(57)【要約】      （修正有）【課題】１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を効率よく短工程にて製造する方法を提供する。【解決手段】ルイス酸触媒存在下、安価なクロラールを出発原料に用い、クロロホルムとフッ化水素とを反応させることにより、簡便にデスフルランの合成中間体として有用な２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテルを得、続いて得られた２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテルに対し、気相中、アンチモン、タンタル、ニオブ、モリブデン、スズ、及びチタンからなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属ハロゲン化物を活性炭に担持した金属ハロゲン化物担持触媒の存在下、フッ化水素を反応させることにより、デスフルランへ誘導することが可能である。2018138527.tif 000016【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法。
第１工程：ルイス酸触媒の存在下、式［１］：
【化１】
2018138527.tif 000012
で表される２，２，２−トリクロロアセトアルデヒドに、クロロホルム及びフッ化水素を反応させることにより、式［２］：
【化２】
2018138527.tif 000013
で表される２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテルを得る工程。
第２工程：第１工程にて得られた、式［２］で表される２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテルに対し、気相中、アンチモン、タンタル、ニオブ、モリブデン、スズ、及びチタンからなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属ハロゲン化物を活性炭に担持した金属ハロゲン化物担持触媒の存在下、フッ化水素を反応させることにより、式［３］：
【化３】
2018138527.tif 000014
で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を得る工程。
【請求項２】
第１工程で用いるルイス酸触媒が、ホウ素（ＩＩＩ）、スズ（ＩＩ）、スズ（ＩＶ）、チタン（ＩＶ）、亜鉛（ＩＩ）、アルミニウム（ＩＩＩ）、アンチモン（ＩＩＩ）、及びアンチモン（Ｖ）からなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属ハロゲン化物である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
第１工程で用いるルイス酸触媒が、三フッ化ホウ素（ＩＩＩ）、四塩化スズ（ＩＶ）、及び五塩化アンチモン（Ｖ）からなる群より選ばれる少なくとも一種の金属ハロゲン化物である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
第２工程において、反応を、五塩化アンチモンを活性炭に担持した触媒の存在下で行う、請求項１乃至３の何れかに記載の製造方法。
【請求項５】
第２工程において、式［２］で表される２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテル１００モルに対し、０．１から１０モルの塩素（Ｃｌ２）を反応系に導入させる工程を含む、請求項１乃至４の何れかに記載の製造方法。
【請求項６】
式［２］：
【化４】
2018138527.tif 000015
で表される２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテルはデスフルランとして知られている重要な吸入麻酔薬である。該吸入麻酔薬は、極めて低い生体内代謝率を有しており、生体に優しく安全性の高い薬剤として広く使用されている。
【０００３】
デスフルランに関する製造例は、それの前駆体として２，２，２−トリフルオロ−１−クロロエチルジフルオロメチルエーテル（ＣＦ３ＣＨＣｌＯＣＨＦ２；イソフルラン）、２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（ＣＦ３ＣＨ２ＯＣＨＦ２）、そして１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル（ＣＦ３ＣＨＦＯＣＨＣｌ２）に対して、フッ素化する方法が挙げられる。
【０００４】
イソフルランのハロゲン交換フッ素化反応として、アルカリ金属フッ化物を使用する方法（特許文献１）、三フッ化臭素を使用する方法（特許文献２や特許文献３）、フッ化水素を使用する方法（特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７）が知られている。２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテルを、直接フッ素化する反応としては、フッ素ガスを使用する方法（特許文献８）、高次金属フッ素化合物を使用する方法（特許文献９や特許文献１０）が知られている。
【０００５】
１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対するフッ素化反応は、フッ化水素を使用する方法が知られている（特許文献１１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許４８７４９０１号明細書
【特許文献２】米国特許４７６２８５６号明細書
【特許文献３】米国特許５０１５７８１号明細書
【特許文献４】特開平２−２７９６４６号公報
【特許文献５】米国特許６８００７８６号明細書
【特許文献６】国際公開第２００６−０７６３２４号
【特許文献７】特表２０１０−５３３２１１号明細書
【特許文献８】米国特許３８９７５０２号明細書
【特許文献９】特開平４−２７３８３９号公報
【特許文献１０】特開平６−１９２１５４号公報
【特許文献１１】西独国特許２３６１０５８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
デスフルランの製造方法については、デスフルラン等のエーテル部位（「−Ｏ−」）を持つ化合物の物性上、過酷な条件下にてフッ素化反応を行った場合、エーテル部位の開裂に伴った分解物の副生が問題となってくる。従来からの方法は、高価な出発原料を採用する割に変換率が悪く、効率の良い方法ではなかった。また、これらの高価な出発原料を合成する方法は、環境負荷の大きい試薬や、取り扱いの難しい試薬を用いるものが多く、工業的に好ましい製法とは言い難い。
【０００８】
特許文献１に記載の方法は、フッ化カリウムを用いたフッ素化反応を開示しているが、反応条件は高温かつ高圧である為、工業的な製法として採用しにくく、かつ低収率である。特許文献２や特許文献３に記載の方法についても、使用している三フッ化臭素は、毒性と腐食性の強い試薬であり、取り扱いが困難な点が挙げられる。特許文献４や特許文献５に記載の方法は、五塩化アンチモン触媒の存在下、室温付近の条件でフッ化水素を用いた液相フッ素化を行うことにより、目的とするデスフルランを得ている。しかし、フッ化水素自身、酸性物質でもあり、また、一般的に反応活性が高いとされる五塩化アンチモンを使用しているため、原料であるイソフルランや目的物であるデスフルランのエーテル部位の開裂に由来した不純物の副生が多く生じていた。
【０００９】
特許文献６に記載の方法は、クロミア触媒の存在下での気相フッ素化反応を行っているが、変換率は中程度であり、満足な結果を得ていない。特許文献７に記載の方法は、活性炭に担持したアンチモン触媒の存在下での気相フッ素化反応を行っているが、こちらも変換率は必ずしも高いとは言えなかった。
【００１０】
一方、特許文献８に記載の方法は、爆発の危険もあり、また、取り扱いが不便で目的物が低収率ということもあり、工業的な製造としては採用しにくい。特許文献９や特許文献１０に記載の方法は、反応を円滑に行うためには、大過剰の高次金属フッ素化合物が必要であり、経済的な観点から好ましくない。また、特許文献１１に記載の方法は、何れも低収率〜中程度の収率であり、吸入麻酔剤としての製造方法としては採用しにくく、何れの方法も課題が残されたままである。
【００１１】
一方、本発明で開示する、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対するフッ素化反応（本発明の第３工程（詳細は後述する）に対応する）については、特許文献１１に記載がなされているが、該公報によれば、五塩化アンチモン触媒の存在下、室温付近にてフッ化水素を用いた液相フッ素化を行うことにより、目的とするデスフルランを得ているが、低収率（２１％）であった（特許文献１１）。これらの反応例により、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対するフッ素化反応によるデスフルランの合成には、低収率という課題が残されていた。
【００１２】
以上のように、原料の入手が容易な出発原料を用い、取り扱いが安全なフッ素化試薬を用いて、効率的にデスフルランを製造する方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記の問題点を鑑み、鋭意検討を行った。その結果、ルイス酸触媒の存在下、式［１］：
【００１４】
【化１】
2018138527.tif 000002
【００１５】
で表される２，２，２−トリクロロアセトアルデヒド（クロラール、本明細書では式［１］で表される２，２，２−トリクロロアセトアルデヒドを単に「クロラール」と言うときがある。）に対し、クロロホルム及びフッ化水素を反応させることにより、デスフルランの中間体として有用な、式［２］：
【００１６】
【化２】
2018138527.tif 000003
【００１７】
で表される２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテルが得られ、続いて、得られた２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテルに対し、気相中、アンチモン、タンタル、ニオブ、モリブデン、スズ、及びチタンからなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属ハロゲン化物を活性炭に担持した金属ハロゲン化物担持触媒の存在下、フッ化水素を用いたフッ素化反応により、式［３］：
【００１８】
【化３】
2018138527.tif 000004
【００１９】
で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）へ誘導できる製造方法を新たに見出した。
【００２０】
本発明者らは、特定の反応条件（反応基質、反応試剤、触媒）を採用することで、意外にも、従来の製造方法と比べて極めて少ない工程でデスフルランを合成できる、大変有用な知見を得た。本発明らは、デスフルランを合成する際、出発原料としてフルオラール（２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒド）またはそれの等価体を用い、触媒の存在下、クロロホルム及びフッ化水素を反応させることで、デスフルランを製造する検討を行ってみたところ、デスフルランが全く生成せず、目的とする反応は進行しなかった（後述の比較例１参照）。
【００２１】
そこで、鋭意検討した結果、出発原料としてフルオラールと類似化合物であるクロラールを用い、かつ、特定の条件で反応を試みたところ、意外にも、デスフルランを少ない工程で簡便に製造できる知見を得た。安価に入手できるクロラールを出発原料とした本発明は、工業的スケールで製造できる、極めて有利な製造方法である。
【００２２】
このように、ルイス酸触媒存在下、クロラールにクロロホルム及びフッ化水素を反応させることで２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテルに誘導し、次いでフッ素化を行うことによりデスフルランを製造する方法は、今まで知られていなかった。
【００２３】
すなわち、本発明は、以下の［発明１］から［発明６］に記載する、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法を提供する。
［発明１］
以下の工程を含む、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法。
第１工程：ルイス酸触媒の存在下、式［１］で表される２，２，２−トリクロロアセトアルデヒドに、クロロホルム及びフッ化水素を反応させることにより、式［２］で表される２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテルを得る工程。
第２工程：第１工程にて得られた、式［２］で表される２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテルに対し、気相中、アンチモン、タンタル、ニオブ、モリブデン、スズ、及びチタンからなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属ハロゲン化物を活性炭に担持した金属ハロゲン化物担持触媒の存在下、フッ化水素を反応させることにより、式［３］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を得る工程。
［発明２］
第１工程で用いるルイス酸触媒が、ホウ素（ＩＩＩ）、スズ（ＩＩ）、スズ（ＩＶ）、チタン（ＩＶ）、亜鉛（ＩＩ）、アルミニウム（ＩＩＩ）、アンチモン（ＩＩＩ）、及びアンチモン（Ｖ）からなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属ハロゲン化物である、発明１に記載の製造方法。
［発明３］
第１工程で用いるルイス酸触媒が、三フッ化ホウ素（ＩＩＩ）、四塩化スズ（ＩＶ）、及び五塩化アンチモン（Ｖ）からなる群より選ばれる少なくとも一種の金属ハロゲン化物である、発明１または２に記載の製造方法。
［発明４］
第２工程において、反応を、五塩化アンチモンを活性炭に担持した触媒の存在下で行う、発明１乃至３の何れかに記載の製造方法。
［発明５］
第２工程において、式［２］で表される２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテル１００モルに対し、０．１から１０モルの塩素（Ｃｌ２）を反応系に導入させる工程を含む、発明１乃至４の何れかに記載の製造方法。
［発明６］
式［２］で表される２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテル。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、入手が容易なクロラールを出発原料とし、取り扱いが安全な各種試剤を用いて、前記で記載した工程を経由することにより、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を効率的に製造できるという効果を奏する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明は以下の実施態様に限定されるものではなく、本発明の趣旨を損なわない範囲で、当業者の通常の知識に基づいて、適宜実施することができる。
【００２６】
本発明は、以下の工程（第１工程から第２工程）を含む。
第１工程：ルイス酸触媒の存在下、式［１］で表される２，２，２−トリクロロアセトアルデヒドに、クロロホルム及びフッ化水素を反応させることにより、式［２］で表される２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテルを得る工程。
第２工程：第１工程にて得られた、式［２］で表される２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテルに対し、気相中、アンチモン、タンタル、ニオブ、モリブデン、スズ、及びチタンからなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属ハロゲン化物を活性炭に担持した金属ハロゲン化物担持触媒の存在下、フッ化水素を反応させることにより、式［３］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を得る工程。
これら各工程の関係を図示すると、以下の通りとなる。
【００２７】
【化４】
2018138527.tif 000005
【００２８】
［第１工程］
最初に第１工程について説明する。第１工程は、ルイス酸触媒の存在下、式［１］で表される２，２，２−トリクロロアセトアルデヒドに、クロロホルム及びフッ化水素を反応させることにより、式［２］で表される２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテルを得る工程である。
【００２９】
本工程において使用する原料のクロラールは、市販品（例えば、東京化成工業株式会社品）を用いることができるが、その他にも文献記載（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５６（２４），３７５８−３７６１，２０１５）の方法等により、水和物である抱水クロラールの脱水反応により、調製可能である。
【００３０】
本工程において、フッ化水素の使用量は、クロラールに対し、通常、３当量以上あれば良く、反応を円滑に進行させる為には、５当量から４０当量用いるのが好ましい。さらに、反応後の処理操作を考慮すると、５当量から２０当量が特に好ましい。
【００３１】
本工程におけるクロロホルムの使用量は、クロラールに対し、通常、１．０当量以上あれば良く、反応を円滑に進行させる為には、１．０当量から２０．０当量を用いるのが好ましい。反応後の処理操作を考慮すると、１．０当量から３．０当量が特に好ましい。
【００３２】
本工程で用いるルイス酸触媒としては、ホウ素、スズ、チタン、亜鉛、アルミニウム、及びアンチモンからなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属ハロゲン化物である。なお、用いる金属ハロゲン化物としては、高原子価金属ハロゲン化物、すなわち、通常取りうる最高の原子価を有する金属のハロゲン化物が好ましい。
【００３３】
該ハロゲン化物における高原子価金属としては、ホウ素（III：酸化数をいう。以下同じ）、スズ（ＩＩ）、スズ（ＩＶ）、チタン（ＩＶ）、亜鉛（II）、アルミニウム（III）、アンチモン（III）、及びアンチモン（Ｖ）からなる群より選ばれる少なくとも１種の金属である。これらの金属を用いた金属ハロゲン化物のうち、三フッ化ホウ素（III）、四塩化スズ（IＶ）、及び五塩化アンチモン（Ｖ）が特に好ましい。
【００３４】
本工程は、熱的または化学的にも安定な溶媒を反応溶媒として好適に用いることができる。例えば、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、パーフルオロヘキサン、パーフルオロヘプタン等のフルオラス溶媒が使用できる。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００３５】
一方、本工程では、反応基質であるクロロホルムを過剰量用いることにより、反応試剤として用いるのと同時に、反応を円滑に進める反応溶媒としての働きが期待できる。なお、反応基質でもあるクロロホルムは、本工程において、反応系内で、一時的にフッ素化されるといった、副反応が生じる場合がある。但し、クロロホルムのフッ素化物であるジクロロフルオロメタン（ＨＣＦＣ−２１）やクロロジフルオロメタン（ＨＣＦＣ−２２）が仮に生成することがあっても、クロラールとの反応が進行し、最終的に本工程の目的物である２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテルへ収束すると考えられるため、本工程におけるクロロホルムの副反応は特段、問題ではない。
【００３６】
一方、本工程において、反応溶媒を用いずに実施することが可能である。中でも、反応溶媒を共存させない条件で反応を行うことは、反応後の精製操作が簡便となり、より好ましい。
【００３７】
本工程における温度条件は、＋２５から＋２００℃の範囲で行えば良く、通常は＋５０から＋１８０℃が好ましく、中でも＋１００から＋１５０℃が特に好ましい。
【００３８】
本工程における圧力条件は、０．１ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書で同じ）から１０．０ＭＰａの範囲で行えば良く、通常は１．０ＭＰａから７．０ＭＰａが好ましく、特に１．０ＭＰａから５．０ＭＰａがより好ましい。従って、ステンレス鋼（ＳＵＳ）の様な材質でできた耐圧反応容器やフッ化水素に対する防食性能を有するテトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）やポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）等の樹脂でライニングした耐圧反応容器を用いることができる。
【００３９】
本工程における反応時間は、通常は４８時間以内であるが、クロラールと使用したフッ化水素の使用量に起因した反応条件の違いにより、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、出発基質が殆ど消失した時点を反応の終点とすることが好ましい。
【００４０】
本工程の後処理操作は、反応終了液に対して通常の精製操作を実施することにより、目的とする式［２］の２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテルを容易に得ることができる。目的物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、さらに高い化学純度品へ精製することができる。
［第２工程］
次に、第２工程について説明する。第２工程は、第１工程にて得られた、式［２］で表される２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテルに対し、気相中、アンチモン、タンタル、ニオブ、モリブデン、スズ、及びチタンからなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属ハロゲン化物を活性炭に担持した金属ハロゲン化物担持触媒の存在下、フッ化水素を反応させることにより、式［３］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を得る工程である。
【００４１】
本工程は、フッ化水素に対して実質的に不活性な材質で造られた反応器を用い、温度調節の下、触媒の充填された反応領域へクロラールを導入することで行なわれる。本工程で用いる反応容器としては、通常、管状のものであって、ステンレス鋼、ハステロイＴＭ、白金等の金属製のものや、四フッ化エチレン樹脂、クロロ−トリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂等を内部にライニングしたものであり、常圧又は加圧下でも十分反応を行うことができる反応容器を用いるのが好ましい。
【００４２】
本工程で用いる触媒は、アンチモン、タンタル、ニオブ、モリブデン、スズ、及びチタンからなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属ハロゲン化物を活性炭に担持した金属ハロゲン化物担持触媒である。
【００４３】
触媒調製に用いる前記金属ハロゲン化物としては、高原子価金属ハロゲン化物、すなわち、通常取りうる最高の原子価を有するハロゲン化物が好ましい。したがって、該ハロゲン化物における高原子価金属としては、アンチモン（Ｖ：酸化数をいう。以下同じ））、スズ（ＩＶ）、チタン（ＩＶ）、ニオブ（Ｖ）、タンタル（Ｖ）、モリブテン（Ｖ）であるのが好ましい。これらの金属のうち、アンチモン、タンタルは好ましく、アンチモンが特に好ましい。
【００４４】
なお、金属ハロゲン化物を担体に担持した後に、通常取りうる最高の酸化数に塩素などで酸化すること、さらには金属化合物を担持し、次いでハロゲン化および／または高次酸化することで高原子価金属ハロゲン化物を担持した触媒としても良い。金属ハロゲン化物は、ＳｂＸ５（Ｘはそれぞれ独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表す。以下同じ）、ＴａＸ５、ＮｂＸ５、ＭｏＸ５、ＳｎＸ４、ＴｉＸ４の構造等の金属ハロゲン化物が挙げられる。
【００４５】
触媒調製に用いる金属ハロゲン化物として、具体的にはアンチモン化合物としては、五塩化アンチモン、三塩化二フッ化アンチモン、三塩化アンチモン、五臭化アンチモン、三臭化アンチモン、五フッ化アンチモン、三フッ化アンチモン、三沃化アンチモン等が挙げられる。これらのうち、五塩化アンチモンが特に好ましい。同様に、スズ化合物としては、四塩化スズ、二塩化スズ等が、チタン化合物としては、四塩化チタン、三塩化チタン等が、ニオブ化合物としては、五塩化ニオブ等が、タンタル化合物としては、五塩化タンタル等が、モリブテン化合物としは、五塩化モリブデン等が挙げられる。
【００４６】
調製方法としては特に限定されず金属ハロゲン化物が活性炭に付着しておればよい。常温付近で液体である化合物、例えば、五塩化アンチモン、四塩化スズまたは四塩化チタンなどの場合、後述する塩基性水溶液、酸または熱水による処理や脱水処理の前処理を必要に応じて施した活性炭に、そのまま滴下、スプレー、浸漬等の方法で直接付着させることができる。また、常温で液体または固体の化合物である場合には、化合物を溶媒に溶解した溶液へ活性炭を浸漬し含浸させるか、スプレーなどの方法で活性炭に付着させる。次に、このようにして得られた金属化合物の付着した活性炭を加熱または／および減圧して乾燥した後、金属ハロゲン化物が付着した活性炭を加熱下においてフッ化水素、塩素、塩化水素、塩化フッ化炭化水素等と接触させることで触媒を調製する。特に五塩化アンチモンを担持した場合、１００℃以上で１当量以上の塩素により処理することが、触媒の活性化に望ましい。
【００４７】
本工程で用いる溶媒としては金属ハロゲン化物を溶解でき、その際、金属ハロゲン化物を分解しない溶媒であれば良い。具体的には、例えば、低級アルコール類（炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を有するアルコール、または炭素数３〜６の環式のアルキル基を有するアルコールのことを言う）、エーテル類、ケトン類、芳香族化合物、エステル類、塩素系溶剤、フッ素系溶剤などが挙げられる。具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等が挙げられる。
【００４８】
例えば、五塩化アンチモン、五塩化ニオブ、五塩化タンタル、五塩化モリブデンなどの溶剤としては１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなど、フッ素系溶剤は好適である。これらの溶媒を使用する際、または溶媒を用いない場合でも水などのハロゲン化物と反応性を有する物質を溶媒および処理系から除去し、実質的に水の非存在下において担持させることが好ましい。
【００４９】
本工程で使用する触媒の、該触媒の調製に用いる金属ハロゲン化物の活性炭への担持量は、活性炭１００質量部に対し０．１から５００質量部であり、好ましくは１から２５０質量部である。また、２種以上の金属を併せて触媒活性を調節することもできる。この場合、アンチモンハロゲン化物（特に五塩化アンチモン）を主成分として、他のニオブ化合物（特に五塩化ニオブ）またはタンタル化合物（特に五塩化タンタル）、スズ、チタン、ニオブ、タンタル、モリブテンのハロゲン化物を組み合わせるのが良い。副成分金属／主成分金属の原子比は、副成分金属を含まない場合でも良いが、５０／５０〜０／１００とすることができ、３０／７０〜０／１００が好ましい。
【００５０】
担体として用いる活性炭は、木材、木炭、椰子殻炭、パーム核炭、素灰等を原料とする植物系、泥炭、亜炭、褐炭、瀝青炭、無煙炭等を原料とする石炭系、石油残滓、オイルカ−ボン等を原料とする石油系または炭化ポリ塩化ビニリデン等の合成樹脂系がある。これら市販の活性炭から選択し使用することができ、例えば、瀝青炭から製造された活性炭（東洋カルゴン製ＢＰＬ粒状活性炭）、椰子殻炭（武田薬品工業製粒状白鷺ＧＸ、ＳＸ、ＣＸ、ＸＲＣ、東洋カルゴン製ＰＣＢ）等が挙げられるが、これらに限定されない。形状、大きさも通常粒状で用いられるが、球状、繊維状、粉体状、ハニカム状等反応器に適合すれば良い。
【００５１】
本発明において使用する活性炭は比表面積の大きな活性炭が好ましい。活性炭の比表面積ならびに細孔容積は、市販品の規格の範囲で十分であるが、それぞれ４００ｍ２／ｇより大きく、０．１ｃｍ３／ｇより大きいことが望ましい。またそれぞれ８００から３０００ｍ２／ｇ、０．２から１．０ｃｍ３／ｇであればよい。さらに、活性炭は、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性水溶液に常温付近で１０時間程度またはそれ以上の時間浸漬するか、活性炭を触媒担体に使用する際に慣用的に行われる硝酸、塩酸、フッ酸等の酸による前処理を施し、予め担体表面の活性化ならびに灰分の除去を行うことが望ましい。さらに、本工程での触媒は、何れの方法により前処理される場合も、金属ハロゲン化物を担持処理する際に加水分解等により劣化しないよう前もって加熱し、その後、減圧乾燥等することで水分除去を可及的に行うのが好ましい。何れの方法で調製した触媒も、使用の前に予めフッ化水素、フッ素化またはフッ素化塩素化炭化水素などのフッ素化剤と接触させておき、反応中の触媒の組成変化、短寿命化、異常反応などを防止することが有効である。
【００５２】
また、本工程で使用する触媒はフッ化水素および／または塩素と接触させておくことは同様の理由で好ましい。また、反応中に、塩素、フッ素化塩素化または塩素化炭化水素などを反応器中に供給することは触媒寿命の延長、反応率、反応収率の向上に有効である。特に塩素の導入は触媒活性の向上、維持に好ましく、原料である２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテル１００モルに対し、０．１から１０モル程度同伴させることが望ましい。
【００５３】
本工程では、気相中、フッ化水素を流通させることでフッ素化反応を進行させるが、このような流通形式では、触媒の保持方法は固定床、流動床、移動床等、いずれの形式でもかまわないが、固定床で行うのが簡便であり、好ましい。
【００５４】
本工程における反応温度は特に限定されないが、１００から５００℃であり、１００から３００℃が好ましく、１００から２００℃がさらに好ましい。反応温度が５００℃を超えても特に反応率は向上せず、その一方、分解生成物が生成して式［３］に示すデスフルランの選択率が低下するので好ましくない。
【００５５】
本工程において、反応領域へ供給する２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテル：フッ化水素のモル比は反応温度により変わり得るが、１：５０から１：２であり、１：３０から１：４が好ましく、１：２０から１：５がより好ましい。フッ化水素が過剰量である場合、有機物処理量の減少ならびに反応系から排出された未反応フッ化水素と生成物との混合物の分離に支障をきたす。一方で、フッ化水素が少ないと反応変換率は低下し、目的物の収率が低下する。
【００５６】
本工程の方法は、圧力については特に限定されないが、例えば気相反応として行う場合は、特に加圧または減圧などの圧力調節をすることなく行うことができる。装置の機械的な側面から０．１ＭＰａ〜１．０ＭＰａで行うのが好ましい。なお、操作圧力を設定する場合、系内に存在する原料などの有機物が反応系内で液化しないような条件を選ぶことが望ましい。
【００５７】
本工程の方法での接触時間は、標準状態において、通常０．１から２００秒、好ましくは３から１００秒である。接触時間が短いと反応率が低下し、接触時間が長すぎると副反応が起こるので好ましくない。
【００５８】
本工程の方法により、反応器から流出する、デスフルランを主成分とする生成物は、公知の方法で精製することができる。後処理は、反応終了液に対して通常の蒸留操作を実施することにより、目的とするデスフルランの単体を高純度に得ることができる。目的生成物は、必要に応じて、活性炭処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、さらに高い化学純度へ精製することができる。
【実施例】
【００５９】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらの実施態様に限られない。ここで、組成分析値の「％」は、原料または生成物をガスクロマトグラフィー（以下ＧＣと記す、検出器はＦＩＤ）によって測定して得られた組成の「面積％」を表す。第２工程に用いる触媒は後述した調製例により調製したものを用いて、フッ素化反応に供した。なお、後述するスキーム中、Ｅｔはエチル基を表す。
［調製例］
１リットルガラス製フラスコに、表面積１１５０から１２５０ｍ２／ｇ、細孔径１５から２０オングストロームの粒状活性炭（東洋カルゴンＰＣＢ、４×１０メッシュ）０．２５リットルを入れ１３０から１５０℃に加温した後真空ポンプにより水分を除去した。水分の留出が認められなくなった時点でフラスコ内に窒素を導入して常圧とし、１２５ｇの五塩化アンチモンを滴下ロートにて１時間にわたり撹拌しながら活性炭層に導入した。五塩化アンチモンを含浸した活性炭は約１時間、１５０℃に保持して熟成した。
[実施例１]
【００６０】
【化５】
2018138527.tif 000006
【００６１】
圧力計、温度計、攪拌モーターを備えた３００ｍｌのステンレス鋼製（ＳＵＳ）オートクレーブ反応器内にクロラール５０ｇ（３３９ｍｍｏｌ）、フッ化水素１３６ｇ（６．８ｍｏｌ）、クロロホルム８０．９ｇ（６７８ｍｍｏｌ）、そして四塩化スズ１７．７ｇ（６７．８ｍｍｏｌ）を量り取った。内温１５０℃まで昇温後、副生する塩化水素ガスをパージしながら、反応圧力を４．０ＭＰａ前後でコントロールして２４時間反応を継続させた。反応終了後、０．１ＭＰａまで反応圧力をパージし、発熱に注意しながらイオン交換水２００ｇを反応液へ添加して反応を停止させた。次いで水洗浄後、２層分離を行うことで９９ｇの反応粗体を得た。得られた反応粗体に関しては、ビス−１，４−トリフルオロベンゼンを内部標準に用い、１９Ｆ−ＮＭＲによる目的物の定量値を算出したところ、２５．８ｇの２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテルが含有していることを確認した。この場合の目的物の定量収率は３５％であった。
［物性データ］
２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテル：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５６．６３Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７０．６８  Ｈｚ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＣＦＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−１２６．７  （１Ｆ，ｄ，Ｊ＝５４．９１  Ｈｚ），−８５．８（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝６９．４Ｈｚ，  Ｊ＝１５６．１Ｈｚ），−８４．７（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝６９．４Ｈｚ，Ｊ＝１５８．９Ｈｚ）
[実施例２]
【００６２】
【化６】
2018138527.tif 000007
【００６３】
圧力計、温度計、ＰＴＦＥ製の攪拌子を備えた５０ｍｌのステンレス鋼製（ＳＵＳ）オートクレーブ反応器内にクロラール５ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）、フッ化水素１３．６ｇ（６８０ｍｍｏｌ）、クロロホルム８．１ｇ（６８．０ｍｍｏｌ）、そして三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体０．４８１ｇ（３．３９ｍｍｏｌ）を量り取った。内温１５０℃まで昇温後、副生する塩化水素ガスをパージしながら、反応圧力を４．０ＭＰａ前後でコントロールして１２時間反応を継続させた。反応終了後、０．１ＭＰａまで反応圧力をパージし、反応液をサンプリングした。サンプリング液中に含まれる過剰のフッ化水素はフッ化ナトリウムで吸着後、ＧＣ分析に供すると９．８％の目的物（２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテル）の存在を確認した。
[実施例３]
【００６４】
【化７】
2018138527.tif 000008
【００６５】
圧力計、温度計、ＰＴＦＥ製の攪拌子を備えた５０ｍｌのステンレス鋼製（ＳＵＳ）オートクレーブ反応器内にクロラール５ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）、フッ化水素１３．６ｇ（６８０ｍｍｏｌ）、クロロホルム８．１ｇ（６８．０ｍｍｏｌ）、そして五塩化アンチモン１．０１ｇ（３．３９ｍｍｏｌ）を量り取った。内温１５０℃まで昇温後、副生する塩化水素ガスをパージしながら、反応圧力を４．０ＭＰａ前後でコントロールして８時間反応を継続させた。反応終了後、０．１ＭＰａまで反応圧力をパージし、反応液をサンプリングした。サンプリング液中に含まれる過剰のフッ化水素はフッ化ナトリウムで吸着後、ＧＣ分析に供すると６．２％の目的物（２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテル）の存在を確認した。
[実施例４]
【００６６】
【化８】
2018138527.tif 000009
【００６７】
電気炉を備えた円筒形反応管からなる気相反応装置（ＳＵＳ３１６Ｌ製、直径２．５ｃｍ・長さ４０ｃｍ）に触媒として調製例で調製した触媒を５０ｍＬ充填した。約３ｍＬ／分の流量で塩素ガスを流しながら、反応管の温度を１２０℃に上げ、フッ化水素を約０．１ｇ／分の速度で１時間にわたり導入した。次いで、原料である２，２，２−トリクロロ−１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテル（９０．２ＧＣ面積％）を約０．１ｇ／分（接触時間１５秒）の速度で反応管へ供給開始した。反応開始１時間後には反応は安定したので、反応器から流出するガスを水中に吹き込んで酸性ガスを除去した後、生成物をＧＣにて分析したところ、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）が３４．１％であった。
［物性データ］
１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．９１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，５４．２Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７０．５Ｈｚ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＣＦＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−１４６．５（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ），−８６．８（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝６９．３Ｈｚ，Ｊ＝１６１．７Ｈｚ），−８５．５（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝６９．３Ｈｚ，Ｊ＝１６１．７Ｈｚ），−８４．６（３Ｆ，ｓ）
［比較例１］
【００６８】
【化９】
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【００６９】
圧力計、温度計、ＰＴＦＥ製の攪拌子を備えた２００ｍｌのステンレス鋼製（ＳＵＳ）オートクレーブ反応器内にフッ化水素４０．８ｇ（２．０４ｍｏｌ）、クロロホルム２４．４ｇ（２０４ｍｍｏｌ）、そして四塩化スズ２．６６ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を量り取った。ドライアイスアセトンによる反応器の冷却後、公知の方法（有機合成化学協会誌（日本）、１９９９年、５７巻、１０号、１０２−１０３ページ）で調製したフルオラール１０．０ｇ（１０２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、内温１００℃まで昇温して反応圧力１．０ＭＰａ前後にてコントロールしながら１２時間反応を行った。反応終了後、０．１ＭＰａまで反応圧力をパージし、反応液をサンプリングした。サンプリング液中に含まれる過剰のフッ化水素はフッ化ナトリウムで吸着後、ＧＣ分析に供すると目的物のデスフルランは未検出であった。ＧＣ分析上はクロロホルムのフッ素化物であるクロロジフルオロメタン（ＨＣＦＣ−２２）やジクロロフルオロメタン（ＨＣＦＣ−２１）が主に新規ピークとして検出されるのみであった。
［比較例２］
【００７０】
【化１０】
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【００７１】
電気炉を備えた円筒形反応管からなる気相反応装置（ＳＵＳ３１６Ｌ製、直径２．５ｃｍ・長さ４０ｃｍ）に触媒としてフッ化アルミニウム（ＡｌＦ３）を５０ｍＬ充填した。約１０ｍＬ／分の流量で窒素ガスを流しながら、反応管の温度を１８０℃に上げ、フッ化水素を約０．１ｇ／分の速度で１時間にわたり導入した。次いで、原料である２，２，２−トリクロロ‐１−フルオロエチルジフルオロメチルエーテル（９０．２ＧＣ％）を約０．１ｇ／分（接触時間１４秒）の速度で反応管へ供給開始した。反応開始１時間後には反応は安定したので、反応器から流出するガスを水中に吹き込んで酸性ガスを除去した後、生成物をガスクロマトグラフィーにて分析した。その結果、目的物の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）は得られず、複雑な分解物と原料回収のみであった。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明における対象化合物である１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）は、吸入麻酔剤として利用できる。