(57)【要約】【課題】Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；  ＴＬＲ）２が関与する疾患の治療剤として有用な化合物及び当該化合物を含む医薬品組成物の提供。【解決手段】式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。  ［式中、Ａは水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、Ｂは水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、ＱはＣ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール等を表し、Ｗは式（Ｗ−１）、式（Ｗ−２）等を表し、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤは水素原子、Ｃ１−６アルキル等を表し、−Ｌ−ＲＥは−結合−ＲＥ、−Ｏ−ＲＥ等を表し、ＲＥは水素原子、Ｃ１−６アルキル等を表す］2018135270.tif 000047【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2018135270.tif 000039
［式中、
Ａは、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｂは、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｑは、置換されていてもよいＣ６−１０アリール又は置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールを表し、ここにおいて、Ｑはヘテロアリールで置換されているフェニルではなく、
Ｗは、下記式（Ｗ−１）、（Ｗ−２）、（Ｗ−３）、（Ｗ−４）又は（Ｗ−５）：
【化２】
2018135270.tif 000040
｛式中、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、
−Ｌ−ＲＥは、−結合−ＲＥ、−ＣＲ１Ｒ２−ＲＥ、−ＣＲ１Ｒ２ＮＲ３−ＲＥ、−ＣＲ１Ｒ２Ｏ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ＲＥ、−Ｏ−ＲＥ、−ＮＲ３−ＲＥ、−ＮＲ３ＣＲ１Ｒ２−ＲＥ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＲ１Ｒ２ＮＲ４−ＲＥ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−ＲＥ又は−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２−ＲＥを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
ＲＥは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、下記式（Ｅ−１）又は（Ｅ−２）を表し、
【化３】
2018135270.tif 000041
（式中、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６を表し、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６を表し、
ｒは、１又は２を表し、
ｓは、０又は１を表し、
ｔは、０又は１を表す）を表し、
ここにおいて、
（Ｉ）−Ｌ−ＲＥが−結合−ＲＥであるとき、ＲＥは水素原子ではなく、
（ＩＩ）ＲＥが（Ｅ−１）であるとき、−Ｌ−ＲＥは−結合−ＲＥ、−ＣＲ１Ｒ２−ＲＥ又は−Ｃ（Ｏ）−ＲＥであり、
（ＩＩＩ）ＲＥが（Ｅ−２）であるとき、−Ｌ−ＲＥは−ＮＲ３−ＲＥ又は−ＮＲ３ＣＲ１Ｒ２−ＲＥであり、
（ＩＶ）−Ｌ−ＲＥが−Ｏ−ＲＥであるとき、ＲＥは水素原子である｝を表し、
ただし、
（Ｉ’）Ａ及びＢが水素原子であり、Ｑが無置換フェニルであり、Ｗが（Ｗ−１）であり、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤが水素原子であるとき、−Ｌ−ＲＥは−ＮＨ２又は−ＣＨ２ＯＨではなく、
（ＩＩ’）−Ｌ−ＲＥが−ＮＲ３−ＲＥであり、Ｒ３が水素原子であるとき、ＲＥはＣ１−６アルキルではなく、
（ＩＩＩ’）−Ｌ−ＲＥが−ＮＲ３−ＲＥであり、Ｒ３がＣ１−６アルキルであるとき、ＲＥは水素原子ではなく、
（ＩＶ’）下記式（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、（Ｚ−５）、（Ｚ−６）、（Ｚ−７）、（Ｚ−８）、（Ｚ−９）、（Ｚ−１０）、（Ｚ−１１）及び（Ｚ−１２）を除く］
【化４】
2018135270.tif 000042
【化５】
2018135270.tif 000043
【化６】
2018135270.tif 000044
【化７】
2018135270.tif 000045
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｑが、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、下記（１）〜（１１）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
（１）ハロゲン
（２）水酸基
（３）シアノ
（４）ニトロ
（５）Ｃ１−８アルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）
（６）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）
（７）Ｃ６−１０アリール
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ
（１０）−ＮＲａＲｂ
（１１）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｃ
（１２）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｃ
Ｒｂは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆを表し、
Ｒｆは、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、互いに独立して、また、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ又はＲｅが複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑが、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、下記（１）〜（５）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
（１）ハロゲン
（２）シアノ
（３）ニトロ
（４）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
（５）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｑが、フェニル又はピリジル（該フェニル及び該ピリジルは、下記（１）〜（５）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
（１）ハロゲン
（２）シアノ
（３）ニトロ
（４）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
（５）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｑが、フェニル（該フェニルは、下記（１）〜（３）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
（１）ハロゲン
（２）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
（３）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａが、水素原子又はメチルである、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｂが、水素原子又はメチルである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが、水素原子である、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｂが、水素原子である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｗが、（Ｗ−１）である、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
−Ｌ−ＲＥが、−ＯＨ、−ＮＨ２、下記式（ＬＥ−１）、（ＬＥ−２）、（ＬＥ−３）又は（ＬＥ−４）であり、
【化８】
2018135270.tif 000046
Ｒ５が、水素原子又はＣ１−３アルキルであり、
ｎが、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｒが、１又は２であり、
ｓが、０又は１であり、
ｔが、０又は１である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
−Ｌ−ＲＥが、−ＯＨである、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
−Ｌ−ＲＥが、−ＮＨ２である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項１６】
ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンＢによる発熱又は腎炎である請求項１５に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項１７】
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患の治療及び／又は予防するための方法。
【請求項１８】
ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンＢによる発熱又は腎炎である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンＢによる発熱又は腎炎である請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンＢによる発熱又は腎炎である請求項２１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；  ＴＬＲ）２阻害作用を有する医薬として有用なイミダゾール誘導体及びその製薬学的に許容される塩並びにそれらを有効成分として含有する医薬組成物又は炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、眼疾患、神経変性疾患、循環器疾患、感染症等のＴＬＲ２の活性化が関与する疾患の治療剤若しくは予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＬＲは、微生物に対する生体の防御機構の一つである自然免疫の賦活において重要な役割を担っており、モノホスホリルリピッドＡ（ＭＰＬ）、ＣＰＧ  ＯＮＤ等がＴＬＲを介して免疫賦活作用を示している。ヒトで特定されている既知の１３のＴＬＲのうち、ＴＬＲ１、２、４、５及び６は細菌の構成成分の認識に関連し、ＴＬＲ３、７、８及び９は細胞質区画に拘束され、ＴＬＲ３、７及び８はウイルスＤＮＡの認識に関与し、ＴＬＲ９は非メチル化ＤＮＡの認識に関与することが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
ＴＬＲ２は、ＴＬＲ１又はＴＬＲ６とヘテロダイマーを形成し、リポタンパク質やグラム陽性菌のペプチドグリカン等によって活性化されることが知られている。また、近年、種々の神経変性疾患の原因とされているα−シヌクレイン、Ａβ等の異常タンパクがＴＬＲ２を活性化することが報告されている（非特許文献２、３）。
【０００４】
ＴＬＲ２を阻害する物質としては、リン脂質化合物やベンゾトロポロン化合物が知られている（非特許文献４、５）。これらの化合物はＴＬＲ１／２リガンドであるＰａｍ３ＣＳＫ４刺激によるＲＡＷ２６４．７細胞からのＴＮＦ−αやＩＬ−１β産生を抑制することが報告されている。しかし、これらの化合物は、下記式（１）で表される本発明の化合物と化学構造が異なる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Nature Immunology, 2004, 5, 987-995
【非特許文献２】Nature Communication, 2013, 4, 1562
【非特許文献３】The Journal of Immunology, 2012, 3, 1098-1107
【非特許文献４】Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 5494
【非特許文献５】Angewandte Chemie, 2012, 124, 12412-12415
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、ＴＬＲ２の活性化により特徴づけられる疾患の予防又は治療に使用するための化合物、その製造方法、当該化合物を含む組成物等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、下記式（１）で表される化合物がＴＬＲ１／２阻害活性を示すことを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（１）で表されるイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が提供される。すなわち、本発明は、以下のとおりである。
【０００８】
［項１］式（１）：
【化１】
2018135270.tif 000002
［式中、
Ａは、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｂは、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｑは、置換されていてもよいＣ６−１０アリール又は置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールを表し、ここにおいて、Ｑはヘテロアリールで置換されているフェニルではなく、
Ｗは、下記式（Ｗ−１）、（Ｗ−２）、（Ｗ−３）、（Ｗ−４）又は（Ｗ−５）：
【化２】
2018135270.tif 000003
｛式中、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、
−Ｌ−ＲＥは、−結合−ＲＥ、−ＣＲ１Ｒ２−ＲＥ、−ＣＲ１Ｒ２ＮＲ３−ＲＥ、−ＣＲ１Ｒ２Ｏ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ＲＥ、−Ｏ−ＲＥ、−ＮＲ３−ＲＥ、−ＮＲ３ＣＲ１Ｒ２−ＲＥ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＲ１Ｒ２ＮＲ４−ＲＥ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−ＲＥ又は−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２−ＲＥを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
ＲＥは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、下記式（Ｅ−１）又は（Ｅ−２）を表し、
【化３】
2018135270.tif 000004
（式中、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６を表し、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６を表し、
ｒは、１又は２を表し、
ｓは、０又は１を表し、
ｔは、０又は１を表す）を表し、
ここにおいて、
（Ｉ）−Ｌ−ＲＥが−結合−ＲＥであるとき、ＲＥは水素原子ではなく、
（ＩＩ）ＲＥが（Ｅ−１）であるとき、−Ｌ−ＲＥは−結合−ＲＥ、−ＣＲ１Ｒ２−ＲＥ又は−Ｃ（Ｏ）−ＲＥであり、
（ＩＩＩ）ＲＥが（Ｅ−２）であるとき、−Ｌ−ＲＥは−ＮＲ３−ＲＥ又は−ＮＲ３ＣＲ１Ｒ２−ＲＥであり、
（ＩＶ）−Ｌ−ＲＥが−Ｏ−ＲＥであるとき、ＲＥは水素原子である｝を表し、
ただし、
（Ｉ’）Ａ及びＢが水素原子であり、Ｑが無置換フェニルであり、Ｗが（Ｗ−１）であり、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤが水素原子であるとき、−Ｌ−ＲＥは−ＮＨ２又は−ＣＨ２ＯＨではなく、
（ＩＩ’）−Ｌ−ＲＥが−ＮＲ３−ＲＥであり、Ｒ３が水素原子であるとき、ＲＥはＣ１−６アルキルではなく、
（ＩＩＩ’）−Ｌ−ＲＥが−ＮＲ３−ＲＥであり、Ｒ３がＣ１−６アルキルであるとき、ＲＥは水素原子ではなく、
（ＩＶ’）下記式（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、（Ｚ−５）、（Ｚ−６）、（Ｚ−７）、（Ｚ−８）、（Ｚ−９）、（Ｚ−１０）、（Ｚ−１１）及び（Ｚ−１２）を除く］
【化４】
2018135270.tif 000005
【化５】
2018135270.tif 000006
【化６】
2018135270.tif 000007
【化７】
2018135270.tif 000008
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０００９】
［項２］
Ｑが、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、下記（１）〜（１１）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
（１）ハロゲン
（２）水酸基
（３）シアノ
（４）ニトロ
（５）Ｃ１−８アルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）
（６）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）
（７）Ｃ６−１０アリール
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ
（１０）−ＮＲａＲｂ
（１１）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｃ
（１２）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｃ
Ｒｂは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆを表し、
Ｒｆは、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、互いに独立して、また、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ又はＲｅが複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１０】
［項３］
Ｑが、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、下記（１）〜（５）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
（１）ハロゲン
（２）シアノ
（３）ニトロ
（４）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
（５）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１１】
［項４］
Ｑが、フェニル又はピリジル（該フェニル及び該ピリジルは、下記（１）〜（５）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
（１）ハロゲン
（２）シアノ
（３）ニトロ
（４）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
（５）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
［項５］
Ｑが、フェニル（該フェニルは、下記（１）〜（３）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
（１）ハロゲン
（２）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
（３）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
［項６］
Ａが、水素原子又はメチルである、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
［項７］
Ｂが、水素原子又はメチルである、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１５】
［項８］
Ａが、水素原子である、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
［項９］
Ｂが、水素原子である、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
［項１０］
Ｗが、（Ｗ−１）である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
［項１１］
−Ｌ−ＲＥが、−ＯＨ、−ＮＨ２、下記式（ＬＥ−１）、（ＬＥ−２）、（ＬＥ−３）又は（ＬＥ−４）であり、
【化８】
2018135270.tif 000009
Ｒ５が、水素原子又はＣ１−３アルキルであり、
ｎが、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｒが、１又は２であり、
ｓが、０又は１であり、
ｔが、０又は１である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
［項１２］
−Ｌ−ＲＥが、−ＯＨである、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
［項１３］
−Ｌ−ＲＥが、−ＮＨ２である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項１４］
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００２２】
［項１５］
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【００２３】
［項１６］
ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンＢによる発熱又は腎炎である項１５に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【００２４】
［項１７］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患の治療及び／又は予防するための方法。
【００２５】
［項１８］
ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンＢによる発熱又は腎炎である項１７に記載の方法。
【００２６】
［項１９］
ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【００２７】
［項２０］
ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンＢによる発熱又は腎炎である項１９に記載の使用。
【００２８】
［項２１］
ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２９】
［項２２］
ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンＢによる発熱又は腎炎である項２１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００３０】
本発明により、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することが可能になった。当該化合物又はその製薬学的に許容される塩は、ＴＬＲ１／２阻害活性を有し、ＴＬＲ２の活性が関与する炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、眼疾患、神経変性疾患、循環器疾患、感染症等に対する治療剤又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本明細書における用語について以下に説明する。
【００３２】
「置換されていてもよい」又は「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
【００３３】
「ハロゲン」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。ハロゲンとして、好ましくはフッ素、塩素又は臭素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
【００３４】
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素原子数が１〜６のアルキルを意味する。他の数字の場合も同様である。
【００３５】
「Ｃ１−８アルキル」とは、炭素原子数が１〜８の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１−８アルキル」として、好ましくは「Ｃ１−６アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルキル」が挙げられる。「Ｃ１−３アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−３アルキル」の具体例に加え、ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２-メチルペンチル、１−メチルペンチル等が挙げられる。「Ｃ１−８アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−６アルキル」の具体例に加え、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
【００３６】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、前記「Ｃ１−６アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ」として、好ましくは「Ｃ１−４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１−３アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ等が挙げられる。「Ｃ１−４アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−３アルコキシ」の具体例に加え、ブトキシ、２−メチルプロポキシ、１−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ等が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−４アルコキシ」の具体例に加え、ペンチロキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ヘキシロキシ、４−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキシ、２−メチルペンチロキシ、１−メチルペンチロキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が挙げられる。
【００３７】
「Ｃ６−１０アリール」とは、炭素原子数が６〜１０の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を意味する。二環式の芳香族炭化水素基には、単環式の芳香族炭化水素環と非芳香族環（シクロヘキサン、ピペリジン等）とが縮環したものを含む。「Ｃ６−１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。「Ｃ６−１０アリール」として、好ましくはフェニルが挙げられる。
【００３８】
「５〜１０員のヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１〜４個の原子を含む、５〜１０個の原子で構成される単環式又は二環式の芳香族複素環基を意味する。二環式の芳香族複素環基には、単環式の芳香族複素環と芳香族環（ベンゼン、ピリジン、ピリミジン等）又は非芳香族環（シクロヘキサン、ピペリジン等）とが縮環したものを含む。「５〜１０員のヘテロアリール」として、好ましくは「５〜７員のヘテロアリール」が挙げられ、より好ましくは環内に１〜３個の窒素原子を有する「５〜７員の含窒素ヘテロアリール」が挙げられ、更に好ましくはピリジル、ピリミジニル、キノリル又はイソキノリルが挙げられ、特に好ましくはピリジルが挙げられる。「５〜７員の含窒素ヘテロアリール」の具体例としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。「５〜７員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、前記「５〜７員の含窒素ヘテロアリール」の具体例に加え、フリル、チエニル等が挙げられる。「５〜１０員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、前記「５〜７員のヘテロアリール」の具体例に加え、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル又は６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピニル等が挙げられる。
【００３９】
式（１）で表される本発明の化合物において、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｗ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、−Ｌ−ＲＥ、ｎ、ｒ、ｓ及びｔの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に示す化合物の範囲に限定されるものではない。
【００４０】
Ａとして、好ましくは水素原子、メチル又はエチルが挙げられ、より好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。
【００４１】
Ｂとして、好ましくは水素原子、メチル又はエチルが挙げられ、より好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。
【００４２】
Ｑとして、好ましくはＣ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、下記（１）〜（１１）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
（１）ハロゲン
（２）水酸基
（３）シアノ
（４）ニトロ
（５）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）
（６）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ
（９）−ＮＲａＲｂ
（１０）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｃ
（１１）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｃ
【００４３】
Ｑとして、より好ましくはＣ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、下記（１）〜（５）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
（１）ハロゲン
（２）シアノ
（３）ニトロ
（４）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
（５）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
【００４４】
Ｑとして、さらに好ましくはフェニル又はピリジル（該フェニル及び該ピリジルは、下記（１）〜（５）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
（１）ハロゲン
（２）シアノ
（３）ニトロ
（４）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
（５）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
【００４５】
Ｒｂとして、好ましくは水素原子又はＣ１−６アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子又はＣ１−３アルキルが挙げられ、さらに好ましくは水素原子、メチル又はエチルが挙げられる。
【００４６】
Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅとして、好ましくは水素原子又はＣ１−３アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子、メチル又はエチルが挙げられる。
【００４７】
Ｒｆとして、好ましくはＣ１−３アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル又はエチルが挙げられる。
【００４８】
Ｗとして、好ましくは（Ｗ−１）が挙げられる。
【００４９】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤとして、好ましくは水素原子、ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキル又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシが挙げられる。
【００５０】
ＲＥとして、好ましくは水素原子、（Ｅ−１）又は（Ｅ−２）が挙げられる。
【００５１】
−Ｌ−ＲＥとして、好ましくは−結合−ＲＥ、−ＣＲ１Ｒ２−ＲＥ、−Ｏ−ＲＥ、−ＮＲ３−ＲＥ又は−ＮＲ３ＣＲ１Ｒ２−ＲＥが挙げられ、さらに好ましくは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、（ＬＥ−１）、（ＬＥ−２）、（ＬＥ−３）又は（ＬＥ−４）が挙げられ、特に好ましくは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２又は（ＬＥ−４）が挙げられる。
【００５２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４として、好ましくは水素原子、メチル又はエチルが挙げられる。
【００５３】
Ｒ５として、好ましくは水素原子、メチル又はエチルが挙げられ、より好ましくは水素原子又はメチルが挙げられ、最も好ましくは水素原子が挙げられる。
【００５４】
Ｒ６として、好ましくはＣ１−３アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル又はエチルが挙げられる。
【００５５】
Ｒ７及びＲ８として、好ましくは水素原子、メチル又はエチルが挙げられる。
【００５６】
ｎとして、好ましくは０、１、２又は３が挙げられ、より好ましくは０、１又は２が挙げられ、さらに好ましくは０又は１が挙げられ、最も好ましくは０が挙げられる。
【００５７】
ｒとして、好ましくは１が挙げられる。
【００５８】
ｓとして、好ましくは１が挙げられる。
【００５９】
ｔとして、好ましくは１が挙げられる。
【００６０】
式（１）で表される化合物の一つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ａが、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｂが、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｑが、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、下記（１）〜（１１）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
（１）ハロゲン
（２）水酸基
（３）シアノ
（４）ニトロ
（５）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）
（６）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ
（９）−ＮＲａＲｂ
（１０）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｃ
（１１）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｃ
Ｒｂが、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆであり、
Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは互いに独立して、また、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ又はＲｅが複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒｆは、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｗが、（Ｗ−１）、（Ｗ−２）、（Ｗ−３）、（Ｗ−４）又は（Ｗ−５）であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキル又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシであり、
−Ｌ−ＲＥが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、（ＬＥ−１）、（ＬＥ−２）、（ＬＥ−３）又は（ＬＥ−４）であり、
Ｒ５が、水素原子又はＣ１−３アルキルであり、
ｎが、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｒが、１又は２であり、
ｓが、０又は１であり、
ｔが、０又は１である、
式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００６１】
式（１）で表される化合物の一つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
Ａが、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｂが、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｑが、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、下記（１）〜（５）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
（１）ハロゲン
（２）シアノ
（３）ニトロ
（４）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
（５）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
Ｗが、（Ｗ−１）、（Ｗ−２）、（Ｗ−３）、（Ｗ−４）又は（Ｗ−５）であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキル又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシであり、
−Ｌ−ＲＥが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２又は（ＬＥ−４）であり、
Ｒ５が、水素原子又はＣ１−３アルキルであり、
ｎが、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｓが、０又は１であり、
ｔが、０又は１である、
式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００６２】
式（１）で表される化合物の一つの態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
Ａが、水素原子又はメチルであり、
Ｂが、水素原子又はメチルであり、
Ｑが、フェニル又はピリジル（該フェニル及び該ピリジルは、下記（１）〜（５）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
（１）ハロゲン
（２）シアノ
（３）ニトロ
（４）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
（５）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）
Ｗが、（Ｗ−１）、（Ｗ−２）、（Ｗ−３）、（Ｗ−４）又は（Ｗ−５）であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキル又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシであり、
−Ｌ−ＲＥが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２又は（ＬＥ−４）であり、
Ｒ５が、水素原子であり、
ｎが、０であり、
ｓが、１であり、
ｔが、１である、
式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００６３】
本発明における、「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン等の有機塩基との塩等が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。
【００６４】
出発化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩又は有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。
【００６５】
本発明の化合物の塩を取得したい場合、本発明の化合物が塩の形で得られるときには、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときには、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常用いられる方法により塩を形成させればよい。
【００６６】
本発明において、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（１）で表される化合物に包含される。本発明には、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。さらに、本発明には、本発明の化合物（１）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。
【００６７】
本発明の化合物の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体及び幾何異性体等が存在し得るものがある。そして、これらを含め、存在することが可能な全ての異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に包含される。
【００６８】
特に、光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。
【００６９】
本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明の化合物の製造方法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。式（１）で表される化合物は、下記に示す製造法１〜３等により製造することができる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
【００７０】
［製造法１］
本発明の化合物である化合物Ａ−７は、例えば下記の製造法により製造することができる。
【化９】
2018135270.tif 000010
（式中、Ａ、Ｂ、Ｑ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ及び−Ｌ−ＲＥは項１と同義であり、Ｘ１はハロゲンを表し、Ｍはボロン酸又はボロン酸エステルを表す。）
【００７１】
［工程１]
化合物Ａ−３は、市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物Ａ−１及び化合物Ａ−２に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、適当なパラジウム触媒、適当なリン配位子存在下又は非存在下で反応させることにより製造することができる。塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。パラジウム触媒としては、常法で使用される種々のパラジウム触媒を使用することができるが、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましく１、４−ジオキサン又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常、０℃〜２００℃であり、好ましくは２０℃〜１５０℃である。本工程は、マイクロウェーブ照射下でも実施可能である。
類似反応として、例えば、Journal of Organic Chemistry, 79(18), 8871-8876、Journal of Organic Chemistry, 72(22), 8543-8546等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
【００７２】
［工程２]
化合物Ａ−３は、市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物Ａ−４及び化合物Ａ−５に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることによっても製造することができる。塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはＤＭＦ又はＮＭＰが挙げられる。また、本工程は無溶媒条件下でも実施することができる。反応時間は、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常、０℃〜２００℃であり、好ましくは８０℃〜１８０℃である。本工程は、マイクロウェーブ照射下でも実施可能である。
類似反応として、例えば、国際公開第２００２／０２２６００号、国際公開第２０１３／０８３６０４等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
【００７３】
［工程３]
化合物Ａ−７は、化合物Ａ−３と市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物Ａ−６に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、適当な銅触媒及び適当なリン配位子存在下で反応させることにより製造することができる。塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。銅触媒としては、有機合成反応において一般的に使用される種々の銅触媒を使用することができるが、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）又は酸化銅（Ｉ）が挙げられる。リン配位子としては、有機合成反応において一般的に使用される種々のリン配位子を使用することができるが、好ましくは２−ジシクロヘキシルホスフィノー２’，６’−ジメトキシビフェニル、４，７−ジメトキシ−１、１０−フェナントロリン又は２−ジシクロヘキシルホスフィノー２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルが挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは１、４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ又はＮＭＰが挙げられる。反応時間は、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常、−７８℃〜２００℃であり、好ましくは８０℃〜１５０℃である。本工程は、マイクロウェーブ照射下でも実施可能である。
類似反応として、例えば、Journal of Organic Chemistry, 69(17), 5578-5587、国際公開第２００２／００８１９９号等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
【００７４】
［製造法２］
本発明の化合物である化合物Ａ−１２は、例えば下記の製造法によっても製造することができる。
【化１０】
2018135270.tif 000011
（式中、Ａ、Ｂ、Ｑ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤは項１と同義であり、Ｘ１はハロゲンを表し、Ｍはボロン酸又はボロン酸エステルを表し、−Ｌ１−ＲＥ１は−ＮＲ３−ＲＥ１、−ＮＲ３ＣＲ１Ｒ２−ＲＥ１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−ＲＥ１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＲ１Ｒ２ＮＲ４−ＲＥ１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−ＲＥ１又は−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２−ＲＥ１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は項１と同義であり、ＲＥ１は水素原子、Ｃ１−３アルキル又は（Ｅ−２）を表す。ここにおいて、ＲＥ１が（Ｅ−２）であるとき、−Ｌ１−ＲＥ１は−ＮＲ３−ＲＥ１又は−ＮＲ３ＣＲ１Ｒ２−ＲＥ１である。）
【００７５】
［工程４]
化合物Ａ−９は、市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物Ａ−８及び化合物Ａ−１に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、反応させることにより製造することができる。塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはＤＭＦ又はＴＨＦが挙げられる。反応時間は、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常、０℃〜２００℃であり、好ましくは５０℃〜１００℃である。
類似反応として、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(13), 6601-6610、国際公開第２０００／０５９８８３号等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
【００７６】
［工程５]
化合物Ａ−１０は、化合物Ａ−９と市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物Ａ−２に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、適当なパラジウム触媒、適当なリン配位子存在下又は非存在下反応させることにより製造することができる。塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。パラジウム触媒としては、有機合成反応で一般的に使用される種々のパラジウム触媒を使用することができるが、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましく１、４−ジオキサン又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常、０℃〜２００℃であり、好ましくは２０℃〜１５０℃である。本工程は、マイクロウェーブ照射下でも実施可能である。
類似反応として、例えば、Journal of Organic Chemistry, 79(18), 8871-8876、Journal of Organic Chemistry, 72(22), 8543-8546等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
【００７７】
［工程６]
化合物Ａ−１１は、化合物Ａ−１０に、種々の金属触媒存在下、適当な溶媒中、還元条件下に附すことにより製造することができる。金属触媒としては、パラジウム、白金、鉄、スズ等が挙げられる。還元条件下としては、水素雰囲気下、塩化アンモニウム存在下、塩酸存在下、酢酸存在下等が挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、水等が挙げられる。反応時間は、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常、０℃から１００℃であり、好ましくは２０℃〜８０℃である。
【００７８】
［工程７]
化合物Ａ−１２は、化合物Ａ−１１に、種々の塩基存在化、適当な溶媒中、種々のアルキルハライドを反応させることにより製造することができる。本アルキル化の工程において使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ＬＤＡ等が挙げられる。本アルキル化の工程において使用されるアルキル化剤としては、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル等が挙げられる。本アルキル化の工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等が挙げられる。本アルキル化の工程の反応時間は、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。本アルキル化の工程の反応温度は、−７８℃〜１００℃であり、好ましくは０℃〜８０℃である。
【００７９】
また、別法として、化合物Ａ−１２は、化合物Ａ−１１に、種々の還元剤、適当な溶媒中、種々のアルキルアルデヒドを反応させること（還元的アミノ化）によっても製造することができる。本還元的アミノ化の工程において使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本還元的アミノ化の工程において使用されるアルデヒドとしては、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド等が挙げられる。本還元的アミノ化の工程において使用される溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはトルエン、ＴＨＦ、ジクロロメタン等が挙げられる。本還元的アミノ化の工程の反応時間は、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。本還元的アミノ化の工程の反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好ましくは０℃〜８０℃である。
【００８０】
さらに、別法として、化合物Ａ−１２は、化合物Ａ−１１に、種々の縮合剤及び／又は塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中、種々のカルボン酸、酸クロリド、イソシアネート、カルバモイルクロリド、スルホニルクロリド等と反応させることによっても製造することができる。本工程において使用される塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸ナトリウムが挙げられる。本工程において使用される縮合剤としては、好ましくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。本工程において使用される溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン等が挙げられる。本工程の反応時間は、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。本工程の反応温度は、通常、−７８℃〜２００℃であり、好ましくは−７８℃〜８０℃である。
【００８１】
［製造法３］
本発明の化合物である化合物Ａ−１６は、例えば、下記の製造法によっても製造することができる。
【化１１】
2018135270.tif 000012
（式中Ａ、Ｂ、Ｑ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤは項１と同義であり、Ｘ１はハロゲンを表し、−Ｌ２−ＲＥ２は−結合−ＲＥ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＥ２、−Ｏ−ＲＥ２を表し、ＲＥ２は水素原子又はＣ１−３アルキルを表す。）
【００８２】
［工程８]
化合物Ａ−１４は、市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物Ａ−１３に、種々の縮合剤及び／又は塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中、種々のカルボン酸、酸クロリド等と反応させることにより製造することができる。本工程において使用される塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸ナトリウムが挙げられる。本工程において使用される縮合剤は、有機合成反応で一般的に使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択される。本工程の反応時間は、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。本工程の反応温度は、通常、−７８℃〜２００℃であり、好ましくは−７８℃〜８０℃である。
また、化合物Ａ−１４は、化合物Ａ−１３を、適当な溶媒中、無水酢酸及びギ酸と反応させることによっても製造することができる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはトルエン、ＴＨＦ等が挙げられる。本工程の反応時間は、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。本工程の反応温度は、通常、−７８℃〜２００℃であり、好ましくは２０℃〜１００℃である。
本工程の類似反応としては、例えば、Journal of the American Chemical Society, 130(7), 2234-2245、国際公開第２００８／０５７４６８号等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
【００８３】
［工程９]
化合物Ａ−１５は、化合物Ａ−１４と市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物Ａ−４を、種々の塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。本工程において使用される塩基は、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはＤＭＦ又はＴＨＦである。本工程の反応時間は、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。本工程の反応温度は、通常、−７８℃〜２００℃であり、好ましくは２０℃〜１００℃である。
本工程の類似反応としては、例えば、国際公開第２００９／０７３７７７号、国際公開第２０１１／０１６５５９号等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
【００８４】
［工程１０]
化合物Ａ−１６は、化合物Ａ−１５を、適当な溶媒中、種々のアンモニウム源と反応させることにより製造することができる。アンモニウム源としては、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム等が挙げられるが、好ましくは酢酸アンモニウムが挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは酢酸である。反応時間は、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常、０℃〜２００℃であり、好ましくは８０℃〜１３０℃である。
本工程の類似反応としては、例えば、国際公開第２０１１／０１６５５９号、国際公開第２０１１／００７７５６号等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
【００８５】
前記で説明した製造法は、Ｗが（Ｗ−１）である化合物の製造を例に記載したが、これらの製造法はＷが（Ｗ−１）である化合物の合成に限ったものではない。前記で説明した製造法に準じて、Ｗが（Ｗ−２）、（Ｗ−３）、（Ｗ−４）及び（Ｗ−５）である化合物も同様に合成することができる。
【００８６】
前記で説明した製造法で用いている原料又は中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、若しくはそれに準じた方法によって合成することができる。
【００８７】
前記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基類等が挙げられる。
【００８８】
前記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルケトン等のケトン類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類等が挙げらる。これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また、反応の種類によっては、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【００８９】
式（１）で表される本発明の化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離又は精製することができる。それらの方法としては、例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶等が挙げられる。
再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；ヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び／又は質量分析法により容易に行える。
【００９０】
また、前記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等を足がかりに種々の側鎖を伸張すること、及びその際に必要に応じて前記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。
【００９１】
式（１）で表される本発明の化合物には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては、例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒又は前記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸；酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸；カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸等）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される本発明の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば、１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【００９２】
塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒又は前記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
【００９３】
本発明の化合物は、ＴＬＲ２の活性化が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の化合物を有効成分として投与する行為である。
【００９４】
前記のＴＬＲ２の活性化が関与する疾患としては、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンＢによる発熱又は腎炎が挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与、直腸内投与又は点眼投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、より好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【００９６】
本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
【００９７】
添加剤としては、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【００９８】
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【００９９】
明細書の記載を簡略化するために、参考例、実施例及び試験例において、以下に示すような略号を用いることもある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：ノルマルプロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
Ｐｅｎ：ノルマルペンチル
Ｏｃｔ：ノルマルオクチル
Ｐｈ：フェニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＢＡＬＨ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【０１００】
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｍは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。
【０１０１】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ又はＢで付記する。
【０１０２】
測定条件Ａ
ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  μｍ  ２．１×５０  ｍｍ
流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ 
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液  ０．０５％ギ酸水溶液
Ｂ液  アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ  時間（分）    
１    ０．０−１．３  Ａ液：Ｂ液＝９０:１０〜１：９９
２    １．３−１．５  Ａ液：Ｂ液＝１：９９
３    １．５−２．０  Ａ液：Ｂ液＝９０：１０
【０１０３】
測定条件Ｂ
検出機器：島津  ＬＣＭＳ−２０２０
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ  Ｃ１８，５０  ｍｍ×２．１０  ｍｍ）
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ 
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液  ０．０５％  ＴＦＡ水溶液
Ｂ液  アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ  時間（分）
１    ０．０−１．７  Ａ液：Ｂ液＝９０:１０〜１：９９
２    １．７−１．９  Ａ液：Ｂ液＝１：９９
３    １．９−３．０  Ａ液：Ｂ液＝９０：１０
【実施例】
【０１０４】
参考例１
２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１２】
2018135270.tif 000013
【０１０５】
ａ）４−ブロモ−１−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（化合物Ｑ１）の製造
４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（２６ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）（７．２ｇ）を加え、０℃にて３０分撹拌した。反応液に０℃にて３−フルオロ−４−ニトロベンゾトリフルオリド（２５ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ペンタン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｑ１（２２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝３３６／０．９７（測定条件：Ａ）
【０１０６】
ｂ）２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（参考例１）の製造
化合物Ｑ１（１８ｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１８０ｍＬ／１２０ｍＬ／６０ｍＬ）溶液に、鉄（３０ｇ）及び塩化アンモニウム（１４ｇ）を加えた。反応液を１００℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液をセライト濾過後、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−水で分液抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより参考例１（１５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝３０６／０．９６（測定条件：Ａ）
【０１０７】
参考例２
４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
【化１３】
2018135270.tif 000014
２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（３．０ｇ）をホルムアミド（１５ｇ）に加えた。反応液を１８０℃で２時間撹拌した後、０℃に冷却した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより参考例２（１．７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝２１３／０．５１（測定条件：Ａ）
【０１０８】
参考例３
１−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチルウレア
【化１４】
2018135270.tif 000015
２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．３０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２７ｍＬ）及びトリホスゲン（０．１５ｇ）を加えた。反応液を室温で一時間撹拌した後、０℃にて２ｍｏｌ/Ｌのメチルアミン−ＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で一時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で洗浄することにより参考例３（０．２３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝３６３／０．８７（測定条件：Ａ）
【０１０９】
参考例４
１−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
【化１５】
2018135270.tif 000016
【０１１０】
ａ）Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ホルムアミド（化合物Ｑ２）の製造
無水酢酸（９．５ｍＬ）をギ酸（１１ｍＬ）に加えた。反応液を室温で１時間撹拌した後、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．９ｇ）のＴＨＦ（３３ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより化合物Ｑ２（１．５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝２２０／０．８３（測定条件：Ａ）
【０１１１】
ｂ）Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ホルムアミド（化合物Ｑ３）の製造
化合物Ｑ２（０．５０ｇ）のＤＭＦ（２３ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）（０．１２ｇ）及び２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（ｘｘｇ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｑ３（０．４１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝４０６／１．１４（測定条件：Ａ）
【０１１２】
ｃ）１−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（参考例４）の製造
化合物Ｑ３（０．２３ｇ）の酢酸（０．５７ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（０．２２ｇ）を加えた。反応液を還流加熱条件下、１時間撹拌し、０℃に冷却した。反応液に１ｍｏｌ/Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより参考例４（０．１５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝３８７／１．２１（測定条件：Ａ）
【０１１３】
参考例５
４−（トリフルオロメチル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル
【化１６】
2018135270.tif 000017
参考例２（０．１７ｇ）のＤＭＦ（６．７ｍＬ）溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）（３２ｍｇ）を加え、０℃にて３０分撹拌した。反応液に０℃にて２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１３ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより参考例５（０．１８ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝３８２／１．１５（測定条件：Ａ）
【０１１４】
参考例６
４−（トリフルオロメチル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝安息香酸
【化１７】
2018135270.tif 000018
参考例２（０．３６ｇ）のＤＭＦ（４．２ｍＬ）溶液に、メチル  ２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（０．６０ｇ）、炭酸セシウム（２．１ｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（８１ｍｇ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、１３０℃にて３時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより参考例６（０．３０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝４０１／１．０５（測定条件：Ａ）
【０１１５】
参考例７
メチル  ４−（トリフルオロメチル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ベンゾエート
【化１８】
2018135270.tif 000019
参考例６（６０ｍｇ）を塩化チオニル（５ｍＬ）に加えた。反応液を８０℃で１時間撹拌したのち、塩化チオニルを減圧留去した。得られた残渣にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより参考例７（４０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝４１５／１．２１（測定条件：Ａ）
【０１１６】
実施例１
４−（トリフルオロメチル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アニリン
【化１９】
2018135270.tif 000020
参考例１（３．０ｇ）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２．８ｇ）、炭酸カリウム（２．７ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した後、冷却した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ペンタン：酢酸エチル）で精製することにより実施例１（２．１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝３７２／１．１７（測定条件：Ａ）
【０１１７】
実施例２〜３２
対応する原料化合物を用いて、実施例１の合成法に準じた方法により、下表に示す化合物を得た。
【化２０】
2018135270.tif 000021
【表１】
2018135270.tif 000022
【表２】
2018135270.tif 000023
【表３】
2018135270.tif 000024
【０１１８】
実施例３３〜３７
対応する原料化合物を用いて、実施例１の合成法に準じた方法により、下表に示す化合物を得た。
【化２１】
2018135270.tif 000025
【表４】
2018135270.tif 000026
【０１１９】
実施例３８
１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル］ウレア
【化２２】
2018135270.tif 000027
参考例３を用いて、実施例１の合成法に準じた方法により、実施例３８を得た
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝４２９／１．１１（測定条件：Ａ）
【０１２０】
実施例３９
４−（トリフルオロメチル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール１−イル｝フェノール
【化２３】
2018135270.tif 000028
参考例４（８０ｍｇ）のクロロホルム（４．０ｍＬ）溶液に、０℃にて、１ｍｏｌ/Ｌの三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）を加えた。反応液を６０℃で２時間撹拌した後、０℃に冷却した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより実施例３９（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝３７３／１．１０（測定条件：Ａ）
【０１２１】
実施例４０
４−ニトロ−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アニリン
【化２４】
2018135270.tif 000029
参考例２（０．１２ｇ）のＮＭＰ（１．１ｍＬ）溶液に、２−ブロモー４−ニトロアニリン（０．１２ｇ）、炭酸セシウム（０．２８ｇ）、酸化銅（Ｉ）（８．１ｍｇ）及び４，７−ジメトキシー１，１０−フェナントロリン（０．０２７ｍｇ）を加えた。反応液をマイクロウェーブ照射下、１８０℃にて１時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより実施例４０（３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝３４９／１．０５（測定条件：Ａ）
【０１２２】
実施例４１
１−［４−（トリフルオロメチル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル］メチルアミン
【化２５】
2018135270.tif 000030
参考例５（５０ｍｇ）のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５５％ｗｅｔ）（５０ｍｇ）を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、セライト濾過し、メタノールで洗浄した。得られたろ液の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をクロロホルムで洗浄することにより実施例４１（３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝３８６／０．７２（測定条件：Ａ）
【０１２３】
実施例４２
Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ベンズアミド
【化２６】
2018135270.tif 000031
参考例６（３０ｍｇ）を塩化チオニル（５ｍＬ）に加えた。反応液を８０℃で１時間撹拌したのち、塩化チオニルを減圧留去した。得られた残渣に２ｍｏｌ／Ｌのメチルアミン−ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより実施例４２（２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝４１４／１．０３（測定条件：Ａ）
【０１２４】
実施例４３
［４−（トリフルオロメチル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル］メタノール
【化２７】
2018135270.tif 000032
参考例７（３０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃にて、１ｍｏｌ/ＬのＤＩＢＡＬＨ−ヘキサン溶液（０．２２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、飽和ロッシェル塩水溶液を加えた。反応液を室温でさらに１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより実施例４３（１５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝３８７／１．１０（測定条件：Ａ）
【０１２５】
実施例４４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１イル］アニリン
【化２８】
2018135270.tif 000033
実施例２（０．１０ｇ）のＤＭＦ（０．８０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）（４８ｍｇ）を加えた。反応液を０℃で１０分撹拌した後、ヨウ化メチル（０．１３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより実施例４４（３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝２７８／０．９１（測定条件：Ａ）
【０１２６】
実施例４５
Ｎ２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル］グリシンアミド
【化２９】
2018135270.tif 000034
実施例１（０．１６ｇ）のクロロホルム（４．３ｍＬ）溶液に、０℃にて、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）及び２−クロロアセチルクロリド（３９ｕＬ）を加えた。反応液を５０℃にて２時間撹拌した後、室温に戻した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に２ｍｏｌ/Ｌのメチルアミン−ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより実施例４５（６０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝４４８／１．１７（測定条件：Ａ）
【０１２７】
実施例４６
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル］グリシンアミド
【化３０】
2018135270.tif 000035
対応する原料化合物を用いて、実施例４５の合成法に準じた方法により、実施例４６を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝４２９／０．６６（測定条件：Ａ）
【０１２８】
実施例４７
Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アニリン
【化３１】
2018135270.tif 000036
４−ホルミル−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジン（１２ｍｇ）をＴＦＡ（０．５ｍＬ）に加え、４０℃で５分撹拌した。反応液に実施例１（１９ｍｇ）を加え、４０℃で５分撹拌した後に、水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｍｇ）を加え、４０℃で１５分撹拌した。反応液を０℃に冷却した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、１０％パラジウム炭素（５５％ｗｅｔ）（２０ｍｇ）を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、セライト濾過し、メタノールで洗浄した。得られたろ液の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより実施例４７（５．０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝４６９／０．８５（測定条件：Ａ）
【０１２９】
実施例４８
４−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アニリン
【化３２】
2018135270.tif 000037
対応する原料化合物を用いて、実施例４７の合成法に準じた方法により、実施例４８を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝４１５／１．３９（測定条件：Ｂ）
【０１３０】
以下に、本発明の化合物の代表化合物について、薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例の範囲に限定されるものではない。
【０１３１】
試験例１：ＴＬＲ２レポーターアッセイによる阻害活性評価
評価にはＨｕｍａｎ  ＴＬＲ２ ＮＦ−ｋＢ／ＳＥＡＰ Ｓｔａｂｌｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ（ｎｏｖｕｓｂｉｏ、ｃａｔａｌｏｇ．ＮＢＰ２−２６２７４）の細胞を用いた。評価化合物は１００％  ＤＭＳＯにて評価濃度×１０００倍に調整し、細胞培地にて１００倍希釈した。
細胞を９６ ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに５．５×１０５ ｃｅｌｌ／ｍＬの濃度で９０μＬ播種した。調整した化合物１０μＬを９６ ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに添加した。３０分ＣＯ２インキュベータにて静置後、ＴＬＲ１／２リガンドであるＰａｍ３ＣＳＫ４を１０μＬ添加した。リガンドの最終濃度はＰａｍ３ＣＳＫ４は３ｎｇ／ｍＬになるように調整した。リガンド添加後ＣＯ２インキュベータにて２０時間静置した。ｐＮＰＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔａｌｏｇ．００２２１２）を５０μＬ加えた後１５分静置した。４ｍｏｌ／ｍＬ  ＮａＯＨを５０μＬ加え、４０５ｎｍ吸光度にて測定した。
阻害活性はＤＭＳＯのみを添加したウェルの発光量を１００％阻害、Ｐａｍ３ＣＳＫ４のみを添加したウェルの発光量を０％阻害とした場合の、本発明の化合物３０μｍｏｌ／Ｌ（表内に別途濃度の記載がある場合はその濃度）での阻害率を算出した。結果を下表に示す。
【表５】
2018135270.tif 000038
【産業上の利用可能性】
【０１３２】
以上で説明したように、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、ＴＬＲ２レポーターアッセイにおいてＴＬＲ１／２阻害活性を示す。したがって、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、ＴＬＲ２の活性化が関与する炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、眼疾患、神経変性疾患、循環器疾患、感染症等に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。