(57)【要約】【課題】濃縮治療用リン脂質組成物の提供。【解決手段】本発明は、式Ｉの化合物を含む濃縮治療用リン脂質組成物に関する。【選択図】図１Ｂ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
濃縮治療用リン脂質組成物であって、
式Ｉ
【化１】
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の化合物を含み、
前記組成物における式Ｉの化合物のそれぞれについて、
各Ｒ１は、水素または任意の脂肪酸から独立して選択され、
各Ｒ２は、水素または任意の脂肪酸から独立して選択され、
式Ｉの化合物のそれぞれにおけるＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、脂肪酸であり、
各Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３、または
【化２】
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から独立して選択され、
前記組成物における式Ｉの化合物の総量は、４５％（ｗ／ｗ）乃至約９９％（ｗ／ｗ）の濃度である、組成物。
【請求項２】
式Ｉの前記化合物は、約５０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））と最大７０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））の間の濃度である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式Ｉの前記化合物は、約６０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））と最大７０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））の間の濃度である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
式Ｉの前記化合物は、約６６％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））の濃度である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
式Ｉの前記化合物は、７０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））超から約９９％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））までの濃度である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
式Ｉの前記化合物は、約８０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））と約９５％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））の間の濃度である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
式Ｉの前記化合物は、約９０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））の濃度である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２の両方は、それぞれ独立してオメガ３脂肪酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ１が、ＤＨＡである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ＤＨＡである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ＥＰＡである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ２が、ＥＰＡである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ２が、ＤＨＡであり、Ｒ１がＥＰＡである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ２が、ＥＰＡであり、Ｒ１がＥＰＡである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、おおむね同じ量のＥＰＡおよびＤＨＡを有する、請求項１に記載の濃縮治療用リン脂質組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、式ＩのＲ２の位置に主にＤＨＡを有する、請求項１に記載の濃縮治療用リン脂質組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、ＥＰＡより多くＤＨＡを有する、請求項１に記載の濃縮治療用リン脂質組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、全脂肪酸の６０％超のＤＨＡを有する、請求項１に記載の濃縮治療用リン脂質組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、全脂肪酸の７０％超のＤＨＡを有する、請求項１に記載の濃縮治療用リン脂質組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、全脂肪酸の８０％超のＤＨＡを有する、請求項１に記載の濃縮治療用リン脂質組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、全脂肪酸の９０％超のＤＨＡを有する、請求項１に記載の濃縮治療用リン脂質組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、全脂肪酸の９５％超のＤＨＡを有する、請求項１に記載の濃縮治療用リン脂質組成物。
【請求項２３】
前記遊離脂肪酸の濃度が、約０％（ｗ／ｗ）と約２０％（ｗ／ｗ）の間の濃度である、請求項１に記載の濃縮治療用リン脂質組成物。
【請求項２４】
前記遊離脂肪酸の濃度が、約５％（ｗ／ｗ）と約１７％（ｗ／ｗ）の間の濃度である、請求項２３に記載の濃縮治療用リン脂質組成物。
【請求項２５】
前記遊離脂肪酸の濃度が、約１０％（ｗ／ｗ）と約１５％（ｗ／ｗ）の間の濃度である、請求項２４に記載の濃縮治療用リン脂質組成物。
【請求項２６】
前記トリグリセリドの濃度は、約５％未満である、請求項１に記載の濃縮治療用リン脂質組成物。
【請求項２７】
前記トリグリセリドの濃度は、約０％である、請求項１に記載の濃縮治療用リン脂質組成物。
【請求項２８】
抗酸化物質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
前記抗酸化物質は、アスタキサンチン、カロテノイド、およびフラボノイドから選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記抗酸化物質が、カロテノイドである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記カロテノイドは、プロビタミンＡである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記抗酸化物質が、フラボノイドである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
前記フラボノイドは、ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペレチン／ケンフェロール、ルチン、ルテオリン、ネオヘスペリジン、ケルセチンから選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記フラボノイドが、
【化３】
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である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
前記抗酸化物質が、アスタキサンチンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３６】
アスタキサンチンの濃度が、２０００ｍｇ／ｋｇ（ｗ／ｗ（組成物））超である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物が、
約６6％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物）の濃度の式Ｉの化合物と、
％（ｗ／ｗ（遊離脂肪酸／全組成物））未満の濃度の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）と、
０％の濃度のトリグリセリドとを含む、請求項１に記載の濃縮治療用リン脂質組成物。
【請求項３８】
前記組成物が、
７０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物）超の濃度の式Ｉの化合物と、
０％の濃度の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）と、
０％の濃度のトリグリセリドとを含む、請求項１に記載の濃縮治療用リン脂質組成物。
【請求項３９】
式Ｉの化合物が、約９０％の濃度である、請求項３８に記載の濃縮治療用リン脂質組成物。
【請求項４０】
心血管代謝疾患／メタボリック症候群の治療または予防方法であって、それを必要とする被検体に対して請求項１の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４１】
前記心血管代謝疾患／メタボリック症候群は、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高血圧、心不全、不整脈、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、安定狭心症、冠動脈性心疾患、急性心筋梗塞、二次心筋梗塞予防、心筋症、心内膜炎、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高コレステロール血症、脳卒中、高脂血症、高リポタンパク血症、慢性腎臓病、間欠性跛行、高リン血症、オメガ３系脂肪酸欠乏、リン脂質欠乏、頸動脈アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、糖尿病性腎症、ＨＩＶ感染における高コレステロール血症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、非アルコール性脂肪性肝疾患／非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ）、動脈閉塞性疾患、脳のアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脳血管障害、心筋虚血、血管内血栓形成に至る凝固障害、および糖尿病性自律神経障害から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
認識力および／または認知の疾病、疾患または障害（記憶、集中力、学習（障害））を治療、予防、または改善する方法であって、それを必要とする被検体に対して請求項１の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４３】
前記認知の疾病、疾患または障害は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、失読症、加齢に伴う記憶障害および学習障害、健忘症、軽度認知障害、非認知症の認知障害、発病前アルツハイマー病、自閉症、ジストニアおよびトゥレット症候群、認知症、加齢に伴う認知低下、認知低下、中等度精神的機能障害、加齢の結果としての知能低下、脳波の強度および／または脳のグルコース利用に影響を与える状態、ストレス、不安症、集中および注意障害、気分の低下、認知および精神の一般健康状態、神経変性疾患、ホルモン疾患、またはこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項４２に記載の方法。（特定の実施形態では、該認知の疾患は、記憶障害である。）
【請求項４４】
神経変性疾患の防止、予防、または治療方法であって、それを必要とする被検体に対して請求項１の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４５】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、ピック病、レビー小体型認知症、の大脳基底核−ハンチントン病、パーキンソン病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フリードライヒ運動失調症、多系統萎縮症、脊髄小脳失調（１型、２型、３型、６型、７型）、運動筋萎縮性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、ルー・ゲーリック病、発病前認知症症候群、レビー小体型認知症、加齢に伴う認知低下、認知低下、中等度精神的機能障害、加齢の結果としての知能低下、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フリードライヒ運動失調症、多系統萎縮症、脊髄小脳失調（１型、２型、３型、６型、７型）、筋萎縮性側索硬化症、および家族性痙性対麻痺から選択される、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００９年１０月２９日出願の米国仮出願第６１／２５６，１０６号の利益を主張するものであり、当該出願の全内容は引用により本明細書の一部とする。本明細書に引用するすべての特許、特許出願、および文献は、それらの全内容を引用により本明細書の一部とする。
【０００２】
本発明は、濃縮治療用組成物に関する。本発明は、特に、疾病の治療または予防に有用な濃縮治療用リン脂質組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
遺伝的形質が、西洋型の食事およびライフスタイルに結びついて、心血管疾患／メタボリックシンドローム（ＭｅｔS）は世界的に増加の一途をたどってきた。心血管代謝症候群とは、中心性肥満、高血圧、耐糖能異常、高血糖、脂質異常症を含む心血管リスク因子のクラスタをさす。脂質異常症は、アテローム性動脈硬化症および、関連する心血管疾患（ＣＶＤ）（国の死因のトップである）をもたらす主要な修正可能な危険因子である。
【０００４】
［心血管疾患］
心血管疾患は、米国民の３人に１人がその生涯のうちに罹患し、毎年発生する死亡者のほぼ３分の１を占めている（Ｒｏｓａｍｏｎｄ  Ｗ，ら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１５，ｅ６９−ｅｌ７１，（２００７））。心血管疾患は、心臓や血管に悪影響を及ぼす疾患として定義されている。
【０００５】
スタチンは、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃまたは「悪玉コレステロール」）を推奨目標レベルに低下させることに主に焦点をあてる、ＣＶＤのリスクのある被検体のための第一選択療法と考えられている。しかし、スタチンは、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃまたは「善玉コレステロール」）を上昇させる効果はほとんどなく、現在では心血管疾患を発症させる主なリスク因子であると認識されている。ＨＤＬ−Ｃを上昇させる処置の選択肢は非常に限られていて、顔面紅潮を引き起こすこと、肝酵素の異常を引き起こすことが報告されているＮｉａｓｐａｎ（登録商標）（ナイアシンのブランド品）や、ＬＤＬ−Ｃを４０％増加させ、肝酵素、血液学的変化、胆石、膵炎、ならびにミオパシーの有意な増加を引き起こすＴｒｉｃｏｒ（登録商標）（フェノフィブラートのブランド品）などが挙げられる。処置の選択肢のなかには、血漿トリグリセリドを低下させるものがあるが、ＨＤＬ−Ｃに関しては無視できる程度の効果しかない（Ｌｏｖａｚａ（登録商標））。他の治療の選択肢としてＨＤＬ−Ｃを上昇させるものもあるが、トリグリセリドに関しては効果が小さい。
【０００６】
他にもＬＤＬ、ＴＧに悪影響を及ぼさず、高血圧を引き起こすことなく、ＨＤＬ−Ｃ（善玉コレステロール）を増加させる試みがなされたが成功していない。例えば、トルセトラピブは、ＨＤＬレベルを上昇させるとみられたが、ＴＧおよびＬＤＬに影響を及ぼさなかった。しかし、トルセトラピブは、第ＩＩＩ相試験において重度の高血圧症および高い死亡率を生じた。総コレステロールを低下させることについての進歩にもかかわらず、脂質異常ならびに他の重篤な副作用が依然としてはびこっている。脂質異常症の管理における治療格差は、ＣＶＤの上位５つの主要な修正可能な危険因子の１つと考えられ、重要な未だ対処されていない治療上のニーズを表している。ほとんどの治療法は肝臓での固有のＬＤＬ−Ｃ合成のみを標的としているが、ＬＤＬ−Ｃを増加させずにＨＤＬ−Ｃを増加させながら、さらにトリグリセリドを低減させる他の治療法が必要とされている。
【０００７】
［神経発達障害および神経変性疾患］
神経発達および神経変性の疾患／障害および神経系平衡失調（神経伝達物質の平衡失調）は多数の人々に影響を及ぼし、運動、感覚、または認知系のニューロンの選択的および概ね対称的な消失によって特徴付けられる慢性の進行性の神経障害として定義されている。進行性の神経変性疾患の１つであるアルツハイマー病（ＡＤ）は、不可逆的に進行し、徐々に進行する認知低下、行動や性格の変化によって特徴付けられる。これらの症状は、神経化学変化、神経死滅、および神経間結合の破壊に関連している。多くの場合、短期記憶の喪失は最初の徴候で、その後複数の機能を含む認知の障害が続く。ＡＤと軽度認知障害の初期段階は、記憶喪失や認知機能障害の軽度の形態として特徴付けられ、その後認知症およびＡＤの発症が生じ得る。これらの可能な先行する状態を有する被験体における認知機能の一層の低下の予防は、ＡＤの可逆的回復が不可能であることを考えると極めて重要である。
【０００８】
米国において、現在約５１０万人のアルツハイマー病（ＡＤ）患者が存在すると推定され（アルツハイマー病協会、２００７）、この数値は２０５０年までに１３２０万人に達すると予想されている（Ｈｅｂｅｒｔら，２００３）。アルツハイマー病は、米国における死因のなかで全年齢層では７番目、６５歳以上については５番目にランクされている（国立健康統計センター、２００４）。カナダでは、６５歳以上でＡＤを罹患しているのは２８万人と推定されており、２０３１年までには７５万人が罹患することになると予想されている（カナダアルツハイマー協会、２００６）。北米全体の７０歳以上の１０％が早期ＡＤまたは軽度認知障害を罹患していると推定される。
【０００９】
アルツハイマー病は、２つの主要な病理学的特徴：異常タンパク質τ（タウ）により形成される細胞内の神経原線維のもつれ；およびβ−アミロイドペプチド（Αβ）によって形成される細胞外神経突起斑によって特徴付けられる（Ｋｕｏら，１９９６）。Αβ４２の過剰産生は遺伝的に誘導されるが、完全な症候性ＡＤを発症するためには環境リスク要因が必要である（Ｇｒａｎｔら，２００２）。これらのリスク因子のうち、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の低下は、ＡＤのための最も重要な食事上のリスク因子の１つである（Ｍｏｒｒｉｓら，２００５）。学習、記憶およびＡＤとの関連におけるＤＨＡの影響の理由は不明であるが、シナプスにおけるその損失から生じている可能性がある（Ｍｏｎｔｉｎｅら，２００４）。シナプスには、通常はＤＨＡが豊富に存在し（Ｓａｌｅｍら，２００１）、シナプス後伝達および神経保護のために特に重要な役目を果たしている（Ｂａｚａｎ，２００３）。動物モデルでの研究では、脳のｎ−３系脂肪酸の含有量は、食事摂取量と高齢化により大きく影響を受けることが一貫して示されている（Ｆａｖｒｅｒｅら，２０００；Ｙｏｕｄｉｍら，２０００；ＣａｌｏｎおよびＣｏｌｅ，２００７）。ただし、一部の報告は、高濃度のＤＨＡは、神経疾患患者において有害な影響を与えると主張している。
【００１０】
［オメガ３脂肪酸および炎症］
いくつかの動物実験では、増加したＤＨＡの摂取量は、海馬におけるアセチルコリンとその誘導体であるニューロプロテクチンＤ１のレベルを増加させ、これによって細胞死が減少することが判明している（Ａｉｄら，２００５；Ｌｕｋｉｗら，２００５）。老齢マウスで行われた研究では、ＤＨＡ摂取が記憶能力を高めることが示された（Ｌｉｍら、２００１）。別のアルツハイマー病のマウスモデルでは、食事摂取ＤＨＡが減少すると、樹状突起に局在していた酸化亢進に関連するシナプス後タンパク質が消失することが示された。ただし、ＤＨＡ−制限されたマウスのグループがＤＨＡを与えられた場合、そのマウスは、ＤＨＡ摂取が樹状突起の病変に対してそれらを保護していることの兆候を示した。このことはＤＨＡがアルツハイマー病の認知障害を予防するために有用であることを意味している（Ｃａｌｏｎら，２００４）。
【００１１】
いくつかの疫学的研究は、認知症と認識機能障害を減少させる、魚摂取（オメガ３脂肪酸の直接のソース）量の増加に関連する保護効果を示している（Ｋａｌｍｉｊｉｎら，１９９７，Ｂａｒｂｅｒｇｅｒ−Ｇａｔｅａｕら，２００２；Ｍｏｒｒｉｓら２００３）。最近では、１つの大規模な無作為化二重盲検プラセボ対照試験により、１．６ｇのＤＨＡと０．７のＥＰＡがＡＤのリスクを低減させるのに有益であり得ることが見出された。（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｌｅｖｉら，２００６）。さらに、オメガ３脂肪酸の食餌性栄養補給が、気分、行動、うつ病、および認知症など、さまざまな精神状態で有益であり得ることを示す証拠が集まりつつある（Ｂｏｕｒｒｅら，２００５；ＰｅｅｔおよびＳｔｏｋｅｓ，２００５；Ｓｔｏｌｌら，１９９９）。
【００１２】
オメガ３脂肪酸の抗炎症作用が広く研究され、いくつかの慢性炎症性疾患について肯定的な結果が得られている。Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は炎症プロセスの間に劇的に増加し、一般的に炎症のマーカーとして測定されるタンパク質である。オメガ３多価不飽和脂肪酸の摂取量の増加は、ＣＲＰレベル上昇の有症率の低下と関連している。結腸炎の動物モデルは、オメガ３脂肪酸の天然の源である魚油が、結腸の損傷や炎症を減少させることが示している。炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）を罹患している被験体に魚油を補給すると、炎症性メディエーターのレベルが調節されることが判明しており、これは潰瘍性大腸炎の寛解をもたらし、それを維持するために有益であり得る。関節リウマチ（ＲＡ）および他の炎症性疾患の管理においては、副作用のために、サリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症薬の使用が制限される。臨床試験では、タラ肝油を補給したＲＡを罹患する被験者の３９パーセントが、日常でのステロイド系消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の必要を３０％超削減できたことが示された。また、オメガ３脂肪酸は、不整脈による突然死のリスクを軽減するためにも使用されている。
【００１３】
さらに、オメガ３脂肪酸は、正常血糖値の男性および肥満症の個体におけるインスリン感受性と耐糖能を改善することが示されている。オメガ３脂肪酸はまた、炎症性表現型をもつ肥満と非肥満の被検体におけるインスリン抵抗性を改善することが示されている。脂質、グルコース、およびインスリンの代謝が、オメガ３脂肪酸による治療により、肥満で高血圧の被験体において改善されることも示されている。
【００１４】
オメガ３脂肪酸は、イカ、魚、オキアミなどの海洋生物から得ることができ、栄養補助食品として販売されている。しかし、体内でオメガ３脂肪酸の摂取は効率的ではなく、これらの原料油には、ＬＤＬ−Ｃの増加などの有害な副作用を引き起こすことが知られているトリグリセリドやコレステロールなどの他の物質が含まれている。特定の魚油は、医薬品グレードのオメガ３脂肪酸エチルエステルとして開発されている。そのようなオメガ３脂肪酸エチルエステルの１つは、ブランド名Ｌｏｖａｚａ（登録商標）で現在販売されている。研究の結果、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）には被検体の血漿トリグリセリドレベルを減少させ得ること判明しているが、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）は、善玉コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を上昇させることには無視できる程度の効果しかない。ＡＭＲ１０１は、現在臨床試験段階にある、ＤＨＡはないといってよい程度しか含まないＥＰＡをベースにした、別のオメガ３脂肪酸エチルエステルである。ＡＭＲ１０１もトリグリセリドを低減させるとみられるが、ＨＤＬ−Ｃを上昇させる点では無視できる程度しか効果がない。
【００１５】
オメガ３脂肪酸のリン脂質組成物は、米国特許出願第２００４／０２３４５８７号に開示されている。このリン脂質組成物は、リン脂質とエステル結合しているオメガ３脂肪酸を有する。このリン脂質組成物は、リン脂質濃度が約４０％（ｗ／ｗ組成物）であり、高濃度のトリグリセリド（約４５％）および遊離脂肪酸（約１５％）含むことが報告されている。被験体で試験すると、この組成物はトリグリセリドの血漿中濃度を低下させることについてはほとんど効果が挙げられないことが実証された（１１％未満の低下）。
【００１６】
遊離脂肪酸および脂質（オメガ３脂肪酸とリン脂質を含む）を含む海洋生物油組成物は、国際公開第２０００／２３５４６号に開示されているが、該組成物が、ジグリセロールリン酸にエステル結合されたオメガ３脂肪酸、および非常に高濃度のトリグリセリドと遊離脂肪酸を有するものは開示しておらず、これらの理由から、該組成物は上記の米国特許出願第２００４／０２３４５８７号に開示された組成物と同程度までトリグリセリドを減らすことは期待できない。
【００１７】
したがって、疾患を治療または予防するために有用な、新しい形態のオメガ３脂肪酸が必要とされている。本明細書には、新規な濃縮治療用リン脂質組成物ならびにそれを含む医薬用組成物、およびそれらの使用方法が開示される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
したがって、一態様では、濃縮治療用リン脂質組成物が開示され、該組成物は、
式Ｉ
【化１】
2018138612.tif 000003
の化合物を含み、
前記組成物における式Ｉの化合物のそれぞれについて、
各Ｒ１は、水素または任意の脂肪酸から独立して選択され、
各Ｒ２は、水素または任意の脂肪酸から独立して選択され、
前記組成物における式Ｉの化合物のそれぞれにおけるＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、脂肪酸であり、
各Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３、または
【化２】
2018138612.tif 000004
から独立して選択され、
前記組成物における式Ｉの化合物の総量は、４５％（ｗ／ｗ）乃至約９９％（ｗ／ｗ）の濃度である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物の式Ｉの前記化合物は、約４５％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））と最大７０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））の間の濃度である。さらに別の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物の式Ｉの前記化合物は、約５０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））と最大７０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））の間の濃度である。他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物の式Ｉの前記化合物は、約６０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））と最大７０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））の間の濃度である。さらに他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物の式Ｉの前記化合物は、約６６％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））の濃度である。
【００２０】
他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物の式Ｉの前記化合物は、約７０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））と約９９％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））の間の濃度である。さらに他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物の式Ｉの前記化合物は、約８０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））と約９８％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））の間の濃度である。さらに他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物の式Ｉの前記化合物は、約８５％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））と約９５％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））の間の濃度である。他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物の式Ｉの前記化合物は、約９０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））の濃度である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、一価不飽和脂肪酸である。他の実施形態では、Ｒ１は、多価不飽和脂肪酸である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、一価不飽和脂肪酸である。他の実施形態では、Ｒ２は、多価不飽和脂肪酸である。他の実施形態では、多価不飽和脂肪酸はオメガ３脂肪酸である。さらに他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の両方は、それぞれ独立してオメガ３脂肪酸から選択される。Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つがオメガ３脂肪酸である場合、式Ｉの化合物を含む濃縮治療用リン脂質組成物は、オメガ３：リン脂質（ＯＭ３：ＰＬ）である。
【００２２】
他の実施形態では、Ｒ１は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）である。他の実施形態では、Ｒ２は一価不飽和脂肪酸であり、Ｒ１はＤＨＡである。他の実施形態では、Ｒ２は多価不飽和脂肪酸であり、Ｒ１はＤＨＡである。他の実施形態では、Ｒ２はオメガ３脂肪酸であり、Ｒ１はＤＨＡである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はＥＰＡであり、Ｒ１はＤＨＡである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はＤＨＡであり、Ｒ１はＤＨＡである。
【００２３】
他の実施形態では、Ｒ１は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）である。他の実施形態では、Ｒ２は一価不飽和脂肪酸であり、Ｒ１はＥＰＡである。他の実施形態では、Ｒ２は多価不飽和脂肪酸であり、Ｒ１はＥＰＡである。他の実施形態では、Ｒ２はオメガ３脂肪酸であり、Ｒ１はＥＰＡである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はＤＨＡであり、Ｒ１はＥＰＡである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はＥＰＡであり、Ｒ１はＥＰＡである。
【００２４】
別の実施形態では、Ｒ２はＤＨＡである。他の実施形態では、Ｒ１は一価不飽和脂肪酸であり、Ｒ２はＤＨＡである。他の実施形態では、Ｒ１は多価不飽和脂肪酸であり、Ｒ２はＤＨＡである。他の実施形態では、Ｒ１はオメガ３脂肪酸であり、Ｒ２はＤＨＡである。
【００２５】
他の実施形態では、Ｒ２はＥＰＡである。他の実施形態では、Ｒ１は一価脂肪酸であり、Ｒ２はＥＰＡである。他の実施形態では、Ｒ１は多価不飽和脂肪酸であり、Ｒ２はＥＰＡである。他の実施形態では、Ｒ１はオメガ３脂肪酸であり、Ｒ２はＥＰＡである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物の式Ｉの前記化合物は、式ＩのＲ２の位置に主にＤＨＡを有する。他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物の式Ｉの前記化合物が、ＥＰＡより多くＤＨＡを有する。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物の式Ｉの前記化合物は、６０％超のＤＨＡを有する。他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物の式Ｉの前記化合物は、７０％超のＤＨＡを有する。他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物の式Ｉの前記化合物は、８０％超のＤＨＡを有する。他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物の式Ｉの前記化合物は、９０％超のＤＨＡを有する。他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物の式Ｉの前記化合物は、９５％超のＤＨＡを有する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物において、リン酸とエステル結合した脂肪酸に加えて遊離脂肪酸が存在する。他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物において、遊離脂肪酸が実質的に存在しない（０％遊離脂肪酸（ＦＦＡ）とも表現する）。
【００２８】
他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物におけるＤＨＡとＥＰＡの総量の比が、約１：１と１：０．１との間である。いくつかの実施形態では、該比は、約１：０．７と１：０．３との間である。他の実施形態では、該比は、約１：０．５である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物の式Ｉの前記化合物におけるＥＰＡとＤＨＡの総量の比が、約１：１と１：０．１との間である。いくつかの実施形態では、該比は、約１：０．７と１：０．３との間である。他の実施形態では、該比は、約１：０．５である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物におけるオメガ３（ＯＭ３）脂肪酸の総量は、約２０％と約５０％との間である。他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物におけるオメガ３（ＯＭ３）脂肪酸の総量は、約３０％と約４５％との間である。他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物におけるオメガ３（ＯＭ３）脂肪酸の総量は、約４０％である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物におけるＤＨＡの総量は、約５％と約２０％との間である。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物におけるＤＨＡの総量は、約１０％と約１５％との間である。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物におけるＤＨＡの総量は、約１４％である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物におけるＥＰＡの総量は、約１０％と約３０％との間である。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物におけるＥＰＡの総量は、約１５％と約２５％との間である。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物におけるＥＰＡの総量は、約２２％である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３である。他の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３である。いくつか実施形態は、Ｘは、
【化３】
2018138612.tif 000005
である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３（ホスファチジル−Ｎ−トリメチルエタノールアミンとも称する）を含むリン脂質を主に含む。
【００３５】
他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、抗酸化物質をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記抗酸化物質は、カロテノイドである。いくつかの実施形態では、前記抗酸化物質は、プロビタミンＡである。いくつかの実施形態では、前記抗酸化物質は、フラボノイドである。他の実施形態では、前記フラボノイドは、ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペレチン／ケンフェロール、ルチン、ルテオリン、ネオヘスペリジン、ケルセチンから選択されたものである。他の実施形態では、前記フラボノイドは、
【化４】
2018138612.tif 000006
である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、該フラボノイドの濃度が、約１ｍｇ／ｋｇ（ｗ／ｗ（組成物））と、約２０ｍｇ／ｋｇ（ｗ／ｗ（組成物））との間である。他の実施形態では、該フラボノイドの濃度が、約１０ｍｇ／ｋｇ（ｗ／ｗ（組成物））超である。
【００３７】
別の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、２０００ｍｇ／ｋｇ（ｗ／ｗ（組成物））超の濃度のアスタキサンチンを含む。さらに他の実施形態では、アスタキサンチンの濃度は、約２０００ｍｇ／ｋｇ（ｗ／ｗ（組成物））と約５５００ｍｇ／ｋｇ（ｗ／ｗ（組成物））との間である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、約２２％（ｗ／ｗ（組成物））未満の濃度の遊離脂肪酸を有する。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、約１５％（ｗ／ｗ（組成物））未満の濃度の遊離脂肪酸を有する。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、約１０％（ｗ／ｗ（組成物））未満の濃度の遊離脂肪酸を有する。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、約５％（ｗ／ｗ（組成物））未満の濃度の遊離脂肪酸を有する。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、約１％（ｗ／ｗ（組成物））の濃度の遊離脂肪酸を有する。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、１％（ｗ／ｗ（組成物））未満の濃度の遊離脂肪酸を有する。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、０％（ｗ／ｗ（組成物））の濃度の遊離脂肪酸を有する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、約１％（ｗ／ｗ）と約２０％（（ｗ／ｗ）との間の濃度の遊離脂肪酸を有する。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、約５％（（ｗ／ｗ）と約１７％（（ｗ／ｗ）との間の濃度の遊離脂肪酸を有する。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、約１０％（（ｗ／ｗ）と約１５％（（ｗ／ｗ）との間の濃度の遊離脂肪酸を有する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、約０％（ｗ／ｗ）と約３０％（（ｗ／ｗ）との間の濃度のトリグリセリドを有する。別の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、約５％（ｗ／ｗ）と約２０％（（ｗ／ｗ）との間の濃度のトリグリセリドを有する。さらに他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、約１０％（ｗ／ｗ）と約１５％（（ｗ／ｗ（）との間の濃度のトリグリセリドを有する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物が、約１５％未満の濃度のトリグリセリドを有する。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物が、約１０％未満の濃度のトリグリセリドを有する。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物が、約５％未満の濃度のトリグリセリドを有する。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物が、約１％の濃度のトリグリセリドを有する。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物が、１％未満の濃度のトリグリセリドを有する。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物が、約０％の濃度のトリグリセリドを有する。
【００４２】
他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物が、式Ｉの化合物を少なくとも５０％（ｗ／ｗ）含み、脂肪酸分の少なくとも１５％がＥＰＡであり、脂肪酸分の少なくとも９％がＤＨＡであり、少なくとも０．１％（ｗ／ｗ）がアスタキサンチンである。他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物が、式Ｉの化合物を少なくとも６６％（ｗ／ｗ）含み、脂肪酸分の少なくとも２０％がＥＰＡであり、脂肪酸分の少なくとも１２％がＤＨＡであり、少なくとも０．４％（ｗ／ｗ）がアスタキサンチンである。他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物が、式Ｉの化合物を少なくとも９０％（ｗ／ｗ）含み、脂肪酸分の少なくとも２２％がＥＰＡであり、脂肪酸分の少なくとも１２％がＤＨＡであり、少なくとも０．４％（ｗ／ｗ）がアスタキサンチンである。
【００４３】
他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物が、式Ｉの化合物を少なくとも５０％（ｗ／ｗ（組成物））含み、脂肪酸分の少なくとも１５％がＥＰＡであり、脂肪酸分の少なくとも９％がＤＨＡである。他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物が、式Ｉの化合物を少なくとも６６％（ｗ／ｗ）含み、脂肪酸分の少なくとも２０％がＥＰＡであり、脂肪酸分の少なくとも１２％がＤＨＡである。他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物が、式Ｉの化合物を少なくとも７０％（ｗ／ｗ）含み、脂肪酸分の少なくとも２２％がＥＰＡであり、脂肪酸分の少なくとも１２％がＤＨＡである。他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物が、式Ｉの化合物を少なくとも９０％（ｗ／ｗ）含み、脂肪酸分の少なくとも２２％がＥＰＡであり、脂肪酸分の少なくとも１２％がＤＨＡである。
【００４４】
一態様では、心血管代謝疾患／メタボリック症候群の治療または予防に有用な濃縮治療用リン脂質組成物が開示され、該組成物は、約６６％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物）の濃度の式の化合物と、６％（ｗ／ｗ（遊離脂肪酸／全組成物））未満の濃度の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）と、０％の濃度のトリグリセリドとを含む。いくつかの実施形態では、１ｇの前記濃縮治療用リン脂質組成物が、約３８７ｍｇの総量のオメガ３（ＯＭ３）脂肪酸と、約５ｍｇのアスタキサンチンとを含み、ＥＰＡは約２１５ｍｇ、ＤＨＡは約１３６ｍｇである。
【００４５】
一態様では、神経変性疾患および神経発達障害の治療および予防に有用な濃縮治療用リン脂質組成物が開示され、該組成物は、約７０％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物）の濃度の式の化合物と、約０％（ｗ／ｗ（遊離脂肪酸／全組成物））の濃度の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）と、約０％の濃度のトリグリセリドとを含む。
【００４６】
一態様では、本発明はその一部において、濃縮治療用リン脂質組成物が、ＬＤＬ−Ｃ値を上昇させることなく、血漿ＨＤＬ−Ｃ値とともに血漿トリグリセチド値を調節するのに有用であるという予想外の驚くべき発見に基づいている。この予想外の驚くべき発見は、トリグリセチド値の上昇、ＬＤＬ−Ｃ値の上昇、およびＨＬＤ−Ｃ値の低下に関連する疾患の治療または予防に有用である。そのような疾患または疾病としては、以下に限定されないが、心血管代謝疾患／メタボリック症候群（ＭｅｔS）、神経変性疾患および神経発達障害、および炎症性疾患などが挙げられる。
【００４７】
別の態様では、心血管代謝疾患／メタボリック症候群の治療または予防方法であって、それを必要とする被検体に対して濃縮治療用リン脂質組成物を投与するステップを含む、方法が開示される。いくつかの実施形態では、前記心血管代謝疾患は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈性心臓病（頸動脈疾患）（ＣＨＤまたはＣＡＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心臓弁膜症、大動脈弁および僧帽弁疾患、不整脈／心房細動、心筋症、心不全、狭心症、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、高血圧、起立性低血圧、ショック状態、塞栓症（肺および静脈）、心内膜炎、動脈、大動脈とその分枝、末梢血管系の疾患（末梢動脈疾患、ＰＡＤ）、川崎病、先天性心疾患（心臓血管異常）、および脳卒中（脳血管疾患）、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高血圧、心不全、不整脈、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、安定狭心症、冠動脈性心疾患、急性心筋梗塞、二次心筋梗塞予防、心筋症、心内膜炎、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高コレステロール血症、脳卒中、高脂血症、高リポタンパク血症、慢性腎臓病、間欠性跛行、高リン血症、オメガ３系脂肪酸欠乏、リン脂質欠乏、頸動脈アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、糖尿病性腎症、ＨＩＶ感染における高コレステロール血症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、非アルコール性脂肪性肝疾患／非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ）、動脈閉塞性疾患、脳のアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脳血管障害、心筋虚血、血管内血栓形成に至る凝固障害、および糖尿病性自律神経障害から選択されたものである。いくつかの事例では、上記の心血管代謝疾患／メタボリック症候群の治療または予防方法が、濃度が６６％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））の濃縮治療用リン脂質組成物を使用し得る。
【００４８】
別の態様では、認識力および／または認知の疾病、疾患または障害（記憶、集中力、学習（障害））を治療、予防、または改善し、または神経変性疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする被検体に対して濃縮治療用リン脂質組成物を投与するステップを含む、方法が開示される。いくつかの実施形態では、前記認知の疾病、疾患または障害は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症／自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、失読症、加齢に伴う記憶障害および学習障害、健忘症、軽度認知障害、非認知症の認知障害、発病前アルツハイマー病、アルツハイマー病、てんかん、ピック病、ハンチントン病、パーキンソン病、ルー・ゲーリック病、発病前認知症症候群、レビー小体型認知症、認知症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フリードライヒ運動失調症、多系統萎縮症、脊髄小脳失調（１型、２型、３型、６型、７型）、筋萎縮性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、加齢に伴う認知低下、認知低下、中等度精神的機能障害、加齢の結果としての知能低下、脳波の強度および／または脳のグルコース利用に影響を与える状態、ストレス、不安症、集中および注意障害、気分の低下、認知および精神の一般健康状態、神経発達障害および神経変性疾患、ホルモン障害、神経系平衡失調、またはこれらの任意の組み合わせから選択されたものである。特定の実施形態では、前記認知の疾患は、記憶障害である。いくつかの事例では、上記の認識力および／または認知の疾病、疾患または障害（記憶、集中力、学習（障害））を治療、予防、または改善する方法、または神経変性疾患を治療または予防する方法が、濃度が７０％超（ｗ／ｗ（リン脂質／組成物））の濃縮治療用リン脂質組成物を使用し得る。
【００４９】
別の態様では、炎症または炎症性疾患の防止、予防、または治療のための方法であって、それを必要とする被検体に対して濃縮治療用リン脂質組成物を投与するステップを含む、方法が開示される。いくつかの実施形態では、前記炎症または炎症性疾患は、臓器移植拒否反応；臓器移植（心臓、肺、肝臓、および腎臓の移植を含むがこれらに限定されない）に起因する再酸素化傷害（Ｇｒｕｐｐら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．３１：２９７−３０３（１９９９）参照）；関節の慢性炎症性疾患（関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、および骨吸収の増加に関連する骨疾患を含む）；回腸炎、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、バレット症候群、クローン病（ＣＤ）などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎と眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；尿毒症の合併症、糸球体腎炎。およびネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹などの皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性または自己免疫性脳炎、および子癇前症などの中枢神経系の炎症性疾患；慢性肝障害、脳や脊髄の外傷、および癌から選択されたものである。前記炎症性疾患は、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシーショック、または炎症性サイトカインに応答した癌の化学療法によって誘発されるショック状態（例えば、炎症性サイトカインに関連するショック状態）に代表される人体の全身性炎症であり得る。そのようなショック状態は、例えば癌の治療として投与される化学療法剤によって誘発され得る。他の疾患としては、うつ病、肥満、アレルギー性疾患、急性心血管系イベント、筋消耗疾患、および癌性悪液質などが挙げられる。また、外科手術や外傷によって生ずる炎症も、濃縮治療用リン脂質組成物で治療し得る。
【００５０】
本発明の詳細は、以下の説明に記載されている。本明細書に記載するものと類似または同等の方法および材料は、本発明の実施または試験において使用することができるが、本明細書には典型的な方法および材料が記載されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、詳細な説明および特許請求の範囲の記載から明らかになろう。明細書および添付の特許請求の範囲の記載において、文脈が明確に異なることを示さない限り、単数形の表現は複数の概念も含まれている。別段の定義がされない限り、本発明で使用されるすべての科学技術の専門用語は、本発明の技術分野に属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で引用したすべての特許および刊行物は、引用によりその内容全体を本明細書の一部とする。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１Ａ】濃縮治療用リン脂質組成物を製造するためのプロセスの流れ図を示す。
【図１Ｂ】濃縮治療用リン脂質組成物を製造するためのプロセスの流れ図を示す。
【図１Ｃ】超臨界ＣＯ２抽出装置の概略図を示す。
【図２】組成物３で処理されたＣ５７ＢＬ／６マウスの循環血漿中トリグリセリド濃度を示す。
【図３】組成物３で処理されたＣ５７ＢＬ／６マウスの循環血漿中ＨＤＬ−コレステロール濃度を示す。
【図４】組成物３で処理されたＣ５７ＢＬ／６マウスの循環血漿中ＨＤＬ−コレステロール濃度のパーセンテージを示す。
【図５】組成物３で処理されたＣ５７ＢＬ／６マウスの循環血漿中ＬＤＬ−コレステロール濃度を示す。
【図６】組成物３で処理されたＣ５７ＢＬ／６マウスの循環血漿中ＬＤＬ−コレステロール濃度のパーセンテージを示す。
【図７】組成物３で処理されたＣ５７ＢＬ／６マウスの循環血漿中ＮＥＦＡ濃度を示す。
【図８】組成物３で処理されたＣ５７ＢＬ／６マウスの循環血漿中グルコース濃度を示す。
【図９】組成物３で処理されたＣ５７ＢＬ／６マウスの循環血漿中リン脂質濃度を示す。
【図１０】組成物３で処理されたＣ５７ＢＬ／６マウスの循環血漿中ＡＬＴ濃度を示す。
【図１１】組成物３で処理されたＣ５７ＢＬ／６マウスの肝臓総コレステロール濃度を示す。
【図１２】組成物３で処理されたＣ５７ＢＬ／６マウスの肝臓トリグリセリド濃度を示す。
【図１３】組成物３で処理されたＬＤＬｒ  ＫＯマウスの循環血漿中トリグリセリド濃度を示す。
【図１４】組成物３で処理されたＬＤＬｒ  ＫＯマウスの循環血漿中ＨＤＬ−コレステロール濃度を示す。
【図１５】組成物３で処理されたＬＤＬｒ  ＫＯマウスの循環血漿中ＨＤＬ−コレステロール濃度のパーセンテージを示す。
【図１６】組成物３で処理されたＬＤＬｒ  ＫＯマウスの肝臓総コレステロール濃度を示す。
【図１７】組成物３で処理されたＬＤＬｒ  ＫＯマウスの肝臓トリグリセリド濃度を示す。
【図１８】組成物３で処理されたＡｐｏＡ−１  ＣＥＴ  Ｔｇマウスの循環血漿中トリグリセリド濃度を示す。
【図１９】成体雄ＳＤ、ＺＤＦ、ＳＨＲ、およびＪＣＲ：ＬＡラットの循環血漿中総コレステロール濃度を示す。
【図２０】成体雄ＳＤ、ＺＤＦ、ＳＨＲ、およびＪＣＲ：ＬＡラットの循環血漿中総コレステロール濃度を示す。
【図２１】成体雄ＳＤ、ＺＤＦ、ＳＨＲ、およびＪＣＲ：ＬＡラットの循環血漿中ＨＤＬ／ＬＤＬ濃度を示す。
【図２２】成体雄ＳＤ、ＺＤＦ、ＳＨＲ、およびＪＣＲ：ＬＡラットの循環血漿中総コレステロール／ＨＤＬ濃度を示す。
【図２３】成体雄ＳＤ、ＺＤＦ、ＳＨＲ、およびＪＣＲ：ＬＡラットのプロトロンビン時間を示す。
【図２４】２８日間、組成物３で処理されたＺＤＦ雄ラットにおけるＯＧＴＴの曲線下面積データを示す。
【図２５】２８日間、組成物３で処理されたＺＤＦ雄ラットにおけるＯＧＴＴの曲線下面積データを示す。
【図２６】２８日間、組成物３で処理されたＳＤ雄ラットにおけるＯＧＴＴの曲線下面積データを示す。
【図２７】２８日間、組成物３で処理されたＺＤＦ雄ラットにおけＯＧＴＴの曲線下面積データを示す。
【図２８】年齢をマッチさせた対照と比較した、雄ＺＤＦラットにおける血漿中総コレステロールに対する組成物３の効果を示す。
【図２９】年齢をマッチさせた対照と比較した、雄ＺＤＦラットにおける血漿中ＨＤＬ−コレステロールに対する組成物３の効果を示す。
【図３０】年齢をマッチさせた対照と比較した、雄ＺＤＦラットにおける血漿中トリグリセリドに対する組成物３の効果を示す。
【図３１】雄ＺＤＦラットにおける耐糖能異常に対する組成物３の効果を示す。
【図３２】雄ＺＤＦラットにおける耐糖能異常に対する組成物３の効果を示す。
【図３３】雄ＳＤラットにおける耐糖能異常に対する組成物３の効果を示す。
【図３４】雄ＳＤラットにおける耐糖能異常に対する組成物３の効果を示す。
【図３５】オメガ３指数に対する組成物３およびＬｏｖａｚａ（登録商標）の比較効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
濃縮治療用リン脂質組成物は、代謝異常、心血管疾患、神経発達障害および神経変性疾患、および炎症性疾患の治療において驚くべき効果を発揮するという、予想外の発見がなされた。
【００５３】
［定義］
以下の定義は、濃縮治療用リン脂質組成物と関連して使用されるものである。
【００５４】
本明細書において使用される「濃縮治療用リン脂質組成物」および「濃縮治療用リン脂質組成物群」という用語は、式Ｉの化合物を含む濃縮された治療用のリン脂質組成物をさす。
【００５５】
本明細書中で使用される、冠詞「ａ」、「ａｎ」は、冠詞の文法上目的とする単数個の意ではなく１または複数（即ち、少なくとも１つ）の意をあらわす。例として、「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または２以上の要素を意味する。
【００５６】
「および／または」という用語は、本明細書中で使用されて、特に断りがない限り、「および」または「または」のいずれかを意味する。
【００５７】
用語「約」は、本明細書中で数値の記載とともに使用されるとき、記載される数値と当該数値の±５％を含めた大きさを意味する。例えば、約８０％という表現は、８０％と８０％の±５％、即ち７６％乃至８４％を意味する。本明細書で使用される数値表現「約０％」は、検出可能な量が、１０００分の１部未満であることを意味する。
【００５８】
本明細書で使用される用語「脂肪酸」または「脂肪酸残留物」は、飽和または不飽和である、長い非分岐脂肪族鎖を有するカルボン酸を意味する。飽和脂肪酸の一般式は、ＣｎＨ２ｎ＋１ＣＯＯＨである。飽和脂肪酸の例としては、以下に限定されないが、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、ノナデカン酸、エイコサン酸、ヘネイコサン酸、ドコサン酸、トリコサン酸、テトラコサン酸、ペンタコサン酸、ヘキサコサン酸、ヘプタコサン酸、オクタコサン酸、ノナコサン酸、トリアコンタン酸、ヘナトリアコンタン酸、ドトリアコンタン酸、トリトリアコンタオン酸、テトラトリアコンタン酸、ペンタトリアコンタン酸、ヘキサトリアコンタン酸などが挙げられる。不飽和脂肪は、脂肪酸鎖において１個または複数個の二重結合が存在している脂肪や脂肪酸である。二重結合が１つ含まれている場合に脂肪分子は一価不飽和であり、二重結合が複数含まれている場合、脂肪分子は多価不飽和である。不飽和脂肪酸の例としては、以下に限定されないが、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノール酸、−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸などが挙げられる。
【００５９】
「被検体」とは哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、またはサル、チンパンジー、ヒヒ、およびアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。
【００６０】
代表的な「医薬上許容される塩」としては、例えば水溶性および水不溶性の塩であって、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノ−２，２−ジスルホン酸）、ベンゼンスルホナート、ベンゾナート、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、カルシウム・エデト酸塩、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマール酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコロイルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｏｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルサルフェート、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモエート（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエエート、エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、次サリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシラート、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩などが挙げられる。
【００６１】
本明細書で使用される「代謝異常」という用語は、脂質異常症を含む疾患、疾病、および症候群をさし、代謝異常、代謝疾患、およびメタボリック症候群という用語は、本明細書において区別しないで用いられる。
【００６２】
疾病または疾患の治療または予防のために有用な濃縮治療用リン脂質組成物の量を記載するために使用されるとき、「治療上有効な量」は、その特定の有効な量に関連する疾病または疾患に関して有効な量をさす。
【００６３】
本明細書において使用される「担体」という用語は、担体、賦形剤および希釈剤を包含し、１つの臓器または身体の一部から他の臓器または身体の一部への薬剤を移動または輸送に関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤、またはカプセル化材料などの材料、組成物またはビヒクルを意味する。
【００６４】
被検体に関する「治療」という用語は、その被検体の疾患の少なくとも１つの症状を改善することをさす。治療は、疾患を治癒、改善、または少なくとも部分的に寛解させることであり得る。
【００６５】
用語「疾患（障害）」は、本明細書中で使用されるとき、特に断らない限り、用語、疾病、状態、または病気と同じ意味で、それらと区別しないで用いられる。
【００６６】
本明細書中で用いられる用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」とは、
化合物または化合物の医薬上に許容される塩、または組成物を被検体に対して直接投与することか、あるいは被検体の体内で等量の有効な化合物を形成できる化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体または化合物もしくは組成物の医薬上許容される塩を被検体に対して直接投与することのいずれかをさす。
【００６７】
［濃縮治療用リン脂質組成物の製造方法］
濃縮治療用リン脂質組成物は、当業者に公知の任意の方法によって作製または製造することができる。例えば、油を含むリン脂質を、天然の供給源から単離（米国特許出願公開第２００４／０２３４５８７号、同第２００９／００７４８５７号、同第２００８／０２７４２０３号を参照。これらの開示内容は引用によりその全体を本明細書の一部とする）し、次にそれを処理することができる。あるいは、図１Ａに概要を示すプロセスに従えば、バルク原料のオキアミ油が得られ、これをさらに処理することができる。さらに、これらの油を含むリン脂質を向流超臨界Ｃ０２抽出を用いて（Ｌｕｃｉｅｎ，Ｆ．Ｐ．ら，Ａｕｓｔｒａｌａｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９３，３，１４３−１４７）処理して組成物を濃縮し、本明細書に記載する濃縮治療用脂質組成物を作り出すことができる（図１Ｂ参照）。例えば、７０℃、３０ＭＰａ、Ｃ０２／油比７２での向流超臨界Ｃ０２抽出を用いて、バルク原料のオキアミ油から、遊離脂肪酸の一部とともに、トリグリセリドのような特定の生体分子をすべて除去することができる（図１Ｂ参照）。バルク原料オキアミ油からＴＧと遊離脂肪酸が除去されるにつれて、リン脂質の濃度が増加する。このプロセスによってトリグリセリド（ＴＧ）が除去された場合、リン脂質組成物は、約６６％の濃度（ｗ／ｗ（リン脂質／組成物））となり、５％未満の遊離脂肪酸（ｗ／ｗ）を含むことになる。このプロセスによって遊離脂肪酸（ＦＦＡ）がさらに除去された場合、濃縮リン脂質組成物は、約７０％〜約９０％の濃度（ｗ／ｗ（リン脂質／組成物））となり、１％未満のＴＧおよび約０％のＦＦＡを含むことになる。例えばイカや青ムール貝などの他の水生および／または海洋バイオマスを、出発材料として用いてもよい。追加の成分は、処理の前、処理中、または処理後に加えることができる。あるいは、リン脂質は合成することができ、一般的な合成方法は、いくつかあるもののうち、米国特許第７，０３４，１６８号明細書（引用によりその全内容を本明細書の一部とする）に記載されている手順があげられる。
【００６８】
［濃縮治療用リン脂質組成物の使用方法］
本明細書において、循環血漿中のトリグリセリド濃度、ＬＤＬ−コレステロール濃度、総コレステロール濃度、およびＮＥＦＡ濃度を低下させる方法が開示され、該方法は、それを必要とする被検体に対して本発明の化合物を有効な量投与するステップを含む。
【００６９】
また、血漿中のＨＤＬ−コレステロール濃度および肝臓のトリグリセリドおよび総コレステロール濃度を高める方法が開示され、該方法は、それを必要とする被検体に対して濃縮治療用リン脂質組成物を有効な量投与するステップを含む。
【００７０】
別の態様では、ＬＤＬを増加させるリスクを生じることなくＴＧを低減させる方法が開示され、該方法は、それを必要とする被検体に対して濃縮治療用リン脂質組成物を有効な量投与するステップを含む。
【００７１】
また、被検体における代謝異常、または代謝性疾患の症状を防止、予防、または治療するための方法が提供され、該方法は、それを必要とする被検体に対して有効な量の濃縮治療用リン脂質組成物を投与するステップを含む。そのような疾患の例としては、以下に限定されないが、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高血圧、心不全、不整脈、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、安定狭心症、冠動脈性心疾患、急性心筋梗塞、二次心筋梗塞予防、心筋症、心内膜炎、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高コレステロール血症、脳卒中、高脂血症、高リポタンパク血症、慢性腎臓病、間欠性跛行、高リン血症、頸動脈アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、糖尿病性腎症、ＨＩＶ感染における高コレステロール血症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、非アルコール性脂肪性肝疾患、動脈閉塞性疾患、脳のアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脳血管障害、心筋虚血、および糖尿病性自律神経障害などが挙げられる。
【００７２】
また、被検体における炎症または炎症性疾患の防止、予防、または治療のための方法が提供される。該炎症は、炎症性疾患に関連するものであり得る。炎症性疾患は体組織に炎症が存在する場合に生じ得る。これらには、局所的炎症反応および全身性炎症が含まれる。そのような疾患の例として、以下に限定されないが、臓器移植拒否反応；臓器移植（心臓、肺、肝臓、および腎臓の移植を含むがこれらに限定されない）に起因する再酸素化傷害（Ｇｒｕｐｐら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．３１：２９７−３０３（１９９９）参照）；関節の慢性炎症性疾患（関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、および骨吸収の増加に関連する骨疾患を含む）；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎と眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；尿毒症の合併症、糸球体腎炎。およびネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹などの皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性または自己免疫性脳炎、および子癇前症などの中枢神経系の炎症性疾患；ＩＩ型糖尿病などの代謝疾患；Ｉ型糖尿病の予防；脂質異常症；糖尿病合併症（以下に限定されないが、緑内障、網膜症、微量アルブミン尿および進行性糖尿病性腎症などの腎症、多発性神経障害、アテローム性動脈硬化冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、モノニューロパシー、自律神経障害、関節障害、皮膚や粘膜の合併症（感染症、脛スポット（ｓｈｉｎ  ｓｐｏｔ）、カンジダ感染症、または糖尿病性リポイド類壊死症など）；免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス、心臓の炎症性疾患（心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症など）：ならびに、子癇前症など重要な炎症性部分をもち得る各種疾患；慢性肝障害、脳や脊髄の外傷、および癌などが挙げられる。前記炎症性疾患は、グラム陽性菌またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシーショック、または炎症性サイトカインに応答した癌の化学療法によって誘発されるショック状態（例えば、炎症性サイトカインに関連するショック状態）に代表される人体の全身性炎症であり得る。そのようなショック状態は、例えば癌の治療として投与される化学療法剤によって誘発され得る。他の疾患としては、うつ病、肥満、アレルギー性疾患、急性心血管系イベント、筋消耗疾患、および癌性悪液質などが挙げられる。また、外科手術や外傷によって生ずる炎症も、濃縮治療用リン脂質組成物で治療し得る。
【００７３】
また、被検体における高トリグリセリド血症を防止、予防、または治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、高トリグリセリド血症は、中等度の高トリグリセリド血症である。いくつかの実施形態では、被検体は中等度の高トリグリセリド血症と診断されている。中等度の高トリグリセリド血症は、ＴＧ値が＞３．９ｍｍｏｌ／Ｌ（＞３５０mｇ／ｄＬ）の被検体と定義される。
【００７４】
また、被検体における空腹時血漿中低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）値を低減させる方法も提供される。空腹時血漿中低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）値を低下させるいくつかの実施形態では、被検体は中等度の高トリグリセリド血症と診断されている。
【００７５】
また、被検体における空腹時血漿中高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）値を増加させる方法も提供される。空腹時血漿中高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）値を増加させるいくつかの実施形態では、被検体は中等度の高トリグリセリド血症と診断されている。
【００７６】
また、被検体におけるオメガ３指数（ＯＭ３Ｉ）を増加させる方法も提供される。オメガ３指数は、赤血球（ＲＢＣ）中のＥＰＡ＋ＤＨＡの割合として定義され、次式：ＯＭ３Ｉ＝（ＥＰＡ＋ＤＨＡ）／ＲＢＣ中の総脂肪酸、で表される。赤血球中のＥＰＡ＋ＤＨＡ値の低下は、心臓突然死のリスク増加と関連しており、冠状動脈性心臓疾患による死亡のリスク増加（実際のリスク因子）のマーカーとみなすことができる（Ｈａｒｒｉｓ，２０１０）。他の実施形態では、オメガ３指数（ＯＭ３Ｉ）を高めて経口耐糖能異常（ＯＧＴＴ）を低減する方法が提供される。オメガ３指数を上昇させるいくつかの実施形態では、被検体は中等度の高トリグリセリド血症と診断されている。
【００７７】
また、被検体において高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）を低減させるための方法も提供される。高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）を低下させるいくつかの実施形態では、被検体は、中等度の高トリグリセリド血症と診断されている。
【００７８】
また、被検体における心血管疾患を防止、予防、または治療するための方法も提供される。心血管疾患としては、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、冠動脈疾患、心臓弁膜症、不整脈、心不全、高血圧、起立性低血圧、ショック状態、心内膜炎、大動脈とその分枝の疾患、末梢血管系の疾患、先天性心疾患などが挙げられる。
【００７９】
また、被検体におけるメタボリック症候群を防止、予防、または治療するための方法も提供される。メタボリック症候群は、心血管疾患や糖尿病の発症リスクを高める内科的疾患の組み合わせである。５人に１人が罹患しており、年齢と共に有病率が増加する。いくつかの研究では、米国における有病率は人口の最大２５％であると推定している。メタボリック症候群は、メタボリックシンドロームＸ、シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、Ｒｅａｖｅｎ症候群、ＣＨＡＯＳ（オーストラリア）としても知られている。
【００８０】
また、被検体における認知障害を防止、予防、または治療するための方法も提供される。本明細書において用いられる「認知障害または疾患」という用語は、あらゆる認知の障害または疾患を含むものと理解されるべきである。そのような認知障害または疾患の、非限定的な例としては、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、失読症、加齢に伴う記憶障害および学習障害、健忘症、軽度認知障害、非認知症の認知障害、発病前アルツハイマー病、自閉症、ジストニアおよびトゥレット症候群、認知症、加齢に伴う認知低下、認知低下、中等度精神的機能障害、加齢の結果としての知能低下、脳波の強度および／または脳のグルコース利用に影響を与える状態、ストレス、不安症、集中力および注意障害、気分の低下、認知および精神の一般健康状態、神経変性疾患、ホルモン障害、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、該認知障害は、記憶障害である。
【００８１】
本明細書において使用される表現「認知障害または認知疾患を罹患した被検体における状態を改善する」とは、疾患、障害、または病理学的状態に関連する望ましくない症状を改善すること；症状が発生する前にその発現を防止すること；疾患または障害の進行を遅くすること；疾患または障害の悪化を遅らせること；疾患または障害の進行段階（または慢性段階）において生ずる不可逆的な害を発生を遅らせること；（進行性の）疾患または障害の発症を遅らせること；疾患または障害の重症度を軽減させること；疾患または障害を治癒させること；（例えば一般的に病気になりやすい個体において）全般的に疾患または障害の発生を予防すること；または上記の事項の任意の組み合わせを包含するものと理解されるべきである。例えば、アルツハイマー病の結果として、記憶障害を罹患する被検体において、空間的短期記憶、想起および／または認識記憶の低下などの症状は、脂質濃縮された治療用リン脂質組成物の使用により改善される。
【００８２】
また、被検体における神経変性疾患を防止、予防、または治療するための方法も提供される。神経変性疾患は、運動、感覚、または認知系のニューロンの選択的および概ね対称的な消失によって特徴付けられる慢性の進行性の神経障害として定義されている。神経変性疾患の非限定的な例としては、以下に限定されないが、アルツハイマー病、ピック病、レビー小体型認知症、の大脳基底核−ハンチントン病、パーキンソン病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フリードライヒ運動失調症、多系統萎縮症、脊髄小脳失調（１型、２型、３型、６型、７型）、運動筋萎縮性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、ルー・ゲーリック病、発病前認知症症候群、レビー小体型認知症、加齢に伴う認知低下、認知低下、中等度精神的機能障害、加齢の結果としての知能低下、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フリードライヒ運動失調症、多系統萎縮症、脊髄小脳失調（１型、２型、３型、６型、７型）、筋萎縮性側索硬化症、および家族性痙性対麻痺が挙げられる。
【００８３】
また、被検体における総合的な認知機能の低下を低減するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、総合的な認知機能の低下の低減は、神経心理学的テスト・バッテリー（ＮＴＢ）によって測定することができる。いくつかの実施形態では、被検体は初期段階アルツハイマー病と診断されている。
【００８４】
また、被検体における神経精神症状の悪化を低減するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、神経精神症状の悪化の低減は、精神症候評価尺度質問票（ＮＰＩ）によって測定することができる。いくつかの実施形態では、被検体は初期段階アルツハイマー病と診断されている。
【００８５】
また、アルツハイマー病に罹患した被検体における日常生活機能の活動とセルフケア能力を維持させる方法も提供される。いくつかの実施形態では、被検体は初期段階アルツハイマー病と診断されている。いくつかの実施形態では、日常生活機能の活動とセルフケア能力の維持は、認知症障害評価表（ＤＡＤ）によって評価される。
【００８６】
濃縮治療用リン脂質組成物により治療または改善することができるその他の健康上の障害または状態としては、以下に限定されないが、高い血中コレステロール値、高いトリグリセリド値、高い血中フィブリノーゲン値、低いＨＤＬ／ＬＤＬ比、閉経期または閉経後の状態、ホルモン関連疾患、視覚障害、免疫疾患、肝疾患、慢性肝炎、脂肪症、脂質過酸化反応、細胞再生のリズム障害、細胞膜の不安定化、高血圧、癌、過度の緊張、老化、腎疾患、皮膚疾患、浮腫、胃腸疾患、末梢血管系疾患、アレルギー、気道疾患、および精神疾患などが挙げられる。
【００８７】
［併用療法］
いくつかの実施形態では、被検体に対して、有効量の濃縮治療用リン脂質組成物を投与する。他の実施形態において、治療には、濃縮治療用リン脂質組成物と、抗脂質代謝異常薬などの治療薬との併用が含まれる。抗脂質代謝異常薬としては、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンなどが挙げられるが、これらの限定されない。
【００８８】
他の実施形態では、治療には、濃縮治療用リン脂質組成物と、コリンエステラーゼ阻害薬との併用が含まれる。コリンエステラーゼ阻害薬としては、メトリフォネート（不可逆性）、カルバメート、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム（ｄｅｍａｒｃａｒｉｕｍ）、リバスチグミン、フェナントレン誘導体、ガランタミン、ピペリジン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジンＡ、ラドスチギル、およびウンゲレミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
いくつかの実施形態では、被検体には、ビタミン、ミネラル、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、ステロール類、フィブラート系薬剤、抗高血圧薬、インスリン、コレステロール消化阻害剤（例えばエゼチミブ）、脂肪酸、オメガ３脂肪酸、抗酸化物質、およびメチルフェニデートクラスの化合物（例えばリタリンなど）のなかの少なくとも１種類と、濃縮治療用リン脂質組成物との組みあわせが投与される。他の実施形態では、従来の長期治療（例えばスタチンによる長期治療）の間に欠乏した要素を、濃縮治療用リン脂質組成物と組み合わせ。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＯＸ−２、葉酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、マグネシウム、または亜鉛のなかの少なくとも１種類を含む、濃縮治療量リン脂質組成物が提供される。他の実施形態では、カリウムを、濃縮治療量リン脂質組成物とともに含む併用療法が提供される。カリウムは、通常、利尿薬の長期服用中に欠乏する。併用療法により、副作用のリスクが減少し、利益が増加し、溶解度が高められ、および／または生物学的利用能が高められる。
【００９０】
［投与方法］
濃縮治療用リン脂質組成物の投与は、治療薬の投与方法のいずれかを利用して行うことができる。これらの投与方法には、経口、非経口、経皮、皮下、または局所投与など全身または局所投与方法が含まれる。
【００９１】
［医薬製剤］
意図された投与方法に応じて、該組成物は、固体、半固体または液体の剤形、例えば注射剤、錠剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤などとすることができ、場合によっては、単位用量を含み従来の薬務に準拠する形に製することができる。同様に、該組成物を、静脈内投与（ボーラス投与および注射の両方）、腹腔内投与、皮下投与、または筋肉内投与用の剤形で投与することができ、これらの使用する剤形はすべて製薬分野の当業者によく知られている。
【００９２】
例示的な医薬組成物は、錠剤、ゼラチンカプセルであって、濃縮治療用リン脂質組成物のニート組成物を含むものであり、または必要ならば、医薬上許容される担体を含む。そのような担体としては、（ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油（例えば、水素化植物油もしくは部分的水素化された植物油またはそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油）、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、および／またはグリシンなど；（ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および／またはポリエチレングリコール；などが挙げられ、錠剤の場合にはさらに、（ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然の糖（例えばグルコースまたはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（例えばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなど）、ワックス、および／またはポリビニルピロリドン；さらに必要に応じて（ｄ）錠剤崩壊剤、例えば、でんぷん、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；（ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤、および甘味料；（ｆ）乳化剤すなわち分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、Ｃａｐｒｏｙｌ９０９、Ｌａｂｒａｆａｃ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｐｅｃｅｏｌ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２、Ｃａｐｔｅｘ３５５、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ  ＴＧＰＳ、または他の許容される乳化剤；および／または（ｇ）化合物の吸収を高める薬剤、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００などが挙げられる。
【００９３】
液剤、特に注射剤の組成物は、例えば、溶解、分散等により調製することができる。例えば、該濃縮治療用リン脂質組成物を、医薬上許容される溶媒（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど）中に溶解、またはそれと混合し、注射可能な等張溶液または懸濁液を形成する。タンパク質（アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質など）を用いて、濃縮治療用リン脂質組成物を可溶化することができる。
【００９４】
他の例示的な局所投与用製剤としては、クリーム剤、軟膏、ローション剤、エアゾールスプレー剤、およびゲル剤などが挙げられ、この場合、濃縮治療用リン脂質組成物は約０．１％〜約１５％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）の濃度範囲である。
【００９５】
［投薬］
濃縮治療用リン脂質組成物を利用した投薬レジメンは、タイプ、種、年齢、体重、性別、および被験体の病状；治療すべき症状の重症度；投与経路；被検体の腎機能または肝機能；および使用する特定の濃縮治療用リン脂質組成物などのさまざまな要因に応じて選択される。当分野で通常の知識を有する医師または獣医師であれば、病状の進行を防止、阻害、または阻止するために必要な有効な量の薬剤を容易に決定し、処方することができる。
【００９６】
本発明の有効用量は、指定された効果のために使用される場合、濃縮治療用リン脂質組成物を１日あたり約２０ｍｇ〜から約１００００ｍｇの範囲となる。生体内または試験管内の用途のための用量には、濃縮治療用リン脂質組成物の約２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、５０００、７５００、または１００００ｍｇが含まれ得る。被検体への投与後の濃縮治療用リン脂質組成物の有効な血漿中レベルは、１日につき体重１ｋｇあたり約０．００２ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり得る。濃縮治療用リン脂質組成物の適切な用量は、Ｌ．Ｓ．Ｇｏｏｄｍａｎ，ら，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１−２６（５ｔｈ  ｅｄ．１９７５）に記載のように決定することができる。
【００９７】
濃縮治療用リン脂質組成物は、毎日１回投与で投与することも、毎日の総用量を１日２回、３回、または４回の分割用量で投与することもできる。経皮送達システムの形での投与のためには、用量投与は、投薬レジメン全体で断続的ではなく連続となり得る。併用療法のいくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物と治療薬剤とが同時に投与され得る。他の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物と治療薬剤とが連続して投与され得る。併用療法のさらに別の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物を毎日投与し、治療薬剤の投与頻度は毎日１回未満とすることができる。併用療法のさらに別の実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物を毎日投与し、治療薬剤の投与頻度は毎日１回以上とすることができる。
【実施例】
【００９８】
本発明を、以下の実施例によってさらに説明するが、この実施例は、本発明の範囲または精神をここに開示される特定の手順に限定するものと解されるべきではない。この実施例は特定の実施形態を例示するために提供されており、これによって本発明の範囲を制限する意図はないことを理解されたい。これらの実施例が当業者に示唆し得るさまざまな他の実施形態、改変形態、等価形態を、本発明の精神および／または特許請求の範囲に記載の範囲を逸脱することなく実現し得ることも理解されたい。
【００９９】
［濃縮治療用リン脂質組成物］
以下の、本発明の限定を意図しない治療用組成物の実施例は、濃縮治療用リン脂質組成物の別の実施形態を例示するものである。実施例の欄に記載されているいずれの実施形態は、濃縮治療用リン脂質組成物の態様であり、したがって、上記の方法および組成物における使用に適していることを理解されたい。
【０１００】
以下の方法は、濃縮治療用リン脂質組成物を作製するために用いることができる（図１Ａおよび図１Ｂ）。
【０１０１】
［ステップ１］
冷凍オキアミを、機械的に粉砕し、アセトンと水との比９：１の溶媒とともに８℃で６０−９０分間インキュベートし、オキアミのバイオマスから異なる比率の脂質（ＰＬ、ＴＧ、およびＦＦＡ）を抽出する。脂質は、その後の圧力下で（５０−６０ｋＰａ）濾過することによりタンパク質およびオキアミ材料から分離する。固相は破棄する。水溶性抽出物は、減圧下で連続的に蒸留塔によって蒸発させ、溶媒（アセトン）を除去する。水性（水）画分の大部分は、デカンテーションによって脂質画分から分離され、残りの水は、減圧下で穏やかに加熱して蒸発させることによって除去する。それらの画分を添加し、分析し、ブレンドして中間物のオキアミ油製品を構成し、その中間物のオキアミ油製品を再解析して、所望の仕様、即ち±５％：ＥＰＡ（１５ｇ／１００ｇ）、ＤＨＡ（９ｇ／１００ｇ）、総リン脂質（４２ｇ／１００ｇ）、およびアスタキサンチンの剤形（１２５ｍｇ／１００ｇ）を達成する。
【０１０２】
［ステップ２］
ステップ１からのオキアミ油の１００．５ｇを、３００ｍｌ抽出容器（ＩＤ＝０．６８”）に充填した。抽出器を密封し、５５℃で予熱されたＣＯ２を底部から導入し、抽出器中の圧力は、ダイヤフラムＣＯ２ポンプを用いて５，０００ｐｓｉに維持した。Ｃ０２の流れを抽出器を通して上昇流方向に継続し、圧力低減弁（ＰＲＶ）を通して環境圧力に膨張させて、ＣＯ２中の溶解物質を沈殿させフラスコに回収した。フラスコから出てくるＣＯ２の流量と容積を流量計と乾燥テストメーター（ＤＴＭ）を用いて測定した。合計７２００ｇのＣＯ２を抽出器に通し（溶媒／供給比、Ｓ／Ｆ＝７２）、３４．１％の充填物をＣＯ２によって除去した。約２５標準リットル／分のＣＯ２の流量を試験中に維持し、抽出の総時間は約１６０分であった。抽出器を分離し、Ｃ０２を大気中に放出させた。抽出器を開き、未抽出物質（ラフィネート生成物）を容器から除去した。
【０１０３】
［ステップ３］
ＳＣ  Ｃ０２抽出により９０＋％のＯＭ３：ＰＳを製造。９．４４ｇの油を、不活性パッキングと合わせて、抽出器に充填した。ステップ２に記載の手順と同様だが、より積極的な抽出条件（抽出器中の圧力と温度を１０，０００ｐｓｉおよび７０℃に維持）を用いた点が異なる手順を実行した。全Ｓ／Ｆ比は２００を使用し、ｆ；したがって約１９００ｇのＣＯ２を抽出器を通して流した。ＣＯ２の流量は約１０標準リットル／分に維持し、したがってこの試験の総実行時間は１０５分であった。試験中に、合計で充填物の５６．３％をこの油から抽出した。抽出器を分離し、Ｃ０２を大気中に放出させ、抽出器を開き、得られたラフィネート生成物を不活性パッキングから掻き落とした。この未抽出材料を解析すると、９１％ＯＭ３：ＰＳであった。
【表１】
2018138612.tif 000007
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【０１０４】
［生物学的実施例］
［実施例１］
［３種のマウス表現型における脂質異常症の管理］
この試験の目的は、成熟度／性別をマッチさせた３種のマウスの表現型における組成物３の効果を検討することであった。３種のマウスの表現型は、（１）通常の健康な非肥満で正常血糖の対照（Ｃ５７ＢＬ６）と、それに対する、（２）脂質異常症のＬＤＬ受容体遺伝子ノックアウトマウス（ＬＤＬｒ−／−）、または（３）ヒトａｐｏＡ−Ｉトランスジェニックマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）であり；これらは１２週齢で、２７．５±０．７ｇ対２５．６±０．７ｇ対２９．２±０．８群であり；ｎ＝７−１０／群であって、通常の食餌対西洋型の食餌で給餌し、水は自由に摂取させ、地域および国の倫理規則に従って飼育した。データは、ｔ検定（独立、両側）によって評価した統計、および平均±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として提示する（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖ５使用）。
【０１０５】
上記の３種の未処理成熟雄マウスモデルにおける血漿脂質濃度（ｍｇ／ｄＬ）のプロファイルは、文献に報告されている通りであった。即ち、全コレステロール（ＴＣ）：７１．１±３．３対２１５．３±１０．４対５０．３±１．３；トリグリセリド（ＴＧ）：５９．５±４．５対６５．１±３．８対５３．０±１２．９；低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）：１３．３±１．２対１０１．６±６．７対１２．２±１．６；高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）：５３．４±３．２対８８．８±３．６対２４．８±２．６であった。Ｃ５７ＢＬ６においては、組成物３で１日１回（ＱＤ）処置（１０４対２０８対４１７ｍｇ／ｋｇ（ヒト相当用量５００、１，０００、および２，０００ｍｇ／日））を６週間行うと、血漿ＴＧの有意な用量依存的な減少（最大６０％）、ＬＤＬの上昇（最大２８％）、ＨＤＬの減少（１７％）が生じた、ＴＣには影響しなかった（図２−１２および表１を参照）。重症脂質異常症ＬＤＬｒ−ＫＯマウスでは、組成物３により、血漿ＴＧの用量依存的な減少、ＨＤＬのさらなる上昇が生じ、ＴＣのわずかの上昇（投与中のみ）が生じたが、ＬＤＬには影響がなかった（図１３−図１７および表１を参照）。ｈＡｐｏＡ−Ｉトランスジェニックマウスでは、組成物３により、血漿ＴＧの有意な低下、ＨＤＬの上昇が生じたが、ＴＣには影響がなかった（図１８および表１参照）。肝臓ＴＣ濃度は、３種の表現型すべてにおて同じであったが、ＴＧは、対照Ｃ５７ＢＬ６と比較して、ＬＤＬｒ−ＫＯマウスで低下（１９％；ｐ＜０．０５）し、ｈＡｐｏＡ−Ｉで上昇（１５３％；ｐ＜０．０１）した。組成物３による処置は、肝臓のＴＣおよびＴＧ濃度を、Ｃ５７ＢＬ６においてそれぞれ最大１２％および２７％上昇させ、ＬＤＬｒ−ＫＯにおいてそれぞれ最大１０％および３６％上昇させ、ｈＡｐｏ−Ｉマウスにおいては、肝臓ＴＣ濃度は最大１０％上昇させたが、肝臓ＴＧ濃度についてはそれぞれ効果にばらつき（−１３〜＋１２％）があった（表２参照）。
【表８】
2018138612.tif 000014
【表９】
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【０１０６】
これらのデータから、組成物３は、主として血漿中のＴＧおよびＬＤＬの低下とＨＤＬの上昇に関して脂質代謝の効果的な調節因子であることがわかる。これらのデータから、いくつかの実施形態において、濃縮治療用リン脂質組成物は、中等度乃至重症の高トリグリセリド血症の治療法として有効であり得ることが判明した。いくつかの実施形態では、濃縮治療用リン脂質組成物は、他の抗脂質代謝異常薬と併用することにより、難治性の高トリグリセリド血症の治療に効果的であり得る。
【０１０７】
［実施例２］
［１２週齢雄ズッカー糖尿病肥満ラットにおける高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の循環血漿濃度の上昇および総コレステロール（ＴＣ）／ＨＤＬ比の増加］
この試験の目的は、肥満症、高脂血症でインスリン抵抗性を有する２型糖尿病のズッカー糖尿病肥満ラットげっ歯類モデル（ＺＤＦ；Ｇｍｉ−ｆａ／ｆａ）対、成熟度／性別をマッチさせた通常の健康な非肥満で正常血糖の低脂肪対照のＳＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓより入手；１２週目、３５９±１７対４３９±１３群；ｎ＝９−１２／群）のそれぞれにおける濃縮治療用リン脂質組成物の効果を検討することであった。組成物３のＱＤ処置（５２対２６０ｍｇ／ｋｇ（体重）（ヒト相当用量（ＨＥＤ）５００および２５００ｍｇ））の後、地域および国の倫理規則（Ｆｏｒｍｕｌａｂ  ｈｉｇｈ  ｆａｔ  ５００８（ＺＤＦ）対ｎｏｒｍａｌ  ５００１（ＳＤ）食餌レジメンおよび水の自由摂取）に従って飼育し、１および２か月経過前に、脂質プロファイル（総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、およびＴＣ／ＨＤＬ比）を評価した。データは、独立、両側のｔ検定によって計算した統計的差異、および平均±標準偏差（ＳＤ）（ｎ＝２−１０）として提示する（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖ５使用）。１２週目において、循環血漿中のＴＣ、ＴＧ、ＨＤＬ濃度、およびＴＣ／ＨＤＬ比は、それぞれ４．６±０．９、１１．６±５．９、２．３±１．１ｍｍｏｌ／Ｌおよび２．１６±０．６２であった。ＳＤラットにおける脂質プロファイルは、それぞれ１．９±０．４、１．２±０．４、１．３±０．２ｍｍｏｌ／Ｌおよび１．４５±０．１１で有意に低かった。６０日間の毎日の低用量および高用量処置は、ＴＣおよびＴＧ濃度に影響を与えなかったが、「善玉の」ＨＤＬコレステロールを１．７〜１．８倍（ｐ０．０１）増加させ、ＴＣ／ＨＤＬ比を２６−３２％（ｐ＜０．０１−０．０５）低下させた。
【０１０８】
［実施例３］
［ズッカー糖尿病肥満ラットにおける組成物３投与後の耐糖能異常の改善］
この試験の目的は、高脂血症で肥満の２型糖尿病ラットモデルにおける組成物２の効果を検討することであった。ズッカー糖尿病肥満ラット（ＺＤＦ；Ｇｍｉ−ｆａ／ｆａ）を、成熟度／性別をマッチさせた通常の健康な非肥満で正常血糖の低脂肪対照のＳＤラットに対して使用した（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓより入手；１２週目、３５９±１７対４３９±１３群；ｎ＝９−１２／群）。組成物３の５２対２６０ｍｇ／ｋｇ（ヒト相当用量（ＨＥＤ）５００および２５００ｍｇ）のＱＤ強制投与による処置の前、およびその９０日後に、耐糖能異常を、経口的ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ；夜間絶食の後、２ｇ／ｋｇ（ラット体重）のグルコースを単回強制投与）を、１８０分間グルコメーターストリップ（Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ  Ａｖｉｖａ，Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて行って評価した（モデルは、地域および国の倫理規則（Ｆｏｒｍｕｌａｂ  ｈｉｇｈ  ｆａｔ  ５００８（ＺＤＦ）対ｎｏｒｍａｌ  ５００１（ＳＤ）食餌レジメンおよび水の自由摂取）に従って飼育した）。データは、独立、両側のｔ検定によって計算した統計的差異、および平均±標準偏差（ＳＤ）（ｎ＝２−１０）として提示する（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖ５使用）。
【０１０９】
１２週目において（Ｔ０）、グルコースの空腹時循環血漿濃度は、未処置ＺＤＦ対ＳＤラットにおいて７．８±２．１対５．０±０．６ｍｍｏｌ／Ｌ（ｐ<０．０００１）であった。非空腹時のＺＤＦおよびＳＤラットグルコース値は、それぞれ２２．０±４．２対８．６±０．６ｍｍｏｌ／Ｌであった。１ヶ月後、ベースライン値は絶食ＺＤＦで１．９倍（ｐ<０．０００１）増加したが、絶食ＳＤでは変化がなかった。加齢は、非絶食ラットにおけるグルコース濃度に影響を及ぼさなかった。グルコース負荷は、未処置の絶食ＺＤＦおよびＳＤにおける血漿グルコース濃度を、それぞれ３０および６０分後に最大２．５倍（ｐ<０．０００１）および１．６倍（ｐ<０．０００１）増加させ、１８０分後に概ね初期値に戻った。１６週目において、３０日の（Ｔ３０）処置は、ＳＤラットにおいてはグルコースのプロファイルにも最大上昇にも影響がなかったが、ＺＤＦの処置は、血漿中グルコースの最大上昇を右側にシフトさせ（３０分から６０分に）、３０分後の最大上昇を６１−７２％（ｐ＜０．０２）低下させ、かつ組成物３の用量がいずれの場合でもＡＵＣを５０−６０％（ｐ<０．０００１）低下させ、したがって、未処置のグルコース負荷ＳＤラットにおいて測定されたＡＵＣに戻った。２０週目において、６０日の処置は、いずれの用量でも、耐糖能異常をさらに低減させなかった。処置プロファイルのいずれも、非絶食ＺＤＦまたはＳＤにおける血漿中および尿中のグルコース濃度（高血糖および糖尿）には影響を及ぼさなかった。これらのデータから、組成物３の短期および低用量長期投与は、重症高血糖症モデルにおける血糖値制御を有意に改善することが分かった。
【０１１０】
［実施例４］
［中等度高トリグリセリド血症の治療における濃縮治療用リン脂質組成物の安全性と効果の評価のための、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、用量設定、および多施設治験］
カナダ脂質治療ガイドライン（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）に従って医師による処置を受けた、中等度高トリグリセリド血症を発症している被検体に、濃縮リン脂質を１．０、２．０、または４．０ｇの用量で１２週にわたって与える。有効性の主要項目は、ベースライン値（週１）と処置を行う１２週の間での空腹時循環血清トリグリセリド値（ＴＧ）をパーセント変化率となる。副次評価項目は、：ベースライン値と６週後および処置の１２週間との間での、（１）空腹時血漿ＴＧの絶対的な変化；（２）目標空腹時血漿中ＴＧ濃度を達成した被検体の割合（％）；（３）空腹時血漿中のＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ２−Ｃ、ＨＤＬ３−Ｃ、総コレステロール、ｈｓ−ＣＲＰ、および非ＨＤＬの絶対的な変化；（４）空腹時血漿中のＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ２−Ｃ、ＨＤＬ３−Ｃ、総コレステロール、ｈｓ−ＣＲＰ、および非ＨＤＬの濃度の変化の割合（％）；（５）算出された比率：（ａ）総コレステロール：ＨＤＬ−Ｃ；（ｂ）ＬＤＬ−Ｃ：ＨＤＬ−Ｃ；（ｃ）ＴＧ：ＨＤＬ−Ｃ；（６）ＬＤＬ−Ｃ関連のパラメータ：（ａ）粒子数；（ｂ）粒径；（ｃ）酸化；（７）バイオマーカーの空腹時血漿中濃度の絶対的な変化および変化率（％）；（ａ）糖化ヘモグロビン値、（ｂ）アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ）、（ｃ）アポリポタンパク質Ｂ−１００（ＡｐｏＢ−１００）、（ｄ）アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）、（ｅ）リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））、（ｆ）アジポネクチン、（ｇ）グルコース、（ｈ）インスリン；（８）算出されたＡｐｏＢ：ＡｐｏＡ−Ｉ比率；（９）空腹時血漿リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２活性（Ｌｐ−ＰＬＡ２）；（１０）ＨＯＭＡ−ＩＲ（インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価：［グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）×ＩＲＩ（マイクロＩＵ／Ｌ）／２２．５］；（１１）全ＥＰＡおよびＤＨＡの血漿中濃度（ＰＫ／ＰＤ−２５被検体／群）；（１２）ＯＭ３Ｉ（オメガ３指数）；（１３）被検体の遺伝的多型：（ａ）レシチン−コレステロールアシルトラ  ンスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）、（ｂ）コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、（ｃ）スカベンジャー受容体Ｂ１（ＳＲ−Ｂ１）、（ｄ）ＡＴＰ結合カセット輸送体１（ＡＢＣＡ１）であった。
【０１１１】
［実施例５］
［濃縮治療用リン脂質組成物単独の、またはスタチンとの併用時の、西洋型の食餌を給餌されたＡｐｏＥ欠損マウスにおける血中脂質濃度の調節およびアテローム性動脈硬化症病変の発達に対する影響］
それぞれＡｐｏｅｔｍｌＵｎｃ変異について同型である、体重約１８−２０ｇの雄の成体マウス（ｎ＝１３５（１５マウス／群）週齢５−６週目）に対して、ビヒクル（水または０．２％−０．５％カルボキシメチルセルロース）；組成物３（１，０００ｍｇ／日、ＨＥＤ）；組成物３（２，０００ｍｇ／日、ＨＥＤ）；またはリピトール（２０ｍｇ／日、ＨＥＤ）；または組成物３（１，０００ｍｇ／日、ＨＥＤ）＋リピトール（２０ｍｇ／日、ＨＥＤ）の（ＨＯＷ）いずれかを投与する。０ヵ月目、３ヶ月目、または６ヵ月目において、次のものに対して以下の測定値の評価を行う：血中脂質：ＴＣ、ＴＧを、ＬＤＬ、ＨＤＬ、非ＨＤＬ、ＶＬＤＬ（０、３、６ヶ月）。（２）大動脈アテローム性動脈硬化症（０、３、６ヶ月）：（ａ）胸部および腹部大動脈を、分離し、脂肪をトリミングし、撮影のためにブラックマトリクス上にレイアウトして固定し、スダンＩＶまたはオイルレッドＯで染色する。（ｂ）血管に対して、コンピュータ画像解析システム（Ｉｍａｇｅ  ＰｒｏＰｌｕｓまたはＮＩＨパッケージソフトウェア）を用いて表面の併発をイメージ化する。データを、群で計算して統計的に解析する。（ｃ）脂質抽出：染色および形態解析の後、大動脈を抽出する（Ｂｌｉｇｈ、Ｄｙｅｒ）。（３）赤血球オメガ３指数（０、３、６ヶ月）；（４）ＣＲＰの循環血漿濃度（０、３、６ヶ月）。
【０１１２】
［実施例６］
［オメガ３指数についての組成物３とＬｏｖａｚａ（登録商標）との比較］
平均体重＞３７５−４２５の雄の成体（１４週）Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットに、通常のラット固形飼料（ｄｉｅｔ５０７５−通常、標準ラット固形飼料）を与えた。被検体／群の数：ｎ＝５６；ｎ＝８ラット／群。投与は、（ｉ）ビヒクル、（ｉｉ）組成物３５２ｍｐｋ  ５００ｍｇ／日、ＨＥＤ；（ｉｉｉ）組成物３、１０４ｍｐｋ  １０００ｍｇ／日、ＨＥＤ；（ｉｖ）組成物３、４１６ｍｐｋ  ４０００ｍｇ／日、ＨＥＤ、（ｖ）Ｌｏｖａｚａ（登録商標）４１６ｍｐｋ  ４０００ｍｇ／日、ＨＥＤのいずれかで、１２週にわたってＱＤ（１日１回朝投与）で行った。結果を図３５に示す。
【０１１３】
［実施例７］
［早期アルツハイマー病における高濃度リン脂質の単独療法試験］
被検体を、濃縮治療用リン脂質組成物１ｇ、魚油（１３５ｍｇ  ＥＰＡ：１０８ｍｇ  ＤＨＡ）１ｇ、またはプラセボ（大豆油）１ｇのいずれかの１日１回投与を受けるように無作為に割り当てた。主要評価項目は、ベースライン値と２４週の処置との間でのＮＴＢの変化とする。神経心理学的テスト・バッテリー（ＮＴＢ）を用いて、重要な認知の変化をモニタリングし、評価する。次のＮＴＢの９項目を用いて、その被検体についての結果を判定する：（１）ウェクスラー記憶検査、視覚即時再生（スコア範囲、０−１８）、（２）ウェクスラー記憶検査、口頭即時再生（スコア範囲、０−２４）、（３）レイ聴覚言語性記憶検査（Ｒｅｙ  Ａｕｄｉｔｏｒｙ  Ｖｅｒｂａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ，  Ｔｅｓｔ；ＲＡＶＬＴ）、即時（スコア範囲、０−１０５）、（４）ウェクスラー記憶検査、数唱（Ｄｉｇｉｔ  Ｓｐａｎ）（スコア範囲、０−２４）、（５）Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｗｏｒｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ試験（ＣＯＷＡＴ）、（６）カテゴリー流暢性試験（Ｃａｔｅｇｏｒｙ  Ｆｌｕｅｎｃｙ  Ｔｅｓｔ；ＣＦＴ）、（７）ウェクスラー記憶検査、視覚遅延再生（スコア範囲、０−６）、（８）ウェクスラー記憶検査、口頭遅延再生（スコア範囲、０−８）、および（９）ＲＡＶＬＴ、遅延（スコアの範囲は、０−３０）（ハリソンら、２００７）。ＲＡＶＬＴ遅延評価基準は遅延再生と認識能項目から構成され、これらを合計して、０−３０の範囲のスコアを算出し、被検体の能力について９種の評価基準を算出する。副次評価項目には、処置の２４週目におけるＮＰＩおよびＤＡＤの変化がある。精神症候評価尺度質問票（ＮＰＩ）は、認知症において一般的な１２項目の精神神経障害を評価する：即ち、妄想、幻覚、興奮、不快感、不安、無気力、神経過敏、多幸感、脱抑制、異常な運動行動、夜間の行動障害、および食欲摂食異常である。認知症障害評価表（ＤＡＤ）は、認知症における手段的基本日常生活動作（衛生、着衣、脱衣、排泄、摂食、食事の準備、電話、外出、金銭管理、通信、服薬、余暇と家事）を評価するために使用される、介護者用の質問票手段である。また、ＮＰＩは、各精神神経障害によって生じる介護者の苦痛の量も評価する。血液を採取し、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびリン脂質の値を測定する。
【０１１４】
［等価形態］
当業者は、通常行う程度を超える実験を行うことなく、本明細書に具体的に記載した特定の実施形態の等価形態が多数あり得ることを認識または確認できるであろう。そのような等価形態は、請求項の記載範囲を包含されることが想定されている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年5月21日(2018.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
濃縮治療用リン脂質組成物を含む組成物であって、
当該濃縮治療用リン脂質組成物が
式Ｉ
【化１】
2018138612.tif 000056
の化合物を含み、
各Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）残基を表し、
各Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３、または
【化２】
2018138612.tif 000057
から独立して選択され、
前記組成物における総リン脂質は、５０％（ｗ／ｗ（リン脂質／組成物））乃至７０％（ｗ／ｗ（リン脂質／組成物））の濃度であり、
前記組成物が遊離ＥＰＡ及びＤＨＡを含み、
前記組成物における遊離ＥＰＡ及び結合ＥＰＡの総量が１５％（ｗ／ｗ）乃至２５％（ｗ／ｗ）の濃度であり、
前記組成物における遊離ＤＨＡ及び結合ＤＨＡの総量が１０％（ｗ／ｗ）乃至１５％（ｗ／ｗ）の濃度である、組成物。
【請求項２】
前記抽出物における全リン脂質が６０％±５％（ｗ／ｗ（リン脂質／全組成物））の濃度である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
重量当たり５％未満の濃度のトリグリセリドをさらに含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
抗酸化物質をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗酸化物質が、アスタキサンチン、カロテノイド、ビタミンＡおよびビタミンＥから選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗酸化物質がビタミンＥである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記抗酸化物質がアスタキサンチンである、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記抽出物が海洋資源由来である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記抽出物がオキアミ由来である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記抽出物がカプセルとして製剤化されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高血圧、心不全、不整脈、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、安定狭心症、冠動脈性心疾患、急性心筋梗塞、二次心筋梗塞予防、心筋症、心内膜炎、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高コレステロール血症、脳卒中、高脂血症、高リポタンパク血症、慢性腎臓病、間欠性跛行、高リン血症、オメガ３系脂肪酸欠乏、リン脂質欠乏、頸動脈アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、糖尿病性腎症、ＨＩＶ感染における高コレステロール血症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、非アルコール性脂肪性肝疾患／非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ）、動脈閉塞性疾患、脳のアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脳血管障害、心筋虚血、血管内血栓形成に至る凝固障害、および糖尿病性自律神経障害から選択される、心血管代謝疾患／メタボリック症候群の治療または予防のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
トリグリセリドを減少させ、ＬＤＬコレステロールを減少させ、そしてＨＤＬコレステロールを増大させるための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
高トリグリセリド血症の治療のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
心血管代謝疾患／メタボリック症候群の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
高トリグリセリド血症の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
トリグリセリドを減少させ、ＬＤＬコレステロールを減少させ、そしてＨＤＬコレステロールを増大させるための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【外国語明細書】
2018138612000001.pdf