(57)【要約】【課題】オキシステロールおよびその使用方法を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）：2018138619.tif 000047による化合物およびその薬学的に受容可能な塩、ならびにその薬学的組成物が提供され；式（Ｉ）において、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書中で定義されるとおりである。本発明の化合物は、種々の状態の予防および処置のために有用であると想定される。これらの化合物は、他のステロールと比較される場合に、改善されたインビボ効力、薬物動態学（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリディ、製剤化性、安定性、および／または安全性を示すと予測される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国仮出願第６２／０１４，０１４号（２０１４年６月１８日出願）、および米国仮出願第６２／１０７，２３６号（２０１５年１月２３日出願）に対する優先権を主張する。これらの全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＮＭＤＡレセプターは、ＮＲ１、ＮＲ２、および／またはＮＲ３サブユニットを含むヘテロメリック複合体であり、外因性リガンドおよび内因性リガンドのための異なる認識部位を有する。これらの認識部位は、グリシンのための結合部位ならびにグルタミン酸アゴニストおよびモジュレーターを含む。ＮＭＤＡレセプターは、末梢組織およびＣＮＳにおいて発現され、ここで興奮性シナプス伝達に関与する。これらのレセプターを活性化すると、状況によってはシナプス可塑性に寄与し、他の場合には興奮毒性に寄与する。これらのレセプターは、グルタメートとグリシンとの結合後にＣａ２＋を受け入れるリガンド依存性イオンチャネルであり、そして興奮性神経伝達および正常なＣＮＳ機能にとって基本的である。正のモジュレーターは、認知増強剤として、およびグルタミン酸作動性伝達が低下または欠損している精神障害の治療において潜在的な臨床用途を有する治療剤として有用であり得る（例えば、Ｈｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，２４（４６），１０３１８−１０３２５を参照のこと）。対照的に、負のモジュレーターは、グルタミン酸作動性伝達が病理学的に増加している精神医学的障害（例えば、治療抵抗性うつ病）の治療において潜在的な臨床用途を有する治療薬として有用であり得る。
オキシステロールは、コレステロールに由来し、ＮＭＤＡレセプター機能を強力かつ選択的に調節することが示されている。ＮＭＤＡの発現および機能に関連する状態の予防および治療のためにＮＭＤＡレセプターを調節する新規および改善されたオキシステロールが必要である。本明細書に記載の化合物、組成物および方法は、この目的に向けられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｈｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，２４（４６），１０３１８−１０３２５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
本明細書中で、広範な障害（ＮＭＤＡにより媒介される障害が挙げられるが、これに限定されない）を予防および／または処置するために有用な、置換オキシステロールが提供される。これらの化合物は、他のステロールと比較される場合に、改善されたインビボ効力、薬物動態学（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリディ、製剤化性、安定性、および／または安全性を示すと予測される。さらに、本発明の化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこれらの使用および処置の方法が提供される。
１つの局面において、本明細書中で、式（Ｉ）：
【化１】
2018138619.tif 000002
による化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され；式（Ｉ）において：Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、または−ＮＲＢＲＣであるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３員〜７員の環、例えば、５員〜７員の環；少なくとも１個のヘテロ原子、例えば窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含む環）を形成し；Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は独立して、存在しないか、または水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロであり；Ｘは、−Ｃ（ＲＸ）２−または−Ｏ−であり、ここでＲＸは独立して、水素、ハロであるか、または１個のＲＸ基とＲ５ｂとは一緒になって、二重結合を形成し；Ｙは−ＯＲＹであり、ここでＲＹは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＤであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々の例は独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６ａとＲ６ｂとは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３員〜６員の環、例えば、１個のヘテロ原子を含む４員〜６員の環）を形成するか；あるいはＲ５ａとＲ６ａとは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３員〜６員の環、例えば、１個のヘテロ原子を含む４員〜６員の環）を形成し；そしてＲ７は存在しないか、またはα配置の水素であり；Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、または−ＯＲＡであり；
【化２】
2018138619.tif 000003
は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
【化３】
2018138619.tif 000004
が二重結合である場合、他方の
【化４】
2018138619.tif 000005
は単結合であり；ここで−ＣＲ７と−ＣＲ４ａＲ４ｂとの間の
【化５】
2018138619.tif 000006
が二重結合である場合、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの一方は存在せず；そしてこれらの
【化６】
2018138619.tif 000007
のうちの一方が二重結合である場合、Ｒ７は存在せず；ＲＡは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ＲＢおよびＲＣの各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいはこれらが結合している原子と一緒になって、環を形成し；そしてＲＤは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０００５】
別の局面において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物が提供される。
【０００６】
他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および請求項を考慮することによって、当業者に明らかになる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）：
【化３１】
2018138619.tif 000008
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；
式（Ｉ）において：
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、または−ＮＲＢＲＣであるか、あるいは
Ｒ２ａとＲ２ｂとは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３員〜７員の環、例えば、５員〜７員の環；少なくとも１個のヘテロ原子、例えば窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含む環）を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は独立して、存在しないか、または水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロであり；
Ｘは、−Ｃ（ＲＸ）２−または−Ｏ−であり、ここでＲＸは独立して、水素、ハロであるか、または１個のＲＸ基とＲ５ｂとは一緒になって、二重結合を形成し；
Ｙは、−ＯＲＹであり、ここでＲＹは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＤであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々の例は独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ６ａとＲ６ｂとは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３員〜６員の環、例えば、１個のヘテロ原子を含む４員〜６員の環）を形成するか；あるいは
Ｒ５ａとＲ６ａとは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３員〜６員の環、例えば、１個のヘテロ原子を含む４員〜６員の環）を形成し；そして
Ｒ７は存在しないか、またはα配置の水素であり；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、または−ＯＲＡであり；
【化３２】
2018138619.tif 000009
は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
【化３３】
2018138619.tif 000010
が二重結合である場合、他方の
【化３４】
2018138619.tif 000011
は単結合であり；
ここで−ＣＲ７と−ＣＲ４ａＲ４ｂとの間の
【化３５】
2018138619.tif 000012
が二重結合である場合、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの一方は存在せず；そして
該
【化３６】
2018138619.tif 000013
のうちの一方が二重結合である場合、Ｒ７は存在せず；
ＲＡは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ＲＢおよびＲＣの各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいはこれらが結合している原子と一緒になって、環（例えば、３員〜７員の環、例えば、５員〜７員の環；少なくとも１個のヘテロ原子、例えば窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含む環）を形成し；そして
ＲＤは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｒ１は、非置換Ｃ１〜３アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１は、置換Ｃ１〜３アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）または−ＣＨ２ＯＣＨ３である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２ａまたはＲ２ａは水素である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２ａおよびＲ２ａは水素である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ４ａは水素である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｘは−ＣＨ２−である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ８は、置換または非置換のＣ１〜３アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ８は−ＣＨ３である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化３７】
2018138619.tif 000014
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
前記式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）：
【化３８】
2018138619.tif 000015
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｂ）：
【化３９】
2018138619.tif 000016
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ５ａまたはＲ５ｂは水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ５ａとＲ５ｂとの両方が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ１〜３アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ６ａは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ２〜４アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルケニル、置換または非置換のＣ２〜３アルキニル、あるいは置換または非置換のカルボシクリルである、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ６ｂは、置換または非置換のＣ１〜３アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ６ｂは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ６ｂは水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ６ｂは、−ＣＨ３または−ＣＦ３である、項目２０に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ６ａとＲ６ｂとの両方が−ＣＨ３である、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ６ａとＲ６ｂとは、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
前記環は３員環である、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ１〜３アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルケニル、置換または非置換のＣ２〜３アルキニル、あるいは置換または非置換のカルボシクリルであり、そしてＲ６ｂは−ＣＨ３である、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ１〜３アルキル、非置換Ｃ２〜３アルケニル、非置換Ｃ２〜３アルキニル、あるいは非置換カルボシクリルからなる群より選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ１〜３アルキルから選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＲ６ｂは、−ＣＨ３または−ＣＦ３である、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
ＲＹは、置換または非置換のＣ１〜３アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
ＲＹは、置換または非置換のヘテロシクリルである、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
ＲＹは−ＣＨ３である、項目３１に記載の化合物。
（項目３４）
ＲＹは−ＣＦ３である、項目３１に記載の化合物。
（項目３５）
前記化合物は：
【化４０】
2018138619.tif 000017
【化４１】
2018138619.tif 000018
またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項目３７）
鎮静または麻酔を誘導する方法であって、被験体に、有効量の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３８）
本明細書中に記載される障害を処置または予防するための方法であって、その必要がある被験体に、有効量の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３９）
前記障害は、胃腸（ＧＩ）障害であり、例えば、便秘症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響を与える構造障害、肛門の障害（例えば、痔核、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、肛門フィステル）、結腸ポリープ、がん、大腸炎である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記障害は炎症性腸疾患である、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記障害は、がん、糖尿病、またはステロール合成障害である、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
ＣＮＳ関連状態を処置または予防するための方法であって、その必要がある被験体に、有効量の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４３）
前記ＣＮＳ関連状態は、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、および社会恐怖が挙げられる）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の痴呆が挙げられる）、解離性障害、摂食障害、気分障害（うつ病（例えば、産後うつ）、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向が挙げられる）、統合失調症または他の精神病性障害（分裂情動精神病が挙げられる）、睡眠障害（不眠症が挙げられる）、物質関連障害、人格障害（強迫性人格障害が挙げられる）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を含むものが挙げられる）、神経発達障害（レット症候群、結節性脳硬化症複合体が挙げられる）、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛（急性疼痛および慢性疼痛が挙げられる）、ある医学的状態に対して二次的な脳障害（肝性脳障害および抗ＮＭＤＡレセプター脳炎が挙げられる）、発作性障害（てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病が挙げられる）、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害（ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる）、視覚障害、聴覚障害、ならびに耳鳴である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記障害はステロール合成障害である、項目４２に記載の方法。
定義
化学的定義
【０００７】
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、通常、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【０００８】
本明細書中に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に濃縮された混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
【０００９】
本明細書中に記載される化合物はまた、１つまたはより多くの同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたはジュウテリウム）、および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含めた任意の異性体形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めた
任意の異性体形態であり得；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めた任意の異性体形態であり得る；などである。
【００１０】
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６のアルキルを包含すると意図される。
【００１１】
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。本発明（これは、化合物、このような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法を包含し得る）を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、他に示されない限り、以下の意味を有する。本明細書中に記載される場合、以下に規定される部分のいずれかは、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるようなそれらの範囲内の置換された部分を包含することを意図されることもまた、理解されるべきである。他に記載されない限り、用語「置換（された）」は、以下に記載されるように定義される。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書中で使用される場合、交換可能であると考えられ得ることが、さらに理解されるべきである。冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的語が１つまたはより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ（ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたはより多いアナログを意味する。
【００１２】
「脂肪族」とは、本明細書中で定義されるような、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはカルボシクリル基をいう。
【００１３】
「アルキル」とは、１個〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜２０アルキル」）をいう。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を有する（本明細書中で「低級アルキル」とも称される「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキル」）か、または１つ以上の置換基；例えば、１個〜５個の置換基、１個〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」とは、それぞれ、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基の二価のラジカルをいう。特定の「アルキレン」基、「アルケニレン」基、および「アルキニレン」基に対して、ある範囲または数の炭素が与えられる場合、その範囲または数は、その直鎖の炭素の二価の鎖中の炭素の範囲または数をいうことが理解される。「アルキレン」基、「アルケニレン」基、および「アルキニレン」基は、本明細書中に記載されるような１個またはより多くの基で置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００１５】
「アルキレン」とは、２個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、そして置換されていても置換されていなくてもよい、アルキル基をいう。非置換アルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキレン基（例えば、１個またはより多くのアルキル（メチル）基で置換されている）としては、置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−、（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、および置換プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
「アルケニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個またはより多くの炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素二重結合）、および必要に応じて、１個またはより多くの炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素三重結合）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルケニル」）をいう。特定の実施形態において、アルケニルは、三重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げ
られる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル」）か、または１つ以上の置換基、例えば、１個〜５個の置換基、１個〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００１７】
「アルケニレン」とは、２個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、置換されていても置換されていなくてもよい、アルケニル基をいう。例示的な非置換二価アルケニレン基としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルケニレン基（例えば、１個またはより多くのアルキル（メチル）基で置換されている）としては、置換エチレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）、および置換プロピレン（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
「アルキニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個またはより多くの炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素三重結合）、および必要に応じて、１個またはより多くの炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素二重結合）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルキニル」）をいう。特定の実施形態において、アルキニルは、二重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル」）か、または１つ以上の置換基；例えば、１個〜５個の置換基、１個〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００１９】
「アルキニレン」とは、２個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、置換されていても置換されていなくてもよい、直鎖アルキニル基をいう。例示的な二価アルキニレン基としては、置換もしくは非置換のエチニレン、および置換もしくは非置換のプロピニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはより多く（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をその親鎖中にさらに含み、この１個またはより多くのヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして／あるいは１個またはより多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間（すなわち、結合点の間）に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基とは、１個〜１０個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）をいう。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜９個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜８個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜７個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜６個の炭素原子および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜４個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個〜６個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）である。他に特定されない限り、ヘテロアルキル基の各々の例は独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルキル」）か、または１個もしくはより多くの置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００２１】
用語「ヘテロアルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはより多く（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含み、この１個またはより多くのヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして／あるいは１個またはより多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間（すなわち、結合点の間）に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルケニル基をいう。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基とは、２個〜１０個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）をいう。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜９個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜８個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜７個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜５個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜４個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜３個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。他に特定されない限り、ヘテロアルケニル基の各々の例は独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルケニル」）か、または１個もしくはより多くの置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【００２２】
用語「ヘテロアルキニル」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはより多く（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含み、この１個またはより多くのヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして／あるいは１個またはより多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間（すなわち、結合点の間）に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルキニル基をいう。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基とは、２個〜１０個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）をいう。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜９個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜８個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜７個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜５個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜４個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜３個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。他に特定されない限り、ヘテロアルキニル基の各々の例は独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルキニル」）か、または１個もしくはより多くの置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２
〜１０アルキニルである。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」、および「ヘテロアルキニレン」とは、それぞれ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、およびヘテロアルキニル基の二価のラジカルをいう。特定の「アルキレン」基、「アルケニレン」基、「アルキニレン」基、「ヘテロアルキレン」基、「ヘテロアルケニレン」基、または「ヘテロアルキニレン」基に対して、ある範囲または数の炭素が与えられる場合、その範囲または数は、その直鎖の炭素の二価の鎖中の炭素の範囲または数をいうことが理解される。「アルキレン」基、「アルケニレン」基、「アルキニレン」基、「ヘテロアルキレン」基、「ヘテロアルケニレン」基、および「ヘテロアルキニレン」基は、本明細書中に記載されるような１個またはより多くの基で置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００２４】
「アリール」とは、６個〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６個、１０個または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）をいう。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アリール」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００２５】
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される基の１つ以上で置換される。
【００２６】
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる：
【化７】
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ここで、Ｒ５６およびＲ５７の一方は、水素であり得、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも１つは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ５６およびＲ５７は、連結されて、５個〜８個の原子（必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【００２７】
「縮合アリール」とは、その環炭素のうちの２個が、第二のアリール環もしくはヘテロアリール環と、またはカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環と共通である、アリールをいう。
【００２８】
「アラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるアリール基によって置換された必要に応じて置換されるアルキル基をいう。
【００２９】
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６個または１０個のπ電子を有する）のラジカルをいい、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環メンバーの数を指摘する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上に存在し得る。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００３１】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３２】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下：
【化８】
2018138619.tif 000020
が挙げられ、ここで、各Ｚは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールである。
【００３３】
「ヘテロアラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるヘテロアリール基によって置換された必要に応じて置換されるアルキル基をいう。
【００３４】
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３個〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルをいう。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５個〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換カルボシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３個〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５個〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（
Ｃ８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない（「非置換シクロアルキル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００３６】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する３員〜１０員の非芳香環系のラジカルをいい、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３員〜１０員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３員〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３員〜１０員ヘテロシクリルである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する５員〜１０員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５員〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する５員〜８員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する５員〜６員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５員〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５員〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５員〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５員〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００３８】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるがこれらに限定されない。３個
のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書中で６，６−二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３９】
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用されるとき、その化合物または基における１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１個〜５個、特に、１個〜３個のヘテロ原子を有する、上に記載された任意のヒドロカルビル基（例えば、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケニル、例えば、シクロヘテロアルケニルなど）に適用され得る。
【００４０】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルをいい、ここで、Ｒ２０は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（ｔは、０〜４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）である。
【００４１】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ラジカルをいい、ここで、Ｒ２２およびＲ２３の各存在は、独立して、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ２２は、アミノ保護基である。例示的な「アシルアミノ」基としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例示的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）であり、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ２４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表す。ある特定の実施形態において、Ｒ２５は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されており；Ｒ２６は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシルで置換されているが；ただし、Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも１つは、Ｈ以外である。
【００４２】
「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７ラジカルをいい、ここで、Ｒ２７は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２８は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている。
【００４３】
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２９基をいい、ここで、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１個〜６個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を有する。
【００４４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個以上の置換基、例えば、１個〜５個の置換基、特に、１個〜３個の置換基、特に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【００４５】
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルをいう。
【００４６】
「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基をいい、ここで、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルキニル、あるいは−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、ｔは、０〜８の整数であり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか；あるいは両方のＲ３８基が連結して、アルキレン基を形成する。
【００４７】
例示的な「置換アミノ」基としては、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
【００４８】
「アジド」とは、−Ｎ３ラジカルをいう。
【００４９】
「カルバモイル」または「アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ラジカルをいう。
【００５０】
「置換カルバモイル」または「置換アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２ラジカルをいい、ここで、各Ｒ６２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ６２の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、Ｒ６２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルから選択され、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されるが；ただし、少なくとも１つのＲ６２は、Ｈ以外である。
【００５１】
例示的な「置換カルバモイル」基としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ６４−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ６４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。
【００５２】
「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルをいう。
【００５３】
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルをいう。
【００５４】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）をいう。ある特定の実施形態において、ハロ基は、フルオロまたはクロロである。
【００５５】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨラジカルをいう。
【００５６】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルをいう。
【００５７】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基がシクロアルキル基で置換されたアルキルラジカルをいう。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されたアルキルラジカルをいう。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、
ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
「シクロアルケニル」とは、３個〜１０個の炭素原子を有し、かつ単一の環式環または複数の縮合環（縮合環系および架橋環系を含む）を有し、かつ少なくとも１つの、特に、１個〜２個のオレフィン不飽和部位を有する、置換または非置換カルボシクリル基をいう。そのようなシクロアルケニル基としては、例として、単環構造（例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなど）が挙げられる。
【００６０】
「縮合シクロアルケニル」とは、第２の脂肪族環または芳香環と共通の２つの環炭素原子を有し、かつシクロアルケニル環に芳香族性を付与するように位置したオレフィン不飽和を有する、シクロアルケニルをいう。
【００６１】
「エテニル」とは、置換もしくは非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−をいう。
【００６２】
「エチレン」とは、置換もしくは非置換の−（Ｃ−Ｃ）−をいう。
【００６３】
「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−をいう。
【００６４】
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を含む４〜７員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
【００６５】
「チオケト」とは、＝Ｓ基をいう。
【００６６】
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が置換されるとき、置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合物を得る目的で、任意の全てのこのような組み合わせを想定する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。
【００６７】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲｄｄ基で置換されるか；
または炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置き換えられ；
Ｒａａの各存在は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択され
るか、または２つのＲｃｃ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリルおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００６８】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第四級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４−２スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【００６９】
窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第一級、第二級、第三級および第四級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されたとおりである。
【００７０】
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および請求項において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
他の定義
【００７１】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６，１−１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００７２】
投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００７３】
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００７４】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。
【００７５】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量をいう。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたはより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
本発明の特定の実施形態の詳細な説明
［１］  上に一般的に記載されたように、本発明は、広範な障害（ＮＭＤＡにより媒介される障害が挙げられるが、これに限定されない）を予防および／または処置するために有用な、１９−置換オキシステロールを提供する。これらの化合物は、他のステロールと比較される場合に、改善されたインビボ効力、薬物動態学（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリディ、製剤化性、安定性、および／または安全性を示すと予測される。
化合物
【００７８】
１つの局面において、本明細書中で、式（Ｉ）：
【化９】
2018138619.tif 000021
による化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され；式（Ｉ）において：Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、または−ＮＲＢＲＣであるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３員〜７員の環、例えば、５員〜７員の環；少なくとも１個のヘテロ原子、例えば窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含む環）を形成し；Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は独立して、存在しないか、または水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロであり；Ｘは、−Ｃ（ＲＸ）２−または−Ｏ−であり、ここでＲＸは独立して、水素、ハロゲンであるか、または１個のＲＸ基とＲ５ｂとは一緒になって、二重結合を形成し；Ｙは−ＯＲＹであり、ここでＲＹは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）
ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＤであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々の例は独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６ａとＲ６ｂとは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３員〜６員の環、例えば、１個のヘテロ原子を含む４員〜６員の環）を形成するか；あるいはＲ５ａとＲ６ａとは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３員〜６員の環、例えば、１個のヘテロ原子を含む４員〜６員の環）を形成し；そしてＲ７は存在しないか、またはα配置の水素であり；Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、または−ＯＲＡであり；
【化１０】
2018138619.tif 000022
は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
【化１１】
2018138619.tif 000023
が二重結合である場合、他方の
【化１２】
2018138619.tif 000024
は単結合であり；ここで−ＣＲ７と−ＣＲ４ａＲ４ｂとの間の
【化１３】
2018138619.tif 000025
が二重結合である場合、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの一方は存在せず；そしてこれらの
【化１４】
2018138619.tif 000026
のうちの一方が二重結合である場合、Ｒ７は存在せず；ＲＡは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ＲＢおよびＲＣの各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいはこれらが結合している原子と一緒になって、環を形成し；そしてＲＤは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００８０】
特定の実施形態において、Ｒ２ａは水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ｂは水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａまたはＲ２ｂは水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは水素である。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ４ａは水素である。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは水素である。特定の実施形態において、Ｒ４ａまたはＲ４ｂは水素である。特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−である。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換のＣ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８は−ＣＨ３である。
【００８４】
特定の実施形態において、−ＣＲ７と−ＣＲ４ａＲ４ｂとの間の
【化１５】
2018138619.tif 000027
は二重結合であり、そしてＲ４ａまたはＲ４ｂのうちの一方は存在しない。
【００８５】
特定の実施形態において、
【化１６】
2018138619.tif 000028
は単結合であり、そしてＲ７は、α配置の水素である。
【００８６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）：
【化１７】
2018138619.tif 000029
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００８７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化１８】
2018138619.tif 000030
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００８８】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）：
【化１９】
2018138619.tif 000031
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００８９】
特定の実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化２０】
2018138619.tif 000032
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００９０】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｂ）：
【化２１】
2018138619.tif 000033
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００９１】
特定の実施形態において、Ｒ５ａまたはＲ５ｂは水素である。特定の実施形態において、Ｒ５ａとＲ５ｂとの両方が水素である。
【００９２】
特定の実施形態において、Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ１〜３アルキル（例えば、Ｃ１〜３ハロアルキル）である。特定の実施形態において、Ｒ６ａは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ２〜４アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルケニル、置換または非置換のＣ２〜３アルキニル、あるいは置換または非置換のカルボシクリルである。
【００９３】
特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、置換または非置換のＣ１〜３アルキル（例えば、Ｃ１〜３ハロアルキル）である。特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ６ｂは水素である。特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｒ６ａまたはＲ６ｂは水素である。特定の実施形態において、Ｒ６ａとＲ６ｂとの両方が水素である。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｒ６ａは水素であり、そしてＲ６ｂは、置換または非置換のＣ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３））である。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒ６ａとＲ６ｂとの両方が−ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ６ａは−ＣＨ３であり、そしてＲ６ｂは−ＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ６ａとＲ６ｂとは、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成する。特定の実施形態において、この環は３員環である。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ１〜３アルキル（例えば、Ｃ１〜３ハロアルキル）、置換または非置換のＣ２〜３アルケニル、置換または非置換のＣ２〜３アルキニル、あるいは置換または非置換のカルボシクリルであり、そしてＲ６ｂは−ＣＨ３である。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ１〜３アルキル（例えば、Ｃ１〜３ハロアルキル）、非置換Ｃ２〜３アルケニル、非置換Ｃ２〜３アルキニル、あるいは非置換カルボシクリルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ１〜３アルキル（例えば、Ｃ１〜３ハロアルキル）から選択される。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＲ６ｂは、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１００】
特定の実施形態において、ＲＹは、置換または非置換のＣ１〜３アルキル（例えば、Ｃ１〜３ハロアルキル）である。特定の実施形態において、ＲＹは、置換または非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＹは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、ＲＹは−ＣＦ３である。
【０１０１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は：
【化２２】
2018138619.tif 000034
またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１０２】
１つの局面において、本発明は、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能な塩またはその薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。
【０１０３】
１つの局面において、本発明は、鎮静または麻酔を誘導する方法を提供し、この方法は、被験体に、有効量の、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能な塩またはその薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する。
【０１０４】
１つの局面において、本明細書中で、本明細書中に記載される障害を処置または予防するための方法が提供され、この方法は、その必要がある被験体に、有効量の、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この障害は、ＮＭＤＡにより媒介される障害である。いくつかの実施形態において、この障害は、ＮＭＤＡにより媒介される障害（例えば、ＮＭＤＡモジュレーターでの処置から利益を得る障害）である。いくつかの実施形態において、この障害はがんである。いくつかの実施形態において、この障害は糖尿病である。いくつかの実施形態において、この障害はステロール合成障害（ｓｔｅｒｏｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）である。いくつかの実施形態において、この障害は胃腸（ＧＩ）障害であり、例えば、便秘症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響を与える構造障害（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、肛門の障害（例えば、痔核、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、肛門フィステル）、結腸ポリープ、がん、大腸炎である。いくつかの実施形態において、この障害は炎症性腸疾患である。
【０１０５】
１つの局面において、本明細書中で、ＣＮＳ関連状態を処置または予防するための方法が提供され、この方法は、その必要がある被験体に、有効量の、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能な塩またはその薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、このＣＮＳ関連状態は、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、および社会恐怖が挙げられる）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の痴呆が挙げられる）、解離性障害、摂食障害、気分障害（うつ病（例えば、産後うつ）、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向が挙げられる）、統合失調症または他の精神病性障害（分裂情動精神病が挙げられる）、睡眠障害（不眠症が挙げられる）、物質関連障害、人格障害（強迫性人格障害が挙げられる）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を含むものが挙げられる）、神経発達障害（レット症候群、結節性脳硬化症複合体（Ｔｕｂｅｒｏｕｓ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ）が挙げられる）、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛（急性疼痛および慢性疼痛が挙げられる）、ある医学的状態に対して二次的な脳障害（肝性脳障害および抗ＮＭＤＡレセプター脳炎が挙げられる）、発作性障害（ｓｅｉｚｕｒｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病（Ｄｒａｖｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）が挙げられる）、脳卒中、外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、運動障害（ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる）、視覚障害、聴覚障害、ならびに耳鳴である。
薬学的組成物
【０１０６】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、および有効量の式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物を提供する。
【０１０７】
医薬品として使用される場合、本明細書中で提供される化合物は代表的に、薬学的組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬の分野において周知である方法で調製され得、そして少なくとも１つの活性化合物を含有し得る。
【０１０８】
１つの実施形態において、薬学的組成物に関して、そのキャリアは、非経口キャリア、経口キャリアまたは局所キャリアである。
【０１０９】
本発明はまた、医薬品または医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的組成物に関する。
【０１１０】
通常、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
【０１１１】
本明細書中で提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内が挙げられる）によって投与され得る。意図される送達経路に依存して、本明細書中で提供される化合物は、好ましくは、注射可能または経口用の組成物のいずれかとして、あるいは軟膏剤として、ローションとして、またはパッチとして（すべて、経皮投与用）製剤化される。
【０１１２】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位をいい、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０１１３】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【０１１４】
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能なキャリアに基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能なキャリアなどである。
【０１１５】
経皮的組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を、一般的には約０．０１〜約２０重量％の範囲、好ましくは約０．１〜約２０重量％の範囲、好ましくは約０．１〜約１０重量％の範囲、そしてより好ましくは約０．５〜約１５重量％の範囲の量で含む、局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、その活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
【０１１６】
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【０１１７】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０１１８】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，２００５，刊行元：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  ＷｉｌｋｉｎｓのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０１２０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８α−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。ある特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。ある特定の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。さらなる特定の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水中１０〜５０％）を含む。
【０１２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。
【０１２２】
以下の製剤の例は、本発明に従って調製され得る代表的な薬学的組成物を例証している。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【０１２３】
例示的な製剤１−錠剤：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１２４】
例示的な製剤２−カプセル：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ１：１重量比で混和し得る。その混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性な化合物）に充填する。
【０１２５】
例示的な製剤３−液体：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混和し得、得られた混合物を混ぜて、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の事前に調製された水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分な水を加えることにより、総体積を５ｍＬにし得る。
【０１２６】
例示的な製剤４−錠剤：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１２７】
例示的な製剤５−注射剤：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、滅菌された緩衝食塩水の注射可能な水性媒質に、およそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁し得る。
【０１２８】
例示的な製剤６−錠剤：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で９０〜１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０〜５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１２９】
例示的な製剤７−錠剤：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で３０〜９０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１０〜３０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１３０】
例示的な製剤８−錠剤：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で０．３〜３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１〜１０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１３１】
例示的な製剤９−錠剤：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で１５０〜２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０〜８０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１３２】
例示的な製剤１０−錠剤：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で２７０〜４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０〜１５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１３３】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ  ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えると予想されない。
【０１３４】
長期間の状態の予防および／または処置のためには、そのレジメンは通常、何か月間、または何年間にもわたるので、患者の簡便さおよび耐性のためには、経口投薬が好ましい。経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
【０１３５】
経皮投与は一般に、注射投与を使用して達成されるものと類似であるかまたはより低い血液中レベルを与えるように、選択される。
【０１３６】
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
処置の方法および使用
【０１３７】
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩）は、本明細書中に記載されるように、一般に、ＮＭＤＡ機能を調節するように設計され、従って、被験体における例えばＣＮＳ関連状態の処置および予防のためのオキシステロールとして働くように、設計される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩）は、本明細書中に記載されるように、一般に、血液脳関門を透過するように設計される（例えば、血液脳関門を横切って輸送されるように設計される）。調節とは、本明細書中で使用される場合、例えば、ＮＭＤＡレセプター機能の阻害または相乗作用をいう。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＮＭＤＡの負のアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）として働き得、そしてＮＭＤＡレセプター機能を阻害し得る。特定の実施形態において、本発明（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）は、ＮＭＤＡの正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）として働き得、そしてＮＭＤＡレセプター機能を相乗作用し得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＮＭＤＡ機能を調節するが、ＮＭＤＡの負のアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）としても正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）としても働かない。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、この障害はがんである。いくつかの実施形態において、この障害は糖尿病である。いくつかの実施形態において、この障害はステロール合成障害である。いくつかの実施形態において、この障害は、胃腸（ＧＩ）障害であり、例えば、便秘症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響を与える構造障害、肛門の障害（例えば、痔核、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、肛門フィステル）、結腸ポリープ、がん、大腸炎である。いくつかの実施形態において、この障害は炎症性腸疾患である。
【０１３９】
ＮＭＤＡ調節に関連する例示的な状態としては、胃腸（ＧＩ）障害（例えば、便秘症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響を与える構造障害、肛門の障害（例えば、痔核、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、肛門フィステル）、結腸ポリープ、がん、大腸炎）、ならびにＣＮＳ状態（例えば、本明細書中に記載されるようなもの）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
ＮＭＤＡ調節に関連する例示的なＣＮＳ状態としては、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖、全般性不安障害が挙げられる）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の痴呆が挙げられる）、解離性障害、摂食障害、気分障害（うつ病（例えば、産後うつが挙げられる）、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向）、統合失調症または他の精神病性障害（分裂情動精神病が挙げられる）、睡眠障害（不眠症が挙げられる）、物質乱用関連障害、人格障害（強迫性人格障害が挙げられる）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を含むものが挙げられる）、神経発達障害（レット症候群が挙げられる）、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛（急性疼痛および慢性疼痛が挙げられる）、発作性障害（てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病、および結節性脳硬化症複合体（ＴＳＣ）が挙げられる）、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害（ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる）ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）は、鎮静または麻酔を誘導するために使用され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、適応障害、不安障害、認知障害、解離性障害、摂食障害、気分障害、統合失調症または他の精神病性障害、睡眠障害、物質関連障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、神経発達障害、ステロール合成障害、疼痛、発作性障害、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害および視覚障害、聴覚障害、および耳鳴の処置または予防において有用である。
【０１４１】
別の局面において、脳の興奮性に関連する状態が疑われるかまたは悩む被験体において、脳の興奮性を処置または予防するための方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、本発明の化合物と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与）によって進行し得る。
【実施例】
【０１４２】
［２］  本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０１４３】
実施例１。化合物１の合成。
【化２３】
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化合物Ａ２の合成。反応物質Ａ１（５０ｇ，１２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（Ｃａｔ，ｃｏｎｃ．５ｍＬ）を添加した。一晩加熱還流させた後に、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ×２）、ブライン（１５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物Ａ２（４９ｇ，９４％）を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３），  δ  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３−０．９２  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｓ，
３Ｈ），  ０．６５  （ｓ，  ３Ｈ）。
化合物Ａ３の合成。Ａ２（６０ｇ，１４８ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（４００ｍｌ）中の溶液に、４−トルエンスルホニルクロリド（６２ｇ，３２５ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２００ｍｌ）中の溶液を添加した。室温で２日間撹拌した後に、氷片をこの混合物にゆっくりと添加した。沈殿した固体を濾過し、次いで１０％のＨＣｌおよび水で洗浄して、粗製生成物Ａ３（１００ｇ，９５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  ７．８０−７．７８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７４−７．７２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  ４Ｈ），  ４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９０−０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６０  （ｓ，  ３Ｈ）。
化合物Ａ４の合成。Ａ３（６．７２ｇ，９．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７２０ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）の、水（６ｍＬ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液を一晩加熱還流させた。この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥＡ／ＰＥ＝５：１）により精製して、Ａ４（１．６０ｇ，４３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  ５．３６  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３−０．９２  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
化合物Ａ５の合成。Ａ４（１．６０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の無水酢酸（４０ｍＬ）中の溶液を９０℃まで一晩加熱した。その溶媒を減圧により除去し、その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、そして２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥＡ／ＰＥ＝１：６）により精製して、Ａ５（１５９０ｍｇ，９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  ５．３９−５．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３−０．９２  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
化合物Ａ６の合成。Ａ５（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、水（１ｍＬ）および過塩素酸（０．２ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を光から保護し、そして−１０℃まで冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。−１０℃で３０分間撹拌した後に、さらなるＮ−ブロモスクシンイミド（４２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、ＴＬＣがＳＭを示さなくなるまで撹拌した。この反応混合物を０．１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ５溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ  １０：１，５：１）により精製して、Ａ６（１００ｍｇ，４２％）およびＡ６−ａ（５０ｍｇ，２１％）を白色固体として得た。Ａ６  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  ５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９４−０．９２  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ａ６−ａ  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  ５．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３−０．９１  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
化合物Ａ７の合成。Ｐｄ（ＯＡｃ）４（１．１４ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）およびＩ２（１７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（６０ｍＬ）中の溶液を１０分間加熱還流させた。次いで、化合物Ａ６（７００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を一晩還流させた。この反応混合物を室温まで放冷し、セライトのプラグで濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を１０％のメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥＡ／ＰＥ＝１：５）により精製して、Ａ７（５００ｍｇ，８３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  ５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９４−３．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７６−３．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２−０．９１  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。
化合物Ａ８の合成。Ａ７（５００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｚｎ（６２０ｍｇ，９．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を４時間加熱還流させた。この反応混合物を室温まで放冷し、セライトのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥＡ／ＰＥ＝５：１）により精製して、Ａ８（３１０ｍｇ，７２％）を白色固体として、そしてＡ８−ａ（８０ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。Ａ８  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  ５．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４−３．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９４−０．９３  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。Ａ８−ａ  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  ５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２−３．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ０．９４−０．９２  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。
化合物１の合成。Ａ８−ａ（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下により添加した。室温で一晩撹拌した後に、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、１（２０ｍｇ，３０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ），  δ  ５．６２−５．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５６  （ｄ，  １Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９７−０．９６  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．７８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１４４】
実施例２。化合物２の合成。
【化２４】
2018138619.tif 000036
化合物Ｂ２の合成。Ｂ１（１４０ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、シリカゲル（１００ｍｇ）およびＰＣＣ（１０７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、Ｂ２（１２０ｍｇ，８６．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ＝１．１５７ｍｉｎ、３０〜９０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４５Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７，  ｆｏｕｎｄ  ３９９  （［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）。
化合物２の合成。Ｂ２（１４０ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下０℃でＥｔＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ，０．５６ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を２５℃まで温め、そして１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、２（３ｍｇ，２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝５．５７  （ｄ，  Ｊ＝５．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ＝１０．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．２６−３．３２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ＝１３．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．６１−２．０８  （ｍ，  １０  Ｈ），  １．２４−１．４９  （ｍ，  ９  Ｈ），  １．０５−１．１７  （ｍ，  １０  Ｈ），  ０．７４−１．０３  （ｍ，  １１  Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ＝１．２３９ｍｉｎ、３０〜９０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ５１Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７，  ｆｏｕｎｄ  ４１１  （［Ｍ＋Ｈ−３６］＋）。
【０１４５】
実施例３。化合物３および４の合成。
【化２５】
2018138619.tif 000037
化合物３の合成。Ｃ１（５００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（３２６ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下２５℃で、ＥｔＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ，１．３３ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。この反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、セライトのパッドで濾過し、そしてその濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、３（２１１ｍｇ，４２．６％）を白色固体として、そして４（６８ｍｇ，１２．８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３）：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝５．５７  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０−１．９４  （ｍ，４Ｈ），  １．９１−１．５９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５１−０．８３  （ｍ，  ２０Ｈ），  ０．７８−０．６６  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．４７−０．３８  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  （３）：２分間のクロマトグラフィーでＲｔ＝１．１４２ｍｉｎ、３０〜９０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ４７Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１，  ｆｏｕｎｄ  ４５３  （［Ｍ＋Ｎａ］＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４）：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝５．５６  （ｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５−４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３−３．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），２．３６−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．７３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７０−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．１９  （ｍ，  １６Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１３−１．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９６−０．８２  （ｍ，  ６Ｈ），０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  （４）：２分間のクロマトグラフィーでＲｔ＝１．３１７ｍｉｎ、３０〜９０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ５３Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１，  ｆｏｕｎｄ  ４８３  （［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１４６】
実施例４。化合物５の合成。
【化２６】
2018138619.tif 000038
化合物Ｄ２の合成。Ｄ１（２０ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（３５．４ｇ，０．６３２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、出発物質が残っていることを示し、そして所望の化合物が観察された。この反応混合物を氷片および水性クエン酸（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、Ｄ２（３ｇ，１５．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ５．６７−５．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０−３．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝１．５，  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９８−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１−１．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３２−１．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９−１．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ３Ｈ）。
化合物Ｄ３の合成。Ｄ２（２４．８ｇ，１１３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ，２８．３ｍＬ，５６．６ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で滴下により添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。これをドライアイス／アセトン浴で−７０℃まで冷却し、そして（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−（メトキシメチル）−１３−メチル−７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（６ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中のスラリーを添加し、次いで−５０〜−６０℃で１時間撹拌した。次いで、ジエチルエーテル中のＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ，１８．８ｍＬ，５６．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この間、この添加中の温度を−５０〜−４０℃に維持した。次いで、この反応混合物を−５０〜−６０℃で３時間撹拌した。この混合物を１０％の水性クエン酸（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製して、Ｄ３（４．５ｇ，７１．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝５．６１  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３−３．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５４−２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９８−１．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７２−１．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５７−１．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２９−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１２−１．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９９−０．８８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ７分間のクロマトグラフィーでＲｔ＝１．４１２ｍｉｎ、３０〜９０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ３３Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３３，  ｆｏｕｎｄ  ３１５  （［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）。
化合物Ｄ４の合成。ブロモ（エチル）トリフェニルホスホラン（１８．３ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で、ｔ−ＢｕＯＫ（５．５５ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物は橙色になった。１時間撹拌した。Ｄ３（３．３ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液をこの混合物に添加し、そして得られた混合物を６０℃でさらに１６時間撹拌した。この反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、Ｄ４（２．５ｇ，７３．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝５．６２−５．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６−３．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３−２．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２３−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９０−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６３−１．４５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２８−１．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１１−１．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７−０．８３  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ＝１．５０６ｍｉｎ、１０〜８０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３７Ｏ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４５，  ｆｏｕｎｄ  ３２７  （［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）。
化合物Ｄ５の合成。Ｄ４（１．２ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）およびプロピオール酸メチル（８７４ｍｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下０℃でジエチルアルミニウムクロリド（トルエン中０．９Ｍ，１５．４ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発物質が消費されたことを示した。この反応混合物を、水性クエン酸（１００ｍＬ）で０℃で注意深くクエンチした。この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、他のバッチ（ＳＡＧＥ−ＬＧＹ−０４１）と一緒に、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、Ｄ５（３．５ｇ，７６．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝６．９８−６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９０−５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５−５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６−３．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０２  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０−１．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９０−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３−１．１４  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１０−０．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９０−０．８１  （ｍ，  ５Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ＝１．１７６ｍｉｎ、３０〜９０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４１Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２９，  ｆｏｕｎｄ  ４５１  （［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
化合物Ｄ６の合成。Ｄ５（２ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％炭素担持，０．５ｇ）を添加した。この混合物を脱気してＨ２でパージすることを３回行い、そしてＨ２バルーン下２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を濃縮して、Ｄ６（２ｇ，９９．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝５．５６  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６  （ｄ，  Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９−１．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６８−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．２３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１３−０．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９５−０．８３  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ＝１．２１０ｍｉｎ、３０〜９０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４５Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３，  ｆｏｕｎｄ  ４１５  （［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）。
化合物５の合成。Ｄ６（１００ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（８７．２ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を少しずつ注意深く添加した。得られたスラリーを０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発物質が消費されたことを示した。この反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で０℃で滴下により注意深くクエンチし、セライトのパッドで濾過し、そしてその濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、５（３２ｍｇ，３４．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝５．５６  （ｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５−３．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８７−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０−１．２１  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１７−１．００  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９７−０．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ＝１．０７４ｍｉｎ、３０〜９０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ４５Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５，  ｆｏｕｎｄ  ４２７  （［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１４７】
実施例５。化合物６の合成。
【化２７】
2018138619.tif 000039
化合物６の合成。Ｃ１（１００ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｅＬｉ（ジエチルエーテル中１．６Ｍ，０．７２ｍＬ，２５．２  １．１５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発物質が消費されたことを示した。この反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、６（４７ｍｇ，４７．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝５．５６  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４−３．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８７−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５１−  １．２５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１７−１．００  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９６−０．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでｔＲ＝１．１７７ｍｉｎ、３０〜９０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ４９Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３，  ｆｏｕｎｄ  ４５５（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１４８】
実施例６。化合物７の合成。
【化２８】
2018138619.tif 000040
化合物Ｅ２の合成。Ｅ１（２００ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、シリカゲル（２００ｍｇ）およびＰＣＣ（２１２ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発物質が消費されたことを示した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、Ｅ２（１００ｍｇ，５０．５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ＝１．２０１ｍｉｎ、３０〜９０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ４５Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５，  ｆｏｕｎｄ  ３８７  （［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）。
化合物７の合成。Ｅ２（１００ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１７４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＣｓＦ（３．７５ｍｇ，２４．７μｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発物質が消費されたことを示した。ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，１．２３ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そして得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、７（８ｍｇ，６．８３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ３．９２−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９−１．６０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５２−１．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３９−１．１８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１６−０．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９７−０．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．７３−０．６２  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ＝１．２０４ｍｉｎ、３０〜９０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４６Ｆ３Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７５，  ｆｏｕｎｄ  ４５７  （［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）。
【０１４９】
実施例７。化合物８の合成。
【化２９】
2018138619.tif 000041
化合物８の合成。Ｄ７（５０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（８８．１ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＣｓＦ（１．８８ｍｇ，０．０１２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示したので、ＨＣｌ（水中１Ｍ，１．２４ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。所望の化合物がＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により検出された。この反応混合物を水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、８（５．５ｍｇ，９．３８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ５．５７  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  −  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  −  ３．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０  −  １．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８９  −  １．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  １．３８  −  １．０４  （ｍ，  １２Ｈ），  １．０３  −  ０．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ＝１．１６８ｍｉｎ、３０〜９０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４４Ｆ３Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３，  ｆｏｕｎｄ  ４５５  （［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）。
【０１５０】
実施例８。化合物９の合成。
【化３０】
2018138619.tif 000042
化合物Ｄ７の合成。５（８５０ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（６７８ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１ｇ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発物質が消費されたことを示した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製して、Ｄ７（２５０ｍｇ，２９．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ＝１．０８９ｍｉｎ、３０〜９０ＡＢ、純度４５．２％、ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ４３Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０３，  ｆｏｕｎｄ  ３８５  （［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）。
化合物９の合成。Ｄ７（２００ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（ジメチルエーテル中３Ｍ，０．８３ｍＬ，２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発物質が消費されたことを示した。この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、９（１９０ｍｇ，９１．７％）を白色固体として得た。１つのバッチ（１４０ｍｇ）を次の工程で直接使用し、そして他方のバッチ（５０ｍｇ）をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝５．５６  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  −  ３．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０  −  １．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８７  −  １．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６９  −  １．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４９  −  １．２３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．２０  −  １．００  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．９６  −  ０．８１  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ＝１．１２６ｍｉｎ、３０〜９０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４７Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１９，  ｆｏｕｎｄ  ４０１  （［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）。
材料および方法
【０１５１】
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
【０１５２】
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
【０１５３】
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（がこれらに限定されない）。以下のスキームは、本明細書中に列挙される代表的なピラゾールの調製に関して詳細に提示される。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
本明細書中に報告される１Ｈ−ＮＭＲ（例えば、中間体について）は、化合物（例えば、本明細書中に記載される化合物）の全ＮＭＲスペクトルの部分的な表現であり得る。例えば、報告される１Ｈ  ＮＭＲは、約１ｐｐｍ〜約２．５ｐｐｍの間のδ（ｐｐｍ）の領域を排除し得る。
【０１５５】
分取ＨＰＬＣのための一般方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＲＢｒｉｄｇｅ  ｐｒｅｐ  １０μｍ  Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ。移動相：アセトニトリル、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）（３０Ｌの水、２４ｇのＮＨ４ＨＣＯ３、３０ｍＬのＮＨ３．Ｈ２Ｏ）。流量：２５ｍＬ／分。
【０１５６】
分析ＨＰＬＣのための一般方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル勾配：５％〜９５％のＢを１．６分間または２分間。流量：１．８または２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４５Ｃ。
アッセイ方法
【０１５７】
本発明の化合物は、文献に記載されている種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを使用して評価され得る。これらの例を以下に記載する。
【０１５８】
以下の実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物、および方法の生物学的活性を説明するために与えられるのであり、その範囲の限定であるとはいかなる方法でも解釈されるべきではない。
ＮＭＤＡ相乗作用
【０１５９】
ＮＭＤＡ相乗作用を、ＮＭＤＡレセプターを発現した哺乳動物細胞のホールセルパッチクランプ、またはＮＭＤＡレセプターを発現するＸｅｎｏｐｕｓ  Ｌａｅｖｉｓ卵母細胞の２電極電圧クランプ（ＴＥＶＣ）のいずれかを使用して、評価した。
哺乳動物細胞のホールセルパッチクランプ
【０１６０】
ホールセルパッチクランプ技術を使用して、ＨＥＫ細胞において発現されるＮＭＤＡレセプター（ＧＲＩＮ１／ＧＲＩＮ２Ａサブユニット）に対する化合物の効果を調査した。ＮＭＤＡ／グリシンピークおよび定常状態電流を、ＮＭＤＡレセプターを発現する安定にトランスフェクトされた細胞から記録し、そしてこれらの電流に対する試験物品の調節効果を調査した。結果を表１に示す。
【０１６１】
細胞を、ヒトＧＲＩＮ１（バリアントＮＲ１−３）で安定にトランスフェクトした。これらの細胞をＧＲＩＮ２Ａ  ｃＤＮＡおよびＣＤ８（ｐＬｅｕ）抗原ｃＤＮＡで一過性トランスフェクトした（ＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅＴＭ）。トランスフェクションの約２４〜７２時間後に、１μｌのＤｙｎａｂｅａｄｓ  Ｍ−４５  ＣＤ８を添加して、首尾よくトランスフェクトされた細胞を同定した（Ｊｕｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（１９９４）１７：８７６−８８１）。細胞を５０〜８０％のコンフルエンスまで継代させた。細胞を、３５ｍｍの培養ディッシュ内で、培養完全培地で覆った、ポリ−Ｌ−リジンでコーティングしたカバーガラス上に播種した。細胞のコンフルエントなクラスターを電気的に交接させる（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８），２４２：１３０６−８）。遠くの細胞の応答は充分に電圧クランプされないこと、および交接の程度に関する不確実性（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（１９９０），４：９１９−２８）に起因して、細胞を、１個の細胞が測定されることを可能にする密度で（隣の細胞との目に見える連結がないように）培養した。細胞を、５％のＣＯ２を含む加湿雰囲気（相対湿度約９５％）内３７℃でインキュベートした。これらの細胞を、９％のウシ胎仔血清および０．９％のペニシリン／ストレプトマイシン溶液を補充した、ダルベッコ改変イーグル培地と栄養混合物Ｆ−１２（Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ−１２  １ｘ、液体、Ｌ−グルタミンを含む）との１：１の混合物を含む滅菌培養フラスコ内で連続的に維持し、そして継代させた。この完全培地に、３．０μｇ／ｍｌのピューロマイシンを補充した。
【０１６２】
ホールセル電流を、ＨＥＫＡ  ＥＰＣ−１０増幅器を用いて、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアを使用して測定した。記録用の細胞培養ディッシュを顕微鏡のディッシュホルダに載せ、そして「バス溶液」（ＮａＣｌ  １３７ｍＭ、ＫＣｌ  ４ｍＭ、ＣａＣｌ２  １．８ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、Ｄ−グルコース１０ｍＭ、ｐＨ（ＮａＯＨ）７．４）を連続的に灌流させた（１ｍｌ／ｍｉｎ）。ピペット溶液を含む、細胞に適用される全ての溶液を、室温（１９℃〜３０℃）で維持した。パッチ電極と、トランスフェクトした個々のＨＥＫ  ２９３細胞との間でのＧｉｇａｏｈｍシールの形成後に（ピペットの抵抗範囲：２．５ＭΩ〜６．０ＭΩ；シールの抵抗範囲：＞１ＧΩ）、ピペット先端に張られた細胞膜を破って、細胞内部への電気的アクセスを確実にした（ホールセルパッチコンフィギュレーション）。この時点で、このバス溶液を「ＮＭＤＡバス溶液」（ＮａＣｌ  １３７ｍＭ、ＫＣｌ  ４ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２．８ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、Ｄ−グルコース１０ｍＭ、クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）０．０２％、ｐＨ（ＮａＯＨ）７．４）と交換する。ＮＭＤＡ内向き電流を、３０μＭのＮＭＤＡ（および５．０μＭのグリシン）の、パッチクランプセルへの適用時（２回の適用）に５秒間測定した。これらの細胞を、−８０ｍＶの保持電位で電圧クランプした。試験物品に分析のために、ＮＭＤＡレセプターを、３０μＭのＮＭＤＡおよび５．０μＭのグリシンで、次第に増加する濃度の試験物品の連続的な予備インキュベーション後に刺激した。予備インキュベーションの持続時間は、３０秒間であった。刺激の持続時間は、５秒間であった。試験物品をＤＭＳＯに溶解させて、０．１ｍＭおよび１ｍＭのストック溶液を形成した。試験物品を、「ＮＭＤＡバス溶液」で０．１μＭおよび１μＭに希釈した。両方の濃度の試験物品を、各細胞において試験した。同じ濃度を少なくとも３回、または定常状態電流振幅に達するまで、適用した。毎日、１個の細胞を５０μＭのＰＲＥＧＳ（ポジティブコントロール）を用いて、同じ増幅プロトコルを使用して試験して、細胞がＮＭＤＡレセプターで首尾よくトランスフェクトされたか否かを試験した。
【表１−１】
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【表１−２】
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表１について、「Ａ」は＞５から５０％を示し；Ｂは＞５０％を示し；Ｃは、このアッセイにおいて活性ではないことを示す。
哺乳動物細胞のホールセルパッチクランプ（ＩＷＢ）
ホールセルパッチクランプ技術を使用して、哺乳動物細胞において発現されるＮＲ１／ＮＲ２Ａグルタメートレセプターに対する効果を調査した。その結果を表２に示す。
試験物品の効果を、８点濃度応答フォーマット（４連のウェル／濃度）で評価した。全ての試験溶液およびコントロール溶液が、０．３％のＤＭＳＯおよび０．０１％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（Ｃ５１３５，Ｓｉｇｍａ）を含んだ。試験物品の処方物を、３８４ウェルの化合物プレートに、自動液体ハンドリングシステム（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  ＡＬＨ３０００，Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｓｅｓ）を使用して装填した。測定を、Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ  Ｂａｒｒａｃｕｄａプラットフォームを使用して、この手順に従って行った：
電気生理学的手順：
ａ）細胞内溶液（ｍＭ）：５０ｍＭのＣｓＣｌ、９０ｍＭのＣｓＦ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ。ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整。
ｂ）細胞外溶液、ＨＢ−ＰＳ（ｍＭでの組成）：ＮａＣｌ，１３７；ＫＣｌ，１．０；ＣａＣｌ２，５；ＨＥＰＥＳ，１０；グルコース，１０；ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整（使用まで冷蔵）。
ｃ）保持電位：−７０ｍＶ、アゴニスト／ＰＡＭ増幅中の電位：−４０ｍＶ。
記録手順：
ａ）細胞外バッファは、ＰＰＣプレートウェルに装填される（１ウェルあたり１１μＬ）。細胞懸濁物は、ＰＰＣ平面電極のウェルにピペットで入れられる（１ウェルあたり９μＬ）。
ｂ）ホールセル記録構成は、パッチ穿孔により確立され、膜電流は、オンボードパッチクランプ増幅器によって記録される。
ｃ）２回の記録（走査）が行われる。１回目は、ＰＡＭ単独の増幅前の間（増幅前の持続
時間−５分間）であり、そして２回目は、試験物品およびアゴニスト（ＥＣ２０  Ｌ−グルタメートおよび３０μＭのグリシン）の同時適用中であり、試験物品の正の調節効果を検出する。
試験物品の投与：１回目の予備適用は、２０μＬの、２倍に濃縮した試験物品溶液の添加からなり、そして２回目は、２０μＬの１倍濃度の試験物品およびアゴニストの１０μＬ／ｓでの添加からなる（２秒間の全適用時間）。
【表２−１】
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【表２−２】
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表２について、「Ａ」は１０〜１５０％、そして「Ｂ」は１５０％を超える相乗作用を示す。
他の実施形態
【０１６３】
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
【０１６４】
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
【０１６５】
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
【０１６６】
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができる。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の請求項に示されるとおりである。当業者は、以下の請求項に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識する。
【外国語明細書】
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