(57)【要約】【課題】小児充実性腫瘍の処置の方法を提供すること。【解決手段】本発明は、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与することによって、小児充実性腫瘍を処置するための方法および組成物を提供する。一態様において、本発明は、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、この個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）である方法を提供する。一部の実施形態では、充実性腫瘍は、腹部腫瘍、軟部組織腫瘍、骨腫瘍、または眼腫瘍である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本願は、それらの全体が本明細書において参考として援用される、「小児充実性腫瘍の処置の方法」という題がついている２０１３年３月１３日に出願された、米国仮特許出願第６１／７８０，６５８号；「小児充実性腫瘍の処置の方法」という題がついている２０１３年３月２７日に出願された、米国仮特許出願第６１／８０５，８１７号；「小児充実性腫瘍の処置の方法」という題がついている２０１３年５月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／８２９，９４０号；および「小児充実性腫瘍の処置の方法」という題がついている２０１３年１１月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／９０９，８６８号に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与することによって小児充実性腫瘍を処置するための、方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
小児がんは、発生率、由来、病因、処置に対する応答、およびアウトカムに関して、成人がんとは異なる。１００，０００名の成人のうち約５３８名が、毎年、がんと診断される。上皮がん（癌腫）は、成人において最も一般的であり、食事、生活スタイル、および環境発癌物質から生じ得る。小児がんは、１００，０００名の小児および１５歳未満の十代の若者のうち約１６名で、毎年診断される。小児がんは、一般に胎児性由来であり（即ち、発育中の胎児でのみ通常見られる、組織の増殖によって特徴付けられる）、または原始間葉組織から誘導される（例えば、肉腫）。ほとんどの小児がんの原因は、ほとんど知られていない。充実性腫瘍は、全ての小児がんの約３０％を構成する。小児における最も一般的なタイプの充実性腫瘍には、脳腫瘍、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫が含まれる。そのような充実性腫瘍は、成人ではほとんど生じない。
【０００４】
アルブミンをベースにしたナノ粒子組成物は、タキサンなど、実質的に水不溶性の薬物を送達するための薬物送達系として開発されてきた。例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；第６，５０６，４０５号；第６，７４９，８６８号、および第６，５３７，５７９号、第７，８２０，７８８号、および第７，９２３，５３６号を参照されたい。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤が、米国において２００５年に承認され、その後、様々なその他の国で転移性乳がんの処置用として承認された。最近、米国では非小細胞肺がんの処置用として承認され、膵臓がんおよび黒色腫などの処置が難しいがんを処置するための様々な臨床試験における療法上の効力も示された。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、特許出願、および公開特許出願の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，９１６，５９６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５０６，４０５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，７４９，８６８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５３７，５７９号明細書
【特許文献５】米国特許第７，８２０，７８８号明細書
【特許文献６】米国特許第７，９２３，５３６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本発明は、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、この個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）である方法を提供する。一部の実施形態では、充実性腫瘍は、腹部腫瘍、軟部組織腫瘍、骨腫瘍、または眼腫瘍である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は軟部組織肉腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は神経芽細胞腫である。
【０００７】
上記実施形態のいずれかによる（または適用される）一部の実施形態では、個体は前処置を受けている。一部の代替の実施形態では、個体は前処置に対して耐性または治療抵抗性である。一部の代替の実施形態では、個体は前処置で進行している。一部の代替の実施形態では、個体は再発性充実性腫瘍を有する。一部の代替の実施形態では、前処置は、タキサンに基づく療法である。
【０００８】
上記実施形態のいずれかによる（または適用される）一部の実施形態では、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物は、非経口的に（静脈内など）投与される。
【０００９】
上記実施形態のいずれかによる（または適用される）一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。
【００１０】
上記実施形態のいずれかによる（または適用される）一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。
【００１１】
上記実施形態のいずれかによる（または適用される）一部の実施形態では、ナノ粒子中のタキサンはアルブミンで被覆されている。
【００１２】
上記実施形態のいずれかによる（または適用される）一部の実施形態では、組成物中のアルブミンとタキサンとの重量比は約９：１またはそれ未満であり、例えば約９：１である。
【００１３】
上記実施形態のいずれかによる（または適用される）一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は約６０ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２、例えば約９０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２、例えば約１００ｍｇ／ｍ２で投与される。
【００１４】
上記実施形態のいずれかによる一部の実施形態では、個体は約１８歳以下であり、例えば約６カ月から約５歳、約５歳から約９歳、約１０から約１５歳である。
【００１５】
本発明のこれらおよびその他の態様および利点は、後続の詳細な説明および添付される特許請求の範囲から明らかにされよう。本明細書に記載される様々な実施形態の性質の１つ、いくつか、または全ては、本発明のその他の実施形態が形成されるように組み合わせてもよいことを理解されたい。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、該個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、該個体が約２１歳以下である方法。
（項目２）
前記個体が約１８歳以下である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記充実性腫瘍が、腹部腫瘍、軟部組織腫瘍、骨腫瘍、または眼腫瘍である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記充実性腫瘍が軟部組織肉腫である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記充実性腫瘍が横紋筋肉腫である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記充実性腫瘍が神経芽細胞腫である、項目１または項目２に記載の方法。
（項目７）
前記個体が前処置を受けている、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記個体が、前記前処置に対して耐性または治療抵抗性である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記個体が、前記前処置で進行している、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記個体が、再発性充実性腫瘍を有する、項目７に記載の方法。
（項目１１）
前記前処置が、タキサンに基づく療法である、項目７から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物が、非経口的に投与される、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物が、静脈内に投与される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記タキサンがパクリタキセルである、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記組成物中の前記ナノ粒子が、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記ナノ粒子中の前記タキサンがアルブミンで被覆されている、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記組成物中のアルブミンとタキサンとの重量比が、９：１またはそれ未満である、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記ナノ粒子組成物が、約１００ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２で投与される、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記ヒト個体が、約６カ月から約５歳である、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記ヒト個体が、約５歳から約９歳である、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記ヒト個体が、約１０から約１５歳である、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ】図１Ａは、３種の横紋筋肉腫細胞系、ＲＨ４、ＲＨ３０、およびＲＤの細胞生存度に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の作用を示す。
【００１７】
【図１Ｂ】図１Ｂは、骨肉腫細胞系、ＫＨＯＳの細胞生存度に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の作用を示す。
【００１８】
【図１Ｃ】図１Ｃは、７種の神経芽細胞腫細胞系、ＣＨＬＡ−２０、ＣＨＬＡ−１５、ＣＨＬＡ−９０、ＬＡＮ−５、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）、ＢＥ（２）Ｃ、およびＳＨ−ＳＹ５Ｙの細胞生存度に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の作用を示す。
【００１９】
【図２Ａ】図２Ａは、神経芽細胞腫細胞系、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）およびＳＹ５Ｙのパクリタキセル処置と比較した、細胞生存度に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置の効果を示す。
【００２０】
【図２Ｂ】図２Ｂは、神経芽細胞腫細胞系、ＣＨＬＡ−２０およびＬＡＮ−５のパクリタキセル処置と比較した、細胞生存度に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置の効果を示す。
【００２１】
【図２Ｃ】図２Ｃは、神経芽細胞腫細胞系、ＣＨＬＡ−１５およびＣＨＬＡ−９０のパクリタキセル処置と比較した、細胞生存度に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置の効果を示す。
【００２２】
【図３】図３は、ＲＨ４細胞のアポトーシスに対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置の効果を決定するための、アネキシンＶ−ＦＩＴＣ蛍光染色を示す。
【００２３】
【図４Ａ】図４Ａは、処置後に、ＲＨ４細胞における血漿および腫瘍内パクリタキセルまたはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）濃度を決定するために実行された実験の結果を示す。
【００２４】
【図４Ｂ】図４Ｂは、処置後に、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）細胞における血漿および腫瘍内パクリタキセルまたはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）濃度を決定するために実行された実験の結果を示す。
【００２５】
【図５Ａ】図５Ａは、ＲＨ４異種移植モデルにおける腫瘍体積に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）またはパクリタキセルの効果を示す。
【００２６】
【図５Ｂ】図５Ｂは、ＲＨ４異種移植モデルにおけるマウス体重に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）またはパクリタキセルの効果を示す。
【００２７】
【図５Ｃ】図５Ｃは、ＲＤ異種移植モデルにおける腫瘍体積に対するパクリタキセルおよびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の効果を示す。
【００２８】
【図６Ａ】図６Ａは、再発ＲＨ４異種移植モデルにおける腫瘍体積に対するパクリタキセルおよびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の効果を示す。
【００２９】
【図６Ｂ】図６Ｂは、再発ＲＨ４異種移植モデルにおける腫瘍体積に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の効果を示す。
【００３０】
【図７Ａ】図７Ａは、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）異種移植モデルにおける腫瘍体積に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の効果を示す。
【００３１】
【図７Ｂ】図７Ｂは、ＣＨＬＡ−２０異種移植モデルにおける腫瘍体積に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の効果を示す。
【００３２】
【図８Ａ】図８Ａは、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）転移モデルにおける動物の生存に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の効果を示す。
【００３３】
【図８Ｂ】図８Ｂは、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）転移モデルにおける動物の体重に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の効果を示す。
【００３４】
【図９】図９は、生理食塩液（対照）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、またはＴａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）で処置したＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）腫瘍細胞の切断カスパーゼ−３染色を示す。
【００３５】
【図１０】図１０は、生理食塩液（対照）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、またはＴａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）で処置したＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）腫瘍細胞のホスホ−ヒストンＨ３染色を示す。
【００３６】
【図１１】図１１は、生理食塩液（対照）またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で処置したＲＨ４腫瘍細胞のホスホ−ヒストンＨ３染色を示す。
【００３７】
【図１２】図１２は、ウェスタンブロットによる８種の神経芽細胞腫細胞系のパネルにおけるＳＰＡＲＣおよびＰＴＥＮ発現を示す。
【００３８】
【図１３Ａ】図１３Ａは、肉眼所見を含む原発性ユーイング肉腫を示す。
【００３９】
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、４００×の倍率で、ユーイング肉腫細胞のヘマトキシリンおよびエオシン染色を示す。
【００４０】
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、１００×の倍率で、ユーイング肉腫におけるＳＰＡＲＣの拡散発現を示す。
【００４１】
【図１４Ａ】図１４Ａおよび１４Ｂは、１４３．９８．２骨肉腫細胞の皮下異種移植片を持つマウスに関する腫瘍の成長および生存評価を示す。
【図１４Ｂ】図１４Ａおよび１４Ｂは、１４３．９８．２骨肉腫細胞の皮下異種移植片を持つマウスに関する腫瘍の成長および生存評価を示す。
【００４２】
【図１４Ｃ】図１４Ｃおよび１４Ｄは、Ａ６７３ユーイング肉腫細胞の皮下異種移植片を持つマウスに関する腫瘍の成長および生存評価を示す。
【図１４Ｄ】図１４Ｃおよび１４Ｄは、Ａ６７３ユーイング肉腫細胞の皮下異種移植片を持つマウスに関する腫瘍の成長および生存評価を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明は、小児充実性腫瘍を処置する方法を提供する。本発明者らは、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物、即ちＮａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方で、小児充実性腫瘍に対して著しい抗腫瘍活性を有することを見出した。Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））は、従来のパクリタキセル処置の後、小児充実性腫瘍の異種移植モデルの局所再発腫瘍において、活性であることをさらに見出した。
【００４４】
したがって、一態様における本出願は、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）である方法を提供する。充実性腫瘍には、例えば、軟部組織肉腫（横紋筋肉腫など）および神経芽細胞腫が含まれる。
【００４５】
別の態様では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、個体が前処置を受けている方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、前処置に対して耐性または治療抵抗性である。一部の実施形態では、個体は、前処置で進行している。一部の実施形態では、個体は再発性充実性腫瘍を有する。
【００４６】
本明細書に記載される方法に有用な組成物（医薬組成物など）、薬、キット、および単位剤形も提供される。
定義
【００４７】
本明細書で使用される「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るための手法である。本発明の目的で、有益なまたは所望の臨床結果には、疾患から生ずる１つまたは複数の症状を緩和すること、疾患の程度を減じること、疾患を安定化させること（例えば、疾患の悪化を予防または遅延させること）、疾患の拡がり（例えば、転移）を予防または遅延させること、疾患の再発を予防または遅延させること、疾患の進行を遅延または遅くすること、疾患状態を回復させること、疾患の寛解をもたらすこと（部分的にまたは全体的に）、疾患を処置するのに必要な１種または複数のその他の投薬の用量を減少させること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増大または改善すること、体重増加を増すこと、および／または生存を延長することの１つまたは複数が含まれるが、これらに限定するものではない。「処置」には、がんの病理学的帰結の低減も包含される。本発明の方法は、処置のこれらの態様のいずれか１つまたは複数を企図する。
【００４８】
「個体」という用語は、哺乳動物を指し、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類、または霊長類を含むが、これらに限定するものではない。
【００４９】
本明細書で使用される「前治療」は、ナノ粒子組成物を投与する方法とは異なりかつそのような方法の前に開始される療法レジームを指す。前治療は、一般に、必ずではないが、タキサンナノ粒子組成物の投与を含まない。前治療は、本明細書に記載される方法と共に同じ療法薬（複数可）のいくつかを含んでいてもよいことを理解されたい。
【００５０】
本明細書で使用される「危険な状態にある」個体は、充実性腫瘍を発症する危険のあるヒト個体である。「危険な状態にある」ヒト個体は、検出可能な疾患を有していてもいなくてもよく、本明細書に記載される処置方法の前に検出可能な疾患を示していても示していなくてもよい。「危険な状態にある」は、ヒト個体が、本明細書に記載される、充実性腫瘍の発症に相関する測定可能なパラメーターである、１つまたは複数のいわゆる危険因子を有することを示す。これらの危険因子の１つまたは複数を有するヒト個体は、これらの危険因子のないヒト個体よりも、がんを発症する可能性が高い。
【００５１】
「アジュバント状況」は、ヒト個体が充実性腫瘍の履歴を有しておりかつ一般に（必ずではないが）手術（例えば、外科的切除）、放射線療法、および化学療法を含むがこれらに限定されない療法に対して応答性があった臨床状況を指す。しかし、充実性腫瘍のそれらの履歴により、これらの個体は、疾患を発症する危険があると見なされる。「アジュバント状況」における処置または投与は、処置の後続の形態を指す。危険の程度（例えば、アジュバント状況にあるヒト個体が、いつ、「高い危険性」または「低い危険性」と見なされるか）は、いくつかの因子に依存し、最も一般的には、最初に処置したときの疾患の程度に依存する。
【００５２】
「ネオアジュバント状況」は、方法が一次／原因療法の前に実施される臨床状況を指す。
【００５３】
本明細書で使用する、充実性腫瘍の発症を「遅延させる」は、疾患の発症を先延ばし、妨げ、遅くし、抑制し、安定化させ、かつ／または延期することを意味する。この遅延は、処置される疾患および／または個体の履歴に応じて、時間の長さの変化に関するものとすることができる。当業者に明らかなように、十分なまたは有意な遅延は、個体が疾患を発症しないという理由で実際には予防を包含することができる。充実性腫瘍の発症を「遅延させる」方法は、この方法を使用しない場合に比べ、所与の時間枠において疾患発症の可能性を低減させかつ／または所与の時間枠において疾患の程度を低減させる方法である。そのような比較は、典型的には、統計的に有意な数の対象を使用した臨床研究に基づく。充実性腫瘍の発症は、コンピュータ断層撮影（ＣＴスキャン、例えばヘリカルスパイラルＣＴスキャン）、超音波内視鏡検査（ＥＵＳ）、内視鏡的逆行性胆道膵管造影（ＥＲＣＰ）、腹腔鏡検査、または生検（例えば、経皮的針生検または細針吸引）を含むがこれらに限定されない標準的な方法を使用して、検出可能とすることができる。発症は、最初は検出不可能であり得る充実性腫瘍の進行を指してもよく、再発を含む。
【００５４】
本明細書で使用される「併用療法」とは、第１の薬剤が別の薬剤と併せて投与されることを意味する。「〜と併せて」は、別の処置様式に加えた１つの処置様式の投与を指し、例えば、同じ個体への本明細書に記載したナノ粒子組成物の投与を、その他の薬剤の投与に加えて行うことである。したがって、「〜と併せて」は、１つの処置様式の、その他の処置様式の送達の前、最中、もしくは後での個体への投与を指す。
【００５５】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、指定された障害、状態、または疾患を処置するのに十分な、例えばその症状の１つまたは複数を回復させ、和らげ、少なくし、かつ／または遅延させるのに十分な、化合物または組成物の量を指す。充実性腫瘍に関して、有効量は、腫瘍を収縮させ、かつ／または腫瘍の成長速度を低減させ（腫瘍成長の抑制など）、または充実性腫瘍におけるその他の望ましくない細胞増殖を予防しもしくは遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態では、有効量は、充実性腫瘍の発症を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、再発を予防しまたは遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回または複数回の投与で投与することができる。充実性腫瘍の場合、薬物または組成物の有効量は、（ｉ）充実性腫瘍細胞の数を低減させ；（ｉｉ）腫瘍サイズを低減させ；（ｉｉｉ）抹消器官への充実性腫瘍細胞の浸潤を、阻害し、遅らせ、ある程度まで遅くし、好ましくは停止させ；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し（即ち、ある程度まで遅くし、好ましくは停止させ）；（ｖ）腫瘍成長を阻害し；（ｖｉ）腫瘍の発生および／または再発を予防しまたは遅延させ；（ｖｉｉ）充実性腫瘍に関連した症状の１つまたは複数をある程度まで軽減させ；かつ／または（ｖｉｉｉ）充実性腫瘍間質を破砕し（破壊するなど）てもよい。
【００５６】
本明細書で使用される「同時投与」という用語は、併用療法における第１の療法および第２の療法が、約１５分以下の時間間隔、例えば約１０、５、または１分以下の時間間隔のいずれかで投与されることを意味する。第１および第２の療法が同時に投与される場合、第１および第２の療法は、同じ組成物に含有されていてもよく（例えば、第１および第２の療法を共に含む組成物）、または別々の組成物に含有されていてもよい（例えば、第１の療法が１つの組成物中にあり、第２の療法が別の組成物に含有される）。
【００５７】
本明細書で使用される「逐次投与」という用語は、併用療法における第１の療法および第２の療法が、約１５分超、例えば約２０、３０、４０、５０、６０分またはそれ以上のいずれかを超える時間間隔のいずれかで投与されることを意味する。第１の療法または第２の療法のいずれかが最初に投与されてもよい。第１および第２の療法は別々の組成物に含有され、それらが同じまたは異なるパッケージまたはキットに含有されてもよい。
【００５８】
本明細書で使用される「並行投与」という用語は、併用療法における第１の療法の投与と第２の療法の投与とが互いに重なることを意味する。
【００５９】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」または「薬理学的に適合可能な」とは、生物学的にまたはその他の観点から望ましくないものではない材料を意味し、例えば材料は、著しく望ましくない生物学的作用を全く引き起こすことも、この材料が含有されている組成物のその他の成分のいずれかと有害な形で相互作用することもなく、患者に投与される医薬組成物に組み込まれてもよい。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性および製造試験で必要とされる基準を満たしており、かつ／または米国食品医薬品局により作成された不活性成分指針に含まれる。
【００６０】
本明細書に記載される本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態「からなること」および／または「から本質的になること」を含むことが理解される。
【００６１】
本明細書で「約」値またはパラメーターという場合、その値またはパラメーターそのものに対する変動量を含む（記載する）。例えば、「約Ｘ」を指す記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【００６２】
本明細書および添付される特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「または」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明示しない限り、複数の指示対象を含む。
小児充実性腫瘍を処置する方法
【００６３】
一部の実施形態における本出願は、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、この個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）である方法を提供する。一部の実施形態では、組成物は、アルブミンで被覆されたタキサンを含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、組成物は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態では、組成物は、アルブミンで被覆されたタキサンを含みかつ約２００ｎｍ以下の平均直径を有する、ナノ粒子を含む。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物は、ヒトアルブミンで被覆されたパクリタキセルを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０以下（約１３０ｎｍなど）の平均直径を有し、組成物中のアルブミンとパクリタキセルとの重量比は約９：１またはそれ未満（約９：１など）である。一部の実施形態では、組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ｎａｂ−パクリタキセル）を含む。一部の実施形態では、組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ｎａｂ−パクリタキセル）である。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量を投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【００６４】
一部の実施形態では、充実性腫瘍は肉腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は癌腫（腺癌など）である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は腹部腫瘍、軟部組織腫瘍、骨腫瘍、または眼腫瘍である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は脳腫瘍である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は黒色腫である。
【００６５】
一部の実施形態では、充実性腫瘍は、横紋筋肉腫などの軟部組織肉腫である。したがって例えば、一部の実施形態では、ヒト個体の軟部組織肉腫を処置する方法であって、この個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）である方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の横紋筋肉腫を処置する方法であって、この個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）である方法が提供される。一部の実施形態では、組成物は、アルブミンで被覆されたタキサンを含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、組成物は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態では、組成物は、アルブミンで被覆されたタキサンを含みかつ約２００ｎｍ以下の平均直径を有する、ナノ粒子を含む。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物は、ヒトアルブミンで被覆されたパクリタキセルを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０以下（約１３０ｎｍなど）の平均直径を有し、組成物中のアルブミンとパクリタキセルとの重量比は約９：１またはそれ未満（約９：１など）である。一部の実施形態では、組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ｎａｂ−パクリタキセル）を含む。一部の実施形態では、組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ｎａｂ−パクリタキセル）である。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量を投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【００６６】
一部の実施形態では、充実性腫瘍は神経芽細胞腫である。例えば、一部の実施形態では、ヒト個体の神経芽細胞腫を処置する方法であって、この個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）である方法が提供される。一部の実施形態では、組成物は、アルブミンで被覆されたタキサンを含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、組成物は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態では、組成物は、アルブミンで被覆されたタキサンを含みかつ約２００ｎｍ以下の平均直径を有する、ナノ粒子を含む。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物は、ヒトアルブミンで被覆されたパクリタキセルを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０以下（約１３０ｎｍなど）の平均直径を有し、組成物中のアルブミンとパクリタキセルとの重量比は約９：１またはそれ未満（約９：１など）である。一部の実施形態では、組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ｎａｂ−パクリタキセル）を含む。一部の実施形態では、組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ｎａｂ−パクリタキセル）である。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量を投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【００６７】
一部の実施形態では、充実性腫瘍は、０期、Ｉ期、またはＩＩ期などの早期充実性腫瘍である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は、ＩＩＩ期またはＩＶ期などの後期がんである。一部の実施形態では、充実性腫瘍はＩＩＩｂ期またはＩＶ期にある。
【００６８】
一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。したがって一部の実施形態において本明細書に記載される方法は、個体の年齢に基づいて（上記年齢など）、処置するヒト個体を選択するステップも包含する。
【００６９】
一部の実施形態では、充実性腫瘍は早期がん、非転移性がん、原発性がん、進行がん、局所進行がん、転移性がん、寛解中のがん、または再発性がんである。一部の実施形態では、充実性腫瘍は、局所的に切除可能であり、局所的に切除不能であり、または切除不能である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は進行性充実性腫瘍である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は、ホルモン療法に対して実質的に治療抵抗性である。本明細書で提供される方法は、アジュバント状況で実施することができる。あるいは、方法は、ネオアジュバント状況で実施することができる。一部の実施形態では、方法は、第１選択療法である。一部の実施形態では、方法は第２選択療法である。
【００７０】
一部の実施形態では、個体は、充実性腫瘍が予め処置されている（「前治療」とも呼ぶ）。したがって例えば、一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）でありかつこの個体の充実性腫瘍が予め処置されている方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の肉腫（軟部組織肉腫など、例えば横紋筋肉腫）を処置する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）でありかつこの個体の肉腫が予め処置されている方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の神経芽細胞腫を処置する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）でありかつこの個体の神経芽細胞腫が予め処置されている方法が提供される。一部の実施形態では、組成物は、アルブミンで被覆されたタキサンを含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、組成物は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態では、組成物は、アルブミンで被覆されたタキサンを含みかつ約２００ｎｍ以下の平均直径を有する、ナノ粒子を含む。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物は、ヒトアルブミンで被覆されたパクリタキセルを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０以下（約１３０ｎｍなど）の平均直径を有し、組成物中のアルブミンとパクリタキセルとの重量比は約９：１またはそれ未満（約９：１など）である。一部の実施形態では、組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ｎａｂ−パクリタキセル）を含む。一部の実施形態では、組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ｎａｂ−パクリタキセル）である。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量を投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【００７１】
一部の実施形態では、個体は、処置時に、前治療で進行している。例えば個体は、前治療での処置後、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月以内のいずれかで進行している。一部の実施形態では、個体は、前治療に対して耐性または治療抵抗性である。一部の実施形態では、個体は、前治療を継続するのに不適切である（例えば、応答できないことによりかつ／または毒性により）。一部の実施形態では、個体は、前治療に応答できなかった。一部の実施形態では、個体は、前治療に対して非応答性である。一部の実施形態では、個体は、前治療に対して部分的に応答性がある。一部の実施形態では、個体は、それほど望ましくない程度の応答性を示す。一部の実施形態では、個体は、高い応答性を示す。一部の実施形態では、個体は再発性充実性腫瘍を有し、即ち個体は、前治療での処置に対して最初は応答性があるが、前治療の休止から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、または６０カ月後のいずれかで充実性腫瘍を発症する。
【００７２】
一部の実施形態では、本発明の方法を開始したときに前治療を停止した（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、または６０カ月間）。一部の実施形態では、前治療は、本発明の方法を開始したときに停止しなかった。
【００７３】
一部の実施形態では、方法は、処置のために患者を選択するステップをさらに含む。例えば一部の実施形態では、前治療で処置されているヒト個体の充実性腫瘍（例えば神経芽細胞腫、および横紋筋肉腫などの軟部組織肉腫）を処置する方法であって、ａ）個体が、前治療（タキサンに基づく療法など）で進行しているか否かを決定するステップであって、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であるステップと、ｂ）個体に、アルブミンおよびタキサンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップとを含む方法が提供される。一部の実施形態では、前治療で処置されているヒト個体の充実性腫瘍（例えば神経芽細胞腫、および横紋筋肉腫などの軟部組織肉腫）を処置する方法であって、ａ）前治療（タキサンに基づく療法など）に応答しない個体を選択するステップであって、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であるステップと、ｂ）個体に、アルブミンおよびタキサンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップとを含む方法が提供される。一部の実施形態では、前治療（タキサンに基づく療法など）で処置されているヒト個体の充実性腫瘍（例えば神経芽細胞腫、および横紋筋肉腫などの軟部組織肉腫）を処置する方法であって、個体に、アルブミンおよびタキサンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、かつこの個体が前治療で進行しているとの決定に基づいて前記個体を処置のために選択する方法が提供される。一部の実施形態では、前治療（タキサンに基づく療法など）で処置されているヒト個体の充実性腫瘍（例えば神経芽細胞腫、および横紋筋肉腫などの軟部組織肉腫）を処置する方法であって、個体に、アルブミンおよびタキサンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、かつ前治療に対して非応答性であることに基づいて前記個体が選択される方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量を投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【００７４】
一部の実施形態では、前治療（タキサンに基づく療法など）で処置されているヒト個体の充実性腫瘍（例えば神経芽細胞腫、および横紋筋肉腫などの軟部組織肉腫）を処置する方法であって、ａ）個体が、前治療での継続処置に適切か否かを決定する（例えば、応答性および／または毒性の欠如に起因して）ステップであって、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であるステップと；ｂ）個体に、アルブミンおよびタキサンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップとを含む方法が提供される。一部の実施形態では、前治療（タキサンに基づく療法など）で処置されているヒト個体の充実性腫瘍（例えば神経芽細胞腫、および横紋筋肉腫などの軟部組織肉腫）を処置する方法であって、個体に、アルブミンおよびタキサンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、前治療での継続処置にこの個体が不適切であるとの決定に基づいて（例えば、応答性および／または毒性に欠如に起因して）、前記個体が選択される方法が提供される。この個体が、前治療に関連して望ましいとは言えない応答性を示しまたは望ましくない症状を示す場合、ヒト個体は、前治療での継続処置に不適切とすることもできる。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量を投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【００７５】
一部の実施形態では、前治療で処置されているヒト個体の充実性腫瘍（例えば神経芽細胞腫、および横紋筋肉腫などの軟部組織肉腫）を処置する方法であって、ａ）個体が、前治療（タキサンに基づく療法など）に対して耐性または治療抵抗性であるか否かを決定するステップであって、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であるステップと；ｂ）この個体に、アルブミンおよびタキサンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップとを含む方法が提供される。一部の実施形態では、前治療で処置されているヒト個体の充実性腫瘍（例えば神経芽細胞腫、および横紋筋肉腫などの軟部組織肉腫）を処置する方法であって、この個体に、アルブミンおよびタキサンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に対して耐性または治療抵抗性であるとの決定に基づいて前記個体が選択される方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量を投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【００７６】
一部の実施形態では、前治療は、パクリタキセル、例えばＴａｘｏｌ（登録商標）などのタキサンの投与（「タキサンに基づく療法」）を含む。一部の実施形態では、前治療は、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（アクチノマイシン−Ｄとしても知られているダクチノマイシン）、Ｖｉｎｃａｓａｒ  ＰＦＳ（硫酸ビンクリスチン）、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳまたはアドリアマイシンＲＤＦ）、カルボプラチン、シスプラチン、エトポシド、テニポシド、シクロスポリン、ダカルバジン、エピルビシン、ゲムシタビン、イホスファミド、メトトレキセート、トポテカン、および／またはダクチノマイシンの投与を含む。一部の実施形態では、前治療は手術を含む。
【００７７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、タキサンナノ粒子組成物を、前治療で使用される同じ薬剤の１種または複数と併せて投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、タキサンナノ粒子組成物を、前治療で使用されない薬剤（複数可）と併せて投与するステップを含む。
【００７８】
一部の実施形態では、方法は、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップであって、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）で進行しているステップを含む。一部の実施形態では、方法は、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップであって、タキサンがアルブミンで被覆され、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）で進行しているステップを含む。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、この個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、このナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体がタキサンに基づく療法で進行している方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、この個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、タキサンがアルブミンで被覆され、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体がタキサンに基づく療法で進行している方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、この個体に、パクリタキセルおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、パクリタキセルがヒトアルブミンで被覆され、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約１５０ｎｍ以下（約１５０ｎｍなど）であり、ヒトアルブミンとパクリタキセルとの重量比が約９：１またはそれ未満であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体がタキサンに基づく療法で進行している方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−パクリタキセルを含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体がタキサンに基づく療法で進行している方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−パクリタキセルの有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体がタキサンに基づく療法で進行している方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量を投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【００７９】
一部の実施形態では、方法は、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップであって、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に対して耐性または治療抵抗性であるステップを含む。一部の実施形態では、方法は、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップであって、タキサンがアルブミンで被覆され、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に対して耐性または治療抵抗性であるステップを含む。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に対して耐性または治療抵抗性である方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、パクリタキセルおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、タキサンがアルブミンで被覆され、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約１５０ｎｍ以下（約１５０ｎｍなど）であり、組成物中のヒトアルブミンとパクリタキセルとの重量比が約９：１またはそれ未満（約９：１など）であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に対して耐性または治療抵抗性である方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−パクリタキセルを含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に対して耐性または治療抵抗性である方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−パクリタキセルの有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に対して耐性または治療抵抗性である方法が提供される。一部の実施形態では、個体は軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量を投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【００８０】
一部の実施形態では、方法は、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップであって、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に応答できなかったものであるステップを含む。一部の実施形態では、方法は、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップであって、タキサンがアルブミンで被覆され、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に応答できなかったものであるステップを含む。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に応答できなかったものである方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、タキサンがアルブミンで被覆され、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に応答できなかったものである方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、パクリタキセルおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、パクリタキセルがヒトアルブミンで被覆され、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約１５０ｎｍ以下（約１３０ｎｍなど）であり、ヒトアルブミンとパクリタキセルとの重量比が約９：１またはそれ未満（約９：１など）であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に応答できなかったものである方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−パクリタキセルを含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に応答できなかったものである方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−パクリタキセルの有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に応答できなかったものである方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量を投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【００８１】
一部の実施形態では、方法は、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップであって、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に対してそれほど望ましくない程度の応答性を示すステップを含む。一部の実施形態では、方法は、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップであって、タキサンがアルブミンで被覆され、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に対してそれほど望ましくない程度の応答性を示すステップを含む。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に対してそれほど望ましくない程度の応答性を示す方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、タキサンがアルブミンで被覆され、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に対してそれほど望ましくない程度の応答性を示す方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、パクリタキセルおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、パクリタキセルがヒトアルブミンで被覆され、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約１５０ｎｍ以下（約１３０ｎｍなど）であり、組成物中のヒトアルブミンとパクリタキセルとの重量比が約９：１またはそれ未満（約９：１など）であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に対してそれほど望ましくない程度の応答性を示す方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−パクリタキセルを含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に対してそれほど望ましくない程度の応答性を示す方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−パクリタキセルの有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が前治療（タキサンに基づく療法など）に対してそれほど望ましくない程度の応答性を示す方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量を投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【００８２】
一部の実施形態では、方法は、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップであって、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が再発性充実性腫瘍を有する（例えば、個体は、前治療の休止から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、または６０カ月後のいずれかで充実性腫瘍を発症する）ステップを含む。一部の実施形態では、方法は、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップであって、タキサンがアルブミンで被覆され、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が再発性充実性腫瘍を有する（例えば、個体は、前治療の休止から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、または６０カ月後のいずれかで充実性腫瘍を発症する）ステップを含む。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が再発性充実性腫瘍を有する（例えば、個体は、前治療の休止から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、または６０カ月後のいずれかで充実性腫瘍を発症する）方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、タキサンがアルブミンで被覆され、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が再発性充実性腫瘍を有する（例えば、個体は、前治療の休止から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、または６０カ月後のいずれかで充実性腫瘍を発症する）方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、パクリタキセルおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、パクリタキセルがヒトアルブミンで被覆され、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約１５０ｎｍ以下（約１３０ｎｍなど）であり、組成物中のヒトアルブミンとパクリタキセルとの重量比が約９：１またはそれ未満（約９：１など）であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が再発性充実性腫瘍を有する（例えば、個体は、前治療の休止から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、または６０カ月後のいずれかで充実性腫瘍を発症する）方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−パクリタキセルを含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が再発性充実性腫瘍を有する（例えば、個体は、前治療の休止から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、または６０カ月後のいずれかで充実性腫瘍を発症する）方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−パクリタキセルの有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が再発性充実性腫瘍を有する（例えば、個体は、前治療の休止から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、または６０カ月後のいずれかで充実性腫瘍を発症する）方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量を投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【００８３】
一部の実施形態では、方法は、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップであって、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、前治療（タキサンに基づく療法など）は、個体へのタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量の投与を開始したときに停止させた（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０カ月間）ステップを含む。一部の実施形態では、方法は、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップであって、タキサンがアルブミンで被覆され、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、前治療（タキサンに基づく療法など）は、個体へのタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量の投与を開始したときに停止させた（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０カ月間）ステップを含む。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、前治療（タキサンに基づく療法など）は、個体へのタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量の投与を開始したときに停止させた（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０カ月間）方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、タキサンがアルブミンで被覆され、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、前治療（タキサンに基づく療法など）は、個体へのタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量の投与を開始したときに停止させた（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０カ月間）方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、パクリタキセルおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、パクリタキセルがヒトアルブミンで被覆され、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒度が約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）であり、組成物中のヒトアルブミンとパクリタキセルとの重量比が約９：１またはそれ未満（約９：１など）であり、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、前治療（タキサンに基づく療法など）は、個体へのタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量の投与を開始したときに停止させた（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０カ月間）方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−パクリタキセルを含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、前治療（タキサンに基づく療法など）は、個体へのタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量の投与を開始したときに停止させた（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０カ月間）方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−パクリタキセルの有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、前治療（タキサンに基づく療法など）は、個体へのタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量の投与を開始したときに停止させた（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０カ月間）方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量を投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【００８４】
一部の実施形態では、充実性腫瘍は神経内分泌腫瘍である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は結合組織のがんである。一部の実施形態では、充実性腫瘍は、間葉細胞（例えば、骨格筋前駆細胞）から生じたがんである。一部の実施形態では、充実性腫瘍は軟部組織腫瘍（軟部組織肉腫など）である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、ＣＮＳ腫瘍、ウィルムス腫瘍、およびユーイング肉腫からなる群から選択される。
【００８５】
一部の実施形態では、充実性腫瘍は神経芽細胞腫である。神経芽細胞腫は、小児期で最も一般的な頭蓋外充実性腫瘍がんであり、乳児期で最も一般的ながんである。神経芽細胞腫は、米国内で毎年約６５０症例の発生率を有する。神経芽細胞腫は、交感神経系の任意の神経堤要素から生ずる神経内分泌腫瘍である。この腫瘍は、副腎の１つで頻繁に生ずるが、頭部、頚部、胸部および腹部の神経組織でも発症する可能性がある。１期神経芽細胞腫では、腫瘍は１つの領域のみにあり、見ることができる腫瘍の全てを手術中に除去することができる。２Ａ期では、腫瘍は１つの領域のみにあるが、見ることのできる腫瘍の全てを手術中に除去することはできない。２Ｂ期では、腫瘍は１つの領域のみにあり、見ることのできる腫瘍の全てを手術中に完全に除去でき、かつがん細胞が腫瘍付近のリンパ節に見出される。３期では、腫瘍を手術中に完全に除去することができず、身体の一方の側から他方に拡がり、近くのリンパ節にも拡がっている可能性がある。４期では、腫瘍が、離れているリンパ節、皮膚、骨髄、骨、肝臓、または身体のその他の部分に拡がっている。４Ｓ期は、１または２期で定義された局所原発性腫瘍を持ち、肝臓、皮膚、または骨髄に限定して散在している１２カ月齢未満の乳児において診断される。高リスク神経芽細胞腫の症例の２０％〜５０％は、導入高用量化学療法に適切に応答せず、進行性または治療抵抗性である。最先端療法の終了後の再発も一般的である。成長の低減、甲状腺機能障害、学習困難、およびより大きいリスクの２次がんは、高リスク疾患の生存者に影響を及ぼす。
【００８６】
このように一部の実施形態では、充実性腫瘍はＩ期神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は２Ａ期神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍はＩ期神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は３期神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍はＩ期神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は４Ｓ期神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫（ｎｅｕｔｏｂｌａｓｔｏｍａ）を有し、前治療（従来の高用量化学療法など）を受けている。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有し、前治療（従来の高用量化学療法など）を受けており、前治療に対して進行性または治療抵抗性である。
【００８７】
一部の実施形態では、充実性腫瘍は横紋筋肉腫である。横紋筋肉腫（ＲＭＳ）は、間葉細胞（即ち、骨格筋前駆細胞）から生ずる可能性がある結合組織のがんである。ＲＭＳは、筋組織に取着され、腸を包み込み、または任意の解剖学的な場所にあるものを見出すこともできる。ほとんどのＲＭＳは、頭部、頚部、または尿生殖路など、骨格筋が本来欠如している領域に生ずる。その２つの最も一般的な形態は、胎児性ＲＭＳおよび肺胞性ＲＭＳである。胎児性ＲＭＡは、乳児および低年齢の小児でより一般的であり、がん細胞は、典型的な６〜８週目の胎児のものに似ている。肺胞性ＲＭＳは、年長の小児および十代の若者でより一般的であり、がん細胞は、１０〜１２週目の胎児のものに似ている。肺胞性ＲＭＳは、体幹および脚部の大きい筋肉に生じる可能性がある。
【００８８】
１期ＲＭＳにおいて、腫瘍は、好適な部位、例えば眼窩、頭頚部領域、生殖もしくは泌尿部位（膀胱および前立腺を除く）、または胆管で開始している。１期ＲＭＳ腫瘍は、任意のサイズとすることができ、近くの領域に成長しかつ／または近くのリンパ節に拡がっていてもよい。１期ＲＭＳ腫瘍は、遠位部位まで拡がっていない。２期ＲＭＳでは、腫瘍は、好適ではない部位、例えば膀胱もしくは前立腺、腕もしくは脚、傍髄膜部位、あるいは１期で列挙した任意のその他の部位で開始している。腫瘍は約２インチまたはそれよりも小さい直径であり、近くのリンパ節または遠位部位まで拡がっていない。３期ＲＭＳでは、腫瘍は好適でない部位で開始しており、≦２インチの直径であるが近くのリンパ節まで拡がっており、または≧２インチの直径でありリンパまで拡がっていてもいなくてもよい。いずれの場合も、がんは遠位部位まで拡がっていない。４期では、がんは任意の部位で開始しているとすることができ、任意のサイズとすることができるが、骨髄、肺、肝臓、骨、または骨髄などの遠位部位まで拡がっている。
【００８９】
横紋筋肉腫を持つ小児または未成年の予後は、患者の年齢、発生部位、腫瘍サイズ（最も広い直径）、切除可能性、転移の存在、関与する転移部位または組織の数、所属リンパ節の関与の存在または不在、病理組織学的サブタイプ（肺胞性対胎児性）、ならびに横紋筋肉腫腫瘍細胞の固有の生物学的特性に関係するが、これらに限定するものではない。横紋筋肉腫は、通常、局所疾患を持つほとんどの小児で治癒可能であり、診断後５年で７０％超が生存する。再発は、無病生存の５年後では稀であり、１０年では遅発性事象率が９％である。しかし再発は、最初の手術後に好適ではない部位に肉眼的遺残病変を有する患者および診断時に転移性疾患を有する者にとって、より一般的である。
【００９０】
このように、一部の実施形態では、充実性腫瘍は胎児性横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は肺胞性ＲＭＳである（例えば、体幹および／または脚部の大きい筋肉での肺胞性）。一部の実施形態では、個体は１期横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は２期横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は３期横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は４期横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、横紋筋肉腫を有する個体は、約６カ月から約７歳であり、例えば約６カ月から約５歳である。一部の実施形態では、横紋筋肉腫を有する個体は約９から約１５歳であり、例えば約１１から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は前処置を受けており、３、４、もしくは５年間またはそれよりも長い無処置期間を有している。
【００９１】
一部の実施形態では、充実性腫瘍は骨肉腫である。骨肉腫（ＯＳ）は、骨芽細胞分化を示し、悪性類骨を生成する（即ち、骨組織の成熟前に形成される骨基質の非石灰化有機部分）、間葉由来の原始形質転換細胞から生じた悪性新生物である。ＯＳは、小児がんにおける８番目に最も一般的な形態であり、小児患者における全ての悪性腫瘍の２．４％を占める。ＯＳは、管状の長い骨の成長部分でより頻繁に生じ、４２％は大腿骨で、１９％は脛骨で、１０％は上腕骨で生じる。症例の８％は顎で生じ、別の８％は骨盤で生じる。ＯＳは、女性よりも男性で蔓延し、白人の小児よりもアフリカ系アメリカ人およびヒスパニックの小児に蔓延する。
【００９２】
骨肉腫は、局在化し、転移し、または再発する可能性がある。局所ＯＳでは、がん細胞は、骨を越えてまたはがんが開始した組織の付近に拡がっていない。転移性ＯＳでは、がん細胞は、発生した組織から身体のその他の部位（例えば、肺、その他の骨）に拡がっている。再発性ＯＳは、処置後にがんが再発した症例を指す。ＯＳは、最初に特定された組織に戻る可能性があり、または身体の別の部分（例えば、肺）に再発し得る。ＯＳの程度について記載する別の方法は、「ＴＮＭ」方式を介し、ここで「Ｔ」は腫瘍のサイズおよび場所を指し、「Ｎ」は、がんがリンパ節まで拡がっているか否かを指し、「Ｍ」は、がんが身体の他の部分に転移しているか否かを指す（Ｒｉｔｔｅｒら、（２０１０年）「Ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ」Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１巻：ｖｉｉ３２０頁〜ｖｉｉ３２５頁）。
【００９３】
処置により、局所骨肉腫を持つ患者の５年生存率を６０％〜８０％の範囲にすることができる。ＯＳは、腫瘍が切除可能な場合に、より治癒し易くなる。骨肉腫が最初に診断されたときに転移が存在する場合、５％生存率を約１５％〜３０％の範囲にすることができる。生存率は、がんが肺のみに拡がっている場合または全ての腫瘍を切除できる場合、より高くすることができる。改善された予後に結び付けられたその他の因子には、年齢（より若い）、性別（女性）、腕または脚の腫瘍、完全に切除可能である腫瘍（複数可）、正常な血中アルカリホスファターゼおよびＬＤＨレベル、および化学療法に対する良好な応答が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００９４】
一部の実施形態では、骨肉腫は局在化する。一部の実施形態では、骨肉腫は切除可能である。一部の実施形態では、骨肉腫は転移性である。一部の実施形態では、骨肉腫は再発性である。一部の実施形態では、個体は、ＴＸ、Ｔ０、Ｔ１、Ｔ２、またはＴ３骨肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、ＮＸ、Ｎ０、またはＮ１骨肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、ＭＸ、Ｍ０、Ｍ１、Ｍ１ａ、またはＭ１ｂ骨肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、ＧＸ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、またはＧ４骨肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、ＩＡ期骨肉腫（Ｔ１、Ｎ０、Ｍ０、Ｇ１〜Ｇ２）を有する。一部の実施形態では、個体は、ＩＢ期骨肉腫（Ｔ２、Ｎ０、Ｍ０、Ｇ１〜Ｇ２）を有する。一部の実施形態では、個体は、ＩＩＡ期骨肉腫（Ｔ１、Ｎ０、Ｍ０、Ｇ３〜Ｇ４）を有する。一部の実施形態では、個体は、ＩＩＢ期骨肉腫（Ｔ２、Ｎ０、Ｍ０、Ｇ３〜Ｇ４）を有する。一部の実施形態では、個体は、ＩＩＩ期骨肉腫（Ｔ３、Ｎ０、Ｍ０、任意のＧ）を有する。一部の実施形態では、個体は、ＩＶＡ期骨肉腫（任意のＴ、Ｎ０、Ｍ１ａ、任意のＧ）を有する。一部の実施形態では、個体は、ＩＶＢ期（任意のＴ、Ｎ１、任意のＭ；または任意のＴ、任意のＮ、Ｍ１ｂ、任意のＧ）を有する。一部の実施形態では、骨肉腫を有する個体は男性である。一部の実施形態では、骨肉腫を有する個体は、アフリカ系アメリカ人またはヒスパニックの個体である。
【００９５】
一部の実施形態では、充実性腫瘍は網膜芽細胞腫である。網膜芽細胞腫は、網膜、眼の光検出組織で発症する。網膜芽細胞腫は稀であり、１５，０００名の生児出生中約１名に影響を与えるが、最も一般的な遺伝性の小児悪性腫瘍である。この疾患の２つの形態があり、遺伝性（変異ＲＢ１遺伝子が遺伝的に受け継がれる）形態および非遺伝性形態（ＲＢ１遺伝子の両方のコピーが受胎後に変異したときに生ずる）である。約３分の２の症例で、片方の眼のみが冒され；他の３分の１では、腫瘍が両眼に発症する。リーゼ・エルスワースの病期分類システムは、眼内網膜芽細胞腫を５つの群に分ける。１Ａ群は、４視神経円板直径（ＤＤ）よりも小さくかつ眼球赤道（即ち、眼球赤道は、眼球の前半分と後ろ半分とを分割する）にまたは眼球赤道の後ろにある、１つの腫瘍を持つ患者を含む。１Ｂ群では、患者は、４ＤＤよりも小さい多数の腫瘍を有し、全ては赤道にまたは赤道の後ろにある。２Ａ群の患者は、赤道にまたは赤道の後ろに４から１０ＤＤの１つの腫瘍を有し、２Ｂ群では、患者は、赤道にまたは赤道の後ろに４から１０ＤＤの多数の腫瘍を有する。３Ａ群の患者は赤道の正面に腫瘍を有し、３Ｂ群の患者は、赤道の後ろに１０ＤＤよりも大きい１つの腫瘍を有する。４Ａ群の患者は、１０ＤＤよりもいくらか大きい多数の腫瘍を有し、４Ｂ群の患者は、眼の正面に向かって網膜の前縁まで延びる１つまたは複数の腫瘍を有する。５Ａ群の患者は、網膜の半分超を巻き込む腫瘍を有し、５Ｂ群の患者は硝子体播種を有し、即ち、眼を満たすゼラチン状材料内に腫瘍が拡がっている。
【００９６】
先進国世界では、網膜芽細胞腫は、全ての小児がんのうち最良の治癒率（９５〜９８％）の１つを有し、罹患者１０名ごとに９名超が成人まで生存する。優先事項は、小児の寿命を維持すること、次いで視力を保つこと、次いで合併症または処置の副作用を最小限に抑えることである。予後は、疾患の程度、腫瘍（複数可）のサイズおよび場所、転移の存在または不在、および療法に対する腫瘍の応答に依存する。１群網膜芽細胞腫は、化学療法、光凝固、凍結療法、小線源療法、または外部ビーム放射などの処置で制御することができる。４または５群網膜芽細胞腫は、そのような処置に対してそれほど応答性がない可能性がある。
【００９７】
一部の実施形態では、充実性腫瘍は遺伝性網膜芽細胞腫（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｍｏｍａ）である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は非遺伝性網膜芽細胞腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は１Ａ群網膜芽細胞腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は１Ｂ群網膜芽細胞腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は２Ａ群網膜芽細胞腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は２Ｂ群網膜芽細胞腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は３Ａ群網膜芽細胞腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は３Ｂ群網膜芽細胞腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は４Ａ群網膜芽細胞腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は４Ｂ群網膜芽細胞腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は５Ａ群網膜芽細胞腫である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は５Ｂ群網膜芽細胞腫である。
【００９８】
一部の実施形態では、個体は、星状細胞腫、脳幹グリオーマ、上衣腫、胚細胞腫瘍、または髄芽腫などの中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍を有する。小児中枢神経系腫瘍は、脳および脊髄の外側に典型的には拡がらない。一部の実施形態では、ＣＮＳ腫瘍は再発性ＣＮＳ腫瘍である。
【００９９】
一部の実施形態では、個体は、ウィルムス腫瘍（腎芽腫としても公知である）を有する。一部の実施形態では、個体はＩ期ウィルムス腫瘍を有する。一部の実施形態では、個体はＩＩ期ウィルムス腫瘍を有する。一部の実施形態では、個体はＩＩＩ期ウィルムス腫瘍を有する。一部の実施形態では、個体はＩＶ期ウィルムス腫瘍を有する。一部の実施形態では、個体はＶ期ウィルムス腫瘍を有する。一部の実施形態では、個体は再発性ウィルムス腫瘍を有する。
【０１００】
一部の実施形態では、個体は軟部組織肉腫を有する。一部の実施形態では、個体はＩ期軟部組織肉腫を有する。一部の実施形態では、個体はＩＩ期軟部組織肉腫を有する。一部の実施形態では、個体はＩＩＩ期軟部組織肉腫を有する。一部の実施形態では、個体はＩＶ期軟部組織肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は再発性軟部組織肉腫を有する。
【０１０１】
一部の実施形態では、個体はユーイング肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は局所ユーイング肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は転移性ユーイング肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は１期ユーイング肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は２期ユーイング肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は３期ユーイング肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は４期ユーイング肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は再発性ユーイング肉腫を有する。
【０１０２】
一部の実施形態において、個体は、タキサンに基づく療法（例えば、タキサン単剤療法または併用療法）での充実性腫瘍の処置に対して耐性があり、処置後に進行している（例えば、充実性腫瘍は治療抵抗性である）。一部の実施形態では、個体は、タキサンに基づく療法（例えば、タキサン単剤療法または併用療法）での充実性腫瘍の処置に対して最初は応答性があるが、処置後に進行している。一部の実施形態では、個体はヒトである。一部の実施形態では、個体は、充実性腫瘍の家族歴を有する（例えば、少なくとも２名の一等親血縁者が、他のがんまたは家族性疾患の蓄積なしに充実性腫瘍に罹患している）。一部の実施形態では、個体は、１つまたは複数の遺伝性小児充実性腫瘍症状を有する。神経芽細胞腫の場合、症状は、原発性腫瘍の場所に依存する可能性がある。神経芽細胞腫の症状には、例えば、眼球突出、眼の周りの隈、骨痛、腫れた胃、疲労、無痛、便秘、貧血、乳児の皮下の青味がかった腫瘤、虚弱または麻痺、浮腫、および腹部、頚部、または胸部の腫瘤を含めることができるが、これらに限定するものではない。網膜芽細胞腫の場合、症状には、例えば、寄り眼、複視、視覚障害、斜視、眼痛および充血、およびそれぞれの眼で異なる虹彩色を含めることができるが、これらに限定するものではない。骨肉腫の場合、症状には、例えば、運動中または負荷でより悪化し得る骨痛、関節の圧痛または炎症、骨の弱さに起因した骨折、限られた範囲の運動、疲労、および貧血が含まれるが、これらに限定するものではない。横紋筋肉腫の場合、症状は、腫瘍の場所に応じて広範に及ぶ可能性がある。そのような症状には、例えば、鼻血、副鼻腔炎に類似した症状、耳痛、外耳道からの滲出、突出した眼または寄り眼、困難な排尿、膣からの出血、膣からまたは睾丸の周りでの塊の成長、腹痛および嘔吐、および腕または脚での塊または腫瘤を含めることができるが、これらに限定するものではない。一部の実施形態では、個体は男性である。一部の実施形態では、個体は女性である。一部の実施形態では、個体は、発現時に単一病変を有する。一部の実施形態では、個体は、発現時に多数の病変を有する。
【０１０３】
一部の実施形態では、個体は、充実性腫瘍に関連した１つまたは複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、充実性腫瘍の早期にある。一部の実施形態では、個体は、充実性腫瘍の進行期にある。一部の実施形態では、個体は、非転移性充実性腫瘍を有する。一部の実施形態では、個体は、原発性充実性腫瘍を有する。実施形態のいくつかにおいて、個体は、遺伝的にまたはその他の手法で充実性腫瘍を発症し易くなる（例えば、危険因子を有する）。これらの危険因子には、年齢、性別、人種、食事、遺伝学的考察、家族歴、遺伝的状態（例えば、リ・フラウメニ症候群、神経線維腫症１型、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、ロトムンド・トムソン（Ｒｏｔｈｍｕｎｄ−Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）症候群、ブルーム症候群、ウェルナー症候群、コステロ症候群、ヌーナン症候群）、ある特定の疾患（例えば、ページェット病、骨疾患）、出生前曝露（例えば、タバコまたはある特定の投薬に対する）、および環境曝露（例えば、イオン化放射に対する）が含まれるが、これらに限定するものではない。
【０１０４】
本明細書に記載される方法は、以下に論じる充実性腫瘍の処置の様々な態様に有用である。一部の実施形態におけるこれらの方法は、個体にゲムシタビンの有効量を投与するステップをさらに含む。
【０１０５】
一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍の細胞増殖を阻害する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）である方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の細胞増殖が阻害される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１０６】
一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍の転移を阻害する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）である方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態では、１つまたは複数のリンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１０７】
一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍の転移を阻害する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が、タキサンに基づく療法に対して耐性または治療抵抗性である方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態では、１つまたは複数のリンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１０８】
一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍の転移を阻害する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が、タキサンに基づく療法に応答できなかったものである方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態では、１つまたは複数のリンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１０９】
一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍の転移を阻害する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が、タキサンに基づく療法に対してそれほど望ましくない程度の応答性を示す方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態では、１つまたは複数のリンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１１０】
一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍の転移を阻害する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が再発性充実性腫瘍を有する（例えば、個体は、タキサンに基づく療法を休止して約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、または６０カ月後のいずれかで充実性腫瘍を発症する）方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態では、１つまたは複数のリンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１１１】
一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍の転移を阻害する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、個体へのタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量の投与を開始したときに、タキサンに基づく療法を停止させた（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０カ月間）方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態では、１つまたは複数のリンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１１２】
一部の実施形態では、ヒト個体の既存の腫瘍転移（リンパ節への転移など）を低減させる（例えば、根絶する）方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）である方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移が低減される。一部の実施形態では、リンパ節への転移を低減させる方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１１３】
一部の実施形態では、ヒト個体の既存の腫瘍転移（リンパ節への転移など）を低減させる（例えば、根絶する）方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が、タキサンに基づく療法に対して耐性または治療抵抗性である方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移が低減される。一部の実施形態では、リンパ節への転移を低減させる方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１１４】
一部の実施形態では、ヒト個体の既存の腫瘍転移（リンパ節への転移など）を低減させる（例えば、根絶する）方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が、タキサンに基づく療法に応答できなかったものである方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移が低減される。一部の実施形態では、リンパ節への転移を低減させる方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１１５】
一部の実施形態では、ヒト個体の既存の腫瘍転移（リンパ節への転移など）を低減させる（例えば、根絶する）方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が、タキサンに基づく療法に対してそれほど望ましくない程度の応答性を示す方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移が低減される。一部の実施形態では、リンパ節への転移を低減させる方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移が低減される。一部の実施形態では、リンパ節への転移を低減させる方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１１６】
一部の実施形態では、ヒト個体の既存の腫瘍転移（リンパ節への転移など）を低減させる（例えば、根絶する）方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が再発性充実性腫瘍を有する（例えば、個体は、タキサンに基づく療法の休止から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、または６０カ月後のいずれかで充実性腫瘍を発症する）方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移が低減される。一部の実施形態では、リンパ節への転移を低減させる方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１１７】
一部の実施形態では、ヒト個体の既存の腫瘍転移（リンパ節への転移など）を低減させる（例えば、根絶する）方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、個体へのタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量の投与を開始したときに、タキサンに基づく療法を停止させた（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０カ月間）方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移が低減される。一部の実施形態では、リンパ節への転移を低減させる方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１１８】
一部の実施形態では、ヒト個体の既存の腫瘍転移（リンパ節への転移など）の発生率または負担を低減させる方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）である方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１１９】
一部の実施形態では、ヒト個体の既存の腫瘍転移（リンパ節への転移など）の発生率または負担を低減させる方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が、タキサンに基づく療法に対して耐性または治療抵抗性である方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１２０】
一部の実施形態では、ヒト個体の既存の腫瘍転移（リンパ節への転移など）の発生率または負担を低減させる方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が、タキサンに基づく療法に応答できなかったものである方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１２１】
一部の実施形態では、ヒト個体の既存の腫瘍転移（リンパ節への転移など）の発生率または負担を低減させる方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が、タキサンに基づく療法に対してそれほど望ましくない程度の応答性を示す方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１２２】
一部の実施形態では、ヒト個体の既存の腫瘍転移（リンパ節への転移など）の発生率または負担を低減させる方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が再発性充実性腫瘍を有する（例えば個体は、タキサンに基づく療法の休止から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、または６０カ月後のいずれかで充実性腫瘍を発症する）方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１２３】
一部の実施形態では、ヒト個体の既存の充実性腫瘍の転移（リンパ節への転移など）の発生率または負担を低減させる方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、個体への、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量の投与を開始したときに、タキサンに基づく療法を停止させた（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０カ月間）方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１２４】
一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍のサイズを低減させる方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）である方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）低減する。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１２５】
一部の実施形態では、ヒト個体の腫瘍サイズを低減させる方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が、タキサンに基づく療法に対して耐性または治療抵抗性である方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）低減する。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１２６】
一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍のサイズを低減させる方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が、タキサンに基づく療法に応答できなかったものである方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）低減する。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１２７】
一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍のサイズを低減させる方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が、タキサンに基づく療法に対してそれほど望ましくない程度の応答性を示す方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）低減する。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１２８】
一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍のサイズを低減させる方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が再発性充実性腫瘍を有する（例えば個体は、タキサンに基づく療法の休止から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、または６０カ月後のいずれかで充実性腫瘍を発症する）方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）低減する。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１２９】
一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍のサイズを低減させる方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、個体への、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量の投与を開始したときに、タキサンに基づく療法を停止させた（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０カ月間）方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）低減する。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１３０】
一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍の疾患進行の時間（例えば、無増悪生存期間）を延長する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）である方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、疾患進行までの時間を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週のいずれかだけ延長する。一部の実施形態では、方法は、疾患進行までの時間を、少なくとも１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８、３．０、３．２、３．４、３．６、３．８、４．０、４．２、４．４、４．６、４．８、５．０、５．２、５．４、５．６、５．８、６．０、６．２、６．４、６．６、６．８、７．０、７．２、７．４、７．６、７．８、８．０、８．２、８．４、８．６、８．８、９．０、９．２、９．４、９．６、９．８、１０．０、１０．２、１０．４、１０．６、１０．８、１１．０、１１．２、１１．４、１１．６、１１．８、１２．０、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、または７２カ月のいずれかだけ延長する。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１３１】
一部の実施形態では、充実性腫瘍を有するヒト個体の全生存期間を延長する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）である方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、個体の生存期間を少なくとも１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８、３．０、３．２、３．４、３．６、３．８、４．０、４．２、４．４、４．６、４．８、５．０、５．２、５．４、５．６、５．８、６．０、６．２、６．４、６．６、６．８、７．０、７．２、７．４、７．６、７．８、８．０、８．２、８．４、８．６、８．８、９．０、９．２、９．４、９．６、９．８、１０．０、１０．２、１０．４、１０．６、１０．８、１１．０、１１．２、１１．４、１１．６、１１．８、１２．０、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、または７２カ月のいずれかだけ延長する。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１３２】
一部の実施形態では、充実性腫瘍を有するヒト個体の１つまたは複数の臨床的有用性を改善する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）である方法が提供される。臨床的有用性には、改善された／より良好な生活の質、充実性腫瘍の改善された／より良好な症状の制御、および大幅な体重増加が含まれるが、これらに限定するものではない。一部の実施形態では、個体は、改善された生活の質、改善された症状の制御、および大幅な体重増加を有する。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１３３】
一部の実施形態では、充実性腫瘍を有するヒト個体の１つまたは複数の症状を緩和する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）である方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。
【０１３４】
一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２、例えば約１００ｍｇ／ｍ２）に及ぶ用量で毎週、または４週のうち３週間は毎週投与される方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が、約１５０ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２６０ｍｇ／ｍ２）に及ぶ用量で３週間ごとに１回投与される方法が提供される。一部の実施形態では、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）は静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量、例えば約７５０ｍｇ／ｍ２から約３０００ｍｇ／ｍ２であって、例えば約１０００ｍｇ／ｍ２から約２０００ｍｇ／ｍ２を含めた量を、投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【０１３５】
一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２、例えば約１００ｍｇ／ｍ２）に及ぶ用量で毎週、または４週のうち３週間は毎週投与され、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、個体が、前治療（タキサンに基づく療法など）に対して耐性または治療抵抗性である方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の充実性腫瘍を処置する方法であって、個体に、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が、約１５０ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２６０ｍｇ／ｍ２）に及ぶ用量で３週間ごとに１回投与され、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、個体が、前治療（タキサンに基づく療法など）に対して耐性または治療抵抗性である方法が提供される。一部の実施形態では、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は非転移性充実性腫瘍を有する。一部の実施形態では、個体は原発性充実性腫瘍を有する。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量、例えば約７５０ｍｇ／ｍ２から約３０００ｍｇ／ｍ２であって、例えば約１０００ｍｇ／ｍ２から約２０００ｍｇ／ｍ２を含めた量を、投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【０１３６】
一部の実施形態では、ヒト個体のユーイング肉腫を処置する方法であって、個体に、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２、例えば約１００ｍｇ／ｍ２）に及ぶ用量で毎週、または４週のうち３週間は毎週投与される方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体のユーイング肉腫を処置する方法であって、個体に、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が、約１５０ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２６０ｍｇ／ｍ２）に及ぶ用量で３週間ごとに１回投与される方法が提供される。一部の実施形態では、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量、例えば約７５０ｍｇ／ｍ２から約３０００ｍｇ／ｍ２であって、例えば約１０００ｍｇ／ｍ２から約２０００ｍｇ／ｍ２を含めた量を、投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【０１３７】
一部の実施形態では、ユーイング肉腫を有するヒト個体の生存を延長する方法であって、個体に、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２、例えば約１００ｍｇ／ｍ２）に及ぶ用量で毎週、または４週のうち３週間は毎週投与される方法が提供される。一部の実施形態では、ユーイング肉腫を有するヒト個体の生存を延長する方法であって、個体に、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が、約１５０ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２６０ｍｇ／ｍ２）に及ぶ用量で３週間ごとに１回投与される方法が提供される。一部の実施形態では、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）は静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量、例えば約７５０ｍｇ／ｍ２から約３０００ｍｇ／ｍ２であって、例えば約１０００ｍｇ／ｍ２から約２０００ｍｇ／ｍ２を含めた量を、投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【０１３８】
一部の実施形態では、ヒト個体の骨肉腫を処置する方法であって、個体に、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２、例えば約１００ｍｇ／ｍ２）に及ぶ用量で毎週、または４週のうち３週間は毎週投与され、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が、前治療（タキサンに基づく療法など）に対して耐性または治療抵抗性である方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体の骨肉腫を処置する方法であって、個体に、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が、約１５０ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２６０ｍｇ／ｍ２）に及ぶ用量で３週間ごとに１回投与され、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が、前治療（タキサンに基づく療法など）に対して耐性または治療抵抗性である方法が提供される。一部の実施形態では、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）は静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量、例えば約７５０ｍｇ／ｍ２から約３０００ｍｇ／ｍ２であって、例えば約１０００ｍｇ／ｍ２から約２０００ｍｇ／ｍ２を含めた量を、投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
【０１３９】
一部の実施形態では、骨肉種を有するヒト個体の生存を延長する方法であって、個体に、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２、例えば約１００ｍｇ／ｍ２）に及ぶ用量で毎週、または４週のうち３週間は毎週投与され、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が、前治療（タキサンに基づく療法など）に対して耐性または治療抵抗性である方法が提供される。一部の実施形態では、骨肉種を有するヒト個体の生存を延長する方法であって、個体に、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が、約１５０ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２６０ｍｇ／ｍ２）に及ぶ用量で３週間ごとに１回投与され、この個体が約２１歳以下（約１８歳以下など）であり、この個体が、前治療（タキサンに基づく療法など）に対して耐性または治療抵抗性である方法が提供される。一部の実施形態では、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）は静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、約１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下のいずれかである。一部の実施形態では、個体は約９から約１５歳である。一部の実施形態では、個体は約５から約９歳である。一部の実施形態では、個体は約１から約５歳である。一部の実施形態では、個体は約１歳以下、例えば約６カ月齢から約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、方法は、個体に、ゲムシタビンの有効量、例えば約７５０ｍｇ／ｍ２から約３０００ｍｇ／ｍ２であって、例えば約１０００ｍｇ／ｍ２から約２０００ｍｇ／ｍ２を含めた量を、投与する（例えば、静脈内投与する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびナノ粒子組成物は、並行して投与される。
ナノ粒子組成物の投薬および投与方法
【０１４０】
ヒト個体（ヒトなど）に投与されるタキサンナノ粒子組成物の用量は、特定の組成物、投与形態、および処置される充実性腫瘍のタイプに応じて変化してもよい。一部の実施形態では、組成物の量は、目的の応答（部分応答、完全応答、または安定疾患など）をもたらすのに有効である。一部の実施形態では、タキサンナノ粒子組成物の量は、個体に完全応答をもたらすのに十分である。一部の実施形態では、タキサンナノ粒子組成物の量は、個体に部分応答をもたらすのに十分である。一部の実施形態では、タキサンナノ粒子組成物の量は、個体に安定疾患（即ち、充実性腫瘍）をもたらすのに十分である。一部の実施形態では、投与されるタキサンナノ粒子組成物の量（例えば、単独で投与される場合）は、タキサンナノ粒子組成物で処置した個体の集団の中で約２５％、３０％、３２％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、５０％、６０％、６５％、または７０％超のいずれかの全奏効率をもたらすのに十分である。本明細書に記載される方法の処置に対するヒト個体の応答は、例えば、ＲＥＣＩＳＴレベルに基づいて決定することができる。
【０１４１】
一部の実施形態では、組成物の量は、個体の無増悪生存を延長するのに十分である。一部の実施形態では、組成物の量は、個体の全生存を延長するのに十分である。一部の実施形態では、組成物の量（例えば、単独で投与した場合）は、タキサンナノ粒子組成物で処置した個体の集団の中で約２５％、３０％、３２％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、５０％、６０％、６５％、または７０％超のいずれかの臨床上の利益をもたらすのに十分である。
【０１４２】
一部の実施形態では、組成物の量、第１の療法、第２の療法、または併用療法は、処置前の同じ対象における対応する腫瘍サイズ、充実性腫瘍細胞の数、または腫瘍成長速度に比べて、あるいは処置を受けないその他の対象における対応する活性に比べて、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のいずれかだけ腫瘍のサイズを減少させるのに、がん細胞の数を減少させるのに、または腫瘍の成長速度を低減させるのに十分な量である。標準的な方法、例えば精製された酵素を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞に基づくアッセイ、動物モデル、またはヒト検査を使用して、この作用の大きさを測定することができる。
【０１４３】
一部の実施形態では、組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の量は、毒物学的作用（即ち、毒性の臨床上許容されるレベルよりも高い作用）を誘発するレベルよりも低いか、または組成物が個体に投与されると潜在的な副作用が制御または忍容され得るレベルである。
【０１４４】
一部の実施形態では、組成物の量は、同じ投薬レジームに従う組成物の最大耐量（ＭＴＤ）に近い。一部の実施形態では、組成物の量は、ＭＴＤの約８０％、９０％、９５％、または９８％超のいずれかである。
【０１４５】
一部の実施形態では、組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の量は、下記の範囲：約０．１ｍｇから約５００ｍｇ、約０．１ｍｇから約２．５ｍｇ、約０．５から約５ｍｇ、約５から約１０ｍｇ、約１０から約１５ｍｇ、約１５から約２０ｍｇ、約２０から約２５ｍｇ、約２０から約５０ｍｇ、約２５から約５０ｍｇ、約５０から約７５ｍｇ、約５０から約１００ｍｇ、約７５から約１００ｍｇ、約１００から約１２５ｍｇ、約１２５から約１５０ｍｇ、約１５０から約１７５ｍｇ、約１７５から約２００ｍｇ、約２００から約２２５ｍｇ、約２２５から約２５０ｍｇ、約２５０から約３００ｍｇ、約３００から約３５０ｍｇ、約３５０から約４００ｍｇ、約４００から約４５０ｍｇ、または約４５０から約５００ｍｇのいずれかに含まれる。一部の実施形態では、組成物（例えば、単位剤形）の用量中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の量は、約５ｍｇから約５００ｍｇ、例えば約３０ｍｇから約３００ｍｇ、または約５０ｍｇから約２００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の濃度は、希釈されており（約０．１ｍｇ／ｍｌ）または濃縮されており（約１００ｍｇ／ｍｌ）、例えば、約０．１から約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１から約２０ｍｇ／ｍｌ、約１から約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌから約８ｍｇ／ｍｌ、約４から約６ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌのいずれかが含まれる。一部の実施形態では、タキサン（例えば、パクリタキセル）の濃度は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。
【０１４６】
ナノ粒子組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の例示的な用量には、少なくとも約２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２、または１０８０ｍｇ／ｍ２のいずれかのタキサン（例えば、パクリタキセル）が含まれるが、これらに限定するものではない。様々な実施形態では、組成物は、約３５０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、または３０ｍｇ／ｍ２未満のいずれかのタキサン（例えば、パクリタキセル）を含む。一部の実施形態では、投与当たりのタキサン（例えば、パクリタキセル）の量は、約２５ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、または１ｍｇ／ｍ２未満のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の用量は、下記の範囲：約１から約５ｍｇ／ｍ２、約５から約１０ｍｇ／ｍ２、約１０から約２５ｍｇ／ｍ２、約２５から約５０ｍｇ／ｍ２、約５０から約７５ｍｇ／ｍ２、約７５から約１００ｍｇ／ｍ２、約１００から約１２５ｍｇ／ｍ２、約１２５から約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０から約１７５ｍｇ／ｍ２、約１７５から約２００ｍｇ／ｍ２、約２００から約２２５ｍｇ／ｍ２、約２２５から約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０から約３００ｍｇ／ｍ２、約３００から約３５０ｍｇ／ｍ２、または約３５０から約４００ｍｇ／ｍ２のいずれかに含まれる。一部の実施形態では、組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の用量は、約５から約３００ｍｇ／ｍ２、例えば約１００から約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、または約１４０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の用量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。
【０１４７】
上記態様のいずれかの一部の実施形態では、組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の用量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇのいずれかを含む。様々な実施形態では、組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の用量は、約３５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ未満のいずれかのタキサン（例えば、パクリタキセル）を含む。
【０１４８】
一部の実施形態では、組成物中のパクリタキセルの用量は、２８日周期で１、８、および１５日目に投与される、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のパクリタキセルの用量は、２８日周期で１、８、および１５日目に投与される約２．７ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、組成物は、３０分にわたって静脈内に投与される。
【０１４９】
ナノ粒子組成物の投与に関する例示的な投薬頻度には、毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、中断せずに毎週、４週のうち３週間、３週ごとに１回、２週ごとに１回、または３週のうち２週間が含まれるが、これらに限定するものではない。一部の実施形態では、組成物は、およそ２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、６週ごとに１回、または８週ごとに１回投与される。一部の実施形態では、組成物は、１週間に少なくとも約１×、２×、３×、４×、５×、６×、または７×（即ち、毎日）のいずれかで投与される。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約６カ月、３カ月、１カ月、２８日、２０日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、または１日未満のいずれかである。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、８カ月、または１２カ月超のいずれかである。一部の実施形態では、投薬スケジュールに中断がない。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約１週間以下である。
【０１５０】
一部の実施形態では、投薬頻度は、２日ごとに１回を、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、および１１回である。一部の実施形態では、投薬頻度は、２日ごとに１回を、５回である。一部の実施形態では、タキサン（例えば、パクリタキセル）を少なくとも１０日間にわたって投与し、各投与間の間隔は約２日以下であり、各投与でのタキサン（例えば、パクリタキセル）の用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約７５ｍｇ／ｍ２、例えば約０．２５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２、または約２５ｍｇ／ｍ２から約５０ｍｇ／ｍ２である。
【０１５１】
一部の実施形態では、タキサン（例えば、パクリタキセル）は、２８日周期で１、８、および１５日目に投与し、各投与でのタキサン（例えば、パクリタキセル）の用量は、約１００ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、または２００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、タキサン（例えば、パクリタキセル）は、２８日周期で１、８、および１５日目に３０分間にわたり静脈内に投与し、各投与でのタキサン（例えば、パクリタキセル）の用量は、約１００ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、または２００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。
【０１５２】
組成物の投与は、長期間にわたって、例えば約１カ月から約７年まで延長することができる。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、または８４カ月のいずれの期間にわたって投与される。
【０１５３】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の投薬量は、３週間のスケジュールで与えた場合に５〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲、または毎週のスケジュールで与えた場合に５〜２５０ｍｇ／ｍ２（８０〜１５０ｍｇ／ｍ２など、例えば１００〜１２０ｍｇ／ｍ２）の範囲とすることができる。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル）の量は、４週間のスケジュールで約６０から約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２６０ｍｇ／ｍ２）である。
【０１５４】
ナノ粒子組成物（例えば、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物）の投与に関するその他の例示的な投薬スケジュールには、１００ｍｇ／ｍ２を毎週、中断せずに；７５ｍｇ／ｍ２を毎週、４週のうち３週間；１００ｍｇ／ｍ２を毎週、４週のうち３週間；１２５ｍｇ／ｍ２を毎週、４週のうち３週間；１２５ｍｇ／ｍ２を毎週、３週のうち２週間；１３０ｍｇ／ｍ２を毎週、中断せずに；１７５ｍｇ／ｍ２を２週ごとに１回；２６０ｍｇ／ｍ２を２週ごとに１回；２６０ｍｇ／ｍ２を３週ごとに１回；１８０〜３００ｍｇ／ｍ２を３週ごとに；６０〜１７５ｍｇ／ｍ２を毎週、中断せずに；２０〜１５０ｍｇ／ｍ２を１週に２回；および１５０〜２５０ｍｇ／ｍ２を１週に２回が含まれるが、これらに限定するものではない。組成物の投薬頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の過程全体を通して調整されてもよい。
【０１５５】
一部の実施形態では、個体は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回の処置サイクルのいずれかで処置される。
【０１５６】
本明細書に記載される組成物は、約２４時間よりも短い注入時間にわたり、ヒト個体への組成物の注入を可能にする。例えば、一部の実施形態では、組成物は、約２４時間、１２時間、８時間、５時間、３時間、２時間、１時間、３０分、２０分、または１０分未満のいずれかの注入期間にわたって投与される。一部の実施形態では、組成物は、約３０分、または約３０〜４０分の注入期間にわたって投与される。
【０１５７】
ナノ粒子組成物中のタキサン（一部の実施形態では、パクリタキセル）のその他の例示的な用量には、約５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、および３００ｍｇ／ｍ２のいずれかが含まれるが、これらに限定するものではない。例えば、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの投薬量は、３週間のスケジュールで与えた場合に約１００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲、または毎週のスケジュールで与えた場合に約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の範囲とすることができる。
【０１５８】
ナノ粒子組成物は、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内、経粘膜、および経皮を含めた様々な経路を介して、ヒト個体（ヒトなど）に投与することができる。一部の実施形態では、組成物の持続連続放出製剤を使用してもよい。一部の実施形態では、組成物は静脈内に投与される。一部の実施形態では、組成物は動脈内に投与される。一部の実施形態では、組成物は腹腔内に投与される。
【０１５９】
併用療法（ゲムシタビンとの併用療法など）の場合、その他の薬剤（ゲムシタビンなど）を、ナノ粒子組成物と同じまたは異なる経路で投与することができる。その他の薬剤を投与するための投薬頻度は、ナノ粒子組成物の場合と同じまたは異なっていてもよい。一部の実施形態では、その他の薬剤がゲムシタビンである場合、ゲムシタビンは、約５００から約３０００ｍｇ／ｍ２、例えば約５００から約７５０、約７５０から約１０００、約１０００から約１２５０、約１２５０から約１５００、約１５００から約１７５０、約１７５０から約２０００、約２０００から約２２５０、約２２５０から約２５００、約２５００から約２７５０、または約２７５０から約３０００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することができる。一部の実施形態では、ゲムシタビンは、ナノ粒子組成物と共に逐次投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンは、ナノ粒子組成物と同時に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンは、ナノ粒子組成物と並行して投与される。
ナノ粒子組成物
【０１６０】
本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含む（様々な実施形態では、本質的にタキサンおよびアルブミンからなる）ナノ粒子を含む。難水溶性の薬物（タキサンなど）のナノ粒子は、例えば、参照によりそのそれぞれの全体が組み込まれる米国特許第５，９１６，５９６号；第６，５０６，４０５号；第６，７４９，８６８号、および第６，５３７，５７９号；第７，８２０，７８８号、および米国特許公開第２００６／０２６３４３４号、および第２００７／００８２８３８号；ＰＣＴ特許出願ＷＯ０８／１３７１４８号に開示されている。
【０１６１】
一部の実施形態では、組成物は、平均または中間直径が約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下、例えば約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、および１００ｎｍ以下のいずれかであるナノ粒子を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または中間直径は約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または中間直径は約１５０ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または中間直径は約１００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または中間直径は約２０から約４００ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または中間直径は約４０から約２００ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子は滅菌濾過可能である。
【０１６２】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物中のナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、例えば約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍ以下のいずれか１つが含まれる。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のいずれか１つ）は、約２００ｎｍ以下の直径であって例えば約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍ以下のいずれか１つを含めた直径を有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のいずれか１つ）は、約２０から約４００ｎｍの範囲内、例えば約２０から約２００ｎｍ、約４０から約２００ｎｍ、約３０から約１８０ｎｍを含めた範囲内、ならびに約４０から約１５０、約５０から約１２０、および約６０から約１００ｎｍのいずれか１つを含めた範囲内に包含される。
【０１６３】
一部の実施形態では、アルブミンは、ジスルフィド結合を形成することができるスルフヒドラル基を有する。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分のアルブミンの少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のいずれか１つを含む）が架橋している（例えば、１つまたは複数のジスルフィド結合により架橋）。
【０１６４】
一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）で被覆されたタキサン（パクリタキセルなど）を含む。一部の実施形態では、組成物は、ナノ粒子および非ナノ粒子の両方の形でタキサンを含み、組成物中のタキサンの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のいずれか１つがナノ粒子の形をとる。一部の実施形態では、ナノ粒子中のタキサンは、重量でナノ粒子の約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％超のいずれか１つを構成する。一部の実施形態では、ナノ粒子は非ポリマー母材を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子は、ポリマー材料（ポリマー母材など）を実質的に含まないタキサンのコアを含む。
【０１６５】
一部の実施形態では、組成物は、組成物のナノ粒子および非ナノ粒子部分の両方にアルブミンを含み、組成物中のアルブミンの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のいずれか１つが組成物の非ナノ粒子部分にある。
【０１６６】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とタキサンとの重量比は、約１８：１またはそれ未満であり、例えば約１５：１またはそれ未満、例えば約１０：１またはそれ未満である。一部の実施形態では、組成物中のアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とタキサンとの重量比は、約１：１から約１８：１、約２：１から約１５：１、約３：１から約１３：１、約４：１から約１２：１、約５：１から約１０：１のいずれか１つの範囲内に包含される。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンとタキサンとの重量比は、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１５またはそれ未満のいずれか１つである。一部の実施形態では、組成物中のアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とタキサンとの重量比は、下記の：約１：１から約１８：１、約１：１から約１５：１、約１：１から約１２：１、約１：１から約１０：１、約１：１から約９：１、約１：１から約８：１、約１：１から約７：１、約１：１から約６：１、約１：１から約５：１、約１：１から約４：１、約１：１から約３：１、約１：１から約２：１、約１：１から約１：１のいずれか１つである。
【０１６７】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、上記特徴の１つまたは複数を含む。
【０１６８】
本明細書に記載されるナノ粒子は、乾燥製剤（凍結乾燥した組成物など）中に存在してもよく、または生体適合性媒体中に懸濁されてもよい。適切な生体適合性媒体には、水、緩衝水性媒体、生理食塩液、緩衝生理食塩液、任意選択でアミノ酸の緩衝溶液、任意選択でタンパク質の緩衝溶液、任意選択で糖の緩衝溶液、任意選択でビタミンの緩衝溶液、任意選択で合成ポリマーの緩衝溶液、および脂質含有エマルジョンなどが含まれるが、これらに限定するものではない。
【０１６９】
一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、ヒト血清アルブミンを含む。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、Ｍｒ  ６５Ｋの高溶解性球状タンパク質であり、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿中で最も豊富なタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧の７０〜８０％はＨＳＡが原因である。ＨＳＡのアミノ酸配列は、合計で１７のジスルフィド橋、１つの遊離チオール（Ｃｙｓ３４）、および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含有する。ＨＳＡ溶液の静脈内使用は、血液量減少性（ｈｙｐｏｖｏｌｕｍｉｃ）ショックの予防および処置に関して（例えば、Ｔｕｌｌｉｓ、ＪＡＭＡ、２３７巻、３５５〜３６０頁、４６０〜４６３頁（１９７７年）およびＨｏｕｓｅｒら、Ｓｕｒｇｅｒｙ，  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ、１５０巻、８１１〜８１６頁（１９８０年）参照）、および新生児高ビリルビン血症の処置における交換輸血と併せて（例えば、Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ
ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ、６巻、８５〜１２０頁（１９８０年）参照）示されてきた。その他のアルブミンは、ウシ血清アルブミンなどが考えられる。そのような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、獣医学（愛玩用ペットおよび農業用家畜を含む）などの非ヒト哺乳動物におけるこれらの組成物の使用という文脈において適切と考えられる。
【０１７０】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、多数の疎水性結合部位（脂肪酸に関して合計で８カ所、ＨＳＡの内因性リガンド）を有し、多様な組のタキサン、特に中性のおよび負に帯電した疎水性化合物を結合する（Ｇｏｏｄｍａｎら、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９６年））。２つの高親和性結合部位が、ＨＳＡのサブドメインＩＩＡおよびＩＩＩＡで提示されており、これらは、極性リガンド形体の結合点として機能する、表面付近に帯電したリシンおよびアルギニン残基を持つ非常に細長い疎水性ポケットである（例えば、Ｆｅｈｓｋｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．、３０巻、６８７〜９２頁（１９８ａ）、Ｖｏｒｕｍ、Ｄａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．、４６巻、３７９〜９９頁（１９９９年）、Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ、Ｄａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．、１４４１巻、１３１〜４０頁（１９９０年）、Ｃｕｒｒｙら、Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．、５巻、８２７〜３５頁（１９９８年）、Ｓｕｇｉｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｅｎｇ．、１２巻、４３９〜４６頁（１９９９年）、Ｈｅら、Ｎａｔｕｒｅ、３５８巻、２０９〜１５頁（１９９ｂ）、およびＣａｒｔｅｒら、Ａｄｖ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｃｈｅｍ．、４５巻、１５３〜２０３頁（１９９４年）参照）。パクリタキセルおよびプロポフォールは、ＨＳＡに結合することが示されてきた（例えば、Ｐａａｌら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６８巻（７号）、２１８７〜９１頁（２００ａ）、Ｐｕｒｃｅｌｌら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ、１４７８（ａ）、６１〜８頁（２０００年）、Ａｌｔｍａｙｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、４５巻、１０５３〜６頁（１９９５年）、およびＧａｒｒｉｄｏら、Ｒｅｖ．  Ｅｓｐ．  Ａｎｅｓｔｅｓｔｉｏｌ．  Ｒｅａｎｉｍ．、４１巻、３０８〜１２頁（１９９４年）参照）。さらに、ドセタキセルは、ヒト血漿タンパク質に結合することが示されてきた（例えば、Ｕｒｉｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ、１４（ｂ）、１４７〜５１頁（１９９６年）参照）。
【０１７１】
組成物中のアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）は、一般にタキサンの担体として働き、即ち組成物中のアルブミンは、アルブミンを含んでいない組成物に比べ、水性媒体中でタキサンをより素早く懸濁可能にしまたは懸濁液を維持するのを助ける。これは、タキサンを可溶化するのに毒性溶媒（または界面活性剤）の使用を避けることができ、それによって、ヒト個体（ヒトなど）にタキサンを投与したときの１つまたは複数の副作用を低減させることができる。このように、一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）を含む）などの界面活性剤を実質的に含まない（例えば、含まない）。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、界面活性剤を実質的に含まない（例えば、含まない）。ナノ粒子組成物が個体に投与されたとき、組成物中のＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたは界面活性剤の量が、ヒト個体で１つまたは複数の副作用を引き起こすのに十分ではない場合、組成物は、「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを実質的に含まず」または「界面活性剤を実質的に含まない」。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約２０％、１５％、１０％、７．５％、５％、２．５％、または１％未満のいずれか１つの有機溶媒または界面活性剤を含有する。
【０１７２】
本明細書に記載される組成物中のアルブミンの量は、組成物中のその他の成分に応じて変化することになる。一部の実施形態では、組成物は、水性懸濁液中でタキサンを安定化させるのに十分な量で、例えば安定なコロイド懸濁液（ナノ粒子の安定な懸濁液など）の形でアルブミンを含む。一部の実施形態では、アルブミンは、水性媒体中でのタキサンの沈降率を低減させる量にある。粒子含有組成物の場合、アルブミンの量は、タキサンのナノ粒子のサイズおよび密度にも依存する。
【０１７３】
タキサンは、長時間にわたって、例えば少なくとも約０．１、０．２、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間のいずれかにわたって水性媒体中に懸濁したままの場合（目に見える沈殿も沈降も無い場合など）、水性懸濁液中で「安定化する」。懸濁液は一般に、必ずではないが、ヒト個体（ヒトなど）への投与に適している。懸濁液の安定性は、一般に（必ずではないが）、貯蔵温度（例えば室温（２０〜２５℃など）または冷蔵状態（４℃など））で評価される。例えば懸濁液は、懸濁液を調製した約１５分後に裸眼で見えるまたは１０００倍の光学顕微鏡下で見たときに綿状沈殿も粒子凝集も示さない場合、貯蔵温度で安定である。安定性は、約４０℃よりも高い温度などでの加速試験条件下でも評価することができる。
【０１７４】
一部の実施形態では、アルブミンは、ある濃度で、水性懸濁液中でタキサンを安定化させるのに十分な量で存在する。例えば、組成物中のタキサンの濃度は約０．１から約１００ｍｇ／ｍｌであり、例えば約０．１から約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１から約２０ｍｇ／ｍｌ、約１から約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌから約８ｍｇ／ｍｌ、約４から約６ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌのいずれかが含まれる。一部の実施形態では、タキサンの濃度は、少なくとも約１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、および５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。一部の実施形態では、アルブミンは、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）の使用を回避する量で存在し、したがって組成物は、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）を含まずまたは実質的に含まないようになる。
【０１７５】
一部の実施形態では、液体の形をとる組成物は、アルブミンを約０．１％から約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）、または約５０％（ｗ／ｖ））含む。一部の実施形態では、液体の形をとる組成物は、アルブミンを約０．５％から約５％（ｗ／ｖ）含む。
【０１７６】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミン、例えば、アルブミンとタキサンとの重量比は、十分な量のタキサンが細胞に結合しまたは細胞により輸送されるようなものである。アルブミンとタキサンとの重量比は、種々のアルブミンとタキサンとの組合せに合わせて最適化されなければならないが、一般にアルブミン、例えばアルブミンとタキサンとの重量比（ｗ／ｗ）は約０．０１：１から約１００：１、約０．０２：１から約５０：１、約０．０５：１から約２０：１、約０．１：１から約２０：１、約１：１から約１８：１、約２：１から約１５：１、約３：１から約１２：１、約４：１から約１０：１、約５：１から約９：１、または約９：１である。一部の実施形態では、アルブミンとタキサンとの重量比は、約１８：１またはそれ未満、１５：１またはそれ未満、１４：１またはそれ未満、１３：１またはそれ未満、１２：１またはそれ未満、１１：１またはそれ未満、１０：１またはそれ未満、９：１またはそれ未満、８：１またはそれ未満、７：１またはそれ未満、６：１またはそれ未満、５：１またはそれ未満、４：１またはそれ未満、および３：１またはそれ未満のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とタキサンとの重量比は、下記の：約１：１から約１８：１、約１：１から約１５：１、約１：１から約１２：１、約１：１から約１０：１、約１：１から約９：１、約１：１から約８：１、約１：１から約７：１、約１：１から約６：１、約１：１から約５：１、約１：１から約４：１、約１：１から約３：１、約１：１から約２：１、約１：１から約１：１のいずれか１つである。
【０１７７】
一部の実施形態では、アルブミンによって、著しい副作用なしにヒト個体（ヒトなど）に組成物を投与することが可能になる。一部の実施形態では、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど）は、ヒトにタキサンを投与したときの１つまたは複数の副作用を低減させるのに有効な量にある。「タキサンを投与したときの１つまたは複数の副作用を低減させる」という用語は、タキサンによって引き起こされた１つまたは複数の望ましくない作用ならびにタキサンを送達するのに使用される送達ビヒクル（タキサンを、注入するのに適切なものにする溶媒など）によって引き起こされた副作用の、低減、緩和、排除、または回避を指す。そのような副作用には、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、抹消性ニューロパシー、好中球減少性発熱、アナフィラキシー反応、静脈血栓症、溢血、およびこれらの組合せが含まれる。しかし、これらの副作用は単なる例示であり、タキサンに関連したその他の副作用または副作用の組合せを低減させることができる。
【０１７８】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物はＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｎａｂ−パクリタキセル）を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物はＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｎａｂ−パクリタキセル）である。ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）は、直接注入可能な生理溶液に分散させることができるヒトアルブミンＵＳＰによって安定化したパクリタキセルの製剤である。０．９％塩化ナトリウム注入液または５％デキストロース注入液などの適切な水性媒体に分散させたとき、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）は、パクリタキセルの適切なコロイド懸濁液を形成する。コロイド懸濁液中のナノ粒子の平均粒度は約１３０ナノメートルである。ＨＳＡは水に自由に溶解するので、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）は、希釈（０．１ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル）から濃縮（２０ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル）に及ぶ広範な濃度であって例えば約２ｍｇ／ｍｌから約８ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌを含む濃度で再構成することができる。
【０１７９】
ナノ粒子組成物を作製する方法は、当技術分野で公知である。例えば、タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含有するナノ粒子は、高剪断力の条件下（例えば、超音波または高圧均質化など）で調製することができる。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；第６，５０６，４０５号；第６，７４９，８６８号；第６，５３７，５７９号、第７，８２０，７８８号、および米国特許公開第２００７／００８２８３８号、第２００６／０２６３４３４号、およびＰＣＴ出願ＷＯ０８／１３７１４８号にも開示されている。
【０１８０】
簡単に言うと、タキサン（パクリタキセルなど）を有機溶媒に溶解し、溶液をアルブミン溶液に添加することができる。混合物を高圧均質化に供する。次いで有機溶媒を蒸発によって除去することができる。得られた分散液をさらに凍結乾燥することができる。適切な有機溶媒には、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当技術分野で公知のその他の溶媒が含まれる。例えば有機溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルム／エタノール（例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、または９：１の比をもつ）とすることができる。
ナノ粒子組成物中のその他の成分
【０１８１】
本明細書に記載されるナノ粒子は、その他の薬剤、賦形剤、または安定化剤を含む組成物中に存在することができる。例えば、ナノ粒子の負のζ電位を増加させることによって安定性を増大させるため、ある特定の負に帯電した成分を添加してもよい。そのような負に帯電した成分には、グリコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸、およびその他のものからなる胆汁酸の胆汁酸塩；下記のホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリンを含む、レシチン（卵黄）に基づくリン脂質を含むリン脂質が含まれるが、これらに限定するものではない。その他のリン脂質は、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアリオールホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、およびその他の関係する化合物を含む。負に帯電した界面活性剤または乳化剤、例えばコレステリル硫酸ナトリウムなども、添加剤として適している。
【０１８２】
一部の実施形態では、組成物は、ヒトへの投与に適している。一部の実施形態では、組成物は、獣医学の分野、愛玩用ペット、および農業用動物など、哺乳動物への投与に適している。ナノ粒子組成物の、広く様々な、適切な製剤がある（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；第６，０９６，３３１号；第７，８２０，７８８号参照）。下記の製剤および方法は単なる例示であり、いかなる方法によっても限定するものではない。経口投与に適した製剤は、（ａ）有効量の化合物が水、生理食塩液、またはオレンジジュースなどの希釈剤に溶解されたような、液状溶液、（ｂ）固形分または顆粒として所定量の活性成分をそれぞれが含有しているカプセル、サッシェ、または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁液、および（ｄ）適切なエマルジョンからなることができる。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶質セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびその他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、着香剤、および薬理学的に適合可能な賦形剤の１種または複数を含むことができる。ロゼンジ形態は、香料、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントに活性成分を含むことができ、ならびに香錠は、活性成分を不活性基材、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアに含み、エマルジョン、ゲルなどは、活性成分の他に当技術分野で公知であるような賦形剤を含有する。
【０１８３】
適切な担体、賦形剤、および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩液、シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油が含まれるが、これらに限定するものではない。製剤は、潤滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、甘味剤、または着香剤をさらに含むことができる。
【０１８４】
非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液に適合する製剤にする溶質を含有することができる、水性および非水性の等張性滅菌注射液と、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、および保存剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液とを含む。製剤は、単位用量または多回用量を密封した容器、例えばアンプルおよびバイアルで提示することができ、使用直前に、注射のための滅菌液状賦形剤、例えば水の添加しか必要としないフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時注射液および懸濁液は、既に記載した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。注射可能な製剤が好ましい。
【０１８５】
一部の実施形態では、組成物は、約４．５から約９．０のｐＨ範囲であって、例えば約５．０から約８．０、約６．５から約７．５、および約６．５から約７．０のいずれかのｐＨ範囲を含めたｐＨ範囲を有するように製剤化される。一部の実施形態では、組成物のｐＨは約６以上になるように製剤化され、例えば約６．５、７、または８（約８など）以上のいずれかが含まれる。組成物は、グリセロールなどの適切な張度調節剤の添加によって、血液に対して等張性を持つように作製することもできる。
キット、薬、および組成物
【０１８６】
本発明は、本明細書に記載される方法のいずれかで使用されるキット、薬、組成物、および単位剤形も提供する。
【０１８７】
本発明のキットは、タキサン含有ナノ粒子組成物（または単位剤形および／または製品）および／または別の薬剤（本明細書に記載される薬剤など）を含む１つまたは複数の容器を含み、一部の実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより使用するための取扱い説明書をさらに含む。キットは、処置に適切なヒト個体を選択する説明書をさらに含んでいてもよい。本発明のキットで提供される取扱い説明書は、典型的には、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる紙シート）に書き留められた取扱い説明書であるが、機械可読式取扱い説明書（例えば、磁気または光記憶ディスクに保持された取扱い説明書）も許容される。
【０１８８】
例えば一部の実施形態では、キットは、ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）約２１歳以下（約１８歳以下など）であるヒト個体の充実性腫瘍を処置するためにナノ粒子組成物を投与するための取扱い説明書とを含む。一部の実施形態では、個体は、軟部組織肉腫などの肉腫、例えば横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は神経芽細胞腫を有する。
【０１８９】
本発明のキットは、適切なパッケージ内にある。適切なパッケージには、バイアル、ボトル、ジャー、および可撓性パッケージ（例えば、密封されたＭｙｌａｒまたはプラスチックバッグ）などが含まれるが、これらに限定するものではない。キットは、緩衝液および説明情報などの追加の構成要素を任意選択で提供してもよい。このように本出願は、バイアル（密封されたバイアルなど）、ボトル、ジャー、および可撓性パッケージなどを含む製品も提供する。
【０１９０】
ナノ粒子組成物の使用に関連した取扱い説明書は、一般に、意図された処置での投薬量、投薬スケジュール、および投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、多回用量パッケージ）、またはサブユニット用量であってもよい。例えばキットは、長期間、例えば１週間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３カ月、４カ月、５カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはそれ超のいずれかにわたってヒト個体の効果的な処置を提供するために、本明細書に開示されるタキサン（タキサンなど）の十分な投薬量を含有するものが提供されてもよい。キットは、多数の単位用量のタキサンおよび医薬組成物と、使用のための取扱い説明書とを含んでいてもよく、薬局、例えば病院薬局および調剤薬局で貯蔵および使用するのに十分な量で包装されてもよい。
【実施例】
【０１９１】
本明細書に記載される方法に有用な薬、組成物、および単位剤形も提供される。
（実施例１Ａ）
小児充実性腫瘍の異種移植片モデルにおけるＡｂｒａｘａｎｅ
【０１９２】
本実施例は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（Ｎａｂ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方において小児充実性腫瘍に対して有意な抗腫瘍活性を有することを実証している。
【０１９３】
神経芽細胞腫（ＮＢ）の細胞株７つおよび横紋筋肉腫（ＲＭＳ）の細胞株３つからなるパネルを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、より高濃度のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）に曝露した。細胞生存度は、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイによって評価された。ＡＢＲＡＸＡＮＥの抗腫瘍作用は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける異種移植片モデルによってさらに評価された。動物の生存は、転移性ＮＢモデルにおいても評価された。異種移植切片は、切断カスパーゼ−３およびホスホ−ヒストンＨ３について免疫組織化学によって分析した。加えて、血漿中および腫瘍内のパクリタキセル濃度は、液体クロマトグラフィー質量分析法によって測定した。腫瘍内に対する血漿中の濃度の比は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置群とパクリタキセル処置群との間で比較された。
【０１９４】
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、用量依存的に試験された小児充実性腫瘍細胞株の大部分において細胞傷害性を示した。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいては、ＡｂｒａｘａｎｅはＮＢ（ＳＫＮ−ＢＥ（２）およびＣＨＬＡ−２０）およびＲＭＳ（ＲＨ４）異種移植片モデルの両方において抗腫瘍活性を示した。ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）転移性モデルにおいては、ＡＢＲＡＸＡＮＥ処置は、対照と比較して、動物の生存を有意に長めた（ｐ＜０．０１）Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、腫瘍の細胞周期停止およびアポトーシスを誘発することが実証された。ＲＨ４モデルにおいては、パクリタキセル（３４日）と比較して、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置により、増大した局所的な無再発期間（５４日）が観察された。パクリタキセル処置後に局所的に再発した腫瘍で、パクリタキセル耐性であることが判明したものは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）には依然反応性を有する。機械論的には、パクリタキセルと比較して、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）によって、より高まった腫瘍内のパクリタキセルレベルおよび対応してより低い血漿中パクリタキセルレベルが観察され、その結果、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）によってより高い腫瘍／血漿のパクリタキセル薬物濃度比が得られた。
【０１９５】
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方において小児充実性腫瘍に対して有意な抗腫瘍活性を示した。Ａｂｒａｘａｎｅの治療的向上は、腫瘍内への薬物送達の改善に関連していると考えられる。非臨床的研究の結果は、小児充実性腫瘍患者集団を対象にした臨床研究におけるＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のさらなる試験例を裏付けている。
（実施例１Ｂ）
８つの細胞株におけるＳＰＡＲＣおよびＰＴＥＮ発現の分析。
【０１９６】
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の抗腫瘍効果の潜在的レギュレーター、および、薬物反応を予測するための潜在的バイオマーカーを明らかにするため、ウェスタンブロットにより、８つの神経芽細胞腫の細胞株（ＣＨＬＡ−１５、ＣＨＬＡ−２０、ＣＨＬＡ−９０、ＬＡＮ−５、ＮＵＢ−７、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）、ＢＥ（２）ＣおよびＳＨ−ＳＹ５Ｙ）においてＳＰＡＲＣおよびＰＴＥＮ発現を分析した。結果は図１２に示されている。
（実施例１Ｃ）
小児充実性腫瘍の前臨床モデルにおけるＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）
【０１９７】
Ａｂｒａｘａｎｅ（ＡＢＩ−００７）は凍結乾燥粉末として供され、再構成されるまで室温下で保管された。Ａｂｒａｘａｎｅは、添付文書に従って、０．９％食塩水２０ｍｌにより再構成し、５ｍｇ／ｍｌの保存溶液とした。投与液は、保存溶液を０．９％食塩水で所望濃度に希釈することにより調製された。Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）はＤＭＳＯに溶解し、２５ｍｇ／ｍｌの保存溶液とした。投与液は、保存溶液を０．９％食塩水で所望濃度に希釈することにより調製された。
【０１９８】
横紋筋肉腫細胞ＲＨ４、ＲＨ３０、ＲＤは１０％ＦＢＳを追加したＤＭＥＭにおいて培養された。神経芽細胞腫細胞ＣＨＬＡ−１５、ＣＨＬＡ−２０およびＣＨＬＡ−９０は、Ｌグルタミン３ｍＭ、インスリンおよびトランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｉｎ）それぞれ５μｇ／ｍｌおよび亜セレン酸５ｎｇ／ｍｌおよび２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、完全培地）を追加したイスコフ改変ダルベッコ培地で培養した。ＬＡＮ−５、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）、ＢＥ（２）ＣおよびＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞は１０％ＦＢＳを追加したＡＭＥＭで培養した。ＫＨＯＳ骨肉腫細胞は、１０％ＦＢＳを追加したイーグル最小必須培地で培養した。
【０１９９】
細胞は、薬物処置開始前に、２４ウェル組織培養プレートに、細胞２００，０００個／ウェルの密度で培養培地にシーディングされ、３７℃下で２４時間インキュベートされた。細胞は増加する濃度のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１０−３から１０３ｎｇ／ｍｌ）に７２時間曝露された。対照および処置培地において増殖する細胞の生存度は、製造者のプロトコールに従ってＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイにより測定した。つまり、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅは、細胞培養培地中に１０分の１に希釈され、蛍光色変化は３時間後にモニターした。細胞増殖の比色測定による評価は、励起波長５４０ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍにおいてＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉスペクトロメーターを使用して実施し、測定値は相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表した。細胞生存度は３重測定し、対照の無処置細胞について計算した。
【０２００】
アポトーシスの検出は、アネキシンＶを使用して、Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ−ＦＩＴＣ  Ｅａｒｌｙ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔにより行なわれた。細胞は、４８時間のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置前に、カバーガラス上で終夜培養された（細胞２×１０５個）。アネキシンＶ−ＦＩＴＣによるアポトーシスの染色のため、製造業者のプロトコールに従ってアネキシンＶ−ＦＩＴＣと共にインキュベートした後、細胞は洗浄され、２％ホルムアルデヒドにより固定し、蛍光顕微鏡下で、ＦＩＴＣ−アネキシンＶおよびＤＡＰＩ（核染色）用にセットしたデュアルフィルターを使用して可視化した。  
【０２０１】
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）／Ｔａｘｏｌ（登録商標）の抗腫瘍活性は、ＮＯＤ／ＳＣＩＤ腫瘍異種移植片を使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて皮下の横紋筋肉腫（ＲＨ４およびＲＨ３０）および神経芽細胞腫（ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）およびＣＨＬＡ−２０）に対して調査された。つまり、腫瘍細胞は、注射前にＨＢＳＳにより３回洗浄された。マウスは、腫瘍細胞１×１０６個を皮下注射された。腫瘍増殖は週ごとにデジタルキャリパーを使用して２次元で測定し、腫瘍の体積は幅２×長さ×０．５として計算した。腫瘍の直径が０．５ｃｍに達した時点で、マウスは、各群１０匹の処置群にランダム化された。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は低用量のメトロノミック投与（１日当たり２、５または１０ｍｇ／ｋｇの３種類の異なった用量を静脈注射）もしくは細胞毒量（１週当たり５０ｍｇ／ｋｇの静脈注射）のいずれかによって投与された。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、１週当たり２０または３０ｍｇ／ｋｇを静脈注射により投与された。対照のマウスは食塩水を投与された。潜在的な薬物毒性に関して、腫瘍体積、マウスの体重および動物の苦痛の兆候が、週ごとに２または３回評価された。動物は腫瘍の大きさが１．５ｃｍ３に達した時点で屠殺された。
【０２０２】
Ａｂｒａｘａｎｅの抗転移活性は、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）神経芽細胞腫転移性モデルにおいてさらに調査された。腫瘍細胞は尾の側脈に静脈内に投与された（２６ゲージ注射針、総量１００μｌ中に細胞１×１０６個）。マウスは各群１０匹の２群（対照およびＡｂｒａｘａｎｅを１週当たり５０ｍｇ／ｋｇ静脈注射）にランダム化され、処置は接種から１４日後に開始し、エンドポイントの事象まで実施された。エンドポイントの事象は、２０％の体重減、３２℃未満の体温またはストレスの兆候などの重篤な臨床状態にあるマウスに関して、我々の動物委員会ガイドラインに従って定められた。対照群およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置群の生存期間が比較され、統計学的に分析された。
【０２０３】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおける細胞周期停止およびアポトーシスを誘発するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の効果を評価するため、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）またはＤＭＳＯ−Ｔａｘｏｌ（登録商標）により処置されたＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）皮下異種移植片が研究の最後に回収され、製造業者の指示に従って、アポトーシスマーカー（切断カスパーゼ−３）および有糸分裂マーカー（ホスホ−ヒストンＨ３）に関して免疫組織学（ＩＨＣ）により分析された。同様に、ＲＨ４異種移植片が回収され、ホスホ−ヒストンＨ３（ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３）に関してＩＨＣにより分析された。
【０２０４】
血漿中および腫瘍内の薬物濃度は、単回または反復薬物投与後に研究された。ＲＨ４異種移植片モデルにおいては、血液／腫瘍サンプルはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（５０ｍｇ／ｋｇ）またはＴａｘｏｌ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ）の初回投与２４時間後に採取された。ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）異種移植片モデルにおいては、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（２０ｍｇ／ｋｇ）およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（５０ｍｇ／ｋｇ）が１、８および１５日目に投与された。低用量メトロノミック投与のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１０ｍｇ／ｋｇ）は、１日目から１５日目まで日ごとに投与された。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）／Ｔａｘｏｌ（登録商標）の最終投与から２４時間後に、血液および腫瘍のサンプルが採取され、ＬＣ／ＭＳによってＴａｘｏｌ（登録商標）濃度に関して分析された。腫瘍内対血漿中の濃度の比が計算され、Ａｂｒａｘａｎｅ処置群およびＤＭＳＯベースのＴａｘｏｌ（登録商標）処置群の間で比較された。
【０２０５】
それぞれの実験から得られたデータは、平均±ＳＤとして表された。統計学的分析のためには、独立二群の平均値の差に関するスチューデントのｔ検定が使用された。Ｐ値が＜０．０５で有意とみなされた。ｉｎ  ｖｉｖｏにおける腫瘍増殖に対するそれぞれの処置による効果を比較するため、一元配置分散分析法とともにダネットの多重比較検定が使用された。生存曲線の比較は、カプラン・マイヤー生存分析用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアが使用された。
【０２０６】
小児がん細胞の広いパネルに対するＡｂｒａｘａｎｅの有効性を判定するため、３つの横紋筋肉腫細胞株（ＲＨ４、ＲＨ３０およびＲＤ）、７つの神経芽細胞腫細胞株（ＣＨＬＡ−２０、ＣＨＬＡ−１５、ＣＨＬＡ−９０、ＬＡＮ−５、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）、ＢＥ（２）ＣおよびＳＨ−ＳＹ５Ｙ）および１つの骨肉腫細胞株（ＫＨＯＳ）が、増加する濃度のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）にｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて７２時間曝露された後、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイによって生存度に関して試験された。図１Ａに示すように、３つの横紋筋肉腫細胞株すべてはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置に対して用量依存的に反応性を有した。ＩＣ５０値が計算され、０．４８から４．０ｎｇ／ｍｌまでの範囲に及んだ。骨肉腫細胞株ＫＨＯＳに関しては、限定的な反応性が観察された（図１Ｂ）。
【０２０７】
７つの神経芽細胞腫細胞株に関しては、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、細胞生存度によって測定されているように、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて用量依存的な細胞傷害性を示した（図１Ｃ）。それぞれの細胞株はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）に対して異なった感受性を示した。これらすべての細胞株のうち、ＣＨＬＡ−２０が最大のＥＣ５０値を有し（３６ｎＭ）、ＬＡＮ−５およびＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）が最小のＥＣ５０値を有する。さらに、神経芽細胞腫細胞株がｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて７２時間処置されたところ、すべての試験した細胞株が溶剤ＤＭＳＯに溶解されたＴａｘｏｌ（登録商標）よりもＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）に対してより高い感受性を示し（図２Ａ〜Ｃ）、アルブミン結合製剤の溶液中におけるＴａｘｏｌ（登録商標）が腫瘍細胞内に、より取り込まれやすいことを示唆した。
【０２０８】
我々はさらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物処置後における細胞のアポトーシスを評価した。横紋筋肉腫ＲＨ４細胞はより高濃度のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（つまり１０、５０または１００ｎｇ／ｍｌ）と共に４８時間インキュベートし、アネキシンＶ−ＦＩＴＣによりアポトーシスに関して分析された。アネキシンＶ−ＦＩＴＣにコンジュゲートされたタンパク質は、早期アポトーシスのマーカーであるホスファチジルセリンが発現している細胞表面に結合する。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置後において、アネキシンＶ−ＦＩＴＣ陽性染色により示されるアポトーシスＲＨ４細胞の増加が観察された（図３）。より高濃度のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（５０または１００ｎｇ／ｍｌ）では、ほとんどの細胞はカバーガラスから脱離したが、残る細胞のほぼすべてはアネキシンＶ−ＦＩＴＣ陽性染色を示した。  
【０２０９】
血漿中および腫瘍内薬物濃度は、薬物の単回および反復投与後に測定された。ヒト横紋筋肉腫（ＲＨ４）およびヒト神経芽細胞腫（ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２））の異種移植片を持つマウスは、異なる用量のＴａｘｏｌ（登録商標）（１週当たり２０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（５日間連続１０ｍｇ／ｋｇ／日または１週当たり５０ｍｇ／ｋｇ）を静脈投与された。最終投与の２４時間後には、血液および腫瘍のサンプルが採取され、ＬＣ／ＭＳによってＴａｘｏｌ（登録商標）濃度に関して分析された。両方の腫瘍モデルにおいて、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置は、ＤＭＳＯ−Ｔａｘｏｌ（登録商標）と比較して低い血漿中Ｔａｘｏｌ（登録商標）濃度を示した一方で、腫瘍内Ｔａｘｏｌ（登録商標）濃度はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置群においてより高かった（図４Ａおよび４Ｂ）。結果として、薬物投与から２４時間後には、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）はＤＭＳＯ−Ｔａｘｏｌ（登録商標）と比較して、腫瘍／血漿のＴａｘｏｌ（登録商標）比が高かった。  
【０２１０】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の抗腫瘍活性は、複数の小児腫瘍異種移植片において評価された。横紋筋肉腫モデルにおいて、ＲＨ４およびＲＤ異種移植片を持つマウスは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（５０ｍｇ／ｋｇ）およびＴａｘｏｌ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ）の静脈注射により処置された。１週当たり５０ｍｇ／ｋｇの投与は、ヒトにおける１週当たり１５０ｍｇ／ｍ２の投与に相当し、それは成人における１週当たりのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）による処置の最大用量である。Ｔａｘｏｌ（登録商標）３０ｍｇ／ｋｇも成人患者における最大用量に相当する。
【０２１１】
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＤＭＳＯ−Ｔａｘｏｌ（登録商標）処置のどちらも、ＲＨ４腫瘍増殖を有意に抑制し、８日目における第２回目の投与後に腫瘍の退縮が観察された（図５Ａ）。しかし、Ｔａｘｏｌ（登録商標）により処置された動物はＡｂｒａｘａｎｅおよび対照動物と比較して低い体重を示し（図５Ｂ）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）群のマウス７匹中１匹が１０日目に死亡し、比較的低い用量であってもＴａｘｏｌ（登録商標）はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と比較して高い毒性を有することを示した。ＲＨ４モデルにおいては、Ｔａｘｏｌ（登録商標）処置（１３．６±２．０７日）と比較して、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置により、増大した局所的な無再発期間（３７．７±３．２日）が観察された。
【０２１２】
ＲＤ異種移植片モデルにおいては、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（１週当たり３０ｍｇ／ｋｇ）またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１週当たり５０ｍｇ／ｋｇ）が１日および８日目に投与された。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置において腫瘍の退縮が観察された。対照動物と比較して、Ｔａｘｏｌ（登録商標）処置はＲＤ腫瘍の増殖を遅らせることができたが、前記腫瘍は退縮の兆候を見せず進行性に増殖した。１５日目に、Ｔａｘｏｌ（登録商標）薬物処置からＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１週当たり５０ｍｇ／ｋｇ）に取って代わった際には、前記腫瘍はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の初回投与後に急速に退縮した（図５Ｃ）。
【０２１３】
腫瘍増殖は、パクリタキセル／Ａｂｒａｘａｎｅ処置されたＲＤ異種移植片モデルにおいて評価された。Ａｂｒａｘａｎｅ処置群においては、腫瘍を持つマウスはＡｂｒａｘａｎｅ（１週当たり５０ｍｇ／ｋｇ）処置を受けた。パクリタキセル処置群においては、腫瘍の大きさが２週間のパクリタキセル処置後にエンドポイントに達するため、前記マウスは、１５日目に、各群５匹の２群にランダム化された。１つの動物群は継続して３０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを受け、もう１つの群は、その代わりにＡｂｒａｘａｎｅ５０ｍｇ／ｋｇを受けた。ＲＤ異種移植片モデルにおいては、Ｔａｘｏｌ（登録商標）処置およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置の両方が腫瘍増殖を有意に抑制したが、腫瘍の収縮はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置の腫瘍においてのみ観察された（図５Ｃ）。
【０２１４】
ＲＨ４異種移植片においては、腫瘍の直径が０．５ｃｍ超に達した際、マウスは各群７匹の３群にランダム化された（対照、Ａｂｒａｘａｎｅ処置およびパクリタキセル処置）。Ｔａｘｏｌ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ）またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（５０ｍｇ／ｋｇ）は、１、８および１５日目に投与された。腫瘍の体積が測定され、幅２×長さ×０．５として計算された。完全退縮は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）処置のマウスにおいて３１日目後に観察された（図６Ａ）。しかし、Ｔａｘｏｌ（登録商標）処置の動物すべてが１１から１５日後に腫瘍再発を示した。５２日目には、Ｔａｘｏｌ（登録商標）再発腫瘍が直径０．５ｃｍに達した際、動物はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＴａｘｏｌ（登録商標）の２つの処置群にランダム化された。薬物は５２、５９および６６日目に、上記と同様のスケジュールおよび用量で与えられた。腫瘍増殖をモニターした。図６Ａに示されているとおり、再発したＲＨ４異種移植片は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）に対しては薬物耐性であったが、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置に対しては依然感受性を有した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で再度処置されたすべての再発腫瘍において、腫瘍退縮が観察された。
【０２１５】
２９日目後には、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置のマウスにおいて完全退縮が観察された（図６Ｂ）。７匹中６匹において、３７から４２日後に再発腫瘍が発生した。７５日目には、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）再発腫瘍が直径０．５ｃｍに達した際、動物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置群および食塩水対照群の２群にランダム化された。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）または食塩水が、７５、８２および８７日目に上記と同様のスケジュールおよび用量で与えられた。図６Ｂに示されているとおり、再発したＲＨ４腫瘍がＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）により再度処置された際（１週当たり５０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）からの再発腫瘍は、図６Ｂに示されるように依然Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）に対する感受性を有した。
【０２１６】
神経芽細胞腫の異種移植片モデルにおいては、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の様々なスケジュールや用量（つまり、低用量メトロノミック（ＬＤＭ）および標準的な最大耐量（ＭＴＤ）スケジュール）が比較された。マウスの皮下異種移植腫瘍（ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）およびＣＨＬＡ−２０）は、ビヒクルのみ、１日当たり２、５および１０ｍｇ／ｋｇ、または１週当たり５０ｍｇ／ｋｇのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のいずれかにより処置された。対照のマウスは食塩水を受けた。１日当たり２、５、１０ｍｇ／ｋｇの静脈注射と、増加する用量のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）に関して用量依存的な仕方でより大きな腫瘍増殖抑制を明確に示した（図７Ａ）。２ｍｇ／ｋｇ／日の投与は、腫瘍増殖に対して有意な効果は示さなかった一方で、１日当たり５および１０ｍｇ／ｋｇの用量は腫瘍増殖を有意に抑制した。最も強い抗腫瘍活性は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）において１週当たり５０ｍｇ／ｋｇ静脈注射において観察された。腫瘍増殖は、ＣＨＬＡ−２０異種移植片モデルにおいても評価された。腫瘍を有するマウスは、Ａｂｒａｘａｎｅの標準的な最大耐量（ＭＴＤ、１週当たり５０ｍｇ／ｋｇ）または低用量メトロノミック投与のＡｂｒａｘａｎｅ（ＬＤＭ、１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかにより処置された。ＣＨＬＡ−２０異種移植片モデルにおいては、１週当たり５０ｍｇ／ｋｇ静脈注射のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）が、１日当たり１０ｍｇ／ｋｇのＬＤＭ療法と比較して同様の抗腫瘍活性を示した（図７Ｂ）。
【０２１７】
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置による動物の生存はＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）転移性モデルにおいてさらに調査された。腫瘍を有するマウスは、対照ビヒクルまたはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１週当たり５０ｍｇ／ｋｇを静脈注射）処置され、すべての処置は腫瘍細胞接種から１４日後に開始された。図８Ａに示されているとおり、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置は、動物の生存を対照群と比較して有意に延長した（Ａｂｒａｘａｎｅ群における５９日の生存期間中央値に対して対照群における３２日、Ｐ＜０．０１）。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置は、前記マウスにおいて、対照と比較して有意に体重を増加させた（図８Ｂ）。
【０２１８】
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の抗腫瘍活性が腫瘍細胞のアポトーシスおよび細胞周期停止によるものかを判定するため、様々な用量のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）またはＴａｘｏｌ（登録商標）により処置されたＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）異種移植片は、研究の最後に回収され、アポトーシスマーカー（切断カスパーゼ−３）および有糸分裂マーカー（ホスホ−ヒストンＨ３）に関して免疫組織学（ＩＨＣ）により分析された。腫瘍増殖の抑制の結果と一致して、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置は、対照の腫瘍と比較して、アポトーシス細胞集団を用量依存的に有意に増加させた一方で、１週当たり２０ｍｇ／ｋｇのＴａｘｏｌ（登録商標）は、腫瘍におけるアポトーシスをわずかに増加させるのみであった（図９）。同様に、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置は、ホスホ−ヒストンＨ３陽性細胞をも用量依存的に増加させた（図１０）。１週当たり２０ｍｇ／ｋｇのＴａｘｏｌ（登録商標）は、腫瘍においてわずかにホスホ−ヒストンＨ３陽性細胞を増加させるのみであった。
【０２１９】
ＲＨ４異種移植片が、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（５０ｍｇ／ｋｇ静脈注射）またはＴａｘｏｌ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ静脈注射）の投与から４８時間後に回収され、腫瘍の切片はＩＨＣにより、ホスホ−ヒストンＨ３に関して染色された。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＴａｘｏｌ（登録商標）処置後には、ホスホ−ヒストンＨ３陽性細胞集団の有意な増加が観察された（図１１）。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方において小児充実性腫瘍に対して有意な抗腫瘍活性を示した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の治療的向上は、腫瘍内への薬物送達の改善に関連していると考えられる。本前臨床研究の結果は、小児充実性腫瘍患者集団におけるＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のさらなる試験を支持している。
（実施例２）
小児がんの処置におけるＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の第Ｉ／ＩＩ相試験。
【０２２０】
本実施例は、悪性小児充実性腫瘍（例：横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、神経芽細胞腫（ＮＢ）または、非ＲＭＳ軟部組織肉腫やメラノーマなど、その他の種類の腫瘍）を持つ患者におけるＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の最大耐量（ＭＴＤ）および用量制限毒性（ＤＬＴ）を評価するための第Ｉ相用量設定試験について報告する。ベースライン評価に次いで、患者（６カ月から２１歳までの１２から２４人の患者）は処置期間に入る。患者は、第１または第２の選択処置に失敗しているか、または、難治性疾患の証拠があり、タキサン抵抗性充実性腫瘍（脳腫瘍を除く）を示している。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、開始用量１２０ｍｇ／ｍ２、１週当たり３０分において３週間の投与、次いで１週間の休止期間（２８日サイクル）において、静脈内点滴投与された。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の開始用量は、非臨床的な毒性学的データに基づいて選択された。
【０２２１】
第１のサイクルは、ＤＬＴおよびＭＴＤを判定するための処置期間とみなされる。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のＭＴＤは、標準３＋３デザインを使用して決定され、３人の患者が各用量レベルに配属される。ＤＬＴが観察されない場合、さらに３人の患者が次の用量レベルに配属される。ＤＬＴが１回観察される場合、用量レベルは６人の患者に拡張される。所定の用量レベルにおいてＤＬＴが２回観察される場合、ＭＴＤを超えたとみなされる。患者６人の拡張コホートにおいて、６人中１人またはそれ未満の患者がＤＬＴを経験する場合、この用量がＭＴＤであると定義される。所定の用量レベルのすべての患者は、次の用量レベルに配属される前に、療法１サイクルを完了する。
【０２２２】
ＤＬＴは（国立がん研究所の有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｏｆ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）［ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ］ｖ３．０を使用して）、グレード３／４の任意の非血液毒性、処置にかかわらず発生するグレード３／４の悪心または嘔吐、任意の持続期間のグレード４の血小板減少症および７日超持続するグレード４の無併発性の好中球減少症（つまり、発熱または感染症を伴わない）、入院を要するグレード４の発熱性好中球減少症、および３週間を超える処置の遅延を要するグレード３の任意の血液毒性として定義される。
【０２２３】
研究全体を通して、患者は、毒性、反応評価および用量変更の必要性に関して定期的に評価された。患者は、進行性疾患（ＰＤ）または容認できない毒性を経験するまで、同意を取り下げるまで、または処置を継続することがもはや患者の最善の益とはならないと医師が判断するまで、処置を継続した。中止した患者は、研究の最終評価を完了し、３０日間の追跡調査期間に入る。
（実施例３）小児骨肉腫の処置におけるナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルの前臨床評価
【０２２４】
ＳＰＡＲＣは、ユーイング肉腫原発腫瘍２５例中、広範囲に発現した（スコア３、図１３）１０例（４０％）、および、より限定された発現３例（１２％）を含む、大部分で発現した。ＳＰＡＲＣの広範囲な発現は、再発性ユーイング肉腫の患者から採取された７つのサンプルすべてにおいて見られた。
【０２２５】
１：１００の希釈液を使用して抗オステオネクチン／ＳＰＡＲＣ抗体による試験が実施された。ユーイング肉腫の腫瘍組織は、４μｍのホルマリン固定されたパラフィン包埋組織切片および標準のイムノペルオキシダーゼ技法を採用したベンタナディスカバリー自動免疫染色を使用して分析された。腫瘍組織におけるタンパク質の発現は、染色の強度および広がりを組み込んだ半定量的な方法でスコア化され、０から４のスケールにより定義された（０＝発現なし、１＝腫瘍細胞の１０％未満が染色される、２＝１０から５０％、３＝５０から８０％、および４＝８０％超）。染色強度は以下のようにグレード化された。０＝染色なし、１＝弱い、淡黄色の染色、２＝中程度、黄褐色の染色、３＝褐色、強い染色。免疫反応性のスコアは、Ｒｅｍｍｅｌｅら、「Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｕｎｉｆｏｒｍ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｅ  ｓｃｏｒｅ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｉｓｓｕｅ」、Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅ、１９８７年、８巻：１３８〜１４０頁で説明されているとおり、１ケース中の組織シリンダーにおいて観察された個々の染色強度の合計を、各ケースから得られるシリンダーの数で割ることにより計算された。
【０２２６】
１４３．９８．２骨肉腫細胞を有するマウスは、ゲムシタビン、ｎａｂ−パクリタキセル（つまりＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））または前記２種類の薬物の併用により処置された。つまり、５×１０６個の１４３．９８．２骨肉腫細胞またはＡ６７３ユーイング肉腫細胞が、１００μｌのＰＢＳに懸濁され、生後５から６週間の雌の無胸腺症のｎｕ／ｎｕマウスに３３％マトリゲルと共に皮下に移植された。腫瘍の体積は、Ｌ＝腫瘍の最大直径、Ｗ＝腫瘍のＬに対して垂直な最大直径として、Ｌ×Ｗ２×（π／６）の計算式により計算された。腫瘍が２００から３００ｍｍ３に達した時点で、動物は、食塩水の対照、１コースとして３０ｍｇ／ｋｇのｎａｂ−パクリタキセルを１から５日目において静脈注射、１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンを死亡まで週２回腹腔内投与、または、ｎａｂ−パクリタキセルおよびゲムシタビンの併用により処置された。マウスは、腫瘍が体重の１０％（約２５００ｍｍ３）に達した時点で屠殺された。
【０２２７】
増殖抑制はすべての処置群において見られ、ゲムシタビンにＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を加えることにより、相加的な活性につながった（図１４Ａ、併用とｎａｂ−パクリタキセルのみとの比較についてｐ＝０．０３１、ＣＯＮは対照、ＧＥＭはゲムシタビン、ＡＢＸはｎａｂ−パクリタキセル）。併用療法は生存を長めた（図１４Ｂ、併用とｎａｂ−パクリタキセルのみとの比較についてｐ＝０．０３１１）。体重の減少は１５％未満で、併用は忍容可能であった。
【０２２８】
有意な増殖抑制および全体的な生存の改善は、５日間１コースの、ｎａｂ−パクリタキセルのみ、対、対照によるユーイング肉腫モデルにおいても見られた（ｐ＜０．０００１、図１４Ｃおよび図１４Ｄ、ＣＯＮが対照、ＧＥＭはゲムシタビン、ＡＢＸはｎａｂ−パクリタキセル）。処置レジメンが同じであったにもかかわらず、ｎａｂ−パクリタキセルによる増殖抑制は、骨肉腫モデルにおいてよりもユーイング肉腫において、より明白であり、使用された用量においては、ゲムシタビンによる相加的な利点は見られなかった。
【０２２９】
統計学的分析を実施するため、各群からマウス１０匹のサンプルが、腫瘍の大きさの４１％の差を検出する上で、８０％の検出力を提供することが計算された。検出力は有意レベル０．０５で、分散が等しいとみなして、両側２標本スチューデントのｔ検定を使用して計算された。ログランク検定により生存を分析するため、および、２標本スチューデントのｔ検定により腫瘍増殖を分析するため、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェアが使用された。
【０２３０】
要約すると、ＳＰＡＲＣはユーイング肉腫原発腫瘍の大部分で発現し、特に再発性腫瘍において発現する。骨肉腫における同様の発見と組み合わされると［８］、これらの腫瘍におけるｎａｂ−パクリタキセルを研究するための生物学的な理論的根拠を提供している。以前に報告されているとおり、ｎａｂ−パクリタキセルは骨肉腫の増殖をも抑制し（Ｙａｎｇら、「Ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ａｂｒａｘａｎｅ  ｏｎ  ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ  ｉｎ  ｎｕｄｅ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，  ａｃｉｄｉｃ  ａｎｄ  ｒｉｃｈ  ｉｎ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１２年、３４４巻：１９９〜２０５頁）、ゲムシタビンは相加的であると思われた。
【０２３１】
本発明は、明確な理解のために実例および実施例として詳細に説明されているが、何らかの小幅な変更および改変が実施されるであろうことは当業者にとっては明らかである。ゆえに、説明および実施例は本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【外国語明細書】
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