(57)【要約】      （修正有）【課題】アポモルヒネの安定な液状または半固形状医薬組成物の提供。【解決手段】アポモルヒネの塩と、界面活性剤とを含む、液状または半固形状医薬組成物であって、ｐＨが３．０〜７．５の範囲、またはｐＨが４より大きく、２５℃で少なくとも４８時間、実質的に固形物を析出せず、かつ前記アポモルヒネの塩がアポモルヒネと酸性アミノ酸の反応物である液状または半固形状医薬組成物。酸性アミノ酸がアスパラギン酸、グルタミン酸又はシステイン酸である医薬組成物。１〜４重量％のアポモルヒネを含み、０．０１〜４％の界面活性剤を含む、水性の医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アポモルヒネの塩と、界面活性剤とを含む、液状または半固形状医薬組成物であって、
ｐＨが３．０〜７．５の範囲、またはｐＨが４より大きく、２５℃で少なくとも４８時間、実質的に固形物を析出せず、かつ
前記アポモルヒネの塩がアポモルヒネと酸性アミノ酸の反応物であることを特徴とする液状または半固形状医薬組成物。
【請求項２】
酸性アミノ酸がアスパラギン酸、グルタミン酸またはシステイン酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
少なくとも１重量％または１〜４重量％のアポモルヒネを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
０．０１〜４％の界面活性剤を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
水性である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、Ｎ−アセチルしステイン（ＮＡＣ）、グルタチオン（ＧＳＨ）、Ｎａ２−ＥＤＴＡ、Ｎａ２−ＥＤＴＡ−Ｃａ、または亜硫酸水素ナトリウムからそれぞれ独立に選択される１以上の抗酸化物質をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
皮下投与、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、経口投与、点眼、または気管内投与用に調合されている、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
神経学的もしくは運動性の疾患もしくは障害、またはそれらに関連する状態の治療のための、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記の神経学的または運動性の疾患または障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、または無動症であり、該神経学的疾患または障害に関連する前記の状態が、アルコール依存症、アヘン中毒、または勃起障害である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記の神経学的または運動性の疾患または障害が、パーキンソン病である、請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年６月５日に出願された米国仮特許出願第６１／６５５，６３３号の利益を主張し、その全内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して、アポモルヒネの安定な液状または半固形状医薬組成物、およびパーキンソン病を含む神経学的疾患もしくは障害またはそれらに関連する状態の治療における該組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
パーキンソン病は中枢神経系の進行性変性疾患である。パーキンソン病の主因は明らかになっていないが、パーキンソン病は黒質のドーパミン作動性ニューロンの変性を特徴とする。黒質は中脳に位置し、随意運動の制御に関与している。ニューロンの変性は脳内のドーパミン不足を引き起こし、それにより目にみえる疾患症状が引き起こされると考えられている。そのような症状としては、動作の欠如および固縮、安静時振戦、動作緩慢、ならびに平衡障害が挙げられる。
【０００４】
パーキンソン病に対して実施できる様々な治療的処置があり、ドーパミン前駆体であるレボドパが最もよく知られている。しかしながら、レボドパを用いる治療は、特に長期にわたると、重大な副作用を引き起こす可能性がある。レボドパを用いる長期治療の合併症として、患者の状態が数分から数時間の周期で突然切り替わり、可動になったり不動になったりするような、病態の急変動の発現が挙げられる。この現象は「オン−オフ現象」として知られており、レボドパの効果によって初期には正常な運動機能が得られている「オン」の状態と、例えば患者が歩行中に急に動かなくなるといったような、可動性の突然の喪失、すなわち無動によって特徴づけられる「オフ」の状態がある。治療開始から数年後には、レボドパによる治療を受けている患者の約半数にこのようなオン−オフ現象が発現する。
【０００５】
塩酸アポモルヒネは、パーキンソン病患者の「オフ」状態の治療に効果的であることが証明されているが、皮下注射による塩酸アポモルヒネ投与によって生じる一般的かつ重大な副作用の１つは注射部位における皮下結節の出現であり、この結節には感染が起こることもあり、その場合は治療や外科的関与が必要となる。アポモルヒネを注入された人々の大多数に結節が出現し、注入針の刺入の場所を変えるたびに新しい結節が生ずることがあり、それが毎日起こることもある。このような結節は痛みを伴ったり、注入可能な場所を限定したり、吸収を妨げたりすることがある。さらに、例えばアポモルヒネまたは他の薬剤の沈殿物を有するような不安定な組成物が、前述の結節という副作用を引き起こしたり悪化させたりすることがある。したがって、患者に投与するための、安全かつ効果的な、安定した新しいアポモルヒネ製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本開示は、少なくともその一部において、ある種の有機酸、例えば酸性アミノ酸などが、望ましくない副作用を伴わずに皮下投与することのできる組成物に適した、アポモルヒネの安定な塩を形成するという発見に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、一態様において、本発明は安定な液状または半固形状の医薬組成物に関し、具体的には、アポモルヒネと、例えば酸性アミノ酸などの有機酸と、薬学的に許容可能な担体とを含み、アポモルヒネと有機酸とのモル比が約１：０．５〜２．５、または約１：０．５〜１．５、例えば１：１．２などである、水性医薬組成物に関する。
【０００８】
別の一態様において、本発明は、（ｉ）アポモルヒネまたはその塩；および（ｉｉ）乳化剤と界面活性剤のいずれか一方または両方を含む液状および半固形状医薬組成物であって、ｐＨが約３〜７．５の範囲、または４より大きく、２５℃で少なくとも４８時間、実質的に固形物を析出しない医薬組成物に関する。
【０００９】
さらなる一態様において、本発明は、神経学的もしくは運動性の疾患もしくは障害、またはそれらに関連する状態の治療を必要としている患者に対する、本明細書に開示する医薬組成物の投与による治療方法を提供する。一実施形態において、本発明の方法は、開示する組成物の投与により、例えばパーキンソン病など、患者の脳内におけるドーパミンレベルの低下を特徴とする神経学的疾患または障害を治療することを目的とする。
【００１０】
したがって、具体的な一態様において、本発明は、パーキンソン病の治療を必要としている患者に対する、本明細書に開示する組成物の投与による治療方法を提供する。
【００１１】
別の具体的な一態様において、本発明は、無動症の治療を必要とし、レボドパを用いた治療の経験のある患者に対する、本明細書に開示する組成物の投与を含む治療方法を提供する。
【００１２】
また別の一態様において、本発明は、神経学的もしくは運動性の疾患もしくは障害、またはそれらに関連する状態の治療のための、上記液状または半固形状医薬組成物に関する。
【００１３】
さらにまた別の一態様において、本発明は、神経学的もしくは運動性の疾患もしくは障害、またはそれらに関連する状態の治療に使用するための、上記液状または半固形状医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】豚皮への汚着に対するアポモルヒネ製剤組成物の影響を評価するために使用されたシステムを示す。０．０５ｍｌ／ｈに設定した薬物注入ポンプ（Ａ）；２２Ｇバタフライ針を使用して注入した製剤（Ｂ）；豚皮の全層（真皮および皮下組織）をＰＢＳの入った容器に載せ、豚皮をＰＢＳに直接接触させる。システムができる限り空気に触れないよう、豚皮と容器とをパラフィルムで覆う。（Ｃ）；温かいＰＢＳで上部まで満たした１００ｍｌ容器（Ｄ）；０．４ｍｌの製剤を、２２Ｇ針を用いて、０．０５ｍｌ／ｈ（合計８時間）で皮下に投与した。（Ｅ）；培養器を３７℃に設定し、サンプルを約１７時間培養した（Ｆ）。
【００１５】
【図２】下記の実施例３で例示される組成物のうちのいくつかを豚皮の全層へ持続皮下注射した後に発生するアポモルヒネ依存の皮膚への汚着に対する製剤組成物の影響を示す。パネル（ａ）はｐＨ３．５の１％塩酸アポモルヒネ（ＡＰＯ−ｇｏ（登録商標））を、パネル（ｂ）はｐＨ３．５の１％グルタミン酸アポモルヒネを、パネル（ｃ）はｐＨ３．３の、アスコルビン酸を含む１％グルタミン酸アポモルヒネを、パネル（ｄ）はｐＨ４．２の、アスコルビン酸およびメグルミンを含む１％グルタミン酸アポモルヒネを、パネル（ｅ）はｐＨ４．３の、メグルミンを含む１％グルタミン酸アポモルヒネを、パネル（ｆ）はｐＨ３．６の１％アスパラギン酸アポモルヒネを、パネル（ｇ）はｐＨ４．２の、メグルミンを含む１％アスパラギン酸アポモルヒネを、パネル（ｈ）はｐＨ２．９の１％酒石酸アポモルヒネを、パネル（ｉ）はｐＨ３．２の１％ヘミ酒石酸アポモルヒネを、パネル（ｊ）はｐＨ３．６の、メグルミンを含む１％酒石酸アポモルヒネを示す。
【００１６】
【図３】０．５％または２．０％のＴｗｅｅｎ８０を含むアポモルヒネ溶液を皮下投与した後１週間、２週間または３週間における皮膚サンプルの組織学的グレード分類（皮下組織（ＳＣ）変化のグレード分類）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
組成物
一態様において、本発明は、安定な液状または半固形状医薬組成物、具体的には、アポモルヒネと有機酸とを含む水性医薬組成物に関する。有機酸としては、例えばアミノ酸、カルボン酸、およびジカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、請求項に係る組成物における使用が意図されるカルボン酸および／またはジカルボン酸は、少なくとも２つ、３つ、または４つの炭素原子を含んでいてもよく、例えば酒石酸であってもよい。請求項に係る組成物における使用が意図されるジカルボン酸は、親水性であってもよく、また、例えばヒドロキシル基などの親水基で置換されていてもよい。
【００１８】
特定の実施形態において、意図する組成物は、アポモルヒネと、例えば天然アミノ酸や非天然アミノ酸などのアミノ酸とを含んでいてもよい。請求項に係る組成物における使用が意図されるアミノ酸は、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸のような酸性の天然アミノ酸、またはシステイン酸のような酸性の非天然アミノ酸であってもよいが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書において意図されるのは、例えば、アポモルヒネと有機酸とを含み、アポモルヒネと有機酸とのモル比が約１対０．５、約１．０対２．５、または約１対０．５〜１．５（例えば約１：０．５〜１．０：１．５）である安定な医薬組成物である。例えば、特定の実施形態において、アポモルヒネと有機酸とのモル比は、約１：０．５、約１：０．６、約１：０．７、約１：０．８、約１：０．９、約１：１、約１：１．１、約１：１．２、約１：１．３、約１：１．４、約１：１．５、約１：１．６、約１：１．７、約１：１．８、約１：１．９、約１：２．０、約１：２．１、約１：２．２、約１：２．３、約１：２．４、または約１：２．５である。
【００２０】
具体的な一実施形態において、本明細書において意図されるのは、アポモルヒネおよびアミノ酸を含み、アポモルヒネとアミノ酸とのモル比が約１対０．５〜２．５である安定な医薬組成物である。例えば、特定の実施形態において、アポモルヒネとアミノ酸とのモル比は、約１：０．５、約１：０．６、約１：０．７、約１：０．８、約１：０．９、約１：１、約１：１．１、約１：１．２、約１：１．３、約１：１．４、約１：１．５、約１：１．６、約１：１．７、約１：１．８、約１：１．９、約１：２．０、約１：２．１、約１：２．２、約１：２．３、約１：２．４、または約１：２．５である。より具体的な実施形態において、上記のアミノ酸は酸性アミノ酸であり、酸性アミノ酸としてはアスパラギン酸、グルタミン酸、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物のｐＨは、２５℃で約３、または３より大きい。特定の具体的な実施形態において、医薬組成物のｐＨは、２５℃で約３．０〜５．５であり、より具体的には２５℃で約３．０〜５．０である。より具体的な実施形態において、組成物のｐＨは、２５℃で約３．１〜４．９、約３．２〜４．８、約３．３〜４．７、約３．４〜４．６、約３．５〜４．５、約３．６〜４．４、約３．７〜４．３、約３．８〜４．２、または約３．９〜４．１である。別の実施形態において、組成物のｐＨは、２５℃で約４である。別の具体的な実施形態において、医薬組成物のｐＨは、２５℃で約４．０〜５．０または約４．０〜７．５である。
【００２２】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも約１重量％のアポモルヒネを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１〜４重量％のアポモルヒネを含み、例えば、約１．２５重量％、約１．５重量％、約１．７５重量％、約２重量％、約２．２５重量％、約２．５重量％、約２．７５重量％、約３重量％、約３．２５重量％、約３．５重量％、約３．７５重量％、または約４重量％のアポモルヒネを含む。別の実施形態において、意図する組成物は、約１〜２．５重量％、約０．５〜３重量％、約１．１〜２．６重量％、またはそれ以上のアポモルヒネを含む。
【００２３】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、室温、例えば２０〜３０℃、例えば２５℃で、２４時間もしくは少なくとも２４時間、または２４時間以上、安定している。例えば、いくつかの実施形態において、開示の組成物は、２５℃で２４時間、少なくとも４８時間、または７日間以上、安定している。特定の具体的な実施形態において、本発明により開示される医薬組成物は、２５℃で少なくとも４８時間安定し、また、室温で例えば３日間、１週間、１ヶ月間、またはそれ以上の長期間にわたっても安定している。
【００２４】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、例えば２０〜３０℃、例えば２５℃で、少なくとも２４時間、４８時間、７日間、または２か月間、実質的に固形物を析出しない。具体的な一実施形態において、医薬組成物は、例えば２０〜３０℃、例えば２５℃で、少なくとも４８時間、実質的に固形物を析出しない。
【００２５】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、さらにアミノ糖、塩基性アミノ酸、１以上の抗酸化物質、またはこれらの組合せを含む。
【００２６】
特定の具体的な実施形態において、本発明の医薬組成物は、さらにアミノ糖を含み、アミノ糖としてはメグルミンなどが挙げられるが、これに限定されない。また、該医薬組成物は、塩基性アミノ酸および１以上の抗酸化物質を含んでもよい。そのような組成物は、具体的には、アポモルヒネと、アスパラギン酸および／またはグルタミン酸と、メグルミンとを含む。
【００２７】
特定の具体的な実施形態において、本発明の医薬組成物は、さらに塩基性アミノ酸を含み、塩基性アミノ酸としてはアルギニンなどが挙げられるが、これに限定されない。また、該医薬組成物は、アミノ糖および１以上の抗酸化物質を含んでもよい。そのような組成物は、具体的には、アポモルヒネと、アスパラギン酸および／またはグルタミン酸と、アルギニンとを含む。
【００２８】
特定の具体的な実施形態において、本発明の医薬組成物は、さらに少なくとも１つ、すなわち１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の抗酸化物質、すなわち酸化生成物の形成を抑制する薬剤を含む。そのような薬剤は、例えばチロシナーゼ阻害剤および／またはｏ−キノン捕捉剤および／またはＣｕ２＋キレート剤および／または抗酸化物質および／またはテトラヒドロキノリンであってよい。例えば、意図する製剤は、ｏ−キノン捕捉剤を含んでもよく、ｏ−キノン捕捉剤としてはＮ−アセチルシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、および／またはＬ−システインなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、意図する１つの製剤は、アスコルビン酸および、例えばＬ−システインまたはＮ−アセチルシステインなどのシステインを含んでもよい。意図する製剤において、アスコルビン酸と、例えばＬ−システインまたはＮ−アセチルシステインなどの他の抗酸化物質との比率は、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、または約１０：１などの特定の重量比であってよい。いくつかの実施形態において、製剤は、カプトプリル、メチマゾール、ケルセチン、アルブチン、アロエシン、Ｎ−アセチルグルコサミン、レチノイン酸、α−フェルラ酸トコフェロール、ＭＡＰ（リン酸アスコルビルマグネシウム）、基質類似体（例えば安息香酸ナトリウム、Ｌ−フェニルアラニン）、Ｃｕ２＋キレート剤（例えばＮａ２−ＥＤＴＡ、Ｎａ２−ＥＤＴＡ−Ｃａ）、ＤＭＳＡ（サクシマー）、ＤＰＡ（Ｄ−ペニシラミン）、塩酸トリエンチン、ジメルカプロール、クリオキノール、チオ硫酸ナトリウム、ＴＥＴＡ、ＴＥＰＡ、クルクミン、ネオクプロイン、タンニン、および／またはクプリゾンなどのチロシナーゼ阻害剤の１つ以上から選ばれた薬剤を含んでいてもよい。開示の製剤の一部を形成し得る、その他の意図する抗酸化物質は、例えば亜硫酸水素ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルフェノール、ｔｅｒｔ−ブチル−メトキシフェノール、ポリフェノール、トコフェロール、および／またはユビキノンを含み、コーヒー酸を含むがこれに限定されない。
【００２９】
開示の組成物に含むことができる意図する抗酸化物質は、例えば、アウロチオグルコース、ジヒドロリポ酸、プロピルチオウラシル、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミン、およびチオジプロピオン酸のようなチオール類；ブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタチオニンスルホキシミン、ヘキサチオニンスルホキシミン、およびヘプタチオニンスルホキシミンなどのスルホキシミン類；α−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、フミン酸、胆汁酸、胆汁エキス、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、およびＤＴＰＡなどの金属キレート剤；メタ重亜硫酸ナトリウム；ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルマグネシウム、および酢酸アスコルビルなどのビタミン類；ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ユビキノール、ノルジヒドログアヤレト酸、およびトリヒドロキシブチロフェノンなどのフェノール類；安息香酸コニフェリルなどの安息香酸塩エステル；尿酸；マンノース；没食子酸プロピル；セレニウムメチオニンなどのセレニウム；スチルベン酸化物およびトランス型のスチルベン酸化物などのスチルベン；ならびにこれらの組合せから選択してもよい。
【００３０】
ある種の具体的な実施形態において、意図する医薬組成物は、さらにアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、グルタチオン（ＧＳＨ）、Ｎａ２−ＥＤＴＡ、Ｎａ２−ＥＤＴＡ−Ｃａ、または亜硫酸水素ナトリウムからそれぞれ独立に選択される１以上の抗酸化物質を含む。そのような実施形態のうち特定の一実施形態では、意図する医薬組成物は、さらにアスコルビン酸および／または亜硫酸水素ナトリウムを含む。
【００３１】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、さらに界面活性剤、すなわち液体の表面張力を低下させる化合物を含む。適切な界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ６５、およびＴｗｅｅｎ８５などのポリソルベート界面活性剤、ならびにＳｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、およびＳｐａｎ８５などのソルビタン界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。そのような実施形態のうち具体的な一実施形態では、本発明の医薬組成物は、さらにＴｗｅｅｎ８０を含む。
【００３２】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、さらに局所麻酔薬、すなわち意識を保ちながら身体の限られた部分における感覚を可逆的に喪失させる薬、および／または抗炎症剤を含む。局所麻酔薬は、リドカイン、プリロカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、およびエチドカインなどのアミド型の局所麻酔薬、ならびにプロカイン、アメトカイン、コカイン、ベンゾカイン、およびテトラカインなどのエステル型の局所麻酔薬が挙げられるが、これらに限定されない。抗炎症剤は、ジクロフェナク、ケトロラク、サリチル酸イブプロフェン、ピロキシカム、およびベンジダミンなどの非ステロイド系抗炎症剤、ならびにプレドニゾン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、プレドニゾンヒドロコルチゾン、またはそれらの塩などのステロイド系抗炎症剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、溶液、すなわち、例えば２５℃の室温で実質的に均質な液体混合物、または例えばゲル、ガム、もしくはキャンディーとして調合された半固体状溶液であってもよい。そのような液状または半固形状混合物は、水および／または他の薬学的に許容可能な担体もしくは添加剤を含んでもよい。具体的な一実施形態において、開示の組成物は、実質的に水性である。
【００３４】
特定の実施形態において、開示の液状または半固形状製剤は、室温で１日、２日、３日、１週間、１ヶ月、またはそれ以上の期間、安定している。特定の実施形態において、本明細書で定義される医薬組成物は、さらに、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、もしくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの薬学的に許容可能な添加剤、ＥＤＴＡ（またはその塩）、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、および／または亜硫酸水素ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、安定な凍結乾燥粉末である。凍結乾燥粉末は、水のみ、または水および薬学的に許容可能な担体を加えることにより液剤へ戻すことができ、抗酸化物質を含んでも含まなくてもよい。
【００３６】
別の一態様において、本発明は、（ｉ）アポモルヒネまたはその塩；および（ｉｉ）乳化剤と界面活性剤のいずれか一方または両方を含む、安定な液状または半固形状医薬組成物、具体的に水性医薬組成物に関する。そのような特定の一態様において、組成物は、アポモルヒネおよび、乳化剤と界面活性剤のいずれか一方または両方を含む。また、そのような特定の別の一態様において、組成物は、アポモルヒネの塩および、乳化剤と界面活性剤のいずれか一方または両方を含む。アポモルヒネ塩は、アポモルヒネを有機酸と反応させることで形成されるいかなる塩であってもよい。具体的な有機酸としてはアミノ酸が挙げられるが、これに限定されず、より具体的には、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびシステイン酸などの酸性アミノ酸だけでなく、例えば酒石酸など、少なくとも２つ、３つ、または４つの炭素原子を含むカルボン酸およびジカルボン酸も含む。具体的に、該組成物は、ｐＨが約３〜７．５の範囲、または４より大きく、２５℃で少なくとも４８時間、実質的に固形物を析出しない。これらの組成物は、溶液、すなわち、例えば２５℃の室温で実質的に均質な液体混合物、または例えばゲル、ガム、もしくはキャンディーとして調合された半固体状溶液であってもよく、水および／または他の薬学的に許容可能な担体もしくは添加剤を含んでもよい。特定の具体的な実施形態において、開示の組成物は、実質的に水性である。
【００３７】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも１重量％または約１〜４重量％のアポモルヒネを含み、例えば、約１．２５重量％、約１．５重量％、約１．７５重量％、約２重量％、約２．２５重量％、約２．５重量％、約２．７５重量％、約３重量％、約３．２５重量％、約３．５重量％、約３．７５重量％、または約４重量％のアポモルヒネを含む。
【００３８】
特定の実施形態において、開示の医薬組成物は、０．０１〜４％の乳化剤または界面活性剤を含み、例えば、０．０１％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．２％、２．４％、２．６％、２．８％、３．０％、３．２％、３．４％、３．６％、３．８％、または４．０％の乳化剤または界面活性剤を含む。
【００３９】
特定の実施形態において、上記で定義された医薬組成物は、さらに１以上、すなわち１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の上記で定義された抗酸化物質を含んでもよい。特定の具体的な実施形態において、意図する一医薬組成物は、さらにアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、ＮＡＣ、ＧＳＨ、Ｎａ２−ＥＤＴＡ、Ｎａ２−ＥＤＴＡ−Ｃａ、または亜硫酸水素ナトリウムからそれぞれ独立に選択される１以上の抗酸化物質を含む。
【００４０】
特定の実施形態において、本発明の安定な医薬組成物は、皮下投与、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、経口投与、点眼、または気管内投与に適用してもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、例えば小さなポンプによって皮下に、連続的に注入される。いくつかの実施形態において、組成物は、吸入される。いくつかの実施形態において、組成物は、非経口的に投与される。
【００４１】
開示の組成物は、皮下に、かつ／または例えば実質的に連続して、投与されてもよい。アポモルヒネまたは薬学的に許容可能なアポモルヒネの塩と、酸性アミノ酸などの有機酸とを含む該組成物を皮下および／または皮膚に投与すると、例えば塩酸アポモルヒネを含む組成物の皮下投与または皮膚投与と比較して、局所組織損傷を最小に抑えることができる。さらに、アポモルヒネと有機酸とで構成されているそのような組成物がアルギニンなどの塩基性アミノ酸および／またはメグルミンなどの塩基性アミノ糖、および／またはＴｗｅｅｎ８０などの界面活性剤を含む場合、より安定性が増し、例えば、塩酸アポモルヒネを含む組成物と比較して、長時間沈殿を生じない、および／または不要な酸化生成物を形成しないこともある。さらに、アポモルヒネと有機酸とで構成されているそのような組成物がさらにＴｗｅｅｎ８０などの界面活性剤を含む場合、より安定性が増し、例えば、アポモルヒネを含むが界面活性剤を含まない組成物と比較して、長時間沈殿を生じない、および／または不要な酸化生成物を形成しないこともある。本明細書の意図するところでは、皮下投与は、１以上の薬物注入ポンプ、経皮パッチ、および／または皮膚パッチの使用を含んでもよい。また、開示の組成物は、十二指腸内に、鼻腔内に、舌下に、筋肉内に、眼に、口腔内に、気管内に、または静脈内に投与されてもよい。
【００４２】
本明細書において、「有機酸」とは、カルボン酸、ジカルボン酸、スルホン酸、アルコール類、ヒドロキシ酸、チオール類、およびチオ酸など、酸性の性質を持つ有機化合物を表す。例えば、本発明の請求項に係る組成物に使用する有機酸は、少なくとも２つ、３つ、または４つの炭素原子を含んでいてもよく、例えば酒石酸であってもよい。前記有機酸としては、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびアルギニンなどのアミノ酸、ならびにフマル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸などのジカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。また、前記有機酸としては、乳酸、リンゴ酸、アコニット酸、クエン酸、ａｌｙｃｏｌｉｃ酸、アスコルビン酸、ギ酸、酢酸、酒石酸、およびグルクロン酸が挙げられる。
【００４３】
本明細書において「天然アミノ酸」とは、タンパク質に見られるいずれのアミノ酸をも表す。天然アミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、リジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
「非天然アミノ酸」とは、自然に生じる、または化学的に合成された非タンパク質性アミノ酸を表す。非天然アミノ酸としては、オルニチン、β−アラニン、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、ヒドロキシリシン、４−グアジニノ酪酸、３−グアジニノ酪酸、４−アジドブタン酸、５−アジドペンタン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。Ｄ−およびＬ−アミノ酸はともに、本明細書において意図される。
【００４５】
「アミノ糖」とは、メグルミン、Ｄ−グルコサミン、シアル酸、Ｎ‐アセチルグルコサミン、ガラクトサミンなど、非グリコシド性ヒドロキシル基がアミノ基または置換アミノ基で置換された単糖を表す。
【００４６】
「抗酸化物質」とは、酸化生成物の形成を抑制する薬剤を表す。
【００４７】
「乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）」としても知られる「乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）」とは、例えば「界面活性物質」または界面活性剤など、エマルションの動力学的安定性を増すことによりエマルションを安定させる物質を表す。「界面活性剤」は、界面活性物質、すなわち液体の表面張力、液体と液体との間の界面張力、または液体と固体との間の界面張力を低下させる化合物を表す。
【００４８】
本明細書において「医薬組成物」とは、本明細書で開示する少なくとも１つの活性薬剤を含み、１以上の薬学的に許容可能な担体が配合された組成物を表す。
【００４９】
本明細書において「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な添加剤」とは、薬剤投与に適合する、ありとあらゆる溶剤、分散媒、防腐剤、抗酸化物質、コーティング剤、等張化・吸収遅延剤、界面活性剤などを表す。医薬活性剤のためにそのような溶媒および薬剤を使用することは、当該技術分野において周知である。前記組成物は、補助的な、付加的な、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含んでもよい。
【００５０】
「薬学的に許容可能」および「薬理学的に許容可能」とは、動物またはヒトに適切に投与された場合に副作用、アレルギー反応、他の有害反応のいずれも生じない分子的実体および組成物を包含する。ヒトへの投与に関して、製剤は、例えばアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）生物製剤局の基準など、政府の医薬品規制機関が要求するような無菌性、発熱原性、一般的安全性、および純度の基準を満たすべきである。
【００５１】
「生理学的に許容可能なｐＨ」とは、患者への投与が、著しい副作用を伴うことなく容易になされるような、前記組成物のｐＨを意味するものと理解され、例えば２５℃で約３〜９．８、例えば、約３．５±０．５〜約９．５±０．３、または約３．５〜９．５である。
方法
【００５２】
さらなる一態様において、本発明は、神経学的もしくは運動性の疾患もしくは障害、またはそれらに関連する状態の治療を必要としている患者に対する、本明細書に開示する医薬組成物の投与を含む治療方法を提供する。
【００５３】
本発明の方法によって治療される神経学的または運動性の疾患または障害は、脳内におけるドーパミンレベルの低下を特徴とし、下肢静止不能症候群、パーキンソン病、続発性パーキンソン症候群、アルツハイマー病、ハンチントン病、シャイ・ドレーガー症候群、ジストニア、無動症、アルコール中毒およびモルヒネ中毒、勃起障害、ならびに一酸化炭素中毒またはマンガン中毒などによる脳損傷に起因する状態を含む。
【００５４】
具体的な一実施形態において、本発明は、パーキンソン病の治療を必要としている患者に対する、本明細書に開示する組成物の投与を含む治療方法を提供する。
【００５５】
別の具体的な一実施形態において、本発明は、無動症の治療を必要とし、レボドパを用いた治療の経験のある患者に対する、本明細書に開示する医薬組成物の投与を含む治療方法を提供する。
【００５６】
さらなる一実施形態において、本発明は、神経学的疾患または障害に関連する状態の治療を必要としている患者に対する、本明細書に開示する医薬組成物の投与を含む治療方法を提供する。本明細書において意図される神経学的疾患または障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、または無動症である。神経学的疾患または障害に関連する状態は、アルコール依存症、アヘン中毒、および勃起障害を含むが、これらに限定されない。
【００５７】
さらなる別の一態様において、本発明は、本明細書で定義されるような神経学的もしくは運動性の疾患もしくは障害、またはそれらに関連する状態の治療のための、上記液状医薬組成物に関する。
【００５８】
さらにまた別の一態様において、本発明は、上記に定義されるような神経学的もしくは運動性の疾患もしくは障害、またはそれらに関連する状態の治療に使用するための、液状医薬組成物に関する。
【００５９】
本明細書において、「神経学的疾患または障害」とは、身体の神経系の疾患または障害を表す。
【００６０】
「運動障害」とは、異常な随意運動もしくは不随意運動、または運動の緩慢化や低下を引き起こす神経系の状態を表す。
【００６１】
「レボドパを用いた治療」とは、過去または現在における、患者へのレボドパを用いた治療を含む。
キット
【００６２】
意図するキットは、アポモルヒネ塩を、またはアポモルヒネと有機酸と（さらに任意で、例えばレボドパ、カルビドパ、またはエンタカポンなどのさらなる治療薬と）を含む液状組成物を含んでもよい。このような組成物は液状であっても、液剤へ戻すことができる凍結乾燥粉末であってもよく、あるいは、例えば経皮パッチの一部を形成してもよく、任意適切な投与経路による投与が意図されていてもよい。投与経路としては、経皮、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、または十二指腸内が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
いくつかの実施形態において、例えばアポモルヒネと有機酸とを含む、開示の液状組成物は、例えば患者もしくは医師による使用に適した１以上のプレフィルドカートリッジに備えられてもよい。例えば、ここで提供されるキットは、開示の液剤がカートリッジ内に配置されたプレフィルドカートリッジ（例えば、患者への単回投与量または単回投与に適した投与量のアポモルヒネと有機酸製剤と（さらに任意で、例えばレボドパまたはカルビドパ、などのさらなる治療薬と）を有するプレフィルドカートリッジ）を含み、任意で使用説明書をも含む。
【００６４】
本発明を概括的に説明してきたが、以下の実施例を参照することにより、本発明はより容易に理解されるだろう。以下の実施例は、本発明の特定の態様および実施形態の例示のみを目的として包含されるものであり、いかなる形においても本発明の限定を意図したものではない。
【実施例】
【００６５】
実施例１
皮下投与用のアポモルヒネ塩溶液またはアポモルヒネ製剤の調製
【００６６】
０．１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液を１％塩酸アポモルヒネ溶液に加えた。この塩酸アポモルヒネ溶液は、１０ｍｇ／ｍｌ塩酸アポモルヒネ溶液を含む市販製品であるＡＰＯ−ｇｏから調製した。アポモルヒネ塩基である沈殿物を水で２度洗浄した。このアポモルヒネ沈殿物を、０．５９％グルタミン酸溶液、０．５３％アスパラギン酸溶液、または０．６％酒石酸溶液で溶解し、最終濃度１％のアポモルヒネ溶液（グルタミン酸、アスパラギン酸、もしくは酒石酸とのモル比が１：１、または酒石酸とのモル比が１：０．５）を得た。いくつかの例において、アスコルビン酸および／またはメグルミン溶液をアポモルヒネ塩溶液に加え、最終濃度をそれぞれ０．５％または０．６％とした。表１に、上記のように調製したアポモルヒネ製剤の組成を示す。
【表１】
2018070633.tif 000002
実施例２
皮下投与用のアポモルヒネ塩溶液またはアポモルヒネ製剤の調製
【００６７】
塩酸アポモルヒネヘミ水和物を０．１％亜硫酸水素ナトリウム溶液に溶解し、１％アポモルヒネ溶液を得た。適量の０．１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液を加えてアポモルヒネを沈殿させ、沈殿物を水で２度洗浄した。このアポモルヒネ沈殿物を１．４７％グルタミン酸溶液で溶解し、アポモルヒネとグルタミン酸とのモル比が１：１、最終濃度２．５％のアポモルヒネ溶液を得た。いくつかの例において、アスコルビン酸および／またはメグルミンおよび／またはアルギニン溶液をグルタミン酸アポモルヒネ溶液に加え、最終濃度をそれぞれ０．５％、０．６％、または０．５６％とした。表２に、上記のように調製したアポモルヒネ製剤の組成を示す。
【表２】
2018070633.tif 000003
実施例３
インビトロにおけるアポモルヒネ塩溶液の物理的安定性
【００６８】
様々なアポモルヒネ塩溶液を室温で一定期間放置した後、安定性について試験した。調査結果を表３に示す。特に、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸エステル塩、および任意でメグルミンを含むアポモルヒネ塩溶液は、試験した期間中、安定していた。
【表３】
2018070633.tif 000004
実施例４
皮下投与用のアポモルヒネ塩溶液またはアポモルヒネ製剤の調製
【００６９】
塩酸アポモルヒネヘミ水和物を０．１％亜硫酸水素ナトリウム溶液に溶解し、１％アポモルヒネ溶液を得た。適量の０．１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液を加えてアポモルヒネを沈殿させ、沈殿物を水で２度洗浄した。このアポモルヒネ沈殿物を０．９４％グルタミン酸溶液で溶解し、アポモルヒネとグルタミン酸とのモル比が１：１、最終濃度１％または１．５％のアポモルヒネ溶液を得た。いくつかの例において、アスコルビン酸および／またはメグルミンおよび／またはアルギニン溶液をグルタミン酸アポモルヒネ溶液に加え、最終濃度をそれぞれ０．５％、０．６％、または０．５６％とした。表４に、上記のように調製したアポモルヒネ製剤の組成を示す。
【表４】
2018070633.tif 000005
実施例５
生体外における、豚皮の全層への持続皮下注射後に発生するアポモルヒネ依存のＳＣ（皮下組織）への汚着に対する製剤組成物の影響
【００７０】
様々なアポモルヒネ塩製剤を調製し、０．０５ｍｌ／ｈの流量で豚皮の全層（真皮および皮下組織）へ持続注入して皮下投与を行った。図１は、該処置に使用された装置を示す。投与中、アポモルヒネ製剤を３７℃で１７時間保温した。
【００７１】
図２は、表３に記載された組成物のうちのいくつかを豚皮の全層へ持続皮下注射した後に発生するアポモルヒネ依存の皮膚への汚着に対する製剤組成物の影響を示す。パネル（ａ）はｐＨ３．５の１％塩酸アポモルヒネ（ＡＰＯ−ｇｏ）を、パネル（ｂ）はｐＨ３．５の１％グルタミン酸アポモルヒネを、パネル（ｃ）はｐＨ３．３の、アスコルビン酸を含む１％グルタミン酸アポモルヒネを、パネル（ｄ）はｐＨ４．２の、アスコルビン酸およびメグルミンを含む１％グルタミン酸アポモルヒネを、パネル（ｅ）はｐＨ４．３の、メグルミンを含む１％グルタミン酸アポモルヒネを、パネル（ｆ）はｐＨ３．６の１％アスパラギン酸アポモルヒネを、パネル（ｇ）はｐＨ４．２の、メグルミンを含む１％アスパラギン酸アポモルヒネを、パネル（ｈ）はｐＨ２．９の１％酒石酸アポモルヒネを、パネル（ｉ）はｐＨ３．２の１％ヘミ酒石酸アポモルヒネを、パネル（ｊ）はｐＨ３．６の、メグルミンを含む１％酒石酸アポモルヒネを示す。図２に示すように、１％塩酸アポモルヒネ（ＡＰＯ−ｇｏ）を含む製剤によって、生体外の豚皮に最も重度の汚着が発生した。特に、酸性アミノ酸（アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩）および任意でメグルミンを含むアポモルヒネ塩製剤については、酒石酸アポモルヒネおよび塩酸アポモルヒネより豚皮への汚着が著しく少なかった。
実施例６
アポモルヒネのグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、および酒石酸塩の調製
【００７２】
アポモルヒネ塩基の調製を、以下の方法で行った。塩酸アポモルヒネ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｌｔｅｙ、Ｍａｃｆａｒｌａｎ  Ｓｍｉｔｈ）を０．１％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）に溶解した。この溶液に０．４Ｍ重炭酸ナトリウム溶液を撹拌しながらゆっくり加えた。その後、混合物を室温で３０分間撹拌した。生じた白色沈殿物を窒素下でろ過し、滅菌水で２度洗浄し、真空オーブン内で４時間、乾燥窒素流下で乾燥させた。アポモルヒネの乾燥塩基の歩留りは７５．５％であった。
【００７３】
アポモルヒネの乾燥塩基を適切な酸性溶液に、モル比が１：０．５〜１：１．５となるよう溶解し、アポモルヒネ塩を調製した。
【００７４】
アポモルヒネ塩基を０．１Ｍグルタミン酸溶液に溶解し、グルタミン酸アポモルヒネ溶液を調製した。水を加え、アポモルヒネとグルタミン酸とのモル比が１：１または１：１．２、アポモルヒネの最終濃度が２％の溶液を得た。各溶液のｐＨは、それぞれ４．７および４．４であった。
【００７５】
アポモルヒネ塩基を０．１Ｍアスパラギン酸溶液に溶解し、アスパラギン酸アポモルヒネ溶液を調製した。水を加え、アポモルヒネとアスパラギン酸とのモル比が１：１、アポモルヒネの最終濃度が２％の溶液を得た。溶液のｐＨは、４．９であった。
【００７６】
アポモルヒネ塩基を０．１Ｍ酒石酸溶液に溶解し、酒石酸アポモルヒネ溶液を調製した。水を加え、アポモルヒネと酒石酸とのモル比が１：１または１：０．５、アポモルヒネの濃度が２％の溶液を得た。各溶液のｐＨは、それぞれ３．４５および４．０であった。
【００７７】
アポモルヒネ塩基を０．１Ｍリンゴ酸溶液に溶解し、リンゴ酸アポモルヒネ溶液を調製した。水を加え、アポモルヒネとリンゴ酸とのモル比が１：１、アポモルヒネの濃度が２％の溶液を得た。各溶液のｐＨは、４．０であった。表５に、各アポモルヒネ有機塩溶液の組成を示す。
実施例７
Ｔｗｅｅｎ８０を用いたグルタミン酸アポモルヒネ製剤の調製
【００７８】
グルタミン酸アポモルヒネ溶液を、以下の方法で調製した。抗酸化物質を水に溶解し、１％抗酸化物質溶液を得た。この抗酸化物質溶液にＴｗｅｅｎ８０を溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０の最終濃度を４％とした。この４％Ｔｗｅｅｎ／抗酸化物質溶液を、抗酸化物質溶液でさらに、Ｔｗｅｅｎ８０が所望の最終濃度となるよう希釈した。その後、アポモルヒネ塩基およびグルタミン酸を計量し、所望のモル比（例えば、１：１〜１：１．５）とした。調製したＴｗｅｅｎ８０／抗酸化剤溶液を加え、溶解するまで溶液を撹拌した。
【表５】
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実施例８
グルタミン酸アポモルヒネ溶液と市販の塩酸アポモルヒネ溶液の安定性の比較
【００７９】
１％のアポモルヒネを含むグルタミン酸アポモルヒネ製剤の安定性を、市販の１０ｍｇ／ｍｌ（１％）の塩酸アポモルヒネ溶液であるＡＰＯ−ｇｏと比較した。上記溶液をｐＨ７．５のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて１：１０の割合で希釈することで生理学的条件に近い状況下で比較を行った。表６に、市販の塩酸アポモルヒネ溶液と比較するため合成されたグルタミン酸アポモルヒネ溶液（ＮＤ１およびＮＤ２とする）の組成を示す。表７に、グルタミン酸アポモルヒネ溶液の合成後の各時点における、溶液１グラムあたりのアポモルヒネのミリグラム数で測定した、塩酸アポモルヒネ溶液およびグルタミン酸アポモルヒネ溶液中のアポモルヒネの安定性を示す。表８に、各時点における、製剤溶液中に生成したアポモルヒネ分解産物を示す。表９に、生理学的条件確率後の各時点における、溶液１グラムあたりのアポモルヒネのミリグラム数で測定した、塩酸アポモルヒネ溶液およびグルタミン酸アポモルヒネ溶液中のアポモルヒネの安定性を示す。表１０に、生理学的条件確立後の各時点における、溶液中のアポモルヒネの分解産物の生成を示す。表８および表１０では、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定したアポモルヒネのピーク面積に対する分解産物の百分率が示されている。
【表６】
2018070633.tif 000007
【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
2018070633.tif 000011
【００８０】
上記の結果により、生理学的条件下で、アポモルヒネのグルタミン酸塩は室温で少なくとも６日間安定していたが、その一方で、市販品であるＡＰＯ−ｇｏは大幅に分解されたことが明らかに証明された。グルタミン酸アポモルヒネ溶液の化学的安定性を維持するのに０．５％のＴｗｅｅｎ８０で十分であったのに対し、塩酸アポモルヒネ（ＡＰＯ−ｇｏ）溶液の化学的安定性を維持するには２％のＴｗｅｅｎ８０であっても十分ではなかった。
実施例９
グルタミン酸アポモルヒネ溶液の安定性に関する製剤成分分析
【００８１】
生理学的条件下におけるグルタミン酸アポモルヒネ製剤の物理的安定性に対するＴｗｅｅｎ８０、抗酸化物質、およびグルタミン酸とアポモルヒネとのモル比の影響について、この製剤をＰＢＳで１：１０または１：２０で希釈することにより分析を行った。分析した各製剤（Ｆ１〜Ｆ５）の組成を表１１に示す。各成分について、溶液全体に対する百分率を示している。
【表１１】
2018070633.tif 000012
【００８２】
各製剤のサンプルを、新たに調製したＰＢＳを用いて、表１２および表１３に示す通りに希釈した。製剤Ｆ１〜Ｆ３のサンプルは１：２０（表１１）で希釈した。製剤Ｆ４およびＦ５のサンプルは１：１０および１：２０で希釈した。希釈の２０分後および５時間後に、各溶液の外観を観測し、ｐＨおよびＴｗｅｅｎ濃度を測定した。
【表１２】
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【表１３】
2018070633.tif 000014
【００８３】
Ｔｗｅｅｎ８０、抗酸化物質、およびグルタミン酸を含み、かつアポモルヒネとグルタミン酸とのモル比が１：１．２より大きい製剤に限り、ＰＢＳで希釈された後少なくとも５時間、物理的に安定していた。Ｔｗｅｅｎ８０を含まない製剤およびアポモルヒネとグルタミン酸とのモル比が１：１．１８の製剤は、ｐＨ７〜７．５において物理的に不安定であった（表１１および表１２の製剤Ｆ３を参照のこと）。抗酸化物質を含まない溶液は青色になった（表１１および表１２の製剤Ｆ１を参照のこと）。
実施例１０
アポモルヒネ製剤の皮下投与後の皮膚炎分析
【００８４】
１％アポモルヒネとグルタミン酸とを１：１．５のモル比で含む製剤を、ミニポンプによって４ｍｌ／２４ｈの流量で、豚に連続的に皮下投与した。市販の１％塩酸アポモルヒネ（ＡＰＯ−ｇｏ）も、各薬剤の投与によって生じた影響を比較するために、別途投与した。投与した各溶液の処方を表１４に示す。投与の１週間後、２週間後、および３週間後に皮膚サンプルを採取し、組織病理学的評価を行った。結果を表１５に示す。グルタミン酸アポモルヒネ製剤を注入した部位には、軽微なあるいは軽度の慢性的な皮下炎症が特徴として見られたが、市販の塩酸アポモルヒネ製剤は、壊死を伴う重症の皮下炎症を示した（表１５の網掛けで表示した欄を参照のこと）。図３に示されるように、製剤に含まれるＴｗｅｅｎ８０が０．５％であっても２％であっても、投与したそれぞれの部位で観察された損傷の重大度に差はなかった。
【表１４】
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【表１５】
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【００８５】
表１６、表１７、および表１８に示すように、分析を行った０．５％または２％のＴｗｅｅｎ８０を含む製剤（ＮＤ１およびＮＤ２とする）の安定性について、調製の４日後、５日後、６日後のいずれにおいても同様であることがＨＰＬＣ分析により証明された。平均アポモルヒネ濃度（ＡＶＧ  ｍｇ／ｇ）を、表１６および表１７において網掛けで示す。
【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
2018070633.tif 000019
実施例１１
アポモルヒネ溶液の安定性に対するＴｗｅｅｎ８０の影響
【００８６】
塩酸アポモルヒネ製剤およびグルタミン酸アポモルヒネ製剤の物理的安定性に対するＴｗｅｅｎ８０の影響について分析を行った。分析を行った製剤はすべて、特許で保護された抗酸化物質の組合せを含んでいた。２５℃で４日間または１週間経過した原液の色および原液中の沈殿の有無に関する観察結果を記録した。さらに、２５℃で４日間経過した希釈溶液中の沈澱の有無に関する観察結果を記録した。バイアルにｐＨ７．５、５０ｍＭのＰＢＳを２．８５ｍｌ入れ、原液を１５０μｌ滴下することにより、各原液の１：２０希釈を行った。塩酸アポモルヒネ製剤の原液の安定性に対するＴｗｅｅｎ８０の影響を表１９に示す。ＰＢＳを用いて１：２０で希釈した塩酸アポモルヒネ製剤の安定性に対するＴｗｅｅｎ８０の影響を表２０に示す。グルタミン酸アポモルヒネ製剤の安定性に対するＴｗｅｅｎ８０の影響を表２１に示す。ＰＢＳを用いて１：２０で希釈したグルタミン酸アポモルヒネ製剤の安定性に対するＴｗｅｅｎ８０の影響を表２２に示す。
【表１９】
2018070633.tif 000020
【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【００８７】
試験したすべての塩酸アポモルヒネ製剤について、室温で１週間以内に沈殿が生じたが、分析を行ったグルタミン酸アポモルヒネ製剤については、いずれも沈殿は生じなかった。しかしながら、ＰＢＳを用いて１：２０で希釈すると、Ｔｗｅｅｎが含まれていない場合、いずれのアポモルヒネ塩も沈殿した（例えば、表２０および表２２の製剤Ｆ−１、Ｆ−７、およびＦ−１０を参照のこと）。２．５％塩酸アポモルヒネ溶液については、Ｔｗｅｅｎなしでは塩が溶解せず、調製できなかった。
実施例１２
グルタミン酸アポモルヒネ製剤と塩酸アポモルヒネ製剤の安定性の比較
【００８８】
ＵＶ−ＨＰＬＣを用いて、グルタミン酸アポモルヒネおよび塩酸アポモルヒネ製剤の化学的安定性を分析し、比較した。表２３に、Ｔｗｅｅｎ８０の含有量の異なるアポモルヒネ塩製剤について、２５℃で１ヶ月経過した後のアポモルヒネ回収率をまとめる。表２３に記載されている結果は、塩酸アポモルヒネ製剤が本発明のグルタミン酸アポモルヒネ製剤より不安定であることを示す。
【表２３】
2018070633.tif 000024
等価物
【００８９】
本発明の具体的な実施形態を論じてきたが、上記説明は例示であり、限定を意図するものではない。本明細書を検討することにより、本発明の多様な変形形態が当業者には明白になるであろう。本発明の範囲全体は、特許請求の範囲、それらの等価物の全範囲、本明細書、および上記変形形態を参照して定められるべきである。
【００９０】
別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを示す数はすべて、「約」によって、全例示において変更されるとして理解されるべきであろう。したがって、別段の指示がない限り、本発明の明細書および本発明に属する請求項に記載の数値パラメータは、本発明で取得を求める所望特性に依存して変化し得る近似値である。
参照による組込み
【００９１】
本明細書で引用する特許公報、ウェブサイト、およびその他の参考資料は、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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