(57)【要約】【課題】  ヒドロキシルアミン及びその誘導体を直接用いることなく、過酷な反応条件も必要としない、新たなアミド化合物の製造方法を提供する。【解決手段】ケトン化合物およびオキシム化合物を、有機溶媒と酸触媒の存在下、トランスオキシム化させる工程、および、ベックマン転位させる工程を含むアミド化合物の製造方法に関する。酸触媒が、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸一水和物、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンスルホンイミド、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸鉄（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）、四塩化チタン、または、三塩化鉄であることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケトン化合物およびオキシム化合物を、有機溶媒と酸触媒の存在下、トランスオキシム化させる工程、および、ベックマン転位させる工程を含むアミド化合物の製造方法。
【請求項２】
酸触媒が、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸一水和物、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンスルホンイミド、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸鉄（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）、四塩化チタン、または、三塩化鉄である請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。
【請求項３】
有機溶媒が、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、または、アセトニトリルである請求項１または２に記載のアミド化合物の製造方法。
【請求項４】
オキシム化合物が、下記化学式
【化１】
2018135293.tif 000009
（式中、Ｒ１はＨ、ＣＦ３、または、ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ３Ｈ７である。）
で表されるＯ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体である請求項１〜３のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、農薬、化粧品、香料、合成繊維及びそれらの原材料として有用なアミド化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミド化合物をケトン化合物から合成する方法としては、ケトオキシムを合成して単離し、高温かつ強酸性条件のもと、ベックマン転位させることによって合成する方法が知られている。しかしながら、ケトン化合物からアミド化合物を合成する際に、ケトオキシムを別途調整し、単離する必要があり、手間がかかるという問題がある。また、ケトオキシムからベックマン転位によってアミド化合物を合成する際に、高温かつ強酸性条件を必要とする。
【０００３】
アミド化合物をケトン化合物から直接的に変換する方法としては、爆発の危険性があるヒドロキシルアミンを高温条件で使用する方法や、同じく爆発性があり取扱に注意を要するヒドロキシルアミン誘導体を用いる方法（非特許文献１）、衝撃や加熱に対して爆発性を示すとともに、毒性が高いアジ化ナトリウムを用いるシュミット反応（非特許文献２）が知られている。しかしながら、高温下で危険なヒドロキシルアミンや、爆発性があり、保存や取扱いに注意を要するヒドロキシルアミン誘導体や、毒性が高いアジ化ナトリウムを用いる必要があった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｙ．Ｔａｍｕｒａ，Ｈ．Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｋ．Ｓｕｍｏｔｏ，Ｍ．Ｉｋｅｄａ，Ｙ．Ｋｉｔａ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７３，２１５−２１６．
【非特許文献２】Ｈ．Ｅｓｈｇｈｉ、Ｊ．Ｃｈｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，５３，９８７−９９０．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明では、ヒドロキシルアミン及びその誘導体を直接用いることなく、過酷な反応条件も必要としない、新たなアミド化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、温和な条件のもとケトンからの直接的なアミド化合物の合成を目指して検討を進めたところ、酸触媒と水によって反応剤オキシムから原料ケトンへオキシム転位を起こし、その後ベックマン転位と続き、生じた転位体が水と反応し、アミド化合物が合成されることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、ケトン化合物およびオキシム化合物を、有機溶媒と酸触媒の存在下、トランスオキシム化させる工程、および、ベックマン転位させる工程を含むアミド化合物の製造方法に関する。
【０００８】
酸触媒が、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸一水和物、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンスルホンイミド、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸鉄（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）、四塩化チタン、または、三塩化鉄であることが好ましい。
【０００９】
有機溶媒が、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、または、アセトニトリルであることが好ましい。
【００１０】
オキシム化合物が、下記化学式
【化１】
2018135293.tif 000002
（式中、Ｒ１はＨ、ＣＦ３、または、ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ３Ｈ７である。）
で表されるＯ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、酸触媒と水によって反応剤オキシム化合物から原料ケトンへオキシム転位を起こし、その後ベックマン転位と続き、生じた転位体が水と反応し、アミド化合物が合成されるため、温和な反応条件で、アミド化合物を合成することができる。得られたアミド化合物は、医薬品、農薬、化粧品、香料、合成繊維およびそれらの原材料として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のアミド化合物の製造方法は、ケトン化合物およびオキシム化合物を、有機溶媒と酸触媒の存在下、トランスオキシム化させる工程、および、ベックマン転位させる工程を含むことを特徴とする。酸素置換された安定なオキシム化合物を酸素置換されたヒドロキシルアミン等価体とみなし、簡便でかつ温和な条件のもとケトン化合物からアミド化合物を製造する。ブレンステッド酸触媒と触媒量の水によって酸素置換されたアセトヒドロキサム酸エチルからケトン化合物へのトランスオキシム化反応が進行し、酸素置換されたケトオキシム化合物が合成され、得られたケトオキシム中間体が酸触媒によってベックマン転位を起こし、最後に水によって補足されることでアミド化合物へと変化する。
【００１３】
ケトン化合物は、カルボニル基を有する限り特に限定されないが、たとえば、アセトフェノン、２−アセトナフトンなどのアセトナフトン、２−メチルアセトフェノン、３−メチルアセトフェノン、４−メチルアセトフェノンなどのメチルアセトフェン、４−メトキシアセトフェノンなどのメトキシアセトフェノン、４−クロロアセトフェノンなどのクロロアセトフェン、４−トリフルオロメチルアセトフェノンなどのトリフルオロメチルアセトフェノン、シクロドデカノン、プロピオフェノン、イソブチロフェノン、２−アセチルチオフェンなどのアセチルチオフェン、２−ドデカノンなどのドデカノンなどが挙げられる。なかでも、電子供与性置換基を有する基質の点で、メトキシアセトフェノンが好ましい。
【００１４】
オキシム化合物は、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨで表される構造を有する限り特に限定されないが、たとえば、下記化学式
【化２】
2018135293.tif 000003
（式中、Ｒ１はＨ、ＣＦ３、または、ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ３Ｈ７である。）
で表されるＯ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体、Ｏ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体、Ｏ−ジフェニルホスフィニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体などが挙げられる。なかでも、反応収率の点で、上記化学式で表されるＯ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体、Ｏ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体が好ましい。
【００１５】
有機溶媒は特に限定されないが、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアルデヒドなどが挙げられる。これらの有機溶媒は、２種以上を混合して使用することもできる。なかでも、反応収率の点で、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、アセトニトリルが好ましい。
【００１６】
酸触媒は特に限定されず、酸そのものだけでなく、その金属塩も含まれる。たとえば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸一水和物、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンスルホンイミド、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸鉄（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）、四塩化チタン、三塩化鉄などが挙げられる。なかでも、反応時間の点で、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸一水和物、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンスルホンイミド、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）、三塩化鉄が好ましい。
【００１７】
ケトン化合物に対するオキシム化合物の添加量は、ケトン化合物１モルに対して１〜１０モルが好ましく、１〜２モルがより好ましい。１モル未満では、反応が完結しなくなる傾向がある。
【００１８】
酸触媒の添加量は、ケトン化合物１モルに対して０．００２５〜１モルが好ましく、０．０２５〜０．１０モルがより好ましい。０．００２５モル未満では、アミド化合物が生成しないため、反応が進まなくなる傾向がある。１モルを超えても、反応の促進効果は小さく、経済性を損なう傾向がある。
【００１９】
反応系中に水を加えることが好ましい。水の添加量は限定されないが、ケトン化合物１モルに対して１〜１０当量が好ましく、１〜２当量がより好ましい。１当量未満では、反応は完結しなくなり、１０当量を超えると反応の進行が遅くなる傾向がある。
【００２０】
反応温度は特に限定されないが、０〜４０℃が好ましく、２０〜３０℃がより好ましい。０℃を下回ると、アミド化合物の収率が低下し、反応が完結しない傾向がある。４０℃を超えても、収率の向上も小さく、エネルギーの消費を増大させる傾向がある。また、反応時間も特に限定されないが、１〜４８時間が好ましく、２４〜４８時間がより好ましい。１時間未満では、反応が完結しない傾向がある。４８時間を超えても、収率の向上も小さく、時間を消費するのみとなる傾向がある。
【００２１】
本発明の製造方法によって得られたアミド化合物は、医薬品、農薬、化粧品、香料、合成繊維およびそれらの原材料として有用である。
【実施例】
【００２２】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されない。
【００２３】
合成例１  Ｏ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エチル（化合物２ａ）の合成
室温で、アルゴン雰囲気下、２０ｍＬフラスコ（撹拌子入）に  アセトヒドロキサム酸エチル（２００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、塩化ベンゼンスルホニル（０．３３ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ、１．３５ｅｑ．）、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ、１．４５ｅｑ．）、テトラヒドロフラン（６．４ｍｌ、０．３０Ｍ）を加え、室温で１時間、撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、テトラヒドロフランを減圧留去後に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×３回）を用いて抽出を行い、有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。硫酸ナトリウムを綿栓濾過で濾別し、減圧下溶媒を留去してＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）を測定した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（４０−５０μｍ）、ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）で精製し、白色のＯ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エチル（化合物２ａ）を３７６ｍｇ（収率８０％）得た。化合物２ａのＮＭＲデータは、以下の通りである。
【００２４】
【化３】
2018135293.tif 000004
【００２５】
２ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１４．８，１５．８，６４．７，１２９．６，１３４．６，１３６．３，１７０．８．
【００２６】
実施例１  Ｎ−（２−ナフチル）アセトアミド（化合物３ａ）の合成
室温、アルゴン雰囲気下、試験管（撹拌子入）に２−アセトナフトン（８５．１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、トシル酸一水和物（２．４ｍｇ，０．０１２５ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（０．５０ｍＬ，１．０Ｍ）、Ｏ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エチル（１４６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え、室温で２４ｈ撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、１０分撹拌し、酢酸エチル１０ｍＬで３回抽出を行った。集めた有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、硫酸ナトリウムを除き、減圧下溶媒を留去してＮＭＲを測定した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（４０−５０μｍ）、ヘキサン／酢酸エチル＝８／２から６／４）で精製し、白色のＮ−（２−ナフチル）アセトアミド（化合物３ａ）を８３．３ｍｇ（収率９０％）得た。化合物３ａのＮＭＲデータは、以下の通りである。
【００２７】
３ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ１６８．５，１３５．５，１３３．９，１３０．７，１２８．８，１２７．８，１２７．６，１２６．５，１２５．１，１２０．１，１１６．９，２４．７；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ＋［Ｍ＋Ｈ］：１８６．０９，ｆｏｕｎｄ  １８６．１０．
【００２８】
実施例１の合成方法を利用して合成したアミド類を以下に示す（Ｓｃｈｅｍｅ  １）。
【００２９】
【化４】
2018135293.tif 000005
【００３０】
芳香族ケトンに対しては高収率で反応が進行した。置換基の位置や立体的に大きいナフタレン環についても良好な反応性を示した。電子的特性として電子供与性置換基の場合は、高い収率が得られるが、電子求引性置換基の時は転位が進みにくくなる傾向がある。脂肪族ケトンについては鎖状及び環状ともに反応が進行し、ナイロン−１２の原料となるＬａｕｒｏｌａｃｔａｍの合成にも適用可能である。
【００３１】
実施例２
表１に保護基ＰＧを変更した反応剤の検討結果を示す。芳香族スルホニル基を有するオキシムにて良好な結果が得られることが分かり、なかでもベンゼンスルホニル基や４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル基が最も優れた結果を示すことが分かる（ｅｎｔｒｉｅｓ  １、２）。
【００３２】
【表１】
2018135293.tif 000006
【００３３】
実施例３
表２に、２−アセトナフトンからＮ−（２−ナフチル）アセトアミドを合成する反応における種々の触媒を検討した結果を示す。酸触媒としては塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸一水和物、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンスルホンイミド、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸鉄（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）、四塩化チタン、三塩化鉄が優れた効果を示すことが分かる（Ｅｎｔｒｉｅｓ  ２〜１４）。
【００３４】
【表２】
2018135293.tif 000007
【００３５】
実施例４
表３に、２−アセトナフトンからＮ−（２−ナフチル）アセトアミドを合成する反応における種々の溶媒を検討した結果を示す。塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、アセトニトリルが効果があることがわかった（Ｅｎｔｒｉｅｓ  １、２、４、６）。
【００３６】
【表３】
2018135293.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明によれば、温和な反応条件で、アミド化合物を合成することができる。得られたアミド化合物は、医薬品、農薬、化粧品、香料、合成繊維およびそれらの原材料として有用である。