(57)【要約】      （修正有）【課題】長期にわたって安定した測定が可能な検出素子を製造する検出素子の製造方法を提供する。【解決手段】グルコースと反応する酵素を含有する感知層３２０が金属電極上に形成され、感知層上に調整層が形成された作用電極３１１と、対電極と、を備える検出素子の製造方法であって、ジオールの混合量をＤとし、トリオールの混合量をＴとしたとき、質量比Ｄ／Ｔが１／２超６未満となるようにジオールと前記トリオールとを含むポリオールと、イソシアネートと、を含有する溶液を調製する工程と、感知層上に前記溶液を供給して硬化させ、調整層３２３を形成する工程と、を有することを特徴とする検出素子の製造方法。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコースと反応する酵素を含有する感知層が金属電極上に形成され、前記感知層上に調整層が形成された作用電極を備える検出素子の製造方法であって、
ジオールの混合量をＤとし、トリオールの混合量をＴとしたとき、質量比Ｄ／Ｔが１／２超６未満となるように前記ジオールと前記トリオールとを含むポリオールと、イソシアネートと、を含有する溶液を調製する工程と、
前記感知層上に前記溶液を供給して硬化させ、前記調整層を形成する工程と、
を有することを特徴とする検出素子の製造方法。
【請求項２】
前記ジオールはポリエチレングリコールである、請求項１に記載の検出素子の製造方法。
【請求項３】
前記トリオールはポリプロピレングリコール−トリオール型である、請求項１または２に記載の検出素子の製造方法。
【請求項４】
前記ポリオールの数平均分子量は１５０以上８００以下である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の検出素子の製造方法。
【請求項５】
前記イソシアネートは多官能イソシアネートである、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の検出素子の製造方法。
【請求項６】
インクジェット法により前記感知層上に前記溶液を供給する請求項１ないし５のいずれか１項に記載の検出素子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、検出素子の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年の健康志向の向上に伴って、特定の個人における血液、間質液、唾液、汗のような体液中における血糖値、乳酸値、抗体量および酵素量等を経時的に測定して、健康管理を実施することが行われている。
【０００３】
例えば糖尿病患者にとって、血糖値の経時的な測定（モニタリング）は特に重要である。
【０００４】
糖尿病患者はその症状によりＩ型とＩＩ型とに分けられるが、ともに膵臓からのインスリン分泌が正常ではないため、体内臓器がブドウ糖（グルコース）を正常に取り込むことが出来なくなり、代謝異常をきたし体重も減少する。さらには、血糖値が高い状態が長期間にわたって保たれていると、「糖尿病性網膜症」、「糖尿病性腎症」「糖尿病性細小血管障害」、「糖尿病性神経障害」等の重篤な合併症が発症してしまうことが知られている。このような重篤な合併症の発症を防止することを目的に、高血糖状態が続く患者はインスリンを注射により投与することで血糖値を正常な範囲内に維持させる治療方法がとられている。
【０００５】
Ｉ型糖尿病の患者は、膵臓疾患によりインスリンの分泌が全く無い為に、一日数回（最低食事前と就寝前の４回）の採血による血糖値測定を行い、インスリン投与をしなければならない。投与のタイミングとしては食後血糖値の過度な上昇を抑えるためには食前の血糖値を測定し、食事量のカロリーを計算した上でインスリンの投与量を決定し、食前に注射投与をおこなっている。また、血糖値の上昇として知られているのは「暁現象」と称される症状で、就寝８〜１０時間後の明け方に血糖値が上昇する。しかしながら、この生理現象に対処するためには夜明け前に一度起きて、採血による血糖値測定を行い、高血糖であればインスリンを投与しなければならない。このように糖尿病患者（特にＩ型糖尿病患者）は一日中血糖値を気にしながらの生活を余儀なくされている。
【０００６】
このような患者および患者を補佐する家族の生活上の負担を軽減するため、すなわち患者および患者の家族のＱＯＬ（Quality of Life）を向上させるために、人工すい臓、または、それに準ずる装置の開発が求められている。そのために、まずは血糖値をより正確に測定／管理されることが必要となる。
【０００７】
例えば、血糖値センサーを体内（皮下組織）に埋め込み、患者の間質液中におけるグルコース濃度を長期に亘って監視する目的のデバイス、いわゆる、連続式グルコースモニター（ＣＧＭ）装置の提案がなされている。このようなモニター装置で用いられているグルコースの定量技術には酵素反応が利用されている。
【０００８】
この酵素反応を用いたグルコース定量測定の基本原理は、グルコース（例えば、グルコースオキシダーゼ）と酸素が酵素近傍に存在するときに生成される過酸化水素を利用する。その生成した過酸化水素を電気分解することで発生した電流量を測定することにより、過酸化水素の量を定量化することができるため、これに基づいてグルコース濃度を算出することが可能となる。
【０００９】
例えば、特許文献１には、酵素を含む酵素膜と、作用電極と、を備えるバイオセンサーが開示されている。このバイオセンサーでは、酵素が被測定物質と反応すると、反応生成物の発生を作用電極が感知し、電気信号に変換することができる。これにより、被測定物質の濃度を求めることができる。
【００１０】
しかしながら、酵素を含む酵素膜は、被測定物質を含む液体中に長時間置かれることになる。このとき、酵素膜は水分を吸収して膨張し、作用電極の表面から剥がれ易くなったり、損傷を受け易くなったりする。また、酵素膜に対して物理的な接触が生じると、酵素膜の剥がれや損傷が助長されてしまう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２００６−１２５９０４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
そこで、特許文献１では、酵素膜を、被測定物質透過性の保護膜で覆うことにより、酵素膜に対する物理的な接触や酵素膜の剥離等を防ぐことが提案されている。また、保護膜として、熱可塑性ポリウレタン膜が例示されている。
【００１３】
しかしながら、保護膜を設けると、バイオセンサーの耐久性は高くなる一方、測定感度が低下し、その結果、測定の安定性が低下するという問題がある。
【００１４】
本発明の目的の一つは、長期にわたって安定した測定が可能な検出素子を製造する検出素子の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
このような目的は、下記の本発明により達成される。
本発明の検出素子の製造方法は、グルコースと反応する酵素を含有する感知層が金属電極上に形成され、前記感知層上に調整層が形成された作用電極と、対電極と、を備える検出素子の製造方法であって、
ジオールの混合量をＤとし、トリオールの混合量をＴとしたとき、質量比Ｄ／Ｔが１／２超６未満となるように前記ジオールと前記トリオールとを含むポリオールと、イソシアネートと、を含有する溶液を調製する工程と、
前記感知層上に前記溶液を供給して硬化させ、前記調整層を形成する工程と、
を有することを特徴とする。
これにより、長期にわたって安定した測定が可能な検出素子を製造することができる。
【００１６】
本発明の検出素子の製造方法では、前記ジオールはポリエチレングリコールである、ことが好ましい。
これにより、調整層の耐久性と水分の透過性とを特に高度に両立させることができる。
【００１７】
本発明の検出素子の製造方法では、前記トリオールはポリプロピレングリコール−トリオール型である、ことが好ましい。
これにより、調整層の耐久性と水分の透過性とを特に高度に両立させることができる。
【００１８】
本発明の検出素子の製造方法では、前記ポリオールの数平均分子量は１５０以上８００以下である、ことが好ましい。
これにより、調整層の耐久性と水分の透過性とのバランスを最適化することができる。
【００１９】
本発明の検出素子の製造方法では、前記イソシアネートは多官能イソシアネートである、ことが好ましい。
これにより、調整層の耐久性と水分の透過性とを特に高度に両立させることができる。
【００２０】
本発明の検出素子の製造方法では、インクジェット法により前記感知層上に前記溶液を供給することが好ましい。
【００２１】
これにより、溶液を目的とする領域に対して正確に供給することができる。その結果、溶液が意図しない領域に塗布されてしまったり、異なる溶液同士が混じり合ってしまったりするのを防止して、製造される検出素子の性能低下を抑制することができる。併せて、無駄になる溶液の量が最小限に抑えられるため、製造コストの低減を図ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明の検出素子の製造方法により製造された検出素子を含む測定装置を模式的に示す斜視図であり、測定装置が有する検出素子が備える着脱部を本体部に装着した状態を示す。
【図２】本発明の検出素子の製造方法により製造された検出素子を含む測定装置を模式的に示す斜視図であり、測定装置が有する検出素子が備える着脱部を本体部から離脱させた状態を示す。
【図３】本発明の検出素子の製造方法により製造された検出素子を含む測定装置のうち検出素子を皮膚に装着した状態を示す側面図である。
【図４】図３に示す検出素子が備えるカニューレを拡大して示す断面図である。
【図５】図３に示す検出素子が備える検出部を示す平面図である。
【図６】図３に示す検出素子が備える検出部を示す縦断面図である。
【図７】測定装置を用いて、グルコース値を測定する方法を示すフローチャートである。
【図８】本発明の検出素子の製造方法の実施形態を示す工程図である。
【図９】本発明の検出素子の製造方法の実施形態を説明するための縦断面図である。
【図１０】本発明の検出素子の製造方法の実施形態を説明するための縦断面図である。
【図１１】検出素子をインスリン供給装置に装着した状態を模式的に示す斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明の検出素子の製造方法を添付図面に示す実施形態に基づいて詳細に説明する。
【００２４】
本実施形態では、本発明の検出素子の製造方法により製造された検出素子が、間質液中におけるグルコース濃度を長期に亘って連続的に監視する連続式グルコースモニター（ＣＧＭ）装置（グルコース測定装置）に設けられた検出素子に適用されている場合を一例に説明する。
【００２５】
なお、この検出素子は、グルコース濃度を連続的に監視する素子に限定されず、体内から取り出した検体を随時測定する素子に適用されていてもよい。また、この検出素子は、間質液以外の液体、例えば唾液、汗のような体液についての測定にも用いられる。さらに、この検出素子は、グルコース以外の測定対象物質、例えば、マルトース、スクロース、ラクトース、尿素等の測定にも用いられる。
【００２６】
＜測定装置＞
まず、本発明の検出素子の製造方法により製造された検出素子が装着された測定装置について説明する。
【００２７】
図１は、本発明の検出素子の製造方法により製造された検出素子を含む測定装置を模式的に示す斜視図であり、測定装置が有する検出素子が備える着脱部を本体部に装着した状態を示し、図２は、本発明の検出素子の製造方法により製造された検出素子を含む測定装置を模式的に示す斜視図であり、測定装置が有する検出素子が備える着脱部を本体部から離脱させた状態を示し、図３は、本発明の検出素子の製造方法により製造された検出素子を含む測定装置のうち検出素子を皮膚に装着した状態を示す側面図、図４は、図３に示す検出素子が備えるカニューレを拡大して示す断面図、図５は、図３に示す検出素子が備える検出部を示す平面図、図６は、図３に示す検出素子が備える検出部を示す縦断面図である。なお、以下の説明では、図３、図４および図６中の上側を「上」、下側を「下」と言う。また、図５中の紙面手前側を「上」、紙面奥側を「下」と言う。
【００２８】
図１、図２に示す測定装置１０１は、検出素子１００と、検出素子１００でグルコース濃度に基づく電流値を得るための回路４００、得られた電流値を解析する処理回路２００を備えた演算装置２１０、および演算装置２１０で演算することで得られた測定値を表示するモニター１５１を備える表示部１５５と、検出素子１００を表示部１５５に装着（接続）するコネクター１３１と、検出素子１００とコネクター１３１とを接続する配線１３２と、を有する。
【００２９】
検出素子１００は、図１〜図４に示すとおり、皮下組織５０２に挿入されるカニューレ１１１を備える本体部１１０と、本体部１１０に対して着脱可能であり、先端側に針部１２１を備える着脱部１２０とを有している。
【００３０】
着脱部１２０は、基端側に位置する把持部１２２と、先端側に位置する針部１２１と、を有しており、針部１２１を本体部１１０が備える貫通孔１１２に挿通させることで本体部１１０に装着され（図１参照）、さらに、把持部１２２を把持した状態で針部１２１を引き抜くことで離脱可能となっている（図２参照）。
【００３１】
針部１２１（挿入針）は、その先端が鋭利であり、全体形状が半円筒状をなしている。着脱部１２０を本体部１１０に装着させた際に、貫通孔１１２を貫通して本体部１１０の下面から突出することで、図４に示すとおり、カニューレ１１１の側面の一部を取り囲み、これにより、カニューレ１１１と嵌合するよう構成されている。したがって、本体部１１０を表皮５０１に装着する際に、針部１２１が表皮５０１を突き刺すこととなるが、このとき、針部１２１に取り囲まれたカニューレ１１１も針部１２１とともに表皮５０１を突き刺し、皮下組織５０２に挿入される。そして、この皮下組織５０２へのカニューレ１１１を伴った針部１２１の挿入の後に、把持部１２２を把持して着脱部１２０を本体部１１０から離脱させることで、カニューレ１１１を皮下組織５０２に挿入（残存）させたまま針部１２１を皮下組織５０２から取り除く（引き抜く）ことができる。このように、着脱部１２０（針部１２１）は、本体部１１０を表皮５０１に装着した際に、本体部１１０から突出するカニューレ１１１を、経皮的に、皮下組織５０２へと配置させるための誘導部材として用いられる。
【００３２】
本体部１１０は、その全体形状がドーム状をなしており、その下面から突出するカニューレ１１１を備えている。この本体部１１０は、下面に粘着層を備えており、この下面を表皮５０１に当接させることで、装着（固定）される。この際、前述した針部１２１の誘導により、カニューレ１１１が皮下組織５０２に配置される。
【００３３】
カニューレ１１１は、全体形状が円筒状をなし、その基端から先端に連通する連通孔（貫通孔）で構成される中空部１１４と、この中空部１１４をカニューレ１１１の外側に開放する窓部１１３とを有する。
【００３４】
また、中空部１１４には、本体部１１０が備える検出部３００が設けられている。この検出部３００に、皮下組織５０２に血管５０３から移行することで含まれる間質液が、窓部１１３を介して接触する。検出部３００には、後述するようにグルコースと反応する酵素が固定化されている。そのため、検出部３００により、間質液中におけるグルコースが検出される。そして、本体部１１０を表皮５０１に装着することで、カニューレ１１１を皮下組織５０２に長期に亘って配置させることができるため、この間質液中におけるグルコースの検出を連続的に行うことができる。すなわち、本体部１１０（検出素子１００）は、間質液中におけるグルコース濃度を連続的に観察するＣＧＭＳ（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）に用いられる。
【００３５】
なお、前述したように、測定装置１０１はグルコース濃度を連続的に監視するものでなくてもよい。その場合には、検出部３００を皮下組織５０２に配置しておく必要はなく、別途取り出した体液等に検出部３００を接触させるようにすればよい。
【００３６】
ここで、検出部３００によるグルコースの検出は、以下のような原理を用いて行われる。
【００３７】
すなわち、酵素（例えば、グルコースオキシダーゼ）の存在下でグルコースと酸素とが酵素近傍に存在すると酵素反応により、下記式（１）のようにグルコン酸と過酸化水素とが生成する。そして、その生成した過酸化水素に電圧（例えば６００ｍＶ）を印加して電気分解することで発生した電流量を、作用電極と対電極との間で測定することにより過酸化水素の量を定量化することができる。そのため、この定量化された過酸化水素の量に基づいて、グルコース濃度を算出することができる。
【００３８】
なお、過酸化水素の電気分解の際には、作用電極（アノード）側では、下記式（２）のように、過酸化水素の電気分解によりプロトン、酸素および電子が生成され、対電極（カソード）側では、下記式（３）のように、作用電極から供給された電子と、電極付近に存在する酸素および水とが反応することにより水酸化物イオンが生成される。
【００３９】
酵素反応：  グルコース＋O２＋H２O  →  グルコン酸＋H２O２  ・・・  （１）
作用電極：  H２O２  →  O２＋２H＋＋２ｅ−                  ・・・  （２）
対電極  ：  O２＋H２O＋４ｅ−  →  ４OH−                  ・・・  （３）
【００４０】
以下、かかる原理を用いてグルコースを検出する検出部３００について詳述する。
検出部３００は、図５および図６に示すとおり、基板３０１と、作用電極３１１と、対電極３１２と、参照電極３１３と、配線３１４と、を有している。なお、以下の説明では、作用電極３１１、対電極３１２、参照電極３１３および配線３１４をまとめて「導電層３１５」という。
【００４１】
基板３０１は、検出部３００を構成する電極や配線等を支持するものである。
基板３０１の構成材料としては、大気、水および体液に対して化学反応することなく安定したものであれば、特に限定されることなく各種材料を用いることができる。具体的には、ガラス、ＳＵＳのような無機材料、非晶ポリアリレート（ＰＡＲ：Ｐｏｌｙａｒｙｌａｔｅ）、ポリサルホン（ＰＳＦ：Ｐｏｌｙｓｕｌｆｏｎｅ）、ポリエーテルサルホン（ＰＥＳ：Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｓｕｌｆｏｎｅ）、ポリフェニレンスルファイド（ＰＰＳ：Ｐｏｌｙｐｈｅｎｙｌｅｎｅ  ｓｕｌｆｉｄｅ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ：Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ  ｅｔｈｅｒ  ｋｅｔｏｎｅ  ／  別称：芳香族ポリエーテルケトン）、ポリイミド（ＰＩ：Ｐｏｌｙｉｍｉｄｅ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ：Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｉｍｉｄｅ）、フッ素樹脂（Ｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ  ｐｏｌｙｍｅｒ）や、ナイロン、アミドを含むポリアミド（ＰＡ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）のようなポリエステル等の樹脂材料等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４２】
導電層３１５は、後述する酵素を含む層で生成した過酸化水素を電気分解することで発生した電子を授受する。
【００４３】
作用電極３１１、対電極３１２および参照電極３１３は、互いに独立して、配線３１４、配線１３２およびコネクター１３１を介して、回路４００および処理回路２００と電気的に接続されている。これにより、作用電極３１１と対電極３１２との間で測定された電流値が、配線３１４、１３２を介して回路４００および処理回路２００に伝達され、処理回路２００を備える演算装置２１０の解析により、間質液中におけるグルコース濃度が測定値として算出される。そして、この測定値がモニター１５１に表示され、装着者にグルコース濃度が連続的に知らされる。
【００４４】
また、導電層３１５の構成材料としては、酵素電極として用いることが可能であれば、特に限定されず、それぞれ、例えば、金、銀、白金またはこれらを含む合金のような金属材料、ＩＴＯのような金属酸化物系材料、カーボン（グラファイト）のような炭素系材料等が挙げられる。
【００４５】
なお、導電層３１５の成膜は、これらの電極を白金、金またはそれらの合金で構成する場合、スパッター法、メッキ法、真空加熱蒸着法等により成膜可能である。また、これらの電極をカーボングラファイトで構成する場合、カーボングラファイトを適当な溶剤に溶かし込んだバインダーに混ぜ込んで塗布することで実現できる。
【００４６】
また、作用電極３１１は、分析物感知層３２１、中間層３２２および分析物調整層３２３が作用電極３１１側から順に積層された積層体で覆われている。すなわち、検出素子１００は、グルコースと反応する酵素を含有する分析物感知層３２１（感知層）が作用電極３１１（金属電極）上に形成され、分析物感知層３２１上に分析物調整層３２３（調整層）が形成されてなる積層体を備えている。この積層体を「センシング層３２０」とする。
【００４７】
このようなセンシング層３２０のうち、分析物感知層３２１は、中間層３２２および分析物調整層３２３を介して浸透したグルコースから酵素反応により過酸化水素を生成する。そして、生成された過酸化水素は、作用電極３１１に供給され、電流として検出される。この過酸化水素の量は、グルコースから過酸化水素を生成する酵素反応の頻度に対応しているため、間接的にグルコースの量（濃度）を示す指標となり得る。
【００４８】
これらの分析物感知層３２１は、酵素を含んで構成される層であり、前述の通り検出素子１００は間質液中におけるグルコース（基質）を検出（感知）するものである。このため、この酵素としては、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）が好ましく用いられる。グルコースオキシダーゼによれば、前記式（１）で表わされる酵素反応を、優れた活性度で進行させることができるため、Ｏ２およびＨ２Ｏの存在下で、グルコースから過酸化水素を確実に生成させることができる。
【００４９】
また、分析物感知層３２１には、酵素の他に、他成分として、分析物感知層３２１中に酵素を保持することを目的として樹脂材料が含まれる。
【００５０】
樹脂材料としては、特に限定されないが、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、アセチルセルロース（酢酸セルロース）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリビニルアルコール−ポリ酢酸ビニル共重合体（ＰＶＡ−ＰＶＡｃ）等が好ましく用いられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの樹脂材料を用いることにより、分析物感知層３２１中に酵素を保持し、外部に酵素が移動することを抑制することができる。
【００５１】
さらに、分析物感知層３２１には、結合剤および硬化剤の他、アルブミン、リン酸緩衝材等が含まれていてもよい。
【００５２】
結合剤および硬化剤としては、例えばアルデヒド、イソシアネート等の官能基を分子内に２つ以上有している材料が挙げられる。このような結合剤および硬化剤の少なくとも一方が分析物感知層３２１中に含まれることにより、優れた保持率で酵素を保持することができる。
【００５３】
この結合剤および硬化剤としては、具体的には、例えば、グルタルアルデヒド、トルエンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。また、ＵＶ硬化性を利用した結合剤および硬化剤としては、例えば、ポリ（ビニルアルコール）−スチリルピリジニウム化合物（ＰＶＡ−ＳｂＱ）等が挙げられる。
【００５４】
なお、このような結合剤および硬化剤を含む分析物感知層３２１は、結合剤および硬化剤と、これらが備える官能基と結合できる官能基、具体的には水酸基、アミノ基、エポキシ基等を末端に有する樹脂材料と酵素とを混合した樹脂組成物を硬化させることにより得ることができる。
【００５５】
さらに、ＵＶ硬化性を利用した結合剤および硬化剤としては、ポリ（ビニルアルコール）−スチリルピリジニウム化合物（ＰＶＡ−ＳｂＱ）を用いる場合には、官能基を末端に有する樹脂材料の添加を省略し、ＰＶＡ−ＳｂＱと酵素とを含有する樹脂組成物を硬化させることにより得られた硬化物によって分析物感知層３２１を構成することもできる。この場合、分析物感知層３２１は、ＰＶＡ−ＳｂＱで構成される多孔体に酵素が保持されるため、中間層３２２側から浸透してくる間質液を円滑に取り込むことができ、間質液内に含まれるグルコースと酵素との接触機会を増大させることができる。その結果、前記式（１）で表わされる酵素反応を、円滑に進行させることができるため、Ｏ２およびＨ２Ｏの存在下で、グルコースから過酸化水素を確実に生成させることができる。また、ＰＶＡ−ＳｂＱで構成される多孔体に、酵素を強固に保持することができるため、酵素が中間層３２２側に移行するのを的確に抑制または防止することができる。
【００５６】
また、アルブミンとしては、人アルブミン、牛アルブミン等が挙げられる。アルブミンが含まれることにより、酵素の保護・安定化を図ることができる。
【００５７】
このような分析物感知層３２１の平均厚さは、特に限定されないが、０．１μｍ以上１０．０μｍ以下程度であるのが好ましく、０．３μｍ以上５．０μｍ以下程度であるのがより好ましい。これにより、中間層３２２側から浸透したグルコースと分析物感知層３２１に保持された酵素との酵素反応により過酸化水素を円滑に生成することができるとともに、生成した過酸化水素を円滑に導電層３１５側に供給することができる。
【００５８】
分析物調整層３２３は、中間層３２２を介して分析物感知層３２１の上側に積層されている。この分析物調整層３２３は、分析物感知層３２１が測定対象（間質液等）と直接接触することを抑制または防止しつつ、グルコース（基質）を透過させる。これにより、中間層３２２を介して、グルコースを分析物感知層３２１に円滑に浸透させる機能を発揮する。すなわち、分析物感知層３２１への透過を調整する機能を有するものである。さらに、分析物感知層３２１に保持されている酵素が、間質液側に漏出するのを防止するブロッキング層としての機能も発揮する。
【００５９】
また、かかる機能を備える分析物調整層３２３は、グルコースよりも酸素をより多く透過（浸透）させ得ることが好ましい。これにより、上記式（１）〜（３）を用いたグルコースの検出において、酸素が不足することに起因して、グルコースの測定値が見かけ上、低下してしまうのを的確に抑制または防止することができる。すなわち、グルコース測定値の検出精度の向上が図られる。
【００６０】
さらに、分析物調整層３２３は、長期にわたって水分等に接触した場合でも、十分な耐久性および安定性を有することが好ましい。これにより、例えば検出部３００が長期にわたって間質液に接触し続けたとしても、分析物調整層３２３の上述した機能が損なわれ難くなる。その結果、上述した機能を長期にわたって維持することができ、検出部３００ではグルコース濃度を長期にわたり安定してかつ高精度に測定し続けることができる。
【００６１】
このような分析物調整層３２３としては、特に限定されないが、例えば、イソシアネート化合物等の架橋剤と、末端水酸基を備えるポリマーであるポリオール等の単体もしくは混合させたものとを用いて、ウレタン結合を生成させて架橋構造を構築したものが特に好ましく用いられる。これにより、上述した分析物調整層３２３としての機能をより顕著に発揮させることができる。
【００６２】
このような分析物調整層３２３の平均厚さは、特に限定されないが、０．１μｍ以上１０．０μｍ以下程度であるのが好ましく、０．３μｍ以上５．０μｍ以下程度であるのがより好ましい。これにより、分析物調整層３２３内にグルコースを円滑に透過させることができるとともに、分析物感知層３２１に保持されていた酵素が、間質液側に漏出するのを的確に抑制または防止することができる。
【００６３】
中間層３２２は、酵素を含有しない層であり、分析物感知層３２１と分析物調整層３２３との間に位置して、これらを互いに離間させている。これにより、中間層３２２は、分析物感知層３２１を被覆して補強する保護層としての機能を発揮する。そのため、分析物感知層３２１に外的な負荷が掛かったとしても、物理的な損傷が生じるのを的確に抑制または防止することができる。
【００６４】
また、分析物感知層３２１と分析物調整層３２３との間に中間層３２２が位置しているため、中間層３２２は、酵素が分析物調整層３２３側に移行するのを防止するバリア層としての機能を発揮することもできる。
【００６５】
この中間層３２２の構成材料としては、特に限定されないが、ＵＶ硬化性および生体適合性を示し、かつ、優れた親水性を示し円滑にグルコースを透過させ得るものが好ましく用いられ、具体的には、例えば、ポリ（ビニルアルコール）−スチリルピリジニウム化合物（ＰＶＡ−ＳｂＱ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ／ＰＡＡ−ＨＥＭＡ）、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、ポリＮイソプロピルアクリルアミド化ポリビニルアルコール（ＰＮＩＰＡＡｍ−ＰＶＡ）等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００６６】
このような中間層３２２は、酵素を含まず、さらに、構成材料として分析物感知層３２１と同一の主成分（すなわち、上述した他成分）を含有することが好ましい。これにより、中間層３２２と分析物感知層３２１との界面を均一なものとすることができる。そのため、分析物調整層３２３から浸透してきたグルコースにとって、中間層３２２と分析物感知層３２１との界面が障壁になり難くなる。これにより、この供給されたグルコースと分析物感知層３２１に保持された酵素との酵素反応により、円滑に過酸化水素を生成させることができる。
【００６７】
なお、このような中間層３２２と分析物感知層３２１との構成材料の組み合わせとしては、例えば、中間層３２２と分析物感知層３２１の構成材料として、ともに、ポリ（ビニルアルコール）−スチリルピリジニウム化合物（ＰＶＡ−ＳｂＱ）を主成分として含有する組み合わせが好ましい。すなわち、分析物感知層３２１は、酵素とＰＶＡ−ＳｂＱとを含み、中間層３２２は、酵素を含まないでＰＶＡ−ＳｂＱを含んで形成されていることが好ましい。さらに、中間層３２２は、酵素を含まないＰＶＡ−ＳｂＱで構成される多孔体で構成され、分析物感知層３２１は、ＰＶＡ−ＳｂＱで構成される多孔体に酵素が保持された構成となっていることが好ましい。
【００６８】
このように、中間層３２２および分析物感知層３２１がともに多孔体で構成され、かつ、親水性に優れるＰＶＡ−ＳｂＱを用いることにより、分析物調整層３２３から浸透してくる間質液を、中間層３２２を介して、円滑に分析物感知層３２１内に取り込ませることができる。そのため、間質液内に含まれるグルコースと酵素との接触機会が増大し、前記式（１）で表わされる酵素反応を円滑に進行させることができる。その結果、Ｏ２およびＨ２Ｏの存在下で、グルコースから過酸化水素を確実に生成させることができる。
【００６９】
また、ＰＶＡ−ＳｂＱで構成される多孔体に、酵素を強固に保持することができるため、酵素が中間層３２２側に移行するのを的確に抑制または防止することができる。
【００７０】
さらに、中間層３２２と分析物感知層３２１との界面において、分析物感知層３２１が中間層３２２と接触することに起因して、酵素が失活するのを的確に抑制または防止することができる。
【００７１】
なお、中間層３２２には、上述した構成材料の他、アルブミン等が含まれていてもよい。また、アルブミンとしては、人アルブミン、牛アルブミン等が挙げられ、アルブミンが含まれることにより、分析物感知層３２１の上部界面（上面）における、酵素の保護・安定化を図ることができる。
【００７２】
また、中間層３２２は、分析物感知層３２１と分析物調整層３２３との間に位置することで、これら同士を離間するスペーサーとしての機能を発揮する。
【００７３】
ここで、前述した分析物調整層３２３は、特に好ましくはウレタン結合を含む架橋構造を構築したもので構成され、この場合、分析物調整層３２３にはウレタン結合の形成の際に残存したイソシアネート基が含まれる。このようなイソシアネート基は、反応性に優れるため、仮に、分析物感知層３２１と分析物調整層３２３とが中間層３２２を介することなく接触している場合、イソシアネート基が酵素に接触することによって、酵素の活性度の低下ひいては酵素の失活を招き、間質液中におけるグルコースの検出（定量）感度に不具合が生じる。
【００７４】
これに対し、分析物感知層３２１と分析物調整層３２３との間に中間層３２２を介在させることにより、イソシアネート基と酵素との接触機会を減少させることができる。これにより、酵素の活性度が低下するのを的確に抑制または防止することができる。その結果、間質液中におけるグルコースの検出（定量）感度に不具合が生じることなく、グルコースを検出することができる。
【００７５】
このような中間層３２２の平均厚さは、具体的には、０．１μｍ以上２５μｍ以下程度であるのが好ましく、０．３μｍ以上１２μｍ以下程度であるのがより好ましい。これにより、酵素の活性度の低下を的確に抑制または防止しつつ、優れた検出感度でグルコースの濃度を検出することができる。
【００７６】
なお、センシング層３２０のうち、中間層３２２は必要に応じて設けられればよく、省略されてもよい。また、センシング層３２０には、その他の層が設けられていてもよく、このような層としては、例えば分析物感知層３２１の下側に積層されたノイズ除去層が挙げられる。
【００７７】
このノイズ除去層は、間質液中に含まれる可能性があるアセトアミノフェン、アスコルビン酸、および尿酸等の化合物が分析物感知層３２１に含まれる成分に反応したり、導電層３１５に到達したりすることに起因した、グルコース測定値の検出感度の低下を阻止する機能を有するものである。
【００７８】
このノイズ除去層の構成材料としては、前記機能を発揮し得るものであれば、特に限定されないが、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、アセチルセルロース（酢酸セルロース）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール−ポリ酢酸ビニル共重合体（ＰＶＡ−ＰＶＡｃ）、メタクリル酸ヒドロキシエチル、およびポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート)（ＨＥＭＡ）等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７９】
なお、ノイズ除去層を不溶化させるために、イソシアネートを官能基として用い得るように、イソシアネート系化合物をノイズ除去層に添加してもよいし、ＵＶ硬化性を利用し得るように、ポリ（ビニルアルコール）−スチリルピリジニウム化合物（ＰＶＡ−ＳｂＱ）等をノイズ除去層に添加してもよい。
【００８０】
さらに、ノイズ除去層にアルブミンを含有させてもよい。これにより、ノイズ除去層上に位置する分析物感知層３２１の下部境界面（下面）を保護することができる。
【００８１】
なお、本実施形態では、検出部３００において、分析物感知層３２１上に中間層３２２および分析物調整層３２３を積層しているが、本発明はかかる構成に限定されず、例えば、対電極３１２および参照電極３１３にも、それぞれ中間層３２２および分析物調整層３２３が積層されていてもよい。
【００８２】
また、回路４００では、検出部３００を駆動するため、配線３１４、１３２を介して、作用電極３１１と参照電極３１３との間に電圧を印加する。このとき、例えば、作用電極３１１の電位が６００ｍＶになるように電位が維持される。これにより、センシング層３２０に含まれる過酸化水素が電気分解され、電子が生成される。この電子を、作用電極３１１と対電極３１２との間で、グルコースに由来する電流値として測定する。この測定結果に対し、必要な演算、例えばあらかじめ取得しておいた検量線への適用を行うことにより、グルコース濃度を算出し、これがモニター１５１により表示される。
【００８３】
なお、参照電極３１３は必要に応じて設けられればよく、省略されてもよい。一方、参照電極３１３を備えることにより、グルコース濃度をより精度よく求めることができるという効果が得られる。
【００８４】
また、検出素子１００は、複数の作用電極３１１を備えていてもよい。この場合、各作用電極３１１で独立に測定された複数の電流値に演算を加え、その演算値を用いてグルコース濃度を算出するようにしてもよい。さらに、その場合には、作用電極３１１の数に応じて対電極３１２についても複数設けるようにしてもよい。
【００８５】
＜測定方法＞
また、上記の測定装置１０１を用いた、間質液中におけるグルコース濃度の測定は、例えば、以下のようにして行われる。
【００８６】
図７は、測定装置を用いて、グルコース値を測定する方法を示すフローチャートである。
【００８７】
［１］まず、カニューレ１１１を皮下組織５０２に挿入して、検出部３００を間質液に接触させ、安定化させる（Ｓ１）。なお、本工程は必要に応じて行えばよく、省略されてもよい。
【００８８】
［２］次に、作用電極３１１と参照電極３１３との間に、定電圧を所定の長さで印加する。このとき、作用電極３１１が、参照電極３１３に対して正電位になるように印加する。これにより、作用電極３１１を初期設定する（Ｓ２）。
なお、本工程は必要に応じて行えばよく、省略されてもよい。
【００８９】
［３］次に、一定時間の間隔をあけた後に、作用電極３１１と参照電極３１３との間に、再び定電圧を所定の長さで印加する。これにより、作用電極３１１近傍に生じた過酸化水素が前述した式（２）のように電気分解される。そして、それにより生じた電子を、作用電極３１１と対電極３１２との間に流れた電流値として測定する（Ｓ３）。
【００９０】
［４］次に、演算装置２１０により、測定した電流値を検量線に照らしてグルコース濃度を算出する（Ｓ４）。このようにしてグルコース濃度を求めることができる。
【００９１】
なお、上記検量線は、例えば既知の濃度でグルコースが含まれたリン酸緩衝液（標準液）を用いてあらかじめ作成される。例えば、グルコース濃度が異なる複数の標準液に検出部３００を浸漬し、作用電極３１１と対電極３１２との間に流れた電流値とグルコース濃度とをプロットエリアにプロットしたとき、得られた近似直線が検量線となる。
【００９２】
また、この工程［３］から工程［４］までは、１回であってもよいが、複数回繰り返して行い、その間に測定されたグルコース濃度の平均値を求めるようにしてもよい。これにより、グルコース濃度をより優れた信頼度で求めることができる。
【００９３】
さらに、以上のような工程［１］〜工程［４］を、所定の間隔を空けて繰り返し行うことにより、間質液中におけるグルコース濃度を連続的に測定することができる。
【００９４】
＜検出素子の製造方法＞
次に、本発明の検出素子の製造方法の実施形態について説明する。
【００９５】
図８は、本発明の検出素子の製造方法の実施形態を示す工程図であり、図９および図１０は、それぞれ本発明の検出素子の製造方法の実施形態を説明するための縦断面図である。なお、以下の説明では、図９および図１０中の上側を「上」、下側を「下」という。
【００９６】
本実施形態に係る検出素子の製造方法は、ジオールの混合量をＤとしトリオールの混合量をＴとしたとき、質量比Ｄ／Ｔが１／２超６未満となるようにジオールとトリオールとを含むポリオールと、イソシアネートと、を含有する溶液を調製する工程（溶液調製工程）と、作用電極３１１とその上に設けられている分析物感知層３２１および中間層３２２とを用意し、調製した溶液を中間層３２２上、すなわち分析物感知層３２１上に供給して硬化させ、分析物調整層３２３を形成する工程（硬化工程）と、を有する。このような製造方法によれば、長期にわたって安定した測定が可能な検出素子１００を製造することができる。以下、各工程について順次説明する。
【００９７】
［１］溶液調製工程（Ｓａ）
まず、ジオールとトリオールとを含むポリオールと、イソシアネートと、を含有する溶液を調製する。
【００９８】
この溶液に含まれるポリオールは、ジオールの混合量をＤとし、トリオールの混合量をＴとしたとき、Ｄ／Ｔで表される混合比（質量比）が１／２超６未満となるように含む。このようにジオールとトリオールとが所定の混合比で混合されたポリオールを用いることにより、ウレタン結合を含む架橋構造が構築され、耐久性と水分の透過性とを両立した分析物調整層３２３を形成することができる。そして、長期にわたって高精度な測定が可能な検出素子１００を実現することができる。
【００９９】
このような効果が得られる理由の１つとしては、分析物調整層３２３の形成に用いられるポリオールにおいて、ジオールの混合量とトリオールの混合量とのバランスが最適化されていることが挙げられる。すなわち、Ｄ／Ｔが前記下限値を下回っている場合には、トリオールが過剰な状態になるため、ポリオールとイソシアネートとが化合して得られる分析物調整層３２３は、硬度が高く耐久性には優れているものの、水分の透過性が低いものとなる。このため、検出素子１００においてグルコース濃度の測定感度が低下し、測定の安定性が低下するおそれがある。一方、Ｄ／Ｔが前記上限値を上回っている場合には、ジオールが過剰な状態になるため、分析物調整層３２３は、水分の透過性には優れているものの、吸水によって膨潤し易くなるため、下地（中間層３２２）から剥がれ易くなるおそれがある。また、ジオールの反応速度が速いため、製造過程での溶液の硬化速度が速くなり過ぎて、分析物調整層３２３を安定して製造することが難しくなるおそれがある。
【０１００】
なお、Ｄ／Ｔは好ましくは１以上５以下とされ、より好ましくは１．５以上４以下とされる。
【０１０１】
また、溶液の調製にあたっては、ポリオールに由来する水酸基とイソシアネートに由来するイソシアネート基とが、所定の比率になるように調製されるのが好ましい。具体的には、水酸基とイソシアネート基との当量比をＮＣＯ／ＯＨとしたとき、ＮＣＯ／ＯＨは特に限定されないものの、０．１以上３以下であるのが好ましく、０．３以上２以下であるのがより好ましい。ＮＣＯ／ＯＨを前記範囲内に設定することにより、前述した効果が特に良好な分析物調整層３２３を得ることができる。すなわち、ＮＣＯ／ＯＨが前記下限値を下回ったり、前記上限値を上回ったりした場合には、余剰の官能基が多くなるため、分析物調整層３２３の特性が低下するおそれがある。その結果、前述したような分析物調整層３２３が奏する効果が損なわれるおそれがある。
【０１０２】
ここで、ジオールとしては、１分子中に水酸基を２個有する化合物であれば特に限定されないが、例えば、ポリエチレングリコール（ポリオキシエチレンジオール）のようなポリエーテル系ジオール、ポリ（ブチレンアジペート）ジオールのようなアジペート系ジオール、ポリ−ε−カプロラクトンジオールのようなカプロラクトン系ジオール、ポリ（ヘキサメチレンカーボネート）ジオールのようなポリカーボネート系ジオール等が挙げられる。
【０１０３】
このうち、ジオールは、特にポリエチレングリコールであるのが好ましい。ポリエチレングリコールを用いることにより、分析物調整層３２３の耐久性と水分の透過性とを特に高度に両立させることができる。
【０１０４】
また、トリオールとしては、１分子中に水酸基を３個有する化合物であれば特に限定されないが、例えば、ポリプロピレングリコール−トリオール型（ポリオキシプロピレントリオール）、ポリオキシエチレントリオールのようなポリエーテル系トリオール等が挙げられる。
【０１０５】
このうち、トリオールは、特にポリプロピレングリコール−トリオール型であるのが好ましい。ポリプロピレングリコール−トリオール型を用いることにより、分析物調整層３２３の耐久性と水分の透過性とを特に高度に両立させることができる。
【０１０６】
なお、ポリオールには、ジオールやトリオール以外に、１分子中に水酸基を４個以上有する化合物が含まれていてもよい。ただし、その場合、ジオールおよびトリオール以外の成分の含有率は、１０質量％以下であるのが好ましく、５質量％以下であるのがより好ましい。これにより、上述したような効果がより確実に奏される。
【０１０７】
ポリオールの数平均分子量は、特に限定されないが、１５０以上８００以下であるのが好ましく、２００以上６００以下であるのがより好ましい。ポリオールの分子量を前記範囲内に設定することにより、形成される分析物調整層３２３の耐久性と水分の透過性とのバランスを最適化することができる。すなわち、ポリオールの数平均分子量が前記下限値を下回ると、ウレタン結合を含む架橋構造が密になり易いため、分析物調整層３２３の耐久性が高くなる一方、水分の透過性が低下するおそれがある。一方、ポリオールの数平均分子量が前記上限値を上回ると、ウレタン結合を含む架橋構造が疎になり易いため、分析物調整層３２３における水分の透過性が高くなる一方、耐久性が低下するおそれがある。
【０１０８】
なお、ポリオールの数平均分子量は、例えばゲル浸透クロマトグラフィーのような液体クロマトグラフィーにより、ポリスチレン換算の値として求められる。
【０１０９】
また、ポリオールとイソシアネートとの混合は、これらを各種混合機、各種撹拌機等に投入し、混合・撹拌することによって行われる。
【０１１０】
なお、混合温度は、特に限定されないが、好ましくは４０℃以上１４０℃以下程度とされ、より好ましくは５０℃以上１２０℃以下程度とされる。
【０１１１】
また、混合時間は、特に限定されないが、好ましくは０．１時間以上１０時間以下程度とされ、より好ましくは１時間以上５時間以下程度とされる。
【０１１２】
一方、イソシアネートとしては、１分子中にイソシアネート基を２個以上有する化合物が好ましく用いられる。具体的には、例えば、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、トリフェニル−メタン−４，４’，４”−トリイソシアネート、ベンゼン−１，３，５−トリイソシアネート、トルエン−２，４，６−トリイソシアネート、ジフェニル−２，４，４’−トリイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、キシレンジイソシアネート、クロロフェニレンジイソシアネート、ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート、ナフタレン−１，５−ジイソシアネート、キシレン−α，α’−ジイソシアネート、３，３’−ジメチル−４，４’−ビフェニレン−ジイソシアネート、３，３’−ジメトキシ−４，４’−スルホニルビス（フェニルイソシアネート）、４，４’−メチレンジ−オルソ−トリイソシアネート、エチレンジイソシアネート、エチレンジイソチオシアネート、トリメチレンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン−４，４’−ジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチル−１，６−ヘキサンジイソシアネート等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を含むものを用いることができる。
【０１１３】
このうち、イソシアネートとしては多官能イソシアネートが好ましく用いられる。多官能イソシアネートとは、１分子中に１個以上のＮＨ基を有し、さらに１分子中に３個以上のイソシアネート基を有する化合物のことをいう。このような多官能イソシアネートを用いることにより、分析物調整層３２３の耐久性と水分の透過性とを特に高度に両立させることができる。
【０１１４】
なお、溶液には、必要に応じて、純水、超純水、蒸留水、イオン交換水のような水、食塩水、各種有機溶剤、各種添加剤等が含まれていてもよい。
【０１１５】
［２］硬化工程（Ｓｂ）
次に、作用電極３１１とその上に設けられている分析物感知層３２１および中間層３２２とを用意する。
【０１１６】
このとき、分析物感知層３２１や中間層３２２の形成方法は、特に限定されず、いかなる方法で形成されてもよい。例えば、インクジェット法、スピンコート法、ディスペンサー法、印刷法、転写法等が挙げられる。
【０１１７】
次に、図９に示すように、調製した溶液６１を中間層３２２上に供給する。これにより、溶液６１を中間層３２２上に塗布する。
【０１１８】
次に、図１０に示すように、塗布した溶液６１に硬化処理Ｈを施し、硬化させる。これにより、図６に示す分析物調整層３２３が形成され、検出部３００が得られる。
【０１１９】
ここで、溶液６１の供給方法は、特に限定されず、前述した各種方法が例示されるが、特にインクジェット法が好ましい。インクジェット法を用いることにより、調製した溶液６１を、目的とする領域に対して効率よく正確に供給することができる。具体的には、中間層３２２を覆うように溶液６１を選択的に塗布することができる。このため、溶液６１が意図しない領域に塗布されてしまったり、異なる溶液同士が混じり合ってしまったりするのを防止して、製造される検出素子１００の性能低下を抑制することができる。併せて、無駄になる溶液６１の量が最小限に抑えられるため、製造コストの低減を図ることができる。
【０１２０】
また、インクジェット法によれば、分析物調整層３２３の厚さを部分的に異ならせることができる。このため、厚さに分布を持たせた分析物調整層３２３を効率よく形成することができる。
【０１２１】
また、溶液６１の硬化は、ポリオールとイソシアネートとの反応に伴って徐々に進行する。このとき、加熱したり、光を照射するといった硬化処理を施すことにより、硬化を促進させたり、溶液６１の乾燥を促したりして、より短時間で硬化させることができる。
【０１２２】
なお、溶液６１には、必要に応じて、純水、超純水、蒸留水、イオン交換水のような水、食塩水、各種有機溶剤、各種添加剤等が含まれていてもよい。
【０１２３】
以上のようにして検出部３００を得た後、この検出部３００とその他の部品とを組み合わせることにより、検出素子１００が得られる。
【０１２４】
＜インスリン供給装置＞
また、検出素子１００は、上記のように測定装置１０１に装着される他、例えば、インスリン供給装置（薬剤供給装置）に装着される。
【０１２５】
図１１は、検出素子をインスリン供給装置に装着した状態を模式的に示す斜視図である。
【０１２６】
図１１に示すインスリン供給装置１７１は、検出素子１００を接続して使用されるものであり、検出素子１００と、検出素子１００で得られた電流値を解析する処理回路２００を備えた演算装置２１０、および演算装置２１０で演算することで得られたグルコース濃度に基づいて皮下組織５０２に薬剤の一例としてインスリンを供給（投与）する針部１７２を備える供給部１７５と、検出素子１００を供給部１７５に装着（接続）するコネクター１３１と、処理回路２００とコネクター１３１とを接続する配線１３２と、を有する。このようなインスリン供給装置１７１では、演算装置２１０での演算により、間質液中のグルコース濃度が算出されたとき、それに基づいて、すなわち算出されたグルコース濃度が設定された濃度よりも高い場合に、針部１７２を介して、装着者にインスリンが自動的に投与される。
なお、供給されるのはインスリンに限定されず、それ以外の薬剤等であってもよい。
【０１２７】
以上、本発明の検出素子の製造方法を図示の実施形態に基づいて説明したが、本発明はこれに限定されるものではない。
【０１２８】
例えば、本発明の検出素子の製造方法は、上述した実施形態に任意の工程が付加されたものであってもよい。
【０１２９】
また、測定装置および薬剤供給装置における各部の構成は、同様の機能を有する任意の構成のものに置換することができる。また、他の任意の構成物が付加されていてもよい。
また、カニューレを皮下組織に挿入する他、皮内に挿入するようにしてもよい。
【０１３０】
さらに、測定装置および薬剤供給装置において、検出素子で測定された電流値は、配線を介することなく、処理回路に伝達するようにしてもよい。例えば、通信手段を介して無線で、電流値を処理回路に伝達するようにしてもよい。
【０１３１】
また、測定装置において、検出素子と表示部とは配線を介して接続されているものに限らず、これらが一体的に形成されているものであってもよいし、無線通信を介して接続されているものであってもよい。また、薬剤供給装置において、検出素子と供給部とは配線を介して接続されているものに限らず、これらが一体的に形成されているものであってもよいし、無線通信を介して接続されているものであってもよい。
【実施例】
【０１３２】
次に、本発明の具体的実施例について説明する。
１．検出素子の製造
（実施例１）
＜１＞  まず、平均厚さ０．５ｍｍの透明なガラス基板を基板３０１として用意した。
＜２＞  次いで、ガラス基板上に、マスクスパッター法により平均厚さ２００ｎｍのパターニングされた白金膜を、作用電極、対電極、参照電極および配線を含む導電層として形成した。
【０１３３】
＜３＞  次いで、白金膜が積層された基板をアセトン、２−プロパノールの順に浸漬し、超音波洗浄した後、酸素プラズマ処理およびアルゴンプラズマ処理を施した。これらのプラズマ処理は、それぞれ、基板を７０〜９０℃に加温した状態で、プラズマパワー１００Ｗ、ガス流量２０ｓｃｃｍ、処理時間５ｓｅｃで行った。
【０１３４】
＜４＞  次いで、参照電極に対応する白金電極上に、銀−塩化銀粒子を含んだインクをインクジェット方式により乾燥後膜厚が３μｍになる量を充填し、１２０℃のオーブンで乾燥させることで、銀−塩化銀膜を形成した。これにより、参照電極を得た。
【０１３５】
＜５＞  次いで、ＧＯＤ（グルコースオキシダーゼ  活性度  １５０Ｕ／ｍｇ）５ｍｇを超純水６．１ｇに溶解させてＧＯＤ溶液とし、さらに得られたＧＯＤ溶液を１．２２ｇ秤量し、ＰＶＡ−ＳｂＱ（１３．３％水溶液）１．０ｇと混合させることで、分析物感知層形成用材料を調製した。
【０１３６】
そして、この分析物感知層形成用材料を、作用電極の全面にインクジェット法を用いて塗布することにより、液状被膜を形成した後、５分間自然乾燥させて薄膜を得た。その後、波長３６５ｎｍの紫外線を５分間照射して不溶化膜（硬化膜）を形成した。これにより、分析物感知層を得た。
なお、分析物感知層の平均厚さは、０．４μｍであった。
【０１３７】
＜６＞  次いで、ＰＶＡ−ＳｂＱ（１３．３％水溶液）１．０ｇと超純水２．３３ｇとを混合することで、中間層形成用材料を調製した。
【０１３８】
そして、この中間層形成用材料を、分析物感知層の全面にインクジェット法を用いて塗布することにより、液状被膜を形成した後、５分間自然乾燥させて薄膜を得た。その後、波長３６５ｎｍの紫外線を５分間照射して不溶化膜（硬化膜）を形成した。これにより、中間層を得た。
なお、中間層の平均厚さは、０．８μｍであった。
【０１３９】
＜７＞  次いで、ＰＥＧ（２００）ジオール（ポリエチレングリコール）０．１８０ｇ、ＰＰＧ（３００）トリオール（ポリプロピレングリコール−トリオール型）０．２７０ｇ、トルエン０．５ｇ、イソホロンジイソシアネート０．５ｇ、およびジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）１滴を撹拌させながら混合することで、分析物調整層形成用材料を調製した。
【０１４０】
そして、この分析物調整層形成用材料を、中間層の全面にインクジェット法を用いて塗布することにより、液状被膜を形成した後、２４時間放置してウレタンを生成させることで、ウレタン結合を含む架橋構造を備える分析物調整層を得た。
なお、分析物調整層の平均厚さは、０．８μｍであった。
以上の工程により、図６の構成をなす検出部を作製した。
【０１４１】
（実施例２〜７）
ジオールとトリオールとの混合比を表１に示すように変更した以外は、それぞれ実施例１と同様にして検出部を作製した。
【０１４２】
（比較例１）
ポリオールとして、表１に示す量のトリオールのみを含むようにした以外は、実施例１と同様にして検出部を作製した。
【０１４３】
（比較例２）
ポリオールとして、表１に示す量のジオールのみを含むようにした以外は、実施例１と同様にして検出部を作製した。
【０１４４】
（比較例３〜５）
ジオールとトリオールとの混合比を表１に示すように変更した以外は、それぞれ実施例１と同様にして検出部を作製した。
【０１４５】
なお、各実施例および各比較例において、いずれも分析物調整層の形成におけるＮＣＯ／ＯＨの当量比は、０．３以上２以下であった。
【０１４６】
２．評価
２−１．分析物調整層の耐久性の評価
まず、リン酸緩衝液とグルコースとを混合し、グルコース濃度が５００ｍｇ／ｄＬになるように調製したものを評価液として準備した。
【０１４７】
そして、各実施例および各比較例で作製した検出部を、この評価液に２４時間浸漬した。
【０１４８】
次いで、浸漬後の検出部を評価液中において１０分間揺する１回目の揺動試験を行った。そして、評価液中から検出部を取り出し、分析物調整層を目視にて観察した。
【０１４９】
次いで、検出部を再び評価液中において１０分間揺する２回目の揺動試験を行った。そして、評価液中から検出部を取り出し、分析物調整層を目視にて観察した。
【０１５０】
次いで、検出部を再び評価液中において１０分間揺する３回目の揺動試験を行った。そして、評価液中から検出部を取り出し、分析物調整層を目視にて観察した。
その後、観察結果を以下の評価基準に照らして評価した。
【０１５１】
＜耐久性の評価基準＞
◎：３回の揺動試験で分析物調整層の剥離が認められなかった
〇：２回の揺動試験で分析物調整層の剥離が認められなかった
△：１回の揺動試験で分析物調整層の剥離が認められなかった
×：１回の揺動試験で分析物調整層の剥離が認められた
【０１５２】
２−２．分析物調整層の水分の透過性の評価
まず、各実施例および各比較例で作製した検出部を、２−１で調製した評価液に浸漬した。
【０１５３】
次いで、浸漬開始から１分ごとに分析物調整層を観察し、膨潤して白濁が進むときの進行度合いを確認した。そして、白濁の程度を以下の評価基準に照らして評価した。
【０１５４】
＜水分の透過性の評価基準＞
◎：水分の透過性が相対的に特に大きい（白濁の程度が特に大きい）
〇：水分の透過性が相対的に大きい（白濁の程度が大きい）
△：水分の透過性が相対的に小さい（白濁の程度が小さい）
×：水分の透過性が相対的に特に小さい（白濁の程度が特に小さい）
【０１５５】
２−３．分析物調整層の電気特性の評価
まず、各実施例および各比較例で作製した検出部を、２−１で調製した評価液に浸漬した。
【０１５６】
次いで、作用電極と参照電極との間に０．６Ｖの電圧を印加し、そのときに作用電極と対電極との間に流れる電流値を測定した。
【０１５７】
そして、電流値の測定を２４時間連続で行い、その後の変動量を以下の評価基準に照らして評価した。
【０１５８】
次いで、再び、電流値の測定を２４時間連続で行い、その後の変動量を以下の評価基準に照らして評価した。
【０１５９】
＜電気特性の評価基準＞
◎：電流値の変動量が相対的に特に小さい
〇：電流値の変動量が相対的に小さい
△：電流値の変動量が相対的に大きい
×：電流値の変動量が相対的に特に大きい
以上の評価結果を表１に示す。
【０１６０】
【表１】
2018021811.tif 000003
【０１６１】
表１に示したように、各実施例の検出部では、耐久性と水分の透過性とを両立し得ることが認められた。また、各実施例の検出部では、長期にわたって電気特性が良好であることが認められた。
【０１６２】
一方、各比較例の検出部では、耐久性または水分の透過性のいずれかが不良であった。また、これが影響し、各比較例の検出部では、電気特性の変動量が大きく、安定した測定が困難であった。
【０１６３】
なお、ジオールの数平均分子量を３００に変更し、トリオールの数平均分子量を４００に変更した変形例１、および、ジオールの数平均分子量を４００に変更し、トリオールの数平均分子量を５００に変更した変形例２、についても、上記と同様の実験を行った。その結果、いずれの変形例においても、Ｄ／Ｔと評価結果との間に上記と同様の傾向（相関関係）が認められ、Ｄ／Ｔが所定の範囲内にあるとき、検出部の耐久性と水分の透過性とが両立することが認められた。
【０１６４】
また、ジオールとしてポリエチレングリコール（分子量２００）、トリオールとしてポリオキシエチレントリオール（分子量３００）を用いた組み合わせや、ジオールとしてポリ（ヘキサメチレンカーボネート）ジオール（分子量３００）、トリオールとしてポリプロピレングリコール−トリオール型（分子量３００）を用いた組み合わせ、についても、上記と同様の実験を行った。その結果、いずれの組み合わせにおいても、Ｄ／Ｔと評価結果との間に上記と同様の傾向（相関関係）が認められ、Ｄ／Ｔが所定の範囲内にあるとき、検出部の耐久性と水分の透過性とが両立することが認められた。
【符号の説明】
【０１６５】
６１…溶液、１００…検出素子、１０１…測定装置、１１０…本体部、１１１…カニューレ、１１２…貫通孔、１１３…窓部、１１４…中空部、１２０…着脱部、１２１…針部、１２２…把持部、１３１…コネクター、１３２…配線、１５１…モニター、１５５…表示部、１７１…インスリン供給装置、１７２…針部、１７５…供給部、２００…処理回路、２１０…演算装置、３００…検出部、３０１…基板、３１１…作用電極、３１２…対電極、３１３…参照電極、３１４…配線、３１５…導電層、３２０…センシング層、３２１…分析物感知層、３２２…中間層、３２３…分析物調整層、４００…回路、５０１…表皮、５０２…皮下組織、５０３…血管、Ｈ…硬化処理
【図１】
2018021811.tif 000004
【図２】
2018021811.tif 000005
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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