(57)【要約】      （修正有）【課題】骨格筋疾患の予防及び／又は治療薬の提供。【解決手段】カテプシンＫ阻害剤を含んでなる、骨格筋疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物。前記カテプシンＫ阻外剤が式（Ｉ）で表される化合物又は医薬上許容される塩或いはその溶媒和、及び、それらの含む医薬組成物。骨格筋疾患は筋減弱疾患を含み、好ましい筋減弱疾患は筋原性疾患である。筋減弱疾患の例には、悪液質、筋炎、薬剤性ミオパチー、ステロイドミオパチー、横紋筋融解症、筋ジストロフィー、廃用性筋萎縮、重症筋無力症、サルコペニアが挙げられる。2018070538.tif 000057【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カテプシンＫ阻害剤を含んでなる、骨格筋疾患の予防および／または治療のための医薬組成物。
【請求項２】
骨格筋疾患が筋減弱疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
筋減弱疾患が、悪液質、筋炎、薬剤性ミオパチー、ステロイドミオパチー、横紋筋融解症、筋ジストロフィー、廃用性筋萎縮、重症筋無力症、およびサルコペニアからなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
カテプシンＫ阻害剤が、
一般式（Ｉ）：
【化１】
2018070538.tif 000039
［式中、Ｒは、(1)水素原子、(2)ＣｙｃＡ、(3)ハロゲン原子、ＣｙｃＡ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される１〜５個の基によって置換されてもよいＣ１〜８アルキル、
【化２】
2018070538.tif 000040
（基中、ＣｙｃＡは、Ｃ３〜１５の単環、二環もしくは三環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する３〜１５員の単環、二環もしくは三環式の複素環を表わし、
Ｒ１６は、(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)Ｃ２〜８アルケニル、(3)Ｃ２〜８アルキニル、(4)ＣｙｃＡ、または(5)ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣｙｃＡ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣｙｃＡおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルを表わし、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、
ＡＡ１は、(1)単結合、または
【化３】
2018070538.tif 000041
（基中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)ＣｙｃＡ、または(iv)以下の(a)〜(j)：
(a)−ＮＲ２１Ｒ２２、(b)−ＯＲ２３、(c)−ＳＲ２３、(d)−ＣＯＲ２４、(e)−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)ＣｙｃＡ、(j)−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２１から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ２０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし
（基中、Ｒ２０は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ２４は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＳＲ２３、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ３は、Ｒ１と一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ２０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、または−ＳＲ２３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わす。）を表わすか、あるいは
ＲとＡＡ１は、一緒になって、
【化４】
2018070538.tif 000042
（基中、ＣｙｃＢは、５〜１２員の単環または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、
ＡＡ２は、(1)単結合、
【化５】
2018070538.tif 000043
（基中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)ＣｙｃＡ、または(iv)以下の(a)〜(j)：
(a)−ＮＲ３１Ｒ３２、(b)−ＯＲ３３、(c)−ＳＲ３３、(d)−ＣＯＲ３４、(e)−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)ＣｙｃＡ、(j)−ＮＲ３５ＳＯ２Ｒ３１から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ４とＲ５は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ３０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＲ３３、−ＳＲ３３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし
（基中、Ｒ３０は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ３４は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＲ３３、−ＳＲ３３、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ６は、Ｒ４またはＲと一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ３０−に置き換わってもよく、そのアルキレンはＮＲ３１Ｒ３２、ＯＲ３３、ＳＲ３３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ３８は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わすか、あるいはＡＡ１が単結合のとき、Ｒ３８は、Ｒと一緒になってＣ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ３７−（基中、Ｒ３７は、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）に置き換わってもよい。）を表わし、
ＣｙｃＣは、３〜１７員の単環または二環式複素環を表わし、
ＣｙｃＤは、Ｃ３〜１４の単環もしくは二環式炭素環、または３〜１４員の単環もしくは二環式複素環を表わす。）を表わすか、あるいは
ＡＡ２は、ＡＡ１と一緒になって、
【化６】
2018070538.tif 000044
（基中、ＣｙｃＥは、４〜１８員の単環または二環式複素環を表わし、ＣｙｃＦは、５〜８員の単環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル、(3)ＣｙｃＡ、または(4)以下の(i)〜(x)：
(i)−ＮＲ４１Ｒ４２、(ii)−ＯＲ４３、(iii)−ＳＲ４３、(iv)−ＣＯＲ４４、(v)−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、(vi)グアニジノ、(vii)アミジノ、(viii)ＣｙｃＡ、(ix)−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４１、(x)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ７とＲ８は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ４０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＳＲ４３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ４０は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４４は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＳＲ４３、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４６およびＲ４７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わし、
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ９は、Ｒ７またはＲと一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ４０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＳＲ４３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【化７】
2018070538.tif 000045
は、以下の(1)、(2)または(3)で示される基を表わす：
【化８】
2018070538.tif 000046
［基中、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)−ＮＲＺ１ＲＺ２、(v)−ＯＲＺ３、(vi)−ＳＲＺ３、(vii)−ＣＯＲＺ４、(viii)ＣｙｃＰ、または(ix)ＣｙｃＰ、−ＮＲＺ１ＲＺ２、−ＯＲＺ３、−ＳＲＺ３、−ＣＯＲＺ４、−ＳＯ２ＲＺ４、−ＣＯＯＲＺ３、−ＣＯＮＲＺ１ＲＺ２、−ＳＯ２ＮＲＺ１ＲＺ２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＺ５）（ＯＲＺ６）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルもしくはＣ２〜８アルケニルを表わし
（基中、ＲＺ１およびＲＺ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、ＣｙｃＰ、Ｃ２〜８アシル、またはＣｙｃＰ、Ｃ２〜８アシル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８モノアルキルアミノもしくはジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲＺ３は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、ＣｙｃＰ、またはＣｙｃＰ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜８モノアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノおよびＣ２〜８アシルから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲＺ４は、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＰ、またはＣｙｃＰ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、モノ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノおよびＣ２〜８アシルから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲＺ５およびＲＺ６は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わし、
ＣｙｃＰは、Ｃ４〜１０炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１０員の複素環を表わし、Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わす。）、または
ＲＡ１とＲＡ２は、隣接する炭素原子と一緒になってＣｙｃＨ
【化９】
2018070538.tif 000047
（基中、ＣｙｃＨは、Ｃ４〜１０の単環式もしくは二環式炭素環または４〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、
ＲＡ１とＲ１０は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化１０】
2018070538.tif 000048
（基中、ＣｙｃＪは、５〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、ＲＡ２は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
【化１１】
2018070538.tif 000049
［基中、ＲＡ３は、(i)Ｃ１〜８アルキル、(ii)Ｃ２〜８アルケニル、(iii)−ＮＲＺ１ＲＺ２、(ix)−ＯＲＺ３、(v)−ＳＲＺ３、(vi)−ＣＯＲＺ４、(vii)ＣｙｃＰ、または(viii)−ＮＲＺ１ＲＺ２、−ＯＲＺ３、−ＳＲＺ３、−ＣＯＲＺ４、−ＳＯ２ＲＺ４、ＣｙｃＰおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＺ５）（ＯＲＺ６）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニル（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
ＲＡ４は、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)−ＣＯＲＺ４、(v)ＣｙｃＰ、または(vi)ＣｙｃＰ、−ＮＲＺ１ＲＺ２、−ＯＲＺ３、−ＳＲＺ３、−ＣＯＲＺ４、−ＳＯ２ＲＺ４、−ＣＯＯＲＺ３、−ＣＯＮＲＺ１ＲＺ２、−ＳＯ２ＮＲＺ１ＲＺ２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＺ５）（ＯＲＺ６）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル、またはＣ２〜８アルケニルを表わし（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わすか、または
ＲＡ３とＲＡ４は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化１２】
2018070538.tif 000050
（基中、ＣｙｃＫは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、または
ＲＡ３とＲ１０は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化１３】
2018070538.tif 000051
（基中、ＣｙｃＬは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、ＲＡ４は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
【化１４】
2018070538.tif 000052
［基中、ｎは１または２の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わし、ＲＡ３とＲＡ４は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって
【化１５】
2018070538.tif 000053
（基中、ＣｙｃＭは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、または
ＲＡ３とＲ１０は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって
【化１６】
2018070538.tif 000054
（基中、ＣｙｃＮは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
複数のＣｙｃＡは、それぞれ独立して、さらにＣｙｃＡ、ＣｙｃＢ、ＣｙｃＣ、ＣｙｃＤ、ＣｙｃＥ、ＣｙｃＦ、ＣｙｃＨ、ＣｙｃＪ、ＣｙｃＫ、ＣｙｃＬ、ＣｙｃＭ、ＣｙｃＮおよびＣｙｃＰは、それぞれ独立して１〜５個のＲ２７によって置換されていてもよく、
Ｒ２７は、(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)ハロゲン原子、(3)−ＮＲ１１Ｒ１２、(4)−ＯＲ１３、(5)−ＳＲ１３、(6)ＣｙｃＧ、(7)ニトロ、(8)シアノ、(9)オキソ、(10)−ＣＯＲ１４、(11)−ＳＯ２Ｒ１４、(12)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１５）、(13)グアニジノ、(14)アミジノ、または(15)以下の(i)〜(xii)：
(i)ハロゲン原子、(ii)−ＮＲ１１Ｒ１２、(iii)−ＯＲ１３、(iv)−ＳＲ１３、(v)ＣｙｃＧ、(vi)ニトロ、(vii)シアノ、(viii)−ＣＯＲ１４、(ix)−ＳＯ２Ｒ１４、(x)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１５）、(xi)グアニジノ、(xii)アミジノから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル
（基中、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＧ、またはＣｙｃＧ基によって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ＣｙｃＧ、またはＣｙｃＧ基によって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
複数のＣｙｃＧは、それぞれ独立して、４〜１０員の単環式もしくは二環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、
Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＧ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、またはＣｙｃＧ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３もしくは−ＳＲ１３によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
複数のＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わす。）を表わし、
ＣｙｃＨ、ＣｙｃＪ、ＣｙｃＫ、ＣｙｃＬ、ＣｙｃＭおよびＣｙｃＮ中に飽和炭素原子がある場合、その飽和炭素原子はＣｙｃＱ（ＣｙｃＱはＣ３〜１０の飽和もしくは一部不飽和の単環式炭素環または１個の−ＮＲＱ−（基中、ＲＱは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アシル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜８アルキル）、ベンゾイル、ベンゼンスルホニル、またはトルエンスルホニルを表わす。）、１個の酸素原子および／または１個の酸化されてもよい硫黄原子を含有する５〜８員の飽和もしくは一部不飽和の単環式複素環を表わす。）とスピロ結合を形成してもよい。］
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
カテプシンＫ阻害剤が、
【化１７】
2018070538.tif 000055
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
カテプシンＫ阻害剤が
【化１８】
2018070538.tif 000056
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
カテプシンＫ阻害剤がオダナカチブもしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨格筋疾患の予防および／または治療のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界的に高齢化が進む近年、医療技術の発達に伴い平均寿命、健康寿命は延長しているものの、両者には依然として格差が存在する。高齢社会においては、加齢性の筋萎縮（サルコペニア）、長期臥床や骨折に伴う筋萎縮（廃用性筋萎縮：disuse muscular atrophy）の克服が、健康寿命延伸のための重要な課題となっている。骨格筋の減弱は高齢者が抱える問題に限らず、筋ジストロフィーや筋炎等の難治性の筋疾患や、ＣＯＰＤなどの慢性疾患、がんに伴う筋量低下（悪液質）においても同様であり、日常生活に支障を与えるばかりでなく、最終的に死に至る疾患まで多岐に渡って健康を脅かしている。いずれの疾患においても筋減弱に効果的な治療法はなく、治療薬が待望されている。
【０００３】
カテプシンＫは、カテプシンファミリーに属するシステインプロテアーゼの１つである。カテプシンＫは、破骨細胞に特異的に認められ、骨基質の分解活性を有する。そのため、カテプシンＫ阻害剤は、骨吸収抑制剤として、病的な骨吸収の認められる骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移等の骨代謝性疾患の治療に有効であることが期待されている。しかしながら、カテプシンＫ阻害剤の骨格筋に対する作用はこれまで知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第０３／０９１２０２号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Osteoporos Int (2015) 26: 699-712
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、骨格筋疾患の予防および／または治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、カテプシンＫ阻害剤が骨格筋疾患の予防および／または治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
ある態様において、本発明は、カテプシンＫ阻害剤を含んでなる骨格筋疾患の予防および／または治療のための医薬組成物を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、カテプシンＫ阻害剤を含んでなる骨格筋疾患の予防および／または治療薬が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、カルジオトキシン誘発下肢骨格筋障害モデルマウスにおける化合物Ａの筋障害抑制効果を示す。グラフは、ヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色により評価した、各群の骨格筋線維数（上）および骨格筋線維一本あたりの面積（下）を示す。Ｃｏｎｔｒｏｌ：カルジオトキシン＋媒体、Ｌｏｗ：カルジオトキシン＋化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ）、Ｈｉｇｈ：カルジオトキシン＋化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）。
【図２】図２は、カルジオトキシン誘発下肢骨格筋障害モデルマウスにおける化合物Ａのアポトーシス抑制効果を示す。グラフは、各群のＴＵＮＥＬ陽性細胞数を示す。Ｃｏｎｔｒｏｌ：カルジオトキシン＋媒体、Ｌｏｗ：カルジオトキシン＋化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ）、Ｈｉｇｈ：カルジオトキシン＋化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）。
【図３】図３は、カテプシンＫノックアウトマウスにおけるカルジオトキシン誘発筋障害を示す。グラフは、ＨＥ染色により評価した各群の骨格筋線維数（上）および骨格筋線維一本あたりの面積（下）を示す。ＷＴ：Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、ＫＯ：カテプシンＫノックアウトマウス。
【図４】図４は、マウス筋芽細胞株Ｃ２Ｃ１２細胞におけるカルジオトキシン誘発筋管細胞障害に対する化合物Ａのアポトーシス抑制効果を示す。グラフは、各群のＴＵＮＥＬ陽性細胞数を示す。Ｎｏｎｅ：薬剤添加なし、ＣＴＸ：カルジオトキシンのみ、Ｌｏｗ：カルジオトキシン＋化合物Ａ（５μｍｏｌ／Ｌ）、Ｈｉｇｈ：カルジオトキシン＋化合物Ａ（２５μｍｏｌ／Ｌ）。
【図５】図５は、マウス筋芽細胞株Ｃ２Ｃ１２細胞におけるカルジオトキシン誘発筋管細胞障害に対する化合物Ｂのアポトーシス抑制効果を示す。グラフは、各群のＴＵＮＥＬ陽性細胞数を示す。ＣＴＸ：カルジオトキシンのみ、ＣｏｍｐｏｕｎｄＢ：カルジオトキシン＋化合物Ｂ（２５μｍｏｌ／Ｌ）。
【図６】図６は、ヒト筋芽細胞におけるカルジオトキシン誘発筋管細胞障害に対するオダナカチブの効果を示す。グラフは、各群の細胞内クレアチニンキナーゼ（ＣＫ）活性（Ｕ／Ｌ）を示す。Ｎｏｎｅ：薬剤添加なし、ＣＴＸ：カルジオトキシンのみ、Ｌｏｗ：カルジオトキシン＋オダナカチブ（１０ｎｍｏｌ／Ｌ）、Ｍｉｄｄｌｅ：カルジオトキシン＋オダナカチブ（１００ｎｍｏｌ／Ｌ）、Ｈｉｇｈ：カルジオトキシン＋オダナカチブ（１０００ｎｍｏｌ／Ｌ）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書において、カテプシンＫ阻害剤には、カテプシンＫの活性または発現を阻害するあらゆる物質が含まれる。カテプシンＫ阻害剤としては、国際公開第０１／４０２０４号明細書、国際公開第０１／４４２１４号明細書、国際公開第０１／５５１１８号明細書、国際公開第０１／５５１２３号明細書、国際公開第０２／０９６８９２号明細書、国際公開第０３／０９１２０２号明細書に記載される化合物など、多くの物質が知られている。
【００１２】
具体的には、カテプシンＫ阻害剤としては、オダナカチブ、（odanacatib）、レラカチブ（relacatib）、バリカチブ（balicatib）、AFG-495、AM-3701、AM-3876、AZD-4996、CI-463、L-006235、MIV-701、MIV-710、MIV-711、NVP-AAV-490、SAR-114137、SCI-629、VEL-0230、下記一般式（Ｉ）で示される化合物（国際公開第０３／０９１２０２号に記載される化合物）もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物などが例示される。
【００１３】
ある実施形態において、カテプシンＫ阻害剤は、下記一般式（Ｉ）で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物である。
一般式（Ｉ）：
【化１】
2018070538.tif 000002
［式中、Ｒは、(1)水素原子、(2)ＣｙｃＡ、(3)ハロゲン原子、ＣｙｃＡ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される１〜５個の基によって置換されてもよいＣ１〜８アルキル、
【化２】
2018070538.tif 000003
（基中、ＣｙｃＡは、Ｃ３〜１５の単環、二環もしくは三環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する３〜１５員の単環、二環もしくは三環式の複素環を表わし、
Ｒ１６は、(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)Ｃ２〜８アルケニル、(3)Ｃ２〜８アルキニル、(4)ＣｙｃＡ、または(5)ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣｙｃＡ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣｙｃＡおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルを表わし、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、
ＡＡ１は、(1)単結合、または
【化３】
2018070538.tif 000004
（基中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)ＣｙｃＡ、または(iv)以下の(a)〜(j)：
(a)−ＮＲ２１Ｒ２２、(b)−ＯＲ２３、(c)−ＳＲ２３、(d)−ＣＯＲ２４、(e)−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)ＣｙｃＡ、(j)−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２１から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ２０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし
（基中、Ｒ２０は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ２４は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＳＲ２３、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ３は、Ｒ１と一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ２０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、または−ＳＲ２３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わす。）を表わすか、あるいは
ＲとＡＡ１は、一緒になって、
【化４】
2018070538.tif 000005
（基中、ＣｙｃＢは、５〜１２員の単環または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、
ＡＡ２は、(1)単結合、
【化５】
2018070538.tif 000006
（基中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)ＣｙｃＡ、または(iv)以下の(a)〜(j)：
(a)−ＮＲ３１Ｒ３２、(b)−ＯＲ３３、(c)−ＳＲ３３、(d)−ＣＯＲ３４、(e)−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)ＣｙｃＡ、(j)−ＮＲ３５ＳＯ２Ｒ３１から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ４とＲ５は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ３０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＲ３３、−ＳＲ３３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし
（基中、Ｒ３０は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ３４は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＲ３３、−ＳＲ３３、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ６は、Ｒ４またはＲと一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ３０−に置き換わってもよく、そのアルキレンはＮＲ３１Ｒ３２、ＯＲ３３、ＳＲ３３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ３８は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わすか、あるいはＡＡ１が単結合のとき、Ｒ３８は、Ｒと一緒になってＣ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ３７−（基中、Ｒ３７は、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）に置き換わってもよい。）を表わし、
ＣｙｃＣは、３〜１７員の単環または二環式複素環を表わし、
ＣｙｃＤは、Ｃ３〜１４の単環もしくは二環式炭素環、または３〜１４員の単環もしくは二環式複素環を表わす。）を表わすか、あるいは
ＡＡ２は、ＡＡ１と一緒になって、
【化６】
2018070538.tif 000007
（基中、ＣｙｃＥは、４〜１８員の単環または二環式複素環を表わし、ＣｙｃＦは、５〜８員の単環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル、(3)ＣｙｃＡ、または(4)以下の(i)〜(x)：
(i)−ＮＲ４１Ｒ４２、(ii)−ＯＲ４３、(iii)−ＳＲ４３、(iv)−ＣＯＲ４４、(v)−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、(vi)グアニジノ、(vii)アミジノ、(viii)ＣｙｃＡ、(ix)−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４１、(x)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ７とＲ８は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ４０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＳＲ４３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ４０は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４４は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＳＲ４３、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４６およびＲ４７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わし、
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ９は、Ｒ７またはＲと一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ４０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＳＲ４３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【化７】
2018070538.tif 000008
は、以下の(1)、(2)または(3)で示される基を表わす：
【化８】
2018070538.tif 000009
［基中、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)−ＮＲＺ１ＲＺ２、(v)−ＯＲＺ３、(vi)−ＳＲＺ３、(vii)−ＣＯＲＺ４、(viii)ＣｙｃＰ、または(ix)ＣｙｃＰ、−ＮＲＺ１ＲＺ２、−ＯＲＺ３、−ＳＲＺ３、−ＣＯＲＺ４、−ＳＯ２ＲＺ４、−ＣＯＯＲＺ３、−ＣＯＮＲＺ１ＲＺ２、−ＳＯ２ＮＲＺ１ＲＺ２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＺ５）（ＯＲＺ６）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルもしくはＣ２〜８アルケニルを表わし
（基中、ＲＺ１およびＲＺ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、ＣｙｃＰ、Ｃ２〜８アシル、またはＣｙｃＰ、Ｃ２〜８アシル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８モノアルキルアミノもしくはジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲＺ３は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、ＣｙｃＰ、またはＣｙｃＰ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜８モノアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノおよびＣ２〜８アシルから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲＺ４は、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＰ、またはＣｙｃＰ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、モノ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノおよびＣ２〜８アシルから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲＺ５およびＲＺ６は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わし、
ＣｙｃＰは、Ｃ４〜１０炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１０員の複素環を表わし、Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わす。）、または
ＲＡ１とＲＡ２は、隣接する炭素原子と一緒になってＣｙｃＨ
【化９】
2018070538.tif 000010
（基中、ＣｙｃＨは、Ｃ４〜１０の単環式もしくは二環式炭素環または４〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、
ＲＡ１とＲ１０は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化１０】
2018070538.tif 000011
（基中、ＣｙｃＪは、５〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、ＲＡ２は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
【化１１】
2018070538.tif 000012
［基中、ＲＡ３は、(i)Ｃ１〜８アルキル、(ii)Ｃ２〜８アルケニル、(iii)−ＮＲＺ１ＲＺ２、(ix)−ＯＲＺ３、(v)−ＳＲＺ３、(vi)−ＣＯＲＺ４、(vii)ＣｙｃＰ、または(viii)−ＮＲＺ１ＲＺ２、−ＯＲＺ３、−ＳＲＺ３、−ＣＯＲＺ４、−ＳＯ２ＲＺ４、ＣｙｃＰおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＺ５）（ＯＲＺ６）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニル（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
ＲＡ４は、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)−ＣＯＲＺ４、(v)ＣｙｃＰ、または(vi)ＣｙｃＰ、−ＮＲＺ１ＲＺ２、−ＯＲＺ３、−ＳＲＺ３、−ＣＯＲＺ４、−ＳＯ２ＲＺ４、−ＣＯＯＲＺ３、−ＣＯＮＲＺ１ＲＺ２、−ＳＯ２ＮＲＺ１ＲＺ２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＺ５）（ＯＲＺ６）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル、またはＣ２〜８アルケニルを表わし（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わすか、または
ＲＡ３とＲＡ４は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化１２】
2018070538.tif 000013
（基中、ＣｙｃＫは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、または
ＲＡ３とＲ１０は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化１３】
2018070538.tif 000014
（基中、ＣｙｃＬは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、ＲＡ４は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
【化１４】
2018070538.tif 000015
［基中、ｎは１または２の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わし、ＲＡ３とＲＡ４は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって
【化１５】
2018070538.tif 000016
（基中、ＣｙｃＭは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、または
ＲＡ３とＲ１０は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって
【化１６】
2018070538.tif 000017
（基中、ＣｙｃＮは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
複数のＣｙｃＡは、それぞれ独立して、さらにＣｙｃＡ、ＣｙｃＢ、ＣｙｃＣ、ＣｙｃＤ、ＣｙｃＥ、ＣｙｃＦ、ＣｙｃＨ、ＣｙｃＪ、ＣｙｃＫ、ＣｙｃＬ、ＣｙｃＭ、ＣｙｃＮおよびＣｙｃＰは、それぞれ独立して１〜５個のＲ２７によって置換されていてもよく、
Ｒ２７は、(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)ハロゲン原子、(3)−ＮＲ１１Ｒ１２、(4)−ＯＲ１３、(5)−ＳＲ１３、(6)ＣｙｃＧ、(7)ニトロ、(8)シアノ、(9)オキソ、(10)−ＣＯＲ１４、(11)−ＳＯ２Ｒ１４、(12)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１５）、(13)グアニジノ、(14)アミジノ、または(15)以下の(i)〜(xii)：
(i)ハロゲン原子、(ii)−ＮＲ１１Ｒ１２、(iii)−ＯＲ１３、(iv)−ＳＲ１３、(v)ＣｙｃＧ、(vi)ニトロ、(vii)シアノ、(viii)−ＣＯＲ１４、(ix)−ＳＯ２Ｒ１４、(x)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１５）、(xi)グアニジノ、(xii)アミジノから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル
（基中、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＧ、またはＣｙｃＧ基によって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ＣｙｃＧ、またはＣｙｃＧ基によって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
複数のＣｙｃＧは、それぞれ独立して、４〜１０員の単環式もしくは二環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、
Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＧ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、またはＣｙｃＧ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３もしくは−ＳＲ１３によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
複数のＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わす。）を表わし、
ＣｙｃＨ、ＣｙｃＪ、ＣｙｃＫ、ＣｙｃＬ、ＣｙｃＭおよびＣｙｃＮ中に飽和炭素原子がある場合、その飽和炭素原子はＣｙｃＱ（ＣｙｃＱはＣ３〜１０の飽和もしくは一部不飽和の単環式炭素環または１個の−ＮＲＱ−（基中、ＲＱは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アシル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜８アルキル）、ベンゾイル、ベンゼンスルホニル、またはトルエンスルホニルを表わす。）、１個の酸素原子および／または１個の酸化されてもよい硫黄原子を含有する５〜８員の飽和もしくは一部不飽和の単環式複素環を表わす。）とスピロ結合を形成してもよい。］。
【００１４】
好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、
【化１７】
2018070538.tif 000018
（Ν−［（１Ｓ）−３−｛（２Ζ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Η−ピラン−４−イル）プロピル］シクロヘプタンカルボキサミド）（本明細書中、化合物Ｂとも記載する）
または
【化１８】
2018070538.tif 000019
（Ｎ−｛３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Η−ピラン−４−イルプロピル｝シクロヘプタンカルボキサミド）（本明細書中、化合物Ａとも記載する）である。
【００１５】
さらに好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｂである。
【００１６】
ある実施形態において、カテプシンＫ阻害剤は、化合物Ａ、その医薬上許容される塩、またはその溶媒和物である。
ある実施形態において、カテプシンＫ阻害剤は、化合物Ｂ、その医薬上許容される塩、またはその溶媒和物である。
ある実施形態において、カテプシンＫ阻害剤は、オダナカチブ：
【化１９】
2018070538.tif 000020
、その医薬上許容される塩、またはその溶媒和物である。
【００１７】
医薬上許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩等）が挙げられる。
【００１８】
溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。本明細書における溶媒和物には、前記の医薬上許容される塩の溶媒和物も含まれる。
【００１９】
一般式（Ｉ）で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物は、国際公開第０３／０９１２０２号明細書に記載される方法にしたがって製造することができる。
【００２０】
本明細書において、骨格筋疾患（musculoskeletal disease）とは、骨格筋の障害または異常を伴う疾患を意味する。骨格筋疾患には、筋肉量の低下および／または筋肉機能（筋力または身体能力）の低下を伴う筋減弱疾患（musclular atrophy）、麻痺、筋痛症（例えば、線維筋痛症）が含まれる。筋減弱疾患には、筋原性疾患（ミオパチー）と神経原性疾患（ニューロパチー）があるが、本発明に関して好ましい筋減弱疾患は、筋原性疾患である。筋減弱疾患としては、限定はされないが、悪液質、筋炎、薬剤性ミオパチー、ステロイドミオパチー、横紋筋融解症、筋ジストロフィー、廃用性筋萎縮（disuse muscular atrophy）、重症筋無力症、サルコペニアなどが例示される。ある実施形態において、筋減弱疾患は、悪液質、筋炎、薬剤性ミオパチー、ステロイドミオパチー、横紋筋融解症、廃用性筋萎縮、およびサルコペニアからなる群から選択される。別の実施形態において、筋減弱疾患は、悪液質、筋炎、薬剤性ミオパチー、ステロイドミオパチー、および横紋筋融解症からなる群から選択される。別の実施形態において、筋減弱疾患は、悪液質、筋炎、薬剤性ミオパチー、ステロイドミオパチー、およびサルコペニアからなる群から選択される。別の実施形態において、筋減弱疾患は、サルコペニアである。
【００２１】
本発明の医薬組成物の投与対象としては、哺乳動物、例えば、ヒト、およびサル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等の非ヒト動物が挙げられる。ある態様において、本発明の医薬組成物の投与対象はヒト(好ましくは患者)である。
【００２２】
カテプシンＫ阻害剤の投与量は、使用するカテプシンＫ阻害剤、対象の年齢、性別、体重など、対象疾患、疾患の重篤度、投与方法、投与計画などによって変更されうる。投与方法としては、限定はされないが、経口投与、静脈内投与、経鼻投与、経肺投与、皮下投与、経皮投与、筋肉内投与等が挙げられる。当業者は、対象とする疾患の予防および／または治療に必要なカテプシンＫ阻害剤の投与量を適宜決定することができる。一例として、カテプシンＫ阻害剤が一般式（Ｉ）で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物である場合、１日あたり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲で投与することができるが、これより少なくても多くてもよい場合があることは当業者に理解される。
【００２３】
本発明の医薬組成物の剤形としては、限定はされないが、経口剤、注射剤、点鼻剤、吸入剤、エアゾール、貼付剤等が例示される。経口剤には、内服用固形剤および内服用液剤が含まれる。
【００２４】
内服用固形剤としては、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。内服用固形剤は、カテプシンＫ阻害剤に加えて、賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等を含んでもよく、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）によって被覆されていてもよい。ある実施形態において、内服用固形剤は、１製剤あたり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇのカテプシンＫ阻害剤を含有する。
【００２５】
内服用液剤としては、例えば、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。内服用液剤は、通常、カテプシンＫ阻害剤とともに希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）を含む。内服用液剤はさらに、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含んでもよい。
【００２６】
注射剤は、カテプシンＫ阻害剤が溶剤に溶解、懸濁または乳化された液剤であってもよく、あるいは使用時に溶剤に溶解、懸濁または乳化される凍結乾燥製剤などの固形剤であってもよい、溶剤としては、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等、またはこれらの組み合わせなどが例示される。
【００２７】
注射剤は、さらに、安定剤（例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤（例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等の界面活性剤、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、ソルビトール、マンニトール、ショ糖等の糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子、コンドロイチン硫酸等）、乳化剤（例えば、グリセリンエステル、サポニン（エンジュサポニン、キラヤ抽出物、ダイズサポニン等）、ショ糖脂肪酸エステル（例えば、ショ糖エステル等）、レシチン（例えば、植物レシチン、卵黄レシチン等）等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、プロピレングリコール、アミノ安息香酸エチル、リドカイン等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩（例えば、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、ホウ酸、ホウ砂、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム等）、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等）、クエン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等）、ｐＨ調節剤（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩酸、硝酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸等）、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルバラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジウム等の逆性石鹸類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等のアルコール誘導体、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等の有機酸およびその塩類、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等のフェノール類等）、等張化剤（例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、塩化カリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ショ糖等）等を含んでいてもよい。
【００２８】
本発明において、カテプシンＫ阻害剤は、（１）カテプシンＫ阻害剤の予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）カテプシンＫ阻害剤の動態・吸収改善または投与量の低減、および／または（３）カテプシンＫ阻害剤の副作用の軽減のために、他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。
【００２９】
カテプシンＫ阻害剤と他の薬剤は、１つの製剤に配合されていてもよく、別々の製剤として製剤化されていてもよい。これらの製剤化は、公知の方法によって行なうことができる。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。時間差による投与は、カテプシンＫ阻害剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、カテプシンＫ阻害剤を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００３０】
他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子のタンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡおよびＲＮＡを含む）、アンチセンス、デコイ、ｓｉＲＮＡ、アプタマー、遺伝子治療用ベクター、抗体、ワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、カテプシンＫ阻害剤と他の薬剤の配合比または用量比は、対象の年齢、性別、体重など、対象疾患、疾患の重篤度、投与方法、投与計画、組み合わせた薬剤等により適宜選択することができる。例えば、カテプシンＫ阻害剤１質量部に対し、他の薬剤を０．０１〜１００質量部用いることができる。他の薬剤は、１種でも２種以上でもよく、２種以上の場合、それらは同種の薬剤でも異種の薬剤でもよい。他の薬剤は、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも包含することを意図する。
【００３１】
カテプシンＫ阻害剤の悪液質に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、成長ホルモン剤（例えば、ソマトロピン等）等が挙げられる。
【００３２】
カテプシンＫ阻害剤の筋炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ポリエチレングリコール処理ヒト免疫グロブリン、メチルプレドニゾロン、シクロフォスファミド、エクリズマブ、アザチオプリン等が挙げられる。
【００３３】
ある態様において、本発明は、骨格筋疾患を予防および／または治療するための方法であって、それを必要とする対象にカテプシンＫ阻害剤を投与することを含んでなる方法に関する。さらなる態様において、本発明は、骨格筋疾患の予防および／または治療のための医薬の製造のためのカテプシンＫ阻害剤の使用に関する。本発明の方法および使用は、本発明の医薬組成物に関する説明にしたがい実施することができる。
【００３４】
本発明は、例えば、以下を提供する。
１．カテプシンＫ阻害剤を含んでなる、骨格筋疾患の予防および／または治療のための医薬組成物。
２．骨格筋疾患が筋減弱疾患である、前記１に記載の医薬組成物。
３．筋減弱疾患が、悪液質、筋炎、薬剤性ミオパチー、ステロイドミオパチー、横紋筋融解症、筋ジストロフィー、廃用性筋萎縮、重症筋無力症、およびサルコペニアからなる群から選択される、前記２に記載の医薬組成物。
４．筋減弱疾患が、悪液質、筋炎、薬剤性ミオパチー、ステロイドミオパチー、横紋筋融解症、廃用性筋萎縮、およびサルコペニアからなる群から選択される、前記２に記載の医薬組成物。
５．筋減弱疾患が、悪液質、筋炎、薬剤性ミオパチー、ステロイドミオパチー、および横紋筋融解症からなる群から選択される、前記２に記載の医薬組成物。
６．筋減弱疾患が、悪液質、筋炎、薬剤性ミオパチー、ステロイドミオパチー、およびサルコペニアからなる群から選択される、前記２に記載の医薬組成物。
７．筋減弱疾患が、サルコペニアである、前記２に記載の医薬組成物。
８．カテプシンＫ阻害剤が、
一般式（Ｉ）：
【化２０】
2018070538.tif 000021
［式中、Ｒは、(1)水素原子、(2)ＣｙｃＡ、(3)ハロゲン原子、ＣｙｃＡ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される１〜５個の基によって置換されてもよいＣ１〜８アルキル、
【化２１】
2018070538.tif 000022
（基中、ＣｙｃＡは、Ｃ３〜１５の単環、二環もしくは三環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する３〜１５員の単環、二環もしくは三環式の複素環を表わし、
Ｒ１６は、(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)Ｃ２〜８アルケニル、(3)Ｃ２〜８アルキニル、(4)ＣｙｃＡ、または(5)ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣｙｃＡ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣｙｃＡおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルを表わし、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、
ＡＡ１は、(1)単結合、または
【化２２】
2018070538.tif 000023
（基中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)ＣｙｃＡ、または(iv)以下の(a)〜(j)：
(a)−ＮＲ２１Ｒ２２、(b)−ＯＲ２３、(c)−ＳＲ２３、(d)−ＣＯＲ２４、(e)−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)ＣｙｃＡ、(j)−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２１から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ２０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし
（基中、Ｒ２０は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ２４は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＳＲ２３、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ３は、Ｒ１と一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ２０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、または−ＳＲ２３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わす。）を表わすか、あるいは
ＲとＡＡ１は、一緒になって、
【化２３】
2018070538.tif 000024
（基中、ＣｙｃＢは、５〜１２員の単環または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、
ＡＡ２は、(1)単結合、
【化２４】
2018070538.tif 000025
（基中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)ＣｙｃＡ、または(iv)以下の(a)〜(j)：
(a)−ＮＲ３１Ｒ３２、(b)−ＯＲ３３、(c)−ＳＲ３３、(d)−ＣＯＲ３４、(e)−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)ＣｙｃＡ、(j)−ＮＲ３５ＳＯ２Ｒ３１から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ４とＲ５は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ３０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＲ３３、−ＳＲ３３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし
（基中、Ｒ３０は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ３４は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＲ３３、−ＳＲ３３、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ６は、Ｒ４またはＲと一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ３０−に置き換わってもよく、そのアルキレンはＮＲ３１Ｒ３２、ＯＲ３３、ＳＲ３３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ３８は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わすか、あるいはＡＡ１が単結合のとき、Ｒ３８は、Ｒと一緒になってＣ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ３７−（基中、Ｒ３７は、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）に置き換わってもよい。）を表わし、
ＣｙｃＣは、３〜１７員の単環または二環式複素環を表わし、
ＣｙｃＤは、Ｃ３〜１４の単環もしくは二環式炭素環、または３〜１４員の単環もしくは二環式複素環を表わす。）を表わすか、あるいは
ＡＡ２は、ＡＡ１と一緒になって、
【化２５】
2018070538.tif 000026
（基中、ＣｙｃＥは、４〜１８員の単環または二環式複素環を表わし、ＣｙｃＦは、５〜８員の単環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル、(3)ＣｙｃＡ、または(4)以下の(i)〜(x)：
(i)−ＮＲ４１Ｒ４２、(ii)−ＯＲ４３、(iii)−ＳＲ４３、(iv)−ＣＯＲ４４、(v)−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、(vi)グアニジノ、(vii)アミジノ、(viii)ＣｙｃＡ、(ix)−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４１、(x)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ７とＲ８は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ４０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＳＲ４３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ４０は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４４は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＳＲ４３、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４６およびＲ４７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わし、
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ９は、Ｒ７またはＲと一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ４０−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＳＲ４３、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【化２６】
2018070538.tif 000027
は、以下の(1)、(2)または(3)で示される基を表わす：
【化２７】
2018070538.tif 000028
［基中、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)−ＮＲＺ１ＲＺ２、(v)−ＯＲＺ３、(vi)−ＳＲＺ３、(vii)−ＣＯＲＺ４、(viii)ＣｙｃＰ、または(ix)ＣｙｃＰ、−ＮＲＺ１ＲＺ２、−ＯＲＺ３、−ＳＲＺ３、−ＣＯＲＺ４、−ＳＯ２ＲＺ４、−ＣＯＯＲＺ３、−ＣＯＮＲＺ１ＲＺ２、−ＳＯ２ＮＲＺ１ＲＺ２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＺ５）（ＯＲＺ６）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルもしくはＣ２〜８アルケニルを表わし
（基中、ＲＺ１およびＲＺ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、ＣｙｃＰ、Ｃ２〜８アシル、またはＣｙｃＰ、Ｃ２〜８アシル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８モノアルキルアミノもしくはジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲＺ３は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、ＣｙｃＰ、またはＣｙｃＰ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜８モノアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノおよびＣ２〜８アシルから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲＺ４は、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＰ、またはＣｙｃＰ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、モノ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノおよびＣ２〜８アシルから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲＺ５およびＲＺ６は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わし、
ＣｙｃＰは、Ｃ４〜１０炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１０員の複素環を表わし、Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わす。）、または
ＲＡ１とＲＡ２は、隣接する炭素原子と一緒になってＣｙｃＨ
【化２８】
2018070538.tif 000029
（基中、ＣｙｃＨは、Ｃ４〜１０の単環式もしくは二環式炭素環または４〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、
ＲＡ１とＲ１０は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化２９】
2018070538.tif 000030
（基中、ＣｙｃＪは、５〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、ＲＡ２は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
【化３０】
2018070538.tif 000031
［基中、ＲＡ３は、(i)Ｃ１〜８アルキル、(ii)Ｃ２〜８アルケニル、(iii)−ＮＲＺ１ＲＺ２、(ix)−ＯＲＺ３、(v)−ＳＲＺ３、(vi)−ＣＯＲＺ４、(vii)ＣｙｃＰ、または(viii)−ＮＲＺ１ＲＺ２、−ＯＲＺ３、−ＳＲＺ３、−ＣＯＲＺ４、−ＳＯ２ＲＺ４、ＣｙｃＰおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＺ５）（ＯＲＺ６）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニル（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
ＲＡ４は、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)−ＣＯＲＺ４、(v)ＣｙｃＰ、または(vi)ＣｙｃＰ、−ＮＲＺ１ＲＺ２、−ＯＲＺ３、−ＳＲＺ３、−ＣＯＲＺ４、−ＳＯ２ＲＺ４、−ＣＯＯＲＺ３、−ＣＯＮＲＺ１ＲＺ２、−ＳＯ２ＮＲＺ１ＲＺ２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＺ５）（ＯＲＺ６）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル、またはＣ２〜８アルケニルを表わし（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わすか、または
ＲＡ３とＲＡ４は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化３１】
2018070538.tif 000032
（基中、ＣｙｃＫは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、Ｒ１０は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、または
ＲＡ３とＲ１０は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化３２】
2018070538.tif 000033
（基中、ＣｙｃＬは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、ＲＡ４は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
【化３３】
2018070538.tif 000034
［基中、ｎは１または２の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わし、ＲＡ３とＲＡ４は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって
【化３４】
2018070538.tif 000035
（基中、ＣｙｃＭは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、または
ＲＡ３とＲ１０は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって
【化３５】
2018070538.tif 000036
（基中、ＣｙｃＮは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
複数のＣｙｃＡは、それぞれ独立して、さらにＣｙｃＡ、ＣｙｃＢ、ＣｙｃＣ、ＣｙｃＤ、ＣｙｃＥ、ＣｙｃＦ、ＣｙｃＨ、ＣｙｃＪ、ＣｙｃＫ、ＣｙｃＬ、ＣｙｃＭ、ＣｙｃＮおよびＣｙｃＰは、それぞれ独立して１〜５個のＲ２７によって置換されていてもよく、
Ｒ２７は、(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)ハロゲン原子、(3)−ＮＲ１１Ｒ１２、(4)−ＯＲ１３、(5)−ＳＲ１３、(6)ＣｙｃＧ、(7)ニトロ、(8)シアノ、(9)オキソ、(10)−ＣＯＲ１４、(11)−ＳＯ２Ｒ１４、(12)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１５）、(13)グアニジノ、(14)アミジノ、または(15)以下の(i)〜(xii)：
(i)ハロゲン原子、(ii)−ＮＲ１１Ｒ１２、(iii)−ＯＲ１３、(iv)−ＳＲ１３、(v)ＣｙｃＧ、(vi)ニトロ、(vii)シアノ、(viii)−ＣＯＲ１４、(ix)−ＳＯ２Ｒ１４、(x)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１５）、(xi)グアニジノ、(xii)アミジノから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル
（基中、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＧ、またはＣｙｃＧ基によって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ＣｙｃＧ、またはＣｙｃＧ基によって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
複数のＣｙｃＧは、それぞれ独立して、４〜１０員の単環式もしくは二環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、
Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＧ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、またはＣｙｃＧ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３もしくは−ＳＲ１３によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
複数のＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わす。）を表わし、
ＣｙｃＨ、ＣｙｃＪ、ＣｙｃＫ、ＣｙｃＬ、ＣｙｃＭおよびＣｙｃＮ中に飽和炭素原子がある場合、その飽和炭素原子はＣｙｃＱ（ＣｙｃＱはＣ３〜１０の飽和もしくは一部不飽和の単環式炭素環または１個の−ＮＲＱ−（基中、ＲＱは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アシル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜８アルキル）、ベンゾイル、ベンゼンスルホニル、またはトルエンスルホニルを表わす。）、１個の酸素原子および／または１個の酸化されてもよい硫黄原子を含有する５〜８員の飽和もしくは一部不飽和の単環式複素環を表わす。）とスピロ結合を形成してもよい。］
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物である、前記１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
９．カテプシンＫ阻害剤が、
【化３６】
2018070538.tif 000037
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物である、前記１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
１０．カテプシンＫ阻害剤が
【化３７】
2018070538.tif 000038
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物である、前記１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
１１．カテプシンＫ阻害剤が、オダナカチブ、レラカチブ、バリカチブ、AFG-495、AM-3701、AM-3876、AZD-4996、CI-463、L-006235、MIV-701、MIV-710、MIV-711、NVP-AAV-490、SAR-114137、SCI-629、およびVEL-0230もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物からなる群から選択される、前記１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
１２．カテプシンＫ阻害剤がオダナカチブもしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物である、前記１〜７または１１のいずれかに記載の医薬組成物。
１３．骨格筋疾患を予防および／または治療するための方法であって、それを必要とする対象にカテプシンＫ阻害剤の有効量を投与することを含んでなる方法。
１４．骨格筋疾患の予防および／または治療のための医薬の製造のための、カテプシンＫ阻害剤の使用。
【００３５】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は如何なる意味においてもこれら実施例により限定されるものではない。
【実施例】
【００３６】
１．カルジオトキシン誘発筋障害モデルにおけるカテプシンＫ阻害剤の効果
［方法］
９週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの左下肢骨格筋にカルジオトキシン（２０μｍｏｌ／Ｌ、２００μＬ／マウス）を注入した。被験物質として、カテプシンＫ阻害剤である化合物Ａ（Ｎ−｛３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Η−ピラン−４−イルプロピル｝シクロヘプタンカルボキサミド）を３（Ｌｏｗ）または３０ｍｇ／ｋｇ（Ｈｉｇｈ）の用量で、カルジオトキシン投与２日前より１日２回反復経口投与した。コントロールとして、媒体（０．５％メチルセルロース）を投与した。カルジオトキシン投与３日後および１４日後に左下肢骨格筋（下腿三頭筋）を採取した。投与３日後の筋肉に関してＴＵＮＥＬ染色を行い、アポトーシス細胞数を計測した。投与１４日後の筋肉に関してはヘマトキシリン−エオジン染色を実施し、筋線維数および筋線維面積を計測した。
【００３７】
［結果］
カルジオトキシン投与１４日後のカテプシンＫ阻害剤投与群の筋肉では、コントロール群の筋肉に比べ、筋線維面積が増加した（図１、Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｖｓ  Ｌｏｗ  ｖｓ  Ｈｉｇｈ：２８１．４±１１１．６  ｖｓ  ３７７．７±６０．１  ｖｓ  ４１１．７±３８．４  μｍ２）。カルジオトキシン投与３日後のコントロール群の筋肉においてアポトーシス細胞が観察された。アポトーシス細胞は、カテプシンＫ阻害剤の投与により用量に応じて減少した（図２、Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｖｓ  Ｌｏｗ  ｖｓ  Ｈｉｇｈ：６５．６±３１．６  ｖｓ  ３２．９±１１．０  ｖｓ  １８．１±１１．５  個）。
【００３８】
２．カルジオトキシン誘発筋障害モデルにおけるカテプシンＫノックアウトの効果
［方法］
カテプシンＫノックアウト（１１−１２週齢、雄性）あるいは同体重のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（９−１０週齢、雄性）の左下肢骨格筋にカルジオトキシン（２０μｍｏｌ／Ｌ、２００μＬ／マウス）を注入した。投与１４日後に左下肢骨格筋（下腿三頭筋）を採取した。採取した筋肉を用いてヘマトキシリン−エオジン染色を実施し、筋線維数および筋線維面積を計測した。
【００３９】
［結果］
カルジオトキシン投与１４日後のカテプシンＫノックアウトマウスの筋肉では、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの筋肉に比べ、筋線維面積は広く、カテプシンＫノックアウトマウスではカルジオトキシンによる筋障害は、野生型（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）と比べてその程度は軽度であった（図３、ＷＴ  ｖｓ  ＫＯ：３０８．２±５２．１  ｖｓ  ４４９．７±１１４．７  μｍ２）。
この結果は、実施例１の化合物Ａの効果がカテプシンＫ阻害活性によるものであることを示す。
【００４０】
３．カルジオトキシン誘発マウス筋管細胞障害モデルにおけるカテプシンＫ阻害剤の効果（１）
［方法］
マウス筋芽細胞株Ｃ２Ｃ１２を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）含有培地で７０％コンフルエントまで培養し、その後、培地を２％ウマ血清（ＨＳ）含有培地へ交換し、５日間培養して、筋管細胞を誘導した。５日目より無血清条件で細胞を培養し、６時間後よりカテプシンＫ阻害剤である化合物Ａを５（Ｌｏｗ）または２５μｍｏｌ／Ｌ（Ｈｉｇｈ）になるように添加した。カテプシンＫ阻害剤添加３０分後に、カルジオトキシンを５００ｎｍｏｌ／Ｌになるよう添加した。カルジオトキシン添加２４時間後にＴＵＮＥＬ染色を実施し、アポトーシス細胞を計測した。
【００４１】
［結果］
カルジオトキシン処置により、アポトーシス細胞が増加した。カテプシンＫ阻害剤は、用量に応じてアポトーシス細胞数を減少させた（図４、ＣＴＸ（カルジオトキシンのみ）  ｖｓ  Ｌｏｗ  ｖｓ  Ｈｉｇｈ：７５．１±１２．６  ｖｓ  ５４．３±１４．１  ｖｓ  ３６．８±１４．８  個）。
【００４２】
４．カルジオトキシン誘発マウス筋管細胞障害モデルにおけるカテプシンＫ阻害剤の効果（２）
［方法］
マウス筋芽細胞株Ｃ２Ｃ１２を１０％ＦＢＳ含有培地で７０％コンフルエントまで培養し、その後、培地を２％ＨＳ含有培地へ交換し、５日間培養して、筋管細胞を誘導した。５日目より無血清条件で細胞を培養し、６時間後よりカテプシンＫ阻害剤である化合物Ｂ（Ｎ−［（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Η−ピラン−４−イル）プロピル］シクロヘプタンカルボキサミド）を２５μｍｏｌ／Ｌになるように添加した。カテプシンＫ阻害剤添加３０分後に、カルジオトキシンを５００ｎｍｏｌ／Ｌになるよう添加した。カルジオトキシン添加２４時間後にＴＵＮＥＬ染色を実施し、アポトーシス細胞を計測した。
【００４３】
［結果］
カテプシンＫ阻害剤により、カルジオトキシン処置により観察されるアポトーシス細胞が減少した（図５、ＣＴＸ（カルジオトキシンのみ）  ｖｓ  ＣｏｍｐｏｕｎｄＢ：１１３．６±２１．２  ｖｓ  ７５．０±１０．３  個）。
【００４４】
５．カルジオトキシン誘発ヒト筋管細胞障害モデルにおけるカテプシンＫ阻害剤の効果
［方法］
ヒト筋芽細胞を血清添加培地から無血清培地に交換し６日間培養することで、筋管細胞を誘導した。７日目よりカテプシンＫ阻害剤であるオダナカチブを１０（Ｌｏｗ）、１００（Ｍｉｄｄｌｅ）、または１０００ｎｍｏｌ／Ｌ（Ｈｉｇｈ）になるように添加した。カテプシンＫ阻害剤添加３０分後にカルジオトキシンを２５０ｎｍｏｌ／Ｌになるよう添加した。カルジオトキシン添加２３．５時間後に細胞を回収、粉砕し、筋管細胞数の指標として細胞内クレアチニンキナーゼ（ＣＫ）活性を測定した。
【００４５】
［結果］
カルジオトキシン処置により、細胞内ＣＫ活性は低下した。カテプシンＫ阻害剤は、用量に応じて細胞内ＣＫ活性を増加させた（図６、Ｎｏｎｅ（薬剤添加なし）  ｖｓ  ＣＴＸ（カルジオトキシンのみ）  ｖｓ  Ｌｏｗ  ｖｓ  Ｍｉｄｄｌｅ  ｖｓ  Ｈｉｇｈ：９３９．０±３．０  ｖｓ  ９１４．８±３２．７  ｖｓ  ９６９．０±１７．９  ｖｓ  ９６６．５±１０．１  ｖｓ  １００６．１±１０．９  Ｕ／Ｌ）。
【００４６】
上記実施例の結果をまとめる。カテプシンＫノックアウトマウスを用いた実験結果から、カテプシンＫを阻害することが筋障害の抑制に有用であることが示された。また、骨格の異なる複数のカテプシンＫ阻害剤によって、その効果が実証された。以上より、カテプシンＫ阻害剤は筋障害抑制効果を有し、骨格筋疾患の予防および／または治療薬として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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