(57)【要約】【課題】外観を損なうことなく、口腔内崩壊錠に求められる口腔内崩壊性を維持しつつ、苦味が低減された湿製錠剤を製造することができる湿製錠剤の製造方法及び湿製錠剤の品質向上方法を提供する。【解決手段】被覆基剤で薬物含有物を被覆し、被覆された薬物含有物を得る被覆工程と、前記被覆された薬物含有物を含む組成物に、結合剤を溶解した含水有機溶媒を加えて練合し、湿潤粉体を得る湿潤粉体調製工程と、前記湿潤粉体を圧縮成型する成型工程とを含み、前記被覆工程における被覆基剤が、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群から選択される１種以上であり、前記被覆工程における被覆基剤の量が、前記薬物含有物に対して、３０質量％以上であり、前記湿潤粉体調製工程における含水有機溶媒中の有機溶媒の濃度が、３０質量％以下である湿製錠剤の製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
被覆基剤で薬物含有物を被覆し、被覆された薬物含有物を得る被覆工程と、
前記被覆された薬物含有物を含む組成物に、結合剤を溶解した含水有機溶媒を加えて練合し、湿潤粉体を得る湿潤粉体調製工程と、
前記湿潤粉体を圧縮成型する成型工程とを含み、
前記被覆工程における被覆基剤が、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群から選択される１種以上であり、
前記被覆工程における被覆基剤の量が、前記薬物含有物に対して、３０質量％以上であり、
前記湿潤粉体調製工程における含水有機溶媒中の有機溶媒の濃度が、３０質量％以下であることを特徴とする湿製錠剤の製造方法。
【請求項２】
前記被覆基剤が、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びエチルセルロースの少なくともいずれかである請求項１に記載の湿製錠剤の製造方法。
【請求項３】
前記含水有機溶媒における有機溶媒が、エタノールである請求項１から２のいずれかに記載の湿製錠剤の製造方法。
【請求項４】
前記被覆工程における被覆基剤の量が、前記薬物含有物に対して、３０質量％以上７０質量％以下である請求項１から３のいずれかに記載の湿製錠剤の製造方法。
【請求項５】
前記湿潤粉体調製工程における含水有機溶媒中の有機溶媒の濃度が、１質量％以上１０質量％以下である請求項１から４のいずれかに記載の湿製錠剤の製造方法。
【請求項６】
湿製錠剤における被覆された薬物含有物の量が、１．０質量％〜５０．０質量％である請求項１から５のいずれかに記載の湿製錠剤の製造方法。
【請求項７】
湿製錠剤の品質向上方法であって、
被覆基剤で薬物含有物を被覆し、被覆された薬物含有物を得る被覆工程と、
前記被覆された薬物含有物を含む組成物に、結合剤を溶解した含水有機溶媒を加えて練合し、湿潤粉体を得る湿潤粉体調製工程と、
前記湿潤粉体を圧縮成型する成型工程とを含み、
前記被覆工程における被覆基剤が、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群から選択される１種以上であり、
前記被覆工程における被覆基剤の量が、前記薬物含有物に対して、３０質量％以上であり、
前記湿潤粉体調製工程における含水有機溶媒中の有機溶媒の濃度が、３０質量％以下であり、
前記品質向上が、前記湿製錠剤の苦味の低減と、崩壊物がゲル状とならず、かつ、口腔内崩壊時間が６０秒間以下である口腔内崩壊性との両立であることを特徴とする方法。
【請求項８】
前記被覆基剤が、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びエチルセルロースの少なくともいずれかである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記含水有機溶媒における有機溶媒が、エタノールである請求項７から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記被覆工程における被覆基剤の量が、前記薬物含有物に対して、３０質量％以上７０質量％以下である請求項７から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記湿潤粉体調製工程における含水有機溶媒中の有機溶媒の濃度が、１質量％以上１０質量％以下である請求項７から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
湿製錠剤における被覆された薬物含有物の量が、１．０質量％〜５０．０質量％である請求項７から１１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、湿製錠剤の製造方法及び湿製錠剤の品質向上方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
湿製錠剤は、含水有機溶媒で薬物を含む粉末を練合し、得られた湿潤粉体を圧縮成型した後、錠剤を乾燥して製造される。前記湿製錠剤は、崩壊性が非常に優れた口腔内崩壊錠とすることができる（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
また、苦味を呈する薬物の苦味をマスキングする技術として、薬物を含む顆粒を徐放性高分子や腸溶性高分子（以下、「被覆基剤」と称することがある）などで被覆する技術が汎用されている（例えば、特許文献２参照）。
【０００４】
しかしながら、湿製錠剤は、練合の際に用いる溶媒に有機溶媒が含まれるため、前記被覆基剤が溶解し、錠剤の崩壊が遅延したり、苦味のマスキング効果が低下したりすることや、被覆された顆粒が大きくなると、湿製錠剤の製造工程の１つであるすり切り工程において錠剤に線が入り、外観不良となってしまうことなどにより、前記苦味をマスキングする技術は、湿製錠剤に用いることができないとされている。
【０００５】
したがって、外観を損なうことなく、口腔内崩壊錠に求められる口腔内崩壊性を維持しつつ、苦味が低減された湿製錠剤を製造することができる技術の速やかな開発が強く求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平６−２１８０２８号公報
【特許文献２】特開２０１４−０２８８０４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、外観を損なうことなく、口腔内崩壊錠に求められる口腔内崩壊性を維持しつつ、苦味が低減された湿製錠剤を製造することができる湿製錠剤の製造方法及び湿製錠剤の品質向上方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  被覆基剤で薬物含有物を被覆し、被覆された薬物含有物を得る被覆工程と、
前記被覆された薬物含有物を含む組成物に、結合剤を溶解した含水有機溶媒を加えて練合し、湿潤粉体を得る湿潤粉体調製工程と、
前記湿潤粉体を圧縮成型する成型工程とを含み、
前記被覆工程における被覆基剤が、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群から選択される１種以上であり、
前記被覆工程における被覆基剤の量が、前記薬物含有物に対して、３０質量％以上であり、
前記湿潤粉体調製工程における含水有機溶媒中の有機溶媒の濃度が、３０質量％以下であることを特徴とする湿製錠剤の製造方法である。
＜２＞  前記被覆基剤が、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びエチルセルロースの少なくともいずれかである前記＜１＞に記載の湿製錠剤の製造方法である。
＜３＞  前記含水有機溶媒における有機溶媒が、エタノールである前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の湿製錠剤の製造方法である。
＜４＞  前記被覆工程における被覆基剤の量が、前記薬物含有物に対して、３０質量％以上７０質量％以下である前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の湿製錠剤の製造方法である。
＜５＞  前記湿潤粉体調製工程における含水有機溶媒中の有機溶媒の濃度が、１質量％以上１０質量％以下である前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の湿製錠剤の製造方法である。
＜６＞  湿製錠剤における被覆された薬物含有物の量が、１．０質量％〜５０．０質量％である前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の湿製錠剤の製造方法である。
＜７＞  湿製錠剤の品質向上方法であって、
被覆基剤で薬物含有物を被覆し、被覆された薬物含有物を得る被覆工程と、
前記被覆された薬物含有物を含む組成物に、結合剤を溶解した含水有機溶媒を加えて練合し、湿潤粉体を得る湿潤粉体調製工程と、
前記湿潤粉体を圧縮成型する成型工程とを含み、
前記被覆工程における被覆基剤が、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群から選択される１種以上であり、
前記被覆工程における被覆基剤の量が、前記薬物含有物に対して、３０質量％以上であり、
前記湿潤粉体調製工程における含水有機溶媒中の有機溶媒の濃度が、３０質量％以下であり、
前記品質向上が、前記湿製錠剤の苦味の低減と、崩壊物がゲル状とならず、かつ、口腔内崩壊時間が６０秒間以下である口腔内崩壊性との両立であることを特徴とする方法である。
＜８＞  前記被覆基剤が、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びエチルセルロースの少なくともいずれかである前記＜７＞に記載の方法である。
＜９＞  前記含水有機溶媒における有機溶媒が、エタノールである前記＜７＞から＜８＞のいずれかに記載の方法である。
＜１０＞  前記被覆工程における被覆基剤の量が、前記薬物含有物に対して、３０質量％以上７０質量％以下である前記＜７＞から＜９＞のいずれかに記載の方法である。
＜１１＞  前記湿潤粉体調製工程における含水有機溶媒中の有機溶媒の濃度が、１質量％以上１０質量％以下である前記＜７＞から＜１０＞のいずれかに記載の方法である。
＜１２＞  湿製錠剤における被覆された薬物含有物の量が、１．０質量％〜５０．０質量％である前記＜７＞から＜１１＞のいずれかに記載の方法である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、外観を損なうことなく、口腔内崩壊錠に求められる口腔内崩壊性を維持しつつ、苦味が低減された湿製錠剤を製造することができる湿製錠剤の製造方法及び湿製錠剤の品質向上方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（湿製錠剤の製造方法）
本発明の湿製錠剤の製造方法は、被覆工程と、湿潤粉体調製工程と、成型工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
【００１１】
＜被覆工程＞
前記被覆工程は、被覆基剤で薬物含有物を被覆し、被覆された薬物含有物を得る工程である。
【００１２】
−薬物含有物−
前記薬物含有物は、苦味を有する薬物を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００１３】
−−苦味を有する薬物−−
前記苦味を有する薬物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アムロジピンベシル酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩、メマンチン塩酸塩、ドネペジル塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、レボセチリジン塩酸塩、ラメルテオン、ゾルピデム酒石酸塩などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記苦味を有する薬物は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００１４】
前記薬物含有物における前記薬物の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記薬物含有物は、前記薬物のみからなるものであってもよい。
【００１５】
−−その他の成分−−
前記薬物含有物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、流動化剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、香料、ｐＨ調整剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１６】
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール（以下、「Ｄ−マンニトール」と称することもある）、乳糖（無水物であってもよいし、水和物であってもよい）、キシリトール、ソルビトール、コーンスターチ、白糖、エリスリトール、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１７】
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１８】
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１９】
前記界面活性剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン、マクロゴール、ラウロマクロゴール、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２０】
前記可塑剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、トリアセチン、ヒマシ油、プロピレングリコール、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、マクロゴール３５０００等のマクロゴールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２１】
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２２】
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ポリエチレングリコール６０００、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２３】
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２４】
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２５】
前記ｐＨ調整剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、無機酸、無機塩基、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、アミノ糖などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２６】
前記薬物含有物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００２７】
前記薬物含有物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２８】
前記薬物含有物の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、顆粒などが挙げられる。
【００２９】
−被覆基剤−
前記被覆基剤としては、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群から選択される１種以上であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、口腔内崩壊性と、苦味の抑制とを高いレベルで両立することができる点で、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びエチルセルロースの少なくともいずれかが好ましい。
前記被覆基剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００３０】
前記被覆に用いられる被覆基剤の量としては、前記薬物含有物に対して、３０質量％以上であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３０質量％以上７０質量％以下が好ましく、４０質量％以上６０質量％以下がより好ましい。前記好ましい範囲内であると、錠剤の口腔内崩壊性がより優れ、苦味をより低減することができる点で、有利である。
【００３１】
−被覆−
前記被覆の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、流動層造粒装置に、前記薬物含有物を投入し、前記被覆基剤を含有する液（以下、「コーティング液」と称することがある）を噴霧する方法などが挙げられる。
前記噴霧の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３２】
前記コーティング液は、前記被覆基剤を含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００３３】
前記コーティング液における前記被覆基剤の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３４】
前記コーティング液におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した薬物含有物の項目に記載のその他の成分と同様のものなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記コーティング液におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００３５】
前記コーティング液におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３６】
前記コーティング液の溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、含水有機溶媒などが挙げられる。
前記有機溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの製薬上許容される水溶性有機溶媒などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３７】
前記被覆された薬物含有物のメディアン径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、５μｍ〜１，０００μｍなどが挙げられる。
【００３８】
＜湿潤粉体調製工程＞
前記湿潤粉体調製工程は、前記被覆された薬物含有物を含む組成物に、結合剤を溶解した含水有機溶媒を加えて練合し、湿潤粉体を得る工程である。
【００３９】
−被覆された薬物含有物を含む組成物−
前記組成物は、被覆された薬物含有物を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。前記組成物は、被覆された薬物含有物からなるものであってもよい。
【００４０】
−−被覆された薬物含有物−−
前記組成物における前記被覆された薬物含有物の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１．０質量％〜５０．０質量％などが挙げられる。
【００４１】
−−その他の成分−−
前記組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した薬物含有物の項目に記載のその他の成分と同様のものなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００４２】
前記組成物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４３】
−含水有機溶媒−
前記湿潤粉体調製工程における含水有機溶媒は、練合溶媒である。
前記含水有機溶媒は、結合剤を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００４４】
−−有機溶媒−−
前記含水有機溶媒における有機溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの製薬上許容される水溶性有機溶媒などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、ヒトに対する毒性が低い点で、エタノールが好ましい。
【００４５】
前記含水有機溶媒中の有機溶媒の濃度としては、３０質量％以下であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１質量％以上１０質量％以下が好ましい。前記好ましい範囲内であると、錠剤の口腔内崩壊性がより優れ、苦味をより低減することができる点で、有利である。
【００４６】
−−結合剤−−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した薬物含有物のその他の成分の項目に記載の結合剤と同様のものなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、吸湿性が低い点で、ポリビニルアルコールが好ましい。
【００４７】
前記ポリビニルアルコールは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物である。
前記ポリビニルアルコールの平均重合度、及びけん化度としては、原料となる酢酸ビニルを適宜調整することにより、前記平均重合度、及び前記けん化度を適宜調整することができる。
【００４８】
前記ポリビニルアルコールの平均重合度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２００〜３,５００が好ましく、３００〜２,２００がより好ましい。なお、前記平均重合度としては、ＪＩＳ  Ｋ  ６７２６に従って測定することができる。
【００４９】
前記ポリビニルアルコールのけん化度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６５ｍоｌ％以上が好ましく、７８ｍоｌ％以上がより好ましい。これらの中でも、前記けん化度が、７８ｍоｌ％〜９６ｍоｌ％（部分けん化物）、９７ｍоｌ％以上（完全けん化物）がさらに好ましく、７８ｍоｌ％〜９６ｍоｌ％（部分けん化物）が特に好ましい。なお、前記けん化度としては、ＪＩＳ  Ｋ  ６７２６に従って測定することができる。
【００５０】
前記含水有機溶媒における前記結合剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１．０質量％〜３０．０質量％などが挙げられる。
【００５１】
−−その他の成分−−
前記含水有機溶媒におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した薬物含有物の項目に記載のその他の成分と同様のものなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記含水有機溶媒におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００５２】
前記含水有機溶媒におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５３】
−練合−
前記練合の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、前記湿潤粉体に、前記含水有機溶媒を添加して混合する方法などが挙げられる。
前記練合に用いる装置としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、リボンミキサー、高速攪拌造粒機などの装置が挙げられる。
前記練合の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５４】
前記練合に用いる前記含水有機溶媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記湿潤粉体に対して、５質量％〜２０質量％などが挙げられる。
【００５５】
前記湿潤粉体は、そのまま成型工程に用いてもよいし、湿式造粒して造粒物とした後に成型工程に用いてもよい。
前記湿式造粒の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、円筒造粒機、ペレッターなどを使用する押出造粒法、スピードミル、パワーミルなど使用する破砕造粒法、ミニマイザー、パワーニーダー、スピードミル、マルメライザー、バーチカルグラニュレーターなどを使用する撹拌造粒法などを使用し、主として転動作用により造粒する転動造粒法、噴霧乾燥による流動層造粒法などが挙げられる。
【００５６】
＜成型工程＞
前記成型工程は、前記湿潤粉体を圧縮成型する工程である。
前記成型工程では、前記湿潤粉体を臼に充填し、一定量にすり切る処理や、圧縮成型後の錠剤を乾燥する処理を含んでもよい。
【００５７】
前記成型工程に用いる装置としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、万能材料試験装置（オートグラフ、株式会社島津製作所製）、特開平８−１９５８９号公報に開示される錠剤製造装置、特開平８−１９５８８号公報に開示される錠剤製造装置、ロータリー打錠機、湿製錠用打錠機（ＥＭＴ−１８及びＥＴＤ−１８、株式会社三共製作所製）などの装置が挙げられる。
【００５８】
前記成型における充填加圧時の圧力などの条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５９】
前記乾燥の方法としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、棚式乾燥機を用いる方法などが挙げられる。
前記乾燥の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００６０】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬物含有物調製工程などが挙げられる。
【００６１】
−薬物含有物調製工程−
前記薬物含有物調製工程は、上記した薬物含有物を調製する工程である。
前記薬物含有物を調製する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記薬物と、必要に応じて前記その他の成分とを混合し、前記混合物に前記結合剤を含有する水溶液を噴霧して造粒し、顆粒とする方法などが挙げられる。
前記混合又造粒に用いる方法及び装置としては、特に制限はなく、公知の方法及び装置を適宜選択することができる。
前記薬物含有物のメディアン径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１０μｍ〜５００μｍなどが挙げられる。
【００６２】
前記湿製錠剤の形状、構造、大きさ、重さ、硬度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記湿製錠剤は、口腔内崩壊錠として好適に用いることができる。
【００６３】
前記湿製錠剤における被覆された薬物含有物の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１．０質量％〜５０．０質量％が好ましい。前記好ましい範囲内であると、湿製錠剤の崩壊性がより優れる点で、有利である。
【００６４】
本発明の湿製錠剤の製造方法によれば、外観を損なうことなく、口腔内崩壊錠に求められる口腔内崩壊性を維持しつつ、苦味が低減された湿製錠剤を製造することができる。
【００６５】
（湿製錠剤の品質向上方法）
本発明の湿製錠剤の品質向上方法は、被覆工程と、湿潤粉体調製工程と、成型工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
【００６６】
前記湿製錠剤の品質向上方法における品質向上とは、湿製錠剤の苦味の低減と、崩壊物がゲル状とならず、かつ、口腔内崩壊時間が６０秒間以下である口腔内崩壊性とを両立することをいう。
本発明における苦味とは、錠剤を口に含み、口腔内における崩壊時及び崩壊後において感じられる苦味をいう。
本発明における口腔内崩壊時間とは、錠剤を口腔内に含んでから完全に崩壊するまでの時間をいう。
【００６７】
＜被覆工程＞
前記被覆工程は、上記した本発明の湿製錠剤の製造方法の被覆工程と同様であり、好ましい態様も同様である。
【００６８】
＜湿潤粉体調製工程＞
前記湿潤粉体調製工程は、上記した本発明の湿製錠剤の製造方法の湿潤粉体調製工程と同様であり、好ましい態様も同様である。
【００６９】
＜成型工程＞
前記成型工程は、上記した本発明の湿製錠剤の製造方法の成型工程と同様である。
【００７０】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明の湿製錠剤の製造方法のその他の工程と同様の工程などが挙げられる。
【００７１】
本発明の湿製錠剤の品質向上方法によれば、湿製錠剤の苦味の低減と、崩壊物がゲル状とならず、かつ、口腔内崩壊時間が６０秒間以下である口腔内崩壊性とを両立することができる。また、湿製錠剤の外観も損なわれない。
【実施例】
【００７２】
以下、試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【００７３】
（試験例１）
モデル薬物として、苦味を有するアムロジピンベシル酸塩を用いて検討した。
【００７４】
＜湿製錠剤−１−（ｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
アムロジピンベシル酸塩（Ｋｙｏｎｇｂｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製）  ５００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ４６５ｇと、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）  ５ｇとを流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）に投入し、混合した。
次いで、２７０ｇの水にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）を３０ｇ溶解させた水溶液を噴霧して造粒し、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒（薬物含有組成物）を得た。
【００７５】
−湿潤粉体調製工程−
前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒  ２０．７９ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ２３２．９４ｇとを混合した。
次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学工業株式会社製）  １．２７５ｇを溶解した１０質量％エタノール水溶液を２６．７７５ｇ添加して練合し、湿潤粉体−１−（ｉ）を得た。
【００７６】
−成型工程−
前記湿潤粉体−１−（ｉ）を、湿製錠用打錠機（ＥＭＴ−１８及びＥＴＤ−１８、株式会社三共製作所製）を使用して、直径８．０ｍｍ、１錠あたりの重量が１７０ｍｇとなるように打錠し、湿製錠剤−１−（ｉ）（被覆された薬物含有物の量は、０質量％）を得た。
【００７７】
＜湿製錠剤−１−（ｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【００７８】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した３０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−１−（ｉｉ）を得た。
【００７９】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−１−（ｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−１−（ｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、０質量％）を得た。
【００８０】
＜湿製錠剤−１−（ｉｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【００８１】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した６０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−１−（ｉｉｉ）を得た。
【００８２】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−１−（ｉｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−１−（ｉｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、０質量％）を得た。
【００８３】
＜湿製錠剤−２−Ａ−（ｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【００８４】
−被覆工程−
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）に、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒  ２００ｇを投入し、下記コーティング液Ｉを噴霧して、被覆された薬物含有組成物（以下、「コーティング顆粒」と称することがある）Ｉ−Ａを得た。
なお、被覆の終点は、コーティング液Ｉにおけるメタクリル酸コポリマーＬＤの量が、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒に対して、１０質量％となった時点とした。
［コーティング液Ｉ］
・  メタクリル酸コポリマーＬＤ  ・・・  ７３２ｇ
（ポリキッドＰＡ−３０Ａ、三洋化成工業株式会社製）
・  界面活性剤                  ・・・      ８．８ｇ
（ポリソルベート８０、和光純薬工業株式会社製）
・  可塑剤                      ・・・    ２１．６ｇ
（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）
【００８５】
−湿潤粉体調製工程−
前記コーティング顆粒Ｉ−Ａ  ２２．８７ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ２３０．８６ｇとを混合した。
次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学工業株式会社製）  １．２７５ｇを溶解した１０質量％エタノール水溶液を２６．７７５ｇ添加して練合し、湿潤粉体−２−Ａ−（ｉ）を得た。
【００８６】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−２−Ａ−（ｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−２−Ａ−（ｉ）（被覆された薬物含有物の量は、９．０質量％）を得た。
【００８７】
＜湿製錠剤−２−Ａ−（ｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【００８８】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−２−Ａ−（ｉ）の製造の被覆工程と同様にして、コーティング顆粒Ｉ−Ａを得た。
【００８９】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−２−Ａ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した３０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−２−Ａ−（ｉｉ）を得た。
【００９０】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−２−Ａ−（ｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−２−Ａ−（ｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、９．０質量％）を得た。
【００９１】
＜湿製錠剤−２−Ａ−（ｉｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【００９２】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−２−Ａ−（ｉ）の製造の被覆工程と同様にして、コーティング顆粒Ｉ−Ａを得た。
【００９３】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−２−Ａ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した６０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−２−Ａ−（ｉｉｉ）を得た。
【００９４】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−２−Ａ−（ｉｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−２−Ａ−（ｉｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、９．０質量％）を得た。
【００９５】
＜湿製錠剤−２−Ｂ−（ｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【００９６】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−２−Ａ−（ｉ）の製造の被覆工程において、被覆の終点をコーティング液Ｉにおけるメタクリル酸コポリマーＬＤの量が、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒に対して、１０質量％となった時点としていた点を、３０質量％となった時点に変えた以外は同様にして、コーティング顆粒Ｉ−Ｂを得た。
【００９７】
−湿潤粉体調製工程−
前記コーティング顆粒Ｉ−Ｂ  ２７．０３ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ２２６．７０ｇとを混合した。
次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学工業株式会社製）  １．２７５ｇを溶解した１０質量％エタノール水溶液を２６．７７５ｇ添加して練合し、湿潤粉体−２−Ｂ−（ｉ）を得た。
【００９８】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−２−Ｂ−（ｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−２−Ｂ−（ｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１０．６質量％）を得た。
【００９９】
＜湿製錠剤−２−Ｂ−（ｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１００】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−２−Ｂ−（ｉ）の製造の被覆工程と同様にして、コーティング顆粒Ｉ−Ｂを得た。
【０１０１】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−２−Ｂ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した３０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−２−Ｂ−（ｉｉ）を得た。
【０１０２】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−２−Ｂ−（ｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−２−Ｂ−（ｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１０．６質量％）を得た。
【０１０３】
＜湿製錠剤−２−Ｂ−（ｉｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１０４】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−２−Ｂ−（ｉ）の製造の被覆工程と同様にして、コーティング顆粒Ｉ−Ｂを得た。
【０１０５】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−２−Ｂ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した６０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−２−Ｂ−（ｉｉｉ）を得た。
【０１０６】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−２−Ｂ−（ｉｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−２−Ｂ−（ｉｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１０．６質量％）を得た。
【０１０７】
＜湿製錠剤−２−Ｃ−（ｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１０８】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−２−Ａ−（ｉ）の製造の被覆工程において、被覆の終点をコーティング液Ｉにおけるメタクリル酸コポリマーＬＤの量が、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒に対して、１０質量％となった時点としていた点を、５０質量％となった時点に変えた以外は同様にして、コーティング顆粒Ｉ−Ｃを得た。
【０１０９】
−湿潤粉体調製工程−
前記コーティング顆粒Ｉ−Ｃ  ３１．１９ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ２２２．５４ｇとを混合した。
次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学工業株式会社製）  １．２７５ｇを溶解した１０質量％エタノール水溶液を２６．７７５ｇ添加して練合し、湿潤粉体−２−Ｃ−（ｉ）を得た。
【０１１０】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−２−Ｃ−（ｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−２−Ｃ−（ｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１２．２質量％）を得た。
【０１１１】
＜湿製錠剤−２−Ｃ−（ｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１１２】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−２−Ｃ−（ｉ）の製造の被覆工程と同様にして、コーティング顆粒Ｉ−Ｃを得た。
【０１１３】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−２−Ｃ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した３０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−２−Ｃ−（ｉｉ）を得た。
【０１１４】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−２−Ｃ−（ｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−２−Ｃ−（ｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１２．２質量％）を得た。
【０１１５】
＜湿製錠剤−２−Ｃ−（ｉｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１１６】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−２−Ｃ−（ｉ）の製造の被覆工程と同様にして、コーティング顆粒Ｉ−Ｃを得た。
【０１１７】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−２−Ｃ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した６０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−２−Ｃ−（ｉｉｉ）を得た。
【０１１８】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−２−Ｃ−（ｉｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−２−Ｃ−（ｉｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１２．２質量％）を得た。
【０１１９】
＜湿製錠剤−３−Ａ−（ｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１２０】
−被覆工程−
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）に、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒  ２００ｇを投入し、下記コーティング液ＩＩを噴霧して、被覆された薬物含有組成物（以下、「コーティング顆粒」と称することがある）ＩＩ−Ａを得た。
なお、被覆の終点は、コーティング液ＩＩにおけるエチルセルロースの量が、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒に対して、１０質量％となった時点とした。
［コーティング液ＩＩ］
・  エチルセルロース  ・・・      ２０８ｇ
（Ｅｔｈｏｃｅｌ  ７  Ｐｒｅｍｉｕｍ、日本カラコン合同会社製）
・  エタノール        ・・・  ３，７４４ｇ
・  水                ・・・      ４１６ｇ
【０１２１】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−２−Ａ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるコーティング顆粒Ｉ−Ａを、コーティング顆粒ＩＩ−Ａに代えた以外は同様にして、湿潤粉体−３−Ａ−（ｉ）を得た。
【０１２２】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−３−Ａ−（ｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−３−Ａ−（ｉ）（被覆された薬物含有物の量は、９．０質量％）を得た。
【０１２３】
＜湿製錠剤−３−Ａ−（ｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１２４】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−３−Ａ−（ｉ）の製造の被覆工程と同様にして、コーティング顆粒ＩＩ−Ａを得た。
【０１２５】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−３−Ａ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した３０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−３−Ａ−（ｉｉ）を得た。
【０１２６】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−３−Ａ−（ｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−３−Ａ−（ｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、９．０質量％）を得た。
【０１２７】
＜湿製錠剤−３−Ａ−（ｉｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１２８】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−３−Ａ−（ｉ）の製造の被覆工程と同様にして、コーティング顆粒ＩＩ−Ａを得た。
【０１２９】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−３−Ａ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した６０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−３−Ａ−（ｉｉｉ）を得た。
【０１３０】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−３−Ａ−（ｉｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−３−Ａ−（ｉｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、９．０質量％）を得た。
【０１３１】
＜湿製錠剤−３−Ｂ−（ｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１３２】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−３−Ａ−（ｉ）の製造の被覆工程において、被覆の終点をコーティング液ＩＩにおけるエチルセルロースの量が、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒に対して、１０質量％となった時点としていた点を、３０質量％となった時点に変えた以外は同様にして、コーティング顆粒ＩＩ−Ｂを得た。
【０１３３】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−２−Ｂ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるコーティング顆粒Ｉ−Ｂを、コーティング顆粒ＩＩ−Ｂに代えた以外は同様にして、湿潤粉体−３−Ｂ−（ｉ）を得た。
【０１３４】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−３−Ｂ−（ｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−３−Ｂ−（ｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１０．６質量％）を得た。
【０１３５】
＜湿製錠剤−３−Ｂ−（ｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１３６】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−３−Ｂ−（ｉ）の製造の被覆工程と同様にして、コーティング顆粒ＩＩ−Ｂを得た。
【０１３７】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−３−Ｂ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した３０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−３−Ｂ−（ｉｉ）を得た。
【０１３８】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−３−Ｂ−（ｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−３−Ｂ−（ｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１０．６質量％）を得た。
【０１３９】
＜湿製錠剤−３−Ｂ−（ｉｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１４０】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−３−Ｂ−（ｉ）の製造の被覆工程と同様にして、コーティング顆粒ＩＩ−Ｂを得た。
【０１４１】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−３−Ｂ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した６０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−３−Ｂ−（ｉｉｉ）を得た。
【０１４２】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−３−Ｂ−（ｉｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−３−Ｂ−（ｉｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１０．６質量％）を得た。
【０１４３】
＜湿製錠剤−３−Ｃ−（ｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１４４】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−３−Ａ−（ｉ）の製造の被覆工程において、被覆の終点をコーティング液ＩＩにおけるエチルセルロースの量が、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒に対して、１０質量％となった時点としていた点を、５０質量％となった時点に変えた以外は同様にして、コーティング顆粒ＩＩ−Ｃを得た。
【０１４５】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−２−Ｃ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるコーティング顆粒Ｉ−Ｃを、コーティング顆粒ＩＩ−Ｃに代えた以外は同様にして、湿潤粉体−３−Ｃ−（ｉ）を得た。
【０１４６】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−３−Ｃ−（ｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−３−Ｃ−（ｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１２．２質量％）を得た。
【０１４７】
＜湿製錠剤−３−Ｃ−（ｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１４８】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−３−Ｃ−（ｉ）の製造の被覆工程と同様にして、コーティング顆粒ＩＩ−Ｃを得た。
【０１４９】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−３−Ｃ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した３０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−３−Ｃ−（ｉｉ）を得た。
【０１５０】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−３−Ｃ−（ｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−３−Ｃ−（ｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１２．２質量％）を得た。
【０１５１】
＜湿製錠剤−３−Ｃ−（ｉｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１５２】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−３−Ｃ−（ｉ）の製造の被覆工程と同様にして、コーティング顆粒ＩＩ−Ｃを得た。
【０１５３】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−３−Ｃ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した６０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−３−Ｃ−（ｉｉｉ）を得た。
【０１５４】
−成型工程−
前記湿製錠剤−１−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−１−（ｉ）を、前記湿潤粉体−３−Ｃ−（ｉｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−３−Ｃ−（ｉｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１２．２質量％）を得た。
【０１５５】
＜評価＞
−口腔内崩壊性−
上記で得られた各湿製錠剤について、錠剤を口腔内に含んでから完全に崩壊するまでの時間を測定し、その時間を算出した。結果を表１に示す。
【０１５６】
−苦味試験−
上記で得られた各湿製錠剤について、錠剤を口に含み、口腔内における崩壊時及び崩壊後において感じられる苦味について以下の基準で評価した。結果を表１に示す。
・  −    ・・・  苦味を感じない。
・  ±    ・・・  わずかに苦味を感じる。
・  ＋    ・・・  苦味を感じる。
・  ＋＋  ・・・  強く苦味を感じる。
【０１５７】
−外観−
上記で得られた各湿製錠剤の外観について以下の基準で評価した。結果を表１に示す。
・  ○  ・・・  外観に問題なし。
・  ×  ・・・  錠剤に線が入っている。
【０１５８】
【表１】
2018193360.tif 000002
表１中、「※１」は、崩壊物がややゲル状であったことを示し、「※２」は、崩壊物がゲル状であったことを示す。※１及び※２が付された錠剤は、崩壊性が不適であった。
【０１５９】
表１の結果から、薬物含有物に対して、３０質量％以上の量の被覆基剤で薬物含有物を被覆し、湿潤粉体調製工程における含水有機溶媒中の有機溶媒の濃度を３０質量％以下として製造した湿製錠剤では、苦味の低減と、崩壊物がゲル状とならず、かつ、口腔内崩壊時間が６０秒間以下である口腔内崩壊性とを両立することができ、品質に優れた湿製錠剤が得られることが確認された。また、これらの湿製錠剤は、外観も損なわれていなかった。
【０１６０】
（試験例２）
モデル薬物として、苦味を有するメマンチン塩酸塩を用いて検討した。
【０１６１】
＜湿製錠剤−４の製造＞
−薬物含有物調製工程−
メマンチン塩酸塩（株式会社ＤＮＰファインケミカル宇都宮製）  ５００ｇと、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）  ５ｇとを流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）に投入し、混合した。
次いで、４７５ｇの水にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）を２５ｇ溶解させた水溶液を噴霧して造粒し、１０６ｇ中にメマンチン塩酸塩を１００ｇ含有する顆粒（薬物含有組成物）を得た。
【０１６２】
−被覆工程−
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）に、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒  ４００ｇを投入し、下記コーティング液ＩＩＩを噴霧して、被覆された薬物含有組成物（以下、「コーティング顆粒」と称することがある）ＩＩＩを得た。
なお、被覆の終点は、コーティング液ＩＩＩにおけるエチルセルロースの量が、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒に対して、５０質量％となった時点とした。
［コーティング液ＩＩＩ］
・  エチルセルロース  ・・・      ２００ｇ
（Ｅｔｈｏｃｅｌ  ７  Ｐｒｅｍｉｕｍ、日本カラコン合同会社製）
・  エタノール        ・・・  １，６２０ｇ
・  水                ・・・      １８０ｇ
【０１６３】
−湿潤粉体調製工程−
前記コーティング顆粒ＩＩＩ  ３１．８ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  １１４．０ｇと、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）  ３．０ｇとを混合した。
次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学工業株式会社製）  １．２ｇ及びストロベリーオイル（小川香料株式会社製）０．１５ｇを溶解した１０質量％エタノール水溶液を１６．３５ｇ添加して練合し、湿潤粉体−４を得た。
【０１６４】
−成型工程−
前記湿潤粉体−４を、湿製錠用打錠機（ＥＭＴ−１８及びＥＴＤ−１８、株式会社三共製作所製）を使用して、直径８．５ｍｍ、１錠あたりの重量が１５０ｍｇとなるように打錠し、湿製錠剤−４（被覆された薬物含有物の量は、２１．２質量％）を得た。
【０１６５】
＜湿製錠剤−５の製造＞
−薬物含有物調製工程−
メマンチン塩酸塩（株式会社ＤＮＰファインケミカル宇都宮製）  ５００ｇと、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）  ５ｇとを流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）に投入し、混合した。
次いで、４７５ｇの水にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）を２５ｇ溶解させた水溶液を噴霧して造粒し、１０６ｇ中にメマンチン塩酸塩を１００ｇ含有する顆粒（薬物含有組成物）を得た。
【０１６６】
−湿潤粉体調製工程−
前記薬物含有組成物  ２１．２ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  １２４．６ｇと、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）  ３．０ｇとを混合した。
次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学工業株式会社製）  １．２ｇ及びストロベリーオイル（小川香料株式会社製）０．１５ｇをを溶解した１０質量％エタノール水溶液を１６．３５ｇ添加して練合し、湿潤粉体−５を得た。
【０１６７】
−成型工程−
前記湿潤粉体−５を、オートグラフ（株式会社島津製作所製）を使用して、直径８．５ｍｍ、１錠あたりの重量が１５０ｍｇとなるように打錠し、湿製錠剤−５（被覆された薬物含有物の量は、０質量％）を得た。
【０１６８】
＜評価＞
上記で得られた各湿製錠剤について、試験例１と同様にして、口腔内崩壊性、苦味、外観を評価した。結果を表２に示す。
【０１６９】
【表２】
2018193360.tif 000003
【０１７０】
表２の結果から、異なる薬物を用いた場合でも、薬物含有物に対して、３０質量％以上の量の被覆基剤で薬物含有物を被覆し、湿潤粉体調製工程における含水有機溶媒中の有機溶媒の濃度を３０質量％以下として製造した湿製錠剤−４では、苦味の低減と、崩壊物がゲル状とならず、かつ、口腔内崩壊時間が６０秒間以下である口腔内崩壊性とを両立することができ、品質に優れた湿製錠剤が得られることが確認された。また、これらの湿製錠剤は、外観も損なわれていなかった。
【０１７１】
（試験例３）
＜湿製錠剤６の製造＞
−薬物含有物調製工程−
メマンチン塩酸塩（株式会社ＤＮＰファインケミカル宇都宮製）  ２５０ｇと、軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製）  ２．５ｇとを高速攪拌造粒装置（ＮＭＧ−５型、株式会社奈良機械製作所製）に投入し、混合した。
次いで、３７．５ｇの水にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）を７．５ｇ溶解させた水溶液を添加して造粒した。解砕機（コーミル、株式会社パウレック製、スクリーン径１．５８ｍｍ）で解砕した後に、流動層乾燥機（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用いて乾燥し、さらに解砕機（コーミル、株式会社パウレック製、スクリーン径０．８１ｍｍ）で整粒し、１０４ｇ中にメマンチン塩酸塩を１００ｇ含有する顆粒（薬物含有組成物）を得た。
【０１７２】
−被覆工程−
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）に、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒２００ｇを投入し、下記コーティング液ＩＶを噴霧して、被覆された薬物含有組成物（以下、「コーティング顆粒」と称することがある）ＩＶを得た。
なお、被覆の終点は、コーティング液ＩＶにおけるエチルセルロースの量が、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒に対して、５０質量％となった時点とした。
［コーティング液ＩＶ］
・  エチルセルロース  ・・・  １００ｇ
（ＥＴＨＯＣＥＬ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ７  Ｐｒｅｍｉｕｍ、日本カラコン合同会社製）
・  エタノール        ・・・  ８１０ｇ
・  水                ・・・    ９０ｇ
【０１７３】
−湿潤粉体調製工程−
前記コーティング顆粒ＩＶ  ９２．４ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ４６２．６９ｇと、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）  １１．４ｇとを高速攪拌造粒装置（ＮＭＧ−５型、株式会社奈良機械製作所製）を用いて混合した。
次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学工業株式会社製）  ２．８５ｇ及びストロベリーオイル（小川香料株式会社製）０．５７ｇを溶解した１０質量％エタノール水溶液を６０．４２ｇ添加して練合し、湿潤粉体−６を得た。
【０１７４】
−成型工程−
前記湿潤粉体−６を、湿製錠用打錠機（ＥＭＴ−１８及びＥＴＤ−１８、株式会社三共製作所製）を使用して、直径８．５ｍｍ、１錠あたりの重量が１９０ｍｇとなるように打錠し、湿製錠剤−６（被覆された薬物含有物の量は、２０．８質量％）を得た。
【０１７５】
＜評価＞
上記で得られた湿製錠剤について、試験例１と同様にして、口腔内崩壊性、苦味、外観を評価した結果、湿製錠剤−６の口腔内崩壊時間は１５秒であり、苦味の評価結果は±であり、外観の評価結果は○であった。
【０１７６】
（試験例４）
＜湿製錠剤−７−（ｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
アムロジピンベシル酸塩（Ｋｙｏｎｇｂｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製）  ５００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ４６５ｇと、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）  ５ｇとを流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）に投入し、混合した。
次いで、２７０ｇの水にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）を３０ｇ溶解させた水溶液を噴霧して造粒し、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒（薬物含有組成物）を得た。
【０１７７】
−被覆工程−
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）に、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒  ２００ｇを投入し、下記コーティング液Ｖを噴霧して、被覆された薬物含有組成物（以下、「コーティング顆粒」と称することがある）Ｖ−（ｉ）を得た。
なお、被覆の終点は、コーティング液ＶにおけるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの量が、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒に対して、３０質量％となった時点とした。
［コーティング液Ｖ］
・  アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  ・・・      １１４．２ｇ
（オイドラギットＥＰＯ、Ｅｖｏｎｉｋ製）
・  ラウリル硫酸ナトリウム                    ・・・        １１．４ｇ
（和光純薬工業株式会社製）
・  ステアリン酸                              ・・・        １７．２ｇ
（ＡＶＡＮＴＯＲ製）
・  タルク                                    ・・・        ５７．２ｇ
（タルカンハヤシ、林化成株式会社性）
・  水                                        ・・・  １，１３４ｇ
【０１７８】
−湿潤粉体調製工程−
前記コーティング顆粒Ｖ−（ｉ）  ２７．０３ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ２２６．７０ｇとを混合した。
次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学工業株式会社製）  １．２７５ｇを溶解した１０質量％エタノール水溶液を２６．７７５ｇ添加して練合し、湿潤粉体−７−（ｉ）を得た。
【０１７９】
−成型工程−
前記湿潤粉体−７−（ｉ）を、湿製錠用打錠機（ＥＭＴ−１８及びＥＴＤ−１８、株式会社三共製作所製）を使用して、直径８．０ｍｍ、１錠あたりの重量が１７０ｍｇとなるように打錠し、湿製錠剤−７−（ｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１０．６質量％）を得た。
【０１８０】
＜湿製錠剤−７−（ｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−７−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１８１】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−７−（ｉ）の製造の被覆工程において、被覆の終点をコーティング液ＶにおけるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの量が、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒に対して、３０質量％となった時点としていた点を、５０質量％となった時点に変えた以外は同様にして、コーティング顆粒Ｖ−（ｉｉ）を得た。
【０１８２】
−湿潤粉体調製工程−
前記コーティング顆粒Ｖ−（ｉｉ）  ３１．１９ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ２２２．５４ｇとを混合した。
次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学工業株式会社製）  １．２７５ｇを溶解した１０質量％エタノール水溶液を２６．７７５ｇ添加して練合し、湿潤粉体−７−（ｉｉ）を得た。
【０１８３】
−成型工程−
前記湿製錠剤−７−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−７−（ｉ）を、前記湿潤粉体−７−（ｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−７−（ｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１２．２質量％）を得た。
【０１８４】
＜評価＞
上記で得られた湿製錠剤−７−（ｉ）及び（ｉｉ）について、試験例１と同様にして、口腔内崩壊性、苦味、外観を評価した結果、湿製錠剤−７−（ｉ）は、口腔内崩壊時間が１２秒、苦味の評価結果が−、外観の評価結果が○であり、湿製錠剤−７−（ｉｉ）は、口腔内崩壊時間が２１秒、苦味の評価結果が−、外観の評価結果が○であった。
【０１８５】
（試験例５）
＜湿製錠剤−８−Ａ−（ｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
アムロジピンベシル酸塩（Ｋｙｏｎｇｂｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製）  ５００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ４６５ｇと、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）  ５ｇとを流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）に投入し、混合した。
次いで、２７０ｇの水にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）を３０ｇ溶解させた水溶液を噴霧して造粒し、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒（薬物含有組成物）を得た。
【０１８６】
−被覆工程−
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）に、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒  ２００ｇを投入し、下記コーティング液ＶＩを噴霧して、被覆された薬物含有組成物（以下、「コーティング顆粒」と称することがある）ＶＩ−Ａを得た。
なお、被覆の終点は、コーティング液ＶＩにおけるアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳの量が、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒に対して、１０質量％となった時点とした。
［コーティング液ＶＩ］
・  アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ  ・・・  １２９．１ｇ
（オイドラギットＲＬ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ製）
・  カルメロースナトリウム                          ・・・    １４．４ｇ
（セロゲンＰＲ−Ｓ、第一工業株式会社製）
・  ポリソルベート８０                              ・・・    ２８．７ｇ
（純正化学株式会社製）
・  軽質無水ケイ酸                                  ・・・    ２８．７ｇ
（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）
・  水                                              ・・・  ５０２ｇ
【０１８７】
−湿潤粉体調製工程−
前記コーティング顆粒ＶＩ−Ａ  ２２．８７ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ２３０．８６ｇとを混合した。
次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学工業株式会社製）  １．２７５ｇを溶解した１０質量％エタノール水溶液を２６．７７５ｇ添加して練合し、湿潤粉体−８−Ａ−（ｉ）を得た。
【０１８８】
−成型工程−
前記湿潤粉体−８−Ａ−（ｉ）を、湿製錠用打錠機（ＥＭＴ−１８及びＥＴＤ−１８、株式会社三共製作所製）を使用して、直径８．０ｍｍ、１錠あたりの重量が１７０ｍｇとなるように打錠し、湿製錠剤−８−Ａ−（ｉ）（被覆された薬物含有物の量は、９．０質量％）を得た。
【０１８９】
＜湿製錠剤−８−Ａ−（ｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−８−Ａ−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１９０】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−８−Ａ−（ｉ）の製造の被覆工程と同様にして、コーティング顆粒ＶＩ−Ａを得た。
【０１９１】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−８−Ａ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した６０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−８−Ａ−（ｉｉ）を得た。
【０１９２】
−成型工程−
前記湿製錠剤−８−Ａ−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−８−Ａ−（ｉ）を、前記湿潤粉体−８−Ａ−（ｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−８−Ａ−（ｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、９．０質量％）を得た。
【０１９３】
＜湿製錠剤−８−Ｂ−（ｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−８−Ａ−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１９４】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−８−Ａ−（ｉ）の製造の被覆工程において、被覆の終点をコーティング液ＶＩにおけるアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳの量が、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒に対して、１０質量％となった時点としていた点を、３０質量％となった時点に変えた以外は同様にして、コーティング顆粒ＶＩ−Ｂを得た。
【０１９５】
−湿潤粉体調製工程−
前記コーティング顆粒ＶＩ−Ｂ  ２７．０３ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ２２６．７０ｇとを混合した。
次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学工業株式会社製）  １．２７５ｇを溶解した１０質量％エタノール水溶液を２６．７７５ｇ添加して練合し、湿潤粉体−８−Ｂ−（ｉ）を得た。
【０１９６】
−成型工程−
前記湿製錠剤−８−Ａ−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−８−Ａ−（ｉ）を、前記湿潤粉体−８−Ｂ−（ｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−８−Ｂ−（ｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１０．６質量％）を得た。
【０１９７】
＜湿製錠剤−８−Ｂ−（ｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−８−Ａ−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０１９８】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−８−Ｂ−（ｉ）の製造の被覆工程と同様にして、コーティング顆粒ＶＩ−Ｂを得た。
【０１９９】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−８−Ｂ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した６０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−８−Ｂ−（ｉｉ）を得た。
【０２００】
−成型工程−
前記湿製錠剤−８−Ａ−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−８−Ａ−（ｉ）を、前記湿潤粉体−８−Ｂ−（ｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−８−Ｂ−（ｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１０．６質量％）を得た。
【０２０１】
＜湿製錠剤−８−Ｃ−（ｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−８−Ａ−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０２０２】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−８−Ａ−（ｉ）の製造の被覆工程において、被覆の終点をコーティング液ＶＩにおけるアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳの量が、前記薬物含有物調製工程で得られた顆粒に対して、１０質量％となった時点としていた点を、５０質量％となった時点に変えた以外は同様にして、コーティング顆粒ＶＩ−Ｃを得た。
【０２０３】
−湿潤粉体調製工程−
前記コーティング顆粒ＶＩ−Ｃ  ３１．１９ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ２２２．５４ｇとを混合した。
次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学工業株式会社製）  １．２７５ｇを溶解した１０質量％エタノール水溶液を２６．７７５ｇ添加して練合し、湿潤粉体−８−Ｃ−（ｉ）を得た。
【０２０４】
−成型工程−
前記湿製錠剤−８−Ａ−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−８−Ａ−（ｉ）を、前記湿潤粉体−８−Ｃ−（ｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−８−Ｃ−（ｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１２．２質量％）を得た。
【０２０５】
＜湿製錠剤−８−Ｃ−（ｉｉ）の製造＞
−薬物含有物調製工程−
前記湿製錠剤−８−Ａ−（ｉ）の製造の薬物含有物調製工程と同様にして、アムロジピンベシル酸塩を５０質量％含有する顆粒を得た。
【０２０６】
−被覆工程−
前記湿製錠剤−８−Ｃ−（ｉ）の製造の被覆工程と同様にして、コーティング顆粒ＶＩ−Ｃを得た。
【０２０７】
−湿潤粉体調製工程−
前記湿製錠剤−８−Ｃ−（ｉ）の製造の湿潤粉体調製工程におけるポリビニルアルコールを溶解した１０質量％エタノール水溶液を、ポリビニルアルコールを溶解した６０質量％エタノール水溶液に代えた以外は同様にして、湿潤粉体−８−Ｃ−（ｉｉ）を得た。
【０２０８】
−成型工程−
前記湿製錠剤−８−Ａ−（ｉ）の製造の成型工程における湿潤粉体−８−Ａ−（ｉ）を、前記湿潤粉体−８−Ｃ−（ｉｉ）に代えた以外は同様にして、湿製錠剤−８−Ｃ−（ｉｉ）（被覆された薬物含有物の量は、１２．２質量％）を得た。
【０２０９】
＜評価＞
上記で得られた各湿製錠剤について、試験例１と同様にして、口腔内崩壊性、苦味、外観を評価した。結果を表３に示す。
【０２１０】
【表３】
2018193360.tif 000004
【０２１１】
試験例１〜５の結果から、被覆基剤として、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの少なくともいずれかを用い、薬物含有物に対して、３０質量％以上の量の被覆基剤で薬物含有物を被覆し、湿潤粉体調製工程における含水有機溶媒中の有機溶媒の濃度を３０質量％以下として製造した湿製錠剤では、苦味の低減と、崩壊物がゲル状とならず、かつ、口腔内崩壊時間が６０秒間以下である口腔内崩壊性とを両立することができ、品質に優れた湿製錠剤が得られることが確認された。また、これらの湿製錠剤は、外観も損なわれていなかった。