(57)【要約】【課題】治療活性薬剤を含み、眼科的に許容される、安定な眼科用医薬製品を提供する。【解決手段】下記構成の眼科用医薬製品により上記課題が解決される。  治療活性薬剤を含む安定化組成物；  液体ビヒクル組成物；  除去可能なバリア；を含む眼科用医薬製品であって：  前記バリアが、前記安定化組成物および前記液体ビヒクル組成物間の接触を防止するように構成され；ならびに  前記製品が、前記バリアの除去を可能にするように構成され；  前記製品が、前記バリアの除去が前記安定化組成物および前記ビヒクル組成物の混合を可能にして、無菌の眼科的に許容される液体を提供するように構成され；  前記眼科的に許容される液体が、治療量の前記治療活性薬剤を含む、眼科用医薬製品。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療活性薬剤を含む安定化組成物；
液体ビヒクル組成物；
除去可能なバリア；
を含む眼科用医薬製品であって：
前記バリアが、前記安定化組成物および前記液体ビヒクル組成物間の接触を防止するように構成され；ならびに
前記製品が、前記バリアの除去を可能にするように構成され；
前記製品が、前記バリアの除去が前記安定化組成物および前記ビヒクル組成物の混合を可能にして、無菌の眼科的に許容される液体を提供するように構成され；
前記眼科的に許容される液体が、治療量の前記治療活性薬剤を含む、眼科用医薬製品。
【請求項２】
前記治療活性薬剤が、フェントラミンまたはその塩を含む、請求項１に記載の製品。
【請求項３】
前記治療活性薬剤が、シクロスポリンを含む、請求項１に記載の製品。
【請求項４】
前記治療活性薬剤が、テストステロンまたはその誘導体を含む、請求項１に記載の製品。
【請求項５】
前記治療活性薬剤が：
【化１】
2018062521.tif 000011
を含む、請求項１に記載の製品。
【請求項６】
前記治療活性薬剤が： 
【化２】
2018062521.tif 000012
を含む、請求項１に記載の製品。
【請求項７】
前記安定化組成物が、ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ポリソルベート８０、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート３５、シクロデキストリン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の製品。
【請求項８】
前記安定化組成物が、塩化カリウム、マンニトール、塩化ナトリウム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の製品。
【請求項９】
前記安定化組成物が、リン酸バッファー、リン酸クエン酸バッファー、ＮａＯＨトロラミン、乳酸バッファー、ホウ酸バッファー、ホウ酸クエン酸バッファー、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の製品。
【請求項１０】
前記安定化組成物が、ＢＡＫを含むかまたは保存剤を含まない請求項１に記載の製品。
【請求項１１】
前記安定化組成物が、マンニトール、ラクトース、トレハロース、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の製品。
【請求項１２】
前記液体ビヒクル組成物が、ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ポリソルベート８０、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート３５、シクロデキストリン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の製品。
【請求項１３】
前記安定化組成物が、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ＥＤＴＡ、錯化剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の製品。
【請求項１４】
前記液体ビヒクル組成物が、ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ポリソルベート８０、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート３５、シクロデキストリン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の製品。
【請求項１５】
前記液体ビヒクル組成物が、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ＥＤＴＡ、錯化剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の製品。
【請求項１６】
前記液体ビヒクル組成物が、リン酸バッファー、リン酸クエン酸バッファー、ＮａＯＨ／トロラミンバッファー、乳酸バッファー、ホウ酸バッファー、ホウ酸クエン酸バッファー、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の製品。
【請求項１７】
前記液体ビヒクル組成物が、保存剤を含まないかまたは塩化ベンザルコニウムもしくは安定化オキシクロロ錯体を含む、請求項１に記載の製品。
【請求項１８】
前記液体ビヒクル組成物が、約５〜約８のｐＨを有する水性の液体である、請求項１に記載の製品。
【請求項１９】
前記液体ビヒクル組成物が、シリコーンを含む、請求項１に記載の製品。
【請求項２０】
眼科的に許容される液体における使用のための、治療活性薬剤の安定化方法であって、前記方法が：
前記治療活性薬剤を含む安定化組成物；
可溶化剤、界面活性剤、浸透圧剤、バッファー、および保存剤のうちの少なくとも１つを含むビヒクル組成物；ならびに
前記安定化組成物を前記ビヒクル組成物から分離する、除去可能なバリア；
を含む、安定化システムを提供する事を含み、
ここで前記システムが、前記バリアの除去が前記安定化システムおよび前記ビヒクル間の混合を可能にして、無菌の眼科的に許容される液体を提供するように構成され；ならびに
前記眼科的に許容される液体が、約０．０００１重量％〜約５重量％の治療活性薬剤を含む、方法。
【請求項２１】
前記治療活性薬剤が、フェントラミンまたはその塩を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記治療活性薬剤が、シクロスポリンを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療活性薬剤が、テストステロンまたはその誘導体を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療活性薬剤が：
【化３】
2018062521.tif 000013
を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療活性薬剤が：
【化４】
2018062521.tif 000014
を含む、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１１年、７月２６日に出願された、米国特許仮出願番号第６１／５１１，７５３号に基づく利益を主張する。
【０００２】
実施形態には、眼、耳および鼻腔内用の製品および方法が含まれる。
【背景技術】
【０００３】
不安定な治療活性薬剤に関して、従来の製剤開発には、治療活性薬剤の安定性を最適化するための、安定化剤の使用および／またはｐＨ範囲の選択が含まれた。しかしながら、高濃度の安定化剤または生理的範囲外の製品ｐＨの選択は、製品の安全性および耐用性に関する懸念をもたらし得る。
【発明の概要】
【０００４】
眼、耳および鼻腔内送達を意図するいくつかの医薬製品は、用量送達前に、再構成により眼科的に許容される液体を調製することによって、安定化させることができる。これは、眼送達に好適な製剤中で、その急速な分解速度に起因する限定された有効期間を有し得る、化学的に不安定な治療活性薬剤において、利点となり得る。
【０００５】
いくつかの態様には、治療活性薬剤を含む安定化組成物；液体ビヒクル組成物；除去可能なバリア；を含む、眼科用医薬製品（ophthalmic pharmaceutical product）が含まれ、ここで前記バリアは、前記安定化組成物および前記液体ビヒクル組成物間の接触を防止するように構成され；および前記製品は前記バリアの除去を可能にするように構成され；および前記製品は、前記バリアの除去が前記安定化組成物および前記ビヒクル組成物の混合を可能にして、無菌の眼科的に許容される液体を提供するように構成され；前記眼科的に許容される液体は、治療量の前記治療活性薬剤を含む。
【０００６】
いくつかの態様には、眼科的に許容される液体における使用のための、治療活性薬剤の安定化方法が含まれ、前記方法には：前記治療活性薬剤を含む安定化組成物；可溶化剤、界面活性剤、浸透圧剤、バッファー、および保存剤のうちの少なくとも１つを含むビヒクル組成物；ならびに前記安定化組成物を前記ビヒクル組成物から分離する除去可能なバリア；を含む安定化システムを提供する事が含まれ、ここで前記システムは、前記バリアの除去が前記安定化システムおよび前記ビヒクル間の混合を可能にして、無菌の眼科的に許容される液体を提供するように構成され；および前記眼科的に許容される液体は、約０．０００１重量％〜約５重量％の治療活性薬剤を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
いくつかの態様は、２つの部分を混合することにより再構成し得る２部製剤の製品を含み得る。このシステムにおいて、安定化組成物は、治療活性薬剤を、製剤マトリックス中の治療活性薬剤の安定性または有効期間を改善し得る製剤マトリックス中に、含有する。製品はまた液体ビヒクル組成物も含む。安定化組成物を、液体ビヒクル組成物から、除去可能なバリアにより分離する。バリアの除去は、２つの部分が眼科的に許容される液体を形成し得るように、それらの混合を可能にし得る。これにより、眼科的に許容される液体が、十分に長い有効期間を有することが可能になり得る。
【０００８】
除去可能なバリアは、液体ビヒクル組成物から安定化組成物を分離し、２つの組成物の混合を可能にするために除去し得る限り、いかなる構造的特徴の差異を有してもよい。例えば、除去可能なバリアは、例えばキャップまたは蓋などの除去可能な開口部を有する、２つの組成物のための２つの個別の容器であってもよい。あるいは、除去可能なバリアは、除去可能なバリアにより分離された２つの区画を有する、単一の容器の特徴であってもよい。バリアの除去は、バリアを再度使用し得ないように、バリアを損傷または破壊し得る。あるいは、除去可能なバリアは再利用可能であり得る。
【０００９】
これらの眼科用医薬製品のいくつか利点には、より長い製品の有効期間、治療活性薬剤の分解の減少、製品中のより低いレベルの分解物、および／または製品の改善された安全性および／または耐用性が含まれ得る。
【００１０】
安定化組成物は、治療活性薬剤および治療活性薬剤の安定性を増加させ得るかまたは保存に適合する他の成分、例えば可溶化剤または分散剤、浸透圧剤、バッファー、保存剤、希釈剤または充填剤等を含む。あるいは、安定化組成物は、治療活性薬剤を実質的に単独で含む、固体でもあり得る。
【００１１】
固体は、凍結乾燥、混合、製粉、造粒または他の製薬プロセスにより調製し得る。
【００１２】
安定化組成物は、適切な安定化ビヒクル中の溶液または懸濁液中の治療活性薬剤を含む、液体でもあり得る。安定化ビヒクルは、適切な安定化剤または賦形剤を適切に含む、水性または非水性であり得る。いくつかの実施形態において、液体安定化組成物は、可溶化剤または分散剤、安定化剤、バッファー、ビヒクル等を含み得る。
【００１３】
安定化組成物において、いかなる治療活性薬剤をも使用し得る。いくつかの実施形態において、治療活性薬剤は、眼科的に許容される液体中で、十分な時間、たとえば少なくとも約３月間、少なくとも約６月間、または少なくとも約１年間、保存できない程度に不安定である。治療活性薬剤のいくつかの非限定的な例には：フェントラミン、化合物１、化合物２、ＤＨＡ、ＥＰＡ、ＡＬＡ、シクロスポリン、ケトロラク、テストステロンまたはそれらの誘導体、もしくはそれらの薬剤的に許容される塩が含まれ得る。
【化１】
2018062521.tif 000002
【化２】
2018062521.tif 000003
【化３】
2018062521.tif 000004
【００１４】
可溶化剤または分散剤は、液体中の治療活性薬剤または別の分散剤の可溶化または分散を補助し得る、いかなる化合物または物質でもあり得る。界面活性剤を使用する場合、使用される界面活性剤は異なり得、および界面活性であるかまたはミセルを形成し得る、いかなる化合物または塩をも含み得る。界面活性剤は、賦形剤または活性剤の溶解、組成物中の固体または液体の分散、湿潤性の増強、滴径の調整、乳濁液の安定化、またはいくつかの他の目的の補助のために使用し得る。有用な界面活性剤としては、限定されないが、以下のクラスの界面活性剤：アルコール；アミンオキシド；ブロックポリマー；カルボキシル化アルコールまたはアルキルフェノールエトキシレート；カルボン酸／脂肪酸；エトキシル化アルコール；エトキシル化アルキルフェノール；エトキシル化アリールフェノール；エトキシル化脂肪酸；エトキシル化脂肪酸エステルまたは油（動物性および植物性）；脂肪酸エステル；脂肪酸メチルエステルエトキシレート；グリセリンエステル；グリコールエステル；ラノリンベースの誘導体；レシチンおよびレシチン誘導体；リグニンおよびリグニン誘導体；メチルエステル；モノグリセリドおよび誘導体；ポリエチレングリコール；ポリマー界面活性剤；プロポキシル化およびエトキシル化脂肪酸、アルコール、またはアルキルフェノール；タンパク質ベースの界面活性剤；サルコシン誘導体；ソルビタン誘導体；ショ糖およびグルコースのエステルおよび誘導体；が挙げられる。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート（ＣＡＳ番号７０１４２−３４−６、ＢＡＳＦ社から、ＳＯＬＵＴＯＬ  ＨＳ１５（登録商標）として入手可能）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＣＡＳ番号９００３−１１−６、ＢＡＳＦ社からＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ−６８として入手可能）、ポリオキシエチレン４０ステアレート（ＰＯＥ４０ステアレート）、ポリソルベート８０またはポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレエート（ＣＡＳ番号９００５−６５−６）、ソルビタンモノステアレート（ＣＡＳ番号１３３８−４１−６、クローダ国際ＰＬＣ（Croda International PLC）からＳＰＡＮ（商標）６０として入手可能）、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート３５（ＣＡＳ番号６１７９１−１２−６、ＢＡＳＦ社からＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）として入手可能）を含み得る。界面活性剤の量は変化し得る。いくつかの実施形態において、上述されるものなどのいずれかの界面活性剤の量は、約０．００１％〜約５％、約０．１％〜約２％、または約０．１％〜約１％であり得る。
【００１５】
いくつかの実施形態において、可溶化剤または分散剤は：ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ポリソルベート、ソルビタン、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート３５、またはシクロデキストリンを含み得る。
【００１６】
界面活性ではないが、実質的な界面活性を有さない固体を可溶化または分散させる上で有用であり得る、他の可溶化剤または分散剤を使用し得る。最少の界面活性を有する他の可溶化剤または分散剤の、いくつかの非限定的な例としては、シクロデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アクリレート（例えばＰＥＭＵＬＥＮ（登録商標））等が挙げられる。いくつかの実施形態において、実質的な界面活性を有さない可溶化剤または分散剤の量は、約０．００１％〜約２０％であり得る。
【００１７】
浸透圧剤は異なり得、および眼科用液体の浸透圧を調節するために有用ないかなる化合物または物質をも含み得る。例としては、限定されないが、塩、特に塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトール、グリセリン等が挙げられる。浸透圧剤の量は、等張性、高浸透圧性、または低浸透圧性の液体のいずれが所望であるかによって、変化し得る。いくつかの実施形態において、上述されるものなどの浸透圧剤の量は、少なくとも約０．０００１％から、最大約１％、約２％、または約５％であり得る。
【００１８】
バッファーは異なり得、および望ましいｐＨ範囲を維持するために好適な、いかなる弱共役酸塩基対をも含み得る。例としては、限定されないが、酢酸バッファー、クエン酸バッファー、リン酸バッファー、ホウ酸バッファー、乳酸バッファー、ＮａＯＨトロラミンバッファー、またはそれらの組み合わせが挙げられる。必要に応じて、酸または塩基を使用して、これらの製剤のｐＨを調節してもよい。バッファーの量は変化し得る。いくつかの実施形態において、使用されるバッファーの量は、バッファーが、眼科的に許容される液体中、約１ｎＭ〜約１００ｍＭの範囲の濃度を有するのに、十分であり得る。
【００１９】
保存剤は異なり得、および同一の容器からの複数の使用を仮定して、眼科用液体中の微生物汚染を予防するのに好適な、いかなる化合物または物質をも含み得る。本明細書に開示される医薬組成物中で使用し得る保存剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、ポリクワッド（polyquad）等を含む第四級アンモニウム化合物などのカチオン性保存剤；ＰＨＭＢ、クロルヘキシジン等を含むグアニジン系保存剤；クロロブタノール；チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀などの水銀保存剤；ならびに、安定化オキシクロロ錯体（例えば、液体安定化組成物のためのＰＵＲＩＴＥ（登録商標））などの酸化保存剤が挙げられる。保存剤の組み合わせ、例えば、ベンザルコニウムイオンが塩化ベンザルコニウムであり、オキシ−クロライト部分がＰｕｒｉｔｅ（登録商標）である、ベンザルコニウムイオンおよびオキシ−クロライト部分の組み合わせ等もまた含まれる。他の保存剤としては、ポリヘキサメチレンビグアニド単独、ならびに塩化ベンザルコニウムおよびＰｕｒｉｔｅ（登録商標）との組み合わせが挙げられる。
【００２０】
希釈剤または充填剤は異なり得、取扱いの簡易性のため、または取扱いに望ましい固体特性を有するように固体安定化組成物を調整するために、安定化組成物を増量するいかなる化合物または物質をも含み得る。非限定的な例には、マンニトール、ラクトース、トレハロース等が含まれ得る。
【００２１】
液体安定化組成物において、ビヒクルを使用し得る。ビヒクルは、安定化組成物が液体形態であるかまたは液体中に分散された固体を含むように、安定化組成物中にいかなる固体をも溶解または分散し得る、いかなる化合物または物質でもあり得る。ビヒクルのいくつかの非限定的な例には、シリコーン、油、または水が含まれ得る。好適な油としては、限定されないが、アニス油、ヒマシ油、クローブ油、カッシア油、桂皮油、アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、亜麻仁油、ナタネ油、大豆油、オリーブ油、キャラウェー油、ローズマリー油、ビーナッツ油、ハッカ油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ごま油等が挙げられる。
【００２２】
安定化剤は、組成物を安定化させる上で有用ないかなる化合物、例えば抗酸化剤またはキレート剤／錯化剤をも含み得る。
【００２３】
安定化剤が抗酸化剤を含む場合、抗酸化剤は異なり得、および眼科的に許容される液体中に存在するあらゆる化合物の酸化を減少させる上で有用な、いかなる化合物または物質をも含み得る。例としては、限定されないが、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。
【００２４】
安定化剤がキレート剤／錯化剤を含む場合、キレート剤／錯化剤は異なり得、および金属または別の化学種をキレート化または錯体化し得るいかなる化合物または物質をも含み得る。例としては、限定されないが、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、シトレート、ホスフェート、マロネート、マレエート、アセテート、エデテート、エタノールジグリシネート、ジエタノールグリシネート、ポリスチレンスルホネート等が挙げられる。
【００２５】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ポリソルベート８０、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート３５、シクロデキストリン、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００２６】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、塩化カリウム、マンニトール、塩化ナトリウム、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００２７】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、リン酸バッファー、リン酸クエン酸バッファー、ＮａＯＨトロラミン、乳酸バッファー、ホウ酸バッファー、ホウ酸クエン酸バッファー、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００２８】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、ＢＡＫ、Ｐｕｒｉｔｅ、他の保存剤、または保存剤の組み合わせ、例えば、ベンザルコニウムイオンが塩化ベンザルコニウムであり、オキシ−クロライト部分がＰｕｒｉｔｅ（登録商標）である、ベンザルコニウムイオンおよびオキシ−クロライト部分を含む保存剤の組み合わせが含まれる。他の保存剤としては、ポリヘキサメチレンビグアニド単独、ならびに塩化ベンザルコニウムおよびＰｕｒｉｔｅ（登録商標）との組み合わせが挙げられる。
【００２９】
いくつかの実施形態において、安定化組成物は保存剤を含まない。
【００３０】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、マンニトール、ラクトース、トレハロース、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００３１】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ＥＤＴＡ、錯化剤、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００３２】
いくつかの実施形態において、安定化組成物は、約１〜約１３のｐＨを有し得る水性の液体である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、安定化組成物は、フェントラミンまたはその塩を約０．００１重量／重量％〜約１０重量／重量％の量で含み、およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレートを約０．００１重量／重量％〜約５重量／重量％の量で含む、固体である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、安定化組成物は、フェントラミンまたはその塩を約０．００１重量／重量％〜約１０重量／重量％の量で含み、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーを約０．００１重量／重量％〜約５重量／重量％で含む、固体である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、安定化組成物は、フェントラミンまたはその塩を約０．００１重量／重量％〜約１０重量／重量％の量で含み、およびポリオキシエチレン４０ステアレートを約０．００１重量／重量％〜約１重量／重量％で含む、固体である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、安定化組成物は、フェントラミンまたはその塩を約０．００１重量／重量％〜約１０重量／重量％の量で含み、およびポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート３５を約０．００１重量／重量％〜約１重量／重量％で含む、固体である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、安定化組成物は、フェントラミンまたはその塩を約０．００１重量／重量％〜約１０重量／重量％の量で含み、およびシクロデキストリンを約０．００１重量／重量％〜約２０重量／重量％で含む、固体である。
【００３８】
固体安定化組成物のいくつかの態様を、表１および２に記載する。
【表１】
2018062521.tif 000005
【００３９】
【表２】
2018062521.tif 000006
2018062521.tif 000007
2018062521.tif 000008
【００４０】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤および表２に記載される可溶化剤／分散剤が含まれる。
【００４１】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤および表２に記載される浸透圧剤が含まれる。
【００４２】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤および表２に記載されるバッファーが含まれる。
【００４３】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤および表２に記載される保存剤が含まれる。
【００４４】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤および表２に記載される希釈剤が含まれる。
【００４５】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される可溶化剤／分散剤、および表２に記載される浸透圧剤が含まれる。
【００４６】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される可溶化剤／分散剤、および表２に記載されるバッファーが含まれる。
【００４７】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される可溶化剤／分散剤、および表２に記載される保存剤が含まれる。
【００４８】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される可溶化剤／分散剤、および表２に記載される希釈剤が含まれる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される浸透圧剤、および表２に記載されるバッファーが含まれる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される浸透圧剤、および表２に記載される保存剤が含まれる。
【００５１】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される浸透圧剤、および表２に記載される希釈剤が含まれる。
【００５２】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載されるバッファー、および表２に記載される保存剤が含まれる。
【００５３】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載されるバッファー、および表２に記載される希釈剤が含まれる。
【００５４】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される保存剤、および表２に記載される希釈剤が含まれる。
【００５５】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される可溶化剤／分散剤、表２に記載される浸透圧剤、および表２に記載されるバッファーが含まれる。
【００５６】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される可溶化剤／分散剤、表２に記載される浸透圧剤、および表２に記載される保存剤が含まれる。
【００５７】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される可溶化剤／分散剤、表２に記載される浸透圧剤、および表２に記載される希釈剤が含まれる。
【００５８】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される可溶化剤／分散剤、表２に記載されるバッファー、および表２に記載される保存剤が含まれる。
【００５９】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される可溶化剤／分散剤、表２に記載されるバッファー、および表２に記載される希釈剤が含まれる。
【００６０】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される可溶化剤／分散剤、表２に記載される保存剤、および表２に記載される希釈剤が含まれる。
【００６１】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される浸透圧剤、表２に記載されるバッファー、および表２に記載される保存剤が含まれる。
【００６２】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される浸透圧剤、表２に記載されるバッファー、および表２に記載される希釈剤が含まれる。
【００６３】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載される浸透圧剤、表２に記載される保存剤、および表２に記載される希釈剤が含まれる。
【００６４】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表２に記載される治療活性薬剤、表２に記載されるバッファー、表２に記載される保存剤、および表２に記載される希釈剤が含まれる。
【００６５】
液体安定化組成物のいくつかの態様を、表３に記載する。
【表３】
2018062521.tif 000009
【００６６】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表３に記載される治療活性薬剤および表３に記載される可溶化剤／分散剤が含まれる。
【００６７】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表３に記載される治療活性薬剤および表３に記載される安定化剤が含まれる。
【００６８】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表３に記載される治療活性薬剤および表３に記載されるバッファーが含まれる。
【００６９】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表３に記載される治療活性薬剤、表３に記載される可溶化剤／分散剤および表３に記載される安定化剤が含まれる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表３に記載される治療活性薬剤、表３に記載される可溶化剤／分散剤、および表３に記載されるバッファーが含まれる。
【００７１】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表３に記載される治療活性薬剤、表３に記載される安定化剤、および表３に記載されるバッファーが含まれる。
【００７２】
いくつかの実施形態において、安定化組成物には、表３に記載される治療活性薬剤、表３に記載される可溶化剤／分散剤、表３に記載される安定化剤、および表３に記載されるバッファーが含まれる。
【００７３】
液体ビヒクル組成物は、無菌の眼科的に許容される液体を提供するために安定化組成物と混合され得る、シリコーンまたは水を含むいかなる液体でもあり得る。眼科的に許容される液体には、局所的な眼科的使用において、患者が許容可能な液体が含まれる。液体ビヒクル組成物はまた、上述される可溶化剤もしくは分散剤、安定化剤、バッファー、および／または保存剤のうちのいずれかを含み得る。さらに、液体ビヒクル組成物は、約５〜約８の範囲のｐＨを有し得る。
【００７４】
安定化組成物および液体ビヒクル組成物の相対量は、変化し得る。いくつかの実施形態において、安定化組成物は、眼科的に許容される液体の約０．００１％〜約１０％、または約０．０１％〜約１０％であり得る。
【００７５】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ポリソルベート８０、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート３５、シクロデキストリン、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００７６】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ＥＤＴＡ、錯化剤、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００７７】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、リン酸バッファー、リン酸クエン酸バッファー、ＮａＯＨ／トロラミンバッファー、乳酸バッファー、ホウ酸バッファー、ホウ酸クエン酸バッファー、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００７８】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物は、保存剤を含まないか、または塩化ベンザルコニウムまたは安定化オキシクロロ錯体を含む。
【００７９】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物は、約５〜約８のｐＨを有する水性の液体である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物は、シリコーンを含む。
【表４】
2018062521.tif 000010
【００８１】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、表４に記載される可溶化剤／分散剤が含まれる。
【００８２】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、表４に記載される安定化剤が含まれる。
【００８３】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、表４に記載されるバッファーが含まれる。
【００８４】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、表４に記載される保存剤が含まれる。
【００８５】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、表４に記載される可溶化剤／分散剤および表４に記載される安定化剤が含まれる。
【００８６】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、表４に記載される可溶化剤／分散剤および表４に記載されるバッファーが含まれる。
【００８７】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、表４に記載される可溶化剤／分散剤および表４に記載される保存剤が含まれる。
【００８８】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、表４に記載される安定化剤および表４に記載されるバッファーが含まれる。
【００８９】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、表４に記載される安定化剤および表４に記載される保存剤が含まれる。
【００９０】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、表４に記載されるバッファーおよび表４に記載される保存剤が含まれる。
【００９１】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、表４に記載される可溶化剤／分散剤、表４に記載される安定化剤、および表４に記載されるバッファーが含まれる。
【００９２】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、表４に記載される可溶化剤／分散剤、表４に記載される安定化剤、および表４に記載される保存剤が含まれる。
【００９３】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、表４に記載される可溶化剤／分散剤、表４に記載されるバッファー、および表４に記載される保存剤が含まれる。
【００９４】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、表４に記載される安定化剤、表４に記載されるバッファー、および表４に記載される保存剤が含まれる。
【００９５】
いくつかの実施形態において、液体ビヒクル組成物には、表４に記載される可溶化剤／分散剤、表４に記載される安定化剤、表４に記載されるバッファー、および表４に記載される保存剤が含まれる。
実施例１
【００９６】
別途指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲に使用される、成分の量、特性（例えば分子量、反応条件等）を表す全ての数字は、全ての場合において、「約」という用語により、修飾されると理解される。従って、そうではないと示されない限り、本明細書および添付される特許請求の範囲に記載される数値的パラメータは、取得することが模索される所望の特性に応じて変化し得る、近似値である。少なくとも、および特許請求の範囲に対する等価物の原則の適用を限定する試みとしてではなく、各数値的パラメータは少なくとも、報告される有意な数字に照らして、および通常の四捨五入の技術を適用することにより、解釈されるべきである。
【００９７】
本発明を説明する文脈において（特に以下の特許請求の範囲の文脈において）使用される、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語および類似の指示対象は、本明細書において別途指示がない限り、または、文脈により明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含するものと理解される。本明細書における値の範囲の詳述は、その範囲内に含まれるそれぞれ別個の値を個別に示す簡易な方法としての役割を果たすことのみを意図する。本明細書において別途指示がない限り、各個々の値は、本明細書において個別に記載されているかのごとく、本明細書に組み入れられる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書において別途指示がない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、いかなる好適な順序においても実施し得る。本明細書で提供されるいずれかのおよび全ての例、または例となる表現（例えば、「例えば（such as）」等）の使用は、本発明をより明らかにすることのみを意図し、いかなる特許請求の範囲を限定するものでもない。本明細書のいかなる表現も、本発明の実施に必須な、いずれかの特許請求されない要素を示すものと解釈されるべきではない。
【００９８】
本明細書に開示される代替的な要素または実施形態の分類は、限定としては解釈されない。各群のメンバーは、個々に、または群の他のメンバーもしくは本明細書に見出される他の要素とのあらゆる組み合わせにおいて、言及されかつ特許請求され得る。群の１つまたは複数のメンバーが、便宜上および／または特許上の理由で、群に含まれ得るか、または群から除去され得るということが予想される。いずれかのこのような包含または除去が生じた場合、本明細書は、添付される特許請求の範囲において使用される、全てのマーカッシュ群の記述を満たすように改変された群を含むとみなされる
【００９９】
本明細書において、本発明を実施するための発明者らに既知の最良の様式を含む、ある特定の実施形態が記載される。当然、これらの記載される実施形態の変型は、先の記述を読む際に、当業者には明白となるであろう。本発明者らは、当業者がこのような変型を適切に使用することを予測し、および本発明者らは、本明細書に具体的に記載される以外の方法で、本発明が実施されることを意図する。従って、本発明には、準拠法により許諾される、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載される、本発明の主題のすべての改変および等価物が含まれる。さらに、それらの全ての可能性のある変型における上述の要素のいかなる組み合わせも、別途指示がない限り、または文脈上明確に矛盾しない限り、本発明に包含される。
【０１００】
最後に、本明細書に開示される実施形態は、特許請求の範囲の原理の例証であるということが理解される。使用し得る他の改変は、特許請求の範囲に含まれる。従って、限定としてではなく、例として、本明細書における教示に基づき、代替的な実施形態を使用し得る。従って、特許請求の範囲は、示されかつ記載される実施形態に、厳密に限定されるものではない。
【外国語明細書】
2018062521000001.pdf