(57)【要約】【課題】様々な活性成分を用いて、経皮吸収性の優れた経皮製剤を、容易に製造できる経皮吸収促進剤を提供すること。【解決手段】ａ）分子量が５０〜１２０、融点が５０〜３５０℃である塩基性官能基含有化合物と、ｂ）ＬｏｇＰが−４〜７．３である酸性官能基含有化合物との等モル塩を含む経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤により、様々な活性成分を用いて経皮吸収性の優れた経皮製剤を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）分子量が５０〜１２０、融点が５０〜３５０℃である塩基性官能基含有化合物と、ｂ）ＬｏｇＰが−４〜７．３である酸性官能基含有化合物との等モル塩を含む、経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
【請求項２】
ｂ）酸性官能基含有化合物のＬｏｇＰが２．５〜７．３である、請求項１に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
【請求項３】
ｂ）酸性官能基含有化合物が、アミノ酸、カルボン酸、ヒドロキシ酸、置換基を有していてもよい炭素数が１２〜２０の長鎖脂肪酸、及び糖酸からなる群から選択される１種である、請求項１又は２に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
【請求項４】
ｂ）酸性官能基含有化合物が、ヒスチジン、グリコール酸、乳酸塩、マロン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、安息香酸、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、及び、イソステアリン酸からなる群から選択される１種である、請求項３に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
【請求項５】
ａ）塩基性官能基含有化合物が、コリンまたはその誘導体、ヒスタミンまたはその誘導体、及び、グアニジンまたはその誘導体からなる群から選択される１種である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
【請求項６】
ａ）塩基性官能基含有化合物が、コリン、ヒスタミン、及び、グアニジンからなる群から選択される１種である、請求項５に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
【請求項７】
ａ）塩基性官能基含有化合物が、コリン、ヒスタミン、グアニジンから選択される１種であり、ｂ）酸性官能基含有化合物が、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、イソステアリン酸から選択される１種である、請求項６に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
【請求項８】
活性成分、及び、請求項１〜７いずれか一項に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤を含む経皮製剤。
【請求項９】
前記活性成分の分子量が１万以下、ＬｏｇＰが３．５以下である、請求項８に記載の経皮製剤。
【請求項１０】
前記活性成分の分子量が１万以下、ＬｏｇＰが０．５以下である、請求項８に記載の経皮製剤。
【請求項１１】
前記活性成分が塩ではない、請求項８〜１０いずれか一項に記載の経皮製剤。
【請求項１２】
前記活性成分が、ウイルス感染症治療薬、または免疫抑制剤である、請求項８〜１１いずれか一項に記載の経皮製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、化粧品、医薬部外品等の用途において、活性成分（生理活性を示す物質）を人間やその他の動物の皮膚を通して吸収（経皮吸収）させる際の吸収性（皮膚吸収性、経皮吸収性）を高めるために使用される経皮吸収促進剤、及び、経皮吸収促進剤と共に使用され、経皮吸収促進剤による経皮吸収性向上効果を高めるために使用される経皮吸収促進助剤に関する。
より詳しくは、難溶性の（水や有機溶媒に溶解しにくい）活性成分だけでなく、水溶性の活性成分に対しても効果のある経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進助剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の人への投与方法としては、経口、注射が一般的であったが、近年は経皮の研究開発が盛んである。経皮製剤は、経口製剤に対して、肝臓での初回通過効果によるバイオアベイラビリティの低下の回避や、嚥下障害のある高齢者や小児のコンプライアンスの向上等の利点を有し、注射製剤に対して、侵襲性の低減、長期に渡り薬剤の血中濃度を一定にできる等の利点を有しているためである。
【０００３】
従来、水や有機溶媒に溶解しにくい難溶性薬物を製剤化するために、イオン液体を利用することが提案されてきた。経皮製剤においても、難溶性薬物を溶解させるためにイオン液体を使用することが提案されている。
【０００４】
特許文献１には、天然由来化合物であるコリンまたはコリン誘導体からなる脂肪族４級アンモニウムカチオンと生体関連化合物からなるカルボン酸アニオンとからなる９０℃以下で液状のイオン液体が記載されている。特許文献１には、該イオン液体は安全性が高く、薬剤などの溶解剤や湿布薬など医薬分野への応用展開が可能であり、また、生体内でも使用可能と記載されているが、薬剤の溶解性を示す具体的な記載はなく、さらに、経皮製剤についての言及もない。特許文献２には、難溶性薬物の可溶化剤として、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホネート塩の記載がある。
【０００５】
特許文献３には、（ａ）レブリン酸、グリオキシル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、グリシンから選択される酸性化合物とジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミンから選択される有機アミン化合物からなるブレンステッド型のイオン液体、（ｂ）塩化ベンザルコニウム、ベタインから選択される４級アンモニウム塩化合物と、レブリン酸、グリオキシル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸から選択されるカルボン酸化合物の等モル混合物、（ｃ）１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホネート塩、（ＢＭＩ）Ｂｒの中から選択されるルイス型のイオン液体の記載がある。また、経皮製剤において、薬物の皮膚への吸収を促進させるためにイオン液体を使用することも提案されている。
【０００６】
特許文献４には、（３）レブリン酸、カプリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸から選択される脂肪酸と、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン及びトリイソプロパノールアミンから選択される有機アミンの等モル塩からなる脂肪酸系イオン液体を有効成分とする、酸性薬物あるいは塩基性薬物、またはそれらの塩の経皮吸収促進助剤が記載されている。
【０００７】
非特許文献１には、難溶解性薬物であるウイルス感染症治療薬のアシクロビル（ＡＣＶ）を溶解する特定のイオン液体が記載され、ＡＣＶを溶解したイオン液体が界面活性剤の存在下、ミリスチン酸イソプロピル中で平均粒径１６．８ｎｍのマイクロエマルジヨンを形成することにより経皮透過したことが記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
非特許文献１：ＳＣＥＪ  ２ｎｄ  Ｔｈｒｅｅ−Ｂｒａｎｃｈ  ＪｏｉｎｔＭｅｅｔｉｎｇ  （Ｋｉｔａｋｙｕｓｈｕ，  ２００９）要旨
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００８−１６２８９９号公報
【特許文献２】特許第４９６９０６５号公報
【特許文献３】特開２０１２−２３３０１６号公報
【特許文献４】特開２０１３−１７３８０５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
多くの薬物の活性成分（以下単に「活性成分」ともいう。）は、経口や注射に比べ、皮膚からの吸収性が著しく低く、特に水溶性の活性成分の場合にはその傾向が顕著である。この原因は、皮膚の角質層が親油性であるために、水溶性の活性成分の浸透に対し、バリヤー機能を示すためである。例えば、特許文献２〜４にはイオン性液体を用いた経皮製剤が開示されているが、活性成分として挙げられているのは難溶性活性成分ばかりであり、水溶性活性成分については記載がない。
【００１１】
経皮製剤の分野においては、活性成分の角質層への経皮吸収性を高めることが検討されている。
たとえば、水と１−オクタノールとの間の分配係数Ｐの対数ＬｏｇＰが１程度である有機溶媒を経皮吸収促進剤として使用することが、活性成分の経皮吸収性の向上に好ましいことが知られているが、その効果は十分ではない。
【００１２】
水溶性活性成分の経皮吸収促進については、ＵＳ３５５１５５４（ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ）、特開昭５１−３２７２４号公報、特開昭５２−８３９１４（陰イオン性／または両性界面活性剤）、特開昭５２−１０３５（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、ＡＺＯＮＥ）、特開平２−１９３３９３２（ｌ−カルボン、メントン、ピペリトン等のテルペンケトン）、特開平２−２０７０２４（ｄ−リモネン）、グリコール類、オレイン酸などの脂肪酸、ＩＰＭ、イソプロピルパルミテートなどの脂肪酸エステル類等の経皮吸収促進剤の使用が多数報告されている。
【００１３】
しかしながら、これらの経皮吸収促進剤は、皮膚刺激等の安全性、臭い等の取扱い性の観点から、使用量に制限があり、また経皮吸収促進効果が必ずしも十分でない。
【００１４】
さらに、非特許文献１には、水溶性薬物であるアシクロビル（ＡＣＶ）を、特定のイオン液体に溶解させた上で、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）中でマイクロエマルション化することにより、経皮薬物送達システムを実現することが記載されている。
【００１５】
より具体的には、ＡＣＶを溶解した特定のイオン液体は、そのままでは経皮吸収されず、界面活性剤の存在下、ＩＰＭ中でマイクロエマルジヨン（イオン液体／ＩＰＭのＤＬＳ粒径は１６．８ｎｍ）を形成することによって、初めて経皮吸収されたことが記載されている。
【００１６】
しかしながら、非特許文献１記載の薬物送達システムを用いた水溶性活性成分の経皮吸収性も十分とはいえない。この原因は、細胞間間隙は４０−６０ｎｍであるとされ、該間隙を通過するには粒子が該間隙の１／５よりも小さい必要があるであろうと考えられるところ、これに対して、前記マイクロエマルジョンの径が大きいためと推察される。また、非特許文献１に記載の方法では、活性成分を単にイオン液体にを溶解させただけでは経皮製剤とすることができず、その上でさらに、マイクロエマルジョンを形成しなければならない。
【００１７】
このように、経皮製剤の分野においては、水溶性活性成分は使用することが困難であるなど、使用できる活性成分の種類が限られ、また、経皮製剤化できる場合であっても、その経皮吸収性が十分ではないという問題がある。そこで、本発明は、様々な活性成分を用いて、経皮吸収性の優れた経皮製剤を、容易に製造できる経皮吸収促進剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは上述した現状に鑑み鋭意検討した結果、特定の塩基性官能基含有化合物と特定の酸性官能基含有化合物との組み合わせからなる等モル塩を経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤として用いることによって、難溶性の活性成分のみならず、各種水溶性活性成分（例えば、アシクロビル、ミゾリビン、メトトレキサートなど）をも経皮吸収性に優れた経皮製剤とすることができることを見出し、本発明を完成させた。
【００１９】
即ち本発明は、下記の通りである。
［１］ａ）分子量が５０〜１２０、融点が５０〜３５０℃である塩基性官能基含有化合物と、ｂ）ＬｏｇＰが−４〜７．３である酸性官能基含有化合物との等モル塩を含む、経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
［２］ｂ）酸性官能基含有化合物のＬｏｇＰが２．５〜７．３である、［１］に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
［３］ｂ）酸性官能基含有化合物が、アミノ酸、カルボン酸、ヒドロキシ酸、置換基を有していてもよい炭素数が１２〜２０の長鎖脂肪酸、及び糖酸からなる群から選択される１種である、［１］又は［２］に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
［４］ｂ）酸性官能基含有化合物が、ヒスチジン、グリコール酸、乳酸塩、マロン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、安息香酸、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、及び、イソステアリン酸からなる群から選択される１種である、［３］に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
［５］ａ）塩基性官能基含有化合物が、コリンまたはその誘導体、ヒスタミンまたはその誘導体、及び、グアニジンまたはその誘導体からなる群から選択される１種である、［１］〜［４］のいずれかに記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
［６］ａ）塩基性官能基含有化合物が、コリン、ヒスタミン、及び、グアニジンからなる群から選択される１種である、［５］に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。５［７］ａ）塩基性官能基含有化合物が、コリン、ヒスタミン、グアニジンから選択される１種であり、ｂ）酸性官能基含有化合物が、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、イソステアリン酸から選択される１種である、［６］に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
［８］活性成分、及び、［１］〜［７］のいずれかに記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤を含む経皮製剤。
［９］前記活性成分の分子量が１万以下、ＬｏｇＰが３．５以下である、［８］に記載の経皮製剤。
［１０］前記活性成分の分子量が１万以下、ＬｏｇＰが０．５以下である、［８］に記載の経皮製剤。
［１１］前記活性成分が塩ではない、［８］〜［１０］いずれかに記載の経皮製剤。
［１２］前記活性成分が、ウイルス感染症治療薬、または免疫抑制剤である、［８］〜［１１］いずれかに記載の経皮製剤。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進助剤は、活性成分と混合するだけで（活性成分と本発明の経皮吸収促進剤、或いは、活性成分と他の経皮吸収促進剤と本発明の経皮吸収促進助剤を含む組成物を調製するだけで）、該活性成分の良好な経皮吸収を実現することができ、しかも、難溶性活性成分だけでなく、水溶性活性成分についても適用することができるので、各種活性成分を用いて経皮吸収性の優れた経皮製剤を容易に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本実施形態の経皮吸収促進助剤の存在下におけるアシクロビルの皮膚透過量と、併用した経皮吸収促進剤のＬｏｇＰの関係を示す図である。
【図２】公知の経皮吸収モデル（Ｈａｔａｎａｋａモデル）を示す図及び式である。
【図３】実施例５９、６０、及び比較例２６の経皮製剤のＭＺＲ血中濃度推移を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下に本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」という。）について詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
【００２３】
（１．経皮吸収促進剤、経皮吸収促進助剤）
本実施形態において、「経皮吸収促進剤」とは、活性成分と共存させることによって、該活性成分の経皮吸収性を向上させることのできるものをいい、「経皮吸収促進助剤」とは、経皮吸収促進剤と共に使用され、該経皮吸収促進剤の経皮吸収性向上効果を高めることができるものをいう。
本実施形態において経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進助剤は、ａ）塩基性官能基含有化合物と、ｂ）酸性官能基含有化合物との等モル塩を有効成分として含む。
ａ）塩基性官能基含有化合物は、分子量が５０〜１２０、融点が５０〜３５０℃である。ａ）塩基性官能基含有化合物の分子量として、好ましくは６０〜１１５、さらに好ましくは６０〜１０５である。
本発明者らの研究によれば、ａ）塩基性官能基含有化合物の分子量は、等モル塩と活性成分との親和性と、融点は、等モル塩と皮膚との親和性と、各々、関係があり、活性成分の皮膚透過のためには、ａ）塩基性官能基含有化合物の分子量、及び、融点の両方を適切に設定する必要があることが判明した。具体的には、分子量は５０〜１２０である必要があり、好ましくは６０〜１１５、さらに好ましくは６０〜１０５である。また、融点は５０〜３５０℃であり、好ましくは５０〜３３０℃、さらに好ましくは５０〜３１０℃である。
【００２４】
また、ｂ）酸性官能基含有化合物は、そのＬｏｇＰ（水と１−オクタノールとの間の分配係数Ｐの常用対数）が−４〜７．３である必要がある。ＬｏｇＰは、好ましくは、０〜７．３、さらに好ましくは２〜７．３、特に好ましくは、２．５〜７．３である。
本発明者らの研究によれば、ｂ）酸性官能基含有化合物のＬｏｇＰは、等モル塩と皮膚との親和性に関係することが判明した。ただし、皮膚の水和の程度で好ましい範囲が異なる。より水和が進んでいる皮膚ほど、最適なＬｏｇＰは低くなる傾向にある。また、ＬｏｇＰが７．３を超えると、皮膚の水和の程度によらず、活性成分の皮膚透過性は著しく低下することも判明した。これは、ＬｏｇＰが大きくなりすぎると、活性成分が皮膚へ分配されなくなるためと考えられるが、機序はこれによらない。
【００２５】
ａ）塩基性官能基含有化合物は、塩基性官能基を含有し、分子量及び融点が上述の範囲にある化合物であれば、いかなる化合物であってもよい。
そのＬｏｇＰについては限定はないが、例えば、ｂ）酸性官能基含有化合物と同等、又は、ｂ）酸性官能基含有化合物のそれより小さい値のものとすることができる。
具体例としては、例えば、コリンまたはその誘導体、ヒスタミンまたはその誘導体、グアニジンまたはその誘導体が挙げられ、この中でも、生体内に存在する物質（すなわち、生体内に摂取可能な物質、或いは、摂取可能な物質が生体内で異化あるいは同化作用の結果として新たに生体内で産生される物質）であることが安全性の観点から好ましい。これらは、核酸、タンパク、糖、脂質、ビタミン、ホルモンなどの構成要素であったり、生体内に必要な合成および代謝経路等に関与する物質である。
以上の中でも、とりわけ、コリン、ヒスタミン、及び、グアニジンが、活性成分の経皮吸収性促進効果の観点から好ましい。
【００２６】
ｂ）酸性官能基含有化合物は、塩基性官能基を含有し、ＬｏｇＰが−４〜７．３である化合物であれば、いかなる化合物であってもよい。
ｂ）酸性官能基含有化合物の具体例としては、例えば、アミノ酸、カルボン酸、ヒドロキシ酸、置換基を有していてもよい炭素数が１２〜２０の長鎖脂肪酸（ここで、炭素数１２〜２０は脂肪酸の主鎖の炭素数）、及び、糖酸が挙げられ、好ましくは、炭素数が１２〜２０の長鎖脂肪酸である。
以上の中でも、とりわけ、ヒスチジン、グリコール酸、乳酸塩、マロン酸８、酢酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、安息香酸、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、及び、イソステアリン酸が、経皮吸収性促進効果の観点から好ましい。
【００２７】
本実施形態において、ａ）塩基性官能基含有化合物と、ｂ）酸性官能基含有化合物の等モル塩は、室温（２３℃）において液体であると取扱い上好ましいが、必ずしも液体でなくてもよい。
経皮吸収促進剤、経皮吸収促進助剤は、上述の等モル塩以外に、使用するａ）塩基性官能基含有化合物やｂ）酸性官能基含有化合物由来の不純物や、等モルより過剰量のａ）塩基性官能基含有化合物またはｂ）酸性官能基含有化合物を含んでいても良い。
【００２８】
等モル塩におけるｂ）酸性官能基含有化合物の酸性官能基とａ）塩基性官能基含有化合物の塩基性官能基との組合せに限定はないが、酸性官能基の水中での酸解離定数（ｐＫａ）が塩基性官能基の水中でのｐＫａより小さくなるような組み合わせであることが好ましい。酸性官能基のｐＫａの値は、好ましくは４〜６である。塩基性官能基のｐＫａ（２つ以上ある場合は高い方）の値は、好ましくは、８〜１５である。
【００２９】
ａ）塩基性官能基含有化合物の塩基性官能基に限定はないが、好ましい塩基性官能基としては、置換または非置換のアミノ基（置換又は非置換のアンモニウム塩を含む）、イミダゾール基（イミダゾリウム塩を含む）が例示される。
好ましいａ）塩基性官能基含有化合物としては、４級アンモニウム基、アミノ基、イミダゾール基の何れかを含む化合物であり、例えば、コリン、ヒスタミン、グアニジンが例示される。
【００３０】
また、ｂ）酸性官能基含有化合物の酸性官能に限定はないが、好ましい酸性官能基としては、リン酸基、スルホニル基、カーボネート基、カルボキシル基が例示される。
好ましいｂ）酸性官能基含有化合物としては、カルボキシル基を含む、アミノ酸、カルボン酸、ヒドロキシ酸、主鎖の炭素数が１２〜２０の長鎖脂肪酸、ヒドロキシ酸及び長鎖脂肪酸に該当しないカルボン酸、及び糖酸が例示される。
【００３１】
アミノ酸は特に限定されないが、α―アミノ酸が好ましく、グリシン、グルタミン酸、イソロイシン、アスパラギン酸、ヒスチジンが好ましい。
ヒドロキシ酸はヒドロキシ基を有するカルボン酸であれば特に限定されないが、グリコール酸、乳酸、バニリルマンデル酸、リンゴ酸、クエン酸が好ましい。
糖酸はアルドン酸・アルダル酸・ウロン酸のいずれでもよいが、グルクロン酸が好ましい。
長鎖脂肪酸は、主鎖の炭素数が１２〜２０のものであれば特に限定されず、置換基を有していてもよいが、ドデカン酸（ラウリン酸）、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、イソステアリン酸などが挙げられる。カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、イソステアリン酸が好ましい。
ヒドロキシ酸及び長鎖脂肪酸に該当しないカルボン酸も使用でき、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、安息香酸などが挙げられる。
【００３２】
本実施形態において、経皮吸収促進剤、経皮吸収促進助剤に含まれる等モル塩のうち、特に好ましい等モル塩は、ａ）がコリン、ヒスタミン、及び、グアニジンからなる群から選択される１種であり、ｂ）がヒスチジン、グリコール酸、乳酸、マロン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、安息香酸、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、及び、イソステアリン酸からなる群から選択される１種である塩である。
具体的には、コリン−ヒスチジン塩、コリン−グリコール酸塩、コリン−乳酸塩、コリン−酢酸塩、コリン−マレイン酸塩、コリン−コハク酸塩、コリン−グルタル酸塩、コリン−安息香酸塩、コリン−カプリン酸塩、コリン−オレイン酸塩、コリン−リノール酸塩、コリン−イソステアリン酸塩、グアニジン−カプリン酸塩、グアニジン−オレイン酸塩、グアニジン−リノール酸塩、グアニジン−イソステアリン酸塩、ヒスタミン−カプリン酸塩、ヒスタミン−オレイン酸塩、ヒスタミン−リノール酸塩、ヒスタミン−イソステアリン酸塩である。特に好ましくは、コリン−カプリン酸塩、コリン−オレイン酸塩、コリン−リノール酸塩、コリン−イソステアリン酸塩、コリン−コハク酸塩、コリン−安息香酸塩、グアニジン−カプリン酸塩、グアニジン−オレイン酸塩、グアニジン−リノール酸塩、グアニジン−イソステアリン酸塩、ヒスタミン−カプリン酸塩、ヒスタミン−オレイン酸塩、ヒスタミン−リノール酸塩、ヒスタミン−イソステアリン酸塩が挙げられる。
【００３３】
（２．経皮製剤において使用できる活性成分）
本実施形態において、経皮製剤は、少なくとも、上述のａ）塩基性官能基含有化合物とｂ）酸性官能基含有化合物との等モル塩と、活性成分とを含む。
活性成分に限定はなく、本実施形態の経皮吸収促進剤、経皮吸収促進助剤は、難溶性のもの、水溶性のものいずれに対しても経皮吸収促進効果があるが、特に、これまで経皮吸収製剤化の難しかった水溶性活性成分に対しても経皮吸収促進効果を発揮するという点で有利である。ここで、水溶性活性成分とは、２０℃での水に対する溶解度が０．５ｍｇ／ｍＬ以上である活性成分をいい、１０ｍｇ／ｍＬ以上が好ましく、３０ｍｇ／ｍＬ以上がさらに好ましい。特に好ましくは、１００ｍｇ／ｍＬ以上である。
【００３４】
また、２つ以上の酸解離定数（ｐＫａ）を有する水溶性活性成分が好ましい。
水溶性活性成分の分子量は１万以下であることが好ましい。
【００３５】
水溶性活性成分は、さらに、水と１−オクタノールとの間の分配係数Ｐの常用対数ＬｏｇＰが３．５以下であることが好ましく、さらに好ましくは２未満である。特に好ましくは０．５以下である。
ＬｏｇＰが０の場合、活性成分は水と１−オクタノールとに等分に分配される。ＬｏｇＰが３．５以下になると、活性成分の水溶性が高くなり経皮吸収性が低下するので、本実施形態の経皮吸収促進剤、経皮吸収促進助剤の効果がより顕著になる。
【００３６】
本実施形態の経皮製剤において、水溶性活性成分は、塩の状態であってもよいし、塩でない遊離の状態でもよい。
ＬｏｇＰが低い場合、例えば、ＬｏｇＰが３．５以下の場合、活性成分は塩ではない、すなわち、硫酸塩、塩酸塩、乳酸塩、リン酸塩といった塩を形成していないものであることが好ましい。
【００３７】
ここで、ＬｏｇＰは、一般的に化合物の親水−疎水性の指標として使用される値であり、フラスコ振盪法（（１）水と１−オクタノールを２４時間以上混合して飽和する。（２）測定対象物質と共にフラスコに取り振盪する。（３）遠心分離により相分離する。（４）各相に含まれる対象物質を定量する。）により得られる１−オクタノール／水（ｐＨ７．４緩衝溶液）で実測される分配係数の対数である。ＬｏｇＰは、ソフトウェア「ＸＬｏｇＰ」（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｈｔｔｐ：／／ＷＷＷ．ｓｉｏ−ｃｃｂｇ．ａｃ．ｃｎ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／ｘｌｏｇｐ３／から入手できる）で計算することもでき、計算結果は、ＰｕｂＣｈｅｍ（ｈｔｔｐ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／＃）のデータベースに収載されており、これを活用できる。
【００３８】
本実施形態の経皮吸収剤、経皮吸収促進助剤は、水溶性活性成分に対しても有効であり、医薬品や、化粧品、医薬部外品等の活性成分等に広く適用できる。
【００３９】
医薬品に用いられる水溶性活性成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎薬（アセトアミノフェン、ＬｏｇＰ＝０．５、アスピリン、ＬｏｇＰ＝１．２、イソプロピルアンチピリン、ＬｏｇＰ＝１．７等）、催眠鎮静薬（抱水クロラール、ＬｏｇＰ＝１、ブロムワレリル尿素、ＬｏｇＰ＝１．１等）、眠気防止薬（カフェイン、ＬｏｇＰ＝−０．１等）、鎮暈薬、ステロイド（プレドニゾロン、ＬｏｇＰ＝１．６、メチルプレドニゾロン、ＬｏｇＰ＝１．９、ベタメタゾン、ＬｏｇＰ＝１．９、）、小児鎮痛薬、健胃薬（ヒヨスチアミン、ＬｏｇＰ＝１．７、アミノ安息香酸エチル、ＬｏｇＰ＝１．９等）、制酸薬（ファモチジン、ＬｏｇＰ＝−０．６、ラニチジン、ＬｏｇＰ＝０．３、シメチジン、ＬｏｇＰ＝０．４、ラフチジン、ＬｏｇＰ＝１．４、ニザチジン、ＬｏｇＰ＝１．６、オメプラゾール、ＬｏｇＰ＝２．２、エソメプラゾール、ＬｏｇＰ＝２．２、ランソプラゾール、ＬｏｇＰ＝２．８等）、消化薬が挙げられる。
【００４０】
また、強心薬（ドパミン、ＬｏｇＰ＝−１、メチルキサンチン、ＬｏｇＰ＝−０．７、イソプレナリン、ＬｏｇＰ＝−０．６、アムリノン、ＬｏｇＰ＝−０．２、ミルノリン、ＬｏｇＰ＝０、ジゴキシン、ＬｏｇＰ＝１．３、デノパミン、ＬｏｇＰ＝１．８、メチルジゴキシン、ＬｏｇＰ＝１．８、ジギトキシン、ＬｏｇＰ＝２．３、ベスナリノン、ＬｏｇＰ＝２．１、ドカルパミン、ＬｏｇＰ＝２．９等）、不整脈用薬（ＡＴＰ、ＬｏｇＰ＝−５．７、ソタロール、ＬｏｇＰ＝０．２、アテノロール、ＬｏｇＰ＝０．２、プロカインアミド、ＬｏｇＰ＝０．９、ニフェカラント、ＬｏｇＰ＝１．１、ビソプロロール、ＬｏｇＰ＝１．９、メキシレチン、ＬｏｇＰ＝２．１、リドカイン、ＬｏｇＰ＝２．３、ピルジカイニド、ＬｏｇＰ＝２．７等）、降圧薬（リシノプリル、ＬｏｇＰ＝−２．９、メチルドパ、ＬｏｇＰ＝−１．９、イミダプリル、ＬｏｇＰ＝−０．７、エナラプリル、ＬｏｇＰ＝−０．１、カプトプリル、ＬｏｇＰ＝０．３、シラザプリル、ＬｏｇＰ＝０．６、ペリンドプリル、ＬｏｇＰ＝０．９、テモカプリル、ＬｏｇＰ＝１、キナプリル、ＬｏｇＰ＝１．２、ベナゼプリル、ＬｏｇＰ＝１．３、テラゾシン、ＬｏｇＰ＝１．４、ウラピジル、ＬｏｇＰ＝１．５、クロニジン、ＬｏｇＰ＝１．６、デラプリル、ＬｏｇＰ＝１．７、プラゾシン、ＬｏｇＰ＝２、トランドラプリル、ＬｏｇＰ＝２、グアンファシン、ＬｏｇＰ＝２、アラセプリル、ＬｏｇＰ＝２．１、ブナゾシン、ＬｏｇＰ＝２．２、ニフェジピン、ＬｏｇＰ＝２．２、アロチノロール、ＬｏｇＰ＝２．３、ドキサゾシン、ＬｏｇＰ＝２．５、フェントラミン、ＬｏｇＰ＝２．６、トラゾリン、ＬｏｇＰ＝２．６、アムロジピン、ＬｏｇＰ＝３、ベバントロール、ＬｏｇＰ＝３）、血管拡張薬（ヒドララジン、ＬｏｇＰ＝０．７、ロニテン、ＬｏｇＰ＝１．２、ペンスリット、ＬｏｇＰ＝１．４等）、利尿薬（イソソルビド、ＬｏｇＰ＝−１．４、アセタゾラミド、ＬｏｇＰ＝−０．３、ヒドロクロロチアジド、ＬｏｇＰ＝−０．１、メチクラン、ＬｏｇＰ＝０．５、トリクロルメチアジド、ＬｏｇＰ＝０．６、クロルタリドン、ＬｏｇＰ＝０．９、メスルフィド、ＬｏｇＰ＝０．９、トリアムテレン、ＬｏｇＰ＝１、エプレレノン、ＬｏｇＰ＝１．４、フロセミド、ＬｏｇＰ＝２、トラセミド、ＬｏｇＰ＝２．７等）が挙げられる。
【００４１】
また、抗潰瘍薬（ピレンゼピン、ＬｏｇＰ＝０．１、臭化ブチルスコポラミン、ＬｏｇＰ＝０．９、レバミピド、ＬｏｇＰ＝２．４等）、整腸薬（グアイアコール、ＬｏｇＰ＝１．３等）、骨粗鬆症治療薬（パラトルモン、ＬｏｇＰ＝−１８．７、エルシトニン、ＬｏｇＰ＝−１３．３、アレンドロネート、ＬｏｇＰ＝−６．５、リセドロネート、ＬｏｇＰ＝−３．５、エチドロネート酸、ＬｏｇＰ＝−３．７等）、抗リューマチ薬（ミゾリビン、ＬｏｇＰ＝−１．９、Ｄ−ペニシラミン、ＬｏｇＰ＝−１．８、メトトレキサート、ＬｏｇＰ＝−１．８、アクタリット、ＬｏｇＰ＝０．４、エピリゾール、ＬｏｇＰ＝１．３、レフルノミド、ＬｏｇＰ＝２．６、タクロリムス、ＬｏｇＰ＝２．７）鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤などが挙げられる。
【００４２】
化粧品、医薬部外品に用いられる水溶性活性成分としては、美白剤、抗老化剤、抗酸化剤、保湿剤、育毛剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸類などが挙げられる。具体的には、アルブチン（ＬｏｇＰ＝−０．６）、Ｌ−アスコルビン酸（ＬｏｇＰ＝−１．６）、ハイドロキノン（ＬｏｇＰ＝−０．６）、グルタチオン（ＬｏｇＰ＝−４．５）、胎盤抽出物、パントテン酸（ＬｏｇＰ＝−１．１）、トラネキサム酸（ＬｏｇＰ＝−２）、コウジ酸（ＬｏｇＰ＝−０．９）、Ｌ−システイン（ＬｏｇＰ＝−２．５）、エラグ酸（ＬｏｇＰ＝１．１）、ルシノール（ＬｏｇＰ＝２．４）、レゾルシン（ＬｏｇＰ＝０．８）、アスタキサンチン及びその誘導体、ルチン（ＬｏｇＰ＝−１．３）、コレステロール及びその誘導体、トリプトファン（ＬｏｇＰ＝−１．１）、ヒスチジン（ＬｏｇＰ＝−３．２）、クエルセチン（ＬｏｇＰ＝１．５）やクエルシトリン（ＬｏｇＰ＝０．９）などのフラボノイド類、カテキン（ＬｏｇＰ＝０．４）及びその誘導体、没食子酸（ＬｏｇＰ＝０．７）及びその誘導体、カイネチン（ＬｏｇＰ＝１）、α−リポ酸（ＬｏｇＰ＝１．７）、エリソルビン酸（ＬｏｇＰ＝−１．６）及びその誘導体、チオタウリン（ＬｏｇＰ＝−０．１）、尿素（ＬｏｇＰ＝−１．４）、ニコチン（ＬｏｇＰ＝１．２）及びその誘導体、ニコチン酸（ＬｏｇＰ＝０．４）、ヒドロキシプロリン（ＬｏｇＰ＝−３．３）、セリン（ＬｏｇＰ＝−３．１）、グルタミン酸（ＬｏｇＰ＝−３．７）、アルギニン（ＬｏｇＰ＝−４．２）、アラニン（ＬｏｇＰ＝−３）、ミノキシジル（ＬｏｇＰ＝１．２）、Ｄ−グルコサミン（ＬｏｇＰ＝−２．８）、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（ＬｏｇＰ＝−１．７）、ヒアルロン酸（ＬｏｇＰ＝−７．４）、ラフィノース（ＬｏｇＰ＝−５．８）、アゼライン酸（ＬｏｇＰ＝１．６）、γ−アミノ酪酸（ＬｏｇＰ＝−３．２）、アラントイン（ＬｏｇＰ＝−２．２）、Ｌ−カルニチン（ＬｏｇＰ＝−０．２）、ビオチン（ＬｏｇＰ＝０．３）が挙げられる。
【００４３】
（３．本実施形態の経皮吸収促進助剤と組み合わせて使用される経皮吸収促進剤）
生体バリヤーである皮膚の角質層を透過させるために、本実施形態の経皮吸収促進助剤は、本実施形態の経皮吸収促進剤とは異なる他の経皮吸収促進剤（以下、単に「他の経皮吸収促進剤」ということがある。）と組み合わせて使用することができる。
このような他の経皮吸収促進剤としては、皮膚を透過する２３℃で液状の化合物が好ましく、公知のものであれば特に限定されないが、例えば医薬品添加物事典の吸収促進剤として記載のある化合物を使用することができ、また、一日最大投与量が知られている化合物であることが好ましい。
【００４４】
具体例としては、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ４００，アルコール類、例えばエタノールやイソプロパノールやベンジルアルコールやオクチルドデカノール、多価アルコール類、例えばエチレングリコールやプロピレングリコールやブチレングリコールやグリセリンやジエチレングリコールモノエチルエーテル、脂肪酸、例えばオレイン酸やカプリン酸やリノール酸、エステル類、例えば酢酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、モノオレイン酸グリセリン、グリセリントリカプリラート（トリカプリリン）、テトラヒドロファルネシル酢酸グリセリル、多価カルボン酸エステル、例えばアジピン酸ジエチルやアジピン酸ジイソプロピルやセバシン酸ジエチル、α−ヒドロキシ酸、例えば乳酸やグリコール酸、界面活性剤、例えばショ糖オレイン酸エステルやショ糖ラウリン酸エステルやポリオキシエチレン−２−オレイルエーテルやＴｗｅｅｎ８０、テルペン類、例えばｄ−リモネンやｌ−メントールやハッカ油、ラウロカプラム、ピロチオデカン、尿素とその誘導体、例えば尿素や１，３−ジフェニル尿素や環状尿素誘導体、サリチル酸、チオグリコール酸類、例えばチオグリコール酸カルシウム、ピロリドン類、例えばＮ−メチル−２−ピロリドンやピロリドンカルボン酸、スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシドやデシルメチルスルホキシド、アルキルーＮ，Ｎ−２置換アミノ酢酸類、例えばドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート、ドデシル２−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート）、ドデシルアミノアセテート誘導体、シクロデキストリン類、例えばβ−シクロデキストリンやジメチルシクロデキストリン、流動パラフィンが、あげられる。
【００４５】
より好ましくは、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エタノール、界面活性剤、オレイン酸、リノール酸等の脂肪酸、トリカプリリン、ＩＰＭ等の脂肪酸エステル、アジピン酸ジイソプロピル等の多価カルボン酸エステル、流動パラフィン等が挙げられる。
【００４６】
本実施形態の経皮吸収促進助剤と組み合わせて使用する他の経皮吸収促進剤は、水と１−オクタノールとの間の分配係数Ｐの常用対数ＬｏｇＰが−５〜４０であることが好ましい。より好ましくは７〜４０、さらに好ましくは７〜２０、特に好ましくは８〜２０である。特に好ましい他の経皮吸収促進剤としては、ＩＰＭ、トリカプリリン、オクチルドデカノール等が挙げられる。
【００４７】
（４．経皮吸収性向上効果）
本実施形態における、経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進助剤による活性成分の経皮吸収性（皮膚透過性）向上効果について以下に述べる。
【００４８】
４．１  経皮吸収促進助剤としての効果
まず初めに、本実施形態における等モル塩が、経皮吸収促進助剤として働く場合の効果について述べる。一般的な経皮吸収促進剤（他の経皮吸収促進剤）へのアシクロビル（ＡＣＶ）の溶解度、及びフランツセル試験による皮膚透過量に対する本実施形態の経皮吸収促進助剤の影響を調べた。
【００４９】
その結果、１）本実施形態の経皮吸収促進助剤は、ＡＣＶの一般的な経皮吸収促進剤への溶解度を、本実施形態の経皮吸収促進助剤を添加しない場合に対し２倍以上に向上させることが確認された（表１）。
特に、ＩＰＭ、トリカプリリン、オクチルドデカノール等の、ＡＣＶが全く溶解しない経皮吸収促進剤に、微量ではあるがＡＣＶが溶解するようになることは驚くべきことである。理由は定かではないが、ＡＣＶ、他の経皮吸収促進剤のいずれかまたは両方に作用して溶解度を高めているものと思われる。
【００５０】
さらに、２）本実施形態の経皮吸収促進助剤を用いた場合には、他の経皮吸収促進剤中のＡＣＶ溶解度と皮膚透過量は比例せず、微量であってもＡＣＶが溶解しさえすれば、他の経皮吸収促進剤のＬｏｇＰが大きいほど、皮膚透過量が多くなることが確認された（図１：後述の表５，６記載の実施例のデータをもとに、本実施形態の経皮吸収促進助剤としてコリン−リノール酸塩を用いた場合における、他の経皮吸収促進剤のＬｏｇＰとＡＣＶの４時間までの積算皮膚透過量との関係を示したもの）。
これは、ＬｏｇＰの高い他の経皮吸収促進剤に水溶性活性成分を溶解させることができれば、該水溶性活性成分の皮膚透過量を高めることが可能になることを示唆している。その意味で、他の経皮吸収促進剤に全く溶解しない水溶性活性成分をも、該経皮吸収促進剤に溶解させることを可能とする本実施形態の経皮吸収促進助剤の効果は大きいものと思われる。
【００５１】
【表１】
2018138605.tif 000003
【００５２】
経皮吸収に関するモデルとして、図２のＨａｔａｎａｋａモデル（Ｈａｔａｎａｋａ  Ｔ．，  Ｉｎｕｍａ  Ｍ．，  Ｓｕｇｉｂａｙａｓｈｉ  Ｋ．Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  Ｙ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，３８，  ３４５２−３４５９  （１９９０）．  Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  Ｙ．，Ｈａｔａｎａｋａ  Ｔ．，  Ｓｕｇｉｂａｙａｓｈｉ  Ｋ．，  Ｏｍｉｙａ  Ｈ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４，  ６３４−６３９  （１９９２）．）が知られている。このモデルによれば、親油性活性成分は生体膜を通過して輸送され（図２の式の右辺第１項）、水溶性活性成分は、主として皮膚内にある空隙を介して経皮透過される（図２の式の右辺第２項）とされていた。
この場合、皮膚への見かけの拡散係数（ＤＬ）と、水溶性活性成分の、皮膚／経皮吸収促進剤の分配係数（ＫＬＶ）の大きさが皮膚透過量を支配する。従来の技術常識においては、脂溶性の高い物質は皮膚中に分配しやすいが、皮膚との親和性が高く拡散性が低くなるため、経皮吸収促進剤のＬｏｇＰは１に近いものが拡散と皮膚への分配のバランスがよく好ましいとされていた。
【００５３】
しかしながら、以上のとおり、ＬｏｇＰが小さい水溶性活性成分に対して、本実施形態の経皮吸収促進助剤と、ＬｏｇＰが大きい他の経皮吸収促進剤とを組合せて使用すると、該水溶性活成分は該経皮吸収促進剤にほとんど溶解しないにもかかわらず皮膚透過量が大きいことが確認された。この効果は、この従来の技術常識では説明も予想もできないものであり、従来とは異なる輸送メカニズムが働いているものと推察される。メカニズムは明確ではないが、本実施形態の経皮吸収促進助剤が存在すると、他の経皮吸収促進剤に溶解したＡＣＶは、他の経皮吸収促進剤中に留まることなく、皮膚中へ良く分配されるか、他の経皮吸収促進剤のＬｏｇＰが増しても、皮膚との親和性が強くならずに拡散性が維持されるか、いずれかまたは両方の効果があるものと思われる。
【００５４】
非特許文献１では、皮膚としてユカタンマイクロピッグスキンを用いた実験で２４時間後のＡＣＶの皮膚透過量が最大でも０．５μｇ／ｃｍ２とされている。これに対し、本実施形態の経皮吸収促進助剤を、他の経皮吸収促進剤（ＩＰＭ等）と併用した場合には、使用した皮膚は非特許文献１とは異なるものの、ＡＣＶの皮膚透過量が４時間で１０００μｇ／ｃｍ２を超えていることもある（例えば、後述の実施例１７）。
従って、本実施形態の経皮吸収促進剤を使用した場合の水溶性活性成分の皮膚透過は、非特許文献１とは異なったメカニズムであると推察される。
【００５５】
次に、免疫抑制剤のミゾリビン（ＭＺＲ、ＬｏｇＰ＝−１．９、分子量２５９）を用いて、本実施形態の経皮吸収促進助剤の効果を確認した。ＭＺＲも、ＡＣＶと同様に既存の経皮吸収促進剤のみでは皮膚透過できたとの報告のなかった水溶性活性成分である。ＭＺＲに対しては、本実施形態の経皮吸収促進助剤及び他の経皮吸収促進剤（ＩＰＭ）と混合したところ、ペースト状になったものとならなかったものがあったが、いずれもＭＺＲの皮膚透過は確認され、特にペースト状になった方が皮膚透過が促進された。ＭＺＲはＩＰＭと相溶しないが、皮膚透過したことから、本実施形態の経皮吸収促進助剤が存在することによりＭＺＲの一部がＩＰＭに溶解しやすくなり、ＡＣＶ同様に、他の経皮吸収促進剤への溶解を経て皮膚透過しているものと思われる。
以上のとおり、本実施形態において、等モル塩が経皮吸収促進助剤として他の経皮吸収促進剤と組み合わせて使用される場合には、活性成分の他の経皮吸収促進剤に対する溶解度を向上させることによって、活性成分の経皮吸収性を向上させると考えられるが、機序はこれによらない。
【００５６】
４．２  経皮吸収促進剤としての効果
次に、本実施形態における等モル塩が、経皮吸収促進剤として働く場合の効果について述べる。ＡＣＶの本実施形態の経皮吸収促進剤に対する溶解度について調べたところ、本実施形態の経皮吸収促進剤は、ＡＣＶの一部または全部を溶解することができることが確認された。
さらに、ＭＺＲについては、本実施形態の経皮吸収促進剤に対して良好な溶解性を示すことが確認された。そして、本実施形態の等モル塩を、経皮吸収促進剤として用いた場合の方が、経皮吸収促進助剤としてＩＰＭなどの他の経皮吸収促進剤と併用した場合より、活性成分の皮膚透過性が高かった。本実施形態の経皮吸収促進剤に一部または全部が溶解した水溶性活性成分は、皮膚との親和性を有する該経皮吸収促進剤と相互作用しながら、皮膚中に拡散していくため、水溶性であっても皮膚透過できると考えられる。
【００５７】
特許文献２〜４には、各種の難溶性薬物の経皮製剤が開示されているが、これらの難溶性薬物は、水溶性活性成分とは、薬物の分子量、水溶解度、ＬｏｇＰ等が異なる。
【００５８】
皮膚の角質層は親油性であるため、これまでは水溶性活性成分の皮膚透過（経皮吸収）には限界があった。本実施形態の経皮吸収促進剤は、水溶性活性成分の皮膚透過の可能性を広げるものである。
【００５９】
（５．経皮製剤）
本実施形態において、少なくとも、経皮製剤は、上述のａ）塩基性官能基含有化合物とｂ）酸性官能基含有化合物との等モル塩と、活性成分とを含む。
本実施形態において、経皮製剤は、特に、水溶性活性成分、並びに、ａ）がコリンまたはその誘導体、ヒスタミンまたはその誘導体、及び、グアニジンまたはその誘導体からなる群から選択される１種、ｂ）がアミノ酸、カルボン酸、ヒドロキシ酸、炭素数が１０〜２０の長鎖脂肪酸、及び、糖酸からなる群から選択される１種である等モル塩を含むものであることが好ましく、該水溶性活性成分の分子量が１万以下であることがさらに好ましい。
【００６０】
本実施形態において、経皮製剤中の活性成分の含有量に限定はない。しかしながら、経皮製剤に含まれる活性成分が皮膚透過後、新たに皮膚透過されるべき活性成分が枯渇しないように、活性成分は、経皮吸収促進剤（本実施形態の経皮吸収促進剤や他の経皮吸収促進剤）への溶解度以上に過剰に存在していることが好ましい。非溶解状態で存在している活性成分が順次、経皮吸収促進剤に溶解して皮膚透過するサイクルが繰り返され、トータルの皮膚透過量を大きくすることができる。
【００６１】
本実施形態において、経皮製剤は、人間やその他の動物の皮膚を通して活性成分を吸収（経皮吸収）させる製剤をいい、例えば、医薬品、化粧品、医薬部外品の用途において、塗布または貼付等により活性成分を経皮吸収させるパッチ製剤の他、パップ剤、乳液、クリーム、ローション、エッセンス、ムース、スプレー、ジェル、油等の形態であっても良い。
塗布剤の場合、本実施形態の経皮吸収促進剤を含むことにより、経皮製剤の展延性が良くなり、皮膚に塗布しやすくなるという効果も期待できる。
【００６２】
本実施形態において、経皮製剤は、水溶性活性成分と、本実施形態の経皮吸収促進剤又は経皮吸収促進助剤を含有していればよく、本実施形態の経皮吸収促進剤又は経皮吸収促進助剤の含有量に限定はないが、好ましくは、経皮製剤の質量に対して本実施形態の本実施形態の経皮吸収促進剤又は経皮吸収促進助剤の含有量が１〜９９．９質量％である。
本実施形態の本実施形態の経皮吸収促進剤又は経皮吸収促進助剤の含有量が１質量％以上であれば、経皮吸収性向上効果が十分に発揮される。より好ましくは、水溶性活性成分に対して等モル以上あればよく、効果の程度を見て増減できる。一方、本実施形態の経皮吸収促進剤又は経皮吸収促進助剤の含有量が９９．９質量％以下であれば、活性成分の十分な効能が得られうる。
【００６３】
さらに、本実施形態において、経皮製剤は、本実施形態の本実施形態の経皮吸収促進剤又は経皮吸収促進助剤の他に、必要に応じて、上述した他の経皮吸収促進剤を含むこともできる。他の経皮吸収促進剤の量は、質量基準で水溶性活性成分の０．０１〜１０倍量であることが好ましい。
経皮製剤には、さらに、必要に応じて、多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、植物油、高級脂肪酸、高級アルコール等の油分、クエン酸、乳酸等の有機酸類、界面活性剤類、顔料、染料、防腐剤、樹脂、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料等の他の添加剤を含有することも自由である。
【００６４】
本実施形態において、経皮製剤は、好ましくは界面活性剤を含まない。界面活性剤は皮膚刺激性が強く、これらを含まない製剤設計が望ましい。
【００６５】
経皮製剤が貼付等により活性成分を経皮吸収させる貼付剤（パッチ製剤）である場合においては、支持体上に経皮製剤を含む層が積層された構成とすることができる。この場合、さらに、経皮製剤を含む層の上に粘着剤層を設けたり、経皮製剤を含む層に粘着剤を添加しても良い。粘着剤としては、アクリル系粘着剤、天然ゴム系粘着剤、合成ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ビニルエステル系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤等が挙げられ、皮膚刺激性、皮膚接触性等の制御が容易なものが好ましい。これらは単独で使用されてもよく、２種以上が併用されてもよい。また、二種以上が積層されて使用されてもよい。さらに、軟化剤、充填剤、抗酸化剤等を含んでいても良い。
【００６６】
合成ゴム系粘着剤としては、例えばポリイソブチレン、ポリイソプレン、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブタジエンゴム−スチレンブロック共重合体、ポリブテン、ブチルゴム、シリコンゴム等が挙げられる。アクリル系粘着剤としては、例えばアクリル酸アルキルエステル、ポリメタクリ酸アルキルエステル等が挙げられる。
【実施例】
【００６７】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を実施例に制限することを意図したものではない。
（製造例１〜３７）
表２に記載の有機塩基（ａ）塩基性官能基含有化合物であるコリン（分子量：１０４．１７、融点：３０５℃）の出発原料である水酸化コリン、及び、ａ）塩基性官能基含有化合物であるグアニジン（分子量：５９．０７、融点：５０℃））を水及び／またはエタノールに０．１５〜０．３７５ｍｏｌ／Ｌの濃度で溶解して塩基溶液を得た。有機酸（ｂ）酸性官能基含有化合物（ＬｏｇＰについては、後述の表１９参照））についても同様に、水及び／またはエタノールに０．１５〜０．３７５ｍｏｌ／Ｌの濃度で溶解して酸溶液を得た。該酸溶液５０〜６０ｍＬ（ナスフラスコ１００〜１０００ｍＬを使用）に、該塩基溶液をａ）塩基性官能基含有化合物とｂ）酸性官能基含有化合物が等モルとなる量で、氷浴中または必要に応じ室温（２０〜２５℃）で攪拌混合することにより、塩基性官能基含有化合物と酸性官能基化合物との等モル塩の溶液を調製した。その後、エバポレータにてエタノールと水とを共沸にて除去し、残渣をエーテル７５ｍＬで３回洗浄し、エーテル相を分液して得られた残渣をサンプル管に入れ、真空乾燥機内で室温で１時間、４０℃で３時間、８０℃で４時間乾燥して、ａ）塩基性官能基含有化合物とｂ）酸性官能基化合物の等モル塩を得た。得られた等モル塩の性状等を表２に示す。
【００６８】
【表２】
2018138605.tif 000004
【００６９】
Ｉ．活性成分の溶解性の評価
（実施例１〜１３）
ＡＣＶ（水溶性活性成分）；５０ｍｇ、ＩＰＭ（他の経皮吸収促進剤）；３０００ｍｇ、製造例７、１４、１７、１９、２３、２５〜３０、３６、３７で製造した等モル塩（本実施形態の経皮吸収促進助剤）；ＡＣＶと等モル量を試験管内に入れ、ミキサー（ＡＵＴＯＭＡＴＩＣ  ＬＡＢ−ＭＩＸＥＲ、ＨＭ−１０型、回転数２６００ｒｐｍ、アズワン（株）製）で１分間分散後、１時間超音波処理した（超音波処理は超音波洗浄装置、ＵＣ−６２００、シャープ（株）製を使用。高周波出力：６００Ｗ、４０ｋＨｚ、フェライト振動子、ダイヤルは最大）。処理後の分散液を遠心分離（５２００Ｇ、３分）し、上澄み（他の経皮吸収促進剤が主成分）をＰＴＦＥフィルター（細孔径０．４５μｍ）で濾過後、ＨＰＬＣにて薬物量を分析した。上澄みをそのまま測定するとカラム詰まりを発生したことから、上澄みに上澄みと同量のＨＰＬＣ溶離液を加え、溶離液（下層）を採取してＨＰＬＣ分析した。本実施形態の経皮吸収促進助剤存在下での、ＡＣＶのＩＰＭへの溶解度を表３に示す。なお、後述の比較例１で示すように、本実施形態の経皮吸収促進助剤なしではＡＣＶはＩＰＭにほとんど溶解しない。
【００７０】
（ＡＣＶのＨＰＬＣ分析条件）
高速液体クロマトグラフ本体（型式ＬＣ−２０ＡＤ、島津製作所製）
ＵＶ検出器（型式ＳＰＤ−２０Ａ、島津製作所製）
カラムオーブン（型式ＣＯ７０５、ジーエルサイエンス社製）
カラム；ＣＯＳＭＯＳＩＬ  ５Ｃ１８−ＰＡＱ、カラム径４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ、ナカライテスク社製
溶離液；４％アセトニトリル水溶液＋０．１％酢酸
温度；４０℃、流速；０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出；波長２５４ｎｍ、
保持時間；４．５−７．０ｍｉｎ
【００７１】
【表３】
2018138605.tif 000005
【００７２】
（実施例１４〜１７、比較例６）
ＡＣＶ；５０ｍｇ、各経皮吸収促進剤（他の経皮吸収促進剤）（ＰＥＧ４００，Ｔｗｅｅｎ８０，トリカプリリン、オクチルドデカノールのいずれか）；３０００ｍｇ、製造例２３、３０で製造した等モル塩（本実施形態の経皮吸収促進助剤）または特許文献４記載のＴＩＰＡ−カプリン酸；ＡＣＶと等モル量を試験管内に入れ、ミキサーで１分間分散後、１時間超音波処理した。分散液を遠心分離（５２００Ｇ、３分）し、上澄み（経皮吸収促進剤が主成分）をＰＴＦＥフィルター（細孔径０．４５μｍ）で濾過後、ＨＰＬＣにて薬物量を分析した。ＩＰＭの場合、上澄みをそのまま測定するとカラム詰まりを発生したことから、上澄みに上澄みと同量のＨＰＬＣ溶離液を加え、溶離液（下層）を採取してＨＰＬＣ分析した。本実施形態の経皮吸収促進助剤存在下での、ＡＣＶの各経皮吸収促進剤への溶解度を表４に示す。
【００７３】
（比較例１〜５）
ＡＣＶ；５０ｍｇ、各経皮吸収促進剤（他の経皮吸収促進剤）（ＩＰＭ、ＰＥＧ４００，Ｔｗｅｅｎ８０，トリカプリリン、オクチルドデカノールのいずれか）；３０００ｍｇを試験管内に入れ、ミキサーで１分間分散後、１時間超音波処理した。分散液を遠心分離（５２００Ｇ、３分）し、上澄み（経皮吸収促進剤が主成分）をＰＴＦＥフィルター（細孔径０．４５μｍ）で濾過後、ＨＰＬＣにて薬物量を分析した。ＩＰＭについては、上澄みをそのまま測定するとカラム詰まりを発生したことから、上澄みに上澄みと同量のＨＰＬＣ溶離液を加え、溶離液（下層）を採取してＨＰＬＣ分析した。ＡＣＶの各経皮吸収促進剤への溶解度を表４に示す。
【００７４】
本実施形態の経皮吸収促進助剤は、いずれの経皮吸収促進剤（他の経皮吸収促進剤）についても、ＡＣＶ溶解度を向上させた。特にＩＰＭ、トリカプリリン（中鎖脂肪酸）、オクチルドデカノールに対しては、ＡＣＶは全く溶解しなかったが、溶解するようになった。
【００７５】
【表４】
2018138605.tif 000006
【００７６】
ＩＩ．経皮吸収性の評価
ＩＩ−１人工皮膚使用（フランツセル試験）
（実施例５、１１、１４〜１７、比較例１〜６）
実施例５、１１、実施例１４〜１７、比較例１〜６と同様に調製した分散液を用い、フランツセル試験（装置名；Ｍｉｃｒｏｅｔｔｅ  Ｐｌｕｓ  ６０−３０１−１０６、ハンソンリサーチ社、垂直拡散セル；７ｍＬ、型式５８−００１−４５７、人工皮膚；東洋紡製ＴＥＳＴＳＫＩＮ  ＴＭＬＳＥ−００３、レセプター液；ＰＢＳ（−）、和光純薬工業製、温度（設定値）；３２．５℃、有効面積；０．７５ｃｍ×１．７５ｃｍ×３．１４＝１．７６６ｃｍ２、サンプリング回数；０．５、１、１．５、２、４、８、１２、１８、２４時間、ｎ＝２で測定。測定はバッチ式で、各サンプリング時に１．５ｍｌの緩衝液によって押し出すことにより、１．５ｍｌのサンプリング液を取得した。この操作は２回行われ、１回目はリンス液として切り捨てられる。）を行い、下式を用いて皮膚透過量を求めた。
【００７７】
皮膚透過量＝（ＣｎＶ＋Σ（ｉ＝１，ｎ−１）ＣｉＳ）／Ａ
Ｃｎ：ｎ番目にサンプリングされた薬物濃度［μｇ／ｍＬ］
Ｖ：フランツセル容量［ｍＬ］
Σ（ｉ＝１，ｎ−１）Ｃｉ：サンプリング１回目からｎ−１回目（ｎは最終回）までの薬物濃度の合計［μｇ／ｍＬ］
Ｓ：サンプリングした液の容量［ｍＬ］
Ａ：膜の有効面積［ｃｍ２］結果を表５、６に示す。表中、各時間［ｈ］における「ＡＣＶ透過量」は、０（試験開始直後）から当該サンプリング時間［ｈ］までに透過した透過量を示す。例えば、時間［ｈ］が「０．５」における「ＡＣＶ透過量」は「０〜０．５時間の透過量」、「１」における「ＡＣＶ透過量」は「０〜１時間の透過量」、「２４」における「ＡＣＶ透過量」は「０〜２４時間の透過量」を示している。
【００７８】
いずれの経皮吸収促進剤を用いる場合においても、本実施形態の経皮吸収促進助剤を添加することで、ＡＣＶ透過量が増大した。また、ＡＣＶ透過量は、経皮吸収促進剤のＬｏｇＰが大きくなるほど、つまり疎水性になるほど、増加した。
【００７９】
【表５】
2018138605.tif 000007
【表６】
2018138605.tif 000008
【００８０】
（実施例１８〜２３、比較例７〜８）
ＭＺＲ；２５ｍｇ、各経皮吸収促進剤（他の経皮吸収促進剤）（ＩＰＭ、トリカプリリン、プロピレングリコールのいずれか）；３０００ｍｇ、本実施形態の経皮吸収促進助剤（製造例２３、３０、製造例同様に調製したコリン−コハク酸、コリン−グルタル酸のいずれかの等モル塩）、安息香酸、トリイソプロパノールアミンとカプリン酸の等モル塩（特許文献４に記載の経皮吸収促進助剤）のいずれか（添加量はＭＺＲと等モル量）を試験管内に入れ、ミキサーで１分間分散後、１時間超音波処理した。
【００８１】
（ＭＺＲのＨＰＬＣ分析条件）
高速液体クロマトグラフ本体（型式ＬＣ−２０ＡＤ、島津製作所製）
ＵＶ検出器（型式ＳＰＤ−２０Ａ、島津製作所製）
カラムオーブン（型式ＣＯ７０５、ジーエルサイエンス社製）
カラム；ＣＯＳＭＯＳＩＬ  ５Ｃ１８−ＰＡＱ、カラム径４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ、ナカライテスク社製
溶離液；０．０６７％リン酸水溶液
温度；３０℃、流速；０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出；波長２８０ｎｍ、
保持時間；３．０−４．０ｍｉｎ
調製した分散液または一部薬物がペーストになったものを用い、フランツセル試験（人工皮膚；東洋紡製ＴＥＳＴＳＫＩＮ  ＴＭＬＳＥ−００３、レセプター液；リン酸緩衝溶液・生理食塩水、温度（設定値）；３２．５℃、有効面積；０．７５ｃｍ×１．７５ｃｍ×３．１４＝１．７６６ｃｍ２、サンプリング回数；０．５、１、１．５、２、４、８、１２、１８、２４時間、各サンプルにつきｎ＝２で測定。測定はバッチ式で、各サンプリング時に１．５ｍｌの緩衝液によって押し出すことにより、１．５ｍｌのサンプリング液を取得した。この操作は２回行われ、１回目はリンス液として切り捨てられる。）を行い、皮膚透過量を求めた。結果を表７に示す。
【００８２】
ＩＰＭと安息香酸単独（比較例７）及び、ＩＰＭとトリイソプロパノールアミンとカプリン酸の等モル塩（特許文献４に記載の経皮吸収促進助剤）（比較例８）の組合せでは、ＭＺＲはほとんど皮膚透過しなかったのに対し、本実施形態の経皮吸収促進助剤を添加した実施例１８〜２３ではＭＺＲの皮膚透過量が増大した。薬物（活性成分）が一部ペースト化した実施例１８、２０、２１は、薬物がペースト化しなかった実施例１９より透過量が多くなった。薬物が本実施形態の経皮吸収促進助剤とペースト化することにより可溶化を促進しているものと思われる。また、経皮吸収促進剤がトリカプリリンやプロピレングリコールの場合においても、本実施形態の経皮吸収促進助剤を添加することで、透過量が増大した。本実施形態の経皮吸収促進助剤に薬物が可溶化する場合には、経皮吸収促進剤の最適なＬｏｇＰは、皮膚への分配しやすさ等により決まるものと思われる。
【００８３】
【表７】
2018138605.tif 000009
【００８４】
（実施例２４〜２６）
ＭＺＲ；２５ｍｇ、経皮吸収促進剤（ＩＰＭ）（他の経皮吸収促進剤）、本実施形態の経皮吸収促進助剤（製造例２３）；０、６．８、１００又は３０００ｍｇ、を試験管内に入れ、ミキサーで１分間分散後、１時間超音波処理した。調製した溶解液または一部薬物がペーストになったものを用い、フランツセル試験（人工皮膚；東洋紡製ＴＥＳＴＳＫＩＮ  ＴＭＬＳＥ−００３、レセプター液；リン酸緩衝溶液・生理食塩水、温度（設定値）；３２．５℃、有効面積；０．７５ｃｍ×１．７５ｃｍ×３．１４＝１．７６６ｃｍ２、サンプリング回数；０．５、１、１．５、２、４、８、１２、１８、２４時間、各サンプルにつきｎ＝２で測定。測定はバッチ式で、各サンプリング時に１．５ｍｌの緩衝液によって押し出すことにより、１．５ｍｌのサンプリング液を取得した。この操作は２回行われ、１回目はリンス液として切り捨てられる。）を行い、皮膚透過量を求めた。結果を表８に示す。
【００８５】
【表８】
2018138605.tif 000010
【００８６】
実施例２４から、本実施形態の経皮吸収促進助剤は、経皮吸収促進剤（他の経皮吸収促進剤）を含まない場合でも効果を奏し、すなわち、経皮吸収促進剤として使用することもでき、この場合、特に初期のＭＺＲ透過量に優れることがわかった。
【００８７】
ＩＩ−２  ヘアレスマウス皮膚使用（フランツセル試験）（１）
（実施例２７〜３２、比較例１０）
ＡＣＶ；２５ｍｇ、本実施形態の経皮吸収促進剤（コリン−リノール酸、コリン−オレイン酸、コリン−イソステアリン酸、コリン−カプリン酸、コリン−安息香酸、グアニジン−リノール酸のいずれか）、または、特許文献３や４に記載のイオン液体（ジエタノールアミン（ＤＥＡ）（ＤＥＡの融点：２８℃）−グリコール酸）；４７５ｍｇを試験管内に入れ、ミキサーで１分間分散後、１時間超音波処理した。得られた各分散液について、ヘアレスマウス皮膚を用いたフランツセル試験（人工皮膚に代えてヘアレスマウス皮膚（ラボスキン、星野試験動物飼育所、１０分間流水に浸して解凍して使用）を用いた以外の条件は、前述のフランツセル試験と同じ。）を行った。結果を表９に示す。
【００８８】
【表９】
2018138605.tif 000011
【００８９】
ヘアレスマウス皮膚では、経皮吸収促進剤としてコリン−イソステアリン酸を用いた場合の皮膚透過量が最大で、次いでコリン−カプリン酸、オレイン酸、リノール酸の順であった。また、グアニジン−リノール酸もＡＣＶを皮膚透過させた。
ただし、ヘアレスマウス皮膚に対しては、経皮吸収促進剤としてコリン−安息香酸を用いた場合（実施例３１）には、ＡＣＶはあまり皮膚透過しなかった。ヘアレスマウス皮膚は、人工皮膚より脂溶性が高く、そのため、ｂ）酸性官能基含有化合物としては、ＬｏｇＰが高く、より脂溶性のものを用いた方が高い皮膚透過量が得られた。
一方、特許文献３や４に記載されている、ＤＥＡ−グリコール酸を経皮吸収促進剤として使用した場合にはＡＣＶを皮膚透過させることはできなかった。
【００９０】
（実施例３３、３９及び４０）
ＭＺＲ；２５ｍｇ、本実施形態の経皮吸収促進助剤（コリン−リノール酸）；２５ｍｇ、経皮吸収促進剤（他の経皮吸収促進剤）（ＩＰＭ又はリノール酸）；３０００ｍｇ、４５０ｍｇ又は２２５ｍｇ、及び、実施例４０についてはさらに白色ワセリン；２２５ｍｇを表１０に示す組成として試験管内に入れ、ミキサーで１分間分散後、１時間超音波処理した。得られた各分散液について、ヘアレスマウス皮膚を用いたフランツセル試験（ヘアレスマウス皮膚として、ボスキンを、室温６０分間放置により解凍して使用した以外の条件は実施例２７〜３２と同じ。）を行った。結果を表１０に示す。
【００９１】
【表１０】
2018138605.tif 000012
【００９２】
（実施例４１〜５１）
ＭＺＲ；２５ｍｇ、本実施形態の経皮吸収促進剤（コリン−リノール酸、コリン−オレイン酸、コリン−イソステアリン酸、コリン−カプリン酸、コリン−プロピオン酸、コリン−ＤＬ乳酸、コリン−グルタミン酸、ヒスタミン−オレイン酸、ヒスタミン−リノール酸、グアニジン−オレイン酸、グアニジン−リノール酸のいずれか）；４７５ｍｇを試験管内に入れ、ミキサーで１分間分散後、１時間超音波処理した。得られた各分散液について、ヘアレスマウスを使用したフランツセル試験（条件は実施例２７〜３２と同じ。）を行った。結果を表１１に示す。
実施例４１では、等モル塩（コリン−リノール酸）を経皮吸収促進助剤として用いた実施例３３よりＭＺＲの皮膚透過量が増大した。これは、分散液中の等モル塩（コリン−リノール酸）の含有割合が高いためと考えられる。ＭＺＲの皮膚透過量は、コリン−オレイン酸はコリン−リノール酸に近く、コリン−イソステアリン酸はコリン−リノール酸より初期のＭＺＲ透過量が高かった。コリン−カプリン酸もＭＺＲを皮膚透過させた。
ただし、脂肪酸よりＬｏｇＰの低いｂ）酸性官能基含有化合物（プロピオン酸（ＬｏｇＰ：０．３）、ＤＬ乳酸（ＬｏｇＰ：−０．７）、グルタミン酸（ＬｏｇＰ：−３．７））を用いた、実施例４５〜４７では、ＭＺＲはあまり皮膚透過しなかった。これらの実施例において用いた等モル塩に対してもＭＺＲは溶解していることから、これらの実施例においては、等モル塩を構成するｂ）酸性官能基含有化合物のＬｏｇＰが低かったため、ヘアレスマウス皮膚と等モル塩の親和性が乏しく、皮膚透過しにくかったと思われる。
また、ａ）塩基性官能基含有化合物をコリンからヒスタミン、グアニジンに変えた実施例４８〜５１においても、実施例４１、４２と同様に、ＭＺＲを皮膚透過させた。ａ）塩基性官能基含有化合物としてヒスタミンを用いた場合のＭＺＲ皮膚透過量が最も高く、次いでグアニジン−リノール酸、コリン−リノール酸の順であった。ヒスタミン系のＭＺＲ皮膚透過量が多いのは、ヒスタミンの血管透過性亢進作用の影響が考えられる。
【００９３】
（実施例５２）
また、ａ）塩基性官能基含有化合物としてイミダゾール（分子量：６８、融点：９０℃）、ｂ）酸性官能基含有化合物としてイソステアリン酸を用いた等モル塩（イミダゾール−イソステアリン酸）を経皮吸収促進剤として用いた以外は、実施例４１と同様にして経皮透過性を調べた（実施例５２）。その結果、コリン−イソステアリン酸の組合せには劣るが、ＭＺＲの皮膚透過性を有することがわかった。
【表１１】
2018138605.tif 000013
【００９４】
（比較例１２〜２２）
ＭＺＲ；２５ｍｇ、既存の経皮吸収促進剤（Ａｚｏｎｅ、リモネン、オクチルドデカノール、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、アルカリ水（ｐＨ１２．３６）、ＤＭＳＯ）または、特許文献３、４に記載のイオン液体である（ＴＩＰＡ）（トリイソプロパノールアミン、分子量：１９３７１）−カプリン酸、ＤＩＰＡ（ジイソプロパノールアミン、分子量：１３３、融点：４２−４５℃）−イソステアリン酸、ＤＥＡ（融点：２８°）−イソステアリン酸）または、α−ＧＰＣ（α−グリセリルフォリルコリン、分子量：２５８、融点：６１℃）−リノール酸；４７５ｍｇを試験管内に入れ、ミキサーで１分間分散後、１時間超音波処理した。得られた各分散液についてヘアレスマウス皮膚を用いたフランツセル試験（条件は実施例２７〜３２と同じ。）を行った。結果を表１２に示す。
経皮吸収促進剤としてＡｚｏｎｅ、リモネン、ＩＰＡ、ＤＥＡ−イソステアリン酸を用いた場合においても、ＭＺＲの皮膚透過が見られたが、その効果は本実施形態の経皮吸収促進剤に劣った。
【００９５】
【表１２】
2018138605.tif 000014
【００９６】
（実施例５３〜５８、比較例２３〜２６）
メトトレキサート（ＭＴＸ、ＬｏｇＰ：−１．８、分子量：４５４）；２５ｍｇ、本実施形態の経皮吸収促進剤（コリン−オレイン酸、コリン−イソステアリン酸、コリン−リノール酸、コリン−カプリン酸、グアニジン−リノール酸のいずれか）、特許文献３、４記載のイオン液体（ＴＩＰＡ−イソステアリン酸、ＤＥＡ−グリコール酸のいずれか）、または、Ａｚｏｎｅ；４７５ｍｇを試験管内に入れ、ミキサーで１分間分散後、１時間超音波処理した。得られた各分散液について、ヘアレスマウス皮膚を用いたフランツセル試験（条件は実施例２７〜３２と同じ。）を行った。結果を表１３に示す。
経皮吸収促進剤として、コリン−オレイン酸、コリン−イソステアリン酸、コリン−リノール酸、コリン−カプリン酸、グアニジン−リノール酸を用いた実施例においては、ＭＴＸは皮膚透過した。もっとも、ｂ）酸性官能基含有化合物として、脂肪酸よりＬｏｇＰの低い安息香酸を用いた実施例５８（コリン−安息香酸）においては、ＭＴＸはあまり皮膚透過しなかった。ｂ）酸性官能基含有化合物のＬｏｇＰが低かったため、ヘアレスマウス皮膚と等モル塩の親和性が乏しく、皮膚透過しにくかったと思われる。
一方、比較例２３（ＴＩＰＡ−イソステアリン酸）ではＭＴＸの皮膚透過量が、対応する実施例５４に劣り、比較例２４（ＤＥＡ−グリコール酸）、比較例２５（Ａｚｏｎｅ）ではＭＴＸはほとんど皮膚透過しなかった。
【００９７】
【表１３】
2018138605.tif 000015
【００９８】
ＩＩ−３  ヘアレスラット皮膚使用（ＰＫ試験）
ＭＺＲ、及び、本実施形態の経皮吸収促進剤を用いて処方した以下の実施例５９、６０及び比較例２６のＭＺＲ経皮製剤をラットに投与した場合の経皮吸収性を評価した。経皮吸収性の評価にはヘアレスラット（日本エスエルシー（株））を用いた。
【００９９】
−ヘアレスラット（ＨＷＹ／Ｓｌｃ）購入時８週齢、試験時１０週齢
常染色体上不完全優性遺伝子（Ｈｌ）による被毛異常形質を有するＷｉｓｔａｒ系ラットで、経皮吸収型医薬品の吸収性評価に汎用的に用いられる。
−測定方法：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により血漿中のＭＺＲ濃度を測定した。
−用法
ＭＺＲ試験製剤を経皮投与の単回投与とした。
−用量
ＭＺＲをラットに皮下投与した場合の無毒性用量（ＮＯＡＥＬ）が５ｍｇ／ｋｇであること、ヘアレスマウス皮膚を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過性試験における透過率がおよそ３０％であることから、１５ｍｇ／ｋｇに設定した。
【０１００】
（実施例５９）
ＭＺＲ；３０ｍｇ、本実施形態の経皮吸収促進剤（コリン−リノール酸）；５６２ｍｇを各々、秤量した後、ガラスバイアルに投入し、マイクロスパーテルを用いて、ＭＺＲの凝集塊が認められなくなる程度に混和した。その後、４０℃に調製した温浴中で、１時間超音波処理を行った後、室温で一晩静置し、８匹分の投与基剤を調製した。調製は、投与前日に実施した。直径３ｃｍに裁断したエラストポアＮｏ．５０（ニチバン株式会社）の上に、直径１．５ｃｍに裁断したリント布（ピップフジモト株式会社）を張り合わせた貼付用資材を作成した。貼付用資材の上に投与基剤を塗布し、試験製剤とした。
イソフルラン麻酔下にて、試験製剤を３匹のヘアレスラット背部中央に貼付した後、包帯およびプレスネット２号で固定した。エリザベスカラーを装着し、実験中にラットが基剤を剥がさないようにした。
経皮投与１時間、４時間、８時間および２４時間後にイソフルラン麻酔下、鎖骨下静脈よりヘパリン採血を行い約１００μＬの血液を採取した。血液は遠心処理（４℃、１００００ｒｐｍ）後、血漿成分を採取し、分析に供するまで−３０℃冷凍庫にて保存した。血漿測定試料、検量線試料あるいはＱＣ試料２０μＬに超純水（ミリＱ水）２０μＬ、内部標準溶液（内標準物質；２’−デオキシウリジン、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液を調製したのち、ミリＱ水で順次希釈し、５  μＭ水溶液とした）４０μＬおよび０．１％酢酸溶液３２０μＬを加え、攪拌した。この試料を限外濾過フィルターに全量添加し、遠心分離（約６８００Ｇ、室温、１５分間）し、ろ液２μＬ  をＬＣＭＳ／ＭＳに注入した。
投与基剤の処方を表１４に、経皮投与１時間、４時間、８時間および２４時間後の血漿中のＭＺＲ濃度を図３の（ｂ）に示す。
【０１０１】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析条件
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、５μｍ、２．１×１５０ｍｍ
（ＧＬサイエンス）
ガードカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、５μｍ、３．０ｉｄ×１０ｍｍＬ（ＧＬサイエンス）
移動相：０．１％酢酸／アセトニトリル＝９５／５
流量：０．２ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：２μＬ（ＭＳ／ＭＳ条件）
イオン源：Ｔｕｒｂｏｉｏｎ  Ｓｐｒａｙポーラリティー：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
スキャンタイプ：Ｍｕｌｔｉ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ
（ＭＲＭ）
ＭＳ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ｓｅｔｕｐ：
【表１４】
2018138605.tif 000016
Ｍｏｎｉｔｏｒ  ｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：
【表１５】
2018138605.tif 000017
【０１０２】
（実施例６０）
経皮吸収促進剤／促進助剤であるコリン−リノール酸の添加量を２９６ｍｇに変更し、さらに他の経皮吸収促進剤である白色ワセリン８９ｍｇ及びオクチルドデカノール１７８ｍｇを添加した以外は、実施例５９と同様にして、投与基剤を調製し、経皮吸収性を評価した。投与基剤の処方を表１４に、経皮投与１時間、４時間、８時間および２４時間後の血漿中のＭＺＲ濃度を図３の（ｃ）に示す。
【０１０３】
（比較例２６）
本実施形態の経皮吸収促進剤であるコリン−リノール酸を添加せず、他の経皮吸収促進剤である白色ワセリン３８５ｍｇ及びオクチルドデカノール１７８ｍｇを添加した以外は、実施例５９と同様にして、投与基剤を調製し、経皮吸収性を評価した。投与基剤の処方を表１４に、経皮投与１時間、４時間、８時間および２４時間後の血漿中のＭＺＲ濃度を図３の（ａ）に示す。
【０１０４】
【表１６】
2018138605.tif 000018
【０１０５】
本実施形態の経皮吸収促進剤未添加の処方（比較例２６）では、血漿中にＭＺＲの濃度は全く観察されなかった（図３（ａ））のに対し、本実施形態の経皮吸収促進剤又は促進助剤を用いた処方（実施例５９、６０）では、ＭＺＲの経皮吸収性改善効果が認められ（図３（ｂ）、（ｃ））、本実施形態の経皮吸収促進剤及び促進助剤の有効性を確認した。
【０１０６】
ＩＩ−４  ヘアレスマウス皮膚使用（フランツセル試験）（２）
（実施例６１〜６２、比較例２７）
シメチジン（ＬｏｇＰ＝０．４）；２５ｍｇ、本実施形態の経皮吸収促進剤（コリン−イソステアリン酸、コリン−カプリン酸のいずれか）又は特許文献４に記載のＴＩＰＡ−イソステアリン酸；４７５ｍｇを試験管内に入れ、ミキサーで１分間分散後、１時間超音波処理した。得られた各分散液について、フランツセル試験（条件は実施例２７〜３２と同じ。）を行った。結果を表１５に示す。実施例６１、６２においてはシメチジンの皮膚透過が見られたが、比較例２７においてはジメチジンの皮膚透過は認められなかった。
【０１０７】
【表１７】
2018138605.tif 000019
【０１０８】
（実施例６３）
カルビドパ（ＬｏｇＰ＝−２．２）；２５ｍｇ、本実施形態の経皮吸収促進剤であるコリン−イソステアリン酸；４２５．５ｍｇ、乳酸；４９．５ｍｇを混合し予めｐＨを８．０８に調整したものを試験管内に入れ、ミキサーで１分間分散後、１時間超音波処理した。得られた各分散液について、ヘアレスマウス皮膚を用いたフランツセル試験（条件は実施例２７〜３２と同じ。）を行った。
結果を表１６に示す。本実施形態の経皮吸収促進剤のコリン−イソステアリン酸を用いることで、カルビドパの皮膚透過が見られた。
なお、コリン−イソステアリン酸など本実施形態の経皮吸収促進剤を単独で用いた場合に経皮製剤がｐＨ１１と高くなる場合には、乳酸等の酸を、本実施形態の経皮吸収促進剤の１／３〜１／２モル相当添加することにより、ｐＨを８−９付近に調製することで、皮膚刺激性の低減、ｐＨによる薬物の分解を抑制できる。
【０１０９】
【表１８】
2018138605.tif 000020
【０１１０】
（実施例６４）
リシノプリル（ＬｏｇＰ＝−３．０）；２５ｍｇ、本実施形態の経皮吸収促進剤であるコリン−イソステアリン酸；４７５ｍｇを試験管内に入れ、ミキサーで１分間分散後、１時間超音波処理した。得られた分散液について、ヘアレスマウス皮膚を用いたフランツセル試験（ヘアレスマウス皮膚条件は実施例２７〜３２と同じ。）を行った。
結果を表１７に示す。本実施形態の経皮吸収促進剤のコリン−イソステアリン酸を用いることで、リシノプリルの皮膚透過が見られた。
【０１１１】
【表１９】
2018138605.tif 000021
【０１１２】
ＩＩＩ  ａ）塩基性官能基含有化合物の分子量及び融点と、水溶性活性成分の溶解性及び皮膚透過性の関係
上述の実施例・比較例に基づき、ａ）塩基性官能基含有化合物とｂ）酸性官能基含有化合物（イソステアリン酸またはリノール酸）から構成される各種等モル塩について、ａ）塩基性官能基含有化合物の分子量と融点、該等モル塩のＭＺＲ溶解性、及び、該等モル塩を経皮吸収促進剤として用いた場合のＭＺＲの皮膚透過性（ヘアレスマウス皮膚）を表１８にまとめた。
表１８に示す通り、ａ）塩基性官能基含有化合物が、分子量５０〜１２０、融点が５０〜３５０℃の両方の条件を満たす場合、等モル塩はＭＺＲを溶解し、ＭＺＲは皮膚を透した。分子量は水溶性活性成分との親和性に関係し、融点は皮膚との親和性に関係するためであると考えられる。
【０１１３】
【表２０】
2018138605.tif 000022
【０１１４】
ＩＶ  ｂ）塩基性官能基含有化合物ＬｏｇＰと、水溶性活性成分の溶解性及び皮膚透過性の関係
上述の実施例・比較例に基づき、ａ）塩基性官能基含有化合物（コリン）とｂ）酸性官能基含有化合物から構成される各種等モル塩について、ｂ）酸性官能基含有化合物のＬｏｇＰ、該等モル塩のＭＺＲ溶解性、及び、該等モル塩を経皮吸収促進剤として用いた場合のＭＺＲの皮膚透過性（人工皮膚及びヘアレスマウス皮膚）等を表１９にまとめた。
表１９に示す通り、ｂ）酸性官能基含有化合物のＬｏｇＰと、活性成分の皮膚透過性には関係があることが確認できた。すなわち、人工皮膚に対しては、ＬｏｇＰが−４〜２．０、人工皮膚より疎水性側のヘアレスマウス皮膚に対しては、ＬｏｇＰが２．０〜７．３であると、皮膚透過性を示すことが確認できた。このように皮膚の水和状態によって最適なｂ）酸性官能基含有化合物のＬｏｇＰが異なるため、ＬｏｇＰは−４〜７．３の範囲で適切な値のものを選択することが好ましい。
【０１１５】
【表２１】
2018138605.tif 000023
【０１１６】
Ｖ  等モル塩のＴｇまたは融点
上述の実施例、比較例において用いた等モル塩のＴｇまたは融点を表２０に示す。
Ｔｇまたは融点は、ＤＳＣ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００ＤＳＣ）にて、サンプル５ｍｇをアルミパンに封入し、−１０℃／ｍｉｎの速度で室温から−９０℃まで冷却し、その後、１０℃／ｍｉｎの速度で９０℃まで加温した際の吸熱ピークの温度を読み取った。ベースラインがずれるものはＴｇ、ベースラインが戻るものは融点とした。
【０１１７】
【表２２】
2018138605.tif 000024
【０１１８】
ＶＩ  ＮＭＲ測定例
上述の実施例、比較例で使用した等モル塩の核磁気共鳴スペクトル測定を実施した。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはＡＶＡＮＣＥ  ＩＩ（ブルカー社製）を用い、下記の条件で測定した。
共鳴周波数：  １Ｈ  ４００ＭＨｚ，  １３Ｃ  １００ＭＨｚ
溶媒：  重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）
測定温度：  室温（２５℃）
化学シフト値は重メタノール由来の信号１Ｈ−ＮＭＲ  ３．３１  ｐｐｍ（ｑｕｉｎｔ），  １３Ｃ−ＮＭＲ  ４９．０ｐｐｍ  （ｓｅｐｔ）を基準とした。
結果を以下に示す。
【０１１９】
【表２３】
2018138605.tif 000025
【０１２０】
【表２４】
2018138605.tif 000026
【産業上の利用可能性】
【０１２１】
本発明の経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進助剤は、医薬品、化粧品、医薬部外品等の用途において使用できる。
【図１】
2018138605.tif 000027
【図２】
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【図３】
2018138605.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月16日(2018.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）分子量が５０〜１２０、融点が５０〜３５０℃であって、コリンまたはその誘導体である塩基性官能基含有化合物と、
ｂ）ＬｏｇＰが−４〜７．３である酸性官能基含有化合物
との等モル塩を含む、経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
【請求項２】
ｂ）酸性官能基含有化合物のＬｏｇＰが２．５〜７．３である、請求項１に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
【請求項３】
ｂ）酸性官能基含有化合物が、アミノ酸、カルボン酸、ヒドロキシ酸、置換基を有していてもよい炭素数が１２〜２０の長鎖脂肪酸、及び糖酸からなる群から選択される１種である、請求項１又は２に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
【請求項４】
ｂ）酸性官能基含有化合物が、ヒスチジン、グリコール酸、乳酸塩、マロン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、安息香酸、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、及び、イソステアリン酸からなる群から選択される１種である、請求項３に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
【請求項５】
ａ）塩基性官能基含有化合物が、コリンである、請求項４に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
【請求項６】
ｂ）酸性官能基含有化合物が、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、イソステアリン酸から選択される１種である、請求項５に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
【請求項７】
活性成分、及び、請求項１〜６いずれか一項に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤を含む経皮製剤。
【請求項８】
前記活性成分の分子量が１万以下、ＬｏｇＰが３．５以下である、請求項７に記載の経皮製剤。
【請求項９】
前記活性成分の分子量が１万以下、ＬｏｇＰが０．５以下である、請求項７に記載の経皮製剤。
【請求項１０】
前記活性成分が塩ではない、請求項７〜９いずれか一項に記載の経皮製剤。
【請求項１１】
前記活性成分が、ウイルス感染症治療薬、または免疫抑制剤である、請求項７〜１０いずれか一項に記載の経皮製剤。