(57)【要約】【課題】高温高圧水を反応媒体として有機化合物を製造する方法において、減圧時の固相の析出を抑制することで、反応工程、抽出工程及び分離工程をフロー式で連続して行うことを可能とし、高純度の生成物を効率良く得る。【解決手段】（Ｉ）温度が１００℃以上５００℃以下で、圧力が常圧を超え６０ＭＰａ以下である高温高圧水と、反応基質を含む液とを混合し、前記反応基質を反応させて反応生成物を生成させる反応工程、（ＩＩ）前記反応工程後の前記温度及び圧力範囲内にある混合液に対して、前記反応生成物を溶解する有機溶媒を混合して該有機溶媒中に前記反応生成物を抽出する抽出工程、及び（ＩＩＩ）前記抽出工程後の混合液を減圧し、有機溶媒溶液と水溶液とが分離して相互に分散した混合液とした後、該混合液を膜分離して有機溶媒溶液と水溶液とを得る分離工程、を連続して行う、高温高圧水中合成反応のための流通式連続処理方法を採用する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｉ）温度が１００℃以上５００℃以下で、圧力が常圧を超え６０ＭＰａ以下である高温高圧水と、反応基質を含む液とを混合し、前記反応基質を反応させて反応生成物を生成させる反応工程、（ＩＩ）前記反応工程後の前記温度及び圧力範囲内にある混合液に対して、前記反応生成物を溶解する有機溶媒を混合して該有機溶媒中に前記反応生成物を抽出する抽出工程、及び（ＩＩＩ）前記抽出工程後の混合液を減圧し、有機溶媒溶液と水溶液とが分離して相互に分散した混合液とした後、該混合液を膜分離して有機溶媒溶液と水溶液とを得る分離工程、を連続して行う、高温高圧水中合成反応のための流通式連続処理方法。
【請求項２】
前記高温高圧水、又は反応基質を含む液が、前記反応基質から前記反応生成物を生じる反応のための触媒を含む、請求項１に記載の高温高圧水中合成反応のための流通式連続処理方法。
【請求項３】
前記反応基質の反応、前記反応生成物の抽出及び前記混合液の膜分離が、いずれもマイクロ空間で行われる、請求項１又は２のいずれかに記載の流通式連続処理方法。
【請求項４】
（Ｉ）温度が１００℃以上５００℃以下で、圧力が常圧を超え６０ＭＰａ以下である高温高圧水と、反応基質を含む液とを混合し、前記反応基質を反応させて反応生成物を生成させる反応器、（ＩＩ）前記反応器から送出され、前記温度及び圧力範囲内にある高温高圧の混合液に対して、前記反応生成物を溶解する有機溶媒を混合して該有機溶媒中に前記反応生成物を抽出する抽出器、及び（ＩＩＩ）前記抽出器から送出され、減圧されて、有機溶媒溶液と水溶液とが分離して相互に分散した混合液を、有機溶媒溶液と水溶液とに分離する膜分離装置を、この順で直列に、連続して接続した、高温高圧水中合成反応のための流通式連続処理装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高温高圧水中合成反応のための反応、抽出、分離を含む流通式連続処理方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロリアクター等の流通式連続プロセスにおいて、高温高圧水を反応媒体として有機化合物を製造する方法は、反応が高温高圧条件下で起こることから、効率的に生成物を得ることができる。また、原料以外の有機物を一切用いないか、用いたとしても少量で済むことから、環境負荷が小さく、かつ水と基質、あるいは水と生成物の分離がきわめて容易である。このため、高温高圧水を反応媒体とする有機化合物の製法は、有機溶媒を用いた製法に替えて、種々の反応系への適用が検討されている（例えば、特許文献１〜４参照）。
【０００３】
特許文献１及び２にはそれぞれ、高温高圧水を反応媒体とする反応場で有機化合物を製造する方法は、有機媒体を用いる従来法に比較して、１００倍以上反応時間を短縮できる上、収率、選択率良く目的物を合成できること、しかも、媒体が水のみであるため生成物の分離が容易にできることが記載されている（請求項１、段落［００１５］、［００２９］）。
【０００４】
また、特許文献３には、高温高圧水を用いたマイクロリアクターにおいて、基質が固体の場合に生じる、流路の閉塞の問題を解決するために、水に少量の準溶媒を加えることが記載されており、準溶媒として、基質の物性、特に溶解度や極性に応じた有機溶媒を加えた反応系を使用しているため、水と基質、あるいは水と生成物の分離がきわめて容易であることも記載されている（請求項１、段落［００２５］、［００４１］）。
【０００５】
また、マイクロリアクター等のフロー式化学反応システムにおいて、一方の溶媒に溶けた生成物を回収するための液液分離方法として、比重分離（例えば、特許文献４、５参照）、及び膜分離（例えば、非特許文献１参照）が知られている。
【０００６】
特許文献４には、流通式高温高圧反応装置を用い、亜超臨界水中でカテコール又はエチレングリコールをポリアシル化した場合、採取した排出水溶液（生成物水溶液）は油水分離状態で白濁しているが、水を注入してデカンテーションすると油水２層溶液となり、下層の油層に酢酸を含まない酢酸ベンジルを、上層の水相に酢酸水溶液を得たことが記載されている（段落［００３１］〜［００３５］）。
【０００７】
特許文献５には、比重が異なる軽溶媒及び重溶媒を用いたフロー式化学反応方法であって、反応管の上流側から、第一原料の溶けた軽溶媒と、第二原料の溶けた重溶媒を供給して、反応管で各溶媒を流しながら接触させることにより夫々の原料同士を反応させ、その下流側で、軽溶媒と重溶媒とを比重分離することにより、軽溶媒及び重溶媒のいずれか一方にのみ溶ける生成物を連続的に回収するフロー式化学反応方法が記載されている（請求項６、段落［００２８］）。
【０００８】
非特許文献１には、マイクロリアクター（μＲ１）で反応後の水性溶媒と有機溶媒との混合物から、疎水性のメンブレンフィルターを用いて水性溶媒と有機溶媒とを分離することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００７−１５９９４号公報
【特許文献２】特開２００７−１６００１号公報
【特許文献３】特開２０１３−６０４２６号公報
【特許文献４】特開２００７−２１０９１１号公報
【特許文献５】特開２００７−６１７２５号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Hemantkumar  R.  Sahoo  et  al.,  “Multistep  Continuous-Flow  Microchemical  Synthesis  Involving  Multiple  Reactions  and  Separations”  Angew.  Chem.  Int.  Ed.  2007,  46,  5704-5708.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
特許文献１〜３には、反応後の生成物の特別の分離精製工程を省略することができる旨の記載があるのみで、反応生成物の具体的な抽出方法及び分離方法については記載されていない。
【００１２】
また、特許文献４に記載された反応生成物の分離方法は、採取した生成物水溶液をデカンテーションするものであり、フロー式のものではない。したがって、反応工程が連続的であるにもかかわらず、それに続く分離工程がバッチ処理となってしまい、製法全体としては効率的でなかった。
【００１３】
また、特許文献１〜４に記載されたような、高温高圧水を反応媒体として有機化合物を製造する方法においては、反応後常圧に戻した際に、多くの場合、反応生成物及び未反応の反応基質等の複数の化合物が固相として析出してしまう。この場合には、析出した固相から反応生成物のみを単離することは困難であった。
さらにこの場合、連続処理を目的として、特許文献５及び非特許文献１に記載されたようなフロー式の分離方法を分離工程に適用すると、前記固相の析出により流路が閉塞し、分離が困難になるとの課題もあった。
【００１４】
本発明は、高温高圧水を反応媒体として有機化合物を製造する方法において、減圧時の固相の析出を抑制することで、反応工程、抽出工程及び分離工程をフロー式で連続して行うことを可能とし、高純度の生成物を効率良く得ることを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者は、高温高圧水を反応媒体とする有機化合物の製造方法に、フロー式の分離方法を適用するために種々の検討を行ったところ、反応工程後に、高温高圧状態の混合液に反応生成物を溶解する有機溶媒を混合して該有機溶媒中に前記反応生成物を抽出する抽出工程を設けることで、減圧後も固相の析出が起こらず、フロー式の分離工程が適用可能となることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
すなわち本発明は、上記課題を解決するために、前記知見に基づいて、以下の手段を採用するものである。
（１）（Ｉ）温度が１００℃以上５００℃以下で、圧力が常圧を超え６０ＭＰａ以下である高温高圧水と、反応基質を含む液とを混合し、前記反応基質を反応させて反応生成物を生成させる反応工程、（ＩＩ）前記反応工程後の前記温度及び圧力範囲内にある混合液に対して、前記反応生成物を溶解する有機溶媒を混合して該有機溶媒中に前記反応生成物を抽出する抽出工程、及び（ＩＩＩ）前記抽出工程後の混合液を減圧し、有機溶媒溶液と水溶液とが分離して相互に分散した混合液とした後、該混合液を膜分離して有機溶媒溶液と水溶液とを得る分離工程、を連続して行う、高温高圧水中合成反応のための流通式連続処理方法。
（２）前記高温高圧水、又は反応基質を含む液が、前記反応基質から前記反応生成物を生じる反応のための触媒を含む、前記（１）の高温高圧水中合成反応のための流通式連続処理方法。
（３）前記反応基質の反応、前記反応生成物の抽出及び前記混合液の膜分離が、いずれもマイクロ空間で行われる、前記（１）又は（２）の流通式連続処理方法。
（４）（Ｉ）温度が１００℃以上５００℃以下で、圧力が常圧を超え６０ＭＰａ以下である高温高圧水と、反応基質を含む液とを混合し、前記反応基質を反応させて反応生成物を生成させる反応器、（ＩＩ）前記反応器から送出され、前記温度及び圧力範囲内にある高温高圧の混合液に対して、前記反応生成物を溶解する有機溶媒を混合して該有機溶媒中に前記反応生成物を抽出する抽出器、及び（ＩＩＩ）前記抽出器から送出され、減圧されて、有機溶媒溶液と水溶液とが分離して相互に分散した混合液を、有機溶媒溶液と水溶液とに分離する膜分離装置を、この順で直列に、連続して接続した、高温高圧水中合成反応のための流通式連続処理装置。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、高温高圧水を反応媒体として有機化合物を製造する方法において、減圧時の固相の析出を抑制して、反応、抽出及び分離をフロー式で連続して行うことができ、高純度の生成物を効率良く得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明の高温高圧水中合成反応のための流通式連続処理方法の概念図
【図２】本発明の高温高圧水中合成反応のための流通式連続処理方法に用いる装置の一実施形態を示す模式図
【図３】実施例１で得られた有機溶媒溶液のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）チャートを示す図
【図４】実施例１で得られた有機溶媒溶液の核磁気共鳴（ＮＭＲ）チャートを示す図
【図５】実施例３で得られた有機溶媒溶液のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）チャートを示す図
【図６】実施例３で得られた水溶液のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）チャートを示す図
【図７】実施例４で得られた有機溶媒溶液のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）チャートを示す図
【図８】実施例４で得られた水溶液のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）チャートを示す図
【発明を実施するための形態】
【００１９】
［流通式連続処理方法］
本発明の高温高圧水中合成反応のための流通式連続処理方法の概念図を図１に示す。
本発明では、（Ｉ）温度が１００℃以上５００℃以下で、圧力が常圧を超え６０ＭＰａ以下である高温高圧水（以下、「高温高圧水」と記載する）と、反応基質を含む液（以下、「反応基質液」と記載する）とを混合し、前記反応基質を反応させて反応生成物を生成させる反応工程、（ＩＩ）前記反応工程後の前記温度及び圧力範囲内にある混合液に対して、前記反応生成物を溶解する有機溶媒を混合して該有機溶媒中に前記反応生成物を抽出する抽出工程、及び（ＩＩＩ）前記抽出工程後の混合液を減圧し、有機溶媒溶液と水溶液とが分離して相互に分散した混合液とした後、該混合液を膜分離して有機溶媒溶液と水溶液とを得る分離工程、を連続して行う。
【００２０】
高温高圧水は、温度が１００℃以上５００℃以下で、圧力が常圧を超え６０ＭＰａ以下である。前記温度は、１５０℃以上が好ましく、２００℃以上がより好ましく、２７５℃以上がより好ましい。また、前記圧力は、２ＭＰａ以上であることが好ましく、５ＭＰａ以上であることがより好ましく、１５ＭＰａ以上であることがより好ましく、２５ＭＰａ以上であることがより好ましい。
高温高圧水としては、温水（水）、水蒸気、亜臨界水、超臨界水、超高温高圧水、等が例示されるが、具体的な高温高圧条件は、反応基質、反応の種類、触媒、目的化合物の種類、収率、選択率等に応じて、適宜設定することができる。
【００２１】
高温高圧水は、必要に応じて、反応系に添加する酸、アルカリ、又は塩を含んでもよい。
反応系に添加する酸としては、弗酸、塩酸、臭酸、よう化水素、硫酸、亜硫酸、硝酸、塩素酸、過塩素酸、臭素酸、過臭素酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、燐酸、燐酸塩、炭酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、安息香酸、トリフルオロメチル安息香酸、等を含む各種有機酸及び無機酸等が、アルカリ種としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩又は炭酸水素塩、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルコキシド、そして、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、ピロール、イミダゾール、ピラジン、アニリン、等のアミン化合物、等が、塩としては、フッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、フッ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、フッ化ルビジウム、塩化ルビジウム、臭化ルビジウム、ヨウ化ルビジウム、フッ化セシウム、塩化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウム、フッ化バリウム、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム、フッ化カルシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属のハロゲン化塩、そして、上記の酸およびアルカリを混合して得られる塩、等が例示される。
【００２２】
反応基質は、特に限定されるものではなく、目的とする反応生成物に応じたものを適宜使用できる。その形態についても特に限定されず、液状、塊状、粒状、粉末状等の種々のものを使用できる。反応基質が液状の場合は、そのまま反応基質液として使用できる。反応基質が塊状、粒状、粉末状等の固体の場合は、溶媒に溶解して反応基質液とする。この場合、溶媒への溶解が容易であることから、粉末状のものが好ましい。反応基質が分散媒に分散した状態（スラリー状態）で送液可能なものであれば、その分散液（スラリー）を反応基質液としてもよい。
【００２３】
反応基質を溶解ないし分散させる場合、使用する溶媒ないし分散媒は、反応基質を溶解ないし分散できるものであれば特に限定されず、水又は各種有機溶媒が使用できる。水に溶解又は混和しない有機溶媒であっても、高温高圧水中では均一に分散して反応基質の反応を妨げることがないので、使用可能である。
使用可能な有機溶媒の一例として、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、プロパンジオール、グリセリン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、フェニルエーテル、ジフェニルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ホルムアルデヒド、アセトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタンクロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ジイソブチルケトン、ジアセトンアルコール、シクロヘキサノン、メチルターシャリーブチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール、ニトロベンゼン、アニリン、等が挙げられる。
【００２４】
反応基質を溶解ないし分散させる場合、あらかじめ反応基質を溶解ないし分散した反応基質液を準備し、これを高温高圧水と混合してもよく、反応基質と溶媒ないし分散媒とを混合しながら連続的に高温高圧水と混合してもよい。
【００２５】
高温高圧水又は反応基質液は、必要に応じて、反応基質から反応生成物を生じる反応のための触媒を含んでもよい。
触媒としては、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、ハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化カリウム、ハロゲン化カルシウム、リチウムテトラフルオロホウ酸、ナトリウムテトラフルオロホウ酸、等のアルカリ金属、アルカリ土類金属、ハロゲンを含む無機塩、有機塩、低分子錯体、高分子錯体、等の触媒であり、ハロゲン化パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、等のパラジウムを含む無機塩、有機塩、低分子錯体、高分子錯体、等の触媒であり、白金、ニッケル、銅、銀、金、亜鉛、コバルト、ルテニウム、ロジウム、鉄、クロム、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、アルミニウム、ガリウム、リン、スカンジウム、イットリウム、イリジウム、レニウム、オスミウム、タングステン、モリブデン、カドミウム、水銀、等の典型金属、遷移金属、ランタノイド、アクチノイドを含む無機塩、有機塩、低分子錯体、高分子錯体、等の触媒が例示される。中でも、パラジウムやカルシウム含む触媒が好適である。
【００２６】
高温高圧水と、反応基質液とを混合して、前記反応基質を反応させる際の反応時間は、用いる反応基質の種類及び量、反応の種類、反応槽の大きさ、並びに触媒の有無等の反応条件に応じて適宜設定できる。反応時間の例としては、０．００１秒（１ｍｓ）以上５分以内が挙げられる。
本発明における化学反応は、高温高圧水を反応媒体とするものであるため、他の方法に比べて短時間で反応を完了することができる。
【００２７】
本発明では、反応後、高温高圧状態、すなわち温度が１００℃以上５００℃以下で、圧力が常圧を超え６０ＭＰａ以下の状態、にある混合液に有機溶媒を混合して、該有機溶媒中に前記反応生成物を抽出する。
上述のとおり、高温高圧水を反応媒体とする反応の場合、反応直後に常圧付近まで減圧すると、反応生成物等が固相として析出して流路を閉塞し、連続的に分離を行うことが困難となる。しかし、高温高圧状態で抽出を行うことで、減圧後の固相の析出及びそれに伴う流路の閉塞を抑えることができるため、その後の分離工程をフロー式とすることができる。また、抽出を高温高圧状態で行うことで、高拡散状態を利用することができ、極めて高い抽出効率が得られるという効果もある。
前記高温高圧状態は、反応時の状態を保持してもよく、反応生成物や抽出に用いる有機溶媒の物性に応じて反応時の状態から変更してもよい。
抽出時間は、反応生成物の種類及び量、混合する有機溶媒の種類及び量、並びに温度及び圧力等の条件に応じて適宜設定できる。抽出時間の例としては、０．００１秒（１ｍｓ）以上５分以内が挙げられる。
【００２８】
抽出に使用する有機溶媒は、水と相分離するもので、かつ反応生成物を溶解させるものであれば特に限定されない。前記有機溶媒の一例として、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン及びクロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒、パーフルオロ−２−ブチルテトラヒドロフラン、パーフルオロオクタン、パーフルオロトリブチルアミン、パーフルオロヘキサン、パーフルオロベンゼンなどのパーフルオロ基を有する溶媒等の含フッ素溶媒、酢酸ブチル、酢酸イソブチル及び酢酸イソプロピルなどの酢酸アルキル等のエステル溶媒、ジエチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエトキシメタン、ジイソプロピルエーテル、アニソール及びメチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル溶媒、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン及びシクロヘキサノン等のケトン溶媒、ヘキサン及びシクロヘキサン等のアルカン溶媒、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、トリエチルアミン、等が挙げられる。
【００２９】
本発明では、抽出後の混合液を減圧した後、該混合液を膜分離する。
本発明者は、本発明のように反応及び抽出を高温高圧状態で実施すると、抽出後に減圧した際に、有機溶媒（抽出溶媒）溶液と水溶液とが分離し、均一な高混合状態（エマルジョン）となることを見出した。この状態にある混合物は、膜分離することにより、反応生成物が溶解した有機溶媒溶液と、反応生成物以外の成分が溶解した水溶液とを、高速で、かつ連続的に得ることができる。
【００３０】
［流通式連続処理装置］
本発明の流通式連続処理装置の一態様（以下、「本実施態様」と記載する）を、図２を用いて説明する。ただし、図２は一例であり、本発明はこれに限定されるものではない。
本実施態様の流通式連続処理装置は、水又は水溶液を入れる水タンク１と、反応基質液を入れる反応基質液タンク２と、前記水タンク１内の水又は水溶液を送出するための水ポンプ３と、前記反応基質液タンク２内の反応基質液を送出するための反応基質液ポンプ４と、前記水ポンプ３で送出された水又は水溶液を加圧及び加熱して、温度が１００℃以上５００℃以下で、圧力が常圧を超え６０ＭＰａ以下である高温高圧水とする高温高圧水発生装置５と、前記高温高圧水発生装置５から送出される高温高圧水、及び前記反応基質液ポンプ４で送出される反応基質液が流入して混合され、該反応基質液の反応基質が反応して反応生成物となる流路（反応器）６１、並びに該流路６１の温度を一定に保つ恒温機構（図示せず）を備える第一恒温槽６と、前記第一恒温槽の圧力を調節する圧力調整弁（図示せず）と、前記反応生成物を溶解する有機溶媒を入れる抽出溶媒タンク７と、前記抽出溶媒タンク内の有機溶媒を送出するための抽出溶媒ポンプ８と、前記第一恒温槽６から送出される混合液、及び前記抽出溶媒ポンプ８で送出される有機溶媒が流入して混合され、前記第一恒温槽６から送出される混合液中の反応生成物が前記有機溶媒中に抽出される流路（抽出器）９１、並びに該流路９１の温度を一定に保つ恒温機構（図示せず）を備える第二恒温槽９と、前記第二恒温槽９の圧力を調節する圧力調整弁（図示せず）と、前記第二恒温槽９から送出される混合液を減圧する減圧弁１０と、前記減圧弁１０により減圧された、有機溶媒と水とが分離して相互に分散した状態の混合液を、有機溶媒溶液と水溶液とに膜分離する膜分離装置１１１、及び該膜分離装置１１１の温度を一定に保つ恒温機構を備える第三恒温槽１１と、を備える。
【００３１】
水タンク１は、水又は水溶液を貯留でき、内部の水を水ポンプ３で送出可能なものであれば、形状、材質等は限定されない。
また、水タンク１には、内部の水に触媒を添加するための供給装置、内部の水に酸又はアルカリを添加するための供給装置、及び添加された触媒、酸又は塩基を水と混合するための混合装置を設けてもよい。
【００３２】
反応基質液タンク２は、反応基質液を貯留でき、内部の反応基質液を反応基質液ポンプ４で送出可能なものであれば、形状、構造、材質等は特に限定されない。
また、反応基質液タンク２には、内部の溶媒ないし分散媒に反応基質を添加するための供給装置、及び添加された反応基質を溶媒ないし分散媒と混合するための混合装置を設けてもよい。
【００３３】
水ポンプ３、反応基質液ポンプ４及び抽出溶媒ポンプ８は、タンク内の液を流路に沿って送出可能なものであれば形状、構造等は特に限定されない。前記ポンプの一例として、シリンジポンプ、プランジャーポンプ、ダイヤフラムポンプ、等が挙げられる。
【００３４】
高温高圧水発生装置５は、流入する水又は水溶液を加熱及び加圧し、温度が１００℃以上５００℃以下で、圧力が常圧を超え６０ＭＰａ以下である高温高圧水として連続的に送出可能なものであれば、形状、構造等は特に限定されない。
【００３５】
第一恒温槽６及び第二恒温槽９は、高温高圧の液体の流路を内部に備えるとともに、該高温高圧の液体を一定温度に保つための恒温機構を備えるものであれば、形状、構造等は特に限定されない。
内部の流路６１、９１についても、形状、構造、材質等は特に限定されないが、化学的耐久性、熱伝導性、耐熱性及び耐圧性に優れる点で、ＳＵＳ３１６、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）、Ｃ−２７６、Ｉｎｃｏｎｅｌ（登録商標）、等で構成することが好ましい。また、流路６１、９１は、マイクロ空間を形成するものであることが、流路中の液体を速やかに所定温度とすることができ、高速で反応又は抽出を完了できる点で好ましい。
【００３６】
溶媒抽出タンク７は、反応生成物のみを溶解する有機溶媒を貯留でき、内部の有機溶媒を抽出溶媒ポンプ８で送出可能なものであれば、形状、構造、材質等は特に限定されない。
【００３７】
第一恒温槽及び第二恒温槽の圧力を調節する圧力調整弁はいずれも、各槽内の液体の圧力を調節可能なものであれば、形状、構造等は特に限定されず、その設置位置も特に限定されない。
【００３８】
第二恒温槽から送出される混合液を減圧する減圧弁１０は、混合液を減圧できるものであれば、形状、構造等は特に限定されず、その設置位置も特に限定されない。図２では、減圧弁１０は第三恒温槽１１内に設けられているが、該態様とする必要はなく、減圧弁を第三恒温槽１１の外に設けてもよい。
【００３９】
第三恒温槽１１は、有機溶媒溶液と水溶液とが分離して相互に分散した混合液の流路を内部に備えるとともに、該混合液を一定温度に保つための恒温機構を備えるものであれば、形状、構造等は特に限定されない。
内部の流路についても、形状、構造等は特に限定されないが、マイクロ空間を形成するものであることが、流路中の液体を速やかに所定温度とすることができる点で好ましい。
【００４０】
第三恒温槽１１は、内部の流路に膜分離装置１１１を備える。
膜分離装置１１１としては水溶液と有機溶媒溶液とを高速かつ連続的に分離できるものであれば、形状、構造、材質等は特に限定されない。前記前記膜分離装置の一例として、疎水性および親水性を備えた、酢酸セルロース製、硝酸セルロース製、セルロース製、ポリアクリロニトリル製、ポリアミド製、芳香族ポリアミド製、ポリスルホン製、ポリエーテルスルホン製、ポリカーボネート製、ポリエチレンテレフタレート製、ポリイミド製、ポリエチレン製、ポリプロピレン製、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）製、ポリフッ化ビニリデン製、ポリ塩化ビニル製、ポリビニルアルコール製等の有機膜、酸化ジルコニウム製、酸化チタン製、酸化アルミニウム製、シリカ製、ガラス製、その他、セラミック製、カーボン製、ステンレス製、銅製、アルミニウム製、等の無機膜、あるいは、これら一種類以上の膜を組み合わせた複合膜、等の装置が挙げられる。
【実施例】
【００４１】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。
【００４２】
（実施例１）
図２に示す装置を用いて、下記（化１）に示す反応を行った。
前記装置において、水ポンプ３、反応基質液ポンプ４及び抽出溶媒ポンプ８としては、シリンジポンプ（TELEDYNE  ISCO社製260D）を、高温高圧水発生装置５としては、セラミック電気環状炉（温調機：シマデン社製、DSSF-1AJ）を、第一恒温槽６としては、ジーエルサイエンス（GL  Sciences）社製、GC-4000を、第二恒温槽９としては、ジーエルサイエンス（GL  Sciences）社製、LC  COLUMN  OVEN  MODEL  556を、第三高温槽１１としては、東京理化機械（EYELA）社製、PAIR  STIRRER  PS-100を、第一恒温槽６中の流路６１（反応器）としては、ＳＵＳ３１６製で、内径０．５ｍｍ、長さ１０ｍのものを、第二恒温槽９中の流路９１（抽出器）としては、ＳＵＳ３１６製で、内径０．５ｍｍ、長さ２０ｃｍのものを、膜分離装置における分離膜として、疎水性PTFE多孔性膜（住友電工社製、ポアサイズ１．０μｍ）を、圧力調整弁としては、TESCOM社製、26-1700（ER-3000）を、それぞれ使用した。
【００４３】
【化１】
2018135288.tif 000003
【００４４】
PdCl2（０．０１ｍｍｏｌ、和光純薬社製）とNaOH（１ｍｍｏｌ、和光純薬社製)を純水に溶解させ、２３．３Ｌの水溶液とし、これを水タンク１に導入した。4-methylphenylboronic  acid（２５ｍｍｏｌ、東京化成工業社製）とiodobenzene（２５ｍｍｏｌ、和光純薬社製）をエタノール（和光純薬社製）に溶解させ、５０ｍＬの溶液とし、これを反応基質液タンク２に導入した。Hexane（和光純薬社製）を抽出溶媒タンク７に導入した。各恒温槽の温度を所定の値（第一恒温槽６：２００℃；第二恒温槽９：１００℃；第三恒温槽１１：４０℃）とした。圧力調整弁における圧力を調節し、第一恒温槽６、第二恒温槽９における配管系内の圧力を１６ＭＰａとした。膜分離装置１１１における圧力は、約１ＭＰａに調節した。水ポンプ３を４．６４ｍＬ／ｍｉｎ、反応基質液ポンプ４を０．１６ｍＬ／ｍｉｎ、抽出溶媒ポンプ８を４．８ｍＬ／ｍｉｎの流速で、それぞれの溶液を送液した。上述の条件下において反応を実施し、反応・抽出・分離後水溶液を水溶液収集タンクに回収し、反応・抽出・分離後有機溶媒溶液を有機溶媒溶液収集タンクに回収した。
有機溶媒溶液収集タンクに回収した反応・抽出・分離後有機溶媒溶液を、酢酸エチル（和光純薬社製）で約１０倍に希釈した後、内部標準物質としてトリデカン（和光純薬社製）を加えて、アジレント・テクノロジー社製、6890N（分析カラム：HP-5）を用いてGC-FID測定を行った。また、有機溶媒溶液収集タンクに回収した反応・抽出・分離後有機溶媒溶液から、ロータリーエバポレータ（東京理化機械（EYELA）社製、N-1000）を用いて、有機溶媒を除去した後、真空乾燥機（ADVANTEC社製、DRV220DA）を用いて真空減圧下で１２時間真空乾燥させ、得られた固体試料をd-DMSO（Sigma-Aldrich社製）に溶解させ、Bruker社製、Bruker  AVANCEIII  HD  400を用いてNMR測定を行った。ＧＣチャートを図３に、ＮＭＲチャートを図４に、それぞれ示す。図３及び図４に示す結果から、反応・抽出・分離後有機溶媒溶液には目的生成物である4-Methylbiphenylのみが含有され、このとき回収収率は９５％以上であることが分かった。
つづいて、触媒パラジウムに対する分離能を明らかにするため、パーキンエルマー製、 ELAN  DRCII  ICP-MSを用いて、乾燥後固体試料のICP-MS分析を行った。その結果、乾燥後固体試料中のパラジウム含有量は７．４×１０−６ｗｔ％であり、理論上限値（１．５８×１０−３ｗｔ％）の約０．５％となった。ここで、理論上限値とは、ポンプ１より送液したパラジウムの全量が、分配律にしたがって、乾燥後固体試料又は反応・抽出・分離後水溶液に分配されると仮定したときの、乾燥後固体試料側に含まれるパラジウムの量を意味する。この結果から、本実施例においては、目的生成物である4-Methylbiphenylが高純度で得られるといえる。
【００４５】
（実施例２）
分離膜として、親水性PTFE多孔性膜（ADVANTEC社製、ポアサイズ１．０μｍ）を使用した以外は、実施例１と同様にして、上記（化１）に示す反応を行った。その結果、反応・抽出・分離後有機溶媒溶液には目的生成物である4-Methylbiphenylのみが含有され、このとき回収収率は９０％以上であることが分かった。他方、反応・抽出・分離後水溶液には、目的生成物以外の残渣物が含有された。
【００４６】
（実施例３）
実施例１と同様にして、図２に示す装置を用いて、下記（化２）に示す反応を行った。
【００４７】
【化２】
2018135288.tif 000004
【００４８】
純水を水タンク１に導入した。Benzyl  alcohol（１ｍｏｌ、和光純薬社製）と無水酢酸（１．１ｍｏｌ、和光純薬社製）を反応基質液タンク２に導入した。Hexane（和光純薬社製）を抽出溶媒タンク７に導入した。各恒温槽の温度を所定の値（第一恒温槽６：２００℃；第二恒温槽９：１００℃；第三恒温槽１１：４０℃）とした。圧力調整弁における圧力を調節し、第一恒温槽６、第二恒温槽９における配管系内の圧力を５ＭＰａとした。膜分離装置１１１における圧力は、約１ＭＰａに調節した。水ポンプ３を４．５ｍＬ／ｍｉｎ、反応基質液ポンプ４を０．５ｍＬ／ｍｉｎ、抽出溶媒ポンプ８を４．５ｍＬ／ｍｉｎの流速で、それぞれの溶液を送液した。上述の条件下において反応を実施し、反応・抽出・分離後水溶液を水溶液収集タンクに回収し、反応・抽出・分離後有機溶媒溶液を有機溶媒溶液収集タンクに回収した。
有機溶媒溶液収集タンクに回収した反応・抽出・分離後有機溶媒溶液を、Hexane（和光純薬社製）で約１００倍に希釈した後、内部標準物質としてアニソール（和光純薬社製）を加えて、アジレント・テクノロジー社製、6890N（分析カラム：HP-5）を用いてGC-FID測定を行った。また、分離能を明らかとするため、水溶液収集タンクに回収した反応・抽出・分離後水溶液に対してHexane（和光純薬社製）を用いて分液操作を施した後、そのHexane溶液に内部標準物質としてアニソール（和光純薬社製）を加えて、同様にGC-FID測定を行った。反応・抽出・分離後有機溶媒溶液および反応・抽出・分離後水溶液に含まれる生成物のGCチャートを、図５および図６にそれぞれ示す。また、GC-FID測定の分析結果を、表１に示す。これらの結果から、反応・抽出・分離後有機溶媒溶液には目的生成物が高い純度で含有され、このとき回収収率は９９％以上であることが分かった。また、反応・抽出・分離後水溶液には、目的生成物以外の残渣物、すなわち、酢酸が含有された。
【００４９】
【表１】
2018135288.tif 000005
【００５０】
（実施例４）
実施例１と同様にして、図２に示す装置を用いて、下記（化３）に示す反応を行った。
【化３】
2018135288.tif 000006
【００５１】
純水を水タンク１に導入した。反応基質としてN-[2-(phenylamino)phenyl]benzamide （５ｍｍｏｌ）を、触媒として塩化カルシウム（０．５ｍｍｏｌ、和光純薬社製）を、エタノール（和光純薬社製）に溶解させ、基質に対して０．０５Ｍ、触媒に対して０．００５Ｍの濃度の溶液とし、これを反応基質液タンク２に導入した。酢酸エチル（和光純薬社製）を抽出溶媒タンク７に導入した。各恒温槽の温度を所定の値（第一恒温槽６：４４５℃；第二恒温槽９：１００℃；第三恒温槽１１：４０℃）とした。圧力調整弁における圧力を調節し、第一恒温槽６、第二恒温槽９における配管系内の圧力を４５ＭＰａとした。膜分離装置１１１における圧力は、約１ＭＰａに調節した。水ポンプ３を４．５ｍＬ／ｍｉｎ、反応基質液ポンプ４を０．５ｍＬ／ｍｉｎ、抽出溶媒ポンプ８を４．５ｍＬ／ｍｉｎの流速で、それぞれの溶液を送液した。上述の条件下において反応を実施し、反応・抽出・分離後水溶液を水溶液収集タンクに回収し、反応・抽出・分離後有機溶媒溶液を有機溶媒溶液収集タンクに回収した。
有機溶媒溶液収集タンクに回収した反応・抽出・分離後有機溶媒溶液を、酢酸エチル（和光純薬社製）で約３倍に希釈した後、内部標準物質としてトリデカン（和光純薬社製）を加えて、アジレント・テクノロジー社製、6890N（分析カラム：HP-5）を用いて、GC-FID測定を行った。また、分離能を明らかとするため、水溶液収集タンクに回収した反応・抽出・分離後水溶液に対してHexane（和光純薬社製）を用いて分液抽出操作を施した後、そのHexane溶液に内部標準物質としてトリデカン(和光純薬社製)を加えて、同様にGC-FID測定を行った。反応・抽出・分離後有機溶媒溶液および反応・抽出・分離後水溶液に含まれる生成物のGCチャートを、図７および図８にそれぞれ示す。また、GC-FID測定の分析結果を、表２に示す。これらの結果から、反応・抽出・分離後有機溶媒溶液には目的生成物が高い純度で含有され、このとき回収率は９８％以上であることが分かった。
他方、触媒である塩化カルシウムに対する分離能を明らかとするため、反応・抽出・分離後水溶液を純水で５０倍に希釈し、SII製、SPS-7800を用いて、ICP発光分光分析を行った。その結果を表２に示す。この測定により、カルシウム塩が、希釈水溶液中に１．２ｐｐｍ以上、すなわち、反応・抽出・分離後水溶液中に９７％以上含有されることが明らかとなった。
【００５２】
【表２】
2018135288.tif 000007
【００５３】
（実施例５）
実施例１と同様にして、図２に示す装置を用いて、下記（化４）に示す反応を行った。
【化４】
2018135288.tif 000008
【００５４】
純水を水タンク１に導入した。反応基質としてN-[2-(phenylamino)phenyl]benzamide （５ｍｍｏｌ）を、触媒兼溶媒としてエタノール（和光純薬社製）中に溶解させ、基質に対して０．０５Ｍの濃度の溶液とし、これを反応基質液タンク２に導入した。酢酸エチル（和光純薬社製）を抽出溶媒タンク７に導入した。各恒温槽の温度を所定の値（第一恒温槽６：４００℃；第二恒温槽９：１００℃；第三恒温槽１１：４０℃）とした。圧力調整弁における圧力を調節し、第一恒温槽６、第二恒温槽９における配管系内の圧力を２５ＭＰａとした。膜分離装置１１１における圧力は、約１ＭＰａに調節した。水ポンプ３を４．５ｍＬ／ｍｉｎ、反応基質液ポンプ４を０．５ｍＬ／ｍｉｎ、抽出溶媒ポンプ８を４．５ｍＬ／ｍｉｎの流速で、それぞれの溶液を送液した。上述の条件下において反応を実施し、反応・抽出・分離後水溶液を水溶液収集タンクに回収し、反応・抽出・分離後有機溶媒溶液を有機溶媒溶液収集タンクに回収した。
有機溶媒溶液収集タンクに回収した反応・抽出・分離後有機溶媒溶液を、酢酸エチル（和光純薬社製）で約３倍に希釈した後、内部標準物質としてトリデカン（和光純薬社製）を加えて、アジレント・テクノロジー社製、6890N（分析カラム：HP-5）を用いてGC-FID測定を行った。また、分離能を明らかとするため、水溶液収集タンクに回収した反応・抽出・分離後水溶液に対してHexane（和光純薬社製）を用いて分液抽出操作を施した後、そのHexane溶液に内部標準物質としてトリデカン（和光純薬社製）を加えて、同様にGC-FID測定を行った。GC-FID測定の分析結果を、表３に示す。これらの結果から、反応・抽出・分離後有機溶媒溶液には目的生成物が高い純度で含有され、このとき回収収率は９９％以上であることが分かった。他方、反応・抽出・分離後水溶液には、目的生成物以外の残渣物、すなわち、酢酸が含有された。
【００５５】
【表３】
2018135288.tif 000009
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明によれば、高温高圧水を反応媒体として有機化合物を製造する方法において、反応、抽出及び分離をフロー式で連続して行うことができ、高純度の生成物を効率良く得ることができる方法、及び該方法に用いる装置を提供することができる。本発明は、有機溶媒の使用量が少なくて済むため、環境低負荷型で効率の良い有機化合物の反応方法及び装置を提供することができる点で有用である。
【符号の説明】
【００５７】
１      水タンク
２      反応基質液タンク
３      水ポンプ
４      反応基質液ポンプ
５      高温高圧水発生装置
６      第一恒温槽
６１    流路
７      抽出溶媒タンク
８      抽出溶媒ポンプ
９      第二恒温槽
９１    流路
１０    減圧弁
１１    第三恒温槽
１１１  膜分離装置
【図１】
2018135288.tif 000010
【図２】
2018135288.tif 000011
【図３】
2018135288.tif 000012
【図４】
2018135288.tif 000013
【図５】
2018135288.tif 000014
【図６】
2018135288.tif 000015
【図７】
2018135288.tif 000016
【図８】
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