(57)【要約】      （修正有）【課題】従来知られている方法に比べ、４−フルオロイソキノリンを簡単にかつ短時間で製造しうる方法の提供。【解決手段】式（９ａ）で表される１−クロロ−４−フルオロイソキノリンを好ましくはパラジウム触媒の存在下で還元分解する式（１）で表される４−フルオロイソキノリン（１）の製法。１−ヒドロキシイソキノリンをフッ素化剤で処理して、４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンとし、これに塩素化剤を反応させて、式（９ａ）で表される１−クロロ−４−フルオロイソキノリンとする、方法。2018070562.tif 0000252018070562.tif 000026【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（９ａ）
【化１】
2018070562.tif 000014
で表される１−クロロ−４−フルオロイソキノリンを還元分解することを特徴とする次の式（１）
【化２】
2018070562.tif 000015
で表される４−フルオロイソキノリン（１）の製法。
【請求項２】
式（９ａ）
【化３】
2018070562.tif 000016
で表される１−クロロ−４−フルオロイソキノリンが、式（６ａ）
【化４】
2018070562.tif 000017
で表される１−ヒドロキシイソキノリンを、フッ素化剤で処理して、式（７ａ）
【化５】
2018070562.tif 000018
で表される４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンとし、次いでこれを塩素化剤と反応させることにより得られたものである請求項１記載の４−フルオロイソキノリン（１）の製法。
【請求項３】
式（９ａ）
【化６】
2018070562.tif 000019
で表される１−クロロ−４−フルオロイソキノリンが、式（６ａ）
【化７】
2018070562.tif 000020
で表される１−ヒドロキシイソキノリンを、フッ素化剤で処理して、式（７ａ）
【化８】
2018070562.tif 000021
で表される４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンとし、次いでこれを酸処理して式（８ａ）
【化９】
2018070562.tif 000022
で表される４−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリンとし、更にこれを塩素化剤と反応させることにより得られたものである請求項１記載の４−フルオロイソキノリン（１）の製法。
【請求項４】
還元分解を、パラジウム触媒の存在下行う請求項１ないし３の何れかの項記載の４−フルオロイソキノリン（１）の製法。
【請求項５】
式（８ａ）で表される４−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリン。
【化１０】
2018070562.tif 000023
【請求項６】
式（９ａ）で表される１−クロロ−４−フルオロイソキノリン。
【化１１】
2018070562.tif 000024
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４−フルオロイソキノリンの製法に関し、更に詳細には医薬品中間体として有用な４−フルオロイソキノリンの経済性の高い製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で表される４−フルオロイソキノリンは、Ｒｈｏキナーゼ阻害を主作用とする緑内障・高眼圧症治療薬である式（２）のリパスジル（４−フルオロ−５−[[２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル]スルホニル]イソキノリン）の重要中間体として用いられている（特許文献１）。さらに、このリパスジル（２）は、脳血管障害治療薬（特許文献２）、Ｒｈｏキナーゼが関与する疾患の治療薬、例えば、自己免疫疾患治療薬、がん細胞転移抑制薬（特許文献３）等としての可能性があり、新たな医薬品としての開発が進められている。
【０００３】
【化１】
2018070562.tif 000002
【０００４】
上記４−フルオロイソキノリン（１）は、これまで下記反応式で示されるような、式（３）の４−ブロモイソキノリンを経由する製造法のみが知られている。すなわち、４−ブロモイソキノリン（３）に−７８℃でｎ−ブチルリチウムを作用させてリチオ化し、それにＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドを作用させて４−フルオロイソキノリン（１）を得る方法（特許文献３）、４−ブロモイソキノリン（３）に特殊なパラジウム錯体存在下でフッ化銀とフッ化カリウムと反応させて４−フルオロイソキノリン（１）を得る方法（非特許文献１）および４−ブロモイソキノリン（３）を式（４）の４−アミノイソキノリンに変換した後、ジアゾニウム塩（５）のバルツ−シーマン（Ｂａｌｚ−Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ）反応を利用して４−フルオロイソキノリン（１）を得る方法（特許文献４、非特許文献２）である。
【０００５】
【化２】
2018070562.tif 000003
【０００６】
しかし、上記のように４−フルオロイソキノリン（１）の製法はいくつか知られてはいるが、実際には−７８℃の低温設備を必要とする、多量の無水溶剤を使用する、特殊な触媒と高価なフッ化銀を使用する、ジアゾニウム塩（５）をフッ素に置換する際の操作が難しく、収率幅が０〜５０％と振れが大きくて多量の製造が困難である等何れも工業的な方法としては問題のあるものであった。
【０００７】
本発明者は、上記方法に代わる４−フルオロイソキノリン（１）を簡単に、より収率良く得られる方法について検討を行っていたところ、ベンゼン環にブロム基やニトロ基が結合した、下記式（６ｂ、ｃ、ｄ）の１−ヒドロキシイソキノリン誘導体にフッ素化剤を作用させると、式（７ｂ、ｃ、ｄ）で表される４−フルオロ−３−ヒドロキシ（または、メトキシ）−１−ヒドロキシジヒドロイソキノリン誘導体が好収率で得られることが報告されていることを知った（非特許文献３、特許文献５、６、７）。また、このフッ素化合物は酸処理で容易に脱水（または、脱メタノール）して４−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリン誘導体（８ｂ、ｃ、ｄ）になり、更にこのうち（８ｂ、ｄ）をオキシ塩化リンでクロル化すると１−クロロ−４−フルオロイソキノリン誘導体（９ｂ、ｄ）に変換されることを知った。
【０００８】
【化３】
2018070562.tif 000004
【０００９】
一般に芳香環に置換したフルオロ基よりクロル基の方が還元を受けやすいとされているので、例えば化合物（９ａ）のクロル基を還元すると４−フルオロイソキノリンが得られることが期待される。そこで、前記１−ヒドロキシイソキノリン（６ａ）をフッ素化後、酸処理、オキシ塩化リン処理した後、還元するなら４−フルオロイソキノリン（１）が得られると予測される。
【００１０】
これまで１−クロロイソキノリン誘導体の還元分解による１−クロル基の還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム−テトラメチルエチレンジアミン−パラジウム錯体系（非特許文献４）、スズ−酢酸−塩酸系（特許文献８）、リン−ヨウ化水素酸−酢酸系（特許文献９）、水素−パラジウム炭−酢酸ナトリウム系（非特許文献５）、などで進行することが報告されている。
【００１１】
しかしながら、１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）、およびその誘導体の還元による４−フルオロイソキノリン（１）、およびその誘導体の合成についてはこれまで報告されていなかった。その理由は、一般には芳香環に結合したフルオロ基よりクロル基の方が還元を受けやすいとはいえ、同じ複素環に結合したフルオロ基の影響でクロル基の反応性が低下している可能性があり、４−フルオロイソキノリン（１）を得るには１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）の１−クロル基だけを選択的に還元するには問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ  ２０１２／０２６５２９
【特許文献２】ＷＯ  ９９／２０６２０、９７／２８１３０
【特許文献３】ＷＯ  ２００８／１０５４４２；２００８／１０５０５８
【特許文献４】ＩＮ  ２００５ＭＵ００４３６
【特許文献５】ＷＯ  ２０１３／１８４７３４
【特許文献６】ＷＯ  ２０１４／０９７０４１
【特許文献７】ＷＯ  ２０１４／２０１０７３
【特許文献８】ＷＯ  ２０１０／１２７８５５；ＵＳ  ２００５／０１１３５７６
【特許文献９】ＷＯ  ２０１０／０４５４０１
【特許文献１０】ＷＯ  ２１０３／０９２９７９、２００７／０５３３４６
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ., １３６、３７９２（２０１４）
【非特許文献２】Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ., ６４、７８３（１９４２）；７３、６８７（１９５１）
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ., ４８、７３７１（２００７）
【非特許文献４】Ｊ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ａ、３９３、１９１（２０１４）
【非特許文献５】Ｂｉｏｏｒｇ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ., ２８、１７０１（２０１５）
【非特許文献６】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４７、３５８３（２０１５）
【非特許文献７】Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.,１０、４２９（１９４５）
【非特許文献８】薬誌、８０、１６３７（１９６０）
【非特許文献９】Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ.Ｃｈｅｍ.,１６Ｂ、１０１９（１９７８）
【非特許文献１０】Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.,１６、８００（１９５１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って本発明は、従来知られている方法に比べ、４−フルオロイソキノリンを簡単にかつ短時間で製造しうる方法を提供することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上述した知見に基づき、１−ヒドロキシイソキノリン（６ａ）にフッ素化剤を作用させた後、１−ヒドロキシ基を１−クロル基に変換し、これを還元除去することにより、新しいルートで４−フルオロイソキノリン（１）を製造できる可能性に着目し、上記課題を解決すべく鋭意検討を行っていたところ、特定の還元法を利用することで、１−ヒドロキシイソキノリン（６ａ）から４−フルオロイソキノリン（１）を効率よく製造することができることを見出し、本発明を完成した。
【００１６】
すなわち本発明は、
次の式（９ａ）
【化４】
2018070562.tif 000005
で表される１−クロロ−４−フルオロイソキノリンを還元分解することを特徴とする次の式（１）
【化５】
2018070562.tif 000006
で表される４−フルオロイソキノリン（１）の製法である。
【００１７】
また本発明は、上記１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）として、式（６ａ）
【化６】
2018070562.tif 000007
で表される１−ヒドロキシイソキノリンを、フッ素化剤で処理して、式（７ａ）
【化７】
2018070562.tif 000008
で表される４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンとし、次いでこれを塩素化剤と反応させることにより得られたものを使用する上記の４−フルオロイソキノリン（１）の製法である。
【００１８】
更に本発明は、前記１−クロロ−４−フルオロイソキノリンとして、式（６ａ）
【化８】
2018070562.tif 000009
で表される１−ヒドロキシイソキノリンを、フッ素化剤で処理して、式（７ａ）
【化９】
2018070562.tif 000010
で表される４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンとし、次いでこれを酸処理して式（８ａ）
【化１０】
2018070562.tif 000011
で表される４−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリンとし、更にこれを塩素化剤と反応させることにより得られたものを使用する前記４−フルオロイソキノリン（１）の製法である。
【００１９】
更にまた本発明は、上記反応において中間体として利用される、式（８ａ）で表される４−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリンおよび式（９ａ）で表される１−クロロ−４−フルオロイソキノリンである。
【化１１】
2018070562.tif 000012
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、極低温設備などの製造設備や、無水溶剤、特殊触媒、高価なフッ化銀などを使用することなく、汎用製造設備、汎用溶剤で目的物である上記４−フルオロイソキノリン（１）を非常に高い転化率で生成させることができ、しかも他の副生成物の生成は抑制されたものである。
【００２１】
従って、本発明方法は、特に医薬品の中間体として有用な４−フルオロイソキノリン（１）を安全にかつ、経済性高く製造しうるものである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の４−フルオロイソキノリン（１）は、下記反応式に従い、１−ヒドロキシイソキノリン（６ａ）から調製することができる。
【化６】
2018070562.tif 000013
【００２３】
このうち、１−ヒドロキシイソキノリン（６ａ）から１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）までは、先行技術（非特許文献３、特許文献５、６、７）に準じて合成することができる。すなわち、１−ヒドロキシイソキノリン（６ａ）を、メタノールを含むアセトニトリル中、フッ素化試薬でフルオロエーテル化して（７ａ）の立体異性体の混合物を得、それを酸処理して４−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリン（８ａ）となし、さらに（８ａ）の１−ヒドロキシ基をオキシ塩化リンなどでクロル化して１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）とすることができる。
【００２４】
また、フルオロエーテル体（７ａ）を、先行技術（非特許文献３）に準じてオキシ塩化リン等と反応させると直接１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）に変換することもできる。
【００２５】
出発原料である１−ヒドロキシイソキノリン（６ａ）は、例えば公知（特許文献１０、非特許文献６、７、８、９、１０など）の方法に従い、調製することができる。
【００２６】
１−ヒドロキシイソキノリン（６ａ）のフッ素化に用いられるフッ素化剤は、求電子フッ素化剤で、ハイポフルオライト系試薬、Ｎ−フルオロ系試薬等が挙げられる。中でもハイポフルオライト系試薬のトリフルオロメチルハイポフルオライト、アセチルハイポフルオライト、トリフルオロアセチルハイポフルオライト、Ｎ−フルオロ系試薬の１−フルオロピリジニウムトリフラート、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＳＦＩ）、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンビステトラフルオロボラート（セレクトフルオル（商標名）；Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）、Ｎ−フルオロ−オルトベンゼンジスルホンイミド（ＮＦＯＢＳＩ）など一般に市販されている求電子フッ素化剤を使用することができ、更に好ましくはＮ−フルオロ系試薬の１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンビステトラフルオロボラート（セレクトフルオル（商標名））である。
【００２７】
このフッ素化剤の使用量は、その種類により若干変動するが、例えばセレクトフルオル（商標名）を使用する場合、基質となる化合物（６ａ）に対して１〜２倍モルであり、好ましくは１.０５〜１.５倍モルである。
【００２８】
更に、フルオロエーテル化反応の溶剤として、アセトニトリルにメタノールを混合させて使用することで好結果が得られる。
【００２９】
フルオロエーテル化反応の反応温度は−１０〜５０℃、好ましくは０〜３５℃である。
【００３０】
得られたフルオロエーテル（７ａ）から１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）への変換は、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、フェニルホスホン酸ジクロリド等のクロル化剤を単独、またはそれらの混合物を使用することができ、中でもオキシ塩化リンが有効で、反応温度は室温〜１２０℃、好ましくは室温〜８０℃である。
【００３１】
フルオロエーテル（７ａ）から１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）への変換反応の際の反応温度が低い場合（例えば４７℃以下）、（９ａ）の他に反応中間体の４−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリン（８ａ）が副生するが、さらに反応を行うと全て１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）に収束する。
【００３２】
本発明の１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）の還元分解反応は、還元分解触媒としてパラジウム炭、パラジウム黒等のパラジウム系触媒や、ラネーニッケル等ニッケル系触媒を使用することで実施でき、中でもパラジウム炭を利用した場合が最も効率よく還元できることが判明した。
【００３３】
前述の如く（９ａ）の還元分解による４−フルオロイソキノリン（１）の合成についてはこれまで報告されていないので、パラジウム系触媒や、ニッケル系触媒を利用することで、１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）のクロル基だけを選択的に効率よく還元分解するという知見は新規なものといえる。
【００３４】
上記還元分解反応の溶剤として、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類や酢酸エチルなどを単独、またはそれらの混合物を使用することができ、反応温度は０〜８０℃で、好ましくは５〜３０℃である。
【００３５】
この還元分解反応の水素源としては、水素ガスの他にギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、ヒドラジンを使用することができるが、工業化する場合において爆発の危険性を低くし、汎用設備で還元できるギ酸アンモニウムやギ酸ナトリウムを水素源として用いることで、有効に基質を還元分解することができる。水素ガスを使用する場合、反応圧力は、加圧でもよいが、好ましくは常圧である。
【００３６】
なお、分子状水素を反応容器内に供給する場合、予め十分な分子状水素を供給した後、密閉系で反応を行ってもよいし、また連続的に分子状水素を流通させて行ってもよい。
【００３７】
上記のようにして得られた４−フルオロイソキノリン（１）は、不純物や反応副生物が少ないので、反応後の処理は、通常の方法で行うことができる。
【００３８】
以上の本発明により生成した４−フルオロイソキノリン（１）は１〜１５％程度のイソキノリンを含むが、必要により精製し、より純度の高いものとすることができる。この精製手段としては、慣用の分離手段、例えば、蒸留、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段、またはこれらを組合せた分離手段が挙げられ、また、硫酸等との塩を形成させることで結晶化して、目的物である化合物（１）を容易に残存する原料や、副生成物から分離精製することができる。
【００３９】
本発明では、原料である化合物（６ａ）から目的物である化合物（１）への各工程の転化率が非常に高く、他の副生成物の副生が著しく抑制されるので、効率が非常に高い。
【００４０】
以上のようにして得られた４−フルオロイソキノリン（１）は、例えば、その５位をスルホン化して化合物（９ｅ）とし、それを更に化学変換することにより、式（２）で表されるアミノスルホニルイソキノリン化合物とすることができるが、この化合物は、緑内障・高眼圧症治療薬として用いられているＲｈｏキナーゼ阻害剤（特許文献１、２、３）であり、この化合物はさらに新たな医薬品になることが期待されている。
【実施例】
【００４１】
次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。なお、以下の実施例において、反応、生成物の追跡は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で行い、生成率、純度は面積百分率（ａｒｅａ％）で示した。分離カラムはＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２（５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；ジーエルサイエンス社製）を用い、検出器のＵＶ波長は２２０ｎｍで測定した。溶出は流速１ｍＬ／分、溶媒にＡ液として水（０.１％リン酸）を、Ｂ液としてアセトニトリルを用い、０〜５分までをＢ液が８０体積％、５〜２５分までをＢ液が８０〜３０体積％の直線グラジエントで、２５〜３５分までをＢ液が３０体積％で行った。
【００４２】
実  施  例  １
４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン
（７ａ）の合成：
先行技術文献（非特許文献３）に準じ、窒素雰囲気下、１−ヒドロキシイソキノリン（６ａ）（２９０ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の懸濁液に、セレクトフルオル（商標名）（１０６２ｍｇ）を加え、室温で２.５時間撹拌した。反応混合物を氷冷後酢酸エチルで希釈し、この中に水を加えて撹拌した。水層を除き、有機層を水、重曹水、２０％食塩水の順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧留去すると褐色カラメル状の４−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン（７ａ）の混合物（約２：１）（３１３ｍｇ）が得られた。これを精製せずに次の反応に使用した。
【００４３】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２２０、１６９７ｃｍ−１。
ＨＰＬＣ：１２.１分（６２.６ａｒｅａ％）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１９６
（Ｍ＋＋１）。
ＨＰＬＣ：１３.０分（３０.１ａｒｅａ％）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１９６
（Ｍ＋＋１）。
【００４４】
実  施  例  ２
４−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリン（８ａ）の合成：
実施例１で得られた（７ａ）の混合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（０.４ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固形物に水−メタノール（１０：１）溶液を加えた後、７％重曹水で中和した。室温で１時間撹拌した後、固形物をろ過し、淡褐色粉末を得た。これを水−メタノール（１０：１）溶液で洗浄後、乾燥すると４−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリン（８ａ）（６８ｍｇ）が得られた。
【００４５】
ＨＰＬＣ：１４.６分（９９.２ａｒｅａ％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７.１６（１Ｈ、ｄ；３−Ｈ）、７.６２（１Ｈ、
ｄｔ）、７.７９（１Ｈ、ｄｔ）７.８２（１Ｈ、ｄｄ；５−Ｈ）、８.４
３（１Ｈ、ｄｔ；８−Ｈ）、１１.６２（１Ｈ、ｂｒ；ＮＨ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１５８、１６５２ｃｍ−１。
ＭＳ：ｍ／ｚ１６３（Ｍ＋）、１３６（Ｍ＋−２７）。
【００４６】
実  施  例  ３
１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）の合成：
実施例２で得られた（８ａ）（１２０ｍｇ）にオキシ塩化リン（１ｍＬ）を加えて６６〜６８℃で２.５時間加熱撹拌した。反応混合物を特許文献７に従って後処理すると、淡灰色粉末の１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ） (１２９ｍｇ) が得られた。
【００４７】
ＨＰＬＣ：２７.０分（９９.０ａｒｅａ％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７.７７（１Ｈ、ｄｔ）、７.８５（１Ｈ、ｄｔ）、
８.１１（１Ｈ、ｄｄ；５−Ｈ）、８.１６（１Ｈ、ｄ；３−Ｈ）、８.３３
（１Ｈ、ｄｄｄ；８−Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１３１５、１２６０、７６３ｃｍ−１。
ＭＳ：ｍ／ｚ１８３、１８１（Ｍ＋）、１４６（Ｍ＋−Ｃｌ）。
【００４８】
実  施  例  ４
１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）の合成：
先行技術文献（非特許文献３）に準じて実施した。実施例１で得られた（７ａ）混合物（３１０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍL）溶液を１℃に冷却し、この中にオキシ塩化リン（１.０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、オキシ塩化リン（１.０ｍＬ）を追加し、４７℃で１時間加熱した。溶剤とオキシ塩化リンを減圧留去した。特許文献７に従って後処理すると（８ａ）と（９ａ）の混合物（２５７ｍｇ）が淡赤色粉末として得られた。
【００４９】
ＨＰＬＣ：１４.６分（３２.５ａｒｅａ％）、２７.０分（６６.７ａｒｅａ％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋＋１）（ＨＰＬＣ：１４.６分）、
ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋＋１）（ＨＰＬＣ：２７.０分）。
【００５０】
得られた（８ａ）と（９ａ）の混合物（２５６ｍｇ）にオキシ塩化リン（１.５ｍＬ）を加え、６５〜６７℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物を特許文献７に従って後処理すると、１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）（２５３ｍｇ）が得られた。
【００５１】
ＨＰＬＣ：２７.０分（９９.０ａｒｅａ％）。
【００５２】
実  施  例  ５
１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）の合成：
先行技術文献（特許文献７）に準じて実施した。実施例１で得られた（７ａ）混合物（３１０ｍｇ）にオキシ塩化リン（１.５ｍＬ）を加えて６５〜６７℃で３.５時間加熱撹拌した。反応混合物を特許文献７に従って後処理すると、（９ａ） (２４６ｍｇ) が得られた。
【００５３】
ＨＰＬＣ：２７.０分（９８.４ａｒｅａ％）。
【００５４】
実  施  例  ６
１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）のＨ２／Ｐｄ−Ｃ還元分解による
４−フルオロイソキノリン（１）の合成：
実施例３の方法で得られた１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）（５５ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ炭（２６ｍｇ；水分５４％を含む）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で還元分解が終わるまで（５〜１５時間）撹拌した。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残査を酢酸エチル−水に溶解して水層を除き、有機層を２０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧留去すると４−フルオロイソキノリン（１）とイソキノリンの混合物（３３ｍｇ）が無色油状物として得られた。
【００５５】
ＨＰＬＣ：４−フルオロイソキノリン（１）：１３.８分（７８.２ａｒｅａ％）、
イソキノリン：３.６分（１１.１ａｒｅａ％）。
【００５６】
実  施  例  ７
１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）のＨＣＯ２ＮＨ４／Ｐｄ−Ｃ
還元分解による４−フルオロイソキノリン（１）の合成：
実施例３の方法で得られた１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（９ａ）（５５ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ炭（２６ｍｇ；水分５４％を含む）とギ酸アンモニウム（７０ｍｇ）を加えて窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧濃縮した。残査を酢酸エチル−水に溶解して水層を除き、有機層を２０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧留去すると４−フルオロイソキノリン（１）とイソキノリンの混合物（３１ｍｇ）が無色油状物として得られた。
【００５７】
ＨＰＬＣ：１３.８分（７９.６ａｒｅａ％）、
３.６分（１９.１ａｒｅａ％）、
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：１３.８分（８０.０ａｒｅａ％）、
３.６分（１５.０ａｒｅａ％）。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明方法により得られる化合物（１）は、上記のように医薬の中間体として有用なものである。また、化合物（１）の原料となる式（８ａ）や式（９ａ）の化合物も同じく医薬の中間体として有用なものである。