(57)【要約】【課題】ＡＫＴを阻害するピリミジニルシクロペンタン化合物の非晶質形態、組成物およびその方法を提供すること【解決手段】（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド、その形態、製剤、医薬組成物、製造の方法および使用方法が開示される。癌などの疾患に対する治療活性をもつピリミジニルシクロペンタン化合物の形態および製剤および前述のものを作製するための方法が、本明細書において開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドの、癌の治療のための医薬品の製造における使用。
【請求項２】
非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む、癌の治療に使用するための組成物。
【請求項３】
前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドは１２４−１３０℃の範囲の開始Ｔｇを有する、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記開始Ｔｇは少なくとも１２週間安定である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドは３．５〜４．０％の含水量を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドは水をさらに含み、ここで、前記含水量が、少なくとも１２週間、３．５〜４．５％の間にとどまる、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
Ｘ線粉末回折スペクトルが回折ピークを欠いていることにおいて、前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドが特徴付けられる、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
Ｘ線粉末回折スペクトルが、７．１にて生じる２−θ（＋／−  ０．２）における回折ピークを欠いていることにおいて、前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドが特徴付けられる、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
Ｘ線粉末回折スペクトルが、７．１、８．４、８．８、１０．５、１２．７、１３．７、１３．９、１７．４、２１．１または２２．３にて生じる２−θ（＋／−  ０．２）における一つまたは複数の回折ピークを欠いていることにおいて、前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドが特徴付けられる、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドは示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルにおいてガラス転移を示し、ここで、該ガラス転移は、第２の加熱サイクルにおいて明らかである、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記ガラス転移発生温度は１１４℃である、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドは、調節された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルにおいてガラス転移を示す、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
１００〜４００ｍｇの非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドが経口送達のための錠剤の形態である、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
１００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
４００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドは１２４−１３０℃の範囲の開始Ｔｇを有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記開始Ｔｇは少なくとも１２週間安定である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドは３．５〜４．０％の含水量を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドは水をさらに含み、ここで、前記含水量が、少なくとも１２週間、３．５〜４．５％の間にとどまる、請求項２に記載の組成物。
【請求項２１】
Ｘ線粉末回折スペクトルが回折ピークを欠いていることにおいて、前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドが特徴付けられる、請求項２に記載の組成物。
【請求項２２】
Ｘ線粉末回折スペクトルが、７．１にて生じる２−θ（＋／−  ０．２）における回折ピークを欠いていることにおいて、前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドが特徴付けられる、請求項２に記載の組成物。
【請求項２３】
Ｘ線粉末回折スペクトルが、７．１、８．４、８．８、１０．５、１２．７、１３．７、１３．９、１７．４、２１．１または２２．３にて生じる２−θ（＋／−  ０．２）における一つまたは複数の回折ピークを欠いていることにおいて、前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドが特徴付けられる、請求項２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドは示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルにおいてガラス転移を示し、ここで、該ガラス転移は、第２の加熱サイクルにおいて明らかである、請求項２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ガラス転移発生温度は１１４℃である、請求項２に記載の組成物。
【請求項２６】
前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドは、調節された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルにおいてガラス転移を示す、請求項２に記載の組成物。
【請求項２７】
１００〜４００ｍｇの非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項２８】
前記非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドが経口送達のための錠剤の形態である、請求項２に記載の組成物。
【請求項２９】
１００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
４００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む、請求項２８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
この出願は、２０１２年５月１７日に出願された米国仮出願第６１／６４８５３６号に
対する優先権を主張する。この仮出願の全ての内容は、本明細書により参照によって本明
細書に援用される。
癌などの疾患に対する治療活性をもつピリミジニルシクロペンタン化合物の形態および
製剤および前述のものを作製するための方法が、本明細書において開示される。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼＢ／Ａｋｔ酵素は、一定のヒト腫瘍において過剰発現されるセリン
／スレオニンキナーゼのグループである。国際特許出願公開番号ＷＯ  ２００８／００６
０４０および米国特許第８，０６３，０５０号は、化合物（Ｓ）−２−（４−クロロフェ
ニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イ
ソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（ＧＤＣ−００６８）を含むＡＫＴの多数の阻害
剤について考察し、これは、種々の癌の治療について臨床試験で調査されている。米国特
許第８，０６３，０５０の実施例１４において単離されたＧＤＣ−  ００６８の遊離塩基
およびジヒドロクロリド塩の形態は、吸湿性であり、および固体剤形に創り出すことが困
難である。必要とされるものは、改善された薬学的特性を有するＧＤＣ−００６８および
その塩の形態および製剤である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００８／００６０４０号
【特許文献２】米国特許第８，０６３，０５０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一つの側面は、非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７
Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１
−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合物）、医薬組成物、製剤およびその製造の方
法を含む。
【化１】
2018062536.tif 000002
【０００５】
もう一つの側面は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ、７Ｒ
）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−プロパン−１
−オンモノハイドロクロライドの中間相形態、医薬組成物、製剤およびその製造の方法を
含む。
【０００６】
もう一つの側面は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ、７Ｒ
）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−
オンモノハイドロクロライドのコンディス結晶形態、医薬組成物、製剤およびその製造の
方法を含む。
【０００７】
もう一つの側面は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ
）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−
オンモノハイドロクロライド結晶形態、医薬組成物、製剤およびその製造の方法を含む。
【０００８】
もう一つの側面は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ
）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−プロパン−１
−オンモノハイドロクロライドおよび溶媒を含む組成物、医薬組成物、製剤およびその製
造の方法を含む。一定の態様において、組成物は、固体の組成物である。
【０００９】
もう一つの側面は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ
）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−
オンモノハイドロクロライドの溶媒和物を含む組成物、医薬組成物、製剤およびその製造
の方法を含む。
【００１０】
もう一つの側面は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ、７Ｒ
）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−
オンモノハイドロクロライドまたはその溶媒和化合物および溶媒を含む混合物を噴霧乾燥
することを含む、非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ、７
Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１
−オンモノハイドロクロライドを製造する方法を含む。
【００１１】
もう一つの側面は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ、７Ｒ
）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−
オンモノハイドロクロライドまたはその溶媒和化合物を含む混合物を気体、たとえば窒素
および水と接触することを含む、非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４
−（（５Ｒ、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ
）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを製造する方法を含む。
【００１２】
もう一つの側面は、非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ
、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］
ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン
−１−オンモノハイドロクロライドを含む経口送達のための錠剤を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】式Ｉの化合物の非晶質形態の物理的な特性付けを示し、非晶質材料の典型である拡散されたハロのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１Ｂ】式Ｉの化合物の非晶質形態の物理的な特性付けを示し、分極した鏡検イメージを示す。複屈折は、観察されなかった。
【図２】１５０℃まで重量減少を示す（溶媒の存在のため：水およびエタノール）式Ｉの非晶質化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）プロフィールを示す。
【図３】式Ｉの非晶質化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィールを示し、ガラス転移は、最初の加熱サイクルにおける溶媒除去後の第２の加熱サイクルにおいて明らかである。試料のためのガラス転移発生温度は、１１４℃である。
【図４】式Ｉの非晶質化合物のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図５】実施例１の生成物のＸＲＰＤパターンを示し、回析ピークおよび非晶質ハロの両方をＸＲＰＤによって示すことを示す。
【図６】実施例１の生成物の偏光顕微鏡法イメージを示し、複屈折が観察される。
【図７】実施例１の生成物の水収着解析を示し、２５℃にて０〜９０％  ＲＨ（〜７５％ＲＨにおける潮解位置）の連続水収着プロフィールである。
【図８】実施例１の生成物のＦＴ−ラマンスペクトルを示し、式Ｉの化合物の非晶質形態と重ね合わせた。
【図９】実施例１の生成物のＤＳＣプロフィールを示す。最初の吸熱は、溶媒喪失（水およびエタノール）を示す。第２の、鋭い吸熱は、「ステップ変化」（ベースラインの変化）イベントと重なる。これらの２つのイベントを分解するために、温度調整（８０秒にわたって±０．５℃）は使用して、吸熱は（７〜１１Ｊ／ｇの関連するエンタルピー変化で）ガラス転移温度（開始〜１３０℃）と重なることが見いだされた。
【図１０】図９の第２の吸熱の調節されたＤＳＣプロフィールを示す。
【図１１】温度の関数として、種々のＸＲＰＤパターンを示す。実施例１の生成物を加熱すると、構造の喪失を引き起こし（回析ピークは、１００〜１６０℃の範囲で消滅し始める）、および固体形態状態が非晶質になる。
【図１２】実施例１の生成物の水蒸気（相対湿度またはＲＨ）に対する曝露の関数として種々のＸＲＰＤパターを示す。５−７日間の室温での水蒸気に対する曝露により（異なる塩溶液を使用することによって生成される異なるＲＨ／相対湿度条件）、出発材料は、増加するＲＨの関数として回析ピークの強度の喪失によって示唆されるとおり、結晶化度を喪失する。減圧下で４時間６０％のＲＨに曝露した試料を乾燥させると（一番上のＸＲＰＤパターン）、結晶化度は、再び現れない。
【図１３】１２週間ＩＣＨ指針下で貯蔵した式Ｉの化合物（本明細書において記述した方法に従って調製した）の非晶質形態の顆粒と比較した、実施例１の生成物の代表的なＸＲＰＤパターンを示す（底部）。結晶性領域からの回析ピークは、本明細書において記述した製剤における式Ｉの非晶質形態の顆粒のＸＲＰＤパターンに存在しない。
【図１４】本明細書において記述したように調製した式Ｉの非晶質化合物を含む製剤のＤＳＣプロフィールを示す。プロフィールは、製剤について１２週の貯蔵にわたって１２４−１３０℃（開始）の一定のＴｇを示す。顆粒の含水量は、３．５〜４．５％の間にとどまる（Ｔ０含水量＝３．５〜４％）。
【図１５】式Ｉの化合物の２つの溶媒和物のＸＲＰＤプロフィールを示す（グリセリルカプリラート上部、グリセリルラウレート底部）。
【図１６】式Ｉの化合物のグリセリルカプリラート（Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０（商標）溶媒和化合物）の可変温度ＸＲＰＤパターンを示す。
【図１７】式Ｉの化合物のグリセリルラウレート（Ｌａｕｒｙｌｇｌｙｃｏｌ  ９０（商標）溶媒和化合物）可変温度ＸＲＰＤパターンを示す。
【図１８】２５℃での式Ｉの化合物のグリセリルカプリラートの水収着解析を示す。
【図１９】２５℃での式Ｉの化合物のグリセリルラウレート溶媒和化合物の水収着解析を示す。
【図２０】ＭＴＢＥまたは溶媒（たとえば、クロロホルム）とＭＴＢＥの混合物から溶媒和化合物を沈殿させることによって形成される式Ｉの化合物のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒和化合物についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図２１】ＭＥＫまたは溶媒とＭＥＫの混合物から溶媒和化合物を沈殿させることによって形成される式Ｉの化合物のメチルエチルケトン（ＭＥＫ）溶媒和化合物についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図２２】ＭＩＢＫまたは溶媒とＭＩＢＫの混合物から溶媒和化合物を沈殿させることによって形成される式Ｉの化合物のメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）溶媒和化合物についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図２３】溶媒とトルエンから溶媒和化合物を沈殿させることによって形成される式Ｉの化合物のトルエン溶媒和化合物についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図２４】部分的に結晶性の式Ｉの化合物を含む組成物の直接湿式顆粒化によって調製した式Ｉの化合物の製粉前および後のバッチのＸＲＰＤを示す。３３％の薬物負荷にて、並びに４３％の薬物負荷にて部分的に結晶性形態の非晶質形態への変換が、溶液を媒介した沈殿を伴わずに生じる。
【図２５】４３％の薬物負荷にて部分的に結晶性の式Ｉの化合物を含む組成物の直接湿式顆粒化によって調製した式Ｉの化合物の製粉後のバッチについての吸湿等温線を示し、これは化合物の吸湿性が内部乾燥剤としての非晶質／ヒュームドシリカの使用によって最小限になり、および式Ｉの化合物の溶液を媒介した沈殿から調製された顆粒に匹敵する吸湿挙動であることを示す。
【図２６】実施例１０の生成物についてのＤＶＳプログラムを示す。
【図２７】実施例１０の生成物についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図２８】実施例１０の生成物についてのＤＳＣプロフィールを示す。
【図２９】実施例１１の生成物についての単結晶格子の構造を示す。
【図３０Ａ】実施例１１の生成物についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図３０Ｂ】実施例１１の生成物についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図３１Ａ】実施例１２の生成物（式Ｉの非晶質の噴霧乾燥化合物）についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図３１Ｂ】実施例１２の生成物（式Ｉの非晶質の噴霧乾燥化合物）についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図３１Ｃ】実施例１２の生成物（式Ｉの非晶質の噴霧乾燥化合物）についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図３２】式Ｉの化合物のエチルアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図３３】種々の乾燥条件下での式Ｉの化合物のエチルアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。プロフィール１は、「半封止した」試料ホルダにおいて解析した溶媒和化合物を示し；プロフィール２は、空気に解放した保持具において解析した溶媒和化合物を示し；プロフィール３は、１時間真空オーブンにおいて７５℃に加熱後に解析した溶媒和化合物を示し；およびプロフィール４は、５時間真空オーブンにおいて７５℃にて加熱した溶媒和化合物を示す。
【図３４Ａ】式Ｉの化合物のエチルアセテート溶媒和化合物についての単結晶構造を示す。
【図３４Ｂ】単結晶の算出したＸ線回折プロフィールを示す。
【図３５】式Ｉの化合物のエチルベンゼン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図３６】式Ｉの化合物のオルト−キシレン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図３７】式Ｉの化合物のメタ−キシレン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図３８】式Ｉの化合物のパラ−キシレン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図３９】式Ｉの化合物のクメン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図４０】式Ｉの化合物のテトラリン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図４１】式Ｉの化合物のＭＥＫ溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図４２】式Ｉの化合物のＭＩＢＫ溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図４３】式Ｉの化合物のＭＢＫ溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図４４】式Ｉの化合物のジイソブチルケトン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図４５】式Ｉの化合物のメチルアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図４６】式Ｉの化合物のプロピルアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図４７】式Ｉの化合物のイソプロピルアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図４８】式Ｉの化合物のイソブチルアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図４９】式Ｉの化合物のｔ−ブチルアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図５０】式Ｉの化合物のエチルエーテル溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図５１】式Ｉの化合物のアミルアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図５２】式Ｉの化合物のグリセロールトリアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図５３】式Ｉの化合物のエチルエーテルエタノール水和物溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図５４】式Ｉの化合物のｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図５５】式Ｉの化合物のジメトキシエタン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図５６】式Ｉの化合物のジエトキシエタン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図５７】式Ｉの化合物のジメトキシプロパン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。
【図５８】式Ｉの化合物の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物のＸＲＰＤプロフィールを示す
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な記載）
本明細書に使用される、用語「ある」は、一つまたは複数を意味する。
【００１５】
「約」に関して、値またはパラメーターは、本明細書において、それ自体および一つの
態様において与えられた値の２０％をプラスもしくはマイナスしたその値またはパラメー
ターに向けられる態様を含む（および記述する）。たとえば、「約Ｘ」に言及する記述は
、「Ｘ」の記述を含む。
【００１６】
「薬学的に許容される塩」は、酸および塩基付加塩を含む。例示的な塩は、サルフェー
ト、シトラート、アセテート、オキサラート、クロライド、ブロミド、ヨージド、ニトラ
ート、ビサルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチナート、ラクタート
、サリチラート、酸シトラート、タータラート、オレアート、タンナート、パントテナー
ト、ビタータラート、アスコルベート、スクシナート、マレアート、ゲンチシナート、フ
マラート、グルコナート、グルクロナート、サッカラート、ホルマート、ベンゾアート、
グルタマート、メタンスルホナート、エタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−
トルエンスルホナートおよびパモアート（すなわち、１，１’−メチレンビス−（２−ヒ
ドロキシ−３ナフトエ酸））塩を含むが、限定されない。薬学的に許容される塩は、アセ
テートイオン、スクシナートイオンまたはその他の対イオンなどのもう一つの分子の包接
体を含んでいてもよい。対イオンは、親化合物での電荷を安定させる任意の有機または無
機の部分でもよい。
【００１７】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する
、並びに塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等などの無機酸から形成される、
生物学的にまたは他の意味で望ましくなくない塩をいい、および有機酸は、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マ
レイン酸、マローン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アス
コルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボ
ン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、サリチル酸および同様のものなどの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香
族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸の種類から選択してもよい。
【００１８】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウ
ム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩および同様の
ものなどの無機塩基から誘導したものを含む。特に塩基添加塩は、アンモニウム、カリウ
ム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒
性塩基に由来する塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール
、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイ
ン、プロカイン、水アブアミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、
メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリ
ジン、ポリアミン樹脂および同様のものなどの一級、二級および三級アミン、天然に存在
する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂
の塩を含む。特に有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノール
アミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００１９】
本発明の化合物は、特に明記しない限り、一つまたは複数の同位元素的に濃縮された原
子の存在下においてのみ異なる化合物を含む。たとえば、一つまたは複数の水素原子が重
水素または三重水素によって置換されている、または一つまたは複数の炭素原子が１３Ｃ
または１４Ｃ炭素原子によって置換されている、または一つまたは複数の窒素原子が１５
Ｎ窒素原子によって置換されている、または一つまたは複数の硫黄原子が３３Ｓ、３４Ｓ
または３６Ｓの硫黄原子によって置換されている、または一つまたは複数の酸素原子が１
７Ｏまたは１８Ｏ酸素原子によって置換されている本発明の化合物は、本発明の範囲内で
ある。
【００２０】
特定の溶媒から（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−
７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
モノハイドロクロライド（式Ｉの化合物）を単離することにより、化合物の異なる物理的
形態を生じること、および異なる形態は、異なる薬学的特性を有することを予想外に発見
した。一定の形態は、癌などの疾患を治療するための安定な薬物形態に化合物を製剤化す
るため有用な改善された特性を有することが分かっている。
【００２１】
一つの側面は、式Ｉの化合物および溶媒を含む固体組成物を含む。もう一つの側面は、
式Ｉの化合物および溶媒を含む結晶性固体組成物を含む。固体組成物のための例の溶媒は
、カプリオールグリコール、ラウリルグリコール、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ＭＴＢＫ、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、エチルアセテート、トルエン、クロロベンゼン、エチルベンゼ
ン、ＴＨＦ、２−ＭｅｔｈｙｌＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、オルト−キシレン、ｍ
−キシレン、ｐ−キシレン、アニソール、メチルアセテート、クメン、テトラリン、プロ
ピルアセテート、イソプロピルアセテート、ジイソブチルケトン、イソブチルアセテート
、ｔ−ブチルアセテート、アミルアセテート、グリセロールトリアセテート、１，２−ジ
メトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、エチルエー
テル、ｔ−ブチルメチルエーテル、水およびその混合物（エーテル−エタノール混合物を
含む）を含む。一定の態様において、固体組成物は、種々のレベルの溶媒を含む。一定の
態様において、固体組成物は、式Ｉの化合物に溶媒和される溶媒を含む。固体組成物の例
の溶媒和物は、チャンネルまたは層を形成した溶媒和物を含む。一つの例において、固体
組成物は、１：１のモル比溶媒和化合物などの溶媒で完全に置換された式Ｉの化合物を含
む。もう一つの例において、固体組成物は、約０．１％〜約２０％、あるいは約１％〜約
１５％の範囲のｗ／ｗ％（溶媒：式Ｉの化合物）などで、溶媒で部分的に置換された式Ｉ
の化合物を含む。一つの具体的な例において、固体組成物は、式Ｉの化合物およびエチル
アセテートを約１６％〜約１％のエチルアセテートの比で含む。
【００２２】
もう一つの側面は、抗溶媒を含む溶媒混合物から式Ｉの化合物を結晶化させることによ
り生じる中間体次数を含む式Ｉの化合物の中間相形態を含む。
【００２３】
もう一つの態様は、抗溶媒を含む溶媒混合物から結晶化することによって生じる中間体
次数を有する式Ｉの化合物のコンディス結晶形態を含む。
【００２４】
もう一つの側面は、溶媒から単離することかによって生じる式Ｉの化合物の非晶質形態
を含む。非晶質形態は、一定の改善された医薬品特性を有し、および癌などの疾患を治療
するための安定な薬物形態に製剤化することができる。
【００２５】
したがって、一つの側面は、非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−
（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペン
タ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）
プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合物）を含む。
【化２】
2018062536.tif 000003
【００２６】
もう一つの側面は、式Ｉの化合物および液体充填剤溶媒を含む式Ｉの化合物の液体の充填カプセル製剤を含む。液体充填製剤における使用のための液体充填剤溶媒は、脂質（たとえば、Ｃ３−２０アルキル）基およびヒドロキシル基を含む溶媒を含む。一つの例において、液体充填剤溶媒は、脂肪酸（Ｃ３−２０アルキルまたはＣ８−１８アルキル）およびグリセロールのモノエステル、ジエステルおよびトリエステル、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールである。例は、グリセリルステアラート、たとえば天然の脂肪性の、グリセリンとステアリン酸およびパルミチン酸のエステル、およびアルキルグリコールカプリラートおよび同様のものなどの脂質を含む。その他の例は、プロピレングリコールモノカプリラートタイプＩＩ（Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０（商標））、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート−（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）、プロピレングリコールモノカプリラートＩ型（Ｉｍｗｉｔｏｒ  ７９２）、ＰＥＧ−６グリセリルオレアート、（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ  １９４４ＣＳ）、ＰＥＧ−６グリセリルリノレート、（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ  ２１２５  ＣＳ）、プロピレングリコールモノラウレートＩＩ型（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ９０）、ポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８ＮＦ）ポロキサマー４０７（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７  ＮＦ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１５００、プロピレングリコール、グリセロール（グリセリン）、ｄ−アルファトコフェリルＰＥＧ−１０００スクシナート、（ビタミンＥ−ＴＰＧＳ）、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））およびグリセリンまたはプロピレングリコールとカプリル酸またはカプリン酸脂肪酸のエステル（たとえば、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０ＮまたはＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ）を含む。
【００２７】
もう一つの例において、液体充填剤溶媒は、式Ｉの化合物と約０．９ｇ／ｇより大きい
臨界ミセル濃度（ｃｍｃ）値をもつこれらの溶媒である。一定の態様において、液体充填
剤溶媒は、プロピレングリコールカプリラートである（一つの例において、Ｃａｐｒｙｏ
ｌ  ９０（商標）として、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより商業的に販売される生成物）。液
体充填剤溶媒は、投薬量強度、すなわち式Ｉの化合物の量に依存して約３６．５％ｗ／ｗ
〜約６０％ｗ／ｗの範囲で存在することができる。
【００２８】
もう一つの例において、液体充填剤溶媒は、プロピレングリコールモノカプリラート（
たとえば、ＩおよびＩＩ型）、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、グリシル
ラウレート（たとえばラウログリコール（商標））、グリセロール、プロピレングリコー
ルおよびＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを含む、式Ｉの化合物を約０．７
〜１ｇ／ｇの間の濃度において溶解することができる溶媒である。
【００２９】
一定の態様において、液体充填剤溶媒は、プロピレングリコールモノカプリラートタイ
プＩＩ（Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０（商標））およびＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）  ９０
などの、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび硬ゼラチンカプセルとさらに適合性
である本明細書において記述した液体の充填剤溶媒から選択される。
【００３０】
一定の態様において、液体充填製剤は、抗酸化剤をさらに含む。抗酸化剤は、アスコル
ビン酸、メチオニン、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチルヒドロキシト
ルエン（ＢＨＴ）を含む。一つの例において、抗酸化剤は、ＢＨＡを含む。一つの例にお
いて、抗酸化剤は、ＢＨＴを含む。一定の態様において、液体充填製剤は、約０．１％ｗ
／ｗ抗酸化剤を含む。
【００３１】
一定の態様において、液体充填製剤は、抗結晶化添加剤をさらに含む。一つの例におい
て、添加物は、ＰＶＰ重合体である。
【００３２】
液体充填製剤は、式Ｉの化合物の予想外に高い濃度が可能であり、これにより、１００
ｍｇ〜４００ｍｇの間の強度をもつ単一の、高投薬量単位の製造が可能になる。このよう
な高用量は、脂質様の液体充填溶媒システムにおける活性な医薬品成分で一般に達成でき
ない。たとえば、式Ｉの化合物は、高濃度液体充填製剤を到達する能力を提供するプロピ
レングリコールカプリラートの存在下において界面活性であることが予想外に発見された
。プロピレングリコールカプリラート（たとえば、Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０（商標））にお
けるＧＤＣ−００６８についての臨界ミセル濃度は、０．９４５ｇ／ｇであると決定され
た。
【００３３】
加えて、公知の高水溶解度、並びに乏しい水溶解度をもついくつかの化合物をＣａｐｒ
ｙｏｌ  ９０（商標）に溶解することができる最大量について試験した。試験した高度に
水溶性化合物は、アスコルビン酸、メトホルミン、アセチルサリチル酸およびアセトアミ
ノフェノールであった。試験した十分に水溶性でない化合物は、グリセオフルビン、イン
ドメタシンおよびナプロキセンであった。モデル化合物はいずれも、Ｃａｐｒｙｏｌ  ９
０（商標）における１０％ｗ／ｗを上回る濃度にて溶解することができない。
【００３４】
したがって、もう一つの側面は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの式Ｉの化合物（遊離塩
基として測定した）、約３６．５％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗプロピレングリコールカプリ
ラートおよび約０．１％ｗ／ｗ抗酸化剤を含む式Ｉの化合物の液体充填製剤を含む。一つ
の例において、抗酸化剤は、ＢＨＡである。一つの例において、液体充填製剤は、式Ｉの
１００ｍｇの化合物を含む。一つの例において、液体充填製剤は、式Ｉの４００ｍｇの化
合物を含む。一つの例において、製剤は、カプセルをさらに含む。
【００３５】
もう一つの側面は、式Ｉの非晶質化合物および充填剤を含む錠剤製剤を含む。一つの例
において、製剤は、式Ｉの非晶質化合物およびシリカを含む。もう一つの実施例において
、製剤は、ＰＶＰまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの結晶化
の阻害剤をさらに含みおよびＢＨＴまたはＢＨＡなどの抗酸化剤を任意にさらに含む。
【００３６】
一定の態様において、錠剤は、約３３％ｗ／ｗの式Ｉの非晶質化合物、約１５％ｗ／ｗ
シリカ（一つの例において、Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌとしてＣａｂｏｔ，  Ｃｏｒｐより市販
されている製品）、約４３％ｗ／ｗ微結晶性セルロース、約５％ｗ／ｗクロスカルメロー
スナトリウム、約２．５％ｗ／ｗ  ＰＶＰ、約０．１％ｗ／ｗ  ＢＨＡおよび約１％ｗ／
ｗステアリン酸を含む。
【００３７】
もう一つの側面は、式Ｉの非晶質化合物を製造する方法であって、溶媒と式Ｉの化合物
を接触すること、溶媒を除去して式Ｉの非晶質化合物を形成することを含む方法を含む。
【００３８】
あるいは、式Ｉの非晶質化合物を製造する方法は、乾燥すること、または湿性窒素もし
くはその他の不活性気体と溶媒和化合物を接触することなどによって、式Ｉの化合物の溶
媒和化合物から溶媒を除去することを含む。
【００３９】
あるいは、式Ｉの非晶質化合物を製造する方法は、式Ｉの化合物の溶液を噴霧乾燥して
非晶質材料を形成することを含む。噴霧乾燥の一つの例では、材料（たとえば、結晶性ま
たは中間相材料）を溶媒に溶解し、および噴霧乾燥して式Ｉの非晶質化合物を生成する。
噴霧乾燥工程における使用のための例の溶媒は、水およびエタノールである。出発材料は
、式Ｉの化合物の任意の形態、たとえばエチルアセテート溶媒和化合物などの式Ｉの化合
物の溶媒和化合物または実施例１に従って調製した材料であることができる。一つの例に
おいて、噴霧乾燥された非晶質の生成物は、約０．０１〜約２．５％の残留する溶媒を含
む。一つの例において、噴霧乾燥された非晶質の生成物は、約０．０１〜約１．０％の残
留する溶媒を含む。一つの例において、エチルアセテート溶媒和化合物を水と接触し、お
よび噴霧乾燥して、約１．０％ｗ／ｗ未満の水および約０．２５％ｗ／ｗ以下のエチルア
セテートを含む式Ｉの非晶質化合物を与える。もう一つの例において、エチルアセテート
溶媒和化合物をエタノールと接触し、および噴霧乾燥して、約１．０％ｗ／ｗ未満の水、
約２．５％ｗ／ｗ以下のエタノールおよび約０．２５％ｗ／ｗ以下のエチルアセテートを
含む式Ｉの非晶質化合物を与える。一定の態様において、本方法は、噴霧乾燥した非晶質
材料を乾燥して、水および溶媒の量をさらに減少させることをさらに含む。一つの例にお
いて、さらに乾燥された式Ｉの非晶質の噴霧乾燥した化合物は、約０．５％未満の溶媒を
含む。
【００４０】
一定の態様において、溶媒と式Ｉの化合物の接触は、溶媒に式Ｉの化合物を溶解するこ
とをさらに含む。一定の態様において、溶媒は、エタノールを含む。一つの例において、
溶媒は、水を含む。一定の態様において、溶媒は、エタノール：水を、たとえば１：１の
混合物で含む。一定の態様において、溶媒は、添加剤、たとえば重合体、たとえばポリビ
ニルピロリドン（ＰＶＰ）などの結晶化の阻害剤、並びに抗酸化剤または保存剤、たとえ
ばＢＨＡまたはＢＨＴなどのその他の添加剤をさらに含む。
【００４１】
もう一つの側面は、式Ｉの非晶質化合物を含む医薬品製剤を含む。
【００４２】
もう一つの側面は、式Ｉの非晶質化合物を含む錠剤製剤を製造する方法であって、エタ
ノールを含む溶媒と式Ｉの化合物を接触して混合物を形成すること：結晶性セルロースを
含む充填剤と混合物を接触すること；および溶媒を除去して式Ｉの非晶質化合物を含む医
薬品製剤を形成することを含む方法を含む。一定の態様において、溶媒は、水をさらに含
む。一定の態様において、溶媒は、安定剤、たとえばＰＶＰ重合体および抗酸化剤、たと
えばＢＨＡまたはＢＨＴをさらに含む。
【００４３】
もう一つの側面は、式Ｉの化合物の中間相形態、セルロースおよびシリカ（たとえば非
晶質またはコロイド性シリカ）を接触することを含む錠剤製剤を製造する方法を含む。本
方法は、中間相形態、セルロースおよびシリカをエタノールおよび水の溶媒混合物と接触
すること、および混合物を乾燥させることによって溶媒混合物を除去して混合物に封入さ
れた式Ｉの化合物の非晶質形態を形成することを含む。このような直接の湿式顆粒化方法
は、式Ｉの薬剤物質の非晶質形態を生じるだろうことを予想外に見いだした。このような
直接の湿式顆粒化によって得られる最終製剤の吸湿性は、式Ｉの化合物単独での溶液を媒
介した沈殿から調製される製剤のものと驚くほど類似する。
【００４４】
一定の態様において、錠剤製作方法は、（ａ）抗酸化剤および安定剤を、エタノールを
含む、および任意に水をさらに含む溶媒の５０：５０混合物に溶解して混合物を形成する
こと；（ｂ）式Ｉの化合物を混合物に溶解して溶液を形成すること；（ｃ）充填剤と共に
溶液を造粒して顆粒を形成すること；（ｄ）顆粒を乾燥させること；および（ｅ）顆粒を
押し固めて錠剤を生成することを含む。一つの例において、本方法は、（ｅ）の前に：さ
らなる成分を混合して混合物を形成することをさらに含む。
【００４５】
一定の態様において、造粒方法は、結晶性セルロースを含む充填剤と共に溶液を高剪断
造粒することをさらに含む。一定の態様において、充填剤は、微晶質セルロースを含む。
一定の態様において、充填剤は、さらにヒュームド非晶質シリカを含み、および任意にさ
らにクロスカルメロースナトリウムを含む。一つの例において、充填剤は、高度に多孔性
の微晶質セルロースおよびヒュームドシリカを含む。
【００４６】
一定の態様において、さらに顆粒を乾燥させることは、高温での乾燥を含む。一定の態
様において、乾燥顆粒のための温度は、約５０℃〜６０℃の範囲である。
【００４７】
薬物剤形における結晶化度の量を予測し、および制御することは、予測可能な生物学的
利用能を得ることおよび製造の際に品質管理を含むいくつかの理由のために重要である。
また、薬物形態の結晶性の性質を変化するのを予防するために吸湿性薬剤物質の安定な薬
物形態を有することが重要である。式Ｉの化合物の中間相、たとえば、式Ｉの化合物のコ
ンディス結晶形態は、結晶化度の分析的に定まらないレベルを有し得るし、吸湿性である
。本明細書において記述した錠剤製造方法は、式Ｉの化合物の試料を中間相形態、および
一つの態様においてコンディス結晶形態から式Ｉの非晶質化合物を含む薬物生成物に変換
することができ、および充填剤（たとえば、ヒュームドシリカ）の高度に多孔性構造に式
Ｉの化合物を吸着し、およびこれにより式Ｉの化合物を水分獲得から保護することによっ
て吸湿性問題（すなわち、潮解）を緩和する。
【００４８】
もう一つの側面は、遊離塩基形態として算出される１００ｍｇ〜４００ｍｇの量で式Ｉ
の非晶質化合物および薬学的に許容される担体、希釈剤、安定剤または賦形剤を含む固体
単位経口医薬品剤形を提供する。一定の態様において、固体単位経口医薬品剤形は、１０
０ｍｇの量で式Ｉの非晶質化合物を含む。一定の態様において、固体単位経口医薬品剤形
は、４００ｍｇの量で式Ｉの非晶質化合物を含む。一定の態様において、経口製剤は、錠
剤である。
【００４９】
もう一つの側面は、式Ｉの化合物の中間相（ｍｅｓｍｏｒｐｈｏｕｓ）形態を含む。も
う一つの側面は、式Ｉの化合物のコンディス結晶形態を含む。
【００５０】
もう一つの側面は、抗溶媒、たとえばエチルアセテートを含む溶媒と式Ｉの化合物を接
触すること、および溶媒を除去して式Ｉの中間相化合物を形成することを含む、式Ｉの化
合物の中間相形態を製造する方法を含む。一つの例において、中間相形態は、コンディス
結晶形態である。一定の態様において、溶媒は、アルコール、たとえばイソプロパノール
をさらに含む。一定の態様において、溶媒は、エチルアセテート：イソプロパノールを１
：１の混合物で含む。
【００５１】
式Ｉの化合物のための抗溶媒は、式Ｉの化合物が約２０ｍｇ／ｍＬより低い溶解性を有
する液体を含む。一つの例において、抗溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、
ヘプタン、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、メチルｔ−ブチルエーテル（Ｍ
ＴＢＥ）およびメチルイソブチルケトンを含む。
【００５２】
式Ｉの化合物のための溶媒は、式Ｉの化合物が約２０ｍｇ／ｍＬより大きい溶解性を有
する液体を含む。一つの例において、溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノールおよび２−メトキシエタノールなどのアルコー
ル、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランなどの極性エーテル、トル
エン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびアセトンを含む。
【００５３】
もう一つの側面は、式Ｉの化合物および溶媒を含む固体組成物を含む医薬品製剤を含む
。もう一つの側面は、式Ｉの化合物の中間相形態を含む医薬品製剤を含む。もう一つの側
面は、式Ｉの化合物のコンディス結晶形態を含む医薬品製剤を含む。
【００５４】
もう一つの側面は、式Ｉの中間相化合物を含む医薬品製剤を製造する方法であって、抗
溶媒、たとえばエチルアセテートを含む溶媒と式Ｉの化合物を接触して式Ｉの中間相化合
物を形成することを含む方法を含む。
【００５５】
もう一つの側面は、式Ｉのコンディス結晶性化合物を含む医薬品製剤を製造する方法で
あって、抗溶媒、たとえばエチルアセテートを含む溶媒と式Ｉの化合物を接触して式Ｉの
コンディス結晶性化合物を形成することを含む方法を含む。
【００５６】
もう一つの側面は、式Ｉの化合物の結晶性溶媒和化合物であって、式Ｉの化合物が、グ
リセリルカプリラート、グリコールラウレート、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチル
イソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン（ＭＴＢＫ）、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、エチルアセテート、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、１，２−ジクロロエタン、ｍ−キシ
レン、アニソール、メチルアセテート、クメン、イソプロピルアセテート、ジイソブチル
ケトン、イソブチルアセテート、アミルアセテートおよびこれらの混合物（エーテル−エ
タノール混合物を含む）から選択される溶媒と結晶性溶媒和化合物を形成する、結晶性溶
媒和化合物を含む。一定の態様において、溶媒和化合物は、水をさらに含む。一定の態様
において、水は、式Ｉの化合物と、または式Ｉの溶媒和された化合物、たとえばクロロホ
ルム溶媒和物水和物およびエタノール−エーテル水和物と水和物を形成する。
【００５７】
もう一つの側面は、式Ｉの化合物の結晶性溶媒和化合物であって、式Ｉの化合物は、カ
プリオールグリコール、ラウリルグリコール、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ＭＴＢＫ、クロロホル
ム、ジクロロメタン、エチルアセテート、トルエン、クロロベンゼン、エチルベンゼン、
ＴＨＦ、２−メチルＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、オルト−キシレン、ｍ−キシレン
、ｐ−キシレン、アニソール、メチルアセテート、クメン、テトラリン、プロピルアセテ
ート、イソプロピルアセテート、ジイソブチルケトン、イソブチルアセテート、ｔ−ブチ
ルアセテート、アミルアセテート、グリセロールトリアセテート、１，２−ジメトキシエ
タン、１，２−ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、エチルエーテル、ｔ−
ブチルメチルエーテルおよびその混合物（エーテル−エタノール混合物を含む）から選択
される溶媒と結晶性溶媒和化合物を形成する、結晶性溶媒和化合物を含む。一定の態様に
おいて、溶媒和化合物は、水をさらに含む。一定の態様において、水は、式Ｉの化合物と
、または式Ｉの溶媒和された化合物、たとえばクロロホルム溶媒和物水和物およびエタノ
ール−エーテル水和物と水和物を形成する。
【００５８】
もう一つの側面は、式Ｉの化合物およびカプリオールグリコール、ラウリルグリコール
、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ＭＴＢＫ、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルアセテート、ト
ルエン、ＴＨＦ、２−ＭｅｔｈｙｌＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、ｍ−キシレン、ア
ニソール、メチルアセテート、クメン、イソプロピルアセテート、ジイソブチルケトン、
イソブチルアセテート、アミルアセテートおよびその混合物（エーテル−エタノール混合
物を含む）から選択される溶媒を含む固体組成物を含む。一定の態様において、溶媒和化
合物を含む組成物は、水をさらに含む。一定の態様において、水は、式Ｉの化合物と、ま
たは式Ｉの溶媒和された化合物と水和物を形成する。一定の態様において、溶媒は、式Ｉ
の化合物と溶媒和される。
【００５９】
もう一つの側面は、式Ｉの化合物およびカプリオールグリコール、ラウリルグリコール
、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ＭＴＢＫ、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルアセテート、ト
ルエン、ＴＨＦ、２−メチルＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、ｍ−キシレン、アニソー
ル、メチルアセテート、クメン、イソプロピルアセテート、ジイソブチルケトン、イソブ
チルアセテート、アミルアセテート、クロロベンゼン、エチルベンゼン、オルトキシレン
、１，２−ジクロロエタン、オルトキシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、テトラリン
、プロピルアセテート、ｔ−ブチルアセテート、グリセロールトリアセテート、１，２−
ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、エチルエ
ーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびその混合物（エーテル−エタノール混合物を含
む）から選択される溶媒を含む組成物を含む。一定の態様において、溶媒和化合物を含む
組成物は、水をさらに含む。一定の態様において、水は、式Ｉの化合物と、または式Ｉの
溶媒和された化合物と水和物を形成する。一定の態様において、溶媒は、式Ｉの化合物と
溶媒和する。
【００６０】
一定の実施形態において、式Ｉの化合物は、カプリオールグリコールおよびラウリルグ
リコールから選択される溶媒と結晶性溶媒和化合物を形成する。
【実施例】
【００６１】
実施例１
【化３】
2018062536.tif 000004
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−
５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペ
ラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロ
ライド。
【００６２】
５００ｍＬの反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３
−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル
）（イソプロピル）カルバメート（４９ｇ）およびＩＰＡ（１９６ｍＬ）を添加して、反
応器を５０℃まで加熱した。２−プロパノール（３Ｍ、９０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を添
加して５０〜７０℃に温度を維持した。溶液を１９時間６０℃にて維持して、混合物を０
〜５℃に冷却した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１樹脂（６０．５ｇ）を水５０ｍＬ）で
洗浄して、５分間Ｎ２でパージして過剰の水を除去した。次いで、樹脂を２−プロパノー
ル（５０ｍＬ）で洗浄して、５分間Ｎ２でパージして過剰の２−プロパノールを除去した
。反応混合物を、ｐＨ  ３．５５〜７．０に達するまで少なくとも２時間の間パックした
樹脂ベッドを通して再循環した。樹脂ベッドを５分間Ｎ２でパージして、全ての濾液を収
集した。樹脂を２−プロパノール（２９４ｍＬ）で洗浄して、樹脂を５分間窒素でパージ
し、全ての濾液を合わせた。合わせた溶液に、脱色炭（２０ｇ）を添加して、混合物を１
〜２時間１５〜２５℃にて撹拌した。次いで、炭を、珪藻土を通して濾過して、溶液を２
５〜３５℃にて真空下で蒸留した。エチルアセテート（３３３．０ｍＬ）を装填して、〜
８７．５：１２．５のＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ比を得た。ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ（〜６ｍＬ、８
７．５：１２．５）中の（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７
Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１
−オンモノハイドロクロライドの種スラリー（１ｇ）を反応器に添加して、混合物を１時
間２０〜２５℃にて撹拌した。ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ  ≧  ９７：３の比に達するまで、ス
ラリーを２０〜３０℃にてＥｔＯＡｃに一定の容積の溶媒を交換した。反応器を０〜１０
℃に冷却して、スラリーを濾過した。フィルタケーキをＥｔＯＡｃ（１１５ｍＬ）で洗浄
した。１６時間８５℃にて真空下で乾燥して、オフホワイト固体として（Ｓ）−２−（４
−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル
）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを得た：４
１．９ｇ（９４％収率）。
【００６３】
下の表１および図５は、単離された（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−
（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペン
タ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）
プロパン−１−オンモノハイドロクロライドについての特徴的ＸＲＰＤピークおよびパタ
ーンを示す。
【００６４】
したがって、もう一つの側面は、２−θ（＋／−  ０．２）において、７．１にて生じ
る特徴ピークを含むＸ線回折図形を有する（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（
４−（（５Ｒ、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロ
ペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミ
ノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドの形態を含む。ある態様において、形態
は、８．４、８，８、１０．５、１２．７、１３．７、１３．９、１７．４、２１．１お
よび２２．３にて一つまたは複数の特徴的ピークをまた含む。
【表１】
2018062536.tif 000005
【００６５】
実施例２
液体充填カプセル
４７．５％ｗ／ｗの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ
）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−
オンモノハイドロクロライドを含む液体充填製剤を、カプリオール  ９０およびラウログ
リコール９０中に調製して３００ｍｇのカプセル投薬量強度を得た。
【００６６】
Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０
ジャケット付きビーカーを使用して、Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０（５５．０６ｇ）をおよそ
６０℃まで加熱し、その一方で、３００ｒｐｍにて上部ダウンミキサーで混合した。ＢＨ
Ａ（１４９．９ｍｇ）をＣａｐｒｙｏｌ  ９０に添加した。（Ｓ）−２−（４−クロロフ
ェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（
イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（４９．９６ｇ）をお
よそ１０分の期間にわたって溶液にゆっくり添加した。インペラー速度を１０００ｒｐｍ
に増やして、全ての固体が溶解されるまで、溶液をおよそ８０分間混合した。次いで、溶
液をおよそ５分間超音波処理して脱ガスし、および次いで、カプセル充填の前に室温に冷
却させた。調合された液体（７００ｍｇ）を、ポジティブ置換ピペットを使用してサイズ
０の白いゼラチンカプセルに充填した。全てのカプセルをバンディングまで充填トレイに
おいてまっすぐな状態に保った。水中の約２２％のゼラチンおよび１％のポリソルベート
８０のゼラチンバンディング溶液（％ｗｔ／ｗｔ）を使用することにより、全てのカプセ
ルを自動化されたカプセルバンディング装置（Ｓｃｈａｅｆｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉ
ｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｃａｌｅ  Ｂａｎｄｅｒ）を使用してバンド形成した。
十分な溶液を使って１５０カプセルを製造した。調合し、およびカプセルを充填後、合計
１４０カプセルが製造された。カプセルは、充填またはバンディングの後に不合格になら
なかった。全収率は、９３％であった。
【００６７】
Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ９０
ジャケット付きビーカーを使用して、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ９０（５５．０７ｇ）
をおよそ６０℃まで加熱し、その一方で、４００ｒｐｍにて上部ダウンミキサーで混合し
た。ＢＨＡ（１５０．２ｇ）をＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ９０に添加した。（Ｓ）−２−
（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−
イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（４９
．９７ｇ）をおよそ１０分の期間にわたって溶液にゆっくり添加した。インペラー速度を
１０００ｒｐｍに増やして、全ての固体が溶解されるまで、溶液をおよそ１００分間混合
した。次いで、溶液をおよそ２０分間超音波処理して脱ガスし、および次いで、カプセル
充填の前に室温に冷却させた。調合された液体（７００ｍｇ）を、ポジティブ置換ピペッ
トを使用してサイズ０の白いＨＰＭＣカプセルに充填した。全てのカプセルをバンディン
グまで充填トレイにおいてまっすぐな状態に保った。水中の約２２％のゼラチンおよび１
％のポリソルベート８０のゼラチンバンディング溶液（％ｗｔ／ｗｔ）を使用することに
より、全てのカプセルを自動化されたカプセルバンディング装置（Ｓｃｈａｅｆｅｒ  Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｃａｌｅ  Ｂａｎｄｅｒ）を使用し
てバンド形成した。十分な溶液を使って１５０カプセルを製造した。調合し、およびカプ
セルを充填後、９０％の収率で、合計１３５のカプセルが製造された。バンディングの間
、５カプセルが不合格になった。バンディングを、一晩を冷却後、カプセルを検査し、さ
らなる７カプセルが不合格になった。合計１２３の許容されるカプセルが、８２％の収率
で得られた。
【００６８】
実施例３
シリカの高密度等級を含む錠剤製剤
【表Ａ−１】
2018062536.tif 000006
【００６９】
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ
−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロク
ロライド（式Ｉの化合物）を＃３０スクリーンを通してスクリーニングし、大きな粒子を
ばらした。ＢＨＡおよびＰＶＰをエタノール−水溶液に溶解した（５０：５０を混合して
合計１５ｍＬを作製する）。式Ｉの化合物を激しく撹拌している状態で溶液にゆっくり添
加した。完全溶解できるように、小量を徐々に増やして添加した。０．５Ｌ  Ｄｉｏｓｎ
ａ造粒機ボウルにおいて、微晶質セルロース、Ｓｙｌｏｉｄ  ２４４およびクロスカルメ
ロースナトリウムのバッチ量を、均一な混合物を得るように、乾燥条件下でインペラーを
使用して高剪断造粒機において２分間混合した。これに続いて、高剪断造粒機において粉
末層の一定の撹拌下で式Ｉの化合物を含む溶液の一滴ずつの添加を行った。全ての溶液を
添加した後、ビーカーを約２ｍＬの水でリンスして、確実に溶液の全てのバッチ量が顆粒
に組み込まれるように、撹拌下で顆粒内に液滴を添加した。これに続いて、約１ｍＬエタ
ノールの最終的なリンス工程を行い、また撹拌しながら添加した。リンス添加の完了後、
こね混ぜまたは湿式マッシングを行い、および粒子成長を容易にするように、インペラー
速度を増加して、チョッパーの刃をオンにした。約２分のこね混ぜの後、粒径における明
らかな視覚的増加が観察可であったし、および顆粒化エンドポイントを顆粒引き締め試験
によって確認することができた。顆粒を約４．５時間トレイオーブンにおいて乾燥して、
エタノールおよび水を除去した。顆粒からの最終的な乾燥減量は、３％ｗ／ｗ未満である
ことが測定され、乾燥顆粒を示唆する。乾燥顆粒を使用し、およびバッチのために必要と
されるクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸の正確な量を再計算することに
よって、事前にスクリーニングしたステアリン酸を、段階を追ってバッチに添加して、撹
拌器ミキサーで混合した。１０００ｍｇのプレス重量にて３００ｍｇの作用強度錠剤に押
し固めるために、カプセル形のツーリングを使用してＣａｒｖｅｒ水圧プレスで最終的な
潤滑させた顆粒化を押し固めた。
【００７０】
実施例４
錠剤製造のためのスケールアップ方法
【表Ａ−２】
2018062536.tif 000007
【００７１】
上に示した製剤をＤｉｏｓｎａ  ４Ｌ造粒機ボウルにおいて処理した。ＰＶＰ−Ｋ−３
０（２５ｇ）およびＢＨＡ（１ｇ）を７５ｍＬエタノール（２００プルーフ）および７５
ｍＬ水の混合物に溶解した。（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ
，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］
ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン
−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合物）を＃３０メッシュスクリーンを通し
てスクリーニングして、ゆっくりエタノール−水中のＢＨＡおよびＰＶＰ溶液を含む容器
に添加した。式Ｉの化合物を、凝集を予防するために高速撹拌下で溶解した。透明な溶液
を得ることができるまで、溶解器刃を１０００ｒｐｍにて回転した。４Ｌ  Ｄｉｏｓｎａ
造粒機ボウルにおいて、微晶質セルロース、ＣａｂｏＳｉｌ（ヒュームドシリカ）および
クロスカルメロースナトリウムのバッチ量を、均一な混合物を得るように、乾燥条件下で
インペラーを使用して高剪断造粒機において２分間混合した。臑動ポンプを制御された速
度にて式Ｉの化合物および造粒液体を分配するように設定した。１２グラム／分の速度が
、ベッドに添加される式Ｉの化合物を含む造粒溶液の安定した流れを提供し、一方で造粒
機のインペラー速度を１５０ｒｐｍにて維持した。造粒液体およびバッチサイズに関して
合計約３５％ｗ／ｗエタノール−水を構成するリンス溶液の添加の後、粒径における明ら
かな成長が観察され、また機械による電力消費の増大によって追跡した。これは、顆粒化
方法のエンドポイントを示した。最後に、湿式マッシング工程を２５０ｒｐｍのインペラ
ー速度および５００ｒｐｍのチョッパー速度にて実施して均一の顆粒化を行った。顆粒を
５０℃吸気および３５立方フィートの毎分の空気交換にて流動ベッド乾燥設備において乾
燥した。生成物温度を４２℃にて平衡化したときに、顆粒は、３％ｗ／ｗ未満の含水量に
乾燥した。次いで、乾燥顆粒を、製粉機（Ｑｕａｄｒｏ−Ｃｏｍｉｌｌ）を通してサイズ
を設定し、＃１６メッシュスクリーン、＃１８スクリーンおよび＃２０スクリーンを使用
して所望の粒径を得て最適なスクリーン径を同定した。これらの製粉された顆粒をクロス
カルメロースナトリウムの外部粒状部分と混合して、次いでステアリン酸で潤滑した。式
Ｉの化合物の１００ｍｇおよび３００ｍｇ強度を有する錠剤を、１００ｍｇ強度について
１０ｍｍ直径の丸いツーリングを使用してＰｉｃｃｏｌａ錠剤プレスで押し固めた。下の
図における溶解プロフィールは、製粉するスクリーン径が溶解挙動に影響を及ぼさなかっ
たし、いずれのスクリーンを利用することもできることを示唆した。
【００７２】
実施例５
顆粒化のための粉砕スプレー法を使用する３ｋｇまでの錠剤製剤のスケールアップ
【表Ａ−３】
2018062536.tif 000008
【００７３】
上に示した製剤をＶＧ−２５Ｌ  Ｇｌａｔｔ造粒機ボウルにおいて処理した。ＰＶＰ−
Ｋ−３０（７５ｇ）およびＢＨＡ（３ｇ）を４８９ｍＬエタノール（２００プルーフ）お
よび４８９ｍＬ水の混合物に溶解した。（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４
−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ
）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合物）をエタノール−水中のＢ
ＨＡおよびＰＶＰ溶液を含む容器にゆっくり添加した。式Ｉの化合物を、凝集を予防する
ために溶解器刃を使う高速撹拌下で溶解した。透明な溶液を得ることができるまで、溶解
器刃を１０００ｒｐｍにて回転した。ＶＧ−２５Ｌ  Ｇｌａｔｔ造粒機ボウルにおいて、
微晶質セルロース、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００（ヒュームドシリカ）およびクロスカルメロ
ースナトリウムのバッチ量を、均一な混合物を得るように、乾燥条件下でインペラーを使
用して高剪断造粒機において２分間混合した。臑動ポンプを制御された速度にて式Ｉの化
合物および造粒液体を分配するように設定し、溶液を３ｐｓｉの噴霧圧で微粒化ノズル（
噴霧装置）を使用してセルロースおよびシリカの粉末層上に噴霧した。９１グラム／分の
速度は、粉末層上に式Ｉの化合物を含む造粒溶液を分配するために優れたスプレーパター
ンを提供し、一方で造粒機のインペラー速度を１００ｒｐｍに維持した。造粒液体および
バッチサイズに関して合計約４１％ｗ／ｗエタノール−水を構成するリンス溶液（約２０
７グラム）の添加の後、粒径における明らかな成長が観察され、また機械による電力消費
の増大によって追跡した。これは、顆粒化方法のエンドポイントを示した。最後に、湿式
マッシング工程を１４０ｒｐｍのインペラー速度および５００ｒｐｍのチョッパー速度に
て実施して均一の顆粒化を行った。顆粒を５０℃吸気および６５立方フィートの毎分の空
気交換にて流動ベッド乾燥設備において乾燥した。生成物温度を４２℃にて平衡化したと
きに、顆粒は、流動ベッド乾燥機において３％ｗ／ｗ未満の含水量に乾燥した。次いで、
乾燥顆粒を、製粉機（前方ナイフを有するＦｉｔｚ製粉機）を通してサイズを設定し、＃
１６メッシュスクリーン、＃１８スクリーンおよび＃２０スクリーンを使用して所望の粒
径を得て最適なスクリーン径を同定した。これらの製粉された顆粒をクロスカルメロース
ナトリウムの外部粒状部分と混合して、次いでステアリン酸で潤滑した。式Ｉの化合物の
１００ｍｇおよび３００ｍｇ強度を有する錠剤を、１００ｍｇ強度について１０ｍｍ直径
の丸いツーリングおよび３００ｍｇ強度を有する錠剤を０．３４３７”ｘ  ０．７５００
”カプセルの寸法を有する普通のカプセル形のツーリングを使用してＰｉｃｃｏｌａ錠剤
プレスで押し固めた。
【００７４】
図２４は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−
ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４
−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノ
ハイドロクロライドが製剤において非晶質形態に封入されることを示す。
【００７５】
実施例６
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ
−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロク
ロライドの非晶質形態を製造するために直接湿式顆粒化アプローチを使用する錠剤製剤
【表Ａ−４】
2018062536.tif 000009
【００７６】
ＢＨＡおよびＰＶＰをエタノール−水溶液に溶解した（５０：５０混合して合計３０グ
ラムを作製する）。１．０Ｌ  Ｄｉｏｓｎａ造粒機ボウルにおいて、（Ｓ）−２−（４−
クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）
−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合
物）、微晶質セルロース、Ｃａｂｏｓｉｌ  Ｍ５Ｐおよびクロスカルメロースナトリウム
のバッチ量を、均一な混合物を得るように、乾燥条件下でインペラーを使用して高剪断造
粒機において２分間混合した。これに続いて、高剪断造粒機において粉末層の一定の撹拌
下でエタノールおよび水に溶解したＢＨＡおよびＰＶＰを含む溶液の一滴ずつの添加を行
った。全ての溶液を添加した後、ビーカーを約３０グラムのエタノール／水でリンスして
、確実に溶液の全てのバッチ量が顆粒に組み込まれるように、撹拌下で顆粒内に液滴を添
加した。これに続いて、約２０グラムのエタノール／水の最終的なリンス工程を行い、ま
た撹拌しながら添加した。リンス添加の完了後、こね混ぜまたは湿式マッシングを行い、
および粒子成長を容易にするように、インペラー速度を増加して、チョッパーの刃をオン
にした。約２分のこね混ぜの後、粒径における明らかな視覚的増加が観察可であったし、
および顆粒化エンドポイントを顆粒引き締め試験によって確認することができた。顆粒を
約４．５時間トレイオーブンにおいて乾燥して、エタノールおよび水を除去した。顆粒か
らの最終的な乾燥減量は、３％ｗ／ｗ未満であることが測定され、乾燥顆粒を示唆する。
乾燥顆粒を使用し、およびバッチのために必要とされるクロスカルメロースナトリウムお
よびステアリン酸の正確な量を再計算することによって、事前にスクリーニングしたステ
アリン酸を、段階を追ってバッチに添加して、撹拌器ミキサーで混合した。１０００ｍｇ
のプレス重量にて３００ｍｇの作用強度錠剤に押し固めるために、カプセル形のツーリン
グを使用してＣａｒｖｅｒ水圧プレスで最終的な潤滑させた顆粒化を押し固めた。顆粒化
についての粉末Ｘ線回折は、化合物（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（
（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ
［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プ
ロパン−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合物）が、顆粒化およびエタノール
水の除去の間の水性環境に対する曝露のため、この顆粒化方法で非晶質状態に変換され、
および予想外に除去し、および材料に存在する残留する結晶性配列にすることを示唆する
。
【００７７】
実施例７
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ
−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロク
ロライドの非晶質形態を製造するための直接湿式顆粒化アプローチを使用する錠剤製剤の
スケールアップ
【表Ａ−５】
2018062536.tif 000010
【００７８】
ＢＨＡおよびＰＶＰをエタノール−水溶液に溶解した（５０：５０混合して合計３００
グラムを作製する）。４．０Ｌ  Ｄｉｏｓｎａ造粒機ボウルにおいて、（Ｓ）−２−（４
−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル
）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化
合物）、微晶質セルロース、Ｃａｂｏｓｉｌ  Ｍ５Ｐおよびクロスカルメロースナトリウ
ムのバッチ量を、均一な混合物を得るように、乾燥条件下でインペラーを使用して高剪断
造粒機において２分間混合した。これに続いて、１分につき２０グラムのポンプ速度にて
臑動ポンプを使用して溶液の添加を行い、１７０ｒｐｍにて高剪断造粒機において粉末層
の一定の撹拌下でエタノールおよび水に溶解したＢＨＡおよびＰＶＰを含む造粒液体の安
定した流れを得た。全ての溶液を添加した後、ビーカーを約３０グラムのエタノール／水
でリンスして、確実に溶液の全てのバッチ量が顆粒に組み込まれるように、撹拌下で顆粒
内に液滴を添加した。リンス添加の完了後、こね混ぜまたは湿式マッシングを行い、およ
び粒子成長を容易にするように、インペラー速度を２００ｒｐｍに増加して、チョッパー
の刃をオンにした。約２分のこね混ぜの後、粒径における明らかな視覚的増加が観察可で
あったし、および顆粒化エンドポイントを顆粒引き締め試験によって確認することができ
た。生成物温度を４２℃にて平衡化したときに、顆粒は、流動ベッド乾燥機において３％
ｗ／ｗ未満の含水量に乾燥した。次いで、乾燥顆粒を、製粉機（前方ナイフを有するＦｉ
ｔｚ製粉機）を通してサイズを設定し、＃１６メッシュスクリーン、＃１８スクリーンお
よび＃２０スクリーンを使用して所望の粒径を得て最適なスクリーン径を同定した。これ
らの製粉された顆粒をクロスカルメロースナトリウムの外部粒状部分と混合して、次いで
ステアリン酸で潤滑した。式Ｉの化合物の１００ｍｇおよび３００ｍｇ強度を有する錠剤
を、１００ｍｇ強度について１０ｍｍ直径の丸いツーリングおよび３００ｍｇ強度を有す
る錠剤を０．３４３７”ｘ  ０．７５００”カプセルの寸法を有する普通のカプセル形の
ツーリングを使用してＰｉｃｃｏｌａ錠剤プレスで押し固めた。
【００７９】
図２５は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−
ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４
−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノ
ハイドロクロライドが５Ｘの規模まで方法をスケールアップ後でさえ製剤において非晶質
形態に封入されることを示す。
【００８０】
実施例８
４００ｍｇ錠剤における（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，
７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピ
リミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−
１−オンモノハイドロクロライドの非晶質形態を製造するために直接湿式顆粒化アプロー
チを使用する錠剤製剤
【表Ａ−６】
2018062536.tif 000011
【００８１】
ＢＨＡおよびＰＶＰをエタノール−水溶液に溶解した（５０：５０混合して合計３０グ
ラムを作製する）。１．０Ｌ  Ｄｉｏｓｎａ造粒機ボウルにおいて、（Ｓ）−２−（４−
クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）
−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合
物）、微晶質セルロース、Ｃａｂｏｓｉｌ  Ｍ５Ｐおよびクロスカルメロースナトリウム
のバッチ量を、均一な混合物を得るように、乾燥条件下でインペラーを使用して高剪断造
粒機において２分間混合した。これに続いて、１５０ｒｐｍにて高剪断造粒機において粉
末層の一定の撹拌下でエタノールおよび水に溶解したＢＨＡおよびＰＶＰを含む溶液の一
滴ずつの添加を行った。全ての溶液を添加した後、ビーカーを約３０グラムのエタノール
／水でリンスして、確実に溶液の全てのバッチ量が顆粒に組み込まれるように、撹拌下で
顆粒内に液滴を添加した。これに続いて、約３０グラムのエタノール／水の最終的なリン
ス工程を行い、また撹拌しながら添加した。リンス添加の完了後、こね混ぜまたは湿式マ
ッシングを行い、および粒子成長を容易にするように、インペラー速度を増加して、チョ
ッパーの刃をオンにした。約２分のこね混ぜの後、粒径における明らかな視覚的増加が観
察可であったし、および顆粒化エンドポイントを顆粒引き締め試験によって確認すること
ができた。顆粒を約４．５時間トレイオーブンにおいて乾燥して、エタノールおよび水を
除去した。顆粒からの最終的な乾燥減量は、３％ｗ／ｗ未満であることが測定され、乾燥
顆粒を示唆する。乾燥顆粒を使用し、およびバッチのために必要とされるクロスカルメロ
ースナトリウムおよびステアリン酸の正確な量を再計算することによって、事前にスクリ
ーニングしたステアリン酸を、段階を追ってバッチに添加して、撹拌器ミキサーで混合し
た。１０００ｍｇのプレス重量にて４００ｍｇの作用強度錠剤に押し固めるために、カプ
セル形のツーリングを使用してＣａｒｖｅｒ水圧プレスで最終的な潤滑させた顆粒化を押
し固めた。
【００８２】
実施例９
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ
−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロク
ロライドカプリオラートおよびラウリルグリコラート溶媒和化合物
カプリオラート溶媒和化合物
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ
−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロク
ロライドを、超音波処理を繰り返され（超音波浴およびオーバーヘッド超音波処理）、撹
拌して、および６０〜７０℃にて加熱しながら、５２．５％ｗ／ｗ  Ｃａｐｒｙｏｌ  ９
０中に４７．５％ｗ／ｗ溶解した。透明溶液を得て、これは、室温にて静置すると２か月
で白色沈殿を生じた。沈殿物は、カプリオール溶媒和化合物として特徴づけられた。
【００８３】
下の表２は、結晶性溶媒和化合物の特徴的ＸＲＰＤピークを示す。
【表２】
2018062536.tif 000012
【００８４】
ラウリルグリコール溶媒和化合物
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ
−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロク
ロライドを、超音波処理を繰り返され（超音波浴およびオーバーヘッド超音波処理）、撹
拌して、および６０〜７０℃にて加熱しながら、５２．５％ｗ／ｗラウリルグリコール中
に４７．５％ｗ／ｗ溶解した。透明溶液を得て、これは、２５℃／６０％ＲＨにて４週間
の貯蔵により得られる白色沈殿を生じた。沈殿物は、ラウリルグリコラート溶媒和化合物
として特徴づけられた。
【００８５】
下の表３は、結晶性溶媒和化合物の特徴的ＸＲＰＤピークを示す。
【表３】
2018062536.tif 000013
【００８６】
可変の温度ＸＲＤは、両方の溶媒和物が８０℃まで安定であることを示した。≧８０℃
温度にて、結晶化度の実質的な喪失がある。両方の試料において、これらは、９０℃以上
Ｘ線にて非晶質になるように見える（ホットステージ顕微鏡検査によって確認したときに
格子溶媒の融解およびその中の固相の溶解のため）。合わせると、溶媒和物の解析は、こ
れらが、結晶格子において、および外界温度にて、高度に結晶質で、安定で、吸湿性がな
く、約１８−２２％の溶媒取り込みを有し、実施例１の材料よりそれぞれの溶媒において
ほぼ２倍の低い溶解性を示すことを示す。
【００８７】
実施例１０
非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒド
ロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイ
ドロクロライド
実施例１の材料をエタノールの１０容積に溶解した。撹拌棒をｒｏｔｏｖａｐフラスコ
に添加して、溶媒を回転乾燥機での減圧下で蒸発して泡を得た。泡を掻爬して泡を分解し
、および乾燥を固体のない流れが得られるまで連続する。生成物の試料（４．７０ｍｇ）
を予め重量測定したアルミニウムパンに置き、およびＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ
５０００ＳＡ蒸気収着アナライザー上のオーブンに置く。試料を乾燥窒素の流れ下で５０
℃まで加熱して、平衡化した。相対湿度を５０℃にて５０％に増やして、２時間そこに保
持した。次いで、湿度を０％のＲＨまで下げて、一方で温度を５０℃にて維持し、および
２時間そこで維持した。次いで、試料をＸＲＰＤ（図２７）、変調ＤＳＣ（図２８）によ
って解析した。ＤＶＳプログラムを図２６において視覚的に示してある。ＤＳＣ法を軽く
波形加工したパンを使用して６０秒毎に±１℃の調整で２℃／分の速度にて調節したＤＳ
Ｃを使用することによって行い、これにより溶媒を実行の間に逃げすことができた。
【００８８】
実施例１１
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ
−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロク
ロライドトルエン溶媒和化合物
トルエン（５ｍＬ）を実施例１からの材料（２０ｍｇ）に添加した。スラリーをシェー
カーブロックにおいて１日間５０℃に加熱した。大部分の固体が溶解されて、次いで５０
℃にて溶液から小量が沈殿した。液体のほとんどを取り除き、および懸濁液を室温に冷却
させた。構造決定のために適した結晶が得られた。得られた結晶は、０．６４モルの式Ｉ
の化合物のトルエン／モルを含んだ。
【００８９】
単一の結晶が以下データで得られた：式Ｃ５５Ｈ７４Ｃｌ４Ｎ１０Ｏ４，式重量１０８
１．０４，空間群Ｐ  ２１  ２１  ２１（番号１９），  ａ，  Å  １４．０７４（２）
，  ｂ，  Å  １６．６２１（２），  ｃ，  Å  ２４．３６３（３），  α，  ｄｅｇ
９０，  β，  ｄｅｇ  ９０，  γ，  ｄｅｇ  ９０，  Ｖ，  Å３  ５６９９．０（１
４），  Ｚ  ４，  ｄｃａｌｃ，  ｇ  ｃｍ−３  １．２６０，  温度，  Ｋ  １００．
放射線（波長，  Å  ）  Ｃｕ  Ｋα  （１．５４１８４），  回折計  Ｂｒｕｋｅｒ
ＡＰＥＸ−ＩＩ  ＣＣＤ’，  ｈ，  ｋ，  ｌ  範囲−１６  〜１６  −１９  〜２０
−２９  〜２９，  θ  範囲，  ｄｅｇ  ３．２９−６８．３９７，  使用したプ
ログラム  ＳＨＥＬＸＴＬ  ２０１３，  収集したデータ１０４２５，  独特のデータ９
６４６，  Ｒ（Ｆｏ）  ０．０７６，  Ｒｗ（Ｆｏ２）  ０．２０１０，  適合度１．４
１、および図２９に示してある。
【００９０】
式Ｉの非晶質化合物をトルエン、１ｍＬおよびテトラヒドロフラン、６００μｌの混合
物に溶解した。溶液をデシケーターに置いてゆっくり蒸発させた。デシケーターの蓋を周
期的に開けて溶媒蒸気を漏れさせた。７日後に、結晶を残りの溶液から単離した（図３０
Ａ）。生成物を１時間５０℃および５０トルにて乾燥し、部分的に溶解したトルエン溶媒
和化合物を得た。溶媒和化合物および部分的に溶解された溶媒和化合物のＸＲＰＤをそれ
ぞれ図３０Ａおよび３０Ｂにおいて示してある。
【００９１】
実施例１２  Ａ−Ｃ
噴霧乾燥することによって調製した非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−
（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルア
ミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド
非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒド
ロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイ
ドロクロライドを（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−
７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
モノハイドロクロライドの種々の形態の溶液を噴霧乾燥することによって調製した。いく
つかの実験の条件および結果を下の表４に示してある（１２Ａについて図３１Ａ、１２Ｂ
について３１Ｂおよび１２Ｃについて３１Ｃを参照されたい）。
【表４】
2018062536.tif 000014
【００９２】
実施例１１
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ
−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロク
ロライドエチルアセテート溶媒和化合物
窒素下の視覚的にきれいな１０Ｌジャケット付き円柱状容器にＧＤＣ−００６８・ＨＣ
ｌ（５００ｇ）およびエチルアセテート（５Ｌ）を入れた。生じるスラリーを７２時間６
０℃まで加熱して、一定分量を抜いてＸＲＰＤ  解析によってＥｔＯＡｃ溶媒和化合物の
変換をモニターした。スラリーを５℃まで冷却して、濾過して、５分間室温にて真空下で
乾燥させた。
【００９３】
代替方法
実施例１からの材料の飽和溶液を以下によって調製した：エチルアセテート中の実施例
１からの材料を５０℃一晩にてスラリー化し、および次いで、熱い、５０℃、０．４５μ
ｍフィルタを備える注射器フィルタを通してスラリーがまだ熱い間に濾過した。生じる溶
液を、封をしたバイアルにおいて室温にゆっくり冷却させて、および２週間静置させた。
構造決定のために適した品質の結晶が形成された（図３４を参照されたい）。およびデー
タを下の表５において示してある。
【表５】
2018062536.tif 000015
【００９４】
さらなる溶媒和物：クロロベンゼン溶媒和化合物：クロロベンゼン、およそ２ｍＬを実
施例１からの材料（６６ｍｇ）に添加した。スラリーを１日間シェーカーブロックにおい
て５０℃まで加熱した。固体が溶解された。溶液を室温に冷却して、およそ−１８℃にて
フリーザーに置いて、および２４日間静置させた。固体が現れた。冷たいままで溶液をデ
カントし、大部分の溶媒を除去してクロロベンゼン溶媒和化合物の結晶を得た。
【００９５】
エチルベンゼン溶媒和化合物：エチルベンゼン、５ｍＬを実施例１からの材料（２９ｍ
ｇ）に添加した。スラリーを２日間振盪ブロックで５０℃まで加熱した。スラリーを室温
に冷却させて、および１週間静置させて式Ｉの化合物のエチルベンゼン溶媒和化合物を得
た。固体を濾過によって収集して、溶媒で湿っている間に解析した。
【００９６】
オルト−キシレン溶媒和化合物：オルト−キシレン、４ｍＬを実施例１からの材料（６
６ｍｇ）に添加した。スラリーを２日間５０℃まで加熱して、次いで室温に冷却して、室
温にて６日間静置させた。固体をスラリーから抜いて、乾燥することなく解析した。懸濁
液を約１月間静置させた。第２の試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、および
なおも溶媒で湿った固体を解析して、式Ｉの化合物のオルト−キシレン溶媒和化合物を得
た。
【００９７】
メタ−キシレン溶媒和化合物：メタ−キシレン、３ｍＬを実施例１からの材料（６４ｍ
ｇ）に添加した。スラリーを２日間５０℃まで加熱して、次いで室温に冷却して、室温に
て１２日間静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、および固体を解
析すると、なおも溶媒で湿っており、式Ｉのメタ−キシレン溶媒和化合物を得た。メタ−
キシレン、５ｍＬを実施例１からの材料、２４  ｍｇに添加した。スラリーを２日間５０
℃まで加熱して、次いで室温に冷却して、室温にて１５日間静置させた。試料を、懸濁液
を濾過することによって収集し、およびおも溶媒で湿った固体を解析して、式Ｉの化合物
のメタ−キシレン溶媒和化合物を得た。
【００９８】
パラ−キシレン溶媒和化合物：パラ−キシレン、４ｍＬを実施例１からの材料（８１ｍ
ｇ）に添加した。スラリーを２日間５０℃まで加熱して、次いで室温に冷却して、室温に
て６日間静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、およびなおも溶媒
で湿った固体を解析して、式Ｉの化合物のパラ−キシレン溶媒和化合物を得た。
【００９９】
クメン溶媒和化合物：クメン、２ｍＬを実施例１からの材料６４ｍｇに添加した。スラ
リーを２日間５０℃まで加熱して、次いで室温に冷却して、室温にて１１日間静置させた
。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、およびなおも溶媒で湿った固体を解析
して、式Ｉの化合物のクメン溶媒和化合物を得た。
【０１００】
テトラリン溶媒和化合物：テトラリン、３ｍＬを実施例１からの材料６４ｍｇに添加し
た。スラリーを２日間５０℃まで加熱して、次いで室温に冷却して、室温にて１２日間静
置させた。試料を懸濁液からスパチュラで固体を取り除くことによって収集し、およびな
おも溶媒で湿った固体を解析して、式Ｉの化合物のテトラリン溶媒和化合物を得た。
【０１０１】
メチルエチルケトン溶媒和化合物：メチルエチルケトン、１ｍＬを非晶質材料（２２２
．７ｍｇ）に添加した。材料を５分間２８℃にて超音波処理した。固体は、２分後にほぼ
溶解された。試料を超音波処理浴から取り出し、および目に見える溶媒が存在することな
く固体の固まりになる前に曇った。メチルエチルケトン（１００μｌ）を非晶質材料（２
２．２ｍｇ）に添加した。固体が溶解した。ヘプタン（１００μｌ）を非晶質材料の種と
共に添加した。材料を４日間スラリー化して、なおも溶媒で湿っている間に固体を単離し
、ＭＥＫ溶媒和化合物を得た。
【０１０２】
メチルイソブチルケトン溶媒和化合物：メチルイソブチルケトン、１ｍＬを実施例１か
らの固体（３２．３ｍｇ）に添加した。スラリーを振盪ブロックで２日間５０℃まで加熱
し、次いで室温にて１５日間静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し
、および溶媒で固体がなおも湿っている間に固体を解析して式Ｉの化合物のメチルイソブ
チルケトン溶媒和化合物を得た。
【０１０３】
メチルブチルケトン溶媒和化合物：メチルブチルケトン、３ｍＬを実施例１からの材料
６３ｍｇに添加した。固体が溶解した。溶液をおよそ−１８℃にてフリーザーにおいて置
き、および２５日間静置させた。固体が現れた。なおも冷たい間に溶液をデカントし、大
部分の溶媒を除去してメチルブチルケトン溶媒和化合物の結晶を得た。固体を、最初にス
パチュラで懸濁液から固体の一定分量を取り除くことによって解析した。固体を、濾過を
経て収集すること、およびなおも溶媒で湿っている間に固体を解析することによって固体
を再び解析した。
【０１０４】
ジイソブチルケトン：ジイソブチルケトンおよびイソプロパノール、（９０：１０  ｖ
：ｖ比）の溶液を溶媒に対して５０ｍｇ  ＨＣｌ塩の濃度にてＨＣｌ塩に添加した。固体
を溶解して、より多くのＨＣｌ塩を添加してスラリーを得た。糊のような固体を、室温に
て撹拌した後に単離した。材料を真空下で５０℃にて乾燥し（５０−１００  ｔｏｒｒ）
ジイソブチルケトン溶媒和化合物を得た。
【０１０５】
クロロホルム溶媒和物水和物：ＨＣｌ塩（２．６３ｍｇ）をヘプタン（２ｍＬ）および
クロロホルム（０．５ｍＬ）の混合物で処理した。スラリーを６０℃にて加熱した。固体
の針のクラスターをバイアルにおいて観察した。バイアルを２３日間静置させると、大部
分の溶媒が蒸発した。大きなプレートがバイアルにおいて観察され、これは単結晶構造決
定のために適していた。クロロホルム溶媒和物水和物は、部分的に脱溶媒和され、および
ＡＰＩ分子あたり約１モルのクロロホルムおよび０．２５モルの水が含まれることが見い
だされた。
【０１０６】
メチルアセテート溶媒和化合物：メチルアセテート、４ｍＬを実施例１からの材料２４
ｍｇに添加した。固体が溶解した。溶液を４ｍＬバイアル内で濾過して、キャップを外し
た。バイアルを、ヘプタンを含む２０ｍｌのシンチレーションバイアル内に置き、および
蓋を２０ｍＬバイアルに置いた。バイアルは、乱されなかった。溶媒を互いの内に放散さ
せた。構造決定のために適した結晶が得られた。得られた結晶は、０．７１モルのメチル
アセテート／モルの式Ｉの化合物を含み、および溶媒は乱された。メチルアセテート溶媒
和化合物：メチルアセテート、２．５ｍＬを実施例１からの固体１１１ｍｇに添加した。
スラリーを振盪ブロックで５０℃まで一晩加熱して、次いで１週間室温にて静置させた。
試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、および固体がなおも溶媒で湿っている間
に固体を解析して式Ｉの化合物のメチルアセテート溶媒和化合物を得た。
【０１０７】
プロピルアセテート溶媒和化合物：プロピルアセテート、６ｍＬを実施例１からの材料
３１ｍｇに添加した。懸濁液をシェーカーブロックにおいて５０℃において加熱して、次
いで室温に冷却させた。構造決定のために適した結晶が得られた。プロピルアセテート、
２ｍＬを実施例１からの材料に添加した。スラリーを５０℃まで一晩加熱して、１週間静
置させた。固体を吸引濾過によって収集して、なおも液体で湿っている間に固体を収集し
て、プロピルアセテート溶媒和化合物を得た。
【０１０８】
イソプロピルアセテート溶媒和化合物：イソプロピルアセテート、１ｍＬを実施例１か
らの材料５５ｍｇに添加した。スラリーを２日間５０℃まで加熱して、次いで室温に冷却
して、室温にて１５日間静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、お
よびなおも溶媒で湿っている固体を解析して式Ｉの化合物のイソプロピルアセテートを得
た。
【０１０９】
イソブチルアセテート溶媒和化合物：イソブチルアセテート、２ｍＬを実施例１からの
固体６８ｍｇに添加した。スラリーを振盪ブロックで２日間５０℃まで加熱して、次いで
２週間室温にて静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、およびなお
も固体が溶媒で湿っている間に固体を解析して、式Ｉの化合物のメチルイソブチルケトン
溶媒和化合物を得た。
【０１１０】
ｔｅｒｔ−ブチルアセテート溶媒和化合物：ｔｅｒｔ−ブチルアセテート（２ｍＬ）を
実施例１からの固体６３ｍｇに添加した。スラリーを振盪ブロックで２日間５０℃まで加
熱して、次いで２週間室温にて静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集
し、およびなおも固体が溶媒で湿っている間に固体を解析して、式Ｉの化合物のメチルイ
ソブチルケトン溶媒和化合物を得た。
【０１１１】
エチルエーテル溶媒和化合物：（６９６５９−５０）実施例１からの材料をエタノール
に溶解し、および溶媒を回転乾燥機での減圧下で除去して、非晶質材料を得た。固体を室
温にて２２日間スラリー化した。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、および
なおも固体が溶媒で湿っている間に固体を解析して、式Ｉの化合物のエチルエーテル溶媒
和化合物を得た
【０１１２】
アミルアセテート溶媒和化合物：アミルアセテートおよびイソプロパノールの溶液（９
５：５  ｖ：ｖ比）を溶媒に対して６０ｍｇ  ＨＣｌ塩の濃度にて１ｍＬバイアルに含ま
れるＨＣｌ塩に添加した。材料を０．３℃／分の速度にて１００℃まで加熱して、次いで
同じ速度にて室温に冷却した。バイアル（ｖｉｓａｌ）内容物を週末にわたって室温にて
撹拌した。固体を濾過によって収集して、真空下で５０℃にて乾燥した（５０−１００  
ｔｏｒｒ）。
【０１１３】
グリセロールトリアセテート溶媒和化合物：トリアセチルグリセロール（０．２ｍＬ）
を実施例１からの固体（１９．５ｍｇ）に添加した。スラリーを２月間２５℃にて振盪ブ
ロックで混合した。固体を０．４５μｍ孔フィルタを使用して、１４００ｒｐｍにて超遠
心機での遠心によって単離して白色固体を得て、これはグリセロールトリアセテート溶媒
和化合物として同定された。
【０１１４】
エチルエーテル−エタノール−水和物：実施例１からの材料をエタノールに溶解し、お
よび溶媒を回転乾燥機での減圧下で除去して非晶質材料を得た。固体を、４ｍＬバイアル
を使用してジクロロメタンに溶解して、ジエチルエーテルを含むより大きなバイアル、２
０ｍＬ内に置いた。小さなバイアルキャップは取り外し、およびキャップをより大きなバ
イアルの上に置いた。溶媒を蒸気拡散によって互い内に拡散させた。構造決定のために適
した大きな結晶が得られた。構造を解析して、式Ｉの化合物のジエチルエーテル−エタノ
ール−水和物であることが見いだされた。
【０１１５】
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和化合物：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、５
ｍＬを実施例１からの固体（２６ｍｇ）に添加した。スラリーを振盪ブロックで２日間５
０℃まで加熱して、次いで１５日間室温にて静置させた。試料を、懸濁液を濾過すること
によって収集し、および固体がなおも溶媒で湿っている間に固体を解析して、式Ｉの化合
物のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和化合物を得た。
【０１１６】
１，２−ジメトキシエタン溶媒和化合物：１，２−ジメトキシエタン、０．５ｍＬを実
施例１からの固体２７ｍｇに添加した。固体が溶解した。溶液を４ｍＬバイアル内で濾過
し、およびキャップを取り外した。バイアルを、オクタンを含む２０ｍｌのシンチレーシ
ョンバイアル内に置き、および蓋を２０ｍＬバイアル上に置いた。バイアルは、乱れなか
った。溶媒を互いの内に放散させた。構造決定のために適した結晶が得られた。得られた
結晶は、０．３２モルの１，２−ジメトキシエタン／モルの式Ｉの化合物を含んだ。
【０１１７】
１，２−ジエトキシエタン溶媒和化合物：１，２−ジエトキシエタン、５ｍＬを実施例
１からの固体２１．９ｍｇに添加した。スラリーを振盪ブロックで２日間５０℃まで加熱
して、次いで８日間室温に静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、
およびなおも固体が溶媒で湿っている間に固体を解析して、式Ｉの化合物の１，２−ジエ
トキシエタンを得た。
【０１１８】
２，２−ジメトキシプロパン溶媒和化合物：２，２−ジメトキシプロパン、５ｍＬを実
施例１からの固体３０．５ｍｇに添加した。スラリーを振盪ブロックで２日間５０℃まで
加熱して、次いで８日間室温に静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集
し、およびなおも固体が溶媒で湿っている間に固体を解析して、式Ｉの化合物の２，２−
ジメトキシプロパン溶媒和化合物を得た。
【０１１９】
２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和化合物：２−メチルテトラヒドロフラン、３ｍＬ
を実施例１からの固体９２．２ｍｇに添加した。スラリーを振盪ブロックで２日間５０℃
まで加熱して、次いで１５日間室温に静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによっ
て収集し、およびなおも固体が溶媒で湿っている間に固体を解析して、式Ｉの化合物の２
−メチルテトラヒドロフラン溶媒和化合物を得た。
【０１２０】
式Ｉの化合物の溶媒和物に存在する溶媒量を解析して、表６において以下に示してある
。
【表６】
2018062536.tif 000016
【０１２１】
さらなる態様。
【０１２２】
態様１。非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−
７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
モノハイドロクロライドを含む医薬品製剤。
【０１２３】
態様２。抗酸化剤をさらに含む態様１の製剤。
【０１２４】
実施形態３。抗酸化剤がＢＨＡまたはＢＨＴである、態様２の製剤。
【０１２５】
態様４。製剤が経口送達のための液体充填カプセルである、態様１の製剤。
【０１２６】
態様５。プロピレングリコールモノカプリラート、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート、ＰＥＧ−６グリセリルオレアート、ＰＥＧ−６グリセリルリノレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール１５００、プロピレングリコール、グリセロール（グリセリン）、ｄ−アルファトコフェリルＰＥＧ−１０００スクシナートおよびＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリドから選択される液体充填溶媒をさらに含む、態様４の製剤。
【０１２７】
態様６。１００〜４００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（
５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［
ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロ
パン−１−オンを含む、態様５の製剤。
【０１２８】
態様７。（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒ
ドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−
イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハ
イドロクロライド、カプリオール９０およびラウログリコール９０から選択される液体充
填溶媒およびＢＨＴまたはＢＨＡから選択される抗酸化剤を含む、態様１の製剤。
【０１２９】
態様８。製剤が経口送達のための錠剤である、態様１の製剤。
【０１３０】
態様９。ポリビニルピロリドンをさらに含む、態様８の製剤。
【０１３１】
態様１０。無水シリコンジオキシド（沈殿したシリカ／ヒュームドシリカ／非晶質シリ
カ）および微晶質セルロースをさらに含む、態様９の製剤。
【０１３２】
態様１１。コロイド性シリコンジオキシド（ヒュームドシリカ）および微晶質セルロー
スをさらに含む、態様９の製剤。
【０１３３】
態様１２。ＢＨＡおよびＢＨＴまたは没食子酸プロピルから選択される抗酸化剤をさら
に含む、態様１０の製剤。
【０１３４】
態様１３。１００〜４００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（
（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ
［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プ
ロパン−１−オンを含む、態様１１の製剤。
【０１３５】
態様１４。非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）
−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オ
ンモノハイドロクロライド、ポリビニルピロリドン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、
クロスカルメロースナトリウム、ヒュームドシリカ、微晶質セルロースおよびステアリン
酸を含む、態様１の製剤。
【０１３６】
態様１５。結晶性（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）
−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オ
ンモノハイドロクロライドプロピレングリコールモノカプリラート溶媒和化合物。
【０１３７】
態様１６。結晶性（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）
−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オ
ンモノハイドロクロライドプロピレングリコールモノラウレート溶媒和化合物。
【０１３８】
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド。
（項目２）
非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む医薬品製剤。
（項目３）
沈殿したシリカ、ヒュームドシリカまたは非晶質シリカをさらに含む、項目２の製剤。（項目４）
微晶質セルロースをさらに含む、項目３の製剤。
（項目５）
ＢＨＡ、ＢＨＴまたは没食子酸プロピルから選択される抗酸化剤をさらに含む、項目５の製剤。
（項目６）
ポリビニルピロリドンをさらに含む、項目５の製剤。
（項目７）
１００〜４００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンを含む、項目２の製剤。
（項目８）
製剤が経口送達のための錠剤である、項目２の製剤。
（項目９）
ポリビニルピロリドン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、クロスカルメロースナトリウム、ヒュームドシリカ、微晶質セルロースおよびステアリン酸をさらに含む、項目２の製剤。
（項目１０）
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドまたはその溶媒和化合物および溶媒を含む混合物を噴霧乾燥することを含む、非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを製造する方法。
（項目１１）
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドまたはその溶媒和化合物を含む混合物を気体と接触することを含む、非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを製造する方法。
（項目１２）
気体が窒素および水を含む、項目１１の方法。
（項目１３）
非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む経口送達のための錠剤。
（項目１４）
１００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む、項目１３の錠剤。
（項目１５）
４００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む、項目１３の錠剤。
【図１Ａ】
2018062536.tif 000017
【図１Ｂ】
2018062536.tif 000018
【図２】
2018062536.tif 000019
【図３】
2018062536.tif 000020
【図４】
2018062536.tif 000021
【図５】
2018062536.tif 000022
【図６】
2018062536.tif 000023
【図７】
2018062536.tif 000024
【図８】
2018062536.tif 000025
【図９】
2018062536.tif 000026
【図１０】
2018062536.tif 000027
【図１１】
2018062536.tif 000028
【図１２】
2018062536.tif 000029
【図１３】
2018062536.tif 000030
【図１４】
2018062536.tif 000031
【図１５】
2018062536.tif 000032
【図１６】
2018062536.tif 000033
【図１７】
2018062536.tif 000034
【図１８】
2018062536.tif 000035
【図１９】
2018062536.tif 000036
【図２０】
2018062536.tif 000037
【図２１】
2018062536.tif 000038
【図２２】
2018062536.tif 000039
【図２３】
2018062536.tif 000040
【図２４】
2018062536.tif 000041
【図２５】
2018062536.tif 000042
【図２６】
2018062536.tif 000043
【図２７】
2018062536.tif 000044
【図２８】
2018062536.tif 000045
【図２９】
2018062536.tif 000046
【図３０Ａ】
2018062536.tif 000047
【図３０Ｂ】
2018062536.tif 000048
【図３１Ａ】
2018062536.tif 000049
【図３１Ｂ】
2018062536.tif 000050
【図３１Ｃ】
2018062536.tif 000051
【図３２】
2018062536.tif 000052
【図３３】
2018062536.tif 000053
【図３４Ａ】
2018062536.tif 000054
【図３４Ｂ】
2018062536.tif 000055
【図３５】
2018062536.tif 000056
【図３６】
2018062536.tif 000057
【図３７】
2018062536.tif 000058
【図３８】
2018062536.tif 000059
【図３９】
2018062536.tif 000060
【図４０】
2018062536.tif 000061
【図４１】
2018062536.tif 000062
【図４２】
2018062536.tif 000063
【図４３】
2018062536.tif 000064
【図４４】
2018062536.tif 000065
【図４５】
2018062536.tif 000066
【図４６】
2018062536.tif 000067
【図４７】
2018062536.tif 000068
【図４８】
2018062536.tif 000069
【図４９】
2018062536.tif 000070
【図５０】
2018062536.tif 000071
【図５１】
2018062536.tif 000072
【図５２】
2018062536.tif 000073
【図５３】
2018062536.tif 000074
【図５４】
2018062536.tif 000075
【図５５】
2018062536.tif 000076
【図５６】
2018062536.tif 000077
【図５７】
2018062536.tif 000078
【図５８】
2018062536.tif 000079