(57)【要約】      （修正有）【課題】集束音響処理を用いて、発生する結晶粒子の数又は計数を制御する結晶粒子組成物を調製するための方法及びシステムの提供。【解決手段】結晶粒子を調製する方法であって、結晶粒子を形成するための溶質の一次核生成に必要とされるもの未満の濃度及び温度において溶液中の溶質を提供するステップと、一次核生成又は二次核生成によって溶液中に溶質が結晶粒子を形成するように構成された集束音響エネルギーに溶液を晒すステップと、集束音響エネルギーのピーク入射パワーを調整することによって、単位体積当たりの一次核生成によって形成される結晶粒子の総数を調整するステップとを備える方法。【選択図】図１
2018135263.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶粒子を調製する方法であって、
結晶粒子を形成するための溶質の一次核生成に必要とされるもの未満の濃度及び温度において溶液中の溶質を提供するステップと、
一次核生成又は二次核生成によって前記溶液中に溶質が結晶粒子を形成するように構成された集束音響エネルギーに前記溶液を晒すステップと、
前記集束音響エネルギーのピーク入射パワーを調整することによって、単位体積当たりの一次核生成によって形成される結晶粒子の総数を調整するステップとを備える方法。
【請求項２】
前記晒すステップ及び前記調整するステップ中に前記溶液が維持される温度が一定である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記濃度及び温度が、二次核生成に必要とされるもの未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記調整するステップが、前記ピーク入射パワーを増大させて単位体積当たりに形成される結晶粒子の総数を増大させること、又は、前記ピーク入射パワーを減少させて単位体積当たりに形成される結晶粒子の総数を減少させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記溶液が音響エネルギー処理室の入口に流れ込み、前記音響エネルギー処理室の出口から流れ出る、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記溶液が供給反応炉容器から前記音響エネルギー処理室の入口に流れ、前記音響エネルギー処理室の出口からＭＳＭＰＲ（ｍｉｘｅｄ‐ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ，ｍｉｘｅｄ‐ｐｒｏｄｕｃｔ‐ｒｅｍｏｖａｌ）型容器に流れる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＭＳＭＰＲ型容器中の少なくとも一部の溶液中の結晶粒子のサイズ又は数を測定し、測定された結晶粒子のサイズ又は数を用いて、前記集束音響エネルギーのピーク入射パワーを調整するステップを更に備える請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶液が、前記音響エネルギー処理室中に配置されている間に、前記集束音響エネルギーの集束領域に晒される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記音響エネルギー処理室の入口が供給容器と直接流体連通していて、前記音響エネルギー処理室の出口が出口容器と直接流体連通している、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
各結晶粒子が１０００マイクロメートル未満のサイズを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記結晶粒子を用いて、前記溶液中で二次核生成を誘起するステップを更に備える請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記集束音響エネルギーが、略１００キロヘルツから略１００メガヘルツまでの間の周波数と、略２ミリメートル未満のサイズ寸法を有する集束領域とを有する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１７年２月２３日出願の「ＡＣＯＵＳＴＩＣ  ＥＮＥＲＧＹ‐ＢＡＳＥＤ  ＣＯＮＴＲＯＬ  ＯＦ  ＰＡＴＩＣＬＥ  ＣＯＵＮＴ  ＩＮ  ＣＲＹＳＴＡＬＬＩＺＡＴＩＯＮ」との名称の米国仮出願第６２／４６２３８６号の優先権を主張し、その内容全体は参照として本願に組み込まれる。
【０００２】
本願の態様は、結晶粒子の核生成動力学を制御するための集束音響エネルギーの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
例えば、特許文献１に教示されているように、音響エネルギーは、溶液中に核生成サイトを生成して、その核生成サイトに結晶粒子が形成されるようにするために用いられている。また、特許文献１には、音響エネルギーを用いて、溶液中で結晶粒子が成長する速度に影響を与え、また、形成される結晶粒子のサイズを制御することができることが教示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１３／００２６６６９号明細書
【特許文献２】米国特許第６９４８８４３号明細書
【特許文献３】米国特許第６９１７４４９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の態様は、溶液中に生成される結晶粒子の数又は計数を制御するための集束音響エネルギーの使用に関する。驚くべきことに、本発明者は、溶液に印加される集束音響エネルギーのピーク入射パワー（ＰＩＰ，ｐｅａｋ  ｉｎｃｉｄｅｎｔ  ｐｏｗｅｒ）を調整することによって、単位体積当たり及び／又は単位時間当たりに溶液中の一次及び／又は二次核生成によって発生する結晶粒子の数が制御可能であることを発見した。一部実施形態では、一次及び二次核生成レベル未満の溶質の温度及び濃度に維持された溶液中において制御された粒子数発生率において結晶粒子の一次核生成を生じさせる。つまり、溶液は、集束音響エネルギーを使用せずに一次及び／又は二次核生成を生じさせるのに必要なもの未満の温度及び濃度レベルに維持され得る。従って、一次核生成は集束音響エネルギーに晒すことに起因して生じ、粒子数、つまり、一次核生成によって発生する結晶粒子の数が、溶液に印加されるピーク入射パワーに基づいて制御される。
【０００６】
本発明の一態様では、結晶粒子を調製する方法は、溶質の一次核生成及び／又は二次核生成が生じるのに必要とされるもの未満の濃度及び温度において溶液中の溶質を提供することを含む。溶質は、溶液中に溶解し得るが、溶液の濃度及び温度は、結晶化が自然に発生しないようにされ得る。一部実施形態では、溶液は、その溶液に対する溶解度閾値よりも高く、二次核生成閾値付近（又は未満）である濃度及び温度に維持され得る。他の実施形態では、溶液は、その溶液に対する二次核生成閾値よりも高いが、その溶液に対する一次核生成閾値未満である濃度及び温度に維持され得る。このような温度及び濃度レベルにおいて、溶液は、一次及び／又は二次核生成によって溶液中に溶質が結晶粒子を形成するように配置構成された集束音響エネルギーに晒され得る。つまり、結晶粒子は、集束音響エネルギーに晒されることによって形成され得て、そうでなければ形成されない。集束音響エネルギーが、粒子数、又は形成される結晶粒子の数、例えば、単位体積当たりや単位時間当たりの粒子の数等をもたらし得る。単位体積当たり（又は単位時間当たり）に一次及び／又は二次核生成によって形成される結晶粒子の総数又は計数は、集束音響エネルギーのピーク入射パワー（ＰＩＰ）を調整することによって、調整され得る。例えば、２００ワットのＰＩＰが毎秒１ミリリットルの溶液毎に１０００個の粒子を発生させる場合、ＰＩＰを３００ワットに増大させると、粒子数は、毎秒１ミリリットル毎に１２００個の粒子に増大し得る。このようなＰＩＰの調整は、繰り返し可能で確実に粒子計数値を調整し得て、粒子数をモニタリングして、集束音響システムに対するフィードバックとして用いて、ＰＩＰを調整し、つまりは結晶化プロセスの粒子数を調整し得るようにする。
【０００７】
一部実施形態では、集束音響エネルギーに晒すステップ及びＰＩＰを調整するステップ中に溶液が維持される温度及び／又は濃度は一定であり得る。上述のように、集束音響エネルギーに晒している間の溶液の濃度及び温度は、一次核生成に必要なもの未満であり得て、例えば、一次閾値レベルと二次閾値レベルとの間であり得る。一般的に、ＰＩＰを増大させると、単位体積（及び／又は時間）当たりに形成される結晶粒子の総数が増大し、ＰＩＰを減少させると、単位体積（及び／又は時間）当たりに形成される結晶粒子の総数が減少する。
【０００８】
一部実施形態では、溶液は、音響エネルギーで処理されるために音響エネルギー処理室の入口に流れ込み、その後、音響エネルギー処理室の出口から流れ出得る。このようなフロースルー型システムは、例えば処理室の体積が比較的小さいとしても、比較的大量の溶液に適合可能である。例えば、１０ｍｌから１００ｍｌの体積を有する処理室を用いて、数十から数百リットルの溶液を処理し得る。勿論、他の処理室体積も採用可能である。
【０００９】
従って、一部実施形態では、音響エネルギー処理室の入口は供給容器と直接流体連通し得て、音響エネルギー処理室の出口は出口容器と直接流体連通し得る。例えば、一実施形態では、溶液は供給反応炉容器から音響エネルギー処理室の入口まで流れ、音響エネルギーに晒された後で、音響エネルギー処理室の出口からＭＳＭＰＲ（ｍｉｘｅｄ‐ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ，ｍｉｘｅｄ‐ｐｒｏｄｕｃｔ‐ｒｅｍｏｖａｌ）型容器に流れ得る。このような配置構成は、ＭＳＭＰＲ型容器において取り出すことができる結晶粒子の生成を可能にし得る。場合によっては、ＭＳＭＰＲ型容器中の少なくとも一部の溶液中の結晶粒子のサイズ及び／又は数を測定して（例えば、処理室を出る際に、ＭＳＭＰＲ型容器に入る際に、又はＭＳＭＰＲ容器中において）、測定された結晶粒子のサイズ及び／又は数を用いて、集束音響エネルギーのＰＩＰを調整し得る。
【００１０】
一部実施形態では、形成される結晶粒子のサイズは異なり得るが、各結晶粒子は１０００マイクロメートル未満のサイズを有する。例えば、或るプロセスでは、５マイクロメートル未満のサイズ、５から１００マイクロメートルまでの間のサイズを有する粒子の形成を対象とし得るが、他のサイズ範囲も採用可能である。一部実施形態では、集束音響エネルギーに晒されることによって形成される結晶粒子は、溶液中に二次核生成を誘起するために用いられ得る。従って、溶液の濃度及び温度は、所望の結晶化動力学を達成するように制御され得る。
【００１１】
本発明の態様に従って、サンプルボリュームの高半連続流を集束音響学を通じて処理して、結晶成長を通じて結晶粒子を形成し得て、例えばサンプルは５０ｍＬよりも多く、１００ｍＬよりも多く、１Ｌよりも多く、又はそれ以上であり得る。一部実施形態では、フロースルー型システムを用いて、連続的な流量でサンプルを音響的に処理して、大量に蓄積し得る。例えば、サンプルが処理室を介して流れて、サンプルが集束音響場の集束領域に晒されるようにし得る。サンプルの多様な部分が一回又は複数回音響的に処理され得る。例えば、サンプルは処理室と容器との間を循環して流れ得る。又は、サンプルは、複数の処理室を有するシステムを介して流れ、各処理室において音響的に処理され得る。一部実施形態では、処理室は細長の導管であり得て、集束音響場の集束領域も細長であり、サンプルが処理室を流れるにつれてサンプルを音響的に処理し得る。容器を介する（例えば、処理室を介する）サンプルの少なくとも一部の流量は、０．１ｍＬ／分以上、又は、略０．５ｍＬ／分から略５００ｍＬ／分までの間であり得る。フロースルー型配置構成を用いるので、音響的に処理可能なサンプル物質の体積に制限は無い。しかしながら、一部実施形態では、結晶粒子の調製はフロースルー型システムを必要としない。例えば、閉じた処理室、例えば、試験管、ピペット、多重ウェルプレート等内において集束音響学を用いて溶液を処理して、結晶粒子を形成し得る。
【００１２】
以下、添付図面を参照して、本発明の更なる特徴及び利点、並びに本発明の多様な実施形態の構造を詳細に説明する。
【００１３】
添付図面を参照して、非限定的な実施形態を例示的に説明するが、図示されている同一又は同様の構成要素は一つの参照符号で表される。明確にするため、全ての図面の全ての構成要素に参照符号が付されてはおらず、また、図示されている本発明の各実施形態の全ての構成要素が、本発明を当業者が理解するために必要という訳でもない。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】例示的な実施形態に係る結晶粒子発生システムの概略図を示す。
【図２】例示的な実施形態における多様なピーク入射パワーレベルについての粒子計数率を示す。
【図３】図１の実施形態において採用可能な音響処理システムの概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本開示は、大量の結晶組成物を調製するために集束音響学を使用するシステム及び方法に関する。本開示のプロセスは繰り返し可能であり、制御可能であり、直ぐに結果が得られるものであり、サンプル物質の相互汚染を防止し、及び／又は、等温定常状態において使用可能である（つまり、音響処理の際のサンプルの過熱を防止する）。例えば、略３０ｍＬ以上の体積を有するような大量のサンプル（例えば、試験管や多重ウェルプレートに典型的に見られるサンプルの体積以上）を集束音響学で処理して、サンプルに結晶粒子発生をもたらし得る。一部実施形態では、集束音響処理中にサンプルの少なくとも一部を処理室を介して流し得る。略３０ｍＬ未満の体積や、試験管や多重ウェルプレートに保持され得るサンプルの体積等の少量のサンプル体積も、集束音響学を用いて適切に処理可能であり、結晶組成物をもたらし得る。
【００１６】
本願において「音波エネルギー」は、音響エネルギー、音響波、音響パルス、超音波エネルギー、超音波、衝撃波、音エネルギー、音波、音波パルス、パルス、波、こうした用語の他の表現や、音波エネルギーと同様の特性を有する他の種類のエネルギーを包含するものである。本願において「集束領域」や「集束点」は、音波エネルギーが収束する及び／又はターゲットに当たる領域を意味するが、収束領域は必ずしも単一の集束点ではなく、或る体積の多様なサイズや形状を含み得る。本願において、「処理室」や「処理領域」との用語は、音波エネルギーが収束し、またサンプル物質が処理のために存在する容器や領域を意味する。
【００１７】
適切な手順に従って集束音響エネルギーをサンプルに印加して、結晶化動力学を誘起し得る。場合によっては、集束音響エネルギーをパルス方式で提供して、圧縮力及び膨張力を含むサイクル効果を生じさせ得る。このように、場合によっては、パルス集束音響学が、溶液内に溶質勾配を生じさせることによって結晶サイトを核として、予測可能な成長のための空間及びエネルギーを後続の結晶に与える環境を生成し得る。一部実施形態では、サンプルは集束音響エネルギーに連続的に又は断続的な期間において晒される。例えば、初めの期間（例えば、１分未満）にわたってサンプルを集束音響場で処理し、次いで、或る期間（例えば、１分未満）にわたってサンプルを集束音響場に晒すことなく放置し得る。次いで、再び、サンプルを繰り返して処理して、所望の粒子サイズ分布及び形態を有する適切な結晶組成物を生じさせ得る。従って、集束音響処理の手順に応じて、結晶粒子の粒子サイズ分布を適切に制御し得る。集束音響処理の前に、サンプルは適切な組成を示し得る。一部実施形態では、集束音響場に晒す前に、サンプルは、溶液中に粒子を含まない溶液状であり得る。
【００１８】
図１は、以下で詳細に説明するように配置構成可能な集束音響処理構成要素を含む結晶粒子発生システム１００を示す。本実施形態のシステム１００は第一容器１を含み、その第一容器１は、結晶化される溶質を含む溶液をポンプ２に提供するように配置構成された供給反応炉であり得て、ポンプ２は、溶液を音響エネルギー処理室３に運ぶ。処理室３において、溶液は集束音響エネルギーに晒されて、溶質を結晶化させて粒子を形成し、その粒子は第二容器４に流れる。第二容器４は、ＭＳＭＰＲ（ｍｉｘｅｄ‐ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ，ｍｉｘｅｄ‐ｐｒｏｄｕｃｔ‐ｒｅｍｏｖａｌ、混合懸濁液混合生成物取出）型容器であり得る。第二容器４からの物質は、第一容器１に流れて戻り、例えば結晶粒子の存在しない溶液が、例えばポンプ５の原動力によって、第一容器１に流れて戻り得る。又は、この物質は、供給容器に戻され再循環されずに、下流処理に進み得る。供給容器に戻して再循環することによって、容器１、４中の物質を適切な流量、圧力、時間又は他のパラメータで室３を通して循環させ得て、室３において物質が音響エネルギーによって適切に処理される。物質の流れを、重力によって、音響流（例えば、室３における）によって、ポンプ２、５（シリンジポンプ、蠕動ポンプ、ギアポンプ等）によって、又は他の原動力によって生じさせ得る。一部実施形態では、加圧ガス、ポンプ、又は他の構成を適用して、所望の箇所に所望の圧力を発生させるようにすることによって、室３（及び／又は容器１、４）内の圧力を維持し得る。しかしながら、本発明の態様は、図１のようなシステムでの使用に限定されないことを理解されたい。代わりに、単一の容器及び処理室３や、複数の処理室３や、閉じていて溶液を流すようにはなっていない処理室３等の適切な配置構成が採用可能である。
【００１９】
システム１００の動作は、システム１００用の所望の制御、通信、及び／又は他の機能を行う適切な構成要素を含み得る制御回路２０によって制御され得る。例えば、コントローラ２０は、データ処理機能を行うための一つ以上の汎用コンピュータ、コンピュータネットワーク、一つ以上のマイクロプロセッサ等、データ及び／又は動作命令を記憶するための一つ以上のメモリ（例えば、光学ディスク、ディスクドライブ、半導体メモリ、磁気テープ、ディスクメモリ等の揮発性及び／又は不揮発性メモリを含む）、有線又は無線通信用の通信バス又は他の通信デバイス（例えば、多様なワイヤ、スイッチ、コネクタ、イーサネット（登録商標）通信デバイス、無線ＬＡＮ通信デバイス等を含む）、ソフトウェア又は他のコンピュータ可読命令（例えば、音響エネルギー処理室３を制御することに関する機能を行うための命令等を含む）、電源又は他の動力源（例えば、電源コンセントに対応するプラグ、電池、変圧器等）、継電器及び／又は他のスイッチングデバイス、機械的リンク、一つ以上のセンサやデータ入力デバイス（例えば、第二容器４中の結晶粒子の数及び／又はサイズを検出するセンサ４１、第一容器１中の溶液の温度を検出する温度センサ１１、第二容器４中の溶液及び／又はシステム１００の他の部分の温度を検出する温度センサ４２、室３や他の構成要素に関する画像情報を撮像し分析するビデオカメラ又は他の撮像デバイス等）、ユーザデータ入力デバイス（例えば、ボタン、ダイヤル、ノブ、キーボード、タッチスクリーン等）、情報表示デバイス（例えば、液晶ディスプレイ、表示灯、プリンタ等）、及び／又は、所望の入出力及び制御機能を提供するための他の構成要素を含み得る。
【００２０】
本例示的な実施形態では、第一容器１は溶質としてパラセタモール、溶媒としてエタノールを含むが、本発明の態様では他の溶質と溶媒の組み合わせも使用可能である。従って、パラセタモールの使用に関する以下の例は、非限定的な単に一つの例を提供するものとして理解されるものである。第一容器１は、溶液を加熱し（例えば、コントローラ２０によって制御される加熱器１２を用いて６５℃に加熱される）、溶液を攪拌又は他の方法で混合する（例えば、コントローラ２０によって制御可能な攪拌器１３を用いる）ように配置構成された供給反応炉として機能する。溶液は、パラセタモールの一次核生成が結晶粒子を自然に形成してしまうレベル未満の温度及び濃度、例えば、２００グラム（ｇ）のパラセタモール／１キログラム（ｋｇ）のエタノールの濃度と、６５℃の温度に維持される。ポンプ２が溶液を処理室３に送り（例えば、５０ｍｌ／分や０．８３ｍｌ／秒の流量で）、その処理室３において、溶液が３５℃の温度及び２００ｇ／ｋｇの濃度において音響エネルギーで処理される。この温度及び濃度において、パラセタモールは、集束音響エネルギーで処理されておらず、溶液中に残っている。しかしながら、処理室３において集束音響エネルギーに晒すと、結晶粒子が形成されて、結晶粒子が処理室３から出て行き、第二容器４に流れる。本実施形態では、第二容器４はＭＳＭＰＲ容器として機能し、結晶粒子含有溶液が第二容器４中で３５℃に維持される。メトラー・トレド（オハイオ州コロンバス）製のＰＶＭ（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｖｉｓｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）センサ及び／又はＦＢＲＭ（ｆｏｃｕｓｅｄ  ｂｅａｍ  ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）センサ等の適切なセンサ４１を用いて、結晶粒子をイメージングしたり（例えば、物理的特性を評価するために）、粒子数及び粒子サイズをモニタリングしたりし得る。このような測定は、処理室３において、処理室３の下流において、容器４において等で行われ得る。結晶粒子を第二容器４から取り出し得て（例えば、後続処理のために）、加熱、濃度調整、後続の音響処理のために粒子の無い溶液を第一容器１に戻して再利用し得る。センサ４１からの情報をコントローラ２０が用いて、集束音響処理のパラメータ、例えば音響エネルギーのピーク入射パワー等を調整し得る。
【００２１】
例えば、単位体積当たり及び／又は単位時間当たり特定の数のパラセタモール（又は他の物質）の結晶粒子を発生させるように、例えば、特定の流量、例えば５０ｍｌ／分で毎秒５００個の粒子が処理室３から出て行くように（これは、１ｍｌ当たり略４１５個の粒子に等しい）、結晶粒子発生プロセスを制御することが望ましくなり得る。本発明の一態様において、本発明者は、処理室３において溶液を処理するのに用いられる集束音響エネルギーのピーク入射パワー（ＰＩＰ）を調整することによって、粒子計数率を正確且つ繰り返し可能に調整することができることを発見した。図２は、音響処理室３で発生させ、５マイクロメートル未満のサイズを有する結晶粒子（曲線２０１）及び５から１００マイクロメートルの間のサイズを有する結晶粒子（曲線２０２）についての上記例示的な実施形態の粒子計数結果を示す。本実験では、ＰＩＰ以外の集束音響エネルギーのパラメータを一定に維持し、つまり、周波数を５００ｋＨｚに設定し、バースト毎のサイクル数設定を１０００回に維持し、デューティサイクルを５０％に維持した。期間Ａ中において、処理室３中で、２００ワットのＰＩＰでパラセタモール溶液を集束音響エネルギーに晒した。曲線２０１は、５マイクロメートル未満のサイズを有する結晶粒子が、略１２００個粒子／秒の率で発生したこと（また、流量を５０ｍｌ／分とすると、これらの粒子は、略１０００個粒子／ｍｌの率で発生したこと）を示し、曲線２０２は、５から１００マイクロメートルまでの間のサイズを有する結晶粒子が略１７００個粒子／秒の率（１４１６個粒子／ｍｌ）で発生したことを示す。期間Ｂ中において、ＰＩＰを３００Ｗに調整して、粒子計数率を曲線２０１について略１７００個粒子／秒（１４１６個粒子／ｍｌ）に増大させ、曲線２０２について２５００個粒子／秒（２０８３個粒子／ｍｌ）に増大させた。期間Ｃ中において、ＰＩＰを４００Ｗに調整して、粒子計数率を曲線２０１について略２３００個粒子／秒（１９１６個粒子／ｍｌ）に増大させ、曲線２０２について３５００個粒子／秒（２９１６個粒子／ｍｌ）に増大させた。期間Ｄ中において、ＰＩＰを３００Ｗに調整して、粒子計数率を曲線２０１について略１７００個粒子／秒（１４１６個粒子／ｍｌ）に戻し、曲線２０２について２５００個粒子／秒（２０８３個粒子／ｍｌ）に戻した。期間Ｅ中において、ＰＩＰを３００Ｗにしたままで処理室内の溶液の温度調整を行い、期間Ｆにおいて、ＰＩＰを２００Ｗに調整し、粒子計数率を曲線２０１について略１２００個粒子／秒（１０００個粒子／ｍｌ）に落とし、曲線２０２について１５００個粒子／秒（１２５０個粒子／ｍｌ）に落とした。従って、溶液を処理するのに用いられる集束音響エネルギーのＰＩＰに基づいて、非常に正確な粒子数で、粒子計数率を正確且つ再現可能に調整することができる。粒子数を制御するこの方法は、反応炉内の温度を用いて粒子数を制御するシステムに対して顕著な利点を提供する。即ち、集束音響エネルギーのＰＩＰ調整は、急速に調整可能なものであり（例えば、１秒未満）、ＰＩＰ調整の影響は比較的即効性がある一方、温度制御法は、結晶粒子発生率を達成してそれに影響を与えるのにかなり時間がかかる（例えば、数分）。また、この配置構成は、粒子数を制御することによって、下流の粒子特性を制御する直接的で単純なフィードバックインターフェースを可能にする。最後に、集束音響エネルギーの制御可能な等温特性が、核生成された粒子の数の非常に正確な制御を可能にする。
【００２２】
図３は、図１の実施形態や他の結晶粒子発生システムにおいて採用可能な音響処理システム３０の概略的なブロック図を示す。本例示的な実施形態では、音響処理システム３０は処理室３を含み、その処理室３では、音響エネルギー源３１が発生させた集束音響エネルギーが室３の音響窓３２を通過して、溶液又は他のサンプル物質が配置されている室３の内部空間３３に入る。コントローラ２０は、上述のように音響エネルギー源３１及び／又は他のシステム構成要素の動作を制御し得る。溶液は入口３４を介して内部空間３３に提供され、出口３５を介して内部空間３３から取り除かれる（発生させた結晶粒子と共に）。入口及び出口は多様な方法で配置構成可能であるが、本実施形態では、入口３４及び出口３５は室３に結合された導管を各々含む。一部実施形態では、入口及び／又は出口は、逆止め弁、一方向弁、電子制御弁、又は、所望の方法で流れが生じること、例えば、流れが断続的であったとしても物質の流れが常に入口から出口に向かうことを保証するのに役立つ他の配置構成を含み得る。内部空間３３は、処理される物質に適したサイズ及び形状にされ得て、例えば、一部の音響処理応用は、比較的少量の物質を比較的小さな体積部分で処理する場合により効率的に機能し得て、一方、他の応用は、より大きな体積の内部空間３３を用いてより良い結果を生じさせ得る。内部空間３３は多様な形状や他の構成特徴を有し得て、例えば、内部空間３３は垂直壁によって画定されたり、円錐形状を有したり、湾曲形状を有したり等し得る。また、室３は、上部部材、下部音響透過性部材、処理される物質を含む内部空間を共に画定する本体等の複数の部品で構成可能である。代わりに、室３は、単体として作製されたり、他の方法で作製されたりし得る。
【００２３】
室３の一つ以上の壁は、熱伝達機構、つまり熱交換器として機能するように、又はそれに関連し得て、内部空間３３で発生した熱を散逸させ、及び／又は、内部空間３３に伝わる室３の外部からの熱を受け、例えば、音響処理中において溶液を所望の温度に維持し得る。例えば、室３は、複数のフィン又は他の構造の形状の熱交換器、例えば、ペルチェ素子、電気抵抗加熱器、熱伝導棒、チューブ、冷却経路、相変化物質等を含み得る。図３に示される一実施形態では、室３は、熱交換器に対して熱を伝える機能を果たす液体３６中に完全に又は部分的に沈められ得る。水や他の外部熱結合媒体と内部空間３３との間の密な熱結合が、音響処理中に内部空間３３内の物質の温度を制御するのに役立ち得る。例えば、第一容器１から出て行く溶液は６５℃の温度にあるが、結晶粒子発生のため処理室３中で３５℃に冷却され得る。本例示的な実施形態では、液体３６は、音響エネルギーを源３１から室３に伝える音響結合媒体としても機能し得て、結合媒体３６の温度制御が、内部空間３３内の温度を制御するのに役立ち得る。例えば、結合媒体３６を、冷却器、加熱器、又は結合媒体３６の温度を調整する他の手段を介して循環させ得る。従って、室３内の溶液を、室３の設計を注意深く検討することによって結合媒体３６の温度と熱的に関連付けることができる。集束音響エネルギーによって生じるサンプルの混合も、内部サンプルと壁との間の高い対流係数を生じさせることによって、熱管理に役立つ。
【００２４】
特定の実施形態では、音響エネルギー源３１は、室３の窓３２に向けて集束超音波ビーム又は波面を発射する超音波トランスデューサを含み得る。窓３２は、室３の開口を密閉し得て、音響エネルギーに対して適切に透過性であるか、音響エネルギーを透過させ得て、超音波ビームが窓３２を通り抜けて、室３内の物質に作用する内部空間３３内の集束領域を形成し得る。特定の実施形態では、窓３２は、ステンレス鋼やハステロイ等の薄い金属、ガラス、サファイア、石英、又は、薄膜ポリマー等のポリマーである。窓３２は適切な形状又は他の構成を有し得て、例えば平坦であったり（又は、入射する音響エネルギーに対して比較的平坦な表面を示す）、半球や他の凸形状を有するように湾曲されたりし得る。特定の実施形態では、窓３２は、内部空間３３に対して好適な方法で音波エネルギーを誘導するような形状にされ、例えば、窓３２の物理的形状によって生じる「レンズ」効果（例えば、凹凸形状によって生じる効果等）を通じて、音響エネルギーを集束又はデフォーカスする。一部実施形態では、窓３２は、水のものと同様の音響インピーダンスと、比較的低い音響吸収性とを有する。好ましい物質の一つはステンレス鋼であるが、低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリイミド、他の硬質や柔軟なポリマー等の物質も使用可能である。
【００２５】
室３の上部は検査窓３７を含み得て、その検査窓３７は、内部空間３３の可視光検査又は他の検査を可能にしながら内部空間３３を囲むように平坦であるか、ドーム状であるか、又は他の配置構成となり得る。このような検査は、人間によって、又は、ビデオカメラ、光検出器、レーザー分光計、ＩＲ検出器等の適切に配置構成されたセンサ３８によって行われ得る。センサ３８によって検出された内部空間３３内の物質の特性、例えば、粒子数及び／又はサイズをコントローラ２０が用いて、音響エネルギー源３１やシステムの他の構成要素を制御し得る。
【００２６】
図３に見て取れるように、容器３９は、音響エネルギー源３１と、室３と、結合媒体３６とを含み得る。容器３９は、適切なサイズ、形状又は他の構成を取り得て、適切な物質又は物質の組み合わせ製となり得る（例えば、金属、プラスチック、複合材等）。本例示的な実施形態では、容器３９は、ビンやカン状の構成を有し、容器３９の内部空間へのアクセスを可能にするように配置構成された開口を有する。音響エネルギー源３１及び結合媒体３６（水や他の液体、又は任意選択的に固体）を容器３９内に配置し得て、例えば、音響エネルギー源３１を容器３９の底近くに配置し得る（結合媒体３６が固体である場合、容器３９及び結合媒体３６は互いに実質的に統合され得て、結合媒体３６が、音響結合、及び、音響源３１とチャンバ３との物理的取り付けの機能を実質的に果たす）。室３を容器３９内で下に下げて、室３が結合媒体３６内に部分的に又は完全に沈むようにすることができる。結合媒体３６は、音響結合媒体、例えば、音響エネルギー源３１から窓３２に音響エネルギーを伝えるもの、及び、熱結合媒体、例えば、室３から熱エネルギーを受け取るものの両方として機能し得る。他の実施形態では、熱及び音響結合媒体が別々であり得て、例えば、室３に冷却ジャケットが設けられる。
【００２７】
制御回路２０の制御下において、音響トランスデューサ３１は、内部空間３３において集束領域が略２センチメートル以下の幅を有するように略１００キロヘルツから略１００メガヘルツまでの間の周波数範囲内の音響エネルギーを発生させ得る。音響エネルギーの集束領域は、適切な形状、例えば球形、楕円体、棒状、柱状等となり得て、内部空間３３内の物質に位置決めされ得る。集束領域はサンプルボリュームよりも大きくなり得て、又はサンプルボリュームよりも小さくなり得る。本願に参照として組み込まれる特許文献２及び特許文献３には、音響トランスデューサの構成及び動作そしてその制御が詳述されている。集束領域は、サンプルに対して相対的に静止しているか、サンプルに対して相対的に移動し得る。
【００２８】
一部実施形態では、トランスデューサは圧電物質、例えば圧電セラミック製等となり得る。セラミックは「ドーム」として製造可能であり、これはエネルギーを集束し易くする。このような物質の一応用は音響再生におけるものであるが、本願においては、周波数は一般的にはるかに高く、圧電物質は典型的にオーバードライブで駆動され、つまり、電圧変化に対する機械的応答の線形範囲を超えた電圧によって駆動され、パルスをシャープにする。典型的には、こうしたドームは、砕石システムにおけるものよりも長い集束距離（焦点距離）を有し、例えば、砕石システムにおいて略１０ｃｍの集束距離に対して、略２０ｃｍとなる。セラミックドームは、共鳴を防止するように減衰可能であり、又は出力を増大させるように非減衰とされ得る。その応答は、オーバードライブでなければ、線形となり得る。こうしたドームのうち一つの高エネルギー集束領域は、典型的に葉巻形状である。１ＭＨｚにおいて、集束領域は、１０ｃｍのドームに対して長さが略６ｍｍで、幅が略２ｍｍのものとなり、０．５Ｍｈｚにおいて、１０ｃｍのドームに対して長さが略１５ｍｍで、幅が略３ｍｍのものとなる。このようなシステムから集束領域において得られるピーク正圧は、駆動電圧に応じて、略１ＭＰａ（メガパスカル）から略１０ＭＰａまでの圧力であり、又は、略１５０ｐｓｉ（ｐｏｕｎｄ  ｐｅｒ  ｓｑｕａｒｅ  ｉｎｃｈ）から略１５００ｐｓｉまでである。集束領域は、ピーク音響強度の略６ｄＢ内の音響強度を有するものとして定義され、幾何学的な集束点の付近に形成される。
【００２９】
音響トランスデューサ３１を制御するため、システムの制御回路２０は、変圧器の巻線の負荷電流を制御する負荷電流制御回路に制御信号を提供し得る。負荷電流に基づいて、変圧器が駆動信号を整合ネットワークに出力し得て、その整合ネットワークは、音響トランスデューサ３１に結合されて、トランスデューサ３１が所望の音響エネルギーを発生させるための適切な信号を提供する。
【００３０】
本発明の応用は、明細書に与えられ図面に示される構成要素の構成及び配置の詳細に限定されるものではないことを理解されたい。本発明を実施するための他の実施形態及び方法も可能である。本願における表現及び用語は説明目的のものであって、限定的なものではない。「含む」、「備える」、「有する」やそれらの変形例の使用は、その後に列挙されている事項、その等価物だけではなく、追加的な事項を含むものである。従って、多様な例示的実施形態及びそれらの態様について説明してきたが、修正や変更は当業者に自明なものであり得る。そのような修正や変更は、例示目的ためのものであり限定的なものではない本開示に含まれる。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びその等価物の適切な解釈から定められるものである。
【符号の説明】
【００３１】
１  第一容器
２  ポンプ
３  音響エネルギー処理室
４  第二容器
５  ポンプ
１１  温度センサ
１２  加熱器
１３  攪拌器
２０  コントローラ
３０  音響処理システム
３１  音響エネルギー源
３２  音響窓
３３  内部空間
３４  入口
３５  出口
３６  結合媒体
３７  検査窓
３８  センサ
３９  容器
４１  センサ
４２  温度センサ
１００  結晶粒子発生システム
【図１】
2018135263.tif 000003
【図２】
2018135263.tif 000004
【図３】
2018135263.tif 000005
【外国語明細書】
2018135263000001.pdf