(57)【要約】      （修正有）【課題】新規トコフェリルアスコルビン酸誘導体とその製造方法の提供。【解決手段】グリセリルアスコルビン酸を出発原料とする。グリセリルアスコルビン酸の、グリセリル基の２つの水酸基及びアスコルビン酸の５、６位の水酸基を保護し、前記物質をブロモアセチル化されたトコフェロールと反応させる。最後に脱保護して下記式で表されるトコフェリルグリセリルアスコルビン酸を得る。前記製造方法により高い反応収率で目的のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸を得られる。2018070509.tif 000023【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式［化１］で表されることを特徴とするトコフェリルグリセリルアスコルビン酸又はその塩。Hは、全てが水素又は、Hの１つ以上が薬理学的に許容できる塩類。式中linker部位は、エステル基、エーテル基、メチレン基、エチレン基から選択される１以上の炭化水素基を含む。
【化１】
2018070509.tif 000015
【請求項２】
下記の一般式［化２］で表されることを特徴とする［化１］のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸又はその塩。
【化２】
2018070509.tif 000016
【請求項３】
グリセリルアスコルビン酸を出発原料とし、グリセリルアスコルビン酸の、グリセリル基の２つの水酸基が保護され、同時にアスコルビン酸の5,6位の２つの水酸基が保護された物質Aを合成し、これにブロモアセチル化されたトコフェロールと反応させた物質Bを合成し、物質Aと物質Bを結合させた物質Cを合成した後、物質Cの保護基を解除して４つの水酸基に戻す製造工程を含むことを特徴とする、［化１］のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸又はその塩の合成方法。
【請求項４】
物質Aと、物質BをＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦから選択される一種以上の単独叉は混合溶媒に溶解し、塩基としてｔ−ＢｕＯＫの存在下で反応させて物質Cを合成する製造工程を含む、請求項３のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸又はその塩の合成方法。
【請求項５】
下記の一般式［化３］で表される物質Aと、下記の一般式［化４］で表される物質Bを反応させ、下記の一般式［化５］で表される物質Cを合成する製造工程を含むことを特徴とする、［化１］のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸又はその塩の合成方法。式中R１からR４は、水素又は炭化水素基であればよい。式中linker部位は、エステル基、エーテル基、メチレン基、エチレン基から選択される１以上の炭化水素基を含む。
【化３】
2018070509.tif 000017
【化４】
2018070509.tif 000018
【化５】
2018070509.tif 000019
【請求項６】
［化３］が一般式［化６］で表されることを特徴とする［化１］のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸又はその塩の合成方法。
【化６】
2018070509.tif 000020
【請求項７】
［化４］が一般式［化７］で表されることを特徴とする［化１］のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸又はその塩の合成方法。
【化７】
2018070509.tif 000021
【請求項８】
［化５］が一般式［化８］で表されることを特徴とする［化１］のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸又はその塩の合成方法。
【化８】
2018070509.tif 000022
【請求項９】
薬理学的に許容される塩がNナトリウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、鉄、銅の塩、及びアンモニウム塩から選択される単体、又は２つ以上の混合塩から選択される塩である［化１］のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸の塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物に必要とされる栄養素であるビタミンCとビタミンEを同一分子内に持つ新規のトコフェリルアスコルビン酸誘導体とその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）は、ヒトを含む多くの生物において重要な生体内酸化還元反応を媒介する栄養素として知られている水溶性の化合物である。アスコルビン酸（アスコルビンさん、英: ascorbic acid）は、栄養素ビタミンC としてはたらく、ラクトン構造を持つ有機化合物の1種である。分子量は176.13 g/mol。光学活性化合物であり、ビタミンCとして知られるのはL体の方である。そのCAS登録番号は、50-81-7である。
【０００３】
ビタミンＥ（α，β，γ，δ−トコフェロール及びトコトリエノール及びその光学異性体であるＤ及びＬ体）は、ビタミンCと同様にヒトを含む多くの生物において重要な生体内酸化還元反応を媒介する栄養素として知られている脂溶性の化合物である。ビタミンＥとして代表的なα-トコフェロールは、分子量は430.79g/molでありそのCAS登録番号は，59-02-9である。ビタミンC，ビタミンEの両者は、食品添加物の酸化防止剤として、広く使用される。
【０００４】
ビタミンEはトコフェロール類とトコトリエノール類の共同名で、抗酸化機能を持つ脂溶性ビタミンである（非特許文献１及び２）。ビタミンE のうち、α-トコフェロールのバイオアベイラビリティが選択的吸収および代謝とともに最も研究がなされている（非特許文献３）。
α-トコフェロールは、脂質過酸化連鎖反応で生成する脂質ラジカルによる酸化から細胞膜を保護するため、最も重要な脂溶性抗酸化物質である（非特許文献１，４、５、６）。
つまりはフリーラジカル中間体の除去により、それによる成長反応を抑制している。この反応では酸化型である α-トコフェロキシルラジカルが生成するが、アスコルビン酸などにより、元の還元型にリサイクルされる（非特許文献７）。
【０００５】
このため、アスコルビン酸とビタミンEは、その併用により相乗的な効果を発揮する報告が複数存在するため、ビタミンEとビタミンCを同時に併用する試みがなされてきた（非特許文献８、９、１０）。
【０００６】
しかし、ビタミンＣは水溶性であり、ビタミンＥは粘性の高い水飴状の脂溶性である為に、併用使用することは困難であり、ビタミンＥを脂に混ぜて粘度を低下させ乳化などの方法で水に溶かしてビタミンＣと併用する方法が取られたが、両者は強力な還元剤である為に酸化分解されやすく、褐変や異臭の発生、プロオキシダントによる細胞毒性や刺激の問題が発生するという問題があった。安定化させたビタミンＣ誘導体とビタミンＥ誘導体を併用するという方法もあるが、２つの誘導体を同時に添加するにはコスト高になると言う問題と、それぞれの誘導体に側鎖が修飾されている為に一定のビタミン量を確保する為には多くの量を添加しなければならないという問題もあり、異なる２誘導体の安定なｐＨや水に対する溶解性、疎水性がそれぞれ異なるという問題などから混合した製剤に沈殿や分離、力価低下が見られるという問題が発生した。
【０００７】
そこで、ビタミンＣとビタミンＥを一つの誘導体にまとめてしまおうという試みがなされた。ビタミンＣとビタミンＥを結合させた誘導体として、既にビタミンＥとビタミンＣとの水溶性リン酸ジエステル化合物が知られている（特許文献１、２）。
【０００８】
また、ビタミンＣ，Ｅの溶解性を互いに補うものとして、トコフェロール／トコトリフェノール−Ｌ−ビタミンＣ−６−ジカルボン酸ジエステルが報告されている（特許文献３）。また、ビタミンＣとビタミンＥ誘導体として、α−トコフェリールグリセリルビタミンＣが知られている（特許文献４）。さらに、Ｌ−ビタミンＣ−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルが（特許文献５）により開示されている。
【０００９】
しかし、前述のように、ビタミンＥとビタミンＣとの水溶性リン酸ジエステル化合物（特許文献６，７）、及びトコフェロール／トコトリフェノール−Ｌ−ビタミンＣ−６−ジカルボン酸ジエステル（特許文献８）及び、ビタミンＣとビタミンＥ誘導体として、α−トコフェリールグリセリルビタミンＣ（特許文献９）は、エステル結合が強すぎて酵素的に加水分解されにくいためターゲット組織中でビタミンＣを効率的に放出できない。
【００１０】
一方で、Ｌ−ビタミンＣ−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル（特許文献１０）は、エステル結合が弱すぎて、酵素が全く存在しない水中でも速やかに分解される為に誘導体としての効果が十分に発揮できないという問題があった。
【００１１】
即ち、これらの問題は、ビタミンＣ又はビタミンＥ誘導体のエステル構造の酵素的結合力の問題に起因するものであり、ここではリン酸エステルに対する生体酵素分解力に起因する。即ち、生体酵素に対して理想的な安定性と分解性をコントロールできるエステル構造分子が見いだせればこの問題を解決できる。
【００１２】
本発明者等はこの問題を解決する為に、ビタミンＣとの化学結合が弱すぎず、又は強すぎないエステル構造をもつ分子の探索を行い、その結果、アセチルジエステル結合型ビタミンＣ誘導体を最近発明した（特許文献１１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特公平２−４４４７８号公報
【特許文献２】特公平５−２３２７４号公報
【特許文献３】特開昭６２−１８７４７０号公報
【特許文献４】特開平５−３３１１６６号公報
【特許文献５】国際公開第０１／０４１１４号
【特許文献６】特公平２−４４４７８号公報
【特許文献７】特公平５−２３２７４号公報
【特許文献８】特開昭６２−１８７４７０号公報
【特許文献９】特開平５−３３１１６６号公報
【特許文献１０】国際公開第０１／０４１１４号
【特許文献１１】特願２０１４−１８８２１４
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】a b Herrera E, Barbas C (2001). “Vitamin E: action, metabolism and perspectives”. J Physiol Biochem 57 (2): 43-56.
【非特許文献２】Packer L, Weber SU, Rimbach G (1 February 2001). “Molecular aspects of alpha-tocotrienol antioxidant action and cell signalling”. J. Nutr. 131 (2): 369S-73S.
【非特許文献３】a b Brigelius-Flohe R, Traber M (1 July 1999). “Vitamin E: function and metabolism”. FASEB J 13 (10): 1145-55.
【非特許文献４】Traber MG, Atkinson J (2007). “Vitamin E, antioxidant and nothing more”. Free Radic. Biol. Med. 43 (1): 4-15.
【非特許文献５】神林 康弘、人見 嘉哲、日比野 由利 他「抗酸化物質(2)ビタミンE」、『日本予防医学会雑誌』第5巻第1号、日本予防医学会、2010年、 pp.3-9、
【非特許文献６】山内 亮「抗酸化ビタミンの脂質過酸化抑制機構」、『食品・食品添加物研究誌』第215巻第1号、FFIジャーナル編集委員会、2010年、 pp.17-23、
【非特許文献７】Wang X, Quinn P (1999). “Vitamin E and its function in membranes”. Prog Lipid Res 38 (4): 309-36.
【非特許文献８】Vasilyeval IN, Bespalov VG., Release of Extracellular DNA after Administration of Radioprotective Combination of α-Tocopherol and Ascorbic Acid,  Radiats Biol Radioecol. 2015 Sep-Oct;55(5):495-500. Russian.
【非特許文献９】Le Prell CG, Hughes LF, Miller JM., Free radical scavengers vitamins A, C, and E plus magnesium reduce noise trauma., Free Radic Biol Med. 2007 May 1;42(9):1454-63. Epub 2007 Feb 20.
【非特許文献１０】Chepda T, Cadau M, Lassabliere F, Reynaud E, Perier C, Frey J, Chamson A., Synergy between ascorbate and alpha-tocopherol on fibroblasts in culture.Life Sci. 2001 Aug 24;69(14):1587-96.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明者らが近年発明したアセチルジエステル結合型ビタミンＣ誘導体（特許文献１１）は、効果の点では従来の誘導体を遥かに凌駕する優れた結果が得られた。しかし、アセチルジエステル結合型ビタミンＣ誘導体（特許文献１１）の製造法において、５，６−イソピリデン−ビタミンＣと、ハロゲン化アセチルビタミンE化合物をＤＭＦの溶媒に溶解し、塩基として炭酸水素カリウムの存在下で反応させるた場合、ビタミンＥは、アスコルビン酸の主に３位に結合し、一方、主に２位にビタミンＥを結合させる場合は、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦから選択される一種以上の単独叉は混合溶媒に溶解し、塩基としてｔ−ＢｕＯＫの存在下で反応させるものであるが、アスコルビン酸の２位と３位の一方が保護されていない為に合成物の２位及び３位の結合選択性が低く、不純物として、同分子量の異性体が同時に混在してしまうという問題があった。
【００１６】
つまり、アセチルジエステル結合型ビタミンＣ誘導体（特許文献１１）においては、単一物質の純度が工業的生産スケールにおいて充分に高まらないという問題があった。この為、純度を高める為には、多段階の精製行程を実施する必要があり、コストの上昇を招くという問題があった。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
即ち、２位及び３位の選択性を高めるため、アスコルビン酸の保護基の代わりとなる出発物質の検討を行なったところ、グリセリルアスコルビン酸を出発原料とし、以下の方法で合成することにより、この問題が解決できる事を見いだした。
【００１８】
グリセリルアスコルビン酸を出発原料とし、グリセリルアスコルビン酸の、グリセリル基とアスコルビン酸の5,6位を保護した物質Aを合成し、これにブロモアセチル化されたトコフェロールと反応させた物質Bを合成し、物質Aと物質Bを結合させた物質Cを合成した後、物質Cの保護基を解放することにより、高い反応収率で同分子量の異性体を含まないトコフェリルグリセリルアスコルビン酸の合成方法を確立することが可能となった。
【００１９】
本発明は、以下の項目から構成される。
（１）下記の一般式［化１］で表されることを特徴とするトコフェリルグリセリルアスコルビン酸又はその塩。
【００２０】
【化１】
2018070509.tif 000002
【００２１】
（２）下記の一般式［化２］で表されることを特徴とする［化１］のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸又はその塩。
【００２２】
【化２】
2018070509.tif 000003
【００２３】
（３）グリセリルアスコルビン酸を出発原料とし、グリセリルアスコルビン酸の、グリセリル基の２つの水酸基が保護され、同時にアスコルビン酸の5,6位の２つの水酸基が保護された物質Aを合成し、別にブロモアセチル化されたトコフェロールと反応させた物質Bを合成し、物質Aと物質Bを結合させた物質Cを合成した後、物質Cの保護基を解除して４つの水酸基に戻すことを特徴とする、［化１］のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸の合成方法。
（４）物質Aと、物質BをＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦから選択される一種以上の単独叉は混合溶媒に溶解し、塩基としてｔ−ＢｕＯＫの存在下で反応させて物質Cを合成する製造工程を含む、（３）のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸の合成方法。
（５）下記の一般式［化３］で表される物質Aと、下記の一般式［化４］で表される物質Bを反応させ、下記の一般式［化５］で表される物質Cを合成する製造工程を含むことを特徴とする、［化１］のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸の合成方法。
【００２４】
【化３】
2018070509.tif 000004
【００２５】
【化４】
2018070509.tif 000005
【００２６】
【化５】
2018070509.tif 000006
【００２７】
（６）［化３］が一般式［化６］で表されることを特徴とする［化１］のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸の合成方法。
【００２８】
【化６】
2018070509.tif 000007
【００２９】
（７）［化４］が一般式［化７］で表されることを特徴とする［化１］のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸の合成方法。
【００３０】
【化７】
2018070509.tif 000008
【００３１】
（８）［化５］が一般式［化８］で表されることを特徴とする［化１］のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸の合成方法。
【００３２】
【化８】
2018070509.tif 000009
【００３３】
（９）薬理学的に許容される塩がNナトリウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、鉄、銅の塩、及びアンモニウム塩から選択される単体、又は２つ以上の混合塩から選択される塩である［化１］のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸の塩。
【００３４】
本発明の溶媒可溶性炭化水素の溶媒とは、塩化メチレン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦなどの単独溶媒叉は混合溶媒を４０℃に加熱するとき、トコフェロールを１重量％以上溶解可能な溶媒である。従って、本発明の溶媒可溶性炭化水素とは、この溶媒に４０℃で１％重量以上溶解可能な炭化水素化合物である。
【００３５】
ちなみにトコフェロールは、炭化水素、溶媒可溶性炭化水素、ベンゼン環、クロマン環、ベンゾピランのいずれにも該当する。本発明の溶媒可溶性炭化水素が、溶媒に４０℃で１％重量以上溶解しない場合でも、本発明に使用可能であるが、反応効率が低下し製造コストが高騰するため使用が困難となる。
【００３６】
本発明の合成に使用されるビタミンＣとしては、Ｌ−アスコルビン酸叉はその塩がある。本発明の請求項１の薬理学的に許容できる塩とはナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これら以外のアンモニウム塩などの薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであってもよい。また、これらの中から選択される１種叉は２種以上の混合物でもよい。具体的には、Na、K、Al、Mg、Ca、Zn、Fe、Cuなどの金属塩、及びアンモニウム塩が例示される。
【００３７】
ビタミンＥには、複数の種類が存在することが知られているが、本発明に使用できるトコフェロールは、α−トコフェロールであり、これには、旋光性が異なるD型（ｄｅｘｔｒｏ-ｒｏｔａｔｏｒｙ＝右旋性（＋））、及びL型（ｌｅｖｏ-ｒｏｔａｔｏｒｙ＝左旋性（−））のどちらも使用でき、本発明にはどちらの型も使用でき、更にそれらの混合物であるラセミ混合物（ｒａｃ−として表記）やＤＬ型（ＤＬ−として表記）も本発明のトコフェロールとして使用することができる。また、これらの中から選択される１種叉は２種以上の混合物でもよい。
【００３８】
本発明に使用可能なビタミンＥの塩とは、ビタミンＥの持つＨＯ−のＨがナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩に置き換わったものであり、上記以外のアンモニウム塩などの塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであってもよい。また、これらの中から選択される１種叉は２種以上の混合物でもよい。
【００３９】
本名発明のビタミンＣとは、Ｌ−アスコルビン酸とＤ−アスコルビン酸であるが、生物活性の問題からＬ−アスコルビン酸が望ましい。また、これらの中から選択される１種叉は２種以上の混合物でもよい。
【００４０】
本発明のアセチルジエステル構造を持つ化合物は、例えば次の合成法により、またはこれに準じて適宜合成することができる。
【００４１】
ビタミンＣの５，６位の水酸基の保護基としては、以下のイソプロピリデン基に限定されず、例えばベンジリデン基などのアシル基でも可能であるが、イソプロピリデン基が一般的である。これらの保護基は、反応液を酸性とすることにより容易に離脱させることができる。酸性とするにあたっては、例えば塩酸、リン酸、硫酸などの無機酸または酢酸、クエン酸などの有機酸などの一般的な酸性化合物を用いることができる。
【００４２】
成和化成社製造グリセリル-2-アスコルビン酸（製品名：アミトースA2G）をN、N-ジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液に、p-トルエンスルホン酸及び、又は2,2-ジメトキシプロパンを添加し、この混合物をおよそ3時間撹拌しながら反応させる。
【００４３】
この液を、重炭酸ナトリウムなどの中性からアルカリ性の水溶液で中和し、その後酢酸エチルなどの、物質Aの固形物の溶解度が１％以下の溶媒で抽出し、有機層を水などで洗浄し、無水Na2SO4などを加えて、及び又は、真空乾燥機で乾燥させることにより、本発明の請求項記載の請求項５の一般式化３及び請求項６の一般式化６に記載の物質Aの固形物を得る。
【００４４】
窒素雰囲気などの無酸素状態下で、ビタミンＥを塩化メチレン、DMSO，THFの単体又はその混合物など５％重量以上溶解できる溶解溶媒に溶解し、ピリジンなどのアルカリ触媒、酸触媒及び相間移動触媒を必要応じて加え、ブロモアセチルブロミド、tert-ブトキシドカリウムなどのハロゲン化アセチルを加えて撹拌し、本発明の請求項記載の請求項５の一般式化４及び請求項か７の一般式化７で表される物質Bを得る。
【００４５】
これに前記溶解溶媒などを加えて薄め撹拌し、その後室温で3時間撹拌反応した。これに塩化アンモニウム溶液を加えて中和し、その後酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムを必要に応じてこれを濾過等で除去し、真空乾燥させ、本発明の請求項記載の請求項５の一般式化５及び請求項８の一般式化８の物質Cを得る。
【００４６】
この物質Cを、室温下でメタノール，THF，１−プロパノール、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテルなどの単体又はその混合物に溶かし、塩酸を加えた後、1時間、50℃ 付近で反応した。これに重炭酸ナトリウム溶液などで中和し、その後酢酸エチルなどで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4などで乾燥させ、真空乾燥させ、本発明の請求項記載の請求項１の一般式化１及び請求項２の一般式化２記載の本発明のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸を得ることができる。
【００４７】
【化２】
2018070509.tif 000010
【００４８】
このようにして得られた本化合物は、公知の方法により、薬理学的に許容できる塩として得てもよい。塩への変換は、一旦反応液から単離した後に行ってもよく、反応液から単離することなく行ってもよい。
【００４９】
本化合物は、食品や医薬品などビタミンEやビタミンCが効果があるとされる全ての製品に適宜添加することができる。
【発明の効果】
【００５０】
本製造方法により、本発明の本発明のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸は、異性体の存在しない単一物質が高収率で得る事が可能となり、工業生産に置いてコストダウンが可能となり、より広範囲の用途に使用できるようになった。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
次に、製造例、実施例（処方例）及び試験例を掲げ、本発明をさらに具体的に説明するが、これらは単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらは本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。全ての製造例、実施例（処方例）及び試験例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。なお、以下に於いて、部はすべて重量部を、また％はすべて重量％を意味する。
【実施例】
【００５２】
成和化成社製、製品名：アミトースA2Gであるグリセリルアスコルビン酸（0.4 g、1.6ミリモル）をN、N-ジメチルホルムアミド（2ml）に溶解し、この溶液に、p-トルエンスルホン酸（0.016 g、0.08ミリモル）および2,2-ジメトキシプロパン（2ml）を添加し、この混合物を室温で12時間撹拌しながら反応させた。
【００５３】
この液を、重炭酸ナトリウム溶液（pH約7）で中和し、その後酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空乾燥させた。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ （溶出溶媒；ジクロロメタン:メタノール= 90：8）により精製分離し、ジアステレオマー混合物である無色の液体（0.37 g、1.12ミリモル、70％）を物質Aとして得た。
【００５４】
この物質Aを1H NMR で分析したところ以下の結果を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.62 (2H, t, J = 4.0 Hz), 4.46-4.39 (2H, m), 4.38-4.31 (2H, m), 4.27- 3.89 (12H, m), 1.51 (6H, s), 1.46 (6H, s), 1.40 (3H, s, major), 1.39 (3H, s, minor), 1.37 (3H, s, major), 1.35 (3H, s, minor)
【００５５】
この物質Aを13C NMRで分析したところ以下の結果を得た。
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ169.4 (split), 157.9 (split), 122.1 (split), 110.6 (split), 110.3 (split), 74.9, 74.8, 74.0, 72.9 (split), 65.4 (split), 65.2, 26.0 (split), 25.9, 25.5, 25.3 (split)
【００５６】
質量分析装置にて物質Aの分子イオンピークの質量電荷比を求めたところ 分子式C15H21O8 (M-1) としてESI m/z は、329.10であり、モル質量(M-1) の理論値329.13 g/molと極めて一致し、上記の1H NMR及び13C NMRの結果を合わせると、物質Aは以下の本発明の請求項６の［化６］の構造式をもつ化合物であることが確認された。
【００５７】
【化６】
2018070509.tif 000011
【００５８】
次に、一般式［化６］で表される物質A(0.2 g, 0.6 mmol) を氷冷したDMSO:THF＝3:2, 2mlに窒素雰囲気下でtert-ブトキシドカリウム (0.068 g, 0.62 mmol)と5分間撹拌し反応させた後、一般式［化９］で表されるトコフェリル誘導体である物質B (0.32 g, 0.6 mmol) を溶解添加し、その後室温で3時間撹拌反応した。
【００５９】
【化９】
2018070509.tif 000012
【００６０】
これに塩化アンモニウム溶液を加えて中和し、その後酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、必要に応じてこれを濾過等で除去し、真空乾燥させた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ (溶出溶媒：dichloromethane:methanol = 90:4)の条件で精製し、物質Cとして（0.23 g、0.3ミリモル、48％）と構造が未知の化合物を得た。
【００６１】
この物質Cを1H NMR で分析したところ以下の結果を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ5.46 (1H, dd, J = 16.0, 4.0 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 16.0, 4.0 Hz), 4.67 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.48 - 4.31 (3H, m), 4.19 - 4.04 (4H, m), 3.81 - 3.71 (1H, m), 2.62 - 2.55 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.03 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.87 - 1.70 (2H, m), 1.58 - 1.48 (4H, m), 1.47 - 1.17 (26H, m), 1.16 - 1.10 (6H, m), 0.88 - 0.82 (12H, m)
【００６２】
この物質Cを13C NMRで分析したところ以下の結果を得た。
13C NMR (125 MHz, CDCl3) : δ168.2, 166.4, 154.9 (split), 150.0, 139.9, 126.6, 124.9, 123.5, 122.8 (split), 117.8, 110.5, 110.0, 75.4, 75.1, 74.5 (split), 74.1 (split), 72.5, 67.5, 65.9 (split), 65.5, 39.5, 37.6, 37.4, 32.9, 32.8, 31.2, 28.1, 27.0, 26.1, 25.6, 25.4, 24.9, 24.6, 22.8, 22.7, 20.9 (split), 19.9, 19.8, 13.1, 12.3, 11.9
【００６３】
質量分析装置にて本化合物の物質Cの分子イオンピークの質量電荷比を測定したところC46H72O11Na(M+Na)の質量電荷比は、m/z 823.60であり、分子量理論値824.0470 g/molと極めて一致した。上記の1H NMR及び13C NMRの結果を合わせると、本化合物の物質Cは、以下の本発明請求項８の［化８］の構造式をもつ化合物であることが確認された。
【００６４】
【化８】
2018070509.tif 000013
【００６５】
この化合物４(0.09 g, 0.11 mmol)を、室温下でMeOH:THF＝5:2, 2 mlに溶かし、2N HCl (0.1 ml)を加えて1時間、50℃ で反応した。これに重炭酸ナトリウム溶液（pH約７）を加えて中和し、その後酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水Na 2 SO 4で乾燥させ、真空乾燥させた。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ (溶出溶媒： dichloromethane:methanol = 90:5)の条件で精製したところ、無色の液体として請求項１の一般式化１で表される本発明のトコフェリルグリセリルアスコルビン酸である化合物 (0.062 g, 0.086 mmol, 78%)を得た。
【００６６】
以下に1H NMRの測定結果を示す。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ5.64 (1H, dd, J = 15.0, 5.0 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 15.0, 5.0 Hz), 4.82 (1H, s), 4.26-4.19 (1H, m), 4.15-4.09 (1H, m), 4.08-4.02 (1H, m), 4.01-3.93 (1H, m), 3.90-3.83 (1H, m), 3.79-3.65 (3H, m), 3.42 (bs, 1H), 3.18 (bd, 1H), 2.61-2.56 (2H, m), 2.55 (bd, 1H), 2.18 (bs, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.85-1.72 (2H, m), 1.57-1.48 (4H, m), 1.47-1.00 (20H, m), 0.88-0.82 (12H, m)
【００６７】
以下に13C NMRの測定結果を示す。
13C NMR (125 MHz, CDCl3) : δ170.2, 167.5, 156.2 (split), 149.9, 139.7, 126.4, 124.8, 123.4, 122.8 (split), 117.7, 76.0 (split), 75.3, 73.5 (split), 70.5 (split), 69.6, 67.1, 63.2, 63.0 (split), 39.4, 37.5, 37.3, 32.8, 32.7, 31.0, 28.0, 24.8, 24.5, 22.7, 22.6, 20.8 (split), 19.9, 19.8, 13.1, 12.2, 11.9
【００６８】
質量分析装置にて本化合物の分子イオンピークの質量電荷比を求めたところC46H72O11Na (M+Na) としてESI m/z は、 743.39であり、モル質量C40H64O11Naの理論値 743.9193 g/molと極めて一致した。上記の1H NMR及び13C NMRの結果を合わせると、以下の本発明請求項２の［化２］の構造式をもつ化合物であることが確認された。
【００６９】
【化２】
2018070509.tif 000014
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明の化合物であるトコフェリルグリセリルアスコルビン酸は、食品、医薬品など、ビタミンE及びビタミンCが有効であるとして使用される全ての製品に使用することができる。