(57)【要約】【課題】  本発明は、六炭糖から高純度なアルドテトロース（四炭糖）を製造する方法を実現するとともに、人体に対しても安全で低価格なアルドテトロース（四炭糖）を提供することを目的とする。【解決手段】  安全で低価格な酸化チタンに代表される光応答性触媒を用いて、強い酸化力が特徴の光触媒反応により、六炭糖からアルドテトロース（四炭糖）を製造する。六炭糖のアルドン酸、その塩、またはラクトン、またはそれらの混合物の溶液を原料とすることで光触媒反応の反応効率を促進させ、光触媒として金属担持酸化チタンを用いることでアルドテトロース（四炭糖）の選択率を向上させる。この方法により得られた反応生成物は工業的に汎用される精製法により精製することで高純度アルドテトロース（四炭糖）として得ることができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルドテトロースを製造する方法において、六炭糖のアルドン酸塩、あるいはアルドン酸ラクトン、あるいはアルドン酸とアルドン酸ラクトンの混合物を原料とし、光触媒反応を用いることを特徴とするアルドテトロースの製造方法。
【請求項２】
前記光触媒反応において、白金（Ｐｔ）、イリジウム（Ｉｒ）、パラジウム（Ｐｄ）、銅（Ｃｕ）、銀（Ａｇ）、金（Ａｕ）、鉄（Ｆｅ）、コバルト（Ｃｏ）、ニッケル（Ｎｉ）のいずれか一つ、あるいは複数の金属を担持した酸化チタンを光触媒として用いることを特徴とする請求項１に記載のアルドテトロースの製造方法。
【請求項３】
前記光触媒反応において、紫外から可視領域の波長の照射光を用いることを特徴とする請求項１に記載のアルドテトロースの製造方法。
【請求項４】
アルドテトロースのうち、Ｄ‐エリトロースを製造する方法において、Ｄ‐アロン酸塩、Ｄ‐アロン酸ラクトン、Ｄ‐アルトロン酸塩、Ｄ‐アルトロン酸ラクトン、Ｄ‐グルコン酸塩、Ｄ‐グルコン酸ラクトン、Ｄ‐マンノン酸塩、Ｄ‐マンノン酸ラクトンのいずれか一つ、あるいは複数の混合物を原料として用いることを特徴とする請求項１に記載のアルドテトロースの製造方法。
【請求項５】
アルドテトロースのうち、Ｌ‐エリトロースを製造する方法において、Ｌ‐アロン酸塩、Ｌ‐アロン酸ラクトン、Ｌ‐アルトロン酸塩、Ｌ‐アルトロン酸ラクトン、Ｌ‐グルコン酸塩、Ｌ‐グルコン酸ラクトン、Ｌ‐マンノン酸塩、Ｌ‐マンノン酸ラクトンのいずれか一つ、あるいは複数の混合物を原料として用いることを特徴とする請求項１に記載のアルドテトロースの製造方法。
【請求項６】
アルドテトロースのうち、Ｄ‐トレオースを製造する方法において、Ｄ‐グロン酸塩、Ｄ‐グロン酸ラクトン、Ｄ‐イドン酸塩、Ｄ‐イドン酸ラクトン、Ｄ‐ガラクトン酸塩、Ｄ‐ガラクトン酸ラクトン、Ｄ‐タロン酸塩、Ｄ‐タロン酸ラクトンのいずれか一つ、あるいは複数の混合物を原料として用いることを特徴とする請求項１に記載のアルドテトロースの製造方法。
【請求項７】
アルドテトロースのうち、Ｌ‐トレオースを製造する方法において、Ｌ‐グロン酸塩、Ｌ‐グロン酸ラクトン、Ｌ‐イドン酸塩、Ｌ‐イドン酸ラクトン、Ｌ‐ガラクトン酸塩、Ｌ‐ガラクトン酸ラクトン、Ｌ‐タロン酸塩、Ｌ‐タロン酸ラクトンのいずれか一つ、あるいは複数の混合物を原料として用いることを特徴とする請求項１に記載のアルドテトロースの製造方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかの方法で製造したアルドテトロース含有組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかの方法で製造したアルドテトロース含有組成物を精製して得た高純度アルドテトロース。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、光触媒反応を用いたアルドテトロース（四炭糖）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  Ｄ‐エリトロースを始めとする四炭糖の製造には、１）三単糖（例えばＤ‐グリセルアルデヒド）に対する一炭素増炭反応による方法、２）五炭糖（例えばＤ‐キシロース）から一炭素減炭反応による方法、３）六炭糖（例えばＤ‐グルコース）から二炭素を減炭反応による方法が知られている。【０００３】  前記１）の一炭素増炭反応による方法では、Ｄ‐グリセルアルデヒド（三単糖）からＤ‐エリトロース（四炭糖）を合成する方法として、Ｄ‐アラビノース（五炭糖）を出発材料としてＤ‐グリセルアルデヒドを得、その後にＤ‐エリトロースを得る経路が報告されている（非特許文献１）。しかしこの方法には、立体化学を制御しつつ二炭素減炭反応と一炭素増炭反応を繰り返す有機合成化学の技術が求められる。【０００４】  前記１）の一炭素増炭反応による他の方法では、Ｄ‐グリセルアルデヒドアセトニドから三段階で２‐Ｏ‐ｂｅｎｚｙｌ‐３，４‐Ｏ‐ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ‐Ｄ‐ｅｒｙｔｈｒｏｓｅを５０％の収率で得ている（非特許文献２）。しかしこの方法では、ＬＤＡ（Ｌｉｔｈｉｕｍ  Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  Ａｍｉｎｅ）を使用するため大量合成は著しく困難である。【０００５】  前記２）の一炭素減炭反応による方法では、Ｄ‐アラビノ酸カルシウムを過酸化水溶液で酸化する方法が開発されている（非特許文献３）。しかしこの方法は、酸化のために大量の過酸化水素を必要とする。また、通常商業的に入手困難なＤ‐アラビノ酸を原料とするため工業的製造法としては不適である。【０００６】  前記２）の一炭素減炭反応による他の方法であるＤ‐アラビノースオキシムを分解して製造する方法は、酢酸化アルドノニトリルを経由するため低収率である（非特許文献４）。【０００７】  前記２）の一炭素減炭反応による方法においては、四酢酸鉛を用いたＤ‐グルコースの酸化による方法も知られている（非特許文献５）。しかし、この方法は多段階の複雑な処理を必要とし、工業的製造法としては不適である。【０００８】  前記３）の六炭糖からの二炭素を減炭する方法では、コバルト、ニッケル及びルテニウムなどの金属塩の存在の下、グルコン酸塩の水溶液を過酸化水素で酸化する方法として、８７％の極めて高収率にＤ‐エリトロースを製造している（特許文献１）。しかしながらこの方法は、酸化のために大量の過酸化水素を必要とする。さらには食品添加物あるいは医薬品として応用する際に伴う健康被害や毒性による副作用の危険性を考慮すると、コバルト、ニッケル及びルテニウムなどの金属塩の存在は望ましくない。【０００９】  Ｄ‐グルコースを分解してＤ‐エリトロースを製造する方法として、超臨界状態あるいは亜臨界状態の水を溶媒として用い、Ｄ‐グルコースの希薄溶液（０．１〜１０％）を高温（２００〜８００℃）高圧下（２〜９０ＭＰａ）に処理する製造法が示されている（特許文献２）。この方法の収率と選択性（７０％）は目覚ましいものではないが、大型の特殊設備が必要である。【００１０】  光触媒によりＤ‐グルコース（六炭糖）を分解することでＤ‐アラビノース（五炭糖）およびＤ‐エリトロース（四炭糖）が生成することも報告されている（非特許文献６）。しかし、この方法ではＤ‐アラビノース��経てＤ‐エリトロースが生成されるため、Ｄ‐エリトロースの生成量は極微量であり、工業的製造法としては不適である。【００１１】  Ｄ‐エリトロースは四炭糖の一種であり、そのリン酸化体であるＤ‐エリトロース４‐リン酸は、ペントースリン酸経路およびカルビン回路の中間体の一つとして、生物学的な過程では重要な化合物であり、様々な生理活性による産業応用が期待されている。しかし、その期待に相反して、有効な工業的製造法が確立しておらず、市販価格も非常に高価なものとなっているため、市場への供給量は非常に少ない。そのため、現在、甘味料や食品添加物、機能性食品として市場へ流通するには至っていない。【００１２】  ２０１５年、四川大学のＸＩＡ  ＺＨＡＯらは、マウス結腸がんＣ‐２６を担持したマウスに対し、Ｄ‐エリトロースを１５日間投与した結果、６９％のマウスで縮小を確認したことを報告した（非特許文献７）。このように、これまで知られていなかった作用も報告される中、アルドテトロースを大量に供給するための工業的製造法の確立は急務である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特開平１０−８４９０７号公報
【特許文献２】特開平１０−２９８１９２号公報
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｃｌｉｎｔｏｎ  Ｅ．Ｂａｌｌｏｕ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，７９（１），ｐｐ  １６５−１６６
【非特許文献２】
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【非特許文献３】Ｒｕｆｆ，Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  ｄｅｒ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ  Ｇｅｓｅｌｌｓｈａｆｔ  ３２（１８９９）５５３‐５５４
【非特許文献４】Ｗｏｈｌ  Ａ．，Ｂｅｒ．，Ｖｏｌ．６５，１６８，１８９３
【非特許文献５】Ｗｈｉｓｔｌｅｒ  Ｒ．Ｌ．ｅｔ．ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｖｏｌ．１，６４‐６６，１９６２
【非特許文献６】Ｒ．Ｃｈｏｎｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，３１４，１０１‐１０８，２０１４
【非特許文献７】ＬＩ‐ＬＩ  ＬＩＵ  ｅｔ．ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ  Ｌｅｔｔ．２０１５  Ｆｅｂ；９（２）：７６９−７７３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】  これまでに知られているアルドテトロース（四炭糖）の製造法は、三炭糖からの増炭反応経路では立体化学の制御と有機合成化学の高度な技術が必要であること、五炭糖から一炭素の減炭反応経路では原料の入手が困難であることや収率が低いこと、六炭糖から二炭素の減炭反応は収率と生成物の選択性に優れるが、大量の酸化剤（過酸化水素など）を必要とすることや有毒金属イオンの混入が避けられないことなどの欠点がある。アルドテトロースに期待される食品、化粧品、および医療品への用途を考慮した場合、安全性や大量合成の観点から工業的製造法には不適である。事実として、広く商業的に流通しているアルドテトロースは現状存在しておらず、一部で流通している研究試薬としての価格も非常に高価なものとなっている。【００１６】  アルドテトロースに期待される用途は、医薬品、食品、化粧品、有機合成のビルディングブロック等、多岐に渡るものの、安全で高純度のアルドテトロースが入手困難である点が、市場流通における大きな障害となっている。したがって本発明は、高純度で安全性の高いアルドテトロースを工業的に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】  本発明は、上記のような従来技術に伴う商業的困難を解消するために創案されたものである。酸化チタンに代表される光触媒を利用した光触媒反応は、強力な酸化力を有することが知られている。しかし、光触媒反応を糖分解に応用した例であるグルコース（六炭糖）を光触媒反応で分解する方法では、アラビノース（五炭糖）を経て、エリトロース（四炭糖）が生成される一炭素ずつの減炭反応となるため、エリトロース生成量は微量であり、実用に値しないものであった。本出願人らは、光触媒反応による糖分解の研究を進めていく中で、原料にグルコン酸塩（六炭糖のアルドン酸塩）、あるいはグルコン酸ラクトン（六炭糖のアルドン酸ラクトン）を用いると、光触媒反応の速度が飛躍的に向上することを見出した。さらには、光触媒である酸化チタンに糖酸化反応に適当な金属を担持させることにより、光触媒反応の糖分解研究ではこれまで報告のなかった二炭素の減炭反応を優先的に引き起こせることを見出した。この方法により、従来法であるグルコースを原料として光触媒反応を用いた場合に比較して、エリトロースを始めとするアルドテトロース（四炭糖）の生成量を飛躍的に向上させることに成功した。また、この光触媒反応生成物を工業的に汎用される簡便な精製法により精製したところ、極めて高純度のアルドテトロースが得られることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【００１８】  光触媒技術を用いた本発明によって、従来入手困難であった四炭糖の希少糖であるエリトロースおよびトレオースを、高純度で安全性の高い形で提供できることとなる。光触媒反応で用いる酸化チタンは低価格で入手が容易である上、繰り返し利用が可能であり、工業生産に適した触媒である。さらに、光触媒反応は光触媒と光があれば進む反応であるため、工業的に汎用される簡易な装置構成で実現できる点も工業生産に適している。また、酸化チタン自体の安全性も高いが、光触媒反応は光照射と光触媒（酸化チタン）のみがあれば、水溶液中で進む反応であり、有機溶媒等、毒性の高い物質を全く使わない点でも安全性が高い。したがって、本発明によって提供されるエリトロースおよびトレオースは、大量生産が可能で、特に食品、化粧品、医薬品の用途に適応させやすい点で大きな産業的意義がある。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明のアルドテトロース製造方法の実施形態における従来法（原料：グルコース）と本発明（原料：グルコン酸）の反応効率の比較
【図２】本発明のアルドテトロース製造方法の実施形態において、用いる光触媒に金属を担持することによるアルドテトロース生成比率への効果
【図３】本発明のアルドテトロース製造方法の実施形態によって得られた高純度アルドテトロースを示すクロマトグラム
【発明を実施するための形態】
【００２０】  通常、アルドン酸は水溶液中で、化１に示したような、フリー状態、種々の金属との塩の状態、ラクトン化された状態、及びエステルの状態の平衡状態にあり、これらの状態が混在する状態にある。本発明において、アルドン酸塩、あるいはアルドン酸ラクトンとは、それらを包括的に指すものであり、例えばグルコン酸の場合、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、グルコン酸カルシウム、グルコン酸マグネシウム、及びグルコノデルタラクトンは全て適用される。
【００２１】
【化１】
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【００２２】  本発明において、製造するアルドテトロース（四炭糖）の化学構造と立体構造および光学異性は、化２に示したように、原料として使用する六炭糖のアルドン酸塩およびアルドン酸ラクトンのＣ１位とＣ２位の炭素を減炭した四炭糖の構造に一致する。すなわち四炭糖のＣ２位とＣ３位の立体構造は、使用する六炭糖のアルドン酸塩およびアルドン酸ラクトンのＣ４位とＣ５位の立体構造に一致し、テトロースの光学異性（Ｃ３位）は、使用するアルドン酸塩およびアルドン酸ラクトンの光学異性（Ｃ５位）に一致する。
【００２３】
【化２】
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【００２４】  上記説明における製造目的物と原料の組み合わせの具体例を次に示す。本発明によってＤ‐エリトロースを製造する際には、Ｄ‐アロン酸塩、Ｄ‐アロン酸ラクトン、Ｄ‐アルトロン酸塩、Ｄ‐アルトロン酸ラクトン、Ｄ‐グルコン酸塩、Ｄ‐グルコン酸ラクトン、Ｄ‐マンノン酸塩、Ｄ‐マンノン酸ラクトンのいずれか一つ、あるいは複数の混合物を原料として用いることとなる。
【００２５】  同様に、本発明によってＤ‐トレオースを製造する際には、Ｄ‐グロン酸塩、Ｄ‐グロン酸ラクトン、Ｄ‐イドン酸塩、Ｄ‐イドン酸ラクトン、Ｄ‐ガラクトン酸塩、Ｄ‐ガラクトン酸ラクトン、Ｄ‐タロン酸塩、Ｄ‐タロン酸ラクトンのいずれか一つ、あるいは複数の混合物を原料として用いることとなる。
【００２６】  また、製造する糖の光学異性は原料の光学異性に一致することから、例えばＤ体のアルドテトロースを製造するためには、Ｄ体の六炭糖のアルドン酸塩、アルドン酸ラクトンを用いることとなり、同様に、Ｌ体のアルドテトロースを製造するためには、Ｌ体の六炭糖のアルドン酸塩、アルドン酸ラクトンを用いることとなる。
【００２７】  本発明における光触媒反応とは、原料と光触媒に対し、その光触媒の光吸収特性および光反応活性に対応した紫外光から可視光領域の波長の光照射することによって行われる化学反応である。本発明における光触媒とは、基本原理として半導体性物質であれば、光触媒として光触媒反応を実施する事ができる。代表的な光触媒の例としては、酸化チタン、酸化タングステン、酸化スズ、チタン酸ストロンチウム、酸化ニオブ、タンタル酸カリウム、酸化ジルコニウム等がある。本発明における反応容器および光照射装置については、既存の光化学反応で常用される設備を適宜用いることができる。
【００２８】  本発明の好ましい光触媒反応では、六炭糖のアルドン酸ラクトン、アルドン酸、またはアルドン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、鉄、亜鉛などの塩のいずれかの水溶液に対し、酸化チタン、あるいは金属担持した酸化チタン存在下において、紫外光から可視光領域の波長を光照射することで実施される。
【００２９】  本発明の金属担持酸化チタンの金属の種類については、白金族、銅族、鉄族の金属であれば、酸化チタンに担持して用いることで、アルドテトロースの生成量を増加させることができる。白金族とは、具体的には白金（Ｐｔ）、イリジウム（Ｉｒ）、パラジウム（Ｐｄ）などである。銅族とは、具体的には銅（Ｃｕ）、銀（Ａｇ）、金（Ａｕ）である。鉄族とは、具体的には鉄（Ｆｅ）、コバルト（Ｃｏ）、ニッケル（Ｎｉ）である。好ましくは、糖の化学変換に対して高い光触媒活性を示す白金（Ｐｔ）、銅（Ｃｕ）を担持した酸化チタンによって、本発明は実施される。酸化チタンへの担持形態としては、上記の例示した金属の単体、化合物、錯体の形を用いることができる。本発明の方法は、上記に例示した金属のいずれか一つ、あるいは複数の金属を担持した酸化チタンによっても実施可能である。
【００３０】  本発明の光触媒反応により得られたアルドテトロースの溶液は、原料の構造に由来する類縁の糖誘導体で構成される希少糖含有組成物である。したがって、反応粗生成物の形態としても食品、化粧品の用途に用いることができる。また、上記反応粗生成物を活性炭処理やイオン交換カラムクロマトグラフィーなどの工業的に汎用される精製を行うことで、容易に高純度希少糖液とすることができる。得られた高純度希少糖液は、食品、化粧品、医薬品、医薬品や化成品の原料中間体等の用途に用いることができる。
【実施例】
【００３１】  以下に、本発明である光触媒を用いたアルドテトロース製造方法の具体的な実施例を説明する。
【実施例１】
【００３２】  ＜光触媒によるアルドン酸からのアルドテトロースの生成＞
従来技術であるＤ‐グルコースを原料とした場合と、本発明であるＤ‐グルコン酸ラクトン（六炭糖のアルドン酸ラクトン）を原料とした場合とのＤ‐エリトロース（アルドテトロース）の生成率の比較をおこなった。Ｄ‐グルコン酸ラクトン１．３３５ｇに対し、純水５０ｍｌを添加し、１５０ｍＭのＤ‐グルコン酸ラクトン水溶液とした。同様に、Ｄ‐グルコース１．３５ｇに対し、純水５０ｍｌを添加し、１５０ｍＭのＤ‐グルコース水溶液とした。それぞれの水溶液へＰｔ担持酸化チタン２５ｍｇを添加し、低圧水銀ランプを用いて２ｍＷ／ｃｍ２の強度で光照射をし、撹拌しながら室温（約２５℃）で光触媒反応を行った。光触媒反応後の溶液から、遠心分離により酸化チタンを除去し、その上清に対して高速液体クロマトグラフィーによる定量分析を行うことで、生成されたＤ‐アラビノース、及びＤ‐エリトロースを定量した。その結果、図１に示したように、従来技術であるＤ‐グルコースを原料とした場合に比較して、本発明であるＤ‐グルコン酸ラクトンを原料とした場合では、Ｄ‐エリトロースの生成率が約３倍〜約５倍に向上した。
【実施例２】
【００３３】＜光触媒への金属担持によるアルドテトロース生成反応促進効果＞
光触媒である酸化チタンに各種金属を担持したことによるアルドテトロース生成反応促進の効果について検証した。Ｄ‐グルコン酸ラクトン０．１３３ｇに対し、純水５０ｍｌを添加し、１５ｍＭのＤ‐グルコン酸水溶液とした。そこへＰｔ担持酸化チタン、Ｃｕ担持酸化チタン、Ｆｅ担持酸化チタン、酸化チタン（アナターゼ／ルチル形）、酸化チタン（アナターゼ形）各２５ｍｇを添加し、低圧水銀ランプを用いて２ｍＷ／ｃｍ２の強度で光照射をし、撹拌しながら室温（約２５℃）で光触媒反応を６時間行った。光触媒反応後の溶液から、遠心分離により酸化チタンを除去し、その上清に対して高速液体クロマトグラフィーによる定量分析を行うことで、生成されたＤ‐アラビノース、及びＤ‐エリトロースを定量した。その結果、図２に示したように、金属担持した酸化チタンを用いた群において、生成物中のＤ‐エリトロース生成比率が大きく上昇した。
【実施例３】
【００３４】＜アルドテトロース生成物の精製、及び純度分析＞
実施例１と同様の方法で得られた反応粗精製物に対して、活性炭処理、イオン交換カラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｄ‐エリトロース画分を減圧濃縮することで、高純度なＤ‐エリトロースを得た。これを高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、図３に示したように純度９８．１％（面積％）の高純度のＤ‐エリトロースが得られた。この物質に対し核磁気共鳴装置による立体構造解析を行い、Ｄ‐エリトロースの文献値と一致することを確認した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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