(57)【要約】      （修正有）【課題】ＣＮＳ関連病態の防止及び処置に有用な化合物、及び医薬組成物の提供。【解決手段】式（I-a1）で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩。2018021059.tif 000232（Ｚは置換基を有するアルキル基；Ｒ３ａは置換／非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｒ２、Ｒ３ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはＨ）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−ａ１）：
【化１Ａ】
2018021059.tif 000223
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩であって、
式中、
Ｚは、式（ｉｖ）：
【化１Ｂ】
2018021059.tif 000224
の基であり、
Ｌ３は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ３ｂは、水素であり；
Ｒ３ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
−ＯＲ３ｂは、ベータ位にあり、そしてＲ３ａは、アルファ位にあり；
Ｒ２、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各々は、水素であり；
Ｒ６ａは、水素であり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
ＲＺ５の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲＺ６の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そして
ここで、該置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび置換Ｃ１−Ｃ６アルキルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたは−ＯＲａａで置換され、ここでＲａａは、Ｃ１−６アルキルであり、
ただし、Ｚは、式（ｉ）の基：
【化１Ｃ】
2018021059.tif 000225
（式中、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｘ２は、−Ｏ−であり；
Ｒ１は、−ＣＨ３であり；
Ｒ２０は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂの各実例は、独立して、−ＣＨ３であり；
Ｒ２４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そして
下付き文字ｎは、０である）
ではない、
化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｌ３が、式：
【化２】
2018021059.tif 000226
の基であり、式中、ｐは、１、２または３であり；そしてＲＺ７およびＲＺ８の各実例は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｌ３が、式：
【化３】
2018021059.tif 000227
の基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
前記基：
【化４Ａ】
2018021059.tif 000228
が、以下の式：
【化４Ｂ】
2018021059.tif 000229
のものである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
前記化合物が、以下；
【化５】
2018021059.tif 000230
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、以下：
【化６】
2018021059.tif 000231
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
医薬的に許容され得る担体と有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容され得る塩とを含む医薬組成物。
【請求項８】
疾患または病態を防止、処置、改善または管理するための医薬の調製における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容され得る塩または請求項７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
前記疾患または病態が、統合失調症、うつ病、双極性障害、統合失調感情障害、気分障害、不安障害、人格障害、精神病、常同障害、外傷後ストレス障害、自閉症スペクトラム障害、気分変調症、社会不安障害、すべての疼痛症候群および障害、睡眠障害、記憶障害および認知症（アルツハイマー病、癲癇および任意の発作性障害を含む）、外傷性脳損傷、脳卒中、嗜癖障害（アヘン剤およびコカインおよびアルコールを含む）、自閉症、ハンチントン病、不眠症、パーキンソン病、退薬症候群、または耳鳴である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記疾患または病態が、統合失調症である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記疾患または病態が、外傷性脳損傷である、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記疾患または病態が、脳卒中である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記双極性障害が、双極性障害（Ｉ）である、請求項９に記載の使用。
【請求項１４】
前記双極性障害が、双極性障害（ＩＩ）である、請求項９に記載の使用。
【請求項１５】
前記疾患または病態が、強迫性障害である、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１１年９月８日に出願した米国仮特許出願第６１／５３２，４２７号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）項の下での優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
脳の興奮性は、動物の覚醒（昏睡から痙攣にわたる連続した状態）のレベルとして定義され、様々な神経伝達物質によって調節される。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの調節する役割を担う。安静時、ニューロン膜は、おおよそ−７０ｍＶの電位（すなわち膜電圧）を保有し、細胞内部は細胞外部に対して負である。この電位（電圧）は、ニューロン半透膜を横断するイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ−、有機アニオン）平衡の結果である。神経伝達物質は、シナプス前小胞に貯蔵され、ニューロンの活動電位の結果として放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性化学伝達物質は、膜の脱分極（−７０ｍＶから−５０ｍＶへの電位の変化）を生じさせることになる。この効果は、アセチルコリンにより刺激されてＮａ＋イオンの膜透過性を増大させるシナプス後ニコチン受容体によって媒介される。低減された膜電位が、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、ＣＮＳにおいて高度に発現され、興奮シナプス伝達およびシナプスの可塑性はもちろん、興奮毒性にも関与する。これらの受容体は、神経伝達物質グルタミン酸塩が結合するとＣａ２＋を通すリガンドゲートイオンチャネルであり、興奮性神経伝達およびニューロンＣＮＳ機能に不可欠である。ＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１、ＮＲ２および／またはＮＲ３サブユニットから成るヘテロマー複合体であり、外因性および内因性リガンドのための別個の認識部位を保有する。これらの認識部位は、グリシン、ならびにグルタミン酸塩アゴニストおよびモジュレータのための結合部位を含む。これらのモジュレータは、認知機能向上剤として臨床使用の可能性を持つ治療薬として有用であり得、およびグルタミン酸作動性伝達が低減されるまたは不良である精神障害の処置において有用であり得る（例えば、非特許文献１（Ｈｏｒａｋら、Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、２４（４６）、１０３１８−１０３２５）参照）。
【０００４】
硫酸プレグレノロン（ＰＳ）などの神経刺激性ステロイドは、幾つかのタイプの神経伝達物質受容体、例えば、ＧＡＢＡＡ受容体、グリシン受容体、ＡＭＰＡ−カイニン酸受容体およびＮＭＤＡ受容体に対して直接修飾効果を発揮することが証明されている。ＮＭＤＡ受容体は、ＰＳによって陽性修飾される；しかし、修飾度はかなり異なる。
【０００５】
ＰＳに加えて、幾つかの他の３β−ヒドロキシステロイドは、ＮＭＤＡ受容体を強化することが証明されている（例えば、非特許文献２（Ｐａｕｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ
Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９４、２７１、６７７−６８２）参照）。最近、３β−ヒドロキシ−エルゴスタ−５−エンステロイド誘導体（１）が、ＮＭＤＡの陽性モジュレータ（ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ａ）として報告された。化合物（１）（Ｏｒｇ−１とも呼ばれる）は、ＧＡＢＡＡに比べてＮＭＤＡを選択的に修飾することが判明した（例えば、非特許文献３（Ｍａｄａｕら、Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｎｏ．６１３．２／Ｂ８７．２００９  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｌａｎｎｅｒ．Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ：Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００９）；非特許文献４（Ｃｏｎｎｉｃｋら、Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｎｏ．６１３．１／Ｂ８６．２００９  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｌａｎｎｅｒ．Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ：Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００９）参照）。
【化１】
2018021059.tif 000002
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈｏｒａｋら、Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、２４（４６）、１０３１８−１０３２５
【非特許文献２】Ｐａｕｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９４、２７１、６７７−６８２
【非特許文献３】Ｍａｄａｕら、Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｎｏ．６１３．２／Ｂ８７．２００９  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｌａｎｎｅｒ．Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ：Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００９
【非特許文献４】Ｃｏｎｎｉｃｋら、Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｎｏ．６１３．１／Ｂ８６．２００９  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｌａｎｎｅｒ．Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ：Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＣＮＳ関連病態の防止および処置のための、脳の興奮性を修飾する新規の改善された神経刺激性ステロイドが必要とされている。本明細書に記載する化合物、組成物および方法は、この目的に向けたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書に記載する新規３−αおよび３β−ヒドロキシステロイドは、潜在的ＮＭＤＡ受容体モジュレータであり、したがって、統合失調症、うつ病、双極性障害（例えば、Ｉおよび／もしくはＩＩ）、統合失調感情障害、気分障害、不安障害、人格障害、精神病、常同障害（compulsive  disorder）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、気分変調症（軽症うつ病）、社会不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、疼痛（例えば、有痛性症候群または障害）、睡眠障害、記憶障害、認知症、アルツハイマー病、発作性疾患（例えば、癲癇）、外傷性脳損傷、脳卒中、嗜癖障害（例えば、アヘン剤、コカインおよび／もしくはアルコール嗜癖）、自閉症、ハンチントン病、不眠症、パーキンソン病、退薬症候群または耳鳴をはじめとする（しかしこれらに限定されない）広範なＣＮＳ関連病態の防止および／または処置に有用である。これらの化合物は、向上したｉｎ  ｖｉｖｏ効力、薬物動態（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化可能性（ｆｏｒｍｕｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）、安定性および／または安全性を示すと予想される。
【０００９】
１つの態様では、式（Ｉ）のとおりの化合物：
【化２】
2018021059.tif 000003
（式中、
Ｚは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）：
【化３】
2018021059.tif 000004
の基であり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ＲＺ４、ＲＺ５、ＲＺ６、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、およびＲ２４は、本明細書中で定義するとおりである；ならびにＣ３位における基−ＸＲ３ｂは、アルファまたはベータである）
またはそれらの医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせを提供する。
【００１０】
例えば、一定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｗ）のもの：
【化４】
2018021059.tif 000005
（式中、
Ｚは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）：
【化５】
2018021059.tif 000006
の基であり、
Ｌ１およびＬ２は、結合、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、置換または非置換ヘテロＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換ヘテロＣ２−Ｃ６アルケニレン、および置換または非置換ヘテロＣ２−Ｃ６アルキニレンからから成る群より選択され；
Ｌ３は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ１−Ｃ６アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ２−Ｃ６アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロＣ２−Ｃ６アルキニレンであり；
Ｘ１およびＸ２の各実例は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ３ｂは、水素であり；
Ｒ３ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり；
Ｒ２、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各実例は、独立して、水素または−ＯＲＢ１（この式中の、ＲＢ１は、水素または置換もしくは非置換アルキルである）であり、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、水素、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであり、ならびに
【化６】
2018021059.tif 000007
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合にはＲ６ａまたはＲ６ｂの一方が不在であること、および単結合が存在する場合にはＣ５における水素がアルファ位またはベータ位にあることを条件とし；
Ｒ１９およびＲ２０の各実例は、独立して、水素または−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂの各実例は、独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいはＲ２３ａおよびＲ２３ｂは、互いに一緒になって置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ２４は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ５−であり；
ＲＺ４は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲＺ５、−ＳＲＺ５、またはＮ（ＲＺ５）２であり；
ＲＺ５の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり；および
ＲＺ６の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであるか、または２個のＲＺ６基が一緒になってＣ３−６炭素環式環を形成し；および
下付き文字ｎは、０または１である）
またはその医薬的に許容され得る塩であるが、
但し、以下の化合物：
【化７】
2018021059.tif 000008
を特に除外することを条件とする。
【００１１】
一定の実施形態において、Ｚは、式：
【化８】
2018021059.tif 000009
の基である。
【００１２】
一定の実施形態において、Ｌ３は、式：
【化９】
2018021059.tif 000010
（式中、ｐは、１、２または３であり；ならびにＲＺ７およびＲＺ８の各実例は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲＺ５である）
の基である。
【００１３】
一定の実施形態において、Ｌ３は、式：
【化１０】
2018021059.tif 000011
（式中、ｗは、０もしくは１であり、かつｐは、１、２もしくは３であるか、またはｗは、１であり、かつｐは、０、１、２または３であり；ならびにＲＺ７およびＲＺ８の各実例は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲＺ５である）の基である。
【００１４】
一定の実施形態において、Ｌ３は、式：
【化１１】
2018021059.tif 000012
の基である。
【００１５】
一定の実施形態において、Ｌ３は、式：
【化１２】
2018021059.tif 000013
の基である。
【００１６】
一定の実施形態において、Ｌ３は、式：
【化１３】
2018021059.tif 000014
の基である。
【００１７】
一定の実施形態において、Ｚは、式
【化１４】
2018021059.tif 000015
のものである。
【００１８】
一定の実施形態において、基
【化１５】
2018021059.tif 000016
は、式：
【化１６】
2018021059.tif 000017
【化１７】
2018021059.tif 000018
のものである。
【００１９】
一定の実施形態において、Ｚは、式
【化１８】
2018021059.tif 000019
のものである。
【００２０】
一定の実施形態において、式中のＹは、−Ｏ−であり、およびＬ３は、アルキレンまたはヘテロアルキレン基である。
【００２１】
一定の実施形態において、基
【化１９】
2018021059.tif 000020
は、式：
【化２０】
2018021059.tif 000021
のものである。
【００２２】
一定の実施形態において、Ｚは、式
【化２１】
2018021059.tif 000022
のものである。
【００２３】
一定の実施形態において、Ｙは、−Ｏ−であり、およびＬ３は、アルキレンまたはヘテロアルキレンである。
【００２４】
一定の実施形態において、基
【化２２】
2018021059.tif 000023
は、式：
【化２３】
2018021059.tif 000024
のものである。
【００２５】
一定の実施形態において、基−Ｘ１Ｒ３ｂは、ベータ位にあり、およびＲ３ａは、アルファ位にある。一定の実施形態において、−Ｘ１Ｒ３ｂは、−ＯＨである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは水素である。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ハロゲンまたは置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ１１ｂは、水素または−ＯＲＢ１であり、Ｒ１１ａは水素である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、一緒になってオキソ基を形成する。一定の実施形態において、
【化２４】
2018021059.tif 000025
は、単結合を表し、およびＣ５における水素は、アルファ位にある。一定の実施形態において、
【化２５】
2018021059.tif 000026
は、二重結合を表す。一定の実施形態において、Ｒ１９は、−ＣＨ３である。
【００２６】
もう１つの態様では、本発明の化合物と医薬的に許容され得る単体とを含む医薬組成物を提供する。一定の実施形態では、本発明の化合物を有効量で提供する。一定の実施形態では、本発明の化合物を治療有効量で提供する。一定の実施形態では、本発明の化合物を予防有効量で提供する。
【００２７】
一定の態様では、本発明の化合物をＮＭＤＡ受容体の陰性アロステリックモジュレータ（ＮＡＭ）として提供し、したがって、本発明の化合物は、統合失調症、うつ病、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、統合失調感情障害、気分障害、不安障害、人格障害、精神病、常同障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、気分変調症（軽症うつ病）、社会不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、すべての疼痛症候群および障害、睡眠障害、記憶障害および認知症（アルツハイマー病、癲癇および任意の発作性障害を含む）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、嗜癖障害（アヘン剤およびコカインおよびアルコールを含む）、自閉症、ハンチントン病、不眠症、パーキンソン病、退薬症候群または耳鳴をはじめとする（しかしこれらに限定されない）広範なＣＮＳ病態の防止および／または処置に有用である。例えば、１つの態様では、ＮＭＤＡ受容体修飾方法であって、それを必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。もう１つの態様では、ＣＮＳ活動を修飾する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。さらにもう１つの態様では、脳の興奮性を修飾する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の本発明
の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
他の目的および利点は、詳細な説明、実施例および請求項の考究から当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
定義
化学的定義
具体的な官能基および化学用語の定義を下でさらに詳細に説明する。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、内表紙に従って識別され、具体的な官能基は、一般に、そこに記載されているとおりに定義される。加えて、有機化学の一般原理、ならびに具体的な官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１；Ｌａｒｏｃｋ、  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７に記載されている。
【００３０】
本明細書に記載する化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことがあり、したがって、様々な異性形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在することがある。例えば、本明細書に記載する化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であることがあり、またはラセミ混合物および１つ以上の立体異性体が富化された混合物をはじめとする立体異性体の混合物の形態で存在することがある。キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化をはじめとする当業者に公知の方法によって混合物から異性体を単離することができ；または好ましい異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；およびＷｉｌｅｎ、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ
Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ  １９７２）を参照されたし。本発明は、他の異性体が実質的にない個々の異性体としての、および代替的に、様々な異性体混合物としての、本明細書に記載する化合物をさらに包含する。
【００３１】
値の範囲を列挙するとき、その範囲内の各値および部分範囲を包含することを意図している。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキルを包含することを意図したものである。
【００３２】
以下の用語は、下にそれらと共に提示する意味を有することを意図したものであり、本発明の説明および所期の範囲の理解に有用である。化合物、かかる化合物を含有する医薬
組成物ならびにかかる化合物および組成物を使用する方法を含み得る本発明を説明する際、以下の用語は、存在する場合、別段の指示がない限り以下の意味を有する。本明細書に記載する場合、下でこの後、定義する部分のいずれも様々な置換基で置換されていることがあること、およびそれぞれの定義が、下で述べるようなそれらの範囲内にそのような置換部分を含むことを意図したものであることも理解されるはずである。別段の記述がない限り、用語「置換されている」は、下で述べるように定義されるものとする。用語「基」および「ラジカル」を、本明細書において用いる場合、交換可能と考えることができることは、さらに理解されるはずである。冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書では、その冠詞の文法的目的語の１つを指すために用いることもあり、または１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）を指すために用いることもある。例として、「類似体（ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つの類似体または１つより多くの類似体を意味する。
【００３３】
「アルキル」は、１から２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基（「Ｃ１−２０アルキル」）のラジカルを指す。一部の実施形態において、アルキル基は、１から１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−１２アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１−１０アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」、本明細書では「低級アルキル」とも呼ぶ）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の追加の例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）およびこれらに類するものが挙げられる。別段の指定がない限り、アルキル基の各実例は、独立して、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換アルキル」）か、１つ以上の置換基、例えば、実例としては１から５個の置換基、１から３個の置換基または１個の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。一定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１−１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。一定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１−１０アルキルである。一般的なアルキル略記としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００３４】
本明細書において用いる場合、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の二価ラジカルを指す。特定の「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」基について炭素の範囲または数を与えるとき、その範囲または数は、二価線状炭素鎖における炭素の範囲または数を指すと解される。「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」基は、本明細書に記載するような１つ以上の置換基で置換されていてもよくまたは非置換であってもよい。
【００３５】
「アルキレン」は、二価ラジカルを生じさせるように２個の水素が除去されているアルキル基であって、置換されていてもよいまたは非置換であってもよいアルキル基を指す。非置換アルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。例示的置換アルキレン基、例えば、１つ以上のアルキル（メチル）基で置換されている例示的置換アルキレン基としては、置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−、（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３６】
「アルケニル」は、２から２０個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３または４つの二重結合）有し、および三重結合を有さない、直鎖または分岐炭化水素基（「Ｃ２−２０アルケニル」）のラジカルを指す。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。前記１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部にあることもあり（例えば、２−ブテニルの場合）または末端にあることもある（例えば、１−ブテニルの場合）。Ｃ２−４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）およびこれらに類するものが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例としては、上述のＣ２−４アルケニル基はもちろん、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）およびこれらに類するものも挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）およびこれらに類するものが挙げられる。別段の指定がない限り、アルケニル基の各実例は、独立して、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換アルケニル」）か、１つ以上の置換基、例えば、実例としては１から５個の置換基、１から３個の置換基または１個の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。一定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２−１０アルケニルである。一定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２−１０アルケニルである。
【００３７】
「アルケニレン」は、二価のラジカルを生じさせるように２個の水素が除去されているアルケニル基であって、置換されていてもよいまたは非置換であってもよいアルケニル基を指す。例示的非置換二価アルケニレン基としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的置換アルケニレン基、例えば、１つ以上のアルキル（メチル）基で置換されている例示的置換アルケニレン基としては、置換エチレン（−Ｃ
（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）、置換プロピレン（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３８】
「アルキニル」は、２から２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３または４つの三重結合）および場合により１つ以上の二重結合（例えば、１、２、３または４つの二重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基（「Ｃ２−２０アルキニル」）のラジカルを指す。１つ以上の三重結合と１つ以上の二重結合とを有するアルキニル基を「エン−イエン」基とも呼ぶ。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。前記１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部にあることもあり（例えば、２−ブチニルの場合）または末端にあることもある（例えば、１−ブチニルの場合）。Ｃ２−４アルキニル基の例としては、限定ではないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）およびこれらに類するものが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例としては、上述のＣ２−４アルキニル基はもちろん、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）およびこれらに類するものも挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）およびこれらに類するものが挙げられる。別段の指定がない限り、アルキニル基の各実例は、独立して、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換アルキニル」）か、１つ以上の置換基、例えば、実例としては１から５個の置換基、１から３個の置換基または１個の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。一定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２−１０アルキニルである。一定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２−１０アルキニルである。
【００３９】
「アルキニレン」は、二価のラジカルを生じさせるように２個の水素が除去されているアルキニル基であって、置換されていてもよいまたは非置換であってもよいアルキニル基を指す。例示的二価アルキニレン基としては、置換または非置換エチニレン、置換または非置換プロピニレンおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４０】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書において用いる場合、親鎖内に１個以上（例えば、１、２、３または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含む、本明細書中で定義するとおりのアルキル基であって、前記１個以上のヘテロ原子が、親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されている、および／または１個以上のヘテロ原子が、炭素原子と親分子の間、すなわち結合点間、に挿入されているアルキル基を指す。一定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１から１０個の炭素原子と１、２、３または４個のヘテロ原子とを有する飽和基（「ヘテロＣ１−１０アルキル」）を指す。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１から９個の炭素原子と１、２、３または４個のヘテロ原子とを有する飽和基（「ヘテロＣ１−９アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１から８個の炭素原子と１、２、３
または４個のヘテロ原子とを有する飽和基（「ヘテロＣ１−８アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１から７個の炭素原子と１、２、３または４個のヘテロ原子とを有する飽和基（「ヘテロＣ１−７アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１から６個の炭素原子と１、２または３個のヘテロ原子とを有する飽和基（「ヘテロＣ１−６アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１から５個の炭素原子と１または２個のヘテロ原子とを有する飽和基（「ヘテロＣ１−５アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１から４個の炭素原子と１または２個のヘテロ原子とを有する飽和基（「ヘテロＣ１−４アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１から３個の炭素原子と１個のヘテロ原子とを有する飽和基（「ヘテロＣ１−３アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１から２個の炭素原子と１個のヘテロ原子とを有する飽和基（「ヘテロＣ１−２アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子と１個のヘテロ原子とを有する飽和基（「ヘテロＣ１アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、２から６個の炭素原子と１または２個ヘテロ原子とを有する飽和基（「ヘテロＣ２−６アルキル」）である。別段の指定がない限り、ヘテロアルキル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルキル」）か、１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。一定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。一定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。
【００４１】
用語「ヘテロアルケニル」は、本明細書において用いる場合、１個以上（例えば、１、２、３または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含む、本明細書中で定義するとおりのアルケニル基であって、前記１個以上のヘテロ原子が、親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されている、および／または１個以上のヘテロ原子が、炭素原子と親分子の間、すなわち結合点間、に挿入されているアルケニル基を指す。一定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１、２、３または４個のヘテロ原子とを有する基（「ヘテロＣ３−１０アルケニル」）を指す。一部の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２から９個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１、２、３または４個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−９アルケニル」）。一部の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２から８個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１、２、３または４個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−８アルケニル」）。一部の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２から７個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１、２、３または４個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−７アルケニル」）。一部の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２から６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１、２または３個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。一部の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２から５個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−５アルケニル」）。一部の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２から４個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−４アルケニル」）。一部の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２から３個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−３アルケニル」）。一部の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２から６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。別段の指定がない限り、ヘテロアルケニル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルケニル」）か、１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。一定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。一定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。
【００４２】
用語「ヘテロアルキニル」は、本明細書において用いる場合、１個以上（例えば、１、２、３または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含む、本明細書中で定義するとおりのアルキニル基であって、前記１個以上のヘテロ原子が、親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されている、および／または１個以上のヘテロ原子が、炭素原子と親分子の間、すなわち結合点間、に挿入されているアルキニル基を指す。一定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１、２、３または４個のヘテロ原子とを有する基（「ヘテロＣ２−１０アルキニル」）を指す。一部の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２から９個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１、２、３または４個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−９アルキニル」）。一部の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２から８個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１、２、３または４個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−８アルキニル」）。一部の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２から７個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１、２、３または４個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−７アルキニル」）。一部の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２から６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１、２または３個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。一部の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２から５個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−５アルキニル」）。一部の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２から４個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−４アルキニル」）。一部の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２から３個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−３アルキニル」）。一部の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２から６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２個のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。別段の指定がない限り、ヘテロアルキニル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルキニル」）か、１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。一定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。一定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。
【００４３】
本明細書において用いる場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」および「ヘテロアルキニレン」は、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル基、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニル基の二価ラジカルを指す。特定の「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」または「ヘテロアルキニレン」基について炭素の範囲または数を与えるとき、その範囲または数は、二価線状炭素鎖における炭素の範囲または数を指すと解される。「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」および「ヘテロアルキニレン」基は、本明細書に記載するような１つ以上の置換基で置換されていてもよくまたは非置換であってもよい。
【００４４】
「アリール」は、単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）４ｎ＋２芳香族環系であって、６〜１４個の環炭素原子と該芳香族環系内に備えられているゼロ個のヘテロ原子とを有する（例えば、共有されている６、１０または１４個のπ原子を環状配列で有する）環系（「Ｃ６〜１４アリール」）のラジカルを指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチル）。一部の実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。「
アリール」は、上で定義したとおりのアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系であって、そのラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系も含み、そのような場合、炭素原子の数は、アリール環系内の炭素原子数を依然として示す。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリフェン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。別段の指定がない限り、アリール基の各実例は、独立して、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換アリール」）か、１つ以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。一定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６−１４アリールである。一定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６−１４アリールである。
【００４５】
一定の実施形態において、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびアミノから選択される１つ以上の基で置換されているアリール基。
【００４６】
代表的な置換アリールの例としては、次のもの
【化２６】
2018021059.tif 000027
が挙げられ、これらの式中、Ｒ５６およびＲ５７の一方は、水素であってよく、ならびにＲ５６およびＲ５７の少なくとも一方は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択され；またはＲ５６およびＲ５７は一緒になって、５から８個の原子の環式環（飽和または不飽和）を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を場合により含有する環式環を形成することがある。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【００４７】
縮合ヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリールとしては、次のものが挙げられる：
【化２７】
2018021059.tif 000028
（これらの式中、Ｗは、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され；および各Ｙは、カルボニル、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され；およびＲ６６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールである）。
【００４８】
「縮合アリール」は、その環炭素のうちの２個を第二のアリールもしくはヘテロアリールとまたはカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環と共有しているアリールを指す。
【００４９】
「アラルキル」は、本明細書中で定義するとおりのアルキルおよびアリールのサブセットであり、ならびに場合により置換されているアリール基によって置換されている、場合により置換されているアルキル基を指す。
【００５０】
「ヘテロアリール」は、５〜１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系であって、該芳香族環系内に備えられている環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し（例えば、共有されている６または１０個のπ電子を環状配列で有し）、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄からから独立して選択されるものである環系（「５〜１０員ヘテロアリール」）のラジカルを指す。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、その結合点は、原子価が許せば、炭素原子であってもよいし、または窒素原子であってもよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことがある。「ヘテロアリール」は、上で定義したとおりのヘテロアリール環が、１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、その結合点がヘテロアリール環上にある環系を含み、そのような場合、環員の数は、ヘテロアリール環系内の環員の数を依然として示す。「ヘテロアリール」は、上で定義したとおりのヘテロアリール環が、１つ以上のアリール基と縮合しており、その結合点がアリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかにある環系も含み、そのような場合、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環員の数を示す。一方の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルおよびこれらに類するもの）結合点は、いずれの環上にあってもよい、すなわち、ヘテロ原子を有する環上にあってもよく（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環上にあってもよい（例えば、５−インドリル）。
【００５１】
一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０員芳香族環系であって、該芳香族環系内に備えられている環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄からから独立して選択されるものである環系（「５〜１０員ヘテロアリール」）である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜８員芳香族環系であって、該芳香族環系内に備えられている環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄からから独立して選択されるものである環系（「５〜８員ヘテロアリール」）である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜６員芳香族環系であって、該芳香族環系内に備えられている環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄からから独立して選択されるものである環系（「５〜６員ヘテロアリール」）である。一部の実施形態において、前記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、前記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、前記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段の指定がない限り、ヘテロアリール基の各実例は、独立して、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換ヘテロアリール」）か、１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。一定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。一定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００５２】
１個のヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロアリール基としては、限定ではないが、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロアリール基としては、限定ではないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロアリール基としては、限定ではないが、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロアリール基としては、限定ではないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロアリール基としては、限定ではないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロアリール基としては、限定ではないが、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロアリール基としては、限定ではないが、トリアジニルおよびテトラジニルがそれぞれ挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的７員ヘテロアリール基としては、限定ではないが、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられる。例示的５，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定ではないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられる。例示的６，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定ではないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられる。
【００５３】
代表的ヘテロアリールの例としては、次のものが挙げられる：
【化２８】
2018021059.tif 000029
（これらの式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；およびＲ６５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールである）。
【００５４】
「ヘテロアラルキル」は、本明細書中で定義するとおりのアルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、ならびに場合により置換されているヘテロアリール基によって置換されている、場合により置換されているアルキル基を指す。
【００５５】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３から１０個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素基（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）であって、該非芳香族環系内にゼロ
個のヘテロ原子を有する基のラジカルを指す。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、３から８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、３から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、３から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、５から１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的Ｃ３−６カルボシクリル基としては、限定ではないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）およびこれらに類するものが挙げられる。例示的Ｃ３−８カルボシクリル基としては、限定ではないが、上述のＣ３−６カルボシクリル基はもちろん、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）およびこれらに類するものも挙げられる。例示的Ｃ３−１０カルボシクリル基としては、限定ではないが、上述のＣ３−８カルボシクリル基はもちろん、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）およびこれらに類するものも挙げられる。上述の例が例証するように、一定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式である（「単環式カルボシクリル」）か、縮合、架橋またはスピロ環系、例えば二環式の系を含有し（「二環式カルボシクリル」）、および飽和していてもよいし、または部分飽和であってもよい。「カルボシクリル」は、上で定義したとおりのカルボシクリル環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、その結合点が該カルボシクリル環上にある環系も含み、そのような場合、炭素の数は、炭素環系内の炭素の数を依然として示す。別段の指定がない限り、カルボシクリル基の各実例は、独立して、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換カルボシクリル」）か、１つ以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。一定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。一定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。
【００５６】
一部の実施形態において、「カルボシクリル」は、３から１０個の環炭素原子を有する単環式、飽和カルボシクリル基（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）である。一部の実施形態において、「シクロアルキル基」は、３から８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。一部の実施形態において、「シクロアルキル基」は、３から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。一部の実施形態において、「シクロアルキル基」は、５から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。一部の実施形態において、「シクロアルキル基」は、５から１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３−６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５−６シクロアルキル基はもちろん、シクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）も挙げられる。Ｃ３−８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３−６シクロアルキル基はもちろん、シクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）も挙げられる。別段の指定がない限り、シクロアルキル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換シクロアルキル」）か、１つ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。一定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。一定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。
【００５７】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子と１から４個の環ヘテロ原子と
を有する３から１０員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から独立して選択されるものである環系（「３〜１０員ヘテロシクリル」）のラジカルを指す。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、その結合点は、原子価が許せば、炭素原子であってもよいし、または窒素原子であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）であってもよいし、または縮合、架橋もしくはスピロ環系、例えば二環式の系（「二環式ヘテロシクリル」）であってもよく、および飽和されていてもよく、または部分不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことがある。「ヘテロシクリル」は、上で定義したとおりのヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合しており、その結合点がカルボシクリル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかにある環系、または上で定義したとおりのヘテロシクリル環が１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、その結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含み、そのような場合、環員の数は、ヘテロシクリル環系内の環員の数を依然として示す。別段の指定がない限り、ヘテロシクリルの各実例は、独立して、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換ヘテロシクリル」）か、１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。一定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。一定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００５８】
一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有する５〜１０員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から独立して選択されるものである環系（「５〜１０員ヘテロシクリル」）である。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有する５〜８員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるものである環系（「５〜８員ヘテロシクリル」）である。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有する５〜６員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるものである環系（「５〜６員ヘテロシクリル」）である。一部の実施形態において、前記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、前記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、前記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００５９】
１個のヘテロ原子を含有する例示的３員ヘテロシクリル基としては、限定ではないが、アジリジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的４員ヘテロシクリル基としては、限定ではないが、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロシクリル基としては、限定ではないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロシクリル基としては、限定ではないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロシクリル基としては、限定ではないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロシクリル基としては、限定ではないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロシクリル基としては、限定ではないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロシクリル基としては、限定ではないが、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有
する例示的７員ヘテロシクリル基としては、限定ではないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的８員ヘテロシクリル基としては、限定ではないが、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合している例示的５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６−二環式複素環式環とも呼ぶ）としては、限定ではないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルおよびこれらに類するものが挙げられる。アリール環に縮合している例示的６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６−二環式複素環式環とも呼ぶ）としては、限定ではないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００６０】
ヘテロシクリル基の特定の例を、以下の説明に役立つ例の中で示す：
【化２９】
2018021059.tif 000030
（これらの式中、各Ｗは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；および各Ｙは、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；およびＲ６７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（カルバモイルもしくはアミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２−アリールから成る群より選択される１つ以上の基で場合により置換されていることがある。置換基としては、例えばラクタムおよび尿素誘導体を生じさせる、カルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる）。
【００６１】
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を説明するために用いるとき、該化合物または基中の１個以上の炭素原子が窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。上で説明したヒドロカルビル基のいずれにもヘテロを適用することができ、例えば、アルキルに適用することができ、例えばヘテロアルキル、シクロアルキルに適用することができ、例えばヘテロシクリル、アリールに適用することができ、例えばヘテロアリール、シクロアルケニルに適用することができ、例えばシクロヘテロアルケニル、および１から５個および特に１から３個のヘテロ原子を有するこれらに類するものに適用することができる。
【００６２】
「アシル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０を指し、この場合のＲ２０は、水素であるか、本明細書中で定義するとおりの、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘ
テロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基である、アシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるがこれらに限定されず、この場合のｔは、０から４の整数である。一定の実施形態において、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか；非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで各々が置換されている、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００６３】
「アシルアミノ」は、ラジカル−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３を指し、この場合のＲ２２およびＲ２３の各実例は、独立して、水素であるか、本明細書中で定義するとおりの、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、あるいはＲ２２は、アミノ保護基である。例示的「アシルアミノ」基としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例示的「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アルキル）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、およびＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）であり、この場合のｔは、０から４の整数であり、および各Ｒ２４は、独立して水素またはＣ１−Ｃ８アルキルを表す。一定の実施形態において、Ｒ２５は、Ｈであるか；ハロもしくはヒドロキシで置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか；非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで各々が置換されている、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；およびＲ２６は、Ｈであるか；ハロもしくはヒドロキシで置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか；非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで各々が置換されている、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるが、但し、Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも一方が水素以外であることを条件とする。
【００６４】
「アシルオキシ」は、ラジカル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７を指し、この場合のＲ２７は、水素であるか、本明細書中で定義するとおりの、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。一定の実施形態において、Ｒ２８は、ハロもしくはヒドロキシで置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか；非置換Ｃ１−Ｃ４アル
キル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで各々が置換されている、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００６５】
「アルコキシ」は、基−ＯＲ２９を指し、この場合のＲ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、１個と６個の間の炭素原子を有するものである。さらなる特定のアルコキシ基は、１個と４個の間の炭素原子を有する。
【００６６】
一定の実施形態において、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−から成る群より選択される１個以上の置換基、例えば、１から５個の置換基、および特に１から３個の置換基、特に１個の置換基を有する基である。例示的「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるがこれらに限定されず、この場合のｔは、０から４の整数であり、および存在するいずれのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基も、それら自体、非置換であってよく、あるいは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい。特定の例示的「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【００６７】
「アミノ」は、ラジカル−ＮＨ２を指す。
【００６８】
「置換アミノ」は、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基を指し、この場合のＲ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはアミノ保護基であり、Ｒ３８の少なくとも一方は、水素でない。一定の実施形態において、各Ｒ３８は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、もしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されている、Ｃ３−Ｃ８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されている、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、または−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）もしくは−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（この場合のｔは、０から８の整数である）から独立して選択され、これらの各々が、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアル
キル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されており；あるいは両方のＲ３８基が一緒になって、アルキレン基を形成する。
【００６９】
例示的「置換アミノ」基としては、−ＮＲ３９−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるがこれらに限定されず、この場合のｔは、０から４、例えば１または２の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表し；およびいずれのアルキル基も、それら自体、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、またはヒドロキシで置換されていてよく；およびいずれのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基も、それら自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよい。疑いを避けるために、用語「置換アミノ」は、下で定義するとおりの基アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノを含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
【００７０】
「アジド」は、ラジカル−Ｎ３を指す。
【００７１】
「カルバモイル」または「アミド」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【００７２】
「置換カルバモイル」または「置換アミド」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２を指し、この場合の各Ｒ６２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはアミノ保護基であり、Ｒ６２の少なくとも一方は、水素でない。一定の実施形態において、Ｒ６２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル；または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシによって各々が置換されている、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルから選択される；但し、少なくとも一方のＲ６２はＨ以外であることを条件とする。
【００７３】
例示的「置換カルバモイル」基としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ６４−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるがこれらに限定されず、この場合のｔは、０から４の整数であり、各Ｒ６４は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表し、および存在するいずれのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基も、それら自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシによって置換されていてよい。
【００７４】
「カルボキシ」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００７５】
「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを指す。
【００７６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）を指す。一定の実施形態において、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
【００７７】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨラジカルを指す。
【００７８】
「ニトロ」は、ラジカル−ＮＯ２を指す。
【００７９】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基がシクロアルキル基で置換されている、アルキルラジカルを指す。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチルならびにこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されている、アルキルラジカルを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８１】
「シクロアルケニル」は、３から１０個の炭素原子を有する、および単一の環式環または多数の縮合環（縮合および架橋環系を含む）を有する、および少なくとも１つ、特に１つから２つのオレフィン性不飽和部位を有する、置換または非置換カルボシクリル基を指す。かかるシクロアルケニル基には、例として、単環構造、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００８２】
「縮合シクロアルケニル」は、シクロアルケニルであって、その環炭素原子のうちの２個を第二の脂肪族または芳香族環と共有する、およびシクロアルケニル環に芳香族性を付与するように位置するそのオレフィン不飽和を有するものであるシクロアルケニルを指す。
【００８３】
「エテニル」は、置換または非置換−（Ｃ＝Ｃ）−を指す。
【００８４】
「エチレン」は、置換または非置換−（Ｃ−Ｃ）−を指す。
【００８５】
「エチニル」は、−（Ｃ≡Ｃ）−を指す。
【００８６】
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１個の窒素原子を含有する４から７員非芳香族環式基、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えばＮ−メチルピペラジンを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
【００８７】
「チオケト」は、基＝Ｓを指す。
【００８８】
本明細書中で定義する、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、場合により置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換されている」は、用語「場合により」が前にあろうと、なかろうと、基（例えば、炭素または窒素原子）の上に存在する少なくとも１個の水素が、許容可能な置換基、例えば、置換により結果として安定した化合物、例えば転位、環化、除去または他の反応などによる変換を自然発生的に受けない化合物、をもたらす置換基、で置き換えられていることを意味する。別段の指示がない限り、「置換されている」基は、その基の１ヵ所以上の置換可能な位置に置換基を有し、および任意の所与の構造における１ヵ所以上の位置が置換されているとき、置換基は、同じであるか、位置ごとに異なる。用語「置換されている」は、有機化合物のすべての許容可能な置換基、結果として安定した化合物の形成をもたらす本明細書に記載する置換基のいずれか、での置換を含むことを企図したものである。本発明は、安定した化合物に到達するための任意のおよびすべてのかかる組み合わせを企図している。本発明のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基を有することもあり、および／または該ヘテロ原子の原子価を満たす、かつ結果として安定した部分の形成をもたらす、本明細書に記載の任意の適する置換基を有することもある。
【００８９】
例示的炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｓｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されず、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；または
炭素原子上の２個のジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂまたは＝ＮＯＲｃｃで置き換えられており；
Ｒａａの各実例は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２個のＲａａ基が一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、この場合の各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で独立して置換されており；
Ｒｂｂの各実例は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２個のＲｂｂ基が一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、この場合の各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で独立して置換されており；
Ｒｃｃの各実例は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２個のＲｃｃ基が一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、この場合の各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で独立して置換されており；
Ｒｄｄの各実例は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、この場合の各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で独立して置換されており、または２個のジェミナルＲｄｄ置換基が一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することがあり；
Ｒｅｅの各実例は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、この場合の各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で独立して置換されてお
り；
Ｒｆｆの各実例は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、または２個のＲｆｆ基が一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、この場合の各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で独立して置換されており；
Ｒｇｇの各実例は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールから選択され；または２個のジェミナルＲｇｇ置換基が一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することがあり；この場合のＸ−は、対イオンである。
【００９０】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するためにカチオン性第四級アミノ基と会合している、負電荷を有する基である。例示的対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、１０−樟脳スルホン酸イオン、ナフタレン−２−スルホン酸イオン、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸イオン、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸イオン、およびこれらに類するもの）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸イオン、エタン酸イオン、プロパン酸イオン、安息香酸イオン、グリセリン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、グリコール酸イオン、およびこれらに類するもの）が挙げられる。
【００９１】
窒素原子は、原子価が許せば、置換されていてもよいし、または非置換であってもよく、ならびに第一級、第二級、第三級および第四級窒素原子を含む。例示的窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されず、または窒素原子に付いている２個のＲｃｃ基が一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、ならびにＲａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義したとおりである。
【００９２】
一定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基（本明細書では窒素保護基とも呼ぶ）である。アミノ保護基としては、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられるがこれらに限定されず、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、ならびにＲａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義したとおりである。アミノ保護基は、当該技術分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に詳細に記載されているものを含み、前記参考文献は、参照により本明細書に援用されている。
【００９３】
例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などのアミノ保護基としては、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミドおよびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
カルバマート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などのアミノ保護基としては、メチルカルバマート、エチルカルバマート（ｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂａｍａｎｔｅ）、９−フル
オレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバマート（9−(2,7−dibromo)fluoroenylmethyl  carbamate）、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、��クロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニル（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ）カルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などのアミノ保護基としては、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
他のアミノ保護基としては、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾルベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミン（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミダート、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
一定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル
保護基とも呼ぶ）である。酸素保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられるがこれらに限定されず、この場合のＲａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書中で定義するとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に詳細に記載されているものを含み、前記参考文献は、参照により本明細書に援用されている。
【００９８】
例示的酸素保護基としては、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチル���リル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベ
ンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート）、アルキルメチルカルボナート、９−フルオレニルメチルカルボナート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカルボナート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボナート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカルボナート、アルキルビニルカルボナート  アルキルアリルカルボナート、アルキルｐ−ニトロフェニルカルボナート、アルキルベンジルカルボナート、アルキルｐ−メトキシベンジルカルボナート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、アルキルｏ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルｐ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルＳ−ベンジルチオカルボナート、４−エトキシ−１−ナフチルカルボナート、メチルジチオカルボナート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナート、およびトシラート（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
一定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも呼ぶ）である。硫黄保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられるがこれらに限定されず、この場合のＲａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書中で定義するとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に詳細に記載されているものを含み、前記参考文献は、参照により本明細書に援用されている。
【０１００】
「本発明の化合物」および同意義の表現は、上文に記載の化合物、特に、列挙するおよび／または記載する本明細書中の任意の式のとおりの化合物を包含することを意図したものであり、この表現は、文脈がそれを許す場合、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、および溶媒和物、例えば水和物を含む。同様に、中間体への言及は、それら自体が請求項に記載されていようと、いなかろうと、文脈がそれを許す場合、それらの塩および溶媒和物を含むことを意図したものである。
【０１０１】
これらおよび他の例示的置換基を詳細な説明、実施例および請求項にさらに詳細に記載する。本発明は、置換基についての上の例示的列挙によっていかなる形であれ制限されることを意図していない。
【０１０２】
他の定義
「医薬的に許容され得る」は、連邦政府もしくは州政府の監督機関または米国以外の国の対応する機関によって認可されたまたは認可され得る、あるいは動物におけるおよびさらに詳細にはヒトにおける使用について米国薬局方または他の一般に認知されている薬局方に列挙されているという意味である。
【０１０３】
「医薬的に許容され得る塩」は、本発明の化合物の塩であって、医薬的に許容され得る、および親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を指す。詳細には、かかる塩は、非毒性であり、無機または有機酸付加塩および塩基付加塩であり得る。具体的には、かかる塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸およびこれらに類するものとで形成された酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプト酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸およびこれらに類するものとで形成された酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、によって置き換えられると形成される塩；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびこれらに類するもの、と配位すると形成される塩が挙げられる。塩としては、さらに、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムおよびこれらに類するものが挙げられ；ならびに化合物が塩基性官能基を含有するときの非毒性有機または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩およびこれらに類するものが挙げられる。用語「医薬的に許容され得るカチオン」は、酸性官能基の許容され得るカチオン性対イオンを指す。かかるカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオン、およびこれらに類するものによって例示される（例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１−７９（１９７７年１月）参照）。
【０１０４】
「医薬的に許容され得るビヒクル」は、希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体であって、それらを用いて本発明の化合物を投与するものである希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を指す。
【０１０５】
「医薬的に許容され得る代謝切断性の基」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて、本明細書に示す構造式の親化合物を生じさせる基を指す。代謝切断性の基の例としては、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲＲおよび−ＣＨ２ＯＲラジカルが挙げられ、この場合のＲは、各出現時に独立して、アルキル、トリアルキルシリル、炭素環式アリール、または１つ以上のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシで置換されている炭素環式アリールから選択される。代表的な代謝切断性の基の具体的な例としては、アセチル、メトキシカルボニル、ベンゾイル、メトキシメチルおよびトリメチルシリル基が挙げられる。
【０１０６】
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、ｉｎ  ｖｉｖｏで医薬的に活性である本発明の化合物に加溶媒分解によりまたは生理条件下でなる化合物（本発明の化合物の誘導体を含む）を指す。かかる例としては、コリンエステル誘導体およびこれらに類するもの、Ｎ−アルキルモルホリンエステルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体両方の形態で活性を有するが、多くの場合、酸感受性形態で哺乳類生物において可溶性、組織適合性または遅延放出の利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７−９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と適するアルコールの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物と置換もしくは非置換アミン、もしくは酸無水物、もしくは混合無水物との反応によって調製されるアミドなどが挙げられる。本発明の化合物上のペンダント状の酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族エステル、アミドおよび無水物は、特別なプロドラッグである。一部のケースでは、二重エステルタイプのプロドラッグ、例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。詳細には、本発明の化合物のＣ１からＣ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリールおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステル。
【０１０７】
「溶媒和物」は、通常は加溶媒分解反応により、溶媒と会合している化合物の形態または水と会合している化合物の形態（「水和物」とも呼ぶ）を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸およびこれらに類するものが挙げられる。本発明の化合物を、例えば結晶形態で調製することができ、および溶媒和または水和することができる。適する溶媒和物は、医薬的に許容され得る溶媒和物、例えば水和物を含み、さらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両方を含む。一定の事例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子内に組み込まれているとき、単離可能であるだろう。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラートおよびメタノラートが挙げられる。
【０１０８】
投与が企図される「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性もしくは女性、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）もしくは成人被験体（例えば、若年成人、中年成人もしくは老人））および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物、例えば霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、齧歯動物、ネコおよび／もしくはイヌが挙げられるが、これらに限定されない。一定の実施形態において、被験体は、ヒトである。一定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」を本明細書では交換可能に用いている。
【０１０９】
「有効量」は、疾患を処置または防止するために被験体に投与したときにかかる処置または防止を果たすために十分である、化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置すべき被験体の年齢、体重などに依存して変わり得る。「治療有効量」は、治療的処置に有効な量を指す。「予防有効量」は、予防的処置に有効な量を指す。
【０１１０】
「防止すること」または「防止」または「予防的処置」は、疾患または障害を獲得するまたは発現するリスクの低減（すなわち、疾患の少なくとも１つの臨床症状を、病原体にまだ曝露されていない被験体または疾患発症前の該疾患の素因を有する被験体において発現させないこと）を指す。
【０１１１】
用語「予防」は、「防止」に関係し、その目的が疾患の処置または治癒ではなく防止することである対策または手順を指す。予防対策の非限定的な例としては、ワクチンの投与；例えば不動に起因する、血栓のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与；およびマラリアが風土病であるまたはマラリアに接触するリスクが高い地理的地域への訪問に先立つクロロキンなどの抗マラリア薬の投与を挙げることができる。
【０１１２】
任意の疾患もしくは障害を「処置すること」または任意の疾患もしくは障害の「処置」もしくは「治療的処置」は、１つの実施形態では、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患を阻止すること、またはその臨床症状の少なくとも１つの症状発現、程度もしくは重症度を低減させること）を指す。もう１つの実施形態において、「処置すること」または「処置」は、被験体が認識できないことがある少なくとも１つの身体的パラメータを改善することを指す。さらにもう１つの実施形態において、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害の身体的修飾（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的修飾（例えば、生理的パラメータの安定化）のいずれか、または両方を指す。さらなる実施形態において、「処置すること」または「処置」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
【０１１３】
本明細書において用いる場合、用語「同位体異型」は、化合物であって、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上に関して不自然な比率の同位体を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体的異型」は、１つ以上の非放射性同位体、例えばジュウテリウム（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）またはこれらに類するものなどを含有し得る。かかる同位体置換がなされている化合物において、次の原子は、存在する場合、例えば、任意の水素が２Ｈ／Ｄであり得る、任意の炭素が１３Ｃであり得る、または任意の窒素が１５Ｎであり得るように、様々であり得ること、ならびにかかる原子の存在およびその位置を当該技術の範囲内で決定できることは、理解されるであろう。同様に、本発明は、放射性同位体を有する同位体異型の調製を含むことがあり、その場合、例えば、得られた化合物を薬物および／または基質組織分布研究に用いることができる。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび容易な検出手段にかんがみて、この目的に特に有用である。さらに、同位体を放出する陽電子、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎで置換されている化合物を調製することができ、該化合物は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において基質受容体占有度を調べるために有用であろう。放射性のまたは放射性でない、本明細書に提供する化合物のすべての同位体異型が、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【０１１４】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序または原子の空間的配列が異なる化合物を「異性体」と言うことも理解されるはずである。原子の空間的配列が異なる異性体を「立体異性体」と言う。
【０１１５】
互いに鏡像でない立体異性体を「ジアステレオマー」と言い、および互いに重ね合せることができない鏡像であるものを「エナンチオマー」と言う。化合物が、不斉中心を有するとき、例えば、それが４つの異なる基に結合しているとき、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーをその不斉中心の絶対立体配置によって特徴づけることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列規則（ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｒｕｌｅｓ）によって記述し、または分子が偏光平面を回転させる様子によって記述し、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ、（＋）または（−）−異性体として）示す。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして存在することもあり、またはそれらの混合物として存在することもある。同比率のエナンチオマーを含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【０１１６】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の交換可能な形態である化合物であって、水素原子および電子の転位が異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動により平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基いずれかでの処理により迅速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性のもう１つの例は、フェニルニトロメタンのａｃｉ−およびニトロ−形であり、これらも同様に酸または塩基での処理によって形成される。互変異性形態は、対象となる化合物の光学的化学反応性および生物活性の達成に有意義であり得る。
【０１１７】
本明細書において用いる場合、純粋なエナンチオマー化合物には、該化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体が実質的にない（すなわち、エナンチオマー過剰である）。言い換えると、「Ｓ」型の化合物には「Ｒ」型の化合物が実質的になく、したがって、「Ｒ」型のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」は、化合物が、７５重量％より多くの、８０重量％より多くの、８５重量％より多くの、９０重量％より多くの、９１重量％より多くの、９２重量％より多くの、９３重量％より多くの、９４重量％より多くの、９５重量％より多くの、９６重量％より多くの、９７重量％より多くの、９８重量％より多くの、９８．５重量％より多くの、９９重量％より多くの、９９．２重量％より多くの、９９．５重量％より多くの、９９．６重量％より多くの、９９．７重量％より多くの、９９．８重量％より多くの、９９．９重量％より多くのエナンチオマーを含むことを示す。一定の実施形態において、前記重量は、前記化合物のすべてのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
【０１１８】
本明細書において用いる場合、別段の指示がない限り、用語「エナンチオマー的に純粋なＲ−化合物」は、最小で約８０重量％のＲ−化合物および最大で約２０重量％のＳ−化合物、最小で約９０重量％のＲ−化合物および最大で約１０重量％のＳ−化合物、最小で約９５重量％のＲ−化合物および最大で約５重量％のＳ−化合物、最小で約９９重量％のＲ−化合物および最大で約１重量％のＳ−化合物、最小で約９９．９重量％のＲ−化合物および最大で約０．１重量％のＳ−化合物を指す。一定の実施形態において、前記重量は、化合物の総重量に基づく。
【０１１９】
本明細書において用いる場合、別段の指示がない限り、用語「エナンチオマー的に純粋なＳ−化合物」または「Ｓ−化合物」は、最小で約８０重量％のＳ−化合物および最大で約２０重量％のＲ−化合物、最小で約９０重量％のＳ−化合物および最大で約１０重量％のＲ−化合物、最小で約９５重量％のＳ−化合物および最大で約５重量％のＲ−化合物、最小で約９９重量％のＳ−化合物および最大で約１重量％のＲ−化合物、最小で約９９．９重量％のＳ−化合物および最大で約０．１重量％のＲ−化合物を指す。一定の実施形態において、前記重量は、化合物の総重量に基づく。
【０１２０】
本明細書に提供する組成物中に、エナンチオマー的に純粋な化合物またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグが、他の活性または不活性成分とともに存在することがある。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を含有する医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を含むことがある。一定の実施形態において、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ−化合物は、例えば、該化合物の総重量に対して、最小で約９５重量％のＲ−化合物および最大で５重量％のＳ−化合物を含むことがある。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含有する医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含むことがある。一定の実施形態において、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物は、例えば、該化合物の総重量に対して、最小で約９５重量％のＲ−化合物および最大で５重量％のＲ−化合物を含むことがある。一定の実施形態では、賦形剤または担体を殆どまたは全く用いずに前記活性成分を製剤化することができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を保有することがある；したがって、かかる化合物を個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体としてまたはそれらの混合物として生成することができる。
【０１２２】
別段の指示がない限り、本明細書および請求項における特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマーと、それらの、ラセミまたはそうでない、混合物の両方を含むことを意図している。立体化学の決定方法および立体異性体の分離方法は、当該技術分野において周知である。
【０１２３】
安定な、化学的に実現可能な複素環式環内のヘテロ原子の最大数が、その環が芳香族であろうと、非芳香族であろうと、その環のサイズ、不飽和度、および該ヘテロ原子の原子価によって決まることは、有機合成技術分野の通常の当業者には理解されるであろう。一般に、複素環式環は、そのヘテロ芳香族環が化学的に実現可能および安定である限り、１から４個のヘテロ原子を有することができる。
【０１２４】
本発明の一定の実施形態の詳細な説明
一定の態様では、ＮＭＤＡ受容体モジュレータとしての、ならびにしたがって、広範なＣＮＳ病態、数ある中でも、統合失調症、うつ病、双極性障害（例えば、Ｉおよび／もしくはＩＩ）、統合失調感情障害、気分障害、不安障害、人格障害、精神病、常同障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、気分変調症（軽症うつ病）、社会不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、疼痛（例えば、有痛性症候群および障害）、睡眠障害、記憶障害、認知症、アルツハイマー病、発作性障害（例えば、癲癇）、外傷性脳損傷、脳卒中、嗜癖障害（例えば、アヘン剤、コカインおよび／もしくはアルコール嗜癖）、自閉症、ハンチントン病、不眠症、パーキンソン病、退薬症候群または耳鳴の防止および／または処置に有用な、３−αおよび３β−ヒドロキシステロイド化合物を本明細書に提供する。これらの化合物は、向上したｉｎ  ｖｉｖｏ効力、薬物動態（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化可能性、安定性および／または安全性を示すと予想される。
【０１２５】
化合物
１つの態様では、式（Ｉ）のとおりの化合物：
【化３０】
2018021059.tif 000031
（式中、
Ｚは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）：
【化３１】
2018021059.tif 000032
の基であり、
Ｌ１およびＬ２は、結合、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、置換または非置換ヘテロＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換ヘテロＣ２−Ｃ６アルケニレン、および置換または非置換ヘテロＣ２−Ｃ６アルキニレンからから成る群より選択され；
Ｌ３は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ１−Ｃ６アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ２−Ｃ６アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロＣ２−Ｃ６アルキニレンであり；
Ｘ１およびＸ２の各実例は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＸ）−であり、この場合のＲＸの各実例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、またはアミノ保護基であり；
Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｎ＝ＮＲＡ１、−Ｎ＝Ｃ（ＲＡ１）２、−Ｎ（ＯＲＡ１）（ＲＡ１）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲＡ１）（ＲＡ１）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、−ＮＲＡ１ＳＯ２ＲＡ２、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ１）２であり、この場合、ＲＡ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基であり、あるいは２個のＲＡ１基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し；およびＲＡ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、あるいはＲＡ１基およびＲＡ２基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し；
Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各実例は、独立し
て、水素、−ＯＨ、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＯＲＢ１、−ＳＲＢ１、−Ｎ（ＲＢ１）２、−Ｎ＝ＮＲＢ１、−Ｎ＝Ｃ（ＲＢ１）２、−Ｎ（ＯＲＢ１）（ＲＢ１）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲＢ１）（ＲＢ１）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＢ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＢ１、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＢ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＢ１、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＢ２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＢ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ２、−ＳＯ２ＲＢ２、−ＮＲＢ１ＳＯ２ＲＢ２、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ１）２（この場合、ＲＢ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基であり、あるいは２個のＲＢ１基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し；およびＲＢ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、あるいはＲＢ１基およびＲＢ２基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成する）であり；または場合により、Ｒ４ａとＲ４ｂ、および／もしくはＲ７ａとＲ７ｂ、および／もしくはＲ１１ａとＲ１１ｂの各々が一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ３ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３ｂは、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ２、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ２）２、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ２）（ＯＲＣ１）であり、この場合、ＲＣ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基であり、あるいは２個のＲＣ１基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し；およびＲＣ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、ならびに
【化３２】
2018021059.tif 000033
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が環Ｂに存在する場合にはＲ６ａまたはＲ６ｂの一方が不在であること、および単結合が環Ｂに存在する場合にはＣ５における水素がアルファ位またはベータ位にあることを条件とし；
Ｒ１４は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ１７は、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または−ＯＲＤ１であり、この場合、ＲＤ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり；
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり；ならびに
Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂの各実例は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいはＲ２３ａおよびＲ２３ｂは、互いに一緒になって置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ２４は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＥ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＥ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＥ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＥ２、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＥ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＥ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＥ２）２、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＥ２）（ＯＲＥ１）であり、この場合、ＲＥ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基であり、あるいは２個のＲＥ１基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し；およびＲＥ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ５−であり；
ＲＺ４は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲＺ５、−ＳＲＺ５、またはＮ（ＲＺ５）２であり；
ＲＺ５の各実例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基であり、または２個のＲＺ５基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し；および
ＲＺ６の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいは２個のＲＺ６基が一緒になってＣ３−６炭素環式環を形成し；および
下付き文字ｎは、０、１、２または３である）
またはそれらの医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせを提供する。
【０１２６】
一定の実施形態において、Ｒ３ａが、Ｈであり、ｎが、１であり、およびＲ１９が、Ｍｅであるときには、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニル以外である。一定の実施形態において、Ｒ３ａが、Ｈであり、Ｒ３ｂが、−ＣＯＭｅであり、Ｒ１９が、Ｍｅであり、およびｎが、０であるときには、Ｒ１は、ＯＨである。一定の実施形態において、Ｒ３ａが、Ｈであり、ｎが、０であり、およびＲ２０が、アルキルであるときには
、Ｒ１は、ＯＨ以外である。一定の実施形態において、Ｒ１９が、Ｍｅであるときには、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニル以外である。一定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、およびＲ１９は、Ｍｅ以外である。一定の実施形態において、各Ｒ１およびＲ３ａは、Ｈであり、およびＲ１９は、Ｍｅ以外である。
【０１２７】
一定の実施形態において、Ｒ３ａが、Ｈであるときには、Ｒ１は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニル以外である。一定の実施形態において、Ｒ３ａが、Ｈであるときには、Ｒ１は、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｎ＝ＮＲＡ１、−Ｎ＝Ｃ（ＲＡ１）２、−Ｎ（ＯＲＡ１）（ＲＡ１）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲＡ１）（ＲＡ１）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、−ＮＲＡ１ＳＯ２ＲＡ２、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ１）２である。
【０１２８】
一定のさらなる実施形態では、以下の化合物：
【化３３】
2018021059.tif 000034
ならびにこれらの医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせを特に除外する。
【０１２９】
Ｒ３ａの様々な実施形態
上で一般に定義したように、Ｒ３ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ３ａは、アルファ（下）位にあってもよいし、またはベータ（上）位にあってもよいと一般に解される。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、アルファである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、ベータである。
【０１３０】
一定の実施形態において、Ｒ３ａは、水素である。
【０１３１】
一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキルである。例示的Ｒ３ａＣ１−６ア
ルキル基としては、置換または非置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれより多くのフルオロ基（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ジフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）で置換されているＣ１−６アルキル；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれより多くのクロロ基（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２）で置換されているＣ１−６アルキル；およびアルコキシ基（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）で置換されているＣ１−６アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換アルキルであり、例えば、Ｒ３ａは、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、またはエトキシメチルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、またはｉ−Ｂｕである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、メトキシエチル、またはエトキシエチルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、トリフルオロメトキシメチルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、トリフルオロメチルである。
【０１３２】
一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換アルケニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルケニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、非置換の、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキルもしくはヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されている、エテニル（Ｃ２）、プロペニル（Ｃ３）またはブテニル（Ｃ４）である。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、非置換の、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキルもしくはヒドロキシルで置換されている、エテニル、プロペニルまたはブテニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、エテニルである。
【０１３３】
一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換アルキニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキニル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキニルである。例示的置換または非置換Ｒ３ａアルキニル基としては、非置換の、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルコキシアルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルもしくはシクロブチル）もしくはヒドロキシルで置換されている、エチニル、プロピニルまたはブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、トリフルオロエチニル、シクロプロピルエチニル、シクロブチルエチニル、およびプロピニル、フルオロプロピニル、およびクロロエチニルから成る群より選択される。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、非置換の、または置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルで置換されている、エチニル（Ｃ２）、プロピニル（Ｃ３）またはブチニル（Ｃ４）である。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換フェニルで置換されている、エチニル（Ｃ２）、プロピニ
ル（Ｃ３）またはブチニル（Ｃ４）である。一定の実施形態において、前記フェニル置換基は、ハロ、アルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、アシル、アミノまたはアミドから成る群より選択される１個以上の置換基でさらに置換されている。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルで置換されている、エチニル（Ｃ２）、プロピニル（Ｃ３）またはブチニル（Ｃ４）である。
【０１３４】
一定の実施形態において、Ｒ３ａは、非置換の、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキルもしくはヒドロキシルで置換されている、エチニル、プロピニルまたはブチニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換アリールで置換されている、エチニルまたはプロピニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、非置換のフェニルまたはハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリハロアルキルもしくはアシルで置換されているフェニルで置換されている、エチニルまたはプロピニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換カルボシクリルで置換されている、エチニルまたはプロピニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルで置換されている、エチニルまたはプロピニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換ヘテロアリールで置換されている、エチニルまたはプロピニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換ピリジニルまたはピリミジニルで置換されている、エチニルまたはプロピニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルで置換されている、エチニルまたはプロピニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換ヘテロシクリルで置換されている、エチニルまたはプロピニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルで置換されている、エチニルまたはプロピニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されている、プロピニルまたはブチニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、メトキシまたはエトキシで置換されている、プロピニルまたはブチニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、Ｃｌで置換されている、エチニルまたはプロピニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、トリフルオロメチルで置換されている、エチニルまたはプロピニルである。
【０１３５】
一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換カルボシクリル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは非置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは非置換Ｃ４−５カルボシクリル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０１３６】
一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換３〜４員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換４〜５員ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０１３７】
一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換アリールである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換フェニルである。
【０１３８】
一定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換ヘテロアリール、例えば、場合により置換されている５から６員ヘテロアリールである。
【０１３９】
置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニルおよび置換または非置換アルキニル基のような、Ｒ３ａのさらなる実施形態を下に図示する：
【化３４】
2018021059.tif 000035
（これらの式中、Ｒ３ｃの各実例は、水素、ハロ、または−ＯＲＦ１（この場合のＲＦ１は、置換もしくは非置換アルキルである）であり；およびＲ３ｄの各実例は、水素、ハロ、または置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルである）。
【０１４０】
一定の実施形態において、少なくとも１個のＲ３ｃは、水素である。一定の実施形態において、少なくとも２個のＲ３ｃは、水素である。一定の実施形態において、各Ｒ３ｃは、水素である。一定の実施形態において、少なくとも１個のＲ３ｃは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。一定の実施形態において、少なくとも２個のＲ３ｃは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。一定の実施形態において、各Ｒ３ｃは、ハロゲン（例えば、基−ＣＦ３を生じさせるために、フルオロ）である。一定の実施形態において、少なくとも１個のＲ３ｃは、−ＯＲＦ１（例えば、ＯＭｅまたはＯＥｔ）である。一定の実施形態において、少なくとも２個のＲ３ｃは、−ＯＲＦ１（例えば、ＯＭｅまたはＯＥｔ）である。一定の実施形態において、少なくとも１個のＲ３ｃは、水素、Ｆ、−ＯＭｅ、または−ＯＥｔである。一定の実施形態において、Ｒ３ｃの１個は、Ｆ、−ＯＭｅ、または−ＯＥｔであり；残りは、Ｈである。
【０１４１】
一定の実施形態において、少なくとも１個のＲ３ｄは、水素である。一定の実施形態において、各Ｒ２ｃは、水素である。一定の実施形態において、少なくとも１個のＲ３ｄは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。一定の実施形態において、各Ｒ３ｄは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。一定の実施形態において、Ｒ３ｄの各々は、アルキルである、例えば、Ｒ２ｃの各々は、Ｍｅである。一定の実施形態において、Ｒ３ｄの１個は、アルキルであり、およびその他は、水素である、例えば、Ｒ３ｄの１個は、Ｍｅであり、およびその他は、水素である。一定の実施形態において、Ｒ３ｄの１個は、置換または非置換カルボシクリル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、およびその他は、水素である。一定の実施形態において、少なくとも１個のＲ３ｄは、水素、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、シクロプロピル、またはシクロブチルである。一定の実施形態において、Ｒ３ｄの各実例は、Ｈである。一定の実施形態において、Ｒ３ｄの各実例は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。一定の実施形態において、Ｒ３ｄの各実例は、アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。一定の実施形態において、Ｒ３ｄの各実例は、置換または非置換カルボシクリル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルである。一定の実施形態において、Ｒ３ｄは、置換または非置換シクロプロピルである。一定の実施形態において、Ｒ３ｄの各実例は、水素、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、シクロプロピル、またはシクロブチルである。一定の実施形態において、Ｒ３ｄは、ＭｅまたはＣｌである。一定の実施形態において、Ｒ３ｄは、置換または非置換ヘテロシクリルである。
【０１４２】
−Ｘ１−Ｒ３ｂの様々な実施形態
基−Ｘ１−Ｒ３ｂについて、上で一般に定義したように、Ｘ１は、独立して、−Ｏ−、
−Ｓ−、または−Ｎ（ＲＸ）−であり、この場合、ＲＸの各実例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、またはアミノ保護基であり；およびＲ３ｂは、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）であり、この場合、ＲＣ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基であり、あるいは２個のＲＣ１基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成する。基−Ｘ１−Ｒ３ｂは、アルファ（下）位にあってもよく、またはベータ（上）位にあってもよいと、一般に解される。一定の実施形態において、基−Ｘ１−Ｒ３ｂは、アルファである。一定の実施形態において、基−Ｘ１−Ｒ３ｂは、ベータである。
【０１４３】
一定の実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−である。一定の実施形態において、Ｘ１は、−Ｓ−である。一定の実施形態において、Ｘ１は、−Ｎ（ＲＸ）−である。一定の実施形態において、ＲＸは、アルキルである。一定の実施形態において、ＲＸは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。一定の実施形態において、ＲＸは、Ｈである、すなわち、この場合、Ｘ１は、−ＮＨ−である。
【０１４４】
一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、水素である。例えば、一定の実施形態において、基−Ｘ１Ｒ３ｂは、−ＯＨである。一定の実施形態において、基−Ｘ１Ｒ３ｂは、−ＳＨである。一定の実施形態において、基−Ｘ１Ｒ３ｂは、−ＮＨ２または−ＮＨＲＸである。
【０１４５】
一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）である。
【０１４６】
一定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの実例は、水素または保護基、すなわち、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、もしくは窒素原子に付いているときには窒素保護基である。一定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの実例は、水素である。
【０１４７】
一定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの実例は、置換または非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキルである。例示的ＲＣ１Ｃ１−６アルキル基としては、置換または非置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれより多くのフルオロ基（例えば、−ＣＦ３、−
ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ジフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）で置換されているＣ１−６アルキル；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれより多くのクロロ基（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２）で置換されているＣ１−６アルキル；およびアルコキシ基（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）で置換されているＣ１−６アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
一定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの実例は、置換または非置換アルケニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルケニルである。
【０１４９】
一定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの実例は、置換または非置換アルキニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキニル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０１５０】
一定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの実例は、置換または非置換カルボシクリル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは非置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは非置換Ｃ４−５カルボシクリル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０１５１】
一定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの実例は、置換または非置換ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換３〜４員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換４〜５員ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０１５２】
一定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの実例は、置換または非置換アリール、例えば、置換または非置換フェニルである。
【０１５３】
一定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの実例は、置換または非置換ヘテロアリール、例えば、場合により置換されている５から６員ヘテロアリールである。
【０１５４】
一定の実例では、２個のＲＣ１基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環、例えば、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニル、または置換もしくは非置換モルホリニル環を形成する。
【０１５５】
一定の実例において、Ｒ３ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲＣ１）（ＲＣ１）であり、この場合のＲＣ１は、本明細書中で定義するとおりである。
【０１５６】
一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、例えば、例としては、ＲＣ１が、例えば、置換または非置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）またはｎ−ヘキシル（Ｃ６）である、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１である。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであり、この場合のｍは、２と５の間（両端の値を含む）の整数である。一定の実施形態において、ｍは、２である。一定の実施形
態において、ｍは、３である。一定の実施形態において、ｍは、４である。一定の実施形態において、ｍは、５である。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【０１５７】
一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、例えば、例としては、ＲＣ１が、例えば、置換または非置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）またはｎ−ヘキシル（Ｃ６）である、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１である。
【０１５８】
一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、例えば、例としては、ＲＣ１が、例えば、置換または非置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）またはｎ−ヘキシル（Ｃ６）である、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１である。
【０１５９】
一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、ＲＣ１が、例えば、置換または非置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）またはｎ−ヘキシル（Ｃ６）である、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＣ１であり、あるいはＲ１は、２個のＲＣ１基が一緒になって置換もしくは非置換複素環式環、例えば、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニルまたは置換もしくは非置換モルホリニル環を形成している、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２である。
【０１６０】
一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１であり、この場合のＲＣ１は、例えば、水素、置換もしくは非置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）もしくはｎ−ヘキシル（Ｃ６）、または置換もしくは非置換フェニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１である。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、例えば、−ＳＯ３Ｈである。
【０１６１】
一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）であり、この場合、各ＲＣ１は、例えば、独立して、水素、置換もしくは非置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）もしくはｎ−ヘキシル（Ｃ６）、または置換もしくは非置換フェニルである。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１である。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１である。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２である。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２であ
る。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）である。
【０１６２】
Ｚが式（ｉ）または（ｉｉ）の基である様々な実施形態
一定の実施形態において、Ｚは、式（ｉ）：
【化３５】
2018021059.tif 000036
の基である。
【０１６３】
一定の実施形態において、Ｚは、式（ｉｉ）：
【化３６】
2018021059.tif 000037
の基である。
【０１６４】
上で一般に定義したように、Ｌ１およびＬ２は、結合であり（すなわち、言い換えると、不在であり）、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ１−Ｃ６アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ２−Ｃ６アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロＣ２−Ｃ６アルキニレンである。
【０１６５】
一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、結合である。
【０１６６】
一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ１アルキレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ２アルキレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ３アルキレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ４アルキレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ５アルキレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ６アルキレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換アルキルおよびハロから成る群より選択される１個以上の置換基で置換されている、上で説明したとおりの、アルキレン基である。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＭｅ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＭｅ２−である。
【０１６７】
一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ２−Ｃ５アルケニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非
置換Ｃ２−Ｃ３アルケニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ２アルケニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ３アルケニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ４アルケニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ５アルケニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ６アルケニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換アルキルおよびハロから成る群より選択される１個以上の置換基で置換されている、上で説明したとおりの、アルケニレン基である。
【０１６８】
一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ２−Ｃ５アルキニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ２−Ｃ３アルキニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ２アルキニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ３アルキニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ４アルキニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ５アルキニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換Ｃ６アルキニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換アルキルおよびハロから成る群より選択される１個以上の置換基で置換されている、上で説明したとおりの、アルキニレン基である。
【０１６９】
さらに、一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換ヘテロＣ１−６アルキレン、例えば、置換もしくは非置換ヘテロＣ１−２アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ２−３アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ３−４アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ４−５アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロＣ５−６アルキレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換ヘテロＣ２−６アルケニレン、例えば、置換もしくは非置換ヘテロＣ２−３アルケニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ３−４アルケニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ４−５アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロＣ５−６アルケニレンである。一定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２は、置換または非置換ヘテロＣ２−６アルキニレン、例えば、置換もしくは非置換ヘテロＣ２−３アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ３−４アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ４−５アルキニレン、または置換もしくは非置換ヘテロＣ５−６アルキニレンである。上の実例のいずれかにおいても、一定の実施形態では、Ｌ１またはＬ２は、非置換の、あるいはハロ（例えばフルオロ）または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルで置換されている、ヘテロアルキレン、へレロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンである。
【０１７０】
上で一般に定義したように、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｎ＝ＮＲＡ１、−Ｎ＝Ｃ（ＲＡ１）２、−Ｎ（ＯＲＡ１）（ＲＡ１）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲＡ１）（ＲＡ１）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ
ＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、−ＮＲＡ１ＳＯ２ＲＡ２、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ１）２であり、この場合、ＲＡ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基であり、あるいは２個のＲＡ１基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し；およびＲＡ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、あるいはＲＡ１基およびＲＡ２基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成する。
【０１７１】
一定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。
【０１７２】
一定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。一定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換アルキル、例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。一定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換アルケニル、例えば、置換もしくは非置換エテニルまたは置換もしくは非置換プロペニルである。一定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換アルキニルである。
【０１７３】
一定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択される。
【０１７４】
一定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換アリール、例えばフェニルである。
【０１７５】
一定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換ヘテロアリール、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾニル、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘｉｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピリドピリミジニルまたはプリニルから選択される置換または非置換ヘテロアリールである。一定の実施形態において、前記ヘテロアリール基は、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換−ＳＯ−アルキル、置換または非置換−ＳＯ２−アルキル、置換または非置換−ＳＯ−アリール、置換または非置換−ＳＯ２−アリール、置換または非置換−ＳＯ−ヘテロアリール、置換または非置換−ＳＯ２−ヘテロアリール、アミノ、シアノおよびアシルから選択される１つ以上の基で置換されている。一定の実施形態において、Ｒ１は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルであり、これらの各々は非置換であり、またはオキソ、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮおよび−ＣＦ３から独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されている。一定の実施形態において、Ｒ１は、キノリニル、イソキノリニルまたはプリニルであり、これらの各々は非置換であり、またはオキソ、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮおよび−ＣＦ３から独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されている。
【０１７６】
一定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲＡ１である。一定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−キノリニル、−Ｏ−イソキノリニル、−Ｏ−プリニルであり、これらの各々は非置換であり、またはＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮおよび−ＣＦ３から独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されている。一定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈである。
【０１７７】
一定の実施形態において、Ｒ１は、−ＳＲＡ１である。一定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ−キノリニル、−Ｓ−イソキノリニル、または−Ｓ−プリニルであり、これらの各々は非置換であり、またはＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮおよび−ＣＦ３から独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されている。一定の実施形態において、Ｒ１は、−ＳＨである。
【０１７８】
一定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２である。一定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、例えば、−Ｏ−ＳＯ３Ｈである。一定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２である。一定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、例えば、−Ｓ−ＳＯ３Ｈである。
【０１７９】
上で一般に定義したように、Ｒ２０は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２０は、水素である。一定の実施形態において、Ｒ２０は、置換または非置換アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０１８０】
上で一般に定義したように、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂの各実例は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいは、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは互いに一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。一定の実施形態において、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂの各実例は、水素である。一定の実施形態において、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂの一方は、ハロゲン、例えばフルオロであり、ならびにＲ２３ａおよびＲ２３ｂの他方は、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂの各実例は、ハロゲン、例えばフルオロである。一定の実施形態において、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂの各実例は、独立して、置換または非置換アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂの各々がＭｅである。一定の実施形態において、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂの一方は、Ｈである。一定の実施形態において、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂの一方は、Ｈであり；ならびに他方は、置換または非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂの一方は、Ｈであり；ならびに他方は、ＭｅまたはＥｔである。一定の実施形態において、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは互いに一緒になって、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。一定の実施形態において、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは互いに一緒になって、置換または非置換シクロプロピルを形成する。
【０１８１】
一定の実施形態において、基
【化３７】
2018021059.tif 000038
は、式：
【化３８】
2018021059.tif 000039
のものである。
【０１８２】
上で一般に定義したように、Ｘ２は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（ＲＸ）−であり、この場合、ＲＸの各実例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、またはアミノ保護基である。
【０１８３】
一定の実施形態において、Ｘ２は、−Ｏ−である。一定の実施形態において、Ｘ２は、−Ｓ−である。一定の実施形態において、Ｘ２は、−Ｎ（ＲＸ）−である。一定の実施形態において、ＲＸは、アルキルである。一定の実施形態において、ＲＸは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。一定の実施形態において、ＲＸは、水素である。
【０１８４】
一定の実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−であり、およびＸ２は、−Ｏ−である。一定の実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−であり、およびＸ２は、−Ｓ−である。一定の実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−であり、およびＸ２は、−Ｎ（ＲＸ）−である。一定の実施形態において、Ｘ１は、−Ｓ−であり、およびＸ２は、−Ｏ−である。一定の実施形態において、Ｘ１は、−Ｓ−であり、およびＸ２は、−Ｓ−である。一定の実施形態において、Ｘ１は、−Ｓ−であり、およびＸ２は、−Ｎ（ＲＸ）−である。一定の実施形態において、Ｘ１は、−Ｎ（ＲＸ）−であり、およびＸ２は、−Ｏ−である。一定の実施形態において、Ｘ１は、−Ｎ（ＲＸ）−であり、およびＸ２は、−Ｓ−である。一定の実施形態において、Ｘ１は、−Ｎ（ＲＸ）−であり、およびＸ２は、−Ｎ（ＲＸ）−である。
【０１８５】
上で一般に定義したように、Ｒ２４は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＥ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＥ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＥ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＥ２、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＥ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＥ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＥ２）２、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＥ２）（ＯＲＥ１）である。
【０１８６】
一定の実施形態において、Ｒ２４は、水素である。
【０１８７】
一定の実施形態において、Ｒ２４は、置換または非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２４は、非置換のアルキル、またはハロもしくはおよびヒドロキシルから成る群より選択される１個以上の置換基で置換されているアルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２４は、置換または非置換アルケニルである。一定の実施形態において、Ｒ２４は、置換または非置換アルキニルである。一定の実施形態において、Ｒ２４は、置
換または非置換カルボシクリルである。一定の実施形態において、Ｒ２４は、置換または非置換ヘテロシクリルである。一定の実施形態において、Ｒ２４は、置換または非置換アリールである。一定の実施形態において、Ｒ２４は、置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１８８】
一定の実施形態において、Ｒ２４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ１であり、例えば、Ｒ２４は、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈであり、この場合のｐは、２と５の間（両端の値を含む）の整数である。一定の実施形態において、ｐは、２である。一定の実施形態において、ｐは、３である。一定の実施形態において、ｐは、４である。一定の実施形態において、ｐは、５である。一定の実施形態において、Ｒ２４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ１である。一定の実施形態において、Ｒ２４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＥ１である。一定の実施形態において、Ｒ２４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１）２である。一定の実施形態において、Ｒ２４は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＥ２である。一定の実施形態において、Ｒ２４は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＥ１、例えば、−ＳＯ３Ｈである。一定の実施形態において、Ｒ２４は、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＥ２である。一定の実施形態において、Ｒ２４は、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＥ１である。一定の実施形態において、Ｒ２４は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＥ１）２である。一定の実施形態において、Ｒ２４は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＥ２）２である。一定の実施形態において、Ｒ２４は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＥ２）（ＯＲＥ１）である。
【０１８９】
上で一般に定義したように、下付き文字ｎは、０、１、２または３である。一定の実施形態において、ｎは、０である。一定の実施形態において、ｎは、１である。一定の実施形態において、ｎは、２である。一定の実施形態において、ｎは、３である。
【０１９０】
Ｚが式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）の基である様々な実施形態
一定の実施形態において、Ｚは、式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）の基：
【化３９】
2018021059.tif 000040
である。
【０１９１】
一定の実施形態において、Ｌ３は、置換または非置換Ｃ１−６アルキレン、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキレンである。一定の実施形態において、Ｌ３は、置換または非置換Ｃ２−６アルケニレン（ａｌｋｙｅｎｌｅｎｅ）、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルケニレン、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルケニレンである。一定の実施形態において、Ｌ３は、置換または非置換Ｃ２−６アルキニレン、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキニレン、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキニレン、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキニレン、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキニレンである。上の実例のいずれにおいても、一定の実施形態では、Ｌ３は、非置換の、あるいはハロ（例えば、フルオロ）、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルおよび／または−ＯＲＺ５で置換されている、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである。
【０１９２】
さらに、一定の実施形態において、Ｌ３は、置換または非置換ヘテロＣ１−６アルキレン、例えば、置換もしくは非置換ヘテロＣ１−２アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ２−３アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ３−４アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ４−５アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロＣ５−６アルキレンである。一定の実施形態において、Ｌ３は、置換または非置換ヘテロＣ２−６アルケニレン、
例えば、置換もしくは非置換ヘテロＣ２−３アルケニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ３−４アルケニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ４−５アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロＣ５−６アルケニレンである。一定の実施形態において、Ｌ３は、置換または非置換ヘテロＣ２−６アルキニレン、例えば、置換もしくは非置換ヘテロＣ２−３アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ３−４アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ４−５アルキニレン、または置換もしくは非置換ヘテロＣ５−６アルキニレンである。上の実例のいずれかにおいても、一定の実施形態では、Ｌ３は、非置換の、あるいはハロ（例えばフルオロ）または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルおよび／または−ＯＲＺ５で置換されている、ヘテロアルキレン、へレロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンである。
【０１９３】
上のまたは下の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、少なくとも１個のＲＺ５は、水素である。
【０１９４】
上のまたは下の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ５の少なくとも１つの実例は、置換もしくは非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキルである。例示的ＲＺ５Ｃ１−６アルキル基としては、置換または非置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれより多くのフルオロ基（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ジフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）で置換されているＣ１−６アルキル；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれより多くのクロロ基（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２）で置換されているＣ１−６アルキル；およびアルコキシ基（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）で置換されているＣ１−６アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９５】
上のまたは下の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ５の少なくとも１つの実例は、置換または非置換アルケニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルケニルである。
【０１９６】
上のまたは下の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ５の少なくとも１つの実例は、置換または非置換アルキニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキニル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０１９７】
上のまたは下の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ５の少なくとも１つの実例は、置換または非置換カルボシクリル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは非置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは非置換Ｃ４−５カルボシクリル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０１９８】
上のまたは下の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ５の少なくとも１つの実例は、置換または非置換ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは非置換３〜６
員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換３〜４員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換４〜５員ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０１９９】
上のまたは下の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ５の少なくとも１つの実例は、置換または非置換アリール、例えば、置換または非置換フェニルである。
【０２００】
上のまたは下の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ５の少なくとも１つの実例は、置換または非置換ヘテロアリール、例えば、場合により置換されている５〜６員ヘテロアリールである。
【０２０１】
上のまたは下の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ５は、保護基、例えば、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基である。
【０２０２】
一定の実施形態において、２個のＲＺ５が窒素原子に付いている場合、それら２個のＲＺ５基は一緒になって、置換または非置換複素環式環、例えば、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニルまたは置換もしくは非置換モルホリニル環を形成する。
【０２０３】
さらに、上のまたは下の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ６の各実例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキルであり、または２個のＲＺ６基が一緒になって、Ｃ３−６炭素環式環を形成する。
【０２０４】
一定の実施形態において、ＲＺ６の少なくとも１つの実例は、水素である。
【０２０５】
一定の実施形態において、ＲＺ６の少なくとも１つの実例は、置換もしくは非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキルである。例示的ＲＺ４Ｃ１−６アルキル基としては、置換または非置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれより多くのフルオロ基（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ジフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）で置換されているＣ１−６アルキル；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれより多くのクロロ基（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２）で置換されているＣ１−６アルキル；およびアルコキシ基（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）で置換されているＣ１−６アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
一定の実施形態では、２個のＲＺ６基が一緒になって、Ｃ３−６炭素環式環、例えば、置換もしくは非置換シクロプロピル、置換もしくは非置換シクロブチル、置換もしくは非置換シクロペンチル、または置換もしくは非置換シクロヘキシル環を形成する。
【０２０７】
一定の実施形態において、ＲＺ４は、置換もしくは非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−
５アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキルである。例示的ＲＺ４Ｃ１−６アルキル基としては、置換または非置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれより多くのフルオロ基（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ジフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）で置換されているＣ１−６アルキル；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれより多くのクロロ基（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２）で置換されているＣ１−６アルキル；およびアルコキシ基（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）で置換されているＣ１−６アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
一定の実施形態において、ＲＺ４は、置換または非置換アルケニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルケニルである
【０２０９】
一定の実施形態において、ＲＺ４は、置換または非置換アルキニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキニル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキニルである
【０２１０】
一定の実施形態において、ＲＺ４は、置換または非置換カルボシクリル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは非置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは非置換Ｃ４−５カルボシクリル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２１１】
一定の実施形態において、ＲＺ４は、置換または非置換ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換３〜４員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換４〜５員ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２１２】
一定の実施形態において、ＲＺ４は、置換または非置換アリール、例えば、置換または非置換フェニルである。
【０２１３】
一定の実施形態において、ＲＺ４は、置換または非置換ヘテロアリール、例えば、場合により置換されている５〜６員ヘテロアリールである。
【０２１４】
一定の実施形態において、ＲＺ４は、−ＯＲＺ５であり、この場合のＲＺ５は、本明細書中で定義するとおりであり、例えば、ＲＺ５は、水素、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、またはｎ−ヘキシル（Ｃ６）である。
【０２１５】
一定の実施形態において、ＲＺ４は、−ＳＲＺ５であり、この場合のＲＺ５は、本明細書中で定義するとおりであり、例えば、ＲＺ５は、水素、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）
、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、またはｎ−ヘキシル（Ｃ６）である。
【０２１６】
一定の実施形態において、ＲＺ４は、ＲＺ５が、本明細書中で定義するとおりであり、例えば、ＲＺ５が水素、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、またはｎ−ヘキシル（Ｃ６）である、−Ｎ（ＲＺ５）２であり、例えば、ＲＺ４は、−ＮＨ２または−ＮＨＲＺ５であり；あるいは、２個のＲＺ５基が一緒になって、置換または非置換複素環式環、例えば、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニル、または置換もしくは非置換モルホリニル環を形成している、−Ｎ（ＲＺ５）２である。
【０２１７】
特異的Ｌ３アルキレン基を本明細書では企図している。例えば、一定の実施形態において、Ｌ３は、式：
【化４０】
2018021059.tif 000041
（式中、ｐは、１、２または３であり；ならびにＲＺ７およびＲＺ８の各実例は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲＺ５である）
のアルキレン基である。一定の実施形態において、ｐは、１である。一定の実施形態において、ｐは、２である。一定の実施形態において、ｐは、３である。
【０２１８】
特異的Ｌ３アルケニレン基も本明細書では企図している。例えば、一定の実施形態において、Ｌ３は、式：
【化４１】
2018021059.tif 000042
（式中、ｑは、０、１または２であり；ならびにＲＺ７およびＲＺ８の各実例は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲＺ５である）
のアルケニレン基である。一定の実施形態において、ｑは、０である。一定の実施形態において、ｑは、１である。一定の実施形態において、ｑは、２である。
【０２１９】
特異的Ｌ３ヘテロアルキレン基も本明細書では企図しており、例えば、一定の実施形態において、Ｌ３は、式：
【化４２】
2018021059.tif 000043
（式中、ｗは０もしくは１であり、およびｐは１、２もしくは３であり、またはｗは１であり、およびｐは０、１、２もしくは３であり；ならびにＲＺ７およびＲＺ８の各実例は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲＺ５である）
のヘテロアルキレン基である。
【０２２０】
一定の実施形態において、ｐは、０である。一定の実施形態において、ｐは、１である。一定の実施形態において、ｐは、２である。一定の実施形態において、ｐは、３である。一定の実施形態において、ｗは、０である。一定の実施形態において、ｗは、１である。一定の実施形態において、ｗは、０であり、およびｐは、１である。一定の実施形態において、ｗは、０であり、およびｐは、２である。一定の実施形態において、ｗは、０であり、およびｐは、３である。一定の実施形態において、ｗは、１であり、およびｐは、１である。一定の実施形態において、ｗは、１であり、およびｐは、２である。一定の実施形態において、ｗは、１であり、およびｐは、３である。
【０２２１】
例えば、一定の実施形態において、ｗが０である場合、式：
【化４３】
2018021059.tif 000044
（式中のｐおよびＲＺ８は、本明細書中で定義するとおりである）
のＬ３ヘテロアルキレン基が得られる。
【０２２２】
一定の実施形態において、ｗが１である場合、式：
【化４４】
2018021059.tif 000045
（式中のｐ、Ｒ２７およびＲＺ８は、本明細書中で定義するとおりである）
のＬ３ヘテロアルキレン基が得られる。
【０２２３】
一定の実施形態において、ＲＺ７の少なくとも１つの実例は、水素である。上の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ７の少なくとも１つの実例は、ハロ、例えばフルオロである。上の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ７の少なくとも１つの実例は、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキルである。例示的ＲＺ７Ｃ１−６アルキル基としては、置換または非置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれより多くのフルオロ基（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ジフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）で置換されているＣ１−６アルキル；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれより多くのクロロ基（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２）で置換されているＣ１−６アルキル；およびアルコキシ基（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）で置換されているＣ１−６アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。上の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ７の少なくとも１つの実例は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、または−ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉＰｒ）である。上の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ７の少なくとも１つの実例は、−ＯＲＺ５、例えば−ＯＨである。
【０２２４】
一定の実施形態において、ＲＺ８の少なくとも１つの実例は、水素である。上の実例の
いずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ８の少なくとも１つの実例は、ハロ、例えばフルオロである。上の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ８の少なくとも１つの実例は、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキルである。例示的ＲＺ８Ｃ１−６アルキル基としては、置換または非置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれより多くのフルオロ基（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ジフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）で置換されているＣ１−６アルキル；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれより多くのクロロ基（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２）で置換されているＣ１−６アルキル；およびアルコキシ基（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）で置換されているＣ１−６アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。上の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ８の少なくとも１つの実例は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、または−ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉＰｒ）である。上の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、ＲＺ８の少なくとも１つの実例は、−ＯＲＺ５、例えば−ＯＨである。
【０２２５】
例示的Ｌ３アルキレン基としては、
【化４５】
2018021059.tif 000046
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
例示的Ｌ３アルケニレン基としては、
【化４６】
2018021059.tif 000047
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
例示的Ｌ３ヘテロアルキレン基としては、
【化４７】
2018021059.tif 000048
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２８】
一定の実施形態において、基
【化４８】
2018021059.tif 000049
（式中、Ｌ３は、アルキレンまたはヘテロアルキレン基である）
は、式：
【化４９】
2018021059.tif 000050
【化５０】
2018021059.tif 000051
のものである。
【０２２９】
一定の実施形態において、基
【化５１】
2018021059.tif 000052
（式中、Ｙは、−Ｏ−であり、およびＬ３は、アルキレンまたはヘテロアルキレン基である）
は、式：
【化５２】
2018021059.tif 000053
のものである。
【０２３０】
一定の実施形態において、基
【化５３】
2018021059.tif 000054
（式中、Ｙは、−ＮＨ−であり、およびＬ３は、アルキレンまたはヘテロアルキレン基である）
は、式：
【化５４】
2018021059.tif 000055
のものである。
【０２３１】
一定の実施形態において、基
【化５５】
2018021059.tif 000056
（式中、Ｙは、−Ｏ−であり、およびＬ３は、アルキレンまたはヘテロアルキレン基である）
は、式：
【化５６】
2018021059.tif 000057
のものである。
【０２３２】
一定の実施形態において、基
【化５７】
2018021059.tif 000058
（式中、Ｙは、−ＮＨ−であり、およびＬ３は、アルキレンまたはヘテロアルキレン基である）
は、式：
【化５８】
2018021059.tif 000059
のものである。
【０２３３】
Ｒ２、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの様々な実施形態
上で一般に定義したように、Ｒ２、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各実例は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＯＲＢ１、−ＳＲＢ１、−Ｎ（ＲＢ１）２、−Ｎ＝ＮＲＢ１、−Ｎ＝Ｃ（ＲＢ１）２、−Ｎ（ＯＲＢ１）（ＲＢ１）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲＢ１）（ＲＢ１）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＢ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＢ１、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＢ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＢ１、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＢ２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＢ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ２、−ＳＯ２ＲＢ２、−ＮＲＢ１ＳＯ２ＲＢ２、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ１）２であり、ならびに／あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【０２３４】
一定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。一定の実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換アルケニルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換アルキニルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ２は、−ＳＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（ＲＢ１）２である。一定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、−ＯＲＢ１、−ＳＲＢ１、または−Ｎ（ＲＢ１）２である。一定の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、エチニル、ヒドロキシブチニル、メト
キシプロピニル、クロロエチニル、またはシクロプロピニルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＦ３、アミノ、またはジメチルアミノである。一定の実施形態において、Ｒ２は、アルファ位の非水素基である。一定の実施形態において、Ｒ２は、ベータ位の非水素基である。
【０２３５】
一定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各実例は、水素である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの一方は、水素である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの一方は、水素であり、ならびに他方は、−ＯＲＢ１、−ＳＲＢ１、または−Ｎ（ＲＢ１）２である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの一方は、水素であり、ならびに他方は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、アミノ、またはジアルキルアミノである。一定の実施形態において、Ｒ１１ｂは、非水素基であり、およびＲ１１ａは、水素である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａは、非水素基であり、およびＲ１１ｂは、水素である。
【０２３６】
一定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、一緒になってオキソ基を形成する。
【０２３７】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の様々な実施形態
上で一般に定義したように、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂの各実例は、独立して、水素、−ＯＨ、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＯＲＢ１、−ＳＲＢ１、−Ｎ（ＲＢ１）２、−Ｎ＝ＮＲＢ１、−Ｎ＝Ｃ（ＲＢ１）２、−Ｎ（ＯＲＢ１）（ＲＢ１）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲＢ１）（ＲＢ１）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＢ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＢ１、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＢ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＢ１、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＢ２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＢ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ２、−ＳＯ２ＲＢ２、−ＮＲＢ１ＳＯ２ＲＢ２、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ１）２（この場合、ＲＢ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基であり、あるいは２個のＲＢ１基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し；およびＲＢ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、あるいはＲＢ１基およびＲＢ２基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成する）であり；または場合により、Ｒ４ａとＲ４ｂ、および／もしくはＲ７ａとＲ７ｂの各々が一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【０２３８】
一定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各実例は、水素である。一定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は、水素である。一定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は、水素であり、ならびに他方は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである。一定の実
施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は、水素であり、ならびに他方は、Ｍｅ、Ｅｔ、エテニル、エチニル、プロペニル、またはプロピニルである。一定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、独立して、置換または非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、Ｍｅである。
【０２３９】
一定の実施形態において、Ｒ７ａおよびＲ７ｂの各実例は、水素である。
【０２４０】
上で一般に定義したように、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、ならびに
【化５９】
2018021059.tif 000060
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が環Ｂに存在する場合には、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方が不在であることを条件とし、および単結合が環Ｂに存在する場合には、Ｃ５位の水素がアルファ位またはベータ位にあることを条件とする。
【０２４１】
一定の実施形態において、
【化６０】
2018021059.tif 000061
が、単結合を表す場合、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各実例は、水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各実例は、ハロ、例えばフルオロである。
【０２４２】
一定の実施形態において、
【化６１】
2018021059.tif 000062
が、単結合を表す場合、Ｒ６ａは、水素であり、およびＲ６ｂは、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、水素であり、およびＲ６ｂは、ハロ（例えば、フルオロ）である。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、水素であり、およびＲ６ｂは、置換または非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、水素であり、およびＲ６ｂは、置換または非置換アルケニルである。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、水素であり、およびＲ６ｂは、置換または非置換アルキニルである。
【０２４３】
一定の実施形態において、
【化６２】
2018021059.tif 000063
が、単結合を表す場合、Ｒ６ｂは、水素であり、およびＲ６ａは、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、水素であり、およびＲ６ａは、ハロ（例えば、フルオロ）である。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、水素であり、およびＲ６ａは、置換または非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、水素であり、およびＲ６ａは、置換または非置換アルケニルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、水素であり、およびＲ６ａは、置換ま
たは非置換アルキニルである。
【０２４４】
一定の実施形態において、
【化６３】
2018021059.tif 000064
が、二重結合を表す場合、Ｒ６ａは、水素である。一定の実施形態において、
【化６４】
2018021059.tif 000065
が、二重結合を表す場合、Ｒ６ａは、ハロ、例えばフルオロである。一定の実施形態において、
【化６５】
2018021059.tif 000066
が、二重結合を表す場合、Ｒ６ａは、置換または非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。一定の実施形態において、
【化６６】
2018021059.tif 000067
が、二重結合を表す場合、Ｒ６ａは、置換または非置換アルケニルである。一定の実施形態において、
【化６７】
2018021059.tif 000068
が、二重結合を表す場合、Ｒ６ａは、置換または非置換アルキニルである。
【０２４５】
上で一般に定義したように、Ｒ１７は、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または−ＯＲＤ１である。一定の実施形態において、Ｒ１７は、水素である。一定の実施形態において、Ｒ１７は、ハロである。一定の実施形態において、Ｒ１７は、置換または非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ１７は、置換または非置換アルケニルである。一定の実施形態において、Ｒ１７は、置換または非置換アルキニルである。一定の実施形態において、Ｒ１７は、置換または非置換カルボシクリルである。一定の実施形態において、Ｒ１７は、置換または非置換ヘテロシクリルである。一定の実施形態において、Ｒ１７は、置換または非置換アリールである。一定の実施形態において、Ｒ１７は、置換または非置換ヘテロアリールである。一定の実施形態において、Ｒ１７は、−ＯＲＤ１（例えば、−ＯＨ）である。
【０２４６】
上で一般に定義したように、Ｒ１４は、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ１４は、Ｈである。一定の実施形態において、Ｒ１４は、置換または非置換アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０２４７】
上で一般に定義したように、Ｒ１８は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ１８は、水素である。一定の実施形態において、Ｒ１８は、置換または非置換アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０２４８】
上で一般に定義したように、Ｒ１９は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ１９は、水素である。一定の実施形態において、Ｒ１９は、置換または非置換アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０２４９】
一定の実施形態において、Ｒ１４は、水素であり、Ｒ１８は、−ＣＨ３であり、およびＲ１９は、−ＣＨ３である。
【０２５０】
一定の実施形態において、Ｒ１４は、水素であり、Ｒ１８は、−ＣＨ３であり、およびＲ１９は、水素である。
【０２５１】
式（Ｉ）のさらなる実施形態
上の実施形態の様々な組み合わせを本明細書ではさらに企図している。例えば、一定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｗ）のもの：
【化６８】
2018021059.tif 000069
またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、水素である。一定の実施形態において、Ｃ３位における基−Ｘ１Ｒ３ｂは、ベータである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａは、水素であり、およびＲ１１ｂは、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、
【化６９】
2018021059.tif 000070
は、単結合を表し、Ｒ５は、アルファ（下）であり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、
【化７０】
2018021059.tif 000071
は、二重結合を表す。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルであり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えばフルオロである。一定の実施形態において、Ｒ１９は、メチルである。
【０２５２】
一定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｘ）のもの：
【化７１】
2018021059.tif 000072
またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。一定の実施形態において、Ｃ３位における基−ＯＨは、ベータである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａは、水素であり、およ
びＲ１１ｂは、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、
【化７２】
2018021059.tif 000073
は、単結合であり、Ｒ５は、アルファ（下）であり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、
【化７３】
2018021059.tif 000074
は、二重結合を表す。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルであり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えばフルオロである。一定の実施形態において、Ｒ１９は、メチルである。
【０２５３】
一定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｙ）のもの：
【化７４】
2018021059.tif 000075
またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。一定の実施形態において、Ｃ３位における基−ＯＨは、ベータである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａは、水素であり、およびＲ１１ｂは、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、
【化７５】
2018021059.tif 000076
は、単結合であり、Ｒ５は、アルファ（下）であり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、
【化７６】
2018021059.tif 000077
は、二重結合を表す。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルであり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えばフルオロである。
【０２５４】
一定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｚ）のもの：
【化７７】
2018021059.tif 000078
またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体
、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。一定の実施形態において、Ｃ３位における基−ＯＨは、ベータである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａは、水素であり、およびＲ１１ｂは、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、
【化７８】
2018021059.tif 000079
は、単結合であり、Ｒ５は、アルファ（下）であり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、
【化７９】
2018021059.tif 000080
は、二重結合を表す。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルであり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えばフルオロである。
【０２５５】
一定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ１）、（Ｉ−ａ２）もしくは（Ｉ−ａ３）のもの：
【化８０】
2018021059.tif 000081
またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、水素である。一定の実施形態において、Ｃ３位における基−ＯＲ３ｂは、ベータである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａは、水素であり、およびＲ１１ｂは、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルであり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えばフルオロである。
【０２５６】
一定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ１）、（Ｉ−ｂ２）もしくは（Ｉ−ｂ３）のもの：
【化８１】
2018021059.tif 000082
またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、水素である。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａは、水素であり、およびＲ１１ｂは、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルであり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えばフルオロである。
【０２５７】
一定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ１）、（Ｉ−ｃ２）もしくは（Ｉ−ｃ３）のもの：
【化８２】
2018021059.tif 000083
またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、水素である。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａは、水素であり、およびＲ１１ｂは、水素
または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルであり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えばフルオロである。
【０２５８】
一定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｄ）のもの：
【化８３】
2018021059.tif 000084
またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、水素である。一定の実施形態において、Ｃ３位における基−Ｘ１Ｒ３ｂは、ベータである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａは、水素であり、およびＲ１１ｂは、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、
【化８４】
2018021059.tif 000085
は、単結合を表し、Ｒ５は、アルファ（下）であり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、
【化８５】
2018021059.tif 000086
は、二重結合を表す。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルであり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えばフルオロである。一定の実施形態において、Ｒ１９は、メチルである。一定の実施形態において、各ＲＺ６は、独立して、水素またはメチルである。
【０２５９】
一定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｅ）のもの：
【化８６】
2018021059.tif 000087
またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。一定の実施形態
において、Ｒ３ａは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａは、水素であり、およびＲ１１ｂは、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、
【化８７】
2018021059.tif 000088
は、単結合を表し、Ｒ５は、アルファ（下）であり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、
【化８８】
2018021059.tif 000089
は、二重結合を表す。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルであり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えばフルオロである。一定の実施形態において、Ｒ１９は、メチルである。一定の実施形態において、各ＲＺ６は、独立して、水素またはメチルである。
【０２６０】
一定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｆ）のもの：
【化８９】
2018021059.tif 000090
またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、水素である。一定の実施形態において、Ｃ３位における基−Ｘ１Ｒ３ｂは、ベータである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａは、水素であり、およびＲ１１ｂは、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、
【化９０】
2018021059.tif 000091
は、単結合を表し、Ｒ５は、アルファ（下）であり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、
【化９１】
2018021059.tif 000092
は、二重結合を表す。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルであり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えばフルオロである。一定の実施形態において、Ｒ１９は、メチルである。一定の実施形態において、各ＲＺ６は、水素またはメチルである。一定の実施形態において、ＲＺ５は、水素またはメチルである。
【０２６１】
一定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｇ）のもの：
【化９２】
2018021059.tif 000093
またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａは、水素であり、およびＲ１１ｂは、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、
【化９３】
2018021059.tif 000094
は、単結合を表し、Ｒ５は、アルファ（下）であり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、
【化９４】
2018021059.tif 000095
は、二重結合を表す。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルであり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えばフルオロである。一定の実施形態において、Ｒ１９は、メチルである。一定の実施形態において、各ＲＺ６は、独立して、水素またはメチルである。一定の実施形態において、ＲＺ５は、水素またはメチルである。
【０２６２】
一定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｈ）のもの：
【化９５】
2018021059.tif 000096
またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。一定の実施形態において、Ｒ３ｂは、水素である。一定の実施形態において、Ｃ３位における基−Ｘ１Ｒ３ｂは、ベータである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａは、水素であり、およびＲ１１ｂは、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、
【化９６】
2018021059.tif 000097
は、単結合を表し、Ｒ５は、アルファ（下）であり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、
【化９７】
2018021059.tif 000098
は、二重結合を表す。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルであり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えばフルオロである。一定の実施形態において、Ｒ１９は、メチルである。一定の実施形態において、ＲＺ６は、イソプロピルである。
【０２６３】
一定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ）のもの：
【化９８】
2018021059.tif 000099
またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。一定の実施形態において、Ｒ３ａは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２は、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、Ｒ１１ａは、水素であり、およびＲ１１ｂは、水素または−ＯＲＢ１である。一定の実施形態において、
【化９９】
2018021059.tif 000100
は、単結合を表し、Ｒ５は、アルファ（下）であり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、
【化１００】
2018021059.tif 000101
は、二重結合を表す。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルである。一定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルであり、およびＲ６ａは、水素である。一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えばフルオロである。一定の実施形態において、Ｒ１９は、メチルである。一定の実施形態において、ＲＺ６は、イソプロピルである。
【０２６４】
式（Ｉ）のさらなる実施形態としては、以下の式の化合物が挙げられる：
【化１０１】
2018021059.tif 000102
【化１０２】
2018021059.tif 000103
【化１０３】
2018021059.tif 000104
【化１０４】
2018021059.tif 000105
【化１０５】
2018021059.tif 000106
【０２６５】
一定の実施形態において、前記化合物は、以下の化合物：
【化１０６】
2018021059.tif 000107
【化１０７】
2018021059.tif 000108
【化１０８】
2018021059.tif 000109
【化１０９】
2018021059.tif 000110
【化１１０】
2018021059.tif 000111
【化１１１】
2018021059.tif 000112
【化１１２】
2018021059.tif 000113
のいずれか１つ、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。
【０２６６】
一定の実施形態において、前記化合物は、以下の化合物：
【化１１３】
2018021059.tif 000114
【化１１４】
2018021059.tif 000115
【化１１５】
2018021059.tif 000116
【化１１６】
2018021059.tif 000117
のいずれか１つ、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。
【０２６７】
一定の実施形態において、前記化合物は、以下の化合物：
【化１１７】
2018021059.tif 000118
【化１１８】
2018021059.tif 000119
のいずれか１つ、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。
【０２６８】
一定の実施形態において、前記化合物は、以下の化合物：
【化１１９】
2018021059.tif 000120
【化１２０】
2018021059.tif 000121
【化１２１】
2018021059.tif 000122
のいずれか１つ、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。
【０２６９】
一定の実施形態において、前記化合物は、以下の化合物：
【化１２２】
2018021059.tif 000123
【化１２３】
2018021059.tif 000124
のいずれか１つ、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。
【０２７０】
一定の実施形態において、前記化合物は、以下の化合物：
【化１２４】
2018021059.tif 000125
のいずれか１つ、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。
【０２７１】
一定の実施形態において、前記化合物は、以下の化合物：
【化１２５】
2018021059.tif 000126
のいずれか１つ、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはＮ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。
【０２７２】
一定の実施形態において、本発明の化合物は、医薬的に許容され得る塩である。
【０２７３】
医薬組成物
もう１つの態様において、本発明は、医薬的に許容され得る担体と有効量の式（Ｉ）の化合物とを含む医薬組成物を提供する。
【０２７４】
医薬として利用する場合、本明細書に提供する化合部を典型的には医薬組成物の形態で投与する。かかる組成物を製薬技術分野において周知の手法で調製することができ、およびかかる組成物は、少なくとも１つの活性化合物を含む。
【０２７５】
前記医薬組成物に関する１つの実施形態において、前記担体は、非経口担体、経口または局所担体である。
【０２７６】
本発明は、医薬または医薬品として使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物にも関する。
【０２７７】
一般に、本明細書に提供する化合物を治療有効量で投与する。実際に投与する前記化合物の量は、典型的には医師が、処置すべき病態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度ならびにこれらに類するものをはじめとする該当する状況にかんがみて決定することになる。
【０２７８】
本明細書に提供する医薬組成物を経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内をはじめとする様々な経路によって投与することができる。所期の送達経路に依存して、本明細書に提供する化合物を、好ましくは、注射可能な組成物もしくは経口組成物のいずれかとして製剤化する、または軟膏として、ローションとしてもしくはパッチとして（すべて、経皮投与のために）製剤化する。
【０２７９】
経口投与用の組成物は、バルク液溶液もしくは懸濁液、または原薬粉末の形態をとることがある。しかし、より一般的には、正確な投薬を助長するために前記組成物を単位剤形で提供する。用語「単位剤形」は、ヒト被験体および他の哺乳動物用の単位投薬量として
適する物理的に別個の単位であって、各単位が、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性材料を適する医薬賦形剤とともに含有するものである単位を指す。典型的な単位剤形としては、液体組成物の充填済み、計量済みアンプルもしくは注射器または固体組成物の場合はピル、錠剤、カプセルもしくはこれらに類するものが挙げられる。かかる組成物において、前記化合物は、通常は微量成分（約０．１から約５０重量％または好ましくは約１から約４０重量％）であり、残部は、様々なビヒクルまたは担体、および所望の投薬形態の形成に役立つ加工助剤である。
【０２８０】
経口投与に適する液体形態は、適する水性または非水性ビヒクルを緩衝液、懸濁化および分散剤、着色剤、矯味矯臭剤およびこれらに類するものとともに含むだろう。固体形態は、例えば、次の成分のうちのいずれか、または同様の性質の化合物を含み得る：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリン；または香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味料。
【０２８１】
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該技術分野において公知の他の注射可能な担体に基づく。前と同様に、かかる組成物中の活性化合物は、典型的には微量成分であり、多くの場合、約０．０５から１０重量％であり、残部は、注射可能な担体およびこれらに類するものである。
【０２８２】
経皮組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を約０．０１から約２０重量％、好ましくは約０．１から約２０重量％、好ましくは約０．１から約１０重量％、より好ましくは約０．５から約１５重量％の範囲の量で含有する局所軟膏またはクリームとして製剤化する。軟膏として製剤化するとき、活性成分を典型的にはパラフィン性または水混和性軟膏基剤と併せることになる。あるいは、例えば水中油型クリーム基剤を用いて、活性成分をクリームに製剤化することができる。かかる経皮製剤は、当該技術分野において周知であり、一般に、活性成分または製剤の安定性の皮膚浸透性を向上させるための追加成分を含む。すべてのかかる公知経皮製剤および成分が、本明細書に提供する範囲内に含まれる。
【０２８３】
本明細書に提供する化合物を経皮デバイスによって投与することもできる。したがって、リザーバもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス品種いずれかのパッチを使用して経皮送達を果たすことができる。
【０２８４】
経口投与可能な、注射可能なまたは局所投与可能な組成物についての上記成分は、単なる代表である。他の材料ならびに加工技術およびこれらに類するものは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１７版、１９８５、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）の第８部に示されており、この参考文献は、参照により本明細書に援用されている。
【０２８５】
経口投与可能な、注射可能なまたは局所投与可能な組成物についての上記成分は、単なる代表である。他の材料ならびに加工技術およびこれらに類するものは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版、２００５、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）の第８部に示されており、この参考文献は、参照により本明細書に援用されている。
【０２８６】
本発明の化合物を徐放形態でまたは徐放薬物送達システムから投与することもできる。代表的な徐放材料の記述は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて見つけることができる。
【０２８７】
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容され得る製剤にも関する。１つの実施形態において、前記製剤は、水を含む。もう１つの実施形態において、前記製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、１個以上の置換基をその結合糖鎖上に場合によっては含む、６、７および８個のα−１，４−結合グルコース単位からそれぞれ成るα−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、これらは、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換を含む（しかしこれらに限定されない）。一定の実施形態において、前記シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても公知のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号明細書を参照されたし。一定の実施形態において、前記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より特別な実施形態において、前記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（水中１０〜５０％）を含む。
【０２８８】
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容され得る酸付加塩にも関する。前記医薬的に許容され得る塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩を形成できるもの、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびこれらに類するものである。
【０２８９】
以下の製剤実施例は、本発明に従って調製することができる代表的医薬組成物を例証するものである。しかし、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０２９０】
例示的製剤１−錠剤：本発明の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２の重量比で混合することができる。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を打錠機で２４０〜２７０ｍｇ錠剤（１錠あたり８０〜９０ｍｇの活性化合物）にする。
【０２９１】
例示的製剤２−カプセル：本発明の化合物を乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ１：１の重量比で混合することができる。その混合物を２５０ｍｇカプセルに充填する（１カプセルあたり１２５ｍｇの活性化合物）。
【０２９２】
例示的製剤３−液体：本発明の化合物（１２５ｍｇ）をスクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混合することができ、得られた混合物をブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、その後、水中の微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の予め作っておいた溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、矯味矯臭剤および着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加する。その後、５ｍＬの総容積を生じさせるために十分な水を添加することができる。
【０２９３】
例示的製剤４−錠剤：本発明の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２の重量比で混合することができる。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を打錠機で４５０〜９００ｍｇ錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性化合物）にする。
【０２９４】
例示的製剤５−注射剤：本発明の化合物を緩衝滅菌食塩水注射可能水性媒体におおよそ
５ｍｇ／ｍＬの濃度まで溶解するまたは懸濁させることができる。
【０２９５】
例示的製剤６−錠剤：本発明の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２の重量比で混合することができる。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を打錠機で９０〜１５０ｍｇ錠剤（１錠あたり３０〜５０ｍｇの活性化合物）にする。
【０２９６】
例示的製剤７−錠剤：本発明の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２の重量比で混合することができる。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を打錠機で３０〜９０ｍｇ錠剤（１錠あたり１０〜３０ｍｇの活性化合物）にする。
【０２９７】
例示的製剤８−錠剤：本発明の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２の重量比で混合することができる。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を打錠機で０．３〜３０ｍｇ錠剤（１錠あたり０．１〜１０ｍｇの活性化合物）にする。
【０２９８】
例示的製剤９−錠剤：本発明の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２の重量比で混合することができる。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を打錠機で１５０〜２４０ｍｇ錠剤（１錠あたり５０〜８０ｍｇの活性化合物）にする。
【０２９９】
例示的製剤１０−錠剤：本発明の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２の重量比で混合することができる。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を打錠機で２７０〜４５０ｍｇ錠剤（１錠あたり９０〜１５０ｍｇの活性化合物）にする。
【０３００】
注射用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時から少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲である（すべて、約１から約１２０時間、およびとりわけ２４から９６時間用）。約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ以上の前処置用ボーラスを投与して、適正な定常状態レベルを達成することもできる。４０から８０ｋｇヒト患者についての最大総用量は、約２ｇ／日を超えないと予想される。
【０３０１】
長期病態の防止および／または処置のための処置レジメンは、通常、何ヶ月にもまたは何年にもわたるため、患者の適便さおよび許容度のため経口投薬が好ましい。経口投薬に関しては、１日に１から５およびとりわけ２から４および典型的には３経口用量が代表的レジメンである。これらの投薬パターンを用いると、各用量が約０．０１から約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書に提供する化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、およびとりわけ約１から約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
【０３０２】
経皮用量は、一般に、注射用量を用いて達成されるものと同様のまたはそれより低い血中レベルをもたらすように選択される。
【０３０３】
ＣＮＳ障害の発症を防止するために使用するとき、本明細書に提供する化合物を、上に記載した投薬レベルで、該病態を発現するリスクがある患者に、典型的には医師の助言に基づきおよび医師の管理下で投与することになる。特定の病態を発現するリスクがある被験体としては、一般に、該病態の家族歴を有する被験体、または遺伝子試験もしくはスクリーニングにより該病態を特に発現しやすいと同定された被験体が挙げられる。
【０３０４】
処置および使用方法
以前の研究（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３６：４１９−４２３（１９８７）参照）により、一定の３α−ヒドロキシル化ステロイドはＧＲＣのモジュレータとして他の物より何桁も強力であることが実証された（例えば、Ｍａｊｅｗｓｋａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）参照）。ＭａｊｅｗｓｋａらおよびＨａｒｒｉｓｏｎらは、３α−ヒドロキシル化−５−還元ステロイドがはるかに低い有効性レベルしか可能でないことを教示している。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ実験データにより、これらのステロイドの高い効力が、それらをＧＲＣによる脳の興奮性の修飾に治療的に有用にならしめることが今では実証されている（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３６：４１９−４２３（１９８７）；Ｗｉｅｌａｎｄら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１８（ｌ）：６５−７１（１９９５）参照）。
【０３０５】
様々な合成ステロイドが神経刺激性ステロイドとしても調製されている。例えば、治療に有用な様式での抑制などのＧＲＣ活性剤での処置が可能である、ストレス、不安、不眠症、発作性障害、および気分障害の処置に有用な神経刺激性ステロイド化合物を開示している米国特許第５，２３２，９１７号明細書を参照されたし。さらに、これらのステロイドは、ストレス、不安、睡眠、気分障害および発作性障害に対する治療有益効果が以前に引き出された他の公知の相互作用部位（例えば、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、およびＧＡＢＡ）（例えば、Ｇｅｅ，Ｋ．Ｗ．およびＹａｍａｍｕｒａ、Ｈ．Ｉ．、「Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅｓ：Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ
ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｘｉｅｔｙ，Ｉｎｓｏｍｎｉａ  ａｎｄ  Ｓｅｉｚｕｒｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、ｉｎ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、Ｈｏｒｖｅｌｌ編、Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９８５）、ｐｐ．１２３−１４７；Ｌｌｏｙｄ，Ｋ．Ｇ．およびＭｏｒｓｅｌｌｉ，Ｐ．Ｌ．、「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ  Ｄｒｕｇｓ」、ｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ編、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８７）、ｐｐ．１８３−１９５；ならびにＧｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３６：４１９−４２３（１９８７）参照）とは異なるＧＲＣ上の独特な部位で相互作用することが以前に実証されている。これらの化合物は、それらの持続期間、効力および経口活性（とともに他の投与形式）のために望ましい。
【０３０６】
したがって、本明細書に提供する化合物および医薬組成物は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるＣＮＳ病態の防止および／または処置に治療薬として使用される。それ故、前に述べたように、本発明は、列挙した処置方法はもちろん、かかる方法のための化合物、およびかかる方法に有用な医薬品の調製のためのかかる化合物の使用を本発明の範囲に含み、ならびにかかる方法はもちろん、かかる化合物およびかかる使用に及ぶ。本発明の新規３α−および３β−ヒドロキシステロイドは、ＮＭＤＡ受容体の負のアロステリックモジュレータとして作用することができ、それ故、広範なＣＮＳ病態の防止および／または処置に有用であり得ると考えられる。
【０３０７】
１つの態様では、本発明の化合物を治療薬、例えば、哺乳動物におけるＣＮＳ病態の処置のための、例えば統合失調症、うつ病、双極性障害（例えば、Ｉおよび／もしくはＩＩ）、統合失調感情障害、気分障害、不安障害、人格障害、精神病、常同障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、気分変調症（軽症うつ病）、社会不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、疼痛（例えば、有痛性症候群および障害）、睡眠障害、記憶障害、認知症、アルツハイマー病、発作性障害（例えば、癲癇）、外傷性脳
損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、嗜癖障害（例えば、アヘン剤、コカインおよび／もしくはアルコール嗜癖）、自閉症、ハンチントン病、不眠症、パーキンソン病、退薬症候群または耳鳴の処置のための、治療薬として企図している。一定の実施形態において、本発明の化合物は、うつ病、不安、気分障害、睡眠障害、記憶障害、外傷性脳損傷、脳卒中、癲癇および統合失調症の処置に有用である。
【０３０８】
もう１つの態様では、脳の興奮性に関連した病態に罹患しやすいまたは罹患している哺乳動物の処置方法であって、有効量の、本明細書に記載する医薬組成物の１つ以上を投与することを含む方法を提供する。
【０３０９】
さらにもう１つの態様では、医薬としての、例えば、とりわけ上述の病態および疾患の処置または防止における、本発明の化合物の使用を提供する。
【０３１０】
さらになおもう１つの態様では、上述の病態および疾患の１つを処置または防止するための医薬品の製造方法を提供する。
【０３１１】
さらになおもう１つの態様において、本発明は、疾患または病態を防止、処置、改善または管理する方法であって、かかる防止、処置、改善または管理を必要とする被験体に予防または治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３１２】
さらにもう１つの態様において、本発明は、脳の興奮性に関連した疾患または病態を処置するための医薬品の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。１つの実施形態において、前記疾患または病態は、うつ病、不安、統合失調症、睡眠障害、記憶障害および気分障害から選択される。
【０３１３】
さらにもう１つの態様において、本発明は、脳の興奮性に関連した疾患を処置するための、哺乳動物、例えばヒト、の処置方法であって、有効量の本発明の化合物またはその組成物で前記哺乳動物を処置することを含む方法を提供する。
【０３１４】
さらにもう１つの態様において、本発明は、本発明の化合物と別の薬理活性剤の併用を提供する。
【０３１５】
本明細書に提供する化合物を単独の活性剤として投与することができ、または他の薬剤と併用で投与することができる。併用での投与は、例えば別、逐次的、同時および交互投与をはじめとする、当業者には明白な任意の技法によって進行し得る。
【実施例】
【０３１６】
本明細書に記載する本発明をより十分に理解できるように、以下の実施例を示す。本願に記載する合成実施例および生物学的実施例は、本明細書に提供する化合物、医薬組成物および方法を例証するために提示するものであり、いかなる形であれそれらの範囲を制限するものとみなすべきではない。
【０３１７】
材料および方法
本明細書に提供する化合物は、容易に入手できる出発原料から、以下の一般的方法および手順を用いて調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、別段の記述がない限り、他のプロセス条件も使用できることは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の反応体または溶媒によって変わり得るが、当業者はかかる条件を常例的最適化によって決めることができる。
【０３１８】
加えて、当業者には明白であろうが、一定の官能基が望ましくない反応を受けないようにするために従来の保護基が必要なことがある。特定の官能基のための適する保護基の選択はもちろん、適する保護および脱保護条件の選択も、当該技術分野において周知である。例えば、非常に多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１およびそこに引用されている参考文献に記載されている。
【０３１９】
本明細書に提供する化合物を公知の標準的手順によって単離および精製することができる。かかる手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣが挙げられる（しかしこれらに限定されない）。本明細書に収載した代表的置換ビアリールアミドの調製に関する詳述と共に以下のスキームを提示する。有機合成技術分野の当業者は、本明細書に提供する化合物を公知のまたは市販の出発原料および試薬から調製することができる。
【０３２０】
本明細書に提供するエナンチオマー的に純粋な化合物は、当業者に公知の任意の技法に従って調製することができる。例えば、適する光学的に純粋な前駆体からのキラルもしくは不斉合成によってそれらを調製することができ、または任意の従来の技法によって、例えば、キラルカラム、ＴＬＣを使用するクロマトグラフ分割によって、もしくはジアステレオ異性体の調製、それらの分離および所望のエナンチオマーの再生によってそれらを得ることができる。例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．ＣｏｌｌｅｔおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ａ．ＣｏｌｌｅｔおよびＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２７２５（１９７７）；Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；ならびにＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ
ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ、１９７２、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｒｎｅｓｔ  Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬｅｗｉｓ  Ｎ．Ｍａｎｄａ（１９９４  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、ならびにＳｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｍｉｈａｌｙ  Ｎｏｇｒａｄｉ（１９９５  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＮＹ）を参照されたし。
【０３２１】
一定の実施形態では、ラセミ体と適する光学活性酸または塩基との反応によって本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。適する酸または塩基としては、Ｂｉｇｈｌｅｙら、１９９５、Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ、ｉｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１３版、ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＢｏｙｌａｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｔｅｎ  ＨｏｅｖｅおよびＨ．Ｗｙｎｂｅｒｇ、１９８５、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５０：４５０８−４５１４；ＤａｌｅおよびＭｏｓｈｅｒ、１９７３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：５１２；ならびにＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎに記載されているものが挙げられ、前記参考文献の内容は、それら全体が参照により本明細書に援用されている。
【０３２２】
利用する特定の酸性分割剤および使用する特定の酸エナンチオマーの溶解特性に依存して、晶出ジアステレオマーまたは母液のいずれかからエナンチオマー的に純粋な化合物を回収することもできる。そのようにして回収した特定の化合物の同一性および光学純度を、当該技術分野において公知の旋光分析法または他の分析方法によって判定することができる。その後、それらのジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｓ）を、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化によって分離し、所望のエナンチオマーを適切な塩基または酸での処理によって再生させることができる。他方のエナンチオマーを同様にラセミ体から得ることができ、または最初の分離液から仕上げることができる。
一定の実施形態では、エナンチオマー的に純粋な化合物をキラルクロマトグラフィーによってラセミ化合物から分離することができる。エナンチオマーの分離に使用するための様々なキラルカラムおよび溶離剤が利用可能であり、適する分離条件を当業者に公知の方法により実験に基づいて決定することができる。本明細書に提供するエナンチオマーの分離における使用に利用可能な例示的カラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２３】
合成手順
本発明の化合物を調製するための一般的プロセスを本発明のさらなる実施形態として提供し、一般化スキーム１〜１３および実施例１〜３６において例証する。スキーム１〜１３のために、定義されていない場合、Ｒ’はアルキルであり、Ｒ２３は、Ｒ２３ａまたはＲ２３ｂであり；ならびにＸ１、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、本明細書に記載のとおりである。
スキーム１．３α−置換−３β−ヒドロキシステロイドの合成
【化１２６】
2018021059.tif 000127
スキーム２．３α−置換−３β−ヒドロキシステロイドの合成
【化１２７】
2018021059.tif 000128
スキーム３．３β−アミノ−および３β−アルキルアミノステロイドの合成
【化１２８】
2018021059.tif 000129
スキーム４．硫酸ステロイドの合成
【化１２９】
2018021059.tif 000130
スキーム５．ステロイド３β−エステルおよびアミドの合成
【化１３０】
2018021059.tif 000131
スキーム６．３−オキソステロイドの合成
【化１３１】
2018021059.tif 000132
スキーム７．２１−ヘテロアリール−３β−ヒドロキシステロイドの合成
【化１３２】
2018021059.tif 000133
スキーム８．３α−置換−３β−ヒドロキシステロイドの合成
【化１３３】
2018021059.tif 000134
スキーム９．３α−置換−３β−ヒドロキシステロイドの合成
【化１３４】
2018021059.tif 000135
スキーム１０．３α−置換−３β−ヒドロキシステロイドの合成
【化１３５】
2018021059.tif 000136
スキーム１１．３α−置換−３β−ヒドロキシステロイドの合成
【化１３６】
2018021059.tif 000137
スキーム１２．３α−置換−３β−ヒドロキシステロイドの合成
【化１３７】
2018021059.tif 000138
スキーム１３．３α−置換−３β−ヒドロキシステロイドの合成
【化１３８】
2018021059.tif 000139
【０３２４】
実施例１．化合物ＳＴ−２００−Ａ−００１の調製
【化１３９】
2018021059.tif 000140
【０３２５】
化合物２の調製：トルエン（６００ｍＬ）中のケトン１（５０．０ｇ、０．１７ｍｏｌ、１．０当量）およびエチレングリコール（６２ｍＬ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１．４ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をディーン・スターク・トラップを用いて一晩還流させながら加熱した。ＬＣＭＳは、出発原料が完全に消費されたことを示した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ×２）およびブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物２（６４．０ｇ、１００％）を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35  (d,  J=5.6  Hz,  1H),  3.97-3.82  (m,  4H),  3.59-3.47  (m,  1H),  2.34-2.21(m,  2H),  2.06-1.94  (m,  2H),  1.90-1.74  (m,  3H),  1.73-1.64  (m,  1H),  1.63-1.33  (m,  10H),  1.32-1.19  (m,  1H),  1.14-1.03  (m,  1H),  1.01  (s,  3H),  0.99-0.93  (m,  1H),  0.86  (s,  3H)。
【０３２６】
化合物３の調製：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２００ｍＬ）中の化合物２（３２ｇ、９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃でデス・マーチン（８１ｍｇ、１９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ添加した。その後、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発原料が完全に消費されたことを示した。その混合物をＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝１：３飽和水溶液（１Ｌ）で失活させた。有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物３（３３．０ｇ、１００％）を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.34  (d,  J=5.2  Hz,  1H),  3.77-4.00  (m,  4H),  3.19-3.39  (m,  1H),  2.83  (dd,  J=16.44,  2.13  Hz,  1H),  2.38-2.59  (m,  1H),  2.21-2.37  (m,  1H),  1.95-2.09  (m,  3H),  1.54-1.73  (m,  4H),  1.74-1.90  (m,  2H),  1.37-1.51  (m,  3H),  1.21-1.34  (m,  2H),  1.19  (s,  3H),  0.98-1.12  (m,  1H),  0.83-0.93  (m,  3H)。
【０３２７】
ＭＡＤの調製：トルエン（３００ｍＬ）中の化合物５（９６ｇ、４３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温でＡｌＭｅ３（１０９ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ、０．５当量、ヘキサン中２Ｍ）の溶液を添加し、このとき、メタンガスが直ちに発生した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、それをさらに精製せずにトルエン中のＭＡＤの溶液として次の段階で使用した。
【０３２８】
化合物４の調製：トルエン（３００ｍＬ）中のＭＡＤ（２１８ｍｍｏｌ、２．３当量、調製したてのもの）の溶液を窒素下、−７８℃で１時間の間、トルエン（１００ｍＬ）中の化合物４（３３ｇ、９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１滴ずつ添加した。その後、その反応混合物を３０分間撹拌し、ＭｅＭｇＢｒの溶液（２０５ｍＬ、２８８ｍｍｏｌ、３．０当量、トルエン中１．４Ｍ）を−７８℃で１滴ずつ添加した。その反応混合物を−４０℃に温め、この温度で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発原料が完全に消費されたことを示した。その混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）に注入し、ＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。その粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ（１５：１）溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（７．６４ｇ、２２％）を白色粉末として得た。
1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30  (d,  J=5.2  Hz,  1H),  3.75-4.04  (m,  4H),  2.42  (d,  J=13.6  Hz,  1H),  1.88-2.12  (m,  3H),  1.73-1.86  (m,  2H),  1.64-1.72  (m,  2H),  1.52-1.63  (m,  4H),    1.35-1.51  (m,  4H),  1.19-1.32  (m,  1H),  1.12-1.18  (m,  1H),  1.10  (s,  3H),  0.99-1.03  (m,  3H),  0.92-0.98
(m,  1H),  0.86  (s,  3H)。
【０３２９】
化合物ＩＮＴ  Ａ：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物４（６．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ、１Ｍ）およびトルエン（３５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。その後、その反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて生成物（５．２ｇ、９９．２％）を得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.27  (d,  J=6.8  Hz,  1H),  2.45-2.35  (m,  2H),  2.09-1.84  (m,  4  H),  1.82-1.57  (m,  6H),  1.50-1.35  (m,  4H),  1.26-1.08  (m,  4H),  1.05  (s,  3  H),  0.95  (s,  3  H),  0.86  (s,  3  H)。
【０３３０】
化合物Ａ＿００１＿１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＰＰｈ３ＣＨ３Ｂｒ（２８．３ｇ、７９．３５ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（８．９６ｇ、７９．３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間撹拌させた後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したＩＮＴ  Ａ（４．０ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その反応混合物を３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させ、ＥＡで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製して、化合物Ａ＿００１＿１（３．２ｇ、Ｙ＝８０％）を白色固体として得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.32  (d,  J=5.2  Hz,  1H),  4.65-4.64  (m,  2H),  2.50-2.42  (m,  2H),  2.27-2.22  (m,  1H),  2.07-1.97  (m,  1H),  1.87-1.68  (m,  4H),  1.68-1.49  (m,  7H),  1.40-1.15  (m,  4H),  1.12  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.04-0.96  (m,  1H),  0.80  (s,  3H)。
【０３３１】
化合物Ａ＿００１＿２の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物Ａ＿００１＿１（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびプロピオン酸メチル（２５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に２５℃で撹拌しながらＥｔ２ＡｌＣｌ（４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を１滴ずつ添加し、その後、その反応混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、出発原料が完全に消費されたことを示した。その溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをＰＥ：ＥＡ（１５：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、５２％）を白色粉末として得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.03-6.97  (m,  1H),  5.86  (dd,  J1=1.2Hz,
J2=15.6Hz,  1H),  5.35  (d,  J=1.2Hz,  1H),  5.32  (d,  J=5.2Hz,  1H),  3.72  (s,  3H),  2.87  (d,  J=6.8  Hz,  2H),  2.42  (d,  J=13.2  Hz,  1H),  2.13-1.95
(m,  3H),  2.00-1.40  (m,  11H),  1.40-1.20  (m,  4H),  1.11  (s,  3H),  1.06
(s,  3H),  0.90-0.82  (m,  3H),  0.78  (s,  3H)。
【０３３２】
Ａ＿００１＿３の調製：ＥＡ（５ｍＬ）中の化合物Ａ＿００１＿２（１９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮ２下でＰｄ／Ｃ（５％、４０ｍｇ）を添加した。その懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。その後、その混合物をＨ２バルーン下、３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。その懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、そのパッドをＥＡ（５ｍＬ×２）で洗浄した。併せた濾液を濃縮乾固させて生成物（１８５ｍｇ、９５％）を白色粉末として得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31  (d,  J=4.4Hz,  1H),  3.67  (s,
3H),  2.42  (d,  J=13.2  Hz,  1H),  2.35-2.28  (m,  2H),  2.02-1.92  (m,  2H),
1.90-1.60  (m,  6H),  1.55-1.30  (m,  6H),  1.30-1.13  (m,  5H),  1.12  (s,  3H),  1.02(s,  3H),  1.00-0.75  (m,  4H),  0.58  (s,  3H)。
【０３３３】
化合物ＳＴ−２００−Ａ−００１の調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ａ＿００１＿３（１５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に−７８℃、窒素下でＭｅＬｉ
（２ｍＬ、３．２００ｍｍｏｌ、８．３当量、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を１滴ずつ添加した。添加後、その反応混合物を−４０℃に温め、１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で失活させ、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをＰＥ：ＥＡ（１０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（９１ｍｇ、６０％）を白色粉末として得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31  (d,  J=5.6Hz,  1H),  2.43  (d,  J=13.2  Hz,  1H),  2.05-1.95  (m,  2H),  1.90-1.60  (m,  6H),  1.21  (s,  6H),  1.12  (s,  3H),  1.11-1.04  (m,  1H),  1.03  (s,  3H),  1.01-0.92  (m,  2H),  0.58  (s,  3H)。
【０３３４】
実施例２．化合物ＳＴ−２００−Ａ−００３の調製
【化１４０】
2018021059.tif 000141
【０３３５】
化合物Ａ＿００３＿１の調製：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＰＰｈ３ＰＥｔＢｒ（１２．２５ｇ、３３．００ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液にＮ２下、０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（３．７０ｇ、３３．００ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液を１滴ずつ添加した。その混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩＮＴ  Ａ（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１滴ずつ添加し、得られた混合物を７０℃で４時間混合した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発原料が完全に消費されたことを示した。その反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で失活させ、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ＝１２：１）によって精製して、生成物（９００ｍｇ、９０．９％）を白色固体として得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.32  (d,  J=5.2Hz,  1H),
5.15-5.12  (m,  1H),  2.44-2.30  (m,  3H),  2.29-2.21  (m,  1H),  2.05-1.97  (m,  2H),  1.81-1.45  (m,  14H),  1.30-1.15  (m,  3  H),  1.12  (s,  3H),  1.02  
(s,  3H),  0.95-1.01  (m,  1H),  0.90  (s,  3H)。
【０３３６】
化合物Ａ＿００３＿２の調製：乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物Ａ＿００３＿１（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびプロピオン酸メチル（０．６７ｇ、８．００ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に０℃で撹拌しながらＥｔ２ＡｌＣｌ（１２．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ、４．０当量、トルエン中１Ｍ）の溶液を１滴ずつ添加した。その後、その反応物を室温に温め、一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、出発原料が完全に消費されたことを示した。その混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、生成物（１．００ｇ、７８．７％）を白色粉末として得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.97-6.91  (m,  1  H)  5.82  (d,  J=16  Hz,  1  H),  5.42-5.41  (m,  1H),  5.32  (d,  J=5.2Hz,  1H),  3.73  (s,  3  H),  3.04-3.00  (m,  1  H),  2.43  (d,  J=12.8  Hz,  1H),  2.11-1.97  (m,  3H),
1.88-1.50  (m,  12H),  1.40-1.20  (m,  3  H),  1.21-1.26  (m,  1H),  1.18  (d,
J=6.78  Hz,  3H),  1.12  (s,  3H),  1.04  (s,  3H),  0.82  (s,  3H)。
【０３３７】
Ａ＿００３＿３の調製：ＥＡ（１５ｍＬ）中の化合物Ａ＿００３＿２（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、５％）を添加した。その反応物を１５ｐｓｉのＨ２下、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、出発原料が完了に消費されたことを示した。その後、その反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、生成物（１５０ｍｇ、９２．８％）を得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.32  (d,  J=5.2Hz,  1H),  3.67  (s,  3  H),  2.48-1.96  (m,  7H),  1.90-1.62  (m,  5H),  1.60  -1.55  (m,  7H),  1.11  (s,  3H),  1.03-0.99  (m,  3  H),  0.95-0.93  (m,  2H),  0.70-0.66  (m,  2  H)。
【０３３８】
化合物ＳＴ−２００−Ａ−００３の調製：乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物Ａ＿００３＿２（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に−７８℃でＭｅＬｉ（１．５６ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を１滴ずつ添加し、その混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で失活させ、ＥＡ（５ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをＰＥ：ＥＡ（１０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４５ｍｇ、４５％）を白色粉末として得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30  (d,  J=5.2Hz,  1H),  2.42  (d,  J=12  Hz,  1  H),  2.02-1.98  (m,  3  H),  1.92-1.66  (m,  3
H),  1.61-1.56  (m,  2  H),  1.55-1.54  (m,  2H),  1.53-1.23  (m,  11  H),  1.20  (s,  6H),  1.10  (s,  3  H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3  H),  0.95-0.90
(m,  3  H),  0.68  (s,  3  H)。
【０３３９】
実施例３．化合物ＳＴ−２００−Ａ−００７の調製
【化１４１】
2018021059.tif 000142
【０３４０】
化合物ＩＮＴ  Ｅの調製：氷浴下で９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１３３ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＡ＿００１＿１（２．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１滴ずつ添加した。その反応混合物を６０℃に加熱し、２０時間撹拌した。その混合物を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、続いて３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（３０％、１０ｍＬ）を添加した。その混合物を２時間、０℃で撹拌し、その後、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＰＥ／ＥＡ（１０／１）により溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＩＮＴ  Ｅ（１．０ｇ、４７％）を白色固体として得た。1H  NMR:  (400
MHz,  CDCl3)  δ  5.30  (d,  J=5.2Hz,  1H),  3.75-3.71  (dd,  J1=10.4Hz,  J2=6.8Hz,  1H),  3.58-3.53  (dd,  J1=10.4Hz,  J2=7.6Hz,  1H),  2.43-2.41  (d,  J=10.4Hz,  1H),  2.02-1.96  (m,  2H),  1.91  -1.75  (m,  3H),  1.72-1.44  (m,  10H),
1.33-1.20  (m,  5H),  1.18  (s,  3H),  1.06  (s,  3H),  1.04-0.99  (m,  1H),  0.67  (s,  3H)。
【０３４１】
化合物ＩＮＴ  Ｂの調製：氷浴下でＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩＮＴ  Ｅ（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチン試薬（２６５ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。その反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。その混合物を水（２０ｍＬ）中のＮａＳ２Ｏ３（４．５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（１．５ｇ）の溶液に注入し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物（１００ｍｇ、１００％）を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
【０３４２】
化合物Ａ＿００７＿１の調製：トルエン（１０ｍＬ）中のＩＮＴ  Ｂ（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯＯＣＨ３（６３４ｍｇ、１．
８９ｍｍｏｌ、６．０当量）の混合物を３時間、８０℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。その在留物を、ＰＥ／ＥＡ（１２／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ａ＿００７＿１（６５ｍｇ、５５．２％）を白色固体として得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.99-6.93  (dd,  J1=16  Hz,  J2=8.4Hz,  1H),  5.82-5.77  (dd,  J1=15.6  Hz,  J2=1.2Hz,  1H),  5.30  (d,  J=5.2Hz,  1H),  3.73  (s,  3H),  2.42  (d,  J=12.4Hz,  1H),  2.14-2.11  (m,  1H),  2.05-1.99  (m,  2H),  1.98-1.41  (m,  15H),  1.29-1.24  (m,  2H),  1.12-1.14  (m,  1H),
1.12  (s,  3H),  1.06  (s,  3H),  1.02-0.95  (m,  1H),  0.66  (s,  3H)。
【０３４３】
化合物Ａ＿００７＿２の調製：ＥＡ（５ｍＬ）中の化合物Ａ＿００７＿００１（６５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（５％、２０ｍｇ）の混合物を２時間、室温で、Ｈ２（１気圧）下で撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して生成物Ａ＿００７＿２（６５ｍｇ、１００％）を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
【０３４４】
化合物ＳＴ−２００−Ａ−００７の調製：−７８℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中のＡ＿００７＿２（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣＨ３Ｌｉ（ＴＨＦ中１．６Ｍ、１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を窒素下で１滴ずつ添加した。その反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。その混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で失活させ、その後、ＥＡ（５ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝８／１）によって精製して、ＳＴ−２００−Ａ−００７（２７ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。1H  NMR:  (400  MHz,
CDCl3)  δ  5.30  (d,  J=5.2Hz,  1H),  2.42  (d,  J=15.2  Hz,  1H),  2.02-1.96
(m,  2H),  1.86  -1.38  (m,  14H),  1.25-1.14  (m,  4H),  1.21  (s,  6H),  1.11  (s,  3H),  1.09-1.05  (m,  2H)  1.02  (s,  3H),  1.01-0.94  (m,  3H),  0.61  (s,  3H)。
【０３４５】
実施例４．化合物ＳＴ−２００−Ａ−０１１の調製
【化１４２】
2018021059.tif 000143
【０３４６】
化合物ＩＮＴ  Ｄの調製：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＩＮＴ
Ａ（２．００ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（２．４５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ４（０．５０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）をゆっくりと添加し、得られた混合物を３０分間、室温で撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）の添加によって失活させ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、所望の生成物（１．８４ｇ、９１％）を白色固体として得た。1H  NMR:    (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30  (d,  J=5.2  Hz,  1H),  3.65  (t,  J=8.6  Hz,  1H),  2.43  (d,  J=13.2  Hz,  1H),  2.09-1.97  (m,  3H),  1.97-1.68  (m,  3H),  1.64-1.38  (m,  5H),  1.31-1.20  (m,  2H),  1.19-1.16  (m,
1H),  1.11  (s,  3H),  1.11-1.04  (m,  1H),  1.03  (s,  3H),  1.01-0.93  (m,  2H),  0.88-0.84  (m,  1H),  0.76  (s,  3H)。
【０３４７】
化合物Ａ＿０１１＿１の調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩＮＴ  Ｄ（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、プロピオン酸メチル（３２５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮＭＭ（２８７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を順に添加した。その反応混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて粗生成物を得た。その残留物をＰＥ：ＥＡ（１５：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２７４ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。1H  NMR:    (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.54  (d,  J=12.8  Hz,  1H),  5.  29  (d,  J=5.2  Hz,  1H),  5.24  (d,  J=12.8  Hz,  1H),  3.88  (t,  J=8.2  Hz,  1H),  3.68  (s,
3H),  2.42  (d,  J=13.2  Hz,  1H),  2.19-2.09  (m,  1H),  2.00-1.89  (m,  2H),
1.88-1.84  (m,  1H),  1.80-1.70  (m,  2H),  1.62-1.50  (m,  5H),  1.49-1.41  (m,  2H),  1.39-1.29  (m,  1H),  1.19-1.10  (m,  2H),  1.11  (s,  3H),  1.02  (s,
3H),  1.00-0.91  (m,  2H),  0.79  (s,  3H)。
【０３４８】
化合物Ａ＿０１１＿２の調製：ＥＡ（５ｍＬ）中の化合物Ａ＿０１１＿１（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で５％Ｐｄ／Ｃ（５０％、２５ｍｇ）を添加した。その懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。その混合物をＨ２バルーン下、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、出発原料が完全に消費されたことを示した。その後、その懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、ＥＡ（５ｍＬ×３）で洗浄した。併せた濾液を濃縮乾固させて生成物（４８ｍｇ、９６％）を白色固体として得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。1H  NMR:    (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30  (d,  J=5.2  Hz,  1H),  3.77-3.69  (m,  2H),  3.66  (s,  3H),  3.32  (t,  J=8.4  Hz,  1H),  2.56  (t,  J=6.4  Hz,  2H),  2.42  (d,  J=12.4  Hz,
1H),  2.00-1.89  (m,  4H),  1.81-1.67  (m,  2H),  1.57-1.44  (m,  6H),  1.43-1.32  (m,  1H),  1.30-1.13  (m,  4H),  1.11  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.99-0.91  (m,  2H),  0.74  (s,  3H)。
【０３４９】
化合物ＳＴ−２００−Ａ−０１１の調製：無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ａ＿０１１＿２（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＬｉ（１ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ、１０．０当量、Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ）を−７８℃、Ｎ２下で１滴ずつ添加した。その反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、さらに３０分間室温に温めた。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、出発原料が完全に消費されたことを示した。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で失活させた。得られた溶液をＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥＡ（１０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標的生成物（２５ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。1H  NMR:    (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.29  (d,  J=4.8Hz,  1H),  3.80-3.62  (m,  2H),  3.27  (t,  J=8.4  Hz,  1H),  2.39  (d,  J=13.2  Hz,  1H),  2.05-1.86  (m,  4H),  1.76-1.64  (m,  3H),  1.59-1.37  (m,  8H),  1.27-1.20  (m,  1H),  1.19
(s,  6H),  1.12-1.08  (m,  2H),  1.07  (s,  3H),  0.99  (s,  3H),  0.98-0.89  (m,  2H),  0.72  (s,  3H)。
【０３５０】
実施例５．化合物ＳＴ−２００−Ａ−０１３の調製
【化１４３】
2018021059.tif 000144
【０３５１】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＩＮＴ  Ｅ（１５０ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＫＯＨ（５３ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、２．０当量）および２，２−ジメチルオキシラン（３４０ｍｇ、４．７１７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。その反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、出発原料が完全に消費されたことを示した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ×２）および水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な生成物ＳＴ−
２００−Ａ−０１３（１４ｍｇ、８％）を得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  5.30
(d,  J=5.2Hz,  1H),  3.57-3.48  (m,  1H),  3.38-3.35  (m,  1H),  3.20  (s,  2H),  2.42-2.40  (m,  1H),  2.03-1.85  (m,  3H),  1.76  (m,  4H),  1.55-1.43  (m,
4H),  1.25  (s,  3H),  1.28-1.25  (m,  6H),  1.17-1.13  (m,  2H),  1.11  (s,  3H),  1.06-0.96  (m,  5H),  0.92-0.79  (m,  2H),  0.65  (s,  3H)。
【０３５２】
実施例６．化合物ＳＴ−２００−Ａ−０１７の調製
【化１４４】
2018021059.tif 000145
【０３５３】
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の化合物ＩＮＴ  Ｄ（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，２−ジメチルオキシラン（１．５ｇ、２０．８ｍｏｌ、４２．０当量）の溶液に、ＫＯＨ（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、その後、その反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。その溶液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをｐｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、生成物（６．６ｍｇ、３．５％）を白色粉末として得た。1H  NMR:  (400
MHz,  CDCl3)  δ  5.30  (d,  J=5.2Hz,  1H),  3.33  (t,  J=8.0Hz,  1H),  3.29-3.22  (m,  2H),  2.40-2.50  (m,  2H),  2.05-1.85  (m,  4H),  1.82-1.65  (m,  2H),
1.60-1.35  (m,  9H),  1.34-  1.22  (m,  1H),  1.20-1.15  (m,  6H),  1.14-1.11
(m,  1H),  1.12  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  0.90-1.00  (m,  2H),  0.79  (s,  3H)。
【０３５４】
実施例７．化合物ＳＴ−２００−Ａ−０２１の調製
【化１４５】
2018021059.tif 000146
【０３５５】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、１／１）中の化合物Ａ＿００１＿３（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（９０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、５．６当量）を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、化合物Ａ＿００１＿３が完全に消費されたことを示した。その混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ×２）で洗浄し、その後、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に酸性化した。沈殿を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて生成物（５４ｍｇ、３７．３％）を得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30  (d,  J=5.2  Hz,  2H),  2.43-2.37
(m,  1H),  2.37-2.33  (m,  2H),  2.05-1.93  (m,  2H),  1.90-1.79  (m,  2H),  1.78-1.61  (m,  6H),  1.61-1.50  (m,  6H),  1.50-1.37  (m,  3H),  1.34-1.13  (m,
4  H),  1.12  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.93-1.01  (m,  3H),  0.61  (s,  3H)。
【０３５６】
実施例８．化合物ＳＴ−２００−Ａ−０２２およびＳＴ−２００−Ａ−０２３の調製
【化１４６】
2018021059.tif 000147
【０３５７】
化合物７の調製：トルエン（４５０ｍＬ）中のケトン６（１６．７ｇ、５２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチレングリコール（２０ｍＬ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４１８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。ディーン・スターク・トラップを用いて、その反応混合物を一晩還流させながら加熱した。ＬＣＭＳは、出発原料が完全に消費されたことを示した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物７（１９．０ｇ、１００％）を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.34  (d,  J=5.2  Hz,  2H),  4.00-3.85  (m,  4H),  3.53-3.51  (m,  1H),  2.28-2.22(m,  2H),  2.12-2.00  (m,  1H),  1.99-1.95  (m,  1H),  1.86-1.73  (m,  5H),  1.71-1.44  (m,  8H),  1.29  (s,  3H),  1.08  (s,  3H),  1.07  (s,  3H),  1.06-0.92  (m,  1H),  0.77  (s,  3H)。
【０３５８】
化合物８の調製：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）中の化合物７（１９．０ｇ、５２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にデス・マーチン（４５．０ｇ、１０５．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で少しずつ添加した。その後、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、出発原料が完全に消費されたことを示した。その混合物をＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１Ｌ、１／３）で失活させた。
有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物８（１９．０ｇ、１００％）を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。1H  NMR:    (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.33  (d,  J=5.2  Hz,  2H),  4.01-3.85  (m,  4H),  3.34-3.21  (m,  1H),  2.82  (dd,  J=16.31,  2.01  Hz,  1H),
2.59-2.40  (m,  1H),  2.37-2.25  (m,  1H),  2.13-1.95  (m,  5H),  1.87-1.41  (m,  13H),  1.30  (s,  3H),  1.21-1.15  (m,  5H),  0.81  (s,  3H)。
【０３５９】
化合物９の調製：ＭＡＤ（１５８ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ、３．０当量、トルエン中１Ｍ、ＳＴ−２００−Ａ−００１の合成に関して説明した方法によって調製した）の溶液に、窒素下、−７８℃でトルエン中の化合物８（１９．０ｇ、５２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。その反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＭｅＭｇＢｒ（５３ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ、３．０当量、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）の溶液を−７８℃で１滴ずつ添加した。その反応混合物を−４０℃に温め、この温度で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発原料が完全に消費されたことを示した。その混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３００ｍＬ）に注入し、ＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。その粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ（１５：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（７．７０ｇ、３９％）を白色粉末として得た。1H  NMR:    (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31  (d,  J=5.2  Hz,  2H),  4.01-3.85  (m,  4H),  2.42  (d,  J=12  Hz,
1H),  2.04-1.96  (m,  1H),  1.96-1.95  (m,  2H),  1.85-1.66  (m,  5H),  1.66-1.61  (m,  2H),  1.61  -1.36  (m,  7H),  1.33  (s,  3H),  1.26-1.13  (m,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.05  (s,  3  H),  0.91-1.00  (m,  2  H),  0.80  (s,  3  H)。
【０３６０】
化合物ＩＮＴ  Ｃの調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物９（２．７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）およびアセトン（１０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。その後、その反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物（２．１０ｇ、８８．２％）を白色粉末として得た。1H  NMR:    (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31  (d,  J=5.2  Hz,  2H),  2.55-2.50  (m,  1H),  2.40
(d,  J=12Hz,  1H),  2.20  -2.19  (m,  1H),  2.15-2.10  (m,  3H),  2.08-1.94  (m,  3H),  1.83-1.76  (m,  1H),  1.74  -1.65  (m,  3H),  1.62  (s,  3H),  1.61-1.39  (m,  7H),  1.30-1.13  (m,  4H),  1.12  (s,  3H),  1.01  (s,  3H),  0.61-0.65
(m,  3H)。
【０３６１】
化合物Ａ＿０２２＿１の調製：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩＮＴ  Ｃ（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（１６０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、２．０  ｆｅｑ）を５回に分けて添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、出発原料が完全に消費されたことを示した。その反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で失活させ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して所望の生成物Ａ＿０２２＿１（６００ｍｇ、８６％）を得た。
【０３６２】
化合物ＳＴ−２００−Ａ−０２２およびＳＴ−２００−Ａ−０２３の調製：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＡ＿０２２＿１（５７０ｍｇ、１．７１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（８６７ｍｇ、８．５８５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＤＭＡＰ（６３ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。その後、ＢｚＣｌ（９６１ｍｇ、６．８６７ｍｍｏｌ、４．０当量）を１滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加によって中和した。水性層を分離し、ＤＣＭ（１
０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をＰＥ：ＥＡ（１５：１）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３６０ｍｇ、４６．６％）を白色固体（ｗｒｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ）として得、それをＳＦＣ分離に適用して、標的ＳＴ−２００−Ａ−０２２（１００ｍｇ）およびＳＴ−２００−Ａ−０２３（７０ｍｇ）を得た。1H  NMR(ST-200-A-022):  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.06  (d,  J=7.2  Hz,  2H),  7.61-7.50  (m,  1H),  7.49-7.40  (m,  2H),  5.30  (d,  J=5.2  Hz,  2H),  5.19-5.08  (m,  1H),  2.40  (d,  J=12Hz,  1H),
2.03-1.86  (m,  3H),  1.85-1.64  (m,  5H),  1.58-1.30  (m,  7H),  1.27  (d,  J=6.0  Hz,  3H),  1.23-1.06  (m,  6H),  1.01-0.83  (m,  5H),  0.68  (s,  3H)。1H
NMR(ST-200-A-023):  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.01  (d,  J=8.4Hz,  2H),  7.58-7.50  (m,  1H),  7.47-7.39  (m,  2H),  5.31  (d,  J=6.0  Hz,  2H),  5.24-5.14  (m,
1H),  2.43  (d,  J=13.2Hz,  1H),  2.05-1.87  (m,  4H),  1.82-1.61  (m,  5H),  1.55-1.38  (m,  4H),  1.36  (d,  J=6.0  Hz,  3H),  1.29-1.14  (m,  4H),  1.12  (s,  3H),  1.04-0.95  (m,  4H),  0.74  (s,  3H)。
【０３６３】
実施例９．化合物ＳＴ−２００−Ｃ−００１の調製
【化１４７】
2018021059.tif 000148
【０３６４】
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物ＳＴ−２００−Ａ−００１（６５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮ２下でＰｄ／Ｃ（１０％、１５ｍｇ）を添加した。その懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。その後、その混合物を５０ｐｓｉの水素圧下、６０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。その懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、そのパッドをエタノール（５ｍＬ×２）で洗浄した。併せた濾液を濃縮乾固させて粗生成物を得、それをＰＥ：ＥＡ（１０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２８ｍｇ、４３％）を白色粉末として得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.90-1.87  (m,  1H),  1.75-1.60  (m,  4H),  1.82-1.65  (m,  2H),  1.55-1.30  (m,  12H),  1.27-1.23  (m,  6H),  1.22  (s,  6H),  1.18-0.95  (m,  8H),  0.82  (s,  3H),
0.72  -0.65  (m,  1H),  0.55  (s,  3H)。
【０３６５】
実施例１０．化合物ＳＴ−２００−Ｃ−００３およびＳＴ−２００−Ｃ−００３Ａの調製
【化１４８】
2018021059.tif 000149
【０３６６】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物ＳＴ−２００−Ａ−００３（４０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。その混合物を６０℃で一晩、５０ｐｓｉの水素圧下で撹拌した。１Ｈ  ＮＭＲは、反応が完了したことを示した。その後、その混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、純粋な生成物ＳＴ−２００−Ｃ−００３（１２．０ｍｇ、２９．８％）およびＳＴ−２００−Ｃ−００３Ａ（０．８ｍｇ、２．３％）を白色粉末として得た。1H  NMR  (ST-200-C-003):  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.97-1.83  (m,  2H),  1.65-1.55  (m,  7H),  1.55-1.42  (m,  4H),  1.41-1.2841  (m,  6H),  1.27-1.21  (m,  5H),
1.20  (s,  6H),  1.16-0.95  (m,  7H),  0.92  (d,  J=6.27  Hz,  3  H),  0.81  (s,  3  H),  0.65  (s,  3  H)。1H  NMR  (ST-200-C-003A):  (400  MHz,  CDCl3)  δ
1.98-1.79  (m,  4H),  1.64-1.53  (m,  6H),  1.52  -1.29  (m,  7H),  1.25-1.22
(m,  6H),  1.22  (s,  3H),  1.20  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  0.96  (s,  3H),
0.91  (d,  J=6.53  Hz,  3H),  0.86-0.80  (m,  2H),  0.65  (s,  3H)。
【０３６７】
実施例１１．化合物ＳＴ−２００−Ｃ−００７の調製
【化１４９】
2018021059.tif 000150
【０３６８】
化合物１０の調製：エタノール（４００ｍＬ）中の化合物１（２８．０ｇ、０．０９７ｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（３．５ｇ）の混合物を室温で一晩、４０ｐｓｉの水素圧下で水素化した。その懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、エタノール（２０ｍＬ×３）で洗浄した。併せた濾液を濃縮乾固させて、生成物（２８．０ｇ、０．０９７ｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.63-3.53  (m,  1H),  2.42  (dd,  J=19.2,  8.4  Hz,  1H),  2.11-2.06  (m,  1H),  19.6-1.87  (m,  1H)  ,  1.83-1.09  (m,  18H)  ,  1.04-0.91  (m,  2H)  ,  0.85  (s,  3H)  ,  0.82  (s,  3H)。
【０３６９】
化合物１１の調製：トルエン（３００ｍＬ）中の化合物１０（２８．０ｇ、０．０９７ｍｏｌ、１．０当量）およびエチレングリコール（３０ｍＬ）の溶液に、ｐ−トルエンス
ルホン酸（０．７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。ディーン・スターク・トラップを用いて、その反応混合物を一晩還流させながら加熱した。ＬＣＭＳは、出発原料が完全に消費されたことを示した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物１１（３０．０ｇ、０．０９０ｍｏｌ、９３％）を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ4.02-3.78  (m,  4H),  3.68-3.48  (m,  1H),
2.04-1.92  (m,  1H),  1.80-1.54  (m,  8H),  1.46  -1.32  (m,  5H),  1.31-1.19(m,  5H),  1.14-1.05  (m,  1H),  1.02-0.86  (m,  2H),  0.83  (s,  3  H),  0.80  (s,  3  H),  0.72-0.61  (m,  1  H)。
【０３７０】
化合物１２の調製：乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の化合物１１（３０．０ｇ、０．９０ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃でデス・マーチン酸化剤（７６．０ｇ、０．１８０ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発原料が完全に消費されたことを示した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ３の混合水溶液（２００ｍＬ、１／３）で失活させ、その後、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物１２（２４．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ、８０％）を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
【０３７１】
化合物１３の調製：乾燥トルエン（３００ｍＬ）中のＭＡＤ（２．１６ｍｏｌ、３．０当量、ＳＴ−２００−Ａ−００１の合成に関して説明した方法によって調製した）の溶液に−７８℃で化合物１２（２４．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ、１．０当量）を１滴ずつ添加し、その混合物を−７８℃で３０分間、窒素下で撹拌した。その後、ＭｅＭｇＢｒ（７２ｍＬ、２．１６ｍｏｌ、３．０当量、エーテル中３Ｍ）を−７８℃で１滴ずつ添加し、得られた混合物を同じ温度で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発原料が完全に消費されたことを示した。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ４飽和水溶液（４００ｍＬ）に注入し、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をＰＥ：ＥＡ（１５：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物１３（１６．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ、７２％）を白色固体として得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.95-3.88  (m,  2  H),  3.87-3.82  (m,  2  H),  2.02-1.92  (m,  1  H)  ,  1.84-1.73  (m,  1  H),  1.71-1.50  (m,  9  H),  1.50-1.43  (m,  1  H)  ,1.42-1.33  (m,  4  H),  1.33-1.28  (m  1  H),  1.27-1.19  (m,  7  H)  ,1.08-0.88  (m,  2  H)  ,
0.83  (s,  3  H)  ,0.81  (s,  3  H)。
【０３７２】
化合物ＩＮＴ  Ｇの調製：１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）、アセトン（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の化合物１３（１６．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を室温で一晩撹拌し、その後、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＯ２が発生しなくなるまで固体ＮａＨＣＯ３で中和した。その混合物をＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物ＩＮＴ  Ｇ（１４．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。
1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.44  (dd,  J=19.20,  8.41  Hz,  1  H),  2.13-2.01  (m,  1  H)  ,1.98-1.89  (m,  1  H)  ,  1.85-1.76  (m,  2  H),  1.69-1.60  (m,  3  H),  1.59-1.42  (m,  5  H)  ,1.33-1.13  (m,  10  H),  1.08-0.94  (m,  2
H),  0.86  (s,  3  H),  0.84  (s,  3  H),  0.68-0.77  (m,  1  H)。
【０３７３】
化合物１４の調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＰＰｈ３ＣＨ３Ｂｒ（１．４ｇ、３．９４
ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（４４２ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を添加した。１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩＮＴ  Ｇ（０．２ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１滴ずつ添加した。その反応混合物を３時間還流させ、その後、室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で失活させ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製して、化合物１４（１８０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.62  (d,  J=6.4Hz,  2H),  2.51-2.44  (m,  1H),  2.24-2.22  (m,
1H),  1.82-1.78  (m,  1H),  1.75-1.30  (m,  9H),  1.29-1.11  (m,  11H),  1.03-0.95  (m,  3H),  0.83  (s,  3H),  0.77  (s,  3H),  0.72-0.68  (m,  1H)。
【０３７４】
化合物ＩＮＴ  Ｉの調製：氷浴下で９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５０ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ、８．０当量）の溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１４（０．９５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１滴ずつ添加した。その反応混合物を６０℃に加熱し、２０時間撹拌した。その混合物を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、続いて３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌し、その後、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、ＩＮＴ  Ｉ（０．６３ｇ、６３％）を白色固体として得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.74-3.69  (dd,  J1=10.4Hz,  J2=6.8Hz,  1H),  3.56-3.52  (dd,  J1=10.4Hz,  J2=7.6Hz,  1H),  1.86-1.80  (m,  2H),  1.69-1.44  (m,  11H),  1.41-1.26  (m,  4H),  1.25-1.21  (m,  5H),  1.19-0.99  (m,  5H),  0.93-0.91  (m,  5H),  0.81  (s,  3H),  0.74-0.68  (m,  1H),  0.64  (s,  3H)。
【０３７５】
化合物ＩＮＴ  Ｊの調製：氷浴下、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩＮＴ  Ｉ（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチン試薬（１．３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。その反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。その混合物を水（２０ｍＬ）中のＮａＳ２Ｏ３（５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（１．５ｇ）の溶液に注入し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物（５００ｍｇ、１００％）を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
【０３７６】
化合物Ｃ＿００７＿１の調製：トルエン（３０ｍＬ）中のＩＮＴ  Ｊ（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯＯＣＨ３（３．１ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、６．０当量）の混合物を３時間、８０℃で撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１２／１）によって精製して、生成物Ｃ＿００７＿１（１８８ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。
【０３７７】
化合物Ｃ＿００７＿２の調製：ＥＡ（１０ｍＬ）中の化合物Ｃ＿００７＿１（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（５％、６０ｍｇ）の混合物を２時間、室温、Ｈ２（１気圧）下で撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して生成物Ｃ＿００７＿２（１８９ｍｇ、１００％）を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
【０３７８】
化合物ＳＴ−２００−Ｃ−００７の調製：−７８℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｃ＿００７＿２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣＨ３Ｌｉ（ＴＨＦ中１．６Ｍ、１．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を窒素下で１滴ずつ添加し
た。その反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加して反応を失活させ、その混合物をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝８／１）によって精製して、標的ＳＴ−２００−Ｃ−００７（３２．７ｍｇ、３２．７％）を白色固体として得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.82-1.81  (m,  1H),  1.75-1.57  (m,  7H),  1.56-1.26  (m,  10H),  1.24  (s,  3H),  1.20  (s,  6H),  1.18-0.83
(m,  10H),  0.81  (s,  3H),  0.71-0.66  (m,  1H),  0.58  (s,  3H)。
【０３７９】
実施例１２．化合物ＳＴ−２００−Ｃ−０１１の調製
【化１５０】
2018021059.tif 000151
【０３８０】
化合物ＩＮＴ  Ｈの調製：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中のＩＮＴ  Ｇ（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１．２２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。その後、ＮａＢＨ４（０．２５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を５回に分けて添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応スラリーをＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で失活させ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物（０．９７ｇ、９７％）を白色固体として得た。1H  NMR:    (400MHz,  CDCl3)  δ  3.62  (t,  J=8.4  Hz,  1H),  2.10-2.04  (m,  1H),  1.79-1.77  (m,  1H),  1.70-1.35  (m,  13H),  1.31-1.15  (m,  11H),  1.14-0.84  (m,  5H),  0.81  (s,  3H),  0.72  (s,  3H),  0.70-0.61  (m,  1H)
【０３８１】
化合物Ｃ＿０１１＿１の調製：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩＮＴ  Ｈ（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮＭＭ（８３０ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびプロピオール酸メチル（６９０ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をＰＥ：
ＥＡ（１５：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（５００ｍｇ、７８．６％）を白色固体として得た。1H  NMR:  (400MHz,  CDCl3)  δ=  7.53  (d,  J=12.4  Hz,  1H),  5.24  (d,  J=12.4  Hz,  1H),  3.86  (t,  J=8.4  Hz,
1H),  3.68  (s,  3H),  2.18-2.06  (m,  1H),  1.84-1.81  (m,  1H),  1.70-0.85  (m,  30H),  0.81  (s,  3H),  0.78  (s,  3H),  0.72-0.64  (m,  1H)。
【０３８２】
化合物Ｃ＿０１１＿２の調製：ＥＡ（２０ｍＬ）中のＣ＿０１１＿１（５００ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を添加した。その懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。その混合物を３０℃で１６時間、３０ｐｓｉの水素圧下で撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。その懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、そのパッドをＥＡ（２０ｍＬ×５）で洗浄した。併せた濾液を真空下で濃縮して、生成物（４３０ｍｇ、８５．５％）を白色固体として得た。
【０３８３】
化合物ＳＴ−２００−Ｃ−０１１の調製：乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＣ＿０１１＿２（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＬｉ（１．３ｍＬ、２．０４８ｍｍｏｌ、８．０当量）を−７８℃、Ｎ２下で１滴ずつ添加した。得られた混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、その後、放置して温度を室温に温め、この温度でさらに１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。その混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で失活させ、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を、ＰＥ：ＥＡ（１０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ3.86  (s,  1H),  3.78-3.61  (m,  2H),  3.29  (t,  J=8.3  Hz,  1H),  2.10-1.95  (m,  1H),  1.90-1.81  (m,  1H),  1.74  (t,  J=5.6  Hz,  2H),  1.69-1.61
(m,  3H),  1.55-1.28  (m,  9H),  1.24-1.22  (m,  9H),  1.22-0.83  (m,  8H),  0.81  (s,  3H),  0.74  (s,  3H),  0.69-0.62  (m,  1H)。
【０３８４】
実施例１３．化合物ＳＴ−２００−Ｃ−０１３の調製
【化１５１】
2018021059.tif 000152
【０３８５】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＩＮＴ  Ｉ（１５０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＫＯＨ（５３ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ、２．０当量）および２，２−ジメチルオキシラン（３３７ｍｇ、４．６８７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。その反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）は、出発原料が完全に消費されたことを示した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ×２）および水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物を得た。ＳＴ−２００−Ｃ−０１３（２６ｍｇ、１５．８％）。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.72  (dd,  J=7.3,  9.3  Hz,  1H),  3.35  (dd,  J=6.8,  9.3  Hz,  1H),  3.21
(s,  2H),  2.34  (s,  1H),  1.84-1.80  (m,  1H),  1.79-1.63  (m,  5H),  1.54-1.27  (m,  8H),  1.25  (s,  3H),  1.19  (s,  6H),  1.18-0.83  (m,  7H),  0.81  (s
,  3H),  0.74-0.65  (m,  1H),  0.63  (s,  3H)
【０３８６】
実施例１４．化合物ＳＴ−２００−Ｃ−０１７およびＳＴ−２００−Ｃ−０１７Ａの調製
【化１５２】
2018021059.tif 000153
【０３８７】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＳＴ−２００−Ａ−０１７（６０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の溶液を５０℃、５０ｐｓｉの水素圧下で１６時間撹拌した。その反応溶液をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その残留物をＰＥ：ＥＡ（２０：１）によって溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＳＴ−２００−Ｃ−０１７（２１ｍｇ）およびＳＴ−２００−Ｃ−０１７Ａ（４．６ｍｇ）を白色固体として得た。1H  NMR  (ST-200-C-017):  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.73-3.71  (m,  1H),  3.31  (t,  J=8.4Hz,  1H),  3.27-3.22  (m,
2H),  2.48  (s,  1H),  2.01-1.91  (m,  1H),  1.88-1.84  (m,  1H),  1.68-1.52  (m,  4H),  1.51-1.49  (m,  4H),  1.47-1.42  (m,  1H),  1.31  -  1.24  (m,  7H),
1.20-1.83  (m,  6H),  1.15-1.10  (m,  1H),  1.03-0.95  (m,  2H),  0.90-0.85  (m,  1H),  0.81  (s,  3H),  0.65  (s,3H),  0.70-0.61  (m,  1H)。1H  NMR  (ST-200-C-017a):  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.33  (t,  J=8.4Hz,  1H),  3.27-3.22  (m,  2H),  2.45  (s,  1H),  2.10-1.91  (m,  1H),  1.89-1.78  (m,  3H),  1.69-1.61  (m,  1H),  1.58-1.51  (m,  1H),  1.50-1.30  (m,  7H),  1.29-1.24  (m,  5H),  1.20  (s,  3H),  1.29-1.10  (m,  8H),  1.09-1.01  (m,  1H),  0.98  (s,  3H),  0.75  (s,
3H)。
【０３８８】
実施例１５．  化合物３−アルファ−Ａ２および３−ベータ−Ａ２の調製
【化１５３】
2018021059.tif 000154
【０３８９】
化合物ＢＢ−２の調製：窒素下、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ（２００６）７１：１８に記載されているように調製した、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＢＢ−１（１．７５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中２２％（ｗ／ｗ）、１９．５ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。０℃での撹拌を１５分間継続し、その反応混合物を放置して室温に温め、撹拌を２時間継続した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）をゆっくりと添加した。沈殿が形成し、それを水（１０ｍＬ）の添加によって溶解した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を添加した。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と共蒸発させた。ＢＢ−２（１．５４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、９７％）をオフホワイト固体として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  5.32  -  5.43  (1H,  m),  3.46  -  3.61  (1H,  m),  1.20  (3H,  s),  1.19  (3H,  s),  1.01  (3H,  s),  0.93  (3H,  d,  J  =
6.6  Hz),  0.68  (3H,  s)。
【０３９０】
化合物ＢＢ−３の調製：窒素下、オーブン乾燥フラスコの中でジクロロメタン（１９ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．６２２ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（０．６０ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２５分後、ＣＨＣｌ３（３８ｍＬ）中のＢＢ−２（０．４７０ｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）の溶液を２５分にわたって１滴ずつ添加した。その溶液を−７８℃で２．５時間撹拌した。トリエチルアミン（３．３６ｍＬ、２４．１９ｍｍｏｌ）を−７８℃で１滴ずつ添加した。撹拌を１５分継続した。冷却浴を取り外し、撹拌を１０分間継続した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。併せた水性層をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン、５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）によってＢＢ−３（２３８ｍｇ、０６１６ｍｍｏｌ、５１％）を白色固体として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  5.31  -  5.38  (1H,  m),  3.22  -  3.34  (1H,  m),  2.83  (1H,  dd,  J  
=  16.4  Hz,  2.1  Hz),  2.41  -  2.54  (1H,  m),  2.25  -  2.34  (1H,  m),  1.95  -  2.08  (3H,  m),  1.82  -1.93  (1H,  m),  1.21  (3H,  s),  1.20  (3H,  s),
1.19  (3H,  s),  0.94  (3H,  d,  J  =  6.5  Hz),  0.71  (3H,  s)。
【０３９１】
化合物３−α−ＯＨ  Ａ２および３−β−ＯＨ  Ａ２の調製：グローブボックスの内の火炎乾燥フラスコの中でＴＨＦ（脱気済み、３ｍＬ）を無水塩化セシウム（ＩＩＩ）（０．３１９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）に添加した。その懸濁液を室温で一晩撹拌した。その白色の微細懸濁液をグローブボックスから取り出した。ＴＨＦ（乾燥、１ｍＬ）を添加し、その（ｔｈｅｗ）混合物をアルゴン下で１５分間、室温で撹拌した。アルゴン下でその白色の微細懸濁液を−７８℃に冷却した。この温度で、Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍのメチルリチウム（０．７９ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。黄色懸濁液が形成し、それを−７８℃で１．５時間撹拌した。ＴＨＦ（乾燥、２ｍＬ）中のＢＢ−３（０．１００ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたって１滴ずつ添加した。反応混合物の色が黄色から褐色に変化した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。冷却浴を取り外し、反応混合物を１０分間撹拌した。５％ＡｃＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応混合物が無色透明溶液になった。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温に温めた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ、５％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって化合物Ａ２（３α−ＯＨ）（３３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ；６３．５％）および化合物Ａ２（３β−ＯＨ）（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ；２５．０％）を得た。（３α−ＯＨ）：1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ(ppm):
5.43  -  5.38  (m,  1H),  2.46  -  2.37  (m,  1H),  2.05  -  1.80  (m,  4H),  1.73  -  1.23  (m,  15H),  1.22  (s,  3H),  1.20  (s,  3H),  1.19  (s,  3H),  1.18  -  0.99  (m,  9H),  0.98  (s,  1H),  0.94  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.68  (s,  3H)。（３β−ＯＨ）：1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  5.34  -  5.28  (m,  1H),  2.47  -  2.38  (m,  1H),  2.07  -  1.92  (m,  3H),  1.91  -  1.66  (m,  3H),  1.63  -  1.24  (m,  13H),  1.20  (s,  3H),  1.19  (s,  3H),  1.18  -  1.12  (m,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.10  -  1.02  (m,  2H),  1.01  (s,  3H),  1.00
-  0.94  (m,  1H),  0.93  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.91  -  0.82  (m,  1H),
0.68  (s,  3H)。
【０３９２】
実施例１６．化合物３−アルファ−Ａ２８および３−ベータ−Ａ２８の調製
【化１５４】
2018021059.tif 000155
【０３９３】
グローブボックスの内の火炎乾燥フラスコの中でＴＨＦ（脱気済み、１．５ｍＬ）を無水塩化セシウム（ＩＩＩ）（０．２０７ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）に添加した。その懸濁液を室温で一晩撹拌した。その白色の微細懸濁液をグローブボックスから取り出し、アルゴン下で１５分間撹拌した。アルゴン下でその白色の微細懸濁液を−７８℃に冷却した。この温度で、ベンゼン／シクロヘキサン中０．５Ｍのエチルリチウム（１．６８ｍＬ、０．８４１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。黄色懸濁液が形成し、それを−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（乾燥、１．５ｍＬ）中のＢＢ−３（０．０６５ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液を３分にわたって１滴ずつ添加した。その反応混合物の色が黄色から褐色に変化した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。褐色の乳状懸濁液を得、ＴＬＣ（Ｈ．Ｅ；２／１）は、出発原料の完全転化およびより極性の高いスポットの形成を示した。冷却浴を取り外し、反応混合物を１０分間撹拌した。５％ＡｃＯＨ水溶液（２ｍＬ）を
添加した。ブライン（２ｍＬ）の添加後、反応混合物が無色透明溶液になった。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温に温めた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。６０ｍｇの白色固体を得た。ＡｇＮＯ３を含浸させたシリカゲルでの分離（Ｈ、５％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって化合物Ａ２８（３α−ＯＨ）（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ；８．５６％）および化合物Ａ２８（３β−ＯＨ）（４ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ；５．７１％）を得た。（３α−ＯＨ）：1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  5.45  -  5.38  (m,  1H),  2.40  -  2.33  (m,  1H),  2.05  -1.93  (m,  2H),
1.92  -  1.80  (m,  2H),  1.75  -  1.23  (m,  15H),  1.20  (s,  3H),  1.19  (s,  3H),  1.18  -  0.98  (m,  7H),  0.97  (s,  3H),  0.96  -  0.90  (m,  6H),  0.89  -  0.81  (m,  2H),  0.68  (s,  3H)。（３β−ＯＨ）：1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  5.33  -  5.25  (m,  1H),  2.41  -  2.31  (m,  1H),  2.06  -  1.93
(m,  3H),  1.90  -  1.78  (m,  1H),  1.77  -  1.23  (m,  20H),  1.20  (s,  3H),  1.19  (s,  3H),  1.17  -  1.05  (m,  5H),  1.03  (s,  3H),  1.01  -  0.95  (m,  1H),  0.93  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.92  -  0.88  (m,  1H),  0.84  (t,  J
=  7.4  Hz,  3H),  0.67  (s,  3H)。
【０３９４】
実施例１７．化合物Ｂ６の調製
【化１５５】
2018021059.tif 000156
【０３９５】
化合物Ｂ６ａの調製。無水酢酸（１５．３６ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ピリジン（９０ｍＬ）中のスチグマステロール（２２．５ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、その混合物を室温で４２時間インキュベートした。ＴＬＣ［ヘプタン（２）：酢酸エチル（１）］は、ｐ−アニスアルデヒド染色後、上方の溶離生成物への完全転化を示した。水（３００ｍＬ）をその反応混合物に添加して過剰な無水酢酸を失活させた。１時間撹拌した後、白色固体を濾過し、水（９×２５０ｍＬ）で入念に洗浄した。その白色固体をビーカー１杯分の水酸化ナトリウムの存在下で４０℃の真空オーブンの中で週末にわたって乾燥させて、生成物Ｂ６ａ（２４．６３ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、収率＝９９％）を白色粉末として得た。Ｂ６ａをそのまま後続の実験（単数または複数）において使用した。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  5.38-5.37  (1H,  m),  5.15  (1H,  dd,
J=15.1,  8.6  Hz),  5.01  (1H,  dd,  J=15.1,  8.6  Hz),  4.64-4.56  (1H,  m),
2.33-2.31  (2H,  m),  2.03  (3H,  s),  1.90-1.82  (2H,  m),  1.75-1.65  (1H,  m),  1.02  (6H,  t,  J=3.2  Hz),  0.86-0.78  (9H,  m),  0.68  (3H,  s)。
【０３９６】
化合物Ｂ６ｂの調製。臭素（１．７５４ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）をｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）中のヨードベンゼン（３．６６ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その溶液を窒素雰囲気下で−５℃に冷却した。ｎ−ヘプタン（７００ｍＬ）中の酢酸スチグマステリルＢ６ａ（１３．５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）も窒素雰囲気下で−５℃に冷却し、激しく撹拌し、窒素雰囲気下で２．５時間にわたって、その溶液を淡黄色に保つように１滴ずつ、上で調製した溶液を添加した。得られた溶液を一晩撹拌し、その後、濾過した。ＴＬＣ［ヘプタン（９）：酢酸エチル（１）］は、バニリン染色後、わずかに下方の溶離生成物への完全転化を示した。その溶液を乾固するまで真空下で濃縮した。残留物をカラム（９００ｇ）クロマトグラフィー［ヘプタン（９５）：ジイソプロピルエーテル（５）］によって精製した。純粋生成物含有画分を回収し、減圧下で蒸発させて、Ｂ６ｂ（９．０６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、収率＝５０％）を白色粉末として得た。Ｂ６ｂをそのまま後続の実験（単数または複数）において使用した。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):
5.48  (1H,  sep,  J=5.4  Hz),  5.15  (1H,  dd,  J=15.1,  8.6  Hz),  5.02  (1H,
dd,  J=15.1,  8.6  Hz),  4.84  (1H,  brd),  2.05  (3H,  s),  1.46  (3H,  s),  1.01  (3H,  d,  J=6.6  Hz),  0.90-0.79  (15H,  m),  0.72  (3H,  s)。
【０３９７】
化合物Ｂ６ｃの調製。モレキュラーシーブ乾燥ジクロロメタン（２４０ｍＬ）およびピリジン（３．０５ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）中の酢酸５α，６β−ジブロモスチグマスタン−３β−イルＢ６ｂ（８．１１ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を液体窒素／酢酸エチル浴で冷却した。焼結ガラス噴霧器によってオゾンリッチ酸素流を１時間、その溶液に通した。反応混合物の色がわずかに青色になった。ＴＬＣ［ヘプタン（９）：酢酸エチル（１）］は、ＵＶ２５４下で出発原料の完全消費を示した。オゾン分解反応を停止させた。その反応混合物を直ちに氷酢酸（３３．２ｍＬ、５８１ｍｍｏｌ）と亜鉛末（２１．５７ｇ、３３０ｍｍｏｌ）の混合物に注入し、室温で一晩撹拌した。その溶液を濾過し、水（２００ｍＬ）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、５％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で順次洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させることにより粗製コレスタ−５−エン−３β−オール−２２−アールＢ６ｃを得、それをフラッシュカラム（３００ｇ）クロマトグラフィー［ヘプタン（１００＝＞９０）：酢酸エチル（０＝＞１０）］によって精製した。生成物含有画分を回収し、減圧下で蒸発させて、コレスタ−５−エン−３β−オール−２２−アールＢ６ｃ（２．５８ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色粉末として得た。Ｂ６ｃをそのまま後続の実験（単数または複数）において使用した。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  9.57  (1H,  d,  J=3.3  Hz),  5.38  (1H,  brd),  4.65-4.56  (1H,
m),  2.41-2.28  (3H,  m),  2.04  (3H,  s),  2.03-1.92  (2H,  m),  1.91-1.81  (3H,  m),  1.13  (3H,  d,  J=6.8  Hz),  1.03  (3H,  s),  0.73  (3H,  s)。
【０３９８】
化合物Ｂ６ｄの調製。アルゴン雰囲気下、−１０℃で乾燥ＴＨＦ（６．４ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニル−ホスホニウムクロリド（０．７８９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．３４２ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を５分間室温で撹拌し、その後、乾燥ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中のＢ６ｃ（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０分間室温で撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７５ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で２回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  １：０−＞８８：１２）によって精製してＢ６ｄ（１０３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率＝５４％）を得た。ＮＭＲに従って１：１  Ｅ／Ｚ混合物としてＢ６ｄを得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  6.24  (0.5H,  d,  J=12.6  Hz),  5.74  (0.5H,  d,  J=6.2  
Hz),  5.34  (1H,  brd),  4.59  (0.5H,  dd,  J=12.5,  9.3  Hz),  4.17  (0.5H,  dd,  J=9.8,  6.3  Hz),  3.58-3.46  (1H,  m),  3.55  (1.5H,  s),  3.47  (1.5H,  s),
2.67-2.54  (0.5H,  m),  2.33-2.18  (2H,  m),  2.04-1.78  (6H,  m),  1.77-1.65
(1H,  m),  1.04  (1.5H,  d,  J=6.6  Hz),  1.01  (3H,  s),  0.98  (1.5H,  d,  J=6.7  Hz),  0.72  (1.5H,  s),  0.69  (1.5H,  s)。
【０３９９】
化合物Ｂ６ｅの調製。無水酢酸（０．０７９ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ピリジン（３ｍＬ）中のＢ６ｄ（０．１ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、その混合物を室温で４２時間インキュベートした。水（６０ｍＬ）をその反応混合物に添加して、過剰な無水酢酸を失活させた。１時間撹拌した後、白色固体を濾過し、水（９×２５０ｍＬ）で入念に洗浄した。その白色固体を４０℃の真空オーブンの中で一晩乾燥させて、生成物Ｂ６ｅ（１１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率＝９９％）を得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  6.24  (0.5H,  d,  J=12.6  Hz),  5.73  (0.5H,  d,  J=6.2  Hz),  5.37  (1H,  brd),  4.66-4.55  (1H,  m),  4.59  (0.5H,  dd,  J=12.5,
9.3  Hz),  4.17  (0.5H,  dd,  J=9.8,  6.3  Hz),  3.55  (1.5H,  s),  3.47  (1.5H,  s),  2.66-2.54  (0.5H,  m),  2.35-2.28  (2H,  m),  2.03  (3H,  s),  2.02-1.91  (3H,  m),  1.90-1.81  (2H,  m),  1.77-1.66  (1H,  m),  1.04  (1.5H,  d,  J=6.6  Hz),  1.02  (3H,  s),  0.99  (1.5H,  d,  J=6.6  Hz),  0.72  (1.5H,  s),  0.69
(1.5H,  s)。
【０４００】
化合物Ｂ６ｆの調製。アセトン（９ｍＬ）中のＢ６ｅ（０．１１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に０．１Ｍ水性ＨＣｌ（１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色懸濁液を１時間、室温で、その後、１時間、７０℃、そして一晩室温で撹拌した。その混合物を７０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。その反応混合物を乾固するまで蒸発させ、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と共蒸発させた。これは、所望の生成物とジメチルアセタールとの混合物であるように思われる。アセトン（１０ｍＬ）中のこの混合物（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色懸濁液を２時間、７０℃で撹拌した。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、それにより不溶物を溶解させた。その反応混合物をさらに２時間、７０℃に加熱し、放置して室温に冷却し、週末にわたって撹拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と共蒸発させてＢ６ｆ（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率＝１１１％）を得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  9.75  (1H,  m),  5.37,  (1H,  brd),  4.66-.454  (1H,  m),  2.47  (1H,  dd,  J=15.8,  2.4  Hz),  2.36-2.28  (2H,  m),  2.17  (1H,  ddd,  J=15.8,  9.3,  3.3  Hz),  2.03  (3H,  s),  1.02  (3H,  d,  J=6.4  Hz),  1.02  (3H,
s),  0.70  (3H,  s)。
【０４０１】
化合物Ｂ６ｇの調製。化合物Ｂ６ｆ（０．１１ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（５ｍＬ）、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（０．５１２ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）に溶解した。その溶液を撹拌し、氷浴で冷却した。その溶液に脱塩水（３ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（０．０２８ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（０．０４３ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたってゆっくりと添加し、その混合物を２時間、０℃で撹拌した。その混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解した追加のＮａＣｌＯ２（０．０２８ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（０．０４３ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）をその反応混合物にゆっくりと添加し、撹拌を２時間継続した。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２５０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で３回抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。白色固体残留物（２．２６ｇ、１６３％）を石油エーテル４
０−６０（１０ｍＬ）中で研和した。その白色固体を濾過し、を石油エーテル４０−６０（５ｍＬ）で２回洗浄し、空気で０．５時間乾燥させてＢ６ｆ（０．０８９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率＝７８％）を得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  10.0  (1H,
bs),  5.37  (1H,  brd),  4.66-4.55  (1H,  m),  2.53-2.44  (1H,  m),  2.36-2.26
(2H,  m),  2.04  (3H,  s),  1.04  (3H,  d,  J=6.4  Hz),  1.02  (3H,  s),  0.72
(3H,  s)。
【０４０２】
化合物Ｂ６ｈの調製。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＢ６ｇ（０．０９ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（０．０４８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（触媒量）を添加した。その溶液を２時間、室温で撹拌した。その反応混合物を乾燥ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ、３７０３ｍｍｏｌ）で希釈し、すべての固体が溶解するまで４０℃で撹拌した。その反応混合物を乾固するまで蒸発させ、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル、１：０−＞９５：５）によって精製し、２回、ＴＨＦと共蒸発させてＢ６ｈ（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率＝９１％）を得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  5.37  (1H,  brd),  4.66-4.55  (1H,
m),  3.66  (3H,  s),  2.43  (1H,  dd,  J=14.1,  2.9  Hz),  2.38-2.25  (2H,  m),  2.04  (3H,  s),  1.02  (3H,  s),  0.99  (3H,  d,  J=6.2  Hz),  0.72  (3H,  s)。
【０４０３】
化合物Ｂ６の調製。乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＢ６ｈ（０．０８５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。注射器を使用してＴＨＦ中３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ（０．６８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その反応混合物を１時間、０℃で撹拌し、その後、２時間、室温で撹拌した。ＴＨＦ中３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ（０．６８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を室温で再び添加し、撹拌を一晩継続した。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７５ｍＬ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で３回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル、１：０−＞４：１）によって精製して、Ｂ６（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率＝５９％）を白色の飛散性固体として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  5.35  (1H,  brd),  3.53  (1H,  sep,  J=5.1  Hz),  2.34-2.17  (2H,  m),  2.03  (1H,  dt,  J=12.6,  3.3  Hz),  2.01-1.94  (1H,  m),  1.93-1.79  (3H,  m),  1.23  (6H,  s),
1.06  (3H,  d,  J=6.5  Hz),  1.01  (3H,  s),  0.72  (3H,  s)。
【０４０４】
実施例１８．化合物Ｂ７の調製
【化１５６】
2018021059.tif 000157
【０４０５】
化合物Ｂ７ｄの調製：コレスタ−５−エン−３β−オール−２２−アール  Ｂ７ｃ（１．３３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（７５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（乾燥）（１５ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（１３．２２ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）に溶解した。その溶液を撹拌し、氷浴で冷却した。その溶液に、脱塩水（４５ｍＬ）中の塩化ナトリウム（０．３５５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム、一塩基性、ｐ．ａ．（０．５３４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の調製したての溶液を３０分間にわたってゆっくりと添加し、その混合物を２時間、０℃で撹拌した。氷浴を取り外し、混合物の温度を室温に上昇させ、一晩撹拌した。ＴＬＣ［ヘプタン（２）：酢酸エチル（１）］は、バニリン染色後、下方の溶離生成物への部分転化を示した。水（４５ｍＬ）に溶解した追加の塩化ナトリウム（０．３５５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム、一塩基性、ｐ．ａ．（０．５３４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）をその反応混合物にゆっくりと添加し、撹拌を２時間継続した。ＴＬＣ［ヘプタン（２）：酢酸エチル（１）］は、バニリン染色後、下方の溶離生成物への完全転化を示した。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）に注入し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をトルエン（５０ｍＬ）、続いてジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回ストリッピングした。白色固体残留物（２．２６ｇ、１６３％）を石油エーテル４０−６０（１０ｍＬ）中で０．５時間、研和した。白色固体を濾過し、石油エーテル４０−６０（１０ｍＬ）で２回洗浄し、空気で（真空ポンプをつけたまま）０．５時間乾燥させて、Ｂ７ｄ（１．２７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率＝９１％）を白色粉末として得た。Ｂ７ｄをそのまま後続の実験（単数または複数）において使用した。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  10.31  (1H,  bs),  5.37  (1H,  brd),  4.65-4.56  (1H,  m),  2.47-2.39  (1H,  m),  2.36-2.26  (2H,  m),  2.04  (3H,  s),  2.01-1.92  (2H,  m),  1.90-1.76  (3H,  m),  1.24  (3H,
d,  J=6.8  Hz),  1.02  (3H,  s),  0.71  (3H,  s)。
【０４０６】
化合物Ｂ７ｅの調製。カルボン酸Ｂ７ｄ（０．１ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．０４４ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、その反応混合物を１時間撹拌した。その反応物のサンプルをメタノールに注ぎ、乾固するまで蒸発させ、ＴＬＣ［ヘプタン（３）：酢酸エチル（１）］で分析し、ＴＬＣは、バニリン染色後メチルエステルへの完全転化を示した。その反応混合物を（モレキュラーシーブで乾燥させた）メタノール（５０ｍＬ、１２３４ｍｍｏｌ）で希釈し、減圧下で蒸発させ、無水トルエン、およびジクロロメタンでストリッピングした。その残留物をフラッシュカラム（４ｇ）クロマトグラフィー［ヘプタン（９９＝＞８０）：酢酸エチル（１＝＞２０）］によって精製した。生成物含有画分を回収し、減圧下で蒸発させてＢ７ｅ（０．１０４ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。Ｂ７ｅをトルエン（２×５ｍＬ）、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（２×５ｍＬ）でストリッピングし、そのまま次の段階で使用した。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  5.37  (1H,  brd),  4.65-4.56  (1H,  m),  3.65  (3H,  s),  2.47-2.38  (1H,  m),  2.36-2.26  (2H,  m),  2.03
(3H,  s),  2.01-1.92  (2H,  m),  1.90-1.82  (2H,  m),  1.19  (3H,  d,  J=6.8  Hz),  1.02  (3H,  s),  0.69  (3H,  s)。
【０４０７】
化合物Ｂ７の調製。メチルエステルＢ７ｅ（０．１０４ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（乾燥）（２．６ｍＬ）に溶解し、アルゴン下、氷浴で冷却した。２０分後、ＴＨＦ中３．０Ｍの塩化メチルマグネシウム（０．８６１ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を注射器によって１滴ずつ添加した。多少の気体発生が観察された。その反応混合物を０．５時間撹拌した後、冷却浴を取り外し、撹拌を２時間継続した。ＴＬＣ［ヘプタン（３）：酢酸エチル（１）］は、バニリン染色後、２つの下方の溶離生成物への出発原料の完全転化を示した。撹拌を１時間継続した。その反応混合物を撹拌しながら塩化アンモニウムの飽和水溶液（７５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽
出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノール（２ｍＬ）中で０．５時間研和し、白色固体を濾過し、フィルター残留物をメタノール（２ｍＬ）で洗浄した。フィルター上に材料を殆ど残さず、その殆どが濾液中に存在した。濾液とフィルター残留物を併せ、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘプタン（９９＝＞７０）：酢酸エチル（１＝＞３０）］によって精製した。生成物含有画分を回収し、減圧下で蒸発させた。その残留物を真空オーブンの中で一晩、４０℃で乾燥させて、Ｂ７（０．０４４ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率＝４７％）を白色固体として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  5.35  (1H,  m),  3.53  (1H,  sep,  J=5.2  Hz),  2.34-2.19  (2H,
m),  2.10  (1H,  dt,  J=12.6,  3.4  Hz),  2.03-1.88  (2H,  m),  1.88-1.79  (2H,  m),  1.20  (3H,  s),  1.15  (3H,  s),  1.00  (3H,  s),  0.98  (3H,  d,  J=6.9
Hz),  0.73  (3H,  s)。
【０４０８】
実施例１９．化合物Ｂ８の調製
【化１５７】
2018021059.tif 000158
【０４０９】
化合物Ｂ８ｂの調製：火炎乾燥丸底フラスコの中で、テトラヒドロフラン（乾燥）（１ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳ（０．０７０ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でテトラヒドロフラン（乾燥）（１ｍＬ）中のシリルオキシホスホン酸エステルＢ８ａ（０．１４３ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液をアルゴン雰囲気下、−７８℃で１５分間撹拌した。その後、テトラヒドロフラン（乾燥）（１ｍＬ）中のコレスタ−５−エン−３β−オール−２２−アールＢ７ｃ（０．１ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液を注射器によってゆっくりと添加した。その反応混合物をゆっくりと室温に温め、２０時間撹拌した。ＴＬＣ［ヘプタン（３）：酢酸エチル（１）］は、バニリン染色後、上方の溶離生成物への部分転化を示した。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）の添加によって失活させ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュカラム（４ｇ）クロマトグラフィー［ヘプタン（１００＝＞９０）：ジイソプロピルエーテル（０＝＞１０）］によって精製した。生成物含有画分を回収し、減圧下で蒸発させて、生成物Ｂ８ｂ（０．１１７ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率＝７０％）を白色粉末として得た。ＮＭＲに従ってＥ異性体とＺ異性体の７：３混合物を得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  5.70  (1H,  d,  J=10.4  Hz),  5.23  (1H,  brd),  5.17-5.13  (1H,  m),  4.51-4.40  (1H,  m),  4.11-4.00  (2H,  m),  3.16-3.07  (0.3H[Z-異性体],  m),  2.68-2.57  (0.7H[E-異性体],  m),  2.20-2.10  (2H,  m),
1.89  (3H,  s),  1.89-1.77  (2H,  m),  1.75-1.67  (2H,  m),  0.89-0.85  (6H,  m),  0.84-0.77  (10H,  m),  0.59  (0.9H[Z-異性体],  s),  0.57  (2.1H[E-異性体],
s),  0.05-0.00  (6H,  m)。
【０４１０】
化合物Ｂ８ｃの調製。氷酢酸（０．０６０ｍＬ、１．０４７ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．０８０ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃でアセトニトリル（無水）（４ｍＬ）中のＢ８ｂ（０．１ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を０℃で３０分、そして室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ−ＮＱＡＤ（酸）は、不明確な生成物質量を有する生成物への出発原料の転化が殆どないことを示した。ジクロロメタン（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、その反応混合物は、直ちに黄色透明溶液に変わった。その反応混合物を一晩撹拌した。追加のフッ化セシウム（０．０８０ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を２４時間継続した。追加のフッ化セシウム（０．０８０ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）をその反応混合物に再び添加し、撹拌を４時間継続した。ＴＬＣ［ヘプタン（３）：酢酸エチル（１）］は、反応混合物中に存在するほんの少しの出発原料を示したが、その反応混合物をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュカラム（２５ｇ）クロマトグラフィー［ヘプタン（１００＝＞９０）：酢酸エチル（０＝＞１０）］によって精製して、残存出発原料（ＴＬＣでしか見えない）を除去した。生成物含有画分を回収し、減圧下で蒸発させて、生成物Ｂ８ｃ（０．０５１ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率＝６４％）を得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  5.37  (1H,  brd),  4.65-4.55  (1H,  m),  4.31,  (2H,  q,  J=7.1  Hz),  2.89  (1H,  dd,  J=16.8,  3.0  Hz),  2.57  (1H,  dd,
J=16.8,  9.9  Hz),  2.37-2.25  (2H,  m),  2.04  (3H,  s),  2.09-1.91  (2H,  m),  1.90-1.77  (3H,  m),  1.37  (3H,  t,  J=7.1  Hz),  1.02  (3H,  s),  0.97  (3H,  d,  J=6.5  Hz),  0.72  (3H,  s)。
【０４１１】
化合物Ｂ８ｄの調製：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＢ８ｃ（０．０５１ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で０．５時間、氷浴中で冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．０２７ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。追加の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．０２７ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２０時間継続した。ＴＬＣ［ヘプタン（３）：酢酸エチル（１）］は、バニリン染色後、出発原料の完全消費をまだ示さなかった。酢酸基が除去される［Ｍ−ＣＨ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋、ＬＣＭＳ−ＥＬＳＤ（塩基）：室温で４７％生成物＝３．４３でｍ／ｚ（＋）＝４２１は、所望の生成物に一致する。その反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を分離し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。抽出物を前の有機層と併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘプタン（１００＝＞９０）：酢酸エチル（０＝＞９０）］によって精製した。生成物含有画分を回収し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（５ｍＬ）でストリッピングして、生成物Ｂ８ｄ（０．０２７ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率＝５１％）を得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  5.37  (1H,  brd),
4.65-4.55  (1H,  m),  4.32,  (2H,  q,  J=7.1  Hz),  2.37-2.28  (2H,  m),  2.27-2.09  (1H,  m),  2.03  (3H,  s),  2.04-1.92  (2H,  m),  1.90-1.81  (3H,  m),  1.35  (3H,  t,  J=7.1  Hz),  1.06  (3H,  d,  J=6.1  Hz),  1.02  (3H,  s),  0.88  (6H,  t,  J=6.8  Hz),  0.70  (3H,  s)。
【０４１２】
化合物Ｂ８の調製。化合物Ｂ８ｄ（０．０２７ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン（乾燥）（１ｍＬ）に溶解した。その混合物を１５分間、氷浴で冷却し、ＴＨＦ中２．４Ｍの水素化アルミニウムリチウム（０．０４７ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。多少の気体発生が観察された。その反応混合物を冷却
し、１時間撹拌した。ＴＬＣ［ヘプタン（３）：酢酸エチル（１）］は、バニリン染色後、主として１つの下方の溶離生成物への完全転化を示した。氷浴を取り外し、撹拌を１時間継続した。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。併せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラム（４ｇシリカ）クロマトグラフィー［ヘプタン（１００＝＞８５）：酢酸エチル（０＝＞１５）］によって精製した。生成物含有画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールが入っているバイアル（４ｍＬ）に移し、窒素流下、３７℃で蒸発させた。その残留物を真空オーブンの中で一晩、４０℃で乾燥させて、生成物Ｂ８（０．０１１ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率＝４９％）を得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  5.35  (1H,  m),  3.71  (2H,  t,  J=12.8
Hz),  3.58-3.48  (1H,  m),  2.35-2.18  (2H,  m),  2.15-1.93  (3H,  m),  1.92-1.73  (5H,  m),  1.70-1.40  (9H,  m),  1.08  (3H,  d,  J=6.5  Hz),  1.01  (3H,  s),  0.72  (3H,  s)。
【０４１３】
実施例２０．化合物Ｂ１０の調製
【化１５８】
2018021059.tif 000159
【０４１４】
アルゴン下、火炎乾燥フラスコの中でＴＨＦ（乾燥、２ｍＬ）中のＢＢ−１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１６ｍＬ）を１滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＴＬＣ（Ｈ／Ｅ；２：１）は、出発原料および２つの新たなスポットを示した。反応混合物を放置して室温に温め、撹拌を１時間継続し、その後、反応混合物を０℃に冷却し、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１６ｍＬ）を１滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（Ｈ／Ｅ；２：１）は、完全転化および単一の新たなスポットを示した。その反応混合物をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を０℃で添加した。固体を綿で濾過して除去し、そのフィルタケークをＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。無色の層を分離し、水性層をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔ２ＯとＥｔＯＡｃの混合物（２０ｍＬ；１：１）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。１２５ｍｇの白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン、５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により化合物Ｂ１０（３７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ；４１．２％）を得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  5.36-5.35  (m,  1H),  3.58  -  3.46  (m,  1H),  2.32  -  2.21  (m,  2H),  2.03  -  1.93  (m,  2H),  1.91  -  1.80  (m,  3H)  1.77  (s,  1H),  1.69  -
1.37  (m,  10H),  1.34  -  0.82  (m,  9H),  1.01  (s,  3H),  0.93  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H),  0.75  -  0.71  (m,  2H),  0.69  (s,  3H),  0.46  -  0.39  (m,  2H)。
【０４１５】
実施例２１．化合物Ｂ１３ａ〜Ｂ１４の調製
【化１５９】
2018021059.tif 000160
【０４１６】
化合物Ｂ１３ａの調製。０℃でピリジン（１５ｍＬ）中のＢＢ−２（７６２ｍｇ、１．９６１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．１８５ｍＬ、１．９６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３．９５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）（ゆっくりと溶解するわずかに黄色を帯びた懸濁液）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）は、完全な転化を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を併せ、水（３ｘ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた固体をトルエン、ＥｔＯＨおよびＤＣＭと３回、共蒸発させた。その材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、ヘプタン中４〜４０％ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭを負荷）によって精製した。化合物Ｂ１３ａ（６８７ｍｇ、１．５９５ｍｍｏｌ；８１％）を白色固体として得た。1HNMR  (300MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  5.37  (1H,  d,  5.1
Hz),  4.60  (1H,  m),  1.99  (3H,  s),  1.20  (6H,  s),  1.01  (3H,  s),  0.93
(3H,  d,  J  =  6.6  Hz),  0.68  (3H,  s)。
【０４１７】
化合物Ｂ１３ｂの調製：窒素下、ジクロロメタン（８．５ｍＬ）中の化合物Ｂ１３ａ（６８７ｍｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳ−Ｎ３（０．２３３ｍＬ、１．７５５ｍｍｏｌ）、続いてＢＦ３・ＯＥｔ２（０．８４２ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間添加した。ＴＬＣは、上方の溶離スポットへのほぼ完全な転化を示した。不純物が存在した。さらに３０分間撹拌し、その後、その反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、ヘプタン中４〜４０％ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭを負荷）によって精製して、化合物Ｂ１３ｂ（６６０ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ；８６％）を得た。1HNMR  (300MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  5.37  (1H,  d,  4.8  Hz),  4.60  (1H,  m),  2.03  (3H,  s),  1.20  (6H,  s),  1.01  (3H,  s),  0.93  (3H,  d,  J  =  6.6  Hz),  0.68  (3H,  s)。
【０４１８】
化合物Ｂ１３の調製。アルゴン下、０℃でジエチルエーテル（乾燥）（１５ｍＬ）中の化合物Ｂ１３ｂ（６６０ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ２Ｏ中のＬｉＡｌＨ４（０．７９７ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した（白色懸濁液が形成された）。その混合物を０℃で３０分間、そして室温で１時間撹拌し、その後、ＴＬＣは、下方の溶離スポット（アミン）への出発原料の完全転化を示した。その混合物を再び０℃に冷却し、水（０．０５７ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ、４Ｍ水溶液（０．７９７ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌し、ジエチルエーテルおよびＴＨＦを用いてセライトで濾過した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。その粗生成物を重力カラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカ、ＤＣＭを負荷）によって精製した。先ず、カラムをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離してすべての不純物をフラ
ッシュした。その後、そのカラムをＤＣＭ：ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３（９５：５）で溶離して化合物Ｂ１３（４００ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ；７１．２％）を得た。1HNMR  (300MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  5.35  (1H,  d,  5.1  Hz),  3.51  (1H,  m),  1.07  (6H,
s),  1.01  (3H,  s),  0.93  (3H,  d,  J  =  6.6  Hz),  0.68  (3H,  s)。
【０４１９】
化合物Ｂ１４の調製。化合物Ｂ１３（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（乾燥）（２ｍＬ）にわずかな加熱により溶解し、その後、ＭｅＩ（８．０７μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）（１０ｍＬのＴＨＦ中の８１マイクロリットルのＭｅＩの保存溶液からの１ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（２１．３９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩、室温で撹拌した。固体を濾過して除去し、水で洗浄し、乾燥させた。１２ｇ充填済みフラッシュカラム（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖｅ（商標））を用いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３  ９７．５／２．５  １５ｍＬ／分、１分の分画で実行してその混合物を精製した。かくて化合物Ｂ１４（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、３４．７％）を得た。1HNMR  (400MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  5.35  (1H,  d,  4.8  Hz),  3.53  (1H,  m),  2.30  (3H,  s),  1.02  (9H,  s),  0.93  (3H,  d,  J  =  6.6  Hz),  0.68  (3H,  s)。
【０４２０】
実施例２２．化合物Ｂ１７の調製
【化１６０】
2018021059.tif 000161
【０４２１】
化合物Ｂ１７ａの調製。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．２８２ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（０．０１８ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３β−ヒドロキシコレン酸（０．５ｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１４３ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５６ｍＬ、１．４６８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。その反応混合物を週末にわたって放置して室温に温めた。追加の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．２８２ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（０．０１８ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。その反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（７５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラム（４ｇシリカ）クロマトグラフィー［ヘプタン（８０＝＞６６）：酢酸エチル（２０＝＞３３）］によって精製した。生成物含有画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールでストリッピングし、一晩、４０℃で乾燥させて、生成物Ｂ１７ａ（０．４９５ｇ、１．１８５ｍｍｏｌ、収率＝８９％）を白色粉末として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  5.36-5.35  (1H,  m),  3.69  (3H,  s),  3.58-3.48  (1H,  m),  3.18
(3H,  s),  2.49-2.41  (1H,  m),  2.37-2.20  (3H,  m),  2.03-1.96  (2H,  m),  1.96-1.75  (4H,  m),  1.01  (3H,  s),  0.95  (3H,  d,  J=6.5  Hz),  0.69  (3H,  s)。
【０４２２】
化合物Ｂ１７ｂの調製。アルゴン雰囲気下、Ｂ１７ａ（０．２ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（乾燥）（５ｍＬ）に溶解し、−７５℃に冷却した。ジエチルエーテル中３．０Ｍの臭化メチルマグネシウム（０．７９８ｍＬ、２．３９４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した（発熱性、温度が−４０℃に上昇した）。添加後、その反応混合物を−７５℃に降下させた。冷却浴を取り外し、反応混合物を２０分間にわたって放置して室温に温め、５時間撹拌した。ＴＬＣ［ヘプタン（２）：酢酸エチル（１）］は、バニリン染色後、上方の溶離生成物への完全転化を示した。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（７５ｍＬ）の添加によって失活させ、ジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラム（４ｇシリカ）クロマトグラフィー［ヘプタン（８０＝＞６６）：酢酸エチル（２０＝＞３３）］によって精製した。生成物含有画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールでストリッピングし、一晩、４０℃で乾燥させて、Ｂ１７ｂ（０．１１７ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、収率＝６６％）を白色粉末として得た。その生成物をそのまま次の段階で使用した。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  5.36-5.34  (1H,  m),  3.56-3.48  (1H,  m),  2.50-2.30  (2H,  m)  2.30-2.19  (2H,  m),  2.14  (3H,
s),  2.02-1.94  (2H,  m),  1.90-1.81  (3H,  m),  1.01  (3H,  s),  0.91  (3H,  d,  J=6.5  Hz),  0.67  (3H,  s)。
【０４２３】
化合物Ｂ１７の調製：化合物Ｂ１７ｂ（０．１１７ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でエタノール（無水）（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を１回で添加し（発泡に用心すること）、その反応混合物を放置してゆっくりと室温に温めた。３時間撹拌した後、ＴＬＣ［ヘプタン（２）：酢酸エチル（１）］は、バニリン染色後、出発原料の完全消費を示した。過剰な水素化ホウ素ナトリウムを塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で分解した。その反応混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その残留物を真空オーブンの中で一晩、４０℃で乾燥させて、Ｂ１７（０．１０５ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、収率＝８９％）を白色固体として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  5.36-5.34  (1H,  m),  3.75  (1H,  q,  J=5.8  Hz),  3.53  (1H,  sep,  J=5.5  Hz),  2.32-2.20  (2H,  m),  2.02-1.95  (2H,  m),  1.90-1.79  (3H,  m),  1.19  (3H,  dd,  J=6.1,  2.1  Hz),  1.01  (3H,
s),  0.93  (3H,  d,  J=5.5  Hz),  0.68  (3H,  s)。
【０４２４】
実施例２３．化合物Ｂ１８の調製
【化１６１】
2018021059.tif 000162
【０４２５】
３β−ヒドロキシコレン酸（０．１ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン（乾燥）（５ｍＬ）に懸濁させた。ＴＨＦ中２．４Ｍの水素化アルミニウムリチウム（０．２２２ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。多少の気体発生が観察された。その反応混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。ＴＬＣ［ヘプタン（２）：酢酸エチル（１）］は、モリブデン染色後、上方の溶離生成物への完全転化を示し
た。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を注意深く添加して過剰な試薬を破壊した。不溶物を濾過し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で洗浄した。洗液を濾液と併せ、有機相を分離した。水性相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回抽出し、併せた抽出物をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物Ｂ１８（０．０３２ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率＝３３％）を白色粉末として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  5.36-5.35  (1H,  m),  3.65-3.58  (2H,  bs),  3.57-3.48  (1H,  m),  2.32-2.20  (2H,  m),  2.03-1.93  (2H,  m),  1.89-1.79  (3H,  m),
1.01  (3H,  s),  0.94  (3H,  d,  J=6.5  Hz),  0.68  (3H,  s)。
【０４２６】
実施例２４．Ｃ１２、Ｃ３２およびＣ３３の調製
【化１６２】
2018021059.tif 000163
【０４２７】
化合物Ｃ１２の調製。化合物Ｃ１２ｅ（３００ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（乾燥）（７ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で４℃に冷却した。その後、ＴＨＦ中３Ｍの塩化メチルマグネシウム（２．４００ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を注射器により、温度が７℃を超えないような速度で添加した。４℃で２０分間撹拌し、その後、室温で撹拌した。２時間後、ＴＬＣは、完全反応を明示した。その反応物をＮＨ４Ｃｌの撹拌飽和溶液に滴下し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。多少のＭｅＯＨを添加して、確実にすべての生成物が有機層に溶解するようにした。その抽出物を乾燥させ（ブライン、Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を少量のＭｅＯＨ（約５ｍＬ）中で撹拌し、白色固体を濾過して除去し、乾燥させた：化合物Ｃ１２（１６８ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ；６２．３％）。1HNMR  (400MHz,  DMSO-D6):  δ(ppm):  5.36  (1H,  d,  4.6  Hz),  4.61  (1H,  d,  J=4.3  Hz),  4.03  (1H,  s),  3.26  (1H,  m),  2.32  (1H,  m),  1.03  (6H,  s),  0.87  (3H,  d,  J=6.6  Hz),  0.65  (3H,  s)。
【０４２８】
化合物Ｃ３２ａの調製。化合物Ｃ１２ｅ（７４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をエタノール（無水）（１０ｍＬ）に溶解し、炭担持１０％パラジウム（１８．９０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を窒素でフラッシュし、続けて水素でフラッシュした。それを室温で激しく撹拌した。２時間後、ＬＣＭＳは、完全転化を示したが、ＴＬＣは、何の変化も示さなかった。その反応物を窒素で再びフラッシュし、Ｐｄ／Ｃをフリットチューブ（３フリット）に通して濾過した。まだＰｄ／Ｃは濾液中にあった。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、小さな綿栓に通して濾過した。これにより透明な
溶液を得た。ＤＣＭを蒸発させて化合物Ｃ３２ａ（６８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ；収率９１％）を得た。さらに精製せずにそのまま使用した。1HNMR  (400MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  4.68  (1H,  m),  3.66  (3H,  s),  2.02  (3H,  s),  0.91  (3H,  d,  J=6.6  Hz),  0.66  (3H,  s)。
【０４２９】
化合物Ｃ３２の調製。化合物Ｃ３２ａ（６８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（乾燥）（１．５ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却した。その後、塩化メチルマグネシウム（０．５４１ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）を添加した。激しい気体発生が見られる。０℃で撹拌し、３分後、室温で撹拌した。２時間後にもう少し塩化メチルマグネシウム（０．１ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。一晩、室温で撹拌した。翌日、その反応物を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃを乾燥させ（ブライン、硫酸塩）、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した：その粗混合物を、溶解を促進するために数滴のＭｅＯＨを伴うＤＣＭに溶解し、充填済みフラッシュシリカカラムに適用した。５分  １００％ヘプタン；２０分  ０＝＞２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、そして２０分  ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  均一濃度を用いて、３０ｍＬ／分  ３０秒の溶離画分でそれを溶離した。生成物画分を併せ、溶媒を蒸発させ、白色固体残留物をＥｔ２Ｏ中で研和し、濾過して除去し、乾燥させて化合物Ｃ３２（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ；３８．８％収率）を得た。1HNMR  (400MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  3.58  (1H,  m),  1.19  (6H,  s),  0.91  (3H,  d,  J=6.6  Hz),  0.66  (3H,  s)。
【０４３０】
化合物Ｃ３３ａの調製。化合物Ｃ１２（１１０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をトルエン（乾燥）（７ｍＬ）に懸濁させ、１−メチル−４−ピペリドン（１．６６６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびアルミニウムイソプロポキシド（９３ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。還流温度で４時間撹拌した。ＴＬＣ：まだ出発原料が存在する。さらなるアルミニウムイソプロポキシド（１００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を添加した。還流を継続した。２時間後、さらなるアルミニウムイソプロポキシド（１００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を添加した。還流を３時間継続した。最後の量のアルミニウムイソプロポキシド（１００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間還流させた。その後、その反応物を放置して室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで抽出して３を除去した。黄色の水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せたＥｔＯＡｃ画分を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ）で洗浄し、乾燥させ（ブライン、硫酸塩）、蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥでストリッピングして白色粉末を残した。４０ｇ充填済みフラッシュカラム（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖｅ（商標））を用いて、この粗混合物を、少量のＭｅＯＨを伴うＣＨＣｌ３中で適用し；勾配３０ｍＬ／分：２分  １００％ヘプタン；３８分  ０＝＞２０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；１０分  ２０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；分画サイズ３０秒で実行して精製した。かくて生成物Ｃ３３ａ（８４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ；７７％）を得た。1HNMR  (400MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  5.82  (1H,  s),  1.20  (6H,  s),  0.93  (3H,  d,  J=6.5  Hz),  0.73  (3H,  s)。
【０４３１】
化合物Ｃ３３ｂの調製：化合物Ｃ３３ａ（８４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、窒素でフラッシュした。その後、炭酸カルシウム担持パラジウム（Ｐｄとして約１０％；２３．９９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１０％）を添加し、その反応物を再び窒素でフラッシュした。その後、反応物を水素でフラッシュし、水素下で激しく撹拌した。３時間後、ＴＬＣは、反応の完了を示した。それを再び窒素でフラッシュし、触媒をハイフローで濾過して除去し、ＥｔＯＨを蒸発させた。１２ｇ充填済みフラッシュカラム（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖｅ（商標））を用いて、均一濃度のヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９／１で実行し；ＤＣＭ中のサンプルを適用し；１５ｍＬ／分  １分  分画サイズでその混合物を精製した；かくて生成物Ｃ３３ｂ（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ；４７．４％）を得た。1HNMR  (400MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  2.60  (1H,  t,  J=14.4  
Hz),  1.20  (6H,  s),  0.93  (3H,  d,  J=6.5  Hz),  0.70  (3H,  s)。
【０４３２】
化合物Ｃ３３の調製：化合物Ｃ３３ｂ（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（乾燥）（１ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。Ｋ−セレクトリド（０．０２０ｍｍｏｌ、０．０２０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を窒素下で６時間撹拌した。１０％ＮａＯＨ溶液（０．１ｍＬ）の添加、続いて３０％過酸化水素溶液（０．２ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。その反応混合物を室温に温め、撹拌を３０分間継続した。混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。２：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってその粗生成物を精製した。かくて化合物Ｃ３３（２．２ｍｇ、０．００５０２ｍｍｏｌ；３７．６％）を得た。ＬＣＭＳ：８３％純粋、１７％の３α−ＯＨ異性体を含有する。1HNMR  (400MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  4.12  (1H,  t,  J=2.7  Hz),  1.20  (6H,  s),  0.92  (3H,  d,  J=6.6  Hz),  0.67  (3H,  s)。
【０４３３】
実施例２５．Ｄ１５の調製
【化１６３】
2018021059.tif 000164
【０４３４】
化合物Ｃ３３ｂ（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をアルゴン下でテトラヒドロフラン（乾燥）（１ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。その後、メチルリチウム  １．６Ｍ（０．３２０ｍｍｏｌ、０．２００ｍＬ）を添加した。−７８℃で撹拌した。２時間後、ＴＬＣ：まだ多くの出発原料が存在する。その反応物を放置してゆっくりと室温に到達させた。１時間後、ＴＬＣ：まだ多くの出発原料が存在し、濃稠沈殿物が存在する。さらなるテトラヒドロフラン（乾燥）（１ｍＬ）を添加して溶解を促進した。３０分後；反応物は、ほぼ完全に溶解した。撹拌を１時間継続した。ＴＬＣ：出発原料がまだ存在するが、９０＋％転化。その反応物をさらに３０分撹拌し、その後、失活させた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、生成物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。３２ｍｇ収量（粗製）。水性層をＮａＣｌで飽和させ、このとき再びＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。この時点で３６ｍｇ
粗生成物。１２ｇ充填済みフラッシュカラム（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖｅ（商標））を用いて、勾配１５ｍＬ／分：２分  １００％ヘプタン；２８分  ０＝＞１５％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；２０分  １５％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；分画サイズ６０秒で実行して、その混合物を精製した。かくて生成物Ｄ１５（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ；２５．０５％）を得た。1HNMR  (400MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  1.21  (3H,  s),  1.20  (6H,  s),  0.92  (3H,  d,  J=6.5  Hz),  0.67  (3H,  s)。
【０４３５】
実施例２６．Ｄ１０およびＤ１６の調製
【化１６４】
2018021059.tif 000165
【０４３６】
３−アルファ−Ｄ１６化合物の調製。化合物Ｄ１０ａ（６８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をアルゴン下でテトラヒドロフラン（乾燥）（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その後、塩化メチルマグネシウム（０．６０５ｍＬ、１．８１５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、その反応物を室温で３時間撹拌した。その後、その反応物を１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に添加し、反応容器をＴＨＦおよびＤＣＭですすぎ、０．５時間、ＤＣＭとともに撹拌した。その生成物をＤＣＭでさらに２回抽出した。ＤＣＭを乾燥させ（ブライン、硫酸塩）、蒸発させ、シリカカラムでの精製を３０ｍＬ／分  分画３０秒で実行した。勾配：５分  １００％ヘプタン；２５分  １００／０  Ｈ／ＥｔＯＡｃ＝＞８０／２０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；２０分  ８０／２０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ。かくて化合物Ｄ１６（３α−ＯＨ）（２１ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ；２９．６％）を得た。1HNMR  (400MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  1.19  (9H,  s),  0.91  (3H,  d,  J=6.6  Hz),  0.66  (3H,  s)。
【０４３７】
３−ベータ−Ｄ１６化合物の調製。化合物Ｄ１０ａ（５７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をアルゴン下でトルエン（乾燥）（１ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。その後、トルエン中の０．４Ｍ溶液のＭＡＤ（１．１４１ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１０分撹拌した後、ジエチルエーテル中の１．６Ｍ溶液のメチルリチウム（０．２８５ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下、−７８℃で２時間撹拌した。その温度で２時間後、その反応物を撹拌させ、室温に温めた。さらに２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌをそれに添加することによってそれを失活させた。その反応容器をＥｔＯＡｃですすいだ。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃを乾燥させ（ブライン、Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。１２ｇ充填済みフラッシュカラム（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖｅ（商標））を用い、ＤＣＭ中で適用し、勾配  ３０ｍＬ／分：５分  １００％ヘプタン；２５分  ０＝＞１５％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；２０分  １５％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；分画サイズ３０秒で実行して、その混合物を精製した。かくて生成物Ｄ１６（３β−ＯＨ）（３５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ；５８．８％）を得た。1HNMR  (400MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  1.23  (3H,  s),  1.20  (6H,  s),  0.91  (3H,  d,  J=6.6  Hz),  0.66  (3H,  s)。
【０４３８】
化合物Ｄ１０ａの調製。化合物Ｃ３２（２２２ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）をわずかに加熱することによりクロロホルム（乾燥）（１５ｍＬ）に溶解した。その後、その溶液を水浴中で冷却し（冷却しても結晶化しなかった）、ＰＣＣ（１９１ｍｇ、０．８８４ｍｍ
ｏｌ）を添加した。依然として水浴の中で撹拌した。１時間後、ＴＬＣ：約６０〜７０％転化。一晩撹拌した。その後、その溶液を分液漏斗に移し、沈積物をＤＣＭで十分に洗浄し、分液漏斗に添加した。０．５Ｎ  ＫＨＳＯ４で洗浄した。水性相をＤＣＭで洗浄し、有機相を併せ、Ｎａ２ＳＯ４（ブラインなし）で乾燥させ、蒸発させた。１２ｇ充填済みフラッシュカラム（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖｅ（商標））を用い、勾配  ３０ｍＬ／分：５分  １００％Ｈ；２５分  ０＝＞１５％Ｈ／ＥＡ；分画サイズ３０秒  １００チューブで実行して、その混合物を精製した。かくて化合物Ｄ１０ａ（１３２ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ；５９．８％）を得た。1HNMR  (400MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  1.20  (6H,  s),
0.92  (3H,  d,  J=6.6  Hz),  0.69  (3H,  s)。
【０４３９】
化合物Ｄ１０の調製。化合物Ｄ１０ａ（７３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をアルゴン下でテトラヒドロフラン（乾燥）（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．０８６ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２．９６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で撹拌した。その溶液は、ゆっくりとわずかに黄色くなった。３時間後、ＴＬＣ：完全転化。その反応物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。相分離なし。ブライン（等体積）を添加した。良好な分離。水性層を再びＤＣＭで抽出した；ＤＣＭを併せ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。１０３ｍｇの粗生成物（１０２％）。１２ｇ充填済みカラムでフラッシュカラムをヘプタン中０＝＞２．５％ＤＩＰＥの３０分勾配で実行した。かくして不純ＴＭＳ−中間体を３α−ＯＨ生成物と３β−ＯＨ生成物の不純混合物として得、そのまま使用した：その中間体を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解した。１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加する。室温で撹拌。１時間後、ＴＬＣ：出発原料消失。水を添加し、生成物をＤＣＭで３ｘ抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。Ｃ１８−カラムを用いて、ＭｅＣＮ／水  ９５／５＝＞１００  １２分の勾配、その後、１２分  均一濃度  １００％水で実行して、その粗生成物を精製した。かくて化合物Ｄ１０（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ；２２．９％）を得た。1HNMR  (400MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  1.19  (6H,  s),  0.91  (3H,  d,  J=6.6
Hz),  0.67  (3H,  s)。
【０４４０】
実施例２７．化合物Ｄ１の調製
【化１６５】
2018021059.tif 000166
【０４４１】
火炎乾燥チューブの中でＴＨＦ（乾燥、１ｍＬ）中の化合物Ｄ１３ａ（９７ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．１１９ｍＬ、０．７４９ｍｍｏｌ）の無色透明溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。フッ化セシウム（２０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は無色のままであり、それを０℃で５分間撹拌した。冷却浴を取り外し、撹拌を室温で１．５時間継続した。反応混合物は、褐色−黄色になってしまった、ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１；１）完全転化。反応混合物を室温で一晩放置した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン、５％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって不純３−ＯＴＭＳ中間体を得た。これをそのまま使用した：ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−ＯＴＭＳ中間体の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した、ＴＬＣ（Ｈ／Ｅ；１：１）完全転化。溶媒を真空下で除去した。黄色固体を得、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン、１５％〜３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して化合物Ｄ１（３６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ；３
１．４％）を得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  1.20  (6H,  s),  0.96  (3H,  s),  0.89  (3H,  d,  J=10.6  Hz),  0.65  (3H,  s)。
【０４４２】
実施例２８．Ｄ２ａ〜Ｄ２化合物の調製
【化１６６】
2018021059.tif 000167
【０４４３】
化合物Ｄ２ａの調製。アルゴン雰囲気下で化合物ＢＢ−１ａ（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、活性炭担持１０％パラジウム（０．１３７ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン雰囲気を水素（バルーン）により置換し、反応混合物を室温で一晩、激しく撹拌した。その反応混合物をハイフローで濾過し、フィルター残留物をメタノール（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗液を併せ、減圧下で蒸発させて、生成物Ｄ２ａ（１．０１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ；収率＝１００％）を白色粉末として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  3.66  (3H,  s),  3.59  (1H,  oct,  J=5.1  Hz),  2.35  (1H,  ddd,  J=15.4,  10.3,  5.1  Hz),  2.21  (1H,  ddd,  J=15.8,  9.5,  6.3  Hz),  1.94  (1H,  dt,  J=12.4,  3.3  Hz),  0.91  (3H,  d,  J=6.4  Hz),  0.65  (3H,  s),  0.62  (1H,  ddd,  J=14.8,  8.1,  4.1  Hz)。
【０４４４】
化合物Ｄ２ｂの調製。ジクロロメタン（１０ｍＬ）（モレキュラーシーブで乾燥させたもの）中のクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（０．９６９ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ジクロロメタン（５ｍＬ）（モレキュラーシーブで乾燥させたもの）中のＤ２ａ（０．５８５ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。１時間撹拌した後、橙色から暗褐色への変色が観察された。氷浴を取り外し、撹拌を３．５時間継続した。ＴＬＣ［ヘプタン（２）：酢酸エチル（１）］は、バニリン染色後、上方の溶離生成物への明瞭な完全転化を示した。その反応混合物をヘプタン／酢酸エチルの２：１混合物（１５ｍＬ）で希釈し、シリカ（３０ｇ）のショートパッドで溶離し、そのパッドをヘプタン／酢酸エチル／ジクロロメタン  ２：１：１（６０ｍＬ）で２回すすいだ。溶離液を０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（９０ｍＬ）で洗浄した。洗液をジクロロメタン（９０ｍＬ）で逆抽出し、この抽出物を前の有機層と併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンで２回ストリッピングして、Ｄ２ｂ（０．５５５ｇ、１．４２８ｍｍｏｌ、収率＝９５％）を白色固体として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  3.66  (3H,  s),  2.04-1.94  (2H
,  m),  1.91-1.74  (2H,  m),  1.73-1.66  (1H,  m),  1.01  (3H,  s),  0.92  (3H,
d,  J=6.4  Hz),  0.64  (3H,  s)。
【０４４５】
化合物Ｄ２ｃの調製。アルゴン雰囲気下でジブロモメタン（１．２６８ｍＬ、１８．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（乾燥）（３０ｍＬ）中の亜鉛の撹拌懸濁液（３．９９ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）に添加した（わずかに発熱性）。その混合物をドライアイス／アセトニトリル浴で−４０℃に冷却し、１０分間撹拌した。温度が−３０℃を超えないような速度で徐々に塩化チタン（ＩＶ）（１．５３３ｍＬ、１３．９０ｍｍｏｌ）を添加した（非常に発熱性）。ドライアイス／アセトニトリル浴を取り外し、その混合物を氷浴で４時間、０〜５℃の間の内部温度で撹拌した。その黒色懸濁液の一部分（約３ｍＬ）を室温でテトラヒドロフラン（乾燥）（１０ｍＬ）中のＤ２ｂ（０．１ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を１０分間撹拌した。ＴＬＣ［ヘプタン（２）：酢酸エチル（１）］は、モリブデン染色後、反応混合物中に存在する主として出発原料を示した。前記懸濁液のもう一部分（約３ｍＬ）を添加し、撹拌を５分間継続した。ＴＬＣ［ヘプタン（２）：酢酸エチル（１）］は、モリブデン染色後、反応混合物中に存在する主として出発原料をまだ示した。前記懸濁液の残部を添加し、５分間撹拌した後、ＴＬＣ［ヘプタン（２）：酢酸エチル（１）］は、モリブデン染色後、主として１つの非常に無極性の生成物への出発原料の完全転化を示した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ（発泡に用心すること）、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。併せた抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離剤とヘプタン中０〜５％ジイソプロピルエーテルの勾配を使用するシリカゲル（１２ｇフラッシュカラム）でのクロマトグラフィーにその残留物を付して、Ｄ２ｃ（０．０５８ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率＝５８％）を白色固体生成物として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  4.55  (2H,  brd),  3.66  (3H,  s),  2.35  (1H,  ddd,  J=15.4,  10.3,  5.1  Hz),  2.21  (1H,  ddd,  J=15.8,  9.7,
6.4  Hz),  2.19-2.09  (2H,  m),  2.06-1.71  (6H,  m),  1.69-1.61  (1H,  m),  0.91  (3H,  d,  J=6.4  Hz),  0.85  (3H,  s),  0.69-0.60  (1H,  m),  0.65  (3H,  s)。
【０４４６】
化合物Ｄ２ｄの調製。乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ、モレキュラーシーブで乾燥させたもの）中のＤ２ｃ（０．０５８ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で炭酸カリウム（無水）（０．０２７ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を氷／水浴で冷却し、固体３−クロロペルオキシ安息香酸（７０〜７５％）（ｍＣＰＢＡ）（０．０３９ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を１回で添加した。その反応混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣ［ヘプタン（９）：酢酸エチル（１）］は、バニリン染色後、明瞭な部分的転化を示した。追加の炭酸カリウム（無水）（０．０２７ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（７０〜７５％）（ｍＣＰＢＡ）（０．０３９ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。ＴＬＣ［ヘプタン（９）：酢酸エチル（１）］は、バニリン染色後、完全転化を示した。その反応混合物を濾過し、沈殿した安息香酸塩をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去して、Ｄ２ｄ（０．０６０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率＝９９％）を白色固体残留物として得た。ＮＭＲに従ってα−Ｏ−ジアステレオ異性体とβ−Ｏ−ジアステレオ異性体の２：１混合物を得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  3.66  (3H,  s),  2.62  (0.33H[α-ジアステレオ異性体],  d,  J=4.8  Hz),  2.61  (0.33H[α-ジアステレオ異性体],  d,  J=4.9  Hz),  2.57  (0.33H[β-ジアステレオ異性体],  bs),  2.35  (1H,  ddd,  J=15.4,
10.3,  5.1  Hz),  2.21  (1H,  ddd,  J=15.7,  9.4,  6.3  Hz),  2.10-1.99  (1H,
m),  1.99-1.92  (1H,  m),  0.91  (3H,  d,  J=6.4  Hz),  0.86  (1H[β-ジアステ
レオ異性体],  s,),  0.84  (2H[α-ジアステレオ異性体],  s),  0.66  (3H,  s)。
【０４４７】
化合物Ｄ２ｅ（α−ＯＨおよびβ−ＯＨ）の調製。メタノール（超乾燥）（５．５ｍＬ
）中のＤ２ｄ（０．０５５ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の混合物を無色透明溶液が得られるまで加熱した。その溶液を窒素雰囲気下で放置して室温に冷却し、メタノール中の５．４Ｍ（３０重量％）溶液のナトリウムメトキシド（０．２３９ｍｍｏｌ、０．０８０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を加熱して還流させ、一晩撹拌した。ＴＬＣ［ヘプタン（４）：酢酸エチル（１）］は、バニリン染色後、完全転化を示し、生成物は見えなかった。その反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。併せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ＴＬＣに従って、非常に極性の生成物を得た。そのメチルエステル部分は、反応混合物中の水の存在のため、カルボン酸に加水分解された。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．０７８ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ、０．０５３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を添加し、その反応混合物を２時間撹拌した。サンプルをメタノールに注ぎ、乾固するまで蒸発させ、ＴＬＣ［ジクロロメタン（９８）：メタノール（２）］によって分析し、ＴＬＣは、モリブデン染色後、メチルエステルの完全転化を示した。その反応混合物をメタノール（１５０ｍＬ）（モレキュラーシーブで乾燥させたもの）で希釈し、減圧下、４０℃で蒸発させた。残留物をフラッシュカラム（１２ｇ）クロマトグラフィー［ヘプタン（１００＝＞８０）：酢酸エチル（０＝＞２０）］によって精製した。２つの生成物画分を得、それらを別々に回収し、減圧下で蒸発させて、Ｄ２ｅ（α−ＯＨ）（０．０３５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率＝３３％）およびＤ２ｅ（β−ＯＨ）（０．０３２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率＝３０％）を白色固体として得た。Ｄ２ｅ（α−ＯＨ）およびＤ２ｅ（β−ＯＨ）をそのまま後続の実験で使用した。Ｄ２ｅ（α−ＯＨ）：1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  3.66  (3H,  s),  3.38  (3H,  s),  3.18  (2H,  s),  2.35  (1H,  ddd,  J=15.4,  10.3,  5.1  Hz),  2.21  (1H,  ddd,  J=15.7,  9.4,  6.3  Hz),  2.02  (1H,  bs),  1.94  (1H,  dt,  J=12.3,  3.0  Hz),  1.90-1.73  (2H,  m),  0.91  (3H,  d,  J=6.4  Hz),  0.74  (3H,  s),  0.65  (3H,  s)。Ｄ２ｅ（β−ＯＨ）：1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  3.66  (3H,  s),  3.39  (3H,  s),  3.37  (2H,  d,  J=4.3  Hz),  2.54  (1H,  bs),  2.35  (1H,  ddd,  J=15.4,  10.3,  5.1  Hz),  2.21  (1H,  ddd,  J=15.8,  9.5,  6.3
Hz),  1.95  (1H,  dt,  J=12.5,  3.0  Hz),  1.90-1.73  (2H,  m),  0.91  (3H,  d,  J=6.4  Hz),  0.83  (3H,  s),  0.65  (3H,  s)。
【０４４８】
化合物Ｄ２（α−ＯＨ）の調製。火炎乾燥丸底フラスコ（１００ｍＬ）の中で、Ｄ２ｅ（α−ＯＨ）（０．０３５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（乾燥）（１ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で０．５時間、氷浴で冷却した。ＴＨＦ中３．０Ｍの塩化メチルマグネシウム（０．８０５ｍｍｏｌ、０．２６８ｍＬ）を注射器によって添加した。多少の気体発生が観察された。その反応混合物を２時間撹拌した後、ＴＬＣ［ヘプタン（１）：酢酸エチル（１）］は、モリブデン染色後、下方の溶離生成物への出発原料の完全転化を示した。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）とで分配し、２日間放置した。有機層を分離し、水性層をさらに２回、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。その残留物をフラッシュカラム（１２ｇ）クロマトグラフィー［ヘプタン（１００＝＞８０）：酢酸エチル（０＝＞２０）］によって精製した。生成物含有画分を回収し、減圧下、４０℃で蒸発させた。その残留物をジクロロメタン／メタノール中の溶液としてバイアルに移し、３７℃、窒素流下で蒸発させた。白色固体残留物を真空下、４５℃で一晩乾燥させて、Ｄ２（α−ＯＨ）（０．０２５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率＝６８％）を白色粉末として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  3.38  (3H,  s),  3.18  (2H,  s),  1.98  (1H,  bs),  1.95  (1H,  dt,  J=12.5,  3.2  Hz),  1.88-1.79  (1H,  m),  1.68-1.61  (1H,  m),  1.20  (3H,  s),  1.19  (3H,  s),  0.91,  (3H,  d,  J=6.5  Hz),  0.74  (3H,  s),  0.65  (3H,  s)。
【０４４９】
化合物Ｄ２（β−ＯＨ）の調製。火炎乾燥丸底フラスコ（１００ｍＬ）の中で、Ｄ２ｅ
（β−ＯＨ）（０．０３５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（乾燥）（１ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で０．５時間、氷浴で冷却した。ＴＨＦ中３．０Ｍの塩化メチルマグネシウム（０．８０５ｍｍｏｌ、０．２６８ｍＬ）を注射器によって添加した。多少の気体発生が観察された。その反応混合物を２時間撹拌した後、ＴＬＣ［ヘプタン（１）：酢酸エチル（１）］は、モリブデン染色後、下方の溶離生成物への出発原料の完全転化を示した。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）とで分配し、２日間放置した。有機層を分離し、水性層をさらに２回、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。その残留物をフラッシュカラム（１２ｇ）クロマトグラフィー［ヘプタン（１００＝＞８０）：酢酸エチル（０＝＞２０）］によって精製した。生成物含有画分を回収し、減圧下、４０℃で蒸発させた。その残留物をジクロロメタン／メタノール中の溶液としてバイアルに移し、３７℃、窒素流下で蒸発させた。白色固体残留物を真空下、４５℃で一晩乾燥させて、Ｄ２（β−ＯＨ）（０．０１８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率＝５３％）を白色粉末として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  3.40  (3H,  s),  3.39  (1H,  d,  J=9.2  Hz),  3.36  (1H,  d,  J=9.2  Hz),  2.51  (1H,  bs),  1.96
(1H,  dt,  J=12.4,  3.1  Hz),  1.89-1.77  (1H,  m),  1.20  (6H,  s),  0.91,  (3H,  d,  J=6.5  Hz),  0.83  (3H,  s),  0.65  (3H,  s)。
【０４５０】
実施例２９．  ３−アルファ−Ｄ３および３−β−Ｄ６の調製
【化１６７】
2018021059.tif 000168
【０４５１】
化合物Ｄ６ａの調製。アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の１８−クラウン−６（０．３１５ｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）およびＫＨＦ２（０．２３３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液にＤ５ｃ（０．３ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩、１５０℃まで加熱した。さらなるＫＨＦ２（０．２３３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を８時間継続した。その混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とともに３０分間撹拌した。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。併せた有機層をブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル、１：０−＞８５：１５）によって精製して、生成物Ｄ６ａ（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率＝２３％）を得た。ＮＭＲに従って３：１  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物としてＤ６ａを得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  4.18  (1.5H  [cis-異性体(β-OH)],  d,  J=  47.8  Hz),  4.15  (0.5H  [trans-異性体(α-OH)],  d,  J=  48  Hz),  3.66  (3H,  s),  2.35  (1H,  ddd,  J=15.4  ,10.3,  5.2  Hz),  2.21  (1H,  ddd,  J=15.8,  9.5,  6.3  Hz),  0.98  (3H,  s),  0.91  (3H,  d,  J=6.4  Hz),  0.65  (3H,  s)。
【０４５２】
化合物Ｄ６（β−ＯＨ）およびＤ３（α−ＯＨ）の調製。化合物Ｄ６ａ（０．０７１ｇ
、０．１６８ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）と共蒸発させ、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。注射器を使用して、ＴＨＦ中３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ（０．５６０ｍＬ、１．６８０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２時間、０℃で撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で３回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル、１：０−＞８５：１５）によって精製して、生成物Ｄ６（β−ＯＨ）（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率＝３２％）およびＤ３（α−ＯＨ）（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率＝４％）を得た。Ｄ６（β−ＯＨ）：1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  4.19  (2H,  d,  J=  47.8  Hz),  2.00-1.94  (1H,  m),  1.76-1.69  (1H,  m),  1.20  (6H,  s),  0.98  (3H,  s),  0.91  (3H,  d,  J=6.5  Hz),  0.65  (3H,  s)。Ｄ３（α−ＯＨ）：1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  4.15  (2H,  d,  J=  47.8  Hz),  1.96  (1H,  dt,  J=12.4,  3.2  Hz),  1.89-1.78  (1H,  m),  1.20  (3H,  s),  1.19  (3H,  s),  0.92  (3H,  d,  J=6.5  Hz),  0.76  (3H,  s),  0.65  (3H,  s)。
【０４５３】
実施例３０．化合物Ｄ４の調製
【化１６８】
2018021059.tif 000169
【０４５４】
化合物Ｄ４ａの調製。ＢＢ−３（０．４４８ｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＥｔＯＨ（無水）（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）に懸濁させ、活性炭担持１０％パラジウム（０．０１２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン雰囲気を水素（大気の）によって置換し、その反応混合物を室温で２時間、激しく撹拌した。撹拌を３日間継続した。反応混合物をハイフローによって濾過し、乾固するまで蒸発させた。残留物を酢酸（５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁させ、透明溶液が得られるまで加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、活性炭担持１０％パラジウム（０．０１２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。そのアルゴン雰囲気を水素（大気の）によって置換し、その反応混合物を室温で一晩、激しく撹拌した。反応混合物をハイフローで濾過し、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で研和し、濾過して除去し、４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、Ｄ４ａ（３８５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率＝８５％）を白色固体として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  3.59  (1H,  sep,  J=5.3  Hz),  1.96  (1H,  dt,  J=9.3,  3.1  Hz),  1.98-1.75  (2H,  m),  1.71  (1H,  dt,  J=13.2,  3.4  Hz),  1.65  (1H,  dq,  
J=13.0,  3.4  Hz),  1.19  (6H,  s),  0.91,  (3H,  d,  J=6.5  Hz),  0.80  (3H,  s),  0.65  (3H,  s)。
【０４５５】
化合物Ｄ４ｂの調製。アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（０．２４８ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＤ４ａ（０．３ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。前記固体材料を乾燥ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中の溶液として再溶解して１滴ずつ添加した。その反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。再びクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（０．２４８ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）を室温で、１回で添加し、その反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を砂、シリカ（５ｇ）およびハイフローのショートパッドで溶離し、そのパッドをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）ですすいだ。溶離液を０．５Ｎ  ＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄した。併せた洗液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で１回抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、Ｄ４ｂ（３０６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率＝１０３％）を橙色／褐色固体として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  2.38  (1H,  td,
J=14.5,  6.4  Hz),  2.32-2.21  (2H,  m),  2.15-1.93  (3H,  m),  1.90-1.79  (1H,  m),  1.75-1.65  (1H,  m),  1.20  (6H,  s),  1.01  (3H,  s),  0.92  (3H,  d,  J=6.4  Hz),  0.78-0.64  (1H,  m),  0.68  (3H,  s)。
【０４５６】
化合物Ｄ４ｃの調製。火炎乾燥反応チューブの中で乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＤ４ｂ（０．１ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．０５３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。ＣｓＦ（スパチュラ先端）を添加し、その反応混合物を０℃で５分間撹拌した。冷却浴を取り外し、撹拌を室温で一晩継続した。追加の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．０５３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（スパチュラ先端）をその反応混合物に添加し、アルゴン雰囲気下で撹拌を３時間継続した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。３０分間撹拌した後、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。Ｄ４ｃ（１６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率＝１１９％）を薄黄色の油として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  2.04-1.92  (1H,  m),  1.90-1.68  (2H,  m),
1.09  (3H,  s),  1.08  (3H,  s),  0.80  (3H,  s),  0.73  (3H,  s),  0.55  (3H,
s),  0.03  (12H,  m)。
【０４５７】
化合物Ｄ４の調製。１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のＤ４ｃ（０．１３７ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その黄色溶液を３時間、室温で撹拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０−＞４：１）によって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２から晶出させて、Ｄ４（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率＝３７％）を白色固体として得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  2.09-2.02  (1H,  m),  1.98  (1H,  s),  1.96  (1H,  dt,  J=12.8,  3.4  Hz),  1.88-1.77  (2H,  m),  1.72-1.61  (3H,  m),  1.20  (3H,  s),  1.19  (3H,  s),  0.92  (3H,  d,  J=6.6  Hz),  0.85(3H,  s),  0.65  (3H,  s)。
【０４５８】
実施例３１．化合物Ｄ５の調製
【化１６９】
2018021059.tif 000170
【０４５９】
化合物Ｄ５ａの調製。乾燥トルエン（８０ｍＬ）中のＢＢ−１（２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）およびＡｌ（ｉＰｒＯ）３（３．６８ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−４−ピペリドン（２９．１ｇ、２５７ｍｍｏｌ、２９．７ｍＬ）を添加した。その溶液を３時間、還流させながら撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）で希釈した。有機層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。その残留物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル、１：０−＞９：１）によって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２と共蒸発させて、Ｄ５ａ（１．２７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率＝６４％）を得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  5.72  (1H,  s),  3.67  (3H,  s),  2.48-2.17  (6H,  m),  2.02  (1H,  dt,  J=9.6,  3.8  Hz),  1.94-1.75  (3H,  m),  1.69  (1H,  td,  J=14.0,  4.7  Hz),  1.18  (3H,  s),  0.92  (3H,  d,  J=6.4  Hz),  0.71  (3H,  s)。
【０４６０】
化合物Ｄ５ｂの調製。無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のＤ５ａ（１．２６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、出発原料が溶解するまで加熱した。その溶液を室温に冷却し、アルゴン雰囲気下で行った。炭酸カルシウム担持パラジウム、１０％（ｗ／ｗ）（触媒量）を添加し、水素（大気の）でその反応混合物を１５分間フラッシュした。反応混合物を室温、水素雰囲気下で一晩撹拌した。その反応混合物をアルゴンでフラッシュし、固形物をセライト／シリカゲルで濾過し、フィルターをＥｔＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄した。真空下で溶媒を除去し、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル、１：０−＞９：１）によって精製して、Ｄ５ｂ（１．１２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、収率＝７５％）を得た。ＮＭＲに従って３：１  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物としてＤ５ｂを得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  3.67  (3H,  s),  2.70  (1H,  t,  J=14.2  Hz),  1.02  (2H[cis-異性体],  s),  1.00  (1H[trans-異性体],  s),
0.92  (3H,  d,  J=6.4  Hz),  0.68  (3H,  s)。
【０４６１】
化合物Ｄ５ｃの調製。窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（０．７４７ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６
０％分散物）（０．０７５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を１回で添加した。その反応混合物を３０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤ５ｂ（１．０１４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物を１時間撹拌し、その後、追加のトリメチルスルホキソニウムヨージド（０．７４７ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中の６０％分散物）（０．０７５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２時間撹拌した。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）とで分配した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル、１：０−＞８８：１２）によって精製して、Ｄ５ｃ（１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、収率＝７５％）を得た。ＮＭＲに従ってｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物としてＤ５ｃを得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  3.67  (3H,  s),  2.64-2.60  (2H,  m),  2.42-2.30  (2H,  m),  2.27-2.16  (1H,  m),  0.99  (3H,  s),  0.92  (3H,  d,  J=6.4  Hz),  0.66  (3H,  s)。
【０４６２】
化合物Ｄ５ｄの調製。窒素雰囲気下、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のＤ５ｃ（０．１ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＫＯｔＢｕ（０．０５６ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を１回で添加した。その反応混合物を還流まで３時間加熱し、一晩、室温に冷却した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）に注いだ。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル、１：０−＞９：１）によって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と共蒸発させて、生成物Ｄ５ｄ（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率＝７４％）を得た。ＮＭＲに従って約２：１  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物としてＤ５ｄを得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  3.66  (3H,  s),  3.39  (2H  [cis-異性体  (
β-OH)],  s),  3.38  (1H  [trans-異性体  (α-OH)],  s),  3.24-3.12  (2H  [cis-異性体  (β-OH)  /  trans-異性体  (α-OH)],  m),    2.35  (1H,  ddd,  J=15.4,  10.3,  5.1  Hz),  2.21  (1H,  ddd,  J=15.8,  9.5,  6.3  Hz),  2.04  (1H,  bs),  1.98-1.92  (1H,  m),  1.92-1.75  (3H,  m),  0.96  (3H,  s),  0.91  (3H,  d,  J=6.4
Hz),  0.64  (3H,  s)。
【０４６３】
化合物Ｄ５の調製。火炎乾燥丸底フラスコ（１００ｍＬ）の中でＤ５ｄ（０．０８０ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。注射器を使用してＴＨＦ中３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ（０．６１４ｍＬ、１．８４１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１．５時間、０℃で撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で３回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル、１：０−＞８５：１５）によって精製して、Ｄ５（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率＝４５％）を得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  3.39  (3H,  s),  3.22  (1H,  d,  J=9.0  Hz),  3.20  (1H,  d,  9.0  Hz),  1.20  6H,  s),  0.97  (3H,  s),  0.91  (3H,  d,  J=6.5
Hz),  0.65  (3H,  s)。
【０４６４】
実施例３２．Ｃ３−アルファ−Ｄ１３およびＣ３−β−Ｄ１３化合物の調製
【化１７０】
2018021059.tif 000171
【０４６５】
アルゴン下、０℃で、ジエチルエーテル中１．６Ｍのメチルリチウム（０．２６ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（乾燥、１ｍＬ）中のＤ１３ａ（０．０８０ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に１滴ずつ添加した。添加すると白色沈殿が形成した。ＴＨＦ（乾燥、５ｍＬ）を添加した。０℃での撹拌を１０分間継続した。反応混合物を放置して室温に温め、撹拌を１時間継続し、ＴＬＣ（Ｈ／Ｅ、１：１）は、出発原料および２つのより極性の高いスポットを示した。ジエチルエーテル中１．６Ｍのメチルリチウム（０．３９ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温で添加した。撹拌を一晩継続した。反応混合物は、黄色溶液になった。溶媒を真空下で除去した。ＴＨＦ（乾燥、１ｍＬ）をアルゴン下、室温で添加した。ジエチルエーテル中１．６Ｍのメチルリチウム（０．２６ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ、５％〜２５％ＥｔＯＡｃ）により１３ｍｇの３ベータ−ヒドロキシジアステレオ異性体および１２ｍｇの３アルファ−ヒドロキシジアステレオ異性体を得た。化合物Ｄ１３（３α−ＯＨ）（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ；１４．４％）および化合物Ｄ１３（３β−ＯＨ）（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ；１５．６％）。（３α−ＯＨ）1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  2.03  -  1.92  (m,  2H),  1.90  -  1.79  (m,  2H),  1.78  -  1.70  (m,  1H),  1.63  -  0.99  (m,  25H),  1.25  (s,  3H),
1.20  (s,  3H),  1.19  (s,  3H),  0.93  (s,  3H),  0.91  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.64  (s,  3H)。（３β−ＯＨ）：1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ(ppm):  2.00  -  1.78  (m,  4H),  1.67  -  0.99  (m,  25H),  1.22  (s,  3H),  1.20  (s,  br,  6H),  0.96  (s,  3H),  0.94  -  0.86  (m,  4H),  0.65  (s,  3H)。
【０４６６】
実施例３３．化合物Ｃ３−アルファおよびＣ３−ベータＤ１４の調製
【化１７１】
2018021059.tif 000172
【０４６７】
火炎乾燥反応チューブ（２０ｍＬ）の中でＤ４ｂ（０．１ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に添加し、−１０℃に冷却した。注射器を使用して、ＴＨＦ中３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ（０．８６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ（０．６８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）に１滴ずつ添加した。その反応混合物は、１．５時間の間に室温になり、それを２時間、室温で撹拌した。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の撹拌溶液（１００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で３回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル、１：０−＞４：１）によって精製して、Ｄ１４（α−ＯＨ）（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率＝２７％）およびＤ１４（β−ＯＨ）（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率＝２０％）を両方とも白色固体として得た。Ｄ１４（α−ＯＨ）：1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  1.95  (1H,  dt,  J=12.3,  3.1  Hz),  1.89-1.77  (1H,  m),  1.65  (1H,  dq,  J=12.7,  3.3  Hz),  1.20  (9H,  s),  0.92  (3H,  d,  J=6.5  Hz),  0.7
5  (3H,  s),  0.78-0.69  (1H,  m),  0.65  (3H,  s)。Ｄ１４（β−ＯＨ）：1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ(ppm):  1.96  (1H,  dt,  J=12.5,  3.3  Hz),  1.89-1.77  (1H,  m),  1.25  (3H,  s),  1.20  (3H,  s),  1.19  (3H,  s),  0.92  (3H,  d,  J=6.5
Hz),  0.81(3H,  s),  0.65  (3H,  s),  0.70-0.61  (1H,  m)。
【０４６８】
実施例３４．  ６−ジフルオロ類似体の合成
【化１７２】
2018021059.tif 000173
【０４６９】
実施例３５．  ５，６−アルケニル−６−モノフルオロ類似体の合成
【化１７３】
2018021059.tif 000174
【０４７０】
実施例３６．  ６−ベータ−メチル類似体の合成
【化１７４】
2018021059.tif 000175
【化１７５】
2018021059.tif 000176
【０４７１】
アッセイ方法
文献に記載されている様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを用いて、本発明の化合物を評価することができる；それらのアッセイ例を下で説明する。
【０４７２】
本明細書に提供する化合物、医薬組成物および方法の生物活性を例証するために以下の実施例を提供するが、いかなる形であれ、それらの範囲を制限するものとみなすべきではない。
【０４７３】
ＮＭＤＡ修飾活性アッセイ
ＰａｕｌらがＪ．Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９４、２７１、６７７−６８２に記載したアッセイを用いて、本発明の化合物をそれらのＮＭＤＡ修飾活性について試験するまたは試験することができる。そのアッセイプロトコルを下に転載する。
【０４７４】
（１）細胞培養
以前に記載されたように（Ｓｅｇａｌ、Ｊ．ＮｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏＬ  ５０  １２４９−１２６４、１９８３）、１９日齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット胎仔からの海馬ニューロンを一次培養で維持する。簡単に言うと、海馬組織を切除し、機械的に破壊し、１０％ウシ胎仔血清、１０％ウマ血清および２ｍＭグルタミンを補足したアール塩を伴う変性イーグル培地（Ｓｉｇｍａ）が入っているポリ−Ｌ−リシン（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）被覆、ガラス底、３５ｍｍ培養ディッシュにその細胞浮遊液をプレーティングする。Ｎ３血清サプリメント（Ｇｕｔｈｒｉｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．４２０
３１３−３２３、１９８７から改良したもの）は、ウシ血清アルブミン、０．００１％；トランスフェリン、２０ｍｇ／リットル；インスリン、１０ｍｇ／リットル；セレン、６０ｎＭ；コルチコステロン、４０μｇ／リットル；トリヨードサイロニン、２０μｇ／リットル；プロゲステロン、４０ｎＭ；およびプトレシン、２００μＭから成った。それを前記培地に添加する。１０％ＣＯ２および９０％空気を含有する加湿雰囲気で細胞をインキュベートする。プレーティング後、７日ごとに、ウシ胎仔血清を欠く培養培地を添加
する。７から１４日後、培養中の細胞を使用する。
【０４７５】
（２）細胞内Ｃａ＋＋の測定
次の物（ミニモル量で）：ＮａＣｌ、１４５；ＫＣｌ、２．５；ＨＥＰＥＳ、１０；ＣａＣｌ２、１；およびグルコース、１０を含有する緩衝液（ＮａＯＨでｐＨ７．４におよびスクロースで３１５〜３２５ｍＯｓｍのオスモル濃度に調整したもの）で、培養物を３回洗浄した。その後、それらの培養物をフラ−２−アセトキシメチルエステル  ２から５μＭとともに３０から４５分間、暗所において３７℃でインキュベートする。そのインキュベーション期間の後、培養物を再び緩衝液で３回洗浄し（ｉｓｈｅｄ）、≧１５ｍｍのために放置してエステルの加水分解を完了させる。対象となるニューロンを緩衝液でおおよそ２５０μＬ／分の速度（３７℃）で灌流する。灌流装置は、細胞からおおよそ５００μｍに位置する共通の先端に排出する１０本の管の水冷ジャケット付きアレイから成った。すべての溶液は、電圧感受性Ｎａ＋電流を除去するための０．５μＭテトロドトキシンと、ＮＭＤＡ受容体上のストロキニーネ非感受性グリシン部位を飽和するための２から５μＭグリシンとを含有した。
【０４７６】
Ｃａ＋＋感受性指示薬フラ−２を用いるミクロ分光蛍光分析法（ｍｉｃｒｏｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｙ）（Ｇｒｏｄｅｎら、Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  １２：２７９−２８７、１９９１）によって［Ｃａ＋＋］を測定する。Ｎｉｋｏｎ倒立顕微鏡と二波長照度測定システム（ＳＰＥＸ−ＤＭ３０００  ＡＲ−ＣＭ、ＳＰＥＸ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ニュージャージー州エディソン）を用いてニューロンを解明する。
【０４７７】
フラ−２の励起は、３４０および３８０ｎｍで起こり、放射光を５１０ｎｍでモニターした。ニューロンは、位相差顕微鏡によって可視化され、それらの特徴的形態によって容易に同定される。光電子倍増管に達する光を、対象となる細胞によって放射されるものに、ピンホールにより限定する。後の分析のために光子数をデジタル形式で記憶する。校正は、Ｇｒｙｎｋｉｅｗｉｃｚら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０、３４４４０−３４５０、１９８５）によって記載されたように行う。次のもの（ミリモル量で）：ＫＣｌ、１３０；ＮａＣｌ、１７；ＨＥＰＥＳ、１０；グルコース、１０；ＣａＣｌ２、２；およびイオノマイシン、０．０１５を含有する緩衝液（ｐＨ７．２、３７℃）に細胞を浸すことによりＣａ＋＋飽和時の蛍光比（Ｒｍａｘ）を決定する。一部の校正用緩衝液は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を脱共役するために１０μＭのシアン化カルボニル−ｍ−クロロフェニル−ヒドラゾンを含有した。ゼロＣａ＋＋での蛍光比（Ｒｍｉｎ）の決定のために、３ｍＭ  ＥＧＴＡおよび８０μＭ  ＥＧＴＡアセトキシメチルエステルでＣａＣｌ２が置換されるように前記緩衝液を変更する。２８５ｎＭの見かけのＫｄ（Ｇｒｏｄｅｎら、１９９１）を［Ｃａ＋＋］ｉ計算に用いる。
【０４７８】
電気生理学的アッセイ
ＰｅｔｒｏｖｉｃらがＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １６０（２００９）６１６−６２８に記載したような電気生理学的アッセイで本発明の化合物を試験するまたはすることができる。アッセイプロトコルを下に転載する。
【０４７９】
（１）海馬培養物
一次解離海馬培養物を生後１から２日齢のラットから調製する。ラットを断頭し、海馬を切除する。トリプシン消化、続いての機械的解離を用いて、細胞浮遊液を調製する。単一細胞を５００，０００細胞／ｃｍ２の密度で３１または１２ｍｍポリリシン被覆カバーグラス上にプレーティングする。グルタミン（０．５ｍＭ）およびＢ２７無血清サプリメント（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補足したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ（商標）−Ａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州カールズバッド）培地中でニューロン培養物を維持する。
【０４８０】
（２）ＨＥＫ２９３細胞のトランスフェクションおよび維持
ＨＥＫ２９３細胞（アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＴＣ番号ＣＲＬ１５７３、米国メリーランド州ロックヴィル）を、５％ウシ胎仔血清を伴うＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中、３７℃で培養し、以前に記載された（Ｃａｉｓら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １５１：４２８−４３８、２００８）ようにＮＲ１−１ａ／ＮＲ２Ｂ／緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）プラスミドでトランスフェクトする。簡単に言うと、ＮＲ１、ＮＲ２およびＧＦＰをコードする同量（０．３μｇ）のｃＤＮＡ（ｐＱＢＩ  ２５、タカラバイオ株式会社（Ｔａｋａｒａ）、日本国滋賀県大津）を０．９μＬ  Ｍａｔｒａ−Ａ試薬（ＩＢＡ、ドイツ国ゲッティンゲン）と混合し、２４ウェルプレート上の集密ＨＥＫ２９３細胞に添加する。トリプシン処理後、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２と１ｍＭ  Ｄ，Ｌ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸と３ｍＭキヌレン酸とを補足した１％ウシ胎仔血清を含有するＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉに細胞を再浮遊させ、３０ｍｍポリリシン被覆カバーガラス上にプレーティングする。ＮＭＤＡＲサブユニットをコードする次の遺伝子を使用する：ＮＲ１−１ａ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ０８２６１）（Ｈｏｌｌｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｎ  １０：９４３−９５４  １９９３）およびＮＲ２Ｂ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｍ９１５６２）（Ｍｏｎｙｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５６：１２１７−１２２１、１９９２）。
【０４８１】
（３）培養細胞からの記録および薬物適用
ＨＥＫ２９３トランスフェクション終了から２４〜４８時間後に実験を行う；５〜８日間、培養状態で維持したニューロンを使用する。８０％〜９０％のキャパシタンスおよび直接抵抗（＜１０ＭΩ）補償後、パッチクランプ増幅器で全細胞電圧固定記録を行う。８極ベッセルフィルタ（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、米国マサチューセッツ州ヘーヴァリル）を用いて１ｋＨｚでアゴニスト誘導応答をローパスフィルタリングし、５ｋＨｚでデジタルサンプリングし、ｐＣＬＡＭＰソフトウェア・バージョン９（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して分析する。ホウケイ酸ガラスから引いたパッチピペット（３〜４ＭΩ）に、（ｍＭで）１２５  グルコン酸、１５  ＣｓＣｌ、５  ＥＧＴＡ、１０  Ｈｅｐｅｓ、３  ＭｇＣｌ２、０．５  ＣａＣｌ２および２  ＡＴＰ−Ｍｇ塩を含有するＣｓ＋ベースの細胞内液（Ｃｓ−ＩＣＳ）（ＣｓＯＨで７．２にｐＨ調整したもの）を満たす。細胞外液（ＥＣＳ）は、（ｍＭで）１６０  ＮａＣｌ、２．５  ＫＣｌ、１０  Ｈｅｐｅｓ、１０  グルコース、０．２  ＥＤＴＡおよび０．７  ＣａＣｌ２を含有した（ＮａＯＨで７．３にｐＨ調整した）。一部の実験では、指示どおりＣａＣｌ２の濃度を０．２ｍＭ（ＥＤＴＡなし）に低下させるか２ｍＭに増加させる。グリシン（１０μＭ）、ＮＭＤＡＲコアゴニスト、が対照および試験溶液中に存在する。培養海馬ニューロンでの実験ではテトロドトキシン（０．５μＭ）およびビククリンメトクロリド（１０μＭ）を使用する。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の調製したての２０ｍＭストックから本発明の化合物の溶液を作る。同じ濃度のＤＭＳＯをすべてのＥＣＳに関して維持する。約１０ミリ秒の細胞周囲の溶液交換の時定数で、マイクロプロセッサ制御マルチバレル高速灌流システムを使用して、試験および対照溶液を適用する（Ｖｙｋｌｉｃｋｙら、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｏｎｄ  ４７０：５７５−６００  １９９０）。
【０４８２】
本明細書に記載する合成方法に従って本発明の化合物を調製し、当業者に公知の従来の方法を用いることによりそれらの純度を試験する。
【０４８３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＮＭＤＡ結合
化合物をスクリーニングして、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＮＭＤＡ結合のモジュレータとしてのそれらの可能性を判定することができる。上で論じた手順に従ってこれらのアッセイを行うまたは行うことができる。
【０４８４】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学
１５〜２０ｇの間の体重のオスＮＳＡマウスをＨａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（カリフォルニア州サンディエゴ）から入手する。到着し次第、それらを、１２時間（０７．００〜１９．００昼）昼夜サイクルで、滅菌床敷材料が入っている標準ポリカーボネートケージ（１ケージにつき４匹）における一定温度（２３．０℃±２．５℃）の部屋に収容する。食餌（Ｔｅｋｌａｄ  ＬＭ  ４８５）および水は自由に入手できる。マウスを実験前に最低４日間、順化させる。
【０４８５】
ハンギング・ワイヤ試験
ハンギング・ワイヤ試験には、詰め物をした表面の上（２５ｃｍ）に水平に懸架された金属ワイヤ（２ｍｍ直径）から成る注文製造装置を使用した。マウスを尾の付け根によって保持し、前足をワイヤと接触させ、その後、放す。合格点を得るために、マウスは、５秒以内に両方の後足をワイヤと接触させる必要がある。結果を計数的に処理する。
【０４８６】
薬物代謝および薬物動態：ＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を電気生理学的アッセイに使用する。ＨＥＫ細胞におけるこのチャネルの安定したトランスフェクションのための方法論は、他の場所で見つけることができる（Ｚｈｏｕら、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．７４：２３０−４１、１９９８）。実験日の前に、細胞を培養フラスコから採収し、カバーガラス上の１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を伴う標準最小必須培地（ＭＥＭ）培地にプレーティングする。プレーティングした細胞を、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気で維持した３７℃のインキュベータ内に保管する。採収後１５〜２８時間の間に細胞を研究する。
【０４８７】
標準的なパッチクランプ法を全細胞モードで用いてＨＥＲＧ電流を研究する。実験中、次の組成（ｍＭ）の標準外液で細胞を潅流する：ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨでｐＨ７．４。パッチクランプ増幅器およびパッチピペットを使用して全細胞記録を行い、前記パッチピペットは、次の組成（ｍＭ）の標準内液を充填したとき１〜３Ｍオームの抵抗を有する：ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ
５、ＫＯＨでｐＨ７．２。１５Ｍオームより下のアクセス抵抗とシール抵抗＞１Ｇオームとを有する細胞のみがさらなる実験に許容される。直列抵抗補償を最大８０％まで適用した。リークサブトラクションを行わない。しかし、許容され得るアクセス抵抗は、記録される電流の大きさ、および安全に使用することができる直列抵抗補償レベルに依存した。
【０４８８】
全細胞構成の達成およびピペット溶液での細胞透析に十分な時間（＞５分）の後、標準電圧プロトコルを細胞に適用して膜電流を誘発する。この電圧プロトコルは、次のとおりである。膜を１０００ミリ秒間、−８０ｍＶから＋４０ｍＶの保持電位から脱分極させる。この後に保持電圧へと戻る降下電圧ランプ（速度０．５ｍＶミリ秒−１）が続いた。この電圧プロトコルをこの実験を通して４秒ごとに継続的に細胞に適用する（０．２５Ｈｚ）。前記ランプ中に約−４０ｍＶを誘発するピーク電流の振幅を測定する。安定した誘発電流応答が前記外液において得られたら、ビヒクル（標準外液中０．５％ＤＭＳＯ）を蠕動ポンプ（ｐｅｒｉｓｔａｌｉｃ  ｐｕｍｐ）により１０〜２０分間適用する。ビヒクル対照条件において誘発電流応答の振幅の変化が最小であるならば、０．３、１、３または１０ｍＭのいずれかの試験化合物を１０分間適用する。この１０分の期間は、適用する液がポンプによりチューブを通って液溜めから記録チャンバに進む時間を含んだ。化合物溶液への細胞の曝露時間は、チャンバウェル内の薬物濃度が企図濃度に達した後、５分より長かった。その後、可逆性を評定するための１０〜２０分の洗浄期間がある。最後に、細胞を高用量のドフェチリド（５ｍＭ）、特異的ＩＫｒ遮断剤、に曝露して、非感受性内因
性電流を評価する。
【０４８９】
すべての実験を室温（２３±１℃）で行う。コンピュータを用いてオンラインで誘発膜電流を記録し、パッチクランプ増幅器および特異的データ分析ソフトウェアを使用して、５００〜１ＫＨｚ（ベッセル−３ｄＢ）でフィルタリングし、１〜２ＫＨｚでサンプリングする。コンピュータを用いて、約−４０ｍＶで発生するピーク電流振幅をオフラインで測定する。
【０４９０】
１０の振幅値の算術平均をビヒクル対照条件下および薬物存在下で計算する。次の式を用いて正規化電流値により各実験においてＩＮの減少率を得た：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００（式中、ＩＤは、薬物存在下での平均電流値であり、およびＩＣは、対照条件下での平均電流値である）。各薬物濃度についてまたは時間を合せた対照についての別個の実験を行い、各実験の算術平均をその研究の結果と定義する。
【０４９１】
薬物代謝および薬物動態：ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
９６深ウェルプレートを用いて３７℃で１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬ  ＨＬＭ（ＨＬ１０１）とともに試験化合物（１μＭ）をインキュベートする。反応混合物を非Ｐ４５０群とＰ４５０群の２群に分割する。ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物のみに添加する。Ｐ４５０群のサンプルのアリコートを０、１０、３０および６０分時点で回収する。この場合の０分の時間点は、ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物に添加した時間を示した。非Ｐ４５０群のサンプルのアリコートを−１０および６５分時点で回収する。回収したアリコートを、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出する。沈降タンパク質を遠心機で回転沈降させる（２０００ｒｐｍ、１５分）。上清中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで測定する。化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数を時間に対してプロットすることにより半減期値を得る。それらの点を通る最良適合の線の傾きにより代謝率（ｋ）を得、次の方程式を用いてそれを半減期値に変換する：半減期＝ｌｎ２／ｋ。
【０４９２】
実施例３７．ＮＭＤＡ増強データ
【０４９３】
全細胞パッチクランプ法を用いて、ＨＥＫ細胞において発現されるＮＭＤＡ受容体（ＧＲＩＮ１／ＧＲＩＮ２Ａサブユニット）に対する化合物（０．１ｍＭおよび１．０ｍＭ）の効果を調査した。ＮＭＤＡ受容体を発現する安定的にトランスフェクトされた細胞からのＮＭＤＡ／グリシンピークおよび定常状態電流を記録し、これらの電流に対する試験品の修飾効果を調査した。
【０４９４】
細胞をヒトＧＲＩＮ１（変異体ＮＲ１−３）で安定的にトランスフェクトした（リポフェクタミン（商標））。これらの細胞をＧＲＩＮ２Ａ  ｃＤＮＡおよびＣＤ８（ｐＬｅｕ）アンチジーンｃＤＮＡで一過的にトランスフェクトした。トランスフェクションの約２４〜７２時間後、１μＬ  Ｄｙｎａｂｅａｄｓ  Ｍ−４５  ＣＤ８を添加して、トランスフェクトされた細胞をうまく同定した（Ｊｕｒｍａｎら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（１９９４）１７：８７６-８８１）。細胞を５０〜８０％集密まで継代させた。Ｐａｔｃ
ｈＭａｓｔｅｒソフトウェアを使用してＨＥＫＡ  ＥＰＣ−１０増幅器で全細胞電流を測定した。記録用の細胞培養ディッシュを顕微鏡のディッシュホルダに配置し、浴液で継続的に灌流した（１ｍＬ／分）。ピペット溶液を含む細胞に適用したすべての溶液を室温で維持した（１９℃〜３０℃）。パッチ電極とトランスフェクトされた個々のＨＥＫ２９３細胞との間のギガオームシール（ピペット抵抗範囲：２．５ＭＷ〜６．０ＭＷ；シール抵抗範囲：＞１ＧＷ）の形成後、ピペット先端を交差する細胞膜を破断して、細胞内部への電気的アクセスを確実にした（全細胞パッチ構成）。安定したシールを確立することができたら、パッチクランプされた細胞への３０μＭ  ＮＭＤＡ（および５．０μＭグリシン
）の５秒間の適用（２回適用）によりＮＭＤＡ内向き電流を測定した。それらの細胞を−８０ｍＶの保持電位で電圧クランプした。
【化１７６】
2018021059.tif 000177
【化１７７】
2018021059.tif 000178
【化１７８】
2018021059.tif 000179
【化１７９】
2018021059.tif 000180
【化１８０】
2018021059.tif 000181
【化１８１】
2018021059.tif 000182
【０４９５】
他の実施形態
請求項において、冠詞、例えば「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、相反する指示がない限りまたは別様に文脈から明らかでない限り、１つまたは１つより多くを意味することがある。群の１つ以上の構成員間に「または」を含む請求項または記述は、相反する指示がない限りまたは別様に文脈から明らかでない限り、前記群構成員の１つ、１つより多く、またはすべてが、所与の生成物もしくはプロセス中に存在する、所与の生成物もしく
はプロセス中で用いられる、または所与の生成物もしくはプロセスに別様に関連している場合に要件を満たすと見なす。本発明は、前記群のまさに１つの構成員が、所与の生成物もしくはプロセス中に存在する、所与の生成物もしくはプロセス中で用いられる、または所与の生成物もしくはプロセスに別様に関連している実施形態を含む。本発明は、前記群構成員の１つより多くまたはすべてが所与の生成物もしくはプロセス中に存在する、所与の生成物もしくはプロセス中で用いられる、または所与の生成物もしくはプロセスに別様に関連している実施形態を含む。
【０４９６】
さらに、本発明は、収載する請求項の１項以上からの１つ以上の制限、要素、節および記述用語が別の請求項に導入されるすべての変型、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に依存する任意の請求項を、同じ基本請求項に依存する任意の他の請求項において見いだされる１つ以上の制限を含むように修飾することができる。要素が、例えばマーカッシュ群形式で、リストとして提示されている場合、それらの要素の各々の部分群も開示されており、および任意の要素（単数または複数）をその群から除去することができる。一般に、本発明、または本発明の態様が、特定の要素および／または特徴を含むと言う場合、本発明の一定の実施形態または本発明の態様が、かかる要素および／または特徴から成る、またはから本質的になることは理解されるはずである。簡単明快にするために、それらの実施形態を本明細書に具体的にそのとおりの言葉で示していない。用語「含むこと」および「含有すること」は、開放的であることを意図したものであり、追加の要素または段階を含めることを許すことにも留意される。範囲が与えられている場合、終点を含む。さらに、別段の指示がない限り、または文脈および通常の当業者の知識から別様に明らかでない限り、範囲として表わされている値は、文脈による別段の明確な指示がない限り、本発明の異なる実施形態に関して述べる範囲内の任意の特異的値または部分範囲をその範囲の下限の単位の十分の一まで想定することができる。
【０４９７】
本願は、様々な発行特許、公開特許出願、雑誌論文および他の出版物を引用しており、これらのすべてが参照により本明細書に援用されている。取り入れた参考文献のいずれかと本明細書の間に矛盾がある場合、本明細書が支配するものとする。加えて、先行技術に入る本発明の任意の特定の実施形態を、本請求項のいずれか一項以上から明確に除外してよい。かかる実施形態は、通常の当業者に公知であると思われるため、その除外が本明細書に明確に示されていない場合でもそれらを除外してよい。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関係していようと、いなかろうと、何らかの理由で任意の請求項から除外されることがある。
【０４９８】
当業者は、常例的実験しか用いずに、本明細書に記載する具体的な実施形態の多くの等価物を認識することまたは突き止めることができるであろう。本明細書に記載する本実施形態の範囲は、上の説明に限定することを意図したものではなく、むしろ添付の請求項に示すとおりである。以下の請求項において定義する本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に様々な変化および変更を加えることができることは、当業者には理解されるであろう。
【０４９９】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式：
【化１８２】
2018021059.tif 000183
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩であって、
式中、
Ｚは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）：
【化１８３】
2018021059.tif 000184
の基であり、
Ｌ１およびＬ２は、結合、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、置換または非置換ヘテロＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換ヘテロＣ２−Ｃ６アルケニレン、および置換または非置換ヘテロＣ２−Ｃ６アルキニレンからから成る群より選択され；
Ｌ３は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ１−Ｃ６アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ２−Ｃ６アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロＣ２−Ｃ６アルキニレンであり；
Ｘ１およびＸ２の各実例は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ３ｂは、水素であり；
Ｒ３ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり；
Ｒ２、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各実例は、独立して、水素もしくは−ＯＲＢ１（この式中のＲＢ１は、水素または置換もしくは非置換アルキルである）であるか、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、水素、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであり、ならびに
【化１８４】
2018021059.tif 000185
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合にはＲ６ａまたはＲ６ｂの一方が不在であること、および単結合が存在する場合にはＣ５における水素がアルファ位またはベータ位にあることを条件とし；
Ｒ１９およびＲ２０の各実例は、独立して、水素または−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂの各実例は、独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換アルキルであり、あるいはＲ２３ａおよびＲ２３ｂは、互いに一緒になって置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ２４は、水素または非置換もしくは置換アルキルであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ５−であり；
ＲＺ４は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲＺ５、−ＳＲＺ５、またはＮ（ＲＺ５）２であり；
ＲＺ５の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり；および
ＲＺ６の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、または２個のＲＺ６基が一緒になってＣ３−６炭素環式環を形成し；および
下付き文字ｎは、０または１であり、
但し、以下の化合物：
【化１８５】
2018021059.tif 000186
を特に除外することを条件とする化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
（項２）
Ｚが、式：
【化１８６】
2018021059.tif 000187
の基である、上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｌ３が、式：
【化１８７】
2018021059.tif 000188
の基であり、式中、ｐは、１、２または３であり；ならびにＲＺ７およびＲＺ８の各実例は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲＺ５である、上記項２に記載の化合物。
（項４）
Ｌ３が、式：
【化１８８】
2018021059.tif 000189
の基であり、式中、ｗは、０もしくは１であり、かつｐは、１、２もしくは３であるか、またはｗは、１であり、かつｐは、０、１、２または３であり；ならびにＲＺ７およびＲＺ８の各実例は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲＺ５である、上記項２に記載の化合物。
（項５）
Ｌ３が、式：
【化１８９】
2018021059.tif 000190
の基である、上記項２に記載の化合物。
（項６）
Ｌ３が、式：
【化１９０】
2018021059.tif 000191
の基である、上記項２に記載の化合物。
（項７）
Ｌ３が、式：
【化１９１】
2018021059.tif 000192
の基である、上記項２に記載の化合物。
（項８）
Ｚが、式
【化１９２】
2018021059.tif 000193
のものである、上記項１に記載の化合物。
（項９）
基
【化１９３】
2018021059.tif 000194
が、式：
【化１９４】
2018021059.tif 000195
【化１９５】
2018021059.tif 000196
のものである、上記項８に記載の化合物。
（項１０）
Ｚが、式
【化１９６】
2018021059.tif 000197
のものである、上記項１に記載の化合物。
（項１１）
Ｙが、−Ｏ−であり、およびＬ３が、アルキレンまたはヘテロアルキレン基である、上記項１０に記載の化合物。
（項１２）
基
【化１９７】
2018021059.tif 000198
が、式：
【化１９８】
2018021059.tif 000199
のものである、上記項１１に記載の化合物。
（項１３）
Ｚが、式
【化１９９】
2018021059.tif 000200
のものである、上記項１に記載の化合物。
（項１４）
Ｙが、−Ｏ−であり、およびＬ３が、アルキレンまたはヘテロアルキレンである、上記項１３に記載の化合物。
（項１５）
基
【化２００】
2018021059.tif 000201
が、式：
【化２０１】
2018021059.tif 000202
のものである、上記項１４に記載の化合物。
（項１６）
基−Ｘ１Ｒ３ｂが、ベータ位にあり、およびＲ３ａが、アルファ位にある、上記項１に記載の化合物。
（項１７）
−Ｘ１Ｒ３ｂが、−ＯＨである、上記項１に記載の化合物。
（項１８）
Ｒ３ａが、水素である、上記項１に記載の化合物。
（項１９）
Ｒ３ａが、置換または非置換アルキルである、上記項１に記載の化合物。
（項２０）
【化２０２】
2018021059.tif 000203
が二重結合を表し、およびＲ６ａが、ハロまたは置換もしくは非置換アルキルである、上記項１に記載の化合物。
（項２１）
Ｒ６ｂが、ハロまたは置換もしくは非置換アルキルである、上記項１に記載の化合物。
（項２２）
Ｒ２が、水素である、上記項１に記載の化合物。
（項２３）
Ｒ２が、−ＯＲＢである、上記項１に記載の化合物。
（項２４）
Ｒ１１ｂが、水素または−ＯＲＢであり、およびＲ１１ａが、水素である、上記項１に記載の化合物。
（項２５）
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが一緒になってオキソ基を形成する、上記項１に記載の化合物。
（項２６）
【化２０３】
2018021059.tif 000204
が単結合を表し、およびＣ５における水素が、アルファ位にある、上記項１に記載の化合物。
（項２７）
【化２０４】
2018021059.tif 000205
が二重結合を表す、上記項１に記載の化合物。
（項２８）
Ｒ１９が、−ＣＨ３である、上記項１に記載の化合物。
（項２９）
前記化合物が
【化２０５】
2018021059.tif 000206
【化２０６】
2018021059.tif 000207
【化２０７】
2018021059.tif 000208
【化２０８】
2018021059.tif 000209
【化２０９】
2018021059.tif 000210
【化２１０】
2018021059.tif 000211
【化２１１】
2018021059.tif 000212
およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群より選択される上記項１に記載の化合物。
（項３０）
前記化合物が
【化２１２】
2018021059.tif 000213
【化２１３】
2018021059.tif 000214
およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群より選択される上記項１に記載の化合物。
（項３１）
前記化合物が
【化２１４】
2018021059.tif 000215
【化２１５】
2018021059.tif 000216
およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群より選択される上記項１に記載の化合物。
（項３２）
前記化合物が
【化２１６】
2018021059.tif 000217
【化２１７】
2018021059.tif 000218
およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群より選択される上記項１に記載の化合物。
（項３３）
前記化合物が
【化２１８】
2018021059.tif 000219
【化２１９】
2018021059.tif 000220
およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群より選択される上記項１に記載の化合物。
（項３４）
前記化合物が
【化２２０】
2018021059.tif 000221
およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群より選択される上記項１に記載の化合物。
（項３５）
前記化合物が
【化２２１】
2018021059.tif 000222
およびその医薬的に許容され得る塩から成る群より選択される上記項１に記載の化合物。
（項３６）
医薬的に許容され得る担体と有効量の前記上記項のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
（項３７）
疾患または病態を防止、処置、改善または管理するための方法であって、かかる防止、処置、改善または管理を必要とする患者に、予防または治療有効量の前記上記項のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物を投与することを含む方法。
（項３８）
前記疾患または病態が、統合失調症、うつ病、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、統合失調感情障害、気分障害、不安障害、人格障害、精神病、常同障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、気分変調症（軽症うつ病）、社会不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、すべての疼痛症候群および障害、睡眠障害、記憶障害および認知症（アルツハイマー病、癲癇および任意の発作性障害を含む）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、嗜癖障害（アヘン剤およびコカインおよびアルコールを含む）、自閉症、ハンチントン病、不眠症、パーキンソン病、退薬症候群、または耳鳴である、上記項３７に記載の方法。
（項３９）
前記疾患または病態が、統合失調症である、上記項３８に記載の方法。
（項４０）
前記疾患または病態が、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）である、上記項３８に記載の方法。
（項４１）
前記疾患または病態が、脳卒中である、上記項３８に記載の方法。