(57)【要約】【課題】本発明は、プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者の再発抑制を目的とする維持療法に好適な逆流性食道炎の再発抑制剤を提供する。【解決手段】本発明は、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を有効成分とし、維持療法を行う前の治療により治癒したプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対する維持療法のために、プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量又はその半量のベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を１日２回、４週間以上投与されることを特徴とする、逆流性食道炎の再発抑制剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を有効成分とし、維持療法を行う前の治療
により治癒したプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対する維持療法のために
、プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量又はそ
の半量のベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を１日２回、４週間以上投与される
ことを特徴とする、逆流性食道炎の再発抑制剤。
【請求項２】
前記治療期において、前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者は、ベンズイ
ミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を、少なくとも８週間、プロトンポンプ阻害剤抵抗性
ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量の倍量を１日１回投与、又はプロトン
ポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量を１日２回投与さ
れている、請求項１に記載の逆流性食道炎の再発抑制剤。
【請求項３】
前記ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤が、ラベプラゾール、オメプラゾール
、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、テナトプラゾール、又はそ
れらの薬学上許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、請求項１又は２に
記載の逆流性食道炎の再発抑制剤。
【請求項４】
前記ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤が、ラベプラゾール、ラベプラゾール
のプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩若しくは溶媒和物であり、
前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量又
はその半量が１０ｍｇである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の逆流性食道炎の再発
抑制剤。
【請求項５】
前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者の食道粘膜の炎症が、ロサンゼルス
分類でＧｒａｄｅ Ｂより重症である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の逆流性食道
炎の再発抑制剤。
【請求項６】
前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者が、食道裂孔ヘルニアを併発してい
る、請求項１〜５のいずれか一項に記載の逆流性食道炎の再発抑制剤。
【請求項７】
前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者が、逆流性食道炎の罹病期間が１年
以上である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の逆流性食道炎の再発抑制剤。
【請求項８】
前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者が、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）
２Ｃ１９遺伝子型がホモ接合体ＥＭである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の逆流性
食道炎の再発抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性逆流性食道炎患者に対し、維持療法期に服用されるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を有効成分とする逆流性食道炎の再発抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
逆流性食道炎は、胃酸が食道内に逆流・停滞し、食道粘膜傷害（食道粘膜の炎症）が引き起こされる疾患である。逆流性食道炎は胸やけ、胸痛、呑酸等の症状によって生活の質（ＱＯＬ）が低下するだけでなく、食道狭窄、食道出血、バレット食道、食道腺癌といった重篤な合併症をもたらす危険性がある。主な病因は胃内から食道への胃酸逆流のため、治療は胃酸分泌を抑制することが重要とされている。このため、逆流性食道炎の診断が確定した患者に対する治療の第一選択薬としてはプロトンポンプ阻害剤が使用されている。プロトンポンプ阻害剤としては、例えば、ラベプラゾールを始めとするベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤が、一般に処方され使用されている。プロトンポンプ阻害剤により胃酸分泌を抑制して胃酸逆流を防止し、食道粘膜傷害を治癒させるのが一般的な治療法である。通常、成人には、以下に示す常用量をプロトンポンプ阻害剤の１日１回経口投与、病状により常用量の倍量を１日１回経口投与する治療が行われるが、いずれも、投与期間は８週間までである。本邦において、逆流性食道炎に対して承認されている薬剤の常用量と用法は、ラベプラゾールナトリウム１回１０ｍｇを１日１回、病状により１回２０ｍｇを１日１回、オメプラゾール１回２０ｍｇを１日１回、エソメプラゾールマグネシウム水和物１回２０ｍｇを１日１回、ランソプラゾール１回３０ｍｇを１日１回、である。
【０００３】
しかし、逆流性食道炎の約１割は、流性性食道炎の治療として承認されているプロトンポンプ阻害剤の常用量（１日１回投与）を８週間行っても治癒が認められないプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎である。このようなプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎に対する治療として、プロトンポンプ阻害剤の倍量投与（常用量の倍量を１日１回投与）やその分割投与（常用量１日２回投与）の有効性が報告されている（例えば、非特許文献１及び２参照。）。本邦において、プロトンポンプ阻害剤による治療で効果不十分な逆流性食道炎に対して承認されている薬剤はラベプラゾールナトリウムのみであり、その用法用量は、１回１０ｍｇ又は１回２０ｍｇを１日２回であり、さらに８週間経口投与することができる。ただし、１回２０ｍｇを１日２回投与は、重度の粘膜傷害を有する場合に限る。
【０００４】
プロトンポンプ阻害剤による治療は疾患の根本治療では無いため、食道粘膜傷害の治癒後に薬物治療を中止すると、多くは食道粘膜傷害や胸やけなどの症状が再発・再燃する。このため、食道粘膜傷害を治癒した後も、酸分泌抑制剤の投与を継続し、再発を抑制すること（維持療法）が重要とされている。現在承認されており、一般的に行われている維持療法は、プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期に投与される常用量と同量又はその半量を１日１回投与する方法である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Kinoshita, et al., The American Journal of GASTROENTEROLOGY, 2012, vol.107, p.522-530.
【非特許文献２】Fass, et al., Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2000, vol.14, p.1595-1603.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎の場合、プロトンポンプ阻害剤の倍量投与やその分割投与によって治療されたとしても、その後の維持療法を現在承認されている用法用量（常用量１日１回投与）で行った場合に得られる再発抑制効果は十分とはいえなかった。
【０００７】
本発明は、プロトンポンプ阻害剤の常用量による治療終了後にプロトンポンプ阻害剤抵抗性を示した逆流性食道炎患者に対する維持療法期において再発抑制のために投与される逆流性食道炎の再発抑制剤において、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を有効成分とし、従来よりも再発抑制効果が有意に優れている逆流性食道炎の再発抑制剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、維持療法期において、ラベプラゾールを有効成分とする逆流性食道炎の再発抑制剤として現在承認されている用量、即ち１０ｍｇを、１日２回、４週間以上服用することにより、従来の１日１回服用した場合に比べて、逆流性食道炎の再発抑制効果が有意に高いことを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［８］の逆流性食道炎の再発抑制剤を提供する。［１］  ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を有効成分とし、維持療法を行う前の治療により治癒したプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対する維持療法のために、プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量又はその半量のベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を１日２回、４週間以上投与されることを特徴とする、逆流性食道炎の再発抑制剤。
［２］  前記治療期において、前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者は、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を、少なくとも８週間、プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量の倍量を１日１回投与、又はプロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量を１日２回投与されている、前記［１］の逆流性食道炎の再発抑制剤。
［３］  前記ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤が、ラベプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、テナトプラゾール、又はそれらの薬学上許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、前記［１］又は［２］の逆流性食道炎の再発抑制剤。
［４］  前記ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤が、ラベプラゾール、ラベプラゾールのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩若しくは溶媒和物であり、
前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量又はその半量が１０ｍｇである、前記［１］〜［３］のいずれかの逆流性食道炎の再発抑制剤。
［５］  前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者の食道粘膜の炎症が、ロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ｂより重症である、前記［１］〜［４］のいずれかの逆流性食
道炎の再発抑制剤。
［６］  前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者が、食道裂孔ヘルニアを併発している、前記［１］〜［５］のいずれかの逆流性食道炎の再発抑制剤。
［７］  前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者が、逆流性食道炎の罹病期間が１年以上である、前記［１］〜［６］のいずれかの逆流性食道炎の再発抑制剤。
［８］  前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者が、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ１９遺伝子型がホモ接合体ＥＭである、前記［１］〜［７］のいずれかの逆流性食道炎の再発抑制剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に係る逆流性食道炎の再発抑制剤は、プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎の治療期終了後の維持療法で服用されるものであり、常用量１日１回投与という従来の維持療法に比べて、再発抑制効果が統計学的に有意に高い。このため、本発明に係る逆流性食道炎の再発抑制剤は、治療により治癒したプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎に対する再発抑制を目的とした維持療法のための治療剤として非常に優れている。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１において、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日１回投与群とラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日２回投与群における、維持療法期間内の日中又は夜間に胸やけがあった被験者の割合（％）の経過時的変化を示した図である。
【図２】実施例１において、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日１回投与群とラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日２回投与群における、維持療法期間内の日中に胸やけがあった被験者の割合（％）の経過時的変化を示した図である。
【図３】実施例１において、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日１回投与群とラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日２回投与群における、維持療法期間内の夜間に胸やけがあった被験者の割合（％）の経過時的変化を示した図である。
【図４】実施例１において、維持療法期開始時に日中と夜間のいずれも胸やけが無かった被験者について、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日１回投与群とラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日２回投与群における、胸やけの発現率（％）の経時的変化を示した図である。
【図５】実施例１において、維持療法期開始時に日中と夜間のいずれかに胸やけがある被験者について、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日１回投与群とラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日２回投与群における、胸やけの消失率（％）の経時的変化を示した図である。
【図６】実施例１において、維持療法期開始時に日中と夜間のいずれも胸やけが無かった被験者について、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日１回投与群とラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日２回投与群における、胸やけの累積発現率（％）を示した図である。
【図７】実施例１において、維持療法期開始時に日中に胸やけが無かった被験者について、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日１回投与群とラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日２回投与群における、日中に生じた胸やけの累積発現率（％）を示した図である。
【図８】実施例１において、維持療法期開始時に夜間に胸やけが無かった被験者について、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日１回投与群とラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日２回投与群における、夜間に生じた胸やけの累積発現率（％）を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明及び本願明細書において、「プロトンポンプ阻害剤」とは、プロトンポンプ（Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ）のＳＨ基を修飾して酵素活性を阻害し、酸分泌を抑制する薬剤をいう。
【００１３】
逆流性食道炎の診断や治療効果を客観的に評価する方法としては、内視鏡検査が標準的な手法である。食道粘膜の状態の診断基準（内視鏡的重症度分類）として、ロサンゼルス分類が世界で最も普及している。ロサンゼルス分類は、Ｇｒａｄｅ Ｎ、Ｍ、Ａ、Ｂ、Ｃ
、Ｄの６段階（Ｇｒａｄｅ Ｄになるほど重症）に分類されており、Ｇｒａｄｅ Ａ以上は食道粘膜傷害があり、逆流性食道炎と診断され、Ｇｒａｄｅ Ｎ及びＭは食道粘膜傷害が
無い（又は治癒している状態）とされる。
【００１４】
本発明及び本願明細書において、「プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者」とは、日本国内で承認されているプロトンポンプ阻害剤の常用量を、１日１回、８週間以上投与したにもかかわらず内視鏡的に治癒に至らない患者（一般財団法人日本消化器病学会の「ＧＥＲＤ診療ガイドライン」による定義）を意味する。また、「治癒」とは、内視鏡観察により、食道粘膜の炎症がロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ｎ又はＭになることを意
味する。
【００１５】
本発明に係る逆流性食道炎の再発抑制剤（以下、「本発明に係る再発抑制剤」ということがある。）は、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を有効成分とし、治療期終了後の維持療法期に、逆流性食道炎の再発を抑制するために投与されるものである。具体的には、治療期終了後の食道粘膜傷害が治癒したプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して、逆流性食道炎の再発抑制のために、常用量（プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の１回投与量）又は常用量の半量のベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を１日２回、一定期間投与されることを特徴とする。一定期間としては、４週間以上、好ましくは４週間から１００週間、より好ましくは４週間から８０週間、さらに好ましくは４週間から７０週間、特に好ましくは４週間から６０週間、最も好ましくは、５２週間を挙げることができる。本発明に係る再発抑制剤は、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を常用量１日１回、投与する従来の維持療法の倍量を１日２回に分けて投与することにより、従来の維持療法よりも、プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対し、有意に高い再発抑制効果を奏することができる。本発明に係る再発抑制剤は、常用量の倍量を長期間投与することになるが、従来の維持療法と比較して重篤な副作用を奏することはなく、臨床上比較的安全に服用することができる。
【００１６】
本発明に係る再発抑制剤は、１日に２回、４週間以上服用される。１日のうちの服用時点は特に限定されるものではないが、少なくとも６時間以上あけることが好ましく、朝と夜に服用することがより好ましい。
【００１７】
本発明に係る再発抑制剤は、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を有効成分とする。
【００１８】
本発明において用いられるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤としては、ベンズイミダゾール骨格を有する化合物であって、プロトンポンプのＳＨ基を修飾して酵素活性を阻害し、酸分泌を抑制する機能を有する化合物であれば特に限定されることなく使用することができる。ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤としては、例えば、ラベプラゾール（Ｉ）、オメプラゾール（ＩＩ）、エソメプラゾール（ＩＩＩ）、ランソプラゾール（ＩＶ）、パントプラゾール（Ｖ）、及びテナトプラゾール（ＶＩ）が挙げられる。これら６種の化合物を、まとめて「ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害活性化合物」ということがある。
【００１９】
【化１】
2018070660.tif 000002
【００２０】
ラベプラゾールは米国特許第５０４５５５２号明細書に記載の方法に、オメプラゾールは米国特許第４２５５４３１号明細書に記載の方法に、エソメプラゾールは米国特許第５９４８７８９号明細書に記載の方法に、ランソプラゾールは米国特許第４６２８０９８号明細書に記載の方法に、パントプラゾールは米国特許第４７５８５７９号明細書に記載の方法に、テナトプラゾールは米国特許第４８０８５９６号明細書に記載の方法に、それぞれ従って製造することができる。
【００２１】
ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害活性化合物の常用量、すなわち、本邦において、逆流性食道炎の治療期に投与される１日１回当たりの投与量は、成人に対して、ラベプラゾールナトリウムが１０ｍｇ、ただし、症状が著しい場合及び再発性・難治性の場合は２０ｍｇ、オメプラゾールが２０ｍｇ、エソメプラゾールマグネシウム水和物が２０ｍｇ、ランソプラゾールが３０ｍｇである。つまり、本発明において、維持療法期の治療のために投与される１日１回当たりの投与量は、成人に対して、ラベプラゾールが１０ｍｇ、オメプラゾールが１０又は２０ｍｇ、エソメプラゾールが１０又は２０ｍｇ、ランソプラゾールが１５又は３０ｍｇである。
【００２２】
前記６種のベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害活性化合物には、それぞれ立体異性体が存在しているが、いずれの立体異性体も、本発明に係る再発抑制剤の有効成分として用いることができる。また、本発明に係る再発抑制剤の有効成分として用いるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害活性化合物は、ラセミ体であってもよく、実質的に純粋な鏡像異性体であってもよい。
【００２３】
例えば、ラベプラゾールにはＲ（＋）ラベプラゾールとＳ（−）ラベプラゾールがあるが、本発明及び本願明細書においては、いずれの異性体も「ラベプラゾール」に含まれるものとする。Ｒ（＋）ラベプラゾールは国際公開第９９／５５１５７号の記載に従って、Ｓ（−）ラベプラゾールは国際公開第９９／５５１５８号の記載に従って、それぞれ製造することができる。
【００２４】
本発明に係る再発抑制剤の有効成分としては、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害活性化合物の薬学上許容される塩も用いることができる。薬理学的に許容される塩及びその形成方法は当技術分野において周知である。
【００２５】
本発明に係る再発抑制剤の有効成分としては、特に、ラベプラゾール又はそのナトリウ
ム塩、オメプラゾール又はそのナトリウム塩、エメソプラゾール又はそのマグネシウム塩、ランソプラゾール、パントプラゾール又はそのナトリウム塩が好ましく、ラベプラゾール又はそのナトリウム塩がより好ましく、ラベプラゾールのナトリウム塩が特に好ましい。
【００２６】
ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害活性化合物の溶媒和物、及びベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害活性化合物の塩の溶媒和物のうち、薬学上許容されるものも、本発明に係る再発抑制剤の有効成分として用いることができる。薬学上許容される溶媒和物及びその形成方法は当技術分野において周知であり、例えば、水和物、アルコール和物、エーテル和物が挙げられる。
【００２７】
本発明及び本願明細書において、「プロドラッグ」とは、バイオアベイラビリティの改善や副作用の軽減等を目的として、「薬剤の活性本体」（プロドラッグに対応する「薬剤」を意味する） を不活性な物質に化学修飾したものを意味し、吸収後、体内では活性本
体へ代謝され、作用を発現する薬剤を意味する。従って、「プロドラッグ」という用語は、対応する「薬剤」よりも固有活性（intrinsic activity）は低いが、生物学的な系に投与されると、自発的な化学反応又は酵素触媒反応又は代謝反応の結果、その「薬剤」物質を生成する任意の化合物を指す。
【００２８】
本発明に係る再発抑制剤の有効成分としては、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害活性化合物のプロドラッグ及びその薬学上許容される塩、並びにこれらの薬理学上許容される溶媒和物も用いることができる。例えば、ラベプラゾールのプロドラッグの例としては、アミノ基がスルホニル化されたラベプラゾールが挙げられる。
【００２９】
本発明に係る再発抑制剤においては、有効成分を原料化合物のまま投与してもよいが、有効成分を薬学的に許容され得る担体と配合してなる医薬組成物として投与することが好ましい。
【００３０】
本発明に係る再発抑制剤は、ヒト又はヒト以外の生物、例えば、非ヒト哺乳動物（例えば、ウシ、サル、トリ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、ブタ、イヌなど）、鳥類などに、種々の形態、経口又は非経口（例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で投与することができる。本発明に係る再発抑制剤としては、ヒト等の経口投与されることが好ましい。したがって、本発明に係る再発抑制剤は、経口投与される薬剤の製剤化において慣用される方法により薬学的に許容され得る担体を用いて適当な剤形に製剤化することが好ましい。
【００３１】
好ましい剤形としては、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤等による経口剤、吸入剤、坐剤、注射剤（点滴剤を含む）が挙げられる。
【００３２】
これらの製剤の製剤化に用いる担体には、例えば、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、増量剤、湿潤化剤、表面活性化剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、無痛化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化することが可能である。
【００３３】
経口製剤は、本発明において使用する有効成分に、賦形剤、さらに必要に応じて、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば、糖衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。シロップ剤や注射用製剤
等の場合は、例えば、ｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等とを添加し、常法により製剤化する。
【００３４】
有効成分の担体に対する割合は、１〜９０重量％の間で変動され得る。本発明に係る再発抑制剤の有効成分は、少なくとも９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上、さらに好ましくは９９％以上に精製されたものを使用することが好ましい。
【００３５】
本発明に係る再発抑制剤は、治療期終了後の維持療法期に、食道粘膜の炎症が治癒したプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して、食道粘膜の状態を維持し、再発を抑制するために投与される。プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対しては、治療期には、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を、常用量の倍量投与がなされる。具体的には、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を、８週間、１回投与時の常用量を１日２回投与する治療が行われる。
【００３６】
維持療法期に本発明に係る再発抑制剤が投与されるプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者は、維持療法期と治療期において、投与されるプロトンポンプ阻害剤の有効成分が同種であってもよく、異なっていてもよい。例えば、プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して、治療期に、ラベプラゾールを有効成分とするプロトンポンプ阻害剤を投与し、治癒後の維持療法期にも、ラベプラゾールを有効成分とする本発明に係る再発抑制剤を投与することができる。また、プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して、治療期に、オメプラゾール等のラベプラゾール以外を有効成分とするプロトンポンプ阻害剤を投与し、治癒後の維持療法期に、ラベプラゾールを有効成分とする本発明に係る再発抑制剤を投与することもできる。
【００３７】
本発明に係る再発抑制剤が投与されるプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者は、当該再発抑制剤と同種の有効成分からなるプロトンポンプ阻害剤に対して抵抗性が確認された患者であってもよく、当該再発抑制剤とは有効成分が異なるプロトンポンプ阻害剤に対して抵抗性が確認された患者であってもよい。例えば、ラベプラゾールを有効成分とするプロトンポンプ阻害剤の常用量を１日１回、少なくとも８週間投与しても治癒しなかったプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して、ラベプラゾールを有効成分とするプロトンポンプ阻害剤の常用量を１日２回８週間投与し、治癒した後にラベプラゾールを有効成分とする本発明に係る再発抑制剤を投与することができる。また、オメプラゾール等のラベプラゾール以外のプロトンポンプ阻害剤の常用量を１日１回、少なくとも８週間投与しても治癒しなかったプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して、ラベプラゾールを有効成分とするプロトンポンプ阻害剤の常用量を１日２回８週間投与し、治癒した後にラベプラゾールを有効成分とする本発明に係る再発抑制剤を投与することもできる。
【００３８】
本発明に係る再発抑制剤の治療効果には、患者の背景因子が影響する。治療効果に影響を与える患者の背景因子としては、例えば、性別、年齢、身長、体重、ＢＭＩ、喫煙の有無、飲酒の有無、コーヒー摂取の有無、逆流性食道炎の罹病期間、治療期登録時までの逆流性食道炎の発症経緯、逆流性食道炎の前治療薬としてのプロトンポンプ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤に併用投与されたＨ２受容体拮抗剤又は消化管運動機能改善剤の有無、ロサンゼルス分類、最も高度であった内視鏡所見による逆流性食道炎の重症度（ロサンゼルス分類）、治療期における用法・用量、合併症の有無、脊柱変形の有無、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ除菌療法歴の有無、抗Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ ＩｇＧ抗体の有無、食道裂孔ヘルニアの分類
、胃粘膜萎縮の程度、胸やけの有無、夜間の胸やけ又は呑酸による睡眠障害の有無、血清ガストリン、ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型等が挙げられる。本発明に係る再発抑制剤の投与に際しては、これらの背景因子についても検討することが好ましい。
【００３９】
本発明に係る再発抑制剤は、患者の食道粘膜の炎症の程度にかかわらず、従来の維持療法（常用量を１日１回投与）よりも高い再発抑制効果が得られるが、プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者のうち、特に、症状が重症な患者に投与した場合に、従来の維持療法よりも優れた再発抑制効果がより顕著に得られる。例えば、治療期における治癒前において、内視鏡観察による食道粘膜の炎症の程度がロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ａ
の患者では、従来の維持療法でもある程度の再発抑制効果が得られるが、Ｇｒａｄｅ Ｂ
より重症な患者では、従来の維持療法では充分な再発抑制効果は得られない。これに対して、本発明に係る再発抑制剤は、Ｇｒａｄｅ Ｂより重症な患者であっても、強い再発抑
制効果が得られる。
【００４０】
また、本発明に係る再発抑制剤は、食道裂孔ヘルニアを併発しているプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者のうち、より重症な患者（重症度がＢやＡ）では、従来の維持療法よりもより有効な再発抑制効果を得ることができる。食道裂孔ヘルニアは、本来、横隔膜の下にある胃の一部が食道裂孔から上の胸部側に脱出している状態であり、通常の状態に比べ、胃の内容物が逆流しやすくなり、逆流性食道炎の重症化因子の１つである。食道裂孔ヘルニアがより重度な患者は、逆流性食道炎の重症度も高く、再発抑制には長期的に強力な酸分泌抑制が必要であり、従来の常用量の１日１回投与では十分な再発抑制効果が得られなかったと推察される。
【００４１】
また、本発明に係る再発抑制剤は、逆流性食道炎に長期間罹患しているプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して、より充分な再発抑制効果を奏する。中でも、逆流性食道炎の罹病期間（一番最初に逆流性食道炎と診断された日からの経過期間）が１年以上のプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者の維持療法期に本発明に係る再発抑制剤を投与することにより、従来の維持療法に対して有意に強い再発抑制効果を得ることができる。
【００４２】
本発明に係る再発抑制剤は、プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者のうち、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ１９遺伝子型がホモ接合体ＥＭ（高代謝群：extensive metabolizers）及びヘテロ接合体ＥＭである患者において、当該遺伝子の他の遺伝子型の患者ＰＭ（低代謝群：poor metabolizers）よりも、本発明に係る再発抑制剤を用いるこ
とによって従来の維持療法に比較して強い再発抑制効果を得ることができる。特に、ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型がホモ接合体ＥＭの患者では、非常に良好な再発抑制効果が得られる。
【００４３】
維持療法を本発明に係る再発抑制剤を投与して行った場合には、従来の維持療法を行った場合と比較して、再発してもより軽症となる傾向がある。
【実施例】
【００４４】
次に実施例等を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４５】
［実施例１］無作為化二重盲検多施設共同並行群間比較試験
プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対する維持療法として、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇを１日２回、５２週間投与する方法の有効性及び安全性を検討する二重盲検比較試験を実施した。比較対象は、従来の維持療法である、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇを１日１回、５２週間投与する方法とした。プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して、まず８週間の治療を行った後、治癒した患者に対してのみ、５２週間の維持療法を行った。
【００４６】
＜被験者＞
内視鏡検査で粘膜傷害（びらん、潰瘍）を有する逆流性食道炎と診断された患者のうち、下記（１）と（２）のいずれかの条件を満たすプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者を被験者とし、以降の試験を行った。
（１）  ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日１回投与、ラベプラゾールナトリウム２０ｍｇの１日１回投与、ランソプラゾール３０ｍｇの１日１回投与、オメプラゾール２０ｍｇの１日１回投与、又はエソメプラゾール２０ｍｇの１日１回投与を、少なくとも８週間実施したにもかかわらず、内視鏡的に未治癒（ロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ａ〜
Ｄ）の患者。
（２）  ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日１回投与、ランソプラゾール３０ｍｇの１日１回投与、オメプラゾール２０ｍｇの１日１回投与、又はエソメプラゾール２０ｍｇの１日１回投与の維持療法中に、内視鏡的に再発（ロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ａ
〜Ｄ）を認めた患者。
【００４７】
＜治療期＞
治療期は、被験者を対象に、内視鏡的に治癒（食道粘膜傷害を治癒）させることを目的として、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇを１日２回又は２０ｍｇを１日２回投与する非盲検試験とした。ロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ａ又はＢの被験者に対しては、ラベ
プラゾールナトリウム１０ｍｇ錠を１回１錠で１日２回、朝食後及び夕食後に経口投与した。ロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ｃ又はＤの被験者に対しては、ラベプラゾールナト
リウム２０ｍｇ錠を１回１錠で１日２回、朝食後及び夕食後に経口投与した。
【００４８】
＜維持療法期＞
治療期８週時の内視鏡検査にて治癒（ロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ｎ又はＭである
こと）が確認された被験者に対して、治療期開始時の内視鏡所見を層別因子とした層別割付を行い、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日１回投与群と、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日２回投与群のいずれかに１：１の割合で無作為に割付けた。１日１回投与群（Ｎ＝１７８）では、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇ錠を１錠、朝食後に経口投与し、プラセボ錠を１錠、夕食後に経口投与した。１日２回投与群（Ｎ＝１８１）では、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇ錠を１回１錠で１日２回、朝食後及び夕食後に経口投与した。
【００４９】
維持療法期１２週時、２４週時、及び５２週時に、内視鏡検査を行い、再発の有無を調べ、非再発率を求めた。無作為割付から再発までの期間について、投与群ごとにＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを作成した。また、投与群ごとにＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて１２週、２４週及び５２週の累積非再発率及びその９５％信頼区間を算出した。さらに、ログランク検定を用いて、群間比較を行い、Ｃｏｘ比例ハザードモデルに基づくハザード比及びその９５％信頼区間を算出した。
【００５０】
維持療法期開始時に日中及び夜間に胸やけのない被験者を対象に、維持療法期の各評価時期で、胸やけの発現率についてχ２検定を用いて群間比較を行った。また、日中又は夜間のどちらかに胸やけのある被験者を対象に、維持療法期の各評価時期で、胸やけの消失率についてχ２検定を用いて群間比較を行った。
【００５１】
＜結果＞
維持療法期５２週時における、１日１回投与群と１日２回投与群における非再発率の結果を表１に示す。また、各群の非再発率の経時的な変化を表２に示す。表１及び表２に示すように、１日２回投与群では、１日１回投与群よりも有意に非再発率が高く、また、再発までの期間も有意に長かった。これらの結果から、維持療法をラベプラゾールの常用量の１日２回投与で行うことにより、従来の維持療法に比べて顕著に優れた再発抑制効果が得られることが確認された。
【００５２】
【表１】
2018070660.tif 000003
【００５３】
【表２】
2018070660.tif 000004
【００５４】
被験者の背景因子ごとに、各群の非再発率（維持療法５２週時）を求め、群間差を調べた。結果を表３〜５に示す。表中、「前治療ＰＰＩ」は、治療期開始前に受けていた治療において投与されていたプロトンポンプ阻害剤を示す。また、治療期開始時における食道粘膜の炎症のロサンゼルス分類のＧｒａｄｅごとに分けた各群について、非再発率の経時的な変化を表６に示す。
【００５５】
【表３】
2018070660.tif 000005
【００５６】
【表４】
2018070660.tif 000006
【００５７】
【表５】
2018070660.tif 000007
【００５８】
【表６】
2018070660.tif 000008
【００５９】
この結果、ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型がＰＭの被験者群以外では、いずれのカテゴリーであっても、１日１回投与群よりも１日２回投与群のほうが、非再発率が高かった。特に、逆流性食道炎の罹病期間が１年以上の被験者群や、内視鏡所見がロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ｂ〜Ｄの被験者群、食道裂孔ヘルニアの重症度がＢ又はＡの被験者群、及びＣＹ
Ｐ２Ｃ１９遺伝子型がホモ接合体ＥＭの被験者群では、非再発率の群間差が３０％以上と大きく、１日２回投与群のほうが、再発抑制効果が顕著であった。また、表６に示すように、維持療法期１２週時において既に、１日１回投与群よりも１日２回投与群のほうが高い再発抑制効果を奏することが確認された。
【００６０】
また、各群における、維持療法期間内に胸やけがあった被験者の割合の経過時的変化を図１〜３に示す。図１は、１日のうち、日中又は夜間のいずれかの時点において胸やけがあった被験者の割合（％）を、図２は日中に胸やけがあった被験者の割合（％）を、図３は夜間に胸やけがあった被験者の割合（％）を、それぞれ示す。維持療法期間の全期間において、１日２回投与群のほうが１日１回投与群よりも、胸やけ発現率は低く、特に、日中の胸やけの発現率は非常に低かった。
【００６１】
維持療法期開始時に日中と夜間のいずれも胸やけが無かった被験者について、１日１回投与群と１日２回投与群における胸やけの発現率（胸やけが発現した被験者の割合、％）の経時的変化を図４に示す。また、維持療法期開始時に日中と夜間のいずれかに胸やけがある被験者について、１日１回投与群と１日２回投与群における胸やけの消失率（胸やけが消失した被験者の割合、％）の経時的変化を図５に示す。さらに、各群の維持療法期間において、一の被験者に胸やけが発現した時点を一のイベントとしてカウントすることにより、胸やけの累積発現率（Kaplan-Meier plot）を調べた。図６は、維持療法期開始時
に日中と夜間のいずれも胸やけが無かった被験者について、日中又は夜間に生じた胸やけの累積発現率を示す。図７は、維持療法期開始時に日中に胸やけが無かった被験者について、日中に生じた胸やけの累積発現率を示す。図８は、維持療法期開始時に夜間に胸やけが無かった被験者について、夜間に生じた胸やけの累積発現率を示す。図６〜８のKaplan-Meier plotの下の数値は、各時点における評価対象の被験者数を示す。図４〜８に示す
ように、維持療法期の全期間において、１日２回投与群のほうが１日１回投与群よりも、胸やけ発現率が有意に低く（図４）、また胸やけ消失率も高く（図５）、累積発現率で評価した場合も、逆流性食道炎による胸やけ症状を抑制する効果は、１日２回投与群のほうが高いことが確認された（図６〜８）。
【００６２】
また、全ての被験者において、維持療法期間中の有害事象の有無を記録した。なお、「有害事象」とは、同意取得後に認められた好ましくない又は意図しない徴候（臨床検査値異常を含む）、症状又は疾病であり、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤との因果関係の有無は問わない。例えば、新たに認められた疾病又は既に認められている疾病の増悪、何らかの症状が認められるような臨床検査値又はその他の検査の悪化、治療法の変更あるいは治験の中止に至るような臨床検査値又はその他の検査の悪化、同意取得時には認められていなかった間欠的な医学的症状の再発、何らかの処置を要するような臨床検査値異常は、「有害事象」として記録した。ただし、内視鏡検査、日中の胸やけ、夜間の胸やけ、夜間の胸やけ又は呑酸による睡眠障害から認められた原疾患の悪化については、それぞれ独立した評価したため、「有害事象」とはしなかった。また、有害事象のうち、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の投与との関連があるかもしれない又はおそらく関連ありと判断された有害事象を、「副作用」とした。
【００６３】
有害事象の中でも、死に至るもの、生命を脅かすもの、入院又は入院期間の延長が必要となるもの、永続的又は顕著な障害／機能不全に陥るもの、被験者の子供に先天異常を来すものを、「重篤な有害事象」とした。その他の医学的に重要な事象、すなわち直ちに生命を脅かしたり死亡又は入院には至らなくとも、適切な医学的判断の結果、被験者を危機
にさらしたり、上記のような結果に至らぬように処置を必要とするような重大な医学的事象の場合には、それらも重篤とみなした。なお、「生命を脅かすもの」とは、被験者にその事象が起こった際に死に至るリスクを伴っていた場合であり、さらに重症だったら死に至ったかもしれない又は治験薬の投与を継続していた場合には死に至ったかもしれないという仮定的な意味を指すものではない。
【００６４】
１日２回投与群では、１日１回投与群に比べて、鼻咽頭炎等の有害事象や副作用の発現頻度が若干高かったが、死亡や高度な副作用、重篤な副作用は見られなかった。各群の有害事象と副作用の発現について、発現時期別に集計した結果を表７に示す。表中、被験者数の後ろの括弧内の数値は、発現率（％）を示す。また、「０−１２週」は、維持療法期０週目から１２週目までの期間を意味する。表７に示すように、投与期間が長期化しても有害事象・副作用が増加する傾向は観察されなかった。また、１日２回投与群で発現した各事象の内訳も、１日１回投与群とほぼ同様であった。これらの結果から、１日２回投与群の安全性プロファイルは、１日１回投与群とは大きく異ならないと判断され、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を、従来の倍量投与を長期間行う維持療法の忍容性が認められた。
【００６５】
【表７】
2018070660.tif 000009
【００６６】
さらに、各群で再発した被験者について、治療期開始時点と再発時における食道粘膜の炎症の程度（ロサンゼルス分類によるＧｒａｄｅ）を比較した。結果を表８に示す。治療期前よりもより軽症で再発する割合が、１日２回投与群では１日１回投与群に比べて高かった。この結果から、本発明に係る再発抑制剤を用いて維持療法を行うことにより、再発しても軽症ですむことが期待される。
【００６７】
【表８】
2018070660.tif 000010
【図１】
2018070660.tif 000011
【図２】
2018070660.tif 000012
【図３】
2018070660.tif 000013
【図４】
2018070660.tif 000014
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年1月26日(2018.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を有効成分とし、維持療法を行う前の治療により治癒したプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対する維持療法のために、プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量の半量のベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を１日２回、４週間以上投与され、
前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量の半量が１０ｍｇであり、
前記ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤が、ラベプラゾール、ラベプラゾールのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩若しくは溶媒和物であることを特徴とする、逆流性食道炎の再発抑制剤。
【請求項２】
維持療法を行う前の治療期において、前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者は、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を、少なくとも８週間、前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量を１日２回投与、又は前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量の半量を１日２回投与されている、請求項１に記載の逆流性食道炎の再発抑制剤。
【請求項３】
前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者の治療期における治癒前の食道粘膜の炎症が、ロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ｂより重症である、請求項１又は２に記載の逆流性食道炎の再発抑制剤。
【請求項４】
前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者が、食道裂孔ヘルニアを併発している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の逆流性食道炎の再発抑制剤。
【請求項５】
前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者が、逆流性食道炎の罹病期間が１年以上である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の逆流性食道炎の再発抑制剤。
【請求項６】
前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者が、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ１９遺伝子型がホモ接合体ＥＭである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の逆流性食道炎の再発抑制剤。