(57)【要約】      （修正有）【課題】２−ヒドロキシエステルの製造に用いられるグリシド酸エステルとグリニャール試薬の反応において、２−ヒドロキシエステルを安価、且つ効率よく、工業的規模で実施できる製造方法の提供。【解決手段】式（１）で表されるグリシド酸エステルと銅塩の混合物に対し、−２０℃以上の温度で、グリニャール試薬を混合・反応させて、グリニャール試薬を基準とした収率を高めた式（３）で表される２−ヒドロキシエステルの製造方法。2018138519.tif 0000112018138519.tif 000012【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）；
【化７】
2018138519.tif 000008
（式中、Ｒ１は、置換基を有しても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１５のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１５のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１５のアラルキル基、又は置換基を有しても良い炭素数３〜１５のシクロアルキル基を表す。）で表されるグリシド酸エステルと銅塩からなる混合物に、−２０℃以上の温度で、下記式（２）；
【化８】
2018138519.tif 000009
（式中、Ｒ２は、置換基を有しても良い炭素数１〜３０のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜３０のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数２〜３０のアルキニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜３０のアリール基、置換基を有しても良い炭素数６〜３０のヘテロアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜３０のアラルキル基、又は置換基を有しても良い炭素数３〜３０のシクロアルキル基を表す。Ｘは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す。）で表されるグリニャール試薬を混合することを特徴とする、下記式（３）；
【化９】
2018138519.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記に同じである。）で表される２−ヒドロキシエステルの製造方法。
【請求項２】
前記銅塩がＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、又はＣｕＩである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記銅塩を、前記化合物（２）に対して０．１当量以上用いることを特徴とする、請求項１、又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記化合物（１）を、前記化合物（２）に対して０．７当量以上用いることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
前記Ｒ１がメチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、又はｎ−ドデシル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
前記Ｒ２がｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、アリル基、又は３−ブテニル基であり、前記Ｘが塩素原子、又は臭素原子である、請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ヒドロキシエステルの工業的に好適な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ヒドロキシエステルは、医薬品、化粧品、農薬、及びそれらの中間体として重要な化合物である。例えば、２−ヒドロキシエステルから容易に誘導される２−ヒドロキシ−９−（Ｚ）−オクタデセン酸は抗がん剤として臨床試験に付されている。また２−ヒドロキシエステルから誘導される炭素数が１０以上の２−ヒドロキシ脂肪酸類は、セラミドの構成成分として化粧品原料として利用されている。
【０００３】
２−ヒドロキシエステルの製造法としては例えば、アルデヒドと青酸からシアンヒドリンを製造してシアノ基をエステルに変換する方法、２−ケトエステルを還元する方法、エステルのα位をハロゲン化した後に水酸基に変換する方法などが知られている。中でも、グリニャール試薬と銅塩から調製したキュープラートとグリシド酸エステルを反応させる方法も有効な製造法の一つに挙げられる。
【０００４】
この方法の具体例として特許文献１では、ＣｕＩ（３ｍｍｏｌ）とメチルマグネシウムブロミド（６０ｍｍｏｌ）を１５℃で混合し、混合溶液を−７８℃に冷却した後、（Ｓ）−グリシド酸ｎ−ブチル（２１ｍｍｏｌ）を加えることにより、（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン酸ｎ−ブチル（２１ｍｍｏｌ）を生成物として得ている。
【０００５】
特許文献２では、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４（２５ｍｍｏｌ）とシクロペンチルマグネシウムブロミド（２７０ｍｍｏｌ）を５０℃で混合し、混合溶液をー７８℃に冷却した後、（Ｒ）−グリシド酸メチル（２４５ｍｍｏｌ）を加えることにより、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−シクロペンチルプロピオン酸ｎ−ブチル（１５９〜１７２ｍｍｏｌ）を生成物として得ている。
【０００６】
特許文献３では、ＣｕＢｒ２・ＳＭｅ２錯体（５１ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルマグネシウムクロリド（９７ｍｍｏｌ）を−７８℃で混合し、（Ｒ）−グリシド酸ベンジル（４７ｍｍｏｌ）を加えることにより、（Ｒ）−ヒドロキシヘプタン酸ベンジル（４７ｍｍｏｌ）を生成物として得ている。
【０００７】
以上のグリニャール試薬と銅塩から調製したキュープラートとグリシド酸エステルを反応させる先行技術は、いずれもグリシド酸エステルに対してグリニャール試薬を過剰量用いており、グリシド酸エステルを基準にした収率は高いが、グリニャール試薬を基準とした収率は、特許文献１では３５％、特許文献２では５９〜６４％、特許文献３では４８％にすぎず、最高でも６４％（特許文献２）である。一般にグリニャール試薬は高価なので、グリニャール試薬を基準とした収率において、いずれの先行技術も十分な収率を達成しているとは言い難い。またいずれの先行技術も、−７８℃といった極端な低温条件を必要としており、超低温設備が必要となるため工業的規模での実施には適さない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１０／００６３０６３号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／０１３５５５号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１８７４８０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記先行技術に対し本発明者らが解決しようとする課題は、２−ヒドロキシエステルの製造に用いられるグリシド酸エステルとグリニャール試薬の反応において、工業的規模の実施に際し障害となる低温条件を回避することにある。また、グリシド酸エステルとグリニャール試薬の反応において、グリニャール試薬を基準とした収率を向上させることにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、グリシド酸エステルとグリニャール試薬の反応に関して鋭意検討を行った結果、先行技術とは異なる試剤の添加順序を採用することにより、グリニャール試薬を基準とした収率を向上させることに成功し、同時に工業的規模で実施容易な温度領域での反応制御も達成した。これにより、効率的な２−ヒドロキシエステルの製造方法を確立するに至った。
即ち本発明は、下記式（１）；
【００１１】
【化１】
2018138519.tif 000002
【００１２】
（式中、Ｒ１は、置換基を有しても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１５のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１５のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１５のアラルキル基、又は置換基を有しても良い炭素数３〜１５のシクロアルキル基を表す。）で表されるグリシド酸エステルと銅塩からなる混合物に、−２０℃以上の温度で、下記式（２）；
【００１３】
【化２】
2018138519.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ２は、置換基を有しても良い炭素数１〜３０のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜３０のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数２〜３０のアルキニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜３０のアリール基、置換基を有しても良い炭素数６〜３０のヘテロアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜３０のアラルキル基、又は置換基を有しても良い炭素数３〜３０のシクロアルキル基を表す。Ｘは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す。）で表されるグリニヤール試薬を混合することを特徴とする、下記式（３）；
【００１５】
【化３】
2018138519.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記に同じである。）で表される２−ヒドロキシエステルの製造方法である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、工業的規模で実施容易な温度範囲で反応を制御でき、グリニャール試薬を基準とした収率を６４％以上に向上させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下に、本発明について詳述する。
本発明では、下記式（１）；
【００１９】
【化４】
2018138519.tif 000005
【００２０】
で表されるグリシド酸エステルと銅塩からなる混合物に、−２０℃以上の温度で、下記式（２）；
【００２１】
【化５】
2018138519.tif 000006
【００２２】
で表されるグリニャール試薬を混合することにより、下記式（３）；
【００２３】
【化６】
2018138519.tif 000007
【００２４】
で表される２−ヒドロキシエステルを製造する。
【００２５】
前記化合物（１）、及び前記化合物（３）において、Ｒ１は、置換基を有しても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１５のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１５のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１５のアラルキル基、又は置換基を有しても良い炭素数３〜１５のシクロアルキル基を表す。具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ビニル基、アリル基、ベンジル基、１−フェネチル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等である。前記置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基；トリフルオロメチル基；アセチル基；ベンゾイル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。置換基の数は特に限定されない。Ｒ１として好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、又はｎ−ドデシル基である。
【００２６】
前記化合物（２）、及び前記化合物（３）において、Ｒ２は、置換基を有しても良い炭素数１〜３０のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜３０のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数２〜３０のアルキニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜３０のアリール基、置換基を有しても良い炭素数６〜３０のヘテロアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜３０のアラルキル基、又は置換基を有しても良い炭素数３〜３０のシクロアルキル基を表す。具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−イコシル基、ビニル基、アリル基、３−ブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、６−ヘプテニル基、７−オクテニル基、エチニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基、６−ヘプチニル基、７−オクチニル基、ベンジル基、１−フェネチル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−チオフェニル基、２−フリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等である。前記置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基；トリフルオロメチル基；アセチル基；ベンゾイル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。置換基の数は特に限定されない。Ｒ２として好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−イコシル基、ビニル基、アリル基、３−ブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、６−ヘプテニル基、７−オクテニル基、エチニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基、６−ヘプチニル基、７−オクチニル基、ベンジル基、１−フェネチル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−チオフェニル基、２−フリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基であり、更に好ましくはｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、アリル基、又は３−ブテニル基である。
【００２７】
前記化合物（２）において、Ｘは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表し、好ましくは塩素原子、又は臭素原子である。
【００２８】
ここで、前記式（１）で表されるグリシド酸エステルは、ラセミ体、又は光学活性体のいずれであっても構わない。ラセミ体の場合は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０１４，８９（２），４８７−４９３．（落合ら）に記載の方法に従って、簡便に製造することができる。具体的には、入手容易なアクリル酸エステルに、アンモニウム塩触媒存在下、次亜塩素酸ナトリウム水溶液を作用させるとよい。
【００２９】
次に本発明の反応条件について説明する。本反応は、前記式（１）で表されるグリシド酸エステルと銅塩を予め混合させた溶液に対して、前記式（３）で表されるグリニャール試薬を混合することを特徴とする。前記化合物（１）と銅塩の混合方法には特に制限はない。前記化合物（２）の混合方法については、前記化合物（１）と銅塩の混合溶液に対し、前記化合物（２）を添加してもよく、また前記化合物（２）に前記化合物（１）と銅塩の混合溶液を添加してもよい。好ましくは、前記化合物（１）と銅塩の混合溶液に対して、前記化合物（２）を添加するとよい。前記化合物（２）の添加時間は、好ましくは０．１分以上、更に好ましくは５分以上、特に好ましくは３０分以上かけて添加するとよい。
【００３０】
本反応における前記式（１）で表されるグリシド酸エステルの使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限として好ましくは前記化合物（２）に対し２０当量であり、更に好ましくは１０当量であり、特に好ましくは３当量である。下限として好ましくは前記化合物（２）に対し０．７当量であり、更に好ましくは０．８当量であり、特に好ましくは０．９当量である。
【００３１】
前記銅塩としては、特に制限はなく、許容される一価の銅、許容される二価の銅のいずれでも構わない。具体的には例えば、ＣｕＦ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＦ２、ＣｕＣｌ２、ＣｕＢｒ２、ＣｕＩ２、Ｃｕ（ＯＡｃ）、Ｃｕ（ＯＣＯＣＦ３）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ（ＯＣＯＣＦ３）２、Ｃｕ（ａｃａｃ）２、ＣｕＣＮ、Ｃｕ（ＣＮ）２、ＣｕＣＯ３、ＣｕＯＭｅ、Ｃｕ（ＯＭｅ）２、ＣｕＣｌＯ４、Ｃｕ（ＣｌＯ４）２、ＣｕＳＣＦ３、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｓ、ＣｕＳ、Ｃｕ２ＳＯ４、ＣｕＳＯ４、ＣｕＮＯ３、Ｃｕ（ＮＯ３）２、Ｃｕ（ＢＦ４）２、ＣｕＯＴｆ、Ｃｕ（ＯＴｆ）２などが挙げられる。好ましくは、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＣｌ２、ＣｕＢｒ２、Ｃｕ（ＯＡｃ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＣＮ、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＯ、又はＣｕＳＯ４であり、更に好ましくはＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＣｌ２、又はＣｕＢｒ２であり、特に好ましくはＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、又はＣｕＩである。また、これらの銅塩は安定化のために、塩化リチウム、ジメチルスルフィド、ピリジンなどと錯体を形成していてもよい。
【００３２】
前記銅塩の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限として好ましくは前記化合物（２）に対し５０当量であり、更に好ましくは１０当量であり、特に好ましくは３当量である。下限として好ましくは前記化合物（２）に対し０．０１当量であり、更に好ましくは０．１当量であり、特に好ましくは０．５当量である。
【００３３】
本反応の反応溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいて特に制限はなく、具体的には例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、又はメチルテトラヒドロフランである。
【００３４】
前記反応溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（２）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、前記化合物（２）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
【００３５】
本反応における反応温度は、工業的規模での実施に際し、特別な冷却設備を必要とせず、更にエネルギー消費も低く抑える観点で、下限として好ましくは−２０℃であり、更に好ましくは−１０℃であり、特に好ましくは０℃である。また、反応時間を短縮し、且つ副生成物の生成を少なくするため、上限として好ましくは１２０℃であり、更に好ましくは８０℃であり、特に好ましくは５０℃である。
【００３６】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１００時間であり、更に好ましくは５０時間であり、特に好ましくは２５時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは１時間であり、特に好ましくは３時間である。
【００３７】
反応後の反応液から生成物を取得する方法としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は塩化アンモニウム水溶液を加え、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続の工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度を更に高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
【実施例】
【００３８】
以下に、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【００３９】
（参考例１）２−ヒドロキシノナン酸ｎ−ブチルの製造
ＣｕＩ（１９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、温度を−５℃に設定した。続けてｎ−ヘキシルマグネシウムブロミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。−５℃で１時間撹拌した後、グリシド酸ｎ−ブチル（１４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、−５℃で２３時間撹拌した（グリニャール試薬基準の収率：１％）。
【００４０】
（参考例２）２−ヒドロキシノナン酸ｎ−ブチルの製造
ＣｕＩ（１９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、温度を４０℃に設定した。続けてｎ−ヘキシルマグネシウムブロミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。４０℃で１時間撹拌した後、グリシド酸ｎ−ブチル（１４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で２３時間撹拌した（グリニャール試薬基準の収率：０％）。
【００４１】
（参考例３）２−ヒドロキシノナン酸ｎ−ブチルの製造
ＣｕＩ（１９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、グリシド酸ｎ−ブチル（１４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、温度を−５℃に設定した。続けて、ｎ−ヘキシルマグネシウムブロミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、−５℃で２１時間撹拌した（グリニャール試薬基準の収率：５３％）。
【００４２】
（参考例４）２−ヒドロキシノナン酸ｎ−ブチルの製造
ＣｕＩ（１９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、グリシド酸ｎ−ブチル（１４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、温度を−５℃に設定した。続けて、ｎ−ヘキシルマグネシウムブロミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、−５℃で１時間撹拌した（グリニャール試薬基準の収率：４５％）。
【００４３】
（実施例１）２−ヒドロキシノナン酸ｎ−ブチルの製造
ＣｕＩ（１９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、グリシド酸ｎ−ブチル（１４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、温度を−５℃に設定した。続けて、ｎ−ヘキシルマグネシウムブロミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、−５℃で２３時間撹拌した（グリニャール試薬基準の収率：７２％）。
【００４４】
（実施例２）２−ヒドロキシノナン酸ｎ−ブチルの製造
ＣｕＩ（１９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、グリシド酸ｎ−ブチル（１４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、温度を４０℃に設定した。続けて、ｎ−ヘキシルマグネシウムブロミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、４０℃で１７時間撹拌した（グリニャール試薬基準の収率：７８％）。
【００４５】
（実施例３）２−ヒドロキシノナン酸ｎ−ブチルの製造
ＣｕＩ（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、グリシド酸ｎ−ブチル（１４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、温度を−５℃に設定した。続けて、ｎ−ヘキシルマグネシウムブロミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、−５℃で２時間撹拌した（グリニャール試薬基準の収率：５５％）。
【００４６】
（実施例４）２−ヒドロキシノナン酸ｎ−ブチルの製造
ＣｕＢｒ（１４３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、グリシド酸ｎ−ブチル（１４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、温度を−５℃に設定した。続けて、ｎ−ヘキシルマグネシウムブロミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、−５℃で２３時間撹拌した（グリニャール試薬基準の収率：６８％）。
【００４７】
（実施例５）２−ヒドロキシノナン酸ｎ−ブチルの製造
ＣｕＣｌ（９９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、グリシド酸ｎ−ブチル（１４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、温度を−５℃に設定した。続けて、ｎ−ヘキシルマグネシウムブロミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、−５℃で２３時間撹拌した（グリニャール試薬基準の収率：５２％）。
【００４８】
（実施例６）２−ヒドロキシノナン酸ｎ−ブチルの製造
ＣｕＢｒ２（２２３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、グリシド酸ｎ−ブチル（１４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、温度を２０℃に設定した。続けて、ｎ−ヘキシルマグネシウムブロミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、２０℃で７時間撹拌した（グリニャール試薬基準の収率：５０％）。
【００４９】
（実施例７）２−ヒドロキシヘプタン酸ｎ−ブチルの製造
ＣｕＩ（１９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、グリシド酸ｎ−ブチル（１４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、温度を２０℃に設定した。続けて、ｎ−ブチルマグネシウムクロリドの２Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、２０℃で１９時間撹拌した（グリニャール試薬基準の収率：７４％）。
【００５０】
（実施例８）２−ヒドロキシ−５−ヘキセン酸ｎ−ブチルの製造
ＣｕＩ（１９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、グリシド酸ｎ−ブチル（１４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、温度を２０℃に設定した。続けて、アリルマグネシウムブロミドの０．７Ｍジエチルエーテル溶液（１．４ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、２０℃で１７時間撹拌した（グリニャール試薬基準の収率：６０％）。