(57)【要約】      （修正有）【課題】疣贅、伝染性軟属種、ケロイド、肥満性瘢痕及び皮膚がんから選択される病的状態による、皮膚の状態の治療用組成物及び方法の提供。【解決手段】イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤の組み合わせを利用する、対象の皮膚及び/又は粘膜表面に影響を及ぼす病的状態の治療用組成物及び方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
0.1％(wt/wt)以上8％(wt/wt)以下の最終濃度のイミキモド及び0.001％(wt/wt)以上0.1％(wt/wt)以下の最終濃度のタザロテンを含む医薬組成物。
【請求項２】
サリチル酸、尿素、α-ヒドロキシ酸及びβ-ヒドロキシ酸からなる群より選択される１又はそれより多い成分を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
対象の皮膚及び/又は粘膜表面に影響を及ぼす病的状態の治療のために提供される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
病的状態が、疣贅、伝染性軟属腫、ケロイド、肥満性瘢痕及び皮膚がんから選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
病的状態が、パピローマウイルスにより引き起こされる疣贅である、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
病的状態が、尋常性疣贅、扁平疣贅、尖圭コンジローマ又は尖圭疣贅(性器疣贅)及び足底疣贅から選択される疣贅である、請求項３〜５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７】
病的状態が、前がん性皮膚がん又は悪性皮膚がんである、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
病的状態が、黒色性及び非黒色性皮膚がん、光線性角化症、基底細胞がん、扁平上皮内がん又はボーエン病、上皮内黒色腫及びその他の切除不能ながん腫から選択される皮膚がんであるか、又は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、乳腺外ページェット病、悪性ほくろ、転移性皮膚黒色腫及び皮膚リーシュマニア病から選択される皮膚がんである、請求項３、４又は７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
病的状態が、原発性皮膚がん又は二次性皮膚がんである、請求項３、４、７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
病的状態が、対象の粘膜表面に影響を与える、請求項３〜９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
対象が、移植後に抗拒絶反応療法を受けているか又は受けていない移植患者であり得るヒトである、請求項３〜１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
タザロテンが、0.001％(wt/wt)以上0.1％(wt/wt)未満の最終濃度で医薬組成物中に提供され、タザロテン濃度とイミキモド濃度との比が1:5未満である、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
イミキモドが、3％(wt/wt)以上7％(wt/wt)以下の最終濃度で医薬組成物中に提供され、タザロテン濃度とイミキモド濃度との比が1:5未満である、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
イミキモドの浸透性の増大を可能にする、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
イミキモド及びタザロテンの組合せを含む医薬組成物が、相乗効果を有する、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
イミキモド及びタザロテンが、イソステアリン酸を含み得る溶媒、或いはイソステアリン酸と、アルコール、ジエチルセバケート及び/又は鉱油とを含む溶媒を含む製剤中に提供される、請求項１〜１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
50℃、40℃又は25℃の温度で４週間安定である、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
３回までの-20℃〜40℃の凍結/加温サイクル後に安定である、請求項１〜１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
局所的送達用に製剤化される、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
病巣内注入により投与される、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
パッケージに提供された、請求項１〜２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
イミキモドとタザロテンとの同時投与に用いるための、請求項１〜２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１つに記載の医薬組成物及び該医薬組成物の投与に有用なデバイスを含むキット。
【請求項２４】
デバイスが、スティック、テープ、遮断性アプリケーター及び遮断性バンデージからなる群より選択される、請求項２３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、2010年11月4日に提出された米国仮出願番号61/410,110の優先権を主張する。
【０００２】
今回記載する主題は、医療皮膚科学、より特定的には皮膚の状態の治療の分野に関する。具体的には、今回記載する主題は、イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤の組合せを含む、皮膚の病的状態を治療するための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
イミダゾキノリン化合物は、抗ウイルス及び抗腫瘍効果を含む、一定の有益な効果を提供することが示されている化合物のファミリーである。例えば、イミキモドは、対象に局所的に投与されるときに、局所Toll様受容体を活性化し、インターフェロン、したがってウイルス粒子による感染又はp53腫瘍抑制性がん遺伝子の変異に起因して過剰増殖する細胞に対する対象の免疫応答を増大する免疫調節物質である。イミキモドは、3.75%及び5%のクリームとして商業的に入手可能である。それは元々肛門性器疣贅に用いられ、現在は顔及び頭皮の光線性角化症及び表在性基底細胞がんについてFDAの承認を受けている。それは、尋常性疣贅、伝染性軟属腫、ケロイド、悪性ほくろ、扁平上皮内がん及び乳腺外ページェット病にも承認適応症外使用されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
イミキモドを用いる様々な皮膚の病的状態の治療の有望さが示されているが、その効能は限定的である。いくつかの症例では、皮膚に効果的に浸透することができないために、それは効果的でないことが証明されている。事実、イミキモドは、超角質化された(異常及び正常な)皮膚に効果的に浸透することができず、したがって、より分厚い皮膚が存在する領域、例えば対象の掌、足の裏、及び頭皮において顕著な効果を奏する能力が限定されている。例えば、疣贅は、より分厚い皮膚が存在し、かつ、イミキモドの効能が限定される領域において、しばしば見られる。そのため、より望ましくないその他の療法が採用される。このような療法は、著しい痛み、及び関連及び非関連の組織の局所的な破壊をもたらす、液体窒素、掻爬、レーザー、焼灼等の使用を含む。加えて、一次療法として含めることが十分に有益であることが立証されている局所的療法は非常に数が少ない。更に、イミキモドからの有益な効果は長期にわたる治療計画を要し、顔面及び生殖器の病斑についての結果を達成するために時に12〜16週の治療が必要とされ、このことは治療上の観点から不満足であり得るし、患者のコンプライアンスの障害を生じ得る。
【０００５】
レチノイド剤は、多様な有益な効果を奏することが示されており、かつ、多くの皮膚科学製品に用いられている一群の化合物である。例えば、タザロテンは、対象の細胞中のレチノイン酸受容体に作用して細胞増殖を低減する、レチノイン酸誘導体である。タザロテンは、0.05%及び0.1%のクリーム又はゲルとして商業的に入手可能である。それは、ざ瘡及び乾癬のような病変を含む超角質化及び上皮細胞増殖の疾患に用いられる。
【０００６】
イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤は、様々な皮膚の病的状態の治療用途に独立して用いられている。ある種の皮膚の病的状態は、異なる時点における交互の使用、例えば１日目のイミキモドの単独使用及び、次いで２日目のタザロテンの単独使用を用いる治療もされている；しかし、このような治療の効能は限定的であることが示されている。
【０００７】
イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤は、製剤化が比較的困難である。例えばイミキモドは可溶化するのが困難な化合物であることが周知であり、したがって、安定性及び適合性の問題としては、イミキモドを製剤中で関連(relevant)時間及び/又は関連温度で安定的に維持することを可能にするビヒクルを見つけるだけでなく、パッケージングが懸案事項にさえなり得ることについての課題も突きつけている。事実、パッケージングに関して、イミキモド製剤は、チューブでは多くのイミキモド製剤の安定的な保管を支持することができないので、しばしばチューブよりもむしろサシェ中に提供される。
【０００８】
イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤は、従来、同時に投与されることもなければ、単一の組成物中に一緒に組み合わせて提供されることもなかった。商業的に入手可能なイミキモド及び商業的に入手可能なタザロテンのような製品の独立した使用にも拘らず(異なる時点における交互の使用においての個体の使用でさえも)、これら化合物を単一の組成物に組み合わせることについての示唆はされてこなかった。事実、別個の商業製品中のイミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤の入手可能性をもって、そしてイミダゾキノリン化合物に関連する可溶性についての周知の難題(これは、イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤の両方を含む適合性かつ安定な組成物を提供する可能性に疑問を投げかける)に鑑みて、このような組合せを試みる理由はなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、例えば今回記載する主題の組成物を用いることによる、イミダゾキノリン化合物とレチノイド剤との同時投与を検討した。このような組成物について、イミダゾキノリン化合物若しくはレチノイド剤単独の投与又は異なる時点における交互の治療と比較して有益な効果を達成するために検討した。理論又はメカニズムに拘束されることを望まないが、超角質化を正常化する能力を有する本明細書に記載される組成物のレチノイド剤は、それとともに送達される活性物質の浸透を容易にすることができることについて検討する。更に検討するように、イミキモドのようなイミダゾキノリン化合物は、レチノイド剤との共投与により克服することができる浸透性の限定を有している。
【００１０】
本明細書で下記に特記するように、イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤の両方を含む単一の組成物の提供においては、予測されない有益な結果が達成される。有益な結果は、イミダゾキノリン化合物成分の浸透性の増大を含み、このことにより組成物の効能を増大することができ、イミダゾキノリン化合物及び/又はレチノイド剤による治療が以前には効果的でなかったか及び/又は過度又は過剰な刺激をもたらしていた位置及び病斑の治療を可能にすることができる。
【００１１】
この概要は、今回記載する主題のいくつかの実施態様及び多くの事例リストにおけるこれら実施態様の変形及び置換を記載する。この概要は、多数及び多様な実施態様の単なる例示にすぎない。与えられた実施態様の１又はそれより多い代表的特徴の記述も同様に例示である。このような実施態様は、典型的には、特徴が記述されて又は記述されることなく存在し得る；同様に、それらの特徴は、この概要に列挙されているか否かに拘らず、今回記載する主題のその他の実施態様に適用することができる。過剰な繰り返しを回避するために、この概要は、このような特徴の全ての可能な組合せを列挙又は示唆していない。
【００１２】
今回記載する主題は、対象の皮膚及び/又は粘膜表面の病的状態の治療に有用な組成物、医薬組成物、キット及び方法を含む。今回記載する主題の組成物は、イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤を含む。今回記載する主題の医薬組成物、方法及びキットは、今回記載する主題の組成物を利用する。
【００１３】
いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物は、イミキモド、レシキモド、ソチリモド又はそれらの混合である。いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物は、イミキモドである。いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物は、レシキモドである。いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物は、ソチリモドである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、レチノール、レチナール、レチニルアセテート、レチンアルデヒド(retinaldehyde)、レチニルパルミテート、レチノイン酸、レチニルプロピオネート、レチニルリノレエート、デヒドロレチノール、エレチネート、エレトリン(eretrin)、モトレチニド、タザロテン、イソトレチノイン、トレチノイン、アダパレン、ベキサロテン、フェンレチニド及びアリトレチノインからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、タザロテンである。いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物は、イミキモド、レシキモド及びソチリモドからなる群より選択され；レチノイド剤は、レチノール、レチナール、レチニルアセテート、レチンアルデヒド、レチニルパルミテート、レチノイン酸、レチニルプロピオネート、レチニルリノレエート、デヒドロレチノール、エレチネート、エレトリン、モトレチニド、タザロテン、イソトレチノイン、トレチノイン、アダパレン、ベキサロテン、フェンレチニド及びアリトレチノインからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物はイミキモドであり、レチノイド剤はタザロテンである。
【００１４】
いくつかの実施態様において、組成物は、更なる成分を更に含む。このような成分は、例えばサリチル酸、尿素、α-ヒドロキシ酸及びβ-ヒドロキシ酸を含み得る。いくつかの実施態様において、組成物は、サリチル酸を含む。いくつかの実施態様において、組成物は、尿素を含む。いくつかの実施態様において、組成物は、α-ヒドロキシ酸を含む。いくつかの実施態様において、組成物は、β-ヒドロキシ酸を含む。
【００１５】
いくつかの実施態様において、組成物は、対象の皮膚及び/又は粘膜表面に影響を及ぼす病的状態の治療のために提供される。
【００１６】
いくつかの実施態様において、組成物は、対象の皮膚に影響を及ぼす病的状態の治療のために提供される。いくつかの実施態様において、組成物は、対象の粘膜表面に影響を及ぼす病的状態の治療のために提供される。
【００１７】
いくつかの実施態様において、病的状態は、疣贅、伝染性軟属腫、ケロイド及び皮膚がんから選択される。
【００１８】
いくつかの実施態様において、病的状態は、疣贅である。いくつかの実施態様において、疣贅は、パピローマウイルスにより引き起こされる。いくつかの実施態様において、疣贅は、ヒトパピローマウイルス(HPV)により引き起こされる。いくつかの実施態様において、疣贅は、尋常性疣贅、扁平疣贅、尖圭コンジローマ又は尖圭疣贅(性器疣贅)及び足底疣贅から選択される。
【００１９】
いくつかの実施態様において、病的状態は、伝染性軟属腫である。
【００２０】
いくつかの実施態様において、病的状態は、ケロイド瘢痕である。いくつかの実施態様において、病的状態は、肥満性瘢痕である。
【００２１】
いくつかの実施態様において、病的状態は、皮膚がんである。いくつかの実施態様において、皮膚がんは、前がん性皮膚がんである。いくつかの実施態様において、皮膚がんは、悪性皮膚がんである。いくつかの実施態様において、皮膚がんは、黒色性及び非黒色性皮膚がん、光線性角化症、基底細胞がん、扁平上皮内がん又はボーエン病、上皮内黒色腫及びその他の切除不能ながん腫から選択される。いくつかの実施態様において、皮膚がんは、光線性角化症である。いくつかの実施態様において、皮膚がんは、原発性皮膚がんである。いくつかの実施態様において、皮膚がんは、二次性皮膚がんである。いくつかの実施態様において、皮膚がんは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、乳腺外ページェット病、悪性ほくろ、転移性皮膚黒色腫及び皮膚リーシュマニア病から選択される。
【００２２】
いくつかの実施態様において、対象は、ヒトである。いくつかの実施態様において、対象は、移植患者である。いくつかの実施態様において、対象は、移植後に、抗拒絶反応療法を受けている。
【００２３】
いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、約1% (wt/wt)〜約0.001% (wt/wt)の最終濃度で組成物中に提供される。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、約1% (wt/wt)〜約0.001% (wt/wt)の最終濃度で組成物中に提供される。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、約1% (wt/wt)〜約0.025% (wt/wt)の最終濃度で組成物中に提供される。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、約0.5% (wt/wt)〜約0.01% (wt/wt)の最終濃度で組成物中に提供される。
【００２４】
いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、約1% (wt/wt)〜約0.001% (wt/wt)の最終濃度で組成物中に提供されるタザロテンである。いくつかの実施態様において、タザロテンは、約1% (wt/wt)〜約0.001% (wt/wt)の最終濃度で組成物中に提供される。いくつかの実施態様において、タザロテンは、約1% (wt/wt)〜約0.025% (wt/wt)の最終濃度で組成物中に提供される。いくつかの実施態様において、タザロテンは、約0.5% (wt/wt)〜約0.01% (wt/wt)の最終濃度で組成物中に提供される。いくつかの実施態様において、タザロテンは、約1% (wt/wt)の濃度で提供される。いくつかの実施態様において、タザロテンは、約0.5% (wt/wt)の濃度で提供される。いくつかの実施態様において、タザロテンは、約0.1% (wt/wt)の濃度で提供される。いくつかの実施態様において、タザロテンは、約0.05% (wt/wt)の濃度で提供される。いくつかの実施態様において、タザロテンは、約0.01% (wt/wt)の濃度で提供される。いくつかの実施態様において、タザロテンは、約0.005% (wt/wt)の濃度で提供される。いくつかの実施態様において、タザロテンは、約0.001% (wt/wt)の濃度で提供される。
【００２５】
いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物は、約10% (wt/wt)〜約0.1% (wt/wt)の最終濃度で組成物中に提供される。いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物は、約7% (wt/wt)〜約3% (wt/wt)の最終濃度で組成物中に提供される。
【００２６】
いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物は、約10% (wt/wt)〜約0.1% (wt/wt)の最終濃度で組成物中に提供されるイミキモドである。いくつかの実施態様において、イミキモドは、約7% (wt/wt)〜約3% (wt/wt)の最終濃度で組成物中に提供される。いくつかの実施態様において、イミキモドは、約10% (wt/wt)の濃度で提供される。いくつかの実施態様において、イミキモドは、約5% (wt/wt)の濃度で提供される。いくつかの実施態様において、イミキモドは、約3.75% (wt/wt)の濃度で提供される。いくつかの実施態様において、イミキモドは、約1% (wt/wt)の濃度で提供される。いくつかの実施態様において、イミキモドは、約0.5% (wt/wt)の濃度で提供される。いくつかの実施態様において、イミキモドは、約0.1% (wt/wt)の濃度で提供される。
【００２７】
いくつかの実施態様において、組成物は、イミダゾキノリン化合物の浸透性の増大を可能にする。いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤の組合せを含む組成物は、相乗効果を有する。
【００２８】
いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤は、溶媒を含む製剤中に提供される。いくつかの実施態様において、溶媒は、イソステアリン酸を含む。いくつかの実施態様において、溶媒は、アルコール、ジエチルセバケート又は鉱油を更に含む。
【００２９】
いくつかの実施態様において、組成物は、50℃の温度で４週間実質的に安定である。いくつかの実施態様において、組成物は、40℃の温度で４週間実質的に安定である。いくつかの実施態様において、組成物は、25℃の温度で４週間実質的に安定である。いくつかの実施態様において、組成物は、３回までの-20℃〜40℃の凍結/加温サイクル後に実質的に安定である。
【００３０】
いくつかの実施態様において、組成物は、局所的送達用に製剤化される。いくつかの実施態様において、組成物は、病巣内注入用に製剤化される。
【００３１】
本明細書で特記するように、今回記載する主題は、この概要に及び本願を通じて記載される組成物を含む本明細書に記載される組成物の医薬組成物を含む。
【００３２】
今回記載する主題は、キットを更に含む。このようなキットは、この概要に及び本願を通じて記載される組成物及び該組成物の投与に有用なデバイスを含む。このようなデバイスは、例えばスティック、テープ、遮断性アプリケーター又は遮断性バンデージを含み得る。
【００３３】
今回記載する主題は、対象の皮膚及び/又は粘膜表面に影響を及ぼす病的状態の治療方法を更に含む。このような方法は、この概要に及び本願を通じて記載される組成物の使用を含む。方法は、対象に有効量の組成物を投与することを含む。いくつかの実施態様において、組成物は、対象の皮膚及び/又は粘膜表面の影響が及んだ部位に投与される。いくつかの実施態様において、組成物は、局所的に投与される。いくつかの実施態様において、組成物は、病巣内注入により投与される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１Ａ】図１Ａは、今回記載する主題の組成物を用いる治療前の対象の踵の疣贅の写真である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、今回記載する主題の組成物を用いる治療後の図１Ａの対象の踵の写真である。
【図２】図２は、5mg/cm2用量に基づいて浸透した、ng/cm2で算出された、局所的曝露の24時間後のイミキモドの累積的浸透性を示す棒グラフである。
【図３】図３は、5mg/cm2 用量に基づき浸透した、ng/cm2で算出された、イミキモドの累積的レセプター相レベルを示す経時変化である。
【図４】図４は、5mg/cm2用量に基づきng/cm2で算出されたイミキモドの、局所的曝露の24時間後のイミキモドの真皮レベルを示すで棒グラフある。
【図５】図５は、5mg/cm2用量に基づきng/cm2で算出されたイミキモドの、局所的曝露の24時間後のイミキモドの上皮レベルを示す棒グラフである。
【図６】図６は、5mg/cm2用量に基づきng/cm2で算出されたイミキモドの、局所的曝露の24時間後のイミキモドの真皮＋レセプターレベルを示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
今回記載する主題の１又はそれより多い実施態様の詳細をこの文書において説明する。この文書に記載される実施態様の改変及びその他の実施態様は、この文書に提供される情報の研究後に当業者に明らかとなるであろう。この文書に提供される情報及び特に、記載した例示的な実施態様の特定的な詳細は、主に明確な理解のために提供され、そこから理解されるものに不必要に限定するものではない。矛盾する場合、この文書の明細書が、定義を含めて統制する。
【００３６】
本明細書で用いる用語は当業者に十分に理解されると考えるが、今回記載する主題の説明を容易にするために定義を説明する。
【００３７】
そうでないと定義しない限り、本明細書で用いる全ての技術及び科学用語は、今回記載する主題が属する分野の当業者に共通に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書で記載されたものに類似又は等価の如何なる方法、デバイス及び材料も今回記載する主題の実施又は試験に用いることができるが、代表的な方法、デバイス及び材料を以下に記載する。
【００３８】
長年続いている特許法の慣行に従って、用語「a」、「an」及び「the」は、本願において用いられるとき、特許請求の範囲を含めて、「１又はそれより多い」を指す。よって、例えば、「a cell」と言及することは、複数のこのようなcellを含み、その他も同様とする。
【００３９】
そうでないと記載しない限り、本明細書及び請求の範囲で用いる成分量、反応条件のような特性、その他諸々を表す全ての数値は、全ての事例において、用語「約」により修飾されていると理解される。したがって、そうでないと記載しない限り、この明細書及び特許請求の範囲において規定された数値パラメータは、今回記載する主題によって得ようとする所望の特性に依存して変動し得る近似値である。
【００４０】
本明細書で用いるように、用語「約」は、値又は質量、重量、時間、容量、濃度若しくはパーセンテージについて言及するとき、特定量からの、いくつかの実施態様においては±20%、いくつかの実施態様においては±10%、いくつかの実施態様においては±5%、いくつかの実施態様においては±1%、いくつかの実施態様においては±0.5%及びいくつかの実施態様においては±0.1%の変化を包含することを意味する。なぜなら、このような変化は記載した方法を行うのに適切であるからである。
【００４１】
本明細書で用いるように、範囲は、ある特定値に「約」を付した値から及び/又は別の特定値に「約」を付した値までとして表すことができる。また、本明細書で開示される多くの値が存在し、各値はその値自体に加えて、当該特定値に「約」を付した値としても本明細書で開示されていると理解される。例えば、値「10」が開示されている場合、「約10」もまた開示されている。また、２つの特定単位間の各単位も開示されていると理解される。例えば、10及び15が開示されている場合、11、12、13及び14もまた開示されている。
【００４２】
今回記載する主題は、対象の皮膚及び/又は粘膜表面に影響を及ぼす病的状態の治療のための組成物及びこのような組成物の使用方法を含む。今回記載する主題の組成物は、イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤を含む。いくつかの実施態様において、組成物は、医薬組成物である。今回記載する主題の方法は、対象にイミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤を含む組成物の有効量を投与することを含む。今回記載する主題は、対象の皮膚及び/又は粘膜表面に影響を及ぼす病的状態の治療のための、本明細書で開示される組成物の使用を含む。
【００４３】
今回記載する主題は、効能が限定されているイミダゾキノリン化合物のペースト製剤に関連する課題を克服する。今回記載する主題は、イミダゾキノリン化合物単独(又はイミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤の異なる時点における交互の投与)にとってはこれまで分厚すぎるか又は無反応すぎた領域の治療を可能にする。今回記載する主題は、ある種の皮膚の病的状態について、破壊的で痛みの多い療法、例えば液体窒素、掻爬、レーザー、焼灼、手術による摘出等の代替法を提供する。
【００４４】
更に、今回記載する主題の組成物は、対象の粘膜表面に影響を及ぼす病的状態の治療に有用であり得る。従来、タザロテンのようなレチノイドは、典型的には、付随する刺激のために、粘膜表面には用いられてこなかった。しかしながら、実施例に記載するように、今回記載する主題の組成物は、以前から商業的に用いられてきたタザロテンの、より低い濃度における効能を可能にするという予測されない優れた結果を有する。このような低濃度は、対象に対する刺激の可能性を低減するので、今回記載する主題の組成物の実施態様では、口又は生殖器のような粘膜表面に対する使用を企図する。例えば、今回記載する主題の組成物が、病斑を手術により治療する必要性なしにウイルス病斑を治療するために子宮頸管キャップ中に提供され得ることについて検討する。このような病斑の手術による治療は、頸部の部分的な摘出を含み、妊娠の維持が困難であるか又は不能であるというような深刻な結果をもたらし得る。
【００４５】
理論又はメカニズムに拘束されることを望まないが、本明細書に記載される組成物中のイミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤の同時投与は、イミダゾキノリン化合物の浸透性の増大することにより、これまで効果的でないか又は十分に効果的ではなかった位置及び病斑におけるイミダゾキノリン化合物の効能を増大することを可能にすると考える。例えば、イミキモドが、超角質化された(異常及び正常な)皮膚に真皮のToll様受容体まで浸透することができないことにより、対象のより分厚い皮膚が存在する領域、例えば掌、足の裏及び頭皮において顕著な効果を有する可能性が限定されている。疣贅は、掌、足の裏及びイミキモドの効能が限定されている爪周囲領域においてしばしば見られる。
【００４６】
本明細書で用いるように、用語「浸透性の増大」は、イミダゾキノリン化合物の浸透性に関して、今回記載する主題によるイミダゾキノリン化合物とレチノイド剤との組合せによる作用の増大を指す。そのため、増大は、今回記載する主題の組成物を投与するときの投与部位に対するイミダゾキノリン化合物の浸透性と比較した、レチノイド剤を併用投与することなく投与するときの投与部位、例えば病斑に対するイミダゾキノリン化合物の浸透性について言及する。浸透性は、例えば下記の参照文献(これらの全てが参照により本明細書に組み込まれる)：DePaula, Martins, and Bentley, “Development and validation of HPLC method for imiquimod determination in skin penetration studies,” Biomed Chromatogr 22(12): 1416-23 (2008); Owens ML, Bridson WE, Smith SL, Myers JA, Fox TL, and Wells TM, “Percutaneous penetration of Aldara cream, 5% during the topical treatment of genital and perianal warts,” Prim Care Update Ob Gyns. 5(4):151 (1998)に記載されるようなフランツ型拡散セルを用いて、評価することができる。
【００４７】
本明細書で用いるように、用語「イミダゾキノリン化合物」は、イミキモド(1-(2-メチルプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン)、レシキモド(4-アミノ-α, α-ジメチル-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール)、ソチリモド(2-メチル-1-(2-メチルプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-4-アミン)及びそれらの類似体を含む。用語「イミダゾキノリン化合物」は、Stanley (2002) Clin. Exp. Dermatol. 27(7):571-577; Jones (2003) Curr. Opin. Investig. Drugs 4(2):214-218;及び米国特許番号4,689,338; 5,389,640; 5,268,376; 4,929,624; 5,266,575; 5,352,784; 5,494,916; 5,482,936; 5,346,905; 5,395,937; 5,238,944;及び5,525,612;及び米国特許出願公開番号2008/0213308; 2009/0182004; 2009/0182005; 2011/0217323; 2011/0245289;及び2011/0250237 (これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたものを含む、当業者に公知のその他のイミダゾキノリン化合物及びその誘導体を更に含む。イミダゾキノリン化合物は、Toll様受容体アゴニスト又はアクチベータ、例えばTLR-7として有用性を有することを特記する。今回記載する主題のいくつかの実施態様において、組成物は、Toll様受容体アゴニスト及びレチノイド剤を含み得る。イミダゾキノリンファミリーの化合物であるイミキモドは、抗ウイルス及び抗腫瘍効果の両方を示すことが示されている(Dieboldら “Innate antiviral responses by means of toll-like receptor (TLR)-7-mediated recognition of single-stranded RNA”. Science 204;303: 1529-1531; Barnetsonら “Imiquimod induced regression of clinically diagnosed superficial basal cell carcinoma is associated with early infiltration by CD4 T cells and dendritic cells”. Clin. Exp. Dermatol 2004;29: 639-643)。
【００４８】
理論又はメカニズムに拘束されることを望まないが、イミキモドは、TLR-7を介して作用するようである(Hemmiら “Small antiviral compounds activate immune cells via the TLR 7 MyD88-dependent signaling pathway”. Nat. Immunol 2002; 3:196-200)。イミキモドは、浸潤性皮膚がん、通常は扁平上皮がん(SCC)に入って光線性角化症(AK)の進行を阻害することができる。イミキモドは直接的な抗腫瘍作用を有しないようであるが(Schonら “Tumor-selective induction of apoptosis and the small-molecule immune response modifier imiquimod.” J Natl.Cancer lnst. 2003, 95:1138-49)、皮膚の腫瘍を含む様々な腫瘍に対する効能を示している。
【００４９】
本明細書で用いるように、用語「レチノイド剤」は、ビタミンＡ(レチノール)の一般構造及びレチノールと類似の生物学的及び薬理学的活性を有する当該構造の変形を有する化合物を指す。レチノイドの例は、限定されないが、レチノール、レチナール、レチニルアセテート、レチンアルデヒド、レチニルパルミテート、レチノイン酸、レチニルプロピオネート、レチニルリノレエート、デヒドロレチノール、エレチネート、エレトリン、モトレチニド、タザロテン、イソトレチノイン、トレチノイン、アダパレン、ベキサロテン、フェンレチニド及びアリトレチノインを含む。
【００５０】
本書を研究して当業者が理解するように、いくつかの事例においては、本明細書に記載される組成物中の更なる成分を含むことが望ましい。このような更なる成分の例は、限定されないが、サリチル酸、尿素、α-ヒドロキシ酸及びβ-ヒドロキシ酸を含む。当業者は、様々な更なる成分、例えばプロピレングリコールのようなビヒクルエンハンサーが、クレーム組成物の一定の実施態様において、有益に提供され得ることを即座に理解するであろう。
【００５１】
今回記載する主題の組成物は、対象の皮膚及び粘膜表面(口及び生殖器)に影響を与える様々な病的状態の治療に有用である。このような病的状態は、疣贅、伝染性軟属腫、ケロイド及び皮膚がんを含む。
【００５２】
用語「疣贅」は、本明細書で用いるように、対象の任意の位置におけるパピローマウイルスにより引き起こされる成長を指し、限定されないが、尋常性疣贅、扁平疣贅、尖圭コンジローマ又は尖圭疣贅(性器疣贅)及び足底疣贅のような、ヒトパピローマウイルス(HPV)により引き起こされる疣贅を含む。
【００５３】
伝染性軟属腫は、伝染性軟属腫ウイルス(MCV)として公知のポックスウイルス科の一群のウイルスにより引き起こされる感染症である。
【００５４】
用語「ケロイド」は、本明細書で用いるように、皮膚の損傷部位に起こる瘢痕組織の過剰成長をもたらすケロイド瘢痕を含む。用語ケロイドは元の皮膚損傷の境界を越えて移動する傾向を有する瘢痕の過剰成長を指すために用いられ、肥満性瘢痕はそれほど移動しない、生じた瘢痕を指すために用いられる用語であるが、本明細書で用いるように、用語「ケロイド」は、ケロイド瘢痕及び肥満性瘢痕の両方を含み、これらは両方とも痒み及び痛みを伴い得る瘢痕組織の過剰成長を特徴とする。
【００５５】
本明細書で用いるように、用語「皮膚がん」は、悪性及び前がん性皮膚がんに言及するために用いられる。そのため、用語「皮膚がん」は、黒色性及び非黒色性皮膚がん、光線性角化症、基底細胞がん、扁平上皮内がん又はボーエン病、上皮内黒色腫及びその他の切除不能ながん腫を含む。用語「皮膚がん」は、皮膚の原発性及び二次性のがんの両方を指す。この点について、この用語は、原発性皮膚がん又は皮膚に転移する別のがんにより引き起こされる転移性の病斑を含む。更に、この用語は、下記の非限定的な例：皮膚Ｔ細胞リンパ腫、乳腺外ページェット病、悪性ほくろ、転移性皮膚黒色腫及び皮膚リーシュマニア病を含む。参照により本明細書に組み込まれるJackson及びCallen, (In Press) Chapter 128: Immunomodulators. In Bolognia, Jorizzo及びRapini Dermatology第３版を参照されたい。
【００５６】
本明細書で用いるように、用語「治療」又は「治療すること」は、限定されないが、予防的処置及び治療的処置を含む、対象の皮膚及び/又は粘膜表面に影響を及ぼす病的状態の全ての処置に関する。そのため、用語治療又は治療することは、限定されないが：病的状態の進行を阻害すること；病的状態の進展を停止又は阻害すること；病的状態の重篤度を低減すること；病的状態に関連する症状を改善すること又は緩和すること；及び病的状態又は１若しくはそれより多い病的状態に関連する症状の減退を引き起こすことを含む。例えば、治療又は治療することは、限定されないが：サイズ及び厚さ及び超角質化の低減；痛みの低減；痒みの低減；実際の治療領域ではないが隣接する炎症の低減(局所的に適用した区域から離れた発赤及び腫れ)；病斑の数の低減；新たな病斑の発生の低減、治療した領域を超えた病斑の消散(「フィールド効果」)及び例えば免疫監視の増大に起因する寛解率の低減を含み得る。
【００５７】
本明細書で用いるように、用語「有効量」は、治療される病的状態の治療を提供するのに十分な服用量を指す。これは、患者、病的状態及び発効する治療に依存して変動し得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢及び全身状態、用いる具体的なキャリア又はアジュバント、投与の態様等に依存して、対象毎に変動する。そのため、有効量は、具体的な状況に基づいて変動し、適切な有効量は、特定の症例において、ルーチンの実験だけを用いて当業者が決定することができる。
【００５８】
本明細書で用いるように、用語「対象」は、ヒト及び動物対象の両方を含む。かくして、獣医学療法的使用が今回記載する主題によって提供される。そのため、今回記載する主題は、ヒト及び非ヒト霊長類並びにアムールトラのような危機に瀕していることに起因して重要な哺乳動物；ヒトが消費するために農場で育てられた動物のような経済的に重要な哺乳動物；及び/又はペットとして又は動物園で飼育されている動物のようなヒトにとって社会的に重要な動物のような哺乳動物の治療を提供する。このような動物の例は、限定されないが：ネコ及びイヌのような肉食動物；ブタ、成豚及びイノシシを含むイノシシ科の動物；畜牛、雄牛、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、野牛、ラクダ及びウマのような反芻動物及び/又は有蹄動物を含む。この用語は、特定の年齢又は性別を意味しない。よって、成熟及び新生の対象並びに胎児を、雄性又は雌性を問わず、包摂することを意図する。
【００５９】
検討した対象は、特に抗拒絶反応療法を使い過ぎた後に、がんが進展するリスクにあり得る移植患者を含む。このような対象は、例えばより悪性である傾向にあり、これら対象の死の重要な原因である、扁平上皮がんを進展し得る。今回記載する主題の組成物及び方法は、このような移植患者において化学的予防のために用いることができる。
【００６０】
本明細書に提示されるように、同一の組成物中にイミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤を含むことは、別々に投与されるときの効能と比較して、組成物の成分の効能を増大する。いくつかの実施態様において、効能の増大は相加効果よりも大きく、イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤の組合せは、相乗効果を有すると説明することができる。
【００６１】
本明細書で用いるように、「シナジー」及び「相乗効果」は、少なくとも２つの化合物の組成物において、組成物の成分、例えば１つの活性な化合物単独の効果と比較したときの、測定可能な効果の実質的な上昇を指し得る。測定可能な効果は、例えば厚み及び超角質化の低減、痛みの低減、実際の治療領域ではないが隣接する炎症(局所的に適用した区域から離れた発赤及び腫れ)、単純な局所的刺激よりもむしろ免疫認識を示す、新たな病斑がより少ないこと又は低減及び全身的認識(systemic recognition)又は「フィールド効果」を示す、治療領域を超える疣贅の消散を含み得る。
【００６２】
シナジーは、化合物ブレンドに特異的な特徴であり、例えば成分の任意のランダムな組合せの相加効果に唯一起因するであろう上昇のバックグラウンドレベルを超えるものである。この組合せは、臨床的な相乗効果を示している。
【００６３】
いくつかの実施態様において、測定可能な効果の実質的な上昇は、シナジー係数として表すことができる。シナジー係数は、測定された組成物の効果と測定された比較組成物の効果との間の比較の表現である。比較組成物は、組成物の成分、例えばイミキモドであり得る。いくつかの実施態様において、シナジー係数は、完全組成物及び比較組成物の濃度の差を調整することができる。
【００６４】
シナジー係数は、以下のようにして算出することができる。活性比(R)は、組成物の効果の% (AB)を比較組成物の効果の% (Xn)で除算することにより、以下のようにして算出することができる。
R = AB/Xn.                                  式１
【００６５】
濃度調整係数(F)は、組成物中の比較組成物の濃度(Cn)、すなわち% (wt/wt)又は% (vol/vol)に基づいて、以下のようにして算出することができる。
F = 100/Cn                                  式２
【００６６】
そして、シナジー係数(S)は、活性比(R)と濃度調整係数(F)とを積算することにより、以下のようにして算出することができる。
S = (R)(F)                                  式３
【００６７】
そのため、シナジー係数(S)は、以下のようにしても算出することができる。
S = [(AB/Xn)(100)]/Cn                        式４
【００６８】
式４において、ABはブレンドの効果の%として表され、Xnは比較組成物(Xn)の効果の%として表され、Cnはブレンド中の比較組成物の濃度% (wt/wt)又は% (vol/vol)として表される。シナジー係数の算出に係る更なる情報は、この文書で説明する実施例において見出すことができる。
【００６９】
いくつかの実施態様において、約1.1、1.2、1.3、1.4又は1.5のシナジー係数が実質的であり得、商業的に望ましい。その他の実施態様において、シナジー係数は、限定されないが約1.8、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0及び4.5を含む、約1.6〜約 5であり得る。その他の実施態様において、シナジー係数は、限定されないが約10、15、20、25、30、35、40及び45を含む、約5〜50であり得る。その他の実施態様において、シナジー係数は、限定されないが約50、75、100、125、150、200、250、300、350、400及び450を含む、約50〜約500又はそれ以上であり得る。約500、1000又は5000の任意のシナジー係数もまた、組成物の実施態様の範囲内を企図する。
【００７０】
広範囲のシナジーを本発明の様々な実施態様において見出すことができることを前提として、シナジー係数は所定の数「よりも大きい」と説明することができ、したがって、下限値及び上限値を有する範囲の境界内であることに必ずしも限定されるものではないことを明示的に特記する。同様に、本発明のいくつかの実施態様において、一定の低いシナジー係数又は範囲のより低い端点は、明示的に排除される。したがって、いくつかの実施態様において、シナジーは、このような実施態様についてシナジーの下限を構成する所定の数「よりも大きい」と表現することができる。例えば、いくつかの実施態様において、シナジー係数は、25に等しいか又はそれよりも大きい；このような実施態様においては、25よりも低い全てのシナジー係数は、実質的であるとしても、明示的に排除される。
【００７１】
いくつかの実施態様において、組成物に関連するシナジー又は相乗効果は、Colby, S. R., 「Calculating synergistic and antagonistic responses of herbicide combinations」 Weeds (1967) 15:1, pp. 20-22 (参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるものと類似の算出式を用いて、測定することができる。この点について、下記の式を用いて２つの化合物(化合物X及び化合物Y)を含む組成物の、期待された効果の% (E)を表現するのに用いることができる。
E = X + Y - (X*Y/100)                        式５
【００７２】
式５において、Xは、組成物中の化合物Xの、測定された実際の効果の%であり、Yは、組成物の化合物Yの、測定された実際の効果の% (A)である。次いで、組成物の期待された効果の% (E)を、組成物の測定された実際の効果の%と比較する。測定された実際の効果の% (A)が、式により算出された、期待された効果の% (E)とは異なる場合、その差は、化合物の相互作用に起因する。かくして、組成物は、A > Eのとき、シナジー(化合物の正の相互作用)を有する。更に、A < Eのとき、負の相互作用(アンタゴニズム)が存在する。
【００７３】
本明細書に特記するように及び当業者に公知のように、イミダゾキノリン化合物は可溶性についての周知の難題を有し、イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤の両方を含む適合性かつ安定な組成物を提供することの可能性に疑問を投げかける。このような難題にも拘らず、本発明者らは組成物について検討し、驚くべきことに、イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤を、予測されない有益な特性を有する単一の組成物に製剤化することができることを発見した(より詳細には実施例を参照)。このような有益な特性は、組成物の物理的安定性及び化学的安定性を含む。
【００７４】
安定性は、今回記載する主題の組成物の実施態様に特異的な特徴である。いくつかの実施態様において、組成物は、約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54又は55℃までの温度で、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34又は35日間実質的に安定である。いくつかの実施態様において、組成物は、50℃の温度で４週間実質的に安定である。いくつかの実施態様において、組成物は、40℃の温度で４週間実質的に安定である。いくつかの実施態様において、組成物は、25℃の温度で４週間実質的に安定である。いくつかの実施態様において、組成物は、３回までの-20℃〜40℃の凍結/加温サイクル後に実質的に安定である。本明細書で用いるように、用語「実質的に安定」は、物理的及び/又は化学的安定性を指し得る。当業者に認識されるように、用語「実質的に安定」は、一定の条件下において、最初(すなわち、組成物の特定のバッチが最初に製造されるとき)の組成物と比較した、組成物の安定性を指し得る。この点について、当業者に認識されるように、１つの態様においては、組成物の具体的な実施態様の安定性を以下のようにして測定することができる：組成物の実施態様のバッチを製造し、組成物のサンプル(コントロールサンプル)の最初の評価を作成し、組成物のサンプルを興味ある状態に付し(例えば、特定の温度で特定時間保管) (テストサンプル)、テストサンプルの評価を作成し、コントロールサンプルの評価をテストサンプルの評価と比較する。いくつかの事例においては、安定性を評価するために、コントロールサンプル及びテストサンプル中のイミダゾキノリン化合物量及びレチノイド剤量を測定及び比較することが望ましい。算出は、テストサンプル中に存在する量が、コントロールサンプル中にある量の100% ± 20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5又は0.1%であるか否かを決定することにより行うことができる。
【００７５】
いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤が互いに特定の比で提供される組成物が提供される。例えば、いくつかの実施態様において、イミキモド及びレチノイド剤は、約20:1〜約1:20の比(ここで、比は重量比である)で提供される。いくつかの実施態様において、イミキモド及びレチノイド剤は、約20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19又は1:20の比で提供される。
【００７６】
いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物は、約10% (wt/wt)〜約0.1% (wt/wt)の最終濃度で組成物中に提供される。いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物は、約7%〜約3% (wt/wt)の最終濃度で提供される。いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物は、約10.00%、9.99%、9.98%、9.97%、9.96%、9.95%、9.94%、9.93%、9.92%、9.91%、9.90%、9.89%、9.88%、9.87%、9.86%、9.85%、9.84%、9.83%、9.82%、9.81%、9.80%、9.79%、9.78%、9.77%、9.76%、9.75%、9.74%、9.73%、9.72%、9.71%、9.70%、9.69%、9.68%、9.67%、9.66%、9.65%、9.64%、9.63%、9.62%、9.61%、9.60%、9.59%、9.58%、9.57%、9.56%、9.55%、9.54%、9.53%、9.52%、9.51%、9.50%、9.49%、9.48%、9.47%、9.46%、9.45%、9.44%、9.43%、9.42%、9.41%、9.40%、9.39%、9.38%、9.37%、9.36%、9.35%、9.34%、9.33%、9.32%、9.31%、9.30%、9.29%、9.28%、9.27%、9.26%、9.25%、9.24%、9.23%、9.22%、9.21%、9.20%、9.19%、9.18%、9.17%、9.16%、9.15%、9.14%、9.13%、9.12%、9.11%、9.10%、9.09%、9.08%、9.07%、9.06%、9.05%、9.04%、9.03%、9.02%、9.01%、9.00%、8.99%、8.98%、8.97%、8.96%、8.95%、8.94%、8.93%、8.92%、8.91%、8.90%、8.89%、8.88%、8.87%、8.86%、8.85%、8.84%、8.83%、8.82%、8.81%、8.80%、8.79%、8.78%、8.77%、8.76%、8.75%、8.74%、8.73%、8.72%、8.71%、8.70%、8.69%、8.68%、8.67%、8.66%、8.65%、8.64%、8.63%、8.62%、8.61%、8.60%、8.59%、8.58%、8.57%、8.56%、8.55%、8.54%、8.53%、8.52%、8.51%、8.50%、8.49%、8.48%、8.47%、8.46%、8.45%、8.44%、8.43%、8.42%、8.41%、8.40%、8.39%、8.38%、8.37%、8.36%、8.35%、8.34%、8.33%、8.32%、8.31%、8.30%、8.29%、8.28%、8.27%、8.26%、8.25%、8.24%、8.23%、8.22%、8.21%、8.20%、8.19%、8.18%、8.17%、8.16%、8.15%、8.14%、8.13%、8.12%、8.11%、8.10%、8.09%、8.08%、8.07%、8.06%、8.05%、8.04%、8.03%、8.02%、8.01%、8.00%、7.99%、7.98%、7.97%、7.96%、7.95%、7.94%、7.93%、7.92%、7.91%、7.90%、7.89%、7.88%、7.87%、7.86%、7.85%、7.84%、7.83%、7.82%、7.81%、7.80%、7.79%、7.78%、7.77%、7.76%、7.75%、7.74%、7.73%、7.72%、7.71%、7.70%、7.69%、7.68%、7.67%、7.66%、7.65%、7.64%、7.63%、7.62%、7.61%、7.60%、7.59%、7.58%、7.57%、7.56%、7.55%、7.54%、7.53%、7.52%、7.51%、7.50%、7.49%、7.48%、7.47%、7.46%、7.45%、7.44%、7.43%、7.42%、7.41%、7.40%、7.39%、7.38%、7.37%、7.36%、7.35%、7.34%、7.33%、7.32%、7.31%、7.30%、7.29%、7.28%、7.27%、7.26%、7.25%、7.24%、7.23%、7.22%、7.21%、7.20%、7.19%、7.18%、7.17%、7.16%、7.15%、7.14%、7.13%、7.12%、7.11%、7.10%、7.09%、7.08%、7.07%、7.06%、7.05%、7.04%、7.03%、7.02%、7.01%、7.00%、6.99%、6.98%、6.97%、6.96%、6.95%、6.94%、6.93%、6.92%、6.91%、6.90%、6.89%、6.88%、6.87%、6.86%、6.85%、6.84%、6.83%、6.82%、6.81%、6.80%、6.79%、6.78%、6.77%、6.76%、6.75%、6.74%、6.73%、6.72%、6.71%、6.70%、6.69%、6.68%、6.67%、6.66%、6.65%、6.64%、6.63%、6.62%、6.61%、6.60%、6.59%、6.58%、6.57%、6.56%、6.55%、6.54%、6.53%、6.52%、6.51%、6.50%、6.49%、6.48%、6.47%、6.46%、6.45%、6.44%、6.43%、6.42%、6.41%、6.40%、6.39%、6.38%、6.37%、6.36%、6.35%、6.34%、6.33%、6.32%、6.31%、6.30%、6.29%、6.28%、6.27%、6.26%、6.25%、6.24%、6.23%、6.22%、6.21%、6.20%、6.19%、6.18%、6.17%、6.16%、6.15%、6.14%、6.13%、6.12%、6.11%、6.10%、6.09%、6.08%、6.07%、6.06%、6.05%、6.04%、6.03%、6.02%、6.01%、6.00%、5.99%、5.98%、5.97%、5.96%、5.95%、5.94%、5.93%、5.92%、5.91%、5.90%、5.89%、5.88%、5.87%、5.86%、5.85%、5.84%、5.83%、5.82%、5.81%、5.80%、5.79%、5.78%、5.77%、5.76%、5.75%、5.74%、5.73%、5.72%、5.71%、5.70%、5.69%、5.68%、5.67%、5.66%、5.65%、5.64%、5.63%、5.62%、5.61%、5.60%、5.59%、5.58%、5.57%、5.56%、5.55%、5.54%、5.53%、5.52%、5.51%、5.50%、5.49%、5.48%、5.47%、5.46%、5.45%、5.44%、5.43%、5.42%、5.41%、5.40%、5.39%、5.38%、5.37%、5.36%、5.35%、5.34%、5.33%、5.32%、5.31%、5.30%、5.29%、5.28%、5.27%、5.26%、5.25%、5.24%、5.23%、5.22%、5.21%、5.20%、5.19%、5.18%、5.17%、5.16%、5.15%、5.14%、5.13%、5.12%、5.11%、5.10%、5.09%、5.08%、5.07%、5.06%、5.05%、5.04%、5.03%、5.02%、5.01%、5.00%、4.99%、4.98%、4.97%、4.96%、4.95%、4.94%、4.93%、4.92%、4.91%、4.90%、4.89%、4.88%、4.87%、4.86%、4.85%、4.84%、4.83%、4.82%、4.81%、4.80%、4.79%、4.78%、4.77%、4.76%、4.75%、4.74%、4.73%、4.72%、4.71%、4.70%、4.69%、4.68%、4.67%、4.66%、4.65%、4.64%、4.63%、4.62%、4.61%、4.60%、4.59%、4.58%、4.57%、4.56%、4.55%、4.54%、4.53%、4.52%、4.51%、4.50%、4.49%、4.48%、4.47%、4.46%、4.45%、4.44%、4.43%、4.42%、4.41%、4.40%、4.39%、4.38%、4.37%、4.36%、4.35%、4.34%、4.33%、4.32%、4.31%、4.30%、4.29%、4.28%、4.27%、4.26%、4.25%、4.24%、4.23%、4.22%、4.21%、4.20%、4.19%、4.18%、4.17%、4.16%、4.15%、4.14%、4.13%、4.12%、4.11%、4.10%、4.09%、4.08%、4.07%、4.06%、4.05%、4.04%、4.03%、4.02%、4.01%、4.00%、3.99%、3.98%、3.97%、3.96%、3.95%、3.94%、3.93%、3.92%、3.91%、3.90%、3.89%、3.88%、3.87%、3.86%、3.85%、3.84%、3.83%、3.82%、3.81%、3.80%、3.79%、3.78%、3.77%、3.76%、3.75%、3.74%、3.73%、3.72%、3.71%、3.70%、3.69%、3.68%、3.67%、3.66%、3.65%、3.64%、3.63%、3.62%、3.61%、3.60%、3.59%、3.58%、3.57%、3.56%、3.55%、3.54%、3.53%、3.52%、3.51%、3.50%、3.49%、3.48%、3.47%、3.46%、3.45%、3.44%、3.43%、3.42%、3.41%、3.40%、3.39%、3.38%、3.37%、3.36%、3.35%、3.34%、3.33%、3.32%、3.31%、3.30%、3.29%、3.28%、3.27%、3.26%、3.25%、3.24%、3.23%、3.22%、3.21%、3.20%、3.19%、3.18%、3.17%、3.16%、3.15%、3.14%、3.13%、3.12%、3.11%、3.10%、3.09%、3.08%、3.07%、3.06%、3.05%、3.04%、3.03%、3.02%、3.01%、3.00%、2.99%、2.98%、2.97%、2.96%、2.95%、2.94%、2.93%、2.92%、2.91%、2.90%、2.89%、2.88%、2.87%、2.86%、2.85%、2.84%、2.83%、2.82%、2.81%、2.80%、2.79%、2.78%、2.77%、2.76%、2.75%、2.74%、2.73%、2.72%、2.71%、2.70%、2.69%、2.68%、2.67%、2.66%、2.65%、2.64%、2.63%、2.62%、2.61%、2.60%、2.59%、2.58%、2.57%、2.56%、2.55%、2.54%、2.53%、2.52%、2.51%、2.50%、2.49%、2.48%、2.47%、2.46%、2.45%、2.44%、2.43%、2.42%、2.41%、2.40%、2.39%、2.38%、2.37%、2.36%、2.35%、2.34%、2.33%、2.32%、2.31%、2.30%、2.29%、2.28%、2.27%、2.26%、2.25%、2.24%、2.23%、2.22%、2.21%、2.20%、2.19%、2.18%、2.17%、2.16%、2.15%、2.14%、2.13%、2.12%、2.11%、2.10%、2.09%、2.08%、2.07%、2.06%、2.05%、2.04%、2.03%、2.02%、2.01%、2.00%、1.99%、1.98%、1.97%、1.96%、1.95%、1.94%、1.93%、1.92%、1.91%、1.90%、1.89%、1.88%、1.87%、1.86%、1.85%、1.84%、1.83%、1.82%、1.81%、1.80%、1.79%、1.78%、1.77%、1.76%、1.75%、1.74%、1.73%、1.72%、1.71%、1.70%、1.69%、1.68%、1.67%、1.66%、1.65%、1.64%、1.63%、1.62%、1.61%、1.60%、1.59%、1.58%、1.57%、1.56%、1.55%、1.54%、1.53%、1.52%、1.51%、1.50%、1.49%、1.48%、1.47%、1.46%、1.45%、1.44%、1.43%、1.42%、1.41%、1.40%、1.39%、1.38%、1.37%、1.36%、1.35%、1.34%、1.33%、1.32%、1.31%、1.30%、1.29%、1.28%、1.27%、1.26%、1.25%、1.24%、1.23%、1.22%、1.21%、1.20%、1.19%、1.18%、1.17%、1.16%、1.15%、1.14%、1.13%、1.12%、1.11%、1.10%、1.09%、1.08%、1.07%、1.06%、1.05%、1.04%、1.03%、1.02%、1.01%、1.00%、0.99%、0.98%、0.97%、0.96%、0.95%、0.94%、0.93%、0.92%、0.91%、0.90%、0.89%、0.88%、0.87%、0.86%、0.85%、0.84%、0.83%、0.82%、0.81%、0.80%、0.79%、0.78%、0.77%、0.76%、0.75%、0.74%、0.73%、0.72%、0.71%、0.70%、0.69%、0.68%、0.67%、0.66%、0.65%、0.64%、0.63%、0.62%、0.61%、0.60%、0.59%、0.58%、0.57%、0.56%、0.55%、0.54%、0.53%、0.52%、0.51%、0.50%、0.49%、0.48%、0.47%、0.46%、0.45%、0.44%、0.43%、0.42%、0.41%、0.40%、0.39%、0.38%、0.37%、0.36%、0.35%、0.34%、0.33%、0.32%、0.31%、0.30%、0.29%、0.28%、0.27%、0.26%、0.25%、0.24%、0.23%、0.22%、0.21%、0.20%、0.19%、0.18%、0.17%、0.16%、0.15%、0.14%、0.13%、0.12%、0.11%又は0.10% (wt/wt)の最終濃度で提供される。いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供され、イミキモド、レシキモド及びソチリモドから選択される。いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるイミキモドである。いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるレシキモドである。いくつかの実施態様において、イミダゾキノリン化合物は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるソチリモドである。
【００７７】
いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、約1% (wt/wt)〜約0.001% (wt/wt)の最終濃度で組成物中に提供される。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、約1% (wt/wt)〜約0.025% (wt/wt)の最終濃度で提供される。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、約0.5% (wt/wt)〜約0.01% (wt/wt)の濃度で提供される。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、約1.000%, 0.999%, 0.998%, 0.997%, 0.996%, 0.995%, 0.994%, 0.993%, 0.992%, 0.991%, 0.990%, 0.989%, 0.988%, 0.987%, 0.986%, 0.985%, 0.984%, 0.983%, 0.982%, 0.981%, 0.980%, 0.979%, 0.978%, 0.977%, 0.976%, 0.975%, 0.974%, 0.973%, 0.972%, 0.971%, 0.970%, 0.969%, 0.968%, 0.967%, 0.966%, 0.965%, 0.964%, 0.963%, 0.962%, 0.961%, 0.960%, 0.959%, 0.958%, 0.957%, 0.956%, 0.955%, 0.954%, 0.953%, 0.952%, 0.951%, 0.950%, 0.949%, 0.948%, 0.947%, 0.946%, 0.945%, 0.944%, 0.943%, 0.942%, 0.941%, 0.940%, 0.939%, 0.938%, 0.937%, 0.936%, 0.935%, 0.934%, 0.933%, 0.932%, 0.931%, 0.930%, 0.929%, 0.928%, 0.927%, 0.926%, 0.925%, 0.924%, 0.923%, 0.922%, 0.921%, 0.920%, 0.919%, 0.918%, 0.917%, 0.916%, 0.915%, 0.914%, 0.913%, 0.912%, 0.911%, 0.910%, 0.909%, 0.908%, 0.907%, 0.906%, 0.905%, 0.904%, 0.903%, 0.902%, 0.901%, 0.900%, 0.899%, 0.898%, 0.897%, 0.896%, 0.895%, 0.894%, 0.893%, 0.892%, 0.891%, 0.890%, 0.889%, 0.888%, 0.887%, 0.886%, 0.885%, 0.884%, 0.883%, 0.882%, 0.881%, 0.880%, 0.879%, 0.878%, 0.877%, 0.876%, 0.875%, 0.874%, 0.873%, 0.872%, 0.871%, 0.870%, 0.869%, 0.868%, 0.867%, 0.866%, 0.865%, 0.864%, 0.863%, 0.862%, 0.861%, 0.860%, 0.859%, 0.858%, 0.857%, 0.856%, 0.855%, 0.854%, 0.853%, 0.852%, 0.851%, 0.850%, 0.849%, 0.848%, 0.847%, 0.846%, 0.845%, 0.844%, 0.843%, 0.842%, 0.841%, 0.840%, 0.839%, 0.838%, 0.837%, 0.836%, 0.835%, 0.834%, 0.833%, 0.832%, 0.831%, 0.830%, 0.829%, 0.828%, 0.827%, 0.826%, 0.825%, 0.824%, 0.823%, 0.822%, 0.821%, 0.820%, 0.819%, 0.818%, 0.817%, 0.816%, 0.815%, 0.814%, 0.813%, 0.812%, 0.811%, 0.810%, 0.809%, 0.808%, 0.807%, 0.806%, 0.805%, 0.804%, 0.803%, 0.802%, 0.801%, 0.800%, 0.799%, 0.798%, 0.797%, 0.796%, 0.795%, 0.794%, 0.793%, 0.792%, 0.791%, 0.790%, 0.789%, 0.788%, 0.787%, 0.786%, 0.785%, 0.784%, 0.783%, 0.782%, 0.781%, 0.780%, 0.779%, 0.778%, 0.777%, 0.776%, 0.775%, 0.774%, 0.773%, 0.772%, 0.771%, 0.770%, 0.769%, 0.768%, 0.767%, 0.766%, 0.765%, 0.764%, 0.763%, 0.762%, 0.761%, 0.760%, 0.759%, 0.758%, 0.757%, 0.756%, 0.755%, 0.754%, 0.753%, 0.752%, 0.751%, 0.750%, 0.749%, 0.748%, 0.747%, 0.746%, 0.745%, 0.744%, 0.743%, 0.742%, 0.741%, 0.740%, 0.739%, 0.738%, 0.737%, 0.736%, 0.735%, 0.734%, 0.733%, 0.732%, 0.731%, 0.730%, 0.729%, 0.728%, 0.727%, 0.726%, 0.725%, 0.724%, 0.723%, 0.722%, 0.721%, 0.720%, 0.719%, 0.718%, 0.717%, 0.716%, 0.715%, 0.714%, 0.713%, 0.712%, 0.711%, 0.710%, 0.709%, 0.708%, 0.707%, 0.706%, 0.705%, 0.704%, 0.703%, 0.702%, 0.701%, 0.700%, 0.699%, 0.698%, 0.697%, 0.696%, 0.695%, 0.694%, 0.693%, 0.692%, 0.691%, 0.690%, 0.689%, 0.688%, 0.687%, 0.686%, 0.685%, 0.684%, 0.683%, 0.682%, 0.681%, 0.680%, 0.679%, 0.678%, 0.677%, 0.676%, 0.675%, 0.674%, 0.673%, 0.672%, 0.671%, 0.670%, 0.669%, 0.668%, 0.667%, 0.666%, 0.665%, 0.664%, 0.663%, 0.662%, 0.661%, 0.660%, 0.659%, 0.658%, 0.657%, 0.656%, 0.655%, 0.654%, 0.653%, 0.652%, 0.651%, 0.650%, 0.649%, 0.648%, 0.647%, 0.646%, 0.645%, 0.644%, 0.643%, 0.642%, 0.641%, 0.640%, 0.639%, 0.638%, 0.637%, 0.636%, 0.635%, 0.634%, 0.633%, 0.632%, 0.631%, 0.630%, 0.629%, 0.628%, 0.627%, 0.626%, 0.625%, 0.624%, 0.623%, 0.622%, 0.621%, 0.620%, 0.619%, 0.618%, 0.617%, 0.616%, 0.615%, 0.614%, 0.613%, 0.612%, 0.611%, 0.610%, 0.609%, 0.608%, 0.607%, 0.606%, 0.605%, 0.604%, 0.603%, 0.602%, 0.601%, 0.600%, 0.599%, 0.598%, 0.597%, 0.596%, 0.595%, 0.594%, 0.593%, 0.592%, 0.591%, 0.590%, 0.589%, 0.588%, 0.587%, 0.586%, 0.585%, 0.584%, 0.583%, 0.582%, 0.581%, 0.580%, 0.579%, 0.578%, 0.577%, 0.576%, 0.575%, 0.574%, 0.573%, 0.572%, 0.571%, 0.570%, 0.569%, 0.568%, 0.567%, 0.566%, 0.565%, 0.564%, 0.563%, 0.562%, 0.561%, 0.560%, 0.559%, 0.558%, 0.557%, 0.556%, 0.555%, 0.554%, 0.553%, 0.552%, 0.551%, 0.550%, 0.549%, 0.548%, 0.547%, 0.546%, 0.545%, 0.544%, 0.543%, 0.542%, 0.541%, 0.540%, 0.539%, 0.538%, 0.537%, 0.536%, 0.535%, 0.534%, 0.533%, 0.532%, 0.531%, 0.530%, 0.529%, 0.528%, 0.527%, 0.526%, 0.525%, 0.524%, 0.523%, 0.522%, 0.521%, 0.520%, 0.519%, 0.518%, 0.517%, 0.516%, 0.515%, 0.514%, 0.513%, 0.512%, 0.511%, 0.510%, 0.509%, 0.508%, 0.507%, 0.506%, 0.505%, 0.504%, 0.503%, 0.502%, 0.501%, 0.500%, 0.499%, 0.498%, 0.497%, 0.496%, 0.495%, 0.494%, 0.493%, 0.492%, 0.491%, 0.490%, 0.489%, 0.488%, 0.487%, 0.486%, 0.485%, 0.484%, 0.483%, 0.482%, 0.481%, 0.480%, 0.479%, 0.478%, 0.477%, 0.476%, 0.475%, 0.474%, 0.473%, 0.472%, 0.471%, 0.470%, 0.469%, 0.468%, 0.467%, 0.466%, 0.465%, 0.464%, 0.463%, 0.462%, 0.461%, 0.460%, 0.459%, 0.458%, 0.457%, 0.456%, 0.455%, 0.454%, 0.453%, 0.452%, 0.451%, 0.450%, 0.449%, 0.448%, 0.447%, 0.446%, 0.445%, 0.444%, 0.443%, 0.442%, 0.441%, 0.440%, 0.439%, 0.438%, 0.437%, 0.436%, 0.435%, 0.434%, 0.433%, 0.432%, 0.431%, 0.430%, 0.429%, 0.428%, 0.427%, 0.426%, 0.425%, 0.424%, 0.423%, 0.422%, 0.421%, 0.420%, 0.419%, 0.418%, 0.417%, 0.416%, 0.415%, 0.414%, 0.413%, 0.412%, 0.411%, 0.410%, 0.409%, 0.408%, 0.407%, 0.406%, 0.405%, 0.404%, 0.403%, 0.402%, 0.401%, 0.400%, 0.399%, 0.398%, 0.397%, 0.396%, 0.395%, 0.394%, 0.393%, 0.392%, 0.391%, 0.390%, 0.389%, 0.388%, 0.387%, 0.386%, 0.385%, 0.384%, 0.383%, 0.382%, 0.381%, 0.380%, 0.379%, 0.378%, 0.377%, 0.376%, 0.375%, 0.374%, 0.373%, 0.372%, 0.371%, 0.370%, 0.369%, 0.368%, 0.367%, 0.366%, 0.365%, 0.364%, 0.363%, 0.362%, 0.361%, 0.360%, 0.359%, 0.358%, 0.357%, 0.356%, 0.355%, 0.354%, 0.353%, 0.352%, 0.351%, 0.350%, 0.349%, 0.348%, 0.347%, 0.346%, 0.345%, 0.344%, 0.343%, 0.342%, 0.341%, 0.340%, 0.339%, 0.338%, 0.337%, 0.336%, 0.335%, 0.334%, 0.333%, 0.332%, 0.331%, 0.330%, 0.329%, 0.328%, 0.327%, 0.326%, 0.325%, 0.324%, 0.323%, 0.322%, 0.321%, 0.320%, 0.319%, 0.318%, 0.317%, 0.316%, 0.315%, 0.314%, 0.313%, 0.312%, 0.311%, 0.310%, 0.309%, 0.308%, 0.307%, 0.306%, 0.305%, 0.304%, 0.303%, 0.302%, 0.301%, 0.300%, 0.299%, 0.298%, 0.297%, 0.296%, 0.295%, 0.294%, 0.293%, 0.292%, 0.291%, 0.290%, 0.289%, 0.288%, 0.287%, 0.286%, 0.285%, 0.284%, 0.283%, 0.282%, 0.281%, 0.280%, 0.279%, 0.278%, 0.277%, 0.276%, 0.275%, 0.274%, 0.273%, 0.272%, 0.271%, 0.270%, 0.269%, 0.268%, 0.267%, 0.266%, 0.265%, 0.264%, 0.263%, 0.262%, 0.261%, 0.260%, 0.259%, 0.258%, 0.257%, 0.256%, 0.255%, 0.254%, 0.253%, 0.252%, 0.251%, 0.250%, 0.249%, 0.248%, 0.247%, 0.246%, 0.245%, 0.244%, 0.243%, 0.242%, 0.241%, 0.240%, 0.239%, 0.238%, 0.237%, 0.236%, 0.235%, 0.234%, 0.233%, 0.232%, 0.231%, 0.230%, 0.229%, 0.228%, 0.227%, 0.226%, 0.225%, 0.224%, 0.223%, 0.222%, 0.221%, 0.220%, 0.219%, 0.218%, 0.217%, 0.216%, 0.215%, 0.214%, 0.213%, 0.212%, 0.211%, 0.210%, 0.209%, 0.208%, 0.207%, 0.206%, 0.205%, 0.204%, 0.203%, 0.202%, 0.201%, 0.200%, 0.199%, 0.198%, 0.197%, 0.196%, 0.195%, 0.194%, 0.193%, 0.192%, 0.191%, 0.190%, 0.189%, 0.188%, 0.187%, 0.186%, 0.185%, 0.184%, 0.183%, 0.182%, 0.181%, 0.180%, 0.179%, 0.178%, 0.177%, 0.176%, 0.175%, 0.174%, 0.173%, 0.172%, 0.171%, 0.170%, 0.169%, 0.168%, 0.167%, 0.166%, 0.165%, 0.164%, 0.163%, 0.162%, 0.161%, 0.160%, 0.159%, 0.158%, 0.157%, 0.156%, 0.155%, 0.154%, 0.153%, 0.152%, 0.151%, 0.150%, 0.149%, 0.148%, 0.147%, 0.146%, 0.145%, 0.144%, 0.143%, 0.142%, 0.141%, 0.140%, 0.139%, 0.138%, 0.137%, 0.136%, 0.135%, 0.134%, 0.133%, 0.132%, 0.131%, 0.130%, 0.129%, 0.128%, 0.127%, 0.126%, 0.125%, 0.124%, 0.123%, 0.122%, 0.121%, 0.120%, 0.119%, 0.118%, 0.117%, 0.116%, 0.115%, 0.114%, 0.113%, 0.112%, 0.111%, 0.110%, 0.109%, 0.108%, 0.107%, 0.106%, 0.105%, 0.104%, 0.103%, 0.102%, 0.101%, 0.100%, 0.099%, 0.098%, 0.097%, 0.096%, 0.095%, 0.094%, 0.093%, 0.092%, 0.091%, 0.090%, 0.089%, 0.088%, 0.087%, 0.086%, 0.085%, 0.084%, 0.083%, 0.082%, 0.081%, 0.080%, 0.079%, 0.078%, 0.077%, 0.076%, 0.075%, 0.074%, 0.073%, 0.072%, 0.071%, 0.070%, 0.069%, 0.068%, 0.067%, 0.066%, 0.065%, 0.064%, 0.063%, 0.062%, 0.061%, 0.060%, 0.059%, 0.058%, 0.057%, 0.056%, 0.055%, 0.054%, 0.053%, 0.052%, 0.051%, 0.050%, 0.049%, 0.048%, 0.047%, 0.046%, 0.045%, 0.044%, 0.043%, 0.042%, 0.041%, 0.040%, 0.039%, 0.038%, 0.037%, 0.036%, 0.035%, 0.034%, 0.033%, 0.032%, 0.031%, 0.030%, 0.029%, 0.028%, 0.027%, 0.026%, 0.025%, 0.024%, 0.023%, 0.022%, 0.021%, 0.020%, 0.019%, 0.018%, 0.017%, 0.016%, 0.015%, 0.014%, 0.013%, 0.012%, 0.011%, 0.010%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%又は0.001% (wt/wt)の最終濃度で提供される。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供され、レチノール、レチナール、レチニルアセテート、レチンアルデヒド、レチニルパルミテート、レチノイン酸、レチニルプロピオネート、レチニルリノレエート、デヒドロレチノール、エレチネート、エレトリン、モトレチニド、タザロテン、イソトレチノイン、トレチノイン、アダパレン、ベキサロテン、フェンレチニド及びアリトレチノインから選択される。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるレチノールである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるレチナールである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるレチニルアセテートである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるレチンアルデヒドである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるレチニルパルミテートである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるレチノイン酸である。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるレチニルプロピオネートである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるレチニルリノレエートである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるデヒドロレチノールである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるエレチネートである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるエレトリンである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるモトレチニドである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供される
タザロテンである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるイソトレチノインである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるトレチノインである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるアダパレンである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるベキサロテンである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるフェンレチニドである。いくつかの実施態様において、レチノイド剤は、このパラグラフに記載された最終濃度で提供されるアリトレチノインである。
【００７８】
本明細書で特記するように、いくつかの事例においては、本明細書に記載される組成物には更なる成分、例えばサリチル酸、尿素、α-ヒドロキシ酸、β-ヒドロキシ酸が含まれることが望ましいことが、本書を研究後に当業者によって認識されるであろう。
【００７９】
例えば、いくつかの実施態様において、組成物は、サリチル酸を更に含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、サリチル酸は、約0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65又は70% (wt/wt)の最終濃度で提供される。理論又はメカニズムに拘束されることを望まないが、サリチル酸の添加は、いくつかの実施態様の効能を更に増大することができる。サリチル酸は、角化亢進した上皮の落屑をもたらすので、組成物の浸透性を増大することができる。また、それは、イミダゾキノリン化合物に対するレチノイド剤の比を変更することにより(例えば5:1、10:1、20:1)、レチノイド剤の濃度を希釈又は低減し、局所寛容性を増大しつつ効能を維持することもできる。
【００８０】
別の例として、いくつかの実施態様において、組成物は、尿素を更に含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、尿素は、約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、35、40、45、50、55、60、65又は70% (wt/wt)の最終濃度で提供される。理論又はメカニズムに拘束されることを望まないが、尿素の添加は、いくつかの実施態様の効能を更に増大することができる。尿素は、浸透性の増大をもたらすことができる。また、イミダゾキノリン化合物に対するレチノイド剤の比を変更することにより(例えば5:1、10:1、20:1)、レチノイド剤の濃度を希釈又は低減し、局所寛容性を増大しつつ効能を維持することもできる。
【００８１】
別の例として、いくつかの実施態様において、組成物は、α-ヒドロキシ酸を更に含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、α-ヒドロキシ酸は、約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、35、40、45、50、55、60、65又は70% (wt/wt)の最終濃度で提供される。理論又はメカニズムに拘束されることを望まないが、α-ヒドロキシ酸の添加は、いくつかの実施態様の効能を更に増大することができる。α-ヒドロキシ酸は、角化亢進した上皮の落屑をもたらすので、組成物の浸透性を増大することができる。また、イミダゾキノリン化合物に対するレチノイド剤の比を変更することにより(例えば5:1、10:1、20:1)、レチノイド剤の濃度を希釈又は低減し、局所寛容性を増大しつつ効能を維持することもできる。
【００８２】
別の例として、いくつかの実施態様において、組成物は、β-ヒドロキシ酸を更に含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、β-ヒドロキシ酸は、約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、35、40、45、50、55、60、65又は70% (wt/wt)の最終濃度で提供される。理論又はメカニズムに拘束されることを望まないが、β-ヒドロキシ酸の添加は、いくつかの実施態様の効能を更に増大することができる。β-ヒドロキシ酸は、角化亢進した上皮の落屑をもたらすので、組成物の浸透性を増大することができる。また、イミダゾキノリン化合物に対するレチノイド剤の比を変更することにより(例えば5:1、10:1、20:1)、レチノイド剤の濃度を希釈又は低減し、局所寛容性を増大しつつ効能を維持することもできる。
【００８３】
当業者にとって明らかであろうが、ビヒクルエンハンサーのような更なる成分が、今回記載する主題の組成物中に提供されてもよい。例は、限定されないが、プロピレングリコール、コカミドプロピルベタイン、オレアミドプロピルジメチルアミン、プロピルガレート、ポリエチレングリコール等を含む。また、米国特許出願公開番号2009/0182004、題号「イミキモド製剤」(参照により本明細書に組み込まれる)も参照する。
【００８４】
いくつかの実施態様において、組成物は、局所投与用に製剤化される。いくつかの実施態様において、組成物は、医薬クリーム又はゲルベースのようなキャリア中の約1〜30%の濃度の各活性成分を含んでいてもよい。局所的使用のための様々な製剤は、限定されないが、点滴剤、チンキ剤、ローション、クリーム、ゲル、溶液、軟膏、ラッカーを含む。組成物は、組成物及び該組成物の送達に有用な様々な支持体及び/又はビヒクル、例えばスティック(ピン)、テープ、遮断性アプリケーター(例えば子宮頸管キャップ)及び遮断性バンデージを含むデバイスにも関連し得ることを特記する。このようなデバイスは、組成物と一緒にキット中に提供され得る。各医薬製剤中の治療剤の最適なパーセンテージは、製剤自体並びに特定の病変及び関連する治療における所望の治療効果によって変動する。
【００８５】
本明細書で特記するように、今回記載する主題は、本明細書で上記に記載される組成物の有効量を対象に投与すること含む、対象の皮膚及び/又は粘膜表面に影響を及ぼす病的状態の治療方法を更に含む。いくつかの実施態様において、組成物は、対象の皮膚又は粘膜表面の影響が及んだ部位に投与される。いくつかの実施態様において、組成物は、局所的に投与され、これは皮膚又は鼻腔、口腔及び生殖器の粘膜を含む粘膜に対する直接投与を含み得る。いくつかの実施態様において、組成物は、注入されてもよく、例えば病巣内注入により投与される。
【００８６】
今回記載する主題は、以下の特定的であるが非限定的な実施例により更に説明する。以下の実施例は、記載されるように、いくつかの机上の実施例を含む。以下の実施例は、本発明に関する開発及び実験過程中の様々な時点で集めたデータの代表例であるデータ編集物を含み得る。
【実施例】
【００８７】
実施例１ - 疣贅のインビボ治療
イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤を含む組成物をインビボで試験した。イミキモド(5% (wt/wt))及びタザロテン(0.1% (wt/wt)を1:1の比で組み合わせた。得られた組成物を、およそ30人の患者の個々の疣贅に局所的に適用した。患者は、様々なタイプの(厚い及び薄い)疣贅を、掌、足の裏、手、脚、足、胴及び四肢(爪周囲を含む)を含む様々な位置に有する。組成物は、患者の選択によって、遮断して又は遮断せずに用いられ得る。
【００８８】
図１及び２に関して、治療は、多くの症例において際立った改善及び消散をもたらした。この治療は、腕、脚、手、足、顔及び爪周囲領域の疣贅に用いられ、有益な結果を有していた。約 50%の患者において、完全な消散があった。約25%の患者において、疣贅のサイズ及び数に約75%〜90%の低減があった。約25%の患者において、疣贅のサイズ及び数に約50%〜75%の低減があった。患者の反応時間は、約1週間(5人の患者において)〜約3カ月であり、平均反応時間は約4〜6週間であった。一部の患者は、炎症のない完全な消散を含む反応を示した。反応期間は、完全に反応した者において延長されることが示された。組成物に関連する別の特筆される恩恵は、局所的に離れた未治療の部位における疣贅の消散(これは免疫認識の増大に起因し得る)及び他の方法と比較した再発率の低減であった。
【００８９】
患者のフォローアップは、主な寛容性の問題を示さなかった。組成物は、治療を受けた患者によく寛容され、最も一般的な副作用は局所的なわずかな刺激及び時々わずかな水泡性反応(通常痛みなし)であった。組成物は、繰り返して適用するのが容易であり、便利かつ効果的であると報告された。
【００９０】
これらの結果は、イミキモド又はタザロテンを個別に適用するとき(これはあまり有効でなかった)に見られる結果とは対照的である。組成物は、イミキモド又はタザロテンを個別に用いる治療と比べて、驚くほどの効能の増大をもたらした。
【００９１】
実施例２ - 皮膚の病的状態のインビボ治療(机上)
イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤を含む組成物をインビボで試験する。組成物は、本明細書でそれぞれ定義されたような、疣贅、伝染性軟属腫、ケロイド及び皮膚がんから選択される皮膚の病的状態を示す部位に局所的に適用される。治療は、多くの症例において、際立った改善及び消散をもたらす。結果から、イミダゾキノリン化合物又はレチノイド剤の個別適用と比較して、より有効であることが見出される。
【００９２】
実施例３ - 粘膜表面に効果を与える皮膚の病的状態のインビボ治療(机上)
イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤を含む組成物をインビボで試験する。組成物は、患者の粘膜表面(例えば口又は生殖器)に過度な刺激を引き起こさない程度に十分に低いレチノイド剤(例えばタザロテン)の濃度を含む。組成物は、本明細書でそれぞれ定義されたような、疣贅、伝染性軟属腫、ケロイド及び皮膚がんから選択される皮膚の病的状態を示す部位に局所的に適用される。治療は、多くの症例において、際立った改善及び消散をもたらす。結果から、イミダゾキノリン化合物又はレチノイド剤の個別適用と比較して、より有効であることが見出される。驚くべきことに、レチノイド剤の含有は、粘膜表面に過度な刺激を引き起こさない程度に十分に低い濃度であっても、予測されない有益な結果をもたらす。
【００９３】
実施例５ - シナジー係数(机上)
超角質化された皮膚の動物モデルを用いて、尋常性疣贅を治療するための例示的な組成物の効能及びイミキモドの効能を試験する。例示的な組成物は、5% (wt/wt)のイミキモド及び0.1% (wt/wt)のタザロテンを含む。
【００９４】
比較組成物はイミキモドである。組成物の投与は100%の治癒率をもたらす一方、イミキモドを用いる治療は60%の治癒率をもたらす。
【００９５】
活性比は、下記のようにして算出される：
R = AB/Xn.= 100/60 = 1.67。
【００９６】
濃度調整係数は、下記のようにして算出される：
F = 100/Cn = 100/5 = 20。
【００９７】
シナジー係数は、したがって：
S = (R)(F) = (1.67)(20) = 33.34;又は
S = [(AB/Xn)(100)]/Cn= [(100/60)(100)]/5 = 33.34
【００９８】
比較組成物がタザロテンである実験を繰り返す。組成物の投与は100%の治癒率をもたらす一方、タザロテンを用いる治療は40%の治癒率をもたらす。
【００９９】
式１によれば、活性比は、下記のようにして算出される：
R = AB/Xn.= 100/40 = 2.5
【０１００】
式２によれば、濃度調整係数は、下記のようにして算出される：
F = 100/Cn = 100/0.1 = 1000
【０１０１】
式３及び４によれば、シナジー係数は、したがって：
S = (R)(F) = (2.5)(1000) = 2500;又は
S = [(AB/Xn)(100)]/Cn= [(100/40)(100)]/0.1 = 2500
【０１０２】
測定されたイミキモドの効果の% (60%)及びタザロテンの効果の% (40%)に基づいて、期待された組合せの効果の%は、式５によって、下記のようにして算出される：
E = X + Y - (X*Y/100) = 60 + 40 - (60*40/100) = 76
【０１０３】
実際の組成物の効果の%は100% (A = 100)である。A = 100 > E = 76なので、組合せは、シナジー(化合物の正の相互作用)を有する。
【０１０４】
実施例６ - 組成物の可溶性、適合性及び安定性
イミキモド及びタザロテンの両方を含む組成物の組成実行可能性を研究した。研究の目標は、以下を含む：イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤が互いに適合性であるか否かを決定すること、共通の溶媒を用いて２つの成分を十分に溶解することができるか否かを決定すること、及び得られた組成物が安定であるか否かを決定すること。安定かつ適合性の組成物を製造する可能性は、イミキモドが困難な分子であることが周知であることを前提として、これらの研究の着手時において、いくぶん不確実であった。
【０１０５】
【化１】
2018135342.tif 000002
【０１０６】
この実施例について、イソステアリン酸(ISA)を主な溶媒として選択し、以下の更なる溶媒：アルコール(A) (エチルアルコール、USP (190 Proof))、ベンジルアルコール(BA)、ジエチルセバケート(DES)、鉱油(MO)及びトランスクトール(T)を、ISAとの混和性及びタザロテンの可溶性に基づいて選択した。
【０１０７】
表１に概説する溶媒ブレンドを有する組成物を製造し、イミキモド(5% wt/wt)及びタザロテン(0.1% wt/wt)の適合性を評価した。
【０１０８】
【表１】
2018135342.tif 000003
【０１０９】
5℃で保管された最初のサンプルを用いて、各溶液についてのコントロールサンプル(T=0)を提供し、４週間後に分析した。各溶液のテストサンプルを、以下の状態：1) 25℃で４週間保管；2) 40℃で４週間保管；3) 50℃で４週間保管；及び4) ３サイクルの凍結/加温(F/W)サイクル(-20℃〜40℃)に付した。各サンプルの物理的安定性を観察し、クロマトグラフィー技術を用いて、各サンプル中のイミキモド及びタザロテンの化学的安定性を研究した。
【０１１０】
物理的安定性に関する情報を表２において説明する。
【０１１１】
【表２】
2018135342.tif 000004
【０１１２】
化学的安定性に関する情報を表３〜８において説明する。
【０１１３】
【表３】
2018135342.tif 000005
【０１１４】
【表４】
2018135342.tif 000006
【０１１５】
【表５】
2018135342.tif 000007
【０１１６】
【表６】
2018135342.tif 000008
【０１１７】
【表７】
2018135342.tif 000009
【０１１８】
【表８】
2018135342.tif 000010
【０１１９】
上記に示した結果に反映されるように、イミキモド及びタザロテンの組合せの物理的安定性は、高温(40〜50℃)で保管されたイソステアリン酸及びトランスクトール(ISA +T)を含むサンプルを例外として、全てのサンプルについて示される。
【０１２０】
また、上記に示した結果に反映されるように、分析した全てのサンプルにおいて、イミキモドは、平均アッセイ値が４週間以上様々な温度において最初の値から比較的変わらないままであったという事実に基づいて、化学的に安定であることが示された。
【０１２１】
更に、上記に示した結果に反映されるように、タザロテンは、イソステアリン酸及びベンジルアルコール(ISA + BA)(これにおいては、BAがタザロテンの化学的安定性に対する負の影響を有するようであり、タザロテンの温度依存的な喪失をもたらすようである)を例外として、全ての溶媒ブレンドにおいて化学的に安定である。また、タザロテンの安定性は、ISA + T中でのF/Wサイクルへの曝露に影響されるようである。
【０１２２】
まとめると、分析した全てのサンプルは、室温(25℃)での保管を含む一定の条件下において物理的及び化学的安定性の両方を示した。更に、ISA＋アルコール、ジエチルセバケート又は鉱油中のイミキモド及びタザロテンの組成物は、４週間5℃、25℃、40℃及び50℃での保管を含む試験した全ての条件及び３回の凍結/加温サイクルを含む条件の下で、物理的にも化学的にも安定であった。
【０１２３】
実施例７ - ヒト組織を用いるインビトロ経皮吸収研究
イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤の両方を含む組成物が提供する、イミダゾキノリン化合物単独と比較した組成物の浸透性に対する効果を特徴付けするため、ヒト組織を用いて、吸収研究を行った。この実施例に記載した研究について、イミキモド濃度を一定(5%w/w)に保持している一方で、変動するタザロテン濃度を評価した。
【０１２４】
このインビトロ皮膚透過研究からのデータは、イミキモド送達効率における傾向を示す。評価した３つの区画の各々についての全ての送達値の合計として表されるイミキモド送達は、タザロテン添加に対して一貫性のある反応を有する：イミキモド送達は、タザロテン添加と共に増大する。
【０１２５】
皮膚を介して、より高い活性物質送達を通常生じるので、DMSOベースコントロールを用いる。この場合、DMSOコントロール(タザロテンを含む)は、より高い程度の浸透性を与えなかった。このことは、イミキモド送達が溶媒の選択に非依存的であるが、その代わりにタザロテン添加に起因していることを示す。
【０１２６】
方法
このインビトロ経皮吸収研究は、the Workshop on Principles and Practices of In Vitro Percutaneous Permeation Studies: Relevance to Bioavailability and BioequivalenceのFDA及びAAPS報告書(Skellyら、1987)を改作した手順を用いて行った。評価した全ての組成物は、DPSIによって製造した。この研究において評価した全ての組成物の組成を表９にまとめる。
【０１２７】
【表９】
2018135342.tif 000011
【０１２８】
待機的手術の後に得られた、単一のドナーから皮膚分節されたヒト腹部組織に5 mg/cm2の臨床関連用量を適用した。組織の厚さは、0.027 +/- 0.003インチ(0.677 +/- 0.066 mm)の厚さの平均+/-標準偏差及び10%の変動係数をもって、0.023〜0.032インチ(0.584〜0.813 mm)の範囲内であった。
【０１２９】
Bronaughフロー型拡散セルにマウントされた、単一のドナーからのこのヒト腹部組織を用いて、経皮吸収を評価した。再循環ウォーターバスの使用により、32℃の一定温度にセルを維持した。これらのセルは、0.64 cm2の微小な拡散領域を有する。わずか0.25 ml/hrの流速で、新鮮なレセプター相(0.1%アジ化ナトリウム及び4%ウシ血清アルブミンを含むPBS, pH 7.4)を組織下に継続的にポンプ注入し、６時間間隔で回収した。レセプター相サンプルを予め秤量したシンチレーションバイアルに回収した；研究終了時に後の重量を秤量した。24時間の曝露後、組織表面に残っている組成物をCuDerm D-Squame剥離ディスクを用いて、テープ剥離により除去した。上皮、真皮及びレセプター相サンプルを標識し、凍結させ、その後LC/MS/MSによりタザロテン及びイミキモド含量を分析し、最終サンプル処分(ultimate sample disposal)した。
【０１３０】
組織透過及び沈着の結果は、対応なしのスチューデントt-検定(組成物同士の有意差は、95%信頼区間で、< 0.05のｐ値により定義した)を用いて、統計的に評価した。
【０１３１】
結果
上皮、真皮及びレセプター
表10の第５欄について、5 mg/cm2用量に基づくイミキモドの累積的浸透性を示すデータは、適用量のパーセントとして表され(サブカラムA)、5 mg組成物/cm2の理論用量に従ってng/cm2で算出される。
【０１３２】
送達効率について、イミキモドの総存在量は、適用量のイミキモドの1.93〜4.07パーセントの範囲内である。組成物3537-25-4及び3537-26-1は、それぞれ、適用量のイミキモドの3.07及び4.07パーセントの最高送達効率を有していた。タザロテンを含まない唯一の組成物である組成物3537-25-2は、適用量の1.93パーセントの最低送達効率を示した。
【０１３３】
イミキモドの総送達量について、算出量は、4833〜10186 ng/cm2の範囲内であった。組成物3537-25-4及び3537-26-1は、それぞれ、7682及び10186 ng/cm2の最高イミキモド総量を有していた。タザロテンを含まない唯一の組成物である組成物3537-25-2は、4833 ng/cm2の最低総イミキモドレベルを生じた。表10の第５欄サブカラムBに提示したデータは、図２にグラフで表す。
【０１３４】
【表１０】
2018135342.tif 000012
【０１３５】
送達効率
イミキモドの局所的透過及び沈着を表10にまとめ、適用量のパーセントの単位で表し、5 mg組成物/cm2の理論用量に従ってng/cm2で算出する。
【０１３６】
組織透過(レセプター相レベル)。表10第１欄サブカラムAについて、24時間後の組織透過 (レセプター相レベル)は、イミキモドの適用量の0.015〜0.026パーセントの範囲内である。
【０１３７】
真皮沈着。表10第３欄サブカラム Aについて、評価した組成物からのイミキモド真皮沈着は、適用量の0.118〜0.296パーセントの範囲内である。組成物3537-25-4及び3537-26-1は、それぞれ、適用量の0.269及び0.296パーセントの最高イミキモド真皮沈着効率を有する。適用量の0.118 %パーセントという最低イミキモド真皮沈着効率は、組成物3537-25-2により生じた。
【０１３８】
上皮沈着。表10第２欄サブカラムAについて、評価した組成物からのイミキモドの上皮沈着は、適用量の1.80〜3.76パーセントの範囲内であった。組成物3537-25-4及び3537-26-1は、それぞれ、適用量の2.79及び3.76パーセントの最高イミキモド上皮沈着効率を有していた。最低イミキモド上皮沈着効率は、組成物3537-25-2により生じた。
【０１３９】
総送達量
組織透過(レセプター相レベル)。表10第１欄サブカラムBについて、組成物からのイミキモドの総送達量は、製品中のイミキモド濃度及び送達効率(適用量のパーセント)に依存的である。5 mgの組成物の服用後に組織を24時間で透過した、皮膚平方センチメートル当たりのイミキモドの算出質量(レセプター相レベル)は、37.2〜60.1 ng/cm2のイミキモドの範囲内であった。組成物3537-25-2及び3537-26-2は、それぞれ、46.2及び60.1 ng/cm2の最高イミキモド送達を有する一方、3537-25-5をもって最低イミキモド送達効率であった。組織透過の動態プロフィールは、図３(ここでは、単位ng/cm2の累積的なイミキモドの組織透過が時間(時)に対してプロットされる)に提示する。
【０１４０】
真皮沈着。表10第３欄サブカラムBについて、算出イミキモド真皮沈着は、295〜741 ng/cm2の範囲内である。組成物3537-25-4及び3537-26-1は、それぞれ、672及び741 ng/cm2の最高イミキモド真皮沈着を有していた。組成物3537-25-2組成物は、295 ng/cm2の最低イミキモド真皮沈着を生じた。これらの結果は、図４(これは、局所的曝露の24時間後のイミキモドの真皮レベルをng/cm2の単位で示す)にグラフで提示する。
【０１４１】
上皮沈着。表10第２欄サブカラムBについて、算出したイミキモド上皮沈着は、4,492〜9,405 ng/cm2の範囲内である。組成物3537-25-4及び3537-26-1は、それぞれ、6,971及び9,405 ng/cm2の最高のイミキモド上皮沈着を有していた。組成物3537-25-2は、4,492 ng/cm2の最低のイミキモド上皮沈着を生じた。これらの結果は、図５(これは、局所的曝露の24時間後のイミキモドの上皮レベルをng/cm2の単位で示す)にグラフで提示する。
【０１４２】
真皮及びレセプター(複合値)。表10第４欄サブカラムBについて、真皮及びレセプター区画に存在するイミキモドの総量は、真皮(D)及びレセプター(R)区画に存在する5mg/cm2の組成物用量について算出した総質量/cm2 [ng/cm2]を算出することにより評価した。その後、６回の再現の平均値を測定し、D+Rとして定義した。算出した平均D+R値は、上皮に浸透するAPIの総量の示唆を提供した。平均D+Rは、341〜781 ng/cm2のイミキモドの範囲内である。組成物3537-25-4及び3537-26-1は、それぞれ、最高D+R値を生じた。最低D+Rは、組成物3537-25-2に関連していた。これらの結果は、図６(これは、局所的曝露の24時間後のイミキモドのD+Rレベルをng/cm2の単位で示す)にグラフで提示する。
【０１４３】
結果
この研究からのデータは、イミキモド送達効率の傾向を示す。評価した３つの区画の各々について全ての送達値の合計として算出されるイミキモド送達は、タザロテン添加に対して一貫性のある反応を有する：イミキモド送達は、タザロテンの添加と共に増大する。
【０１４４】
イミキモドの累積的浸透性を示す図２について、データは、組成物への如何なるタザロテン添加も(驚くべきことに、臨床的使用における現行のタザロテン濃度(0.1% (w/w))よりも10倍低い濃度(0.01% (w/w))であったとしても)イミキモドの浸透性を改善するであろうことを一貫して示す。予測しないことに、0.01%程度の低いタザロテン用量を含む組成物は、0.1%のタザロテン濃度を含む組成物と比較して類似の浸透性レベルを提供するようである。また、驚くべきことに、より高い(1%)又はイミキモドと比較して比較的高い(1:5の比)タザロテン濃度は、より低い濃度よりも効果が低かったようである。
【０１４５】
別の予測しない発見は、DMSOを含むが、溶媒以外は組成物3537-25-5と同一であるポジティブコントロール(3537-28-3)に関連していた。皮膚を介して、より高い活性物質送達を通常生じるので、DMSOベースコントロールを用いる。この場合、(タザロテンを含む)DMSO コントロールは、より高い程度の浸透性を与えなかった。このことは、イミキモド送達が溶媒の選択に非依存的であるが、その代わりにタザロテン添加に起因していることを示す。事実、タザロテン(3537-25-2)なしにイミキモドを含むサンプルと比較して、任意のタザロテン濃度を含む全てのテストサンプルは、イミキモドの浸透性を改善することが見出された。
【０１４６】
本発明者らが検討するように、イミキモド及びタザロテンを含む組成物は、個別のイミキモドと比較して、浸透性の増大を有する。浸透性の増大は、イミキモドの有効性の増大と相関し得ると考えられている。理論又はメカニズムに拘束されることを望まないが、浸透性の増大は、ウイルス感染細胞のケラチン層の厚みを低減するタザロテンの能力をもたらすと考えられる。また、タザロテンは、角化細胞増殖を低減し、ウイルス感染細胞の成熟期を増大し、よって疣贅をしばしば覆っている分厚い皮膚を薄くする。また、組合せは、タザロテン及びそれによる局所的刺激の可能性の希釈を可能にする。事実、より低いタザロテン濃度における驚くべき効能をもって、一定の実施態様の組成物は、刺激を限定するために及び/又は刺激しがちな領域用に、容易に製造することができる。今回記載する主題の組成物は、寛容性、効能、コンプライアンス及び使用の容易性の増大を可能にするであろう。イミキモド及びタザロテンを別々に用いるとき、両用の効果は掻き消され、異なる時点において適用される場合には、コンプライアンスが低減し、今回記載する主題の組成物中で同時に利用されるときに、特筆される有益な効果を喪失する。
【０１４７】
本明細書で特記するように、シナジー性の臨床的結果は、イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤を単一の組成物に組み合わせることによって達成される。理論又はメカニズムに拘束されることを望まないが、レチノイド剤により容易になったイミダゾキノリン化合物の浸透性増大に起因して達成される恩恵に加えて、組成物の各成分は、興味ある病的状態を治療するのに活発な役割を有し、それぞれが投与用の単一の組成物に提供されることによるその他の効果を改善する。例えば、イミダゾキノリン化合物の浸透性増大に加えて、レチノイド剤は、興味ある病的状態の治療に効果を有し、このような効果は、イミダゾキノリン化合物の存在時に改善される。同様に、レチノイド剤の存在時における浸透性の増大を有することに加え、イミダゾキノリン化合物は、レチノイド剤の存在時に興味ある病的状態を治療する効果の改善を有する。これに関して、イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤の組合せは、対象の皮膚及び/又は粘膜表面に影響を及ぼす病的状態の治療においてシナジー性の結果(これは単なる相加効果に対する上乗せである)を達成することができる。いくつかの実施態様において、シナジー性の結果は、レチノイド剤の存在時におけるイミダゾキノリン化合物の浸透性増大から得られる効果の上乗せである。更に検討するように、及び理論又はメカニズムに拘束されることを望まないが、興味ある病的状態に関する生化学的化学的経路が、イミダゾキノリン化合物及びレチノイド剤(例えばイミキモド及びタザロテン)の両方の存在時にシナジー性の様式で影響されるので、イミダゾキノリン化合物は、レチノイド剤の存在時に効能の改善を有し、同様に、レチノイド剤は、イミダゾキノリン化合物の存在時に効能の改善を有すると考えられる。
【０１４８】
参照による組み込み
本明細書で記述される全ての刊行物、特許及び特許出願は、下記のリストに記載するものを含めて、各々個々の刊行物、特許又は特許出願が参照により組み込まれると特定的かつ個別的に示された場合と同じ範囲で、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４９】
参照文献
DePaula, Martins, and Bentley, “Development and validation of HPLC method for imiquimod determination in skin penetration studies,” Biomed Chromatogr 22(12): 1416-23 (2008).
Jackson and Callen, (In Press) Chapter 128: Immunomodulators. In Bolognia, Jorizzo, and Rapini Dermatology, 3d. Edition.
Owens ML, Bridson WE, Smith SL, Myers JA, Fox TL, and Wells TM, “Percutaneous penetration of Aldara cream, 5% during the topical treatment of genital and perianal warts,” Prim Care Update Ob Gyns. 5(4):151 (1998).
Skelly, J. P., Shah, V. P., Maibach, H. I., Guy, R. H., Wester, R. C., Flynn, G. L. and Yacobi, A. (1987). “FDA and AAPS report of the workshop on principles and practices of in-vitro percutaneous penetration studies: Relevance to bioavailability and bioequivalence.” Pharmaceutical Research 4(3): 265-267.
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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