(57)【要約】【課題】ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状又は半固形状の組成物の、高温保存時における変色を抑制する手段の提供。【解決手段】次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩；（Ｂ）トコフェロール類；を含有する液状又は半固形状の組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩；
（Ｂ）トコフェロール類；
を含有する液状又は半固形状の組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤。
【請求項２】
成分（Ｂ）が、トコフェロール、トコフェロールコハク酸エステル、トコフェロール酢酸エステル及びトコフェロールニコチン酸エステル並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
成分（Ｂ）が、ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステルである、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン及びポリプロピレンよりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
容器が、エアゾール剤用容器、ポンプスプレー剤用容器、ボトル容器、チューブ容器又は点眼容器である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
容器が、以下の（１）又は（２）：
（１）  容器本体と塗布部材とを備え、前記容器本体に収容された組成物を前記塗布部材に含浸させて使用する容器；
（２）  柔軟性を有する容器本体と、吐出口とを備えてなる容器；
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
容器が、スポンジ状の塗布部材を備えるボトル容器、又はチューブ容器である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、経口液剤、シロップ剤及び経口ゼリー剤よりなる群から選ばれる剤形である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソニン（登録商標）の有効成分としても知られるロキソプロフェンを含有する医薬製剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、フェニルプロピオン酸系の非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり（非特許文献１）、優れた消炎鎮痛効果を発揮する。
そのため、外用消炎鎮痛剤の有効成分として広く利用されており、これまでに変形性関節症、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛等の疾患並びに症状の消炎・鎮痛等を効能効果とする外用貼付剤（パップ剤、テープ剤等）や外用塗布剤（ゲル剤等）が開発・上市されている（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】第十六改正日本薬局方解説書  株式会社廣川書店  第Ｃ−５３５９〜５３６４頁
【非特許文献２】ロキソニン（登録商標）ゲル１％医薬品インタビューフォーム  第一三共株式会社  ２０１０年１０月改訂（第３版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ロキソプロフェンを外用剤の有効成分として利用する場合、ローション剤、ゲル剤やクリーム剤等の外用塗布剤のように、液状あるいは半固形状の組成物として患部に塗布等することにより使用するのが、患部の位置、形状や範囲に応じて柔軟に必要な量だけ投与する観点から好ましい。また、ロキソプロフェンを液状又は半固形状の組成物に安定的に配合する技術が確立できれば、外用剤のみならず内服薬（経口液剤等）への応用も可能となる。
そこで本発明者が、ロキソプロフェンを液状又は半固形状の組成物に安定的に配合する技術を確立するため、ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状又は半固形状の組成物を調製し保存安定性を評価したところ、意外にも、高温条件下での保存により経時的に変色が生じ得ることが判明した。
【０００５】
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状又は半固形状の組成物の、高温保存時における変色を抑制する手段を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで本発明者は、この課題を解決すべくさらに検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状又は半固形状の組成物に、さらにｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステルに代表されるトコフェロール類を含有せしめ、かつ、ポリエチレンに代表されるポリオレフィン系樹脂製の容器に収容することにより、高温保存時の変色を抑制することができることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩；
（Ｂ）トコフェロール類；
を含有する液状又は半固形状の組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤を提供するものである。
また、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩；
（Ｂ）トコフェロール類；
を含有する液状又は半固形状の組成物を、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程を含む、組成物の変色の抑制方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状又は半固形状の組成物の、高温保存時における変色を抑制できる。従って、保存安定性に優れた、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
まず、「医薬製剤」の態様の発明について以下に説明する。
＜成分（Ａ）＞
本発明において、「ロキソプロフェン又はその塩」には、ロキソプロフェンそのもののほか、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはロキソプロフェンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名： Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
【００１０】
本発明において、液状又は半固形状の組成物中のロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、所望の消炎鎮痛効果に応じて適宜検討して決定すればよい。本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を組成物全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で０．０１〜１０質量％含有するのが好ましく、０．１〜５質量％含有するのがより好ましく、０．５〜３質量％含有するのが特に好ましい。
【００１１】
＜成分（Ｂ）＞
本発明において、「トコフェロール類」とは、トコフェロール、トコトリエノール及びそれらの誘導体（例えば、酢酸エステル、コハク酸エステル、ニコチン酸エステル等のエステル化誘導体など）並びにそれらの塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩など）から選ばれる１種又は２種以上を意味する。ここで、トコフェロールとしては、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールのいずれであってもよいが、α−トコフェロールが好ましい。また、トコトリエノールとしては、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノールのいずれであってもよいが、α−トコトリエノールが好ましい。本発明においては、変色抑制作用の観点から、α−トコフェロール、その酢酸エステル、そのコハク酸エステル及びそのニコチン酸エステル並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。なお、トコフェロールやトコトリエノールには光学異性体が存在し得るが、本発明においては、特に指定しない限りいずれの異性体も含まれる。すなわち、本発明において、トコフェロール類の成分名として特定の光学異性体を指定しない限り、斯かる成分表記は各種光学異性体単独及びそれらの任意の割合の混合物の全てを包含し、単一の光学異性体であってもよく各種光学異性体の任意の割合の混合物であってもよい（例えば、「α−トコフェロールの酢酸エステル」との記載は、ｄｌ−α−トコフェロールの酢酸エステル、ｄ−α−トコフェロールの酢酸エステルのいずれをも包含するものである。）。また、本発明のトコフェロール類としては、第十六改正日本薬局方に収載の「トコフェロール」、「トコフェロールコハク酸エステルカルシウム」、「トコフェロール酢酸エステル」、「トコフェロールニコチン酸エステル」などを好適に用いることができる。
【００１２】
本発明においてトコフェロール類としては、変色抑制作用の観点から、トコフェロール、トコフェロールコハク酸エステル、トコフェロール酢酸エステル及びトコフェロールニコチン酸エステル並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種又は２種以上が好ましく、トコフェロール、トコフェロールコハク酸エステルカルシウム、トコフェロール酢酸エステル及びトコフェロールニコチン酸エステルよりなる群から選ばれる１種又は２種以上がより好ましく、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールコハク酸エステルカルシウム、ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステル及びｄｌ−α−トコフェロールニコチン酸エステルよりなる群から選ばれる１種又は２種以上がさらに好ましく、ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステルが特に好ましい。
【００１３】
本発明において、液状又は半固形状の組成物中のトコフェロール類の含有量は特に限定されないが、変色抑制作用の観点から、トコフェロール類を組成物全質量に対して０．０１〜８質量％含有するのが好ましく、０．０５〜４質量％含有するのがより好ましく、０．１〜２質量％含有するのが特に好ましい。
【００１４】
本発明において、液状又は半固形状の組成物中のロキソプロフェン又はその塩とトコフェロール類の含有比は特に限定されず、変色抑制作用の観点から適宜検討して決定すればよいが、変色抑制作用の観点から、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェン無水物換算で１質量部に対し、トコフェロール類を０．０１〜５質量部含有するのが好ましく、０．０５〜３質量部含有するのがより好ましく、０．１〜１質量部含有するのが特に好ましい。
【００１５】
＜液状又は半固形状の組成物＞
本発明において、「液状又は半固形状の組成物」とは、常温（１５〜２５℃の範囲内のうちいずれかの温度）において液状あるいは半固形状の組成物を意味する。
本発明において組成物の性状は特に限定されず、溶液、コロイド溶液（ゾル（懸濁液や乳濁液））、ゲル等のいずれであってもよい。また、溶媒あるいは基剤の種類・性質等は特に限定されず、親水性であっても油性等の疎水性であってもよく、さらには異なる複数種の溶媒・基剤を適宜混合・乳化等して用いてもよい。こうした溶媒・基剤としては、具体的には例えば、後記の添加物として例示された成分等が挙げられる。
【００１６】
本発明においては、医薬製剤の使用時の安全性の観点から、液状又は半固形状の組成物が、水を含有するのが好ましい。ここで、組成物中の水の含有量は、特に限定されないが、医薬製剤の使用時の安全性や変色抑制作用の観点から、組成物全質量に対し１質量％以上であるのが好ましく、５質量％以上であるのがより好ましく、１０〜９０質量％であるのがさらに好ましく、２０〜７０質量％であるのがさらにより好ましく、３０〜５０質量％であるのが特に好ましい。
【００１７】
また、本発明においては、医薬製剤の使用感の観点から、液状又は半固形状の組成物が、低級アルコールを含有するのが好ましい。ここで、「低級アルコール」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖の１価のアルコールを意味し、具体的には例えば、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等が挙げられ、これらのうち１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いてよい。これらの中でも、エタノール、イソプロパノール及びこれらの混合物が好ましい。ここで、組成物中の低級アルコールの含有量は、特に限定されないが、医薬製剤の使用感や変色抑制作用の観点から、組成物全質量に対し５質量％以上であるのが好ましく、１０〜９０質量％であるのがより好ましく、１５〜７０質量％であるのがさらに好ましく、１７．５〜６０質量％であるのがさらに好ましく、２０〜５０質量％であるのが特に好ましい。
【００１８】
本発明においては、医薬製剤の使用時の安全性、使用感の観点から、液状又は半固形状の組成物が、水及び低級アルコールの両者を共に含有するのが好ましい。組成物が、水又は低級アルコールの少なくとも一方を含有する組成物（特に水及び低級アルコールの両者を共に含有する組成物）の場合であっても、変色が抑制されたものとなる。
【００１９】
本発明において、液状又は半固形状の組成物には、医薬成分として、前記以外の薬物、例えば、鎮痛成分、抗炎症成分、抗ヒスタミン成分、殺菌成分、収れん・保護成分、血行促進成分、温感成分、局所麻酔成分、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、胃粘膜保護剤、制酸剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。
【００２０】
鎮痛成分としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸グリコール、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸メチル、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。
抗炎症成分としては、例えば、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、グリチルレチン酸、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。
【００２１】
抗ヒスタミン成分としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エバスチン、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、オキサトミド、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、セチリジン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェキソフェナジン、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、ベポタスチンベシル酸塩、ホモクロルシクリジン塩酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。
【００２２】
殺菌成分としては、例えば、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。収れん・保護成分としては、例えば、酸化亜鉛等が挙げられる。血行促進成分としては、ニコチン酸ベンジル、ヘパリン類似物質、ポリエチレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。温感成分としては、例えば、ノナン酸バニリルアミド、カプサイシン、トウガラシ等が挙げられる。局所麻酔成分としては、例えば、リドカイン、チョウジ油、ベラドンナエキス等が挙げられる。
【００２３】
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。
【００２４】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【００２５】
去痰剤としては、例えば、アンモニア・ウイキョウ精、塩化アンモニウム等が挙げられる。
【００２６】
催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【００２７】
胃粘膜保護剤としては、例えば、ゲファルナート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、テプレノン、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
制酸剤としては、例えば、アミノ酢酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ等が挙げられる。
【００２８】
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、チペピジウム臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン等が挙げられる。
【００２９】
生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、アルニカ、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウカ（紅花）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンシシ（山梔子）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シコン（紫根）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン (沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ (生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セイヨウトチノキ、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ヨウバイヒ（楊梅皮）、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【００３０】
漢方処方としては、例えば、ケイシトウ（桂枝湯）、コウソサン（香蘇散）、サイコケイシトウ（柴胡桂枝湯）、ショウサイコトウ（小柴胡湯）、バクモンドウトウ（麦門冬湯）、ハンゲコウボクトウ（半夏厚朴湯）等が挙げられる。
【００３１】
また、本発明において、液状又は半固形状の組成物には、医薬製剤の剤形、投与方法等に応じて医薬品分野、化粧品分野等において用いられる添加物を配合してもよい。こうした添加物としては、例えば、ゲル化剤、多価アルコール、油脂類、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、軟化剤、増粘剤、保湿剤、防腐剤、安定化剤、経皮吸収促進剤、矯味剤・甘味剤、テルペン類等が挙げられる。
【００３２】
ゲル化剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー等のアクリル酸系高分子；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等の水溶性あるいは水膨潤性のセルロース系高分子；ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、マクロゴール、ポリプロピレングリコール等が挙げられる。
油脂類としては、例えば、スクワラン、パラフィン、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、ワセリン等の炭化水素類；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル等の脂肪酸エステル類；べへニルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール等の高級アルコール類；ベヘニン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸；カルナウバロウ、鯨ロウ、セラック、ホホバ油、ミツロウ、サラシミツロウ、モンタンロウ、ラノリン、精製ラノリン、還元ラノリン等のロウ類；シリコーン油等が挙げられる。
【００３３】
乳化剤としては、例えば、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、グリセリンモノ脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、メチルグルコシド脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシド等の多価アルコール脂肪酸エステル又は多価アルコールアルキルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、ポリオキシエチレンフィトスタノール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル等のポリオキシエチレンエーテル；ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンメチルグルコシド脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸エステル等のエーテルエステル等の非イオン性界面活性剤又はラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウムなどのイオン性界面活性剤などが挙げられる。
可溶化剤としては、例えば、上記の乳化剤として例示した非イオン性界面活性剤又はイオン性界面活性剤に加え、流動パラフィン、クロタミトン等が挙げられる。
【００３４】
ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、無水クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、酒石酸ナトリウム、乳酸、乳酸カルシウム、乳酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、氷酢酸等の有機酸又はその塩；塩酸、硫酸、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸又はその塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ；トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等のアミン類等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、塩酸システイン、クエン酸、大豆レシチン、没食子酸プロピル等が挙げられる。
軟化剤としては、例えば、アラントイン、アーモンド油、オリブ油、グリセリン、流動パラフィン、スクワラン、スクワレン、精製ラノリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ナタネ油、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリブテン等が挙げられる。
増粘剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、コロイド性ケイ酸アルミニウム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、グァーガム、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸、アルブミン等が挙げられる。
保湿剤としては、ヒアルロン酸ナトリウム、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、尿素、ショ糖、エリスリトール、ソルビトール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸ベンジル、安息香酸ナトリウム、安息香酸、安息香酸ベンジル、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、アミノエチルスルホン酸等が挙げられる。
安定化剤としては、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、硬化油、システイン等が挙げられる。
経皮吸収促進剤としては、例えば、アジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル類が挙げられる。
矯味剤・甘味剤としては、例えば、アセスルファムカリウム、ステビア、ソーマチン、スクラロース、パノース、トレハロース、エリスリトール、ラクチトール、還元パラチノース、カップリングシュガー、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、パラチノースオリゴ糖、ラフィノース、アスパルテーム、果糖、キシリトール、黒砂糖、サッカリン若しくはその塩、ソルビトール、乳糖、白糖、ハチミツ、ブドウ糖、マルチトール、マルトース、マンニトール、水アメ等が挙げられる。
【００３５】
テルペン類としては、例えば、イソボルネオール、イロン、オシメン、カルベオール、カルボタナセトン、カルボメントン、カルボン、カレン、カロン、カンフェン、カンフル、ゲラニオール、サビネン、サフラナール、シクロシトラール、シトラール、シトロネラール、シトロネル酸、シトロネロール、シネオール、シメン、シルベストレン、チモール、イソツジョール、ツジョン、テルピネオール、テルピネン、テルピノレン、トリシクレン、ネロール、ピネン、ピノカンフェオール、ピノール、ピペリテノン、フェランドラール、フェランドレン、フェンチェン、フェンチルアルコール、ペリリルアルコール、ペリルアルデヒド、ボルネオール、ミルセン、メントール、メントン、ヨノール、ヨノン、リナロール、リモネン等が挙げられる。
【００３６】
テルペン類を含む精油としては、例えば、アニス油、イランイラン油、イリス油、ウイキョウ油、オレンジ油、カナンガ油、カミツレ油、カヤプト油、カラウェー油、クベブ油、グレープフルーツ油、ケイヒ油、コリアンダー油、サフラン油、サンショウ油、シソ油、シトリオドラ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、ショウズク油、樟脳油、ジンジャーグラス油、スペアミント油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、ダイウイキョウ油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、バジル油、ハッカ油、パルマローザ油、ピメント油、プチグレン油、ベイ油、ペニローヤル油、ヘノポジ油、ベルガモット油、ボアドローズ油、ホウショウ油、マジョラン油、マンダリン油、メリッサ油、ユーカリ油、ライム油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、レモングラス油、ローズ油、ローズマリー油、ローマカミツレ油等が挙げられる。
【００３７】
本発明において、液状又は半固形状の組成物の製造方法は特に限定されず、配合する成分の種類や量、組成物の性状、容器の形状、医薬製剤の剤形、投与経路や用途等に応じて、例えば第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。
【００３８】
＜ポリオレフィン系樹脂製容器＞
本発明において、「容器」とは、液状又は半固形状の組成物を直接的に収容する包装体を意味する。容器の形状は、液状又は半固形状の組成物を収容可能であることを限度として特に限定されず、組成物の性状、医薬製剤の剤形、投与経路や用途等に応じて適宜検討して決定すればよい。
このような容器の形状としては、例えば、エアゾール剤用容器、ポンプスプレー剤用容器、ボトル容器（より詳細には例えば、スポンジ状の塗布部材（ヘッド）を備えるボトル容器、ロールオン容器やジャーボトル容器など）、チューブ容器、点眼容器等が挙げられる。なお、これらの容器はいずれも公知であり、公知の方法により製造すればよく、また、市販品を用いてもよい。
【００３９】
本発明において、容器としては、医薬製剤の取り扱いや使用時の便宜等の観点から、以下の（１）又は（２）：
（１）  スポンジ状の塗布部材を備えるボトル容器のように、容器本体と塗布部材とを備え、前記容器本体に収容された組成物を前記塗布部材に含浸させて使用する容器；
（２）  チューブ容器のように、柔軟性を有する容器本体と、吐出口とを備えてなる容器；
が好ましく、（１）の態様の容器が特に好ましい。
【００４０】
［（１）容器本体と塗布部材とを備え、前記容器本体に収容された組成物を前記塗布部材に含浸させて使用する容器］
斯かる態様の容器の場合、容器本体に収容された組成物を塗布部材に含浸・保持させて、前記塗布部材を被塗布部に接触させることにより、組成物を塗布することができる。この場合において、容器本体と塗布部材は、それぞれ独立の部材として作製してから容器本体に塗布部材を装着してもよく、一体的に成型してもよい。
なお、塗布部材としては、液状又は半固形状の組成物を含浸・保持可能な構成であればよく、例えばスポンジ状のような多孔質の部材や刷毛状の部材等が挙げられる。
【００４１】
このような容器としては例えば、容器本体の口部に塗布部材を備え、前記容器本体に収容された組成物を前記塗布部材に含浸させて使用する容器が挙げられる。
より詳細な具体例としては例えば、口部を有する容器本体と、前記口部に装着された、多孔質（スポンジ状など）の塗布部材とを備えてなる容器等が挙げられる。この場合、容器本体に収容された組成物を、孔径・空隙率等が適宜調整された多孔質の塗布部材に含浸・保持させた後、当該塗布部材を被塗布部に接触させることによって、組成物を被塗布部に塗布することができる。
また、別の具体例としては例えば、口部を有する容器本体と、前記口部に装着された、刷毛状の塗布部材とを備えてなる容器等が挙げられる。この場合、容器本体に収容された組成物を、毛の長さ・間隔等が適宜調整された刷毛に含浸・保持させた後、当該塗布部材を被塗布部に接触させることによって、組成物を被塗布部に塗布することができる。
【００４２】
斯かる態様の容器は、塗布部材に組成物を含浸・保持させて使用するため、例えば医薬製剤が外用塗布剤である場合において被塗布部で液ダレの問題が生じにくい、塗布部材を直接に被塗布部に接触させて使用することで手指が汚れない、あるいは塗布部材の形状・大きさ等を調整することで簡易に組成物を塗布する領域を柔軟に調整可能である、などのメリットを有する。しかしながら、塗布部材において組成物が含浸・保持されるため組成物に変色が生じた場合には塗布部材全体にわたって変色が生じることになる。そのため、例えば医薬製剤の使用時など、塗布部材を外部に露出させた場合において、外観上特に変色が目立つこととなる。しかるところ、本発明によれば組成物の変色が抑制されるため、斯かる外観上の問題を解決して前記のメリットを十二分に享受できる、という優れた効果を有する。なお、斯かる態様の容器の場合、容器本体及び塗布部材が共にポリオレフィン系樹脂製であるのが特に好ましい。
なお、斯かる容器は、収容する組成物が、例えば液状の組成物や低粘性の半固形状の組成物である場合に特に好適に採用できる。
【００４３】
斯かる態様の容器は公知であり、例えば、特許第５５７００８９号公報等に開示されている。また、本発明においては、斯かる態様の容器として市販品を用いてもよく、このような市販品としては例えば、塗布部材として低密度ポリエチレン製の連通多孔質体であるＭＡＰＳ（（株）イノアックコーポレーション）を用いた容器等が挙げられる。
【００４４】
［（２）柔軟性を有する容器本体と、吐出口とを備えてなる容器］
斯かる態様の容器の場合、柔軟性を有する容器本体を押圧すること等により容器内部に圧を加え、容器内部に収容された組成物を吐出口から吐出させることによって、組成物を被塗布部に塗布することができる。なお、斯かる態様の容器において吐出口は容器に予め設けられていなくともよく、使用開始前に容器に穿孔等して吐出口を設ける構成としてもよく、斯かる態様の容器も「柔軟性を有する容器本体と、吐出口とを備えてなる容器」に包含される。
【００４５】
斯かる態様の容器は、単純な構造であるため製造コストが低い、容器本体を押圧すること等により吐出口から組成物を吐出させて使用するため容器内の組成物が汚染されない、などのメリットを有する。
なお、斯かる態様の容器は、収容する組成物が、例えば粘性の高い半固形状の組成物である場合に特に好適に採用できる。
【００４６】
斯かる態様の容器は公知であり、例えば、特許第５３０２５５０号公報、特許第５５２５１３５号公報等に開示されている。また、本発明においては、斯かる態様の容器として市販品を用いてもよい。
【００４７】
本発明において、「ポリオレフィン系樹脂」は特に限定されず、単一種のモノマーの重合体（ホモポリマー）であっても、複数種のモノマーの共重合体（コポリマー）であってもよい。また、コポリマーである場合、その重合様式は特に限定されず、ランダム重合でもブロック重合でもよい。さらに、その立体規則性（タクティシティー）は特に限定されない。
このようなポリオレフィン系樹脂としては、具体的には例えば、ポリエチレン（より詳細には例えば、低密度ポリエチレン（直鎖状低密度ポリエチレンを含む）、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレンなど）、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリ（４−メチルペンテン）、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・プロピレン共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、エチレン・アクリル酸共重合体、エチレン・メタクリル酸共重合体、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・アクリル酸エチル共重合体等が挙げられ、本発明においては、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
本発明において、ポリオレフィン系樹脂としては、変色抑制作用の観点から、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンが好ましく、ポリエチレン、ポリプロピレンが特に好ましい。
なお、本発明において、「ポリオレフィン系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリオレフィン系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリオレフィン系樹脂と他の樹脂との２種以上の樹脂の混合体（ポリマーアロイ）も「ポリオレフィン系樹脂製」に含まれる。
【００４８】
本発明において、「ポリオレフィン系樹脂製容器」とは、容器において、その内部に収容された液状又は半固形状の組成物と接する部分の少なくとも一部（好適には、通常の保存時において組成物と接する部分の１０％以上、より好適には、通常の保存時において組成物と接する部分の３０％以上、特に好適には、通常の保存時において組成物と接する部分の全体）が「ポリオレフィン系樹脂製」である「容器」を意味する。従って、例えば液状又は半固形状の組成物と接する層（容器の最内層）の少なくとも一部にポリオレフィン系樹脂の層を設け、その外側に他の材質の樹脂やアルミニウム箔等の素材を積層等させてなる容器も、「ポリオレフィン系樹脂製容器」に該当する。
このような、複数種の素材を積層等させてなる容器としては、具体的には例えば、ポリオレフィン系樹脂で構成された層を最内層とし、その外側に直接あるいは他の層を介してアルミニウム箔を積層し、さらにその外側に必要に応じて任意に他の層を積層してなるラミネートフィルム製の容器等が挙げられる。
【００４９】
なお、本発明において、液状又は半固形状の組成物の、容器への収容手段は特に限定されず、容器の形状や組成物の性状等に応じて、常法により充填等すればよく、これにより本発明の医薬製剤が製造できる。
【００５０】
＜医薬製剤＞
本発明において、「医薬製剤」の投与方法・適用方法は特に限定されず、経口及び経皮、経膣等の非経口が挙げられる。本発明においては、液状又は半固形状の組成物の特性（患部の位置、形状や範囲に応じて柔軟に必要な量だけ塗布等することが可能である点）から、非経口が好ましく、経皮投与が特に好ましい。
【００５１】
本発明において、医薬製剤の剤形は、容器に収容された組成物が液状又は半固形状である限りにおいて特に限定されるものではなく、その利用目的等に応じて、例えば、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の剤形から適宜選択できる。こうした剤形としては、具体的には例えば、皮膚等に適用する製剤（外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤等）、経口投与する製剤（経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等）などの、第十六改正日本薬局方  製剤総則に記載の剤形が挙げられる。
本発明において医薬製剤としては、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤よりなる群から選ばれる剤形であるのが好ましく、リニメント剤、ローション剤、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤、軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤よりなる群から選ばれる剤形であるのがより好ましく、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤よりなる群から選ばれる剤形であるのが特に好ましい。
【００５２】
本発明の医薬製剤は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩を含有することから、医療用医薬品やＯＴＣ医薬品として用いることができ、具体的には例えば外用消炎鎮痛剤；解熱鎮痛薬、総合感冒薬（かぜ薬）等の内服薬；等として有用である。
【００５３】
次に、「方法」の態様の発明について以下に説明する。
本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩；
（Ｂ）トコフェロール類；
を含有する液状又は半固形状の組成物を、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程を含む、組成物の変色の抑制方法にも関する。
斯かる態様の発明において、成分（Ａ）を配合する工程、成分（Ｂ）を配合する工程、及び組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程の順序は特に限定されず、成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する液状又は半固形状の組成物がポリオレフィン系樹脂製容器に収容された状態が直接的又は間接的に作出されればよい。
なお、斯かる態様の発明において、各種文言の意義、各成分の配合量等は全て「医薬製剤」について説明したのと同様である。
【００５４】
本明細書は、以上の実施形態に関連して、例えば以下に例示される発明を開示するが、これらに何ら限定されるものではない。
［１］  次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩；
（Ｂ）トコフェロール類；
を含有する液状又は半固形状の組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤。
［２］  成分（Ａ）が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である、［１］に記載の医薬製剤。
［３］  成分（Ｂ）が、トコフェロール、トコフェロールコハク酸エステル、トコフェロール酢酸エステル及びトコフェロールニコチン酸エステル並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種又は２種以上である、［１］又は［２］に記載の医薬製剤。
［４］  成分（Ｂ）が、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールコハク酸エステルカルシウム、ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステル及びｄｌ−α−トコフェロールニコチン酸エステルよりなる群から選ばれる１種又は２種以上である、［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬製剤。
［５］  成分（Ｂ）が、ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステルである、［１］〜［４］のいずれかに記載の医薬製剤。
【００５５】
［６］  組成物が、更に水を含有するものである、［１］〜［５］のいずれかに記載の医薬製剤。
［７］  組成物が、更に低級アルコールを含有するものである、［１］〜［６］のいずれかに記載の医薬製剤。
［８］  低級アルコールが、エタノール及びイソプロパノールよりなる群から選ばれる１種以上である、［７］に記載の医薬製剤。
［９］  ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン及びポリプロピレンよりなる群から選ばれる１種以上である、［１］〜［８］のいずれかに記載の医薬製剤。
［１０］  容器が、エアゾール剤用容器、ポンプスプレー剤用容器、ボトル容器、チューブ容器又は点眼容器である、［１］〜［９］のいずれかに記載の医薬製剤。
［１１］  容器が、以下の（１）又は（２）：
（１）  容器本体と塗布部材とを備え、前記容器本体に収容された組成物を前記塗布部材に含浸させて使用する容器；
（２）  柔軟性を有する容器本体と、吐出口とを備えてなる容器；
である、［１］〜［９］のいずれかに記載の医薬製剤。
［１２］  容器が、スポンジ状の塗布部材を備えるボトル容器、又はチューブ容器である、［１］〜［９］のいずれかに記載の医薬製剤。
［１３］  外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、経口液剤、シロップ剤及び経口ゼリー剤よりなる群から選ばれる剤形である、［１］〜［１２］のいずれかに記載の医薬製剤。
［１４］  外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤よりなる群から選ばれる剤形である、［１］〜［１２］のいずれかに記載の医薬製剤。
［１５］  リニメント剤、ローション剤、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤、軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤よりなる群から選ばれる剤形である、［１］〜［１２］のいずれかに記載の医薬製剤。
［１６］  ローション剤、軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤よりなる群から選ばれる剤形である、［１］〜［１２］のいずれかに記載の医薬製剤。
【００５６】
［１７］  次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩；
（Ｂ）トコフェロール類；
を含有する液状又は半固形状の組成物を、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程を含む、組成物の変色の抑制方法。
［１８］  成分（Ａ）が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である、［１７］に記載の方法。
［１９］  成分（Ｂ）が、トコフェロール、トコフェロールコハク酸エステル、トコフェロール酢酸エステル及びトコフェロールニコチン酸エステル並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種又は２種以上である、［１７］又は［１８］に記載の方法。
［２０］  成分（Ｂ）が、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールコハク酸エステルカルシウム、ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステル及びｄｌ−α−トコフェロールニコチン酸エステルよりなる群から選ばれる１種又は２種以上である、［１７］〜［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］  成分（Ｂ）が、ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステルである、［１７］〜［２０］のいずれかに記載の方法。
【００５７】
［２２］  組成物が、更に水を含有するものである、［１７］〜［２１］のいずれかに記載の方法。
［２３］  組成物が、更に低級アルコールを含有するものである、［１７］〜［２２］のいずれかに記載の方法。
［２４］  低級アルコールが、エタノール及びイソプロパノールよりなる群から選ばれる１種以上である、［２３］に記載の方法。
［２５］  ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン及びポリプロピレンよりなる群から選ばれる１種以上である、［１７］〜［２４］のいずれかに記載の方法。
［２６］  容器が、エアゾール剤用容器、ポンプスプレー剤用容器、ボトル容器、チューブ容器又は点眼容器である、［１７］〜［２５］のいずれかに記載の方法。
［２７］  容器が、以下の（１）又は（２）：
（１）  容器本体と塗布部材とを備え、前記容器本体に収容された組成物を前記塗布部材に含浸させて使用する容器；
（２）  柔軟性を有する容器本体と、吐出口とを備えてなる容器；
である、［１７］〜［２５］のいずれかに記載の方法。
［２８］  容器が、スポンジ状の塗布部材を備えるボトル容器、又はチューブ容器である、［１７］〜［２５］のいずれかに記載の方法。
【実施例】
【００５８】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００５９】
［試験例１］保存試験  その１
表１に示す成分及び分量を含有する液状の組成物を調製し、ポリエチレン製又はガラス製の容器に収容して、それぞれ実施例１、比較例１、２の医薬製剤とした。
得られた各種の医薬製剤を、８０℃の暗所に１週間保存し、３日間保存後及び１週間保存後の変色（黄変）の有無を目視により評価した。なお、結果は、変色が生じなかったものを○、変色が生じたものを×として評価した。
結果を表１に示す。
【００６０】
【表１】
2018021002.tif 000002
【００６１】
比較例１（ポリエチレン製容器収容）と比較例２（ガラス製容器収容）との対比より、組成物をポリエチレン製の容器に収容することにより３日間保存後の変色が抑制され多少の変色抑制作用が発揮されるものの、その作用は十分では無く、１週間保存後には変色が生じることが確認された。
一方、実施例１（ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステル配合、ポリエチレン製容器収容）と比較例１（ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステル非配合、ポリエチレン製容器収容）との対比より、組成物にさらにｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステルを配合したうえでポリエチレン製の容器に収容することによって、１週間保存後の変色も抑制され、十分な変色抑制作用が発揮されることが確認された。
【００６２】
以上の試験結果より、ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状又は半固形状の組成物に、さらにトコフェロール類を含有せしめ、かつ、これをポリオレフィン系樹脂製の容器に収容することにより、高温保存時における変色を抑制できることが明らかとなった。
【００６３】
［試験例２］保存試験  その２
表２に示す成分及び分量を含有する液状の組成物を調製し、ポリエチレン製又はガラス製の容器に収容して、それぞれ実施例２、比較例３、４又は参考例１の医薬製剤とし、試験例１と同様の方法により８０℃の暗所に２週間保存した後の変色の有無を評価した。
結果を表２に示す。
【００６４】
【表２】
2018021002.tif 000003
【００６５】
比較例３と、参考例１（ロキソプロフェン非配合）との対比より、８０℃２週間の保存後において確認された変色は、ロキソプロフェンを液状の組成物に配合したことに起因するものであることが確認された。
そして、実施例２と比較例３（ガラス製容器収容）、比較例４（ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステル非配合）との対比より、液状の組成物にさらにｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステルを配合し、かつ、ポリエチレン製の容器に収容することにより、斯かる変色を抑制できることが確認された。
【００６６】
［試験例３］保存試験  その３
表３に示す成分及び分量を含有する液状の組成物を調製し、ポリプロピレン製の容器に収容して実施例３の医薬製剤とし、試験例１と同様の方法により８０℃の暗所に２週間保存した後の変色の有無を評価した。
結果を表３に示す。
【００６７】
【表３】
2018021002.tif 000004
【００６８】
以上の試験結果より、ポリオレフィン系樹脂製容器としてポリエチレン製容器に代えてポリプロピレン製容器を用いた場合でも、同様に高温保存時における変色の抑制が確認された。
【００６９】
［試験例４］保存試験  その４
実施例１の医薬製剤に収容されているものと同一の液状の組成物を調製し、これを、容器において塗布部材として用いられる、低密度ポリエチレン製の連通多孔質体（ＭＡＰＳ：（株）イノアックコーポレーション）に含浸させた後、８０℃の暗所に１週間保存したが、明らかな変色は認められなかった。
【００７０】
製造例１（ローション剤）
常法により、下記表４に記載の成分及び分量（ｇ）を１００ｇ中に含有する液状の組成物（処方例１〜８）を製造し、ポリプロピレン製の容器本体の口部にスポンジ状のポリウレタン製塗布部材を装着したボトル容器に収容し、それぞれ製造例１−１〜１−８の医薬製剤（ローション剤）とした。
【００７１】
【表４】
2018021002.tif 000005
【００７２】
製造例２（ローション剤）
常法により、上記表４に記載の成分及び分量（ｇ）を１００ｇ中に含有する液状の組成物（処方例１〜８）を製造し、ポリエチレン製の容器本体の口部にスポンジ状の低密度ポリエチレン製塗布部材（ＭＡＰＳ：（株）イノアックコーポレーション）を装着したボトル容器に収容し、それぞれ製造例２−１〜２−８の医薬製剤（ローション剤）とした。
【００７３】
製造例３（ローション剤）
常法により、下記表５に記載の成分及び分量（ｇ）を１００ｇ中に含有する液状の組成物（処方例９〜１６）を製造し、ポリプロピレン製の容器本体の口部にスポンジ状のポリウレタン製塗布部材を装着したボトル容器に収容し、それぞれ製造例３−１〜３−８の医薬製剤（ローション剤）とした。
【００７４】
【表５】
2018021002.tif 000006
【００７５】
製造例４（ローション剤）
常法により、上記表５に記載の成分及び分量（ｇ）を１００ｇ中に含有する液状の組成物（処方例９〜１６）を製造し、ポリエチレン製の容器本体の口部にスポンジ状の低密度ポリエチレン製塗布部材（ＭＡＰＳ：（株）イノアックコーポレーション）を装着したボトル容器に収容し、それぞれ製造例４−１〜４−８の医薬製剤（ローション剤）とした。
【００７６】
製造例５（ゲル剤）
常法により、下記表６に記載の成分及び分量（ｇ）を１００ｇ中に含有する半固形状の組成物（処方例１７〜２４）を製造し、低密度ポリエチレン製のフィルムを最内層としてその外側（中間層）にアルミニウム箔、さらにその外側に低密度ポリエチレン製のフィルムを積層したラミネートフィルム製のチューブ容器（ラミネートチューブ）に収容し、それぞれ製造例５−１〜５−８の医薬製剤（ゲル剤）とした。
【００７７】
【表６】
2018021002.tif 000007
【００７８】
製造例６（軟膏剤）
常法により、下記表７に記載の成分及び分量（ｇ）を１００ｇ中に含有する半固形状の組成物（処方例２５〜３２）を製造し、高密度ポリエチレン製のフィルムを最内層としてその外側（中間層）にポリエチレンテレフタレート製のフィルム、さらにその外側に高密度ポリエチレン製のフィルムを積層したラミネートフィルム製のチューブ容器（ラミネートチューブ）に収容し、それぞれ製造例６−１〜６−８の医薬製剤（軟膏剤）とした。
【００７９】
【表７】
2018021002.tif 000008
【００８０】
製造例７（クリーム剤）
常法により、下記表８に記載の成分及び分量（ｇ）を１００ｇ中に含有する半固形状の組成物（処方例３３〜４０）を製造し、低密度ポリエチレン製のフィルムを最内層としてその外側（中間層）にナイロン製のフィルム、さらにその外側に低密度ポリエチレン製のフィルムを積層したラミネートフィルム製のチューブ容器（ラミネートチューブ）に収容し、それぞれ製造例７−１〜７−８の医薬製剤（クリーム剤）とした。
【００８１】
【表８】
2018021002.tif 000009
【００８２】
製造例８（経口液剤）
常法により、下記表９に記載の成分及び分量（ｍｇ）を３０ｍＬ中に含有する液状の組成物（処方例４１〜４８）を製造し、ポリプロピレン製のボトル容器に収容し、それぞれ製造例８−１〜８−８の医薬製剤（経口液剤）とした。
【００８３】
【表９】
2018021002.tif 000010
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状又は半固形状の組成物の、高温保存時における変色を抑制できる。したがって、保存安定性に優れた、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬を提供することができ、医薬品産業等において好適に利用できる。