(57)【要約】【課題】プロゲステロン依存性病態を処置する方法およびその組成物を提供すること。【解決手段】本発明の対象は、ホルモン依存性病態の処置の分野に関する。抗黄体ホルモンの全身投与および抗黄体ホルモンの同時の局所投与を含む、これらの病態を処置する方法が提供される。本発明の実施形態は、子宮内膜症、月経困難症、乳癌、子宮筋腫および子宮内膜過剰増殖を処置する方法を開示する。いくつかの実施形態では、本発明は、抗黄体ホルモンを、ホルモン（すなわち、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン）依存性病態の処置を必要とする患者に全身投与し、その患者に抗黄体ホルモンを同時に局所的に投与することを含む、前記依存性病態を予防または処置方法を提供する。【選択図】図１
2018062530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年１１月２日に出願された米国特許仮出願番号第６１／７２２，０９５号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
発明の技術分野
【０００２】
いくつかの実施形態では、本発明は、抗黄体ホルモンの同時の局所投与および全身投与を含む、プロゲステロン依存性病態を処置する改善された抗黄体ホルモンの投与レジメンに関する。
【背景技術】
【０００３】
ステロイドホルモン、プロゲステロンの、生殖器系での作用は、十分に立証されてきた。例えばプロゲステロンは妊娠状態を定着させ維持するのに不可欠なものであり、生殖器系の様々な組織に対する作用に影響を与える。プロゲステロンの生殖器系外の組織に対する作用が報告されてきたが、十分には特徴化されていない。
【０００４】
抗黄体ホルモン（プロゲステロンの作用を阻害する化合物）は、受精（fertility）お
よび様々な病態および疾患（乳癌および子宮内膜症等）の薬理学的制御の使用に、かなりの可能性をもつ。最初に報告された抗黄体ホルモン、ミフェプリストン（ＲＵ４８６）はプロゲステロンおよびグルココルチコイド受容体の両方に対し強い親和性を有し、抗黄体ホルモンおよび抗糖質コルチコイド活性を有する、複数の１９−ノルテストステロン（nortestsosterone）誘導体の１種である。１９−ノルプロゲステロン骨格に基づく様々な抗黄体ホルモンもまた、合成されてきた。
【０００５】
現在の抗黄体ホルモン投与計画に関連するいくつかの欠点が存在する。抗黄体ホルモン処置に関連するこれらのおよび他の制限が改善されるならば、ホルモン依存性障害の治療に、大幅な進歩が得られるであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
いくつかの実施形態では、本発明は、抗黄体ホルモンを、ホルモン（すなわち、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン）依存性病態の処置を必要とする患者に全身投与し、その患者に抗黄体ホルモンを同時に局所的に投与することを含む、前記依存性病態を予防または処置方法を提供する。関連する実施形態では、全身投与は、毎日または１日おきであり、抗黄体ホルモンの局所投与は、毎日、定期的、または間欠的な投与計画である。本方法に使用される好ましい抗黄体ホルモンは、ＣＤＢ−４１２４（２１−メトキシ−１７α−アセトキシ−１１β−（４Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；テラプリストン）である。本方法で使用される好ましいＣＤＢ−４１２４の塩は、その酢酸塩（テラプリストンアセタート（telapristone  acetate））である。
【０００７】
一部の実施形態では、抗黄体ホルモンは、経口投与により全身投与される。好ましい実施形態では、本発明は、患者に、抗黄体ホルモンを経口投与すること、および抗黄体ホルモンを局所的に同時に投与することを含む、ホルモン依存性障害を処置または予防する方法を提供し、この際：抗黄体ホルモンは、対象の月経周期の黄体期から次の周期の月経期後少なくとも１週目までの期間、経口投与され、抗黄体ホルモンは、次の周期の月経期後１週目より前から継続して処置期間終了までの期間で、局所投与される。抗黄体ホルモンの経口投与は、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、好ましくは約３ｍｇ〜約１２．５ｍｇの投与量での連日投与である。
【０００８】
他の実施形態では、抗黄体ホルモンは、膣粘膜または乳房組織への投与により、局所投与される。好ましい実施形態では、本発明は、抗黄体ホルモンを経口投与すること、および、抗黄体ホルモンを患者の膣粘膜または乳房組織に同時投与することを含む、ホルモン依存性障害を処置または予防する方法を提供する。局所投与は、好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、好ましくは約３〜約２０ｍｇ、より好ましくは約３ｍｇ〜約１５ｍｇ、より好ましくは約３、６、または１２ｍｇの投与量での連日投与である。一部の実施形態では、局所投与された抗黄体ホルモンは、坐剤、ゲル、クリーム、経皮パッチまたは生体接着性担体の形態である。
【０００９】
特に好ましい実施形態では、本発明は、患者に抗黄体ホルモンを経口投与すること、および経腟的に抗黄体ホルモンを同時投与することを含む、ホルモン依存性障害を処置または予防する方法を提供し、この際：抗黄体ホルモンは、対象の月経周期の黄体期から継続して次の周期の月経期後約１〜３週目までの期間、１日あたり約３ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量で経口投与され、抗黄体ホルモンは、次の周期の月経期後１週間より前から引き続き処置期間終了までの期間で、１日あたり約３ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量で経膣投与される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、処置期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月、２、３、４、または５年またはその間のいずれの範囲である。
【００１１】
本発明の組成物により処置されてもよいホルモン依存性病態としては、これに限定されないが、子宮内膜症およびそれに関連する疼痛、腺筋症、卵巣の子宮内膜腫、月経困難症、内分泌ホルモン依存性腫瘍、子宮筋腫、子宮内膜過剰増殖、卵巣癌、子宮頸癌および乳癌が挙げられる。本発明の組成物はまた、月経を誘発するため、分娩を誘発するため、および避妊用に使用されてもよい。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
子宮内膜症およびそれに関連する疼痛、腺筋症、卵巣の子宮内膜腫、月経困難症、子宮筋腫、子宮内膜過剰増殖、卵巣癌、および子宮頸癌からなる群から選択されるプロゲステロン依存性病態の処置を必要とする女性で、当該病態を処置する方法であって、
（ａ）選択的プロゲステロン受容体モデュレータ（ＳＰＲＭ）を含む組成物を、前記女性に第１の月経周期の１６〜２８日目から次の第２の月経周期の１１〜２５日目までの期間、経口投与すること；および
（ｂ）同時に、ＳＰＲＭを含む組成物を、前記女性に、第２の月経周期の１〜１０日目から引き続き治療効果が達成されるまでの期間、経膣投与すること、
を含む方法。
（項目２）
前記経口投与および経膣投与されるＳＰＲＭが同一のものである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＳＰＲＭがＣＤＢ−４１２４である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記ＳＰＲＭが３ｍｇ〜３０ｍｇの投与量で経口投与される、項目１〜３のうちいずれか１つに記載の方法。
（項目５）
前記ＳＰＲＭが３ｍｇ〜３０ｍｇの投与量で経膣投与される、項目１〜４のうちいずれか１つに記載の方法。
（項目６）
前記経口投与組成物が毎日または１日おきに投与される、項目１〜５のうちいずれか１つに記載の方法。
（項目７）
前記経膣投与組成物が毎日または１日おきに投与される、項目１〜６のうちいずれか１つに記載の方法。
（項目８）
前記経口投与組成物が錠剤またはカプセルである、項目１〜７のうちいずれか１つに記載の方法。
（項目９）
前記経膣投与組成物が生体接着性担体を含む、項目１〜８のうちいずれか１つに記載の方法。
（項目１０）
前記ＳＰＲＭが３、６、１２または２４ｍｇの投与量で経膣投与される、項目１〜９のうちいずれか１つに記載の方法。
（項目１１）
前記ＳＰＲＭが１２ｍｇの投与量で経膣投与される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ＳＰＲＭが３、６、１２、または２４ｍｇの投与量で経口投与される、項目１〜１１のうちいずれか１つに記載の方法。
（項目１３）
前記プロゲステロン依存性病態が子宮筋腫または子宮内膜症である、項目１〜１２のうちいずれか１つに記載の方法。
（項目１４）
前記経膣投与が間欠的である、項目１〜１３のうちいずれか１つに記載の方法。
（項目１５）
前記組成物が約４ヶ月間にわたり毎日連続して経膣投与され、次いで、継続的な無処置により女性の月経を可能にするのに十分な長さの中断期間後、組成物が約４ヶ月間毎日投与され、次いで、女性の月経を可能にするのに十分な長さの中断期間後、組成物が毎日投与され、この投与と投与の中断のパターンをプロゲステロン関連病態の処置を達成するのに必要な期間で繰り返す、
項目１４に記載の方法。
（項目１６）
（ａ）選択的プロゲステロン受容体モデュレータ（ＳＰＲＭ）を含む組成物を乳癌を予防または処置する必要のある女性に経口投与すること；および
（ｂ）同時に、所望の治療効果が達成されるまでＳＰＲＭを含む組成物を、前記女性に経皮投与すること、
を含む、前記女性で乳癌を予防または処置する方法。
（項目１７）
前記経口投与および経皮投与されるＳＰＲＭが同一のものである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ＳＰＲＭがＣＤＢ−４１２４である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ＳＰＲＭが３、６、１２または２４ｍｇ等の３ｍｇ〜３０ｍｇの投与量で経口投与される、項目１６〜１８のうちいずれか１つに記載の方法。
（項目２０）
前記ＳＰＲＭが３ｍｇ〜３０ｍｇの投与量で経皮投与される、項目１６〜１９のうちいずれか１つに記載の方法。
（項目２１）
前記経皮投与される組成物が経皮パッチである、項目１６〜２０のうちいずれか１つに記載の方法。
（項目２２）
経口投与が経皮投与と同一の広がりを有する、項目１６〜２１のうちいずれか１つに記載の方法。
（項目２３）
経口投与が連日投与を含む、項目１６〜２２のうちいずれか１つに記載の方法。
（項目２４）
経皮投与が連日投与を含む、項目１６〜２３のうちいずれか１つに記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ＣＤＢ−４１２４またはＣＤＢ−４４５３を２５ｍｇ投与量で経口投与および経膣投与後での、ビーグル犬のＣｍａｘ（最高血中濃度）および濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の比較を示す。
【００１３】
【図２】図２は、ＣＤＢ−４１２４を１２．５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇ投与量で経口投与後のＰｒｏｅｌｌｅｘ（ＣＤＢ−４１２４）およびそのモノ脱メチル化（monodemethylated）代謝産物ＣＤＢ−４４５３に関し認められた実際のＣｍａｘ、ならびに３ｍｇ、６ｍｇおよび９ｍｇ投与量に関する予測Ｃｍａｘを示す。図２はまた、ＣＤＢ−４１２４を１２．５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇ投与量で経膣投与後のＰｒｏｅｌｌｅｘ（ＣＤＢ−４１２４）およびそのモノ脱メチル化代謝産物ＣＤＢ−４４５３に関し認められた実際のＣｍａｘを示す。
【００１４】
【図３】図３は、ＣＤＢ−４１２４の皮下注射および経口投与後の、エストラジオール感作された幼若ウサギのプロゲステロン誘発性子宮内膜増殖阻害を示す。
【００１５】
【図４】図４は、プロゲステロン存在下、エストラジオール感作された幼若ウサギに、経口送達された場合と膣粘膜へ送達された場合のＣＤＢ−４１２４の３種類の投与量の抗黄体ホルモン効果を、比較したものである（ＭｃＰｈａｉｌ指数の減少により測定）。プロゲステロン単独（ビヒクル対照）による処置で、プロゲステロン活性のベースライン測定値が得られた。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は様々な形態に具現化することが可能であるが、いくつかの実施例の以下の記述は、本開示が本発明の例証として見なされるべきであって、示された特定の実施形態を制限することを意図しないことが理解される。見出しは、単に便宜上設けたものであり、本発明をいかなる方法においても限定的に解釈されるものではない。いずれの見出しで示される実施形態も、その他の見出しで示される実施形態と組み合わせることができる。
【００１７】
本明細書に存在する数字またはデータのいずれかによって形成され得るいずれの範囲、比率および比率の範囲もが本発明のさらなる実施形態を表すことを理解すべきである。これには、限定された上方および／または下方境界を含んで、または含まずに形成され得る範囲を含む。したがって、当業者であれば、多くのそのような比率、範囲および比率の範囲は、本明細書に存在するデータおよび数字から一義的に見いだし得ること、およびそれらのすべてが本発明の実施形態を表すことを理解するであろう。
【００１８】
本化合物、組成物および方法を開示および説明する前に、本明細書で使用される用語が特定の実施形態を説明する目的のみであって、限定を意図しないことを理解すべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈から明らかにそうでないと分かる場合を除いて、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数形を含むことを留意しなければならない。
【００１９】
定義
【００２０】
用語「経口」投与は、活性薬剤が、消化されるように考案された、すなわち吸収のために消化器系に送達されるように考案された処方物中に存在することを意味する。
【００２１】
用語「有効投薬量」は、特定の病態を処置するのに十分な組成物の活性成分量を意味する。
【００２２】
用語「選択的プロゲステロン受容体モデュレータ」は、プロゲステロン受容体の機能に組織特異的に作用する化合物を意味する。化合物は、一部の組織では（例えば、乳房組織では）、プロゲステロン受容体拮抗薬として、および他の組織では（例えば、子宮では）、プロゲステロン受容体作動薬として作用する。
【００２３】
用語「処置する」または「処置」は、本明細書で用いられる場合、いずれのホルモン依存性の障害または疾患のいずれの処置をも指し、これに限定されないが、障害または疾患を阻止すること、障害または疾患の進行を停止させること；障害または疾患を緩和させること、例えば障害または疾患を退行させること；または疾患または障害で生じる病態を緩和させること、疾患または障害の症状を緩和させることが含まれる。
【００２４】
用語「予防する」または「予防」は、ホルモン依存性障害または疾患に関して、障害または疾患の発症の開始を予防すること（発症していない場合）、またはさらなる障害または疾患の発症を予防すること（障害または疾患が既に存在する場合）を意味する。例えば、本発明の組成物は、腫瘍の再発を予防するために使用されてもよい。腫瘍の再発は、その後臨床的に検知可能な腫瘍に拡大する腫瘍細胞の顕微鏡的遺残群または腫瘍細胞巣により、生じる場合がある。
【００２５】
本発明は、これに限定されないが、子宮内膜症およびそれに関連する疼痛、機能障害性子宮出血（dysfunctional  uterine  bleeding）、腺筋症、卵巣の子宮内膜腫、月経困難症、内分泌ホルモン依存性腫瘍、子宮筋腫、子宮内膜過剰増殖、卵巣癌、子宮頸癌  および乳癌を含む、ホルモン依存性病態を処置または予防する方法を提供する。本方法は、子宮内膜症（およびそれに関連する疼痛）、機能障害性子宮出血、および子宮筋腫の処置に特に有用である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本方法は、１以上のプロゲステロン拮抗薬（本明細書では、プロゲステロン受容体に結合しプロゲステロンの作用を阻害する化合物として定義される）を利用する。プロゲステロン拮抗薬としては、ミフェプリストン等のいわゆる「純粋な」抗黄体ホルモン、ならびに、ある組織ではプロゲステロン受容体作動薬として作用し、他の組織ではプロゲステロン受容体拮抗薬として作用する、アソプリスニルおよびＣＤＢ−４１２４等の選択的プロゲステロン受容体モデュレータ（ＳＰＲＭ）が挙げられる。本方法は、選択的プロゲステロン受容体の長期（慢性）投与に、特に有用である。
【００２７】
プロゲステロン拮抗薬の非限定的な例としては、米国特許第６，８６１，４１５号および第６，９００，１９３号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示のステロイド化合物が挙げられる。好ましい実施形態では、ステロイド化合物はＣＤＢ−４１２４（２１−メトキシ−１７α−アセトキシ−１１β−（４Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；テラプリストン）またはＣＤＢ−４４５３（２１−メトキシ−１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン）である。
【００２８】
本発明の方法を実施するための他の好ましいプロゲステロン拮抗薬としては、これに限定されないが、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６；１１β−［４Ν，Ν−ジメチルアミノフェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、リロプリストン（１１β−（４Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロペニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、オナプリストン（１１β−（４Ν，Ν−ジメチルアミノフェニル）−１７α−ヒドロキシ−１７−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、アソプリスニル（（Ｅ）−４−［（１１β，１７β）−１７−メトキシ−１７−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１−イル］ベンズアルデヒドオキシム；Ｊ８６７）、その代謝産物Ｊ９１２（４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム）およびＣＤＢ−２９１４（１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン）が挙げられる。
【００２９】
他の抗黄体ホルモンとしては、米国特許第４，３８６，０８５号、４，４４７，４２４号、４，５３６，４０１号、４，５１９，９４６号、４，６０９，６５１号、４，６３４，６９５号、４，７８０，４６１号、４，８１４，３２７号、４，８２９，０６０号、４，８７１，７２４号、４，９２１，８４５号、４，９２１，８４５号、５，０９５，１２９号、５，４４６，１７８号、５，４７８，９５６号、５，２３２，９１５号、５，０８９，４８８号、５，０９３，５０７号、５，２４４，８８６号、５，２９２，８７８号、５，４３９，９１３号、５，４４６，０３６号、５，５７６，３１０号；５，６８４，１５１号、５，６８８，８０８号、５，６９３，６４６号、５，６９３，６４７号、５，６９６，１２７号、５，６９６，１３０号、５，６９６，１３３号、５，７３９，１２５号、５，４０７，９２８号、５，２７３，９７１号、５，７２８，６８９号、５，７５３，６５５号、５，８４３，９３３号、５，８４３，９３１号、６，５０９，３３４号、６，５６６，３５８号、６，７１３，４７８号、６，３９１，９０７号、６，４１７，２１４号、６，３８０，２３５号、６，３３９，０９８号、６，３０６，８５１号、６，４４１，０１９号、６，３６９，０５６号、および第６，３５８，９４８号（各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の化合物が挙げられる。
【００３０】
本発明の方法の実施に有用なさらなる他の抗黄体ホルモンとしては、これに限定されないがＪＮＪ−１２５０１３２、（６α，１１β，１７β）−１１−（４−ジメチルアミノフェニル）−６−メチル−４’，５’−ジヒドロスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（３’Ｈ）−フラン］−３−オン（ＯＲＧ−３１７１０）；（１１β，１７α）−１１−（４−アセチルフェニル）−１７，２３−エポキシ−１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン（ＯＲＧ−３３６２８）；（７β，１１β，１７β）−１１−（４−ジメチルアミノフェニル−７−メチル］−４’，５’−ジヒドロスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（３’Ｈ）−フラン］−３−オン（ＯＲＧ−３１８０６）；ＺＫ−１１２９９３；ＯＲＧ−３１３７６；ＯＲＧ−３３２４５；ＯＲＧ−３１１６７；ＯＲＧ−３１３４３；ＲＵ−２９９２；ＲＵ−１４７９；ＲＵ−２５０５６；ＲＵ−４９２９５；ＲＵ−４６５５６；ＲＵ−２６８１９；ＬＧ１１２７；ＬＧ１２０７５３；ＬＧ１２０８３０；ＬＧ１４４７；ＬＧ１２１０４６；ＣＧＰ−１９９８４Ａ；ＲＴＩ−３０２１−０１２；ＲＴＩ−３０２１−０２２；ＲＴＩ−３０２１−０２０；ＲＷＪ−２５３３３；ＺＫ−１３６７９６；ＺＫ−１１４０４３；ＺＫ−２３０２１１；ＺＫ−１３６７９８；ＺＫ−９８２２９；ＺＫ−９８７３４；ＺＫ−１３７３１６；４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−オキシム；４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム；４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム；（Ζ）−６’−（４−シアノフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［４−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−ブテニル］４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’；１０，９，１１］エストラ−４−エン−３−オン；１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１１β−（４−アセチルフェニル）−１９，２４−ジノル−１７，２３−エポキシ−１７α−コラ−４，９，２０−トリエン−３−オン；（Ｚ）−１１β，１９−［４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン］−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−４−アンドロステン−３−オン；１１β−［４−（１−メチルエテニル）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６β−メチルスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’Ｈ）−フラン］−３−オンが挙げられる。
【００３１】
一部の実施形態では、単独のプロゲステロン拮抗薬が全身投与され、また、同一のプロゲステロン拮抗薬が局所投与される。好ましい実施形態では、ＣＤＢ−４１２４が好ましくは経口経路により全身投与され、また、ＣＤＢ−４１２４が好ましくは経腟的または経皮的に乳房に同時に局所投与される。他の実施形態では、単独のプロゲステロン拮抗薬が全身投与され、また、異なるプロゲステロン拮抗薬が局所投与される。
【００３２】
プロゲステロン拮抗薬の塩もまた、本発明の方法に有用である。処理条件に応じて、得られた塩化合物は中性形態または塩形態のいずれかであってもよい。塩形態としては、水和物および他の溶媒和物が挙げられ、また結晶多形体（crystalline  polymorph）である。これらの最終生成物の遊離塩基および塩の両方が、本発明により使用されてもよい。
【００３３】
酸付加塩は、それ自体が周知である方法でアルカリ等の塩基性薬剤を使用し、またはイオン交換により、遊離塩基に変換されてもよい。得られる遊離塩基はまた、有機酸または無機酸と反応して塩を形成してもよい。
【００３４】
酸付加塩の調製では、好ましくは薬学的に許容可能な塩を好適に形成する酸が使用される。そのような酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪酸、脂環式カルボン酸またはスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、アロゲンベンゼンスルホン酸（alogenbensenesulfonic  acid）、トルエンスルホ
ン酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸またはナフタレンスルホン酸等が挙げられる。全ての結晶多形体が、本発明により使用され得る。好ましい塩は酢酸塩である。
【００３５】
塩基付加塩もまた、本発明により使用されてもよく、従来法で、遊離酸形態を所望される塩基の十分量と接触させて塩を生成させることにより、調製してもよい。遊離酸形態は、塩形態を酸と接触させ、従来法で遊離酸を単離することにより再生（regenerate）されてもよい。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、金属類、またはアミン類（アルカリ金属およびアルカリ土類金属、または有機アミン等）により形成される。陽イオンとして使用される金属類の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。好適なアミン類の例としては、リジン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン等のアミノ酸が挙げられる。
【００３６】
プロゲステロン拮抗薬の全身投与および局所投与は、独立して、連日投与、定期的投与（すなわち、連日より低い頻度、１日おきに、週１回、週２回または月１回等での一様な間隔での投与）または間欠的投与により達成され、これにより、プロゲステロン拮抗薬は投与期間に毎日または周期的に投与され、その後、プロゲステロン拮抗薬の投与は前の投与期間中の投与間隔より長い期間であるがその投与期間より短い期間中断され、その後、プロゲステロン拮抗薬は投与期間で毎日または周期的に投与され、その後投与が中断される、等を意味する。子宮内膜症およびそれに関連する疼痛、腺筋症、卵巣の子宮内膜腫、月経困難症、子宮筋腫、子宮内膜過剰増殖、卵巣癌、および子宮頸癌の処置に、好ましくは全身投与が、プロゲステロン拮抗薬を毎日、または１日おきに、好ましくは経口的に投与することにより実現される。
【００３７】
子宮内膜症およびそれに関連する疼痛、腺筋症、卵巣の子宮内膜腫、月経困難症、子宮筋腫、子宮内膜過剰増殖、卵巣癌、および子宮頸癌の処置に、プロゲステロン拮抗薬が、女性の月経周期の黄体期から次の周期の卵胞、排卵または黄体期までの期間、好ましくは次の周期の月経期後１〜３週目に、経口投与される。他の実施形態では、プロゲステロン拮抗薬は、女性の月経周期の黄体期から引き続き約３〜５週（好ましくは約４週間）の期間で、経口投与され、その後経口投与が中断される。関連する実施形態では、プロゲステロン拮抗薬は、次の周期の月経期または卵胞期（好ましくは次の周期の月経期後１週間以内）から、所望される治療効果が達成されるまでの期間、同時に経膣投与される。ある実施形態では、プロゲステロン拮抗薬は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月またはそれ以上の投与期間で、さらには少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年またはそれ以上の期間で、経膣投与される。関連する実施形態では、各経口投与および経膣投与が、プロゲステロン拮抗薬の連日投与により、３〜２５ｍｇの投与量で実施される。
【００３８】
特に好ましい実施形態では、子宮内膜症およびそれに関連する疼痛、腺筋症、卵巣の子宮内膜腫、月経困難症、子宮筋腫、子宮内膜過剰増殖、卵巣癌、または子宮頸癌を処置するために、ＣＤＢ−４１２４は、毎日、３ｍｇ〜２５ｍｇの投与量で、女性患者に、経口経路で、女性の月経周期の１６〜２８日目から次の周期の１１〜２５日目までの期間で投与され、また、ＣＤＢ−４１２４は同時に、次の周期の１〜１０日目、好ましくは２〜１０日目、より好ましくは３〜７日目から、引き続き所望の治療効果が達成されるまでの期間で経膣投与される。好ましくは、ＣＤＢ−４１２４の経口投与は、次の周期の１１〜２５日後、これ以上実施されない。
【００３９】
好ましい別の実施形態では、ＣＤＢ−４１２４の経口投与および同時に乳房腫瘍への経皮投与を含む、乳癌を処置する方法が提供され、この場合、経口投与および経皮投与は、連日投与、定期的投与または間欠的投与により独立して実施される。一部の実施形態では、経口投与および経皮投与は連日投与により実施される。
【００４０】
抗黄体ホルモンの同時の全身投与および局所投与により、いくつかの重要な利点が得られる。特に経口経路による抗黄体ホルモンの全身投与により、薬剤は胃腸および肝臓の酵素による代謝作用を受け、これにより未代謝薬剤の有効濃度を有意に減少させる。この「初回通過」効果により、治療効果を達成させるのに相応の比較的高い薬剤投与量を投与する必要が生じ、すなわち抗黄体ホルモンが慢性的に投与された場合に、これらの比較的高い投与量が結果として肝臓への損傷を生じさせる。局所投与、特に経膣投与は初回通過効果を回避し、その結果、比較的低い投与量が薬剤効果を望む部位に直接投与され得る。しかし、本発明者らは、プロゲステロン拮抗薬が局所投与（例えば経膣投与）されると、薬剤の有効濃度がすぐには達成されないように見えることから、治療効果の発現が遅延することを見いだした。本発明の方法は、この課題を、女性の月経周期の黄体期からプロゲステロン拮抗薬（例えば経口）の全身（例えば経口）投与の相対的に短期間と、プロゲステロン拮抗薬の同時に開始する長期間の局所（例えば経膣）投与とを組み合わせることにより解決する。したがって、子宮内膜を回復させて次の子宮内膜の有害事象を防ぐ役目をする次の月経周期開始での初期月経後、抗黄体ホルモンの治療効果は、抗黄体ホルモンを単独で局所投与される場合と比較して促進される。
【００４１】
ホルモン性（hormally）応答性乳癌（すなわち、乳房腫瘍はエストロゲンおよび／または  プロゲステロン受容体を含有する）を処置するための抗黄体ホルモンの同時の全身および局所投与は、同様に好都合である。本発明者らは、ＳＰＲＭ、ＣＤＢ−４１２４の相対的に低い投与量（約３〜２５ｍｇ）の経口投与が、比較的高い投与量での慢性的な経口投与を伴う有毒な肝臓作用を有さずに、視床下部下垂体副腎系（ＨＰＡ）への中枢作用により排卵をある程度は抑制することができるが完全には抑制することはできず；卵巣エストロゲンは低下するが、閉経期女性に典型的な低い濃度まで抑制されないことを見いだした。本発明者らはまた、ＣＤＢ−４１２４が、局所的に（非経口的に）送達される場合、その全身濃度は相当する経口投与量のごく少量のみであるにもかかわらず、意外にも有効であることを見いだした。したがって、同時の局所および全身投与は、肝臓に有毒な副作用、および血中エストロゲン濃度が大幅に減少する際に生じる副作用を回避する、乳癌を処置するのに意外にも有効な手段を提供する。
【００４２】
一部の実施形態では、プロゲステロンの局所投与は、間欠的であり、その結果対象は少なくとも２回の中断期間に月経を経験する。少なくとも２回の、および好ましくは全ての中断期間は、対象が月経を経験するのに十分な長さの期間である。より好ましくは、対象は全ての中断期間で月経を経験する。特に好ましい実施形態では、プロゲステロン拮抗薬の局所投与は、４ヶ月の投与期間、次いで対象が月経となる中断期間、次いで４ヶ月等の別の投与期間での膣への連日投与を含む。
【００４３】
局所投与の場合での抗黄体ホルモンの治療有効量は、５０ｍｇ未満／日、４０ｍｇ未満／日、３０ｍｇ未満／日、２０ｍｇ未満／日、１０ｍｇ未満／日、５ｍｇ未満／日、５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、５ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日、５ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日、５ｍｇ／日〜２０ｍｇ／日、または５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日であってもよい。別の関連する実施形態では、局所投与の場合での化合物の有効量は、全身投与の場合での有効量より少量であり、例えば膣粘膜への局所投与の場合、その有効量は、子宮内膜症、子宮筋腫および上記領域に局在する他の疾患を処置するために全身投与される場合の有効量より２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍さらに１０倍少ない量であってよい。
【００４４】
本発明の１つの実施形態では、プロゲステロン受容体拮抗薬は、子宮内膜増殖を抑制するために本方法により投与する必要がある女性患者に投与される。好ましい実施形態では、プロゲステロン受容体拮抗薬は、約５〜約２５ｍｇの全身および局所投与量の選択的プロゲステロン受容体モデュレータ（ＳＰＲＭ）、より好ましくはＣＤＢ−４１２４である。
【００４５】
本発明の関連する実施形態では、プロゲステロン受容体拮抗薬は、子宮内膜症を処置するために本方法により投与する必要がある女性患者に投与される。好ましい実施形態では、プロゲステロン受容体拮抗薬は、約３〜約２５ｍｇの全身および局所投与量のＳＰＲＭ、より好ましくはＣＤＢ−４１２４である。
【００４６】
本発明の関連する実施形態では、プロゲステロン受容体拮抗薬は、月経困難症を処置するために本方法により投与する必要がある女性患者に投与される。好ましい実施形態では、プロゲステロン受容体拮抗薬は、約３〜約２５ｍｇの全身および局所投与量のＳＰＲＭ、より好ましくはＣＤＢ−４１２４である。
【００４７】
さらに本発明の別の実施形態では、プロゲステロン受容体拮抗薬は、子宮筋腫を処置するために本方法により投与する必要がある女性患者に投与される。好ましい実施形態では、プロゲステロン受容体拮抗薬は、約３〜約２５ｍｇの全身および局所投与量のＳＰＲＭ、より好ましくはＣＤＢ−４１２４である。
【００４８】
さらに本発明の別の実施形態では、プロゲステロン受容体拮抗薬は、機能障害性子宮出血を処置するために本方法により投与する必要がある女性患者に投与される。好ましい実施形態では、プロゲステロン受容体拮抗薬は、約３〜約２５ｍｇの全身および局所投与量のＳＰＲＭ、より好ましくはＣＤＢ−４１２４である。
【００４９】
局所投与用に、プロゲステロン拮抗薬は、局所投与に好適ないずれの処方物にも調製されてよい。例えば、化合物は、これに限定されないが、膣内製剤（ドーナツ型のホルモン放出用膣リング等）；膣坐剤；膣ピル；子宮内製剤（子宮内器具（ＩＵＤ）またはマトリックス製剤等）；移植可能な薬剤送達装置；局所ゲル；クリーム、軟膏、経皮パッチとして、または米国特許第４，６１５，６９７号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるような生体接着性担体として、処方されてもよい。生体接着性担体は、ゲル、クリーム、錠剤、ピル、カプセル（例えば、プルランカプセル）、坐剤、もしくはフィルム形状、または膣粘膜に接着する薬学的に許容可能な別の形態であってもよい。好ましくは処方物は、プロゲステロン拮抗薬を３ｍｇ〜２５ｍｇ、またはこれらのいずれの範囲、３ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは２５ｍｇ等の単位投与量と、１以上の薬学的に許容可能な担体を含む。
【００５０】
全身投与用に、プロゲステロン拮抗薬は、全身投与に好適な投与量単位（単独または複数）の形態で調製されてもよい。例えば、化合物は、経口投与に好適な固体投薬単位、錠剤（例えば、標準的な高度の錠剤、懸濁用錠（suspension  tablet）、急速分散性（rapid  dispersion）錠剤、咀嚼錠、発泡錠、二層錠等）、カプレット、カプセル（例えば、
軟質または硬質ゼラチンカプセル）、粉末（例えば、包装粉末、調剤可能粉末または発泡性粉末）、薬用ドロップ、小袋、カシェ（cachet）、トローチ、ペレット、顆粒、微粒剤（microgranule）、被覆微粒剤（encapsulated  microgranule）、または他の固体剤形等に処方されてもよい。あるいは、化合物は、好適な液体剤形、溶液、水性懸濁液、エリキシル剤（elixir）、シロップ等に処方されてもよい。好ましくは、処方物はプロゲステロン拮抗薬を３ｍｇ〜２５ｍｇ、またはこれらのいずれの範囲、３ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは２５ｍｇ等の単位投与量と、１以上の薬学的に許容可能な担体を含む。全身投与用の投与量は、いずれにおいても、同時の局所投与を行なわずに全身投与される場合の有効量より少ない量であるべきである。
【００５１】
本発明の組成物は、所望される場合、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。本明細書中、用語「賦形剤」は、それ自体が治療薬ではなく、対象への治療薬の送達用の担体またはビヒクルとして使用されるか、または医薬組成物に添加してその操作性または貯蔵特性を向上もしくは組成物の単位投与量の形成を可能にするか促進する、任意の物質を意味する。賦形剤には、実例としてであって限定するものではないが、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤（例えば、生体接着剤）、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、表面修飾剤または界面活性剤、香料、懸濁剤、乳化剤、非水媒体、保存剤、抗酸化剤、接着剤、ｐＨおよび浸透圧を調節する薬剤（例えば、緩衝剤）、保存剤、増粘剤、甘味剤、香味剤、味のマスキング剤、着色剤または染料、浸透促進剤および組成物の外観を向上するために添加される物質を含む。
【００５２】
治療用に必要とされる組成物の治療有効量は、他の要因の中でも活性が所望される時間の長さ、処置される患者の年齢および病態により変動し、最終的には担当医により決定される。しかし一般には、ヒトの処置に使用される投与量は、典型的には１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇのいずれの範囲、例えば１日あたり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇまたは１日あたり約１μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇである。大部分の大型哺乳動物では、１日の総投薬量は、約１〜１００ｍｇ、好ましくは約２〜８０ｍｇ、より好ましくは約３〜約２５ｍｇである。投薬計画は、最適な治療応答が得られるように調整されてもよい。所望される投与量は、好都合に単回投与で、または適切な間隔で投与される複数回投与として、例えば１日あたり２、３、４またはそれ以上の副投与量（subdose）で投与されてもよい。
【００５３】
本発明の組成物により処置を受けている患者は、その血中エストロゲン  およびグルココルチコイド濃度について定期的に監視されなければならない。
【００５４】
本発明の教示の理解を助けるため、以下の非限定的な実施例を提供する。
【実施例】
【００５５】
実施例１．インビトロでの抗黄体ホルモンの結合親和力の測定
競合結合測定を、細胞質製剤を使用して実施する。
【００５６】
ウサギのプロゲステロン受容体（ＰＲ）およびグルココルチコイド受容体（ＧＲ）に対する結合を測定するため、細胞質をエストラジオール感作された幼若ウサギの子宮または胸腺から各々調製する。ウサギ子宮ＰＲへの結合には、ウサギ子宮ＰＲを含有する細胞質を、ＴＥＧＭＤ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ）で調製し、６ｎＭ  １，２−［３Ｈ］プロゲステロン（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ；５２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共にインキュベートし；試験化合物を２〜１００ｎＭの濃度で添加する。ウサギ胸腺ＧＲへの結合には、細胞質をＴＥＧＭＤ緩衝液で調製し、６ｎＭ  ６，７−［３Ｈ］ｄｅｘ（ＮＥＮ；３５または４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共にインキュベートし；試験化合物を２〜１００ｎＭの濃度で添加する。
【００５７】
ヒトプロゲステロン受容体−Ａ（ｒｈＰＲ−Ａ）またはプロゲステロン受容体−Ｂ（ｒｈＰＲ−Ｂ）に対する結合を測定するため、ｈＰＲ−ＡまたはｈＰＲ−Ｂのいずれかを発現する組換えバキュロウイルスを感染させたＳｆ９昆虫細胞からの細胞質抽出物を調製する。Ｓｆ９細胞質（次のプロテアーゼ阻害剤を含有するＴＥＧＭＤ緩衝液で調製される：バシトラシン１００μｇ／ｍｌ、アプロチニン２μｇ／ｍｌ、ロイペプチン９４μｇ／ｍｌ、ペプスタチンＡ２００μｇ／ｍｌ）を６．８ｎＭの１，２，６，７，１６，１７−［３Ｈ］プロゲステロン（ＮＥＮ；１４３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共にインキュベートし；試験化合物を１〜１００ｎＭの濃度で添加する。
【００５８】
４℃で一晩インキュベーション後、結合および未結合［３Ｈ］−ステロイドをデキストラン炭末を添加し、２１００ｘｇの１５分間、４℃での遠心分離により分離する。ＧＲ試験から得られた上清をデカントし、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ−１８００液体シンチレーションカウンタで計数を行う。ＰＲを含有する上清を２４ウェルのマイクロプレートにピペットで分取し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンタで計数を行なう。ＥＣ５０の計算のため、１分あたりの数（ｃｐｍ）をＰａｃｋａｒｄのＲＩＡＳｍａｒｔ（商標）に入力する。各試験化合物の相対的結合親和力を次のように計算する：（標準のＥＣ５０）／（競合物のＥＣ５０）ｘ１００。ＰＲ結合試験の標準はＰ４であり、ＧＲ結合試験の標準はｄｅｘである。
実施例２．インビボでの抗糖質コルチコイド活性およびプロゲステロン拮抗薬活性の測定
【００５９】
試験化合物のインビボでのプロゲステロン拮抗薬活性を測定するため、Ｔ４７Ｄ−ＣＯヒト乳癌細胞１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１０Ｕ／ｍｌペニシリンＧおよび１０μｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシンを添加したフェノールレッド不含ＤＭＥＭでの単層培養で増殖）をチミジンキナーゼ（ｔｋ）プロモータおよびホタルルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーター遺伝子の上流にあるプロゲスチン／グルココルチコイド／アンドロゲン応答配列（response  element）の２コピーを含む好適なホルモン感受性レポーター遺伝子プラス
ミド（例えばＰＲＥ２−ｔｋ−ＬＵＣ）でトランスフェクトする。トランスフェクトされたＴ４７Ｄ−ＣＯ細胞を、プロゲストーゲン（例えばＰ４）の（所定の）最大刺激濃度で、試験化合物の不在下または様々な濃度の存在下で２０時間インキュベートする。ＬＵＣ活性はＰｒｏｍｅｇａのＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して決定され、試験化合物のＩＣ５０が決定される。
【００６０】
インビボでのグルココルチコイド拮抗薬性を測定するため、ＨｅｐＧ２ヒト肝芽腫細胞（１０％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを添加したフェノールレッド不含ＭＥＭαでの単層培養で増殖）を、好適なホルモン感受性レポーター遺伝子プラスミド（ＰＲＥ２−ｔｋ−ＬＵＣおよびＧＲ発現プラスミド等）とコトランスフェクト（cotransfect）する。トランスフェクトされたＨｅｐＧ２細胞を、デキサメタゾンの（所定の）最
大刺激濃度で、試験化合物の不在下または様々な濃度の存在下で２０時間インキュベートする。試験化合物のＩＣ５０は、ＬＵＣ活性を測定することにより決定される。
実施例３．ＣＤＢ−４１２４の毎日の慢性的投与は、有毒な肝臓作用（toxic  liver  effect）と関連している。
【００６１】
Ｐｒｏｅｌｌｅｘ（別名ＣＤＢ−４１２４）により実施された最初の試験により、試験された全ての投与量で薬剤の有効性が実証された。Ｐｒｏｅｌｌｅｘの開発は、高投与量が子宮内膜の肥厚および子宮破綻出血の可能性を抑制することを示唆するデータに基づいて、試験された最も高い２投与量、すなわち２５ｍｇと５０ｍｇに焦点を当ててきた。動物前臨床試験でも、最大６カ月間の比較的高い投与量で曝露を受けたヨーロッパ女性の小規模試験でも、米国の多様な集団で行われた第ＩＩＩ相臨床試験で示された肝毒性は予測されなかった。５０ｍｇ／日の投与量で経口的に送達されたＰｒｏｅｌｌｅｘは、この投与量を摂取した女性のおよそ３〜４％に重度の肝毒性を示した。１２．５ｍｇでは、プラセボと異なる不都合な肝毒性の兆候はなかった。１２．５ｍｇの投与量に関するＣＤＢ−４１２４およびそのモノ脱メチル化代謝物（ＣＤＢ−４４５３）の最大濃度は、５０ｍｇの投与量の２５％であった。全肝毒性が、肝臓関連の重篤な有害作用（ＳＡＥ）を発症した被験者を含めて、安全性の経過観察に来院した女性で消散した。Ｐｒｏｅｌｌｅｘを５０ｍｇ／日で経口投与した場合に認められた作用は、Ｐｒｏｅｌｌｅｘを２５ｍｇ／日で投与した際の頻度および強度で有意に減少していた。この所見は、５０ｍｇ／日の投与量と比較して２５ｍｇ／日の投与量で、より長い暴露期間が安全に達成されたという事実によってさらに拡大され、比較的低い投与量での暴露期間は、５０ｍｇ／日で認められるものと同等の肝毒性を必ずしも生じるものではないことが示唆される。
【００６２】
現在まで、６００人を超える患者（確認された子宮内膜症または子宮筋腫の症例を有する女性を含む）が、１カ月以上にわたっての１２．５ｍｇ、２５ｍｇまたは５０ｍｇ投与量のＣＤＢ−４１２４（Ｐｒｏｅｌｌｅｘ）を含有するカプセルを患者に連日投与する二重盲検および非盲検臨床試験に参加した。これらの患者のうち、約５００人がＰｒｏｅｌｌｅｘを摂取し、約１３０人がプラセボを摂取した。Ｐｒｏｅｌｌｅｘを摂取した患者のうち、約１９０人が１日あたり５０ｍｇ投与量のＣＤＢ−４１２４を摂取し、約２６０人が１日あたり２５ｍｇ投与量のＣＤＢ−４１２４を摂取し、約５５人が１日あたり１２．５ｍｇ投与量を摂取した。
【００６３】
肝臓酵素を参加対象で頻繁に監視した。臨床試験を中断する肝臓酵素濃度は、正常上限の３倍以上（≧３ｘＵＬＮ）の肝臓アミノトランスフェラーゼの増加として設定された。
【００６４】
臨床試験中、１３対象に≧３ｘＵＬＮの肝臓酵素の増加が見られたが、４８時間後の反復試験では９人の被験者のみでこれが確認された。≧３ｘＵＬＮの肝臓酵素の増加が確認された９対象のうち、７対象はＦＤＡにＳＡＥとして報告されるほど重篤な上昇であった。これらの７対象のうちの１対象は１日あたり２５ｍｇ投与量のＣＤＢ−４１２４を摂取し；残りの６対象は１日あたり５０ｍｇ投与量のＣＤＢ−４１２４を摂取していた。肝臓酵素の≧３ｘＵＬＮは、≧３ｘＵＬＮの肝臓酵素の増加が確認された９対象のうち５対象で持続した。これらの５対象は以前に５０ｍｇ投与量を投与されていた。これらの対象のうちの１対象は、肝臓病態の処置に経口薬を摂取している。全投与量でのＣＤＢ−４１２４に関する臨床試験は、これらのＳＡＥの結果、自主的に中断され、その後安全上の理由で米国食品医薬品局によって臨床試験差し止めとなった。
【００６５】
参加対象に実施された薬物動態試験では、投与後１〜２時間で高いＣｍａｘおよびＴｍａｘが検出された。大量のＣＤＢ−４１２４のモノ脱メチル化代謝物もまた検出され、これは明らかに抗黄体ホルモンの初回通過代謝を示している。初回通過代謝のさらなる証拠が得られ、すなわちヒトおよび動物肝細胞の初代培養はＣＤＢ−４１２４のモノ脱メチル化代謝物を急速に生成する。肝臓によるＣＤＢ−４１２４の代謝は肝臓損傷の機会をもたらし、抗黄体ホルモンが全身循環に達する前にその濃度を大きく減少させる。したがって、初回通過代謝（例えばこれに限定されないが、静脈内、筋肉内、および舌下等）を回避する抗黄体ホルモンの代替的投与経路は、全身循環に直接吸収されることが可能で、その結果、肝毒性を回避しながらプロゲステロン依存性病態を処置する方法を提供する。初回通過代謝を避ける投与経路は、経口投与と比較して同等の治療利益を達成するために１投与あたり少ない薬剤しか必要としない場合がある。
【００６６】
前臨床試験を、７，１２−ジメチルベンズ（ａ）アントラセン（ＤＭＢＡ）により誘発された乳房腫瘍を有する齧歯類で実施した。これらの試験により、ＣＤＢ−４１２４の非経口送達方法の有効性が実証された。特に、皮下注射により送達されたＣＤＢ−４１２４は、概念実証を提供するＤＭＢＡ誘発性乳房腫瘍の量および大きさの低減に有効であった。
実施例４．ＣＤＢ−４１２４およびＣＤＢ−４４５３の経膣送達は経口投与と比較して全身濃度を減少させ、初回通過代謝を回避する
【００６７】
ビーグル犬に、微小化粉末または膣坐剤のいずれかとして処方されたＣＤＢ−４１２４またはＣＤＢ−４４５３（ＣＤＢ−４１２４のモノ脱メチル化代謝物）の２５ｍｇを投与した。図１に示されるように、ＣＤＢ−４１２４およびＣＤＢ−４４５３は、微小化粉末として経口投与された場合、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）に達した後に急速に代謝される。これに対し、同じ化合物が膣坐剤により局所的に投与された場合は、薬剤はゆっくりと代謝され、また、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は比較的低くなる。さらに、薬剤の全身暴露は、局所投与された場合の方が非常に低い（膣内投与対経口投与の場合でのＣＤＢ−４１２４とＣＤＢ−４４５３とのＡＵＣを比較）。
【００６８】
ビーグル犬への経膣投与後に得られたＣＤＢ−４１２４の最大血中濃度（Ｃｍａｘ）から、第ＩＩＩ相臨床試験中に実際に投与されたヒトに対する１２．５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの投与量について外挿（extrapolate）した。図２から示されるように、ヒト
でのＣＤＢ−４１２４の１２．５ｍｇ投与量の経膣投与に関する予測Ｃｍａｘは、経口投与された場合の同じ投与量の約６．５％であり、ＣＤＢ−４１２４の５０．０ｍｇ投与量のヒトでの経膣投与に対する予測Ｃｍａｘは、経口投与された場合の同じ投与量の約２％である。
実施例５．子宮でのＣＤＢ−４１２４のバイオアベイラビリティは、経口投与された場合に意外にも低い
【００６９】
局所投与された場合のＣＤＢ−４１２４の低い血中濃度が有効性のあらゆる影響予測を有し得るかどうかを判断するため、抗クラウベルグ試験を実施し、この際、エストラジオール感作された幼若ウサギにプロゲステロンとＣＤＢ−４１２４の様々な投与量とを、皮下投与または経口投与により併用投与した。高度な訓練を受けた異なる少なくとも３個人が、腺状成長（glandular  growth）、複雑性および全体的プロゲステロン誘発性「発症
」についてウサギの子宮を評価した。各投与量でのプロゲステロン誘発性子宮内膜増殖の阻害（パーセントで）を分析した。図３に示されるように、ＣＤＢ−４１２４を皮下投与した場合に、最大阻害が１ｍｇ／ｋｇ未満の投与量で認められた。しかし、経口投与した場合、最大阻害は、投与量を約８倍増加させる必要があった（すなわち、８ｍｇ／ｋｇ）。重要なのは、８ｍｇ／ｋｇは、実施例３に記載した女性対象に投与されたＣＤＢ−４１２４の５０ｍｇ／日投与量と密接に対応することである。これにより、子宮内膜でのＣＤＢ−４１２４の有効局所濃度は、薬剤が経口投与された場合は大きく減少することが実証され、これは薬剤の初回通過代謝による可能性が高い。したがって、例えば骨盤および生殖器官に限局する兆候に関し、治療効果を達成させるために、経口投与する場合はＣＤＢ−４１２４の比較的高い投与量が必要とされ、これは、実施例３で有毒な肝臓作用が認められたＣＤＢ−４１２４の投与量に密接に対応している。
【００７０】
別の抗クラウベルグ試験を実施し、この際、エストラジオール感作された幼若ウサギに、経膣投与または経口投与のいずれかにより、プロゲステロンのみ（ビヒクル対照）を投与、またはプロゲステロンとＣＤＢ−４１２４の３種類の投与量とを併用投与した。各投与量でのプロゲステロン誘発性子宮内膜増殖の阻害を分析した。図３は、いずれかの経路によりＣＤＢ−４１２４の投与量を増加させた後の、ＭｃＰｈａｉｌ指数の減少を示す。最大阻害（すなわち、ＭｃＰｈａｉｌ指数の１．５への減少）は、経口投与の場合は０．８ｍｇ／ｋｇで生じたのに対して、経膣投与の場合は０．２ｍｇ／ｋｇのＣＤＢ−４１２４で生じた。この試験から得られたデータにより、ＣＤＢ−４１２４の経膣送達は、同じ経口投与量の４倍の抗黄体ホルモン活性を呈することが示される。
【００７１】
累積的には、このデータにより、経口投与の場合の有効投与量と比較して、抗黄体ホルモンの４倍低い投与量が経膣投与され得、一方で、経口投与と比較してほんのわずかな最大血中濃度にしか実現されず、これにより肝毒性が回避されることが示される。例えば、子宮での同等の抗黄体ホルモン活性が、ＣＤＢ−４１２４の５０ｍｇ経口投与量と１２．５ｍｇ経膣投与量とで認められるが、１２．５ｍｇの経膣投与量で認められたＣｍａｘは５０ｍｇ経口投与量で認められたＣｍａｘのわずか２％である。局所投与で達成される薬剤の比較的高い局所濃度は、骨盤および生殖器官に限局する兆候（例えば、子宮内膜症、子宮筋腫および卵巣癌）の治療効果を達成する薬剤の比較的低い投与量（経口投与と比較して）を可能にする。全身循環（および関連する薬剤の初回通過代謝）での薬剤での高濃度は、局所投与によって到達するものではないことから、以前の第ＩＩＩ相臨床試験の２５ｍｇおよび５０ｍｇの投与量でのＣＤＢ−４１２４の経口投与後、ごくわずかな比率の対象で認められた重篤な肝毒性の回避は、薬剤を局所的に投与することの驚くべき利点である。同様の利点は他の抗黄体ホルモンの局所投与でも生じるはずである。
実施例６．子宮筋腫処置のためのＣＤＢ−４１２４の経腟投与
【００７２】
子宮筋腫を有するヒト７女性が、単純盲検の一環として、４か月の処置を完了した。これらの女性に、１２ｍｇの１日投与量のＣＤＢ−４１２４を４ヶ月間、経腟投与し、女性の月経周期の黄体期に投薬を開始した。４ヶ月の処置期間の最後に、全７女性は月経が停止し、全員が０（ｐ＝０．００２）の月経量測定チャート（Pictural  Blood  Loss  Assessment  Chart）（ＰＢＡＣ）スコアを記録した。子宮筋腫症状の生活の質（Ｕｔｅｒｉｎｅ  Ｆｉｂｒｏｉｄ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｓｕｒｖｅｙ）（ＵＦＳＱＯＬ）スコアの統計学的に有意で極めて臨床的に重要な減少もまた認められた。基準値での平均ＵＦＳＱＯＬスコアは、４３．８であり、４か月の処置期間後ではその平均スコアは１．３３（ｐ＝０．００１）であった。出血およびＵＦＳＱＯＬにより評価された大半の関連症状の両方が劇的に減少したと共に、７女性のうち６女性がいずれの子宮筋腫関連症状もなくなったという返答をしている。参考として、子宮筋腫を有する女性は典型的には４０以上のスコアであり、一方で、子宮筋腫を有さない女性はおよそ２０のスコアを記録する。
【００７３】
核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で測定した４か月の処置期間後の子宮筋腫量の変化を評価し、３６％の総子宮筋腫量の統計学的に有意な（カイ二乗検定）中央値減少が認められた。
【００７４】
経口試験では、ＣＤＢ−４１２４の１、３、６、９および１２ｍｇ投与量を１０週間投与した。経口試験では、全ての投与量で忍容性が良好であり、月経の確実な中断は３ｍｇまでの投与量で誘発された。月経の中断は、子宮筋腫および子宮内膜症では経口投与の有効性に直接関連していた。薬物動態解析により、ＣＤＢ−４１２４の１２ｍｇを経腟投与すると相当する経口投与の約１／６倍の全身曝露となることが、５０ｍｇの経膣投与の約１／１００倍である濃度曲線下面積（ＡＵＣ）および最大曝露（Ｃｍａｘ）に基づき、示された。
【００７５】
ＣＤＢ−４１２４の濃度は、薬剤を経腟投与させる場合では、経口投与と比較して、ゆっくり蓄積されることが認められた。したがって、無月経の開始は薬剤を経腟投与すると遅延し、薬剤を次の月経中に経腟投与することを余儀なくさせるが、これは薬剤の吸収を減少させる傾向があり、患者には不愉快で技術的に難しい。本発明の方法は、経膣投与に先んじてかつ重複して行う経口投与を短期間することによる本課題への解決法を提供し、本解決法は経膣投与の利点を保持しながら無月経の開始を促進させる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【外国語明細書】
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