(57)【要約】      （修正有）【課題】ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害薬である化合物、それを含有する医薬組成物の提供。【解決手段】式１で表される化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。2018076357.tif 000170（Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ等；Ｒ２及びＲ３は各々独立にＨ、ハロゲン、−ＣＮ等、又はＲ２及びＲ３が結合するＣと一緒になって、ベンゼン環若しくはピリジン環を形成；Ｒ４は（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ基、（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ基、（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル基等）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2018076357.tif 000167
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及び−ＯＲ１４から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から選択されるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、ベンゼン環若しくはピリジン環を形成し、前記ベンゼン環は、任意選択で、ハロ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、かつ前記ピリジン環は、任意選択で、ハロ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、式
【化２】
2018076357.tif 000168
を有し、ここで、
【化３】
2018076357.tif 000169
は、結合点を表し；
Ｌは、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、及び−Ｎ（Ｒ４ｅ）−から選択され；
Ｒ４ａは、ハロ、シアノ、及びＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、−ＣＨ２Ｒ５及びエテニルから選択され；かつ
（ａ）Ｒ４ｃは、水素であり、Ｒ４ｅは、Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であるとき、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつＲ４ｂ及びＲ４ｄは、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄが各々結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し、各環は、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されているか；又は
（ｂ）Ｒ４ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、Ｒ４ｄは、水素であり、Ｌは、−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であり、かつＲ４ｃ及びＲ４ｅは、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、及びＲ４ｅが各々結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し、各環は、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されているか；又は
（ｃ）Ｒ４ｄは、水素であり、Ｒ４ｅは、Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であるとき、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつＲ４ｂ及びＲ４ｃは、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが各々結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し、各環は、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、及びＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ６は、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９から独立に選択され；
各Ｒ７は、
（ａ）ハロ、オキソ、−ＣＮ、及びＲ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で各々任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニル
；並びに
（ｂ）ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ１０、並びに、ハロ、オキソ、−ＣＮ、及びＲ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、から独立に選択される１〜５個の置換基で各々任意選択で置換されている、Ｃ３〜１０シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ６〜１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ２〜６ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１〜９ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−；
から独立に選択され；
各Ｒ８及びＲ９は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、オキソ、−ＣＮ、及びＲ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で各々任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニル；並びに
（ｃ）ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ１０、並びに、ハロ、オキソ、−ＣＮ、及びＲ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、から独立に選択される１〜５個の置換基で各々任意選択で置換されている、Ｃ３〜１０シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ６〜１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ２〜６ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１〜９ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−；
から独立に選択され；
各Ｒ１０は、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から独立に選択され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、
（ａ）水素；並びに
（ｂ）ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立に選択される１〜５個の置換基で各々任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜１０シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−；
から独立に選択され；
各Ｒ１３は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立に選択される１〜５個の置換基で各々任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜１０シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−から独立に選択され；
各Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され；かつ
各ｍは、０、１、２、３、及び４から独立に選択され；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を独立に有し、前記ヘテロ原子の各々は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される）
の化合物、それらの互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３が、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルから各々独立に選択される、請求項１又は２に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、ベンゼン環又はピリジン環を形成し、前記ベンゼン環が、任意選択で、ハロ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、かつ前記ピリジン環が、任意選択で、ハロ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記ベンゼン環又は前記ピリジン環が、任意選択で、フルオロ、クロロ、及びメチルから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている、請求項４に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されているベンゼン環を形成する、請求項４又は５に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４ａが、１〜３個のメチル基で任意選択で置換されているエテニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４ａが、置換されていないエテニルである、請求項７に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４ａが−ＣＨ２Ｒ５であり、かつＲ５がハロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４ｃが水素であり、Ｒ４ｅが、Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であるとき、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつＲ４ｂ及びＲ４ｄが、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し、各環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４ｂ及びＲ４ｄが、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているピロリジン環を形成する、請求項１０に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４ｃが水素であり、Ｒ４ｅが、Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であるとき、水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ４ｄが、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し、各環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒に
なってＲ４ｂ及びＲ４ｄにより形成される環が、置換されていない、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ４ｂが水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、Ｒ４ｄが水素であり、Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であり、かつＲ４ｃ及びＲ４ｅが、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、及びＲ４ｅがそれぞれ結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し、各環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４ｃ及びＲ４ｅが、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、及びＲ４ｅがそれぞれ結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で任意選択で置換されているピロリジン環を形成する、請求項１４に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ４ｄが水素であり、Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であり、かつＲ４ｃ及びＲ４ｅが、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、及びＲ４ｅがそれぞれ結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し、各環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、及びＲ４ｅがそれぞれ結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になってＲ４ｃ及びＲ４ｅにより形成される環が、置換されていない、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ４ｄが水素であり、Ｒ４ｅが、Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であるとき、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつＲ４ｂ及びＲ４ｃが、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し、各環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で任意選択で置換されているピロリジン環を形成する、請求項１８に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ４ｄが水素であり、Ｒ４ｅが、Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であるとき、水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ４ｃが、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し、各環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になってＲ４ｂ及びＲ４ｃにより形成される環が、置換されていない、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、互変異
性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｌが、−Ｏ−及び−ＣＨ２Ｏ−から選択される、請求項１〜１３及び１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｌが−Ｏ−である、請求項２３に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
以下の化合物：
（Ｒ）−３−（１−（（１−メタクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（（１−（ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（１−メタクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（１−メタクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）メチル）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ，Ｅ）−５−（１−（（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
（Ｓ，Ｅ）−３−（１−（（１−（ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（８−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−１，７−ナフチリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（８−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（１−（（ｔｒａｎｓ−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（１−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）
オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（１−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−７−クロロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−７−クロロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−８−クロロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−８−クロロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−８−メトキシイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（１−（（１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
（Ｓ）−５−（１−（（１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
（Ｓ）−５−（１−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
（Ｓ）−５−（１−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
（Ｓ）−５−（１−（（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
前記化合物のいずれか１つの互変異性体；
前記化合物又は互変異性体のいずれか１つの立体異性体；並びに
前記化合物、互変異性体、又は立体異性体のいずれか１つの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体又は薬学的に許容される塩と；
薬学的に許容される賦形剤と
を含む医薬組成物。
【請求項２７】
薬剤として使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、互変異性
体又は薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
被験者におけるＢＴＫを阻害する方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩を前記被験者に投与することを含む、方法。
【請求項２９】
被験者における疾患、障害、又は病状を治療する方法であって、前記方法が、有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩を前記被験者に投与することを含み、前記疾患、障害、又は病状がＢＴＫに関連する、方法。
【請求項３０】
被験者における疾患、障害、又は病状を治療する方法であって、前記方法が、有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩を前記被験者に投与することを含み、前記疾患、障害、又は病状が、Ｉ型過敏反応、自己免疫疾患、炎症性障害、癌、及び非悪性増殖性障害から選択される、方法。
【請求項３１】
被験者における疾患、障害、又は病状を治療する方法であって、前記方法が、有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩を前記被験者に投与することを含み、前記疾患、障害、又は病状が、アレルギー性鼻炎、喘息、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、乾癬、免疫性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、ベーチェット病、移植片対宿主病、尋常性天疱瘡、特発性形質細胞性リンパ節症、アテローム硬化症、心筋梗塞、及び血栓症から選択される、方法。
【請求項３２】
被験者における疾患、障害、又は病状を治療する方法であって、前記方法が、有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、又は薬学的に許容される塩を前記被験者に投与することを含み、前記疾患、障害、又は病状が、Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、及び多発性骨髄腫から選択される、方法。
【請求項３３】
有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体又は薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の別の薬理学的に活性の薬剤との併用。
【請求項３４】
前記別の薬理学的に活性の薬剤が疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）である、請求項３３に記載の併用。
【請求項３５】
前記ＤＭＡＲＤがメトトレキセートである、請求項３４に記載の併用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害薬であるピリジニルトリアゾロン誘導体及び縮合ピリジニルトリアゾロン誘導体、これらを含有する医薬組成物、並びにＢＴＫに関連する疾患、障害、及び病状を治療するためのこの阻害薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＢＴＫは、非受容体タンパク質チロシンキナーゼのＴＥＣファミリーのメンバーであり、Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）のシグナリングを介して、Ｂ細胞の発生、活性化、及び生存の調節に関与する。Ｗ．Ｎ．Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３：２８３−２９９（１９９５）；及びＡ．Ｂ．Ｓａｔｔｅｒｔｈｗａｉｔｅ  ａｎｄ  Ｏ．Ｎ．Ｗｉｔｔｅ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１７５：１２０−１２７（２０００）を参照されたい。ヒトにおけるＢＴＫをコードする遺伝子の突然変異は、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞のレベル低下、Ｔ細胞非依存性免疫反応の減少、並びにＢＣＲ刺激後のカルシウム動員の減衰を含めて、免疫機能の低減を特徴とする、Ｘ連鎖無γグロブリン血症（ＸＬＡ）として知られる病状をもたらす。Ｆ．Ｓ．Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３３（７）：４３１−４４０（１９９５）；及びＪ．Ｍ．Ｌｉｎｄｖａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２０３：２００−２１５（２００５）を参照されたい。
【０００３】
Ｂ細胞の発生及びＢＣＲのシグナリング経路におけるＢＴＫの重要な役割から、ＢＴＫの阻害により、特に、リンパ腫、炎症性障害、及び自己免疫疾患の治療で治療効果を提供し得ることが示唆される。リツキシマブを用いた治療による成熟Ｂ細胞の枯渇を含む臨床試験から、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、及び多発性硬化症は、Ｂ細胞の過剰発現に起因し得ることが示唆される。Ｊ．Ｃ．Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２５７２−８１（２００４）；Ｃ．Ｆａｖａｓ  ａｎｄ
Ｄ．Ａ．Ｉｓｅｎｂｅｒｇ  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５：７１１−１６（２００９）；及びＳ．Ｌ．Ｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５８：６７６−８８（２００８）を参照されたい。他の研究から、ＢＣＲ経路は、非ホジキンリンパ腫及び瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫の腫瘍細胞の生存に関与し得ることが示唆される。Ｒ．Ｋｕｅｐｐｅｒｓ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ５：２５１−６２（２００５）；及びＲ．Ｅ．Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６３：８８−９２（２０１０）を参照されたい。前臨床試験では、ＢＴＫ欠損マウスは、ＳＬＥのネズミモデルで疾患進行の減少及びコラーゲン誘発関節炎に対する耐性を呈した。Ｍ．Ｊ．Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８０：１２９５−１３０６（１９９４）；及びＬ．Ｊａｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｈｏｌｍｄａｈｌ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９４（３）：４５９−６５（１９９３）を参照されたい。さらに、選択的不可逆ＢＴＫ阻害薬は、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎の完全抑制、ＳＬＥのマウスモデルにおける自己抗体産生及び腎疾患発生の阻害、並びに自然発生Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫のイヌにおける客観的臨床反応の誘発を行うことが示されている。Ｌ．Ａ．Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０７（２９）：１３０７５−８０（２０１０）を参照されたい。
【０００４】
ブルトンチロシンキナーゼの特定の阻害薬は、国際公開第９９／５４２８６Ａ２号パンフレット、国際公開第２００２／５００７１Ａ１号パンフレット、国際公開第２００７／０８７０６８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００８／０３９２１８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００８／１２１７４２Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／１４７７７１Ａ２号パンフレット、国際公開第２００９／０７７３３４Ａ１号パンフレット、
国際公開第２００９／０９８１４４Ａ１号パンフレット、国際公開第２００９／１５６２８４Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１０／０００６３３Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１０／００６９４７Ａ１号パンフレット、国際公開第２００８／０３３８３４Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１０／０５６８７５Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１０／０６８７８８Ａ１号パンフレット、及び国際公開第２０１０／０６８８１０Ａ２号パンフレットに記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ピリジニルトリアゾロン誘導体及び縮合ピリジニルトリアゾロン誘導体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。本発明はまた、トリアゾロン誘導体を含有する医薬組成物を提供し、また、ＢＴＫに関連する疾患、障害、及び病状を治療するためのそれらの使用も提供する。
【０００６】
本発明の一態様は、式１：
【０００７】
【化１】
2018076357.tif 000002
【０００８】
の化合物、それらの互変異性体、又はこれらの化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及び−ＯＲ１４から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から選択されるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、ベンゼン環若しくはピリジン環を形成し、ベンゼン環は、任意選択で、ハロ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、かつピリジン環は、任意選択で、ハロ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、式
【０００９】
【化２】
2018076357.tif 000003
【００１０】
を有し、ここで、
【００１１】
【化３】
2018076357.tif 000004
【００１２】
は、結合点を表し；
Ｌは、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、及び−Ｎ（Ｒ４ｅ）−から選択され；
Ｒ４ａは、ハロ、シアノ、及びＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、−ＣＨ２Ｒ５及びエテニルから選択され；かつ
（ａ）Ｒ４ｃは、水素であり、Ｒ４ｅは、Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であるとき、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつＲ４ｂ及びＲ４ｄは、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄが各々結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し、各環は、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されているか；又は
（ｂ）Ｒ４ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、Ｒ４ｄは、水素であり、Ｌは、−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であり、かつＲ４ｃ及びＲ４ｅは、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、及びＲ４ｅが各々結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し、各環は、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されているか；又は
（ｃ）Ｒ４ｄは、水素であり、Ｒ４ｅは、Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であるとき、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつＲ４ｂ及びＲ４ｃは、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが各々結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し、各環は、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、及びＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ６は、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９から独立に選択され；
各Ｒ７は、
（ａ）ハロ、オキソ、−ＣＮ、及びＲ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で各々任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニル
；並びに
（ｂ）ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ１０、並びに、ハロ、オキソ、−ＣＮ、及びＲ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、から独立に選択される１〜５個の置換基で各々任意選択で置換されている、Ｃ３〜１０シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ６〜１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ２〜６ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１〜９ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−；
から独立に選択され；
各Ｒ８及びＲ９は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、オキソ、−ＣＮ、及びＲ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で各々任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニル
；並びに
（ｃ）ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ１０、並びに、ハロ、オキソ、−ＣＮ、及びＲ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、から独立に選択される１〜５個の置換基で各々任意選択で置換されている、Ｃ３〜１０シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ６〜１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ２〜６ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１〜９ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−；；
から独立に選択され；
各Ｒ１０は、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から独立に選択され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、
（ａ）水素；並びに
（ｂ）Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜１０シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−（各々任意選択で、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている）；
から独立に選択され；
各Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜１０シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−（各々任意選択で、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている）から独立に選択され；
各Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され；かつ
各ｍは、０、１、２、３、及び４から独立に選択され；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を独立に有し、ヘテロ原子の各々は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される。
【００１３】
本発明の別の態様は、実施例に記載する化合物、それらの互変異性体、実施例化合物の立体異性体、及びそれらの互変異性体、並びに上述の実施例化合物、互変異性体、及び立体異性体のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を提供する。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、医薬組成物を提供し、これは、式１の化合物、それらの互変異性体、又は上に定義した化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩、又は直前の段落に定義した化合物；並びに薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００１５】
本発明のさらにまた別の態様は、薬剤として使用するための、式１の化合物、それらの互変異性体、上に定義した化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩、又は上に定義した化合物の群からの選択される化合物を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、ＢＴＫに関連する病状の治療のための薬剤の製造のための、式１の化合物、それらの互変異性体、又は上に定義した化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩、又は上に定義した化合物の群から選択される化合物の使用を提供する。
【００１７】
本発明のさらにまた別の態様は、被験者におけるＢＴＫを阻害する方法を提供し、この方法は、式１の化合物、それらの互変異性体、又は上に定義した化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩、又は上に定義した化合物の群から選択される化合物を被験者に投与することを含む。
【００１８】
本発明のさらに別の態様は、被験者におけるＢＴＫに関連する疾患、障害、又は病状を治療する方法を提供し、この方法は、有効量の式１の化合物、それらの互変異性体、又は上に定義した化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩、又は上に定義した化合物の群から選択される化合物を被験者に投与することを含む。
【００１９】
本発明のさらにまた別の態様は、被験者における疾患、障害、又は病状を治療する方法を提供し、この方法は、有効量の式１の化合物、それらの互変異性体、又は上に定義した化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩、又は上に定義した化合物の群から選
択される化合物を被験者に投与することを含み、ここで、疾患、障害、又は病状は、Ｉ型過敏反応、自己免疫疾患、炎症性障害、癌、及び非悪性増殖性障害から選択される。
【００２０】
本発明の別の態様は、被験者における疾患、障害、又は病状を治療する方法を提供し、この方法は、有効量の式１の化合物、それらの互変異性体、又は上に定義した化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩、又は上に定義した化合物の群から選択される化合物を被験者に投与することを含み、ここで、疾患、障害、又は病状は、アレルギー性鼻炎、喘息、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、乾癬、免疫性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、ベーチェット病、尋常性天疱瘡、特発性形質細胞性リンパ節症、アテローム硬化症、心筋梗塞、及び血栓症から選択される。
【００２１】
本発明の別の態様は、被験者における疾患、障害、又は病状を治療する方法を提供し、この方法は、有効量の式１の化合物、それらの互変異性体、又は上に定義した化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩、又は上に定義した化合物の群から選択される化合物を被験者に投与することを含み、ここで、疾患、障害、又は病状は、Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、及び多発性骨髄腫から選択される。
【００２２】
本発明のさらに別の態様は、有効量の式１の化合物、それらの互変異性体、又は上に定義した化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩、又は上に定義した化合物の群から選択される化合物と、少なくとも１種の別の薬理学的に活性の薬剤と、の併用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
別に指示がない限り、本開示は、以下に記載する定義を用いる。
【００２４】
「置換されている」とは、化学置換基又は部分（例えば、Ｃ１〜６アルキル基）に関して用いられる場合、当該置換基又は部分の１個又は複数の水素原子が、１個又は複数の非水素原子で置き換えられていることを意味するが、ただし、原子価要件が満たされ、かつ置換により化学的に安定した化合物が得られることを条件とする。
【００２５】
「約（ａｂｏｕｔ）」又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、測定可能な数値変数に関して用いられる場合、変数の表示値、並びに表示値の実験誤差以内か、又は表示値の±１０％以内にある変数のいずれか大きい方の任意の値を指す。
【００２６】
「アルキル」は、直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を指し、これは、一般に、指定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１〜４アルキルは、１〜４（すなわち、１、２、３若しくは４）個の炭素原子を有するアルキル基を指し、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペント−１−イル、ペント−２−イル、ペント−３−イル、３−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−２−イル、２−メチルブト−２−イル、２，２，２−トリメチルエト−１−イル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００２７】
「アルケニル」は、１個又は複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖及び分岐鎖炭化水素基を指し、これは、一般に、指定数の炭素原子を有する。アルケニル基の例としては、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，
３−ブタジエン−２−イルなどが挙げられる。
【００２８】
「アルキニル」は、１個又は複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖若しくは分岐鎖炭化水素基を指し、これは、一般に、指定数の炭素原子を有する。アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イルなどが挙げられる。
【００２９】
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲノ」は、置換え可能に用いることができ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【００３０】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」は、それぞれ、１個又は複数のハロゲン原子で置換したアルキル、アルケニル、及びアルキニル基（アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、上に定義した通り）を指し、これは、一般に、指定数の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルなどが挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキル」は、飽和単環式及び二環式炭化水素基を指し、これは、一般に、１つ又は複数の環を構成する指定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ３〜１０シクロアルキルは、環員として３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す）。二環式炭化水素基は、スピロ環（２つの環が、１個の炭素原子を共有している）、融合環（２つの環が、２個の炭素原子と、これら２個の共有炭素原子同士の結合を共有している）、及び架橋環（２つの環が、２個の炭素原子を共有しているが、結合は共有してない）を含み得る。シクロアルキル基は、任意の環原子を介して結合されていてもよいが、ただし、そのような結合が原子価要件を損なわない場合に限る。
【００３２】
単環式シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。融合二環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル（すなわち、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−１−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−２−イル、及びビシクロ［２．１．０］ペンタン−５−イル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［４．２．０］オクタニル、ビシクロ［４．３．０］ノナニル、ビシクロ［４．４．０］デカニルなどが挙げられる。架橋シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［４．１．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［４．２．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル、ビシクロ［４．２．２］デカニル、ビシクロ［４．３．１］デカニル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．３］ドデカニルなどが挙げられる。スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニルなどが挙げられる。
【００３３】
「シクロアルキリデン」は、二価単環式シクロアルキル基（シクロアルキルは上で定義した通り）を指し、これは、当該基の単一炭素原子を介して結合され、一般に、環を構成する指定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキリデンは、環員として３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキリデン基を指す）。例として、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、及びシクロヘキシリデンが挙げられる。
【００３４】
「シクロアルケニル」は、部分不飽和単環式及び二環式炭化水素基を指し、これは、一般に、１つ又は複数の環を構成する指定数の炭素原子を有する。シクロアルキル基と同様に、二環式シクロアルケニル基は、スピロ環、融合環、又は架橋環を含み得る。同様に、シクロアルケニル基は、任意の環原子を介して結合されていてもよいし、述べられる場合は、１個又は複数の非水素置換基を含んでもよいが、ただし、そのような結合又は置換が原子価要件を損なわない場合に限る。シクロアルケニル基の例としては、前述したシクロアルキル基の部分不飽和類似体、例えば、シクロブテニル（すなわち、シクロブテン−１−イル及びシクロブテン−３−イル）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニルなどが挙げられる。
【００３５】
「アリール」は、完全不飽和単環式炭化水素、並びに少なくとも１個の芳香環を含む多環式炭化水素を指し、これら単環式及び多環式アリール基はいずれも、一般に、その環員を構成する指定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ６〜１４アリールは、環員として６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を指す）。この基は、任意の環原子を介して結合されてもよいが、ただし、そのような結合が原子価要件を損なわない場合に限る。アリール基の例としては、フェニル、シクロブタベンゼニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾシクロヘプタニル、ビフェニレニル、フルオレニル、シクロヘプタトリエンカチオンから得られる基などが挙げられる。
【００３６】
「アリーレン」は、二価アリール基（アリールは上に定義した通り）を指す。アリーレン基の例としては、フェニレン（すなわち、ベンゼン−１，２−ジイル）が挙げられる。
【００３７】
「ヘテロ環」及び「ヘテロシクリル」は、置換え可能に用いることができ、炭素原子と、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とから構成される環原子を有する飽和又は部分不飽和単環式及び二環式基を指す。単環式及び二環式基はいずれも、一般に、その１つ又は複数の環に、指定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２〜６ヘテロシクリルは、環員として２〜６個の炭素原子と、１〜４個のヘテロ原子とを有するヘテロシクリル基を指す）。二環式シクロアルキル基と同様に、二環式ヘテロシクリル基は、スピロ環、融合環、及び架橋環を含み得る。ヘテロシクリル基は、任意の環原子を介して結合されてもよいが、ただし、そのような結合が、原子価要件を損なわないか、又は化学的に不安定な化合物を生成しない場合に限る。単環式ヘテロシクリル基の例としては、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル（例えば、アジリジン−１−イル及びアジリジン−２−イル）、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェネイル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２−ジヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロ環−ジイル」は、当該基の２つの環原子を介して結合されているヘテロシクリル基（ヘテロシクリルは、上に定義した通り）を指す。これらは、一般に、その１つ又は複数の環に、指定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２〜６ヘテロ環−ジイルは、環員として２〜６個の炭素原子と、１〜４個のヘテロ原子とを有するヘテロ環−ジイル基を指す）。ヘテロ環−ジイル基の例としては、前述したヘテロ環の多価類似体、例えば、モルホリン−３，４−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイル、１−ピロリジニル−２−イリデン、１−ピリジニル−２−イリデン、１−（４Ｈ）−ピラゾリル−５−イリデン、１−（３
Ｈ）−イミダゾリル−２−イリデン、３−オキサゾリル−２−イリデン、１−ピペリジニル−２−イリデン、１−ピペラジニル−６−イリデンなどが挙げられる。
【００３９】
「ヘテロ芳香族」及び「ヘテロアリール」は、置換え可能に用いられる場合があり、不飽和単環式芳香族基、並びに少なくとも１つの芳香環を有する多環式基を指し、これら基の各々は、炭素原子と、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とから構成される環原子を有する。単環式及び多環式基はいずれも、一般に、環員として指定数の炭素原子を有し（例えば、Ｃ１〜９ヘテロアリールは、環員として１〜９個の炭素原子と、１〜４個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール基を指す）、上に挙げた単環式ヘテロ環のいずれかが、ベンゼン環に融合されている任意の二環式基を含んでもよい。ヘテロアリール基は、任意の環原子を介して結合されてもよいが、ただし、そのような結合が、原子価要件を損なわないか、又は化学的に不安定な化合物を生成しない場合に限る。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、及びピロール−３−イル）、フラニル、チオフェネイル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルなどの単環式基が挙げられる。
【００４０】
さらに、ヘテロアリール基の例として、以下のような二環式基も挙げられる：ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェネイル、ベンゾ［ｃ］チオフェネイル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、７Ｈ−プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、及びピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル。
【００４１】
「ヘテロアリーレン」は、当該基の２個の環原子を介して結合されているヘテロアリール基（ヘテロアリールは、上に定義した通り）を指す。これらは、一般に、その１つ又は複数の環に、指定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ３〜５ヘテロアリーレンは、環員として３〜５個の炭素原子と、１〜４個のヘテロ原子とを有するヘテロアリーレン基を指す）。ヘテロアリーレン基の例としては、前述したヘテロアリールの多価類似体、例えば、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−３，４−ジイル、ピラゾール−４，５−ジイル、ピラゾール−３，４−ジイルなどが挙げられる。
【００４２】
「オキソ」は、二重結合酸素（＝Ｏ）を指す。
【００４３】
「脱離基」は、置換反応、脱離反応、及び付加−脱離反応などのフラグメンテーション過程中に分子を離れる任意の基を指す。脱離基は、その基が、脱離基と分子の間の結合としての役割をそれまで果たしていた電子対を伴って離れる離核性（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇａｌ）であってもよいし、又は、その基が、電子対を伴わずに離れる離電子性（ｅｌｅｃｔｒｏｆｕｇａｌ）であってもよい。離核性脱離基が離れる能力は、その塩基強度に左右され、最も強い塩基は、最も劣った脱離基である。一般的な離核性脱離基としては、窒素（例えば、ジアゾニウム塩から）；アルキルスルホネート（例えば、メシレート）、フルオロアルキルスルホネート（例えば、トリフレート、ヘキサフレート、ノナフレート、及びトレシレート）、及びアリールスルホネート（例えば、トシレート、ブロシレート、クロシレート、及びノシレート）を含むスルホネートが挙げられる。他の脱離基としては、カーボネート、ハライドイオン、カルボキシレートアニオン、フェノレートイオン、及びアルコキシドが挙げられる。ＮＨ２−及びＯＨ−などの一部のより強い塩基は、酸による処理によって優れた脱離基にすることができる。一般的な離電子性脱離基としては、プロトン、ＣＯ２、及び金属がある。
【００４４】
「反対のエナンチオマー」は、参照分子と重ね合わせることができない鏡像である分子を指し、参照分子の立体中心の全てを反転することによって得ることができる。例えば、参照分子が、Ｓの絶対立体化学的配置を有する場合、反対のエナンチオマーは、Ｒの絶対立体化学的配置を有する。同様に、参照分子が、Ｓ，Ｓの絶対立体化学的配置を有する場合に、反対のエナンチオマーは、Ｒ，Ｒの立体化学的配置を有するなどである。
【００４５】
所与の化合物の「立体異性体」は、その化合物の反対のエナンチオマー、及びその化合物の任意のジアステレオ異性体、例えば、幾何異性体（Ｚ／Ｅ）などを指す。例えば、化合物が、Ｓ，Ｒ，Ｚ立体化学的配置を有する場合、その立体異性体には、Ｒ，Ｓ，Ｚ配置を有するその反対のエナンチオマー、Ｓ，Ｓ，Ｚ配置、Ｒ，Ｒ，Ｚ配置、Ｓ，Ｒ，Ｅ配置、Ｒ，Ｓ，Ｅ配置、Ｓ，Ｓ，Ｅ配置及びＲ，Ｒ，Ｅ配置を有するそのジアステレオマーが含まれる。化合物の立体化学的配置が明示されていない場合には、「立体異性体」は、当該化合物の考えられる立体化学的配置のいずれか１つを指す。
【００４６】
「実質的に純粋な立体異性体」及びそれらの変形は、特定の立体化学的配置を有する化合物を含むサンプルであって、立体異性体が、当該サンプルの少なくとも約９５％を占めるものを指す。
【００４７】
「純粋な立体異性体」及びそれらの変形は、特定の立体化学的配置を有する化合物を含むサンプルであって、立体異性体が、当該サンプルの少なくとも約９９．５％を占めるものを指す。
【００４８】
「被験者」は、ヒトなどの哺乳動物を指す。
【００４９】
「薬学的に許容される」物質は、被験者への投与に適した物質を指す。
【００５０】
「治療すること」は、そのような用語が該当する疾患、障害若しくは病状の進行を逆転、緩和、阻害すること、又はこれらの疾患、障害若しくは病状を予防すること、あるいは、そのような疾患、障害若しくは病状の１つ又は複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害すること、又はそのような障害、疾患若しくは病状の１つ又は複数の症状を予防することを指す。
【００５１】
「治療」は、直前に定義されている「治療する」行為を指す。
【００５２】
「薬物」、「原薬」、「活性薬剤成分」などは、治療が必要な被験者を治療するのに用いることができる化合物（例えば、亜属の化合物及び本明細書に具体的に挙げた化合物などの式１の化合物）を指す。
【００５３】
薬物の「有効量」、薬物の「治療有効量」などは、被験者を治療するために用いることができる薬物の量を指し、この量は、中でも、被験者の体重及び年齢、並びに投与経路に応じて変動し得る。
【００５４】
「賦形剤」は、薬物の任意の希釈剤又はビヒクルを指す。
【００５５】
「医薬組成物」は、１種又は複数の原薬と１種又は複数の賦形剤の組合せを指す。
【００５６】
「製薬」、「医薬剤形」、「剤形」、「最終剤形」などは、治療が必要な被験者を治療するのに適した医薬組成物を指し、一般に、錠剤、カプセル、粉末若しくは顆粒を含有するサッシェ、液剤若しくは懸濁液、パッチ、フィルム剤などの形態であってよい。
【００５７】
「ＢＴＫに関連する病状」及び類似の表現は、ＢＴＫの阻害が、治療若しくは予防利益をもたらし得る、被験者における疾患、障害若しくは病状に関する。
【００５８】
以下の略語が本明細書を通じて用いられる：Ａｃ（アセチル）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；ＡＩＢＮ（アゾ−ビス−イソブチロニトリル）；ＡＰＩ（活性薬剤成分）；ａｑ（水性）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；Ｃｂｚ（カルボベンジルオキシ）；ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）；ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−１（７）−エン）；ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＰＰＡ（ジフェニルホスフォリルアジド）；ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；ＤＴＴ（ジチオトレイトール）；ＥＤＡエトキシル化ドデシルアルコール、Ｂｒｊ（登録商標）３５）；ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ｅｅ（エナンチオマー過剰率）；ｅｑ（当量）；Ｅｔ（エチル）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチル−アミン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；５−ＦＡＭ（５−カルボキシフルオレセイン）；ＨＡＴＵ（２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ））；ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＢｔ（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール）；ＩＣ５０（５０％阻害濃度）；ＩＰＡ（イソプロパノール）；ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）；ＩＰＥ（イソプロピルエーテル）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロペロキシ安息香酸）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；ｍｐ（融点）；ＮａＯｔ−Ｂｕ（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）；ＰＥ（石油エーテル）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＩＣ５０（−ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）、ここで、ＩＣ５０は、モル（Ｍ）単位で表される）；Ｐｒ（プロピル）；ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）；ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）；ＲＴ（室温、約２０℃〜２５℃）；ＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン）；Ｔｆ（トリフルオロメチルスルフォニル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物）；ＴＨＦ（テトラ
ヒドロフラン）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；及びトリスバッファー（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオールバッファー）。
【００５９】
記載するように、本開示は、式１の化合物、それらの互変異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。本開示はまた、式１の化合物を調製するための材料及び方法、これらを含有する医薬組成物、並びにＩ型過敏反応、自己免疫疾患、炎症性障害、癌、非悪性増殖性障害、及びＢＴＫに関連する他の疾患、障害、又は病状を治療するための、式１の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩（任意選択で他の薬理学的に活性の薬剤と併用して）の使用にも関する。
【００６０】
実施例に記載する具体的化合物に加えて、式１の化合物は、（ｉ）Ｒ１が、水素、ハロ、メチル、及び−ＯＣＨ３から選択される；（ｉｉ）Ｒ１が、水素、ハロ、及びメチルから選択される；（ｉｖ）Ｒ１が、水素及びメチルから選択される；又は（ｖ）Ｒ１が、水素である、化合物も含む。
【００６１】
直前の段落の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、（ｖｉ）Ｒ２及びＲ３が、水素、ハロ、及びメチルから各々独立に選択される；（ｖｉｉ）Ｒ２及びＲ３が、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルから各々独立に選択される；（ｖｉｉｉ）Ｒ２が、メチルであり、かつＲ３が、水素である；（ｉｘ）Ｒ２が、水素であり、かつＲ３が、メチルである；又は（ｘ）Ｒ２及びＲ３が、各々、水素である、化合物を含む。
【００６２】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成し、かつ（ｘｉ）ベンゼン環が、任意選択で、ハロ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｘｉｉ）ベンゼン環が、任意選択で、ハロ及びＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｘｉｉｉ）ベンゼン環が、任意選択で、フルオロ、クロロ、及びメチルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｘｉｖ）ベンゼン環が、任意選択で、フルオロ、クロロ、及びメチルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている；又は（ｘｖ）ベンゼン環が、置換されていない、化合物を含む。
【００６３】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、ピリジン環を形成し、かつ（ｘｖｉ）ピリジン環が、任意選択で、ハロ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている；（ｘｖｉｉ）ピリジン環が、任意選択で、ハロ及びＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている；（ｘｖｉｉｉ）ピリジン環が、任意選択で、フルオロ、クロロ、及びメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている；（ｘｉｘ）ピリジン環が、任意選択で、フルオロ、クロロ、及びメチルから独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されている；又は（ｘｘ）ピリジン環が、置換されていない、化合物を含む。
【００６４】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｒ３に結合された炭素原子に直接結合された窒素環原子を有するピリジン環を形成し、しかも（ｘｘｉ）ピリジン環が、任意選択で、ハロ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている；（ｘｘｉｉ）ピリジン環が、任意選択で、ハロ及びＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている；（ｘｘｉｉｉ）ピリジン環が、任意選択で、フルオロ、クロロ、及びメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている；（ｘｘｉｖ）ピリジン環が、任意選択で、フルオ
ロ、クロロ、及びメチルから独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されている；又は（ｘｘｖ）ピリジン環が、置換されていない、化合物を含む。
【００６５】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つ又は上の段落の実施形態（ｖｉ）〜（ｘｘｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であり、Ｒ４ｃが水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ４ｄが、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、しかも（ｘｘｖｉ）Ｒ４ｅが、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている；（ｘｘｖｉｉ）Ｒ４ｅが、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ４ｅが、水素であり、かつピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｘｘｉｘ）Ｒ４ｅが、水素であり、かつピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されている；又は（ｘｘｘ）Ｒ４ｅが、水素であり、かつピロリジン環が、置換されていない、化合物を含む。
【００６６】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つ又は上の段落の実施形態（ｖｉ）〜（ｘｘｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であり、Ｒ４ｃが水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ４ｄが、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し、しかも（ｘｘｘｉ）Ｒ４ｅが、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている；（ｘｘｘｉｉ）Ｒ４ｅが、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｘｘｘｉｉｉ）Ｒ４ｅが、水素であり、かつピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｘｘｘｉｖ）Ｒ４ｅが、水素であり、かつピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されている；又は（ｘｘｘｖ）Ｒ４ｅが、水素であり、かつピペリジン環が、置換されていない、化合物を含む。
【００６７】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つ又は上の段落の実施形態（ｖｉ）〜（ｘｘｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であり、Ｒ４ｄが水素であり、かつＲ４ｃ及びＲ４ｅが、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、及びＲ４ｅがそれぞれ結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、しかも（ｘｘｘｖｉ）Ｒ４ｂが、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている；（ｘｘｘｖｉｉ）Ｒ４ｂが、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｒ４ｂが、水素であり、かつピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｘｘｘｉｘ）Ｒ４ｂが、水素であり、かつピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている；又は（ｘｌ）Ｒ４ｂが、水素であり、かつピロリジン環が、置換されていない、化合物を含む。
【００６８】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つ又は上の段落の実施形態（ｖｉ）〜（ｘｘｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であり、Ｒ４ｄが水素であり、かつＲ４ｃ及びＲ４ｅが、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、及びＲ４ｅがそれぞれ結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し、しかも（ｘｌｉ）Ｒ４ｂが、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている；（ｘｌｉｉ）Ｒ４ｂが、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｘｌｉｉｉ）Ｒ４ｂが、水素であり、かつピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｘｌｉｖ）Ｒ４ｂが、水素であり、かつピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されている；又は（ｘｌｖ）Ｒ４ｂが、水素であり、かつピペリジン環が、置換されていない、化合物を含む。
【００６９】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つ又は上の段落の実施形態（ｖｉ）〜（ｘｘｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であり、Ｒ４ｄが水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ４ｃが、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、しかも（ｘｌｖｉ）Ｒ４ｅが、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている；（ｘｌｖｉｉ）Ｒ４ｅが、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｘｌｖｉｉｉ）Ｒ４ｅが、水素であり、かつピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｘｌｉｘ）Ｒ４ｅが、水素であり、かつピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されている；又は（ｌ）Ｒ４ｅが、水素であり、かつピロリジン環が、置換されていない、化合物を含む。
【００７０】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つ又は上の段落の実施形態（ｖｉ）〜（ｘｘｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｌが−Ｎ（Ｒ４ｅ）−であり、Ｒ４ｄが水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ４ｃが、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し、しかも（ｌｉ）Ｒ４ｅが、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている；（ｌｉｉ）Ｒ４ｅが、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、かつピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｌｉｉｉ）Ｒ４ｅが、水素であり、かつピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｌｉｖ）Ｒ４ｅが、水素であり、かつピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されている；又は（ｌｖ）Ｒ４ｅが、水素であり、かつピペリジン環が、置換されていない、化合物を含む。
【００７１】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つ又は上の段落の実施形態（ｖｉ）〜（ｘｘ
ｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｌが−Ｏ−であり、Ｒ４ｃが水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ４ｄが、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、しかも（ｌｖｉ）ピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている；（ｌｖｉｉ）ピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｌｖｉｉｉ）ピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている；（ｌｉｘ）ピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されている；又は（ｌｘ）ピロリジン環が、置換されていない、化合物を含む。
【００７２】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つ又は上の段落の実施形態（ｖｉ）〜（ｘｘｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｌが−Ｏ−であり、Ｒ４ｃが水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ４ｄが、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し、しかも（ｌｘｉ）ピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている；（ｌｘｉｉ）ピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｌｘｉｉｉ）ピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている；（ｌｘｉｖ）ピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されている；又は（ｌｘｖ）ピペリジン環が、置換されていない、化合物を含む。
【００７３】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つ又は上の段落の実施形態（ｖｉ）〜（ｘｘｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｌが−Ｏ−であり、Ｒ４ｄが水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ４ｃが、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、しかも（ｌｘｖｉ）ピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている；（ｌｘｖｉｉ）ピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｌｘｖｉｉｉ）ピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている；（ｌｘｉｘ）ピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されている；又は（ｌｘｘ）ピロリジン環が、置換されていない、化合物を含む。
【００７４】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つ又は上の段落の実施形態（ｖｉ）〜（ｘｘｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｌが−Ｏ−であり、Ｒ４ｄが水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ４ｃが、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し、しかも（ｌｘｘｉ）ピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている；（ｌｘｘｉｉ）ピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｌｘｘｉｉｉ）ピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている；（ｌｘｘｉｖ）ピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基
で置換されている；又は（ｌｘｘｖ）ピペリジン環が、置換されていない、化合物を含む。
【００７５】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つ又は上の段落の実施形態（ｖｉ）〜（ｘｘｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｌが−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ４ｃが水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ４ｄが、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、しかも（ｌｘｘｖｉ）ピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている；（ｌｘｘｖｉｉ）ピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｌｘｘｖｉｉｉ）ピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている；（ｌｘｘｉｘ）ピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されている；又は（ｌｘｘｘ）ピロリジン環が、置換されていない、化合物を含む。ただし、実施形態（ｌｘｘｖｉ）〜（ｌｘｘｘ）では、ＬのＯ原子は、Ｒ４ｄに結合された炭素原子に直接結合される。
【００７６】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つ又は上の段落の実施形態（ｖｉ）〜（ｘｘｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｌが−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ４ｃが水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ４ｄが、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し、しかも（ｌｘｘｘｉ）ピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている；（ｌｘｘｘｉｉ）ピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｌｘｘｘｉｉｉ）ピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている；（ｌｘｘｘｉｖ）ピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されている；又は（ｌｘｘｘｖ）ピペリジン環が、置換されていない、化合物を含む。ただし、実施形態（ｌｘｘｘｉ）〜（ｌｘｘｘｖ）では、ＬのＯ原子は、Ｒ４ｄに結合された炭素原子に直接結合される。
【００７７】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つ又は上の段落の実施形態（ｖｉ）〜（ｘｘｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｌが−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ４ｄが水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ４ｃが、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、しかも（ｌｘｘｘｖｉ）ピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている；（ｌｘｘｘｖｉｉ）ピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｌｘｘｘｖｉｉｉ）ピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている；（ｌｘｘｘｉｘ）ピロリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されている；又は（ｘｃ）ピロリジン環が、置換されていない、化合物を含む。ただし、実施形態（ｌｘｘｘｖｉ）〜（ｘｃ）では、ＬのＯ原子は、Ｒ４ｄに結合された炭素原子に直接結合される。
【００７８】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つ又は上の段落の実施形態（ｖｉ）〜（ｘｘｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、Ｌが−ＣＨ
２Ｏ−であり、Ｒ４ｄが水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ４ｃが、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し、しかも（ｘｃｉ）ピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている；（ｘｃｉｉ）ピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている；（ｘｃｉｉｉ）ピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている；（ｘｃｉｖ）ピペリジン環が、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されている；又は（ｘｃｖ）ピペリジン環が、置換されていない、化合物を含む。ただし、実施形態（ｘｃｉ）〜（ｘｃｖ）では、ＬのＯ原子は、Ｒ４ｄに結合された炭素原子に直接結合される。
【００７９】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つ、上の実施形態（ｖｉ）〜（ｘｘｖ）のいずれか１つ、又は上の段落の実施形態（ｘｘｖｉ）〜（ｘｃｖ）のいずれか１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、（ｘｃｖｉ）Ｒ４ａが、任意選択で、ハロ、シアノ、及びＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、エテニルである；（ｘｃｖｉｉ）Ｒ４ａが、任意選択で、１〜３個のメチル基で置換されている、エテニルである；（ｘｃｖｉｉｉ）Ｒ４ａが、任意選択で、ハロ、シアノ、及びＲ７から独立に選択される１若しくは２個の置換基で置換されている、エテニルである；（ｘｃｉｘ）Ｒ４ａが、任意選択で、１若しくは２個のメチル基で置換されている、エテニルである；又は（ｃ）Ｒ４ａが、エテニルである、化合物を含む。
【００８０】
上の実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つ、上の実施形態（ｖｉ）〜（ｘｘｖ）のいずれか１つ、上の実施形態（ｘｘｖｉ）〜（ｘｃｖ）のいずれか１つ、及び直前の段落の実施形態（ｘｃｖｉ）〜（ｃ）の１つに加え、又はこれに代わるものとして、式１の化合物は、（ｃｉ）各ｍが、０、１、２、及び３から独立に選択される；（ｃｉｉ）各ｍが、０、１、及び２から独立に選択される；（ｃｉｉｉ）各ｍが、０及び１から独立に選択される；又は（ｃｉｖ）各ｍが、０である、化合物を含む。
【００８１】
前項に記載の実施形態（ｉ）〜（ｃｉｖ）を含む式１の化合物、並びに実施例に具体的に挙げる全ての化合物は、塩、錯体、溶媒和物、水和物、及び液晶として存在し得る。同様に、塩である式１の化合物は、錯体、溶媒和物、水和物、及び液晶として存在し得る。
【００８２】
式１の化合物は、薬学的に許容される錯体、塩、溶媒和物及び水和物を形成し得る。これらの塩は、酸付加塩（二酸など）及び塩基塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、及び亜リン酸などの無機酸から得られる塩、並びに脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪酸、芳香族スルホン酸などの有機酸から得られる非中毒性塩がある。このような塩を以下に挙げる：酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸、べシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシノホエート（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）。
【００８３】
薬学的に許容される塩基塩としては、アルカリ若しくはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオン、及びアミンなどの塩基から得られる塩がある。好適な金属カチオンの例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、及びアルミニウムが挙げられる。好適なアミンの例としては、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リシン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、及びプロカインが挙げられる。有用な酸付加塩及び塩基塩の考察のためには、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１−１９を参照されたい；また、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）も参照のこと。
【００８４】
薬学的に許容される塩は、様々な方法を用いて調製することができる。例えば、式１の化合物を適切な酸又は塩基と反応させて、目的の塩を取得することができる。あるいは、式１の化合物の前駆物質を酸若しくは塩基と反応させることにより、酸若しくは塩基不安定性保護基を除去するか、又は前駆物質のラクトン若しくはラクタム基を開環してもよい。さらに、適切な酸若しくは塩基での処理、又はイオン交換樹脂との接触により、式１の化合物の塩を別の塩（又は遊離形態）に変換してもよい。反応終了後、塩が溶液から沈殿している場合には、濾過により塩を単離してもよいし、又は蒸発により塩を回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【００８５】
式１の化合物は、完全な非晶性から完全な結晶性までの固体状態の連続体で存在してもよい。「非晶性」という用語は、材料が、分子レベルで長距離秩序がない状態を指し、これは、温度に応じて、固体又は液体の物理的性質を呈示し得る。典型的に、このような材料は、特有のＸ線回析パターンをもたらさず、固体の特性を呈するものの、より正式には液体と表現される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは、典型的には二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。「結晶性」という用語は、材料が、分子レベルで規則正しい秩序のある内部構造を有し、ピークが明確な特有のＸ線回析パターンをもたらす固相を指す。このような材料も、十分に加熱すると、液体の特性を示すが、固体から液体特性への変化は、典型的には一次の相変化（「融点」）を特徴とする。
【００８６】
式１の化合物はまた、非溶媒和及び溶媒和形態で存在してもよい。「溶媒和物」という用語は、当該化合物と、１種又は複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、エタノール）とを含む分子錯体を意味する。「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容される溶媒和物は、溶媒が同位体で置換され得るものを含む（例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６）。
【００８７】
有機化合物の溶媒和物及び水和物について現在容認されている分類システムは、分離部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）、チャンネル、及び金属イオン配位溶媒和物及び水和物を識別するものである。例えば、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ  ｅｄ．）Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（１９９５）を参照されたい。分離部位溶媒和物及び水和物は、溶媒（例えば、水）分子が、介在する有機化合物の分子により互いとの直接接触から隔離されているものである。チャンネル溶媒和物（ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｏｌｖａｔｅ）の場合、溶媒分子は、これらが他の溶媒分子に隣接している格子チャンネル内に位置する。金属イオン配位溶媒和物では、溶媒分子は、金属イオンと結合している。
【００８８】
溶媒又は水が緊密に結合している場合、錯体は、湿度とは独立に明確な化学量論を有する。しかし、チャンネル溶媒和物及び吸湿性化合物のように、溶媒又は水が弱く結合していると、水又は溶媒含量は、湿度及び乾燥状態に応じて変動する。このような場合、一般に、非化学量論が認められるであろう。
【００８９】
式１の化合物はまた、当該化合物（薬物）と、少なくとも１種の他の成分が化学量論又は非化学量論的量で存在する多成分錯体（塩及び溶媒和物以外）として存在してもよい。この種の錯体としては、クラストレート（薬物ホスト包接錯体）及び共結晶が挙げられる。後者は、典型的に、非共有結合性相互作用により互いに結合している中性分子成分の結晶性錯体として定義されるが、中性分子と塩の錯体であってもよい。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、又は成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。例えば、Ｏ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ及びＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００４）１７：１８８９−１８９６を参照されたい。多成分錯体の概要については、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７５）６４（８）：１２６９−８８を参照されたい。
【００９０】
好適な条件に供した場合、式１の化合物は、中間状態（中間相又は液晶）としても存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融液若しくは溶液のいずれか）の間の中間体である。温度変化の結果として発生する液晶性は、「サーモトロピック」と称され、水若しくは別の溶媒などの第２の成分の添加によって生じる液晶性は、「リオトロピック」と称される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」と称され、極性イオン性部分（例えば、−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋）又は極性非イオン性部分（例えば、−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）を有する分子を含む。例えば、Ｎ．Ｈ．Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ及びＡ．Ｓｔｕａｒｔ，Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ（４ｔｈ  ｅｄ，１９７０）を参照されたい。
【００９１】
式１の各化合物は、多形、立体異性体、互変異性体、又はこれらのいずれかの組合せとして存在してもよく、同位体で標識してもよいし、プロドラッグの投与から生成されるか、あるいは、投与後に代謝物を形成し得る。
【００９２】
「プロドラッグ」は、薬理学的活性がほとんど又は全くないが、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されると、目的の薬理学的活性を有する化合物に変換され得る化合物を指す。プロドラッグは、薬理学的活性化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）に記載されているような「前駆構成部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」で置き換えることにより調製することができる。プロドラッグの例としては、カルボン酸、ヒドロキシ、又はアミノ官能基をそれぞれ有する、式１の化合物のエステル、エーテル若しくはアミド誘導体が挙げられる。プロドラッグについてのさらなる考察のためには、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４（１９７５）及びＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）を参照されたい。
【００９３】
「代謝物」は、薬理学的活性化合物を投与するとｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物を指す。例としては、メチル、アルコキシ、第３級アミノ、第２級アミノ、フェニル、及びアミド基をそれぞれ有する、式１の化合物のヒドロキシメチル、ヒドロキシ、第２級アミノ、第１級アミノ、フェノール、及びカルボン酸誘導体が挙げられる。
【００９４】
式１の化合物は、１つ又は複数の立体中心、１つ又は複数の二重結合、あるいはその両
方の存在によって生じる立体異性体として存在してもよい。立体異性体は、純粋、実質的に純粋であっても、又は混合物であってもよい。このような立体異性体は、酸付加塩又は塩基塩から得られるものであってもよく、この場合、例えば、対イオンがＤ−乳酸又はＬ−リシンであるとき、対イオンは光学活性である。
【００９５】
式１の化合物は、互変異性化から生じる異性体である互変異性体として存在してもよい。互変異性の例には、イミン−エナミン、ケト−エノール、オキシム−ニトロソ、及びアミド−イミド酸互変異性が含まれる。式１のトリアゾロン部分は、例えば、以下の互変異性形で存在し得る：
【化４】
2018076357.tif 000005
【００９６】
式１の化合物は、２種以上の異性を呈示してもよい。
【００９７】
幾何（シス／トランス）異性体は、クロマトグラフィー及び分別結晶などの従来の技術により分離することができる。
【００９８】
特定の立体化学的配置を有する化合物を調製又は分離するための従来の技術としては、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、ラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の好適な光学純粋前駆体からのキラル合成がある。あるいは、ラセミ化合物（又はラセミ前駆体）を好適な光学活性化合物、例えば、アルコール、又は式１の化合物が、酸性若しくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸若しくは１−フェニルエチルアミンなどの酸若しくは塩基と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー、分別結晶などにより分離して、適切なジアステレオマーを、必要な立体化学的配置を有する化合物に変換することができる。立体異性体を分離する技術のさらに詳しい考察のためには、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）を参照されたい。
【００９９】
式１の化合物は、様々な同位体を有していてもよく、その場合、少なくとも１個の原子が、少なくとも１個の原子が、原子数は同じであるが、天然に通常存在する原子質量とは異なる原子質量を有する原子により置換されている。式１の化合物への組込みに好適な同位体としては、例えば、２Ｈ及び３Ｈなどの水素の同位体；１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素の同位体；１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素の同位体；１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素の同位体；３５Ｓなどのイオウの同位体；１８Ｆなどのフッ素の同位体；３６Ｃｌなどの塩素の同位体；１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素の同位体が挙げられる。多様な同位体（例えば、重水素、２Ｈ）を用いることにより、優れた代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大又は必要用量の低減によって特定の治療上の利点がもたらされ得る。さらに、開示する化合物のある同位体変種は、放射性同位体（例えば、トリチウム、３Ｈ、又は１４Ｃ）を含んでもよく、これは、薬物及び／又は組織基質分布研究において有用となりうる。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるためのポジトロン断層法（ＰＥＴ）試験において有用となりうる。同位体標識化合物は、非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いて、本開示の他所に記載されるものと類似の方法により調製することができる。
【０１００】
式１の化合物は、以下に記載する技術を用いて調製することができる。スキーム及び実施例のあるものについては、有機化学の当業者には公知である、酸化、還元などの一般的
反応、分離方法（抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、研和、結晶化など）、並びに解析方法の詳細を省く場合もある。このような反応及び技術の詳細は、いくつかの論文に見出すことができ、こうした論文として、以下のものが挙げられる：Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９９）、並びにＭｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈらにより編纂された複数巻シリーズ、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９７４  ｅｔ  ｓｅｑ．）。出発材料及び試薬は、市販のものから得てもよいし、文献に記載の方法を用いて調製してもよい。反応スキームのあるものについては、化学的変換により生成された微量の生成物（例えば、エステルの加水分解からのアルコール、二酸の脱カルボン酸からのＣＯ２）を無視してもよい。さらに、場合によっては、反応中間物を単離又は精製せずに（すなわち、ｉｎ  ｓｉｔｕで）次のステップで用いてもよい。
【０１０１】
反応スキーム及び以下の実施例のあるものでは、特定の化合物は、保護基を用いて調製してもよく、これにより、そうでなければ反応性である部位における望ましくない化学的反応を防ぐ。また、保護基は、化合物の溶解度を高めるか、あるいは、物理的性質を改変するために用いてもよい。保護基戦略、保護基を導入及び除去するための材料及び方法の考察、並びに、アミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドなどの一般的官能基に有用な保護基についての資料については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）並びにＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ（２０００）を参照されたい。
【０１０２】
一般に、本明細書全体を通して記載される化学変換は、実質的に化学量論的量の反応体を用いて実施してよいが、反応によっては、過剰量の１種又は複数の反応体を用いた方が有利な場合もある。さらに、本明細書全体を通して記載される反応の多くは、ほぼ室温（ＲＴ）及び周囲圧力で実施してよいが、反応動力学、収率などに応じて、反応によっては、より高い圧力で実施するか、又はより高い温度（例えば、還流条件）若しくはより低い温度（例えば、−７８℃〜０℃）を使用する場合もある。本開示において、化学量論範囲、温度範囲、ｐＨ範囲などについて述べる場合は必ず、「範囲」という単語を明確に用いているか否かにかかわらず、表示した終点も含まれる。
【０１０３】
化学変換の多くで、１種又は複数の相溶性溶媒も使用してよく、これは、反応速度及び収率に影響を与え得る。反応体の性質に応じて、１種又は複数の溶媒は、極性プロトン性溶媒（水など）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、又は任意の組合せであってよい。代表的な溶媒として、以下のものが挙げられる：飽和脂肪族炭化水素（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−オクタン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、三塩化炭素）；脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、２−メチル−プロパン−１−オール、ブタン−２−オール、２−メチル−プロパン−２−オール、ペンタン−１−オール、３−メチル−ブタン−１−オール、ヘキサン−１−オール、２−メトキシ−エタノール、２−エトキシ−エタノール、２−ブトキシ−エタノール、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−ブトキシ−エトキシ）−エタノール）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシ−エタン、１，２−ジエトキシ−エタン、１−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタン、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）；ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル）；窒素含有溶媒（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−ピロ
リドン、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン）；イオウ含有溶媒（例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ−チオフェン−１，１−ジオキシド）：並びにリン含有溶媒（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド）。
【０１０４】
以下のスキームにおいて、置換基識別名（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）は、式１について上に定義した通りである。しかし、既に記載したように、出発材料及び中間体のあるものは、保護基を含んでもよく、これらは、最終生成物にする前に除去する。このような場合、置換基識別名は、式１で定義した部分、及び適切な保護基を有する部分を指す。例えば、スキーム中の出発材料及び中間体は、潜在的に反応性のアミンを有する部分であるＲ置換基識別名を含んでもよい。このような場合、置換基識別名は、例えば、アミンに結合したＢｏｃ又はＣｂｚ基を含有する又は含有しない部分を含む。
【０１０５】
スキームＡ及びＢは、Ｌが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４ｅ）−である式１の化合物を調製するための一般的方法を示す。スキームＡに示すように、非求核塩基又は無機塩基（例えば、ＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下でジハロピリジン誘導体（Ａ１）をアルコール（Ａ２）又はアミン（Ａ３）と反応させる。式Ａ１中、Ｘは、ハロ（典型的にはＣｌ又はＢｒ）であり、式Ａ２及びＡ３中、ＰＧは、Ｂｏｃなどのアミン保護基である。反応は、相溶性溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦなど）中かつＲＴ〜約１４０℃の範囲内であり得る温度で行われる。得られた中間体（Ａ４、ここで、Ｌ１は−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４ｅ）−である）をパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及び溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡなど）の存在下かつ高温（例えば、約１５０〜１６５℃）でシアン化亜鉛と反応させる。得られたニトリル（Ａ５）を相溶性溶媒（例えば、ＮＭＰ）中でヒドラジンカルボン酸エチルと組み合わせ、加熱（例えば、約１７５℃）してトリアゾロン中間体（Ａ６）を得る。続くアミン保護基の除去（例えば、ＰＧがＢｏｃである場合、酸処理による）並びに非求核塩基（例えば、２，６−ジメチルピリジン）及び相溶性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯなど）の存在下でのアシルクロリド（Ａ７）との反応により、式１Ａの目的の化合物を得る。
【０１０６】
【化５】
2018076357.tif 000006
【０１０７】
スキームＢは、トリアゾロン部分を導入するための代替法を提供する。スキームＡのときと同様に、非求核塩基又は無機塩基の存在下でジハロピリジン誘導体（Ａ１）をアルコール（Ａ２）又はアミン（Ａ３）と反応させ、得られた中間体（Ａ４）をパラジウム触媒及び溶媒の存在下でシアン化亜鉛と反応させる。スキームＡとは対照的に、得られたニトリル（Ａ５）を相溶性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中でヒドラジン水和物と組み合わせ、高温（例えば、還流）で加熱してピコリンイミドヒドラジド中間体（Ｂ１）を得る。続いて、相溶性溶媒（例えば、ジオキサン）中かつ高温（例えば、還流）でピコリンイミドヒドラジド誘導体（Ｂ１）を１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて、トリアゾロン中間体（Ａ６）を得る。スキームＡのときと同様に、保護基（ＰＧ）を除去し、得られたアミン（図示せず）を非求核塩基及び相溶性溶媒の存在下でアシルクロリド（Ａ７）と反応させて、式１Ａの目的の化合物を得る。
【０１０８】
【化６】
2018076357.tif 000007
【０１０９】
スキームＣは、Ｌが−ＣＨ２Ｏ−である式１の化合物を調製するための一般的方法を示す。スキームＣに示すように、ピコリン酸誘導体（Ｃ１）を高温（例えば、約６５℃）でメタノール及び硫酸と反応させる。得られたピコリン酸メチル誘導体（Ｃ２）を相溶性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸処理により活性化させてＮ−オキシド中間体（Ｃ３）を取得し、続いて、これを三塩化ホスホリルと高温（例えば、約１００℃）で反応させる。得られた６−クロロピコリン酸メチル誘導体（Ｃ４）をホウ水素化ナトリウム及びメタノールで処理して（６−クロロピリジン−２−イル）メタノール（Ｃ５）を取得し、これをパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、任意選択の配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ）、及び溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡなど）の存在下、高温（例えば、約１５０〜１６５℃）でシアン化亜鉛と反応させる。得られた６−（ヒドロキシメチル）ピコリノニトリル誘導体（Ｃ６）を相溶性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中でトリブロモホスフィンと反応させて臭素化中間体（Ｃ７）を取得し、これを塩基の存在下でアルコール（Ａ２）と反応させて、Ｌ２が−ＣＨ２Ｏ−であるニトリル（Ｃ８）を得る。スキームＡのときと同様に、ニトリル（Ｃ８）を相溶性溶媒中でヒドラジンカルボン酸エチルと組み合わせ、加熱してトリアゾロン中間体（Ｃ９）を得る。続くアミン保護基の除去並びに非求核塩基及び相溶性溶媒の存在下でのアシルクロリド（Ａ７）との反応により、式１Ｂの目的の化合物を得る。
【０１１０】
【化７】
2018076357.tif 000008
【０１１１】
スキームＡ、Ｂ、及びＣに示す方法は、必要に応じて変更してもよい。例えば、この工程の様々なステップで、追加的な保護基を添加又は除去してよい。目的の最終生成物を得るために、例えば、アルキル化、アシル化、加水分解、酸化、還元、アミド化、スルホン化、アルキン化などにより、中間体をさらに改変してもよい。さらに、目的の立体異性体を得るために、ラセミ中間体を任意選択で、キラルカラムクロマトグラフィー（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー）により、又は前述の光学的に純粋な試薬を用いた誘導体化により精製してもよい。
【０１１２】
実施例の化合物、並びにその薬学的に許容される錯体、塩、溶媒和物及び水和物を含む式１の化合物は、適切な剤形及び投与経路を選択するために、溶解度及びｐＨによる溶液安定性、透過性などの生物製剤特性を評価する必要がある。製剤への使用を目的とする化合物は、結晶性又は非晶性製薬として投与してもよいし、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥、マイクロ波乾燥、又は高周波乾燥などの方法により、固体プラグ（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、粉末、若しくはフィルム剤として取得することもできる。
【０１１３】
式１の化合物は、単独で、又は互いに組み合わせて投与してもよいし、あるいは、式１の化合物とは異なる１種又は複数の薬理学的に活性の化合物と併用して投与してもよい。一般に、１種又は複数の上記化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を伴う医薬組成物（製剤）として投与する。賦形剤の選択は、中でも、具体的投与方法、溶解度及び安定性への賦形剤の影響、剤形の性質に応じて異なる。有用な医薬組成物及びその調
製方法は、例えば、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．，２０００）に見出すことができる。
【０１１４】
式１の化合物は、経口投与してもよい。経口投与は、嚥下を伴うものでよく、その場合、化合物は、胃腸管を介して血流に進入する。これに代わり、又は加えて、経口投与は、化合物が口腔粘膜を介して血流に進入するような粘膜投与（例えば、口腔、舌下、舌上投与）を伴うものであってもよい。
【０１１５】
経口投与に好適な製剤としては、固体、半固体及び液体系、例えば、錠剤；マルチ−又はナノ粒子、液体、若しくは粉末を含有する軟質若しくは硬質カプセル；液体が充填され得るロゼンジ；チュアブル錠（ｃｈｅｗｓ）；ゲル；速分散性剤形；フィルム剤；オビュール剤（ｏｖｕｌｅｓ）；スプレー剤；及び口腔若しくは粘膜付着性パッチが挙げられる。液体製剤としては、懸濁剤、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は、軟質又は硬質カプセル（例えば、ゼラチン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される）中の充填剤として用いてもよく、典型的には、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適な油）と、１種又は複数の乳化剤、懸濁剤又はその両方とを含む。液体製剤は、固体（例えば、サシェから）の再構成によって調製することもできる。
【０１１６】
式１の化合物は、Ｌｉａｎｇ及びＣｈｅｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ（２００１）１１（６）：９８１−９８６において記載されているものなどの速溶性、速崩壊性の剤形で使用することもできる。
【０１１７】
錠剤剤形の場合、用量に応じて、活性薬成分（ＡＰＩ）は、剤形の約１重量％〜約８０重量％、より典型的には剤形の約５重量％〜約６０重量％を占め得る。ＡＰＩに加えて、錠剤は、１種又は複数の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、滑剤、潤滑剤、酸化防止剤、着色料、香味料、防腐剤、及び矯味剤を含有し得る。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、Ｃ１〜６アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の約１重量％〜約２５重量％、好ましくは約５重量％〜約２０重量％を占めることになる。
【０１１８】
結合剤は、一般に、錠剤製剤に粘着性を付与するために使用される。好適な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン及びリン酸水素カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【０１１９】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０などの界面活性剤、並びに、二酸化ケイ素及びタルク等の滑剤を含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約０．２重量％〜５重量％を占め、滑剤は、錠剤の約０．２重量％〜１重量％を占め得る。
【０１２０】
錠剤はさらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナト
リウムとの混合物等の潤滑剤を含有してもよい。潤滑剤は、錠剤の約０．２５重量％〜約１０重量％、又は約０．５重量％〜約３重量％を占め得る。
【０１２１】
錠剤混和物を直接、又はローラ圧縮により圧縮して、錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤混和物又は混和物の一部を、湿式、乾式若しくは溶融顆粒化、溶融凝固、又は押出した後、錠剤化してもよい。必要に応じて、混和の前に、１種又は複数の成分を、スクリーニング若しくはミル粉砕又はその両方により、分粒することもできる。最終剤形は、１つ又は複数の層を含んでよく、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよく、あるいは、カプセル化されていてもよい。例示的な錠剤は、最大約８０重量％のＡＰＩ、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含有し得る。混和、顆粒化、ミル粉砕、スクリーニング、錠剤成形、コーティング、並びに別の製薬方法の考察のためには、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．，（２０００）；Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１−３（２ｄ  ｅｄ．，１９９０）；並びにＤ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ＆Ｃ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８１（１９９７）を参照されたい。
【０１２２】
ヒト又は動物用の消費可能な経口フィルム剤は、柔軟な水溶性若しくは吸水膨潤性の薄膜剤形であり、これは、速溶性又は粘膜付着性であってよい。ＡＰＩ以外に、典型的フィルム剤は、１種又は複数のフィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤若しくは乳化剤、粘度調節剤、及び溶媒を含む。他のフィルム成分としては、酸化防止剤、着色料、香味料及び調味料、防腐剤、唾液分泌促進剤、冷却剤、共溶媒（油など）、エモリエント剤、充填剤、消泡剤、界面活性剤、及び矯味剤が挙げられる。製剤の成分の中には、２つ以上の機能を果たしてもよい。
【０１２３】
投薬要件に加えて、フィルム剤中のＡＰＩの量は、その溶解度に応じても変動し得る。水溶性であれば、ＡＰＩは、典型的に、フィルム剤中の非溶媒成分（溶質）の約１重量％〜約８０重量％、又はフィルム剤中の溶質の約２０重量％〜約５０重量％を占める。溶解度が低いＡＰＩは、組成物のより大きな割合、典型的には、フィルム剤中の溶質の最大約８８重量％を占め得る。
【０１２４】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖、タンパク質、又は合成ヒドロコロイドから選択してよく、典型的には、フィルム剤の約０．０１重量％〜約９９重量％又は約３０重量％〜約８０重量％を占める。
【０１２５】
フィルム剤形は、典型的に、剥離可能な支持体又は紙にコーティングした薄い水性膜を蒸発乾燥させることにより調製するが、これは、乾燥オーブン若しくはトンネル乾燥機（例えば、コーティング−乾燥複合器）、凍結乾燥装置、又は真空オーブン内で実施してよい。
【０１２６】
経口投与に有用な固体製剤としては、即時放出製剤及び調節放出製剤がある。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、及びプログラム放出が挙げられる。好適な調節放出製剤の概説については、米国特許第６，１０６，８６４号明細書を参照されたい。高エネルギー分散及び浸透性及び被覆粒子などの他の有用な放出技術について詳しくは、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ（２００１）２５（２）：１−１４を参照されたい。
【０１２７】
また、式１の化合物は、被験者の血流中、筋肉中、又は内臓器官中に直接投与してもよい。非経口投与に好適な技術として、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、及び皮下投与が挙げられる。非経口投与に好適なデバイスとしては、マイクロニードル注射器を含む針注射器、無針注射器、及び注入デバイスが挙げられる。
【０１２８】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物及び緩衝剤（例えば、ｐＨ３〜９の）等の賦形剤を含有し得る水溶液である。しかし、用途によっては、式１の化合物は、滅菌非水溶液として、又は滅菌パイロジェン除去水などの好適なビヒクルと一緒に使用するための乾燥形態として、製剤化する方が好適な場合もある。滅菌条件下での（例えば、凍結乾燥による）非経口製剤の調製は、標準的な製薬技術を用いて容易に達成することができる。
【０１２９】
非経口溶液の調製に使用される化合物の溶解度は、溶解度増強剤の添加などの適切な製剤化技術によって増大させることができる。非経口投与用の製剤は、即時又は調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出が挙げられる。従って、式１の化合物は、活性化合物の調節放出をもたらす埋め込みデポー剤としての投与のために、懸濁液、固体、半固体、又は揺変性液体として製剤化することができる。そのような製剤の例として、薬物コーティングしたステント、並びに薬物をロードしたポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール）酸（ＰＧＬＡ）マイクロスフィアを含む半固体及び懸濁液がある。
【０１３０】
式１の化合物はまた、皮膚若しくは粘膜に局所的、皮内、又は経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、撒布粉、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏及びマイクロ乳剤が挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられる。局所製剤には、浸透促進剤を含有させてもよい。例えば、Ｆｉｎｎｉｎ及びＭｏｒｇａｎ，Ｊ
Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８８（１０）：９５５−９５８（１９９９）を参照されたい。
【０１３１】
局所投与の他の手段として、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス及びマイクロニードル又は無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）及びＢｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注射による送達が挙げられる。局所投与用の製剤は、前述したように、即時又は調節放出となるように製剤化することができる。
【０１３２】
さらに、式１の化合物は、鼻腔内に、又は吸入により、典型的には乾燥粉末、エアゾールスプレー、又は点鼻薬の形態で投与してもよい。吸入器を用いて、乾燥粉末を投与してもよく、これは、ＡＰＩを単独で含むか、ＡＰＩとラクトースなどの希釈剤との粉末混和物、又はＡＰＩと、ホスファチジルコリンなどのリン脂質とを含有する混合成分粒子を含む。鼻腔内使用のために、粉末は、例えば、キトサン又はシクロデキストリンなどの生体付着剤を含んでもよい。加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器、若しくはネブライザーを用いて、ＡＰＩと、ＡＰＩの分散、可溶化、若しくはその延長放出のための１種又は複数の薬剤（例えば、含水若しくは非含水ＥｔＯＨ）、推進剤の役割を果たす１種又は複数の溶媒（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）、並びにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、若しくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む溶液又は懸濁液からエアゾールスプレーを生成することができる。電気流体力学を使用する噴霧器を用いて、霧状ミストを生成することもできる。
【０１３３】
乾燥粉末又は懸濁液製剤に使用する前に、薬物は、通常、吸入による送達に好適なサイズ（典型的には、容量に基づき、粒子の９０％が、５ミクロン未満の最大粒度を有する）に微粒化される。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、超臨界流体処理、高圧均質化又は噴霧乾燥などの任意の適切な破砕方法によって達成することができる。
【０１３４】
吸入器又は吹き付け器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）において使用するための、カプセル剤、ブリスター及びカートリッジ（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）は、活性化合物、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤、及びＬ−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水物であってもよいし、一水和物の形態にしてもよい。他の好適な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースが挙げられる。
【０１３５】
電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器に用いるための好適な液剤製剤は、作動毎に約１μｇ〜約２０ｍｇのＡＰＩを含有してよく、作動容量は、約１μＬ〜約１００μｌまで変動し得る。典型的な製剤は、１種又は複数の式１の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、ＥｔＯＨ、及びＮａＣｌを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒としては、グリセロール及びポリエチレングリコールがある。
【０１３６】
吸入による投与、鼻腔内投与、又はその両方のための製剤は、例えば、ＰＧＬＡを用いた即時又は調節放出となるように製剤化することができる。メントール及びレボメントールなどの好適な香味料、又はサッカリン若しくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与が意図される製剤に添加してもよい。
【０１３７】
乾燥粉末吸入器及びエアゾールの場合、投薬量単位は、計測量を送達する弁を用いて決定される。単位は、典型的に、約１０μｇ〜１０００μｇのＡＰＩを含有する計測用量又は「パフ（ｐｕｆｆ）」を投与するように設計される。１日当たりの総用量は、典型的に、約１００μｇ〜約１０ｍｇの範囲であり、これは、単回用量で、又は、さらに常用的には、１日を通しての複数の分割用量として投与してよい。
【０１３８】
活性化合物は、直腸又は膣内に、例えば、坐剤、ペッサリー、又はかん腸剤の形態で投与することができる。ココアバターが常用的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用してよい。直腸又は膣内投与用の製剤は、前述したように、即時又は調節放出となるように製剤化することができる。
【０１３９】
また、式１の化合物は、典型的に、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液又は溶液の液滴の形態で、眼又は耳に直接投与してもよい。眼及び耳内投与に好適な他の製剤としては、軟膏、ゲル、生物分解性インプラント（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）、非生物分解性インプラント（例えばシリコーン）、ウエハー、レンズ、及び微粒子、又はニオソーム若しくはリポソームなどの小胞系が挙げられる。製剤は、１種又は複数のポリマーと、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含んでもよい。典型的なポリマーとしては、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）、及びヘテロ多糖ポリマー（例えばジェランガム）などが挙げられる。このような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。眼又は耳投与用の製剤は、前述したように、即時又は調節放出となるように製剤化することが
できる。
【０１４０】
溶解度、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティ、又は安定性を改善するために、式１の化合物を、シクロデキストリン及びその誘導体、並びにポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子実体と組み合わせてもよい。例えば、ＡＰＩ−シクロデキストリン錯体は、一般に、ほとんどの剤形及び投与経路について有用である。包接及び非包接錯体の両方を使用することができる。ＡＰＩとの直接錯体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち、担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のために、α−、β−及びγ−シクロデキストリンが一般に使用されている。例えば、国際公開第９１／１１１７２号パンフレット、国際公開第９４／０２５１８号パンフレット、及び国際公開第９８／５５１４８号パンフレットを参照されたい。
【０１４１】
前述したように、実施例に具体的に挙げた化合物、及びその薬理学的に活性の錯体、塩、溶媒和物及び水和物などの１種又は複数の式１の化合物を互いに組み合わせるか、あるいは、様々な疾患、障害又は病状を治療するための１種又は複数の他の活性の薬理学的に活性の化合物と併用してもよい。このような場合、活性化合物を併用して、前述のような単一剤形としてもよいし、又は組成物の共投与に好適なキットの形態で提供してもよい。キットは、（１）２種以上の異なる医薬組成物（その少なくとも１つは、式１の化合物を含有する）；及び（２）２つの医薬組成物を個別に保持するデバイス、例えば、分割用量のボトル又は分割用量のホイル小包を含む。こうしたキットの例は、錠剤又はカプセルのパッケージングに用いられる周知のブリスターパックである。上記キットは、様々なタイプの剤形（例えば、経口及び非経口）を投与する、又は様々な医薬組成物を個別の投与間隔で投与する、あるいは、様々な医薬組成物を互いに対して滴定するのに好適である。患者コンプライアンスの助けとなるために、キットは、典型的に、投与の注意書きを含み、また、記憶を助ける手段を備えていてもよい。
【０１４２】
ヒト患者への投与の場合、請求及び開示される化合物の１日当たりの総用量は、投与経路に応じて、典型的には、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、１日当たり約１ｍｇ〜約３０００ｍｇの総用量を要すると考えられるが、静脈内用量は、１日当たり約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの総用量しか必要ないであろう。１日当たりの総用量は、単回又は分割用量で投与してよく、医師の判断で、上に記載する典型的な範囲から外れる場合もある。これらの投薬量は、約６０ｋｇ〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト被験者に基づくものであるが、医師は、体重がこの範囲外である被験者（例えば、乳児）に適切な用量を決定することができる。
【０１４３】
前述したように、式１の化合物は、ＢＴＫの阻害が適応となる疾患、障害、又は病状を治療するのに用いることができる。このような疾患、障害、又は病状は、一般に、ＢＴＫの阻害が治療利益をもたらすような、被験者におけるあらゆる不健全又は異常な状態に関する。より具体的には、このような疾患、障害、又は病状は、Ｉ型過敏性（アレルギー）反応（アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、及びアトピー性皮膚炎）；自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、ループス腎炎、免疫性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、及びベーチェット病）；炎症性腸疾患；肺の炎症（慢性閉塞性肺疾患）、アテローム硬化症、血栓症、及び心筋梗塞を含めて、免疫系及び炎症が関与し得る。式１の化合物はまた、血液学的悪性疾患、例えば、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫（例えば、マントル細胞性リンパ腫）、Ｔ細胞性リンパ腫（例えば、末梢Ｔ細胞性リンパ腫）、及び多発性骨髄腫、さらには上皮癌（すなわち、癌腫）、例えば、肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌）、膵臓癌、及び結腸癌を含めて、異常細胞成長に関連する疾患、障害、又は病状を治療するためにも使用され得る。
【０１４４】
以上に述べた血液学的悪性疾患及び上皮癌に加えて、式１の化合物はまた、特に、白血病（慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ球性白血病）；乳癌、泌尿生殖器癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、及び肝臓癌；脳癌；喉頭癌、胆嚢癌、直腸癌、上皮小体癌、甲状腺癌、副腎癌、神経組織癌、膀胱癌、頭部癌、頸部癌、胃癌、気管支癌、及び腎臓癌；基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、転移皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網細胞肉腫、及びカポジ肉腫；骨髄腫、巨細胞腫瘍、島細胞腫瘍、急性及び慢性のリンパ球腫瘍及び顆粒球腫瘍、有毛細胞腫瘍、腺腫、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節神経腫、過形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体型腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫腫瘍、子宮頸部異形成、神経芽腫、網膜芽細胞腫、骨髄異形成症候群、横紋筋肉腫、星状細胞腫、非ホジキンリンパ腫、悪性高カルシウム血症、真性赤血球増加症、腺癌、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、リンパ腫、及び悪性黒色腫を含めて、他のタイプの癌を治療するためにも使用され得る。
【０１４５】
癌に加えて、式１の化合物はまた、特に、非悪性増殖性疾患、例えば、良性前立腺肥大、再狭窄、過形成、滑膜増殖障害、特発性形質細胞性リンパ節症、網膜症、又は他の眼の新生血管障害を含めて、異常細胞成長に関連する他の疾患、障害、又は病状を治療するためにも使用され得る。
【０１４６】
式１の化合物はまた、以上に列挙したものに加えて、自己免疫性の疾患、障害、又は病状を治療するためにも使用され得る。このような疾患、障害、又は病状としては、特に、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、混合性結合組織損傷、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、側頭動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、及びウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【０１４７】
式１の化合物は、喘息、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患（クローン病のほかに潰瘍性結腸炎）、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、移植拒絶、血管炎、及び全身性炎症反応症候群を含めて、炎症性の疾患、障害、又は病状を治療するために使用され得る。
【０１４８】
式１の化合物はまた、関節炎を含めて、以上に記載の１種又は複数の一般的障害に含まれ得る特定の疾患又は病状を治療するためにも使用され得る。子供及び青年における関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、ＳＬＥに加えて、式１の化合物はまた、特に、強直性脊椎炎、無血管性壊死、ベーチェット病、滑液包炎、ピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着疾患（偽痛風）、手根管症候群、エーラス・ダンロス症候群、線維筋痛症、第五病、巨細胞性動脈炎、痛風、若年性皮膚筋炎、若年性関節リウマチ、若年性脊椎関節症、ライム病、マルファン症候群、筋炎、骨関節炎、骨形成不全症、骨粗鬆症、パジェット病、乾癬性関節炎、レイノー現象、反応性関節炎、反射交感神経ジストロフィー症候群、強皮症、脊柱管狭窄症、スティル病、及び腱炎を含めて、他の関節炎疾患を治療するためにも使用され得る。
【０１４９】
特許請求及び開示された化合物は、免疫系、炎症、及び異常細胞成長が関与するものを含めて、ＢＴＫが指標となる１種又は複数の疾患、障害、又は病状の治療のための、１種又は複数の他の薬理学的に活性の化合物又は治療と併用してもよい。例えば、実施例で具体的に挙げた化合物を含む式１の化合物、並びにそれらの薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、及び水和物は、関節リウマチ及び骨関節炎を含めて、関節炎を治療するための、又は血液学的悪性疾患、例えば、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、及び多発性骨髄腫、並びに癌腫、例えば、肺癌、膵臓癌、及び結腸癌を含めて、癌を治療するための、１種又は複数の化合物又は治療と
併用して、同時、逐次、又は個別に投与してもよい。このような併用は、副作用の軽減、医療サービスが不十分な患者集団を治療する能力の向上、又は相乗活性を含めて、有意な治療上の利点を提供し得る。
【０１５０】
例えば、関節炎の治療に使用する場合、式１の化合物は、１種又は複数の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、コルチコステロイド、生物学的反応修飾薬、及びプロテインＡ免疫吸着治療と併用され得る。これに代わり又はこれに加えて、関節リウマチを治療する場合、式１の化合物は、１種又は複数の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と併用され得る。また、骨関節炎を治療する場合、式１の化合物は、１種又は複数の骨粗鬆症薬と併用され得る。
【０１５１】
代表的なＮＳＡＩＤとしては、アパゾン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク（ミソプロストールとの併用又は非併用）、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウム、サルサレート、並びにスリンダクが挙げられる。代表的な鎮痛薬としては、アセトアミノフェン及び硫酸モルヒネ、さらにはコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、及びトラマドールが挙げられ、これらはすべて、アセトアミノフェンとの併用又は非併用である。代表的なコルチコステロイドとしては、ベタメタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びプレドニゾンが挙げられる。代表的な生物学的反応修飾薬としては、ＴＮＦ−α阻害薬、例えば、アダリムマブ、エタネルセプト、及びインフリキシマブ；選択的Ｂ細胞阻害薬、例えば、リツキシマブ；ＩＬ−１阻害薬、例えば、アナキンラ、及び選択的共刺激調節薬、例えば、アバタセプトが挙げられる。
【０１５２】
代表的なＤＭＡＲＤとしては、オーラノフィン（経口金剤）、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスアミド、シクロスポリン、金チオリンゴ酸ナトリウム（噴射可能な金）、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキセート、ミノサイクリン、ミコフェノール酸モフェチル、ペニシラミン、スルファサラジン、及びＪＡＫ３阻害薬（例えば、トファシチニブ）が挙げられる。代表的な骨粗鬆症薬としては、ビスホスホネート、例えば、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、及びゾレドロン酸；選択的エストロゲン受容体調節薬、例えば、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン、及びラロキシフェン；ホルモン、例えば、カルシトニン、エストロゲン、及び上皮小体ホルモン；並びに免疫抑制薬、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン、及びラパマイシンが挙げられる。
【０１５３】
関節リウマチを治療するのにとくに有用な併用としては、式１の化合物とメトトレキセートとの併用；式１の化合物と、レフルノミド、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブなどの１種又は複数の生物学的反応修飾薬と、の併用；又は式１の化合物と、メトトレキセートと、レフルノミド、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブなどの１種又は複数の生物学的反応修飾薬と、の併用が挙げられる。
【０１５４】
血栓及び再狭窄を治療するために、式１の化合物は、カルシウムチャネル遮断薬、スタチン、フィブレート、β遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、血小板凝集阻害薬などの１種又は複数の心臓血管薬と併用され得る。
【０１５５】
式１の化合物はまた、癌を治療するための１種又は複数の化合物又は治療とも併用され得る。こうしたものとしては、化学治療薬（すなわち、細胞傷害薬又は抗新生物薬）、例えば、アルキル化薬、抗生物質、抗代謝薬、植物由来薬、及びトポイソメラーゼ阻害薬、
さらには、腫瘍の成長及び進行に関与する特異的分子を妨害することにより癌の成長及び広がりを遮断する分子標的薬が挙げられる。分子標的薬としては、低分子及び生物物質の両方が挙げられる。
【０１５６】
代表的なアルキル化薬としては、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、及びウラシルマスタード）；アジリジン（例えば、チオテパ）；アルカンスルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、及びストレプトゾシン）；非古典的アルキル化薬（例えば、アルトレタミン、ダカルバジン、及びプロカルバジン）；並びに白金化合物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及び四硝酸トリプラチン）が挙げられる。
【０１５７】
代表的な抗生物質薬としては、アントラサイクリン（例えば、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、及びゾルビシン）；アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン及びピキサントロン）；並びにストレプトマイセス（例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンＣ、及びプリカマイシン）が挙げられる。
【０１５８】
代表的な抗代謝薬としては、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害薬（例えば、アミノプテリン、メトトレキセート、及びペメトレキセド）；チミジル酸シンターゼ阻害薬（例えば、ラルチトレキセド及びペメトレキセド）；フォリン酸（例えば、ロイコボリン）；アデノシンデアミナーゼ阻害薬（例えば、ペントスタチン）；ハロゲン化／リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬（例えば、クラドリビン、クロファラビン、及びフルダラビン）；チオプリン（例えば、チオグアニン、及びメルカプトプリン）；チミジル酸シンターゼ阻害薬（例えば、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、及びフロクスウリジン）；ＤＮＡポリメラーゼ阻害薬（例えば、シタラビン）；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬（例えば、ゲムシタビン）；低メチル化薬（例えば、アザシチジン及びデシタビン）；並びにリボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬（例えば、ヒドロキシ尿素）；さらにはアスパラギン枯渇薬（例えば、アスパラギナーゼ）が挙げられる。
【０１５９】
代表的な植物由来薬としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、及びビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、及びテニポシド）、並びにタキサン（例えば、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、及びテセタキセル）が挙げられる。
【０１６０】
代表的なＩ型トポイソメラーゼ阻害薬としては、カンプトテシン、例えば、ベロテカン、イリノテカン、ルビテカン、及びトポテカンが挙げられる。代表的なＩＩ型トポイソメラーゼ阻害薬としては、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、及びテニポシドが挙げられ、これらは、エピポドフィロトキシンの誘導体である。
【０１６１】
分子標的治療薬としては、生物薬、例えば、サイトカイン及び他の免疫調節薬が挙げられる。有用なサイトカインとしては、インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）、インターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、及びインターフェロン（２３を超える関連サブタイプを含む）が挙げられる。他のサイトカインとしては、顆粒球コロニー刺激因子（ＣＳＦ）（例えば、フィルグラスチム）及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ又はＣＳＦ２）（例えば、サルグラモスチム、ナミルマブ）が挙げられる。他の免疫調節薬としては、カルメット・ゲラン桿菌、レバミソール、及びオクトレオチド；腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、例えば、トラスツズマブ及びリツキシマブ；並びに腫瘍に対する免疫反応を誘導する癌ワクチンが挙
げられる。
【０１６２】
それに加えて、腫瘍の成長及び進行に関与する特異的分子を妨害する分子標的薬としては、表皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子−α（ＴＧＦα）、ＴＧＦβ、ヘレグリン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、角化細胞成長因子（ＫＧＦ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、エリトロポイエチン（ＥＰＯ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、アンギオポイエチン、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ヒト表皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、ＨＥＲ４、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）、ＩＧＦ２Ｒ、線維芽細胞成長因子１受容体（ＦＧＦ１Ｒ）、ＦＧＦ２Ｒ、ＦＧＦ３Ｒ、ＦＧＦ４Ｒ、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、免疫グロブリン様及び表皮成長因子様ドメイン２（Ｔｉｅ−２）を有するチロシンキナーゼ、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｒａｆ、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ｃ−Ｋｉｔ、Ｓｒｃ、プロテインキナーゼｃ（ＰＫＣ）、トロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）、Ｒｅｔ、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）、オーロラキナーゼ、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、間葉上皮転換因子（ｃ−ＭＥＴ）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、Ａｋｔ、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、ポリ（ＡＤＰ）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）などに対する阻害薬が挙げられる。
【０１６３】
特異的分子標的薬としては、選択的エストロゲン受容体調節薬、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、及びラロキシフェン；抗アンドロゲン薬、例えば、ビカルタミド、ニルタミド、メゲストロール、及びフルタミド；並びにアロマターゼ阻害薬、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、及びレトロゾールが挙げられる。他の特異的分子標的薬としては、シグナル伝達を阻害する薬剤、例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、ラパチニブ、パニツムマブ、及びテムシロリムス；アポトーシスを誘導する薬剤、例えば、ボルテゾミブ；血管形成を遮断する薬剤、例えば、ベバシズマブ、ソラフェニブ、及びスニチニブ；免疫系による癌細胞の破壊を支援する薬剤、例えば、リツキシマブ及びアレムツズマブ；並びに癌細胞に毒性分子を送達するモノクローナル抗体、例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン、トシツモマブ、１３１Ｉトシツモマブ、及びイブリツモマブチウキセタンが挙げられる。
【０１６４】
生物学的活性
ＢＴＫ阻害薬としての化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの方法を含めて、様々な方法により決定され得る。以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでは、ＦＡＭ標識基質５−ＦＡＭ−ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２のＢＴＫ媒介リン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１６５】
精製ＢＴＫは、次のように取得され得る（クローンＳＢＶＣ−１６０３＿９Ｐが使用される）。ヒトＢＴＫの残基３８２〜６５９をコードするｃＤＮＡ配列をベクターｐＳＸＢ４中にクローニングする。この構築物を工学操作して、アフィニティー精製に使用するためのグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タンパク質を有するインフレーム翻訳融合体にする。この構築物から得られる融合タンパク質は、ＧＳＴ親和性タグからＢＴＫを遊離させるためのプロテアーゼ認識配列を含有する。Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ（登録商標）システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて作製された高力価バキュロウイルスストックを用いて、１０Ｌウェーブバッグ中のヨトウガ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）Ｓｆ９細胞内で組換えタンパク質を発現させる。グルタチオンセファロース４Ｂ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に通すことにより細胞抽出物から組換えタンパク
質を単離し、ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼで処理することによりＧＳＴ親和性タグからＢＴＫ部分を放出させる。２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ  ＴＣＥＰ、及び０．１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するバッファー中でサイズ排除クロマトグラフィー（ＨｉＬｏａｄ１６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ））により、ＢＴＫ組換えタンパク質をさらに精製する。ＳＤＳ  ＰＡＧＥにより画分の純度を評価し、ピークタンパク質画分をプールし、Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ−１５遠心分離装置（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて濃縮する。
【０１６６】
５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％  Ｂｒｉｊ３５（登録商標）、１ｍＭ  ＤＴＴ、及び０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有するｐＨ７．３のバッファー中で、黒色の３８４ウェルプレートフォーマットを用いて、ＢＴＫに対する化合物の阻害性を決定する。１１データポイントにわたる２倍連続希釈を用いて試験化合物をＤＭＳＯ中に準備し、各希釈液が３％ＤＭＳＯを含有するように、これらをバッファーに添加する。アッセイを開始するために、５μＬの３μＭ  ５ＦＡＭ−ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２（バッファー中）、５μＬの希釈試験化合物（バッファー中３％ＤＭＳＯ）、並びにバッファー中の５μＬの９ｎＭ  ＢＴＫ及び１５０μＭ  ＡＴＰを各ウェル内で合わせる。反応混合物を室温で６０分間インキュベートしてから、２５μＬの５０ｍＭ  ＥＤＴＡを添加することによりクエンチする。反応後、蛍光標識基質及び生成物を定量するために、試験プレートをＣａｌｉｐｅｒ  ＬＣ−３０００上に装填して、マイクロ流体ベースの分離により変換パーセントを測定する。標準的ＩＣ５０式への化合物濃度及び阻害パーセントの非線形曲線当てはめにより、対応するＩＣ５０値を計算し、ｐＩＣ５０、すなわち、−ｌｏｇ（ＩＣ５０）（ここで、ＩＣ５０は、５０％阻害でのモル濃度である）として報告する。
【実施例】
【０１６７】
以下の実施例は、例示的かつ非限定的であることを意図し、本発明の具体的実施形態を提示する。
【０１６８】
以下の実施例における化合物の多くについて１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを取得した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークの呼称を表す従来の略語、例えば、ｓ（１重線）、ｄ（２重線）、ｔ（３重線）、ｑ（４重線）、ｍ（多重線）、及びｂｒ（広域）などを用いて、テトラメチルシランから低磁場の百万分率（ｐｐｍ）で表示する。一般的な溶媒には、下記の略度を用いる：ＣＤＣｌ３（ジュウテロクロロホルム）、ＤＭＳＯ−ｄ６（ジュウテロジメチルスルホキシド）、ＣＤ３ＯＤ（ジュウテロメタノール）、ＣＤ３ＣＮ（ジュウテロアセトニトリル）、及びＴＨＦ−ｄ６（ジュウテロテトラヒドロフラン）。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ−ＭＳ）又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ−ＭＳ）のいずれかを用いて記録した。
【０１６９】
表示されている場合、特定の調製物及び実施例の生成物は、マス・トリガーＨＰＬＣ（ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ（商標）２５２５；ＭＳ：ＺＱ（商標）；ソフトウエア：ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標））、フラッシュクロマトグラフィー又は分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により精製する。逆相クロマトグラフィーは、典型的に、０．０３５％及び０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）をそれぞれ含有するＡＣＮ及び水移動相を用いて溶離する酸性条件下（「酸性モード」）、又は１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３をいずれも含有する水及び２０／８０（ｖ／ｖ）水／アセトニトリル移動相を用いて溶離する塩基性条件下（「塩基性モード」）にて、カラム（例えば、Ｇｅｍｉｎｉ（商標）５μｍＣ１８  １１０Å、Ａｘｉａ（商標）、３０×７５ｍｍ、５μｍ）上で実施する。分取ＴＬＣは、典型的に、シリカゲル６０Ｆ２５４プレート上で実施する。クロマトグラフィーによる分離後、溶媒を除去し、遠心分離蒸発器（例えば、ＧｅｎｅＶａｃ（商標））、回転蒸発器、真空
排気したフラスコなどで乾燥させることにより、生成物を得る。不活性（例えば、窒素）又は反応性（例えば、Ｈ２）雰囲気での反応は、典型的に、約１気圧（１４．７ｐｓｉ）の圧力で実施する。
【０１７０】
調製ｘ１：（Ｒ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１７１】
【化８】
2018076357.tif 000009
【０１７２】
ステップＡ：（Ｒ）−３−（（３−シアノイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７３】
【化９】
2018076357.tif 000010
【０１７４】
０℃のＮＭＰ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の混合物をＮａＨ（１０６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。次に、１−クロロイソキノリン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１５分間撹拌してから、マイクロ波反応器内１４０℃で１５分間加熱した。表題化合物を含有する粗反応混合物を次のステップで直接使用した。
【０１７５】
ステップＢ：（Ｒ）−３−（（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７６】
【化１０】
2018076357.tif 000011
【０１７７】
粗（Ｒ）−３−（（３−シアノイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルにヒドラジンカルボン酸エチル（１．１０４ｇ、１０．６０ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１７５℃で一晩加熱し、続いて、冷却してＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物を取得し、これを次のステップで直接使用した。
【０１７８】
ステップＣ：（Ｒ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
粗（Ｒ）−３−（（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに最小量のＮＭＰ及びＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。溶液をＲＴで１０分間撹拌し、そして濃縮した。水中の１５〜２２％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（２２９ｍｇ、３ステップにわたり２９％）。
【０１７９】
調製ｘ２：（Ｓ）−３−（（３−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８０】
【化１１】
2018076357.tif 000012
【０１８１】
０℃のＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３４ｍｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）の混合物をＮａＨ（９３ｍｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。次いで、１−クロロイソキノリン−３−カルボニトリル（４００ｍｇ、２．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１５分間撹拌してから、マイクロ波反応器内１４０℃で１５分間加熱した。それ以上精製せずに、表題化合物を含有する粗反応混合物を使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．４。
【０１８２】
調製ｘ３：（Ｓ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１８３】
【化１２】
2018076357.tif 000013
【０１８４】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８５】
【化１３】
2018076357.tif 000014
【０１８６】
（Ｓ）−３−（（３−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１７ｍｇ）を含有する粗反応混合物にＮＭＰ（２ｍＬ）及びヒドラジンカルボン酸エチル（８８３ｍｇ、８．４８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１７５℃で一晩加熱し、続いて冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層を分離し、濃縮して表題化合物を取得し、これを次のステップで直接使用した。
【０１８７】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
粗（Ｓ）−３−（（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルにＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、そして濃縮した。水中の５〜３０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（８ｍｇ）。
【０１８８】
調製ｘ４：１−（ブロモメチル）イソキノリン−３−カルボニトリル
【０１８９】
【化１４】
2018076357.tif 000015
【０１９０】
ステップＡ：イソキノリン−１−カルボン酸メチル
【０１９１】
【化１５】
2018076357.tif 000016
【０１９２】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のイソキノリン−１−カルボン酸（１０ｇ、５７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で濃硫酸（１５ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃に加温して、６５℃で２４時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて、黄色の油として表題化合物を得た（１１．２ｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１８８。
【０１９３】
ステップＢ：１−（メトキシカルボニル）イソキノリン２−オキシド
【０１９４】
【化１６】
2018076357.tif 000017
【０１９５】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のイソキノリン−１−カルボン酸メチル（１１．２ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−クロロペルオキシ安息香酸（１５．５ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＲＴに加温して、ＲＴで２４時間撹拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。石油エーテル及びＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色の固体として表題化合物を得た（９．５ｇ、７８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０４。
【０１９６】
ステップＣ：３−クロロイソキノリン−１−カルボン酸メチル
【０１９７】
【化１７】
2018076357.tif 000018
【０１９８】
１−（メトキシカルボニル）イソキノリン２−オキシド（９．５ｇ、４６．７５ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。続いて、反応混合物を冷却し、濃縮し、石油エーテル及びＥｔＯＡｃ（１５：１）を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、白色の固体として表題化合物を得た（５．１ｇ、４９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２２。
【０１９９】
ステップＤ：（３−クロロイソキノリン−１−イル）メタノール
【０２００】
【化１８】
2018076357.tif 000019
【０２０１】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３−クロロイソキノリン−１−カルボン酸メチル（５．１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．１７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体として表題化合物を得た（３．９４ｇ、８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９４。
【０２０２】
ステップＥ：１−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−３−カルボニトリル
【０２０３】
【化１９】
2018076357.tif 000020
【０２０４】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（３−クロロイソキノリン−１−イル）メタノール（１．０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６７２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２４１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波反応器内、窒素雰囲気下、１５０℃で１時間加熱した。続いて、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。石油エーテル及びＥｔＯＡｃ（４：１）を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（３３０ｍｇ、３４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１８５．１。
【０２０５】
ステップＦ：１−（ブロモメチル）イソキノリン−３−カルボニトリル
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の１−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−３−カルボニトリル（０．１５０ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）の懸濁液をＰＢｒ３（０．８１４ｍＬ、０．８１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、氷上に注加し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をＲＴに加温して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の固体として表題化合物を得た。粗生成物を高真空下で乾燥させ、それ以上精製せずに使用した（０．１５ｇ、７５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．５。
【０２０６】
調製ｘ５：１−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２０７】
【化２０】
2018076357.tif 000021
【０２０８】
ステップＡ：２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸メチル
【０２０９】
【化２１】
2018076357.tif 000022
【０２１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸（５０ｇ、０．２２９ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３１．６ｇ、０．２２９ｍｏｌ）の溶液に、３０分間かけてメチルヨージド（５１．８３ｇ、０．３６５ｍｏｌ）を滴下した。
反応混合物をＲＴで３．５時間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（５３ｇ、９９．７％）。
【０２１１】
ステップＢ：２−フルオロ−６−ビニル安息香酸メチル
【０２１２】
【化２２】
2018076357.tif 000023
【０２１３】
ジオキサン及びＨ２Ｏ（３：１、６００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸メチル（５３ｇ、０．２２８ｍｏｌ）及びトリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（３３．６３ｇ、０．２５１ｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６９ｇ、０．６８４ｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を窒素雰囲気下１００℃で１２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１〜１００％）及びＰＥの勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（３１．４ｇ、７６．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．４１−５．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０２１４】
ステップＣ：２−フルオロ−６−ホルミル安息香酸メチル
【０２１５】
【化２３】
2018076357.tif 000024
【０２１６】
無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の２−フルオロ−６−ビニル安息香酸メチル（３１ｇ、０．１７２ｍｏｌ）の溶液中に、３０分間かけて−７８℃でＯ３をバブリングした。次いで、無色になるまで窒素ガスを溶液中にバブリングした。ジメチルスルファン（８４．１３ｇ、１．３６ｍｏｌ）を溶液に滴下し、続いて、ＲＴに加温して、２時間撹拌した。次いで、混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０〜１００％）及びＰＥの勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（２１ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０２１７】
ステップＤ：（Ｚ）−２−フルオロ−６−（（５−オキソ−２−フェニルオキサゾール−４（５Ｈ）−イリデン）メチル）安息香酸メチル
【０２１８】
【化２４】
2018076357.tif 000025
【０２１９】
このステップを５つの個別のバッチで行った。各バッチに対して、無水酢酸（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−ホルミル安息香酸メチル（３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、２−ベンズアミド酢酸（３．６、２０ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（１．６２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器（１００Ｗ、１５０ｐｓｉ）内、窒素雰囲気下、１００℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、褐色の固体として表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した（１５ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．２。
【０２２０】
ステップＥ：８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
【０２２１】
【化２５】
2018076357.tif 000026
【０２２２】
無水酢酸（１５０ｍＬ）中の粗（Ｚ）−２−フルオロ−６−（（５−オキソ−２−フェニルオキサゾール−４（５Ｈ）−イリデン）メチル）安息香酸メチル（１５ｇ）及び水酸化カリウム（２．５８ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を１Ｍ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）で中和し、そして濾過した。固体を真空中で乾燥させて、８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（４ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０８．０）を取得し、これを以下に記載するようにメチルエステルに変換した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を取得し、ＥｔＯＡｃ（３０〜１００％）及びＰＥの勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーによりこれを精製して、表題化合物の第１のバッチを得た（２ｇ、１９．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．１。
【０２２３】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３カルボン酸（４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで、加熱して５時間還流した。続いて、反応混合物を真空中で濃縮した。石油エーテル及び酢酸エチル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１：２の勾配）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物の第２のバッチを得た（３ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．１９（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
ステップＦ：８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
【０２２５】
【化２６】
2018076357.tif 000027
【０２２６】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）を含有する容器に８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、溶液をＲＴで３０分間撹拌し、次いで、加熱して２時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮して表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した（５ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．２６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０２２７】
ステップＧ：１−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−カルボニトリル
ＰＯＣｌ３（４６．２３ｇ）中の８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して４時間還流し、続いて、真空中で濃縮した。石油エーテル及び酢酸エチル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１の勾配）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（３．２ｇ、３５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０７．１。
【０２２８】
調製ｘ６：１，７−ジクロロイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２２９】
【化２７】
2018076357.tif 000028
【０２３０】
ステップＡ：５−クロロ−２−ビニル安息香酸メチル
【０２３１】
【化２８】
2018076357.tif 000029
【０２３２】
ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル（１０ｇ、４０．０８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（８．０５ｇ、６０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（８．５ｇ、８０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を窒素雰囲気下で
８時間還流した。ＲＴに冷却した後、混合物を濾過し、濃縮し、石油エーテル及び酢酸エチル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１の勾配）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（３１．４ｇ、７６．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３３】
ステップＢ：５−クロロ−２−ホルミル安息香酸メチル
【０２３４】
【化２９】
2018076357.tif 000030
【０２３５】
無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ビニル安息香酸メチル（１６．３ｇ、８２．８９ｍｍｏｌ）の溶液中に、３０分間かけて−７８℃でＯ３をバブリングした。次いで、無色になるまで窒素ガスを溶液中にバブリングした。ジメチルスルファン（１０．３ｇ、１６５．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をＲＴに加温し、２時間撹拌し、そして濃縮した。石油エーテル及び酢酸エチル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０：１）を用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、白色の固体として表題化合物を得た（１０ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １０．５２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ及び２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
ステップＣ：７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル
【０２３７】
【化３０】
2018076357.tif 000031
【０２３８】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（１．８１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ホルミル安息香酸メチル（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び２−イソシアノ酢酸エチル（２．８５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間かけて４０℃で添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。そのｐＨを酢酸（１０％）で７．０に調整し、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。石油エーテル及び酢酸エチル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５：１〜５：１の勾配）を用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（２．０ｇ、３１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．１。
【０２３９】
ステップＤ：７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
【０２４０】
【化３１】
2018076357.tif 000032
【０２４１】
７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（５８０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（４．０Ｍ、１５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を石油エーテルで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た（２００ｍｇ、３８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２３．１。
【０２４２】
ステップＥ：１，７−ジクロロイソキノリン−３−カルボニトリル
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（５５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して６時間還流した。続いて、溶媒を真空中で除去し、石油エーテル及び酢酸エチル（ＰＥ／ＥＡ＝３０：１）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（４５０ｍｇ、８１．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ及び８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４３】
調製ｘ７：１，８−ジクロロイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２４４】
【化３２】
2018076357.tif 000033
【０２４５】
ステップＡ：２−ブロモ−６−クロロ安息香酸メチル
【０２４６】
【化３３】
2018076357.tif 000034
【０２４７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロ安息香酸（９．５ｇ、０．０４１ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．６ｇ、０．０６１ｍｏｌ）の溶液に、１０分間かけてメチルヨージド（１１．２ｇ、０．０８１ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴで３．５時間撹拌し、続いて、水（５００ｍＬ）で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌａｑ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（１０．０ｇ、９９．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．４１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４８】
ステップＢ：２−クロロ−６−ビニル安息香酸メチル
【０２４９】
【化３４】
2018076357.tif 000035
【０２５０】
ジオキサン及びＨ２Ｏ（１０：１、１００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロ安息香酸メチル（７．５ｇ、０．０３ｍｏｌ）及びトリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（６．０７ｇ、０．０４５ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３９ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６．４ｇ、０．０６ｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を窒素雰囲気下１００℃で１２時間加熱した。続いて、混合物を真空中で濃縮し、水で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ（０〜９０％）及びＰＥの勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（６．７ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５１】
ステップＣ：２−クロロ−６−ホルミル安息香酸メチル
【０２５２】
【化３５】
2018076357.tif 000036
【０２５３】
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−６−ビニル安息香酸メチル（６．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液中に、３０分間かけて−７８℃でＯ３をバブリングした。次いで、溶液が無色になるまで窒素ガスを溶液中にバブリングした。ジメチルスルファン（４．３ｇ、６８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物をＲＴに加温し、２時間撹拌した。続いて、反応混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ（０〜９０％）及びＰＥの勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（３．８ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０２５４】
ステップＤ：８−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル
【０２５５】
【化３６】
2018076357.tif 000037
【０２５６】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６５２．８ｍｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−ホルミル安息香酸メチル（２．７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及び２−イソシアノ酢酸エチル（１．５５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、２０分間かけて４０℃で添加した。反応混合物を２０℃でさらに３０分間撹拌した。続いて、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（０〜９０％）及びＰＥの勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（０．５ｇ、１５．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．１。
【０２５７】
ステップＥ：８−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
【０２５８】
【化３７】
2018076357.tif 000038
【０２５９】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を含有する容器に８−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、得られた溶液をＲＴで１時間撹拌した。続いて、反応混合物を真空中で濃縮して表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した（０．５ｇ、９８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２３．１。
【０２６０】
ステップＦ：１，８−ジクロロイソキノリン−３−カルボニトリル
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の８−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（０．５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して４時間還流した。続いて、反応混合物を真空中で濃縮し、石油エーテル及び酢酸エチル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１の勾配）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（２００ｍｇ、４０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２３．１。
【０２６１】
調製ｘ８：１−クロロ−８−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
【０２６２】
【化３８】
2018076357.tif 000039
【０２６３】
ステップＡ：２−ブロモ−６−メトキシ安息香酸メチル
【０２６４】
【化３９】
2018076357.tif 000040
【０２６５】
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メトキシ安息香酸（４０ｇ、０．１７６ｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２４．８ｇ、０．１７６ｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（３７ｇ、０．２６４ｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応を１Ｍ  ＨＣｌａｑでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物を得た（４１ｇ、９９％）。
【０２６６】
ステップＢ：２−メトキシ−６−ビニル安息香酸メチル
【０２６７】
【化４０】
2018076357.tif 000041
【０２６８】
ジオキサン及びＨ２Ｏ（５：１、３６０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メトキシ安息香酸メチル（３０ｇ、０．１２ｍｏｌ）及びトリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（１８ｇ、０．１３ｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．６３ｇ、０．００３６ｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２５．４ｇ、０．２４ｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を窒素雰囲気下１００℃で１２時間加熱した。続いて、混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。石油エーテル（１〜２％）及びＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（２２ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９３。
【０２６９】
ステップＣ：２−ホルミル−６−メトキシ安息香酸メチル
【０２７０】
【化４１】
2018076357.tif 000042
【０２７１】
無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の２−メトキシ−６−ビニル安息香酸メチル（２２ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液中に、３０分間かけて−７８℃でＯ３をバブリングした。次いで、無色になるまで窒素ガスを溶液中にバブリングした。ジメチルスルファン（２０ｍＬ）を
滴下し、得られた混合物をＲＴに加温し、２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、水性層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ（０〜９０％）及びＰＥの勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１１．８ｇ、５３．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０２７２】
ステップＤ：（Ｚ）−２−メトキシ−６−（（５−オキソ−２−フェニルオキサゾール−４（５Ｈ）−イリデン）メチル）安息香酸メチル
【０２７３】
【化４２】
2018076357.tif 000043
【０２７４】
無水酢酸（１０ｍＬ）中の２−ホルミル−６−メトキシ安息香酸メチル（１．６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ベンズアミド酢酸（１．７７ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（８１０ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１００℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（５×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た（７ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．１。
【０２７５】
ステップＥ：８−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
【０２７６】
【化４３】
2018076357.tif 000044
【０２７７】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｚ）−２−メトキシ−６−（（５−オキソ−２−フェニルオキサゾール−４（５Ｈ）−イリデン）メチル）安息香酸メチル（４．２ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２．１ｇ、３７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱して１時間還流した。続いて、溶媒を除去し、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で残留物を分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３に調整し、そして濃縮した。得られた褐色の固体を、石油エーテル及び酢酸エチル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１の勾配）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して
、表題化合物を得た（１ｇ、２ステップにわたり２６．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０２７８】
ステップＦ：８−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
【０２７９】
【化４４】
2018076357.tif 000045
【０２８０】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を含有する容器に８−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（８００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、溶液を５０℃で１６時間撹拌した。続いて、反応混合物を真空中で濃縮して表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した（８００ｍｇ）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１９。
【０２８１】
ステップＧ：１−クロロ−８−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル
ＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）中の８−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（８００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して１時間還流した。続いて、反応混合物を真空中で濃縮して表題化合物を得た（６６０ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１９。
【０２８２】
実施例１：（Ｒ）−３−（１−（（１−メタクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２８３】
【化４５】
2018076357.tif 000046
【０２８４】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（０．０２３ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）、続いて、メタクリロイルクロリド（２１．１０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した結果、出発材料の変換はほとんど起こらなかった。続いて、反応混合物を過剰の２，６−ジメチルピリジン及びメタクリロイルクロリドで処理し、３０分間撹拌し、そして濃縮した。残留物をＭｅＯＨで処理し、水中の２５〜４５％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（６ｍｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体が観測された）δｐｐｍ  １．８３（ｓ，１．５Ｈ），１．８９（ｓ，１．５Ｈ），２．１０−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．５０−４．２４（ｍ，４Ｈ），５．１０−５．４０（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．２２（ｍ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．５。
【０２８５】
実施例２：（Ｒ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２８６】
【化４６】
2018076357.tif 000047
【０２８７】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（５．８０μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）、続いて、アクリロイルクロリド（８．０８μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌して、白色の固体を生成した。固体を濾過し、乾燥させて表題化合物を得た（４ｍｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  ２．２２−２．５１（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．０。
【０２８８】
実施例３：（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（（１−（ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２８９】
【化４７】
2018076357.tif 000048
【０２９０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（０．０１６ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）、続いて、（Ｅ）−ブト−２−エノイルクロリド（２８．５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した結果、出発材料の変換はほとんど起こらなかった。続いて、反応混合物を過剰の２，６−ジメチルピリジン及び（Ｅ）−ブト−２−エノイルクロリドで処理し、３０分間撹拌し、そして濃縮した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、水中の２５〜４５％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１０ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体が観測された）δｐｐｍ  １．８１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１．５Ｈ），２．１９−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．５９−４．１１（ｍ，４Ｈ），６．１４（ｍ，０．５Ｈ），６．２２（ｍ，０．５Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１６Ｈｚ，１．７７Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１６，１．７７Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６３−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），１１．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０５（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．５。
【０２９１】
実施例４：Ｎ−（１−（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド
【０２９２】
【化４８】
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【０２９３】
ステップＡ：（１−（３−シアノイソキノリン−１−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２９４】
【化４９】
2018076357.tif 000050
【０２９５】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の１−クロロイソキノリン−３−カルボニトリル（４３８ｍｇ、２．３２２ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．６５３ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内１６０℃で３０分間加熱した。表題化合物を含む粗反応混合物を次のステップで直接使用した。
【０２９６】
ステップＢ：３−（１−（３−アミノピロリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２９７】
【化５０】
2018076357.tif 000051
【０２９８】
（１−（３−シアノイソキノリン−１−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８６ｍｇ）を含有する粗反応混合物に、ＮＭＰ（５ｍＬ）中のヒドラジンカルボン酸エチル（２４２ｍｇ、２．３２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１７５℃で一晩加熱し、続いて、冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、そして濾過した。水中の２０〜４５％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離するマス・トリガーＨＰＬＣを用いて粗生成物を精製した。生成物含有画分を濃縮して表題化合物を得た（１１７ｍｇ、２ステップにわたり１７．０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９７．５。
【０２９９】
ステップＣ：Ｎ−（１−（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（１−（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（０．０２３ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）、続いて、アクリロイルクロリド（０．０３３ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、続いて、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして濾過した。水中の１５〜４０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離するマス・トリガーＨＰＬＣを用いて粗生成物を精製した。生成物含有画分を濃縮して表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１ｍｇ、１．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２８（ｂｒｓ
，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５１．４。
【０３００】
実施例５：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３０１】
【化５１】
2018076357.tif 000052
【０３０２】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（３−クロロイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０３】
【化５２】
2018076357.tif 000053
【０３０４】
０℃のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（６０％）（２０２ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、１，３−ジクロロイソキノリン（１．０００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで５分間撹拌し、次いで、マイクロ波反応器内１３５℃で３０分間加熱した。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。ヘキサン中の２５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（５．２９ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４０（ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ，９Ｈ），２．１２−２．３４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝１２．３３，４．６４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．７６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３０，７．０８，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．５７，１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル］＋２９３．５。
【０３０５】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（（３−シアノイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０６】
【化５３】
2018076357.tif 000054
【０３０７】
ＤＭＦ（３６．３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（３−クロロイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４３０ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２．９８０ｇ、２５．４０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４６８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器内１６０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濾過し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、白色〜淡黄色の固体として表題化合物を得た（３．５７０ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４０（ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，９Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），５．６８−５．８０（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．３０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル］＋２８４．６。
【０３０８】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０９】
【化５４】
2018076357.tif 000055
【０３１０】
（Ｓ）−３−（（３−シアノイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６７０ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボン酸エチル（７．１６０ｇ、６８．８０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．０３７ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（３４．６ｍＬ）を、２００ｍＬ高圧反応容器内で混合した。得られた懸濁液を１７０℃で一晩加熱し、次いで、室温に冷却した。砕氷を添加し、混合物を撹拌した。黄色の沈殿物を真空濾過により捕集し、追加の水で洗浄し、４５℃の真空オーブン中で一晩乾燥させて表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを次のステップで使用した（５．４７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３３−１．５１（ｍ，９Ｈ），２．０９−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２０，４．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３−６．２２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．５７，１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．２９（ｍ，２Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３１１】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３１２】
【化５５】
2018076357.tif 000056
【０３１３】
粗（Ｓ）−３−（（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４７ｇ）及びジオキサン（２７．５ｍＬ）を充填した２００ｍＬ丸底フラスコに、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１３．７６ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣにより定期的にモニターしながら、懸濁液をＲＴで撹拌した。終了後、反応混合物を真空中で濃縮して、薄黄褐色の粉末として表題化合物のＨＣｌ塩を取得し、これを乾燥させて、それ以上精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．６。
【０３１４】
ステップＥ：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（４８．１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（４．２９ｇ）の懸濁液に、２，６−ジメチルピリジン（３．１９ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を０℃に冷却した後、アクリロイルクロリド（１．３ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１５分間撹拌し、９０分間にわたりＲＴに加温した。追加の２，６−ジメチルピリジン（１．６８ｍＬ、１４．４３ｍｍｏｌ）及びアクリロイルクロリド（０．４６９ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、ＨＰＬＣにより反応の終了が示されるまで混合物を撹拌した。生成物を真空濾過により捕集し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として表題化合物を得た（１．９２９ｇ、３ステップにわたり３９．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．１６−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７２，４．８８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．７４（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．２５（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．７３（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．６。
【０３１５】
実施例６：（Ｓ）−３−（１−（（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３１６】
【化５６】
2018076357.tif 000057
【０３１７】
ステップＡ：（Ｓ）−２−（（（３−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１８】
【化５７】
2018076357.tif 000058
【０３１９】
０℃のＮＭＰ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、１．７５０ｍｍｏｌ）の混合物をＮａＨ（７０．０ｍｇ、１．７５０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。次いで、１−クロロイソキノリン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、次いで、マイクロ波反応器内１４０℃で１５分間加熱した。表題化合物を含む粗反応混合物を次のステップで直接使用した。
【０３２０】
ステップＢ：（Ｓ）−２−（（（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２１】
【化５８】
2018076357.tif 000059
【０３２２】
（Ｓ）−２−（（（３−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６１ｇ）を含有する粗反応混合物に、ヒドラジンカルボン酸エチル（０．６６３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１７５℃で一晩加熱し、続いて、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。水性層と有機層とを分離した。有機層を濃縮して表題化合物を取得し、これを次のステップで直接使用した。
【０３２３】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（１−（（ピロリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３２４】
【化５９】
2018076357.tif 000060
【０３２５】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中に懸濁された粗（Ｓ）−２−（（（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５３ｍｇ）にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、濃縮した。水中の５〜３０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより生成物を精製して、表題化合物を得た。
【０３２６】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（１−（（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（１−（ピロリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（０．０５６ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）、続いて、アクリロイルクロリド（０．０２６ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解させ、水中の１５〜４０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより生成物を精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１０ｍｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ２．０８−２．２５（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．５。
【０３２７】
実施例７：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３２８】
【化６０】
2018076357.tif 000061
【０３２９】
ステップＡ：（Ｓ）−２−（（（３−シアノイソキノリン−１−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３０】
【化６１】
2018076357.tif 000062
【０３３１】
０℃のＮＭＰ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）の混合物をＣｓ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。次いで、１−クロロイソキノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、次いで、マイクロ波反応器内１４０℃で１５分間加熱した。表題化合物を含む粗反応混合物を次のステップで直接使用した。
【０３３２】
ステップＢ：（Ｓ）−２−（（（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３３】
【化６２】
2018076357.tif 000063
【０３３４】
（Ｓ）−２−（（（３−シアノイソキノリン−１−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６２ｇ）を含有する粗反応混合物に、ＮＭＰ（２ｍＬ）、続いて、ヒドラジンカルボン酸エチル（０．６６３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１７５℃で一晩加熱し、続いて、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物を取得し、これを次のステップで直接使用した。
【０３３５】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３３６】
【化６３】
2018076357.tif 000064
【０３３７】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中に懸濁された粗（Ｓ）−２−（（（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルにＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、濃縮した。水中の１５〜２２％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより生成物を精製して、表題化合物を得た。
【０３３８】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（０．０５６ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）、続いて、アクリロイルクロリド（０．０２６ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ及び水に溶解させ、水中の３０〜５０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより生成物を精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１４ｍｇ、２４％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．５。
【０３３９】
実施例８：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３４０】
【化６４】
2018076357.tif 000065
【０３４１】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（９．４０μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）、続いて、アクリロイルクロリド（４．３９μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、そして濃縮した。残留物を水中に分散させ、水中の５〜３０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより生成物を精製
して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（２ｍｇ、２１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５１．４。
【０３４２】
実施例９：（Ｒ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３４３】
【化６５】
2018076357.tif 000066
【０３４４】
ステップＡ：（Ｒ）−２−（（（３−シアノイソキノリン−１−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４５】
【化６６】
2018076357.tif 000067
【０３４６】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４４ｍｇ、２．２０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７１９ｍｇ、２．２０６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、１−クロロイソキノリン−３−カルボニトリル（４００ｍｇ、２．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器内１４０℃で１５分間加熱した。追加のＣｓ２ＣＯ３（７１９ｍｇ、２．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１時間加熱して表題化合物を取得し、これを次のステップで直接使用した。
【０３４７】
ステップＢ：（Ｒ）−２−（（（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４８】
【化６７】
2018076357.tif 000068
【０３４９】
（Ｒ）−２−（（（３−シアノイソキノリン−１−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７４９ｇ）を含有する粗反応混合物に、ＮＭＰ（２ｍＬ）及びヒドラジンカルボン酸エチル（０．８８３ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１７５℃で一晩加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、続いて、水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮して表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した。
【０３５０】
ステップＣ：（Ｒ）−３−（１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３５１】
【化６８】
2018076357.tif 000069
【０３５２】
粗（Ｒ）−２−（（（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、ＤＣＭ（３ｍＬ）、続いて、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物をＲＴで２時間及び溶媒を真空中で除去した撹拌した。水中の１０〜２５％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１０ｍｇ、３ステップにわたり１．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１２．４。
【０３５３】
ステップＤ：（Ｒ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（０．０１１ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）、続いて、アクリロイルクロリド（５．２２μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。続いて、溶媒を真空中で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解させ、水中の３５〜６０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより生成物を精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１．８ｍｇ、１５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．４。
【０３５４】
実施例１０：（Ｓ）−３−（１−（（１−メタクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３５５】
【化６９】
2018076357.tif 000070
【０３５６】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（０．０１５ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）、続いて、メタクリロイルクロリド（６．８８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、続いて、水とＤＣＭとに分配した。有機相を分離し、真空中で濃縮した。水中の２０〜４５％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．５ｍｇ、２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．４。
【０３５７】
実施例１１：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３５８】
【化７０】
2018076357.tif 000071
【０３５９】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（３−シアノイソキノリン−１−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６０】
【化７１】
2018076357.tif 000072
【０３６１】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（３−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３５ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２７．８ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びメチルヨージド（０．０５２ｍＬ、０．８３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間にわたり撹拌しながらＲＴに加温し、続いて、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮＨ４Ｃｌ、水、及び塩水で洗浄した。有機
層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。トルエン（２×５ｍＬ）を添加し、真空中で除去して粗残留物として表題化合物を得た。
【０３６２】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（メチル（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６３】
【化７２】
2018076357.tif 000073
【０３６４】
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の粗（Ｓ）−３−（（（３−シアノイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４５ｇ）に、ヒドラジンカルボン酸エチル（０．２８９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１７５℃で２日間加熱し、続いて、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、そして濃縮した。ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（９１ｍｇ、２ステップにわたり３２％）。
【０３６５】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（１−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３６６】
【化７３】
2018076357.tif 000074
【０３６７】
ＤＣＭ中の（Ｓ）−３−（メチル（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。２時間後、溶媒を真空中で除去して表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した。
【０３６８】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗（Ｓ）−３−（１−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（６９ｍｇ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（０．０７７ｍＬ、０．６６７ｍｍｏｌ）、続いてアクリロイルクロリド（０．０２３ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、水でクエンチした。溶媒を真空中で除去し、分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１９
ｍｇ、２ステップにわたり２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体が観測された）δｐｐｍ  １．９９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１．５Ｈ），３．０４（ｓ，１．５Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，０．５Ｈ），３．３０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６４（ｍ，０．５Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，０．５Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，０．５Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ０．５Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，７．５８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６３−４．９２（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．５８，１０．２３，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６７，５．８１，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．７２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８９−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ），１１．９３（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．４。
【０３６９】
実施例１２：（Ｓ）−３−（１−（（１−メタクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３７０】
【化７４】
2018076357.tif 000075
【０３７１】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（８．９７μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）、続いて、メタクリロイルクロリド（１０．５７μＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、続いて、ＭｅＯＨで希釈し、そして濾過した。水中の２５〜５０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離するマス・トリガーＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。生成物含有画分を濃縮して表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１０ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．１５−１．２４（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．９８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１５．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．２０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．４。
【０３７２】
実施例１３：（Ｓ）−３−（１−（（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）メチル）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３７３】
【化７５】
2018076357.tif 000076
【０３７４】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（３−シアノイソキノリン−１−イル）メトキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７５】
【化７６】
2018076357.tif 000077
【０３７６】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）イソキノリン−３−カルボニトリル（０．１５０ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１４ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（０．０１６ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＲＴで１５分間撹拌し、次いで、４５℃で一晩加熱した。続いて、反応混合物を冷却し、シリカ上に吸収させ、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配を用いて溶出させた。富化画分を真空中で濃縮して、黄色の残留物として表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれ使用した（５４．６ｍｇ、２５．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔブチル］＋２９８．６。
【０３７７】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（１−（（ピロリジン−３−イルオキシ）メチル）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３７８】
【化７７】
2018076357.tif 000078
【０３７９】
ＮＭＰ（０．４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（３−シアノイソキノリン−１−イル）メトキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４．６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（０
．０１２ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物を、１７０℃で一晩加熱し、次いで、濾過した。水中の３５〜６０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離するマス・トリガーＨＰＬＣにより、濾液中の生成物を精製した。生成物含有画分を真空中で濃縮し、ニートのＴＦＡ（１ｍＬ）で５分間処理し、真空中で再び濃縮した。濃縮物をＡＣＮ／水（１：１）中に分散させ、凍結乾燥させて表題化合物を得た（７．５ｍｇ、１６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１２．６。
【０３８０】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（１−（（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）メチル）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１３４μＬ）及び２，６−ジメチルピリジン（５．６１μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−３−（１−（（ピロリジン−３−イルオキシ）メチル）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（７．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却した。アクリロイルクロリド（３．９１μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を撹拌しながら徐々にＲＴに一晩加温した。続いて、反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＭＳＯ中に再構成し、水中の２０〜３５％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離するマス・トリガーＨＰＬＣ製品を単離した。生成物含有画分を合わせ、真空中で濃縮し、凍結乾燥させて表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．９ｍｇ、１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．２２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．８８（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．２９（ｍ，３Ｈ），５．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９６，１０．６２，１．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔｄ，Ｊ＝１７．０９，１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．６３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．４７（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．５。
【０３８１】
実施例１４：（Ｓ，Ｅ）−５−（１−（（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０３８２】
【化７８】
2018076357.tif 000079
【０３８３】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（３−シアノイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８４】
【化７９】
2018076357.tif 000080
【０３８５】
０℃のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９０６ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．３３９ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、１−クロロイソキノリン−３−カルボニトリル（１．６ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内１６０℃で３０分間加熱し、続いて、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。ヘキサン中の０〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（１．６１ｇ、５５．９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル］＋２８４．２。
【０３８６】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８７】
【化８０】
2018076357.tif 000081
【０３８８】
ＮＭＰ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（３−シアノイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びヒドラジンカルボン酸エチル（１．４８２ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて淡色の油として表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル］＋３４２．３。
【０３８９】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３９０】
【化８１】
2018076357.tif 000082
【０３９１】
粗（Ｓ）−３−（（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．３１５ｍＬ、１．２５８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液中に溶解させ、ＲＴで３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた油を高真空下で乾燥させて表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．３。
【０３９２】
ステップＤ：（Ｓ，Ｅ）−５−（１−（（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン酸塩酸塩（２３．４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６１．４ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒューニッヒ塩基（０．０７０ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水性層中に残留した生成物を濃縮して残留物を得た。水中の２５〜５０％ＡＣＮの勾配（塩基性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。凍結乾燥により溶媒を除去して表題化合物を得た（２６ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ２．３３−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．００（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１８（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１８．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．５。
【０３９３】
実施例１５：（Ｓ，Ｅ）−３−（１−（（１−（ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３９４】
【化８２】
2018076357.tif 000083
【０３９５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（０．０８２ｍＬ、０．７０９ｍｍｏｌ）、続いて、（Ｅ）−ブト−２−エノイルクロリド（０．０２７ｍＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。続いて、反応を水でクエンチし、溶媒を真空中で除去して残留物を得た。水中の２０〜４５％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１０ｍｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体が観測された）δｐｐｍ  １．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，１．５２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，１．５２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．９３−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，２．５Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，７．２０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１０−５．３４（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．７８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），１１．６７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），１１．８１（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．４。
【０３９６】
実施例１６：（Ｓ）−３−（８−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−１，７−ナフチリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０３９７】
【化８３】
2018076357.tif 000084
【０３９８】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−１，７−ナフチリジン−８−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３９９】
【化８４】
2018076357.tif 000085
【０４００】
０℃のＮ−メチル−２−ピロリジノン（１６ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８９０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（６０％）（１５８．４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌した。次いで、１，３−ジブロモイソキノリン（１１３９ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで５分間撹拌し、次いで、マイクロ波反応器内１３５℃で３０分間、１６０℃でさらに３０分間加熱した。続いて、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で
抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。４５分間かけてヘキサン中の０〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１．３ｇ、２バッチから７０％）。
【０４０１】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（（６−シアノ−１，７−ナフチリジン−８−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４０２】
【化８５】
2018076357.tif 000086
【０４０３】
ＤＭＳＯ（９ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−１，７−ナフチリジン−８−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８３４ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、及びＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１０６ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間脱気した。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０６ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３２５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応器内１６０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（１８１ｍｇ、１５％）。
【０４０４】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（（６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４０５】
【化８６】
2018076357.tif 000087
【０４０６】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（６−シアノ−１，７−ナフチリジン−８−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８１ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）及びヒドラジンカルボン酸エチル（２７７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１７５℃で一晩加熱した。続いて、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、そして濾過した。水中の２５〜５０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離するマス・トリガーＨＰＬＣを用いて粗生成物を精製した。生成物含有画分を捕集し、濃縮して黄色の膜として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１００ｍｇ、４７．２％）。
【０４０７】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（８−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４０８】
【化８７】
2018076357.tif 000088
【０４０９】
ジオキサン（１０ｍＬ）中に懸濁された（Ｓ）−３−（（６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．２５１ｍＬ、１．００４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮して表題化合物のＨＣｌ塩を得た（７４ｍｇ、８８％）。この材料を次のステップで直接使用した。
【０４１０】
ステップＥ：（Ｓ）−３−（８−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−１，７−ナフチリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（８−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（７４．０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（０．０３０ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）、続いて、アクリロイルクロリド（６５．４ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、続いて、ＭｅＯＨで希釈し、ＰＴＦＥ膜に通して濾過した。水中の１５〜３０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離するマス・トリガーＨＰＬＣを用いて、濾液に含有されていた生成物を単離した。生成物含有画分を濃縮して表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１４ｍｇ、２バッチから１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ２．３４−２．５８（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２５，４．４２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４−５．８５（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８０，３．６６，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．７６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，４．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．３。
【０４１１】
実施例１７：（Ｓ）−３−（８−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４１２】
【化８８】
2018076357.tif 000089
【０４１３】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１４】
【化８９】
2018076357.tif 000090
【０４１５】
０℃のＮ−メチル−２−ピロリジノン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．１３９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌した。次いで、６，８−ジブロモ−１，７−ナフチリジン（１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで５分間撹拌し、次いで、マイクロ波反応器内１３５℃で３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。４５分間かけてヘキサン中の０〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶離するシリカカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（１．３ｇ、９５％）。
【０４１６】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（（６−シアノ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１７】
【化９０】
2018076357.tif 000091
【０４１８】
ＮＭＰ中の（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１４１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６８１ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、及びＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（８７μＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間脱気した。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６８ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（２６６ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応器内１６０℃で１０分間加熱した。続いて、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（２×）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。水中の４５〜７０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（１７５ｍｇ、１７．８％）。
【０４１９】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（（６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４２０】
【化９１】
2018076357.tif 000092
【０４２１】
ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（６−シアノ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）に、ヒドラジンカルボン酸エチル（２５８ｍｇ、２．４７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１７５℃で２日間加熱し、次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機相を乾燥させ、そして濃縮した。水中の３５〜６０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（８０ｍｇ、３３％）。
【０４２２】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（８−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１，７−ナフチリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４２３】
【化９２】
2018076357.tif 000093
【０４２４】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）で２時間処理した。溶媒を真空中で除去して表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを次のステップで使用した。
【０４２５】
ステップＥ：（Ｓ）−３−（８−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（８−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１，７−ナフチリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（０．０４２ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）、続いて、アクリロイルクロリド（０．０１５ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。続いて、反応を水でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。水中の１５〜４０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１６ｍｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体が観測された）δｐｐｍ  １．９４−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，１．５Ｈ），３．５１−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，７．０７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９９−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１１，１０．２９，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．００−６．
１６（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．６５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２７，４．２３，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．３４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｔ，Ｊ＝４．２９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），１１．６６（ｓ，１Ｈ），１１．８３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．４。
【０４２６】
実施例１８：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４２７】
【化９３】
2018076357.tif 000094
【０４２８】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（３−クロロ−７−フルオロイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４２９】
【化９４】
2018076357.tif 000095
【０４３０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃でＮａＨ（０．３３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間にわたりＲＴに加温し、１，３−ジクロロ−７−フルオロイソキノリン（０．９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１０時間撹拌した。続いて、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。石油エーテル及び酢酸エチル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１の勾配）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１．１ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．６３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４８７（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４３１】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（（３−シアノ−７−フルオロイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３２】
【化９５】
2018076357.tif 000096
【０４３３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（３−クロロ−７−フルオロイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．６４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３１６ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物をマイクロ波反応器内１６０℃で３０分間加熱し、続いて、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせ、飽和水性ＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。石油エーテル及び酢酸エチル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１の勾配）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（０．６５ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．６９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．２４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），１．４２−１．３９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，９Ｈ）。
【０４３４】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（（７−フルオロ−３−（ヒドラジニル（イミノ）メチル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３５】
【化９６】
2018076357.tif 000097
【０４３６】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（３−シアノ−７フルオロイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱して２時間還流した。続いて、溶媒を除去して白色の固体として表題化合物を取得し、精製することなく次のステップでこれを使用した（４５０ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０。
【０４３７】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（（７−フルオロ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３８】
【化９７】
2018076357.tif 000098
【０４３９】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（７−フルオロ−３−（ヒドラジニル（イミノ）メチル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＣＤＩ（０．７２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して２時間還流し、続いて、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（７０ｍｇ、４０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋３１６。
【０４４０】
ステップＥ：（Ｓ）−３−（７−フルオロ−１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４４１】
【化９８】
2018076357.tif 000099
【０４４２】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（７−フルオロ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分間撹拌した。続いて、混合物を真空中で濃縮して表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを次のステップで使用した（６０ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１６。
【０４４３】
ステップＦ：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（７−フルオロ−１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（６０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）に、２，６−ジメチルピリジン（５１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−４０℃に冷却した。アクリロイルクロリド（１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間にわたり０℃に加温した。続いて、反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１６．４ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．０６（ｓ，１Ｈ），１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．１３（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．６７（ｄｄ，Ｊ１＝１２Ｈｚ，Ｊ２＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，０．５Ｈ
），３．８７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，１．５Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７０。
【０４４４】
実施例１９：３−（１−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン及び３−（１−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（エナンチオマーの混合物）
【０４４５】
【化９９】
2018076357.tif 000100
【０４４６】
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−３−（（３−クロロイソキノリン−１−イル）オキシ）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４７】
【化１００】
2018076357.tif 000101
【０４４８】
２５ｍＬマイクロ波バイアルにＮ−メチル−２−ピロリジノン（１０．００ｍＬ）及びｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下０℃に冷却した。この混合物にＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液、０．２０２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。５分後、混合物をＲＴに加温し、１０分間撹拌した。次いで、１，３−ジクロロイソキノリン（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器内１３５℃で３０分間加熱した。続いて、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカ上に濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の５〜５０％ヘプタンの勾配を用いて溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により粗生成物を精製して、白色の固体として表題化合物を得た（１．０６６ｇ、５８．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１６（ｄ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．６。
【０４４９】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−３−（（３−シアノイソキノリン−１−イル）オキシ）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５０】
【化１０１】
2018076357.tif 000102
【０４５１】
ｔｒａｎｓ−３−（（３−クロロイソキノリン−１−イル）オキシ）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．６４７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３１８ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（７．８３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器内１６０℃で２０分間加熱した。続いて、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、塩水（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル上に濃縮した。ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの５〜５０％の勾配を用いて溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により粗生成物を精製して、白色の固体として表題化合物を得た（０．７９６ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１７（ｄ，３Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，９Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４５−３．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．４０（ｄｔ，１Ｈ），７．６７−７．８７（ｍ，４Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ］＋２９８．６。
【０４５２】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−３−メチル−４−（（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５３】
【化１０２】
2018076357.tif 000103
【０４５４】
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（５．６ｍＬ）中及び窒素雰囲気下のｔｒａｎｓ−３−（（３−シアノイソキノリン−１−イル）オキシ）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９０ｍｇ、２．２３５ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボン酸エチル（１１６４ｍｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（１６８μＬ、１．１１８ｍｍｏｌ）の混合物を、密封バイアル中１７０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、氷水上に注加して、淡黄色の沈殿物を形成した。氷が融解した後（全体積は１００ｍＬであった）、固体を濾過し、乾燥させて淡黄色の固体として表題化合物を得た（６４７ｍｇ、７０．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１２（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｄ，９Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，２Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．８０（１Ｈ，ｍ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．
１８（ｄ，１Ｈ），１１．７９（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋３１２．７。
【０４５５】
ステップＤ：３−（１−（（ｔｒａｎｓ−４−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４５６】
【化１０３】
2018076357.tif 000104
【０４５７】
１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ、１５．５５ｍｍｏｌ）中のｔｒａｎｓ−３−メチル−４−（（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４０ｇ、１．５５５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの混合物を、３０分間撹拌して芥子色の沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて表題化合物のＨＣｌ塩を得た（０．５５０ｇ、定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１９（ｄ，３Ｈ），２．６８−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．２７−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），５．７３−５．８５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．７８−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．２１−８．３０（ｍ，１Ｈ），９．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，０．５Ｈ），１２．０１（ｓ，０．５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１２．６。
【０４５８】
ステップＥ：３−（１−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン及び３−（１−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（エナンチオマーの混合物）
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の３−（１−（（ｔｒａｎｓ−４−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン、ＨＣｌ（０．５５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルピリジン（０．３７ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却した。アクリロイルクロリド（０．２６ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌して淡黄色の沈殿物を形成した。反応を水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、混合物を濾過した。沈殿物を捕集し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）及び水（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて白色の固体として表題化合物（エナンチオマーの混合物）を得た（３００ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１５（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．８１−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２０（１Ｈ，ｄｄｄ），５．６５（ｄｄｄ，１Ｈ），５．７３−５．８８（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８４，９．７６，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．３２，３．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），１１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３
６６。
【０４５９】
実施例２０：３−（１−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４６０】
【化１０４】
2018076357.tif 000105
【０４６１】
ＣＯ２、ＩＰＡ、及び０．１％ジエチルアミンを用いて溶離するキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて、実施例１９のエナンチオマーを分離した。ＳＦＣ分離時、表題化合物のジエチルアミン付加物が１：１の比で形成された。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、白色の固体として表題化合物を得た（２２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１０（ｄ，３Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．８９−４．０８（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．６７−５．７８（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄｄｄ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．８８−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ），１１．９６（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．６。
【０４６２】
実施例２１：３−（１−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４６３】
【化１０５】
2018076357.tif 000106
【０４６４】
ＣＯ２、ＩＰＡ、及び０．１％ジエチルアミンを用いて溶離するキラルＳＦＣを用いて、実施例１９のエナンチオマーを分離した。ＳＦＣ分離時、表題化合物のジエチルアミン付加物が１：１の比で形成された。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、白色の固体として表題化合物を得た（２４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０８（３Ｈ，ｄ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．８９−４．０８（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．７６（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｄｄｄ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．８７−８．０１（ｍ，
２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ），１１．９６（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．６。
【０４６５】
実施例２２：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４６６】
【化１０６】
2018076357.tif 000107
【０４６７】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（３−シアノ−８−フルオロイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４６８】
【化１０７】
2018076357.tif 000108
【０４６９】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．４６４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次いで、１−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−カルボニトリル（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴに加温し、４時間撹拌した。続いて、反応をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．７２（ｓ，２Ｈ），７．６１−７．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．２８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４７０】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（（８−フルオロ−３−（ヒドラジニル（イミノ）メチル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７１】
【化１０８】
2018076357.tif 000109
【０４７２】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（３−シアノ−８−フルオロイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物にＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を加熱して２時間還流した。溶媒を真空中で除去して、白色の固体として表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した（５００ｍｇ）。
【０４７３】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（（８−フルオロ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７４】
【化１０９】
2018076357.tif 000110
【０４７５】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（８−フルオロ−３−（ヒドラジニル（イミノ）メチル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物にＣＤＩ（３６２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を加熱して２時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を取得し、これを分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た（２２０ｍｇ、４７．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋３１６。
【０４７６】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（８−フルオロ−１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４７７】
【化１１０】
2018076357.tif 000111
【０４７８】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（８−フルオロ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで２時間撹拌した。続いて、混合物を真空中で濃縮して表題化合物のＨＣｌ塩を得た（８０ｍｇ、１００％）。
【０４７９】
ステップＥ：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（８−フルオロ−１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、２，６−ジメチルピリジン（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−４０℃に冷却した。アクリロイルクロリド（２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間にわたり０℃に加温した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（４３ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．０７（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．１４（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，０．５Ｈ），３．８５−３．５８（ｍ，３．５Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０４８０】
実施例２３：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４８１】
【化１１１】
2018076357.tif 000112
【０４８２】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（３−シアノ−８−フルオロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８３】
【化１１２】
2018076357.tif 000113
【０４８４】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の１−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−カルボニトリル（
０．８ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７８ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８７ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１６０℃で３０分間加熱した。反応を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル及び石油エーテル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５０〜１：９の勾配）を用いて溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１．１２ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７７−３．７２（ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル］＋３０１．２。
【０４８５】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（（８−フルオロ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８６】
【化１１３】
2018076357.tif 000114
【０４８７】
（Ｓ）−３−（（３−シアノ−８−フルオロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボン酸エチル（７．７４ｇ、７４．４０ｍｍｏｌ）、及び２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン（１．１３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、触媒量のＮａＨ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１７０℃に３０分間加熱した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（３００ｍｇ、２５．７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．２。
【０４８８】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（８−フルオロ−１−（ピロリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４８９】
【化１１４】
2018076357.tif 000115
【０４９０】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（８−フルオロ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物をＲＴで４５分間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物のＨＣｌ塩を得た（２５０ｍｇ、９９．２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．２。
【０４９１】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（８−フルオロ−１−（ピロリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２，６−ジメチルピリジン（１９２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ＤＣＭ（１．３５ｍＬ）中のアクリロイルクロリド（１３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（０．３２ｍＬ）中の追加の２，６−ジメチルピリジン（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＣＭ（０．４５ｍＬ）中のアクリロイルクロリド（４５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０℃で２０分間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、白色の固体として表題化合物を得た（４０．５８ｍｇ、１５．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．１８−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．６７−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．１。
【０４９２】
実施例２４：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−７−クロロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４９３】
【化１１５】
2018076357.tif 000116
【０４９４】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−シアノイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４９５】
【化１１６】
2018076357.tif 000117
【０４９６】
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０１ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次いで、１，７−ジクロロイソキノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間にわたりＲＴに加温した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。石油エーテル及び酢酸エチル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）を用いて溶離する分取ＴＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（２００ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，３Ｈ），５．７４（ｂｒ，１Ｈ），３．４６−３．６９（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０４９７】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−（ヒドラジニル（イミノ）メチル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４９８】
【化１１７】
2018076357.tif 000118
【０４９９】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−シアノイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を加熱して２時間還流した。溶媒を真空中で除去して表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．１。
【０５００】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５０１】
【化１１８】
2018076357.tif 000119
【０５０２】
ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（７−クロロ３−（ヒドラジニル（イミノ）メチル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＤＩ（２１０ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱して２時間還流し、続いて、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（２００ｍｇ、５７％）。
【０５０３】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（７−クロロ−１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０５０４】
【化１１９】
2018076357.tif 000120
【０５０５】
４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで２時間撹拌した。続いて、反応混合物を真空中で濃縮して表題化合物を得た（１８０ｍｇ、１００％）。
【０５０６】
ステップＥ：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−７−クロロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（７−クロロ−１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の混合物に、−２０℃で２，６−ジメチルピリジン（１５７ｍｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、アクリロイルクロリド（８８ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ、無水ＤＣＭ中１０ｍｇ／ｍＬ）を滴下した。反応混合物を３０分間にわたり０℃に加温した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（３５ｍｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．０６（ｂｒ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ及び８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８６（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．１２−６．１９（ｍ，２Ｈ），５．６３−５．７２（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．１２（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０５０７】
実施例２５：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０５０８】
【化１２０】
2018076357.tif 000121
【０５０９】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（３−クロロ−７−フルオロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１０】
【化１２１】
2018076357.tif 000122
【０５１１】
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の１，３−ジクロロ−７−フルオロイソキノリン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６０℃で２時間加熱した。続いて、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。石油エーテル及び酢酸エチル（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜５：１の勾配）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１．２ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２６−８．２３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ１Ｈ），７．６３−７．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０５１２】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（（３−シアノ−７−フルオロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１３】
【化１２２】
2018076357.tif 000123
【０５１４】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（３−クロロ−７−フルオロイソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．４８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物をマイクロ波反応器内で１６０℃に３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和水性ＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。石油エーテル及び酢酸エチル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１の勾配）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（０．３６ｇ、７２％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３８−８．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．２（ｓ，１Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０５１５】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（（７−フルオロ−３−（ヒドラジニル（イミノ）メチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１６】
【化１２３】
2018076357.tif 000124
【０５１７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（３−シアノ−７−フルオロイソキノリン１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱して２時間還流した。溶媒を除去して、白色の固体として表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した（３５０ｍｇ、９２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．２。
【０５１８】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（（７−フルオロ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１９】
【化１２４】
2018076357.tif 000125
【０５２０】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（７−フルオロ−３−（ヒドラジニル（イミノ）メチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を加熱して２時間還流し、続いて、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１２０ｍｇ、３４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．２。
【０５２１】
ステップＥ：（Ｓ）−３−（７−フルオロ−１−（ピロリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０５２２】
【化１２５】
2018076357.tif 000126
【０５２３】
４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（７−フルオロ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した（１００ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．２。
【０５２４】
ステップＦ：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（７−フルオロ−１−（ピロリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、２，６−ジメチルピリジン（１２２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−４０℃に冷却した。アクリロイルクロリド（４５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（７９ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．８４（ｓ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５４（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．６８−５．６５（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．１８（ｍ，１Ｈ
），４．１９−４．１５（ｍ，０．５Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．４５（ｍ，１．５Ｈ），３．２５（ｍ，０．５Ｈ），２．２６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０５２５】
実施例２６：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−７−クロロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０５２６】
【化１２６】
2018076357.tif 000127
【０５２７】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５２８】
【化１２７】
2018076357.tif 000128
【０５２９】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の１，７−ジクロロイソキノリン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４５３ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波反応器内で１６０℃に３０分間加熱した。反応をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮した。酢酸エチル及び石油エーテル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１０〜１：５の勾配）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（６６０ｍｇ、７９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル］＋３１７。
【０５３０】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−（ヒドラジニル（イミノ）メチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５３１】
【化１２８】
2018076357.tif 000129
【０５３２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を加熱して２時間還流した。続いて、溶媒を除去して、黄色の固体として表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した（７１０ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０５。
【０５３３】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５３４】
【化１２９】
2018076357.tif 000130
【０５３５】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−（ヒドラジニル（イミノ）メチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１０ｍｇ）の混合物に、ＣＤＩ（４２．６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して２時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１３０ｍｇ、２ステップにわたり１７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１。
【０５３６】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（７−クロロ−１−（ピロリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０５３７】
【化１３０】
2018076357.tif 000131
【０５３８】
４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで５０分間撹拌した。続いて、反応混合物を真空中で濃縮して表題化合物のＨＣｌ塩を得た（１２０ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３１。
【０５３９】
ステップＥ：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−７−クロロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（７−クロロ−１−（ピロリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（１２０ｍｇ）の混合物に、２，６−ジメチルピリジン（１０５ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃に冷却し、アクリロイルクロリド（４８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、無水ＤＣＭ中１０ｍｇ／ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（２２ｍｇ、２ステップにわたり１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．８７（ｓ，１Ｈ），１１．７２（ｓ，１Ｈ），８．５１（Ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．５５−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．１３−６．１９（ｍ，１Ｈ），５．６３−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．１８（ｍ，１Ｈ），３．６５−４．１７（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．３７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８５。
【０５４０】
実施例２７：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−８−クロロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０５４１】
【化１３１】
2018076357.tif 000132
【０５４２】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（８−クロロ−３−シアノイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５４３】
【化１３２】
2018076357.tif 000133
【０５４４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２６ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２６．８ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した。次いで、１，８−ジクロロイソキノリン−３−カルボニトリルを添加し、反応混合物をＲＴに４時間加温した。反応をＨ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１２０ｍｇ、７３．２％）。
【０５４５】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（（８−クロロ−３−（ヒドラジニル（イミノ）メチル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５４６】
【化１３３】
2018076357.tif 000134
【０５４７】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（８−クロロ−３−シアノイソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を加熱して２時間還流し、次いで、冷却し、真空中で濃縮して黄色の固体として表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した（１３０．３ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．２。
【０５４８】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（（８−クロロ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５４９】
【化１３４】
2018076357.tif 000135
【０５５０】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（８−クロロ−３−（ヒドラジニル（イミノ）メチル）イソキノリン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）に、ＣＤＩ（７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して２時間還流し、次いで、冷却し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、３５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋３３２．２。
【０５５１】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（８−クロロ−１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０５５２】
【化１３５】
2018076357.tif 000136
【０５５３】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（８−クロロ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−
イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで２時間撹拌した。続いて、反応混合物を真空中で濃縮して表題化合物のＨＣｌ塩を得た（４２．６ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．２。
【０５５４】
ステップＥ：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−８−クロロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（８−クロロ−１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（４２．６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）に、２，６−ジメチルピリジン（３７．２４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−２０℃に冷却した。アクリロイルクロリド（２６．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、無水ＤＣＭ中１０ｍｇ／ｍＬ）を滴下し、反応混合物を０℃に３０分間加温した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（２２．０２ｍｇ、４９．２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．０９（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６７−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．１４（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．１。
【０５５５】
実施例２８：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−８−クロロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０５５６】
【化１３６】
2018076357.tif 000137
【０５５７】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（８−クロロ−３−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５５８】
【化１３７】
2018076357.tif 000138
【０５５９】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の１，８−ジクロロイソキノリン−３−カルボニトリル（０．３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、１．６２ｍｍｏ
ｌ）をＲＴで添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１６０℃で３０分間撹拌した。続いて、反応を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル及び石油エーテル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１０〜１：２の勾配）を用いて溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（０．４５ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９２−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），４．６６−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），３．５２−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４７−１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０５６０】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（（８−クロロ−３−（ヒドラジニル（イミノ）メチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５６１】
【化１３８】
2018076357.tif 000139
【０５６２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（８−クロロ−３−シアノイソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を加熱して２時間還流し、続いて、溶媒を除去して、黄色の固体として表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した（４５０ｍｇ、９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．２。
【０５６３】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（（８−クロロ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５６４】
【化１３９】
2018076357.tif 000140
【０５６５】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（８−クロロ−３−（ヒドラジニル（イミノ）メチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＤＩ（３６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して２時間還流し、続いて、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１７０ｍｇ、４５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．１。
【０５６６】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（８−クロロ−１−（ピロリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩
【０５６７】
【化１４０】
2018076357.tif 000141
【０５６８】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（８−クロロ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで２時間撹拌した。続いて、反応混合物を真空中で濃縮して表題化合物のＨＣｌ塩を得た（１６０ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．９０（ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ），９．１３４（ｓ，２Ｈ），７．８６−７．８４（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０５６９】
ステップＥ：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−８−クロロイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（８−クロロ−１−（ピロリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、２，６−ジメチルピリジン（９７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−４０℃に冷却した。アクリロイルクロリド（５１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、無水ＤＣＭ中１０ｍｇ／ｍＬ）を滴下し、混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。続いて、反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（５７ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．６７−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１７（ｍ，０．５Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，０．５Ｈ），３．４２（ｍ，０．５Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，１．５Ｈ），２．３１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．１。
【０５７０】
実施例２９：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−８−メトキシイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０５７１】
【化１４１】
2018076357.tif 000142
【０５７２】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（３−シアノ−８−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７３】
【化１４２】
2018076357.tif 000143
【０５７４】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の１−クロロ−８−メトキシイソキノリン−３−カルボニトリル（２３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内で１３０℃に４５分間加熱し、続いて、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮した。酢酸エチル及び石油エーテル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２０〜１：２の勾配）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（３８０ｍｇ、２バッチ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．５７（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０５７５】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（（３−（ヒドラジニル（イミノ）メチル）−８−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７６】
【化１４３】
2018076357.tif 000144
【０５７７】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（３−シアノ−８−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を
加熱して２時間還流した。溶媒を除去して黄色の固体として表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した（６６０ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０１。
【０５７８】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（（８−メトキシ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７９】
【化１４４】
2018076357.tif 000145
【０５８０】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（３−（ヒドラジニル（イミノ）メチル）−８−メトキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＤＩ（２４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して２時間還流し、次いで、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（８０ｍｇ、２ステップにわたり１８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２７。
【０５８１】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（８−メトキシ−１−（ピロリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０５８２】
【化１４５】
2018076357.tif 000146
【０５８３】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（８−メトキシ−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１時間撹拌した。続いて、反応混合物を真空中で濃縮して表題化合物のＨＣｌ塩を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した（１２０ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２７。
【０５８４】
ステップＥ：（Ｓ）−３−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−８−メトキシイソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（８−メトキシ−１−（ピロリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、２，６−ジメチルピリジン（１０６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃に冷却した。アクリロ
イルクロリド（１２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、無水ＤＣＭ中１０ｍｇ／ｍＬ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（３４ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．８１（ｓ，１Ｈ），１１．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．６１（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８１。
【０５８５】
実施例３０：（Ｓ）−３−（６−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０５８６】
【化１４６】
2018076357.tif 000147
【０５８７】
ステップＡ：２−シアノ−４−メチルピリジン−１−オキシド
【０５８８】
【化１４７】
2018076357.tif 000148
【０５８９】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４−メチルピコリノニトリル（５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の溶液を氷／塩水浴中で冷却した。この溶液にｍＣＰＢＡ（１４．６１ｇ、８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに加温し、一晩撹拌した。続いて、すべての固体が溶解されるまで混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（４．０３ｇ、７１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１３５．１。
【０５９０】
ステップＢ：６−クロロ−４−メチルピコリノニトリル
【０５９１】
【化１４８】
2018076357.tif 000149
【０５９２】
三塩化ホスホリル（８０ｍＬ、８５８ｍｍｏｌ）中の２−シアノ−４−メチルピリジン−１−オキシド（４．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して一晩還流した。溶媒を真空中で除去した。残留物を氷で処理し、飽和ＮａＯＨ溶液を用いて、そのｐＨを０℃で塩基性にした。水性層をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて表題化合物を得た（３．７ｇ、８１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１５３．６。
【０５９３】
ステップＣ：３−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０５９４】
【化１４９】
2018076357.tif 000150
【０５９５】
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の６−クロロ−４−メチルピコリノニトリル（３ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）及びヒドラジンカルボン酸エチル（８．１９ｇ、７９ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管内１６０℃で一晩加熱した。残留物をヘプタン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を捕集し、真空中で蒸発させて、黄色の半固体として表題化合物を得た（４２８ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１１．６。
【０５９６】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（（４−メチル−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５９７】
【化１５０】
2018076357.tif 000151
【０５９８】
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（７ｍＬ）中の３−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（４２８ｍｇ、２．０３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５７ｍｇ、２．４３９ｍｍｏｌ）、及び水素化ナトリウム（８１ｍｇ、２．０３２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内１４０℃で３０分間加熱した。冷却後、水を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を１Ｍ  ＨＣｌａｑで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル］＋３０６．２。
【０５９９】
ステップＥ：（Ｓ）−３−（４−メチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０６００】
【化１５１】
2018076357.tif 000152
【０６０１】
（Ｓ）−３−（（４−メチル−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水中の勾配５〜４０％ＡＣＮ（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。生成物含有画分を捕集し、真空中で蒸発させて表題化合物を得た（１２ｍｇ、２％）。
【０６０２】
ステップＦ：（Ｓ）−３−（６−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
最小量のＤＣＭ中に溶解させた（Ｓ）−３−（４−メチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）に、２，６−ジメチルピリジン（２０．４４μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）及びアクリロイルクロリド（９．５６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、続いて、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を水中の２０〜４５％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分を合わせ、真空中で蒸発させて、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１２ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．３。
【０６０３】
実施例３１：（Ｓ）−３−（６−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０６０４】
【化１５２】
2018076357.tif 000153
【０６０５】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（６−シアノピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６０６】
【化１５３】
2018076357.tif 000154
【０６０７】
０℃のＮＭＰ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１７６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、続いて、６−クロロピコリノニトリル（５００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１４０℃で１５分間加熱して表題化合物を得た。粗生成物を次のステップで直接使用した。
【０６０８】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（（６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６０９】
【化１５４】
2018076357.tif 000155
【０６１０】
ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の粗（Ｓ）−３−（（６−シアノピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４４ｇ）に、ヒドラジンカルボン酸エチル（０．７５２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１７５℃で一晩加熱し、続いて、冷却してＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮して表題化合物を取得し、それ以上精製せずにこれを使用した。
【０６１１】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０６１２】
【化１５５】
2018076357.tif 000156
【０６１３】
粗（Ｓ）−３−（（６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）によりＲＴで２時間処理し、次いで、濃縮した。水中の１〜２５％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬ
Ｃにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１２５ｍｇ、３ステップにわたり１４．０％）。
【０６１４】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（６−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（８４ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（０．１１８ｍＬ、１．０１９ｍｍｏｌ）、続いて、アクリロイルクロリド（０．０４１ｍＬ、０．５１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。続いて、反応を水でクエンチし、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。水中の２０〜３１％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（７ｍｇ、７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体が観測された）δｐｐｍ  １．９０−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．７５（ｍ，３．５Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，０．５Ｈ），５．７５−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５７，１０．３６，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．００−６．１３（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．８０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０２．３。
【０６１５】
実施例３２：（Ｓ）−３−（６−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０６１６】
【化１５６】
2018076357.tif 000157
【０６１７】
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（６−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６１８】
【化１５７】
2018076357.tif 000158
【０６１９】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）にＣｓ２ＣＯ３（１０２５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、この時点で６−クロロ−５−メチルピコリノニトリル（４００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内１４０℃で１時間加熱して、粗反応混合物中に表題化合物を取得し、これを次の
ステップで直接使用した。
【０６２０】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（（３−メチル−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６２１】
【化１５８】
2018076357.tif 000159
【０６２２】
（Ｓ）−３−（（６−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９５ｇ）を含有する反応混合物に、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）及びヒドラジンカルボン酸エチル（０．７５２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１７５℃で１．５日間加熱し、続いて、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。水中の３５〜６０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た（０．０４２ｇ、２ステップにわたり４．４％）。
【０６２３】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（５−メチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０６２４】
【化１５９】
2018076357.tif 000160
【０６２５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（３−メチル−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を高真空下で乾燥させて表題化合物を取得し、これを次のステップに直接使用した。
【０６２６】
ステップＤ：（Ｓ）−３−（６−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（５−メチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（０．０４０ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）、続いて、アクリロイルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物を真空
中で濃縮した。水中の２０〜３７％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（６ｍｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．１４−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．９９（ｍ，４Ｈ），５．４９−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７４，８．５３，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．３。
【０６２７】
実施例３３：（Ｓ）−５−（１−（（１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０６２８】
【化１６０】
2018076357.tif 000161
【０６２９】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（５．２８μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）、続いて、２−クロロアセチルクロリド（５．０６μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。生成した白色の固体を濾過した。この固体は、急速にガム化し、ＭｅＯＨで処理された。得られた液を濾液と合わせ、膜に通し、水中の２５〜４５％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離するマス・トリガーＨＰＬＣにより精製された。生成物含有画分を濃縮して、黄色の膜として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（５．９ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ２．３５−２．５７（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．９９（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３８，４．２９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．４。
【０６３０】
実施例３４：（Ｓ）−５−（１−（（１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０６３１】
【化１６１】
2018076357.tif 000162
【０６３２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−（ピロリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０２８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（０．０５４ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）、続いて、２−クロロアセチルクロリド（０．０１１ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に一晩加温し、次いで、水でクエンチし、乾固するまで濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗残留物を精製して、黄色の固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１．９ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．４。
【０６３３】
実施例３５：（Ｓ）−５−（１−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０６３４】
【化１６２】
2018076357.tif 000163
【０６３５】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１７５ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（０．１３１ｍＬ、１．１２４ｍｍｏｌ）、続いて、アクリロイルクロリド（０．０９１ｍＬ、１．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗反応混合物を濾過し、２０〜６５％ＡＣＮ（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。クロマトグラフィー分離時、関連化合物（Ｓ）−１−（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−イル）ピペリジン−３−イルアクリレートもまた、単離された。ピーク１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．２８（ｓ，１Ｈ），１．５３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝８．４６，４．３６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）；ピーク２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．６６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．１５，４．３９Ｈｚ，１Ｈ），５．８８−５．９９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３１，１０．４８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２７，６．８８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６３６】
実施例３６：（Ｓ）−５−（１−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）イソ
キノリン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０６３７】
【化１６３】
2018076357.tif 000164
【０６３８】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルピリジン（０．０７９ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間混合した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のアセチルクロリド（８０ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン（０．０７９ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）の新たに調製された混合物を滴下した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、濃縮した。水中の２５〜５５％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣを用いて生成物を精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１５ｍｇ、７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．９３−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４８−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．９３−４．１８（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．３１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９４−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．２。
【０６３９】
実施例３７：（Ｓ）−５−（１−（（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）オキシ）イソキノリン−３−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０６４０】
【化１６４】
2018076357.tif 000165
【０６４１】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（１−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルピリジン（０．０７９ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間混合した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のプロピオニルクロリド（９４ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン（０．０７９ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）の新たに調製された混合物を滴下した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、濃縮した。水中の２５〜５５％ＡＣＮの勾配（酸性モード）を用いて溶離する分取ＨＰＬＣを用いて生成物を精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１２ｍｇ、５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ    ０．９５−１．０４（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．５２（ｍ，８Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｄｔ，Ｊ＝３．１６，１．７１Ｈｚ，３Ｈ），３．５０−３．７９（ｍ，３Ｈ）
，４．１１（ｓ，１０Ｈ），６．０８−６．１８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．１。
【０６４２】
以下の表１に、実施例に記載した化合物の多くについてのＢＴＫ阻害データを記載するが、ここで、ｐＩＣ５０値が大きいほど、高い力価を示している。本明細書の第４２頁に記載するアッセイに従い化合物を試験した。
【０６４３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられているように、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」などの単数形の冠詞は、文脈上明らかに他のことを示すのでない限り、単一の対象又は複数の対象を指し得る。従って、例えば、「１つの化合物」を含有する組成物と言う場合、単一の化合物又は２つ以上の化合物を含有し得る。上の説明は、例示的であり、限定的ではないことが意図されることを理解されたい。以上の説明を読めば、多くの実施形態が当業者には明らかになるであろう。従って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲に関して決定すべきであり、この特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲を包含する。特許、特許出願及び刊行物など、全ての論文及び参照文献の開示内容は、その全体をあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込むものとする。
【０６４４】
【表１】
2018076357.tif 000166