(57)【要約】      （修正有）【課題】ペプチド活性物質の放出制御組成物の調製のための予備製剤の提供。【解決手段】ａ)ジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール２０〜８０重量％と、ｂ）ホスファチジルコリン２０〜８０重量％と、ｃ）生体適合性のエタノールを含む有機モノアルコール溶剤０．１〜３５重量％と、ｄ）少なくとも１．２重量％のプロピレングリコールを含む１．２〜２０重量％の極性溶剤と、ｅ）オクトレオチド又はパシレオチドを含有し，２０℃での粘度が１〜１０００ｍＰａ，前記成分ａ：ｂの比の範囲が４０：６０〜５４：４６であり、過剰な水性流体に接触すると、少なくとも１つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる予備製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ)少なくとも１つのジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール２０〜８０重量％と、
ｂ）少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）２０〜８０重量％と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤５〜２０重量％と、
ｄ）最大で２０重量％の極性溶剤と、
ｅ）少なくとも１つのペプチド活性物質と、
ｆ）任意で、少なくとも１つの抗酸化剤との低粘度混合物を含む予備製剤であって、
前記成分ａ：ｂの比の範囲が４０：６０〜５４：４６であり、
前記予備製剤は、過剰な水性流体に接触すると、少なくとも１つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる、予備製剤。
【請求項２】
前記成分ａ)は、ジオレイン酸グリセロール（ＧＤＯ）を含む、請求項１に記載の予備製剤。
【請求項３】
前記成分ｂ)は、大豆ＰＣを含む、請求項１〜２のいずれかに記載の予備製剤。
【請求項４】
前記成分ｃ）は、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはその混合物、好ましくはエタノールを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の予備製剤。
【請求項５】
前記成分ｄ）は、水、もしくはプロピレングリコール、またはその混合物を含み、好ましくは少なくとも２％の水を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の予備製剤。
【請求項６】
前記ペプチド活性物質は、ソマトスタチン１４、ソマトスタチン２８、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、およびバプレオチドから選択される少なくとも１つのソマトスタチン類似体を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の予備製剤。
【請求項７】
前記抗酸化剤は、アスコルビン酸、ＥＤＴＡ、またはクエン酸であり、好ましくはＥＤＴＡである、請求項１〜６のいずれかに記載の予備製剤。
【請求項８】
前記予備製剤は、フラグメンテーション剤、特にＰ８０等のポリエチレンオキシドを含まない、請求項１〜７のいずれかに記載の予備製剤。
【請求項９】
前記成分ａ）は、３０〜４０重量％の量で存在する、請求項１〜８に記載の予備製剤。
【請求項１０】
前記成分ｂ）は、３０〜４０重量％の量で存在する、請求項１〜９に記載の予備製剤。
【請求項１１】
前記成分ｃ）は、５〜１８重量％、好ましくは８〜１５重量％の量で存在する、請求項１〜１０に記載の予備製剤。
【請求項１２】
前記成分ｄ）は、１．２〜２０重量％、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは５〜１８重量％、最も好ましくは８〜１５重量％の量で存在する、請求項１〜１１に記載の予備製剤。
【請求項１３】
前記成分ａ：ｂの比の範囲が４５：５５〜５４：４６である、請求項１〜１２のいずれかに記載の予備製剤。
【請求項１４】
前記成分ｃ：ｄの比の範囲が好ましくは４０：６０〜７０：３０である、請求項１〜１３のいずれかに記載の予備製剤。
【請求項１５】
前記成分ｄ：ｆの比の範囲が１：５０〜１：１５００である、請求項１〜１４のいずれかに記載の予備製剤。
【請求項１６】
前記予備製剤は、Ｌ2相構造を有する、請求項１〜１５のいずれかに記載の予備製剤。
【請求項１７】
表１〜表３に記載のものから選択される少なくとも１つの製剤を含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の予備製剤。
【請求項１８】
下記の予備製剤を含まない、請求項１〜１７のいずれかに記載の予備製剤
【表１０】
2018076327.tif 000012
但し、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＰＣはLIPOID S100大豆ホスファチジルコリンまたはLIPOID E80卵ホスファチジルコリン（＊印を付したもの）であり、ＧＤＯは、（ＡＣによる）下記の品位のジオレイン酸グリセロールである。
【表１１】
2018076327.tif 000013
【請求項１９】
（好ましくは哺乳動物の）対象にペプチド生理活性物質を投与するのに好適な予備製剤を形成するための方法であって、前記方法は、
ａ)少なくとも１つのジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール２０〜８０重量％と、
ｂ）少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）２０〜８０重量％と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤５〜２０重量％と、
ｄ）最大で２０重量％の極性溶剤と、
ｅ）少なくとも１つのペプチド活性物質と、
ｆ）任意で、少なくとも１つの抗酸化剤との低粘度混合物を形成する工程であって、前記成分ａ：ｂの比の範囲が、４０：６０〜５４：４６である工程と、
前記低粘度混合物中に、または前記低粘度混合物を形成する前に、前記成分ａ)、ｂ）、ｃ）、ｄ）および任意でｆ）のうちの少なくとも１つに、少なくとも１つのペプチド活性物質（好ましくはソマトスタチン類似体）を溶解させるかまたは分散させる工程を含む、方法。
【請求項２０】
形成される前記予備製剤は、請求項１〜１８のいずれかに記載の予備製剤である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ａ)少なくとも１つのジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール２０〜８０重量％と、
ｂ）少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）２０〜８０重量％と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤５〜２０重量％と、
ｄ）最大で２０重量％の極性溶剤と、
ｅ）少なくとも１つのペプチド活性物質と、
ｆ）任意で、少なくとも１つの抗酸化剤との低粘度混合物であって、前記成分ａ：ｂの比の範囲が、４０：６０〜５４：４６である低粘度混合物の、前記ペプチド活性物質の持続性投与に用いるための予備製剤の製造における使用。
【請求項２２】
前記低粘度混合物は、請求項１〜１８のいずれかに記載の低粘度混合物である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
人間または人間以外の哺乳動物の対象を治療するための方法であって、請求項１〜１８に記載の予備製剤を、前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項２４】
末端肥大症、癌、癌腫、黒色腫、少なくとも１つのソマトスタチン受容体を発現する腫瘍、ｓｓｔ（２）陽性腫瘍、ｓｓｔ（５）陽性腫瘍、前立腺癌、胃腸膵神経内分泌（GEP NE）腫瘍、カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）腫瘍およびグルカゴノーマ、成長ホルモン（ＧＨ）上昇、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）上昇、静脈瘤出血（varcial bleeding）（特に食道におけるもの）、化学療法によって誘発される胃腸の疾患（下痢等）、リンパ漏、糖尿病性網膜症、甲状腺眼症、肥満、膵炎、および関連する疾患から選択される少なくとも１つの疾患を抑制するために治療が必要な、人間または人間以外の哺乳動物の対象を治療するためのものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
人間または人間以外の対象を美容的に処置するための方法であって、請求項１〜１８のいずれかに記載の予備製剤を前記対象に施す工程を含む、方法。
【請求項２６】
末端肥大症、癌、癌腫、黒色腫、少なくとも１つのソマトスタチン受容体を発現する腫瘍、ｓｓｔ（２）陽性腫瘍、ｓｓｔ（５）陽性腫瘍、前立腺癌、胃腸膵神経内分泌（GEP NE）腫瘍、カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）腫瘍およびグルカゴノーマ、成長ホルモン（ＧＨ）上昇、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）上昇、静脈瘤出血（varcial bleeding）（特に食道におけるもの）、化学療法によって誘発される胃腸の疾患（下痢等）、リンパ漏、糖尿病性網膜症、甲状腺眼症、肥満、膵炎、および関連する疾患から選択される少なくとも１つの疾患の治療のためのデポーを生体内で形成するのに用いるための低粘度予備製剤薬の製造における、
ａ)少なくとも１つのジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール２０〜８０重量％と、
ｂ）少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）２０〜８０重量％と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤５〜２０重量％と、
ｄ）最大で２０重量％の極性溶剤と、
ｅ）少なくとも１つのペプチド活性物質、
ｆ）任意で、少なくとも１つの抗酸化剤の使用であって、前記成分ａ：ｂの比の範囲が４０：６０〜５４：４６である、使用。
【請求項２７】
使用される前記予備製剤は、請求項１〜１８のいずれかに記載の予備製剤である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
請求項１〜１８のいずれかに記載の予備製剤を含む装填済み投与装置。
【請求項２９】
前記予備製剤は、１〜１０ｍｇ／週の範囲の用量を送達する、請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
請求項２８〜２９のいずれかに記載の投与装置を含むキット。
【請求項３１】
請求項２４に記載の方法において用いるための請求項１〜１８のいずれかに記載の予備製剤。
【請求項３２】
ａ)少なくとも１つのジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール２０〜８０重量％と、
ｂ）少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）２０〜８０重量％と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤５〜２０重量％と、
ｅ）少なくとも１つのペプチド活性物質と、
ｆ）任意で、少なくとも１つの抗酸化剤とを含む低粘度混合物において、放出プロファイルに悪影響を与えることなく、注射時の不快感の低減、粘度の低減および／または前記放出プロファイルの改善を行うための、極性溶剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチド活性物質を制御放出するための組成物をｉｎ ｓｉｔｕ生成するための製剤前駆体（予備製剤（pre-formulation））、およびそのような製剤を用いる治療方法に関する。特に、本発明は、体液等の水性流体に晒されると相転移を起こして制御放出組成物を形成する、両親媒性成分と少なくとも１つのペプチド活性物質とを含む非経口用の高装填量（high-loading）の予備製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
調剤、栄養素、ビタミン等を含む多くの生理活性物質は、「機能発現枠（functional window）」を有している。即ち、これらの物質が何らかの生物学的効果をもたらすことが確認できる濃度範囲が存在する。適切な身体部分における濃度（例えば、局所的な濃度、または血清濃度として表される濃度）がある一定のレベルを下回ると、その物質はいかなる有益な効果も発揮しなくなる。同様に、上限濃度レベルが通常存在し、当該レベルよりも濃度を高くしたとしてもさらなるメリットは得られない。場合によっては、特定レベルを超えて濃度を高めると、望ましくない影響または危険な影響すら及ぼすことがある。
【０００３】
生理活性物質のいくつかは、生物学的半減期が長く、および／または機能発現枠が広いため、時として、機能的な生物学的濃度をかなりの期間（例えば、６時間〜数日間）に渡って維持するように投与され得る。また、別の場合においては、クリアランス速度が速く、および／または機能発現枠が狭いため、生物学的濃度をこの枠の範囲内に維持するためには、少量ずつの定期的（また、さらには継続的）な投与が要求される。これは、非経口経路での投与（例えば、非経口投与）が望ましいか、または必要な場合には、特に困難となり得る。何故なら、自己投与は困難な場合があり、そのため、不都合が生じるかおよび／またはコンプライアンスが低下する。そのような場合では、１度の投与によって、活性が必要な期間全体に渡って活性物質を治療レベルで供給することは有利であろう。
【０００４】
様々な疾患状態の治療に加えて、対象の一般的な健康および健康状態の向上や疾病予防におけるペプチド（タンパク質を含む）の使用には、非常に大きな潜在性がある。しかしながら、ペプチドおよびタンパク質は、生体液中で急速に分解されるため生物学的利用能が低く、そのため、投与されるペプチド物質の性能は通例限られている。これによって投与すべき用量が増加し、効果的な投与経路が制限される場合が多い。これらの効果は、生体膜全体に対するペプチドおよびタンパク質の浸透性が通例限られていることによって、さらに悪化する。
【０００５】
哺乳動物の体に投与されるペプチドおよびタンパク質（例えば、経口投与、筋肉内投与等）は、体全体に存在する様々なタンパク質分解酵素やシステムによって分解される。公知なぺプチダーゼ活性の部位としては、胃（例えば、ペプシン）や腸管（例えば、トリプシン、キモトリプシン、その他）が挙げられるが、他のぺプチダーゼ（例えば、アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ等）も体全体に存在している。経口投与されると、腸管表面皮膜を介して潜在的に吸収され得るペプチドまたはタンパク質の量が、胃や腸管での分解によって減少し、そのため、それらの生物学的利用能が減少する。同様に、哺乳動物の血流における自由ペプチドおよび自由タンパク質も、（例えば血漿プロテアーゼ等により）酵素分解される。
【０００６】
通例、治療を受けている患者の一部には、治療用量をかなりの期間維持することおよび／または現在の治療を何ヶ月もまたは何年も続けることが必要になる。そのため、より長期間に渡ってより多くの用量の装填および制御放出を可能にするデポーシステムは、従来
の送達システムに対して非常に大きな利点を提供し得る。
【０００７】
ペプチドは、生分解性ポリマーのミクロスフェアからなるアルケルメスメディソーブ（Alkermes Medisorb）（登録商標）等のシステムにより送達され得る。一般に、そのようなポリマーミクロスフェア製剤は、サイズの大きな、通例、２０ゲージ以上の針を用いて投与しなければならない。これは、通例、ポリマー懸濁液である使用されるポリマー投薬システムの性質から必要である。
【０００８】
細い針により容易に投与でき、それ故にその過程での患者の不快感を低減し得る、均質溶液（homogeneous solution）、微粒子の分散液、またはＬ2相等の低粘度システムを提供することには明らかに利点があり得る。この投与の容易さは、患者が自己投与摂生（self-administration regime）にあって、既に毎日数回自己投与を行っている場合に特に重要である。数日間の持続期間があるものの、医療従事者による治療を必要とし投与するのが十分複雑な持続性製剤を提供することは、毎日または毎日２度の自己投与を行う場合、全ての患者にとって有用ではなく、またより費用がかかる可能性が高い。十分長い持続期間をもたらすため、投与のために医療従事者を訪ねる価値のある製剤および／または自己投与が可能な薬剤を提供すること、および実際の投与の前の医療従事者または患者による調製にかかる時間を低減することは、全て重要な問題である。
【０００９】
徐放製剤の分解に通例用いられるポリ乳酸（poly-lactate）ポリマー、ポリグリコール酸（poly-glycolate）ポリマー、および乳酸グリコール酸コポリマー（poly-lactate-co-glycolate）もまた、少なくとも一部の患者において何らかの過敏反応の原因となる。特に、これらのポリマーは、通常酢酸不純物をある程度の割合で含有しており、この不純物が、投与時に注射部位を刺激する。その後前記ポリマーが分解されると、乳酸およびグリコール酸が分解物として生じ、さらなる過敏反応が引き起こされる。太い針による投与と刺激性の内容物の複合効果により、投与部位における不快感および結合性瘢痕組織の形成は、望ましいレベルを超えてしまう。
【００１０】
薬剤送達の観点から、一般的に、ポリマーデポー組成物には比較的少量の薬物しか装填することができず、また「バースト（burst）／ラグ（lag）」放出プロファイルを持つという欠点がある。ポリマーマトリックス、とりわけそれが溶液またはプレポリマーとして適用された場合、その性質から、組成物が最初に投与された時に、薬剤の放出が先ず突発的に起こる。この後、放出の少ない期間が続き、その間にマトリックスの分解が始まる。その後、最終的には所望の持続的なプロファイルまで放出速度が上昇する。このバースト／ラグ放出プロファイルによって、活性物質の生体内濃度は、投与直後に機能発現枠を超えて一気に上昇し、持続的な機能性濃度に達する前に、遅延期間で機能発現枠の下限を経て低下する。このバースト／ラグ放出プロファイルは、機能性および毒性の観点から明らかに望ましいものではなく、また危険であり得る。これは、「ピーク」時点での逆効果の危険性のために、提供され得る平衡濃度をも制限し得る。さらに、遅延期間の存在は、治療用量を維持しながらデポーから提供される活性の濃度が機能以下となるようにするために、デポー治療の立ち上がり期間において注射の繰り返しによる補足的な投薬が必要となり得る。特に、特定のポリペプチドの場合、血糖低下等の副作用を避けるために、組成物の投与の際に早急なバースト効果を最小限にすることが有利であり得る。
【００１１】
非常に「バーストが小さく」、生体内濃度が安定しているという点から特に利点があるペプチドホルモンの一種がソマトスタチン類似体である。これらのペプチドは安定した血漿濃度で維持された場合に特に有用であることが生体内テストによって示唆されている。これは、投与の際にデポー組成物の濃度の「急上昇（spike）」および／または毎日の繰り返し投薬が避けられ得るだけでなく、そのようなデポー組成物が治療期間において可能な限り平坦な放出プロファイルを有し得ることも示唆する。
【００１２】
通例、制御放出製剤は、例えば、インプラントまたは注射可能なビーズの形態の生体適合性のポリマーから生成される。一般に、ポリマーミクロスフェア製剤は、サイズの大きな、通例、２０ゲージ以上の針を用いて投与しなければならない。これは、通例ポリマー懸濁液である使用されるポリマー投薬システムの性質から必要である。細い針により容易に投与でき、それ故にその過程での患者の不快感を低減し得る、均質溶液、微粒子の分散液、またはＬ2相等の低粘度システムを提供することには利点があり得る。糖尿病患者の場合、殆どの患者が頻繁に自己投与を行っているため、この投与の容易性は使用が昼間であれ夜間であれ特に大きい。低血糖（とりわけ夜間の低血糖）のリスクの防止または低減が可能であるが、医療従事者による治療を必要とし投与するのが十分複雑な持続性製剤の提供には成功の見込みがない。何故なら、そのような複雑な投与には生活態様の阻害が伴い、それに伴うコストがあまりにも大きいからである。自己投与が可能で、投与が十分に単純明快で、かつ投与に痛みが伴わないため、患者コンプライアンスに悪影響を及ぼさない製剤の提供は、そのような状況において多いに求められている。
【００１３】
特定の既存のデポーシステムでＰＬＧＡマイクロビーズおよび懸濁液を製造することも相当に困難である。特に、ビーズは粒子状であり、ポリマーは膜を詰らせるので、一般に濾過滅菌できず、さらに、ＰＬＧＡ共重合体は４０℃前後で溶融するため、熱処理して滅菌することもできない。その結果、高度に無菌の条件下において複雑な製造工程がすべて行われなければならない。
【００１４】
生物分解性ポリマーミクロスフェアのさらなる問題点としては、注射前の再構成が複雑であることおよび保存安定性が限定的であることが挙げられ、いずれも送達システムおよび／または活性物質の凝集および分解を原因としている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
ＧＬＰ−１およびその類似体について、脂質系除放性組成物がＷＯ２００６／１３１７３０に記載されている。これは非常に効果的な製剤であるが、製剤に含ませれる活性物質の濃度は、その溶解性により制限される。より高い濃度の活性物質が、より長い持続期間を有するデポー製品、より高い全身濃度を維持する製品、および注射容量がより少ない製品の実現を可能にさせ、これらの要素全てが適切な環境下では大きな利点になることは明らかである。よって、活性物質をより高濃度で脂質系デポー製剤に含ませれる方法を確立することは非常に価値のあることであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、少なくとも１つの中性ジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール、少なくとも１つのホスファチジルコリン、少なくとも１つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤、少なくとも１つの極性溶剤、少なくとも１つのペプチド活性物質、および任意で少なくとも１つの抗酸化剤を、分子溶液またはＬ2（逆ミセル）相に含む予備製剤を提供することにより、公知のデポー製剤の不足点の多くを解消し、ペプチド活性物質の制御放出をもたらすのに適用し得る予備製剤を生成し得ることを突き止めた。慎重に選択した比率の特定成分を、特にアルコールと極性溶剤との混合物と共に用いることにより、公知な脂質制御放出組成物の性能をも越える特性の組み合わせを持つデポー製剤を生成することができる。
【００１７】
特に、前記予備製剤は、非常に有利な放出プロファイルを示し、製造が容易であり、濾過滅菌でき、低粘度で（通例、痛みが少なく、細い針による容易な投与を可能にする）、高レベルの生理活性物質を含めることを可能（使用する組成物および／または活性物質の量を潜在的に少なくする）にし、浅い注射でよく、および／または生体内で、「非バース
ト」放出プロファイルを有する所望の非ラメラデポー組成物を形成する。前記組成物は、毒性がなく、生体許容性があり生体適合性の材料から形成され、筋肉内または皮下による投与が可能で、自己投与に適している。予備製剤はさらに注射時の過敏反応の程度が非常に小さく、好ましい場合では、注射部位における過敏反応（一時的な過敏反応を含む）を起こさない。
【００１８】
本発明の特定の製剤は、投与後に非ラメラ液晶相を形成する。現在、生理活性物質の送達における非ラメラ相構造（液晶相等）の使用は、比較的適度に確立されている。最も効果的な脂質デポーシステムがＷＯ２００５／１１７８３０に記載されており、非常に好ましい脂質デポーが同文献に記載されている。しかしながら、いくつかの点で性能が改善したデポー製剤を実現する余地が残っている。
【００１９】
ＰＬＧＡスフェア等のポリマー製剤に対する本発明の組成物の利点としては、（滅菌を含む）製造、取り扱い、および使用特性の容易性と共に、活性物質の初期放出が少ない（非バーストプロファイル）ことが挙げられる。これは、１ヶ月の投薬期間の最初の２４時間における血漿濃度−時間曲線下面積が、曲線全体についての曲線下面積（時間０から無限大、または時間０から最後のサンプリング時点で測定または推定したもの）の２０％未満、より好ましくは１５％未満、最も好ましくは１０％未満であると定義できる。これは、特に、本発明のアシルサッカライドおよび脂質の態様に該当し、ＷＯ２００５／１１７８３０でより詳細に説明されている。さらに、予備製剤の注入後の活性物質の生体内における最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、治療期間における平均血漿濃度（Ｃａｖｅ）の１０倍以下、好ましくは８倍以下、最も好ましくは５倍以下と定義できる。
【００２０】
［発明の概要］
本発明は、脂質添加物、有機アルコール溶剤、極性溶剤、ペプチド活性物質、および所定の任意の成分の適切な組み合わせを含み、上記のニーズの１つ以上を解消するためのデポー予備製剤（本明細書では省略して予備製剤と呼ぶ）として使用可能な医薬製剤を提供する。
【００２１】
そのため、本発明は、第１の態様において、
ａ．少なくとも１つのジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール２０〜８０重量％と、
ｂ．少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）２０〜８０重量％と、
ｃ．少なくとも１つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤５〜２０重量％と、
ｄ．最大で２０重量％の極性溶剤と、
ｅ．少なくとも１つのペプチド活性物質と、
ｆ．任意で、少なくとも１つの抗酸化剤との低粘度混合物を含む予備製剤であって、
前記成分ａ：ｂの比の範囲が４０：６０〜５４：４６であり、
前記予備製剤は、過剰な水性流体に接触すると、少なくとも１つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる、予備製剤を提供する。
【００２２】
前記組成物は、成分ａ）、ｃ）、ｄ）およびｆ）として、ＧＤＯ、エタノール、水／プロピレングリコール、および／またはＥＤＴＡをそれぞれ含むことが好ましい。成分ｅ）は、本明細書に記載の少なくとも１つのソマトスタチン類似体であることが好ましい。
【００２３】
それに対応して、本発明は、第２の実施形態において、（好ましくは哺乳動物の）対象にペプチド生理活性物質を投与するのに好適な予備製剤を形成するための方法であって、前記方法は、
ａ)少なくとも１つのジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール２０〜８０重量％と、
ｂ）少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）２０〜８０重量％と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤５〜２０重量％と、
ｄ）最大で２０重量％の極性溶剤と、
ｅ）少なくとも１つのペプチド活性物質と、
ｆ）任意で、少なくとも１つの抗酸化剤との低粘度混合物を形成する工程であって、前記成分ａ：ｂの比の範囲が４０：６０〜５４：４６である工程と、前記低粘度混合物中に、または前記低粘度混合物を形成する前に、前記成分ａ)、ｂ）、ｃ）、ｄ）および任意でｆ）のうちの少なくとも１つに少なくとも１つのペプチド活性物質（好ましくはソマトスタチン類似体）を溶解させるかまたは分散させる工程を含む、方法を提供する。そのような予備製剤は、通例、本明細書に記載のものである。
【００２４】
前記予備製剤は、ペプチド活性物質、とりわけ、放出プロファイルが非常に平坦であることおよび／または投与時の「バースト」が最小限であることの恩恵を受けるかまたはそれを必要とするものを制御放出および持続放出するのに非常に有用である。そのため、対応の実施形態において、本発明は、
ａ)少なくとも１つのジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール２０〜８０重量％と、
ｂ）少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）２０〜８０重量％と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤５〜２０重量％と、
ｄ）最大で２０重量％の極性溶剤と、
ｅ）少なくとも１つのペプチド活性物質と、
ｆ）任意で、少なくとも１つの抗酸化剤との低粘度混合物であって、前記成分ａ：ｂの比の範囲が４０：６０〜５４：４６である低粘度混合物の、前記ペプチド活性物質の持続性投与に用いるための予備製剤の製造における使用を提供する。そのような低粘度混合物は、本明細書に記載のものであることが好ましい。
【００２５】
本発明の製剤におけるペプチド活性物質には、医薬活性があることが好ましい。即ち、それらを好適な対象（一般に、下記の効果を必要とするもの）に投与した場合、治療効果、緩和効果、および／または予防効果をもたらすことを意味する。そのため、本発明は、さらなる実施形態において、人間または人間以外の哺乳動物の対象を治療するための方法であって、本明細書に記載の予備製剤を、前記対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【００２６】
前記方法は、末端肥大症、癌、癌腫、黒色腫、少なくとも１つのソマトスタチン受容体を発現する腫瘍、ｓｓｔ（２）陽性腫瘍、ｓｓｔ（５）陽性腫瘍、前立腺癌、胃腸膵神経内分泌（GEP NE）腫瘍、カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）腫瘍およびグルカゴノーマ、成長ホルモン（ＧＨ）上昇、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）上昇、静脈瘤出血（varcial bleeding）（特に食道におけるもの）、化学療法によって誘発される胃腸の疾患（下痢等）、リンパ漏、糖尿病性網膜症、甲状腺眼症、肥満、膵炎、および関連する疾患から選択される少なくとも１つの疾患を抑制（例えば、症状の治癒、改善、予防、または改良）するために治療が必要な、人間または人間以外の哺乳動物の対象を治療するためのものであり得る。当該方法は、成分ｅ）が本明細書に記載の少なくとも１つのソマトスタチン類似体である場合に特に適用可能である。当該方法において用いるための本明細書に記載の予備製剤は、本発明のさらなる態様を成す。
【００２７】
それに対応して、本発明は、さらなる態様において、末端肥大症、癌、癌腫、黒色腫、少なくとも１つのソマトスタチン受容体を発現する腫瘍、ｓｓｔ（２）陽性腫瘍、ｓｓｔ（５）陽性腫瘍、前立腺癌、胃腸膵神経内分泌（GEP NE）腫瘍、カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）腫瘍およびグルカゴノ
ーマ、成長ホルモン（ＧＨ）上昇、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）上昇、静脈瘤出血（特に食道におけるもの）、化学療法によって誘発される胃腸の疾患（下痢等）、リンパ漏、糖尿病性網膜症、甲状腺眼症、肥満、膵炎、および関連する疾患から選択される少なくとも１つの疾患の治療のためのデポーを生体内で形成するのに用いるための低粘度予備製剤薬の製造における、
ａ)少なくとも１つのジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール２０〜８０重量％と、
ｂ）少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）２０〜８０重量％と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤５〜２０重量％と、
ｄ）最大で２０重量％の極性溶剤と、
ｅ）少なくとも１つのペプチド活性物質と、
ｆ）任意で、少なくとも１つの抗酸化剤との低粘度混合物の使用であって、前記成分ａ：ｂの比の範囲が４０：６０〜５４：４６である使用を提供する。当該使用は、成分ｅ）が本明細書に記載の少なくとも１つのソマトスタチン類似体である場合に特に適用可能である。
【００２８】
特定のペプチド活性物質には、本質的に、治療面よりも（またはそれに加えて）美容面での利点がある。そのような効果としては、体重損失および／または空腹の抑制に加え、皮膚または髪への色素沈着や発毛等の抑制が挙げられる。そのため、本発明はさらに、人間または人間以外の哺乳動物の対象を美容的に処置するための方法であって、本明細書に記載の予備製剤を前記対象に施す工程を含む方法を提供する。一般的に、前記美容的な方法は治療方法ではない（即ち、治療的または医学的な利点がない）。
【００２９】
他の多くの制御放出組成物に対する本発明の製剤のメリットの１つは、それらの最終形態での貯蔵が安定しており、そのため、投与時の調製がわずかに必要か、または必要でない点である。これは、予備製剤を直ぐに投与する（ready-to-administer）ことを可能にし、便利で、そのまま投与できる形態での提供を可能にする。そのため、本発明は、さらなる態様において、本明細書に記載の予備製剤を含む装填済み投与装置を提供する。一般的に、そのような装置は、例えば１μｇ〜５ｍｇ／日の範囲の活性物質の用量を送達する組成物の単一投与または複数回投与を提供する。
【００３０】
本発明は、さらなる態様において、本発明に係る前記投与装置を含むキットを提供する。
【００３１】
前記キットは、前記組成物の皮下投与または筋肉内投与のための説明書を任意で含むことができる。本明細書に記載の全ての組成物は、当該キットで用いるのに適しているため、当該キットに含まれ得る。
【００３２】
本発明のキットは、針、スワブ等の付属的な投与用部品を任意で含むことができ、投与のための説明書を任意で含む。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１ａ】図１ａは、製剤９１１〜９１８のＩＶＲプロファイルを示す図である。
【図１ｂ】図１ｂは、製剤１００６、１００７、および１０１０のＩＶＲプロファイルを示す図である。
【図２】図２は、製剤ＧおよびＨを７日間、７０℃で貯蔵した後のペプチドの含有量および純度（＜−１５℃で貯蔵した基準試料について得られた対応値の％として表す）を示す図である。
【図３】図３は、用量を正規化したＰＫ−１１−４１３を示す図である。
【図４】図４は、製剤４９および５０について、２１日間に渡るロイプロリド血漿濃度対時間によるＰＫ−１１−４２５を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の製剤は、投与後に非ラメラ液晶相を生成する。生理活性物質の送達における非ラメラ相構造（液晶相等）の使用は、今日では比較的十分に確立されている。最も効果的な脂質デポーシステムがＷＯ２００５／１１７８３０に記載されており、本発明で用いるのに好適な脂質マトリクスが同文献に記載されており、同文献の開示の全ては、参照により本明細書に含まれる。そのような製剤の最も好適な相構造の説明については、ＷＯ２００５／１１７８３０における解説、特にその２９頁を参照されたい。
【００３５】
ことわりがない限り、本明細書全体を通して、全ての％は重量により規定される。さらに、示される重量％は、本明細書に示す成分の全てを含む予備製剤全体の％である。予備製剤は、任意で、本明細書に示す成分（必要に応じて、添付の請求項に記載の、および本明細書で後で示す付加的な任意の成分を含む）のみから実質的になってもよく、一態様では、全体的にそのような成分からなる。
【００３６】
本明細書に記載の脂質系システムは、脂質成分ａ）およびｂ）に加え、有機モノアルコール溶剤（ｃ）成分、極性溶剤（ｄ）成分、ペプチド活性物質（ｅ）成分、および任意で抗酸化剤（ｆ）成分を含む。
【００３７】
本発明に係る予備製剤は、Ｌ2相構造を有することが好ましい。前記予備製剤は、投与後に非ラメラ（例えば、液晶）相を形成することが好ましい。
【００３８】
驚くべきことに、本発明者らは、脂質成分と共に、ペプチド活性物質、アルコールを含む少なくとも２つの溶剤、および少なくとも１つの極性溶剤の種類、絶対量および比率を適切に選択することより、本発明の予備製剤から形成されるデポー組成物の放出特性を非常に有利にすることができることを目下突き止めた。特に、アルコールと極性溶剤（とりわけ、本明細書に記載のように１：１に近い比）との混合物を使用することで、放出プロファイルに対するアルコール溶剤の利点を維持しつつ、投与の快適性および／または製剤の粘度等の他の特性を改善することができる。あるいは、またはそれに加えて、生体内の最大血漿濃度が、投薬期間における平均濃度または最小濃度の数倍でしかないというように、活性物質の放出プロファイルを著しく一定にできる。そのような利点は、他の脂質デポー組成物と比較した場合にも言えることであり、制御放出においてこれまで得ることのできなかった水準を提供する。
【００３９】
特に、ソマトスタチン類似体等の特定のペプチド活性物質の場合、例えば、紅潮または激しい吐き気等の副作用を避けつつ、所望の放出期間に渡って治療に効果的なレベルを提供するかまたはそれを得るには、血漿中の薬剤のピーク濃度（Ｃｍａｘ）を、対象が許容可能なレベル以下に抑えることが重要である。一般的に、次の用量が投与される前の放出期間における平均濃度（Ｃａｖｅ）は、治療的な範囲に入る。所望の治療を経時的に実現するためにも、最大濃度（Ｃｍａｘ）と最小濃度（Ｃｍｉｎ）の制御は重要である。一実施形態において、初期バーストは、放出プロファイルのＣｍａｘではない。
【００４０】
初期バーストがＣｍａｘであろうとなかろうと、Ｃｍａｘ／Ｃａｖｅの比が５０未満、好ましくは１５以下、より好ましくは１０以下、さらに好ましくは５以下であることが好ましい。さらに、Ｃａｖｅ／Ｃｍｉｎの比が５０以下、好ましくは１５以下、より好ましくは１０以下、さらに好ましくは５以下であることが好ましい。当該分野で公知なように、Ｃｍａｘは、次の用量が投与される前の放出期間中に観測されるピーク血漿濃度または最大血漿濃度として定義され、Ｃａｖｅは、その放出期間中の平均血漿濃度として定義される。それに対応して、Ｃｍｉｎは、その期間中の最小濃度である。Ｃａｖｅは、血漿中
に存在する薬剤を、選択された期間、一般的には次の用量が投与される前の放出期間全体に渡る曲線下面積（ＡＵＣ）として算出し、その期間で除算することで算出できる。
【００４１】
＜成分ａ）−ジアシルグリセロール＞
成分ａ）の好ましい範囲は２０〜８０重量％、好ましくは３０〜７０重量％、より好ましくは３３〜６０％（例えば、４３〜６０％）、特に３８〜４３％である。成分ｂ）の好ましい範囲は２０〜８０重量％、好ましくは３０〜７０重量％、より好ましくは３３〜５５重量％（例えば、３５〜５５％）、特に３８〜４３％である。
【００４２】
ａ：ｂの比は、通例、４０：６０〜７０：３０、好ましくは４５：５５〜５５：４５、より好ましくは４０：６０〜５４：４６である。５０：５０程度（例えば、±２）の比が非常に効果的である。
【００４３】
本明細書に示す成分「ａ」は、少なくとも１つのジアシルグリセロール（ＤＡＧ）であること好ましく、故に２つの非極性の「末端（ｔａｉｌ）」基を有する。前記２つの非極性基は、炭素原子数が同じであっても異なっていてもよく、またそれぞれが独立に飽和または不飽和であってもよい。非極性基の例としては、長鎖カルボン酸のエステルとして通例存在するＣ6−Ｃ32アルキル基およびアルケニル基が挙げられる。多くの場合、これらは、その炭素原子数と炭素鎖における不飽和の数とを参照して記載される。そのため、ＣＸ：Ｚは、Ｘ個の炭素原子とＺ個の不飽和を有する炭化水素鎖を表す。特に、その例としては、ラウロイル基（Ｃ１２：０）、ミリストイル基（Ｃ１４：０）、パルミトイル基（Ｃ１６：０）、フィタノイル（phytanoly）基（Ｃ１６：０）、パルミトレオイル基（Ｃ１６：１）、ステアロイル基（Ｃ１８：１）、オレオイル基（Ｃ１８：１）、エライドイル基（Ｃ１８：１）、リノレオイル基（Ｃ１８：２）、リノレンオイル基（Ｃ１８：３）、アラキドノイル基（Ｃ２０：４）、ベヘノイル基（Ｃ２２：０）、およびリグノセロイル基（Ｃ２４：９）が挙げられる。そのため、標準的な非極性鎖は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、フィタン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、またはリグノセリン酸、またはそれらに対応するアルコールを含む、天然のエステル脂質の脂肪酸に基づいている。好ましい非極性鎖は、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、およびリノール酸、特にオレイン酸である。
【００４４】
成分ａ）として、任意数のジアシル脂質の混合物を用いてもよい。この成分は、ジオレイン酸グリセロール（ＧＤＯ）および／またはジリノール酸グリセロール（ＧＤＬ）等のＣ１８脂質（例えば、Ｃ１８：０、Ｃ１８：１、Ｃ１８：２、またはＣ１８：３非極性基を１つ以上有するＤＡＧ）の少なくとも一部を含む。非常に好ましい例としては、ＧＤＯを少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％含み、さらには実質的にＧＤＯを１００％含むＤＡＧが挙げられる。
【００４５】
ＧＤＯおよび他のジアシルグリセロールは、天然源に由来する生成物であるため、一般的に他の鎖長を有する「汚染」脂質がある割合で存在する。そのため、一態様において、本明細書で使用のＧＤＯは、随伴不純物を有する商用グレードのＧＤＯ（即ち、商用純度のＧＤＯ）を示すのに用いられる。これらの不純物は、精製により分離および除去してもよいが、グレードにばらつきがないとすればこれは殆ど必要ない。しかしながら、必要に応じて、「ＧＤＯ」は本質的に化学的に純粋なＧＤＯ、例えば、純度が少なくとも８０％、好ましくは純度が少なくとも８５％、より好ましくは純度が少なくとも９０％の純粋なＧＤＯであってもよい。
【００４６】
＜成分ｂ）−ホスファチジルコリン＞
本発明の好ましい脂質マトリクスにおける成分「ｂ」は、少なくとも１つのホスファチ
ジルコリン（ＰＣ）である。成分ａ）の場合と同様に、この成分は極性の頭部基と少なくとも１つの非極性の末端基を含む。成分ａ）とｂ）との違いは、主として極性基にある。そのため、非極性部位は、上記で成分ａについて検討した脂肪酸またはそれらに対応するアルコールに由来することが好適であり得る。成分ａ）の場合と同様に、ＰＣは、２つの非極性基を含む。ここでも、Ｃ１８基が好ましく、他の好適な非極性基、特にＣ１６基と組み合わせてもよい。
【００４７】
ホスファチジルコリン部位は、どのジアシルグリセロール部位よりもさらに好適に自然源に由来し得る。リン脂質の好適な材料源としては、卵、心臓（例えば、ウシの心臓）、脳、肝臓（例えば、ウシの肝臓）、および大豆を含む植物源が挙げられる。そのような材料源は、成分ｂの１つ以上の構成成分を供給し得るが、前記構成成分は、リン脂質の任意の混合物を含んでいてもよい。ＰＣを単独で、またはこれらの材料源または他の材料源からのＰＣの混合物を用いてもよいが、大豆ＰＣまたは卵ＰＣを含む混合物が非常に好適である。ＰＣ成分は、少なくとも５０％の大豆ＰＣまたは卵ＰＣ、より好ましくは少なくとも７５％の大豆ＰＣまたは卵ＰＣを含み、最も好ましくは実質的に純粋な大豆ＰＣまたは卵ＰＣであることが好ましい。
【００４８】
本発明の全ての態様に適用可能な一実施形態において、成分ｂ）はＰＣを含む。前記ＰＣは大豆由来であることが好ましい。前記ＰＣは、１８：２脂肪酸を第１の脂肪酸成分として含み、１６：０および／または１８：１脂肪酸を第２の脂肪酸成分として含むことが好ましい。これらはＰＣにおいて、１．５：１〜６：１の比で存在することが好ましい。ほぼ１８：２が６０〜６５％、１６：０が１０〜２０％、１８：１が５〜１５％で、残りが主に他のＣ１６およびＣ１８脂肪酸であるＰＣが好ましく、それは大豆ＰＣに固有である。
【００４９】
代替的であるが同等に好ましい実施形態において、ＰＣ成分は、合成ジオレオイルＰＣを含み得る。これは安定性の向上をもたらすと考えられるため、長期の貯蔵のために安定性を必要とする組成物および／または生体内の放出期間が長い組成物にとって特に好ましい。この実施形態において、ＰＣ成分は好ましくは少なくとも５０％の合成ジオレオイルＰＣ、より好ましくは少なくとも７５％の合成ジオレオイルＰＣを含み、最も好ましくは実質的に純粋な合成ジオレオイルＰＣである。残りの任意のＰＣは、上記のように大豆ＰＣまたは卵ＰＣであることが好ましい。
【００５０】
本発明の予備製剤は、ペプチド活性物質の制御放出のために対象に投与されるため、その成分に生体適合性があることが重要である。この点に関して、本発明の予備製剤で用いるのに好ましい脂質マトリクスは、ＰＣおよびＤＡＧ双方の許容性が良好で、かつ生体内で、哺乳動物の体内に自然に存在する成分へと分解されるため非常に有利である。
【００５１】
ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）等の合成ＰＣまたは高度に精製されたＰＣは、成分ｂ）の全てまたは一部として非常に適切である。合成ジオレオイルＰＣは、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンであることが最も好ましく、他の合成ＰＣ成分としては、ＤＤＰＣ（１，２−ジデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＥＰＣ（１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＬＯＰＣ（１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＬＰＣ（１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＭＰＣ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＯＰＣ（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＰＰＣ（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＭＰＰＣ（１−ミリストイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ３−ホスホコリン）、ＭＳＰＣ（１−ミリストイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ
−３−ホスホコリン）、ＰＭＰＣ（１−パルミトイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＰＯＰＣ（１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＰＳＰＣ（１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＳＭＰＣ（１−ステアロイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＳＯＰＣ（１−ステアロイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、およびＳＰＰＣ（１−ステアロイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）またはその任意の組み合わせが挙げられる。
【００５２】
ＥＤＴＡ等の保存料が存在しない等の一部状況において、合成ＰＣまたは高度に精製されたＰＣ（例えば、ＤＯＰＣ）の使用は、より大きな安定性を製剤中の活性物質にもたらし得る。そのため、一実施形態において、成分ｂ）は、合成ＰＣまたは高度に精製された（例えば、純度＞９０％）ＰＣ（例えば、ＤＯＰＣ）を含み得る（例えば、少なくとも７５％含み得る）。これは、ＥＤＴＡ等のキレート剤が存在しない場合に特に好ましいだろう。代替的な実施形態において、成分ｂ）は、大豆ＰＣまたは卵ＰＣ等の天然源に由来のＰＣを含み得る（例えば、少なくとも７５％含み得る）。これは、前駆体製剤に少なくとも１つの安定化成分（抗酸化剤、キレート剤等）が含まれている場合に特に好ましい。
【００５３】
特に好適な成分ａ）とｂ）との組み合わせは、ＧＤＯとＰＣであり、とりわけＧＤＯと大豆ＰＣおよび／またはＤＯＰＣである。この組み合わせに好適な各成分の適切な量は、任意の組み合わせにおける個々の成分について本明細書に示す量である。文脈が許す限り、これは本明細書に示す成分のあらゆる組み合わせにも当てはまる。
【００５４】
成分ａ：ｂの比の範囲は４０：６０〜５４：４６である。ａ：ｂの比の範囲は４５：５５〜５４：４６が好ましく、４７：５３〜５４：４７がより好ましい。ａ：ｂの比は約５０：５０であることが最も好ましい。
【００５５】
＜成分ｃ）有機モノアルコール溶剤＞
本発明の予備製剤の成分ｃ）は有機モノアルコール溶剤である。予備製剤は、投与（例えば生体内）後に、通常過剰な水性流体に接触した時に、デポー組成物を生成するためのものであるため、この溶剤は対象にとって許容性があり、かつ水性流体との混合が可能であるかおよび／または前記予備製剤を水性流体に分散させるかまたは溶解させることができるのが望ましい。そのため、溶剤には少なくとも適度な水溶性があることが好ましい。
【００５６】
成分ｃ）は、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはその混合物からなるかまたは含むことが最も好ましい。成分ｃ）はエタノールからなるかまたはそれを含むことが最も好ましい。
【００５７】
好ましい実施形態において、前記溶剤は、ａ)とｂ）とを含む混合物に比較的少量（即ち、好ましくは１５％未満）加えることで、１桁以上といった大幅な粘度の低減をもたらす。本明細書で記載のように、有機モノアルコール溶剤を１０％加えることにより、溶剤を含まない組成物に比べて、または水またはグリセロール等の極性溶剤のみを含むデポーに比べて２桁以上の粘度の低減をもたらすことができる。
【００５８】
予備製剤における成分ｃ）の量は、いくつかの特徴に大きな影響を与える。特に、溶剤の量によって、粘度および放出速度（期間）が大きく変化する。そのため、溶剤の量は、少なくとも低粘度混合物をもたらすのに十分な量であるが、それに加えて、所望の放出速度がもたらされるように決定される。これは下記の実施例に鑑み、一般的な方法によって決定され得る。通例、溶剤の量が０．１〜３５％、特に５〜２５％であると、好適な放出特性および粘度特性がもたらされる。これは、５〜１６％（例えば、６〜１４％）が好ましく、８％程度（例えば、８±２％）の量が非常に効果的である。
【００５９】
上記のように、本発明の予備製剤における成分ｃ）の量は、少なくとも成分ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、および任意でｆ）の低粘度混合物（例えば、分子溶液、上記参照）をもたらすのに十分な量であり、成分の特定な任意の組み合わせについては、標準的な方法によって容易に求めることができる。
【００６０】
相挙動は、目視観察等の技法を、偏光顕微鏡法、Ｘ線散乱法、Ｘ線回折法、核磁気共鳴法、極低温透過電子顕微鏡法（ｃｒｙｏ−ＴＥＭ）と組み合わせて溶液、Ｌ2またはＬ3相、または液晶相を、またはｃｒｙｏＴＥＭの場合では前記相の分散部位を観察して分析することができる。粘度は、標準的な手段により直接測定してもよい。上記のように、適切な実用粘度とは、注射器で効果的に用いることができ、特に除菌膜を通ることができるものである。これは本明細書に示すように容易に評価される。
【００６１】
本発明で用いるのに適した典型的な有機モノアルコール溶剤は、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびベンジルアルコールから選択される少なくとも１つの溶剤、特にエタノールを含む。
【００６２】
非常に好ましい成分ａ）、ｂ）およびｃ）の組み合わせは、大豆ＰＣ、ＧＤＯおよびエタノールである。上記のように、この組み合わせに好適な各成分の適切な量は、任意の組み合わせにおける個々の成分について本明細書に示した量である。
【００６３】
ハロゲン置換炭化水素は生体適合性が低い傾向にあるため、成分ｃ）はこれらを含まないかまたは含んでも少量であることが好ましい。
【００６４】
本明細書で使用の成分ｃ）は、単一の溶剤であっても好適な溶剤の混合物であってもよいが、一般的にそれは低粘度である。これは重要である。何故なら、本発明の重要な側面の１つは、低粘度の予備製剤を提供することであり、好適な溶剤の主たる役割は、その粘度を低減することだからである。この低減は、溶剤の粘度がより低いことによる効果と、溶剤と脂質組成物との間の分子相互作用の効果の組み合わせである。本明細書に記載の低粘度の酸素含有溶剤は非常に有利で、かつ組成物の脂質部分と予期しない分子相互作用を起こすため、少量の溶剤の添加によって非線形的な粘度の低減がもたらされると、本発明者らは考える。
【００６５】
「低粘度」溶剤成分ｃ）（単一の溶剤または混合物）の粘度は、通例、２０℃で１８ｍＰａｓ以下であるべきである。これは、２０℃で１５ｍＰａｓ以下であることが好ましく、１０ｍＰａｓ以下であることがより好ましく、７ｍＰａｓ以下であることが最も好ましい。
【００６６】
＜成分ｄ）−極性溶剤＞
本発明の組成物の特定の利点のいくつかは、アルコール溶剤を、ジオールまたは水等の極性溶剤と組み合わせて用いることで、特定の脂質系制御放出組成物の性能を大幅に改善できるという予期しない発見に由来する。特に、プロピレングリコール等のジオールまたは水を加えることで、脂質／アルコール／活性物質の製剤の粘度が、活性物質の放出プロファイルに悪影響を及ぼすことなく低減されることおよび／または前記放出プロファイルに悪影響を及ぼすことなくアルコールの割合を高めることができること、および／または前記放出プロファイルを改善させることが観察されている。「放出プロファイルに悪影響を及ぼす」とは、Ｃｍａｘ／Ｃａｖｅの比が増加することおよび／またはＣｍａｘ／Ｃｍｉｎの比が増加（例えば、少なくとも１．２倍の増加）することを意味する。同様に、放出プロファイルの改善とは、Ｃｍａｘ／Ｃａｖｅの比および／またはＣｍａｘ／Ｃｍｉｎの比が低下することを意味する（例えば、少なくとも１．２倍の減少）。
【００６７】
脂質制御放出組成物は、実質的に水が存在しない状態で調製すべきことがこれまで提案されてきたが、高粘度の液晶相への転換を避けるために、慎重に調整された少量の水等の極性溶剤は大きな利点を提供できることがさらに確認された。特に、この極性溶剤（好ましくは水を含む）を含めることによって、活性物質の初期放出の制御をさらに改善でき、一部のペプチド活性物質をより多く安定的に装填することが可能になり、デポーの形成がより速くなり、および／または注射時の不快感がさらに低減する。これらの要因のうちのいずれか１つは、治療薬の送達、患者の健康状態および／または患者コンプライアンスの文脈において大幅な改善を潜在的にもたらす。
【００６８】
そのため、本発明の予備製剤は、成分ｄ）である極性溶剤も含まなければならない。好適な量は、通例、予備製剤の１重量％よりも多く、例えば、１〜３０重量％、特に１．２〜２０重量％、とりわけ２〜１８重量％である。成分ｄ）は５〜１５重量％、とりわけ６〜１２重量％の範囲で存在することがより好ましい。成分ｄ）は、水、プロピレングリコール、またはその混合物であることが好ましい。好ましい一態様において、本発明の予備製剤は、成分ｃ）としてエタノールを、成分ｄ）として水および／またはプロピレングリコールを含む。
【００６９】
一実施形態において、予備製剤は、成分ｄ）の一部として少なくとも１．５％（例えば、少なくとも４．５％）（組成物全体の重量％）の水を含み、残りはプロリレングリコールである。少なくとも水が５％で、成分ｄ）の残りがＰＧであることが好ましい。成分ｄ）は、水からなるかまたはそれを含み得る。
【００７０】
代替的な実施形態において、成分ｄ）はプロピレングリコールからなるかまたはそれを含み得る。
【００７１】
成分ｃ）およびｄ）の合計量は、３５重量％以下、好ましくは３０重量％以下、好ましくは１０〜３０重量％、最も好ましくは１２〜２５％であることが好ましい。
【００７２】
成分ｃ）とｄ）の比も、本発明の組成物において潜在的な利点をもたらす。特に、モノアルコール成分（とりわけ水）と混和性がある一部の極性溶剤を含めることにより、アルコール分によって注射部位で生じ得る僅かな感覚を実質的に解消することが出来る。そのため、一実施形態において、成分ｃ）：ｄ）の比の範囲は３０：７０〜７０：３０、より好ましくは４０：６０〜６０：４０であり得る。一実施形態において、アルコール成分ｃ）の重量による量は、極性溶剤ｄ）の量以下である。そのため、そのような実施形態では、ｃ）：ｄ）の比の範囲が３０：７０〜５０：５０であることが適切である。成分ｃ）とｄ）の量がほぼ等しいことが非常に適切である。
【００７３】
脂質マトリクス面に非常に好ましい組み合わせは大豆ＰＣ、ＧＤＯ、エタノール、および水／プロピレングリコールまたはその混合物である。上記のように、その組み合わせに好適な各成分の適切な量は、任意の組み合わせにおける個々の成分について本明細書に示した量である。
【００７４】
＜成分ｅ）−ペプチド活性物質＞
本発明の予備製剤は、１つ以上のペプチド活性物質を含む。好適なペプチド活性物質は、ＵＳＷＯ２００６／０７５１２４で詳細に開示および説明されており、同文献の開示は、参照により本明細書に含まれている。必要なペプチドにおいて用いるのが好適なペプチドは、自然発生したものまたは天然のペプチドに由来のもの、または化学修飾されたペプチド分子または全面的に合成されたペプチド分子であり得る。本明細書に記載のものを含む任意のアミノ酸がペプチドに含まれていてもよく、ペプチドは化学修飾または酵素修飾
されたものであってもよい。
【００７５】
典型的なペプチド活性物質の分子量は、５００〜１００，０００ａｍｕの範囲であり、明らかに、タンパク質活性物質を含むことができる。一実施形態において、ポリペプチドは、中性のｐＨおよび／または生理学的なｐＨで少なくとも１つの陽イオン電荷を持つことができ、ｐＨ６．５以上、好ましくはｐＨ７．５以上で少なくとも１つの対陰イオンを必要とすることが最も好ましい。この対イオンは生理学的に許容可能であるため、ハロゲン化合物または生理学的に許容可能な酸のイオンであり得る。酢酸対イオンおよび／または塩化イオンは特に好ましく、そのため、本発明の一実施形態では、前記活性物質は酢酸ペプチドおよび／または塩化ペプチドである。
【００７６】
好適なペプチドの種類（class）の例としては、ペプチドホルモンおよび合成類似体（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）および類似体（例えば、リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、トリプトレリン、デガレリクス）、インクレチンおよびインクレチン模倣薬（ＧＬＰ−１および類似体、またはグルコース依存性インスリン分泌ペプチド（ＧＩＰ））、グルカゴン、インスリンおよび類似体、インターフェロン、バソプレッシン、カルシトニン等）、サイトカイン、抗体断片（Ｆａｂ、ｓｃＶＦ）、抗菌ペプチド（例えば、コルチコスタチン、デフェンシン、ヒスタチン）、特異的標的ペプチド（例えば、カレントオピニオンジネティクス＆デベロップメント１０、７１〜７７（２００６年）に記載の例のような）、毒ペプチド（例えば、コノペプチド）、ならびに免疫原性ペプチド（例えば、予防接種目的に使用されるタンパク質のフラグメント）が挙げられる。
【００７７】
一実施形態において、ＬＨＲＨ類似体（ＧｎＲＨ類似体とも知られる）は、本発明において用いるのに好ましい活性物質の群を成す。そのようなペプチドは、ＧｎＲＨ Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩ、および／またはここで列挙したものを含む公知の類似体の１つ以上と構造的に関連していることが好ましい。
【００７８】
特に好ましいＧｎＲＨ類似体は、６〜１２のαアミノ酸からなる拘束ペプチドであり、その例として特に上記のものが挙げられ、特に上記の配列のロイプロリドおよびゴセレリンである。
【００７９】
さらなる実施形態において、ＧＬＰ−１およびその類似体は、活性物質のさらに好ましい群を成す。ＧＬＰ−１類似体は、とりわけ３０前後、例えば２０〜４５、とりわけ２５〜３８のアミノ酸からなるペプチドである。そのようなペプチドは、ＧＬＰ−１および／またはここで列挙したものを含む公知の類似体の１つ以上と構造的に関連していることが好ましい。本明細書で使用の「ＧＬＰ−１類似体」とは、人間また他の任意の種類のいずれかからの自然発生的な形体のＧＬＰ−１を含む任意のＧＬＰ−１受容体アゴニストまたはそれよりは好ましくないがアンタゴニストを意味する。これらの類似体は、ペプチド、ペプチド誘導体、またはペプチド模倣薬であることが好ましい。ペプチド由来のＧＬＰ−１アゴニスト、とりわけＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、リラグルチド（ノボノルディスク（Novo Nordisk））、ＡＶＥ−０１０（ＺＰ−１０、（ジーランドファーマ−サノフィ−アベンティス（Zealand Pharma-Sanofi-Aventis））、ＴＨ０３１８（セラテクノロジーズ（TheraTechnologies））、ＣＪＣ−１１３１（コンジュケム（ConjuChem））、ＬＹ５４８８０６（リリー(Lilly)）、エクセナチド（バイエッタ、アミリン−リリー（Byetta, Amylin-Lilly））およびそれらの誘導体が最も好ましい。
【００８０】
本発明のペプチド活性物質において、ペプチドは、遺伝暗号に示す２０のαアミノ酸から選択されるアミノ酸のみを含み得るが、より好ましくはそれらの異性体および他の天然および非天然のアミノ酸（一般的に、α、βまたはγアミノ酸）ならびにそれらの類似体および誘導体を含み得る。
【００８１】
アミノ酸誘導体は、ペプチドの末端においてとりわけ有用であり、末端のアミノ基またはカルボキシ酸基は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基（Ｎ末端で）、エステル基、アミド（amide）基、チオ基、アミド（amido）基、アミノ基（Ｃ末端で）、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基もしくはトリアルキルアミノ基、アルキル基（本明細書全体を通して、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、好ましくは、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔ−ブチル基等のＣ1〜Ｃ18アルキルを意味する）、アリール基（例えば、フェニル基、ベンジル基、ナプチル基等）、ヘテロアリール基等の官能基、または他の官能基、好ましくは少なくとも１つのヘテロ原子と好ましくは合計で２０以下の原子、より好ましくは１０以下、最も好ましくは６以下の原子を有するもの（任意で水素を除く）と共にあってもまたはそれらに置換されていてもよい。
【００８２】
本発明の好ましい一実施形態において、ペプチド活性物質はソマトスタチン、またはその任意の類似体または誘導体を含む。
【００８３】
ソマトスタチンは、単一のプレプロタンパク質の選択的切断（alternative cleavage）によって生成される２つの活性形態を有し、一方は１４のアミノ酸からなり、他方は２８のアミノ酸からなる。ソマトスタチン１−１４は、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓの配列を有する環状ペプチドホルモンであり、主要な結合配列のＰｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＴｈｒにおいてタイプＩＩβターンを生成するために２つのシスチン残基がジスルフィド橋により結合されている。ソマトスタチンは、成長ホルモン放出抑制因子としても知られる天然のペプチドホルモンであり、インスリン、グルコーゲン（glucogen）、およびソマトトロピン（人間の成長ホルモン）の放出における特定の他のホルモンのアンタゴニストとしての役割がある。天然のソマトスタチンの生物学的半減期は非常に短いため（１〜３分）、それ自体を実行可能な治療薬として調製するのは難しい。しかしながら、本発明の脂質デポー組成物は、寿命の短い活性物質に非常に効果的であり、より高い活性および／またはより長いクリアランス時間を生体内で有し、利用可能となっているソマトスタチン類似体の数が増加している。
【００８４】
オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド（ＳＯＭ２３０）および関連ペプチド等のソマトスタチン類似体が、様々な疾患の治療に使用または必要とされるが、その場合、これらは通例長期間に渡って投与される。
【００８５】
オクトレオチドとは、例えば、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ｏｌ（２〜７ジスルフィド架橋）配列を有する合成オクタペプチドであり、通例、酢酸塩の形態で投与される。また、いくつかの臨床研究は、パモ酸オクトレオチド（octreotide pamoate）に着目している。この誘導体は、主要なＰｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒβターンを保持してはいるが、天然のホルモンとは対照的に、その終末半減期は１．７時間前後である。オクトレオチドは、カルチノイド腫瘍および末端肥大症を含む疾患の治療に使用され、初回の投薬後、通常、数週間、またはより一般的には何ヶ月間もしくは何年間にも渡って持続的に与えられる。さらに、様々な腫瘍でソマトスタチン受容体が発現することがわかっているため、ソマトスタチン類似体は、多くの癌治療で必要とされる。特に関心があるのは、「ｓｓｔ（２）」受容体および／または「ｓｓｔ（５）」受容体を発現する腫瘍である。
【００８６】
最も一般的なオクトレオチドの「シンプルな」製剤は、ノバルティス（Novartis）社の「サンドスタンチン（Sandostatin）」（登録商標）である。これは、皮下（s.ｃ）注射用の液剤で、１００μｇ投与すれば、注射後０．４時間で５．２ｎｇ／ｍｌのピーク濃度
に達する。作用持続時間は最長１２時間であり得るが、皮下投薬は、８時間おきに行われるのが一般的である。１日３回の皮下注射を数ヶ月間または数年間に渡って行うことは、理想的な投与方式でないことは明らかである。
【００８７】
１日数回に渡ってオクトレオチドを注射する必要性を回避するため、さらに別の製剤が利用可能である。これは、同じくノバルティス社製の「サンドスタンチンＬＡＲ」（登録商標）である。これは、オクトレオチドを乳酸グリコール酸共重合体ミクロスフェア中に含む製剤であり、再懸濁後、筋肉内（ｉ．ｍ．）注射によって投与することができる。
【００８８】
カルチノイド腫瘍は、パラクリン機能を有する特異性細胞（ＡＰＵＤ細胞）から生じる腸内の腫瘍である。原発性腫瘍は、通常、虫垂内に生じるが、虫垂内では前記腫瘍は臨床的に良性である。続発性の転移性腸内カルチノイド腫瘍は、セロトニン、ブラジキニン、ヒスタミン、プロスタグランジン、およびポリペプチドホルモンを含む血管作動性物質を過剰量分泌する。臨床結果は、カルチノイド症候群（心臓弁膜症患者、ならびにそれほど多くはないが喘息および関節症の患者における突発性皮膚紅潮、チアノーゼ、腹部痙攣、および下痢からなる症候群）である。これらの腫瘍は、消化管（および、肺）のどこにでも成長し得るが、およそ９０％が虫垂で成長する。残りは、回腸、胃、結腸、または直腸で起こる。現在、カルチノイド症候群の治療は、まず静脈内ボーラス投与から始まり、次いで、静脈内注入が行われる。症状に対して十分な効果が確立されると、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）ミクロスフェア中にオクトレオチドが調合されたデポー製剤による治療が開始される。しかしながら、前記デポーの注射後、最初の２週間またはそれ以上に渡って、前記ＰＬＧＡスフェアからの徐放を補うため、オクトレオチドの皮下注射を毎日行うことが勧められる。
【００８９】
末端肥大症は、脳下垂体が過剰量の成長ホルモン（ＧＨ）を産生した場合に起こる、稀有な慢性および潜行性のホルモン障害である。この疾患は中年成人に最も起こりやすく、早世を招き得る。
【００９０】
真性糖尿病、高血圧、および循環器系疾患のリスクの増加は、末端肥大症が健康状態にもたらす最も深刻な影響である。さらに、末端肥大症の患者は、癌性となる可能性のある結腸ポリープを発症するリスクが高い。末端肥大症の有病率は、人口百万人当たりおよそ６０人であり、その発生率は、年間百万人当たり３．３人の新患者が発生するというものである。末端肥大（acromegaly）という言葉は、ギリシャ語の「末端」（acro）および「巨大な」（megaly）に由来しているが、これは、この疾患の最も一般的な症状の一つが手足の異常成長であることによる。
【００９１】
末端肥大症は、長期に渡る成長ホルモン（ＧＨ）の過剰産生、ならびにインスリン様成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）の過度な産生によって引き起こされる。９８％の患者において、ＧＨの過剰産生は、下垂体腺腫に起因している。ＧＨ産生の速度および前記腫瘍の攻撃性は、患者ごとに異なる。一般に、より若年の患者において、より攻撃性の強い腫瘍が見られる。
【００９２】
末端肥大症は、しばしば診断が遅れる深刻な疾患である。また、特に、この疾患に伴う心血管、脳血管、呼吸器系の障害、および悪性腫瘍のため、罹患率および死亡率が高い。
【００９３】
末端肥大症の治療は、１日３回（最適な１日量＝オクトレオチド３００μｇ）の皮下注射を行う期間から開始される。最後の皮下投与後、適切な効果が得られていることが観察されてから、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）ミクロスフェア中にオクトレオチドが調合されたデポー製剤を用いた治療が開始される。バイオマーカー（ＨＧおよびＩＧＦ−１）の測定後、一般的には３ヶ月前後が経過した後、用量の調整が行われる。
【００９４】
既存のオクトレオチド徐放製剤は、十分に定着している分解ポリマー型デポー製剤に依拠している。このような製剤は、通常、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）および／または乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）等の生分解性ポリマーをベースとし、有機溶媒中の液剤、開始剤と混合されたプレポリマー、カプセル封入されたポリマー粒子、または（オクトレオチドの場合と同様）ポリマーミクロスフェアの形態であってもよい。
【００９５】
典型的な一実施形態において、ペプチド活性物質（例えば、ソマトスタチン類似体）は、一般的に、製剤全体の０．０２〜１２重量％として配合される。典型的な値は０．１〜１０％、好ましくは０．２〜８％、より好ましくは０．５〜６％（例えば、１〜３％）である。これらの量は、文脈が許す限り本発明の全ての態様に適用し得る。オクトレオチドの場合、さらに好ましい範囲は０．５〜４重量％、より好ましくは１〜３重量％、最も好ましくは１．５〜２．５重量％である。
【００９６】
関連する実施形態において、混合物の極性溶剤成分が存在しなければ容易に実現することができない量のペプチド活性物質が配合され得る。そのような実施形態において、ペプチド活性物質（例えば、ソマトスタチン類似体）含有量は、通例、製剤の少なくとも０．７重量％、好ましくは少なくとも１重量％、より好ましくは少なくとも１．８重量％、または少なくとも２重量％である。本発明では、少なくとも３％および少なくとも４％の量が実現可能であり、同様に、最高で８％、１０％、または１２％の装填量も実現できる。上記のように、本発明のそのような組成物は、通例、非常に多い量のペプチド活性物質（とりわけソマトスタチン類似体、例えばオクトレオチド）を含むだけではなく、さらに、本明細書に示すように、かなりの期間に渡って活性物質を損失または分解させることなく安定的に貯蔵できる。そのような期間は、一般的には２５℃で少なくとも１ヶ月、または５℃で少なくとも１ヶ月、好ましくは５℃であるいは２５℃で少なくとも３ヶ月、より好ましくは少なくとも６ヶ月である。これらの安定性の程度は、文脈が許す限り本発明の全ての態様に適用可能であり、予備製剤の相挙動および活性物質の双方の安定性に関連する。
【００９７】
関連する実施形態において、アルコール成分に対するペプチド活性物質の可溶性が高い場合、この活性物質の当該可溶性を制限することが有利であり得る。理論に拘束されることなく、このアルコール成分における過剰な可溶性によって、デポー組成物が生体内で形成されるにつれて、デポー組成物から大量の活性物質がアルコールによって移送されることになり得ると考えられる。そのため、本発明の一実施形態では、放出プロファイルの制御を支援するために、極性溶剤を用いて予備製剤中の活性物質の可溶性を制御する。
【００９８】
一実施形態において、ペプチド活性物質は、（本明細書に規定の）ソマトスタチン類似体ではないペプチドであり得る。例えば、前記ペプチド活性物質は、ＳＳＴ（１）〜ＳＳＴ（５）受容体（とりわけ対応する人間の受容体）のいずれにおいてもアゴニストまたはアンタゴニストのどちらとも相互作用しないペプチドであり得る。
【００９９】
一実施形態において、ペプチド活性物質は、受容体アゴニストまたは他の受容体のアンタゴニストに直接結合されたソマトスタチン類似体を有するデュアル受容体モジュレーター（dual receptor modulator）であり得る。本明細書では、これらを「デュアル受容体アゴニスト」を呼ぶ。本明細書に示すデュアル受容体アゴニストは、少なくとも２つの別個のドメインを有し、一方のドメインがソマトスタチン受容体のアゴニストとしての役割を果たし、他方のドメインが他の生物学的受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとしての役割を果たすペプチド化合物である。そのようなデュアルアゴニスト（dual agonist）は、ドメインが互いに（好ましくは）共有結合されているが、ソマトスタチン受容体アンタゴニストとしての役割を果たすドメインが位置するペプチド配列の部位が、他の受容
体に作用する役割を果たすドメインとは別個である点で、単一の非特異的アゴニストと異なる。即ち、デュアルアゴニストとは、ソマトスタチン受容体機能を有するが、第２の受容体には実質的に機能がないペプチド配列が、第２の受容体に機能を有するが、ソマトスタチン受容体アゴニスト機能が実質的にない配列に（直接的にまたは非直接的に）化学結合した化合物である。
【０１００】
一実施形態において、活性物質は、アミリン受容体／ＧＬＰ−１受容体アゴニストの二重化合物ではない。
【０１０１】
そのため、本発明は、さらなる態様において、
ａ)少なくとも１つのジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール２０〜８０重量％と、
ｂ）少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）２０〜８０重量％と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤５〜２０重量％と、
ｅ）少なくとも１つのペプチド活性物質と、
ｆ）任意で、少なくとも１つの抗酸化剤とを含む低粘度混合物におけるペプチド活性物質（本明細書に記載のソマトスタチン類似体等）の可溶性を、極性溶剤成分ｄ）を含めることによりデポー前駆体製剤を形成して制御する方法を提供する。そのような方法における極性溶剤の使用は、さらなる態様を成す。
【０１０２】
予備製剤および混合物の成分に加え、それらの性能等は、他の態様について本明細書で記載したものに対応するのは明らかである。
【０１０３】
同様に、本発明は、
ａ)少なくとも１つのジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール２０〜８０重量％と、
ｂ）少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）２０〜８０重量％と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤５〜２０重量％と、
ｅ）少なくとも１つのペプチド活性物質と、
ｆ）任意で、少なくとも１つの抗酸化剤とを含む低粘度混合物の注入により形成されるデポー組成物からのペプチド活性物質（本明細書に記載のソマトスタチン類似体等）の放出プロファイルを、前記低粘度混合物に極性溶剤成分ｄ）を含めることによりデポー前駆体製剤を形成して改善する方法を提供する。そのような方法における極性溶剤の使用は、さらなる態様を成す。
【０１０４】
予備製剤および混合物の成分に加え、それらの性能等は、他の態様について本明細書で記載したものに対応するのは明らかである。
【０１０５】
前記に対応する方法および使用は、
ａ)少なくとも１つのジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール２０〜８０重量％と、
ｂ）少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）２０〜８０重量％と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤５〜２０重量％と、
ｅ）少なくとも１つのペプチド活性物質と、
ｆ）任意で、少なくとも１つの抗酸化剤とを含む低粘度混合物に、極性溶剤成分ｄ）を含めることによりデポー前駆体製剤を形成して、注射部位における不快感を低減すること、予備製剤の粘度を低減すること、および／または前記低粘度混合物の初期「バースト」放出を低減することを規定する。そのような方法における極性溶剤の使用は、さらなる態様を成す。
【０１０６】
予備製剤および／または結果として得られるデポー組成物の様々な特性を改善するための上記の使用および方法の全ては、ペプチド活性物質の放出プロファイルに悪影響を及ぼすことなく好適に適用される。
【０１０７】
ペプチド活性物質がソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド）を含む場合、製剤に含める好適な用量、そして用いる製剤の量は、放出速度（例えば、溶剤の種類およびその使用量、抗酸化剤の含有量等によって制御される）および放出期間に加えて、所望とする治療レベル、特定の薬剤の活性、および選択された特定の活性物質のクリアランス速度に依存する。通例、デポー持続期間１週間ごとに０．０５〜４０ｍｇ程度、継続期間が１〜２４週、好ましくは２〜１６（例えば、３、４、８、１０または１２）週の場合では、週ごとに０．１〜２０ｍｇ（例えば、週ごとに１〜１０ｍｇ）の量が好ましい。代替的な実施形態において、予備製剤は、週単位での投薬（例えば７±１日ごと）用に調合され得る。７〜１６８日の間での治療レベルを提供するには、用量ごとに合計０．０５〜２５０ｍｇが好適であり得る。これは好ましくは０．１〜１９２ｍｇ、例えば０．２〜１６０ｍｇ、０．１〜１．６ｍｇ、２０〜１６０ｍｇ等である。活性物質の安定性と放出速度の線形性は、装填量と持続期間との関係が線形的でないことがあり得ることを明らかに意味する。３０日ごとに投与されるデポーは、例えば、０．２〜２０ｍｇまたは９０日デポーは６０〜１２０ｍｇの活性物質（例えば、ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド）を有し得る。明らかに、特定の活性物質の生物学的半減期も特に重要である。ソマトスタチンの半減期は５分未満であるため、持続的な放出には比較的大量であることを要する（例えば、範囲の上限の方）。半減期がより長いオクトレオチド等の類似体の場合では、必要となる量がより少ないのは明らかである。他の活性物質についての適切な量は、公知な治療レベル、所望とする作用の持続期間、および注射する量を参照することで当業者により容易に設定できる。有利なベース計算（base calculation）は、活性物質の典型的な日量にデポーの持続日数を乗じることであろう。そして、放出の線形性のために製剤をテストし、必要に応じて調整することができる。
【０１０８】
例えば、ソマトスタチンおよびその類似体を含む、半減期が非常に短いペプチド活性物質を調製し、本発明のデポー前駆体において投与することができ、数日さらには数週間に渡って制御放出がもたらされることは、本発明の製剤の注目すべき展開である。これは、活性物質の生物学的半減期が著しく短い（例えば、１時間未満、好ましくは１５分未満、例えば５分未満）にも関わらずである。そのため、一実施形態において、活性物質の半減期は、１時間未満、例えば１５分未満であり、予備製剤は、少なくと７日間、好ましくは少なくとも１４日間、より好ましくは少なくとも２８日間徐放を提供するデポーを形成する。
【０１０９】
実質的に全ての有機分子と同様に、脂質および生理活性物質は酸化に対して熱力学的に不安定である。その結果、ＡＰＩ等の生理活性物質を含む脂質製剤の多くは、貯蔵の際、とりわけ酸化によって分解され易い。
【０１１０】
非常に好ましい実施形態において、脂質マトリクス面は、大豆ＰＣ、ＧＤＯ、エタノール、および水／プロピレングリコールまたはその混合物であり、ペプチド活性物質はソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体を含む。上記のように、この組み合わせに好適な各成分の適切な量は、任意の組み合わせにおける個々の成分について本明細書に示した量である。
【０１１１】
＜任意成分ｆ）−抗酸化剤＞
成分ｆ）は抗酸化剤である。抗酸化剤は、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびクエン酸から選択されることが最も好ましい。
【０１１２】
本発明の全ての態様において、成分ｆ）は、通例、ペプチド活性物質に対する抗酸化剤の重量比１：５０〜１：１５００、好ましくは１：１００〜１：１３００、最も好ましくは１：１５０〜１：１２５０で存在する。典型的な抗酸化剤はペプチド活性物質よりも分子量が小さいため、抗酸化剤の重量割合は比較的小さい。例えば、分子量が小さいｐＨ調整剤（例えば、５００ａｍｕ未満）の場合、組成物の０．０００１〜０．５％、好ましくは０．０００５〜０．２％、より好ましくは０．０００８〜０．１％、例えば０．０００１〜０．０１５％が抗酸化剤であり得る。
【０１１３】
残念ながら、一般的な抗酸化剤の多くは脂質システムとの互換性が高くない。実際、本発明者らはこれまでに、以前のシステムで一般的に用いられていた抗酸化剤のいくつかは、脂質システム中の活性物質の分解を高め得ることを突き止めた。これは、特にペプチド活性物質に言えることである。そのため、本発明者らは、脂質系マトリクスシステムと共に用いるために様々な潜在的な抗酸化剤の組成物および種類を分析し、驚くべきことにある特定種類の抗酸化剤がこれらのシステムでの使用に珍しくよく適していることを見出した。
【０１１４】
一般的に、抗酸化剤成分は、予備製剤全体の０．０００１〜０．５重量％の範囲で含まれる。０．０００５〜０．０１５％程度の抗酸化剤（特にＥＤＴＡ）を、とりわけ本明細書で前述および後述の他の好ましい成分および範囲と組み合わせることが特に好ましい。
【０１１５】
数多くの様々な抗酸化剤を用いた安定性データは、生理活性物質の酸化分解を抑制する上でＥＤＴＡ抗酸化剤が他の抗酸化剤よりも驚くほどに効果的であることを示す。ペプチド活性物質および完全な予備製剤の化学的および物理的な安定性を維持する上で、抗酸化剤としてのＥＤＴＡは、本発明の抗酸化剤との組み合わせによる相乗効果があることも示す。ＥＤＴＡは、活性物質に対する安定化効果がある。
【０１１６】
「安定化」とは、デポー送達システム中の成分（とりわけ活性物質）の溶解性または調合性の向上、あるいは組成物の安定性、とりわけ溶解または分散した活性物質の物理的および化学的な安定性に関する安定性の向上を意味する。そのため、安定性の向上は、抗酸化剤の存在なしに長期間（例えば、２５℃で５日間）撹拌等の均衡化より得られるよりも、抗酸化剤の存在下でより多い量の活性物質を溶解、分散または懸濁させることによって示され得る。同様に、安定性の向上は、抗酸化剤が存在しない状況下で観測され得るよりもより長い期間の脂質製剤中のペプチド活性物質の化学的および／または物理的安定性によって示され得る。これは、０〜５℃、２５℃および／または室温等の通常の貯蔵条件下でテストすることが好ましい。これは本明細書で後でさらに説明する。
【０１１７】
＜任意の付加的成分＞
本発明の特に好ましい一実施形態において、組成物（予備製剤およびそれから得られるデポー）は、ポリエチレンオキシドフラグメンテーション剤（fragmentation agent）またはポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）フラグメンテーション剤、例えば、ＰＥＧグラフト化脂質および／または界面活性剤等のフラグメンテーション剤を含まない。
【０１１８】
例えば、前記組成物は、ポリソルベート８０（Ｐ８０）または他のポリソルベート類（例えば、ポリソルベート２０）、ＰＥＧ化リン脂質（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ（２０００）、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ（５０００）、ＤＯＰＥ−ＰＥＧ（２０００）、およびＤＯＰＥ−ＰＥＧ（５０００）等のＰＥＧ脂質）、ソルトールＨＳ１５、ＰＥＧ化脂肪酸（例えば、ＰＥＧオレイン酸塩）、プルロニック（Pluronic）（登録商標）Ｆ１２７およびプルロニック（登録商標）Ｆ６８等のブロック共重合体、エトキシ化ヒマシ油誘導体（例えば、クレモホール（Chremophores））、ＰＥＧ化グリセリル脂肪酸エステル（日光ケミカルズ社（Nikko Chemicals）のＴＭＧＯ−１５等）、およびＰＥＧ化トコフェロール（イーストマン社
のビタミンＥ ＴＰＧＳとして知られるコハク酸ｄ−アルファトコフェリルポリ（エチレングリコール）１０００）等のフラグメンテーション剤を含まないことが好ましい。
【０１１９】
しかしながら、粉末（例えば、本発明のキットにおいて）ならびに脂質製剤に溶解された活性物質としてのポリペプチド活性物では、特定の安定化添加剤により安定性がもたらされ得る（貯蔵安定性および生体内安定性の両方）。そのような添加剤としては、糖類（例えば、ショ糖、トレハロース、ラクトース等）、ポリマー類（例えば、カルボキシメチルセルロース等のポリオール）、アミノ酸類（メチオニン、グルタミン酸塩、リシン等）、ＨＣｌ等の脂質溶解性酸性分、陰イオン性脂質および／または界面活性剤（ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール（ＰＯＰＧ）、およびオレイン酸（ＯＡ））が挙げられる。
【０１２０】
一回量形式（single dose format）の場合は、使用の前の貯蔵時に安定、かつ効力がある状態を維持しなければならないが、一度用いた後で廃棄できる。一実施形態において、一回量形式は、冷蔵条件下（例えば、０〜５℃）で少なくとも１２ヶ月間安定している。さらに、そのような予備製剤は、室温（例えば、２５℃）で少なくとも１２ヶ月間安定し得る。複数回量形式（multi-dose format）の場合は、使用の前の貯蔵時に安定、かつ効力がある状態を維持するだけではなく、最初の使用でシールが損なわれた後の複数回量を使用する摂生投与期間（multiple-dose use regimen administration period）に渡り安定で、効力があり、かつ比較的細菌がない状態を維持しなければならない。そのため、複数回量形式では、抗菌剤または静菌剤、例えば抗菌剤、保存料が必要となる場合が多い。
【０１２１】
しかしながら、タンパク質またはペプチド活性物質を含む保存型医薬調剤（preserved pharmaceutical preparation）の製造は、保存料が用いられた場合に、保存料が安定性の問題を引き起こすことから、多くの場合困難であることが証明されている。多くの場合、タンパク質は不活化されており、凝集物が形成され、時として、注射部位における不耐症または活性物質に対する免疫原性が引き起こされ得る。これは、付加的な添加剤または製剤成分によってさらに悪化し得る。
【０１２２】
一態様において、本明細書の各実施形態は、任意で、静菌剤および保存料を含む抗菌剤または微生物静止剤を含むことができる。そのような薬剤としては、塩化ベンザルコニウム、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、または他のフェノール系保存料が挙げられる。当該技術で公知な通常の濃度を用いることができる。
【０１２３】
しかしながら、驚くべきことに、ペプチド活性物質を有する本発明の製剤では、複数回使用形式を提供するのに、例えば静菌剤または殺菌剤等の付加的な保存料、抗菌剤、または微生物静止剤、または付加的な量のそのような薬剤を必要としないことが分かった。本明細書に記載の製剤は、許容可能なペプチド安定性および製剤安定性と共に、保存効果を提供する。それらは一回量の使用に加え、複数回量の使用にも用いることができる。これに関して、複数回使用形式用の本明細書の好ましい製剤は、上記のように、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸および／またはＥＤＴＡを、単独または任意の組み合わせのいずれかで、好ましくは、本明細書で教示の主たる利点を提供するのに十分な濃度で、また活性物質および製剤の安定性を維持しつつ保存効果を提供するのに十分な濃度で含むことができる。
【０１２４】
成分ａ)〜ｆ）として上述した付加的な成分が少しでも存在する場合、その存在量は０〜５重量％（例えば、０．０１重量％〜５重量％）、好ましくは２重量％以下、より好ましくは１重量％以下である。
【０１２５】
一実施形態において、成分ａ)およびｂ）（これらの成分に本質的に内在する任意の不
純物を勘案に入れる）は、組成物の脂質成分の少なくとも９５％を占める。予備製剤の脂質成分全体の少なくとも９９％が成分ａ)およびｂ）からなることが好ましい。予備製剤の脂質成分が実質的に成分ａ)およびｂ）からなることが好ましい。
【０１２６】
＜投与＞
本発明の予備製剤は、一般的に非経口投与されるように調製される。一般的に、この投与は、血管内法ではなく、皮下（Ｓ．Ｃ．）、腔内、または筋肉内（ｉ．ｍ．）であることが好ましい。通例、投与は注射によって行われる。こ
の用語は、針、カテーテルまたは針なし（無針）注射器等によって製剤が皮膚を通過するようにする方法を示すために本明細書中で使用される。しかしながら、皮膚、粘膜、鼻腔、頬腔および／または口腔への局所または全身適用を含む非非経口（non-parenteral）用途において、本発明の製剤の高装填特性および他の有益な特性を利用することが可能である。そのような非非経口投与は、局所使用のためであることが好ましい。
【０１２７】
非経口投与は、筋肉内注射または皮下注射によって行われることが好ましいが、深皮下注射によって行われることが最も好ましい。本発明の組成物の重要な特徴は、毒性または大きな局所的な効果なしに、筋肉内および皮下の双方、および他の経路により投与できる点である。それは、腔内投与にも適している。深皮下注射には、現在のデポーのいくつかのために用いられている（深）筋肉内注射よりも深くなく、また対象にとって痛みが少ないという利点があり、注射の容易性と局所的な副作用のリスクが少ない点を兼ね備えているため、本件において最も技術的に適している。驚くべきことに、本発明者らは、皮下注射および筋肉内注射の双方によって、前記製剤が予期可能な期間に渡り活性物質の持続放出をもたらすことを観察した。これにより、注射部位を大幅に変えることができ、注射部位の体内組織の深さを詳細に考慮することなく用量を投与することができる。
【０１２８】
本発明の好ましい脂質予備製剤は、とりわけ生体内の水性流体に晒されると、非ラメラ液晶デポー組成物を提供する。本明細書で使用の「非ラメラ」という用語は、通常のまたは逆液晶相（立方相または六方相等）、またはＬ３相またはその任意の組み合わせを示すのに用いられている。液晶という用語は、六方液晶相の全て、立方液晶相の全て、および／またはその組み合わせの全てを意味する。本明細書で使用の六方とは、「通常の」または「逆」六方（好ましくは逆）を意味し、「立方」とは特に明記がない限り任意の正方液晶相を意味する。当業者であれば、本明細書における記載および実施例と、ＷＯ２００５／１１７８３０を参照することで、適切な相挙動を有する組成物の特定を困難無く行えるが、相挙動にとって最も好適な組成範囲は、成分ａ：ｂの比の範囲が４０：６０〜７０：３０、好ましくは４５：５５〜５５：４５、最も好ましくは４０：６０〜５４：４６の場合である。５０：５０程度（例えば±２）の比が非常に好ましく、５０：５０程度が最も好ましい。
【０１２９】
本発明の予備製剤は低粘度であるということを理解するのが重要である。そのため、これらの予備製剤は、バルク液晶相（bulk liquid crystal phase）であってはならない。何故なら、液晶相の全ては、注射器または同様の注射装置によって投与し得る粘度よりもはるかに高い粘度を有しているからである。そのため、本発明の予備製剤は、溶液、Ｌ2またはＬ3相、特に溶液またはＬ2等の非液晶状態にある。本明細書全体を通して使用のＬ2相は、粘度低減効果がある有機モノアルコール溶剤（成分ｃ）を５重量％より多く、好ましくは７％よりも多く、最も好ましくは９％よりも多く含む「膨潤」Ｌ2相であることが好ましい。Ｌ2相の状態にある本発明の予備製剤は、好ましい一式の予備製剤を成し、一般的にこれらは、極性溶剤として少なくとも２％の水を含む。
【０１３０】
本明細書で使用の「低粘度混合物」という用語は、直ぐに対象に投与でき、特に標準的な注射器および針装置により直ぐに投与され得る混合物を意味するのに用いられている。
これは、例えば、ゲージの小さい針により１ｍｌの使い捨て注射器から投薬される能力によって表され得る。低粘度混合物は、１９ａｗｇの針、好ましくは１９ゲージ未満、より好ましくは２３ａｗｇ（または最も好ましくは２７ゲージ）の針を介して手動圧により投薬できることが好ましい。特に好ましい実施形態において、低粘度混合物は、０．２２μｍのシリンジフィルタ等の標準的な濾過滅菌膜を通過可能な混合物でなければならない。一般に、好適な粘度の範囲は、２０℃で、例えば、０．１〜５０００ｍＰａｓ、好ましくは１〜１０００ｍＰａｓ、より好ましくは１０〜７５０ｍＰａｓ、最も好ましくは２５〜５００ｍＰａｓであろう。
【０１３１】
本明細書に示すように、低粘度の有機モノアルコール溶剤を少量加えることによって、粘度に非常に大幅な変化をもたらすことができることが観察されている。例えば、たった５％の溶剤を脂質混合物に加えることで、粘度を１００倍低減させることができ、１０％加えることで粘度を最高で１００００倍低減させ得る。粘度を低減するこの非線形的な相乗効果を得るには、粘度が適度に低く、かつ極性が好適な溶剤を使用することが重要である。そのような溶剤としては、本明細書で後に記載のものが挙げられる。好ましい低粘度混合物は、ペプチド活性物質を、他の成分の分子溶液に分散させた分散液を含む分子溶液が挙げられる。
【０１３２】
投与の際、本発明の好ましい脂質系予備製剤は、低粘度混合物から高粘度（一般的に、体内組織に付着性の）デポー組成物へと相構造転移を起こす。一般的に、これは、分子混合物、膨潤Ｌ2および／またはＬ3相から、通常のもしくは逆六方液晶相または立方液晶相またはその混合物等の１つ以上の(高粘度)液晶相への転移である。投与後に、さらなる相転移も起こり得る。明らかに、本発明が機能するのに完全な相転移は必要ではないが、投与された混合物の少なくとも表面層は液晶構造を形成する。一般的に、投与された製剤の少なくとも表面領域（空気、体の表面および／または体液と直接接触する部位）については、この転移が速い。これは、数秒または数分（例えは、１秒から最大で３０分、好ましくは最大で１０分、より好ましくは５分以下）に渡ることが最も好ましい。組成物の残りの部分では、分散によっておよび／または表面領域が分散するにつれてもっとゆっくり液晶相に相変化する。
【０１３３】
理論に拘束されることなく、本発明の予備製剤は、過剰な水性流体に晒されると、その中に含まれる有機溶剤の一部または全てを（例えば、分散により）失い、身体環境（例えは、生体内環境）から水性流体を取り込む。脂質予備製剤の場合、予備製剤の少なくとも一部が、非ラメラ構造、特に液晶相構造を生成することが好ましい。ほとんどの場合、これらの非ラメラ構造は粘度が高く、容易に生体内環境に溶解または分散されない。その結果、限られた領域のみが体液に晒されるモノリシックな「デポー」が生体内で形成される。さらに、非ラメラ構造は、大きな極性／非極性境界領域を有しているため、脂質デポーは、ペプチド等の活性物質を溶解および安定化する上で、およびこれらを分解メカニズムから保護する上で非常に効果的である。予備製剤から形成されるデポー組成物は、日単位、週単位、または月単位の期間に渡って徐々に分解されるため、組成物から活性物質が徐々に放出および／または分散される。デポー組成物内の環境は比較的保護されているため、本発明の予備製剤は、生物学的半減期（上記参照）が比較的短い活性物質にとって非常に好適である。
【０１３４】
少なくとも１０％の極性溶剤（とりわけ、少なくとも５％の水）を予備製剤に含めることにより、実質的に水が存在しない、有機溶剤を含む組成物と比較した場合、注射された予備製剤の表面での非ラメラ（例えば、液晶）相への相転換の速度の向上が可能であると考えられる。そのため、結果として得られるデポーの性能が改善し、活性物質の放出に対するさらなる制御を実現できる。
【０１３５】
本発明の製剤により形成されるデポーシステムは、分解から活性物質を保護する上で非常に効果的であるため、長期間の放出が可能となる。そのため、本発明の製剤は、５〜９０日、好ましくは５〜６０日、より好ましくは６〜３２日ごとに１度だけ投与を必要とするペプチド活性物質の生体内デポーを提供し得る。患者の快適性およびコンプライアンスのためには、より長く安定した放出期間が望ましく、また組成物が自己投与されない場合、医療従事者が要する時間が短い方が望ましいのは明らかである。組成物が自己投与される場合、投与の必要を忘れないようにするために、患者コンプライアンスは、週単位（例えば、７日ごと、任意で±１日）または月単位（例えば、２８または３０日ごと（任意で±７日））の投与により支援される。
【０１３６】
本発明のデポー前駆体のかなり大きな利点は、それらが安定した均一相であることである。即ち、それらは、相分離することなくかなりの期間（好ましくは、少なくとも６ヶ月）室温または冷蔵庫の温度で貯蔵され得る。有利な貯蔵と容易な投与を提供するのに加えて、選択された量を注射することにより、ペプチド活性物質（例えばソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド）の用量を、個々の対象の種類、年齢、性別、体重、および／または健康状態を参照して選択できるようになる。
【０１３７】
そのため、本発明は、個人に固有の投薬量を、特に対象の体重により選択することを含む方法を提供する。この用量選択の手段は、投与量の選択である。
【０１３８】
好ましい一態様において、本発明は、本明細書に示す成分ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｆ）および少なくとも１つのペプチド活性物質（例えば、ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド）を含む予備製剤を提供する。これらの成分の量は、通例、ａ）が３０〜７０％、ｂ）が３０〜６０％、ｃ）が５〜２０％、ｄ）が０．１〜２０％の範囲で、ペプチド活性物質（例えば、ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド）は０．０１％〜１０％で存在し（例えば、ａ）：３６〜４４％、ｂ）：３６〜４４％、ｃ）：３〜１８％、ｄ）：５〜１８％（好ましくは少なくとも２％の水を含む）で、ペプチド活性物質（例えば、ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド）が１％〜３％で存在）、ａ：ｂの比の範囲が４０：６０〜５４：４６である。
【０１３９】
通例、成分ｆ）は、ペプチド活性物質に対する抗酸化剤のモル比１：５０〜１：１５００、好ましくは１：１００〜１：１３００、最も好ましくは１：１５０〜１：１２５０で存在する。一般的な抗酸化剤は、ペプチド活性物質（例えば、ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド）よりも分子量が低いため、抗酸化剤の重量割合は比較的小さくてよい。例えば、低分子量のｐＨ調整剤（例えば、５００ａｍｕ未満）の場合、組成物の０．００１〜５％、好ましくは０．００２〜２％、より好ましくは０．００２〜０．１５％、例えば、０．００２〜０．０１５％が抗酸化剤であり得る。
【０１４０】
本発明の予備製剤は、それらの最終的な「直ぐに投与できる（administration ready）」形態での長期貯蔵が安定しているため非常に有利である。その結果、それらは、医療従事者、または患者、もしくは十分に訓練を受けた医療従事者である必要はなく、また複雑な調剤を作製する能力または経験がない患者の介護者のいずれかによって、投与のために容易に提供され得る。これは、糖尿病等の長期の遅効性疾患（long-duration, slow-effecting diseases）において特に重要である。
【０１４１】
＜装置＞
さらに別の態様では、本発明は、測定用量の本発明の予備製剤を予め装填した使い捨て投与装置（装置の部品も含む）を提供する。このような装置は、通常、投与準備が完了している一回量を含有し、一般的には、組成物が投与時まで装置内に保存されるように無菌包装されている。適切な装置としては、カートリッジ、アンプル、および、特に、一体型
の針または適切な使い捨て用の針を収容するように適合させた標準的な取り付け具（例えば、ルアー）のいずれかを備えた注射器および注射筒が挙げられる。
【０１４２】
本発明の充填済み装置はまた、投与キットに適宜組み込まれてもよく、このキットもまた本発明の別の態様をなす。さらに別の態様では、本発明は、従って、少なくとも１つのペプチド活性物質の投与用キットを提供し、当該キットは、測定用量の本発明の製剤を含有し、任意で投与装置またはその部品を含有する。好ましくは、上記用量（これは筋肉内または好ましくは皮下投与に適している）は、装置または部品内に保持される。キットは、針、スワブ等の投与用部品を備えていてもよく、任意でかつ好ましくは投与のための説明書を備えている。このような説明書は、通常、本明細書に記載の経路による、および／または本明細書で上に示した疾患の治療目的での投与に関するものである。
【０１４３】
＜キット＞
本発明は、本明細書に記載の予備製剤を含む本明細書に示す充填済み投与装置および本明細書に示すキットを提供する。
【０１４４】
本発明の代替的な態様では、上記「キット」は少なくとも２つの容器を含む場合があり、第１の容器は本明細書に記載の成分ａ）〜ｄ）の低粘度混合物を含み、第２の容器は測定用量の本明細書に記載の少なくとも１つのペプチド活性物質を含む。抗酸化剤成分ｆ）は、活性物質と共に、またはより好ましくは低粘度混合物の一部として調合されていてもよく、これにより低粘度混合物は成分ａ）〜ｄ）およびｆ）を含むことになる。
【０１４５】
このような「２部構成のキット」は、一方のバイアルまたは充填済み注射器中に粉末製剤としてペプチド活性物質を含んでもよく、第２のバイアルまたは充填済み注射器中に成分ａ）〜ｄ）（および任意でｆ））を含んでもよい。２つの注射器を備える場合、注射前に、これら充填済み注射器を連結し、注射筒を前後に動かすことによって活性物質を含む粉末をマトリクス製剤と混合して、注射される溶液または懸濁液を形成する。あるいは、液体脂質製剤を、一方のバイアルから取り出すか、注射器に予め充填して、ペプチド粉末を含むバイアルに注入する。続いてこの製剤を手で振とうさせるかまたは他の好適な再構成法（例えば、ボルテックス混合など）により混ぜてもよい。溶剤成分はどちらか一方または両方の容器（例えば、バイアルまたは注射器）の中にあってもよい。溶媒が少なくとも部分的に活性物質と共に構成されている場合、これは一般に溶液または懸濁液の形態となる。
【０１４６】
従って、この態様では、本発明は、
ｉ）本明細書に記載の成分ａ）〜ｄ）の低粘度混合物を含む第１の容器と、
ｉｉ）少なくとも１つのペプチド活性物質を含む第２の容器と、
ｉｉｉ）任意で第３の容器中、好ましくは第２の容器中、最も好ましくは第１の容器中にある抗酸化剤成分ｆ）と、
ｉｖ）任意で、かつ好ましくは、下記のものの少なくとも１つ：
１）少なくとも１つの注射器（上記第１および第２の容器の片方または両方であってもよい）、
２）本明細書に記載のもの等の投与用針、
３）第１および第２の容器の内容物から本発明の組成物を生成させることに関する説明書、
４）本明細書に記載のデポーを形成するための、投与に関する説明書、とを含む２部構成のキットを提供する。
【０１４７】
＜好ましい特徴および組み合わせ＞
本明細書に示す特徴および好ましい特徴の組み合わせにより、本発明の予備製剤は、下
記の好ましい特徴の１つ以上を単独でまたは組み合わせで有し得る。
【０１４８】
本明細書に示す全ての割合は、任意で、最大で１０％、任意で、かつ好ましくは最大で５％明記した量から変動し得る。
【０１４９】
成分ａ）は、ＧＤＯを含むか、実質的にそれからなるか、または好ましくはそれからなる。
【０１５０】
成分ｂ）は、大豆ＰＣを含むか、実質的にそれからなるか、または好ましくはそれからなる。
【０１５１】
成分ｃ）は、１、２、３または４炭素アルコール、好ましくはイソプロパノール、より好ましくはエタノールを含むか、実質的にそれからなるか、または好ましくはそれからなる。
【０１５２】
成分ｄ）は、水、プロピレングリコール、またはその混合物等の極性溶剤を含むか、実質的にそれからなるか、または好ましくはそれからなる。
【０１５３】
成分ｆ）は、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、および／またはクエン酸を含むか、実質的にそれからなるか、または好ましくはそれからなる。
【０１５４】
前記予備製剤は、少なくとも１つのペプチド活性物質、好ましくはオクトレオチド等のソマトスタチン類似体を含む。
【０１５５】
前記予備製剤は、ＳＳＴ（1）〜ＳＳＴ（５）受容体（例えば、人間における）のうちの少なくとも１つにアゴニストおよび／またはアンタゴニスト効果を有する少なくとも１つのペプチド等の少なくとも１つの（本明細書に記載の）ソマトスタチン類似体を含む。
【０１５６】
前記予備製剤は、（本明細書に記載の）ソマトスタチン類似体を全く含まない。
【０１５７】
前記予備製剤は、本明細書に示す低粘度を有する。
【０１５８】
前記予備製剤は、生体内投与されると、本明細書に示す液晶相を含み形成する。
【０１５９】
前記予備製剤は、生体内投与後にデポーを生成し、当該デポーは、少なくとも７日間、好ましくは少なくとも２１日間、より好ましくは少なくとも２８日間に渡って少なくとも１つの活性物質を治療レベルで放出する。
【０１６０】
前記予備製剤のペプチド活性物質（例えば、ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド）の装填量は、成分ｅ）が存在しない同じ製剤よりも多い。
【０１６１】
前記予備製剤のペプチド活性物質（例えば、ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド）の装填量は、成分ｆ）が存在しない同じ製剤を２５℃で平衡させることにより得ることのできる装填量よりも多い。
【０１６２】
本明細書に示す特徴および好ましい特徴の組み合わせにより、本発明の治療方法は、下記の好ましい特徴の１つ以上を単独でまたは組み合わせで有し得る。
【０１６３】
前記方法は、上記で示した１つ以上の好ましい特徴を有する少なくとも１つの製剤を投与することを含む。
【０１６４】
前記方法は、筋肉内注射、皮下注射、または好ましくは深皮下注射により、本明細書に示す少なくとも１つの製剤を投与することを含む。
【０１６５】
前記方法は、本明細書に示す充填済み装置による投与を含む。
【０１６６】
前記方法は、２０ゲージ以下、好ましくは２０ゲージ未満、最も好ましくは２３ゲージ以下の針による投与を含む。
【０１６７】
前記方法は、５〜９０日、好ましくは６〜３２日（例えば、７日または２８〜３１日）ごとに単一投与（single administration）することを含む。
【０１６８】
本明細書に示す特徴および好ましい特徴の組み合わせにより、薬剤の製造における本明細書に示す予備製剤の使用は、下記の好ましい特徴の１つ以上を単独でまたは組み合わせで有し得る。
【０１６９】
前記使用は、上記で示した好ましい特徴を１つ以上有する少なくとも１つの製剤の使用を含む。
【０１７０】
前記使用は、筋肉内注射、皮下注射、または好ましくは深皮下注射による、本明細書に示す少なくとも１つの製剤の投与のための薬剤の製造を含む。
【０１７１】
前記使用は、本明細書に示す装填済み装置による投与のための薬剤の製造を含む。
【０１７２】
前記使用は、２０ゲージ以下、好ましくは２０ゲージ以下、最も好ましくは２３ゲージ以下の針による投与のための薬剤の製造を含む。
【０１７３】
前記使用は、５〜９０日、好ましくは５〜６０日、より好ましくは６〜３２日ごとに一度投与するための薬剤の製造を含む。
【０１７４】
本明細書に示す特徴および好ましい特徴の組み合わせにより、本発明の装填済み装置は、下記の好ましい特徴の１つ以上を単独でまたは組み合わせで有し得る。
【０１７５】
それらは、本明細書に示す好ましい製剤を含む。
【０１７６】
それらは、２０ゲージ未満、好ましくは２３ゲージ以下の針を含む。
【０１７７】
それらは、１〜２０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ、より好ましくは１〜５０ｍｇ、最も好ましくは５〜３５ｍｇの一回量のペプチド活性物質（例えば、ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド）を含む。
【０１７８】
それらは、ペプチド活性物質であるソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチドまたはエキセナチド）を１〜１００ｍｇ程度含む。
【０１７９】
それらは、本発明の組成物の均質な混合物を直ぐに注射可能な形態で含む。
【０１８０】
それらは、本発明の予備製剤を形成するために、ペプチド活性物質と組み合わせるための成分ａ）〜ｃ）の製剤を含む。
【０１８１】
それらは、本発明の予備製剤を形成するために、成分ａ）〜ｃ）および任意でｅ）の製
剤と組み合わせるためのペプチド活性物質を含む。
【０１８２】
それらが含む全投与量は、５ｍｌ以下、好ましくは３ｍｌ以下、より好ましくは１．５ｍｌ以下である。
【０１８３】
本明細書に示す特徴および好ましい特徴の組み合わせにより、本発明のキットは、下記の好ましい特徴の１つ以上を単独でまたは組み合わせで有し得る。
【０１８４】
それらは、本明細書に示す好ましい製剤を含む。
【０１８５】
それらは、本明細書に示す装填済み装置を含む。
【０１８６】
それらは、２０ゲージ未満、好ましくは２３ゲージ以下の針を含む。
【０１８７】
それらは、１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ、より好ましくは１〜５０ｍｇの一回量のペプチド活性物質（例えば、ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド）を含む。
【０１８８】
それらは、ペプチド活性物質であるソマトスタチン類似体（例えば、オクトレオチド）を１〜１００ｍｇ程度含む。
【０１８９】
それらは、本発明の脂質製剤とペプチド活性物質（例えば、ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド）粉末をそれぞれ含む少なくとも２つの容器を含む「２部構成キット」を含む。
【０１９０】
それらが含む全投与量は、５ｍｌ以下、好ましくは３ｍｌ以下、より好ましくは１．５ｍｌ以下である。
【０１９１】
それらは、本明細書に示す経路および／または頻度により投与するための説明書を含む。
【０１９２】
それらは、本明細書に記載の治療方法で用いる投与のための説明書を含む。
【０１９３】
次に、下記の非限定の実施例および添付の図面を参照して、本発明をさらに説明する。
【実施例】
【０１９４】
＜略語＞
ＯＣＴ（Ｃｌ）  塩酸オクトレオチド（octreotide hydrochloride）（アメリカ、ポリペプチドラボ社）
ＳＯＭ（Ａｃ）  酢酸ソマトスタチン１−１４（somatostatin 1-14 acetate）（アメリカ、ポリペプチドラボ社）
ＬＥＵ（Ａｃ）  酢酸ロイプロリド（アメリカ、ポリペプチドラボ社）
ＴＴＡ  酢酸トリプトレリン（スイス、バッケム社）
ＴＴＰ  パモ酸トリプトレリン（スイス、バッケム社）
ＳＰＣ  大豆ホスファチジルコリン（ドイツ、リポイド社）
ＧＤＯ  ジオレイン酸グリセロール（デンマーク、ダニスコ社）
ＤＯＰＣ  ジオレイルホスファチジルコリン（日本、ＮＯＦ社）
ＥｔＯＨ  エタノール（９９．５体積％、ヨーロッパ薬局方、米国薬局方）
ＰＧ  プロピレングリコール（ヨーロッパ薬局方、米国薬局方）
【実施例１】
【０１９５】
＜ＯＣＴ含有生成物の作製＞
【表１】
2018076327.tif 000002
【０１９６】
表１に示す組成のデポー前駆体を、先ず、ペプチドストック（peptide stock）を調製し、表２に記載の成分を計量し、振動台（２５０〜３００ｒｐｍ）の上で混合して均質溶液とすることにより作製した。
【０１９７】
【表２】
2018076327.tif 000003
【０１９８】
Ａ、Ｂ、およびＣを作製するために、ＯＣＴ（Ｃｌ）ストック溶液を含む容器に、下記量（表３）のＳＰＣおよびＧＤＯを直接入れた。
【０１９９】
【表３】
2018076327.tif 000004
【０２００】
そして、均質溶液が得られるまで混合物を振動台（２５０〜３００ｒｐｍ）の上に置いた。
【０２０１】
製剤Ｄを作製するために、ＳＰＣ８８．５８ｇ、ＥｔＯＨ２２．８４ｇ、およびＧＤＯ８８．５８ｇを混合（振動台（２５０〜３００ｒｐｍ））して均質溶液とすることで脂質ストックを調製した。そして、脂質ストック８７．５６ｇ、ペプチドストック溶液１２．４４ｇを合わせ、混合（振動台（２５０〜３００ｒｐｍ））により均質にすることで最終製剤を得た。
【０２０２】
製剤Ｅを作製するために、ＳＰＣ４．０９ｇ、ＥｔＯＨ１．８２ｇ、およびＧＤＯ４．０９ｇを混合（振動台（２５０〜３００ｒｐｍ））して均質溶液とすることで脂質ストックを調製した。そして、脂質ストック８．２６ｇ、ペプチドストック溶液１．７４ｇを合わせて、混合（振動台（２５０〜３００ｒｐｍ））により均質にすることで最終製剤を得た。
【実施例２】
【０２０３】
＜ＯＣＴ含有生成物からのインビトロ放出＞
表４に示す組成の製剤は、先ず、対応するＯＣＴ（Ｃｌ）ストック溶液をＥｔＯＨ、ＥＴＯＨ：ＰＧ混合物、または水でそれぞれ調製し（上記実施例１で記載のように）、次いで、均質溶液が得られるまで他の成分と混合することにより作製した。
【０２０４】
【表４】
2018076327.tif 000005
【０２０５】
上記に示した製剤のそれぞれからのＯＣＴの加速ＩＶＲの評価を、リン酸緩衝食塩水：アセトニトリルが８５：１５（ｖ／ｖ）の混合物を５ｍＬ含むガラスバイアルに、約１００ｍｇ（±２０％）注入して行った。バイアルを密封し、最大で４８時間室温で培養した。サンプリングは、実験の開始から様々な時点で、０．２ｍＬの水相をゆっくり抜き取り、０．３ｍＬのＨＰＬＣポリプロピレンバイアルに直接回収して行った。分析は、ＨＰＬＣ−ＵＶ法により、分析カラム（ＡＣＥ−５ Ｃ１８、５０×３．０ｍｍ）を用いて、勾配溶離（移動相Ａ：水中に０．１体積％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；移動相Ｂ：メタ
ノール９５体積％、水５体積％中に０．１体積％）および２８２ｎｍでのＵＶ検出により行った。
【０２０６】
得られた結果を図１（ａおよびｂ）に示す。
【実施例３】
【０２０７】
＜ＥＤＴＡを有するかまたは有さないＯＣＴ含有生成物の安定性＞
ＯＣＴ（Ｃｌ）／ＳＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨがそれぞれ３．７４／４３．１３／４３．１３／１０．００（全て重量％）の組成の製剤（バッチサイズ：１１０ｇ）を、先ず、４．１１４ｇのＯＣＴ（Ｃｌ）を１１．０００ｇのＥｔＯＨに溶解し、次いで、４７．４３３ｇのＳＰＣと４７．４３３ｇのＧＤＯを順次加え、混合して均質溶液にすることで作製した（９１）。
【０２０８】
０．９ｇの製剤９１を、ＨＰＬＣグレード水中に０．１重量％のＥＤＴＡを含む溶液０．１ｍｇと混合することにより、３．３７重量％のＯＣＴ（Ｃｌ）（約２．９８重量％ＯＣＴベース）を含む一試料（Ｇ）
３．３７重量％のＯＣＴ（Ｃｌ）を含む一試料（Ｈ）を、０．９ｇの製剤９１を、０．１ｍｇのＨＰＬＣグレード水と混合することにより調製した。
【０２０９】
各試料を、約０．４ｇ／バイアルの２つのアリコットに分け、一方のアリコット／試料を７０℃で培養する一方、他方を＜−１５℃で置いた（基準）。上記の条件下で７日間培養した後、ＯＣＴの定量およびＯＣＴ関連物質の相対測定のために、順相ＨＰＬＣ（分析カラム：LiChrospher Diol、５μｍ、２５０×３．２ｍｍ）ＵＶ／ＤＡＤベースの分析方法を用いて全ての試料を分析した。図２に示す結果から明らかなように、水相中にＥＤＴＡが存在することよって、脂質マトリックス中のＯＣＴの安定性が大幅に改善した。
【実施例４】
【０２１０】
＜ＯＣＴ含有生成物の注入性＞
ここで、注入性（injectability）とは、大気圧に対する一定力がかけられた針（その針のゲージおよび長さによって規定される）により注射器（その容量およびデザインによって規定される）から出る評価流体の流速として定義される。
【０２１１】
充填を行うために、例えば、１８Ｇ針等の太い針が好ましかった。注射器に必要量の製剤を充填してから、太い針を検査対象の針に取替えた。新しい針を装着した状態でプランジャを押すことにより、閉じ込められていた空気が除去された。過剰な製剤をティッシュペーパーでふき取り、充填した注射器の開始重量（グラム）を測定した。そして、ホルダー付の金属スタンドを用いて、針が下向きの状態で注射器を立向姿勢で取り付けた。排出された流体を直接ガラスバイアルに回収した。
【０２１２】
２０Ｎのおもりをプランジャの中心に据え、おもりとプランジャとが接触したときにタイマーを開始させた。そして、注射器が空になる時間（秒）をモニタリングした。注射器が空になった後、その最終重量（グラム）を測定した。各試料および針の種類について、少なくとも２回測定を繰り返した。
【０２１３】
下記の式を用いて注入性を算出した。
【数１】
2018076327.tif 000006
【０２１４】
表５にいくつかのＯＣＴ含有生成物の注入性を示す。
【０２１５】
【表５】
2018076327.tif 000007
【実施例５】
【０２１６】
＜ラットにおける生体内ＰＫの調査＞
＜動物およびソース＞
Ｍ＆ＢタコニックヨーロッパＡ/Ｓ（デンマーク、Ｅｊｂｙ）のオスのＳＰＦスプレーグドリーラット（ＮＴＡＣ：ＳＤ）を調査に用いた。到着時、ラットは生後８〜９週であり、体重は２７５〜３００ｇの範囲であった。投薬前に、少なくとも５日の順応期間をおいた。
【０２１７】
＜収納容器＞
床面積が８１０ｃｍ2の透明なポリカーボネートのケージ（マクロロン（登録商標）タイプＩＩＩ；デンマーク、カールスルンデ、スカンバー（Scanbur）ＢＫ Ａ/Ｓ）にラットをペアで入れた。アスペン材のチョッピング（フィンランド、Kortteinen、Tapvei Oy、Ｔａｐｖｅｉアスペンベッディング）を床敷き材として用いた。環境充実のために、巣作り用の木毛（Ｔａｐｖｅｉ、ＰＭ９０Ｌ「Bodyggnadsmaterial」）と木片（Ｔａｐｖｅｉ、「Gnagpinne medium」）を用いた。完全にペレット化されたげっ歯目用の食餌（スウェーデン、キムスタッド、ラブフォー（Labfor）Ｒ７０）および水を任意で与えた。
【０２１８】
＜投薬＞
カムルス内標準運用手順（ＳＯＰ ＰＫ１２−３）に従って、動物への投薬を行った。簡単に言えば、軽度なイソフラン麻酔を行った状態で、１ｍＬのルアーロック注射器および２５ｍｍの２３Ｇ針を用いて、肩甲骨の間に皮下注射することにより投薬を行った。
【０２１９】
＜血液のサンプリング＞
覚醒している動物から、舌下出血により血液試料を採取した。サンプリングの時点は、
投薬前、投薬後１時間、６時間、１日目、２日目、５日目、８日目、１４日目、２１日目、２８日目、および３５日目であった。血液を、ＥＤＴＡで処理した試験管（テルモメディカルコーポレーション、キャピジェクト３Ｔ−ＭＱＫ）に回収し、回収直後に氷の上に置いた。遠心分離（５℃で１０分間、約１５００×ｇ）後、血漿を新たな試験管に移し、分析まで−７０℃より低い温度で保存した。
【０２２０】
＜生体分析＞
ＯＣＴの分析：ラットのＥＤＴＡ血漿中のＯＣＴを分析するのに適合されたＥＬＩＳＡキットＳ−１２７５（バッケム／ペニンシュララボラトリー社）「オクトレオチド−ＥＩＡキット、ホスト：ウサギ、高感度」を用いて血漿試料を分析した。
【０２２１】
＜結果＞
図３に、製剤９１、９１１および９１２についての薬物動態（ＰＫ）特性を示す。
【実施例６】
【０２２２】
＜酢酸ロイプロリド（ロイプロレリン−ＬＥＵ（Ａｃ））含有製剤の作製＞
表６に示す組成で、本発明に係るロイプロリド組成物を調製した。製剤は、先ずＬＥＵ（Ａｃ）をＥｔＯＨ、ＷＦＩおよび／またはＰＧ成分に溶解し、その後、脂質成分を順次（最初にＳＰＣを、次いでＧＤＯを）加えることにより調製した。透明で均質な液体溶液が得られるまで、最終製剤を２５０〜３００ｒｐｍの振動台の上で混合した。最後に、２ｂａｒの窒素圧下で製剤を濾過滅菌（ミリポア社の０．２μｍ滅菌ＰＶＤＦフィルタ）した。
【０２２３】
【表６】
2018076327.tif 000008
【実施例７】
【０２２４】
＜酢酸トリプトレリン（ＴＴＡ）およびパモ酸トリプトレリン（ＴＴＰ）を含有する製剤の作製＞
表７に示す組成で、本発明に係る酢酸トリプトレリン組成物およびパモ酸トリプトレリン組成物を調製した。製剤は、先ず、ＴＴＡまたはＴＴＰをＥｔＯＨ、およびＰＧ成分と混合し、その後、脂質成分を順次（最初にＳＰＣを、次いでＧＤＯを）加えることにより調製した。透明で均質な液体溶液が得られるまで、最終製剤を２５０〜３００ｒｐｍの振動台の上で混合した。最後に、２ｂａｒの窒素圧下で製剤を濾過滅菌（ミリポア社の０．２μｍ滅菌ＰＶＤＦフィルタ）した。
【０２２５】
【表７】
2018076327.tif 000009
【実施例８】
【０２２６】
＜塩酸オクトレオチド（ＯＣＴ（Ｃｌ））を含有する別の製剤の作製＞
表８に示す組成で、本発明に係るオクトレオチド組成物を調製した。製剤は、先ず、ＯＣＴ（Ｃｌ）をＥｔＯＨ、ＷＦＩおよび／またはＰＧ成分に溶解し、その後、脂質成分を順次（最初にＳＰＣを、次いでＧＤＯを）加えることにより調製した。透明で均質な液体溶液が得られるまで、最終製剤を２５０〜３００ｒｐｍの振動台の上で混合した。最後に、２ｂａｒの窒素圧下で製剤を濾過滅菌（ミリポア社の０．２μｍ滅菌ＰＶＤＦフィルタ）した。
【０２２７】
【表８】
2018076327.tif 000010
【実施例９】
【０２２８】
＜酢酸ソマトスタチン１−１４（ＳＯＭ（Ａｃ））および塩酸ソマトスタチン１−１４（ＳＯＭ（Ｃｌ））含有製剤の作製＞
表９に示す組成で、本発明に係る酢酸ソマトスタチン（１−１４）（ＳＯＭ（Ａｃ））組成物および塩酸ソマトスタチン（１−１４）（ＳＯＭ（Ｃｌ））組成物を調製した。塩酸塩のＳＯＭ（Ｃｌ）は、酢酸塩から、イオン交換クロマトグラフ法、次いで冷凍乾燥法によるペプチド溶液の凍結乾燥により調製した。ＨＰＬＣにより完全な対イオン交換を確認した。製剤は、先ず、脂質成分であるＳＰＣおよびＧＤＯをＥｔＯＨおよびＰＧ成分と混合し、次に、均質な脂質溶液を形成するために２５０〜３００ｒｐｍの振動台の上で混合することによって調製した。脂質溶液に、ＳＯＭ（Ａｃ）およびＳＯＭ（Ｃｌ）それぞれの薬剤粉末を必要量加えた。透明で均質な液体溶液が得られるまで、最終製剤を転倒回転により室温で混合した。最後に、２ｂａｒの窒素圧下で製剤を濾過滅菌（ミリポア社の０．２μｍ滅菌ＰＶＤＦフィルタ）した。
【０２２９】
【表９】
2018076327.tif 000011
【実施例１０】
【０２３０】
＜ラットにおけるロイプロリド製剤の生体内調査＞
全般的な点については実施例５参照。製剤４９および５０のそれぞれを皮下注射することによりラットに投薬した（表６参照）。
【０２３１】
（薬物動態用の血液試料）
薬物動態用の血液を投薬前、投薬後１時間、４時間、１０時間、１日目、２日目、３日目、５日目、７日目、１４日目および２１日目に回収した。事実上サンプリングを行った時点は、サンプリングの時間と投薬の時間との間の差として計算した。基準時間から±１０％の誤差が許容された。
【０２３２】
＜生体分析＞
ラットのＥＤＴＡ血漿中のＬＥＵを分析するのに適合された（Ｄｅｓ−Ｇｌｙ１０、Ｄ−ＬＥＵ６、Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ９）−ＬＨＲＨ（ロイプロリド）高感度ＥＩＡキット（バッケム／ペニンシュララボラトリーズ社、Ｓ−１１７４）を用いてロイプロリドの分析を行った。
【０２３３】
（結果）
図４に、製剤４９および５０についての薬物動態（ＰＫ）特性を示す。
【図１ａ】
2018076327.tif 000014
【図１ｂ】
2018076327.tif 000015
【図２】
2018076327.tif 000016
【図３】
2018076327.tif 000017
【図４】
2018076327.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月29日(2017.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ)少なくとも１つのジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール２０〜８０重量％と、
ｂ）少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）２０〜８０重量％と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性の、エタノールを含む有機モノアルコール溶剤０．１〜３５重量％と、
ｄ）少なくとも１．２重量％のプロピレングリコールを含む、１．２〜２０重量％の極性溶剤と、
ｅ）オクトレオチドおよびパシレオチドから選択される少なくとも１つのペプチドソマトスタチン類似体活性物質と、
の低粘度混合物を含む予備製剤であって、
前記予備製剤は、２０℃で１〜１０００ｍＰａの粘度を有し、
前記成分ａ：ｂの比の範囲が４０：６０〜５４：４６であり、
前記予備製剤は、過剰な水性流体に接触すると、少なくとも１つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる、予備製剤。
【請求項２】
前記成分ａ)は、ジオレイン酸グリセロール（ＧＤＯ）を含む、請求項１に記載の予備製剤。
【請求項３】
前記成分ｂ)は、大豆ＰＣを含む、請求項１または２に記載の予備製剤。
【請求項４】
前記成分ａ）は、３８〜４３重量％の量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の予備製剤。
【請求項５】
前記成分ｂ）は、３５〜５５重量％の量で存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の予備製剤。
【請求項６】
前記成分ｃ）は、５〜２０重量％の量で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の予備製剤。
【請求項７】
前記成分ｄ）は、５〜１８重量％の量で存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の予備製剤。
【請求項８】
前記成分ａ：ｂの比の範囲が４５：５５〜５４：４６である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の予備製剤。
【請求項９】
前記成分ｅ）が、オクトレオチドであり、１〜３重量％の量で存在する請求項１〜８のいずれか一項に記載の予備製剤。
【請求項１０】
ａ)少なくとも１つのジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール３６〜４４重量％と、
ｂ）少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）３６〜４４重量％と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性の、エタノールを含む有機モノアルコール溶剤３〜１８重量％と、
ｄ）少なくとも１．２重量％のプロピレングリコールを含む、５〜１８重量％の極性溶剤と、
ｅ）オクトレオチドおよびパシレオチドから選択される少なくとも１つのペプチドソマトスタチン類似体活性物質１〜３重量％と
を含む請求項１に記載の予備製剤であって、
前記予備製剤は、２０℃で１〜１０００ｍＰａの粘度を有し、
前記成分ａ：ｂの比の範囲が４０：６０〜５４：４６であり、
前記予備製剤は、過剰な水性流体に接触すると、少なくとも１つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる、予備製剤。