(57)【要約】【課題】ＩＤＨ１／２の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む方法を提供すること【解決手段】ＩＤＨ１／２の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む方法を提供する。本明細書に記載の化合物によって治療される癌としては、たとえば、患者における神経膠腫（膠芽細胞腫）、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管細胞癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、結腸癌が挙げられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は、２０１２年１月１９日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１２／０７０６０７号明細書からの優先権を主張するものであり、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【背景技術】
【０００２】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸の２−オキソグルタル酸（すなわち、α−ケトグルタル酸）への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの別個のサブクラスに属し、その一方は電子受容体としてＮＡＤＰ（＋）を利用し、他方はＮＡＤ（＋）を利用する。５つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されている、すなわちミトコンドリア基質に局在する、３つのＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、および一方はミトコンドリア性であり、他方は主として細胞質性である、２つのＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。各ＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムはホモダイマーである。
【０００３】
ＩＤＨ１（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＮＡＤＰ＋）、細胞質性）は、ＩＤＨ；ＩＤＰ；ＩＤＣＤ；ＩＤＰＣ、またはＰＩＣＤとしても知られている。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、細胞質およびペルオキシソームに見出されるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。これには、ＰＴＳ−１ペルオキシゾーム標的化シグナル配列が含有されている。この酵素がペルオキシソーム中に存在することにより、２，４−ジエノイル−ＣｏＡの３−エノイル−ＣｏＡへの変換などのペルオキシソーム内還元のためのＮＡＤＰＨの再生において、また２−オキソグルタル酸を消費するペルオキシソーム反応、すなわちフィタン酸のアルファ水酸化において役割を果たしていることが示唆される。細胞質酵素は、細胞質のＮＡＤＰＨ産生において重要な役割を果たしている。
【０００４】
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列はそれぞれ、ＧｅｎＢａｎｋのエントリーＮＭ＿００５８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２として見出すことができる。ＩＤＨ１のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列はまた、例えば、Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．１５：１６７４−１６８４（１９９８）；Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３０５２７−３０５３３（１９９９）；Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１１：４２２−４３５（２００１）；Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）；Ｌｕｂｅｃ  ｅｔ  ａｌ．ＵｎｉＰｒｏｔＫＢに提出（ＤＥＣ−２００８）；Ｋｕｌｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに提出（ＪＵＮ−１９９６）；およびＳｊｏｅｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４：２６８−２７４（２００６）に記載されている。
【０００５】
突然変異していない、例えば野生型のＩＤＨ１は、イソクエン酸のα−ケトグルタル酸への酸化的脱炭酸を触媒し、それによって、例えば、次の正反応：
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→  α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋
において、ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ）に還元する。
【０００６】
特定の癌細胞中に存在するＩＤＨ１の突然変異によって、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒するための新規な能力が酵素にもたらされることが発見されている。２ＨＧの生成は癌の形成および進行に寄与すると考えられる（Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏら、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．（１９９８）１５：１６７４〜１６８４
【非特許文献２】Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）２７４：３０５２７〜３０５３３
【非特許文献３】Ｗｉｅｍａｎｎら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．（２００１）１１：４２２〜４３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、突然変異体ＩＤＨ１およびその新活性の阻害は、癌に対する潜在的な治療処置法である。したがって、アルファヒドロキシル新活性を有する突然変異体ＩＤＨ１の阻害剤に対する必要性が現在存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を治療する方法を本明細書に記載する。この方法は、式Ｉ：
【化１】
2018021072.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む［式中、
Ｒ１は、任意選択的に置換されるＣ４−Ｃ６カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、飽和ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−ヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５））アリール、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、１Ｈ−インドール−２−イル、インドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、−（ＣＲ５Ｒ６）１−４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−（ＣＲ５Ｒ６）１−４Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して任意選択的に置換され；
各Ｒ５は独立して、水素およびメチルから選択され；かつ
各Ｒ６は独立して、水素、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、
またはＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２から選択されるが；
（ｉ）Ｒ４は、チエン−２−イルメチル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；かつ（ｉｉ）この化合物は、Ｎ−［２−［［２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］フェニルアミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルでも、Ｎ−［２−［（２−ベンゾイルフェニル）［２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルでもない］。
【００１０】
式Ｉの化合物は、突然変異体ＩＤＨ１／２、特にアルファヒドロキシル新活性を有する突然変異体ＩＤＨ１を阻害する。また、式Ｉの化合物を含む医薬組成物も本明細書に記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下の説明で示すかまたは図面に図示する構築物の詳細および成分の配置は限定することを意図するものではない。本発明を実施するための他の実施形態および異なる方法も含まれることは明らかである。また、本明細書で使用する語法および専門用語は、説明を目的とするものであり、限定するものとみなされるべきでない。本明細書における「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「伴う（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、およびその変形体は、その後に列挙されるアイテムおよびその均等物、ならびに追加のアイテムを包含することを意図する。
【００１２】
定義：
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
【００１３】
「アルキル」という用語は、指定の炭素原子数を含有する、直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ１２アルキルは、その基がその中に１〜１２個（両端を含む）の炭素原子を有し得ることを示す。「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がハロに置き換えられたアルキルを指し、水素が全てハロに置き換えられたアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基に置き換えられたアルキル部分を指す。アリールアルキルまたはアラルキルは、２個以上の水素原子がアリール基に置き換えられた基を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、９−フルオレニル基、ベンズヒドリル基、およびトリチル基が挙げられる。「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル水素原子がヘテロアリール基に置き換えられたアルキル部分を指す。ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアラルキルは、２個以上の水素原子がヘテロアリール基に置き換えられた基を含む。
【００１４】
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指す。
【００１５】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、かつ１つ以上の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニル、および３−オクテニルが挙げられる。二重結合炭素の１つは、場合によってはアルケニル置換基の結合点であり得る。「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、かつ１つ
以上の三重結合を有することを特徴とする直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが挙げられる。三重結合炭素の１つは、場合によってはアルキニル置換基の結合点であり得る。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上の水素原子がハロに置き換えられたアルコキシを指し、水素が全てハロに置き換えられたアルコキシル部分（例えば、ペルフルオロアルコキシ）を含む。
【００１７】
「カルボシクリル」という用語は、単環式、二環式、または三環式の完全には芳香族でない炭化水素環系を指し、ここで、置換可能な任意の環原子が１つ以上の置換基で置換され得る。カルボシクリルは、完全にまたは部分的に飽和することができる。二環式または三環式のカルボシクリルは、カルボシクリルの少なくとも１つの環が非芳香族である限り、１つ（二環式の場合）または最大２つ（三環式の場合）の芳香環を含有することができる。特に明記されない限り、カルボシクリルの置換可能な任意の環原子は、１つ以上の置換基で置換することができる。
【００１８】
「アリール」という用語は、完全に芳香族の単環式、二環式、三環式の炭化水素環系を指す。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルがある。特に明記されない限り、アリールの任意の環原子は、１つ以上の置換基で置換することができる。
【００１９】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、飽和した環式、二環式、三環式、多環式の炭化水素基を指す。特に明記されない限り、任意の環原子は、１つ以上の置換基で置換することができる。シクロアルキル基は縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられる。特に明記されない限り、任意の環原子は、１つ以上の置換基で置換することができる。
【００２０】
「ヘテロシクリル」という用語は、完全には芳香族でなく、かつ環の１つ以上において、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式、または三環式の環構造を指す。ヘテロシクリルは、完全にまたは部分的に飽和することができる。二環式または三環式のヘテロシクリルは、ヘテロシクリルの少なくとも１つの環が非芳香族である限り、１つ（二環式の場合）または最大２つ（三環式の場合）の芳香環を含有することができる。特に明記されない限り、ヘテロシクリルの置換可能な任意の環原子は、１つ以上の置換基で置換することができる。ヘテロシクリル基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトン等が挙げられる。
【００２１】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を有する
単環式、二環式、または三環式の環系を指し、前記ヘテロ原子は独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、ヘテロアリール中の各環は完全に芳香族である。特に明記されない限り、ヘテロアリールの置換可能な任意の環原子は、１つ以上の置換基で置換することができる。「ヘトアラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」または「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。本明細書で提供する化合物の環ヘテロ原子には、Ｎ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２が含まれる。
【００２２】
「置換された」という用語は、水素原子が他の部分で置き換えられたことを指す。典型的な置換基としては、アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２の直鎖または分岐鎖アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３などのペルフルオロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３などのペルフルオロアルコキシ）、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル  アミノ、ＳＯ３Ｈ、スルフェート、ホスフェート、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、複数の酸素が隣接原子に結合している）、エチレンジオキシ、オキソ（ヘテロアリール上の置換基ではない）、チオキソ（例えば、Ｃ＝Ｓ）（ヘテロアリール上の置換基ではない）、イミノ（アルキル、アリール、アラルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎアルキル（ｎは０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎアリール（ｎは０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール（ｎは０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロシクリル（ｎは０〜２である）、アミン（モノ−、ジ−、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびそれらの組合せ）、エステル（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール）、アミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびそれらの組合せ）、スルホンアミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびそれらの組合せ）が挙げられる。一態様において、基の上の置換基は独立して、任意の１つの単一置換基または前述の置換基の任意のサブセットである。他の態様において、置換基それ自体が、上記の置換基の任意の１つで任意選択的に置換される。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「２ＨＧの上昇したレベル」という用語は、突然変異体ＩＤＨ１またはＩＤＨ２アレルを保持しない対象における存在量よりも１０％、２０％  ３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％以上多い２ＨＧを意味する。「２ＨＧの上昇したレベル」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む臓器内、または体液内の２ＨＧの量を指し得る。
【００２４】
「体液」という用語には、胎児を取り囲む羊水、房水、血液（例えば、血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、糜粥、カウパー液、膣液（ｆｅｍａｌｅ  ｅｊａｃｕｌａｔｅ）、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏または痰）、胸膜液、膿汁、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、または嘔吐物の１つ以上が含まれる。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「阻害する」または「予防する」という用語には、完全な阻害および予防ならびに部分的な阻害および予防の両方が含まれる。阻害剤は、完全に阻害してもまたは部分的に阻害してもよい。
【００２６】
「治療する」という用語は、癌（例えば、本明細書に記述した癌）の発症もしくは進行を低減、抑制、減衰、縮小、停止、もしくは安定化すること、癌の重症度を軽減すること、または癌に付随する症状を改善することを意味する。
【００２７】
本明細書で使用する場合、障害を治療するために有効な化合物の量または「治療有効量
」は、対象に単回または複数回用量を投与すると、細胞の治療において、または障害を有する対象の治癒、軽減、緩和、もしくは改善において、そのような治療をしない場合の予測を超えて有効である化合物の量を指す。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。例示的なヒト対象としては、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者または正常な対象が挙げられる。本発明の「非ヒト動物」という用語には、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類など）ならびに哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、家畜化されかつ／または農業に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、雌ウシ、ブタ等が含まれる。
【００２９】
化合物
式Ｉ：
【化２】
2018021072.tif 000003
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を提供する［式中、
Ｒ１は、任意選択的に置換されるＣ４−Ｃ６カルボシクリルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、飽和ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−ヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５））アリール、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、１Ｈ−インドール−２−イル、インドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、−（ＣＲ５Ｒ６）１−４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−（ＣＲ５Ｒ６）１−４Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して任意選択的に置換され；
各Ｒ５は独立して、水素およびメチルから選択され；かつ
各Ｒ６は独立して、水素、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２から選択されるが；
（ｉ）Ｒ４は、チエン−２−イルメチル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；かつ（ｉｉ）この化合物は、Ｎ−［２−［［２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］フェニルアミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルでも、Ｎ−［２−［（２−ベンゾイルフェニル）［２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルでもない］。
【００３０】
式Ｉ：
【化３】
2018021072.tif 000004
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を提供する［式中、
Ｒ１は、１〜３つのＲ７基で任意選択的に置換されるＣ４−Ｃ６カルボシクリルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは独立して、１〜３つのＲ７基またはアクリルアミドで任意選択的に置換され；
Ｒ４は、飽和ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−ヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５））アリール、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、１Ｈ−インドール−２−イル、インドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、−（ＣＲ５Ｒ６）１−４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、または−（ＣＲ５Ｒ６）１−４Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して１〜３つのＲ７基で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は独立して、水素およびメチルから選択され；
各Ｒ６は独立して、水素、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２から選択され；
各Ｒ７は独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ８または−Ｎ（Ｒ８）２で任意選択的に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり、かつ
各Ｒ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるが；
（ｉ）Ｒ４は、チエン−２−イルメチル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；かつ（ｉｉ）この化合物は、Ｎ−［２−［［２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］フェニルアミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルでも、Ｎ−［２−［（２−ベンゾイルフェニル）［２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルでもない］。
【００３１】
一実施形態において、Ｒ１は、任意選択的に置換されるＣ４−Ｃ６シクロアルキルである。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、１〜３つのＲ７基で任意選択的に置換されるＣ４−Ｃ６シクロアルキルである。この実施形態の他の態様において、Ｒ１は、１〜２つのＲ７基で任意選択的に置換されるＣ４−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ７はハロである。この実施形態の他の態様において、Ｒ１は：
【化４】
2018021072.tif 000005
である。この実施形態のさらに他の態様において、Ｒ１は：
【化５】
2018021072.tif 000006
である。
【００３２】
他の実施形態において、Ｒ２は、任意選択的に置換されるアリールである。この実施形態の一態様において、Ｒ２は、１〜３つのＲ７基で任意選択的に置換されるアリールである。この実施形態の他の態様において、Ｒ２は１〜２つのＲ７基で任意選択的に置換されるフェニルであり、各Ｒ７は独立してＦ、Ｃｌ、またはメチルである。
【００３３】
他の実施形態において、Ｒ３は任意選択的に置換されるアリールである。この実施形態の一態様において、Ｒ３は、１〜３つのＲ７基で任意選択的に置換されるアリールである。この実施形態の他の態様において、Ｒ３はインダゾリルである。この実施形態の他の態様において、Ｒ３は、１〜２つのＲ７基で任意選択的に置換されるフェニルであり、ここで、各Ｒ７は独立して、Ｆ、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、またはヘテロアリールである。この実施形態のさらに他の態様において、Ｒ３は、１〜２つのＲ７基で置換されているフェニルであり、ここで、各Ｒ７は独立して、Ｆ、ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、アクリルアミド、またはオキサジアゾリルである。
【００３４】
他の実施形態において、Ｒ４は、４〜６員飽和ヘテロシクリル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−ヘテロアリール、１Ｈ−インドール−２−イル、インドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、−（ＣＲ５Ｒ６）１−４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−（ＣＲ５Ｒ６）１−４Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここで、前記飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して、１〜３つのＲ７基で任意選択的に置換される。この実施形態の一態様において、各Ｒ７は独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＲ８、ピリミジニル、ピリジル、−Ｃ
１−Ｃ３ハロアルキル、または−ＯＲ８もしくは−Ｎ（Ｒ８）２で任意選択的に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである。この実施形態の他の態様において、Ｒ４は：
【化６】
2018021072.tif 000007
であり、式中、Ｘは、ＣＨ（Ｒ７’’）、Ｏ、ＮＨ、またはＮＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ７’は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ピリミジニル、ピリジルであり；かつＲ７’’は、Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）２）−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、またはＦである。この実施形態の他の態様において、Ｒ４は、−ＣＨ２−ＮＨ（ヘテロアリール）または−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＮＨ（ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは、１つまたは２つのＲ７基でそれぞれ任意選択的に置換されるピリジニルまたはピリミジニルである。（例えば、各Ｒ７は独立して、ＣｌまたはＦなどのハロである）。この実施形態の他の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾリルであり、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾリルのそれぞれは、１〜２つのＲ７基で任意選択的に置換される（例えば、各Ｒ７は、独立してハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ３である）。この実施形態の他の態様において、Ｒ４は、−（ＣＲ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、ここで、各Ｒ５は独立してＨまたはメチルであり、Ｒ６はメチルまたはＣＨ２ＯＨである。この実施形態の他の態様において、Ｒ４は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルまたは５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルである。
【００３５】
他の実施形態において、式Ｉの例示的な化合物は、表１で以下に示される。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
【表２】
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【００３８】
【表３】
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【００３９】
【表４】
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【００４０】
【表５】
2018021072.tif 000012
【００４１】
【表６】
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【００４２】
【表７】
2018021072.tif 000014
【００４３】
【表８】
2018021072.tif 000015
【００４４】
【表９】
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【００４５】
【表１０】
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【００４６】
【表１１】
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【００４７】
【表１２】
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【００４８】
【表１３】
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【００４９】
【表１４】
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【００５０】
【表１５】
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【００５１】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し得、したがってラセミ化合物、ラセミ混合物、鏡像異性体のスカレミック混合物、およびジアステレオマー混合物、ならびに別の可能な鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない単一鏡像異性体または個々の立体異性体として生じ得る。本明細書において使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、１つ以上の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物が少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％だけ濃縮された調製物を意味する。「濃縮された」という用語は、少なくとも示された割合の調製物が、１つ以上の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。所与の化合物について、個々の鏡像異性体または立体異性体を取得または合成する方法は、当分野において周知であり、最終化合物または出発物質または中間体に使用可能なものとして適用することができる。
【００５２】
一実施形態において、化合物は、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、特定の立体異性体に濃縮されている。
【００５３】
式Ｉの化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含むことができる。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を含む任意の同位体形態であってもよく；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む任意の同位体形態であってもよく；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態であってもよい等である。
【００５４】
特に記載がない限り、開示される化合物が、立体化学が規定されずに、構造により命名または表現され、１つ以上のキラル中心を有する場合、その化合物の全ての可能な立体異性体を表わすものと理解されたい。
【００５５】
本発明の化合物はまた、複数の互変異性形態で表わすことができ、そのような例において、単一の互変異性形態しか表すことができない場合でも、本発明は本明細書に記載の化合物の全ての互変異性形態を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位におけるアルキル化をもたらすことがあり、本発明は全てのそのような反応生成物を明示的に含む）。そのような化合物の全てのそのような異性形態が、本発明に明示的に含まれる。
【００５６】
本明細書に記載の化合物は、実施例に詳述の手順および当業者に公知の他の類似の方法に従って、調製することができる。以下に示す任意のスキームにより生成される化合物は、さらに修飾されて（例えば、環に置換基を追加することにより）、さらなる化合物を生成することができる。本明細書に示す特定のアプローチおよび化合物は、限定することを意図するものではない。他の化合物の合成で使用される化合物構造における化学基の適合性は、当業者の知識の範囲内である。該当する化合物を合成するのに有用な合成化学的変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｇｒｅｅｎｅ，ＴＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｆｉｅｓｅｒ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；ならびにＰａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびその後の版に記載のものを含む。
【００５７】
本発明により想定される置換基および変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。
【００５８】
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容可能な塩を調製すること、精製することおよび／または取り扱うことが、簡便または望ましい場合がある。薬学的に許容可能な塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ
Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ．”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９に論じられている。
【００５９】
例えば、化合物が陰イオン性である場合、または陰イオン性であり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であり得る）を有する場合、好適な陽イオンを用いて塩を形成することができる。好適な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ＋およびＫ＋、アルカリ土類陽イオン、例えば、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋、ならびに他の陽イオン、例えば、Ａｌ３＋が挙げられる。好適な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えば、リジンおよびアルギニン由来のものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【００６０】
化合物が陽イオン性である場合、または陽イオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋であり得る）を有する場合、好適な陰イオンを用いて塩を形成することができる。好適な無機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下の無機酸由来のものが挙げられる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。
【００６１】
好適な有機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下の有機酸由来のものが挙げられる：２−アセチオキシ安息香酸（２−ａｃｅｔｙｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、ク
エン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。好適なポリマー有機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース由来のものが挙げられる。
【００６２】
特に記載がない限り、特定の化合物への言及にはその塩形態も含まれる。
【００６３】
組成物および投与経路
本明細書に記載の方法において使用される化合物は、対象に投与する前に、薬学的に許容可能な担体またはアジュバントと一緒に、薬学的に許容可能な組成物に配合することができる。別の実施形態において、そのような薬学的に許容可能な組成物は、疾患または病徴のモジュレーションを達成するために有効な量の追加の治療剤、例として本明細書に記載のものをさらに含む。
【００６４】
「薬学的に許容可能な担体またはアジュバント」という用語は、本発明の化合物と一緒に対象に投与することができ、その薬理活性を損なわず、化合物の治療量を送達するために十分な用量で投与されたときに無毒性である、担体またはアジュバントを指す。
【００６５】
本発明の医薬組成物中に使用することができる薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化剤薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬剤形中に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸、水、塩もしくは電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂の部分グリセリド混合物が挙げられる。シクロデキストリン、例えば、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン、または化学修飾誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、例として２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、または他の可溶化誘導体を、本明細書に記載の式の化合物の送達を向上させるために有利に使用することもできる。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または埋め込み式リザーバーを介して、好ましくは経口投与または注射による投与により投与することができる。本発明の医薬組成物は、任意の慣用の無毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。一部の例において、配合物のｐＨを、薬学的に許容可能な酸、塩基または緩衝液により調節して配合化合物またはその送達形態の安定性を向上させることができる。本明細書において使用される非経口的という用語には、場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
【００６７】
医薬組成物は、無菌注射製剤の形態、例えば、無菌注射水性または油性懸濁液であり得
る。この懸濁液は、当分野において公知の技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０等）および懸濁化剤を使用して配合することができる。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌固定油が溶媒または懸濁媒として慣用的に用いられる。この目的のため、任意の無刺激性固定油、例として合成モノ−またはジグリセリドを用いることができる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製において有用であり、同様に、天然の薬学的に許容可能な油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型も有用である。これらの油剤または懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、もしくはカルボキシメチルセルロース、または薬学的に許容可能な剤形、例えば、エマルションおよび／もしくは懸濁液の配合において一般に使用される同様の分散剤も含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤、例えば、ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎおよび／または薬学的に許容可能な固体、液体、もしくは他の剤形の製造に一般的に使用される他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビティー向上剤を配合の目的に使用することもできる。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、任意の経口的に許容可能な剤形、例として限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、エマルションならびに水性懸濁液、分散液および液剤で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも、典型的には添加される。カプセル剤形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液および／またはエマルションが経口投与される場合、活性成分は、油性相に懸濁または溶解させることができ、乳化剤および／または懸濁化剤と合わせられる。所望により、ある甘味剤および／または香味剤および／または着色料を添加することができる。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温において固体であるが、直腸の温度において液体であり、したがって直腸中で融解して活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料としては、限定されるものではないが、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７０】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用により容易に接近可能である領域または臓器に関与する場合、有用である。皮膚に局所的に適用するため、医薬組成物は担体中に懸濁または溶解された活性化合物を含有する好適な軟膏剤とともに配合しなければならない。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、限定されるものではないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。あるいは、医薬組成物は、好適な乳化剤とともに担体中に懸濁または溶解された活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームを用いて配合することができる。好適な担体としては、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤配合物により、または好適な浣腸配合物で下部腸管に局所適用することもできる。局所経皮パッチも本発明に含まれる。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入により投与することができる。そのような組成物は、医薬配合物分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビティーを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散剤
を用いて生理食塩水中の液剤として調製することができる。
【００７２】
本発明の組成物が本明細書に記載の式の化合物および１つ以上の追加の治療剤または予防剤の組合せを含む場合、化合物および追加の薬剤の両方は、単独療法レジメンで通常投与される投与量の約１から１００％、より好ましくは約５から９５％の投与量レベルにおいて存在すべきである。追加の薬剤は、複数回用量レジメンの一部として、本発明の化合物とは別々に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と混合された単一剤形の一部となり得る。本明細書に記載の化合物は、例えば、約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の投与量で、あるいは１ｍｇから１０００ｍｇ／用量の投与量で、４から１２０時間毎に、または特定薬物の要件に従って、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下注射により；または点眼薬中で、もしくは吸入により経口的、頬側、経鼻的、経粘膜的、局所的に、投与することができる。本明細書の方法は、所望のまたは規定の効果を達成するための、有効量の化合物または化合物の組成物の投与を企図する。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１から約６回、または持続注入で投与される。そのような投与は、長期または救急治療として使用することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される受容者および特定の投与方式に応じて変動する。典型的な製剤は、約５％から約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、そのような製剤は、約２０％から約８０％の活性化合物を含有する。
【００７３】
上記の用量よりも低いまたは高い用量が必要とされる場合がある。任意の特定の対象についての具体的な投与量および治療レジメンは、種々の要因、例として、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物の組合せ、疾患、病態または症状の重症度および経過、対象の疾患、病態または症状傾向、および担当医の判断に依存する。
【００７４】
対象の病態が改善されると、維持用量の本発明の化合物、組成物または組合せを、必要により投与することができる。続いて、症状に応じて、症状が所望のレベルまで軽減されたときにその改善された病態が保持されるレベルまで、投与量もしくは投与頻度またはその両方は低減させることができる。しかしながら、対象は、あらゆる病徴の再発に際し、間欠的治療を長期的に要求し得る。
【００７５】
式Ｉの化合物または本明細書の実施形態のいずれか１つに記載の化合物を含む上記の医薬組成物は、癌の治療に有用な別の治療剤をさらに含み得る。
【００７６】
使用方法
突然変異体ＩＤＨ１またはＩＤＨ２活性を阻害する方法において、その阻害が必要とされる対象に、構造式Ｉの化合物、本明細書の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を接触させることを含む方法が提供される。一実施形態において、治療すべき癌は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２突然変異が対象中のα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすＩＤＨ１またはＩＤＨ２の突然変異体アレルを特徴とする。この実施形態の一態様において、突然変異体ＩＤＨ１は、Ｒ１３２Ｘ突然変異を有する。この実施形態の一態様において、Ｒ１３２Ｘ突然変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳおよびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様において、Ｒ１３２Ｘ突然変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。さらに別の態様において、Ｒ１３２Ｘ突然変異は、Ｒ１３２Ｈである。
【００７７】
ＩＤＨ１の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を治療する方法において、その治療が必要とされる対象に、（ａ）式Ｉ、本明細書の実施形態のいずれか１つに記載の化合物
、または薬学的に許容可能なその塩または（ｂ）（ａ）および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供される。
【００７８】
一実施形態において、治療すべき癌は、ＩＤＨ１突然変異が患者中のα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすＩＤＨ１の突然変異体アレルを特徴とする。この実施形態の一態様において、ＩＤＨ１突然変異は、Ｒ１３２Ｘ突然変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１３２Ｘ突然変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳおよびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様において、Ｒ１３２Ｘ突然変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。癌は、細胞試料を配列決定してＩＤＨ１のアミノ酸１３２における突然変異の存在および規定の性質（例えば、突然変異において存在するアミノ酸の変化）を決定することにより分析することができる。
【００７９】
理論により拘束されるものではないが、本出願人らは、ＩＤＨ１突然変異がα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすＩＤＨ１の突然変異体アレル、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ突然変異は、癌の細胞性質または体内の局在に関わらず癌の全てのタイプのサブセットを特徴づけると考える。したがって、本発明の化合物および方法は、そのような活性を付与するＩＤＨ１の突然変異体アレル、特にＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ突然変異の存在を特徴とするあらゆるタイプの癌を治療するために有用である。
【００８０】
この実施形態の一態様において、癌治療の効力は、対象中の２ＨＧレベルを計測することによりモニタリングされる。典型的には、２ＨＧレベルは治療前に計測され、レベルの上昇は、癌を治療するために式Ｉの化合物の使用を示す。レベルの上昇が確認されると、効力を確認するために２ＨＧレベルは治療過程の間および／または治療終結後に測定される。ある実施形態において、２ＨＧレベルは、治療過程の間および／または治療終結後のみに測定される。治療過程の間および治療後の２ＨＧレベルの低減は、効力を示す。同様に、２ＨＧレベルが治療過程の間または治療後に上昇しないという決定も、効力を示す。典型的には、これらの２ＨＧ計測は、癌治療の効力の他の周知の決定法、例えば、腫瘍および／または他の癌関連病変の数およびサイズの低減、対象の全身健康の改善、ならびに癌治療の効力と関連する他の生物マーカーの変化と一緒に利用される。
【００８１】
２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳにより試料中で検出することができる。試料は、メタノールと８０：２０で混合し、摂氏４度において３，０００ｒｐｍにおいて２０分間遠心分離する。得られた上清を回収し、摂氏−８０度において貯蔵してからＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより２−ヒドロキシグルタル酸レベルを評価することができる。種々の異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離法を使用することができる。それぞれの方法は、注入された代謝産物標準溶液に最適化されたＭＳパラメーターを用いての多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで作動する三重極〜四重極質量分析計に、ネガティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ、−３．０ｋＶ）により連結することができる。代謝産物は、既に報告されている方法（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ａ  １１４７，１５３−６４，２００７）の変法に従って、１０ｍＭのトリブチル−アミンを水性移動相中のイオンペアリング剤として使用する逆相クロマトグラフィーにより分離することができる。ある方法により、ＴＣＡ代謝産物の分解が可能となる：ｔ＝０、５０％のＢ；ｔ＝５、９５％のＢ；ｔ＝７、９５％のＢ；ｔ＝８、０％のＢ、ここでＢは１００％メタノールの有機移動相を指す。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル酸に対して特異的であり、５０％〜９５％のＢ（上記定義の緩衝液）の高速直線勾配を５分間かけてランさせる。上記のとおり、Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、２．１μｍ粒子サイズ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）をカラムとして使用することができる。代謝産物は、ピーク領域を、既知濃度の純粋な代謝産物標準物質と比較することにより定量することができる。１３Ｃ−グ
ルタミンからの代謝産物フラックス研究は、例えば、Ｍｕｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２６，１１７９−８６，２００８に記載のとおり実施することができる。
【００８２】
一実施形態では、２ＨＧは、直接評価される。
【００８３】
別の実施形態において、分析法を実施する過程で形成される２ＨＧ誘導体が評価される。例として、そのような誘導体はＭＳ分析において形成される誘導体であり得る。誘導体としては、塩付加物、例えば、Ｎａ付加物、水和バリアント、または例えばＭＳ分析において形成されるような、塩付加物、例えば、Ｎａ付加物でもある水和バリアントを挙げることができる。
【００８４】
別の実施形態において、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。例としては、２ＨＧの存在の結果として蓄積もしくは上昇、または低減する種、例えば、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧと相関するグルタル酸またはグルタミン酸が挙げられる。
【００８５】
例示的２ＨＧ誘導体としては、脱水誘導体、例えば、以下に提供される化合物またはその塩付加物が挙げられる：
【化７】
2018021072.tif 000023
【００８６】
一実施形態において、癌は、診断または治療時に腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％がＩＤＨ１突然変異、特にＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ突然変異を担持する腫瘍である。
【００８７】
ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｘ突然変異は、以下の表２に示されるあるタイプの癌において生じることが公知である。
【００８８】
【表１６】
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【００８９】
ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ突然変異は、膠芽細胞腫、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、結腸癌、および血液免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）において同定されている。したがって、一実施形態において、本明細書に記載の方法は、患者中の神経膠腫（膠芽細胞腫）、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）結腸癌、または血液免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療するために使用される。
【００９０】
したがって、一実施形態において、癌は、表２に列記される癌タイプのいずれか１つから選択される癌であり、ＩＤＨＲ１３２Ｘ突然変異は、その特定の癌タイプについて表２に列記されるＩＤＨＲ１３２Ｘ突然変異の１つ以上である。
【００９１】
本明細書に記載の治療方法は、式Ｉの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療前および／または治療後に種々の評価ステップをさらに含み得る。
【００９２】
一実施形態において、構造式Ｉの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療前および／または治療後に、本方法は、癌の成長、サイズ、重量、浸潤性、病期および／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
【００９３】
一実施形態において、式Ｉの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療前および／または治療後に、本方法は、癌のＩＤＨ１遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、当分野における通常の方法、例えば、ＤＮＡ塩基配列決定、免疫分析、および／または２ＨＧの存在、分布もしくはレベルの評価により
達成することができる。
【００９４】
一実施形態において、式Ｉの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療前および／または治療後に、本方法は、対象中の２ＨＧレベルを測定するステップをさらに含む。これは、分光分析、例えば、磁気共鳴ベース分析、例えば、ＭＲＩおよび／もしくはＭＲＳ計測により、体液の試料分析、例えば、血清もしくは脊髄液分析により、または外科材料の分析、例えば、質量分析により達成することができる。
【００９５】
併用療法
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、それが必要とされる対象に、第２の治療、例えば、追加の癌治療剤または追加の癌治療を同時投与する追加のステップを含む。例示的な追加の癌治療剤としては、例えば、化学療法、標的療法、抗体療法、免疫療法、およびホルモン療法が挙げられる。追加の癌治療としては、例えば、外科手術、および放射線治療が挙げられる。これらの治療のそれぞれの例は、以下に提供される。
【００９６】
本明細書において追加の癌治療剤に関して使用される「同時投与」という用語は、追加の癌治療剤を、本発明の化合物とともに、単一剤形（例えば、本発明の化合物および上記第２の治療剤を含む本発明の組成物）の一部として、または別個の複数の剤形として、投与することができることを意味する。あるいは、追加の癌治療剤は、本発明の化合物の投与前に、投与と同時に、または投与後に投与することができる。このような併用療法治療において、本発明の化合物および第２の治療剤の両方は、慣用の方法により投与される。本発明の化合物および第２の治療剤の両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、治療過程の間の別の時点での、前記対象への、その同一の治療剤、任意の他の第２の治療剤または任意の本発明の化合物の別個の投与を妨げるものではない。追加の癌治療と関連して本明細書において使用される「同時投与」という用語は、追加の癌治療を、本発明の化合物の投与前に、投与と連続して、投与と同時に、または投与後に行うことができることを意味する。
【００９７】
一部の実施形態において、追加の癌治療剤は、化学療法剤である。癌治療において使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤等）および低メチル化剤（デシタビン（５−アザ−デオキシシチジン）、ゼブラリン、イソチオシアネート、アザシチジン（５−アザシチジン）、５−フルオロ−２’−デオキシシチジン、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジンなど）が挙げられる。例示的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、Ｇｌｉａｄｅｌ脳内留置用剤、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーム化ドキソルビシン、リポソーム化ダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、
マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン（Ｓｔｒａｔａｐｌａｔｉｎ）、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、四硝酸塩、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載の他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤が挙げられる。
【００９８】
いくつかの薬物は単独でよりも一緒になってより良好に作用するため、２つ以上の薬物が同時に与えられることが多い。２つ以上の化学療法剤が、併用化学療法として使用されることが多い。
【００９９】
一部の実施形態において、追加の癌治療剤は、分化剤である。このような分化剤としては、レチノイド（例えば、オールトランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、９−シスレチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸（１３−ｃＲＡ）および４−ヒドロキシ−フェンレチナミド（４−ＨＰＲ））；三酸化ヒ素；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤ＨＤＡＣ（例えば、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）およびブチレート（例えば、ナトリウムフェニルブチレート））；ハイブリッド極性化合物（例えば、ヘキサメチレンビスアセトアミド（（ＨＭＢＡ））；ビタミンＤ；およびサイトカイン（例えば、コロニー刺激因子、例として、Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ、ならびにインターフェロン）が挙げられる。
【０１００】
一部の実施形態において、追加の癌治療剤は標的療法剤である。標的療法は、癌細胞の調節不全タンパク質に特異的な薬剤の使用を構成する。小分子標的療法薬は、一般に、癌細胞内の突然変異、過剰発現、またはそうでなければ重要なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブ、ならびにさらにはサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、アルボシジブおよびセリシクリブである。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である別の方針である。例としては、乳癌において典型的に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ならびに種々のＢ細胞悪性腫瘍において典型的に使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。一部の実施形態において、標的療法を、本明細書に記載の化合物、例えば、ビグアニド、例えば、メトホルミンまたはフェンホルミン、好ましくはフェンホルミンとの組合せで使用することができる。
【０１０１】
標的療法は、細胞表面受容体または腫瘍を包囲する罹患細胞外マトリックスに結合し得る「ホーミングデバイス」として、小ペプチドも含み得る。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に付着する放射性核種は、核種が癌細胞の近傍で崩壊する場合、最終的に癌細胞
を死滅させる。このような治療の一例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
【０１０２】
一部の実施形態において、追加の癌治療剤は免疫療法剤である。癌免疫療法は、対象自身の免疫系を誘導し、腫瘍に抵抗するよう設計された治療方針の多様な集合を指す。腫瘍に対する免疫応答を生み出す現代の方法としては、表在型膀胱癌に対する小胞内ＢＣＧ免疫療法、ならびに腎細胞癌および黒色腫対象において免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよび他のサイトカインの使用が挙げられる。
【０１０３】
同種間造血性幹細胞移植は、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果で腫瘍を攻撃することが多いため、免疫療法の形態であると見なすことができる。一部の実施形態において、免疫療法剤は、本明細書に記載の化合物または組成物との組合せで使用することができる。
【０１０４】
一部の実施形態において、追加の癌治療剤はホルモン療法剤である。一部の癌の成長は、あるホルモンを提供または遮断することにより阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般例としては、あるタイプの乳癌および前立腺癌が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断は、重要な追加治療であることが多い。ある癌において、ホルモンアゴニスト、例えば、プロゲストゲンの投与が、治療に有益であり得る。一部の実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載の化合物または組成物との組合せで使用することができる。
【０１０５】
他の可能な追加治療モダリティーとしては、イマチニブ、遺伝子治療、ペプチドおよび樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、ならびに放射性標識薬物および抗体が挙げられる。
【実施例】
【０１０６】
１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタンの調製のための基本手順
方法Ａ：
【化８】
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ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロブチルカルバメート。０℃の３−オキソシクロブタンカルボン酸（１０ｇ、８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物を１．５時間加熱還流した後、真空蒸発させた。得られた混合物を、トルエン（２×８ｍＬ）で２回共蒸発させ、残留物をアセトン（３０ｍＬ）に溶解した後、ＮａＮ３（１２ｇ、１８５．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３５ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。添加後、混合物をさらに１時間撹拌した後、氷（１１０ｇ）で処理した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、約１５ｍＬ溶液に濃縮した。トルエン（２×３０ｍＬ）を残留物に加え、混合物を２回共蒸発させて、Ｅｔ２Ｏを
除去した（爆発を回避するために、毎回約３０ｍＬの溶液を残した）。Ｎ２の放出が終わるまで、得られたトルエン溶液を９０℃に加熱した。４０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨを反応混合物に加え、得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、７：１〜５：１）を使用するフラッシュカラムにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（７．０ｇ、収率：４３％）。ＭＳ：１８６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１０７】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロシクロブチルカルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソシクロ−ブチルカルバメート（２．５６ｇ、１１１．０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１９０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファトリフロリド）（４１．０ｍＬ、２２２．１４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下して加えた。次いで、この混合物を室温に加温して、一晩撹拌した。得られた混合物を、予め冷却した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に徐々に加え、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、１５：１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（１２．１ｇ、５２．６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．７９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．５８−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：２０８．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１０８】
ステップＣ：Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ホルムアミド。ＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＯＣｌ（６５ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−シクロブチルカルバメート（１２．１ｇ、５８．４２ｍｍｏｌ）を、０℃で一度に滴下して加えた。この反応混合物をこの温度で２０分間撹拌した後、室温に加温し、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で抽出し、水層を固体Ｎａ２ＣＯ３によりｐＨ＝１１に調整し、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し濾過して、冷水浴（＜２０℃）中で真空濃縮した。残留物をＨＣＯＯＥｔ（９０ｍＬ）に溶解し、密封圧力管に移した。反応混合物を８０℃に加熱して、一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、１：１〜１：３）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（４．０８ｇ、５１．７％収率）。ＭＳ：１３６．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１０９】
ステップＤ：１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン。Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル−ホルムアミド（２．０ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４．２７ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に、ＣＣｌ４（１．４３ｍＬ、１４．８１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０６ｍＬ、１４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２雰囲気下、４５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、０℃で真空蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中に０℃で３０分間懸濁した後、濾過した。濾液を減圧下、０℃で約５ｍＬまで蒸発させた。残留物を、溶出液としてＥｔ２Ｏを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．６７ｇ、７６％収率）を得、それを次のステップに直接使用した。
【０１１０】
方法Ｂ：
【化９】
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ステップＡ：ベンジル３−オキソシクロブタンカルボキシレート。アセトン（５０ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（５ｇ、４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２ｇ、８８ｍｍｏｌ）、および臭化ベンジル（１１．２ｇ、６６ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾燥し濾過して、濃縮した。残留物を、１００％ヘキサン〜９６％ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た（８．１ｇ、９０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４５−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．１１（ｍ，３Ｈ）。
【０１１１】
ステップＢ：ベンジル３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキシレート。ベンジル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（１．２３ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．８ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を、窒素下で滴下して加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム、１Ｎ塩酸水溶液、および食塩水で順番に連続的に洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過して、濃縮した。粗生成物を、溶出液として９３％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を油状物として得た（１ｇ、７１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４７−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０１１２】
ステップＣ：３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸。ベンジル３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキシレート（０．８４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、活性炭上の約０．０２ｇのパラジウムを加えた。この混合物をＨ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した後、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し真空乾燥して、所望の化合物を得た（０．４６ｇ、９０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１６−２．５５（ｍ，５Ｈ）。
【０１１３】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロシクロブチルカルバメート。ベンジル３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（３．７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（７．８７ｇ、２７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２．８７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した。この混合物を５時間還流した後、酢酸エチル（約２００ｍＬ）で希釈した。有機相を、５％クエン酸および飽和炭酸水素ナトリウムをそれぞれ用いて２回洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で蒸発させた。残留物を、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（３．９６ｇ、７０％収率）。ＭＳ：２０８．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１１４】
ステップＥ：３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩。ＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＯＣｌ（６５ｍＬ）の冷溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロシクロブチルカルバメート（１２．１ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。添
加終了後、この混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物をさらに１．５時間撹拌した後、濃縮して粗生成物を得、それをエーテル中で沈殿させて、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ：１０８．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１１５】
ステップＦ：Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ホルムアミド。ＨＣＯＯＥｔ（９０ｍＬ）中の３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（６．５ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３当量）の混合物を、密封圧力管中にて８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を、５０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ〜２５％石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（６．３ｇ、７０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．８９（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：１３６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１１６】
ステップＧ：１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン。この化合物を、上記に示す方法ＡのステップＤの基本手順により合成した。
【０１１７】
１，１−フルオロ−３−イソシアノシクロブタンの調製のための基本手順
【化１０】
2018021072.tif 000027
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシシクロブチルカルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロブチルカルバメート（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、２当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２０４ｍｇ、１当量）を０℃で加えた。次いで、この混合物を室温に加温して、３０分間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、純粋ＥｔＯＡｃに対して２：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１．９ｇ、９４％収率）。ＭＳ：１８８．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１１８】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロシクロブチルカルバメート。−７０℃のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシシクロブチル−カルバメート（１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下でＤＡＳＴ（１ｇ、０．８５ｍＬ、１．１７当量）を滴下して加えた。次いで、この混合物を室温に徐々に加温し、一晩攪拌した。得られた混合物を希釈ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、２０：１〜２：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物として白色固体を得た（３１０ｍｇ、３０．７％収率）。ＭＳ：１９０．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１１９】
ステップＣ：３−フルオロシクロブタンアミン。この化合物を上記に示す方法ＡのステップＥの基本手順により合成した。
【０１２０】
ステップＤ：Ｎ−（３−フルオロシクロブチル）ホルムアミド。この化合物を、上記に示す方法ＡのステップＦの基本手順により合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），５．９４−５．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３２−５．２５（ｍ，０．５Ｈ），５．１８−５．１１（ｍ，０．５Ｈ），４．６３−４．４２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０１２１】
ステップＥ：１−フルオロ−３−イソシアノシクロブタン。この化合物を、上記に示す
方法ＡのステップＧの基本手順により合成した。
【０１２２】
１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロペンタンの調製のための基本手順
【化１１】
2018021072.tif 000028
ステップＡ：ベンジル３−オキソシクロペンチルカルバメート。シクロペンタ−２−エノン（４００ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＮＨ２（７４０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、Ｂｉ（ＮＯ３）３．５Ｈ２Ｏ（２４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られたシロップを、室温で一晩激しく攪拌した。次いで、ＤＣＭ（８ｍＬ）を加えて、反応混合物を希釈した。混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液としてＰＥ／ＥＡ（Ｖ：Ｖ、５：１〜２：１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を油状生成物として得た（４７０ｍｇ、４１．３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４６−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．０５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：２３４．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１２３】
ステップＢ：ベンジル３，３−ジフルオロシクロペンチルカルバメート。ベンジル３−オキソシクロペンチルカルバメート（１７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（４８８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をこの温度で滴下して加えた。次いで、この混合物を室温に加温して、一晩攪拌した。得られた混合物を、予め冷却した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に徐々に加えた。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、１５：１〜１０：１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１１０ｍｇ、５９．１％収率）。ＭＳ：２５６．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１２４】
ステップＣ：３，３−ジフルオロシクロペンタンアミン塩酸塩。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のベンジル３，３−ジフルオロシクロペンチルカルバメート（２０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１気圧）雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を合わせて、３０ｍＬのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｎ）で処理した。混合物を２０分間撹拌し、真空蒸発させて、所望の生成物を白色固体として得た（１２５ｍｇ、９９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４１（ｂｒｓ，３Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．４０−１．９０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：１２２．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１２５】
ステップＤ：Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）ホルムアミド。この化合物を、上記に示す方法ＢのステップＦのような、１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタンの合成のための基本手順により合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．３０（ｍ，１Ｈ），２．５８−１．５９（ｍ，６Ｈ）。
【０１２６】
ステップＥ：１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロペンタン。この化合物を、上記に示す方法ＢのステップＧのような、１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタ
ンの合成のための基本手順により合成した。
【０１２７】
（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジフルオロ−４−イソシアノシクロペンタンの調製のための基本手順
【化１２】
2018021072.tif 000029
ステップＡ：ベンジルシクロペンタ−３−エンカルボキシレート。アセトン（１５０ｍＬ）中のシクロペンタ−３−エンカルボキシル酸（１０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４．６ｇ、１７８．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｎＢｒ（１６．８ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、２００：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を透明な液体として得た（１７ｇ、９５％収率）。
【０１２８】
ステップＢ：（３Ｒ、４Ｓ）−ベンジル３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート。アセトン／水（Ｖ：Ｖ、４：１、１５０ｍＬ）中のベンジルシクロペンタ−３−エンカルボキシレート（１５ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＯ（２６ｇ、２２３ｍｍｏｌ）および触媒量のＯｓＯ４（４７２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。反応を数滴の飽和ＮａＨＳＯ３の添加により処理した。得られた混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、５：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１３ｇ、７４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，４Ｈ）。
【０１２９】
ステップＣ：ベンジル（３ａα，６ａα）−（テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３，２−ジオキサチオール−５−イル）カルボキシレートＳ−ジオキシド。０℃の乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（３Ｒ、４Ｓ）−ベンジル３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（１２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５．４ｇ、１５２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（９．１ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間攪拌した。得られた混合物を水および食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、６：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（１１ｇ、７８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．
６６−３．６０（ｍ，０．５Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，０．５Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０１３０】
ステップＤ：ベンジル（３ａα，６ａα）−（テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３，２−ジオキサチオール−５−イル）カルボキシレートＳ，Ｓ−ジオキシド。ＣＣｌ４／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（Ｖ：Ｖ：Ｖ、１：１：１．５、１５０ｍＬ）中のベンジル（３ａα，６ａα）−（テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３，２−ジオキサチオール−５−イル−カルボキシレートＳ−ジオキシド（１０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＩＯ４（１５ｇ、７１ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３（１８４ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２．５時間攪拌した。得られた混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、５：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（８ｇ、７６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０１３１】
ステップＥ：（３Ｒ、４Ｒ）−メチル３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート。ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の（３ａα，６ａα）−（テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３，２−ジオキサチオール−５−イル）カルボキシレートＳ，Ｓジオキシド（８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、４０ｍＬ）を室温で加えた。この混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物に、メタノール（５０ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃でさらに１時間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、５：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（３．８ｇ、７６％収率）。
【０１３２】
ステップＦ：（３Ｒ，４Ｓ）−メチル３，４−ジフルオロシクロペンタンカルボキシレート。乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（３Ｒ、４Ｒ）−メチル３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（３．８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（１．２当量）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で加えた。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。得られた混合物を水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、１０：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（１ｇ、３１％収率）。
【０１３３】
ステップＧ：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンタンカルボン酸。０℃の（３Ｒ、４Ｓ）−メチル３，４−ジフルオロシクロペンタンカルボキシレート（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（４ｍＬ）水溶液を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液としてＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、４４％収率）。
【０１３４】
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチルカルバメート。この化合物を、上記に示す方法ＢのステップＤのような、１，１−ジフルオ
ロ−３−イソシアノシクロブタンの合成のための基本手順により合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．９７−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０１３５】
ステップＩ：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンタンアミン塩酸塩。この化合物を、上記に示す方法ＢのステップＥのような、１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタンの合成のための基本手順により合成した。
【０１３６】
ステップＪ：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）アセトアミド。この化合物を、上記に示す方法ＢのステップＦのような、１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタンの合成のための基本手順により合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０４−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０１３７】
ステップＫ：（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジフルオロ−４−イソシアノシクロペンタン。この化合物を、上記に示す方法ＢのステップＧのような、１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタンの合成のための基本手順により合成した。
【０１３８】
１，１−ジフルオロ−４−イソシアノシクロヘキサンの調製のための基本手順
【化１３】
2018021072.tif 000030
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロシクロヘキシルカルバメート。４−アミノシクロヘキサノール（２３ｇ、０．２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６０ｇ、０．６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８７ｇ、０．４ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（２×２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ、２０：１）を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（３４ｇ、７９％収率）。ＭＳ：２１６．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１３９】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロシクロヘキシルカルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３９．４ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を、室温で一晩攪拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で処理し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、１０：１）を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（７．０ｇ、７０％粗収率）。
【０１４０】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（２．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（２．５８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、窒素保護下、−５℃で滴下して加えた。添加後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に徐々に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて２Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過して、真空濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、５：１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（約７０％）および副産物ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロシクロヘキサ−３−エニルカルバメート（約３０％）の混合物を淡黄色固体として得た。
【０１４１】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の上記混合物（２．５２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．２０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、０℃で少量ずつ加え、その間、内部温度を５℃未満に維持した。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（８．０ｍＬ）を、反応混合物に０℃で加えた。得られた混合物をこの温度で４０分間撹拌した後、ＤＣＭ（３×５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させた。残留物は、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
【０１４２】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の上記残留物に、ＮａＢＨ４（０．２０２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水（０．３８ｇ）を滴下して加えて、反応を０℃でクエンチした。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌し、真空濃縮した。残留物を、溶出液としてＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋化合物を白色固体として得た（１．４ｇ、５６％の２ステップ収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４６（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），２．２５−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．２０（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ：２３６．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１４３】
ステップＤ：４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバメート（６．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）および６Ｎ
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮して粗生成物を得、それをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．８９（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：１３６．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１４４】
ステップＥ：Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ホルムアミド。４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミン（粗生成物３．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３当量）、およびギ酸エチル（３５ｍＬ）の混合物を、密封管中にて１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ、１０：１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（２．５ｇ、６１％の２ステップ収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．３９（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ：１６４．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１４５】
ステップＦ：１，１−ジフルオロ−４−イソシアノシクロヘキサン。Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル−ホルムアミド（２．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（２．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物を４５℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を真空蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏ（１２５ｍＬ）に０℃で
懸濁した。濾液を濃縮し、残留物を、Ｅｔ２Ｏで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色油状物として得（１．９ｇ、８６％収率）、それを次のステップに直接使用した。
【０１４６】
１−フルオロ−４−イソシアノシクロヘキサンの調製のための基本手順
【化１４】
2018021072.tif 000031
１−フルオロ−４−イソシアノシクロヘキサンは、上記に示す１，１−ジフルオロ−４−イソシアノシクロヘキサンの調製のための基本手順により合成した。
【０１４７】
ＵＧＩ反応のための基本手順：
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のアルデヒド（３．５ｍｍｏｌ）およびアニリン（３．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、酸（３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで、イソシアニド（３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで処理し、得られた混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。残留物を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１４８】
実施例１  以下のアナログを、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、およびイソシアニドを使用して、上記に示すＵＧＩ反応のための基本手順により合成した。
化合物２０
【化１５】
2018021072.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．０９−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．０１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：５０４．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１４９】
化合物３２
【化１６】
2018021072.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４−６．８３（ｍ，７Ｈ），６．７４−６．３４（ｍ，３Ｈ），５．７８−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．００（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５０６．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１５０】
化合物２４
【化１７】
2018021072.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２１−０．９５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：４７０．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１５１】
化合物３４
【化１８】
2018021072.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），７．５０−６．７４（ｍ，１１Ｈ），６．７２−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），２．４１−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．６３−０．９９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５３９．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１５２】
化合物４５
【化１９】
2018021072.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５−６．７２（ｍ，７Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５０６．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１５３】
化合物３７
【化２０】
2018021072.tif 000037
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．０６−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），４．１３−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．１４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：５２４．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１５４】
化合物４６
【化２１】
2018021072.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１２−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，７Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，５Ｈ），１．５９−０．９７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５０６．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１５５】
化合物４９
【化２２】
2018021072.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１−６．６８（ｍ，７Ｈ），６．５２−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），２．０８−１．０６（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ：５０７．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１５６】
化合物９３
【化２３】
2018021072.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．６６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），２．５８−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．４９（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：５５４．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１５７】
化合物４４
【化２４】
2018021072.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４−６．８３（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．２０−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．４８−３．８２（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８１（ｍ，９Ｈ），１．７１−１．４３（ｍ，９
Ｈ）。ＭＳ：５９４．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１５８】
化合物４８
【化２５】
2018021072.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−６．７９（ｍ，７Ｈ），６．６１−６．４１（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．３５−１．０５（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：５４８．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１５９】
化合物４０
【化２６】
2018021072.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．００（ｍ，７Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５１３．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１６０】
化合物４１
【化２７】
2018021072.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．４２（ｍ，８Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５１７．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１６１】
化合物４７
【化２８】
2018021072.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，９Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５２１．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１６２】
化合物５９
【化２９】
2018021072.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５１−６．７３（ｍ，９Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：４９１．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１６３】
化合物３６
【化３０】
2018021072.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．２６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：４７７
．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１６４】
化合物８６
【化３１】
2018021072.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５８−６．８１（ｍ，１０Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：４８８．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１６５】
化合物６４
【化３２】
2018021072.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３−６．８６（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．４１−２．２５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：４８８：（Ｍ＋１）＋。
【０１６６】
化合物３９
【化３３】
2018021072.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９（ｓ，０．４２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１．４３Ｈ），６．７８−６．６０（
ｍ，０．４３Ｈ），６．５１（ｓ，０．５８Ｈ），６．３４−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ：５６６．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１６７】
実施例２。Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセタミド）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミドの調製。
化合物３０を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化３４】
2018021072.tif 000051
【０１６８】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（４５５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。２−クロロ酢酸（２９４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、シクロヘキシルイソシアニド（３８２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥＡとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１．１ｇ、６７％収率）。ＭＳ：４５７．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１６９】
ステップＢ：化合物３０。２−クロロ−Ｎ−（２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４、５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール（１２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１７８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＩ（１６２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過して、濃縮した。残留物をゲルカラムにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（１６０ｍｇ、６４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１１−６．６５（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，５Ｈ），１．３５−０．８０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：５７１．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１７０】
以下のアナログを、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、およびハロ置換の芳香環またはヘテロ芳香環を使用し、上記に示す試薬および溶媒を使用して、上記に示す手順により合成し；またＴＬＣ、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、またはキラルＨＰＬＣを含む種々の方法により精製した。
【０１７１】
化合物２１
【化３５】
2018021072.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．２１−０．９５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：５３７．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１７２】
化合物２２
【化３６】
2018021072.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２２−０．９６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：５１９．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１７３】
化合物２７
【化３７】
2018021072.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３５（ｍ，２Ｈ），７．９２−６．６７（ｍ，７Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．００（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：５４４．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１７４】
化合物２８
【化３８】
2018021072.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｓ，７Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．３７−０．７３（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：５２８．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１７５】
化合物２９
【化３９】
2018021072.tif 000056
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．４２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，５Ｈ），１．３３−０．６６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：５３８．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１７６】
化合物３５
【化４０】
2018021072.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５４４．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１７７】
化合物３３
【化４１】
2018021072.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８９−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１９−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．５２−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．２９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５７３．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１７８】
化合物３８
【化４２】
2018021072.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．０１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５９１．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１７９】
化合物８７
【化４３】
2018021072.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８８（ｍ，１Ｈ），８．０６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１−６．５９（ｍ，７Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．６６−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９
（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：５５９．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１８０】
化合物７２
【化４４】
2018021072.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１０−６．９３（ｍ，５Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５０７．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１８１】
化合物１１
【化４５】
2018021072.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１７−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．０７（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７０−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：５５２．６：（Ｍ＋１）＋。
【０１８２】
化合物１８
【化４６】
2018021072.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５４（ｂｒ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，７Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：４７０．９：（Ｍ＋１）＋。
【０１８３】
実施例３。Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミドの調製。
化合物３１を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化４７】
2018021072.tif 000064
【０１８４】
ステップＡ：１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸。キノリン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）および酸化白金（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下で２．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を油状物として得た（５００ｍｇ、９７％収率）。
【０１８５】
ステップＢ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸。トリエチルアミン（１．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９２４ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、水で処理した。得られた混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、２９％収率）。
【０１８６】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。この化合物を上記に示すＵＧＩ反応のための基本手順により合成した。
【０１８７】
ステップＤ：化合物３１。ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（シクロヘキシル−アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（１ｍＬ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏに溶解した後、この溶液にＮａＯＨ（１Ｎ）水溶液を加え、ｐＨを９に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（４６ｍｇ、４７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５
３（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５２０．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１８８】
実施例４。Ｎ−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミドの調製。
化合物２５を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化４８】
2018021072.tif 000065
【０１８９】
ステップＡ：２−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール。３−ニトロベンゾヒドラジド（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエトキシメタン（５ｍＬ）、および０．１ｍＬのＣＨ（ＯＥｔ）３の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。この混合物を小容積に濃縮し、冷却して無色結晶を得た。固体を濾過により回収し、真空乾燥して所望の化合物を得た（１．５ｇ、７８．９％収率）。ＭＳ：１９２．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１９０】
ステップＢ：３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン。メタノール（２０ｍＬ）中の２−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．１ｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して所望の化合物を得た（８４０ｍｇ、定量的）。ＭＳ：１６２．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１９１】
ステップＣ：化合物２５。２−クロロベンズアルデヒド（１１２ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、３−（１，３，４−オキサジオール−２−イル）アニリン（１３０ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（１２０ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、およびイソシアノシクロヘキサン（８７．９ｍｇ、０．１ｍＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）をＵＧＩ反応に使用し、精製後、所望の化合物を得た（２０ｍｇ、５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６６−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．２１−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．９５−５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９５−０．９９（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ：５３３．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１９２】
実施例５。２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−（Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）アセタミド）アセトアミドの調製
化合物６０を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化４９】
2018021072.tif 000066
【０１９３】
ステップＡ：エチル２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）アセテート。オキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、エチル２−ブロモアセテート（１．９１ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．４６ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルと食塩水との間で分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過して、濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ、１００：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（７５０ｍｇ、３７．７％収率）。ＭＳ：１７４．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１９４】
ステップＢ：２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）酢酸。濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中のエチル２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）アセテート（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物をアセトンに溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。アセトンを蒸発させて所望の化合物を得た（１５０ｍｇ、８９．５％収率）。ＭＳ：１４６．０：（Ｍ＋１）＋。
【０１９５】
ステップＣ：化合物６０。２−クロロベンズアルデヒド（０．１１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）および３−フルオロアニリン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）酢酸（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、および３，３−ジフルオロイソシアノブタン（８０％純度、１７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＵＧＩ反応に使用して所望の化合物を得た（２１６．７ｍｇ、２９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．０４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：４９６．１：（Ｍ＋１）＋。
【０１９６】
実施例６。メチル２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメートの調製
化合物７３を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化５０】
2018021072.tif 000067
【０１９７】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）アミノ
）−２−オキソエチルカルバメート。化合物７１。２−クロロベンズアルデヒド（０．３１ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）および３−フルオロアニリン（０．２６ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（４７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ならびに３，３−ジフルオロイソシアノブタン（６６％純度、５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を、ＵＧＩ反応に使用して所望の化合物を得た（７１７ｍｇ、４１．９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−６．４２（ｍ，７Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：５２６．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１９８】
ステップＢ：２−アミノ−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩。４Ｎ  ＨＣｌのＥＡ（２０ｍＬ）溶液中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメート（５００ｍｇ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過して所望の生成物を得た（定量的）。ＭＳ：４２６．２：（Ｍ＋１）＋。
【０１９９】
ステップＣ：化合物７３。２−アミノ−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩（１００ｍｇ）の飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）溶液およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に、クロロギ酸メチル（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理してｐＨ＝９にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて乾燥し濾過して、濃縮した。残留物を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ、２０：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（６６．５ｍｇ、６０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：４８４．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２００】
以下のアナログを、上記に示す手順により合成した。
【０２０１】
化合物７５
【化５１】
2018021072.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２
（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：４９８．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２０２】
化合物７４
【化５２】
2018021072.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：５１２．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２０３】
化合物１
【化５３】
2018021072.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０４−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０），７．１４−６．２３（ｍ，８Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６），１．９３−１．５２（ｍ，９Ｈ），１．３０−０．８５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：５１６．０（Ｍ＋１）＋。
【０２０４】
化合物２
【化５４】
2018021072.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１３−６．０８（ｍ，７Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．４０−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．２９（ｍ，９Ｈ），１．０８−０．６１（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ：５１６．２：（Ｍ＋１）＋。
【０２０５】
化合物５
【化５５】
2018021072.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ，２Ｈ），６．８７−６．６８（ｍ，４Ｈ），６．３６−６．３２（ｂｒ，２Ｈ），４．６８−４．６６（ｍ，０．５Ｈ），４．６４−４．５９（ｂｒ，０．５Ｈ），３．８５−３．８４（ｂｒ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３４（ｂｒ，１Ｈ），２．９０−２．８８（ｂｒ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．９３（ｂｒ，２Ｈ），１．６８−１．６５（ｂｒ，２Ｈ），１．３６−１．２６（ｂｒ，６Ｈ），１．１１−１．０７（ｂｒ，３Ｈ）；ＭＳ：４８４．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２０６】
化合物６
【化５６】
2018021072.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ８．０３（ｍ，０．７７Ｈ），７．７７（ｍ，０．６５Ｈ），７．３１（ｂｒ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｑ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．２９−０．９８（９Ｈ）；ＭＳ：４９０．２：（Ｍ＋１
）＋。
【０２０７】
化合物７
【化５７】
2018021072.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．７３（ｂｒ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．０９−７．０９（ｍ，１），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ，０．７Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３９（ｄ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．０４（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ：４９８．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２０８】
化合物８
【化５８】
2018021072.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０−７．７２（ｂｒ，１．７Ｈ），７．１０−７．０８（ｄ，２Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，１．５Ｈ），２．０４−２．００（ｂｒ，１．３Ｈ），１．７８−１．５２（ｍ，５．５Ｈ），１．５２−１．１１（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ：５１２．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２０９】
化合物９
【化５９】
2018021072.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２９−６．５９（ｍ，７Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，
１Ｈ），３．６３−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．５２（ｍ，８Ｈ），１．２９−０．８５（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ：４８０．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２１０】
化合物１０
【化６０】
2018021072.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８１−７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．４  １Ｈ），７．１０−６．６１（ｍ，８Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９９（ｄ，Ｊ＝２２．４，１Ｈ），３．６４−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．５３（ｍ，１２Ｈ），１．３２−０．６３（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ：４８０．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２１１】
化合物１２
【化６１】
2018021072.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，０．８Ｈ），７．０９−７．０６（ｄ，２Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．２３（ｂｒ，１Ｈ），１．１９−０．９４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：４７０．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２１２】
化合物１４
【化６２】
2018021072.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０６−８．０５（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１６−６．８２（ｍ，８Ｈ），６．６６−６．１２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．５２（ｍ，８Ｈ），１．２９−０．４７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：４３７．８：（Ｍ＋１）＋。
【０２１３】
化合物１６
【化６３】
2018021072.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１６（ｂｒ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８），７．１４−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２），３．８４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，６Ｈ），１５１−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：５２８．７：（Ｍ＋１）＋。
【０２１４】
化合物１７
【化６４】
2018021072.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０５（ｓ，４Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０），６．６７−６．５６（ｍ，４Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２，３．２），３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２，３．２），２．９５（ｂｒ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．１８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：５００．７：（Ｍ＋１）＋。
【０２１５】
化合物１９
【化６５】
2018021072.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０３（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．６７（ｍ，４Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ：５００．９：（Ｍ＋１）＋。
【０２１６】
化合物２３
【化６６】
2018021072.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３１−６．３４（ｍ，８Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．４８（ｍ，８Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．３０−０．９４（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ：５１２．０：（Ｍ＋１）＋。
【０２１７】
実施例７。Ｎ−（３−（Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（ピリジン−３−イル）アセタミド）フェニル）アクリルアミドの調製
化合物８８を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化６７】
2018021072.tif 000084
【０２１８】
ステップＡ：Ｎ−（３−ニトロフェニル）アクリルアミド。３−ニトロアニリン（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．７５ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間攪拌した後、塩化アクリロイル（０．５９ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。次いで、この混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空濃縮し、粗生成物を、溶出液としてＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、４１．５％）。ＭＳ：１９３．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２１９】
ステップＢ：Ｎ−（３−アミノフェニル）アクリルアミド。Ｎ−（３−ニトロフェニル）アクリルアミド（２００ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合溶液に、ＳｎＣｌ２（９９ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮した。残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理してｐＨ＝１２にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて乾燥し濾過して、濃縮した。残留物を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ、１０：１）を使用するカラムクロマトグラフィーより精製して、所望の化合物を得た（１６８ｍｇ、定量的）。ＭＳ：１６３．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２２０】
ステップＣ：化合物８８。２−クロロベンズアルデヒド（０．０７ｍＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノフェニル）アクリルアミド（１００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の混合物、２−（ピリジン−３−イル）酢酸（８４．６ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、ならびに３，３−ジフルオロイソシアノブタン（８０％純度、１０１ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を、ＵＧＩ反応に使用して、所望の化合物を得た（１７２ｍｇ、５１．８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１７（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，Ｊ＝１４．９，７．２Ｈｚ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５３９．２：（Ｍ＋１）＋。
【０２２１】
実施例８。Ｎ−シクロヘキシル−２−［（２−イミダゾール−１−イル−アセチル）−チオフェン−２−イルメチル−アミノ］−２−ｏ−トリル−アセトアミドの調製。
化合物２６を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化６８】
2018021072.tif 000085
【０２２２】
ステップＡ：４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール。２−メチル−３−ニトロアニリン（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（２５０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、沈澱物を濾過により回収した。濾液をＮａＯＨ（１Ｎ）で処理してｐＨ＝９に調整し、再び濾過した。沈澱物を真空乾燥して所望の生成物を得た（４００ｍｇ、７４％収率）。ＭＳ：１６４．０：（Ｍ＋１）＋。
【０２２３】
ステップＢ：１Ｈ−イミダゾール−４−アミン。４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／ＣのＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、さらに精製することなく粗生成物を得た（８０ｍｇ、９８％収率）。ＭＳ：１３４．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２２４】
ステップＣ：２−クロロ−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセトアミド。２−クロロベンズアルデヒド（８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール−４−アミン（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ酢酸（５７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびシクロヘキシルイソシアニド（６５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＵＧＩ反応に使用して、所望の生成物を黄色固体として得た（１３０ｍｇ、４６％収率）。ＭＳ：４５９．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２２５】
ステップＤ：化合物２６。２−クロロ−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアセトアミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２１ｍｇ
、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＩ（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（２０ｍｇ、３０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．６４（ｍ，４Ｈ），５．６５−５．４９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．０７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：５１９．２：（Ｍ＋１）＋。
【０２２６】
実施例９。（Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製。
化合物４２を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化６９】
2018021072.tif 000086
【０２２７】
ステップＡ：（Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。０℃の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液に、クロロギ酸メチル（１．６５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、所望の生成物を無色油状物として得た（１．２ｇ、８０％収率）。
【０２２８】
ステップＢ：化合物４２。この生成物を上記に示すＵＧＩ反応の手順により合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６３（ｓ，０．４Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．０７（ｍ，７Ｈ），７．０３−６．８６（ｍ，４Ｈ），６．７３−６．３９（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５２４．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２２９】
以下のアナログを、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、およびイソシアニドを使用して、上記に示すＵＧＩ反応手順により合成し；またＴＬＣ、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、またはキラルＨＰＬＣを含む種々の方法により精製した。
【０２３０】
化合物８４
【化７０】
2018021072.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，７Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．４８−１．０１（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：５０６．２：（Ｍ＋１）＋。
【０２３１】
化合物８５
【化７１】
2018021072.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，４Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．０４（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ：５０６．２：（Ｍ＋１）＋。
【０２３２】
化合物５６
【化７２】
2018021072.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．７３（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．５５（ｍ，５Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．３５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５１４．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２３３】
化合物９６
【化７３】
2018021072.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．２４（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．１２−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．３０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：４９８．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２３４】
化合物９９
【化７４】
2018021072.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．７８（ｍ，４Ｈ），６．７２−６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７０（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｍ，７Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：５２８．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２３５】
化合物６６
【化７５】
2018021072.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１６−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．３２−６．１６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．１７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５５８．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２３６】
化合物５８
【化７６】
2018021072.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３０−６．７３（ｍ，９Ｈ），６．５６（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４９−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，５Ｈ），２．１７−１．７９（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：５９９．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２３７】
化合物５２
【化７７】
2018021072.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：５４０．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２３８】
化合物５１
【化７８】
2018021072.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４−６．２３（ｍ，７Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５３９．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２３９】
化合物９１
【化７９】
2018021072.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１２−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．２７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５４０．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２４０】
化合物５３
【化８０】
2018021072.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：５４０．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２４１】
化合物９７
【化８１】
2018021072.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．９０（
ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，４Ｈ），１．６６（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ：４９８：（Ｍ＋１）＋。
【０２４２】
化合物９８
【化８２】
2018021072.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：４９８（Ｍ＋１）＋。
【０２４３】
化合物９２
【化８３】
2018021072.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），２．６２−１．６５（ｍ，７Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：５１２．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２４４】
化合物７６
【化８４】
2018021072.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５４−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．３４−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５１８．３：（Ｍ＋１）＋。
【０２４５】
化合物７７
【化８５】
2018021072.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５０１．１（Ｍ＋１）＋。
【０２４６】
化合物７８
【化８６】
2018021072.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｍ，２Ｈ），４．２１−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：４８５．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２４７】
化合物１０６
【化８７】
2018021072.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８−６．９８（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１３−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５１０．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２４８】
化合物１０１
【化８８】
2018021072.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−６．７５（ｍ，６Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．５４（ｍ，５Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−１．７７（ｍ，７Ｈ），１．６７−１．３９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：５４２．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２４９】
化合物５７
【化８９】
2018021072.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５３−６．６８（ｍ，７Ｈ），６．６５−５．６６（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｍ，３Ｈ），４．３８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．１２（ｍ，５Ｈ），２．６２−１．３４（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ：６１３．２：（Ｍ＋１）＋。
【０２５０】
化合物８１
【化９０】
2018021072.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．００−３．５１（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．３０（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ：４９４．２：（Ｍ＋１）＋。
【０２５１】
実施例１０。（２Ｓ，４Ｒ）−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロ−ブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製
化合物５５を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化９１】
2018021072.tif 000108
【０２５２】
ＤＡＳＴ（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物５２（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（３０ｍｇ、７５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６−６．８３（ｍ，６Ｈ），６．７０−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．５１（ｍ，５Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：５４２．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２５３】
化合物７０を、対応する出発物質を使用して、上記のスキームに従って調製した。
【０２５４】
化合物７０
【化９２】
2018021072.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８０−６．４９（ｍ，１０Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．３４（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５４２．１：（Ｍ＋１）＋。
【０２５５】
実施例１１。（２Ｓ，４Ｒ）−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロ−ブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製。化合物６３を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化９３】
2018021072.tif 000110
【０２５６】
化合物５２（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液に、Ａｇ２Ｏ（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｅＩ（１８７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、濾過した。濾液を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（３０ｍｇ、４９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），２．０６−１．８６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５５４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２５７】
実施例１２。（２Ｓ，４Ｒ）−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロ−ブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製。化合物６５を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化９４】
2018021072.tif 000111
【０２５８】
ステップＡ：（２Ｓ，４Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソ−エチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート。ＴｓＣｌ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、化合物５２（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２００ｍｇ、７４％収率）。
【０２５９】
ステップＢ：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−アジド−２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート。乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソ−エチル）（３−フルオロ−フェニル）カルバモイル）−４−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＮａＮ３（４９．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間攪拌した。この混合物を水で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した。
【０２６０】
ステップＣ：化合物６５。ＴＨＦ／水（Ｖ：Ｖ、１０：１、２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−アジド−２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で一晩撹拌した。この混合物を水で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して所望の生成物を黄色固体として得た（１０ｍｇ、２６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２−６．８７（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝４８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．４４−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５３９．２：（Ｍ＋１）＋。
【０２６１】
化合物８９を、対応する出発物質を使用して、上記のスキームに従って調製した。
【０２６２】
化合物８９
【化９５】
2018021072.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４９−５．９０（ｍ，６Ｈ），４．５７−３．９１（ｍ，６Ｈ），３．８１−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３４−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．０３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：５３９．２（Ｍ＋１）＋。
【０２６３】
実施例１３。（２Ｓ，４Ｒ）−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
化合物７９を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化９６】
2018021072.tif 000113
【０２６４】
ステップＡ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−２−カルボン酸。ＮａＨ（１２７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（メトキシカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、０℃で加えた。この温度で３０分間撹拌した後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（３６８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌ（２Ｎ）水溶液で酸性化してｐＨ＝４にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し濃縮して、所望の生成物を黄色油状物として得た（１９５ｍｇ、７４％収率）。ＭＳ：２４８．１（Ｍ＋１）＋。
【０２６５】
ステップＢ：化合物７９。この化合物を上記に示すＵＧＩ反応のための基本手順により合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２８−５．９６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），３．６８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．００（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５９８．２（Ｍ＋１）＋。
【０２６６】
実施例１４。（（２Ｓ，４Ｒ）−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
化合物１０４を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化９７】
2018021072.tif 000114
【０２６７】
ステップＡ：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸。０℃の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を濃縮し、残留物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却後、（ブロモメチル）ベンゼン（８．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（２．０ｇ、８０％収率）。ＭＳ：２８０．１（Ｍ＋１）＋。
【０２６８】
ステップＢ：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−メチル４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸。（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、２−ブロモ酢酸エチル（１．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３６０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に室温で加えた。１．５時間の撹拌後、この混合物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（１．４ｇ、５１％収率）。ＭＳ：３６６．１（Ｍ＋１）＋。
【０２６９】
ステップＣ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ、１０％）を、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−メチル−４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮して、所望の生成物を無色油状物として得た（５３０ｍｇ、１００％収率）。ＭＳ：２７６．１（Ｍ＋１）＋。
【０２７０】
ステップＤ：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート。この化合物を上記に示すＵＧＩ反応のための基本手順により合成した。
【０２７１】
ステップＦ：化合物９０。ＬｉＢＨ４（２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオ
ロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に室温で加えた。この混合物を１．５時間撹拌した後、氷水で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（７８ｍｇ、８４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．００（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），３．６７−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．９９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５８４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２７２】
ステップＧ：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート。ＴｓＣｌ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、化合物９０（０．３９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（７４％収率）。ＭＳ：７３８．２（Ｍ＋１）＋。
【０２７３】
ステップＨ：化合物１０４。ジメチルアミン水溶液（１ｍＬ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を密封管中にて９０℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１５ｍｇ、１９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．３６−５．９８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，５Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９１（ｍ，５Ｈ），２．７２−２．５０（ｍ，７Ｈ），２．４９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６１１．２（Ｍ＋１）＋。
【０２７４】
実施例１５。（Ｓ）−メチル４−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートの調製
化合物５４を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化９８】
2018021072.tif 000115
【０２７５】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）オキサゾリジン−４−カルボン酸。ホルムアルデヒド（１．８ｍＬ、３７重量％水溶液、１９．０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ（２Ｎ、１０ｍＬ）水溶液に０℃で加えた。この温度で一晩撹拌した後、この溶液にアセトン（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１．６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）水溶液を加え、次いでクロロギ酸メチル（３．６ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で４．５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、濃縮して所望の生成物を油状物として得た（１．７ｇ、５１％収率）。
【０２７６】
ステップＢ：化合物５４。この化合物を上記に示すＵＧＩ反応のための基本手順により合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），５．１４−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５２６．１（Ｍ＋１）＋。
【０２７７】
化合物４３を、対応する出発物質を使用して、上記のスキームに従って調製した。
【０２７８】
化合物４３
【化９９】
2018021072.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４−６．８３（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．２０−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．４８−３．８２（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ：５３４．１（Ｍ＋１）＋。
【０２７９】
実施例１６。（Ｓ）−メチル４−アセチル−２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチルピペ
ラジン−１−カルボキシレートの調製
化合物６２、６８、および８０を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化１００】
2018021072.tif 000117
【０２８０】
ステップＡ：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸。（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン酸ジヒドロクロリド（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、次いでＣｕ２（ＯＨ）２ＣＯ３（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間加熱還流した。０℃に冷却後、クロロギ酸ベンジル（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を滴下して加え、その間、得られる溶液のｐＨを８〜１０に維持した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、濾過した。濾液を濃縮して青色固体を得、それに水（３０ｍＬ）を加え、次いで透明な溶液が得られるまで濃ＨＣｌを加えた。Ｎａ２Ｓ（０．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を混合物に加えると同時に、黒い沈澱物が形成された。混合物を室温で攪拌し、濾過した。濾液を濃縮して白色固体を得、それをメタノール（６０ｍＬ）で洗浄して所望の生成物を白色固体として得た（２．２７ｇ、８６％収率）。ＭＳ：２６５（Ｍ＋１）＋。
【０２８１】
ステップＢ：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸。（Ｓ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）水溶液およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（０．７６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（０．６３ｇ、５２％収率）。ＭＳ：３２３（Ｍ＋１）＋。
【０２８２】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸。（Ｓ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（０．６３ｇ、２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却した。Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）をこの混合物に加えた。反応物をＨ２雰囲気下、室温で一晩攪拌した後、濾過した。濾液を濃縮して所望の生成物を白色固体として得（０．４ｇ、１００％収率）、それを次のステップに直接使用し
た。
【０２８３】
ステップＤ：（Ｓ）−４−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸。（Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルクロロホルメート（０．７６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水相を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝２〜３にし、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（Ｖ：Ｖ、１０：１、３×５０ｍＬ）の混合溶媒で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（Ｖ：Ｖ、３０：１〜５：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（４７０ｍｇ、４０％収率）。ＭＳ：４１１（Ｍ＋１）＋。
【０２８４】
ステップＥ：（Ｓ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸。表題化合物およびそのジアステレオマーを上記に示すＵＧＩ反応の基本手順により合成した。２つのジアステレオマーを、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（Ｖ：Ｖ、２０：１））により精製して、（（Ｓ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−メチル２−（（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸（１７０ｍｇ、２１％収率）およびその異性体（Ｓ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸（２００ｍｇ、２１％収率）を得た。ＭＳ：７６１（Ｍ＋１）＋。
【０２８５】
ステップＦ：（Ｓ）−メチル２−（（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート。（Ｓ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−メチル２−（Ｎ−（（Ｒ）−（３，３−ジフルオロシクロブチルカルバモイル）（２−クロロフェニル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−カルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ピペリジン（０．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、２０℃で濃縮した。残留物を、溶出液としてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（Ｖ：Ｖ：Ｖ、２０：１：０．０１）を使用する分取ＴＬＣにより精製して、所望の化合物を得た（０．１ｇ、７８％収率）。ＭＳ：５３９（Ｍ＋１）＋。
【０２８６】
（Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、上記のものと同じ手順で調製した（化合物６２）（８０ｍｇ、５７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８０−２．４１（ｍ，６Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５３（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｂｓ，１Ｈ），４．６６−４．５１（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：５３９（Ｍ＋１）＋。
【０２８７】
ステップＧ：（Ｓ）−メチル４−アセチル−２−（（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニ
ル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物６７）。（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（（Ｒ）−（３，３−ジフルオロシクロブチルカルバモイル）（２−クロロフェニル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アセチル（０．０１ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３水溶液（Ｖ：Ｖ：Ｖ、２０：１：０．０１）を使用する分取ＴＬＣにより精製して、所望の化合物を得た（２０ｍｇ、４６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５８１（Ｍ＋１）＋。
【０２８８】
（Ｓ）−メチル４−アセチル−２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物６８）を同じ手順により調製した（２０ｍｇ、４６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８０１−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１５−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．６７−６．６５（ｄ，１Ｈ），４．６１−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．７７（ｍ，５Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：５８１（Ｍ＋１）＋。
【０２８９】
ステップＨ．（Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物８０）。（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（（Ｓ）−（３，３−ジフルオロシクロブチルカルバモイル）（２−クロロフェニル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を加えた。この反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した後、ＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残留物を、溶出液としてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（Ｖ：Ｖ、５：１）を使用する分取ＴＬＣにより精製して、所望の化合物を得た（８ｍｇ、３６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．２９（ｍ，８Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５５３（Ｍ＋１）＋。
【０２９０】
実施例１７。（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３，３−ジフルオロシクロブチルカルバモイル）（２−クロロフェニル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
化合物６９を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化１０１】
2018021072.tif 000118
【０２９１】
ステップＡ：（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．２４ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、次いで（９Ｈ−フルオレン−９−イル）クロロギ酸メチル（２．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）により処理した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）水溶液で酸性化してｐＨ＝２〜３にし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（２．８ｇ、９５％収率）。ＭＳ：３３８（Ｍ＋１）＋。
【０２９２】
ステップＢ：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル−アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート。２−クロロベンズアルデヒド（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンゼンアミン（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−メトキシ）−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、および１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン（３６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を、ＵＧＩ反応に使用し、２つの異性体を、ＤＣＭ／アセトン（Ｖ：Ｖ、１５０：１〜３０：１）、次いでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル−２−（（（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルアミノ）−２−オキソ−エチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、３３％収率）および（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル−２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ、３３％収率）を得た。ＭＳ：６８８（Ｍ＋１）＋。
【０２９３】
ステップＣ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド。（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（Ｎ−（（Ｓ）−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルカルバモイル）（２−クロロフェニル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ピペリジン（１ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物を４０℃で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮して、所望の生成物を得た（１４５ｍｇ、５７％収率）。ＭＳ：４６６（Ｍ＋１）＋。
【０２９４】
ステップＤ：化合物６９。トルエン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３，３−ジフルオロシクロブチルカルバモイル）−（２−クロロフェニル）−メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−ピリミジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で攪拌した。混合物を濾過しＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、残留物を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、３：２）、次いでＤＣＭ／アセトン（Ｖ：Ｖ、３０：１）を使用する分取ＴＬＣにより精製して、所望の化合物を得た（１０ｍｇ、２３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３０−８．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３０−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４８（ｔ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．２０−６．１８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５４４（Ｍ＋１）＋。
【０２９５】
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、上記のスキームに従って調製した。
【０２９６】
化合物１０２
【化１０２】
2018021072.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２３（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，５Ｈ），６．４７（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１１０．８Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ：５３０．２（Ｍ＋１）＋。
【０２９７】
化合物１０５
【化１０３】
2018021072.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．２Ｈ
ｚ，５Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．２８（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５２９．２（Ｍ＋１）＋。
【０２９８】
実施例１８。（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
化合物１００を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化１０４】
2018021072.tif 000121
【０２９９】
ステップＡ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸。３８ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（Ｖ：Ｖ、２：１）混合物中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（８．０ｍＬ）の混合物を、Ｂｏｃ２Ｏ（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）で最初および次に処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、ＴＨＦを真空除去した。残留物を１０％ＫＨＳＯ４水溶液によりｐＨ＝２に調整した後、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去して、粗生成物をシロップとして得、それをさらに精製することなく使用した（４．２ｇ、９５％収率）。
【０３００】
ステップＢ：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート。２−クロロベンズアルデヒド（５９８ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（４７４ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（９８７ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）および１，１−ジフルオロ−３−イソシアノシクロブタン（５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）をＵＧＩ反応に使用し、ジアステレオマーを、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ、３０：１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た（１．０ｇ、８０％収率）。ＭＳ：５８２．２（Ｍ＋１）＋。
【０３０１】
ステップＣ：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を０℃
で１時間攪拌し、ｐＨ＝７になるまで飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した（８０ｍｇ、９６％収率）。ＭＳ：４８２．２（Ｍ＋１）＋。
【０３０２】
ステップＤ：化合物１００。２−クロロピリミジン（１８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉してマイクロ波により９０℃で１０分間照射した。室温に冷却後、水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（３×２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ、２０：１）を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１５ｍｇ、１９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ
８．４４−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．００（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：５６０．１（Ｍ＋１）＋。
【０３０３】
実施例１９。（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
化合物１０７を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化１０５】
2018021072.tif 000122
【０３０４】
ステップＡ：撹拌された（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、水（１０ｍＬ）で処理した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１５ｍｇ、３７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ
８．４７（ｓ，２Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９６（ｍ，１Ｈ
），４．３０−４．１７（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．０９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：５５８．１（Ｍ＋１）＋。
【０３０５】
実施例２０。メチル２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメートの調製
化合物９４および９５を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
【化１０６】
2018021072.tif 000123
【０３０６】
ステップＡ：（３−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル。硝酸ビスマス五水和物（１．５２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のベンジルカルバメート（４．７３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサ−２−エノン（３．０ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られたシロップを室温で一晩、激しく撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ：Ｖ、３：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色ガムとして得た（５．３５ｇ、６９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４６−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：２４８．１（Ｍ＋１）＋。
【０３０７】
ステップＢ：ベンジル３，３−ジフルオロシクロヘキシルカルバメート。窒素雰囲気下、０℃の（３−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．３７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせてＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１１０ｍｇ、４０．７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．４０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：２７０．１（Ｍ＋１）＋。
【０３０８】
ステップＣ：３，３−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩。ベンジル３，３−ジフルオロシクロヘキシルカルバメート（１．４２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（
１０％、０．３ｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空蒸発させて、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく直接使用した（０．８７ｇ、９５％収率）。ＭＳ：１３６．１（Ｍ＋１）＋。
【０３０９】
ステップＤ：２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（３−フルオロフェニルアミノ）−アセトアミド。（３−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル酢酸（０．８７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３．８８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）、および３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルアミン塩酸塩（０．８７ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温に一晩放置し、３０ｍＬの水で処理した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（１．２ｇ、９７％収率、エピマーの混合物）。ＭＳ：３９７．１（Ｍ＋１）＋。
【０３１０】
ステップＥ：メチル２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメート。
２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸（３００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリルを、一滴のＤＭＦと共に０℃で滴下して加えた。次いで、この混合物を室温に加温して２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をさらに精製することなく直接使用した。
【０３１１】
トルエン（４ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（３−フルオロフェニルアミノ）アセトアミド（３００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）およびメチル２−クロロ−２−オキソエチルカルバメート（２３０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。得られた混合物を冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（異性体Ａ：５０ｍｇ、１３％収率；異性体Ｂ：４０ｍｇ、１０％収率）。ＭＳ：５１２．１：（Ｍ＋１）＋。
【０３１２】
異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２９．８Ｈｚ，３Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．５８（ｍ，６Ｈ）。
【０３１３】
異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．５３（ｍ，６Ｈ）。
【０３１４】
実施例２１：（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４，
４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１１０）および（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１１１）
【化１０７】
2018021072.tif 000124
【０３１５】
ステップＡ．（Ｓ）−エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソヘキサノエート。（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（４．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１６ｍＬ）を−４０℃で滴下して加えた。得られた混合物を−４０℃〜−２０℃で３時間、次いで０℃で一晩攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（３×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、高真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、所望の生成物を得た（２．７ｇ、６４％収率）。
【０３１６】
ステップＢ：（Ｓ）−エチル５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート２，２，２−トリフルオロ酢酸塩。（Ｓ）−エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘキサノエート（２．７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得（２．６６ｇ、定量的収率）、それをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３１７】
ステップＣ：（２Ｓ，５Ｓ）−エチル５−メチルピロリジン−２−カルボキシレート２，２，２−トリフルオロ酢酸塩。（Ｓ）−エチル５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２．６６ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．３ｇ）を加えた。この混合物を、Ｈ２で３回パージした後、Ｈ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物を得（１．６ｇ、６０％収率）、それをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３１８】
ステップＤ：（２Ｓ、５Ｓ）−エチル５−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート。（２Ｓ，５Ｓ）−エチル５−メチルピロリジン−２−カルボキシレート２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１０分間攪拌した後、２−クロロピリミジン（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩攪拌した後、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（３×３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で順番に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、５７％収率）。
【０３１９】
ステップＥ：（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸。（２Ｓ，５Ｓ）−エチル５−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１／１、１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１５３ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝２に調整した。混合物をＤＣＭ（５×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮して所望の生成物を得（４００ｍｇ、６０％収率）、それをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３２０】
ステップＦ：（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド。
【０３２１】
ＵＧＩ反応のための基本手順：
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のアルデヒド（３．５ｍｍｏｌ）およびアニリン（３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、酸（３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３０分間攪拌した後、イソシアニド（３．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。残留物を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０３２２】
以下のアナログを、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニドを使用し、また本明細書に示す試薬および溶媒を使用して、本明細書に示す手順により合成し、種々の標準的方法により精製した。
【０３２３】
化合物１１０：（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１０８】
2018021072.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−６．７８（ｍ，６Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．０１−５．８８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．２６−１．６８（ｍ，１１Ｈ），１．６４−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：５８６．３（Ｍ＋１）＋。
【０３２４】
化合物１１１：（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド。
【化１０９】
2018021072.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，６Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），２．３２−１．８１（ｍ，１２Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：５８６．３（Ｍ＋１）＋。
【０３２５】
化合物１１２：（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１１０】
2018021072.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１８−６．７３（ｍ，６Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．３８（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２６−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：５５８．２（Ｍ＋１）＋。
【０３２６】
化合物１１３：（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１１１】
2018021072.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０−６．８２（ｍ，６Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：５５８．２（Ｍ＋１）＋。
【０３２７】
実施例２２：（Ｒ）−メチル５−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１１４）および（Ｓ）−メチル５−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１１５）
【化１１２】
2018021072.tif 000129
ステップＡ．２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールの合成。３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−１，１−ジメチル−プロピルアミン（４．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を熱水（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に調整した後、３０分間加熱還流した。この混合物を６Ｎ  ＫＯＨ水溶液で中和し、クロロホルム（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、高真
空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を透明な刺激性油状物として得た（１．３７ｇ、４７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３８（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ）。
【０３２８】
ステップＢ．５，５−ジメチルピロリジン−２−カルボニトリルの合成。０℃の２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（１．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌｅ）の水溶液（７０ｍＬ）に、ＫＣＮ（１．６ｇ、２４．４ｍｍｏｌｅ）を加えた。この溶液を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化してｐＨ＝６にした。０℃で３時間撹拌した後、溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色油状物として得た（０．６７ｇ、４５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０３２９】
ステップＣ．５，５−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸。５，５−ジメチル−ピロリジン−２−カルボニトリル（０．６７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌに溶解した。この混合物を一晩還流した後、高真空下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏにより沈殿させて、所望の生成物を得た（０．６６ｇ、８６％）。ＭＳ：１４４（Ｍ＋＋１）。
【０３３０】
ステップＤ．Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド。上記に示すＵＧＩ反応の基本手順と同じ。
【０３３１】
ステップＥ．（Ｒ）−メチル５−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−メチル５−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート。０℃のＮ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、メチルカルボノクロリデート（０．５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を徐々に加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、高真空で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して所望の２つの異性体を得た。
【０３３２】
化合物１１４：（Ｒ）−メチル５−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソ−エチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（異性体Ａ）
【化１１３】
2018021072.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．２２（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：５５２（Ｍ＋＋１）。
【０３３３】
化合物１１５：（Ｓ）−メチル５−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（異性体Ｂ）
【化１１４】
2018021072.tif 000131
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．００−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．７５−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．２０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：５５２（Ｍ＋＋１）。
【０３３４】
実施例２３：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）インドリン−２−カルボキサミド（化合物１１７）および（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）インドリン−２−カルボキサミド（化合物１１８）
【化１１５】
2018021072.tif 000132
ステップＡ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−２−カルボン酸。インドリン−２−カルボン酸（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．６ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．８ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、高真空下で濃縮した。残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ
ＨＣｌで酸性化し、エーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（１．３ｇ、８０．６％収率）。ＭＳ：２６４．１（Ｍ＋１）＋。
【０３３５】
ステップＢ：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）インドリン−１−カルボキシレート。上記に示すＵＧＩ反応の基本手順と同じ。
【０３３６】
ステップＣ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソ−エチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）インドリン−２−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）インドリン−２−カルボキサミド。（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−（３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）インドリン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物を室温で４０分間攪拌した後、高真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡを滴下して加えてｐＨ＝６に調整した。溶液を濃縮し、残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜６：１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の２つの異性体を白色固体として得た。
【０３３７】
化合物１１７：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソ−エチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）インドリン−２−カルボキサミド（異性体Ａ）：
【化１１６】
2018021072.tif 000133
（８０ｍｇ、１９．０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１−６．９３（ｍ，７Ｈ），６．７６−６．６２（ｍ，４Ｈ），６．５８−６．４４（ｍ，５Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，４Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．４７−２．１５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：５３２．１（Ｍ＋１）＋。
【０３３８】
化合物１１８：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソ−エチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）インドリン−２−カルボキサミド（異性体Ｂ）：
【化１１７】
2018021072.tif 000134
（８５ｍｇ、２０．２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．７５−６．５７（ｍ，３Ｈ），６．４１−６．２６（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５３２．１（Ｍ＋１）＋
【０３３９】
実施例２４：（２Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）インドリン−２−カルボキサミド（化合物１１９）
Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応の基本手順：
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のアミン（０．３０ｍｍｏｌ）、臭化アリール（０．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＸａｎｔ−Ｐｈｏｓ（９．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。濾過後、濾液を高真空で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して所望の生成物を得た。
【化１１８】
2018021072.tif 000135
【０３４０】
生成物を上記に示すＢｕｃｈｗａｌｄ反応の基本手順に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５１−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６−６．７７（ｍ，７Ｈ），６．７５−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．２０（ｍ，１Ｈ），６．１４−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：６３４．２（Ｍ＋１）＋
【０３４１】
実施例２５：Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物１１６）
【化１１９】
2018021072.tif 000136
ステップＡ：２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（１．７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（４．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却して、水で希釈した。混合物をＤＣＭ／イソプロパノール（３：１、３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮して、所望の生成物をオレンジ色固体として得た（３．５ｇ、９４．６％収率）。
【０３４２】
ステップＢ：１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸。２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（４００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、ＬＤＡ（２．０Ｎ、１．７ｍＬ）のヘキサン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液を、−７８℃で１０分間にわたり滴下して加えた。次いで、過剰量のドライアイスをその温度の上記溶液に加えた。得られた混合物を室温に徐々に加温した後、さらに３０分間攪拌した。次いで、混合物を水とエーテルとの間で分配した。水層を２Ｎ
ＨＣｌ溶液により酸性化してｐＨ＝３にした後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮して所望の生成物を白色固体として得た（２５０ｍｇ、４８．０％収率）。
【０３４３】
ステップＣ：Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド。上記に示すＵＧＩ反応の基
本手順と同じ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．０９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．３７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５４１．１（Ｍ＋１）＋。
【０３４４】
実施例Ａ：ＩＤＨ１ｍ（Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ）阻害剤に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
試験化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製し、５０μｌの反応混合物用に、ＤＭＳＯ中で５０×最終濃度に希釈する。α−ケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸に変換するＩＤＨ酵素活性を、ＮＡＤＰＨ枯渇アッセイを使用して測定する。このアッセイでは、反応の終了時に、残存するＮＡＤＰＨ量に比例する蛍光シグナルを生成する過剰触媒量のジアホラーゼおよびリサズリンを添加して残存するコファクターを測定する。ＩＤＨ１−Ｒ１３２ホモダイマー酵素を、４０μｌのアッセイ緩衝液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＢＳＡ、２ｍＭ  ｂ−メルカプトエタノール）中で０．１２５μｇ／ｍｌに希釈し；ＤＭＳＯ中の試験化合物稀釈液１μｌを加え、混合物を室温で６０分間インキュベートする。１０μｌの基質混合物（アッセイ緩衝液中、２０μｌ  ＮＡＤＰＨ、５ｍＭα−ケトグルタル酸）を添加して反応を開始し、混合物を室温で９０分間インキュベートする。２５μｌの検出緩衝液（１倍アッセイ緩衝液中、３６μｇ／ｍｌジアホラーゼ、３０ｍＭレサズリン）を添加して反応を終了し、１分間インキュベートした後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘプレートリーダーにてＥｘ５４４／Ｅｍ５９０での読み取りを行う。
【０３４５】
化合物について、以下の改変がなされた上記と同じアッセイに従って、ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃに対する活性をアッセイする。アッセイ緩衝液は、（５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ６．５；４０ｍＭ炭酸ナトリウム、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０％グリセロール、２ｍＭ
ｂ−メルカプトエタノール、および０．０３％ＢＳＡ）である。基質緩衝液中のＮＡＤＰＨおよびα−ケトグルタル酸の濃度はそれぞれ、２０μＭおよび１ｍＭである。
【０３４６】
表１に示す式Ｉの代表的な化合物をこのアッセイで試験し、その結果を表３で以下に示す。表３で使用する場合、「Ａ」は、ＩＣ５０≦０．１μＭである、ＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃに対する阻害活性を指し；「Ｂ」は、ＩＣ５０が０．１μＭ〜０．５μＭの間である、ＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃに対する阻害活性を指し；「Ｃ」は、ＩＣ５０が０．５μＭ〜１μＭの間である、ＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃに対する阻害活性を指し；「Ｄ」は、ＩＣ５０が１μＭ〜２μＭの間である、ＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃに対する阻害活性を指す。
【０３４７】
【表１７】
2018021072.tif 000137
【０３４８】
【表１８】
2018021072.tif 000138
【０３４９】
実施例Ｂ：ＩＤＨ１ｍ（Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ）阻害剤に対する細胞アッセイ。
１０％ＦＢＳ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、および５００ｕｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（Ｕ８７ＭＧ細胞においてのみ存在）を含有するＤＭＥＭ中、Ｔ１２５フラスコにて、細胞（ＨＴ１０８０またはＵ８７ＭＧ）を増殖させる。細胞をトリプシンにより回収し、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中、１００μｌ／ウェルで、５０００細胞／ウェルの密度にて９６ウェル白底プレートに播種する。カラム１および１２には細胞を入れない。細胞を、５％ＣＯ２中、３７℃で一晩インキュベートする。翌日、試験化合物を２×最終濃度に調製し、１００μｌを各細胞ウェルに加える。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％であり、ＤＭＳＯ対照ウェルを列Ｇに置く。次いで、プレートを４８時間インキュベーター中に置く。４８時間目に、１００μｌの培地を各ウェルから取り出し、２−ＨＧ濃度についてＬＣ−ＭＳにより分析する。細胞プレートをインキュベーターに戻し、さらに２４時間インキュベートする。化合物添加の７２時間後に、１０ｍＬ／プレートのＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を解凍し混合する。細胞プレートをインキュベーターから取り出し、室温に平衡化する。次いで、１００μｌのＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を各ウェルの培地に加える。次いで、細胞プレートを旋回シェーカー上に１０分間置いた後、室温に２０分間放置する。次いで、プレートについて、積分時間を
５００ｍｓにしてルミネセンスを読み取る。
【０３５０】
式Ｉの種々の化合物について、これらの２つの細胞株における２−ＨＧ生成の阻害に対するＩＣ５０（対照に比較して、２ＨＧ生成を５０％低下させる試験化合物の濃度）を上記の表２に示す。表２で使用する場合、「Ａ」は、２−ＨＧ生成阻害に対するＩＣ５０≦０．１μＭであることを指し；「Ｂ」は、２−ＨＧ生成阻害に対するＩＣ５０が０．１μＭ〜０．５μＭの間であることを指し；「Ｃ」は、２−ＨＧ生成阻害に対するＩＣ５０が０．５μＭ〜１μＭの間であることを指し；「Ｄ」は、２−ＨＧ生成阻害に対するＩＣ５０が１μＭ〜２μＭの間であることを指す。
【０３５１】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉ：
【化１】
2018021072.tif 000139
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物［式中、
Ｒ１は、任意選択的に置換されるＣ４−Ｃ６カルボシクリルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、飽和ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−ヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５））アリール、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、１Ｈ−インドール−２−イル、インドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、−（ＣＲ５Ｒ６）１−４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−（ＣＲ５Ｒ６）１−４Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して任意選択的に置換され；
各Ｒ５は独立して、水素およびメチルから選択され；かつ
各Ｒ６は独立して、水素、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２から選択されるが；
（ｉ）Ｒ４は、チエン−２−イルメチル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；かつ（ｉｉ）前記化合物は、Ｎ−［２−［［２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］フェニルアミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルでも、Ｎ−［２−［（２−ベンゾイルフェニル）［２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルでもない］。
（項２）
Ｒ１が、１〜３つのＲ７基で任意選択的に置換されるＣ４−Ｃ６カルボシクリルであり；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは独立して、１〜３つのＲ７基またはアクリルアミドで任意選択的に置換され；
Ｒ４が、飽和ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−ヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）アリール、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、１Ｈ−インドール−２−イル、インドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、−（ＣＲ５Ｒ６）１−４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−（ＣＲ５Ｒ６）１−４Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して１〜３つのＲ７基で任意選択的に置換され；
各Ｒ５が独立して、水素およびメチルから選択され；
各Ｒ６が独立して、水素、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２から選択され；
各Ｒ７が独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ８または−Ｎ（Ｒ８）２で任意選択的に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり；かつ
各Ｒ８が独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるが；
（ｉ）Ｒ４が、チエン−２−イルメチル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；かつ（ｉｉ）前記化合物が、Ｎ−［２−［［２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］フェニルアミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルでも、Ｎ−［２−［（２−ベンゾイルフェニル）［２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルでもない、
上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｒ１が、１〜２つのＲ７基で任意選択的に置換されるＣ４−Ｃ６シクロアルキルである、上記項１または２に記載の化合物。
（項４）
Ｒ１が、
【化２】
2018021072.tif 000140
である、上記項３に記載の化合物。
（項５）
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、１〜３つのＲ７基で任意選択的に置換されるアリールである、上記項３に記載の化合物。
（項６）
Ｒ２が１〜２つのＲ７基で任意選択的に置換されるフェニルであり、各Ｒ７が独立してＦ、Ｃｌ、またはメチルである、上記項５に記載の化合物。
（項７）
Ｒ３が１〜２つのＲ７基で任意選択的に置換されるフェニルであり、ここで、各Ｒ７は独立して、Ｆ、ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、アクリルアミド、またはオキサジアゾリルである、上記項５に記載の化合物。
（項８）
Ｒ４が、４〜６員飽和ヘテロシクリル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）−ヘテロアリール、１Ｈ−インドール−２−イル、インドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、−（ＣＲ５Ｒ６）１−４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−（ＣＲ５Ｒ６）１−４Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここで、前記飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルはそれぞれ独立して、１〜３つのＲ７基で任意選択的に置換される、上記項５に記載の化合物。
（項９）
Ｒ４が、
【化３】
2018021072.tif 000141
である［式中、Ｘは、ＣＨ（Ｒ７’’）、Ｏ、ＮＨ、またはＮＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ７’は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ピリミジニル、ピリジルであり；かつＲ７’’は、Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、またはＦである］、上記項８に記載の化合物。
（項１０）
Ｒ４が、−ＣＨ２−ＮＨ（ヘテロアリール）または−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＮＨ（ヘテロアリール）であり、ヘテロアリールは、１つのＲ７でそれぞれ任意選択的に置換されるピリジニルまたはピリミジニルである、上記項８に記載の化合物。
（項１１）
Ｒ４が−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾールであり、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾールのそれぞれは、１〜２つのＲ７基で任意選択的に置換される、上記項８に記載の化合物。
（項１２）
Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、各Ｒ５は独立してＨまたはメチルであり、Ｒ６はメチルまたはＣＨ２ＯＨである、上記項８に記載の化合物。
（項１３）
Ｒ４が、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルまたは５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルである、上記項８に記載の化合物。
（項１４）
表１の化合物のいずれか１つから選択される前記化合物。
（項１５）
上記項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物；および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
（項１６）
癌の治療に有用な第２の治療薬をさらに含む、上記項１５に記載の組成物。
（項１７）
ＩＤＨ１突然変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記ＩＤＨ１突然変異が、患者において、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒するための新規な能力を前記酵素にもたらし、それを必要とする前記患者に上記項１５の組成物を投与するステップを含む方法。
（項１８）
前記ＩＤＨ１突然変異が、ＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃの突然変異である、上記項１７に記載の方法。
（項１９）
前記癌が、患者における神経膠腫（膠芽細胞腫）、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管細胞癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、結腸癌から選択される、上記項１７に記載の方法。
（項２０）
それを必要とする患者に、癌の治療に有用な第２の治療剤を投与することをさらに含む、上記項１９に記載の方法。