(57)【要約】      （修正有）【課題】水不溶性の生分解性高分子物質を基剤とする徐放性マイクロニードルを体内へ穿刺した後に迅速に溶解により基盤あるいは基盤シートから切り離すことを可能とする製剤技術の提供。【解決手段】上部は含有した目的物質を徐放する生分解性高分子物質を基剤とし、その下の部分には生分解性高分子物質を溶解できる溶媒に溶解する水溶性物質を基剤とする２層あるいは３層マイクロニードルおよびその複数個を配置したシートもしくは基盤。生分解性高分子物質はポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、新規の生分解性高分子物質である徐放性マイクロニードルおよびそれらを複数個配置した基盤シートあるいは基盤。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
上部が水不溶性の生分解性高分子物質を基剤としてその中に目的物質を含有し、下部は生分解性高分子物質を溶解し得る溶媒により溶解する水溶性物質からなり、投与した後に基盤あるいは基盤シートから切り離すことのできる徐放性の２層マイクロニードル。
【請求項２】
上部が水不溶性の生分解性高分子物質を基剤としてその中に目的物質を含有し、中間部は生分解性高分子物質を溶解し得る溶媒により溶解する水溶性物質からなり、下部は水溶性物質からなり、投与した後に基盤あるいは基盤シートから切り離すことのできる徐放性の３層マイクロニードル。
【請求項３】
上部が水不溶性の生分解性高分子物質を基剤としてその中に目的物質を含有し、下部は生分解性高分子物質を溶解し得る溶媒により溶解する水溶性物質からなる徐放性の２層マイクロニードルを複数個配置し、投与した後に切り離し可能なマイクロニードル基盤シートあるいは基盤。
【請求項４】
上部が水不溶性の生分解性高分子物質を基剤としてその中に目的物質を含有し、中間部は生分解性高分子物質を溶解し得る溶媒により溶解する水溶性物質からなり、下部は水溶性物質からなる徐放性の３層マイクロニードルを複数個配置し、投与した後に切り離し可能なマイクロニードル基盤シートあるいは基盤。
【請求項５】
請求項１〜４の生分解性高分子物質はポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、新規の生分解性高分子物質である徐放性マイクロニードルおよびそれらを複数個配置した基盤シートあるいは基盤。
【請求項６】
請求項１〜４の生分解性物質を溶解し得る溶媒により溶解する水溶性物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーLD、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRSである徐放性２層、３層マイクロニードルおよびそれらを複数個配置した基盤シートあるいは基盤。
【請求項７】
請求項１〜４の目的物質は薬物、生理活性物質に限らず、化粧品用成分である徐放性２層、３層マイクロニードルおよびそれらを複数個配置した基盤シートあるいは基盤。
【請求項８】
請求項１〜４において長さが５０〜５０００マイクロメートルである徐放性２層、３層マイクロニードルおよび複数個の徐放性２層、３層マイクロニードルを配置した基盤シートあるいは基盤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は穿刺される生分解性高分子物質からなる徐放性マイクロニードルを基盤、シートから切り離すことを可能とする技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮的に投与を行っても吸収率が極めて低い薬物の吸収率を改善する製剤技術としてマイクロニードルが研究されている。マイクロニードルは、皮膚に刺しても痛みを感じないほどに微細化された針である。マイクロニードルの材質としては、従来の注射針と同じ金属の他、シリカ等が用いられている（非特許文献１）。
【０００３】
これらのマイクロニードルは、注射針と同様の中空構造を有しアレイ状に多数を配置して薬液を注入するタイプであったり、ポリ乳酸、ポリグリコール酸および乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性高分子物質を用いて多数のマイクロニードルをアレイ状に作成しその表面に薬物をコーティングしたタイプであったりする。また、溶解性マイクロニードルとよばれ、水溶性高分子物質の基剤に目的物質を保持させておき、皮膚に挿入した後、基剤が皮膚内の水分により溶解することにより、目的物質を皮膚内に放出することのできるマイクロニードルもある。例えば、コンドロイチン硫酸やヒアルロン酸からなる基剤を有する溶解型のマイクロニードルが開示されている（特許文献２〜４）。
【０００４】
コーティング型マイクロニードルの基剤として用いられ、研究が進んでいるポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性高分子物質はマイクロカプセルあるいはマイクロスフェアの基剤として長期徐放性注射剤に用いられてきている（特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】S. H. Bariya, K. C. Gohel, T. A. Mehta and O. P. Sharma, J. Pharm. Pharmacol., 64, 11-29, 2012.
【特許文献２】特許第４８００３９９号
【特許文献３】特許第４９１３０３０号
【特許文献４】WO２００９−０６６７６３
【特許文献５】WO2011010605A1(PCT/JP/2010/062008)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
生分解性高分子物質を用いてマイクロニードルに成形し、その表面に薬物を塗布した生分解性高分子物質製のマイクロニードルは穿刺により薬物を皮膚内にデリバリーした後、皮膚から剥離して引き抜くことにより回収して用いられている。この場合には生分解性高分子物質による徐放性の機能を期待することはできない。生分解性高分子物質は上述したように長期徐放性注射剤に用いられていることから、徐放性マイクロニードル製剤の成分としての用途が熱望されている。しかし、生分解性高分子物質を基剤としてその中に薬物を含有させることにより徐放性マイクロニードルを開発しようとしても、皮膚に穿刺した後、マイクロニードルは速やかに溶解しないので長期にわたりマイクロニードルを皮膚に穿刺しておかねばならない。しかし、この場合、皮膚の穿刺部分から感染が起こり、炎症などの副作用が惹起する危険性があり、生分解性高分子物質製の徐放性マイクロニードルを臨床応用する際の障害となっている。そこで、生分解性高分子物質製の徐放性マイクロニードルにおいては、投与後、すなわち皮膚へ穿刺した後、皮膚内に挿入されたマイクロニードル部分を速やかに基盤あるいは基盤シートから切り離す技術が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
含有する薬物、生理活性物質、化粧品成分などの徐放を目的とする生分解性高分子物質を基剤とするマイクロニードルあるいはミリニードルを多層性とし、上部の目的物質を含有する部分を水不溶性である生分解性高分子物質で作成し、下部を水溶性物質で作成することにより、皮膚内へ穿刺した後、下部が溶解することにより、上部の目的物質を含有する生分解性高分子物質からなる水不溶性部を下部から切り離すことができる。ただし、後述するように、下部の水溶性部分は製造時に上部の水不溶性部分と接着できる物質で作られねばならない。
【０００８】
目的物質を徐放する機能を有するマイクロニードル上部については、生分解性高分子物質を基剤に用い、目的物質を基剤中に溶解あるいは縣濁状態で封入する。生分解性高分子物質としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトンなどが知られているが、新規の生分解性高分子物質を用いても良い。
【０００９】
生分解性高分子物質を基剤としてマイクロニードルに成形するには加熱して溶融した後に射出成形する方法などが実用されているが、高温に晒されると分解する薬物が多いので適さない。低温条件下で生分解性高分子物質を基剤としてマイクロニードル形状に成形するには、生分解性高分子物質を溶媒を用いていったん溶解してメス型などに充填し、乾燥した後に剥離して取り出すことにより成形することができる。なお、目的物質を含む生分解性高分子物質を溶解した液を用いてマイクロニードルに成形するには、メス型の中にスキジー法、ディスペンシング法（吐出法）などで充填し、乾燥後に反転して取り出したり、３Dプリンターで基盤あるいは基盤シート上に直接に造形しても良い。
【００１０】
薬物、生理活性物質、化粧品成分などの目的物質を含有する生分解性高分子物質を基剤としたマイクロニードル上部を作成した後に下部の水溶性部分を作る場合、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デキストランなどの水溶性ポリマーを基剤として作ると乾燥後に上部の生分解性高分子物質と剥離、乖離する。そこで、水溶性物質ではあるが生分解性高分子物質と接着可能な物質を用いてマイクロニードル下部を作らねばならない。その物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名HPMCPのHP-55、信越化学社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名AQOAT、信越化学社製）、メタクリル酸コポリマーS（オイドラギットS、Rohm Pharma社製）、メタクリル酸コポリマーLD（オイドラギットL、Rohm Pharma社製）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS（オイドラギットRS、Rohm Pharma社製）などが適している。何故ならば、これらの高分子物質は生分解性高分子物質の溶解に用いる溶媒に溶解するので、溶液としてマイクロニードル下部の調製に用いると上部マイクロニードル部と接着させることができるからである。一方、これらの高分子物質は腸溶性コーティングに用いられているので、中性からアルカリ側のpHにて溶解する。例えば、HP-55は5.5以上のpHで水に溶解するので、皮膚に穿刺すると体液（pH7.4）にて溶解し、上部の生分解性高分子物質を基剤とする水不溶性マイクロニードル部を切り離すことができる。下部マイクロニードルを作成するための物質としてはこれらの高分子物質に限定される必要はない。水溶性の低分子物質であっても上部マイクロニードルの主構成物である生分解性物質を溶解する溶媒に溶解する物質であれば使用することができる。
より詳しくは、
【００１１】
上部が水不溶性の生分解性物質を基剤としてその中に目的物質を含有し、下部は生分解性物質を溶解し得る溶媒により溶解する水溶性物質からなる２層マイクロニードルとすることにより、投与した後に基盤あるいは基盤シートから切り離すことができる徐放性マイクロニードルが得られる。
【００１２】
上部を水不溶性の生分解性物質を基剤としてその中に目的物質を含有し、中間部は生分解性物質を溶解し得る溶媒により溶解する水溶性物質からなり、下部は水溶性物質からなる３層マイクロニードルとすることにより、投与した後に切り離すことができる徐放性マイクロニードルが得られる。
【００１３】
上部が水不溶性の生分解性物質を基剤としてその中に目的物質を含有し、下部は生分解性物質を溶解し得る溶媒により溶解する水溶性物質からなる２層マイクロニードルを複数個配置したシートとすることにより、投与した後に切り離し可能な徐放性マイクロニードル・シートあるいは基盤が得られる。
【００１４】
上部が水不溶性の生分解性物質を基剤としてその中に目的物質を含有し、中間部は生分解性物質を溶解し得る溶媒により溶解する水溶性物質からなり、下部は水溶性物質からなる３層マイクロニードルを複数個配置したシートとすることにより、投与した後に切り離し可能なマイクロニードル・シートあるいは基盤が得られる。
【００１５】
生分解性物質の中で生分解性高分子物質としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸おとび乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトンに限定されることなく新規の生分解性高分子物質を用いることができる。
【００１６】
生分解性物質を溶解し得る溶媒により溶解する水溶性高分子物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名HPMCPのHP-55、信越化学社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名AQOAT、信越化学社製）、メタクリル酸コポリマーS（オイドラギットS、Rohm Pharma社製）、メタクリル酸コポリマーLD（オイドラギットL、Rohm Pharma社製）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS（オイドラギットRS、Rohm Pharma社製）が推奨されるが、これらに限定されることはなく、新規のポリマーでも類似の物性と機能を有するものであれば使用できる。
【００１７】
目的物質は薬物、生理活性物質に限らず、化粧品用成分であり、２層、３層の徐放性マイクロニードルおよび複数個の徐放性マイクロニードルを配置した基盤あるいはシートである。
【００１８】
マイクロニードルの長さは５０〜５０００マイクロメートル、好ましくは１００〜４０００マイクロメートル、より好ましくは１５０〜３０００マイクロメートルである徐放性マイクロニードルおよび複数個の徐放性マイクロニードルを配置した基盤あるいはシートである。
【発明の効果】
【００１９】
コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストランなどを基剤として薬物を含有する溶解性マイクロニードルを皮膚内に穿刺により投与すると、皮膚内に存在する微量の水分によりマイクロニードル基剤が溶解し、含有する薬物をすみやかに放出するので、皮下注射剤と同じかそれに匹敵する速放性の製剤が得られる。しかし、徐放性の溶解性マイクロニードルとするためには、生分解性物質を用いていったん薬物をマイクロカプセル化あるいはマイクロスフェア化して溶解性マイクロニードルに保持させなければならない。しかし、この場合には問題点が出てくる。すなわち、生分解性物質を用いていったん薬物のマイクロカプセル化あるいはマイクロスフェア化を行った後にコンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストランなどの水溶性基剤を用いてマイクロニードルに成形すると、マイクロニードルに含有できる薬物量が著しく低下する（図３参照）。そこで、マイクロカプセルあるいはマイクロスフェアの技術を導入することなく、生分解性物質を基剤とするマイクロニードルとして、投与した後に基盤あるいは基盤シートから切り離せるようにすることにより、マイクロニードル製剤の限られた空間内により多くの薬物を含有させることが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】実施例１で記述したマイクロニードルの断面図である。
【００２１】
【図２】実施例２で記述したマイクロニードルの断面図である。
【００２２】
【図３】生分解性高分子物質を用いて薬物をいったんマイクロスフェア化した後に水溶性ポリマーを基剤とする溶解性マイクロニードルに成形した場合と本発明の生分解性高分子物質を基剤とする切り離し可能なマイクロニードルとした場合との目的物質の含有量の比較を示す図面である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下に実施例をあげて具体的な実施形態を説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００２４】
（実施例１）
ポリ乳酸２００ｍｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液１．２ｍLを加えて溶解した。さらにタクロリムス２ｍｇを加えてよく混和して粘調液とした。入り口の直径８００マイクロメートル、深さ２０００マイクロメートルの円錐状の穴を１０個作成したメス型に粘調液を充填し、約１０℃で遠心分離機で５分間２０００ｒｐｍで遠心することにより充填、乾燥した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名HP-55）０．５ｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液８ｍLを加えて溶解した液をメス型の上に塗布して充填した。乾燥した後、HP-55の液を塗布した基盤シート用不織布を加圧下メス型に貼付した。２時間後に不織布を剥離することにより徐放性の２層マイクロニードル・シートを得た。
【００２５】
（実施例２）
ポリ乳酸２００ｍｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液２．０ｍLを加えて溶解した。さらにシクロスポリン２０ｍｇを加えてよく混和して粘調液とした。入り口の直径８００マイクロメートル、深さ２０００マイクロメートルの円錐状の穴を１０個作成したメス型に粘調液を充填し、約１０℃で遠心分離機で５分間２０００ｒｐｍで遠心することにより充填、乾燥した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名HP-55）０．３ｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液８ｍLで溶解した液を塗布し、加圧条件下でメス型に充填した。乾燥した後、デキストランの５００mgに０．０５規定の水酸化ナトリウムの１ミリリットルを加えて作成した粘調液を基盤シート用不織布に塗り、メス型の上に被せ、加圧下で乾燥を行った。８時間後に不織布をメス型から引き離すことにより徐放性の３層マイクロニードル・シートを得た。
【００２６】
（実施例３）
ポリ乳酸２００ｍｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液１．２ｍLを加えて溶解した。さらにインスリン１０ｍｇを加えてよく混和して粘調液とした。入り口の直径８００マイクロメートル、深さ２０００マイクロメートルの円錐状の穴を１０個作成したメス型に粘調液を充填し、約１０℃で遠心分離機で５分間２０００ｒｐｍで遠心することにより充填、乾燥した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名HP-55）０．５ｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液８ｍLを加えて溶解した液をメス型の上に塗布して充填した。乾燥した後、HP-55の液を塗布した基盤シート用不織布を加圧下メス型に貼付した。３時間後に不織布を剥離することにより徐放性の２層マイクロニードル・シートを得た。
【００２７】
（実施例４）
ポリ乳酸２００ｍｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液１．２ｍLを加えて溶解した。さらにタクロリムス２ｍｇを加えてよく混和して粘調液とした。入り口の直径８００マイクロメートル、深さ２０００マイクロメートルの円錐状の穴を１０個作成したメス型に粘調液を充填し、約１０℃で遠心分離機で１分間２０００ｒｐｍで遠心することにより充填した。タクロリムスを含有する粘調液を基盤シート用不織布に塗布してメス型に貼付し、加圧下で乾燥した。２時間後に不織布を剥離することにより徐放性の単層マイクロニードル・シートを得た。
【００２８】
（実施例５）
ポリ乳酸２００ｍｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液１．２ｍLを加えて溶解した。さらにパクリタキセル５０ｍｇを加えてよく混和して粘調液とした。入り口の直径８００マイクロメートル、深さ３０００マイクロメートルの円錐状の穴を１０個作成したメス型に粘調液をディスペンサーにて順次充填し、乾燥した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名HP-55）０．５ｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液８ｍLを加えて溶解した液をメス型の上に塗布して充填した。乾燥した後、HP-55の液を塗布した基盤シート用不織布を加圧下メス型に貼付した。３時間後に不織布を剥離することにより徐放性の２層マイクロニードル・シートを得た。
【００２９】
（実施例６）
ポリ乳酸２００ｍｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液１．２ｍLを加えて溶解した。さらに５−フルオロウラシル５０ｍｇを加えてよく混和して粘調液とした。入り口の直径８００マイクロメートル、深さ３０００マイクロメートルの円錐状の穴を１０個作成したメス型に粘調液を充填し、約１０℃で遠心分離機で１分間２０００ｒｐｍで遠心することにより充填した。乾燥後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名HP-55）０．５ｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液８ｍLを加えて溶解した液をメス型の上に塗布して充填した。乾燥した後、HP-55の液を塗布した基盤シート用不織布を加圧下メス型に貼付した。３時間後に不織布を剥離することにより徐放性の２層マイクロニードル・シートを得た。
【００３０】
（実施例７）
実施例１から６で作成したマイクロニードル・シートをpH7.4の緩衝液に１０分間浸した後、超音波洗浄機に入れて３０秒間振動を加えた。実施例４のマイクロニードル・シートは振動を加えてもマイクロニードルはシート上に立ったままであった。一方、実施例１、２、３、５，６のマイクロニードルは根元部が溶解してシートから切り離されて倒れた。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
生分解性物質を基剤に用いて作成した徐放性マイクロニードルを体に穿刺して投与しても、生分解性物質は水に速やかに溶解しないので、マイクロニードルを構築したシートあるいは基盤から切り離すことができない。そこで、生分解性高分子物質を用いていったん薬物のマイクロカプセル化あるいはマイクロスフェア化を行った後にコンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストランなどの水溶性基剤を用いて溶解性マイクロニードルとする方法が考えられるが、マイクロニードルに含有できる薬物量が著しく低下する。そこで課題としては、これらの欠点を解決した生分解性物質を基剤とする徐放性マイクロニードルが求められている。
【００３２】
本発明により生分解性高分子物質を基剤とし、体に穿刺した後に基盤あるいは基盤シートから根元あるいは根元に近い部分が溶解することにより切り離すことができる徐放性マイクロニードルを提供することができる。
【符号の説明】
【００３３】
１      生分解性高分子物質を基剤とする徐放性マイクロニードル部
２      生分解性高分子物質と接着可能な水溶性物質を基剤とするマイクロニードル中間部
３      水溶性物質を基剤とするマイクロニードルの根元部
４      薬物などの目的物質を含有する生分解性高分子物質製のマイクロスフェアもしくはマイクロカプセル
【図１】
2018193301.tif 000003
【図２】
2018193301.tif 000004
【図３】
2018193301.tif 000005