(57)【要約】【課題】1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの新規な安定な結晶形態を提供すること。【解決手段】1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンと一種以上の天然アミノ酸の結晶性錯体。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン と一種以上の天然アミノ酸の結晶性錯体。
【請求項２】
天然アミノ酸がプロリンであることを特徴とする請求項１記載の結晶性錯体。
【請求項３】
それが約 2 : 1から約 1 : 3までの範囲のモル比を有する1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンとプロリンの錯体であることを特徴とする請求項２記載の結晶性錯体。
【請求項４】
1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン１モル当り約０モルから３モルまでの範囲の水の含量を特徴とする請求項２又は３記載の結晶性錯体。
【請求項５】
20.28 、21.14 及び21.64 度２θ（±0.1 度２θ）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターン（前記Ｘ線粉末回折パターンはCuKα1放射線を使用してつくられる）を特徴とする請求項２、３又は４記載の結晶性錯体。
【請求項６】
Ｘ線粉末回折パターンが4.99 及び23.23度２θ（±0.1 度２θ）におけるピークを更に含み、前記Ｘ線粉末回折パターンがCuKα1放射線を使用してつくられる、請求項５記載の結晶性錯体。
【請求項７】
Ｘ線粉末回折パターンが17.61 、17.77 及び27.66度２θ（±0.1 度２θ）におけるピークを更に含み、前記Ｘ線粉末回折パターンがCuKα1放射線を使用してつくられる、請求項５又は６記載の結晶性錯体。
【請求項８】
前記錯体の少なくとも50％が請求項５、６又は７記載の結晶性錯体として存在する、請求項１記載の結晶性錯体。
【請求項９】
請求項１から８の一つ以上に記載の一種以上の結晶性錯体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
薬物としての使用のための請求項１から８の一つ以上に記載の結晶性錯体。
【請求項１１】
ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTを抑制することにより影響し得る疾患又は症状の治療又は予防における使用のための請求項１から８の一つ以上に記載の結晶性錯体。
【請求項１２】
ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2 の抑制における使用のための請求項１から８の一つ以上に記載の結晶性錯体。
【請求項１３】
請求項１から８の一つ以上に記載の結晶性錯体の製造方法であって、
前記方法が下記の工程：
(a) 溶媒又は溶媒の混合物中の1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン及び一種以上の天然アミノ酸の溶液を調製する工程；
(b) その溶液を貯蔵して結晶性錯体を溶液から沈澱させる工程；
(c) 沈澱をその溶液から除去する工程；及び
(d) 必要により過剰の前記溶媒又は溶媒の混合物が除去されるまで沈澱を乾燥させる工程を含むことを特徴とする前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)- 4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの結晶性錯体、その調製方法だけでなく、薬物を調製するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)- 4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン（以下、それを“化合物Ａ”と称する）はWO 2007/ 128749 に記載されており、式Ａの化学構造を有する。
【化１】
2018135384.tif 000003
【０００３】
そこに記載された化合物はナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2 に対し有益な抑制効果を有する。そこに記載された化合物Ａの製造方法は結晶性形態を生じない。
或る種の医薬活性は、勿論、医薬活性薬剤が市場で薬物として認可される前にそれにより満たされる基本的な前提条件である。しかしながら、医薬活性薬剤が従うべきである種々の付加的な要件がある。これらの要件は活性物質それ自体の性質と関連する種々のパラメーターに基づく。限定ではないが、これらのパラメーターの例は種々の環境条件下の活性薬剤の安定性、医薬製剤の製造中のその安定性及び最終薬物組成物中の活性薬剤の安定性である。医薬組成物を調製するのに使用される医薬活性物質はできるだけ純粋であるべきであり、かつ長期貯蔵中のその安定性が種々の環境条件下で保証される必要がある。これは実際の活性物質に加えて、例えば、その分解生成物を含む医薬組成物の使用を防止するのに必須である。このような場合、薬物中の活性物質の含量が特定含量よりも少ないことがあり得る。
製剤中の薬物の一様な分布は、特に薬物が低用量で与えられるべきである場合に、重要な因子である。一様な分布を確実にするために、活性物質の粒子サイズが、例えば、粉砕により、好適なレベルに減少し得る。粉砕（又は微粉砕）の副作用としての医薬活性物質の分解は、その方法中に必要とされる厳しい条件にもかかわらず、できる限り回避されるべきであるので、活性物質が粉砕プロセス中に高度に安定であるべきであることが必須である。活性物質が粉砕プロセス中に充分に安定である場合にのみ、特定量の活性物質を再現可能な様式で常に含む均一な医薬製剤を製造することが可能である。
所望の医薬製剤を調製するための粉砕プロセス中に生じ得る別の問題はこのプロセスにより生じたエネルギーのインプット及び結晶の表面上のストレスである。これは或る状況で多形変化、無定形化又は結晶格子の変化をもたらし得る。医薬製剤の医薬品質は活性物質が同じ結晶形態を常に有するべきであることを必要とするので、結晶性活性物質の安定性及び性質が同様にこの観点から厳密な要件に従うべきである。
医薬活性物質の安定性はまた特別な薬物の貯蔵寿命を決めるのに医薬組成物で重要であり、その貯蔵寿命は薬物がリスクなしに投与し得る時間の長さである。それ故、種々の貯蔵条件下の上記医薬組成物中の薬物の高い安定性が患者及び製造業者の両方にとって付加的な利点である。
水分の吸収は水の摂取により生じた増大された質量の結果として医薬活性物質の含量を減少する。水分を吸収する傾向を有する医薬組成物は、例えば、好適な乾燥剤の添加又はそれが水分から保護される環境中で薬物を貯蔵することにより貯蔵中に水分から保護される必要がある。それ故、医薬活性物質がせいぜいわずかに吸湿性であることが好ましい。
更に、良く特定された結晶形態の利用可能性が再結晶による薬物物質の精製を可能にする。
先に示された要件とは別に、物理的かつ化学的安定性を改良し得る医薬組成物の固体状態への何らかの変化が同薬物のそれよりも安定ではない形態に対して有意な利点を与えることが一般に留意されるべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
こうして、本発明の目的は先に挙げられた要件のような医薬活性物質に課せられた重要な要件を満足する化合物Ａの新規な、安定な結晶形態を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第一の局面において、本発明は一種以上の天然アミノ酸と1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの間の結晶性錯体に関する。
化合物Ａの医薬効力及び結晶性錯体の有利な物理化学的性質に鑑みて、本発明の第二の局面は先に、また後に特定される一種以上の結晶性錯体を含む医薬組成物又は薬物に関する。
本発明の更なる局面は薬物としての使用のための結晶性錯体に関する。
更なる局面において、本発明はナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2 を抑制することにより影響し得る疾患又は症状の治療又は予防に適している医薬組成物を調製するための先に、又は後に特定される一種以上の結晶性錯体の使用に関する。
更なる局面において、本発明はナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2 を抑制するための医薬組成物を調製するための先に、又は後に特定される一種以上の結晶性錯体の使用に関する。
更なる局面において、本発明は先に、また後に特定される一種以上の結晶性錯体の製造方法に関するものであり、前記方法は下記の工程：
(a) 溶媒又は溶媒の混合物中の1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン及び一種以上の天然アミノ酸の溶液を調製する工程；
(b) その溶液を貯蔵して結晶性錯体を溶液から沈澱させる工程；
(c) 沈澱をその溶液から除去する工程；及び
(d) 必要により過剰の前記溶媒又は溶媒の混合物が除去されるまで沈澱を乾燥させる工程を含む。
本発明の更なる局面は以下の本発明の詳細な記載及び実施例から当業者に明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】化合物ＡとL-プロリンの間の結晶性錯体のＸ線粉末回折図を示す。
【図２】化合物ＡとL-プロリンの間の結晶性錯体のDSC による融点の測定及びTGによる質量損失の測定を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
驚くことに、天然アミノ酸と化合物Ａの間に結晶性錯体が存在することがわかった。このような錯体は前記された重要な要件を満足する。従って、本発明は化合物Ａと一種以上の天然アミノ酸の間の結晶性錯体に関する。
天然アミノ酸はその(D) 又は(L) 鏡像体形態で、最も好ましくは(L) 鏡像体として存在することが好ましい。
更に、化合物Ａと一種の天然アミノ酸との間、最も好ましくは化合物Ａと天然アミノ酸の(L) 鏡像体の間に生成される本発明のこれらの結晶性錯体が好ましい。
本発明の好ましいアミノ酸はフェニルアラニン及びプロリン、特に(L)-プロリン及び(L)-フェニルアラニンからなる群から選ばれる。
【０００８】
好ましい実施態様によれば、結晶性錯体はその天然アミノ酸がプロリン、特に(L)-プロリンであることを特徴とする。
化合物Ａ及び天然アミノ酸のモル比は約 2 : 1から約 1 : 3まで、更に好ましくは約 1.5 : 1から約 1 : 1.5まで、更に好ましくは約 1.2 : 1から約 1 : 1.2までの範囲、最も好ましくは約 1 : 1であることが好ましい。以下、それが“錯体 (1 : 1)”又は“1 : 1 錯体”の如き実施態様と称される。
それ故、本発明の好ましい結晶性錯体は化合物Ａとプロリン、特に化合物ＡとL-プロリンの間の錯体 (1 : 1)である。
好ましい実施態様によれば、化合物ＡとL-プロリンの結晶性錯体、特に1 : 1 錯体は、水和物である。
結晶性錯体及び水のモル比は約 1:0から1 : 3 まで、更に好ましくは約 1 : 0から1 : 2 まで、更に好ましくは約 1:0.5から1 : 1.5 まで、最も好ましくは約 1 : 0.8から1 : 1.2 までの範囲、特に約 1 : 1であることが好ましい。
化合物Ａとプロリン、特に化合物ＡとL-プロリン及び水の結晶性錯体は、それらの特徴的なＸ線粉末回折(XRPD)パターンにより同定され、その他の結晶形態から区別し得る。
前記結晶性錯体は20.28 、21.14 及び21.64 度２θ（±0.1 度２θ）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられることが好ましく、前記Ｘ線粉末回折パターンはCuKα1 放射線を使用してつくられる。
特に、前記Ｘ線粉末回折パターンは4.99、20.28 、21.14 、21.64 及び23.23度２θ（±0.1 度２θ）におけるピークを含み、前記Ｘ線粉末回折パターンはCuKα1 放射線を使用してつくられる。
更に詳しくは、前記Ｘ線粉末回折パターンは4.99、17.61 、17.77 、20.28 、21.14 、21.64 、23.23 及び27.66度２θ（±0.1 度２θ）におけるピークを含み、前記Ｘ線粉末回折パターンはCuKα1 放射線を使用してつくられる。
更に詳しくは、前記Ｘ線粉末回折パターンは4.99、15.12 、17.61 、17.77 、18.17 、20.28 、21.14 、21.64 、23.23 及び27.66度２θ（±0.1 度２θ）におけるピークを含み、前記Ｘ線粉末回折パターンはCuKα1 放射線を使用してつくられる。
更に詳しくは、化合物Ａ及びl-プロリンの結晶性錯体はCuKα1 放射線を使用してつくられたＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、これは表１に含まれるような度２θ（±度２θ）におけるピークを含む。
【０００９】
表1:化合物Ａ及びL-プロリンの結晶性錯体のＸ線粉末回折パターン（30°（２θ）までのピークのみがリストされる）
【表１】
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【００１０】
更に詳しくは、前記結晶性錯体はCuKα1 放射線を使用してつくられたＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、これは図１に示されるような度２θ（±度２θ）におけるピークを含む。
更に、化合物ＡとL-プロリンの前記結晶性錯体は89℃より上、特に約89℃から約115 ℃までの範囲、更に好ましくは約89℃から約110 ℃までの範囲の融点（DSC により測定される；開始温度として評価される；加熱速度10K/分）により特徴づけられる。この結晶性錯体は脱水下で融解することが観察し得る。得られたDSC 曲線が図２に示される。
【００１１】
化合物ＡとL-プロリンの前記結晶性錯体は熱重量測定(TG)により質量損失を示す。観察された質量損失は結晶性形態が水（これは吸着により結合されることがあり、かつ／又は結晶格子の一部であることがある）を含み、即ち、結晶形態は結晶性水和物として存在し得る。結晶形態中の水の含量は０質量％から約10質量％まで、特に０質量％から約５質量％まで、更に好ましくは約1.5 質量％から約５質量％までの範囲にある。図２中の点線は2.8 ％〜3.8 ％の水の質量損失を示す。観察された質量損失から、一水和物に近い化学量論量が推定し得る。
前記結晶性錯体は医薬組成物の調製に有益である有利な物理化学的性質を有する。特に、結晶性錯体は種々の環境条件下及び薬物の製造中に高い物理化学的安定性を有する。例えば、結晶が固体医薬製剤の製造方法に特に適している形状及び粒子サイズで得られる。加えて、結晶が結晶の粉砕を可能にする高い機械的安定性を示す。更に、結晶性錯体は水分を吸収する高い傾向を示さず、しかも化学的に安定であり、即ち、結晶性錯体は長い貯蔵寿命を有する固体医薬製剤の製造を可能にする。他方で、結晶性錯体は広いpH範囲にわたって有利に高い溶解性を有し、これは経口投与のための固体医薬製剤で有利である。
【００１２】
Ｘ線粉末回折パターンは、本発明の範囲内で、位置感受性検出器 (OED)及びＸ線源としてのCuアノード（CuKα1放射線, λ = 1.54056 Å , 40kV, 40mA ）を取り付けた伝送モードのSTOE - STADI P- ディフラクトメーターを使用して記録される。表１中で、値“２
θ［°］”は回折の角度（°）を表し、値“d [Å] ”は格子面間の特定距離（Å）を表す。図１に示された強さはcps （カウント／秒）の単位で示される。
実験誤差を許容するために、上記２θ値は±0.1 度２θ、特に±0.05度２θまで正確と考えられるべきである。即ち、化合物Ａの結晶の所定のサンプルが本発明に従って結晶形態であるのかを分析する場合、サンプルについて実験で観察される２θ値はそれが特徴的な値の±0.1 度２θ内に入る場合、特にそれが特徴的な値の±0.05 度２θ内に入る場合に特徴的な値と同じと考えられるべきである。
融点はDSC 821 （メトラー・トレド）を使用してDSC （示差走査熱量測定）により測定される。質量損失はTGA 851 （メトラー・トレド）を使用して熱重量測定(TG)により測定される。 
本発明の更なる局面は先に、また後に特定される本発明の結晶性錯体の製造方法に関するものであり、前記方法は下記の工程：
(a) 溶媒又は溶媒の混合物中の化合物Ａ及び一種以上の天然アミノ酸の溶液を調製する工程； 
(b) その溶液を貯蔵して結晶性錯体を溶液から沈澱させる工程；
(c) その沈澱をその溶液から除去する工程；及び
(d) 必要により過剰の前記溶媒又は溶媒の混合物が除去されるまで沈澱を乾燥させる工程を含む。
【００１３】
工程 (a)によれば、溶媒又は溶媒の混合物中の化合物Ａ及び天然アミノ酸の溶液が調製される。その溶液が結晶性錯体に関して飽和され、又は少なくともほぼ飽和され、或いは更に過飽和されることが好ましい。工程 (a)で、化合物 (A)が一種以上の天然アミノ酸を含む溶液に溶解されてもよく、又は一種以上の天然アミノ酸が化合物Ａを含む溶液に溶解されてもよい。別の操作によれば、化合物Ａが溶媒又は溶媒の混合物に溶解されて第一の溶液を生じ、一種以上の天然アミノ酸が溶媒又は溶媒の混合物に溶解されて第二の溶液を生じる。その後に、前記第一の溶液及び前記第二の溶液が合わされて工程 (a)に従って溶液を生成する。
その溶液中の天然アミノ酸と化合物Ａのモル比は得られる結晶性錯体中の天然アミノ酸と化合物Ａのモル比に相当することが好ましい。それ故、好ましいモル比は約 1 : 2から3 : 1 までの範囲、最も好ましくは約 1 : 1である。
好適な溶媒はC1-4- アルカノール、水、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びこれらの溶媒の２種以上の混合物からなる群から選ばれることが好ましい。
更に好ましい溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、水及びこれらの溶媒の２種以上の混合物、特に前記有機溶媒の一種以上と水の混合物からなる群から選ばれる。
特に好ましい溶媒はエタノール、イソプロパノール、水及びエタノール及び／又はイソプロパノールと水の混合物からなる群から選ばれる。
水と一種以上のC1-4- アルカノール、特にメタノール、エタノール及び／又はイソプロパノール、最も好ましくはエタノールとの混合物が採用される場合、水：アルカノールの好ましい容積比は約 99 : 1 から1 : 99まで、更に好ましくは約 50 : 1 から1 : 80まで、更に好ましくは約 10 : 1 から1 : 60までの範囲である。
工程 (a)はほぼ室温（約20℃）又は使用される溶媒もしくは溶媒の混合物のほぼ沸点までの上昇された温度で行なわれることが好ましい。
【００１４】
好ましい実施態様によれば、化合物Ａ及び／又は一種以上のアミノ酸及び／又は溶媒及び溶媒の混合物の出発物質は化合物Ａの水和物を生成するのに少なくとも必要とされる量である量のH2O 、特に化合物Ａ１モル当り少なくとも１モル、好ましくは少なくとも1.5 モルの水を含む。水の量が化合物Ａ１モル当り水少なくとも２モルであることが更に好ましい。これは出発物質としての化合物Ａ又は一種以上の天然アミノ酸又は前記溶媒もしくは溶媒の混合物、或いは前記化合物及び／又は溶媒が合わせて先に特定された量のH2O を含むことを意味する。例えば、工程 (a)における化合物Ａ又は天然アミノ酸の出発物質が先に特定された充分な水を含む場合、一種以上の溶媒の含水量が必須ではない。
溶液中の本発明の結晶性錯体の溶解性を下げるために、工程 (a)及び／又は工程 (b)において、一種以上の逆溶剤が、好ましくは工程 (a)中又は工程 (b)の開始時に、添加されてもよい。水が好適な逆溶剤の例である。逆溶剤の量は結晶性錯体に関して過飽和又は飽和溶液を得るように選ばれることが好ましい。
工程 (b)において、溶液が沈澱、即ち、結晶性錯体を得るのに充分な時間にわたって貯蔵される。工程 (b)における溶液の温度は工程 (a)とほぼ同じ又はそれより低い。貯蔵中に、溶液の温度が、好ましくは20℃から０℃までの範囲の温度又は更にはそれより低くまで、下げられることが好ましい。工程 (b)は撹拌して、又は撹拌せずに行ない得る。当業者に知られているように工程 (b)における時間の期間及び温度の差により、得られる結晶のサイズ、形状及び量が調節し得る。更に、結晶化は当業界で知られている方法、例えば、機械的手段、例えば、ガラス棒による反応容器の接触表面の引掻き又はこすりにより誘導されてもよい。必要により、（ほぼ）飽和又は過飽和された溶液に種結晶が接種されてもよい。
工程 (c)において、一種以上の溶媒が既知の方法、例えば、濾過、吸引濾過、デカント又は遠心分離により沈澱から除去し得る。
工程 (d)において、過剰の一種以上の溶媒が当業者に知られている方法、例えば、好ましくは真空中の、一種以上の溶媒の分圧の低下、及び／又は約20℃より上、好ましくは100 ℃より下、更に好ましくは85℃より下の温度範囲での加熱により沈澱から除去される。
【００１５】
化合物Ａは国際特許出願WO 2007/ 128749 に詳しく、かつ／又は一般に記載又は引用された方法により合成されてもよい。更に、化合物Ａの生物学的性質はそれが国際特許出願WO 2007/ 128749 （これは参考として本明細書にそのまま含まれる）に記載されるように調べられてもよい。
本発明の結晶性錯体は実質的に純粋な形態で、即ち、化合物Ａのその他の結晶性形態を実質的に含まないで、薬物活性物質として使用されることが好ましい。それにもかかわらず、本発明はまた一種以上の別の結晶性形態と混合して結晶性錯体を含む。薬物活性物質が結晶性形態の混合物であるべきである場合、その物質が少なくとも50質量％、更に好ましくは少なくとも90質量％、最も好ましくは少なくとも95質量％の本明細書に記載された結晶性錯体を含むことが好ましい。
SGLT活性を抑制するそれらの能力に鑑みて、本発明の結晶性錯体はSGLT活性、特にSGLT-2活性の抑制により影響し得る症状又は疾患の治療及び／又は予防における使用に適している。本発明の結晶性錯体はまたSGLT活性、特にSGLT-2活性の抑制により影響し得る症状又は疾患の治療及び／又は予防措置のための医薬組成物の調製に適している。それ故、本発明の結晶性錯体はヒトの２型真性糖尿病の治療における使用に適している。
治療又は予防に相当する活性を得るのに必要とされる用量は患者、病気又は症状の性質及び重度、並びに投与の方法及び頻度に通常依存し、患者の医師が決めることである。適当に、用量は静脈内経路により１mgから100 mgまでであってもよく、また経口経路により１mgから1000mgまでであってもよく、それぞれの場合に１日１〜４回投与されてもよい。この目的のために、本発明の医薬組成物は一種以上の不活性の通常の担体及び／又は希釈剤と一緒に本発明の結晶性錯体を含むことが好ましい。このような医薬組成物は通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬として製剤化されてもよい。
【００１６】
以上の明細書及び以下の明細書において、ヒドロキシル基のＨ原子はそれぞれの場合に構造式中に明らかに示されていない。下記の合成の例は化合物Ａ及び天然アミノ酸としてのL-プロリンとのその結晶性錯体の調製方法を説明するのに利用できる。それは、本発明をその内容に限定しないで、例として記載される可能な方法と見なされるにすぎない。“室温”及び“周囲温度”という用語は互換可能に使用され、約20℃の温度を表す。下記の略号が使用される：
DMF ジメチルホルムアミド
NMP N-メチル-2-ピロリドン
THF テトラヒドロフラン
【実施例】
【００１７】
出発化合物の調製：
実施例Ｉ
【化２】
2018135384.tif 000005
4-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-1-ヨード-ベンゼン
塩化オキサリル (13.0 mL) をCH2Cl2 (200 mL) 中の2-ブロモ-5-ヨード-安息香酸 (49.5 g)の氷冷溶液に添加する。DMF (0.2 mL) を添加し、その溶液を室温で６時間撹拌する。次いで、その溶液を減圧で濃縮し、残渣をTHF (100 mL) に溶解する。得られる溶液を氷浴中で冷却し、LiBH4 (3.4 g) を少しづつ添加する。冷却浴を除去し、その混合物を室温で１時間撹拌する。その反応混合物をTHF で希釈し、0.1 M 塩酸で処理する。次いで、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、溶媒を減圧で蒸発させて粗生成物を得る。
収量: 47.0 g (理論値の99%)
【００１８】
実施例II
【化３】
2018135384.tif 000006
4-ブロモ-3-クロロメチル-1-ヨード-ベンゼン
塩化チオニル (13 mL) をDMF (0.1 mL)を含むジクロロメタン(100 mL) 中の4-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-1-ヨード-ベンゼン (47.0 g) の懸濁液に添加する。その混合物を周囲温度で３時間撹拌する。次いで、溶媒及び過剰の試薬を減圧で除去する。残渣をメタノールですり砕き、乾燥させる。
収量: 41.0 g (理論値の82%)
【００１９】
実施例III
【化４】
2018135384.tif 000007
4-ブロモ-1-ヨード-3-フェノキシメチル-ベンゼン
4 M KOH 溶液 (60 mL)に溶解されたフェノール (13 g) をアセトン (50 mL)に溶解された4-ブロモ-3-クロロメチル-1-ヨード-ベンゼン (41.0 g)に添加する。NaI (0.5 g) を添加し、得られる混合物を50℃で一夜撹拌する。次いで、水を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥させ (Na2SO4) 、溶媒を減圧で蒸発させる。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル19:1) により精製する。
収量: 38.0 g (理論値の79%)
【００２０】
実施例IV
【化５】
2018135384.tif 000008
1-ブロモ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(フェノキシメチル)-ベンゼン  THF (11 mL) 中のiPrMgClの2M溶液をTHF (11 mL) 中に懸濁された乾燥LiCl (0.47 g)に添加する。全てのLiClが溶解されるまで、その混合物を室温で撹拌する。この溶液をアルゴン雰囲気下で-60 ℃に冷却されたテトラヒドロフラン(40 mL) 中の4-ブロモ-1-ヨード-3-フェノキシメチル-ベンゼン (8.0 g) の溶液に滴下して添加する。その溶液を-40 ℃に温め、次いでテトラヒドロフラン(5 mL)中の2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン (10.7 g, 純度90%)を添加する。得られる溶液を冷却浴中で-5℃に温め、この温度で更に30分間撹拌する。NH4Cl 水溶液を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去する。残渣をメタノール (80 mL)に溶解し、メタンスルホン酸 (0.6 mL) で処理して一層安定なアノマーのみを生成する。その反応溶液を35-40 ℃で一夜撹拌した後、その溶液を固体NaHCO3で中和し、メタノールを減圧で除去する。残部をNaHCO3水溶液で希釈し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを更に精製しないで還元にかける。
収量: 7.8 g (理論値の93%)
【００２１】
実施例V
【化６】
2018135384.tif 000009
1-ブロモ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(フェノキシメチル)-ベンゼン
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート (4.9 mL)を温度が-10 ℃より下に維持するような速度で-20 ℃に冷却されたジクロロメタン (35 mL) 及びアセトニトリル (50 mL) 中の1-ブロモ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(フェノキシメチル)-ベンゼン (8.7 g) 及びトリエチルシラン (9.1 mL)の溶液に添加する。得られる溶液を1.5 時間の期間にわたって０℃に温め、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で処理する。得られる混合物を0.5 時間撹拌し、有機溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をジクロロメタン (50 mL)に吸収させ、ピリジン (9.4 mL) 、無水酢酸 (9.3 mL) 及び4-ジメチルアミノピリジン (0.5 g)をその溶液に連続して添加する。その溶液を周囲温度で1.5 時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈する。この溶液を1 M 塩酸で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、残渣をエタノールから再結晶して生成物を無色の固体として得る。
収量: 6.78 g (理論値の60%) 
質量スペクトル (ESI+):  m/z = 610/612 (Br) [M+NH4]+
【００２２】
実施例VI
【化７】
2018135384.tif 000010
2-(フェノキシメチル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゾニトリル
シアン化亜鉛 (1.0 g) 、亜鉛 (30 mg) 、Pd2(ジベンジリデンアセトン)3*CHCl3 (141 mg) 及びトリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート (111 mg)を仕込んだフラスコをアルゴンでフラッシする。次いでNMP (12 mL)中の1-ブロモ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(フェノキシメチル)-ベンゼン (5.4 g)の溶液を添加し、得られる混合物を室温で18時間撹拌する。酢酸エチルで希釈した後、その混合物を濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を除去する。残渣をエタノールから再結晶する。
収量: 4.10 g (理論値の84%) 
質量スペクトル (ESI+):  m/z = 557 [M+NH4]+
また、上記化合物を1-ブロモ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(フェノキシメチル)-ベンゼンから出発してNMP 中で210 ℃でシアン化銅 (I)（２当量）を使用して合成する。
【００２３】
実施例VII
【化８】
2018135384.tif 000011
2-ブロモメチル-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゾニトリル
酢酸(15 mL) 中の臭化水素酸の33% 溶液を酢酸(10 ml) 中の2-フェニルオキシメチル-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゾニトリル (0.71 g) 及び無水酢酸 (0.12 mL)の溶液に添加する。得られる溶液を55℃で６時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却する。その反応混合物を冷却炭酸カリウム水溶液で中和し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去する。残渣を酢酸エチル／シクロヘキサン (1:5)に吸収させ、沈澱を濾過により分離し、50℃で乾燥させて純粋な生成物を得る。
収量: 0.52 g (理論値の75%) 
質量スペクトル (ESI+):  m/z = 543/545 (Br) [M+NH4]+
【００２４】
実施例VIII
【化９】
2018135384.tif 000012
4-シクロプロピル-フェニルボロン酸
ヘキサン (14.5 mL) 中のn-ブチルリチウムの2.5 M 溶液をTHF (14 mL) 及びトルエン (50 mL) に溶解され、-70 ℃に冷却された1-ブロモ-4-シクロプロピル-ベンゼン(5.92 g)に滴下して添加する。得られる溶液を-70 ℃で30分間撹拌し、その後にホウ酸トリイソプロピル (8.5 mL) を添加する。その溶液を-20 ℃に温め、次いで4 M 塩酸水溶液 (15.5 mL)で処理する。その反応混合物を室温に更に温め、次いで有機相を分離する。その水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥させる（硫酸ナトリウム）。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルとシクロヘキサンの混合物で洗浄して生成物を無色の固体として得る。
収量: 2.92 g (理論値の60%) 
質量スペクトル (ESI-):  m/z = 207 (Cl) [M+HCOO]-
【００２５】
化合物Ａの調製:
【化１０】
2018135384.tif 000013
1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン  Ar充満フラスコに2-ブロモメチル-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゾニトリル (1.60 g) 、4-シクロプロピル-フェニルボロン酸 (1.0 g)、炭酸カリウム (1.85 g)及びアセトンと水の脱気された3:1 混合物 (22 mL) を仕込む。その混合物を室温で５分間撹拌し、その後にそれを氷浴中で冷却する。次いで二塩化パラジウム (30 mg)を添加し、その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次いでその混合物を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去する。残渣をメタノール (20 mL)に溶解し、4 M 水酸化カリウム水溶液(4 mL)で処理する。得られる溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで1 M 塩酸で中和する。メタノールを蒸発させ、残渣を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。集めた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける (ジクロロメタン／メタノール 1:0→8:1)。
収量: 0.91 g (理論値の76%) 
質量スペクトル (ESI+):  m/z = 413 [M+NH4]+
【００２６】
L-プロリンとの結晶性錯体 (1 : 1)の調製:
エタノールと水の混合物（容積比10:1）2.1 mLに溶解されたL-プロリン (0.34 g) をエタノール2 mLに溶解された1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン (1.17 g,上記のように得られた) の溶液に添加する。得られる溶液を周囲温度で放置する。約16時間後に、その結晶性錯体を濾過により白色の結晶として単離する。必要な場合、その結晶化を、例えば、ガラス棒又は金属スパチュラで引っ掻くことにより、又は種結晶を接種することにより開始してもよい。残留溶媒を結晶をわずかに上昇された温度（30〜50℃）で真空で約４時間貯蔵することにより除去してL-プロリンと1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの結晶性の1:1 錯体 1.27 g を得る。
上記調製に従って結晶性錯体の幾つかのバッチを得る。Ｘ線粉末回折パターンが一致する。融点をDSC により測定し、開始温度として評価する。融点の例は約89℃、90℃、92℃、101 ℃及び110 ℃である。表１に含まれ、また図１に示されたＸ線粉末回折パターン並びに図２中のDSC 及びTGダイアグラムは約90℃の融点を有するバッチに相当する。
【図１】
2018135384.tif 000014
【図２】
2018135384.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成30年6月7日(2018.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
L-プロリンとの結晶性錯体 (1 : 1)の調製:
エタノールと水の混合物（容積比10:1）2.1 mLに溶解されたL-プロリン (0.34 g) をエタノール2 mLに溶解された1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン (1.17 g,上記のように得られた) の溶液に添加する。得られる溶液を周囲温度で放置する。約16時間後に、その結晶性錯体を濾過により白色の結晶として単離する。必要な場合、その結晶化を、例えば、ガラス棒又は金属スパチュラで引っ掻くことにより、又は種結晶を接種することにより開始してもよい。残留溶媒を結晶をわずかに上昇された温度（30〜50℃）で真空で約４時間貯蔵することにより除去してL-プロリンと1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの結晶性の1:1 錯体 1.27 g を得る。
上記調製に従って結晶性錯体の幾つかのバッチを得る。Ｘ線粉末回折パターンが一致する。融点をDSC により測定し、開始温度として評価する。融点の例は約89℃、90℃、92℃、101 ℃及び110 ℃である。表１に含まれ、また図１に示されたＸ線粉末回折パターン並びに図２中のDSC 及びTGダイアグラムは約90℃の融点を有するバッチに相当する。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン と一種以上の天然アミノ酸の結晶性錯体。
〔２〕天然アミノ酸がプロリンであることを特徴とする前記〔１〕記載の結晶性錯体。
〔３〕それが約 2 : 1から約 1 : 3までの範囲のモル比を有する1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンとプロリンの錯体であることを特徴とする前記〔２〕記載の結晶性錯体。
〔４〕1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン１モル当り約０モルから３モルまでの範囲の水の含量を特徴とする前記〔２〕又は〔３〕記載の結晶性錯体。
〔５〕20.28 、21.14 及び21.64 度２θ（±0.1 度２θ）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターン（前記Ｘ線粉末回折パターンはCuKα1放射線を使用してつくられる）を特徴とする前記〔２〕、〔３〕又は〔４〕記載の結晶性錯体。
〔６〕Ｘ線粉末回折パターンが4.99 及び23.23度２θ（±0.1 度２θ）におけるピークを更に含み、前記Ｘ線粉末回折パターンがCuKα1放射線を使用してつくられる、前記〔５〕記載の結晶性錯体。
〔７〕Ｘ線粉末回折パターンが17.61 、17.77 及び27.66度２θ（±0.1 度２θ）におけるピークを更に含み、前記Ｘ線粉末回折パターンがCuKα1放射線を使用してつくられる、前記〔５〕又は〔６〕記載の結晶性錯体。
〔８〕前記錯体の少なくとも50％が前記〔５〕、〔６〕又は〔７〕記載の結晶性錯体として存在する、前記〔１〕記載の結晶性錯体。
〔９〕前記〔１〕から〔８〕の一つ以上に記載の一種以上の結晶性錯体を含むことを特徴とする医薬組成物。
〔１０〕薬物としての使用のための前記〔１〕から〔８〕の一つ以上に記載の結晶性錯体。
〔１１〕ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTを抑制することにより影響し得る疾患又は症状の治療又は予防における使用のための前記〔１〕から〔８〕の一つ以上に記載の結晶性錯体。
〔１２〕ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2 の抑制における使用のための前記〔１〕から〔８〕の一つ以上に記載の結晶性錯体。
〔１３〕前記〔１〕から〔８〕の一つ以上に記載の結晶性錯体の製造方法であって、
前記方法が下記の工程：
(a) 溶媒又は溶媒の混合物中の1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン及び一種以上の天然アミノ酸の溶液を調製する工程；
(b) その溶液を貯蔵して結晶性錯体を溶液から沈澱させる工程；
(c) 沈澱をその溶液から除去する工程；及び
(d) 必要により過剰の前記溶媒又は溶媒の混合物が除去されるまで沈澱を乾燥させる工程を含むことを特徴とする前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された全ての発明。
【外国語明細書】
2018135384000001.pdf