(57)【要約】      （修正有）【課題】アルツハイマー病のような神経変性疾患を効果的に処置するための、新規な製剤及び投薬レジメンの提供。【解決手段】式（１）で表される(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカルバメート又はその塩を約１〜約３０ｍｇ投与することにより、対象におけるピーク血漿循環レベルが約１０〜約１００ｎｇ、好ましくは約60ng/mL以上とし、神経毒性凝集蛋白質の量の低下又は神経変性過程を防止又は処置する方法。神経毒性凝集蛋白質がＡＰＰ、Ａβ、ＳＯＤ、タウ、αシヌクレイン（ＳＮＣＡ）、ＮＡＣ、ＴＳＥプリン及びＨＴＴである、処置方法。2018076332.tif 000005【選択図】図１
2018076332.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカルバメート（化合物（1））またはその塩の一定量であって、対象への該一定量の投与が、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらす、該一定量。
【請求項２】
対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である、請求項1記載の一定量。
【請求項３】
投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する、請求項1記載の一定量。
【請求項４】
化合物（1）の血漿循環レベルが、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である、請求項1記載の一定量。
【請求項５】
投与が、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす、請求項1記載の一定量。
【請求項６】
投与が、少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす、請求項1記載の一定量。
【請求項７】
対象がヒトである、請求項1記載の一定量。
【請求項８】
薬学的に許容される担体と一定量の化合物（1）またはその塩とを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における神経毒性凝集タンパク質の生成を阻害する方法であって、
該対象への該化合物の投与が、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらし、それによって該対象における神経毒性凝集タンパク質の生成が阻害される、
前記方法。
【請求項９】
神経毒性凝集タンパク質が、APP、Aβ、SOD、タウ、αシヌクレイン（SNCA）、NAC、TSEプリオン、およびHTTからなる群より選択される、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する、請求項8記載の方法。
【請求項１２】
化合物（1）の血漿循環レベルが、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である、請求項8記載の方法。
【請求項１３】
投与が、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす、請求項8記載の方法。
【請求項１４】
投与が、少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす、請求項8記載の方法。
【請求項１５】
投与が、対象における、sAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウ（pTau）からなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約25％以上の低下をもたらす、請求項8記載の方法。
【請求項１６】
対象がヒトである、請求項8記載の方法。
【請求項１７】
薬学的に許容される担体と一定量の化合物（1）またはその塩とを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における認知症を処置する方法であって、
該対象への該化合物の投与が、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらし、それによって該対象における認知症が処置される、
前記方法。
【請求項１８】
認知症がアルツハイマー病である、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である、請求項17記載の方法。
【請求項２０】
投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する、請求項17記載の方法。
【請求項２１】
化合物（1）の血漿循環レベルが、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である、請求項17記載の方法。
【請求項２２】
投与が、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす、請求項17記載の方法。
【請求項２３】
投与が、少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす、請求項17記載の方法。
【請求項２４】
投与が、対象における、sAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約25％以上の低下をもたらす、請求項17記載の方法。
【請求項２５】
対象がヒトである、請求項17記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる2011年3月4日出願の米国特許出願第13/041,211号に基づく優先権の恩典を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
神経毒性沈殿線維性タンパク質
神経変性疾患は、一般に、抽象思考、巧緻運動、情動、認知、記憶、およびその他の能力に影響を与える。臨床症状および疾患進行の違いにも関わらず、この群の障害は、重要な共通の特色を共有している：大部分が、孤発性および遺伝性の両方の起源を有し、全てが、晩年（一般的には、対象の30代以降または40代以降）に出現し、それらの病理はニューロン損失およびシナプス異常を特徴とする。最近まで、これらの疾患の間に共通の分子的機序は同定されていなかった。しかしながら、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、ハンチントン病（HD）、伝達性海綿状脳症（TSE）、および筋萎縮性側索硬化症（ALS）のような様々な神経変性疾患が、ニューロンのアポトーシスをもたらす共通の原因および病理学的機序（脳内のタンパク質の誤った折り畳み、凝集、および蓄積）を共有していることが示された。コンフォメーション病の最大の特色は、特定のタンパク質が安定な代替コンフォメーションへ折り畳まれ、それが、ほとんどの場合、線維性沈着物としての凝集および組織への蓄積をもたらすということである。これらの沈着物は、類似の形態学的特徴、構造的特徴、および染色特徴を有する（図3および4）。集学的研究は、この共有された原因および病理学的機序を強く支持しており、これらの壊滅的な障害のための共通の治療が存在し得ることを示唆している。
【０００３】
線維性凝集物のタンパク質成分をコードする遺伝子の変異は、全ての神経変性疾患の遺伝性の型に遺伝学的に関連している。家族性の型は、一般的に、孤発例より早期の発症および重度の重症度を有し、より多量のタンパク質凝集物にも関連している（Soto, 2003, Nature Rev. 4:49（非特許文献1））。
【０００４】
神経毒性凝集タンパク質は、共通の凝集経路のみならず、転写および翻訳についても共通の調節経路を有する。転写は、銅イオンおよび／または亜鉛イオンにより活性化され（Bush et al., 2003, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100(20):11193-94（非特許文献2））、翻訳は、鉄によりアップレギュレートされ、鉄調節タンパク質1（IRP1）によりダウンレギュレートされる（図6A）。特に、mRNAは、LフェリチンおよびHフェリチンのmRNAの正準鉄応答エレメント（IRE）にコードされたものに類似したCAGUGNアピカルループを含む独特のRNAステムループへ折り畳まれる転写物の5'非翻訳領域（5'UTR）を介して調節される（図7A、7B、9B、および12）。IRP1は、このIREステムループに結合し、リボソームによるmRNAの翻訳を阻害する（Cho et al., 2010, J. Biol. Chem. 285(41):31217（非特許文献3）；図13）。これらのタンパク質相互作用に基づく結合アッセイが開発されている（図8）。
【０００５】
神経毒性凝集タンパク質の例は、APP（アミロイド前駆タンパク質）、Aβ（アミロイドβペプチド）、SODタンパク質、タウ、αシヌクレイン、伝達性海綿状脳症（TSE）プリオン、およびハンチンチンである。ヒトにおいて、αシヌクレインは、SNCA遺伝子によりコードされる（図11）。アルツハイマー病アミロイドの非Aβ成分（NAC）としても公知であり、アミロイド濃縮画分に最初に見出されたαシヌクレイン断片は、（現在はヒトαシヌクレインと呼ばれている）その前駆タンパク質NACPの断片であることが示されている。
【０００６】
伝達性海綿状脳症（TSE、プリオン病として集合的に公知）は、哺乳動物の脳および神経系に影響を与える進行性状態の群であり、ウシにおけるウシ海綿状脳症（BSE、「狂牛病」としても公知）、ならびにヒトにおける古典的クロイツフェルト・ヤコブ病、新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（nvCJD、狂牛病に関連したヒト障害）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、およびクールー（CJD）のような、壊滅的な疾患を含む。罹患した患者においては、精神的および身体的な能力が増悪し、無数の小さな孔が皮質に出現し、そのため、剖検時に得られた脳組織を顕微鏡下で調査すると、海綿様（したがって、「海綿状」）に見える。障害は、次第に悪化する運動と共に、記憶の変化、人格の変化および問題を含む、脳機能の障害を引き起こす。
【０００７】
微生物による他の種類の感染性疾患とは異なり、TSEにおける感染因子は、プリオンタンパク質と呼ばれる特異的なタンパク質であると考えられている。奇形プリオンタンパク質が、個体間で疾患を伝達し、脳の増悪を引き起こす。TSEは、その病因が遺伝性である場合もあるし、孤発性である場合もあるし、または感染食物の摂取および医原性の手段（例えば、輸血）を介した感染性である場合もあるという点で、独特の疾患である。大部分のTSEは、孤発性であり、プリオンタンパク質変異を有しない動物において起こる。遺伝性TSEは、疾患を引き起こすコンフォメーションへと自発的に歪むプリオンタンパク質を発現する稀少な変異プリオン対立遺伝子を保持する動物において起こる。
【０００８】
ヒトプリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、およびクールー）により引き起こされた変性性の組織傷害は、海綿状変化、ニューロン損失、アストロサイト増加、およびアミロイド斑形成という四つの特色を特徴とする。これらの神経病理学的特色は、長年、ヒトプリオン病の組織学的診断の基礎を形成してきたが、これらの変化は、症例によっても、個々の症例における中枢神経系内でも、大いに可変性であることが認識された。
【０００９】
伝達性海綿状脳症には、以下の疾患（自然宿主およびプリオン名）が包含される：スクレイピー（ヒツジおよびヤギ；スクレイピープリオン）；伝達性ミンク脳症（TME）（ミンク；TMEプリオン）；慢性消耗病（CWD）（ヘラジカ、オジロジカ、ミュールジカ、およびアカシカ；CWDプリオン）；「狂牛病」として一般的に公知のウシ海綿状脳症（BSE）（ウシ；BSEプリオン）；ネコ海綿状脳症（FSE）（ネコ；FSEプリオン）；外来性有蹄類脳症（EUE）（ニアラおよびより大型のクーズー；EUEプリオン）；クールー（ヒト；クーループリオン）；クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）または変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（vCJD、nvCJD）（ヒト；CJDプリオンおよびvCJDプリオン）；ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（GSS）（ヒト；GSSプリオン）；ならびに致死性家族性不眠症（FFI）（ヒト；FFIプリオン）。
【００１０】
アルツハイマー病
アルツハイマー病（AD）は、老化に関連している最も一般的な進行性認知症である。コリン作動系が、ADにおいて最も早期に、最も著しく影響を受ける神経伝達系であり、記憶の獲得、処理、および保存において重要である前脳、皮質、および海馬において実質的な損失が起こる（Terry et al., 1991, Ann. Neurol. 30:572-80（非特許文献4）;Giacobini, In "Alzheimer's Disease: Molecular Biology to Therapy"; Becker & Giacobini, Eds.; Birkhauser: Boston, 1997; pp 188-204（非特許文献5）;Becker et al., In "Alzheimer's Disease: from Molecular Biology to Therapy" ; Becker & Giacobini, Eds.; Birkhauser: Boston, 1997; pp 257-66（非特許文献6））。
【００１１】
ADの主要な神経病理学的な最大の特徴は、βアミロイド斑、神経原線維タングル、およびシナプス損失である（Khachaturian, 1985, Arch. Neurol. 42:1095-1105（非特許文献7）；図1）。特に、アミロイドβ前駆タンパク質（APP）が多数の毒性ペプチドへ切断され、その中の1種が、脳内の老人斑に優先的に蓄積する疎水性、神経毒性、自己凝集性の40〜42アミノ酸ペプチドであるアミロイドβ（Aβ）である。その他のペプチドも、APPのN末端およびC末端から切断される。これらのペプチドは、ニューロン細胞生存の複数の経路を攻撃し、シナプス損失および神経細胞死をもたらす。このイベントの系列は、神経炎症を誘導し、認知障害および神経変性をもたらす（図2）。
【００１２】
AD処置のための最初の仮説において、脳内のAβの蓄積の阻害は、ADの経過に正の影響を与え得る。APPが、栄養因子の非存在下で、ニューロン細胞の表面から脱落し、アミノ末端断片（N-APP）へプロセシングされることが認識されたことにより、最近、この仮説が拡張された。この断片は、DR6受容体に結合し、神経細胞死を誘導する（Nicolaev et al., 2009, Nature 457:981-90（非特許文献8））。さらに、C31（APPのC末端から切断されるもう1種の因子）は、組織培養細胞およびトランスジェニックマウスにおいて神経細胞の変性および死滅を引き起こすことが見出された（Galvan et al., 2006, PNAS 103(18):7130-35（非特許文献9））。C31の過剰発現は、Aβ毒性および斑沈着なしにニューロン変性をもたらすことも示された。三つの例（N-APP、Aβ、および／またはC31の蓄積により誘発される細胞死）全てにおいて、APP合成を低下させることは、Aβ経路を通した神経毒性斑の形成を低下させ、神経細胞を死滅させる毒性のN末端断片およびC末端断片の形成を阻害することにより、脳細胞の保存に有益であり得る。
【００１３】
現在市販されている薬物
現在市販されているAD治療薬は、アセチルコリンのレベルを増加させることによる認知過程の改善を含む。前臨床開発において最も大きな見込みを示した薬剤は、コリンエステラーゼ阻害薬およびコリン作用薬である。最もよく特徴決定されているコリンエステラーゼは、アセチルコリンエステラーゼ（AChE；EC 3.1.1.7；Soreq et al., "Human Cholinesterases and Anticholinesterases"; Academic Press: New York, 1993（非特許文献10））である。AChE選択的阻害薬は、AD脳内の残存コリン作動性シナプスにおけるアセチルコリン（ACh）の作用を増幅するために、ADの処置において使用される。実際、（ドネペジル、ガランタミン、およびリバスチグミンのような）様々なAChE阻害剤ならびにNMDAグルタミン酸受容体ブロッカー（メマンチン）が、ADのための唯一のFDA認可薬であり、主として、症状緩解を患者に提供している。
【００１４】
現在開発中の化合物−疾患修飾化合物
多数の可能性のあるアルツハイマーDMDが、第II相または第III相臨床試験を受けている。Aβに対するモノクローナル抗体AAB-001を有する三社（Elan、Wyeth、およびJ&J）が、第一人者となっている。Lillyも、Aβに対するヒト化抗体を臨床試験中である。現在第I相にあるかまたは第II相臨床試験に入っている化合物には、Rinat/Pfizerのヒト化モノクローナル抗体、Pranaのキレート剤、およびQR Pharmaのポジフェン（Posiphen）（商標）が含まれる。最近、様々な化合物が、第II/III相臨床試験において失敗した：Lillyのγセクレターゼ阻害剤、Medivation/PfizerのDimebon（商標）、抗ヒスタミン薬、TransTech/PfizerのRAGE（商標）、およびCoMentis/Astellaの抗体。
【００１５】
ポジフェン（Posiphen）（登録商標）
ポジフェン（Posiphen）（登録商標）（(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカルバメートとしても公知；以後、化合物（1））は、現在入手可能なAD薬とも、現在開発中のAD薬とも異なる新規のAD薬候補である。化合物（1）においては、AChE阻害活性とAPP/Aβ低下作用とが至適に調和している。この二重の作用機序は、（脳アミロイドレベルを実質的に低下させることによる）疾患修飾および（アセチルコリンエステラーゼを阻害することによる）即時の症状改善を可能にする。
【００１６】
化合物（1）は、高い血液脳関門透過性（7:1）を有し、アミロイドβ前駆タンパク質（APP）レベルを低下させる、経口的に活性な低分子化合物である。細胞培養物において、化合物（1）は、APP合成を阻害し、かつAβ形成を低下させることが示された。化合物（1）について観察されたAChE阻害は、化合物（1）のN1-デスメチル代謝物に属することが見出された。この特徴のため、化合物（1）は、遅発性アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する。化合物（1）およびその代謝物は、脳に容易に進入し、脳内半減期が血漿中より2〜2.5倍長いため効能が長期化される。化合物（1）は、動物において、優れた毒物学プロファイル、および伝統的なAChE阻害剤よりはるかに良好な安全性プロファイルを有することが示されている。
【００１７】
ポジフェンは、mRNAの5'UTRステムループ構造内のIRP1/IREに対する効果のため、αシヌクレイン、プリオン、およびスーパーオキシドジスムターゼのようなその他の神経変性性凝集タンパク質の翻訳も阻害する（図5、6、9A、および10）。
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【００１８】
対象におけるADのような（ADに限定されない）神経変性疾患を効果的に処置するための、化合物（1）またはその塩の投与を可能にする、新規の製剤および投薬レジメンを同定する必要が、当技術分野には存在する。本発明は、この必要を満たす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Soto, 2003, Nature Rev. 4:49
【非特許文献２】Bush et al., 2003, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100(20):11193-94
【非特許文献３】Cho et al., 2010, J. Biol. Chem. 285(41):31217
【非特許文献４】Terry et al., 1991, Ann. Neurol. 30:572-80
【非特許文献５】Giacobini, In "Alzheimer's Disease: Molecular Biology to Therapy"; Becker & Giacobini, Eds.; Birkhauser: Boston, 1997; pp 188-204
【非特許文献６】Becker et al., In "Alzheimer's Disease: from Molecular Biology to Therapy" ; Becker & Giacobini, Eds.; Birkhauser: Boston, 1997; pp 257-66
【非特許文献７】Khachaturian, 1985, Arch. Neurol. 42:1095-1105
【非特許文献８】Nicolaev et al., 2009, Nature 457:981-90
【非特許文献９】Galvan et al., 2006, PNAS 103(18):7130-35
【非特許文献１０】Soreq et al., "Human Cholinesterases and Anticholinesterases"; Academic Press: New York, 1993
【発明の概要】
【００２０】
発明の簡単な概要
本発明は、(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカルバメート（化合物（1））またはその塩の一定量に関連し、ここで対象への該一定量の投与は、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらす。一つの態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である。別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約100ng/mL以上である。さらに別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約110ng/mL以上である。さらに別の態様において、投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する。さらなる態様において、投与の時点から約3時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する。さらに別の態様において、化合物（1）の血漿循環レベルは、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である。さらに別の態様において、化合物（1）の血漿循環レベルは、投与後少なくとも9時間、約20ng/mL以上である。さらに別の態様において、投与は、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも20ng/mLの化合物（2）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも20ng/mLの化合物（3）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも2ng/mLの化合物（4）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、対象はヒトである。
【００２１】
本発明は、対象における神経毒性凝集タンパク質の生成を阻害する方法にも関する。本法は、薬学的に許容される担体と一定量の化合物（1）またはその塩とを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含み、ここで該対象への該化合物の投与は、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらし、それによって該対象における神経毒性凝集タンパク質の生成が阻害される。一つの態様において、神経毒性凝集タンパク質は、APP、Aβ、SOD、タウ、αシヌクレイン（SNCA）、NAC、TSEプリオン、およびHTTからなる群より選択される。別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である。さらに別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約100ng/mL以上である。さらに別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約110ng/mL以上である。さらに別の態様において、投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する。さらに別の態様において、投与の時点から約3時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する。さらに別の態様において、化合物（1）の血漿循環レベルは、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である。さらに別の態様において、化合物（1）の血漿循環レベルは、投与後少なくとも9時間、約20ng/mL以上である。さらに別の態様において、投与は、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも20ng/mLの化合物（2）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも20ng/mLの化合物（3）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも2ng/mLの化合物（4）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における、sAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウ（pTau）からなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約25％以上の低下をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における、sAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約30％以上の低下をもたらす。さらに別の態様において、対象はヒトである。
【００２２】
本発明は、薬学的に許容される担体と一定量の化合物（1）またはその塩とを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における認知症を処置する方法にも関連し、ここで該対象への該化合物の投与は、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらし、それによって該対象における認知症が処置される。一つの態様において、認知症はアルツハイマー病である。別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である。さらに別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約100ng/mL以上である。さらに別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約110ng/mL以上である。さらに別の態様において、投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する。さらに別の態様において、投与の時点から約3時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する。さらに別の態様において、化合物（1）の血漿循環レベルは、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である。さらに別の態様において、化合物（1）の血漿循環レベルは、投与後少なくとも9時間、約20ng/mL以上である。さらに別の態様において、投与は、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも20ng/mLの化合物（2）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも20ng/mLの化合物（3）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも2ng/mLの化合物（4）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における、sAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約25％以上の低下をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象におけるsAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約30％以上の低下をもたらす。さらに別の態様において、対象はヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
本発明を例示する目的で、本発明の特定の態様が図に示される。しかしながら、本発明は、図に示された態様の正確な配置および手段に限定されない。
【００２４】
【図１】アルツハイマー病と、（a）老人斑（アミロイドβペプチド）、（b）神経原線維タングル（過剰リン酸化タウ）、ならびに（c）シナプスおよびニューロンの変性との間の相関を例示するスキームである。
【図２】APPプロセシングに関する下流イベントを例示するスキーム（Nicolaev et al., 2009, Nature 457:981-90およびGalvan et al., 2006, PNAS 103(18):7130-35から改作）である。
【図３】神経変性疾患における脳内凝集物（AD：斑およびタングル；PD：レビー小体；HT：ハンチントン封入体；TSE：プリオンアミロイド斑；ALS：スーパーオキシドジスムターゼ封入体）の役割を例示する一連の写真である。
【図４】タンパク質の誤った折り畳みおよび凝集を例示するスキームである。
【図５】化合物（1）が、APP mRNAまたは全タンパク質合成を改変することなく、新たに合成されるAPPを低下させるという所見を例示する。図5A：SH-SY-5Yヒト神経芽腫細胞におけるAPPへの10分間の35S取り込み。図5B：新たに合成された全タンパク質。図5C：新たに合成されたAPP。図5D：APP mRNA。
【図６Ａ】APP mRNAの5'-UTRを例示する。図6Aは、APP mRNAの5'-UTRにおける鉄およびIRP1による翻訳調節を例示するスキームである。
【図６Ｂ】APP mRNAの5'-UTRを例示する。図6Bは、APP mRNAの5'UTRに対する化合物（1）の作用機序を例示するスキームである。
【図７Ａ】哺乳動物におけるAPPの5'UTR配列相同性を例示する。
【図７Ｂ】哺乳動物におけるAPPの5'UTR配列相同性を例示する。
【図８】IRP/IRE結合アッセイを例示するスキームである。
【図９Ａ】APPおよびαシヌクレインの翻訳の、化合物（1）による濃度依存的な阻害を例示する。
【図９Ｂ】APPおよびαシヌクレインの翻訳の、化合物（1）による濃度依存的な阻害を例示する。
【図１０】神経αシヌクレイン発現の化合物（1）による阻害が、細胞鉄により強化されることを例示するゲルの画像である。APPについて報告されたのと同様に、化合物（1）は、ドーパミン作動性SH-SY5Y細胞においてαシヌクレインレベルを用量依存的に減少させた：APPおよびSNCAの5'UTRは、両方とも、IRE HフェリチンmRNAとの50％の相同性を共有している（Friedlich et al., 2007）。定量的ウエスタンブロッティングは、βアクチンに対する標準化の後、αシヌクレイン発現に対するポジフェンの効能を確立した（IC50＜5μM）（Rogers et al. 2010）。
【図１１】哺乳動物およびトリにおけるSNCAの5'UTR配列相同性を例示するスキームである。
【図１２】哺乳動物およびトリにおけるSNCAの5'UTRステムループ相同性を例示するスキームである。
【図１３】種を越えてプリオン5'UTR領域が推定IRP1結合ドメインを有することを例示するスキームである。
【図１４】神経毒性線維性タンパク質間の5'UTR配列相同性およびポジフェン（Posiphen）（商標）による阻害を例示する表である。
【図１５】化合物（1）によるマウス脳内のAPPレベル、Aβ40レベル、およびAβ42レベルのインビボの低下を例示する一連のグラフである。薬物は1日1回、21日間投与された：APP - ウェスタンブロット、Aβ - 1-40型および1-42型についての特異的ELISA。
【図１６】アルツハイマーAPP23トランスジェニックマウスにおける化合物（1）の効果を例示する一連のグラフである。APP23トランスジェニックADマウスを、14日間毎日、25mgの化合物（1）により処理した。化合物（1）は、mRNAレベルを低下させることなく、トランスジェニックAPP23マウスの脳内のAPPレベルを低下させ、脳内の幹細胞生存を改善し、海馬および皮質への幹細胞遊走を増加させ、アストロサイトおよび膠細胞ではなくニューロンへ幹細胞が分化することを支持した。
【図１７】ダウン症候群のTs65Dnマウスモデルにおける化合物（1）の効果を例示する一連のグラフである。化合物（1）は、トリソミーダウン症候群マウスの脳内のAPPレベルを（対照である非DS脳レベルに対して）30％低下させ、10:1の脳／血漿レベル比を達成した。NGFレベルが脳において上昇し、そのことから、可能性のある治療的使用が示唆された。脳内AChEレベルは、有意に低下し（化合物（1）50mg/kgにおいて50％）、そのことから、化合物（1）の投与が抗コリン活性を提供することが示唆された。
【図１８】ポジフェン（Posiphen）（商標）［化合物（1）または(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカルバメート］の選択された代謝物を例示する：N1-ノル-ポジフェン［化合物（2）もしくは(3aR)-3a,8-ジメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカルバメート］、N8-ノル-ポジフェン［化合物（3）もしくは(3aR)-1,3a-ジメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカルバメート］、またはN1,N8-ノル-ポジフェン［化合物（4）もしくは(3aR)-3a-メチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカルバメート］。
【図１９】分子マーカーに対する化合物（1）および選択された代謝物の効果を例示する表である。化合物（1）は、肝臓において、3種の主要な化合物である化合物（2）、（3）、および（4）へ代謝される。
【図２０】薬物血漿レベルの関数としての、化合物（1）によるAβ42レベルの阻害を例示する一連のグラフである。図20Aは、化合物（1）の用量の関数としての、化合物（1）の21日間の経口投与後の脳内Aβ1-42レベル（±SEM）を例示する。図20Bは、ヒトおよびマウスにおける経口投与後の化合物（1）の血漿レベルを例示する。
【図２１】化合物（1）および選択された代謝物のPKを例示する一連のグラフである。図21Aは、ラットにおける定常状態での血漿、脳、およびCSF（脳脊髄液）中の化合物（1）および選択された代謝物のレベルを例示するグラフである。図21Bは、ヒトにおける定常状態での血漿、脳、およびCSF中の化合物（1）および選択された代謝物のレベルを例示するグラフである。
【図２２】投与後の時間の関数としての、ヒト血漿（図22A）およびCSF（図22B）中の化合物（1）および選択された代謝物のレベルを例示する一連のグラフである。
【図２３】10日間の化合物（1）投与後の対象についてのCSF液中のバイオマーカーのレベルを例示する表である。
【図２４】健常有志者における化合物（1）による処置の前後のタウの比較を例示するグラフである。軽度認知障害（MCI）患者へ10日間与えられた化合物（1）は、タウレベルを健常有志者において見出されるレベルにまで低下させる。
【図２５】研究35日目の15mgフェンセリン投与後の男性（図25A）および（図25B）における血漿中のフェンセリンの代謝物の決定の結果を例示する。PT：フェンセリン；N8：N8-デスアミンフェンセリン；N1：N1-デスメチルフェンセリン；N1,N8：N1,N8-デスメチルフェンセリン。
【図２６】様々な種においてポジフェン（Posiphen）（商標）およびその代謝物について測定されたPKパラメーターをまとめた一連の表である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明は、対象へと投与された時に化合物（1）またはその選択された代謝物の最小ピーク血漿循環レベルおよび／または最小定常状態血漿循環レベルをもたらす、化合物（1）またはその塩の一定量を含む。本発明のそのような量を含む製剤の対象への投与は、薬物および／またはあらゆる可能性のある活性代謝物の有効なレベルが、指定された期間にわたって対象の循環中に維持されることを可能にし、対象におけるAChE活性の有効な阻害および／または神経毒性凝集タンパク質のレベルの有効な低下をもたらす。この循環レベルは、対象における、APP、Aβ、SNCA、NAC、SOD、HTT、タウ、またはプリオンのような（これらに限定されない）神経毒性凝集タンパク質の合成の阻害に関連している。したがって、一つの局面において、本発明の組成物および方法は、対象における認知症を処置するか、改善するか、または防止するのに有用である。一つの態様において、認知症は、アルツハイマー病であり、その場合、本発明の組成物の投与によってAPPの合成が阻害される。
【００２６】
定義
本明細書において使用されるように、以下の用語の各々は、このセクションにおいてそれに関連した意味を有する。
【００２７】
他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語が、一般に、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同一の意味を有する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに生化学、分析化学、および有機化学における実験手法は、周知であって、当技術分野において一般的に利用されているものである。標準的な技術またはそれらの修飾が、化学合成および化学分析のために使用される。
【００２８】
冠詞「一つの（a）」および「一つの（an）」は、一つまたは複数（即ち、少なくとも一つ）のその冠詞の文法上の目的語をさすために本明細書において使用される。例えば、「一つの要素（an element）」とは、一つの要素または複数の要素を意味する。
【００２９】
本明細書において使用されるように、「約」という用語は、当業者によって理解され、それが使用される状況によって、ある程度、変動する。本明細書において使用されるように、量、時間的長さ等のような測定可能な値をさす時、「約」という用語は、指定された値からの±20％または±10％、より好ましくは、±5％、さらに好ましくは、±1％、さらに好ましくは、±0.1％の変動を、そのような変動が開示された方法を実施するのに適している時、包含するものとする。
【００３０】
本明細書において使用されるように、「ポジフェン（Posiphen）（商標）」および「化合物（1）」という用語は、(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカルバメートまたはその塩をさすために交換可能に使用される。
【００３１】
本明細書において使用されるように、「N1-ノル-ポジフェン」および「化合物（2）」という用語は、(3aR)-3a,8-ジメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカルバメートまたはその塩をさすために交換可能に使用される。
【００３２】
本明細書において使用されるように、「N8-ノル-ポジフェン」および「化合物（3）」という用語は、(3aR)-1,3a-ジメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカルバメートまたはその塩をさすために交換可能に使用される。
【００３３】
本明細書において使用されるように、「N1,N8-ノル-ポジフェン」および「化合物（4）」という用語は、(3aR)-3a-メチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカルバメートまたはその塩をさすために交換可能に使用される。
【００３４】
本明細書において使用されるように、「APP」という用語は、アミロイド前駆タンパク質をさす。
【００３５】
本明細書において使用されるように、「Aβ」という用語は、アミロイドβペプチドをさす。
【００３６】
本明細書において使用されるように、「SOD」という用語は、スーパーオキシドジスムターゼタンパク質、ならびにSOD1およびSOD2のようなそのファミリーのメンバーをさす。「SOD」という用語には、SOD1のA4V変異体およびG93A変異体のような、スーパーオキシドジスムターゼタンパク質の任意の公知の変異が含まれる。
【００３７】
本明細書において使用されるように、「SNCA」という用語は、αシヌクレインまたはアミロイド前駆物質の非A4成分をさす。
【００３８】
本明細書において使用されるように、「NAC」という用語は、アルツハイマー病アミロイドの非Aβ成分（NAC）として公知のαシヌクレイン断片をさす。
【００３９】
本明細書において使用されるように、「プリオン」という用語は、誤って折り畳まれた形態のタンパク質から構成される感染因子をさす。
【００４０】
本明細書において使用されるように、「TSE」という用語は、伝達性海綿状脳症の任意の型または種類をさす。
【００４１】
本明細書において使用されるように、「TSEプリオン」という用語は、TSEに関連したプリオンをさす。TSEプリオンの非限定的な例は、スクレイピープリオン；伝達性ミンク脳症（TME）プリオン；慢性消耗病（CWD）プリオン；ウシ海綿状脳症（BSE）プリオン；ネコ海綿状脳症（FSE）プリオン；外来性有蹄類脳症（EUE）プリオン；クーループリオン；クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）プリオンまたは変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（vCJD、nvCJD）プリオン；ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（GSS）プリオン；および致死性家族性不眠症（FFI）プリオンである。
【００４２】
本明細書において使用されるように、「HTT」という用語は、ハンチンチンまたはハンチントンタンパク質をさす。
【００４３】
本明細書において使用されるように、「タウ」という用語は、MAPTと名付けられた遺伝子からの選択的スプライシングの産物のいずれかをさす。
【００４４】
本明細書において使用されるように、「神経毒性凝集タンパク質」という用語は、脳組織などの脳の組織に蓄積することにより神経毒性影響を及ぼすタンパク質またはタンパク質ファミリーをさす。神経毒性凝集タンパク質の非限定的な例は、APP、Aβ、SOD、SNCA、NAC、TSEアミロイド斑、HTT、およびタウである。
【００４５】
本明細書において使用されるように、「タンパク質」、「ペプチド」、および「ポリペプチド」という用語は、交換可能に使用され、ペプチド結合によって共有結合で連結されたアミノ酸残基から構成された化合物をさす。
【００４６】
「特異的に結合する」という用語は、本明細書において使用されるように、別の分子または特色を認識しかつそれに結合するが、試料中のそれ以外の分子または特色については実質的には認識も結合もしない、抗体または低分子などの分子を意味する。
【００４７】
「阻害する」という語句は、本明細書において使用されるように、分子、反応、相互作用、遺伝子、mRNA、および／またはタンパク質の発現、安定性、機能、または活性を、測定可能な量だけ低下させるか、または完全に防止することを意味する。阻害剤は、例えば、タンパク質、遺伝子、およびmRNAの安定性、発現、機能、および活性に結合するか、部分的もしくは完全に刺激を阻止するか、減少させるか、防止するか、活性化を遅延させるか、不活化するか、脱感作するか、またはダウンレギュレートする化合物、例えば、アンタゴニストである。
【００４８】
「有効量」または「治療的に有効な量」とは、本明細書において交換可能に使用され、特定の生物学的結果を達成するのに有効な、本明細書に記載される化合物、製剤、材料、または組成物の量をさす。そのような結果には、当技術分野における適切な任意の手段によって決定されるような疾患または状態の処置が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書において使用されるように、「薬学的組成物」という用語は、少なくとも1種の本発明の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物をさす。薬学的組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼投与、肺投与、および局所投与を含むが、これらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が、当技術分野に存在する。
【００５０】
「薬学的に許容される」とは、薬理学的／毒物学的観点から患者に許容され、かつ組成、製剤化、安定性、患者の承諾、および生物学的利用能に関して物理的／化学的観点から製薬化学者に許容される、特性および／または物質をさす。
【００５１】
「薬学的に許容される担体」とは、活性成分の生物学的活性の効力に干渉せず、それが投与される宿主にとって毒性でない媒質をさす。
【００５２】
本明細書において使用されるように、「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明において有用な化合物を、意図された機能を達成し得るよう、患者へ伝達するかまたは輸送することに関与する、液状または固形の増量剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、濃化剤、溶媒、または封入材料のような、薬学的に許容される材料、組成物、または担体を意味する。典型的には、そのような構築物は、ある器官または身体の部分から、別の器官または身体の部分へ、伝達されるかまたは輸送される。各担体は、本発明において有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性であって、かつ患者にとって有害でないという意味において「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として機能する材料のいくつかの例には、以下のものが含まれる：乳糖、ブドウ糖、およびショ糖などの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤用ロウなどの賦形剤；ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；表面活性剤；アルギン酸；発熱性物質不含水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ならびに薬学的製剤において利用されるその他の非毒性の適合性の物質。
【００５３】
本明細書において使用されるように、「薬学的に許容される担体」には、本発明において有用な化合物の活性と適合性であり、かつ患者にとって生理学的に許容される、全ての任意のコーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、および吸収遅延剤等も含まれる。補足的な活性化合物が組成物に組み込まれてもよい。
【００５４】
本明細書において使用されるように、「薬学的に許容される担体」には、本発明において有用な化合物の薬学的に許容される塩がさらに含まれ得る。本発明の実施において使用される薬学的組成物に含まれ得る他の付加的な成分は、当技術分野において公知であり、例えば、参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences（Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA）に記載されている。
【００５５】
本明細書において使用されるように、「塩」という用語には、本発明において有用な化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩が包含される。適切な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、リン酸、過塩素酸、およびテトラフルオロボロン酸が含まれる。適した有機酸は、脂肪族クラス、脂環式クラス、芳香族クラス、芳香脂肪族（araliphatic）クラス、複素環式クラス、カルボン酸クラス、およびスルホン酸クラスの有機酸から選択され得、その例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、βヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が含まれる。本発明において有用な化合物の適切な塩基付加塩には、例えば、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などの、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む金属塩が、例えば、含まれる。許容される塩基付加塩には、例えば、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチル-グルカミン）、およびプロカインなどの塩基性アミンから作成された有機塩も含まれる。これらの塩は、全て、例えば、適した酸または塩基を、対応する遊離塩基と反応させることにより、対応する遊離塩基化合物から、従来の手段によって調製され得る。
【００５６】
「個体」、「患者」、または「対象」には、その用語が本明細書において使用されるように、トリ、ヒトおよびその他の霊長類、ならびにウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、およびイヌなどの商業的に重要な哺乳動物を含むその他の哺乳動物を含むが、これらに限定されない、任意の動物種のメンバーが含まれる。好ましくは、対象はヒトである。
【００５７】
「処置する」または「処置」という用語は、本明細書において使用されるように、対象が症状を経験する頻度を低下させること、または症状を経験する頻度および／もしくは重度を低下させるために、薬剤もしくは化合物を投与することを意味する。本明細書において使用されるように、「軽減する」は、「処置する」という用語と交換可能に使用される。疾患、障害、または状態の処置は、症状の完全な根絶または排除を含んでいてもよいしまたは含んでいなくてもよい。「治療的」という用語は、本明細書において使用されるように、処置および／または予防を意味する。
【００５８】
「説明材料」には、その用語が本明細書において使用されるように、キット中の本発明の組成物および／または化合物の有効性を伝えるために使用され得る、出版物、記録、図、またはその他の任意の表現媒体が含まれる。キットの説明材料は、例えば、本発明の化合物および／もしくは組成物を含有している容器に添付されてもよいし、または化合物および／もしくは組成物を含有している容器と共に出荷されてもよい。あるいは、説明材料は、受容者が説明材料および化合物を協同して使用することを意図して、容器とは別に出荷されてもよい。説明材料の送達は、例えば、キットの有効性を伝える出版物またはその他の表現媒体の現物送達によってもよいし、あるいは、例えば、電子メールまたはウェブサイトからのダウンロードのようなコンピュータによる電子的伝達によって達成されてもよい。
【００５９】
本開示の全体にわたって、本発明の様々な局面が、範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は、便宜および簡潔さのためのものに過ぎず、本発明の範囲に対する柔軟性を欠く限界として解釈されてはならないことが、理解されるべきである。したがって、範囲の記載は、その範囲内の個々の数値のみならず、全ての可能性のある部分範囲を具体的に開示していると見なされるべきである。例えば、1〜6のような範囲の記載は、その範囲内の個々の数、例えば、1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6のみならず、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6等のような部分範囲を具体的に開示していると見なされるべきである。このことは範囲の広さに関わらず当てはまる。
【００６０】
本発明の化合物および組成物
一つの局面において、本発明の方法において有用な化合物は、化合物（1）
2018076332.tif 000004
またはその塩である。
【００６１】
本発明の方法において有用な化合物（1）または任意のその他の化合物は、有機合成の分野において周知の技術を使用して合成してもよいし、または商業的供給元から入手してもよい。非限定的な例において、化合物（1）は、その全体が本明細書に組み入れられる米国特許第6,495,700号の開示に従って合成され得る。
【００６２】
本発明は、化合物（1）またはその塩の一定量を含み、ここで対象への該一定量の投与は、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらす。
【００６３】
一つの態様において、化合物（1）のピーク血漿循環レベルは、対象の血漿中の化合物（1）のピーク毒性レベルより低い。非限定的な態様において、血漿中の化合物（1）の毒性レベルは、80ng/mLより高い。別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である。一つの態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である。別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約100ng/mL以上である。さらに別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約110ng/mL以上である。さらに別の態様において、投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する。さらに別の態様において、投与の時点から約3時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する。さらに別の態様において、化合物（1）の血漿循環レベルは、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である。さらに別の態様において、化合物（1）の血漿循環レベルは、投与後少なくとも9時間、約20ng/mL以上である。さらに別の態様において、対象における化合物（1）の代謝物のピーク血漿循環レベルは、化合物（1）の代謝物のピーク毒性レベルより低い。さらに別の態様において、化合物（2）代謝物の毒性血漿レベルは、30ng/mLより高い。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも20ng/mLの化合物（2）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも20ng/mLの化合物（3）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも2ng/mLの化合物（4）のピーク血漿中濃度をもたらす。
【００６４】
一つの態様において、投与は、対象における化合物（1）の定常状態毒性レベルより低い、化合物（1）の定常状態血漿中濃度をもたらす。別の態様において、投与は、対象における少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における化合物（1）の代謝物の定常状態毒性レベルより低い、化合物（1）の代謝物の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、対象はヒトである。
【００６５】
本発明の化合物の塩
本明細書に記載された化合物は、酸または塩基との塩を形成する場合があり、そのような塩は本発明に含まれる。一つの態様において、塩は薬学的に許容される塩である。「塩」という用語には、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩が包含される。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的適用における有用性を与える範囲内の毒性プロファイルを保有する塩をさす。とはいえ、薬学的に許容されない塩は、高い結晶化度のような特性を保有する場合があり、例えば、本発明の化合物の合成、精製、または製剤化の過程における有用性のような、本発明の実施における有用性を有する。
【００６６】
適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。適した有機酸は、脂肪族クラス、脂環式クラス、芳香族クラス、芳香脂肪族クラス、複素環式クラス、カルボン酸クラス、およびスルホン酸クラスの有機酸から選択され得、その例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、βヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が含まれる。
【００６７】
薬学的に許容されない酸付加塩の例には、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が含まれる。
【００６８】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などの、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む金属塩が、例えば、含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）、およびプロカインなどの塩基性アミンから作成された有機塩も含まれる。薬学的に許容されない塩基付加塩の例には、リチウム塩およびシアン酸塩が含まれる。これらの塩は、全て、例えば、適切な酸または塩基を反応させることにより、対応する化合物から調製され得る。
【００６９】
本発明の方法
本発明は、対象における、APP、Aβ、SNCA、NAC、SOD、タウ、TSEプリオン、およびHTTのような神経毒性凝集タンパク質の生成を阻害する方法を含む。本法は、薬学的に許容される担体と一定量の化合物（1）またはその塩とを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含み、ここで該対象への該化合物の投与は、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらし、それによって該対象における神経毒性凝集タンパク質の生成が阻害される。
【００７０】
本発明は、対象における認知症を処置する方法を含む。本法は、薬学的に許容される担体と一定量の化合物（1）またはその塩とを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含み、ここで該対象への該化合物の投与は、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらし、それによって該対象における認知症が処置される。
【００７１】
一つの態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である。別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約100ng/mL以上である。さらに別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約110ng/mL以上である。さらに別の態様において、投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する。さらに別の態様において、投与の時点から約3時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する。さらに別の態様において、化合物（1）の血漿循環レベルは、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である。さらに別の態様において、化合物（1）の血漿循環レベルは、投与後少なくとも9時間、約20ng/mL以上である。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも20ng/mLの化合物（2）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも20ng/mLの化合物（3）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも2ng/mLの化合物（4）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、対象はヒトである。さらに別の態様において、投与は、対象における、sAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約25％以上の低下をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における、sAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約30％以上の低下をもたらす。さらに別の態様において、対象はヒトである。さらに別の態様において、認知症はアルツハイマー病である。
【００７２】
薬学的組成物および治療
本発明において有用な化合物の投与は、当技術分野において公知の方法を使用して、多数の異なる方式で達成され得る。したがって、本発明の治療法および予防法は、本発明の方法を実施するための、本発明において有用な化合物を含む薬学的組成物の使用を包含する。本発明を実施するのに有用な薬学的組成物は、1ng/kg/日〜100mg/kg/日の用量を送達するために投与され得る。
【００７３】
本発明の薬学的組成物における活性成分と薬学的に許容される担体と任意の付加的な成分との相対量は、処置される対象の同一性、サイズ、および状態に依って、さらに、組成物が投与される経路に依って、変動する。例えば、組成物は、0.1％(w/w)〜100％(w/w)の活性成分を含み得る。
【００７４】
本明細書に提供された薬学的組成物の説明は、主に、ヒトへの倫理的投与に適切な薬学的組成物に関するが、そのような組成物が全ての種類の動物への投与のために一般に適切であることは、当業者によって理解されるであろう。組成物を様々な動物への投与に適切であるようにするための、ヒトへの投与に適切な薬学的組成物の修飾は、よく理解されており、通常の技術を要する獣医薬理学者は、もし必要であるとしても、通常の実験法のみを用いて、そのような修飾を設計し達成することができる。本発明の薬学的組成物の投与が企図される対象には、ヒトおよびその他の霊長類、非ヒト霊長類、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、およびイヌなどの商業的に重要な哺乳動物を含む哺乳動物が含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
典型的には、本発明の方法において動物、好ましくは、ヒトへと投与され得る投薬量は、動物の体重1kg当たり0.5μg〜約50mgの量の範囲である。投与される正確な投薬量は、動物の型および処置される疾患の型、動物の年齢、ならびに投与経路を含むがこれらに限定されない多数の要因に依って変動するが、化合物の投薬量は、好ましくは、動物の体重1kg当たり約1μg〜約10mgで変動する。より好ましくは、投薬量は、動物の体重1kg当たり約3μg〜約1mgで変動する。
【００７６】
本発明の方法において有用である薬学的組成物は、経口、非経口、局所、頬側、またはその他の投与経路に適切な製剤で、調製、パッケージング、または販売され得る。その他の企図される製剤には、放出されるナノ粒子、リポソーム調製物、活性成分を含有している再封（resealed）赤血球、および免疫学的製剤が含まれる。
【００７７】
本明細書に記載された薬学的組成物の製剤は、薬理学の分野において公知の方法または今後開発される方法によって調製され得る。一般に、そのような調製法は、活性成分を担体または1種もしくは複数種の他の副成分と合わせる段階を含み、必要であるかまたは望ましい場合には、次いで、生成物を所望の単一用量単位または多用量単位へと成形またはパッケージングする段階を含む。
【００７８】
本発明の薬学的組成物は、バルクで、単一単位用量として、または複数の単一単位用量として、調製、パッケージング、または販売され得る。本明細書において使用されるように、「単位用量」とは、予定された量の活性成分を含む、個別の量の薬学的組成物である。活性成分の量は、一般に、対象へと投与される活性成分の投薬量、または、例えば、そのような投薬量の2分の1もしくは3分の1のような、そのような投薬量の便利な一画分に等しい。
【００７９】
一つの態様において、本発明の組成物は、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。一つの態様において、本発明の薬学的組成物は、治療的に有効な量の本発明の化合物またはコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む。有用である薬学的に許容される担体には、グリセロール、水、生理食塩水、エタノール、ならびにリン酸塩および有機酸の塩などのその他の薬学的に許容される塩溶液が含まれるが、これらに限定されない。これらおよびその他の薬学的に許容される担体の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences（1991, Mack Publication Co., New Jersey）に記載されている。
【００８０】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、それらの適切な混合物、ならびに植物油を含有している溶媒または分散媒であり得る。適度の流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散物の場合には必要とされる粒径の維持によって、そして界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成され得る。多くの場合において、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールを組成物に含めることが好ましい。注射可能組成物の吸収の長期化は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に含めることによりもたらされ得る。一つの態様において、薬学的に許容される担体は、DMSO単独ではない。
【００８１】
製剤は、従来の賦形剤、即ち、経口、膣、非経口、鼻、静脈内、皮下、経腸、または当技術分野において公知のその他の適切な投与様式に適切な薬学的に許容される有機または無機の担体物質と混和されて、利用され得る。薬学的調製物は、滅菌され、所望により、補助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色物質、風味物質、および／または芳香物質等と混合され得る。所望により、その他の活性薬剤、例えば、その他の鎮痛剤と組み合わせられてもよい。
【００８２】
本明細書において使用されるように、「付加的な成分」には、賦形剤；表面活性剤；分散剤；不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤；結合剤；滑択剤；甘味剤；風味剤；着色剤；保存剤；ゼラチンのような生理学的に分解性の組成物；水性の媒体および溶媒；油性の媒体および溶媒；懸濁剤；分散剤または湿潤剤；乳化剤、粘滑剤；緩衝剤；塩；濃化剤；増量剤；乳化剤；抗酸化剤；抗生物質；抗真菌剤；安定剤；ならびに薬学的に許容されるポリマー性材料または疎水性材料のうちの1種または複数種が含まれるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物に含まれ得るその他の「付加的な成分」は、当技術分野において公知であり、例えば、参照によって本明細書に組み入れられるGenaro, ed.（1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA）に記載されている。
【００８３】
本発明の組成物は、組成物の全重量の約0.005％〜2.0％の保存剤を含み得る。保存剤は、環境中の汚染物質に曝露された場合の変質を防止するために使用される。本発明において有用な保存剤の例には、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素（imidurea）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるものが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい保存剤は、約0.5％〜2.0％のベンジルアルコールおよび0.05％〜0.5％のソルビン酸の組み合わせである。
【００８４】
組成物は、好ましくは、抗酸化剤、および化合物の分解を阻害するキレート剤を含む。いくつかの化合物のための好ましい抗酸化剤は、組成物の全重量の約0.01重量％〜0.3重量％の好ましい範囲のBHT、BHA、αトコフェロール、およびアスコルビン酸、より好ましくは、0.03重量％〜0.1重量％の範囲のBHTである。好ましくは、キレート剤は、組成物の全重量の0.01重量％〜0.5重量％の量で存在する。特に好ましいキレート剤には、組成物の全重量の約0.01重量％〜0.20重量％の重量範囲、より好ましくは、0.02重量％〜0.10重量％の範囲のエデト酸塩（例えば、エデト酸二ナトリウム）およびクエン酸が含まれる。キレート剤は、製剤の貯蔵寿命にとって有害であり得る組成物中の金属イオンをキレート化するのに有用である。BHTおよびエデト酸二ナトリウムが、いくつかの化合物にとって、それぞれ、特に好ましい抗酸化剤およびキレート剤であるが、当業者に公知であるように、その他の適切で等価な抗酸化剤およびキレート剤が代わりに使用されてもよい。
【００８５】
液状懸濁物は、水性または油性の媒体への活性成分の懸濁を達成するための従来の方法を使用して調製され得る。水性媒体には、例えば、水および等張生理食塩水が含まれる。油性媒体には、例えば、アーモンド油、油エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油のような植物油、分別植物油、および流動パラフィンのような鉱油が含まれる。液体懸濁物は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、保存剤、緩衝剤、塩、風味剤、着色剤、および甘味剤を含むが、これらに限定されない、1種または複数種の付加的な成分をさらに含み得る。油性懸濁物は濃化剤をさらに含み得る。公知の懸濁剤には、ソルビトールシロップ、水素化食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガント、アラビアゴム、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が含まれるが、これらに限定されない。公知の分散剤または湿潤剤には、レシチンのような天然に存在するホスファチド、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合物、長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物、または脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物（例えば、それぞれ、ポリオキシエチレンステアレート、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれるが、これらに限定されない。公知の乳化剤には、レシチンおよびアラビアゴムが含まれるが、これらに限定されない。公知の保存剤には、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、またはパラヒドロキシ安息香酸n-プロピル、アスコルビン酸、およびソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。公知の甘味剤には、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、ショ糖、およびサッカリンが含まれる。油性懸濁物のための公知の濃化剤には、例えば、密蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコールが含まれる。
【００８６】
水性または油性の溶媒による活性成分の液状溶液は、液状懸濁物と実質的に同様に調製され得、主な差違は、活性成分が溶媒に懸濁されるのではなく、溶解される点である。本明細書において使用されるように、「油性」液体とは、炭素を含有している液状分子を含み、水より低い極性を示すものである。本発明の薬学的組成物の液状溶液は、液状懸濁物に関して記載された成分の各々を含み得るが、溶媒への活性成分の溶解を懸濁剤が補助する必要はないことが理解される。水性溶媒には、例えば、水および等張生理食塩水が含まれる。油性溶媒には、例えば、アーモンド油、油エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油のような植物油、分別植物油、および流動パラフィンのような鉱油が含まれる。
【００８７】
本発明の薬学的調製物の粉末状および顆粒状の製剤は、公知の方法を使用して調製され得る。そのような製剤は、対象へ直接投与されてもよいし、例えば、錠剤を形成するか、カプセルを充填するか、または水性もしくは油性の媒体の添加によって水性もしくは油性の懸濁物もしくは溶液を調製するために使用されてもよい。これらの製剤は、各々、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および保存剤のうちの1種または複数種をさらに含んでいてもよい。増量剤および甘味剤、風味剤、または着色剤のような付加的な賦形剤が、これらの製剤に含まれていてもよい。
【００８８】
本発明の薬学的組成物は、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液の形態で、調製、パッケージング、または販売されてもよい。油相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油のような植物油、流動パラフィンのような鉱油、またはこれらの組み合わせであり得る。そのような組成物は、アラビアゴムまたはトラガントのような天然に存在するゴム、ダイズホスファチドまたはレシチンホスファチドのような天然に存在するホスファチド、ソルビタンモノオレエートのような、脂肪酸とヘキシトール無水物との組み合わせに由来するエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのようなそのような部分エステルのエチレンオキシドとの縮合物のような、1種または複数種の乳化剤をさらに含み得る。これらの乳濁液は、例えば、甘味剤または風味剤を含む付加的な成分を含有していてもよい。
【００８９】
化学的組成物により材料を含浸するかまたはコーティングする方法は、当技術分野において公知であり、化学的組成物を表面へ沈着させるかまたは結合させる方法、（即ち、生理学的に分解性の材料のような）材料の合成の間に化学的組成物を材料の構造に組み込む方法、および水性または油性の溶液または懸濁物を吸収性材料へ吸収させ、その後、乾燥させる方法または乾燥させない方法を含むが、これらに限定されない。
【００９０】
本発明の組成物の放出制御型または徐放型の製剤は、本明細書中に別途示された開示に加えて、従来の技術を使用して作成され得る。いくつかの場合において、使用される剤形は、変動する割合での所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、もしくはマイクロスフェア、またはそれらの組み合わせを使用して、その中の1種または複数種の活性成分の除放または放出制御として提供され得る。本明細書に記載されたものを含む、当業者に公知の適切な放出制御型製剤は、本発明の組成物との使用のために容易に選択され得る。
【００９１】
活性成分の放出制御は、様々な誘導因子、例えば、pH、温度、酵素、水、またはその他の生理学的条件もしくは化合物によって刺激され得る。本発明の状況において、「放出制御成分」という用語は、活性成分の放出制御を容易にする、ポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、リポソーム、ナノ粒子、もしくはマイクロスフェア、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない化合物として、本明細書において定義される。
【００９２】
投与／投薬
投与のレジメンは、有効量を構成するものに影響を与える場合がある。治療用製剤は、疾患の診断の前に対象に投与されてもよいしまたは後に投与されてもよい。さらに、いくつかに分割された投薬量および時間をずらしての（staggered）投薬量が、毎日もしくは連続的に投与されてもよいし、または、用量は、継続的に注入されてもよいしもしくはボーラス注射であってもよい。さらに、治療または予防の状況の緊急性によって必要が示されるように、治療用製剤の投薬量を比例して増加させるかまたは減少させることもできる。
【００９３】
対象、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、ヒトへの本発明の組成物の投与は、疾患を防止するかまたは処置するのに有効な投薬量および期間で、公知の手法を使用して実施され得る。治療効果を達成するのに必要な治療用化合物の有効量は、利用される特定の化合物の活性；投与の時間；化合物の排泄速度；処置の継続時間；化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、または材料；疾患または障害の状態、処置される対象の年齢、性別、体重、状態、全身状態、および過去の病歴等の医学分野において周知の要因によって変動し得る。投薬レジメンは、至適の治療応答を提供するために調整され得る。例えば、いくつかに分割された用量を毎日投与してもよいし、または治療の状況の緊急性によって必要が示されるように、用量を比例して低下させてもよい。本発明の治療用化合物の有効用量の範囲の非限定的な例は、約1〜5,000mg/kg体重/日である。当業者は、関連する要因を研究し、過度の実験法なしに治療用化合物の有効量に関する決定をなすことができるであろう。
【００９４】
化合物は、1日数回のような高い頻度で動物に投与されてもよいし、または1日1回、週1回、2週間に1回、1ヶ月に1回のようなより低い頻度、もしくは数ヶ月に1回、さらには年1回以下のようなさらに低い頻度で投与されてもよい。投与の頻度は、当業者には容易に明白であり、処置される疾患の型および重症度、動物の型および年齢等のような（これらに限定されない）多数の要因に依ると考えられる。本明細書に記載された薬学的組成物の製剤は、薬理学の分野において公知の方法または今後開発される方法によって調製され得る。一般に、そのような調製法は、活性成分を担体または1種もしくは複数種の他の副成分と合わせる段階を含み、必要であるかまたは望ましい場合には、次いで、生成物を所望の単一用量単位または多用量単位へと成形またはパッケージングする段階を含む。
【００９５】
本発明の薬学的組成物における活性成分の実際の投薬レベルは、対象に対する毒性なしに、特定の対象、組成物、および投与様式について、所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように、変動され得る。
【００９６】
当技術分野における通常の技術を有する医師、例えば、内科医または獣医は、必要とされる薬学的組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、内科医または獣医は、薬学的組成物において利用される本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投薬量を増加させることができる。
【００９７】
特定の態様において、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で化合物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用されるように、投薬単位形態とは、処置される対象のための単位投薬量として適合する物理的に個別の単位をさし；各単位は、必要とされる薬学的媒体と共同で所望の治療効果を生ずるよう計算された予定された量の治療用化合物を含有している。本発明の投薬単位形態は、（a）治療用化合物の独特の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに（b）対象における疾患の処置のためのそのような治療用化合物の化合／製剤化の分野に固有の限界によって影響を受け、それらに直接依存する。
【００９８】
一つの態様において、本発明の組成物は、1日1〜5回またはそれ以上の範囲の投薬量で対象に投与される。別の態様において、本発明の組成物は、1日1回、2日に1回、3日に1回〜週1回、および2週間に1回を含むが、これらに限定されない、投薬量の範囲で対象に投与される。本発明の様々な組み合わせ組成物の投与の頻度は、年齢、処置される疾患または障害、性別、全身状態、およびその他の要因を含むが、これらに限定されない、多くの要因に依って、対象によって変動することが、当業者には容易に明白であろう。したがって、本発明は、特定の投薬レジメンおよび正確な投薬量に限定されると解釈されてはならず、対象へと投与される組成物は、その対象に関する全ての他の要因を考慮して、主治医によって決定されると考えられる。
【００９９】
投与のための本発明の化合物は、約1mg〜約1,000mg、約2mg〜約950mg、約4mg〜約900mg、約7.5mg〜約850mg、約15mg〜約750mg、約20mg〜約700mg、約30mg〜約600mg、約50mg〜約500mg、約75mg〜約400mg、約100mg〜約300mg、約120mg〜約250mg、およびそれらの間の全ての任意の完全なまたは部分的な間隔の範囲にあり得る。
【０１００】
いくつかの態様において、本発明の化合物の用量は、約1mg〜約2,500mgである。いくつかの態様において、本明細書に記載された組成物において使用される本発明の化合物の用量は、約10,000mg未満、または約8,000mg未満、または約6,000mg未満、または約5,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様において、本明細書に記載される第2の化合物（即ち、本発明の組成物により処置されるのと同一のまたは別の疾患を処置するために使用される薬物）の用量は、約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、およびそれらの間の全ての任意の完全なまたは部分的な間隔である。
【０１０１】
一つの態様において、本発明は、単独の、または第2の薬学的薬剤と組み合わせられた、治療的に有効な量の本発明の組成物と；対象における疾患の1種または複数種の症状を処置するか、防止するか、または低下させるために組成物を使用するための説明書とを保持している容器を含む、パッケージングされた薬学的組成物に関する。
【０１０２】
投与経路
本発明の組成物の投与経路には、経口、鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）頬側、（経）尿道、膣（例えば、経膣および膣周囲）、鼻（内）、および（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、ならびに局所による投与が含まれる。
【０１０３】
適切な組成物および剤形には、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、ゲルカプセル、トローチ、分散物、懸濁物、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ剤、ロゼンジ、クリーム、ペースト、プラスター、ローション、ディスク、坐剤、鼻投与用または経口投与用の液状スプレー、吸入用の乾燥粉末またはエアロゾル製剤、膀胱内投与用の組成物および製剤等が含まれる。本発明において有用である製剤および組成物は、本明細書に記載された特定の製剤および組成物に限定されないことが、理解されるべきである。
【０１０４】
経口投与
経口適用のために、特に適切であるのは、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、坐剤、またはカプセル、カプレット、およびゲルカプセルである。経口投与に適切なその他の製剤には、粉末状もしくは顆粒状の製剤、水性もしくは油性の懸濁物、水性もしくは油性の溶液、ペースト、ゲル、ツースペースト、口腔洗浄剤、コーティング、オーラルリンス、または乳濁液が含まれるが、これらに限定されない。経口使用のための組成物は、当技術分野において公知の任意の方法により調製され得、そのような組成物は、錠剤の製造に適切な不活性の非毒性の薬学的賦形剤からなる群より選択される1種または複数種の薬剤を含有し得る。そのような賦形剤には、例えば、乳糖のような不活性希釈剤；コーンスターチのような造粒剤および崩壊剤；デンプンのような結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウムのような滑択剤が含まれる。
【０１０５】
錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または対象の胃腸管における崩壊の遅延を達成し、それにより、活性成分の持続的な放出および吸収を提供するために、公知の方法を使用してコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような材料が、錠剤をコーティングするために使用され得る。さらに、例えば、錠剤は、浸透圧放出制御錠剤を形成するために、米国特許第4,256,108号；第4,160,452号；および第4,265,874号に記載された方法を使用してコーティングされてもよい。錠剤は、薬学的に上質で美味な調製物を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤、保存剤、またはこれらの何らかの組み合わせをさらに含んでいてもよい。
【０１０６】
活性成分を含む硬カプセルは、ゼラチンのような生理学的に分解性の組成物を使用して作成され得る。そのような硬カプセルは、活性成分を含み、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンのような不活性の固形希釈剤を含む付加的な成分をさらに含んでいてもよい。
【０１０７】
活性成分を含む軟ゼラチンカプセルは、ゼラチンのような生理学的に分解性の組成物を使用して作成され得る。そのような軟カプセルは、水、またはラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油のような油媒質と混合されていてもよい活性成分を含む。
【０１０８】
経口投与のために、本発明の組成物は、結合剤；増量剤；滑沢剤；崩壊剤；または湿潤剤のような薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来の手段によって調製された錠剤またはカプセルの形態をとり得る。所望により、錠剤は、Colorcon（West Point, Pa.）より入手可能なOPADRY（商標）フィルムコーティング系（例えば、OPADRY（商標）OYタイプ、OYCタイプ、Organic Enteric OY-Pタイプ、Aqueous Enteric OY-Aタイプ、OY-PMタイプ、およびOPADRY（商標）White、32K18400）のような適切な方法およびコーティング材料を使用してコーティングされ得る。
【０１０９】
経口投与のための液状調製物は、溶液、シロップ、または懸濁物の形態をとり得る。液状調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性媒体（例えば、アーモンド油、油エステル、またはエチルアルコール）；および保存剤（例えば、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸）のような薬学的に許容される添加剤を用いて、従来の手段によって調製され得る。経口投与に適切な本発明の薬学的組成物の液状製剤は、液状の形態で、または使用前に水もしくは別の適切な媒体により再生するための乾燥物の形態で、調製され、パッケージングされ、販売され得る。
【０１１０】
活性成分を含む錠剤は、例えば、任意で、1種または複数種の付加的な成分と共に、活性成分を圧縮するかまたは成型することにより作成され得る。圧縮錠は、任意で、結合剤、滑沢剤、賦形剤、表面活性剤、および分散剤のうちの1種または複数種と混合された、粉末状または顆粒状の調製物のような流動性の形態の活性成分を、適切な装置において圧縮することにより調製され得る。成型錠は、活性成分と、薬学的に許容される担体と、混合物を湿らせるために少なくとも十分な液体との混合物を、適切な装置において成型することにより作成され得る。錠剤の製造において使用される薬学的に許容される賦形剤には、不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、ならびに滑沢剤が含まれるが、これらに限定されない。公知の分散剤には、ジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。公知の表面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれるが、これに限定されない。公知の希釈剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、微晶質セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびリン酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。公知の造粒剤および崩壊剤には、コーンスターチおよびアルギン酸が含まれるが、これらに限定されない。公知の結合剤には、ゼラチン、アラビアゴム、予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれるが、これらに限定されない。公知の滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、およびタルクが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
活性成分の出発粉末またはその他の微粒子状材料を修飾するための造粒技術は、薬学分野において周知である。粉末は、典型的には、より大きな永久流動性の集塊物または顆粒へと結合材料と混合され、これは「造粒」と呼ばれる。例えば、溶媒を使用する「湿式」造粒過程は、湿った顆粒状の塊の形成をもたらす条件の下で、粉末を結合材料と合わせ、水または有機溶媒により湿らせ、次いで、溶媒を蒸発させなければならないことを一般に特徴とする。
【０１１２】
溶融造粒は、一般には、本質的には水またはその他の液状溶媒を添加することなく、粉末状またはその他の材料の造粒を促進するように、室温において固形または半固形である（即ち、比較的低い軟化点または融点の範囲を有する）材料の使用からなる。低融点固体は、融点範囲内の温度へ加熱された時、液状化して結合媒質または造粒媒質として機能する。液状化した固体は、それが接触している粉末状材料の表面に拡張し、冷却により、初期材料が共に結合した固形の顆粒状の塊を形成する。次いで、得られた溶融造粒は、経口剤形の調製のために、錠剤プレスに供給されてもよいしまたはカプセル化されてもよい。溶融造粒は、固形分散物または固溶体の形成により、活性物（即ち、薬物）の溶出速度および生物学的利用能を改善する。
【０１１３】
米国特許第5,169,645号は、改善された流動特性を有する直接圧縮可能なロウ含有顆粒を開示している。ロウを、溶融させて、特定の誘導性改善添加剤と混和し、続いて、混和物を冷却し造粒すると、顆粒が得られる。特定の態様においては、ロウおよび添加剤の溶融組み合わせにおいてロウ自体のみが溶融し、他の場合においては、ロウおよび添加剤の両方が溶融する。
【０１１４】
本発明は、本発明の1種または複数種の化合物の徐放を提供する層を含み、疾患の処置のための薬物治療の即時放出を提供する層をさらに含む、多層剤も含む。ロウ／pH感受性ポリマー混合物を使用して、活性成分が捕捉され、徐放が確実にされる胃不溶性組成物を得ることもできる。
【０１１５】
非経口投与
本明細書において使用されるように、薬学的組成物の「非経口投与」には、対象の組織を身体的に破り、組織の裂け目を通して薬学的組成物を投与することを特徴とする、任意の投与経路が含まれる。したがって、非経口投与には、組成物の注射、外科的切開部を通した組成物の適用、組織を貫通する非外科的創傷を通した組成物の適用等による薬学的組成物の投与が含まれるが、これらに限定されない。特に、非経口投与には、眼球内、硝子体内、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、腫瘍内、および腎臓透析注入の技術が含まれるが、これらに限定されないことが企図される。
【０１１６】
非経口投与に適切な薬学的組成物の製剤は、滅菌水または滅菌等張生理食塩水のような薬学的に許容される担体と組み合わせられた活性成分を含む。そのような製剤は、ボーラス投与または連続投与に適切な形態で、調製、パッケージング、または販売され得る。注射可能製剤は、アンプルのような単位剤形で、または保存剤を含有している多用量容器で、調製、パッケージング、または販売され得る。非経口投与用の製剤には、懸濁物、溶液、油性および水性の媒体による乳濁液、ペースト、ならびに植え込み型の徐放性または生分解性の製剤が含まれるが、これらに限定されない。そのような製剤は、懸濁剤、安定剤、または分散剤を含むが、これらに限定されない、1種または複数種の付加的な成分をさらに含んでいてもよい。非経口投与のための製剤の一つの態様において、活性成分は、適切な媒体（例えば、発熱性物質不含滅菌水）により再生し、その後、再生された組成物を非経口投与するための、乾燥した（即ち、粉末状または顆粒状の）形態で提供される。
【０１１７】
薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁物または溶液の形態で、調製、パッケージング、または販売され得る。この懸濁物または溶液は、公知の技術に従って製剤化され得、活性成分に加え、本明細書に記載された分散剤、湿潤剤、または懸濁剤のような付加的な成分を含んでいてもよい。そのような無菌の注射可能な製剤は、例えば、水または1,3-ブタンジオールのような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を使用して調製され得る。その他の許容される希釈剤および溶媒には、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノグリセリドまたはジグリセリドのような不揮発性油が含まれるが、これらに限定されない。有用であるその他の非経口投与可能な製剤には、微晶質の形態で、リポソーム調製物において、または生分解性ポリマー系の成分として、活性成分を含むものが含まれる。徐放または植え込みのための組成物は、乳濁液、イオン交換樹脂、難溶性ポリマー、または難溶性塩のような、薬学的に許容されるポリマー性または疎水性の材料を含み得る。
【０１１８】
局所投与
本発明の薬学的組成物は、局所投与に適切な製剤で、調製、パッケージング、または販売され得る。薬物またはその他の治療剤を含む化合物を皮膚へ送達すること（皮膚薬物送達）、または皮膚を通して体内へ送達すること（経皮薬物送達）には、いくつかの利点がある。経皮化合物送達は、注射および経口薬物治療の魅力的な代替法を提示する。皮膚化合物送達は、哺乳動物、好ましくは、ヒトの皮膚へ化合物を送達するための効率的な方式を提示し、皮膚の外層を破壊するかまたは傷害を与える必要なしに、皮膚の処置の方法を提供するか、またはその他の影響を皮膚に与える方法を提供する。本発明において、皮膚に作用する本発明の化合物による皮膚送達は、皮膚に関連した状態、障害、または疾患の処置のために、これらの利点を提供する。
【０１１９】
いくつかの薬物を含む多数の化合物は、単に、分子が比較的小さく、0.1mg〜15mg/日の小さな用量で強力であるため、皮膚へ効果的に浸透する（Kanikkannan et al., 2000, Curr. Med. Chem. 7:593-608）。多くの他の化合物および薬物は、皮膚を通過するよう「強制する」ための付加的な増強系が提供された時にのみ、送達され得る。経皮薬物送達のいくつかの方法としては、電気穿孔、ソノフォレーシス、イオン導入、透過増強剤（シクロデキストリン）、およびリポソームがある。上記の方法は、本発明の化合物の皮膚送達のためにも本発明に含まれ、リポソームが好ましい皮膚送達法を表す。
【０１２０】
本発明の組成物は、対象への投与に適切な形態で、活性成分単独からなっていてもよいし、または組成物は、少なくとも1種の活性成分と、1種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、1種もしくは複数種の付加的な成分、もしくはこれらの何らかの組み合わせとを含んでいてもよい。活性成分は、当技術分野において周知であるように、生理学的に許容されるエステルまたは塩の形態で、例えば、生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンと組み合わせられて、組成物中に存在してもよい。本発明の組成物には、皮膚に関連した他の状態、障害、および疾患の処置に有用な薬学的組成物も包含されることが理解されるであろう。
【０１２１】
一つの局面において、本発明の皮膚送達媒体は、第1の化合物を含む組成物に関連した、または物理的に近接した少なくとも1種の第2の化合物の皮膚送達を容易にすることができる少なくとも1種の第1の化合物を含む組成物である。本明細書に示された開示があれば、当業者によって理解されるように、そのような送達媒体には、とりわけ、リポソーム、ナノソーム、リン脂質に基づく非リポソーム組成物（例えば、選択されたコクリエート（cochleate））が含まれるが、これらに限定されてはならない。
【０１２２】
局所投与に適切な製剤には、リニメント、ローション、クリーム、軟膏、またはペーストのような水中油型または油中水型の乳濁液、および溶液または懸濁物のような、液状または半液状の調製物が含まれるが、これらに限定されない。局所投与可能な製剤は、例えば、約0.001％〜約90％(w/w)の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、活性成分の溶媒への溶解限度と同じくらい高くてもよい。局所投与のための製剤は、本明細書に記載された付加的な成分のうちの1種または複数種をさらに含んでいてもよい。
【０１２３】
本発明の一つの局面において、皮膚送達系はリポソーム送達系を含み、本発明は特定のリポソーム送達系に限定されると解釈されてはならない。本明細書に示された開示に基づき、当業者は、本発明において有用であるものとしてリポソーム送達系を同定する方法を理解するであろう。
【０１２４】
本発明には、障壁抵抗性を可逆的に減少させるための、皮膚に浸透する（吸収促進剤または吸収加速剤とも呼ばれる）浸透増強剤の使用を通した、皮膚薬物送達および経皮薬物送達の改善も包含される。（ジメチルスルホキシド、DMSOのような）スルホキシド、アゾン（azone）（例えば、ラウロカプラム）、ピロリドン（例えば、2-ピロリドン、2P）、アルコールおよびアルカノール（エタノールまたはデカノール）、グリコール（例えば、局所適用される剤形における一般的な賦形剤であるプロピレングリコール、PG）、界面活性剤（剤形において一般的）、ならびにテルペンを含む、浸透増強活性のための多くの化合物が、当技術分野において公知である。その他の増強剤には、オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはN-メチル-2-ピロリドンが含まれる。
【０１２５】
別の態様において、局所的に活性な薬学的または化粧用の組成物は、任意で、保湿剤、化粧用補助剤、抗酸化剤、キレート剤、界面活性剤、起泡剤、コンディショナー、保水剤、湿潤剤、乳化剤、芳香剤、粘稠剤、緩衝剤、保存剤、日焼け止め等のような他の成分と組み合わせられてもよい。別の態様において、透過増強剤または浸透増強剤が組成物に含まれ、透過増強剤を欠く組成物に対して、角質層への活性成分の経皮浸透を改善するのに有効である。オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはN-メチル-2-ピロリドンを含む、様々な透過増強剤が、当業者に公知である。
【０１２６】
別の局面において、組成物は、角質層の構造の混乱を増加させるよう機能し、したがって、角質層を越えた輸送を増加させるハイドロトロピック（hydrotropic）剤をさらに含み得る。イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、またはキシレンスルホン酸ナトリウムのような様々なハイドロトロピック剤が、当業者に公知である。本発明の組成物は、例えば、トレチノイン、レチノール、トレチノインおよび／またはレチノールのエステル等を含むレチノイド（即ち、レチノイド受容体のファミリーの任意のメンバーに結合する化合物）を、活性量、含有していてもよい。
【０１２７】
本発明の組成物は、組成物の全重量の約0.005％〜2.0％の保存剤を含み得る。保存剤は、水性ゲルの場合、患者によって繰り返し使用されるので、環境中の汚染物質に曝される時に、例えば、治療用のゲルまたはクリームのような本発明の組成物を適用するのに使用する指との接触を含む、空気または患者の皮膚への曝露から変質を防止するために使用される。本発明に従う有用な保存剤の例には、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるものが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい保存剤は、約0.5％〜2.0％のベンジルアルコールと0.05％〜0.5％のソルビン酸との組み合わせである。
【０１２８】
水性ゲル製剤において、組成物は、好ましくは、本発明において使用するための化合物の分解を阻害する抗酸化剤およびキレート剤を含む。いくつかの化合物のための好ましい抗酸化剤は、組成物の全重量の約0.01重量％〜5重量％の好ましい範囲のBHT、BHA、αトコフェロール、およびアスコルビン酸、ならびに0.01重量％〜1重量％の範囲のBHTである。好ましくは、キレート剤は、組成物の全重量の0.01重量％〜0.5重量％の量、存在する。特に好ましいキレート剤には、組成物の全重量の約0.01重量％〜0.20重量％の重量範囲、より好ましくは、0.02重量％〜0.10重量％の範囲のエデト酸塩（例えば、エデト酸二ナトリウム）およびクエン酸が含まれる。キレート剤は、製剤の貯蔵寿命にとって有害であり得る組成物中の金属イオンをキレート化するのに有用である。BHTおよびエデト酸二ナトリウムは、それぞれ、いくつかの化合物のための特に好ましい抗酸化剤およびキレート剤であるが、当業者に公知であるように、その他の適切で等価な抗酸化剤およびキレート剤が代わりに使用されてもよい。
【０１２９】
付加的な成分には、とりわけ、水、油（例えば、オリーブ油／PEG7）、バイオベラ（biovera）油、ロウ（例えば、ホホバロウ）、スクアレン、ミリスチン酸（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）、トリグリセリド（例えば、カプリル酸トリグリセリド）、Solulan 98、カカオ脂、シアバター、アルコール（例えば、ベヘニルアルコール）、ステアリン酸（例えば、モノステアリン酸グリセロール）、キレート剤（例えば、EDTA）、プロピレングリコール、SEPIGEL（Seppic, Inc., Fairfield, NJ）、シリコーンおよびシリコーン誘導体（例えば、ジメチコン、シクロメチコン）、ビタミン（例えば、ビタミンE）を含むものが含まれ得るが、これらに限定されてはならない。
【０１３０】
頬側投与
本発明の薬学的組成物は、頬側投与に適切な製剤で、調製、パッケージング、または販売され得る。そのような製剤は、例えば、従来の方法を使用して作成された錠剤またはロゼンジの形態をとり得、例えば、0.1〜20％(w/w)の活性成分を含み、残りは、口腔内で溶解可能または分解性の組成物、および、任意で、本明細書に記載された付加的な成分のうちの1種または複数種であり得る。あるいは、頬側投与に適切な製剤には、活性成分を含む、粉末、またはエアロゾル化もしくは微粒化された溶液もしくは懸濁物が含まれ得る。そのような粉末製剤、エアロゾル製剤、またはエアロゾル製剤は、分散させた時、好ましくは、約0.1〜約200ナノメートルの範囲の粒子または液滴の平均サイズを有し、本明細書に記載された付加的な成分のうちの1種または複数種をさらに含んでいてもよい。
【０１３１】
直腸投与
本発明の薬学的組成物は、直腸投与に適切な製剤で、調製、パッケージング、または販売され得る。そのような組成物は、例えば、坐剤、停留浣腸調製物、および直腸または結腸の洗浄のための溶液の形態をとり得る。
【０１３２】
坐剤製剤は、通常の室温（即ち、約20℃）では固形であって、対象の直腸温度（即ち、健康なヒトにおける約37℃）では液状である、非刺激性の薬学的に許容される賦形剤と、活性成分とを合わせることにより作成され得る。適切な薬学的に許容される賦形剤には、カカオ脂、ポリエチレングリコール、および様々なグリセリドが含まれるが、これらに限定されない。坐剤製剤は、抗酸化剤および保存剤を含むが、これらに限定されない、様々な付加的な成分をさらに含んでいてもよい。
【０１３３】
停留浣腸調製物、または直腸もしくは結腸の洗浄のための溶液は、薬学的に許容される液状担体と、活性成分とを合わせることにより作成され得る。当技術分野において周知であるように、浣腸調製物は、対象の直腸解剖学に適合した送達装置を使用して投与され得、その中にパッケージングされ得る。浣腸調製物は、抗酸化剤および保存剤を含むが、これらに限定されない、様々な付加的な成分をさらに含んでいてもよい。
【０１３４】
付加的な投与形態
本発明の付加的な剤形には、米国特許第6,340,475号；第6,488,962号；第6,451,808号；第5,972,389号；第5,582,837号、および第5,007,790号に記載されたような剤形が含まれる。本発明の付加的な剤形には、米国特許出願第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号、および第20020051820号に記載されたような剤形も含まれる。本発明の付加的な剤形には、PCT出願番号WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755、およびWO 90/11757に記載されたような剤形も含まれる。
【０１３５】
本発明のキット
本発明は、本発明の方法において有用な化合物と、例えば、本明細書中に別途記載される予防的もしくは治療的な処置または非処置使用としての対象への化合物の投与を説明している説明材料とを含むキットも含む。一態様において、キットは、例えば、対象へ分子を投与する前に、本発明の方法において有用な化合物を含む治療用組成物を溶解させるかまたは懸濁させるのに適切な（好ましくは、無菌の）薬学的に許容される担体をさらに含む。任意で、キットは、化合物を投与するためのアプリケーターを含む。
【０１３６】
当業者は、本明細書に記載された具体的な手法、態様、請求項、および例の多数の等価物を、認識するか、またはルーチンの実験のみを使用して確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内にあると見なされ、添付の特許請求の範囲によってカバーされる。例えば、反応時間、反応サイズ／容量、ならびに溶媒、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば、窒素雰囲気、および還元剤／酸化剤のような実験試薬を含むが、これらに限定されない、反応条件の修飾が、当技術分野において認識されている代替法と共に、ルーチンの実験のみを使用して、本願の範囲内にあることが理解されなければならない。
【０１３７】
本明細書において値および範囲が提供される場合には常に、これらの値および範囲に包含される全ての値および範囲が、本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。さらに、これらの範囲に含まれる全ての値、および値の範囲の上限または下限も、本願によって企図される。
【０１３８】
以下の実施例は、本発明の局面をさらに例示する。しかしながら、それらは、決して、本明細書に示される本発明の教示または開示を限定するものではない。
【実施例】
【０１３９】
以下の実施例を参照しながら、以下に本発明を説明する。これらの実施例は、例示のために提供されるに過ぎず、本発明は、これらの実施例に限定されず、本明細書に提供される教示の結果として明白である全ての変動を包含する。
【０１４０】
この実施例に提示された実験において利用された材料および方法、ならびに実験の結果を、以下に説明する。
【０１４１】
実施例1
Aβ1-42レベルの阻害
血漿中および組織中の化合物（1）のレベルを、アミロイドタンパク質レベルの低下と相関させるために、マウスに、21日間にわたって、様々な用量（25mg/kg/日；50mg/kg/日；および100mg/kg/日）の化合物（1）を経口投与した。サンドイッチELISAアッセイを使用して、マウスの脳内のAβ1-42レベルを決定した（図20A）。
【０１４２】
化合物（1）をマウスおよびヒトに経口投与し、投与後の時間の関数として、この化合物の血漿中レベルを決定した（図20B）。LC/MS/MSによって、化合物（1）の血漿中濃度を決定した。図20Aおよび20Bに例示されたデータは、この化合物の経口投与時のヒト血漿中の化合物（1）のレベルが、アミロイドタンパク質の低下が観察されたマウスにおける化合物（1）のレベルより大きいことを示唆している。
【０１４３】
実施例2
機序研究の証拠
化合物（1）の機序研究の証拠のために、軽度認知障害（MCI）に罹患した患者を、10日間、化合物（1）により処置した。ゼラチンカプセルに充填されたポジフェン（Posiphen）（商標）粉末を使用して、10日間、4×60mgの化合物（1）を患者へ経口投与した。0日目および11日目に、12時間にわたり、脳脊髄液（CSF）および血漿を対象から採取した。
【０１４４】
化合物（1）、ならびに選択された代謝物である化合物（2）、化合物（3）、および化合物（4）について、薬物動態学的分析を実施した。CSF中および血漿中のAPPタンパク質およびその他のAD関連バイオマーカー、APP、Aβ1-40、Aβ1-42、N-APP、AChEI、BChEI、タウ/リン酸化タウ、NGF、BDNF、および炎症因子について、薬力学的分析を実施した。
【０１４５】
PKモニタリングの以下のスケジュールを、各種について実行した：
（a）マウスにおいては、経口／経管栄養またはip/注射：1日目、10日目、14日目、および21日目の、薬物投与90分後、120分後、および180分後に、血漿および脳を分析した。
（b）ラットにおいては、経口／経管栄養またはip/注射または注入ポンプ/sc：注入の1日目、5日目、および10日目の、薬物投与90分後に、血漿、脳、およびCSFを分析した。
（c）イヌにおいては、ポジフェン粉末が充填された経口／ゼラチンカプセル：薬物投与0〜36時間後に、血漿を分析した。
（d）ヒトにおいては、薬物投与0〜12時間後に、血漿およびCSFを分析した。
【０１４６】
化合物（1）および代謝物の脳タンパク質への結合は、およそ96％であると決定された（ラットおよびヒトの脳ホモジネート）。
【０１４７】
図21Aは、定常状態条件下での、ラットの血漿試料、脳試料、およびCSF試料における化合物（1）および選択された代謝物のレベルを例示している。図21Bは、定常状態条件下での、ヒトの血漿試料、脳試料、およびCSF試料における化合物（1）および選択された代謝物のレベルを例示している。
【０１４８】
ヒト血漿（図22A）およびヒトCSF（図22B）における化合物（1）および選択された代謝物のレベルを決定した。興味深いことに、ヒト血漿における化合物（1）の半減期は約5時間と決定され、ヒトCSFにおける化合物（1）の半減期は約12時間と決定された。これは、マウスの脳におけるポジフェン（Posiphen）（商標）の半減期を測定することにより確証された。
【０１４９】
実施例3
ヒトバイオマーカーに対する(+)-ポジフェン（Posiphen）（商標）の投与の効果
ヒトにおいて、化合物（1）の10日間の投与の後、バイオマーカーのレベルをモニタリングした。結果は図23にまとめている。
【０１５０】
実施例4
提唱される第II相研究
提唱される第II相研究において、極早期（前駆症状）AD患者を1年間処置する。研究は各々約100人を含む4〜5のアームを含む。アームは、（i）化合物（1）＋AriceptおよびAricept対照、または（ii）化合物（1）およびAricept＋プラセボ対照を含む。CSFバイオマーカーをモニタリングし、画像研究および認知テストを実施する。対象の安全性をモニタリングし、研究が少なくとも2個の終点を満たした場合、第III相へ進む。
【０１５１】
本明細書に引用された全てのあらゆる特許、特許出願、および出版物の開示が、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１５２】
具体的な態様を参照しながら本発明が開示されたが、本発明の真の本旨および範囲を逸脱することなく、本発明のその他の態様および変動が、当業者によって考案され得ることは明白である。添付の特許請求の範囲は、全てのそのような態様および等価な変動を含むと解釈されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年12月4日(2017.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される担体と約１ｍｇ〜約３０ｍｇの化合物（１）：
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またはその塩とを含む、ヒト対象における神経毒性凝集タンパク質の量を低下させるための薬学的組成物であって、
１日に１回、該対象へ該組成物を投与した際に、該ヒト対象における神経毒性凝集タンパク質の量が低下する、薬学的組成物。
【請求項２】
神経毒性凝集タンパク質が、ＡＰＰ、Ａβ、ＳＯＤ、タウ、αシヌクレイン（ＳＮＣＡ）、ＮＡＣ、ＴＳＥプリオン、およびＨＴＴからなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
対象へ組成物を投与した際に、対象における化合物（１）のピーク血漿循環レベルが約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１１０ｎｇ／ｍＬの範囲にある、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
対象へ組成物を投与した際に、投与後約６時間以内に化合物（１）のピーク血漿循環レベルに到達する、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
対象へ組成物を投与した際に、投与後約３時間以内に化合物（１）のピーク血漿循環レベルに到達する、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
対象へ組成物を投与した際に、化合物（１）の血漿循環レベルが、投与後少なくとも９時間、約２０ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
投与が、対象における、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰβ、タウ、およびリン酸化タウ（ｐＴａｕ）からなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約２５％以上の低下をもたらす、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
投与が、対象における、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約３０％以上の低下をもたらす、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
化合物（１）の量が、約７．５ｍｇ〜約３０ｍｇである、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記ヒト対象が、認知症のために治療される、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記ヒト対象が、アルツハイマー病のために治療される、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記投与が、血漿中より脳内において２〜２．５倍、長い化合物（１）の半減期を生ずる、請求項１〜１０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
非経口投与用に処方される、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
経口投与用に処方される、請求項１２記載の組成物。
【請求項１５】
非経口投与用に処方される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１６】
経口投与用に処方される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１７】
血漿中の化合物（１）の濃度より約８倍、大きい脳内の化合物（１）の濃度を供する、請求項１〜１０のいずれか一項記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明は、薬学的に許容される担体と一定量の化合物（1）またはその塩とを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における認知症を処置する方法にも関連し、ここで該対象への該化合物の投与は、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらし、それによって該対象における認知症が処置される。一つの態様において、認知症はアルツハイマー病である。別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である。さらに別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約100ng/mL以上である。さらに別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約110ng/mL以上である。さらに別の態様において、投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する。さらに別の態様において、投与の時点から約3時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する。さらに別の態様において、化合物（1）の血漿循環レベルは、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である。さらに別の態様において、化合物（1）の血漿循環レベルは、投与後少なくとも9時間、約20ng/mL以上である。さらに別の態様において、投与は、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも20ng/mLの化合物（2）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも20ng/mLの化合物（3）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも2ng/mLの化合物（4）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における、sAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約25％以上の低下をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象におけるsAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約30％以上の低下をもたらす。さらに別の態様において、対象はヒトである。
[本発明1001]
(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカルバメート（化合物（1））またはその塩の一定量であって、対象への該一定量の投与が、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらす、該一定量。
[本発明1002]
対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である、本発明1001の一定量。
[本発明1003]
投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する、本発明1001の一定量。
[本発明1004]
化合物（1）の血漿循環レベルが、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である、本発明1001の一定量。
[本発明1005]
投与が、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす、本発明1001の一定量。
[本発明1006]
投与が、少なくとも約100ng/mlの化合物1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす、本発明1001の一定量。
[本発明1007]
対象がヒトである、本発明1001の一定量。
[本発明1008]
薬学的に許容される担体と一定量の化合物（1）またはその塩とを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における神経毒性凝集タンパク質の生成を阻害する方法であって、
該対象への該化合物の投与が、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらし、それによって該対象における神経毒性凝集タンパク質の生成が阻害される、
前記方法。
[本発明1009]
神経毒性凝集タンパク質が、APP、Aβ、SOD、タウ、αシヌクレイン（SNCA）、NAC、TSEプリオン、およびHTTからなる群より選択される、本発明1008の方法。
[本発明1010]
対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である、本発明1008の方法。
[本発明1011]
投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する、本発明1008の方法。
[本発明1012]
化合物（1）の血漿循環レベルが、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である、本発明1008の方法。
[本発明1013]
投与が、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす、本発明1008の方法。
[本発明1014]
投与が、少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす、本発明1008の方法。
[本発明1015]
投与が、対象における、sAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウ（pTau）からなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約25％以上の低下をもたらす、本発明1008の方法。
[本発明1016]
対象がヒトである、本発明1008の方法。
[本発明1017]
薬学的に許容される担体と一定量の化合物（1）またはその塩とを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における認知症を処置する方法であって、
該対象への該化合物の投与が、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらし、それによって該対象における認知症が処置される、
前記方法。
[本発明1018]
認知症がアルツハイマー病である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である、本発明1017の方法。
[本発明1020]
投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する、本発明1017の方法。
[本発明1021]
化合物（1）の血漿循環レベルが、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である、本発明1017の方法。
[本発明1022]
投与が、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす、本発明1017の方法。
[本発明1023]
投与が、少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす、本発明1017の方法。
[本発明1024]
投与が、対象における、sAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約25％以上の低下をもたらす、本発明1017の方法。
[本発明1025]
対象がヒトである、本発明1017の方法。