(57)【要約】      （修正有）【課題】オレキシン受容体のアンタゴニストとしてのまたはオレキシン系機能障害の治療のための化学的に関連する化合物の提供。【解決手段】下式の化合物。2018135349.tif 000121［Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４：独立して炭素原子または窒素原子、Ｗ：置換されたアリール等、Ｘ：置換されていてもよいアリール等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2018135349.tif 000114
［式中：Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、置換されていてもよい炭素原子または窒素原子であり、Ｗは、置換されたアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されているメチレン基であり；そして、Ｘは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含み；そして、Ｙ１〜Ｙ４の少なくとも１つは、窒素原子であり；または、Ｘは、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含み；または、Ｗは、式：
【化２】
2018135349.tif 000115
（式中：Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、そして、Ｒ’’’は、２，４，６位が三置換されたアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール基である）
で示される基である］
で示される化合物。
【請求項２】
医薬として用いるための、式：
【化３】
2018135349.tif 000116
［式中：Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３は、独立して、置換されていてもよい炭素原子または窒素原子であり；そして、Ｙ４は、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−ＨまたはＮであり、Ｗは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリール基によって置換されているメチレン基またはＣＨ（アルキル）基であり；そして、Ｘは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含み、ここで、Ｘはシクロプロピルではない］
で示される化合物。
【請求項３】
式：
【化４】
2018135349.tif 000117
［式中：Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３は、独立して、置換されていてもよい炭素原子または窒素原子であり；Ｙ４は、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−ＨまたはＮであり、Ｗは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されているメチレン基またはＣＨ（アルキル）基であり；そして、Ｘは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含み、ここで、Ｘはシクロプロピルではない］
で示される化合物を投与することを含む、治療方法。
【請求項４】
オレキシン受容体に関連する神経学的障害または精神障害を治療、予防、改善、制御またはその危険性を低減するのに用いるための、請求項１もしくは２記載の化合物、または請求項３記載の方法。
【請求項５】
不眠症または他の睡眠障害の治療に用いるための、請求項１もしくは２記載の化合物、または請求項３記載の方法。
【請求項６】
片頭痛、群発頭痛または他の頭痛障害の治療または予防に用いるための、請求項１もしくは２記載の化合物、または請求項３記載の方法。
【請求項７】
糖尿病または肥満症の治療または予防に用いるための、請求項１もしくは２記載の化合物、または請求項３記載の方法。
【請求項８】
物質依存、中毒、運動障害、不安障害、パニック障害、むちゃ食い障害、強迫障害、衝動調節障害、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療または予防に用いるための、請求項１もしくは２記載の化合物、または請求項３記載の方法。
【請求項９】
オレキシン受容体アンタゴニストとして用いるための、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、独立して、置換されていてもよい炭素原子または窒素原子であり、そして、Ｗが、式：
【化５】
2018135349.tif 000118
［式中：Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ’’’は、２，４，６位が三置換されたアリールであり、ここで、該置換基は、ハロ、アルキルまたはアルコキシから選択され、またはＲ’’’は、置換されていてもよいヘテロアリール基であり、ここで、該ヘテロアリール基は、１個またはそれ以上の窒素原子を含有する５または６員の環である］
で示される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが、
【化６】
2018135349.tif 000119
から選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ１が窒素であり、Ｗが、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリール基によって置換されているメチレン基またはＣＨ（アルキル）基であり；そして、Ｘが、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキル部を含む、請求項１、２、１０または１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ４が、ＣＨまたはＮである、請求項１、２または１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、独立して、置換されていてもよい炭素原子または窒素原子であり、Ｗが、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されているメチレン基またはＣＨ（アルキル）基であり、そして、Ｘが、置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、
【化７】
2018135349.tif 000120
から選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
リスト１またはリスト２に示される化合物から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
２−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
２−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
２−［６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
２−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（４，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［５−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記請求項のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規化合物およびオレキシン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。本明細書に記載の化合物は、オレキシン受容体が関与する疾患の治療または予防に有用でありうる。本願はまた、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにオレキシン受容体が関与するその疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の製造および使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部で産生された２種類の神経ペプチド：オレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３個のアミノ酸ペプチド）およびオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８個のアミノ酸ペプチド）を含む。２種類のオレキシン受容体は、共にＧタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属しており、哺乳類において研究がされている。オレキシン−１受容体（ＯＸ１またはＯＸ１Ｒ）はＯＸ−Ａに対し選択性があり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２またはＯＸ２Ｒ）はＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂと結合することができる。オレキシンが関与すると予測されている生理的作用は、オレキシン受容体の２つのサブタイプのＯＸ１受容体およびＯＸ２受容体の一つまたはその両方を介して発現されると考えられている。
【０００３】
オレキシンはまた、睡眠および覚醒の状態を調節し、そして、ナルコレプシー患者または不眠症患者に対する新薬による治療アプローチを広げる可能性がある。オレキシン受容体は、哺乳類の脳にて見出され、一般的なオレキシン系機能障害に関する病状と大きく関連しうる。オレキシン系機能障害の治療のための従来の化合物は、例えば、ＷＯ２００８００８５１７およびＷＯ２０１０１２２１５１に示されている。これらの先行文献に含まれる化合物の構造は、下記の構造とは全く異なるものである。
【０００４】
最先端のオレキシン受容体アンタゴニストは、アルモレキサント、スボレキサント（ＭＫ−４３０５）およびＭＫ−６０９６である；これらの化合物は、ＯＸ１およびＯＸ２受容体サブタイプの両方に対して同等の親和性を示す、デュアルオレキシン受容体アンタゴニスト（ＤＯＲＡ）である。これらの化合物は、げっ歯類およびイヌの研究において、前臨床種における睡眠の促進、積極的覚醒の低下、そして、ノンレム睡眠およびレム睡眠の増加に有効であることが示されている。フェーズＩＩ臨床試験において、アルモレキサントは、一次性不眠症を患う患者の睡眠効率を用量依存的に増加し、そして、睡眠開始後の覚醒を改善し、持続的睡眠潜時を低下する傾向があった。同様に、スボレキサントは、フェーズＩＩｂ試験において睡眠効率を増加した；有意な用量依存性効果はまた、睡眠誘導および維持パラメータについて観察され、いくつかのフェーズＩＩＩ試験では一次性不眠症患者において効果を示した。どちらの場合も、ＤＯＲＡは良好な耐容性を示した。ＭＫ−６０９６は、前臨床睡眠モデルにおいて効果を示し、一次性不眠症を患う患者の治療における効果を評価するフェーズＩＩ臨床試験を終了した。
【０００５】
オレキシンは、ラットにおいて食物消費を刺激することが見出された、そして、これは、摂食行動を調節する中枢フィードバックメカニズムにおけるメディエーターとしてのこれらのペプチドの生理学的役割を示唆するものである。オレキシン−Ａは、食欲の内因性調節因子であると考えられており、ＯＸ１受容体アンタゴニストは、ラットにおいて食物摂取量を低下させる。したがって、オレキシン−Ａ受容体（複数可）のアンタゴニストは、食欲を調節して肥満症および糖尿病の治療に有用でありうる。オレキシン受容体アンタゴニストはまた、むちゃ食い障害および他の強迫性障害（衝動調節障害を含む）の治療に有用でありうる。肥満症および他の摂食障害を治療するための新規療法の探索は、特に西洋社会において重要かつ増大する課題である。肥満症および糖尿病の現在の治療は大抵、効果がないかまたは許容されない高い毒性を示す。オレキシンニューロンは、外側視床下部から腹側被蓋領域、へんとう体、側坐核および前頭前皮質に現れ、それは報酬回路において役割を示す。オレキシン受容体アンタゴニストは、動物モデルにおいて多数の乱用薬物の増感、離脱および自己投与を改善することを示し、それは該化合物が依存および中毒の治療に有用でありうることを示唆する。オレキシンニューロンによって支配および調節される領域の多くは、ドーパミン作動性であり、それはこれらの神経伝達物質系間の相互作用を示唆する。オレキシン受容体アンタゴニストは、中枢ドーパミン作動性伝達を調節し、ドーパミンレベルが異常である運動障害の治療に有効でありうる。
【０００６】
オレキシンペプチドはまた、覚醒(arousal)、覚醒状態(vigilance)および自律神経機能の中枢制御に影響を及ぼし、げっ歯類においてパニックになりやすい状態（オレキシン受容体アンタゴニストによって回復されうる影響）への進行に寄与することが示されている、そして、それはこれらが不安症およびパニックの治療に有用であることを示唆している。さらに、ベータ−アミロイドレベル（アルツハイマー病の病理的特徴）は、マウスにおいて睡眠不足およびオレキシンペプチド注入によって増大した。一方、ベータ−アミロイドレベルおよびアミロイド斑形成は、オレキシン受容体アンタゴニストで治療するとアミロイド前駆体タンパク質遺伝子組み換えマウスにおいて低下した、そして、それは、該化合物がアルツハイマー病および他の痴呆関連認知機能障害の治療において有用でありうることを示唆している。
【０００７】
ＭＫ−６０９６はまた、一過性片頭痛を患う被験者における片頭痛を予防するためのプラセボに対する安全性および有効性を評価するフェーズＩＩ試験を終了した。該観察は、オレキシン受容体アンタゴニストが、片頭痛または他の頭痛障害、例えば緊張型頭痛、群発頭痛、他の三叉神経・自律神経性頭痛、他の原発性頭痛、例えば持続性片側頭痛または国際頭痛学会、国際頭痛分類第２版（ＩＣＨＤ−２）に記載のもの、二次性頭痛、例えばＩＣＨＤ−２に記載のもの、頭蓋神経痛、例えば三叉神経痛またはＩＣＨＤ−２に記載のもの、または頭痛の他の原因、頭蓋神経痛、中枢性または一次性顔面痛、例えばＩＣＨＤ−２に記載のものの治療または予防において有用でありうることを示唆している。
【０００８】
ＭＫ−６０９６のフェーズＩＩ試験は現在、大うつ病性障害を患う被験者における補助療法および抗うつ薬単剤療法に対する部分反応として安全性および有効性を評価するために採用している。該観察は、オレキシン受容体アンタゴニストが、うつ病および関連障害の治療において有用でありうることを示唆している。
【０００９】
ＭＫ−６０９６はまた、成人における有痛性糖尿病性神経障害（ＰＤＮ）の治療における安全性および有効性を評価するフェーズＩＩ試験を終了した。該観察は、オレキシン受容体アンタゴニストが神経因性疼痛または他の疼痛障害の治療において有用でありうることを示唆している。
【００１０】
化学分野の先行文献には関連化合物は開示されているが、オレキシン受容体のアンタゴニストとしてのまたはオレキシン系機能障害の治療のための化学的に関連する化合物は一切開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００８／００８５１７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１０／１２２１５１号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、新規化合物に関する。さらに、本発明は、既知化合物の第一医薬用途に関する。本発明はまた、オレキシン受容体のアンタゴニストとしてのまたはオレキシン系機能障害の治療のための新規化合物および既知化合物の使用に関する。本発明は、オレキシン受容体アンタゴニストとして用いるためのまたはオレキシン系機能障害の治療のための医薬の製造における新規化合物および既知化合物の両方の使用に関する。さらに、本発明は、糖尿病、肥満症、不眠症、神経学的障害または精神障害の治療のための化合物、組成物および医薬に関する。本発明の実施態様は、式：
【化１】
2018135349.tif 000002
［式中：Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、所望により置換されていてもよい炭素原子または窒素原子であり、Ｗは、置換されたアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基によって置換されているメチレン基であり；そして、Ｘは、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含み；ここで、Ｙ１〜Ｙ４の少なくとも１つは窒素原子であり；または、Ｘは、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含み；または、Ｗは、式：
【化２】
2018135349.tif 000003
（式中：Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ’’’は、２，４，６−三置換されたアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリール基である）
で示される基である］
で示される化合物であってもよい。
【００１３】
あるいは、本発明の実施態様は、医薬に用いるための、式：
【化３】
2018135349.tif 000004
［式中：Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３は、独立して、所望により置換されていてもよい炭素原子または窒素原子であり；Ｙ４は、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−ＨまたはＮであり、Ｗは、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール基によって置換されているメチレン基であり；そして、Ｘは、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含み、Ｘはシクロプロピルではない］
で示される化合物であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本明細書に記載の化合物を調製するのに利用可能な異なる経路の概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、新規化合物に関する。化合物が新規である場合、化合物その物を請求しうる。化合物がすでに合成されているが、医薬用途が一切報告されていない場合、既知化合物の第一医薬用途を請求しうる。本発明はまた、オレキシン受容体のアンタゴニストとしてのまたはオレキシン系機能障害の治療のための新規化合物および既知化合物の両方の使用に関する。さらに、本発明は、オレキシン受容体アンタゴニストとして用いるためのまたはオレキシン系機能障害の治療のための医薬の製造における化合物の使用に関する。さらに、本発明は、不眠症、片頭痛、群発頭痛および他の頭痛障害、糖尿病、肥満症、物質依存、中毒、運動障害、不安障害、パニック障害、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療のための化合物、組成物および医薬に関する。
【００１６】
したがって、具体的な実施態様において、本発明は、オレキシン受容体に付随する種々の神経学的障害および精神障害（生物リズム障害および概日リズム障害、睡眠障害(sleep disorder)、睡眠障害(sleep disturbance)を含む）を治療、予防、軽減、制御する方法またはその危険性を低減する方法を提供し、その方法は、睡眠の質の向上、睡眠の質の改善、睡眠効率の向上、睡眠維持の促進；対象が眠ろうとしている時間で割った対象が睡眠を取る時間から算出される値の上昇；入眠の改善；睡眠潜時または睡眠開始（眠りにつくのにかかる時間）の減少；入眠困難の減少；睡眠持続性の増大；睡眠中の目覚める回数の減少；レム睡眠状態のタイミング、頻度または時間の改善；徐波睡眠状態のタイミング、頻度または期間の改善；日中の眠気の減少；日中の過剰な眠気、レム睡眠の中断、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時随伴症、時差ぼけ、シフト労働者の睡眠障害、睡眠異常症、夜驚症、疾患、例えば神経学的障害、うつ病に付随する不眠症、感情／気分障害、アルツハイマー病または認識機能障害、ならびに睡眠時歩行および遺尿症に付随する睡眠障害、および高齢化に伴う睡眠障害の治療または低下を含む。
【００１７】
さらに、本発明は、患者に治療上の有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それらを必要とする哺乳類患者における、疼痛障害（神経因性疼痛およびレストレスレッグス症候群、片頭痛、群発頭痛、緊張型頭痛、三叉神経・自律神経性頭痛、持続性片側頭痛、三叉神経痛、他の頭痛障害、痛覚過敏症、疼痛、増強したまたは過剰な疼痛過敏症、例えば、痛覚過敏症、灼熱痛、および胃痛、急性疼痛、灼熱痛(burn pain)、非定型顔面痛、神経因性疼痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型、関節痛、スポーツ傷害痛、感染、例えばＨＩＶ感染に付随する疼痛、化学療法後疼痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、内臓痛に付随する病態、例えば過敏性大腸症候群、および狭心症を含む）；肥満関連障害（過食症および神経性過食症、高血圧症、うっ血性心不全、全除脂肪量のパーセントとして代謝活性の低下または安静時エネルギー消費量の減少を示す病態、糖尿病、耐糖能異常を含む）；循環器疾患（急性およびうっ血性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞を含む）；摂食障害（拒食症、悪液質、中毒性摂食行動を含む）；ビンジ／パージ摂食行動、例えばむちゃ食い障害、食欲障害／味覚障害；嗜癖行動（特に限定されるものではないが、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤を含む薬物の依存または離脱を含む）；麻薬への耐性または麻薬からの離脱；運動障害（パーキンソン病、無動症、薬物性パーキンソン病、ジストニア、下肢静止不能症候群を含む）；不安症またはパニック障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫神経症および衝動調節障害を含む）；癌（大腸癌、結腸癌、胃癌、乳癌、子宮内膜癌、膵臓癌または前立腺癌を含む）；視床下部疾患／下垂体疾患（クッシング症候群／疾患、好塩基性腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症、下垂体腫瘍／腺腫、視床下部疾患、フレーリッヒ症候群、下垂体前葉疾患、下垂体疾患、下垂体前葉機能不全、下垂体前葉機能亢進、視床下部性性腺機能低下症、カルマン症候群（無臭覚症、嗅覚障害）、機能性または心因性無月経、下垂体機能低下症、視床下部性甲状腺機能低下症、視床下部−副腎機能障害、特発性高プロラクチン血症、成長ホルモン欠乏による視床下部障害、突発性成長障害、小人症、巨人症、末端肥大症を含む）；精神障害（うつ病、不安症、中毒、情動性神経症（ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｓｉｓ）、抑うつ神経症、不安神経症、気分変調性障害、行動障害、気分障害、性機能障害、精神的性機能障害、性的障害、統合失調症、躁うつ病、せん妄、重症精神遅滞を含む）；他のＣＮＳ障害（痴呆、運動障害、例えばハンチントン病およびトゥレット・シンドローム、虚血性または出血性脳卒中、くも膜下出血、疾病分類学的エンティティ、例えば脱抑制−痴呆−パーキンソン病−筋萎縮症の合併症、淡蒼球−橋−黒質変性(pallido-ponto-nigral degeneration)、てんかん、発作性疾患を含む）；炎症性障害（炎症性腸疾患を含む）；腎／尿障害（尿閉、良性前立腺肥大、慢性腎不全、腎疾患を含む）；認識機能障害またはアルツハイマー病の治療方法を提供する。
【００１８】
本明細書に例示された化合物は、構造：
【化４】
2018135349.tif 000005
［式中：Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４のいずれかは、独立して、炭素原子または窒素原子である］
に基づいている。炭素原子Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４は、水素原子を有しうる（すなわち、ＣＨ基を形成しうる）かまたは例えば、ハロ基（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシル基、アルキル基もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基またはアルコキシ基で置換されていてもよい。例えば、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４のいずれかは、独立して、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−アルキルまたはＣ−ＯＨであってもよい。アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピルまたは本明細書に記載のアルキル基の定義中に定義されているその他のアルキル基であってもよい。アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含有していてもよい。アルキル基は、環状基、例えばシクロプロピルまたはシクロブチルであってもよい。好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つのみがＮである。特定例として、Ｙ１は窒素であってもよい。あるいは、特定例として、Ｙ３は窒素であってもよい。特定例として、Ｙ１またはＹ３はＣＦであってもよい。Ｙ１〜Ｙ４は、各々、Ｃ−Ｈであってもよい。Ｙ４は、ＣＨまたはＮであってもよい。
【００１９】
ある既知化合物では、例えばＰＣＴ出願ＷＯ２００７１０８５６９に記載されるように、Ｙ４は、種々の炭素結合一、二または三環式アミノ基として記載されている。ＷＯ２００７１０８５６９に記載の化合物の全ての医薬用途は、Ｙ４が窒素原子と結合する炭素原子であることを必要としている。前記化合物の調製は、Ｙ４が炭素−ハロゲン結合、または同様の反応脱離基からなる中間体を用いて行われた。該先行技術は、ＸおよびＷの両方が、Ｙ４がＣＨであるかまたはＹ４が環中の窒素原子である、本明細書に記載の環構造である、本明細書に記載の化合物を開示していない。さらに、前記文献は、Ｙ４がＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒまたはＣＩである、合成中間体の医薬用途を開示していないので、Ｙ４がＹ４の芳香族炭素に結合している窒素原子を含有することを除いて、本明細書に記載の化合物のいずれかの医薬用途は開示されていない。
【００２０】
特定の態様において、構造：
【化５】
2018135349.tif 000006
［式中：Ｙ２、Ｙ３またはＹ４のいずれかは、独立して、炭素原子または窒素原子である］
に基づく、本発明の化合物が本明細書に例示されうる。炭素原子Ｙ２、Ｙ３またはＹ４は、例えばハロ基（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシル基、アルキル基もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基またはアルコキシ基でさらに置換されていてもよい。例えば、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４のいずれかは、独立して、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−アルキルまたはＣ−ＯＨであってもよい。アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピルまたは本明細書に記載のアルキル基の定義中に定義されているその他のアルキル基であってもよい。アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含有していてもよい。アルキル基は、環状基、例えばシクロプロピルまたはシクロブチルであってもよい。Ｗは、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されているメチレン基またはＣＨ（アルキル）基である。Ｘは、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含む。
【００２１】
特定の態様において、構造：
【化６】
2018135349.tif 000007
［式中：Ｙ１、Ｙ２またはＹ４のいずれかは、独立して、炭素原子または窒素原子である］
に基づく、本発明の化合物が本明細書に例示されうる。炭素原子Ｙ１、Ｙ２またはＹ４は、例えばハロ基（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシル基、アルキル基もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基またはアルコキシ基でさらに置換されていてもよい。例えば、Ｙ１、Ｙ２またはＹ４のいずれかは、独立して、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−アルキルまたはＣ−ＯＨであってもよい。アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピルまたは本明細書に記載のアルキル基の定義中に定義されているその他のアルキル基であってもよい。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含有していてもよい。アルキル基は、環状基、例えばシクロプロピルまたはシクロブチルであってもよい。Ｗは、所望により置換されていてもよいアリール基、所望により置換されていてもよいシクロアルキル基，所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基または所望により置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されているメチレン基またはＣＨ（アルキル）基である。Ｘは、所望により置換されていてもよいアリール基、所望により置換されていてもよいヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいシクロアルキル基、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含む。
【００２２】
Ｗ基は、置換されたアリール基、または所望により置換されていてもよいヘテロアリール基もしくはヘテロシクロアルキル基によって置換されているメチレン基であってもよい。
【００２３】
置換されたアリール基およびヘテロアリール基は、下記の本願の「定義」セクションに示されるアリール基およびヘテロアリール基のいずれかであってもよい。
【００２４】
しかしながら、典型的には、アリール基は、本明細書に定義されるように置換されているフェニル基である。
【００２５】
本明細書に定義されるように所望により置換されていてもよいヘテロアリール基は、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）であってもよく、そして、例えば最大１４個の環員、より典型的には５〜１０個の環員を含有していてもよい。ヘテロアリール基が単環式である場合、それは、好ましくは５員または６員環である。ヘテロアリール（例えば、５員または６員のヘテロアリール）基は、典型的には窒素、酸素または硫黄から選択される、１個または複数（例えば、１、２または３個）のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基の例は、窒素原子環員を含有し、そして、所望により窒素、酸素または硫黄から選択される第２のヘテロ原子環員を含有していてもよい、５員および６員のヘテロアリール基である。特定のヘテロアリール基は、ピリジルおよびピラゾリル基である。
【００２６】
一つの実施態様において、Ｗは、置換されたフェニル、または所望により置換されていてもよい、窒素、酸素または硫黄から選択される最大２個のヘテロ原子環員を含有する単環式５員もしくは６員のヘテロアリール基で置換されているメチレン基である。
【００２７】
さらなる実施態様において、Ｗは、置換されたフェニルまたは所望により置換されていてもよいピリジル基もしくはピラゾリル基で置換されているメチレン基である。
【００２８】
本明細書に定義される、Ｗの一部を形成するアリール基は置換されており、そして、ヘテロアリール基は所望により置換されていてもよい。置換基は、下記の「定義」セクションにて定義される通りでありうる。
【００２９】
一つの一般的実施態様において、Ｗの一部を形成するアリール基およびヘテロアリール基の置換基は、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルファニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−４アルケニルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、フェニル、フェニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミド、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−４カルバモイル、ジ−Ｃ１−４カルバモイルまたはヒドロカルビル基自身がハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシもしくはＣ１−２アルコキシカルボニルで置換されている上記のいずれかから選択されうる。
【００３０】
より具体的には、Ｗの一部を形成するアリール基およびヘテロアリール基の置換基は、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−４カルバモイル、ジ−Ｃ１−４カルバモイルまたはヒドロカルビル基自身がハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシもしくはＣ１−２アルコキシカルボニルで置換されている上記置換基のいずれかから選択されうる。
【００３１】
特定の実施態様において、Ｗの一部を形成するアリール基およびヘテロアリール基の置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−２カルバモイル、ジ−Ｃ１−２カルバモイルまたは１個もしくはそれ以上のフッ素またはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、カルバモイル、カルボキシもしくはＣ１−２アルコキシカルボニルで置換されている上記置換基のいずれかから選択されうる。
【００３２】
より具体的な実施態様において、Ｗの一部を形成するアリール基およびヘテロアリール基の置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシから選択されてもよく、該Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３アルコキシ基は、各々、１個またはそれ以上のフッ素原子で所望により置換されていてもよい。
【００３３】
Ｗ基は、環構造の形態で１個またはそれ以上の炭素原子を含む。特定例として、Ｗは、式：
【化７】
2018135349.tif 000008
［式中：Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１−２アルキル、より好ましくはメチル）であり、Ｒ’’’は、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である］
である。Ｒ’はメチルでありうる。Ｒ’’はメチルでありうる。
【００３４】
所望の置換基は、１個またはそれ以上のハロ、アルキルまたはアルコキシ基からなりうるか、または下記の所望の置換基のリストから選択されうる。Ｒ’’’基は、置換されたアリール基またはヘテロアリール基を含んでいてもよい。６員の芳香族環では、置換基は、２位、３位、４位、５位または６位に位置しうる。アリール基またはヘテロアリール基は、１個、２個、３個、４個またはそれ以上の置換基を含んでいてもよい。アリール基は、２ないし６位のいずれか２つの位置にて置換基で二置換されていてもよい。アリール基は、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、２，６−二置換、３，４−二置換または３，５−二置換されたアリール基であってもよい。二置換されたアリール基の例として、２−フルオロ−６−クロロまたは２−クロロ−４−フルオロが挙げられる。アルコキシ基の場合には、該基は、さらなる環、例えばＯ−ＣＨ２−Ｏ型の２，３−または３，４−環状アセタール基を形成するために一緒に結合しうる。アリール基は、２個、３個または４個のメトキシ基を含んでいてもよい。アリール基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはシアノ基を含んでいてもよく、それは２位、３位または４位にあってもよい。置換基は、ＣＯ−アルキル型のアシル基または−ＣＯ−Ｏ−アルキル型のアシルエステル、例えば−ＣＯ２ＣＨ３であってもよい。置換基は、ＣＯ−ＮＨ２型、ＣＯ−ＮＨ−アルキル型またはＣＯ−Ｎ（アルキル）２型の第一級、第二級または第三級アミド基であってもよい。特に、アリール基は、２，４−二置換、２，６−二置換または２，４，６−三置換されたアリール基であってもよい。
【００３５】
Ｒ’’’基は、所望により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を含んでいてもよい。
【００３６】
Ｒ’’’基は、ヘテロアリール基、例えば２−、３−または４−ピリジルでありうる。ヘテロアリール基は、所望によりさらに置換された、例えば２−フルオロ、４−ピリジルまたは二置換された、例えば２，６−ジフルオロ、４−ピリジルであってもよい。ヘテロアリール基は、３員、４員、５員、６員または７員であってもよく、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロアリール基は、２個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員環であってもよい。ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄であってもよい。ヘテロアリール基は、１個またはそれ以上の環でさらに置換されていてもよく、それは、例えば、本明細書に記載のヘテロアリールの定義から選択される二環式ヘテロアリール基を形成するために、ヘテロアリール基の１つ以上の位置に結合しうる。
【００３７】
特定例として、Ｗは、以下の基：
【化８】
2018135349.tif 000009
の１つから選択されうる。
【００３８】
Ｙ１が窒素原子であるかまたはＸが所望により置換されていてもよいヘテロアリールもしくは所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含む実施態様において、Ｗは、上記リストから選択されうる。
【００３９】
Ｙ１が炭素原子であるかまたはＸが所望により置換されていてもよいアリールもしくは所望により置換されていてもよいシクロアルキル基を含む実施態様において、Ｗは、以下の基：
【化９】
2018135349.tif 000010
の１つから選択されうる。
【００４０】
特定の態様において、構造：
【化１０】
2018135349.tif 000011
［式中：Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４のいずれかは、独立して、炭素原子または窒素原子である］
に基づく、本発明の化合物が本明細書に例示されうる。炭素原子Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４は、例えば、ハロ基（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシル基、アルキル基もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基またはアルコキシ基でさらに置換されていてもよい。例えば、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４のいずれかは、独立して、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−アルキルまたはＣ−ＯＨであってもよい。好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つのみがＮである。アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基または本明細書に記載のアルキル基の定義中に定義されているその他のアルキル基であってもよい。アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含有していてもよい。アルキル基は、環状基、例えばシクロプロピルまたはシクロブチルであってもよい。Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈまたはアルキルである。Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７は、各々独立して、置換された炭素原子またはヘテロ原子であってもよい。例えば、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７は、各々独立して、Ｎ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−アルキル、Ｃ−Ｏ−アルキルまたはＣ−ＯＨであってもよい。Ｘは、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含む。
【００４１】
Ｘは、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含み、それは、チアジアジノン環に直接結合しうるかまたはアルキレンリンカー基を介して結合しうる。アルキレンリンカー基は、存在する場合、最大３個の炭素原子の（チアジアジノン環と環状基の間に伸びる）鎖長を有していてもよく、その１つ以上はアルキル側鎖を所望により有していてもよい。アルキレンリンカー基は、存在する場合、典型的には最大６個の炭素原子を含有する。
【００４２】
Ｘ基は、環構造の形態として１個またはそれ以上の炭素原子を含む。特定例として、Ｘは、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含みうる。上記のように、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基は、窒素原子と直接結合していてもよく、または１個もしくはそれ以上の介在性脂肪族炭素原子を有していてもよい。介在性炭素原子は、ＣＨ２基、ＣＨ２ＣＨ２基またはＣＨ（アルキル）基の形であってもよい。そのため、例えば、Ｘ位のアリール基は、Ｎ−アリール、またはＮ−ＣＨ２−アリール（ベンジル）またはＮ−ＣＨ２ＣＨ２−アリールなどの形態であってもよく、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を「含む」との用語には、所望の脂肪族基ならびに直接結合した環が含まれる。
【００４３】
所望の置換基は、下記の所望の置換基のリストから選択されうる。
【００４４】
一つの実施態様において、Ｘの一部を形成する所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基の置換基は、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルファニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−４アルケニルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、フェニル、フェニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミド、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルもしくはフェニル−Ｃ１−１０アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−４カルバモイル、ジ−Ｃ１−４カルバモイルまたはヒドロカルビル基自身がハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシもしくはＣ１−２アルコキシカルボニルで置換されている上記のいずれかから選択されうる。
【００４５】
より具体的には、Ｘの一部を形成する所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基の置換基は、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルスルファニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−４カルバモイル、ジ−Ｃ１−４カルバモイルまたはヒドロカルビル基自身がハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシもしくはＣ１−２アルコキシカルボニルで置換されている上記の置換基のいずれかから選択されうる。
【００４６】
特定の実施態様において、Ｘの一部を形成する所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基の置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキルスルファニル、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−２カルバモイル、ジ−Ｃ１−２カルバモイルあるいはヒドロカルビル基自身が１個もしくはそれ以上のフッ素原子でまたはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、カルバモイル、カルボキシもしくはＣ１−２アルコキシカルボニルで置換されている上記の置換基のいずれかから選択されうる。
【００４７】
より特定の実施態様において、Ｘの一部を形成する所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基の置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルスルファニル、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−２アルキルアミノから選択されうる。
【００４８】
別のより特定の実施態様において、Ｘの一部を形成する所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基の置換基は、オキソ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルスルファニル、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシまたはジ−Ｃ１−２アルキルアミノから選択されうる。
【００４９】
さらなる実施態様において、置換基は、１個またはそれ以上のハロ、アルキルまたはアルコキシ基からなりうる。
【００５０】
Ｘ基は、置換されたアリールまたはヘテロアリール基を含みうる。アリールまたはヘテロアリール基が６員である場合、置換基は、２位、３位、４位、５位または６位に局在しうる。アリール基またはヘテロアリール基は、１個、２個、３個、４個またはそれ以上の本明細書に定義される置換基、より具体的には、１個、２個または３個の置換基を含みうる。アリール基は、２〜６位のいずれか２カ所にて置換基で二置換されていてもよい。アリール基は、２，３−二置換された、２，４−二置換された、２，５−二置換された、２，６−二置換された、３，４−二置換されたまたは３，５−二置換されたアリール基であってもよい。二置換されたアリール基の例として、３，４−ジメトキシ、３，５−ジメトキシ、３，４−ジメチルおよび３，５−ジメチル、３−フルオロ，４−シアノおよび３−フルオロ，４−メチルが挙げられる。アルコキシ基の場合、それらの基は一緒に結合してさらなる環、例えば、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ型の２，３−または３，４−環状アセタール基を形成しうる。アリール基は、２−、３−もしくは４−メトキシ基、エトキシ基またはチオ−アルキル基を含みうる。アルコキシ基またはチオ−アルコキシ基は、例えば、Ｏ−ＣＦ３基またはＳ−ＣＦ３基をもたらすためにさらに置換されうる。アリール基は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メチル基、エチル基またはシアノ基を含んでいてもよく、それは２位、３位または４位に存在しうる。置換基は、ＣＯ−アルキル型のアシル基または−ＣＯ−Ｏ−アルキル型のアシルエステル、例えば−ＣＯ２ＣＨ３であってもよい。置換基は、ＣＯ−ＮＨ２型、ＣＯ−ＮＨ−アルキル型またはＣＯ−Ｎ（アルキル）２型の第一級、第二級または第三級アミドであってもよい。アリール基は、三置換されたアリール基、例えば３，４，５−三置換されたアリール基であってもよい。
【００５１】
Ｘ基は、所望により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を含んでいてもよい。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基は、窒素原子と直接結合してもよく、または１個もしくはそれ以上のＣＨ２基もしくはＣＨ（アルキル）基を含んでいてもよい。
【００５２】
ある例として、Ｘは、以下の構造：
【化１１】
2018135349.tif 000012
を示しうる。
【００５３】
Ｘ基は、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含みうる。ヘテロシクロアルキル基は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を含みうる。ヘテロシクロプロピル、ヘテロシクロブチル、ヘテロシクロペンチルまたはヘテロシクロヘキシル基は、窒素原子と直接結合していてもよく、または１個もしくはそれ以上のＣＨ２もしくはＣＨ（アルキル）基を含んでいてもよい。ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄であってもよい。
【００５４】
Ｘ基は、ヘテロアリール基、例えば、２−、３−もしくは４−ピリジル、または２−もしくは３−ピロリルであってもよい。ヘテロシクリル基は、所望によりさらに置換されていてもよく（例えば、２−フルオロ−４−ピリジル）、または二置換されていてもよい（例えば、２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）。ヘテロアリール基は、３員、４員、５員、６員または７員であり、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロアリール基は、２個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員環または６員環であってもよい。ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄であってもよく、ヘテロ原子は、所望によりさらに置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、例えば、Ｎ−置換トリアゾール基またはＮ−置換イミダゾイル基を含みうる。ヘテロアリール基は、１個またはそれ以上のさらなる環を含んでいてもよく、それらは芳香族共役していてもよい。例えば、Ｘは、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基またはキノリニル基であってもよい。
【００５５】
ある例として、Ｘは、以下の構造：
【化１２】
2018135349.tif 000013
を示しうる。
【００５６】
ある実施態様において、Ｙ１が窒素原子である場合または２，４，６−三置換されたベンジル基を含むかまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である場合、Ｘは、以下のリスト：
【化１３】
2018135349.tif 000014
から選択されうる。
【００５７】
特定の態様において、構造：
【化１４】
2018135349.tif 000015
［式中：Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４のいずれかは、独立して、炭素原子またはヘテロ原子である］
に基づく、本発明の化合物が本明細書に例示されうる。炭素原子Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４は、例えば、ハロ基（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシル基、アルキル基もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基またはアルコキシ基でさらに置換されうる。例えば、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４のいずれかは、独立して、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−アルキルまたはＣ−ＯＨであってもよい。好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の一つのみがＮである。アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピルまたは本明細書に記載のアルキル基の定義中に定義されているその他のアルキル基であってもよい。アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含有していてもよい。アルキル基は、環状基、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルであってもよい。Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈまたはアルキルである。Ｒ’’’は、置換されたアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。Ｘは、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含む。
【００５８】
特定の態様において、構造：
【化１５】
2018135349.tif 000016
［式中：Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４のいずれかは、独立して、炭素原子またはヘテロ原子である］
に基づく、本発明の化合物が本明細書に例示されうる。炭素原子Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４は、例えば、ハロ基（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシル基、アルキル基もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基またはアルコキシ基でさらに置換されうる。例えば、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４のいずれかは、独立して、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−アルキルまたはＣ−ＯＨであってもよい。アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピルまたは本明細書に記載のアルキル基の定義中に定義されているその他のアルキル基であってもよい。アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含有していてもよい。アルキル基は、環状基、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルであってもよい。Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈまたはアルキルである。Ｒ’’’は、置換されたアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９は、独立して、炭素原子またはヘテロ原子である。炭素原子Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９は、例えば、ハロ基（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシル基、アルキル基もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基、アミノ基またはアルコキシ基でさらに置換されうる。例えば、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９のいずれかは、独立して、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−アルキル、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−ＮＨ２、ＣＮＨ−Ｍｅ、Ｃ−Ｎ（Ｍｅ）２またはＣ−ＯＨでありうる。Ｙ８がＮ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＯＭｅまたはＣ−Ｎ（Ｍｅ）２である化合物はオレキシン受容体結合剤として高親和性を示し、そして、その化合物が好ましい。
【００５９】
一つの実施態様において、前記化合物またはその塩が提供され、ここで、
Ｙ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロまたはＮであり、ここで、ハロはハロゲン原子であり；
Ｙ２は、ＣＨであり；
Ｙ３は、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｙ１およびＹ３の１つのみがＮであってもよく；
Ｙ４は、ＣＨであり；
Ｗは、フェニル、ピリジルまたはピラゾール基で置換されているメチレン基であり、ここで、ピラゾールまたはピリジル基は、各々、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキル基で所望により置換されていてもよく、フェニル基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；そして
Ｘは、
・フェニル、ピリジルまたはピリジルメチル、ここで、それらの芳香族環は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルファニル、Ｃ１−４アルキルスルファノニルまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選択される１個またはそれ以上の置換基で所望により置換されていてもよく；
・−（ＣＨ２）ｑ−Ｃｙｃ基、ここで、ｑは、０、１または２であり、Ｃｙｃは、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリルから選択される基であり、各Ｃｙｃ基は、１個またはそれ以上のメチル基で所望により置換されていてもよく；
・１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン；
メトキシピリミジニル；または
・２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニルメチル
から選択され；
ただし、
（ｉ）Ｙ１およびＹ３の少なくとも１つは、窒素であり；および／または（ｉｉ）Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃｙｃ基であり；および／または（ｉｉｉ）Ｗがフェニル基で置換されているメチレン基である場合、該フェニル基は２，４，６−三置換されたフェニル基である。
【００６０】
別の実施態様において、前記化合物またはその塩が提供され、ここで、
Ｙ１は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ｙ２は、ＣＨであり；
Ｙ３は、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｙ１およびＹ３の１つのみがＮであってもよく；
Ｙ４は、ＣＨであり；
Ｗは、
・フッ素、塩素、メチルまたはメトキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル基；
・フッ素、塩素、臭素またはメチルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているピリジル基；または
・ジメチルピラゾール基
から選択される基で置換されているメチレン基であり；そして
Ｘは、
・メチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルスルファニルまたはメチルスルホニルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル；
・メチル、メトキシ、メチルスルファニル、ヒドロキシまたはジメチルアミノから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているピリジル；
・ピリジルメチル、ここで、ピリジル基は、１個またはそれ以上のメトキシ基で所望により置換されていてもよく；
・ベンゾチアゾリル；
・エチルピラゾリル；
・メトキシピリミジニル；
・エチルピペリジニル；
・１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル；
・ジメチルイソオキサゾリルエチル；
・ジメチルピラゾリルメチル；
・テトラヒドロピラニルメチル；
・メチルオキセタニルメチル；
・メチルチアゾリルメチル；
・メチルイソオキサゾリルメチル；
・メチルイミダゾリルメチル；
・２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニルメチル
から選択され；
ただし、
（ｉ）Ｙ１およびＹ３の少なくとも１つは窒素であり；および／または（ｉｉ）Ｘは、置換されたフェニル基以外であり；および／または（ｉｉｉ）Ｗがフェニル基で置換されているメチレン基である場合、該フェニル基は、２，４，６−三置換されたフェニル基である。
【００６１】
特定の化合物は、医薬用として先行技術を用いて製造されている。特定例として、Ｘがシクロプロピル基である化合物が報告されている。既知化合物の例として、
【化１６】
2018135349.tif 000017
が挙げられる。
【００６２】
本明細書に記載の化合物の任意の医学的用途は、Ｘがシクロプロピル基である具体例を否認しうる。
【００６３】
以下の化合物は既知であるが、特定の医学的用途とは関連していない。あらゆる場合において、化合物は、Ｗの位置に置換されたアリール基を含有していない。あらゆる場合において、化合物は、Ｙ４がＣＨである場合またはＹ４がＮである場合を開示していない。  
【００６４】
【化１７】
2018135349.tif 000018
【００６５】
【化１８】
2018135349.tif 000019
【００６６】
本明細書に定義のＷ、ＸおよびＹ１−Ｙ９の特性のいずれかは、Ｗ、ＸおよびＹの他の特性のいずれかと組み合わせてもよい。したがって、例えば、Ｙ１はヘテロ原子を含んでいてもいなくてもよく、Ｘはヘテロ環状基を含んでいてもいなくてもよいので、Ｙ１がヘテロ原子であるかまたはヘテロ原子ではなく、Ｘが複素環であるかまたは複素環でない、全ての組み合わせが想定される。特定の組み合わせにおいて、化合物は新規である。
【００６７】
化合物のある具体例は以下に示される。以下に示される化合物の各々は、構造が新規であるか、または医薬用途、特にオレキシン受容体アンタゴニストとしてのその医薬用途が新規である。
【００６８】
本発明のさらなる実施態様には、式：
【化１９】
2018135349.tif 000020
［式中：Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３は、独立して、所望により置換されていてもよい炭素原子または窒素原子であり；そして、Ｙ４は、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−ＨまたはＮであり、Ｗは、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されているメチレン基またはＣＨ（アルキル）基であり、Ｘは、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含み、ここで、Ｘはシクロプロピルではない］
で示される化合物を投与することを含む、治療方法が含まれる。
【００６９】
治療方法は、オレキシン受容体に関連する神経学的障害または精神障害の治療、予防、改善、制御またはその危険性の低減、例えば、不眠症、糖尿病、肥満症、物質依存、中毒、運動障害、不安障害、パニック障害、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療または予防に用いられうる。
【００７０】
治療方法は、典型的には、治療上の有効量（好ましくは、無毒量）の化合物をそれを必要とする対象（例えば、哺乳類対象、例えばヒト）に投与することに関与する。
【００７１】
リスト１の下記化合物は、それ自体が新規であり、特定の医学的病態、例えば、オレキシン受容体が関与する病態を治療するのに有用である。
【００７２】
リスト１
表１の化合物８３〜１８６
【００７３】
リスト２の下記化合物は、特定の医学的病態、例えば、オレキシン受容体が関与する病態を治療するのに有用である。
【００７４】
リスト２
表１の化合物１〜８２
【００７５】
本発明の特定の新規化合物は、オレキシンアンタゴニストとして特に高い活性を示す；例えば、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        ９３
４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        ９７
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        ９８
２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        ９９
２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １００
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １０８
４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド                  １１３
２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １１５
４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １１６
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １４０
２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １４５
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １４６
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １４８
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １４９
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １５５
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １５７
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １５８
２−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １５９
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １６３
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １６４
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １６５
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １６６
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １６７
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １６８
４−（２，−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １６９
２−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １７０
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １７１
２−［６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １７２
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １７３
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １７４
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １７５
２−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １７６
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １７７
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １７８
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １７９
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １８０
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １８１
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（４，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １８３
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［５−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １８４
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １８５
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド        １８６
【００７６】
記載化合物のいずれかがキラル中心を有する範囲において、本発明は、ラセミ化合物または分割されたエナンチオマーの形態に関わらず、その化合物の全ての光学異性体にまで及ぶ。本明細書に記載の発明は、どのように調製されたものであろうとも、開示化合物のいずれかの全ての結晶形、溶媒和物および水和物に関する。本明細書に記載の化合物のいずれかが酸性中心または塩基性中心、例えばカルボキシレート基またはアミノ基を有する範囲において、前記化合物の全ての塩形態が本明細書に含まれる。医薬用途の場合には、塩は、医薬的に許容される塩であると見なされるべきである。
【００７７】
言及されうる医薬的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。該塩は、慣習的手法によって、例えば、化合物の遊離酸または遊離塩基形態を１当量以上の適当な酸または塩基と反応させ、次いで、標準的技法を用いて（例えば、真空中で、凍結乾燥してまたは濾過して）前記溶媒または前記媒体を除去することによって形成されうる。塩はまた、例えば適当なイオン交換樹脂を用いて、塩形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製されうる。
【００７８】
医薬的に許容される塩の例として、鉱酸および有機酸から得られる酸付加塩ならびに金属、例えばナトリウム、マグネシウム、または好ましくはカリウムおよびカルシウムから得られる塩が挙げられる。
【００７９】
酸付加塩の例として、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えば、Ｄ−グルコン酸）、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グルコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸および（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば、（−）−Ｌ−リンゴ酸）、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば、（＋）−Ｌ−酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸および吉草酸と形成される酸付加塩が挙げられる。
【００８０】
塩の特定例は、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸から得られる塩；有機酸、例えば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、安息香酸、グルコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸から得られる塩；および、金属、例えばナトリウム、マグネシウム、または好ましくはカリウムおよびカルシウムから得られる塩である。
【００８１】
任意の化合物およびそれらの塩の溶媒和物も包含される。好ましい溶媒和物は、無毒性医薬的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒）の分子を本発明の化合物の固体構造（例えば、結晶構造）に取り込むことによって形成される溶媒和物である。かかる溶媒の例として、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノールおよびブタノール）およびジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒または溶媒和溶媒を含有する溶媒の混合物で本発明の化合物を再結晶することによって調製されうる。溶媒和物がある場合において形成されているか否かは、周知かつ標準的技法、例えば熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）およびＸ線結晶構造解析を用いて、化合物の結晶を解析することによって決定されうる。
【００８２】
溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的溶媒和物でありうる。特定の溶媒和物は、水和物であってもよく、水和物の例として、半水和物、一水和物および二水和物が挙げられる。溶媒和物およびそれらを製造および特徴付けるために用いられる方法のより詳細な解説は、Ｂｒｙｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，  第２版，  ＳＳＣＩ出版，  Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，  ＩＮ，  ＵＳＡ，  １９９９，  ＩＳＢＮ  ０−９６７−０６７１０−３を参照のこと。
【００８３】
本明細書に定義の化合物の「医薬上官能性誘導体」には、エステル誘導体および／または任意の本発明の関連化合物と同一の生物学的機能および／または活性を有するかまたは提供する誘導体が含まれる。したがって、本発明において、該用語はまた、本明細書に定義の化合物のプロドラッグを含む。
【００８４】
関連化合物の用語「プロドラッグ」は、経口または非経口投与後、所定の時間内に（例えば、６〜２４時間の投与間隔内に（すなわち、１日１回ないし４回））、実験で検出可能な量の化合物を形成するためにインビボで代謝される任意の化合物を含む。
【００８５】
化合物のプロドラッグは、該プロドラッグを哺乳類対象に投与した場合にインビボで修飾が開裂されるような方法で化合物上に存在する官能基を修飾することによって調製されうる。修飾は、典型的には、親化合物をプロドラッグ置換基で合成することによって達成される。プロドラッグには、化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシルまたはカルボニル基が、それぞれ、インビボで開裂されうる任意の基と結合して、遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシルまたはカルボニル基を再生する、化合物が含まれる。
【００８６】
プロドラッグの例として、限定されるものではないが、ヒドロキシル官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体およびＮ−マンニッヒ塩基が挙げられる。プロドラッグに関する概説は、例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  ｐ．１−９２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）にて見出されうる。
【００８７】
定義
アルキル
アルキルは、脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直線状であってもよくまたは分枝されていてもよい。「分枝された」は、少なくとも１個の炭素分枝点がその基内に存在することを意味する。したがって、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソプロピルは両方とも、分枝された基である。アルキル基は、低級アルキル基であってもよい。「低級アルキル」は、１〜約６個の炭素原子、例えば、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、直線状または分枝されたアルキル基を意味する。
【００８８】
アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、２−メチル−ブタ−１−イル、２−メチル−ブタ−３−イル、２−メチル−ペンタ−１−イル、２−メチル−ペンタ−３−イルが挙げられる。
【００８９】
アルキル基は、例えば、以下に例示されるように、所望により置換されていてもよい。
【００９０】
用語アルキルはまた、脂肪族炭化水素基、例えば、アルケニルおよびアルキリデンを含む。
【００９１】
アルケニル
アルケニルは、不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。不飽和は、１個またはそれ以上の二重結合、１個またはそれ以上の三重結合または任意のその組み合わせを含みうる。アルケニル基は、直線状であってもよくまたは分枝されていてもよい。「分枝された」は、少なくとも１個の炭素分枝点がその基内に存在することを意味する。任意の二重結合は、基内の他の二重結合とは独立して、（Ｅ）配置または（Ｚ）配置のいずれかでありうる。
【００９２】
アルケニル基は、低級アルケニル基であってもよい。「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、例えば、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、直線状または分枝されたアルケニル基を意味する。
【００９３】
アルケニル基の例として、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉ−プロペニル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−３−エン−１−イル、ペンタ−１−エン−１−イル、ペンタ−２−エン−１−イル、ペンタ−３−エン−１−イル、ペンタ−４−エン−１−イル、ペンタ−１−エン−２−イル、ペンタ−２−エン−２−イル、ペンタ−３−エン−２−イル、ペンタ−４−エン−２−イル、ペンタ−１−エン−３−イル、ペンタ−２−エン−３−イル、ペンタジエン−１−イル、ペンタジエン−２−イル、ペンタジエン−３−イルが挙げられる。別の（Ｅ）型および（Ｚ）型が考えられる場合には、それぞれが個々に同定されると考えられるべきである。
【００９４】
アルケニル基は、例えば、以下に例示されるように、所望により置換されていてもよい。
【００９５】
アルキリデン
アルキリデンは、二重結合を介して分子の残りと結合している任意のアルキル基またはアルケニル基を意味する。アルキル基およびアルケニル基に関する本明細書に記載の定義および説明は、アルキリデン基に対しても適当な変更を加えて適用される。
【００９６】
シクロアルキル
シクロアルキルは、環状の非芳香族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、非芳香族不飽和を含みうる。シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子、例えば、３、４、５または６個の炭素原子を有しうる。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられる。
【００９７】
シクロアルキル基は、以下に定義されるように、例えば、以下に例示されるように、所望により置換されていてもよい。置換されたシクロアルキル基の例として、モノ−またはポリ−アルキル置換シクロアルキル基、例えば、１−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロブチル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロヘキシル、１，２−ジメチルシクロヘキシルまたは１，３−ジメチルシクロヘキシルが挙げられる。
【００９８】
シクロアルキリデン基
シクロアルキリデンは、二重結合を介して分子の残りと結合している任意のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基に関する本明細書に記載の定義および説明は、シクロアルキリデン基に対しても適当な変更を加えて適用される。
【００９９】
アリール
アリールは、例えば、最大１２個の炭素原子の環員、例えば６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子の環員を有する、環員の全てが炭素原子である任意の芳香族基を意味する。アリール基は、１個、２個またはそれ以上の環を含んでいてもよい。２個またはそれ以上の環が存在する場合、それらは、所望により縮合されていてもよい。アリール基は、下記されるように、所望によりさらに置換されていてもよい。アリール基は、１個またはそれ以上のフェニル環を含んでいてもよい。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を経由しうる。
【０１００】
アリール基の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、インダニルおよびジヒドロインダニル基が挙げられる。結合点は、環系の任意の原子を経由しうる。
【０１０１】
ヘテロアリール
ヘテロアリールは、少なくとも１個の環員が炭素以外である芳香族基を意味する。例えば、少なくとも１個の環員（例えば、１、２または３個の環員）は、窒素、酸素または硫黄から選択されうる。
【０１０２】
ヘテロアリール基は、１個、２個またはそれ以上の環を含んでいてもよい。２個またはそれ以上の環が存在する場合、それらは、所望により縮合されていてもよい。ヘテロアリール基は、下記されるように、所望によりさらに置換されていてもよい。ヘテロアリール基が１個以上の環を含む場合、第２および／または第３の環は、芳香族複素環であってもよくまたはフェニル環であってもよい。ヘテロアリール基の結合点は、環系の任意の原子を経由しうる。
【０１０３】
ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサジナニル(oxazinanyl)、１，３−オキサジナニル、ピラゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、フテリジニル、ピラジニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニルなどが挙げられる。結合点は、環系の任意の原子を経由しうる。
【０１０４】
ヘテロシクロアルキル
ヘテロシクロアルキル基は、環中に１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する非芳香族環状基を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、完全飽和であってもよくまたは部分不飽和であってもよい。ヘテロシクロアルキル基は、典型的には、単環式基または二環式基であり、より一般的には単環式基である。
【０１０５】
ヘテロシクロアルキル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−マレイミド、ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、スルホラニル、３−スルホレニルスルホレニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル(quinuclinyl)、テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラメチレンスルホキシド、チアゾリジニル、１，３，５−トリアジナニル、１，２，４−トリアジナニル、ヒダントイニルなどが挙げられる。結合点は、環系の任意の原子を経由しうる。
【０１０６】
ヘテロシクロアルキリデン基
ヘテロシクロアルキリデン基は、二重結合を介して分子の残りと結合している任意のヘテロシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基に関する本明細書に記載の定義および説明は、ヘテロシクロアルキリデン基に対しても適当な変更を加えて適用される。
【０１０７】
所望により置換されていてもよい
任意の置換基に適用される「所望により置換されていてもよい」は、前記の基が、同一または異なっていてもよい、１個またはそれ以上の置換基で所望により置換されていてもよいことを意味する。
【０１０８】
「置換された」または「所望により置換されていてもよい」基の適当な置換基の例として、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ジ−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アリール、Ｃ１−６アリールアミノ、Ｃ１−６アロイルアミノ、ベンジルアミノ、Ｃ１−６アリールアミド、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは（Ｃ１−６アリール）（Ｃ１−１０アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６カルバモイル、ジ−Ｃ１−６カルバモイルまたはヒドロカルビル基自身がハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシもしくはＣ１−２アルコキシカルボニルで置換されている上記のいずれかが挙げられる。酸素原子を含む基、例えばヒドロキシおよびアルコキシでは、酸素原子が、チオ（ＳＨ）およびチオ−アルキル（Ｓ−アルキル）などの基をもたらすために硫黄に置き換えられうる。したがって、所望の置換基には、Ｓ−メチルなどの基が含まれる。チオ−アルキル基では、硫黄原子は、スルホキシドまたはスルホンをもたらすためにさらに酸化されうるので、所望の置換基として、Ｓ（Ｏ）−アルキルおよびＳ（Ｏ）２−アルキルなどの基が挙げられる。
【０１０９】
そのような置換された基の例として、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＯ２Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ｉ−Ｐｒ、ＳＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＭｅ２などが挙げられる。アリール基の場合には、置換基は、アリール環中の隣接した炭素原子から得られる環、例えば、環状アセタール、例えばＯ−ＣＨ２−Ｏの形態であってもよい。
【０１１０】
「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−またはＣ１−１０アルキル−ＣＯ−基を意味し、ここで、該アルキル基は本明細書に定義される通りである。アシル基の例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイルおよびブタノイルが挙げられる。
【０１１１】
本発明における、用語「医薬組成物」は、活性剤を含み、そして、１種またはそれ以上の医薬的に許容される担体をさらに含む組成物を意味する。組成物は、投与方法および剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤または分散剤から選択される成分をさらに含有しうる。組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤、スプレー剤、吸入剤、錠剤、トローチ剤、乳剤、液剤、カシュ剤、顆粒剤、カプセル剤および坐剤を含む液体製剤、ならびにリポソーム製剤を含む注射用液体製剤の形態をとりうる。
【０１１２】
用量は、患者の条件、治療を受けている病態の重症度、および使用されている化合物によって変化しうる。特定の状況に適した用量の決定は、当該分野の技術の範囲にある。一般に、治療は、化合物の適量に満たない少ない用量で開始される。その後、用量は、その条件下の最適な効果に達するまで、少しずつ増加される。便宜上、１日の総投与量は、分割され、所望により昼間に分けて投与されうる。
【０１１３】
当然、化合物の有効量の程度は、治療を受ける病態の性質および重症度ならびに特定の化合物およびその投与経路によって異なる。適当な用量の選択は、過度な負担がなく、当業者の能力の範囲にある。一般に、１日量の範囲は、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１０μｇ〜約３０ｍｇ、好ましくはヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約５０μｇ〜約３０ｍｇ、例えばヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約５０μｇ〜約１０ｍｇ、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇ〜約３０ｍｇ、例えばヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇ〜約１０ｍｇ、最も好ましくはヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇ〜約１ｍｇでありうる。
【０１１４】
本発明の化合物の調製
化合物は、多数の合成経路を介して調製されうる。利用可能ないつくかの異なる経路のスキームは、図１に示される。
【０１１５】
本発明の化合物は、図１における経路を含むものによって調製されうる、ここで、各場合において、開始の芳香族またはヘテロ芳香族環は、示されるものに加えて置換基で所望により置換されていてもよい。多数の標準的変換、例えば以下の経路のものおよび同一の変換を行うために用いられうるものの詳細は、標準的参考テキストブック、例えば「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  Ｍ．  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  （１９９４）または「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第４版，  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （１９９２）にて見出されうる。
【０１１６】
スルホンアミド形成（例えば、経路１、２および４の工程１、および経路５の工程２）は、塩基の不在下または塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下において、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＣＭまたは１，２−ジクロロエタン中で芳香族またはヘテロ芳香族塩化スルホニルでのアミンの還元によって達成されうる。典型的には、該カップリング法は、−１０℃〜１００℃の間の温度で行われる。あるいは、（例えば、Ｔｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００８，  １８，  ５６９８に記載されるように）カップリングは、ＤＣＭ中ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドおよびピリジンの存在下において行われうる。
【０１１７】
芳香族ニトロ基の還元（例えば、経路１，工程２）は、当業者に既知の反応条件下で行われうる；例えば、水素雰囲気下で適当な溶媒、例えばエタノール、水、酢酸エチルまたはそれらの組み合わせ中で触媒、例えば炭素担体パラジム、酸化パラジウムまたは酸化白金を用いて、接触水素化が行われうる。別の条件は、典型的には高温、例えば１００℃にてエタノール中塩化スズ（ＩＩ）での還元または典型的には高温、例えば６０℃にて鉄粉および酢酸での還元は、当業者に周知である。
【０１１８】
隣接した芳香族と芳香族またはヘテロ芳香族環上のスルホンアミド間の分子内環化反応（例えば、経路１〜４，工程３；経路５，工程４および経路７，工程３）は、Ｈａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２００９，  ５０，  ６９３５に記載されるように、例えば、高温、例えば１００℃で適当な溶媒、例えばＤＭＦ中にて１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび塩基、例えばトリエチルアミンを用いて行われうる。別の条件、例えば、高温、例えば１００℃にて適当な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中でのトリホスゲンの使用は、当業者に既知である。
【０１１９】
Ｎ−アルキル化反応（例えば、経路１，工程４および経路６，工程３）は、当業者に既知および標準参考テキストブック、例えば上記のものに詳述の反応条件下で行われうる。例えば、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下における、適当な温度、例えば室温ないし１３０℃にて適当な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンまたはＤＭＦ中での、ハロゲン化アルキル（またはベンジル）または他の求電子種、例えば、アルキル（またはベンジル）トシレートまたはメシレートとのＳＮ２反応。あるいは、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中でアゾジカルボン酸ジアルキル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピル）または１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、トリフェニルホスフィンおよびアルコールを用いる、光延カップリング条件（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，  Ｏ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，  １参照）は、Ｎ−アルキル化のために用いられうる。場合によっては、超音波処理は、反応混合物の溶解を補助するために用いられる。
【０１２０】
求核芳香族置換反応（ＳＮＡｒ反応）（例えば、経路２〜４，工程２および経路５，工程３）は、典型的には、高温（例えば、１００〜２００℃）にて、場合によってはマイクロ波反応器中にて、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、場合によってはさらなる塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと共に行われる。ある場合（例えば、経路７，工程２）では、オートクレーブ条件が用いられる。
【０１２１】
スルホンアミド  Ｎ−アリール化反応（例えば、経路３，工程１）は、文献において広く記載されており、典型的には、ハロゲン化アリール、パラジウム触媒または銅（Ｉ）触媒および適当なリガンド、例えば、Ｈａｎ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２０１０，  ５１，  ３６０に記載のものを使用する。
【０１２２】
ヘテロ芳香族系（経路５，工程１）および還元的アミノ化反応（経路６，工程１）におけるヒドロキシ置換基をクロロ置換基に変換する塩素化反応は、当業者に既知である反応条件下で、例えば、適当な溶媒、例えば、１，２−ジクロロエタン中でオキシ塩化リン（Ｖ）を用いて、形成されうる。
【０１２３】
４−置換−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド環系を形成するための置換芳香族アミンの環化（経路６，工程１）は、低温（例えば、−４０℃ないし−４５℃）で適当な溶媒（例えば、ニトロエタンまたはニトロメタン）中クロロスルホニルイソシアネートを用いて行われうる；次いで、塩化アルミニウムで処理され、加熱されうる（例えば、Ｔｅｄｅｓｃｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６，  ４９，  ９７１参照）。
【０１２４】
上記および下記の過程において、中間化合物の官能基は、保護基によって保護される必要がありうる。官能基の保護および脱保護は、下記スキーム中の反応の前後で起こりうる。保護基は、当業者に周知で、そして、以下に記載される技法にしたがって除去されうる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的脱保護法を用いて保護されていない化合物に化学的に変換されうる。関連する化学の種類は、保護基の必要性および種類ならびにその合成を達成するための順序を決定する。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．  Ｗ．  Ｆ．  ＭｃＯｍｉｅ編集，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ  （１９７３）、および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第４版，  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｗｉｌｅｙ  （２００６）に十分に記載されている。
【０１２５】
本発明の例は、置換基を修飾して本発明のさらなる例に変換されうる、例えば、芳香族またはヘテロ芳香族メチルエーテルは、標準条件（例えば、低温でＤＣＭ中ＢＢｒ３）下でメチルエーテルを取り除いて芳香族またはヘテロ芳香族ヒドロキシル基に変換されうる。別の例では、芳香族またはヘテロ芳香族硫化物は、適当な酸化剤（例えば、メタクロロペルオキシ安息香酸、ＫＭｎＯ４、過ヨウ素酸ｔ−ブチルアンモニウムおよび／またはペルオキシモノ硫酸カリウム（例えば、オキソン）の存在下において、芳香族またはヘテロ芳香族スルホンに酸化されうる。
【０１２６】
本発明の例示化合物、およびそれらの対応する生物学的データは、以下に示される：
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【実施例】
【０１２７】
実施例の合成：
一般的製法
予備経路を含まない場合、関連する中間体は商業的に入手可能である。市販の試薬を、さらに精製することなく利用した。室温（ｒｔ）は、約２０〜２７℃を示す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒまたはＪＥＯＬ装置の４００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は、１００万分の１単位（ｐｐｍ）、すなわち（δ）値で表される。以下の略語は、ＮＭＲシグナルの多重度に用いられる：ｓ＝一重線、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎ＝五重線、ｈ＝六重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝三重の二重線、ｍ＝多重線。結合定数は、Ｈｚごとに測定された、Ｊ値として記載される。ＮＭＲおよび質量分析の結果は、バックグラウンドピークを構成するように補正された。クロマトグラフィーは、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用いて行われ、そして、窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実施される、カラムクロマトグラフィーをいう。反応物を観察するためのＴＬＣは、特定の移動相およびＭｅｒｃｋからの固定相としてのシリカゲル  Ｆ２５４を用いて実施される、ＴＬＣをいう。マイクロ波媒介反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＣＥＭ社製Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器で実施した。
【０１２８】
質量分析は、詳細な実験セクションにおいて化合物ごとに規定されたエレクトロスプレー条件を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０１０  ＥＶ、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ−２０００、ＵＰＬＣ−Ｍａｓｓ  ＳＱＤ−３１００またはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  ＡＰＩ−２０００分光計で実施された。
【０１２９】
プレパラティブＨＰＬＣは、典型的には、以下の条件下で実施された。方法Ａ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ）：カラム：ＰｒｅｐＨＴ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ−１８，２１．２ｘ１００ｍｍ，５μ；移動相：水およびＭｅＣＮのグラジエント（各々、０．１％ギ酸を含有）；グラジエント：２８ｍＬ／分で１６．３０分かけて水中５％  ＭｅＣＮないし９５％  ＭｅＣＮ。方法Ｂ（Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ）：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ−１８，１９ｘ５０ｍｍ，５μ；移動相：水およびＭｅＣＮのグラジエント（各々、０．１％ギ酸を含有）；グラジエント：２８ｍＬ／分で１６．３０分かけて水中５％  ＭｅＣＮないし９５％  ＭｅＣＮ。方法Ｃ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ−１８，１９ｘ１５０ｍｍ，５μ；移動相：水およびＭｅＯＨのグラジエント（各々、０．１％ＮＨ３を含有）；グラジエント：１８ｍＬ／分で１４．５０分かけて水中１０％  ＭｅＯＨないし９５％  ＭｅＯＨ。
【０１３０】
ＬＣＭＳ実験は、典型的には、以下の条件下で化合物ごとに規定されたエレクトロスプレー条件を用いて実施された。装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５，Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ検出器，Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８，２．５μ，２．１ｘ２０ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８，３μ，２．０ｘ３０ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ｃ中Ｄ（％）］：方法Ａ：０．００／２，０．１０／２，２．５０／９５，３．５０／９５，３．５５／２，４．００／２または方法Ｂ：０．００／２，０．１０／２，８．４０／９５，９．４０／９５，９．５０／２，１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５Ｌ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬ  アンモニア溶液；溶媒Ｄ＝２．５Ｌ  ＭｅＣＮ＋１３５ｍＬ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬ  アンモニア溶液）；注入量３μＬ；ＵＶ検出  ２３０〜４００ｎＭ；カラム温度  ４５℃；流速  １．５ｍＬ／分。実験項におけるＬＣＭＳデータは、フォーマット：質量イオン、保持時間、近似純度で提供される。
【０１３１】
略語
Ａｒ          ＝  アルゴン
ＢＩＮＡＰ    ＝  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
Ｂｏｃ２Ｏ    ＝  炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ｄ            ＝  日（複数可）
ＤＣＭ        ＝  ジクロロメタン
ＤＭＡＣ      ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ        ＝  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ＝  ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ        ＝  エレクトロスプレー  イオン化
ＥｔＯＡｃ    ＝  酢酸エチル
ｈ            ＝  時間（複数可）
ＨＰβＣＤ    ＝（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン
ＨＰＬＣ      ＝  高速液体クロマトグラフィー
Ｌ            ＝  リットル
ＬＣ          ＝  液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ      ＝  アセトニトリル
ｍｉｎ        ＝  分（複数可）
ＭＳ          ＝  質量分析
ＮＭＲ        ＝  核磁気共鳴
ｒｔ          ＝  室温
ＴＦＡ        ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        ＝  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        ＝  薄層クロマトグラフィー
【０１３２】
接頭語ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−およびｔｅｒｔ−は、それらの通常の意味を有する：標準、第二級、イソ、および第三級。
【０１３３】
中間体の合成：
経路１：
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ１）の調製に例示される、環化中間体の代表的な調製方法
【化２０】
2018135349.tif 000046
工程１：Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
密封した反応管中にて、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（３．０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシアニリン（２．１ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を、ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で観察しながら、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中２０〜２５％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（２．５ｇ，７．３９ｍｍｏｌ）。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
工程２：２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドの調製
密封管中にて、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ，７．３９ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（８．３４ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）のエタノール中混合物を、ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で観察しながら、１００℃で５時間加熱した。真空中で濃縮した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中２０〜２５％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（２．０ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
工程３：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシドの調製
密封管中にて、２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．９９ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン中混合物を、ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で観察しながら、１００℃で終夜加熱した。真空中で濃縮した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中２０〜２５％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（０．４ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．８９−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）
【０１３６】
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ２，Ｙ４８Ａ）
【化２１】
2018135349.tif 000047
標題化合物（２．０ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１）の方法を用いて、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（７．０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシアニリン（６．３ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ）
【０１３７】
２−（６−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ３）
【化２２】
2018135349.tif 000048
標題化合物（２．１８ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１）の方法を用いて、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（６．１５ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）および６−メチルピリジン−３−アミン（３．０ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．５６（ｓ，３Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．７２−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），１１．７２（ｓ，１Ｈ）
【０１３８】
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ４）
【化２３】
2018135349.tif 000049
標題化合物（２．２ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１）の方法を用いて、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（１６．０ｇ，７２．５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−アミノピリジン（１０．０ｇ，８０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．９５ｇ，８８．６ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．９２（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．７，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）
【０１３９】
２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ５）
【化２４】
2018135349.tif 000050
標題化合物（０．６ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１）の方法を用いて、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（５．５ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−メトキシピリジン（３．０８ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７５ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．８３（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．８６−７．９６（ｍ，２Ｈ），１１．６７（ｓ，１Ｈ）
【０１４０】
２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ６）
【化２５】
2018135349.tif 000051
標題化合物（１．３ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１）の方法を用いて、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（２．９３ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−３，５−ジメチルアニリン（２．０ｇ，１３．２０ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．２６（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ）
【０１４１】
２−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ７）
【化２６】
2018135349.tif 000052
標題化合物（０．８０ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１）の方法を用いて、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（５．０ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）および６−アミノベンゾチアゾール（３．３９ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．３０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），１１．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０１４２】
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ８）
【化２７】
2018135349.tif 000053
標題化合物（０．８０ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１）の方法を用いて、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（２．６５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１．８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）２９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），７．２５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）
【０１４３】
２−［５−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ９）
【化２８】
2018135349.tif 000054
標題化合物（０．４０ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１）の方法を用いて、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（０．７８ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）および５−（メチルスルファニル）ピリジン−３−アミン（０．５ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．５７（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）
【０１４４】
２−［６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ１０）
【化２９】
2018135349.tif 000055
標題化合物（２．０ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１）の方法を用いて、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（４．０２ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）および６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−アミン（２．５ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．５７（ｓ，３Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．６９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ）
【０１４５】
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ１１）
【化３０】
2018135349.tif 000056
標題化合物（０．２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１）の方法を用いて、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（１．０ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）および３，５−ジメトキシアニリン（０．７ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７７（ｓ，６Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．３，２Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），１１．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０１４６】
２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ１２）
【化３１】
2018135349.tif 000057
標題化合物（２．０ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１）の方法を用いて、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（５．０ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）および３−（メチルチオ）アニリン（３．４５ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），３１９．３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），２．６５分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．５１（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．７２−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，１Ｈ），１１．６３（ｓ，１Ｈ）
【０１４７】
２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ１３）
【化３２】
2018135349.tif 000058
標題化合物（０．３０ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１）の方法を用いて、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（０．５ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）および１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（０．３２ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４８】
２−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ１４）
【化３３】
2018135349.tif 000059
工程１：２−ニトロ−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミドの調製
標題化合物（１．２６ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１），工程１の方法を用いて、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（１．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）および３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］アニリン（１．０６ｇ，５．５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３７７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），１．２１分，１００％
【０１４９】
工程２：２−アミノ−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミドの調製
２−ニトロ−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド（６０５ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）のエタノール／Ｈ２Ｏ（４：１，全反応量５０ｍＬ）中溶液を、炭素担体１０％パラジウム（５０ｍｇ）のエタノール／Ｈ２Ｏ（４：１）中懸濁液に加え、混合物をＨ２雰囲気下室温で約２日間撹拌した。次いで、炭素担体１０％パラジウム（７５ｍｇ）をさらに加え、反応混合物をＨ２雰囲気下室温で３時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物を得た（４５５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３４７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），１．３７分，＞９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：６．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．４７−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３，１Ｈ）
【０１５０】
工程３：２−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシドの調製
密封管中にて、２−アミノ−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド（５２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中混合物を、１００℃で５時間加熱した。真空中で濃縮した後、ＤＣＭおよび１Ｍ水性ＨＣｌを加え、相を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ中３％  ＭｅＯＨで溶出してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（４５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３７３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），１．５０分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．８８−７．９７（ｍ，２Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ）
【０１５１】
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ１５）
【化３４】
2018135349.tif 000060
工程１：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
標題化合物（１．０５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１），工程１を用いて、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（１．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（６８３ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．４１分，９５％
【０１５２】
工程２：２−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
標題化合物（４１９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１４），工程２の方法を用いて、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）および炭素担体１０％パラジウム（５０ｍｇ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．８８分，９０％
【０１５３】
工程３：２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシドの調製
標題化合物（１４３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１４），工程３の方法を用いて、ＤＭＦ（３．７５ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４８６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），１．０５分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．９３（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），１１．６６（ｓ，１Ｈ）
【０１５４】
２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−［３−（メチルスルファニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（ＩｎｔＡ１６）
【化３５】
2018135349.tif 000061
工程１：４−フルオロ−Ｎ−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
３−（メチルスルファニル）アニリン（６５８ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（９９５μＬ，１８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で０℃まで冷却し、次いで、５分かけてビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（１．７６ｍＬ，９．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で５分間撹拌した後、塩化４−フルオロ−２−ニトロベンゼンスルホニル（１．１９ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中溶液を、１５分かけて滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１００℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭと１Ｍ水性ＨＣｌ（各々、２５ｍＬ）の間に分配した。相を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、真空中で濃縮し、ヘプタン中５〜５０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（８６５ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３４１．２（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），１．９０分，９０％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．３９（ｓ，３Ｈ），６．７９−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）
【０１５５】
工程２：２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−［３−（メチルスルファニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドの調製
標題化合物（７８０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１），工程２の方法を用いて、４−フルオロ−Ｎ−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（８６５ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（１．４４ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３１１．１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），２．１７分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．３９（ｓ，３Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．５，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６，２Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．５，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）
【０１５６】
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ１７）
【化３６】
2018135349.tif 000062
工程１：Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で観察しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２，６−ジアミン（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（１．４５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．２７ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）中溶液を、３０℃で約１２時間加熱した。真空中で濃縮した後、ヘキサン中０〜２５％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標的化合物を得た（１．０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７０（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
工程２：２−アミノ−Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製
ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で観察しながら、密封管中にて、Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）および鉄粉（０．８５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で約１５分間加熱した。反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ヘキサン中０〜４５％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（０．７ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６５（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
工程３：２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシドの合成
標題化合物（０．２０ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１）の方法を用いて、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．７ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２．５ｇ，８．３ｍｍｏｌ）から調製した。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７０（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
２−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ１８）
【化３７】
2018135349.tif 000063
標題化合物（０．１２ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１７）の方法を用いて、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン（２．２９ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（３．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３．１ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７０（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６０】
２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ１９）
【化３８】
2018135349.tif 000064
工程１：Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
標題化合物（１．５６ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１），工程１の方法を用いて、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（２．６６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、５，６−ジメトキシ−３−ピリジンアミン（２．０４ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．９ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１２および０．７２分，９０％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，５．４，１．９，２Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）
【０１６１】
工程２：２−アミノ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
標題化合物（４８６ｍｇ）を、（ＩｎｔＡ１７），工程２の方法を用いて、Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（５０９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、鉄粉（５５９ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍＬ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１１および１．０２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３，１Ｈ），１０．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１６２】
工程３：２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
標題化合物（２５７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１４），工程３の方法を用いて、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（４８６ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０２ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ，３．１４ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），２．６５分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．１８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１，１Ｈ），１１．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１６３】
２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ２０）
【化３９】
2018135349.tif 000065
標題化合物（０．３０ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１９）の方法を用いて、１，４−ジオキサン（１９ｍＬ）中の塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（１．０５ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）、５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン（０．８０ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１５ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３３４（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），３３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１７および１．１１分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．７２−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ）
【０１６４】
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ２１）
【化４０】
2018135349.tif 000066
標題化合物（０．４０ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１９）の方法を用いて、１，４−ジオキサン（４８ｍＬ）中の塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（２．６６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、２，６−ジメトキシピリジン−４−アミン（２．０４ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．９ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），２．１２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．９１（ｓ，６Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．２，０．９，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），１１．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１６５】
（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）メタノール（ＩｎｔＡ２２）
【化４１】
2018135349.tif 000067
工程１：（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）トリメチルシランの調製
２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中溶液（６０ｍＬ，０．１５ｍｏｌ）を、Ａｒ下で−７０℃まで冷却した１−クロロ−３，５−ジフルオロベンゼン（１９．２ｇ，０．１３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に滴下した。滴下後、混合物を１時間撹拌し、クロロトリメチルシラン（２１．７ｇ，０．２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応物を、終夜撹拌しながら室温まで昇温し、次いで、冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。相を分離し、ペンタン（２００ｍＬ）を加えた；Ｈ２Ｏで洗浄した後、溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で慎重に濃縮し、ＴＨＦ中溶液として標題化合物を得（４６ｇ）、それをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１６６】
工程２：６−クロロ−２，４−ジフルオロ−３−（トリメチルシリル）ベンズアルデヒドの調製
２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中溶液（６０ｍＬ，０．１５ｍｏｌ）を、Ａｒ下で−７０℃まで冷却した（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）トリメチルシラン（推定０．１３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中溶液に滴下した。滴下後、混合物を１時間撹拌し、Ｎ−ホルミルモルホリン（２０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応物を、撹拌しながら室温まで昇温し、次いで、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。エーテルを加え、相を分離し、水相をエーテルで再抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、橙色の油状物として標題化合物を得（３５ｇ）、それをさらに精製することなく用いた。
【０１６７】
工程３：２−クロロ−４，６−ジフルオロベンズアルデヒドの調製
ＣｓＦ（約０．２ｇ）を、粗６−クロロ−２，４−ジフルオロ−３−（トリメチルシリル）ベンズアルデヒド（１０．５ｇ，約４２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物に加えた。１０分間撹拌した後、反応物をヘプタンおよびＨ２Ｏで希釈した。相を分離し、水相をヘプタンでさらに抽出した。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製し、次いで、ペンタンでトリチュレートし、白色の固形物として標題化合物を得た（３．０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５４（８：７  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）
【０１６８】
工程４：（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）メタノールの調製
水素化ホウ素ナトリウム（１．４２ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４，６−ジフルオロベンズアルデヒド（６．７０ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５６ｍｌ）中氷冷溶液に少しずつ加えた；添加終了後すぐに、反応物を１時間かけて室温まで昇温し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、エーテルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配し、相を分離し、水相をさらにエーテルで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、油状物として粗生成物を得、それをペンタン（２０ｍＬ）で希釈し、冷蔵庫に終夜静置した。生じた白色の結晶から溶液を移し、次いで、真空中で乾燥して、標題化合物を得た（５．６０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３（８：７  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：４．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．３，２Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），７．１７−７．４６（ｍ，２Ｈ）
【０１６９】
（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）メタノール（ＩｎｔＡ２３）
【化４２】
2018135349.tif 000068
工程１：２，４−ジフルオロ−６−メトキシ安息香酸メチルの調製
ヨウ化メチル（１．９７ｍＬ，３１．６ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシ安息香酸（２．５０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．９６ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中懸濁液に加え、混合物を１２時間加熱還流した。真空中で濃縮した後、物質をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁し、残渣をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）でリンスして濾過した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、イソ−ヘキサン中５〜４０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（１．１５ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．９２−７．０３（ｍ，２Ｈ）
【０１７０】
工程２：（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）メタノールの調製
ＬｉＢＨ４溶液（ＴＨＦ中２Ｍ，６．２８ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロ−６−メトキシ安息香酸メチル（１．１５ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を、室温で２３時間、次いで、６０℃で４．５時間撹拌し、１８．５時間還流した。室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を滴下し、混合物を５分間撹拌して、真空中で一部濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、標題化合物を得た（９７８ｍｇ，５．６２ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：分子イオンは観察されなかった，１．７８分，８５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．９，２Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），６．６９−６．８６（ｍ，２Ｈ）
【０１７１】
（２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルフェニル）メタノール（ＩｎｔＡ２４）
【化４３】
2018135349.tif 000069
工程１：２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒドの調製
アルゴン下、ｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（６．０ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を、約−７０℃のドライアイス／アセトン浴中で冷却した３−クロロ−５−フルオロトルエン（２．０，１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にゆっくりと加えた。添加終了後、反応物を約−７０℃で１時間撹拌し、Ｎ−ホルミルモルホリン（２．３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。１０分間撹拌した後、反応物を１時間かけて撹拌しながら室温まで昇温し、次いで、−３０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ、続けて１Ｍ  クエン酸を加えてクエンチした。混合物を、撹拌しながら室温まで昇温し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、静置すると固化した油状物として標題化合物を得た（２．２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２（４：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）
【０１７２】
工程２：（２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルフェニル）メタノールの調製
水素化ホウ素ナトリウム（１．４２ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（６．２５ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５６ｍＬ）中氷冷溶液に少しずつ加えた；添加終了後すぐに、反応物を、１時間かけて撹拌しながら室温まで昇温し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、エーテルと飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。層を分離し、水層をエーテルで再抽出した。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、油状物として粗生成物を得た。該油状物をペンタンで希釈し、冷却し、撹拌して、白色の固形物を得た。それを濾過し、真空中で乾燥し、標題化合物を得た（５．１０ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（８：７  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．３６（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝３．３，２Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ）
【０１７３】
２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシベンジルアルコール（ＩｎｔＡ２５）
【化４４】
2018135349.tif 000070
工程１：３−クロロ−５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノールの調製
３−クロロ−５−フルオロフェノール（７０３ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（２９７ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．４５ｍＬ）中溶液に加え、６０℃で加熱した。Ｈ２Ｏ（１．４５ｍＬ）中のホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７重量％，０．７４ｍＬ，９．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を４０℃で終夜撹拌し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌ（約６ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、クリーム色の固形物として標題化合物を得た（３３４ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ１７５，１７７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），０．１２分，９５％
【０１７４】
工程２：２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシベンジルアルコールの調製
ヨウ化メチル（０．１３ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（３３４ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８７ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に滴下し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭとＨ２Ｏの間に分配し、有機層を分離し、水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮し、黄色の油状物として標題化合物を得た（３６０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：イオン化は見られなかった，１．２４分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．７９（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．０，２Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．５，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ）
【０１７５】
（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）メタノール（ＩｎｔＡ２６）
【化４５】
2018135349.tif 000071
水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（４１７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に加え、室温で３時間撹拌した。反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を滴下してクエンチし、１５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮した。イソ−ヘキサン中１０〜６０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（２１８ｍｇ，５１％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ１４１．８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．８５分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．３６（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．５，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）
【０１７６】
４−（２，６−ジフルオロ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ２７）
【化４６】
2018135349.tif 000072
ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（６．４２ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）を、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（３．０９ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に加え、続けて５分かけてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．１９ｍＬ，５１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮した。溶媒Ｂ中１０〜５０％溶媒Ａ（Ａ＝ＤＣＭ，Ｂ＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ  ９５：５：１）で溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、２，６−ジフルオロ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）安息香酸を得た（６１５ｍｇ）。該物質をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６．４ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。ボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６．４ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）をさらに加え、溶液を室温で１８．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。イソ−ヘキサン中０〜１０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２，６−ジフルオロ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルアルコールを得た（４７０ｍｇ）。次いで、標題化合物（５３３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を、（７７）の方法を用いて、２，６−ジフルオロ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルアルコール（３５６ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）および（ＩｎｔＡ１）（２８９ｍｇ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ５９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），６．３５分，９０％
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８６（９：１  イソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）
【０１７７】
２−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ２８）
【化４７】
2018135349.tif 000073
工程１：Ｎ−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
標題化合物（２．６９ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１），工程１の方法を用いて、室温で１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（２．４１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−アミン（１．６６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．６４ｍＬ，３２．７ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），１．３７分，＞９５％
【０１７８】
工程２：２−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
Ｎ−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．６９ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）および炭素担体１０％パラジウム（１．３５ｇ）のエタノール／ＥｔＯＡｃ（１：１，全反応量１００ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下室温で約２．５時間撹拌した。濾過し、真空中で濃縮し、粗標題化合物を得た（２．６０ｇ）。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
工程３：２−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシドの調製
標題化合物を、（ＩｎｔＡ１），工程３の方法を用いて、水性１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．６０ｇ）およびトリホスゲン（８１５ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）から調製した。反応終了後、真空中で濃縮し、標題化合物を得（３．３８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，ＬＣＭＳによれば純度約８０％）、それをさらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），２．５５分，８０％
【０１８０】
２−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ２９）
【化４８】
2018135349.tif 000074
工程１および２：２−アミノ−Ｎ−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
標題化合物（２．７ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１），工程１および２の方法を用いて、室温でピリジン（２０ｍＬ）中の塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（３．２０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）および５，６−ジメチルピリジン−３−アミン（１．５ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）から、次いで、還流温度で２時間エタノール中のＳｎＣｌ２（８．８８ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）２７７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
工程３：２−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシドの調製
標題化合物（２．１７ｇ，７．１５ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１４），工程３の方法を用いて、１１０℃で３時間１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．７ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．７４ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），１．９０分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （６−アミノ−３−メトキシピリジン−２−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＡ３０）
【化４９】
2018135349.tif 000075
工程１：６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロピリジンの調製
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（５０．０ｇ，０．３４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中撹拌溶液に、ＭｅＯＨ中３０％  ＮａＯＭｅ（８３ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、該温度を維持してＢｒ２（１８ｍＬ，０．３５ｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応物を０℃で２時間撹拌し、氷酢酸（１０ｍＬ）を加えた。真空中で濃縮し、粗物質を得（１１９ｇ）、それにアセトン（２Ｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５３ｇ，０．８ｍｏｌ）を加え、続けてヨードメタン（８５．５ｍＬ，１．４ｍｏｌ）を加えた。４０℃で４時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、濾過した。真空中で濾液を濃縮した後、３：１  ヘプタン−ＥｔＯＡｃで溶出してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（１４．４ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）
【０１８３】
工程２：６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミンの調製
６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロピリジン（１４．４ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）および鉄粉（１４．０ｇ，０．２５ｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。ＤＣＭで溶出してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物として標題化合物を得た（１０．２ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．８１（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）
【０１８４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  （６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）カルバメートの調製
６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン（１０．２ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３８．２ｇ，０．１８ｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．２ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５５０ｍＬ）中混合物を、２時間還流した。室温まで冷却し，真空中で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、有機相を水（１００ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。４：１  ＤＣＭ−ヘプタンで溶出してクロマトグラフィーで精製し、５５：４５の近似比率の標題化合物および（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの混合物を得た（１０．６ｇ）。
【０１８５】
室温にて、標題化合物および（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．１９ｇ，４３：５７の近似比率）のＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．３９ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。５５℃で１．５時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、標題化合物および（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．８３ｇ，４３：５７の近似比率）から得られた先の反応混合物と合わせて、濾過した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。ヘプタン中１０〜２５％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（８．３８ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１８６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  （６−アミノ−３−メトキシピリジン−２−イル）メチルカルバメート
ＮａＨ（油中６０％，１．９０ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で冷却した（５℃）無水２−ＭｅＴＨＦ（１２０ｍＬ）に加え、次いで、反応温度を１５℃以下に維持しながら、ｔｅｒｔ−ブチル  （６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）カルバメート（４．８０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）の無水２−ＭｅＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に徐々に加えた。添加終了後すぐに、反応物を１５分間撹拌し、ヨードメタン（２．７６ｍＬ，４４．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２１時間撹拌した後、ヨードメタン（２．７６ｍＬ，４４．３ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を室温で１日間撹拌した。５℃まで冷却した後、飽和水性ＮＨ４ＣｌおよびＨ２Ｏ（１：１，１６０ｍＬ）を慎重に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮し、ヘプタン中５〜２５％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物としてｔｅｒｔ−ブチル  （６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）カルバメートを得た（４．５２ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）。
【０１８７】
ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７４ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３５５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（２．６３ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブチル  （６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（４．５２ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（７５ｍＬ）中溶液に加えた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）および０．５Ｍ水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、続けて飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を加えてクエンチした。ＴＨＦを除去するために真空中で一部濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、得られた乳濁液を、ＥｔＯＡｃでリンスして、セライトに通して濾過した。濾液層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮し、１：３  ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶出してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、続けて１％  Ｅｔ３Ｎを含有するヘプタン中５０〜６０％  ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出して、ＢＩＮＡＰ−オキシドを含有する不純標題化合物を得た。０．５Ｍ水性ＨＣｌ（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水相を、固体Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮し、褐色の固形物として標題化合物を得た（２．８４ｇ，１１．２１ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ２５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），２．３３分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｓ，９Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）
【０１８８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［６−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−２−イル）−３−メトキシピリジン−２−イル］メチルカルバメート（ＩｎｔＡ３１）
【化５０】
2018135349.tif 000076
標題化合物（１．０３ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１７），工程１および（ＩｎｔＡ１４），工程２および３の方法を用いて、０℃ないし室温にてＤＣＭ（２５ｍＬ）中の塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（１．１２ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （６−アミノ−３−メトキシピリジン−２−イル）メチルカルバメート（１．４１ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２３ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）から、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の１０％  Ｐｄ／Ｃ（８９５ｍｇ）から、次いで、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．６５ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１４ｍＬ，８．１８ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），２．７２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．３０（ｓ，９Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．６８−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ）
【０１８９】
２−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ３２）
【化５１】
2018135349.tif 000077
工程１：Ｎ−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（６４９ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）および４，５−ジメトキシピリミジン−２−アミン（５００ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、５０℃で終夜加熱した。真空中で濃縮した後、イソ−ヘキサン中１２〜１００％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（２３１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０９（イソ−ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３３９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），３４１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１０および０．７３分
【０１９０】
工程２および３：２−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシドの調製
標題化合物を、（ＩｎｔＡ１７），工程２および（ＩｎｔＡ１４），工程３の方法を用いて、Ｎ−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２３１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、鉄粉（３８０ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）および酢酸（５ｍＬ）から、次いで、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３９６ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。工程３からの残渣を、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、標題化合物を得た（１０４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３３５（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），３３７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１１および１．０１分
【０１９１】
２−（４，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ３３）
【化５２】
2018135349.tif 000078
標題化合物（３１６ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１），工程１、（ＩｎｔＡ１７），工程２および（ＩｎｔＡ１４），工程３の方法を用いて、室温でＤＣＭ（３５ｍＬ）中の塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（２．１５ｇ，９．７ｍｍｏｌ）、４，６−ジメトキシピリジン−２−アミン塩酸塩（２．０４ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３５ｍＬ，２９．１ｍｍｏｌ）から、次いで、鉄粉（１．３８ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）および酢酸（１５ｍＬ）から、次いで、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３３４（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），３３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），１．９１分，１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，１Ｈ），１１．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１９２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＡ３４）
【化５３】
2018135349.tif 000079
工程１〜３：Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
２−メトキシ−３−ニトロピリジン（５０ｇ，３２４．４ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中溶液を、Ｈ２雰囲気下で３時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、フィルターをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、褐色の固形物として２−メトキシピリジン−３−アミンを得た（３８．９ｇ，３１３．４ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）
【０１９３】
２−メトキシピリジン−３−アミン（２０ｇ，１６１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９．５ｍＬ，１６９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中撹拌溶液に、無水酢酸（１６ｍＬ，１６９．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。次いで、反応物を室温で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を加え、相を分離した。次いで、ＤＣＭ層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮し、褐色の固形物を得（２６ｇ）、それをヘプタンとトリチュレートして、ベージュ色の固形物としてＮ−（２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミドを得た（２４ｇ，１４４．４ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）
【０１９４】
Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（２３ｇ，１３９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ無水酢酸（ＴＦＡＡ）（９０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＨＮＯ３（５．８４ｍＬ，１３９ｍｍｏｌ）のＴＦＡＡ（１４０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、それを撹拌しながら氷浴に注いだ。沈殿した固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機相を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（２１．２ｇ，１００．４ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），７．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ  ２．８，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）
【０１９５】
工程４ないし７：ｔｅｒｔ−ブチル  （５−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチルカルバメートの調製
Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）アセトアミド（１４ｇ，６６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｂｏｃ−無水物（３６．４ｍＬ，１６６．７ｍｍｏｌ）、続けて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．６ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で５時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に再溶解し、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮した。４：１  ＤＣＭ−ヘプタンで溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル  アセチル（２−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）カルバメートを得た（１８．３ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｓ，９Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル  アセチル（２−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）カルバメート（１８．３ｇ，５８．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（１３．７ｇ，１１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、沈殿した固形物を濾過して単離し、ヘプタンで洗浄し、淡黄色の固形物を得た（４．１ｇ）。濾液を真空中で濃縮し、氷浴中で冷却し、該溶液から固形物がさらに沈殿した。該固形物を濾過して単離し、ヘプタンで洗浄し、別量の淡黄色の固形物を得た。二回量を合わせて、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）カルバメートを得た（１２．２ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（ｓ，９Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）
【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）カルバメート（１２．２ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％，３．６ｇ，９０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨードメタン（５．７ｍＬ，９０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を混合物に滴下し、次いで、それを室温まで昇温し、１６時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌで慎重にクエンチした後、固形物を濾去し、濾液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。有機相を水および食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮した。４：１  ＤＣＭ−ヘプタンで溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル  （２−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）メチルカルバメートを得た（９．８ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｓ，９Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）
【０１９８】
１０％  Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）メチルカルバメート（９．８ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（７５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を、Ｈ２雰囲気下室温で７時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。２：１ないし１：１  ヘプタン−ＥｔＯＡｃで溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、黄褐色の固形物として標題化合物を得た（７．４ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｓ，９Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）
【０１９９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［５−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−２−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］メチルカルバメート（ＩｎｔＡ３５）
【化５４】
2018135349.tif 000080
標題化合物（２．１２ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１），工程１および（ＩｎｔＡ１４），工程２および３の方法を用いて、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（１．１１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （５−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＡ３４）（１．３９ｇ，５．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２１ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）から、次いで、水／ＥｔＯＨ（１：１，１００ｍＬ）中の１０％  Ｐｄ／Ｃ（２１２ｍｇ）から、次いで、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１４ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９ｍＬ，３．５１ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４３３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），４３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），３．０３分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．３０（ｓ，９Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），１１．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２００】
経路２：
２−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＩｎｔＢ１）
【化５５】
2018135349.tif 000081
工程１：２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
塩化２−フルオロベンゼンスルホニル（０．４６ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（４７８ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に加え、室温で２８時間撹拌した。真空中で濃縮した後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３（９０：５：５）で溶出してカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（４４８ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１３分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．３５（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．９，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．５，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．６５−７．７９（ｍ，２Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ）
【０２０１】
工程２：２−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＩｎｔＢ１）の調製
２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（７２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロベンジルアミン（０．３３ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中にて８０℃で６時間加熱した。真空中で濃縮した後、ＤＣＭ中０〜１０％  ＭｅＯＨで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、不純標題化合物を得（１５１ｍｇ）、それをさらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ４２２．０，４２３．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１３および１．１１分，６０％．
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．９１（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９：１）
【０２０２】
２−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＩｎｔＢ２）
【化５６】
2018135349.tif 000082
標題化合物（１０６ｍｇ，不純，さらに精製することなく用いた）を、（ＩｎｔＢ１）の方法を用いて、１００℃で１，４−ジオキサン中の塩化２−フルオロベンゼンスルホニル（０．４６ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリミジン（４８２ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）から、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中にて１８０℃でＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロベンジルアミン（０．３６ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ４２１．２，４２３．２（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），０．１３および１．１３分，９５％
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６４（イソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）
【０２０３】
５−フルオロ−２−｛［１−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−［３−（メチルスルファニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（ＩｎｔＢ３）
【化５７】
2018135349.tif 000083
標題化合物（１３９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＢ１）の方法を用いて、７０℃で１，４−ジオキサン中の塩化２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル（１．０７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルファニル）アニリン（７６９ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）から、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中にて２００℃でＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の１−（２−フルオロフェニル）エタンアミン（５００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），３．５０分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．５２（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．３，１Ｈ），６．８５−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．１，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）
【０２０４】
２−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−［３−（メチルスルファニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（ＩｎｔＢ４）
【化５８】
2018135349.tif 000084
標題化合物（１１９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＢ１）の方法を用いて、７０℃で１，４−ジオキサン中の塩化２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル（１．０７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルファニル）アニリン（７６９ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）から、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中にて１８０℃でＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロベンジルアミン（７６２μＬ，５．９ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４５５，４５７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），３．４５分，＞９５％
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２（１：４  ＥｔＯＡｃ：イソ−ヘキサン）
【０２０５】
２−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＩｎｔＢ５）
【化５９】
2018135349.tif 000085
標題化合物（１３９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＢ１）の方法を用いて、１００℃で１，４−ジオキサン中の塩化２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）および６−メトキシピリジン−３−アミン（６４２ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）から、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中にて１８０℃でＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロベンジルアミン（５４７ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４３９．９，４４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），２．３５分，９５％
【０２０６】
３−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−［（２−メチルベンジル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（ＩｎｔＢ６）
【化６０】
2018135349.tif 000086
標題化合物（１３９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＢ１）の方法を用いて、１００℃で１，４−ジオキサン中の塩化２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）および６−メトキシピリジン−３−アミン（６４２ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）から、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中にて１８０℃でＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の２−メチルベンジルアミン（４２５μＬ，３．４ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），２．３８分，９５％
【０２０７】
経路４：
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（ＩｎｔＣ１）
【化６１】
2018135349.tif 000087
塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（５００ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシアニリン（３９７ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣をエーテルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。イソ−ヘキサン中１０〜６０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（３５２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３２７．２，３２９．１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），０．１２分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）
【０２０８】
２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（ＩｎｔＣ２）
【化６２】
2018135349.tif 000088
標題化合物（６２３ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＣ１）の方法を用いて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（５３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジメトキシ−４−ピリジンアミン（４２４ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３２８，３３０（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），３３０，３３２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１３および０．７３分，６０％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７５（ｓ，６Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１Ｈ），１１．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０２０９】
２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（ＩｎｔＣ３）
【化６３】
2018135349.tif 000089
標題化合物（５４９ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＣ１）の方法を用いて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（５３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン（４２４ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３２８，３３０（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），３３０，３３２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）
【０２１０】
２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（ＩｎｔＣ４）
【化６４】
2018135349.tif 000090
標題化合物（５４２ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＣ１）の方法を用いて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（５３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、５，６−ジメトキシピリジン−３−アミン（４２４ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３２８，３３０（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），３３０，３３２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１２分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）
【０２１１】
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（ＩｎｔＣ５）
【化６５】
2018135349.tif 000091
標題化合物（９６６ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＣ１）の方法を用いて、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（１．１１ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）および３，４−ジメチルアニリン（６９８ｍｇ，５．７３ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ２９５．３，２９７．２（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），１．３８分，８０％．
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）
【０２１２】
２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（ＩｎｔＣ６）
【化６６】
2018135349.tif 000092
標題化合物（７９１ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＣ１）の方法を用いて、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（１．０９ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルアニリン（７０９μＬ，５．６５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ２９５．３，２９７．２（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），１．３８分，８０％．
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＣ７）
【化６７】
2018135349.tif 000093
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）カルバメートの調製
室温にて、６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミン（６．２７ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．８ｇ，６７．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を７０℃で２０時間撹拌し、室温まで冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．８ｇ，６７．９ｍｍｏｌ）をさらに加えた。７０℃で２１時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．８ｇ，６７．９ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物を７０℃で２３時間撹拌した。室温まで冷却した後、過剰量のＢｏｃ２Ｏを捨て、イミダゾール（２３．５ｇ，３４６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１５分間勢いよく撹拌した。シリカゲル（２１０ｍＬ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。ヘプタン中２〜５％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色の油状物として標題化合物を得た（７．０７ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．１７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）
【０２１４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  （６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチルカルバメートの調製
標題化合物を、８０℃で（ＩｎｔＡ３０），工程４の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル  （６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）カルバメート（７．０７ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（６．１７ｍＬ，９８．０ｍｍｏｌ）から、次いで、トルエン（６０ｍＬ）中のナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１７ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．４１ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（２．０８ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３．５８ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０３ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）から調製した。ｔｅｒｔ−ブチル  （６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）（メチル）カルバメートから得られた物質の量（３．２４ｇおよび５７６ｍｇ）を合わせて、（ＩｎｔＡ３０），工程４の方法を用いて精製し、標題化合物を得た（５．８３ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ２５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），２．９２分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９，１．３３（ｂｒ．ｓ，９Ｈ，回転異性体），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．００（Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）
【０２１５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （６−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−メトキシピリジン−３−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＣ８）
【化６８】
2018135349.tif 000094
標題化合物（１．５１ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＣ１）の方法を用いて、室温でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（１．１６ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＣ７）（１．５３ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３３ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４２９．２，４３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），１．６７分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．１６（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０，１Ｈ），８．５７−８．６４（ｍ，２Ｈ），１１．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２１６】
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−クロロピリジン−３−スルホンアミド（ＩｎｔＣ９）
【化６９】
2018135349.tif 000095
標題化合物（１．１ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＣ１）の方法を用いて、室温で塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（１．５６ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）、１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（１．０ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）から調製した。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．３０（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ）
【０２１７】
６−メトキシ−５−メチルピリジン−２−アミン（ＩｎｔＣ１０）
【化７０】
2018135349.tif 000096
工程１：２−アセトアミド−５−メチルピリジン  Ｎ−オキシドの調製
ｍ−ＣＰＢＡ（Ｈ２Ｏ中７５％，８９．６ｇ，３９０ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（４５．０ｇ，３００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．７Ｌ）中撹拌溶液に少しずつ加え、混合物を室温で４時間撹拌した。５％水性Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）を少しずつ加え、相を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過した。真空中で濃縮した後、ＤＣＭ中２〜５％  ＭｅＯＨで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（３７．５ｇ，２４３ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（ｓ，６Ｈ），７．１４（Ｊ＝８．７，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），９．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２１８】
工程２：Ｎ−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
２−アセトアミド−５−メチルピリジン  Ｎ−オキシド（２８．２ｇ，１７０ｍｍｏｌ）の無水酢酸（８４０ｍＬ）中溶液を、７０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却し、真空中で濃縮した後、Ｅｔ２Ｏ（１８０ｍＬ）を加え、得られた固形物を濾過して単離し、ＭｅＯＨで洗浄し、薄茶色の固形物として酢酸６−アセトアミド−３−メチルピリジン−２−イルを得た（６．８７ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）
【０２１９】
室温にて、酢酸６−アセトアミド−３−メチルピリジン−２−イル（３．４４ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の２：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（９．１１ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）、続けてヨードメタン（３．０９ｍＬ，４９．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を３５℃で１８時間撹拌し、次いで、室温で２日間静置した。反応混合物を酢酸６−アセトアミド−３−メチルピリジン−２−イルから得られた先の二回量（５９０ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌおよび３．４４ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）と合わせて、合わせた量を、ＤＣＭでリンスしてセライトに通して濾過した。真空中で濾液を濃縮した後、ヘプタン中２０〜５０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物として標題化合物を得た（４．２７ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０２２０】
工程３：６−メトキシ−５−メチルピリジン−２−アミンの調製
水性ＮａＯＨ（４０ｍＬ）の１０％溶液を、Ｎ−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（２．２１ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を９０℃で３日間加熱した。室温まで冷却し、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨを除去した後、水性残渣を、Ｎ−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミドから得られた以前の量のもの（２．２１ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）と合わせた。水相をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、以前の量の粗６−メトキシ−５−メチルピリジン−２−アミン（２６６ｍｇ）と合わせた。真空中で濃縮し、標題化合物を得た（３．３０ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ１３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），１．８１分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０２２１】
２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（ＩｎｔＣ１１）
【化７１】
2018135349.tif 000097
標題化合物（１．６０ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＣ１）の方法を用いて、室温で１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（１．３５ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−５−メチルピリジン−２−アミン（ＩｎｔＣ１０）（９７０ｍｇ，７．０２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．５５ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３１４．１，３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１１，０．８９分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．９３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０，１Ｈ），８．４９−８．６９（ｍ，２Ｈ），１１．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２２２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＣ１２）
【化７２】
2018135349.tif 000098
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）カルバメートの調製
冷却した（０℃）２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（５．００ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）をメチルアミンのＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中３５％溶液に少しずつ加え、反応物を室温まで昇温した。約５分後、発熱およびガス発生が認められ、反応混合物が固化した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、氷／水（３０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。混合物を１５分間勢いよく撹拌し、次いで、１７時間静置した。固形物を濾過して単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して、Ｎ，３−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミンを得（４．４４ｇ）、それをさらに精製することなく用いた。Ｎ，３−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（４．４４ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１１．６ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６４９ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２３０ｍＬ）中混合物を、７５℃で２１時間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（２．３２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）をさらに加え、７５℃で２４時間加熱し続け、室温まで冷却した。イミダゾール（５．０６ｇ，７４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。ヘプタン中５〜２０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、静置すると固化した黄色の油状物として標題化合物を得た（６．２０ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）
【０２２３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  （５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）メチルカルバメートの調製
１０％  Ｐｄ／Ｃ（３２０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）カルバメート（３．２０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の４：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に加え、混合物をＨ２雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物を、１５：８５  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、セライトに通して濾過し、濾液を、２．８８ｇの事前に調製された量の粗生成物と合わせた。真空中で濃縮した後、１００％  ＥｔＯＡｃで溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色の固形物として標題化合物を得た（５．２７ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ２３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），２．３３分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３４，１．４９（ｂｒ．ｓ，９Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ）
【０２２４】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＣ１３）
【化７３】
2018135349.tif 000099
標題化合物（１．９８ｇ）を、（ＩｎｔＣ１）の方法を用いて、室温でＤＣＭ（２５ｍＬ）中の塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（９１０ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＣ１２）（１．１２ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０４ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），１．６６分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．２６（ｂｒ．ｓ，９Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ）
【０２２５】
２−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（ＩｎｔＣ１４）
【化７４】
2018135349.tif 000100
標題化合物（１１７ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＣ１）の方法を用いて、０℃ないし室温でＤＣＭ（９ｍＬ）中の塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（４６９ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−６−メチルピリジン−３−アミン（３３６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５４ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３１２，３１４（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），３１４，３１６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１０分，８０％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．２４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８，１Ｈ），１１．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−メトキシピリジン−３−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＣ１５）
【化７５】
2018135349.tif 000101
標題化合物（２．１２ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＣ１）の方法を用いて、室温でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（１．１０ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （５−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＡ３４）（１．４５ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２６ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４２７，４２９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），４２９，４３１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１０および１．４４分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．２０（ｓ，９Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．０，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），１０．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２２７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−アミノ−３−メトキシピリジン−２−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＣ１６）
【化７６】
2018135349.tif 000102
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （３−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）メチルカルバメートの調製
２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジン（８．００ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）を、メチルアミンのＥｔＯＨ中３５％溶液（１４ｍＬ）に少しずつ加えた。１０分間静置した後、混合物を０℃まで冷却し、３５％メチルアミンのＥｔＯＨ中溶液（１４ｍＬ）をさらに加えた。室温で２０分間撹拌した後、氷／水（約２８ｍＬ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、勢いよく撹拌し、次いで、１５分間静置した。生じた固形物を濾過して単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、粗３−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミンを得（７．８１ｇ）、それをさらに精製することなく用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１３（ｄ，Ｊ＝５．０，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）
【０２２８】
３−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（７．８１ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（４００ｍＬ）に懸濁し、Ｂｏｃ２Ｏ（１０．２ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）、続けて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３６５ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１９時間撹拌し、続けて４０℃で２時間撹拌した後、混合物を冷却し、真空中で濃縮した。ＭｅＣＮ（３７０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１０．２ｇ，４６．９ｍｍｏｌ），続けて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７８０ｍｇ，６．３８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７５℃で３日間撹拌した。真空中で濃縮した後、ヘプタン中５〜３５％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の固形物として標題化合物を得た（１０．３ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）
【０２２９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  （５−アミノ−３−メトキシピリジン−２−イル）メチルカルバメートの調製
１０％  Ｐｄ／Ｃ（５３０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル（メチル）カルバメート（５．３０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）の４：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１７５ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。１５：８５  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄して、セライトに通して濾過した後、濾液を４．５５ｇの事前に調製された量の粗生成物と合わせた。混合物を真空中で濃縮し、１００％  ＥｔＯＡｃで溶出してカラムクロマトグラフィーで精製し、薄茶色の固形物として標題化合物を得た（９．１３ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｂｒ．ｓ，９Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−３−メトキシピリジン−２−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＣ１７）
【化７７】
2018135349.tif 000103
標題化合物（２．２１ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＣ１）の方法を用いて、室温でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（１．１０ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （５−アミノ−３−メトキシピリジン−２−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＣ１６）（１．４５ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２６ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４２７，４２９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），４２９，４３１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１０および１．４３分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．２５（ｍ，９Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８，１Ｈ），１１．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２３１】
経路５：
４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（ＩｎｔＤ１）
【化７８】
2018135349.tif 000104
４−ヒドロキシピリジン−３−スルホン酸（５．０ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．２ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（Ｖ）（１０．９ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中溶液を、ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で観察しながら、４５分間９０℃で加熱した。冷却後、該溶液を、−１０℃で３，４−ジメトキシアニリン（４．８ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．３５ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中溶液に加え、生じた混合物をＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で観察しながら、室温で約２時間撹拌した。次いで、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ヘキサン中０〜２０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（２．２ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３２９．２，３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０２３２】
経路６：
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＥ１）
【化７９】
2018135349.tif 000105
工程１：Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アニリンの調製
アニリン（３．９５ｍＬ，４３．３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−クロロベンズアルデヒド（７．４６ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（６．２ｍＬ，１０５．２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１００ｍＬ）中混合物を、７０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３．８ｇ，６５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌し、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を慎重に加え、混合物を５分間撹拌した；１０Ｍ水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。イソ−ヘキサン中０〜１０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（１０．５ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ２３５．０，２３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），８５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ４．３３（ｄ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），５．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，２Ｈ）
【０２３３】
工程２：４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＥ１）の調製
クロロスルホニルイソシアネート（５．０４ｍＬ，５７．９ｍｍｏｌ）のニトロエタン（１００ｍＬ）中溶液を約−４０℃まで冷却し、Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アニリン（１０．５ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）のニトロエタン（８０ｍＬ）中溶液を約１０分かけて滴下した。混合物を−４０℃で１０分間、続けて室温で１時間撹拌し、クロロスルホニルイソシアネート（１．９４ｍＬ，２２．３ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で３０分間撹拌した。塩化アルミニウム（８．３２ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で３０分間加熱し、室温まで冷却し、撹拌した氷Ｈ２Ｏ（約３００ｍＬ）に慎重に加えた。１５分間撹拌した後、標題化合物（１１．８ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）を濾過して単離した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３３９．３，３４１．３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５．４２（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０２３４】
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＥ２）
【化８０】
2018135349.tif 000106
標題化合物（４．２ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＥ１）の方法を用いて、アニリン（８．８ｇ，９４．７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−クロロベンズアルデヒド（９．０ｇ，６３．０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１１．３６ｇ，１８３ｍｍｏｌ）および三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０．０ｇ，９４．５ｍｍｏｌ）から、次いで、クロロスルホニルイソシアネート（４．３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（４．７８ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
質量分析：ｍ／ｚ３４１．３，３４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５．３１（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０，１Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，１Ｈ）
【０２３５】
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＥ３）
【化８１】
2018135349.tif 000107
工程１：Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）アニリンの調製
アニリン（２．２６ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（３．７９ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（３．５ｍＬ，６０．８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５０ｍＬ）中混合物を、７０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．６７ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却し、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．６７ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を７０℃でさらに７５分間加熱し、室温まで冷却した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ＤＣＭ（２５ｍＬ）および１Ｍ水性ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。ヘプタン中０〜２０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（２．８８ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．３８分，９５％．
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．２６（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），５．９６（ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），７．０２−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，１Ｈ）
【０２３６】
工程２：４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＥ３）
クロロスルホニルイソシアネート（０．２９ｍＬ，３．３３ｍｍｏｌ）のニトロエタン（５ｍＬ）中溶液を約−４０℃まで冷却し、Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）アニリン（５６２ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）のニトロエタン（３ｍＬ）中溶液を約１０分かけて滴下した。混合物を、−４０℃で約１０分間、続けて０℃で１５分間撹拌した。次いで、塩化アルミニウム（４７９ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で３０分間加熱し、室温まで冷却した。別途、ニトロエタン（２０ｍＬ）中クロロスルホニルイソシアネート（１．２０ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（１５ｍＬ）中Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）アニリン（２．３２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、続けて塩化アルミニウム（１．９７ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を用いて、該方法を繰り返した。２種の反応混合物を合わせて、撹拌した氷Ｈ２Ｏ（約１００ｍＬ）に慎重に加え、標題化合物を濾過して単離した（３．０４ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３２３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），１．３５分，＞９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５．４１（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１Ｈ）
【０２３７】
４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＥ４）
【化８２】
2018135349.tif 000108
工程１：Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）アニリンの調製
アニリン（３．８０ｍＬ，４１．７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（７．３５ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）および氷酢酸（６．０ｍＬ，１０４．４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１００ｍＬ）中混合物を、７０℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．７ｇ，８３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、続けて１０Ｍ水性ＮａＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を慎重に加えた。相を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。イソ−ヘキサン中０〜６％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（９．９０ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．３３分，９０％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．２１（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），５．９６（ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，２Ｈ）
【０２３８】
工程２：４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＥ４）の調製
クロロスルホニルイソシアネート（４．７２ｍＬ，５４．２ｍｍｏｌ）のニトロエタン（７５ｍＬ）中溶液を約−４０℃まで冷却し、Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）アニリン（９．９０ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）のニトロエタン（７５ｍＬ）中溶液を約１０分かけて滴下した。混合物を−４０℃で１０分間、続けて０℃で３０分間撹拌した。塩化アルミニウム（５．５６ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で３０分間加熱し、室温まで冷却し、撹拌した氷Ｈ２Ｏ（約２５０ｍＬ）に慎重に加えた。標題化合物（６．１２ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を濾過して単離した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３４１．１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），１．１７分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５．３７（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ）
【０２３９】
５−（ブロモメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（ＩｎｔＥ５）
【化８３】
2018135349.tif 000109
ＣＢｒ４（４．７ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を、０℃で（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１．２ｇ，９．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．７ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に加え、生じた混合物を室温で約２時間撹拌した。真空中で濃縮した後、ヘキサン中２％  ＥｔＯＡｃで溶出してカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（１．３１ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８５（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，３：８）
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）１８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４０】
経路７：
２−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＦ１）
【化８４】
2018135349.tif 000110
工程１：２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
標題化合物（５．０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を、室温で（ＩｎｔＣ１），工程１の方法を用いて、ピリジン（２５ｍＬ）中の塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（５．０ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）および５，６−ジメチルピリジン−２−アミン（２．４ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）から調製した。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４１】
工程２：２−アミノ−Ｎ−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を−５０℃まで冷却した。オートクレーブにＮＨ３（ｇ）をパージし、混合物を１４０℃で１６時間加熱した。濾過し、真空中で濃縮した後、ヘキサン中８０〜９０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（０．６ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４２】
工程３：２−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシドの調製
標題化合物（０．４ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１），工程３の方法を用いて、８０℃で１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．６ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．７ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１０および０．９８分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．３７−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５，１Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈ）
【０２４３】
２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＦ２）
【化８５】
2018135349.tif 000111
標題化合物（０．６ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＦ１）の方法を用いて、室温でピリジン（６ｍＬ）中の塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（６．５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）および４，６−ジメチルピリジン−２−アミン（２．５ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）から、次いで、オートクレーブ中にて１４０℃で１６時間アンモニアから、次いで、約９０℃で６時間１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（９３０ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１１および０．８５分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）
【０２４４】
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＦ３）
【化８６】
2018135349.tif 000112
標題化合物（２．６ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＦ１），工程１および２、および（ＩｎｔＡ１４），工程３の方法を用いて、室温でピリジン（２５ｍＬ）中の塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（８．２４ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシピリジン−４−アミン（６．０ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）から、次いで、オートクレーブ中にて１００℃で１６時間アンモニアから、次いで、９０℃で１６時間１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．２ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）から３工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１０および１．３３分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．９１（ｓ，６Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１Ｈ），１２．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２４５】
２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＦ４）
【化８７】
2018135349.tif 000113
工程１および２：２−アミノ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２０．０ｇ，６０．７ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＣ１），工程１の方法を用いて、室温でピリジン（５０ｍＬ）中の塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（１３．７ｇ，６４．９ｍｍｏｌ）および５，６−ジメトキシピリジン−３−アミン（１０ｇ，６４．９ｍｍｏｌ）から調製した。２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（３．０ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−４０℃で１５分間反応混合物を通じてＮＨ３（ｇ）が吹き出した。反応混合物を室温で１日間撹拌し、真空中で濃縮した。ヘキサン中５０〜６０％  ＥｔＯＡｃで溶出してカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物として標題化合物を得た（２．０ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
工程３：２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシドの調製
標題化合物（１．４ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＡ１４），工程３の方法を用いて、９０℃で１６時間１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２．０ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．１３ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），０．１０および１．０２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１Ｈ），１２．２８（ｓ，１Ｈ）
【０２４７】
実施例の合成：
経路１：
４−（２，６−ジメチルベンジル）−２−（３，４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（７７）の調製に例示された、経路１からの実施例の調製のための代表的な光延カップリング法．
密封管中にて、（ＩｎｔＡ１）（０．２ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１７ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルベンジルアルコール（０．０８ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間超音波分解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１３ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間超音波分解した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。１０〜１５％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（０．０５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．８０分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．３２（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．７９−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）
【０２４８】
４−（２−フルオロ−６−メチルベンジル）−２−（３，４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（７９）
標題化合物（０．０５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、（７７）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１）（０．２ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メチルベンジルアルコール（０．０８ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．６０分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．３３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．９４−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．１，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）
【０２４９】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（８４）
標題化合物（０．０３ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、（７７）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１）（０．１５ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および２，４−ジメチル−３−ピリジンメタノール（０．０７ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），３．５０分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）
【０２５０】
４−［（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（８９）
標題化合物（０．０８ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、（７７）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１）（０．２ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジンメタノール（０．１３ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ５２２．１，５２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．３６分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）
【０２５１】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（７８）
標題化合物（０．０５ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、（７７）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ２）（０．２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロベンジルアルコール（０．０９ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ５０７．２，５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．９２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．１，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）
【０２５２】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１４２）
標題化合物（０．０３ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、（７７）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ３）（０．２ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロベンジルアルコール（０．１２ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４３２．１，４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．１６分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．５５（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．６７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）
【０２５３】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１４３）
標題化合物（０．１１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、（７７）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ４）（０．１８ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロベンジルアルコール（０．１４ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４４８．１，４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．５９分，＞９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．５，１Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．８２−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）
【０２５４】
２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１４４）
標題化合物（０．０５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、（７７）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ５）（０．２ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロベンジルアルコール（０．１１ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．５４分，＞９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．８１（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８３−７．９７（ｍ，３Ｈ）
【０２５５】
４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（８０）
標題化合物（０．１６ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、（７７）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ６）（０．３０ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンジルアルコール（０．２１ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７５．２，４７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．５３分，＞９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．２６（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）
【０２５６】
２−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１２４）
標題化合物（０．０５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、（７７）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ７）（０．２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロベンジルアルコール（０．１ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．３６分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：５．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）
【０２５７】
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１５８）
標題化合物（０．０８ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、（７７）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１７）（０．１８ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロベンジルアルコール（０．１０ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．７４分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．９９（ｓ，６Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．９，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８１−７．９６（ｍ，２Ｈ）
【０２５８】
２−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１５９）
標題化合物（０．０７ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、（７７）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１８）（０．０７ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロベンジルアルコール（０．０４ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４３分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．０２（ｓ，６Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．８，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），８．１６−８．２４（ｍ，１Ｈ）
【０２５９】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１２７）
標題化合物（９０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、（７７）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１３）（０．３ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロベンジルアルコール（４５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４４９．２，４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．２０分，＞９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．９３−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．５５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１，１Ｈ）
【０２６０】
４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１１３）
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、（ＩｎｔＡ１）（８４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、（ＩｎｔＡ２５）（５２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で２日間撹拌した。真空中で濃縮した後、イソ−ヘキサン中１２〜１００％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（６３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．５９分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．９６（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ）
【０２６１】
４−［（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）メチル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（８５）
標題化合物（４７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、（１１３）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１）（１６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロピリジン−４−メタノール（１０９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），３．６２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ）
【０２６２】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（８８）
標題化合物（１５２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、（１１３）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１）（１６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、および（３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（９５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），３．７２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）
【０２６３】
４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（９０）
標題化合物（２１７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、（１１３）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１）（１６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルピリジン（１３３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９４／４９６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），３．８０分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ）
【０２６４】
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１１０）
標題化合物（１６３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、（１１３）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１２）（１６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および（ＩｎｔＡ２２）（１３４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．００分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．４９（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０２６５】
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１３９）
標題化合物（１６２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、（１１３）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ５）（１５２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）メタノール（（ＩｎｔＡ２２），１３４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．７２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．８１（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，３Ｈ）
【０２６６】
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１４１）
標題化合物（１３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、（１１３）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ４）（１５２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）メタノール（（ＩｎｔＡ２２），１３４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６６／４６８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．６８分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．７，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）
【０２６７】
４−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（８７）
標題化合物（１１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を、（１１３）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１２）（４８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および（３−メチルピリジン−２−イル）メタノール（２８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４６分，９８％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．３９−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）
【０２６８】
４−（シクロヘキシルメチル）−２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（６２）
標題化合物（３８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、（１１３）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１２）（４８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメタノール（１９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．２２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：０．９０−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．７５（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０２６９】
４−（２，４−ジフルオロ−６−メトキシベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１０４）
標題化合物（２１２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、（１１３）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１）（１７９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および（ＩｎｔＡ２３）（１４０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４６分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１，１Ｈ）
【０２７０】
４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１０６）
標題化合物（１９９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、（１１３）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１）（１４９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および（ＩｎｔＡ２４）（１１６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９１，４９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．７９分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．２８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．３，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ）
【０２７１】
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１０７）
標題化合物（１７６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、（１１３）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１）（１４８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および（ＩｎｔＡ２２）（１１８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９５，４９７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．５９分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，８．５，１Ｈ），７．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．７，１．４，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４，１Ｈ）
【０２７２】
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１５７）
標題化合物（１１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、（１１３）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ２１）（８４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および（ＩｎｔＡ２２）（４９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９６／４９８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．２０分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．９０（ｓ，６Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３，１Ｈ）
【０２７３】
４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルベンジル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１３５）
標題化合物（４４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、（１１３）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１５）（７６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および（ＩｎｔＡ２４）（４８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．９９分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．２８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１１．０，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．６６−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）
【０２７４】
４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１５４）
標題化合物（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、（１１３）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１５）（７６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および（ＩｎｔＡ２５）（５２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７８／４８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．７０分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．６４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）
【０２７５】
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１５５）
標題化合物（２８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、（１１３）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ１９）（８４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および（ＩｎｔＡ２２）（４９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９６／４９８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．５８分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．３，２．５，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４，１Ｈ）
【０２７６】
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１６１）
標題化合物（２９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、（１１３）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ２０）（８４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および（ＩｎｔＡ２２）（４９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９６／４９８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．５５分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ）
【０２７７】
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−［（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１６２）
ＴＭＡＤ（１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド））（４７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を、（ＩｎｔＡ２１）（８４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および（ＩｎｔＡ２６）（３９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に滴下し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。（ＩｎｔＡ２６）（１０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物を室温で５０時間撹拌し、ＴＭＡＤ（４７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水性１Ｍ  ＨＣｌの間に分配し、相が分離した。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮した。イソ−ヘキサン中１０〜６０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（７３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．７０分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．４３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．３，１Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）
【０２７８】
２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１１５）の調製に例示された、経路１からの環状中間体のＮ−アルキル化による実施例の調製の代表的なアルキル化法
（ＩｎｔＡ６）（０．４０ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）および臭化２，４，６−トリフルオロベンジル（０．２７ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）で観察しながら、８０℃で５時間加熱した。真空中で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を得た（０．５０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．１３分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．２５（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９６（ｍ，１Ｈ）
【０２７９】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（８１）
標題化合物（０．２０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ６）（０．３５ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、臭化２−クロロ−６−フルオロベンジル（０．３４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７５．１，４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．２１分，＞９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．２５（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）
【０２８０】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１５０）
標題化合物（０．１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ８）（０．１４ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、臭化２−クロロ−６−フルオロベンジル（０．１０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４３５．１，４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．０７分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８０−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）
【０２８１】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−［５−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１５１）
標題化合物（０．０６ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ９）（０．１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、臭化２−クロロ−６−フルオロベンジル（０．０７ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６４．１，４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．５１分，＞９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．５６（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１５−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）
【０２８２】
２−［５−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１５２）
標題化合物（０．０５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ９）（０．１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、臭化２，４，６−トリフルオロベンジル（０．０７ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４５分，＞９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．５６（ｓ，３Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．９，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．７０−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）
【０２８３】
２−［６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１６０）
標題化合物（０．１ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１０）（０．２ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２６ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）および臭化２，４，６−トリフルオロベンジル（０．１６ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．８０分，＞９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．５６（ｓ，３Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）
【０２８４】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（６７）
標題化合物（６４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１）（６７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および臭化２−フルオロベンジル（４５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），３．９８分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０２８５】
４−（２，６−ジクロロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（６８）
標題化合物（５２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１）（６７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および塩化２，６−ジクロロベンジル（４７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９３／４９５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．２６分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０２８６】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（６９）
標題化合物（６１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１１）（６７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および臭化２−クロロ−６−フルオロベンジル（５４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７７／４７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（ｓ，６Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，３Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０２８７】
４−（２，６−ジクロロベンジル）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（７０）
標題化合物（３８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１１）（６７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および塩化２，６−ジクロロベンジル（４７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９３／４９５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．６３分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（ｓ，６Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），６．５５−６．５６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．２，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２，１Ｈ）
【０２８８】
４−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（７１）
標題化合物（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で（ＩｎｔＡ１）（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および臭化３−クロロ−２−フルオロベンジル（４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４３分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６．３，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０２８９】
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（７２）
標題化合物（４３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１）（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および臭化４−クロロ−２−フルオロベンジル（４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．５０分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０２９０】
４−［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（８６）
標題化合物（８９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１）（１６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−３，５−ジメチルピリジン（９３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），３．９７分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．３０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）
【０２９１】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１０９）
標題化合物（１８６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１２）（１６０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および臭化２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル（１４２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．８６分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．５１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０２９２】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１３８）
標題化合物（９９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ５）（９２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および臭化２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル（８５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．３８分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，３Ｈ）
【０２９３】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１４０）
標題化合物（１７９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ４）（１５２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および臭化２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル（１４２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４９分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．７，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）
【０２９４】
４−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（８３）
標題化合物（４１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１２）（４８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（２６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），３．７２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０２９５】
４−（シクロブチルメチル）−２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（６１）
標題化合物（３７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１２）（６４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロブタン（３６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．６７分，９３％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．６９−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３，１Ｈ）
【０２９６】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（７３）
標題化合物（３３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１４）（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および臭化２−クロロ−６−フルオロベンジル（３１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ５１７／５１９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．２９分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：５．５１（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ）
【０２９７】
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（７５）
標題化合物（３２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１４）（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および臭化２，６−ジフルオロベンジル（３３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚイオン化は観察されなかった，５．５７分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：５．５２（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ）
【０２９８】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１０５）
標題化合物（２９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１）（８４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および臭化２，４，６−トリフルオロベンジル（６８μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４３分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３，１Ｈ）
【０２９９】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１０８）
標題化合物（５９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１）（８４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および臭化２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル（７１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４７分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ）
【０３００】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１２２）
標題化合物（７９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１５）（７５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および臭化２−クロロ−６−フルオロベンジル（６７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４４８，４５０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．２４分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．９２（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．８，１．８，１Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）
【０３０１】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−フルオロ−２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（７６）
（ＩｎｔＡ１６）（７８０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２４５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中溶液を、２つの密封管に等量ずつ分け、両方を１００℃で８．５時間加熱し、それらを合わせて、真空中で濃縮した。ヘプタン中５〜４０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６−フルオロ−２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシドを得（２２０ｍｇ，ＬＣＭＳ解析によれば約６０％純度）、さらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３３７．１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−），２．２１分，６０％
【０３０２】
次いで、標題化合物（７４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−フルオロ−２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１１０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１８０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）および臭化２−クロロ−６−フルオロベンジル（８９μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．３３分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．４９（ｓ，３Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２３−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．０，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．８，１Ｈ）
【０３０３】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１３６）
標題化合物（５８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１５）（７６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル（７１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．６２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．６７−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）
【０３０４】
２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１４５）
標題化合物（１０３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１９）（８４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および臭化２，４，６−トリフルオロベンジル（６８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．２５分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ）
【０３０５】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１４６）
標題化合物（９７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１９）（８４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および臭化２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル（７１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．３９分，９９％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１０．０，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ）
【０３０６】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１５３）
標題化合物（３８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ２０）（８４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、臭化２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル（７１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．２６分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０３０７】
２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１４７）
標題化合物（６２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ２０）（８４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、臭化２，４，６−トリフルオロベンジル（６８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．３２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０３０８】
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１４８）
標題化合物（１０３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ２１）（８４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、臭化２，４，６−トリフルオロベンジル（６８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．９５分，９９％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．９１（ｓ，６Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１，１Ｈ）
【０３０９】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１４９）
標題化合物（９２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、（ＩｎｔＡ２１）（８４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、臭化２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル（７１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．９８分，９９％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ）
【０３１０】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１６６）
標題化合物（４８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ２１）（１０１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、臭化２−クロロ−６−フルオロベンジル（８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４８０，４７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．１６分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．９０（ｓ，６Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８２−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ）
【０３１１】
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１６７）
標題化合物（４５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ２１）（１０１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、臭化２，６−ジフルオロベンジル（７５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．９５分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．９１（ｓ，６Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ）
【０３１２】
４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１１６）
（ＩｎｔＡ２７）（５３３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の氷酢酸／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１：１，２０ｍＬ）中溶液を、室温で２２時間撹拌し、氷酢酸（６ｍＬ）をさらに加えた。４日間撹拌した後、氷酢酸（６ｍＬ）をさらに加え、混合物を室温で１５．５時間、続けて５０℃で１日撹拌した。真空中で濃縮した後、イソ−ヘキサン中１０〜７０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），２．１５分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１０．０，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．８４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ），１０．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０３１３】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１１１）
３−クロロペルオキシ安息香酸（純度約７０％，６０ｍｇ，約０．２２ｍｍｏｌ）および（１０９）（４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和水性炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を加え、相を分離し、有機相を真空中で濃縮し、標題化合物を得た（４６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋／５２６（Ｍ＋１８）＋（ＥＳ＋），４．１６分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．６８−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．７２−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８２−８．００（ｍ，４Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０３１４】
２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１１２）
２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（２１２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（ＩｎｔＡ１２）（１６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、臭化２，４，６−トリフルオロベンジル（１３５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３１５】
次いで、標題化合物（４６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、（１１１）の方法を用いて、２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（約７０％純度，６０ｍｇ，約０．２２ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋／５１４（Ｍ＋１８）＋（ＥＳ＋），４．０９分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．３１（ｓ，３Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）
【０３１６】
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１１４）
（１１５）（０．２ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、−７０℃で三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液，０．４６ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で観察しながら、室温で約２時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ペンタン中ＤＣＭ（１：９）でトリチュレートして精製し、標題化合物を得た（０．１１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．１２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．１８（ｓ，６Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．７９−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）
【０３１７】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（８２）
標題化合物（０．１２ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、（１１４）の方法を用いて、（８１）（０．２３ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液，０．６０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６１．１，４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．２２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．１８（ｓ，６Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）
【０３１８】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１７１）
標題化合物（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ２８）（１６１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、臭化２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル（１７９ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．９０分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．１５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．６０−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．６，１Ｈ），７．８７−８．００（ｍ，２Ｈ）
【０３１９】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１７８）
標題化合物（５８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、５０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ２９）（１５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、臭化２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル（１２９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．３２分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．４３−６．５１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）
【０３２０】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１７９）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ｛６−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−２−イル］−３−メトキシピリジン−２−イル｝メチルカルバメートの調製
標題化合物（３０１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、室温でＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ［６−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−２−イル）−３−メトキシピリジン−２−イル］メチルカルバメート（ＩｎｔＡ３１）（３４３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、臭化２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル（２２５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６４ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ５９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．０４分，１００％
【０３２１】
工程２：４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛６−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−２−イル］−３−メトキシピリジン−２−イル｝メチルカルバメート（２９５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（各々、５ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相をＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮した。イソ−ヘキサン中１５〜８０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物として標題化合物を得た（１３２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．３７分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．６７（ｄ，Ｊ＝４．６，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｑ，Ｊ＝４．６，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．５８−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．７３−７．９０（ｍ，２Ｈ）
【０３２２】
２−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１７０）
標題化合物を、（１１５）の方法を用いて、２−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ３２）（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、臭化２，４，６−トリフルオロベンジル（４１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）から調製した。グラジエントカラムクロマトグラフィーで精製した後、プレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｃ）でさらに精製し、標題化合物を得た（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．１２分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．５，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）
【０３２３】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（４，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１８３）
標題化合物を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−（４，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＡ３３）（１０１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、臭化２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル（８５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）から調製した。Ｅｔ２Ｏでトリチュレートした後、プレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｃ）でさらに精製し、標題化合物を得た（７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．６６分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ）
【０３２４】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１８１）
標題化合物（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、（１７９）の方法を用いて、室温でＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ［５−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−２−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］メチルカルバメート（ＩｎｔＡ３５）（１３０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、臭化２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル（８５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）から、次いで、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４６分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．６２（ｄ，Ｊ＝４．６，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１０．１，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）  
【０３２５】
経路２：
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１３２）
密封管中にて、（ＩｎｔＢ１）（１５１ｍｇ），１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３２ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、１００℃で４時間加熱した。真空中で濃縮した後、ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（１７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），３．５３分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．４６（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．８，１．５，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）
【０３２６】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１３７）
標題化合物（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、（１３２）の方法を用いて、（ＩｎｔＢ２）（１０６ｍｇ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．２２分，９９％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：４．００（ｓ，３Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ）
【０３２７】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−７−フルオロ−２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（７４）
標題化合物（８１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、（１３２）の方法を用いて、（ＩｎｔＢ４）（１１９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ），１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４８１，４８３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．８９分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：５．５１（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．６７−７．７９（ｍ，３Ｈ）
【０３２８】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１２３）
標題化合物（１３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、（１３２）の方法を用いて、（ＩｎｔＢ５）（１３９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８８μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６６，４６８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．７２分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．８９（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）
【０３２９】
５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２−メチルベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１３０）
標題化合物（１２７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、（１３２）の方法を用いて、（ＩｎｔＢ６）（１３９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２２５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．８１分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．３２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．０，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．３，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）
【０３３０】
７−フルオロ−４−［１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（６３）
密封管中にて、（ＩｎｔＢ３）（１３９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液を、１日後にトリホスゲン（３２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をさらに加えて、１００℃で約３日間加熱した。真空中で濃縮した後、イソ−ヘキサン中５〜４０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．２４分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ：１．９５（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．８，１Ｈ）
【０３３１】
経路４：
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（９３）
工程１：Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［（２，４，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリジン−３−スルホンアミドの調製
（ＩｎｔＣ１）（８２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（１２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）中溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器にて１００℃で１時間加熱した。２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（１２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器にて１８０℃で２時間加熱した。真空中で濃縮した後、イソ−ヘキサン中１５〜６０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（９８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），１．２２分．
【０３３２】
工程２：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシドの調製
標題化合物（６３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、（１３２）の方法を用いて、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［（２，４，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリジン−３−スルホンアミド（９８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１４３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４９分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５，１Ｈ）
【０３３３】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（９４）
標題化合物（４８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、（９３）の方法を用いて、（ＩｎｔＣ１）（８２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロベンジルアミン（０．１ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）から、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．５５分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，１Ｈ）
【０３３４】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（９５）
工程１：２−［（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
（ＩｎｔＣ１）（１２８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアミン（４０４ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）中溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器にて１８０℃で２時間加熱した。真空中で濃縮した後、イソ−ヘキサン中１０〜６０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（１９８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），１．２６分，９５％
【０３３５】
工程２：４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシドの調製
標題化合物（８９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、（１３２）の方法を用いて、２−［（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（１９８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２７９ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４８分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１０．０，２Ｈ），６．９１−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，１Ｈ）
【０３３６】
４−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（９６）
標題化合物（１６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を、（９５）の方法を用いて、（ＩｎｔＣ１）（８２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（１０８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８μＬ，０．２ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），３．８６分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）
【０３３７】
４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（９７）
標題化合物（３８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、（９５）の方法を用いて、（ＩｎｔＣ１）（２０８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−クロロベンジルアミン（１３５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１３μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）から、次いで、ＤＭＦ（８．５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９６，４９８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．８２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），６．８９−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５，１Ｈ）
【０３３８】
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（９８）
標題化合物（８２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、（９５）の方法を用いて、（ＩｎｔＣ２）（１６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（０．１８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）から、次いで、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３３ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．１２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．９０（ｓ，６Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５，１Ｈ）
【０３３９】
２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（９９）
標題化合物（１１８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、（９５）の方法を用いて、（ＩｎｔＣ３）（１６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（０．１８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）から、次いで、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２４６ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４７分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，１Ｈ）
【０３４０】
２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１００）
標題化合物（１５９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、（９５）の方法を用いて、（ＩｎｔＣ４）（１６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（０．１８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）から、次いで、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３１１ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４９分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，１Ｈ）
【０３４１】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１６３）
標題化合物（１０８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、（９５）の方法を用いて、（ＩｎｔＣ２）（１６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアミン（９０μＬ，０．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）から、次いで、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２４６ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．０５分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１Ｈ）
【０３４２】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１６４）
標題化合物（１１２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、（９５）の方法を用いて、（ＩｎｔＣ３）（１６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアミン（９０μＬ，０．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）から、次いで、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２５３ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４３分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，１Ｈ）
【０３４３】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１６５）
標題化合物（１３４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、（９５）の方法を用いて、（ＩｎｔＣ４）（１６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアミン（９０μＬ，０．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）から、次いで、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３３１ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４５分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），６．６４−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，１Ｈ）
【０３４４】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１６８）
標題化合物（１５７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、（９５）の方法を用いて、（ＩｎｔＣ３）（１６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンジルアミン（７５μＬ，０．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）から、次いで、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２９８ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４８１，４７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．５７分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：δ３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，１Ｈ）
【０３４５】
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１６９）
標題化合物（５７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、（９５）の方法を用いて、（ＩｎｔＣ３）（１６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンジルアミン（７０μＬ，０．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）から、次いで、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３０５ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．３４分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５，１Ｈ）
【０３４６】
２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１０１）
標題化合物（６４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、（９５）の方法を用いて、（ＩｎｔＣ５）（２１７ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（０．１１ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６１μＬ，１．４６ｍｍｏｌ）から、次いで、ＤＭＦ（７．１ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２８９ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．２４分，９８％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）
【０３４７】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１０２）
標題化合物（４５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、（９５）の方法を用いて、（ＩｎｔＣ５）（２１７ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアミン（１２５μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６１μＬ，１．４６ｍｍｏｌ）から、次いで、ＤＭＦ（８．９ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３６２ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．２２分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．８０（ｍ，３Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１Ｈ）
【０３４８】
２−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１０３）
標題化合物（８９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、（９５）の方法を用いて、（ＩｎｔＣ６）（２０９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（１０７μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５２μＬ，１．４１ｍｍｏｌ）から、次いで、ＤＭＦ（９．５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３８６ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１４μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．２６分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．３１（ｓ，６Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，１Ｈ）
【０３４９】
２−［６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１７２）
標題化合物（２６６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、１２０℃で１２時間ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル  （６−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−メトキシピリジン−３−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＣ８）（７５５ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（１．１３ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ，２．６４ｍｍｏｌ）から、次いで、（９５）の方法を用いて、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８３２ｍｇ，５．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５８μＬ，２．５７ｍｍｏｌ）から、次いで、（１７９），工程２の方法を用いて、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中ＴＦＡ（２ｍＬ）から３工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．６２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．７０（ｄ，Ｊ＝５．０，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．９，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０，１Ｈ），８．１７−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．７９（ｍ，１Ｈ）
【０３５０】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１７５）
標題化合物（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、（９５）の方法を用いて、２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（ＩｎｔＣ１１）（３２０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアミン（２１２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）から、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０３ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７３μＬ，１．２４ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．９６分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．１６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．９，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６，１Ｈ）
【０３５１】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［５−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１８４）
標題化合物（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、１２０℃で１２時間ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （５−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＣ１３）（６６０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアミン（１．１１ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）から、次いで、（９５）の方法を用いて、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６８８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９６μＬ，２．１２ｍｍｏｌ）から、次いで、（１７９）、工程２の方法を用いて、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）から３工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．２３分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．８４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．５，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．０，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，１Ｈ）
【０３５２】
２−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１８２）
標題化合物（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、（９５）続けて（６３）の方法を用いて、密封管中にて１４０℃でＮ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−クロロピリジン−３−スルホンアミド（ＩｎｔＣ９）（３００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアミン（１７６ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から、次いで、１１０℃で１６時間１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（２８８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ５１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．３９分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７６（ｓ，３Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．８，２Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）
【０３５３】
２−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１７６）
標題化合物（５２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、（ＩｎｔＣ１４）（８８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）から、次いで、（９７）の方法を用いて、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．３２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．４４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８，１Ｈ）
【０３５４】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１８６）
標題化合物（１５５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、１２０℃で６時間ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （５−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−メトキシピリジン−３−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＣ１５）（２１４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアミン（０．２８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）から、次いで、（９５）の方法を用いて、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３５０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）から、次いで、（１７９），工程２の方法を用いて、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）から３工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．５３分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．６１（ｄ，Ｊ＝５．０，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１０．１，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６，１Ｈ）
【０３５５】
２−［５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１７７）
標題化合物（１３３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、１２０℃で６時間ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （５−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−３−メトキシピリジン−２−イル）メチルカルバメート（ＩｎｔＣ１７）（２１４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアミン（０．２８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）から、次いで、（９５）の方法を用いて、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２５９ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）から、次いで、（１７９），工程２の方法を用いて、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）から３工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．１７分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．８１（ｄ，Ｊ＝４．６，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１０．１，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝３．７，１Ｈ）
【０３５６】
経路５：
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（９１）
工程１：４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（ＩｎｔＤ１）（０．５ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルアミン（０．２６ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、１３０℃で４時間加熱した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ヘキサン中０〜４５％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：（ＥＳＩ＋ｖｅ）４５１．８．［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５７】
工程２：４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシドの調製
４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．０４ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（５６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液を、１００℃で３０分間加熱し、次いで、冷却し、真空中で濃縮した。ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７８．２，４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），３．９３分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），６．８５−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝６．１，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）
【０３５８】
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（９２）
標題化合物（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、（９１）の方法を用いて、４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（ＩｎｔＤ１）（３００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−クロロベンジルアミン（１４６ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３７８ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）から、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２２ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）から２工程で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７８．２，４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．２８分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９８−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．６４（ｍ，２Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．１，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）
【０３５９】
経路６：
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１２８）
（ＩｎｔＥ１）（０．３ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ピリジン（０．３３ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．８６ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を、７５℃で８時間加熱した。室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯで乾燥し、真空中で濃縮した。ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４３２．１，４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．２０分，＞９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：５．２７（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，８．０，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．３，１Ｈ）
【０３６０】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（６４）
標題化合物（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、（１２８）の方法を用いて、（ＩｎｔＥ１）（０．３ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．１８ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３６ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４３７．２，４３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．４０分，＞９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：０．７９−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．７３（ｍ，６Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）
【０３６１】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１１７）
標題化合物（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、（１２８）の方法を用いて、（ＩｎｔＥ１）（０．３ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３６ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４３９．２，４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４２分，＞９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ：０．９５−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１２．２，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１０．８，２Ｈ），３．５８−３．８５（ｍ，４Ｈ），５．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），７．２２−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）
【０３６２】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１１８）
標題化合物（１２３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、（１２８）の方法を用いて、（ＩｎｔＥ１）（０．３ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタン（０．２１ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．８６ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４２５．２，４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．２２分，＞９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．２１（ｄ，Ｊ＝１．８，３Ｈ），３．９２−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３，２Ｈ），５．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）
【０３６３】
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１２９）
標題化合物（０．１６ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、（１２８）の方法を用いて、（ＩｎｔＥ１）（０．３ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）−５−メチル−１，２−オキサゾール（０．１１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．８６ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４３６．２，４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４７分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．３６（ｓ，３Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．７６−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）
【０３６４】
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１３４）
標題化合物（０．１７ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、（１２８）の方法を用いて、（ＩｎｔＥ２）（０．６ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、５−（ブロモメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（ＩｎｔＥ５）（０．４０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２１ｇ，８．８ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４４９．１，４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．２１分，＞９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．０３（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）
【０３６５】
４−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−２−イル］メチル｝−２−フルオロベンゾニトリル（６５）
（ＩｎｔＥ３）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１６５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、ＣＥＭ社製Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器中にて１００℃で３時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加熱し、相を分離した。有機相を食塩水（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を得た（１１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．８７分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：５．１３（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）
【０３６６】
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（６６）
密封管中にて、（ＩｎｔＥ３）（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモエチル）−３−メトキシベンゼン（３７μｌ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、１００℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、１−（２−ブロモエチル）−３−メトキシベンゼン（２５μｌ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物をＣＥＭ社製Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器中にて１００℃で１時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を水（４ｘ１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を得た（２６．４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．１２分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．６７−６．７６（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，２Ｈ）
【０３６７】
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１２６）
密封管中にて、（ＩｎｔＥ３）（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１８４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、１００℃で約４時間加熱した。４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で終夜加熱し、４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をさらに加え、ＣＥＭ社製Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器中にて１００℃で１時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）を加え、相を分離し、有機相を食塩水（４ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を得た（５．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），３．８８分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：５．３１（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ）
【０３６８】
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１１９）
（ＩｎｔＥ３）（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール塩酸塩（７１．０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５．１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７４．６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、ＣＥＭ社製Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器にて１００℃で３時間加熱した。４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール塩酸塩（２８．４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５．１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２．６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物をＣＥＭ社製Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器にて１００℃で３時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）を加え、相を分離し、有機相を食塩水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を得た（９．１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．１８分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．５８（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０３６９】
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１２１）
（ＩｎｔＥ３）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−３，４−ジメトキシピリジン塩酸塩（１７３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、１００℃で１日間加熱した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、相を分離し、有機相をＨ２Ｏ（４ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を得た（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．１９分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）
【０３７０】
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１３１）
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１６ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を、０℃で（ＩｎｔＥ３）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（８６ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０２ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を、終夜撹拌しながら室温まで昇温し、真空中で濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を得た（２８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），３．３８分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．６５（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０３７１】
４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１５６）
密封管中にて、（ＩｎｔＥ４）（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１０４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。真空中で濃縮した後、イソ−ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製し、標題化合物を得た（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．０３分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：５．３０（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．８５−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．９６−８．０４（ｍ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ）
【０３７２】
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［２−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）エチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１２０）
（ＩｎｔＥ３）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）−３，５−ジメチルイソキサゾール（１２３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、ＣＥＭ社製Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器にて３時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、相を分離し、有機相をＨ２Ｏ（４ｘ１０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物を得た（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．３３分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ）
【０３７３】
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１２５）
標題化合物（１１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、（１２０）の方法を用いて、ＣＥＭ社製Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器（１００℃，１時間）にてＤＭＦ（３ｍＬ）中で（ＩｎｔＥ３）（５０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（６９．６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５．１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５３．３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．６６分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．９５（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）
【０３７４】
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（１−エチルピペリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１３３）
標題化合物（４２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、（１２０）の方法を用いて、ＣＥＭ社製Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器（１００℃，１時間）中にてＤＭＦ（５ｍＬ）中で（ＩｎｔＥ３）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−１−エチルピペリジン塩酸塩（１４２ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．４６および４．６３分，＞９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：０．９２−１．００（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．６５−３．００（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．５１（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９１（ｍ，１Ｈ）
【０３７５】
経路７：
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１７３）
標題化合物（１８２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で２−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＦ１）（１８１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、臭化２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル（１６９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２３ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．５３分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ）  ６．６７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８，１Ｈ）
【０３７６】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１７４）
標題化合物（８５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、（１１５）の方法を用いて、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＦ２）（１１０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、臭化２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル（１０３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．５３分，９５％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．８１，１．６０，１Ｈ）
【０３７７】
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１８０）
標題化合物（７４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、（１６２）の方法を用いて、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＦ３）（１０１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジルアルコール（ＩｎｔＡ２２）（５９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＭＡＤ（５７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９７．０，４９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），５．２６分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．８６（ｓ，６Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６，１Ｈ）
【０３７８】
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１８５）
標題化合物（１１８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、（１６２）の方法を用いて、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（ＩｎｔＦ４）（１０１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジルアルコール（ＩｎｔＡ２２）（５９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＭＡＤ（１０３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４９７．０，４９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋），４．６９分，１００％
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４，１Ｈ）
【０３７９】
生物学的試験
膜調製物
ヒトオレキシン−２受容体をコードするｃＤＮＡを、トランスフェクション試薬Ｇｅｎｅｊｕｉｃｅ（Ｎｏｖａｇｅｎ）を用いて、ＨＥＫ２９３細胞に導入した。導入の４８時間後、細胞を採取し、氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄した。ペレットを、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する氷冷バッファーに再懸濁し、最大速度で３０秒間Ｕｌｔｒａｔｕｒａｘにてホモジナイズした。４℃で３０分間４８，０００ｇにて遠心分離した後、ペレットを再懸濁し、再度回転させた。最終ペレットを再懸濁し、使用前に−８０℃で冷凍した。ＢＣＡタンパク質アッセイ法を用いて、タンパク質濃度を測定した。
【０３８０】
３Ｈ−ＥＭＰＡ放射性リガンド結合アッセイ
解凍後、膜ホモジネートを、タンパク質の最終アッセイ濃度が１ウェル当たり２．５μｇになるように、結合バッファー（８．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４，１１８ｍＭ  ＮａＣｌ，４．７ｍＭ  ＫＣｌ，４ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，１１ｍＭ  グルコース）に再懸濁した。室温で６０分間、２５０μＬの全反応量中に種々の濃度の３Ｈ−ＥＭＰＡ（Ｍａｌｈｅｒｂｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９，１５６，１３２６）を加えて、飽和等温線を決定した。培養後、膜を、Ｔｏｍｔｅｃセルハーベスターを用いて、ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、０．５％  ポリエチレンイミンを用いて予め培養した結合ＧＦ／Ｂフィルターを有する９６ウェル白色マイクロプレートに濾過し、蒸留水で４回洗浄した。１０μＭの（２Ｓ）−１−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−３，３−ジメチル−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−１−ブタノン塩酸塩（ＴＣＳ  ＯＸ２  ２９，Ｔｏｃｒｉｓ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，カタログ番号３３７１）の存在下において、非特異的結合（ＮＳＢ）を測定した。５０μＬのシンチレーション液体を加えた後、フィルター上の放射能を、ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで測定した（１分）。阻害実験について、膜を、放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度および阻害化合物（０．００１〜１０μＭ）の１０種の濃度で３Ｈ−ＥＭＰＡを用いてインキュベートした。阻害曲線からＩＣ５０値を得、平衡解離定数（ＫＩ）値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式を用いて算出した。全ての実施例についてのデータは、表１に示される。
【０３８１】
エクスビボのオレキシン−２受容体占有率
雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、ビヒクル、実施例１４５（経口で０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ）または実施例１００（経口で１ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを経口投与した。実施例１４５についてのビヒクルは、９０％  ＰＥＧ４００／１０％  Ｔｗｅｅｎ−８０であった；実施例１００についてのビヒクルは、１０％  ＤＭＡＣ＋１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ＋８０％（水中１０％  ＨＰβＣＤ）であった。投与１時間後、動物を屠殺し、脳を取り出した。皮質を含有する冠状ブロックを、セクショニングおよびオートラジオグラフィーのためにイソペンタン中で急速に凍結した。２０μｍの厚い切片をスライドの上に置き、室温で２０分間［３Ｈ］ＥＭＰＡ（全結合）または［３Ｈ］ＥＭＰＡおよび１μＭ  ＴＣＳ  ＯＸ２  ２９（非特異的結合）を用いて培養した。吸引し、氷冷アッセイバッファーで洗浄し、結合を終了させて、空気乾燥した。切片中の結合放射能レベルを、１６時間かけてβ画像装置を用いて測定した。占有率は、１００％と見なすビヒクル処置対照を用いて特異的結合の平均値として決定された。
【０３８２】
実施例１４５は、５．８ｍｇ／ｋｇ（経口）の推定ＥＤ５０で、用量依存的に皮質オレキシン−２受容体を占有した。１ｍｇ／ｋｇの投与量で、実施例１００は５７％のオレキシン−２受容体を占有した、それは、ＥＤ５０値が＜１ｍｇ／ｋｇ（経口）であることを示唆した。
【０３８３】
ラット遠隔測定睡眠試験
実施例１００は、ラットＣＴ１８睡眠モデルの活性について評価された。成熟雄ＣＤラット（２５０〜３００ｇ）は、皮質の脳波図（ＥＥＧ）を記録するために頭蓋に固定された遠隔測定プローブ、そして、筋電図（首のＥＭＧ）を記録するために首の骨格筋に固定された遠隔操作プローブが注入され、正常な睡眠パターンを取り戻すために３週間回復させた。ラットに、概日時間（ＣＴ）１８、明かりを消してから６時間後に、実施例１００（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ，経口）またはビヒクル（８０％  ｖ／ｖ  ＰＥＧ４００、２０％  ｖ／ｖ  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、２ｍｌ／ｋｇ）を投与した。ＥＥＧおよび首のＥＭＧトレースを、治療後５時間記録し、分析して、目覚めならびにＮＲＥＭ睡眠およびＲＥＭ睡眠に費やされた時間を測定した。治療後３時間にわたるＡＮＯＶＡ（分散分析）統計解析は、例えば、３ｍｇ／ｋｇの投与量の実施例１００が、ＲＥＭ睡眠およびＮＲＥＭ睡眠の統計上の有意な増大を伴って、目覚めに費やされた時間の統計上の有意な減少を誘導したことを示した。陽性対照ゾルヒデムは、実験妥当性を確認し、ＮＲＥＭ潜伏の減少、目覚めに費やされた時間の減少およびＮＲＥＭ睡眠の増加を特徴とする睡眠薬の効果を立証した。
【図１】
2018135349.tif 000122
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月2日(2018.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2018135349.tif 000123
［式中：
(i)Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、炭素原子または窒素原子であり、
(ii)Ｗは、置換されたアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されているメチレン基であり、ここで、Ｗの一部を形成する置換基および所望の置換基は、ハロ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
（ｉｉｉ）Ｘは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含み、ここで、Ｘの一部を形成する所望の置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルファニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１-４アルキルスルホニル、Ｃ３-６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２-４アルケニルアミノ、ジ−Ｃ１-４アルキルアミノ、Ｃ１-４アシルアミノ、フェニル、フェニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミド、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−４カルバモイル、ジ−Ｃ１−４カルバモイルおよびヒドロカルビル基自身がハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシまたはＣ１−２アルコキシカルボニルで置換されている上記のいずれかからなる群から選択され、および
(iv)ただし、少なくとも、Ｙ１〜Ｙ４の１つは窒素原子であるか；または、Ｘは、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基であるか；または、Ｗは、式：
【化２】
2018135349.tif 000124
（式中：Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、そして、Ｒ’’’は、２，４，６位が三置換されたアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール基である）
で示される基であり、ここで、(iv)に記載のヘテロアリール基は、１個またはそれ以上の窒素原子を含有する５または６員の環であり、(iv)に記載の置換基および所望の置換基は、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される］
で示される化合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物を含む、オレキシン受容体に関連する神経学的障害または精神障害を治療、改善、制御またはその危険性を低減するのに用いるための医薬組成物であって、該神経学的障害または精神障害が、不眠症、糖尿病、肥満症、運動障害、不安障害、パニック障害、認識機能障害またはアルツハイマー病である、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物を含む、不眠症または他の睡眠障害の治療に用いるための医薬組成物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物を含む、片頭痛、群発頭痛または他の頭痛障害の治療に用いるための医薬組成物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物を含む、糖尿病または肥満症の治療に用いるための医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物を含む、運動障害、不安障害、パニック障害、むちゃ食い障害、強迫障害、衝動調節障害、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療に用いるための医薬組成物。
【請求項７】
Ｗが、式：
【化３】
2018135349.tif 000125
［式中：Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ’’’は、２，４，６位が三置換されたアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール基であり、ここで、該ヘテロアリール基は、１個またはそれ以上の窒素原子を含有する５または６員の環であり、Ｗの一部を形成する置換基および所望の置換基は、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される］
で示される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが、
【化４】
2018135349.tif 000126
から選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ１が窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ４がＣＨまたはＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり、ここで、Ｘの一部を形成する所望の置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルキルスルファニル、Ｃ１-４アルキルスルフィニル、Ｃ１-４アルキルスルホニル、Ｃ３-６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２-４アルケニルアミノ、ジ−Ｃ１-４アルキルアミノ、Ｃ１-４アシルアミノ、フェニル、フェニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミド、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−４カルバモイル、ジ−Ｃ１−４カルバモイルおよびヒドロカルビル基自体がハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシまたはＣ１−２アルコキシカルボニルで置換されている上記のいずれかからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、
【化５】
2018135349.tif 000127
から選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
４−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−［（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）メチル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−［（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，４−ジフルオロ−６−メトキシベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［２−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）エチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２−メチルベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（１−エチルピペリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルベンジル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−［５−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−［５−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−［６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−［（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−［６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（４，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［５−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，および
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−［６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
２−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（４，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［５−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，
４−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド，および
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−［６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（４Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
【外国語明細書】
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