【化２４１】
2018021083.tif 000270
４−（（Ｓ）−２−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−２−イルアミ
ノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１
Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．９７‐７．９９（ｍ，２Ｈ
），７．５４‐７．６２（ｍ，１Ｈ），  ７．４５−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．
２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．９７−７．０６  （ｍ，  
３Ｈ），  ５．１５−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−３．４０  （ｍ，  １Ｈ
），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  ａｎｄ  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【化２４２】
2018021083.tif 000271
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−
２−［（２−チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファ
ミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．５５‐７．６０
（ｍ，２Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （
ｓ，  １Ｈ），  ７．０４−７．１５  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．７７−６．８１  （ｍ，
１Ｈ），  ５．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，
３Ｈ），  ３．２９−３．３６（ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４
．１  ａｎｄ  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【化２４３】
2018021083.tif 000272
（Ｓ）−４−［２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−メチ
ルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  
ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．００‐７．１０（ｍ，５Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ
），５．５０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４−３．２２  （ｍ，
２Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ）．
【化２４４】
2018021083.tif 000273
（Ｓ）−４−［２−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−
（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  
（３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．４４（ｄ，  Ｊ  ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），
６．９７‐７．１０（ｍ，４Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．４０−５．４９（ｍ，１
Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）
．
【０２２９】
本開示の第Ｘ分類の第１態様は、以下の式を有する化合物に関する：
【化２４５】
2018021083.tif 000274
［式中、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｒ４は本明細書中以下の表ＸＩＸ中にさらに記載
されている］。
【表１９−１】
2018021083.tif 000275
【表１９−２】
2018021083.tif 000276
【０２３０】
第Ｘ分類の第１態様による化合物は、スキームＸＸＩＩ中に概要を示し、本明細書中以
下の実施例２３中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＸＸＩＩ
【化２４６】
2018021083.tif 000277
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ；還流２時間。
【化２４７】
2018021083.tif 000278
試薬および条件：（ｂ）（３−Ｃｌ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥ
Ａ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【化２４８】
2018021083.tif 000279
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間。
【０２３１】
実施例２３
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフ
ェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（６４）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（チオフェン−２−イル）オキサゾール
−４−イル］エタンアミン臭化水素酸塩（６２）の調製：ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン
−２−イルカルバメート、７、（３８．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）、およびチオフェン−２
−カルボキサミド（１４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能）の
混合物を５時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエーテル（２００ｍ
Ｌ）を溶液に加える。形成される沈殿物を濾過によって収集する。固形物を真空下で乾燥
させて、所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに次のステップで使用することが
できる。
【０２３２】
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２
−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド（６３）の
調製：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（チオフェ
ン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エタンアミンＨＢｒ、４７、（３．１５ｇ、１
０ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニル−酢酸（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃
で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１
．９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加
える。混合物を０℃で３０分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し
、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水
溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去し
て、所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
【０２３３】
−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフ
ェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（６４）の
調製：２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−
［２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド、６３
、（３ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かす。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、
混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。ＣＥＬＩＴＥ（商標）床を通して反応混合物
を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶かし、ＳＯ３
−ピリジン（０．１５７ｇ）で処理する。反応を室温で５分間撹拌し、その後、７％のＮ
Ｈ４ＯＨ溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィー
によって精製することができ、所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。
【０２３４】
本開示の第Ｘ分類の第２態様は、以下の式を有する化合物に関する：
【化２４９】
2018021083.tif 000280
［式中、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中以下の表ＸＸ中にさらに
記載されている］。
【表２０】
2018021083.tif 000281
【０２３５】
第Ｘ分類の第２態様による化合物は、スキームＸＸＩＩＩ中に概要を示し、本明細書中
以下の実施例２４中に記載した手順によって調製することができる。
スキームＸＸＩＩＩ
【化２５０】
2018021083.tif 000282
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。
【化２５１】
2018021083.tif 000283
試薬および条件：（ｂ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；
室温、１８時間。
【化２５２】
2018021083.tif 000284
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間。
【０２３６】
実施例２４
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−フェニルアセチルア
ミノエチル］−フェニル｝スルファミン酸（６７）
（Ｓ）−１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エ
タンアミン（６５）の調製：ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の［１−（Ｓ）−カルバモイル
−２−（４−ニトロフェニル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１、（
１０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−ブタノン（９０％、４．１ｍＬ、３
６ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエ
ーテルを溶液に加え、形成される沈殿物を濾過によって除去し、これはさらに精製せずに
使用される。
【０２３７】
Ｎ−［１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチ
ル］−２−フェニル−アセトアミド（６６）の調製：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−
１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタンアミン
、６５、（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（１．９０ｇ、１４ｍｍｏｌ）およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．９４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶
液に、０℃で、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（Ｅ
ＤＣＩ）（２．６８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（６．０ｍＬ、４２ｍ
ｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で３０分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物
を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮ
ａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶媒を真
空中で除去して、所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
【０２３８】
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−フェニルアセチル
アミノエチル］−フェニル｝スルファミン酸（６７）の調製：Ｎ−［１−（４−エチルオ
キサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニル−アセト
アミド、６６、（０．２６０ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かす。触媒量のＰｄ／Ｃ（１
０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。ＣＥＬＩＴＥ（商標）
床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍ
Ｌ）に溶かし、ＳＯ３−ピリジン（０．１７７ｇ、１．２３）で処理する。反応を室温で
５分間撹拌し、その後、７％のＮＨ４ＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加える。その後、混合物を
濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物がアンモ
ニウム塩として得られる。
【０２３９】
開示した化合物のＨＰＴＰ−β（ＩＣ５０μＭ）活性の非限定的な例は表ＸＸＩ中に記
載されている。ＨＰＴＰ−β阻害は、配合者によって選択された任意の方法、たとえば、
どちらもその全体で本明細書中に参考として含まれるＡｍａｒａｓｉｎｇｅ  Ｋ．Ｋ．ら
、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｎｏｎ−ｐｅｐ
ｔｉｄｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＨＰＴＰｂｅｔａ」、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ
Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．、２００６年８月１５日；１６（１６）：４２５２〜６．電子出
版２００６年６月１２日．正誤表はＢｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．、２０
０８年８月１５日；１８（１６）：４７４５．Ｅｖｉｄｏｋｉｍｏｖ，Ａｒｔｅｍ  Ｇ［
Ｅｖｄｏｋｉｍｏｖ，Ａｒｔｅｍ  Ｇに訂正］：ＰＭＩＤ：１６７５９８５７；およびＫ
ｌｏｐｆｅｎｓｔｅｉｎ  Ｓ．  Ｒ．ら「１，２，３，４−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏ
ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ  Ｓｕｌｆａｍｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ
ＰＴＰ１Ｂ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．
、２００６年３月１５日；１６（６）：１５７４〜８によって試験することができる。
【表２１−１】
2018021083.tif 000285
【表２１−２】
2018021083.tif 000286
【表２１−３】
2018021083.tif 000287
【表２１−４】
2018021083.tif 000288
【表２１−５】
2018021083.tif 000289
【表２１−６】
2018021083.tif 000290
【表２１−７】
2018021083.tif 000291
【表２１−８】
2018021083.tif 000292
【表２１−９】
2018021083.tif 000293
【表２１−１０】
2018021083.tif 000294
【表２１−１１】
2018021083.tif 000295
【表２１−１２】
2018021083.tif 000296
【表２１−１３】
2018021083.tif 000297
【表２１−１４】
2018021083.tif 000298
【表２１−１５】
2018021083.tif 000299
【表２１−１６】
2018021083.tif 000300
【表２１−１７】
2018021083.tif 000301
【表２１−１８】
2018021083.tif 000302
【表２１−１９】
2018021083.tif 000303
【表２１−２０】
2018021083.tif 000304
【表２１−２１】
2018021083.tif 000305
【表２１−２２】
2018021083.tif 000306
【０２４０】
方法
眼の疾患または状態、特に網膜症、眼球浮腫および眼血管新生を処置するための方法が
開示されている。これらの疾患または状態の非限定的な例には、糖尿病性黄斑浮腫、加齢
黄斑変性症（湿性形態）、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、眼虚血、ブドウ膜炎、網膜
静脈閉塞（中心または分枝）、眼外傷、手術誘導性浮腫、手術誘導性血管新生、嚢胞様黄
斑浮腫、眼虚血、ブドウ膜炎などが含まれる。これらの疾患または状態は、進行性である
か非進行性であるかにかかわらず、急性の疾患もしくは状態、または慢性の疾患もしくは
状態の結果であるかにかかわらず、眼血管構造の変化によって特徴づけられている。
【０２４１】
開示した方法の一態様は、糖尿病の直接的または間接的な結果である疾患、とりわけ糖
尿病性黄斑浮腫および糖尿病性網膜症に関する。糖尿病患者の眼血管構造は時間と共に不
安定となり、非増殖性網膜症、黄斑浮腫、および増殖性網膜症などの状態をもたらす。鮮
明な正面の視覚が起こる眼の部分である網膜黄斑の中心内に体液が漏出すると共に、体液
および関連するタンパク質の蓄積が網膜黄斑上またはその下に堆積し始める。これは腫脹
をもたらし、対象の中心視力が徐々に歪むことを引き起こす。この状態は「黄斑浮腫」と
呼ばれる。起こり得る別の状態は、眼の黄斑領域の外側で毛細血管瘤などの血管の変化が
観察され得る非増殖性網膜症である。
【０２４２】
これらの状態は、血管新生によって特徴づけられている糖尿病性増殖性網膜症へと進行
する場合としない場合がある。これらの新しい血管は脆弱であり、出血しやすい。その結
果は、網膜の瘢痕化、および新しい血管の過剰形成が原因の、眼を通る光経路の閉塞また
は完全遮断である。典型的には、糖尿病性黄斑浮腫を有する対象は糖尿病性網膜症の非増
殖性段階を患っているが、対象が増殖性段階を発症した際にはじめて黄斑浮腫が現れるこ
とは稀ではない。
【０２４３】
糖尿病性網膜症は、米国人の労働年齢層における失明の最も一般的な原因である（Ｋｌ
ｅｉｎ  Ｒら、「Ｔｈｅ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ  Ｓｔｕｄ
ｙ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ．  ＩＩ．  Ｐｒｅｖａｌｅｎｃ
ｅ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  ｗｈｅｎ  
ａｇｅ  ａｔ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｉｓ  ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ  ３０  ｙｅａｒｓ」、
Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１９８４年、１０２：５２０〜５２６）。重篤な失
明は、網膜血管新生（ＮＶ）を悪化させる牽引性網膜剥離が原因で引き起こされるが、中
等度の失明の最も一般的な原因は糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）である。糖尿病性黄斑浮腫
の病因は完全に理解されていないが、低酸素症が寄与要因である（Ｎｇｕｙｅｎ  ＱＤら
、「Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  ｉｎｓｐｉｒｅｄ  ｏｘｙｇｅｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  
ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍａｃｕｌａｒ  ｅｄｅｍａ；ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ」、Ｉｎ
ｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、２００３年、４５：６１７〜６２
４）。血管内皮成長因子（Ｖｅｇｆ）は低酸素調節性遺伝子であり、低酸素または虚血性
の網膜ではＶＥＧＦレベルが増加する。マウス眼内へのＶＥＧＦの注射は内部血液網膜関
門の崩壊を引き起こし（Ｄｅｒｅｖｊａｎｉｋ  ＮＬらＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓ
ｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｒ
ｅｔｉｎａｌ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｉｎ  ｍｉｃｅ、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ
．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、２００２年、４３：２４６２〜２４６７を参照）、サルの眼内での
ＶＥＧＦの持続放出は黄斑浮腫を引き起こす（Ｏｚａｋｉ  Ｈら、「Ｉｎｔｒａｖｉｔｒ
ｅａｌ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ＶＥＧＦ  ｃａｕｓｅｓ  ｒｅｔ
ｉｎａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔｓ  ａｎｄ  ｂ
ｒｅａｋｄｏｗｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｒｅｔｉｎａｌ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｉｎ
ｒａｂｂｉｔｓ  ａｎｄ  ｐｒｉｍａｔｅｓ」、Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ、１９９７年
、６４：５０５〜５１７）。患者および動物モデルにおけるこの観察の組合せにより、Ｖ
ＥＧＦが糖尿病性黄斑浮腫の病因において重要な役割を果たすという仮説がもたらされた
。この仮説は、ＶＥＧＦ拮抗剤が糖尿病性黄斑浮腫を有する患者において中心窩の肥厚を
低下させ、視覚を改善させることを示したいくつかの臨床治験によって確認されている（
Ｎｇｕｙｅｎ  ＱＤら、「Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  
ｆａｃｔｏｒ  ｉｓ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ  ｆｏｒ  ｄｉａｂｅｔ
ｉｃ  ｍａｃｕｌａｒ  ｅｄｅｍａ」、Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、２００６年
、１４２：９６１〜９６９；およびＮｇｕｙｅｎ  ＱＤら「Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｅｎｄ  Ｐ
ｏｉｎｔ  （Ｓｉｘ  Ｍｏｎｔｈｓ）  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｎｉｂｉｚ
ｕｍａｂ  ｆｏｒ  Ｅｄｅｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍＡｃｕｌａ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ
（ＲＥＡＤ−２）  Ｓｔｕｄｙ」、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２００９年、１１６
：２１７５〜２１８１）。
【０２４４】
血管内皮細胞に対するＶＥＧＦの効果は、血管内皮細胞上で選択的に発現され、胚性血
管発生に必要なＴｉｅ２受容体によって変調される（Ｄｕｍｏｎｔ  ＤＪら、「Ｄｏｍｉ
ｎａｎｔ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｎｕｌｌ  ｍｕｔａｔｉｏｎ
ｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋ
ｉｎａｓｅ，ｔｅｋ，ｒｅｖｅａｌ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｖａｓｃ
ｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｍｂｒｙｏ」、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、１９９
４年、８：１８９７〜１９０９）。アンジオポエチン１（Ａｎｇ１）はＴｉｅ２と高い親
和性で結合し、リン酸化および下流のシグナル伝達を開始させる（Ｄａｖｉｓ  Ｓら、「
Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ−１，ａ  ｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ
ｔｈｅ  ＴＩＥ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，  ｂｙ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ−ｔｒａｐ  ｅｘ
ｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｌｏｎｉｎｇ」、Ｃｅｌｌ、１９９６年、８７：１１６１〜１１６
９）。Ａｎｇ１を欠くマウスは、Ｔｉｅ２欠損マウスで見られるものに類似しているが重
篤度がより低い血管欠陥を伴って、Ｅ１２．５付近に死亡する。アンジオポエチン２（Ａ
ｎｇ２）はＴｉｅ２と高い親和性で結合するが、培養内皮細胞ではリン酸化を刺激しない
。これはＡｎｇ１の競合的阻害剤として作用し、Ａｎｇ２を過剰発現するトランスジェニ
ックマウスはＡｎｇ１欠損マウスに類似の表現型を有する。一連の証拠が、Ａｎｇ２が網
膜におけるＶＥＧＦ誘導性血管新生の発生学的調節性および低酸素調節性の許容因子であ
ることを示している（Ｈａｃｋｅｔｔ  ＳＦら、「Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ  ２  ｅｘ
ｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｔｉｎａ：  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｄｕｒ
ｉｎｇ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌ
ａｒｉｚａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０００年、１８４：２７５
〜２８４）。また、それぞれＡｎｇ２またはＡｎｇ１の誘導発現を有する二重トランスジ
ェニックのＴｅｔ／オプシン／ａｎｇ２およびＴｅｔ／オプシン／ａｎｇ１マウスも、網
膜におけるＴｉｅ２の役割の解明を助けている（Ｎａｍｂｕ  Ｈら、「Ａｎｇｉｏｐｏｉ
ｅｔｉｎ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｏｃｕｌａｒ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏ
ｎ  ａｎｄ  ｂｒｅａｋｄｏｗｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｒｅｔｉｎａｌ  ｂａｒ
ｒｉｅｒ」、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．、２００４年、１１：８６５〜８７３）。虚血性網膜
症に罹患しているマウスでは、ＶＥＧＦが高い場合のＡｎｇ２の発現増加（Ｐ１２〜１７
）は網膜血管新生を増加させるが、ＶＥＧＦレベルが下がったＰ２０での発現増加は網膜
血管新生の回帰を促進し、この発見は眼血管新生の他のモデルでも類似であった。対照的
に、Ａｎｇ１の発現増加はいくつかのモデルにおいて血管新生を抑制し、血液漏出を低下
させた。したがって、Ａｎｇ２はマトリックスからの安定化シグナルを低下させ、内皮細
胞をＶＥＧＦおよび他の可溶性刺激因子に依存性にさせる。ＶＥＧＦが高い場合は血管新
生が刺激され、ＶＥＧＦが低い場合は血管新生が退行する。対照的に、Ａｎｇ１はマトリ
ックスからの安定化シグナルを増加させ、血管構造をＶＥＧＦなどの可溶性刺激因子に対
して非応答性にさせる。
【０２４５】
アンジオポエチン２はＴｉｅ２と結合するがリン酸化を刺激せず、したがってほとんど
の状況下では拮抗剤として作用する。眼内では、アンジオポエチン２が血管新生の部位で
アップレギュレーションされており、ＶＥＧＦの許容因子として作用する。網膜における
ＶＥＧＦの発現増加は、網膜または脈絡毛細管の表在性または中間の毛細血管床からの血
管新生の出芽を刺激しないが、アンジオポエチン２の構成的発現が存在する深部毛細血管
床からの出芽は刺激する（Ｈａｃｋｅｔｔ  ＳＦら、「Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ−２  
ｐｌａｙｓ  ａｎ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｇｉｏ
ｇｅｎｅｓｉｓ」、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００２年、１９２：１８２〜１
８７）。網膜の表面でのＶＥＧＦおよびアンジオポエチン２の同時発現は、表在性網膜毛
細血管からの血管新生の出芽を引き起こす（Ｏｓｈｉｍａ  Ｙら、「Ａｎｇｉｏｐｏｉｅ
ｔｉｎ−２  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖｅｓｓｅｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔ
ｙ  ｔｏ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ」
、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００４年、１９９：４１２〜４１７）。網膜にお
いてアンジオポエチン２の誘導発現を有する二重トランスジェニックマウスでは、ＶＥＧ
Ｆレベルが高い場合のアンジオポエチン２の発現は血管新生を著しく増強させ、ＶＥＧＦ
レベルが低い場合のアンジオポエチン２の発現は血管新生の回帰を引き起こした。アンジ
オポエチン１の誘導発現を有する二重トランスジェニックマウスでは、網膜におけるアン
ジオポエチン１の誘導性発現はＶＥＧＦ誘導性の血液漏出または血管新生を強力に抑制し
た（Ｎａｍｂｕ  Ｈら、「Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｏｃｕｌ
ａｒ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｒｅａｋｄｏｗｎ  ｏｆ  ｔ
ｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｒｅｔｉｎａｌ  ｂａｒｒｉｅｒ」、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．、２００
４年、１１：８６５〜８７３）。実際、重篤なＮＶおよび網膜剥離を発生する、網膜にお
いて高いＶＥＧＦの発現を有するマウスでは、アンジオポエチン１はＶＥＧＦ誘導性剥離
を防止することができる。
【０２４６】
また、Ｔｉｅ２の調節は、内皮に特異的なホスファターゼである、マウスでは血管内皮
タンパク質チロシンホファターゼ（ｐｈｏｐｈａｔａｓｅ）（ＶＥ−ＰＴＰ）（Ｆａｃｈ
ｉｎｇｅｒ  Ｇら、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃ
ｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈ
ａｔａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｉｅ
−２」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９年、１８：５９４８〜５９４３）およびそのヒト相
同分子種であるヒトタンパク質チロシンホスファターゼ−β（ＨＰＴＰ−β）（Ｋｒｕｅ
ｇｅｒ  ＮＸら、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｕｔ
ｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓ
ｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ」、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１９９０年、９：３２４１〜３
２５２）を介しても起こる。ＶＥ−ＰＴＰを欠くマウスは、血管再構築および発生中の血
管構造の成熟に重篤な欠陥を伴って、Ｅ１０に死亡する。培養ヒト内皮細胞におけるＨＰ
ＴＰ−βのサイレンシングはＴｉｅ２のＡｎｇ１誘導性リン酸化および生存促進活性を増
強させる一方で、低酸素症はＨＰＴＰ−βの発現を増加させ、Ｔｉｅ２のＡｎｇ１誘導性
リン酸化を低下させる（Ｙａｃｙｓｈｙｎ  ＯＫら、「Ｔｈｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐ
ｈａｔａｓｅ  ｂｅｔａ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ−Ｔｉｅ２  
ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ」、Ａｎ
ｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、２００９年、１２：２５〜３３）。
【０２４７】
糖尿病性網膜症は、処置せず放置した場合、最終的には盲目をもたらす可能性がある。
実際、糖尿病性網膜症は労働年齢層における盲目の主な原因である。
【０２４８】
したがって、開示した方法は、糖尿病に罹患している対象または糖尿病を診断された対
象において眼血管新生を予防、処置、制御、寛解、および／または他の様式で最小限にす
ることに関する。さらに、糖尿病に罹患している、またはをれを診断された対象に、糖尿
病関連盲目を発生する危険性を警告するまたは認識させることができ、したがって、本方
法は、危険性にあることが分かっている対象において、非増殖性網膜症の発症を予防する
または遅延させるために使用することができる。同様に、本方法は、状態の進行を妨げる
ために、非増殖性糖尿病性網膜症に罹患している、またはそれを診断された対象を処置す
るために使用することができる。
【０２４９】
開示した方法は、１つもしくは複数または開示した化合物を対象に投与することによっ
て、眼血管新生を予防もしくは制御すること、または眼血管新生の発症に関連する疾患も
しくは状態を処置することに関する。
【０２５０】
本方法の一態様は、有効量の開示した化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に
許容されるその塩を対象に投与することによって、眼血管新生を処置または予防すること
に関する。この態様の一実施形態は、
ａ）有効量の開示した化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
ｂ）１つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、眼球浮腫および血管新生を処置する方法に関
する。
【０２５１】
また、開示した方法は、１つもしくは複数または開示した化合物を対象に投与すること
によって、眼球浮腫を予防もしくは制御すること、または眼球浮腫の発症に関連する疾患
もしくは状態を処置することにも関する。
【０２５２】
本方法の一態様は、有効量の開示した化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に
許容されるその塩を対象に投与することによって、眼球浮腫を処置または予防することに
関する。この態様の一実施形態は、
ａ）有効量の開示した化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
ｂ）１つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、眼球浮腫を処置する方法に関する。
【０２５３】
別の開示されている方法は、１つもしくは複数または開示した化合物を対象に投与する
ことによって、網膜浮腫もしくは網膜血管新生を予防もしくは制御すること、または網膜
浮腫もしくは網膜血管新生の発症に関連する疾患もしくは状態を処置することに関する。
本方法の一態様は、有効量の開示した化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に許
容されるその塩を対象に投与することによって、網膜浮腫または網膜血管新生を処置また
は予防することに関する。この態様の一実施形態は、
ａ）有効量の開示した化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
ｂ）１つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、網膜浮腫または網膜血管新生を処置する方法
に関する。
【０２５４】
さらに開示されている方法は、１つもしくは複数または開示した化合物を対象に投与す
ることによって、糖尿病性網膜症を処置、予防もしくは制御すること、または糖尿病性網
膜症の発症に関連する疾患もしくは状態を処置することに関する。
【０２５５】
本方法の一態様は、有効量の開示した化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に
許容されるその塩を対象に投与することによって、糖尿病性網膜症を処置または予防する
ことに関する。この態様の一実施形態は、
ａ）有効量の開示した化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
ｂ）１つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、糖尿病性網膜症を処置する方法に関する。
【０２５６】
この態様の別の実施形態は、
ａ）有効量の開示した化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
ｂ）１つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、非増殖性網膜症を処置または予防する方法に
関する。
【０２５７】
この態様の別の実施形態は、
ａ）有効量の開示した化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
ｂ）１つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、非増殖性網膜症を処置または予防する方法に
関する。
【０２５８】
さらに開示されている方法は、１つもしくは複数または開示した化合物を対象に投与す
ることによって、糖尿病性黄斑浮腫を予防もしくは制御すること、または糖尿病性黄斑浮
腫の発症に関連する疾患もしくは状態を処置することに関する。
【０２５９】
本方法の一態様は、有効量の開示した化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に
許容されるその塩を対象に投与することによって、糖尿病性黄斑浮腫を処置または予防す
ることに関する。この態様の一実施形態は、
ａ）有効量の開示した化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
ｂ）１つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、糖尿病性黄斑浮腫を処置する方法に関する。
【０２６０】
本明細書中に記載の開示した疾患または状態のうちの任意のものは、約０．０１ｍｇ／
ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの開示した化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投
与することによって、処置または予防することができる。本実施形態の一反復は、約０．
０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの開示した化合物または薬学的に許容されるその塩を
対象に投与することを含む、眼球浮腫および／または血管新生を処置する方法に関する。
本実施形態の別の反復は、処置する対象の重量１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの
開示した化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩を対象に投与
することに関する。本実施形態のさらなる反復は、対象の重量１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約
１０ｍｇの開示した化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩を
対象に投与することを含む、眼球浮腫および／または血管新生に関連する疾患または状態
を処置または予防する方法に関する。本実施形態のさらに別の反復は、対象の重量１ｋｇ
あたり約５ｍｇ〜約１０ｍｇの開示した化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に
許容されるその塩を対象に投与することを含む、眼球浮腫および／または血管新生に関連
する疾患または状態を処置または予防する方法に関する。本実施形態のさらなる反復は、
対象の重量１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約５ｍｇの開示した化合物のうちの１つもしくは複数
または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、眼球浮腫および／または
血管新生に関連する疾患または状態を処置または予防する方法に関する。本実施形態のさ
らなる反復は、対象の重量１ｋｇあたり約３ｍｇ〜約７ｍｇの開示した化合物のうちの１
つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、眼球浮腫
および／または血管新生に関連する疾患または状態を処置または予防する方法に関する。
【０２６１】
別の薬学的活性薬剤の投与の結果である眼球浮腫および／または血管新生に関連する本
明細書中に上述した疾患または状態のうちの１つまたは複数を処置または予防する方法が
さらに開示されている。したがって、この態様は、
ａ）有効量の開示した化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
ｂ）１つまたは複数の薬学的活性薬剤と、
ｃ）１つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
【０２６２】
本開示の方法は、それだけには限定されないがレーザー処置を含めた標準治療と組み合
わせ得る。
【０２６３】
本明細書中には、患者に薬学的に許容され、便利、安全、かつ作用開始が数分間である
薬物送達形態である、点眼剤として開示した化合物を含む配合物が開示されている。連邦
規制実施に従った、治療に使用される標準の点眼剤は、無菌的であり、等張であり（すな
わち患者の快適さのためにｐＨ約７．４）、複数回使用する場合は保存料を含有するが開
封後は貯蔵寿命が限られる（通常は１カ月間）。点眼剤が無菌的な単一使用のみの単位用
量ディスペンサー内に梱包される場合は、保存料を省くことができる。
【０２６４】
点眼配合物の一方法は、開示した化合物の最も純粋な形態を含み（たとえば９９％を超
える純度）、化合物を精製水と混合し、生理的なｐＨおよび等張性のために調節する。ｐ
Ｈを維持または調節するための緩衝剤の例には、それだけには限定されないが、酢酸緩衝
液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が含まれる。等張性調節剤の例は
、塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリセリンである。また、他の薬学的に許容され
る成分も加えることができる。
【０２６５】
その後、配合された溶液を、そのそれぞれが単位投薬に適した複数の別々の無菌的な使
い捨てカートリッジ、または単位投薬のための単一のカートリッジのどちらかに分割する
。そのような単一の使い捨てカートリッジは、たとえば、容器の一端で容器の内容物をそ
こから分配するために縦軸に対して半径方向に絞れる側壁を有する容器を備えた、円錐ま
たは円柱状の特定体積のディスペンサーであり得る。そのような使い捨て容器は、単位投
薬あたり０．３〜０．４ｍＬの点眼剤を分配するために現在使用されており（たとえば、
Ｌｅｎｓ  Ｐｌｕｓ（商標）およびＲｅｆｒｅｓｈ  Ｐｌｕｓ（商標））、点眼剤の送達
に理想的に適応可能である。
【０２６６】
また、眼用点眼溶液は、複数用量の形態で、たとえば点眼器を備えたプラスチックボト
ル（たとえばＶｉｓｉｎｅ（商標）Ｏｒｉｇｉｎａｌ）としても梱包される。そのような
配合物では、容器の開封後に微生物汚染を防止するために保存料が必要である。適切な保
存料には、それだけには限定されないが、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロ
ブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸
二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクアテミウム（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｍｉｕｍ）−１、ま
たは当業者に知られている他の薬剤が含まれ、そのすべてが本発明における使用に企図さ
れる。そのような保存料は、典型的には０．００１〜約１．０％重量／体積のレベルで用
いられる。
【０２６７】
点眼剤は薬物のパルスエントリー（ｐｕｌｓｅ  ｅｎｔｒｙ）をもたらすが、薬物は迅
速に涙によって希釈され、眼から流し出される。ビヒクルの粘度を増加させるためにポリ
マーを眼用溶液に加えることができ、これは角膜との接触を延長させ、多くの場合は生体
利用度を高める。連邦食品薬品局によって眼用溶液中で許可されているポリマーの種類は
、規定された濃度のセルロース誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース）−、デキストラン
７０、ゼラチン、ポリオール、グリセリン、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレ
ングリコール４００、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリビニルアルコー
ルおよびポビドンであり、そのすべてが（単独でまたは組み合わせて）本発明における使
用に企図される。
【０２６８】
特定の臨床条件下では、他の製薬を用いて点眼溶液を配合して、他の成分の刺激性を減
弱させ、臨床反応を促進することができる。そのような薬剤には、それだけには限定され
ないが、フェニレフリン、オキシメタゾリン、ナフタゾリンまたはテトラヒドロゾリンな
どの血管収縮剤；オロパタジンなどの肥満細胞安定化剤；アゼラスチンなどの抗ヒスタミ
ン剤；テトラサイクリンなどの抗生物質；ベータメタゾンなどのステロイド性抗炎症薬；
ジクロフェナクなどの非ステロイド性抗炎症薬；イミキモドまたはインターフェロンなど
の免疫調節物質；ならびにバラシクロビル、シドホビルおよびトリフルリジンなどの抗ウ
イルス剤が含まれ得る。上述の目的に使用する用量は変動するが、眼内の不快感、痒み、
刺激、または疼痛を抑制するために有効な量となる。組成物を局所的に投薬する場合、化
合物の「薬学的有効量」は、一般に、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの濃度範
囲であり、１〜４滴を単位用量として１〜４回／日投与することができる。眼球薬物送達
の最も一般的な方法は、液滴を下眼瞼内に滴下することである（すなわち「点眼剤」）。
眼用医薬品の処方箋の約７０％は点眼剤である。これは、費用、バルク製造の容易さ、お
よび患者コンプライアンス、ならびに有効かつ均一な薬物送達などの要因のためである。
主要な要件は、配合物が無菌的であり、無菌環境で生成されることである。眼用溶液中で
使用する理想的な開示した化合物は、正常な眼球ｐＨで水性媒体中に可溶性および／また
は混和性であり、かつ等張性であるべきである。さらに、開示した化合物は、安定、無毒
性、長時間作用性、かつまばたきおよび流涙による薬物濃度の希釈に対抗するために十分
に強力であるべきである。
【０２６９】
また、網膜血管新生を処置する方法も開示されている。確立された網膜血管新生は、
ａ）約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの開示した化合物のうちの１つまたは
複数と、
ｂ）薬学的に許容される担体と
を含む組成物を局所的に施用することによって処置することができる。
本方法の一実施形態では、組成物は、
ａ）約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの開示した化合物のうちの１つまたは複数
と、
ｂ）薬学的に許容される担体と
を含む。
本方法の別の実施形態では、組成物は、
ａ）約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの開示した化合物のうちの１つまたは複数
と、
ｂ）薬学的に許容される担体と
を含む。
本方法のさらなる実施形態では、組成物は、
ａ）約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの開示した化合物のうちの１つまたは複数と、
ｂ）薬学的に許容される担体と
を含む。
本方法のさらに別の実施形態では、組成物は、
ａ）約５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの開示した化合物のうちの１つまたは複数と、
ｂ）薬学的に許容される担体と
を含む。
【０２７０】
薬学的に許容される担体に加えて、これらの実施形態は１つまたは複数の薬学的に許容
される補助成分を含むことができる。さらに、組成物は以下を含むことができる。
【０２７１】
本方法の一実施形態では、組成物は、
ａ）約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの開示した化合物のうちの１つまたは複数
と、
ｂ）有効量の１つまたは複数の薬学的活性成分と、
ｃ）薬学的に許容される担体と
を含む。
【０２７２】
開示した化合物との組合せに適した薬学的活性薬剤の非限定的な例には、抗感染剤、す
なわち、アミノグリコシド、抗ウイルス剤、抗微生物剤など；抗コリン剤／抗痙攣剤（ａ
ｎｔｉｓｐａｓｍｏｔｉｃｓ）；抗糖尿病剤；降圧剤；抗新生物剤；心血管剤；中枢神経
系剤；凝固調整剤；ホルモン；免疫剤；免疫抑制剤；眼用調製物；などが含まれる。
【０２７３】
開示した方法には、薬学的に許容される担体と組み合わせた、開示した化合物の投与が
含まれる。「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたは他の様式で望ましくないわけ
ではない材料を意味し、すなわち、その材料は、いかなる望ましくない生物学的効果をも
引き起こさずに、またはそれが含有される薬学的配合物の他の構成要素のいずれかと有害
な様式で相互作用せずに、対象に投与し得る。担体は、当然、当業者に周知のように、活
性成分のいかなる分解をも最小限にし、対象におけるいかなる有害な副作用をも最小限に
するように選択される。別の態様では、開示した化合物の多くは、予防的に、すなわち予
防剤として、ニートでまたは薬学的に許容される担体と共に使用することができる。本明
細書中に開示したイオン液体組成物は、ニートなイオン液体からなる、または薬学的に許
容される担体と関連させて医薬組成物内に好都合に配合することができる。たとえば、本
明細書中に記載の化合物の配合物の調製と併せて使用することができる医薬組成物を調製
するための典型的な担体および慣用方法を開示しており、本明細書中に参考として組み込
まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ、最新版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、ペンシルバニア州Ｅａ
ｓｔｏｎを参照されたい。そのような薬学的担体は、最も典型的には、滅菌水、生理食塩
水、および生理的ｐＨの緩衝溶液などの溶液を含めた、組成物をヒトおよび非ヒトに投与
するための標準の担体となる。他の化合物は、当業者によって使用される標準の手順に従
って投与することができる。また、たとえば、医薬組成物には、抗微生物剤、抗炎症剤、
麻酔剤などの１つまたは複数の追加の活性成分を含めることもできる。
薬学的に許容される担体の例には、それだけには限定されないが、生理食塩水、リンゲ
ル液およびデキストロース溶液が含まれる。溶液のｐＨは、好ましくは約５〜約８、より
好ましくは約７〜約７．５である。さらなる担体には、開示した化合物を含有する固体疎
水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出調製物が含まれ、マトリックスは造形
品、たとえば、フィルム、リポソーム、微粒子、またはマイクロカプセルの形態である。
当業者には、特定の担体が、たとえば投与する組成物の投与経路および濃度に応じてより
好ましい場合があることは明らかであろう。他の化合物は、当業者によって使用される標
準の手順に従って投与することができる。
【０２７４】
また、開示した方法は、開示した化合物および組成物の投与にも関する。投与は皮下も
しくは静脈内投与を介した全身性であることができるか、またはＨＰＴＰ−β阻害剤を眼
に直接、たとえば局所的に投与する。局所的な投与方法には、たとえば、点眼剤、結膜下
への注射または植込み錠、硝子体内への注射または植込み錠、テノン嚢下への注射または
植込み錠、外科的灌注溶液内への取り込みなどによるものが含まれる。
【０２７５】
開示した方法は、開示した化合物を医薬組成物の一部として投与することに関する。局
所投与に適した組成物は当技術分野で知られている（たとえばその全体で本明細書中に参
考として含まれる米国特許出願第２００５／００５９６３９号を参照）。様々な実施形態
では、本発明の組成物は、溶液中、懸濁液中、または両方中に活性薬剤を含む液体を含む
ことができる。本明細書中で使用する液体組成物にはゲルが含まれる。一実施形態では、
液体組成物は水性である。あるいは、組成物は軟膏の形態をとることができる。別の実施
形態では、組成物はｉｎ  ｓｉｔｕでゲル化可能な水性組成物である。反復では、組成物
はｉｎ  ｓｉｔｕでゲル化可能な水溶液である。そのような組成物は、眼または眼の外部
の涙液と接触した際にゲル化を促進するために有効な濃度のゲル化剤を含むことができる
。本発明の水性組成物は眼に適合性のあるｐＨおよび重量モル浸透圧濃度を有する。組成
物は、結膜下投与のための活性薬剤を含む眼用デポー配合物を含むことができる。活性薬
剤を含む微粒子を、生体適合性の薬学的に許容されるポリマーまたは脂質カプセル封入剤
中に包埋することができる。デポー配合物は、すべてまたは実質的にすべての活性材料を
長期間かけて放出するように適応させ得る。ポリマーまたは脂質マトリックスは、存在す
る場合、すべてまたは実質的にすべての活性薬剤が放出された後に投与部位から輸送され
るために十分に分解するように適応させ得る。デポー配合物は、薬学的に許容されるポリ
マーと溶解または分散した活性薬剤とを含む液体配合物であることができる。注射した際
、ポリマーは、たとえばゲル化または沈殿することによって、注射部位でデポーを形成す
る。組成物は、眼内の適切な位置内、たとえば眼と眼瞼の間または結膜嚢（ｃｏｎｊｕｃ
ｔｉｖａｌ  ｓａｃ）内に挿入することができる固体の物品を含むことができ、ここで物
品が活性薬剤を放出する。そのような様式で眼に植え込むために適した固体の物品は一般
にポリマーを含み、生体内分解性または生体内非分解性であることができる。
【０２７６】
開示した方法の一実施形態では、少なくとも１つの視覚が損なわれた眼を有するヒト対
象を、２〜４０００μｇの開示した化合物で硝子体内注射によって処置する。臨床症状の
改善を、当技術分野で知られている１つまたは複数の方法、たとえば、間接的検眼鏡検査
、眼底写真撮影、フルオレセイン血管障害（ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ）、網膜電図検査、外
眼検査、細隙灯顕微鏡検査、圧平眼圧測定、角膜厚測定、光干渉断層撮影およびオートレ
ファクション（ａｕｔｏｒｅｆａｃｔｉｏｎ）によって監視する。続く用量は、週に１回
または月に１回、たとえば２〜８週間または１〜１２カ月間隔の頻度で投与することがで
きる。
【０２７７】
開示した組成物には、薬学的に許容される担体と組み合わせた、開示した化合物の投与
が含まれる。「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたは他の様式で望ましくないわ
けではない材料を意味し、すなわち、その材料は、いかなる望ましくない生物学的効果を
も引き起こさずに、またはそれが含有される薬学的配合物の他の構成要素のいずれかと有
害な様式で相互作用せずに、対象に投与し得る。担体は、当然、当業者に周知のように、
活性成分のいかなる分解をも最小限にし、対象におけるいかなる有害な副作用をも最小限
にするように選択される。別の態様では、開示した化合物の多くは、予防的に、すなわち
予防剤として、ニートでまたは薬学的に許容される担体と共に使用することができる。本
明細書中に開示したイオン液体組成物は、ニートなイオン液体からなる、または薬学的に
許容される担体と関連させて医薬組成物内に好都合に配合することができる。たとえば、
典型的な担体ならびに本明細書中に記載の化合物の配合物の調製と併せて使用することが
できる、医薬組成物を調製するための慣用方法を開示しており、本明細書中に参考として
組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ、最新版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、ペンシルバニア
州Ｅａｓｔｏｎを参照されたい。そのような薬学的担体は、最も典型的には、滅菌水、生
理食塩水、および生理的ｐＨの緩衝溶液などの溶液を含めた、組成物をヒトおよび非ヒト
に投与するための標準の担体となる。他の化合物は、当業者によって使用される標準の手
順に従って投与することができる。また、たとえば、医薬組成物には、抗微生物剤、抗炎
症剤、麻酔剤などの１つまたは複数の追加の活性成分を含めることもできる。
薬学的に許容される担体の例には、それだけには限定されないが、生理食塩水、リンゲ
ル液およびデキストロース溶液が含まれる。溶液のｐＨは、好ましくは約５〜約８、より
好ましくは約７〜約７．５である。さらなる担体には、開示した化合物を含有する固体疎
水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出調製物が含まれ、マトリックスは造形
品、たとえば、フィルム、リポソーム、微粒子、またはマイクロカプセルの形態である。
当業者には、特定の担体が、たとえば投与する組成物の投与経路および濃度に応じてより
好ましい場合があることは明らかであろう。他の化合物は、当業者によって使用される標
準の手順に従って投与することができる。
【０２７８】
薬学的配合物には、本明細書中に開示した化合物に加えて、追加の担体、およびシック
ナー、希釈剤、緩衝剤、保存料、界面活性剤などが含まれることができる。また、薬学的
配合物には、抗微生物剤、抗炎症剤、麻酔剤などの１つまたは複数の追加の活性成分も含
まれることができる。
【０２７９】
本開示の目的のために、用語「賦形剤」および「担体」とは、本開示の説明全体にわた
って互換性があるように使用され、前記用語は、本明細書中で「安全かつ有効な医薬組成
物の配合の実施に使用される成分」と定義される。
【０２８０】
配合者は、賦形剤は、安全、安定、かつ機能的な製薬の送達に主に果たすために使用さ
れ、送達のための全体的なビヒクルの一部としてのみではなく、レシピエントによる活性
成分の有効な吸収を達成する手段としても役立つことを理解されよう。賦形剤は、不活性
充填剤のように単純かつ直接的な役割を満たし得るか、または、本明細書中で使用する賦
形剤は、胃への成分の安全な送達を保証するためのｐＨ安定化系またはコーティングの一
部であり得る。また、配合者は、本開示の化合物が改善された細胞効力（ｃｅｌｌｕｌａ
ｒ  ｐｏｔｅｎｃｙ）、薬物動態学的特性、および改善された経口生体利用度を有するこ
とを利用することもできる。
【０２８１】
本明細書中で使用する用語「有効量」とは、「所望のまたは治療的な結果を達成するた
めに必要な用量にて一定期間の間有効な、開示した化合物のうちの１つまたは複数の量」
を意味する。有効量は、処置されるヒト、動物の病状、年齢、性別、および重量または投
与経路などの、当技術分野で知られている要因に応じて変動し得る。特定の用量レジーム
を本明細書中の実施例中に記載し得るが、当業者は、最適な治療反応をもたらすために用
量レジームを変更し得ることを理解されよう。たとえば、いくつかの分割用量を毎日投与
し得るか、または、用量は、治療状況の緊急性によって示されるように、比例的に低下さ
せ得る。さらに、本開示の組成物は、治療的な量を達成するために、必要なだけ頻繁に投
与することができる。
【０２８２】
また、開示した化合物は、エアロゾル形態の活性治療剤を鼻、咽頭、または気管支気道
などの体腔に送達するために、液体、乳濁液、または懸濁液で存在することもできる。こ
れらの調製物中の開示した化合物と他の化合物剤との比は、剤形の要件に応じて変動する
。
【０２８３】
意図する投与方法に応じて、開示した方法の一部として投与された医薬組成物は、固体
、半固体または液体の剤形の形態、たとえば、錠剤、坐薬、丸薬、カプセル、粉末、液剤
、懸濁液、ローション、クリーム、ゲルなどであることができ、好ましくは、正確な用量
の単一投与に適した単位剤形である。組成物には、上述のように、有効量の開示した化合
物のうちの１つまたは複数が薬学的に許容される担体と組み合わせて含まれ、さらに、他
の医薬品、製薬、担体、アジュバント、希釈剤などが含まれることができる。
【０２８４】
固体組成物では、慣用の無毒性の固体担体には、たとえば、製薬グレードのマンニトー
ル、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク
、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが含まれる。
【０２８５】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、たとえば、本明細書中に記載の活性化合物および
任意選択の薬学的アジュバントを、賦形剤、たとえば、水、生理食塩水、デキストロース
水溶液、グリセロール、エタノールなどに溶かす、分散させるなどすることで、溶液また
は懸濁液を形成することによって調製することができる。また、所望する場合は、投与す
る医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、たとえば、酢酸ナトリウム、モ
ノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノ
ールアミンなどの、少量の無毒性の補助物質を含有することもできる。そのような剤形を
調製するための実際の方法は、当業者に知られているか、または明らかであろう。たとえ
ば、上記引用したＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓを参照されたい。
【０２８６】
キット
また、ヒト、哺乳動物、または細胞内に送達する化合物および組成物を含むキットも開
示されている。キットは、ヒト、哺乳動物、または細胞内に送達する１つまたは複数の化
合物を含む組成物の、１つまたは複数の梱包された単位用量を含むことができる。送達す
る化合物が使用前に梱包される単位用量アンプルまたは複数用量容器は、一定量のポリヌ
クレオチド、またはその薬学的有効用量もしくは複数の有効用量に適した物質を含有する
溶液を封入した密閉容器を含むことができる。化合物は無菌的配合物として梱包すること
ができ、密閉容器は、配合物の無菌性を使用時まで保つように設計されている。
【０２８７】
手順
網膜浮腫および血管新生の測定および量子化（Ｑｕａｎｔｉｚａｔｉｏｎ）ならびに開示
したＨＰＴＰ−β阻害剤による眼球浮腫および新しい血管形成の有効な阻害
網膜組織の血液漏出および血管新生に対する開示した化合物の効果を測定するために、
以下の研究を実施した。
【０２８８】
研究１
Ｔｏｂｅ  Ｔら、「Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏ
ｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｏｖｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌ
ａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｐｈｏｔｏｒｅｃ
ｅｐｔｏｒｓ」、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉ．、１９
９８年、３９：１８０〜１８８によって開示されている、その網膜ニューロン中にＶＥＧ
Ｆの構成的発現を有する２０匹の２１日齢のロドプシン／ＶＥＧＦトランスジェニックマ
ウスを２つの等しい群に分けた。それぞれの群は以下のように皮下注射を受けた：第１群
は１０ｍｇ／ｋｇ／注射（高用量）の表ＸＸＩからの化合物を受け、第２群はビヒクルの
注射を受けた。１日目はそれぞれの動物に２回の注射を与えた一方で、２日目はそれぞれ
の動物に１回の注射を与えた。
【０２８９】
２日目の３回目かつ最終の投薬の２時間後、動物を安楽死させ、マウスを安楽死させ、
網膜を取り出し、アルブミンの免疫組織化学的染色を行った。手短に述べると、眼を摘出
し、１０％のＰＢＳ緩衝ホルマリン中で２時間、室温で固定した。網膜を解剖し、エッペ
ンドルフ中のＰＢＳに入れ、０．０５％のｔｒｉｔｏｎを含む８％の正常ロバ血清で１時
間遮断した。ヤギ抗マウスアルブミン抗体（Ａｂｃａｍ）を１：１５０の希釈率で加え、
室温で２時間染色した。ＰＢＳＴで３回洗浄した後、ＤｙＬｉｇｈｔ５９３とコンジュゲ
ートしたロバ抗ヤギ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈから）を加え
、光を避けて室温で５０分間染色した。ＰＢＳＴで３回洗浄した後、網膜を載せ、蛍光顕
微鏡観察によってイメージングした。画像分析ソフトウェア（ＩｍａｇｅＰｒｏ  Ｐｌｕ
ｓ  ５）を使用してアルブミン染色の面積を評価した。
【０２９０】
研究２
その網膜ニューロン中にＶＥＧＦの構成的発現を有する２０匹の２１日齢のロドプシン
／ＶＥＧＦトランスジェニックマウスを２つの等しい群に分けた。それぞれの群は以下の
ように皮下注射を受けた：第１群は３ｍｇ／ｋｇ／注射（低用量）の表ＸＸＩからの化合
物を受け、第２群はビヒクルの注射を受けた。１日目はそれぞれの動物に２回の注射を与
えた一方で、２日目はそれぞれの動物に１回の注射を与えた。
【０２９１】
２日目の最終投薬の２時間後、動物を安楽死させ、上記研究１に記載のように眼球試料
を調製した。図１Ｂは、対照動物対３ｍｇ／ｋｇ／用量で処置した動物の網膜の表面上に
見つかったアルブミンの相対濃度を示すヒストグラムである。図１Ａを図１Ｂと比較する
と、これらのデータは、３ｍｇ／ｋｇ／注射というより低い用量で処置した動物は１０ｍ
ｇ／ｋｇ／用量を投薬した動物よりも血管新生が少なかったことを示している。
【０２９２】
図２Ａおよび図２Ｂは、本明細書中に上述した屠殺した動物から得られた、免疫組織化
学的染色した網膜の代表的な顕微鏡写真である。図２Ｂは、ビヒクルで処置したトランス
ジェニックマウスの網膜の顕微鏡写真である。矢頭は限局的な血管周囲（ｐｅｒｉｖａｓ
ｕｌａｒ）のアルブミン堆積物を示す（血液漏出の指標）。これらの顕微鏡写真で見られ
るように、対照動物は網膜においてアルブミンの顕著な堆積を示した一方で、３ｍｇ／ｋ
ｇ／用量で処置したトランスジェニックマウスの網膜は血管周囲のアルブミン堆積物の著
しい低下を示した。（図２Ｂ）。
【０２９３】
研究３
その網膜ニューロン中にＶＥＧＦの構成的発現を有する３０匹のロドプシン／ＶＥＧＦ
トランスジェニックマウスを３つの等しい群に分けた。出生後１４日目に、それぞれの群
は以下のように皮下注射を受けた：第１群は１０ｍｇ／ｋｇ／注射（高用量）の表ＸＸＩ
からの化合物を受け、第２群は３ｍｇ／ｋｇ／注射（低用量）の表ＸＸＩからの化合物を
受け、第３群はビヒクルの注射を受けた。それぞれの動物は１日２回の注射を７日間受け
た。
【０２９４】
Ｐ２１にマウスを屠殺し、眼を摘出し、１０％のＰＢＳ緩衝ホルマリン中で２時間、室
温で固定した。網膜を解剖し、エッペンドルフ中のＰＢＳに入れ、ＦＩＴＣとコンジュゲ
ートしたＧＳＡ−レクチンで２時間、室温で染色した。ＰＢＳＴで３回洗浄した後、網膜
を載せ、蛍光顕微鏡観察によってイメージングした。画像分析ソフトウェア（Ｉｍａｇｅ
Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ  ５）を使用して網膜血管新生の面積を評価した。
【０２９５】
図３Ａ（矢印）は、ビヒクルで処置した動物の網膜における顕著なレベルの新しい血管
の出芽（血管新生房）を示す一方で、図３Ｂは、化合物Ｄ９１で処置した動物の網膜にお
ける血管新生房の著しい低下を示す。
【０２９６】
図４は、この研究において、１０ｍｇ／ｋｇ／注射、３ｍｇ／ｋｇ／注射およびビヒク
ルで処置した動物間で判明した血管新生の相対量を比較する。図１Ａおよび１Ｂに示した
データと一貫して、３ｍｇ／ｋｇ／注射を投薬した動物は、１０ｍｇ／ｋｇ／注射および
ビヒクルを投薬した動物よりも顕著に低下したレベルの網膜血管新生を有していた。
【０２９７】
ＶＥ−ＰＴＰ（ＨＰＴＰ−β）は血管新生に関与する網膜内皮細胞においてアップレギュ
レーションされている
Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、視覚と眼科学研究協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  
Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ）の研究
動物の世話および使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃａｒｅ  
ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌｓ  ｉｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ）に従って処置した。
マウスを出産後日数（Ｐ）７に７５％の酸素に入れ、Ｐ１２に大気に戻して未熟児網膜症
（ＲＯＰ）を作製した。出産後日数（Ｐ）１７に、酸素誘導性虚血性網膜症に罹患してい
るマウスは虚血性網膜の領域を有しており、網膜の表面上に血管新生を発生する。マウス
を安楽死させ、眼を４％のパラホルムアルデヒド中で室温で４時間固定し、網膜を解剖し
た。１０％の正常ヤギ血清で１時間遮断した後、網膜を１：２００のウサギ抗ＶＥ−ＰＴ
Ｐ（ＨＰＴＰβのマウス相同分子種）抗体と共に３時間インキュベーションした。洗浄後
、網膜を１：８００のＣｙ−３とコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ
Ｉｍｍｕｎｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）と共にインキュベーションし、その後、ＦＩＴ
Ｃとコンジュゲートしたグリフォニア・シンプリシフォリアレクチン（ＧＳＡ）で対比染
色した。網膜をフラットマウントし、蛍光顕微鏡観察によって検査した（Ａｘｉｏｓｋｏ
ｐ、Ｚｅｉｓｓ、ニューヨーク州Ｔｈｏｒｎｗｏｏｄ）。
【０２９８】
Ｐ１７にＲＯＰおよび網膜血管新生（ＮＶ）に罹患しているマウスからの網膜を解剖し
、ＶＥ−ＰＴＰ／ＨＰＴＰ−βについて免疫蛍光染色し、また、ＦＩＴＣで標識したグリ
フォニア・シンプリシフォリア（ＧＳＡ）レクチンでも染色した。図ＡおよびＤから見ら
れるように、ＧＳＡ染色は網膜の表面上に血管新生の塊を示し、背景に網膜血管のかすか
な染色が一部存在する。図ＢおよびＣに示されるように、網膜の表面上の網膜血管新生の
塊中にＨＰＴＰ−βに対する強い染色、および一部の根底の網膜血管、主に血管新生をも
たらす供給血管のかすかな染色が存在していた。
【０２９９】
緑色チャネルを用いた蛍光顕微鏡観察では、網膜の表面上にＧＳＡ染色された血管新生
の塊を示し、背景に網膜血管のかすかな染色が一部存在していた（図ＡおよびＤ）。大気
（ＲＡ）対照マウスからの網膜は血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒａｔｉｏｎ）のない
正常な網膜血管を示した（図Ｇ）。網膜の表面上の網膜血管新生の塊中にＨＰＴＰ−βに
対する強い染色、および一部の根底の網膜血管、主に血管新生をもたらす供給血管のかす
かな染色が存在していた（図ＢおよびＣ）。ＲＡ対照マウスの非虚血性網膜では網膜血管
検出可能な染色は存在しなかった（図ＨおよびＩ）。したがって、ＶＥ−ＰＴＰ／ＨＰＴ
Ｐ−βは血管新生に関与する網膜内皮細胞においてアップレギュレーションされている。
【０３００】
開示したＨＰＴＰ−β阻害剤を用いたＶＥ−ＰＴＰ（ＨＰＴＰ−β）の遮断はｉｎ  ｖｉ
ｖｏで網膜内皮細胞中のＴｉｅ２のリン酸化を促進する
ロドプシンプロモーターが光受容体中でのＶｅｇｆの発現を駆動するトランスジェニッ
クマウス（ｒｈｏ／ＶＥＧＦマウス）を、網膜下血管新生のモデルとして使用した。Ｐ７
では、増加したレベルのＶＥＧＦが光受容体中で検出可能であり、Ｐ１４では、網膜の深
部毛細血管床から網膜下空間内に伸びる血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｉ
ｏｎ）の出芽が存在し、Ｐ２１では、網膜下空間内にいくつかの血管新生の塊が存在する
。Ｒｈｏ／ＶＥＧＦマウスに、ビヒクルまたは１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物の
皮下注射をＰ２１に与えた。注射の１２時間後注射の１２時間後、マウスを安楽死させた
。眼を４％のパラホルムアルデヒド中、室温で４時間固定し、網膜を解剖した。１０％の
正常ヤギ血清で１時間遮断した後、網膜を１：２００のウサギ抗ホスホ−ＴＩＥ２抗体（
Ｒ&Ｄ、米国ミネソタ州Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ）と共に室温で３時間インキュベーショ
ンした。洗浄後、網膜をＣｙ−３とコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体と共にインキュ
ベーションした。網膜をリン酸化Ｔｉｅ２について免疫染色し、血管細胞を標識するグリ
フォニア・シンプリシフォリア（ＧＳＡ）レクチンで対比染色した。対照（ビヒクルで処
置したｒｈｏ／ＶＥＧＦマウス）からの網膜は血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｉｚａ
ｔｉｏｎ）において薄いホスホＴｉｅ染色を示した（図６Ａ〜６Ｃ）。表ＸＸＩからの化
合物で処置したｒｈｏ／ＶＥＧＦマウスからの網膜は血管新生において強いホスホＴｉｅ
２染色を示し、網膜内の一部の血管のかすかな染色を示した（図６Ｄ〜６Ｆ）。これらの
結果は、表ＸＸＩからの化合物が網膜内皮細胞、特に血管新生に関与するものにおいてＴ
ｉｅ２のリン酸化を促進することを示している。
【０３０１】
虚血誘導性網膜血管新生の抑制
増殖性糖尿病性網膜症における効果の予測的なモデルである、酸素誘導性虚血性網膜症
に罹患しているマウスに、一方の眼に３μｇの表ＸＸＩからの化合物の眼内注射を与え、
他方の眼にビヒクルを与えた。Ｐ１７に、表ＸＸＩからの化合物で処置した眼内の網膜の
表面上の血管新生（ｎｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）（図７Ａ）はビヒクルで処置
した眼からの網膜（図７Ｂ）と比較して少なかった。画像分析による網膜の表面上の網膜
血管新生の平均面積の測定により、表ＸＸＩからの化合物の眼内施用が網膜血管新生の有
意な低下を引き起こしたことが確認された（図７Ｃ）（非対ｔ検定によってｐ＝０．０１
９）。
【０３０２】
ｒｈｏ／ＶＥＧＦトランスジェニックマウスにおける網膜下血管新生の抑制
ｒｈｏ／ＶＥＧＦマウスで起こる網膜下血管新生は、血管新生ＡＭＤに罹患している患
者の３０％で起こる網膜血管腫増殖（ＲＡＰ）と呼ばれるものに類似している（Ｙａｎｎ
ｕｚｚｉ  ＬＡら、「Ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｇｉｏｍａｔｏｕｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔ
ｉｏｎ  ｉｎ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」
、Ｒｅｔｉｎａ、２００１年、２１：４１６〜４３４を参照）。このモデルにおける有効
性は、血管新生加齢黄斑変性症に罹患している患者において良好な成果を予測している。
ヘミ接合性ｒｈｏ／ＶＥＧＦトランスジェニックマウスに、出産後日数（Ｐ）１５から開
始して、０、３、または１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物を含有するビヒクルの１
日１回の皮下注射を与えた。Ｐ２１に、ビヒクルで処置したマウスは多くの網膜下血管新
生の塊を示した一方で（図８Ａ）、３ｍｇ／ｋｇ（図８Ｂ）または１０ｍｇ／ｋｇの表Ｘ
ＸＩからの化合物（図８Ｃ）で処置したマウスでは血管新生出芽がより少なかった。網膜
下血管新生の平均面積は、ビヒクルで処置したマウスと比較して、表ＸＸＩからの化合物
のいずれかの用量で処置したマウスにおいて顕著に少なかった（図８Ｄ）。また、表ＸＸ
Ｉからの化合物の眼内注射もｒｈｏ／ＶＥＧＦマウスにおいて網膜下血管新生を強力に抑
制した（図８、フレームＥ〜Ｇ）。
【０３０３】
開示した化合物は脈絡膜血管新生を抑制する
血管新生ＡＭＤに罹患している患者において化合物の効果に予測的な脈絡膜血管新生の
マウスモデル、２０または４０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物の皮下注射が脈絡膜血
管新生を有意に低下させた（図９、フレームＡ〜Ｃ）。３μｇ（ｐ＝０．０００９）また
は５μｇの表ＸＸＩからの化合物（ｐ＝０．０２２）の眼内注射は、ビヒクルの注射と比
較して脈絡膜血管新生を有意に抑制したが、１μｇは抑制しなかった（図９Ｄ）。（Ｓａ
ｉｓｈｉｎ  Ｙら、「ＶＥＧＦ−ＴＲＡＰＲ１Ｒ２  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｃｈｏｒｏ
ｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＶＥＧＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ
ｂｒｅａｋｄｏｗｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｒｅｔｉｎａｌ  ｂａｒｒｉｅｒ」
、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００３年、１９５：２４１〜２４８およびＨｅｉ
ｅｒ  ＪＳら、「Ｔｈｅ  １−ｙｅａｒ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ＣＬＥＡＲ−ＩＴ  ２
，ａ  ｐｈａｓｅ  ２  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｔｒａｐ−ｅｙｅ  ｄｏｓｅｄ  ａｓ  ｎｅｅｄｅｄ  
ａｆｔｅｒ  １２−ｗｅｅｋ  ｆｉｘｅｄ  ｄｏｓｉｎｇ」、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇ
ｙ、２０１１年、１１８：１０９８〜１１０６を参照されたい。）
【０３０４】
開示した化合物はＶＥＧＦ誘導性の網膜血液漏出を低下させる
霊長類の硝子体腔内へのＶＥＧＦの持続送達は黄斑浮腫を引き起こし（Ｏｚａｋｉ、１
９９７年）、ＶＥＧＦは糖尿病性黄斑浮腫における重要な標的として確証されている（Ｎ
ｇｕｙｅｎ、２００６年およびＮｇｕｙｅｎ、２００９年）。ｒｈｏ／ＶＥＧＦトランス
ジェニックマウスでは、光受容体におけるＶＥＧＦの過剰産生は血漿および血清タンパク
質の網膜への漏出を引き起こす。健康な網膜では、血清タンパク質、たとえばアルブミン
はわずかしか存在しない。したがって、アルブミンの免疫組織化学的染色を使用して血液
網膜関門の崩壊を評価した。１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物で処置したｒｈｏ／
ＶＥＧＦマウスの網膜ではアルブミンの染色はわずかしか存在しなかった一方で（図１０
、フレームＡ〜Ｃ）、ビヒクルで処置したマウスの網膜は新しい血管の周囲でアルブミン
の強い染色を示し、穏やかな拡散染色が他の箇所で示された（図１０、フレームＤ〜Ｆ）
。アルブミン染色の平均面積は、対応する対照と比較して（それぞれｎ＝８、図１０Ｂ）
、３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１０、ｐ＝０．０３）または１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１０、ｐ＝０．
０４）の表ＸＸＩからの化合物を注射したｒｈｏ／ＶＥＧＦマウスにおいて有意に低下し
ていた。
【０３０５】
開示した化合物はＴｅｔ／オプシン／ＶＥＧＦ二重トランスジェニックマウスにおいて網
膜剥離を予防する
Ｔｅｔ／オプシン／ＶＥＧＦ二重トランスジェニックマウスは、眼血管新生および血液
漏出の極めて攻撃的なモデルを表す。ドキシサイクリンで処置した場合、これらは重篤な
血管新生および滲出性網膜剥離を発生する。ドキシサイクリンの注射を与えた場合、ＶＥ
ＧＦのドキシサイクリン誘導性発現を有する二重トランスジェニックマウスはｒｈｏ／Ｖ
ＥＧＦトランスジェニックマウスよりも１０倍高いレベルのＶＥＧＦを発現し、３〜５日
以内に重篤な血管新生および滲出性網膜剥離を発生する。
【０３０６】
二重ヘミ接合性Ｔｅｔ／オプシン／ＶＥＧＦマウスを、３（ｎ＝１０）、１０（ｎ＝８
）、もしくは５０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１０）の表ＸＸＩからの化合物またはビヒクル（ｎ＝
１０）の１日２回の皮下注射で３日間事前に処置し、その後、処置を４日間続け、その間
は５０ｍｇ／ｋｇのドキシサイクリンも注射した。４日後、マウスを安楽死させ、眼を光
切断温度（ＯＣＴ）の包埋溶液中で凍結した。視神経を横切る１０ミクロンの眼球切片を
Ｈｏｅｃｈｓｔ（１：１，０００、Ｓｉｇｍａ、モンタナ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）で染色し
た。切片を光学顕微鏡観察によって検査し、網膜の全長および剥離していた網膜の長さを
画像分析によって測定し、その際、研究員は処置群に関して隠されていた。剥離していた
網膜のパーセンテージを計算した。
【０３０７】
ビヒクルで処置したすべてのマウスでほぼ全網膜剥離が起こり（図１１Ａ、カラム１お
よび図１１Ｂ、カラム１）、３ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物で処置したマウスでは
わずかな差異しか存在しなかった（図１１Ｃ）。図１１Ａ、カラム２および３ならびに図
１１Ｃに示したように、１０または５０ｍｇ／ｋｇで処置したマウスは切片１つあたりの
網膜剥離のパーセンテージが有意に低下していた（ｐ＝０．０４２９５およびｐ<０．０
００１）。５０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物で処置したすべてのマウスは完全に付
着した網膜を有していた。
【０３０８】
開示した化合物はＶＥＧＦ誘導性の網膜血管新生の回帰を引き起こす。
本明細書中に上述したものと同じ手順を使用して、Ｒｈｏ／ＶＥＧＦマウスの眼を１０
ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合物またはビヒクルで１日２回、皮下で処置し、これはＰ
２１に開始してＰ２７に終えた。図１２Ａはビヒクルのみを受けた対照動物の網膜を示す
一方で、図１２Ｂは表ＸＸＩからの化合物で処置した動物の網膜を示す。写真で見られ、
図１２Ｃ中に要約されているように、表ＸＸＩからの化合物で処置した動物は網膜血管新
生の面積が減少していた。
【０３０９】
開示した化合物は局所投与した場合にＶＥＧＦ誘導性の網膜血管新生を予防する。
本明細書中に上述したものと同じ手順を使用して、Ｒｈｏ／ＶＥＧＦマウスの眼を、局
所的に施用した本明細書中に開示した組成物で１日３回、３０ｍｇ／ｍｌの表ＸＸＩから
の化合物が送達されるように処置し、これはＰ２１に開始してＰ２７に終えた。対照マウ
スはビヒクルのみで局所的に処置した。図１３Ａはビヒクルのみを受けた対照動物の網膜
を示す一方で、図１３Ｂは表ＸＸＩからの化合物で処置した動物の網膜を示す。写真で見
られ、図１３Ｃ中に要約されているように、表ＸＸＩからの化合物で処置した動物は網膜
血管新生の面積が減少していた。
【０３１０】
酸素誘導性虚血性網膜症のマウスモデル
その全体で本明細書中に参考として含まれるＳｍｉｔｈ  ＬＥＨら、「Ｏｘｙｇｅｎ−
ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ」、Ｉｎｖｅｓｔ
．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、１９９４年、３５：１０１〜１１１によっ
て記載されている方法によって、虚血性網膜症をＣ５７ＢＬ／６マウスで生じさせた。出
産後日数（Ｐ）７のマウスおよびその母親を気密なインキュベーター内に入れ、７５±３
％の酸素の雰囲気に５日間曝した。酸素はＰＲＯＯＸモデル１１０酸素コントローラー（
Ｒｅｍｉｎｇ  Ｂｉｏｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏ．、ニューヨーク州Ｒｅｄｆｉｅｌ
ｄ）で連続的に監視した。Ｐ１２にマウスを大気に戻し、解剖顕微鏡下で、ハーバードポ
ンプ微量注入システムおよび引っ張りガラスピペット（ｐｕｌｌｅｄ  ｇｌａｓｓ  ｐｉ
ｐｅｔｔｅ）を使用して一方の眼に３μｇの表ＸＸＩからの化合物の１μｌの眼内注射を
与え、他方の眼にビヒクルを与えた。Ｐ１７に、その全体で本明細書中に参考として含ま
れるＳｈｅｎ  Ｊら、「Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｍｍｕｎｏｓｔａｉｎｉｎｇ  ｄｅｍｏｎｓ
ｔｒａｔｅｓ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｇｒｏｗｉｎ
ｇ  ａｎｄ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｎｇ  ｖｅｓｓｅｌｓ」、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ
ｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、２００７年、４８：４３３５〜４３４１によって以前に記載
されているように、網膜の表面上の血管新生の面積をＰ１７に測定した。手短に述べると
、マウスに０．５μｇのラット抗マウスＰＥＣＡＭ抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、カリフ
ォルニア州Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ）を含有する１μｌの眼内注射を与え、１２時間後にこれら
を安楽死させ、眼を１０％のホルマリン中で４時間固定した。網膜を解剖し、１：５００
のＡｌｅｘａ４８８とコンジュゲートしたヤギ抗ラットＩｇＧ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、
カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ）と共に４０分間インキュベーションし、洗浄し、全
載（ｗｈｏｌｅ  ｍｏｕｎｔ）した。処置群に関して隠された観察者がＮｉｋｏｎ蛍光顕
微鏡でスライドを検査し、網膜１つあたりの血管新生の面積をＩｍａｇｅＰｒｏ  Ｐｌｕ
ｓソフトウェア（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ、メリーランド州Ｓｉｌｖｅｒ  
Ｓｐｒｉｎｇ）を使用したコンピューター画像分析によって測定した。
【０３１１】
光受容体中にＶＥＧＦの発現増加を有するトランスジェニックマウス
ロドプシンプロモーターが光受容体中でのＶＥＧＦの発現を駆動するトランスジェニッ
クマウス（ｒｈｏ／ＶＥＧＦマウス）は、Ｐ７にＶＥＧＦ発現が開始され、Ｐ１０から網
膜の深部毛細血管床からの血管新生の出芽の発生が始まり、これは光受容体層を通って成
長し、網膜下空間内に新しい血管の大規模なネットワークを形成する。Ｐ１５からＰ２１
の間、ヘミ接合性ｒｈｏ／ＶＥＧＦマウスに３ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇの表Ｘ
ＸＩからの化合物またはビヒクルの皮下注射を１日２回与えた。別の実験では、Ｐ１５お
よびＰ１７に、マウスに、一方の眼に３μｇの表ＸＸＩからの化合物の眼内注射を与え、
他方の眼にビヒクルを与えた。Ｐ２１にマウスを安楽死させ、眼を４％のパラホルムアル
デヒド中で６時間固定した。網膜を解剖し、ＰＢＳ中の３％のウシ血清アルブミンで１時
間遮断した。ＧＳＡとコンジュゲートしたＦＩＴＣを使用して網膜を室温で２時間染色し
、その後、光受容体側を上にして網膜をフラットマウントし、蛍光顕微鏡観察によって検
査した。網膜下血管新生の面積を画像分析によって測定し、その際、研究員は処置群に関
して隠されていた。
【０３１２】
レーザー誘導性脈絡膜血管新生モデル
以前に記載のように脈絡膜血管新生を生じさせた。成体のＣ５７ＢＬ／６マウスはそれ
ぞれの眼に３箇所のブルッフ膜の破裂を有しており、その後、１０もしくは３０ｍｇ／ｋ
ｇの表ＸＸＩからの化合物またはビヒクルの皮下注射を１日２回、１４日間与えた。別の
実験では、ブルッフ膜の破裂直後および７日後に、マウスに、一方の眼に３または５μｇ
の表ＸＸＩからの化合物を含有する１μｌの眼内注射を与え、他方の眼にビヒクルを与え
た。レーザーの１４日後、マウスをフルオレセインで標識したデキストラン（平均分子量
２×１０６、Ｓｉｇｍａ、モンタナ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）で灌流し、脈絡膜のフラットマ
ウントを蛍光顕微鏡観察によって検査した。処置群に関して隠された観察者によって、そ
れぞれのブルッフ膜の破裂部位での脈絡膜血管新生の面積を画像分析によって測定した。
１つの眼中の３つの破裂部位の脈絡膜血管新生の面積を平均して、１つの実験値を与えた
。
【０３１３】
血液漏出を評価するための血清アルブミンの免疫蛍光染色
Ｐ２０に、ｒｈｏ／ＶＥＧＦマウスに３もしくは１０ｍｇ／ｋｇの表ＸＸＩからの化合
物またはビヒクルの皮下注射を与え、これを１２時間後に繰り返した。Ｐ２１に３回目の
注射を与え、２時間後、マウスを安楽死させ、網膜を解剖し、その全体で本明細書中に参
考として含まれるＬｉｍａ  ｅ  Ｓｉｌｖａ  Ｒら、「Ａｇｅｎｔｓ  ｔｈａｔ  ｂｉｎ
ｄ  ａｎｎｅｘｉｎ  Ａ２  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｏｃｕｌａｒ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ
ｉｚａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０１０年、２２５：８５５〜８
６４によって以前に記載されているように、アルブミンについて免疫蛍光染色した。ＧＳ
Ａレクチンで対比染色することによって血管を標識した。網膜をフラットマウントし、蛍
光顕微鏡観察によって検査し、アルブミン染色の面積を画像分析によって測定し、その際
、研究員は処置群に関して隠されていた。
【０３１４】
本発明に自明かつ固有である他の利点は、当業者に明らかであろう。特定の特長および
部分組合せが有用であり、これらは他の特長および部分組合せを参照せずに用い得ること
を理解されたい。このことは特許請求の範囲によって企図され、その範囲内にある。本発
明の範囲から逸脱せずに多くの可能な実施形態を本発明から作り得るため、本明細書中に
記載したまたは添付の図面中に示したすべての事項は例示的であり、限定する意味ではな
いとして解釈されるべきであることを理解されたい。
【０３１５】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
眼の疾患又は状態を治療するための医薬組成物であって、
以下の式：
【化１】
2018021083.tif 000307
または
【化２】
2018021083.tif 000308
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、
医薬組成物。
［式中、
Ｒ２、およびＲ４は、それぞれ独立して以下であり：
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉ）フェニル；または
ｉｉｉ）チオフェニル；
Ｒ１は以下から選択され：
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ６環状のアルキル；ま
たは
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ６環状のアルコキシ
；
Ｌは以下の式を有する連結単位であり：
−ＣＯ［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）−
Ｒ５ａは
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくはＣ３〜Ｃ６分枝状のアルキル；または
ｉｉｉ）以下の式を有する単位：
−［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｔＲ８
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して以下であり：
ｉ）水素；または
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ６環状のアル
キル；
Ｒ８は以下であり：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ６環状のアル
キル；または
ｉｉｉ）フェニル；
指数ｔは、０〜４である］。
（項２）
上記項１に記載の組成物であって、
眼および関連組織中の血管新生を予防するためのものである、
組成物。
（項３）
上記項１に記載の組成物であって、
眼および関連組織中の血管新生を処置するためのものである、
組成物。
（項４）
上記項１に記載の組成物であって、
網膜症を処置するためのものである、
組成物。
（項５）
上記項１に記載の組成物であって、
網膜症を予防するためのものである、
組成物。
（項６）
上記項１に記載の組成物であって、
糖尿病性黄斑浮腫を処置するためのものである、
組成物。
（項７）
上記項１に記載の組成物であって、
糖尿病性黄斑浮腫を予防するためのものである、
組成物。
（項８）
上記項１に記載の組成物であって、
加齢黄斑変性症を予防または処置するためのものである、
組成物。
（項９）
上記項１に記載の組成物であって、
糖尿病性網膜症を処置するためのものである、
組成物。
（項１０）
上記項１に記載の組成物であって、
糖尿病性網膜症を予防するためのものである、
組成物。
（項１１）
上記項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物であって、
Ｒが以下の式を有する、
組成物。
【化３】
2018021083.tif 000309
（項１２）
上記項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物であって、
Ｒ２がメチルまたはエチルである、
組成物。
（項１３）
上記項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物であって、
Ｒ２がフェニルである、
組成物。
（項１４）
上記項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物であって、
Ｒ２がチオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルである、
組成物。
（項１５）
上記項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物であって、
Ｒが以下の式を有する、
【化４】
2018021083.tif 000310
組成物。
（項１６）
上記項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物であって、
Ｒ４がメチルまたはエチルである、
組成物。
（項１７）
上記項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物であって、
Ｒ４がフェニルである、
組成物。
（項１８）
上記項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物であって、
Ｒ４がチオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルである、
組成物。
（項１９）
上記項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
組成物。
【化５】
2018021083.tif 000311
（項２０）
上記項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物であって、
化合物が、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、ビスマス、およびリシンから選択される陽イオンの塩の形態である、
組成物。
（項２１）
眼の疾患または状態を処置するための医薬組成物であって、
以下の式または薬学的に許容されるその塩を含む、
医薬組成物：
【化６】
2018021083.tif 000312
［式中、
Ｒ４は、以下であり：
ｉ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ
６環状のアルキル；
ｉｉ）フェニル；
ｉｉｉ）チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラジニルおよびピリジニルから選
択される置換もしくは非置換のヘテロアリール；または
ｉｖ）−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ２０、ここでＲ２０はＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐状
、もしくはＣ３−Ｃ６環状のアルキルもしくはフェニルであり；Ｒ４の置換基はＣ１−Ｃ
６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐状、もしくはＣ３−Ｃ６環状のアルキルもしくはハロゲンから
選択される；
Ｒ５ａは以下である：
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ６環状のアルキル；
または
ｉｉｉ）ベンジル］。
（項２２）
上記項２１に記載の組成物であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
医薬組成物。
【化７】
2018021083.tif 000313
（項２３）
上記項２１に記載の組成物であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
組成物。
【化８】
2018021083.tif 000314
（項２４）
上記項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物であって、
眼および関連組織中の血管新生を予防するためのものである、
組成物。
（項２５）
上記項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物であって、
眼および関連組織中の血管新生を処置するためのものである、
組成物。
（項２６）
上記項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物であって、
網膜症を処置するためのものである、
組成物。
（項２７）
上記項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物であって、
網膜症を予防するためのものである、
組成物。
（項２８）
上記項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物であって、
糖尿病性黄斑浮腫を処置するためのものである、
組成物。
（項２９）
上記項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物であって、
糖尿病性黄斑浮腫を予防するためのものである、
組成物。
（項３０）
上記項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物であって、
加齢黄斑変性症を予防または処置するためのものである、
組成物。
（項３１）
上記項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物であって、
糖尿病性網膜症を処置するためのものである、
組成物。
（項３２）
上記項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物であって、
糖尿病性網膜症を予防するためのものである、
組成物。
（項３３）
眼の疾患または状態を処置するための医薬を製造するための化合物の使用であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
使用：
【化９】
2018021083.tif 000315
［式中、
Ｒ４は、以下であり：
ｉ）置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ
６環状のアルキル；
ｉｉ）フェニル；
ｉｉｉ）チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラジニル及びピリジニルから選択
される置換もしくは非置換のヘテロアリール；または
ｉｖ）−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ２０、ここでＲ２０はＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐状
、もしくはＣ３−Ｃ６環状のアルキルもしくはフェニルであり；Ｒ４の置換基はＣ１−Ｃ
６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐状、もしくはＣ３−Ｃ６環状のアルキルもしくはハロゲンから
選択される；
Ｒ５ａは以下である：
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、Ｃ３〜Ｃ６分枝状、もしくはＣ３〜Ｃ６環状のアルキル；
または
ｉｉｉ）ベンジル］。
（項３４）
上記項３３に記載の使用であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
使用。
【化１０】
2018021083.tif 000316
（項３５）
上記項３３に記載の使用であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
使用。
【化１１】
2018021083.tif 000317
（項３６）
上記項３３〜３５のいずれか１項に記載の使用であって、
前記医薬は眼および関連組織中の血管新生を処置するために使用するものである、
使用。
（項３７）
上記項３３〜３５のいずれか１項に記載の使用であって、
前記医薬は眼および関連組織中の血管新生を予防するために使用するものである、
使用。
（項３８）
上記項３３〜３５のいずれか１項に記載の使用であって、
前記医薬は網膜症を処置するために使用するものである、
使用。
（項３９）
上記項３３〜３５のいずれか１項に記載の使用であって、
前記医薬は網膜症を予防するために使用するものである、
使用。
（項４０）
上記項３３〜３５のいずれか１項に記載の使用であって、
前記医薬は糖尿病性黄斑浮腫を処置するために使用するものである、
使用。
（項４１）
上記項３３〜３５のいずれか１項に記載の使用であって、
前記医薬は糖尿病性黄斑浮腫を予防するために使用するものである、
使用。
（項４２）
上記項３３〜３５のいずれか１項に記載の使用であって、
前記医薬は加齢黄斑変性症を処置するために使用するものである、
使用。
（項４３）
上記項３３〜３５のいずれか１項に記載の使用であって、
前記医薬は加齢黄斑変性症を予防するために使用するものである、
使用。
（項４４）
上記項３３〜３５のいずれか１項に記載の使用であって、
前記医薬は糖尿病性網膜症を処置するために使用するものである、
使用。
（項４５）
上記項３３〜３５のいずれか１項に記載の使用であって、
前記医薬は糖尿病性網膜症を予防するために使用するものである、
使用。
【図１Ａ−１Ｂ】
2018021083.tif 000318
【図２Ａ−２Ｂ】
2018021083.tif 000319
【図３Ａ−３Ｂ】
2018021083.tif 000320
【図４】
2018021083.tif 000321
【図５Ａ−５Ｉ】
2018021083.tif 000322
【図６Ａ−６Ｆ】
2018021083.tif 000323
【図７Ａ】
2018021083.tif 000324
【図７Ｂ−７Ｃ】
2018021083.tif 000325
【図８Ａ−８Ｂ】
2018021083.tif 000326
【図８Ｃ−８Ｄ】
2018021083.tif 000327
【図８Ｅ−８Ｆ】
2018021083.tif 000328
【図８Ｇ】
2018021083.tif 000329
【図９Ａ−９Ｂ】
2018021083.tif 000330
【図９Ｃ−９Ｄ】
2018021083.tif 000331
【図１０Ａ−１０Ｂ】
2018021083.tif 000332
【図１１Ａ】
2018021083.tif 000333
【図１１Ｂ−１１Ｃ】
2018021083.tif 000334
【図１２Ａ−１２Ｂ】
2018021083.tif 000335
【図１２Ｃ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ−１３Ｃ】
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