(57)【要約】【課題】ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤を提供すること。【解決手段】2018135389.tif 000356本発明は、ＤＮＡ−ＰＫの阻害剤として有用な化合物（Ｉ）に関する。本発明はまた、前記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および様々な疾患、状態、または障害の処置において前記化合物を使用する方法を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物と、薬学的に受容可能な担体、補助剤、またはビヒクルとを含む薬学的組成物を提供する。これらの化合物および薬学的組成物は、癌を処置するまたは癌の重症度を軽減するのに有用である。本発明によって提供される化合物および組成物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＤＮＡ−ＰＫの研究；こうしたキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規キナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その全体が参考として援用される、２０１３年３月１２日に出願された、米国
仮特許出願第６１／７７７，８１６号に対する利益を主張する。
【０００２】
発明の属する技術分野
本発明は、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の阻害剤として有用な化
合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および
癌の処置において該組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
電離放射線（ＩＲ）は、様々なＤＮＡ傷害（その中では二本鎖切断（ＤＳＢ）が最も細
胞毒性が高い）を誘発する。これらのＤＳＢは、迅速かつ完全に修復されなければ、アポ
トーシスおよび／または分裂期細胞死を経て、細胞死をもたらし得る。ＩＲの他に、トポ
イソメラーゼＩＩ阻害剤、ブレオマイシン、およびドキソルビシンを含めた、ある種の化
学療法薬も、ＤＳＢを引き起こす。これらのＤＮＡ損傷は、傷害を受けたＤＮＡを修復し
、細胞の生存能力およびゲノム安定性を維持するために機能するＤＮＡ傷害応答ネットワ
ークを介して、一連の複雑なシグナルのトリガーとなる。哺乳類細胞では、ＤＳＢに対す
る優勢な修復経路は、非相同末端結合経路（Ｎｏｎ−Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  Ｅｎｄ  Ｊ
ｏｉｎｉｎｇ  Ｐａｔｈｗａｙ）（ＮＨＥＪ）である。この経路は、細胞周期の期にかか
わらず機能し、切断されたＤＮＡ端を再び連結するための鋳型を必要としない。ＮＨＥＪ
は、多くのタンパク質とシグナル経路との協調を必要とする。中心となるＮＨＥＪ機構は
、共に活性なＤＮＡ−ＰＫ酵素複合体を含む、Ｋｕ７０／８０ヘテロ二量体と、ＤＮＡ依
存性プロテインキナーゼの触媒サブユニット（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）とからなる。ＤＮＡ−
ＰＫｃｓは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼのホスファチジルイノシトール３−
キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリー（これには、ａｔａｘｉａ  ｔｅｌａｎｇ
ｉｅｃｔａｓｉａ  ｍｕｔａｔｅｄ（ＡＴＭ）、ａｔａｘｉａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａ
ｓｉａ  ａｎｄ  Ｒａｄ３−ｒｅｌａｔｅｄ（ＡＴＲ）、ｍＴＯＲ、および４つのＰＩ３
Ｋアイソフォームも含まれる）のメンバーである。しかし、ＤＮＡ−ＰＫｃｓは、ＡＴＭ
およびＡＴＲと同じプロテインキナーゼファミリーにあるが、これらの後者のキナーゼは
、相同的組み換え（Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）（ＨＲ）経路
を通してＤＮＡ傷害を修復するために機能し、細胞周期のＳおよびＧ２期に限られる。Ａ
ＴＭはまた、ＤＳＢの部位に動員（ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ）されるのに対し、ＡＴＲは、一
本鎖ＤＮＡ切断の部位に動員される。
【０００４】
ＮＨＥＪは、３つの主要な工程：ＤＳＢの認識；連結可能ではない末端、または終端で
の他の形態の傷害を除去するためのＤＮＡプロセシング；および最後に、ＤＮＡ端の連結
；を通して進行すると考えられている。ＤＳＢの認識は、Ｋｕヘテロ二量体の不規則な（
ｒａｇｇｅｄ）ＤＮＡ端への結合によって行われ、その後、ＤＳＢの隣接側へのＤＮＡ−
ＰＫｃｓの２つの分子の動員が続き；これは、追加のプロセシング酵素が動員されるまで
、切断された終端を保護するために働く。最近のデータは、ＤＮＡ−ＰＫｃｓが、プロセ
シング酵素すなわちＡｒｔｅｍｉｓ、ならびにＤＮＡ−ＰＫｃｓ自体をリン酸化して、追
加のプロセシングのためのＤＮＡ端を調製するという仮説を裏付けている。場合によって
は、連結工程の前に新しい末端を合成するために、ＤＮＡポリメラーゼが必要とされる可
能性がある。ＤＮＡ−ＰＫｃｓの自己リン酸化は、中央のＤＮＡ結合キャビティを開く構
造的変化を誘発し、ＤＮＡからＤＮＡ−ＰＫｃｓを放出し、ＤＮＡ端の最終的な再連結を
容易にすると考えられている。
【０００５】
ＤＮＡ−ＰＫ−／−マウスが、ＩＲの影響に対して過敏であること、また、ＤＮＡ−Ｐ
Ｋｃｓのいくつかの非選択的低分子阻害剤が、一連の広範な遺伝的背景全体にわたる様々
な腫瘍細胞型の放射性感受性を高めることができることが、かなりの間公知であった。Ｄ
ＮＡ−ＰＫの阻害が、ある程度、正常細胞の放射性感受性を高めるであろうことが予想さ
れるが、これは、腫瘍細胞よりも低い程度で観察されている。これは、おそらく、腫瘍細
胞が、より高い基礎レベルの内在性の複製ストレスを有し、かつ、ＤＮＡ傷害（発癌遺伝
子誘発性の複製ストレス）およびＤＮＡ修復機構が、腫瘍細胞において効率が低いという
事実に起因する。最も重要なことには、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤と、画像誘導ＲＴ（ＩＧＲＴ
）および強度変調ＲＴ（ＩＭＲＴ）を含めた集束型ＩＲの正確な送達の最近の進歩との組
み合わせから、正常な組織の、より優れた温存（ｓｐａｒｉｎｇ）を伴う、治療域の改善
が与えられることとなる。
【０００６】
ＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、周期細胞と非周期細胞との両方における効果を誘導する。
これは、非常に有意である。なぜなら、固形腫瘍における細胞の大多数は、いかなる瞬間
でも活発には複製しておらず、これによって、細胞周期を標的にする多くの薬剤の有効性
が制限されるからである。同様に興味深いのは、ＮＨＥＪ経路の阻害と、従来放射線抵抗
性の癌幹細胞（ＣＳＣ）を死滅させる能力との間の強い関連性を示唆する最近の報告であ
る。いくつかの腫瘍細胞において、休眠状態のＣＳＣにおけるＤＳＢが、ＮＨＥＪ経路を
介するＤＮＡ修復を主に活性化することが示されている；ＣＳＣは、通常、細胞周期の静
止期にあると考えられている。これによって、なぜ、癌患者の半分が、現在の戦略が、Ｃ
ＳＣを効果的に標的にすることができないので、処置にもかかわらず、局所または遠隔腫
瘍再発を経験する可能性があるということを説明し得る。ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、これら
の潜在的に転移性の前駆細胞の、ＩＲの効果に対する感受性を高める、また、ＤＳＢ誘導
化学療法薬を選択する能力を有することができる。
【０００７】
ＤＮＡ修復プロセスにおけるＤＮＡ−ＰＫの関与を考慮すれば、特定のＤＮＡ−ＰＫ阻
害薬の適用が、癌の化学療法と放射線療法の両方の有効性を高めることとなる薬剤として
作用するであろう。したがって、ＤＮＡ−ＰＫの阻害剤として有用な化合物を開発するこ
とが望ましいであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明の化合物、および薬学的に受容可能なその組成物が、ＤＮＡ−ＰＫの阻害剤とし
て有効であることが判明した。したがって、本発明は、一般式：
【化１】
2018135389.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、および環Ｃのそれぞれは、本明細書で定義する通
りである）を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩を特徴とする。
【０００９】
本発明はまた、式Ｉの化合物と、薬学的に受容可能な担体、補助剤、またはビヒクルと
を含む薬学的組成物を提供する。これらの化合物および薬学的組成物は、癌を処置するま
たは癌の重症度を軽減するのに有用である。
【００１０】
本発明によって提供される化合物および組成物はまた、生物学的および病理学的現象に
おけるＤＮＡ−ＰＫの研究；こうしたキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経
路の研究；および新規キナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式：
【化１０１】
2018135389.tif 000003
を有する化合物
（式中、
環Ａは、
【化１０２】
2018135389.tif 000004
から選択される環系であり；
環Ｂは、
【化１０３】
2018135389.tif 000005
から選択される環系であり；
環Ｂは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＯＨ、または最大２個までのＣ１〜４アルキル（これは、最大３個までのフッ素原子、最大２個までのＯＨ、または最大２個までのＯＣ１〜２アルキル基で任意選択で置換されている）で任意選択で置換され、
環Ｃは、シクロヘキサンまたはシクロブタン環であり；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−ＯＣ１〜４アルキル−であり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＲ４、または−ＯＲ４であり、ここでは、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素ではあり得ず、かつ、Ｒ１およびＲ２および介在する炭素原子は、ジオキサンまたはジオキソラン環を形成することができ；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、クロロ、−ＯＣ１〜２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜２アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ここでは、該Ｒ３アルキルのそれぞれは、最大３個までのフッ素原子、最大２個までのＯＨ、または最大２個までのＯＣ１〜２アルキル基で任意選択で置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、フェニル、５〜１０員の単環または二環のヘテロアリール環（ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリミジノン、ピラジン、ピリダジン、またはキノリンから選択される）、または４〜１０員の単環または二環のヘテロシクリル環（オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロイソオキサゾール、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ジヒドロフロピリミジン、ジヒドロピラノピリミジン、ジヒドロピロロピリミジン、テトラヒドロプテリジン、またはテトラヒドロピリドピリミジンから選択される）であり、ここでは、該Ｒ４基のそれぞれは、最大４個までのＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキル、最大３個までの、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル）、ＣＨ２ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、複素環系（オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはピペラジンから選択される）、ヘテロアリール環系（フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、またはテトラゾールから選択される）あるいは最大２個までのＯＲ５で任意選択で置換され、ここでは、該任意選択のＲ４置換基のそれぞれは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＯＨ基、最大２個までのＯＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任意選択で置換され；および
各Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、５〜６員のヘテロアリール（イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、またはピリミジンから選択される）、４〜６員のヘテロシクリル（オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランから選択される）であり、かつ各Ｒ５基は、クロロ、最大３個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜２アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、最大２個までのＯＨ、最大２個までのＯＣ１〜２アルキル、スピロオキセタン、ピロリジン、またはトリアゾールで任意選択で置換される、または２個のＲ５基が、介在する窒素原子と共に、モルホリン環、アゼチジン環、ピ
ロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する）。
（項目２）
環Ｃがシクロブタンである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
次式
【化１０４】
2018135389.tif 000006
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目４）
次式
【化１０５】
2018135389.tif 000007
を有する、項目３に記載の化合物。
（項目５）
次式
【化１０６】
2018135389.tif 000008
を有する、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が、−Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＲ４である、項目４または５に記載の化合物。
（項目７）
次式
【化１０７】
2018135389.tif 000009
を有する、項目３に記載の化合物。
（項目８）
次式
【化１０８】
2018135389.tif 000010
を有する、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１が、−Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＲ４である、項目７または８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｘが、−Ｏ−または−ＯＣ１〜４アルキル−である、項目２〜９のいずれか１項に記載
の化合物。
（項目１１）
【化１０９】
2018135389.tif 000011
が
【化１１０】
2018135389.tif 000012
である、項目２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
【化１１１】
2018135389.tif 000013
が
【化１１２】
2018135389.tif 000014
である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３が水素である、項目２〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、フェニルであり、ここでは、前記Ｒ４基のそれぞれが、最大４個までのＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキル、最大３個までの、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル）、ＣＨ２ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、複素環系（オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはピペラジンから選択される）、ヘテロアリール環系（フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、またはテトラゾールから選択される）あるいは最大２個までのＯＲ５で任意選択で置換され、ここでは、前記任意選択のＲ４置換基のそれぞれは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＯＨ基、最大２個までのＯＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任意選択で置換され；および
各Ｒ５が、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、５〜６員のヘテロアリール（イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、またはピリミジンから選択される）、４〜６員のヘテロシクリル（オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランから選択される）であり、かつ各Ｒ５基が、クロロ、最大３個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜２アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、最大２個までのＯＨ、最大２個までのＯＣ１〜２アルキル、スピロオキセタン、ピロリジン、またはトリアゾールで任意選択で置換される、または２個のＲ５基が、介在する窒素原子と共に、モルホリン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する、項目２〜１３のいずれか
１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ４が、５〜１０員の単環または二環のヘテロアリール環（ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリミジノン、ピラジン、ピリダジン、またはキノリンから選択される）であり
、ここでは、前記Ｒ４基のそれぞれは、最大４個までのＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキル、最大３個までの、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル）、ＣＨ２ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、複素環系（オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはピペラジンから選択される）、ヘテロアリール環系（フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、またはテトラゾールから選択される）あるいは最大２個までのＯＲ５で任意選択で置換され、ここでは、前記任意選択のＲ４置換基のそれぞれは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＯＨ基、最大２個までのＯＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任意選択で置換され；および
各Ｒ５が、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、５〜６員のヘテロアリール（イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、またはピリミジンから選択される）、４〜６員のヘテロシクリル（オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランから選択される）であり、かつ各Ｒ５基は、クロロ、最大３個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜２アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、最大２個までのＯＨ、最大２個までのＯＣ１〜２アルキル、スピロオキセタン、ピロリジン、またはトリアゾールで任意選択で置換される、または２個のＲ５基が、介在する窒素原子と共に、モルホリン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する、項目２〜１３のいずれか
１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ４が、４〜１０員の単環または二環のヘテロシクリル環（オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロイソオキサゾール、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ジヒドロフロピリミジン、ジヒドロピラノピリミジン、ジヒドロピロロピリミジン、テトラヒドロプテリジン、またはテトラヒドロピリドピリミジンから選択される）であり、ここでは、前記Ｒ４基のそれぞれは、最大４個までのＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキル、最大３個までの、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル）、ＣＨ２ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、複素環系（オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはピペラジンから選択される）、ヘテロアリール環系（フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、またはテトラゾールから選択される）あるいは最大２個までのＯＲ５で任意選択で置換され、ここでは、前記任意選択のＲ４置換基のそれぞれは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＯＨ基、最大２個までのＯＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｃ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任意選択で置換され；および
各Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、５〜６員のヘテロアリール（イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、またはピリミジンから選択される）、４〜６員のヘテロシクリル（オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランから選択される）であり、かつ各Ｒ５基は、クロロ、最大３個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜２アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、最大２個までのＯＨ、最大２個までのＯＣ１〜２アルキル、スピロオキセタン、ピロリジン、またはトリアゾールで任意選択で置換される、または２個のＲ５基が、介在する窒素原子と共に、モルホリン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する、項目２〜１３のいずれか
１項に記載の化合物。
（項目１７）
環Ｃがシクロヘキサンである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
次式
【化１１３】
2018135389.tif 000015
を有する、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘが−ＮＨ−である、項目１７または１８に記載の化合物。
（項目２０）
次式
【化１１４】
2018135389.tif 000016
を有する、項目１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
次式
【化１１５】
2018135389.tif 000017
を有する、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ２が、−Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＲ４または−ＯＲ４である、項目２０または２１に
記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ２が、−ＮＨＲ４である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ２が、−ＯＲ４である、項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
次式
【化１１６】
2018135389.tif 000018
を有する、項目１７〜１９に記載の化合物。
（項目２６）
次式
【化１１７】
2018135389.tif 000019
を有する、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１が、−Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＲ４または−ＯＲ４である、項目２５または２６に
記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ１が、−ＮＨＲ４である、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ１が、−ＯＲ４である、項目２７に記載の化合物。
（項目３０）
【化１１８】
2018135389.tif 000020
が
【化１１９】
2018135389.tif 000021
である、項目１７〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
【化１２０】
2018135389.tif 000022
が
【化１２１】
2018135389.tif 000023
である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｘが−Ｏ−である、項目１７または１８に記載の化合物。
（項目３３）
次式
【化１２２】
2018135389.tif 000024
を有する、項目１７、１８、または３２に記載の化合物。
（項目３４）
次式
【化１２３】
2018135389.tif 000025
を有する、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ２が、−Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＲ４または−ＯＲ４である、項目３３または３４に
記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ２が、−ＮＨＲ４である、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ２が、−ＯＲ４である、項目３５に記載の化合物。
（項目３８）
次式
【化１２４】
2018135389.tif 000026
を有する、項目１７、１８、または３２に記載の化合物。
（項目３９）
次式
【化１２５】
2018135389.tif 000027
を有する、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ１が、−Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＲ４または−ＯＲ４である、項目３８または３９に
記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ１が、−ＮＨＲ４である、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ１が、−ＯＲ４である、項目４０に記載の化合物。
（項目４３）
次式
【化１２６】
2018135389.tif 000028
（式中、Ｙは−Ｏ−または−ＮＨ−である）
を有する、項目３８または３９に記載の化合物。
（項目４４）
【化１２７】
2018135389.tif 000029
が
【化１２８】
2018135389.tif 000030
である、項目３２〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４５）
【化１２９】
2018135389.tif 000031
が
【化１３０】
2018135389.tif 000032
である、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、ここでは、前記Ｒ３アルキルのそれぞれが、ＯＨで任意選択で置換されている、項目１７〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ３が、水素である、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、フェニルであり、ここでは、前記Ｒ４基のそれぞれが、最大４個までのＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキル、最大３個までの、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル）、ＣＨ２ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、複素環系（オキセ
タン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはピペラジンから選択される）、ヘテロアリール環系（フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、またはテトラゾールから選択される）あるいは最大２個までのＯＲ５で任意選択で置換され、ここでは、前記任意選択のＲ４置換基のそれぞれは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＯＨ基、最大２個までのＯＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任意選択で置換され；および
各Ｒ５が、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、５〜６員のヘテロアリール（イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、またはピリミジンから選択される）、４〜６員のヘテロシクリル（オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランから選択される）であり、かつ各Ｒ５基が、クロロ、最大３個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜２アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、最大２個までのＯＨ、最大２個までのＯＣ１〜２アルキル、スピロオキセタン、ピロリジン、またはトリアゾールで任意選択で置換される、または２個のＲ５基が、介在する窒素原子と共に、モルホリン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する、項目１７〜４７のいずれ
か１項に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ４が、５〜１０員の単環または二環のヘテロアリール環（ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリミジノン、ピラジン、ピリダジン、またはキノリンから選択される）であり、ここでは、前記Ｒ４基のそれぞれは、最大４個までのＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキル、最大３個までの、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル）、ＣＨ２ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、複素環系（オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはピペラジンから選択される）、ヘテロアリール環系（フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、またはテトラゾールから選択される）あるいは最大２個までのＯＲ５で任意選択で置換され、ここでは、前記任意選択のＲ４置換基のそれぞれは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＯＨ基、最大２個までのＯＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任意選択で置換され；および
各Ｒ５が、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、５〜６員のヘテロアリール（イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、またはピリミジンから選択される）、４〜６員のヘテロシクリル（オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランから選択される）であり、かつ各Ｒ５基は、クロロ、最大３個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜２アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、最大２個までのＯＨ、最大２個までのＯＣ１〜２アルキル、スピロオキセタン、ピロリジン、またはトリアゾールで任意選択で置換される、または２個のＲ５基が、介在する窒素原子と共に、モルホリン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する、項目１７〜４７のいずれ
か１項に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ４が、最大４個までのＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキル、最大３個までの、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル）、ＣＨ２ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、複素環系（オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはピペラジンから選択される）、ヘテロアリール環系（フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、またはテトラゾールから選択される）あるいは最大２個までのＯＲ５で任意選択で置換され、ここでは、前記任意選択のＲ４置換基のそれぞれは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＯＨ基、最大２個までのＯＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任意選択で置換された、ピリジンまたはピリミジンであり、
各Ｒ５が、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、５〜６員のヘテロアリール（イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、またはピリミジンから選択される）、４〜６員のヘテロシクリル（オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランから選択される）であり、かつ各Ｒ５基は、クロロ、最大３個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜２アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、最大２個までのＯＨ、最大２個までのＯＣ１〜２アルキル、スピロオキセタン、ピロリジン、またはトリアゾールで任意選択で置換される、または２個のＲ５基が、介在する窒素原子と共に、モルホリン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する、項目４９に記載の化合物。（項目５１）
Ｒ４が、４〜１０員の単環または二環のヘテロシクリル環（オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロイソオキサゾール、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ジヒドロフロピリミジン、ジヒドロピラノピリミジン、ジヒドロピロロピリミジン、テトラヒドロプテリジン、またはテトラヒドロピリドピリミジンから選択される）であり、ここでは、前記Ｒ４基のそれぞれは、最大４個までのＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキル、最大３個までの、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル）、ＣＨ２ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、複素環系（オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはピペラジンから選択される）、ヘテロアリール環系（フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、またはテトラゾールから選択される）あるいは最大２個までのＯＲ５で任意選択で置換され、ここでは、前記任意選択のＲ４置換基のそれぞれは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＯＨ基、最大２個までのＯＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｃ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任意選択で置換され；および
各Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、５〜６員のヘテロアリール（イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、またはピリミジンから選択される）、４〜６員のヘテロシクリル（オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランから選択される）であり、かつ各Ｒ５基は、クロロ、最大３個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜２アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、最大２個までのＯＨ、最大２個までのＯＣ１〜２アルキル、スピロオキセタン、ピロリジン、またはトリアゾールで任意選択で置換される、または２個のＲ５基が、介在する窒素原子と共に、モルホリン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する、項目１７〜４７のいずれ
か１項に記載の化合物。
（項目５２）
式：
【化１３１】
2018135389.tif 000033
（式中、
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、クロロ、−ＯＣ１〜２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−ＣＮであり、ここでは、前記Ｒ３アルキルのそれぞれは、ＯＨまたは最大３個までのフッ素原子で任意選択で置換され；
Ｒ４は、
【化１３２】
2018135389.tif 000034
であり、
Ｘ１は、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、または、ＣＣ１〜２アルキル（最大３個までのフッ素原子で任意選択で置換されている）であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ４ｃであり、ここでは、Ｘ１とＸ２は、同時にＮではあり得ず；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃのそれぞれは、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル）、複素環系（オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジンから選択される）、またはヘテロアリール環系（フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、またはテトラゾールから選択される）である、または、Ｒ４ｃ、Ｒ４ａ、および介在する原子は、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、またはテトラヒドロピペリジン複素環系を形成し；
ここでは、前記Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、またはＲ４ｃ複素環またはヘテロアリール環系のそれぞ
れは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル、最大２個までのＯＨ基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任意選択で置換され；および
前記Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、またはＲ４ｃアルキルまたはシクロアルキルのそれぞれは、最大２個までのジェミナルではないＯＨ基または最大３個までのフッ素原子で任意選択で置換される）
を有する、項目３２に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ３が、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｈ、であり、ここでは、前記Ｒ３アルキルのそれぞれが、ＯＨで任意選択で置換されている、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ３が、水素である、項目５２または５３に記載の化合物。
（項目５５）
Ｘ１およびＸ２のそれぞれが、独立に、ＣＨまたはＮであり、ここでは、Ｘ１とＸ２は、同時にＮではあり得ない、項目５２〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれが、独立に、複素環系（オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジンから選択される）であり、ここでは、前記Ｒ４ａまたはＲ４ｂ複素環またはヘテロアリール環系のそれぞれは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル、最大２個までのＯＨ基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任意選択で置換され；かつ、前記Ｒ４ａまたはＲ４ｂアルキルまたはシクロアルキルのそれぞれは、最大２個までのジェミナルではないＯＨ基または最大３個までのフッ素原子で任意選択で置換される、項目５２〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれが、独立に、ヘテロアリール環系（フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、またはテトラゾールから選択される）であり、ここでは、前記Ｒ４ａまたはＲ４ｂ複素環またはヘテロアリール環系のそれぞれは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル、最大２個までのＯＨ基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任意選択で置換され；かつ、前記Ｒ４ａまたはＲ４ｂアルキルまたはシクロアルキルのそれぞれは、最大２個までのジェミナルではないＯＨ基または最大３個までのフッ素原子で任意選択で置換される、項目５２〜
５５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれが、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、またはＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル）であり、ここでは、前記Ｒ４ａもしくはＲ４ｂ複素環またはヘテロアリール環系のそれぞれは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル、最大２個までのＯＨ基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任意選択で置換され；かつ、前記Ｒ４ａまたはＲ４ｂアルキルまたはシクロアルキルのそれぞれは、最大２個までのジェミナルではないＯＨ基または最大３個までのフッ素原子で任意選択で置換される、項目５２〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５９）
表１中の化合物のリストから選択される化合物。
（項目６０）
表２中の化合物のリストから選択される化合物。
（項目６１）
項目１〜６０のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む薬
学的組成物。
（項目６２）
治療薬またはＤＮＡ損傷を誘発する疾患状態に対して細胞の感受性を高める方法であって、該細胞を、項目１〜６０のいずれか１項に記載の化合物、または前記化合物を含む薬
学的組成物と接触させる工程を含む、方法。
（項目６３）
患者における癌の処置のための治療レジメンを増強する方法であって、前記患者に、項目１〜６０のいずれか１項に記載の有効量の化合物、または前記化合物を含む薬学的組成
物を投与する工程を含む、方法。
（項目６４）
患者における癌を処置するまたは癌細胞成長を抑制する方法であって、前記患者に、項目１〜６０のいずれか１項に記載の有効量の化合物、または前記化合物を含む薬学的組成
物を、単独で、または１つもしくは複数の追加の治療薬と組み合わせてのいずれかで投与することを含む、方法。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
定義および一般的用語法
本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、以下の定義が適用されるものとする
。本発明の目的では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌ
ｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、１９９４に従って特定される。さらに、有
機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏ
ｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ
：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ」第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌ
ｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（これらの内容全体を、参照により本明細
書に組み込む）に記載されている。
【００１２】
本明細書に記載する通り、本発明の化合物は、上に概して例示したものなどの、または
、本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示した通りの、１つまたは複
数の置換基で任意選択で置換することができる。「任意選択で置換された」という表現は
、「置換されたまたは非置換の」という表現と互換的に使用されるということを理解され
たい。一般に、用語「置換された」は、用語「任意選択で」が先行するかどうかにかかわ
らず、所与の構造における１つまたは複数の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルと
の置き換えを指す。別段の指示がない限り、任意選択で置換された基は、その基の各置換
可能位置での置換基を有することができる。所与の構造における１つを超える位置が、特
定の基から選択される１つを超える置換基で置換可能である場合、置換基は、各位置で、
同じまたは異なるかのいずれかであり得る。
【００１３】
本明細書に記載する通り、用語「任意選択で置換された」が、リストに先行する場合、
前記用語は、そのリストの後続の置換可能な基のすべてを指す。例えば、Ｘが、ハロゲン
；任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルまたはフェニルである場合；Ｘは、任意選択で
置換されたアルキルまたは任意選択で置換されたフェニルのいずれかであり得る。同様に
、用語「任意選択で置換された」が、リストに後続する場合、前記用語はまた、別段の指
示がない限り、先述のリスト内の置換可能な基のすべてを指す。例えば、Ｘが、ハロゲン
、Ｃ１〜３アルキル、またはフェニルであり、ここでは、Ｘが、Ｊｘによって任意選択で
置換されている場合、Ｃ１〜３アルキルとフェニルとの両方が、Ｊｘによって任意選択で
置換され得る。当業者には明らかである通り、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｏ
Ｈ、またはＯＣＦ３などの基は、置換可能な基ではないので、包含されないことになる。
また、当業者には明らかである通り、ＮＨ基を含有するヘテロアリールまたは複素環は、
水素原子を置換基と交換することによって任意選択で置換されていてもよい。置換基ラジ
カルまたは構造が、「任意選択で置換された」と特定または定義されていない場合、その
置換基ラジカルまたは構造は、非置換である。
【００１４】
本発明によって想定される置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に実行可能な化
合物の形成をもたらすものであることが好ましい。用語「安定な」は、本明細書で使用す
る場合、本明細書に開示する１以上の目的のための化合物の生成、検出、ならびに、好ま
しくは、化合物の回収、精製、および使用を可能にする条件に供された場合に、実質的に
変化しない化合物を指す。いくつかの実施態様では、安定な化合物または化学的に実行可
能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下で、少なくとも１週間、
４０℃またはそれ未満の温度で維持された場合に、実質的に変化しないものである。
【００１５】
用語「アルキル」または「アルキル基」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和した
直鎖（すなわち、枝分かれしていない）または分枝の置換または非置換の炭化水素鎖を意
味する。別段の指定がない限り、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を含有する。いくつ
かの実施態様では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有し、さらに他の実施態様で
は、アルキル基は、１〜４個の炭素原子（「Ｃ１〜４アルキル」として表される）を含有
する。他の実施態様では、アルキル基は、共有結合またはＣ１〜４アルキル鎖のいずれか
を表す「Ｃ０〜４アルキル」と特徴付けられる。アルキル基の例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−
ブチルが挙げられる。用語「アルキレン」は、本明細書で使用する場合、飽和した二価の
直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピルレンなどによ
って例示される。用語「アルキリデン」は、本明細書で使用する場合、二価の直鎖アルキ
ル連結基を表す。用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の炭
素−炭素二重結合を含有する、一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基を表す。用語「アルキ
ニル」は、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含有する一
価の直鎖または分枝鎖炭化水素基を表す。
【００１６】
用語「シクロアルキル」（または「炭素環」）は、完全に飽和し、かつ、分子の残部へ
の単一の付着点を有する、単環のＣ３〜Ｃ８炭化水素または二環のＣ８〜Ｃ１２炭化水素
（ここでは、前記二環系の任意の個々の環は、３〜７員である）を指す。適切なシクロア
ルキル基としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
【００１７】
用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、または「
複素環式」は、本明細書で使用する場合、系内の少なくとも１つの環が、同一であるまた
は異なる１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、かつ、完全に飽和している、または不飽
和の１つまたは複数の単位を含有するが、芳香族ではなく、かつ、分子の残部への単一の
付着点を有する、単環、二環、または三環の環系を指す。いくつかの実施態様では、「ヘ
テロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、または「複素環式」
基は、１つまたは複数の環員が、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立に選択されたヘ
テロ原子であり、系内の各環が、３から８個の環員を含有する、３から１４個の環員を有
する。
【００１８】
複素環の例としては、限定はされないが、次の単環：２−テトラヒドロフラニル、３−
テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル
、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモ
ルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニ
ル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロ
ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリ
ニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２
−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チア
ゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−
イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル；および次の二環：３−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、インドリニル
、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン（ｂｅｎｚｏ
ｔｈｉｏｌａｎｅ）、ベンゾジチアン（ｂｅｎｚｏｄｉｔｈｉａｎｅ）、および１，３−
ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００１９】
用語「ヘテロ原子」は、任意の酸化型の窒素、硫黄、またはリン；四級化型の任意の塩
基性窒素；あるいは複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロ
リルにおけるような）、ΝΗ（ピロリジニルにおけるような）、またはＮＲ＋（Ｎ−置換
型ピロリジニルにおけるような）を含めた、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、または
リンを意味する。
【００２０】
用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が、不飽和の１つまたは複数の
単位を有することを意味する。
【００２１】
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書で使用する場合、酸素（「ア
ルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して炭素主鎖と付着した、先に定
義した通りのアルキル基を指す。
【００２２】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」は、１または
複数のハロゲン原子で場合により置換され得るアルキル、アルケニル、またはアルコキシ
を意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２３】
単独で使用される、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキ
シアルキル」におけるような大きな部分の一部としての、用語「アリール」は、合計で６
から１４個の環員を有する、単環、二環、または三環の炭素環系（ここでは、前記環系は
、分子の残部への単一の付着点を有し、該系中の少なくとも１つの環は、芳香族であり、
該系中の各環は、４から７個の環員を含有する）を指す。用語「アリール」は、用語「ア
リール環」と互換的に使用することができる。アリール環の例としては、フェニル、ナフ
チル、およびアントラセンが挙げられる。
【００２４】
単独で使用される、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」
中におけるような大きな部分の一部としての、用語「ヘテロアリール」は、合計で５から
１４個の環員を有する、単環、二環、および三環の環系（ここでは、前記環系は、分子の
残部への単一の付着点を有し、該系中の少なくとも１つの環は、芳香族であり、該系中の
少なくとも１つの環は、窒素、酸素、硫黄、またはリンから独立に選択される１つまたは
複数のヘテロ原子を含有し、該系中の各環は、４から７個の環員を含有する）を指す。用
語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と互換
的に使用することができる。
【００２５】
ヘテロアリール環のさらなる例としては、次の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ
−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオ
キサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オ
キサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミ
ジニル、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、
５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２
−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（
例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５
−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，
２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、
ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、および次の二環：ベンズイミダゾリル、ベンゾ
フリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば２−インドリル）、プリニル、キノリ
ニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリ
ニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）
が挙げられる。
【００２６】
本明細書に記載する通り、置換基から多環系内の１つの環の中心へと引かれた結合（下
に示す通り）は、多環系内の任意の環における任意の置換可能位置での置換基の置換を表
す。例えば、構造ａは、構造ｂにおいて示される位置のいずれかにおける、可能な置換を
表す。
【化２】
2018135389.tif 000035
【００２７】
これは、任意選択の環系（これは、点線によって表される）と融合した多環系にも適用
される。例えば、構造ｃにおいては、Ｘは、環Ａと環Ｂの両方に対する任意選択の置換基
である。
【化３】
2018135389.tif 000036
【００２８】
しかし、多環系における２つの環がそれぞれ、各環の中心から引かれる異なる置換基を
有する場合、別段の指定がない限り、各置換基は、それが付着した環上の置換基のみを表
す。例えば、構造ｄにおいては、Ｙは、環Ａのみのための任意選択の置換基であり、Ｘは
、Ｂのみのための任意選択の置換基である。
【化４】
2018135389.tif 000037
【００２９】
用語「保護基」は、本明細書で使用する場合、例えば、アルコール、アミン、カルボキ
シル、カルボニルなどの官能基を、合成手順中の望ましくない反応から保護することを目
的とする基を表す。通常使用される保護基は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒ
ｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、
１９９９）に開示されている。窒素保護基の例としては、アシル、アロイル、またはカル
バミル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル
、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチ
ル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−
クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、およびキラル補助基
、例えば保護または無保護のＤ，ＬまたはＤ，Ｌ−アミノ酸（アラニン、ロイシン、フェ
ニルアラニンなど）など；スルホニル基、例えばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスル
ホニルなど；カルバメート基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル
、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−
トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエト
キシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ
カルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル
、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシ
カルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル
、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオ
キシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、アリールアルキル基、例えばベンジル、
トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど、およびシリル基、例えばトリメチルシ
リルなどが挙げられる。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバ
ロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。ヒドロ
キシル保護基の例としては、エーテル、例えばテトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔブチル、
ベンジル、アリルなど；シリルエーテル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、
トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなど；エステル、例えばア
セチル、トリフルオロアセチルなど；および炭酸エステルが挙げられる。ヒドロキシル保
護基には、フェノールの保護に適したものも含まれる。
【００３０】
別段の描写または記述がない限り、本明細書に挙げた構造は、すべての異性体（例えば
、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））型の構造；
例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、
ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことが意図される。したがって、本発明の
化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何
異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内である。通常、細かい平行線
【化４−２】
2018135389.tif 000038
または太線
【化４−３】
2018135389.tif 000039
の使用を通して、定義された立体化学中心と共に描かれている化合物は、立体化学的に純
粋であるが、絶対立体化学は、まだ定義されていない。こうした化合物は、ＲまたはＳ立
体配置を有することができる。絶対立体配置が決定されている場合、キラル中心（１つま
たは複数）は、図において（Ｒ）または（Ｓ）と表示される。
【００３１】
別段の記述のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型が、本発明の範囲内であ
る。さらに、別段の記述のない限り、本明細書に描写する構造はまた、同位体が濃縮され
た１つまたは複数の原子の存在のみが異なる化合物も含むことが意図される。例えば、重
水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃが濃縮された
炭素による炭素の置き換えを除く、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内であ
る。こうした化合物は、例えば、生物学的分析における分析ツール、プローブとして、ま
たは向上した治療プロフィールを有するＤＮＡ−ＰＫ阻害剤として有用である。
【００３２】
本発明の化合物の説明
一態様では、本発明は、式：
【化５】
2018135389.tif 000040
を有する化合物
（式中、
環Ａは、
【化６】
2018135389.tif 000041
から選択される環系であり；
環Ｂは、
【化７】
2018135389.tif 000042
から選択される環系であり；
環Ｂは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＯＨ、または最大２個までのＣ１〜
４アルキル（これは、最大３個までのフッ素原子、最大２個までのＯＨ、または最大２個
までのＯＣ１〜２アルキル基で任意選択で置換されている）で任意選択で置換され、
環Ｃは、シクロヘキサンまたはシクロブタン環であり；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−ＯＣ１〜４アルキル−であり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＳ（Ｏ）
２Ｒ４、−Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＲ４、または−ＯＲ４であり、ここでは、Ｒ１および
Ｒ２は、同時に水素ではあり得ず、かつ、Ｒ１およびＲ２および介在する炭素原子は、ジ
オキサンまたはジオキソラン環を形成することができ；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、クロロ、−ＯＣ１〜２アルキル、−Ｃ（
Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜２アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１
〜２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ここでは、前記Ｒ３アルキルのそれぞれ
は、最大３個までのフッ素原子、最大２個までのＯＨ、または最大２個までのＯＣ１〜２
アルキル基で任意選択で置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５
シクロアルキル、フェニル、５〜１０員の単環または二環のヘテロアリール環（ピロール
、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾー
ル、ピリジン、ピリミジン、ピリミジノン、ピラジン、ピリダジン、またはキノリンから
選択される）、または４〜１０員の単環または二環のヘテロシクリル環（オキセタン、テ
トラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロイソオキサゾール、ピリミジン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ジヒドロフロピリミジン、ジヒドロピラノピリミジン、ジヒ
ドロピロロピリミジン、テトラヒドロプテリジン、またはテトラヒドロピリドピリミジン
から選択される）であり、ここでは、前記Ｒ４基のそれぞれは、最大４個までのＢｒ、Ｃ
ｌ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキル、最大３個までの、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２〜４アルケニル
、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロア
ルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４ア
ルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜４ア
ルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ
１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０〜４アルキル
−Ｃ３〜５シクロアルキル）、ＣＨ２ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜
４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ０〜４アル
キル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、複素環系（オキセタン、ア
ゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピ
ペリジン、ピロリジン、またはピペラジンから選択される）、ヘテロアリール環系（フラ
ン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジ
アゾール、またはテトラゾールから選択される）あるいは最大２個までのＯＲ５で任意選
択で置換され、ここでは、前記任意選択のＲ４置換基のそれぞれは、最大４個までのフッ
素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＯＨ基、最大２個までのＯ
Ｃ１〜４アルキル基、最大２個までのＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル
、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロア
ルキルで任意選択で置換され；および
各Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、５〜６員のヘテロアリール（イミダゾール
、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、またはピリミジンから選択される）、４〜６員
のヘテロシクリル（オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランから選
択される）であり、かつ各Ｒ５基は、クロロ、最大３個までのフッ素原子、最大２個まで
のＣ１〜２アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、最大２個までのＯＨ、最大２個までのＯＣ１〜
２アルキル、スピロオキセタン、ピロリジン、またはトリアゾールで任意選択で置換され
る、または２個のＲ５基が、介在する窒素原子と共に、モルホリン環、アゼチジン環、ピ
ロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する）
を特徴とする。
【００３３】
一実施態様では、環Ｃは、シクロブタンである。
【００３４】
別の態様では、本発明は、式：
【化８】
2018135389.tif 000043
を有する化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について定義した通りである）
を特徴とする。
【００３５】
別の態様では、本発明は、式：
【化９】
2018135389.tif 000044
を有する化合物（式中、Ｒ２は、式Ｉの化合物について定義した通りである）を特徴とす
る。
【００３６】
別の態様では、本発明は、式：
【化１０】
2018135389.tif 000045
を有する化合物（式中、Ｒ２は、式Ｉの化合物について定義した通りである）を特徴とす
る。
【００３７】
別の態様では、本発明は、式：
【化１１】
2018135389.tif 000046
を有する化合物（式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物について定義した通りである）を特徴とす
る。
【００３８】
別の態様では、本発明は、式：
【化１２】
2018135389.tif 000047
を有する化合物（式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物について定義した通りである）を特徴とす
る。
【００３９】
一実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＲ４である。
【００４０】
別の実施態様では、Ｘは、−Ｏ−または−ＯＣ１〜４アルキル−である。
【００４１】
一実施態様では、環Ｃは、シクロヘキサンである。
【００４２】
別の態様では、本発明は、式：
【化１３】
2018135389.tif 000048
を有する化合物（式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物について定義した通りである）を特徴とす
る。
【００４３】
一実施態様では、Ｘは、−ＮＨ−である。
【００４４】
別の態様では、本発明は、式：
【化１４】
2018135389.tif 000049
を有する化合物（式中、Ｒ２は、式Ｉの化合物について定義した通りである）を特徴とす
る。
【００４５】
別の態様では、本発明は、式：
【化１５】
2018135389.tif 000050
を有する化合物（式中、Ｒ２は、式Ｉの化合物について定義した通りである）を特徴とす
る。
【００４６】
一実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＲ４または−ＯＲ４である。
【００４７】
別の実施態様では、Ｒ２は、−ＮＨＲ４または−ＯＲ４である。
【００４８】
別の態様では、本発明は、式：
【化１６】
2018135389.tif 000051
を有する化合物（式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物について定義した通りである）を特徴とす
る。
【００４９】
別の態様では、本発明は、式：
【化１７】
2018135389.tif 000052
を有する化合物（式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物について定義した通りである）を特徴とす
る。
【００５０】
一実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＲ４または−ＯＲ４である。
【００５１】
別の実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨＲ４または−ＯＲ４である。
【００５２】
別の実施態様では、Ｘは、−Ｏ−である。
【００５３】
別の態様では、本発明は、式：
【化１８】
2018135389.tif 000053
を有する化合物（式中、Ｒ２は、式Ｉの化合物について定義した通りである）を特徴とす
る。
【００５４】
別の態様では、本発明は、式：
【化１９】
2018135389.tif 000054
を有する化合物（式中、Ｒ２は、式Ｉの化合物について定義した通りである）を特徴とす
る。
【００５５】
別の態様では、本発明は、式：
【化２０】
2018135389.tif 000055
を有する化合物（式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物について定義した通りである）を特徴とす
る。
【００５６】
別の態様では、本発明は、式：
【化２１】
2018135389.tif 000056
を有する化合物（式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物について定義した通りである）を特徴とす
る。
【００５７】
一実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＲ４または−ＯＲ４である。
【００５８】
別の実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨＲ４または−ＯＲ４である。
【００５９】
別の態様では、本発明は、式：
【化２２】
2018135389.tif 000057
を有する化合物（式中、Ｙは、−Ｏ−または−ＮＨ−である）を特徴とする。
【００６０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ａ−１、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｂ−１、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ
、ＩＩＩ−Ａ−１、ＩＩＩ−Ａ−２、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｂ−１、ＩＩＩ−Ｂ−２、Ｉ
ＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｃ−１、ＩＩＩ−Ｃ−２、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｄ−１、ＩＩＩ−Ｄ
−２、またはＩＩＩ−Ｄ−３を有する化合物の一実施態様では、
【化２３】
2018135389.tif 000058
は、
【化２４】
2018135389.tif 000059
である。
【００６１】
別の実施態様では、
【化２５】
2018135389.tif 000060
は、
【化２６】
2018135389.tif 000061
である。
【００６２】
別の実施態様では、Ｒ３は、水素である。
【００６３】
別の実施態様では、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４
アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、フェニルであり、ここでは、前記Ｒ４基のそれぞ
れは、最大４個までのＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキル、最大３個までの、ＣＮ
、ＮＯ２、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜
４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０
〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４ア
ルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル）、ＣＨ２ＯＲ５、Ｃ０〜４ア
ルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ０〜４アルキル−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ５）
２、複素環系（オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラ
ヒドロピラン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはピペラジンから選択される
）、ヘテロアリール環系（フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾ
ール、トリアゾール、オキサジアゾール、またはテトラゾールから選択される）、あるい
は最大２個までのＯＲ５で任意選択で置換され、ここでは、前記任意選択のＲ４置換基の
それぞれは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル基、最大２個
までのＯＨ基、最大２個までのＯＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＳＣ１〜４アルキ
ル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０
〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任意選択で置換され；および
各Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、５〜６員のヘテロアリール（イミダゾール
、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、またはピリミジンから選択される）、４〜６員
のヘテロシクリル（オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランから選
択される）であり、かつ各Ｒ５基は、クロロ、最大３個までのフッ素原子、最大２個まで
のＣ１〜２アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、最大２個までのＯＨ、最大２個までのＯＣ１〜
２アルキル、スピロオキセタン、ピロリジン、またはトリアゾールで任意選択で置換され
る、または２個のＲ５基が、介在する窒素原子と共に、モルホリン環、アゼチジン環、ピ
ロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する。
【００６４】
別の実施態様では、Ｒ４は、５〜１０員の単環または二環のヘテロアリール環（ピロー
ル、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾ
ール、ピリジン、ピリミジン、ピリミジノン、ピラジン、ピリダジン、またはキノリンか
ら選択される）であり、ここでは、前記Ｒ４基のそれぞれは、最大４個までのＢｒ、Ｃｌ
、Ｆ、またはＣ１〜４アルキル、最大３個までの、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２〜４アルケニル、
Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアル
キル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アル
キル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜４アル
キル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１
〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０〜４アルキル−
Ｃ３〜５シクロアルキル）、ＣＨ２ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４
アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキ
ル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、複素環系（オキセタン、アゼ
チジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペ
リジン、ピロリジン、またはピペラジンから選択される）、ヘテロアリール環系（フラン
、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジア
ゾール、またはテトラゾールから選択される）、あるいは最大２個までのＯＲ５で任意選
択で置換され、ここでは、前記任意選択のＲ４置換基のそれぞれは、最大４個までのフッ
素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＯＨ基、最大２個までのＯ
Ｃ１〜４アルキル基、最大２個までのＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル
、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロア
ルキルで任意選択で置換され；および
各Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、５〜６員のヘテロアリール（イミダゾール
、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、またはピリミジンから選択される）、４〜６員
のヘテロシクリル（オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランから選
択される）であり、かつ各Ｒ５基は、クロロ、最大３個までのフッ素原子、最大２個まで
のＣ１〜２アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、最大２個までのＯＨ、最大２個までのＯＣ１〜
２アルキル、スピロオキセタン、ピロリジン、またはトリアゾールで任意選択で置換され
る、または２個のＲ５基が、介在する窒素原子と共に、モルホリン環、アゼチジン環、ピ
ロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する。
【００６５】
さらに別の実施態様では、Ｒ４は、最大４個までのＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ１〜４ア
ルキル、最大３個までの、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ
３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル
−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロア
ルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロア
ルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル
）、ＣＨ２ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ５）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、
Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、複素環系（オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフ
ラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ま
たはピペラジンから選択される）、ヘテロアリール環系（フラン、オキサゾール、オキサ
ジアゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、またはテトラゾ
ールから選択される）、あるいは最大２個までのＯＲ５で任意選択で置換され、ここでは
、前記任意選択のＲ４置換基のそれぞれは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までの
Ｃ１〜４アルキル基、最大２個までのＯＨ基、最大２個までのＯＣ１〜４アルキル基、最
大２個までのＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４ア
ルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任意選択で置換
された、ピリジンまたはピリミジンであり；および
各Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、５〜６員のヘテロアリール（イミダゾール
、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、またはピリミジンから選択される）、４〜６員
のヘテロシクリル（オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランから選
択される）であり、かつ各Ｒ５基は、クロロ、最大３個までのフッ素原子、最大２個まで
のＣ１〜２アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、最大２個までのＯＨ、最大２個までのＯＣ１〜
２アルキル、スピロオキセタン、ピロリジン、またはトリアゾールで任意選択で置換され
る、または２個のＲ５基が、介在する窒素原子と共に、モルホリン環、アゼチジン環、ピ
ロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する。
【００６６】
別の実施態様では、Ｒ４は、４〜１０員の単環または二環のヘテロシクリル環（オキセ
タン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロイソオキサゾール、ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ジヒドロフロピリミジン、ジヒドロピラノピリミジ
ン、ジヒドロピロロピリミジン、テトラヒドロプテリジン、またはテトラヒドロピリドピ
リミジンから選択される）であり、ここでは、前記Ｒ４基のそれぞれは、最大４個までの
Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキル、最大３個までの、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２〜４ア
ルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５
シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ
０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ
０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ
）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０〜４
アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル）、ＣＨ２ＯＲ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５
、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ０
〜４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、複素環系（オキセ
タン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホ
リン、ピペリジン、ピロリジン、またはピペラジンから選択される）、ヘテロアリール環
系（フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、
オキサジアゾール、またはテトラゾールから選択される）、あるいは最大２個までのＯＲ
５で任意選択で置換され、ここでは、前記任意選択のＲ４置換基のそれぞれは、最大４個
までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＯＨ基、最大２
個までのＯＣ１〜４アルキル基、最大２個までのＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜
４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜
５シクロアルキルで任意選択で置換され；および
各Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、５〜６員のヘテロアリール（イミダゾール
、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、またはピリミジンから選択される）、４〜６員
のヘテロシクリル（オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランから選
択される）であり、かつ各Ｒ５基は、クロロ、最大３個までのフッ素原子、最大２個まで
のＣ１〜２アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、最大２個までのＯＨ、最大２個までのＯＣ１〜
２アルキル、スピロオキセタン、ピロリジン、またはトリアゾールで任意選択で置換され
る、または２個のＲ５基が、介在する窒素原子と共に、モルホリン環、アゼチジン環、ピ
ロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する。
【００６７】
別の態様では、本発明は、式：
【化２７】
2018135389.tif 000062
を有する化合物
（式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、クロロ、−ＯＣ１〜２アルキル、または−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−ＣＮであり、ここでは、前記Ｒ３アルキルのそ
れぞれは、ＯＨまたは最大３個までのフッ素原子で任意選択で置換され；
Ｒ４は、
【化２８】
2018135389.tif 000063
であり、
Ｘ１は、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、または、ＣＣ１〜２アルキル（最大３個までのフッ素
原子で任意選択で置換されている）であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ４ｃであり；ここでは、Ｘ１とＸ２は、同時にＮではあり得ず、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃのそれぞれは、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキ
ル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロ
アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ
（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ
１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０〜４アルキル
−Ｃ３〜５シクロアルキル）、複素環系（オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン
、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、または
ピペラジンから選択される）、またはヘテロアリール環系（フラン、オキサゾール、オキ
サジアゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、またはテトラゾールから選択され
る）である、または、Ｒ４ｃ、Ｒ４ａ、および介在する原子は、ジヒドロフラン、ジヒド
ロピラン、またはテトラヒドロピペリジン複素環系を形成し；
ここでは、前記Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、またはＲ４ｃ複素環またはヘテロアリール環系のそれぞ
れは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜４アルキル、最大２個までのＯ
Ｈ基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０
〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任意選択で置換され；および
前記Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、またはＲ４ｃアルキルまたはシクロアルキルのそれぞれは、最大２
個までのジェミナルではないＯＨ基または最大３個までのフッ素原子で任意選択で置換さ
れる）
を特徴とする。
【００６８】
一実施態様では、Ｒ３は、水素である。
【００６９】
別の実施態様では、Ｘ１およびＸ２のそれぞれは、独立に、ＣＨまたはＮである。
【００７０】
別の実施態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれは、独立に、複素環系（オキセタン
、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン
、ピペリジン、またはピペラジンから選択される）であり、ここでは、前記Ｒ４ａまたは
Ｒ４ｂ複素環またはヘテロアリール環系のそれぞれは、最大４個までのフッ素原子、最大
２個までのＣ１〜４アルキル、最大２個までのＯＨ基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（
Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル
で任意選択で置換され；かつ、前記Ｒ４ａまたはＲ４ｂアルキルまたはシクロアルキルの
それぞれは、最大２個までのジェミナルではないＯＨ基または最大３個までのフッ素原子
で任意選択で置換される。
【００７１】
別の実施態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれは、独立に、ヘテロアリール環系（
フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、また
はテトラゾールから選択される）であり、ここでは、前記Ｒ４ａまたはＲ４ｂ複素環また
はヘテロアリール環系のそれぞれは、最大４個までのフッ素原子、最大２個までのＣ１〜
４アルキル、最大２個までのＯＨ基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４ア
ルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任意選択で置換
され；かつ、前記Ｒ４ａまたはＲ４ｂアルキルまたはシクロアルキルのそれぞれは、最大
２個までのジェミナルではないＯＨ基または最大３個までのフッ素原子で任意選択で置換
される。
【００７２】
別の実施態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれは、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ０
〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３
〜５シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４ア
ルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（
Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、またはＣ（Ｏ）ＮＨ（
Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル）であり、ここでは、前記Ｒ４ａまたはＲ４
ｂ複素環またはヘテロアリール環系のそれぞれは、最大４個までのフッ素原子、最大２個
までのＣ１〜４アルキル、最大２個までのＯＨ基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）
ＯＣ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルで任
意選択で置換され；かつ、前記Ｒ４ａまたはＲ４ｂアルキルまたはシクロアルキルのそれ
ぞれは、最大２個までのジェミナルではないＯＨ基または最大３個までのフッ素原子で任
意選択で置換される。
【００７３】
別の実施態様では、本発明は、表１に列挙した化合物の群から選択される化合物を特徴
とする。
【００７４】
別の実施態様では、本発明は、表２に列挙した化合物の群から選択される化合物を特徴
とする。
【００７５】
本発明の化合物の組成、製剤、および投与
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載した式のいずれかの化合物と、薬学的に
受容可能な賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。さらなる実施態様では、本発明は、
表１の化合物を含む薬学的組成物を提供する。さらなる実施態様では、該組成物は、追加
の治療薬をさらに含む。
【００７６】
別の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその誘
導体と、薬学的に受容可能な担体、補助剤、またはビヒクルとを含む組成物を提供する。
一実施態様では、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料中のまたは患者におけるＤ
ＮＡ−ＰＫを測定できる程度に阻害するために有効であるような量である。別の実施態様
では、本発明の組成物中の化合物の量は、ＤＮＡ−ＰＫを測定できる程度に阻害するため
に有効であるような量である。一実施態様では、本発明の組成物は、こうした組成物を必
要とする患者への投与のために製剤化される。さらなる実施態様では、本発明の組成物は
、患者への経口投与のために製剤化される。
【００７７】
用語「患者」は、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳類、もっとも好まし
くはヒトを意味する。
【００７８】
本発明のある種の化合物は、処置のための遊離の形で、または、必要に応じて薬学的に
受容可能なその誘導体として、存在することができることも理解されるであろう。本発明
によれば、薬学的に受容可能な誘導体としては、限定はされないが、必要とする患者への
投与時に、本明細書に別に記載した通りの化合物またはその代謝産物もしくは残基を直接
的または間接的に提供することが可能である、薬学的に受容可能なプロドラッグ、塩、エ
ステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加物もしくは誘導体が挙げられる
。本明細書で使用する場合、用語「阻害活性のあるその代謝産物もしくは残基」は、その
代謝産物もしくは残基も、ＤＮＡ−ＰＫの阻害剤であることを意味する。
【００７９】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、適切な医学的判断の範囲
内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などなしに、ヒトおよび下等動物の組織と接
触して使用するのに適した塩を指す。
【００８０】
薬学的に受容可能な塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは
、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ，６６：１−１９，１９７７に、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。本発
明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機および有機の酸および塩基から
誘導されるものが挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化
水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、
マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、ま
たは当技術分野で使用される他の方法、例えばイオン交換などを使用することによって形
成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アル
ギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、
重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロ
ペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、
ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、
ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩
、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸
塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩
、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩
、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩と
しては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキ
ル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本発明に開示する化合物の任意の塩基性窒素含有
基の四級化を想定する。こうした四級化によって、水または油に可溶性のまたは分散可能
な生成物を得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナ
トリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる
薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウ
ム、およびアミンカチオン（ハロゲン化物、水酸化物、などの対イオンを使用して形成さ
れる）カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、Ｃ１〜８スルホン酸塩、およびアリー
ルスルホン酸塩が挙げられる。
【００８１】
上に記載した通り、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能な担体、
補助剤、またはビヒクル（本明細書で使用する場合、これには、所望される特定の剤形に
適している、任意のかつすべての溶媒、希釈剤、または他の液体のビヒクルが含まれる）
、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合
剤、滑沢剤などをさらに含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  
Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５年、Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ
編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ社、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐ
ｈｉａ、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編、１９８８−
１９９９、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（これらのそれぞれの内容を
、参照によって本明細書に組み込む）には、薬学的に受容可能な組成物を製剤化するのに
使用される様々な担体、およびその調製のための公知の技術が開示されている。いずれの
従来の分散媒も、本発明の化合物と適合しない（例えば、任意の望ましくない生物学的影
響を生じる、または薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分（１種または複数）と有
害な様式で相互作用することによって）場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であ
ると意図される。
【００８２】
薬学的に受容可能な担体として働くことができる材料のいくつかの例としては、限定は
されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タン
パク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸
またはソルビン酸カリウム、飽和野菜脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解
質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリ
ウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリア
クリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛
脂、糖、例えばラクトース、グルコース、およびスクロース；デンプン、例えばトウロモ
ロコシデンプンおよびバレイショデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボ
キシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；粉末状の
トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂および座剤ワックス；
油、例えばラッカセイ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油
、およびダイズ油；グリコール；例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコ
ール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝薬、例え
ば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；
等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性
の適合性のある滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム
が挙げられ、また、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味および着香剤、保存
剤、および酸化防止剤も、製剤者の判断に従って、組成物中に存在することができる。
【００８３】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸内
に、経鼻的に、口腔内に、膣内に、または埋め込み型リザーバーを介して投与することが
できる。用語「非経口」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内
、関節滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、眼内、肝臓内、病巣内、硬膜外、脊髄内、およ
び頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、該組成物は、経口的に、腹腔内に
、または静脈内に投与される。無菌の注射可能形態の本発明の組成物は、水性または油性
の懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用
して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能調製物
はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能溶液また
は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。用いることができる許
容し得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張性の塩化ナトリウム溶液で
ある。さらに、無菌の不揮発性油を、溶媒または懸濁媒として慣例的に用いることができ
る。
【００８４】
この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含めた、任意の無刺激性の不揮発
性油を用いることができる。オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な
油、特にそのポリオキシエチル化された形、ように、オレイン酸およびそのグリセリド誘
導体などの脂肪酸が、注射可能物質の調製において有用である。これらの油溶液または懸
濁液はまた、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤、あ
るいは、エマルジョンおよび懸濁液を含めた薬学的に受容可能な剤形の製剤において一般
的に使用される類似の分散剤を含有することができる。薬学的に受容可能な固体、液体、
または他の剤形の製造において一般的に使用される、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の
乳化剤、または生物学的利用能促進剤などの、他の一般的に使用される界面活性剤も、製
剤の目的で使用することができる。
【００８５】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、限定はされないが、カプセル、錠剤、水性の懸
濁剤または液剤を含めて、任意の経口的に許容し得る剤形に入れて、経口的に投与するこ
とができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトー
スおよびトウロモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤
も、通常、添加される。カプセル剤型での経口投与のためには、有用な希釈剤としては、
ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。経口使用のために、水性の懸
濁液が必要とされる場合、活性成分が、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。所望され
る場合、ある種の甘味料、香味剤、または着色剤も添加することができる。
【００８６】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物を、直腸内投与のための座剤の形態で投
与することができる。これは、薬剤を、室温で固体であるが、直腸内では液体であり、し
たがって、直腸内で溶けて薬物を放出することとなる、適切な非刺激性の賦形剤と混合す
ることによって調製することができる。こうした材料としては、カカオ脂、ミツロウ、お
よびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８７】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下
部消化管の疾患を含めて、局所適用によって直ちに到達可能である部位または器官を含む
場合、局所的に投与することができる。適切な局所用製剤は、これらの部位または器官の
それぞれのために、容易に調製される。
【００８８】
下部消化管に対する局所適用は、直腸内座剤製剤（上を参照）で、または適切な浣腸製
剤で実施することができる。局所的経皮貼付剤も、使用することができる。
【００８９】
局所適用については、薬学的に受容可能な組成物は、１種または複数の担体中に懸濁ま
たは溶解させた活性な成分を含有する、適切な軟膏に製剤化することができる。本発明の
化合物の局所投与のための担体としては、限定はされないが、鉱油、流動ワセリン、白色
ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、
乳化ワックス、および水が挙げられる。あるいは、薬学的に受容可能な組成物は、１種ま
たは複数の薬学的に受容可能な担体中に懸濁または溶解させた活性な成分を含有する適切
なローションまたはクリームに製剤化することができる。適切な担体としては、限定はさ
れないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワ
ックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、およ
び水が挙げられる。
【００９０】
眼部使用については、薬学的に受容可能な組成物は、例えば、塩化ベンジルアルコニウ
ムなどの保存剤を含むまたは含まない、等張性のｐＨ調整した無菌食塩水または他の水溶
液中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、等張性のｐＨ調整した無菌食塩水また
は他の水溶液中の溶液として、製剤化することができる。あるいは、眼部使用については
、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化することができる。本発明
の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することも
できる。こうした組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、また、
ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進
剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化もしくは分散剤を用いて、生理
食塩水中の溶液として調製することができる。
【００９１】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化され
る。
【００９２】
経口投与のための液体剤形としては、限定はされないが、薬学的に受容可能なエマルジ
ョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ、およびエリキシルが挙げられる
。液体剤形は、活性な化合物に加えて、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳
化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベ
ンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコ
ール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽
、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混
合物などの、当技術分野で一般的に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。
経口用組成物は、不活性な希釈剤に加えて、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、香味
および着香剤などの補助剤を含むことができる。
【００９３】
注射可能調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液は、適切な分散ま
たは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。無
菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の、無
菌の注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中
の溶液であり得る。用いることができる許容し得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル
液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油
を、溶媒または懸濁媒として慣例的に用いることができる。この目的のために、合成のモ
ノまたはジグリセリドを含めた、任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さ
らに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物質の調製において使用される。
【００９４】
注射可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過によって、または、使用前に滅
菌水または他の無菌の注射可能媒体に溶解または分散させることができる無菌の固体組成
物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【００９５】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収
を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非結晶性材料
の液体懸濁液の使用によって実現することができる。化合物の吸収の速度は、ひいては、
その溶解の速度に依存し、これは、同様に、結晶サイズおよび結晶の形に依存し得る。あ
るいは、化合物を、油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって、非経口的に投与さ
れた化合物剤型の吸収の遅延が実現される。注射可能デポー剤型は、化合物をポリラクチ
ド−ポリグリコリド（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）などの生分解性ポリマーに入れたマ
イクロカプセル化（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリクスを形成することによって
作製される。ポリマーに対する化合物の比、および、用いられる特定のポリマーの性質に
応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては
、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤はま
た、化合物を、生体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入す
ることによって調製される。
【００９６】
直腸内または膣内投与のための組成物は、好ましくは、座剤であり、これは、本発明の
化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔
内で溶けて活性な化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または座剤ワ
ックスなどの、適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製すること
ができる。
【００９７】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙
げられる。こうした固体剤形では、活性な化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二
カルシウムなどの薬学的に受容可能な少なくとも１種の不活性な賦形剤または担体、およ
び／またはａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコ
ース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、
アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、ｃ）
湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモも
しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）
溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えばパラフィン
、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコ
ールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナ
イト粘土、およびｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれら
の混合物と混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝薬を含む
ことができる。
【００９８】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレング
リコールなどの賦形剤を使用するソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤と
して用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、
腸溶コーティングおよび医薬製剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティングおよ
びシェルを用いて調製することができる。これらは、乳白剤を任意選択で含有することが
でき、また、場合によっては遅延方式で、腸管のある部分において、活性成分（１種また
は複数）のみをまたは優先的に放出する組成物の充填剤であり得る。使用することができ
る埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似の型の
固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなど
の賦形剤を使用するソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いるこ
とができる。
【００９９】
活性な化合物はまた、上に記述した通りの１種または複数の賦形剤を含む、マイクロカ
プセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体剤
形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤技術で周知の他のコー
ティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。こうした固体
剤形では、活性な化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも
１種の不活性な希釈剤と混合することができる。こうした剤形はまた、通常の慣行と同様
に、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶
セルロースなどの、製錠滑沢剤および他の製錠助剤を含むことができる。カプセル、錠剤
、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝薬を含むことができる。これらは、乳白剤を任意
選択で含有することができ、また、場合によっては遅延方式で、腸管のある部分において
、活性成分（１種または複数）のみをまたは優先的に放出する組成物の充填剤であり得る
。使用することができる埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙
げられる。
【０１００】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、泥膏、クリーム、
ローション、ゲル、パウダー、液剤、スプレー剤、吸入薬、または貼付剤が挙げられる。
活性な成分は、無菌条件下で、薬学的に受容可能な担体と、必要とされる場合、任意の必
要とされる保存剤または緩衝液と混合される。眼部用製剤、点耳剤、および点眼剤も、本
発明の範囲内であると意図される。さらに、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供
するという付加的な利点を有する経皮貼付剤の使用を意図する。こうした剤形は、化合物
を適切な媒体に溶解または分配させることによって作製することができる。皮膚を通した
化合物の流入を増大させるために、吸収促進剤も使用することができる。その速度は、速
度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分配
させることによって制御することができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、投与の容易さおよび投薬の均一性のために、単位剤形に製剤化され
ることが好ましい。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用する場合、処置されるこ
ととなる患者に適した、薬剤の物理的に不連続な単位を指す。しかし、本発明の化合物お
よび組成物の総１日使用量は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定される
こととなることが理解されよう。任意の特定の患者または生物のための具体的な有効な投
与レベルは、処置される障害および障害の重さ；用いられる具体的な化合物の活性；用い
られる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別、および栄養；用いられ
る具体的な化合物の投与の時間、投与経路、および排出速度；処置の期間；用いられる具
体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療技術で周知であ
る類似の要因を含めた様々な要因に依存することとなる。
【０１０２】
組成物を単一剤形に生成するための担体材料と組み合わせることができる本発明の化合
物の量は、処置される受容者、投与の特定の様式に応じて変動することとなる。好ましく
は、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の投薬量の阻害剤を、これらの
組成物を受ける患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
【０１０３】
処置されることとなる特定の増殖状態または癌に応じて、その状態を処置または予防す
るために通常投与される追加の治療薬も、本発明の組成物中に存在することができる。本
明細書で使用する場合、特定の増殖状態または癌を処置または予防するために通常投与さ
れる追加の治療薬は、「処置される疾患または状態に適した」ものとして公知である。追
加の治療薬の例は、下に提供する。
【０１０４】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、多くとも、唯一の活性な薬剤として
その治療薬を含む組成物において通常投与されるであろう量となる。好ましくは、本明細
書に開示する組成物中の追加の治療薬の量は、治療活性のある唯一の薬剤としてその薬剤
を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％までの範囲となる。
【０１０５】
本発明の化合物および組成物の使用
一実施態様では、本発明は、治療薬またはＤＮＡ損傷を誘発する疾患状態に対して細胞
の感受性を高める方法であって、細胞を、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩ、またはこれらの
亜式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａ）（例えば、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ−１、Ｉ−Ａ−２、Ｉ−Ｂ、
Ｉ−Ｂ−１、Ｉ−Ｂ−２、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｃ−１、Ｉ−Ｃ−２、Ｉ−Ｃ−３、Ｉ−Ｃ−４、
Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｄ−ｌ、Ｉ−Ｄ−２、Ｉ−Ｄ−３、Ｉ−Ｄ−４、またはＩ−Ｄ−５）の１種
または複数のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤と接触させる工程を含む方法を提供する。
【０１０６】
本発明は、癌の処置のための治療レジメンを増強する方法であって、その必要のある個
体に、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩ、またはこれらの亜式の有効量のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤
を投与する工程を含む方法をさらに提供する。一態様では、癌の処置のための治療レジメ
ンとして、放射線療法が挙げられる。
【０１０７】
本発明の化合物は、放射線療法がこうした処置の治療効果を高めるために適応される場
合に有用である。さらに、放射線療法はしばしば、癌の処置における手術に対する補助（
ａｄｊｕｖｅｎｔ）として適応される。補助療法としての放射線療法の目標は、原発性腫
瘍がコントロールされている場合に、再発のリスクを低下させる、および無病生存率を高
めることである。補助放射線療法は、下に記載する通りの、結腸癌、直腸癌、肺癌、胃・
食道癌、および乳癌を含めたいくつかの疾患に適応される。
【０１０８】
本発明はまた、放射線療法を含むまたは含まない癌の処置の治療レジメンに、本発明の
化合物と共に、別の抗癌化学療法薬を含めることによって実施することができる。本発明
のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤化合物と、こうした薬剤との組み合わせは、化学療法プロトコルを
増強することができる。例えば、本発明の阻害剤化合物は、エトポシドまたはブレオマイ
シン、すなわちＤＮＡ鎖切断を引き起こすことが公知である薬剤と共に投与することがで
きる。
【０１０９】
本発明は、さらに、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩ、またはこれらの亜式の化合物を利用
して、腫瘍細胞の放射性感受性を高めることに関する。好ましい化合物は、本発明の薬学
的組成物について記載した通りのものである。細胞の「放射性感受性を高める」ことがで
きる化合物は、本明細書で使用する場合、電磁放射線に対する細胞の感受性を増大させる
ために、および／または電磁放射線（例えばＸ線）を用いて処置可能である疾患の処置を
促進するために、治療有効量で動物に投与される分子、好ましくは低分子量の分子と定義
される。電磁放射線を用いて処置可能である疾患としては、新生物疾患、良性および悪性
腫瘍、ならびに癌細胞が挙げられる。
【０１１０】
本発明はまた、動物における癌を処置する方法であって、動物に、有効量のＤＮＡ−Ｐ
Ｋ阻害剤、例えば本発明の化合物などを投与することを含む方法を提供する。本発明はさ
らに、生物系における、癌細胞成長（細胞増殖のプロセスを含めて）、侵襲性、および転
移を抑制する方法を対象とする。方法は、癌細胞成長の阻害剤としての本発明の化合物の
使用を含む。好ましくは、該方法は、哺乳類などの生きている動物において、癌細胞成長
、侵襲性、転移、または腫瘍発生を抑制するまたは低下させるために用いられる。本発明
の化合物は、癌を処置すること、または癌細胞成長を抑制することにおいて、単独で、ま
たはＩＲもしくは１つもしくは複数の化学療法薬の使用と組み合わせてのいずれかで使用
することができる。本発明の方法はまた、分析系、例えば、癌細胞の成長およびその特性
を分析すること、ならびに癌細胞成長に影響を与える化合物を特定することなどにおける
使用に容易に適応可能である。
【０１１１】
腫瘍または新生物は、その細胞の増殖が制御できず、かつ進行性である、組織細胞の成
長を含む。いくつかのこうした成長は、良性であるが、それ以外のものは、「悪性」と呼
ばれ、生物の死をもたらす可能性がある。悪性新生物または「癌」は、侵襲性の細胞増殖
を呈することに加えて、周辺組織に侵入し、転移する可能性があるという点で、良性の成
長と区別される。さらに、悪性新生物は、互いに、およびその周辺組織と比較して、分化
およびその組織化の、より大きな喪失（より大きな「脱分化」）を示すことを特徴とする
。この性質は、「退形成」とも呼ばれる。
【０１１２】
本発明によって処置可能な新生物には、固形腫瘍、すなわち癌腫および肉腫も含まれる
。癌腫としては、周辺組織に浸潤（侵入）し、転移を引き起こす、上皮細胞由来の悪性新
生物が挙げられる。腺癌は、腺組織から、または認識可能な腺構造を形成する組織由来の
癌腫である。別の広義のカテゴリーの癌としては、その細胞が線維または均質物質様の胚
性結合組織中に埋め込まれた腫瘍である、肉腫が挙げられる。本発明はまた、白血病、リ
ンパ腫、および、通常、腫瘍塊として現れないが、血管またはリンパ細網系に分散される
他の癌を含めた、骨髄またはリンパ系の癌の処置を可能にする。
【０１１３】
ＤＮＡ−ＰＫ活性は、例えば、成人および小児の腫瘍学、固形腫瘍／悪性腫瘍の成長、
粘液性および円形細胞癌腫、局所進行腫瘍、転移性の癌、ヒト軟部組織肉腫（Ｅｗｉｎｇ
肉腫を含めて）、癌転移（リンパ行性転移を含めて）、扁平上皮癌（特に頭頸部の）、食
道扁平上皮癌、口腔癌腫、血液細胞悪性腫瘍（多発性骨髄腫を含めて）、白血病（急性リ
ンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および
ヘアリー細胞白血病を含めて）、滲出液リンパ腫（体腔性（ｂｏｄｙ  ｃａｖｉｔｙ  ｂ
ａｓｅｄ）リンパ腫）、胸腺リンパ腫、肺癌（小細胞肺癌腫を含めて）、皮膚Ｔ細胞リン
パ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質の癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小
細胞癌、乳癌（小細胞癌腫および乳管癌腫を含めて）、消化管癌（胃癌、結腸癌、結腸直
腸癌、結腸直腸新生物と関連するポリープを含めて）、膵臓癌、肝臓癌、泌尿器癌（原発
性表在性膀胱腫瘍、膀胱の浸潤性移行細胞癌、および筋層浸潤性膀胱癌を含めた膀胱癌を
含めて）、前立腺癌、女性生殖管の悪性腫瘍（卵巣癌腫、原発性腹膜上皮性腫瘍、子宮頸
癌腫、子宮体癌、膣癌、外陰の癌、子宮癌、および卵胞における固形腫瘍を含めて）、男
性生殖管の悪性腫瘍（精巣癌および陰茎癌を含めて）、腎臓癌（腎細胞癌を含めて）、脳
癌（内在性脳腫瘍、神経芽細胞腫、星状細胞脳腫瘍、神経膠腫を含めて）、中枢神経系に
おける転移性の腫瘍細胞浸潤、骨癌（骨腫および骨肉腫を含めて）、皮膚癌（悪性黒色腫
、ヒト皮膚ケラチノサイトの腫瘍進行、扁平上皮癌を含めて）、甲状腺癌、網膜芽細胞腫
、神経芽細胞腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、絨毛性腫瘍、血管
外皮腫、およびカポジ肉腫における、様々な形態の癌と関連し得る。これらのおよび他の
形態の癌の処置を増強する方法は、本発明に包含される。
【０１１４】
本発明は、生体試料におけるＤＮＡ−ＰＫ活性を阻害する方法であって、該生体試料を
、本発明の化合物または組成物と接触させることを含む方法を提供する。用語「生体試料
」は、本明細書で使用する場合、生きている生物の外部の試料を意味し、限定はされない
が、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；およ
び血液、唾液、尿、便、精液、涙、または他の体液もしくはその抽出物が挙げられる。生
体試料におけるキナーゼ活性、特にＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、当業者に公知である様々
な目的のために有用である。こうした目的の例としては、限定はされないが生体標本保管
および生物学的分析が挙げられる。一実施態様では、生体試料におけるＤＮＡ−ＰＫ活性
を阻害する方法は、非治療的方法に限定される。
【０１１５】
本発明の化合物の調製
本明細書で使用する場合、すべての略語、記号、および規約は、現在の科学文献内で使
用されているものと一致している。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ  ＡＣ
Ｓ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅ
ｄｉｔｏｒｓ、第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７を参照のこと。次の定義は、本明細書で使用される
用語および略語を説明する：
ＢＰｉｎ  ボロン酸ピナコールエステル
Ｂｒｉｎｅ  飽和ＮａＣｌ水溶液
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  メチルスルホキシド
ＤＴＴ  ジチオトレイトール
ＥＳＭＳ  エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ２０  エチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エチルアルコール
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソプロパノール
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルエチルアミド
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｓＣｌ  塩化メタンスルホニル
ＭＴＢＥ  メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  １，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロ
−パラジウム
ＰＧ  保護基
Ｐｈ  フェニル
（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ  ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビ
ナフチル
ＲｏｃｋＰｈｏｓ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，
６−ジメトキシ−［１，１’ビフェニル］−２−イル）ホスフィン
ＲＴまたはｒｔ  室温
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＰｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＡＩ  ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ｔＢｕ  三級ブチル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＭＥＤＡ  テトラメチルエチレンジアミン
ＶＰｈｏｓ  ［３−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−２，４−ジメトキ
シ−フェニル］スルホニルオキシナトリウム
【０１１６】
一般合成手順
一般に、本発明の化合物は、本明細書に記載する方法によって、または、当業者に公知
の他の方法によって調製することができる。
実施例１．式Ｇの化合物の一般的調製
【化２９】
2018135389.tif 000064
【０１１７】
Ｘ１がＮＨである式Ｉの化合物（すなわち、式Ｉ−Ａの化合物）は、下のスキーム１で
概要を示した通りに調製することができる。したがって、スキーム１の工程１−ｉに示し
た通り、式Ａのヘテロアリール化合物を、モルホリンまたはモルホリン類似体と、極性の
非プロトン溶媒中で混合物を加熱することによって反応させて、式Ｂの化合物を生成する
ことができる。スキーム１の工程１−ｉｉに示した通り、パラジウム触媒による、ホスフ
ィン配位子によるブッフバルト／ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇ）
型カップリングを利用して、式Ｂの化合物を、式Ｃのアミノシクロヘキサンと反応させて
、式Ｄの化合物を生成することができる（ここでは、Ｒ１およびＲ２は、本明細書の他の
場所に記載した通りである）。一実施例では、式Ｅのモノ保護（ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔ
ｅｄ）ｍｅｓｏシクロヘキサン−１，４−ジアミンが調製される場合、スキーム１の工程
１−ｉｉｉに示した通り、保護基の除去によって、式Ｆの化合物が形成される。次いで、
得られた遊離のアミンを、アミンとの反応性がある様々な部分（例えば、Ｒ１ａ−Ｌ（式
中、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エ
スエル、またはトリフルオロメタンスルホン酸エステルなどの脱離基である、または、Ｌ
は、活性なエステルまたはイソシアナト基などの、反応性のカルボニル含有基である））
と反応させて、スキームＩの工程１−ｉｖに示した通り、式Ｇの化合物を生成することが
できる。
実施例２．式Ｍ、Ｎ、Ｒ、およびＳの化合物の一般的調製
【化３０】
2018135389.tif 000065
【０１１８】
Ｘ１がＯである式Ｉの化合物は、下のスキーム２ａおよび２ｂで概要を示した通りに調
製することができる。したがって、スキーム２ａの工程２−ｉに示した通り、式Ｈのヘテ
ロアリール化合物のヒドロキシル基を保護して、式Ｊの化合物を生成することができ、次
いで、スキーム２ａの工程２−ｉｉおよび２−ｉｉｉに示した通り、これを、モルホリン
またはモルホリン類似体と、極性の非プロトン溶媒中で混合物を加熱することによって反
応させて、保護基の除去後に、式Ｋの化合物を生成することができる。続いて、スキーム
２ａの工程２−ｉｖに示した通り、式Ｋの化合物を式Ｌの化合物（例えば、ここでは、Ｌ
は、クロロ、ブロモ、ヨード、トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル
、またはトリフルオロメタンスルホン酸エステルなどの脱離基である）と、その脱離基の
ＳＮ２置換に作用するのに十分な条件下で反応させて、式Ｍまたは式Ｍの化合物（Ｒ１ま
たはＲ２のどちらが水素かに応じて）を生成することができる。Ｒ１またはＲ２が、保護
された窒素または酸素部分である場合、本発明の化合物は、保護基の除去、およびそれに
続く得られた遊離のアミン／アルコールの合成操作によって生成することができる。
【０１１９】
あるいは、スキーム２ｂに示す通り、式Ｏの化合物のヒドロキシル基を、式Ｌの化合物
と反応させて、式Ｐの縮合した臭化ビシクロヘテロアリールを生成することができ、続い
てこれを、モルホリンまたはモルホリン類似体と反応させて、式Ｍまたは式Ｎの化合物を
生成することができる。
【化３１】
2018135389.tif 000066
【０１２０】
あるいは、スキーム２ｃに示す通り、環Ｂがジヒドロピラン環である本発明の化合物は
、式Ｑの化合物をジアルキル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ボロナート
と反応させて、式Ｒの化合物を生成することによって調製することができる。次いで、式
Ｒの化合物を、続いて還元して、式Ｓの化合物を形成することができる。
【化３２】
2018135389.tif 000067
実施例３．（４−（（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）アミノ）シクロヘキシル
）カルバミン酸エチル（化合物６）およびＮ１−（７−モルホリノキノキサリン−５−イ
ル）Ｎ４−（ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（化合物１８）
の調製
【化３３】
2018135389.tif 000068
【０１２１】
スキーム３の工程３−ｉに示す通り、３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−
ジアミン（化合物１００１、１．１１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍＬ）
溶液に、オキサアルデヒド（４０％ｗ／ｖの１．５７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し
た。この反応混合物を、窒素下で室温で撹拌した。２時間後、黄色固体が沈殿した。反応
混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、さらに５分撹拌し、濾過し、集めた固体を高真空中
で乾燥させて、５−ブロモ−７−フルオロキノキサリン（化合物１００２、８６８ｍｇ、
収率７０．６％）を生成した：
【数１】
2018135389.tif 000069
【０１２２】
スキーム３の工程３−ｉｉに示す通り、５−ブロモ−７−フルオロキノキサリン（４．
５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６７．５ｍＬ）溶液に、モルホリン（３．１ｍＬ、
３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１４０℃に加熱し、１５時間撹拌し
た。冷却した後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、中圧シリカゲルクロマ
トグラフィー（１０から８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって精製して
、黄色固体として４−（８−ブロモキノキサリン−６−イル）モルホリン（化合物１００
３、３．８６ｇ、収率６６％）を得た：
【数２】
2018135389.tif 000070
【０１２３】
スキーム３の工程３−ｉｉｉに示す通り、４−（８−ブロモキノキサリン−６−イル）
モルホリン（１．５７ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−アミノ
シクロヘキシル）カルバメート（１．３７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）と、（ｒａｃ）−ＢＩ
ＮＡＰ（６６４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（５．２２ｇ、１６．０ｍｍ
ｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８９ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）との混合物のトルエ
ン（５０ｍＬ）溶液を、１００℃で１２時間加熱した。冷却した後、この混合物を、酢酸
エチル（１５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、珪藻土で濾過し、続いて
、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下で濃縮し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０から６０％のＥｔＯＡｃ
／ヘキサングラジエント）によって精製して、（−４−（（７−モルホリノキノキサリン
−５−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１００４
、１．８３ｇ、収率８３．２％）を得た：
【数３】
2018135389.tif 000071
【０１２４】
スキーム３の工程３−ｉｖに示す通り、（−４−（（７−モルホリノキノキサリン−５
−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ、２．０
０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．
９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黒色の反応混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間
撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を、色が黒色から橙色に変わる
まで、ゆっくりと添加した。この混合物を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し
、合わせた有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下で濃縮して、−Ｎ１−（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）シクロヘキサン−１
．４−ジアミン、トリフルオロ酢酸（化合物１００５）を得た：
【数４】
2018135389.tif 000072
この化合物は、さらなる精製を行わずに、そのまま使用した。
【０１２５】
スキーム３の工程３−ｖに示す通り、Ｎ１−（７−モルホリノキノキサリン−５−イル
）シクロヘキサン−１．４−ジアミン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とジイソプロピル
エチルアミン（１８．０ｍｇ、２４．３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（
７５０μＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（１１．４ｍｇ、１０．０μＬ、０．１０５ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液として１０〜９０％のアセトニトリル／水
（０．１％  ＴＦＡ）グラジエントを使用するＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーによって
精製して、（４−（（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）アミノ）シクロヘキシル
）カルバミン酸エチル（化合物６、１４ｍｇ、収率５０％）を得た：
【数５】
2018135389.tif 000073
【０１２６】
スキーム３の工程３−ｖｉに示す通り、Ｎ１−（７−モルホリノキノキサリン−５−イ
ル）シクロヘキサン−１．４−ジアミン（１８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と、２−ブロ
モピリミジン（９３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１４３ｍｇ、１９
７μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）との混合物の１−メチルピロリジン−２−オン（３ｍＬ）溶
液を、１３０℃に加熱し、１５時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を、酢酸エ
チル（７０ｍＬ）とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２
０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下
で濃縮し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（１０から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ングラジエント）によって精製して、Ν１−（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）
−Ｎ４−（ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（化合物１８、１
０２ｍｇ、収率４５％）を得た：
【数６】
2018135389.tif 000074
実施例４．１−（４−（（７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
−３−イル）キノキサリン−５−イル）アミノ）シクロヘキシル）−３−エチル尿素（化
合物２２）の調製
【化３４】
2018135389.tif 000075
【０１２７】
スキーム４の工程４−ｉに示す通り、５−ブロモ−７−フルオロキノキサリン（化合物
１００２、１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．３ｍＬ）溶液に、８−オキサ
−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＲＴで
添加した。この反応混合物を、マイクロ波バイアルに入れて密閉し、１８０℃で２０分間
加熱した。ＲＴに冷却して水に注いだ後、水相を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わ
せた抽出液を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、中圧シリカゲルクロマ
トグラフィー（０から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって精製して
、濃い橙色の油として３−（８−ブロモキノキサリン−６−イル）−８−オキサ−３−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物１００６、８７ｍｇ、収率４１％）を得た：
ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３２０．０７．
【０１２８】
スキーム４の工程４−ｉｉに示す通り、３−（８−ブロモキノキサリン−６−イル）−
８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２６１ｍｇ、０．８１５ｍｍｏ
ｌ）と、Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ
、０．９８ｍｍｏｌ）と、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１０２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）と、
ＣＳ２ＣＯ３（７９７ｍｇ、２．４５ミリモル）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７５ｍｇ、０
．０８１５ｍｍｏｌ）とのトルエン（１０．５ｍＬ）脱気溶液を、密封したマイクロ波チ
ューブにて１００℃（油浴温）で１５時間加熱した。冷却した後、混合物を、クロマトグ
ラフィーカラムに直接的に適用し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０から１００％
のＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって精製して、白色固体として（４−（（７
−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．ｌ］オクタン−３−イル）キノキサリン−
５−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１００７、
１４１ｍｇ、収率３６％）を得た：
【数７】
2018135389.tif 000076
【０１２９】
スキーム４の工程４−ｉｉｉに示す通り、化合物１００７（１４１ｍｇ、０．２９５ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（２．５ｍＬ）溶液に、ＲＴでＴＦＡ（６５６ｍｇ、４４３μＬ
、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黒色の溶液を、２時間撹拌し、次いで、黒色
が橙色に徐々に変化するまで飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによって、反応を停止させ
た。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて、Ｎ１−（７−（８−オキサ−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン−３−イル）キノキサリン−５−イル）シクロヘキサン−１，４
−ジアミン、トリフルオロ酢酸（化合物１００８）を得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３５
４．２０．この材料を、任意のさらなる精製を行わずに、その後の反応に使用した。
【０１３０】
スキーム４の工程４−ｉｖに示す通り、化合物１００８（４５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏ
ｌ）とＤＩＥＡ（３６．５ｍｇ、４９．０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（
１．４ｍＬ）溶液に、ＲＴでイソシアン酸エチル（２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加
した。この溶液を、この温度で１５時間撹拌し、次いで、クロマトグラフィーカラムに直
接的に適用し、中圧シリカゲルクロマトグラフ（０から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン
グラジエント）によって精製して、白色固体として１−（４−（（７−（８−オキサ−３
−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）キノキサリン−５−イル）アミノ）
シクロヘキシル）−３−エチル尿素（化合物２２、８ｍｇ、収率２７％）を得た：
【数８】
2018135389.tif 000077
実施例５．Ｎ１−（６−モルホリノベンゾ［ｃ］［１．２，５］オキサジアゾール−４−
イル）−Ｎ４−（ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（化合物２
３）の調製
【化３５】
2018135389.tif 000078
【０１３１】
スキーム５の工程５−ｉに示す通り、（（ｃｉｓ）−４−アミノシクロヘキシル）カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１００９、４９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と、２−ク
ロロピリミジン（２６２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（４６３ｍｇ、６３７μＬ、
４．６ｍｍｏｌ）との混合物のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、１５０℃で２０分間、マイク
ロ波照射にかけた。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０から５０％の
ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって精製して、白色固体として（（ｃｉｓ）−
４−（ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（
化合物１０１０）を得た：
【数９】
2018135389.tif 000079
【０１３２】
スキーム５の工程５−ｉｉに示す通り、ＨＣｌ（３ｍＬ、４Ｍ（ＴＨＦ中）、１２ｍｍ
ｏｌ）を、化合物１０１０に添加した。この混合物を、３０分間撹拌し、減圧下で濃縮し
て、塩酸（ｃｉｓ）−Ｎ１−（ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミ
ン（化合物１０１１）を生成した。この材料を、さらなる精製を行わずに、そのまま、そ
の後の反応に使用した。
【０１３３】
スキーム５の工程５−ｉｉｉに示す通り、４−ブロモ−６−モルホリノベンゾ［ｃ］［
１．２，５］オキサジアゾール（化合物１０１２、１４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、塩
酸（ｃｉｓ）−Ｎ１−（ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１．４−ジアミン（１
２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ
）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（５０６
ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）との混合物のトルエン（５ｍＬ）溶液を、窒素ガスで洗い流し
、窒素の雰囲気下で、９０℃で一晩撹拌した。この混合物を、珪藻土の層で濾過し、減圧
下で濃縮し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０から８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン
グラジエント）によって精製して、橙色固体として（ｃｉｓ）−Ｎ１−（６−モルホリノ
ベンゾ［ｃ］［１．２，５］オキサジアゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピリミジン−２−
イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（化合物２３）を得た：
【数１０】
2018135389.tif 000080
実施例６．５−メトキシ−Ｎ−（（ｃｉｓ）−４−（（７−モルホリノキノキサリン−５
−イル）オキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−２−アミン（化合物１３４）の調製
【化３６】
2018135389.tif 000081
【０１３４】
スキーム６の工程６−ｉに示す通り、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリミジン（１ｇ、
５．６５１ｍｍｏｌ）混合物のｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．１４３ｇ、
１．５７４ｍＬ、１１．３０ｍｍｏｌ）とｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサン−１−
オール（６５０．８ｍｇ、５．６５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１５０℃で
２０分間、マイクロ波照射し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での揮発性物質の除去後、残渣を中圧シリカゲルクロマト
グラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって精製して、（ｔ
ｒａｎｓ）−４−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサノール（
化合物１０１３、１．２ｇ）を得た：
【数１１】
2018135389.tif 000082
【０１３５】
スキーム６の工程６−ｉｉに示す通り、化合物１０１３（１．２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ
）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．１３４ｇ、１．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏ
ｌ）とＭｓＣｌ（５０５ｍｇ、３４１μＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混
合物を、１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０から８
０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって精製して、メタンスルホン酸ｔｒａ
ｎｓ−４−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル（化合物１０
１４）を得た：
【数１２】
2018135389.tif 000083
【０１３６】
スキーム６の工程６−ｉｉｉに示す通り、２−アミノ−３−ニトロフェノール（５．０
０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、臭素（６．２２ｇ、２．０
１ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間撹拌し、沈殿を形成させ
、これを回収して、ジオキサンとエーテルで洗浄した。得られた黄色固体を、飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体としての２−アミノ−５−ブロモ−３
−ニトロフェノール（化合物１０１５）を得た。この材料を、さらなる精製を行わずに、
その後の反応に、そのまま継続使用した。
【０１３７】
スキーム６の工程６−ｉｖに示す通り、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロフェノー
ル（７．５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）溶液に、Ｒａｎｅｙ  ｎｉ
ｃｋｅｌ（商標）（１．９０ｇ、２１４μＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物
を、３０ｐ．ｓ．ｉ．のＨ２の雰囲気下で２時間振盪させた（ｓｈａｋｅｎ）。濾過およ
びＮａ２ＳＯ４での乾燥後、混合物を減圧下で濃縮して、２，３−ジアミノ−５−ブロモ
フェノール（化合物１０１６）を得、これを、さらなる精製を行わずに、その後の反応に
、そのまま使用した。
【０１３８】
スキーム６の工程６−ｖに示す通り、２，３−ジアミノ−５−ブロモフェノール（６．
０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を、メタノールに溶解し、この溶液に、グリオキサール（３．
７７ｇ、２．９８ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加して、一晩撹拌した。この反応混合物
を、減圧下で最小体積まで濃縮し、得られた黄褐色固体を、濾過によって回収し、高真空
中で乾燥させて、７−ブロモキノキサリン−５−オール（化合物１０１７）を生成し、こ
れを、さらなる精製を行わずに、その後の反応に、そのまま使用した。
【０１３９】
スキーム６の工程６−ｖｉに示す通り、７−ブロモキノキサリン−５−オール（２．０
ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１．８２ｇ、２６
．７ｍｍｏｌ）と塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．３４ｇ、１．６５ｍＬ、８
．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、
中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント
）によって精製して、無色の油として７−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）オキシ）キノキサリン（化合物１０１８）を得た：
【数１３】
2018135389.tif 000084
【０１４０】
スキーム６の工程６−ｖｉｉに示す通り、７−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル）オキシ）キノキサリン（７００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）と、モルホリン（
２７０ｍｇ、２７０μＬ、３．０９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４．５０ｍｇ
、０．１０３２ｍｍｏｌ）と、（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（１２９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏ
ｌ）と、炭酸セシウム（２．０２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）との混合物のトルエン（７ｍＬ
）溶液を、１０分間、窒素で洗い流した。次いで、この混合物を、１００℃で一晩加熱し
た。冷却した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土の層で濾過し、減圧下で濃
縮し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジ
エント）によって精製して、７−モルホリノキノキサリン−５−オールを得た。この化合
物（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、フッ化ｔｅｔｒａ
−ｎ−ブチルアンモニウム（５３９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合
物を、０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０から
１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって精製して、黄色固体として７−
モルホリノキノキサリン−５−オール（化合物１０１９）を得た：
【数１４】
2018135389.tif 000085
【０１４１】
スキーム６の工程６−ｖｉｉｉに示す通り、７−モルホリノキノキサリン−５−オール
（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）と、メタンスルホン酸（ｔｒａｎｓ）−４−（（５
−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル（化合物１０１４、３０３ｍｇ
、０．８６５ｍｍｏｌ）と、ＣｓＣＯ３（２８２ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）との、ジオ
キサン（１．０ｍＬ）溶液を、１０５℃で１６時間撹拌した。冷却した後、この反応混合
物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮し、中圧シリカゲルクロマト
グラフィー（０から５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエント）によって精製して、黄色の泡
として５−ブロモ−Ｎ−（（ｃｉｓ）−４−（（７−モルホリノキノキサリン−５−イル
）オキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−２−アミン（化合物１０２０、１１０ｍｇ）を
生成した：
【数１５】
2018135389.tif 000086
【０１４２】
スキーム６の工程６−ｉｘに示す通り、５−ブロモ−Ｎ−（（ｃｉｓ）−４−（（７−
モルホリノキノキサリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−２−アミン
（７５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１０１ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ
）と、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）二量体（０．２８ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）と
、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（２．１７ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（９．９ｍｇ
、１２．５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）との混合物のトルエン（２ｍＬ）溶液を、窒素ガス
で洗い流し、１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し（ｉ
ｌｕｔｅｄ）、珪藻土の層で濾過し、減圧下で濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフ
ィー（０〜８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエント）による精製によって、５−メトキシ−
Ｎ−（（ｃｉｓ）−４−（（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）オキシ）シクロヘ
キシル）ピリミジン−２−アミン（化合物１３４、４３ｍｇ）を得た：
【数１６】
2018135389.tif 000087
実施例７．４−（８−（（（ｔｒａｎｓ）−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）シクロ
ヘキシル）オキシ）キノキサリン−６−イル）モルホリン（化合物３４）および４−（８
−（（（ｃｉｓ）−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）オキシ）−キ
ノキサリン−６−イル）モルホリン（化合物４２）の調製
【化３７】
2018135389.tif 000088
【０１４３】
スキーム７の工程７−ｉに示す通り、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−
オール（化合物１０２１、１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、
ＮａＨ（３７０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２０分間撹拌
し、その後、２−クロロピリミジン（８６９ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この
混合物を、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで、１００℃に９時間加熱した。冷却した後、混
合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し
、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精
製して、無色の油として２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキ
シ）ピリミジン（化合物１０２２）を生成した：
【数１７】
2018135389.tif 000089
【０１４４】
スキーム７の工程７−ｉｉに示す通り、２−（１．４−ジオキサスピロ［４．５］デカ
ン−８−イルオキシ）ピリミジン（６２０ｍｇ、２．６２４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（６Ｍ
のものを４．０ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、２時間撹拌した
。この混合物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和し（ｗｉｔｈ  ｗｉｔｈ）、
混合物を、メタノール共沸混合物として、減圧下で濃縮した。残渣にＤＣＭ（３０ｍＬ）
を添加して沈殿を生成し、それに続いて、さらに２０分間撹拌した。固体を濾過して取り
除き、母液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、メタノールに溶解し、水素化ホウ素ナ
トリウム（１５１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を固体として添加した。混合物を１時間撹拌
し、反応を、ＨＣＬ（６Ｍ、０．７０ｍＬ）で停止させた。ガス発生が終わるまで、撹拌
を継続した。混合物のｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリウムで約８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０
ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ｃｉｓ）
−異性体と（ｔｒａｎｓ）−異性体の混合物として、４−（ピリミジン−２−イルオキシ
）シクロヘキサノール（化合物１０２３、２４８ｍｇ、収率６４％）を生成した。試料の
１２ｍｇ分量を、ＨＰＬＣ分取逆相クロマトグラフィー（１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水
グラジエント、０．１％  ＴＦＡを含有）によって精製して、異性体を分離した：
（ｔｒａｎｓ）−４−ピリミジン−２−イルオキシシクロヘキサノール
【数１８】
2018135389.tif 000090
（ｃｉｓ）−４−ピリミジン−２−イルオキシシクロヘキサノール
【数１９】
2018135389.tif 000091
残った材料を、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物として、その後の反応に使用した。
【０１４５】
スキーム７の工程７−ｉｉｉに示す通り、４−ピリミジン−２−イルオキシシクロヘキ
サノール（２４４ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物とトリエチル
アミン（３５０μＬ、２．５１ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化メタ
ンスルホニル（１４５μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間
撹拌し、減圧下で濃縮し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ
／ジクロロメタングラジエント）によって精製して、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物
として、メタンスルホン酸（４−ピリミジン−２−イルオキシシクロヘキシル）（化合物
１０２４、２３９ｍｇ、収率７０％）を得た：
【数２０】
2018135389.tif 000092
【０１４６】
スキーム７の工程７−ｉｖに示す通り、メタンスルホン酸（４−ピリミジン−２−イル
オキシシクロヘキシル）（１０５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）と、７−モルホリノキノキ
サリン−５−オール（１７８．３ｍｇ、０．７７１２ｍｍｏｌ）と、ＣＳ２ＣＯ３（１２
５．６ｍｇ、０．３８５６ｍｍｏｌ）との混合物のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、５
ｍＬマイクロ波チューブに入れて密閉し、油浴を使用して、１１０℃で１４時間加熱した
。この反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土で濾過し、続いてこれ
を、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１０〜９
０％のＣＨｓＣＮ／水グラジエント、０．１％  ＴＦＡを含有）によって精製した。ｃｉ
ｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物を含有する分画を、キラルＯＪカラムを使用するＳＦ
Ｃによってさらに精製し、４０％  ＭｅＯＨ（ＣＯ２中）で溶出して、２１ｍｇの４−（
８−（（（ｔｒａｎｓ）−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）オキシ
）キノキサリン−６−イル）モルホリン（化合物３４）：
【数２１】
2018135389.tif 000093
および２２ｍｇの４−（８−（（（ｃｉｓ）−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）シク
ロヘキシル）オキシ）−キノキサリン−６−イル）モルホリン（化合物４２）：
【数２２】
2018135389.tif 000094
を得た。
実施例８．Ｎ−［（ｃｉｓ）−４−［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）キノキサリン−５−イル］オキシシクロヘキシル］ピリミジン−２−アミン（化合物３
６）
【化３８】
2018135389.tif 000095
【０１４７】
スキーム８の工程８−ｉに示す通り、７−ブロモキノキサリン−５−オール（化合物１
０１８、２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（５７９ｍｇ、１．７８ｍｍ
ｏｌ）との混合物のＮＭＰ（４．０ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（ｔｒａｎｓ）−４
−（ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル（化合物１０１４、２４１．１ｍｇ、
０．８８８７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、９０℃で１８時間撹拌し、その時点
で、追加の０．５当量の化合物１０１４（２４１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。
９０℃でさらに６時間撹拌した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％の
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（（ｃｉｓ）−４−（（７−ブロモキノキサ
リン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−２−アミン（化合物１０２５）
を得た：
【数２３】
2018135389.tif 000096
【０１４８】
スキーム８の工程８−ｉｉに示す通り、Ｎ−（（ｃｉｓ）−４−（（７−ブロモキノキ
サリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−２−アミン（化合物１０２５
、５２ｍｇ、０．１２９９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．６１ｍｇ、０
．０１２９９ｍｍｏｌ）と、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（化合物１０２６、２７．３
ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２Ｃ０３（２Ｍ（ａｑ）溶液のものを１９５μＬ、０
．３９ｍｍｏｌ）との混合物のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、窒素ガスで１０分間洗い流した
。この混合物を、１５０℃で２０分間、マイクロ波照射に供した。冷却後、この混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、中圧
シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、オフ
ホワイトの固体として、Ｎ−［（ｃ／ｓ）−４−［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）キノキサリン−５−イル］オキシシクロヘキシル］ピリミジン−２−アミ
ン（化合物３６）を得た：
【数２４】
2018135389.tif 000097
実施例９．Ｎ−（（ｃｉｓ）−４−（（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）オキシ
）シクロヘキシル）ピリミジン−２−アミン（化合物２８）
【化３９】
2018135389.tif 000098
【０１４９】
スキーム９の工程９−ｉに示す通り、７−ブロモキノキサリン−５−オール（化合物１
０１７、５．４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）と、２−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシク
ロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．６０７ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ）と
、トリフェニルホスフィン（８．９９４ｇ、７．９４５ｍＬ、３４．２９ｍｍｏｌ）とを
、無水ＴＨＦに溶解し、フラスコを氷浴中で冷却した。ＤＩＡＤ（６．９３ｇ、６．６４
ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温ま
で温め、１８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで処理し、
ＲＴで０．５時間撹拌し、沈殿を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を中圧
シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によ
って精製して、２−［（ｃｉｓ）−４−（７−ブロモキノキサリン−５−イル）オキシシ
クロヘキシル］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１０２８、６．２ｇ、収率６０
％）を生成した：
【数２５】
2018135389.tif 000099
【０１５０】
スキーム９の工程９−ｉｉに示す通り、冷却装置を取り付けた丸底フラスコ中で、２−
［４−（７−ブロモキノキサリン−５−イル）オキシシクロヘキシル］イソインドリン−
１，３−ジオン（６．２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）と、モルホリン（１．６１ｇ、１．６
２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）と、ＣＳ２ＣＯ３（１２．０６ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）との
混合物の無水トルエン（７３ｍＬ）溶液を、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（７６８．４ｍｇ、１．
２３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５６５ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）で処理
した。この反応混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物
を、珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過によって固体を
回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、黄色固体として、２−（（ｃｉｓ）−４−（（７−モルホ
リノキノキサリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオ
ン（化合物１０２９、４．２ｇ）を生成した。濾液を、減圧下で濃縮し、中圧シリカゲル
クロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって精製
し、さらなる３００ｍｇの化合物１０２９を生成した：
【数２６】
2018135389.tif 000100
【０１５１】
スキーム９の工程９−ｉｉｉに示す通り、２−［（ｃｉｓ）−４−（７−モルホリノキ
ノキサリン−５−イル）オキシシクロヘキシル］イソインドリン−１，３−ジオン（２．
３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン（３２１ｍｇ、
３１５μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＲＴで１８時間撹拌し、この
時間をかけて、最初の懸濁液は均一（ｈｏｍｏｇｅｎｅｎｏｕｓ）になり、それに続いて
沈殿が発生した。Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに３０分撹拌した。
沈殿を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）で処理し、
いずれの残留固体も濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して、（ｃｉｓ）−４−
（（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）オキシ）シクロヘキサンアミン（化合物１
０３０）を得、これを、その後の反応に、そのまま使用した：
【数２７】
2018135389.tif 000101
【０１５２】
スキーム９の工程９−ｉｖに示す通り、（ｃｉｓ）４−（７−モルホリノキノキサリン
−５−イル）オキシシクロヘキサンアミン（４１５ｍｇ、１．２６４ｍｍｏｌ）と２−メ
チルスルホニルピリミジン（４００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液（ｓｏｌｕｔｉｏｎ
ｓｏ）に、ＤＩＥＡ（４９０ｍｇ、６６１μＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混
合物を、容器に入れて密閉し、１００℃に１６時間加熱した。この時間の後、揮発性物質
を窒素ガス流下で除去し、粗製の残渣を最小量のＤＣＭに溶解した。中圧シリカゲルクロ
マトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１％  Ｅｔ３Ｎ］による精製によって
、不純物として塩酸トリエチルアミンを含有するＮ−（（ｃｉｓ）−４−（（７−モルホ
リノキノキサリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−２−アミンを生成
した。生成物をＤＣＭに溶解し、シリカ−担持アミン（Ｓｉｌａｂｏｎｄ  ａｍｉｎｅ（
登録商標）４０〜６３μｍ）で撹拌した。捕集混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、高真空
中で乾燥させて、Ｎ−（（ｃｉｓ）−４−（（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）
オキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−２−アミン（化合物２８、４３５ｍｇ）を得た：
【数２８】
2018135389.tif 000102
実施例１０．Ｎ−［４−［７−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
−３−イル）キノキサリン−５−イル］オキシシクロヘキシル］ピリミジン−２−アミン
（化合物２９１）の調製
【化４０】
2018135389.tif 000103
【０１５３】
７−ブロモキノキサリン−５−オール（４７．５３ｇ、２１１．２ｍｍｏｌ）と、２−
（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（５２．４１ｇ、２
１３．７ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（８７．３１ｇ、３３２．９ｍｍｏｌ）との混合物の２
１℃のＴＨＦ（７４０ｍＬ）溶液に、（ＮＺ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミ
ノカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＢＡＤ）（７９．５１ｇ、３２８．０ｍｍｏｌ）
を、３０℃未満の温度が維持されるように、４０分かけて何度かに分けて添加し、生じた
反応混合物を、室温でさらに２０時間撹拌した。
【０１５４】
この反応物を、真空中で蒸発させた。残留した赤褐色の粘性の油を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶
解し、適用される空気圧を使用して、ガラスカラム内のシリカのプラグで濾過した（プラ
グは、ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた乾燥（ｄｒｙ）シリカ（１Ｌ）で作られた）。プラグを
ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、分画を合わせ、真空中で蒸発させて、赤褐色の粘性の油／泡を得
、次いで、これを、７００ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、その後沈殿させた。この混合物を、
室温で１時間撹拌し、濾過し、冷ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）
で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、黄褐色固体を得、これを、３００ｍＬ  ＭｅＯ
Ｈに懸濁させて、１０分間還流させた。この懸濁液を、室温に冷却し、濾過し、さらなる
ＭｅＯＨおよびＥｔ２０（４：１）で洗浄し、真空中で乾燥させて、２−［４−（７−ブ
ロモキノキサリン−５−イル）オキシシクロヘキシル］イソインドリン−１，３−ジオン
（５８．４３ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ、５９．９４％）を得た。
【数２９】
2018135389.tif 000104
【化４１】
2018135389.tif 000105
【０１５５】
２−［４−（７−ブロモキノキサリン−５−イル）オキシシクロヘキシル］イソインド
リン−１，３−ジオン（１ｇ、２．２１１ｍｍｏｌ）と、６−オキサ−３−アザビシクロ
［３．１．１］ヘプタンＨＣｌ（１８０ｍｇ、１．３２８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（
２．１６１ｇ、６．６３３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０２．５ｍｇ、０．２
２１１ｍｍｏｌ）と、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２７５．３ｍｇ、０．４４２２ｍｍｏｌ）と
の混合物のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、７０℃で一晩撹拌し、次いで、マイクロ波反応
器内で１５０℃で１５分間加熱した。次いで、この反応物を、塩化メチレンで希釈し、Ｃ
ｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜
５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、黄色固体として、２−［４−［７−（６−オキサ−
３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）キノキサリン−５−イル］オキシ
シクロヘキシル］イソインドリン−１，３−ジオン（７５０ｍｇ、７２．１％）を得、こ
れを、次の反応に継続使用した。
【化４２】
2018135389.tif 000106
【０１５６】
２−［４−［７−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル
）キノキサリン−５−イル］オキシシクロヘキシル］イソインドリン−１，３−ジオン（
８００ｍｇ、１．７００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物
（８５．１０ｍｇ、８３．３５μＬ、１．７００ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩
、還流撹拌し、次いで、濃縮し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、０〜５０％
（２０％ＮＨ３／ＭｅＯＨ）を含む４０ｇシリカゲルカートリッジで精製して、黄色固体
として、４−［７−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル
）キノキサリン−５−イル］オキシシクロヘキサンアミン（４５０ｍｇ、７７．８％）を
もたらした。
【数３０】
2018135389.tif 000107
【化４３】
2018135389.tif 000108
【０１５７】
４−［７−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）キノ
キサリン−５−イル］オキシシクロヘキサンアミン（１９０ｍｇ、０．５５８１ｍｍｏｌ
）と、２−フルオロピリミジン（６０ｍｇ、０．６１１８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（２０
０μＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）との混合物の２−プロパノール（２ｍＬ）溶液を、マイク
ロ波反応器内で１５０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を、濃縮し、次いで、０〜
６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを含む１２ｇシリカゲルカートリッジから精製して、黄色固体と
して、Ｎ−［４−［７−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−
イル）キノキサリン−５−イル］オキシシクロヘキシル］ピリミジン−２−アミン（１２
０．２ｍｇ、４８．９％）を得た。Ｍａｓｓ＋１：４１９．２３；保持時間：０．７２；
ＮＭＲ注釈
【数３１】
2018135389.tif 000109
実施例１１．６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（
（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−
アミン（化合物５３７）の調製
【化４４】
2018135389.tif 000110
【０１５８】
４−（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）オキシシクロヘキサンアミン（５００
ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピ
リミジン（３２４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と、ＮａＯｔ−Ｂｕ（４４０ｍｇ、４．５８
ｍｍｏｌ）とのｔ−ＢｕＯＨ（１０．１ｍＬ）懸濁液を、１０分間、この混合物を通して
Ｎ２をバブリングことによって、脱気した。ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓパラダサイクル（５３ｍ
ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を密閉し、油浴内で１００℃で２時
間加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０
ｇ  Ｉｓｃｏ  ｇｏｌｄカラム、リニアグラジエント０％→１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２［＋０．１％  Ｅｔ３Ｎ］）によって精製して、黄色固体として、６−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（７−モルホリノキノキサリン
−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−アミンを得た（６５４．７ｍｇ
、収率８３．５％）。
【数３２】
2018135389.tif 000111
実施例１２．２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（
（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−
アミン（化合物５３５）の調製
【化４５】
2018135389.tif 000112
【０１５９】
４−（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）オキシシクロヘキサンアミン（５００
ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２１２μＬ、１．５２２ｍｍｏｌ）とのＥｔＯ
Ｈ（７．２５ｍＬ）溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（２１６．０ｍｇ、１．４５０
ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応溶液を、５時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した
。溶媒を真空中で除去し、粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｉｓ
ｃｏ  ｇｏｌｄカラム、リニアグラジエント０％→１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２［＋
０．１％  Ｅｔ３Ｎ］）によって精製して、黄色固体として、２−クロロ−Ｎ−［４−（
７−モルホリノキノキサリン−５−イル）オキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−アミ
ンを得た（４８５ｍｇ、収率７５％）：
【数３３】
2018135389.tif 000113
【０１６０】
２−クロロ−Ｎ−［４−（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）オキシシクロヘキ
シル］ピリミジン−４−アミン（２３６ｍｇ、０．５３５２ｍｍｏｌ）と、１−メチルピ
ペラジン（１９０μＬ、１．７１１ｍｍｏｌ）と、Ｈｕｎｉｇ塩基（３１５μＬ、１．８
０８ｍｍｏｌ）とのｉ−ＰｒＯＨ（３．６ｍＬ）溶液を、マイクロ波で１７０℃で１時間
加熱した。溶媒を真空中で除去した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（４
０ｇ  Ｉｓｃｏ  ｇｏｌｄカラム、リニアグラジエント０％→１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２［＋０．１％  Ｅｔ３Ｎ］）によって精製して、黄色固体として、２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（７−モルホリノキノキサリ
ン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−アミンを得た（２１９ｍｇ、
収率７９％）。
【数３４】
2018135389.tif 000114
実施例１３．Ｎ−メチル−６−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（７−モルホリノキノキサリ
ン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化
合物３５９）の調製
【化４６】
2018135389.tif 000115
【０１６１】
塩化オキサリル（１８６．２ｇ、２５６．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．７ｍＬ、２１．
９６ｍｍｏｌ）との溶液に、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸（９．１ｇ、５７．
４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）懸濁液を、滴下漏斗を介して２０分かけ
て滴下した。２時間撹拌し、この酸塩化物を減圧下で濃縮した。酸塩化物をジクロロメタ
ン（２５０ｍＬ）に溶解し、これに、メチルアミン（４０％ｗ／ｖのものを３０．７１ｍ
Ｌ、３９５．５ｍｍｏｌ）を水およびＮａＨＣＯ３（１．２Ｍのものを１８８．３ｍＬ、
２２６．０ｍｍｏｌ）に入れた溶液を滴下した。反応混合物を、一晩撹拌した。層を分離
し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で水性層を抽出した。合わせた有機物をブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液として０〜５０％のＥｔＯ
Ａｃ／ヘプタンを使用して、１２０ｇシリカゲルを通してクロマトグラフ分析した。白色
固体として４．３５６ｇ（収率４４．９４％）の６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４
−カルボキサミドを得た。
【数３５】
2018135389.tif 000116
【化４７】
2018135389.tif 000117
【０１６２】
４−（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）オキシシクロヘキサンアミン（７．５
９３ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）と、６−クロロ−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−カルボキ
サミド（４．３５ｇ、２５．３５ｍｍｏｌ）と、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓパラダサイクル（１
．５１９ｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）とのｔＢｕＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、ナトリウムｔ
−ブトキシド（２Ｍのものを２５．５ｍＬ、５１．００ｍｍｏｌ）に添加した。Ｎ２下で
一晩、室温で撹拌した。この反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロ
メタン洗浄液を用いてＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液として０
→１４％のメタノール／ＤＣＭを使用して、３３０ｇシリカゲルを通してクロマトグラフ
分析した。得られた生成物を、少量のエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、生成物を１時間
沈殿させた。冷エタノール洗浄液を用いて濾過して黄色固体を得た。この固体を、５０℃
で４８時間かけて真空中で乾燥させて、黄色固体として、Ｎ−メチル−６−（（（１ｓ，
４ｓ）−４−（（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）ア
ミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（２．５８ｇ）を得た。
【数３６】
2018135389.tif 000118
実施例１４．Ｎ−メチル−２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（７−モルホリノキノキサリ
ン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化
合物３５０）の調製
【化４８】
2018135389.tif 000119
【０１６３】
２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（４．４２５ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（３５．４０ｍＬ）溶液を、室温で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（水（１））
（２．９８２ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（塩酸（１））（６．３７２ｇ、
３３．２４ｍｍｏｌ）に添加した。１０分間撹拌した後、この混合物に、メチルアミンの
テトラヒドロフラン溶液（２Ｍのものを２０．９３ｍＬ、４１．８６ｍｍｏｌ）を添加し
て、２時間撹拌した。この反応物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、次いで、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラム（０〜３０％の酢酸
エチル／ヘキサン）から精製して、白色固体として、２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン
−４−カルボキサミドを得た。
【数３７】
2018135389.tif 000120
【化４９】
2018135389.tif 000121
【０１６４】
４−（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）オキシシクロヘキサンアミン（６．０
１３ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−カルボキ
サミド（３．４１ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）と、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓパラダサイクル（１
．２２０ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）とのｔＢｕＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、ナトリウムｔ
−ブトキシド（２Ｍのものを２０．５２ｍＬ、４１．０４ｍｍｏｌ）に添加した。Ｎ２下
で一晩、ｒｔで撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）でｒｘｎ希釈し、セライトで濾
過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０→１４％のメタノール／ジクロロメ
タン（ｄｉｃｈｌｏｍｅｔｈａｎｅ）を使用して、２２０ｇシリカゲルを通してクロマト
グラフ分析した。生成物を、エタノール（４０ｍＬ）で、７０℃で２時間粉砕し、濾過し
、５０℃で一晩、真空中で乾燥させて、細かい黄色粉末として、Ｎ−メチル−２−（（（
１ｓ，４ｓ）−４−（（７−モルホリノキノキサリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシ
ル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（５．０３ｇ、収率６２％）を得た。
【数３８】
2018135389.tif 000122
【０１６５】
表１および表２は、式Ｉのある種の化合物についての、分析による特徴付けデータを提
供する（空白セルは、試験が実施されなかったことを示す）。
【表１−１】
2018135389.tif 000123
【表１−２】
2018135389.tif 000124
【表１−３】
2018135389.tif 000125
【表１−４】
2018135389.tif 000126
【表１−５】
2018135389.tif 000127
【表１−６】
2018135389.tif 000128
【表１−７】
2018135389.tif 000129
【表１−８】
2018135389.tif 000130
【表１−９】
2018135389.tif 000131
【表１−１０】
2018135389.tif 000132
【表１−１１】
2018135389.tif 000133
【表１−１２】
2018135389.tif 000134
【表１−１３】
2018135389.tif 000135
【表１−１４】
2018135389.tif 000136
【表１−１５】
2018135389.tif 000137
【表１−１６】
2018135389.tif 000138
【表１−１７】
2018135389.tif 000139
【表１−１８】
2018135389.tif 000140
【表１−１９】
2018135389.tif 000141
【表１−２０】
2018135389.tif 000142
【表１−２１】
2018135389.tif 000143
【表１−２２】
2018135389.tif 000144
【表１−２３】
2018135389.tif 000145
【表１−２４】
2018135389.tif 000146
【表１−２５】
2018135389.tif 000147
【表１−２６】
2018135389.tif 000148
【表１−２７】
2018135389.tif 000149
【表１−２８】
2018135389.tif 000150
【表１−２９】
2018135389.tif 000151
【表１−３０】
2018135389.tif 000152
【表１−３１】
2018135389.tif 000153
【表１−３２】
2018135389.tif 000154
【表１−３３】
2018135389.tif 000155
【表１−３４】
2018135389.tif 000156
【表１−３５】
2018135389.tif 000157
【表１−３６】
2018135389.tif 000158
【表１−３７】
2018135389.tif 000159
【表１−３８】
2018135389.tif 000160
【表１−３９】
2018135389.tif 000161
【表１−４０】
2018135389.tif 000162
【表１−４１】
2018135389.tif 000163
【表１−４２】
2018135389.tif 000164
【表１−４３】
2018135389.tif 000165
【表１−４４】
2018135389.tif 000166
【表１−４５】
2018135389.tif 000167
【表１−４６】
2018135389.tif 000168
【表１−４７】
2018135389.tif 000169
【表１−４８】
2018135389.tif 000170
【表１−４９】
2018135389.tif 000171
【表１−５０】
2018135389.tif 000172
【表１−５１】
2018135389.tif 000173
【表１−５２】
2018135389.tif 000174
【表１−５３】
2018135389.tif 000175
【表１−５４】
2018135389.tif 000176
【表１−５５】
2018135389.tif 000177
【表１−５６】
2018135389.tif 000178
【表１−５７】
2018135389.tif 000179
【表１−５８】
2018135389.tif 000180
【表１−５９】
2018135389.tif 000181
【表１−６０】
2018135389.tif 000182
【表１−６１】
2018135389.tif 000183
【表１−６２】
2018135389.tif 000184
【表１−６３】
2018135389.tif 000185
【表１−６４】
2018135389.tif 000186
【表１−６５】
2018135389.tif 000187
【表１−６６】
2018135389.tif 000188
【表１−６７】
2018135389.tif 000189
【表１−６８】
2018135389.tif 000190
【表１−６９】
2018135389.tif 000191
【表１−７０】
2018135389.tif 000192
【表１−７１】
2018135389.tif 000193
【表１−７２】
2018135389.tif 000194
【表１−７３】
2018135389.tif 000195
【表１−７４】
2018135389.tif 000196
【表１−７５】
2018135389.tif 000197
【表１−７６】
2018135389.tif 000198
【表１−７７】
2018135389.tif 000199
【表１−７８】
2018135389.tif 000200
【表１−７９】
2018135389.tif 000201
【表１−８０】
2018135389.tif 000202
【表１−８１】
2018135389.tif 000203
【表１−８２】
2018135389.tif 000204
【表１−８３】
2018135389.tif 000205
【表１−８４】
2018135389.tif 000206
【表１−８５】
2018135389.tif 000207
【表１−８６】
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【表１−８７】
2018135389.tif 000209
【表１−８８】
2018135389.tif 000210
【表１−８９】
2018135389.tif 000211
【表１−９０】
2018135389.tif 000212
【表１−９１】
2018135389.tif 000213
【表１−９２】
2018135389.tif 000214
【表１−９３】
2018135389.tif 000215
【表１−９４】
2018135389.tif 000216
【表１−９５】
2018135389.tif 000217
【表１−９６】
2018135389.tif 000218
【表１−９７】
2018135389.tif 000219
【表１−９８】
2018135389.tif 000220
【表２−１】
2018135389.tif 000221
【表２−２】
2018135389.tif 000222
【表２−３】
2018135389.tif 000223
【表２−４】
2018135389.tif 000224
【表２−５】
2018135389.tif 000225
【表２−６】
2018135389.tif 000226
【表２−７】
2018135389.tif 000227
【表２−８】
2018135389.tif 000228
【表２−９】
2018135389.tif 000229
【表２−１０】
2018135389.tif 000230
【表２−１１】
2018135389.tif 000231
【表２−１２】
2018135389.tif 000232
【表２−１３】
2018135389.tif 000233
【表２−１４】
2018135389.tif 000234
【表２−１５】
2018135389.tif 000235
【表２−１６】
2018135389.tif 000236
【表２−１７】
2018135389.tif 000237
【表２−１８】
2018135389.tif 000238
【表２−１９】
2018135389.tif 000239
【表２−２０】
2018135389.tif 000240
【表２−２１】
2018135389.tif 000241
【表２−２２】
2018135389.tif 000242
【表２−２３】
2018135389.tif 000243
【表２−２４】
2018135389.tif 000244
【表２−２５】
2018135389.tif 000245
【表２−２６】
2018135389.tif 000246
【表２−２７】
2018135389.tif 000247
【表２−２８】
2018135389.tif 000248
【表２−２９】
2018135389.tif 000249
【表２−３０】
2018135389.tif 000250
【表２−３１】
2018135389.tif 000251
【表２−３２】
2018135389.tif 000252
【表２−３３】
2018135389.tif 000253
【表２−３４】
2018135389.tif 000254
【表２−３５】
2018135389.tif 000255
【表２−３６】
2018135389.tif 000256
【表２−３７】
2018135389.tif 000257
【表２−３８】
2018135389.tif 000258
【表２−３９】
2018135389.tif 000259
【表２−４０】
2018135389.tif 000260
【表２−４１】
2018135389.tif 000261
【表２−４２】
2018135389.tif 000262
【表２−４３】
2018135389.tif 000263
【表２−４４】
2018135389.tif 000264
【表２−４５】
2018135389.tif 000265
【表２−４６】
2018135389.tif 000266
【表２−４７】
2018135389.tif 000267
【表２−４８】
2018135389.tif 000268
【表２−４９】
2018135389.tif 000269
【表２−５０】
2018135389.tif 000270
【表２−５１】
2018135389.tif 000271
【表２−５２】
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【表２−５３】
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【表２−９０】
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【表２−９８】
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【表２−９９】
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【表２−１００】
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【表２−１０１】
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【表２−１０２】
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【表２−１０３】
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【表２−１０４】
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【表２−１０５】
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【表２−１０６】
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【表２−１０７】
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【表２−１０８】
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【表２−１０９】
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【表２−１１０】
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【表２−１１１】
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【表２−１１２】
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【表２−１１３】
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【表２−１１４】
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【表２−１１５】
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【表２−１１６】
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【表２−１１７】
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【表２−１１８】
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【表２−１１９】
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【表２−１２０】
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【表２−１２１】
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【表２−１２２】
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【表２−１２３】
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【表２−１２４】
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【表２−１２５】
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【表２−１２６】
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【表２−１２７】
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【表２−１２８】
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【表２−１２９】
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【表２−１３０】
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【表２−１３１】
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【表２−１３２】
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【表２−１３３】
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【表２−１３４】
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【表２−１３５】
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【０１６６】
本発明の化合物の生物学的分析
ＤＮＡ−ＰＫ阻害分析
化合物を、標準の放射分析を使用して、ＤＮＡ−ＰＫキナーゼを阻害するその能力につ
いてスクリーニングした。簡単に言うと、このキナーゼ分析では、３３Ｐ−ＡＴＰにおけ
る末端３３Ｐ−リン酸のペプチド基質への移動を調べる。この分析は、約６ｎＭ  ＤＮＡ
−ＰＫ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  Ｎ
ａＣｌ、０．０１％  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μｇ／ｍＬ  断片化（ｓｈｅａｒｅ
ｄ）二本鎖ＤＮＡ（Ｓｉｇｍａ社から入手）、０．８ｍｇ／ｍＬ  ＤＮＡ−ＰＫペプチド
（Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｌａ
−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄ
ｅ社から入手）、および１００μＭ  ＡＴＰを含有する、ウェルあたり５０μＬの最終体
積の、３８４ウェルプレートで実施した。したがって、本発明の化合物を、ＤＭＳＯに溶
解して、１０ｍＭの最初のストック溶液を作製した。次いで、ＤＭＳＯでの連続希釈を行
って、分析のための最終溶液を得た。各ウェルに、０．７５μＬ分量のＤＭＳＯ、または
ＤＭＳＯに阻害剤を入れたものを添加し、それに続いて、３３Ｐ−ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ社から入手）を含有するＡＴＰ基質溶液を添加した。ＤＮＡ−ＰＫ、ペプチ
ド、およびｄｓ−ＤＮＡの添加によって、反応を開始させた。４５分後、２５μＬの５％
リン酸で反応を停止させた。反応混合物を、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ  ３８４ウ
ェルＰＨプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社から入手）に移し、１時間結合させ、１％リン
酸で３回洗浄した。５０μＬのＵｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ（商標）高効率シンチラント（ｓ
ｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社から入手）の添加後、Ｐａｃｋａ
ｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ
ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉ
ｅｎｃｅ社）で、試料を計数した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  Ｓｏｌｖｅｒマク
ロを使用してＫｉ値を算出し、データを、競合的な強結合（ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ
）阻害についての動態モデルに当てはめた。
【０１６７】
化合物１〜２９１、２９５〜３３１、３３３〜３６７、３６９〜５２３、５２５〜６４
０、６４２〜６４４、６４６、および６４８〜６５９はそれぞれ、ＤＮＡ−ＰＫの阻害に
対する１．０マイクロモル未満のＫｉを有する。化合物３、６〜１４、１６〜１８、２３
〜３４、３６〜３７、３９〜４１、４３〜４６、４９〜７２、７４〜７６、７８、８４〜
１０１、１０３〜１２３、１２７〜２００、２０２〜２９１、２９５〜２９９、３０５、
３０７〜３３１、３３３〜３４１、３４３、３４７〜３６６、３６９〜３７４、３７６〜
３９１、３９３〜５１９、５２１〜５２３、５２６〜５５４、５５６〜６１０、６１２〜
６４０、６４２〜６４４、６４６、６４８〜６５５、および６５７〜６５９はそれぞれ、
ＤＮＡ−ＰＫの阻害に対する０．１０マイクロモル未満のＫｉを有する。
【０１６８】
前述の発明は、明確な理解を目的として、説明および例示のために、いくらか詳細に記
載してきたが、本発明の教えを考慮して、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲を逸脱
せずに、これにある種の変更および改変を施すことができることが、当業者には容易に明
らかであろう。
【外国語明細書】
2018135389000001.pdf