(57)【要約】      （修正有）【課題】リソソーム蓄積症を処置するための手段およびリソソーム蓄積症を処置するための方法の提供。【解決手段】第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせに関し、ここで、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性は低下しており、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体である組み合せ。リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物がシャペロンであり、シャペロンが薬理学的シャペロン又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは、誘導体であり、薬理学的シャペロンが糖及び又はイミノ糖である、組み合せ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、かつ
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体である、
組み合わせ。
【請求項２】
リソソームタンパク質が疾患に影響されている、請求項1記載の組み合わせ。
【請求項３】
リソソームタンパク質が、酵素、膜貫通タンパク質または可溶性非酵素タンパク質を含む群から選択される、請求項1〜2のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項４】
リソソームタンパク質が酵素であり、該酵素の活性が低下している、好ましくは該酵素の活性が該酵素の変異に起因して低下している、請求項3記載の組み合わせ。
【請求項５】
酵素が、リソソームヒドロラーゼおよびホスホトランスフェラーゼを含む群から選択される、請求項4記載の組み合わせ。
【請求項６】
リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物がシャペロンである、請求項1〜5のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項７】
シャペロンが、薬理学的シャペロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体である、請求項6記載の組み合わせ。
【請求項８】
薬理学的シャペロンが、糖および／もしくはイミノ糖、または、該糖および／もしくはイミノ糖の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体である、請求項7記載の組み合わせ。
【請求項９】
糖が、ガラクトース、好ましくはD-ガラクトースである、請求項9記載の組み合わせ。
【請求項１０】
イミノ糖が、1-デオキシガラクトノジリマイシン（DGJ）、α-ガラクト-ホモノジリマイシン、α-アロ-ホモノジリマイシン、β-1-C-ブチル-デオキシガラクトノジリマイシン、β-1-C-ブチル-デオキシノジリマイシン、N-ノニル-デオキシノジリマイシン（NN-DNJ）、N-オクチル-2,5-アンヒドロ-2,5-イミノ-D-グルシトール、N-オクチル-イソファゴミン、N-オクチル-β-バリエナミン（NOV）、イソファゴミン（IFG）、カリステギンA3、カリステギンB1、カリステギンB2、カリステギンC1、1,5-ジデオキシ-1,5-イミノキシリトール（DIX）、α-1-C-ノニル-DIX、α-1-C-オクチル-1-DNJ、N-アセチル-グルコサミン-チアゾリン（NGT）、6-アセトアミド-6-デオキシカスタノスペルミン（ACAS）、ビスナフタルイミド ニトロ-インダン-1-オン、ピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-オン、ピリメタミン（PYR）、N-アクチル（actyl）-4-エピ-β-バリエナミン（NOEV）、N-ブチル-DNJ、デオキシノジリマイシン（DNJ）、N-アセチル-ガラクトサミン（GalNAc）、2-アセトアミド-1,2-ジデオキシノジリマイシン（AdDNJ）、N-ドデシル-DNJ、6-ノニル-イソファゴミン、N-メチル カリステギンA3、カリステギンB2、4-エピ-イソファゴミン、1-デオキシノジリマイシン、α-ホモノジリマイシン、カスタノスペルミン、1-デオキシマンノジリマイシン、スワインソニン、マンノスタチンA、2-ヒドロキシ-イソファゴミン、1-デオキシフコノジリマイシン、β-ホモフコノジリマイシン、2,5-イミノ-1,2,5-トリデオキシ-L-グルシトール、2,5-ジデオキシ-2,5-イミノ-D-フシトール、2,5-イミノ-1,2,5-トリデオキシ-D-アルトリトール、1,2-ジデオキシ-2-N-アセトアミド-ノジリマイシン、1,2-ジデオキシ-2-N-アセトアミド-ガラコノジリマイシン（galaconojirimycin）、2-N-アセチルアミノ-イソファゴミン、1,2-ジデオキシ-2-アセトアミド-ノジリマイシン、ナガスタイン(nagastain)、2-N-アセトアミド-イソファゴミン、1,2-ジデオキシ-2-アセトアミド-ノジリマイシン、1-デオキシイズロノジリマイシン、2-カルボキシ-3,4,5-トリデオキシピペリジン、6-カルボキシ-イソファゴミン、2,6-ジデオキシ-2,6-イミノ-シアル酸、シアスチン（Siastin）Bおよびカスタノスペルミン（CAS）、ならびにそれらの誘導体；ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される、請求項8記載の組み合わせ。
【請求項１１】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜10のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１２】
第1構成要素および第2構成要素の少なくとも1つが、それらの溶媒和物または薬学的に許容される塩として存在する、請求項1〜11のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１３】
第2構成要素がアンブロキソールであり、アンブロキソールがアンブロキソールの薬学的に許容される塩として存在し、好ましくはアンブロキソールの該薬学的に許容される塩がアンブロキソール塩酸塩である、請求項12記載の組み合わせ。
【請求項１４】
第2構成要素がアンブロキソールの誘導体であり、アンブロキソールの誘導体がブロムヘキシンであり、好ましくはブロムヘキシンの該薬学的に許容される塩がブロムヘキシン塩酸塩である、請求項12記載の組み合わせ。
【請求項１５】
疾患の処置および／または予防において使用するのに適したまたは使用するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１６】
薬学的組み合わせである、請求項1〜15のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１７】
対象への前記組み合わせの投与を含む該対象の処置のための方法において使用するのに適したまたは使用するための、請求項1〜16のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１８】
疾患がリソソーム蓄積症である、請求項15〜17のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１９】
リソソーム蓄積症が、スフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項18記載の組み合わせ。
【請求項２０】
スフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、ファブリー病、ゴーシェ病I型、ゴーシェ病II型、ゴーシェ病III型、酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症、ファーバー病、GM1ガングリオシドーシスI型、GM1ガングリオシドーシスII型、GM1ガングリオシドーシスIII型、GM2ガングリオシドーシス、クラッベ病、異染性白質ジストロフィーI型、異染性白質ジストロフィーII型および異染性白質ジストロフィーIII型を含む群から選択される、請求項19記載の組み合わせ。
【請求項２１】
スフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、ファブリー病、酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症、ファーバー病、GM1ガングリオシドーシスI型、GM1ガングリオシドーシスII型、GM1ガングリオシドーシスIII型、GM2ガングリオシドーシス、クラッベ病、異染性白質ジストロフィーI型、異染性白質ジストロフィーII型および異染性白質ジストロフィーIII型からなる群より選択される、請求項19記載の組み合わせ。
【請求項２２】
リソソーム蓄積症がファブリー病である、請求項20または21記載の組み合わせ。
【請求項２３】
酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症が、ニーマン・ピック病A型およびニーマン・ピック病B型を含む群から選択される、請求項20または21記載の組み合わせ。
【請求項２４】
GM2ガングリオシドーシスが、テイ・サックス病I型、テイ・サックス病II型、テイ・サックス病III型およびサンドホフ病を含む群から選択される、請求項20または21記載の組み合わせ。
【請求項２５】
リソソーム蓄積症が、テイ・サックス病I型、テイ・サックス病II型またはテイ・サックス病III型である、請求項24記載の組み合わせ。
【請求項２６】
リソソーム蓄積症がサンドホフ病である、請求項24記載の組み合わせ。
【請求項２７】
リソソーム蓄積症が、GM1ガングリオシドーシスI型、GM1ガングリオシドーシスII型またはGM1ガングリオシドーシスIII型である、請求項20または21記載の組み合わせ。
【請求項２８】
リソソーム蓄積症が、グリコサミノグリカンの代謝欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項18記載の組み合わせ。
【請求項２９】
グリコサミノグリカンの代謝欠損を有するリソソーム蓄積症が、MPS I、MPS II、MPS III、MPS IV、MPS VI、MPS VIおよびMPS IXを含む群から選択される、請求項28記載の組み合わせ。
【請求項３０】
MPS Iが、ハーラー病、ハーラー・シャイエ症候群およびシャイエ症候群を含む群から選択される、請求項29記載の組み合わせ。
【請求項３１】
MPS IIが、ハンター症候群を含む群から選択される、請求項29記載の組み合わせ。
【請求項３２】
MPS IIIが、サンフィリポ症候群A型、サンフィリポ症候群B型、サンフィリポ症候群C型およびサンフィリポ症候群D型を含む群から選択される、請求項29記載の組み合わせ。
【請求項３３】
MPS IVが、モルキオ病（Morquio）A型およびモルキオ病B型を含む群から選択される、請求項29記載の組み合わせ。
【請求項３４】
MPS VIが、マロトー・ラミー病（Maroteaux-Lamy）を含む群から選択される、請求項29記載の組み合わせ。
【請求項３５】
MPS VIIが、スライ病（Sly）を含む群から選択される、請求項29記載の組み合わせ。
【請求項３６】
MPS IXが、ヒアルロニダーゼ欠損症および多種スルファターゼ欠損症を含む群から選択される、請求項29記載の組み合わせ。
【請求項３７】
リソソーム蓄積症が、糖タンパク質のグリカン部分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項18記載の組み合わせ。
【請求項３８】
糖タンパク質のグリカン部分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、アスパルチルグルコサミン尿症、フコシドーシスI型、フコシドーシスII型、マンノシドーシス、シアリドーシスI型およびシアリドーシスII型を含む群から選択される、請求項37記載の組み合わせ。
【請求項３９】
リソソーム蓄積症が、グリコーゲンの分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項18記載の組み合わせ。
【請求項４０】
グリコーゲンの分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、ポンペ病を含む群から選択される、請求項39記載の組み合わせ。
【請求項４１】
リソソーム蓄積症がポンペ病である、請求項40記載の組み合わせ。
【請求項４２】
リソソーム蓄積症が、ポリペプチドの分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項18記載の組み合わせ。
【請求項４３】
ポリペプチドの分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、濃化異骨症を含む群から選択される、請求項42記載の組み合わせ。
【請求項４４】
リソソーム蓄積症が、コレステロール、コレステロールエステルおよび／または他の複合脂質の分解欠損または輸送欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項18記載の組み合わせ。
【請求項４５】
コレステロール、コレステロールエステルおよび／または他の複合脂質の分解欠損または輸送欠損を有するリソソーム蓄積症が、神経セロイドリポフスチン症I型、神経セロイドリポフスチン症II型、神経セロイドリポフスチン症III型および神経セロイドリポフスチン症IV型を含む群から選択される、請求項44記載の組み合わせ。
【請求項４６】
リソソーム蓄積症が、リソソーム酵素の複数の欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項18記載の組み合わせ。
【請求項４７】
リソソーム酵素の複数の欠損を有するリソソーム蓄積症が、ガラクトシアリドーシス、ダノン病、濃化異骨症、多種スルファターゼ欠損症、GM2ガングリオシドーシス、ムコリピドーシスII型およびムコリピドーシスIII型を含む群から選択される、請求項46記載の組み合わせ。
【請求項４８】
リソソーム蓄積症が、ムコリピドーシスII型またはムコリピドーシスIII型である、請求項47記載の組み合わせ。
【請求項４９】
リソソーム蓄積症が、輸送欠損およびトラフィッキング欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項18記載の組み合わせ。
【請求項５０】
輸送欠損およびトラフィッキング欠損を有するリソソーム蓄積症が、シスチン症、ダノン病、ムコリピドーシスIV型、乳児シアル酸蓄積症およびサラ病を含む群から選択される、請求項49記載の組み合わせ。
【請求項５１】
リソソームヒドロラーゼが、α-ガラクトシダーゼA、α-グルコシダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、グルコセレブロシダーゼ、酸性β-グルコシダーゼ、N-アセチルグルコサミン-1-ホスホトランスフェラーゼ、β-ヘキソサミニダーゼA、β-ヘキソサミニダーゼB、α-L-イズロニダーゼ、イズロン酸硫酸スルファターゼ、ヘパラン硫酸スルファミダーゼ、α-N-アセチルグルコースアミダーゼ、α-グルコサミニド-N-アセチルトランスフェラーゼ、N-アセチル-グルコサミン-6-硫酸スルファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、N-アセチルガラクトサミン-4-硫酸スルファターゼ、β-グルクロニダーゼ、アリールスルファターゼA、アリールスルファターゼB、ノイラミニダーゼ、α-フコシダーゼ、酸性セラミダーゼ、アスパルチルグルコサミニダーゼ、α-マンノシダーゼ、β-マンノシダーゼ、酸性リパーゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α-マンノシダーゼ、酸性β-マンノシダーゼ、酸性α-L-フコシダーゼ、α-N-アセチルガラクトサミニダーゼ、α-N-アセチルグルコサミニダーゼ、β-グルクロニダーゼ、シアリダーゼおよびガラクトシルセラミダーゼを含む群から選択される、請求項5〜50のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項５２】
リソソームヒドロラーゼが、α-ガラクトシダーゼA、α-グルコシダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、N-アセチルグルコサミン-1-ホスホトランスフェラーゼ、β-ヘキソサミニダーゼA、ヘキソサミニダーゼB、α-L-イズロニダーゼ、イズロン酸硫酸スルファターゼ、ヘパラン硫酸スルファミダーゼ、α-N-アセチルグルコースアミダーゼ、α-グルコサミニド-N-アセチルトランスフェラーゼ、N-アセチル-グルコサミン-6-硫酸スルファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、N-アセチルガラクトサミン-4-硫酸スルファターゼ、β-グルクロニダーゼ、アリールスルファターゼA、アリールスルファターゼB、ノイラミニダーゼ、α-フコシダーゼ、酸性セラミダーゼ、アスパルチルグルコサミニダーゼ、α-マンノシダーゼ、β-マンノシダーゼ、酸性リパーゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α-マンノシダーゼ、酸性β-マンノシダーゼ、酸性α-L-フコシダーゼ、α-N-アセチルグルコサミニダーゼ、α-N-アセチルガラクトサミニダーゼ、β-グルクロニダーゼ、シアリダーゼおよびガラクトシルセラミダーゼからなる群より選択される、請求項5〜51のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項５３】
リソソームタンパク質が膜貫通タンパク質であり、該膜貫通タンパク質の活性が低下している、好ましくは該膜貫通タンパク質の活性が該膜貫通タンパク質の変異に起因して低下している、請求項3〜4および6〜17のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項５４】
膜貫通タンパク質が、リソソーム蓄積症に影響された膜貫通タンパク質である、請求項3〜4、6〜17および53のいずれか一項、好ましくは53記載の組み合わせ。
【請求項５５】
膜貫通タンパク質が、NPC1、アセチル-CoA α-グルコサミニド-N-アセチルトランスフェラーゼ、LAMP2、リソソーム遊離シアル酸輸送体SLC17A5を含む群から選択される、請求項3〜4、6〜17、53および54のいずれか一項、好ましくは54記載の組み合わせ。
【請求項５６】
膜貫通タンパク質がNPC1である、請求項55記載の組み合わせ。
【請求項５７】
リソソーム蓄積症がニーマン・ピック病C1型である、請求項56記載の組み合わせ。
【請求項５８】
膜貫通タンパク質がアセチル-CoA α-グルコサミニド-N-アセチルトランスフェラーゼである、請求項55記載の組み合わせ。
【請求項５９】
リソソーム蓄積症がサンフィリポ症候群C型である、請求項58記載の組み合わせ。
【請求項６０】
膜貫通タンパク質がLAMP2である、請求項55記載の組み合わせ。
【請求項６１】
リソソーム蓄積症がダノン病である、請求項60記載の組み合わせ。
【請求項６２】
リソソーム蓄積症がシスチン症である、請求項60記載の組み合わせ。
【請求項６３】
膜貫通タンパク質がリソソーム遊離シアル酸輸送体SLC17A5である、請求項55記載の組み合わせ。
【請求項６４】
リソソーム蓄積症が遊離シアル酸蓄積症である、請求項63記載の組み合わせ。
【請求項６５】
リソソームタンパク質が可溶性非酵素タンパク質であり、該可溶性非酵素タンパク質の活性が低下している、好ましくは該可溶性非酵素タンパク質の活性が該可溶性非酵素タンパク質の変異に起因して低下している、請求項3〜4および6〜17のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項６６】
可溶性非酵素タンパク質が、リソソーム蓄積症に影響された可溶性非酵素タンパク質である、請求項3〜4、6〜17および65のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項６７】
可溶性非酵素タンパク質がNPC2である、請求項3〜4、6〜17、65および66のいずれか一項、好ましくは66記載の組み合わせ。
【請求項６８】
リソソーム蓄積症がニーマン・ピック病C2型である、請求項65〜67のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項６９】
疾患がリソソーム蓄積症とは異なる、請求項15〜17のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項７０】
リソソーム蓄積症とは異なる疾患がパーキンソン病である、請求項69記載の組み合わせ。
【請求項７１】
第1構成要素が1-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項７２】
第1構成要素がα-ガラクト-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項７３】
第1構成要素がα-アロ-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項７４】
第1構成要素がβ-1-C-ブチル-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項７５】
第1構成要素がガラクトース、好ましくはD-ガラクトース、またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項７６】
リソソームタンパク質が疾患に影響されており、
該リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAであり、かつ／または
該疾患が好ましくはファブリー病である、
請求項71〜75のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項７７】
第1構成要素がN-ブチル-DNJまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項７８】
第1構成要素がデオキシノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項７９】
リソソームタンパク質が疾患に影響されており、
該リソソームタンパク質がα-グルコシダーゼであり、かつ／または
該疾患が好ましくはポンペ病である、
請求項77〜78のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項８０】
第1構成要素がN-アセチル-グルコサミン-チアゾリン（NGT）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項８１】
第1構成要素が6-アセトアミド-6-デオキシカスタノスペルミン（ACAS）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項８２】
第1構成要素がビスナフタルイミド ニトロ-インダン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項８３】
第1構成要素がピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項８４】
第1構成要素がピリメタミン（PYR）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項８５】
リソソームタンパク質が疾患に影響されており、
該リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bであり、かつ／または
該疾患が好ましくはテイ・サックス病および／もしくはサンドホフ病である、
請求項80〜84のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項８６】
第1構成要素がN-オクチル-4-エピ-β-バリエナミン（NOEV）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項８７】
リソソームタンパク質が疾患に影響されており、
該リソソームタンパク質がβ-ガラクトシダーゼであり、かつ／または
該疾患が好ましくはGm1-ガングリオシドーシスである、
請求項86記載の組み合わせ。
【請求項８８】
リソソームタンパク質が疾患に影響されており、
該リソソームタンパク質が酸性スフィンゴミエリナーゼであり、かつ／または
該疾患が好ましくはニーマン・ピック病A型もしくはニーマン・ピック病B型である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項８９】
リソソームタンパク質が疾患に影響されており、
該リソソームタンパク質がN-アセチルグルコサミン-1-ホスホトランスフェラーゼであり、かつ／または
該疾患が好ましくはムコリピドーシスII型またはムコリピドーシスIIIA型である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項９０】
第1構成要素がN-ノニル-デオキシノジリマイシン（NN-DNJ）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項９１】
第1構成要素がN-オクチル-2,5-アンヒドロ-2,5-イミノ-D-グルシトールまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項９２】
第1構成要素がN-オクチル-イソファゴミンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項９３】
第1構成要素がN-オクチル-β-バリエナミン（NOV）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項９４】
第1構成要素がイソファゴミン（IFG）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項９５】
第1構成要素がカリステギンA3またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項９６】
第1構成要素がカリステギンB1またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項９７】
第1構成要素がカリステギンB2またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項９８】
第1構成要素がカリステギンC1またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項９９】
第1構成要素が1,5-ジデオキシ-1,5-イミノキシリトール（DIX）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１００】
第1構成要素がα-1-C-ノニル-DIXまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１０１】
第1構成要素がα-1-C-オクチル-1-DNJまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１０２】
第1構成要素がN-ブチル-DNJまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１０３】
リソソームタンパク質が疾患に影響されており、かつ／または
該リソソームタンパク質がグルコセレブロシダーゼであり、かつ／または
該疾患が好ましくはパーキンソン病である、
請求項90〜102のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１０４】
第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素が1-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
【請求項１０５】
リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、請求項104記載の組み合わせ。
【請求項１０６】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項104〜105のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１０７】
ファブリー病の処置または予防において使用するための、請求項104〜106のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１０８】
第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がα-ガラクト-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
【請求項１０９】
リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、請求項108記載の組み合わせ。
【請求項１１０】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項108〜109のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１１１】
ファブリー病の処置または予防において使用するための、請求項108〜110のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１１２】
第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がα-アロ-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
【請求項１１３】
リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、請求項112記載の組み合わせ。
【請求項１１４】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項112〜113のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１１５】
ファブリー病の処置または予防において使用するための、請求項112〜114のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１１６】
第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がβ-1-C-ブチル-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
【請求項１１７】
リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、請求項116記載の組み合わせ。
【請求項１１８】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項116〜117のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１１９】
ファブリー病の処置または予防において使用するための、請求項116〜118のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１２０】
第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がガラクトース、好ましくはD-ガラクトース、またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
【請求項１２１】
リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、請求項120記載の組み合わせ。
【請求項１２２】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項120〜121のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１２３】
ファブリー病の処置または予防において使用するための、請求項120〜122のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１２４】
第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がN-アセチル-グルコサミン-チアゾリン（NGT）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
【請求項１２５】
リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、請求項124記載の組み合わせ。
【請求項１２６】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項124〜125のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１２７】
テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、請求項124〜126のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１２８】
第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素が6-アセトアミド-6-デオキシカスタノスペルミン（ACAS）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
【請求項１２９】
リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、請求項128記載の組み合わせ。
【請求項１３０】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項128〜129のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１３１】
テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、請求項128〜130のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１３２】
第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がビスナフタルイミド ニトロ-インダン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
【請求項１３３】
リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、請求項132記載の組み合わせ。
【請求項１３４】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項132〜133のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１３５】
テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、請求項132〜134のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１３６】
第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
【請求項１３７】
リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、請求項136記載の組み合わせ。
【請求項１３８】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項136〜137のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１３９】
テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、請求項136〜138のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１４０】
第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がピリメタミン（PYR）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
【請求項１４１】
リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、請求項140記載の組み合わせ。
【請求項１４２】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項140〜141のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１４３】
テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、請求項140〜142のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１４４】
第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がN-オクチル-4-エピ-β-バリエナミン（NOEV）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
【請求項１４５】
リソソームタンパク質がβ-ガラクトシダーゼである、請求項144記載の組み合わせ。
【請求項１４６】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項144〜145のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１４７】
GM1ガングリオシドーシスの処置または予防において使用するための、請求項144〜146のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１４８】
第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がN-ブチル-DNJまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
【請求項１４９】
リソソームタンパク質がα-グルコシダーゼである、請求項148記載の組み合わせ。
【請求項１５０】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項148〜149のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１５１】
ポンペ病の処置または予防において使用するための、請求項148〜150のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１５２】
第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは請求項1〜70のいずれか一項記載の組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がデオキシノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
【請求項１５３】
リソソームタンパク質がα-グルコシダーゼである、請求項152記載の組み合わせ。
【請求項１５４】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項152〜153のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１５５】
ポンペ病の処置または予防において使用するための、請求項152〜154のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１５６】
疾患の処置または予防のための医薬の製造のための、請求項1〜155のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
【請求項１５７】
疾患がリソソーム蓄積症である、請求項156記載の使用。
【請求項１５８】
リソソーム蓄積症が、スフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項157記載の使用。
【請求項１５９】
スフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、ファブリー病、ゴーシェ病I型、ゴーシェ病II型、ゴーシェ病III型、酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症、ファーバー病、GM1ガングリオシドーシスI型、GM1ガングリオシドーシスII型、GM1ガングリオシドーシスIII型、GM2ガングリオシドーシス、クラッベ病、異染性白質ジストロフィーI型、異染性白質ジストロフィーII型および異染性白質ジストロフィーIII型を含む群から選択される、請求項158記載の使用。
【請求項１６０】
スフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、ファブリー病、酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症、ファーバー病、GM1ガングリオシドーシスI型、GM1ガングリオシドーシスII型、GM1ガングリオシドーシスIII型、GM2ガングリオシドーシス、クラッベ病、異染性白質ジストロフィーI型、異染性白質ジストロフィーII型および異染性白質ジストロフィーIII型からなる群より選択される、請求項158記載の使用。
【請求項１６１】
スフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症がファブリー病である、請求項159〜160のいずれか一項記載の使用。
【請求項１６２】
酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症が、ニーマン・ピック病A型ならびにニーマン・ピック病A型およびB型を含む群から選択される、請求項159〜160のいずれか一項記載の使用。
【請求項１６３】
GM2ガングリオシドーシスが、テイ・サックス病I型、テイ・サックス病II型、テイ・サックス病III型およびサンドホフ病を含む群から選択される、請求項159〜160のいずれか一項記載の使用。
【請求項１６４】
リソソーム蓄積症が、テイ・サックス病I型、テイ・サックス病II型またはテイ・サックス病III型である、請求項163記載の使用。
【請求項１６５】
リソソーム蓄積症がサンドホフ病である、請求項163記載の使用。
【請求項１６６】
リソソーム蓄積症が、GM1ガングリオシドーシスI型、GM1ガングリオシドーシスII型またはGM1ガングリオシドーシスIII型である、請求項159〜160のいずれか一項記載の使用。
【請求項１６７】
リソソーム蓄積症が、グリコサミノグリカンの代謝欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項157記載の使用。
【請求項１６８】
グリコサミノグリカンの代謝欠損を有するリソソーム蓄積症が、MPS I、MPS II、MPS III、MPS IV、MPS VI、MPS VIおよびMPS IXを含む群から選択される、請求項167記載の使用。
【請求項１６９】
MPS Iが、ハーラー病、ハーラー・シャイエ症候群およびシャイエ症候群を含む群から選択される、請求項168記載の使用。
【請求項１７０】
MPS IIが、ハンター症候群を含む群から選択される、請求項168記載の使用。
【請求項１７１】
MPS IIIが、サンフィリポ症候群A型、サンフィリポ症候群B型、サンフィリポ症候群C型およびサンフィリポ症候群D型を含む群から選択される、請求項168記載の使用。
【請求項１７２】
MPS IVが、モルキオ病A型およびモルキオ病B型を含む群から選択される、請求項168記載の使用。
【請求項１７３】
MPS VIが、マロトー・ラミー病を含む群から選択される、請求項168記載の使用。
【請求項１７４】
MPS VIIが、スライ病を含む群から選択される、請求項168記載の使用。
【請求項１７５】
MPS IXが、ヒアルロニダーゼ欠損症および多種スルファターゼ欠損症を含む群から選択される、請求項168記載の使用。
【請求項１７６】
リソソーム蓄積症が、糖タンパク質のグリカン部分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項157記載の使用。
【請求項１７７】
糖タンパク質のグリカン部分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、アスパルチルグルコサミン尿症、フコシドーシスI型、フコシドーシスII型、マンノシドーシス、シアリドーシスI型およびシアリドーシスII型を含む群から選択される、請求項176記載の使用。
【請求項１７８】
リソソーム蓄積症が、グリコーゲンの分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項157記載の使用。
【請求項１７９】
グリコーゲンの分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、ポンペ病を含む群から選択される、請求項178記載の使用。
【請求項１８０】
リソソーム蓄積症がポンペ病である、請求項179記載の使用。
【請求項１８１】
リソソーム蓄積症が、ポリペプチドの分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項157記載の使用。
【請求項１８２】
ポリペプチドの分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、濃化異骨症を含む群から選択される、請求項181記載の使用。
【請求項１８３】
リソソーム蓄積症が、コレステロール、コレステロールエステルおよび／または他の複合脂質の分解欠損または輸送欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項157記載の使用。
【請求項１８４】
コレステロール、コレステロールエステルおよび／または他の複合脂質の分解欠損または輸送欠損を有するリソソーム蓄積症が、神経セロイドリポフスチン症I型、リポフスチノーシスII型、リポフスチノーシスIII型およびリポフスチノーシスIV型を含む群から選択される、請求項183記載の使用。
【請求項１８５】
リソソーム蓄積症が、リソソーム酵素の複数の欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項157記載の使用。
【請求項１８６】
リソソーム酵素の複数の欠損を有するリソソーム蓄積症が、ガラクトシアリドーシス、ダノン病、濃化異骨症、多種スルファターゼ欠損症、GM2ガングリオシドーシス、ムコリピドーシスII型およびムコリピドーシスIII型を含む群から選択される、請求項185記載の使用。
【請求項１８７】
リソソーム蓄積症が、ムコリピドーシスII型またはムコリピドーシスIII型である、請求項186記載の使用。
【請求項１８８】
リソソーム蓄積症が、輸送欠損およびトラフィッキング欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項157記載の使用。
【請求項１８９】
輸送欠損およびトラフィッキング欠損を有するリソソーム蓄積症が、シスチン症、ダノン病、ムコリピドーシスIV型、乳児シアル酸蓄積症およびサラ病を含む群から選択される、請求項188記載の使用。
【請求項１９０】
リソソーム蓄積症がニーマン・ピック病C1型である、請求項157記載の使用。
【請求項１９１】
リソソーム蓄積症がサンフィリポ症候群C型である、請求項157記載の使用。
【請求項１９２】
リソソーム蓄積症がダノン病である、請求項157記載の使用。
【請求項１９３】
リソソーム蓄積症が遊離シアル酸蓄積症である、請求項157記載の使用。
【請求項１９４】
リソソーム蓄積症がニーマン・ピック病C2型である、請求項157記載の使用。
【請求項１９５】
疾患がリソソーム蓄積症とは異なる、請求項156記載の使用。
【請求項１９６】
リソソーム蓄積症とは異なる疾患がパーキンソン病である、請求項195記載の使用。
【請求項１９７】
疾患の処置のための医薬の製造におけるまたは該製造のためのリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物の使用であって、該医薬が第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせを含み、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、使用。
【請求項１９８】
組み合わせが、請求項1〜155のいずれか一項記載の、好ましくは請求項104〜155のいずれか一項記載の組み合わせである、請求項197記載の使用。
【請求項１９９】
疾患の処置のための医薬の製造におけるまたは該製造のためのアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体の使用であって、該医薬が第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせを含み、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、かつ
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、使用。
【請求項２００】
組み合わせが、請求項1〜155のいずれか一項記載の、好ましくは請求項104〜155のいずれか一項記載の組み合わせである、請求項199記載の使用。
【請求項２０１】
疾患がリソソーム蓄積症である、請求項197〜200のいずれか一項記載の使用。
【請求項２０２】
疾患がリソソーム蓄積症とは異なる、請求項197〜200のいずれか一項記載の使用。
【請求項２０３】
リソソーム蓄積症とは異なる疾患がパーキンソン病である、請求項202記載の使用。
【請求項２０４】
第1構成要素、第2構成要素、および任意でさらなる構成要素を含む、薬学的調製物であって、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体であり、
該さらなる構成要素が、薬学的に許容される賦形剤および薬学的に活性な剤を含む群から選択され、
好ましくは該薬学的調製物が、活性が低下している該リソソームタンパク質の該低下した活性を増大させる、
前記薬学的調製物。
【請求項２０５】
リソソームタンパク質が疾患に影響されている、請求項204記載の薬学的調製物。
【請求項２０６】
リソソームタンパク質が、酵素、膜貫通タンパク質および可溶性非酵素タンパク質を含む群から選択される、請求項204〜205のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２０７】
リソソームタンパク質が酵素であり、該酵素の活性が低下している、好ましくは該酵素の活性が該酵素の変異に起因して低下している、請求項206記載の薬学的調製物。
【請求項２０８】
酵素がリソソームヒドロラーゼである、請求項207記載の薬学的調製物。
【請求項２０９】
リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物がシャペロンである、請求項204〜208のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２１０】
シャペロンが、薬理学的シャペロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体である、請求項209記載の薬学的調製物。
【請求項２１１】
薬理学的シャペロンが、糖および／もしくはイミノ糖、または、該糖および／もしくはイミノ糖の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体である、請求項210記載の薬学的調製物。
【請求項２１２】
糖が、ガラクトース、好ましくはD-ガラクトースである、請求項211記載の薬学的調製物。
【請求項２１３】
イミノ糖が、1-デオキシガラクトノジリマイシン（DGJ）、α-ガラクト-ホモノジリマイシン、α-アロ-ホモノジリマイシン、β-1-C-ブチル-デオキシガラクトノジリマイシン、N-ノニル-デオキシノジリマイシン（NN-DNJ）、N-オクチル-2,5-アンヒドロ-2,5-イミノ-D-グルシトール、N-オクチル-イソファゴミン、N-オクチル-β-バリエナミン（NOV）、イソファゴミン（IFG）、カリステギンA3、B1、B2、C1、1,5-ジデオキシ-1,5-イミノキシリトール（DIX）、α-1-C-ノニル-DIX、α-1-C-オクチル-1-DNJ、N-アセチル-グルコサミン-チアゾリン（NGT）、6-アセトアミド-6-デオキシカスタノスペルミン（ACAS）、ビスナフタルイミド ニトロ-インダン-1-オン、ピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-オン、ピリメタミン（PYR）、N-アクチル-4-エピ-β-バリエナミン（NOEV）、N-ブチル-DNJ、デオキシノジリマイシン（DNJ）、N-アセチル-ガラクトサミン（GalNAc）、2-アセトアミド-1,2-ジデオキシノジリマイシン（AdDNJ）およびカスタノスペルミン（CAS）、ならびにそれらの誘導体；ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される、請求項211記載の薬学的調製物。
【請求項２１４】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項204〜213のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２１５】
第1構成要素および第2構成要素の少なくとも1つが、それらの溶媒和物または薬学的に許容される塩として存在する、請求項204〜214のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２１６】
第2構成要素がその薬学的に許容される塩として存在し、第2構成要素がアンブロキソールであり、好ましくはアンブロキソールの該薬学的に許容される塩がアンブロキソール塩酸塩である、請求項215記載の薬学的調製物。
【請求項２１７】
第2構成要素がその薬学的に許容される塩として存在し、第2構成要素がアンブロキソールの誘導体であり、アンブロキソールの誘導体がブロムヘキシンであり、好ましくはブロムヘキシンの薬学的に該許容される塩がブロムヘキシン塩酸塩である、請求項215記載の薬学的調製物。
【請求項２１８】
疾患の処置および／または予防において使用するのに適したまたは使用するための、請求項204〜217のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２１９】
第1構成要素および第2構成要素が別個の剤形に処方され、好ましくは各剤形が独立して、錠剤、カプセル剤、散剤、混合剤、発泡錠および液剤を含む群から選択される、請求項204〜218のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２２０】
第1構成要素および第2構成要素が各々かつ個別に、皮下、鼻腔内、静脈内、舌下、経粘膜および／または頭蓋内投与される、請求項204〜219のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２２１】
対象の処置のための方法において使用するのに適しておりまたは使用するためのものであり、該方法が該対象に前記薬学的調製物を投与する工程を含む、請求項204〜220のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２２２】
疾患がリソソーム蓄積症である、請求項205〜221のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２２３】
疾患がリソソーム蓄積症とは異なる、請求項205〜221のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２２４】
リソソーム蓄積症とは異なる疾患がパーキンソン病である、請求項223記載の薬学的調製物。
【請求項２２５】
第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは請求項204〜224のいずれか一項記載の薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素が1-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
【請求項２２６】
リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、請求項225記載の薬学的調製物。
【請求項２２７】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項225〜226のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２２８】
ファブリー病の処置または予防において使用するための、請求項225〜227のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２２９】
第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは請求項204〜224のいずれか一項記載の薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がα-ガラクト-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
【請求項２３０】
リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、請求項229記載の薬学的調製物。
【請求項２３１】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項229〜230のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２３２】
ファブリー病の処置または予防において使用するための、請求項229〜231のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２３３】
第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは請求項204〜224のいずれか一項記載の薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がα-アロ-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
【請求項２３４】
リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、請求項233記載の薬学的調製物。
【請求項２３５】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項233〜234のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２３６】
ファブリー病の処置または予防において使用するための、請求項233〜235のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２３７】
第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは請求項204〜224のいずれか一項記載の薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がβ-1-C-ブチル-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
【請求項２３８】
リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、請求項237記載の薬学的調製物。
【請求項２３９】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項237〜238のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２４０】
ファブリー病の処置または予防において使用するための、請求項237〜239のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２４１】
第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは請求項204〜224のいずれか一項記載の薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がガラクトース、好ましくはD-ガラクトース、またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
【請求項２４２】
リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、請求項241記載の薬学的調製物。
【請求項２４３】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項241〜242のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２４４】
ファブリー病の処置または予防において使用するための、請求項241〜243のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２４５】
第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは請求項204〜224のいずれか一項記載の薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がN-アセチル-グルコサミン-チアゾリン（NGT）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
【請求項２４６】
リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、請求項245記載の薬学的調製物。
【請求項２４７】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項245〜246のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２４８】
テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、請求項245〜247のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２４９】
第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは請求項204〜224のいずれか一項記載の薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素が6-アセトアミド-6-デオキシカスタノスペルミン（ACAS）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
【請求項２５０】
リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、請求項249記載の薬学的調製物。
【請求項２５１】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項249〜250のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２５２】
テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、請求項249〜251のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２５３】
第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは請求項204〜224のいずれか一項記載の薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がビスナフタルイミド ニトロ-インダン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
【請求項２５４】
リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、請求項253記載の薬学的調製物。
【請求項２５５】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項253〜254のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２５６】
テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、請求項253〜255のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２５７】
第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは請求項204〜224のいずれか一項記載の薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
【請求項２５８】
リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、請求項257記載の薬学的調製物。
【請求項２５９】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項257〜257のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２６０】
テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、請求項257〜259のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２６１】
第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは請求項204〜224のいずれか一項記載の薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がピリメタミン（PYR）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
【請求項２６２】
リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、請求項261記載の薬学的調製物。
【請求項２６３】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項261〜262のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２６４】
テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、請求項261〜263のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２６５】
第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは請求項204〜224のいずれか一項記載の薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がN-オクチル-4-エピ-β-バリエナミン（NOEV）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
【請求項２６６】
リソソームタンパク質がβ-ガラクトシダーゼである、請求項265記載の薬学的調製物。
【請求項２６７】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項265〜266のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２６８】
GM1ガングリオシドーシスの処置または予防において使用するための、請求項265〜267のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２６９】
第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは請求項204〜224のいずれか一項記載の薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がN-ブチル-DNJまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
【請求項２７０】
リソソームタンパク質がα-グルコシダーゼである、請求項269記載の薬学的調製物。
【請求項２７１】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項269〜270のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２７２】
ポンペ病の処置または予防において使用するための、請求項269〜271のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２７３】
第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは請求項204〜224のいずれか一項記載の薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がデオキシノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
【請求項２７４】
リソソームタンパク質がα-グルコシダーゼである、請求項273記載の薬学的調製物。
【請求項２７５】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項273〜274のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２７６】
ポンペ病の処置または予防において使用するための、請求項273〜275のいずれか一項記載の薬学的調製物。
【請求項２７７】
薬学的調製物、好ましくは請求項204〜276のいずれか一項記載の薬学的調製物を調製するための方法であって、
前記請求項のいずれか一項で定義される第1構成要素および前記請求項のいずれか一項で定義される第2構成要素を単一の剤形または2つの別個の剤形に処方する工程であって、2つの別個の剤形の場合、該2つの別個の剤形のうちの第1の剤形が第1構成要素を含み、該2つの別個の剤形のうちの第2の剤形が第2構成要素を含む、工程を含む、方法。
【請求項２７８】
医薬の製造のための薬学的調製物の使用であって、該薬学的調製物が請求項204〜276のいずれか一項記載の薬学的調製物であり、かつ該薬学的調製物が疾患の処置および／または予防のためのものである、使用。
【請求項２７９】
疾患がリソソーム蓄積症である、請求項278記載の使用。
【請求項２８０】
疾患がリソソーム蓄積症とは異なる、請求項278記載の使用。
【請求項２８１】
リソソーム蓄積症とは異なる疾患がパーキンソン病である、請求項280記載の使用。
【請求項２８２】
疾患の処置のための方法であって、請求項1〜276のいずれか一項で定義される第2構成要素の前、第2構成要素と同時、もしくは第2構成要素の後に請求項1〜276のいずれか一項で定義される第1構成要素を、および／または請求項1〜155のいずれか一項記載の組み合わせを、および／または請求項204〜276のいずれか一項記載の薬学的調製物を、対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項２８３】
疾患がリソソーム蓄積症である、請求項282記載の方法。
【請求項２８４】
疾患がリソソーム蓄積症とは異なる、請求項282記載の方法。
【請求項２８５】
リソソーム蓄積症とは異なる疾患がパーキンソン病である、請求項284記載の方法。
【請求項２８６】
リソソームタンパク質の活性を増大させるための方法であって、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、該方法が、該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物ならびにアンブロキソールおよび／またはその誘導体を細胞に投与する工程を含む、方法。
【請求項２８７】
リソソームタンパク質の活性を増大させるための方法であって、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、該方法が、該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物ならびにアンブロキソールおよび／またはその誘導体を対象に投与する工程を含み、該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物が該リソソームタンパク質の活性を増大させる、方法。
【請求項２８８】
リソソームタンパク質の活性を増大させるための方法であって、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、該方法が、請求項1〜276のいずれか一項で定義される第2構成要素の前、第2構成要素と同時、もしくは第2構成要素の後に請求項1〜276のいずれか一項で定義される第1構成要素を、および／または請求項1〜155のいずれか一項記載の組み合わせを、および／または請求項204〜276のいずれか一項記載の薬学的調製物を、対象に投与する工程を含み、該組み合わせおよび／または該薬学的調製物が該リソソームタンパク質の活性を増大させる、方法。
【請求項２８９】
工程a）：対象のサンプル中でリソソームタンパク質の活性が低下しているかどうかを判定する工程であって、好ましくはそのような低下した活性が、野生型リソソームタンパク質と比較した該リソソームタンパク質の1つまたは複数の変異から生じたものである、工程；
工程b）：活性が低下している該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物を同定する工程であって、該化合物が該リソソームタンパク質の該低下した活性を増大させるのに適しているかまたは増大させている、工程；および
工程c）：第2構成要素の前、第2構成要素と同時、または第2構成要素の後に第1構成要素を該対象に投与する工程
を含む、対象の個別化された治療的処置の方法において使用するための、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、該低下した活性が該リソソームタンパク質の変異に起因して低下したものであり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体であり、
該組み合わせが好ましくは請求項1〜155のいずれか一項記載の組み合わせである、
前記組み合わせ。
【請求項２９０】
工程a）：対象のサンプル中でリソソームタンパク質の活性が低下しているかどうかを判定する工程であって、好ましくはそのような低下した活性が、野生型リソソームタンパク質と比較した該リソソームタンパク質の1つまたは複数の変異から生じたものである、工程；
工程b）：活性が低下している該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物を同定する工程であって、該化合物が該リソソームタンパク質の該低下した活性を増大させるのに適しているかまたは増大させている、工程；および
工程c）：第2構成要素の前、第2構成要素と同時、または第2構成要素の後に第1構成要素を該対象に投与する工程
を含む、対象の個別化された治療的処置の方法において使用するための、第1構成要素、第2構成要素、および任意でさらなる構成要素を含む、薬学的調製物であって、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、該低下した活性が該リソソームタンパク質の変異に起因して低下したものであり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体であり、
該さらなる構成要素が、薬学的に許容される賦形剤および薬学的に活性な剤を含む群から選択され、
該薬学的調製物が好ましくは請求項204〜276のいずれか一項記載の薬学的調製物である、
前記薬学的調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせ、該組み合わせの使用、第1構成要素、第2構成要素、任意でさらなる構成要素を含む薬学的調製物、医薬の製造のための薬学的調製物の使用、疾患の処置のための方法ならびに活性が低下しているリソソームタンパク質の活性を増大させるための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書でリソソーム蓄積障害またはLSDとも称されるリソソーム蓄積症は、リソソーム機能の欠損により引き起こされる稀な遺伝性の代謝障害のグループである（Winchester B, et al. (2000), Biochem. Soc. Trans. 28(2): 150-4（非特許文献1））。LSDは、体内の細胞の特定のオルガネラ - リソソーム - が機能異常を起こしたときに発生する。リソソームは、タンパク質、例えば酵素の活性を介して不要物を細胞が利用できる物質に処理する。いくつかのよく知られたLSDは、ポンペ病およびファブリー病である。
【０００３】
LSDは、通常は脂質、糖タンパク質またはムコ多糖類の代謝に必要とされる単一のタンパク質、例えばリソソーム酵素の活性の低下または喪失の結果としての、リソソームの機能障害によって、引き起こされる。
【０００４】
他の遺伝病と同様、典型的に、LSDは自分の親から遺伝する。個人単位では、LSDは約1:100,000〜1:250,000未満の頻度で起こるが、グループとしてのその罹患率は約1:5,000〜1:10,000である。これらの障害の大部分は常染色体劣性遺伝性であり；ファブリー病およびハンター症候群等の一部のみがX連鎖遺伝性である。
【０００５】
各々の障害はリソソームタンパク質の活性の欠損または低下をもたらす異なる遺伝子の変異から生じるが、それらはすべて共通の生化学的特徴を共有しており - ほぼすべてのリソソーム障害は特定のリソソームタンパク質の活性の欠損または低下に起因するリソソーム内での物質の異常堆積に端を発するものである。
【０００６】
LSDに侵されるのはほとんどが子供であり、彼ら／彼女らはしばしば、若く予想外の年齢で、多くは生後数ヶ月内または数年内に死亡する。多くの子供は、彼ら／彼女らの個々の障害の様々な症候に数年間苦しんだ後、この疾患により死亡する。LSDの症候は、個々の障害および他の変動要因、例えば発症年齢によって異なり、中等度〜重度であり得る。それらは、発育遅延、運動障害、発作、認知症、難聴および／または失明を含み得る。一部のLSD者は、肥大した肝臓（肝肥大）および肥大した脾臓（脾臓肥大）、肺および心臓の問題、ならびに異常発達した骨を有する。
【０００７】
今日まで、LSDの原因療法は実現されていない。試みがなされ少なくとも動物モデルにおいて様々な成功をみせた治療は、酵素置換療法、骨髄移植、基質減少療法、遺伝子療法および薬理学的シャペロン療法を含む。遺伝子療法の実験的な技術は将来においてはそのような治癒をもたらすかもしれないが、現時点で利用可能な治療は主として対症療法的なものである。
【０００８】
本明細書でERTとも称される酵素置換療法では、影響された酵素の欠損を補う組み換え発現されたまたは合成された酵素が静脈内投与される。この組み換え酵素の取り込みを、細胞受容体が媒介する。処置が絶えず必要となること、それに伴う費用および特に細胞受容体媒介取り込みへの依存性が、ERTの欠点である。
【０００９】
本明細書でBMTとも称される骨髄移植は、LSDを処置する治療法であると期待されていた。しかし、失われた酵素が、BMTにより移入される細胞数によって、一般にLSDに罹患した患者の処置に成功するほど十分に提供されるかどうかが未だ分かっていないため、この治療の効力および有効性は、疑われているまたは不十分な可能性がある。
【００１０】
本明細書でSRTとも称される基質減少療法は、生物学的経路の上流の阻害により、酵素処理のために生成される基質を減少させるものである。SRTでは、適用された基質の他の細胞プロセスへの影響により副作用が生じる可能性がある。
【００１１】
本明細書でPCTとも称される薬理学的シャペロン療法は、患者によって産生された活性が低下しているリソソームタンパク質を安定化させるために使用される技術であり、特定のLSDに関してこれが試験された。
PCTは、変異した酵素のフォールディングを支援するシャペロン分子の使用に基づき、それらの安定性およびリソソームのトラフィッキングを改善する。
【００１２】
ポンペ病においては、本明細書でDNJとも称されるイミノ糖であるデオキシノジリマイシンが、ポンペ病における変異酵素である酸性α-グルコシダーゼの活性を増大させることが示された（Parenti G. et al., Mol Ther. 2007 Mar; 15(3): 508-14, Epub 2007 Jan 9（非特許文献2））。
【００１３】
本明細書でGLAまたはα-Gal Aとも称されるリソソームのα-ガラクトシダーゼAの変異によって引き起こされるファブリー病では、GLAの阻害剤である、本明細書でDGJ、AT1001またはMigalastatとも称される1-デオキガラクトシノジリマイシンが薬理学的シャペロンとして機能し、変異酵素の活性を増強する（Asano N. et al., Eur J Biochem. 2000 Jul; 267(13): 4179-86（非特許文献3））。
【００１４】
したがってイミノ糖、例えばDGJまたはDNJは、活性が低下しているリソソームタンパク質、例えば変異リソソームタンパク質の再構成を支援し、LSD、例えばファブリー病またはポンペ病患者の処置を実現するための薬理学的シャペロンとして選択的に使用され得る。有効用量で投与される薬理学的シャペロンは、変異し低下した酵素活性を増大させることができる。しかし、当業者は、薬理学的シャペロン、例えばイミノ糖、例えばゴーシェ病に適用されるイソファゴミンの投与が、有益な効果を得るために厳密に行われなければならないこと、例えば投薬の後に細胞および酵素がこの阻害剤を一時的に取り除くことができる消退期間が設けられたスケジュールで行われなければならないことに気づくであろう（Khanna et al; FEBS Journal 277 (2010) 1618-1638（非特許文献4））。また、阻害濃度と阻害未満濃度の判別が困難でありインビボ研究で評価される必要があることにも気づくであろう。ファブリー病、すなわち無細胞環境下での変異GLAの処置においては、1μMよりもずっと低い用量ですでに阻害的である（Asano et al., 前記）。Asanoらは、100μM DGJの濃度を超えた場合に患者のリンパ芽球においてGLA活性が低下することを実証した。細胞培養ベースのGLA過剰発現系では、最大1mMの濃度（Wu et al., Hum Mutat, 2011 Aug; 32(8): 965-77（非特許文献5））が耐容され、試験された変異酵素の阻害が検出されない。しかし、同文献に記載の実験条件には洗い流し期間も含まれている点、すなわち、高濃度のイミノ糖によるアッセイの妨害、すなわち阻害が予想される薬理学的シャペロンを含む培地がアッセイ実施の2時間前に除去される点に注目することが重要である。同文献から、高用量を用いる治療を患者において行うことが困難であることおよびしたがって10μMが臨床的に達成可能な濃度であると確認された臨床試験において注意深く検討される必要があることもまた、理解されるであろう。
【００１５】
薬理学的シャペロン療法は、活性が低下しているリソソームタンパク質の活性を回復させることを目的としたものである。しかし、LSDの薬理学的シャペロン処置の開発は、未だ初期段階にある。処置される個々の患者、より詳細には個々のLSDおよびその個々の原因、例えば特定のリソソームタンパク質の個々の変異、に対する大きな依存性が、その治療の効力および有効性に影響している。
【００１６】
さらに、LSDに対する薬理学的シャペロンの投与の成功は、高用量の薬理学的シャペロンが投与されるとき、阻害効果および潜在的毒性によって妨げられる（Wu et al.,前記; Asano et al.,前記およびKhanna et al.,前記）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Winchester B, et al. (2000), Biochem. Soc. Trans. 28(2): 150-4
【非特許文献２】Parenti G. et al., Mol Ther. 2007 Mar; 15(3): 508-14, Epub 2007 Jan 9
【非特許文献３】Asano N. et al., Eur J Biochem. 2000 Jul; 267(13): 4179-86
【非特許文献４】Khanna et al; FEBS Journal 277 (2010) 1618-1638
【非特許文献５】Wu et al., Hum Mutat, 2011 Aug; 32(8): 965-77
【発明の概要】
【００１８】
本発明の根幹をなす課題は、LSDを処置するための手段およびLSDを処置するための方法を提供することである。
【００１９】
本発明の根幹をなすさらなる課題は、活性が低下しているリソソームタンパク質のタンパク質活性を増強することである。
【００２０】
本発明の根幹をなすなおさらなる課題は、LSDの処置における薬理学的シャペロン療法の効力および有効性を増強することである。
【００２１】
本発明の根幹をなすこれらおよびその他の課題は、添付の被引用請求項の主題によって解決される。好ましい態様は、添付の引用請求項から導き出され得る。
【００２２】
根幹をなす課題はまた、本発明の第1の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体である、組み合わせ、によって解決される。
【００２３】
根幹をなす課題はまた、本発明の第2の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、好ましくは本発明の第1の局面にしたがう組み合わせであり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がα-アロ-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、組み合わせ、によって解決される。
【００２４】
根幹をなす課題はまた、本発明の第3の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、好ましくは本発明の第1の局面にしたがう組み合わせであり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がα-ガラクト-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、組み合わせ、によって解決される。
【００２５】
根幹をなす課題はまた、本発明の第4の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、好ましくは本発明の第1の局面にしたがう組み合わせであり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がα-アロ-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、組み合わせ、によって解決される。
【００２６】
根幹をなす課題はまた、本発明の第5の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、好ましくは本発明の第1の局面にしたがう組み合わせであり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がβ-1-C-ブチル-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、組み合わせ、によって解決される。
【００２７】
根幹をなす課題はまた、本発明の第6の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、好ましくは本発明の第1の局面にしたがう組み合わせであり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がガラクトース、好ましくはD-ガラクトース、またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、組み合わせ、によって解決される。
【００２８】
根幹をなす課題はまた、本発明の第7の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、好ましくは本発明の第1の局面にしたがう組み合わせであり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がN-アセチル-グルコサミン-チアゾリン（NGT）またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、組み合わせ、によって解決される。
【００２９】
根幹をなす課題はまた、本発明の第8の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、好ましくは本発明の第1の局面にしたがう組み合わせであり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素が6-アセトアミド-6-デオキシカスタノスペルミン（ACAS）またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、組み合わせ、によって解決される。
【００３０】
根幹をなす課題はまた、本発明の第9の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、好ましくは本発明の第1の局面にしたがう組み合わせであり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がビスナフタルイミド ニトロ-インダン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、組み合わせ、によって解決される。
【００３１】
根幹をなす課題はまた、本発明の第10の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、好ましくは本発明の第1の局面にしたがう組み合わせであり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、組み合わせ、によって解決される。
【００３２】
根幹をなす課題はまた、本発明の第11の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、好ましくは本発明の第1の局面にしたがう組み合わせであり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がピリメタミン（PYR）またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、組み合わせ、によって解決される。
【００３３】
根幹をなす課題はまた、本発明の第12の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、好ましくは本発明の第1の局面にしたがう組み合わせであり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がN-オクチル-4-エピ-β-バリエナミン（NOEV）またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、組み合わせ、によって解決される。
【００３４】
根幹をなす課題はまた、本発明の第13の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、好ましくは本発明の第1の局面にしたがう組み合わせであり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がN-ブチル-DNJまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、組み合わせ、によって解決される。
【００３５】
根幹をなす課題はまた、本発明の第14の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、好ましくは本発明の第1の局面にしたがう組み合わせであり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がデオキシノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、組み合わせ、によって解決される。
【００３６】
根幹をなす課題はまた、本発明の第15の局面において、疾患の処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13および第14の局面のいずれか一つの組み合わせの使用によって解決される。
【００３７】
根幹をなす課題はまた、本発明の第16の局面において、疾患の処置のための医薬の製造におけるまたは該製造のためのリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物の使用であって、該医薬が第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせを含み、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、使用、によって解決される。
【００３８】
根幹をなす課題はまた、本発明の第17の局面において、疾患の処置のための医薬の製造におけるまたは該製造のためのアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体の使用であって、該医薬が第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせを含み、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、使用、によって解決される。
【００３９】
根幹をなす課題はまた、本発明の第18の局面において、第1構成要素、第2構成要素、任意でさらなる構成要素を含む薬学的調製物であって、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体であり、該さらなる構成要素が、薬学的に許容される賦形剤および薬学的に活性な剤を含む群から選択され、好ましくは該薬学的調製物が、活性が低下している該リソソームタンパク質の該低下した活性を増大させる、薬学的調製物、によって解決される。
【００４０】
根幹をなす課題はまた、本発明の第19の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、好ましくは本発明の第18の局面にしたがう薬学的調製物であり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素が1-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、薬学的調製物、によって解決される。
【００４１】
根幹をなす課題はまた、本発明の第20の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、好ましくは本発明の第18の局面にしたがう薬学的調製物であり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がα-ガラクト-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、薬学的調製物、によって解決される。
【００４２】
根幹をなす課題はまた、本発明の第21の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、好ましくは本発明の第18の局面にしたがう薬学的調製物であり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がα-アロ-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、薬学的調製物、によって解決される。
【００４３】
根幹をなす課題はまた、本発明の第22の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、好ましくは本発明の第18の局面にしたがう薬学的調製物であり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がβ-1-C-ブチル-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、薬学的調製物、によって解決される。
【００４４】
根幹をなす課題はまた、本発明の第23の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、好ましくは本発明の第18の局面にしたがう薬学的調製物であり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がガラクトース、好ましくはD-ガラクトース、またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、薬学的調製物、によって解決される。
【００４５】
根幹をなす課題はまた、本発明の第24の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、好ましくは本発明の第1の局面にしたがう薬学的調製物であり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がN-アセチル-グルコサミン-チアゾリン（NGT）またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、薬学的調製物、によって解決される。
【００４６】
根幹をなす課題はまた、本発明の第25の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、好ましくは本発明の第18の局面にしたがう薬学的調製物であり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素が6-アセトアミド-6-デオキシカスタノスペルミン（ACAS）またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、薬学的調製物、によって解決される。
【００４７】
根幹をなす課題はまた、本発明の第26の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、好ましくは本発明の第18の局面にしたがう薬学的調製物であり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がビスナフタルイミド ニトロ-インダン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、薬学的調製物、によって解決される。
【００４８】
根幹をなす課題はまた、本発明の第27の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、好ましくは本発明の第18の局面にしたがう薬学的調製物であり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、薬学的調製物、によって解決される。
【００４９】
根幹をなす課題はまた、本発明の第28の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、好ましくは本発明の第18の局面にしたがう薬学的調製物であり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がピリメタミン（PYR）またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、薬学的調製物、によって解決される。
【００５０】
根幹をなす課題はまた、本発明の第29の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、好ましくは本発明の第18の局面にしたがう薬学的調製物であり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がN-オクチル-4-エピ-β-バリエナミン（NOEV）またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、薬学的調製物、によって解決される。
【００５１】
根幹をなす課題はまた、本発明の第30の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、好ましくは本発明の第18の局面にしたがう薬学的調製物であり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がN-ブチル-DNJまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、薬学的調製物、によって解決される。
【００５２】
根幹をなす課題はまた、本発明の第31の局面において、第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、好ましくは本発明の第18の局面にしたがう薬学的調製物であり、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素がデオキシノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、薬学的調製物、によって解決される。
【００５３】
根幹をなす課題はまた、本発明の第32の局面において、薬学的調製物、好ましくは本発明の第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30および第31の局面のいずれか一つにしたがう薬学的調製物を調製するための方法であって、本発明の局面のいずれか一つで定義される第1構成要素および本発明の局面のいずれか一つで定義される第2構成要素を単一の剤形または2つの別個の剤形に処方する工程であって、2つの別個の剤形の場合、該2つの別個の剤形のうちの第1の剤形が第1構成要素を含み、該2つの別個の剤形のうちの第2の剤形が第2構成要素を含む、工程、を含む方法によって、解決される。
【００５４】
根幹をなす課題はまた、本発明の第33の局面において、医薬の製造のための薬学的調製物の使用であって、該薬学的調製物が本発明の第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30および第31の局面のいずれか一つにしたがう薬学的調製物であり、かつ該薬学的調製物が疾患の処置および／または予防のためのものである、使用、によって解決される。
【００５５】
根幹をなす課題はまた、本発明の第34の局面において、疾患の処置のための方法であって、本発明の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30および第31の局面のいずれか一つで定義される第2構成要素の前、第2構成要素と同時、もしくは第2構成要素の後に本発明の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30および第31の局面のいずれか一つで定義される第1構成要素を、ならびに／または本発明の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13および第14の局面のいずれか一つにしたがう組み合わせを、ならびに／または本発明の第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30および第31の局面のいずれか一つにしたがう薬学的調製物を、対象に投与する工程、を含む方法、によって解決される。
【００５６】
根幹をなす課題はまた、本発明の第35の局面において、リソソームタンパク質の活性を増大させるための方法であって、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、該方法が、該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物ならびにアンブロキソールおよび／またはその誘導体を細胞に投与する工程を含む、方法、によって解決される。
【００５７】
根幹をなす課題はまた、本発明の第36の局面において、活性が低下しているリソソームタンパク質の活性を増大させるための方法であって、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、該方法が、該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物ならびにアンブロキソールおよび／またはその誘導体を対象に投与する工程を含み、該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物が該リソソームタンパク質の活性を増大させる、方法、によって解決される。
【００５８】
根幹をなす課題はまた、本発明の第37の局面において、活性が低下しているリソソームタンパク質の活性を増大させるための方法であって、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、該方法が、本発明の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30および第31の局面のいずれか一つで定義される第2構成要素の前、第2構成要素と同時、もしくは第2構成要素の後に本発明の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30および第31の局面のいずれか一つで定義される第1構成要素を、ならびに／または本発明の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13および第14の局面のいずれか一つにしたがう組み合わせを、ならびに／または本発明の第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30および第31の局面のいずれか一つにしたがう薬学的調製物を、対象に投与する工程を含み、該組み合わせおよび／または該薬学的調製物が該リソソームタンパク質の活性を増大させる、方法、によって解決される。
【００５９】
根幹をなす課題はまた、本発明の第38の局面において、
工程a）：対象のサンプル中でリソソームタンパク質の活性が低下しているかどうかを判定する工程であって、好ましくはそのような低下した活性が、野生型リソソームタンパク質と比較した該リソソームタンパク質の1つまたは複数の変異から生じたものである、工程；
工程b）：活性が低下している該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物を同定する工程であって、該化合物が該リソソームタンパク質の該低下した活性を増大させるのに適しているかまたは増大させている、工程；および
工程c）：第2構成要素の前、第2構成要素と同時、または第2構成要素の後に第1構成要素を該対象に投与する工程
を含む、対象の個別化された治療的処置の方法において使用するための、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、該低下した活性が該リソソームタンパク質の変異に起因して低下したものであり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体であり、該組み合わせが好ましくは本発明の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13および第14の局面のいずれか一つにしたがう組み合わせである、前記組み合わせ、によって解決される。
【００６０】
根幹をなす課題はまた、本発明の第39の局面において、
工程a）：対象のサンプル中でリソソームタンパク質の活性が低下しているかどうかを判定する工程であって、好ましくはそのような低下した活性が、野生型リソソームタンパク質と比較した該リソソームタンパク質の1つまたは複数の変異から生じたものである、工程；
工程b）：活性が低下している該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物を同定する工程であって、該化合物が該リソソームタンパク質の該低下した活性を増大させるのに適しているかまたは増大させている、工程；および
工程c）：第2構成要素の前、第2構成要素と同時、または第2構成要素の後に第1構成要素を該対象に投与する工程
を含む、対象の個別化された治療的処置の方法において使用するための、第1構成要素、第2構成要素、および任意でさらなる構成要素を含む、薬学的調製物であって、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、該低下した活性が該リソソームタンパク質の変異に起因して低下したものであり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体であり、該さらなる構成要素が、薬学的に許容される賦形剤および薬学的に活性な剤を含む群から選択され、該薬学的調製物が好ましくは本発明の第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30および第31の局面のいずれか一つにしたがう薬学的調製物である、前記薬学的調製物、によって解決される。
【００６１】
本発明の他の局面および態様は、以下に開示されている。疑念を解消するために言うと、本明細書で言及されるあらゆる態様は、好ましくは本発明の態様である。
【００６２】
態様１：    第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、かつ
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体である、
組み合わせ。
態様２：    リソソームタンパク質が疾患に影響されている、態様1の組み合わせ。
態様３：    リソソームタンパク質が、酵素、膜貫通タンパク質または可溶性非酵素タンパク質を含む群から選択される、態様1〜2のいずれかの組み合わせ。
態様４：    リソソームタンパク質が酵素であり、該酵素の活性が低下している、好ましくは該酵素の活性が該酵素の変異に起因して低下している、態様3の組み合わせ。
態様５：    酵素が、リソソームヒドロラーゼおよびホスホトランスフェラーゼを含む群から選択される、態様4の組み合わせ。
態様６：    リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物がシャペロンである、態様1〜5のいずれかの組み合わせ。
態様７：    シャペロンが、薬理学的シャペロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体である、態様6の組み合わせ。
態様８：    薬理学的シャペロンが、糖および／もしくはイミノ糖、または、該糖および／もしくはイミノ糖の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体である、態様7の組み合わせ。
態様９：    糖が、ガラクトース、好ましくはD-ガラクトースである、態様9の組み合わせ。
態様１０：    イミノ糖が、1-デオキシガラクトノジリマイシン（DGJ）、α-ガラクト-ホモノジリマイシン、α-アロ-ホモノジリマイシン、β-1-C-ブチル-デオキシガラクトノジリマイシン、β-1-C-ブチル-デオキシノジリマイシン、N-ノニル-デオキシノジリマイシン（NN-DNJ）、N-オクチル-2,5-アンヒドロ-2,5-イミノ-D-グルシトール、N-オクチル-イソファゴミン、N-オクチル-β-バリエナミン（NOV）、イソファゴミン（IFG）、カリステギンA3、カリステギンB1、カリステギンB2、カリステギンC1、1,5-ジデオキシ-1,5-イミノキシリトール（DIX）、α-1-C-ノニル-DIX、α-1-C-オクチル-1-DNJ、N-アセチル-グルコサミン-チアゾリン（NGT）、6-アセトアミド-6-デオキシカスタノスペルミン（ACAS）、ビスナフタルイミド ニトロ-インダン-1-オン、ピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-オン、ピリメタミン（PYR）、N-アクチル（actyl）-4-エピ-β-バリエナミン（NOEV）、N-ブチル-DNJ、デオキシノジリマイシン（DNJ）、N-アセチル-ガラクトサミン（GalNAc）、2-アセトアミド-1,2-ジデオキシノジリマイシン（AdDNJ）、N-ドデシル-DNJ、6-ノニル-イソファゴミン、N-メチル カリステギンA3、カリステギンB2、4-エピ-イソファゴミン、1-デオキシノジリマイシン、α-ホモノジリマイシン、カスタノスペルミン、1-デオキシマンノジリマイシン、スワインソニン、マンノスタチンA、2-ヒドロキシ-イソファゴミン、1-デオキシフコノジリマイシン、β-ホモフコノジリマイシン、2,5-イミノ-1,2,5-トリデオキシ-L-グルシトール、2,5-ジデオキシ-2,5-イミノ-D-フシトール、2,5-イミノ-1,2,5-トリデオキシ-D-アルトリトール、1,2-ジデオキシ-2-N-アセトアミド-ノジリマイシン、1,2-ジデオキシ-2-N-アセトアミド-ガラコノジリマイシン（galaconojirimycin）、2-N-アセチルアミノ-イソファゴミン、1,2-ジデオキシ-2-アセトアミド-ノジリマイシン、ナガスタイン(nagastain)、2-N-アセトアミド-イソファゴミン、1,2-ジデオキシ-2-アセトアミド-ノジリマイシン、1-デオキシイズロノジリマイシン、2-カルボキシ-3,4,5-トリデオキシピペリジン、6-カルボキシ-イソファゴミン、2,6-ジデオキシ-2,6-イミノ-シアル酸、シアスチン（Siastin）Bおよびカスタノスペルミン（CAS）、ならびにそれらの誘導体；ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される、態様8の組み合わせ。
態様１１：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様1〜10のいずれかの組み合わせ。
態様１２：    第1構成要素および第2構成要素の少なくとも1つが、それらの溶媒和物または薬学的に許容される塩として存在する、態様1〜11のいずれかの組み合わせ。
態様１３：    第2構成要素がアンブロキソールであり、アンブロキソールがアンブロキソールの薬学的に許容される塩として存在し、好ましくはアンブロキソールの該薬学的に許容される塩がアンブロキソール塩酸塩である、態様12の組み合わせ。
態様１４：    第2構成要素がアンブロキソールの誘導体であり、アンブロキソールの誘導体がブロムヘキシンであり、好ましくはブロムヘキシンの該薬学的に許容される塩がブロムヘキシン塩酸塩である、態様12の組み合わせ。
態様１５：    疾患の処置および／または予防において使用するのに適したまたは使用するための、態様1〜14のいずれかの組み合わせ。
態様１６：    薬学的組み合わせである、態様1〜15のいずれかの組み合わせ。
態様１７：    対象への前記組み合わせの投与を含む該対象の処置のための方法において使用するのに適したまたは使用するための、態様1〜16のいずれかの組み合わせ。
態様１８：    疾患がリソソーム蓄積症である、態様15〜17のいずれかの組み合わせ。
態様１９：    リソソーム蓄積症が、スフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、態様18の組み合わせ。
態様２０：    スフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、ファブリー病、ゴーシェ病I型、ゴーシェ病II型、ゴーシェ病III型、酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症、ファーバー病、GM1ガングリオシドーシスI型、GM1ガングリオシドーシスII型、GM1ガングリオシドーシスIII型、GM2ガングリオシドーシス、クラッベ病、異染性白質ジストロフィーI型、異染性白質ジストロフィーII型および異染性白質ジストロフィーIII型を含む群から選択される、態様19の組み合わせ。
態様２１：    スフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、ファブリー病、酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症、ファーバー病、GM1ガングリオシドーシスI型、GM1ガングリオシドーシスII型、GM1ガングリオシドーシスIII型、GM2ガングリオシドーシス、クラッベ病、異染性白質ジストロフィーI型、異染性白質ジストロフィーII型および異染性白質ジストロフィーIII型からなる群より選択される、態様19の組み合わせ。
態様２２：    リソソーム蓄積症がファブリー病である、態様20または21の組み合わせ。
態様２３：    酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症が、ニーマン・ピック病A型およびニーマン・ピック病B型を含む群から選択される、態様20または21の組み合わせ。
態様２４：    GM2ガングリオシドーシスが、テイ・サックス病I型、テイ・サックス病II型、テイ・サックス病III型およびサンドホフ病を含む群から選択される、態様20または21の組み合わせ。
態様２５：    リソソーム蓄積症が、テイ・サックス病I型、テイ・サックス病II型またはテイ・サックス病III型である、態様24の組み合わせ。
態様２６：    リソソーム蓄積症がサンドホフ病である、態様24の組み合わせ。
態様２７：    リソソーム蓄積症が、GM1ガングリオシドーシスI型、GM1ガングリオシドーシスII型またはGM1ガングリオシドーシスIII型である、態様20または21の組み合わせ。
態様２８：    リソソーム蓄積症が、グリコサミノグリカンの代謝欠損を有するリソソーム蓄積症である、態様18の組み合わせ。
態様２９：    グリコサミノグリカンの代謝欠損を有するリソソーム蓄積症が、MPS I、MPS II、MPS III、MPS IV、MPS VI、MPS VIおよびMPS IXを含む群から選択される、態様28の組み合わせ。
態様３０：    MPS Iが、ハーラー病、ハーラー・シャイエ症候群およびシャイエ症候群を含む群から選択される、態様29の組み合わせ。
態様３１：    MPS IIが、ハンター症候群を含む群から選択される、態様29の組み合わせ。
態様３２：    MPS IIIが、サンフィリポ症候群A型、サンフィリポ症候群B型、サンフィリポ症候群C型およびサンフィリポ症候群D型を含む群から選択される、態様29の組み合わせ。
態様３３：    MPS IVが、モルキオ病（Morquio）A型およびモルキオ病B型を含む群から選択される、態様29の組み合わせ。
態様３４：    MPS VIが、マロトー・ラミー病（Maroteaux-Lamy）を含む群から選択される、態様29の組み合わせ。
態様３５：    MPS VIIが、スライ病（Sly）を含む群から選択される、態様29の組み合わせ。
態様３６：    MPS IXが、ヒアルロニダーゼ欠損症および多種スルファターゼ欠損症を含む群から選択される、態様29の組み合わせ。
態様３７：    リソソーム蓄積症が、糖タンパク質のグリカン部分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、態様18の組み合わせ。
態様３８：    糖タンパク質のグリカン部分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、アスパルチルグルコサミン尿症、フコシドーシスI型、フコシドーシスII型、マンノシドーシス、シアリドーシスI型およびシアリドーシスII型を含む群から選択される、態様37の組み合わせ。
態様３９：    リソソーム蓄積症が、グリコーゲンの分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、態様18の組み合わせ。
態様４０：    グリコーゲンの分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、ポンペ病を含む群から選択される、態様39の組み合わせ。
態様４１：    リソソーム蓄積症がポンペ病である、態様40の組み合わせ。
態様４２：    リソソーム蓄積症が、ポリペプチドの分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、態様18の組み合わせ。
態様４３：    ポリペプチドの分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、濃化異骨症を含む群から選択される、態様42の組み合わせ。
態様４４：    リソソーム蓄積症が、コレステロール、コレステロールエステルおよび／または他の複合脂質の分解欠損または輸送欠損を有するリソソーム蓄積症である、態様18の組み合わせ。
態様４５：    コレステロール、コレステロールエステルおよび／または他の複合脂質の分解欠損または輸送欠損を有するリソソーム蓄積症が、神経セロイドリポフスチン症I型、神経セロイドリポフスチン症II型、神経セロイドリポフスチン症III型および神経セロイドリポフスチン症IV型を含む群から選択される、態様44の組み合わせ。
態様４６：    リソソーム蓄積症が、リソソーム酵素の複数の欠損を有するリソソーム蓄積症である、態様18の組み合わせ。
態様４７：    リソソーム酵素の複数の欠損を有するリソソーム蓄積症が、ガラクトシアリドーシス、ダノン病、濃化異骨症、多種スルファターゼ欠損症、GM2ガングリオシドーシス、ムコリピドーシスII型およびムコリピドーシスIII型を含む群から選択される、態様46の組み合わせ。
態様４８：    リソソーム蓄積症が、ムコリピドーシスII型またはムコリピドーシスIII型である、態様47の組み合わせ。
態様４９：    リソソーム蓄積症が、輸送欠損およびトラフィッキング欠損を有するリソソーム蓄積症である、態様18の組み合わせ。
態様５０：    輸送欠損およびトラフィッキング欠損を有するリソソーム蓄積症が、シスチン症、ダノン病、ムコリピドーシスIV型、乳児シアル酸蓄積症およびサラ病を含む群から選択される、態様49の組み合わせ。
態様５１：    リソソームヒドロラーゼが、α-ガラクトシダーゼA、α-グルコシダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、グルコセレブロシダーゼ、酸性β-グルコシダーゼ、N-アセチルグルコサミン-1-ホスホトランスフェラーゼ、β-ヘキソサミニダーゼA、β-ヘキソサミニダーゼB、α-L-イズロニダーゼ、イズロン酸硫酸スルファターゼ、ヘパラン硫酸スルファミダーゼ、α-N-アセチルグルコースアミダーゼ、α-グルコサミニド-N-アセチルトランスフェラーゼ、N-アセチル-グルコサミン-6-硫酸スルファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、N-アセチルガラクトサミン-4-硫酸スルファターゼ、β-グルクロニダーゼ、アリールスルファターゼA、アリールスルファターゼB、ノイラミニダーゼ、α-フコシダーゼ、酸性セラミダーゼ、アスパルチルグルコサミニダーゼ、α-マンノシダーゼ、β-マンノシダーゼ、酸性リパーゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α-マンノシダーゼ、酸性β-マンノシダーゼ、酸性α-L-フコシダーゼ、α-N-アセチルガラクトサミニダーゼ、α-N-アセチルグルコサミニダーゼ、β-グルクロニダーゼ、シアリダーゼおよびガラクトシルセラミダーゼを含む群から選択される、態様5〜50のいずれかの組み合わせ。
態様５２：    リソソームヒドロラーゼが、α-ガラクトシダーゼA、α-グルコシダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、N-アセチルグルコサミン-1-ホスホトランスフェラーゼ、β-ヘキソサミニダーゼA、ヘキソサミニダーゼB、α-L-イズロニダーゼ、イズロン酸硫酸スルファターゼ、ヘパラン硫酸スルファミダーゼ、α-N-アセチルグルコースアミダーゼ、α-グルコサミニド-N-アセチルトランスフェラーゼ、N-アセチル-グルコサミン-6-硫酸スルファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、N-アセチルガラクトサミン-4-硫酸スルファターゼ、β-グルクロニダーゼ、アリールスルファターゼA、アリールスルファターゼB、ノイラミニダーゼ、α-フコシダーゼ、酸性セラミダーゼ、アスパルチルグルコサミニダーゼ、α-マンノシダーゼ、β-マンノシダーゼ、酸性リパーゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α-マンノシダーゼ、酸性β-マンノシダーゼ、酸性α-L-フコシダーゼ、α-N-アセチルグルコサミニダーゼ、α-N-アセチルガラクトサミニダーゼ、β-グルクロニダーゼ、シアリダーゼおよびガラクトシルセラミダーゼからなる群より選択される、態様5〜51のいずれかの組み合わせ。
態様５３：    リソソームタンパク質が膜貫通タンパク質であり、該膜貫通タンパク質の活性が低下している、好ましくは該膜貫通タンパク質の活性が該膜貫通タンパク質の変異に起因して低下している、態様3〜4および6〜17のいずれかの組み合わせ。
態様５４：    膜貫通タンパク質が、リソソーム蓄積症に影響された膜貫通タンパク質である、態様3〜4、6〜17および53のいずれか、好ましくは53の組み合わせ。
態様５５：    膜貫通タンパク質が、NPC1、アセチル-CoA α-グルコサミニド-N-アセチルトランスフェラーゼ、LAMP2、リソソーム遊離シアル酸輸送体SLC17A5を含む群から選択される、態様3〜4、6〜17、53および54のいずれか、好ましくは54の組み合わせ。
態様５６：    膜貫通タンパク質がNPC1である、態様55の組み合わせ。
態様５７：    リソソーム蓄積症がニーマン・ピック病C1型である、態様56の組み合わせ。
態様５８：    膜貫通タンパク質がアセチル-CoA α-グルコサミニド-N-アセチルトランスフェラーゼである、態様55の組み合わせ。
態様５９：    リソソーム蓄積症がサンフィリポ症候群C型である、態様58の組み合わせ。
態様６０：    膜貫通タンパク質がLAMP2である、態様55の組み合わせ。
態様６１：    リソソーム蓄積症がダノン病である、態様60の組み合わせ。
態様６２：    リソソーム蓄積症がシスチン症である、態様60の組み合わせ。
態様６３：    膜貫通タンパク質がリソソーム遊離シアル酸輸送体SLC17A5である、態様55の組み合わせ。
態様６４：    リソソーム蓄積症が遊離シアル酸蓄積症である、態様63の組み合わせ。
態様６５：    リソソームタンパク質が可溶性非酵素タンパク質であり、該可溶性非酵素タンパク質の活性が低下している、好ましくは該可溶性非酵素タンパク質の活性が該可溶性非酵素タンパク質の変異に起因して低下している、態様3〜4および6〜17のいずれかの組み合わせ。
態様６６：    可溶性非酵素タンパク質が、リソソーム蓄積症に影響された可溶性非酵素タンパク質である、態様3〜4、6〜17および65のいずれかの組み合わせ。
態様６７：    可溶性非酵素タンパク質がNPC2である、態様3〜4、6〜17、65および66のいずれか、好ましくは66の組み合わせ。
態様６８：    リソソーム蓄積症がニーマン・ピック病C2型である、態様65〜67のいずれかの組み合わせ。
態様６９：    疾患がリソソーム蓄積症とは異なる、態様15〜17のいずれかの組み合わせ。
態様７０：    リソソーム蓄積症とは異なる疾患がパーキンソン病である、態様69の組み合わせ。
態様７１：    第1構成要素が1-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様７２：    第1構成要素がα-ガラクト-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様７３：    第1構成要素がα-アロ-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様７４：    第1構成要素がβ-1-C-ブチル-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様７５：    第1構成要素がガラクトース、好ましくはD-ガラクトース、またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様７６：    リソソームタンパク質が疾患に影響されており、
該リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAであり、かつ／または
該疾患が好ましくはファブリー病である、
態様71〜75のいずれかの組み合わせ。
態様７７：    第1構成要素がN-ブチル-DNJまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様７８：    第1構成要素がデオキシノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様７９：    リソソームタンパク質が疾患に影響されており、
該リソソームタンパク質がα-グルコシダーゼであり、かつ／または
該疾患が好ましくはポンペ病である、
態様77〜78のいずれかの組み合わせ。
態様８０：    第1構成要素がN-アセチル-グルコサミン-チアゾリン（NGT）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様８１：    第1構成要素が6-アセトアミド-6-デオキシカスタノスペルミン（ACAS）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様８２：    第1構成要素がビスナフタルイミド ニトロ-インダン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様８３：    第1構成要素がピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様８４：    第1構成要素がピリメタミン（PYR）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様８５：    リソソームタンパク質が疾患に影響されており、
該リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bであり、かつ／または
該疾患が好ましくはテイ・サックス病および／もしくはサンドホフ病である、
態様80〜84のいずれかの組み合わせ。
態様８６：    第1構成要素がN-オクチル-4-エピ-β-バリエナミン（NOEV）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様８７：    リソソームタンパク質が疾患に影響されており、
該リソソームタンパク質がβ-ガラクトシダーゼであり、かつ／または
該疾患が好ましくはGm1-ガングリオシドーシスである、
態様86の組み合わせ。
態様８８：    リソソームタンパク質が疾患に影響されており、
該リソソームタンパク質が酸性スフィンゴミエリナーゼであり、かつ／または
該疾患が好ましくはニーマン・ピック病A型もしくはニーマン・ピック病B型である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様８９：    リソソームタンパク質が疾患に影響されており、
該リソソームタンパク質がN-アセチルグルコサミン-1-ホスホトランスフェラーゼであり、かつ／または
該疾患が好ましくはムコリピドーシスII型またはムコリピドーシスIIIA型である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様９０：    第1構成要素がN-ノニル-デオキシノジリマイシン（NN-DNJ）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様９１：    第1構成要素がN-オクチル-2,5-アンヒドロ-2,5-イミノ-D-グルシトールまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様９２：    第1構成要素がN-オクチル-イソファゴミンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様９３：    第1構成要素がN-オクチル-β-バリエナミン（NOV）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様９４：    第1構成要素がイソファゴミン（IFG）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様９５：    第1構成要素がカリステギンA3またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様９６：    第1構成要素がカリステギンB1またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様９７：    第1構成要素がカリステギンB2またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様９８：    第1構成要素がカリステギンC1またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様９９：    第1構成要素が1,5-ジデオキシ-1,5-イミノキシリトール（DIX）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様１００：    第1構成要素がα-1-C-ノニル-DIXまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様１０１：    第1構成要素がα-1-C-オクチル-1-DNJまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様１０２：    第1構成要素がN-ブチル-DNJまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールまたはその薬学的に許容される塩である、
態様1〜70のいずれかの組み合わせ。
態様１０３：    リソソームタンパク質が疾患に影響されており、かつ／または
該リソソームタンパク質がグルコセレブロシダーゼであり、かつ／または
該疾患が好ましくはパーキンソン病である、
態様90〜102のいずれかの組み合わせ。
態様１０４：    第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは態様1〜70のいずれかの組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素が1-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
態様１０５：    リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、態様104の組み合わせ。
態様１０６：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様104〜105のいずれかの組み合わせ。
態様１０７：    ファブリー病の処置または予防において使用するための、態様104〜106のいずれかの組み合わせ。
態様１０８：    第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは態様1〜70のいずれかの組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がα-ガラクト-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
態様１０９：    リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、態様108の組み合わせ。
態様１１０：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様108〜109のいずれかの組み合わせ。
態様１１１：    ファブリー病の処置または予防において使用するための、態様108〜110のいずれかの組み合わせ。
態様１１２：    第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは態様1〜70のいずれかの組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がα-アロ-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
態様１１３：    リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、態様112の組み合わせ。
態様１１４：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様112〜113のいずれかの組み合わせ。
態様１１５：    ファブリー病の処置または予防において使用するための、態様112〜114のいずれかの組み合わせ。
態様１１６：    第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは態様1〜70のいずれかの組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がβ-1-C-ブチル-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
態様１１７：    リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、態様116の組み合わせ。
態様１１８：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様116〜117のいずれかの組み合わせ。
態様１１９：    ファブリー病の処置または予防において使用するための、態様116〜118のいずれかの組み合わせ。
態様１２０：    第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは態様1〜70のいずれかの組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がガラクトース、好ましくはD-ガラクトース、またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
態様１２１：    リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、態様120の組み合わせ。
態様１２２：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様120〜121のいずれかの組み合わせ。
態様１２３：    ファブリー病の処置または予防において使用するための、態様120〜122のいずれかの組み合わせ。
態様１２４：    第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは態様1〜70のいずれかの組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がN-アセチル-グルコサミン-チアゾリン（NGT）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
態様１２５：    リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、態様124の組み合わせ。
態様１２６：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様124〜125のいずれかの組み合わせ。
態様１２７：    テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、態様124〜126のいずれかの組み合わせ。
態様１２８：    第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは態様1〜70のいずれかの組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素が6-アセトアミド-6-デオキシカスタノスペルミン（ACAS）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
態様１２９：    リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、態様128の組み合わせ。
態様１３０：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様128〜129のいずれかの組み合わせ。
態様１３１：    テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、態様128〜130のいずれかの組み合わせ。
態様１３２：    第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは態様1〜70のいずれかの組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がビスナフタルイミド ニトロ-インダン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
態様１３３：    リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、態様132の組み合わせ。
態様１３４：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様132〜133のいずれかの組み合わせ。
態様１３５：    テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、態様132〜134のいずれかの組み合わせ。
態様１３６：    第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは態様1〜70のいずれかの組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
態様１３７：    リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、態様136の組み合わせ。
態様１３８：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様136〜137のいずれかの組み合わせ。
態様１３９：    テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、態様136〜138のいずれかの組み合わせ。
態様１４０：    第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは態様1〜70のいずれかの組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がピリメタミン（PYR）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
態様１４１：    リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、態様140の組み合わせ。
態様１４２：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様140〜141のいずれかの組み合わせ。
態様１４３：    テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、態様140〜142のいずれかの組み合わせ。
態様１４４：    第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは態様1〜70のいずれかの組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がN-オクチル-4-エピ-β-バリエナミン（NOEV）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
態様１４５：    リソソームタンパク質がβ-ガラクトシダーゼである、態様144の組み合わせ。
態様１４６：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様144〜145のいずれかの組み合わせ。
態様１４７：    GM1ガングリオシドーシスの処置または予防において使用するための、態様144〜146のいずれかの組み合わせ。
態様１４８：    第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは態様1〜70のいずれかの組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がN-ブチル-DNJまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
態様１４９：    リソソームタンパク質がα-グルコシダーゼである、態様148の組み合わせ。
態様１５０：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様148〜149のいずれかの組み合わせ。
態様１５１：    ポンペ病の処置または予防において使用するための、態様148〜150のいずれかの組み合わせ。
態様１５２：    第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
好ましくは態様1〜70のいずれかの組み合わせであり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がデオキシノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
組み合わせ。
態様１５３：    リソソームタンパク質がα-グルコシダーゼである、態様152の組み合わせ。
態様１５４：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様152〜153のいずれかの組み合わせ。
態様１５５：    ポンペ病の処置または予防において使用するための、態様152〜154のいずれかの組み合わせ。
態様１５６：    疾患の処置または予防のための医薬の製造のための、態様1〜155のいずれかの組み合わせの使用。
態様１５７：    疾患がリソソーム蓄積症である、態様156の使用。
態様１５８：    リソソーム蓄積症が、スフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、態様157の使用。
態様１５９：    スフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、ファブリー病、ゴーシェ病I型、ゴーシェ病II型、ゴーシェ病III型、酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症、ファーバー病、GM1ガングリオシドーシスI型、GM1ガングリオシドーシスII型、GM1ガングリオシドーシスIII型、GM2ガングリオシドーシス、クラッベ病、異染性白質ジストロフィーI型、異染性白質ジストロフィーII型および異染性白質ジストロフィーIII型を含む群から選択される、態様158の使用。
態様１６０：    スフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、ファブリー病、酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症、ファーバー病、GM1ガングリオシドーシスI型、GM1ガングリオシドーシスII型、GM1ガングリオシドーシスIII型、GM2ガングリオシドーシス、クラッベ病、異染性白質ジストロフィーI型、異染性白質ジストロフィーII型および異染性白質ジストロフィーIII型からなる群より選択される、態様158の使用。
態様１６１：    スフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症がファブリー病である、態様159〜160のいずれかの使用。
態様１６２：    酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症が、ニーマン・ピック病A型ならびにニーマン・ピック病A型およびB型を含む群から選択される、態様159〜160のいずれかの使用。
態様１６３：    GM2ガングリオシドーシスが、テイ・サックス病I型、テイ・サックス病II型、テイ・サックス病III型およびサンドホフ病を含む群から選択される、態様159〜160のいずれかの使用。
態様１６４：    リソソーム蓄積症が、テイ・サックス病I型、テイ・サックス病II型またはテイ・サックス病III型である、態様163の使用。
態様１６５：    リソソーム蓄積症がサンドホフ病である、態様163の使用。
態様１６６：    リソソーム蓄積症が、GM1ガングリオシドーシスI型、GM1ガングリオシドーシスII型またはGM1ガングリオシドーシスIII型である、態様159〜160のいずれかの使用。
態様１６７：    リソソーム蓄積症が、グリコサミノグリカンの代謝欠損を有するリソソーム蓄積症である、態様157の使用。
態様１６８：    グリコサミノグリカンの代謝欠損を有するリソソーム蓄積症が、MPS I、MPS II、MPS III、MPS IV、MPS VI、MPS VIおよびMPS IXを含む群から選択される、態様167の使用。
態様１６９：    MPS Iが、ハーラー病、ハーラー・シャイエ症候群およびシャイエ症候群を含む群から選択される、態様168の使用。
態様１７０：    MPS IIが、ハンター症候群を含む群から選択される、態様168の使用。
態様１７１：    MPS IIIが、サンフィリポ症候群A型、サンフィリポ症候群B型、サンフィリポ症候群C型およびサンフィリポ症候群D型を含む群から選択される、態様168の使用。
態様１７２：    MPS IVが、モルキオ病A型およびモルキオ病B型を含む群から選択される、態様168の使用。
態様１７３：    MPS VIが、マロトー・ラミー病を含む群から選択される、態様168の使用。
態様１７４：    MPS VIIが、スライ病を含む群から選択される、態様168の使用。
態様１７５：    MPS IXが、ヒアルロニダーゼ欠損症および多種スルファターゼ欠損症を含む群から選択される、態様168の使用。
態様１７６：    リソソーム蓄積症が、糖タンパク質のグリカン部分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、態様157の使用。
態様１７７：    糖タンパク質のグリカン部分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、アスパルチルグルコサミン尿症、フコシドーシスI型、フコシドーシスII型、マンノシドーシス、シアリドーシスI型およびシアリドーシスII型を含む群から選択される、態様176の使用。
態様１７８：    リソソーム蓄積症が、グリコーゲンの分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、態様157の使用。
態様１７９：    グリコーゲンの分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、ポンペ病を含む群から選択される、態様178の使用。
態様１８０：    リソソーム蓄積症がポンペ病である、態様179の使用。
態様１８１：    リソソーム蓄積症が、ポリペプチドの分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、態様157の使用。
態様１８２：    ポリペプチドの分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、濃化異骨症を含む群から選択される、態様181の使用。
態様１８３：    リソソーム蓄積症が、コレステロール、コレステロールエステルおよび／または他の複合脂質の分解欠損または輸送欠損を有するリソソーム蓄積症である、態様157の使用。
態様１８４：    コレステロール、コレステロールエステルおよび／または他の複合脂質の分解欠損または輸送欠損を有するリソソーム蓄積症が、神経セロイドリポフスチン症I型、リポフスチノーシスII型、リポフスチノーシスIII型およびリポフスチノーシスIV型を含む群から選択される、態様183の使用。
態様１８５：    リソソーム蓄積症が、リソソーム酵素の複数の欠損を有するリソソーム蓄積症である、態様157の使用。
態様１８６：    リソソーム酵素の複数の欠損を有するリソソーム蓄積症が、ガラクトシアリドーシス、ダノン病、濃化異骨症、多種スルファターゼ欠損症、GM2ガングリオシドーシス、ムコリピドーシスII型およびムコリピドーシスIII型を含む群から選択される、態様185の使用。
態様１８７：    リソソーム蓄積症が、ムコリピドーシスII型またはムコリピドーシスIII型である、態様186の使用。
態様１８８：    リソソーム蓄積症が、輸送欠損およびトラフィッキング欠損を有するリソソーム蓄積症である、態様157の使用。
態様１８９：    輸送欠損およびトラフィッキング欠損を有するリソソーム蓄積症が、シスチン症、ダノン病、ムコリピドーシスIV型、乳児シアル酸蓄積症およびサラ病を含む群から選択される、態様188の使用。
態様１９０：    リソソーム蓄積症がニーマン・ピック病C1型である、態様157の使用。
態様１９１：    リソソーム蓄積症がサンフィリポ症候群C型である、態様157の使用。
態様１９２：    リソソーム蓄積症がダノン病である、態様157の使用。
態様１９３：    リソソーム蓄積症が遊離シアル酸蓄積症である、態様157の使用。
態様１９４：    リソソーム蓄積症がニーマン・ピック病C2型である、態様157の使用。
態様１９５：    疾患がリソソーム蓄積症とは異なる、態様156の使用。
態様１９６：    リソソーム蓄積症とは異なる疾患がパーキンソン病である、態様195の使用。
態様１９７：    疾患の処置のための医薬の製造におけるまたは該製造のためのリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物の使用であって、該医薬が第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせを含み、第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、使用。
態様１９８：    組み合わせが、態様1〜155のいずれかの、好ましくは態様104〜155のいずれかの組み合わせである、態様197の使用。
態様１９９：    疾患の処置のための医薬の製造におけるまたは該製造のためのアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体の使用であって、該医薬が第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせを含み、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、かつ
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、使用。
態様２００：    組み合わせが、態様1〜155のいずれかの、好ましくは態様104〜155のいずれかの組み合わせである、態様199の使用。
態様２０１：    疾患がリソソーム蓄積症である、態様197〜200のいずれかの使用。
態様２０２：    疾患がリソソーム蓄積症とは異なる、態様197〜200のいずれかの使用。
態様２０３：    リソソーム蓄積症とは異なる疾患がパーキンソン病である、態様202の使用。
態様２０４：    第1構成要素、第2構成要素、および任意でさらなる構成要素を含む、薬学的調製物であって、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体であり、
該さらなる構成要素が、薬学的に許容される賦形剤および薬学的に活性な剤を含む群から選択され、
好ましくは該薬学的調製物が、活性が低下している該リソソームタンパク質の該低下した活性を増大させる、
前記薬学的調製物。
態様２０５：    リソソームタンパク質が疾患に影響されている、態様204の薬学的調製物。
態様２０６：    リソソームタンパク質が、酵素、膜貫通タンパク質および可溶性非酵素タンパク質を含む群から選択される、態様204〜205のいずれかの薬学的調製物。
態様２０７：    リソソームタンパク質が酵素であり、該酵素の活性が低下している、好ましくは該酵素の活性が該酵素の変異に起因して低下している、態様206の薬学的調製物。
態様２０８：    酵素がリソソームヒドロラーゼである、態様207の薬学的調製物。
態様２０９：    リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物がシャペロンである、態様204〜208のいずれかの薬学的調製物。
態様２１０：    シャペロンが、薬理学的シャペロンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体である、態様209の薬学的調製物。
態様２１１：    薬理学的シャペロンが、糖および／もしくはイミノ糖、または、該糖および／もしくはイミノ糖の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体である、態様210の薬学的調製物。
態様２１２：    糖が、ガラクトース、好ましくはD-ガラクトースである、態様211の薬学的調製物。
態様２１３：    イミノ糖が、1-デオキシガラクトノジリマイシン（DGJ）、α-ガラクト-ホモノジリマイシン、α-アロ-ホモノジリマイシン、β-1-C-ブチル-デオキシガラクトノジリマイシン、N-ノニル-デオキシノジリマイシン（NN-DNJ）、N-オクチル-2,5-アンヒドロ-2,5-イミノ-D-グルシトール、N-オクチル-イソファゴミン、N-オクチル-β-バリエナミン（NOV）、イソファゴミン（IFG）、カリステギンA3、B1、B2、C1、1,5-ジデオキシ-1,5-イミノキシリトール（DIX）、α-1-C-ノニル-DIX、α-1-C-オクチル-1-DNJ、N-アセチル-グルコサミン-チアゾリン（NGT）、6-アセトアミド-6-デオキシカスタノスペルミン（ACAS）、ビスナフタルイミド ニトロ-インダン-1-オン、ピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-オン、ピリメタミン（PYR）、N-アクチル-4-エピ-β-バリエナミン（NOEV）、N-ブチル-DNJ、デオキシノジリマイシン（DNJ）、N-アセチル-ガラクトサミン（GalNAc）、2-アセトアミド-1,2-ジデオキシノジリマイシン（AdDNJ）およびカスタノスペルミン（CAS）、ならびにそれらの誘導体；ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される、態様211の薬学的調製物。
態様２１４：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様204〜213のいずれかの薬学的調製物。
態様２１５：    第1構成要素および第2構成要素の少なくとも1つが、それらの溶媒和物または薬学的に許容される塩として存在する、態様204〜214のいずれかの薬学的調製物。
態様２１６：    第2構成要素がその薬学的に許容される塩として存在し、第2構成要素がアンブロキソールであり、好ましくはアンブロキソールの該薬学的に許容される塩がアンブロキソール塩酸塩である、態様215の薬学的調製物。
態様２１７：    第2構成要素がその薬学的に許容される塩として存在し、第2構成要素がアンブロキソールの誘導体であり、アンブロキソールの誘導体がブロムヘキシンであり、好ましくはブロムヘキシンの薬学的に該許容される塩がブロムヘキシン塩酸塩である、態様215の薬学的調製物。
態様２１８：    疾患の処置および／または予防において使用するのに適したまたは使用するための、態様204〜217のいずれかの薬学的調製物。
態様２１９：    第1構成要素および第2構成要素が別個の剤形に処方され、好ましくは各剤形が独立して、錠剤、カプセル剤、散剤、混合剤、発泡錠および液剤を含む群から選択される、態様204〜218のいずれかの薬学的調製物。
態様２２０：    第1構成要素および第2構成要素が各々かつ個別に、皮下、鼻腔内、静脈内、舌下、経粘膜および／または頭蓋内投与される、態様204〜219のいずれかの薬学的調製物。
態様２２１：    対象の処置のための方法において使用するのに適しておりまたは使用するためのものであり、該方法が該対象に前記薬学的調製物を投与する工程を含む、態様204〜220のいずれかの薬学的調製物。
態様２２２：    疾患がリソソーム蓄積症である、態様205〜221のいずれかの薬学的調製物。
態様２２３：    疾患がリソソーム蓄積症とは異なる、態様205〜221のいずれかの薬学的調製物。
態様２２４：    リソソーム蓄積症とは異なる疾患がパーキンソン病である、態様223の薬学的調製物。
態様２２５：    第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは態様204〜224のいずれかの薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素が1-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
態様２２６：    リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、態様225の薬学的調製物。
態様２２７：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様225〜226のいずれかの薬学的調製物。
態様２２８：    ファブリー病の処置または予防において使用するための、態様225〜227のいずれかの薬学的調製物。
態様２２９：    第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは態様204〜224のいずれかの薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がα-ガラクト-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
態様２３０：    リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、態様229の薬学的調製物。
態様２３１：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様229〜230のいずれかの薬学的調製物。
態様２３２：    ファブリー病の処置または予防において使用するための、態様229〜231のいずれかの薬学的調製物。
態様２３３：    第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは態様204〜224のいずれかの薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がα-アロ-ホモノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
態様２３４：    リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、態様233の薬学的調製物。
態様２３５：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様233〜234のいずれかの薬学的調製物。
態様２３６：    ファブリー病の処置または予防において使用するための、態様233〜235のいずれかの薬学的調製物。
態様２３７：    第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは態様204〜224のいずれかの薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がβ-1-C-ブチル-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
態様２３８：    リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、態様237の薬学的調製物。
態様２３９：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様237〜238のいずれかの薬学的調製物。
態様２４０：    ファブリー病の処置または予防において使用するための、態様237〜239のいずれかの薬学的調製物。
態様２４１：    第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは態様204〜224のいずれかの薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がガラクトース、好ましくはD-ガラクトース、またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
態様２４２：    リソソームタンパク質がα-ガラクトシダーゼAである、態様241の薬学的調製物。
態様２４３：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様241〜242のいずれかの薬学的調製物。
態様２４４：    ファブリー病の処置または予防において使用するための、態様241〜243のいずれかの薬学的調製物。
態様２４５：    第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは態様204〜224のいずれかの薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がN-アセチル-グルコサミン-チアゾリン（NGT）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
態様２４６：    リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、態様245の薬学的調製物。
態様２４７：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様245〜246のいずれかの薬学的調製物。
態様２４８：    テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、態様245〜247のいずれかの薬学的調製物。
態様２４９：    第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは態様204〜224のいずれかの薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素が6-アセトアミド-6-デオキシカスタノスペルミン（ACAS）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
態様２５０：    リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、態様249の薬学的調製物。
態様２５１：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様249〜250のいずれかの薬学的調製物。
態様２５２：    テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、態様249〜251のいずれかの薬学的調製物。
態様２５３：    第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは態様204〜224のいずれかの薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がビスナフタルイミド ニトロ-インダン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
態様２５４：    リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、態様253の薬学的調製物。
態様２５５：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様253〜254のいずれかの薬学的調製物。
態様２５６：    テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、態様253〜255のいずれかの薬学的調製物。
態様２５７：    第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは態様204〜224のいずれかの薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-オンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
態様２５８：    リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、態様257の薬学的調製物。
態様２５９：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様257〜257のいずれかの薬学的調製物。
態様２６０：    テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、態様257〜259のいずれかの薬学的調製物。
態様２６１：    第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは態様204〜224のいずれかの薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がピリメタミン（PYR）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
態様２６２：    リソソームタンパク質がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、態様261の薬学的調製物。
態様２６３：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様261〜262のいずれかの薬学的調製物。
態様２６４：    テイ・サックス病またはサンドホフ病の処置または予防において使用するための、態様261〜263のいずれかの薬学的調製物。
態様２６５：    第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは態様204〜224のいずれかの薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がN-オクチル-4-エピ-β-バリエナミン（NOEV）またはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
態様２６６：    リソソームタンパク質がβ-ガラクトシダーゼである、態様265の薬学的調製物。
態様２６７：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様265〜266のいずれかの薬学的調製物。
態様２６８：    GM1ガングリオシドーシスの処置または予防において使用するための、態様265〜267のいずれかの薬学的調製物。
態様２６９：    第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは態様204〜224のいずれかの薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がN-ブチル-DNJまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
態様２７０：    リソソームタンパク質がα-グルコシダーゼである、態様269の薬学的調製物。
態様２７１：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様269〜270のいずれかの薬学的調製物。
態様２７２：    ポンペ病の処置または予防において使用するための、態様269〜271のいずれかの薬学的調製物。
態様２７３：    第1構成要素および第2構成要素を含む薬学的調製物であって、
好ましくは態様204〜224のいずれかの薬学的調製物であり、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第1構成要素がデオキシノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはその誘導体である、
薬学的調製物。
態様２７４：    リソソームタンパク質がα-グルコシダーゼである、態様273の薬学的調製物。
態様２７５：    アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様273〜274のいずれかの薬学的調製物。
態様２７６：    ポンペ病の処置または予防において使用するための、態様273〜275のいずれかの薬学的調製物。
態様２７７：    薬学的調製物、好ましくは態様204〜276のいずれかの薬学的調製物を調製するための方法であって、
前記態様のいずれかで定義される第1構成要素および前記態様のいずれかで定義される第2構成要素を単一の剤形または2つの別個の剤形に処方する工程であって、2つの別個の剤形の場合、該2つの別個の剤形のうちの第1の剤形が第1構成要素を含み、該2つの別個の剤形のうちの第2の剤形が第2構成要素を含む、工程を含む、方法。
態様２７８：    医薬の製造のための薬学的調製物の使用であって、該薬学的調製物が態様204〜276のいずれかの薬学的調製物であり、かつ該薬学的調製物が疾患の処置および／または予防のためのものである、使用。
態様２７９：    疾患がリソソーム蓄積症である、態様278の使用。
態様２８０：    疾患がリソソーム蓄積症とは異なる、態様278の使用。
態様２８１：    リソソーム蓄積症とは異なる疾患がパーキンソン病である、態様280の使用。
態様２８２：    疾患の処置のための方法であって、態様1〜276のいずれかで定義される第2構成要素の前、第2構成要素と同時、もしくは第2構成要素の後に態様1〜276のいずれかで定義される第1構成要素を、および／または態様1〜155のいずれかの組み合わせを、および／または態様204〜276のいずれかの薬学的調製物を、対象に投与する工程を含む、方法。
態様２８３：    疾患がリソソーム蓄積症である、態様282の方法。
態様２８４：    疾患がリソソーム蓄積症とは異なる、態様282の方法。
態様２８５：    リソソーム蓄積症とは異なる疾患がパーキンソン病である、態様284の方法。
態様２８６：    リソソームタンパク質の活性を増大させるための方法であって、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、該方法が、該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物ならびにアンブロキソールおよび／またはその誘導体を細胞に投与する工程を含む、方法。
態様２８７：    リソソームタンパク質の活性を増大させるための方法であって、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、該方法が、該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物ならびにアンブロキソールおよび／またはその誘導体を対象に投与する工程を含み、該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物が該リソソームタンパク質の活性を増大させる、方法。
態様２８８：    リソソームタンパク質の活性を増大させるための方法であって、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、該方法が、態様1〜276のいずれかで定義される第2構成要素の前、第2構成要素と同時、もしくは第2構成要素の後に態様1〜276のいずれかで定義される第1構成要素を、および／または態様1〜155のいずれかの組み合わせを、および／または態様204〜276のいずれかの薬学的調製物を、対象に投与する工程を含み、該組み合わせおよび／または該薬学的調製物が該リソソームタンパク質の活性を増大させる、方法。
態様２８９：    工程a）：対象のサンプル中でリソソームタンパク質の活性が低下しているかどうかを判定する工程であって、好ましくはそのような低下した活性が、野生型リソソームタンパク質と比較した該リソソームタンパク質の1つまたは複数の変異から生じたものである、工程；
工程b）：活性が低下している該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物を同定する工程であって、該化合物が該リソソームタンパク質の該低下した活性を増大させるのに適しているかまたは増大させている、工程；および
工程c）：第2構成要素の前、第2構成要素と同時、または第2構成要素の後に第1構成要素を該対象に投与する工程
を含む、対象の個別化された治療的処置の方法において使用するための、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、該低下した活性が該リソソームタンパク質の変異に起因して低下したものであり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体であり、
該組み合わせが好ましくは態様1〜155のいずれかの組み合わせである、
前記組み合わせ。
態様２９０：    工程a）：対象のサンプル中でリソソームタンパク質の活性が低下しているかどうかを判定する工程であって、好ましくはそのような低下した活性が、野生型リソソームタンパク質と比較した該リソソームタンパク質の1つまたは複数の変異から生じたものである、工程；
工程b）：活性が低下している該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物を同定する工程であって、該化合物が該リソソームタンパク質の該低下した活性を増大させるのに適しているかまたは増大させている、工程；および
工程c）：第2構成要素の前、第2構成要素と同時、または第2構成要素の後に第1構成要素を該対象に投与する工程
を含む、対象の個別化された治療的処置の方法において使用するための、第1構成要素、第2構成要素、および任意でさらなる構成要素を含む、薬学的調製物であって、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、該低下した活性が該リソソームタンパク質の変異に起因して低下したものであり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体であり、
該さらなる構成要素が、薬学的に許容される賦形剤および薬学的に活性な剤を含む群から選択され、
該薬学的調製物が好ましくは態様204〜276のいずれかの薬学的調製物である、
前記薬学的調製物。
【００６３】
本発明者らは、驚くべきことに、活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物とアンブロキソールまたはアンブロキソールの誘導体の併用がLSD、例えばファブリー病およびポンペ病の処置に適していることを見出した。そのような組み合わせにおいて、好ましくは活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物は、シャペロン、好ましくは薬理学的シャペロンである。
【００６４】
より詳細に、本発明者らは、特にLSDおよびファブリー病に関してよく知られているモデルである細胞培養系（Ishii et al.; Biochem. J. (2007) 406, 285-295; Shin et al.; Pharmacogenet Genomics. Sep 2008; 18(9): 773-780; Parenti G et al., Mol Ther. 2007; 15: 508-14; Okumiya T et al., Mol Genet Metab 2007 Jan; 90(1): 49-57）において実験を行った際、DGJまたはガラクトースをアンブロキソールと共に投与したときに、変異α-ガラクトシダーゼAの活性が、DGJまたはガラクトース単独の投与から得られる効果と比較して驚くほどかつ予想外に増大することを見出した。
【００６５】
さらなる研究を行った際、本発明者らはまた、NB-DNJをアンブロキソールと共に投与したときに、変異酸性α-グルコシダーゼの活性が、NB-DNJ単独の投与から得られる効果と比較して驚くほどかつ予想外に増大することを見出した。
【００６６】
これに関連して、これも本発明者らによって見出されたことであるが、アンブロキソール単独の、すなわちDGJを伴わない投与は、しばしばファブリー病の原因となるα-ガラクトシダーゼA変異体のα-ガラクトシダーゼA活性に対していかなる増強効果も示さないこと、およびアンブロキソール単独の、すなわちNB-DNJを伴わない投与は、しばしばポンペ病の原因となる酸性α-グルコシダーゼ変異体の酸性α-グルコシダーゼ活性に対していかなる増強効果も示さないこと、に特に注目すべきである。
【００６７】
本発明にしたがう組み合わせの投与が、リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物単独による活性が低下しているリソソームタンパク質の活性の増強よりも優っていることを見出したことが、本発明者らの成果である。より詳細に、リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物と組み合わせてのアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体の投与は、リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物単独の投与と比較して、低下したタンパク質活性を有するリソソームタンパク質の活性をさらに増強する。したがって、本発明の組み合わせの投与は、活性が低下しているタンパク質の活性のさらなる増強が達成される点および／またはリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物を有意に少ない量で患者に投与してもリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物単独をより高濃度またはより多量に投与した場合と同一または類似の有益な処置効果がもたらされ得る点で、リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物単独の投与よりも優れている。
【００６８】
より詳細に、薬理学的シャペロンとアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体の併用が、薬理学的シャペロン単独の適用と比較して、LSD、例えばファブリー病の処置における変異タンパク質の活性の増大に適していることを見出したことが、本発明者らの成果である。対象に投与される薬理学的シャペロンの量は、その薬理学的シャペロンを本発明にしたがう組み合わせの第1構成要素として投与する場合、減らすことができ、そしてそれは、その薬理学的シャペロンを単独でより多量に投与した場合と同一もしくは類似レベルのリソソームタンパク質の活性またはより高レベルの活性をもたらすであろう。
【００６９】
さらに、本発明の組み合わせの任意の特徴、利点、態様および本発明の組み合わせに関連して本明細書でなされている任意の言及は、本発明にしたがう薬学的調製物、本発明にしたがう方法、本発明にしたがう使用に等しく適用され、かつその逆も同様であることが、当業者に理解されるであろう。
【００７０】
さらに、本発明の任意の局面の任意の特徴、利点、態様および本発明の任意の局面に関連して本明細書でなされている任意の言及は、本発明の他の局面の各々にかついずれにも等しく適用されることも、当業者に理解されるであろう。
【００７１】
リソソームタンパク質の「活性が低下している」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、リソソームタンパク質、例えば変異によって生じたリソソームタンパク質変異体であるリソソームタンパク質の活性が、対照、例えば対照タンパク質、例えばそのような変異を有さないタンパク質と比較して低下していることを意味する。1つの態様において、そのような低下した活性は、そのような変異を有さない酵素の活性と比較した該酵素の変異に起因して低下した酵素の活性であり、好ましくは該低下した酵素活性は、疾患、例えばLSD、例えばファブリー病を引き起こすものである。
【００７２】
本発明にしたがう組み合わせのさらなる利点とは、活性が低下しているリソソームタンパク質の該活性（リソソームタンパク質変異体の活性は、薬理学的シャペロン単独による処置では対象の処置に十分なほどには増大しない）を、処置、好ましくは対象の治療的処置に十分なレベルまで上昇させることができることである。別の言い方をすると、特定の薬理学的シャペロンによる処置によってリソソームタンパク質変異体の活性が増大するとしても、その特定のリソソームタンパク質変異体における増大は、対象の処置には低すぎるということである。薬理学的シャペロンが本発明にしたがう組み合わせの第1構成要素として投与される場合、リソソームタンパク質変異体の活性の増大は、対象の処置に十分であり得る。
【００７３】
十分な処置とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、変異に起因して活性が低下しているリソソームタンパク質、すなわちリソソームタンパク質変異体、の活性を、変異を有さないおよび好ましくはその処置の非存在下で決定されるリソソームタンパク質の活性の20％、好ましくは25％のレベルに上昇および／または増大させる処置である。1つの態様において、そのような十分な処置は、対象が罹患したLSDの処置または少なくともLSDに罹患した対象の症候の改善を含むがこれらに限定されない治療効果をもたらす。
【００７４】
タンパク質の活性、例えば酵素の活性を決定するための、したがってその活性が対照、例えばそのような低下した活性をもたらす変異を有さないタンパク質と比較して低下しているかどうかを判定する様々な方法が当業者に公知であり、そしてそれらは個々に、活性を決定したい、好ましくは対照と比較したいタンパク質に依存することが、当業者には直ちに理解されるであろう。例えば、α-ガラクトシダーゼAおよび／またはα-グルコシダーゼの活性の決定は、本明細書の実施例1に、それぞれ、α-ガラクトシダーゼAおよびα-グルコシダーゼの酵素測定として記載されている。β-ヘキソサミニダーゼA/Bの活性を決定するためおよび／またはその活性が低下しているかどうかを判定するためには、好ましくは、Woodらに記載されているアッセイが使用される（Wood, S and Macdougall, BG Am J Hum Genet 28: 489-495, 1976）。β-ガラクトシダーゼの活性を決定するためおよび／またはその活性が低下しているかどうかを判定するためには、好ましくは、Yangらに記載されているアッセイが使用される（Yang et al., Journal of Biomedical Science 2010, 17:79）。
【００７５】
典型的にリソソームタンパク質の変異から生じるリソソームタンパク質の低下した活性から生じる特定の疾患において、アンブロキソール単独の投与は変異リソソームタンパク質の活性を増強することが当業者に知られているであろう。したがって、本発明は、アンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体の投与が単独投与では活性が低下しているタンパク質の活性を増強しない場合に、活性が低下しているタンパク質を再構成する能力を有する化合物、例えば薬理学的シャペロンの効果が、アンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体と共に投与されたときに増強される、という発見に基づくものであることを理解することが重要である。該組み合わせの投与は、したがって、活性が低下しているタンパク質を再構成する能力を有する化合物の単独投与よりも、アンブロキソールが該化合物の活性を増強する点で、優れている。
【００７６】
これに関連して、活性が低下しているタンパク質を再構成する能力を有する化合物と共に投与されたときに活性が低下しているタンパク質の活性を増強するアンブロキソールおよび／またはブロムヘキシンの任意の誘導体が、本発明の実施に適しており、したがって本発明に包含されることが、当業者に理解されるであろう。
【００７７】
活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、活性が低下しているリソソームタンパク質に可逆的に結合し、その結合により低下した活性を増大させる、すなわちその結合により、活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物が存在しないときのリソソームタンパク質の活性と比較してより高い活性にする、低分子を意味する。好ましくは、該結合は、安定化効果を通じて、活性が低下しているタンパク質のフォールディングの欠陥を修正する。より好ましくは、該結合は、タンパク質の分解を防ぐ。低分子とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、リピンスキーのルール・オブ・ファイブにしたがう低分子である。本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物は、好ましくはシャペロンであり、より好ましくは薬理学的シャペロンである。本発明にしたがう組み合わせの好ましい態様において、活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物は、低下した活性を増大および／または上昇させることができる。さらなる態様において、リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物は、該化合物がリソソームタンパク質を再構成する能力を有するかどうかによらず、低下した活性を増大および／または上昇させることができる化合物である、すなわち、リソソームタンパク質の活性は、該化合物が存在する場合、その化合物が存在しない場合のリソソームタンパク質の活性と比較して高くなる。
【００７８】
当業者は、薬理学的シャペロン、例えばイミノ糖、例えばDGJまたはDNJが、特定の酵素および／または変異を有する特定の酵素と相互作用することを理解するであろう。LSDの処置における薬理学的シャペロンの使用は、例えば、Parentiら（Parenti et al., 2009 EMBO Mol Med 1, 268-279）にまとめられている。
【００７９】
例えば、NB-DNJは、β-グルコセレブロシダーゼのフォールディングに作用するがNB-DGJはそうではない（Butters TD et al., Glycobiology 2005, 15: 43R-52R）。しかし、スフィンゴ脂質の合成は、両方の薬物によって阻害され得る。さらに、DNJは、しばしば推定薬物を試験するための陰性対照として使用され、ファブリー病（Fan et al. 2003, Methods in Enzymology, Vol. 363, p. 412-420）またはゴーシェ病においてタンパク質活性を増強する効果を有さない。興味深いことに、Parentiらは、ポンペ病におけるタンパク質活性の増強に関するDNJの効果を示した（Parenti et al. 2007 Mol Ther. 2007 Mar; 15(3): 508-14. Epub 2007 Jan 9）。
【００８０】
薬理学的シャペロンの特異的な相互作用に関するさらなる例は、Buttersら（2005, 前記）およびParentiら（2009, 前記）に記載されている。
【００８１】
本発明者らは、いかなる学説による制約も望まないが、薬理学的シャペロンとリソソームタンパク質変異体の特異的な相互作用および非相互作用のそれぞれは、リソソームタンパク質の活性部位へのアクセスを妨げる、例えばL糖またはDNJに対する立体化学障害が原因となると考えている。それによって、リソソームタンパク質変異体の再構成が可能でありまたは可能でなく、したがって輸送および／または活性の増強が妨げられるまたは妨げられない。本発明者らはさらに、薬理学的シャペロンとリソソームタンパク質の活性部位との相互作用により、リソソームタンパク質の再構成が誘導され、それによってリソソームタンパク質変異体が野生型のように安定化されると考えている。したがって、誤フォールディングがなくなったまたは誤フォールディングがわずかになった変異リソソームタンパク質はもはや細胞の分解機構によって認識されず、それによって好ましくは早期の分解が回避される。その結果、リソソームへの輸送が増強される。異なるアッセイおよび方法を適用することにより、Yamら（Yam et al., 前記）およびIshiiら（Ishii et al., 前記）の両者は、ファブリー病のリソソームにおける処置後に酵素が堆積されることを示した。
【００８２】
加えて、リソソームタンパク質の変異に起因して活性が低下しているリソソームタンパク質に起因する疾患は、実際には、異なる変異の結果であり得る、すなわち、異なる対象は、リソソームタンパク質の異なる変異を有する同一の疾患に罹患していることがあり得る、ことを理解することが重要である。例にすぎないが、今日までに、ファブリー病を引き起こす400を超える変異が公知となっている。これに関連して、当業者は、そのような疾患の処置の成功のために、活性が低下しているリソソームタンパク質の低下した活性を増大させる必要があることを直ちに理解するであろう。より詳細に、特定のリソソームタンパク質変異体は、活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物、例えば薬理学的シャペロン、による処置に対して応答性の変異体でなければならない。「応答性の変異体」とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、特定の変異を有するリソソームタンパク質であって、該リソソームタンパク質がその変異に起因して活性が低下しており、活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物が、該リソソームタンパク質の活性を増大させるよう、その低下した活性を増大および／もしくは増強するのに適しているまたは増大および／もしくは増強する、リソソームタンパク質、を意味する。
【００８３】
本発明にしたがう組み合わせおよび／または薬学的調製物の1つの態様において、リソソームタンパク質の活性は、変異に起因して低下している。本発明のさらなる態様において、変異は、活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物に対して応答性の変異である。本発明にしたがう組み合わせおよび／または薬学的調製物の1つの態様において、活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物は、リソソームタンパク質の活性を増大させるのに適しているおよび／または増大させることができる。
【００８４】
したがって当業者はまた、活性が低下しているタンパク質を再構成する能力を有する化合物が、特定の疾患において特定のタンパク質の活性を増強するのに特異的に効果的であり得ることを理解するであろう。別の言い方をすると、活性が低下しているタンパク質を再構成する能力を有するある化合物、例えばある薬理学的シャペロンは、その薬理学的シャペロンがある疾患において活性が低下しているあるタンパク質の活性を増強するとき、そのある疾患に投与され得る。
【００８５】
本発明にしたがう化合物の1つの態様において、活性が低下しているタンパク質を再構成する能力を有する化合物は、活性部位特異的シャペロンである。
【００８６】
以下の表1は、Fanら（Fan JQ et al., Biol Chem. 2008 Jan; 389(1): 1-11.）から引用したものであり、本明細書でASSCとも称される、例示的な活性部位特異的シャペロンおよび示されているASSC処置により活性が低下している各々の影響されたタンパク質の活性が増強され得る各LSDの一覧を含んでいる。
【００８７】
（表１）活性が低下している各タンパク質の活性を増強することによる各LSDの処置に有用な活性が低下しているタンパク質を再構成する能力を有する化合物。加えて、表1は、変異した場合にLSDを引き起こす酵素の競合阻害剤を示している。
2018076353.tif 000002
【００８８】
加えて、Sawkarら（Sawkar, A.R. et a., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2002, 99, 15428-15433）は、NB-DNJおよびNN-DNJがゴーシェ病において薬理学的シャペロンとして機能し得ることを示した。
【００８９】
当業者は、1つの態様において、LSDが、タンパク質、例えば好ましくは脂質、糖タンパク質またはムコ多糖類の代謝のために必要とされるまたは代謝に関与する酵素、膜輸送タンパク質、膜貫通タンパク質または可溶性非酵素タンパク質の、タンパク質活性の欠損を含む、低下した活性を通常もたらす遺伝子の変異から生じるリソソームの機能障害によって特徴づけられることを理解しているであろう。活性が低下しているタンパク質は、好ましくはリソソームタンパク質であり、その低下した活性は、より好ましくはタンパク質の誤フォールディングから生じるものである。活性が低下しているリソソームタンパク質の安定化を含む再構成によってそのタンパク質の誤フォールディングを修正することにより、低下したタンパク質活性が増強され、したがって、本発明の1つの態様において、疾患、好ましくはLSDの処置に適している。
【００９０】
分子生物学において、シャペロンは、他の高分子構造、例えばタンパク質のフォールディングまたは脱フォールディングおよびアセンブリまたは脱アセンブリを支援するが、それらが正常な生物学的機能を発揮している場合はこれらの構造において見られないタンパク質である。とはいうものの、シャペロンは、タンパク質のフォールディングに厳密に関係するものではない。さらに、シャペロンは、例えばフォールディングしたヒストンおよびDNAからのヌクレオソームのアセンブリを支援し得、そのようなアセンブリシャペロンは、特に核において、フォールディングしたサブユニットからオリゴマー構造へのアセンブリに関係する。
【００９１】
シャペロンは、好ましくは、本明細書で使用される場合、タンパク質がフォールディングするのに必要となる立体構造情報を伝達するものである必要はない。シャペロンの1つの主要な機能は、新たに合成されたポリペプチド鎖およびアセンブリしているサブユニットの両方が非機能的構造物に凝集しないようにすることである。その凝集性はタンパク質がストレスにより変性されるにつれ増大するので、この理由から、すべてではないが多くのシャペロンは熱ショックタンパク質でもある。多くのシャペロンは熱ショックタンパク質である、すなわち、温度上昇またはその他の細胞ストレスに応じて発現されるタンパク質である。この挙動の理由は、タンパク質のフォールディングが熱によって重篤に影響され、それに対していくつかのシャペロンが誤フォールディングに起因する潜在的損傷を修復するよう行動するためである。
【００９２】
「影響される」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、「変化すること」または「変化したこと」を意味し、より好ましくは変化した挙動、構造、活性または状態を表す。例えば、影響されたタンパク質は、その活性が変化する、すなわち増大または減少するよう影響され得、またはさらなる例として、影響されたタンパク質は、その構造または配列がそのタンパク質の影響されていない段階での構造または配列と比較して変化するよう影響され得る。「影響する」という用語は、本明細書において、好ましくは、他の何かに変化を与える影響を表す。したがって、疾患に影響されたタンパク質は、その変化した活性および／または構造もしくは配列が健常な患者におけるそのタンパク質の活性および／または構造もしくは配列と比較して変化していることを意味する。その好ましい態様において、その変化は、リソソームタンパク質の代謝が影響された対象の状態の変化を伴い、より好ましくはそのような変化は疾患または疾患の素因を伴う。
【００９３】
他のシャペロンは、リボソームから押し出されてきた新たに生成されたタンパク質のフォールディングに関与する。大部分の新たに合成されるタンパク質は、シャペロンの非存在下でフォールディングすることができるが、一部はそれらを厳格に必要とする。
【００９４】
他のタイプのシャペロンは、膜、例えば真核生物におけるミトコンドリアおよび小胞体（ER）の膜、をまたぐ輸送に関与する。細菌の転座特異的シャペロンは、新たに合成された前駆ポリペプチド鎖を転座可能な（通常は未フォールディングの）状態で維持し、それらをトランスロコンに案内する。
【００９５】
分子シャペロンは、本明細書で使用される場合、好ましくは、タンパク質のフォールディングに関与し、かつ安定化に加えて他の機能を提供する。分子シャペロンは、未フォールディングのタンパク質要素、例えば、露出している疎水性部分、を認識し、未フォールディングのタンパク質に結合し、フォールディング中に凝集を防ぎまたは安定化を提供し、その後にフォールディングしたタンパク質と解離する。分子シャペロンはまた、フォールディングしないタンパク質を正確に分解経路に向かわせる。
【００９６】
化学シャペロンは、本明細書で使用される場合、好ましくは、非特異的結合により安定化効果を誘導する。化学シャペロンは、グリセロールを含むがこれに限定されない。
【００９７】
シャペロンの機能はまた、特に、タンパク質分解、細菌接着活性およびタンパク質凝集に関連する疾患への応答の支援を含む。
【００９８】
タンパク質の誤フォールディングは、多くの遺伝的障害、特にLSDにおけるタンパク質の欠損または低下した活性の重要な病態生理学的原因と認識されている。遺伝性の変異は、ネイティブタンパク質のフォールディングをかく乱し、それによって誤フォールディングした立体構造を有するタンパク質を生成し得る。そうでなければ触媒的に完全にまたは部分的に活性であったであろうこれらの誤フォールディングしたタンパク質は、それにゆえに保持され、小胞体関連分解によって分解される。リソソームタンパク質のタンパク質機能の欠如または低下した活性は、基質を堆積させ、イオンまたは分子の輸送を損なわせ、そして生合成経路をかく乱する。
【００９９】
最近、LSDに関連する酵素に対する強力な競合阻害剤が、細胞内酵素の活性を阻害するのに通常必要とされるのよりも低い濃度で投与されたときに、細胞内のそのような酵素の活性を増強することが見出された。この効果は、特定の欠損または変異酵素に対して特に重要であるが、これは正常な酵素タイプ、好ましくは非欠損酵素および／または非変異酵素を含む細胞においても生じる。LSDのPCTにおけるそのような薬理学的シャペロン、例えばDGJの使用は、好ましくは、誤フォールディング状態にある変異タンパク質に対する薬理学的シャペロンの選択的結合による活性が低下しているリソソーム変異タンパク質の安定化に由来するものである。より好ましくは、その結合は、そのタンパク質をより安定な状態にし、そして安定性の向上が小胞体関連分解による分解を減少させる。薬理学的シャペロンは、好ましくは、活性部位指向性阻害剤（active site-directed competitive inhibitor）または特異的部位シャペロン（specific-site chaperon）である。そのような活性部位特異的シャペロンは、好ましくは、小胞体において変異タンパク質に効果的に結合して変異タンパク質のフォールディングおよび／または安定化を促進し、より多くのタンパク質がプロセシングされ正しい場所、例えばリソソーム、に輸送されるようにする可逆的阻害剤として作用する。それゆえ、薬理学的シャペロンは、好ましくは、可逆的結合体として作用し、そして正しい場所において解離し、そこでより高レベルの残存タンパク質活性が達成される。とはいうものの、当業者は、高濃度の薬理学的シャペロンが変異タンパク質の活性に対して阻害効果をもたらし得ることを理解するであろう（Asano et al., 前記; Khanna et al., 前記）。
【０１００】
したがって、薬理学的シャペロンは、好ましくは、小胞体からの救済後の変異タンパク質の安定化が好ましくはその変異タンパク質の長寿命化をももたらす阻害濃度未満で適用される。特異的部位シャペロンは、活性部位シャペロンと異なり、変異タンパク質の活性部位に結合しない。したがって特異的部位シャペロンは、そのタンパク質の機能が阻害されない限り、変異タンパク質に結合した状態を維持し得る。
【０１０１】
本発明の組み合わせにおいて使用される薬理学的シャペロンは、好ましくは、毒性の低さ、溶解性の良さおよび脳障壁突破を含む群から選択される少なくとも1つの薬学的特徴を有する。
【０１０２】
薬理学的シャペロンは、本明細書で使用される場合、好ましくは、糖およびイミノ糖ならびに糖およびイミノ糖の誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される。
【０１０３】
以下の表2は、Toprakら（Toprak et al., 2004, The Journal of biological chemistry, Vol. 279, No.14, Issue of April 2, pp. 13478-13487, 2004）から引用したものであり、好ましくはリソソームタンパク質がヘキソサミニダーゼAである場合の本発明にしたがう組み合わせにおいて薬理学的シャペロンとして有用なイミノ糖の例示的であるが非限定的な例を示している。
【０１０４】
（表２）イミノ糖 - 薬理学的シャペロン
2018076353.tif 000003
【０１０５】
薬理学的シャペロンは、本明細書で使用される場合、好ましくは、1-デオキシガラクトノジリマイシン（DGJ）、α-ガラクト-ホモノジリマイシン、α-アロ-ホモノジリマイシン、β-1-C-ブチル-デオキシガラクトノジリマイシン、β-1-C-ブチル-デオキシノジリマイシン、N-ノニル-デオキシノジリマイシン（NN-DNJ）、N-オクチル-2,5-アンヒドロ-2,5-イミノ-D-グルシトール、N-オクチル-イソファゴミン、N-オクチル-β-バリエナミン（NOV）、イソファゴミン（IFG）、カリステギンA3、カリステギンB1、カリステギンB2、カリステギンC1、1,5-ジデオキシ-1,5-イミノキシリトール（DIX）、α-1-C-ノニル-DIX、α-1-C-オクチル-1-DNJ、N-アセチル-グルコサミン-チアゾリン（NGT）、6-アセトアミド-6-デオキシカスタノスペルミン（ACAS）、ビスナフタルイミド ニトロ-インダン-1-オン、ピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-オン、ピリメタミン（PYR）、N-アクチル-4-エピ-β-バリエナミン（NOEV）、N-ブチル-DNJ、デオキシノジリマイシン（DNJ）、N-アセチル-ガラクトサミン（GalNAc）、2-アセトアミド-1,2-ジデオキシノジリマイシン（AdDNJ）、N-ドデシル-DNJ、6-ノニル-イソファゴミン、N-メチル カリステギンA3、カリステギンB2、4-エピ-イソファゴミン、1-デオキシノジリマイシン、α-ホモノジリマイシン、カスタノスペルミン、1-デオキシマンノジリマイシン、スワインソニン、マンノスタチンA、2-ヒドロキシ-イソファゴミン、1-デオキシフコノジリマイシン、β-ホモフコノジリマイシン、2,5-イミノ-1,2,5-トリデオキシ-L-グルシトール、2,5-ジデオキシ-2,5-イミノ-D-フシトール、2,5-イミノ-1,2,5-トリデオキシ-D-アルトリトール、1,2-ジデオキシ-2-N-アセトアミド-ノジリマイシン、1,2-ジデオキシ-2-N-アセトアミド-ガラコノジリマイシン、2-N-アセチルアミノ-イソファゴミン、1,2-ジデオキシ-2-アセトアミド-ノジリマイシン、ナガスタイン、2-N-アセトアミド-イソファゴミン、1,2-ジデオキシ-2-アセトアミド-ノジリマイシン、1-デオキシイズロノジリマイシン、2-カルボキシ-3,4,5-トリデオキシピペリジン、6-カルボキシ-イソファゴミン、2,6-ジデオキシ-2,6-イミノ-シアル酸、シアスチンBおよびカスタノスペルミン（CAS）、ならびにそれらの誘導体；ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される。
【０１０６】
当業者は、本発明にしたがう組み合わせによるLSDの薬理学的シャペロン療法に適用され得る他の薬理学的シャペロンを知っているであろう。
【０１０７】
好ましくは、薬理学的シャペロンは、好ましくは変異から生じた、LSDの原因である、活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する。
【０１０８】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、該組み合わせは、薬理学的シャペロンの薬学的に許容される塩を含む。本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、薬学的に許容される塩は、有機酸および無機塩を含む群から選択される。本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、有機酸は、クエン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩および酒石酸塩を含む群から選択され、好ましくは酒石酸イソファゴミンである。本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、無機塩は、塩酸塩および臭化水素酸塩、すなわちHClおよびHBrを含む群から選択され、例えばDGJ-HClである。
【０１０９】
当業者は、LSDの症候が、個々の障害および発症年齢のようなその他の変動要因に依存して異なり、それが中等度〜重度であり得ることを理解しているであろう。それらは、発育遅延、運動障害、発作、認知症、難聴および／または失明を含み得る。一部のLSD者は、肥大した肝臓（肝肥大）および肥大した脾臓（脾臓肥大）、肺および心臓の問題、ならびに異常発達した骨を有する。
【０１１０】
LSDの診断のために、患者の大多数は、最初に、確定的な診断に至る最も効率的な方法である酵素アッセイによってスクリーニングされる。他の例では、例えば、疾患要因となる変異が知られておりそれが特定の孤立した遺伝子区画に存在するいくつかのファミリーでは、変異分析が行われ得る。さらに、生化学手段によって診断がなされた後に、特定の障害についての変異分析が行われる。
【０１１１】
LSDの代表的で非限定的な例は、以下に記載されている。
【０１１２】
本明細書でファブリー病（Fabry's disease）、アンダーソン・ファブリー病、びまん性体部被角血管腫およびα-ガラクトシダーゼA欠損症とも称されるファブリー病（Fabry disease）は、広範囲の全身症候を引き起こし得る稀なX連鎖遺伝性LSDである（James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. (2006). Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology. Saunders Elsevier. p.538, ISBN0-7216-2921-0）。変異に起因する、本明細書でa-GAL A、GAL、GLAまたはα-Gal Aとも称される酵素αガラクトシダーゼAの欠損症は、本明細書でGb3、GL-3またはセラミドトリヘキソシドとも称されるグロボトリアオシルセラミドとして公知の糖脂質を血管、他の組織および臓器に堆積させる（Karen JK et al., 2005 Dermatol. Online J. 11(4): 8）。この堆積は、それらの適切な機能を損なわせる。この疾患を引き起こすDNAの変異は、X連鎖性である。この状態に、ヘミ接合性の男性、ならびにホモ接合性および、潜在的にヘテロ接合性の女性、いわゆるキャリア、が影響される。男性は典型的に重度の症候を経験し、女性は無症候の場合から重度の症候を有する場合まで様々であり得る。この多様性は、女性の胚発生時のX不活性化パターンに起因すると考えられている（James, William D. 前記）。
【０１１３】
症候は、典型的に、小児期の前期に最初に経験し、そしてそれは理解するのが非常に困難であり得；時には、多くの臨床医にとってファブリー病が稀であることが誤診を招く。この疾患の兆候は通常、各年齢で回数および重篤度が増してゆく。腎臓の合併症が、この疾患の一般的かつ深刻な影響であり；腎機能不全および腎不全が生涯を通じて悪化し得る。泡立つ尿の原因となるタンパク尿は、しばしば腎臓への関与の最初の兆しである。男性における末期段階の腎不全は、典型的に30代で起こり得、これがこの疾患に起因する死の一般的な原因である。
【０１１４】
ファブリー病は、関連する症候が存在するときに指摘され、そしてα-ガラクトシダーゼ活性のレベルを測定する血液検査によって診断され得る。α-ガラクトシダーゼA遺伝子の染色体分析が、最も正確な診断方法であり、この疾患の原因となる多くの変異が記録されている。
【０１１５】
本来、a-Gal Aは、特に男性では、血液中に非常に低いレベルでしか存在しないと考えられている。女性においては、X不活性化パターンのために、患者が無症候性でない場合でさえも、レベルは一般に普通である。
【０１１６】
本明細書でポンペ病（Pompe disease、Pompe's disease）または酸性マルターゼ欠損症とも称されるグリコーゲン蓄積症II型は、全身の筋肉および神経細胞を損傷する常染色体劣性遺伝性の代謝障害である。それは、リソソーム代謝の欠損を伴う唯一のグリコーゲン蓄積症である。
【０１１７】
ポンペ病は、リソソームヒドロラーゼであるリソソーム酸性α-グルコシダーゼ酵素の欠損に起因するリソソームにおけるグリコーゲンの堆積により引き起こされる。この酵素は、グリコーゲン、マルトースおよびイソマルトースのα-1,4およびα-1,6結合を分解し、細胞グリコーゲンの1〜3%の分解に必要とされる。この酵素の欠損により、構造的に正常なグリコーゲンが、影響された個体のリソソームおよび細胞質に堆積する。グリコーゲンの増加は全身で進行性筋力低下（ミオパシー）を引き起こし、そして様々な体組織、特に心臓、骨格筋、肝臓および神経系に影響する。リソソームにおける過剰なグリコーゲン蓄積は、他のオルガネラの正常な機能を妨害し、細胞傷害を引き起こす。
【０１１８】
この酵素の欠損は、第17染色体の17q25.2〜q25.3（塩基対75,689,876〜75,708,272）の長いアーム上の遺伝子、すなわち、本明細書で酸性マルターゼとも称される酸性α-グルコシダーゼ、の変異によって引き起こされる。2010年度に記録されている変異の数は289個であり、そのうち67個が非病原性変異、197個が病原性変異である。残りは今も疾患との関連性について評価されている。大部分の症例は、3つの変異に起因するようである。トランスバージョン（T→G）変異が、この障害を有する成人の間で最も一般的である。この変異は、スプライシング部位を妨害する。
【０１１９】
ポンペ病に関連する症候は、筋緊張の重度の欠如、衰弱、肥大した肝臓（肝肥大）および肥大した心臓（心肥大）を含む。精神機能は影響されない。発育は、最初の数週間または数ヶ月の間は正常のようであるが、疾患が進行するにつれゆっくりと鈍化していく。嚥下が困難になり得、舌が隆起し肥大化し得る。大部分の子供は、2歳になる前に呼吸器または心臓の合併症により死亡する。
【０１２０】
若年発症性の症候は、小児期の前期〜後期に見られ、胴体、隔膜および下肢における呼吸筋の進行性の衰弱、ならびに運動不耐性を含む。知能は正常である。
【０１２１】
成人発症性の症候もまた、全身の筋肉の衰弱ならびに胴体、下肢および隔膜における呼吸筋のやせ細りに関連する。多くの患者は、呼吸窮迫、夜間または起床時の頭痛、深部腱反射の低下および近位筋の衰弱、例えば階段上りの困難、を訴える。知能は影響されない。少数の成人患者は、大きな症候または制約なしに生活する。
【０１２２】
ポンペ病は、拘束型心筋症の浸潤性の原因の一つである。乳児型は通常、生まれてから最初の数ヶ月以内に医学的配慮の対象となる。通常見られる特徴は、心肥大（92%）、筋緊張低下（88%）、心筋症（88%）、呼吸窮迫（78%）、筋衰弱（63%）、摂食困難（57%）および成長障害（53%）である。主な臨床的知見は、赤ちゃんがだらりと垂れて見えること、モーター・マイルストーン（motor milestone）の遅れおよび摂食困難を含む。中等度の肝肥大が存在し得る。顔面の特徴は、巨大舌、口の開き、見開いた目、（呼吸窮迫に起因する）鼻孔の開きおよび顔面筋緊張の乏しさを含む。心肺への影響は、呼吸数の増加、副呼吸筋の使用、再発性の胸部感染、（心肥大に起因する）左下区画への空気の侵入の減少、不整脈および心不全の証拠、によって明らかになる。処置しなかった例における死亡年齢の中央値は8.7ヶ月であり、それは通常心肺不全によるものである。
【０１２３】
この疾患型の通常の初期調査は、胸部X線、心電図および心エコー図を含む。典型的な知見は、非特異的な伝導障害を示す肥大した心臓のそれである。生化学的調査は、血清アルドラーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、アラニントランスアミナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼの小さな上昇を伴う（典型的に10倍増加した）血清クレアチンキナーゼを含む。診断は、皮膚生検（線維芽細胞）、筋生検（筋細胞）のいずれかにおけるまたは白血球における酸性αグルコシド活性の概算によって行われる。サンプルの選択は、その診断施設で利用できる設備に依存する。
【０１２４】
本発明にしたがう組み合わせの様々な態様において、疾患は、リソソーム蓄積症とは異なる。本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、リソソーム蓄積症とは異なる疾患は、LSDに関連する疾患である。本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、リソソーム蓄積症とは異なる疾患は、神経変性障害である。本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、神経変性障害は、パーキンソン病を含む群から選択される。これに関連して、リソソーム酵素の変異とリソソーム蓄積症とは異なる神経学的障害との間に関連性があることが最近発見されたことが理解される必要がある。
【０１２５】
1つの例として、グルコセレブロシダーゼ遺伝子の変異とパーキンソン病の間の関連性が十分に確立されている。より詳細に、パーキンソン病はシヌクレインの堆積によって引き起こされるものであるが、グルコセレブロシダーゼ遺伝子の変異は、パーキンソン病患者において頻度が6倍高くなる（Sidransky et al., NEJM, 2009）。したがって、パーキンソン病は、LSD、より詳細にはゴーシェ病と関連する疾患である。より詳細に、βグルコセレブロシダーゼが、パーキンソン病におけるプラーク形成物質であるαシヌクレインと共局在化されることが示されている（Sidransky et al., NEJM, 2009）。したがって本発明者らは、現時点で、ゴーシェ病における変異グルコセレブロシダーゼの誤フォールディングがシヌクレインの堆積を増強し得ると考えている。したがって、第1構成要素が変異グルコセレブロシダーゼを再構成する能力を有する化合物であり、変異グルコセレブロシダーゼの活性が低下しており、そして第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体である本発明にしたがう組み合わせは、パーキンソン病の処置に適しているまたはパーキンソン病の処置のためのものである。リソソームタンパク質が疾患に影響されている本発明にしたがう組み合わせである、本発明の1つの態様において、疾患はLSDとは異なる疾患であり、好ましくは疾患は神経変性障害であり、より好ましくは疾患はLSDに関連する疾患である。本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、リソソームタンパク質はグルコセレブロシダーゼであり、疾患は好ましくはパーキンソン病である。
【０１２６】
本明細書でパーキンソン病（Parkinson disease）またはPDとも称されるパーキンソン病（Parkinson's disease）は、しばしば罹患者の運動能、発声およびその他の機能を損なわせる中枢神経系の変性障害である（Jankovic J et al., April 2008, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 79(4): 368-76）。
【０１２７】
本明細書で好ましくはPDとも称されるパーキンソン病は、運動障害と呼ばれる状態のグループに属する。
【０１２８】
パーキンソン病は、筋硬直、振戦、身体動作の鈍化（動作緩慢）および極端な症例では身体動作の欠如（無動）によって特徴づけられる。一次的な症候は、基底核による運動皮質の刺激の減少の結果であり、これは通常、脳のドーパミン神経、特に黒質において産生されるドーパミンの不十分な形成および作用によって引き起こされる。二次的な症候は、高レベル認知機能障害および軽い言語問題を含み得る。PDは、慢性および進行性の両方である。PDは、振戦、硬直、動作緩慢および姿勢不安定の症候群を表す語である、慢性進行性パーキンソニズムの最も一般的な原因である。多くの型のパーキンソニズムは突発性であるが、「二次的」症例は、毒性、特に薬物の毒性、頭部外傷またはその他の医学的障害により引き起こされ得る。
【０１２９】
パーキンソニズムという用語は、ドーパミンの喪失により引き起こされる振戦、こわばりおよび動作の鈍化の症候に使用される。「パーキンソン病」は、「一次パーキンソニズム」の同義語、すなわち、二次的な全身的原因を有さない神経変性プロセスに起因する孤立性のパーキンソニズムである。いくつかの症例において、その原因を「未知」と言うのは、少数は遺伝子の変異によって引き起こされるのであるから、不正確であろう。患者は、最初はパーキンソン病と診断されるが、その後に診断の見直しを要する追加の特徴を発症する可能性がある（National Institute for Health and Clinical Excellence. Clinical guideline 35: Parkinson's disease, London, June 2006）。
【０１３０】
通常の抗パーキンソン病薬は、典型的に、症候を制御するには効果が低いかまたは全く効果がないかのいずれかであり；患者はハロペリドール等の精神安定薬に非常に敏感であり得るので、したがって正確に識別する診断が重要である。本態性振戦は、パーキンソン病と間違われることがあるが、それは振戦以外の他のすべての特徴を欠いており、かつそれをパーキンソン病から区別する特定の特徴、例えばβブロッカーおよびアルコール飲料による改善、を有している。PDは、それ自体は致死的疾患とみなされていないが、それは時間とともに進行する。PD患者の平均余命は、概ね、その疾患を有さない者よりも短い。この疾患の後期段階において、PDは、死に至ることがある合併症、例えば息詰まり、肺炎および転倒を引き起こし得る。PDにおける症候の進行には、20年以上を要し得る。一部の人々では、しかし、この疾患はより速く進行する。各人においてこの疾患がどのような経過をたどるかを予測する方法はない。適切な処置により、PDを有する大部分の人々は、診断後何年も生産的な生活を送ることができる。PDは、進行性核上性麻痺または多系統萎縮症への移行が知られていないわけではないが、パーキンソンプラス障害、通常はレヴィー小体認知症、に進化することによって薬物処置に対する耐性を獲得するという指摘もある（Apaydin H. et al., January 2002, Archives of Neurology 59(1): 102-12; Spanaki C. et al., October 2006, Neurology 67(8): 1518-9）。
【０１３１】
ニーマン・ピック病は、有害な量の脂肪性化合物または脂質が脾臓、肝臓、肺、骨髄および脳に堆積するスフィンゴリピドーシスまたは脂質蓄積障害と呼ばれるLSDの下位グループに分類される遺伝病である。その古典的乳児性A型変種においては、ミスセンス変異がスフィンゴミエリナーゼの欠損をもたらす。スフィンゴミエリンは、オルガネラ膜を含む細胞膜の成分であり、したがってこの酵素の欠損は脂質の分解を妨げ、マクロファージ・単球貪食細胞系統のリソソーム内にスフィンゴミエリンを堆積させる。影響された細胞は、スフィンゴミエリンおよびコレステロールによるリソソームの膨張に続いて肥大化し、ときには直径90ミクロンにもなる。
【０１３２】
症候は、脂肪性化合物または脂質が堆積する臓器に関連する。肝臓および脾臓の肥大（肝脾肥大）は、食欲の低下、腹部の膨満および疼痛ならびに脾臓肥大後の血小板減少症の原因となり得る。小脳を含む中枢神経系におけるスフィンゴミエリンの堆積は、不安定歩行（運動失調）、不明瞭発語（構音障害）および非協調性嚥下（嚥下障害）を引き起こす。基底核の機能障害は、四肢、胴および顔面の異常な姿勢（ジストニア）の原因となり、脳幹上部の疾患は、自発的な急速眼球運動の不調（核上性注視麻痺）を引き起こす。大脳皮質および皮質下構造を含むより広範囲に及ぶ疾患は、知能を徐々に失わせ、認知症および発作の原因となる。笑いに関連する筋緊張の突然の喪失を意味する、笑いカタプレキシー（gelastic cataplexy）および日中の睡眠および夜間の覚醒を意味する逆睡眠（sleep inversion）を含む、睡眠関連障害もまた見られる。
【０１３３】
ニーマン・ピック病の処置は、ほとんどが対症的である治療に限定される。聞くところによると、臓器移植が試みられているものの限定的な成功しかおさめられていない。将来の見通しは、酵素置換および遺伝子療法を含む。B型については骨髄移植が試みられている。栄養法、薬物療法、理学療法を通じたおよび専門家の指導の下での支持療法が、質の高い生活の助けとなり得る。
【０１３４】
Actelionによって提供される、活性成分としてMiglustatを含む薬物Zavescaが、少なくとも欧州連合において、本明細書でNPCとも称されるニーマン・ピック病C型の成人患者および小児患者における進行性神経学的兆候の処置に関して承認されている。
【０１３５】
活性が低下しているリソソームタンパク質の1つの態様において、リソソームタンパク質は、LSDに影響されている。
【０１３６】
当業者は、PCTを用いて処置することができ、かつ本発明にしたがう組み合わせが適用され得る他のLSDを知っているであろう。
【０１３７】
LSDは、好ましくは本明細書で本発明の様々な局面、例えば本発明にしたがう組み合わせ、本発明にしたがう使用、本発明にしたがう薬学的調製物および／または本発明にしたがう方法に関連して使用される場合、以下の少なくとも1つを有するおよび／または以下の少なくとも1つにより特徴づけられるLSDを含む群から選択され得る：
a）グリコサミノグリカンの代謝欠陥、例えば、本明細書で好ましくはMPSとも称される、特にMPS I、例えばハーラー病、ハーラー・シャイエ病、シャイエ病；MPS II、例えばハンター病；MPS III、例えばサンフィリポ症候群A型、サンフィリポ症候群B型、サンフィリポ症候群C型およびサンフィリポ症候群D型；MPS IV、例えばモルキオ病（Morquio）A型およびB型；MPS VI、例えばマロトー・ラミー病（Maroteaux-Lamy）；MPS VII、例えばスライ病（Sly）；MPS IX、例えばヒアルロニダーゼ欠損症、多種スルファターゼ欠損症を含む、ムコ多糖症におけるもの；
b）糖タンパク質のグリカン部分の分解欠損、例えば、特に、アスパルチルグルコサミン尿症；フコシドーシスI型およびII型；マンノシドーシス；シアリドーシスI型およびII型におけるもの；
c）グリコーゲンの分解欠損、例えばポンペ病におけるもの；
d）スフィンゴ脂質成分の分解欠損、例えば、特に、酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症、例えばニーマン・ピック病A型およびB型；ファブリー病；ファーバー病；ゴーシェ病I型、II型およびIII型；GM1ガングリオシドーシスI型、II型およびIII型；GM2ガングリオシドーシス、例えばテイ・サックス病I型、II型、III型およびサンドホフ病；クラッベ病；異染性白質ジストロフィーI型、II型およびIII型におけるもの；
e）ポリペプチドの分解欠損、例えば濃化異骨症におけるもの；
f）コレステロール、コレステロールエステルまたはその他の複合脂質の分解欠損または輸送欠損、例えば神経セロイドリポフスチン症I型、II型、III型およびIV型におけるもの；
g）リソソーム酵素の複数の欠損、例えばガラクトシアリドーシス、ダノン病、GM2ガングリオシドーシス、ムコリピドーシスII型およびムコリピドーシスIII型におけるもの；ならびに
h）輸送欠損およびトラフィッキング欠損、例えばシスチン症；ダノン病；ムコリピドーシスIV型；ニーマン・ピック病C型；乳児シアル酸蓄積症；サラ病におけるもの。
【０１３８】
LSDがスフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するLSDである本発明の1つの態様において、あるスフィンゴ脂質成分の分解が欠損性である場合、好ましくはいくつかのスフィンゴ脂質成分の分解も欠損性であり得ることが、当業者に理解されるであろう。
【０１３９】
好ましい態様において、リソソームタンパク質は、酵素、膜輸送タンパク質、膜貫通タンパク質または可溶性非酵素タンパク質を含む群から選択される。好ましくは、低下した活性は、リソソームタンパク質をコードする遺伝子のヌクレオチド配列内の少なくとも1つの変異の結果として低下したものである。その変異遺伝子の遺伝子産物は、より好ましくは、活性が低下しているタンパク質である。より好ましくは、低下した活性はLSDをもたらすものであり、かつ／または低下した活性はリソソームタンパク質のアミノ酸配列の変異に起因して低下したものである。
【０１４０】
酵素であるリソソームタンパク質のなおさらに好ましい態様において、リソソーム酵素は、リソソームヒドロラーゼおよびホスホトランスフェラーゼを含む群から選択される。
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、ホスホトランスフェラーゼは、N-アセチルグルコサミン-1-リン酸トランスフェラーゼを含む群から選択される。
【０１４１】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、リソソーム蓄積症は、糖タンパク質のグリカン部分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症である。これに関連して、原理上、リソソーム蓄積を引き起こす分解の欠如または低下によりN-グリコシル化タンパク質が影響され得ることが理解されるであろう。アルパルチルグルコサミン尿症の例では、例えば、Asn-GlcNAc単位がリソソームに堆積し、マンノシダーゼの例ではオリゴ糖Man(α1→3)Man（β1→4）GlcNac、Man(α1→2)Man(α1→3)Man（β1→4）GlcNacおよびMan(α1→2)Man(α1→2)Man(α1→3)Man（β1→4）GlcNacが形成される（DeGasperi R et al., J Biol Chem 1991, 266: 16556-16563）。後者の例では、高マンノシル化タンパク質が優先的に影響されることが理解されているであろう。フコシドーシスに関しては、フコースを含む糖が分解される。フコースは鎖の最後の部分を形成することができるまたは2つの異なる糖を連結することができる糖であることが理解されているであろう。
【０１４２】
当業者は、例えば、リソソームタンパク質、分泌タンパク質および膜タンパク質、例えば接着タンパク質および／または輸送タンパク質が、グリコシル化され得ることを理解しているであろう。
【０１４３】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、リソソーム蓄積症は、ポリペプチドの分解欠損を有するリソソーム蓄積症である。これに関連して、カテプシンKがシステインプロテアーゼであることが理解されているであろう。したがって、システイン残基および塩基性側鎖を有する近隣アミノ酸を含むすべてのタンパク質が、カテプシンKによる分解の候補である。システインプロテアーゼは、細胞の異なる生理学的プロセスにおいて様々な役目を果たすことも理解されているであろう。
【０１４４】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、リソソーム蓄積症は、コレステロール、コレステロールエステルおよび／またはその他の複合脂質の分解欠損または輸送欠損を有するリソソーム蓄積症である。複合脂質とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、リポフスチンを含む脂質を表す。これに関連して、リポフスチンはNCLで堆積すること、およびタンパク質部分、脂質部分、好ましくは糖および好ましくは金属イオンを含み、脂質部分は不飽和脂肪酸の酸化により生成されることが理解されているであろう。
【０１４５】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、リソソーム蓄積症は、リソソーム酵素の複数の欠損を有するリソソーム蓄積症である。1つの態様において、リソソーム酵素の複数の欠損を有するリソソーム蓄積症は、ガラクトシアリドーシス、ダノン病（LAMP2）、濃化異骨症（カテプシンK）、多種スルファターゼ欠損症（Fgly生成酵素）、GM2ガングリオシドーシス（GM2活性化因子）、ムコリピドーシスII型およびムコリピドーシスIII型（N-アセチルグルコサミニル-1-ホスホトランスフェラーゼ）を含む群から選択される。これに関連して、「複数の欠損」とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、リソソームにおける少なくとも2つの異なる酵素活性の、好ましくは少なくとも2つの異なる酵素の、少なくとも2つの欠損を意味する。例として、遺伝子CTSAは、ガラクトシアリドーシスで変異する。CTSAは、他のリソソームヒドロラーゼ（β-ガラクトシダーゼ）と複合体を形成する因子であるカテプシンA（CatA）をコードしている。別の言い方をすると、CatAは、異なるヒドロラーゼの機能化に重要となる。存在しない場合、様々な分解プロセスが適切に機能しないであろう。したがって、複数の欠損が引き起こされる。ムコリピドーシスの例でも同じ原理が適用され：ムコリピドーシスII型では、リソソーム酵素のリソソームへの輸送を担う酵素N-アセチルグルコサミニル-1-ホスホトランスフェラーゼが変異する。そのタンパク質／遺伝子産物の活性を低下させるこの遺伝子の変異は、リソソームで見られる酵素活性の複数の欠損を引き起こす。別の言い方をすると、その変異により複数の欠損を引き起こす変異遺伝子は、それぞれ、他の酵素を適切なプロセシングに関して支援し、かつそれらの酵素をそれらの触媒機能に関して支援するものである。
【０１４６】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、リソソームタンパク質は酵素である、より好ましくは、酵素は、好ましくはファブリー病を引き起こす変異α-ガラクトシダーゼA、好ましくはポンペ病を引き起こす変異酸性α-グルコシダーゼ、好ましくはニーマン・ピック病A型またはB型を引き起こす変異酸性スフィンゴミエリナーゼ、好ましくはムコリピドーシスII型およびIIIA型を引き起こす変異N-アセチルグルコサミン-1-ホスホトランスフェラーゼ、好ましくはテイ・サックス病またはサンドホフ病を引き起こす変異β-ヘキソサミニダーゼA/B、好ましくはGM1ガングリオシドーシスを引き起こす変異βガラクトシダーゼ、好ましくはウォルマン病および／またはCESDを引き起こす変異酸性リパーゼ、好ましくはクラッベ病を引き起こす変異ガラクトシルセラミダーゼ、好ましくはマロトー・ラミー症候群、すなわちムコ多糖症VI型を引き起こす変異アリールスルファターゼB、好ましくはハーラー症候群、すなわちムコ多糖症I型を引き起こす変異α-Lイズロニダーゼ、好ましくはα-マンノシドーシスを引き起こす変異α-マンノシダーゼ、好ましくはスライ症候群を引き起こす変異β-グルクロニダーゼ、好ましくは異染性白質ジストロフィーを引き起こす変異アリールスルファターゼA、好ましくはニーマン・ピック病C型を引き起こす変異NPC1タンパク質、好ましくはハーラー・シャイエ症候群を引き起こす変異α-L-イズロニダーゼ、好ましくはシャイエ症候群を引き起こす変異α-L-イズロニダーゼ、好ましくはハンター症候群を引き起こす変異イズロン酸硫酸スルファターゼ（iduronatsulfatsilfatase）、好ましくはサンフィリポ症候群B型を引き起こす変異α-N-アセチルグルコースアミダーゼ、好ましくはサンフィリポ症候群C型を引き起こす変異アセチル-CoA:α-グルコサミニド-N-アセチルトランスフェラーゼ、好ましくはサンフィリポ症候群D型を引き起こす変異N-アセチル-グルコサミン-6-硫酸スルファターゼ、好ましくはモルキオ病A型を引き起こす変異N-アセチル-グルコサミン-6-硫酸スルファターゼ、好ましくはモルキオ病B型を引き起こす変異β-ガラクトシダーゼ、好ましくはマロトー・ラミー病を引き起こす変異N-アセチルガラクトサミン-4-硫酸スルファターゼ、好ましくはスライ病を引き起こす変異β-グルクロニダーゼ、好ましくはヒアルロニダーゼ欠損症を引き起こす変異ヒアルロニダーゼ；好ましくはN-アセチルグルコサミン-1-リン酸トランスフェラーゼムコリピドースIIIγを引き起こす変異N-アセチルグルコサミン-1-リン酸トランスフェラーゼならびに好ましくは多種スルファターゼ欠損症を引き起こす複数のスルファターゼ酵素の変異を含む群から選択される。
【０１４７】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、リソソームタンパク質は活性が低下しおり、第1構成要素はカステギン（castegine）A3またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はα-ガラクトシダーゼAであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はファブリー病である。
【０１４８】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はカステギンB2またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はα-ガラクトシダーゼAであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はファブリー病である。
【０１４９】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はN-メチル カリステギンA3またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はα-ガラクトシダーゼAであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はファブリー病である。
【０１５０】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はN-メチル カリステギンB2またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はα-ガラクトシダーゼAであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はファブリー病である。
【０１５１】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は2-N-アセチルアミノ-イソファゴミンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はβ-ヘキソサミニダーゼAであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はテイ・サックス病である。
【０１５２】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は1,2-ジデオキシ-2-アセトアミド-ノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はβ-ヘキソサミニダーゼAであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はテイ・サックス病である。
【０１５３】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はナガスタインまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はβ-ヘキソサミニダーゼAであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はテイ・サックス病である。
【０１５４】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はナガスタインまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はβ-ヘキソサミニダーゼBであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はサンドホフ病である。
【０１５５】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は2-N-アセチルアミノ-イソファゴミンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はβ-ヘキソサミニダーゼBであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はサンドホフ病である。
【０１５６】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は1,2-ジデオキシ-2-アセトアミド-ノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はβ-ヘキソサミニダーゼBであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はサンドホフ病である。
【０１５７】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は4-エピ-イソファゴミンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質は酸性β-ガラクトシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はGM1ガングリオシドーシスである。
【０１５８】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は4-エピ-イソファゴミンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質は酸性β-ガラクトシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はモルキオ病B型である。
【０１５９】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は4-エピ-イソファゴミンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はガラクトセレブロシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はクラッベ病である。
【０１６０】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は1-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質は酸性β-ガラクトシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はGM1ガングリオシドーシスである。
【０１６１】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は1-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質は酸性β-ガラクトシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はモルキオ病B型である。
【０１６２】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は1-デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はガラクトセレブロシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はクラッベ病である。
【０１６３】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は1-デオキシマンノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質は酸性α-マンノシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はα-マンノシドーシスである。
【０１６４】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はスワインソニンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質は酸性α-マンノシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はα-マンノシドーシスである。
【０１６５】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はマンノスタチンAまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質は酸性α-マンノシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はα-マンノシドーシスである。
【０１６６】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は2-ヒドロキシ-イソファゴミンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質は酸性β-マンノシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はβ-マンノシドーシスである。
【０１６７】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は1-デオキシフコノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質は酸性α-フコシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はフコシドーシスである。
【０１６８】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はβ-ホモフコノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質は酸性α-フコシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はフコシドーシスである。
【０１６９】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は2,5-イミノ-1,2,5-トリデオキシ-L-グルシトールまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質は酸性α-フコシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はフコシドーシスである。
【０１７０】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は2,5-ジデオキシ-2,5-イミノ-D-フシトールまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質は酸性α-フコシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はフコシドーシスである。
【０１７１】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は2,5-イミノ-1,2,5-トリデオキシ-D-アルトリトールまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質は酸性α-フコシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はフコシドーシスである。
【０１７２】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は1,2-ジデオキシ-2-N-アセトアミド-ノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はα-N-アセチルグルコサミニダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はサンフィリポ病B型である。
【０１７３】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は1,2-ジデオキシ-2-N-アセトアミド-ガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はα-N-アセチルガラクトサミニダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はシンドラー・神崎病である。
【０１７４】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は1-デオキシズロノジリマイシン（1-deoxyduronojirimycin）またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はα-L-イズロニダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はハーラー・シャイエ病である。
【０１７５】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は2-カルボキシ-3,4,5-トリデオキシピペリジンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はα-L-イズロニダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はハーラー・シャイエ病である。
【０１７６】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は6-カルボキシ-イソファゴミンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はβ-グルクロニダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はスライ病である。
【０１７７】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は2-カルボキシ-3,4,5-トリデオキシピペリジンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はβ-グルクロニダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はスライ病である。
【０１７８】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は2,6-ジデオキシ-2,6-イミノ-シアル酸またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はシアリダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はシアリドーシスである。
【０１７９】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はシアスチンBまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はシアリダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はシアリドーシスである。
【０１８０】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はN-ノニル-デオキシノジリマイシン（NN-DNJ）またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はグルコセレブロシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はパーキンソン病である。
【０１８１】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はN-オクチル-2,5-アンヒドロ-2,5-イミノ-D-グルシトールまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はグルコセレブロシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はパーキンソン病である。
【０１８２】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はN-オクチル-イソファゴミンまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はグルコセレブロシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はパーキンソン病である。
【０１８３】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はN-オクチル-β-バリエナミン（NOV）またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はグルコセレブロシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はパーキンソン病である。
【０１８４】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はイソファゴミン（IFG）またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はグルコセレブロシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はパーキンソン病である。
【０１８５】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はカリステギンA3またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はグルコセレブロシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はパーキンソン病である。
【０１８６】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はカリステギンB1またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はグルコセレブロシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はパーキンソン病である。
【０１８７】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はカリステギンB2またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はグルコセレブロシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はパーキンソン病である。
【０１８８】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はカリステギンC1またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はグルコセレブロシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はパーキンソン病である。
【０１８９】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素は1,5-ジデオキシ-1,5-イミノキシリトール（DIX）またはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はグルコセレブロシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はパーキンソン病である。
【０１９０】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はα-1-C-ノニル-DIXまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はグルコセレブロシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はパーキンソン病である。
【０１９１】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はα-1-C-オクチル-1-DNJまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はグルコセレブロシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はパーキンソン病である。
【０１９２】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、組み合わせは第1構成要素および第2構成要素を含み、第1構成要素はリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、第1構成要素はN-ブチル-DNJまたはその薬学的に許容される塩であり、第2構成要素はアンブロキソールおよび／またはその誘導体であり、好ましくはリソソームタンパク質はグルコセレブロシダーゼであり、好ましくは組み合わせは疾患の処置または予防において使用するためのものであり、疾患はファブリー病、GM1ガングリオシドーシス、ポンペ病、クラッベ病、モルキオ病B型、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、サンフィリポ病B型、シンドラー・神崎病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ハーラー・シャイエ病、スライ病、シアリドーシスおよびパーキンソン病を含む群から選択され、より好ましくは疾患はパーキンソン病である。
【０１９３】
当業者は本発明にしたがう組み合わせを用いて処置され得る各LSDにおいて活性が低下している他のタンパク質を認識していることが理解されるであろう。
【０１９４】
膜貫通タンパク質であるリソソームタンパク質のなおさらに好ましい態様において、リソソーム膜貫通タンパク質は、好ましくはニーマン・ピック病C1型を引き起こす変異NPC1を含む群から選択される。
【０１９５】
可溶性非酵素タンパク質であるリソソームタンパク質のなおさらに好ましい態様において、リソソーム非酵素タンパク質は、好ましくはニーマン・ピック病C2型を引き起こすNPC2を含む群から選択される。
【０１９６】
当業者は本発明にしたがう組み合わせを用いて処置され得る各LSDにおいて活性が低下している他のタンパク質を認識していることが理解されるであろう。
【０１９７】
本明細書で2-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ベンジルアミンとも称されるアンブロキソールは、肺においてサーファクタントの分泌を増大させるためおよび粘液の粘調性を低下させるために広く使用されている去痰薬クラスの薬物である（Disse, B.G. et al., 1987, Eur. J. Respir. Dis. 153, 255-262）。アンブロキソールは、α-1-プロテイナーゼ阻害剤を酸化的不活性化から保護することおよびインビトロで活性化された貪食細胞からの活性酸素種の生成を阻害することが報告されている（Rozniecki, J. and Nowak, D., 1987, Lu Resp. 4, 14-15; Winsel, K. and Becher, G., 1922, Eur. Resp. J. 5, 289）。さらに、パルスラジオリシス実験は、アンブロキソールが一次水ラジカル種、特にe-aq an・OHラジカル、の良いスカベンジャーであることを示した（Tamba, M. and Torreffiani, A. 2001, Rad. Phys. And Chem. 60, 43-52）。
【０１９８】
アンブロキソールは、本明細書で使用される場合、好ましくは、式（I)： 
2018076353.tif 000004
にしたがう式を有する。
【０１９９】
アンブロキソールは、Mucosolvan、AmbrosanまたはMucoanginの有効成分である。この化合物は、身体の自然防御機構において重要な役割を果たしている気道の生理学的クリアランス機構を回復させる分泌低粘化（secretolytic）および分泌促進（secretomotoric）作用を含む様々な特性を有する粘膜作用薬である。それはII型肺胞上皮細胞によるサーファクタントの合成および放出を刺激する。サーファクタントは、その輸送を改善するためにならびに感染および刺激物質に対する保護を提供するために気管支壁への粘膜の接着を減少させることにより、抗接着因子として作用する（Sanderson RJ et al. Respir Phys 1976; 27: 379-392.; Kido H et al. Biol Chem 2004; 385: 1029-1034）。さらに、アンブロキソールは、異常な粘液分泌および粘液輸送の不調に関連する気管支肺疾患における分泌低粘化療法に指定されている。それは粘液のクリアランスを促し、去痰を促進し、湿性咳を容易にし、患者が自由にかつ深く呼吸できるようにする（Malerba and Ragnoli, Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008; 4(8): 1119-1129）。1978年に初めて販売が許可されて以来、多くの異なる処方物が開発されている。主要製品は、30mg/mlおよび315mg/mlの2種類の化合物濃度のシロップであり、これは成人ならびに1歳以上および後者の濃度では乳児以上の子供に与えることができる。他の処方物は、30mgまたは60mgを含む錠剤および15mgアンブロキソールを吸い取るためのトローチである。75mgを1日に1度与える持続放出形態も存在する。アンブロキソールはまた、乾燥粉末サシェ、吸入溶液、ドロップおよびアンプルならびに発泡錠として入手可能である。アンブロキソールはまた、急性咽頭痛において疼痛緩和を提供する。咽頭痛における疼痛は、急性咽頭炎の特徴である（de Mey et al., Arzneimittelforschung 2008; 58(11): 557-568）。
【０２００】
アンブロキソールは、ニューロンのNa+チャネルの非常に強力な阻害剤である（Weiser T., Neurosci Lett. 2006; 395: 179-184）。この特性が、20mgのアンブロキソールを含むロゼンジの開発につながった。多くの最新の臨床研究（de Mey et al., 前記）は、速い作用発現および少なくとも3時間の長い効果期間と共に、急性咽頭痛における疼痛緩和に対するアンブロキソールの効能を実証している。処置により患者の咽頭痛の赤みが顕著に減少することから、アンブロキソールのさらなる抗炎症特性も臨床的に関連している。
【０２０１】
すでに上述されているように、活性が低下しているリソソームタンパク質、例えば変異リソソームヒドロラーゼ、例えばファブリー病に影響されたα-ガラクトシダーゼAまたはポンペ病に影響された酸性α-グルコシダーゼは、異種の酵素グループを形成するものであり、そしてさらに、薬理学的シャペロン、例えばDGJまたはNB-DNJは、特定のLSDのみに関連して、すなわち、個々に特異的な酵素に関連して、特異的に作用する。
【０２０２】
さらに、DGJ処置はまた、ファブリー病に関連するα-ガラクトシダーゼA（α-Gal A）のすべての変異に対応するものではなく、それが臨床用途におけるこの化合物の幅広い適用を妨げている。このことは、ファブリー病患者由来のT細胞をDGJの存在下で成長させることで示された。α-Gal A活性は、いくつかの変異において正常時の50％超に増大したことが認められたが、他は影響されなかった（Shin SH et al., Pharmacogenet Genomics. 2008 Sep; 18(9): 773-80）。
【０２０３】
したがって、LSD治療の分野において、特定の薬理学的シャペロンに対するLSDに影響された特定の変異酵素の応答は、その影響された酵素、その酵素の特定の変異およびしたがって特定の患者に依存すると一般に考えられている（Wu et al., 前記）。
【０２０４】
したがって、薬理学的シャペロンおよびアンブロキソールの併用が、その薬理学的シャペロンの単独適用と比較して、LSD、例えばファブリー病の処置において変異タンパク質の活性を増大させるのに適していることを見出したことが本発明者らの成果である。
【０２０５】
少なくとも、アンブロキソールが特定の処置される疾患に特異的な薬理学的シャペロンと共に投与されることで、好ましくはアンブロキソールが単独投与された場合に該変異酵素の活性を増大させないにもかかわらず、該薬理学的シャペロン単独投与と比較して変異酵素の活性を増大させる点で、本発明にしたがうアンブロキソールの投与が特定のLSDおよび特定の薬理学的シャペロンに非依存的に有用である、という点で、本発明は先行技術の教示から外れている。
【０２０６】
本発明にしたがう組み合わせによる処置が（a）活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物、例えばDGJ単独では不十分にしか処置され得ない特定の変異に起因して活性が低下しているタンパク質の処置を可能にする点で、本発明にしたがう組み合わせは、活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物、例えば薬理学的シャペロン、例えばイミノ糖、例えばDGJの使用を、それを単独投与するかのように、広範囲の適応に拡張することができる、ということを当業者は直ちに理解するであろう。より詳細に、本発明の組み合わせに含まれるアンブロキソール、ブロムヘキシンおよび／またはそれらの誘導体の追加適用は、活性が低下している変異タンパク質の活性を、患者が症候を有さないようにする、疾患を発症させないようにするまたは少なくとも重篤でない症候にするのに十分なレベルまで増強し得る。これに対して、特定の変異を有する変異タンパク質のDGJ単独処置に対する応答は、治療効果を誘導するには十分でない場合がある。
【０２０７】
Valenzanoら（Valenzano et al., Assay Drug Dev Technol. 2011 Jun; 9(3): 213-35）は、例えば、大部分のLSDにおいて、正常時活性の1％〜6％が、疾患の発症を遅らせるもしくは妨げるのにまたは疾患をより穏やかな形態にするのに十分であると見積もられたことを記載している。例えば、正常時のα-イズロニダーゼ活性の1％〜2％がMPS Iの中等度の症例で報告されており（Hopwood and Muller, Clin Sci (Lond). 1979 Sep; 57(3): 265-72）；正常時のGCase活性の＜1％が中等度のゴーシェ病で報告されており（Desnick RJ and Fan JQ, In: Futerman AH, editor; Zimran A, editor. Gaucher Disease. CRC Press; Boca Raton, FL: 2006, p.544）；正常時のβ-ガラクトシダーゼ活性の6％が遅発性GM1ガングリオシドーシスにおいて報告されており（Suzuki Y et al., Perspect Med Chem. 2009; 3: 7-19）；正常時のβ-ヘキソサミニダーゼ活性の2〜4％が成人型のGM2ガングリオシドーシスにおいて報告されており（Conzelmann et al. Am J Hum Genet. 1983 Sep; 35(5): 900-13）；そして正常時の酵素活性の10％がGM1およびGM2ガングリオシドーシスの両者を防ぐようである（Leinekugel P. et al., Hum Genet. 1992; 88: 513-523; Mahuran DJ., Biochim Biophys Acta. 1999; 1455: 105-138）。
【０２０８】
したがって、野生型タンパク質の活性に対して10％、好ましくは20％、より好ましくは25％のタンパク質活性が、治療上有効な処置、すなわち治療効果を誘導するのに十分な処置、のために十分である、および／または、活性が低下している変異タンパク質の活性を、患者が症候を有さないようにする、疾患を発症させないようにするまたは少なくとも重篤でない症候にするのに十分なレベルまで増強するために十分である、とみなされることが、当業者に理解されるであろう。
【０２０９】
例えば、処置を行わなければ野生型タンパク質の活性に対して1％である変異タンパク質の活性をDGJの単独投与により5％まで増強することは、疾患の発症を防ぐには十分ではないであろう、すなわち、その処置は治療的に有効でないであろう。対照的に、アンブロキソール、ブロムヘキシンおよび／またはそれらの誘導体の追加適用を伴う本発明にしたがう組み合わせの適用は、変異タンパク質の活性を20％までさらに増強し得、したがって治療的に有効であり、患者が症候を示さないようにし、または少なくとも重篤度の低い症候にし得る。
【０２１０】
別の言い方をすると、本発明者らは、本発明にしたがうDGJおよびアンブロキソールの組み合わせ適用が、本明細書に記載される細胞培養系によって測定される変異タンパク質の活性を、臨床医に患者の健康状態を「健常」と評価させる、すなわち変異タンパク質の低下した活性によって引き起こされる症候を通常は生じさせない変異タンパク質の活性を有すると評価させるであろうレベルまで増大させることができること、一方、DGJ単独の処置は、臨床医に患者の健常状態を「不明」または「疾患状態」と評価させるであろう変異タンパク質のタンパク質活性をもたらすこと、を見出した。
【０２１１】
本発明者らはまた、驚くべきことに、活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物を単独で用いた処置による変異タンパク質の活性との比較で、本発明にしたがう組み合わせを用いた処置による変異タンパク質の活性の増大を観察した。
【０２１２】
特定の変異に起因して活性が低下している特定のタンパク質は、他の変異を有する他のタンパク質よりも、活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物による処置に良く応答するであろうことが、当技術分野で一般に知られている。したがって処置の有効性により、活性が低下しているタンパク質の応答性変異と非応答性変異を区別することができる。
【０２１３】
本発明者らは、より応答性の高い変異、すなわち活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物の投与によるタンパク質活性の増強がより大きい変異を有するタンパク質がまた、本発明にしたがう組み合わせを適用することによる特定の変異を有するタンパク質の活性のさらなる増強においてより強い効果を示すことを観察した。したがって、その活性が疾患およびより詳細にはリソソーム蓄積症において低下したリソソームタンパク質の活性を野生型のリソソームタンパク質および／または健常対象のリソソームタンパク質の活性の少なくとも10％、好ましくは少なくとも20％およびより好ましくは少なくとも25％まで回復させることが、好ましくは、処置である、好ましくはその疾患の処置である、とみなされる。
【０２１４】
例えば、そして本願の図3および実施例3から読み取ることができることであるが、本発明にしたがう組み合わせを適用した場合に、DGJ単独処置に対して強い応答性を示す特定のGLA変異の活性のさらなる増強においてより強い効果（表3も参照のこと）が認められ得る。より詳細に、この特定のGLA変異は、例えば、E59K（14.2倍）、A156V（3.9倍）およびR301Q（5.6倍）であり、一方、変異タンパク質の活性の増強における効果は、DGJ処置に対する応答性が低いタンパク質では強くなかった。R356W（3.7倍）およびR363H（1.8倍）はさらに、比較的強い残存活性、すなわち未処置下での高いタンパク質活性、を示している。
【０２１５】
これに関連して、他の研究、例えばリアノジン受容体（RyR）によるゴーシェ病の処置に関する研究はすでに、変異酵素の残存活性に対する1.3倍の増加が臨床的に関連するとみなしていることに着目することが重要である（Wang et al., ACS Chemical Biology, 2011）。
【０２１６】
さらに、Wuら（Wu et al., 前記）は、特定の変異を有しインビトロで薬理学的シャペロンによる処置に対して応答性であったタンパク質が、10μM DGJで処置されたその変異型のタンパク質を有する患者における試験では応答性ではなかったこと、一方、試験したすべての他の患者では、HEK細胞培養系において試験された患者の変異の応答性が臨床適用における応答性を示していたこと、を示した。
【０２１７】
したがって、活性が低下しているタンパク質の活性が該タンパク質の変異に起因して低下したものであり、該変異が、活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物の単独投与処置に対して応答性である、すなわち活性が低下しているタンパク質の活性がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物による処置によって増強されることが、本発明の組み合わせの好ましい態様である。
【０２１８】
本発明の組み合わせのより好ましい態様において、活性が低下しているタンパク質は、患者における活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物による処置に対して応答性であり、該タンパク質の活性の増強は、その野生型タンパク質の活性に対して好ましくは5％および最も好ましくは10％のタンパク質活性をもたらす。
【０２１９】
アンブロキソールは、急性疼痛、例えば歯痛、術後疼痛または帯状疱疹により誘導される疼痛ならびに頭蓋感染、発作、熱傷、膵炎または外傷、疝痛および頭痛を含む異なる疾患および症候に関連して広く使用されているので、当業者は、リソソーム病、例えばファブリー病に罹患しているまたは罹患する危険のある患者の処置に適用される用量が、保険機関によってアンブロキソールが承認されている疾患に関連して投与されるすでに承認されている用量を考慮したものとなることを理解しているであろう。したがって、アンブロキソールの用量は、好ましくは、例えば、Boehringer Ingelheim International GmbHによって2004年7月9日に出願された米国特許出願第10/888362号に本質的に記載されるような150〜1200mgを含むアンブロキソール錠またはBoehringer Ingelheim International GmbHによって2002年4月23日に出願された米国特許第6,663,889号に記載されるようなロゼンジを用いる、米国特許出願第11/856280号に記載されるような1日あたり30〜4000mgの範囲である。当業者はまた、患者あたり最大20ｇのアンブロキソールが、肝不全に罹患した患者の解毒のために適用されることを理解しているであろう。
【０２２０】
好ましくは本発明に関連して使用される細胞培養系において、α-ガラクトシダーゼA活性を増大させるアンブロキソールの量は、安定的な効果を達成するために、好ましくは20〜60μMの範囲、好ましくは40μMであり、またはそのことは、図2および本明細書に記載される実施例3から読み取ることができる。
【０２２１】
当業者はさらに、特定のLSDを処置するために該疾患に罹患しているまたは該疾患を発症する危険のある患者に投与される用量は、処置したい個々のLSDに、ならびに本発明にしたがう個々の組み合わせに、およびより詳細には活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する個々の化合物、例えば特定のシャペロンに、および組成物中に含まれる個々のアンブロキソールの誘導体、例えばブロムヘキシンまたはアンブロキソールに、および処置される患者の個々の状態に、依存するであろうことを理解しているであろう。したがって、当業者は、低用量のアンブロキソールから開始し、そして特定のLSDに影響された活性が低下しているリソソームタンパク質の活性を定期的に評価することにより観察および制御され得る処置の成功に依存してその用量を変化させることで、上記のことを反映させたアンブロキソールの用量を適用するであろう。
【０２２２】
本明細書で概説されている細胞培養系で実験を行うことで、本発明者らはまた、DGJをアンブロキソールに代えてブロムヘキシンと共に投与したときにも、α-ガラクトシダーゼAの活性がDGJ単独により得られる効果と比較して増大することを見出した。
【０２２３】
これに関連して、Leetら（Lee et al. Pharmacol Res. 2004 Jan; 49(1): 93-8）は、0.15μMに相当する、61.5ng/mlという高いヒト血漿中最大アンブロキソール濃度を達成できたことを示した。ブロムヘキシンに関して、Bechgaardら（Bechgaard et al. Biopharm Drug Dispos. 1982 Oct-Dec; 3(4）: 337-44）は、0.08μMのブロムヘキシン濃度を開示している。当業者は、32mg錠（77.6μmol）を投与したときに、22〜27％の腸管吸収が起こることを理解しているであろう。血液量を参照しそして初回通過代謝による損失を差し引くと、これはおよそ0.7μMを達成する、すなわちこれは10倍増加を表す。臨床試験では、10μM DGJが臨床的に達成可能な濃度であることが知られている（Wu et al., 2011, Hum Mutat）。
【０２２４】
当業者は、アンブロキソールがブロムヘキシンの代謝産物であることを理解しているであろう。本明細書で2,4-ジブロモ-6-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}アニリンとも称されるブロムヘキシンは、粘着性のまたは過剰な粘液に関連する呼吸器障害の処置において使用される粘液溶解剤である。ブロムヘキシンは、本明細書で参照される場合、好ましくは、式：
2018076353.tif 000005
を有する。
【０２２５】
加えて、ブロムヘキシンは、抗酸化特性を有している。それによってブロムヘキシンは、粘液を気道から除去する身体自らの天然の機構を支援する。それは、分泌低粘化性である、すなわち、それは気道において希薄な粘液の産生を亢進し、痰をより薄め粘性を低下させる。これは分泌促進効果に寄与する、すなわち、それは繊毛 - 気道に並ぶ微小な毛 - が痰を肺の外に輸送するのを助ける。この理由から、それはしばしば一部の鎮咳（咳止め）シロップに添加される。
【０２２６】
ブロムヘキシンは、植物活性成分バシシンの合成誘導体である。それは、希薄な気管支分泌物の比率を高め、去痰をより容易にすることが示されている。ブロムヘキシンはまた、粘液の粘調性を低下させることによっておよび繊毛上皮を活性化することによって粘液の輸送を増強する。臨床研究において、ブロムヘキシンは、去痰を促進し咳を容易にする気管支領域において分泌低粘化および分泌促進効果を示した。それは、「異常な粘液分泌および粘液輸送の不調に関連する気管支肺疾患における分泌低粘化療法」に指定されている。ブロムヘキシンは、様々な処方物、高および低力価シロップ8mg/5ml、4mg/5ml、錠剤および溶解錠（両方とも8mgブロムヘキシンを含む）ならびに経口用液剤10mg/5ml、に含まれる。薬量は、年齢によって異なるが、下は乳児からすべての年齢グループに対する製品がある。ブロムヘキシンは、その公知の適応において、十分に確立された十分に耐容される製品である。当業者は、1日3回の8〜16mgの投与という投薬スケジュールが本発明の組み合わせが適用される治療の良い出発点となることに同意するであろう。
【０２２７】
本発明に関連するアンブロキソールおよび／またはその誘導体、例えばブロムヘキシンの使用は、アンブロキソールおよびブロムヘキシンが他の臨床用途で承認されている十分に耐容される薬物である点で、本発明の組み合わせの臨床適用に有利であることが特に注目に値する。
【０２２８】
高濃度の薬理学的シャペロンの適用は、変異タンパク質の活性に対する阻害効果を示すことが公知であり、かつ毒性も示し得る。図5Aおよび5Bとの関連で本明細書に記載されているように、ある用量、好ましくは阻害未満用量の薬理学的シャペロンならびにアンブロキソールおよび／または誘導体、例えばブロムヘキシンの併用は、同じ効果を達成するために実質的により低用量の薬理学的シャペロンが使用され得るため、さらなる利点である。別の言い方をすると、本発明の組み合わせによる処置は、同じ効果、すなわち、変異酵素の活性の同じ増加を達成するために、高用量の薬理学的シャペロンの適用と置き換えることができる。
【０２２９】
本発明の好ましい態様において、本発明の組み合わせは、活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物ならびにアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体を含む。さらに好ましい態様において、アンブロキソールの誘導体は、ブロムヘキシンである。したがって、本発明にしたがう組み合わせがブロムヘキシンおよびアンブロキソール；アンブロキソール；ブロムヘキシン；アンブロキソールおよびブロムヘキシンおよび任意でアンブロキソール以外の少なくとも1つのブロムヘキシン誘導体；アンブロキソールおよび／もしくはアンブロキソール以外の少なくとも1つのブロムヘキシン誘導体および／もしくはブロムヘキシン；ならびに／またはアンブロキソール以外の少なくとも1つのブロムヘキシン誘導体および／もしくはブロムヘキシンを含むこともまた、本発明の1つの態様である。
【０２３０】
本発明の組み合わせの1つの態様において、アンブロキソールまたはブロムヘキシンの塩は、有機または無機酸から得られる。本発明の組み合わせの1つの態様において、アンブロキソールまたはブロムヘキシンの塩は、ハロゲン化水素、例えばHCl、HBr、H3PO4ならびに有機酸、例えば酢酸、安息香酸、酒石酸およびクエン酸を含む群から選択される有機または無機酸から得られる。
【０２３１】
誘導体とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、本発明の組み合わせに含まれる化合物またはレシピエントに投与することで直接的もしくは間接的に該化合物もしくはその活性代謝産物もしくは残留物、例えばプロドラッグ、を提供することができる任意のその他の化合物の、薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはアミド、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩もしくは溶媒和物を意味する。本発明にしたがう好ましい薬学的に許容される誘導体は、任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【０２３２】
当業者は、アンブロキソールがブロムヘキシンの代謝産物であること、したがってアンブロキソールがブロムヘキシンの誘導体であること、およびその逆、好ましくはブロムヘキシンがアンブロキソールの誘導体であること、を直ちに理解するであろう。本発明にしたがう組成物の好ましい態様において、ブロムヘキシンおよび／もしくはアンブロキソールの誘導体または活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物は、薬学的に活性でありかつ薬学的に許容される誘導体である。別の言い方をすると、誘導体は、好ましくは低毒性、より好ましくは無毒性であり、かつ本発明にしたがう組み合わせに適用されたときに活性が低下しているタンパク質の活性を増強するものである。
【０２３３】
本発明にしたがう組成物の1つの態様において、ブロムヘキシンおよび／またはアンブロキソールの誘導体は、式（III）：
2018076353.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
R1、R2、R3およびR4は各々かついずれも、個別にかつ独立して、水素原子、任意で脂肪族炭素基上に1つまたは複数のO、N、S、Pおよび／またはハロゲン置換基を含む、直鎖状または環状のいずれかであり得る、1〜12個の炭素原子を含む脂肪族炭素基、ならびに任意で1つまたは複数の追加のN、O、Sまたはハロゲン原子を含む、2〜18個の炭素原子からなる芳香族またはヘテロ芳香族基、から選択され、
R5、R6、R7およびR8は各々かついずれも、個別にかつ独立して、水素原子、ハロゲン置換基、例えばI、Br、Cl、F、酸素置換基、例えばOH、Oアルキル、Oアリール、アルキルカルボン酸誘導体、例えばCN、CO2アルキル、CO2アリール、CONH2、CONHアルキル、CONHアリール、CON（アルキル）2、CON（アリール）2、アシル置換基、例えばC(O)アルキル、C(O)アリール、硫黄置換基、例えばSH、Sアルキル、Sアリール、SOアルキル、SOアリール、SO2アルキル、SO2アリール、SO3アルキル、SO3アリール、窒素置換基、例えばNH2、NHアルキル、NHアリール、Nアルキル2、Nアリール2、N(アルキル)アリール、NHSO2アルキル、NHSO2アリール、N(アルキル)SO2アルキル、N(アルキル)SO2アリール、N(アリール）SO2アルキル、N(アリール)SO2アリールから選択され、アルキルは、脂肪族炭素基上に追加のO、N、S、Pおよび／またはハロゲン置換基を含む、C1〜C6の直鎖状または環状の脂肪族炭素基を表し、アリールは、任意で1つまたは複数の追加のN、O、Sまたはハロゲン原子を含む、2〜18個の炭素原子を含む芳香族またはヘテロ芳香族基を表し、そして、
R9およびR10は各々かついずれも、個別にかつ独立して、水素原子および任意で1つまたは複数の追加のO、Nおよび／またはハロゲン置換基を含む、C1〜C4の脂肪族炭素基から選択される。
【０２３４】
本発明にしたがう組成物の1つの態様において、ブロムヘキシンおよび／またはアンブロキソールの誘導体は、式（III）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
R1、R2、R3およびR4は各々かついずれも、個別にかつ独立して、水素原子、任意で脂肪族炭素基上に1つまたは複数のO、Nおよび／またはハロゲン置換基を含む、直鎖状または環状のいずれかであり得る、1〜6個の炭素原子を含む脂肪族炭素基、ならびに任意で1つまたは複数の追加のN、Oまたはハロゲン原子を含む、3〜9個の炭素原子からなる芳香族またはヘテロ芳香族基、から選択され、
R5、R6、R7およびR8は各々かついずれも、個別にかつ独立して、水素原子、ハロゲン置換基、例えばI、Br、Cl、F、酸素置換基、例えばOH、Oアルキル、Oアリール、アルキル、カルボン酸誘導体、例えばCN、CO2アルキル、CONH2、CONHアルキル、CONHアリール、アシル置換基、例えばC(O)アリール、窒素置換基、例えばNH2、NHアルキル、NHアリール、NHSO2アルキル、NHSO2アリール（NHSO2ryl）から選択され、アルキルは、任意でアルキル基上に1つまたは複数のO、Nおよび／またはハロゲン置換基を含む、C1〜C4の直鎖状または環状の脂肪族炭素基を表し、アリールは、任意で1つまたは複数の追加のN、Oまたはハロゲン原子を含む、3〜9個の炭素原子を含む芳香族またはヘテロ芳香族基を表し、そして
R9およびR10は各々かついずれも、個別にかつ独立して、水素原子および任意で1つまたは複数の追加のO、Nおよび／またはハロゲン置換基を含む、C1〜C4の脂肪族炭素基から選択される。
【０２３５】
本発明にしたがう組成物の1つの態様において、ブロムヘキシンおよび／またはアンブロキソールの誘導体は、式（IV）
2018076353.tif 000007
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３６】
式（IV）の化合物はまた、本明細書で、好ましくはSF-54Bとも称される。
【０２３７】
本発明にしたがう組成物の1つの態様において、ブロムヘキシンおよび／またはアンブロキソールの誘導体は、式（V)
2018076353.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３８】
式（V）の化合物はまた、本明細書で、好ましくはSF-55Cとも称される。
【０２３９】
本発明にしたがう組成物の1つの態様において、ブロムヘキシンおよび／またはアンブロキソールの誘導体は、式（VI)
2018076353.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４０】
式（VI）の化合物はまた、本明細書で、好ましくはSF-80とも称される。
【０２４１】
本発明にしたがう組成物の1つの態様において、ブロムヘキシンおよび／またはアンブロキソールの誘導体は、式（VII)
2018076353.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４２】
式（VII）の化合物はまた、本明細書で、好ましくはSF-150BまたはSF-150B(1)とも称される。
【０２４３】
本発明にしたがう組成物の1つの態様において、ブロムヘキシンおよび／またはアンブロキソールの誘導体は、式（VIII)
2018076353.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４４】
式（VIII）の化合物はまた、本明細書で、好ましくはSF-153Bとも称される。
【０２４５】
本発明にしたがう組成物の1つの態様において、ブロムヘキシンおよび／またはアンブロキソールの誘導体は、式（IX)
2018076353.tif 000012
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４６】
式（IX）の化合物はまた、本明細書で、好ましくはSF-124Bとも称される。
【０２４７】
本発明の組み合わせに含まれる化合物の、より詳細には、アンブロキソールの、アンブロキソールの誘導体、例えばブロムヘキシンの、または活性が低下しているリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物の、適当な薬学的に許容される塩は、酸性塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびテトラアルキルアンモニウム等、または適当な酸、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸ならび無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸等との一もしくは二塩基性塩を含む。本発明の化合物のいくつかは、溶媒、例えば水性および有機溶媒から結晶化または再結晶化され得る。そのような例では、溶媒和物が形成され得る。本発明は、水和物および凍結乾燥等のプロセスによって生成され得る様々な量の水を含む化合物を含む化学量論的溶媒和物をその範囲内に包含している。
【０２４８】
本発明の薬学的調製物を調製するための方法の1つの態様において、該方法は、第1構成要素としてのリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物ならびに第2構成要素としてのアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体を単一の剤形または2つの別個の剤形のいずれかに処方する工程を含む。その1つの態様において、2つの別個の剤形のうちの第1の剤形は第1構成要素を含み、2つの別個の剤形のうちの第2の剤形は第2構成要素を含む。そのさらなる態様において、第1構成要素および第2構成要素は、１つの単一の剤形に処方される。
【０２４９】
本発明にしたがう薬学的調製物の1つの態様において、剤形は、錠剤、カプセル剤、散剤、混合剤、発泡錠および液剤を含む群から選択される。
【０２５０】
第1構成要素および第2構成要素が単一の剤形に処方される本発明の薬学的調製物を調製するための方法の1つの態様において、第1構成要素および第2構成要素の両方が、例えば、単一の錠剤、単一のカプセル剤、単一の散剤、単一の混合剤、単一の発泡錠または単一の液剤に含まれることが、当業者に直ちに理解されるであろう。したがって、2つの別個の剤形のうちの第1の剤形が第1構成要素を含み、2つの別個の剤形のうちの第2の剤形が第2構成要素を含む薬学的調製物を調製するための方法の1つの態様において、第1構成要素は第1剤形に処方され、第2構成要素は第2剤形に処方され、好ましくは第1剤形および第2剤形は、各々かつ個別に、錠剤、カプセル剤、散剤、混合剤、発泡錠および液剤を含む群から選択される。したがって、第1構成要素は、例えば、錠剤である第1剤形に処方され、第2構成要素は、錠剤、カプセル剤、散剤、混合剤、発泡錠または液剤である第2剤形に処方される。本発明の組成物の第1構成要素および第2構成要素は同一の剤形に含まれ得、それによって第1構成要素および第2構成要素はそのような剤形という同一の物理的実体の中に、例えば同一の錠剤または同一の液剤の中に含まれ；そのような態様において、第1および第2構成要素はそのような物理的実体の中で互いに混合され得または互いから物理的もしくは化学的に分離され得ることは、本発明の範囲内である。
【０２５１】
対象は、本明細書で参照される場合、好ましくは、その個体の健康状態および／またはその個体の遺伝的状態によらず本発明にしたがう組み合わせならびに／または本発明にしたがう薬学的調製物ならびに／または本発明にしたがうリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物ならびに／または本発明にしたがうアンブロキソールおよび／もしくはその誘導体が投与されるおよび／または投与されているおよび／または投与された個体、好ましくはヒト、意味する。本発明の様々な局面の1つの態様において、対象は患者である。患者とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、疾患に罹患しているまたは疾患に罹患する危険のある対象を意味する。
【０２５２】
本発明にしたがう組み合わせの1つの態様において、該組み合わせは、対象の個別化された治療的処置の方法において使用するためのものである。これに関連して、臨床医は、患者の健康状態、例えばヒト男性の状態を、例えば、5 nmol MU/mg総タンパク質/hのカットオフ値よりも低いGLA活性の値がその患者由来のサンプルにおいて決定される場合に、「疾患状態」に分類するであろうことが理解されるべきである。本発明にしたがう組み合わせを患者に投与するかしないかの決定が、好ましくは、患者の遺伝的状態、すなわち各リソソームタンパク質の特定の変異のみに依存することが、当業者には分かるであろう。より詳細に、そのような対象の個別化された治療的処置の方法は、好ましくは、
工程a）：対象のサンプル中でリソソームタンパク質の活性が低下しているかどうかを判定する工程であって、好ましくはそのような低下した活性が、野生型リソソームタンパク質と比較した該リソソームタンパク質に含まれる1つまたは複数の変異から生じたものである、工程；
工程b）：活性が低下している該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物を同定する工程であって、該化合物が該リソソームタンパク質の該低下した活性を増大させるのに適しているかまたは増大させている、工程；ならびに
工程c）：薬学的調製物を該対象に投与する工程であって、第1構成要素が工程b）において同定されたリソソームタンパク質の該低下した活性を増大させるのに適しているかまたは増大させる該化合物であり、第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体である、工程
を含む。
【０２５３】
したがって、患者が5 nmol MU/mg/hr未満のGLA活性を示す場合、この患者は本明細書において表3に開示した変異などの「応答性変異」を有しているはずであり、一方、5 nmol MU/mg総タンパク質より高いが10 nmol MU/mg総タンパク質/h未満であるGLA活性値を有する患者の健康状態は、「不明」であると分類される。
【０２５４】
本発明において、酵素を含むがこれに限定されないタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドが変異を有していると言われる場合、これは、好ましくは、そのタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドのアミノ酸配列が変化している、好ましくは野生型アミノ酸配列および／または健常な対象のアミノ酸配列のアミノ酸と比較して変化していることを意味する。
【０２５５】
本発明の範囲内で、本明細書に開示される各々かつ任意の化合物は、本発明の別の局面をなしている。
【０２５６】
1つの態様において、「リソソームタンパク質の活性が低下している（wherein the lysosomal protein has a reduced activity）」という用語は、「リソソームタンパク質の活性が低下している（wherein the lysosomal protein has reduced activity）」ことを意味する。
【０２５７】
好ましくは本明細書で使用される場合、上限および下限により定義される範囲の参照は、その上限および下限の中に含まれる、上限の値／数字および下限の値／数字を含む各々かつ任意の整数を開示するものである。例えば、1〜6個の炭素原子は、それによって、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子および6個の炭素原子を意味する。
【０２５８】
本発明は、ここから、以下の図面および実施例によってさらに説明され、その中からさらなる特徴、態様および利点が導き出されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２５９】
より詳しくは以下の通りである。
【図１】40μMアンブロキソールの投与時および非投与時の、ファブリー病に存在するGLA変異体と、野生型GLAのGLA活性を示す図である。y軸は、アンブロキソールまたは薬理学的シャペロンによる処置の非存在下での100％の野生型（WT）GLA活性に対して正規化した、GLAの活性を示す。x軸には、分析したそれぞれのGLA変異体の変異を示し、その活性を、40μMアンブロキソールの添加時（灰色の棒グラフ）および非添加時（白色の棒グラフ）に決定した。基となる実験を、実施例1に記述したように少なくとも3回行った；両側のStudent T検定を用いて統計分析を行った。エラーバーは、平均値の標準誤差として示される。p値は、*がp≦0.05であり、**がp≦0.01であり、***がp≦0.005である。
【図２】アンブロキソール濃度の関数としてのGLA活性の用量反応関係を示す図である。y軸は、アンブロキソールまたは薬理学的シャペロンによる処置の非存在下での野生型GLAの活性に対して正規化した、野生型GLA活性の百分率を示す。x軸は、それぞれのサンプルに添加されたアンブロキソールの濃度を示す。示される濃度のアンブロキソールの添加時の野生型GLAの活性を決定した。基となる実験は、実施例1に記述したように少なくとも3回行った。エラーバーは、平均値の標準誤差として示される。
【図３Ａ】アンブロキソールまたはDGJの非添加時、20μM DGJの添加時、および20μM DGJと40μMアンブロキソールの添加時（各変異体に関して左から右に示す）の、α-ガラクトシダーゼ（GLA）変異体のGLA活性を示す図である。y軸は、薬理学的シャペロンによる処置、または薬理学的シャペロン（DGJ）とアンブロキソールの併用による処置の非存在下または存在下での100％の野生型（WT）GLA活性に対して正規化した、GLAの活性を示す。x軸には分析したそれぞれのGLA変異体の変異を示し、その活性を、20μM DGJの添加時（灰色の棒グラフ）、20μM DGJと40μMアンブロキソールの添加時、およびアンブロキソールまたはDGJのいずれも非添加時（白色のバー）に決定した。基となる実験を、実施例1に記述したように少なくとも3回行った。両側のStudent T検定を用いて統計分析を行った。エラーバーは、平均値の標準誤差として示される。p値は、*がp≦0.05であり、**がp≦0.01であり、***がp≦0.005である。
【図３Ｂ】ガラクトースまたはアンブロキソールの非添加時、ガラクトースの添加時、およびガラクトースとアンブロキソールの両方の添加時（各変異体に関して左から右に示す）の、α-ガラクトシダーゼ（GLA）変異体のGLA活性を示す図である。y軸は、薬理学的シャペロンすなわち糖ガラクトースによる処置または薬理学的シャペロンとアンブロキソールの併用による処置の非存在下または存在下での100％の野生型（WT）GLA活性に対して正規化した、GLAの活性を示す。x軸には、分析したそれぞれのGLA変異体の変異を示し、その活性を、100 mMガラクトースの添加時（明るい灰色の棒グラフ）、100 mMガラクトースと40μMアンブロキソールの添加時（暗い灰色の棒グラフ）、およびアンブロキソールまたはガラクトースの非添加時（白色の棒グラフ）に決定した。実験を2回行い、従って値を平均値±SDとして示す。
【図４】細胞を、無処置の場合（「-」で示す）、DGJによって処置した場合（「DGJ」で示す）、またはDGJとアンブロキソールの両方によって処置した場合（「DGJ/ABX」で示す）の、表記のGLA変異体をトランスフェクトした細胞におけるGLAのタンパク質レベルを示すウェスタンブロット分析の結果である。実験を、実施例1に記述したように行った。
【図５Ａ】アンブロキソールの非存在下および40μMアンブロキソールの存在下それぞれでの、DGJ濃度の関数としての、本明細書においてGLA[A156V]とも呼ばれる変異A156Vを有する変異体のGLA活性の用量反応関係を示す図である。y軸は、DGJによる処置を行わない／添加しない場合のGLA[A156V]活性を1.0に設定して、その増加倍率としてのGLA[A156V]の活性を示す。x軸には、適用したDGJ濃度を示す。示されるように40μMアンブロキソールの適用時および非適用時に、基となる実験を実施例1に記述したように4回行った。エラーバーは、平均値の標準誤差として示される。p値は、*がp≦0.05であり、**がp≦0.01であり、***がp≦0.005である。
【図５Ｂ】アンブロキソールの非存在下および40μMアンブロキソールの存在下それぞれでの、DGJ濃度の関数としての、本明細書においてGLA[R301G]とも呼ばれる変異R301Gを有する変異体のGLA活性の用量反応関係を示す図である。y軸は、DGJによる処置を行わない／添加しない場合のGLA[R301G]活性を1.0に設定して、その増加倍率としてのGLA[R301G]の活性を示す。x軸には、適用したDGJ濃度を示す。示されるように40μMアンブロキソールの適用時および非適用時に、基となる実験を実施例1に記述したように4回行った。エラーバーは、平均値の標準誤差として示される。p値は、*がp≦0.05であり、**がp≦0.01であり、***がp≦0.005である。
【図６】DGJまたはアンブロキソールまたはブロムヘキシンの非添加時、ブロムヘキシン単独、DGJ単独、DGJとアンブロキソール、およびDGJとブロムヘキシンの添加時（各変異に関して左から右）の、様々なGLA変異体のα-ガラクトシダーゼ（GLA）活性を示す図である。y軸は、ブロムヘキシン、DGJである薬理学的シャペロン、または薬理学的シャペロンとアンブロキソールまたはブロムヘキシンの併用による処置の非存在下または存在下での、100％の野生型（WT）GLA活性に対して正規化したGLA活性を示す。x軸には、分析したそれぞれのGLA変異体の変異を示し、その活性を、アンブロキソールまたはDGJの非添加時（白色の棒グラフ）、40μMブロムヘキシンの添加時（明るい灰色の棒グラフ）、20μM DGJの添加時（暗い灰色の棒グラフ）、20μM DGJと40μMアンブロキソールの添加時（縦線のある暗い灰色の棒グラフ）、および20μM DGJと40μMブロムヘキシンの添加時（斜線のある白色の棒グラフ）に決定した（各変異に関して左から右に示す）。実験を、実施例1に記述したように少なくとも3回行い、両側のStudent T検定を用いて統計分析を行った。エラーバーは、平均値の標準誤差として示される。p値は、*がp≦0.05であり、**がp≦0.01であり、***がp≦0.005である。示される星印は、ブロムヘキシンとDGJの併用による処置と比較した、DGJ単独による処置の有意性を示す。
【図７Ａ】アンブロキソールまたはNB-DNJの非添加時、アンブロキソールの添加時、NB-DNJの添加時、およびNB-DNJとアンブロキソールの添加時（各変異に関して左から右）の、ポンペ病において認められる様々なGAA変異体の酸性α-グルコシダーゼ（GAA）活性を示す図である。y軸は、アンブロキソールによる処置、NB-DNJである薬学的シャペロンによる処置、または薬理学的シャペロンとアンブロキソールの併用による処置の非存在下または存在下での、100％の野生型（WT）酸性α-グルコシダーゼ活性に対して正規化した、酸性α-グルコシダーゼの活性を示す。x軸には、分析したそれぞれの酸性α-グルコシダーゼ変異体の変異を示し、その活性を、アンブロキソールまたはNB-DGJの非添加時（白色の棒グラフ）、40μMアンブロキソールの添加時（明るい灰色の棒グラフ）、20μM NB-DNJの添加時（暗い灰色の棒グラフ）、および20μM NB-DNJと40μMアンブロキソールの添加時（黒色の棒グラフ）（各変異に関して左から右）に決定した。基となる実験は、実施例1に記述したように少なくとも3回行った。エラーバーは、平均値の標準誤差として示される。
【図７Ｂ】DNJまたはアンブロキソールの非添加時（白色の棒グラフ）、20μM DNJの添加時（明るい灰色の棒グラフ）、および20μM DNJと40μMアンブロキソールの添加時（暗い灰色の棒グラフ）（各変異に関して左から右）の様々な酸性α-グルコシダーゼ変異体の酸性α-グルコシダーゼ活性を示す図である。設計は図7Aと類似であり、この実験に用いたイミノ糖は、NB-DNJではなくてDNJである。
【図８】DGJの濃度の関数としての、および一定濃度の40μMアンブロキソールの存在下でのDGJの濃度の関数としての、α-ガラクトシダーゼAの活性を示す図である。y軸は、アンブロキソールによる処置、DGJである薬理学的シャペロンによる処置、または薬理学的シャペロンとアンブロキソールの併用による処置の非存在下での100％の野生型（WT）α-ガラクトシダーゼA活性に対して正規化した、α-ガラクトシダーゼAの活性を示す。x軸に、DGJの濃度を示す。実験は、実施例1に記述したように、少なくとも3回行った。エラーバーは、平均値の標準誤差として示される（Microsoft, Redmont, Washington, USA）。図8の挿入図は、pH 4.5およびpH 6.7でのアンブロキソールの濃度の関数としてのα-ガラクトシダーゼAの活性を示し、活性は無処置α-ガラクトシダーゼAに対し正規化された活性である。
【図９Ａ】DGJ単独、アンブロキソール、ブロムヘキシン、および様々な化合物の存在下での酸性α-ガラクトシダーゼAの活性を示す図であり、本実験においてアンブロキソール、ブロムヘキシン、および様々な化合物に関して、DGJの濃度が20μMであるようにDGJを添加したが、アンブロキソール、ブロムヘキシン、および様々な化合物の濃度（アンブロキソール、ブロムヘキシン、および様々な化合物の任意に関して左から右）は、100 nM（白色の棒グラフ）、1μM（灰色の棒グラフ）、10μM（暗い灰色の棒グラフ）、および40μM（明るい灰色の棒グラフ）であった。y軸は、薬理学的シャペロンであるDGJと併用したアンブロキソール（ABX）、ブロムヘキシン（BHX）、またはx軸に示される化合物の非存在下または存在下での、100％の野生型（WT）α-ガラクトシダーゼA活性に対して正規化した、α-ガラクトシダーゼAの活性を示す。様々な化合物はそれぞれ、アンブロキソールおよびブロムヘキシンの誘導体である。
【図９Ｂ】DGJ単独、アンブロキソール、ブロムヘキシン、および様々な化合物の存在下での酸性α-ガラクトシダーゼAの活性を示す図であり、本実験においてアンブロキソール、ブロムヘキシン、および様々な化合物に関して、DGJの濃度が20μMであるようにDGJを添加したが、アンブロキソール、ブロムヘキシン、および様々な化合物の濃度（アンブロキソール、ブロムヘキシン、および様々な化合物の任意に関して左から右）は、100 nM（白色の棒グラフ）、1μM（灰色の棒グラフ）、10μM（暗い灰色の棒グラフ）、および40μM（明るい灰色の棒グラフ）であった。y軸は、薬理学的シャペロンであるDGJと併用したアンブロキソール（ABX）、ブロムヘキシン（BHX）、またはx軸に示される化合物の非存在下または存在下での、100％の野生型（WT）α-ガラクトシダーゼA活性に対して正規化した、α-ガラクトシダーゼAの活性を示す。様々な化合物はそれぞれ、アンブロキソールおよびブロムヘキシンの誘導体である。
【図１０】ABXと呼ばれるアンブロキソール（A）、BHXと呼ばれるブロムヘキシン（B）、化合物SF-54B（C）、化合物SF-55C（D）、化合物SF-150B（E）および化合物SF-153B（F）の濃度の関数としての、GLA[A156V]とも呼ばれるα-ガラクトシダーゼA変異体[A156V]の活性を示す図のパネルであり、DGJを薬理学的シャペロンとして各反応に添加した。y軸は、薬理学的シャペロンであるDGJによる処置の非存在下での100％の野生型（WT）α-ガラクトシダーゼA活性に対して正規化した、α-ガラクトシダーゼAの活性を示す。x軸には、アンブロキソール、ブロムヘキシン、および他の化合物の濃度を示す。実験は、実施例1に記述したように、少なくとも3回行った（図に示されるように、nが2であるEおよびFを除く）。エラーバーは、平均値の標準誤差（またはN＜3の場合には標準偏差）として示される。p値は、*がp≦0.05であり、**がp≦0.01であり、***がp≦0.005である。示される星印は、ABX、BHX、または名前を挙げた化合物とDGJとの併用による処置と比較した、DGJ単独による処置の有意性を示す。BHX（B）および特にSF-55C（D）は、80μMの濃度で細胞に対して毒性効果を示した。
【図１１Ａ】DNJ、またはブロムヘキシン（BHX）、化合物SF-54CおよびSF-55Cのいずれか1つの非添加時、DNJの添加時、DNJとブロムヘキシン（BHX）の添加時、DNJと化合物SF-54Bの添加時、およびDNJと化合物SF-55Cの添加時（左から右）の、ポンペ病に存在する酸性α-グルコシダーゼ変異体Y455Fの酸性α-グルコシダーゼ活性を示す図である。シャペロンとして用いたイミノ糖はDNJである。基となる実験の設計は、図7Aの基となる実験と類似であった。DNJの濃度は、20μMであった；ブロムヘキシン、化合物SF-54Bおよび化合物SF-55Cの各々およびいずれか1つの濃度は40μMであった。基となる実験は少なくとも3回行った（それ以外であることを示している場合を除く）。エラーバーは、平均値の標準誤差（またはN＜3の場合は標準偏差）として示される。p値は、*がp≦0.05であり、**がp≦0.01であり、***がp≦0.005である。
【図１１Ｂ】DNJ、または化合物SF-124B、化合物SF-150B、およびSF-153Bのいずれか1つの非添加時、DNJの添加時、DNJと化合物SF-124Bの添加時、DNJと化合物SF-150Bの添加時、およびDNJと化合物SF-153Bの添加時（左から右）の、ポンペ病に存在する酸性α-グルコシダーゼ変異体Y455FおよびL552Pの酸性α-グルコシダーゼ活性を示す図である。シャペロンとして用いたイミノ糖はDNJである。基となる実験の設計は、図7Bの実験と類似であった。DNJの濃度は、20μMであった；ブロムヘキシン、化合物SF-54Bおよび化合物SF-55Cの各々およびいずれか1つの濃度は40μMであった。基となる実験は少なくとも3回行った（それ以外であることを示している場合を除く）。エラーバーは、平均値の標準誤差（またはN＜3の場合は標準偏差）として示される。p値は、*がp≦0.05であり、**がp≦0.01であり、***がp≦0.005である。
【実施例】
【０２６０】
実施例1：材料および方法
過剰発現ベクターにおけるα-ガラクトシダーゼAのクローニング
α-ガラクトシダーゼAの完全長のcDNA（IRAUp969H0320D、アクセッション番号NM_000169.2 （GeneBank）と整列する）を含む細菌クローンを、ImaGenes GmbH, Berlin, Germanyから入手した。BamHIおよびBstBIに関して唯一の制限部位を導入するプライマー：
2018076353.tif 000013
を用いて増幅を行った。クローニングされたPfu DNAポリメラーゼ（Stratagene）を用いてPCRを行った。cDNAをpGEM-T Easyベクター（Promega）にサブクローニングした。ライゲーションの前に、TAクローニングのためにTaqポリメラーゼ（Qiagen）と共にcDNAインサートをインキュベートして、ポリ(A)オーバーハングを3'末端に付加した。発現させるために、α-Gal A cDNAを標的ベクターpcDNA3.1 V5-His6（Invitrogen）にライゲートした。
【０２６１】
過剰発現ベクターにおける酸性αグルコシダーゼのクローニング
αガラクトシダーゼAの完全長のcDNA（IRATp970C0971D、アクセッション番号NM_000152.3、GeneBankと整列する）を含む細菌クローンを、ImaGenes GmbH, Berlin, Germanyから入手した。プライマー：
2018076353.tif 000014
を用いて増幅を行った。PCRは、iProof DNAポリメラーゼ（BioRad）を用いて行った。cDNAをpCRII TA TOPOベクター（Invitrogen）にサブクローニングした。ライゲーションの前に、TAクローニングのためにTaqポリメラーゼ（Qiagen）と共にcDNAインサートをインキュベートして、ポリ(A)オーバーハングを3'末端に付加した。発現させるために、両方のベクターのマルチクローニングサイトから提供される唯一の制限部位（HindIII、XhoI）を利用する付着末端ライゲーションを用いて、GAA cDNAを標的ベクターpcDNA3.1/V5-His6（Invitrogen）にライゲートした。
【０２６２】
α-ガラクトシダーゼAの部位特異的変異誘発
α-Gal Aおよび酸性グルコシダーゼ変異を含む発現ベクターを、QuikChange（登録商標）II XL部位特異的変異誘発キット（Stratagene）を用いる部位特異的PCR変異誘発（Andreotti et al., Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:66）によって生成した。ヌクレオチドの交換、欠失、または挿入を、PfuUltra DNAポリメラーゼと、鋳型として用いられる、名前を挙げた遺伝子の野生型配列を含むpcDNA3.1/GLAおよびpcDNA3.1/GAAプラスミドベクターと、センスおよびアンチセンスプライマーがその配列の中央にそれぞれの配列修飾の1つを有する27〜33量体プライマーセットとを用いて、PCR増幅によって個々に導入した。得られた各々の変異体プラスミドを、3130 x1遺伝子アナライザ（Applied Biosystems）でのシークエンシング分析に供した。
【０２６３】
細胞培養
HEK293H細胞を、10％FBS（ウシ胎児血清；PAA-A11-151）および1％ペニシリン／ストレプトマイシン（GIBCO-15140）を添加したDMEM（ダルベッコ改変イーグル培地、GIBCO-31966）において維持した。細胞は全て、ウォータージャケットインキュベータ（Binder, Tuttlingen, GERMANY）の中で、37℃、5％CO2下でインキュベートした。DGJ、アンブロキソールおよびブロムヘキシンを、Sigma Aldrich（Munich, GERMANY）から得て、保存水溶液（10 mM）から培養培地に添加した。ブロムヘキシンは、Sigma Aldrich（塩酸ブロムヘキシン17343、≧98.0％）から得た。
【０２６４】
HEK293H細胞における変異体酵素の一過性の発現
細胞1.5×105個を、10％ウシ胎児血清（PAA）を添加したDMEM培地（GIBCO）500μlを用いて、24ウェル培養プレートの各ウェルにトランスフェクションの24時間前に播種した。HEK293H細胞における変異体酵素の一過性の発現は、Lipofectamine 2000トランスフェクション試薬（Invitrogen）を用いて、製造元のプロトコールに従って行った。典型的には、トランスフェクション前に、無血清DMEMまたはOpti-MEM培地（GIBCO）100μl中で、プラスミドDNA（0.8μg）とLipofectamine 2000トランスフェクション試薬（2μl）の混合物を、室温（20〜25℃）で20分間インキュベートして、その後細胞に適用した。次に、細胞を37℃で6時間インキュベートして、トランスフェクション試薬を含む培地を除去して、新しいDMEM 500μlを添加した。この工程において、意図される場合には化合物を添加した。細胞をさらに48時間インキュベートして、収集した。
【０２６５】
α-ガラクトシダーゼAの酵素測定
典型的に、それぞれの変異を有するGLA cDNAを含むプラスミドベクターをトランスフェクトした48時間後に、細胞を再蒸留水200μl中でホモジナイズして、液体窒素を用いる5回凍結融解サイクルに供した。ホモジネートを10000×gで5分間遠心分離後に上清を収集して、これを酵素アッセイに用いた。タンパク質濃度を、BCAタンパク質アッセイキット（Thermo Scientific）によって、製造元のマニュアルに従って測定した。濃度50μg/mlの細胞溶解物10μlを、Desnick et al.（J Lab. Clin Med 81 : 157, 1973）が記述した当初の方法にいくらかの修正を加えて、0.06 Mリン酸クエン酸緩衝液（pH 4.7）中で、4MU-α-D-ガラクトピラノシド（4MU-α-Gal、2 mM）20μlを用いてアッセイした。酵素反応は、37℃で1時間インキュベートした後に、1.0 M NaOHを用いてpHを調節することによって調製した1.0 Mグリシン緩衝液（pH 10.5）0.2 mlを加えることによって停止させた。放出された4MUを、マイクロプレート蛍光リーダー（Tecan, Mannedorf, SWITZERLAND）において、励起および発光波長としてそれぞれ、360および465 nmでの蛍光測定によって決定した。測定された酵素活性を最初に、nm MU/mgタンパク質/時間として計算して、100％の野生型活性に対して正規化した。実験を少なくとも3回行い、両側のStudent T検定を用いて統計分析を行った。エラーバーは、Excelソフトウェア（Microsoft, Redmont, Washington, USA）を用いて平均値の標準誤差として示される。p値は、*がp≦0.05であり、**がp≦0.01であり、***がp≦0.005である。
【０２６６】
α-グルコシダーゼの酵素測定
サンプルの調製は、α-ガラクトシダーゼAの記録と類似のように行った。基質として、4-メチルウンベリフェリル-α-D-グルコピラノシド1.3 mg/ml溶液（酢酸ナトリウム緩衝液、pH 4.0中で）を用いて、反応あたりサンプル5μgを加えた。反応物を37℃で60分間インキュベートして、1 Mグリシン-NaOH、pH 10.5によって停止させた。放出された4MUを、マイクロプレート蛍光リーダー（Tecan, Mannedorf, SWITZERLAND）において、励起および発光波長としてそれぞれ、360および465 nmでの蛍光測定によって決定した。測定された蛍光活性を最初に、nm MU/mgタンパク質/時間として計算して、100％の野生型活性に対して正規化した。実験を少なくとも3回行い、両側のStudent T検定を用いて統計分析を行った。エラーバーは、Excelソフトウェア（Microsoft, Redmont, Washington, USA）を用いて平均値の標準誤差として示される。p値は、*がp≦0.05であり、**がp≦0.01であり、***がp≦0.005である。
【０２６７】
ウェスタンブロット分析
市販のウサギ抗α-Gal Aポリクローナル抗体（[H-104] Santa Cruz）を用いて、α-Gal Aタンパク質を検出するためのウェスタンブロット分析を行った。さらに、マウスGAPDHモノクローナル抗体（[6C5]abcam）を内部ローディング対照として用いた。
【０２６８】
24ウェル培養プレートの培地を吸引して、細胞を1×PBS（Biochrom AG）で1回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤カクテル錠（Roche）を添加した氷冷RIPA緩衝液200μlを細胞に適用して、氷中で20分間インキュベートすることによって、HEK293H細胞溶解物を生成した。次に、細胞をウェルからすすぎ落として微量遠心管に移し、14000×gで、4℃で10分間回転させ、細胞の破片を沈降させた。上清を分析に用いた。タンパク質濃度を決定後、タンパク質50μgを適量の5×Laemmliローディング緩衝液と混合して、サーモシェーカー（Eppendorf）において5分間沸騰させ、14000×gで、4℃で10分間遠心分離した後、Criterionプレキャスト4〜15％Tris-HClゲル（Bio-Rad）にロードした。タンパク質を、電気泳動的にニトロセルロース（Amersham Hybond ECL）メンブレン（GE Healthcare）に転写した。メンブレンを、TBS-Tween 20[150 mM NaClおよび0.1％Tween 20を添加した10 mM Tris/HCl（pH 7.5）]中で5％（w/v）脱脂乾燥スキムミルクによって室温で1時間ブロックした後、ミルク／ブロット溶液[TBS-Tween 20中の3％（w/v）脱脂乾燥スキムミルク]中で1：10000に希釈したGAPDHに対する一次抗体を用いて4℃で終夜処置した。ブロットを過剰量のTBS-Tween 20によって3回洗浄後、メンブレンを、3％ミルク／ブロット溶液中で1：500に希釈したα-Gal Aに対する一次抗体を用いて室温で1時間処置した。もう1回洗浄処置を行った後、ヤギにおいて産生されたAlexa Fluor標識680抗ウサギIgG抗体（Molecular Probes）と、ヤギにおいて産生されたIRDye800コンジュゲート抗マウスIgG抗体（Rockland）の二次抗体混合物を、いずれも3％ミルク／ブロット溶液中で1：10000に希釈して、メンブレンに適用した。TBS-Tween 20によって十分に洗浄した後、タンパク質バンドをOdyssey赤外線イメージャー（Li-Cor）によって可視化して、Odysseyソフトウェアを用いて定量した。
【０２６９】
遺伝子組み換えαガラクトシダーゼA製剤（Replagal（登録商標）、Shire Pharmaceuticals）の阻害
Replagalを、異なるpH値（4.5；6.7）に調節したクエン酸-リン酸緩衝液（0.06 M）中で10 nMに希釈した。次に、異なる濃度の化合物（DGJ、アンブロキソール）を0〜1 mMの範囲で添加した。最後に、基質4-メチルウンベリフェリル-α-D-ガラクトピラノシド（1 mM）を添加して、37℃の水浴中で15分間のインキュベーションを開始した。グリシン-NaOH緩衝液（1 M、pH 10.5）200μlを添加することによって反応を停止させた。蛍光測定は、マイクロプレート蛍光リーダー（Tecan, Mannedorf, SWITZERLAND）において上記の方法に従って行った。
【０２７０】
実施例2：GLA酵素活性に及ぼすアンブロキソールの効果
図1に示した様々なGLA変異体を、実施例1に記述したように調製した。個々の変異体に関する酵素の調製物に、40μMアンブロキソールを加えた。結果を図1に示す。
【０２７１】
図1は、アンブロキソールの添加時および非添加時の野生型GLAおよび表記の変異体型GLAの、GLA酵素活性を示す図である。野生型GLAに関して観察された活性を100％として設定し、これに対して活性を正規化した。
【０２７２】
実験は、実施例1に記述したように少なくとも3回行った。両側のStudent T検定を用いて統計分析を行った。エラーバーは、Excelソフトウェア（Microsoft, Redmont, Washington, USA）を用いて平均値の標準誤差として示される。p値は、*がp≦0.05であり、**がp≦0.01であり、***がp≦0.005である。
【０２７３】
図1から理解されうるように、アンブロキソールを添加すると、野生型GLAの酵素活性の増加が起こった。これとは対照的に、アンブロキソールは変異体型GLAに対して効果を有しなかった。
【０２７４】
本発明は、Asanoら（Asano et al., 2000、前記）によって確立されたシステムを用い、DGJを単独で投与したところ、DGJの増強効果に関して結果を再現することができた。より重要なことに、本発明者らはまた、GLAが該無細胞アッセイにおいてアンブロキソールによって阻害されないことも見いだした。
【０２７５】
以下の表3は、ファブリー病が起こる変異を有する過剰発現タンパク質の、DGJ単独による治療に関する反応性、ならびに本発明に従うアンブロキソールを適用した場合の酵素活性の増強に関するさらなる効果を一覧にする。
【０２７６】
（表３）DGJ応答性GLA変異体の一覧
2018076353.tif 000015
2018076353.tif 000016
2018076353.tif 000017
2018076353.tif 000018
2018076353.tif 000019
【０２７７】
全ての変異体を、表3において参照されるDGJ-応答性に関して試験した。参考文献を示していないのは、本発明者らのみが変異を試験したことを示している。本発明に従う併用投与の相加効果、すなわち、DGJと併用したアンブロキソールは、*p≦0.1、**p≦0.05、***p≦0.01、****p≦0.005である場合に有意であると見なされた。いくつかの変異に関して、アンブロキソールの相加効果は、星印（*）によって示される酵素活性の増加傾向が得られた場合に限って、2回だけ繰り返されている。表3において、「非応答変異、自身のデータ」の列における「X」は、DGJ単独の適用に関して、表記の参考文献の少なくとも1つと本発明者らが行った実験結果とが異なる、変異を示す。
【０２７８】
実施例3：アンブロキソールの用量依存的効能
野生型GLAの酵素活性に及ぼすアンブロキソールの用量依存的効能を決定するために、野生型GLAを様々な力価のアンブロキソールに曝露した。
【０２７９】
結果を図2に示すが、これは、アンブロキソール非添加時のGLAの活性を100％に設定して、アンブロキソールの様々な濃度での野生型GLAの相対活性を示す図である。
【０２８０】
図2から理解されうるように、アンブロキソールの力価が増加すると、野生型GLAの酵素活性が増加する。さらに、アンブロキソールが野生型GLAを阻害しないことに注目することが重要である。アンブロキソールの力価が＞60μMである場合、または60μMを超える場合、極大またはおそらく飽和が起こるように思われる。EC50は、21.2μMであると決定された。
【０２８１】
これに関連して、図1および図2から理解されうるように、変異体GLAとは対照的に、野生型GLAの活性はアンブロキソールの添加によって増加することに注目することが重要である。
【０２８２】
実施例4：GLA変異体の酵素活性に及ぼすDGJとアンブロキソールの併用使用の相乗効果
変異体型GLAを（a）DGJおよびアンブロキソールのいずれにも曝露しない場合、（b）20μM DGJに曝露した場合、または（c）20μM DGJと40μMアンブロキソールに曝露した場合の、様々な変異体型GLAの酵素活性を決定した。
【０２８３】
結果を図3に示す。図3から理解されうるように、DGJ処置で有益な効果が示された全てのGLA変異体が、DGJおよびアンブロキソールの両方を一緒に増殖培地に添加した場合に、アンブロキソールにも応答した。
【０２８４】
当業者は、本明細書において記述されるアッセイが、特に良好に応答する変異体を同定するために用いられうることを認識するであろう。このため、DGJと併用したアンブロキソールの使用は、DGJ処置に応答する患者にとって治療的に有効／有利であろう。より正確には、全ての患者に対して、DGJ処置は、Gal A活性を増強することが認められており、アンブロキソールによる追加の処置は、さらに恩恵の大きい処置でありうる。
【０２８５】
これに関連して、試験した全ての変異体酵素に関して、薬理学的シャペロンを単独で適用する場合と比較して、薬理学的シャペロンに加えてアンブロキソールを適用すると、増加した活性が測定されたことに注目することが重要である。これは、薬理学的シャペロン単独の投与と比較して、本発明に従う併用の利点を強調する明確な傾向が存在することを証明する。このように、本発明に従う併用投与時の変異体酵素活性の増加が、薬理学的シャペロン単独の投与と比較して必ずしも有意に上昇するわけではないが、一方で臨床応用において、ごく低い程度の変異体酵素活性の増強によって、既に、先に概要したように症状または疾患が予防されうることを、当業者は直ちに認識するであろう。一方、たとえ本発明の併用の適用によって、変異体酵素の、有意により高い活性が得られない場合であっても、本発明に従うアンブロキソールの追加の適用が、適用されるある量の薬理学的シャペロンの代わりとなることができ、それでもなお、処置される患者にとって同じかまたは類似の臨床上の恩恵を達成できれば、通常薬理学的シャペロン治療に関連する有意な費用を抑えることができるという点において、本発明の併用がなおも、薬理学的シャペロンの適用に対して有利となりうることを、当業者は認識するであろう。
【０２８６】
実施例1に記述したようにウェスタンブロット分析を行って、結果を図4に示す。そこから理解されうるように、DGJの安定化効果は、アンブロキソールによって増強／改善される。アンブロキソールは、細胞に、より多い量のGal Aを存在させることに寄与する。安定化されると、酵素はもはや小胞体の分解機構によって細胞から枯渇することはない。タンパク質／酵素の量が多ければ、測定される、より高い活性を伴う／測定される、より高い活性に相関する。
【０２８７】
このことから、DGJ単独の適用と比較して、本発明に従う併用の適用によって、それぞれの細胞においてより多い量のGal Aが得られることが理解されうる。図4に記載された変異などのGal Aの変異によって、GalAの発現の低下が起こらないことが当業者によって認識されるであろう。むしろ、変異体Gal Aは、好ましくはタンパク質のミスフォールディングにより、より急速な分解を受ける。DGJおよび／またはアンブロキソールの適用は、リソソームタンパク質のタンパク質発現レベルに対して効果を有しない、と本発明者らは仮定する。より詳しくは、本発明に従う併用は、シャペロンのように、好ましくは薬理学的シャペロンのように、より急速な分解を中和するように思われ、より好ましくはそのような中和は、変異体タンパク質の安定化を通して起こり、従ってタンパク質のあまり急速でない分解が起こる。DGJと併用して適用したアンブロキソールによって、変異体タンパク質の安定化および／またはより急速ではない分解が起こることは、図4からおよびより詳しくは検出されうるタンパク質レベルの量の上昇から理解されうる。
【０２８８】
実施例5：内因性のGLA変異体の併用処置は、DGJの高用量の代わりとなることができる
変異体型GLAの酵素活性は変異体型GLAを（a）異なる濃度のDGJおよび40μMのアンブロキソール、または（b）異なる濃度のDGJおよびアンブロキソールなしへ曝露後に、実施例1に記述したように決定した。
【０２８９】
結果を図5に示す。
【０２９０】
より詳しくは、図5Aは、GLA変異体型A156VのGLA活性の用量反応関係を示す図を示し、図5Bは、GLA変異体型R301GのGLA活性の用量反応関係を示す図を示す。
【０２９１】
図5AおよびBから理解されうるように、DGJ単独による処置に加えて40μMアンブロキソールによる処置を行うと、GLA活性が増強される。
【０２９２】
横および縦の破線によって強調されているが、8μM DGJおよび40μMアンブロキソールの適用によって、GLA[A156V]活性の3.8倍の増加が達成されるが、一方、アンブロキソールの追加の処置を行わない場合、変異体酵素活性の同じ増加を達成するためには、20μMものDGJによる処置を適用しなければならないことが直ちに理解されうる。
【０２９３】
言い換えれば、20μM DGJを単独で適用する場合と同じ効果を達成するためには、40μMアンブロキソールを加えて適用すれば、DGJ濃度のおよそ半分、すなわち8.9μMを適用するだけでよい。該アッセイの絶対尺度は、およそ300 nmol MU/mg総タンパク質/時間である。
【０２９４】
DGJとアンブロキソールの両方の併用使用から生じる相乗効果が存在することは、20μM DGJと40μM アンブロキソールの両方を投与した場合に、A156V変異体においてα-ガラクトシダーゼA活性が無処置GLA[A156V]活性の8倍まで増加するが（図5A）、20μM DGJのみを投与した場合には、その活性は4倍増加に過ぎなかったという事実から明らかである。
【０２９５】
横および縦の破線によって強調されるが、20μM DGJおよび40μMアンブロキソールの適用によって、GLA[R301G]活性の4.1倍の増加が達成されるが、アンブロキソールによる追加の処置を行わない20μM DGJによる処置では、GLA活性の2.8倍の増加が起こったに過ぎないことが直ちに認められうる。
【０２９６】
これに関連して、GLA活性の絶対値が3.7±0.4 nmol MU/mg総タンパク質/時間であると決定されたことに注目することが重要である。患者のサンプル中のGLA活性の値が、カットオフ値である5 nmol MU/mg総タンパク質/時間より低いことが決定されれば、当業者の臨床医は、患者の健康状態、例えばヒト男性の状態を「病気」であると分類するであろう。本発明に従うABX/DGJなどを併用して患者に投与するか否かの決定は、好ましくは患者の遺伝的状態、すなわち、それぞれのリソソームタンパク質の特定の変異のみに依存することが当業者によって認識される。より詳しくは、対象の個別化された治療的処置の方法は、以下の工程を含む：
工程a）：対象のサンプル中でリソソームタンパク質の活性が低下しているかどうかを判定する工程であって、好ましくはそのような活性の低下が、野生型リソソームタンパク質と比較した該リソソームタンパク質に含まれる1つまたは複数の変異から生じたものである、工程；
工程b）:活性が低下している該リソソームタンパク質を再編成する能力を有する化合物を同定する工程であって、該化合物が該リソソームタンパク質の該低下した活性を増大させるのに適しているかまたは増大させている、工程；ならびに
工程c）：該薬学的調製物を該対象に投与する工程であって、第1構成要素が、工程b）において同定されたリソソームタンパク質の該低下した活性を増大させるのに適しているかまたは増大させる該化合物であり、第2構成要素が、アンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体である、工程。
【０２９７】
したがって、患者が5 nmol MU/mg/時間 未満のGLA活性を示す場合、この患者は本明細書において表3に開示した変異などの「応答性変異」を有しているはずであり、一方、5 nmol MU/mg総タンパク質より高いが、10 nmol MU/mg総タンパク質/時間未満であるGLA活性値を有する患者の健康状態は、「不明」であると分類される。
【０２９８】
言い換えれば、本明細書において用いた細胞培養系において測定した場合に、本発明に従ってDGJおよびアンブロキソールを併用して適用すると、熟練した医師が患者の健康状態を「健康である」と評価するレベルまで、すなわち変異体タンパク質の活性の低下によってそうでなければ引き起こされる症状が通常起こらない変異体タンパク質の活性を有するまで、変異体タンパク質の活性を上昇させることができるが、DGJ単独による処置では、熟練した医師が患者の健康状態を「不明」であると評価する変異体タンパク質のタンパク質活性となることを、本発明のデータは証明している。
【０２９９】
本明細書において記述される細胞培養系において、DGJを単独で適用した場合に20μMもの多くのDGJを適用した場合に限って達成されるレベルまで変異体タンパク質活性を上昇させるためには、40μMアンブロキソールと併用して適用すれば、4.72μMもの低いDGJ濃度で十分であることに注目することが重要である。言い換えれば、このことは、DGJを単独で適用した場合にタンパク質活性の同じ増加を達成するために適用しなければならないDGJの濃度と比較して、40μMアンブロキソールと併用して適用すると、およそ25％のDGJ濃度のみを適用するだけでよいことを意味する。
【０３００】
このことから、本発明の併用は、LSDの処置において特に有用であり、より具体的には、シャペロン、およびより詳しくはDGJ単独では十分に有効ではない変異体型GLAを含むファブリー病の型において特に有用であるということになる。
【０３０１】
実施例6：アンブロキソールおよびアンブロキソール誘導体であるブロムヘキシンの類似の効果
本実施例において、DGJと併用した場合のアンブロキソールおよびその誘導体であるブロムヘキシンが、変異体型GLAの酵素活性に及ぼす効果を比較した。
【０３０２】
実験を、実施例1に記述したように行った。
【０３０３】
結果を図6に示す。
【０３０４】
図6から明らかであるように、アンブロキソールおよびブロムヘキシンは、変異体GLAに対して類似の成績を示す。本明細書において記述される実施例2を参照すると、アンブロキソール単独による処置によって得られた結果と一致して、ブロムヘキシン単独を用いる処置によって効果は認められず、シャペロンであるDGJ単独による処置は、α-ガラクトシダーゼA活性を増加させた。しかし、シャペロンDGJとアンブロキソールの併用、またはシャペロンDGJとブロムヘキシンの併用による処置によって、変異体型GLAの酵素活性を有意に増加させることができた。
【０３０５】
図6から理解されうるように、DGJ単独による処置によって常に、「無処置」と比較してタンパク質、すなわち酵素の活性の有意な増加が起こる。ブロムヘキシンとDGJの併用の適用後に測定されたタンパク質活性と比較して、アンブロキソールとDGJの併用の適用後に測定されたタンパク質活性に有意な差はなかった。DGJ単独の適用後に測定されたタンパク質活性と比較すると、アンブロキソールとDGJの併用の適用後に測定されたタンパク質活性は、変異E59K、A156V（図3も参照されたい）、およびG328Aを有する変異体タンパク質に関して有意であった。
【０３０６】
実施例7：ポンペ病におけるアンブロキソールとNB-DNJの類似の効果
本実施例において、NB-DNJと併用した場合のアンブロキソールおよびその誘導体アンブロキソールの、変異体型酸性α-グルコシダーゼの酵素活性に及ぼす効果を比較した。
【０３０７】
実験を、実施例1に記述したように行った。
【０３０８】
結果を図7に示す。
【０３０９】
図7から明らかであるように、および本発明に従う併用とファブリー病（図1から6を参照されたい）との関連について先に概要した内容と同様に、本発明に従う併用を適用すると、薬理学的シャペロン単独を適用する場合と比較してポンペ病におけるそれぞれの変異体タンパク質の活性が増強される。より詳しくは、20μM NB-DNJ単独の適用と比較して、40μMアンブロキソールの適用と20μM NB-DNJの適用の併用は酸性α-グルコシダーゼの活性を増強した。
【０３１０】
より詳しくは、変異体Y455F、P545L、およびL552Pの酵素活性は、NB-DNJによって、およびNB-DNLとアンブロキソールの両方を用いる本発明に従う併用処置によって、有意に増加した。該変異体は、アンブロキソールによってさらに処置した場合に活性がより高くなる傾向を示した。しかし、4回の実験後に有意性を示したのはL552Pのみであった。
【０３１１】
最も重要なことは、Y575Sが本発明の併用のみに対して応答性である明らかな傾向を示した点であった。
【０３１２】
アンブロキソールの単独投与では、変異体酸性α-グルコシダーゼの活性の増強が起こらないことに注目することが重要である。
【０３１３】
実施例8：DGJの阻害効果はアンブロキソールによって影響されない
野生型α-ガラクトシダーゼA（Replagal（登録商標）、アガルシダーゼアルファ）を、異なる濃度のDGJで、アンブロキソールの非存在下で、または一定濃度の40μMアンブロキソールと共に、インキュベートした。結果を図8に示す。
【０３１４】
より詳しくは、図8は、酵素活性に及ぼすDGJの阻害効果が、アンブロキソールによって変化しないままであることを示している。
【０３１５】
このことから、アンブロキソールは、DGJによるWTα-ガラクトシダーゼAの阻害に対して効果を有しないことが理解されうる。IC50は、両者の適用によって不変であることが決定された（0.07μM）。はめ込み図（右上）は、異なる2つのpH値（pH 4.5およびpH 6.7）のみでのアンブロキソール添加の効果を示す。酵素活性の低下は検出できなかった。
【０３１６】
このことから、アンブロキソールが単独では、野生型酵素に対して阻害効果も刺激効果も示さないことが理解されうる。
【０３１７】
実施例9：α-ガラクトシダーゼA変異体A156Vの活性に及ぼす候補化合物の効果
本明細書において候補化合物と呼ばれる種々の化合物、またはアンブロキソールおよびブロムヘキシンの誘導体をそれぞれ、α-ガラクトシダーゼA変異体A156V活性に及ぼすその効果に関してDGJと併用して試験した。
【０３１８】
結果を図9A、図9B、および図10に示す。
【０３１９】
より詳しくは、図9Aおよび9Bは、酸性α-グルコシダーゼA変異体A156Vの活性を示す図であり、y軸は、20μM薬理学的シャペロンDGJと併用した、アンブロキソール（ABX）、ブロムヘキシン（BHX）、またはx軸に示す様々な化合物による処置の非存在下または存在下での、100％の野生型（WT）α-グルコシダーゼA活性に対して正規化した、α-ガラクトシダーゼA変異体A156Vの活性を示した。
【０３２０】
このことから、特に化合物SF-54BおよびSF-55Cはそれぞれ、10μMおよび40μMの濃度でDGJと併用して適用すると、変異体酵素活性の高い増加を示すことが理解されうる。最も重要なことは、1μMもの低い濃度で化合物SF-80をDGJと併用して適用しても、10μMまでの濃度のアンブロキソールをDGJと併用して適用した場合と同程度に高い、変異体酵素活性の増加が起こった点である。
【０３２１】
図10は、α-ガラクトシダーゼA変異体A156Vの活性を示す図のパネルである。y軸は、薬理学的シャペロンであるDGJによる処置、および薬理学的シャペロンDGJと併用した、アンブロキソール（ABX）、ブロムヘキシン（BHX）、またはx軸に示される化合物の濃度を増加させた処置の非存在下の、100％の野生型（WT）α-ガラクトシダーゼA活性に対して正規化した、α-ガラクトシダーゼAの活性を示す。x軸には、化合物の濃度を示す。実験は、実施例1に記述したように少なくとも3回行った（図に示すように、図10Eおよび10Fを除く）。エラーバーは、Excelソフトウェア（Microsoft, Redmont, Washington, USA）を用いて平均値の標準誤差（またはN＜3の場合には標準偏差）として示され、p値は、*がp≦0.05であり、**がp≦0.01であり、***がp≦0.005である。示される星印は、ABX、BHX、または名前を挙げた化合物とDGJとの併用による処置と比較した、DGJ単独による処置の有意性を示す。BHX（B）および特にSF-55C（D）は、80μMの濃度で細胞に対して毒性効果を示した。
【０３２２】
このことから、化合物SF-54B、SF-55C、SF-150B、およびSF153Bは、DGJと併用して適用すると、変異体酵素活性の高い増加を示すことが理解されうる。
【０３２３】
実施例10：α-ガラクトシダーゼA変異体Y455FおよびL552Pの活性に及ぼす候補化合物の効果
本明細書において候補化合物またはアンブロキソールおよびブロムヘキシンの誘導体と呼ばれる種々の化合物をそれぞれ、DNJと併用して、α-ガラクトシダーゼA変異体Y455FおよびL552Pのそれぞれの活性に及ぼす効果に関して試験した。結果を図11Aおよび11Bに示す。
【０３２４】
図11Aおよび11Bは、酸性α-グルコシダーゼの活性を示す図である。設計は、図7Aおよび7Bと類似であり、これらの実験において用いたイミノ糖はDNJである。図11Aの図は、20μM DNJ単独を添加後、および20μM DNJと40μMブロムヘキシン（BHX）またはその誘導体化合物の添加後の、変異体酸性α-グルコシダーゼ活性に及ぼす効果を示す。図11Bの図は、20μM DNJ単独の添加後、および20μM DNJと40μMの3種のアンブロキソール（ABX）様化合物の添加後の、変異体酸性α-グルコシダーゼに及ぼす効果を示す。実験を少なくとも3回行った（それ以外であると示している場合を除く）。エラーバーは、Excelソフトウェア（Microsoft, Redmont, Washington, USA）を用いて平均値の標準誤差（またはN＜3の場合には標準偏差）として示され、p値は、*がp≦0.05であり、**がp≦0.01であり、***がp≦0.005である。
【０３２５】
これらから、変異体Y455Fのα-グルコシダーゼの活性の増加は、DNJを単独で適用した場合、またはブロムヘキシン、化合物SF-54B、SF-55C、およびSF-124BをそれぞれDNJと併用して適用した場合に、同等であることが理解されうる。最も重要なことは、変異体Y455Fの活性の増加は、DNJ単独により生じる効果と比較して、SF-150BおよびSF-153Bと併用してDNJを適用するとより高い点である。
【０３２６】
同様に、これらから、変異体L552Pの活性の増加は、化合物SF-124B、SF-150B、およびSF-153BをそれぞれDNJと併用して適用した場合に、DNJ単独により生じる効果と比較して高いことが理解されうる。
【０３２７】
本明細書、ならびに添付の特許請求の範囲、配列表、および／または図面において開示される本発明の特色は、個々に、およびその任意の組み合わせのいずれにおいても、その様々な変化形で本発明を実現するための材料でありうる。
【図１】
2018076353.tif 000020
【図２】
2018076353.tif 000021
【図３Ａ】
2018076353.tif 000022
【図３Ｂ】
2018076353.tif 000023
【図４】
2018076353.tif 000024
【図５Ａ】
2018076353.tif 000025
【図５Ｂ】
2018076353.tif 000026
【図６】
2018076353.tif 000027
【図７Ａ】
2018076353.tif 000028
【図７Ｂ】
2018076353.tif 000029
【図８】
2018076353.tif 000030
【図９Ａ】
2018076353.tif 000031
【図９Ｂ】
2018076353.tif 000032
【図１０】
2018076353.tif 000033
【図１１Ａ】
2018076353.tif 000034
【図１１Ｂ】
2018076353.tif 000035
【配列表】
2018076353000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月24日(2018.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、かつ
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体である、
組み合わせ。