(57)【要約】      （修正有）【課題】がんおよび炎症性状態を含めた様々な病態の処置における化合物の提供。【解決手段】Ｓｙｋ阻害剤である、式Ｉで示される化合物、又はその薬学的に許容される塩或いは共結晶及び組成物。2018021063.tif 000067（Ｒ１は特定の複素環を有する基；Ｒ２はＨ又は２−ヒドロキシエトキシル；Ｒ３はＨ又はメチル；Ｒ４はＨ又はメチル）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本開示は、化合物、ならびにがんおよび炎症性状態を含めた様々な疾患の処置におけるこれらの使用に関する。本開示はまた、化合物の調製のための方法およびこのような化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ヒト酵素の最も大きなファミリーであるタンパク質キナーゼは、５００種を優に超えるタンパク質を包含する。脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、チロシンキナーゼのＳｙｋファミリーのメンバーであり、初期のＢ細胞の発生ならびに成熟したＢ細胞の活性化、シグナル伝達、および生存の制御因子である。
【０００３】
Ｓｙｋ活性の阻害は、アレルギー性障害、自己免疫性疾患および炎症性疾患、例えば、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤ）および喘息などの処置に対して有用であり得る。加えて、Ｓｙｋは、Ｂ細胞における重要な生存シグナルであることが公知であるＢ細胞受容体を介した配位子非依存性持続性シグナル伝達において重要な役割を果たしていることが報告されている。したがって、Ｓｙｋ活性の阻害はまた、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を含むある特定のタイプのがんを処置するのに有用であり得る。米国特許第８，４５５，４９３号および同第８，４４０，６６７号は、Ｓｙｋ阻害剤を開示しており、その開示はそれらの全体が参考として本明細書に援用される。
【０００４】
がんおよび他の疾患を処置するための治療薬として使用するための望ましい薬物動態特性を有する化合物を含む、有効なＳｙｋ阻害剤である化合物を提供する継続した必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第８，４５５，４９３号明細書
【特許文献２】米国特許第８，４４０，６６７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概要
したがって、本開示は、Ｓｙｋ阻害剤として機能する化合物を提供する。一実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物
【化１】
2018021063.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を提供し、式中、
Ｒ１は、
【化２】
2018021063.tif 000003
からなる群から選択され、ここで、＊は、Ｒ１が結合している、式Ｉの示されたフェニル環の炭素原子を示し、
Ｒ２はＨまたは２−ヒドロキシエトキシルであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ４はＨまたはメチルである。
【０００７】
式Ｉの化合物を含む、本明細書に記載されている実施形態のそれぞれの中で、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれがＨであるさらなる実施形態が存在する。式Ｉの化合物を含む、本明細書に記載されている実施形態のそれぞれの中で、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨである、別の実施形態が存在する。式Ｉの化合物を含む、本明細書に記載されている実施形態のそれぞれの中で、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がメチルである、別の実施形態も存在する。
【０００８】
式Ｉの化合物を含む、本明細書に記載されている実施形態のそれぞれの中で、Ｒ２が２−ヒドロキシエトキシルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨである、さらに別の実施形態が存在する。式Ｉの化合物を含む、本明細書に記載されている実施形態のそれぞれの中で、Ｒ２が２−ヒドロキシエトキシルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨである、さらに別の実施形態が存在する。式Ｉの化合物を含む、本明細書に記載されている実施形態のそれぞれの中で、Ｒ２が２−ヒドロキシエトキシルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がメチルである、またさらなる実施形態が存在する。
【０００９】
ヒトなどの被験体において、疾患または状態の処置に式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩または共結晶を使用する方法もまた本明細書において提供されている。ヒトなどの被験体において、疾患または状態の処置に以下に示す式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を使用する方法もまた本明細書において提供されている。治療における使用のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶もまた提供される。治療における使用のための式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶もまた提供される。ヒトなどの被験体において、疾患
または状態の処置に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶もまた提供される。ヒトなどの被験体において、疾患または状態の処置に使用するための、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶もまた提供される。ヒトなどの被験体における疾患または状態の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の使用もまた提供される。ヒトなどの被験体における疾患または状態の処置のための医薬の製造における、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の使用もまた提供される。このような疾患および状態は、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫性疾患、またはがん（癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫および白血病を含む）を含む。
【００１０】
ある場合には、本明細書で開示されている化合物で処置することができる疾患および状態として、がん、例えば、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓／腎細胞がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、白血病、黒色腫、および非ホジキンリンパ腫などが挙げられる。
【００１１】
一部の実施形態では、上記疾患は、血液悪性腫瘍または固形腫瘍を含めたがんである。一部の実施形態では、上記がんは、リンパ腫、多発性骨髄腫、または白血病である。一部の実施形態では、上記血液悪性腫瘍は白血病またはリンパ腫である。
【００１２】
一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
一部の実施形態では、本開示は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体と、少なくとも一つの薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本開示は、治療有効量の式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体と、少なくとも一つの薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容されるビヒクルの例は、担体および他の添加剤、アジュバントなどから選択することができる。
【００１４】
それを必要とする対象において疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬組成物を被験体に投与することによって処置する方法もまた提供される。それを必要とする被験体（例えば、それを必要とするヒト）において疾患または状態を処置する方法の一つの変法では、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を被験体に投与することを含む。一部の実施形態では、疾患または状態は、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫性疾患、またはがんである。
【００１５】
ポリペプチドを、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体と接触させることによって、Ｓｙｋキナーゼポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する方法もまた提供される。ポリペプチドを、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体と接触させることによって、Ｓｙｋキナーゼポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する方法もまた提供される。一態様では、ポリペプチドを、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と接触させることによって、Ｓ
ｙｋキナーゼポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する方法が提供される。一態様では、キナーゼ活性を阻害するこれらの方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施される。別の態様では、ポリペプチドを、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と接触させることによって、Ｓｙｋキナーゼポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する方法が提供される。一態様では、キナーゼ活性を阻害するこれらの方法はｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施される。
【００１６】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を含むキットもまた提供される。式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を含むキットもまた提供される。一態様では、本キットは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含む。さらなる態様では、本キットは、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含む。本キットは、疾患または状態の処置において、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に化合物を使用するためのラベルおよび／または指示を含んでもよい。一部の実施形態では、上記疾患または状態は、Ｓｙｋ活性に関連していても、媒介されてもよい。
【００１７】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体と、容器とを含む製造物品もまた提供される。式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体と、容器とを含む製造物品もまた提供される。一態様では、製造物品は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含む。一実施形態では、上記容器は、バイアルであっても、広口瓶であっても、アンプルであっても、予め充填したシリンジであっても、静注用バッグであってもよい。別の態様では、製造物品は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含む。一実施形態では、上記容器は、バイアルであっても、広口瓶であっても、アンプルであっても、予め充填したシリンジであっても、静注用バッグであってもよい。
【００１８】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶に関する。一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶に関する。
【００１９】
本開示の追加の態様および実施形態が、全体にわたり記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、実施例２の化合物のモノＭＳＡ塩形態ＩのＸＲＰＤ分析である。
【図２】図２は、実施例２の化合物のモノＭＳＡ塩形態ＩのＮＭＲ分析である。
【図３】図３は、実施例２の化合物のモノＭＳＡ塩形態ＩのＤＳＣ分析である。
【図４】図４は、実施例２の化合物のモノＭＳＡ塩形態ＩのＴＧＡ分析である。
【図５】図５は、実施例２の化合物のモノＭＳＡ塩形態ＩＩのＸＲＰＤ分析である。
【図６】図６は、実施例２の化合物のモノＭＳＡ塩形態ＩＩのＮＭＲ分析である。
【図７】図７は、実施例２の化合物のモノＭＳＡ塩形態ＩＩのＤＳＣ分析である。
【図８】図８は、実施例２の化合物のモノＭＳＡ塩形態ＩＩのＴＧＡ分析である。
【図９】図９は、実施例２の化合物のスクシネート形態ＩのＸＲＰＤ分析である。
【図１０】図１０は、実施例２の化合物のスクシネート形態ＩのＮＭＲ分析である。
【図１１】図１１は、実施例２の化合物のスクシネート形態ＩのＤＳＣ分析である。
【図１２】図１２は、実施例２の化合物のスクシネート形態ＩのＴＧＡ分析である。
【図１３】図１３は、実施例２の化合物のスクシネート形態ＩＩのＸＲＰＤ分析である。
【図１４】図１４は、実施例２の化合物のスクシネート形態ＩＩのＮＭＲ分析である。
【図１５】図１５は、実施例２の化合物のスクシネート形態ＩＩのＤＳＣ分析である。
【図１６】図１６は、実施例２の化合物のスクシネート形態ＩＩのＴＧＡ分析である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な説明
驚くことに、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は有利な特性を保有しており、そのことによりそれらが本明細書中に記載されているような使用に対して興味深い化合物となることが発見された。化合物は、Ｓｙｋ阻害剤であることに加えて、望ましい溶解度および薬物動態特性を保有する。これらの知見は、同様の基礎構造の化合物の相当するパラメーターの特性を考慮すると特に顕著である。
【００２２】
以下の記載は、例示的方法、パラメーターなどを説明している。しかし、このような記載は、本開示の範囲の限定として意図されるものではないが、代わりに、例示的実施形態の記載として提供されることを認識すべきである。
【００２３】
薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容される溶媒和物、水和物、異性体（光学異性体、ラセミ体、またはその他の混合物を含む）、互変異性体、同位体、多形、およびこのような化合物の薬学的に許容されるプロドラッグもまた式Ｉの化合物に対して記載されている。
【００２４】
本開示の化合物は不斉中心を保有してもよく、ラセミ混合物としてまたは個々のエナンチオマーとして生成され得る。個々のエナンチオマーは、不斉合成により、または合成のある適当な段階における中間体のラセミもしくは非ラセミ混合物を分割することにより得ることができる。個々のエナンチオマーはまた従来の手段、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどによる化合物の分割により得ることができる。個々のエナンチオマーならびにエナンチオマーのラセミおよび非ラセミ混合物は、本開示の範囲内であり、これらの全ては、他に特に示さない限り、本明細書に示されている構造内に含まれることを意図する。
【００２５】
定義
本開示に使用されているように、以下の単語および句は、これらが使用されている文脈が他を示す場合を除いて、以下に示されているような意味を有することを一般に意図する。
【００２６】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体は、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００２７】
「立体異性体」は、原子が空間に配置される方法のみが異なる異性体である。
【００２８】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。適切な場合、「（±）」という用語を使用して、ラセミ混合物を示す。
【００２９】
絶対立体化学配置は、Ｃａｈｎ  Ｉｎｇｏｌｄ  Ｐｒｅｌｏｇ  ＲＳシステムに従い特
定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかで特定することができる。絶対配置が不明である分割化合物は、これらがナトリウムＤ線の波長において偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と示される。
【００３０】
「治療有効量」または「医薬有効量」という用語は、このような処置を必要とする被験体（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）に投与された場合、以下に定義されているような処置を実行するのに十分である量を指す。治療有効量または医薬有効量は、処置されている被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢，疾患状態の重症度、投与の様式などに応じて異なることになり、当業者により容易に決定することができる。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の「治療有効量」または「医薬有効量」とは、Ｓｙｋ発現または活性をモジュレートし、これによって、適応症に罹患している被験体（例えば、ヒト）を処置する、または適応症の既存の症状を回復させるまたは軽減するのに十分な量である。例えば，治療有効量または医薬有効量は、Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患または状態の症状を低減させるのに十分な量であり得る。
【００３１】
「多形」という用語は、結晶化合物の異なる結晶構造を指す。異なる多形は、結晶充填の差異（充填多形）または同じ分子の異なる配座異性体の間の充填の差異（立体配座多形）から生じ得る。本明細書中に記載されているような疾患または状態の処置に使用される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の任意の多形は、一度被験体に吸収されると、薬物動態特性を含めた様々な特性をおそらく提供しながら、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物の使用が、それぞれ式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物の任意の多形、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の使用を包含するように、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物をもたらすことが理解されている。
【００３２】
「溶媒和物」という用語は、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物と溶媒とを組み合わせることにより形成される複合体を指す。本明細書中に記載されているような疾患または状態の処置に使用される式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物の任意の溶媒和物は、一度被験体に吸収されると、薬物動態特性を含めた様々な特性をおそらく提供しながら、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物の使用が、それぞれ式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物の任意の溶媒和物の使用を包含するように、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物をもたらすことが理解されている。
【００３３】
「水和物」という用語は、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と水とを組み合わせることによって形成される複合体を指す。本明細書中に記載されているような疾患または状態の処置に使用される式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の任意の水和物は、一度被験体に吸収されると、薬物動態特性を含めた様々な特性をおそらく提供しながら、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の使用が、それぞれ式Ｉまたは式ＩＩの化合物の任意の水和物の使用を包含するように、式Ｉまたは式ＩＩの化合物をもたらすことが理解されている。
【００３４】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換され、かつ／または分子の残部から分離されることによって、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または薬物の活性部分、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、またはその生物学的に活性な代謝物を提供することができる化学基を含む式Ｉまたは式ＩＩの化合物から誘導されるまたはそれに容易に変換される化合物を指す。本明細書中に記載されているような疾患または状態の処置に使用される式Ｉまたは式ＩＩの化合物の任意のプロドラッグは、一度被験体に吸収されると、薬物動態特性を含めた様々な特性をおそらく提供しながら、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の使用が、それぞれ式Ｉまたは式ＩＩの化合物の任意のプロドラッグの使用を包含
するように、式Ｉまたは式ＩＩの化合物をもたらすことが理解されている。プロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する官能基を、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて本発明の化合物を形成する適当な部分と置き換えることによって生成され得る。プロドラッグの設計は、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、１９８５年（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２版、５６１〜５８５頁、およびＬｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｒｅｓ．、１９８７年、１８巻：３７９頁に考察されているように、当技術分野で周知である。
【００３５】
本発明の化合物のプロドラッグの例は、本発明の化合物のエステルおよびアミドである。例えば、本発明の化合物がアルコール基（−ＯＨ）を含有する場合、アルコール基の水素原子を置き換えることによって、エステルを形成することができる（例えば、水素原子を−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルで置き換えてもよい）。本発明の化合物が第一級または第二級アミノ基を含有する場合、アミノ基の１個または複数の水素原子を置き換えることによって、アミドを形成することができる（例えば１個または複数の水素原子をＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルで置き換えてもよい）。
【００３６】
本明細書で詳述された化合物の同位体標識した形態もまた本明細書において提供されている。同位体標識した化合物は、一つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で与えられた式により示されている構造を有する。本開示の化合物に取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、以下に限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられる。本開示の様々な同位体標識した化合物、例えば、放射性同位元素、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどが取り込まれているものが提供される。このような同位体標識した化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイまたは被験体（例えば、ヒト）の放射性処置におけるものを含めた、代謝性研究、反応動力学的研究、検出または画像化技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などにおいて有用であり得る。本明細書に記載されている同位体標識した化合物に対して、任意のその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容される溶媒和物、水和物、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、多形、および薬学的に許容されるプロドラッグもまた提供される。
【００３７】
本開示は、炭素原子に結合している１〜ｎ個（ｎは分子中の水素の数である）の水素が重水素で置き換えられている、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶もまた含む。このような化合物は、代謝に対する、高められた耐性を示す場合があり、したがって、哺乳動物に投与された場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の半減期を長くするのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段、例えば、１個または複数の水素が重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。
【００３８】
重水素標識したまたは置換した本開示の治療用化合物は、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができる。より重い同位体、例えば、重水素などでの置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療的利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加、必要投薬量（ｄｏｓａｇｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ）の減少および／または治療指数の改善などを
もたらすことができる。１８Ｆ標識した化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に対して有用であり得る。本開示の同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識していない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識した試薬を用いることによって、以下に記載されているスキームまたは実施例および調製において開示された手順を実行することにより調製することができる。この文脈における重水素は、式Ｉの化合物の置換基とみなされることが理解される。
【００３９】
このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本開示の化合物の中で、特定の同位体として特に示されない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことが意図される。特に述べられていない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と特に示されているとき、この位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）と特に示される任意の原子は、重水素を表すことが意図される。
【００４０】
「阻害」という用語は、低減、例えば、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性における有意な低減を示す。「Ｓｙｋ活性の阻害」とは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の存在に対する直接的または間接的応答としてのＳｙｋ活性の、そのような化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の非存在下でのＳｙｋの活性と比べた場合の低減を指す。活性の低減は、化合物とＳｙｋとの直接的相互作用に起因しても、本明細書に記載されている化合物と、ひいてはＳｙｋ活性に影響を与える一つまたは複数の他の因子との相互作用に起因してもよい。例えば、化合物の存在は、Ｓｙｋに直接結合することによって、Ｓｙｋ活性を低減する別の因子を引き起こす（直接または間接的に）ことによって、または細胞もしくは生物中に存在するＳｙｋの量を低減させる（直接または間接的に）ことによって、Ｓｙｋ活性を低減し得る。一部の実施形態では、Ｓｙｋ活性の阻害は、処置前の同じ被験体、または処置を受けていない他の被験体と比較することができる。
【００４１】
Ｓｙｋ活性の阻害はまた、Ｓｙｋ活性に対する標準的な生化学的アッセイ、例えば、以下の実施例１２に記載されているＡＴＰ加水分解アッセイなどにおけるＳｙｋ活性の観察可能な阻害を指す。
【００４２】
一部の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、１マイクロモル濃度より低いまたはそれに等しいＩＣ５０値、例えば、０．１ｎＭ〜１μＭまたは１ｎＭ〜１μＭなどのＩＣ５０値でＳｙｋキナーゼ活性を阻害する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、５００ナノモル濃度未満より低いまたは５００ナノモル濃度未満に等しいＩＣ５０値、例えば、０．１ｎＭ〜５００ｎＭまたは１ｎＭ〜５００ｎＭなどのＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、２００ナノモル濃度未満より低いまたは２００ナノモル濃度未満に等しいＩＣ５０値、例えば、０．１ｎＭ〜２００ｎＭまたは１ｎＭ〜２００ｎＭなどのＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、１００ナノモル濃度未満より低いまたは１００ナノモル濃度未満に等しいＩＣ５０値、例えば、０．１ｎＭ〜１００ｎＭまたは１ｎＭ〜１００ｎＭなどのＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、５０ナノモル濃度より低いまたはそれに等しいＩＣ５０値、例えば、０．１ｎＭ〜５０ｎＭまたは１ｎＭ〜５０ｎＭなどのＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、２０ナノモル濃度より低いまたはそれに等しいＩＣ５０値、例えば、０．１ｎＭ〜２０ｎＭまたは１ｎＭ〜２０ｎＭなどのＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、１０ナノモル濃度より低いまたはそれに等しいＩＣ５０値、例えば、０．
１ｎＭ〜１０ｎＭまたは１ｎＭ〜１０ｎＭなどのＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ＩＣ５０値は、実施例１２のアッセイに記載されているように測定する。
【００４３】
「Ｂ細胞活性の阻害」とは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の存在に対する直接的または間接的応答としてのＢ細胞の活性の、そのような化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の非存在下でのＢ細胞の活性と比べた場合の低減を指す。活性の低減は、化合物とＳｙｋとの、または、ひいてはＢ細胞活性に影響を与える一つもしくは複数の他の因子との直接的相互作用に起因し得る。
【００４４】
Ｂ細胞活性の阻害はまた、標準的アッセイにおけるＣＤ８６発現の観察可能な阻害も指す。一部の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は、１０マイクロモル濃度より低いまたはそれに等しいＩＣ５０値、例えば、１ｎＭ〜１０μＭまたは１０ｎＭ〜１０μＭなどのＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物は、１マイクロモル濃度未満より低いまたは１マイクロモル濃度未満に等しいＩＣ５０値、例えば、１ｎＭ〜１μＭまたは１０ｎＭ〜１μＭなどのＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物は、５００ナノモル濃度より低いまたはそれに等しいＩＣ５０値、例えば、１ｎＭ〜５００ｎＭまたは１０ｎＭ〜５００ｎＭなどのＩＣ５０値を有する。
【００４５】
「Ｂ細胞活性」はまた、１種もしくは複数種の様々なＢ細胞膜受容体、または膜結合イムノグロブリン、例えば、ＩｇＭ、ＩｇＧ、およびＩｇＤの活性化、再分布、再編成、またはキャッピングも含む。大部分のＢ細胞はまた、抗原−抗体複合体または凝集ＩｇＧのいずれかの形態で、ＩｇＧのＦｃ部分に対する膜受容体を有する。Ｂ細胞はまた、補体、例えば、Ｃ３ｂ、Ｃ３ｄ、Ｃ４、およびＣｌｑの活性化成分に対する膜受容体も保持する。これらの様々な膜受容体および膜結合イムノグロブリンは、膜移動性を有し、シグナル伝達を開始することができる再分布およびキャッピングを受ける可能性がある。
【００４６】
Ｂ細胞活性はまた、抗体またはイムノグロブリンの合成または産生を含む。イムノグロブリンは、Ｂ細胞系により合成され、共通の構造的特徴および構造的単位を有する。５種のイムノグロブリンクラス、すなわち、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥは、ポリペプチド鎖のアミノ酸配列および長さを含む、これらの重鎖の構造的差異に基づいて認識される。所与の抗原に対する抗体は、全てもしくはいくつかのクラスのイムノグロブリンにおいて検出されてもよく、単一のクラスもしくはサブクラスのイムノグロブリンに限定されてもよい。自己抗体または自己免疫性抗体も同様に、一つまたはいくつかのクラスのイムノグロブリンに属することができる。例えば、リウマチ様因子（ＩｇＧに対する抗体）は最も多くの場合ＩｇＭイムノグロブリン（ｉｍｎｎｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）として認識されるが、ＩｇＧまたはＩｇＡからなることもできる。
【００４７】
加えて、Ｂ細胞活性はまた、抗原結合および他の細胞からのサイトカインシグナルと関連して起きる、前駆体Ｂリンパ球からのＢ細胞クローン性拡大増殖（増殖）および抗体合成形質細胞への分化をもたらす一連の事象を含むことが意図される。
【００４８】
「Ｂ細胞増殖の阻害」は、異常なＢ細胞、例えば、がん性Ｂ細胞、例えばリンパ腫Ｂ細胞などの増殖の阻害、および／または正常な、非罹患Ｂ細胞の阻害を指す。「Ｂ細胞増殖の阻害」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかでのＢ細胞の数の任意の有意な低減を示す。したがって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＢ細胞増殖の阻害は、化合物と接触させていないマッチした試料と比較した場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と接触させたｉｎ  ｖｉｔｒｏの試料中のＢ細胞の数の任意の有意な低減である。
【００４９】
Ｂ細胞増殖の阻害はまた、Ｂ細胞増殖に対する標準的なチミジン取込みアッセイ、例え
ば、当技術分野で公知のアッセイのようなアッセイにおけるＢ細胞増殖の観察可能な阻害を指す。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、１０マイクロモル濃度より低いまたはそれに等しいＩＣ５０値、例えば、１ｎＭ〜１０μＭまたは１０ｎＭ〜１０μＭのＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、１マイクロモル濃度未満より低いまたは１マイクロモル濃度未満に等しいＩＣ５０値、例えば、１ｎＭ〜１μＭまたは１０ｎＭ〜１μＭなどのＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、５００ナノモル濃度より低いまたはそれに等しいＩＣ５０値、例えば、１ｎＭ〜５００ｎＭまたは１０ｎＭ〜５００ｎＭなどのＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、２００ナノモル濃度より低いまたはそれに等しいＩＣ５０値、例えば、１ｎＭ〜２００ｎＭまたは１０ｎＭ〜２００ｎＭなどのＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、１００ナノモル濃度より低いまたはそれに等しいＩＣ５０値、例えば、１ｎＭ〜１００ｎＭまたは１０ｎＭ〜１００ｎＭなどのＩＣ５０値を有する。
【００５０】
「好塩基球活性化の減少」とは、好塩基球の活性化を減少させる、本明細書中に記載されているような化合物の能力を指す。好塩基球の活性化は、例えば、本明細書中に記載されているような炎症性および自己免疫性疾患に関与し、好塩基球の活性化の減少は、本明細書中に記載されているような化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶において所望される。好塩基球の活性化は、好塩基球によるＣＤ６３発現の測定、例えば、ＣＤ６３ヒト全血好塩基球細胞アッセイ（２５％血液）、例えば、以下の実施例９に記載されているアッセイなどにより評価することができる。
【００５１】
一部の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、適切なＣＤ６３アッセイにおいて、１０マイクロモル濃度より低いまたはそれに等しいＥＣ５０値、例えば、１ｎＭ〜１０μＭまたは１０ｎＭ〜１０μＭなどのＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、１マイクロモル濃度未満より低いまたは１マイクロモル濃度未満に等しいＥＣ５０値、例えば、１ｎＭ〜１μＭまたは１０ｎＭ〜１μＭなどのＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、５００ナノモル濃度より低いまたはそれに等しいＥＣ５０値、例えば、１ｎＭ〜５００ｎＭまたは１０ｎＭ〜５００ｎＭなどのＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、２００ナノモル濃度より低いまたはそれに等しいＥＣ５０値、例えば、１ｎＭ〜２００ｎＭまたは１０ｎＭ〜２００ｎＭなどのＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、１５０ナノモル濃度より低いまたはそれに等しいＥＣ５０値、例えば、１ｎＭ〜１５０ｎＭまたは１０ｎＭ〜１５０ｎＭなどのＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、１００ナノモル濃度より低いまたはそれに等しいＩＣ５０値、例えば、１ｎＭ〜１００ｎＭまたは１０ｎＭ〜１００ｎＭなどのＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、７５ナノモル濃度より低いまたはそれに等しいＥＣ５０値、例えば、１ｎＭ〜７５ｎＭまたは１０ｎＭ〜７５ｎＭなどのＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ＥＣ５０値は、実施例９のアッセイに記載されているように測定する。
【００５２】
「動力学的溶解度」とは、ｐＨ７．４で、所与の温度、例えば３７℃での、リン酸緩衝液などの適切な緩衝剤中への化合物の溶解度の評価を指す。一つの事例では、動力学的溶解度は、実施例１０に記載されているアッセイなどにより、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中、３７℃で測定する。
【００５３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、３７℃で、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中、１０μＭを超えるまたはそれに等しい動力学的溶解度、例えば、１０μＭ〜５００μＭまたは１０μＭ〜２５０μＭなどの動力学的溶解度を有する。一部の実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、３７℃で、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中、２０μＭを超えるまたはそれに等しい動力学的溶解度、例えば、２０μＭ〜５００μＭまたは２０μＭ〜２５０μＭなどの動力学的溶解度を有する。一部の実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、３７℃で、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中、３０μＭを超えるまたはそれに等しい動力学的溶解度、例えば、３０μＭ〜５００μＭまたは３０μＭ〜２５０μＭなどの動力学的溶解度を有する。一部の実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、３７℃で、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中、４０μＭを超えるまたはそれに等しい動力学的溶解度、例えば、４０μＭ〜５００μＭまたは４０μＭ〜２５０μＭなどの動力学的溶解度を有する。一部の実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、３７℃で、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中、５０μＭを超えるまたはそれに等しい動力学的溶解度、例えば、５０μＭ〜５００μＭまたは５０μＭ〜２５０μＭなどの動力学的溶解度を有する。一部の実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、３７℃で、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中、６０μＭを超えるまたはそれに等しい動力学的溶解度、例えば、６０μＭ〜５００μＭまたは６０μＭ〜２５０μＭなどの動力学的溶解度を有する。一部の実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、３７℃で、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中、７０μＭを超えるまたはそれに等しい動力学的溶解度、例えば、７０μＭ〜５００μＭまたは７０μＭ〜２５０μＭなどの動力学的溶解度を有する。一部の実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、３７℃で、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中、８０μＭを超えるまたはそれに等しい動力学的溶解度、例えば、８０μＭ〜５００μＭまたは８０μＭ〜２５０μＭなどの動力学的溶解度を有する。一部の実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、３７℃で、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中、９０μＭを超えるまたはそれに等しい動力学的溶解度、例えば、９０μＭ〜５００μＭまたは９０μＭ〜２５０μＭなどの動力学的溶解度を有する。一部の実施形態では、動力学的溶解度は、実施例１０にて記載されているようなアッセイにより測定する。
【００５４】
「ヒト肝細胞安定性」とは、ヒト肝細胞による代謝に対する化合物の安定性の尺度であり、Ｌ／ｈｒ／ｋｇ単位の化合物の予測肝臓血漿クリアランスとして評価される。予測肝細胞クリアランスは、例えば、実施例１１に記載されているアッセイにより測定することができる。
【００５５】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物、例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、０．５０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いまたはそれに等しい予測肝臓血漿クリアランス、例えば、０．００５Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．５０Ｌ／ｈｒ／ｋｇまたは０．０１Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．５０Ｌ／ｈｒ／ｋｇの予測肝臓血漿クリアランスを有する。一部の実施形態では、化合物は、０．４０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いまたはそれに等しい予測肝臓血漿クリアランス、例えば、０．００５Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．４０Ｌ／ｈｒ／ｋｇまたは０．０１Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．４０Ｌ／ｈｒ／ｋｇの予測肝臓血漿クリアランスを有する。一部の実施形態では、化合物は、０．３０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いまたはそれに等しい予測肝臓血漿クリアランス、例えば、０．００５Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．３０Ｌ／ｈｒ／ｋｇまたは０．０１Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．３０Ｌ／ｈｒ／ｋｇの予測肝臓血漿クリアランスを有する。一部の実施形態では、化合物は、０．２０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いまたはそれに等しい予測肝臓血漿クリアランス、例えば、０．００５Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．２０Ｌ／ｈｒ／ｋｇまたは０．０１Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．２０Ｌ／ｈｒ／ｋｇの予測肝臓血漿クリアラン
スを有する。一部の実施形態では、化合物は、０．１０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いまたはそれに等しい予測肝臓血漿クリアランス、例えば、０．００５Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．１０Ｌ／ｈｒ／ｋｇまたは０．０１Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．１０Ｌ／ｈｒ／ｋｇの予測肝臓血漿クリアランスを有する。一部の実施形態では、化合物は、０．０９Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いまたはそれに等しい予測肝臓血漿クリアランス、例えば、０．００５Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．０９Ｌ／ｈｒ／ｋｇまたは０．０１Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．０９Ｌ／ｈｒ／ｋｇの予測肝臓血漿クリアランスを有する。一部の実施形態では、化合物は、０．０８Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いまたはそれに等しい予測肝臓血漿クリアランス、例えば、０．００５Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．０８Ｌ／ｈｒ／ｋｇまたは０．０１Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．０８Ｌ／ｈｒ／ｋｇの予測肝臓血漿クリアランスを有する。一部の実施形態では、化合物は、０．０７Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いまたはそれに等しい予測肝臓血漿クリアランス、例えば、０．００５Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．０７Ｌ／ｈｒ／ｋｇまたは０．０１Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．０７Ｌ／ｈｒ／ｋｇの予測肝臓血漿クリアランスを有する。一部の実施形態では、化合物は、０．０６Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いまたはそれに等しい予測肝臓血漿クリアランス、例えば、０．００５Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．０６Ｌ／ｈｒ／ｋｇまたは０．０１Ｌ／ｈｒ／ｋｇ〜０．０６Ｌ／ｈｒ／ｋｇの予測肝臓血漿クリアランスを有する。一部の実施形態では、予測肝細胞クリアランスは、実施例１１に記載されているアッセイにより測定する。
【００５６】
「アレルギー」または「アレルギー性障害」は、物質（アレルゲン）に対する後天性の過敏症を指す。アレルギー性状態は、湿疹、アレルギー性鼻炎または鼻感冒、枯草熱、気管支喘息、じんま疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（じんま疹（ｈｉｖｅｓ））および食物アレルギー、ならびに他のアトピー性状態を含む。
【００５７】
「喘息」は、炎症、気道の狭小化および吸入された剤に対する気道の反応性の増大により特徴付けられる呼吸器系の障害を指す。喘息は、全部ではないが、多くの場合アトピー性またはアレルギー性症状に関連している。
【００５８】
「有意な」とは、統計的有意性の標準的パラメトリック試験、例えば、スチューデントのｔ検定（ｐ＜０．０５）などにおいて統計学的に有意である任意の検出可能な変化を意味する。
【００５９】
「Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患」とは、Ｓｙｋキナーゼを阻害することによって、治療的利益、例えば、症状の回復、疾患進行の低減、疾患開始の遅延、またはある特定の細胞型（単球、Ｂ細胞、および肥満細胞）の異常な活性の阻害などが得られる疾患である。
【００６０】
「被験体」とは、処置、観察または実験の目的であったかまたは目的となる、哺乳動物などの動物を指す。本明細書に記載されている方法は、ヒトの治療と獣医学的用途の両方において有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物である。一部の実施形態では、被験体はヒトであり、一部の実施形態では、被験体は、ネコおよびイヌから選択される。「それを必要とする被験体」または「それを必要とするヒト」とは、ある特定の処置、例えば、本明細書中に記載されているような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶での処置から利益を得る疾患または状態を有し得るまたは有すると疑われる、ヒトなどの被験体を指す。これは、処置により疾患または状態の発生が予防されるよう、このような疾患または状態のリスクがあるまたはそれに罹りやすいと判定され得る被験体を含む。
【００６１】
「処置」または「処置する」とは、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果は、以下のうちの一つまたは複数を含み得る。
（ｉ）疾患もしくは状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態から結果として生じる一つもしくは複数の症状を低減させること、および／または疾患もしくは状態の程度を縮小させること）；
（ｉｉ）疾患もしくは状態に関連する一つもしくは複数の臨床症状の発生を遅らせるもしくは抑止すること（例えば、疾患もしくは状態を安定化させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防するもしくは遅延させること、ならびに／または疾患もしくは状態の拡散（例えば、転移）を予防するもしくは遅延させること）；ならびに／または
（ｉｉｉ）疾患を緩和する、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、病態を回復させること、疾患もしくは状態の部分的もしくは全体的な寛解をもたらすこと、別の薬物適用の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、および／または生存を長引かせること）。
【００６２】
疾患または状態の発生を「遅延させる」とは、疾患または状態の発生を引き延ばす、妨害する、遅らせる、遅滞させる、安定化する、および／または延ばすことを意味する。この遅延は、処置されている疾患もしくは状態、および／または被験体の履歴に応じて、時間の長さを変化させることであってよい。疾患または状態の発生を「遅延させる」方法とは、本方法を使用しない場合と比較して、所与の時間枠における疾患もしくは状態の発生の確率を減少させ、そして／または所与の時間枠での疾患もしくは状態の程度を減少させる方法である。このような比較は、通常、統計学的に有意な数の被験体を使用した臨床研究に基づく。疾患または状態の発生は、標準的方法、例えば、規定通りの健康診断、マンモグラフィー、画像化、またはバイオプシーなどを使用して検出可能であり得る。発生はまた、最初に検出不能であり得る疾患または状態の進行を指すこともでき、出現、再発、および開始を含む。
【００６３】
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはこれと同様の基の存在によって酸性および／または塩基性の塩を形成することが可能である。
【００６４】
「薬学的に許容される塩」は、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩を含む。塩の例として、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｆｌｏｎａｔｅ）（ベシル酸塩）、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩（例えば、酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）など）を挙げることができる。加えて、本明細書に記載されている化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従い、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することによって、生成することができる。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる様々な合成方法論を認識している。
【００６５】
式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物はまた、薬学的に許容される共結晶であっても共結晶塩であってもよい。本明細書で使用されている「共結晶」または「共結晶塩」は、室温で、２種または２種超の独特な固体から構成される結晶性物質を意味し、これらのそれぞれは、構造、融点、および溶融熱などの特殊な物理的特徴、吸湿性、溶解度、ならびに安定性を有する。共結晶または共結晶塩は、それ自体は公知の共結晶方法に従い生成することができる。共結晶（またはコクリスタル（ｃｏｃｒｙｓｔａｌ））または共結晶塩という用語はまた、式Ｉの化合物などの宿主ＡＰＩ（活性医薬成分）分子（複数可）と、ゲスト（またはコフォーマー）分子（複数可）とが存在する多成分系も指す。特定の実施形態
では、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物と、コフォーマー分子との前記薬学的に許容される共結晶は、マロン酸共結晶、コハク酸共結晶、デカン酸共結晶、サリチル酸共結晶、バリニン酸共結晶、マルトール共結晶、またはグリコール酸共結晶から選択される結晶形態である。共結晶は、親形態（すなわち、遊離分子、双性イオンなど）または親化合物の塩と比較して改善された特性を有し得る。改善された特性として、溶解度の増大、溶解の増大、バイオアベイラビリティーの増大、用量反応の増大、吸湿性の低減、通常非晶質である化合物の結晶形態、塩形成が困難または不可能な（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ  ｔｏ  ｓａｌｔ  ｏｒ  ｕｎｓａｌｔａｂｌｅ）化合物の結晶形態、形態多様性の低減、より所望される形態などを挙げることができる。
【００６６】
「結晶形態」という用語および本明細書での関連用語は、所与の物質の様々な結晶変態を指し、以下に限定されないが、多形、溶媒和物、水和物、共結晶、および他の分子複合体、ならびにその塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、塩の他の分子複合体、および多形を含む。物質の結晶形態は、当技術分野で公知のいくつかの方法により得ることができる。このような方法として、以下に限定されないが、溶融再結晶、溶融冷却、溶媒再結晶、例えばナノポアまたは毛細管などの限定された空間の中での再結晶、例えば、ポリマー上などの表面またはテンプレート上での再結晶、例えば、共結晶対分子などの添加物の存在下での再結晶化、脱溶媒和、脱水、急速蒸発、急速冷却、徐冷却、蒸気拡散、昇華、粉砕および溶媒滴下による粉砕が挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される添加剤」とは、限定ではないものの、ありとあらゆる担体、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む薬学的に許容されるビヒクルである。医薬活性物質に対するこのような媒体および剤の使用は当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または剤が活性成分と配合禁忌である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。補助的活性成分もまた、組成物中に組み込むことができる。
【００６８】
「担体」という用語は、限定ではないものの、賦形剤、崩壊剤、沈殿阻害剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、滑沢剤などを含む添加剤またはビヒクルを指し、これらと共に化合物が投与される。担体は一般に本明細書およびまた「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｅ．Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ著に記載されている。担体の例として、以下に限定されないが、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシオクタコサニルヒドロキシステアレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤４１０２、およびシリコーン乳剤が挙げられる。しかし、医薬組成物に対して選択される担体、および組成物中のこのような担体の量は、製剤方法に応じて異なり得る（例えば、乾式造粒製剤、固体分散製剤）ことを理解すべきである。
【００６９】
「賦形剤」という用語は一般に、送達前に目的の化合物を希釈するために使用される物質を指す。賦形剤はまた、化合物を安定化する役目を果たすことができる。賦形剤の例として、デンプン、糖類、二糖、スクロース、ラクトース、多糖、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、微結晶性セルロース、カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、
ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム、セルロース、圧縮可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、第二リン酸カルシウム脱水物、マンニトール、微結晶性セルロース、および第三リン酸カルシウムを挙げることができる。
【００７０】
「崩壊剤」という用語は一般に、固体調製物への添加により、投与後のその分裂または崩壊を促進し、その急速な溶解を可能にするために、できるだけ効率的に活性成分を放出することを可能にする物質を指す。崩壊剤の例として、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、修飾コーンデンプン、カルボキシメチルナトリウムデンプン、ポビドン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸を挙げることができる。
【００７１】
「沈殿阻害剤」という用語は一般に、過飽和溶液からの活性剤の沈殿を予防または阻害する物質を指す。沈殿阻害剤の一つの例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が挙げられる。
【００７２】
「界面活性剤」という用語は一般に、活性剤の湿潤化を改善するまたは活性剤の溶解度を改善することができる、液体と固体の間の表面張力を低下させる物質を指す。界面活性剤の例として、ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００７３】
「流動促進剤」という用語は一般に、錠剤圧縮中の流動特性を改善し、抗固化効果を生じさせるための錠剤およびカプセル剤製剤に使用される物質を指す。流動促進剤の例として、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ヒュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体、およびベントナイトを挙げることができる。
【００７４】
「結合剤」という用語は一般に、粘着性部分および離散性部分を一つに維持するために、担体の活性成分と不活性成分を一つに結合するのに使用することができる任意の薬学的に許容されるフィルムを指す。結合剤の例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、およびエチルセルロースを挙げることができる。
【００７５】
「滑沢剤」という用語は一般に、粉末ブレンドに加えることによって、錠剤化または封入プロセスの間に、圧縮した粉末塊が機器に固着するのを予防する物質を指す。滑沢剤は、型からの錠剤の押し出しを補助し、粉末流を改善することができる。滑沢剤の例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはタルク、および、例えば、ラウリン酸、オレイン酸、およびＣ８／Ｃ１０脂肪酸を含む脂肪酸などの可溶化剤を挙げることができる。
【００７６】
化合物
化合物は、ここおよび他の箇所で全体にわたり、例えば、発明の概要および実施例などにおいて提供される。
【００７７】
本明細書において提供されている化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１２．０を使用して命名しており、当業者であれば、化合物構造は、ＣＡＳおよびＩＵＰＡＣを含む他の一般的に認識されている命名法システムおよび記号を使用して命名または特定することができることを理解している。
【００７８】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の一部の実施形態では、Ｒ２は２−ヒドロキシエトキシルである。
【００７９】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の一部の実施形態では、Ｒ３はＨである。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の一部の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００８０】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の一部の実施形態では、Ｒ４はＨまたはメチルである。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の一部の実施形態では、Ｒ４はＨである。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の一部の実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００８１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化３】
2018021063.tif 000004
からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化４】
2018021063.tif 000005
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化５】
2018021063.tif 000006
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化６】
2018021063.tif 000007
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化７】
2018021063.tif 000008
である。
【００８２】
Ｒ１が
【化８】
2018021063.tif 000009
からなる群から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を各々提供する本明細書中の別々の実施形態は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が実施形態のそれぞれに対して表Ａに定義されているとおりである実施形態Ａ−１〜Ａ−２７を含む。
【表Ａ−１】
2018021063.tif 000010
【表Ａ−２】
2018021063.tif 000011
【表Ａ−３】
2018021063.tif 000012
【表Ａ−４】
2018021063.tif 000013
【表Ａ−５】
2018021063.tif 000014
【００８３】
Ｒ１が
【化９】
2018021063.tif 000015
である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を各々提供する本明細書中の別々の実施形態は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が実施形態のそれぞれに対して表Ｂに定義されているとおりである実施形態Ｂ−１〜Ｂ−２７を含む。
【表Ｂ−１】
2018021063.tif 000016
【表Ｂ−２】
2018021063.tif 000017
【表Ｂ−３】
2018021063.tif 000018
【表Ｂ−４】
2018021063.tif 000019
【００８４】
Ｒ１が
【化１０】
2018021063.tif 000020
である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を各々提供する本明細書中の別々の実施形態は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が実施形態のそれぞれに対して表
Ｃに定義されているとおりである実施形態Ｃ−１〜Ｃ−２７を含む。
【表Ｃ−１】
2018021063.tif 000021
【表Ｃ−２】
2018021063.tif 000022
【表Ｃ−３】
2018021063.tif 000023
【表Ｃ−４】
2018021063.tif 000024
【００８５】
Ｒ１が
【化１１】
2018021063.tif 000025
である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を各々提供する本明細書中の別々の実施形態は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が実施形態のそれぞれに対して表Ｄに定義されたとおりである実施形態Ｄ−１〜Ｄ−２７を含む。
【表Ｄ−１】
2018021063.tif 000026
【表Ｄ−２】
2018021063.tif 000027
【表Ｄ−３】
2018021063.tif 000028
【００８６】
一態様では式Ｉまたは式ＩＩの化合物を指す、本明細書中の実施形態はまた、そのように明示的に述べられていないとしても、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩または共結晶も指す。
【００８７】
式ＩＩの化合物
【化１２】
2018021063.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体もまた本明細書において提供され、式中、
Ｒ１０は、
【化１３】
2018021063.tif 000030
からなる群から選択され、
ここで、＊は、Ｒ１が結合している、式ＩＩの示されたフェニル環の炭素原子を示し、
Ｒ２０は、Ｈまたは２−ヒドロキシエトキシルであり、
Ｒ３０は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４０は、Ｈ、ハロゲン（すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、メチル、またはハロ置換メチル（すなわち、１〜３個の水素原子が、同じであっても異なっていてもよい１〜３個のハロゲン原子で置換されているメチル、例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、クロロフルオロメチル、トリフルオロメチルなど）である。
【００８８】
式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１０は、
【化１４】
2018021063.tif 000031
からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１０は、
【化１５】
2018021063.tif 000032
である。一部の実施形態では、Ｒ１０は、
【化１６】
2018021063.tif 000033
である。一部の実施形態では、Ｒ１０は、
【化１７】
2018021063.tif 000034
である。式ＩＩの化合物を含む、本明細書に記載されている実施形態のそれぞれの中で、Ｒ２０、Ｒ３０、およびＲ４０のそれぞれがＨであるさらなる実施形態が存在する。式ＩＩの化合物を含む、本明細書に記載されている実施形態のそれぞれの中で、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３０がメチルであり、Ｒ４０がＨである、別の実施形態が存在する。式ＩＩの化合物を含む、本明細書に記載されている実施形態のそれぞれの中で、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３０がＨであり、Ｒ４０がメチルである、別の実施形態も存在する。式ＩＩの化合物を含む、本明細書に記載されている実施形態のそれぞれの中で、Ｒ２０が２−ヒドロキシエトキシルであり、Ｒ３０がメチルであり、Ｒ４０がＨである、さらに別の実施形態が存在する。式ＩＩの化合物を含む、本明細書に記載されている実施形態のそれぞれの中で、Ｒ２０が２−ヒドロキシエトキシルであり、Ｒ３０がメチルであり、Ｒ４０がＨである、さらに別の実施形態が存在する。式ＩＩの化合物を含む、本明細書に記載されている実施形態のそれぞれの中で、Ｒ２０が２−ヒドロキシエトキシルであり、Ｒ３０がＨであり、Ｒ４０がメチルである、またさらなる実施形態が存在する。
【００８９】
代表的な本発明の化合物が以下の表Ａに列挙されている。表Ａの化合物はＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１２．０を使用して命名されており、他の名称を使用して、同じ構造の化合物が特定されることを理解すべきである。他の化合物またはラジカルは、一般名、または系統もしくは非系統名で命名されてもよい。化合物はまた、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）を含めた、化学の技術分野で一般的に認識されている他の命名システムおよび記号を使用して命名することもできる。化合物の命名におけるいずれの曖昧さも、提供されている場合には構造に従うことによって解決することができる。
【表Ａ−６】
2018021063.tif 000035
【表Ａ−７】
2018021063.tif 000036
【００９０】
本発明の実施形態は、６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容される溶媒和物、水和物、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、多形、および薬学的に許容されるプロドラッグを提供する。本発明の実施形態は、６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。本発明の実施形態は、６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９１】
本発明は６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンメシレート、例えば６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノメシレートを提供する。例えば、本発明は、約１９．７、約１７．３、約１７．９、約２１．６、および約２５．８（２θ度）でのＸＲＰＤピークにより特徴付けることができる６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノメシレート形態Ｉを提供する。約１７．３、約２５．１、約２０．４、約１９．６および約１８．５（２θ度）でのＸＲＰＤピークにより特徴付けることができる６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノメシレート形態ＩＩもまた提供される。
【００９２】
本発明の実施形態は、６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネートを提供する。例えば、本発明は、約１６．５、約２４．５、約１７．７、約２８．４および約２１．８（２θ度）でのＸＲＰＤピークにより特徴付けることができる６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態Ｉを提供する。本発明はまた、約２５．０、約１６．３、約２２．０、約７．９、および約７．６（２θ度）でのＸＲＰＤピークにより特徴付けることができる、６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態ＩＩを提供する。
【００９３】
「約」という用語は、ＸＲＰＤピークに関して使用される場合、例えば、±０．２、±０．１、±０．０５（２θ度）などを意味する。
【００９４】
本明細書に記載されている化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、あるいは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、Ｓｙｋ阻害剤としてはっきりと異なる利点を提供する。本明細書に記載されている化合物は、例えば、実施例に記載されているように、生化学的アッセイにおけるＳｙｋキナーゼ活性の阻害として、またはＣＤ６３発現により測定される場合の好塩基球活性化の減少として測定されるＳｙｋキナーゼ活性の阻害剤である。本明細書に記載されている化合物はまた、３７℃での、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液への動力学的溶解度および低レベルの肝細胞クリアランスを含めた、医薬品として使用するのに望ましい特性を有する。これらの特徴は、化合物が、現在公知の化合物よりも低い用量で有効であり得るよう
な治療濃度域を提供する薬物動態特徴を有する、疾患の処置のためのＳｙｋ阻害剤をもたらす。よって、化合物は、的外れの活性を最小にした有効用量を提供し、これによって、望ましくない副作用を減少させ、薬物−薬物相互作用の確率を低くし、所与の治療レジメンに対する被験体のコンプライアンスを向上させることができる。
【００９５】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、あるいは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、Ｓｙｋキナーゼ活性阻害またはＣＤ６３発現により測定した場合の好塩基球活性化の減少の一つまたは複数に有効であり、例えば、化合物は、Ｓｙｋキナーゼ活性に対する適切なアッセイ、例えば、実施例１２に記載されているアッセイなどにより実証されているように、１マイクロモル濃度より低いもしくはそれに等しい、５００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、２００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、１００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、５０ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、２０ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、または１０ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しいＩＣ５０値でＳｙｋキナーゼ活性を阻害し、そして／あるいは好塩基球におけるＣＤ６３発現の測定に対して適切なアッセイ、例えば、実施例９に記載されているアッセイなどにより実証されているように、１マイクロモル濃度より低いもしくはそれに等しい、５００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、２００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、１５０ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、１００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、または７５ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しいＥＣ５０値でＣＤ６３発現活性を減少させる。
【００９６】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、Ｓｙｋキナーゼ阻害とＣＤ６３発現の減少の両方に有効であり、例えば、化合物は、Ｓｙｋキナーゼ活性に対する適切なアッセイ、例えば、実施例１２に記載されているアッセイなどにより実証されているように、１マイクロモル濃度より低いもしくはそれに等しい、５００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、２００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、１００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、５０ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、２０ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、または１０ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しいＩＣ５０値でＳｙｋキナーゼ活性を有し、好塩基球におけるＣＤ６３発現の測定に対して適切なアッセイ、例えば、実施例９に記載されているアッセイなどにより実証されているように、１マイクロモル濃度より低いもしくはそれに等しい、５００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、２００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、１５０ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、１００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、または７５ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しいＥＣ５０値でＣＤ６３発現における減少を有する。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｓｙｋキナーゼ阻害およびＣＤ６３発現により測定される場合の好塩基球活性化の減少の特性の両方を有することを含む、Ｓｙｋキナーゼ阻害またはＣＤ６３発現により測定される場合の好塩基球活性化の減少の一つまたは複数の特性を有することに加えて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、動力学的溶解度および低レベルの肝細胞クリアランスの一つまたは複数を含む、医薬品として使用するための望ましい特性を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、動力学的溶解度の適切な測定、例えば、実施例１０に記載されているようなアッセイなどにより実証されているように、３７℃で、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液への１０μＭを超えるもしくはそれに等しい、２０μＭを超えるもしくはそれに等しい、３０μＭを超えるもしくはそれに等しい、４０μＭを超えるもしくはそれに等しい、５０μＭを超えるもしくはそれに等しい、６０μＭを超えるもしくはそれに等しい、７０μＭを超えるもしくはそれに等しい、８０μＭを超えるもしくはそれに
等しい、または９０μＭを超えるもしくはそれに等しい動力学的溶解度、および／あるいは、予測肝細胞クリアランスの適切な測定、例えば、実施例１１に記載されているアッセイなどにより実証されているように、０．５０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．４０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．３０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．２０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．１０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．０９Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．０８Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．０７Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、または０．０６Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい予測肝細胞クリアランスを含めた、動力学的溶解度および低レベルの肝細胞クリアランスの一つまたは複数の望ましい特性を有する。
【００９８】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、動力学的溶解度の適切な測定、例えば、実施例１０に記載されているアッセイなどにより実証されているように、１０μＭを超えるもしくはそれに等しい、２０μＭを超えるもしくはそれに等しい、３０μＭを超えるもしくはそれに等しい、４０μＭを超えるもしくはそれに等しい、５０μＭを超えるもしくはそれに等しい、６０μＭを超えるもしくはそれに等しい、７０μＭを超えるもしくはそれに等しい、８０μＭを超えるもしくはそれに等しい、または９０μＭを超えるもしくはそれに等しい、３７℃での、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液への動力学的溶解度；および予測肝細胞クリアランスの適切な測定、例えば、実施例１１に記載されているアッセイなどにより実証されているように、０．５０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．４０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．３０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．２０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．１０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．０９Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．０８Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．０７Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、または０．０６Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい予測肝細胞クリアランスを含めた、動力学的溶解度の望ましい特性、および低レベルの肝細胞クリアランスを有する。
【００９９】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、Ｓｙｋキナーゼ阻害とＣＤ６３発現の減少の両方に有効であり、動力学的溶解度の望ましい特性と、低レベルの肝細胞クリアランスとを有し、例えば、化合物は、Ｓｙｋキナーゼ活性に対して適切なアッセイ、例えば、実施例１２に記載されているアッセイなどにより実証されているように、１マイクロモル濃度より低いもしくはそれに等しい、５００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、２００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、１００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、５０ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、２０ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、または１０ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しいＩＣ５０値で、Ｓｙｋキナーゼ活性を有し、ならびに好塩基球におけるＣＤ６３発現の測定に対して適切なアッセイ、例えば、実施例１０に記載されているアッセイなどで実証されているように、１マイクロモル濃度より低いもしくはそれに等しい、５００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、２００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、１５０ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、１００ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しい、または７５ナノモル濃度より低いもしくはそれに等しいＥＣ５０値でＣＤ６３発現の減少、および動力学的溶解度の適切な測定、例えば、実施例１０に記載されているアッセイなどにより実証されているように、１０μＭを超えるもしくはそれに等しい、２０μＭを超えるもしくはそれに等しい、３０μＭを超えるもしくはそれに等しい、４０μＭを超えるもしくはそれに等しい、５０μＭを超えるもしくはそれに等しい、６０μＭを超えるもしくはそれに等しい、７０μＭを超えるもしくはそれに等しい、８０μＭを超えるもしくはそれに等しい、または９０μＭを超えるもしくはそれに等しい、３７℃で、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液への動力学的
溶解度、および予測肝細胞クリアランスの適切な測定、例えば、実施例１１に記載されているアッセイなどにより実証されているように、０．５０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．４０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．３０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．２０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．１０Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．０９Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．０８Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、０．０７Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、または０．０６Ｌ／ｈｒ／ｋｇより低いもしくはそれに等しい、予測肝細胞クリアランスを有する。
【０１００】
使用の方法
本発明は、治療における使用のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患を有する被験体、例えば、ヒトなどの哺乳動物を処置する方法であって、そのような疾患を有する、または有すると疑われている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することを含む方法が提供される。一態様では、ヒトなどの被験体に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物が投与される。本発明は、このような方法における使用のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶をさらに提供する。
【０１０１】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、疾患または状態のリスクがあるまたは家族歴を有する被験体（例えば、ヒト）に投与することができる。
【０１０２】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶はまた、他のキナーゼを阻害することもでき、したがって、これらのキナーゼに関連する疾患、疾患症状、および状態もまた処置される。
【０１０３】
処置の方法はまた、Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患に罹患している被験体において、有効濃度の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することで、Ｓｙｋまたはある他の機序によるＡＴＰ結合または加水分解をｉｎ  ｖｉｖｏで阻害することにより、Ｓｙｋ活性を阻害することおよび／またはＢ細胞活性を阻害することも含む。有効濃度の例は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＳｙｋ活性を阻害するのに十分な濃度である。有効濃度は、例えば、ヒトへの投与後、化合物の血中濃度をアッセイすることによって実験的に、またはバイオアベイラビリティーを計算することにより理論的に確かめることができる。
【０１０４】
一部の実施形態では、Ｓｙｋ活性および／またはＢ細胞活性の阻害に応答する状態は、がん、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫性および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症性反応である。
【０１０５】
それを必要とする被験体において、Ｂ細胞活性を阻害する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することを含む方法もまた提供される。
【０１０６】
それを必要とする被験体において、Ｂ細胞増殖を阻害する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することを含む方法もまた提供される。
【０１０７】
有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与するこ
とにより、がん、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫性および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症性反応を有する被験体を処置する方法もまた提供される。
【０１０８】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を使用して処置することができる状態および疾患として、以下に限定されないが、リンパ腫（例えば小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、緩慢性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、不応性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（＋／−絨毛状リンパ球）、節性辺縁帯リンパ腫（＋／−単球様Ｂ細胞）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）型の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、節外性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫）、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、またはバーキットリンパ腫）、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および白血病（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、微小残存病変（ＭＲＤ）、有毛細胞白血病、骨髄線維症（例えば、原発性または続発性骨髄線維症）、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ’ｓ  ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）（ＷＭ）、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、胆嚢がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠種、未分化乏突起細胞腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫）、骨がん、軟部組織肉腫、網膜芽腫、神経芽細胞腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性腫瘍、血管外皮細胞腫、カポジ肉腫、粘液様癌（ｍｙｘｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円形細胞癌、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、副腎皮質のがん、ＡＣＴＨ産生腫瘍、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、糸球体腎炎、出血、肺出血、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、単関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、椎骨炎、ベーチェット病、自己免疫性甲状腺炎、レイノー症候群、急性散在性脳脊髄炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、組織移植片拒絶、移植器官の超急性拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、白血球血管外漏出を伴う疾患、白血球悪液質および転移に起因する病態、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、強皮症��血管炎、喘息、乾癬、炎症性腸疾患（例えば慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、壊死性腸炎）、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、Ｉ型真性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、および毒素性ショック症候群、敗血症に続発する多臓器傷害症候群、外傷、血液量減少性ショック、アレルギー性結膜炎、春季カタル、および甲状腺関連の眼疾患、好酸球性肉芽腫、湿疹、慢性気管支炎、急性呼吸促迫症候群、アレルギー性鼻炎、鼻感冒、枯草熱、気管支喘息、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、肺気腫、肺炎、細菌性肺炎、気管支拡張症、および肺酸素中毒、心筋、脳、または四肢の再灌流傷害、熱傷、嚢胞性線維症、ケロイド形成または瘢痕組織形成、感染による発熱および筋痛、および軽度の外傷による脳または脊髄損傷、白血球血管外漏出を伴う疾患、急性過敏症、遅延型過敏症、じんま疹、食物アレルギー、皮膚の日焼け、炎症性骨盤疾患、尿道炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心
筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、アルコール性肝炎、胃炎、腸炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｉｓ）、ならびに多発性嚢胞腎疾患が挙げられる。
【０１０９】
一部の実施形態では、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することによって、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫性および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症性反応を有する被験体を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、上記疾患は、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、糸球体腎炎、出血、肺出血、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、単関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、椎骨炎、ベーチェット病、自己免疫性甲状腺炎、レイノー症候群、急性散在性脳脊髄炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、組織移植片拒絶、移植器官の超急性拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、白血球血管外漏出を伴う疾患、白血球悪液質および転移に起因する病態、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、強皮症、血管炎、喘息、乾癬、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、壊死性腸炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、Ｉ型真性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、および毒素性ショック症候群、敗血症に続発する多臓器傷害症候群、外傷、血液量減少性ショック、アレルギー性結膜炎、春季カタル、および甲状腺関連の眼疾患、好酸球性肉芽腫、湿疹、慢性気管支炎、急性呼吸促迫症候群、アレルギー性鼻炎、鼻感冒、枯草熱、気管支喘息、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、肺気腫、肺炎、細菌性肺炎、気管支拡張症、および肺酸素中毒、心筋、脳、または四肢の再灌流傷害、熱傷、嚢胞性線維症、ケロイド形成または瘢痕組織形成、感染による発熱および筋痛、ならびに軽度の外傷による脳または脊髄損傷、白血球血管外漏出を伴う疾患、急性過敏症、遅延型過敏症、じんま疹、食物アレルギー、皮膚の日焼け、炎症性骨盤疾患、尿道炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、アルコール性肝炎、胃炎、腸炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、ならびに多発性嚢胞腎疾患からなる群から選択される。
【０１１０】
一部の実施形態では、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することによって、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される自己免疫性疾患を有する被験体を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、上記自己免疫性疾患は、過剰なまたは破壊性の免疫反応、例えば、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、または全身性エリテマトーデスなどを有する。
【０１１１】
一部の実施形態では、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することによって、関節リウマチを有する被験体を処置する方法が提供される。
【０１１２】
Ｓｙｋは、リンパ腫Ｂ細胞におけるアポトーシスの公知の阻害剤である。不良なアポトーシスは、ヒト白血病およびリンパ腫の病因および薬物耐性の一因となる。したがって、細胞を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と接触させることを含む、Ｓｙｋを発現する細胞においてアポトーシスを促進または誘発する方法がさらに提供される。
【０１１３】
一部の実施形態では、癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫および白血病からなる群から選択されるがんを有する被験体を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、がんは固
形腫瘍または血液悪性腫瘍である。
【０１１４】
一部の実施形態では、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫、不応性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（＋／−絨毛状リンパ球）、節性辺縁帯リンパ腫（＋／−単球様Ｂ細胞）、粘膜関連リンパ組織型の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、節外性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症からなる群から選択される血液悪性腫瘍を有する被験体を処置する方法が提供される。
【０１１５】
一部の実施形態では、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することによってがんを有する被験体を処置する方法であって、がんが白血病またはリンパ腫である、方法が提供される。一部の実施形態では、上記がんは、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫、不応性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫からなる群から選択される。一実施形態では、上記がんは、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病である。非ホジキンリンパ腫は、例えば、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫を含む緩慢性Ｂ細胞疾患、ならびに、例えば、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む侵襲性リンパ腫を包含する。一実施形態では、上記がんは緩慢性非ホジキンリンパ腫である。
【０１１６】
一部の実施形態では、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することによって、血液悪性腫瘍を有する被験体を処置する方法が提供される。特定の実施形態では、上記血液悪性腫瘍は、白血病（例えば、慢性リンパ球性白血病）またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）である。
【０１１７】
一部の実施形態では、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することによって、慢性リンパ球性白血病を有する被験体を処置する方法が提供される。
【０１１８】
一部の実施形態では、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することによって、固形腫瘍を有する被験体を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、上記固形腫瘍は、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、胆嚢がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠種、未分化乏突起細胞腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫）、骨がん、軟部組織肉腫、網膜芽腫、神経芽細胞腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性腫瘍、血管外皮細胞腫、カポジ肉腫、粘液様癌、円形細胞癌、扁平上皮癌
、食道扁平上皮癌、口腔癌、副腎皮質のがん、ならびにＡＣＴＨ産生腫瘍からなる群から選択されるがん由来である。一部の実施形態では、上記固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、および乳がん由来である。
【０１１９】
本明細書中に記載されているような疾患または状態、例えば、がん（癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫および白血病を含む）、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫性および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症性反応の処置における使用のための、本明細書中に記載されているような化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶もまた本明細書において提供される。本開示において記載されている処置の方法における使用のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶もまた本明細書において提供される。
【０１２０】
本明細書中に記載されているような疾患または状態、例えば、がん（癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫および白血病を含む）、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫性および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症性反応の処置のための医薬の製造における使用のための、本明細書中に記載されているような化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶もまた本明細書において提供される。
【０１２１】
被験体
提供される処置の方法のいずれかは、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫性および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症性反応またはがんであると診断された、またはそれを有すると疑われる被験体を処置するために使用することができる。
【０１２２】
本明細書において提供されている方法のいずれかの実施形態の一部では、被験体は、がんを発生するリスクがある（例えば、遺伝的に、またはその他の点でがんを発生しやすいヒト）およびがんと診断されたまたは診断されていないヒトである。本明細書で使用される場合、「リスクがある」被験体とは、がん（例えば、血液悪性腫瘍）を発生するリスクがある被験体である。被験体は検出可能な疾患を有していても、いなくてもよく、本明細書に記載されている処置法以前に検出可能な疾患を示していても、いなくてもよい。リスクがある被験体は、本明細書に記載されているものなど、がんの発生と相関している測定可能なパラメーターである、一つまたは複数のいわゆるリスクファクターを有し得る。これらのリスクファクターの一つまたは複数を有する被験体は、これらのリスクファクターを持たない個体よりもがんを発生する高い確率を有する。
【０１２３】
これらのリスクファクターとして、例えば、年齢、性別、人種、食生活、過去の疾患の履歴、前駆型疾患の存在、遺伝的（例えば、遺伝性）検討材料、および環境曝露を含むことができる。一部の実施形態では、がんに対するリスクがある被験体は、例えば、親戚がこの疾患を経験している被験体、およびそのリスクが遺伝的または生化学マーカーの分析により決定される被験体を含む。がんを有する以前の履歴はまた、例えば、がん再発の場合のリスクファクターであってもよい。
【０１２４】
がん（例えば、血液悪性腫瘍）に関連する一つまたは複数の症状を示す被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法もまた本明細書において提供されている。一部の実施形態では、被験体はがんの初期段階にある。他の実施形態では、被験体は、がんの進行した段階にある。
【０１２５】
がん（例えば、血液悪性腫瘍）を処置するための１種または複数種の標準的な療法、例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、および／または手術などを受けている被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法もまた本明細書において提供されている。したがっ
て、一部の前述の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、化学療法、放射線療法、免疫療法、および／または手術の実施前、実施中、または実施後に投与される。
【０１２６】
別の態様では、がんの処置に対して「不応性」であるかまたはがん（例えば、血液悪性腫瘍）に対する処置後に「再発」状態にある被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法が本明細書において提供されている。抗がん治療に「不応性」である被験体とは、被験体が特定の処置に応答しないことを意味し、それは耐性とも呼ばれる。がんは、処置の開始から処置に対して耐性であり得るか、または処置の過程の間に、例えば、処置ががんに対するいくらかの効果を示したが、寛解または部分的寛解と考えられるほどに十分なものではなかった後に耐性となり得る。「再発」状態にある被験体とは、ある改善期間の後、例えば、処置ががんにおいて有効な減少を示した後、例えば、被験体が寛解または部分的寛解になった後などに、がんが再発する、またはがんの徴候および症状が再発することを意味する。
【０１２７】
一部の実施形態では、被験体は、（ｉ）少なくとも１種の抗がん治療に対して不応性、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん治療での処置後、再発状態にある、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方であるヒトであってよい。実施形態の一部では、被験体は、少なくとも２種、少なくとも３種、または少なくとも４種の抗がん治療（例えば、標準的または実験的化学療法を含む）に対して不応性である。
【０１２８】
一部の実施形態では、被験体は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法処置、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割したシクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）；Ｒ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（リツキシマブ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；Ｄ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）；ならびにイデラリシブから選択される、少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、または少なくとも４種の抗がん治療（例えば、標準的または実験的化学療法を含む）に対して不応性である。
【０１２９】
化学療法処置（標準的または実験的化学療法を含む）の他の例が以下に記載されている。加えて、ある特定のリンパ腫の処置がＣｈｅｓｏｎ，  Ｂ．Ｄ．、Ｌｅｏｎａｒｄ，  Ｊ．Ｐ．、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｂ−Ｃｅｌｌ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００８年、３５９巻（６号）、６１３〜６２６頁；およびＷｉｅｒｄａ，  Ｗ．Ｇ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ
ＣＬＬ」Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００６年、２８５〜２９４頁において概説されている。米国におけるリンパ腫発生率パターンは、Ｍｏｒｔｏｎ，  Ｌ．Ｍ．ら、「Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｂｙ  ＷＨＯ  Ｓｕｂｔｙｐｅ  ｉ
ｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ、１９９２−２００１」Ｂｌｏｏｄ、２００６年、１０７巻（１号）、２６５〜２７６頁においてプロファイリングされている。
【０１３０】
例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にＢ細胞起源のものの処置として、モノクローナル抗体、標準的な化学療法手法（例えば、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ＦＣＭ、ＭＣＰなど）、放射免疫療法、およびこれらの組合せ、特に抗体治療と化学療法との統合の使用が挙げられる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんに対する非コンジュゲートモノクローナル抗体の例として、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたはヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＲＡＩＬ、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ−４０、および抗ＣＤ７４が挙げられる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんの処置に使用されている実験的抗体剤の例として、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブ、およびベバシズマブが挙げられる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんに対する化学療法の標準的レジメンの例として、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブプラスＣＨＯＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブプラスＦＣＭ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブプラスＣＶＰ）、およびＲ−ＭＣＰ（Ｒ−ＭＣＰ）が挙げられる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんに対する放射免疫療法の例として、イットリウム−９０標識したイブリツモマブチウキセタン、およびヨウ素−１３１標識したトシツモマブが挙げられる。
【０１３１】
別の例では、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）に対する治療的処置として、併用化学療法、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割したシクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）およびＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）などが挙げられる。加えて、これらのレジメンは、モノクローナル抗体リツキシマブ（リツキサン）を補充することによって、併用療法であるＲ−ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ−Ｒ、およびＲ−ＦＣＭを形成することができる。他の手法は、上記の治療法のいずれかを、幹細胞移植またはＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）での処置と組み合わせることを含む。マントル細胞リンパ腫の処置に向けた他の手法は、リツキシマブ（リツキサン）のようなモノクローナル抗体を使用するような免疫療法を含む。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬおよび小リンパ球性リンパ腫を含む緩慢性Ｂ細胞がんを処置するために使用することができる。リツキシマブと化学療法剤の組合せは特に有効である。改変された手法は、モノクローナル抗体をラジオアイソトープ粒子、例えば、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびイットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））などと組み合わせる放射免疫療法である。別の例では、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）はＣＨＯＰでの連続的な処置に使用される。別の免疫療法の例は、個々の被験体の腫瘍の遺伝的組立てに基づくがんワクチンを使用することを含む。リンパ腫ワクチンの例はＧＴＯＰ−９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））である。マントル細胞リンパ腫を処置するさらに他の手法は、高用量の化学療法とカップリングした自己幹細胞移植を含み、またはマントル細胞リンパ腫を処置することは、プロテアソーム阻害剤、例えば、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、または、特にリツキサンと組み合わせて、サリドマイドなどの抗血管新生剤を投与することを含む。別の処置手法は、Ｂｃｌ−２タンパク質の分解をもたらし、化学療法に対するがん細胞感度を増大させる薬物、例えば、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）を他の化学療法剤と組み合わせて投与することである。別の処置手法は、細胞成長の阻害および細胞死さえももたらすことができるｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む。非限定的な例は、テムシロリ
ムス（ＣＣＩ−７７９）、およびＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）または他の化学療法剤と組み合わせたテムシロリムスである。
【０１３２】
ＭＣＬに対する他の最近の治療法が開示されている（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｊａｒｅｓ，  Ｐ．、２００７年）。このような例として、フラボピリドール、ＰＤ０３３２９９１、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ）、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ  ＤＲ４およびＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ−３４５５４１、クルクミン、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、サリドマイド、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、およびゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）が挙げられる。
【０１３３】
ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）を処置するために使用される他の治療剤の例として、ペリホシン、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、リツキシマブ、クエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、ＣＣ−５１０３、サリドマイド、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、シンバスタチン、エンザスタウリン、キャンパス−１Ｈ、デキサメタゾン、ＤＴ  ＰＡＣＥ、オブリメルセン、抗ネオプラストンＡ１０、抗ネオプラストンＡＳ２−１、アレムツズマブ、ベータアレチン、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、フルダラビン、フィルグラスチム、メルファラン、組換え型インターフェロンアルファ、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、メルファラン、ドラスタチン１０、インジウム  Ｉｎ  １１１モノクローナル抗体ＭＮ−１４、イットリウムＹ  ９０ヒト化エプラツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、ブスルファン、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、治療用同種異系リンパ球、イットリウムＹ  ９０イブリツモマブチウキセタン、シロリムス、タクロリムス、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、組換え型インターフェロンアルファ、ドセタキセル、イホスファミド、メスナ、組換え型インターロイキン−１２、組換え型インターロイキン−１１、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、デニロイキンジフチトクス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ボリノスタット、アルボシジブ、組換え型ｆｌｔ３リガンド、組換え型ヒトトロンボポエチン、リンフォカイン活性化キラー細胞、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、塩酸イリノテカン、酢酸カスポファンギン、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、ビノレルビン二酒石酸塩、ＷＴ−１類似体ペプチドワクチン、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、フェンレチニド、イクサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体ＣＤ１９、モノクローナル抗体ＣＤ２０、オメガ−３脂肪酸、ミトキサントロン塩酸塩、酢酸オクトレオチド、トシツモマブおよびヨウ素Ｉ−１３１トシツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、三酸化ヒ素、チピファルニブ、自己のヒト腫瘍由来のＨＳＰＰＣ−９６、ベルツズマブ、ブリオスタチン１、およびペグ化リポソーム塩酸ドキソルビシン、およびこれらの任意の組合せが挙げられる。
【０１３４】
ＷＭを処置するために使用される治療手順の例として末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自己骨髄移植、抗体治療、生物学的治療、酵素阻害剤治療、全身照射法、幹細胞点滴、幹細胞サポートを用いた骨髄除去、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで処置した末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法、および非骨髄破壊的同種異系造血幹細胞移植が挙げられる。
【０１３５】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）薬物治療法（Ｂｌｏｏｄ、２００５年、Ａｂｒａｍｓｏｎ，  Ｊ．）を処置するために使用される他の治療剤の例として、シク
ロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ワルデンシュトレームに対して列挙された剤の多くおよびこれらの任意の組合せ、例えば、ＩＣＥとＲ−ＩＣＥなどが挙げられる。
【０１３６】
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置するために使用される他の治療剤の例（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、２００６年、Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，  Ｄ．）として、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、クロラムブシル（リューケラン）、シクロホスファミド（シロキサン、エンドキサン、エンドキサナ、シクロスティン）、フルダラビン（フルダラ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉｐｅｎｔ）、クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、アドリブラスチン）、ビンクリスチン（オンコビン）、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ（キャンパス、マブキャンパス）、ワルデンシュトレームに対して列挙された剤の多く、ならびに、例えば、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；およびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）といった一般的な組合せレジメンを含めた併用化学療法および化学免疫療法が挙げられる。
【０１３７】
別の態様では、（ｉ）少なくとも１種の化学療法処置に対して不応性である、または（ｉｉ）化学療法での処置後に再発状態にある、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方である被験体（例えば、ヒト）を感作する方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む方法が提供される。感作した被験体とは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の投与を伴う処置に応答する、またはこのような処置に対する耐性を生じなかった被験体である。
【０１３８】
別の態様では、共存症を伴うがんに対して被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法であって、処置が共存症を処置するのにも有効である、方法が本明細書において提供されている。がんに対する「共存症」とは、がんと同時に生じる疾患である。
【０１３９】
一部の実施形態では、共存症を伴う慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）に対して被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法であって、処置が共存症を処置するのにも有効である方法が本明細書において提供されている。ＣＬＬを有する多くの被験体は、一つまたは複数の他の疾患、例えば、血圧系、血管および心臓系、内分泌および代謝系、尿生殖器系、筋骨格系、呼吸器系、神経系、上部および下部消化器系、精神系、耳、鼻および咽喉系、腎臓系、または肝臓系に影響を与える疾患を有する。ＣＬＬの特定の病的状態として、以下に限定されないが、一つまたは複数の他のがん（例えば、乳房、頭頸部、肺、黒色腫、非ホジキンＴ細胞リンパ腫、前立腺、結腸、小腸、婦人科系および尿路）、高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、心筋症、心臓弁膜症、心房細動、脳血管疾患（例えば、一過性脳虚血発作、脳卒中）、慢性閉塞性肺疾患、関節疾患、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、精神病、甲状腺疾患、良性の前立腺過形成、真性糖尿病、および骨関節炎（Ｓａｔｒａｍ−Ｈｏａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１３年、４巻：１３２１〜１３２９頁；Ｔｈｕｒｍｅｓら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ＆  Ｌｙｍｐｈｏｍａ、２００８年、４９巻（１号）：４９〜５６頁）が挙げられる。
【０１４０】
一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）においてＣＬＬの共存症を処置する方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む方法。一部の実施形態では、共存症は、一つまたは複数の他のがん（例えば、乳房、頭頸部、肺、黒色腫、非ホジキンＴ細胞リンパ腫、前立腺、結腸、小腸、婦人科系および尿路）、高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、末梢血
管疾患、心筋症、心臓弁膜症、心房細動、脳血管疾患（例えば、一過性脳虚血発作、脳卒中）、慢性閉塞性肺疾患、関節疾患、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、精神病、甲状腺疾患、良性の前立腺過形成、真性糖尿病、および骨関節炎からなる群から選択される。
【０１４１】
単剤療法および併用療法
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶が、被験体に与えられる唯一の活性剤である処置の方法もまた提供され、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶が、１種または複数種の追加の活性剤と組み合わせて被験体に与えられる処置の方法もまた含まれる。単剤療法と併用療法の両方が、本明細書で詳述された方法における、例えば、本明細書で詳述された疾患または状態のいずれかを処置する方法などでの使用に対して、および本明細書で詳述された任意の被験体での使用に対して意図され、記載されている。
【０１４２】
単剤療法
一部の実施形態では、がん、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫性および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症性反応を処置する方法は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を、それを必要とする被験体に投与することを含み、被験体は、同じ疾患または状態に対して、別の剤または手順を用いた治療を受けていない。
【０１４３】
がんであると診断された、またはがんを有すると疑われる被験体に、単剤療法として式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶が投与される一部の実施形態では、被験体は、（ｉ）少なくとも１種の抗がん治療に対して不応性である、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん治療での処置後に再発状態にある、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方であるヒトであってよい。実施形態の一部では、被験体は、少なくとも２種、少なくとも３種または少なくとも４種の抗がん治療（例えば、標準的なまたは実験的化学療法を含む）に対して不応性である。例えば、一部の実施形態では、被験体は、（ｉ）抗ＣＤ２０抗体、アルキル化剤（例えば、ベンダムスチン）、プリン類似体（例えば、フルダラビン）、アントラサイクリン、もしくはこれらの任意の組合せを使用する治療に対して不応性である、（ｉｉ）抗ＣＤ２０抗体、アルキル化剤（例えば、ベンダムスチン）、プリン類似体（例えば、フルダラビン）、アントラサイクリン、もしくはこれらの任意の組合せでの処置後に再発状態にある、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方である、ヒトであってよい。
【０１４４】
上に記載されているように、少なくとも１種の抗がん治療に対して不応性であり、かつ／または少なくとも１種の抗がん治療での処置後に再発状態にあるヒト被験体は、１種または複数種の以前の治療法を受けた可能性がある。一部の実施形態では、このような被験体は、１種、２種、３種、もしくは４種の、または少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、もしくは少なくとも５種の、または１〜１０種の間、１〜９種の間、１〜８種の間、１〜７種の間、１〜６種の間、１〜５種の間、もしくは１〜４種の間の抗がん治療を、本明細書に記載されている方法を使用した処置より前に（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の、単剤療法としての投与前に）受けたことがある。
【０１４５】
被験体（例えば、ヒト）が、単剤療法として、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶で処置される場合、被験体はまた、抗がん治療ではない１種または複数種の他の治療法も受けることができることを理解すべきである。
【０１４６】
一部の実施形態では、以下に限定されないがＣＬＬを含めたがんの共存症を、がん、例えば、ＣＬＬと診断された被験体（例えば、ヒト）において処置する方法であって、共存
症を処置する治療を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、またはその医薬組成物と組み合わせて、被験体に投与することを含む方法。一部の実施形態では、共存症は、一つまたは複数の他のがん（例えば、乳房、頭頸部、肺、黒色腫、非ホジキンＴ細胞リンパ腫、前立腺、結腸、小腸、婦人科系および尿路）、高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、心筋症、心臓弁膜症、心房細動、脳血管疾患（例えば、一過性脳虚血発作、脳卒中）、慢性閉塞性肺疾患、関節疾患、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、精神病、甲状腺疾患、良性の前立腺過形成、真性糖尿病、および骨関節炎からなる群から選択される。
【０１４７】
併用療法
一部の実施形態では、がん、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫性および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症性反応を処置する方法は、それを必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を、がん、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫性および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症性反応を処置するのに有用であり得る第２の活性剤と一緒に投与することを含む。例えば、第２の剤は抗炎症剤であってよい。第２の活性剤での処置は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶での処置の前であっても、それと同時であっても、その後であってもよい。一部の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、単一剤形内で別の活性剤と組み合わされる。一実施形態では、本発明は、治療、例えば、がん、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫性および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症性反応を処置する方法における同時、別々または逐次的使用のための組み合わせた調製物として、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と、追加の治療剤とを含む製品を提供する。
【０１４８】
がんであると診断された、またはがんを有すると疑われる被験体（例えば、ヒト）に投与される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶が、上に記載されている抗がん治療のうちの１種または複数種を含む、１種または複数種の追加の治療法と組み合わせて被験体に与えられる、処置の方法もまた本明細書において提供されている。したがって、一部の実施形態では、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）においてがんを処置するための方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、またはその医薬組成物を、がんを処置するのに有用であり得る１種または複数種の追加の治療法と一緒に、被験体に投与することを含む。１種または複数種の追加の治療法は、１種または複数種の治療剤の投与を含んでもよい。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と組み合わせて使用することができる適切な抗がん治療薬として、以下に限定されないが、化学療法剤（例えばマイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン）、放射線療法の抗腫瘍剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ）またはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリンを対象とする剤（例えば、タキソールおよびビンブラスチン）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、以下の化合物Ａ、Ｂ、およびＣ）、リシルオキシダーゼ様２の阻害剤、ならびに生物学的作用物質（例えば、抗体、例えば、抗ＣＤ２０抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素、およびサイトカイン）からなる群から選択される１種または複数種の剤が挙げられる。
【０１４９】
一部の実施形態では、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）においてがんを処置するための方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、またはその医薬組成物を、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アレムツズマブ、シクロホスファミド、クロラムブシル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシ
ン、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、メルファラン、ブスルファン、カルムスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン、ミトキサントロン、ミトキサントロン塩酸塩、ボルテゾミブ、テムシロリムス、カルボプラチン、エトポシド、サリドマイド、シスプラチン、ルミリキシマブ、抗ＴＲＡＩＬ、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ−４０、抗ＣＤ７４、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、ＣＨＩＲ−１２．１２、アポリズマブ、ミラツズマブ、ベバシズマブ、イットリウム−９０標識イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素−１３１トシツモマブ、イホスファミド、ＧＴＯＰ−９９ワクチン、オブリメルセン、フラボピリドール、ＰＤ０３３２９９１、Ｒ−ロスコビチン、スチリルスルホン、オバトクラックス、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ  ＤＲ４およびＤＲ５抗体、エベロリムス、ＢＭＳ−３４５５４１、クルクミン、ボリノスタット、レナリドミド、ゲルダナマイシン、ペリホシン、クエン酸シルデナフィル、ＣＣ−５１０３、シンバスタチン、エンザスタウリン、キャンパス−１Ｈ、ＤＴ  ＰＡＣＥ、抗ネオプラストンＡ１０、抗ネオプラストンＡＳ２−１、ベータアレチン、フィルグラスチム、組換え型インターフェロンアルファ、ドラスタチン１０、インジウムＩｎ  １１１モノクローナル抗体ＭＮ−１４、抗胸腺細胞グロブリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、治療用同種異系リンパ球、タクロリムス、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、ドセタキセル、イホスファミド、メスナ、組換え型インターロイキン−１２、組換え型インターロイキン−１１、ＡＢＴ−２６３、デニロイキンジフチトクス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ボリノスタット、アルボシジブ、組換え型ｆｌｔ３リガンド、組換え型ヒトトロンボポエチン、リンフォカイン活性化キラー細胞、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、塩酸イリノテカン、酢酸カスポファンギン、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、ビノレルビン二酒石酸塩、ＷＴ−１類似体ペプチドワクチン、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、フェンレチニド、イクサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体ＣＤ１９、モノクローナル抗体ＣＤ２０、オメガ−３脂肪酸、酢酸オクトレオチド、モテキサフィンガドリニウム、三酸化ヒ素、チピファルニブ、自己のヒト腫瘍由来のＨＳＰＰＣ−９６、ベルツズマブ、ブリオスタチン１、ペグ化リポソーム塩酸塩、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自己骨髄移植、幹細胞点滴、幹細胞サポートを用いた骨髄除去、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで処置した末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法、および非骨髄破壊的同種異系の造血幹細胞移植からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療法と共に被験体に投与することを含む。
【０１５０】
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療法は、例えば、化合物Ａ、ＢもしくはＣ、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を含む、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤の使用を含む。化合物Ａ、ＢおよびＣの構造は、以下に提供されている。
【化１８】
2018021063.tif 000037
【０１５１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を、１種または複数種の追加の治療法と組み合わせて使用することを伴う、上記方法の他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療法は、化合物Ａ、化合物Ｂ、もしくは化合物Ｃ、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を使用する治療法以外のものである。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を、１種または複数種の追加の治療法と組み合わせて使用することを伴う、上記方法の一実施形態では、１種または複数種の追加の治療法は、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を使用する治療法以外のものである。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を、１種または複数種の追加の治療法と組み合わせて使用することを伴う、上記方法の別の実施形態では、１種または複数種の追加の治療法は、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を使用する治療法以外のものである。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を、１種または複数種の追加の治療法と組み合わせて使用することを伴う、上記方法のさらに別の実施形態では、１種または複数種の追加の治療法は、化合物Ｃ、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を使用する治療法以外のものである。
【０１５２】
他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）の阻害剤と、例えば、ヒトＬＯＸＬ２を対象とする、イムノグロブリンＩｇＧ４アイソタイプを有するヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含むＬＯＸＬ２に結合する物質であってよい。
【０１５３】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、化学療法増感剤として有用であり得、したがって、他の化学療法薬、特に、アポトーシスを誘発する薬物と組み合わせて有用となり得る。
【０１５４】
化学療法を受ける被験体（例えば、ヒト）に、化学療法剤を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、またはその医薬組成物と一緒に、化学療法剤へのがん細胞の感度を増大させるのに十分な量で投与することを含む、化学療法に対するがん細胞の感度を増大させるための方法もまた本明細書において提供されている。本明細書に記載されている化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）と組み合わせて使用することができる他の化学療法薬の例として、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシンまたはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例えばシクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリンを対象とする剤（例えばタキソールおよびビンブラスチン）、および生物学的作用物質（例えば、抗体、例えば、抗ＣＤ２０抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素、およびサイトカインなど）が挙げられる。化学療法に対するがん細胞の感度を増大させるための方法の一実施形態では、化学療法剤は、化合物Ａならびにその薬学的に許容される塩および共結晶以外のものである。化学療法に対するがん細胞の感度を増大させるための方法の別の実施形態では、化学療法剤は、化合物Ｂならびにその薬学的に許容される塩および共結晶以外のものである。化学療法に対するがん細胞の感度を増大させるための方法のさらに別の実施形態では、化学療法剤は、化合物Ｃならびにその薬学的に許容される塩および共結晶以外のものである。
【０１５５】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、またはその医薬組成物は、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）またはＣＤ２０＋Ｂ細胞を選択的に枯渇させることにより作用する他の剤と組み合わせて使用される。
【０１５６】
がん、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫性および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症性反応を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、有
効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、またはその医薬組成物を、抗炎症剤と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に含まれている。抗炎症剤として、以下に限定されないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｇｅｎａｓｅ）酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤およびメトトレキセートが挙げられる。ＮＳＡＩＤの例として、以下に限定されないがイブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ならびにヒドロキシクロロキンが挙げられる。ＮＳＡＩＤの例としてまた、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（すなわち、ＣＯＸ−１に対するＩＣ５０の５０分の１の値よりも小さいＩＣ５０でＣＯＸ−２を阻害する化合物）例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび／またはロフェコキシブなどが挙げられる。
【０１５７】
さらなる実施形態では、抗炎症剤はサリチレートである。サリチレートとして、以下に限定されないがアセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、およびサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムが挙げられる。抗炎症剤はまたコルチコステロイドであってよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニソロンリン酸ナトリウム、およびプレドニゾンから選択することができる。一部の実施形態では、抗炎症性治療剤は、金化合物、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンなどである。一部の実施形態では、抗炎症剤は、代謝阻害剤、例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、例えば、メトトレキセートまたはジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤、例えば、レフルノミドなどである。
【０１５８】
一部の実施形態では、少なくとも１種の抗炎症性化合物が抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブまたはパキセリズマブなど）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、エタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、またはインフリキシマブなど（抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体である）である組合せが使用される。
【０１５９】
一部の実施形態では、少なくとも１種の治療剤が免疫抑制剤化合物、例えば、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、またはミコフェノール酸モフェチルなどである組合せが使用される。
【０１６０】
自己免疫性疾患であると診断された、または自己免疫性疾患を有すると疑われる被験体（例えば、ヒト）に投与される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶が、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ミソプロストール、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ヒドロキシクロロキン、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニソロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキセート、ジヒドロオロテートレフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、エクリズマブ、パキセリズマブ、エタネルセプト、およびインフリキシマブからなる群から選択される１種または複数種の抗炎症または免疫抑制剤と組み合わせて被
験体に与えられる処置の方法もまた本明細書において提供されている。
【０１６１】
上に記載されている追加の治療剤の任意の組合せは、ありとあらゆる組合せが個別に列挙されている場合と同様に、使用することができることが理解されるべきである。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＬＯＸＬ２阻害剤を含む。
【０１６２】
医薬組成物および投与
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本開示は、活性成分として、記載されている化合物の１種もしくは複数種、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶もしくは薬学的に許容されるエステル、および１種または複数種の薬学的に許容されるビヒクル、例えば、添加剤、不活性な固体賦形剤および充填剤を含めた担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた賦形剤、浸透増強剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与され得る。このような組成物は、製薬技術において周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版（１９８５年）；およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、第３版（Ｇ．Ｓ．  ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ編を参照されたい）。
【０１６３】
医薬組成物は、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングした装置、例えば、ステント、または動脈に挿入する円柱状ポリマーなどを介することを含めて、例えば、参考として援用される特許および特許出願に記載されているような、同様の有用性を有する剤の受け入れられている投与モードのいずれかによって単回用量または複数回用量のいずれかで投与され得る。
【０１６４】
投与のための一つのモードは、非経口、特に注射によるものである。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を注射による投与のために組み込むことができる形態として、水性懸濁物、またはゴマ油、コーン油、綿実油、またはピーナッツ油との油性懸濁物もしくは乳剤、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、および同様の医薬ビヒクルが挙げられる。食塩水中の水溶液もまた慣例的に、注射のために使用できる。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（および適切なこれらの混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油もまた用いることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散物の場合、必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物による作用の予防は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによりもたらすことができる。
【０１６５】
無菌注射用液剤は、必要とされる量の本開示による化合物を、適当な溶媒中に、要求に応じて上に列挙された様々な他の成分と共に組み込み、これに続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散物は、様々な滅菌された活性成分を、基本的分散媒および上に列挙されたものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクル中に組み込むことにより調製される。無菌注射用液剤の調製のための無菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、活性成分プラス事前に滅菌濾過したその溶液からの任意のさらなる所望の成分の粉末を生じさせる真空乾燥および凍結乾燥技術である。一部の実施形態では，非経口投与に対して、治療有効量、例えば、０．１〜１０００ｍｇの式Ｉの化合物、またはその薬学
的に許容される塩もしくは共結晶を含有する無菌注射用液剤が調製される。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の被験体の年齢、体重、および応答、被験体の症状の重症度などを含めた、関連する状況を考慮して医師により決定されることを理解されたい。
【０１６６】
経口投与は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の投与に対する別の経路である。投与は、カプセル剤または腸溶コーティングされた錠剤などを介してもよい。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含む医薬組成物を作製する上で、活性成分は通常、添加剤で希釈し、そして／またはカプセル、サシェ、ペーパーまたは他の容器の形態であってもよいこのような担体内に封入される。添加剤が賦形剤としての機能を果たす場合、添加剤は、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体材料（上記のとおり）の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒体中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル、無菌注射用液剤、ならびに無菌のパッケージングされた散剤の形態であり得る。
【０１６７】
経口製剤中の適切な添加剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ剤、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油など；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなど；甘味剤；ならびに香味剤をさらに含むことができる。
【０１６８】
本明細書中に記載されているような医薬組成物は、当技術分野で公知の手順を用いることによって、被験体への投与後、活性成分の急速、持続または遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達系は、ポリマーコーティングしたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムを含む。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に与えられている。本開示の方法で使用するための別の製剤は、経皮的な送達装置（パッチ）を用いる。このような経皮パッチを使用して、本開示の化合物の制御された量での連続または非連続注入を提供することができる。医薬品の送達のための経皮パッチの構成および使用は当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド送達用に構築されてよい。
【０１６９】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は単位剤形で製剤化する。「単位剤形」という用語は、各単位が、所望の治療効果を生み出すよう計算された既定の量の活性材料を、適切な医薬添加剤と一緒に含有する、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投薬量として適切な物理的に別個の単位（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）を指す。化合物は一般に医薬有効量で投与される。一部の実施形態では、経口投与のために、各投薬量単位は約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約２ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００
ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約９５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約２ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約２ｍ
ｇ〜約１２５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１００ｍｇの式Ｉの化合物、おおよそまたはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含有する。
【０１７０】
一部の実施形態では、経口投与のために、各投薬量単位は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含有する。
【０１７１】
上に記載されている経口投与のための投薬量は、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与され得る。一部の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、またはその医薬組成物は、約１ｍｇ  ＱＤ、約２ｍｇ  ＱＤ、約５ｍｇ  ＱＤ、約１０ｍｇ  ＱＤ、約１５ｍｇ  ＱＤ、約２０ｍｇ  ＱＤ、約２５ｍｇ  ＱＤ、約３０ｍｇ  ＱＤ、約３５ｍｇ  ＱＤ、約４０ｍｇ  ＱＤ、約４５ｍｇ  ＱＤ、約５０ｍｇ  ＱＤ、約７５ｍｇ  ＱＤ、約１００ｍｇ  ＱＤ、約１２５ｍｇ  ＱＤ、約１５０ｍｇ  ＱＤ、約１７５ｍｇ  ＱＤ、約２００ｍｇ  ＱＤ、約２２５ｍｇ  ＱＤ、約２５０ｍｇ  ＱＤ、約３００ｍｇ  ＱＤ、約３５０ｍｇ  ＱＤ、約４００ｍｇ  ＱＤ、約４５０ｍｇ  ＱＤ、約５００ｍｇ  ＱＤ、約５５０ｍｇ  ＱＤ、約６００ｍｇ  ＱＤ、約６５０ｍｇ  ＱＤ、約７００ｍｇ  ＱＤ、約７５０ｍｇ  ＱＤ、約８００ｍｇ  ＱＤ、約８５０ｍｇ  ＱＤ、約９００ｍｇ  ＱＤ、約９５０ｍｇ  ＱＤ、または約１０００ｍｇ  ＱＤの単位投薬量で経口投与される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、またはその医薬組成物は、約１ｍｇ  ＢＩＤ、約２ｍｇ  ＢＩＤ、約５ｍｇ  ＢＩＤ、約１０ｍｇ  ＢＩＤ、約１５ｍｇ  ＢＩＤ、約２０ｍｇ  ＢＩＤ、約２５ｍｇ  ＢＩＤ、約３０ｍｇ  ＢＩＤ、約３５ｍｇ  ＢＩＤ、約４０ｍｇ  ＢＩＤ、約４５ｍｇ  ＢＩＤ、約５０ｍｇ  ＢＩＤ、約７５ｍｇ  ＢＩＤ、約１００ｍｇ  ＢＩＤ、約１２５ｍｇ  ＢＩＤ、約１５０ｍｇ  ＢＩＤ、約１７５ｍｇ  ＢＩＤ、約２００ｍｇ  ＢＩＤ、約２２５ｍｇ  ＢＩＤ、約２５０ｍｇ  ＢＩＤ、約３００ｍｇ  ＢＩＤ、約３５０ｍｇ  ＢＩＤ、約４００ｍｇ  ＢＩＤ、約４５０ｍｇ  ＢＩＤ、約５００ｍｇ
ＢＩＤ、約５５０ｍｇ  ＢＩＤ、約６００ｍｇ  ＢＩＤ、約６５０ｍｇ  ＢＩＤ、約７００ｍｇ  ＢＩＤ、約７５０ｍｇ  ＢＩＤ、約８００ｍｇ  ＢＩＤ、約８５０ｍｇ  ＢＩＤ、約９００ｍｇ  ＢＩＤ、約９５０ｍｇ  ＢＩＤ、または約１０００ｍｇ  ＢＩＤの単位投薬量で経口投与される。
【０１７２】
一部の実施形態では、非経口投与のために、各投薬量単位は、０．１ｍｇ〜１ｇ、０．１ｍｇ〜７００ｍｇ、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含有する。
【０１７３】
しかし、本明細書中に記載されているような投薬量単位のいずれに対しても、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の被験体の年齢、体重、および応答、被験体の症状の重症度などを含めた、関連する状況を考慮して医師により決定されることを理解されたい。
【０１７４】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を薬学的添加剤と混合するこ
とによって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の均質な混合物を含有する固体製剤前組成物を形成する。これらの製剤前組成物を均質と呼ぶ場合、これは、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの同等に有効な単位剤形へと容易に細分化され得るように、活性成分は組成物全体にわたり均等に分散していることを意味する。
【０１７５】
本明細書中に記載されているような錠剤または丸剤は、コーティングされるかまたはその他の方法で配合されることで、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供する、または胃の酸条件から保護することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投薬構成要素および外側の投薬構成要素を含むことができ、後者は、前者を覆う外被の形態である。二つの構成要素は、胃の中での崩壊に抵抗し、かつ内側の構成要素がそのままの状態で十二指腸中へと入るか、または放出を遅延させることを可能にする役割を果たす、腸溶層により分離することができる。このような腸溶層またはコーティングに対して様々な材料、例えば、いくつかのポリマー酸およびポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む材料を使用することができる。
【０１７６】
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤を含むことができる。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含む液体または固体組成物は、上に記載されているような適切な薬学的に許容される添加剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所的または全身的効果のために、経口または経鼻呼吸経路で投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって霧状にすることができる。霧状の液剤は霧状化装置から直接吸入することができるか、または霧状化装置は、フェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧呼吸機器に装着することができる。溶液、懸濁物、または粉末組成物は、適当な様式で製剤を送達する装置から、好ましくは経口または経鼻で投与され得る。
【０１７７】
投薬レジメン
本明細書において提供されている方法では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、またはその医薬組成物は、その意図する目的を達成するための治療有効量で投与される。治療有効量の決定は、特に本明細書において提供されている詳述された開示に照らせば、十分に当業者の能力内である。一部の実施形態では（がんを処置する方法）、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、（ｉ）がん細胞の数を減少させることができる；（ｉｉ）腫瘍サイズを減少させることができる；（ｉｉｉ）末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し、遅滞させ、ある程度遅らせ、そして好ましくは停止させることができる；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する（例えば、ある程度遅らせるおよび好ましくは停止させる）ことができる；（ｖ）腫瘍成長を阻害することができる；（ｖｉ）腫瘍の出現および／もしくは再発を遅延させることができる；ならびに／または（ｖｉｉ）がんに関連する症状の一つもしくは複数をある程度緩和することができる。様々な実施形態では、この量はがんの症状の一つまたは複数を回復させ、和らげ、少なくし、そして／または遅延させるのに十分である。
【０１７８】
治療有効量は、処置されている被験体、および疾患または状態、被験体の体重および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与する様式に応じて異なってよく、当業者により容易に決定することができる。
【０１７９】
本明細書において提供されている方法において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の投薬レジメンは、例えば、適応症、投与経路、および状態の重症度に応じて異なってよい。投与経路に応じて、適切な用量は、体重、身体表面積、または器官サイズに従い計算することができる。最終的投薬レジメンは、良好な医療行為を
考慮して、薬物の作用を改変する様々な因子、例えば、化合物の比活性度、病態の同一性および重症度、被験体の応答性、被験体の年齢、状態、体重、性別、および食生活、ならびに任意の感染の重症度を考えながら、担当医師により決定される。考慮に入れることができる追加の因子として、投与の時間および頻度、薬物併用、反応感度、および治療に対する耐性／応答が挙げられる。本明細書中に記述されている製剤のいずれかが関与する処置に対して適当な用量のさらなる精密化は、特に開示された投薬情報およびアッセイ、ならびにヒト治験において観察された薬物動態データの観点から、過度の実験なしに熟練した医師により規定通りに行われる。適当な用量は、用量反応データと一緒に、体液または他の試料中の剤の濃度を決定するための確立したアッセイの使用を介して確かめることができる。
【０１８０】
選択された製剤および投与経路は、個々の被験体、被験体における処置される状態の性質、および一般に、担当医師の判断に合わせることができる。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の治療指数は、がん細胞をそのようなものとして特定するマーカーを発現する、がん細胞への標的送達のための化合物を修飾または誘導体化することによって増強することができる。例えば、化合物を、以前に記載したとおり、がん細胞に接近させることで、それらの効果が局所的に発揮されるように、がん細胞に対して選択的または特異的であるマーカーを認識する抗体に化合物を連結することができる。例えば、Ｐｉｅｔｅｒｓｚら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．、１２９巻：５７頁（１９９２年）；Ｔｒａｉｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６１巻：２１２頁（１９９３年）；およびＲｏｗｌｉｎｓｏｎ−Ｂｕｓｚａら、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、４巻：１１４２頁（１９９２年）を参照されたい。
【０１８１】
治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、所望の処置エンドポイントを達成するために、単回用量または複数回用量で提供され得る。本明細書で使用される場合、「用量」とは、被験体（例えば、ヒト）が各回に服用する活性成分（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶）の総量を指す。例えば、上に記載されている経口投与に対する投与用量は、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回、１日４回、または１日４回超投与することができる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の用量は、１日１回投与される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の用量は、１日２回投与される。
【０１８２】
一部の実施形態では、ヒト被験体に対する、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の例示的用量は、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約２ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約９５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１５０
ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約２ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約２ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１００ｍｇであってよい。
【０１８３】
一部の実施形態では、ヒト被験体に対する、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の例示的用量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００
ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２８００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３８００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４８００ｍｇ、または約５０００ｍｇであってよい。
【０１８４】
他の実施形態では、提供される方法は臨床効果が達成される用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することによって、または効力が維持できるレベルになるまで、用量を一定量ずつ減少させることによって、被験体（例えば、ヒト）を継続して処置することを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、被験体（例えば、ヒト）に最初の１日用量である１００ｍｇ〜１０００ｍｇの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与し、その後の１日用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を少なくとも６日にわたり投与することを含み、その後の１日用量は各々、５０ｍｇ〜４００ｍｇ増量される。したがって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の用量は、臨床効果が達成されるまで一定量ずつ増加させることができることも理解されるべきである。用量を増加させるために、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇの増加量を使用することができる。用量は、毎日、１日おきに、週２回、週３回、週４回、週５回もしくは週６回、または週１回増加させることができる。
【０１８５】
投薬の頻度は、薬物動態学的パラメーターである投与される化合物、投与経路、および処置される特定の疾患に依存する。投薬の用量および頻度もまた、薬物動態学的および薬力学的、ならびに毒性および治療効率データに依存し得る。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶についての薬物動態学的および薬力学的情報は、前臨床のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ研究を介して収集し、その後、治験の過程中にヒトで確認することができる。したがって、本明細書において提供されている方法に使用されている式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶に対して、治療有効用量は、最初に生化学的および／または細胞ベースのアッセイから推定することができる。次いで、投薬量は、Ｓｙｋ発現または活性をモジュレートする望ましい循環濃度範囲を達成するように、動物モデルにおいて公式化され得る。ヒト研究が行われるにつれて、様々な疾患および状態に対する適当な投薬量レベルおよび処置期間に関するさらなる情報が現れる。
【０１８６】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致命的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順により決定することができる。有毒性効果および治療効果との間の用量比率は、「治療指数」であり、これは通常、比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表現される。大きな治療指数を示す化合物、すなわち、中毒量が有効用量より実質的に高い化合物が好ましい。このような細胞培養アッセイおよび追加の動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用のために一連の投薬量を公式化するのに使用され得る。このような化合物の用量は、ほとんどまたは全く毒性を含まないＥＤ５０を含む、循環濃度の範囲内にあることが好ましい。
【０１８７】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の投与は、摂食条件下で行われてもよい。摂食条件という用語またはその変化形は、化合物またはその医薬組成物が投与される前の、またはそれと同時の、固体もしくは液体形態のいずれかの食物、ま
たは任意の適切な形態でのカロリーの摂取または取り込みを指す。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、カロリー（例えば、食事）を摂取してから数分または数時間以内に被験体（例えば、ヒト）に投与されてもよい。一部の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、カロリーを摂取してから５〜１０分、約３０分、または約６０分以内に被験体（例えば、ヒト）に投与されてもよい。
【０１８８】
製造物品およびキット
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含む組成物（例えば、製剤および単位投薬量を含む）を調製し、適当な容器内に配置し、指示される状態の処置のために標識され得る。したがって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の単位剤形と、化合物の使用のための指示を含んでいるラベルとを含む容器などの製造物品もまた提供される。一部の実施形態では、製造物品は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の単位剤形と、少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルとを含む容器である。製造物品は、本開示において提供されている医薬組成物を含有する、ビン、バイアル、アンプル、単回使用の使い捨てアプリケーターなどであってよい。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができ、一態様ではまた、容器上に、または容器に付随したラベルを含み、それは、がんまたは炎症性の状態の処置における使用のための指示を示す。活性成分は、化学的および物理的安定性を改善することが可能な任意の材料、例えば、アルミ箔バッグなどの中にパッケージングすることができることを理解すべきである。一部の実施形態では、ラベル上に示された疾患または状態は、例えば、がんの処置を含むことができる。
【０１８９】
本開示に提供されている任意の医薬組成物は、ありとあらゆる組成物が製造物品における使用のために具体的かつ個々に列挙されている場合と同様に、製造物品において使用することができる。
【０１９０】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含む医薬組成物を含むキットもまた提供される。例えば、キットは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の単位剤形と、医学的状態の処置における組成物の使用のための指示を含んでいる添付文書とを含むことができる。一部の実施形態では、キットは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の単位剤形と、少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルとを含む。キット内の使用のための指示は、例えば、血液悪性腫瘍を含めたがんを処置するためのものであってよい。一部の実施形態では、指示は、がん、例えば、再発性および不応性の白血病またはリンパ腫を含めた、白血病またはリンパ腫などの処置のための医薬組成物の使用を対象とする。一部の実施形態では、キット内の使用のための指示は、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫、不応性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（＋／−絨毛状リンパ球）、節性辺縁帯リンパ腫（＋／−単球様Ｂ細胞）、粘膜関連リンパ組織型の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、節外性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症からなる群から選択される血液学的がんを処置するためのものであってよい。一実施形態では、キッ
ト内の使用のための指示は、慢性リンパ球性白血病または非ホジキンリンパ腫を処置するためのものであってよい。一実施形態では、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および辺縁帯リンパ腫である。一実施形態では、血液悪性腫瘍は緩慢性非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、ラベル上に示された疾患または状態は、例えば、がんの処置を含むことができる。
【０１９１】
ある場合には、指示は、固形腫瘍の処置のための医薬組成物の使用を対象とし、固形腫瘍は、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、胆嚢がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠種、未分化乏突起細胞腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫）、骨がん、軟部組織肉腫、網膜芽腫、神経芽細胞腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性腫瘍、血管外皮細胞腫、カポジ肉腫、粘液様癌、円形細胞癌、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、副腎皮質のがん、ＡＣＴＨ産生腫瘍からなる群から選択されるがん由来のものである。
【０１９２】
ある場合には、指示は、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫性および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症性反応の処置のための医薬組成物の使用を対象とする。一部の実施形態では、指示は、自己免疫性疾患の処置のための医薬組成物の使用を対象とする。一部の実施形態では、指示は、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される自己免疫性疾患の処置のための医薬組成物の使用を対象とする。一部の実施形態では、自己免疫性疾患は、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される。
【０１９３】
本開示に提供されている任意の医薬組成物は、ありとあらゆる組成物が、キットに使用するために具体的かつ個々に列挙されている場合と同様に、キットにおいて使用することができる。
【０１９４】
合成
本開示の化合物は、本明細書で開示されている方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すれば明らかであるその所定の修正を使用して調製することができる。本明細書での教示に加えて、従来および周知の合成法を使用することができる。典型的な式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の合成は、以下の実施例に記載されているように達成することができる。入手可能であれば、試薬を、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学薬品供給業者から商業的に購入することができる。
【０１９５】
一般合成
本開示による化合物の典型的な実施形態は、以下に記載されている一般反応スキームを使用して合成することができる。本明細書の記載を考慮すると、出発材料を同様の構造を有する他の材料で置き換えることで、それに対応して異なる生成物をもたらすように一般スキームを変更することができることは明らかである。以下の合成の記載は、対応する生成物を得るために出発材料がどのように変わり得るかについての多くの例を提供するためのものです。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は一般に検査により決定することができる。出発材料は通常商業源から得るか、または公開された方法を使用して合成される。本開示の実施形態である化合物を合成するために、合成す
る化合物の構造の検査により、各置換基の同一性を提供する。本明細書の実施例を考慮すれば、最終生成物の同一性によって、単純な検査プロセスにより必要な出発材料の同一性が一般に明らかとなる。
【０１９６】
合成反応パラメーター
本開示の化合物は、例えば、以下の一般的方法および手順を使用して、容易に入手できる出発材料から調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応の温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、特に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを認識されたい。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒と共に変わる得るが、このような条件は、所定の最適化手順により当業者が決定できる。
【０１９７】
さらに、当業者には明らかなように、ある特定の官能基が所望しない反応を受けるのを阻止するために従来の保護基が必要であり得る。様々な官能基に対する適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は当技術分野で周知である。例えば、多くの保護基は、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ（１９９９年）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびその中に引用された参考文献に記載されている。
【０１９８】
さらに、本開示の化合物はキラル中心を含有し得る。したがって、所望する場合、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーとしてまたは立体異性体が富化された混合物として、調製または単離することができる。全てのこのような立体異性体（および富化混合物）は、他に指摘されていない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化混合物）は、例えば、当技術分野で周知の光学活性な出発材料または立体選択的試薬を使用して調製することができる。代わりに、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することができる。
【０１９９】
以下の反応のための出発材料は一般に公知の化合物であるか、または公知の手順または明らかなその修飾により調製することができる。例えば、出発材料の多くは、商業的供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）などから入手可能である。その他は、標準的な参考書、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１〜５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第５版、２００１年）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年）などに記載されている手順または明らかなその修飾により調製することができる。
【０２００】
「溶媒」、「不活性な有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語は、これらと共に記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む）。逆の指定がない限り、本開示の反応に使用されている溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は不活性ガス下、好ましくは窒素下で行われる。
【０２０１】
「ｑ．ｓ．」という用語は、述べられている機能を達成する、例えば、溶液を所望の容量（すなわち、１００％）にするのに十分な量を加えることを意味する。
【０２０２】
以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態を実証するために含まれている。以下に続く実施例に開示されている技術は、本開示の実施において十分に機能することが発明者により発見された技術を代表しており、したがって、その実施に対して好ましいモードを構成すると考えることができることは当業者により認識されるべきである。しかし、当業者であれば、本開示に照らして、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、開示された特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、類似のまたは同様の結果を依然として得ることができることを認識すべきである。
【０２０３】
略語および頭字語のリスト
【表１−１】
2018021063.tif 000038
【表１−２】
2018021063.tif 000039
【表１−３】
2018021063.tif 000040
【実施例】
【０２０４】
共通中間体の調製
中間体１．０１．ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＩＶおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル（６−（トリブチルスタンニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバメートＶの調製
【化１９】
2018021063.tif 000041
【０２０５】
１−（４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンＩ：５００ｍＬ丸底フラスコ内で、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（３．０２ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．８７ｇ、４２．５２ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．００ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３３ｍＬ）中で合わせ、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水炭酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。ソニケーターを使用して残渣を最少量のＤＣＭに溶解させ、ヘキサンと共に砕いた。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物Ｉを得た。
【０２０６】
４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンＩＩ：水素添加容器内で、１−（４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンＩ（４．７０ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２６ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）にできるだけ多く溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２．８５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下で保存した。４５ＰＳＩで、Ｐａｒｒ水素化装置上で反応物を振盪させた。１５分後、反応物を４５ＰＳＩに完全に再充填し、もう１時間振盪した。材料をセライトで濾過し、２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、濃縮することによって、表題化合物ＩＩを得た。
【０２０７】
６−ブロモ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンＩＩＩ：４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンＩＩ（２．００ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）に、ヒューニッヒベース（３．２９ｍＬ）および６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピ
ラジン（２．３７ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４３ｍＬ）中で加えた。反応物を圧力管内で、８５℃で一晩撹拌した。材料を飽和した炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭ（１２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し（１２０ｍＬ×３）、無水炭酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。１２０ｇのＩｓｃｏカラムを使用して粗材料を精製し、０〜６０％（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）の段階的勾配を使用して溶離させた。所望の画分を合わせ、濃縮することによって、表題化合物ＩＩＩを得た。
【０２０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＩＶ：６−ブロモ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンＩＩＩ（１０００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０１６．７２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２１．３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０１ｍｌ）中で撹拌し、６５℃で３時間還流させた。反応物を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ（×３）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を最少量のＤＣＭに溶解させ、予め充填したシリカローダーにロードし、２０カラム容量にわたって、０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して、４０ｇカラムから溶離させた。所望の画分を合わせ、濃縮することによって、表題化合物を得た。この化合物は実施例２に使用されている。
【０２０９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル（６−（トリブチルスタンニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバメートＶ：３５０ｍＬのｐ管内で、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＩＶ（８１５０ｍｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサブチルジスタンナン（１１．６７ｍｌ、２３．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８８９．４３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５６８６．０３ｍｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）をジオキサン（６２ｍｌ）中で合わせ、１１０℃に一晩加熱した。ＬＣＭＳによると、いずれの出発材料も残存しなかった。反応物をセライト上に吸収させ、５０〜６０カラム容量にわたって、０〜１０〜２０〜３０〜１００％（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ−Ｈｅｘ）勾配を使用し、１０〜１５カラム容量については５０％を保持して、１６０ｇのアルミナカラムから溶離させ、表題化合物Ｖを得た。この化合物は実施例１および２に使用されている。
【０２１０】
中間体１．０２．調製物ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＸ
【化２０】
2018021063.tif 000042
６−メチルピラジン−２−アミンＶＩ：無水塩化亜鉛（ＩＩ）（２６．３ｇ、１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で、１時間にわたり、ジエチルエーテル（１２９ｍＬ）中３Ｍのメチルマグネシウムブロミドを滴下して加えた。次いで、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）クロリド（２．０８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温めた。上記混合物に、６−クロロ−２−アミノピラジン（５．００ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加え、窒素雰囲気下、還流で６時間反応物を撹拌した。この後、混合物を室温に冷却し、次いで０℃に冷却し、飽和水性アンモニウムクロリド（５０ｍＬ）で慎重にクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、粗製の６−メチルピラジン−２−アミンＶＩを得た。これを、精製なしで次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２１１】
３，５−ジブロモ−６−メチルピラジン−２−アミンＶＩＩ：６−メチルピラジン−２−アミンＶＩ（２．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、１０℃で、１５分間にわたり、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．７０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、撹拌しながら、混合物を室温まで温めた。２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配、ヘキサンからＥｔＯＡｃ）で精製することによって、３，５−ジブロモ−６−メチルピラジン−２−アミンＶＩＩを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．９３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２１２】
６，８−ジブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンＶＩＩＩ：２−ブロモ
−１，１−ジエトキシエタン（３．２１ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）および４８％水性臭化水素酸（１．０ｍＬ）の混合物を、還流させながら２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、気体の発生が停止するまで炭酸水素ナトリウムで処理した。混合物を濾過し、濾液をエタノール（１５ｍＬ）で希釈した。この混合物に、３，５−ジブロモ−６−メチルピラジン−２−アミンＶＩＩ（３．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流させながら１６時間撹拌した。この後、反応物を室温に冷却し、約１０ｍＬの容量まで減圧下で濃縮した。懸濁物を濾過し、フィルターケーキを冷エタノール（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、フィルターケーキを水（５０ｍＬ）に入れ、炭酸カリウムでｐＨを約８に調節した。生成した懸濁物を濾過し、フィルターケーキを真空下で一定の重量まで乾燥させることによって、６，８−ジブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンＶＩＩＩを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９０  （ｓ，
１Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２１３】
６−ブロモ−５−メチル−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンＩＸ：中間体実施例１．０１において、６−ブロモ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンＩＩＩを調製するための記載されている方法を使用して、化合物ＩＸを６，８−ジブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンＶＩＩＩから調製した。
【０２１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＸ：中間体実施例１．０１において、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＩＶを調製するための記載されている方法を使用して、化合物Ｘを６−ブロモ−５−メチル−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンＩＸから調製した。この化合物は実施例４に使用されている。
【０２１５】
実施例１〜７の合成
（実施例１）
６−（６−アミノ−５−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｎ）−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（１）の調製
【化２１】
2018021063.tif 000043
２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−ブロモ−３−クロロピラジンＸＩ：６−ブロモ−３−クロロピラジン−２−アミン（２０００ｍｇ、９．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４８ｍｌ）に溶解させ、これに続いてトリエチルアミン（３．９９ｍｌ、２８．７８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１８８．１２ｍｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（８７．９１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌させた。粗材料を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を最少量のＤＣＭに溶解させ、２５ｇの事前に充填されているシリカローダーにロードし、０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して４０ｇのカラムから溶離させた。表題化合物ＸＩを単離し、ＬＣＭＳおよびＮＭＲで特定した。生成物はモノおよびビスｂｏｃ保護した材料のミックス、主にＮＭＲで観察されたようにビスｂｏｃ保護されたものであった。
【０２１６】
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−３−クロロピラジン−２−イル）カルバメートＸＩＩ：１，４−ジオキサン（１１．２７ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル（６−（トリブチルスタンニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバメートＶ（１０００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−ブロモ−３−クロロピラジンＸＩ（５５２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４２．７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に１４０℃で２０分間マイクロ波照射した。反応物をセライトに吸収させ、２０カラム容量にわたって、０〜１０〜１００％（３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して、４０ｇ  Ｇｏｌｄ  Ｉｓｃｏカラムから溶離させた。画分３４〜３９を収集し、濃縮した。ＮＭＲに従い、表題化合物ＸＩＩを特定し、単離した。
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−アミノ−５−メチルピラジン−２−イル）イミダゾ［１
，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＸＩＩＩ：マイクロ波バイアル内で、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−３−クロロピラジン−２−イル）カルバメートＸＩＩ（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（７９４．３９ｍｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５１．１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．４４ｍｌ）をＤＭＥ（１．７７ｍｌ）中で合わせ、１５０℃で２０分間マイクロ波照射した。２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび水を使用して反応物の後処理を行った。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカにロードし、４５カラム容量にわたって、０〜５〜１５〜２５〜５０％（３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して、４０ｇのＧｏｌｄカラムから溶離させた。所望の画分を濃縮し、少量生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−アミノ−５−メチルピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＸＩＩＩ、および所望の最終化合物１を分離できない混合物（合計２０８ｍｇ）として得て、ＴＦＡ反応を施した。
【０２１８】
６−（６−アミノ−５−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（１）：ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−アミノ−５−メチルピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＸＩＩＩ（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および６−（６−アミノ−５−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（１，１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．１６ｍｌ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。追加のＴＦＡ（０．４８ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えて、反応の完了を確実にした。次いで、反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いでＤＣＭ（５ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５ｍｌ×２）、ブライン（５ｍｌ×１）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって、粗生成物を得た。粗材料をシリカに吸収させ、０〜１５〜２５〜４０〜１００％（３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して２４ｇのＧｏｌｄ  Ｉｓｃｏカラムから溶離させた。所望の画分を合わせ、濃縮することによって、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４５８．２２．    １Ｈ  ＮＭＲ
（３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  ９．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６  （ｓ，１Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５８−４．４５  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ３．３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．５０−２．４  （ｄｔ，４Ｈ），  ２．３３
（ｓ，  １Ｈ）．
代わりに、化合物ＸＩＩをこのステップに直接取り込み、同様に脱保護することによって、５−クロロピラジン置換類似体を得ることができた。
【０２１９】
（実施例２）
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（２）の調製
【化２２】
2018021063.tif 000044
２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−ブロモピラジンＸＩＶ：６−ブロモピラジン−２−アミン（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５．０９ｇ、１１４．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、これに続いてＤＭＡＰ（０．３５１ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５５℃に、１時間加熱し、室温に冷却し、反応物を水とＤＣＭで分配し、シリカゲル上で精製し、濃縮することによって、２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−ブロモピラジンＸＩＶを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．１４。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  ８．８４（ｄ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  １８Ｈ）．
【０２２０】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＸＶＩ−化学反応Ａ経路：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル（６−（トリブチルスタンニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバメートＶ（２１５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を、２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−ブロモピラジンＸＩＶ（２１７．５８ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３０．６１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）と合わせた。反応混合物をマイクロ波反応器内で、１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和したＫＦでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲル上で精製し、ＥｔＯＡｃで溶出した。所望の画分を合
わせ、濃縮することによって、１００ｍｇ（４６％収率）のｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＸＶＩを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ７４４．４．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２５  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９２−６．８９  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．５５−４．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４  （ｍ，１Ｈ），  ３．１４−３．１１  （ｍ，４Ｈ），  ２，３７−２．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３７  （ｓ，  １８Ｈ），  １．３  （ｓ，
９Ｈ）．
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＸＶＩ−化学反応Ｂ経路：ステップ１：乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−ブロモピラジンＸＩＶ（１．０ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ、２．６７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７９０ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７５０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｂａ）（１７１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑｕｉｖ）およびＸ−ｐｈｏｓ（１２８ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ）を加え、これに続いて１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を加え、溶液を５分間超音波処理し、次いでＮ２気体で５分間パージした。次いで、内容物を有するフラスコをＮ２雰囲気下に配置し、１１０℃で９０分間加熱した。ピナコールボロネートへの完全な変換がＬＣＭＳにより達成されたらすぐに、反応物を熱から外し、室温まで冷却した。冷却されたら、反応の内容物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、生成した溶液を深赤橙色のシロップになるまで濃縮することによって、Ｎ，Ｎ−ビスＢｏｃ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミンＸＶを得た。これを次のステップで直接使用した。
【０２２２】
ステップ２：新たに形成されたＮ，Ｎ−ビスＢｏｃ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミンＸＶ（１００％変換に基づくと２．６７ｍｍｏｌ、臭化物に基づいて２．０ｅｑｕｉｖ）を２０Ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解させ、この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＩＶ（７０７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、Ｎａ２ＣＯ３（２８３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ）および水（１０ｍＬ）を加え、Ｎ２気体を使用して溶液を５分間脱気した。次いで、反応物をＮ２雰囲気下に配置し、１１０℃で９０分間加熱した。ＬＣＭＳは、臭化物出発材料の完全な消費を示し、反応物を熱から外し、室温に冷却した。反応物を１００ｍＬの水および１００ｍＬの２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、有機層を回収し、１×飽和ＮａＨＣＯ３、１×飽和ブラインで抽出し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、溶液を濾過し、橙赤色の固体になるまで濃縮した。次いで、試料を温ＭｅＯＨ中でスラリー化し、超音波処理し、次いで濾過し、２×２０ｍＬの冷ＭｅＯＨで洗浄し、次いでクリーム色の固体を高真空下（ｏｎ  ｈｉ−ｖａｃｕｕｍ）で一晩乾燥させることによって、９０５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＸＶＩを生成した。
【０２２３】
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（２）：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＸＶＩ（２００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．５７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、飽和した炭酸水素ナトリウムを加え、ＥｔＯＡＣで抽出し、シリカゲル上で精製し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出した。所望の画分を合わせ、濃縮することによって、表題化合物２を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４４４．２．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  ９．５  （ｓ，１Ｈ），  ８．５８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９５−７．９２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，
１Ｈ），  ６．９９−６．９６  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７−４．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８−４．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４１−２．３８  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２２４】
（実施例２）
代替の合成
【化２３】
2018021063.tif 000045
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛６−［８−（｛４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ピラジン−２−イル｝イミドジカルボネート
【０２２５】
７２０Ｌ反応器に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモピラジン−２−イル）イミドジカルボネート（１８．５ｋｇ、１．４１ｅｑｕｉｖ、４９モル）、ビス（ピナコラト）ジ
ボロン（１３．８ｋｇ、１．５６ｅｑｕｉｖ、５４モル）、カリウムプロピオネート（１１．９ｋｇ、３．０２ｅｑｕｉｖ、１０６モル）、およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１．０７ｋｇ、０．００４３ｅｑｕｉｖ、１．５モル）を加え、これに続いて脱気したトルエン（１７３Ｌ）を加えた。混合物を脱気し、次いで、反応がＵＰＬＣにより完了したとみなされるまで（０％ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソ酢酸）、６５℃で加熱した。完了したら、反応物を２３℃に冷却した。冷却されたら、６−ブロモ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（１５．０ｋｇ、１．００ｅｑｕｉｖ、３５モル）を加え、混合物を脱気した。水（５４Ｌ）および炭酸カリウム（２０．６ｇ、４．２６ｅｑｕｉｖ、１４９モル）を使用して調製した、脱気した炭酸カリウム水溶液を次いで反応混合物に加え、反応器の内容物を脱気した。反応がＵＰＬＣにより完了したとみなされるまで（１％６−ブロモ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン）、反応器の内容物を６５℃で加熱した。完了したら、反応物を２４℃に冷却した。
【０２２６】
冷却した混合物を濃縮し、次いでジクロロメタン（３００Ｌ）で希釈し、１９００Ｌ反応器に移し、ジクロロメタン（５７Ｌ）ですすいだ。Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（３．８ｋｇ）を充填し、混合物を１５時間撹拌した。次いで、水（１３５Ｌ）を加え、混合物を濾過し、ジクロロメタン（６８Ｌ）ですすいだ。有機層を回収し、水（６８Ｌ）および塩化ナトリウム（７．５ｋｇ）を使用して調製したブライン溶液で洗浄した。
【０２２７】
生成した有機層を研磨濾過し、次いで濃縮し、温度を３１℃に保ちながらｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８９．９ｋｇ）をゆっくりと充填した。内容物を０℃に冷却し、熟成させ、次いで濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３２．７ｋｇ）ですすぎ、４０℃で乾燥させることによって、１７．２ｋｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛６−［８−（｛４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ピラジン−２−イル｝イミドジカルボネートを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ６４４．３．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｍ，４Ｈ），  ３．５９  （ｍ，１Ｈ），  ３．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｓ，  １８Ｈ）．
【０２２８】
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート（実施例２）
【０２２９】
水（１２部）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛６−［８−（｛４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ピラジン−２−イル｝イミドジカルボネート（２２５ｇ、０．３５モル、１モル当量）のスラリーに、硫酸（３．１部、６．９９モル、２０モル当量）の水（５部）溶液を加えた。反応物を約４０℃に加熱し、この温度で約４時間撹拌し、この時点で反応が完了したとみなされる。反応混合物を約２２℃に冷却し、アセトン（３部）を入れ、炭酸ナトリウム（４．１部、８．７５モル、２５．０モル当量）の水（１５部）溶液を加えた。生成したスラリーを濾過し、湿性ケーキを水で少しずつ（４×１部）洗浄し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４部）で洗浄した。湿性ケーキ（実施例２遊離塩基）を
約６０℃で乾燥させた。２−プロパノール（２．３部）中の乾燥させた実施例２の遊離塩基のスラリーに、コハク酸（単離した実施例２の遊離塩基に基づく：０．４３部、１．６モル当量）の２−プロパノール（１５部）溶液を加えた。生成したスラリーを約４０℃に加熱し、この温度で約２時間撹拌し、次いで約２２℃に冷却し、これに続いて約１６時間撹拌した。スラリーを約２２℃で濾過し、湿性ケーキを２−プロパノール（５部）で洗浄し、約６０℃で乾燥させることによって、生成物を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ６２０．６５．    １Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  １２．２  （ｂｒｏａｄ  ｓ，１．５Ｈ），  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｄｄ，  ４Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  １０Ｈ）．
【０２３０】
（実施例３）
（Ｒ）−（４−（４−（（６−（６−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−イル）メタノール（３）の調製
【化２４】
2018021063.tif 000046
（Ｒ）−（４−（４−（（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−イル）メタノールＸＶＩＩ：冷却器を備えた２５０ｍ
Ｌ丸底フラスコ内に、６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２０００ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を入れ、３０ｍＬのイソプロパノールを加え、これに続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５２ｍｌ、１４．４４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−イル）メタノール（１５０４．１２ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩加熱還流した（油浴９５℃）。反応物を冷却し、沈殿物を濾取し、イソプロパノールで洗浄し、これに続いてヘキサンで洗浄することによって、所望の化合物ＸＶＩＩを得た。
【０２３１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）モルホリノ）フェニル）カルバメートＸＶＩＩＩ：２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、（Ｒ）−（４−（４−（（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−イル）メタノールＸＶＩＩ（２．８０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＣＭを加え、これに続いてトリエチルアミン（２．９ｍＬ、２．１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次いでＤＣＭおよび水で希釈し、分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー：ＩＳＣＯ  ４０ｇシリカ（２５ｇシリカローダーを備え、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＸＶＩＩＩを得た。
【０２３２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）モルホリノ）フェニル）（６−（トリブチルスタンニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバメートＸＩＸ：実施例の中間体１．０１の類似の方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）モルホリノ）フェニル）カルバメートＸＶＩＩＩを反応させることによって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）モルホリノ）フェニル）（６−（トリブチルスタンニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバメートＸＩＸを得た。
【０２３３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）モルホリノ）フェニル）カルバメートＸＸ：実施例２に記載されているような化学反応Ａの類似の方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）モルホリノ）フェニル）（６−（トリブチルスタンニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバメートＸＩＸを、２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−ブロモピラジンＸＩＶと反応させることによって、所望の化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）モルホリノ）フェニル）カルバメートＸＸを得た。
【０２３４】
（Ｒ）−（４−（４−（（６−（６−アミノ−５−メチルピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−イル）メタノール（３）：ＤＣＭ中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）モルホリノ）フェニル）カルバメートＸＸ（４６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、ＴＦＡ（１．２９ｍｌ、１６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。約５時間の撹拌後、反応は部分的に完了した。追加の１０当量のＴＦＡを加え、一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した
。１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（約１００ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、１５分間撹拌し、分離し、約１００ｍＬの１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。生成した固体をＤＣＭと共に摩砕し、濾過により固体を収集し、真空下で乾燥させることによって、化合物３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４１９．２．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  ９．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  −  ７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  −  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｓ，
２Ｈ），  ４．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  −  ３．３６  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．６３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
１２．１，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  化合物の対応する（Ｓ）異性体、またはラセミ混合物を、（Ｓ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−イル）メタノールまたは（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−イル）メタノールのラセミ混合物を第１のステップでそれぞれ使用して、同様に調製する。
【０２３５】
（実施例４）
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（４）の調製
【化２５】
2018021063.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＸＸＩ：実施例２に記載されている化学反応Ｂの方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＸをＸＶと反応させることによって、所望の化合物ＸＸＩを得た。
【０２３６】
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（４）：実施例２に記載されている類似の方法により、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＸＸＩを脱保護することによって、所望の化合物４を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４５８．３２．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７  （ｓ，１Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６−４．４  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．４９  （ｓ，３Ｈ），  ２．４  （ｔ，４Ｈ）．
【０２３７】
（実施例５）
２−（５−（（６−（６−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エタノール（５）の調製
【化２６】
2018021063.tif 000048
２−（２−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＸＸＩＩ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ニトロフェノール（４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．２ｇ  ３０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（ＤＭＦを除去するために５×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成した残渣を、１００％ヘキサン−１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーＩＳＣＯ  Ｒｆ（４０ｇカラム）で精製することによって、２−（２−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＸＸＩＩを得た。
【０２３８】
１−（４−ニトロ−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンＸＸＩＩＩ：ＮＭＰ（６ｍＬ）中の２−（２−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＸＸＩＩ（１５５０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（７７２ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１２６．４１ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で８時間撹拌した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（ＮＭＰを除去するために５×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成した残渣を、１００％ＤＣＭ−６０：３５：５ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＯＨの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーＩＳＣＯ  Ｒｆ（２４ｇカラム）で精製することによって、１−（４−ニトロ−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンＸＸＩＩＩを得た。
【０２３９】
４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アニリンＸＸＩＶ：５００ｍＬ  Ｐａｒｒ水素添加ビンの中で、エタノール（５０ｍＬ）中の１−（４−ニトロ−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンＸＸＩＩＩ（２１００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の懸濁物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿性、３９０ｍｇ乾燥重量）を加えた。ビンから気体を排気し、気圧５０ｐｓｉまで水素気体を充填し、Ｐａｒｒ水素添加装置上で、室温で２時間振盪した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮することによって、４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アニリンＸＸＩＶを得た。
【０２４０】
６−ブロモ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）オキシ）エトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンＸＸＶ：４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アニリンＸＸＩＶ（６１９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（６０１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９５ｍｌ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。この後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成した残渣を、１００％ＤＣＭ−６０：３５：５ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＯＨの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーＩＳＣＯ  Ｒｆ（２４ｇカラム）で精製することによって、６−ブロモ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンＸＸＶを得た。
【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）カルバメートＸＸＶＩ：中間体実施例１．０１（ＩＩＩからＩＶへの変換）に記載されている類似の方法に従い、６−ブロモ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンＸＸＶ（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を反応させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）カルバメートＸＸＶ
Ｉを得た。
【０２４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）カルバメートＸＸＶＩＩ：実施例２に記載されている化学反応Ｂの方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）カルバメートＸＸＶＩをＸＶと反応させることによって、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）カルバメートＸＸＶＩＩを得た。
【０２４３】
２−（５−（（６−（６−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エタノール（５）：実施例２に記載されている類似の方法により、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）カルバメートＸＸＶＩＩ（３１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を脱保護することによって、２−（５−（（６−（６−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エタノール（５）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ５０４．３．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  ９．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  −  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８６  −  ４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２５．６，  ６．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１  −  ３．４２  （ｍ，
１Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ４Ｈ）．
【０２４４】
（実施例６）
２−（（４−（４−（（６−（６−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）プロパン−１，３−ジオール（６）の調製
【化２７】
2018021063.tif 000049
オキセタン−３−カルボアルデヒドＸＸＶＩＩＩ：撹拌子を備えた丸底フラスコに、オキセタン−３−イルメタノール（２．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、デス−マーチンペルヨージナン（１０．６７ｇ、２８．３８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を、セライトを通して濾過し、ＤＣＭ（３ｍＬ×５）で洗浄した。濾液を除去し、真空中で濃縮し、生成した粗製のオキセタン−３−カルボアルデヒドＸＸＶＩＩＩを次のステップで直接使用した。
【０２４５】
１−（４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジンＸＸＩＸ：撹拌子を備えた丸底フラスコに、オキセタン−３−カルボアルデヒドＸＸＶＩＩＩ（０．９７７ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．１８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）中のＨＯＡｃ（１．７０ｇ、２８．３８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４．０６ｇ、１１３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で２時間撹拌した。大部分の揮発性物質を真空中で除去した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、これに続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を加え、生成した混合物を２０分間撹拌した。有機
相を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１００から５：９５から２５：７５）に通すことによって、所望の化合物ＸＸＩＸを得た。
【０２４６】
４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）アニリンＸＸＸ：撹拌子を備えた丸底フラスコに、１−（４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジンＸＸＩＸ（３．２０ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）、エタノール（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を加えた。鉄（４．５１ｇ、８０．７７ｍｍｏｌ）およびアンモニウムクロリド（４．３２ｇ、８０．７７ｍｍｏｌ）の添加に続いて、反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次いでセライトを通して濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ×５）で洗浄した。生成した濾液をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。所望の４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）アニリンＸＸＸが得られた。
【０２４７】
６−ブロモ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンＸＸＸＩ：撹拌子を備えた密閉管に、４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）アニリンＸＸＸ（１．１９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．３３ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（２４．１ｍＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。大部分の溶媒を真空中で除去し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を混合物に加えた。溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成した残渣をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）に通すと、薄赤色の固体が所望の化合物ＸＸＸＩ、０．６９２ｇとして得られた。
【０２４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（１−（オキセタン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）カルバメートＸＸＸＩＩ：撹拌子を備えた丸底フラスコに、６−ブロモ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンＸＸＸＩ（５６０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１１ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１４．４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６４０．５ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、生成した溶液を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーにより、黄色の固体として所望の化合物ＸＸＸＩＩを得た。
【０２４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＸＸＸＩＩＩ：撹拌子を備えた丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＸＸＸＩＩ（１５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２．３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビスＢｏｃ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミンＸＶ（２５５．８ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０Ｎ、０．９１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ（２ｍＬ）を加えた。混合物を７５℃で２加熱し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、生成した混合物を水
（３０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムでの精製（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）によって、所望の化合物ＸＸＸＩＩＩを得た。
【０２５０】
２−（（４−（４−（（６−（６−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）プロパン−１，３−ジオール（６）：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートＸＸＸＩＩＩ（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（９４０．３ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるＴＦＡ（７５２．２ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。大部分の溶媒を真空中で除去し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）を加え、生成した混合物を３０分間撹拌した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ×４）、ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中除去した。粗材料をＩＳＣＯカラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１００から５：９５から７．５：９２．５から２５：７５で精製することによって、所望の化合物を溶出した。二つの化合物が得られたが、最初の化合物はオキセタン化合物であり、他方の化合物は所望の化合物６である。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４７６．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  ９．５１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），
７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １  Ｈ），
７．６４  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），
６．４８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．５１  （ｂｒｏａｄ  Ｓ，  ２  Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ３．１２  （ｂｒｏａｄ  ｍ，  ４  Ｈ），  ２．５４  （ｂｒｏａｄ  ｍ，  ４  Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２
Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．８３  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０２５１】
（実施例７）
２−（５−（（６−（６−アミノ−５−メチルピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エタノール（７）の調製
【化２８】
2018021063.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−３−クロロピラジン−２−イル）カルバメートＸＸＸＩＶ：還流冷却器を備えたフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）カルバメートＸＸＶＩ（実施例５に記載のとおり調製）（３５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−（ビス−ｂｏｃ−アミノ）−３−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン（化合物ＸＶを調製するための実施例２で使用した方法と類似の方法で調製）（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．６ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（４．８ｍＬ）を入れた。混合物を１時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残渣を１００％ＤＣＭ−１００％６０／３５／５ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨの勾配で溶出する、カラムクロマトグラフィーＩＳＣＯ  Ｒｆ（４ｇカラム）で精製し、適当な画分を合わせ、濃縮することによって、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−３−クロロピラジン−２−イル）カルバメートＸＸＸＩＶを得た。
【０２５２】
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）
イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）カルバメートＸＸＸＶ：マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−３−クロロピラジン−２−イル）カルバメートＸＸＸＩＶ（２５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（５０３ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．８ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２．５ｍＬ）を入れた。混合物を１５０℃で２０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残渣を、１００％ＤＣＭ−１００％７５／１８／７ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーＩＳＣＯ  Ｒｆ（４ｇカラム）で精製することによって、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）カルバメートＸＸＸＶを得た。
【０２５３】
２−（５−（（６−（６−アミノ−５−メチルピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エタノール（７）：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）カルバメートＸＸＸＶ（１６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残渣を、１００％７５／１８／７ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ−１００％７０／２０／１０ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、所望の化合物２−（５−（（６−（６−アミノ−５−メチルピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エタノール（７，５６ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ５１８．２．      １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  −  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，
１Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８７  −  ４．７７  （ｍ，  １Ｈ），
４．５０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２５．２，  ６．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，
２Ｈ），  ３．５１  −  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  −  ２．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４５  −  ２．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）．代わりに、化合物ＸＸＸＩＶは、直接このステップに送り、同様に脱保護することによって、５−クロロピラジン置換類似体を得ることができた。
【０２５４】
モノメシレートおよびスクシネート形態
本明細書の実施例２の化合物のモノメシレート（ＭＳＡ）およびスクシネート形態のＸ
線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を、銅放射線（Ｃｕ  Ｋα、λ＝１．５４１８Å）を使用して、回折計（ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で行った。ゼロバックグランドプレートを備えたアルミニウムホルダーの中央に粉末状試料を堆積させることによって、分析のために試料を調製した。４５ｋＶの電圧および４０ｍＡのアンペア数で発生器を作動させた。使用したスリットは、Ｓｏｌｌｅｒ０．０２ｒａｄ．、抗分散１．０°、および発散であった。試料回転速度は２秒であった。２〜４０°２θでスキャンを実施した。データ分析をＸ’Ｐｅｒｔ  Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅバージョン２．２ｃ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）およびＸ’Ｐｅｒｔデータビューアーバージョン１．２ｄ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で実施した。以下のような機器設定を使用して、モノＭＳＡ  形態Ｉ＆ＩＩに対するＸＲＰＤパターンを得た。４５ＫＶ、４０ｍＡ、Ｃｕ  Ｋα、λ＝１．５４１８Å、スキャン範囲２〜４０°、ステップサイズ０．０１６７°、カウンティング時間：１５．８７５ｓ。以下のような機器設定を使用して、スクシネート形態Ｉ＆ＩＩに対するＸＲＰＤパターンを得た。４５ＫＶ、４０ｍＡ、Ｃｕ  Ｋα、λ＝１．５４１８Å、スキャン範囲２〜４０°、ステップサイズ０．００８４°、カウンティング時間：９５．２５０ｓ。
【０２５５】
実施例２の化合物のモノメシレート（ＭＳＡ）およびスクシネート形態の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、７６２０ＡＳ試料交換器を有するＶａｒｉａｎ  ４００−ＭＲ  ４００ＭＨｚ機器で収集した。デフォルトプロトンパラメーターは以下のとおりである。スペクトル幅：１４から−２ｐｐｍ（６３９７．４Ｈｚ）；リラクゼーション遅延：１秒；捕捉時間：２．５５５９秒；スキャンまたは繰返しの回数：８；温度：２５Ｃ。特に述べられていない限り、試料はジメチルスルホキシド−ｄ６中で調製した。ＭＮｏｖａソフトウエアを使用してオフライン分析を行った。
【０２５６】
（実施例８）
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノメシレート形態Ｉ
室温で、６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例２）を、１１容量のアセトン／Ｈ２Ｏ（３６：６４ｖｏｌ．％）に、１モル当量のメタンスルホン酸（ＭＳＡ）と共に溶解させることによって、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）塩形態Ｉを調製した。次いで、溶液に１９容量のアセトンを１時間にわたり入れ、反応器の内容物を室温で一晩撹拌した。
【０２５７】
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノメシレート形態ＩのＸＲＰＤ分析を上に記載されているように行い、以下の表のピークを有する、図１に見られる回折パターンが得られた。
【表２】
2018021063.tif 000051
【０２５８】
一実施形態では６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノメシレート形態Ｉは、ＸＲＰＤピーク１９．７（１９．６６０６）、１７．３（１７．２７４６）、１７．９（１７．８９７１）、２１．６（２１．６３０６）、および２５．８（２５．７８０５）で特徴付けることができる。さらなる実施形態では６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノメシレート形態Ｉは、ＸＲＰＤピーク１９．７（１９．６６０６）、１７．３（１７．２７４６）、１７．９（１７．８９７１）、および２１．６（２１．６３０６）で特徴付けることができる。別の実施形態では６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノメシレート形態Ｉは、ＸＲＰＤピーク６．０、６．２、８．６、および９．６で特徴付けることができる。
【０２５９】
上に記載されているように行われた６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノＭＳＡ塩形態ＩのＮＭＲ分析により、図２に見られるＮＭＲスペクトルが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  −  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｐ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  −  ２．８  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２６０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００  ＤＳＣ機器を使用して、本明細書で示された実施例のそれぞれに対してＤＳＣを実施した。試料をアルミニウムＤＳＣパンに置き、重量を正確に記録した。パンに蓋をかぶせ、次いで圧着または密閉のいずれかを行った。窒素パージ下、１０℃／分の速度で、最終温度の３００℃まで同じ小室を加熱した。インジウムを較正標準として使用した。
【０２６１】
上に記載されているように行われた６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノＭＳＡ塩形態ＩのＤＳＣ分析は、図３において見られる。
【０２６２】
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００  ＴＧＡ機器を使用して、本明細書で示された実施例のそれぞれに対してＴＧＡを実施した。各試料をアルミニウム試料パンに置き、ＴＧ炉に挿入した。窒素下、１０℃／分の速度で、最終温度の３００℃まで炉を加熱した。ＴＧＡ炉は、磁気Ｃｕｒｉｅポイント法を使用して較正した。
【０２６３】
上に記載されているように行われた６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノＭＳＡ塩形態ＩのＴＧＡ分析は、図４において見られる。
【０２６４】
（実施例９）
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノメシレート形態ＩＩ
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノＭＳＡ塩形態Ｉ（実施例８）を真空オーブン内で、約４０℃でＮ２パージを用いて乾燥させることによって、６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノＭＳＡ塩形態ＩＩを調製した。
【０２６５】
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノメシレート形態ＩＩのＸＲＰＤ分析を上に記載されているように行い、以下の表のピークを有する、図５に見られる回折パターンが得られた。
【表３】
2018021063.tif 000052
【０２６６】
一実施形態では６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノメシレート形態ＩＩは、ＸＲＰＤピーク１７．３（１７．２６９８）、２５．１（２５．１３８４）、２０．４（２０．４４２３）、１９．６（１９．５７３２）、および１８．５（１８．５２６４）で特徴付けることができる。追加の実施形態では、６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノメシレート形態ＩＩは、ＸＲＰＤピーク１７．３（１７．２６９８）、２５．１（２５．１３８４）、２０．４（２０．４４２３）、および１９．６（１９．５７３２）で特徴付けることができる。別の実施形態では６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］
ピラジン−８−アミンモノメシレート形態ＩＩは、ＸＲＰＤピーク６．１、６．９、１１．０、および１３．６で特徴付けることができる。
【０２６７】
上に記載されているように行われた６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノＭＳＡ塩形態ＩＩのＮＭＲ分析により、図６において見られるＮＭＲスペクトルが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ
＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  −  ７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８５  −  ４．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５３  −  ４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ２．７５  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２６８】
上に記載されているように行われた６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノＭＳＡ塩形態ＩＩのＤＳＣ分析は、図７において見られる。
【０２６９】
上に記載されているように行われた６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンモノＭＳＡ塩形態ＩＩのＴＧＡ分析は、図８において見られる。
【０２７０】
（実施例１０）
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態Ｉ
最初にＴＨＦ中に１．６モル当量のコハク酸を溶解させ、次いでこの酸性溶液を６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンに充填することによって、６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態Ｉを調製した。次いで、磁気撹拌棒を用いて、この材料を室温で一晩撹拌した。
【０２７１】
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態ＩのＸＲＰＤ分析を上に記載されているように行い、以下の表のピークを有する、図９に見られる回折パターンが得られた。
【表４】
2018021063.tif 000053
【０２７２】
一実施形態では６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態Ｉは、ＸＲＰＤピーク１６．５、２４．５、１７．７、２８．４、および２１．８で特徴付けることができる。別の実施形態では６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態Ｉは、ＸＲＰＤピーク１６．５、２４．５、８．０および８．３で特徴付けることができる。
【０２７３】
上に記載されているように行われた６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態ＩのＮＭＲ分析により、図１０に見られるＮＭＲスペクトルが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  −  ７．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  −  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  −  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  １０Ｈ）．
【０２７４】
上に記載されているように行われた６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態ＩのＤＳＣ分析は、図１１において見られる。
【０２７５】
上に記載されているように行われた６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態ＩのＴＧＡ分析は、図１２において見られる。
【０２７６】
ＩＰＡ、アセトン、および２−ＭｅＴＨＦを溶媒として使用して、６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態Ｉを調製するためのプロセスもまた繰り返した。
【０２７７】
（実施例１１）
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態ＩＩ
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン遊離塩基に１０．０部の２−プロパノールを充填し、これに続いて急速に撹拌してスラリーを形成した。２−プロパノール（１５部）中のコハク酸（０．４３部、１．６モル当量）の別の溶液を周囲温度で調製し、スラリーに加えた。次いで、生成したスラリーを周囲温度で約１日撹拌した。２−プロパノール（３部）中のコハク酸（０．０９部、０．３モル当量）の別の溶液をスラリーに加え、生成したスラリーを周囲温度で約２日間撹拌した。２−プロパノール（８部）中のコハク酸（０．２７部、１．０モル当量）の追加の溶液を周囲温度で調製し、スラリーに加え、生成したスラリーを約２日間撹拌した。次いで、内容物の温度を４０℃に調節し、スラリーを約２時間撹拌した。次いで、内容物を周囲温度に戻し、約１６時間撹拌した。次いで、生成したスラリーを濾過し、２−プロパノール（７．０部）ですすぎ、６０℃で乾燥させた。
【０２７８】
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態ＩＩのＸＲＰＤ分析を上に記載されているように行い、以下の表のピークを有する、図１３に見られる回折パターンが得られた。
【表５】
2018021063.tif 000054
【０２７９】
一実施形態では６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態ＩＩは、ＸＲＰＤピーク２５．０（２４．９８２１）、１６．３（１６．３１８６）、２２．０（２１．９５２）、７．９（７．８９５８）、および７．６（７．５８２８）で特徴付けることができる。さらなる実施形態では、６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態ＩＩは、ＸＲＰＤピーク２５．０（２４．９８２１）、１６．３（１６．３１８６）、７．９（７．８９５８）、および７．６（７．５８２８）で特徴付けることができる。
【０２８０】
上に記載されているように行われた６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態ＩＩのＮＭＲ分析により、図１４に見られるＮＭＲスペクトルが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７ｚ  （ｓ，
１Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  −  ７
．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  −  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，
２Ｈ），  ３．４４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  −  ３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  １０Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝
６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０２８１】
上に記載されているように行われた６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態ＩＩのＤＳＣ分析は、図１５において見られる。
【０２８２】
上に記載されているように行われた６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンスクシネート形態ＩＩのＴＧＡ分析は、図１６において見られる。
【０２８３】
生物学的実施例
（実施例１２）
高生産性Ｓｙｋ生化学的アッセイ
ＫｉｎＥＡＳＥ（Ｃｉｓｂｉｏ）、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動法（ＴＲ−ＦＲＥＴ）イムノアッセイを使用して、Ｓｙｋ活性を測定した。このアッセイでは、ＸＬ６６５標識したペプチド基質のリン酸化をＳｙｋ−触媒する。ユウロピウムコンジュゲートホスホ−チロシンに特異的な抗体は、生成したリン酸化ペプチドに結合する。２ステップエンドポイントアッセイにおいて、ユウロピウムをドナーとして用い、ＸＬ６６５をアクセプターとして用いて、リン酸化ペプチドの形成をＴＲ−ＦＲＥＴで定量した。手短に言えば、ＤＭＳＯで連続的に希釈された試験化合物を、Ｅｃｈｏ５５０アコースティックリキッドディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ（登録商標））を使用して、Ｃｏｒｎｉｎｇの白色の低容量非結合３８４ウェルプレートに送達した。Ｍｕｌｔｉ−Ｆｌｏ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用してＳｙｋ酵素および基質をアッセイプレートに分配した。５μＬの標準的反応混合物は、反応物緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、０．０２％ＮａＮ３、０．１％ＢＳＡ、０．１ｍＭオルトバナジン酸塩、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２５％ＮＰ−４０）中の２０μＭ  ＡＴＰ、１μＭビオチン化ペプチド、０．０１５ｎＭのＳｙｋを含有した。室温で３０分間のインキュベーション後、５μＬのＳｔｏｐ  ａｎｄ  Ｄｅｔｅｃｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（十分なＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．０検出緩衝液中の１：２００ユウロピウムクリプテート標識した抗リン酸化ペプチド抗体溶液および１２５ｎＭのストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐａｖｉｄｉｎ）−ＸＬ６６５トレイサー）を加えた。次いで、このプレートを室温で１２０分間さらにインキュベートし、３４０ｎｍ／６１５ｎｍ／６６５ｎｍでの励起／発光／ＦＲＥＴ発光をそれぞれ用いて、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌｅｄリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して読み取りを行った。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光波長での蛍光強度を比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）として表現した。阻害率を以下の通り計算した。
％阻害＝１００×（比試料−比０％阻害）／（比１００％阻害−比０％阻害）
式中、０．１％ＤＭＳＯ（０％阻害）は陰性対照であり、１μＭ  Ｋ２５２ａ（１００％阻害）を陽性対照として使用した。実施例１〜７の化合物の活性が以下の表に提供されており、これらは、化合物が５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有するＳｙｋ阻害剤であることを実証している。
【表６】
2018021063.tif 000055
【０２８４】
（実施例１３）
３８４−ウェルＨＴＢＳ全血ＣＤ６３好塩基球アッセイ
ヒト全血好塩基球細胞アッセイ（２５％血液）におけるＣＤ６３の発現により測定される好塩基球の活性化の減少に関してＳｙｋ活性を評価した。Ｆｌｏｗ  ＣＡＳＴキット（Ｂｕｈｌｍａｎｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＡＧ、Ｂａｓｅｌｓｔｒａｓｓｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、軽微な修正付きで製造業者により提供されたプロトコルに従い、ヒト全血中の好塩基球活性化を測定した。ヘパリン中の新鮮なヒト全血を収集し、同じ日に送った（ＡｌｌＣｅｌｌｓ、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ）。全血試料をＤＭＳＯ（最終１％）またはＤＭＳＯ中の段階希釈した化合物のいずれかと共に３７℃で６０分間インキュベートした。抗ＦｃｅＲＩ  ｍＡｂを使用して好塩基球を活性化し、抗ＣＤ６３−ＦＩＴＣおよび抗ＣＣＲ３−ＰＥで、３７℃で２０分間染色した（１ウェル当たり：５０μＬの全血を１１３μＬの刺激緩衝液、８．５μＬの抗ＦｃｅＲＩ  ｍＡｂ、８．５μＬのＡｂ染色ＣＣＲ３−ＰＥ／ＣＤ６３−ＦＩＴＣと混合した）。細胞を１０００×ｇで１８分間遠心分離し、１５０μＬ／ウェルの上清を除去した。赤血球を溶解させ、２回の細胞の溶解：１５０μＬ／ウェルの１×溶解緩衝液を用いて細胞ペレットを再度懸濁させ、室温で１０分間インキュベートし、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離することで細胞ペレットを収集することにより細胞を固定した。即時のフローサイトメトリー分析または４℃での一晩のインキュベーション、これに続くフローサイトメトリー分析のいずれかのために、細胞を１５０μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で２回洗浄し、最終的な容量である７５μＬ／ウェルの洗浄緩衝液中に再度懸濁させた。脱顆粒（好塩基球活性化）を、ＣＣＲ３陽性細胞上のＣＤ６３表面発現により検出した。ゲーティングした好塩基球集団内のＣＤ６３陽性細胞の百分率を決定し、ＤＭＳＯ（陰性対照）および対照化合物（陽性対照）に対して正規化した。実施例１〜７の化合物の活性が以下の表に提供され、これは、２００ｎＭ未満のＥＣ５０で、化合物が好塩基球の活性化の減少に有効であることを実証している。
【表７】
2018021063.tif 000056
【０２８５】
（実施例１４）
動力学的溶解度
ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中での化合物の動力学的溶解度を評価した。試験する化合物を１０ｍＭの濃度でジメチルスルホキシド中に溶解させた。ストック試料、３μｌをｐＨ７．４のリン酸緩衝液２９７μｌで希釈した（ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｄ８６６２）、全モル濃度は０．１４９ＭおよびｐＨ７．４３である）。次いで、振盪しながら、試料を３７℃で２４時間インキュベートし、遠心分離し、アリコートにし、公知の標準的濃度である０．１ｍＭと比較して試験した。実施例１〜７の化合物の動力学的溶解度が以下の表に提供されており、これは、化合物がｐＨ７．４で９０μＭ超の動力学的溶解度を有することを実証している。
【表８】
2018021063.tif 000057
【０２８６】
（実施例１５）
ヒト肝細胞安定性アッセイ
Ｌ／ｈｒ／ｋｇ単位の予測肝細胞クリアランスとして化合物のヒト血球安定性を評価した。試験する化合物を２００μＭに希釈した（４μｌの１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックを１９６μｌのＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５０：５０）に入れた）。プロプラノロールを陽性対照として使用し、肝細胞が無いだけの緩衝液を０％対照として使用した。これらは、４μｌを８９１μｌのＫＨＢ緩衝液（Ｉｎ  ＶｉｔｒｏＧＲＯカタログ番号Ｚ９９０７４）でさらに
希釈することによって、２×投薬溶液を得た。２４ウェルプレートの各ウェルに対して、２５０μｌの２×投薬溶液を２５０μｌの肝細胞（１ウェル当たり、１×１０６生存細胞／ｍｌ）を有する各ウェルに加えるか、または対照試料用のＫＨＢを加えて、インキュベーションの間の最終化合物濃度である１μＭを達成した。最終的な溶媒濃度は０．０１％ＤＭＳＯおよび０．２５％ＡＣＮであった。培養物プレートをロッカーに配置し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。試料を０、１、３、および６時間の時点で収集した。ＬＣ−ＭＳ法を使用して、検量線に対して親化合物の損失を決定した。実施例１〜７の化合物の活性が以下の表に提供されており、これは、約０．１２Ｌ／ｈｒ／ｋｇまたはそれ未満の肝細胞クリアランスを示している。
【表９】
2018021063.tif 000058
【０２８７】
（実施例１６）
公知のＳｙｋ阻害剤との比較
実施例８〜１１のアッセイを使用して、本明細書中に記載されているような化合物を、当技術分野で公知の化合物と比較した。実施例１〜７の化合物を、以前に記載された化合物と比較しているデータが以下の表に提供されている。これらの結果から、公知の化合物と比較して、改善されたＳｙｋおよびＣＤ６３活性、改善された動力学的溶解度（少なくとも約９倍高い溶解性）および肝細胞クリアランス（約２分の１以下であるクリアランス）を有する本明細書中に記載されているような化合物は、Ｓｙｋ阻害剤として望ましいことが明白である。よって、改善されたＳｙｋおよびＣＤ６３阻害活性と、改善された動力学的溶解度およびクリアランスとの組合せにより、改善された薬物動態特性を有する、本明細書中に記載されているような疾患を処置するのに有効と予想される化合物が得られる。
【表１０−１】
2018021063.tif 000059
【表１０−２】
2018021063.tif 000060
【０２８８】
本明細書全体にわたり、様々な特許、特許出願および他の種類の公報（例えば、学術誌論文）が参照されている。これにより、本明細書で引用された全ての特許、特許出願、および公報の開示は、あらゆる目的で、これらの全体が参考として本明細書に援用される。
【０２８９】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉの構造を有する化合物
【化２９】
2018021063.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１は、
【化３０】
2018021063.tif 000062
からなる群から選択され、ここで、＊は、Ｒ１が結合している、式Ｉの示されたフェニル環の炭素原子を示し、
Ｒ２はＨまたは２−ヒドロキシエトキシルであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ４はＨまたはメチルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項２）
Ｒ１が、
【化３１】
2018021063.tif 000063
である、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項３）
Ｒ１が、
【化３２】
2018021063.tif 000064
である、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項４）
Ｒ１が、
【化３３】
2018021063.tif 000065
である、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項５）
Ｒ１が、
【化３４】
2018021063.tif 000066
である、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項６）
Ｒ２が２−ヒドロキシエトキシルである、上記項１、２、３、４、または５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項７）
Ｒ２がＨである、上記項１、２、３、４、または５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項８）
Ｒ３がメチルである、上記項１、２、３、４、５、６、または７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項９）
Ｒ３がＨである、上記項１、２、３、４、５、６、または７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項１０）
Ｒ４がメチルである、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、または９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項１１）
Ｒ４がＨである、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、または９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項１２）
Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＨである、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項１３）
Ｒ２がＨであり、Ｒ４がメチルである、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項１４）
２−（５−（（６−（６−アミノ−５−メチルピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エタノール；
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン；
２−（（４−（４−（（６−（６−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）プロパン−１，３−ジオール；
２−（５−（（６−（６−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エタノール；
（Ｒ）−（４−（４−（（６−（６−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−イル）メタノール；
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン；および
６−（６−アミノ−５−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン
からなる群から選択される、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項１５）
上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体と、少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物。
（項１６）
それを必要とする被験体において、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫性疾患、およびがんからなる群から選択される疾患または状態を処置するための方法であって、治療有効量の上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体、または上記項１５に記載の医薬組成物を、前記被験体に投与することを含む、方法。
（項１７）
前記疾患または状態が、血液悪性腫瘍および固形腫瘍からなる群から選択されるがんである、上記項１６に記載の方法。
（項１８）
前記疾患または状態が、リンパ腫、多発性骨髄腫、または白血病からなる群から選択される血液悪性腫瘍である、上記項１６に記載の方法。
（項１９）
前記疾患または状態が、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫、不応性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（＋／−絨毛状リンパ球）、節性辺縁帯リンパ腫（＋／−単球様Ｂ細胞）、粘膜関連リンパ組織型の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、節外性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症からなる群から選択される、上記項１８に記載の方法。
（項２０）
前記疾患または状態が固形腫瘍であり、前記固形腫瘍が、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、胆嚢がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠種、未分化乏突起細胞腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫）、骨がん、軟部組織肉腫、網膜芽腫、神経芽細胞腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性腫瘍、血管外皮細胞腫、カポジ肉腫、粘液様癌、円形細胞癌、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、副腎皮質のがん、ならびにＡＣＴＨ産生腫瘍からなる群から選択されるがん由来である、上記項１７に記載の方法。
（項２１）
前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、糸球体腎炎、出血、肺出血、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、単関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、椎骨炎、ベーチェット病、自己免疫性甲状腺炎、レイノー症候群、急性散在性脳脊髄炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、組織移植片拒絶、移植器官の超急性拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、白血球血管外漏出を伴う疾患、白血球悪液質および転移に起因する病態、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、強皮症、血管炎、喘息、乾癬、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、壊死性腸炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、Ｉ型真性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、および毒素性ショック症候群、敗血症に続発する多臓器傷害症候群、外傷、血液量減少性ショック、アレルギー性結膜炎、春季カタル、および甲状腺関連の眼疾患、好酸球性肉芽腫、湿疹、慢性気管支炎、急性呼吸促迫症候群、アレルギー性鼻炎、鼻感冒、枯草熱、気管支喘息、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、肺気腫、肺炎、細菌性肺炎、気管支拡張症、および肺酸素中毒、心筋、脳、または四肢の再灌流傷害、熱傷、嚢胞性線維症、ケロイド形成または瘢痕組織形成、感染による発熱および筋痛、ならびに軽度の外傷による脳または脊髄損傷、白血球血管外漏出を伴う疾患、急性過敏症、遅延型過敏症、じんま疹、食物アレルギー、皮膚の日焼け、炎症性骨盤疾患、尿道炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、アルコール性肝炎、胃炎、腸炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および多発性嚢胞腎疾患からなる群から選択される、上記項１６に記載の方法。
（項２２）
前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、上記項１６に記載の方法。
（項２３）
前記疾患または状態が、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、上記項１６に記載の方法。
（項２４）
前記被験体がヒトである、上記項１６から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項２５）
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶が、静脈内、筋肉内、非経口、経鼻または経口投与される、上記項１６から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項２６）
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶が、ＱＤ経口投与される、上記項２５に記載の方法。
（項２７）
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶が、ＢＩＤ経口投与される、上記項２５に記載の方法。
（項２８）
治療における使用のための、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、または上記項１５に記載の医薬組成物。
（項２９）
上記項１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７のいずれか一項に記載の方法における使用のための、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、または上記項１５に記載の医薬組成物。
（項３０）
上記項１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７のいずれか一項に記載の疾患または状態の処置のための医薬の製造における、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の使用。
（項３１）
前記化合物が６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶である、上記項１に記載の化合物、上記項１５に記載の医薬組成物、上記項１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６もしくは２７のいずれか一項に記載の方法、上記項２８もしくは２９に記載の使用のための化合物、または上記項３０に記載の使用。
（項３２）
前記薬学的に許容される塩または共結晶がメシル酸塩または共結晶である、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２８、または２９のいずれかに記載の化合物。
（項３３）
前記薬学的に許容される塩または共結晶が、コハク酸塩または共結晶である、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２８、または２９のいずれかに記載の化合物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【外国語明細書】
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