(57)【要約】      （修正有）【課題】難溶性の薬剤の溶解速度を高めることは、多くの場合、そのような薬剤の経口吸収の速度および程度を向上させることが知られており、溶解プロファイルが向上した、アビラテロン酢酸エステルを含有する組成物または薬剤を提供する。【解決手段】アビラテロン酢酸エステルの微粒子を含有し、酸化防止剤および／または封鎖剤を含有するかまたは含有しない単位剤形を含む薬学的組成物ならびに、そのような組成物の作製および使用方法を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子を含有する組成物を作製するための方法であって、
アビラテロン酢酸エステル、粉砕可能な粉砕用化合物、促進剤ならびに酸化防止剤および封鎖剤の一方または双方を含有する組成物を、前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子を含有する組成物を作製するのに十分な時間の間、複数の粉砕体を含むミル内で乾式粉砕するステップを含み、
この場合乾式粉砕により、前記粉砕化合物の粒子サイズ及びアビラテロン酢酸エステルの粒子サイズが減少する、
方法。
【請求項２】
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ９０］が、１００ｎｍよりも大きく、かつ、２５００ｎｍ、２０００ｎｍ、１９００ｎｍ、１８００ｎｍ、１７００ｎｍ、１６００ｎｍ、１５００ｎｍ、１４００ｎｍ、１３００ｎｍ、１２００ｎｍ、１１００ｎｍ、１０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍまたは２００ｎｍのうちの１つ以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記粉砕を、酸化防止剤および封鎖剤の一方または双方の存在下で行う、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、ＢＨＡおよびＢＨＴからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記封鎖剤が、フマル酸、酒石酸およびクエン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ５０］が、１００ｎｍよりも大きく、かつ、１０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍまたは２００ｎｍのうちの一つ以下である、請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ４，３］が、１００ｎｍよりも大きく、かつ、１０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍまたは２００ｎｍのうちの１つ以下である、請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれかに記載の方法に基づいてアビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子を含有する組成物を作製するステップと、
前記組成物を、１つまたは複数の薬学的に許容可能な希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、促進剤または分散剤と組み合わせるステップと、を含む、単位剤形組成物の作製方法。
【請求項９】
前記単位剤形組成物が錠剤またはカプセルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記単位剤形組成物が、アビラテロン酢酸エステル１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５または４００ｍｇを含有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記単位剤形組成物中のアビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の溶解速度が、アビラテロン酢酸エステル１００ｍｇを含有する試料を、ｐＨ４．５のリン酸緩衝液９００ｍｌ（０．１％ＳＬＳ）中で、ＵＳＰ２型装置を用いて７５ｒｐｍにて試験した場合に、前記アビラテロン酢酸エステルの少なくとも９０％が２５分以内に溶解する溶解速度である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記単位剤形組成物が錠剤であり、前記錠剤の溶解速度が、ｐＨ４．５のリン酸緩衝液９００ｍｌ（０．１％ＳＬＳ）中で、ＵＳＰ２型装置を用いて７５ｒｐｍにて試験した場合に、前記アビラテロン酢酸エステルの少なくとも９０％が１５分以内に溶解する溶解速度である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ミルが複数の粉砕体を含む、請求項１乃至１２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１４】
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ９０］が、６５７ｎｍ以下である、請求項１乃至１３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１５】
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ５０］が、２１５ｎｍまたは１７７ｎｍ以下である、請求項１乃至１４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１６】
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ４，３］が、４９０ｎｍまたは１７７ｎｍ以下である、請求項１乃至１５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１７】
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子が、粉砕化合物の中に分散している、請求項１乃至１６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１８】
前記粉砕用化合物が、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、無水乳糖、ラクトース一水和物、スクロース、マルトース、トレハロースおよびマルトデキストリン、デキストリン、イヌリン、デキストレート、ポリデキストロース、澱粉、小麦粉、トウモロコシ粉、米粉、米澱粉、タピオカ粉、タピオカ澱粉、馬鈴薯粉、馬鈴薯澱粉、その他の粉および澱粉 、粉乳、脱脂粉乳、その他の乳固形分および誘導体、大豆粉、脱脂大豆またはその他の大豆製品、セルロース、結晶セルロース、結晶セルロースを含有する混合材料、α化された（または部分的にゲル化された）澱粉、ＨＰＭＣ、ＣＭＣ、ＨＰＣ、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸カリウム、リンゴ酸カリウム、酢酸カリウム、アスコルビン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、芒硝、炭酸アンモニウム、重硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリミョウバン、塩化カリウム、硫酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、結晶性水酸化物、炭酸水素塩、塩化アンモニウム、メチルアミン塩酸塩、臭化アンモニウム、シリカ、熱シリカ、アルミナ、二酸化チタン、タルク、チョーク、雲母、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、マグネシウムトリ シリケート、粘度系材料またはケイ酸アルミニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、グリセリルパルミトステア ラート、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、ＣＴＡＢ、ＣＴＡＣ、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７ポリオキシル２ステアリルエーテル、ポリオキシル１００ステアリルエーテル、ポリオキシル２０ステアリルエーテル、ポリオキシル１０ステアリルエーテル、ポリオキシル２０セチルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油、ポリオキシル６０ヒマシ油、ポリオキシル１００ヒマシ油、ポリオキシル２００ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル６０硬化ヒマシ油、ポリオキシル１００硬化ヒマシ油、ポリオキシル２００硬化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル１５ヒドロキ���ステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリオレート、スクロースパルミテート、スクロースステアレート、スクロースジステアレート、スクロースラウラート、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｇｌｙｃｈｏｌａｔｅ）、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体／リグノスルホネート混合物、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジイソプロピルナフタレンスルホネート、ジステアリン酸エリスリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体、ノニルフェノールエトキシレート（ｐｏｅ−３０）、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン（１５）牛脂アルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート（ｐｏｅ−１８）、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート、およびビス（２−ヒドロキシエチル）牛脂アルキルアミンからなる群から選択される、請求項１乃至１７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１９】
前記粉砕用化合物が、ラクトース一水和物、無水乳糖およびマンニトールからなる群から選択される、請求項１乃至１８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２０】
前記促進剤が、コロイダルシリカ、界面活性剤、ポリマー、ステアリン酸およびこれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１乃至１９のいずれ一つかに記載の方法。
【請求項２１】
前記促進剤が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、アクリル酸系ポリマーおよびアクリル酸共重合体からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項１乃至２０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２２】
前記促進剤が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、ポロキサミン、サルコシン系界面活性剤、ポリソルベート、脂肪族アルコール、アルキルおよびアリールスルフェート、アルキルおよびアリールポリエーテルスルホネートおよびその他の硫酸系界面活性剤、トリメチルアンモニウム系界面活性剤、レシチンおよびその他のリン脂質、胆汁酸、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸 エステル、アルキルグルコラノシド、グリセロール脂肪酸エステル、アルキルベンゼンスルホン酸、アルキルエーテルカルボキシル酸、アルキルおよびアリールリン酸エステル、アルキルおよびアリール硫酸エステル、アルキルおよびアリールスルホン酸、アルキルフェノールホスフェートエステル、アルキルフェノールスルフェートエステル、アルキルおよびアリールホスフェート、アルキルポリサッカライド、アルキルアミンエトキシレート、アルキルーナフタレンスルホネートホルムアルデヒド縮合体、スルホサクシネート、リグノスルホネート、セト（Ｃｅｔｏ）オレイルアルコールエトキシレート、縮合ナフタレンスルホネート、ジアルキルおよびアルキルナフタレンスルホネート、ジアルキルスルホサクシネート、エトキシル化ノニルフェノール、エチレングリコールエステル、脂肪アルコールアルコキシレート、硬化牛脂アルキルアミン、モノアルキルスルホサクシネート、ノニルフェノールアトキシレート、オレイルＮ−タウレート、牛脂アルキルアミン、および直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項１乃至２１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２３】
前記促進剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム)、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン（ＰＶＰ）、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ２９／３２およびポビドンＫ３０、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸 ステアリルナトリウム、ステアリル乳酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウムまたはステアリン酸リチウム、オレイン酸、ラウリル酸、パルチミン酸、エルカ酸、ベヘン酸などのその他の固体脂肪酸または（エステルおよび塩などの）誘導体、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、メトシン、フェニルアラニン、アスパルテームまたはアセスルファム−Ｋなどのアミノ酸からなる群から選択される、請求項１乃至２２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２４】
前記促進剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポビドン（ＰＶＰ）の少なくとも一つである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子、粉砕可能な粉砕用化合物、促進剤、ならびに酸化防止剤および封鎖剤の一方または双方を含有する単位剤形の薬学的組成物であって、前記単位剤形の薬学的組成物中のアビラテロン酢酸エステルの［Ｄ９０］が、１００ｎｍよりも大きく、かつ、２５００ｎｍ、２０００ｎｍ、１９００ｎｍ、１８００ｎｍ、１７００ｎｍ、１６００ｎｍ、１５００ｎｍ、１４００ｎｍ、１３００ｎｍ、１２００ｎｍ、１１００ｎｍ、１０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍまたは２００ｎｍのうちの１つ以下である、単位剤形の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記単位剤形の薬学的組成物のアビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ５０］が、１００ｎｍよりも大きく、かつ、１０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍまたは２００ｎｍのうちの１つ以下である、請求項２５に記載の単位剤形の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記単位剤形の薬学的組成物中のアビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ４，３］が、１００ｎｍよりも大きく、かつ、１０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍまたは２００ｎｍのうちの１つ以下である、請求項２５または２６に記載の単位剤形の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記単位剤形の薬学的組成物中のアビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の溶解速度が、アビラテロン酢酸エステル１００ｍｇを含有する試料を、ｐＨ４．５のリン酸緩衝液９００ｍｌ（０．１％ＳＬＳ）中で、ＵＳＰ２型装置を用いて７５ｒｐｍにて試験した場合に、前記アビラテロン酢酸エステルの少なくとも９０％が１５分以内に溶解する溶解速度である、請求項２５乃至２７のうちのいずれか一つに記載の単位剤形の薬学的組成物。
【請求項２９】
成人男性に低脂肪食（脂肪分７％、３００カロリー）と共に投与した場合の前記単位剤形の薬学的組成物の平均ＡＵＣ０−∞が、絶食状態で投与した場合と比較して２倍以下高い、請求項２５乃至２８のいずれか一つに記載の単位剤形の薬学的組成物。
【請求項３０】
成人男性に高脂肪食（脂肪分５７％、８２５カロリー）と共に投与した場合の前記単位剤形の薬学的組成物の平均ＡＵＣ０−∞が、絶食状態で投与した場合と比較して２倍以下高い、請求項２５乃至２９のいずれか一つに記載の単位剤形の薬学的組成物。
【請求項３１】
成人男性に低脂肪食（脂肪分７％、３００カロリー）と共に投与した場合の前記単位剤形の薬学的組成物の平均Ｃｍａｘが、絶食状態で投与した場合と比較して２倍以下高い、請求項２５乃至３０のいずれか一つに記載の単位剤形の薬学的組成物。
【請求項３２】
成人男性に高脂肪食（脂肪分５７％、８２５カロリー）と共に投与した場合の前記単位剤形の薬学的組成物の平均Ｃｍａｘが、絶食状態で投与した場合と比較して５倍以下高い、請求項２５乃至３０のいずれか一つに記載の単位剤形の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ９０］が、６５７ｎｍ以下である、請求項２５乃至３２のいずれか一つに記載の単位剤形の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ５０］が、２１５ｎｍ以下である、請求項２５乃至３３のいずれか一つに記載の単位剤形の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ４，３］が、４９０ｎｍ以下である、請求項２５乃至３４のいずれか一つに記載の単位剤形の薬学的組成物。
【請求項３６】
去勢抵抗性前立腺癌の治療ための医薬の調製における、アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の使用であって、
前記医薬が、さらに100-900mgのアビラテロン酢酸エステル、粉砕可能な粉砕用化合物、促進剤ならびに酸化防止剤および封鎖剤の一方または双方を含有する組成物を含み、そして
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ５０］が、１００ｎｍよりも大きく、かつ、１０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍまたは２００ｎｍのうちの１つ以下である、使用。
【請求項３７】
アビラテロン酢酸エステルの一日当たりの投与量が１００乃至９００ｍｇであるように、前記医薬が投与される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
アビラテロン酢酸エステルの一日当たりの投与量が２００乃至５００ｍｇであるように、前記医薬が投与される、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
アビラテロン酢酸エステルの一日当たりの投与量が３００乃至５００ｍｇであるように、前記医薬が投与される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記医薬が、少なくとも一つのグルココルチコイドを含む、請求項３６乃至３９のいずれか一つに記載の使用。
【請求項４１】
前記少なくとも一つのグルココルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはあらゆるそれらの組み合わせを含む、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記グルココルチコイドがプレドニゾンである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記グルココルチコイドがプレドニゾロンである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４４】
前記グルココルチコイドがメチルプレドニゾロンである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４５】
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ９０］が、６５７ｎｍ以下である、請求項３６乃至４４のいずれか一つに記載の使用。
【請求項４６】
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ５０］が、２１５ｎｍ以下または１７７ｎｍ以下である、請求項３６乃至４５のいずれか一つに記載の使用。
【請求項４７】
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ４，３］が、４９０ｎｍ以下である、請求項３６乃至４６のいずれか一つに記載の使用。
【請求項４８】
アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子、粉砕可能な粉砕用化合物、促進剤、ならびに酸化防止剤および封鎖剤の一方または双方を含有する薬学的組成物であって、前記組成物中のアビラテロン酢酸エステルの［Ｄ９０］が、１００ｎｍよりも大きく、かつ、２５００ｎｍ、２０００ｎｍ、１５００ｎｍ、１４００ｎｍ、１３００ｎｍ、１２００ｎｍ、１１００ｎｍ、１０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍまたは２００ｎｍのうちの１つ以下である、薬学的組成物。
【請求項４９】
前記薬学的組成物中の前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ５０］が、１００ｎｍよりも大きく、かつ、１０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍまたは２００ｎｍのうちの一つ以下である、請求項４８に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
前記薬学的組成物中の前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ４，３］が、１００ｎｍよりも大きく、かつ、１０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍまたは２００ｎｍのうちの１つ以下である、請求項４８または４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ９０］が、６５７ｎｍ以下である、請求項４８乃至５０のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ５０］が、２１５ｎｍ以下または１７７ｎｍ以下である、請求項４８乃至５１のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の［Ｄ４，３］が、４９０ｎｍ以下である、請求項４８乃至５２のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
前記医薬がグルココルチコイドを含む、請求項４８乃至５３のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
前記グルココルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはそれらのあらゆる組み合わせから選ばれる、請求項５４に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
前記グルココルチコイドがプレドニゾンである、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
前記グルココルチコイドがプレドニゾロンである、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
前記グルココルチコイドがメチルプレドニゾロンである、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
去勢抵抗性前立腺癌の治療における使用のための請求項４８乃至５８のいずれかの一つに記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
グルココルチコイドを併用して患者に投与される請求項４８乃至５９のいずれかの一つに記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
前記グルココルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンから選ばれる少なくとも一つである、請求項６０に記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
前記グルココルチコイドがプレドニゾンである、請求項６１に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
前記グルココルチコイドがプレドニゾロンである、請求項６１に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
前記グルココルチコイドがメチルプレドニゾロンである、請求項６１に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、乾式粉砕処理を用いてアビラテロン酢酸エステル粒子を作製する方法、アビラテロン酢酸エステルを含有する組成物、アビラテロン酢酸エステルを使用して作製された薬剤および、前記薬剤として投与される治療上有効量のアビラテロン酢酸エステルを用いた治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
経口バイオアベイラビリティが低いことは、治療用組成物、特に生理的ｐＨの水に難溶性の薬剤を含有する組成物の開発において遭遇する重大な問題である。薬剤の経口バイオアベイラビリティとは、その薬が経口投与後に血流中に吸収される度合いである。薬剤の投与形態、可溶性および溶解速度を含む様々な要因が、経口バイオアベイラビリティに影響を与える。
【０００３】
治療的適用においては、難水溶性の薬剤は、血液循環中に完全に吸収される前に消化管から排出されてしまう傾向がある。また、そのような薬剤は、吸収速度が遅いために、治療効果の発現が遅くなる傾向もある。さらに、難水溶性の薬剤は、薬剤の粒子が毛細血管内の血液の流れを閉塞させてしまうリスクがあるために、静脈内投与には不利であるか、危険でさえある場合が多い。
【０００４】
難溶性の薬剤の溶解速度を高めることは、多くの場合、そのような薬剤の経口吸収の速度および程度を向上させることが知られている。また、粒子状の薬剤の溶解速度が、表面積を増加させることで高くなることも知られている。表面積を増加させる方法の一つに、粒径を小さくすることがある。従って、薬学的組成物において用いられる薬剤粒子の表面積および溶解速度を増加させることを目的とした、微粒子化されたまたは細径化された薬剤の作製方法が研究されてきた。
【０００５】
アビラテロン（（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オール；ＣＡＳ番号：１５４２２９−１９−３；化学式：Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ；分子量：  ３４９．５ｇ／ｍｏｌ）は、ＣＹＰ１７の阻害物質であり、精巣、副腎および前立腺腫瘍組織におけるアンドロゲンの合成を妨害する。アビラテロンのプロドラッグであるアビラテロン酢酸エステル（１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，酢酸；ＣＡＳ番号１５４２２９−１８−２）は、米国で去勢抵抗性前立腺癌の治療用に認可されている。アビラテロン酢酸エステルは、難水溶性であると考えられている。
【０００６】
Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）錠（２５０ｍｇ）は、プレドニゾンと組み合わせて転移性の去勢抵抗性前立腺癌患者の治療用に米国で認可されている。Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）錠の処方情報は、１日１回１０００ｍｇ（４×２５０ｍｇ錠）を１日２回のプレドニゾン（５ｍｇ）の経口投与と組み合わせて投与することを推奨している。欧州ではプレドニゾンまたはプレドニゾロンとの併用が承認されている。前記処方情報は、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）は空腹時に服用すべきことおよび服用前少なくとも２時間および服用後少なくとも１時間は食事を摂取すべきでないことを定めている。また前記処方情報は、転移性の去勢抵抗性前立腺癌患者における１日１回１０００ｍｇの投与におけるＣｍａｘの定常値（平均±標準偏差）は２２６±１７８ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣの定常値（平均±標準偏差）は１１７３±６９０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであったと説明している。一回量（１０００ｍｇ）のＺｙｔｉｇａを健常な被験者に投与した交差研究において、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）を食事と共に摂取した場合にはアビラテロンの全身曝露が増加することが判明した。詳細には、アビラテロンＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞は、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）を低脂肪食（脂肪分７％、３００カロリー）と共に投与した場合には、それぞれおよそ７倍および５倍高く、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）を高脂肪食（脂肪分５７％、８２５カロリー）と共に投与した場合には、それぞれおよそ１７倍および１０倍高かった。
【０００７】
発明の概要
本開示は、アビラテロン酢酸エステル微粒子を含有する薬学的組成物、その単位用量剤形ならびにそのような組成物の作製方法および使用方法を特徴とする。
【０００８】
様々な実施例において、前記薬学的組成物におけるアビラテロン酢酸エステル粒子の粒子径を粒子体積基準（［Ｄ５０］またはＤ［５０］または［Ｄ５０］）で測定した中央値は、１０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍおよび１００ｎｍからなる群から選択された粒子径以下である。幾つかの実施例においては、［Ｄ５０］は、２５ｎｍ以上または１００ｎｍ以上である。様々な実施例において、［Ｄ５０］は、１０００ｎｍから２５ｎｍ、１０００ｎｍから１００ｎｍ、８００ｎｍから１００ｎｍ、７００ｎｍから１００ｎｍ、６００ｎｍから１００ｎｍ、５００ｎｍから１００ｎｍである。様々な実施例において、［Ｄ４，３］（体積平均粒径）は、１０００ｎｍから２５ｎｍ、１０００ｎｍから１００ｎｍ、８００ｎｍから１００ｎｍ、７００ｎｍから１００ｎｍ、６００ｎｍから１００ｎｍ、５００ｎｍから１００ｎｍ、１０００ｎｍから２００ｎｍ、９００ｎｍから２００ｎｍ、８００ｎｍから２００ｎｍ、７００ｎｍから２００ｎｍである。様々な実施例において、［Ｄ９０］（［Ｄ９０］またはＤ［９０］）は、１０００ｎｍから３００ｎｍ、１０００ｎｍから４００ｎｍ、１０００ｎｍから５００ｎｍ、１０００ｎｍから６００ｎｍ、１０００ｎｍから７００ｎｍまたは１０００ｎｍから８００ｎｍである。
【０００９】
本明細書に記載の様々な実施例において、［Ｄ９０］は１０００ｎｍ未満または９００ｎｍ未満である。幾つかの実施例において、［Ｄ９０］は１０００ｎｍから６００ｎｍ、９００ｎｍから７００ｎｍまたは９００ｎｍおよび８００ｎｍである。
【００１０】
別の一実施例においては、アビラテロン酢酸エステルの結晶性プロファイルは、アビラテロン酢酸エステルの少なくとも５０％が結晶質である、アビラテロン酢酸エステルの少なくとも６０％が結晶質である、アビラテロン酢酸エステルの少なくとも７０％が結晶質である、アビラテロン酢酸エステルの少なくとも７５％が結晶質である、アビラテロン酢酸エステルの少なくとも８５％が結晶質である、アビラテロン酢酸エステルの少なくとも９０％が結晶質である、アビラテロン酢酸エステルの少なくとも９５％が結晶質である、アビラテロン酢酸エステルの少なくとも９８％が結晶質である、からなる群から選択される。幾つかの実施例においては、アビラテロン酢酸エステルの結晶性プロファイルは、材料を本明細書に記載の方法で処理する前のアビラテロン酢酸エステルの結晶性プロファイルと実質的に同等である。
【００１１】
別の一実施例においては、アビラテロン酢酸エステルの非晶質含量は、アビラテロン酢酸エステルの５０％未満が非晶質である、アビラテロン酢酸エステルの４０％未満が非晶質である、アビラテロン酢酸エステルの３０％未満が非晶質である、アビラテロン酢酸エステルの２５％未満が非晶質である、アビラテロン酢酸エステルの１５％未満が非晶質である、アビラテロン酢酸エステルの１０％未満が非晶質である、アビラテロン酢酸エステルの５％未満が非晶質である、アビラテロン酢酸エステルの２％未満が非晶質である、からなる群から選択される。幾つかの実施例においては、本明細書に記載の方法で材料を乾式粉砕した後のアビラテロン酢酸エステルの非晶質含量には、著しい増加はみられない。
【００１２】
幾つかの実施例においては、アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子は、アビラテロン酢酸エステルを粉砕可能な粉砕用化合物および促進剤と共に乾式粉砕することで作製される。更なる成分を粉砕に使用してもよく、乾式粉砕に使用される（アビラテロン酢酸エステルおよび粉砕体を除いた）これらの様々な成分を総称して、粉砕マトリックスと呼ぶ。粉砕によって、粒径が著しく小さくなったアビラテロン酢酸エステルの粒子が粉砕マトリックス中に分散される。前記粉砕マトリックス中の全ての成分が薬学上許容可能であるので、前記粉砕によって発生したアビラテロン酢酸エステルと粉砕マトリックスとの混合物を用いて薬学的組成物を作製することが可能である。幾つかの場合においては、更なる薬学的に許容可能な成分をアビラテロン酢酸エステルと粉砕マトリックスとの混合物に加えてもよい。幾つかの実施例においては、粉砕体の存在下で乾式粉砕を行う。
【００１３】
幾つかの場合においては、アビラテロン酢酸エステルを、（ラクトース一水和物または無水乳糖などの）ラクトース、マンニトールならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびポビドンから選択される１つまたは複数の促進剤から選択された１つまたは複数の粉砕可能な粉砕用化合物と共に粉砕する。幾つかの場合においては、アビラテロン酢酸エステルを、（ラクトース一水和物などの）ラクトースおよびラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。幾つかの場合には、乾式粉砕中のアビラテロン酢酸エステルの割合が２０−６０％（ｗ／ｗ）、ラクトースの割合が最大８０％（ｗ／ｗ）、マンニトールの割合が最大８０％（ｗ／ｗ）、プロビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムの割合がそれぞれ（または双方ともに）１−３％（ｗ／ｗ）であってもよい。
【００１４】
幾つかの実施例においては、アビラテロン酢酸エステルを、少なくとも１つの粉砕可能な粉砕用化合物および少なくとも１つの促進剤に加えて、１つまたは複数の酸化防止剤ならびに／あるいは１つまたは複数の封鎖剤（即ち、金属イオンなどのイオンを封鎖することの可能な物質）の存在下で乾式粉砕してもよい。従って、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、フマル酸、酒石酸および（無水クエン酸などの）クエン酸あるいはこれらの混合物のうちの１つまたは複数の存在下で乾式粉砕を行ってもよい。幾つかの場合においては、少なくとも１つの酸化防止剤および少なくとも１つの封鎖剤の双方の存在下で乾式粉砕を行ってもよい。（それぞれ、または組み合わせて５％−０．１％、１％−０．１％または０．２％などの）８％未満（ｗ／ｗ）のアスコルビン酸、フマル酸、酒石酸および（無水クエン酸などの）クエン酸ならびに、（それぞれ、または組み合わせて０．５％−０．０１％、０．１％−０．０８％、０．０８％−０．０４％または０．０５％などの）０．５％未満のＢＨＴおよびＢＨＡの存在下で乾式粉砕を行ってもよい。１つまたは複数の更なる酸化防止剤ならびに／あるいは１つまたは複数の更なる封鎖剤を、粉砕完了後の粉砕された材料に添加してもよい。
【００１５】
前記薬学的組成物が、（１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５または４００ｍｇなどの）１０−４００ｍｇのアビラテロン酢酸エステルを含有するカプセルまたは錠剤などの単位用量剤形であってもよい。
【００１６】
（９００、８５０、８００、７５０、７００、６５０、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２２５、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０ｍｇなどの）一日当たり９００ｍｇ−５０ｍｇの本明細書に記載の薬学的組成物の形のアビラテロン酢酸エステルを、（アビラテロン酢酸エステルを含有する本明細書に記載の単位用量剤形を１回または複数回投与することなどによって）投与することを含む患者の治療方法も、本明細書に記載する。前記患者を、プレドニゾン、プレドニゾロンまたはデキサメタゾンなどのグルココルチコイドで治療してもよい。あるいは、前記患者を、（一日当たり１００ｍｇなどの）メチルプレドニゾロンで治療してもよい。
【００１７】
幾つかの場合においては、本明細書に記載の剤形について、低脂肪食（脂肪分７％、３００カロリー）と共に単回投与した場合の本明細書に記載の剤形のＡＵＣ０−∞は、絶食状態で投与した場合と比較して、（３倍未満、２倍未満または１．５倍未満などの）４倍未満である。
【００１８】
幾つかの場合においては、本明細書に記載の剤形について、高脂肪食（脂肪分５７％、８２５カロリー）と共に単回投与した場合の本明細書に記載の剤形のＡＵＣ０−∞は、絶食状態で投与した場合と比較して、（７倍未満、５倍未満、３倍未満、２倍未満または１．５倍未満などの）８倍未満である。
【００１９】
幾つかの場合においては、低脂肪食（脂肪分７％、３００カロリー）と共に単回投与した場合の本明細書に記載の剤形のＣｍａｘは、絶食状態で投与した場合と比較して、（５倍未満、４倍未満、３倍未満、２倍未満または１．５倍未満などの）６倍未満である。
【００２０】
幾つかの場合においては、本明細書に記載の剤形について、高脂肪食（脂肪分５７％、８２５カロリー）と共に単回投与した場合の本明細書に記載の剤形のＣｍａｘは、絶食状態で投与した場合と比較して、（１３倍未満、１１倍未満、９倍未満、７倍未満、５倍未満、３倍未満、２倍未満または１．５倍未満などの）１５倍未満である。
【００２１】
１００ｍｇのアビラテロン酢酸エステルを含有する錠剤（または、例えば２００ｍｇを含有する錠剤の半分などの、１００ｍｇ超のアビラテロン酢酸エステルを含有する錠剤のアビラテロン酢酸エステル部分１００ｍｇ）の溶解速度は、ＵＳＰ装置IIを用いて、ｐＨ４．５のリン酸緩衝液（０．１％ＳＬＳ）９００ｍｌ中で７５ｒｐｍにて試験した場合に、アビラテロン酢酸エステルの少なくとも９０％または少なくとも９５％が、（例えば１９分以内、１８分以内、１８分以内、１７分以内、１６分以内、１５分以内、１４分以内、１３分以内、１１分以内、９分以内など）２０分以内に溶解する速度である。錠剤が１００ｍｇよりも多いかまたは少ないアビラテロン酢酸エステルを含有する場合には、前記溶解速度は、より大きな錠剤（または複数のより小さな錠剤）におけるアビラテロン酢酸エステルを１００ｍｇ含有する部分についての溶解速度となる。
【００２２】
幾つかの場合においては、２５℃、６０％ＲＨで（例えば８週間または１２週間など）４週間以上保存した後のアビラテロン酢酸エステルの少なくとも９０％または少なくとも９５％は、（例えば１９分以内、１８分以内、１８分以内、１７分以内、１６分以内、１５分以内、１４分以内、１３分以内、１１分以内、９分以内など）２０分以内に溶解する。幾つかの場合においては、４０℃、７５％ＲＨで（例えば６週間または９週間など）３週間以上保存した後のアビラテロン酢酸エステルの少なくとも９５％は、（例えば１３分以内、１１分以内、９分以内など）１５分以内に溶解する。ここでも、錠剤が１００ｍｇよりも多いかまたは少ないアビラテロン酢酸エステルを含有する場合には、前記溶解速度は、より大きな錠剤（または複数のより小さな錠剤）におけるアビラテロン酢酸エステルを１００ｍｇ含有する部分についての溶解速度となる。
【００２３】
幾つかの実施例においては、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）との薬物動態比較試験において、本開示のアビラテロン酢酸エステル組成物は、従来の組成物と比較してより小さな変動性を呈示する。従って、幾つかの実施例においては、本明細の薬学的組成物について観察される、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）のうちの１つまたは複数の変動係数は、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満または２０％未満となろう。幾つかの実施例においては、本明細書に記載の薬学的組成物は、投与後所定の時間が経過した時点における平均血漿濃度の変動が、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）と比較してより小さい。
【００２４】
幾つかの場合においては、アビラテロン錠剤の硬度は、（例えば１１０Ｎから１６０Ｎなど）１００Ｎから１７０Ｎである。
【００２５】
幾つかの実施例においては、乾式粉砕装置は、アトライタミル（垂直型および水平型）、揺動ミル、タワーミル、パールミル、遊星ミル、振動ミル、偏心振動ミル、重力利用型ボールミル、ロッドミル、ローラミルおよび粉砕ミルからなる群から選択される粉砕装置である。幾つかの実施例においては、前記粉砕装置内の粉砕体は、１本、２本または３本の回転軸によって機械的に攪拌される。好適には、本方法は、アビラテロン酢酸エステルを連続的に作製するように構成されている。前記粉砕体が、セラミック、ガラス、鋼、ポリマー、強磁性体、金属およびその他の好適な材料からなる群から選択される材料から形成されていてもよい。幾つかの実施例においては、粉砕体が、１から２０ｍｍ、２から１５ｍｍおよび３から１０ｍｍからなる群から選択される直径を有する複数の鋼球である。前記乾式粉砕方法の様々な実施例においては、粉砕体が、１から２０ｍｍ、２から１５ｍｍおよび３から１０ｍｍからなる群から選択される直径を有する酸化ジルコニウム球である。別の一実施例においては、粉砕時間が、１０分から２時間、１０分から９０分、１０分から１時間、１０分から４５分、１０分から３０分、５分から３０分、５分から２０分、２分から１０分、２分から５分、１分から２０分、１分から１０分および１分から５分からなる群から選択される範囲である。
【００２６】
さらなる粉砕マトリックスおよび促進剤
別の一実施例においては、粉砕マトリックスが単一の材料であるか、または任意の比率の２つ以上の材料の混合物である。幾つかの実施例においては、前記単一の材料または２つ以上の材料の混合物が、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、無水乳糖、ラクトース一水和物、スクロース、マルトース、トレハロースおよびマルトデキストリンからなる群から選択される。幾つかの実施例においては、前記単一の材料または２つ以上の材料の混合物が、デキストリン、イヌリン、デキストレート、ポリデキストロース、澱粉、小麦粉、トウモロコシ粉、米粉、米澱粉、タピオカ粉、タピオカ澱粉、馬鈴薯粉、馬鈴薯澱粉、その他の粉および澱粉、粉乳、脱脂粉乳、その他の乳固形分および誘導体、大豆粉、脱脂大豆またはその他の大豆製品、セルロース、結晶セルロース、結晶セルロースを含有する混合材料、α化された（または部分的にゲル化された）澱粉、ＨＰＭＣ、ＣＭＣ、ＨＰＣ、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸カリウム、リンゴ酸カリウム、酢酸カリウム、アスコルビン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、芒硝、炭酸アンモニウム、重硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリミョウバン、塩化カリウム、硫酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、結晶性水酸化物、炭酸水素塩、塩化アンモニウム、メチルアミン塩酸塩、臭化アンモニウム、シリカ、熱シリカ、アルミナ、二酸化チタン、タルク、チョーク、雲母、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、マグネシウムトリシリケート、粘度系材料またはケイ酸アルミニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、グリセリルパルミトステアラート、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、ＣＴＡＢ、ＣＴＡＣ、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７ポリオキシル２ステアリルエーテル、ポリオキシル１００ステアリルエーテル、ポリオキシル２０ステアリルエーテル、ポリオキシル１０ステアリルエーテル、ポリオキシル２０セチルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油���ポリオキシル６０ヒマシ油、ポリオキシル１００ヒマシ油、ポリオキシル２００ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル６０硬化ヒマシ油、ポリオキシル１００硬化ヒマシ油、ポリオキシル２００硬化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル１５ヒドロキシステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリオレート、スクロースパルミテート、スクロースステアレート、スクロースジステアレート、スクロースラウラート、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｈｏｌａｔｅ）、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体／リグノスルホネート混合物、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジイソプロピルナフタレンスルホネート、ジステアリン酸エリスリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体、ノニルフェノールエトキシレート（ｐｏｅ−３０）、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン（１５）牛脂アルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート（ｐｏｅ−１８）、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート、ビス（２−ヒドロキシエチル）牛脂アルキルアミンからなる群から選択される。
【００２７】
幾つかの実施例においては、単一の（または第１の）粉砕マトリックスの濃度が、５−９９％ｗ／ｗ、１０−９５％ｗ／ｗ、１５−８５％ｗ／ｗ、２０−８０％ｗ／ｗ、２５−７５％ｗ／ｗ、３０−６０％ｗ／ｗ、４０−５０％ｗ／ｗからなる群から選択される。幾つかの実施例においては、第２のまたは後続の粉砕マトリックスの濃度が、５−５０％ｗ／ｗ、５−４０％ｗ／ｗ、５−３０％ｗ／ｗ、５−２０％ｗ／ｗ、１０−４０％ｗ／ｗ、  １０−３０％ｗ／ｗ、１０−２０％ｗ／ｗ、２０−４０％ｗ／ｗ、２０−３０％ｗ／ｗからなる群から選択されるか、あるいは前記第２のまたは後続の材料が界面活性剤または水溶性ポリマーである場合には、前記濃度は、０．１−１０％ｗ／ｗ、０．１−５％ｗ／ｗ、  ０．１−２．５％ｗ／ｗ、０．１−２％ｗ／ｗ、０．１−１％、０．５−５％ｗ／ｗ、０．５−３％ｗ／ｗ、０．５−２％ｗ／ｗ、０．５−１．５％、０．５−１％ｗ／ｗ、０．７５−１．２５％ｗ／ｗ、０．７５−１％、１％ｗ／ｗから選択される。
【００２８】
幾つかの実施例においては、アビラテロン酢酸エステルは、
（ａ）ラクトース一水和物または、キシリトール；無水乳糖；微結晶セルロース；ショ糖；ブドウ糖；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；ＤＬ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ステアリン酸ポリオキシル４０；Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウムまたはその他の鎖長Ｃ５からＣ１８のアルキルサルフェート系界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール４０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール１００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＢｒｉｊ７６７００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体／リグノスルホネート混合物；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ジイソプロピルナフタレンスルホネート；ジステアリン酸エリスリトール；直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド  縮合体；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）牛脂アルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；ホルムアルデヒドスルホネート；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも１つの材料とラクトース一水和物との組合せ
（ｂ）無水乳糖または、ラクトース一水和物；キシリトール；微結晶セルロース；ショ糖；ブドウ糖；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；ＤＬ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ステアリン酸ポリオキシル４０；Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウムまたはその他の鎖長Ｃ５からＣ１８のアルキルサルフェート系界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール４０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール１００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体／リグノスルホネート混合物；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ジイソプロピルナフタレンスルホネート；ジステアリン酸エリスリトール；直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）牛脂アルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；ホルムアルデヒドスルホネート；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも１つの材料と無水乳糖との組合せ
（ｃ）マンニトールまたは、ラクトース一水和物；キシリトール；無水乳糖；微結晶セルロース；ショ糖；ブドウ糖；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；ＤＬ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ステアリン酸ポリオキシル４０；Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム  またはその他の鎖長Ｃ５からＣ１８の  アルキルサルフェート系界面活性剤ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール４０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール１００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体／リグノスルホネート混合物；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ジイソプロピルナフタレンスルホネート；ジステアリン酸エリスリトール；直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）牛脂アルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；ホルムアルデヒドスルホネート；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも１つの材料とマンニトールとの組合せ
（ｄ）ショ糖または、ラクトース一水和物；無水乳糖；マンニトール；微結晶セルロース；ブドウ糖；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；ＤＬ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；Ｎ−ラウロイルナトリウムサルコシン；レシチン；ドキュセートナトリウム；ステアリン酸ポリオキシル４０；Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウムまたはその他の鎖長Ｃ５からＣ１８のアルキルサルフェート系界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール４０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール１００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体／リグノスルホネート混合物；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ジイソプロピルナフタレンスルホネート；ジステアリン酸エリスリトール；直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）牛脂アルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；ホルムアルデヒドスルホネート；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも１つの材料とショ糖との組合せ
（ｅ）ブドウ糖または、ラクトース一水和物；無水乳糖；マンニトール；微結晶セルロース；ショ糖；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；ＤＬ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ステアリン酸ポリオキシル４０；Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム  またはその他の鎖長Ｃ５からＣ１８のアルキルサルフェート系界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール４０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール１００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体／リグノスルホネート混合物；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ジイソプロピルナフタレンスルホネート；ジステアリン酸エリスリトール；直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）牛脂アルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；ホルムアルデヒドスルホネート；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも１つの材料とブドウ糖との組合せ
（ｆ）塩化ナトリウムまたは、ラクトース一水和物；無水乳糖；マンニトール；微結晶セルロース；ショ糖；ブドウ糖；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；ＤＬ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ステアリン酸ポリオキシル４０；Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム  またはその他の鎖長Ｃ５からＣ１８の  アルキルサルフェート系界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール４０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール１００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体／リグノスルホネート混合物；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ジイソプロピルナフタレンスルホネート；ジステアリン酸エリスリトール；直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）牛脂アルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；ホルムアルデヒドスルホネート；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも１つの材料と塩化ナトリウムとの組合せ
（ｇ）キシリトールまたは、ラクトース一水和物；無水乳糖；マンニトール；微結晶セルロース；ショ糖；ブドウ糖；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；ＤＬ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ステアリン酸ポリオキシル４０；Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム  またはその他の鎖長Ｃ５からＣ１８の  アルキルサルフェート系界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール４０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール１００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体／リグノスルホネート混合物；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ジイソプロピルナフタレンスルホネート；ジステアリン酸エリスリトール；直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）牛脂アルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；ホルムアルデヒドスルホネート；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも１つの材料とキシリトールとの組合せ
（ｈ）酒石酸または、ラクトース一水和物；無水乳糖；マンニトール；微結晶セルロース；ショ糖；ブドウ糖；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；ＤＬ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ステアリン酸ポリオキシル４０；Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム  またはその他の鎖長Ｃ５からＣ１８のアルキルサルフェート系界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール４０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール１００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体／リグノスルホネート混合物；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ジイソプロピルナフタレンスルホネート；ジステアリン酸エリスリトール；直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）牛脂アルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；ホルムアルデヒドスルホネート；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも１つの材料と酒石酸との組合せ
（ｉ）微結晶セルロースまたは、ラクトース一水和物；キシリトール；無水乳糖；マンニトール；ショ糖；ブドウ糖；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；ＤＬ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ステアリン酸ポリオキシル４０；Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム  またはその他の鎖長Ｃ５からＣ１８のアルキルサルフェート系界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール４０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール１００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体／リグノスルホネート混合物；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ジイソプロピルナフタレンスルホネート；ジステアリン酸エリスリトール；直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）牛脂アルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；ホルムアルデヒドスルホネート；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも１つの材料と微結晶セルロースとの組合せ
（ｊ）ラクトース一水和物；キシリトール；無水乳糖；マンニトール；微結晶セルロース；ショ糖；ブドウ糖；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；ＤＬ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ステアリン酸ポリオキシル４０；Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム  またはその他の鎖長Ｃ５からＣ１８のアルキルサルフェート系界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール４０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール１００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体／リグノスルホネート混合物；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ジイソプロピルナフタレンスルホネート；ジステアリン酸エリスリトール；直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）牛脂アルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；ホルムアルデヒドスルホネート；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも１つの材料とカオリンとの組合せ
（ｋ）ラクトース一水和物；キシリトール；無水乳糖；マンニトール；微結晶セルロース；ショ糖；ブドウ糖；塩化ナトリウム；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；ＤＬ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ステアリン酸ポリオキシル４０；Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム  またはその他の鎖長Ｃ５からＣ１８のアルキルサルフェート系界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール４０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール１００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体／リグノスルホネート混合物；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ジイソプロピルナフタレンスルホネート；ジステアリン酸エリスリトール；直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）牛脂アルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；ホルムアルデヒドスルホネート；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも１つの材料とタルクとの組合せ
の存在下で粉砕される。
【００２９】
幾つかの実施例においては、アビラテロン酢酸エステルは、医薬品として「一般に安全と認められる」（ＧＲＡＳ）と考えられる材料からなる群から選択される１つまたは複数の更なる材料と共に乾式粉砕される。幾つかの実施例においては、アビラテロン酢酸エステルの乾式粉砕は、単一の促進剤または複数の促進剤の組合せの存在下で行われる。幾つかの実施例においては、前記促進剤は、コロイダルシリカ、界面活性剤、ポリマー、ステアリン酸およびこれらの誘導体からなる群から選択される。幾つかの実施例においては、前記促進剤は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、ポロキサミン、サルコシン系界面活性剤、ポリソルベート、脂肪族アルコール、アルキルおよびアリールスルフェート、アルキルおよびアリールポリエーテルスルホネートおよびその他の硫酸系界面活性剤、トリメチルアンモニウム系界面活性剤、レシチンおよびその他のリン脂質、胆汁酸、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコラノシド、グリセロール脂肪酸エステル、アルキルベンゼンスルホン酸、アルキルエーテルカルボキシル酸、アルキルおよびアリールリン酸エステル、アルキルおよびアリール硫酸エステル、アルキルおよびアリールスルホン酸、アルキルフェノールホスフェートエステル、アルキルフェノールスルフェートエステル、アルキルおよびアリールホスフェート、アルキルポリサッカライド、アルキルアミンエトキシレート、アルキルーナフタレンスルホネートホルムアルデヒド縮合体、スルホサクシネート、リグノスルホネート、セト（Ｃｅｔｏ）オレイルアルコールエトキシレート、縮合ナフタレンスルホネート、ジアルキルおよびアルキルナフタレンスルホネート、ジアルキルスルホサクシネート、エトキシル化ノニルフェノール、エチレングリコールエステル、脂肪アルコールアルコキシレート、硬化牛脂アルキルアミン、モノアルキルスルホサクシネート、ノニルフェノールアトキシレート、オレイルＮ−タウレート、牛脂アルキルアミン、 直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸からなる群から選択される。
【００３０】
幾つかの実施例においては、前記促進剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、 デオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、グリセリルパルミトステアラート、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、ＣＴＡＢ、ＣＴＡＣ、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７ポリオキシル２ステアリルエーテル、ポリオキシル１００ステアリルエーテル、ポリオキシル２０ステアリルエーテル、ポリオキシル１０ステアリルエーテル、ポリオキシル２０セチルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油、ポリオキシル６０ヒマシ油、ポリオキシル１００ヒマシ油、ポリオキシル２００ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル６０硬化ヒマシ油、ポリオキシル１００硬化ヒマシ油、ポリオキシル２００硬化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル１５ヒドロキシステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリオレート、スクロースパルミテート、スクロースステアレート、スクロースジステアレート、スクロースラウラート、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｈｏｌａｔｅ）、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体／リグノスルホネート混合物、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジイソプロピルナフタレンスルホネート、ジステアリン酸エリスリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体、ノニルフェノールエトキシレート（ｐｏｅ−３０）、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン（１５）牛脂アルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート（ｐｏｅ−１８）、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート、ビス（２−ヒドロキシエチル）牛脂アルキルアミンからなる群から選択される。
【００３１】
幾つかの実施例においては、前記促進剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、アクリル酸系ポリマーおよびアクリル酸共重合体のリストから選択される。
【００３２】
幾つかの実施例においては、乾式粉砕中の前記促進剤の濃度は、０．１−１０％ｗ／ｗ、０．１−５％ｗ／ｗ、  ０．１−２．５％ｗ／ｗ、０．１−２％ｗ／ｗ、０．１−１％、０．５−５％ｗ／ｗ、０．５−３％ｗ／ｗ、０．５−２％ｗ／ｗ、０．５−１．５％、０．５−１％ｗ／ｗ、０．７５−１．２５％ｗ／ｗ、０．７５−１％、１％ｗ／ｗからなる群から選択される。
【００３３】
幾つかの実施例においては、乾式粉砕中に単一の促進剤または複数の促進剤の組合せが使用される。幾つかの実施例においては、前記促進剤は、乾式粉砕中に添加される。幾つかの実施例においては、前記促進剤は、総粉砕時間の残り１−５％、総粉砕時間の残り１−１０％、総粉砕時間の残り１−２０％、総粉砕時間の残り１−３０％、総粉砕時間の残り２−５％、総粉砕時間の残り２−１０％、総粉砕時間の残り５−２０％、総粉砕時間の残り５−２０％からなる群から選択される時点で乾式粉砕に添加される。
【００３４】
促進剤を添加する理由には、分散性の向上、凝集の抑制、送達マトリックスによる活性粒子の放出または保持が非限定的に含まれる。促進剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム, 架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム)、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン（ＰＶＰ）、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ２９／３２およびポビドンＫ３０、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリル乳酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウムまたはステアリン酸リチウム、オレイン酸、ラウリル酸、パルチミン酸、エルカ酸、ベヘン酸などのその他の固体脂肪酸または（エステルおよび塩などの）誘導体、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、メトシン、フェニルアラニン、アスパルテームまたはアセスルファム−Ｋなどのアミノ酸.が非限定的に含まれる。
【００３５】
本発明の別の一局面は、ヒトに有効量の本明細書に記載の去勢抵抗性前立腺癌を治療するための薬学的組成物を投与するステップを含む、そのような治療を必要としているヒトの治療方法を含む。前記患者を、（５ｍｇを１日２回などの）プレドニゾン、デキサメタゾンまたはプレドニゾロンなどのグルココルチコイドで治療してもよい。あるいは、前記患者をメチルプレドニゾロンで治療してもよい。前記患者を、（前立腺癌などの）癌治療用のその他の化学療法剤またはその他の薬剤で治療してもよい。
【００３６】
本発明は、（転移性乳癌などの）乳癌および（上皮性卵巣癌などの）卵巣癌を本明細書に記載の組成物を用いて治療することも含む。
【００３７】
別の一局面においては、本発明は、そのような治療を必要としているヒトの治療用の薬剤の製造における、本明細書に記載の薬学的組成物の使用を含む。
【００３８】
別の一局面においては、本発明は、本明細書に記載の方法で調製されたアビラテロン酢酸エステルを含有する治療上有効量の組成物または本明細書に記載の組成物を、希釈剤、潤滑剤、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤および担体のうちの１つと混合して、薬学的に許容可能な剤形を作製するステップを含む、本明細書に記載の薬学的組成物の製造方法を含む。
【００３９】
本明細書に記載の発明に、具体的に記載したもの以外の変更および修正を加えてもよいことが、当業者に理解されよう。本発明がそのような変更および修正の全てを含むことが理解されるべきである。本発明は更に、明細書で言及された、または示された手順、特徴、組成物および材料の全てを、個々にまたは集合的に含み、また、これらの手順または特徴の２つ以上のあらゆる組合せも包含する。
【００４０】
本発明は、例示的な目的のみを意図して本明細書に記載した特定の実施例の範囲に限定されるものではない。機能的に等価な製品、組成物および方法が、本明細書に記載の発明の範囲に包含されることは明白である。
【００４１】
本明細書に記載の発明が、１つまたは複数の範囲の（大きさ、濃度などの）値を含んでもよい。ある範囲の値とは、前記範囲を規定する複数の値および、前記範囲との境界を規定する値に直接隣接する値と等しいかまたはほぼ等しい結果に結び付く、前記範囲に隣接する値を含む、前記範囲内の全ての値を含むものとして理解されよう。
【００４２】
本明細書において引用した（特許、特許出願、雑誌発表論文、実験マニュアル、書籍またはその他の文書などの）全ての刊行物の開示全体は、引用をもってここに援用されている。そのような引用が、これらの引用文献のうちのいずれかが従来技術を構成することまたは本発明の関連分野における技術者の技術常識の一部であることを意味するわけではない。
【００４３】
本明細書を通じて、文脈上で他の意味に解釈すべき場合を除いて、「含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、及びその変形の「含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの単語は、定まった完全体（Ｓｔａｔｅｄ  Ｉｎｔｅｇｅｒ）又は完全体の集合（Ｇｒｏｕｐ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｇｅｒｓ）を包含する意味であると解されるであろうが、しかし、他のいかなる定まった完全体や完全体の集合をも排除するものではない。また、本開示、特に複数の請求の範囲および／または段落において、「備える（Ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「備える（Ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」、「備えている（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの用語が、米国特許法でこれらの用語が有すると定める意味、即ち「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの意味を有してもよい。
【００４４】
本明細書で治療方法および特に薬剤投与量に関して用いられる「治療上有効量」が、そのような治療を必要とする相当数の患者への前記薬剤の投与において特定の薬理反応をもたらす投与量を意味してもよい。特定の患者に特定の場合において投与される「治療上有効量」は、そのような投与量が「治療上有効量」であると当業者によって認められているとしても、必ずしも本明細書に記載の疾患の治療に有効であるとは限らないことに留意すべきである。また、薬剤投与量は、特定の場合においては、経口投与量として測定されるか、または血中で測定される薬剤レベルを基準として測定されるものとして理解されるべきである。
【００４５】
「阻害する」という用語は、進行または重症度の阻止、防止、抑制、低下、停止または逆転および、疾患症状に対するそのような作用を含む一般に認められている意味を含むものとして定義される。従って、本発明は、治療的投与と予防的投与との双方を適宜含む。
【００４６】
「粉砕マトリックス」という用語は、生物学的活性材料と混合されてアビラテロン酢酸エステルと共に粉砕される、またはそのようなことが可能なあらゆる物質として定義される。「同時粉砕マトリックス」および「マトリックス」という用語は、「粉砕マトリックス」という用語と互換可能である。
【００４７】
本明細書を通じて、文脈上で他の意味に解釈すべき場合を除いて、「乾式粉砕」という語句、およびその変形の「乾式粉砕すること」などの語句は、少なくとも液体または流体の実質的な非存在下での粉砕を意味するものとして理解されるべきである。液体は、存在する場合には、粉砕体の内容物が乾燥粉末の特性を維持するような量で存在する。
【００４８】
「流動性」という用語は、薬学的組成物および製剤の製造に使用される典型的な機器を用いた更なる処理に適した物理的特性を粉末が有することを意味する。
【００４９】
本明細書で使用される選択された用語のその他の定義は、発明の詳細な説明中に記載され、全体を通して適用される。特に他に明記しない限り、本明細書で使用されるその他のあらゆる科学的なおよび技術的な用語は、本発明が属する技術分野における通常の技術を有する者が共通に理解しているのと同じ意味を有する。
【００５０】
「粉砕可能な」という用語は、粉砕マトリックスが、本発明の方法の乾式粉砕条件下で小径化されることが可能であることを意味する。本発明の一実施例においては、粉砕された粉砕マトリックスは、アビラテロン酢酸エステルと同程度の粒径を有する。本発明の別の一実施例においては、前記マトリックスの粒径は、実質的に微細化されるが、アビラテロン酢酸エステル程には微細ではない。
【００５１】
本明細書で使用される選択された用語のその他の定義は、発明の詳細な説明中に記載され、全体を通して適用される。特に他に明記しない限り、本明細書で使用されるその他のあらゆる科学的なおよび技術的な用語は、本発明が属する技術分野における通常の技術を有する者が共通に理解しているのと同じ意味を有する。
【００５２】
本発明のその他の局面および利点は、以下の詳細な説明から当業者に明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は、実施例１の粉砕されたアビラテロン酢酸エステルにおけるアビラテロン酢酸エステル組成物および未粉砕のアビラテロン酢酸エステルの粒径分布を図示したグラフである。
【図２】図２は、実施例１の粉砕されたアビラテロン酢酸エステルにおけるアビラテロン酢酸エステル組成物および未粉砕のアビラテロン酢酸エステルの溶解度を図示したグラフである。
【図３】図３は、実施例３の粉砕されたアビラテロン酢酸エステルにおけるアビラテロン酢酸エステル組成物および未粉砕のアビラテロン酢酸エステルの溶解度を図示したグラフである。
【図４】図４は、実施例１の粉砕されたアビラテロン酢酸エステルにおけるアビラテロン酢酸エステル組成物および未粉砕のアビラテロン酢酸エステルの粒径分布を図示したグラフである。
【図５Ａ】図５Ａは、粉砕されたＤＰＩにおいて経時的に検出された不純物を図示したグラフである。
【図５Ｂ】図５Ｂは、粉砕されたＤＰＩを含有する錠剤において経時的に検出された不純物を図示したグラフである。
【図６】図６は、微粉末アビラテロン酢酸エステルを含有する錠剤における溶解速度を図示したグラフである。
【図７】図７は、微粉末アビラテロン酢酸エステルを含有する錠剤および従来のアビラテロン酢酸エステルを含有する錠剤の溶解速度を図示したグラフである。
【００５４】
発明の詳細な説明
粒径
材料の粒径の特徴を明らかにするために利用することの可能な技術は多岐にわたる。これらの様々な技術の中でも、２種類の測定方法が最も一般的に用いられる。動的光散乱法（ＤＬＳ）としても知られる光子相関分光法（ＰＣＳ）は、粒径１０ミクロン未満の粒子の測定に一般的に用いられる。この測定方法では通常、個数分布の平均粒径としてしばしば表される等価流体力学的半径が測定される。他方の一般的な粒径測定方法は、粒径１０ｎｍから２０００ミクロンの測定に一般的に用いられるレーザ回析法である。この方法では、中心粒径または所与の粒径の粒子の割合などとして表すことの可能な等価球形粒子の体積分布を計算する。
【００５５】
光子相関分光装置または当業で周知の同等の方法を用いた測定については、「数平均粒子径」という用語が、個数基準で求められる平均粒子径として定義されている。
【００５６】
レーザ回析法を用いた測定については、「中心粒径」という用語が、等価球形粒子体積基準で測定した中心粒子直径として定義されている。中心という用語が用いられている場合には、体積基準で集団中の５０％などの、集団を半分に分割する粒径がこの粒径よりも大きいかまたは小さいことを表すものとして理解される。中心粒径は、［Ｄ５０］またはＤ［５０］または［Ｄ５０］、Ｄ５０、Ｄ（０．５０）またはＤ［０．５］またはこれらと類似する記載として表記される。本明細書で使用される［Ｄ５０］またはＤ［５０］または［Ｄ５０］、Ｄ５０、Ｄ（０．５０）またはＤ［０．５］またはこれらと類似する記載は、中心粒径を意味するものとして理解されるべきである。
【００５７】
「粒径分布のＤｘ」という用語は、体積基準で前記分布のｘパーセントを指す。従って、Ｄ９０は９０パーセントを指し、Ｄ９５は９５パーセントを指す。Ｄ９０を例にとると、これは多くの場合、［Ｄ９０］またはＤ［９０］または［Ｄ９０］、Ｄ（０．９０）または  Ｄ［０．９］またはこれらと類似する記載として表記することが可能である。中心粒径およびＤｘについては、大文字のＤまたは小文字のｄは互換可能であり、同じ意味を有する。レーザ回析法または当業で周知の同等の方法で測定された粒径分布の別の一般的に用いられる表記方法は、ある分布の何％が所定の粒径よりも小さいかまたは大きいかを表すものである。例えば％＜１０００ｎｍなど、「％＜」としても表記される「未満の％」という用語は、体積基準で所定の粒径よりも小さい粒径分布の割合として定義される。例えば％＞１０００ｎｍなど、「％＞」としても表記される「を超える％」という用語は、体積基準で所定の粒径よりも大きい粒径分布の割合として定義される。
【００５８】
本発明の方法の対象となる材料の多くについて、粒径を容易に測定可能である。活性材料の水溶性が低く、かつ前記活性材料がその中で粉砕されるマトリックスの水溶性が高い場合には、粉末を水性溶媒中に容易に分散させることが可能である。この場合、前記マトリックスは溶解し、前記活性材料が前記溶媒中に分散されて残る。この懸濁液を次に、ＰＣＳまたはレーザ回析法などの方法で測定してもよい。
【００５９】
活性材料が相当に高い水溶性を有するか、またはマトリックスの水性分散溶媒への溶解度が低い場合における好適な正確な粒径測定方法の概要は、以下の通りである。
１．微結晶セルロースなどの不溶性のマトリックスが測定を妨げる場合に、濾過または遠心分離などの活性材料分離技術を、不溶性のマトリックスを活性材料粒子から分離するのに用いることが可能である。このことを考慮可能とするためには、前記分離技術によって活性材料が分離されたか否かを確認するための別の補助的な技術も必要であろう。
２．活性材料の水溶性が高すぎる場合には、他の溶媒を粒径の測定用に検討してもよい。活性材料の溶解度は低いが前記マトリックスの溶解度は高い溶媒が見出された場合には、測定は比較的容易であろう。そのような溶媒を見出すことが困難である場合には、別の手法として、マトリックスと活性材料との集合体を、これら双方が不溶性の（イソオクタンなどの）溶媒中で測定してもよい。次に、活性材料は可溶性であるがマトリックスは可溶性ではない別の溶媒中で粉末を測定してもよい。このように、マトリックスの粒径の測定と、マトリックスおよび活性材料双方の粒径の測定とを組み合わせるにより、活性材料の粒径を把握することが可能である。
３．幾つかの場合には、画像分析を用いて活性材料の粒径分布に関する情報を得てもよい。好適な画像測定方法が、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、光学顕微鏡および共焦点顕微鏡を含んでもよい。これらの標準的な方法に加えて、活性材料とマトリックス粒子とを区別するための何らかの更なる方法を用いる必要があろう。関連する材料の化学構造によっては、元素分析法、ラマン分光法、ＦＴＩＲ分光法および蛍光分光法を用いることが可能である。
【００６０】
溶解プロファイルの向上
本方法により、改善された溶解プロファイルを有するアビラテロン酢酸エステルが得られる。改善された溶解プロファイルは、ｉｎ  ｖｉｖｏでのアビラテロン酢酸エステルのバイオアベイラビリティの改善を含む顕著な利点を有する。幾つかの実施例においては、前記改善された溶解プロファイルがｉｎ  ｖｉｔｒｏで観察される。あるいは、前記改善された溶解プロファイルが、改善されたバイオアベイラビリティプロファイルを観察することによってｉｎ  ｖｉｖｏで観察される。材料の溶解プロファイルをｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定するための複数の標準的な方法を、当業で利用可能である。改善された溶解プロファイルをｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定するための好適な一方法が、溶液中の試料材料の濃度を一定時間にわたって測定し、前記試料材料から得られた結果をコントロール試料と比較することを含んでもよい。前記試料材料のピーク溶液濃度がコントロール試料よりも短い時間で得られたという観察結果は、（統計学的に有意であることを前提とすると）前記試料材料が改善された溶解プロファイルを有することを表す。ここで測定試料とは、本明細書に記載の発明のプロセスを経たアビラテロン酢酸エステルと粉砕マトリックスおよび／またはその他の添加剤との混合物として定義される。ここでコントロール試料とは、測定試料の成分を、測定試料の活性成分、マトリックス成分および／または添加剤成分と同じ相対的な比率で含有する（本発明のプロセスを経ていない）物理的混合物として定義される。溶解試験の目的で、測定試料の試作製剤を用いてもよい。この場合、コントロール試料を同じ方法で調製する。材料の改善された溶解プロファイルをｉｎ  ｖｉｖｏで測定するための複数の標準的な方法を、当業で利用可能である。ヒトにおける改善された溶解プロファイルを測定するための好適な方法が、投薬後に試料化合物の血漿濃度を一定時間にわたって測定し、試料化合物の結果をコントロールの結果と比較することによって、活性材料の吸収速度を測定することであってもよい。試料化合物の血漿濃度がコントロール化合物よりも短時間にピークに達したという観察結果は、（統計学的に有意であることを前提とすると）前記試料化合物が改善されたバイオアベイラビリティおよび改善された溶解プロファイルを有することを表す。幾つかの実施例においては、改善された溶解プロファイルは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで観察した場合に、適切な胃腸ｐＨで観察される。幾つかの実施例においては、改善された溶解プロファイルは、測定試料をコントロール試料と比較した時に溶解度の改善を示すのに適したｐＨで観察される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの試料またはｉｎ  ｖｉｖｏの試料における化合物の濃度の数値化のための様々な好適な方法を、当業で利用可能である。好適な方法が、分光法または放射性同位元素標識法を含んでもよい。
【００６１】
結晶性プロファイル
アビラテロン酢酸エステルの結晶性プロファイルを測定するための様々な方法を、当業で利用可能である。好適な方法が、Ｘ線回析、示差走査型熱量測定法、ラマンまたはＩＲ分光法を含んでもよい。
【００６２】
非晶性プロファイル
アビラテロン酢酸エステルの非晶質含有量を測定するための様々な方法を、当業で利用可能である。好適な方法が、Ｘ線回析、示差走査型熱量測定法、ラマンまたはＩＲ分光法を含んでもよい。
【００６３】
粉砕マトリックス
以下に記載するように、適切な粉砕マトリックスを選択することは、本発明の方法の特に有利な応用を可能にする。以下に記載するように、本発明の非常に優れた局面は、本発明の方法における使用に適した幾つかの粉砕マトリックスが、医薬における使用にも適しているという点である。本発明は、アビラテロン酢酸エステルと粉砕マトリックスとの双方、または場合によってはアビラテロン酢酸エステルと粉砕マトリックスの一部との双方を組み込んだ医薬の製造方法、そのようにして製造された医薬および、前記医薬を用いた治療方法を包含する。前記医薬が、粉砕されたアビラテロン酢酸エステルおよび粉砕された粉砕マトリックスのみを含有してもよいし、または、より好適には、粉砕されたアビラテロン酢酸エステルおよび粉砕された粉砕マトリックスが、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体および、医薬の調製において通常に使用される任意の所望の賦形剤またはその他の同様の薬剤と混合されてもよい。
【００６４】
幾つかの場合においては、粉砕マトリックスの少なくとも一成分が、アビラテロン酢酸エステルよりも硬く、従って、本発明の乾式粉砕条件下でアビラテロン酢酸エステルを小径化することが可能である。ここでも、理論に拘束されることを望むわけではないが、これらの状況に鑑み、乾式粉砕条件下で作製された粉砕マトリックスルの粒子が小さいほどアビラテロン酢酸エステルとの相互作用性が高いという第２の理由から、粉砕可能な粉砕マトリックスが本発明の利点をもたらすと考えられる。
【００６５】
アビラテロン酢酸エステルの量に対する粉砕マトリックスの量および、粉砕マトリックスの物理的分解の程度は、活性材料の粒子の再凝集を阻害するのに十分である。幾つかの実施例においては、アビラテロン酢酸エステルの量に対する粉砕マトリックスの量および、粉砕マトリックスの小径化の程度は、活性材料の粒子の再凝集を阻害するのに十分である。上記に詳述したように、粉砕マトリックスが１つまたは複数の酸化防止剤および／または１つまたは複数の封鎖剤を含んでもよい。
【００６６】
幾つかの実施例においては、粉砕マトリックスの乾式粉砕中の凝集傾向が低い。粉砕中の凝集傾向を客観的に数量化するのは困難であるが、乾式粉砕の進捗に伴う粉砕体表面上およびメディアミルの粉砕チャンバ表面上での粉砕マトリックスの「固化」のレベルを観察することによって、主観的な測定結果を得ることが可能である。
【００６７】
粉砕マトリックスは、無機物であっても有機物であってもよい。
【００６８】
粉砕体
本発明の方法において、粉砕体は好適には化学的に不活性かつ硬質である。ここで使用される「化学的に不活性」という用語は、粉砕体がアビラテロン酢酸エステルまたは粉砕マトリックスと化学反応しないことを意味する。
【００６９】
上述のように、粉砕体は、本質的に粉砕プロセスにおける破損および溶損に耐える。
【００７０】
粉砕体は、望ましくは、様々な滑らかで均一な形状、平坦なまたは湾曲した表面のいずれを有してもよく、かつ鋭利なまたは隆起した縁部のない形の物体として設けられる。例えば、好適な粉砕体が、楕円形、卵形、球形または直円筒形の形状を有する物体であってもよい。幾つかの実施例においては、粉砕体は、１つまたは複数のビード、ボール、球、棒、直円筒、筒またはラジアスエンドの円筒（即ち、円筒と同じ半径を有する半球状の基部を有する直円筒）の形で設けられる。
【００７１】
アビラテロン酢酸エステルおよび粉砕マトリックスの性質により、粉砕体が約０．１から３０ｍｍ、より好適には約１から約１５ｍｍ、さらに好適には約３から１０ｍｍの有効平均粒径（即ち「粒子径」）を有することが望ましい。
【００７２】
粉砕体が、粒子状のセラミック、ガラス、金属または高分子組成物などの様々な物質から構成されてもよい。好適な金属粉砕体は、典型的には球形であり、一般には良好な硬度（即ちＲＨＣ６０−７０）、真円度、高い耐摩耗性および狭い粒径分布を有し、例えばクロム鋼５２１００、３０４、３１６またはステンレス鋼４４０Ｃまたは高炭素鋼１０６５から作製されたボールを含んでもよい。
【００７３】
例えば、セラミックを、粉砕中に欠けたり砕けたりしない十分な硬度および抵抗性を有すると共に十分に高い密度を有することが望ましい多様なセラミックから選択してもよい。粉砕体の好適な密度が、約１から１５ｇ／ｃｍ３、好適には約１から８ｇ／ｃｍ３であってもよい。セラミックを、ステアタイト、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、ジルコニア−シリカ、イットリア安定化酸化ジルコニウム、マグネシア安定化酸化ジルコニウム、窒化ケイ素、炭化ケイ素、コバルト安定化炭化タングステンなどおよびこれらの混合物から選択してもよい。
【００７４】
ガラス製の粉砕体は、（例えばビードなどの）球形であり、粒径分布が狭く、耐久性が高く、例えば無鉛のソーダ石灰ガラスおよびホウケイ酸ガラスを含む。高分子の粉砕体は、好適には実質的に球形であり、粉砕中に欠けたり砕けたりしない十分な硬度および摩損度、製品の汚染を引き起こす摩砕を最小限に抑える耐摩耗性を有し、金属、溶媒および残留モノマーなどの不純物を含まない多様な高分子樹脂から選択可能である。
【００７５】
粉砕体を高分子樹脂から形成してもよい。例えば、高分子樹脂を、ジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンなどの架橋ポリスチレン、スチレン系共重合体、ポリメチルメタクリレートなどのポリアクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、塩化ビニル系重合体および共重合体、ポリウレタン、ポリアミド、高密度ポリウレタン、ポリプロピレンなどから選択してもよい。材料を非常に微細な粒径にまで粉砕するために（機械化学的合成ではなく）高分子の粉砕体を用いることは、例えば米国特許第５，４７８，７０５号および５，５００，３３１号に開示されている。高分子樹脂は、通常、約０．８から３．０ｇ／ｃｍ３の密度を有しうる。より高密度の高分子樹脂が一般には好まれる。あるいは、粉砕体が、高分子樹脂がその上に接着された高密度の芯体を備えた複合体であってもよい。コア粒子が、例えばガラス、アルミナ、ジルコニアシリカ、酸化ジルコニウム、ステンレス鋼などの、粉砕体として有用であることが知られている複数の物質から選択されてもよい。コア物質は、約２．５ｇ／ｃｍ３よりも大きい密度を有する。
【００７６】
本発明の一実施例においては、粉砕体が強磁性物質によって形成されていることにより、粉砕体の摩耗によって生じる汚染物質を、磁気分離技術を用いて除去することが容易である。
【００７７】
粉砕体のそれぞれの種類には、独自の利点がある。例えば、金属は比重が最も高く、衝撃エネルギーが大きいので、粉砕効率が高い。金属は、安価なものから高価なものまで様々であるが、最終製品の金属による汚染が課題となる場合がある。ガラスは、価格の安さと、ビードの大きさを０．００４ｍｍ程度と小さくできる点では有利である。しかし、ガラスは比重が他の材料よりも小さいので、大幅に長い粉砕時間が必要である。最後に、セラミックは摩耗および汚染が少なく、洗浄が容易であり、硬度が高いという点で有利である。
【００７８】
乾式粉砕
本発明の乾式粉砕プロセスにおいては、アビラテロン酢酸エステルと、結晶、粉末などの形の粉砕マトリックスとを、所定の攪拌強度で所定の時間の間機械的に攪拌（即ち、かき回すかまたはかき回さずに）される粉砕チャンバ内で、適切な比率で複数の粉砕体と混合する。典型的には、粉砕装置を使用して、様々な並進、回転および反転運動またはこれらの組合せを粉砕チャンバおよびその内容物に加える外的攪拌、ブレード、プロペラ、インペラまたはパドルで終端する回転シャフトを用いた内的攪拌あるいはこれら双方の組合せによる運動を粉砕体に与える。
【００７９】
粉砕中に粉砕体に与えられる運動により、剪断力と共に、大きな強度を有する複数の衝撃または衝突が粉砕体とアビラテロン酢酸エステル粒子および粉砕マトリックスとの間に加えられる。粉砕体によってアビラテロン酢酸エステルおよび粉砕マトリックスに加えられる力の性質および強度は、粉砕装置の種類；生じた力の強度；処理の動力学的な局面；粉砕体の大きさ、密度、形状および組成；粉砕体に対するアビラテロン酢酸エステルおよび粉砕マトリックスの重量比；粉砕時間；アビラテロン酢酸エステルおよび粉砕マトリックス双方の物理的特性；活動中の雰囲気などを含む様々な処理パラメータによって影響される。
【００８０】
有利には、メディアミルが機械的圧縮力および剪断応力をアビラテロン酢酸エステルおよび粉砕マトリックスに繰り返しまたは継続的に印加可能である。好適なメディアミルには、微小な粉砕媒体を入れた高エネルギーボールミル、サンドミル、ビーズミルまたはパールミル、バスケットミル、遊星ミル、振動ボールミル、多軸シェーカー／ミキサー、攪拌ボールミル、水平小型メディアミル、マルチリング微粉砕ミルなどが含まれるが、これらに限定されることはない。粉砕装置が、１つまたは複数の回転シャフトを有してもよい。
【００８１】
本発明の一形態においては、乾式粉砕がボールミル内で行われる。本明細書のその他の部分を通じ、乾式粉砕をボールミルによって行われるものとして言及する。この種類のミルの例は、アトライタミル、揺動ミル、タワーミル、遊星ミル、振動ミルおよび重力利用型ボールミルである。本発明の方法に基づく乾式粉砕が、ボールミル以外のいかなる好適な手段を用いて行われてもよいことが理解されよう。例えば、乾式粉砕が、ジェットミル、ロッドミル、ローラミルまたはクラッシャーミルを用いて行われてもよい。
【００８２】
幾つかの場合においては、本明細書に記載の方法に基づく乾式粉砕の前のアビラテロン酢酸エステルの粒径が、ふるい分析による測定で約１０００μｍ未満である。アビラテロン酢酸エステルの粒径が約１０００μｍを超えている場合には、アビラテロン酢酸エステル基材の粒子を、本発明の記載の乾式粉砕の前に、別の標準的な粉砕方法を用いて約１０００μｍ未満にまで小径化することが好ましい。
【００８３】
処理後のアビラテロン酢酸エステルの凝集体
本明細書に規定する範囲内の粒径を有するアビラテロン酢酸エステルの粒子の凝集体は、前記凝集体が上述の範囲を超えているか否かにかかわらず、本発明の範囲に含まれるものとして理解されるべきである。
【００８４】
処理時間
幾つかの実施例においては、アビラテロン酢酸エステルおよび粉砕マトリックスは、メディアミルおよび／または複数の粉砕体からの予想される汚染を最小限に抑えるために、必要とされる最短の時間で乾式粉砕される。この時間は、アビラテロン酢酸エステルおよび粉砕マトリックスによって大きく異なり、またおよそ１分から数時間にわたって様々であってもよい。
【００８５】
好適な攪拌速度および総粉砕時間は、粉砕装置の種類および大きさ、粉砕媒体、前記複数の粉砕体に対するアビラテロン酢酸エステルおよび粉砕マトリックスの重量比、アビラテロン酢酸エステルおよび粉砕マトリックスの化学的および物理的特性ならびにその他の、経験的に最適化することが可能なパラメータごとに調節される。
【００８６】
幾つかの実施例においては、粉砕マトリックス（アビラテロン酢酸エステルと共に粉砕される材料）が、アビラテロン酢酸エステルから分離されるのではなく、最終製品中にアビラテロン酢酸エステルと共に保持される。幾つかの実施例においては、粉砕マトリックスは、医薬品として「一般に安全と認められる」（ＧＲＡＳ）ものとして考慮される。
【００８７】
別の一局面においては、粉砕マトリックスは、アビラテロン酢酸エステルから分離される。粉砕マトリックスが完全に粉砕されない一局面においては、未粉砕の粉砕マトリックスがアビラテロン酢酸エステルから分離される。さらに別の一局面においては、粉砕された粉砕マトリックスの少なくとも一部がアビラテロン酢酸エステルから分離される。
【００８８】
粉砕マトリックスの１０％、２５％、５０％、７５％または実質的に全てを含むがこれらに限定されない、いかなる部分を除去してもよい。
【００８９】
本発明の幾つかの実施例においては、粉砕された粉砕マトリックスの相当の部分が、アビラテロン酢酸エステルを含有する粒子と同等および／またはこれよりも小さい粒径を有してもよい。アビラテロン酢酸エステルを含有する粒子から分離される粉砕された粉砕マトリックスが、アビラテロン酢酸エステルを含有する粒子と同等および／またはこれよりも小さい粒径を有する場合には、粒径分布に基づく分離技術を用いることができない。これらの場合には、本発明の方法が、静電分離、磁気分離、遠心分離（密度分離）、流体力学的分離および浮遊選鉱を含むがこれらに限定されない技術によって、粉砕された粉砕マトリックスをアビラテロン酢酸エステルから分離することを含んでもよい。粉砕された粉砕マトリックスの少なくとも一部をアビラテロン酢酸エステルから除去するステップが、選択的溶解、洗浄または昇華などの手段によって実行されると有利であろう。
【００９０】
本発明の有利な一局面は、２つ以上の成分を含有し、これらの成分の少なくとも１つが水溶性であり、少なくとも１つが水への可溶性が低い粉砕マトリックスを使用することである。この場合、洗浄によって水溶性のマトリックス成分を除去し、残ったマトリックス成分内にアビラテロン酢酸エステルが分散した状態としてもよい。本発明の非常に有利な一局面においては、水溶性の低いマトリックスが機能性賦形剤である。
【００９１】
本発明の非常に有利な一局面は、本発明の方法における使用に適した幾つかの粉砕マトリックスが、薬学的に許容可能であり、従って医薬における使用にも適しているという点である。本発明の方法が、粉砕マトリックスをアビラテロン酢酸エステルから完全に分離しない場合には、本発明は、アビラテロン酢酸エステルと粉砕された粉砕マトリックスの少なくとも一部分との双方を含有する医薬の製造方法、そのように製造された医薬および、ヒトを含む動物を、前記医薬によって治療上有効量の前記アビラテロン酢酸エステルを用いて治療する方法を包含する。
【００９２】
アビラテロン酢酸エステルおよび組成物
本発明は、本発明の方法に基づいて作製された薬学的に許容可能な材料、そのような材料を含有する組成物および、そのような材料と、粉砕助剤、促進剤を含有するかまたは含有しない粉砕マトリックスとを含有する組成物であって、前記粉砕マトリックスの少なくとも一部を含有するか、または前記粉砕マトリックスから分離された組成物を含む、そのような材料を含有する組成物を包含する。
【００９３】
薬学的に許容可能な材料は、約０．１重量％から約９９．０重量％の濃度で本発明の組成物に含有される。幾つかの実施例においては、前記組成物中の薬学的に許容可能な材料の濃度は、例えば約１０重量％から約５０重量％などの、約５重量％から約８０重量％である。粉砕マトリックスの何らかの部分を（望ましい場合には）後に除去する前の前記組成物中の前記濃度は、望ましくは、約１０から１５重量％、１５から２０重量％、２０から２５重量％、２５から３０重量％、３０から３５重量％、３５から４０重量％、４０から４５重量％、４５から５０重量％、５０から５５重量％、５５から６０重量％、６０から６５重量％、６５から７０重量％、７０から７５重量％または、７５から８０重量％である。粉砕マトリックスの一部またはすべてを除去した後の前記組成物中の薬学的に許容可能な材料の相対濃度が、除去された粉砕マトリックスの量により、除去前よりも相当に高くてもよい。例えば、粉砕マトリックスを全て除去した場合には、調製物中の粒子の濃度がほぼ１００重量％（促進剤の存在を前提として）であってもよい。
【００９４】
医薬
本発明の医薬が、薬学的に許容可能な材料と、必要に応じて粉砕助剤、促進剤、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体およびその他の、薬学的に許容可能な組成物の調製に通常に使用されるその他の物質を含有するかまたは含有しない粉砕マトリックスまたは少なくとも粉砕マトリックスの一部とを含有してもよい。
【００９５】
ここで使用される「薬学的に許容可能な担体」は、生理学的に適合性の任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などを含む。幾つかの実施例においては、前記担体は、非経口的投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、舌下投与、肺投与、経皮投与または経口投与に適している。薬学的に許容可能な担体は、無菌の注射可能な溶液または分散液の即時調製用の無菌の水溶液または分散液および無菌粉末を含む。そのような媒体および物質を医薬の調整に用いることは、当業で周知である。従来の媒体または物質が前記薬学的に許容可能な材料と適合しない場合を除き、これらを本発明の薬学的に許容可能な組成物の製造に用いることは企図されている。
【００９６】
本発明に基づく薬学的に許容可能な担体が、以下の例の１つまたは複数を含んでもよい：
（１）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリレート共重合体、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレートおよびポリメチルアクリレート、尿素、糖類、ポリオールおよびこれらの重合体、乳化剤、糖衣ガム、デンプン、有機酸およびこれらの塩類、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルを含むがこれらに限定されない界面活性剤および高分子体
（２）様々なセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロースなどの結合剤；および／または
（３）ラクトース一水和物、無水乳糖、微結晶セルロースおよび様々なデンプン類などの充填剤；および／または
（４）コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを含む、圧縮される粉末の流動性に作用する物質などの潤滑剤；および／または
（５）ショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテームおよびアセスルファムＫを含む任意の天然のまたは人口の甘味料などの甘味料；および／または
（６）香料；および／または
（７）ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩類、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸のその他のエステル、エチルまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化学物質または塩化ベンザルコニウムなどの４級化合物などの保存料および／または
（８）緩衝剤；および／または
（９）微結晶セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、糖類および／またはこれらの任意の混合物などの薬学的に許容可能な不活性充填剤などの希釈剤；および／または
（１０）コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、改質デンプンおよびこれらの混合物などの湿潤剤；および／または
（１１）クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；および／または
（１２）（クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸ならびに無水物および酸性塩などの）有機酸、（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）Ｌ−リジン炭酸塩およびアルギニン炭酸塩などの）炭酸塩または（重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム）重炭酸塩などの発泡性の組合せ（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ  ｃｏｕｐｌｅｓ）などの発泡剤および／または
（１３）その他の薬学的に許容可能な賦形剤
【００９７】
本発明のアビラテロン酢酸エステルの実際の投与レベルが、アビラテロン酢酸エステルの性質および、アビラテロン酢酸エステルの供給および投与の利点の結果として向上しうる（可溶性の向上、溶解の迅速化、アビラテロン酢酸エステルの表面積の増加などの）有効性に基づいて変化してもよい。従って、ここで使用される「治療上有効量」は、動物における治療的応答をもたらすのに必要となるアビラテロン酢酸エステルの量を指す。そのような使用における有効な量は、所望の治療的効果；投与経路；アビラテロン酢酸エステルの効能；所望の治療期間；治療対象の疾患の段階および重症度；患者の体重および全体的な健康状態；調薬する医師の判断によって左右される。
【００９８】
アビラテロン酢酸エステル組成物の薬物動態特性
作用の迅速な発現
幾つかの実施例においては、本発明のアビラテロン酢酸エステル組成物は迅速に吸収される。一実施例においては、アビラテロン酢酸エステルを含有する本発明のアビラテロン酢酸エステル組成物の投与後のＴｍａｘは、約２時間未満、約１．７５時間未満、約１．５時間未満、約１．２５時間未満、約１．０時間未満、約５０分未満、約４０分未満または約３０分未満である。
【００９９】
バイオアベイラビリティの向上
本発明のアビラテロン酢酸エステルは、優れたバイオアベイラビリティ（ＡＵＣ）を発揮し、同じ用量で投与される（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）などの）従来の組成物と比較して、必要な用量がより少ない。いかなる薬剤組成物も副作用を有しうる。従って、より少ない用量の薬剤で、より多い用量の従来の組成物で観察される治療的効果と同じかまたはより良好な治療的効果を達成できることが望ましい。本発明の組成物においては、従来の製剤と比較してより優れたバイオアベイラビリティが観察されることが、所望の治療的効果を得るために必要な薬剤の用量がより少ないことを意味することから、そのような少ない用量を実現可能である。
【０１００】
本発明の組成物を摂取する対象の喫食または絶食状態が前記組成物の薬物動態プロファイルに及ぼす影響が大幅に少ない
本発明は、その薬物動態プロファイルが前記組成物を摂取する対象の喫食または絶食状態によって及ぼされる影響がＺｙｔｉｇａ（登録商標）と比較すると大幅に少ないアビラテロン酢酸エステル組成物を包含する。このことは、前記組成物を喫食状態および絶食状態において投与した場合の組成物吸収量または速度の実質的な差が少ないことを意味する。従って、本発明の組成物は、前記組成物の薬物動態に食物が及ぼす影響を、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）と比較して大幅に減少させる。
【０１０１】
いかなる標準的な薬物動態プロトコルを用いて、ある組成物を投与した後のヒトにおける血漿濃度プロファイルを測定し、それによって前記組成物が本明細書で定める薬物動態基準に適合するか否かを判定してもよい。例えば、健康なヒト成人対象グループを用いて無作為化単回投与交差試験を実施してもよい。対象の数は、統計分析における変動を適切に制御するのに十分であるべきであり、典型的には約１０以上であるが、目的によってはより少ない数でも十分であろう。各対象に、時点ゼロで組成物の試験製剤の（例えば１００ｍｇなどの）単回投与量を、通常は一晩絶食した後に午前８時前後に経口投与する。対象らは、組成物投与後約４時間、絶食を継続し、座位を保つ。血液試料を各対象から投与前（例えば１５分前など）および投与後間隔をあけて複数回採取する。この場合には、最初の１時間の間に数回試料を採取し、その後はより長い間隔で採取する。例えば、血液試料を投与１５、３０、４５、６０および９０分後に採取し、それ以降、投与後２時間から１０時間の間は毎時間採取してもよい。更なる血液試料を、その後、例えば投与後１２時間経過時および２４時間経過時に採取してもよい。第２の試験製剤の研究のために同じ対象らを使用しなければならない場合には、前記第２の試験製剤の投与前に少なくとも７日間が経過しているべきである。遠心分離によって血液試料から血漿を分離させ、分離した血漿の組成を、有効性が確認された高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）法によって分析する。ここで言及する組成物の血漿濃度は、遊離した組成物および結合した組成物の双方を含む合計濃度を意味するものとして意図されている。
【０１０２】
所望の薬物動態プロファイルをもたらすいかなる製剤も、本発明の方法に基づく投与に適している。そのようなプロファイルをもたらす製剤の種類の例は、組成物の分散液および固形剤形である。液体分散媒が、前記組成物の可溶性が非常に低いものである場合には、粒子が懸濁粒子として存在する。
【０１０３】
アビラテロン酢酸エステルを含有する医薬の投与方法
本発明の医薬を、ヒトを含む動物に、経口投与、直腸投与、肺投与、膣内投与、（粉末、軟膏または点眼薬などの）局所投与、経皮投与、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、舌下投与あるいはバッカルスプレーまたは鼻腔スプレーなどを含むいかなる薬学的に許容可能な方法で投与してもよい。
【０１０４】
経口投与用の固形剤形が、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、ペレット剤および顆粒剤を含む。更に、上記に列挙したものなどの通常に使用される賦形剤と、一般には５−９５％、より好適には１０％−７５％の濃度の生物学的に活性の物質とを組み合わせることで、薬学的に許容可能な非毒性の経口組成物を形成する。
【０１０５】
しかし、アビラテロン酢酸エステルを懸濁液中で使用する場合には、固体の担体が実質的に除去された後に、アビラテロン酢酸エステルを含有する粒子を更に安定化させることによって排出を確実にするか、または少なくとも粒子凝集を最小限とすることが必要であってもよい。
【０１０６】
例１．アビラテロン酢酸エステル粒子の調製
アビラテロン酢酸エステル原薬を、中華人民共和国杭州市のＨａｎｇｚｈａｏ  Ｄａｙａｎｇｃｈｅｍ社から入手した。アビラテロン酢酸エステル（１０％ｗ／ｗ）、ラクトース一水和物（８９％；ＤＭＶ  Ｆｏｎｔｅｒｒａ社）およびラウリル硫酸ナトリウム（１％；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）の混合物（３．０ｇ）を、Ｓｐｅｘ振動ミル内で粉砕体と共に１０分間粉砕し、２．７ｇのナノ微粒子状のアビラテロン酢酸エステルを作製した。未粉砕のアビラテロン酢酸エステルおよびナノ微粒子状のアビラテロン酢酸エステルの粒径分布を、光散乱法（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００）で測定した。未粉砕の材料の平均粒径は、約４０μｍ（体積統計値；Ｄ１０＝１６μｍ、Ｄ５０＝３７μｍ；Ｄ９０＝７０μｍ）であり、一方、ナノ微粒子状のアビラテロン酢酸エステルの平均粒径は、約１０００ｎｍ（Ｄ１０＝７５ｎｍ；Ｄ５０＝１７７ｎｍ；Ｄ９０＝２．５μｍ）であった。結果を図１に図示する。
【０１０７】
例２：溶解性比較試験
例１で調製されたナノ微粒子状の酢酸エステル製剤約２５０ｍｇ（活性成分２５ｍｇに相当する）を、１号サイズの硬質ゼラチンカプセルに手作業で充填した。また、未粉砕のアビラテロン酢酸エステル２５０ｍｇを同様のカプセルに手作業で充填した。溶解プロファイルを、６個の１０００ｍＬ容器をセットしたＶａｒｉａｎ  ＶＫ７０２５溶解装置を使用して３度測定し、検出をＶａｒｉａｎ  ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計で２７０ｎｍにて行った。各容器には、ＳＤＳ０．１％を添加したｐＨ６のリン酸緩衝液１０ｍｍｏｌからなる溶解媒質９００ｍＬが入っていた。実験を３７℃で実施した。溶解実験の開始前に、硬質ゼラチンカプセルをスパイラル型シンカー内に嵌め込んだ。
【０１０８】
結果は、実験条件下では、未粉砕のアビラテロン酢酸エステル（２５ｍｇ）は１時間後に約１０％しか溶解していなかったのに対し、ナノ微粒子状のアビラテロン酢酸エステル（２５ｍｇ）は約１０分以内に１００％が溶解したことを示している（図２）。
【０１０９】
例３：アビラテロン酢酸エステル微粒子の調製
アビラテロン酢酸エステルを、Ｃｈｏｎｇｑｕｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ社（中国）から入手した。ラクトース一水和物ＮＦを、Ｍｅｇｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａ社から入手した（ＣａｐｓｕＬａｃ（登録商標）６０）。ラウリル硫酸ナトリウムＮＦを、Ｃｏｇｎｉｓ社から入手した（Ｔｅｘａｐｏｎ（登録商標）Ｋ１２  Ｐ  ＰＨ）。 ２．５ｍｌのステンレススチール製の粉砕バイアルおよび２個の１／４インチのステンレススチール製の粉砕ボールを有するＳＰＥＸ社（ニュージャージー州メアチェン）のＳａｍｐｌｅ  Ｐｒｅｐ  ５１００ミキサーミルを用いて、ナノ微粒子状のアビラテロン酢酸エステルを調製した。各実験において、１００ｍｇの予備混合した粉末を加え、粉砕バイアルに蓋をして、ミキサーミルを２０分間稼働させた。粒径分析に使用した粉砕粉末の構成は、アビラテロン酢酸エステル（３０ｍｇ）、ラクトース一水和物（６８．５ｍｇ）およびラウリル硫酸ナトリウム（１．５ｍｇ）であった。溶解試験に使用した粉砕粉末の構成は、アビラテロン酢酸エステル（２０ｍｇ）、ラクトース一水和物 （７８．５ｍｇ）およびラウリル硫酸ナトリウム（１．５ｍｇ）であった。溶解試験用の材料を十分な量とするために、複数の実験から得られた粉砕粉末を混合した。
【０１１０】
例４：粉砕および未粉砕アビラテロン酢酸エステルの粒径分析
例３で得られた粉砕粉末試料を、粉砕された材料２６ｍｇ（アビラテロン酢酸エステル６ｍｇ）を０．１％ｗ／ｗポリビニルピロリドン水溶液（ＰＶＰ；ＢＡＳＦ  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０）５ｍｇに添加し、次に、外部超音波ホーン（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ（登録商標））を使用し、振幅２０％で５秒間超音波処理した後、１５秒間一時停止させることによって分析した。このサイクルを、合計超音波処理時間が１分間に達するまで繰り返した。次に、この懸濁液を、１２５ｍｌの０．１％ＰＶＰを入れたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００粒径分析装置（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｈｙｄｒｏ  ＭＶポンプユニット）の試料セルに滴下した。その後、試料を測定前に５分間攪拌した。最終測定のデータを表１に示し、グラフを図３に示す。
【０１１１】
比較のために、未粉砕のアビラテロン酢酸エステル（原薬）の粒径分布も測定した。測定条件は、未粉砕のアビラテロン酢酸エステルを、１３０ｍｌの０．１％ＰＶＰを入れたＭａｌｖｅｒｎ  Ｈｙｄｒｏ  ＭＶポンプユニットに直接添加した点を除き、上述と同じであった。粉砕された材料と同じオブスキュレーション値を得るために、２６ｍｇの未粉砕のアビラテロン酢酸エステルをＭａｌｖｅｒｎポンプユニットに直接添加する必要があった。次に、アビラテロン酢酸エステルを、振幅１００％で１分間、超音波バス処理した。その後、試料を測定前に５分間攪拌した。これらの測定から得られたデータを表１に示し、グラフを図３に示す。これらの結果は、粉砕されたアビラテロン酢酸エステル材料が微粒子状の原薬を含有していたことおよび、粉砕されたアビラテロン酢酸エステル材料中の原薬の粒径が、未粉砕の材料と比較して大幅に小さかった（１０分の１未満）ことを示している。未粉砕の薬剤試料では、アビラテロン酢酸エステルの微粒子は測定されなかった。
【０１１２】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００の設定：
アビラテロン酢酸エステルの光学的特性：
屈折率：１．５８３
吸収：０．０１
分散剤の光学的特性：
屈折率：１．３３
試料測定時間：１０秒間
バックグラウンド測定時間：１０秒間
測定サイクル数：３（報告された結果はこれらの平均である）
サイクル間遅延：０
攪拌機設定：２０００ｒｐｍ
【０１１３】
表１：粉砕および未粉砕アビラテロン酢酸エステルの粒径分布データの比較（体積統計値）
【表１】
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【０１１４】
例５：粉砕および未粉砕アビラテロン酢酸エステル粉末混合物の溶解
例３で調製された粉砕アビラテロン酢酸エステル粉末混合物の溶解挙動を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社の紫外可視分光光度計（製品番号ＥＶ０３００  ＰＣ）を装備したＳｏｔａｘ社のＡＴ７  Ｓｍａｒｔ自動溶解試験ユニットを用いて調べた。溶解媒質は、０．０１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝２）溶液であった。ＵＳＰ溶解槽に１０００ｍｌの媒質を入れ、３７℃に平衡化させた。攪拌速度が１００ｒｐｍのＵＳＰ２型装置に基づいて溶解設定を行った。孔径０．７μｍおよび２．７μｍの２枚のインラインフィルタを直列に使用した。吸収性を、λ＝２３６ｎｍで測定した。粉砕および未粉砕アビラテロン酢酸エステル粉末混合物の控え試料を前記溶解媒質に直接に添加することにより、溶解試験を行った。未粉砕の粉末混合物の組成は、ミルで処理されていない点を除いては粉砕粉末と同一であった。総粉末重量５００．０ｍｇに相当する各粉砕および未粉砕試料に、アビラテロン酢酸エステル１００ｍｇを使用した。粉末溶解試験において、測定を２、４、６、８、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０、１００、１１０および１２０分間行った。溶解結果を、溶解したアビラテロン酢酸エステルの割合として図示する。この比較試験の結果を表２に示し、グラフを図４に示す。これらの結果は、粉砕されたナノ微粒子状のアビラテロン酢酸エステルは、未粉砕の材料と比較して、より迅速かつより高い割合で溶解したことを示している。
【０１１５】
表２：粉砕された微粒子状のアビラテロン酢酸エステルと未粉砕のアビラテロン酢酸エステルとの溶解率の比較（ｎ＝２）
【表２】
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【０１１６】
例６：アビラテロン酢酸エステル粉末混合物の安定性
直径が数ミクロンよりも大きいアビラテロン酢酸エステル粉末をラクトース一水和物およびラウリル硫酸ナトリウムと共に乾式粉砕した後に、不純物について調べた結果、合計０．４−０．６％の不純物が検出された（％ＡＵＣ）。この粉砕された医薬中間体（ＤＰＩ）を更に錠剤に加工すると、不純物レベルがこれよりも高く、約０．５−１．１％であった。安定性試験は、不純物が２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨでは増加したが、２−８℃では増加しないことを示した。加えて、錠剤における不純物の増加速度は、粉砕されたＤＰＩにおける不純物の増加速度よりも大きかった。図５Ａ（ひし形、５℃；三角形、２５℃／６０％ＲＨ；×印、４０℃／７５％ＲＨ）および図５Ｂ（ひし形、５℃；四角形、２５℃／６０％ＲＨ；三角形、４０℃／７５％ＲＨ）は、それぞれ加速安定性試験における複数ロットの粉砕されたＤＰＩおよび錠剤の不純物レベルの概要を示したものである。窒素パージを施して包装され、冷蔵された錠剤の不純物レベルは許容可能に低いが、周囲空気条件下で保管可能な製剤であることが望ましい。
【０１１７】
観察された不純物の増加をＺｙｔｉｇａ（登録商標）と比較した結果、微粉末アビラテロン酢酸エステルを含有するＤＰＩおよび錠剤で観察された不純物の増加が、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）で観察された不純物の増加よりも大きいことが判明した。
【０１１８】
微粉末アビラテロン酢酸エステルを含有する錠剤における不純物レベルが、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）と比較してより高いことは、ＡＰＩの表面積がより大きいこと、賦形剤の割合がより高いことおよび賦形剤の相違を含むがこれらに限定されない複数の要因に起因する可能性がある。
【０１１９】
不純物の増加の分析の一環として、錠剤の調製に有用な様々な賦形剤が不純物レベルに及ぼす影響を、ＤＰＩを様々な賦形剤と混合して８０℃で４時間加熱することによって調べた。微結晶セルロース（ＭＣＣ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、クロスカルメロースナトリウム（ＣＣＳ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）、ステアリン酸マグネシウムおよび水素添加植物油の不純物増加レベルが、アルファ化デンプン、噴霧乾燥ラクトース、ポロキサマー１８８、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムの不純物増加レベルよりも低いことが判明した。しかし、ＭＣＣ、ＳＬＳ、ＣＣＳおよびＳＳＦの混合物は、これらの成分の個々の影響から示唆されるよりも有害な影響を安定性に対して及ぼすことが観察された。
【０１２０】
更なる実験により、前記観察された不純物がアビラテロン酢酸エステルの分解物であると考えられることが示された。小径化前のＡＰＩの分析の結果、８０℃で４時間経過後に分解は観察されず、また未粉砕のＡＰＩを賦形剤と混合して加熱した場合の不純物の増加は僅かであった。更なる実験を実施し、分解が単に賦形剤との相互作用または粉砕そのものに起因するのではなく、複合作用の結果であると結論付けられた。
【０１２１】
例５：酸化防止剤または封鎖剤との粉砕
アビラテロン酢酸エステルの乾式粉砕を、ラクトース一水和物およびラウリル硫酸ナトリウムならびに様々な酸化防止剤および／または封鎖剤の存在下で実施した。従って、ある実験においては、乾式粉砕にアスコルビン酸とフマル酸との組合せまたはブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）とブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）との組合せも含まれた。 この実験で、アスコルビン酸とフマル酸とを組み合せたＤＰＩ調合物（Ｆｏｒｍｕｌａ）およびＢＨＡとＢＨＴとを組み合わせたＤＰＩ調合物を、表３に示すように作製した。双方のＤＰＩ調合物が、１０００ｎｍ未満の［Ｄ９０］を有するアビラテロン酢酸エステルを含有し、従って微粒子状のアビラテロン酢酸エステルを含有した。
【０１２２】
表３：酸化防止剤または封鎖剤を含有するＤＰＩ調合物
【表３】
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【０１２３】
表３の２つのＤＰＩ調合物の安定性試験を、加速条件下（８０℃で４時間）で行った。アスコルビン酸／フマル酸ＤＰＩ調合物では、総不純物が０．２３から０．８０までしか増加しなかった。ＢＨＡ／ＢＨＴのＤＰＩ調合物では、総不純物が増加しなかった（８０℃で４時間の前後ともに０．３８）。これに対し、アビラテロン酢酸エステルをラクトース一水和物およびラウリル硫酸ナトリウムのみ（酸化防止剤なし、封鎖剤なし）と共に乾式粉砕したＤＰＩ調合物では、不純物が最初の１．６３から８０℃で４時間経過後の３．８６にまで増加した。
【０１２４】
これら２つの異なるＤＰＩ調合物を使用し、表４に詳細に示す２つの異なる対応する錠剤調合物を、ＤＰＩ調合物に表示の賦形剤を添加して乾式造粒および打錠することにより、作製した。
【０１２５】
表４：酸化防止剤または封鎖剤を含有するＤＰＩ錠剤
【表４】
2018135351.tif 000005
【０１２６】
これら２つの錠剤調合物の安定性試験を、加速条件下（８０℃で４時間）で行った。アスコルビン酸／フマル酸錠剤調合物では、総不純物が０．３１から０．３８までしか増加しなかった。ＢＨＡ／ＢＨＴ錠剤調合物では、総不純物が０．４１から０．４４までしか増加しなかった。このことは、粉砕中に酸化防止剤および／または封鎖剤を添加することで安定性を劇的に改善可能であることを示している。
【０１２７】
アスコルビン酸／フマル酸錠剤調合物およびＢＨＡ／ＢＨＴ錠剤調合物の溶解率を、ＵＳＰ２型装置を用いて、７５ｒｐｍにて試験した（ｐＨ４．５のリン酸緩衝液９００ｍｌ（０．１％ＳＬＳ））。また、粉砕中にＢＨＡ／ＢＨＴもフマル酸／アスコルビン酸も添加しなかった同様の調合物（錠剤調合物３）についても試験を行った。図６（三角形、錠剤調合物３；四角形、ＢＨＡ／ＢＨＴ錠剤調合物；ひし形、アスコルビン酸／フマル酸錠剤調合物）に示すように、３種類の錠剤全てについて、アビラテロン酢酸エステルの８０％−９０％が１０分以内に溶解した。
【０１２８】
前記溶解率を従来のアビラテロン酢酸エステル製剤と比較するために、２５０ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）錠を１００ｍｇ当量に分割したものを、上述の溶解条件下で、酸化防止剤または封鎖剤を含有しない錠剤調合物と共に試験した。図７（四角形、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）分割錠１００ｍｇ；四角形、錠剤調合物３）に示すように、酸化防止剤も封鎖剤も含有せず、微粒子状アビラテロン酢酸エステルを含有する錠剤調合物は、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）分割錠１００ｍｇよりも遥かに迅速に溶解した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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