(57)【要約】      （修正有）【課題】強力なチューブリン阻害剤であるメイタンシノイド誘導体ＤＭ４に、ジスルフィド結合によってコンジュゲートされたＣＤ１９抗原を特異的に標的とする、ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体、ｈｕＢ４で構成された抗体−薬剤コンジュゲートであるＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲートによる治療に起因する毒性、特に眼毒性を、低減する方法の提供。【解決手段】約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの初回投与量を患者に投与するステップ；および約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの複数の後続投与量を前記患者に投与するステップを含み、前記後続投与量が、互いに約１週間の時間で隔てられる、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする患者におけるＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍の症状の治療方法であって、治療有効量の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートを前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記イムノコンジュゲートが、治療に起因する毒性を低減する投与レジメンにより投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
毒性が目に関連した有害事象をもたらす眼毒性である、請求項１および２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
すべてのグレードの目に関連した有害事象の発生率が４０％未満である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
グレード３または４の目に関連した有害事象の発生率が１３％未満である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
必要とする患者におけるＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍の症状の治療方法であって、約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの初回投与量を前記患者に投与するステップ；および約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの複数の後続投与量を前記患者に投与するステップを含み、前記後続投与量が、互いに約１週間の時間で隔てられる、方法。
【請求項７】
初回投与量の投与後に、互いに約１週間の時間で隔てられる少なくとも６回の投与量の投与が続く、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
初回投与量の投与後に、互いに約１週間の時間で隔てられる６回から１４回の投与量の投与が続く、請求項６および７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
・約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの初回投与量を患者に投与するステップ、および
・約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９の、互いに約１週間の時間で隔てられる少なくとも６回の後続投与量を前記患者に投与するステップ
を含む、請求項６および７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの後続投与量を投与するさらなるステップを含み、前記投与量が、互いに約２週間の時間で隔てられる、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
・約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの初回投与量を患者に投与するステップ、
・約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、互いに約１週間の時間で隔てられる少なくとも３回の後続投与量を、前記患者に投与するステップ、および
・約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、互いに約２週間の時間で隔てられる少なくとも３回の後続投与量を、前記患者に投与するステップを含む、請求項６および１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍の症状が、白血病の症状またはリンパ腫の症状である、
請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記白血病の症状が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の症状である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記リンパ腫の症状が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の症状である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記非ホジキンリンパ腫の症状が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）またはワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記非ホジキンリンパ腫の症状が、再発したまたは不応性のＢ細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記非ホジキンリンパ腫の症状が、ＣＤ１９を発現するＢ細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が、非ホジキンリンパ腫の症状に関してすでに治療されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、リツキシマブ療法に失敗している、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記非ホジキンリンパ腫の症状が、リツキシマブ抵抗性疾患である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、自己のまたは同種異系の幹細胞移植を受けている、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが静脈内投与される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
安全で有効である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
有効量の化学療法剤を同時にまたは逐次的に投与するステップをさらに含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、メイタンシノイドファミリーの細胞毒にコンジュゲートされたＣＤ１９抗原に特異的に結合する抗体を含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、ＤＭ４にコンジュゲートされたＣＤ１９抗原に特異的に結合する抗体を含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、切断可能なリンカーによりＤＭ４にコンジュゲートされたＣＤ１９抗原に特異的に結合する抗体を含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、ＳＰＤＢによりＤＭ４にコンジュゲートされたＣＤ１９抗原に特異的に結合する抗体を含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、ＳＰＤＢによりＤＭ４にコンジュゲートされたＣＤ１９抗原に特異的に結合する抗体を含み、約３．５分子のＤＭ４がＳＰＤＢリンカーにより各ｈｕＢ４分子に結合されている、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、以下の式：
【化１】
2018021020.tif 000015
を有する、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが抗体を含み、前記抗体が６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、前記ＣＤＲが配列番号１から６において表される配列を有する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが抗体を含み、前記抗体が軽鎖を含み、前記軽鎖の配列が、配列番号７において示される配列と、少なくとも６０％の同一性を有する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが抗体を含み、前記抗体が重鎖を含み、前記重鎖の配列が、配列番号８において示される配列と、少なくとも６０％の同一性を有する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが抗体を含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が配列番号７において表される配列を有し、前記重鎖が配列番号８において表される配列を有する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートがＨｕＢ４抗体を含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートがＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲートである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
投与レジメンが、ＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲートによる治療に起因する毒性を低減する、請求項２から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ＣＤ１９＋細胞悪性腫瘍の症状と診断されたヒト患者を、約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの初回投与量を前記患者に投与するステップ；および約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの複数の後続投与量を前記患者に投与するステップを含み、前記後続投与量が、互いに約１週間の時間で隔てられる方法によって治療するための、抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲート。
【請求項３９】
ＣＤ１９＋細胞悪性腫瘍の症状と診断されたヒト患者を、約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの初回投与量を前記患者に投与するステップ；次いで、約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、互いに約１週間の時間で隔てられる、複数の後続投与量を前記患者に投与するステップ；および、さらなるステップにおける、約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、互いに約２週間の時間で隔てられる、複数の後続投与量を前記患者に投与することを含む方法によって治療するための、抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲート。
【請求項４０】
ａ）包装材料
ｂ）抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲート、および
ｃ）前記抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、約５５ｍｇ／ｍ２の初回投与量、および約５５ｍｇ／ｍ２の量の、互いに約１週間の時間で隔てられる複数の後続投与量で患者に投与することを表示した、前記包装材料内に含まれるラベルまたは添付文書
を含む、製品。
【請求項４１】
ａ）包装材料
ｂ）抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲート、および
ｃ）前記抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、約５５ｍｇ／ｍ２の初回投与量、次いで、約５５ｍｇ／ｍ２の量の、互いに約１週間の時間で隔てられる複数の後続投与量、次いで、約５５ｍｇ／ｍ２の量の、互いに約２週間の時間で隔てられる複数の後続投与量で患者に投与されることを表示した、前記包装材料内に含まれるラベルまたは添付文書
を含む、製品。
【請求項４２】
ａ）包装材料
ｂ）抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲート、および
ｃ）前記抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、毒性のリスクを最小化するために、約５５ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与されることを表示した、前記包装材料内に含まれるラベルまたは添付文書
を含む、製品。
【請求項４３】
目に関連した有害事象（すべてのグレード）の発生率が４０％未満である、請求項４２に記載の製品。
【請求項４４】
グレード３／４の目に関連した有害事象の発生率が１３％未満である、請求項４２に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂ細胞悪性腫瘍の症状の治療のための抗ＣＤ１９メイタンシンノイドイムノコンジュゲートの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂ細胞およびそれらの悪性対応物により発現される細胞表面分子は、免疫療法の重要な標的を表す。
【０００３】
ＣＤ１９は、ほとんどのＢ細胞で発現されるが、形質細胞、幹細胞または正常な骨髄細胞系列では検出されない、Ｂリンパ球系の最も初期の分化抗原である。
【０００４】
したがって、ＣＤ１９は、骨髄腫以外のすべてのＢ細胞由来の新生物（Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病）の腫瘍細胞で発現される。
【０００５】
Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ−ＮＨＬ）は、米国における５番目に頻度の高い悪性腫瘍であり、特に高齢の患者において罹病率が増加し続けている。血液悪性腫瘍を有する患者が過去十年間にわたって従来の薬物療法を用いる治療最適化の利益を受けてきた一方、大多数の患者はなお、その病気のために死亡し、薬物療法は毒性の高いままである。したがって、リンパ腫患者の生存率および生活の質を改善するための新しい療法の開発に向けた将来の努力は、特異的に癌細胞を標的とし、改善された安全性および有効性を示すストラテジーを含まなければならない。
【０００６】
ＨｕＢ４−ＤＭ４は、強力なチューブリン阻害剤であるメイタンシノイド誘導体ＤＭ４に、ジスルフィド結合によってコンジュゲートされたＣＤ１９抗原を特異的に標的とする、ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体、ｈｕＢ４で構成された抗体−薬剤コンジュゲートである。ＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲート、ＳＡＲ３４１９の構造が図１に開示され、該抗体の重鎖および軽鎖の配列が付属の配列表中に列挙され、上記軽鎖は配列番号７において表される配列を有し、上記重鎖は配列番号８において表される配列を有する。
【０００７】
ＣＤ１９抗原に結合した後、ＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲートはインターナリゼーションおよびＤＭ４の細胞内放出を経る。
【０００８】
ファースト・イン・マン（ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｍａｎ）試験ＴＥＤ６８２８において、不応性の／再発したＣＤ１９＋ＮＨＬを有する患者に３週間毎に１回で６サイクル（Ｎ＝３９）、７つの投与量レベル（１０ｍｇ／ｍ２から２７０ｍｇ／ｍ２）でＩＶ投与したＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲートＳＡＲ３４１９が試験された（Ｎ＝３９）。最大耐容量（ＭＴＤ）は、３週間毎の１６０ｍｇ／ｍ２であった。投与量制限毒性は、可逆的な角膜毒性であった。最も頻繁な薬物関連毒性は、患者の４３．５％において観察された眼毒性（すべてのグレード）であり、１５．４％がグレード３／４であった。角膜上皮上の小嚢胞の沈着（角膜毒性）を伴う視力障害から主として成る毒性は、すべての症例において可逆的であった。
【０００９】
この試験の予備段階の結果がＡＳＨ  ２００９の要旨集に発表された（Ｙｏｕｎｅｓら、ＡＳＨ  ＡＮＮＵＡＬ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、  ２００９年、１４
（２２）：５８５頁）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｙｏｕｎｅｓら、ＡＳＨ  ＡＮＮＵＡＬ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、  ２００９年、１１４（２２）：５８５頁
【発明の概要】
【００１１】
ＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲートによる治療に起因する毒性、特に眼毒性を、別の投与レジメンによりＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲートを投与することによって低減可能であることがここに見出された。
【００１２】
コンジュゲートＳＡＲ３４１９が、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、特にびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者の治療を可能とすることがさらに示された。
【００１３】
本発明は、本明細書中に開示された方法、組成物および物品に関する。
【００１４】
一態様において、本発明は、それを必要とする患者におけるＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍の症状の治療方法であって、治療有効量の抗−ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートを上記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１５】
特定の実施態様において、上記方法は、治療に起因する眼毒性を低減する投与レジメンにより治療有効量の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートを上記患者に投与するステップを含む。
【００１６】
ある実施態様において、この毒性は、ＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲートによる治療に起因する。
【００１７】
この方法の別の特定の実施態様において、目に関連した（すべてのグレードの）有害事象の発生率は４０％未満である。
【００１８】
この方法の別の特定の実施態様において、目に関連したグレード３または４の有害事象の発生率は、１３％未満である。
【００１９】
この方法は安全であり、効果的である。
【００２０】
本発明は主に、それを必要とする患者におけるＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍の症状の治療に関するが、細胞中のＣＤ１９がどんな発現レベルであってもＢ細胞悪性腫瘍の症状が治療可能である。
【００２１】
したがって、別の態様において、本発明はそれを必要とする患者におけるＢ細胞悪性腫瘍の症状の治療方法であって、治療有効量の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートを上記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００２２】
これらの治療方法は、約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの初回投与量を患者に投与するステップおよび約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの複数の後続投与量を該患者に投与するステップを含むことができ、ここで、後続投与量は、互いに約１週間の時間で隔てられる。
【００２３】
この方法の特定の実施態様において、初回投与量の投与後に、互いに１週間の時間で隔てられる少なくとも６回の投与量の投与が続く。別の実施態様において、初回投与量の後
に、互いに約１週間の時間で隔てられる少なくとも７回または８回の投与量の投与が続く。
【００２４】
この方法の別の特定の実施態様において、初回投与量の投与後に、互いに約１週間の時間で隔てられる６回から１４回までの間の投与量の投与が続く。別の実施態様において、初回投与量の投与後に、７回から１３回までの間の投与量、または８回から１２回までの間の投与量の投与が続く。
【００２５】
したがって、この特定の実施態様において、上記方法は、
・約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの初回投与量を患者に投与するステップ、および
・約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、互いに約１週間の時間で隔てられる少なくとも６回の後続投与量を該患者に投与するステップ
を含む。
【００２６】
この治療方法は、約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの後続投与量を投与するさらなるステップを含むことができ、ここで、該投与量は、互いに約２週間の時間で隔てられる。
【００２７】
この方法のこの特定の実施態様において、初回投与量の投与後に、互いに約１週間の時間で隔てられる少なくとも３回の投与量の投与、次いで、互いに約２週間の時間で隔てられる少なくとも３回の投与量の投与が続く。この実施態様は、本願において一般に、毎週／２週間毎またはｑｗ／ｑ２ｗまたはさらに最適化されたスケジュールと称される。
【００２８】
したがって、この特定の実施態様において、上記方法は、
・約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの初回投与量を患者に投与するステップ、
・約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、互いに約１週間の時間で隔てられる少なくとも３回の後続投与量を、該患者に投与するステップ、および
・約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、互いに約２週間の時間で隔てられる少なくとも３回の後続投与量を、該患者に投与するステップ
を含む。
【００２９】
ＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＣＤ１９細胞表面抗原を発現する任意の悪性腫瘍として定義される。
【００３０】
上記ＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍の症状は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の症状などの白血病の症状または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の症状などのリンパ腫の症状であってよい。
【００３１】
非ホジキンリンパ腫の症状は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）またはワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）であってよい。
【００３２】
この方法の特定の実施態様において、上記非ホジキンリンパ腫の症状は、再発した／不応性のＢ細胞非ホジキンリンパ腫である。
【００３３】
この方法の別の特定の実施態様において、上記非ホジキンリンパ腫の症状は、ＣＤ１９
を発現するＢ細胞非ホジキンリンパ腫である。
【００３４】
この方法の別の特定の実施態様において、上記患者は、非ホジキンリンパ腫の症状をすでに治療済みである。特に、上記患者は、すでに療法、特に、化学療法またはリツキシマブ療法が失敗していてもよい。
【００３５】
この方法の別の特定の実施態様において、上記非ホジキンリンパ腫の症状は、リツキシマブ抵抗性疾患である。
【００３６】
この方法の別の特定の実施態様において、上記患者は、自己のまたは同種異系の幹細胞移植を受けている。
【００３７】
この方法の特定の実施態様において、抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートは、ＤＭ４にコンジュゲートされたＣＤ１９抗原に特異的に結合する抗体を含む。
【００３８】
ＣＤ１９抗原に特異的に結合する抗体は、切断可能なリンカー、特にＮ−サクシニミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）リンカーによりＤＭ４にコンジュゲートすることができる。
【００３９】
この方法の特定の実施態様において、抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートは、ＳＰＤＢによってＤＭ４にコンジュゲートされたＣＤ１９抗原に特異的に結合する抗体を含み、ここで、約３．５分子のＤＭ４がＳＰＤＢリンカーにより各ｈｕＢ４分子に結合されている。
【００４０】
特定の実施態様において、抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートは、以下の式：
【００４１】
【化１】
2018021020.tif 000002
を有する。
【００４２】
一実施態様において、上記抗体は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、該ＣＤＲは、配列番号１から６において表される配列を有する。
【００４３】
別の実施態様において、抗体は軽鎖を含み、ここで、該軽鎖の配列は、配列番号７において示される配列と、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％または少なくとも９９％の同一性を有する。
【００４４】
さらに別の実施態様において、抗体は重鎖を含み、ここで、該重鎖の配列は、配列番号８において示される配列と、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％または少なくとも９９％の同一性を有する。
【００４５】
別の実施態様において、本発明の抗体は、Ｒｏｇｕｓｋａら（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９１：９６９−９７３頁、１９９４年）に記載のヒト化抗体ｈｕＢ４である。本発明による抗体ｈｕＢ４は、軽鎖および重鎖を含み、該軽鎖は配列番号７において表される配列を有し、該重鎖は配列番号８において表される配列を有する。特定の実施態様において、上記コンジュゲートは、ＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲートである。
【００４６】
一態様において、本発明は、ＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍の症状と診断されたヒト患者を、約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの初回投与量を該患者に投与するステップ；および約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、複数の後続投与量を該患者に投与するステップを含み、ここで、後続投与量が、互いに１週間の時間で隔てられる方法によって治療するための、抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートを提供する。
【００４７】
一態様において、本発明は、ＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍の症状と診断されたヒト患者を、約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの初回投与量を該患者に投与するステップ；次いで、約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、互いに約１週間の時間で隔てられる、複数の後続投与量を該患者に投与するステップ；および、さらなるステップにおける、約５５ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、互いに約２週間の時間で隔てられる、複数の後続投与量を該患者に投与することを含む方法によって治療するための、抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートを提供する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、
・包装材料
・抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲート、および
・上記抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、約５５ｍｇ／ｍ２の初回投与量、および約５５ｍｇ／ｍ２の量の、互いに１週間の時間で隔てられる複数の後続投与量で患者に投与されることを表示した、上記包装材料内に含まれたラベルまたは添付文書を含む、製品を提供する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、
・包装材料
・抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲート、および
・上記抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、約５５ｍｇ／ｍ２の初回投与量、次いで、約５５ｍｇ／ｍ２の量の、互いに１週間の時間で隔てられる複数の後続投与量、次いで、約５５ｍｇ／ｍ２の量の、互いに２週間の時間で隔てられる複数の後続投与量で患者に投与されることを表示した、上記包装材料内に含まれたラベルまたは添付文書
を含む、製品を提供する。
【００５０】
一態様において、本発明は、
・包装材料
・抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲート、および
・上記抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、遅発性の蓄積された毒性などの毒性のリスク、特に、眼毒性のリスクを最小化するために、約５５ｍｇ／ｍ２の投与
量で患者に投与されることを表示した、上記包装材料内に含まれたラベルまたは添付文書を含む、製品を提供する。
【００５１】
かかる包装材料は、角膜毒性、末梢感覚神経障害および感覚異常症などの蓄積毒性またはかかる毒性の強度増加を少なくとも部分的に引き起こすと考えられる薬剤の蓄積を制限するために、上記抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、約５５ｍｇ／ｍ２の投与量（互いに、１週間の時間で隔てられる４回の投与量、次いで、互いに２週間の時間で隔てられる４回の後続投与量）で患者に投与されることを表示している。
【００５２】
特定の実施態様において、上記包装材料内に含まれたラベルまたは添付文書は、目に関連した（すべてのグレードの）有害事象の発生率が、４０％、３０％または２５％未満であることを示している。
【００５３】
特定の実施態様において、上記包装材料内に含まれたラベルまたは添付文書は、目に関連したグレード３／４の有害事象の発生率が、１３％、１０％または５％未満であることを示している。
【００５４】
眼毒性は、患者において観察される眼疾患により特徴づけられる。
【００５５】
眼疾患は、当業者が参照しうる、２００９年５月２８日に出版された、Ｕ．Ｓ．ＤＥＰＡＲＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＨＥＡＬＴＨ  ＡＮＤ  ＨＵＭＡＮ  ＳＥＲＶＩＣＥＳによる「Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）」と題した文書のバージョン３．０に定義されている。
【００５６】
この文書によれば、眼疾患は、それらの重症度によって等級づけされる有害事象（ＡＥ）によって分類される。
【００５７】
ＣＴＣＡＥは、この一般的ガイドラインに基づいて、各ＡＥについての重症度の独自の臨床記述によりグレード１から５を表示する。
グレード１軽度；無症候性または弱い症状；臨床的または診断的観察のみ；介入は示唆されない。
グレード２中程度；最小の、局所的または非侵襲性の介入が示唆される；年齢に応じた手段的日常生活動作（ＡＤＬ）を制限する。
グレード３重度または医学的に顕著な、しかし、直ちに生命を脅かさない；入院または入院の延長が示唆される；身体障害；セルフケアＡＤＬを制限する。
グレード４生命を脅かす結末；緊急の介入が示唆される。
グレード５ＡＥ関連死。
【００５８】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートは、
・有効量の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲート、および
・不活性または生理学的に活性であってよい、医薬として許容可能な担体
を含む、医薬組成物内で投与することができる。
【００５９】
本明細書中で使用されるとおり、「医薬として許容可能な担体」は、生理学的に適合性の任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤を含む。好適な担体、希釈剤および／または賦形剤の例は、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどのうちの１つ以上並びにそれらの組み合わせを含む。多くの場合、糖、ポリアルコールまたは塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含むことが好ましい。特に、好適な担体の関連する例は：（１）約１ｍｇ／ｍｌから２５ｍｇ／ｍｌのヒト血清アルブミンを含むまたは含まない、ｐＨ約７．４のダルベ
ッコリン酸緩衝生理食塩水、（２）０．９％食塩水（０．９％ｗ／ｖ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ））、および（３）５％（ｗ／ｖ）デキストロースを含み；トリプタミンなどの抗酸化剤およびＴｗｅｅｎ２０などの安定化剤も含んでよい。
【００６０】
別の実施態様において、抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが静脈内投与される。しかしながら、他の様式の腸管外投与も使用可能である：例えば、筋肉内、腹腔内または皮下。
【００６１】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが静脈内投与される場合、それはボーラスとしてまたは典型的に１０分から４時間までの間の時間を構成する期間にわたる持続輸注により投与することができる。
【００６２】
別の実施態様において、それらは、局所並びに全身性の治療効果を発揮するために、筋肉内、皮下、関節内、関節滑液嚢内、腫瘍内、腫瘍周囲、病変内または病変周囲経路により注射される。
【００６３】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートは、様々な形態で投与することができる。これらは、例えば、液体、半固体および固体剤形を含むが、該形態は意図される投与様式および治療用途に依存する。
【００６４】
典型的な組成物は、注射用または輸注用溶液の形態にある。
【００６５】
腸管外投与のための滅菌組成物は、必要量の抗−ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートを適切な溶媒中に取り込み、続いて、精密ろ過によって滅菌することにより調製されることができる。溶媒またはビヒクルとして、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、並びにそれらの組み合わせが使用されてよい。多くの場合、糖、ポリアルコールまたは塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含むことが好ましい。これらの組成物は、アジュバント、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定化剤も含有してよい。腸管外投与のための滅菌組成物は、使用時に滅菌水または他の任意の注射用滅菌媒体中に溶解されることのできる滅菌固体組成物の形態で調製されてもよい。
【００６６】
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートは、治療されている特定の疾患に必要な化学療法剤などのさらなる治療剤とともに投与してよい。好ましくは、抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートおよび該補助的活性剤は、互いに有害な影響を与えない相補的活性を有する。
【００６７】
かかる化学療法剤は、同時に、半同時に、別個にまたは同時投与の最大の効果を得るような時間間隔をあけて投与してよく；各投与は、急速投与から持続輸注まで、その持続時間が変化することが可能である。
【００６８】
当業者は、特にＥＰ１６５１１６２を参照して本発明を実施することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】ＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲート、ＳＡＲ３４１９の構造を示す図である。
【図２】投与量レベルによる治療反応を示すグラフである。
【図３】組織像による治療反応を示すグラフである。
【図４】ＭＴＤにおける、経時的な腫瘍の縮小を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
以下の実施例は、本発明による組み合わせを例解する。
【実施例】
【００７１】
［実施例１］  再発した／不応性のＣＤ１９陽性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者に毎週投与したＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲート（試験ＴＥＤ６８２９）
試験の目的
一次的：
・再発したまたは不応性のＢ細胞ＮＨＬを有する患者に単剤として毎週１回ＩＶ投与した場合に観察された投与量制限毒性（ＤＬＴ）によって、ＳＡＲ３４１９最大耐容量（ＭＴＤ）を決定するため。
【００７２】
二次的：
・ＳＡＲ３４１９の全体的な安全性プロフィールを特徴づけするため。
・ＳＡＲ３４１９の薬物動態（ＰＫ）プロフィールを評価するため。
・ＳＡＲ３４１９の薬力学（ＰＤ）評価を実施するため。
・ＳＡＲ３４１９の潜在的免疫原性を評価するため。
・抗リンパ腫活性の予備的証拠を評価するため。
【００７３】
方法
試験デザイン
・ＣＤ１９抗原を発現している不応性のまたは再発したＢ細胞ＮＨＬを有する成人患者が登録された。
・投与量増加は、３＋３デザインにおける安全性に基づいた。
・治療の最初の３週間の間の所定のＤＬＴ発生によって投与量増加を指導した。推奨投与量を定めるために、治療期間中の遅発性または蓄積性の毒性も考慮可能であった。
・３０ｍＬの透明ガラスバイアル中で供給される活性物質に関する２５ｍｇ／２５ｍＬ（１ｍｇ／ｍＬ）の輸注のための溶液として、ＳＡＲ３４１９  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔが利用可能であった。
・単剤としてのＳＡＲ３４１９が、８回の投与量を毎週１回、ＩＶ投与された。患者のために臨床的に有益でありうる任意のさらなる治療を、研究者およびスポンサーの間で検討し、合意することができた。
・各輸注前に、５０ｍｇＩＶのジフェンヒドラミンおよび経口の６５０ｍｇのアセトアミノフェンが必要であった。
【００７４】
評価
・試験登録時、８回の投与量後および最後の治療の４２−４９日後（ＥＯＴ）に、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）および／またはポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）によるスキャンを実施した。応答者を、１年まで、３か月毎に追跡した。
・ベースライン、治療の間の特定の時点およびＥＯＴにおいて収集した血液サンプルを用いてＰＫおよび免疫原性評価を実施した。
【００７５】
結果
結果を以下の表１−７に要約する。
【００７６】
【表１】
2018021020.tif 000003
【００７７】
【表２】
2018021020.tif 000004
【００７８】
【表３】
2018021020.tif 000005
【００７９】
【表４】
2018021020.tif 000006
【００８０】
【表５】
2018021020.tif 000007
【００８１】
【表６】
2018021020.tif 000008
【００８２】
【表７】
2018021020.tif 000009
【００８３】
結論
８−１２回の投与量のＳＡＲ３４１９の毎週のスケジュールを用いて、最大耐容量は５
５ｍｇ／ｍ２／週である。
・ＳＡＲ３４１９は、無痛性および高悪性度のＮＨＬの両方で、ＭＴＤにおけるＯＲＲが３３％であり、有望な活性を示した。
・２５人（５８％）の患者において腫瘍の縮小が観察された。
・全体として、ＳＡＲ３４１９は、患者あたりの投与量数中央値８およびＭＴＤにおける比較薬剤強度中央値０．９６で、耐容性良好である。注目すべきは、顕著な骨髄抑制のないことであり、ＳＡＲ３４１９を慣用の化学療法と併用されるべき魅力的なＡＤＣとしている。毎週のスケジュールにおいて眼毒性（すべてのグレード）は２２％（２％のグレード３／４）であるが、３週の投与レジメンにおいては、眼毒性（すべてのグレード）は、１５．４％のグレード３／４を含んで４３．５％であった。
・治療前後の対のバイオプシーは、腫瘍中のＤＭ４蓄積がＣＤ１９タンパク質発現レベルおよび有糸分裂阻止の減少を示すことを可能とし、薬剤の作用メカニズムを確認した。
・毎週の投薬後の薬剤蓄積を示すＰＫデータによって裏付けられた、２種の遅発性のグレード３の毒性（視神経症および感覚異常症）の臨床的証拠に基づいて、４週間毎の５５ｍｇ／ｍ２の投与量、その後の２週間毎に１回の追加の４回の投与量から成る最適化されたスケジュールを評価するためにプロトコールを補正した。
【００８４】
［実施例２］  再発した／不応性のＣＤ１９陽性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者に、毎週、次いで２週間毎に投与した（ｑｗ／ｑ２ｗスケジュール）ＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲート（補正された臨床試験ＴＥＤ６８２９）
３−４週間の治療後に定常状態に達することを示すＰＫデータにより裏付けられた発症の遅い２種の遅発性毒性の臨床的証拠に基づいて、５５ｍｇ／ｍ２の４週間毎の投与量、その後の２週間毎に１回の追加の４回の投与量から成る最適化されたスケジュールを評価するために、実施例１に記載のプロトコールを補正した（進行中）。
【００８５】
試験の目的および方法は、４回の毎週の投与量、その後の４回の２週間毎のＲＤである投与量から成るスケジュールにおいて単剤としてＳＡＲ３４１９を投与したこと以外は、実施例１と同一である。
【００８６】
さらに、ＳＡＲ３４１９  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔは、３０ｍＬの透明ガラスバイアル中で供給される、活性物質に関して１２５ｍｇ／２５ｍＬ、すなわち、５ｍｇ／ｍｌの輸注用濃縮溶液として利用可能であった。
【００８７】
最適化されたスケジュールにより２５人の患者を治療するために、実施例１の試験を拡張した。
【００８８】
結果
結果を以下の表８−１２に要約する。
【００８９】
【表８】
2018021020.tif 000010
【００９０】
【表９】
2018021020.tif 000011
【００９１】
【表１０】
2018021020.tif 000012
【００９２】
【表１１】
2018021020.tif 000013
【００９３】
【表１２】
2018021020.tif 000014
【００９４】
結論
投与した投与量数の中央値は、計画した８であり、ＲＤにおける比較薬剤強度の中央値は１．０［０．８−１．０］であった。
【００９５】
最も頻繁な関連ＴＥＡＥは、５人（２３．８％）の患者における無力症（１つの事象はグレード３）および７人（３３％）の患者における胃腸障害であった。可逆的なグレード１の視力障害／角膜事象が１人の患者に発生した。グレード３−４の血液毒性は最小限であった。
【００９６】
１６人（６４％）の患者において腫瘍の縮小が観察された。７人（２８％）の患者は、
１人のＣＲおよび３人のＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ＣＲｕ）を含む客観的反応を達成した。応答率は、侵攻性疾患（３／９ＤＬＢＣＬ患者）において本質的に維持された。
【００９７】
結論として、４回の毎週の投与量、それに続く４回の２週間毎の投与量から成るスケジュールは、臨床的有効性が侵攻性リンパ腫において本質的に維持されるとともに、先に試験したスケジュールに比較して改善された安全性プロフィールを示す。
【００９８】
全体的結論
この試験の間に、ＳＡＲ３４１９のＭＴＤ／ＲＤは、５５ｍｇ／ｍ２（最大耐容量）と決定された一方、最大投与量（ＭＡＤ）は７０ｍｇ／ｍ２であった。
【００９９】
最適化された投与スケジュール（毎週／２週間毎の５５ｍｇ／ｍ２）は、発生頻度およびＡＤＣ（角膜）／ＤＭ４（神経、消化および血液）関連毒性の重症度の明白な臨床における制御とともに、先に試験したスケジュールに比較して改善された安全性プロフィールを示した。
【０１００】
両方の投与スケジュールで、患者のおよそ３０％では５５ｍｇ／ｍ２のＭＴＤ／ＲＤで、特に高悪性度の組織像（ＤＬＢＣＬ）を有する患者ではその投与量で毎週／２週間毎の推奨投与スケジュールで、抗リンパ腫活性を観察した。
【図１】
2018021020.tif 000016
【図２】
2018021020.tif 000017
【図３】
2018021020.tif 000018
【図４】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年8月10日(2017.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする患者におけるＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍の症状の治療方法であって、治療有効量の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートを前記患者に投与するステップを含む、方法。