(57)【要約】【課題】新規デプシペプチドおよびその使用を提供すること。【解決手段】本発明は、一般に、新規なデプシペプチド、これらの新規なデプシペプチドを調製する方法、新規なデプシペプチドを含む医薬組成物、および様々な障害を処置または阻害するために新規なデプシペプチドを使用する方法に関する。本発明によれば、本発明の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、細菌分離株ＩＳＯ１８６２の天然産物であり得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１２年１２月３日に出願した米国仮出願第６１／７３２８９４号の利益を主張する。この出願の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
近年の医薬品の大きな業績として、疾患を引き起こす微生物に対する抗菌剤の開発およびその使用の成功が挙げられる。抗菌剤は、多くの生命を救い、多くの疾患および感染症の合併症を低減してきた。しかし、現在利用可能な抗菌剤は、かつてほどは有効でなくなっている。
【０００３】
経時的に、多くの微生物が、公知の抗菌剤の抗菌作用を逃れるように発達してきており、近年、複数の抗菌剤に耐性がある微生物によって引き起こされる感染症が、世界的に増大している。世界旅行の利用率が増大し、容易になってきたため、世界中での薬物耐性微生物の急速な拡大が、深刻な問題になっている。地域社会においては、微生物の耐性は、薬物耐性病原体（例えば、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ））の院内感染、地域社会における抗生物質の使用による耐性出現（例えば、ペニシリン耐性およびキノロン耐性Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ）、旅行の結果による耐性病原体（例えば、抗生剤耐性Ｓｈｉｇｅｌｌａ）への感染、または動物に抗菌剤を使用し、その後耐性病原体がヒトに伝染した結果による耐性病原体（例えば、抗生物質耐性Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）への感染から生じる場合がある。院内の抗生物質耐性は、通常は抗生物質の過剰使用から生じ、ＭＲＳＡ、ＶＲＥおよび多剤耐性のグラム陰性桿菌（ＭＤＲ−ＧＮＢ）（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓおよびＥ．ｃｏｌｉ）について深刻な問題となっている。特に、細菌によるカテーテルに関係する血流感染、ならびに皮膚および軟組織感染症（ＳＳＴＩ）は、大きな問題になりつつある。
【０００４】
細菌、ウイルス、真菌および寄生生物はすべて、公知の抗菌剤に対して耐性を発達させている。耐性は、通常は、（ｉ）薬物の標的が変化し、その結果抗菌剤が結合しにくくなり、それによって感染症を制御する効果が低下すること、（ｉｉ）薬物浸透または該薬物の能動的流出が損なわれた結果として、該薬物がその標的に接近しにくくなること、および（ｉｉｉ）微生物によって産生される酵素によって、該薬物が酵素的に不活化されることの３つの機構から生じる。抗菌剤耐性によって微生物は生存しやすくなり、それにより身体から微生物感染症を排除しにくくなっている。このように微生物感染症との闘いが増々困難になっていることから、院内および他の実践場面における感染症発生の危険性が高まってきた。現在、結核、マラリア、淋病および小児期耳感染症などの疾患は、わずか数十年前よりも処置が困難になっている。薬物耐性は、抗生物質を利用しなければ感染症に罹患しやすくなっている重症疾患の患者を抱える病院にとっては、重大な問題である。残念ながら、こうした患者には、薬物耐性を生じる微生物を変化させるために、抗生物質を多量に使用することが選択される。これらの薬物耐性菌は、最も強力な抗生物質に対して耐性があり、感染しやすい入院患者が依然として犠牲になっている。入院患者の５〜１０パーセントが入院中に感染症に罹患していること、およびこの危険性はここ数十年で確実に増大していることが報告されている。
【０００５】
こうした問題に関して、微生物感染症および薬物耐性増大の問題と闘うために、新規な抗菌剤の必要性が高まっている。利用可能な薬物に対して病原体が耐性を発達させているため、再度抗菌薬の発見に取り組むことは非常に重要である。
【０００６】
これまでに、合成化合物では天然抗生物質を置き換えることができず、組合せの合成、ハイスループットスクリーニング、先進医薬品化学、ゲノミクスおよびプロテオミクス、ならびに合理的薬物設計を組み合わせた研究でも、新規な種類の広域スペクトルの化合物を生成するには至っていない。新しい合成抗生物質を得る上での問題は、合成抗生物質が、多剤耐性ポンプ（ＭＤＲ）によって細菌の外膜障壁を通して一様に送り出されるという事実に一部関連し得るということである。細菌の外膜は、両親媒性化合物に対する障壁であり（本質的にすべての薬物が両親媒性化合物である）、ＭＤＲは、この障壁を通して薬物を追い出す。進化により、この二重障壁／追い出し機構を大部分回避することができる抗生物質が生成されてはいるが、合成化合物は、ほとんどの場合、一様に成功に至っていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本願は、少なくとも部分的に、微生物感染症を含むいくつかの障害の処置に有用な新規なデプシペプチドを対象とする。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、単離された式（Ｉ）の化合物
【化１】
2018138589.tif 000002
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
［式中、各立体中心（「＊」で示される）は、ＲまたはＳ配置のいずれかであり得る］
に関する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、単離された細菌種の天然産物である。例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、単離された細菌分離株ＩＳＯ１８６２９の天然産物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、細菌種から生成可能である。例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、細菌分離株ＩＳＯ１８６２９から生成可能である。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、単離された式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2018138589.tif 000003
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、単離された細菌種の天然産物である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、単離された細菌分離株ＩＳＯ１８６２９の天然産物である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、細菌種から生成可能である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、細菌分離株ＩＳＯ１８６２９から生成可能である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３６．３ｐｐｍ、３６．５ｐｐｍ、３６．９ｐｐｍ、３７．４ｐｐｍ、５２．１ｐｐｍ、５２．２ｐｐｍ、５２．７ｐｐｍ、５３．５ｐｐｍ、５５．７ｐｐｍ、５６．１ｐｐｍ、５６．４ｐｐｍ、５６．７ｐｐｍ、５７．３ｐｐｍ、５７．８ｐｐｍ、５７．９ｐｐｍ、６１．８ｐｐｍおよび７１．１ｐｐｍから選択されるＤＭＳＯ−ｄ６中の化学シフト（＋／−０．２ｐｐｍ）における少なくとも１０個の１３Ｃ核磁気共鳴ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３６．３ｐｐｍ、３６．５ｐｐｍ、３６．９ｐｐｍ、３７．４ｐｐｍ、５２．１ｐｐｍ、５２．２ｐｐｍ、５２．７ｐｐｍ、５３．５ｐｐｍ、５５．７ｐｐｍ、５６．１ｐｐｍ、５６．４ｐｐｍ、５６．７ｐｐｍ、５７．３ｐｐｍ、５７．８ｐｐｍ、５７．９ｐｐｍ、６１．８ｐｐｍおよび７１．１ｐｐｍのＤＭＳＯ−ｄ６中の化学シフト（＋／−０．２ｐｐｍ）における１３Ｃ核磁気共鳴ピークを特徴とする。
【００１３】
さらに別の実施形態では、本発明は、約１２４２．４７ｇ／ｍｏｌの分子量、図１に示されているものと実質的に同じプロトン核磁気共鳴スペクトル、図２に示されているものと実質的に同じ炭素１３核磁気共鳴スペクトル、図３に示されているものと実質的に同じＣＯＳＹ核磁気共鳴スペクトル、図４に示されているものと実質的に同じＤＥＰＴ−１３５核磁気共鳴スペクトル、図５に示されているものと実質的に同じＨＳＱＣ核磁気共鳴スペクトル、または図６に示されているものと実質的に同じＨＭＢＣ核磁気共鳴スペクトルの少なくとも１つを特徴とする式（Ｉ）の化合物に関する。さらに別の実施形態では、本発明の教示は、約１２４２．４７ｇ／ｍｏｌの分子量、図１に示されているものと実質的に同じプロトン核磁気共鳴スペクトル、図２に示されているものと実質的に同じ炭素１３核磁気共鳴スペクトル、図３に示されているものと実質的に同じＣＯＳＹ核磁気共鳴スペクトル、図４に示されているものと実質的に同じＤＥＰＴ−１３５核磁気共鳴スペクトル、図５に示されているものと実質的に同じＨＳＱＣ核磁気共鳴スペクトル、および図６に示されているものと実質的に同じＨＭＢＣ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、単離された式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
2018138589.tif 000004
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
各Ｒ１〜Ｒ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＲａおよびＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから選択され、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールであり、各Ｒｂは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールである。
【００１６】
また、任意の炭素または水素は、それぞれ１３Ｃまたは２Ｈで置き換えられていてもよい。
【００１７】
一実施形態では、本発明は、単離された式（ＩＶ）の化合物
【化４】
2018138589.tif 000005
［式中、Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳである］
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００１８】
さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、および薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物のいずれかを含む医薬組成物は、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原生動物剤、駆虫剤、抗新生物剤、免疫調節剤、抗高コレステロール血症剤およびそれらの組合せからなる群から選択される薬剤をさらに含むことができる。
【００１９】
さらに別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化５】
2018138589.tif 000006
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を生成する方法であって、好気条件下で、炭素、窒素および無機塩の同化可能な供給源を含む培養物中で細菌分離株ＩＳＯ１８６２９を培養し、それによって式（Ｉ）の化合物を生成するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、上記方法は、培養物から式（Ｉ）の化合物を単離するステップをさらに含む。
【００２０】
さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
さらに別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【化６】
2018138589.tif 000007
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を生成する方法であって、好気条件下で、炭素、窒素および無機塩の同化可能な供給源を含む培養物中で細菌分離株ＩＳＯ１８６２９を培養し、それによって式（ＩＩ）の化合物を生成するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、上記方法は、培養物から式（ＩＩ）の化合物を単離するステップをさらに含む。
【００２２】
さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製された式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００２３】
さらに別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物
【化７】
2018138589.tif 000008
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
［式中、変数は、上に記載されている］
を生成する方法であって、好気条件下で、炭素、窒素および無機塩の同化可能な供給源を含む培養物中で細菌分離株ＩＳＯ１８６２９を培養し、それによって式（ＩＩＩ）の化合物を生成するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、１３Ｃまたは２Ｈは、好気条件下で、１３Ｃおよび／または２Ｈで標識された標識炭素、窒素および無機塩の同化可能な供給源を含む培養物中で細菌分離株ＩＳＯ１８６２９を培養し、それによって、１３Ｃまたは２Ｈを含有する式（ＩＩＩ）の化合物を生成することによって、式（ＩＩＩ）の化合物に組み込むことができる。例えば、１３Ｃおよび／または２Ｈで標識されたアミノ酸を使用してもよい。いくつかの実施形態では、上記方法は、培養物から式（ＩＩＩ）の化合物を単離するステップをさらに含む。
【００２４】
さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製された式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【００２５】
さらに別の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物
【化８】
2018138589.tif 000009
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
［式中、Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳである］
を生成する方法であって、好気条件下で、炭素、窒素および無機塩の同化可能な供給源を含む培養物中で細菌分離株ＩＳＯ１８６２９を培養し、それによって式（ＩＶ）の化合物を生成するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、上記方法は、培養物から式（ＩＶ）の化合物を単離するステップをさらに含む。
【００２６】
さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製された式（ＩＶ）の化合物に関する。
【００２７】
さらに別の実施形態では、本発明は、ＩＳＯ１８６２９の識別特徴を有する、細菌種を含む単離された培養物に関する。
【００２８】
本発明はまた、障害の処置を必要としている被験体、例えばヒトの障害を処置する方法に関する。上記方法は、本明細書に記載の治療有効量の化合物、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を被験体に投与し、それによって被験体の障害を処置するステップを含む。いくつかの実施形態では、被験体は、哺乳動物、ヒト、動物または植物である。特定の一実施形態では、被験体は、ヒトである。特定の実施形態では、障害は、限定されるものではないが、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫、寄生生物、およびそれらの組合せなどの外的病原因子によって引き起こされる。
【００２９】
特定の実施形態では、上記感染体は、細菌である。１つの実施形態では、上記細菌は、グラム陽性菌である。グラム陽性菌の非限定的な例には、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、ＥｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘおよびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓが挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、以下の１種または複数種による感染症を処置するのに使用される：Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａスポロゾイト、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、化膿性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ａ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、化膿性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、病原性Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒスポロゾイト、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓスポロゾイト、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｊｅｉｋｅｉｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍスポロゾイト、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ  ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐａｓｔｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、ＬｅｐｔｏｓｐｉｒａおよびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｓｒａｅｌｌｉ。特に、上記グラム陽性菌はＢａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓである。
【００３０】
別の実施形態では、上記細菌は、グラム陰性菌である。グラム陰性菌の非限定的な例には、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、病原性Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ  Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓａｌａｍａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｄｉａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｈｏｕｔｅｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｉｎｄｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉおよびＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉが挙げられる。
【００３１】
他の実施形態では、本明細書に記載のデプシペプチド化合物は、ウイルス障害を処置するのに有用であり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物によって処置することができる感染性ウイルスの非限定的な例には、レトロウイルス科（例えば、ヒト免疫不全ウイルス、例えばＨＩＶ−１（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、ＬＡＶまたはＨＴＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶとも呼ばれる）またはＨＩＶ−ＩＩＩ；および他の分離株、例えばＨＩＶ−ＬＰ；ピコルナウイルス科（例えば、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス）；カリシウイルス科（Ｃａｌｃｉｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、胃腸炎を引き起こす株）；トガウイルス科（例えば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス）；フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、デング熱ウイルス、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス）；コロナウイルス科（例えば、コロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス）；ラブドウイルス科（例えば、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス）；フィロウイルス科（例えば、エボラウイルス）；パラミクソウイルス科（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス）；オルトミクソウイルス科（例えば、インフルエンザウイルス）；ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｇａｖｉｒｉｄａｅ）（例えばハンタンウイルス、ブニヤ（ｂｕｎｇａ）ウイルス、フレボウイルスおよびナイロウイルス）；アレナウイルス科（出血熱ウイルス）；レオウイルス科（例えば、レオウイルス、オルビウイルス（ｏｒｂｉｖｉｕｒｓｅｓ）およびロタウイルス）；ビルナウイルス科；ヘパドナウイルス科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）；パルボウイルス科（パルボウイルス）；パポバウイルス科（パピローマウイルス、ポリオーマウイルス）；アデノウイルス科（ほとんどのアデノウイルス）；ヘルペスウイルス科（例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１および２、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルス）；ポックスウイルス科（例えば、痘瘡ウイルス、ワクチニアウイルス、ポックスウイルス）；ならびにイリドウイルス科（例えば、アフリカブタ熱ウイルス）；ならびに未分類ウイルス（例えば、海綿状脳症の病原体、デルタ肝炎の病原体（Ｂ型肝炎ウイルスの欠損サテライトであると考えられる）、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の病原体（クラス１＝内部伝播型、クラス２＝親から伝えられた、すなわち、Ｃ型肝炎）；ノーウォークおよび関連ウイルス、ならびにアストロウイルス）が挙げられる。特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルスまたは単純ヘルペスウイルスを処置するのに使用される。
【００３２】
さらなる他の実施形態では、本明細書に記載のデプシペプチド化合物は、原生動物によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物によって阻害することができる原生動物の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍおよびＩｓｏｓｐｏｒａ  ｂｅｌｌｉ、Ｔｒｙｐａｎｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉおよびＮａｅｇｌｅｒｉａ  ｆｏｗｌｅｒｉが挙げられる。
【００３３】
特定の実施形態では、本明細書に記載のデプシペプチド化合物は、蠕虫によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物によって阻害することができる蠕虫の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｃｅｒｃａｒｉａｅ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍｅｋｏｎｇｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈｅｍａｔｏｂｉｕｍ、Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃａｎｔｏｎｅｎｓｉｓ、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃｏｎｓｔａｒｉｃｅｎｓｉｓ、Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｉｓ  ｂｕｓｋｉ、Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ  ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｎｓｉｓ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｄｕｄｏｄｅｎａｌｅ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｉｒａｌｉｓ、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ、Ｂｒｕｇｉａ  ｍａｌａｙｉおよびＢｒｕｇｉａ  ｔｉｍｏｒｉ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｔｉ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｖｉｔｕｌｏｒｕｍ、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｉｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓおよびＡｎｉｓａｋｉｓ種が挙げられる。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のデプシペプチド化合物は、寄生生物によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物によって阻害することができる寄生生物の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｙｏｅｌｌｉ、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ  ｎａｎａ、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｌｏａ  ｌｏａ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ、Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａおよびＴｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉが挙げられる。特定の実施形態では、上記寄生生物は、マラリア原虫である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のデプシペプチド化合物は、真菌によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物によって阻害することができる真菌の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ  ｖａｒ．  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ  Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃｏｏｋｅｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｅｒｒｕｇｉｎｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｕｌｖｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｎａｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｐｅｒｓｉｃｏｌｏｒ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ａｊｅｌｌｏｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇｌｏｒｉａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｇｎｉｎｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ．  ｅｒｉｎａｃｅｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ．  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｐｈａｓｅｏｌｉｆｏｒｍｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ｄｏｗｎｙ  ｓｔｒａｉｎ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｓｔｒａｉｎ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｉｍｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖａｎｂｒｅｕｓｅｇｈｅｍｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｙａｏｕｎｄｅｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓが挙げられる。さらに別の実施形態では、本発明は、感染因子の増殖を阻害する方法であって、該因子を、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と接触させ、それによって該感染因子の増殖を阻害するステップを��む方法に関する。
【００３６】
特定の一実施形態では、上記感染因子は、インビトロで培養される。
【００３７】
本発明を、以下の詳細な記載および図によってさらに例示する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
単離された式（Ｉ）の化合物
【化２６】
2018138589.tif 000010
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
［式中、各立体中心（「＊」で示される）は、ＲまたはＳ配置のいずれかであり得る］。
（項目２）
細菌分離株ＩＳＯ１８６２９の天然産物である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
細菌分離株ＩＳＯ１８６２９から生成可能である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
単離された式（ＩＩ）の化合物
【化２７】
2018138589.tif 000011
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目５）
３６．３ｐｐｍ、３６．５ｐｐｍ、３６．９ｐｐｍ、３７．４ｐｐｍ、５２．１ｐｐｍ、５２．２ｐｐｍ、５２．７ｐｐｍ、５３．５ｐｐｍ、５５．７ｐｐｍ、５６．１ｐｐｍ、５６．４ｐｐｍ、５６．７ｐｐｍ、５７．３ｐｐｍ、５７．８ｐｐｍ、５７．９ｐｐｍ、６１．８ｐｐｍおよび７１．１ｐｐｍから選択されるＤＭＳＯ−ｄ６中の化学シフトにおける少なくとも１０個の１３Ｃ核磁気共鳴ピークを特徴とする、項目１に記載の化合物。
（項目６）
３６．３ｐｐｍ、３６．５ｐｐｍ、３６．９ｐｐｍ、３７．４ｐｐｍ、５２．１ｐｐｍ、５２．２ｐｐｍ、５２．７ｐｐｍ、５３．５ｐｐｍ、５５．７ｐｐｍ、５６．１ｐｐｍ、５６．４ｐｐｍ、５６．７ｐｐｍ、５７．３ｐｐｍ、５７．８ｐｐｍ、５７．９ｐｐｍ、６１．８ｐｐｍおよび７１．１ｐｐｍのＤＭＳＯ−ｄ６中の化学シフトにおける１３Ｃ核磁気共鳴ピークを特徴とする、項目１に記載の化合物。
（項目７）
（ａ）約１２４２．４７ｇ／ｍｏｌの分子量、
（ｂ）図１に示されているものと実質的に同じプロトン核磁気共鳴スペクトル、
（ｃ）図２に示されているものと実質的に同じ炭素１３核磁気共鳴スペクトル、
（ｄ）図３に示されているものと実質的に同じＣＯＳＹ核磁気共鳴スペクトル、
（ｅ）図４に示されているものと実質的に同じＤＥＰＴ−１３５核磁気共鳴スペクトル、（ｆ）図５に示されているものと実質的に同じＨＳＱＣ核磁気共鳴スペクトル、および
（ｅ）図６に示されているものと実質的に同じＨＭＢＣ核磁気共鳴スペクトル
の少なくとも１つを特徴とする、項目１に記載の化合物。
（項目８）
（ａ）約１２４２．４７ｇ／ｍｏｌの分子量、
（ｂ）図１に示されているものと実質的に同じプロトン核磁気共鳴スペクトル、
（ｃ）図２に示されているものと実質的に同じ炭素１３核磁気共鳴スペクトル、
（ｄ）図３に示されているものと実質的に同じＣＯＳＹ核磁気共鳴スペクトル、
（ｅ）図４に示されているものと実質的に同じＤＥＰＴ−１３５核磁気共鳴スペクトル、（ｆ）図５に示されているものと実質的に同じＨＳＱＣ核磁気共鳴スペクトル、および
（ｅ）図６に示されているものと実質的に同じＨＭＢＣ核磁気共鳴スペクトル
を特徴とする、項目１に記載の化合物。
（項目９）
単離された式（ＩＩ）の化合物
【化２８】
2018138589.tif 000012
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１０）
単離された式（ＩＩＩ）の化合物
【化２９】
2018138589.tif 000013
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
［式中、各Ｒ１〜Ｒ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＲａおよびＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから選択され、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールであり、各Ｒｂは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールである］。
（項目１１）
単離された式（ＩＶ）の化合物
【化３０】
2018138589.tif 000014
［式中、Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳである］
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１２）
項目１、４、１０または１１に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物。
（項目１３）
抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原生動物剤、駆虫剤、抗新生物剤、免疫調節剤、抗高コレステロール血症剤およびそれらの組合せからなる群から選択される薬剤をさらに含む、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１４）
式（Ｉ）の化合物
【化３１】
2018138589.tif 000015
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を生成する方法であって、
好気条件下で、炭素、窒素および無機塩の同化可能な供給源を含む培地中で細菌分離株ＩＳＯ１８６２９を培養し、
それによって式（Ｉ）の化合物を生成するステップを含む方法。
（項目１５）
式（ＩＩ）の化合物
【化３２】
2018138589.tif 000016
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を生成する方法であって、
好気条件下で、炭素、窒素および無機塩の同化可能な供給源を含む培地中で細菌分離株ＩＳＯ１８６２９を培養し、それによって式（ＩＩ）の化合物を生成するステップを含む方法。
（項目１６）
式（ＩＩＩ）の化合物
【化３３】
2018138589.tif 000017
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
［式中、各Ｒ１〜Ｒ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＲａおよびＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから選択され、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールであり、各Ｒｂは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールである］
を生成する方法であって、
好気条件下で、炭素、窒素および無機塩の同化可能な供給源を含む培地中で細菌分離株ＩＳＯ１８６２９を培養し、
それによって式（ＩＩＩ）の化合物を生成するステップを含む方法。
（項目１７）
式（ＩＶ）の化合物
【化３４】
2018138589.tif 000018
［式中、Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳである］
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を生成する方法であって、
好気条件下で、炭素、窒素および無機塩の同化可能な供給源を含む培地中で細菌分離株ＩＳＯ１８６２９を培養し、
それによって式（ＩＶ）の化合物を生成するステップを含む方法。
（項目１８）
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の前記化合物を単離するステップをさらに含む、項目１４、１５、１６または１７に記載の方法。
（項目１９）
項目１４、１５、１６または１７に記載の方法に従って調製された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物。
（項目２０）
障害の処置を必要としている被験体の障害を処置する方法であって、該被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物
【化３５】
2018138589.tif 000019
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
［式中、各立体中心（「＊」で示される）は、ＲまたはＳ配置のいずれかであり得る］を投与し、それによって該被験体の該障害を処置するステップを含む方法。
（項目２１）
障害の処置を必要としている被験体の障害を処置する方法であって、該被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物
【化３６】
2018138589.tif 000020
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与し、それによって該被験体の該障害を処置するステップを含む方法。
（項目２２）
障害の処置を必要としている被験体の障害を処置する方法であって、該被験体に、有効量の式（ＩＩＩ）の化合物
【化３７】
2018138589.tif 000021
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩［式中、各Ｒ１〜Ｒ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＲａおよびＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから選択され、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールであり、各Ｒｂは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールである］を投与し、それによって該被験体の該障害を処置するステップを含む方法。
（項目２３）
障害の処置を必要としている被験体の障害を処置する方法であって、該被験体に、有効量の式（ＩＶ）の化合物
【化３８】
2018138589.tif 000022
［式中、Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳである］またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与し、それによって該被験体の該障害を処置するステップを含む方法。
（項目２４）
前記被験体が、哺乳動物、ヒト、動物および植物からなる群から選択される、項目２０、２１、２２または２３に記載の方法。
（項目２５）
前記障害が、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫、寄生生物、およびそれらの組合せからなる群から選択される病原体によって引き起こされる、項目２０、２１、２２または２３に記載の方法。
（項目２６）
前記病原体が、細菌である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記細菌が、グラム陽性細菌である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記グラム陽性細菌が、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、ａｎｄ  Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓからなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記グラム陽性細菌が、メチシリン感受性およびメチシリン耐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌を含む）、グリコペプチド中程度感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｖｉｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎｇｉｎｏｓｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓおよびＣ群連鎖球菌、Ｇ群連鎖球菌、ならびにＶｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉを含む）、腸球菌（バンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性株、例えばＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍを含む）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｉｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｊｅｉｋｅｉｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ  ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ、ならびにＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｓｒａｅｌｌｉからなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記障害が、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓの感染によって引き起こされる、項目２５に記載の方法。
（項目３１）
前記細菌が、グラム陰性細菌である、項目２６に記載の方法。
（項目３２）
前記グラム陰性細菌が、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、病原性Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ  Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓａｌａｍａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｄｉａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｈｏｕｔｅｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｉｎｄｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉおよびＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉからなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記病原体が、ウイルスである、項目２５に記載の方法。
（項目３４）
前記ウイルスが、レトロウイルス科、ピコルナウイルス科、カリシウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、ラブドウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、レオウイルス科、ビルナウイルス科、ヘパドナウイルス科、パルボウイルス科、パポバウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、ポックスウイルス科およびイリドウイルス科からなる群から選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記ウイルスが、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、および単純ヘルペスウイルスからなる群から選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
前記病原体が、原生動物である、項目２５に記載の方法。
（項目３７）
前記原生動物が、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍおよびＩｓｏｓｐｏｒａ  ｂｅｌｌｉ、Ｔｒｙｐａｎｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉおよびＮａｅｇｌｅｒｉａ  ｆｏｗｌｅｒｉからなる群から選択される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記病原体が、蠕虫である、項目２５に記載の方法。
（項目３９）
前記蠕虫が、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｃｅｒｃａｒｉａｅ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍｅｋｏｎｇｉ、  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈｅｍａｔｏｂｉｕｍ、Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃａｎｔｏｎｅｎｓｉｓ、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃｏｎｓｔａｒｉｃｅｎｓｉｓ、Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｉｓ  ｂｕｓｋｉ、Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ  ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｎｓｉｓ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｄｕｄｏｄｅｎａｌｅ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｉｒａｌｉｓ、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ、Ｂｒｕｇｉａ  ｍａｌａｙｉおよびＢｒｕｇｉａ  ｔｉｍｏｒｉ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｔｉ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｖｉｔｕｌｏｒｕｍ、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｉｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓおよびＡｎｉｓａｋｉｓ種からなる群から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記病原体が、寄生生物である、項目２５に記載の方法。
（項目４１）
前記寄生生物が、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｙｏｅｌｌｉ、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ  ｎａｎａ、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｌｏａ  ｌｏａ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ、Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａおよびＴｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉからなる群から選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記寄生生物が、マラリア寄生生物である、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記病原体が、真菌である、項目２５に記載の方法。
（項目４４）
前記真菌が、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ  ｖａｒ．  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ  Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃｏｏｋｅｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｅｒｒｕｇｉｎｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｕｌｖｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｎａｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｐｅｒｓｉｃｏｌｏｒ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ａｊｅｌｌｏｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇｌｏｒｉａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｇｎｉｎｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ．  ｅｒｉｎａｃｅｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ．  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｐｈａｓｅｏｌｉｆｏｒｍｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ｄｏｗｎｙ  ｓｔｒａｉｎ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｓｔｒａｉｎ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｉｍｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖａｎｂｒｅｕｓｅｇｈｅｍｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｙａｏｕｎｄｅｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓからなる群から選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
ＩＳＯ１８６２９分離株の識別特徴を有する、細菌種を含む単離された培養物。
（項目４６）
感染因子の増殖を阻害する方法であって、該因子を、式（Ｉ）の化合物
【化３９】
2018138589.tif 000023
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
［式中、各立体中心（「＊」で示される）は、ＲまたはＳ配置のいずれかであり得る］
と接触させ、それによって該感染因子の増殖を阻害するステップを含む方法。
（項目４７）
前記感染因子が、インビトロで培養される、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
感染因子の増殖を阻害する方法であって、該因子を、式（ＩＩ）の化合物
【化４０】
2018138589.tif 000024
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と接触させ、それによって該感染因子の増殖を阻害するステップを含む方法。
（項目４９）
前記感染因子が、インビトロで培養される、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
感染因子の増殖を阻害する方法であって、該因子を、式（ＩＩＩ）の化合物
【化４１】
2018138589.tif 000025
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
［式中、各Ｒ１〜Ｒ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＲａおよびＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから選択され、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールであり、各Ｒｂは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールである］
と接触させ、それによって該感染因子の増殖を阻害するステップを含む方法。
（項目５１）
前記感染因子が、インビトロで培養される、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
感染因子の増殖を阻害する方法であって、該因子を、式（ＩＶ）の化合物
【化４２】
2018138589.tif 000026
［式中、Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳである］またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と接触させ、それによって該感染因子の増殖を阻害するステップを含む方法。
（項目５３）
前記感染因子が、インビトロで培養される、項目５２に記載の方法。
【００３８】
本発明の上記および他の目的、その様々な特徴、ならびに本発明自体は、以下の記載を添付の図と一緒に読むことにより、より完全に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、ＩＳＯ１８６２９の増殖株から単離された化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中）の概略図である。
【図２】図２は、ＩＳＯ１８６２９の増殖株から単離された化合物の炭素１３核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中）の概略図である。
【図３】図３は、ＩＳＯ１８６２９の増殖株から単離された化合物のＣＯＳＹ核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中）の概略図である。
【図４】図４は、ＩＳＯ１８６２９の増殖株から単離された化合物のＤＥＰＴ−１３５核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中）の概略図である。
【図５】図５は、ＩＳＯ１８６２９の増殖株から単離された化合物のＨＳＱＣ核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中）の概略図である。
【図６】図６は、ＩＳＯ１８６２９の増殖株から単離された化合物のＨＭＢＣ核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中）の概略図である。
【図７】図７は、高分子の合成に対する式（ＩＩ）の化合物の効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
発明の詳細な説明
本発明は、一般に、新規なデプシペプチド、これらの新規なデプシペプチドを調製する方法、新規なデプシペプチドを含む医薬組成物、および様々な障害、例えば細菌感染症を処置または阻害するために新規なデプシペプチドを使用する方法に関する。本発明は、他の抗生物質に耐性の株を含む、多くの細菌病原体、特にグラム陽性病原体に対して広範な活性を有する新規な抗生物質に関する。本明細書に開示の化合物は、好ましい生体利用能を有しており、毒性が低い。
【００４１】
定義
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で用いられるいくつかの用語を、ここにまとめる。別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の基または用語に対して提供される最初の定義は、別段指定されない限り、本明細書を通して個々にまたは別の基の一部としてその基または用語に適用される。
【００４２】
冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、本明細書では、その冠詞の文法的な対象の１つまたは複数（すなわち少なくとも１つ）を指すために使用される。例えば、「１つの（ａｎ）要素」は、１つの要素または１つより多くの要素を意味する。
【００４３】
用語「または」は、本明細書では、文脈から別段明らかに示されない限り、用語「および／または」を指すために使用され、用語「および／または」と交換可能に使用される。
【００４４】
用語「実質的に同じ」は、本明細書では、比較される２つの対象が、ある共通の特徴のうちの少なくとも９０％を共有することを意味するために使用される。特定の実施形態では、上記２つの対象は、ある共通の特徴のうちの少なくとも９５％を共有する。特定の他の実施形態では、上記２つの対象は、ある共通の特徴のうちの少なくとも９９％を共有する。
【００４５】
用語「単離された」は、本明細書では、その天然環境で会合している他の物質を実質的に含まない、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を指すために使用される。例えば、単離された化合物は、夾雑物（例えば、細胞物質、該化合物が得られる細胞由来の夾雑物、化学的に合成される場合には化学的前駆体もしくは他の化学物質）を実質的に含まないものであってよい。他の材料を実質的に含まないとは、一般に、例えば約３０％未満、または２０％、または１５％、または１０％、または５％、または２％（乾燥重量で）の不純物を指す。いくつかの実施形態では、単離された化合物は、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、上記細胞由来の汚染物質または化学的前駆体を約１０％未満（乾燥重量で）有する化合物の調製物は、実質的に純粋であるとみなされる。他の実施形態では、上記細胞由来の汚染物質または化学的前駆体を（乾燥重量で）約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満で有する化合物の調製物は、実質的に純粋であるとみなされる。
【００４６】
別段指定されない限り、未充足の原子価を有する任意のヘテロ原子は、該原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると推測される。
【００４７】
用語「加熱」には、それに限定されるものではないが、従来の加熱（例えば、電気加熱、蒸気加熱、ガス加熱等）、ならびにマイクロ波加熱による加温が含まれる。
【００４８】
用語「薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤」は、本明細書で使用される場合、対象医薬品を、身体のある臓器または一部から身体の別の臓器または一部に運搬または輸送することに関与する、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。それぞれのキャリアは、製剤の他の成分と適合性があり、患者にとって有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【００４９】
被験体に関する用語「処置すること」は、該被験体の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。処置することは、障害または状態を治癒することまたはそれを改善することであり得る。
【００５０】
用語「障害」は、本明細書では、文脈から別段明らかに示されない限り、疾患、状態または疾病という用語を示すために使用され、これらの用語と交換可能に使用される。
【００５１】
用語「微生物」は、本明細書では、細菌、ウイルス、原生動物または真菌などの生物、特に疾患を伝染させる生物を示すために使用される。
【００５２】
句「薬学的に許容される」は、本明細書では、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒト、動物および植物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に相応した化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【００５３】
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように選択することができる。
【００５４】
本発明の化合物
一実施形態では、本発明は、単離された式（Ｉ）の化合物
【化９】
2018138589.tif 000027
およびその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、または薬学的に許容される塩
［式中、各立体中心（「＊」で示される）は、ＲまたはＳ配置のいずれかであり得る］
に関する。したがって、「式（Ｉ）の化合物」という句が本明細書で使用される場合、この句は、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、および薬学的に許容される塩を含むことを意味する。本発明のデプシペプチド化合物およびその塩は、それらの互変異性体の形態で（例えば、アミドまたはグアニジンとして）存在し得る。本明細書では、このようなすべての互変異性体の形態が、本発明の一部として意図される。式（Ｉ）の化合物、例えば細菌分離株ＩＳＯ１８６２９から単離された化合物は、「ＮＯＶＯ２６」と呼ぶこともできる。いくつかの実施形態では、本発明の教示は、立体異性体の混合物に関する。他の実施形態では、本発明の教示は、特に、式（Ｉ）の化合物の単一の立体異性体に関する。
【００５５】
特定の一実施形態では、本発明は、特に、式（ＩＩ）の化合物
【化１０】
2018138589.tif 000028
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩である、式（Ｉ）の化合物の単一の立体異性体に関する。
【００５６】
本発明のデプシペプチド化合物の、鏡像異性形態およびジアステレオマー形態を含むあらゆる立体異性体（例えば、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの）は、本発明の範囲内にあることが意図される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、混合物である。しかしあるいは、式（Ｉ）の化合物は、実質的に他の立体異性体を含まない単一の立体異性体である（例えば、特定の活性を有する純粋なまたは実質的に純粋な光学異性体として）。特定の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）によって表される単一の立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明は、約１０％未満（乾燥重量で）の他の異性体が存在する状態の、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、約５％未満（乾燥重量で）の他の異性体が存在する状態の、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、約２％未満（乾燥重量で）の他の異性体が存在する状態の、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、約１％未満（乾燥重量で）の他の異性体が存在する状態の、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、約５％（乾燥重量で）〜約１０％（乾燥重量で）の他の異性体が存在する状態の、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、約１％（乾燥重量で）〜約５％（乾燥重量で）の他の異性体が存在する状態の、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、約１％（乾燥重量で）〜約１０％（乾燥重量で）の他の異性体が存在する状態の、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、約５％（乾燥重量で）〜約１０％（乾燥重量で）の他の異性体が存在する状態の、単一の立体異性体に関する。無関係な化合物は、２％未満（乾燥重量で）を構成する。他の実施形態では、本発明の教示は、立体異性体の混合物を対象とする。式（Ｉ）の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨によって定義されている通り、ＳまたはＲ配置を有することができる。立体異性体形態は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、限定されるものではないが、例えば、光学的に活性な酸を用いて塩を形成した後に結晶化するなどの従来の方法を含む任意の適切な方法によって、立体異性体の混合物から得ることができる。
【００５７】
本発明のデプシペプチド化合物は、それらを調製した後に、例えば単離し精製して、９０％以上（乾燥重量で）の重量の量を含有する組成物を得ることができ、次にその組成物は、本明細書に記載の通り使用され、または製剤化される。本発明のデプシペプチド化合物は、それらを調製した後に、例えば単離し精製して、９５％以上（乾燥重量で）の重量の量を含有する組成物を得ることができ、次にその組成物は、本明細書に記載の通り使用され、または製剤化される。本発明のデプシペプチド化合物は、それらを調製した後に、例えば単離し精製して、約９０％（乾燥重量で）〜約９５％（乾燥重量で）の重量の量を含有する組成物を得ることができ、次にその組成物は、本明細書に記載の通り使用され、または製剤化される。本発明のデプシペプチド化合物は、それらを調製した後に、例えば単離し精製して、約８５％（乾燥重量で）〜約９５％（乾燥重量で）の重量の量を含有する組成物を得ることができ、次にその組成物は、本明細書に記載の通り使用され、または製剤化される。本発明のデプシペプチド化合物は、それらを調製した後に、例えば単離し精製して、約９５％（乾燥重量で）〜約９９％（乾燥重量で）の重量の量を含有する組成物を得ることができ、次にその組成物は、本明細書に記載の通り使用され、または製剤化される。
【００５８】
本発明の化合物のあらゆる立体配置異性体が、混合物、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかで意図される。
【００５９】
一実施形態では、本発明は、単離された式（ＩＩＩ）の化合物
【化１１】
2018138589.tif 000029
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００６０】
各Ｒ１〜Ｒ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＲａおよびＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから選択され、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールであり、各Ｒｂは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールである。また、任意の炭素または水素は、それぞれ１３Ｃまたは２Ｈで置き換えられていてもよい。一実施形態では、本発明は、単離された式（ＩＩＩ）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００６１】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルカン（炭化水素）ラジカルを指す。例示的な「アルキル」基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル  ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が含まれる。
【００６２】
用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。例示的なこのような基には、エテニルまたはアリルが含まれる。
【００６３】
用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。例示的なこのような基には、エチニルが含まれる。
【００６４】
用語「シクロアルキル」は、１〜４個の環および環１個当たり３〜８個の炭素を含有する完全に飽和の環式炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。
【００６５】
用語「シクロアルケニル」は、１〜４個の環および環１個当たり３〜８個の炭素を含有する部分的に不飽和の環式炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる。
【００６６】
用語「アリール」は、１〜５個の芳香族環を有する環式の芳香族炭化水素基、特にフェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式または二環式基を指す。アリール基の芳香族環は、２つ以上の芳香族環を含有する場合（二環式等）、単一の点において連結していてもよく（例えば、ビフェニル）、または縮合していてもよい（例えば、ナフチル、フェナントレニル等）。
【００６７】
一実施形態では、本発明は、単離された式（ＩＶ）の化合物
【化１２】
2018138589.tif 000030
［式中、Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳである］
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩に関する。特定の一実施形態では、ＸはＮＨである。あるいは、ＸはＯである。あるいは、ＸはＳである。一実施形態では、本発明は、単離された式（ＩＶ）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、細菌種の天然産物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、細菌種から単離された天然産物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、細菌分離株ＩＳＯ１８６２９の天然産物である。例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、細菌分離株ＩＳＯ１８６２９の細菌培養物に由来する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、細菌分離株ＩＳＯ１８６２９から単離された天然産物である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３６．３ｐｐｍ、３６．５ｐｐｍ、３６．９ｐｐｍ、３７．４ｐｐｍ、５２．１ｐｐｍ、５２．２ｐｐｍ、５２．７ｐｐｍ、５３．５ｐｐｍ、５５．７ｐｐｍ、５６．１ｐｐｍ、５６．４ｐｐｍ、５６．７ｐｐｍ、５７．３ｐｐｍ、５７．８ｐｐｍ、５７．９ｐｐｍ、６１．８ｐｐｍおよび７１．１ｐｐｍから選択されるＤＭＳＯ−ｄ６中の化学シフト（＋／−０．２ｐｐｍ）における少なくとも５個の１３Ｃ核磁気共鳴ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３６．３ｐｐｍ、３６．５ｐｐｍ、３６．９ｐｐｍ、３７．４ｐｐｍ、５２．１ｐｐｍ、５２．２ｐｐｍ、５２．７ｐｐｍ、５３．５ｐｐｍ、５５．７ｐｐｍ、５６．１ｐｐｍ、５６．４ｐｐｍ、５６．７ｐｐｍ、５７．３ｐｐｍ、５７．８ｐｐｍ、５７．９ｐｐｍ、６１．８ｐｐｍおよび７１．１ｐｐｍから選択されるＤＭＳＯ−ｄ６中の化学シフト（＋／−０．２ｐｐｍ）における少なくとも７個の１３Ｃ核磁気共鳴ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３６．３ｐｐｍ、３６．５ｐｐｍ、３６．９ｐｐｍ、３７．４ｐｐｍ、５２．１ｐｐｍ、５２．２ｐｐｍ、５２．７ｐｐｍ、５３．５ｐｐｍ、５５．７ｐｐｍ、５６．１ｐｐｍ、５６．４ｐｐｍ、５６．７ｐｐｍ、５７．３ｐｐｍ、５７．８ｐｐｍ、５７．９ｐｐｍ、６１．８ｐｐｍおよび７１．１ｐｐｍから選択されるＤＭＳＯ−ｄ６中の化学シフト（＋／−０．２ｐｐｍ）における少なくとも１０個の１３Ｃ核磁気共鳴ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３６．３ｐｐｍ、３６．５ｐｐｍ、３６．９ｐｐｍ、３７．４ｐｐｍ、５２．１ｐｐｍ、５２．２ｐｐｍ、５２．７ｐｐｍ、５３．５ｐｐｍ、５５．７ｐｐｍ、５６．１ｐｐｍ、５６．４ｐｐｍ、５６．７ｐｐｍ、５７．３ｐｐｍ、５７．８ｐｐｍ、５７．９ｐｐｍ、６１．８ｐｐｍおよび７１．１ｐｐｍから選択されるＤＭＳＯ−ｄ６中の化学シフト（＋／−０．２ｐｐｍ）における少なくとも１２個の１３Ｃ核磁気共鳴ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３６．３ｐｐｍ、３６．５ｐｐｍ、３６．９ｐｐｍ、３７．４ｐｐｍ、５２．１ｐｐｍ、５２．２ｐｐｍ、５２．７ｐｐｍ、５３．５ｐｐｍ、５５．７ｐｐｍ、５６．１ｐｐｍ、５６．４ｐｐｍ、５６．７ｐｐｍ、５７．３ｐｐｍ、５７．８ｐｐｍ、５７．９ｐｐｍ、６１．８ｐｐｍおよび７１．１ｐｐｍのＤＭＳＯ−ｄ６中の化学シフト（＋／−０．２ｐｐｍ）における１３Ｃ核磁気共鳴ピークを特徴とする。特定の実施形態では、化学シフトは、５００ＭＨｚマグネットを使用して得られた核磁気共鳴スペクトルから記録される。化学シフトは、本明細書では＋／−０．２ｐｐｍの誤差内で記録される。
【００７０】
さらなる実施形態では、本発明は、約１２４２．４７ｇ／ｍｏｌの分子量、図１に示されているものと実質的に同じプロトン核磁気共鳴スペクトル、図２に示されているものと実質的に同じ１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル、図３に示されているものと実質的に同じＣＯＳＹ核磁気共鳴スペクトル、図４に示されているものと実質的に同じＤＥＰＴ−１３５核磁気共鳴スペクトル、図５に示されているものと実質的に同じＨＳＱＣ核磁気共鳴スペクトル、または図６に示されているものと実質的に同じＨＭＢＣ核磁気共鳴スペクトルの少なくとも１つを特徴とする式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、上記の特徴の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つまたは少なくとも６つを特徴とする式（Ｉ）の化合物に関する。またさらなる一実施形態では、本発明は、約１２４２．４７ｇ／ｍｏｌの分子量、図１に示されているものと実質的に同じプロトン核磁気共鳴スペクトル、図２に示されているものと実質的に同じ１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル、図３に示されているものと実質的に同じＣＯＳＹ核磁気共鳴スペクトル、図４に示されているものと実質的に同じＤＥＰＴ−１３５核磁気共鳴スペクトル、図５に示されているものと実質的に同じＨＳＱＣ核磁気共鳴スペクトル、および図６に示されているものと実質的に同じＨＭＢＣ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本発明は、３６．３ｐｐｍ、３６．５ｐｐｍ、３６．９ｐｐｍ、３７．４ｐｐｍ、５２．１ｐｐｍ、５２．２ｐｐｍ、５２．７ｐｐｍ、５３．５ｐｐｍ、５５．７ｐｐｍ、５６．１ｐｐｍ、５６．４ｐｐｍ、５６．７ｐｐｍ、５７．３ｐｐｍ、５７．８ｐｐｍ、５７．９ｐｐｍ、６１．８ｐｐｍおよび７１．１ｐｐｍのＤＭＳＯ−ｄ６中の化学シフト（＋／−０．２ｐｐｍ）における１３Ｃ核磁気共鳴ピークを特徴とする、細菌分離株ＩＳＯ１８６２９の単離された天然産物に関する。特定の実施形態では、本発明は、約１２４２．４７ｇ／ｍｏｌの分子量、図１に示されているものと実質的に同じプロトン核磁気共鳴スペクトル、図２に示されているものと実質的に同じ１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル、図３に示されているものと実質的に同じＣＯＳＹ核磁気共鳴スペクトル、図４に示されているものと実質的に同じＤＥＰＴ−１３５核磁気共鳴スペクトル、図５に示されているものと実質的に同じＨＳＱＣ核磁気共鳴スペクトル、および／または図６に示されているものと実質的に同じＨＭＢＣ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、細菌分離株ＩＳＯ１８６２９の単離された天然産物に関する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の本発明の化合物、および薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。特定の実施形態では、組成物は、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原生動物剤、駆虫剤、抗新生物剤、免疫調節剤、抗高コレステロール血症剤およびそれらの組合せから選択される薬剤をさらに含む。
【００７３】
本発明のデプシペプチド化合物は、塩を形成することができ、これも本発明の範囲に含まれる。本明細書における本発明の化合物への参照は、別段指定されない限り、その化合物の塩への参照を含むと理解される。用語「塩（複数可）」は、本明細書で用いられる場合、無機酸および／もしくは有機酸を用いて形成される酸性塩を指す。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の生理的に許容される）塩が好ましいが、例えば調製中に用いることができる単離または精製ステップにおいて、他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、媒体（例えば、塩が沈殿する媒体）中または水性媒体または水性および有機性の媒体中で、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、ある量の（例えば当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ａｍｏｕｎｔ）の）酸と反応させ、その後凍結乾燥させることによって形成することができる。
【００７４】
アミンまたはグアニジンなどが挙げられるがこれらに限定されない塩基性部分を含有する本発明のデプシペプチド化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成することができる。例示的な酸付加塩には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸を用いて形成されるものなど）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩等が含まれる。
【００７５】
本発明の化合物を調製する方法
さらに別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１３】
2018138589.tif 000031
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を生成する方法に関する。
【００７６】
さらに別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【化１４】
2018138589.tif 000032
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を生成する方法に関する。
【００７７】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１５】
2018138589.tif 000033
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を生成する方法に関する。
【００７８】
各Ｒ１〜Ｒ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＲａおよびＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから選択され、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールであり、各Ｒｂは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールである。また、任意の炭素または水素は、それぞれ１３Ｃまたは２Ｈで置き換えられていてもよい。
【００７９】
さらに別の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物
【化１６】
2018138589.tif 000034
［式中、Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳである］
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を生成する方法に関する。
【００８０】
上記方法は、好気条件下で、炭素、窒素および無機塩の同化可能な供給源を含む培地中で細菌分離株ＩＳＯ１８６２９を培養（cultivating）または培養（culturing）し、アッセイ可能な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を生成できるようにするステップを含む。細菌分離株ＩＳＯ１８６２９を培養するための具体的な条件は、以下の実施例の節に記載されている。
【００８１】
特定の実施形態では、上記方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を単離するステップをさらに含む。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、発酵ブロスを遠心分離する（例えば、１０，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する）ことによって単離され得る。次に、遠心分離から得た上清を、逆相ポリマー樹脂（例えば、ＨＰ−２０、三菱）上に吸着させる。カラムを水および８０％水性アセトンで洗浄した後、化合物をアセトンで溶出する。次に、このアセトン抽出物を乾燥させると（例えば、減圧下で）、濃いオレンジ色の油が残る。次に、この油にヘキサンを添加し、次に混合物を超音波処理し、遠心分離する。次に、上清をデカントし、残りの残渣を減圧下で乾燥させる。この残渣をＤＭＳＯに溶解させ、精製する。精製は、ＲＰ−ＨＰＬＣによって分取Ｃ−１８カラム（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ（０．１％ＴＦＡ含有）、３５分かけて１０〜１００％）で実現することができる。次に、化合物を含有する画分を、凍結乾燥させてもよい。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を単離するための具体的な条件は、以下の実施例の節に記載されている。
【００８２】
いくつかの実施形態では、上記方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、少なくとも約７５％の純度（乾燥重量で）まで単離するステップをさらに含む。他の実施形態では、そのプロセスは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、少なくとも約８０％の純度（乾燥重量で）まで単離するステップをさらに含む。他の実施形態では、そのプロセスは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、少なくとも約８５％の純度（乾燥重量で）まで単離するステップをさらに含む。他の実施形態では、そのプロセスは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、少なくとも約９０％の純度（乾燥重量で）まで単離するステップをさらに含む。他の実施形態では、そのプロセスは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、少なくとも約９５％の純度（乾燥重量で）まで単離するステップをさらに含む。他の実施形態では、そのプロセスは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、少なくとも約９７％の純度（乾燥重量で）まで単離するステップをさらに含む。他の実施形態では、そのプロセスは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、少なくとも約９９％の純度（乾燥重量で）まで単離するステップをさらに含む。  
【００８３】
さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に関する。
【００８４】
式（ＩＩ）の化合物、例えばＮＯＶＯ２６は、ＩＳＯ１８６２９分離株によって生成される。細菌分離株ＩＳＯ１８６２９は、Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＮＲＲＬ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ、１８１５  Ｎｏｒｔｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｐｅｏｒｉａ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ  ６１６０４に、２０１３年９月６日に寄託されており、ＮＲＲＬ受託番号Ｂ−５０８６８を割り当てられた。この寄託は、特許手続上の微生物の寄託の国際承認に関するブダペスト条約の条項の下で維持される。この寄託は、単に当業者に利便性をもたらすものとみなされ、米国特許法第１１２条の下に要求されていることを承認するものではない。
【００８５】
ＩＳＯ１８６２９は、メーン州の陸生土壌から、米国特許第７，０１１，９５７号に記載の「培養できない」微生物を単離する技術を使用して単離された。この技術では、半透過膜でシールされ、したがって微生物の細胞には透過性がないが、環境に由来する構成成分の拡散には透過性がある増殖チャンバを利用する。ＩＳＯ１８６２９の１６Ｓ  ｒＤＮＡ遺伝子のヌクレオチド配列は、ＢＬＡＳＴアライメントによってＧｅｎＢａｎｋヌクレオチド収集と比較すると、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｌｅｓ細菌ＹＴ００９９（受託番号ＡＢ３６２８２６−１）に最も密接に関係している（９７．４％の類似性）ことが示された。
【００８６】
上記グロースチャンバは、本発明の時点で「培養不可能な」微生物の増殖、純粋培養への単離、および特性決定を可能にするように設計される。この所望の結果は、上記チャンバ内の状態が上記微生物の自然環境と同一ではないとしても、かなり類似していることから、達成され得る。かかるチャンバの１つのバージョンは、固体基材、例えばガラスもしくはシリコン製のスライドまたはナイロンもしくはステンレス鋼製のワッシャーから形成され、この基材上には、２つの丈夫な膜、例えばポリカーボネートまたは他の不活性な材料に挟まれたオリフィスが接着されている。上記膜は、例えば０．０２５μｍ〜０．０３μｍの孔径を有し、この孔径は、上記チャンバ内にすべての微生物を保持するのに十分に小さいが、上記環境からの構成成分が該チャンバ内へと拡散し、廃棄産物が該チャンバから出て拡散できるのに十分大きい。１つの膜によって上記基材の底部上を封止した後、上記チャンバを、適切な増殖培地中の細胞懸濁液で部分的に充填する。
【００８７】
本発明の化合物は、例えば以下の方法を使用して、細菌分離株ＩＳＯ１８６２９から単離することができる。細菌分離株は、適切な支持物上で増殖させることができる。次に、コロニーをホモジナイズし、それを使用して、接種ブロス（ｓｅｅｄ  ｂｒｏｔｈ）に接種することができる。発酵させた後、次に種培養物を使用して、生成ブロス（ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｒｏｔｈ）に接種することができる。任意選択でさらに発酵させた後、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、例えば、遠心分離および分取ＨＰＬＣを使用してブロスから回収することができる。式（ＩＩ）の化合物を生成するための具体的な例示的な方法は、以下の実施例の節でさらに詳細に論じられる。
【００８８】
あるいは、本開示の化合物は、合成することができる。例えば、スキーム１は、式（ＩＩＩ）のグアニジン置換化合物を合成する１つの非限定的な方法を示す。
【化１７】
2018138589.tif 000035
スキーム２は、式（ＩＩＩ）のアミン置換化合物を合成する非限定的な代表例である。
【化１８】
2018138589.tif 000036
スキーム３は、式（ＩＩＩ）のアルコール置換化合物を合成する非限定的な方法を提示している。
【化１９】
2018138589.tif 000037
【００８９】
スキーム４は、式（ＩＶ）の化合物を合成する代表的な方法である。
【化２０】
2018138589.tif 000038
【００９０】
本発明の化合物を用いた処置の方法
本発明はまた、病原体の増殖を阻害する方法を提供する。上記方法は、上記病原体を、有効量の１つまたは複数の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のデプシペプチド化合物と接触させ、それによって該化合物によって処理していない病原体の増殖と比較して、該病原体の増殖を阻害するステップを含む。特定の実施形態では、上記方法は、該化合物によって処理していない病原体の増殖と比較して、該病原体の増殖を低減する。他の場合には、この処理は、上記病原体の死滅をもたらす。病原体の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫、寄生生物およびその組合せが含まれる。これらの方法は、インビボまたはインビトロで実施することができる。
【００９１】
特定の細菌に対する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のデプシペプチド化合物の抗菌活性は、阻害域のモニタリングおよび最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイなどのインビトロアッセイによって評価することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のデプシペプチド化合物の抗真菌活性は、例えばＳａｎａｔｉら，  Ａ  ｎｅｗ  ｔｒｉａｚｏｌｅ，  ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ  （ＵＫ−１０９，４９６），
ｂｌｏｃｋｓ  ｓｔｅｒｏｌ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  １９９７  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；  ４１（１１）：  ２４９２−２４９６に記載の通り、所望の真菌病原体（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種など）の生存率を求めることによって決定することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のデプシペプチド化合物の抗ウイルス特性は、例えばインフルエンザのノイラミニダーゼの阻害をモニターすることによって、またはＴｉｓｄａｌｅ  Ｍ．，  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  ｖｉｒａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ：  ｎｅｗ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ＮＡ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２０００  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１０（１）：４５−５５に記載の通りウイルス生存率をアッセイすることによって決定することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のデプシペプチド化合物の抗原生動物活性は、Ｋａｔｉｙａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｐｒｏｔｏｚｏａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｂｅｔａ−ｔｕｂｕｌｉｎ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  １９９４  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ；  ３８（９）：  ２０８６−２０９０に記載の通り、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓおよびＧｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａなどの寄生原生動物の生存率を求めることによって決定することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のデプシペプチド化合物の駆虫活性は、例えばＭｏｌｇａａｒｄ  Ｐ．ら、Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  ｈｅｒｂａｌ  ｒｅｍｅｄｉｅｓ  ｕｓｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ  ｉｎ  Ｚｉｍｂａｂｗｅ，  Ｊ．  Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １９９４  Ａｐｒ；  ４２（２）：１２５−３２に記載の通り、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｃｅｒｃａｒｉａｅおよびＣａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓなどの線虫の生存率に対する上記化合物の効果を求めることによって決定することができる。
【００９２】
他の実施形態では、本発明は、被験体に、有効量の本明細書に記載の１つまたは複数のデプシペプチド化合物を投与することによって、障害の処置を必要としている被験体の障害（例えば、病原体感染）を処置する方法を対象とする。特定の実施形態では、上記障害は、それに限定されるものではないが、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫、寄生生物またはその組合せなどの病原体によって引き起こされる。
【００９３】
いくつかの実施形態では、上記障害は、細菌によって引き起こされる。本明細書に記載のデプシペプチド化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に対して有用であり得る。特に、障害は、グラム陽性細菌によって引き起こされる。あるいは、障害は、グラム陰性細菌によって引き起こされる。グラム陽性菌の非限定的な例には、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、ＥｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘおよびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓが挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、以下の１種または複数種による感染症を処置するのに使用される。Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａスポロゾイト、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、化膿性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ａ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、化膿性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、病原性Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒスポロゾイト、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓスポロゾイト、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｊｅｉｋｅｉｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍスポロゾイト、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ  ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐａｓｔｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、ＬｅｐｔｏｓｐｉｒａおよびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｓｒａｅｌｌｉ。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、メチシリン耐性Ｓｔａｐ���ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）またはバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ）による感染症を処置するのに有用である。ＭＲＳＡにより、米国では年間およそ１９，０００人が死亡している。これらの死亡のほとんどは、院内感染ＭＲＳＡ（ＨＡ−ＭＲＳＡ）に起因するが、実際には、市中感染ＭＲＳＡ（ＣＡ−ＭＲＳＡ）の方が病原性が高く、まだ健康な個体にとっても致死的となる可能性があることが公知である。ＣＡ−ＭＲＳＡの毒性（ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ）は、部分的に、フェノール可溶性モジュリンまたはＰＳＭペプチドの発現に起因する。したがって、ＣＡ−ＭＲＳＡを処置するには、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、それに限定されるものではないがＰＳＭペプチドなどの毒性因子の発現および／または活性をモジュレートする薬剤と組み合わせて使用することができる。特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のデプシペプチド化合物は、Ｂｏｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｉｕｍおよびＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐｅｒｔｅｎｕｅなどのスピロヘータを処置するのに使用することができる。
【００９４】
特定の一実施形態では、グラム陽性細菌は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ種、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ種、Ｓ．ｗａｒｎｅｒｉ種およびＳ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ種を含む）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｓ．ｖｉｒｉｄａｎｓ種、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ種、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ種、およびＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ種を含む）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ（例えば、Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ種およびＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ種を含む）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（例えば、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ種を含む）、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｐ．ａｃｎｅｓ種を含む）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ種、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ種、バンコマイシン耐性Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ種、およびバンコマイシン耐性Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ種を含む）、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ種およびＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ種を含む）から選択される。本明細書に記載の化合物は、これらの細菌によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。このような障害の例として、急性の細菌性皮膚および皮膚組織感染症、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに関連する下痢、炭疽、敗血症、ボツリヌス中毒、尿路感染症、菌血症、細菌性心内膜炎、憩室炎、髄膜炎、肺炎、および結核が挙げられる。
【００９５】
特定の一実施形態では、グラム陰性細菌は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ（例えば、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ種を含む）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ（例えば、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ種を含む）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えば、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種を含む）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ種を含む）、Ｙｅｒｓｉｎｉａ（例えば、Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ種を含む）、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ（例えば、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ種を含む）、Bacteriodes（例えば、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ種を含む）、Ｐｒｏｔｅｕｓ（例えば、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ種およびＰ．ｖｕｌｇａｒｉｓ種を含む）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ（例えば、Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ種およびＥ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ種を含む、Ｓｅｒｒａｔｉａ（例えば、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ種を含む）、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ（例えば、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ種を含む）、およびＭｏｒａｘｅｌｌａ（例えば、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ種を含む）から選択される。特定の一実施形態では、グラム陰性細菌は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、特にＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、またはＭｏｒａｘｅｌｌａ、特にＭ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ種である。本明細書に記載の化合物は、これらの細菌によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。このような障害の例として、インフルエンザ、菌血症、肺炎、急性の細菌性髄膜炎、淋病、尿路感染症、気道感染症、カテーテルに関連する菌血症、創傷感染症、中耳炎、気管支炎、副鼻腔炎、および喉頭炎が挙げられる。他の実施形態では、本明細書に記載のデプシペプチド化合物は、ウイルス障害を処置するのに有用であり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物によって処置することができる感染性ウイルスの非限定的な例には、レトロウイルス科（例えば、ヒト免疫不全ウイルス、例えばＨＩＶ−１（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、ＬＡＶまたはＨＴＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶとも呼ばれる）またはＨＩＶ−ＩＩＩ；および他の分離株、例えばＨＩＶ−ＬＰ；ピコルナウイルス科（例えば、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス）；カリシウイルス科（Ｃａｌｃｉｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、胃腸炎を引き起こす株）；トガウイルス科（例えば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス）；フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、デング熱ウイルス、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス）；コロナウイルス科（例えば、コロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス）；ラブドウイルス科（例えば、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス）；フィロウイルス科（例えば、エボラウイルス）；パラミクソウイルス科（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス）；オルトミクソウイルス科（例えば、インフルエンザウイルス）；ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｇａｖｉｒｉｄａｅ）（例えばハンタンウイルス、ブニヤ（ｂｕｎｇａ）ウイルス、フレボウイルスおよびナイロウイルス）；アレナウイルス科（出血熱ウイルス）；レオウイルス科（例えば、レオウイルス、オルビウイルス（ｏｒｂｉｖｉｕｒｓｅｓ）およびロタウ���ルス）；ビルナウイルス科；ヘパドナウイルス科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）；パルボウイルス科（パルボウイルス）；パポバウイルス科（パピローマウイルス、ポリオーマウイルス）；アデノウイルス科（ほとんどのアデノウイルス）；ヘルペスウイルス科（例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１および２、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルス）；ポックスウイルス科（例えば、痘瘡ウイルス、ワクチニアウイルス、ポックスウイルス）；ならびにイリドウイルス科（例えば、アフリカブタ熱ウイルス）；ならびに未分類ウイルス（例えば、海綿状脳症の病原体、デルタ肝炎の病原体（Ｂ型肝炎ウイルスの欠損サテライトであると考えられる）、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の病原体（クラス１＝内部伝播型、クラス２＝親から伝播した、すなわち、Ｃ型肝炎）；ノーウォークおよび関連ウイルス、ならびにアストロウイルス）が挙げられる。特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルスおよび単純ヘルペスウイルスを処置するのに使用される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のデプシペプチド化合物は、真菌によって引き起こされる障害を処置するのに有用であり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物によって阻害することができる真菌の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ  ｖａｒ．  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ  Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃｏｏｋｅｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｅｒｒｕｇｉｎｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｕｌｖｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｎａｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｐｅｒｓｉｃｏｌｏｒ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ａｊｅｌｌｏｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇｌｏｒｉａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｇｎｉｎｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ．  ｅｒｉｎａｃｅｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ．  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｐｈａｓｅｏｌｉｆｏｒｍｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ｄｏｗｎｙ  ｓｔｒａｉｎ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｓｔｒａｉｎ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｉｍｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖａｎｂｒｅｕｓｅｇｈｅｍｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｙａｏｕｎｄｅｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓが挙げられる。
【００９７】
さらなる他の実施形態では、本明細書に記載のデプシペプチド化合物は、原生動物によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物によって阻害することができる原生動物の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍおよびＩｓｏｓｐｏｒａ  ｂｅｌｌｉ、Ｔｒｙｐａｎｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉおよびＮａｅｇｌｅｒｉａ  ｆｏｗｌｅｒｉが挙げられる。
【００９８】
特定の実施形態では、本明細書に記載のデプシペプチド化合物は、蠕虫によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物によって阻害することができる蠕虫の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｃｅｒｃａｒｉａｅ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍｅｋｏｎｇｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈｅｍａｔｏｂｉｕｍ、Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃａｎｔｏｎｅｎｓｉｓ、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃｏｎｓｔａｒｉｃｅｎｓｉｓ、Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｉｓ  ｂｕｓｋｉ、Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ  ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｎｓｉｓ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｄｕｄｏｄｅｎａｌｅ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｉｒａｌｉｓ、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ、Ｂｒｕｇｉａ  ｍａｌａｙｉおよびＢｒｕｇｉａ  ｔｉｍｏｒｉ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｔｉ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｖｉｔｕｌｏｒｕｍ、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｉｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓおよびＡｎｉｓａｋｉｓ種が挙げられる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のデプシペプチド化合物は、寄生生物によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物によって阻害することができる寄生生物の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｙｏｅｌｌｉ、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ  ｎａｎａ、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ
ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｌｏａ  ｌｏａ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ、Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａおよびＴｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉが挙げられる。特定の実施形態では、上記寄生生物は、マラリア原虫である。
【０１００】
他の実施形態では、上記デプシペプチド化合物は、該化合物によって処置しない場合の感染体の増殖と比較して、該感染体の増殖を阻害するのに使用される。感染体の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫、寄生生物およびその組合せが挙げられる。上記デプシペプチド化合物は、上記感染体をインビボまたはインビトロで阻害するのに使用することができる。
【０１０１】
本発明の化合物を含む薬学的組成物
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のデプシペプチド化合物の少なくとも１つ（またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）、および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物を提供する。これらのデプシペプチド組成物は、被験体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）への投与に適している。この薬学的組成物は、障害を処置するのに使用することができる。このような障害の非限定的な例は、上に提示されており、そして病原体（例えば最近）による感染を包含する。
【０１０２】
１つの実施形態では、上記デプシペプチド化合物は、薬学的に許容されるキャリア中で投与される。当該分野で公知の任意の適切なキャリアを使用することができる。本発明の化合物を効率的に可溶化するキャリアが好ましい。キャリアには、それに限定されるものではないが、固体、液体、または固体と液体の混合物が挙げられる。上記キャリアは、カプセル、錠、小球（ｐｉｌｌ）、粉末、ロゼンジ、懸濁液、乳濁液またはシロップの形態をとることができる。上記キャリアは、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、安定剤、錠剤崩壊剤および封入材料として作用する物質を含むことができる。句「薬学的に許容される」は、本明細書では、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に相応した化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【０１０３】
薬学的に許容されるキャリアとして働くことができる材料の非限定的な例には、以下が挙げられる。（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース、（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン、（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、（４）粉末化トラガント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス、（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤で用いられる他の適合性のある非毒性の物質。
【０１０４】
上記製剤は、好都合には単位剤形で提示することができ、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせることができる活性成分の量は、中でも処置を受ける被験体、特定の投与モード、処置される特定の状態に応じて変わることになる。単一剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に治療効果をもたらす化合物の量である。一般にこの量は、１００％のうち、活性成分が約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
【０１０５】
これらの製剤または組成物の調製方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、上記キャリアおよび必要に応じて１つまたは複数の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、上記製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のデプシペプチド化合物を、液体キャリアまたは適時に分割される固体キャリアまたはその両方と、均一かつ十分に会合させ、次に必要な場合、その生成物を成形することによって調製される。
【０１０６】
経口投与用の固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）では、上記活性成分は、１つまたは複数の追加の成分、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下の成分のいずれかと混合される：充填剤または増量剤、例えばそれに限定されるものではないが、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；結合剤、例えばそれに限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアゴム；保湿剤、例えばそれに限定されるものではないが、グリセロール；崩壊剤、例えばそれに限定されるものではないが、寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばそれに限定されるものではないが、パラフィン；吸収促進剤、例えばそれに限定されるものではないが、四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばそれに限定されるものではないが、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；吸収剤、例えばそれに限定されるものではないが、カオリンおよびベントナイト粘土；滑沢剤、例えばそれに限定されるものではないが、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、上記薬学的組成物は、緩衝剤を含むこともできる。軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としては、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、類似のタイプの固体組成物を用いることもできる。
【０１０７】
散剤では、上記キャリアは、微粉砕された固体であり、これは有効量の微粉砕した薬剤と混合される。散剤およびスプレー剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴霧剤、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を含有することができる。
【０１０８】
全身性経口投与用の錠剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール）、セルロース（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ガム（例えば、アラビアゴム、トラガント）などの当技術分野で公知の１つまたは複数の賦形剤を、１つまたは複数の崩壊剤（例えば、トウモロコシ、デンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばゼラチン、コラーゲンまたはアカシアゴムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）、表面活性剤および／または分散剤と一緒に含むことができる。錠剤は、必要に応じて１つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成型することによって生成され得る。
【０１０９】
液剤、懸濁剤、乳剤またはシロップ剤では、有効量の上記デプシペプチド化合物を、滅菌水または有機溶媒、例えば水性プロピレングリコールなどのキャリアに溶解または懸濁させる。上記化合物をデンプン水溶液もしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液、または当技術分野で公知の適切な油に分散させることによって、他の組成物を生成することもできる。その液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、それに限定されるものではないが、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有することができる。
【０１１０】
経口組成物は、不活性希釈剤以外に、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、賦香剤、ならびに保存剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１１１】
懸濁剤は、活性な上記化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにその混合物などの懸濁化剤を含有することができる。
【０１１２】
直腸または膣投与のための薬学的組成物の製剤は、坐剤として提示することができ、その坐剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の１つまたは複数の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む１つまたは複数の適切な非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができ、その坐剤はまた、室温で固体であり、体温で液体になり、したがって上記直腸または膣腔内で融解し、上記薬剤を放出する。膣投与用に適した製剤には、当技術分野で適していることが公知のキャリアを含有する、ペッサリー製剤、タンポン製剤、クリーム製剤、ゲル製剤、ペースト製剤、発泡体製剤またはスプレー製剤も含まれる。
【０１１３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、点滴剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性な上記デプシペプチド化合物は、無菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、かつ必要な場合には任意の保存剤、緩衝剤または噴霧剤と混合することができる。
【０１１４】
軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性な化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含有することができる。
【０１１５】
経皮パッチは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を身体に制御送達するという追加の利点を有する。かかる剤形は、適切な媒体に上記薬剤を溶解または分散させることによって生成され得る。皮膚への上記薬剤流動を増大するために、吸収促進剤を使用することもできる。かかる流動の速度は、速度制御膜を提供するか、または上記デプシペプチド化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０１１６】
上記デプシペプチド化合物は、このような処置を必要としている被験体に有効量で投与される。句「有効量」は、本明細書で使用される場合、動物において何らかの所望の効果をもたらすのに有効な、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物を含む組成物の量を意味する。薬剤が、治療効果を達成するのに使用される場合、「有効量」を含む実際の用量は、それに限定されるものではないが、処置される特定の状態、疾患の重症度、患者の大きさおよび健康状態、投与経路を含むいくつかの条件に応じて変わることが認識されている。熟練した医療従事者であれば、医療分野で周知の方法を使用して、適切な用量を容易に決定することができる。いくつかの実施形態では、有効量は、障害の処置を必要としている被験体における障害を処置することに有効な量である。さらに、上記デプシペプチド化合物の有効量は、微調整することによって、かつ／または２種以上のデプシペプチド化合物を投与することによって、またはデプシペプチド化合物を第２の薬剤（例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、ステロイド等）と一緒に投与することによって低減または増大できることを、当業者は理解されよう。有効量は、例えば経験的に、相対的に少ない量で開始し、段階的に増分すると同時に有益な効果（例えば、症状の低減）を評価することによって、決定することができる。実際の有効量は、当技術分野で標準的な方法を使用して、用量／応答アッセイによって確立される（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４２巻：１１７９頁（１９９３年））。当業者に公知の通り、上記有効量は、上記デプシペプチド化合物の生体利用能、生物活性および生分解性に応じて決まる。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、有効量は、被験体の障害の症状を低減することができる量である。したがって、この量は、処置を受ける被験体ごとに変わることができる。例えば、上記デプシペプチド化合物の有効量は、体重１ｋｇ当たり約１μｇ〜約１００ｍｇを占めることができる。一実施形態では、上記化合物の有効量は、体重１ｋｇ当たり約１μｇ〜約５０ｍｇを占める。さらなる一実施形態では、上記化合物の有効量は、体重１ｋｇ当たり約１０μｇ〜約１０ｍｇを占める。１つまたは複数のデプシペプチド化合物または薬剤は、キャリアと組み合わされる場合には、約１重量パーセント〜約９９重量パーセントの量で存在することができ、その残りは薬学的に許容されるキャリアから構成される。いくつかの実施形態では、有効量は、１用量当たり約１ｍｇ〜約１０ｇ、例えば１用量当たり約１０ｍｇ〜約１ｇである。上に列挙した範囲の値および範囲の中間値は、本発明の教示によって包含されるものとする。
【０１１８】
デプシペプチド化合物の投与は、１時間ごと、毎日、毎週、毎月、毎年行うことができ、または単回事象であってもよい。さらに投与は、１日から１年またはそれを超える期間行うことができる。いくつかの実施形態では、投与は、一定期間、例えば約１週間、２週間、３週間、１カ月間、３カ月間、６カ月間または１年間にわたって毎日投与することを指す。いくつかの実施形態では、投与は、一定期間、例えば約１カ月、３カ月、６カ月、１年またはそれを超える期間にわたって毎週投与することを指す。
【０１１９】
本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のデプシペプチド化合物を含むキットを提供する。上記キットは、少なくとも１つの容器を含有することができ、これらの材料の使用を指導する指示を含むこともできる。別の実施形態では、キットは、問題の障害を処置するために使用される薬剤を、被験体が炎症性疾患を有しているかどうかを決定するために存在し得る上記の材料と共に、またはそれなしに含むことができる。
【０１２０】
本発明の医薬組成物の投与
本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のデプシペプチド化合物を含む本発明の製剤の投与方法は、当技術分野で周知のいくつかの方法のいずれかによって行うことができる。これらの方法には、局所投与または全身投与が含まれる。例示的な投与経路には、経口、非経口、経皮、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内（例えば、ネブライザー、吸入器、エアロゾルディスペンサ）、眼内（例えば、結膜炎の処置用）、耳内（例えば、耳の感染症の処置用）、結腸直腸、直腸、膣内、およびその任意の組合せが挙げられる。さらに、中枢神経系には、脳室内および髄腔内注入を含む任意の適切な経路によって、本発明の薬学的組成物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注入は、例えばＯｍｍａｙａリザーバーなどのリザーバーに取り付けた脳室内カテーテルによって容易になる場合がある。導入方法は、再充填可能なまたは生分解性デバイス、例えばデポーによって提供することもできる。さらに投与は、デバイス、移植片、ステントまたは人工器官をコーティングすることによって行うこともできることが意図される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物はまた、カテーテルが体内に挿入される任意の状況で、カテーテルをコーティングするのに使用することができる。
【０１２１】
別の実施形態では、対象の上記デプシペプチド化合物は、他の薬剤との併用療法の一部として投与することができる。併用療法とは、既に投与した治療化合物が体内でまだ有効である間に第２の化合物が投与されるように、２種以上の異なる治療用化合物を組み合わせる任意の投与形態を指す（例えば、２種の化合物が、患者において同時に有効であると、そこには、上記２種の化合物の相乗効果が含む場合がある）。例えば、異なる治療用化合物を、同じ製剤または別個の製剤のいずれかにより、同時または逐次的に投与することができる。したがって、このような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の複合効果を有することができる。
【０１２２】
例えば、デプシペプチド化合物は、他の公知の抗生物質と併用することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のデプシペプチド化合物は、逐次的に、または実質的に同時に投与することができる。薬物に対する耐性を生じる上記病原体の能力を低減するのに、抗生物質を変更することは有益であり得る。抗生物質の非限定的な例には、ペニシリン（例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗シュードモナスペニシリン、アミノペニシリン）、テトラサイクリン、マイクロライド（例えば、エリスロマイシン）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン）、ストレプトグラミン（例えば、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ）、アミノグリコシド、およびスルホンアミドが挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のデプシペプチド化合物は、それに限定されるものではないが、フェノール可溶性モジュリンなどの毒性因子を標的にする化合物と併用して使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のデプシペプチド化合物は、上記病原体の排出ポンプを標的にする化合物と併用して使用される。
【０１２３】
本発明の化合物の医薬組成物を含むキットおよび製造品
また本発明の範囲には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびそれを使用するための指示を含むキットが含まれる。用語「キット」は、本明細書で使用される場合、病原体によって引き起こされる障害を処置するための、本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と共に投与する構成成分を含む、パッケージ産物を指す。キットは、好ましくは、キットの構成成分を保持する箱または容器を含む。箱または容器には、ラベルまたは食品医薬品局が承認したプロトコルが添えられる。箱または容器は、好ましくは、プラスチック、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン、またはプロピレンの入れ物に含有されている本発明の構成成分を保持する。入れ物は、キャップ付き管もしくはボトル、または本発明の化合物を含有する溶液を、例えば被験体の耳もしくは目に滴下投与するのに適した点滴器を含有するボトルであり得る。キットはまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するための指示を含み得る。特定の一実施形態では、キットは、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、容器に入れられた医薬組成物、および（ｂ）医薬組成物を使用する方法を記載している指示を含むことができる。
【０１２４】
キットは、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原生動物剤、駆虫剤、抗新生物剤、免疫調節剤、抗高コレステロール血症剤およびそれらの組合せなどのもう１つの追加の試薬をさらに含有することができる。キットは、典型的に、キットの内容物の所期の使用を示すラベルを含む。ラベルという用語は、キット上もしくはキットと共に供給され、または他の方法でキットに添える任意の記載資料または記録資料を含む。
【０１２５】
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の液体製剤で充填された、１つまたは複数の容器を含む医薬用パックまたはキットを提供する。一実施形態では、本発明の液体製剤で充填された容器は、プレフィルドシリンジである。特定の一実施形態では、本発明の製剤は、無菌溶液として、単回投与用のバイアルに製剤化される。例えば、製剤は、目標体積１．２ｍＬを有する３ｃｃのＵＳＰタイプＩのホウケイ酸コハク色バイアル（Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ−Ｐａｒｔ番号６８００−０６７５）で供給され得る。このような容器（複数可）には、必要に応じて、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する行政機関によって規定された形態の通知であって、ヒトへの投与のための製造、使用または販売に関する該機関による承認を反映する通知が付随し得る。
【０１２６】
当業者に公知の任意のプレフィルドシリンジは、本発明の液体製剤と組み合わせて使用することができる。使用できるプレフィルドシリンジは、例えば限定されるものではないが、ＰＣＴ公開第WO05032627号、同第WO08094984号、同第WO9945985号、同第WO03077976号、米国特許US6792743、同US5607400、同US5893842、同US7081107、同US7041087、同US5989227、同US6807797、同US6142976、同US5899889、米国特許出願公開US20070161961A1、同US20050075611A1、同US20070092487A1、同US20040267194A1、同US20060129108A1に記載されている。プレフィルドシリンジは、様々な材料から製造され得る。一実施形態では、プレフィルドシリンジは、ガラスシリンジである。別の実施形態では、プレフィルドシリンジは、プラスチックシリンジである。当業者には、上記シリンジの製造に使用される材料の性質および／または質は、該シリンジ内に保存される化合物製剤の安定性に影響を及ぼし得ることが理解される。例えば、シリンジチャンバの内表面に沈着したケイ素系滑沢剤は、化合物製剤における粒子の形成に影響を及ぼし得ると理解される。一実施形態では、プレフィルドシリンジは、シリコーン系滑沢剤を含む。一実施形態では、プレフィルドシリンジは、シリコーン系の内容物を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ  ｂａｋｅｄ  ｏｎ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ）。別の実施形態では、プレフィルドシリンジは、シリコーン系滑沢剤を含まない。また当業者には、シリンジバレル、シリンジ先端キャップ、プランジャーまたはストッパーから製剤に浸出する少量の汚染要素が、製剤の安定性に影響を及ぼし得ることが理解される。例えば、製造プロセス中に導入されたタングステンは、製剤の安定性に有害な影響を及ぼし得ると理解される。一実施形態では、プレフィルドシリンジは、５００ｐｐｂを超えるレベルのタングステンを含むことができる。別の実施形態では、プレフィルドシリンジは、低タングステンシリンジである。別の実施形態では、プレフィルドシリンジは、約５００ｐｐｂ〜約１０ｐｐｂ、約４００ｐｐｂ〜約１０ｐｐｂ、約３００ｐｐｂ〜約１０ｐｐｂ、約２００ｐｐｂ〜約１０ｐｐｂ、約１００ｐｐｂ〜約１０ｐｐｂ、約５０ｐｐｂ〜約１０ｐｐｂ、約２５ｐｐｂ〜約１０ｐｐｂのレベルのタングステンを含むことができる。
【０１２７】
本発明はまた、パッケージされ、ラベルを付された完成した医薬製品を包含する。この製造品は、ガラスバイアル、プレフィルドシリンジ、または気密シールされる他の容器などの適切な入れ物または容器内に、適切な単位剤形を含む。一実施形態では、単位剤形は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を含む、非経口投与に適した、微粒子を含まない無菌溶液として提供される。別の実施形態では、単位剤形は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を含む、再構成するのに適した無菌の凍結乾燥粉末として提供される。
【０１２８】
一実施形態では、単位剤形は、静脈内、筋肉内、鼻腔内、経口、局所または皮下送達に適している。したがって、本発明は、各送達経路に適した無菌溶液を包含する。本発明はさらに、再構成するのに適した無菌の凍結乾燥粉末を包含する。
【０１２９】
いかなる医薬製品においても同様に、パッケージ用材料および容器は、保存および出荷中に製品の安定性を保護するように設計される。さらに、本発明の製品は、医師、技師または患者に、当該の疾患または障害を適切に防止または処置する方法、ならびに医薬品を投与する方法および頻度を通知する、使用のための指示または他の情報材料を含む。換言すれば、製造品は、限定されるものではないが、実際の用量、モニタリング手順、および他のモニタリング情報を含む投与レジメンを示すまたは示唆する指示手段を含む。
【０１３０】
具体的には、本発明は、パッケージ用材料、例えば箱、ボトル、管、バイアル、容器、プレフィルドシリンジ、噴霧器、吸入器、静脈内（ｉ．ｖ．）バッグ、エンベロープ等、ならびにそのパッケージ用材料内に含められる本発明の化合物の少なくとも１つの単位剤形を含む製造品を提供し、ここで化合物は、抗生物質を含有する液体製剤を含む。パッケージ用材料は、化合物を使用して、疾患または障害に関連する１つまたは複数の症状を防止、処置および／または管理し得る方法を示す指示手段を含む。
【０１３１】
本発明は、いかなる方式でも限定的なものと解釈されるべきではない以下の実施例によって、さらに例示される。本願を通して、様々な特許文書、特許出願文書、および刊行物を参照する。これらの特許文書、特許出願文書、および刊行物の開示全体は、本明細書において参照によって本願に組み込まれる。特許文書、特許出願文書および刊行物と、本開示との間に任意の矛盾が存在する場合には、本開示が優先する。
【実施例】
【０１３２】
（実施例１）式（ＩＩ）の化合物の調製
細菌分離株（ＩＳＯ１８６２９）を、０．１２５ｇ／Ｌのカゼイン消化物、０．１ｇ／Ｌのバレイショデンプン、１ｇ／Ｌのカザミノ酸を含み、１０％Ｒ４（１００％Ｒ４は、１０ｇ／リットルのグルコース、１ｇ／リットルの酵母抽出物、０．１ｇ／リットルのカザミノ酸、３ｇ／リットルのＬ−プロリン、１０ｇ／リットルのＭｇＣｌ２．６Ｈ２、４ｇ／リットルのＣａＣｌ２  ２Ｈ２Ｏ、０．２ｇ／リットルのＫ２ＳＯ４、５．６ｇ／リットルのＴＥＳ  ０．５６％、１ｍＬの微量元素のすべてを水道水で合計１リットルにし、１．０ＭのＮａＯＨでｐＨ７．０に調整したものである）を補充した、２％バクトアガー上で増殖させ、１つのコロニーをホモジナイズし、それを使用して２５０ｍＬフラスコ中ＢＰ接種ブロス（１５ｇ／リットルのグルコース、１０ｇ／リットルの麦芽抽出物、１０ｇ／リットルの可溶性デンプン、５ｇ／リットルの酵母抽出物、１０ｇ／リットルのカザミノ酸、０．０５ｇ／リットルの炭酸カルシウムを、水道水で合計１リットルにした）４０ｍｌに接種した。２８℃（２５０ｒｐｍ）で４日間発酵させた後、種培養物１２．５ｍＬを使用して、２．５％接種材料（ｖ／ｖ）でＲ４生成ブロス０．５Ｌに接種した。２８℃で（１８０ｒｐｍ）７日間発酵させた後、回収した。
【０１３３】
発酵ブロスを、１０，０００ｒｐｍで２０分間、遠心分離した。上清を、逆相ポリマー樹脂（ＨＰ−２０、三菱）上に吸着させた。カラムを水および８０％水性アセトンで洗浄した後、化合物をアセトンで溶出した。このアセトン抽出物を減圧下で乾燥させると、濃いオレンジ色の油が残った。次に、この油にヘキサンを添加し、次に混合物を超音波処理し、遠心分離した。次に、上清をデカントし、残りの残渣を減圧下で乾燥させた。この残渣をＤＭＳＯに溶解させ、ＲＰ−ＨＰＬＣによって分取Ｃ−１８カラム（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ（０．１％ＴＦＡ含有）、３５分かけて１０〜１００％（１０−１００％  ｃａｎ  ｏｖｅｒ  ３５  ｍｉｎｕｔｅｓ））で精製した。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含有する画分を、凍結乾燥させると、白色粉末が残った。
【０１３４】
式（ＩＩ）の化合物の２次元構造を、１Ｈ、１３Ｃ、ＣＯＳＹ、ＤＥＰＴ−１３５、ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣ  ＮＭＲ実験方法によって決定した。それらは、それぞれ図１〜６に認めることができる。構造の１３Ｃ帰属は、以下の通りである。
【表１】
2018138589.tif 000039
【０１３５】
さらに、この構造をＭＳ／ＭＳによって確認した。  
【０１３６】
【表２】
2018138589.tif 000040
【０１３７】
表２にあるすべてのフラグメントは、ＮＭＲデータに基づいて提唱された２次元構造と一致している。
【０１３８】
化合物の３次元構造を決定するために、標準的なＭａｒｆｅｙ分析を用いた。Ｍａｒｆｅｙ標準の調製は、スキーム５に示した条件を使用して、Bhusan,  R.;  Brueckner,  H.  Amino  Acids  ２００４年、２７巻、２４７頁（その教示が参照によって本明細書に組み込まれる）から導出される通り、式ＩＩの化合物の構造に存在すると考えられるすべてのアミノ酸とＬ−ＦＤＬＡとのアレイ方式による反応によって達成された。
【化２１】
2018138589.tif 000041
【０１３９】
使用したアミノ酸は、Ｌ−イソロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｌ−アロ−イソロイシン、Ｄ−アロ−イソロイシン、Ｌ−セリン、Ｄ−セリン、Ｌ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、Ｌ−スレオニン、Ｄ−スレオニン、Ｌ−アロ−スレオニン、Ｄ−アロ−スレオニン、およびエンデュラシジジン（enduracididine）のすべての４つのジアステレオマーであった。さらに、下記の通り合成されたＬ−およびＬ−アロ−エンデュラシジジンと、Ｄ−およびＤ−アロ−エンデュラシジジンの２つの別個の混合物のＭａｒｆｅｙ標準を調製した。式（ＩＩ）の化合物の加水分解の後、ペプチドフラグメントを単離することにより、さらなるＭａｒｆｅｙ分析を可能にして、イソロイシンおよびセリンの立体化学および位置を決定した。
【０１４０】
主ジアステレオマーとしての（２Ｓ，４Ｒ）と副ジアステレオマーとしての（２Ｓ，４Ｓ）の６：１混合物
【化２２】
2018138589.tif 000042
【０１４１】
無水メタノール（３０ｍＬ）中（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）に、室温および窒素雰囲気下で、ギ酸アンモニウム（４．４ｇ、６９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（７３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃まで１時間加熱し、冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、油性残渣を得、それを酢酸エチルに溶解した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、それを酢酸エチルで逆抽出した。合わせた酢酸エチル層を合わせ、疎水性フリットによって乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた油を、すぐに無水アセトニトリルに溶解し、室温および窒素雰囲気下で、１−Ｈ−（ピラゾール）−１−Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニルカルボキサミジン（２．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、イソヘキサン／酢酸エチル（５／１）を溶出液として使用して精製して、標題化合物を粘性油として得た（２．１ｇ、５６％、Ｂｏｃ−Ａｓｐ−ＯｔＢｕから３ステップ）。LCMS  (m/z)  =  547.3  [M+H],  Tr  =  3.45  min.    1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  1.39  −  1.55  (m,  36H),  1.81  −  2.01  (m,  2H),  3.37  −  3.49  (m,  1H),  3.56  −  3.66  (m,  1H),  3.88  −  4.01  (m,  1H),  4.19  −  4.30  (m,  1H),  5.19  −  5.30  (m,  1H),  5.38  −  5.52  (m,  1H),  8.67  −  8.78  (m,  1H),  11.45  (s,  1H)。
【０１４２】
（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ］−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（主ジアステレオマーと副ジアステレオマーとしての（２Ｓ，４Ｒ）との６：１混合物）
【化２３】
2018138589.tif 000043
【０１４３】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６３ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下でＮ−Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。この後、温度を−７６℃未満に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加した後、反応物を−７８℃で４時間撹拌し、次に０℃に温め、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、１ＭのＨＣｌで洗浄し（１回）、疎水性フリットによって乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、イソヘキサン／酢酸エチル（１／２、次に０／１）を溶出液として使用して精製して、標題化合物を粘性油として得た（７４０ｍｇ、８５％）。LCMS  (m/z)  =  529.5  [M+H],  Tr  =  2.38  min.    1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  1.38  −  1.66  (m,  36H),  1.87  −  2.02  (m,  1H),  2.14  −  2.34  (m,  1H),  3.60  −  3.84  (m,  1H),  3.91  −  4.09  (m,  1H),  4.21  −  4.35  (m,  1H),  4.38  −  4.60  (m,  1H),  5.09  −  5.29  (m,  1H)。
【０１４４】
（２Ｓ，４Ｓ）−エンデュラシジジントリフルオロ酢酸塩（主ジアステレオマーと副ジアステレオマーとしての（２Ｓ，４Ｒ）との６：１混合物）
【化２４】
2018138589.tif 000044
【０１４５】
（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ］−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）および水（７ｍＬ）溶液を、室温で２０時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をトルエンから共蒸発させた（３回）。粘性油を真空状態で２４時間乾燥させ、得られた固体を、ジエチルエーテル中で研和した。固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（６００ｍｇ、８３％）。LCMS  (m/z)  =  173.3  [M+H],  Tr  =  0.22  min.    1H  NMR  (300  MHz,  D2O)  δ  1.99  −  2.13  (m,  1H),  2.20  −  2.33  (m,  1H),  3.34  −  3.43  (m,  1H),  3.83  (t,  J  =  9.8  Hz,  1H),  3.96  (t,  J  =  6.9  Hz,  1H),  4.17  −  4.31  (m,  1H)。
【０１４６】
（２Ｒ，４Ｒ）−エンデュラシジジントリフルオロ酢酸塩（主ジアステレオマーと副ジアステレオマーとしての（２Ｒ，４Ｓ）との６：１混合物）
【化２５】
2018138589.tif 000045
【０１４７】
（２Ｓ，４Ｓ）−エンデュラシジジントリフルオロ酢酸塩と同様にして、主ジアステレオマーとしての（２Ｒ，４Ｒ）−エンデュラシジジントリフルオロ酢酸塩と副（２Ｒ，４Ｓ）ジアステレオマーとの６：１ミックスを調製した。
【０１４８】
（実施例２）抗菌スペクトル
実施例１に従って調製した式（ＩＩ）の化合物を、細菌種のパネルに供した。上記化合物の抗菌スペクトルを、表３に示す。１０％血清を添加しても、最小阻害濃度（ＭＩＣ）に対して効果がなかった。表３に提示のデータによって示される通り、上記化合物は、耐性株を含むグラム陽性病原体に対して優れた活性を有する。また上記化合物は、ほとんどのグラム陰性細菌に対して効力が小さいが、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅに対しては良好な活性を有しており、これにより、気道感染症を処置できる可能性が開ける。
【０１４９】
【表３】
2018138589.tif 000046
【０１５０】
さらに現在まで、式（ＩＩ）の化合物に耐性を有するＳ．ａｕｒｅｕｓの変異体は同定されていない。データは、耐性頻度が＜１０−１０であることを示している（４×ＭＩＣで試験した）。１７日間の連続継代の後、検出可能な耐性は観測されなかった。
【０１５１】
次に、式（ＩＩ）の化合物を、リネゾリド、バンコマイシン、およびダプトマイシン耐性／低感受性株を含む２５５の当代の臨床分離株に対して試験した（ミズーリ州カラマズーのＭｉｃｒｏｍｙｘで）。これらの実験の結果を、以下の表４〜６にまとめる。
【０１５２】
【表４−１】
2018138589.tif 000047
【表４−２】
2018138589.tif 000048
【表４−３】
2018138589.tif 000049
【０１５３】
【表５】
2018138589.tif 000050
【０１５４】
【表６】
2018138589.tif 000051
【０１５５】
式（ＩＩ）の化合物を、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＢＬ−３施設内で１０種類のＢ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ分離株に対して試験した。スクリーニングは、微量希釈（９６ウェル）ブロスに基づく最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイを使用して達成し、このスクリーニングには、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓの以下の分離株：ＮＲ−３６、ＮＲ−３８、ＮＲ−４１、ＮＲ−４６、ＮＲ−４１１、ＮＲ−４１２、ＮＲ−４１３、ＮＲ−４１４、ＮＲ−４１５、およびＮＲ−３８３８が含まれていた。最初に、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−８０を含有する第１のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスを、各ウェルに添加した。その後、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−８０を含有するＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスで希釈した試験化合物を、所期の出発濃度の２倍で適切なウェルに添加し（０．１ｍＬ／ウェル）、プレートにわたって２倍連続希釈して合計１２種類の濃度（１２８〜０．０６μｇ／ｍＬ）にした。次に、プレートに、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−８０を含有するＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスで希釈した目標の濃度１．０×１０６ＣＦＵ／ｍＬの病原体を接種し（０．１ｍｌ／ウェル）、終夜インキュベートした（１６〜２０時間）。インキュベーションの後、プレートを視覚的に読み取り、個々のウェルを、部分的に清澄である（ｐａｒｔｉａｌ  ｃｌｅａｒｉｎｇ）か、または完全に清澄であるか、濁度について採点した。試験を二連で実施し、各試験プレートには、以下の対照、ｉ）培地だけ（無菌対照）、ｉｉ）培地中の生物（負の対照）、およびｉｉｉ）ドキシサイクリン（正の対照）が含まれていた。ＭＩＣを、生物の増殖を視覚的に阻害した薬物の最低濃度（μｇ／ｍＬ）として記録する（表３）。上記化合物は、活性が高く、ブロスＭＩＣ９０＝０．１２５μｇ／ｍＬ〜≦０．０６μｇ／ｍＬであり、比較対象の薬物ドキシサイクリンよりも良好な結果を出した（表７参照）。
【０１５６】
【表７】
2018138589.tif 000052
【０１５７】
（実施例３）細胞傷害活性、溶血活性、ＤＮＡ結合、ｈＥＲＧ阻害、チトクロムＰ４５０阻害活性、遺伝毒性、血漿安定性、タンパク質結合
細胞傷害活性
ＮＩＨ３Ｔ３マウス胚線維芽細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６５８、１０％ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ改変イーグル培地中）およびＨｅｐ−Ｇ２（ＡＴＣＣ  ＨＢ−８０６５ＴＭ、１０％ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ改変イーグル培地中）の培養物を、空気中５％ＣＯ２、３７℃の加湿状態で３日間増殖させた。培養物をトリプシン処理し、計数し、無菌９６ウェル平底プレートのウェルに播種した（ＮＩＨ３Ｔ３については１５００個の細胞／ウェル／１００μＬ、およびＨｅｐ−Ｇ２については４０００個の細胞／ウェル／１００μＬ）。２４時間後、各ウェルの培地を新鮮な培地１００μＬ（実施例１に従って調製した０．８μｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬの式（ＩＩ）の化合物の２倍連続希釈物を含有しており、化合物対照は含有してない）で置き換え、空気中５％ＣＯ２、３７℃の加湿状態で２時間インキュベートした。空気中５％ＣＯ２、３７℃の加湿状態でさらに４８時間インキュベートした後、レポーター（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）２０μＬを細胞に添加した。２時間インキュベートした後、プレートを、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒを使用して４９０ｎｍで読み取った。生存細胞は、レポーターを還元できるが、死滅細胞は還元できない。結果は、式（ＩＩ）の化合物を１００μｇ／ｍＬまでの濃度で試験して２日間インキュベートした後、ＮＩＨ３Ｔ３およびＨｅｐ−Ｇ２の生存能が喪失しなかったことを示した。
【０１５８】
溶血活性
新鮮なヒト赤血球を、遠心分離した後に上部相が透明になる（目視で赤色が検出不可能になる）まで、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。ペレットを、ＰＢＳ中、最終ＯＤ６００が２４になるまで再懸濁し、無菌９６ウェルＵ底プレートのウェルに添加した（１ウェル当たり９９μＬ）。式（ＩＩ）の化合物を、０．０５％Ｔｗｅｅｎを補充した水で２倍連続希釈し、それぞれの濃度から１μＬをウェルに添加して、０．００３〜２００μｇ／ｍＬの範囲の試験最終濃度の式（ＩＩ）の化合物を得た。３７℃で１時間経過した後、細胞を、１０００×ｇにおいて４℃で５分間遠心分離する。上清１０μＬを取り出し、９０μＬ／ウェルのＰＢＳに添加する（９６ウェルプレート内）。ウェル内の内容物を混合し、プレートを、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒを使用して４５０ｎｍで読み取る。結果は、式（ＩＩ）の化合物を２００μｇ／ｍＬまでの濃度で試験して１時間インキュベートした後、検出可能な溶血がなかったことを示した。
【０１５９】
ＤＮＡ結合
式（ＩＩ）の化合物を、０．０５％Ｔｗｅｅｎを補充した水で２倍連続希釈した（２．５ｍｇ／ｍＬから４．９μｇ／ｍＬの濃度）。体積３μｌの連続濃度の式（ＩＩ）の化合物を、（ａ）せん断したサケ精子ＤＮＡ６μｌ（１０ｍｇ／ｍＬ、２０ゲージ針のシリンジに２０回通過させることによってせん断した）または（ｂ）水６μＬに添加した。対照化合物も同様に処理した。アクチノマイシンＤは、ＤＮＡに結合することが公知なので陽性対照化合物として使用し、バンコマイシンは、ＤＮＡに結合しないことが公知なので、陰性化合物として使用した。十分に混合した後、体積７．５μＬを増殖Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＮＣＴＣ８３２５細胞の菌叢上にスポットした。スポットの周りの増殖阻害帯を、３７℃で１６時間増殖させた後に測定する。阻害帯サイズの減少は、ＤＮＡとの結合により抗菌活性が喪失したことを示す。例えば、アクチノマイシンＤ１μｇの活性は、ＤＮＡ５０μｇの存在によって排除されたが、バンコマイシンの活性に対するＤＮＡの効果はなかった。結果は、ＤＮＡの存在（６．６μｇ／μＬ）により、式（ＩＩ）の化合物の増殖阻害の喪失がなかったことを示したが、このことは、式（ＩＩ）の化合物がＤＮＡに結合しないことを示している。
【０１６０】
ｈＥＲＧ阻害
また式（ＩＩ）の化合物は、インビトロパッチクランプアッセイにおいて、ｈＥＲＧに対してごくわずかな阻害を呈した［ＩＣ５０＞１００μｇ／ｍＬ（約１，０００×ＭＩＣ）］。
【０１６１】
簡潔には、本実験を、専用の３８４ウェルプレート（ＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標））で、同時に４８個の単細胞の電気生理測定を自動的に実施するＩｏｎＷｏｒｋｓ（商標）ＨＴ機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で実施した。使用した細胞は、ｈＥＲＧを安定にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞であった。単細胞懸濁液を、細胞外溶液（カルシウムおよびマグネシウムを含むダルベッコリン酸緩衝食塩水、ｐＨ７〜７．２）で調製し、一定分量をＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標）の各ウェルに自動的に添加する。次に、プレートの下に真空を適用して電気的シールを形成することによって、細胞を、各ウェルの底部の小孔の上に置いた。細胞内溶液（ＨＥＰＥＳでｐＨ７．２に緩衝化した）を充填したすべてのウェルに共通の単一区画を介して真空を適用した。各シールの耐性を、細胞内区画内の共通の接地電極を介して測定し、個々の電極を、上部ウェルのそれぞれに入れた。細胞への電気的アクセスは、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標）の下に穿孔剤のアンホテリシンを循環させ、次に化合物適用前のｈＥＲＧ電流を測定することによって実現した。電極を細胞外区画内に置き、保持電位−８０ｍＶを１５秒間印加した。次に、脱分極ステップを＋４０ｍＶまで５秒間適用することによって、ｈＥＲＧチャネルを活性化し、次に、−５０ｍＶで４秒間クランプしてｈＥＲＧテール電流を誘発した後、０．３秒間で−８０ｍＶに戻した。
【０１６２】
次に、試験化合物を、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標）の上部ウェルに様々な濃度（０．００８、０．０４、０．２、１、５および２５μＭ）で添加した。試験化合物を、３００秒間細胞と接触させたままにした後、化合物適用前の走査と同様に、同じ電圧ステッププロトコルを使用して電流を記録した。確立されたｈＥＲＧ阻害剤であるキニジンが、陽性対照として含まれていた。
【０１６３】
化合物適用後の電流を、化合物適用前の電流の百分率として表し、化合物ごとに濃度に対してプロットした。濃度依存性阻害が観測された場合、データを以下の等式にフィットさせ、ＩＣ５０値を算出する。
ｙ＝ｙｍａｘ−ｙｍｉｎ＋ｙｍｉｎ
１＋（ｘ／ｘ５０）ｓ
式中、ｙ＝（化合物適用後の電流／化合物適用前の電流）×１００、ｘ＝濃度、ｘ５０＝電流を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）、ｓ＝グラフの勾配。
【０１６４】
【表８】
2018138589.tif 000053
【０１６５】
チトクロムＰ４５０阻害活性
次に、式（ＩＩ）の化合物を、チトクロムＰ４５０阻害活性について試験した。簡潔には、肝ミクロソームを、３７℃において１０μＭおよび３０μＭの化合物と共にトリプリケートでインキュベートした。ビヒクルまたは参照阻害剤を含有する対照インキュベーションを、試験薬剤と並行して実施した。最終アッセイは、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４中に、試験薬剤、示された濃度のプローブ基質、２ｍＭのＮＡＤＰＨ、３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有していた。ミクロソームの最終濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬであった。最終アッセイにおける最大溶媒濃度を≦０．５％にして、溶媒によるチトクロムの阻害を最小限に抑えた。最後にＮＡＤＰＨを添加して、アッセイを開始した。１０分間のインキュベーションの最後に、内部標準を含有するアセトニトリルを添加することによってアッセイを停止し、試料を遠心分離し、上清中のプローブ代謝産物の量を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。以下のプローブ基質、プローブ代謝産物および対照阻害剤を使用して、アッセイを実施し、検証した（表９）。
【０１６６】
【表９】
2018138589.tif 000054
【０１６７】
式（ＩＩ）の化合物の試験結果を、表１０に示す。
【表１０】
2018138589.tif 000055
【０１６８】
対照化合物は、予想通りの結果を出した（表１１）。
【表１１】
2018138589.tif 000056
【０１６９】
要約すると、１０μＭ（約４０×ＭＩＣ）の式（ＩＩ）の化合物は、試験した６種類のＣＹＰイソ酵素のうち５種類に対して１６％未満の阻害を示し、ＣＹＰ２Ｄ６に対して３２．９％の阻害を示した。
【０１７０】
遺伝毒性
次に、式（ＩＩ）の化合物を、標準のインビトロ微小核試験で遺伝毒性の潜在性について試験した。簡潔には、インビトロ微小核試験では、細胞傷害性を評価し、遺伝毒性の発癌物質の試験に十分に許容されているモデルである微小核を定量化するための蛍光細胞画像化を用いる。上記アッセイは、ＣＨＯ−Ｋ１細胞をアロクロールで処置したラット肝臓Ｓ９画分の存在または非存在下で用いて実施し、化合物を１０点濃度範囲（０．００４、０．０１、０．０４、０．１、０．４、１．０、４．０、１０、４０、１００μＭ）にわたってデュプリケートで試験した。インビトロ微小核試験において、式（ＩＩ）の化合物では１００μＭまで（約４００×ＭＩＣ）遺伝毒性は観測されなかった（＋／−Ｓ９）。
【０１７１】
以下のエンドポイント：サルモネラ変異原性、Ｅ．ｃｏｌｉ変異原性、マウスリンパ腫、インビトロ染色体異常、およびインビボ微小核から構成された一連の予測モデルに対してコンピューターで評価すると、式（ＩＩ）の化合物では、遺伝毒性の潜在性が観測されなかった。この計算評価は、Ｌｅａｄｓｃｏｐｅ（登録商標）Ｍｏｄｅｌ  ＡｐｐｌｉｅｒおよびＬｅａｄｓｃｏｐｅ（登録商標）Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｄａｔａｂａｓｅｓ（オハイオ州コロンバスのＬｅａｄｓｃｏｐｅ  Ｉｎｃ．）を使用して実施した定量的構造活性相関予測に基づいて行った。簡潔には、遺伝的毒性ＱＳＡＲモデルは、米国食品医薬局（ＦＤＡ）医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）においてＩｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ
Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｓａｆｅｔｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｔａｆｆ（ＩＣＳＡＳ）によって構築された。このモデルは、Ｌｅａｄｓｃｏｐｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ
Ｄａｔａ  Ｍｉｎｅｒ（ＰＤＭ）ソフトウェアを使用し、すべてのデフォルト設定を使用して構築された。ＱＳＡＲモデルのほとんどは、公開情報から構築されたものであり、モデル説明の一部としてトレーニングセット構造および結論を含んでいる。ＱＳＡＲモデルは、構造的特徴および８つの算出された特性を含む分子記述子でトレーニングされる。構造的特徴には、Ｌｅａｄｓｃｏｐｅデフォルト階層特徴（Ｌｅａｄｓｃｏｐｅ特徴）と、デフォルト設定で作成された予測スキャフォールドが含まれる［４、５］。８つの算出された特性は、親分子量、ａＬｏｇＰ、極性表面積、水素結合アクセプター、水素結合ドナー、回転結合の数、およびＬｉｐｉｎｓｋｉスコア（規則違反計数（ｒｕｌｅ  ｖｉｏｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔ））である。
【０１７２】
血漿安定性
次に、式（ＩＩ）の化合物を、血漿安定性について試験した。最初に、トリプル四重極質量分析計につないだＨＰＬＣを使用して、血漿中の式（ＩＩ）の化合物を検出するために、感度の良い生体分析方法を開発した。血漿試料を、様々な濃度の式（ＩＩ）の化合物でスパイクし、アセトニトリルで抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。血漿中の定量下限は、８．５ｎｇ／ｍＬであった。次に式（ＩＩ）の化合物を、５μＭにおいて、３７℃で異なる血漿試料（マウス、ラット、ヒトおよびイヌ）と共に二連でインキュベートした。いくつかの時点（０、２０、４０、８０、１２０分）で、一定分量を各実験反応から取り出し、３容の氷冷した停止溶液（プロプラノロール、ジクロフェナクまたは他の内部標準を含有するメタノール）と混合した。停止した反応物を、氷上で少なくとも１０分間インキュベートした。次に、試料を遠心分離して、沈殿したタンパク質を除去し、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して、残っている元の化合物（ｐａｒｅｎｔ）を定量した。要約すると、式（ＩＩ）の化合物は、試験したすべての種の血漿において、長い（≧１５０分）血漿内半減期を呈した。
【０１７３】
タンパク質結合
次に、式（ＩＩ）の化合物を、平衡透析によってタンパク質結合について試験した。簡潔には、最初に、上記化合物を５μＭでラット血漿と共にインキュベートした。次に、この混合物を、ＲＥＤ  Ｄｅｖｉｃｅ（Ｐｉｅｒｃｅ）（８，０００ＭＷカットオフの透析膜）により、製造者の指示に従って５％ブドウ糖（Ｄ５Ｗ）に対して透析し、振とう機上でインキュベートした。インキュベーションの最後に、血漿側およびＤ５Ｗ側の両方から一定分量を収集し、等量のＤ５Ｗを血漿試料に添加し、等体積の血漿をＤ５Ｗ試料に添加した。内部標準を含有するメタノール（３容）を添加してタンパク質を沈殿させ、薬剤を放出させた。遠心分離した後、上清を新しいプレートに移し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって上記化合物を分析した。要約すると、上記化合物は、８２〜８５％の血漿タンパク質結合を呈した。
【０１７４】
（実施例４）ミクロソームの安定性
次に、式（ＩＩ）の化合物の代謝安定性を、ラット肝ミクロソーム（カリフォルニア州Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）において、該化合物の消失を２時間かけてモニターすることによって測定した。上記化合物を、ミクロソームと共にインキュベートし、試料を、０、０．５時間、１時間および２時間目に採取した。試料を、Ｓ．ａｕｒｅｕｓの増殖阻害によって、ＬＣ／ＭＳにより試験した。２時間後、上記化合物はごくわずかに減少したが、陽性対照として使用したベラパミルは、予測されたその代謝産物に分解した。２時間にわたって、上記化合物では、抗菌活性の有意な低下や大規模な代謝産物の生成は観測されなかった。
【０１７５】
（実施例５）作用の特異性
実施例１に従って調製した式（ＩＩ）の化合物の作用の機序および特異性を洞察するために、Ｓ．ａｕｒｅｕｓを用いて高分子の合成研究を実施した。トリチウム標識したチミジン、ウリジン、ロイシン、またはＮ−アセチル−グルコサミンの、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、またはペプチドグリカンへの組込みをそれぞれ測定し、生合成率に対する上記化合物の効果を調査した。結果は、式（ＩＩ）の化合物が、バンコマイシンに匹敵する強さでペプチドグリカンの合成を阻害したことを示した（図７参照）。
【０１７６】
（実施例６）マウス敗血症の研究
式（ＩＩ）の化合物を、マウス敗血症保護アッセイで臨床分離株Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＭＲＳＡ  ＡＴＣＣ  ３３５９１に対して試験して（教示の全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Frimodt-Moller,  N.、Knudsen,  J.D.およびEspersen,  F.（１９９９年）The  mouse  peritonitis/sepsis  model.  In:  Zak,  O.、Sande,  M.A.編  Handbook  of  animal  model  infection  San  Diego:  Academic  Press、１２７〜１３６頁参照）、そのインビボ生体利用能および、４８時間後の感染マウスの５０％生存率（ＰＤ５０）をもたらす保護用量を評価した。ＣＤ−１雌性マウスを、感染後４８時間以内に少なくとも９０％の死亡率を実現する濃度である細菌懸濁液（３．２８×１０７ＣＦＵ／マウス）０．５ｍＬで、腹腔内注射によって感染させた。感染の１時間後に、マウスを静脈内単回投与により上記化合物で処置した。結果を表１２に示す。式（ＩＩ）の化合物は、０．１９ｍｇ／ｋｇの優れたＰＤ５０を示し、これはバンコマイシンのＰＤ５０と比較しても非常に有益である。
【０１７７】
【表１２】
2018138589.tif 000057
【０１７８】
要約すると、上記化合物は、マウス敗血症保護モデルにおいて、バンコマイシン（約２．７５ｍｇ／ｋｇ）と比較して、０．１９ｍｇ／ｋｇの優れた５０％保護用量を示した。上記化合物は、０．５ｍｇ／ｋｇの用量で完全な保護をもたらした。
【０１７９】
（実施例７）インビボ効率：マウス大腿感染モデル
次に、実施例１で調製した式（ＩＩ）の化合物を、好中球減少マウスの大腿感染モデルにおいてＭＲＳＡに対して試験した。このモデルは、病原体に対する薬物の効果を測定するための優れた系であり、宿主免疫系のほとんどが排除されている。このモデルは、ＰＫ／ＰＤパラメータを決定して投与量を推定するために広く使用されている。このモデルは、上記化合物の抗菌スペクトルに基づく潜在的な臨床適応である急性の細菌性皮膚および皮膚組織感染症（ＡＢＳＳＳＩ）の良好なモデルでもある。
【０１８０】
雌性ＣＤ−１マウスを、シクロホスファミドを用いて、感染の４日前および１日前に２回連続で用量１５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇを送達して、事前に処置して好中球減少にした。細菌を、滅菌食塩水に再懸濁させ、６２５ｎｍにおいてＯＤ０．１に調整した（感染接種材料：２．８×１０５ＣＦＵ／マウス）。マウスに、接種材料を体積０．１ｍＬで右大腿に注射した。感染の２時間後に、マウスに、１、２．５、５、１０、または２０ｍｇ／ｋｇの式（ＩＩ）の化合物を静脈内注射により単回投与して処置した。４匹のマウスを、用量濃度ごとに処置した。感染マウスの１つの群を安楽死させ、大腿を、処置時間対照（Ｔ＝Ｒｘ）として働くＣＦＵのために処理した。感染の２６時間後に、マウスをＣＯ２吸入によって安楽死させた。右大腿を無菌で除去し、秤量し、ホモジナイズし、連続希釈し、トリプチケースソイ寒天上に蒔いた。プレートを、５％ＣＯ２において３７℃で終夜インキュベートし、大腿１グラム当たりのＣＦＵを決定した（表１３参照）。
【０１８１】
【表１３】
2018138589.tif 000058
【０１８２】
式（ＩＩ）の化合物は、単回ＩＶ注射により２．５ｍｇ／ｋｇ以上で投与すると、病原体負荷を著しく低減した。
【０１８３】
また式（ＩＩ）の化合物を、大腿感染効率モデル（好中球減少マウス）において、感染因子としてＭＲＳＡを用いて試験した。２０、１０、５、または２．５ｍｇ／ｋｇ（水中単回ｉｖ用量）で投与すると、出発の感染負荷からｌｏｇＣＦＵがより大きく低減したことが観測された。感染は、１ｍｇ／ｋｇでは静的であった。
【０１８４】
上記のデータにより、作用の安全性および魅力的な態様と共に、耐性発現が少ないことが実証され、この特徴によって、式（ＩＩ）の化合物は、治療薬の開発に魅力的な手本となる。
【０１８５】
（実施例８）インビボ効率：マウス肺炎モデル
次に、式（ＩＩ）の化合物を、免疫適格性マウス肺炎モデルにおいてＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対して評価して、急性呼吸器感染症を処置する該化合物の潜在性を決定した。簡潔には、ＣＤ−１マウスに、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＡＴＣＣ６３０１（ＵＮＴ０１２−２）を鼻腔内により感染させた（１．５×１０６ＣＦＵ／マウス）。上記化合物を、感染の２４時間および３６時間後に、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲の用量で静脈内送達した。感染の４８時間後に、処置したマウスを安楽死させ、肺を無菌で取り出し、ＣＦＵ力価のために処理した。
【０１８６】
表１４に示されている通り、式（ＩＩ）の化合物は、このモデルにおいて非常に有効であり、１０ｍｇ／ｋｇ／用量で４８時間目にほぼ６ｌｏｇＣＦＵの低減を示した。式（ＩＩ）の化合物の用量反応関係を、評価した濃度範囲にわたって観測した。１、２および３ｌｏｇ１０ＣＦＵの低減を実現するのに必要な式（ＩＩ）の化合物の量を算出すると、それぞれ０．２７、０．４８および０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量であった［Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｚｍ（ｖｅｒ．５．０ｆ）を使用した］。式（ＩＩ）の化合物の静的用量は、＜０．５ｍｇ／ｋｇ／用量であると推定された。
【表１４】
2018138589.tif 000059
【０１８７】
追跡研究では、式（ＩＩ）の化合物の用量反応関係を、評価した濃度範囲（１０、５．０、２．５、１．０および０．５ｍｇ／ｋｇのＢＩＤ）にわたって観測した。１、２および３ｌｏｇ１０ＣＦＵの低減を実現するのに必要な式（ＩＩ）の化合物の用量を決定すると、それぞれ０．２７、０．４８および０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量であった。式（ＩＩ）の化合物の静的用量は、＜０．５ｍｇ／ｋｇ／用量であると推定された。
【０１８８】
均等論
当業者は、通常の実験方法と同様の実験方法を使用して、本明細書に具体的に記載した特定の実施形態の数々の均等物を認識し、確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図１】
2018138589.tif 000060
【図２】
2018138589.tif 000061
【図３】
2018138589.tif 000062
【図４】
2018138589.tif 000063
【図５】
2018138589.tif 000064
【図６】
2018138589.tif 000065
【図７】
2018138589.tif 000066