(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、カペシタビンを有効成分とする医薬製剤であって、加湿保存条件下においてカペシタビンに由来する類縁物質の生成が抑制された医薬製剤を提供できる、当該医薬製剤の製造方法を提供することを課題とする。【解決手段】  カペシタビンを有効成分とする医薬製剤の製造方法であって、（１）カペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する混合物に、結合剤を含有する水性溶液を添加し、流動層造粒法により造粒物を調製する工程、（２）前記造粒物を成形して医薬製剤を調製する工程、を包含する、医薬製剤の製造方法。すなわち、医薬製剤に成形する前の造粒物調製において流動層造粒法を採用することで、カペシタビンの分解に由来する類縁物質の生成量を抑制することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カペシタビンを有効成分とする医薬製剤の製造方法であって、
（１）カペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する混合物に、結合剤を含有する水性溶液を添加し、流動層造粒法により造粒物を調製する工程、
（２）前記造粒物を成形して医薬製剤を調製する工程、を包含する、医薬製剤の製造方法。
【請求項２】
流動層造粒法が、４０〜９０℃の流動層で行われる請求項１に記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項３】
前記（１）において、カペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する混合物の１質量部に対し、結合剤を０．１〜２０％（ｗ／ｖ）で含有する水性溶液を０．１容量部以上５．０容量部以下添加する請求項１又は２に記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項４】
医薬製剤総質量における結合剤含有量が０．５〜５．０質量％である請求項１〜３の何れか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項５】
医薬製剤総質量において、カペシタビンの含有量が３０〜９０質量％であり、賦形剤の含有量が５〜５０質量％であり、崩壊剤の含有量が１〜２０質量％である請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項６】
賦形剤が、糖類及び／又は結晶セルロースである請求項１〜５の何れか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項７】
前記（２）の工程が、造粒物と滑沢剤を混合して圧縮成型する工程を含む請求項１〜６の何れか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカペシタビンを有効成分とする医薬製剤の製造方法に関する。保存期間中におけるカペシタビンに由来する類縁物質の生成が抑制された医薬製剤を得るための、該医薬製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カペシタビン（５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）−カルボニル］−シチジン）は、以下の一般式（１）で示されるフルオロシチジン誘導体である。
【化１】
2018076242.tif 000002
カペシタビンは、手術不能又は再発乳癌、結腸癌における術後補助化学療法、治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌、並びに胃癌を適応症とする経口投与用の抗腫瘍剤として知られている。経口投与されたカペシタビンは消化管により吸収され、腫瘍組織において高レベルで存在するチミジンホスホリラーゼにより活性体である５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）に変換されて抗腫瘍効果を発揮するよう企図してデザインされたプロドラッグ型経口抗腫瘍剤である。カペシタビンは、ゼローダ（登録商標）の商品名でフィルムコーティングされた錠剤として提供されている。
【０００３】
カペシタビンは加水分解を受けやすい物性であり、５０℃／７５％ＲＨ条件下では分解が生じることが知られている。このため、市場流通製品であるゼローダ（登録商標）は、１錠中３００ｍｇのカペシタビンを含有するフィルムコーティング錠剤であり、これをＰＴＰ包装した上で、乾燥剤入りのアルミピロー包装した形態で提供されている。
カペシタビンを有効成分とする医薬製剤は、保存安定性を考慮した製剤設計が求められる。しかしながら、加湿環境における安定性を向上させた医薬製剤及び／又はその製造方法について開示された先行技術文献は知られていない。カペシタビンを有効成分とする医薬製剤としては、例えば特許文献１は、カペシタビンを包含するフルオロシチジン誘導体を開示しており、その誘導体を含有する医薬製剤が記載されている。また、特許文献２には嚥下困難な患者が服用するのに好適な速崩壊性医薬錠剤を調製するための処方並びにその製造工程を開示している。これには、カペシタビン、乳糖及びクロスポビドンを高せん断グラニュレーターによって乾式混合物を調製し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を添加して高せん断で粒状化した後、湿式ミルで粉砕し、流動層乾燥機にて乾燥することで１次造粒物を調製し、最終的に、他の製剤用添加剤を混合して圧縮成型して速崩壊性医薬錠剤を調製する工程が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第２５０１２９７号公報
【特許文献２】特表２０１２−５１２１４２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、カペシタビンを有効成分とする医薬製剤であって、加湿保存条件下においてカペシタビンに由来する類縁物質の生成が抑制された医薬製剤の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、医薬製剤に成形する前の造粒物調製において流動層造粒法を採用することで、得られる造粒物及びこれを成形した医薬製剤が、加湿条件におけるカペシタビンの分解に由来する類縁物質の生成量を抑制することができることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下の［１］乃至［７］を要旨とする。
［１］  カペシタビンを有効成分とする医薬製剤の製造方法であって、
（１）カペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する混合物に、結合剤を含有する水性溶液を添加し、流動層造粒法により造粒物を調製する工程、
（２）前記造粒物を成形して医薬製剤を調製する工程、を包含する、医薬製剤の製造方法。
本発明は、カペシタビン及び医薬用添加剤の混合物を、結合剤が含有する水性溶液を用いて湿式造粒を行い、当該医薬製剤用組成物の造粒物を得る工程において、流動層造粒法を用いることを特徴とする。当該流動層造粒法により調製した造粒物を圧縮成型した医薬製剤は、例えば、特許文献１に記載の攪拌造粒法を用いた医薬製剤と比較して、類縁物質の生成が抑制された医薬製剤を提供することができる。
【０００７】
［２］  流動層造粒法が、４０〜９０℃の流動層で行われる前記［１］に記載の医薬製剤の製造方法。
［３］  前記（１）において、カペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する混合物の１質量部に対し、結合剤を０．１〜２０％（ｗ／ｖ）で含有する水性溶液を０．１容量部以上５．０容量部以下添加する前記［１］又は［２］に記載の医薬製剤の製造方法。
［４］  医薬製剤総質量における結合剤含有量が０．５〜５．０質量％である前記［１］〜［３］の何れか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
［５］  医薬製剤総質量において、カペシタビンの含有量が３０〜９０質量％であり、賦形剤の含有量が５〜５０質量％であり、崩壊剤の含有量が１〜２０質量％である前記［１］〜［４］の何れか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
本発明による流動層造粒法は、結合剤含有水性溶液の使用量及び結合剤含量、並びに流動層温度条件を適切に設定することが、保存安定性に優れた医薬製剤を調製するために好ましい。
【０００８】
［６］  賦形剤が、糖類及び／又は結晶セルロースである前記［１］〜［５］の何れか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
本発明において、造粒物を調製するための賦形剤は、糖類や結晶セルロースを賦形剤として用いることがカペシタビンの安定性向上や成形性向上のために好ましい。
［７］  前記（２）の工程が、造粒物と滑沢剤を混合して圧縮成型する工程を含む請求項１〜６の何れか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
本発明の製造方法は、医薬組成物を圧縮成型した錠剤の製造に適用することが好ましい。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のカペシタビンを有効成分とする医薬製剤の製造方法は、カペシタビンの分解に由来する類縁物質の生成を抑制した医薬製剤を製造することができる。したがって、保存安定性に優れたカペシタビン製剤を提供することができる。また、湿気に対する安定性が確保されることから、耐湿に対する包装形態をより簡易な態様に変更することができ、取り扱いの容易なカペシタビン製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、カペシタビンを有効成分とする医薬製剤の製造方法であって、
（１）カペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する混合物に、結合剤を含有する水性溶液を噴霧して流動層造粒法により造粒物を調製する工程、
（２）前記造粒物を成形して医薬製剤を調製する工程、を包含する、医薬製剤の製造方法である。以下にその詳細について説明する。
【００１１】
本発明は有効成分としてカペシタビンを用いる。カペシタビンは化学名（＋）−ペンチル  １−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジンカーボネートであり、前記特許文献１に記載の方法に従い調製することができる。カペシタビンは医薬品として認容できる品質であることが好ましい。
本発明に係る医薬製剤において、有効成分であるカペシタビンは３０質量％以上９０質量％以下の含有率で用いることが好ましい。より好ましくは、５０質量％以上８５質量％以下で用いられる。
【００１２】
本発明に用いる賦形剤とは、有効成分であるカペシタビンと共に固体状態で添加して混合物を調製するセルロース誘導体や糖類が含まれる。
前記セルロース誘導体としては、医薬品製剤調製において通常用いられている添加剤であれば特に限定されることなく用いることができる。例えば、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等を挙げることができる。結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることが好ましい。
【００１３】
前記糖類としては、医薬品製剤調製において通常用いられている添加剤であれば特に限定されることなく用いることができる。例えば、アラビノース、イソマルトース、イノシトール、エリスリトール、ガラクトサミン、ガラクトース、キシリトール、キシロース、グルコサミン、グルコース、ゲンチオビオース、コージビオース、ショ糖、セロビオース、ソホロース、ソルビトール、チオグルコース、ツラノース、デオキシリボース、ニゲロース、パラチノース、フコース、フルクトース、マンニトール、マルトース、マンノース、メリビオース、乳糖、ラムノース、ラミナリビオース、トレハロース等が挙げられる。乳糖、マンニトール、マルトース、エリスリトール、ショ糖、ソルビトール、フコース、キシリトール、フルクトース、イノシトール、トレハロースを用いることが好ましい。
【００１４】
前記のセルロース誘導体や糖類は、それぞれ単独で用いても良く、又はこれらを数種類で併用して用いても良い。好ましくは、良好な成形性を確保できることから、セルロース誘導体及び糖類の混合物を賦形剤として用いることが好ましい。結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種以上のセルロース誘導体、並びに乳糖、マンニトール、マルトース、ショ糖、キシリトール、フルクトース及びトレハロースからなる群から選択される１種以上の糖類を組み合せた混合物を賦形剤として用いることが好ましい。
【００１５】
賦形剤としてセルロース誘導体や糖類以外の、その他の添加剤を用いても良い。例えば、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、カルボシキメチルスターチナトリウム等の澱粉類、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、リン酸ナトリウム類、リン酸カリウム類、リン酸アンモニウム類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機添加剤を用いることが挙げられる。
【００１６】
本発明の医薬製剤は、当該賦形剤の含有量として５質量％以上で５０質量％以下であることが好ましい。医薬製剤中のカペシタビンの含量均一性を確保するためや、圧縮成型性や造粒性を高めるために、結晶セルロース等のセルロース誘導体及び／又は乳糖等の糖類を賦形剤として用いることが好ましいが、その含有率は該医薬製剤において３０質量％以下とすることがより好ましい。本発明の製造方法により製造される医薬錠剤は、賦形剤含有率を３０質量％以下にすることで、錠剤の小型化を達成することができることから好ましい。したがって賦形剤は５質量％以上で３０質量％以下の処方であることが好ましい。更に好ましくは、賦形剤は５質量％以上で２０質量％以下の処方である。
【００１７】
本発明における崩壊剤とは、経口投与された医薬錠剤が胃又は小腸等の消化管内において崩壊させるための機能を有する添加剤である。これらは水分を吸収すると膨潤する物性であるものが用いられる。
例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が、好適に用いられる。カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウムを用いることがより好ましい。
本発明の医薬製剤において、当該崩壊剤の含有量として０．５質量％以上で３０質量％以下であることが好ましい。１質量％以上で２０質量％以下の処方であることが好ましい。より好ましくは、１質量％以上で１０質量％以下の処方である。
【００１８】
本発明は、カペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する混合物を一定粒状体にまとめて付着させた造粒物を形成するために、結合剤を含有する水性溶液を用いる。
結合剤としては、水溶性ポリマーを適用することが挙げられ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコールグラフトコポリマー等の固形製剤に通常用いられている結合剤を用いることができる。ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールを用いることがより好ましい。水溶性高分子は、それぞれ単独で用いても良く、場合により２種類以上を併用して用いても良い。
これらの水溶性ポリマーは、上記ポリマー成分を含有する市販品を用いても良い。例えば、商品名ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−Ｈ（日本曹達（株）製）等のヒドロキシプロピルセルロース類、商品名ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５Ｍ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５Ｓ、メトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ（信越化学工業（株）製）等のヒドロキシプロピルメチルセルロース等を挙げることができる。
結合剤としての水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンが好ましく、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
本発明の医薬製剤において、当該結合剤の含有量として０．１質量％以上で１０．０質量％以下であることが好ましい。０．５質量％以上で５．０質量％以下の処方であることがより好ましい。１．０質量％以上で５．０質量％以下の処方であることが特に好ましい。
【００１９】
前記結合剤を含有させる水性溶液としては、水を主たる成分とする溶媒であれば良い。水のみを用いても良く、若しくは水と任意の割合で混合し得る有機溶剤と水との混合溶媒を用いても良い。
前記有機溶剤とは、医薬品製造に許容される有機溶剤であれば特に限定されるものでないが、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。該有機溶媒は、１種又は２種以上の混合溶媒で用いても良い。水のみ、若しくは水並びにメタノール、エタノール、１−プロパノール及び２−プロパノールからなる群から選択される１種以上のアルコール性溶媒との混合溶媒を用いることが好ましい。
【００２０】
結合剤を含有する水性溶液の結合剤含有濃度は特に制限されるものではないが、結合剤施用量や添加用量、当該溶液粘度等を考慮して適宜設定して良い。前記結合剤を０．１〜２０％（ｗ／ｖ）で含有する水性溶液を用いることが好ましい。より好ましくは、０．５〜１０％（ｗ／ｖ）溶液である。
本発明において、結合剤を含有する水性溶液の使用量は、結合剤施用量や造粒形成性に応じて適宜設定して良い。好適な条件としては、カペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する前記混合物が１質量部に対し、当該結合剤を含有する水性溶液を０．１容量部以上５．０容量部以下で用いることが適当である。より好ましくは、該水性溶液を０．３５容量部以上５．０容量部以下で用いることである。更に好ましくは０．４０容量部以上１．５容量部以下であり、０．４５容量部以上１．０容量部以下で用いることが特に好ましい。
【００２１】
前記結合剤を含有する水性溶液は、界面活性剤、無機塩類を含有していても良い。
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウロマクロゴール等が挙げられ、これらを単独又は２種以上の混合物として用いても良い。
無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、リン酸ナトリウム類、リン酸カリウム類、リン酸アンモニウム類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、これらを単独又は２種以上の混合物として用いても良い。
【００２２】
本発明における造粒物とは、カペシタビンを含む混合物を同士が付着して成形された一定の粒子径を有する顆粒状物であり、後の工程において圧縮成型能を向上させるために調製する粒状物である。該造粒物を調製する造粒化操作は、結合剤を含有する水性溶液を添加して行うことから、いわゆる湿式造粒操作にて調製する。すなわち、前記混合物に前記水性溶媒を適当量添加して、混合操作等の機械的圧力を付加して該混合物同士を付着させ、顆粒状物として造粒する操作である。湿式造粒操作としては、通常、押出造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法、圧縮造粒法等が知られている。本発明は、流動層造粒法を用いて製剤組成物の造粒物を得ることを特徴とする。当該造粒方法を採用することで、製剤化したカペシタビンの安定性を向上させることができる。
流動層造粒法は、装置缶体容器の下部から吹きあげる気流流体中に、本発明においてはカペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する粉体混合物を浮遊懸濁させた流動層状態を保ちながら、結合剤を含有した水性溶液を噴霧して、前記粉体混合物同士をその結合剤によって凝集させて造粒する方法である。粉体混合物は給気される空気の熱によって乾燥され、噴霧される結合剤水溶液によって湿潤する。湿潤した粉体混合物の粒子同士が接触することで粒子同士が凝集し造粒が進行する。このように，流動層造粒中の原料粉体は乾燥と湿潤が同時に起きている。このような造粒原理であるため、流動層造粒法は粒子に最も力のかからない造粒法であり、他の造粒法と比較してポーラスで溶解性の高い造粒物ができる。したがって、柔らかい圧縮成形性の高い顆粒状の造粒物を製造することができ，打錠時の錠剤硬度が上がりやすい造粒物を得ることができる。
【００２３】
流動層造粒装置は流動層本体、整流板、送風機、吸気フィルター、熱交換機、スプレー装置、集塵装置、排風機等から構成されている。送風ファンから供給される空気は吸気フィルターで清浄化され、熱交換機で加温されて整流板を通じて装置本体に送入されるが、この熱風は、装置に仕込まれたカペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含む粉体混合物を懸濁混合状態である流動層を形成する。これに、結合剤を含有する水性溶液を噴霧することにより、粉体粒子に結合剤を含む溶液が付着し、この結合剤の付着・凝集を繰り返し次第に粒子成長（造粒・コーティング）が進行する。
流動層造粒は、公知の流動層造粒装置を用いて行うことができる。例えば、フローコーター、スパイラフロー、グラニュレックス、ＦＬＯ−５（製品名、フロイント産業株式会社）、ＷＳＧ、マルチプレックス（製品名、株式会社パウレック）、グラットＷＳＧ、ＦＤ型（パウレック社）等の流動層造粒装置を例示することができる。
【００２４】
造粒物の粒子径や水分含有量は、流動層造粒装置の気体流体温度及び速度、並びに結合剤を含有した水性溶液の噴霧する速度や噴霧空気速度を適宜調節することによって調整することができる。例えば、水性溶液の噴霧速度や噴霧空気速度をほぼ一定にして、所望の水分含有量を達成するために、吸気温度で調整してもよいし、逆に、気体気流の温度や速度をほぼ一定にして、噴霧速度や噴霧空気速度を調整して、所望の規格の造粒物を調製しても良い。
流動層造粒法は、装置缶体容器の下部から吹きあげる気流流体中で、カペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する粉体混合物を浮遊懸濁させて流動層を形成する。この流動層を形成させるための、気流流体温度は２０℃〜１００℃で行うことが好ましい。より好ましくは、４０℃〜９０℃である。
流動層を形成するための好ましい給気風量は、用いるカペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含む粉体混合物の仕込み量や、用いる流動層造粒機器の容量に応じて適宜設定されて良く、前記粉体混合物が適切な流動層を形成し得る給気風量を調節して設定されるべきである。カペシタビンを有効成分とする製剤組成物の場合は、給気風量は０．０５〜５００ｍ３／分の範囲で設定される。より好ましくは、給気風量は０．１〜３００ｍ３／分である。
【００２５】
次に、流動層を形成して浮遊懸濁状態の粉体混合物に、結合剤を含有した水性溶液を噴霧する。結合剤溶液の噴霧条件としては、製造スケールや装置機器に応じて適宜設定されれば良く特に限定されるものではないが、噴霧液量速度として１ｇ／分〜１０ｋｇ／分である事が好ましい。
流動層造粒装置において結合剤を含有した水性溶液を噴霧する液体スプレー方式は、ボトムスプレー方式、傾斜スプレー方式、トップスプレー方式がある。本発明に係る流動層造粒法では、何れの噴霧方式であっても特に制限されずに使用することができる。粉体混合物の懸濁流動層に対して、上部から結合剤溶液を噴霧するトップスプレー方式の流動層造粒法を用いることが好ましい。
【００２６】
流動層造粒法により調製した造粒物は、その後、整粒機を用いて整粒するのが好ましい。整粒に使用する装置としては、特に制限はないが、例えば、パワーミル（株式会社ダルトン）、コーミル（パウレック社）、ロールグラニュレーター（日本グラニュレーター株式会社）、スピードミル（岡田精工社）、フィオーレ（徳寿工作所）等の整粒機が挙げられる。また、篩などを使用して整粒してもよい。
造粒工程により、好ましくは体積平均粒子径が５０〜５００μｍの造粒物が得られる。また嵩密度は０．２〜０．７ｇ／ｍＬである造粒物であることが好ましい。より好ましくは、嵩密度が０．３〜０．５ｇ／ｍＬである造粒物が調製される。なお、体積平均粒子径はふるい分け法で測定した粒子径である。また、嵩密度はメスシリンダーを用いて測定することができる。
【００２７】
前記造粒物は、任意の整粒工程後に、成形工程に供される。カペシタビンは経口投与用の抗腫瘍剤であることから、成形して調製される医薬製剤としては、打錠成型による錠剤、任意に顆粒成形を施してカプセル充填したカプセル剤等を挙げることができる。特に錠剤形の医薬製剤であることが好ましい。
【００２８】
打錠成型による錠剤を調製する場合、打錠に先立って、必要に応じて流動層造粒工程により調製した造粒物に、滑沢剤、結合剤、賦形剤、ｐＨ調整剤等の添加剤の少なくとも１種を混合する混合工程を行った後、常法により、打錠を行うことが好ましい。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、滑石、カルナウバロウ、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、パルミトステアリン酸グリセリル、パルミチン酸、ミリスチン酸、水素化植物油脂が挙げられる。
結合剤としては、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、加工トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、プルラン等が挙げられる。
賦形剤としては、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、アラビノース、イソマルトース、イノシトール、エリスリトール、ガラクトサミン、ガラクトース、キシリトール、キシロース、グルコサミン、グルコース、ゲンチオビオース、コージビオース、ショ糖、セロビオース、ソホロース、ソルビトール、チオグルコース、ツラノース、デオキシリボース、ニゲロース、パラチノース、フコース、フルクトース、マンニトール、マルトース、マンノース、メリビオース、乳糖、ラムノース、ラミナリビオース、トレハロース等の糖類が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸等を挙げることができる。これらの酸性添加剤を主成分として、これにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を含んだ緩衝剤を用いても良い。
【００２９】
本発明に係る医薬製剤は、前記造粒物と上記の医薬製剤用の添加剤を混合して、好ましくは打錠成型して錠剤として調製される。
打錠方法としては、医薬製剤製造として通常行われている工程であり、適宜設定され得る。打錠機としては、医薬品の製造に使用し得るものであれば特に制限はなく、例えばロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−Ｐ１８Ａ、畑鉄工所株式会社）、高速回転式錠剤機（製品名：ＡＱＵＡＲＩＵＳＧ、菊水製作所株式会社）や単発打錠機（製品名：タブオール、岡田精工株式会社）等を用いて製造することができる。
【００３０】
打錠成型した錠剤は、任意に被覆層を設けたコーティング錠剤としても良い。特にカペシタビンはＤＮＡ合成を阻害する作用を有する劇薬であり、該錠剤を取扱う者のケミカルハザード対策として、コーティング錠とすることが好ましい。
錠剤のコーティングは、常法に従いコーティング用基材である水溶性ポリマーを被覆することで行われる。すなわち、水溶性ポリマーを含有する溶液を素錠に噴霧して表層に均一に付着させた後、溶剤を除去してコーティング層を設置してフィルムコーティング錠剤を調製することができる。
コーティング用基材としての水溶性ポリマーの適当な例としては、以下に限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
コーティング用基材には、水溶性ポリマーに更に可塑剤、流動促進剤、遮光剤又は着色剤を任意に添加していても良い。可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、グリセリン、トリアセチン等が含まれる。流動促進剤としては、タルク、滑石、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム等が含まれる。遮光剤又は着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
コーティング用基材は、錠剤の表面積やコーティング層の厚さに応じて、打錠成型した錠剤（素錠）１００質量部に対して、０．１質量部〜５０質量部の水溶性ポリマーを用いれば良い。
【００３１】
本発明のカペシタビンを有効成分とする医薬製剤は、通常、ＰＴＰ包装されて保存され得る態様として提供される。また、それらの包装された錠剤は、さらにピロー包装等の二次包装されていてもよい。包装中には脱臭剤、乾燥剤、脱酸素剤等を同封しても良い。
【００３２】
本発明のカペシタビンを有効成分とする医薬製剤は、抗腫瘍剤として使用することができる。特に、カペシタビンは、現在、手術不能又は再発乳癌、結腸癌における術後補助化学療法、治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌、胃癌を適応症とする抗腫瘍剤として用いられていることから、これらの悪性腫瘍の治療に提供できる。
本発明の医薬製剤は、患者の性別、年齢、生理的状態、病態等により投与量を調整して使用されるが、通常、成人１日当たり、５００ｍｇ〜１０ｇを服用することが考えられる。この投与量に限定されるものではないが、適用する好ましい投与量として挙げることができる。
【実施例】
【００３３】
［実施例１］
カペシタビン１２０ｇ、無水乳糖（ＤＦＥファルマ社）１２ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社）８ｇ、クロスカルメロース（ＤＦＥファルマ社）４ｇを流動層造粒機（ＦＬ−ＬＡＢＯ、フロイント産業株式会社）で混合した後、ヒプロメロース（信越化学工業株式会社）２ｇを精製水６５ｇに溶かした造粒液を用いて以下の条件で造粒を行った。造粒後は、同機にて顆粒乾燥を行った。
給気風量        ：  ０．２０〜０．２５ｍ３／分
給気温度        ：  ７０℃
造粒液供給速度  ：  ７〜９ｇ／分
噴霧空気圧      ：  ０．１０〜０．１４ＭＰａ
造粒した顆粒７３ｇに、ステアリン酸マグネシウム（日油株式会社）１ｇを混和し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠機にて錠剤長径１３．３ｍｍ、錠剤短径７．０ｍｍ、厚み約４．７０ｍｍ、質量約３７０ｍｇ、硬度６０Ｎ以上のカペシタビンの錠剤（実施例１）を製造した。
【００３４】
［比較例１］
カペシタビン１５ｇ、無水乳糖（ＤＦＥファルマ社）１．５ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社）１ｇ、クロスカルメロース（ＤＦＥファルマ社）０．５ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業株式会社）０．２５ｇを撹拌造粒機（協立理工株式会社）で撹拌混合した後、精製水６ｇを滴下し、５分間撹拌して造粒を行った。造粒後は、５０℃の恒温槽にて顆粒乾燥を行った。
造粒した顆粒１４．６ｇに、ステアリン酸マグネシウム（日油株式会社）０．２ｇを混和し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠機にて錠剤長径１３．３ｍｍ、錠剤短径７．０ｍｍ、厚み約４．７０ｍｍ、質量約３７０ｍｇ、硬度６０Ｎ以上のカペシタビンの錠剤（比較例１）を製造した。
【００３５】
［試験例１］保存安定性試験
実施例１及び比較例１の錠剤を、無包装で４０℃／７５％ＲＨの加湿条件で６箇月保存し、ＨＰＬＣを用いた面積百分率法により類縁物質量を測定した。得られた結果を表１に示す。
なお，ＨＰＬＣの測定は以下の条件で行った。
・検出器      ：  紫外吸光光度計
・測定波長    ：  ２５０ｎｍ
・カラム      ：  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  ５μｍ，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
・カラム温度  ：  ４０℃
・移動相A    ：  メタノール／アセトニトリル／0.1％酢酸水溶液 （7：1：12）
・移動相B    ：  メタノール／アセトニトリル／0.1％酢酸水溶液 （16：1：3）
・流量        ：  1.0 mL/min
・送液の組成  ：
2018076242.tif 000003
【００３６】
【表１】
2018076242.tif 000004
【００３７】
実施例１及び比較例１の医薬錠剤は、製造時におけるカペシタビン由来の不純物の総量である総類縁物質量は同等であった。しかしながら、これを４０℃／７５％ＲＨの加湿条件で６箇月保存すると、実施例１に対して比較例１は総類縁物質量が１．４倍多く生成した。カペシタビンは加水分解を受けやすい物性であり、５０〜６０℃／７５％ＲＨの苛酷試験条件では分解が促進することが知られている（ゼローダ（登録商標）錠３００  医薬品インタビューフォーム参照）。種々の添加剤を用いて医薬製剤化することで、有効成分の安定性はある程度確保されるが、更なる安定性が求められる。実施例１と比較例１は製剤組成は同じで造粒方法の違うのみであるが、加湿環境下における安定性は明らかに異なる結果が得られた。したがって、本発明によるカペシタビンを有効成分とする医薬製剤の製造方法は、カペシタビンの分解に由来する類縁物質の生成が抑制された医薬製剤を製造することができ、保存安定性に優れたカペシタビン製剤を提供することができることが明らかとなった。また、湿気に対する安定性が確保されることから、耐湿に対する包装形態をより簡易な態様に変更することができ、取扱いの容易なカペシタビン製剤を提供することができる。