(57)【要約】      （修正有）【課題】顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ないＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を用いた新規な癌治療方法の提供。【解決手段】トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と、セツキシマブ又はパニツムマブを併用投与する抗腫瘍剤であって、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、単独療法における推奨用量の１７〜１１５％であり、好ましくはトリフルリジン換算で１１〜８０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙであり、セツキシマブ又はパニツムマブの投与量が、単独療法における推奨用量の１１〜１００％である好ましくは、セツキシマプの投与量が４４〜４００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ又はパニツムマブの投与量が０．６７〜６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり抗腫瘍剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と、セツキシマブ又はパニツムマブを併用投与する抗腫瘍剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、単独療法における推奨用量の１７〜１１５％であり、セツキシマブ又はパニツムマブの投与量が、単独療法における推奨用量の１１〜１００％であることを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項２】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と、セツキシマブ又はパニツムマブを併用投与する抗腫瘍剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、トリフルリジン換算量で１１〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、セツキシマブの投与量が４４〜４００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、パニツムマブの投与量が０．６７〜６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであることを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項３】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤をトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与する請求項２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤をトリフルリジン換算量で７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与する請求項２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
対象となる癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】
セツキシマブ又はパニツムマブの抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍効果増強剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、単独療法における推奨用量の１７〜１１５％であり、セツキシマブ又はパニツムマブの投与量が、単独療法における推奨用量の１１〜１００％であることを特徴とする抗腫瘍効果増強剤。
【請求項７】
セツキシマブ又はパニツムマブの抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍効果増強剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、トリフルリジン換算量で１１〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、セツキシマブの投与量が４４〜４００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、パニツムマブの投与量が０．６７〜６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであることを特徴とする抗腫瘍効果増強剤。
【請求項８】
セツキシマブ又はパニツムマブも投与する癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、単独療法における推奨用量の１７〜１１５％であり、セツキシマブ又はパニツムマブの投与量が、単独療法における推奨用量の１１〜１００％であることを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項９】
セツキシマブ又はパニツムマブも投与する癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、トリフルリジン換算量で１１〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、セツキシマブの投与量が４４〜４００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、パニツムマブの投与量が０．６７〜６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであることを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項１０】
セツキシマブ又はパニツムマブと併用投与するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、単独療法における推奨用量の１７〜１１５％であり、セツキシマブ又はパニツムマブの投与量が、単独療法における推奨用量の１１〜１００％であることを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項１１】
セツキシマブ又はパニツムマブと併用投与するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、トリフルリジン換算量で１１〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、セツキシマブの投与量が４４〜４００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、パニツムマブの投与量が０．６７〜６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであることを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項１２】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と使用説明書を含むキット製剤であって、
当該使用説明書には、癌患者に対して、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤とセツキシマブ又はパニツムマブが併用投与されること、かつ、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、単独療法における推奨用量の１７〜１１５％であり、セツキシマブ又はパニツムマブの投与量が、単独療法における推奨用量の１１〜１００％であることが記載されていることを特徴とするキット製剤。
【請求項１３】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と使用説明書を含むキット製剤であって、
当該使用説明書には、癌患者に対して、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤とセツキシマブ又はパニツムマブが併用投与されること、かつ、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、トリフルリジン換算量で１１〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、セツキシマブの投与量が４４〜４００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、パニツムマブの投与量が０．６７〜６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであることが記載されていることを特徴とするキット製剤。
【請求項１４】
セツキシマブ又はパニツムマブの抗腫瘍効果を増強する抗腫瘍効果増強剤を製造するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の使用であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、単独療法における推奨用量の１７〜１１５％であり、セツキシマブ又はパニツムマブの投与量が、単独療法における推奨用量の１１〜１００％であることを特徴とする使用。
【請求項１５】
セツキシマブ又はパニツムマブの抗腫瘍効果を増強する抗腫瘍効果増強剤を製造するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の使用であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、トリフルリジン換算量で１１〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、セツキシマブの投与量が４４〜４００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、パニツムマブの投与量が０．６７〜６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであることを特徴とする使用。
【請求項１６】
セツキシマブ又はパニツムマブも投与する癌患者に対する抗腫瘍剤を製造するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の使用であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、単独療法における推奨用量の１７〜１１５％であり、セツキシマブ又はパニツムマブの投与量が、単独療法における推奨用量の１１〜１００％であることを特徴とする使用。
【請求項１７】
セツキシマブ又はパニツムマブも投与する癌患者に対する抗腫瘍剤を製造するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の使用であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、トリフルリジン換算量で１１〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、セツキシマブの投与量が４４〜４００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、パニツムマブの投与量が０．６７〜６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであることを特徴とする使用。
【請求項１８】
対象となる癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩の配合剤と、抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体とを含有する抗腫瘍剤、及び抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体の抗腫瘍効果増強剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリフルリジン（別名：α，α，α−トリフルオロチミジン。以下、「ＦＴＤ」とも称す）は、チミジレート生成阻害作用によるＤＮＡ合成阻害とＤＮＡへの取り込みによるＤＮＡ機能障害により抗腫瘍効果を発揮する。一方、チピラシル塩酸塩（化学名：５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩。以下、「ＴＰＩ」とも称す）は、チミジンホスホリラーゼ阻害作用を有する。ＴＰＩがチミジンホスホリラーゼによるＦＴＤの生体内での分解を抑制することにより、ＦＴＤの抗腫瘍効果が増強されることが知られている（特許文献１）。現在、ＦＴＤとＴＰＩをモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤（以下、「ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤」とも称す）は、結腸直腸癌等の固形癌の治療剤として開発中である（非特許文献１及び２）。
さらに、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の抗腫瘍効果を高めるべく、併用療法の検討がなされており、これまで当該配合剤とイリノテカンやオキサリプラチン等との併用効果が示唆されている（非特許文献３及び４）。
【０００３】
なお、近年、血管内皮細胞増殖因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ。以下、ＶＥＧＦ）や上皮増殖因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ。以下、ＥＧＦＲ）等の血管新生や細胞増殖に関与する分子を標的とした薬剤の開発が盛んに行われている。例えば、ＶＥＧＦに対する分子標的薬としては、抗ＶＥＧＦヒト化モノクローナル抗体であるベバシズマブが結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、腎細胞癌等の癌腫に対する治療剤として臨床で用いられている。また、ＥＧＦＲに対する分子標的薬としては、抗ＥＧＦＲヒト・マウスキメラ化モノクローナル抗体であるセツキシマブが結腸直腸癌、頭頸部癌に対する治療剤として、抗ＥＧＦＲヒト型完全モノクローナル抗体であるパニツムマブが結腸直腸癌に対する治療剤としてそれぞれ臨床で用いられている（非特許文献５、６及び７）。
上記のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む治療法の開発が精力的に行われているが、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＶＥＧＦ又はＥＧＦＲに対する分子標的薬を用いた併用療法は全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９６／３０３４６号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２６（５）：４４５−５４，２００８．
【非特許文献２】Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．１３（１０）：９９３−１００１，  ２０１２．
【非特許文献３】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．４３（１）：１７５−８３，２００７．
【非特許文献４】Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．９６（２）：２３１−４０，２００７．
【非特許文献５】Ｃｕｒｒ  Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．１４（４）：２７７−８４，２０１２．
【非特許文献６】Ｃｕｒｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ．１０（１）：８０−９５，２０１０．
【非特許文献７】Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｓ．１６（２）：１４３−８，２０１０．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ないＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を用いた新規な癌治療方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者はこのような現状に鑑み、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体を併用することにより、副作用の発生を抑えつつ、抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体の抗腫瘍効果が顕著に増強することを見出した。
【０００８】
すなわち本発明は、次の〔１〕〜〔２１〕を提供するものである。
【０００９】
〔１〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と、抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。
〔２〕抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである〔１〕記載の抗腫瘍剤。
〔３〕抗ＥＧＦＲ抗体がセツキシマブ又はパニツムマブである〔１〕又は〔２〕記載の抗腫瘍剤。
〔４〕対象となる癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔５〕抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍効果増強剤。
〔６〕抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体を投与された癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤。
〔７〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と使用説明書を含むキット製剤であって、
当該使用説明書には、癌患者に対して、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体が併用投与されることが記載されていることを特徴とするキット製剤。
〔８〕抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤。
〔９〕抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体を投与された癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤。
〔10〕抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである〔８〕又は〔９〕記載の配合剤。
〔11〕抗ＥＧＦＲ抗体がセツキシマブ又はパニツムマブである〔８〕〜〔１０〕のいずれかに記載の配合剤。
〔12〕対象となる癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である〔８〕〜〔１１〕のいずれかに記載の配合剤。
〔13〕抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体の抗腫瘍効果を増強する抗腫瘍効果増強剤を製造するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の使用。
〔14〕抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体を投与された癌患者の治療薬を製造するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の使用。
〔15〕抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである〔１３〕又は〔１４〕記載の使用。
〔16〕抗ＥＧＦＲ抗体がセツキシマブ又はパニツムマブである〔１３〕〜〔１５〕のいずれかに記載の使用。
〔17〕対象となる癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である〔１３〕〜〔１６〕のいずれかに記載の使用。
〔18〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と、抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体を併用投与することを特徴とする癌の治療方法。
〔19〕抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである〔１８〕記載の治療方法。
〔20〕抗ＥＧＦＲ抗体がセツキシマブ又はパニツムマブである〔１８〕記載の治療方法。
〔21〕対象となる癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である〔１８〕〜〔２０〕のいずれかに記載の治療方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の抗腫瘍剤によれば、副作用の発症を抑えつつ、高い抗腫瘍効果を奏する癌治療を行うことが可能であり、よって癌患者の長期間の生存をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とベバシズマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【図２】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とベバシズマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【図３】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とベバシズマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【図４】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とベバシズマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【図５】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とベバシズマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【図６】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とベバシズマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【図７】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とセツキシマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【図８】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とセツキシマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【図９】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とセツキシマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【図１０】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とセツキシマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【図１１】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とセツキシマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【図１２】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とセツキシマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【図１３】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とセツキシマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【図１４】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とパニツムマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【図１５】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とパニツムマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【図１６】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とパニツムマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【図１７】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とパニツムマブの大腸癌に対する併用効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明における抗腫瘍剤は、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と、抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体を併用投与することを特徴とするものである。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と、抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体を併用投与する限り、さらに他の抗腫瘍剤を併用投与してもよい。
【００１３】
本発明におけるＦＴＤ及びＴＰＩはそれぞれ公知の化合物であり、例えば、国際公開第９６／３０３４６号パンフレットに記載の方法に準じて合成することができる。また、ＦＴＤ及びＴＰＩをモル比１：０．５で含有する配合剤も公知である（非特許文献１及び２）。
【００１４】
本発明における「抗ＶＥＧＦ抗体」が認識するＶＥＧＦとしては、ヒトＶＥＧＦファミリーであるＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＰＬＧＦ（ｐｌａｃｅｎｔａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＰＬＧＦ−２のいずれかであればよく、好ましくはヒトＶＥＧＦ−Ａである。なお、ヒトＶＥＧＦ−Ａの塩基配列及びアミノ酸配列は、それぞれアクセッション番号ＮＭ００１１７１６２３及びＮＰ００１１６５０９４としてＧｅｎＢａｎｋに登録されており、本発明においては、これらの配列情報を利用することができる。
本発明における「抗ＥＧＦＲ抗体」が認識するＥＧＦＲとしては、ヒトＥＧＦＲが好ましい。なお、ヒトＥＧＦＲの塩基配列及びアミノ酸配列は、それぞれアクセッション番号ＮＭ００５２２８及びＮＰ００５２１９としてＧｅｎＢａｎｋに登録されており、本発明においては、これらの配列情報を利用することができる。
また、本発明における「抗ＶＥＧＦ抗体」及び「抗ＥＧＦＲ抗体」は、モノクローナル抗体でもポリクローナル抗体でもよく、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2などの抗体断片であってもよい。さらに抗ＶＥＧＦ抗体の場合、ＶＥＧＦ受容体の細胞外ドメインでもよい。また、これら抗体の由来としては、免疫原性を低減する観点から、ヒトキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体が好ましい。
なお、本発明における「抗ＶＥＧＦ抗体」及び「抗ＥＧＦＲ抗体」は当該分野において通常公知の抗体作製方法に準じて作製することができる。また、市販されている抗体を用いても良い。
【００１５】
本発明における「抗ＶＥＧＦ抗体」としては、ＶＥＧＦを特異的に認識する抗体であれば特に制限されず、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ラニビズマブ、イクルクマブが例示され、ベバシズマブが好ましい。なお、これら抗体は市販品を使用することができる。
本発明における「抗ＥＧＦＲ抗体」としては、ＥＧＦＲを特異的に認識する抗体であれば特に制限されず、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブが例示され、セツキシマブ及びパニツムマブが好ましい。なお、これら抗体は市販品を使用することができる。
【００１６】
本発明の抗腫瘍剤におけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の投与日における１日投与量としては、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤による抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体の抗腫瘍効果の増強作用の観点から、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を単独で癌患者に投与する場合における推奨用量の１７〜１１５％が好ましく、５０〜１００％がより好ましく、７０〜１００％がより好ましく、１００％が特に好ましい。具体的には、ＦＴＤとして１１〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが好ましく、３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましく、５０〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましく、７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが特に好ましい。
【００１７】
本発明の抗腫瘍剤におけるベバシズマブの投与日における１日投与量としては、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤によるベバシズマブの抗腫瘍効果の増強作用の観点から、ベバシズマブを単独で癌患者に投与する場合における推奨用量の４〜１００％が好ましく、１１〜１００％がより好ましく、３４〜１００％が特に好ましい。具体的には、０．４〜１５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが好ましく、０．４〜１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、１．１０〜１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、３．４〜１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが特に好ましい。
【００１８】
本発明の抗腫瘍剤におけるセツキシマブの投与日における１日投与量としては、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤によるセツキシマブの抗腫瘍効果の増強作用の観点から、セツキシマブを単独で癌患者に投与する場合における推奨用量の４〜１００％が好ましく、１１〜１００％がより好ましく、５０〜１００％が特に好ましい。具体的には、１５〜４００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが好ましく、４４〜４００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましく、２００〜４００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが特に好ましい。
【００１９】
本発明の抗腫瘍剤におけるパニツムマブの投与日における１日投与量としては、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤によるパニツムマブの抗腫瘍効果の増強作用の観点から、パニツムマブを単独で癌患者に投与する場合における推奨用量の４〜１００％が好ましく、１１〜１００％がより好ましく、３４〜１００％が特に好ましい。具体的には、０．２３〜６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが好ましく、０．６７〜６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、２．０３〜６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが特に好ましい。
【００２０】
本発明において「併用投与」とは、副作用の発症を抑えつつ、抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体の抗腫瘍効果を増強するという本発明の効果を奏する範囲において、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と、抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体が一定の期間内に併せて投与されることをいう。具体的な本発明の抗腫瘍剤の投与スケジュールは、癌腫や病期等に応じて適宜選択しうる。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、５日間連日投与し２日間休薬を２回繰り返した後、２週間休薬する投与スケジュールが好ましく、抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体は、１〜３週間毎に１回投与する投与スケジュールが好ましい。このような投与スケジュールを１回又は２回以上繰り返して実施してもよい。
【００２１】
本発明の抗腫瘍剤の対象となる癌としては、具体的には、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）など）、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌など）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌等が挙げられる。このうち、抗腫瘍効果と副作用の観点から、消化器癌、肺癌又は乳癌が好ましく、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌がより好ましく、結腸直腸癌が特に好ましい。なお、ここで癌には、原発巣のみならず、他の臓器（肝臓など）に転移した癌をも含む。また、本発明の抗腫瘍剤は、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法に用いるものであっても、腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法であってもよい。
【００２２】
各有効成分で投与手段や投与スケジュールが異なり、全ての有効成分を一つの剤形にまとめて製剤化することはできないため、本発明の抗腫瘍剤は各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化する。ＦＴＤ及びＴＰＩは配合剤として、抗ＶＥＧＦ抗体及び抗ＥＧＦＲ抗体は単剤として製剤化することが好ましい。
【００２３】
また、本発明の投与量によって各有効成分が投与される限り、各製剤を併用投与に適した１個のパッケージにまとめて製造販売してもよく、また各製剤を別個のパッケージに分けて製造販売してもよい。
【００２４】
本発明の抗腫瘍剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。ＦＴＤ及びＴＰＩの配合剤は経口剤が、抗ＶＥＧＦ抗体及び抗ＥＧＦＲ抗体は注射剤が好ましく、特に静脈内投与用注射剤が好ましい。
【００２５】
本発明における抗腫瘍剤は、その投与形態に応じて、薬学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
【００２６】
本発明はまた、癌患者（特に、結腸直腸癌患者）に対する抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体の抗腫瘍効果を増強するためのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤からなる抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。
【００２７】
本発明はまた、抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲ抗体を投与された癌患者（特に、結腸直腸癌患者）を治療するためのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤からなる抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
【００２８】
本発明はまた、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と、癌患者（特に、結腸直腸癌患者）に対してＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲを併用投与することを記載した使用説明書を含むキット製剤に関する。ここで「使用説明書」とは、上記投与量が記載されたものであればよく、法的拘束力の有無を問わないが、上記投与量が推奨されているものが好ましい。具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、使用説明書を含むキット製剤とは、キット製剤のパッケージに使用説明書が印刷・添付されているものであっても、キット製剤のパッケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているものであってもよい。
【００２９】
本発明はまた、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と、抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲを併用投与することを特徴とする癌の治療方法に関する。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤、抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＥＧＦＲを含有する抗腫瘍剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。
【実施例】
【００３０】
次に実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
【００３１】
参考例
ヒト大腸癌株（ＫＭ２０Ｃ）の培養細胞（１×１０7ｃｅｌｌｓ／マウス）を生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの腹腔内に移植し、各群の平均体重が均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝１０）を実施した日をＤａｙ  ０とした。
ＦＩＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩのモル比１：０．５の混合物）は、ＦＴＤとして７５、１００、１５０、３００及び４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。薬剤の投与はＤａｙ３から開始し、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は５日間連日経口投与・２日間休薬を６週間行った。
抗腫瘍効果の指標として、各群のマウスの生存数を確認し、各群の生存期間を比較した。結果を表１に示す。
【００３２】
【表１】
2018076369.tif 000002
【００３３】
表１に記載のように、マウスでは、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、ＦＴＤとして１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群で生存期間が長かったことから、マウスにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の推奨投与量（ＲＤ）はＦＴＤとして１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。一方、ヒトにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤のＲＤはＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであることから、マウスにおける１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙは、ヒトにおける７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙに相当する。
【００３４】
また、ベバシズマブでは、ヒト乳癌細胞株ＭＸ−１を移植したヌードマウスを用いて、７日毎に３週間、１．２５、５、２０ｍｇ／ｋｇの用量を腹腔内投与することより、最適な投与量を検討したところ、５ｍｇ／ｋｇが最も腫瘍増殖阻害率が高く、それ以上の用量では効果が頭打ちであったとの報告から（ベバシズマブ  インタビューフォーム）、マウスにおけるベバシズマブのＲＤは５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。一方、ヒトにおけるベバシズマブのＲＤは１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであることから、マウスにおける５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙは、ヒトにおける１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙに相当する。
【００３５】
また、セツキシマブでは、ヒト腎細胞癌細胞株ＳＫ−ＲＣ−２９を移植したヌードマウスを用いて、３日毎に５週間、０．５、１ｍｇ／ｄｏｓｅの用量を静注することにより、最適な投与量を検討したところ、１ｍｇ／ｄｏｓｅ（マウスの体重を２５ｇとすると４０ｍｇ／ｋｇに相当）が最も腫瘍増殖阻害率が高かったとの報告から（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  （１９９８）４、２９５７−２９６６）、マウスにおけるセツキシマブのＲＤは４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。一方、ヒトにおけるセツキシマブのＲＤは４００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであることから、マウスにおける４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙは、ヒトにおける４００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙに相当する。
【００３６】
また、パニツムマブでは、ヒト大腸癌細胞株ＨＴ２９を移植したヌードマウスを用いて、週２回５週間、２０、２００、５００、１０００μｇ／ｄｏｓｅの用量を静注することにより、最適な投与量を検討したところ、２００μｇ／ｄｏｓｅ（マウスの体重を２５ｇとすると８ｍｇ／ｋｇに相当）以上の用量では効果が頭打ちであったとの報告から（パニツムマブ  インタビューフォーム）、マウスにおけるパニツムマブのＲＤは８ｍｇ／ｋｇである。一方、ヒトにおけるパニツムマブのＲＤは６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであることから、したがって、マウスにおける８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙは、ヒトにおける６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙに相当する。
【００３７】
実施例１
ヒト大腸癌株（ＫＭ２０Ｃ）を生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）および短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝６〜７）を実施した日をＤａｙ  ０とした。
薬剤の投与容量は１０ｍＬ／ｋｇであり，ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩのモル比１：０．５の混合物）は、ＦＴＤの投与量として１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。ベバシズマブ（アバスチン注射液、中外製薬株式会社）は０．２０，０．５５，１．７及び５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤はＤａｙ  １−１４に連日経口投与し、ベバシズマブはＤａｙ１から週２回の頻度で腹腔内に２週投与した。併用投与群は、単剤投与群と同じ投与量及び投与スケジュールでＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とベバシズマブを投与した。
【００３８】
抗腫瘍効果の指標として、各群のＴＶを算出し、下式によりＤａｙ  ０に対する相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）を求めてプロットし、無処置群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤投与群、ベバシズマブ投与群及びＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とベバシズマブ併用投与群のＲＴＶの経日的推移を比較した。また、毒性として体重減少を評価した。結果を表２及び図１〜図４に示す。
ＴＶ（ｍｍ3）＝（長径×短径2）／２
ＲＴＶ＝（評価日におけるＴＶ）／（Ｄａｙ  ０におけるＴＶ）
【００３９】
【表２】
2018076369.tif 000003
【００４０】
次に、ヒト乳癌株（ＭＣ−２）を用いて同様に試験を行った。ただし、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩのモル比１：０．５の混合物）はＦＴＤの投与量として２５及び５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙになるよう、ベバシズマブは１．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。結果を表３及び図５〜図６に示す。
【００４１】
【表３】
2018076369.tif 000004
【００４２】
表２〜表３及び図１〜図６に示す通り、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤がＦＴＤとして２５〜１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ヒトにおける１１〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ相当）、ベバシズマブが０．２０〜５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ヒトにおける０．４０〜１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ相当）のとき、顕著な抗腫瘍効果の増強が見られ、ベバシズマブが０．５５〜５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ヒトにおける１．１０〜１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ相当）のとき、統計上有意に相乗的な抗腫瘍効果が得られた。
【００４３】
また、いずれの投与群も許容できる程度の体重減少であり、併用投与による副作用の増大は確認されなかった。ＫＭ２０Ｃを用いた試験において、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤投与群では−４．９％の体重減少が確認されたところ、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と１．７〜５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのベバシズマブ併用投与群では−２．６〜−３．７％と体重減少が軽減していた。ＭＣ−２を用いた試験でも同様の結果であった。通常、抗腫瘍剤の併用投与では抗腫瘍効果の増強に伴い副作用が増大するところ、本発明では抗腫瘍効果が増強しつつ、且つ副作用が軽減しており、非常に驚くべき結果である。
【００４４】
また、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を併用することによる腫瘍増殖遅延効果を確認した（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００；６（２）：７０１−８．；Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｒｅｓ．２００７；４８（３）：１８７−９５．；Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ．２００８；２６（１）：１−５．；Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｒｅｓ．２０１１；５２（５）：６４６−５４．）。腫瘍体積がＤａｙ０の時から２倍に大きくなる（即ち、ＲＴＶが２になる）までの期間を図５〜６の単剤投与群から併用投与群の結果を予測した。表４に単剤投与群の「ＲＴＶが２に実際に到達した日数」をまとめた。「ＲＴＶが２に実際に到達した日数」は、ＲＴＶが最初に２を超えた測定日とその直前の測定日のＲＴＶが一次関数に従って推移していると仮定して、算出した。
【００４５】
【表４】
2018076369.tif 000005
【００４６】
表５に併用投与群のＲＴＶが２に到達するのに「期待される日数」とＲＴＶが２に到達した「実際の日数」をまとめた。
【００４７】
【表５】
2018076369.tif 000006
【００４８】
特にＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ベバシズマブが１．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの併用投与群では、それぞれの単剤投与群におけるＲＴＶが２に到達した「実際の日数」は７．３３日間と７．７１日間であった。よって、ＦＴＤ／ＴＰＩ配合剤とベバシズマブの作用効果が拮抗しないと仮定した場合、併用投与群ではその期間の合計である１５．０５日間が、ＲＴＶが２に到達するのに「期待される日数」である。しかし、驚くべきことに、ＲＴＶが２に到達した「実際の日数」は２６．２５日間であった。これらの結果は、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤によるベバシズマブの抗腫瘍効果の増強作用が相乗的であることを示すものである。
【００４９】
実施例２
ヒト大腸癌株（Ｃｏ−３）を生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）および短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝３〜７）を実施した日をＤａｙ  ０とした。
薬剤の投与容量は１０ｍＬ／ｋｇであり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩのモル比１：０．５の混合物）は、ＦＴＤの投与量として７５、１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。セツキシマブ（アービタックス注射液、メルクセローノ株式会社）は１．５、４．４、４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤はＤａｙ  １−１４に連日経口投与し、セツキシマブはＤａｙ１から週２回の頻度で腹腔内に２週投与した。併用投与群は、単剤投与群と同じ投与量及び投与スケジュールでＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とセツキシマブを投与した。
【００５０】
抗腫瘍効果の指標として、各群のＤａｙ  ５、８、１２、１５のＴＶを算出し、実施例１の式によりＤａｙ  ０に対する相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）を求めてプロットし、無処置群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤投与群、セツキシマブ投与群及びＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とセツキシマブ併用投与群のＲＴＶの経日的推移を比較した。また、毒性として体重減少を評価した。結果を表６〜表７及び図７〜図１０に示す。
【００５１】
【表６】
2018076369.tif 000007
【００５２】
【表７】
2018076369.tif 000008
【００５３】
次に、ヒト大腸癌株（ＳＷ４８）を用いて同様に試験を行った。ただし、セツキシマブは４．４、２０、４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。結果を表８〜表９及び図１１〜図１３に示す。
【００５４】
【表８】
2018076369.tif 000009
【００５５】
【表９】
2018076369.tif 000010
【００５６】
表６〜表９及び図７〜図１３に示す通り、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤がＦＴＤとして７５〜１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ヒトにおける３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ相当）、セツキシマブが１．５〜４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ヒトにおける１５〜４００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ相当）のとき、顕著な抗腫瘍効果の増強が見られ、セツキシマブが４．４〜４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ヒトにおける４４〜４００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ相当）のとき、統計上有意に相乗的な抗腫瘍効果が得られた。
【００５７】
また、いずれの投与群も許容できる程度の体重減少であり、併用投与による副作用の増大は確認されなかった。Ｃｏ−３を用いた試験において、１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤投与群では−１３．２％（又は−１８．６％）の体重減少が確認されたところ、１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と１．５〜４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのセツキシマブ併用投与群では−５．０％（又は−９．４〜−１４．９％）と体重減少が軽減していた。ＳＷ４８を用いた試験でも同様の結果であった。通常、抗腫瘍剤の併用投与では抗腫瘍効果の増強に伴い副作用が増大するところ、本発明では抗腫瘍効果が増強しつつ、且つ副作用が軽減しており、非常に驚くべき結果である。
【００５８】
また、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を併用することによる腫瘍増殖遅延効果を確認した（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００；６（２）：７０１−８．；Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｒｅｓ．２００７；４８（３）：１８７−９５．；Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ．２００８；２６（１）：１−５．；Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｒｅｓ．２０１１；５２（５）：６４６−５４．）。腫瘍体積がＤａｙ０の時から２倍に大きくなる（即ち、ＲＴＶが２になる）までの期間を図１１と１３の単剤投与群から併用投与群の結果を予測した。表１０に単剤投与群の「ＲＴＶが２に実際に到達した日数」をまとめた。「ＲＴＶが２に実際に到達した日数」は、ＲＴＶが最初に２を超えた測定日とその直前の測定日のＲＴＶが一次関数に従って推移していると仮定して、算出した。
【００５９】
【表１０】
2018076369.tif 000011
【００６０】
表１１に併用投与群のＲＴＶが２に到達するのに「期待される日数」とＲＴＶが２に到達した「実際の日数」をまとめた。
【００６１】
【表１１】
2018076369.tif 000012
【００６２】
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、セツキシマブが４．４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの併用投与群では、それぞれの単剤投与群におけるＲＴＶが２に到達した「実際の日数」は３．６２日間と４．３２日間であった。よって、ＦＴＤ／ＴＰＩ配合剤とベバシズマブの作用効果が拮抗しないと仮定した場合、併用投与群ではその期間の合計である７．９４日間が、ＲＴＶが２に到達するのに「期待される日数」である。しかし、驚くべきことに、ＲＴＶが２に到達した「実際の日数」は１３．６６日間であった。また、同様に図１２からＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、セツキシマブが２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの併用投与群におけるＲＴＶが２に到達するのに「期待される日数」を求めると８．５０日間であったところ、ＲＴＶが２に到達した「実際の日数」は２０．７０日間であった。これら結果は、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤によるベバシズマブの抗腫瘍効果の増強作用が相乗的であることを示すものである。
【００６３】
実施例３
ヒト大腸癌株（Ｃｏ−３）を生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）および短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝６）を実施した日をＤａｙ  ０とした。
薬剤の投与容量は１０ｍＬ／ｋｇであり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩのモル比１：０．５の混合物）は、ＦＴＤの投与量として１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標）注射液、アムジェン社）は０．３０、０．８９、２．７、８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤はＤａｙ  １−１４に連日経口投与し、パニツムマブはＤａｙ１から週２回の頻度で腹腔内に２週投与した。併用投与群は、単剤投与群と同じ投与量及び投与スケジュールでＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とパニツムマブを投与した。
【００６４】
抗腫瘍効果の指標として、各群のＤａｙ  ５、８、１２、１５のＴＶを算出し、実施例１の式によりＤａｙ  ０に対する相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）を求めてプロットし、無処置群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤投与群、パニツムマブ投与群及びＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とパニツムマブ併用投与群のＲＴＶの経日的推移を比較した。また、毒性として体重減少を評価した。結果を表１２及び図１４〜図１７に示す。
【００６５】
【表１２】
2018076369.tif 000013
【００６６】
表１２及び図１４〜図１７に示す通り、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤がＦＴＤとして１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ヒトにおける７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ相当）、パニツムマブが０．３〜８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ヒトにおける０．２３〜６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ相当）のとき、顕著な抗腫瘍効果の増強が見られ、パニツムマブが０．８９〜８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ヒトにおける０．６７〜６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ相当）のとき、統計上有意に相乗的な抗腫瘍効果が得られた。
【００６７】
また、いずれの投与群も許容できる程度の体重減少であり、併用投与による副作用の増大は確認されなかった。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤投与群では−１６．２％の体重減少が確認されたところ、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と０．８９〜８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのパニツムマブ併用投与群では８．７〜１０．６％と体重減少が軽減していた。通常、抗腫瘍剤の併用投与では抗腫瘍効果の増強に伴い副作用が増大するところ、本発明では抗腫瘍効果が増強しつつ、且つ副作用が軽減しており、非常に驚くべき結果である。
【００６８】
以上から、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が、副作用の発症を抑えつつ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブの抗腫瘍効果を顕著に増大することが明らかになった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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