(57)【要約】【課題】物質の経時的分解率を見積もる方法を提供する。【解決手段】  所定時間経過後の実測分解率Ｄを下記式（１）にフィッティングして定数ｋ及びｎを求め、確定した下記式（１）に基づいて物質の経時的分解率を見積もる。      Ｄ（ｔ）＝１００［１−ｅｘｐ（−ｋ・ｔｎ）］      （１）（式中、Ｄ（ｔ）はｔにおける分解率、ｔは経過時間、ｋ及びｎは定数を示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
計算式に基づいて物質の経時的分解率を見積もる方法であって、所定時間経過後の実測分解率Ｄを下記式（１）にフィッティングして定数ｋ及びｎを求め、確定した下記式（１）に基づいて物質の経時的分解率を見積もる方法。
Ｄ（ｔ）＝１００［１−ｅｘｐ（−ｋ・ｔｎ）］      （１）
（式中、Ｄ（ｔ）はｔにおける分解率、ｔは経過時間、ｋ及びｎは定数を示す。）
【請求項２】
実測分解率Ｄの数が２以上である請求項１記載の方法。
【請求項３】
実測分解率Ｄに対応する経過時間が３ヶ月以下である請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
実測分解率Ｄを加速試験により測定する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
経過時間ｔが２ヶ月以上である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
実測分解率Ｄに対応する経過時間をｔ１とするとき、ｔ＞ｔ１である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
実測分解率Ｄに対応する経過時間をｔ１とするとき、ｔ−ｔ１が１ヶ月以上である請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
実測分解率Ｄに対応する経過時間が２ヶ月以下であり、実測分解率Ｄを加速試験により測定し、経過時間ｔが３ヶ月以上であり、実測分解率Ｄに対応する経過時間をｔ１とするとき、ｔ−ｔ１が２ヶ月以上である請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
物質が医薬品又はその製造中間体である請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
物質がセフェム系化合物又はアゼピン系化合物である請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、物質（化合物など）の所定期間経過後の分解率（分解速度）を見積もる（推算する）方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品等を構成する化合物は、時間経過とともに分解（変質、変性）しうる。このような分解は、化合物の品質を損なう可能性があるため、化合物における分解率（又は純度）と時間との関係、すなわち、経時安定性を把握しておくことは重要である。
【０００３】
このような分解率と時間との関係は、実測値に基づくのが正確ではあるが、長期にわたる分解率の測定（安定性試験）は、実際的でない場合もある。
【０００４】
そのため、化合物の保存条件を過酷なもの（例えば、高温、高湿度など）とするいわゆる加速試験（加速劣化試験）を行い、さらに、見積もりのための時間を減らそうとする試みもなされている。
【０００５】
なお、医薬品の承認申請においては、このような安定性試験や加速試験の条件についてのガイドラインが定められている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】独立行政法人  医薬品医療機器総合機構のウェブページ  ICH-Q1  安定性の欄  URL:https://www.pmda.go.jp/int-activities/int-harmony/ich/0038.html
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、化合物（又は物質）の分解率（経時的分解率）を見積もる新規な方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記のように、長期間経過後の分解率（純度）を、加速試験により見積もる試みがなされている。しかし、加速試験によっても、中長期にわたる試験が必要となる。例えば、２〜３年程度が経過した後の分解率の見積もりでも、６ヶ月程度の加速試験が必要となる。
【０００９】
また、安定性が未知の物質では、そもそも加速試験による分解率の予測（外挿）が困難な場合がある。
【００１０】
そこで、本発明者は、短期間経過後の分解率に基づいて、実測値によらず長期間経過後の分解率を見積もることができないか検討した。そのためには、見積もりのための指標が必要となるが、このような指標の探索は困難を極めた。例えば、分解率と時間とが直線的（一次関数的）にあると仮定して見積もってみたが、外挿値と実測値とが大きく乖離し、十分に見積もりの精度が得られない場合があった。
【００１１】
このような中、本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、分解率を見積もる指標として、特定の数式を利用することにより、意外にも、効率よく分解率（純度）を見積もることができることを見出し、さらなる検討を重ねて本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、計算式に基づいて物質の経時的分解率（時間経過とともに減少する純度）を見積もる方法であって、所定時間経過後の実測分解率Ｄを下記式（１）にフィッティングして定数ｋ及びｎを求め、確定した下記式（１）に基づいて物質の経時的分解率を見積もる方法である。
【００１３】
Ｄ（ｔ）＝１００［１−ｅｘｐ（−ｋ・ｔｎ）］      （１）
（式中、Ｄ（ｔ）はｔにおける分解率、ｔは経過時間、ｋ及びｎは定数を示す。）
【００１４】
上記方法において、実測分解率Ｄの数（フィッティングに使用する分解率Ｄの数）は、例えば、２以上であってもよく、実測分解率Ｄに対応する経過時間は、例えば、３ヶ月以下であってもよい。
【００１５】
本発明の方法において、実測分解率Ｄを加速試験により測定（加速試験で得られた実測分解率Ｄを使用）してもよい。このような方法では、加速試験下における経過時間ｔの分解率を見積もることができる。
【００１６】
本発明の方法において、経過時間ｔは、例えば、２ヶ月以上であってもよい。
【００１７】
また、本発明の方法において、実測分解率Ｄの経過時間をｔ１とするとき、ｔ＞ｔ１であってもよく、例えば、ｔ−ｔ１が１ヶ月以上であってもよい。
【００１８】
代表的には、本発明の方法において、実測分解率Ｄに対応する経過時間は２ヶ月以下であり、実測分解率Ｄを加速試験により測定し、経過時間ｔが３ヶ月以上であり、実測分解率Ｄの経過時間をｔ１とするとき、ｔ−ｔ１が２ヶ月以上であってもよい。
【００１９】
本発明において、物質は、医薬品（又はその有効成分）又はその中間体（製造中間体）であってもよく、例えば、セフェム系化合物（例えば、セファロスポリン系化合物などのセフェム系抗生物質；セフェム系抗生物質の製造中間体など）又はアゼピン系化合物であってもよい。
【発明の効果】
【００２０】
本発明では、化合物（又は物質）の分解率（経時的分解率）を見積もる新規な方法を提供できる。
このような方法では、分解率等の実測値を特定の数式にフィッティングするという簡便な方法により、実測値において測定した期間よりも長期間経過後の分解率を見積もることができる。
【００２１】
また、本発明の方法によれば、通常、比較的高い精度で分解率を見積もることができる。
本発明の方法によれば、加速試験と組み合わせることで、より長期間経過後の分解率を見積もることもできる。例えば、６ヶ月の加速試験で、より長期間経過後（例えば、２〜３年経過後）の分解率を見積もることを想定した場合、６ヶ月の加速試験で得られる結果（加速試験の実測値）を、より短期間の加速試験で得られる結果（例えば、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月など）をもとに見積もることができる。このように加速試験の結果を見積もることで、より長期間経過後の分解率を簡便に見積もることができる。
【００２２】
さらに、本発明の方法によれば、安定性（分解の傾向）が未知の化合物（又は物質）であっても、分解率を見積もることが可能である。
【００２３】
さらにまた、本発明の方法によれば、ラボ開発段階での短時間で精度の高い結果予測が図れるため、新規製品（原薬など）の開発に要するリードタイムを短縮しうる。
【００２４】
このように、本発明の方法は、極めて有用性の高い方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明では、特定の計算式に基づいて物質の経時的分解率（経時的に減少する純度、純度減少率）を見積もる方法である。
【００２６】
すなわち、本発明では、まず、ある物質（物質Ａなどと言うことがある）について、所定時間経過後の実測分解率（又は純度）Ｄ［分解率（又は純度）の実測値Ｄ］を下記式（１）にフィッティングして、物質Ａについての下記式（１）（又は下記式（１）における定数、すなわち、ｋ及びｎ）を確定する。
【００２７】
Ｄ（ｔ）＝１００［１−ｅｘｐ（−ｋ・ｔｎ）］      （１）
（式中、Ｄ（ｔ）はｔにおける分解率（又は純度）、ｔは時間（経過時間）、ｋ及びｎは定数を示す。）
【００２８】
そして、物質Ａについて確定した式（１）（時間ｔにおける分解率の関数）を用いることで、物質Ａの経時的分解率（時間ｔにおける分解率、所定時間経過後の分解率）を見積もることができる。すなわち、物質（Ａ）における当該式（１）を確定又は決定することで、物質（Ａ）の時間経過と分解率との関係を見出すことができる。
【００２９】
なお、式（１）は、アブラミ（Avrami）の式として知られるが、アブラミの式を経時的に減少する純度や分解率の予測に用いた例は一切知られていない。
【００３０】
上記方法において、分解率Ｄ（フィッティングする分解率Ｄ）の数は、フィッティングにより式（１）を確定できれば特に限定されず、１以上であればよいが、通常２以上（例えば、２〜３０）であってもよく、好ましくは３以上（例えば、３〜１０、３〜５、３など）であってもよい。物質の実測分解率と式（１）との相関性は高いようであり、過度に多数の分解率Ｄを測定しなくても、精度よくフィッティングできる。
【００３１】
なお、分解率Ｄは、予め測定された実測値であればよく、公知の実測値が存在すれば、当該公知の実測値を利用してもよい。
【００３２】
また、分解率Ｄの測定条件（温度、湿度、雰囲気、遮光の有無など）は、式（１）を適用するに際して一定であれば特に限定されない。
【００３３】
例えば、温度は、物質Ａの貯蔵温度などに応じて適宜選択でき、０℃以上（例えば、１０〜１００℃、２０〜８０℃など）の適当な温度、２５℃（±２℃）、３０℃（±２℃）、３５℃（±２℃）、４０℃（±２℃）、４５℃（±２℃）、５０℃（±２℃）、５５℃（±２℃）、６０℃（±２℃）、６５℃（±２℃）、７０℃（±２℃）、７５℃（±２℃）、８０℃（±２℃）などであってもよい。
【００３４】
また、湿度は、物質Ａの保存状態（包装状態）などに応じて選択でき、例えば、２０％ＲＨ以上の適当な湿度、３０％ＲＨ（±５％）、４０％ＲＨ（±５％）、５０％ＲＨ（±５％）、５５％ＲＨ（±５％）、６０％ＲＨ（±５％）、６５％ＲＨ（±５％）、７０％ＲＨ（±５％）、７５％ＲＨ（±５％）などであってもよい。
【００３５】
特に、分解率Ｄは、加速試験により測定してもよい。加速試験により分解率Ｄを測定し、式（１）にフィッティングすることで、より一層短期間で長期間経過後の分解率の見積もりが可能となる。
【００３６】
加速試験条件としては、特に限定されず、例えば、４０℃（±２℃）及び７５％ＲＨ（±５％）、３０℃（±２℃）及び６０％ＲＨ（±５％）などであってもよい。
【００３７】
分解率Ｄに対応する経過時間としては、特に限定されず、見積もる分解率の経過時間などに応じて適宜選択できるが、例えば、１年以下（例えば、１日〜８ヶ月）、好ましくは６ヶ月以下（例えば、２日〜４ヶ月）、さらに好ましくは３ヶ月以下（例えば、３日〜２．５ヶ月）であってもよく、２ヶ月以下（例えば、５日〜２ヶ月）、１．５ヶ月以下（例えば、７日〜１．５ヶ月）などとすることもできる。なお、分解率Ｄを複数使用する場合、このような経過時間内で複数の実測分解率Ｄを選択してもよい。本発明では、実際の分解率と式（１）との相関性が高いためか、このように短期間経過後での実測分解率であっても、長期間経過後の分解率を高い精度で予測しうる。
【００３８】
なお、実測分解率（又は純度）Ｄは、慣用の方法（例えば、ＨＰＬＣ、吸光度など）により測定できる。例えば、ＨＰＬＣにより試験開始時と所定の時間経過後の純度を測定することで、分解率（純度減少率）を測定してもよい。また、試験開始時と所定の時間経過後の吸光度（特に測定対象となる物質に特異的な波長における吸光度）を測定することで、分解率（純度減少率）を測定してもよい。
【００３９】
実測分解率Ｄの式（１）へのフィッティング方法は特に限定されず、慣用の方法（例えば、グラフ描画ソフトを用いてプロット（描画）及びフィッティングする方法）を利用できる。グラフ描画ソフトとしては、例えば、Excel、Sma4、Origin、IGOR、KaleidaGraph、Mathematicaなどが有用である。
【００４０】
なお、式（１）において、フィッティングにより求められるｋ及びｎは、分解速度に関係する定数であると考えられる。
【００４１】
そして、確定された式（１）を用いて、物質Ａの経時的分解率（又は純度）を見積もることができる。すなわち、式（１）に所定の時間（経過時間）ｔを代入することで、当該時間ｔにおける分解率Ｄ（ｔ）を見積もる（外挿する）ことができる。いわば、式（１）を用いて得られる時間ｔにおける分解率Ｄは、見積もり分解率（推算分解率又は推定分解率）とも言える。
【００４２】
時間ｔは、特に限定されず、実測分解率Ｄの経過時間であってもよく、実測分解率Ｄの経過時間以外の時間であってもよい。
【００４３】
特に、時間ｔは、長期間経過後の時間であってもよく、例えば、１ヶ月以上（例えば、１．５ヶ月〜３年）、好ましくは２ヶ月以上、さらに好ましくは３ヶ月以上、特に４ヶ月以上（例えば、５ヶ月以上、６ヶ月以上）などであってもよい。
【００４４】
時間ｔは、物質Ａの種類に応じて定められた期間であってもよい。例えば、物質Ａが医薬品（又はその有効成分）等である場合、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年などであってもよい。
【００４５】
なお、実測分解率（及び見積もり分解率）を、加速試験により測定する（又は見積もる）場合、時間ｔは、実際の時間に換算されたものであってもよい。
【００４６】
例えば、加速試験で６ヶ月（１８０日）経過後の分解率が、２年経過後の分解率に相当する場合、式（１）におけるｔを６ヶ月として算出される分解率（見積もり分解率）は、２年経過後の分解率（見積もり分解率）としてもよい。
【００４７】
時間ｔは、実測分解率Ｄの経過時間に比べて長くしてもよい。実測分解率Ｄに対応する経過時間（実測分解率Ｄの測定数が複数である場合、通常、その最も長い経過時間）をｔ１とするとき、ｔ＞ｔ１としてもよい。このようにすることで、実測時間よりも長期間経過後の分解率を見積もることができ、見積もりの時間を短縮できる。
【００４８】
このような場合、ｔとｔ１との差（ｔ−ｔ１）は、特に限定されないが、例えば、１日以上（例えば、２日〜５年）、好ましくは３日以上［例えば、５日以上（例えば、７日〜３年）］、さらに好ましくは１０日以上［例えば、１４日以上（例えば、２１日〜２．５年）］、特に１ヶ月以上であってもよく、２ヶ月以上（例えば、３ヶ月以上、４ヶ月以上など）とすることもできる。
【００４９】
本発明の方法によれば、比較的高い精度で分解率を見積もることができる。例えば、見積もり分解率（経時的分解率）Ｄと実測分解率Ｄとの割合（見積もり分解率Ｄ／実測分解率Ｄ）は、ｔとｔ１との差や物質Ａの種類などにもよるが、０．７〜１．４（例えば、０．７５〜１．３）、好ましくは０．８〜１．２５（例えば、０．８３〜１．２）、さらに好ましくは０．８５〜１．１７（例えば、０．８７〜１．１５）程度であってもよく、０．８８〜１．１３（例えば、０．９〜１．１、０．９５〜１．０５）などとすることもできる。
【００５０】
本発明の方法を適用可能な物質（物質Ａ）としては、経時的に（時間経過とともに）分解しうる（又は純度が低下しうる）物質であれば特に限定されない。
【００５１】
このような物質は、結晶（又は結晶性）であってもよく、非結晶（又は非晶性）であってもよく、これらの混合物であってもよい。また、物質は、水和物（含水物）などであってもよい。
【００５２】
物質Ａは、低分子化合物であってもよく、高分子化合物であってもよい。低分子化合物の分子量は、概ね５０００以下（例えば、３０００以下、２０００以下、１０００以下、８００以下など）であってもよい。
【００５３】
物質Ａは、無機化合物及び有機化合物のいずれであってもよく、特に、有機化合物であってもよい。
【００５４】
物質Ａは、医薬品（又は医薬品の有効成分）、医薬品の中間体（製造中間体）であってもよい。医薬品においては、承認申請の際に、通常、安定性試験の結果を要するため、本発明の方法を好適に適用できる。
【００５５】
物質Ａは、セフェム系抗生物質などの抗生物質（抗生剤）又はその中間体であってもよい。
【００５６】
物質Ａ（医薬品又はその製造中間体）の例としては、例えば、セファロスポリン系化合物（セファロスポリン類、セファロスポリン骨格を有する化合物）、セファマイシン系化合物（例えば、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、セフブペラゾン、セフミノクスなど）、オキサセフェム系化合物（例えば、ラタモキセフ、フロモキセフなど）などのセフェム系抗生物質、３−ビニルセフェム化合物（（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ[４．２．０]オクタ−２−エン）−２−カルボン酸）などのセフェム系構成物質の製造中間体などのセフェム系化合物；アゼピン系化合物（例えば、カルバマゼピンなどのジベンゾアゼピン系化合物）などが挙げられる。
【００５７】
セファロスポリン系化合物は、第一世代、第二世代、第三世代、第四世代などのいずれであってもよい。具体的なセファロスポリン系化合物としては、例えば、セファゾリン、セファピリン、セファロチン、セフォチアム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピラミド、セファレキシン、セフラジン、セファドロキシル、セファロリジン、セフテゾール、セフェピム、セフォジジム、セフピロム、セファトリジン、セフロキサジン、セファマンドール、セフロキシム、セフォニシド、セフォラニド、セファクロル、セフプロジル、セフポドキシム、ロラカルベフ、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフタジジム、セフォペラゾン、セフスロジン、セフメノキシム、セファドロキシル、セフォチアム ヘキセチル、セフロキシム アキセチル、セフチブテン、セフィキシム、セフェタメット、セフジトレン ピボキシル、セフジニル、セフチゾキシム アラピボキシル、セフテラム ピボキシル、セフポドキシム プロキセチル、セフェタメット ピボキシル、セフカペン ピボキシルなどが挙げられる。
【実施例】
【００５８】
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００５９】
［分解率（試料１〜４）］
初期の結晶濃度（Ｐｉｎｉ）と試験後の結晶濃度（Ｐｅｎｄ）を測定し、分解率Ｄを求めた。
結晶濃度（結晶純度）は、結晶５０ｍｇをリン酸塩水溶液（リン酸ナトリウム及びリン酸カリウムの混合液）２０ｍＬで溶解し、メスフラスコで５０ｍＬにメスアップしたものを試料として、ＨＰＬＣにより求めた。
ＨＰＬＣの分析条件を以下に記載する。
装置：Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｃｈｒｏｍａｓｔｅｒ
解析ソフト：ＯｐｅｎＬＡＢ  ＣＤＳ  ＥＺ  Ｃｈｒｏｍ
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：２５４ｎｍ)
カラム：内径４ｍｍ、長さ１５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：テトラブチルアンモニウムヒドロキシド試液溶液２５ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとし、この液に薄めたリン酸を加えてｐＨ６．５に調整し、この液３００ｍＬにアセトニトリル１００ｍＬを加えたもの
流量：化合物の保持時間が約１０分になるように調整
【００６０】
［フィッティング方法］
グラフ描画ソフトExcelで分解率（又は純度）Ｄをプロットし、解析を選択し、最小二乗法で一般式を選んだ。関数定義の空欄に所定の式［後述の式（１）（Ａｖｒａｍｉ方程式）又は式（２）］を設定してフィッティングし、このフィッティングにより、定数ｋ１、ｋ２、ｎ１を算出した。
【００６１】
（試料１の調製）
セフィキシム（Ｃｅｆｉｘｉｍｅ）２５ｇを１Ｌの四つ口フラスコに秤とり、水３００ｍＬを加え撹拌した。このスラリー液を５℃以下に冷却し、０．５ｍｏＬ／Ｌの炭酸ソーダ水約１２０ｍＬを加え溶解させた。この溶液にアセトンを１５０ｍＬ添加し、３０℃に調製した。溶液を十分撹拌しながら、１規定塩酸約１３０ｍＬを０．０５ｍＬ／分で非常にゆっくり滴下し晶析させた。最終的にｐＨ２に合わせた後、５℃以下に冷却し、２時間熟成した。熟成後にろ取し、ｗｅｔ結晶約３０ｇを５Ｔｏｒｒで１２時間室温乾燥させ、結晶を１９．０ｇ得た。得られた結晶（含水結晶）を試料１とした。
なお、セフィキシムは、特開２００１−１６３８８８号公報に記載の方法に準じて合成したものを用いた（以下、試料２及び３についても同じ）。
【００６２】
（試料２の調製）
セフィキシム（Ｃｅｆｉｘｉｍｅ）２５ｇを１Ｌの四つ口フラスコに秤とり、水３００ｍＬを加え撹拌した。このスラリー液を５℃以下に冷却し、０．５ｍｏＬ／Ｌの炭酸ソーダ水約１２０ｍＬを加え溶解させた。この溶液にアセトンを１５０ｍＬ添加し、２５℃に調製した。溶液を十分撹拌しながら、１規定塩酸約１３０ｍＬを０．１ｍＬ／分でゆっくり滴下し晶析させた。最終的にｐＨ２に合わせた後、５℃以下に冷却し、２時間熟成した。熟成後にろ取し、ｗｅｔ結晶約３０ｇを５Ｔｏｒｒで１２時間室温乾燥させ、結晶を１９．７ｇ獲得した。得られた結晶（含水結晶）を試料２とした。
【００６３】
（試料３の調製）
セフィキシム（Ｃｅｆｉｘｉｍｅ）２５ｇを１Ｌの四つ口フラスコに秤とり、水３００ｍＬを加え撹拌した。このスラリー液を５℃以下に冷却し、０．５ｍｏＬ／Ｌの炭酸ソーダ水約１２０ｍＬを加え溶解させた。この溶液にアセトンを１５０ｍＬ添加し、２０℃に調製した。溶液を十分撹拌しながら、１規定塩酸約１３０ｍＬを１．０ｍＬ／分で滴下し晶析させた。最終的にｐＨ２に合わせた後、５℃以下に冷却し、２時間熟成した。熟成後にろ取し、ｗｅｔ結晶約３０ｇを５Ｔｏｒｒで１２時間室温乾燥させ、結晶を２０．４ｇ獲得した。得られた結晶（含水結晶）を試料３とした。
【００６４】
（試料４の調製）
試料４として、３−ビニルセフェム化合物（（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ[４．２．０]オクタ−２−エン）−２−カルボン酸）を用いた。なお、当該化合物は、文献（Jiang, Qidong; Huang, Wei; Liang, Lijuan, Zhongguo Kangshengsu Zazhi, 2011, 36, 357-359）に従い、合成したものを用いた。
【００６５】
（試料５）
試料５として、カルバマゼピン（Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ、ＴＣＩ製）を用いた。なお、カルバマゼピンは、抗てんかん薬などとして使用される。
【００６６】
［式（１）へのフィッティング（試料１〜４）］
ポリエチレン製の袋に、試料１〜４をそれぞれ１．０ｇ入れ、結束バンドで封をした。これを、遮光のため、さらに、アルミ袋に入れヒートシールにより封をした。これを試料毎に４個作成した。
そして、温度４０℃、湿度７５％Ｒｈに調整した恒温恒湿器に入れ、１４日後（試料１及び２のみ）、２１日後（試料１〜３のみ）、３１日後、６０日後（試料３及び４のみ）、９０日後（試料４のみ）、１８０日後に取り出し、各経過時間において、ＨＰＬＣにて純度を測定した。そして、経過時間ごとに分解率Ｄ（１４日後の分解率Ｄ１４（試料１及び２のみ）、２１日後の分解率Ｄ２１（試料１〜３のみ）、３１日後の分解率Ｄ３１、６０日後の分解率Ｄ６０（試料３及び４のみ）、９０日後の分解率Ｄ９０（試料４のみ）、１８０日後の分解率Ｄ１８０）を算出した。ここで、分解率Ｄは、下記式により定義される。
【００６７】
Ｄ（％）＝（Ｐｉｎｉ−Ｐｅｎｄ）／Ｐｉｎｉ×１００
（式中、Ｐｉｎｉは初期ＨＰＬＣ純度（経過時間０分におけるＨＰＬＣ純度）、Ｐｅｎｄは加速試験後のＨＰＬＣ純度を示す。）
【００６８】
分解率Ｄを縦軸、時間ｔ（日数）を横軸とするグラフ上に、１４日経過後、２１日後、３１日後、６０日後、９０日後の結果［Ｄ１４（試料１及び２のみ）、Ｄ２１（試料１〜３のみ）、Ｄ３１、Ｄ６０（試料３及び４のみ）、Ｄ９０（試料４のみ）］をプロットし、プロットした点を、下記式（１）にフィッティングし、試料１〜４のそれぞれについて、下記式（１）における定数ｋ１及びｎ１を決定した。
【００６９】
Ｄ＝１００［１−ｅｘｐ（−ｋ１・ｔｎ１）］      （１）
（式中、Ｄは分解率、ｔは日数、ｋ１及びｎ１は各試料における定数を示す。）
【００７０】
また、同様にして、試料１〜４のそれぞれについて、下記式（２）にフィッティングし、下記式（２）におけるｋ２を決定した。
【００７１】
Ｄ（％）＝ｋ２×ｔ      （２）
（式中、Ｄは分解率、ｔは日数、ｋ２は各試料における定数を示す。）
【００７２】
すなわち、分解率Ｄと時間ｔとが一次関数（直線）の関係にあるとして、試料１〜３のそれぞれについて、定数ｋ２を求めた。
【００７３】
［式（１）へのフィッティング（試料５）］
試料５を、温度４０℃、湿度７５％Ｒｈに調整した恒温恒湿器に入れ、１４日後、３１日後、１８０日後に取り出し、各経過時間において定量分析を行った。分解率Ｄを求めるための定量分析は第十七改正日本薬局方に従い実施した。
すなわち、試料５約２０ｍｇを精密に量り、エタノールに溶かし、正確に１００ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、エタノールを加えて正確に１００ｍＬとした。この液を紫外可視吸光度測定法により試験を行い、波長２８５ｎｍ付近の吸収極大の波長における吸光度Ａを測定した。初期の吸光度（Ａｉｎｉ）と試験後の吸光度（Ａｅｎｄ）を測定し、以下の式から分解率Ｄを求めた。
Ｄ（％）＝（Ａｉｎｉ−Ａｅｎｄ）／Ａｉｎｉ×１００
（式中、Ａｉｎｉは経過時間０分における２８５ｎｍの吸光度、Ａｅｎｄは加速試験後の２８５ｎｍの吸光度を示す。）
そして、得られた分解率をもとに、試料１〜４の場合と同様にしてフィッティングを行い、試料５において、ｋ１、ｎ１およびｋ２を決定した。
なお、紫外可視吸光度測定法の分析条件は以下の通りとした。
装置、解析ソフト：Ｔｈｅｒｍｏ  ＮａｎｏＤｒｏｐ  ２０００ｃ
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：２８５ｎｍ)
セル：ガラス製、１０ｍｍ×１０ｍｍ
セル温度：２５℃付近の室温
【００７４】
下記表に試料１〜５のそれぞれについて、分解率の実測値と、式（１）及び（２）における定数の算出結果を示す。
【００７５】
【表１】
2018189643.tif 000002
【００７６】
［加速試験による１８０日後の分解率の予測値と実測値］
フィッティングにより決定した式（１）及び（２）において、それぞれ、ｔ＝１８０となる分解率Ｄ（Ｄ１８０）を算出した。
【００７７】
下記表に、Ｄ１８０の算出値（Ｄ１８０（算））とＤ１８０の実測値（Ｄ１８０（実））を示す。
【００７８】
【表２】
2018189643.tif 000003
【００７９】
上記表の結果から明らかなように、式（１）を利用することにより、１８０日経過後の分解率Ｄ１８０を高い精度で見積もることができた。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明によれば、化合物の経時的分解率（又は分解速度）を見積もることができる。