(57)【要約】      （修正有）【課題】ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ阻害剤の共結晶、及びその製造方法の提供。【解決手段】式Ｉの化合物と、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、又は安息香酸から選択される共結晶形成剤とを高温（例えば１１０℃から１９５℃）で混合して得られる共結晶。2018193398.tif 000042（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＨ又は２Ｈを表す）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年１０月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／８９２，００２
号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の全内容が、本明細書において参考として援用
される。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）阻害剤の共結晶に関する
。本発明はまた、その医薬組成物、ならびにがんの処置において共結晶および組成物を使
用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
電離放射線（ＩＲ）は、様々なＤＮＡ損傷を誘発し、そのうち二本鎖切断（ＤＳＢ）が
最も細胞傷害性である。これらのＤＳＢは、迅速および完全に修復されない場合、アポト
ーシスおよび／または分裂死による細胞死をもたらし得る。ＩＲに加えて、トポイソメラ
ーゼＩＩ阻害剤、ブレオマイシン、およびドキソルビシンを含むある特定の化学療法剤も
また、ＤＳＢを引き起こす。これらのＤＮＡ傷害は、ＤＮＡ損傷応答ネットワークを通じ
て、損傷したＤＮＡを修復し、細胞生存およびゲノム安定性を維持するように機能する、
一連の複雑なシグナルを誘引する。哺乳動物細胞において、ＤＳＢの優勢な修復経路は、
非相同末端結合経路（ＮＨＥＪ）である。この経路は、細胞周期の段階と無関係に機能し
、壊れたＤＮＡ末端を再連結するための鋳型を必要としない。ＮＨＥＪは、多くのタンパ
ク質およびシグナル伝達経路の協調を必要とする。コアＮＨＥＪ機構は、Ｋｕ７０／８０
ヘテロ二量体およびＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼの触媒サブユニット（ＤＮＡ−ＰＫ
ｃｓ）からなり、これらは共に活性ＤＮＡ−ＰＫ酵素複合体を構成する。ＤＮＡ−ＰＫｃ
ｓは、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼのホスファチジルイノシトール３−キナー
ゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーであり、このファミリーはまた、血管
拡張性失調症変異（ＡＴＭ）、血管拡張性失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）、ｍＴＯ
Ｒ、ならびに四つのＰＩ３Ｋアイソフォームを含む。しかしながら、ＤＮＡ−ＰＫｃｓは
、ＡＴＭおよびＡＴＲと同じタンパク質キナーゼファミリーに含まれるが、これらの後者
のキナーゼは、相同的組換え（ＨＲ）経路を通じてＤＮＡ損傷を修復するように機能し、
細胞周期のＳおよびＧ２期に制限される。また、ＡＴＭは、ＤＳＢの部位に動員されるが
、ＡＴＲは、一本鎖ＤＮＡ切断の部位に動員される。
【０００４】
ＮＨＥＪは、ＤＳＢの認識、連結不可能な末端または端部における他の形態の損傷を除
去するためのＤＮＡプロセシング、および最後にＤＮＡ末端の連結という、三つの主要な
ステップを通じて進行すると考えられる。ＤＳＢの認識は、ちぎれたＤＮＡ末端へのＫｕ
ヘテロ二量体の結合とそれに続く、ＤＳＢの隣接側面へのＤＮＡ−ＰＫｃｓの二つの分子
の動員により行われ、これは、追加的なプロセシング酵素が動員されるまで壊れた端部を
保護するように機能する。最近のデータは、ＤＮＡ−ＰＫｃｓがプロセシング酵素Ａｒｔ
ｅｍｉｓおよびそれ自身をリン酸化し、ＤＮＡ末端を追加的なプロセシングに備えさせる
という仮説を裏付けている。いくつかの場合において、連結ステップの前に新たな末端を
合成するためにＤＮＡポリメラーゼが必要とされ得る。ＤＮＡ−ＰＫｃｓの自己リン酸化
は、中央のＤＮＡ結合空洞を開き、ＤＮＡからＤＮＡ−ＰＫｃｓを解放し、ＤＮＡ末端の
最終的な再連結を促進する配座変化を誘発すると考えられる。
【０００５】
ＤＮＡ−ＰＫ−／−マウスがＩＲの効果に過敏であること、および、ＤＮＡ−ＰＫｃｓ
のいくつかの非選択的小分子阻害剤が、一連の広範な遺伝的背景にわたり、様々な腫瘍細
胞型を放射線感受性化し得ることが、しばらくの間公知であった。ＤＮＡ−ＰＫの阻害は
、正常細胞をある程度放射線感受性化することが予想されるが、これは、おそらくは、腫
瘍細胞が内因性複製ストレスのより高い基底レベルを有すること、またＤＮＡ損傷（腫瘍
遺伝子誘発性複製ストレス）およびＤＮＡ修復機序が腫瘍細胞においてより効率的でない
ことに起因して、腫瘍細胞の場合よりも低い程度で観察されている。最も重要なことに、
より多くの正常組織を温存した改善された治療ウィンドウは、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤と、画
像誘導ＲＴ（ＩＧＲＴ）および強度変調ＲＴ（ＩＭＲＴ）を含む、集束ＩＲの正確な送達
における最近の進展との組合せにより与えられる。
【０００６】
ＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、周期細胞および非周期細胞の両方において効果を誘発する
。これは、固形腫瘍における細胞の大多数が所与の時点で活発に複製しておらず、それに
より細胞周期を標的とする多くの剤の有効性が制限されるので、極めて重要である。同じ
く興味深いのは、ＮＨＥＪ経路の阻害と、放射線抵抗性がん幹細胞（ＣＳＣ）を死滅させ
る能力との間の強い関連性を示唆する最近の報告である。いくつかの腫瘍細胞において、
休眠ＣＳＣにおけるＤＳＢは、ＮＨＥＪ経路を介してＤＮＡ修復を優勢に活性化すること
が示されており、ＣＳＣは通常、細胞周期の沈静期にあると考えられる。これは、現在の
戦略が効果的にＣＳＣを標的とすることができないので、処置にもかかわらずがん患者の
半数が局所的または離れた腫瘍の再発を経験し得る理由を説明し得る。ＤＮＡ−ＰＫ阻害
剤は、これらの潜在的転移前駆細胞を、ＩＲおよび選択されたＤＳＢ誘発化学療法剤の効
果に対して感受性化する能力を有し得る。
【０００７】
ＤＮＡ修復プロセスにおけるＤＮＡ−ＰＫの関与を考慮すると、ＤＮＡ−ＰＫ阻害薬は
、がん化学療法および放射線療法の両方の有効性を向上させる剤として作用し得る。本発
明は、共結晶形成剤（ＣＣＦ）と共に、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤の結晶組成物、すなわち共結
晶を特徴とする。これらの化合物は、非晶質分散物に比べて改善された溶解、より高い水
溶性、およびより高い固体状態の物理的安定性を有するので、本発明の共結晶は、その遊
離形態と比較して有利である。本明細書に記載の共結晶はまた、非晶質形態に比べてより
高いバルク密度を示すので、これらの共結晶はまた、体積が低減された剤形を提供し、し
たがってより低い錠剤の負担を提供する。さらに、本発明の共結晶は、噴霧乾燥、凍結乾
燥、または沈殿を必要とする非晶質形態に比べて、製造上の利点を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
第１の態様では、本発明は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２のそれぞれが水素または重水素で
ある式Ｉの化合物
【化１】
2018193398.tif 000002
と、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択
される共結晶形成剤（ＣＣＦ）とを含む共結晶を特徴とする。
【０００９】
別の態様では、本発明は、上述の式Ｉの化合物の共結晶を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態では、医薬組成物は、希釈剤、溶媒、賦形剤、または担体をさらに含む。
【００１０】
さらに別の態様では、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物と、アジピン酸から選択され
る共結晶形成剤とを含む共結晶であって、式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素または
重水素であり、式Ｉの化合物対アジピン酸のモル比が約２対１である、共結晶、および（
ｂ）アジピン酸を含む共晶固体組成物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、その
ような共晶固体組成物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、希
釈剤、溶媒、賦形剤、または担体をさらに含む。
【００１１】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、または安息香酸の共結晶を作製する方法を提供する。一実施形態では、方
法は、式Ｉの化合物を準備するステップと、共結晶形成剤を準備するステップと、式Ｉの
化合物を共結晶形成剤と、固相の共結晶を形成するような結晶化条件下で破砕するか、加
熱するか、共昇華させるか、共溶融させるか、または溶液中で接触させるステップと、次
いで、任意選択で、それにより形成された共結晶を単離するステップとを含む。別の実施
形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物を、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸
、コハク酸、または安息香酸と高温で混合して、共結晶を形成するステップを含む。一部
の実施形態では、式Ｉの化合物およびＣＣＦの共結晶を作製するステップは、式Ｉの化合
物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸を、
それぞれ約１対１．２から約１対３．６の間のモル比で準備することを含む。
【００１２】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸
、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸を含有する共結晶の、目的の化学的または物理
的特性（例えば、融点、溶解度、溶解、吸湿性、およびバイオアベイラビリティ）を調節
するための方法を提供する。上記方法は、式Ｉの化合物およびＣＣＦに対して、目的の化
学的または物理的特性を測定するステップと、式Ｉの化合物およびＣＣＦの、目的の化学
的または物理的特性の所望の調節をもたらすモル分率を決定するステップと、決定された
とおりのモル分率を有する共結晶を調製するステップとを含む。
【００１３】
本発明の組成物および共結晶は、ＤＮＡ−ＰＫの阻害に関与した、または関連した疾患
を処置するために使用され得る。具体的には、本発明は、ＤＮＡ傷害を誘発する剤に対し
て細胞を感受性化する方法であって、細胞を本発明の共結晶またはその医薬組成物と接触
させるステップを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明は、がんを処置するための治療レジメンを強化する方法であって、それを必要と
する個体に、有効量の本発明の共結晶またはその医薬組成物を投与するステップを含む方
法をさらに提供する。一実施形態では、がんを処置するための治療レジメンは、放射線治
療を含む。
【００１５】
本発明はまた、動物におけるがんを処置する方法であって、動物に、有効量の本発明の
共結晶または医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、さらに、
生物系における細胞増殖、侵襲性、および転移のプロセスを含むがん細胞成長を阻害する
方法に関する。方法は、がん細胞成長を阻害するためのそのような共結晶または医薬組成
物の使用を含む。
【００１６】
本発明は、生体試料におけるＤＮＡ−ＰＫ活性を阻害する方法であって、生体試料を本
発明の共結晶または医薬組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００１７】
また、がん等の本明細書に記載の疾患を処置する方法であって、それを必要とする被験
体に、治療有効量の本発明の共結晶または本発明の組成物を投与するステップを含む方法
が、本発明の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、化合物１とアジピン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【００１９】
【図２】図２は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【００２０】
【図３】図３は、化合物１とクエン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【００２１】
【図４】図４は、化合物１とフマル酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【００２２】
【図５】図５は、化合物１とマレイン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【００２３】
【図６】図６は、化合物１とコハク酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【００２４】
【図７】図７は、化合物１と安息香酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【００２５】
【図８】図８は、化合物１とアジピン酸との間で形成された共結晶の熱重量分析サーモグラムを示す図である。
【００２６】
【図９】図９は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶の熱重量分析サーモグラムを示す図である。
【００２７】
【図１０】図１０は、化合物１とアジピン酸との間で形成された共結晶の示差走査熱量測定サーモグラムを示す図である。
【００２８】
【図１１】図１１は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶の示差走査熱量測定サーモグラムを示す図である。
【００２９】
【図１２】図１２は、化合物１とアジピン酸との間で形成された共結晶の固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【００３０】
【図１３】図１３は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶の固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【００３１】
【図１４】図１４は、化合物１とアジピン酸との間で形成された共結晶の多形形態ＡのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【００３２】
【図１５】図１５は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶の多形形態ＢのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【００３３】
【図１６】図１６は、化合物１とアジピン酸との間で形成された共結晶の多形形態Ａの固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【００３４】
【図１７】図１７は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶の多形形態Ａの固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【００３５】
【図１８】図１８は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶の多形形態Ｂの固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【００３６】
【図１９】図１９は、化合物２およびアジピン酸の二元状態図である。
【００３７】
【図２０】図２０は、化合物２と（過剰のアジピン酸含量での）アジピン酸との間で形成された共結晶および遊離形態の化合物２の計算ｐＨ溶解度の図である。
【００３８】
【図２１】図２１は、ｉ）ホットメルト押出およびスラリー結晶化により調製された化合物１：アジピン酸共結晶；ｉｉ）ＨＭＥ  ６５：３５：６５％ｗ：ｗの化合物１および３５％ｗ：ｗのアジピン酸を用いたホットメルト押出を使用して製造された、化合物１：アジピン酸共結晶；ｉｉｉ）ＨＭＥ  ７５：２５：７５％ｗ：ｗの化合物１および２５％ｗ：ｗのアジピン酸を用いたホットメルト押出を使用して製造された、化合物１：アジピン酸共結晶；ｉｖ）ＨＭＥ  ８０：２０：８０％ｗ：ｗの化合物１および２０％ｗ：ｗのアジピン酸を用いたホットメルト押出を使用して製造された、化合物１：アジピン酸共結晶；ｖ）ＳＣ  ８０：２０：７９％ｗ：ｗの化合物２および２１％ｗ：ｗのアジピン酸の最終的な化合物２の含量を有する、スラリー結晶化化合物２：アジピン酸共結晶；ならびにｖｉ）遊離形態：化合物２遊離形態の、二段階溶解プロファイルを示す。
【００３９】
【図２２】図２２は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶、および化合物２の遊離形態の予測吸収率を示す図である。
【００４０】
【図２３】図２３は、細胞傷害性および非細胞傷害性剤のパネルと組み合わせた化合物（２）のＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
【００４１】
【図２４】図２４は、ＢＭＮ−６７３と組み合わせた化合物（２）の腫瘍型によるＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
【００４２】
【図２５】図２５は、エトポシドと組み合わせた化合物（２）の腫瘍型によるＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
【００４３】
【図２６】図２６は、ブレオマイシンと組み合わせた化合物（２）の腫瘍型によるＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
【００４４】
【図２７】図２７は、エルロチニブと組み合わせた化合物（２）の腫瘍型によるＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
【００４５】
【図２８】図２８は、ドキソルビシンと組み合わせた化合物（２）の腫瘍型によるＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
【００４６】
【図２９】図２９は、ブレオマイシンと組み合わせた化合物（２）の腫瘍型によるＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
【００４７】
【図３０】図３０は、カルボプラチンと組み合わせた化合物（２）の腫瘍型によるＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
【００４８】
【図３１】図３１は、原発性ヒト腫瘍化学的感受性アッセイにおける、化合物１または化合物２、および標準ケアの組合せのＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
発明の詳細な説明
一態様では、本発明は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２のそれぞれが水素または重水素である
式Ｉの化合物
【化２】
2018193398.tif 000003
と、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択
される共結晶形成剤（ＣＣＦ）とを含む共結晶に関する。
【００５０】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル
−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４
−カルボキサミド（化合物１）である。
【００５１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチ
ル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロ
パン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド（化合物２）である。
【００５２】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、ＣＣＦとしてのアジピン酸とを含む共結
晶を提供する。さらなる実施形態では、この共結晶のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン
は、約６．４６、７．９１、１１．９２、１２．２６、１２．９９、１４．１９、１８．
６８、および１９．０７θにピークを示す。別の実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパ
ターンは、図１に示されるようなピークを示す。さらに別の実施形態では、この共結晶の
ＸＲＰＤパターンは、図２に示されるようなピークを示す。また別のさらなる実施形態で
は、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、約１９５℃および約２４５℃の融
点を示す。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、ＣＣＦとしてのクエン酸とを含む共結晶
を提供する。一実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、約７．４４、８．２９
、１１．３５、１３．２６、１５．４９、２１．５５、および２３．５７θにピークを示
す。別の実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、図３に示されるようなピーク
を示す。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物およびＣＣＦは、両方とも固体状態（例
えば結晶性）であり、非共有結合で（すなわち水素結合により）結合している。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、ＣＣＦとしてのフマル酸とを含む共結晶
を提供する。一実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、約８．２６、１０．１
１、１４．９７、１６．６１、１７．２２、２５．２０、および２６．０１θにピークを
示す。別の実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、図４に示されるようなピー
クを示す。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物およびＣＣＦは、両方とも固体状態（
例えば結晶性）であり、非共有結合で（すなわち水素結合により）結合している。
【００５５】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、ＣＣＦとしてのマレイン酸とを含む共結
晶を提供する。一実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、約６．２１、１０．
４３、１１．２８、１２．４１、１３．２６、１８．８７、および２１．０８θにピーク
を示す。別の実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、図５に示されるようなピ
ークを示す。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物およびＣＣＦは、両方とも固体状態
（例えば結晶性）であり、非共有結合で（すなわち水素結合により）結合している。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、ＣＣＦとしてのコハク酸とを含む共結晶
を提供する。一実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、約８．０２、１２．３
４、１４．７８、１７．３２、１９．５６、および２０．０６θにピークを示す。別の実
施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、図６に示されるようなピークを示す。別
の実施形態では、式Ｉの化合物およびＣＣＦは、両方とも固体状態（例えば結晶性）であ
り、非共有結合で（すなわち水素結合により）結合している。
【００５７】
さらに別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、ＣＣＦとしての安息香酸とを含
む共結晶を提供する。一実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、８．７０、１
３．９０、１５．６２、１７．６５、１８．１５、２０．７７、および２４．７２θにピ
ークを示す。別の実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、図７に示されるよう
なピークを示す。別の実施形態では、式Ｉの化合物およびＣＣＦは、両方とも固体状態（
例えば結晶性）であり、非共有結合で結合している。
【００５８】
一実施形態では、本発明は、式（化合物１）ｎ：（ＡＡ）ｍの共結晶を提供し、式中、
ｎは１であり、ｍは０．４から２．１の間である。一実施形態では、ｎは１であり、ｍは
０．９から３．１の間である。アジピン酸を含む共結晶の一実施形態では、ｎは約２であ
り、ｍは約１である。アジピン酸を含む共結晶の一実施形態では、ｎは約２であり、ｍは
約１である。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、式（化合物２）ｎ：（ＡＡ）ｍの共結晶を提供し、式中
、ｎは１であり、ｍは０．４から２．１の間である。アジピン酸を含む共結晶の一実施形
態では、ｎは約２であり、ｍは約１である。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、およびＣＣＦであるアジピン酸、クエン
酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸の共結晶を提供し、共結晶は、室
温で固体であり、式Ｉの化合物およびＣＣＦは、非共有結合により相互作用する。ある特
定の実施形態では、式Ｉの化合物とＣＣＦとの間の非共有結合相互作用は、水素結合およ
びファンデルワールス相互作用を含む。一実施形態では、ＣＣＦは、アジピン酸である。
【００６１】
一実施形態では、本発明は、化合物（１）およびＣＣＦであるアジピン酸の共結晶を提
供し、化合物（１）対アジピン酸のモル比は、約２：１である。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、化合物（２）およびＣＣＦであるアジピン酸の共結晶を
提供し、化合物（２）対アジピン酸のモル比は、約２：１である。
【００６３】
別の実施形態では、化合物（２）およびＣＣＦであるアジピン酸の共結晶（化合物（２
）のアジピン酸共結晶）は、多形形態ＡまたはＢである。多形形態ＡおよびＢは、化合物
（２）のアジピン酸共結晶の二つの立体配座多形である。さらに別の実施形態では、化合
物（１）およびＣＣＦであるアジピン酸の共結晶（化合物（１）のアジピン酸共結晶）は
、多形形態ＡまたはＢである。多形形態ＡおよびＢは、化合物（１）のアジピン酸共結晶
の二つの立体配座多形であり、それらの１３Ｃ固体核磁気共鳴分光は、化合物（２）の多
形形態ＡおよびＢのそれと本質的に同じである。
【００６４】
特定の実施形態では、多形形態Ａは、約１１７．１、９６．８、９５．７、２７．６、
１４．８ｐｐｍにおける１３Ｃ固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。別の特
定の実施形態では、多形形態Ａは、約１６１．６、１５４．５、１１７．１、９６．８、
９５．７、５１．５、５０．２、２７．６、２５．６、１８．５、および１４．８ｐｐｍ
における１３Ｃ固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。さらに別の特定の実施
形態では、多形形態Ａは、約１７９．４、１６８．４、１６１．６、１５８．３、１５４
．５、１４７．８、１４５．７、１４３．２、１４１．８、１２４．６、１１７．１、９
６．８、９５．７、５１．５、５０．２、３１．２、３０．１、２７．６、２５．６、１
８．５、および１４．８ｐｐｍにおける１３Ｃ固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付け
られる。さらに別の特定の実施形態では、多形形態Ａは、図１６または１７に示されるよ
うな１３Ｃ固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。
【００６５】
特定の実施形態では、多形形態Ｂは、約１１７．９、９７．３、９４．０、２６．７、
および１５．７ｐｐｍにおける１３Ｃ固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。
別の特定の実施形態では、多形形態Ｂは、約１６１．７、１５３．８、１１７．９、９７
．３、９４．０、５０．７、２５．３、２６．７、１８．８、および１５．７ｐｐｍにお
ける１３Ｃ固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。さらに別の特定の実施形態
では、多形形態Ｂは、約１７９．１、１６８．３、１５８．１、１４７．２、１４２．４
、１２５．８、１２４．５、１１７．９、９７．３、９４．０、３２．３、３０．１、２
６．７、および１５．７ｐｐｍにおける１３Ｃ固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付け
られる。さらに別の特定の実施形態では、多形形態Ｂは、図１７に示されるような１３Ｃ
固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。
【００６６】
さらに別の実施形態では、化合物（２）およびＣＣＦであるアジピン酸の共結晶（化合
物（２）のアジピン酸共結晶）は、多形形態ＡおよびＢの混合物である。さらに別の実施
形態では、化合物（１）およびＣＣＦであるアジピン酸の共結晶（化合物（１）のアジピ
ン酸共結晶）は、多形形態ＡおよびＢの混合物である。
【００６７】
本発明は、単離された純粋な形態の、または、他の材料、例えば遊離形態の式Ｉの化合
物もしくは遊離ＣＣＦと混合された場合は、固体組成物としての混合物の、上述の式Ｉの
化合物およびＣＣＦの共結晶を包含する。一実施形態では、本発明は、上述の式Ｉの化合
物およびＣＣＦの共結晶と、追加の遊離ＣＣＦとを含む、薬学的に許容される組成物を提
供する。特定の実施形態では、組成物は、上述の化合物（１）または（２）およびＣＣＦ
であるアジピン酸の共結晶と、追加のアジピン酸とを含む。一部の特定の実施形態では、
そのような組成物中の式Ｉの化合物対ＣＣＦ（共結晶の一部および遊離ＣＣＦ、例えば共
結晶中のアジピン酸（ａｄｐｉｃ  ａｃｉｄ）および遊離アジピン酸の両方）の全体的モ
ル比は、約１：０．５５から約１：１００の範囲内である。他の特定の実施形態では、そ
のような組成物中の式Ｉの化合物対ＣＣＦの全体的モル比は、約１：０．５５から約１：
５０の範囲内である。他の特定の実施形態では、そのような組成物中の式Ｉの化合物対Ｃ
ＣＦの全体的モル比は、約１：０．５５から約１：１０の範囲内である。一部の特定の実
施形態では、そのような組成物中の式Ｉの化合物対ＣＣＦの全体的重量比は、約８５ｗｔ
％：１５ｗｔ％から約６０ｗｔ％：４０ｗｔ％の範囲内である。他の特定の実施形態では
、式Ｉの化合物対ＣＣＦの全体的重量比は、約７０ｗｔ％：３０ｗｔ％から約６０ｗｔ％
：４０ｗｔ％の範囲内である。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物対ＣＣＦの全体的
重量比は、約６５ｗｔ％：３５ｗｔ％である。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物と、アジピン酸から選択される
ＣＣＦとを含む共結晶であって、式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素または重水素で
あり、式Ｉの化合物対アジピン酸のモル比が約２対１である、共結晶、および（ｂ）アジ
ピン酸を含む共晶固体組成物を提供する。本明細書において使用される場合、「共晶固体
」という用語は、当該技術分野において公知の共晶反応の結果生じる固体材料を意味する
。特定の理論に束縛されないが、共晶反応は、以下のように定義される。
【化３】
2018193398.tif 000004
共晶反応において、単一の液相および二つの固相が全て同時に共存し、化学平衡下にある
。これは、冷却すると、特定の温度（共晶温度）で一度にその全ての構成成分を液体混合
物（溶融物）中に放出する超格子または微細構造を形成する。
【００６９】
一実施形態では、共晶固体組成物中の式Ｉの化合物対アジピン酸の全体的重量比は、約
７０ｗｔ％：３０ｗｔ％から約６０ｗｔ％：４０ｗｔ％の範囲内である。さらに別の実施
形態では、式Ｉの化合物対アジピン酸の全体的重量比は、約６５ｗｔ％：３５ｗｔ％から
の範囲内である。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物の共結晶対アジピン酸のモル比
は、約１対１．０３である。
【００７０】
純粋な形態とは、特定の共結晶または多形形態が、９５％（ｗ／ｗ）超、例えば９８％
（ｗ／ｗ）超、９９％（ｗ／ｗ％）超、９９．５％（ｗ／ｗ）超、または９９．９％（ｗ
／ｗ）超を構成することを意味する。
【００７１】
より具体的には、本発明はまた、共結晶または多形形態のそれぞれが、多形形態と、１
種または複数種の他の結晶性、溶媒和、非晶質、もしくは他の多形形態またはそれらの組
合せとの組成物または混合物の形態である、薬学的に許容される組成物を提供する。例え
ば、一実施形態では、組成物は、化合物（２）のアジピン酸共結晶の形態Ａを、化合物（
２）の１種または複数種の他の多形形態、例えば非晶質形態、水和物、溶媒和物、および
／もしくは他の形態またはそれらの組合せと一緒に含む。特定の実施形態では、組成物は
、化合物（２）のアジピン酸共結晶の形態Ａを、化合物（２）のアジピン酸共結晶の形態
Ｂと一緒に含む。より具体的には、組成物は、組成物中の式Ｉの化合物の総量に対して、
微量から１００重量％までの、または任意の量、例えば０．１重量％〜０．５重量％、０
．１重量％〜１重量％、０．１重量％〜２重量％、０．１重量％〜５重量％、０．１重量
％〜１０重量％、０．１重量％〜２０重量％、０．１重量％〜３０重量％、０．１重量％
〜４０重量％、０．１重量％〜５０重量％、１重量％〜５０重量％、または１０重量％〜
５０重量％の範囲内の特定の多形形態を含んでもよい。代替として、組成物は、組成物中
の式Ｉの化合物の総量に対して、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０
重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量
％または９９．９重量％の特定の多形形態を含んでもよい。
【００７２】
一実施形態では、本発明による化合物は、対応する鏡像異性体を少なくとも９５％、少
なくとも９７％および少なくとも９９％含まない、単一の鏡像異性体の形態で提供される
。
【００７３】
さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する（−）鏡像異性体を少なくと
も９５％含まない、（＋）鏡像異性体の形態である。
【００７４】
さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する（−）鏡像異性体を少なくと
も９７％含まない、（＋）鏡像異性体の形態である。
【００７５】
さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する（−）鏡像異性体を少なくと
も９９％含まない、（＋）鏡像異性体の形態である。
【００７６】
さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を少なくと
も９５％含まない、（−）鏡像異性体の形態である。
【００７７】
さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を少なくと
も９７％含まない、（−）鏡像異性体の形態である。
【００７８】
さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を少なくと
も９９％含まない、（−）鏡像異性体の形態である。
【００７９】
本発明はまた、上述の共結晶を作製する方法を提供する。一実施形態では、上記方法は
、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６
−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ
−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピ
リミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを
共結晶形成剤と、固相の共結晶を形成するような結晶化条件下で破砕するか、加熱するか
、共昇華させるか、共溶融させるか、または接触させるステップを含み、ここで、共結晶
形成剤は、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸か
ら選択される。
【００８０】
別の実施形態では、上記方法は、式（Ｉ）の化合物を、アジピン酸、クエン酸、フマル
酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択されるＣＣＦと高温で混合して、共
結晶を形成するステップを含む。式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＦと混合されて、化合物およ
びＣＣＦの混合物を生成し得、次いで、化合物およびＣＣＦの混合物は、高温で加熱され
て共結晶を形成する。代替として、混合するステップおよび加熱するステップは、同時に
行われてもよい。
【００８１】
一つの特定の実施形態では、ＣＣＦは、アジピン酸であり、式（Ｉ）の化合物は、アジ
ピン酸と、約１１０℃および約１９５℃の範囲内の高温で混合されて、共結晶を形成する
。別の特定の実施形態では、高温は、約１３０℃および約１８０℃の範囲内、または約１
４０℃および約１６０℃の範囲内である。
【００８２】
別の特定の実施形態では、ＣＣＦはアジピン酸であり、１０ｗｔ％から約８５ｗｔ％の
化合物（Ｉ）および約９０ｗｔ％から１５ｗｔ％のアジピン酸が混合される。さらに別の
特定の実施形態では、約３０ｗｔ％から約８０ｗｔ％であり、アジピン酸は、約７０ｗｔ
％から約２０ｗｔ％である。さらに別の特定の実施形態では、化合物（Ｉ）は、約５０ｗ
ｔ％から約８０ｗｔ％であり、アジピン酸は、約５０ｗｔ％から約２０ｗｔ％である。さ
らに別の特定の実施形態では、化合物（Ｉ）は、約６０ｗｔ％から７０ｗｔ％であり、ア
ジピン酸は、約４０ｗｔ％から約３０ｗｔ％である。さらに別の特定の実施形態では、化
合物（Ｉ）は、約６５ｗｔ％であり、アジピン酸は、約３５ｗｔ％である。
【００８３】
さらに別の実施形態では、方法は、式Ｉの化合物を準備するステップと、共結晶形成剤
を準備するステップと、式Ｉの化合物を共結晶形成剤と、固相の共結晶を形成するような
結晶化条件下で、破砕するか、加熱するか、共昇華させるか、共溶融させるか、または溶
液中で接触させるステップと、次いで、任意選択で、それにより形成された共結晶を単離
するステップとを含む。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物およびＣＣＦの共結晶
を作製するステップは、式Ｉの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、または安息香酸を、それぞれ約１対０．５５から約１対３．６の間のモル
比で準備することを含む。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物およびＣＣＦの共結
晶を作製するステップは、式Ｉの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイ
ン酸、コハク酸、または安息香酸を、それぞれ約１対１．２から約１対３．６の間のモル
比で準備することを含む。
【００８４】
さらに別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマ
ル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸を含有する共結晶の、目的の化学的または
物理的特性（例えば、融点、溶解度、溶解、吸湿性、およびバイオアベイラビリティ）を
調節するための方法を提供する。上記方法は、式Ｉの化合物およびＣＣＦに対して、目的
の化学的または物理的特性を測定するステップと、式Ｉの化合物およびＣＣＦの、目的の
化学的または物理的特性の所望の調節をもたらすモル分率を決定するステップと、決定さ
れたとおりのモル分率を有する共結晶を調製するステップとを含む。
【００８５】
本明細書において使用される場合、別段に指定されない限り以下の定義が適用されるも
のとする。本発明の目的上、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、およびＨａｎｄｂｏｏ
ｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、１９９４年に従っ
て特定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋ
ｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏ
ｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃ
ｈ，  Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に
記載されており、それらの全内容は、参考として本明細書に援用される。
【００８６】
ＸＲＰＤピークの帰属に関して、「約」という用語は、示された値に対して＋／−０．
２の範囲を意味する。１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルに関して、「約」という用語は、示さ
れた値に対して＋／−０．１の範囲を意味する。それ以外では、「約」という用語は、示
された値の＋／−１０％の値を意味する。この用語の後に一連の数が続く場合、これは、
その一連の数のそれぞれに適用される。
【００８７】
Ｒ１またはＲ２が重水素である本発明の化合物に関して、重水素対水素の比は、少なく
とも５対１である。一部の実施形態では、重水素対水素の比は、少なくとも９対１である
。他の実施形態では、重水素対水素の比は、少なくとも１９対１である。
【００８８】
共結晶を調製し特徴付けるための方法は、文献において十分に説明されている。例えば
、Ｔｒａｓｋら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、２００４年、８９０〜８９１頁；ならび
にＯ．  ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．  Ｊ．  Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏ
ｍｍｕｎ．、２００４年、１８８９〜１８９６頁を参照されたい。これらの方法はまた、
一般に、本発明の共結晶を調製し特徴付けるのに好適である。
【００８９】
活性医薬成分およびＣＣＦとの共結晶の調製の例は、ホットメルト押出、ボールミル粉
砕、反応ブロックにおける溶融、溶媒の蒸発、スラリー変換、ブレンド、昇華、またはモ
デリングを含む。ボールミル粉砕法では、ある特定のモル比の共結晶の構成成分（例えば
、目的の化合物、例えば本発明の式Ｉの化合物、およびＣＣＦ）が、ボールにより混合お
よび粉砕される。任意選択で、メチルエチルケトン、クロロホルム、および／または水等
の溶媒が、ボールミル粉砕されている混合物に添加されてもよい。粉砕後、混合物は、真
空下、室温または加熱条件において乾燥されてもよく、これにより典型的には粉末生成物
が得られる。溶融法では、共結晶の構成成分（例えばＣＣＦおよび式Ｉの化合物）は、任
意選択でアセトニトリル等の溶媒と共に混合される。次いで混合物は、反応ブロック内に
置かれて蓋が閉じられ、次いで吸熱まで加熱される。次いで、得られた混合物は冷却され
、溶媒が使用された場合にはそれが除去される。溶媒蒸発法では、共結晶の各構成成分が
、まず溶媒（例えば、メタノール／ジクロロメタン共沸混合物またはトルエン／アセトニ
トリル（例えば体積で５０／５０）等の溶媒混合物）中に溶解させられ、次いで溶液が一
緒に混合される。次いで混合物が静置され、乾固するまで溶媒を蒸発させて、共結晶が生
成される。ホットメルト押出（ＨＭＥ）法では、新たな材料（押出物）が、制御された条
件、例えば温度、混合、供給速度および圧力の下で、開口またはダイ（押出機）を通して
押し出すことにより形成される。押出機は、典型的には、駆動システム、押出バレル、ス
クリュー軸上に配置された回転スクリュー、および生成物形状を画定するための押出ダイ
を支持するプラットフォームを備える。代替として、押出ダイは取り除かれてもよく、生
成物は他の手段により成形されてもよい。典型的には、プロセスパラメータは、中央電子
制御ユニットへの接続を介して制御される。押出駆動システムは、一般に、モータ、ギア
ボックス、リンク機構およびスラスト軸受を備え、一方バレルおよびスクリューは、モジ
ュール式構成において一般的に利用される。当該技術分野において公知である任意の好適
なＨＭＥ技術、例えばＧａｖｉｎ  Ｐ．  Ａｎｄｒｅｗｓら、「Ｈｏｔ−ｍｅｌｔ  ｅｘ
ｔｒｕｓｉｏｎ：  ａｎ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｅｕｒｏｐｅ、
第２１巻、第１号（２００９年）が、本発明において使用され得る。一実施形態では、本
発明の共結晶は、ホットメルト押出により調製される。
【００９０】
特徴付けの方法の例は、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉
末回折（ＸＲＰＤ）、固体核磁気共鳴分光法（ｓｓ−ＮＭＲ）、溶解度分析、動的蒸気吸
着、赤外オフガス分析、および懸濁安定性を含む。ＴＧＡは、共結晶試料中の残留溶媒の
存在を調査するために、および各共結晶試料の分解が生じる温度を特定するために使用さ
れ得る。ＤＳＣは、温度の関数として共結晶試料中で生じる温度遷移を調べ、各共結晶試
料の融点を決定するために使用され得る。ＸＲＰＤは、共結晶の構造的特徴付けのために
使用され得る。溶解度分析は、各共結晶試料の物理的状態の変化を反映するために実行さ
れ得る。懸濁安定性分析は、溶媒中の共結晶試料の化学的安定性を決定するために使用さ
れ得る。
薬学的に許容される塩
【００９１】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を用いて形成された共結晶を包含
する。また、以下で議論される本発明の併用療法は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許
容される塩、ならびに本明細書に記載のそれらの共結晶を投与することを含む。式Ｉの化
合物は、処置用の遊離形態で、または適切な場合には、薬学的に許容される塩として存在
し得る。
【００９２】
「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与後に本発明の化合物またはその阻
害活性代謝物もしくは残渣を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合
物の任意の非毒性塩を意味する。本明細書において使用される場合、「その阻害活性代謝
物または残渣」という用語は、その代謝物または残渣がまたＤＮＡ−ＰＫ阻害剤であるこ
とを意味する。
【００９３】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂ
ｅｒｇｅらは、参考として本明細書に援用されるＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において、薬学的に許容される塩を
詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸、有機酸
、無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。これらの塩は、化合物の最終的な
単離および精製の間に、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製され得る。酸付加塩は、１）遊離塩基形態
の精製された化合物を、好適な有機または無機酸と反応させ、２）そのようにして形成さ
れた塩を単離することにより調製され得る。
【００９４】
薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過
塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸も
しくはマロン酸等の有機酸を用いて形成された、あるいはイオン交換等の当該技術分野に
おいて使用される他の方法を使用することにより形成された、アミノ基の塩である。他の
薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、
カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩
、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グ
リセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタ
ン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタ
ンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸
塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニ
コチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモ酸塩、ペクチ
ン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩
、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チ
オシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。
【００９５】
塩基付加塩は、１）酸形態の精製された化合物を、好適な有機または無機塩基と反応さ
せ、２）そのようにして形成された塩を単離することにより調製され得る。適切な塩基か
ら誘導された塩は、アルカリ金属（例えばナトリウム、リチウム、およびカリウム）、ア
ルカリ土類金属（例えばマグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムならびにＮ＋（
Ｃ１〜４アルキル）４塩を含む。本発明はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩
基性窒素含有基の四級化を想定している。そのような四級化により、水溶性もしくは油溶
性、または水分散性もしくは油分散性の生成物を得ることができる。
【００９６】
さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合には、ハロゲン化物イオン、水酸化物イ
オン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホ
ン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオン等の対イオンを使用して形成された、非毒
性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。それ自体は薬学的
に許容されない他の酸および塩基は、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸ま
たは塩基付加塩を得る上での中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
本発明の共結晶および医薬組成物の使用
【００９７】
有効量の本発明の共結晶または医薬組成物は、がんに関与または関連した疾患を処置す
るために使用され得る。有効量は、処置される被験体、例えば患者に治療効果をもたらす
ために必要な量である。本明細書において使用される場合、「被験体」および「患者」と
いう用語は、互換的に使用される。「被験体」および「患者」という用語は、動物（例え
ば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウ等のトリ、または哺乳動物）、具体的には
、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、
イヌ、およびマウス）ならびに霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む
「哺乳動物」、より具体的にはヒトを指す。一実施形態では、被験体は、家畜（例えば、
ウマ、ウシ、ブタもしくはヒツジ）、またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットも
しくはウサギ）等の非ヒト動物である。好ましい実施形態では、被験体は、「ヒト」であ
る。
【００９８】
被験体に投与される化合物の正確な量は、投与様式、がんの種類および重症度、ならび
に、全体的健康、年齢、性別、体重および薬物耐性等の被験体の特徴に依存する。当業者
は、これらの、および他の因子に依存して、適切な投薬量を決定することができる。他の
剤と共投与される場合、例えば、抗がん薬と共投与される場合、第２の剤の「有効量」は
、使用される薬物の種類に依存する。承認された剤については好適な投薬量が公知であり
、被験体の状態、処置されている状態の種類、および使用されている本明細書に記載の化
合物の量に従って、当業者により調整され得る。量が明示的に表されていない場合は、有
効量が推定されるべきである。一般に、投薬レジメンは、処置されている障害および障害
の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重
、全体的健康、性別および食生活；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、およ
び排出速度；被験体の腎機能および肝機能；ならびに使用される具体的化合物またはその
塩、処置期間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたはそれと同時に使用される薬
物、ならびに医療技術分野において周知である同様の因子を含む、様々な因子に従って選
択され得る。当業者は、疾患の進行を処置する、予防する、阻害する（完全もしくは部分
的に）、または停止させるために必要な本明細書に記載の化合物の有効量を、容易に決定
および処方することができる。
【００９９】
本発明の共結晶または医薬組成物の有効量は、約０．１から約２００ｍｇ／ｋｇ体重／
日の間である。一実施形態では、本発明の共結晶または医薬組成物の有効量は、約１から
約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の間である。別の実施形態では、本発明の共結晶または医薬組
成物の有効量は、約２から約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の間である。有効用量はまた、当業
者に認識されるように、投与経路、賦形剤の使用、ならびに他の治療剤および／または治
療の使用を含む他の治療処置との併用の可能性に依存して変わる。
【０１００】
本発明の共結晶または医薬組成物は、それを必要とする被験体（例えば、細胞、組織、
または患者（動物もしくはヒトを含む））に、式Ｉの化合物の送達を可能にする任意の方
法により、例えば経口的、経静脈的、または非経口的に投与され得る。例えば、それらは
、丸薬、錠剤、カプセル、エアロゾル、坐剤、摂取または注射用液体製剤により投与され
得る。
【０１０１】
上述のように、本発明の薬学的に許容される組成物は、追加的に、所望の具体的剤形に
適合するように、薬学的に許容される担体、補助剤、または、本明細書において使用され
る場合、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクルを含むビヒクル、分散
もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑
沢剤等を含む。それぞれの内容が参考として本明細書に援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第
２１版、２００５年、Ｄ．Ｂ．  Ｔｒｏｙ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ
＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ならびにＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ
ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊ．  Ｓｗａｒｂｒｉ
ｃｋおよびＪ．  Ｃ．  Ｂｏｙｌａｎ編、１９８８〜１９９９頁、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋ
ｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにおいて、薬学的に許容される組成物の製剤化において使用さ
れる様々な担体およびその調製のための公知の技術が開示されている。例えば任意の望ま
しくない生物学的効果を生じさせることにより、または薬学的に許容される組成物の任意
の他の構成成分と別様に有害な様式で相互作用することにより、任意の従来の担体媒体が
本発明の化合物に適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であることが企図
される。
【０１０２】
薬学的に許容される担体は、化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分を含
有してもよい。薬学的に許容される担体は、生体適合性であるべきである、例えば被験体
への投与後に非毒性、非炎症性、非免疫原性であるかまたは他の望ましくない反応もしく
は副作用を有さないべきである。標準的な医薬製剤技術が使用され得る。
【０１０３】
薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例は、これらに限定されな
いが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質
（例えばヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えばｔｗｉｎ  ８０、ホスフェート、グリ
シン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混
合物、水、塩もしくは電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸
水素カリウム、塩化ナトリウム、もしくは亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネ
シウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプ
ロピレン−ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖；トウモロコシデンプンおよ
びジャガイモデンプン等のデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセ
ルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦
芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤用ろう等の賦形剤；落花生油、綿実油；
ベニバナ油；ゴマ油、オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油等の油；プロピレングリ
コールまたはポリエチレングリコール等のグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン
酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤
；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、
ならびにリン酸緩衝液を含み、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム
等の他の非毒性の適合性滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香
味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤もまた、製剤担当者の判断により組成物中に
存在し得る。
【０１０４】
一つの特定の例では、本発明の薬学的に許容される組成物は、メチルセルロース、例え
ば約０．５ｗｔ％のメチルセルロースを含む。別の特定の例では、本発明の薬学的に許容
される組成物は、メチルセルロースおよび安息香酸、例えば約０．５ｗｔ％のメチルセル
ロースおよび約０．２ｗｔ％の安息香酸を含む。別の特定の例では、薬学的に許容される
組成物は、メチルセルロースおよび安息香酸、例えば約０．５ｗｔ％のメチルセルロース
、約０．１ｗｔ％の安息香酸、約０．１ｗｔ％の安息香酸ナトリウムを含む。一部の実施
形態では、医薬組成物は、遊離アジピン酸（本発明の共結晶のＣＣＦではない遊離ＣＣＦ
）をさらに含む。そのようなアジピン酸は、例えば約５ｍｇ／［ｇビヒクル］から約１０
ｍｇ／［ｇビヒクル］、例えば約８．８ｍｇ／［ｇビヒクル］の濃度である。
【０１０５】
カプセル、錠剤、水性懸濁物または溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的
に許容される剤形が、経口投与に使用され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に
使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含むがこれらに限定されな
い。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態で
の経口投与において、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含
む。経口用途のために水性懸濁物が必要である場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤
と組み合わされる。所望により、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤もまた添加され
得る。
【０１０６】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、
溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。活性化合
物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエ
チルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジル
アルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、
ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽油
、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアル
コール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの
混合物等の、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活
性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤な
らびに芳香剤等の補助剤を含んでもよい。
【０１０７】
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を含む。そのよう
な固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム
等の、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに／ま
たは、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ
酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、
ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロ
ール等の保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、ア
ルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等
の溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコ
ールおよびモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト
粘土等の吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物等
の滑沢剤と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤もまた含んで
よい。
【０１０８】
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレング
リコール等の賦形剤を使用した、軟および硬充填ゼラチンカプセル内の充填剤として使用
され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティン
グおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティング等の、コーティングおよびシ
ェルにより調製され得る。それらは、任意選択で乳白剤を含有してもよく、また、それら
が腸管のある特定の部分のみにおいてまたはそこで優先的に活性成分を、任意選択で、遅
延様式で放出する組成のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー
物質およびろうを含む。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高
分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用した、軟および硬充填ゼラチンカプセル
内の充填剤として使用され得る。
【０１０９】
上述のような１種または複数種の賦形剤を伴うマイクロカプセル化形態もまた、本発明
において使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶
性コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤技術分野において周知の他のコ
ーティング等の、コーティングおよびシェルにより調製され得る。そのような固体剤形に
おいて、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも１種の不
活性希釈剤と混合されてもよい。そのような剤形はまた、通常行われるように、不活性希
釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸
マグネシウムおよび微結晶セルロースを含んでもよい。カプセル、錠剤および丸薬の場合
、剤形は、緩衝剤もまた含んでもよい。それらは、任意選択で乳白剤を含有してもよく、
また、それらが腸管のある特定の部分のみにおいてまたはそこで優先的に活性成分を、任
意選択で、遅延様式で放出する組成のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例
は、ポリマー物質およびろうを含む。
【０１１０】
注射用調製物、例えば無菌注射用水性または油質懸濁物は、好適な分散または湿潤剤お
よび懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射用調製物はまた
、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液、懸濁物またはエマ
ルションであってもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての調製物であっても
よい。使用されてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液（Ｕ．Ｓ
．Ｐ．）および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌固定油が溶媒または懸
濁化媒体として慣例的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリ
ドを含む、任意の無菌性固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が、注射
液の調製において使用される。
【０１１１】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過により、または、使用前に無菌水も
しくは他の無菌注射用媒体中に溶解させても分散させてもよい無菌固体組成物の形態の滅
菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。
【０１１２】
無菌注射用形態は、水性または油質懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な
分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当該技術分野において公知の技術に従い製
剤化され得る。無菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶
媒での無菌注射溶液または懸濁物であってもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液と
しての調製物であってもよい。使用されてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水
、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌固定油が溶媒ま
たは懸濁化媒体として慣例的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグ
リセリドを含む、任意の無菌性固定油が使用され得る。脂肪酸、例えばオレイン酸および
そのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ
油と同様に、特にそのポリオキシエチレン化型で、注射可能物質の調製において有用であ
る。これらの油性溶液または懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば
カルボキシメチルセルロースまたはエマルションおよび懸濁物を含む薬学的に許容される
剤形の製剤化において一般的に使用される同様の分散剤を含有してもよい。他の一般的に
使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および、薬学的に許容される固体
、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベ
イラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。
【０１１３】
投与された活性化合物の効果を延ばすために、しばしば、皮下または筋肉内注射からの
化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の
液体懸濁物の使用により達成され得る。その上、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依
存し、溶解速度はまた、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代替として、非経口投
与化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより
達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー
内に活性化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより作製される。ポ
リマーに対する活性化合物の比、および使用される具体的なポリマーの性質に依存して、
化合物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）
およびポリ（無水物）を含む。デポー注射製剤もまた、身体組織に適合性であるリポソー
ムまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することにより調製される。
【０１１４】
所望される場合、活性成分の持続放出をもたらすように適合させた上述の製剤が使用さ
れ得る。
【０１１５】
直腸内または膣内投与用の組成物は、具体的には、活性化合物を、周囲温度では固体で
あるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出す
る、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ろう等の好適な非刺激性賦形剤
または担体と混合することにより調製され得る坐剤である。
【０１１６】
局所または経皮投与用の剤形は、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、粉末
、溶液、スプレー、吸入剤または貼付剤を含む。活性構成成分は、無菌条件下で、薬学的
に許容される担体、および要求される場合には任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合さ
れる。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあるものとして企図
される。さらに、身体への化合物の制御送達を提供する追加的な利点を有する経皮貼付剤
もまた使用され得る。そのような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解させるまたは分配
することにより作製され得る。皮膚を超えての化合物の流入を増加させるために、吸収向
上剤もまた使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することにより、または化合物をポ
リマーマトリックスもしくはゲル内に分散させることにより制御され得る。
【０１１７】
代替として、活性化合物およびその薬学的に許容される組成物はまた、鼻腔用エアロゾ
ルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野におい
て周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオ
アベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他
の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水溶液として調製され得る。
【０１１８】
本発明の共結晶または医薬組成物はまた、移植可能デバイスを用いての送達など、移植
により（例えば外科的に）送達され得る。移植可能デバイスの例は、これらに限定されな
いが、ステント、送達ポンプ、血管フィルタ、および移植可能制御放出組成物を含む。本
発明の共結晶または医薬組成物中の活性成分として式Ｉの化合物を送達するために、任意
の移植可能デバイスが使用され得るが、但し、１）デバイス、式Ｉの化合物、および化合
物を含む任意の医薬組成物は、生体適合性であり、２）デバイスは、処置されている患者
に対して治療効果をもたらすために、有効量の化合物を送達または放出することができる
。
【０１１９】
ステント、送達ポンプ（例えば小型浸透圧ポンプ）、および他の移植可能デバイスを介
した治療剤の送達は、当該技術分野において公知である。例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｉｎ
ｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、２００１年、３巻
：２８〜３６頁において公開されている、Ｈｏｆｍａらによる「Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｓｔｅｎｔｓ」を参照されたい。そこで引用さ
れた参考文献を含むその全内容が、本明細書に援用される。ステント等の移植可能デバイ
スの他の説明は、米国特許第６，５６９，１９５号および第６，３２２，８４７号、なら
びにＰＣＴ国際公開番号ＷＯ０４／００４４４０５、ＷＯ０４／００１８２２８、ＷＯ０
３／０２２９３９０、ＷＯ０３／０２２８３４６、ＷＯ０３／０２２５４５０、ＷＯ０３
／０２１６６９９、およびＷＯ０３／０２０４１６８において見出すことができ、これら
のそれぞれ（および本明細書において引用される他の出版物）は、その全体が本明細書に
援用される。
【０１２０】
活性化合物およびその薬学的に許容される組成物は、単位剤形で製剤化され得る。「単
位剤形」という用語は、処置を受けている被験体への単一投薬量として好適な物理的に別
個の単位を指し、各単位は、任意選択で好適な医薬担体と併せて、所望の治療効果をもた
らすように計算された所定量の活性材料を含有する。単位剤形は、１日１回用量のための
ものであってもよく、１日複数回用量（例えば、１日当たり約１回から４回またはそれを
超える回数）の一つであってもよい。１日複数回用量が使用される場合、単位剤形は、各
用量に対して同じであっても異なっていてもよい。単位剤形中の活性化合物の量は、例え
ば処置されているホストおよび特定の投与様式に依存して変わり、例えば約０．１から約
２００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０１２１】
一実施形態では、本発明は、がんを処置するための治療レジメンを強化するための方法
に関する。方法は、それを必要とする個体に、有効量の本発明の共結晶またはその医薬組
成物を投与するステップを含む。式Ｉの化合物およびその共結晶は、特定の理論に束縛さ
れないが、ＤＮＡ−ＰＫを阻害し得る。ＤＮＡ−ＰＫは、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）に
より二本鎖切断（ＤＳＢ）を修復するその活性によって、ＤＮＡ損傷後の、例えばがん細
胞の細胞生存において重要な役割を果たす。したがって、ＤＮＡ−ＰＫの標的化は、特に
腫瘍細胞におけるＤＳＢを誘発する治療を受けているがん患者において、がん患者の転帰
を改善することができる。これは、腫瘍細胞におけるＤＳＢが修復され得ず、急速に細胞
死をもたらすからである。一部の実施形態では、本発明の方法は、ＤＳＢを誘発する治療
レジメンを強化する。そのような治療の例は、放射線治療（ＲＴ）およびある特定の化学
療法、例えばトポイソメラーゼＩ阻害剤（例えばトポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、
ルビテカンおよび他の誘導体）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばエトポシドおよび
ドキシル）、ＤＮＡ挿入剤（例えばドキソルビシンまたはエピルビシン）、放射線類似作
用物質（例えばブレオマイシン）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えばＢＭＮ−６７３）、ＤＮＡ修
復阻害剤（例えばカルボプラチン）、ＤＮＡ架橋剤（例えばシスプラチン）、チミジル酸
シンターゼの阻害剤（例えばフルオロウラシル（５−ＦＵ））、有糸分裂阻害剤（例えば
パクリタキセル）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えばエルロチニブ）、ならびにＥＧＦＲモノクロ
ーナル抗体（例えばセツキシマブ）を含む。
【０１２２】
一つの特定の実施形態では、がんを処置するための上記強化された治療レジメンは、ト
ポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、放射線類似作用
物質、ＰＡＲＰ阻害剤、ＤＮＡ修復阻害剤、ＤＮＡ架橋剤、チミジル酸シンターゼの阻害
剤、有糸分裂阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲモノクローナル抗体から選択される少な
くとも１種の化学療法、または放射線を含む。別の特定の実施形態では、がんを処置する
ための治療レジメンは、放射線治療を含む。本発明の共結晶または医薬組成物は、そのよ
うな処置の治療的利益を高めるために放射線治療が必要とされる場合に有用である。さら
に、放射線治療はしばしば、がんの処置における手術の補助的手段として必要とされる。
一般に、補助的手段という設定における放射線治療の目標は、再発のリスクを低減し、原
発腫瘍が制御された場合に無病生存を高めることである。例えば、補助的放射線治療は、
後述のように、乳がん、結腸直腸がん、胃−食道がん、線維肉腫、膠芽細胞腫、肝細胞癌
、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫、肺がん、膵臓がん、および前立腺がんを含むがこれらに限
定されないがんにおいて必要とされる。さらに別の特定の実施形態では、がんを処置する
ための治療レジメンは、放射線治療、および、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラ
ーゼＩＩ阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、放射線類似作用物質、ＰＡＲＰ阻害剤、ＤＮＡ修復阻害
剤、ＤＮＡ架橋剤、チミジル酸シンターゼの阻害剤、有糸分裂阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、
またはＥＧＦＲモノクローナル抗体から選択される少なくとも１種の化学療法剤の化学療
法の両方を含む。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、がん性細胞における相同的組換えによるＤＮＡ損傷の修
復を阻害または予防する方法を提供する。別の実施形態は、がん性細胞における細胞死を
促進する方法を提供する。さらに別の実施形態は、がん性細胞におけるＤＮＡ損傷の細胞
修復を予防する方法を提供する。
【０１２４】
本発明は、さらに、本発明の共結晶または医薬組成物を利用することにより、腫瘍細胞
を感受性化（例えば放射線感受性化）することに関する。したがって、そのような共結晶
または医薬組成物は、電磁放射線に対する細胞の感受性を増加させ、そして／または電磁
放射線（例えばＸ線）により処置可能な疾患の処置を促進するための治療有効量で動物に
投与された場合、細胞を「放射線感受性化」することができる。電磁放射線で処置可能な
疾患は、新生物疾患、良性および悪性腫瘍、ならびにがん性細胞を含む。一部の実施形態
では、本発明は、さらに、腫瘍細胞をＤＮＡ損傷剤に対して感受性化することに関する。
【０１２５】
本発明はまた、動物におけるがんを処置する方法であって、動物に、有効量の本発明の
式（Ｉ）の化合物もしくはその共結晶、または医薬組成物を投与するステップを含む方法
を提供する。本発明は、さらに、生物系における細胞増殖、侵襲性、および転移のプロセ
スを含むがん細胞成長を阻害する方法に関する。方法は、がん細胞成長を阻害するための
そのような共結晶または医薬組成物の使用を含む。好ましくは、方法は、生きた動物、例
えば哺乳動物におけるがん細胞成長、侵襲性、転移、または腫瘍発生を阻害または低減す
るために使用される。本発明の方法はまた、アッセイシステム、例えばがん細胞成長およ
びその特性のアッセイ、ならびにがん細胞成長に影響を及ぼす化合物の同定における使用
に容易に適合可能である。
【０１２６】
腫瘍または新生物は、細胞の増大が制御されずかつ進行性である組織細胞の成長を含む
。そのような成長は良性のものもあるが、その他は「悪性」と呼ばれ、生物の死をもたら
し得るものである。悪性新生物または「がん」は、侵攻性の細胞増殖を示すだけでなく、
周囲組織に侵入して転移し得るという点で、良性成長と区別される。さらに、悪性新生物
は、分化のより大きな損失（より大きな「脱分化」）、ならびに、互いに比較しておよび
その周囲組織と比較してそれの組織化を示すことを特徴とする。この特性は、「退生」と
も呼ばれる。
【０１２７】
本発明により処置可能な新生物はまた、固形腫瘍、すなわち癌腫および肉腫を含む。癌
腫は、周囲組織に浸潤（侵入）して転移を生じる、上皮細胞に由来する悪性新生物を含む
。腺癌は、腺組織、または認識可能な腺状構造を形成する組織に由来する癌腫である。別
の広いがんの区分には、腫瘍である肉腫が含まれ、ここで上記腫瘍の細胞は、胎生結合組
織のような線維状または均質な物質内に埋没している。本発明はまた、白血病、リンパ腫
、および、典型的には腫瘤として現れないが、血管またはリンパ細網系内に分布した他の
がんを含む、骨髄またはリンパ系のがんの処置を可能とする。
【０１２８】
ＤＮＡ−ＰＫ活性は、例えば、成人および小児腫瘍、固形腫瘍／悪性腫瘍の成長、粘液
性および円形細胞癌、局所進行性腫瘍、転移がん、ユーイング肉腫を含むヒト軟組織肉腫
、リンパ行性転移を含むがん転移、特に頭頸部の扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、
多発性骨髄腫を含む血液細胞悪性腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢
性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病を含む白血病、滲出液リン
パ腫（体腔系リンパ腫）、小細胞癌を含む胸腺リンパ腫肺がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホ
ジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質のがん、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞が
ん、小細胞癌および腺管癌を含む乳がん、胃がん、結腸がん、結腸直腸がんを含む消化管
がん、結腸直腸新生物に関連するポリープ、膵臓がん、肝臓がん、原発性表在性膀胱腫瘍
、膀胱の侵襲性移行上皮癌、および筋層浸潤膀胱がんを含む膀胱がんを含む泌尿器がん、
前立腺がん、卵巣癌、原発性腹膜上皮新生物、子宮頸癌、子宮内膜がん、膣がん、外陰部
のがん、子宮がんおよび卵巣卵胞における固形腫瘍を含む女性生殖管の悪性腫瘍、精巣が
んおよび陰茎がんを含む男性生殖管の悪性腫瘍、腎細胞癌を含む腎臓がん、内因性脳腫瘍
、神経芽細胞腫、星状膠細胞の脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系における転移性腫瘍細胞の
浸潤を含む脳がん、骨腫および骨肉腫を含む骨がん、悪性黒色腫、ヒト皮膚ケラチン生成
細胞の腫瘍進行を含む皮膚がん、扁平上皮がん、甲状腺がん、網膜芽細胞腫、神経芽細胞
腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢がん、栄養膜新生物、血管周囲細胞
腫、ならびにカポジ肉腫における様々な形態のがんに関連し得る。したがって、そのよう
な疾患を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本発明の共結
晶または本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法も、本発明の範囲内にある。
【０１２９】
一部の実施形態では、本発明は、肺がん（例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細
胞肺がん（ＳＣＬＣ）、もしくは進展型小細胞肺がん（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ−ｄｉｓｅａ
ｓｅ  ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）（ＥＤ−ＳＣＬＣ））、乳がん
（例えばトリプルネガティブ乳がん）、前立腺がん、血液悪性腫瘍（例えば急性骨髄性白
血病（ＡＭＬ））、骨髄腫（例えば形質細胞性骨髄腫（ＰＣＭ））、胃食道接合部がん（
ＧＥＪ）、卵巣がん、結腸がん、咽頭がん、膵臓がん、胃がん、食道がん、リンパ腫（例
えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＬ））、または肺線維芽細胞の処置に使用
される。一部の特定の実施形態では、本発明は、肺がん（例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣ
ＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、もしくは進展型小細胞肺がん（ＥＤ−ＳＣＬＣ））
、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、前立腺がん、急性骨髄性白血病、骨髄腫
、胃食道接合部がん（ＧＥＪ）、または卵巣がんの処置に使用される。一部の特定の実施
形態では、本発明は、肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺がん
、例えば進展型小細胞肺がん（ＥＤ−ＳＣＬＣ）の処置に使用される。一部の特定の実施
形態では、本発明は、乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がんの処置に使用される。一
部の特定の実施形態では、本発明は、胃食道接合部がん（ＧＥＪ）の処置に使用される。
一部の特定の実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置に使用される
。
【０１３０】
本発明はまた、生体試料におけるＤＮＡ−ＰＫ活性を阻害する方法であって、生体試料
を本発明の共結晶または医薬組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。「生体
試料」という用語は、本明細書において使用される場合、生物の外側の試料を意味し、限
定されることなく、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料または
その抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくはその他の体液またはそ
の抽出物を含む。生体試料におけるキナーゼ活性、特にＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、当業
者に公知の様々な目的において有用である。一例は、これに限定されないが、生物学的ア
ッセイにおけるＤＮＡ−ＰＫの阻害を含む。一実施形態では、生体試料におけるＤＮＡ−
ＰＫ活性を阻害する方法は、非治療的方法に限定される。
【０１３１】
「生体試料」という用語は、本明細書において使用される場合、限定されることなく、
細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；血液、
唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくはその他の体液またはその抽出物を含む。
併用療法
【０１３２】
本発明はまた、化学療法と本発明の化合物もしくは組成物との、あるいは、抗がん剤ま
たは放射線治療（もしくは放射線療法）等の別の抗がん治療の組合せとの組合せを提供す
る。一部の実施形態では、式Ｉの化合物およびその共結晶は、別の抗がん治療、例えば抗
がん薬または放射線治療と組み合わせて使用される。本明細書において使用される場合、
「組み合わせて」または「共投与」という用語は、１種超の治療（例えば１種または複数
種の予防および／または治療剤）の使用を指すように互換的に使用され得る。この用語の
使用は、治療（例えば予防および／または治療剤）が被験体に施される順番を制限しない
。
【０１３３】
一部の実施形態では、上記別の抗がん治療は、抗がん剤である。他の実施形態では、上
記別の抗がん治療は、ＤＮＡ損傷剤である。さらに他の実施形態では、上記別の抗がん治
療は、放射線治療から選択される。特定の実施形態では、放射線治療は、電離放射線であ
る。
【０１３４】
式Ｉの化合物およびその共結晶と組み合わせて使用され得るＤＮＡ損傷剤の例は、これ
らに限定されないが、白金製剤（ｐｌａｔｉｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えばカルボ
プラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体；トポイソメラーゼＩ阻害剤
、例えばトポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体；代謝拮抗
物質、例えば葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセドおよび類縁物質）；プ
リンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（チオグアニン、フルダラビン、ク
ラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル
（５ＦＵ）および類縁物質）；アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（シクロ
ホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミドおよび
類縁物質）；ニトロソウレア（例えばカルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモ
ゾロミド）；アルキルスルホナート（例えばブスルファン）；プロカルバジンおよびアジ
リジン；抗生物質、例えばヒドロキシウレア、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダ
ウノルビシン、エピルビシン、および他の誘導体）；アントラセンジオン（ミトキサント
ロンおよび類縁物質）；ストレプトミセスファミリー（ブレオマイシン、マイトマイシン
Ｃ、アクチノマイシン）；ならびに紫外線を含む。
【０１３５】
本発明の発明剤と組み合わせて使用され得る他の治療または抗がん剤は、外科手術、放
射線療法（ほんの数例ではあるが、電離放射線（ＩＲ）、ガンマ放射線、中性子ビーム放
射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン治療、小線源治療、および全身放射性アイソ
トープが挙げられる）、内分泌治療、生物応答修飾物質（ほんの数例ではあるが、インタ
ーフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が挙げられる）、温熱療
法および低温療法、任意の有害作用を減衰させる剤（例えば制吐剤）、ならびに他の承認
された化学療法薬、例えば、これらに限定されないが、本明細書に列挙されたＤＮＡ損傷
剤、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポ
ドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン（ｖｏｐｏｔｅｃａｎ））、
ニトロソウレア（カルムスチン（ｖａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン）、無機イオン（
シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ（ｖｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ
））、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロ
ール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ならびにシクロ
ホスファミドを含む。
【０１３６】
本発明の併用治療用の治療剤のさらなる例は、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅ
ｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロ
イキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商
標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌ
ｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミフォ
スチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標
））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ
（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（ｂｅｖａ
ｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒ
ｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレ
オマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録
商標））；ブスルファン静注（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；ブスルファン経口（Ｍ
ｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペ
シタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録
商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムス
チン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロサン２０インプラントとカルムスチ
ン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登
録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋ
ｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビ
ン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃ
ｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏ
ｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登
録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタ
ラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーマル（ＤｅｐｏＣｙｔ
（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン
、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａ
ｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーマル（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録
商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））
；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキ
ンディフティトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒ
ｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（
Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ
（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  Ｐ
ＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシンリポソーマル（Ｄｏｘｉｌ（
登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商
標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登
録商標））；エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標）
）；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ
（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅ
ｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エト
ポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉ
ｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリ
ジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）
）；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（
Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシ
タビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ
（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢
酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ
ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イ
ブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙ
ｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ
（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ
（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））；
イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（
登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃ
ｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（
Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロ
ムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマス
タード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録
商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリ
ン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標
））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏ
ｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマ
イシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標
））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェンプロピオン酸ナ
ンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（
登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅ
ｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パク
リタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））
；パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミ
ン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））
；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））
；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕ
ｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））
；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録
商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポル
フィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌ
ａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ
（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグ
ラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録
商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏ
ｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（
Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））
；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ
（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−Ｔ
Ｇ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）
）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（
登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１
トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登
録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマス
タード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシ
ン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビ
ンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登
録商標））；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏ
ｌｉｎｚａ（登録商標））を含む。
【０１３７】
最新のがん治療の総合的な考察に関しては、ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖのｆｄａ．ｇｏｖ
／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにあるＦＤＡ承認腫瘍
薬物のリスト、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９年を参照
されたい。
【０１３８】
上記患者にＤＮＡ損傷剤から選択される追加の治療剤を投与することを含む一部の実施
形態では、上記追加の治療剤は、処置されている疾患に適切であり、上記追加の治療剤は
、上記化合物と共に、単一剤形としてまたは複数剤形の一部として上記化合物とは別個に
投与される。
【０１３９】
一部の実施形態では、上記ＤＮＡ損傷剤は、放射線（例えば電離放射線）、放射線類似
性ネオカルチノスタチン、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ
阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホナート、代謝拮抗物質、ＰＡＲＰ
阻害剤、または抗生物質からの少なくとも一つから選択される。他の実施形態では、上記
ＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼ
ＩＩ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、または抗生物質からの少なくとも一つから選択される。
【０１４０】
白金製剤の例は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、
サトラプラチンおよび他の誘導体を含む。他の白金製剤は、ロバプラチンおよびトリプラ
チンを含む。他の白金製剤は、テトラニトレート、ピコプラチン、サトラプラチン、ｐｒ
ｏＬｉｎｄａｃおよびアロプラチンを含む。
【０１４１】
トポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ
３８、ルビテカンおよび他の誘導体を含む。他のトポイソメラーゼＩ阻害剤は、ベロテカ
ンを含む。
【０１４２】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例は、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、
ミトキサントロン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、アム
サクリン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドを含む。
【０１４３】
代謝拮抗物質の例は、葉酸ファミリー、プリンファミリー（プリンアンタゴニスト）、
またはピリミジンファミリー（ピリミジンアンタゴニスト）のメンバーを含む。葉酸ファ
ミリーの例は、メトトレキサート、ペメトレキセドおよび類縁物質を含み、プリンファミ
リーの例は、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリンおよび
類縁物質を含み、ピリミジンファミリーの例は、シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオ
ロウラシル（５ＦＵ）および類縁物質を含む。
【０１４４】
代謝拮抗物質のいくつかの他の特定の例は、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメ
トレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フル
ダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフ
ール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジンおよ
びヒドロキシウレアを含む。
【０１４５】
アルキル化剤の例は、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、アルキルスルホナート
、プロカルバジンおよびアジリジンを含む。ナイトロジェンマスタードの例は、シクロホ
スファミド、メルファラン、クロラムブシルおよび類縁物質を含み、ニトロソウレアの例
は、カルムスチンを含み、トリアゼンの例は、ダカルバジンおよびテモゾロミドを含み、
アルキルスルホナートの例は、ブスルファンを含む。
【０１４６】
アルキル化剤の他の特定の例は、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミ
ド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムス
チン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォ
テムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスル
ファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミ
ン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール
、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンを含む。
【０１４７】
抗生物質の例は、マイトマイシン、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラ
センジオン、ストレプトミセスファミリーを含む。アントラサイクリンの例は、ドキソル
ビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体を含み、アントラセンジオンの
例は、ミトキサントロンおよび類縁物質を含み、ストレプトミセスファミリーの例は、ブ
レオマイシン、マイトマイシンＣ、およびアクチノマイシンを含む。
【０１４８】
ＰＡＲＰ阻害剤の例は、ＰＡＲＰ１およびＰＡＲＰ２の阻害剤を含む。特定の例は、オ
ラパリブ（ＡＺＤ２２８１もしくはＫＵ−００５９４３６としても知られる）、イニパリ
ブ（ＢＳＩ−２０１もしくはＳＡＲ２４０５５０としても知られる）、ベリパリブ（ＡＢ
Ｔ−８８８としても知られる）、ルカパリブ（ＰＦ−０１３６７３３８としても知られる
）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、Ｅ７０１６、ＢＭＮ−６７
３、またはＡＺＤ２４６１を含む。他の実施形態では、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２を阻
害または調節する剤は、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８としても知られる）またはルカパリ
ブである。他の実施形態では、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２を阻害または調節する剤は、
ＢＭＮ−６７３である。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、上記白金製剤は、シスプラチンまたはオキサリプラチンであ
り、上記トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトテシンであり、上記トポイソメラーゼＩ
Ｉ阻害剤は、エトポシドであり、上記抗生物質は、マイトマイシンである。他の実施形態
では、上記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチ
ン、またはサトラプラチンから選択され、上記トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトテ
シン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、上記トポイソメ
ラーゼＩＩ阻害剤は、エトポシドから選択され、上記代謝拮抗物質は、葉酸ファミリー、
プリンファミリー、またはピリミジンファミリーのメンバーから選択され、上記アルキル
化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、アルキルスルホナー
ト、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、上記抗生物質は、ヒドロキシウレ
ア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトミセスファミリーから
選択される。
【０１５０】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、放射線（例えば電離放射線）である。他の実施
形態では、追加の治療剤は、シスプラチンまたはカルボプラチンである。さらに他の実施
形態では、追加の治療剤は、エトポシドである。さらに他の実施形態では、追加の治療剤
は、テモゾロミドである。
【０１５１】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、塩基除去修復タンパク質を阻害または調節する
ものから選択される。特定の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵ
Ｇ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ
２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレア
ーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３
アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）
；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、Ｐｏ
ｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンから選択
される。別の特定の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２
、またはＰｏｌＢから選択される。さらに別の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は
、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２から選択される。
【０１５２】
一部の実施形態では、方法は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠陥を有するがん細胞
に対して使用される。一部の実施形態では、上記欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、Ｍ
ＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲ
ＩＴ１、ＣＴＩＰ、またはＳＭＣ１の一つまたは複数の変化した発現または活性である。
他の実施形態では、上記欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、
ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの一つまたは複数の変化した発現または
活性である。別の実施形態では、細胞は、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現するがん細胞であ
る。一部の実施形態では、上記がん細胞は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａ
ｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイ
クリンＡおよびＲｂの一つまたは複数の変化した発現または活性を有する。
【０１５３】
別の実施形態によれば、方法は、がん、がん細胞、または、塩基除去修復に関与するタ
ンパク質（「塩基除去修復タンパク質」）に欠陥を有する細胞に対して使用される。腫瘍
が塩基除去修復における欠陥を有するかどうかを決定するための多くの方法が、当該技術
分野において公知である。例えば、遺伝子産物の機能または発現を調節することが予想さ
れる変異が存在するかどうかを確立するために、各塩基除去修復遺伝子（例えばＵＮＧ、
ＰＡＲＰ１、またはＬＩＧ１）のゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡ産物の配列決定を、腫瘍の
試料に対して行うことができる（Ｗａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２巻
：４８２４頁（１９９２年））。変異による不活性化に加えて、腫瘍細胞は、そのプロモ
ーター領域を高メチル化することによりＤＮＡ修復遺伝子を調節し、遺伝子発現の低減を
もたらすことができる。これは、最も一般的には、メチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応
（ＰＣＲ）を使用して、目的の塩基除去修復遺伝子のプロモーター上のメチル化レベルを
定量することにより評価される。塩基除去修復遺伝子プロモーターのメチル化の分析は、
商業的に利用可能である（例えば、ｓａｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ／ｄｎａ＿ｍｅ
ｔｈｙｌａｔｉｏｎ＿ｐｒｏｄｕｃｔ／ＨＴＭＬ／ＭＥＡＨ−４２１Ａ）。
【０１５４】
塩基除去修復遺伝子の発現レベルは、定量的逆転写酵素結合ポリメラーゼ連鎖反応（Ｒ
Ｔ−ＰＣＲ）および免疫組織化学（ＩＨＣ）等の標準的技術を使用して、それぞれｍＲＮ
Ａおよび各遺伝子のタンパク質産物のレベルを直接定量することにより評価され得る（Ｓ
ｈｉｎｍｕｒａら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２５巻：２３１１頁（２００４年）
；Ｓｈｉｎｍｕｒａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２２５巻：４１４
頁（２０１１年））。
【０１５５】
一部の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、Ｔ
ＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（Ｄ
ＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、
ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；Ｐ
ＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡ
ＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ
）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンである。
【０１５６】
一部の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、またはＰ
ｏｌＢである。他の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲ
Ｐ２である。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタ
ビン、エトポシド、テモゾロミド、または電離放射線の一つまたは複数から選択される。
【０１５８】
他の実施形態では、追加の治療剤は、ゲムシタビン、シスプラチンまたはカルボプラチ
ン、およびエトポシドの一つまたは複数から選択される。さらに他の実施形態では、追加
の治療剤は、シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシド、および電離放射線の一つ
または複数から選択される。一部の実施形態では、がんは、肺がんである。一部の実施形
態では、肺がんは、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである。
【０１５９】
一部の実施形態では、本発明の併用療法のための抗がん治療は、ＤＮＡ損傷剤、例えば
トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシドおよびドキシル）、ＤＮＡ挿入剤（例えばド
キソルビシン、ダウノルビシン、およびエピルビシン）、放射線類似作用物質（例えばブ
レオマイシン）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えばＢＭＮ−６７３）、ＤＮＡ修復阻害剤（例えば
カルボプラチン）、ＤＮＡ架橋剤（例えばシスプラチン）、チミジル酸シンターゼの阻害
剤（例えばフルオロウラシル（５−ＦＵ））、有糸分裂阻害剤（例えばパクリタキセル）
、ＥＧＦＲ阻害剤（例えばエルロチニブ）、ＥＧＦＲモノクローナル抗体（例えばセツキ
シマブ）、ならびに放射線（例えば電離放射線）を含む。特定の例は、エトポシド、ドキ
シル、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ、エト
ポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、ＢＭＮ−６
７３、カルボプラチン、エルロチニブ、シスプラチン、カルボプラチン、フルオロウラシ
ル、セツキシマブ、および放射線（例えば電離放射線）を含む。一部の実施形態では、式
Ｉの化合物およびその共結晶は、放射線と共にまたはそれを伴わずに、エトポシド、ドキ
シル、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ、エト
ポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、ＢＭＮ−６
７３、カルボプラチン、エルロチニブ、シスプラチン、カルボプラチン、フルオロウラシ
ル、またはセツキシマブから選択される少なくとも一つの抗がん薬と組み合わせて使用さ
れる。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物およびその共結晶は、放射線（例えば電
離放射線）と共にまたはそれを伴わずに、エトポシドおよびシスプラチンと組み合わせて
使用される。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物およびその共結晶は、放射線（例
えば電離放射線）と共にまたはそれを伴わずに、パクリタキセルおよびシスプラチンと組
み合わせて使用される。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物およびその共結晶は、
放射線（例えば電離放射線）と共にまたはそれを伴わずに、パクリタキセルおよびカルボ
プラチンと組み合わせて使用される。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物およびそ
の共結晶は、放射線（例えば電離放射線）と共にまたはそれを伴わずに、シスプラチンお
よび５−Ｆｕと組み合わせて使用される。
【０１６０】
併用療法におけるがんの特定の例は、上述したとおりである。一部の実施形態では、本
発明は、肺がん（例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、進展型小細胞肺がん（ＥＤ−Ｓ
ＣＬＣ））、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、前立腺がん、急性骨髄性白血
病、骨髄腫、食道がん（例えば胃食道接合部がん（ＧＥＪ））、卵巣がん、結腸がん、咽
頭がん、膵臓がん、肺線維芽細胞、および胃がんの処置に使用される。一部の特定の実施
形態では、本発明は、肺がん（例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、進展型小細胞肺が
ん（ＥＤ−ＳＣＬＣ））、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、前立腺がん、急
性骨髄性白血病、骨髄腫、胃食道接合部がん（ＧＥＪ）、膵臓がん、および卵巣がんの処
置に使用される。
【０１６１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または進展型小
細胞肺がん（ＥＤ−ＳＣＬＣ）等の肺がんを処置するための、放射線（例えば電離放射線
）と共にまたはそれを伴わずに、標準ケア（例えばドキソルビシン、エトポシド、パクリ
タキセル、および／またはカルボプラチン）と組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結
晶の併用治療を提供する。
【０１６２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、胃食道接合部がん（ＧＥＪ）の処置に使用され
る、放射線（例えば電離放射線）と共にまたはそれを伴わずに、標準ケア（例えばシスプ
ラチン、５−ＦＵ、カルボプラチン、パクリタキセル、および／またはエトポシド）と組
み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の併用治療を提供する。
【０１６３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病または慢性リンパ性白血病に
おける、放射線（例えば電離放射線）と共にまたはそれを伴わずに、標準ケア（例えばド
キソルビシンおよび／またはビンクリスチン）と組み合わせた式Ｉの化合物およびその共
結晶の併用治療を提供する。
【０１６４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、トリプルネガティブ乳がん等の乳がんにおける
、放射線（例えば電離放射線）と共にまたはそれを伴わずに、標準ケア（例えばドキソル
ビシンおよび／またはエピルビシン）と組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の併
用治療を提供する。
【０１６５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん
、または進展型小細胞肺がん（ＥＤ−ＳＣＬＣ）等の肺がんに対する、放射線（もしくは
電離放射線）；放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチン
、エトポシド、パクリタキセル、ドキソルビシンもしくはセツキシマブ；放射線（例えば
電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチンおよびエトポシド；または放射
線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチンおよびパクリタキセ
ルと組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の併用療法を提供する。
【０１６６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、胃食道接合部がん（ＧＥＪ）に対する、放射線
（例えば電離放射線）；放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにシス
プラチン；放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにエトポシド；放射
線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにカルボプラチン；放射線（例えば
電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずに５−ＦＵ；放射線（例えば電離放射線）と共
にもしくはそれを伴わずにシスプラチンおよびパクリタキセル；放射線（例えば電離放射
線）と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチンおよび５−ＦＵ；または放射線（例えば
電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにカルボプラチンおよびパクリタキセルと組み
合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の併用療法を提供する。
【０１６７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、トリプルネガティブ乳がん等の乳がんに対する
、放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずに、ドキソルビシンまたはエ
ピルビシンと組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の併用療法を提供する。
【０１６８】
別の実施形態は、放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずに、白金製
剤と組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶を用いて乳がんを処置する方法を提供す
る。一部の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。他の実施形態で
は、白金製剤は、シスプラチンである。
【０１６９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、咽頭がんに対する、放射線（例えば電離放射線
）と共にもしくはそれを伴わずにセツキシマブ；または放射線（例えば電離放射線）と共
にもしくはそれを伴わずにシスプラチンと組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の
併用療法を提供する。
【０１７０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、肺線維芽細胞に対する、放射線（例えば電離放
射線）と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチン；放射線（例えば電離放射線）と共に
もしくはそれを伴わずにエトポシド；放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを
伴わずにシスプラチンおよび５−ＦＵ；または放射線（例えば電離放射線）と共にもしく
はそれを伴わずにパクリタキセルと組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の併用療
法を提供する。
【０１７１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、ＮＳＣＬＣ等の肺がん、膵臓がん、食道がん、
または胃がんに対する、放射線（例えば電離放射線）；放射線（例えば電離放射線）と共
にもしくはそれを伴わずにブレオマイシン、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラ
チン、エトポシド、パクリタキセルまたは５−ＦＵと組み合わせた式Ｉの化合物およびそ
の共結晶の併用療法を提供する。
【０１７２】
別の実施形態は、本明細書に記載の化合物を別の公知の膵臓がん処置と組み合わせて投
与することによる、膵臓がんを処置するための方法を提供する。本発明の一態様は、本明
細書に記載の化合物をゲムシタビンと組み合わせて投与することを含む。
【０１７３】
併用療法における共投与は、共投与の第１および第２の量の化合物／治療を、本質的に
同時の様式で（例えば、単一の医薬組成物、例えばある一定の比の第１および第２の量を
有するカプセルもしくは錠剤として、または、それぞれの複数の別個のカプセルもしくは
錠剤として）、あるいは逐次的様式で、いずれかの順番で施すことを含む。
【０１７４】
共投与が、第１の量の本発明の化合物、および第２の量の追加の治療剤／治療を別個に
施すことを含む場合、それらは、所望の治療効果を有するように時間的に十分接近して施
される。本発明はまた、放射線治療と共にもしくはそれを伴わずに、がんを処置するため
の治療レジメンに別の抗がん化学療法剤を含めることにより実行され得る。本発明の共結
晶または医薬組成物とそのような他の剤との組合せは、化学療法プロトコールを強化する
ことができる。例えば、本発明の阻害剤化合物は、ＤＮＡ鎖切断を引き起こすことが公知
である剤、エトポシド、ブレオマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシ
ン、またはそれらの類似体と共に投与され得る。
【０１７５】
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤（例えばエトポシド、放射線）と組み合わせて使用
される式Ｉの化合物およびその共結晶、ならびに式Ｉの化合物およびその共結晶は、ＤＮ
Ａ損傷治療を施した後に投与される。ＤＮＡ損傷剤の特定の例は、上述されている。
【０１７６】
一部の実施形態では、上述の一つまたは複数の追加の抗がん剤または治療は、化合物（
１）またはその薬学的に許容される塩と共に使用される。一部の実施形態では、上述の一
つまたは複数の追加の抗がん剤または治療は、化合物（２）またはその薬学的に許容され
る塩と共に使用される。一部の実施形態では、上述の一つまたは複数の追加の抗がん剤ま
たは治療は、化合物（１）のアジピン酸共結晶（例えば２：１の化合物（１）対アジピン
酸）と共に使用される。一部の実施形態では、上述の一つまたは複数の追加の抗がん剤ま
たは治療は、化合物（２）のアジピン酸共結晶（例えば２：１の化合物（２）対アジピン
酸）と共に使用される。
【０１７７】
一部の実施形態では、上述の一つまたは複数の追加の抗がん剤または治療は、上述の本
発明の医薬組成物と共に使用される。
【０１７８】
本発明の共結晶の調製および特徴付けの例を以下で説明するが、これらは単なる例示で
あることが意図されており、限定することは決して意図されていない。
【実施例】
【０１７９】
（実施例１）
本発明の化合物の調製
【０１８０】
本明細書において使用される場合、全ての略語、符号および規則は、現代の科学文献に
おいて使用されるものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．  Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ  Ａ
ＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：  Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ
Ｅｄｉｔｏｒｓ、第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年を参照されたい。以下の定義は、本明細
書において使用される用語および略語を説明している。
ＢＰｉｎ  ピナコールボロン酸エステル
ブライン  飽和ＮａＣｌ水溶液
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  メチルスルホキシド
ＥｔＤｕＰｈｏｓ  （２Ｒ，５Ｒ）−１−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホ
スホラン−１−イル］フェニル］−２，５−ジエチルホスホラン
ＥＳＭＳ  エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ２Ｏ  エチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エチルアルコール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソプロパノール
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＴＢＥ  メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジン
ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２  ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシルホスホラニル）−
パラジウム
Ｐｈ  フェニル
ＲＴまたはｒｔ  室温
ＴＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ  第三級ブチル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＭＥＤＡ  テトラメチルエチレンジアミン
（実施例Ａ）
２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）ピリミジン−４，６−ｄ２（化合物１００３）の調製
【化４】
2018193398.tif 000005
【０１８１】
スキーム１のステップ１−ｉに示されるように、メタノール−ｄ４（１４０．４ｍＬ）
中で撹拌された４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン−５−アミン（１４．０４ｇ
、７８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸−ｄ２（７．７７ｇ、１６１．７ｍｍｏｌ）およ
びＰｄ黒（７６５ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ、メタノール−ｄ４中で湿潤）を添加し、続い
てトリエチルアミン（１６．３６ｇ、２２．５３ｍＬ、１６１．７ｍｍｏｌ）を添加した
。反応混合物を管内に封入し、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濾過し、減圧下で
濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた
固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した（×２）。濾液を減圧下で濃縮すると、４，６−ジジ
ュウテロ−２−メチル−ピリミジン−５−アミン（化合物１００１、５．６５ｇ、収率６
５％）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６
）  δ  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ）．この化合物を、さら
に精製することなく後続のステップにおいて使用した。
【０１８２】
スキーム１のステップ１−ｉｉに示されるように、ＣＨ３ＣＮ（１９２．５ｍＬ）中の
４，６−ジジュウテロ−２−メチル−ピリミジン−５−アミン（５．３５ｇ、４８．１４
ｍｍｏｌ）に、ジブロモ銅（１６．１３ｇ、３．３８ｍＬ、７２．２１ｍｍｏｌ）を添加
し、続いて亜硝酸ｔ−ブチル（８．２７４ｇ、９．５４ｍＬ、７２．２１ｍｍｏｌ）を添
加した。１時間後、ジクロロメタンを用い、珪藻土を通して反応物を濾過した。濾液を水
／ブライン（１：１）で洗浄し、有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出し（×
２）、合わせた有機層を珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、中圧シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製する
と、５−ブロモ−４，６−ジジュウテロ−２−メチル−ピリミジン（化合物１００２、４
．１ｇ、収率４９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４
）  δ  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１８３】
スキーム１のステップ１−ｉｉｉに示されるように、２−メチルテトラヒドロフラン（
１０２．０ｍＬ）中の５−ブロモ−４，６−ジジュウテロ−２−メチル−ピリミジン（８
．５ｇ、４８．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３．５７ｇ、５３．４
３ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１４．３０ｇ、１４５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素
を流すことにより脱気した。これに、ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシルホスホラニル
）−パラジウム（ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２、１．０１ｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）を
添加し、反応混合物を封止管内で１００℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＳｉ
ｌａｂｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴシリカ（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ，Ｉｎｃ．、０．５８ｍｍ
ｏｌ／ｇ、３．５３ｇ）と共に１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮すると、
２−メチル−４，６−ジジュウテロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（化合物１００３、１３．６ｇ、純度７２％
、主要な汚染物質はピナコールであった）が淡黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  
（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，
１２Ｈ）．この化合物を、さらに精製することなく後続のステップにおいて使用した。
（実施例Ｂ）
（Ｓ）−８−（１−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル
）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（化合物１０１３）の調製
【化５】
2018193398.tif 000006
【０１８４】
スキーム２のステップ２−ｉに示されるように、２−ブロモアニリン（５２０ｇ、３．
０２ｍｏｌ）を、炉内で５０℃で溶融し、次いで撹拌している酢酸（３．１２Ｌ）が入っ
ている反応槽に添加した。次いで、メタンスルホン酸（８７１．６ｇ、５８８．５ｍＬ、
９．０７ｍｏｌ）を、１５分間にわたり添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、メチル
ビニルケトン（３７７ｍＬ、１．５当量）を５分間にわたって添加し、反応混合物を９０
℃で１時間撹拌した。この時間の後、別の５０ｍＬ（０．２当量）のメチルビニルケトン
を添加し、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。得られた暗褐色溶液を氷水浴で冷却し
、同じく氷水浴で冷却された５０％ｗ／ｗＮａＯＨの撹拌水溶液（３．８９４Ｌ、７３．
７６ｍｏｌ）および氷（１ｋｇ）に少量ずつ注いだ。添加中、必要に応じて追加の氷を添
加し、反応温度を２５℃より低く維持した。添加が完了した後、氷／水浴内で冷却しなが
ら、反応混合物（ｐＨ＞１０）を３０分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により収集
し、水で洗浄し（２Ｌ×３）、ＤＣＭ（４Ｌ）中に溶解させた。有機物質を水（２Ｌ）で
洗浄し、水性相をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出し戻した。合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、シリカゲル（約２Ｌ）のパッドを通して濾過し、生成物が全てプラグを通って流
出するまで、ＤＣＭ、次いで３％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。濾液の揮発性物質を減
圧下で除去し、残渣をヘキサン（約５００ｍＬ）と共に摩砕した。得られた固体を濾過に
より収集し、ヘキサンで洗浄し（４×５００ｍＬ）、真空下で乾燥させると、８−ブロモ
−４−メチルキノリン（化合物１００４、３６３ｇ、収率５４％）が淡黄褐色固体として
得られた。ＬＣ−ＭＳ＝２２２．１７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  Ｃ
ＤＣｌ３）  δ  ８．９１  （ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  
Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４
２  （ｔ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ，  １Ｈ
），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１８５】
スキーム２のステップ２−ｉｉに示されるように、二酸化セレン（７６４．７ｇ、６．
７５４ｍｏｌ）を３．２５Ｌのジオキサンおよび５００ｍＬの水に溶かした。撹拌溶液を
７７℃に加熱し、８−ブロモ−４−メチルキノリン（化合物１００４、５００ｇ、２．２
５１ｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を還流下で３０分間撹拌し、次いで水浴で約
４５℃に冷却し、この温度で沈殿物が観察された。懸濁物を珪藻土を通して濾過し、その
後これを熱ＴＨＦで洗浄して、どの残留固体も溶解させた。濾液を減圧下で最小体積まで
濃縮し、２Ｍ  ＮａＯＨ（２．８１Ｌ、５．６３ｍｏｌ）を添加して、８から９のｐＨを
達成した。このｐＨで３０分間、反応混合物を撹拌した。沈殿物が生じ、これを濾過によ
り収集し、一晩空気乾燥させると、８−ブロモキノリン−４−カルバルデヒド（化合物１
００５）が黄色がかった固体として生成された。ＭＳ＝２３６．１６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  
ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３
４  （ｄ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  １．２
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．
８８  （ｄ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ７．
５Ｈｚ，  １Ｈ）．この材料をそのまま、後続の反応において使用した。
【０１８６】
スキーム２のステップ２−ｉｉｉに示されるように、ＴＨＦ（４．８Ｌ）中の８−ブロ
モキノリン−４−カルバルデヒド（５３１．４ｇ、２．２５ｍｏｌ）の撹拌懸濁物に、水
（４．８Ｌ）およびリン酸一ナトリウム（４９１．１ｇ、４．０５ｍｏｌ）を添加した。
混合物を５℃に冷却し、反応温度を１５℃より低く維持しながら、亜塩素酸ナトリウム（
５３４．４ｇ、４．７２７ｍｏｌ）を、約１時間にわたって固体として少量ずつ徐々に添
加した。添加が完了した後、反応混合物を１０℃で１時間撹拌し、続いて、温度を２０℃
より低く維持しながら、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１．１８Ｌ）を少量ずつ添加した。反応
混合物を室温で撹拌し、続いて減圧下でＴＨＦを除去した。沈殿物を含有する得られた水
溶液を、３から４のｐＨが達成されるまで飽和ＮａＨＣＯ３（約１Ｌ）で処理した。この
混合物をさらに１５分間撹拌し、濾過により固体を収集し、水で洗浄し（２×１Ｌ）、ｔ
ｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、対流炉内で６０℃で４８時
間乾燥させた。高真空下でさらに乾燥させると、８−ブロモキノリン−４−カルボン酸（
化合物１００６、５３０．７ｇ、化合物１００４からの収率９４％）が黄色がかった褐色
の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ＝２５２．３４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００
ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １４．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｄ，  
Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ
），  ８．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，
Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ７．５Ｈｚ，  １
Ｈ）．
【０１８７】
スキーム２のステップ２−ｉｖに示されるように、ＤＣＭ（１１．７Ｌ）中の８−ブロ
モキノリン−４−カルボン酸（化合物１００６、７７９．４ｇ、３．０９２ｍｏｌ）の懸
濁物に、無水ＤＭＦ（７．１８２ｍＬ、９２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
１０℃に冷却し、塩化オキサリル（４１３ｍＬ、４．６３８ｍｏｌ）を、３０分間にわた
って滴下により添加した。添加が完了した後、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、蒸発
フラスコに移し、揮発性物質を減圧下で除去した。無水ＴＨＦ（２Ｌ）を添加し、任意の
残留塩化オキサリルを除去するために、揮発性物質を減圧下でもう一度除去した。窒素雰
囲気下で無水ＴＨＦを残渣に添加し、得られた中間体８−ブロモキノリン−４−カルボン
酸塩化物の懸濁物を、後の使用のために保存した。別個に、元の反応フラスコに窒素ガス
を十分に流して残留塩化オキサリルを除去し、フラスコに乾燥ＴＨＦ（１．１６Ｌ）を入
れた。５℃に冷却した後、水性メチルアミン（２．１４Ｌの４０％ｗ／ｗ  ＭｅＮＨ２／
水、２４．７４ｍｏｌ）を添加し、続いて追加のＴＨＦ（１．１６Ｌ）を添加した。この
溶液に、中間体の酸塩化物懸濁物を１時間にわたって少量ずつ添加し、添加中反応混合物
温度を２０℃より低く維持した。酸塩化物を保存するために使用した蒸発槽を、無水ＴＨ
Ｆおよび水性ＭｅＮＨ２（５００ｍＬ）で濯ぎ、これを反応混合物に添加し、これを１６
時間かけて室温にした。有機揮発性物質を減圧下で除去し、残りのほぼ水性の懸濁物を、
水（１．５Ｌ）で希釈した。固体を濾過により収集し、濾液が１１未満のｐＨを有するま
で水で洗浄し、ＭＴＢＥで洗浄し（２×８００ｍＬ）、対流炉内で６０℃で乾燥させると
、８−ブロモ−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド（化合物１００７、７４０．
４ｇ、収率９０％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ＝２６５．０４（Ｍ＋Ｈ）
；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０８  （ｄ，  Ｊ＝４
．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｄ，  Ｊ＝４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （
ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  
１．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  
（ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｄ，  Ｊ＝４．６Ｈｚ
，  ３Ｈ）．
【０１８８】
スキーム２のステップ２−ｖに示されるように、８−ブロモ−Ｎ−メチル−キノリン−
４−カルボキサミド（化合物１００７、７２２ｇ、２．７２３ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−
ブチル−Ｎ−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）アリル］カルバメート（化合物１００８、９２５．４ｇ、３．２６８ｍｏｌ）
を、反応フラスコ内で合わせた。Ｎａ２ＣＯ３（５７７．２ｇ、５．４４６ｍｏｌ）を添
加し、続いて水（２．１７Ｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、１，４−ジオキサン
（５．７８Ｌ）を添加し、混合物を３０分間窒素ガス流でバブリングすることにより脱酸
素化した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＤＣＭ（４４．４７ｇ、５４．４６ｍｍｏｌ）を添
加し、さらに３０分間上述のように脱酸素化を継続した。反応混合物を還流下で１６時間
撹拌し、７０℃に冷却し、水（５．４２Ｌ）を添加した。混合物を氷水浴でさらに冷却し
、＜１０℃で２時間撹拌を継続した。沈殿物が生じ、これを濾過により収集し、水で洗浄
し（３×１Ｌ）、ＴＢＭＥで洗浄した（２×１Ｌ）。得られた沈殿物ケーキを二等分した
。各部分をＴＨＦ／ＤＣＭ（４Ｌ）中に溶解させ、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）のプラ
グ上に注いだ（約１．５ＬのＦｌｏｒｉｓｉｌを有する３Ｌの濾過漏斗、プラグの湿潤に
ＤＣＭを使用）。その後、薄層クロマトグラフィー分析により濾液中に生成物が残留しな
いことが決定されるまで、プラグをＭｅＴＨＦで洗浄した。両方のケーキ部分からの濾液
を合わせ、減圧下で濃縮すると、橙色固体が得られた。ＴＢＭＥ（１Ｌ）を添加し、得ら
れた懸濁物を濾過した。収集された固体を８００ｍＬのＴＢＭＥで洗浄し、高真空下で一
晩乾燥させると、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（メチルカルバモイル）キノリン−８−
イル）アリル）カルバメート（化合物１００９、６５３ｇ、収率７０％）がオフホワイト
の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ＝３４２．３１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９３  （ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１
７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．５３  （ｍ，  
２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｂｒ．  ｓ，
１Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１０  （
ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１  
（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）．濾液を減圧下で濃縮
し、残渣をＴＨＦ中に溶解させ、上述のようにＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）のプラグを
通して溶液を濾過し、プラグをＭｅＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、２５０ｍＬ
のＴＢＭＥを添加し、０．５時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により収集し、固体をＥ
ｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、固体を高真空下で一晩乾
燥させることにより、追加の生成物（３４．９ｇ、全収率７４％）を得た。
【０１８９】
スキーム２のステップ２−ｖｉに示されるように、ＥｔＯＨ（４．２５Ｌ）中のｔｅｒ
ｔ−ブチル（２−（４−（メチルカルバモイル）キノリン−８−イル）アリル）カルバメ
ート（化合物１００９、４２５ｇ、１．２４５ｍｏｌ）の撹拌懸濁物に、ｉＰｒＯＨ中５
．５ＭのＨＣｌ（１．１３２Ｌ、６．２２５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下（
内部温度７６℃）で３０分間撹拌し、次いで４０℃に冷却しながら９０分間にわたり撹拌
した。ＥｔＯＡｃ（２．１Ｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。固体を濾過に
より収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で乾燥させると、８−（３−アセトアミドプ
ロパ−１−エン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（化合物１０１
０、３５７．９ｇ、収率９１％）が黄褐色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ＝２４２．１
２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．０７  
（ｄ，  Ｊ＝４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  １．５Ｈｚ
，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１
−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ
），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１９０】
スキーム２のステップ２−ｖｉｉに示されるように、窒素雰囲気下で、メタノール（３
７２．０ｍＬ）中の８−（３−アセトアミドプロパ−１−エン−２−イル）−Ｎ−メチル
キノリン−４−カルボキサミド（１２．４ｇ、４３．７７ｍｍｏｌ）およびシクロオクタ
−１，５−ジエン／（２Ｒ，５Ｒ）−１−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホ
スホラン−１−イル］フェニル］−２，５−ジエチル−ホスホラン：ロジウム（＋１）カ
チオン−トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒｈ（ＣＯＤ）（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏ
ｓ−ＯＴｆ、３１６．３ｍｇ、０．４３７７ｍｍｏｌ）を合わせ、固体が可溶化するまで
３５〜４０℃に加温した。反応混合物を水素化装置内に置き、雰囲気を水素で置換し、混
合物を１００ｐ．ｓ．ｉ．の水素下で５０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｆ
ｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）のベッドを通して混合物を濾過し、その後これをＭｅＯＨで
洗浄した（２×５０ｍＬ）。濾液を減圧下で濃縮し、任意の微量の水を減圧下でＤＣＭ共
沸混合物により除去した。残渣をＭＴＢＥ中２０％のＤＣＭ（２×１００ｍＬ）と共に摩
砕すると、（Ｓ）−８−（１−アセトアミドプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン
−４−カルボキサミド（化合物１０１１、１１．０ｇ、収率８８％、９６％  ｅ．ｅ．）
がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ
６）  δ  ８．９７  （ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ＝４
．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  
７．８８  （ｔ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．
３，  ７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５−３．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８６  （
ｄ，  Ｊ＝４．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄ，  
Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ３Ｈ）．鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）は、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉ
ｒａｌＰａｃ  ＩＣ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ］、流量１．０ｍＬ／分で３０℃で２０分
間（２０：３０：５０  メタノール／エタノール／ヘキサンおよび０．１％ジエチルアミ
ン）により決定し、保持時間は、（Ｒ）−鏡像異性体で５．０分、（Ｓ）−鏡像異性体で
６．７分であった。
【０１９１】
スキーム２のステップ２−ｖｉｉｉに示されるように、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１９２．
７ｍＬ、１．１５６ｍｏｌ）中の（Ｓ）−８−（１−アセトアミドプロパン−２−イル）
−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（１１．０ｇ、３８．５５ｍｍｏｌ）を、６
０℃に加温した。この温度で２日間撹拌した後、反応混合物を冷却し、追加の２０ｍＬの
６Ｍ  ＨＣｌを添加した。７０℃でさらに２日間撹拌を継続した。反応混合物を氷浴で冷
却し、６Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨを約１１に調整した。水性混合物を５％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を、水（６０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が黄褐色固
体として得られた。この固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、氷浴で３℃に冷
却し、６Ｍ  ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）を少量ずつ添加すると、白色の沈殿物が
生成され、これを濾過により収集した。固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、高真
空下で乾燥させると、（Ｓ）−８−（１−アミノプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノ
リン−４−カルボキサミド二塩酸塩［化合物１０１２、７．８ｇ、収率６１％、純度９５
％（５％の化合物１０１１）］が白色固体として得られた。この材料をそのまま、後続の
反応において使用した。
【０１９２】
スキーム２のステップ２−ｉｘに示されるように、８−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−
メチル−エチル］−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物１０１２
、２４．０ｇ、７２．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶
かし、５分間撹拌した。水１００ｍＬ中の炭酸ナトリウム（１５．４４ｇ、１４５．７ｍ
ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。４，６−ジクロロピリミジン（１２
．１８ｇ、８０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で６６℃で２時間加熱し
た。反応混合物を室温に冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水
性層を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物質を、水（６０ｍＬ）、ブラ
イン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（１００ｇ）のベッ
ドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＭＢＴＥ中２０％のＤＣＭ
（２００ｍＬ））と共に摩砕し、次いでＭＢＴＥ（２００ｍＬ）と共に摩砕すると、（Ｓ
）−８−（１−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−
Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（化合物１０１３、２３．１５ｇ、収率８８％
）が白色固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ７
０℃）  δ  ８．９７  （ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ
），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  −  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−７．５５  （ｍ，  １
Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），
４．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．１，  ７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  
２Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  Ｊ＝４．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝７
．０Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ［α］Ｄ２４＝４４．７７  （ｃ＝１．１４，  ＭｅＯＨ）．
（実施例Ｃ）
（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−
イル−４’，６’−ｄ２）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド
（化合物２）の調製
【化６】
2018193398.tif 000007
【０１９３】
スキーム３のステップ３−ｉに示されるように、（Ｓ）−８−（１−（（６−クロロピ
リミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボ
キサミド（化合物１０１３、２．５４２ｇ、７．１４６ｍｍｏｌ）、２−メチル−４，６
−ジジュウテロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ピリミジン（化合物１００３、２．２０４ｇ、７．１４６ｍｍｏｌ、７２重
量％）、Ｎａ２ＣＯ３（１０．７２ｍＬの２Ｍ（水溶液）、２１．４４ｍｍｏｌ）、およ
びＳｉｌａｃａｔ（登録商標）ＤＰＰ  Ｐｄ（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ，Ｉｎｃ．、１．４２
９ｇ、０．３５７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０．００ｍＬ）に溶かし、溶液に窒素ガ
スを５分間流し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。珪藻土を通して混合物を濾過
し、減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯ中に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（１０〜４０％  
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物分画を合わせてＤＣＭお
よびＭｅＯＨを添加し、続いて７超のｐＨが達成されるまで１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。
生成物溶液をＤＣＭで抽出し（２×）、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮すると、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６
’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イ
ル）キノリン−４−カルボキサミド（化合物２、１８１ｍｇ、収率２８％）がオフホワイ
トの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ７０℃
）  δ  ８．９５  （ｄ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），
８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．
７４  （ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），
７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｈ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．
７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｄ，  Ｊ＝４．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６８  
（ｓ，  ３Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ３Ｈ）．この反応において重
水素化化合物１００３の代わりに２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンを使用すると、化合物１が生成した
。ＬＣＭＳ＝４１４．４０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ
６，  ７０℃）  δ  ９．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．９５  （ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ
，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８
．０２  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝４
．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ
），  ４．５２  （ｈ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３−３．６６  （ｍ，  
２Ｈ），  ２．８８  （ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ）
，  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例２）
式Ｉの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安
息香酸から選択されるＣＣＦの共結晶の形成のための一般手順
【０１９４】
一般に、本発明の共結晶は、スラリー結晶化またはＨＭＥ結晶化により調製され得る。
【０１９５】
一つの特定の例では、化合物１または化合物２をバイアル内に量り取り、ＣＣＦと約１
：１．２の比でそれぞれ混合し、好適な溶媒中で２週間撹拌した。この期間の終わりに、
ＸＲＰＤ分析は、新たな結晶パターンを示した。表１は、化合物１の共結晶の形成のため
の化合物の比および濃度を要約している。
【表１】
2018193398.tif 000008
（実施例３）
化合物１および２／アジピン酸共結晶の調製
【０１９６】
１リットルのジャケット付きの槽（オーバーヘッド式撹拌を備える）に、化合物１（３
６．０４ｇ、０．０８７ｍｏｌ、１．０００当量）、アジピン酸（１６．６５ｇ、０．１
１４ｍｏｌ、２．６１４当量）、１−プロパノール（３２１．００ｇ、５．３４２ｍｏｌ
、１２２．５６４当量）を入れ、スラリーを７５０ｒｐｍで撹拌した。共結晶の種（０．
５％の共結晶の種）を添加し、反応混合物を２５℃で撹拌した。一定分量を取り出し、ラ
マン分光法で分析することにより、共結晶形成を監視した。１１４時間後、共結晶形成が
完了したと決定した。６００ｍＬの中空隙率フリット漏斗を使用して、溶媒レベルが湿潤
ケーキと同一となるまでスラリーを濾過した。母液を分離し、分類し、含有物に関して分
析した。次いで、湿潤ケーキを１−プロパノール（２７０．０ｍＬ、７．４９ｖｏｌ．）
で洗浄した。湿潤ケーキ固体を秤量し、真空炉中で５０℃で乾燥させた。化合物１／アジ
ピン酸共結晶の最終収量は、２１．７ｇであった。また、同様の手順により、化合物１お
よびアジピン酸の共結晶を生成した。ＨＰＬＣ分析では、化合物１または化合物２対アジ
ピン酸について約２：１の化学量論比が示された。
【０１９７】
また代替として、化合物（１）のアジピン酸共結晶を、ＨＭＥ結晶化により調製した。
ＨＭＥ結晶化の概念実証は、１６ｍｍ押出機において２０ｇスケールで行った。化合物（
１）の遊離形態およびニートのアジピン酸を、高せん断混合および高温（例えば１４４℃
または１５５℃）で押し出し、共結晶を生じさせた。
【０１９８】
遊離塩基の化合物（２）およびそのアジピン酸共結晶のある特定の物理的特性を、以下
の表２に要約する。
【表２】
2018193398.tif 000009
（実施例４）
Ｘ線粉末回折の特徴付け
【０１９９】
封止管Ｃｕ源およびＶａｎｔｅｃ  ＰＳＤ検出器（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、Ｍａｄｉｓ
ｏｎ、ＷＩ）を装備したＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して、本発明
の共結晶のＸＲＰＤスペクトル（図１〜７を参照されたい）を、反射モードで室温で記録
した。Ｘ線発生機は、４０ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で操作した。粉末試料は、シ
リコンまたはＰＭＭホルダ内に置いた。０．０１４０°のステップサイズおよびステップ
毎に１秒の滞留時間で、４°〜４５°２θの範囲にわたりデータを記録した。０．２ｍｍ
の固定発散スリットを使用した。
【０２００】
封止管Ｃｕ源およびＰＩＸＣｅｌ  １Ｄ検出器を装備したＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ
Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計を使用して、本発明の共結晶形態Ａおよび形態ＢのＸＲＰＤパ
ターン（図１４および１５を参照されたい）を、透過モードで室温で記録した。Ｘ線発生
機は、４５ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で操作した。粉末試料は、透過ホルダ内に置
き、Ｍｙｌａｒ薄膜で所定位置に保持した。０．００７°のステップサイズおよびステッ
プ毎に１５４９秒の滞留時間で、４°〜４０°２θの範囲にわたりデータを記録した。回
折計は、０．０２°Ｓｏｌａｒスリット、入射ビームに対する固定１／２°散乱防止スリ
ットおよび回折側の１／４°散乱防止スリットを備えた。２回の走査を累積した。
【０２０１】
図１は、化合物１とアジピン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
パターンを示す。ＸＲＰＤパターンは、共結晶が形態ＡおよびＢの混合物であることを示
している。スペクトルのいくつかの特定のＸＲＰＤピークを、以下に要約する。
【表３】
2018193398.tif 000010
【０２０２】
図２は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示
す。パターンのいくつかの特定のＸＲＰＤピークを、以下に要約する。
【表４】
2018193398.tif 000011
【０２０３】
図３は、化合物１とクエン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す
。パターンのいくつかの特定のＸＲＰＤピークを、以下に要約する。
【表５】
2018193398.tif 000012
【０２０４】
図４は、化合物１とフマル酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す
。パターンのいくつかの特定のＸＲＰＤピークを、以下に要約する。
【表６】
2018193398.tif 000013
【０２０５】
図５は、化合物１とマレイン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示
す。パターンのいくつかの特定のＸＲＰＤピークを、以下に要約する。
【表７】
2018193398.tif 000014
【０２０６】
図６は、化合物１とコハク酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す
。パターンのいくつかの特定のＸＲＰＤピークを、以下に要約する。
【表８】
2018193398.tif 000015
【０２０７】
図７は、化合物１と安息香酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す
。パターンのいくつかの特定のＸＲＰＤピークを、以下に要約する。
【表９】
2018193398.tif 000016
（実施例５）
熱重量分析
【０２０８】
ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓモデルＱ５０００熱重量分析計で、熱重量分析（ＴＧＡ
）を行った。約１〜４ｍｇの固体試料を、白金試料皿内に置き、９０ｍＬ／分の窒素流中
１０℃／分で３００℃に加熱した。全てのサーモグラムは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
ｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェアＶ４．４Ａを使用し
て分析した。
【０２０９】
化合物（１）およびアジピン酸の共結晶、ならびに化合物（２）およびアジピン酸の共
結晶の熱重量分析曲線を、それぞれ図８および９に示す。図は、両方の共結晶において約
１５０℃で開始するアジピン酸の損失を示す。
（実施例６）
示差走査熱量測定
【０２１０】
ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓモデルＱ２０００熱量分析計で、示差走査熱量測定（Ｄ
ＳＣ）を行った。約１〜４ｍｇの固体試料を、圧着アルミニウムピンホール皿内に置き、
５０ｍＬ／分の窒素流中１０℃／分で３００℃に加熱した。全てのデータは、ＴＡ  Ｉｎ
ｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェアＶ
４．４Ａを使用して分析した。
【０２１１】
化合物（１）およびアジピン酸の共結晶ならびに化合物（２）およびアジピン酸の共結
晶の代表的な示差走査熱量測定サーモグラムを、それぞれ図１０および図１１に示す。
（実施例７）
固体核磁気共鳴分光法
【０２１２】
Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＨＦＸプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉ
ｏｓｐｉｎ  ４００ＭＨｚ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩＩ大孔径分光計で、固体ＮＭＲスペク
トル（ｓｓ−ＮＭＲ）を取得した。約７０ｍｇの各試料を、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉ
ｎ  ４ｍｍ  ＺｒＯ２ロータの全容積に充填した。典型的には１２．５ｋＨｚのマジック
角回転（ＭＡＳ）速度を適用した。回転中の摩擦加熱の効果を最小限化するために、プロ
ーブヘッドの温度を２７５Ｋに設定した。全ての実験において、３０秒の緩和遅延を使用
した。１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ実験のＣＰ接触時間は、２ミリ秒に設定した。直線傾斜（５０
％から１００％）を有するＣＰプロトンパルスを使用した。外部参照試料（グリシン）に
対してＨａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎマッチを最適化した。約１００ｋＨｚの磁界強度で、
ＳＰＩＮＡＬ  ６４デカップリングを使用した。アダマンタンの外部標準に対し、その高
磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定して化学シフトを参照した。
【０２１３】
溶媒での洗浄後、ｓｓ−ＮＭＲを使用して、化合物１または化合物２のアジピン酸との
共結晶複合体を調査した。それぞれ、図１２および１３を参照されたい。遊離化合物１、
化合物２、またはアジピン酸の特徴的なピークが存在しないことは、純粋な共結晶を示し
ていた。
（実施例８）
化合物（１）および（２）のアジピン酸共結晶の多形形態ＡおよびＢの調製
Ａ．  化合物（１）のアジピン酸共結晶の多形形態Ａの調製
【０２１４】
化合物（１）のアジピン酸共結晶の多形形態Ａは、化合物（１）およびアジピン酸のホ
ットメルト結晶化により得ることができる。ホットメルト押出による形態Ａの調製の特定
の例を、以下で説明する。
【０２１５】
以下の設定を使用したＦｌｕｉｄ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｍｏｄｅｌ  ００  Ｊｅｔ−Ｏ−Ｍ
ｉｚｅｒを使用して、アジピン酸をジェット粉砕した。
【表Ａ】
2018193398.tif 000017
＃１８メッシュの篩を通して、化合物（１）を篩い分けした。化合物（１）およびジェッ
ト粉砕されたアジピン酸を秤量して、約８０、７５および６５％重量：重量の化合物（１
）の二元ブレンドを調製した。最初のブレンドは、＃３０の篩を通過させ、その後管状混
合機内で５分間混合することにより調製した。
【０２１６】
三つの温度ゾーンを有し、プランジャフィーダを装備したＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｎａｎ
ｏ  １６二軸スクリュー押出機を使用して、ブレンドを押し出した。スクリュー設計は、
運搬、ポンピング、ならびに３０°および６０°の混練要素を含んでいた。全ての実験は
、押出機上にダイを取り付けずに行った。温度、スクリュー速度および温度は、以下の表
中に列挙されるとおりに設定した。温度は、三つ全ての加熱要素に対して同じ値に設定お
よび制御した。押出し中、トルクを監視し、スクリューが停止する危険性がある場合には
、スクリュー速度を増加させた。
【表Ｂ】
2018193398.tif 000018
【０２１７】
化合物（１）のアジピン酸共結晶の形態Ａの透過ＸＲＰＤパターンおよび１３Ｃ ＮＭ
Ｒスペクトルを、それぞれ図１４および１６に示す。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルにおいて
観察されるある特定のピークを、以下に要約する。
【表１０】
2018193398.tif 000019
Ｂ．  化合物（２）のアジピン酸共結晶の多形形態Ａの調製
【０２１８】
化合物（２）のアジピン酸共結晶の形態Ａを、アセトンスラリーにより調製した。実施
例３に記載のように調製された３２２ｍｇの形態Ａおよび形態Ｂ化合物２：アジピン酸共
結晶の混合物、ならびに２２１ｍｇのアジピン酸を、９．８ｇのアセトン中で、２０から
３０℃で３０日間撹拌した。遠心分離フィルタデバイスを使用した０．４５μｍメンブレ
ンフィルタを通したフィルタ遠心分離により、約５０ｍｇの固体を分離し、真空中２０か
ら３０℃で約２時間乾燥させた。実施例７に記載のように固体ＮＭＲスペクトルを収集し
たが、但し、試料の量は約５０ｍｇであり、緩和遅延は５秒に設定した。化合物（２）の
アジピン酸共結晶の形態Ａの１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（図１７を参照されたい）は、化
合物（１）のアジピン酸共結晶の形態Ａのスペクトルと本質的に同じである。１３Ｃ Ｎ
ＭＲスペクトルにおいて観察されるある特定のピークを、以下に要約する。
【表１１】
2018193398.tif 000020
Ｃ．  化合物（２）のアジピン酸共結晶の多形形態Ｂの調製
【０２１９】
化合物（２）のアジピン酸共結晶の多形形態Ｂは、噴霧乾燥を使用することにより得る
ことができる。特定の例を、以下で説明する。
【０２２０】
噴霧乾燥用の溶媒混合物は、５０ｇのメタノールおよび１１７．５ｇのジクロロメタン
をガラス瓶内に量り取り、振盪することにより調製した。５００ｍｇの化合物（２）、１
７６．２ｍｇのアジピン酸および１９．３ｇのメタノールジクロロメタン混合物を、透明
ガラスバイアル内に量り取り、全ての固体が溶解するまで撹拌した。以下の設定を使用し
たＢｕｃｈｉ小型噴霧乾燥機Ｂ−２９０を使用して、この溶液を噴霧乾燥した。
【表Ｃ】
2018193398.tif 000021
分離された材料を、２カ月間にわたり室温で再結晶して、完全に化合物（２）：アジピン
酸共結晶形態Ｂにした。
【０２２１】
化合物（２）のアジピン酸共結晶の形態ＢのＸＲＰＤパターンおよび１３Ｃ ＮＭＲス
ペクトルを、それぞれ図１５および１８に示す。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルにおいて観察
されるある特定のピークを、以下に要約する。
【表１２】
2018193398.tif 000022
（実施例９）
化合物（２）／アジピン酸共結晶の二元状態図
【０２２２】
図１８は、測定された熱データに一致する近似的状態図を示す。ＴＡＡ：アジピン酸の
溶融温度、ＴＣｏＸ：化合物（２）：アジピン酸共結晶の溶融温度、ＴＰ：包晶温度、Ｔ
ＣＭＰＤ２：化合物（２）の溶融温度、ＴＥ１：共晶溶融温度、Ｐ包晶点、Ｅ１共晶点、
ＳＡＡ：固体アジピン酸、Ｌ液体、ＳＣｏＸ：固体化合物（２）：アジピン酸共結晶、Ｓ
ＣＭＰＤ２：固体化合物（２）、Ｔｍ−Ｅ：準安定共晶溶融温度、ｍ−Ｅ：準安定共晶点
。
【０２２３】
二元状態図は、化合物（２）およびアジピン酸の混合物ならびに化合物（２）：アジピ
ン酸および共結晶の混合物に対する示差走査熱量測定を使用して調査された。％ｗ：ｗ化
合物（２）での共結晶の化学量論的組成は、モル化学量論から計算された。代表的な示差
走査熱量測定サーモグラムを、図１１に示す。化合物（２）：アジピン酸共結晶のサーモ
グラムは、１９６℃±２℃での溶融吸熱に続く再結晶発熱を示し、これに続いて広い溶解
吸熱を示す。化合物（２）の溶融は、２５６℃±２℃においてアジピン酸が完全に分解し
蒸発する際に観察される。観察される示差走査熱量測定サーモグラムは、組成、すなわち
材料中に存在する固相に依存し、二元状態図により説明される。さらに、それは他の実験
の詳細に依存する。共晶溶融吸熱は、共結晶に加えて過剰のアジピン酸が存在する場合に
、１３８℃±２℃で観察された。化合物（２）およびアジピン酸の二元状態図は、化合物
１：アジピン酸共結晶および化合物１：アジピン酸、アジピン酸混合物に対して観察され
る示差走査熱量測定曲線と一致しており、一例を図１０に示す。
【０２２４】
図１９の状態図のある特定の測定点を、以下に要約する。
【表１３】
2018193398.tif 000023
（実施例９）
生物薬剤学的分析
【０２２５】
化合物（２）、化合物（２）：アジピン酸共結晶、および過剰のアジピン酸の存在下で
の化合物（２）：アジピン酸共結晶のｐＨ溶解度曲線を、化合物（２）およびアジピン酸
のｐＫａ値、化合物（２）：アジピン酸共結晶Ｋｓｐ値、緩衝水溶液中の化合物（２）お
よびアジピン酸の結合定数、ならびに緩衝水溶液中の化合物（１）の自己会合定数、なら
びに化合物（２）の遊離形態の溶解度から計算した。化合物（２）のアジピン酸共結晶の
溶解度は、過剰のアジピン酸のｐＨおよび濃度に依存していた。一般に、アジピン酸の濃
度が増加すると、共結晶の見かけの溶解度は減少した。図２０に示されるように、低ｐＨ
では、共結晶の溶解度は、遊離塩基化合物（２）よりも低かったが、絶食ヒト小腸のｐＨ
範囲内では、共結晶は遊離形態（または遊離塩基）化合物（２）よりもはるかに可溶性で
あった。経口投薬のシミュレーションでは、アジピン酸共結晶は、１．５ｇまでの用量で
ほぼ完全な吸収を亢進し、８００ｍｇを超える用量では、共結晶溶解度に対するアジピン
酸の悪影響により、曝露がわずかに減少した（データは示さず）。
（実施例１０）
溶解分析
【０２２６】
擬似腸液および胃液を使用したｉｎ−ｖｉｔｒｏ二段階溶解実験を使用して、化合物（
１）および（２）ならびにそれらのアジピン酸との共結晶のｉｎ−ｖｉｖｏ性能を評価お
よび予測した。最も一般的には、薬物吸収は腸上部で生じ得、そして、溶解度が制限され
たバイオアベイラビリティを有する薬物に関して擬似腸液が二段階溶解実験において添加
された後、高い溶解度は、一般に高いｉｎ−ｖｉｖｏバイオアベイラビリティを示す。図
２１は、ｉ）ホットメルト押出およびスラリー結晶化により調製された化合物１：アジピ
ン酸共結晶；ｉｉ）ＨＭＥ  ６５：３５：  ６５％ｗ：ｗの化合物１および３５％ｗ：ｗ
のアジピン酸を用いたホットメルト押出を使用して製造された、化合物１：アジピン酸共
結晶；ｉｉｉ）ＨＭＥ  ７５：２５：  ７５％ｗ：ｗの化合物１および２５％ｗ：ｗのア
ジピン酸を用いたホットメルト押出を使用して製造された、化合物１：アジピン酸共結晶
；ｉｖ）ＨＭＥ  ８０：２０：  ８０％ｗ：ｗの化合物１および２０％ｗ：ｗのアジピン
酸を用いたホットメルト押出を使用して製造された、化合物１：アジピン酸共結晶；ｖ）
ＳＣ  ８０：２０：  ７９％ｗ：ｗの化合物２および２１％ｗ：ｗのアジピン酸の最終的
な化合物２含有量を有する、スラリー結晶化化合物２：アジピン酸共結晶；ならびにｖｉ
）遊離形態：化合物２遊離形態の二段階溶解プロファイルを示す。図２１に示されるよう
に、化合物１：アジピン酸共結晶および化合物２：アジピン酸共結晶に対する二段階溶解
データは、それぞれ、化合物１または化合物２遊離形態よりも高い化合物１および化合物
２の濃度を示した。また、６５％ｗ：ｗおよび３５％ｗ：ｗの化合物１およびアジピン酸
からホットメルト押出により調製された化合物１：アジピン酸共結晶における化合物１の
濃度は、スラリー結晶化化合物２：アジピン酸共結晶または７５％ｗ：ｗおよび２５％ｗ
：ｗの化合物１およびアジピン酸からホットメルト押出により調製された化合物１：アジ
ピン酸共結晶、ならびにそれぞれ８０％ｗ：ｗおよび２０％ｗ：ｗの化合物ｃおよびアジ
ピン酸からホットメルト押出により調製された化合物１：アジピン酸共結晶よりも良好に
作用した。特定の理論に束縛されないが、これは、共晶固体において得られた微細構造に
起因し得る。
【０２２７】
二段階溶解実験は、少なくとも二連で行った。温度制御されたジャケット付きの槽から
なる水浴を使用して、絶食状態の擬似胃液（ＦａＳＳＧＦ）を、１００ｍｌの透明ガラス
バイアル内で３７℃で撹拌しながら３０分間平衡させた。化合物１：アジピン酸共結晶お
よび化合物２：アジピン酸共結晶を添加し、懸濁物をそれぞれ約１３０ｒｐｍおよび３７
℃で撹拌した。５、１５、３０、および６０分の時点で、一定分量（０．５ｍｌ）を採取
した。０．４５μｍメンブレンを有する遠心分離フィルタユニットを使用し、Ｅｐｐｅｎ
ｄｏｒｆｆ  Ｍｏｄｅｌ  ５４１８遠心分離機で５０００ｒｐｍで５分間回転させたフィ
ルタ遠心分離により、固体を分離した。１５および６０分の時点でのサンプリング後に、
溶解試料のｐＨを測定した。濾過試料の上清を、ＨＰＬＣ分析用の希釈剤で１０倍希釈し
た。６５分の時点で、３７℃で平衡させた絶食状態の擬似腸液ＦａＳＳＩＦを懸濁物に添
加し、懸濁物を１３０ｒｐｍで撹拌し続けた。７５、９０、１２０、および１８０分の時
点で、一定分量（０．５ｍｌ）を採取した。０．４５μｍメンブレンを有する遠心分離フ
ィルタユニットを使用し、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆｆ  Ｍｏｄｅｌ  ５４１８遠心分離機で５
０００ｒｐｍで５分間回転させたフィルタ遠心分離により、固体を分離した。７５、９０
および１８０分の時点でのサンプリング後に、溶解試料のｐＨを測定した。濾過試料の上
清を、ＨＰＬＣ分析用の希釈剤で１０倍希釈した。使用した材料および擬似液の量を、以
下に要約する。
【表Ｄ】
2018193398.tif 000024
それぞれ下記のＨＰＬＣ法を使用して、化合物１および２の濃度を測定した。
【表Ｅ】
2018193398.tif 000025
【０２２８】
典型的な擬似液調製物を、二段階溶解実験に使用した。約１．８０ｇの水酸化ナトリウ
ムペレット、２．４５ｇの無水マレイン酸、６．３７ｇの塩化ナトリウム、１．６１ｇの
タウロコール酸ナトリウムおよび６１８．８ｍｇのレシチンを、８００ｍｌの水に添加す
ることにより、ＦａＳＳＩＦを調製した。全ての材料が完全に溶解するまで、溶液を撹拌
した。次いで、溶液を撹拌しながら、１．０Ｎ  ＨＣｌおよび５０％ＮａＯＨ溶液を使用
してｐＨを６．５に調整した。１ｌの最終体積まで水を添加した。５０．０ｍＬの１．０
Ｎ  ＨＣｌ、約１．０ｇの「８００〜２５００Ｕ／ｍｇ」ペプシン、４３ｍｇのタウロコ
ール酸ナトリウム、２．０ｇの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を８００ｍｌの水に添加する
ことにより、ＦａＳＳＧＦを調製した。１ｌの最終体積まで水を添加した。最終ｐＨは、
典型的には１〜２であった。
（実施例１２）
本発明の共結晶のバイオアベイラビリティ
【０２２９】
ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ、バージョン８．５．０００２（Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｐｌ
ｕｓ，Ｉｎｃ．）を使用して、図２０における計算ｐＨ溶解度曲線に基づき、ヒトにおけ
る化合物２：アジピン酸共結晶および化合物２遊離形態の経口バイオアベイラビリティを
予測した。１．６７ｅ−４ｃｍ／ｓの空腸透過性および１０ミクロンの粒子半径を使用し
た。他の全てのパラメータは、ソフトウェアの初期設定値であった。シミュレーションで
は、１５００ｍｇまでの経口用量の化合物２：アジピン酸共結晶、ならびに化合物２：ア
ジピン酸共結晶と追加で存在するアジピン酸に対して１００％の吸収率が予測され、一方
、経口での化合物２の予測吸収率は、用量の増加と共に急激に減少することが予測される
。図２２に示されるように、シミュレーションでは、化合物２：アジピン酸共結晶は、化
合物２遊離形態と比較して優れた経口バイオアベイラビリティを有し、限定されないが１
５００ｍｇまでの用量においてヒト安全性研究に十分な曝露をもたらし、化合物２のより
広い安全域をもたらし得ることが示されている。さらに、高い経口バイオアベイラビリテ
ィは、有効血中レベルに達するのに必要な経口用量を低減する。化合物１および化合物２
の観察される物理的特性における類似性に基づき、化合物１についても同様の結果が予想
される。
（実施例１３）
化合物２／アジピン酸共結晶の生物学的有効性
（実施例Ａ）
ＤＮＡ−ＰＫキナーゼ阻害アッセイ
【０２３０】
標準的放射測定アッセイを使用して、化合物２のアジピン酸共結晶を、ＤＮＡ−ＰＫキ
ナーゼを阻害するその能力に関してスクリーニングした。簡潔に説明すると、このキナー
ゼアッセイにおいて、３３Ｐ−ＡＴＰにおける末端３３Ｐ−ホスフェートのペプチド基質
への移動が調査される。アッセイは、３８４ウェルプレートにおいて、約６ｎＭ  ＤＮＡ
−ＰＫ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  Ｎａ
Ｃｌ、０．０１％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μｇ／ｍＬせん断二本鎖ＤＮＡ（Ｓｉｇ
ｍａから入手）、０．８ｍｇ／ｍＬ  ＤＮＡ−ＰＫペプチド（Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−
Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅから入手）、および１００
μＭ  ＡＴＰを含有する１ウェル当たり５０μＬの最終体積に対して行った。それに応じ
て、本発明の化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、１０ｍＭの初期原液を作製した。次いで、
ＤＭＳＯでの連続希釈を行い、アッセイ用の最終溶液を得た。ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中
の阻害剤の０．７５μＬの一定分量を各ウェルに添加し、続いて３３Ｐ−ＡＴＰ（Ｐｅｒ
ｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから入手）を含有するＡＴＰ基質溶液を添加した。ＤＮＡ−ＰＫ、ペ
プチドおよびｄｓ−ＤＮＡの添加により、反応を開始させた。４５分後、反応を２５μＬ
の５％リン酸でクエンチした。反応混合物をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ  ３８４ウ
ェルＰＨプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手）に移し、１時間結合させ、１％リン酸
で３回洗浄した。５０μＬのＵｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ（商標）高効率シンチラント（Ｐｅ
ｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから入手）を添加した後、試料をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎ
ｔ  ＮＸＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎ
ｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）で計数した
。Ｋｉ値は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  Ｓｏｌｖｅｒマクロを使用して計算し、
データを競合的な強力結合阻害の動力学モデルにフィッティングした。化合物（２）のア
ジピン酸共結晶は、約２ｎＭのＫｉを有していた。
（実施例Ｂ）
全身ＩＲと組み合わせた化合物（１）および（２）の有効性
【０２３１】
全身ＩＲと組み合わせた化合物（１）および（２）のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を、ＯＤ２
６７４９原発性ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）およびＯＥ−１９  ＧＥＪ細胞株異種移植
片モデルにおいて検査した。結果を表１４および１５に要約する。これらの研究において
、化合物（１）および（２）を、１６％カプチソール（ｃａｐｔｉｓｏｌ）／１％ＰＶＰ
／１％ＨＰＭＣ  Ｅ５  ｐＨ２と共に製剤化した。
Ｂ．１．  ＯＤ２６７４９  ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルにおけるＩＲと組み合わせた化
合物（１）の有効性
【０２３２】
化合物（１）のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を、原発性ＯＤ２６７４９  ＮＳＣＬＣ皮下異種
移植片モデルにおいて評価した。１００ｍｇ／ｋｇ  ｔｉｄで１日に投与された化合物（
１）は、このモデルにおいて全身ＩＲの単一２Ｇｙ線量の放射線効果を有意に高めた（放
射線のみの場合の８０の％Ｔ／Ｃと比較して、組合せの場合％Ｔ／Ｃは２６、Ｐ＜０．０
０１）。有効性は、２−Ｇｙ全身ＩＲが１週間の時間を空けて２回施されるレジメンを使
用して評価した。化合物（１）は、単独で１００ｍｇ／ｋｇでＰＯ投与（０、３および７
時間のｔｉｄ）されるか、または、３．２５時間での全身ＩＲの単一２Ｇｙ線量と共に投
与された。７日後、同じレジメンを繰り返した。２Ｇｙ全身ＩＲと組み合わせた化合物（
１）は、ＩＲ単独と比較して、有意な腫瘍退縮（−７５の％Ｔ／Ｔｉ；Ｐ＜０．０１）を
誘発した。
【０２３３】
化合物（１）単独およびＩＲ単独では、ビヒクル対照と比較して有意な腫瘍成長阻害は
誘発されなかった（Ｐ＞０．０５）（それぞれ７４および６４の％Ｔ／Ｃ）。この原発性
腫瘍モデルでは、両方の群がある程度の体重減少を示し（ＩＲ単独および組合せの群にお
いて、それぞれ２日目または９日目で６．７％および８．７％の最大減少）、これは研究
期間のうちに回復した。化合物（１）と組み合わせた２Ｇｙ  ＩＲの第２の投与を追加す
ると、腫瘍倍増時間（ＴＴＤ）が有意に増加し、ビヒクル、ＩＲおよび化合物（１）単剤
群においてはわずか２〜３日であるのに比べ、組合せ群において３３．４日のＴＴＤが見
られた。
Ｂ．２．  ブリッジング研究：ヌードマウスにおける原発性ＮＳＣＬＣ異種移植片モデル
（ＯＤ２６７４９）での、２サイクルの全身ＩＲと組み合わせた化合物（１）および（２
）
【０２３４】
全身ＩＲ（２Ｇｙ）と組み合わせた化合物（１）および（２）の有効性を、１００ｍｇ
／ｋｇ  ＰＯ  ｂｉｄ（０および４時間）の化合物（１）用量レベル、ならびに５０ｍｇ
／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ  ｂｉｄ（０および４時間）の化合物（２）用量レ
ベルで、ＯＤ２６７４９原発性ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルにおいて評価した。２サイク
ルの全身ＩＲ（２Ｇｙ）を、第１の化合物投与から１５分（０．２５時間）後に施した。
対照動物には、ビヒクルをＰＯ  ｂｉｄ（０および４時間）で投与した。０日目および７
日目に２サイクルの処置を行った。
【０２３５】
２サイクルの全身放射線（２Ｇｙ）単独では、ビヒクル処置腫瘍と比較して腫瘍成長は
阻害されなかった（％Ｔ／Ｃ＝１０６）。しかしながら、化合物（１）および（２）がＩ
Ｒと組み合わされた場合、全ての組合せ群における平均腫瘍体積は、ＩＲ単独群における
平均腫瘍体積よりも有意に小さかった（Ｐ＜０．００１）ことから、有効性は有意に向上
した。さらに、化合物（１）および（２）（１００ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）の組合せ群は、
非常に類似した抗腫瘍活性（それぞれ％Ｔ／Ｃ＝４．８０および７．８０）、血液曝露（
ＡＵＣ  ６５．８および５８．２μｇ×ｈ／ｍＬ）、ならびに耐容性（最大体重変化−２
．４０％および２．７０％）を示した。さらに、５０ｍｇ／ｋｇ組合せ群における平均腫
瘍体積は、化合物（１）および（２）の１００ｍｇ／ｋｇ組合せ群における平均腫瘍体積
と統計的に異なっていた（Ｐ＜０．００１）。
Ｂ．３．  ＯＥ−１９胃食道接合部（ＧＥＪ）がん異種移植片モデルにおける、ＩＲと組
み合わせた化合物（１）および（２）の有効性
【０２３６】
ＯＥ−１９細胞株異種移植片モデルを使用して、化合物（１）および（２）単独ならび
にＩＲとの組合せの有効性を評価した。２サイクルの処置は、上記のＯＤ２６７４９モデ
ルにおいて行われたように施した（０日目および７日目）。２サイクルの全身ＩＲ（２Ｇ
ｙ）単独では、ビヒクル対照と比較して腫瘍成長に対し最低限の効果しか示されず（％Ｔ
／Ｃ＝６０．０）、これは、この腫瘍モデルがＩＲに対し比較的抵抗性であることを示し
ている。一方、化合物（２）および２Ｇｙ全身ＩＲの組合せは、ビヒクル対照と比較して
有意な腫瘍成長阻害をもたらし、％Ｔ／Ｃは８．００であった（Ｐ＜０．００１）。組合
せ群はまた、ＩＲ単独群と比較して有意な腫瘍成長阻害を示した（Ｐ＜０．００１）。２
Ｇｙ全身ＩＲと組み合わせた化合物（１）はまた、このモデルにおいて腫瘍成長を有意に
阻害した。
Ｂ．４．  原発性ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルにおける化合物（１）および（２）の有効
性
【０２３７】
化合物（１）および（２）のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を、単独で、および３日連続の集束
ＩＲと組み合わせて、原発性ＬＵ−０１−００３０  ＮＳＣＬＣ皮下異種移植片モデルに
おいて評価した。化合物（２）単独および集束ビームＩＲとの組合せの用量依存性抗腫瘍
活性を、ＬＵ−０１−００３０モデルにおいて評価した。このモデルでは、ＩＲ処置単独
は有意な腫瘍退縮をもたらしたが、処置の最終日から約２０日後に、腫瘍の再成長が観察
された。３４日目に、化合物（２）の組合せ群は、ビヒクルおよびＩＲ単独群と比較して
統計的に有意な（Ｐ＜０．００１）抗腫瘍活性を示し、％Ｔ／Ｔｉ値は、５０および２５
ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ、ならびに５０および２５ｍｇ／ｋｇ  ｑｄの群において、それぞれ
−９６．３、−６７．１、−９６．９、および１．６％であった。組合せ処置群における
マウスは、９０日まで監視した（処置なしで）。これは、一部のマウスが全身腫瘍組織量
の証拠を有さなかったためである。全ての実験群において、処置開始から１〜９日後の−
１．１１％から−６．９３％の範囲の最大体重減少により明らかなように、処置は全般的
に良好な耐容性を示した。
Ｂ．５．  原発性ＧＥＪがん異種移植片モデルにおけるＩＲと組み合わせた化合物（１）
および（２）の有効性
【０２３８】
集束ビームＩＲと組み合わせた化合物（１）および（２）のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を、原
発性胃がん皮下異種移植片モデルにおいて比較した。ＳＴ  ０２  ０００４モデルでは、
集束ＩＲは、３日連続単独で、および化合物（１）または化合物（２）と組み合わせて施
された。ＩＲ処置単独は、処置の最終日から約７日後の腫瘍成長においてわずかな遅延を
もたらした。化合物（１）および（２）の組合せ群は、ビヒクルおよびＩＲ単独群と比較
して統計的に有意な（Ｐ＜０．００１）抗腫瘍活性を示し、％Ｔ／Ｔｉ値は、１００ｍｇ
／ｋｇの化合物（１）の組合せ群において−２．８％であり、％Ｔ／Ｃ値は、１００およ
び２５ｍｇ／ｋｇの化合物（２）の組合せ群において、それぞれ９．２および１７．４で
あった。全ての実験群において、処置開始から１０〜４８日後の−８．０６％から−１０
．０％の範囲の最大体重減少により明らかなように、処置は全般的に良好な耐容性を示し
た。
【０２３９】
集束ビームＩＲおよび標準ケア剤、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせ
た化合物（２）の抗腫瘍活性もまた、ＳＴ  ０２  ０００４モデルにおいて評価した。パ
クリタキセル、カルボプラチン、およびＩＲによる処置は、単独で、または化合物（２）
と組み合わせて、３週間にわたって週１回施した。パクリタキセル／カルボプラチン処置
は、腫瘍成長に影響せず、パクリタキセル／カルボプラチンおよび５０ｍｇ／ｋｇの化合
物（２）の組合せにも影響しなかった。しかしながら、４５日目には、パクリタキセル／
カルボプラチンおよびＩＲと組み合わせた２５および５０ｍｇ／ｋｇの化合物（２）は、
ビヒクル群と比較して抗腫瘍活性において統計的に有意な差（Ｐ＜０．００１）を示し、
％Ｔ／Ｃ値は、５０および２５ｍｇ／ｋｇの化合物（２）、パクリタキセル／カルボプラ
チン、ＩＲの組合せ群において、それぞれ２．５および１１．１であった。さらに、５０
および２５ｍｇ／ｋｇの化合物（２）、パクリタキセル／カルボプラチン、ＩＲの組合せ
群は、パクリタキセル／カルボプラチン、パクリタキセル／カルボプラチン／５０ｍｇ／
ｋｇの化合物（２）、およびパクリタキセル／カルボプラチン／ＩＲ群とは統計的に異な
っていた（Ｐ＜０．０５）。化合物（２）の血液曝露は、２５および５０ｍｇ／ｋｇの化
合物（２）ｂｉｄ群において、それぞれ９．３および２７μｇ×ｈ／ｍＬであった。
【０２４０】
表１４および１５において、例えば、ＰＯ  ｂｉｄ（０、４時間）は、化合物（２）が
、時点０、次いで４時間後の２回（ｂｉｄ）投与されることを示し；ＩＲ（０．２５時間
）ｑｄ×３は、化合物（２）の投与（０時間）から１５分（０．２５時間）後、および３
日間にわたって１日１回（ｑｄ×３）、放射線が施されることを示し；ｑ７ｄ×２は、２
週間にわたって週１回を示し；ｑｏｄは、１日おきに２回（例えば、１日目および３日目
）を示し；パクリタキセルｑ７ｄ×３（−０．２５時間）、カルボプラチンｑ７ｄ×３（
−０．２５時間）は、化合物（２）の投与の１５分前のパクリタキセルおよびカルボプラ
チンの投与、続いて化合物（２）の第１の投与から４時間後の化合物（２）の追加の投与
を示す。一つの特定の例では、「５ｍｇ／ｋｇパクリタキセルｑ７ｄ×３（−０．２５時
間）、２５ｍｇ／ｋｇカルボプラチンｑ７ｄ×３（−０．２５時間）、２Ｇｙ  ＩＲ  ｑ
ｄ×３（０．２５時間）、ＰＯ  ５０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ（０、４時間）ｑｄ×３」は、
５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルおよび２５ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンが化合物（２）の
第１の投与の１５分前に投与されること；化合物（２）の第１の投与が行われること；放
射線が化合物（２）の第１の投与から１５分後に施されること；次いで、化合物（２）の
第２の投与が化合物（２）の第１の投与から４時間後に行われることを示す。
【表１４−１】
2018193398.tif 000026
【表１４−２】
2018193398.tif 000027
【表１４−３】
2018193398.tif 000028
【表１５−１】
2018193398.tif 000029
【表１５−２】
2018193398.tif 000030
（実施例１１）
がん細胞株における化合物（１）または化合物（２）の標準ケア薬物または放射線との組
合せ
【０２４１】
いずれかの分子（但し必ずしも両方ではない）を用いて、細胞ベースの実験およびアッ
セイを行った。それらのアッセイおよび実験において、化合物（１）および（２）は概し
て非常に類似していた。Ｂｌｉｓｓ相加性モデルおよび混合物ブレンド法の２つの方法を
使用して組合せ実験の分析を行い、相乗性、相加性、または拮抗性の程度を決定した。Ｂ
ｌｉｓｓ法では、各細胞株および処置に対してＢｌｉｓｓスコアの行列を生成し、試験し
た組合せの濃度の範囲にわたるＢｌｉｓｓ値の合計を計算した。次いで、平均Ｂｌｉｓｓ
スコア（Ｂｌｉｓｓの合計を全データ点の数で除したもの）を使用して、細胞株および処
置を以下のように分類した。１０超は、強い相乗性を示し、５超は、相乗性を示し、５か
ら−５の間は、相加性を示し、−５未満は、拮抗性を示し、−１０未満は、強い拮抗性を
示す。より大きな平均Ｂｌｉｓｓ値は、報告する相乗性のより高い信頼性を示し、より小
さいスコアは、報告する拮抗性のより高い信頼性を示す。混合物ブレンド法では、実験計
画（ＤＯＥ）ソフトウェア（ＳＴＡＴ−ＥＡＳＥからのＤＸ−８）を使用して最適な比率
の範囲内で組合せが加えられ、必要に応じて細胞は２Ｇｙで照射された。組合せの線形（
相加性）または統計的に有意な（ｐ＜０．１）非線形（拮抗性もしくは相乗性）の混合を
示すために、データの統計分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して相乗性を決定した。
【０２４２】
ある特定のがん細胞株およびその腫瘍型を、表１６に列挙する。
【表１６−１】
2018193398.tif 000031
【表１６−２】
2018193398.tif 000032
Ａ．  二重の組合せ
【０２４３】
６０のがん細胞株のパネル（表１６を参照されたい）に対して、単独で、ならびに細胞
傷害性および非細胞傷害性ＳＯＣ剤と組み合わせて化合物（２）を試験した。６０のがん
細胞株は、乳がん、前立腺がん、肺がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫および他
のがんから得られた株を示す。細胞は、液体窒素保存庫から取り出し、解凍し、適切な成
長培地内で拡大増殖させた。拡大増殖したら、細胞を、３８４ウェル組織培養処理プレー
トに１ウェル当たり５００細胞で播種した。２４時間後、遺伝毒性物質：ブレオマイシン
（放射線類似作用物質）、ドキソルビシン（トポイソメラーゼＩＩ阻害剤）、エトポシド
（トポイソメラーゼＩＩ阻害剤）、カルボプラチン（ＤＮＡ架橋剤）、ＢＭＮ−６７３（
ＰＡＲＰ阻害剤）、およびタルセバ（ＥＧＦＲ阻害剤）と組み合わせた化合物（２）で、
細胞を０時間処置または１４４時間処置した。０時間または１４４時間の終わりに、ＡＴ
ＰＬｉｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して細胞状態を分析し、薬物の組合せに
対する細胞の生物学的応答を評価した。
【０２４４】
化合物（２）は、試験したいくつかの剤、すなわちエトポシド（トポイソメラーゼ阻害
剤）、ドキソルビシン（ＤＮＡ挿入剤）、およびブレオマイシン（放射線類似作用物質）
との強い相乗性を示した（図２３）。ＢＭＮ−６７３（ＰＡＲＰ阻害剤）およびカルボプ
ラチン（ＤＮＡ修復阻害剤）との組合せにおいて、ある程度の相乗性が見られた。相加性
は、エルロチニブ（ＥＧＦＲ阻害剤）において見られた（図２３）。がん細胞株の種類に
より分析すると、化合物（２）およびＢＭＮ−６７３は、ＡＭＬに対して最大の活性を示
した。化合物（２）およびエトポシドは、ほとんどの株に対して高活性であるが、化合物
（２）およびドキソルビシンと同様に非小細胞肺がん株に対して特に活性であった（以下
を参照されたい）。様々な腫瘍型（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細
胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、形質細胞性骨髄腫（ＰＣＭ
）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ））における化合物（２）のＢｌｉｓｓ相乗性データは、図
２４〜３０に示され、図２４には化合物（２）とＢＭＮ−６７３との組合せが示され、図
２５には化合物（２）とエトポシドとの組合せが示され、図２６には化合物（２）とブレ
オマイシンとの組合せが示され、図２７には化合物（２）とエルロチニブとの組合せが示
され、図２８には化合物（２）とドキソルビシンとの組合せが示され、図２９には化合物
（２）とブレオマイシンとの組合せが示され、図３０には化合物（２）とカルボプラチン
との組合せが示される。
【０２４５】
化合物（２）およびドキソルビシンまたはエピルビシン（ＤＮＡ挿入剤）の組合せを乳
がん細胞株に対して試験し（表１７および１８）、野生型と変異株との間の比較が研究の
焦点であった。播種密度、ドキソルビシン単独に対する感受性、またはＢＲＣＡ状態とは
無関係に、ドキソルビシンおよび化合物（２）の組合せは、五つ全ての細胞株において、
および試験した両方の化合物（２）濃度において強く相乗的であった（Ｂｌｉｓｓ分析）
。また、ドキソルビシン単独と比較した、ドキソルビシンおよび化合物（２）の組合せの
ＩＣ５０における３倍超のシフトは、高度の相乗性を示す。ＤＵ４４７５乳がん株におい
て化合物（２）と組み合わせてドキソルビシンまたはエピルビシンを使用した同様の実験
では、強い相乗性が示された（Ｂｌｉｓｓ分析）（表１８）。
【０２４６】
化合物（２）およびドキソルビシンまたはエピルビシンの組合せは、ＢＲＣＡ状態また
は播種密度とは無関係に、評価した全てのトリプルネガティブ乳がん細胞株において強く
相乗的であった。
【表１７】
2018193398.tif 000033
【表１８】
2018193398.tif 000034
Ｂ．  放射線（２Ｇｙ）ありおよびなしでの二重および三重の組合せ
【０２４７】
以下のＳＯＣ剤を、化合物（１）との二重の組合せにおいて試験した。エトポシド（Ｄ
ＳＢを誘発するトポイソメラーゼ阻害剤）、シスプラチン（ＤＮＡ架橋剤）、カルボプラ
チン（ＤＮＡ架橋剤）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、チミジル酸シンターゼを阻害する
代謝拮抗物質）、パクリタキセル（チューブリンに結合する有糸分裂阻害剤）、セツキシ
マブ（ＥＧＦＲモノクローナル抗体）、および放射線。放射線および化合物（１）の組合
せ以外、二重組合せ研究の最も強い相互作用は、Ａ５４９細胞におけるエトポシドおよび
化合物（１）（表１９）ならびにＥＳＯ２６における化合物（１）およびエトポシド（表
２０）であった。これらの所見は、Ｂｌｉｓｓ相加性モデルを使用して確認された（表２
１）。他の組合せは、稀な拮抗性の例と共に相加性を示した。試験した様々な株において
完全な一致は見られなかったが、（他の項において詳述されるように）大部分の一致およ
び到達した結論は、それぞれに共通している。ＯＥ１９細胞を使用して行われた同じ実験
では、放射線の非存在下でより複雑な相互作用パターンが示された。組合せに放射線が追
加されると、顕著に向上した効果が見られ、ＤＮＡ損傷（ＤＳＢおよびＳＳＢ）とＤＮＡ
−ＰＫ阻害との間の強い関係が強化された。表１９におけるがん細胞株は、ＥＳＯ２６−
胃食道接合部がん、ＯＥ１９−胃食道接合部がん、ＤＭＳ−５３−ＳＣＬＣ、Ａ５４９−
肺がん、ｃｏｌｏ２０５−結腸がん、Ｈ４６０−肺がん、Ｈ２００９−肺がん、ＦａＤｕ
−咽頭がん、Ｍｉａｐａｃａ２−膵臓がん、ＨＦＬ１−ヒト胎児肺線維芽細胞を示す。
【０２４８】
化合物（２）およびドキソルビシンまたはエピルビシンの組合せは、ＢＲＣＡ状態また
は播種密度とは無関係に、評価した全てのトリプルネガティブ乳がん細胞株において強く
相乗的であった。
【０２４９】
三重ＳＯＣ組合せ実験では、ＤＭＳ−５３およびＡ５４９細胞株において、エトポシド
、シスプラチン、および化合物（１）の組合せで相乗性が示された。この相乗性の主な亢
進因子は、エトポシドと化合物（１）との組合せであった。パクリタキセル、シスプラチ
ン、および化合物（１）は、Ａ５４９細胞株において相加的であり、一方で、シスプラチ
ン、５−ＦＵおよび化合物（１）は、Ｃｏｌｏ２０５細胞株において相乗的であった。こ
れらの組合せに放射線を追加すると、主として化合物（１）の寄与により亢進される、細
胞生存の極めて有意な低減が観察された。化合物（２）は、化合物（１）と比較して、Ｓ
ＯＣの組合せによる、細胞生存に対する同じ組合せ結果を示した（がん細胞株のより小さ
い組を使用して）。
【表１９】
2018193398.tif 000035
ＮＤ＝未決定、Ｎ／Ａ＝該当なし：エトポシドは放射線類似作用物質である。プラス＝向
上した放射線の効果。＊化合物（１）および放射線により優勢に亢進された生存の低減。
【表２０】
2018193398.tif 000036
化合物２の２０μＭ、カルボプラチンの５０μＭ、シスプラチンの１．５μＭ、パクリタ
キセルの３ｎＭ、エトポシドの０．６μＭおよび５−ＦＵの２０μＭのＩＣ５０に基づく
。該当なし：エトポシドは放射線類似作用物質である。
【表２１】
2018193398.tif 000037
Ｃ．  原発性腫瘍化学的感受性アッセイ（ＴＣＡ）における化合物（１）または（２）お
よびＳＯＣの組合せの効果
【０２５０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験された原発性ヒト腫瘍は、それらの増加した不均質性およびそ
れらの起源である患者の腫瘍へのより密接な近接性に起因して、不死化がん細胞株よりも
良好な、ＤＮＡ  ＰＫ阻害の有効性の指標を提供し得る。原発性ヒト腫瘍のパネル（ＮＳ
ＣＬＣ、膵臓、食道、胃等）を化合物（１）で処置し、放射線、ブレオマイシン（ＤＳＢ
を誘発する放射線類似作用剤）、ドキソルビシン（ＤＮＡ挿入剤）、シスプラチン、カル
ボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、または５−ＦＵと組み合わせたＤＮＡ−ＰＫ
阻害の有効性を決定した。
【０２５１】
化合物（１）（１０×および３０×ＩＣ５０）を、ある用量範囲のブレオマイシンまた
は放射線と組み合わせて投与した。マウス継代腫瘍からの解離細胞を、組合せの曝露後６
日間培養し、次いで、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用して生存に関して評
価した。Ｂｌｉｓｓ相加性統計モデルを使用して、各組合せ処置の相乗性、相加性、また
は拮抗性の程度を決定した。
【０２５２】
化合物（１）およびブレオマイシンまたは放射線の組合せは、試験した全ての腫瘍にお
いて相加的または相乗的であった（２９／２９）（図３１を参照されたい）。さらに、化
合物（１）と組み合わせたブレオマイシン（９／２９）および放射線（３／８）処置腫瘍
の両方のほぼ３分の１において、強い相乗性が見られた。同様に、腫瘍のより小さいサブ
セット（胃、膵臓）において、ある用量範囲のブレオマイシンと組み合わせて化合物（２
）を試験した。化合物（２）およびブレオマイシンの組合せは、試験した全ての腫瘍にお
いて相加的または相乗的であり（２０／２０）、それらのサブセットにおいて強く相乗的
であった（３／２０）（図３１を参照されたい）。これらのデータは、放射線治療と組み
合わせたＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、標準ケア単独よりも幅広く効果的であり得ることを示唆
している。
【０２５３】
また、原発性腫瘍のパネルを、試験した腫瘍型の処置において一般的に使用される様々
な化学療法剤（ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、５−Ｆ
Ｕ、エトポシド）と組み合わせた化合物（１）で処置した。化合物（１）およびゲムシタ
ビン（２／４）、パクリタキセル（１／５）、５−ＦＵ（５／５）またはドキソルビシン
（１／１）で処置されたほとんどの腫瘍において、相加性が観察された。しかしながら、
ゲムシタビン（２／４）およびパクリタキセル（１／５）では、いくつかの腫瘍において
拮抗性が見られた。カルボプラチン（５／５）およびシスプラチン（９／１０）の両方で
はほぼ全ての腫瘍において相乗性または相加性が観察されたが、一つの腫瘍は、シスプラ
チンに対して拮抗性を示した。化合物（１）およびエトポシドの組合せは、試験した全て
の腫瘍において強い相乗性を示した（４／４）。これらのＴＣＡ結果は、がん細胞株を使
用して生成された組合せデータと一致していた。全体的に、これらのデータは、選択的な
ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、様々な臨床用途において、標準ケア処置を受けているがん患者に
追加的な利益を提供し得ることを示唆している。
（実施例１４）
照射されたがん細胞株のクローン形成性生存に対する化合物（１）の効果
【０２５４】
クローン形成性細胞生存アッセイは、無限に増殖し、それにより、コロニー（すなわち
クローン）を形成するその自己再生能力を保持する細胞の能力を測定するものである。こ
のアッセイは、何十年にもわたって放射線腫瘍学における中心であり、放射線照射後の複
数の腫瘍型にわたる細胞株のパネルのクローン形成性に対する化合物（１）の効果を決定
するために使用された。放射線と組み合わせた化合物（１）は、試験した全てのがん細胞
株のクローン形成性を減少させるのに非常に有効であることが示され、線量増加因子（Ｄ
ＥＦ、生存率０．１でのコロニー数の差）は、２．５から５超の範囲であった。Ｍｉａｐ
ａｃａ２細胞は、最低ＤＥＦ（２．５）を示し、一方で、ＦａＤｕ細胞では、化合物（１
）および放射線の組合せは、わずか０．５Ｇｙでコロニー形成を完全に排除し、８超のＤ
ＥＦを示した。１．５を超えるＤＥＦは、一般に臨床的に重要であるとみなされ、したが
って、これらの標準により、化合物（１）は、強い放射線向上剤として特徴付けられる。
これらのデータは、放射線と組み合わせた化合物（１）で処置されるがん患者において幅
広い応答者集団が予想され得ることを示唆する点で、以前の細胞生存データに一致してい
る。
【０２５５】
上記の発明は、明確な理解を目的として図示および例示によりある程度詳細に説明され
たが、当業者には、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神または範囲か
ら逸脱せずに、本発明にある特定の変更および修正が行われてもよいことが容易に明らか
となる。
【０２５６】
本明細書に記載の全ての参考文献は、参考としてその全体が本明細書に援用される。本
明細書において使用される場合、全ての略語、符号および規則は、現代の科学文献におい
て使用されるものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．  Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ  ＡＣＳ
Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：  Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅ
ｄｉｔｏｒｓ、第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年を参照されたい。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下の式の化合物
【化７】
2018193398.tif 000038
と、
アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択される共結晶形成剤とを含む共結晶であって、式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素または重水素である、共結晶。
（項目２）
前記共結晶形成剤が、アジピン酸であり、アジピン酸対式Ｉの前記化合物のモル比が、約１対２である、項目１に記載の共結晶。
（項目３）
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドである、項目２に記載の共結晶。
（項目４）
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドである、項目２に記載の共結晶。
（項目５）
約６．４６、７．９１、１１．９２、１２．２６、１２．９９、１４．１９、１８．６８、および１９．０７θにＸ線粉末回折ピークを有する、項目３または４に記載の共結晶。
（項目６）
項目３または４に記載の共結晶であって、そのＤＳＣサーモグラムにおいて約１９５℃および約２４５℃にＤＳＣピークを有する、共結晶。
（項目５）
多形形態Ａである、項目３または４に記載の共結晶。
（項目６）
前記多形形態Ａが、約１１７．１、９６．８、９５．７、２７．６、１４．８ｐｐｍにおけるＣ１３固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目５に記載の共結晶。（項目７）
前記多形形態Ａが、約１６１．６、１５４．５、１１７．１、９６．８、９５．７、５１．５、５０．２、２７．６、２５．６、１８．５、および１４．８ｐｐｍにおけるＣ１３固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目６に記載の共結晶。
（項目８）
前記多形形態Ａが、約１７９．４、１６８．４、１６１．６、１５８．３、１５４．５、１４７．８、１４５．７、１４３．２、１４１．８、１２４．６、１１７．１、９６．８、９５．７、５１．５、５０．２、３１．２、３０．１、２７．６、２５．６、１８．５、および１４．８ｐｐｍにおけるＣ１３固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目７に記載の共結晶。
（項目９）
多形形態Ｂである、項目３または４に記載の共結晶。
（項目１０）
前記多形形態Ｂが、約１１７．９、９７．３、９４．０、２６．７、および１５．７ｐｐｍにおけるＣ１３固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目９に記載の共結晶。
（項目１１）
前記多形形態Ｂが、約１６１．７、１５３．８、１１７．９、９７．３、９４．０、５０．７、２５．３、２６．７、１８．８、および１５．７ｐｐｍにおけるＣ１３固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目１０に記載の共結晶。
（項目１２）
前記多形形態Ｂが、約１７９．１、１６８．３、１５８．１、１４７．２、１４２．４、１２５．８、１２４．５、１１７．９、９７．３、９４．０、３２．３、３０．１、２６．７、および１５．７ｐｐｍにおけるＣ１３固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目１１に記載の共結晶。
（項目１３）
多形形態Ａおよび形態Ｂの混合物である、項目３または４に記載の共結晶。
（項目１４）
共結晶を含む医薬組成物であって、前記共結晶が、以下の式の化合物
【化８】
2018193398.tif 000039
と、
アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択される共結晶形成剤とを含み、式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素または重水素である、医薬組成物。
（項目１５）
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドであり、それと共結晶形成剤であるアジピン酸が、共に結晶形態である、項目１４に記載の医薬組成物。
（項目１６）
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドであり、それと共結晶形成剤であるアジピン酸が、共に結晶形態である、項目１４に記載の医薬組成物。
（項目１７）
式Ｉの前記化合物対アジピン酸のモル比が、約２対１である、項目１５または項目１６に記載の医薬組成物。
（項目１８）
希釈剤、溶媒、賦形剤、担体、または可溶化剤をさらに含む、項目１４から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１９）
追加のアジピン酸をさらに含む、項目１４から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２０）
式Ｉの前記化合物対アジピン酸の全体的重量比が、約８５ｗｔ％：１５ｗｔ％から約６０ｗｔ％：約４０ｗｔ％の範囲内である、項目１９に記載の医薬組成物。
（項目２１）
式Ｉの前記化合物対アジピン酸の全体的重量比が、約７０ｗｔ％：３０ｗｔ％から約６０ｗｔ％：約４０ｗｔ％の範囲内である、項目２０に記載の医薬組成物。
（項目２２）
共結晶を作製する方法であって、前記方法は、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを前記共結晶形成剤と、固相の前記共結晶を形成するような結晶化条件下で破砕するか、加熱するか、共昇華させるか、共溶融させるか、または接触させるステップを含み、前記共結
晶形成剤が、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択される、方法。
（項目２３）
共結晶の目的の化学的または物理的特性を調節するための方法であって、
（ａ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドおよび前記共結晶形成剤に対して、目的の前記化学的または物理的特性を測定するステップと、
（ｂ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドおよび前記共結晶形成剤の、目的の前記化学的または物理的特性の所望の調節をもたらすモル分率を決定するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）において決定された前記モル分率を有する前記共結晶を調製するステップと
を含む、方法。
（項目２４）
共結晶を作製する方法であって、前記方法は、前記共結晶を調製するための種として、既存の共結晶を準備するステップを含み、前記既存の共結晶が、（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドと、（ｉｉ）アジピン酸とを含み、形成される前記共結晶が、（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドから選択される活性成分と、（ｉｉ）前記アジピン酸から選択される共結晶形成剤とを含む、方法。
（項目２５）
（ａ）式（Ｉ）の化合物
【化９】
2018193398.tif 000040
と、
アジピン酸から選択される共結晶形成剤とを含む共結晶であって、式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素または重水素であり、式Ｉの前記化合物対アジピン酸のモル比が約２対
１である、共結晶、および
（ｂ）アジピン酸
を含む、共晶固体組成物。
（項目２６）
式Ｉの前記化合物対アジピン酸の全体的重量比が、約７０ｗｔ％：３０ｗｔ％から約６０ｗｔ％：約４０ｗｔ％の範囲内である、項目２５に記載の共晶固体組成物。
（項目２７）
式Ｉの前記化合物対アジピン酸の全体的重量比が、約６５ｗｔ％：３５ｗｔ％からの範囲内である、項目２６に記載の共晶固体組成物。
（項目２８）
共結晶を作製する方法であって、
式（Ｉ）の化合物
【化１０】
2018193398.tif 000041
を、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸と高温で混合して、前記共結晶を形成するステップを含む方法。
（項目２９）
式（Ｉ）の前記化合物が、アジピン酸と、約１１０℃および約１９５℃の範囲内の高温で混合されて、前記共結晶を形成する、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記高温が、約１３０℃および約１８０℃の範囲内である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記高温が、約１４０℃および約１６０℃の範囲内である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
１０ｗｔ％から約８５ｗｔ％の前記化合物（Ｉ）、および約９０ｗｔ％から１５ｗｔ％のアジピン酸が混合される、項目２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記化合物（Ｉ）が、約３０ｗｔ％から約８０ｗｔ％であり、前記アジピン酸が、約７０ｗｔ％から約２０ｗｔ％である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記化合物（Ｉ）が、約５０ｗｔ％から約８０ｗｔ％であり、前記アジピン酸が、約５０ｗｔ％から約２０ｗｔ％である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記化合物（Ｉ）が、約６０ｗｔ％から７０ｗｔ％であり、前記アジピン酸が、約４０ｗｔ％から約３０ｗｔ％である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記化合物（Ｉ）が、約６５ｗｔ％であり、前記アジピン酸が、約３５ｗｔ％である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記化合物（Ｉ）の前記共結晶形成剤との高温での前記混合が、ホットメルト押出機器を使用して行われる、項目２８に記載の方法。
（項目３８）
ＤＮＡ傷害を誘発する剤に対して細胞を感受性化する方法であって、前記細胞を、項目１から１３のいずれか一項に記載の共結晶、項目１４から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物、または項目２５に記載の共晶固体組成物と接触させるステップを含む方法。
（項目３９）
患者におけるがんを処置するための治療レジメンを強化する方法であって、前記患者に、有効量の項目１から１３のいずれか一項に記載の共結晶、項目１４から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物、または項目２５に記載の共晶固体組成物を投与するステップを含む方法。
（項目４０）
患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に、有効量の項目１から１３のいずれか一項に記載の共結晶、項目１４から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物、または項目２５に記載の共晶固体組成物を投与するステップを含む方法。
（項目４１）
追加の抗がん治療を施すステップをさらに含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記追加の抗がん治療が、抗がん剤もしくは放射線治療、またはその両方から選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記抗がん剤が、ＤＮＡ損傷剤から選択される、項目４２に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2018193398.tif 000049
【図８】
2018193398.tif 000050
【図９】
2018193398.tif 000051
【図１０】
2018193398.tif 000052
【図１１】
2018193398.tif 000053
【図１２】
2018193398.tif 000054
【図１３】
2018193398.tif 000055
【図１４】
2018193398.tif 000056
【図１５】
2018193398.tif 000057
【図１６】
2018193398.tif 000058
【図１７】
2018193398.tif 000059
【図１８】
2018193398.tif 000060
【図１９】
2018193398.tif 000061
【図２０】
2018193398.tif 000062
【図２１】
2018193398.tif 000063
【図２２】
2018193398.tif 000064
【図２３】
2018193398.tif 000065
【図２４】
2018193398.tif 000066
【図２５】
2018193398.tif 000067
【図２６】
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【図２７】
2018193398.tif 000069
【図２８】
2018193398.tif 000070
【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【外国語明細書】
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