(57)【要約】      （修正有）【課題】広域スペクトル生物活性を有する抗菌性化合物の提供。【解決手段】細菌のシグナルペプチターゼ（ＳＰａｓｅｓ）の定義された位置で単一のアミノ酸変異によって与えられた抵抗性に打ち勝ち、抗生物質の生物活性の広域スペクトルを示す直鎖ペプチド化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであって；
【化１】
2018135334.tif 000276
式中：
Ｒ１は次のものから選択され：
【化２】
2018135334.tif 000277
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ２５）３、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（２，３−ジヒドロキシベンゼン）、任意に置換したＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル、任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換したＣＨ２−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、
【化３】
2018135334.tif 000278
であり；
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、または−ＣＨ２ＯＨであり；またはＲ５およびＲ２４は、ホウ素原子とともに、５員または６員のホウ素含有環を形成し；
Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｂ（ＯＲ２３）（ＯＲ２４）、または、
【化４】
2018135334.tif 000279
であり；あるいはＲ５およびＲ６は、炭素原子とともに、
【化５】
2018135334.tif 000280
を形成し；
Ｒｘは、Ｈ、任意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲｘおよびＲ２は、窒素原子とともに、任意に置換した窒素含有環を形成し；
Ｒｙは、Ｈ、またはメチルであり；あるいはＲｙおよびＲ５は、窒素原子ととともに、任意に置換した窒素含有環を形成し；
Ｒｚは、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＨ２−ＮＲ１５Ｒ１６、または−（ＣＨ２）２−ＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ７は、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアルケニル、または約１乃至２２の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、アルキル鎖内で又はアルキル鎖末端で、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、または任意に置換した、
【化６】
2018135334.tif 000281
を随意に含み、式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＨＣＨ２、またはＣ≡Ｃであり；
Ｒ８は、単結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１７）−、任意に置換したアリール、または任意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化７】
2018135334.tif 000282
であり；
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、各々独立して、Ｈ、またはメチルであり；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ２２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、または−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；あるいはＲ２３およびＲ２４は、ホウ素原子とともに、任意に置換した５員または６員のホウ素含有環を形成し；
各Ｒ２５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；および
ｑは、０または１である、化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、
【化８】
2018135334.tif 000283
であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８は、単結合であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【化９】
2018135334.tif 000284
であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、または、
【化１０】
2018135334.tif 000285
であることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｎは１であり、ｐが０であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉｂ）の構造を有し、
【化１１】
2018135334.tif 000286
式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ１２は、各々独立して、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、
【化１２】
2018135334.tif 000287
であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【化１３】
2018135334.tif 000288
であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【化１４】
2018135334.tif 000289
であることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは０であることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８は単結合であることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉｃ）の構造を有し；
【化１５】
2018135334.tif 000290
式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ１２は、各々独立して、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、
【化１６】
2018135334.tif 000291
であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【化１７】
2018135334.tif 000292
であることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｑは１であり、Ｒ８は単結合であることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉｄ）の構造を有し；
【化１８】
2018135334.tif 000293
式中、Ｒｚは、ＮＨ２であり；
およびＲ２およびＲ４は、各々独立して、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２であることを特徴とする、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳動物における細菌感染の処置の方法であって、該方法は、哺乳動物に有益な効果を提供するのに十分な頻度で且つ期間、有効な量の請求項１の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２０】
細菌感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、 Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ、 Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ３４５２Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｇｒｏｕｐ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、 Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ． ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓに関係する感染であることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
第２治療薬を投与する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１２年１１月２８日出願の米国仮特許出願第６１／７３０，９２８号、および２０１２年２月１６日出願の米国仮特許出願第６１／５９９，８５１号の利益を主張するものであり、その両方は、それら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
１９４０年代に第１抗生物質抵抗性細菌株が発見されて以来、多くの抗生物質に耐性のある少なくとも１３の菌株が発見されている。Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａによると、１つ以上の薬物に耐性のある細菌は、米国において年間約１００，０００件の病院死の原因であり、ヘルスケアシステムにとって３４０億ドル以上の負担となっている。新しい抗生物質、特に、新しい標的の阻害を介して作用する抗生物質の発見が、緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書には、細菌感染の処置のためなどの、微生物感染の処置のための直鎖ペプチドが記載される。様々な実施形態では、本開示は、細菌感染の処置のためのリポペプチド化合物を提供する。様々な実施形態では、リポペプチド化合物は、細菌中の不可欠なタンパク質である、細菌型１シグナルペプチターゼ（ＳｐｓＢ）の阻害によって作用する。
【０００４】
１つの態様において、本明細書には、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが記載され：
【０００５】
【化１】
2018135334.tif 000002
式中：
Ｒ１は、以下から選択され：
【０００６】
【化２】
2018135334.tif 000003
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ２５）３、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（２，３−ジヒドロキシベンゼン）、任意に置換したＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル、任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換したＣＨ２−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、
【０００７】
【化３】
2018135334.tif 000004
であり、
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、または−ＣＨ２ＯＨであり；またはＲ５およびＲ２４は、ホウ素原子とともに、５員または６員のホウ素含有環を形成し；
Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｂ（ＯＲ２３）（ＯＲ２４）、または以下であり；
【０００８】
【化４】
2018135334.tif 000005
あるいはＲ５およびＲ６は、炭素原子とともに以下を形成し；
【０００９】
【化５】
2018135334.tif 000006
Ｒｘは、Ｈ、任意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲｘおよびＲ２は、窒素原子とともに、任意に置換した窒素含有環を形成し；
Ｒｙは、Ｈまたはメチルであり；あるいはＲｙおよびＲ５は、窒素原子ととともに、任意に置換した窒素含有環を形成し；
Ｒｚは、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＨ２−ＮＲ１５Ｒ１６、または−（ＣＨ２）２−ＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ７は、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアルケニル、または約１乃至２２の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、アルキル鎖内で又はアルキル鎖末端で、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、または任意に置換した、
【００１０】
【化６】
2018135334.tif 000007
を随意に含み、式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＨＣＨ２、またはＣ≡Ｃであり；
Ｒ８は、単結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１７）−、任意に置換したアリール、または任意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００１１】
【化７】
2018135334.tif 000008
であり；
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、各々独立して、Ｈ、またはメチルであり；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ２２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、または−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；あるいはＲ２３およびＲ２４は、ホウ素原子とともに、任意に置換した５員または６員のホウ素含有環を形成し；
各Ｒ２５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり；
ｎは、０または１であり、
ｐは、０または１であり；および
ｑは、０または１である。
【００１２】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が記載され、式中、Ｒ１は、以下である；
【００１３】
【化８】
2018135334.tif 000009
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が記載され、式中、Ｒ８は単結合である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が記載され、式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【００１４】
【化９】
2018135334.tif 000010
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が記載され、式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、または以下である；
【００１５】
【化１０】
2018135334.tif 000011
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が記載され、式中、ｎは１であり、ｐは０である。
【００１６】
別の実施形態では、以下の式（Ｉｂ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物が記載される；
【００１７】
【化１１】
2018135334.tif 000012
式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ１２は、各々独立して、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。
【００１８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が記載され、式中、Ｒ１は、以下である；
【００１９】
【化１２】
2018135334.tif 000013
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物が記載され、式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【００２０】
【化１３】
2018135334.tif 000014
である。またさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物が記載され、式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【００２１】
【化１４】
2018135334.tif 000015
である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物が記載され、式中、ｎは０である。またさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物が記載され、式中、Ｒ８は単結合である。
【００２２】
別の実施形態では、以下の式（Ｉｃ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物が記載され：
【００２３】
【化１５】
2018135334.tif 000016
式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ１２は、各々独立して、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。
【００２４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が記載され、式中、Ｒ１は、以下である；
【００２５】
【化１６】
2018135334.tif 000017
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物が記載され、式中、Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【００２６】
【化１７】
2018135334.tif 000018
である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物が記載され、式中、ｑは１であり；Ｒ８は単結合である。
【００２７】
別の実施形態では、以下の式（Ｉｄ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物が記載され：
【００２８】
【化１８】
2018135334.tif 000019
式中、Ｒｚは、ＮＨ２であり；およびＲ２およびＲ４は、各々独立して、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。
【００２９】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物の水和物または代謝物が記載される。
【００３０】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が記載される。
【００３１】
別の態様では、患者における細菌感染の処置のための薬剤の調製のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグの使用が記載される。
【００３２】
１つの態様では、哺乳動物において細菌感染を処置するための方法が記載され、該方法は、哺乳動物に有益な効果を提供するのに十分な頻度で且つ期間、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。別の実施形態では、細菌感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉ��ｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ３４５２Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｇｒｏｕｐ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓに関係する感染である。
【００３３】
別の実施形態では、細菌感染は、グラム陰性細菌に関係する感染である。別の実施形態では、投与は、局所投与を含む。
【００３４】
さらなる実施形態では、そのような処置を必要とする哺乳動物を処置する方法が記載され、該方法は、哺乳動物に第２治療薬を投与する工程を含む。別の実施形態では、第２治療薬は、ＳｐｓＢ阻害剤ではない。別の実施形態では、第２治療薬は、アミノグリコシド抗生物質、フルオロキノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、マクロライド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、リファンピシン、クロラムフェニコール、フルオラムフェニコール（ｆｌｕｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、コリスチン、ムピロシン、バシトラシン、ダプトマイシン、またはリネゾリドである。別の実施形態では、第２治療薬は、β−ラクタム抗生物質である。別の実施形態では、β−ラクタム抗生物質は、ペニシリン、モノバクタム、セファロスポリン、およびカルバペネムから選択される。さらなる実施形態は、β−ラクタマーゼ阻害剤を投与する工程を含む。
【００３５】
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
＜定義＞
本明細書及び添付の請求項に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の対象を含む。
【００３７】
本明細書に使用されるような用語「約」は、数値または数の範囲に言及するときに、値または範囲におけるある程度の変動、例えば、明示された値または範囲の明示された制限の１０％以内、または５％以内が可能である。
【００３８】
他に明記のない限り、すべての成分パーセントは、重量パーセントとして与えられる。
【００３９】
ポリマーのすべての平均分子量は、別段の定めがない限り、重量平均分子量である。
【００４０】
本明細書で使用されるように、（処置の被験体におけるような）「個体」は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物は、例えば、ヒト；ヒト以外の霊長類、例えば、類人猿および猿；および非霊長類、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヤギ、を含む。非哺乳動物は、例えば、魚および鳥を含む。
【００４１】
用語「疾患」または「障害」または「不調」は、交換可能に使用され、細菌のＳＰａｓｅが、疾患または不調に関係する生化学的な機構で役割を果たし、その結果、酵素に作用することによって治療上有益な効果が達成され得る、疾患または疾病に言及するために使用される。ＳＰａｓｅ「に作用する（Ａｃｔｉｎｇ ｏｎ）」は、ＳＰａｓｅに結合すること及び／又はＳＰａｓｅの生物活性を阻害することを含むことができる。
【００４２】
「有効な量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という表現は、障害を患う個体に対する治療を記載するために使用されるときに、個体の組織においてＳＰａｓｅを阻害するか、さもなければ作用するのに有効である本明細書に記載される化合物の量を指し、ここで障害に関係するＳＰａｓｅは活性であり、そのような阻害または他の作用は、有益な治療効果をもたらすのに十分な程度まで生じる。
【００４３】
本明細書に使用されるような用語「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」は、完全にまたはほぼ完全を意味し；例えば、構成要素が「実質的にない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｆｒｅｅ）」組成物は、どの構成要素も有していないか、または微量であって、組成物の任意の関連する機能特性が、微量であることによる影響を受けないような微量を含んでいるか、または化合物が「実質的に純粋（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｐｕｒｅ）」であり、不純物が取るに足りない量存在するだけである。
【００４４】
本明細書における意味内で「処置すること（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、障害または疾患に関係する症状の緩和、またはそれらの症状のさらなる進行または悪化の阻害、または疾患または障害の予防または予防法、あるいは疾患または障害の治療を指す。同様に、本明細書で使用されるように、化合物の「有効な量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」または「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、全体的または部分的に、障害または疾病に関係する症状を緩和する、またはそれらの症状のさらなる進行または悪化を止める又は遅らせる、あるいは障害または疾病を予防するまたはその予防法を提供する、化合物の量を指す。特に、「治療上有効な量」は、所望の治療結果を達成するための投与量での、およびそのために必要な期間での有効な量を指す。治療上有効な量はまた、治療上有益な効果が、本明細書に記載される化合物の任意の毒性または有害の作用を上回る量である。
【００４５】
「化学的に実現可能な（ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｆｅａｓｉｂｌｅ）」は、有機構造の一般に了解されている規則が違反されない結合配置または化合物を意味し；例えば、特定の状況において、自然に存在しないであろう五価の炭素原子を含むであろう、請求項の定義内の構造は、請求の範囲内にないと理解されるであろう。本明細書に開示される構造は、それらの実施形態のすべてにおいて、「化学的に実現可能な」構造のみを含むように意図され、例えば、可変的な原子または基とともに示される構造において、化学的に実現可能でない任意の詳述された構造は、本明細書に開示される又は主張されるようには意図されない。
【００４６】
置換基、原子または所定の同一性を備える原子、「または単結合」であると明示されるときには、明示された置換基にすぐに隣接する基が、化学的に実現可能な結合構成で直接互いに対して接続される、置換基が「単結合」であるときの構成が言及される。
【００４７】
特定の立体化学または異性体の形態が具体的には示されない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミの形態が意図される。本明細書に記載される化合物は、任意の濃縮の程度で、描写から明白であるような任意のまたはすべての不斉原子での豊富な又は分解された光学異性体を含むことができる。ラセミおよびジアステレオマー両方の混合物は、個々の光学異性体と同様に、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーが実質的にないように分離または合成され得、これらはすべて、本発明の範囲内である。
【００４８】
自然の原子の自然発生の同位体の分布とは異なる分子中に１つ以上の原子の同位体の形態を含むことは、分子の「同位体で標識された形態」として言及される。原子の特異的な同位体の形態が明示されない限り、原子の同位体の形態はすべて、任意の分子の組成物におけるオプションとして含まれる。例えば、分子中の任意の水素原子またはそのセット（ｓｅｔ）は、水素の同位体の形態、即ち、任意の組み合わせでの、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、またはトリチウム（３Ｈ）のいずれにもなり得る。同様に、分子中の任意の炭素原子またはそのセットは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、または１４Ｃなどの、炭素の同位体の形態のいずれにもなり得、あるいは分子中の任意の窒素原子またはそのセットは、１３Ｎ、１４Ｎ、または１５Ｎなどの、窒素の同位体の形態のいずれにもなり得る。分子は、分子を作り上げる成分原子に同位体の形態の任意の組み合わせを含むことができ、分子を形成するあらゆる原子の同位体の形態は、独立して選択される。化合物の多分子のサンプルでは、あらゆる個々の分子が必ずしも同じ同位体組成を有する必要はない。例えば、マクロ的サンプルを作り上げるほんの一部だけの分子が放射性原子を含んでいる、トリチウムまたは１４Ｃと放射性標識されたサンプルにおけるように、化合物のサンプルは、様々な異なる同位体組成を含有する分子を含むことができる。また、人為的に同位体が濃縮される多くの要素それら自体が、１４Ｎおよび１５Ｎ、３２Ｓおよび３４Ｓなどの、自然発生の同位体の形態の混合物であることも理解される。本明細書に詳述されるような分子は、分子中の各位置でそのすべての構成要素の同位体の形態を含むものとして定義される。当該技術分野で周知のように、同位体で標識された化合物は、同位体で標識された前駆体分子の置換以外の、化学合成の通常の方法によって調製され得る。同位体は、放射性標識されていようと安定していようと、原子炉中の前駆体核種の中性子吸収による、サイクロトロン反応による、または質量分析などの同位体的分離による生成などの、当該技術分野で既知の任意の方法によって得られ得る。同位体の形態は、任意の特定の合成経路における使用の必要性に応じて、前駆体に組み込まれる。例えば、１４Ｃおよび３Ｈは、原子炉で生成された中性子を使用して調製され得る。核変換後に、１４Ｃおよび３Ｈは、前駆体分子に組み込まれ、その後、必要に応じてさらに精錬される（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）。
【００４９】
本明細書に使用されるような用語「アミノ保護基」または「Ｎ保護された」は、合成手順の間に望ましくない反応からアミノ基を保護するように意図され、後にアミンを明らかにするために取り除かれ得る、基を指す。一般に使用されるアミノ保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．； Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， （３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９９）に開示される。アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどの、アシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどの、スルホニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチロキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどの、（保護されたアミンによってウレタンを形成する）アルコキシ−カルボニル基またはアリールオキシ−カルボニル基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどの、アラルキル基；およびトリメチルシリルなどの、シリル基、を含む。アミン保護基はまた、アミノ窒素を複素環へと組み込む、フタロイルおよびジチオスクシンイミジル（ｄｉｔｈｉｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ）などの、環式のアミノ保護基を含む。典型的には、アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、ベンジル、Ｆｍｏｃ、ＢｏｃおよびＣｂｚを含む。手元での合成作業のために適切なアミノ保護基を選択し使用することは、当業者の技術内でよく知られている。
【００５０】
本明細書で使用されるような用語「ヒドロキシル保護基」「または「Ｏ保護された」は、合成手順の間に望ましくない反応からＯＨ基を保護するように意図され、後にアミンを明らかにするために取り除かれ得る、基を指す。一般に用いられているヒドロキシル保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．； Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， （３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９９）に開示される。ヒドロキシル保護基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどの、アシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどの、スルホニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチロキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどの、（保護されたアミンによってウレタンを形成する）アシルオキシ基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどの、アラルキル基；およびトリメチルシリルなどの、シリル基、を含む。手元での合成作業のために適切なヒドロキシル保護基を選択し使用することは、当業者の技術内でよく知られている。
【００５１】
一般に、「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、本明細書に定義されるような有機基を指し、その中に含有される水素原子に対する１つ以上の結合は、限定されないが、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）などの、非水素原子；水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボン酸、カルボキシラート、およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基などの基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールのスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基における硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジ化物およびエナミンなどの基における窒素原子；および様々な他の基における他のヘテロ原子、対する１つ以上の結合と置き換えられる。置換された炭素（または他の）原子に結合され得る置換基の限定しない例は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＯＮＯ２、アジド、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｏ（オキソ）、Ｓ（チオノ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’ＳＯＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ」）Ｒ’を含み、ここでＲ’は、水素または炭素ベースの部分であり得、炭素ベースの部分自体は、さらに置換され得る。
【００５２】
置換基は、例えば、ＦまたはＣｌなどの、一価性であるときに、単結合によって置換している原子に結合される。置換基は、二価性であるＯなどの、二価性以上であるときに、１つを超える結合によって置換している原子に結合され得る、即ち、二価の置換基は二重結合によって結合され；例えば、Ｏによって置換されたＣは、カルボニル基、Ｃ＝Ｏを形成し、これは「ＣＯ」、「Ｃ（Ｏ）」、または「Ｃ（＝Ｏ）」としても記載され、ここでＣおよびＯは二重結合される。炭素原子が、二重結合した酸素（＝Ｏ）基によって置換されるときに、酸素置換基は「オキソ」基と称される。ＮＲなどの二価の置換基が炭素原子に二重結合されるときに、結果として生じるＣ（＝ＮＲ）基は、「イミノ」基と称される。Ｓなどの二価の置換基が炭素原子に二重結合されるときに、結果として生じるＣ（＝Ｓ）基は、「チオカルボニル」基と称される。
【００５３】
代替的に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２などの、二価の置換基は、２つの単結合によって２つの異なる炭素原子に接続され得る。例えば、二価の置換基であるＯは、２つの隣接した炭素原子の各々に結合されてエポキシ基を提供し得るか、またはＯは、例えば、シクロヘキシル基の１，４−炭素を架橋して、［２．２．１］−オキサビシクロ系を形成する、隣接した又は隣接していない炭素原子間の、「オキシ」基と称される、架橋エーテル基を形成することができる。さらに、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＲ’２）ｎなどのリンカーによって、あらゆる置換基が炭素または他の原子に結合され得、ここでｎは、１、２、３、またはそれ以上であり、各Ｒ’は独立して選択される。
【００５４】
Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２の基は、炭素原子よりもむしろ、窒素などの１つまたは２つのヘテロ原子に結合され得る。例えば、Ｃ（Ｏ）基が１つの炭素および１つの窒素原子に結合されるときに、結果として生じる基は、「アミド」または「カルボキサミド」と呼ばれる。Ｃ（Ｏ）基が２つの窒素原子に結合されるときに、官能基は尿素と称される。Ｓ（Ｏ）２基が１つの炭素および１つの窒素原子に結合されるときに、結果として生じるユニットは「スルホンアミド」と称される。Ｓ（Ｏ）２基が２つの窒素原子に結合されるときに、結果として生じるユニットは、「スルファミン酸塩」と称される。
【００５５】
置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルの基の他に、他の置換基も同様に、水素原子に対する１つ以上の結合が、炭素原子、または限定されないが、カルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、アミド、イミド、ウレタン、および尿素の基における酸素、およびイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジンおよびニトリルにおける窒素などの、ヘテロ原子に対する、二重結合または三重結合を含む、１つ以上の結合と置き換えられる基を含む。
【００５６】
シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの基などの置換された環状の基はまた、水素原子に対する単結合が、炭素原子に対する単結合と置き換えられる、環および縮合環系を含む。それ故、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの基はまた、本明細書に定義されるような、アルキル、アルケニル、およびアルキニルの基によって置換され得る。
【００５７】
本明細書に使用されるような用語「環系」は、十分に飽和され得る、部分的に不飽和であり得る、十分に不飽和であり得る、または芳香族であり得る、非環状の基、または他の環系、またはその両方によって置換され得る、１つ、２つまたは３つ以上の環を含む部分を意味し、環系が２つ以上の環を含むときに、環は、縮合され得るか、架橋し得るか、またはスピロ環状であり得る。「スピロ環状（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、当該技術分野において周知のように、２つの環が単一の正四面体炭素原子に縮合される構造の種類を意味する。
【００５８】
１つ以上の置換基を含む、本明細書に記載される基のいずれかに関して、もちろん、そのような基が、立体的に非実用的である及び／又は合成的に実現不可能である、いずれの置換または置換パターンも含まないことが理解される。さらに、この開示された主題の化合物は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学的異性体を含む。
【００５９】
本明細書に記載される化合物内の選択された置換基は、再帰的な程度まで存在する。
これに関連して、「再帰的な置換基（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」は、置換基が、それ自体の又は別の置換基（それ自体が第１の置換基を詳述する）の別の例を詳述し得ることを意味する。そのような置換基の再帰的な性質のために、理論上、多数の置換基が任意の与えられた請求項内に存在し得る。薬化学および有機化学の当業者は、そのような置換基の総数が、意図される化合物の望ましい特性によって合理的に限定されることを理解している。そのような特性は、限定されないが、例として、分子量、溶解性またはログＰなどの物理的特性、意図された標的に対する活性などの適用特性、および合成の容易性などの実用特性などを含む。
【００６０】
再帰的な置換基は、開示された主題の意図した態様である。薬化学および有機化学の当業者は、そのような置換基の多様性を理解している。再帰的な置換基が、開示された主題の請求項内に存在する程度まで、総数が上述されるように決定されるはずである。
【００６１】
用語「アルキル」は、１乃至約２０の炭素原子、典型的に１乃至１２の炭素、または幾つかの実施形態では１乃至８の炭素原子である、炭素原子および水素原子のみからなる、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖のラジカル基を指す。直鎖アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチルの基などの、１乃至８の炭素原子を有する基を含む。分枝アルキル基の例は、限定されないが、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピルの基を含む。本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、ｎ−アルキル、イソアルキル、およびアンテイソアルキル（ａｎｔｅｉｓｏａｌｋｙｌ）の基の他に、アルキルの他の分枝鎖形態も包含する。代表的な置換されたアルキル基は、上にリストされる基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲンの基のいずれかによって、１回以上置換され得る。基が「アルキル鎖内に又はアルキル鎖末端で随意に含む」アルキル鎖であるという、本明細書の記載は、部分（ｍｏｉｅｔｙ）が、アルキル鎖の２つのサブユニット間に配置され得るか、または鎖の非置換の末端で配置され得るか、または鎖と鎖の付着部位との間に、例えば、カルボニル、ＮＲ、またはＯの基に配置され得ることを意味している。例えば、アルキルベンゾイル基は、アルキルとカルボニルとの間に配置されたフェニル基を有するアルキル鎖であって、上述の記載に当てはまり；Ｎ−アルキルフェニルカルボキサニド（Ｎ−ａｌｋｙｌｐｈｅｎｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）は、アルキルとアミノカルボニル基との間に配置されたフェニル基を有するアルキル鎖であって、上述の記載に当てはまる。
【００６２】
用語「アルキレン」は、他に明記のない限り、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどの、１乃至６の炭素原子の直鎖の飽和した二価炭化水素ラジカルまたは１乃至６の炭素原子の分枝鎖の飽和した二価炭化水素ラジカルを意味する。
【００６３】
用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏを意味する。
【００６４】
用語「カルボキシ」および「ヒドロキシカルボニル」は、ＣＯＯＨを意味する。
【００６５】
シクロアルキル基は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルの基などの、環状のアルキル基である。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、３乃至約８−１２の環状メンバーを有することができ、一方他の実施形態では、環状の炭素原子の数は、３から４、５、６、または７までの範囲に及ぶ。シクロアルキル基は、限定されないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル（ｃａｍｐｈｅｎｙｌ）、イソカンフェニル（ｉｓｏｃａｍｐｈｅｎｙｌ）、およびカレニル（ｃａｒｅｎｙｌ）の基などの、多環式のシクロアルキル基および限定されないが、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）などの、縮合環をさらに含む。シクロアルキル基はまた、上に定義されるような、直鎖または分枝鎖のアルキル基によって置換される環を含む。代表的な置換されたシクロアルキル基は、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲンの基によって置換され得る、一置換または二回以上置換された、限定されないが、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−または２，６−二置換のシクロヘキシル基、または一置換、二置換、または三置換のノルボルニル基またはシクロヘプチル基であり得る。用語「シクロアルケニル」は、単独でのまたは組み合わせた、環式のアルケニル基を示す。
【００６６】
用語「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、および「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」は、環状構造を示し、ここで環の原子は、シクロアルキル基またはアリール基などの炭素である。幾つかの実施形態では、炭素環は、３乃至８の環状メンバーを有し、一方他の実施形態では、環状の炭素原子の数は、４、５、６、または７である。それに反して他に具体的に示されない限り、炭素環式の環は、多くものＮ−１置換基によって置換され得、ここでＮは、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲンの基、または上にリストされるような他の基を有する炭素環式の環のサイズである。カルボシクリル環は、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、またはアリール環であり得る。カルボシクリルは、単環式または多環式であり得、多環式の各環は、独立して、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、またはアリール環であり得る。
【００６７】
シクロアルキルアルキルとも示される、（シクロアルキル）アルキル基は、アルキル基の水素または炭素の結合が、上に定義されるようなシクロアルキル基に対する単結合と置き換えられる、上に定義されるようなアルキル基である。
【００６８】
アルケニル基は、２つの炭素原子間に存在する少なくとも１つの二重結合以外の、上に定義されるような、直鎖および分枝鎖および環状のアルキル基を含む。したがって、アルケニル基は、２乃至約２０の炭素原子、典型的に２乃至１２の炭素、または幾つかの実施形態では、２乃至８の炭素原子を有する。その例は、とりわけ、限定されないが、ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルを含む。
【００６９】
シクロアルケニル基は、２つの炭素間の少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基を含む。したがって、例えば、シクロアルケニル基は、限定されないが、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキサジエニルを含む。シクロアルケニル基は、３乃至約８−１２の環状メンバーを有することができ、一方他の実施形態では、環状の炭素原子の数は、３から５、６、または７までの範囲に及ぶ。シクロアルキル基は、限定されないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニルの基などの、多環式のシクロアルキル基、および限定されないが、デカリニルなどの、縮合環をさらに含むが、それらが環内に少なくとも１つの二重結合を含むという条件が付く。シクロアルケニル基はまた、上に定義されるような、直鎖または分枝鎖のアルキル基によって置換される環を含む。
【００７０】
（シクロアルケニル）アルキル基は、アルキル基の水素または炭素の結合が、上に定義されるようなシクロアルケニル基に対する単結合と置き換えられる、上に定義されるようなアルキル基である。
【００７１】
アルキニル基は、２つの炭素原子間に存在する少なくとも１つの三重結合以外の、直鎖および分枝鎖のアルキル基を含む。したがって、アルキニル基は、２乃至約２０の炭素原子、典型的に２乃至１２の炭素、または幾つかの実施形態では、２乃至８の炭素原子を有する。その例は、とりわけ、限定されないが、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）を含む。
【００７２】
単独での又は別の用語と組み合わせた用語「ヘテロアルキル」は、他に明示のない限り、明示された数の炭素原子、およびＯ、Ｎ、およびＳから成る群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子から成る、安定した直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し、ここで窒素原子および硫黄原子は、随意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、随意に四級化されてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りと、それが付けられるフラグメントとの間を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に置かれてもよく、ヘテロアルキル基において最遠位の炭素原子に付けられてもよい。その例は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を含む。２つまでのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３などのように、連続的であってもよい。
【００７３】
「シクロヘテロアルキル」環または「ヘテロシクロアルキル」環は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有しているシクロアルキル環である。シクロヘテロアルキル環はまた、下に記載される、「ヘテロシクリル」と称され得る。
【００７４】
単独での又は別の用語と組み合わせた用語「ヘテロアルケニル」は、他に明示のない限り、明示された数の炭素原子、およびＯ、Ｎ、およびＳから成る群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子から成る、安定した直鎖または分枝鎖の単不飽和または二不飽和の炭化水素基を意味し、ここで窒素原子および硫黄原子は、随意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、随意に四級化されてもよい。２つまでのヘテロ原子は、連続的に置かれてもよい。その例は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を含む。
【００７５】
アリール基は、環内にヘテロ原子を含有していない環式の芳香族炭化水素である。したがって、アリール基は、限定されないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル（ｈｅｐｔａｌｅｎｙｌ）、ビフェニル、インダセニル（ｉｎｄａｃｅｎｙｌ）、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニルエニル、ピレニル、ナフタセニル（ｎａｐｈｔｈａｃｅｎｙｌ）、クリセニル、ビフェニレニル（ｂｉｐｈｅｎｙｌｅｎｙｌ）、アントラセニル、およびナフチルの基を含む。幾つかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に約６乃至約１４の炭素を含有している。上に定義されるように、アリール基は、非置換であるか又は置換され得る。代表的な置換されたアリール基は、上にリストされたものなどの炭素または非炭素の基によって置換され得る、一置換または二回以上置換された、限定されないが、２−、３−、４−、５−、または６−置換のフェニルまたは２−８置換のナフチルの基であり得る。
【００７６】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素の結合が、上に定義されるようなアリール基に対する単結合と置き換えられる、上に定義されるようなアルキル基である。代表的なアラルキル基は、ベンジルおよびフェニルエチルの基および４−エチル−インダニルなどの融合した（シクロアルキルアリール）アルキル基を含む。アラルケニル基は、アルキル基の水素または炭素の結合が、上に定義されるようなアリール基に対する単結合と置き換えられる、上に定義されるようなアルケニル基である。
【００７７】
ヘテロシクリル基または用語「ヘテロシクリル」は、３つ以上の環状メンバーを含有している芳香族および非芳香族の環化合物を含み、その１つ以上は、限定されないが、Ｎ、Ｏ、またＳなどのヘテロ原子である。したがって、ヘテロシクリルは、シクロヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり得、多環式であれば、その任意の組み合わせであり得る。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３乃至約２０の環状メンバーを含み、一方で他のそのような基は、３乃至約１５の環状メンバーを有する。Ｃ２−ヘテロシクリルとして指定されるヘテロシクリル基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５−環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を有する６−環などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１つのヘテロ原子を有する５−環、２つのヘテロ原子を有する６−環などであり得る。炭素原子の数にヘテロ原子の数を足すと、環原子の総数と等しくなる。ヘテロシクリル環はまた、１つ以上の二重結合を含むことができる。ヘテロアリール環は、ヘテロシクリル基の実施形態である。句「ヘテロシクリル基」は、縮合した芳香族および非芳香族の基を含むものを含む、環状種を含む。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル（ｂｅｎｚｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）環の系（メチレンジオキシフェニル環系は、両方とも本明細書の意味内のヘテロシクリル基である。該句はまた、限定されないが、キヌクリジル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｙｌ）などのヘテロ原子を含有している多環式の環系を含む。ヘテロシクリル基は、非置換であり得るか、または上に議論されるように置換され得る。ヘテロシクリル基は、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル（ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｙｌ）、アザインドリル（ａｚａｉｎｄｏｌｙｌ）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル（ａｚａｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、チアナフタレニル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、キサンチニル（ｘａｎｔｈｉｎｙｌ）、アデニニル、グアニニル（ｇｕａｎｉｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルの基を含む。代表的な置換されたヘテロシクリル基は、２−、３−、４−、５−、または６−置換される、または上にリストされるものなどの基によって二置換される、一置換または二回以上置換された、限定されないが、ピペリジニルまたはキノリニルの基であり得る。
【００７８】
ヘテロアリール基は、５つ以上の環状メンバーを含有している芳香族環化合物であり、その１つ以上は、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子であり；例えば、ヘテロアリール環は、５乃至約８−１２の環状メンバーを有することができる。ヘテロアリール基は、芳香族電子構造を持つ様々なヘテロシクリル基である。Ｃ２−ヘテロアリールとして指定されたヘテロアリール基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５−環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を有する６−環などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を有する５−環、２つのヘテロ原子を有する６−環などであり得る。炭素原子の数にヘテロ原子の数を足すと、環原子の総数と等しくなる。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルの基などの基を含む。ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、または上に議論されるような基によって置換され得る。代表的な置換されたヘテロアリール基は、上にリストされるものなどの基によって１回以上置換され得る。
【００７９】
アリール基およびヘテロアリール基のさらなる例は、限定されないが、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾル−１−イル、１，２，３−トリアゾル−２−イル、１，２，３−トリアゾル−４−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル、６−ベンズイミダゾリル、７−ベンズイミダゾリル、８−ベンズイミダゾリル）、ベンゾキサゾリル（１−ベンゾキサゾリル、２−ベンゾキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）などを含む。
【００８０】
ヘテロシクロアルキル基は、上に定義されるようなアルキル基の水素または炭素の結合が、上に定義されるようなヘテロシクリル基に対する単結合と置き換えられる、上に定義されるようなアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基は、限定されないが、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドル−２−イルプロピルを含む。
【００８１】
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素または炭素の結合が、上に定義されるようなヘテロアリール基に対する単結合と置き換えられる、上に定義されるようなアルキル基である。
【００８２】
用語「アルコキシ」は、上に定義されるような、シクロアルキル基を含む、アルキル基に接続された酸素原子を指す。直鎖のアルコキシ基の例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを含む。分枝アルコキシの例は、限定されないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどを含む。環式のアルコキシの例は、限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。アルコキシ基は、酸素原子に結合した１乃至約１２−２０の炭素原子を含むことができ、二重結合または三重結合を含むことができ、およびヘテロ原子を含むことができる。例えば、アリルオキシ基は、本明細書の意味内のアルコキシ基である。メトキシエトキシ基もまた、本明細書の意味内のアルコキシ基であり、なぜなら、２つの隣接した構造の原子が、それによって置換されるという関係で、メチレンジオキシ基であるからである。
【００８３】
用語「チオアルコキシ」は、硫黄原子を介して親の分子部分に付けられると事前に本明細書に定義された、アルキル基を指す。
【００８４】
用語「グリコシルオキシオキシ」は、酸素原子を介して親の分子部分に付けられた、グリコシドを指す。
【００８５】
用語「アルコキシカルボニル」は、エステル基として；即ち、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの、カルボニル基を介して親の分子部分に付けられた、アルコキシ基として表わされる。
【００８６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、それら自体が又は別の置換基の一部として、他に明示のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の原子、好ましくは、フッ素、塩素、あるいは臭素を意味する。
【００８７】
「ハロアルキル」基は、モノ−ハロアルキル基、すべてのハロ原子が同じか又は異なるポリーハロアルキル基、およびペル−ハロアルキル基を含み、ここで、すべての水素原子は、フルオロなどのハロゲン原子と置き換えられる。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、１，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロピル、ペルフルオロブチル（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｂｕｔｙｌ）などを含む。
【００８８】
「ハロアルコキシ」基は、モノ−ハロアルコキシ基、すべてのハロ原子が同じか又は異なるポリーハロアルコキシ基、およびペル−ハロアルコキシ基を含み、ここで、すべての水素原子は、フルオロなどのハロゲン原子と置き換えられる。ハロアルコキシの例は、トリフルオロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、１，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロポキシ、ペルフルオロブトキシなどを含む。
【００８９】
ｘ＜ｙである、用語「（Ｃｘ−Ｃｙ）ペルフルオロアルキル」は、最低限のｘ炭素原子および最大限のｙ炭素原子を有するアルキル基を意味し、すべての水素原子は、フッ素原子と置き換えられる。−（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキルが好ましく、−（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキルがより好ましく、−ＣＦ３が最も好ましい。
【００９０】
ｘ＜ｙである、用語「（Ｃｘ−Ｃｙ）ペルフルオロアルキレン」は、最低限のｘ炭素原子および最大限の炭素原子を有するアルキル基を意味し、すべての水素原子は、フッ素原子と置き換えられる。−（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキレンが好ましく、−（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキレンがより好ましく、−ＣＦ２−が最も好ましい。
【００９１】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」は、それぞれ、酸素原子に結合したアリール基、およびアルキル部分で酸素原子に結合したアラルキル基を指す。その例は、限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシを含む。
【００９２】
本明細書に使用されるような用語「アシル」基は、カルボニル部分を含有している基を指し、ここで基は、カルボニル炭素原子を介して結合される。カルボニル炭素原子はまた、アルキル、アリール、アラルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルの基などの一部であり得る、別の炭素原子に結合される。カルボニル炭素原子が水素に結合される特殊な場合では、基は、「ホルミル」基であり、本明細書に使用されるような用語アシル基である。アシル基は、カルボニル基に結合した０乃至約１２−２０の追加の炭素原子を含むことができる。アシル基は、本明細書の意味内で倍二重結合または三重結合を含むことができる。アクリロイル基は、アシル基の例である。アシル基はまた、本明細書の意味内でヘテロ原子を含むことができる。ニコチノイル基（ピリジル−３−カルボニル基）は、本明細書の意味内でアシル基の例である。他の例は、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル、およびアクリロイルの基などを含む。カルボニル炭素原子に結合される炭素原子を含有している基がハロゲンを含有しているときに、基は「ハロアシル」基と称される。その例は、トリフルオロアセチル基である。
【００９３】
用語「アミン」は、例えば、式Ｎ（基）３を有する、第一級、第二級、および第三級のアミンを含み、ここで各基は、独立して、アルキル、アリールなどの、Ｈまたは非Ｈであり得る。アミンは、限定されないが、Ｒ−ＮＨ２、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなどの、各Ｒが独立して選択される、Ｒ２ＮＨ；およびトリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなどの、各Ｒが独立して選択される、Ｒ３Ｎ、を含む。用語「アミン」はまた、本明細書に使用されるようなアンモニウムイオンを含む。
【００９４】
「アミノ」基は、各Ｒが独立して選択される、形態−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋、およびプロトン化することができない−ＮＲ３＋を除く、それぞれのプロトン化した形態の置換基である。したがって、アミノ基によって置換された任意の化合物は、アミンとして見ることができる。本明細書の意味内の「アミノ基」は、第一級、第二級、第三級または第四級のアミノ基であり得る。「アルキルアミノ」基は、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびトリアルキルアミノ基を含む。
【００９５】
「アンモニウム」イオンは、非置換のアンモニウムイオンＮＨ４＋を含むが、別段の定めがない限り、それは、アミンの任意のプロトン化された又は第四級化された形態も含む。したがって、トリメチルアンモニウム塩酸塩および塩化テトラメチルアンモニウムは両方とも、本明細書の意味内でアンモニウムイオン、およびアミンである。
【００９６】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）は、Ｃ−アミド基およびＮ−アミド基、即ち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基をそれぞれ含む。それ故、アミド基は、限定されないが、第一級のカルボキサミド基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）を含む。「カルボキサミド」または「アミノカルボニル」の基は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ２の基であり、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールなどであり得る。
【００９７】
用語「アジド」は、Ｎ３基を指す。「アジ化物（ａｚｉｄｅ）」は、有機のアジ化物であり得るか、またはアジ化物（Ｎ３−）アニオンの塩であり得る。用語「ニトロ」は、有機部分に結合したＮＯ２基を指す。用語「ニトロソ」は、有機部分に結合したＮＯ基を指す。用語、硝酸塩は、有機部分に、または硝酸塩（ＮＯ３−）アニオンの塩に結合したＯＮＯ２基を指す。
【００９８】
用語「ウレタン」（「カルバモイル」または「カルバミル」）は、Ｎ−ウレタン基およびＯウレタン基、即ち、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２基をそれぞれ含む。
【００９９】
用語「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」（または「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」）は、Ｓ−スルホンアミド基およびＮ−スルホンアミド基、即ち、−ＳＯ２ＮＲ２基および−ＮＲＳＯ２Ｒ基）をそれぞれ含む。それ故、スルホンアミド基は、限定されないが、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）を含む。式−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）−によって表わされる有機硫黄構造は、スルホキシイミンを指すと理解され、ここで酸素原子および窒素原子の両方は、２つの炭素原子にも結合される、硫黄原子に結合される。
【０１００】
用語「アミジン」または「アミジノ」は、式−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２の基を含む。典型的に、アミジノ基は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【０１０１】
用語「グアニジン」または「グアニジノ」は、式−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ２の基を含む。
典型的に、グアニジノ基は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【０１０２】
当該技術分野で周知のような「塩」は、対イオンと組み合わせて、イオン形態で、カルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物を含む。例えば、それらのアニオン形態の酸は、金属カチオン、例えばナトリウム、カリウムなどの、カチオンによって；ＮＨ４＋などのアンモニウム塩、またはテトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩を含む、様々なアミンのカチオン、またはトリメチルスルホニウムなどの他のカチオンなどによって塩を形成することができる。「薬学的に許容可能な」または「薬理学的に許容可能な」塩は、ヒトの消費のために認可されているイオンから形成された塩であり、塩化物またはナトリウム塩のように、一般に無毒である。「両性イオン」は、少なくとも２つのイオン化基（１つがアニオンを形成し、もう１つがカチオンを形成し、これは互いにバランスを保つ機能を果たしている）を有する分子中で形成され得るような分子内塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、両性イオンの形態で存在することができる。「両性イオン」は、本明細書の意味内の塩である。本明細書に記載される化合物は、塩の形態をとり得る。用語「塩」は、本明細書に記載される化合物である、遊離酸または遊離塩基の追加の塩を包含する。塩は、「薬学的に許容可能な塩」であり得る。用語「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的適用において有用性を与える範囲で毒性を有する塩を指す。薬学的に許容可能でない塩は、それにもかかわらず、例えば、本開示の化合物の合成、精製または製剤のプロセスにおける有用性などの、本開示の実施における有用性を有する、高度な結晶性などの特性を有し得る。
【０１０３】
適切な薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製されてもよい。無機酸の例は、塩化水素、臭化水素、ヨー化水素、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸を含む。適切な有機酸は、有機酸の、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸およびスルホン酸の種類から選択されてもよく、それらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸（ｐａｍｏｉｃ））、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸を含む。薬学的に許容可能でない酸付加塩の例は、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロ硼酸塩を含む。
【０１０４】
本開示の化合物の適切な薬学的に許容可能な塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、および例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩などの、遷移金属塩を含む金属塩を含む。薬学的に許容可能な塩基付加塩はまた、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどの、塩基性アミンから作られた有機塩を含む。薬学的に許容可能でない塩基付加塩の例は、リチウム塩およびシアン酸塩を含む。薬学的に許容可能でない塩は、薬剤として一般に有用ではないが、そのような塩は、例えば、再結晶によるそれらの精製において、例えば、式（Ｉ）の化合物の合成における中間物として有用であり得る。これらの塩はすべて、例えば、適切な酸または塩基を式（Ｉ）に従う化合物と反応させることによって、式（Ｉ）に従う対応する化合物から従来の手段によって調製され得る。用語「薬学的に許容可能な塩」は、無毒な無機または有機の酸及び／又は塩基付加塩を指し、例えば、Ｌｉｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｄｒｕｇｓ （１９８６）， Ｉｎｔ Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ３３， ２０１−２１７を参照されたい（本明細書に引用によって組み込まれる）。
【０１０５】
「水和物」は、水分子との組成物中に存在する化合物である。組成物は、一水和物または二水和物などのように、化学量論的な量で水を含むことができるか、またはランダムな量で水を含むことができる。本明細書に使用されるように用語「水和物」は、固体形態を指し、即ち、水溶液中の化合物は、水和され得るが、本明細書に使用されるような水和物ではない。
【０１０６】
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が水と置き換えられること取を除いて、類似した組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは、「アルコラート」を形成することができ、これは再び、化学量論的であり得るか、または非化学量論的であり得る。本明細書に使用されるように用語「溶媒和物」は、固体形態し、即ち、水溶液中の化合物は、溶媒和され得るが、本明細書に使用されるような溶媒和物ではない。
【０１０７】
当該技術分野で周知のように、「プロドラッグ」は、患者に投与され得る物質であり、ここで物質は、インビボで酵素などの患者身体内の生物化学物質（ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の作用によって、有効医薬成分に変換される。プロドラッグの例は、カルボン酸基のエステルを含み、これは、ヒトおよび他の哺乳動物の血流において見られるように、内因性のエステラーゼによって加水分解され得る。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、"Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ"， ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５に記載されている。
【０１０８】
さらに、本開示の特徴または態様がＭａｒｋｕｓｈ基に関して記載される場合、当業者は、本明細書に記載された化合物も、それ故、Ｍａｒｋｕｓｈ基の任意の個々のメンバーまたはメンバーの亜群に関して記載されることを認識する。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素から成る群から選択されるように記載されると、臭素であるＸのための請求項および臭素と塩素であるＸのための請求項が十分に記載される。その上、本開示の特徴または態様が、Ｍａｒｋｕｓｈ基に関して記載される場合、当業者は、本開示も、それ故、Ｍａｒｋｕｓｈ基の個々のメンバーまたはメンバーの亜群の任意の組み合わせに関して記載されることを認識する。したがって、例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素から成る群から選択されるように記載され、Ｙが、メチル、エチル、およびプロピルから成る群から選択されるように記載されると、臭素であるＸのための及びメチルであるＹのための請求項が十分に記載される。
【０１０９】
必然的に整数である変数の値、例えば、アルキル基における炭素原子の数または環上の置換基の数が、例えば、０−４の範囲と記載されると、値は、０から４の間の任意の整数であり得る、即ち、０、１、２、３、または４を含み得ることを意味する。
【０１１０】
様々な実施形態では、本発明の方法で使用されるような、化合物または化合物のセットは、上にリストされる実施形態の組み合わせ及び／又はサブの組み合わせに任意のいずれか１つであり得る。
【０１１１】
様々な実施形態では、実施例のいずれかにおいて、または典型的な化合物中に示されるような化合物が提供される。条件は、開示されたカテゴリーまたは実施形態のいずれかに適用され得、ここで他の上記の開示された実施形態または種のいずれか１つまたはそれ以上は、そのようなカテゴリーまたは実施形態から除外され得る。
【０１１２】
本開示は、式（Ｉ）に従う分離された化合物をさらに包含する。表現「分離された化合物」は、式（Ｉ）の化合物の調製物、または式（Ｉ）による化合物の混合物を指し、ここで分離された化合物は、化合物の合成において、使用される試薬及び／又は形成された副産物から分離されている。「分離された」は、調製物が、技術的に純粋である（均質）であることを意味しないが、治療上使用され得る形態で配合するのに十分に純粋であることを意味する。好ましくは、「分離された化合物」は、式（Ｉ）の化合物の調製物または式（Ｉ）による化合物の混合物を指し、これは、総重量の少なくとも１０重量％の量で式（Ｉ）による、指名された化合物または化合物の混合物を含有している。好ましくは、調製物は、総重量の少なくとも５０重量％；より好ましくは、総重量の少なくとも８０重量％；および最も好ましくは少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９８重量％の量で、指名された化合物または化合物の混合物を含有している。
【０１１３】
本明細書に記載される化合物および中間物は、それらの反応混合物から分離され、ろ過、液−液抽出、固相抽出、蒸留、再結晶、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーを含むクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣなどの標準的技術によって精製され得る。
【０１１４】
＜本明細書に記載される化合物における異性および互変異性＞
＜互変異性＞
本開示内で、式（Ｉ）の化合物またはその塩が、互変異性の現象を示し得、それによって、２つの化学化合物は、２つの原子間の水素原子を交換することによって容易な相互転換が可能となり、そのいずれかに対して共有結合を形成することが理解される。互変異性の化合物は、互いに可動平衡で存在するため、同じ化合物の異なる異性体の形態と見なされ得る。本明細書内の式図が、起こり得る互変異性型の１つのみを表わし得ることを理解されたい。しかしながら、本開示が、任意の互変異性型を包含し、式図内で利用されるいずれか１つの互変異性型に単に限定されないことも理解されたい。本明細書内の式図は、起こり得る互変異性型の１つのみを表わし得、本明細書が、グラフで本明細書に示すことが好適である形態だけでなく、描かれるすべての起こり得る化合物の互変異性型を包含することを理解されたい。例えば、互変異性は、波状のラインによって示されるように結合したピラゾリル基によって示され得る。両方の置換基が４−ピラゾリル基と称されるかもしれないが、異なる窒素原子が各構造において水素原子を生み出すことは明らかである。
【０１１５】
【化１９】
2018135334.tif 000020
【０１１６】
そのような互変異性はまた、３−メチル、５−メチル、または３，５−ジメチルピラゾールなどの、置換されたピラゾールとともに生じ得る。互変異性の別の例は、環状の窒素原子に隣接している環状の酸素原子を生み出す複素環式化合物で見られるように、アミド−イミド（環式のときのラクタム−ラクチム）の互変異性である。例えば、以下の平衡は、互変異性の例である：
【０１１７】
【化２０】
2018135334.tif 000021
したがって、１つの互変異性体として本明細書に描写される構造は、もう１つの互変異性体も含むように意図される。
【０１１８】
＜光学異性＞
本開示の化合物が、１つ以上のキラル中心を含有しているときに、化合物が、存在し得、純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態、またはラセミ混合物として分離され得ることが理解される。それ故、本開示は、本明細書に記載される化合物の、任意の起こり得るエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはそれらの混合物を含む。
【０１１９】
キラル中心の存在から結果として生じる異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる、１対の重ねることができない（ｎｏｎ−ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｌｅ）異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは、光学活性であり、即ち、平面偏光の平面を回転させることができる。単一のエナンチオマーはＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムに従って指定される。置換基の優先順位は、より高度な優先順位のランク付けを有する、系統的な手順によって決定されるような、原子量、より高度な原子量に基づいてランク付けされる。一旦４つの基の優先順位のランク付けが決定されると、分子は、最低値にランク付けされた基が観察者から離れて指示されるように配向される。その後、他の基の下への（ｄｅｓｃｅｎｄｉｎｇ）順位序列が、時計回りに進むと、分子は、（Ｒ）と指定され、他の基の下への順位が反時計回りに進むと、分子は（Ｓ）と指定される。模式図１４での例において、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇのランク付けは、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最低値にランク付けされた原子、Ｄは、観察者から離れて配向される。
【０１２０】
【化２１】
2018135334.tif 000022
【０１２１】
本開示は、ジアステレオマーの他に、それらのラセミ体、および分解された、ジアステレオマーとして及びエナンチオマーとして純粋な形態およびその塩を包含するように意図される。ジアステレオマーの対は、標準および逆相のクロマトグラフィー、および結晶化を含む、既知の分離技術によって分解され得る。
【０１２２】
「分離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、分離された異性体は、少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、さらにより好ましくは少なくとも９８重量％、最も好ましくは少なくとも約９９重量％純粋である。
【０１２３】
分離された光学異性体は、周知のキラル分離技術によってラセミ混合物から精製され得る。１つのそのような方法に従って、本明細書に記載される化合物のラセミ混合物、またはそのキラル中間物は、カラムのＤＡＩＣＥＬ（登録商標）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ファミリーの一連のメンバー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｌｔｄ．， Ｔｏｋｙｏ， Ｊａｐａｎ）などの、適切なキラルカラムを使用するＨＰＬＣによって、９９重量％純粋な光学異性体へと分離される。カラムは、製造業者の指示に従って操作される。
【０１２４】
＜回転異性＞
（以下に例証されるような）アミド結合の連結のまわりの制限回転の化学的性質（即ち、Ｃ−Ｎ結合に幾つかの二重結合特徴を与える共鳴（ｒｅｓｏｎａｎｃｅ））によって、個別の回転異性体の種を観察することが可能であり、幾つかの状況下で、そのような種を分離することさえ可能であることが理解される（以下を参照）。アミド窒素上の立体容積（ｓｔｅｒｉｃ ｂｕｌｋ）または置換基を含む、特定の構造要素は、化合物が単一の安定した回転異性体として分離され得る、およびその回転異性体として無制限に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を増強し得ることがさらに理解される。それ故、本開示は、癌または他の増殖性疾患の状態の処置において生物学的に活性な、式（Ｉ）の任意の可能な安定した回転異性体を含む。
【０１２５】
【化２２】
2018135334.tif 000023
【０１２６】
＜位置異性＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、芳香環上に置換基の特定の空間的配置を有しており、これは、化合物の種類によって実証される構造活性の関連性と関連している。しばしば、そのような置換配置は、付番方式によって示されるが；付番方式は、しばしば、異なる環系の間で一貫していない。６員の芳香族系では、空間的配置は、以下に示されるように、１，４−置換に対して「パラ（ｐａｒａ）」、１，３−置換に対して「メタ（ｍｅｔａ）」、および１，２−置換に対して「オルト（ｏｒｔｈｏ）」の共通の呼称によって明示される。
【０１２７】
【化２３】
2018135334.tif 000024
【０１２８】
様々な実施形態では、本発明の化合物中にあるような、また本発明の方法で使用されるような、化合物または化合物のセットは、上にリストされる実施形態の組み合わせ及び／又はサブの組み合わせのいずれか１つであり得る。
【０１２９】
＜化合物＞
１つの態様において、本明細書には、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが記載され：
【０１３０】
【化２４】
2018135334.tif 000025
式中：
Ｒ１は、以下から選択され：
【０１３１】
【化２５】
2018135334.tif 000026
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ２５）３、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（２，３−ジヒドロキシベンゼン）、任意に置換したＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル、任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換したＣＨ２−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、
【０１３２】
【化２６】
2018135334.tif 000027
であり；
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、または−ＣＨ２ＯＨであり；またはＲ５およびＲ２４は、ホウ素原子とともに、５員または６員のホウ素含有環を形成し；
Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｂ（ＯＲ２３）（ＯＲ２４）、あるいは、
【０１３３】
【化２７】
2018135334.tif 000028
であり；あるいはＲ５およびＲ６は、炭素原子とともに以下を形成し；
【０１３４】
【化２８】
2018135334.tif 000029
Ｒｘは、Ｈ、任意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲｘおよびＲ２は、窒素原子とともに、任意に置換した窒素含有環を形成し；
Ｒｙは、Ｈまたはメチルであり；あるいはＲｙおよびＲ５は、窒素原子ととともに、任意に置換した窒素含有環を形成し；
Ｒｚは、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＨ２−ＮＲ１５Ｒ１６、または−（ＣＨ２）２−ＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ７は、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアルケニル、または約１乃至２２の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、アルキル鎖内で又はアルキル鎖末端で、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、または任意に置換した、
【０１３５】
【化２９】
2018135334.tif 000030
を随意に含み、式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＨＣＨ２、またはＣ≡Ｃであり；
Ｒ８は、単結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１７）−、任意に置換したアリール、または任意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０１３６】
【化３０】
2018135334.tif 000031
であり；
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、各々独立して、Ｈ、またはメチルであり；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ２２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、または−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；あるいはＲ２３およびＲ２４は、ホウ素原子とともに、任意に置換した５員または６員のホウ素含有環を形成し；
各Ｒ２５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；および
ｑは、０または１である。
【０１３７】
１つの実施形態では、以下の式（Ｉ’）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが記載され：
【０１３８】
【化３１】
2018135334.tif 000032
式中：
Ｒ１は、以下から選択され：
【０１３９】
【化３２】
2018135334.tif 000033
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ２５）３、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（２，３−ジヒドロキシベンゼン）、任意に置換したＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル、任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換したＣＨ２−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、
【０１４０】
【化３３】
2018135334.tif 000034
であり；
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、または−ＣＨ２ＯＨであり；またはＲ５およびＲ２４は、ホウ素原子とともに、５員または６員のホウ素含有環を形成し；
Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｂ（ＯＲ２３）（ＯＲ２４）、または、
【０１４１】
【化３４】
2018135334.tif 000035
であり；あるいはＲ５およびＲ６は、炭素原子とともに以下を形成し；
【０１４２】
【化３５】
2018135334.tif 000036
Ｒｘは、Ｈ、任意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲｘおよびＲ２は、窒素原子とともに、任意に置換した窒素含有環を形成し；
Ｒｙは、Ｈまたはメチルであり；あるいはＲｙおよびＲ５は、窒素原子ととともに、任意に置換した窒素含有環を形成し；
Ｒｚは、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＨ２−ＮＲ１５Ｒ１６、または−（ＣＨ２）２−ＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ７は、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアルケニル、または約１乃至２２の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、アルキル鎖内で又はアルキル鎖末端で、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、または任意に置換した、
【０１４３】
【化３６】
2018135334.tif 000037
を随意に含み、式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＨＣＨ２、またはＣ≡Ｃであり；
Ｒ８は、単結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１７）−、任意に置換したアリール、または任意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０１４４】
【化３７】
2018135334.tif 000038
であり；
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、各々独立して、Ｈ、またはメチルであり；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ２２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、または−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；あるいはＲ２３およびＲ２４は、ホウ素原子とともに、任意に置換した５員または６員のホウ素含有環を形成し；
各Ｒ２５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；および
ｑは、０または１である。
【０１４５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ１は、以下である；
【０１４６】
【化３８】
2018135334.tif 000039
さらなる実施形態では、Ｒ８は単結合である。別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１４７】
【化３９】
2018135334.tif 000040
である。さらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１４８】
【化４０】
2018135334.tif 000041
である。さらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１４９】
【化４１】
2018135334.tif 000042
である。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物が記載され、式中、ｎは０であり、ｐは０である。別の実施形態では、ｎは０であり、ｐは１である。またさらなる実施形態では、ｎは１であり、ｐは０である。
【０１５０】
さらなる実施形態では、以下の式（Ｉａ）の構造を有する式（Ｉ’）の化合物が記載される；
【０１５１】
【化４２】
2018135334.tif 000043
【０１５２】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物が記載され、式中、Ｒ２は、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＨである。特定の実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。さらなる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物が記載され、式中、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。またさらなる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物が記載され、式中、Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ３である。
【０１５３】
別の実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ１は、以下である；
【０１５４】
【化４３】
2018135334.tif 000044
さらなる実施形態では、Ｒ８は単結合である。別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１５５】
【化４４】
2018135334.tif 000045
である。さらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１５６】
【化４５】
2018135334.tif 000046
である。またさらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、または、
【０１５７】
【化４６】
2018135334.tif 000047
である。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物が記載され、式中、ｎは０であり、ｐは０である。別の実施形態では、ｎは０であり、ｐは１である。またさらなる実施形態では、ｎは１であり、ｐは０である。
【０１５８】
さらなる実施形態では、以下の式（Ｉｂ）の構造を有する式（Ｉ’）の化合物が記載され；
【０１５９】
【化４７】
2018135334.tif 000048
式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ１２は、各々独立して、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。
【０１６０】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物が記載され、式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ１２は、各々、−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物が記載され、式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ１２は、各々、−（ＣＨ２）３ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物が記載され、式中、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）３ＮＨ２であり、およびＲ１２は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物が記載され、式中、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２であり、およびＲ１２は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。
【０１６１】
さらなる実施形態では、以下の式（Ｉｂｂ）の構造を有する式（Ｉ’）の化合物が記載され；
【０１６２】
【化４８】
2018135334.tif 000049
式中、Ｒ５は、−Ｈ、または−ＣＨ３である。
【０１６３】
さらなる実施形態では、以下の式（Ｉｂｂｂ）の構造を有する式（Ｉ’）の化合物が記載され；
【０１６４】
【化４９】
2018135334.tif 000050
式中、Ｒ５は、−Ｈ、または−ＣＨ３である。
【０１６５】
別の実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ１は、以下である；
【０１６６】
【化５０】
2018135334.tif 000051
さらなる実施形態では、Ｒ８は単結合である。別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１６７】
【化５１】
2018135334.tif 000052
である。さらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、
−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１６８】
【化５２】
2018135334.tif 000053
である。またさらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１６９】
【化５３】
2018135334.tif 000054
である。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物が記載され、式中、ｎは０である。またさらなる実施形態では、ｎは１である。
【０１７０】
さらなる実施形態において、以下の式（Ｉｃ）の構造を有する式（Ｉ’）の化合物が記載され；
【０１７１】
【化５４】
2018135334.tif 000055
式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ１２は、各々独立して、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、あるいは−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。
【０１７２】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物が記載され、式中、Ｒ４は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２であり、Ｒ２は、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）であり、およびＲ１２は、−（ＣＨ２）２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物が記載され、式中、Ｒ４は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２であり、Ｒ２は、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）であり、およびＲ１２は、−ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物が記載され、式中、Ｒ４は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ２は、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）であり、およびＲ１２は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物が記載され、式中、Ｒ４は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２であり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２であり、およびＲ１２は、−ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物が記載され、式中、Ｒ４は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２であり、およびＲ１２は、−ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物が記載され、式中、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）２ＮＨ２であり、およびＲ１２は、−（ＣＨ２）２ＮＨ２である。
【０１７３】
さらなる実施形態では、以下の式（Ｉｃｃ）の構造を有する式（Ｉ’）の化合物が記載される；
【０１７４】
【化５５】
2018135334.tif 000056
式中、Ｒ５は、−Ｈ、または−ＣＨ３である。
【０１７５】
別の実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ１は、以下である；
【０１７６】
【化５６】
2018135334.tif 000057
さらなる実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１７７】
【化５７】
2018135334.tif 000058
である。
【０１７８】
さらなる実施形態では、ｑは１であり、Ｒ８は単結合である。
【０１７９】
さらなる実施形態では、以下の式（Ｉｄ）の構造を有する式（Ｉ’）の化合物が記載され；
【０１８０】
【化５８】
2018135334.tif 000059
式中、Ｒｚは、ＮＨ２であり；およびＲ２およびＲ４は、各々独立して、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。
【０１８１】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物が記載され、式中、Ｒ２は、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）であり、Ｒ４は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物が記載され、式中、Ｒ２は、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物が記載され、式中、Ｒ２は、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）３ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物が記載され、式中、Ｒ２は、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。別の実施形態で、式（Ｉｄ）の化合物が記載され、式中、Ｒ２は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２であり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物が記載され、式中、Ｒ２は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２であり、Ｒ４は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物が記載され、式中、Ｒ２は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。
【０１８２】
別の実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ１は、以下である；
【０１８３】
【化５９】
2018135334.tif 000060
さらなる実施形態では、Ｒ８は単結合である。
別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１８４】
【化６０】
2018135334.tif 000061
である。さらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１８５】
【化６１】
2018135334.tif 000062
である。またさらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１８６】
【化６２】
2018135334.tif 000063
である。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物が記載され、式中、ｎは０である。またさらなる実施形態において、ｎは１である。
【０１８７】
さらなる実施形態では、以下の式（Ｉｄｄ）の構造を有する式（Ｉ’）の化合物が記載され；
【０１８８】
【化６３】
2018135334.tif 000064
式中、Ｒ５は、−Ｈ、または−ＣＨ３である。
【０１８９】
別の実施形態では、式（Ｉｄｄ）の化合物が記載され、式中、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１２は、−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉｄｄ）の化合物が記載され、式中、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１２は、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）である。式（Ｉｄ）の前述の化合物の別の実施形態では、Ｒ４が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である化合物が記載される。式（Ｉｄｄ）の前述の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ４が以下である化合物が記載される；
【０１９０】
【化６４】
2018135334.tif 000065
【０１９１】
別の実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ１は、以下である；
【０１９２】
【化６５】
2018135334.tif 000066
さらなる実施形態では、Ｒ８は単結合である。別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１９３】
【化６６】
2018135334.tif 000067
である。さらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、
−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１９４】
【化６７】
2018135334.tif 000068
である。またさらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１９５】
【化６８】
2018135334.tif 000069
である。前述の実施形態のさらなる実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物が記載され、式中、ｎは０である。またさらなる実施形態では、ｎは１である。
【０１９６】
別の実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ１は、以下である；
【０１９７】
【化６９】
2018135334.tif 000070
さらなる実施形態では、Ｒ８は単結合である。別の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１９８】
【化７０】
2018135334.tif 000071
である。さらなる実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０１９９】
【化７１】
2018135334.tif 000072
である。またさらなる実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【０２００】
【化７２】
2018135334.tif 000073
である。
【０２０１】
別の実施形態において、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物が記載され、式中、Ｒｘ及びＲ２は窒素原子と共に、任意に置換した窒素含有環を形成する。更なる実施形態において、式（Ｉｅ）の構造を有する式（Ｉ’）の化合物が記載され：
【０２０２】
【化７３】
2018135334.tif 000074
【０２０３】
式中、Ｒ５は−Ｈ、又は−ＣＨ３である。
【０２０４】
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物が記載され、式中、Ｒ１０とＲ１２は各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）である。
【０２０５】
式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の前述の実施形態の何れかの別の実施形態において、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである化合物が記載される。
【０２０６】
本明細書に記載される別の態様において、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグが記載され：
【０２０７】
【化７４】
2018135334.tif 000075
【０２０８】
式中、
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ１２は各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２、任意に置換したＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル、任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換した−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、又は以下の式であり；
【０２０９】
【化７５】
2018135334.tif 000076
【０２１０】
Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ５はＨ、メチル、エチル、又は−ＣＨ２ＯＨであり；又は、Ｒ５及びＲ２４はホウ素原子と共に、５員環又は６員環のホウ素含有環を形成し；
Ｒ６は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｂ（ＯＲ２３）（ＯＲ２４）、又は以下の式であり；
【０２１１】
【化７６】
2018135334.tif 000077
【０２１２】
ＲｘはＨ、任意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、又は任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；又は、ＲｘとＲ２は窒素原子と共に、任意に置換した窒素含有環を形成し；
ＲｙはＨ又はメチルであり；又は、ＲｙとＲ５は窒素原子と共に、任意に置換した窒素含有環を形成し；
Ｒ７は、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアルケニル、又は約１−２２の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖であり、アルキル鎖内又はアルキル鎖末端にて任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、又は任意に置換した以下の式を任意に含み、
【０２１３】
【化７７】
2018135334.tif 000078
【０２１４】
式中、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＨＣＨ２、又はＣ≡Ｃであり；
Ｒ８は単結合、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、又は任意に置換したヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１４は各々独立して、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ２１は独立して、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ２２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；
Ｒ２３とＲ２４は各々独立して、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；又は、Ｒ２３及びＲ２４はホウ素原子と共に、任意に置換した５員環又は６員環のホウ素含有環を形成し；及び
ｍは０−４である。
【０２１５】
別の実施形態において、式（ＩＩ’）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグが記載され：
【０２１６】
【化７８】
2018135334.tif 000079
【０２１７】
式中、
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ１２は各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２、任意に置換したＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル、任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換した−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、又は以下の式であり；
【０２１８】
【化７９】
2018135334.tif 000080
【０２１９】
Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ５はＨ、メチル、エチル、又は−ＣＨ２ＯＨであり；又は、Ｒ５及びＲ２４はホウ素原子と共に、５員環又は６員環のホウ素含有環を形成し；
Ｒ６は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｂ（ＯＲ２３）（ＯＲ２４）、又は以下の式であり；
【０２２０】
【化８０】
2018135334.tif 000081
ＲｘはＨ、任意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、又は任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；又は、ＲｘとＲ２は窒素原子と共に、任意に置換した窒素含有環を形成し；
ＲｙはＨ又はメチルであり；又は、ＲｙとＲ５は窒素原子と共に、任意に置換した窒素含有環を形成し；
Ｒ７は、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアルケニル、又は約１−２２の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖であり、アルキル鎖内又はアルキル鎖末端にて任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、又は任意に置換した以下の式を任意に含み、
【０２２１】
【化８１】
2018135334.tif 000082
式中、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＨＣＨ２、又はＣ≡Ｃであり；
Ｒ８は単結合、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、又は任意に置換したヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１４は各々独立して、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ２１は独立して、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ２２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；
Ｒ２３とＲ２４は各々独立して、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；又は、Ｒ２３及びＲ２４はホウ素原子と共に、任意に置換した５員環又は６員環のホウ素含有環を形成し；及び
ｍは０−４である。
【０２２２】
更なる実施形態において、式（ＩＩ）又は式（ＩＩ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ８は単結合である。式（ＩＩ）又は式（ＩＩ’）の別の実施形態において、Ｒ２とＲ４は各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、又は以下の式である。
【０２２３】
【化８２】
2018135334.tif 000083
【０２２４】
更なる実施形態において、Ｒ２とＲ４は各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、又は以下の式である。
【０２２５】
【化８３】
2018135334.tif 000084
【０２２６】
また更なる実施形態において、Ｒ２とＲ４は各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、又は以下の式である。
【０２２７】
【化８４】
2018135334.tif 000085
【０２２８】
本明細書に記載される別の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグが記載され：
【０２２９】
【化８５】
2018135334.tif 000086
【０２３０】
式中、
Ｒ２とＲ４は各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２、任意に置換したＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル、任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換した−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、又は以下の式であり；
【０２３１】
【化８６】
2018135334.tif 000087
【０２３２】
Ｒ１２とＲ１３は各々独立して、−Ｈ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２、任意に置換したＣ１−Ｃ８アルキル、又は任意に置換したＣ１−Ｃ８ヘテロアルキルであり；又はＲ１２とＲ１３は、それらが付けられる窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ５はＨ、メチル、エチル、又は−ＣＨ２ＯＨであり；又は、Ｒ５及びＲ２４はホウ素原子と共に、５員環又は６員環のホウ素含有環を形成し；
Ｒ６は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｂ（ＯＲ２３）（ＯＲ２４）、又は以下の式であり；
【０２３３】
【化８７】
2018135334.tif 000088
【０２３４】
ＲｘはＨ、任意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、又は任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；又は、ＲｘとＲ２は窒素原子と共に、任意に置換した窒素含有環を形成し；
ＲｙはＨ又はメチルであり；又は、ＲｙとＲ５は窒素原子と共に、任意に置換した窒素含有環を形成し；
Ｒ７は、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアルケニル、又は約１−２２の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖であり、アルキル鎖内又はアルキル鎖末端にて任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、又は任意に置換した以下の式を任意に含み、
【０２３５】
【化８８】
2018135334.tif 000089
【０２３６】
式中、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＨＣＨ２、又はＣ≡Ｃであり；
Ｒ８は単結合、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、又は任意に置換したヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１４は各々独立して、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１８はＨ又はメチルであり；又はＲ１８とＲ１２は、それらが付けられる原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ２１は独立して、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ２２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；
Ｒ２３とＲ２４は各々独立して、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；又は、Ｒ２３及びＲ２４はホウ素原子と共に、任意に置換した５員環又は６員環のホウ素含有環を形成し；及び
ｍは０−４である。
【０２３７】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ’）の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグが記載され：
【０２３８】
【化８９】
2018135334.tif 000090
【０２３９】
式中、
Ｒ２とＲ４は各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２、任意に置換したＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル、任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換した−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、又は以下の式であり；
【０２４０】
【化９０】
2018135334.tif 000091
【０２４１】
Ｒ１２とＲ１３は各々独立して、−Ｈ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２、任意に置換したＣ１−Ｃ８アルキル、又は任意に置換したＣ１−Ｃ８ヘテロアルキルであり；又はＲ１２とＲ１３は、それらが付けられる窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ５はＨ、メチル、エチル、又は−ＣＨ２ＯＨであり；又は、Ｒ５及びＲ２４はホウ素原子と共に、５員環又は６員環のホウ素含有環を形成し；
Ｒ６は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｂ（ＯＲ２３）（ＯＲ２４）、又は以下の式であり；
【０２４２】
【化９１】
2018135334.tif 000092
【０２４３】
ＲｘはＨ、任意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、又は任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；又は、ＲｘとＲ２は窒素原子と共に、任意に置換した窒素含有環を形成し；
ＲｙはＨ又はメチルであり；又は、ＲｙとＲ５は窒素原子と共に、任意に置換した窒素含有環を形成し；
Ｒ７は、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアルケニル、又は約１−２２の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖であり、アルキル鎖内又はアルキル鎖末端にて任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、又は任意に置換した以下の式を任意に含み、
【０２４４】
【化９２】
2018135334.tif 000093
【０２４５】
式中、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＨＣＨ２、又はＣ≡Ｃであり；
Ｒ８は単結合、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、又は任意に置換したヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１４は各々独立して、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１８はＨ又はメチルであり；又はＲ１８とＲ１２は、それらが付けられる原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ２１は独立して、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ２２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；
Ｒ２３とＲ２４は各々独立して、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；又は、Ｒ２３及びＲ２４はホウ素原子と共に、任意に置換した５員環又は６員環のホウ素含有環を形成し；及び
ｍは０−４である。
【０２４６】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ８は単結合である。更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ２とＲ４は各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、又は−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２である。また更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ２とＲ４は各々独立して、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、又は−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２である。
【０２４７】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが付けられる炭素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成する。更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが付けられている炭素原子と共に、ピロリジン環を形成する。また更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ２とＲ４は各々独立して、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、又は−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２である。
【０２４８】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ１８及びＲ１２は、それらが付けられる原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成する。更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ１８及びＲ１２は、それらが付けられている原子と共に、ピペリジン環を形成する。また更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩ’）の化合物が記載され、式中、Ｒ１３はＨであり、Ｒ２とＲ４は各々独立して−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、又は−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２である。
【０２４９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ７が、約１−２２の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖である化合物が記載される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ７が以下の式である化合物が記載される。
【０２５０】
【化９３】
2018135334.tif 000094
【０２５１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ７が以下の式である化合物が記載される。
【０２５２】
【化９４】
2018135334.tif 000095
【０２５３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ７が以下の式である化合物が記載される。
【０２５４】
【化９５】
2018135334.tif 000096
【０２５５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ５がＨである化合物が記載される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ５がメチルである化合物が記載される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ５が−ＣＨ２ＯＨである化合物が記載される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ６が−Ｂ（ＯＨ）２である化合物が記載される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ６が−Ｂ（ＯＲ２３）（ＯＲ２４）である化合物が記載され、ここで、Ｒ２３及びＲ２４はホウ素原子と共に、任意に置換した５員環又は６員環のホウ素含有環を形成する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ６が以下の式である化合物が記載される。
【０２５６】
【化９６】
2018135334.tif 000097
【０２５７】
式（Ｉ）の前述の実施形態の別の実施形態において、化合物が記載され、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は以下の式であり、
【０２５８】
【化９７】
2018135334.tif 000098
【０２５９】
Ｒ８は単結合であり、Ｒ７は以下の式である。
【０２６０】
【化９８】
2018135334.tif 000099
【０２６１】
式（Ｉ）の前述の実施形態の別の実施形態において、化合物が記載され、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｂ（ＯＨ）２であり、Ｒ８は単結合であり、Ｒ７は以下の式である。
【０２６２】
【化９９】
2018135334.tif 000100
【０２６３】
式（Ｉ）の前述の実施形態の別の実施形態において、化合物が記載され、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は以下の式であり、
【０２６４】
【化１００】
2018135334.tif 000101
【０２６５】
Ｒ８は単結合であり、Ｒ７は以下の式である。
【０２６６】
【化１０１】
2018135334.tif 000102
【０２６７】
式（Ｉ）の前述の実施形態の別の実施形態において、化合物が記載され、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｂ（ＯＨ）２であり、Ｒ８は単結合であり、Ｒ７は以下の式である。
【０２６８】
【化１０２】
2018135334.tif 000103
【０２６９】
式（Ｉ）の前述の実施形態の別の実施形態において、化合物が記載され、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は以下の式であり、
【０２７０】
【化１０３】
2018135334.tif 000104
【０２７１】
Ｒ８は単結合であり、Ｒ７は以下の式である。
【０２７２】
【化１０４】
2018135334.tif 000105
【０２７３】
式（Ｉ）の前述の実施形態の別の実施形態において、化合物が記載され、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｂ（ＯＨ）２であり、Ｒ８は単結合であり、Ｒ７は以下の式である。
【０２７４】
【化１０５】
2018135334.tif 000106
【０２７５】
式（Ｉ）の前述の実施形態の別の実施形態において、化合物が記載され、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は以下の式であり、
【０２７６】
【化１０６】
2018135334.tif 000107
【０２７７】
Ｒ８はヘテロアリールであり、Ｒ７は以下の式である。
【０２７８】
【化１０７】
2018135334.tif 000108
【０２７９】
式（Ｉ）の前述の実施形態の別の実施形態において、化合物が記載され、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｂ（ＯＨ）２であり、Ｒ８はヘテロアリールであり、Ｒ７は以下の式である。
【０２８０】
【化１０８】
2018135334.tif 000109
【０２８１】
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ７が、約１−２２の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖である化合物が記載される。式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ７が以下の式である化合物が記載される。
【０２８２】
【化１０９】
2018135334.tif 000110
【０２８３】
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ７が以下の式である化合物が記載される。
【０２８４】
【化１１０】
2018135334.tif 000111
【０２８５】
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ７が以下の式である化合物が記載される。
【０２８６】
【化１１１】
2018135334.tif 000112
【０２８７】
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ５がＨである化合物が記載される。式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ５がメチルである化合物が記載される。式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ５が−ＣＨ２ＯＨである化合物が記載される。式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ６が−Ｂ（ＯＨ）２である化合物が記載される。式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ６が−Ｂ（ＯＲ２３）（ＯＲ２４）である化合物が記載され、ここで、Ｒ２３及びＲ２４はホウ素原子と共に、任意に置換した５員環又は６員環のホウ素含有環を形成する。式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、Ｒ６が以下の式である化合物が記載される。
【０２８８】
【化１１２】
2018135334.tif 000113
【０２８９】
式（Ｉ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、化合物が記載され、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は以下の式であり、
【０２９０】
【化１１３】
2018135334.tif 000114
【０２９１】
Ｒ８は単結合であり、Ｒ７は以下の式である。
【０２９２】
【化１１４】
2018135334.tif 000115
【０２９３】
式（Ｉ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、化合物が記載され、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｂ（ＯＨ）２であり、Ｒ８は単結合であり、Ｒ７は以下の式である。
【０２９４】
【化１１５】
2018135334.tif 000116
【０２９５】
式（Ｉ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、化合物が記載され、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は以下の式であり、
【０２９６】
【化１１６】
2018135334.tif 000117
【０２９７】
Ｒ８は単結合であり、Ｒ７は以下の式である。
【０２９８】
【化１１７】
2018135334.tif 000118
【０２９９】
式（Ｉ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、化合物が記載され、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｂ（ＯＨ）２であり、Ｒ８は単結合であり、Ｒ７は以下の式である。
【０３００】
【化１１８】
2018135334.tif 000119
【０３０１】
式（Ｉ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、化合物が記載され、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は以下の式であり、
【０３０２】
【化１１９】
2018135334.tif 000120
【０３０３】
Ｒ８は単結合であり、Ｒ７は以下の式である。
【０３０４】
【化１２０】
2018135334.tif 000121
【０３０５】
式（Ｉ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、化合物が記載され、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｂ（ＯＨ）２であり、Ｒ８は単結合であり、Ｒ７は以下の式である。
【０３０６】
【化１２１】
2018135334.tif 000122
【０３０７】
式（Ｉ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、化合物が記載され、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は以下の式であり、
【０３０８】
【化１２２】
2018135334.tif 000123
【０３０９】
Ｒ８はヘテロアリールであり、Ｒ７は以下の式である。
【０３１０】
【化１２３】
2018135334.tif 000124
【０３１１】
式（Ｉ’）の前述の実施形態の別の実施形態において、化合物が記載され、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｂ（ＯＨ）２であり、Ｒ８はヘテロアリールであり、Ｒ７は以下の式である。
【０３１２】
【化１２４】
2018135334.tif 000125
【０３１３】
本明細書に記載される別の態様において、式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグが記載され：
【０３１４】
【化１２５】
2018135334.tif 000126
【０３１５】
式中、
Ｒ１は次のものから選択され：
【０３１６】
【化１２６】
2018135334.tif 000127
【０３１７】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、及びＲ１３は各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ２５）３、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（２，３−ジヒドロキシベンゼン）、任意に置換したＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル、任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換した−ＣＨ２Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、又は以下の式であり；
【０３１８】
【化１２７】
2018135334.tif 000128
【０３１９】
Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ５はＨ、メチル、エチル、又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
ＲｘはＨ、任意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、又は任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；又は、ＲｘとＲ２は窒素原子と共に、任意に置換した窒素含有環を形成し；
ＲｙはＨ又はメチルであり；又は、ＲｙとＲ５は窒素原子と共に、任意に置換した窒素含有環を形成し；
Ｒｚは、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＨ２−ＮＲ１５Ｒ１６、又は−（ＣＨ２）２−ＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ７は、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアルケニル、又は約１−２２の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖であり、アルキル鎖内又はアルキル鎖末端にて任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、又は任意に置換した以下の式を任意に含み、
【０３２０】
【化１２８】
2018135334.tif 000129
【０３２１】
式中、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＨＣＨ２、又はＣ≡Ｃであり；
Ｒ８は単結合、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ１７）−、任意に置換したアリール、又は任意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ９は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、又は以下の式であり；
【０３２２】
【化１２９】
2018135334.tif 000130
【０３２３】
Ｒ１５とＲ１６は各々独立して、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は各々独立して、Ｈ、又はメチルであり；
各Ｒ２１は独立して、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ２２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；
各Ｒ２５は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは０又は１であり；
ｐは０又は１であり；及び
ｑは０又は１である。
【０３２４】
別の実施形態において、式（ＩＶ’）の構造を有する式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグが記載され：
【０３２５】
【化１３０】
2018135334.tif 000131
【０３２６】
式中、
Ｒ１は次のものから選択され：
【０３２７】
【化１３１】
2018135334.tif 000132
【０３２８】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、及びＲ１３は各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ２５）３、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（２，３−ジヒドロキシベンゼン）、任意に置換したＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル、任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換した−ＣＨ２Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、又は以下の式であり；
【０３２９】
【化１３２】
2018135334.tif 000133
【０３３０】
Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ５はＨ、メチル、エチル、又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
ＲｘはＨ、任意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、又は任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；又は、ＲｘとＲ２は窒素原子と共に、任意に置換した窒素含有環を形成し；
ＲｙはＨ又はメチルであり；又は、ＲｙとＲ５は窒素原子と共に、任意に置換した窒素含有環を形成し；
Ｒｚは、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＨ２−ＮＲ１５Ｒ１６、又は−（ＣＨ２）２−ＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ７は、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアルケニル、又は約１−２２の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖であり、アルキル鎖内又はアルキル鎖末端にて任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、又は任意に置換した以下の式を任意に含み、
【０３３１】
【化１３３】
2018135334.tif 000134
【０３３２】
式中、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＨＣＨ２、又はＣ≡Ｃであり；
Ｒ８は単結合、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ１７）−、任意に置換したアリール、又は任意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ９は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、又は以下の式であり；
【０３３３】
【化１３４】
2018135334.tif 000135
【０３３４】
Ｒ１５とＲ１６は各々独立して、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は各々独立して、Ｈ、又はメチルであり；
各Ｒ２１は独立して、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ２２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、又は−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；
各Ｒ２５は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは０又は１であり；
ｐは０又は１であり；及び
ｑは０又は１である。
【０３３５】
別の態様において、次のものから選択される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグが記載される。
【０３３６】
【化１３５】
2018135334.tif 000136
【０３３７】
【化１３６】
2018135334.tif 000137
【０３３８】
【化１３７】
2018135334.tif 000138
【０３３９】
【化１３８】
2018135334.tif 000139
【０３４０】
別の実施形態において、次のものから選択される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグが記載される。
【０３４１】
【化１３９】
2018135334.tif 000140
【０３４２】
【化１４０】
2018135334.tif 000141
【０３４３】
【化１４１】
2018135334.tif 000142
【０３４４】
【化１４２】
2018135334.tif 000143
【０３４５】
【化１４３】
2018135334.tif 000144
【０３４６】
別の実施形態において、次のものから選択される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグが記載される。
【０３４７】
【化１４４】
2018135334.tif 000145
【０３４８】
【化１４５】
2018135334.tif 000146
【０３４９】
【化１４６】
2018135334.tif 000147
【０３５０】
【化１４７】
2018135334.tif 000148
【０３５１】
【化１４８】
2018135334.tif 000149
【０３５２】
【化１４９】
2018135334.tif 000150
【０３５３】
【化１５０】
2018135334.tif 000151
【０３５４】
【化１５１】
2018135334.tif 000152
【０３５５】
【化１５２】
2018135334.tif 000153
【０３５６】
【化１５３】
2018135334.tif 000154
【０３５７】
【化１５４】
2018135334.tif 000155
【０３５８】
【化１５５】
2018135334.tif 000156
【０３５９】
【化１５６】
2018135334.tif 000157
【０３６０】
【化１５７】
2018135334.tif 000158
【０３６１】
別の態様において、水和物、又は前述の化合物の何れかを含む代謝物質が記載される。
【０３６２】
別の態様において、薬学的に許容可能な賦形剤と共に前述の化合物の何れかを含む医薬組成物が記載される。
【０３６３】
本明細書に記載される別の態様において、患者の細菌感染の処置のための薬物の製造における、本明細書に記載される化合物の使用が記載される。
【０３６４】
別の態様において、処置を必要とする哺乳動物を処置する方法が記載され、該方法は、哺乳動物に有益効果を提供するのに十分な頻度又は持続時間で、前述の化合物の何れかの抗菌性の効果的な量を哺乳動物に投与する工程を含む。更なる実施形態において、バクテリア感染の病原細菌の種は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ３４５２Ａ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｇｒｏｕｐ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、又はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓに関する感染である。別の実施形態において、細菌感染は、グラム陰性細菌に関する感染である。更なる実施形態において、細菌感染は、グラム陽性細菌に関する感染である。別の実施形態において、哺乳動物は、ａｒｙｌｏｍｙｃｉｎ  Ａ２による処置に耐性のある、バクテリア関連の感染を有する。
【０３６５】
別の態様において、処置を必要とする哺乳動物を処置する方法が記載され、該方法は、ａｒｙｌｏｍｙｃｉｎ  Ａ及び／又はａｒｙｌｏｍｙｃｉｎ  Ｂ及び／又は前述の化合物の何れかを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、感染は、１０のアミノ酸Ｎ末端内にプロリン残留物がないシグナルペプチターゼをシグナルペプチターゼ触媒セリンに発現する細菌種を含む。更なる実施形態において、細菌種は、５乃至７のアミノ酸Ｎ末端内にプロリン残留物がないＳＰａｓｅ酵素を、ＳＰａｓｅ触媒セリンにコード化する又は発現する。別の実施形態において、バクテリア感染は、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｌｕｔａｍｉｃｕｍ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｒｎｏｓｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｈｎｉｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｎｏｖｏｂｉｏｓｅｐｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｒａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、及び／又はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｍｏｎｉａｅに関する感染を含む。別の実施形態において、細菌感染は、グラム陰性細菌に関する感染である。別の実施形態において、投与は局所投与を含む。
【０３６６】
別の態様において、処置を必要とする哺乳動物を処置する方法が記載され、該方法は、前述の化合物の何れか１つ又は任意の組み合わせを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、感染は、１０のアミノ酸Ｎ末端内にプロリン残留物がないシグナルペプチターゼをシグナルペプチターゼ触媒セリンに発現する細菌種を含む。更なる実施形態において、細菌種は、５乃至７のアミノ酸Ｎ末端内にプロリン残留物がないＳＰａｓｅ酵素を、ＳＰａｓｅ触媒セリンにコード化する又は発現する。別の実施形態において、バクテリア感染は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｐｉｔｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｐｒａｅ、及び／又はＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓに関する感染である。
【０３６７】
更なる実施形態において、処置を必要とする哺乳動物を処置する方法が記載され、該方法は、処置の前述の方法の何れかに対する第２薬剤を哺乳動物に投与する工程を含む。別の実施形態において、第２薬剤は非ａｒｙｌｏｍｙｃｉｎ抗生物質である。別の実施形態において、非ａｒｙｌｏｍｙｃｉｎ抗生物質は、アミノ配糖体抗生物質、フルオロキノロン抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セファロスポリン抗生物質、マクロライド抗生物質、糖ペプチド抗生物質、リファンピシン、クロラムフェニコール、ｆｌｕｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ、コリスチン、ムピロシン、バシトラシン、ダプトマイシン、又はリネゾリドである。
【０３６８】
１つの実施形態において、細菌感染の処置に有用な抗生物質活性を表示する、本明細書に記載の化合物が記載され、細菌感染は、ほんの一例であるが、Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅ．  ｆａｅｃａｌｉｓ，  Ｅ．  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｂ．  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、及びＥ．  ｃｏｌｉ（メチシリン耐性のＳ．  ａｕｒｅｕｓ  （ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性のＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．（ＶＲＥ）、多剤耐性のＥ．  ｆａｅｃｉｕｍ、マクロライド耐性のＳ．  ａｕｒｅｕｓ及びＳ．  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、並びにリネゾリド耐性のＳ．  ａｕｒｅｕｓ及びＥ．  ｆａｅｃｉｕｍなどの多くの既知の抗生物質に耐性のある種を含む）の様々な株などである。
【０３６９】
＜メチシリン耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ＞
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  （Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ）、球状の細菌は、感染症の最も共通の原因である。Ｓ．  ａｕｒｅｕｓは、ざ瘡、膿痂疹、おでき、蜂巣炎毛包炎、フルンケル、カルブンケル、熱傷様皮膚症候群、膿瘍などの小規模な皮膚感染から、肺炎、髄膜炎、骨髄炎心内膜炎、トキシックショック症候群、及び敗血症などの生死にかかわる疾患までに及ぶ病気を引き起こすと知られてきた。さらに、Ｓ．  ａｕｒｅｕｓは、手術後の創傷感染を頻繁に引き起こす院内感染の最多の共通の原因の１つである。
【０３７０】
ペニシリン耐性のＳ．  ａｕｒｅｕｓによって引き起こされた感染を処置するために、メチシリンが１９５０年代後半に導入された。Ｓ．  ａｕｒｅｕｓの分離物がメチシリンに対する獲得抵抗性を有していたことが、以前に報告された（メチシリン耐性のＳ．  ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ）。メチシリン耐性遺伝子（ｍｅｃＡ）は、感受性の株に存在しないメチシリン耐性ペニシリン結合タンパク質をコード化する。ｍｅｃＡは、４つの形態が大きさと遺伝組成において異なると記載された転移遺伝因子、ブドウ球菌性のカセット染色体ｍｅｃ（ＳＣＣｍｅｃ）上で運ばれる。メチシリン耐性ペニシリン結合タンパク質は、β−ラクタム系抗生物質に対する抵抗性を可能にし、ＭＲＳＡ感染症の間にそれらの臨床用途を除去する。
【０３７１】
１つの態様における、耐性菌を有する被験体を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、又はプロドラッグを被験体に投与する工程を含む。１つの実施形態において、細菌はグラム陽性細菌である。別の実施形態において、グラム陽性細菌はＳ．  ａｕｒｅｕｓである。更なる実施形態において、Ｓ．  ａｕｒｅｕｓは、β−ラクタム抗生物質に耐性がある又は抵抗性がある。また更なる実施形態において、β−ラクタム抗生物質は、ペニシリンのクラスに属する。更なる実施形態において、β−ラクタム抗生物質はメチシリンである。また別の実施形態において、被験体は、メチシリン耐性のＳ．  ａｕｒｅｕｓ細菌を有する。１つの実施形態において、β−ラクタム抗生物質はフルクロキサシリンである。別の実施形態において、ジクロキサシリン耐性の細菌を有する被験体を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、又はプロドラッグを被験体に投与する工程を含み、ここで、被験体はジクロキサシリンに抵抗性がある。本明細書にはまた、メチシリン耐性の細菌を有する被験体を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、又はプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、被験体は、メチシリン耐性の細菌を有すると定められた。１つの実施形態において、被験体はメチシリン耐性の細菌についてスクリーンされる。別の実施形態において、被験体のスクリーニングは、鼻の培養物を介して行なわれる。更なる実施形態において、メチシリン耐性の細菌は、被験体の鼻孔を拭き取り、細菌を分離することにより検知される。別の実施形態において、リアルタイムＰＣＲ及び／又は量的ＰＣＲが、被験体がメチシリン耐性の細菌を有するか否かを決定するために利用される。
【０３７２】
１つの実施形態において、第１世代のセファロスポリン耐性の細菌を有する被験体を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）又は（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩ’）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、又はプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、被験体は第１世代のセファロスポリンに抵抗性がある。１つの実施形態において、細菌は、第１世代のセファロスポリンに耐性がある。更なる実施形態において、細菌は、セファセトリルに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、セファドロキシルに耐性がある。また別の実施形態において、細菌は、セファレキシンに耐性がある。１つの実施形態において、細菌は、セファログリシンに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、セファロニウムに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、セファロリジンに耐性がある。また別の実施形態において、細菌は、セファロチンに耐性がある。更なる実施形態において、細菌は、セファピリンに耐性がある。また更なる実施形態において、細菌は、セファトリジンに耐性がある。１つの実施形態において、細菌は、セファザフルに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、セファザドンに耐性がある。また別の実施形態において、細菌は、セファゾリンに耐性がある。更なる実施形態において、細菌は、セフラジンに耐性がある。また更なる実施形態において、細菌は、セフロキサジンに耐性がある。１つの実施形態において、細菌は、セフテゾルに耐性がある。
【０３７３】
１つの実施形態において、第２世代のセファロスポリン耐性の細菌を有する被験体を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）又は（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩ’）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、又はプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、被験体は第２世代のセファロスポリンに抵抗性がある。別の実施形態において、細菌は、第２世代のセファロスポリンに耐性がある。更なる実施形態において、細菌は、セファクロルに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、セファザドンに耐性がある。また別の実施形態において、細菌は、セフプロジルに耐性がある。１つの実施形態において、細菌は、セフロキシムに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、セフゾナムに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、セフメタゾールに耐性がある。また別の実施形態において、細菌は、セフォテタンに耐性がある。更なる実施形態において、細菌は、セホキシチンに耐性がある。
【０３７４】
１つの実施形態において、第３世代のセファロスポリン耐性の細菌を有する被験体を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、又はプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、被験体は第３世代のセファロスポリンに抵抗性がある。別の実施形態において、細菌は、第３世代のセファロスポリンに耐性がある。更なる実施形態において、細菌は、セフカペンに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、セフダロキシムに耐性がある。また別の実施形態において、細菌は、セフジニルに耐性がある。１つの実施形態において、細菌は、セフジトレンに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、セフィキシムに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、セフメノキシムに耐性がある。また別の実施形態において、細菌は、セフォジジムに耐性がある。更なる実施形態において、細菌は、セフォタキシムに耐性がある。また更なる実施形態において、細菌は、セフピミゾールに耐性がある。１つの実施形態において、細菌は、セフポドキシムに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、セフテラムに耐性がある。また別の実施形態において、細菌は、セフチブテンに耐性がある。更なる実施形態において、細菌は、セフチオフルに耐性がある。また更なる実施形態において、細菌は、セフチオレンに耐性がある。１つの実施形態において、細菌は、セフチゾキシムに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、セフトリアキソンに耐性がある。また別の実施形態において、細菌は、セホペラゾンに耐性がある。また更なる実施形態において、細菌は、セフタジジムに耐性がある。
【０３７５】
１つの実施形態において、第４世代のセファロスポリン耐性の細菌を有する被験体を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、又はプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、被験体は第４世代のセファロスポリンに抵抗性がある。別の実施形態において、細菌は、第４世代のセファロスポリンに耐性がある。更なる実施形態において、細菌は、セフクリジンに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、セフェピムに耐性がある。また別の実施形態において、細菌は、セフルプレナムに耐性がある。１つの実施形態において、細菌は、セフォセリスに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、セフォゾプランに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、セフピロムに耐性がある。また別の実施形態において、細菌は、セフキノムに抵抗性がある。
【０３７６】
１つの実施形態において、カルバペネム耐性の細菌を有する被験体を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、又はプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、被験体はカルバペネムに抵抗性がある。別の実施形態において、細菌は、カルバペネムに耐性がある。更なる実施形態において、細菌は、イミペネムに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、メロペネムに耐性がある。また別の実施形態において、細菌は、エルタペネムに耐性がある。１つの実施形態において、細菌は、ファロペネムに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、ドリペネムに耐性がある。別の実施形態において、細菌は、パニペネムに耐性がある。また別の実施形態において、細菌は、ビアペネムに耐性がある。
【０３７７】
＜バンコマイシン中間体及びバイコマイシン耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ＞
バンコマイシン中間体Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ及びバイコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓは、バンコマイシン処置に抵抗性がある抗菌耐性のＳｔａｐｈ  ｂａｃｔｅｒｉａの特異的な種である。バンコマイシンＭＩＣが４−８μｇ／ｍＬであるＳ．  ａｕｒｅｕｓ分離体はバンコマイシン中間体として分類され、バンコマイシンＭＩＣが≧１６μｇ／ｍＬである分離体は、バンコマイシン耐性として分類される（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／ＮＣＣＬＳ．  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ．  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．  Ｍ１００−Ｓ１６．  Ｗａｙｎｅ，  ＰＡ：  ＣＬＳＩ，  ２００６）。
【０３７８】
本明細書で使用されるように、用語「最小阻害濃度」（ＭＩＣ）は、インビトロで細菌性の分離物の増殖を阻害するのに必要な抗生物質の最低の濃度を指す。抗生物質のＭＩＣを決定する共通の方法は、後に対象の細菌性の分離物と共に接種処置される抗生物質の連続希釈を含む、様々なチューブを調製することである。抗生物質のＭＩＣは、濁度を示さない最低の濃度によりチューブから決定される（増殖なし）。
【０３７９】
１つの態様において、細菌性感染症を有する被験体を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、又はプロドラッグを被験体に投与する工程を含み、ここで、細菌感染症はバンコマイシン中間体のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌を含む。１つの実施形態において、バンコマイシン中間体のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌は、約４乃至約８μｇ／ｍＬの間のＭＩＣを有する。別の実施形態において、バンコマイシン中間体のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌は約４μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。また別の実施形態において、バンコマイシン中間体のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌は約５μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。更なる実施形態において、バンコマイシン中間体のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌は約６μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。また更なる実施形態において、バンコマイシン中間体のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌は約７μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。１つの実施形態において、バンコマイシン中間体のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌は約８μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。
【０３８０】
別の態様において、細菌性感染症を有する被験体を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、又はプロドラッグを被験体に投与する工程を含み、ここで、細菌感染症はバイコマイシン耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌を含む。１つの実施形態において、バイコマイシン耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌は約１６μｇ／ｍＬの間のＭＩＣを有する。別の実施形態において、バイコマイシン耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌は約≧１６μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。また別の実施形態において、バイコマイシン耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌は約２０μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。更なる実施形態において、バイコマイシン耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌は約２５μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。
【０３８１】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物によって処置される疾病は、限定されないが、心内膜炎、骨髄炎、髄膜炎（ｎｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）、皮膚と皮膚組織の感染、尿生殖器管感染症、膿瘍、及び壊死性の感染を含む。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、糖尿病性足感染、褥創、熱傷部感染、動物又はヒトの咬傷感染、相乗的な壊死性壊疽、壊死性筋膜炎、腸の障壁のブリーチングに関連する腹腔内感染、腸の障壁のブリーチングに関連する骨盤内感染、吸引性肺炎、及び術後創感染などの疾病を処置するために使用される。別の実施形態において、本明細書に列挙された疾病は、ＶＩＳＡ及び／又はＶＲＳＡの存在により引き起こされ、それを含み、又はそれを結果としてもたらす。
【０３８２】
＜バンコマイシン耐性のＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ＞
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉは通常、ヒトの腸、及び女性生殖管に存在し、大抵は環境において見出される細菌である。これら細菌は時に感染を引き起こす。幾つかの場合、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉは、バンコマイシンに耐性があるようになった（バンコマイシン耐性のＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ又はＶＲＥとしても知られる）。バンコマイシンに対する抵抗性の共通の形態は、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａの代わりにＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌａｃを組み込むためにペプチドグリカン前駆体を配向するタンパク質をコード化する遺伝子のセットの獲得に関係する、腸内球菌の株に生じる。腸球菌によって示される６つの異なるタイプのバンコマイシン抵抗性は次のとおりである：Ｖａｎ−Ａ、Ｖａｎ−Ｂ、Ｖａｎ−Ｃ、Ｖａｎ−Ｄ、Ｖａｎ−Ｅ、及びＶａｎ−Ｆ。幾つかの場合、Ｖａｎ−Ａ  ＶＲＥは、バンコマイシン及びテイコプラニンの両方に耐性があり、一方で他の場合、Ｖａｎ−Ｂ  ＶＲＥはバンコマイシンに耐性があるが、テイコプラニンに敏感である；更なる場合において、Ｖａｎ−Ｃは、バンコマイシンに部分的に耐性があり、テイコプラニンに敏感である。
【０３８３】
１つの態様において、バンコマイシン耐性の腸球菌を有する被験体を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、又はプロドラッグを被験体に投与する工程を含み、ここで、腸球菌はバンコマイシンに対する抵抗性を進行した。１つの実施形態において、被験体は、持続時間でバンコマイシンにより以前に処置された。別の実施形態において、被験体は入院していた。また別の実施形態において、被験体は、集中治療室、或いは癌又は移植の病棟において患者などの、弱まった免疫系を有する。更なる実施形態において、被験体は、例えば腹部又は胸部の外科手術などの外科手術手順を受けた。また更なる実施形態において、被験体はＶＲＥに侵された。１つの実施形態において、被験体は、感染が進行するような医療デバイスを有する。別の実施形態において、医療デバイスは、尿道カテーテル又は中心静脈（ＩＶ）カテーテルである。
【０３８４】
別の実施形態において、バンコマイシン耐性の腸球菌を有する被験体を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、ここで、腸球菌はＶａｎ−Ａ抵抗性を有する。
【０３８５】
別の実施形態において、バンコマイシン耐性の腸球菌を有する被験体を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、ここで、腸球菌はＶａｎ−Ｂ抵抗性を有する。
【０３８６】
別の実施形態において、バンコマイシン耐性の腸球菌を有する被験体を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグを被験体に投与する工程を含み、ここで、腸球菌はＶａｎ−Ｃ抵抗性を有する。
【０３８７】
＜投与及び医薬組成物＞
本明細書に記載の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容可能な担体と共に処方される、本明細書に記載の化合物（即ち、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の何れかの化合物）の治療上効果的な量を含む。本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な担体」は、非毒性で不活性の固形物、半固形物、又は液体の充填剤、希釈剤、カプセル化物質、又は任意の種類の製剤補助剤を意味する。薬学的に許容可能な担体として機能し得る物質の幾つかの例は、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐薬のワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油などの油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油及び大豆油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張の食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、同様に、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒な適合性の滑沢剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味剤及び芳香剤、防腐剤および抗酸化剤を含み、これらはまた、処方する人の判断によって組成物中に存在し得る。本明細書に記載される医薬組成物は、経口、直腸、非経口、槽内に、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、又は滴剤などによる）、頬側に、又は経口或いは鼻内のスプレーとして、或いは吸入用の液体のエアロゾル又は乾燥粉末製剤として、ヒト及び他の動物に投与され得る。
【０３８８】
経口投与のための液体の剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体の剤形は随意に、例えば、水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚、オリーブ、カスター、及び胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤などの、当該技術分野で一般的に使用される不活性の賦形剤、並びにそれらの組み合わせを含み得る。不活性の賦形剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、調味料、及び芳香剤などのアジュバントを含み得る。
【０３８９】
注射可能な製剤、例えば、無菌の注射可能な水溶性又は油性の懸濁液は随意に、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って調剤され得る。無菌の注射可能な製剤は随意に、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液である。随意に利用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張食塩水がある。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁培地として従来使用される。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の穏やかな不揮発性油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製において使用される。
【０３９０】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、又は、使用前に滅菌水或いは他の無菌注射可能な培地に溶解される又は分散され得る、無菌の固形物の組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０３９１】
薬物の効果を延長するために、皮下又は筋肉の注射からの薬物の吸収を遅くすることが、大抵は望ましい。これは、貧しい水可溶性を備える結晶又は無定形の物質の液体懸濁液の使用によって随意に達成される。その後、薬物の吸収率は、結晶の大きさ及び結晶形態に次々に依存し得る溶解速度に依存する。代替的に、非経口投与された薬物形態の吸収の遅れは、油型ビヒクル中に薬物を溶解する又は懸濁することにより随意に達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作られる。薬物のポリマーに対する比率及び使用される特定のポリマーの性質によって、薬物放出の速度が制御され得る。他の生分解性高分子の例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。デポー剤の注射可能な製剤は随意に、体内組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによって調製される。
【０３９２】
直腸又は膣の投与のための組成物は、好ましくは、本明細書に記載の化合物（即ち、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の何れかの化合物）を、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は坐薬ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することにより調製され得る坐薬であり、それは、周囲温度で固形物であるが体温では液体であり、それ故直腸又は膣の空洞内で溶解し、活性化合物を放出する。
【０３９３】
経口投与のための固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、及び果粒剤を含む。そのような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体、及び／又は、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギニン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及びラン酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液緩和剤、ｆ）四級アンモニウムなどの吸収促進剤、ｇ）例えばアセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土など吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合に、剤形は緩衝剤を随意に含む。
【０３９４】
同様のタイプの固形物の組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様に、ラクトース又は乳糖のような賦形剤を使用して、柔い及び固い充填ゼラチンカプセル中の充填剤として随意に利用される。
【０３９５】
錠剤、ドラゼー、カプセル剤、丸剤、及び果粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング、及び製薬調剤の分野において既知の他のコーティングなどの、コーティング及びシェルにより調製され得る。それらは随意に乳白剤を含み、活性成分のみを、又は優先的に、胃管の特定の部分において、随意に遅延した様式で、放出する組成物であり得る。使用され得る組成物を組み込む例は、高分子物質とワックスを含む。
【０３９６】
同様のタイプの固形物の組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様に、ラクトース又は乳糖のような賦形剤を使用して、柔い及び固い充填ゼラチンカプセル中の充填剤として随意に利用される。
【０３９７】
活性化合物はまた、上述のような１以上の賦形剤を備えたマイクロカプセル化した形態にあってもよい。錠剤、ドラゼー、カプセル剤、丸剤、及び果粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び製薬調剤の分野において既知の他のコーティングなどの、コーティング及びシェルにより調製され得る。そのような固形剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性の希釈剤と随意に混合される。そのような剤形は、通常の慣行であるように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化する滑沢剤、及びステアリン酸マグネシウム並びに微結晶性セルロースなどの他の錠剤化する補助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合に、剤形は緩衝剤を随意に含む。それらは随意に乳白剤を含み、活性成分のみを、又は優先的に、胃管の特定の部分において、随意に遅延した様式で、放出する組成物であり得る。使用され得る組成物を組み込む例は、高分子物質とワックスを含む。
【０３９８】
本明細書に記載の化合物の局所又は経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチを含む。活性化合物は、薬学的に許容可能な担体、及び随意に必要とされるような任意の必要な防腐剤又は緩衝液と共に、無菌条件下で混合される。点眼製剤、点耳液なども考慮される。
【０３９９】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、及びゲル剤は、本明細書に記載の活性化合物に加えて、動物及び植物の脂などの賦形剤、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含み得る。
【０４００】
本明細書に記載される組成物は、液体のエアロゾル又は吸入可能な乾燥粉末剤としての送達のために随意に調剤される。液体のエアロゾル製剤は随意に、慢性気管支炎及び肺炎などの気管支炎を持つ患者に細菌が存在するところで、終末細気管支及び呼吸気管支に送達され得る粒径に優勢的に霧状になる。病原細菌は、特に終末細気管支と呼吸気管支において、気管支、細気管支、及び肺の柔組織（ｐａｒｅｎｃｈｅｍａ）まで気道の至る所で通常存在する。感染の悪化中、細菌はまた気胞に存在し得る。液体のエアロゾル及び吸入可能な乾燥粉末製剤は好ましくは、気管支内の木の全体にわたって、終末細気管支及び最終的に実質組織に送達される。
【０４０１】
本明細書に記載されるアエロゾル化製剤は、優勢的に１乃至５μの間のマスメディア平均直径を有するエアロゾル粒子の形成を可能にするために好ましくは選択される、ジェット、振動多孔板、又は超音波ネブライザーなどのエアロゾル形成装置を使用して随意に送達される。更に、製剤は好ましくは、平衡を保ったモル浸透圧濃度イオン強度及び塩化物濃度、並びに本明細書に記載の化合物（即ち、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の何れかの化合物）の有効量を感染の部位に送達することが可能な最小のエアロゾル化可能な量を有する。加えて、エアロゾル化した製剤は好ましくは、気道の機能性を負に損なわず、且つ望ましくない副作用を引き起こさない。
【０４０２】
本明細書に記載のエアロゾル製剤の投与に適したエアロゾル投与デバイスは、例えば、ジェット、振動多孔板、超音波ネブライザー、エネルギーを与えた乾燥粉末吸入器を含み、それは、１−５ミクロンに及ぶ大きさで優勢的に製剤をエアロゾル粒径へと霧状にすることができる。優勢的に、この適用は、全ての生成されたエアロゾル粒子の少なくとも７０％、好ましくは９０％より多くが１−５ミクロンの範囲内にあることを意味する。ジェット噴霧器は、エアロゾル液滴に液体溶液を入れるために気圧によって働く。振動多孔板ネブライザーは、多孔板を通って溶解力のある液滴を押し出すために急速に振動する多孔板によって生成される音波真空を使用することにより働く。超音波ネブライザーは、液体を小さなエアロゾル液滴に分ける圧電性結晶によって働く。例えば、ＡｅｒｏＮｅｂ（商標）及びＡｅｒｏＤｏｓｅ（商標）振動多孔板ネブライザー（ＡｅｒｏＧｅｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（商標）ネブライザー（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．，  Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｐａｒｉ  ＬＣ（商標）及びＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ（商標）ジェットネブライザー（Ｐａｒｉ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．，  Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，  Ｖｉｒｇｉｎｉａ）、及びＡｅｒｏｓｏｎｉｃ（商標）（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ  Ｐｒｏｄｕｋｔｅ  （Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）  ＧｍｂＨ，  Ｈｅｉｄｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）並びにＵｌｔｒａＡｉｒｅ（商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｉｎｃ．，  Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）超音波ネブライザーを含む、様々な適切なデバイスが利用可能である。
【０４０３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物（即ち、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の何れかの化合物）は、本明細書に記載の化合物に加えてラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末剤、又はこれら物質の混合物などの賦形剤を含む、局所粉末剤又はスプレー剤としての使用のために処方される。スプレー剤は随意に、クロロフルオロヒドロカーボンなどの慣例の噴射剤を含む。
【０４０４】
経皮パッチは、身体に化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、適切な培地において化合物を溶かす又は分配することにより作られ得る。吸収促進剤も、皮膚にわたる化合物の流出を増加させるために使用され得る。速度は、律速膜（ｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を提供すること、又は化合物をポリマーマトリクス或いはゲル内に分配することによって制御され得る。
【０４０５】
本明細書に記載の処置方法に従って、細菌感染は、所望の結果を達成するのに必要な量及び時間で、本明細書に記載の化合物の治療上効果的な量を、ヒト又は下等哺乳動物などの患者に投与することにより、処置又は予防される。本明細書に記載される化合物の「治療上効果的な量」は、任意の医療処置に適用可能な合理的なベネフィット・リスク比で、細菌感染を処置するための化合物の十分な量を意味する。しかし、本明細書に記載の化合物及び組成物の合計の毎日の使用は、安全な医学上の判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者に特異的な治療上効果的な用量レベルは、処置される障害及び障害の重症度；利用される特異的な化合物の活性；利用される特異的な組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別、及び食事；利用される特異的な化合物の投与の時間、投与経路、及び排出の速度；処置の持続時間；利用される特異的な化合物と組み合わせて又は一致して使用される薬物；及び医療分野で既知の要因などの様々な要因に依存する。
【０４０６】
一回で又は分割した用量でヒト又は他の哺乳動物に投与される、本明細書に記載の化合物（即ち、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の何れかの化合物）の合計の一日量は、例えば、体重ｋｇにつき０．０１乃至５０ｍｇ、又はより一般的に体重ｋｇにつき０．１乃至２５ｍｇの量でもよい。単回投与組成物は、一日量を作り上げるためにそのような量又はその約数を含み得る。一般に、本明細書に記載される処置レジメンは、単一又は複数回投与において１日当たり本明細書に記載の化合物の約１０ｍｇから約２０００ｍｇまでの、そのような処置を必要とする患者への投与を含む。
【実施例】
【０４０７】
＜実施例１＞
一般法１：完全に保護されたペプチドフラグメントの調製。完全に保護されたペプチドフラグメントの、親油性カルボン酸の尾部によって終了する長さが４乃至６のアミノ酸を、クロロトリチルにより官能化したポリスチレン樹脂（Ｔｒｔ−Ｃｌ）及びＦｍｏｃ／ｔＢｕ／Ｔｒｔ／ｔ−Ｂｏｃ保護基ストラテジーを使用して固相上で合成し、模式図Ｉに表わす。ＣＨ２Ｃｌ２中に１％のＴＦＡを備えた樹脂の繰り返された処置、及び組み合わせた濾液の水性のワークアップによって、完全に保護されたペプチド１の開裂を達成する。一般法１の代表的な例を、ペプチド１Ａを得るための模式図１Ａに表す。
【０４０８】
【化１５８】
2018135334.tif 000159
【０４０９】
一般法２：アルデヒドの合成。一般法１からペプチドを、模式図ＩＩに表されるような更なる精製を行うことなく、次の工程に使用する。ペプチド１をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶かし、反応物に連続してヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（Ｒ＝Ｈ）、又は２−アミノプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（Ｒ＝Ｍｅ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を加えた。その後、反応物を密封して、３時間、５０℃で加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、水、１０％のクエン酸、酢酸エチルで希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機質層を、重炭酸ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。その後、未精製の材料を約５分間、９５：２．５：２．５のトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン：水の混合物で処理する。その後、揮発性溶媒を蒸発させ、未精製の材料をジクロロメタン中に取り上げ、再度蒸発させる。未精製の材料をＨｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  ｃｏｌｕｍｎ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径−５ミクロン）上でＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得る。
【０４１０】
【化１５９】
2018135334.tif 000160
【０４１１】
化合物１０１：一般法１及び２に従ってこの化合物を調製して、表題化合物を得た。（Ｃ３５Ｈ５４Ｎ８Ｏ１１）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
＜実施例２＞
【０４１３】
【化１６０】
2018135334.tif 000161
【０４１４】
化合物１０２：一般法１及び２に従ってこの化合物を調製して、表題化合物を得た。（Ｃ３７Ｈ５９Ｎ７Ｏ１０）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
＜実施例３＞
【０４１６】
【化１６１】
2018135334.tif 000162
【０４１７】
化合物１０３：一般法１及び２に従ってこの化合物を調製して、表題化合物を得た。（Ｃ４２Ｈ７４Ｎ８Ｏ１１）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８６７．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４１８】
＜実施例４＞
【０４１９】
【化１６２】
2018135334.tif 000163
【０４２０】
化合物１０４：一般法１及び２に従ってこの化合物を調製して、表題化合物を得た。（Ｃ３８Ｈ６９Ｎ７Ｏ１０）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
＜実施例５＞
【０４２２】
【化１６３】
2018135334.tif 000164
化合物１０５：一般法１及び２に従ってこの化合物を調製して、表題化合物を得た。（Ｃ４７Ｈ７７Ｎ７Ｏ１１）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９３８．５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４２３】
＜実施例６＞
【０４２４】
【化１６４】
2018135334.tif 000165
【０４２５】
化合物１０６：一般法１及び２に従ってこの化合物を調製して、表題化合物を得た。（Ｃ３７Ｈ６４Ｎ８Ｏ１０）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７６７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
＜実施例７＞
【０４２７】
【化１６５】
2018135334.tif 000166
【０４２８】
化合物１０７：一般法１及び２に従ってこの化合物を調製して、表題化合物を得た。（Ｃ４０Ｈ７０Ｎ８Ｏ１１）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
＜実施例８＞
【０４３０】
【化１６６】
2018135334.tif 000167
【０４３１】
化合物１０８：一般法１及び２に従ってこの化合物を調製して、表題化合物を得た。（Ｃ４３Ｈ７６Ｎ８Ｏ１１）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８８１．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
＜実施例９＞
【０４３３】
【化１６７】
2018135334.tif 000168
【０４３４】
化合物１０９：一般法１及び２に従ってこの化合物を調製して、表題化合物を得た。（Ｃ４４Ｈ７１Ｎ７Ｏ１１）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８７４．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
＜実施例１０＞
【０４３６】
【化１６８】
2018135334.tif 000169
【０４３７】
化合物１１０：化合物１１０の合成を模式図ＩＩＩに表す。ペプチド１−１１０を一般法１に従って調製する。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−１１０（４０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３１．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＤＩＥＡ（１８．２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びＫ４（６．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、分取ＨＰＬＣにより混合物を精製し、３−１１０（１７ｍｇ、収率３７．４％）を得た。無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３−１１０（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデス−マーチン・ペルヨージナン（２２．９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を一度で加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応が完了したことをＨＰＬＣが示した後、混合物を濾過し、濾液を室温で真空内で濃縮して、白色固形物として４−１１０（１６ｍｇ）を得た。５％の水及び５％のジクロロメタンを含む１ｍＬのトリフルオロ酢酸中の４−１１０（１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ８  ５μｍ  １５０×２１．２ｍｍ）によって精製し、ジアステレオマーの混合物として化合物１１０（１．６ｍｇ、収率１３．７％）を得た。（Ｃ４１Ｈ７４Ｎ８Ｏ１１）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８５５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
【化１６９】
2018135334.tif 000170
【０４３９】
【化１７０】
2018135334.tif 000171
【０４４０】
Ｋ４の調製を模式図ＩＶに表わす。
【０４４１】
【化１７１】
2018135334.tif 000172
【０４４２】
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のニトロエタン（３．６ｇ、０．５ｍｏｌ）及びＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−１２（２０ｇ）の混合物を、０℃に冷却した。Ｋ１（トルエン中で５ｇ、５０％の溶液）を加えた。結果として生じる混合物を一晩、室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、油としてＫ２（４．２ｇ、９７％の収率）を得た。
【０４４３】
【化１７２】
2018135334.tif 000173
【０４４４】
エタノール（５ｍＬ）中のＫ２（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（０．２ｇ）の混合物を１０時間、室温で３０ｐｓｉの水素で水素ガスに曝した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、Ｋ３を得た。更に精製することなく残留物を次の工程で使用した。
【０４４５】
【化１７３】
2018135334.tif 000174
【０４４６】
無水エタノール（２０ｍＬ）中の３０％のメチルアミンの溶液を、Ｋ３（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を２時間還流した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸ジクロロメタン／酢酸エチルから再結晶化し、黄色の固形物としてＫ４（１００ｍｇ、７０％の収率）を得た。
【０４４７】
＜実施例１１＞
【０４４８】
【化１７４】
2018135334.tif 000175
【０４４９】
化合物１１１：化合物１１１の合成を模式図Ｖに表す。ペプチド１−１１１を一般法１に従って調製する。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−１１１（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣＩ（１１５．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６７．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＤＩＥＡ（３８．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫ４（１３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ８、５μｍ、１５０×２１．２ｍｍ）によって精製し、ジアステレオマーの混合物として４５ｍｇ（４０．５％）の３−１１１を得た。１ｍＬの無水ジクロロメタン中３−１１１の溶液に、０℃でデス−マーチン・ペルヨージナン（３ｅｑ）を一度に加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物を濾過し、濾液を室温で真空内で濃縮して、ジアステレオマーの混合物として４５ｍｇ（１００％）の４−１１１を得た。５％の水及び５％のジクロロメタンを含む１ｍＬのトリフルオロ酢酸中の４−１１１の溶液を１５分間、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ８  ５μｍ  １５０×２１．２ｍｍ）によって精製し、ジアステレオマーの混合物として２．６ｍｇ（６．８％）の化合物１１１を得た。（Ｃ４６Ｈ７４Ｎ８Ｏ１２）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９３１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
【化１７５】
2018135334.tif 000176
【０４５１】
＜実施例１２＞
【０４５２】
【化１７６】
2018135334.tif 000177
【０４５３】
化合物１１２の合成を模式図ＶＩに表す。ペプチド１−１１２を一般法１に従って調製する。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−１１２（１００ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６７．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＤＩＥＡ（６４．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＫ４（１３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ８、５μｍ、１５０×２１．２ｍｍ）によって精製し、ジアステレオマーの混合物として３２ｍｇ（２９％）の３−１１２を得た。１ｍＬの無水ジクロロメタン中の３−１１２の溶液に、０℃でデス−マーチン・ペルヨージナン（３ｅｑｕｖ）を一度に加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物を濾過し、濾液を室温で真空内で濃縮して、ジアステレオマーの混合物として３１ｍｇ（１００％）の４−１１２を得た。５％の水及び５％のジクロロメタンを含む１ｍＬのトリフルオロ酢酸中の４−１１２の溶液を１５分間、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ８  ５μｍ  １５０×２１．２ｍｍ）によって精製し、ジアステレオマーの混合物として５．１ｍｇ（１９％）の化合物１１２を得た。（Ｃ５０Ｈ８２Ｎ８Ｏ１２）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９８７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５４】
【化１７７】
2018135334.tif 000178
【０４５５】
＜実施例１３＞
【０４５６】
【化１７８】
2018135334.tif 000179
【０４５７】
化合物１１３：化合物１１３の合成を模式図ＶＩＩに表す。ペプチド１Ａ（実施例１）を一般法１に従って調製した。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１Ａ（１００ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６７．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＤＩＥＡ（６４．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＫ４（１３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ８、５μｍ、１５０×２１．２ｍｍ）によって精製し、３−１１３（４０ｍｇ、３８．１％収率）を得た。１ｍＬの無水ジクロロメタン中３−１１３の溶液に、０℃でデス−マーチン・ペルヨージナン（３ｅｑ）を一度に加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物を濾過し、濾液を室温で真空内で濃縮して、４−１１３（４０ｍｇ、収率１００％）を得た。５％の水及び５％のジクロロメタンを含む１ｍＬのトリフルオロ酢酸中の４−１１３（４０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ８、５μｍ  １５０×２１．２ｍｍ）によって精製し、ジアステレオマーの混合物として６ｍｇ（２０％）の化合物１１３を得た。（Ｃ３８Ｈ５９Ｎ９Ｏ１２）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：８３４．４ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５８】
【化１７９】
2018135334.tif 000180
【０４５９】
＜実施例１４＞
【０４６０】
【化１８０】
2018135334.tif 000181
【０４６１】
化合物１１４：化合物１１４の合成を模式図ＶＩＩＩに表す。ペプチド１−１１４を一般法１に従って調製した。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−１１４（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣＩ（１１５．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＤＩＥＡ（７７．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＫ４（１５．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ８、５μｍ、１５０×２１．２ｍｍ）によって精製し、ジアステレオマーの混合物として４３ｍｇ（４７％）の３−１１４を得た。１ｍＬの無水ジクロロメタン中の３−１１４の溶液に、０℃でデス−マーチン・ペルヨージナン（３ｅｑ．）を一度に加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物を濾過し、濾液を室温で真空内で濃縮して、ジアステレオマーの混合物として６２ｍｇ（１００％）の４−１１４を得た。５％のアニソール及び５％のチオアニソールを含む１ｍＬのトリフルオロ酢酸中の４−１１４の溶液を１５分間、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ８、５μｍ、１５０×２１．２ｍｍ）によって精製し、ジアステレオマーの混合物としての化合物１１４を得た。（Ｃ４０Ｈ６４Ｎ８Ｏ１１）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：８３３．４ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
【化１８１】
2018135334.tif 000182
【０４６３】
＜実施例１５＞
【０４６４】
一般法３：ペプチジルカルボン酸への（ビス（トリメチルシリル）アミノ）メチルボロン酸エステルの追加（模式図ＩＸ）。ペプチジルカルボン酸（４−７の残留物から成る）（１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．５−２．０ｅｑ）、［ビス（トリメチルシリル）アミノ］メチルボロン酸ピナコールエステル（Ｂ１）（２．５ｅｑ）の混合物を０℃で冷却し、その後、ジクロロメタン（０．１Ｍ）とＤＭＦ（０．１Ｍ）を加えた。大半の出発物質が溶解する場合、十分なＤＭＦを加える。その後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３ｅｑ）を加え、その次に水（６ｅｑ）を加える。混合物を室温にまで暖めることを可能にする。２乃至８時間後、混合物をジクロロメタンと水の間で区分する。水層をジクロロメタンで２回抽出する。組み合わせた有機質層を、希釈（０．０５Ｍ）ＨＣｌで洗浄し、その後、希釈（０．２Ｍ）ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、必要ならば少量のメタノールを加え、その後濾過し、濃縮する。結果として生じた油を、冷たいエーテル洗浄、又は１：１のエーテル：ヘキサンの洗浄の何れかにより沈殿させ、更なる精製を行わずに継続された対応するアミドボロン酸（５−１１５）を得た。
【０４６５】
一般法４：トラップとしてチオアニソールとアニソールを使用するＯ−ｔ−ブチル及び／又はトリチル残留物の、酸触媒の脱保護（模式図ＩＸ）。アミドボロン酸（１ｅｑ）、アニソール（２ｅｑ）、及びチオアニソール（２ｅｑ）の混合物にジクロロメタン（０．０２Ｍ）を加え、その後、１：１の比率で、０℃でＴＦＡ（０．０２Ｍ）を加えた。反応物を室温にまで暖めることを可能にする。出発物質が消費されるまで、反応をＬＣ−ＭＳによって監視する。溶媒を蒸発させ、生成物を、冷たいエーテル、又は冷たいエーテル：ヘキサン（１：１）の何れかにより沈殿させた。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌカラム、１０×２５０ｍｍ、５ミクロン）によって精製し、所望のボロン酸生成物を得た。
【０４６６】
【化１８２】
2018135334.tif 000183
【０４６７】
化合物１１５：化合物１−１１５を一般法１に従って調製した。化合物１−１１５を一般法３及び一般法４に曝し、化合物１１５を得た。（Ｃ３７Ｈ５３ＢＮ６Ｏ１２）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：８３５．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４６８】
【化１８３】
2018135334.tif 000184
【０４６９】
＜実施例１６＞
化合物１１６：化合物１−１１６を一般法１に従って調製した。化合物１−１１６を一般法３及び一般法４に曝し、化合物１１６を得た。（Ｃ４０Ｈ５７ＢＮ８Ｏ１２）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：８７５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４７０】
＜実施例１７＞
【０４７１】
【化１８４】
2018135334.tif 000185
【０４７２】
化合物１１７：化合物１１７を一般法１、３、及び４に従って調製した。
【０４７３】
＜実施例１８＞
【０４７４】
【化１８５】
2018135334.tif 000186
【０４７５】
化合物１１８：化合物１１８を一般法１、３、及び４に従って調製した。
【０４７６】
＜実施例１９＞
【０４７７】
【化１８６】
2018135334.tif 000187
【０４７８】
化合物１１９：化合物１１９を一般法１、３、及び４に従って調製した。
【０４７９】
＜実施例２０＞
【０４８０】
【化１８７】
2018135334.tif 000188
【０４８１】
化合物１２０：化合物１２０を一般法１、３、及び４に従って調製した。
【０４８２】
＜実施例２１＞
【０４８３】
【化１８８】
2018135334.tif 000189
【０４８４】
化合物１２１：化合物１２１を一般法１、３、及び４に従って調製した。
【０４８５】
＜実施例２２＞
【０４８６】
【化１８９】
2018135334.tif 000190
【０４８７】
化合物１２２：化合物１２２を模式図Ｘに表されるように調製した。化合物１−１２２を一般法１に従って調製した。化合物１−１２２（１００ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、その後Ｂ２（５７．３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を氷浴に入れた。この混合物に、２．４ｍｌのＤＣＭと０．８ｍｌのＤＭＦを加えた。混合物に、ＤＩＥＡ（４５．４ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加えた。１５−３０分後、反応物を、室温にまで暖め、３０分間室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）で抽出した。結果として生じる混合物を、ＤＣＭ（５ｍｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、希釈ＨＣｌ（＜０．１Ｍ）、ＮａＨＣＯ３溶液、及びブラインで連続して洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥＡ（３０−５０ｍｌ）：水（１０−１５ｍｌ）で抽出した。有機質層を、水（１０ｍｌ）、及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をアセトニトリルから結晶化して、５−１２２（１００ｍｇ、８６％）を得た。９５％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中の５−１２２（７０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に２時間、室温で撹拌した。その後、ＴＦＡをＮ２の流れにより蒸発させた。未精製の残留物をＭｅＯＨ中で溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ８  ５μｍ  １５０×２１．２ｍｍ）によって精製し、１２ｍｇ（２２％）の化合物１２２を得た。（Ｃ３７Ｈ７０ＢＮ７Ｏ１１）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：８２２．５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４８８】
＜実施例２３＞
【０４８９】
【化１９０】
2018135334.tif 000191
【０４９０】
化合物１２３：化合物１２３を模式図ＸＩに従って調製した。化合物１−１２２（実施例２２）を一般法１に従って調製した。化合物１−１２３（１００ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、その後Ｂ３（６０．７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、氷浴中で冷却した。この混合物に、２．４ｍｌのＤＣＭと０．８ｍｌのＤＭＦを加えた。ＤＩＥＡ（４５．４ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１５−３０分の後、反応物を室温にまで暖め、３０分間、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）で処理した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、希釈ＨＣｌ（＜０．１Ｍ）、その後ＮａＨＣＯ３溶液、その後ブラインですすぎ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥＡ（３０−５０ｍｌ）：水（１０−１５ｍｌ）で抽出し、ＥＡ層を、水（１０ｍｌ）、その後ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリルから結晶化して、５−１２３（８０ｍｇ、６４％）を得た。５−１２３（９５％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１Ｍｌ）中で２５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に２０分間、室温で撹拌した。その後、ＴＦＡをＮ２の流れで蒸発させ、ＥＬＳＤは、反応物が完了したことを示した。残留物をアセトニトリルから結晶化し、未精製の生成物を得た。その後、未精製の残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ８  ５μｍ  １５０×２１．２ｍｍ）によって精製し、化合物１２３（５ｍｇ、収率：５４％）を得た。（Ｃ４８Ｈ８６ＢＮ７Ｏ１１）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：９４８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９１】
＜実施例２４＞
【０４９２】
【化１９１】
2018135334.tif 000192
【０４９３】
化合物１２４：化合物１２４を模式図ＸＩＩに従って調製した。化合物１Ａ（実施例１）を一般法１に従って調製した。ｒｂフラスコ中で、化合物１−１２４（１００ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、その後Ｂ２（３９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を氷浴に入れた。この混合物に、２．４ｍｌのＤＣＭと０．８ｍｌのＤＭＦを加えた。ＤＩＥＡ（２４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加え、１５−３０分後、反応物を室温にまで暖め、３０分間、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）で処理した。結果として混合物を、ＤＣＭ（５ｍｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、希釈ＨＣｌ（＜０．１Ｍ）、ＮａＨＣＯ３溶液、及びブラインで連続して洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥＡ（３０−５０ｍｌ）と水（１０−１５ｍｌ）で抽出した。有機質層を、水（１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリルから結晶化し、５−１２４（１００ｍｇ、収率：８５．５％）を得た。９５％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中の５−１２４（１００ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌｍＬ）の溶液を２時間、室温で撹拌した。その後、ＴＦＡを蒸発させ、ＥＬＳＤは、反応物が完了したことを示した。未精製の残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ８  ５μｍ  １５０×２１．２ｍｍ）によって精製し、化合物１２４（１６ｍｇ、２６％）を得た。（Ｃ３４Ｈ５５Ｎ８Ｏ１２）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０１．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４９４】
＜実施例２５＞
【０４９５】
【化１９２】
2018135334.tif 000193
【０４９６】
化合物１２５：化合物１２５を模式図ＸＩＩＩに従って調製した。化合物１−１２５を一般法１に従って調製した。化合物１−１２５（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＢ２（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を小さなｒｂフラスコに加え、氷浴中で冷却した。この混合物に、２．４ｍｌのＤＣＭと０．８ｍｌのＤＭＦを加えた。ＤＩＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、１５−３０分後、反応物を室温にまで暖め、３０分間、室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）で抽出した。結果として混合物を、ＤＣＭ（５ｍｌ×２）で抽出した。組み合わせた層を、希釈ＨＣｌ（＜０．１Ｍ）、ＮａＨＣＯ３溶液、及びブラインで連続して洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥＡ（３０−５０ｍｌ）：水（１０−１５ｍＬ）で抽出した。有機質層を、水（１０ｍｌ）とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリルから結晶化して、５−１２５（１００ｍｇ、８０．３％）を得た。（Ｃ３６Ｈ６０ＢＮ７Ｏ１１）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８００．３（Ｍ＋Ｎａ）。９５％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中の５−１２５（４０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間、室温で撹拌した。その後、ＴＦＡを蒸発させ、ＥＬＳＤは、反応が完了したことを示した。その後、未精製の残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１２５（２．４ｍｇ、７．９％）を得た。（Ｃ３６Ｈ６０ＢＮ７Ｏ１１）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８００．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４９７】
＜実施例２６＞
【０４９８】
【化１９３】
2018135334.tif 000194
【０４９９】
化合物１２６：この化合物を、一般法１、３、及び４からの化合物１２２（実施例２２）に類似する様式で調製し、表題化合物を得た。
【０５００】
＜実施例２７＞
【０５０１】
【化１９４】
2018135334.tif 000195
【０５０２】
化合物１２７：化合物１２６（実施例２６）（９ｍｇ）をＭｅＯＨ中で溶解し、水と酢酸で、５ｍｇ／ｍＬの最終濃度に対して８０％のＭｅＯＨ：１９％の水：１％の酢酸の最終混合物まで希釈した。溶液を加熱し、必要とされるように超音波処理して、溶解を促進した。反応物をＬＣ−ＭＳによって監視し、それは、１：１の出発物質の混合物：生成物を示した。分取ＨＰＬＣにより１ｍｇの化合物１２７を得た。
【０５０３】
＜実施例２８＞
【０５０４】
【化１９５】
2018135334.tif 000196
【０５０５】
化合物１２８：化合物１−１２８を、化合物１２４（実施例２４）に類似する様式で処理し、表題化合物を得た。
【０５０６】
＜実施例２９−１３０＞
【０５０７】
【化１９６】
2018135334.tif 000197
【０５０８】
完全に保護されたペプチドフラグメントの、親油性カルボン酸の尾部によって終了する長さが６までのアミノ酸を、クロロトリチルにより官能化したポリスチレン樹脂（Ｔｒｔ−Ｃｌ）及びＦｍｏｃ／ｔＢｕ／Ｔｒｔ／ｔ−Ｂｏｃ保護基ストラテジーを使用して固相上で合成する。親油性カルボン酸によって終了する４つのアミノ酸フラグメントの代表的な模式図を、模式図ＸＩＶに表わす。ＣＨ２Ｃｌ２中に１％のＴＦＡを備えた樹脂の繰り返された処理、及び組み合わせた濾液の水性のワークアップによって、完全に保護されたペプチド３Ｆの開裂を達成する。
【０５０９】
一般法５：２−クロロトリチル樹脂上への、Ｆｍｏｃに保護されたアミノ酸の付着を、模式図ＸＶに表わす。
【０５１０】
【化１９７】
2018135334.tif 000198
【０５１１】
工程１：乾燥したＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−クロロトリチル樹脂（５００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２６ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で乾燥したＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＦｍｏｃに保護されたアミノ酸３Ａ（１．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その後、混合物を室温で５時間振りまぜた。混合物を濾過し、ケーキ（ｃａｋｅ）を、ＤＣＭ（３０ｍｌ×３）、ＤＭＦ（３０ｍＬ×３）、及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、化合物３Ａ１を得た。
【０５１２】
工程２：上記の樹脂に、およそ２０％のピペリジン／ＤＭＦ（７０ｍＬ）を加え、Ｆｍｏｃ基を除去した。混合物を１０分間振り混ぜ、サイクルを３回繰り返した。混合物を、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）とＤＭＦ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、化合物３Ａ２を得た。
【０５１３】
一般法６：様々な長さの固相ペプチド結合及びペプチドからのＦｍｏｃ開裂。長さにおけるアミノ酸のペプチド及び／又はアミドフラグメントのカップリング、その後のＦｍｏｃ除去を、模式図ＸＶＩに表わす。
【０５１４】
【化１９８】
2018135334.tif 000199
【０５１５】
工程１：乾燥したＤＭＦ（６−８ｍＬ／ｅｑ）中のアミノ酸３Ｂ（１．５ｅｑ）、ＨＣＴＵ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢＴ（１．５ｅｑ）、及びＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ）の混合物を３０分間、２０℃で撹拌した。その後、上記の混合物を化合物３Ａ２（１ｅｑ）に加え、１．５時間、２０℃で振りまぜた。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、混合物を濾過し、残留物をＤＭＦ（３×１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３×１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄し、化合物３Ｂ１を得た。樹脂３Ｂ１の分析部分を処理し、１％のＴＦＡ／ＤＣＭ中で混合して、樹脂からペプチドを切断し、所望の生成物を、出発物質が残っていないことを確認してＭＳによって検知した。ペプチド結合が遅い、又は完了しない場合、ＨＣＴＵをＥＤＣＩと取り替えることができる。
【０５１６】
工程２：３Ｂ１に、２０％のピペリジン／ＤＭＦ（７０ｍＬ）を加え、Ｆｍｏｃ基を除去した。混合物を１０分間振り混ぜ、サイクルを３回繰り返した。混合物を、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）とＤＭＦ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、化合物３Ｂ２を得た。１より多くの保護されたアミンが存在する場合、Ｆｍｏｃ以外の保護基、例えば、ｔ−Ｂｏｃ又はＣＢｚを利用し、そうして、１つのみの反応的なアミンがＦｍｏｃ脱保護後に存在する。
【０５１７】
工程３及び工程４：工程１及び工程２のプロセスを、模式図Ｉに表されるような３Ｂ２上で繰り返すことができる。
【０５１８】
一般法７：固相上の樹脂へのアミドのカップリングを、模式図ＩＶに表わす。カップリングパートナーが、Ｆｍｏｃで保護されたアミノ酸の代わりにアミドである場合、下記手順を使用し、模式図ＸＶＩＩに示す。
【０５１９】
【化１９９】
2018135334.tif 000200
【０５２０】
乾燥したＤＭＦ（６−８ｍＬ／ｅｑ）中のアミノ酸３Ｄ２（１．５ｅｑ）、ＨＣＴＵ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢＴ（１．５ｅｑ）、及びＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ）の混合物を３０分間、２０℃で撹拌した。その後、上記の混合物を化合物３Ｅ２（１ｅｑ）に加え、１．５時間、２０℃で振りまぜた。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、混合物を濾過し、残留物をＤＭＦ（３×１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３×１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄し、化合物３Ｅ１を得た。
【０５２１】
一般法８：１％のＴＦＡを備える樹脂からの開裂を、模式図ＸＶＩＩＩに表わす。
【０５２２】
【化２００】
2018135334.tif 000201
【０５２３】
化合物３Ｅ１の開裂は、以下の例に示されるように、ＣＨ２Ｃｌ２中での１％のＴＦＡを備えた樹脂の繰り返された処理によって達成される。化合物３Ｅ１（３ｍｍｏｌ）の混合物を５分間、１％のＴＦＡ／ＤＣＭ（３−４ｍＬ／ｍｍｏｌ）で処理し、濾過した。この操作を３回繰り返した。濾液を、ｐＨ〜７−８まで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。水層をクエン酸によりｐＨ〜３−４に調整した。混合物をＤＣＭ（６−８ｍＬ／ｍｍｏｌ）で３回抽出し、その後、組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物３Ｆを得た。報告された収率は、クロロトリチル塩化物樹脂の理論的な負荷に基づく。
【０５２４】
【化２０１】
2018135334.tif 000202
【０５２５】
化合物１２９Ｆ：化合物を、模式図ＸＩＸに示されるように一般法６−８を使用して調製した。乾燥したＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴｒｔ樹脂（１ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を４時間、２５℃で振り混ぜた。混合物を濾過し、ケーキを、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）、ＤＭＦ（２×３０ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ、可能な未反応のトリチル樹脂をクエンチするため）で洗浄した。上記の樹脂に、およそ２０％のピペリジン／ＤＭＦ（７０ｍＬ）を加え、Ｆｍｏｃ基を除去した。混合物を１０分間振り混ぜ、３回繰り返した。その後、混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）とＤＭＦ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、化合物１２９Ａ２を得た。
【０５２６】
乾燥したＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＦｍｏｃＬ−Ａｌａ−ＯＨ（０．６２ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＣＴＵ（０．８３ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２７ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間、２５℃で撹拌した。その後、上記の混合物を化合物３Ａ２（１ｍｍｏｌ）に加え、１．５時間、２５℃で振りまぜた。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、混合物を濾過し、残留物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）とＤＭＦ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。上記の樹脂に、およそ１５０ｍＬの２０％ピペリジン／ＤＭＦを加え、Ｆｍｏｃ基を除去した。混合物を１０分間振り混ぜ、３回繰り返した。その後、混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）とＤＭＦ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、化合物１２９Ｂ２を得た。
【０５２７】
乾燥したＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（２ｍｍｏｌ）、ＨＣＴＵ（０．８３ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２７ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間、２５℃で撹拌した。その後、上記の混合物を化合物１２９Ｂ２（１ｍｍｏｌ）に加え、１．５時間、２５℃で振りまぜた。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、混合物を濾過し、残留物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）とＤＭＦ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。上記の樹脂に、およそ１５０ｍＬの２０％ピペリジン／ＤＭＦを加え、Ｆｍｏｃ基を除去した。混合物を１０分間振り混ぜ、３回繰り返した。その後、混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）とＤＭＦ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、化合物１２９Ｃ２を得た。
【０５２８】
乾燥したＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（０．６２ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＣＴＵ（０．８３ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２７ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間、２５℃で撹拌した。その後、上記の混合物を化合物１２９Ｃ２（１ｍｍｏｌ）に加え、１．５時間、２５℃で振りまぜた。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、混合物を濾過し、残留物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）とＤＭＦ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。上記の樹脂に、およそ１５０ｍＬの２０％ピペリジン／ＤＭＦを加え、Ｆｍｏｃ基を除去した。混合物を１０分間振り混ぜ、３回繰り返した。その後、混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）とＤＭＦ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、化合物１２９Ｄ２を得た。
【０５２９】
乾燥したＤＭＦ（６−８ｍＬ／ｅｑ）中の４−（４−ブチルフェニル）安息香酸（１．５ｅｑ）、ＨＣＴＵ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢＴ（１．５ｅｑ）、及びＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ）の混合物を３０分間、２０℃で撹拌した。その後、上記の混合物を化合物１２９Ｄ２（１ｅｑ）に加え、１．５時間、２０℃で振りまぜた。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、混合物を濾過し、残留物をＤＭＦ（３×１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３×１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）、及び石油エーテル（３×１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄し、化合物１２９Ｅ１を得た。
【０５３０】
化合物１２９Ｅ１（１ｍｍｏｌ）の混合物を５分間、１％のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍＬ）で処理し、濾過した。この操作を３回繰り返した。濾液を、ｐＨ〜７−８まで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。水層をクエン酸によりｐＨ〜３−４に調整した。混合物をＤＣＭ（８ｍＬ）で３回抽出し、その後、組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物１２９Ｆを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １０６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
【化２０２】
2018135334.tif 000203
【０５３２】
一般法６−８及び模式図ＸＩＸに記載される手順を使用して、以下のカルボン酸を調製した：
【０５３３】
【化２０３】
2018135334.tif 000204
【０５３４】
【化２０４】
2018135334.tif 000205
【０５３５】
【化２０５】
2018135334.tif 000206
【０５３６】
【化２０６】
2018135334.tif 000207
【０５３７】
【化２０７】
2018135334.tif 000208
【０５３８】
一般法６−８及びに記載される手順を使用して、以下のカルボン酸を調製した：
【０５３９】
【化２０８】
2018135334.tif 000209
【０５４０】
【化２０９】
2018135334.tif 000210
【０５４１】
【化２１０】
2018135334.tif 000211
【０５４２】
【化２１１】
2018135334.tif 000212
【０５４３】
一般法９：カルボン酸へのアミノボロナート（ａｍｉｎｏｂｏｒｏｎａｔｅ）エステルのカップリングを、模式図ＸＩＸに表わす。
【０５４４】
【化２１２】
2018135334.tif 000213
【０５４５】
化合物３Ｆ（１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．０ｅｑ）、及びアミノボロナートエステル３Ｆ１（１．５ｅｑ）を丸底フラスコに加え、氷浴中で冷却した。ＤＣＭとＤＭＦを、３：１の比率で加えた（０．０３−０．０５Ｍ）。可溶性が制限される場合、追加のＤＭＦを加えることができる。１５−３０分後、反応物を、室温にまで暖め、３０分間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳ分析が示した後、混合物をＤＣＭと水の間に分配し、水層をＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機質層を、希釈したＨＣｌ（＜０．１Ｍ）、ＮａＨＣＯ３溶液、及びブラインで連続して洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。固形残留物をアセトニトリルで洗浄し、所望の化合物を得た。過度のＤＭＦが残っている場合、残留物をＥＡ（３００ｍＬ／ｍｍｏｌ）ｍＬ）：水（１００ｍＬ／ｍｍｏｌ）の間に分配した。有機質層を、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過して濃縮し、結果として生じる固形物をアセトニトリルで洗浄した。
【０５４６】
一般法１０：ＴＦＡとトリエチルシランによる、酸感受性の保護基（Ｎ−Ｂｏｃ、Ｏ−ｔ−ブチル、及び／又はＣ（Ｏ）ＮＨ−トリチル）の脱保護。ＴＦＡ：ＤＣＭ：ＴＥＳ（５０：４５：５）（１ｍＬ）中で完全に保護された化合物３Ｇ（１００ｍｇ、０．０７０−０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間、室温で撹拌した。反応が完了したことをＬＣ−ＭＳによる分析が示した時、ＴＦＡを蒸発させ、ＥＬＳＤは、反応が完了したことを示した。その後、未精製の残留物をＤＭＳＯ中に取り上げ、分取ＨＰＬＣによって精製した。移動相が０．１％のＴＦＡを備えたアセトニトリル／水であった場合、結果として生じた塩はＴＦＡ塩である。移動相が０．１％のＨＣｌを備えたアセトニトリル／水であった例において、結果として生じた塩はＨＣｌ塩である。
【０５４７】
一般法９及び１０の代表的な例を、模式図ＸＸに示す。
【０５４８】
【化２１３】
2018135334.tif 000214
【０５４９】
化合物１７３：化合物１７３Ｆ（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、その後３Ｆ２（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、氷浴に入れた。ＤＣＭ（２．４ｍＬ）とＤＭＦ（０．８０ｍＬ）を加えた。この混合物に、ＤＩＥＡ（４６．２ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。１５−３０分後、反応物を、室温にまで暖め、３０分間室温で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、水（１ｍｌ）を加え、混合物を濾過した。濾過ケーキを、水と石油エーテルで連続して洗浄して、化合物１７３−Ｉ（７０ｍｇ、５６％）を得た。
【０５５０】
ＴＦＡ：ＤＣＭ：ＴＥＳ（５０：４５：５）（１ｍＬ）中の化合物１７３−Ｉ（７０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応が完了したことをＥＬＳＤが示すまで２時間、２３℃で撹拌し、その後、ＴＦＡを蒸発させた。その後、未精製の残留物をＤＭＳＯ中で取り上げ、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１７３（１３ｍｇ、２３％）を得た。
【０５５１】
一般法１１：Ｐｈ（ＢＯＨ）２によるエステル交換反応による、遊離ボロン酸へのピナンジオール保護基の脱保護を、模式図ＸＸＩに表わす。
【０５５２】
【化２１４】
2018135334.tif 000215
【０５５３】
化合物が溶けて、きれいな溶液を形成するまで、水（２ｍＬ）の中のピナンジオール（０．０５ｍｍｏｌ）の溶液は、５分間撹拌した。加えたエーテル（３ｍＬ）およびフェニルボロン酸（３ｅｑ）は、水（１ｍＬ）に溶けた。混合物は、摂氏２５℃にて夜通し撹拌された。反応が完了したことをＬＣＭＳ分析が示した後、水層は減圧下で蒸発した。未精製の残留物はＥｔ２Ｏで洗浄され、遊離したボロン酸（２５．０ｍｇ、収率：７４．６％）を得た。さらなる精製が必要な場合、未精製の生成物はＤＭＳＯに溶かされ、分注ＨＰＬＣによって精製された。移動相が０．１％のＴＦＡを有するアセトニトリル／水であった場合、結果として生じた塩はＴＦＡ塩である。移動相が０．１％のＨＣｌを有するアセトニトリル／水であった例証では、結果として生じた塩はＨＣｌ塩である。代表的な例は模式図ＸＸＩＩにおいて示される。
【０５５４】
【化２１５】
2018135334.tif 000216
【０５５５】
水（２ｍＬ）中の化合物１７３（９．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液は、化合物が溶かされ、きれいな溶液が形成されるまで５分間撹拌された。エーテル（３ｍＬ）、および水（１ｍＬ）に溶かされたフェニルボロン酸（４．００ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。その混合物は１２時間摂氏２３度で撹拌された。反応が終わったことをＬＣＭＳが示した後、水は蒸発した。ついで、未精製の残留物がＥｔ２Ｏで洗浄された、オフホワイトの固体として化合物１７７（７．０ｍｇ、収率：９３％）を得た。
【０５５６】
ボロナートエステルあるいはボロン酸の調製のために一般的方法９および１０に記載された手順を用いて、或いはボロン酸の調製のために一般的方法９、１０および１１に記載された手順を用いて、つぎのボロナートエステルまたはボロン酸は、上述された対応するカルボン酸から調製された：
【０５５７】
【化２１６】
2018135334.tif 000217
【０５５８】
【化２１７】
2018135334.tif 000218
【０５５９】
【化２１８】
2018135334.tif 000219
【０５６０】
【化２１９】
2018135334.tif 000220
【０５６１】
【化２２０】
2018135334.tif 000221
【０５６２】
ボロナートエステルの調製のために一般的方法９および１０に記載された手順を用いて、或いはボロン酸の調製のために一般的方法９、１０および１１に記載された手順を用いて、さまざまな長さのつぎのボロナートエステル又はボロン酸の上述された対応するカルボン酸から調製された：
【０５６３】
【化２２１】
2018135334.tif 000222
【０５６４】
【化２２２】
2018135334.tif 000223
【０５６５】
【化２２３】
2018135334.tif 000224
【０５６６】
【化２２４】
2018135334.tif 000225
【０５６７】
【化２２５】
2018135334.tif 000226
【０５６８】
【化２２６】
2018135334.tif 000227
【０５６９】
実施例１３１−１５０
【０５７０】
【化２２７】
2018135334.tif 000228
【０５７１】
化合物５Ｇ：
化合物５Ｇの合成は模式図ＸＸＩＩＩにおいて示される。２−クロロトリチル樹脂（０．３２０ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、乾燥したＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中のＤＩＥＡ（０．２１５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物は、摂氏０度の乾燥したＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（０．３８９ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。ついで、その混合物は５時間で室温にて振盪された。その混合物は濾過され、ケーキはＤＣＭ（２０．０のｍＬｘ３）、ＤＭＦ（２０．０ｍＬｘ３）、ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬｘ３）で洗浄された。Ｆｍｏｃ基を削除するために、上記樹脂に２０％ピペリジン／ＤＭＦ（約２０．０ｍＬ）が追加された。その混合物は１０分間振盪された。また、サイクルは３回繰り返された。ついで、混合物は、ＤＣＭ（２０．０ｍＬｘ３ｍＬ）およびＤＭＦ（２０．０ｍＬｘ３）で洗浄され、化合物５Ａ２を得た。
【０５７２】
乾燥したＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中のＦｍｏｃＬ−Ａｌａ−ＯＨ（０．２５９ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の混合物に、摂氏０度のＨＣＴＵ（０．３４４ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１１２ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２１５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）が追加された。混合物は、ついで３０分間摂氏１６度にて撹拌された。混合物はＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に化合物５Ａ２（０．４１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えられた。その混合物は１．５時間室温で撹拌された。反応が終わったことをＥＬＳＤが示した後、混合物が濾過された。ケーキは、ＤＭＦ（２０．０ｍＬｘ３）、ＤＣＭ（２０．０ｍＬｘ３）で洗浄された。Ｆｍｏｃ基を削除するために、上記樹脂に、約２０．０ｍＬ  ２０％のピペリジン／ＤＭＦが追加された。混合物は１０分間振盪され、サイクルは３回繰り返された。ついで、その混合物は、ＤＣＭ（２０．０ｍＬｘ３ｍＬ）およびＤＭＦ（２０．０ｍＬｘ３）で洗浄され、化合物５Ｂ２を得た。
【０５７３】
化合物５Ｃ２は、ＦｍｏｃＬ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨがＦｍｏｃＬ−Ａｌａ−ＯＨの代わりに共役反応で利用されることを除いて、化合物５Ｂ２と同じ方法を使用して作られた。
【０５７４】
化合物５Ｄ２は、ＦｍｏｃＬ−Ｄａｂ（Ｂｏｃ）−ＯＨがＦｍｏｃＬ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）の代わりに共役反応で利用されることを除いて、化合物５Ｃ２と同じ方法を使用して、化合物５Ｃ２から作られた。
【０５７５】
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１％、２０．０ｍＬ）中の化合物５Ｄ２（２．００ｍｍｏｌ）の混合物は、１０分間１５℃にて振盪された。ついで、その混合物は濾過され、濾液は、ｐＨ＝７〜８まで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理された。混合物はＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で処理された。水層はｐＨ〜３−４になるまでクエン酸が追加された。混合物はＤＣＭ（２０．０ｍＬｘ３）で抽出された。結合した有機質層はブラインで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾かされ、濃縮されて、化合物５Ｅ（１．１ｇ、６１．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９１９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０５７６】
化合物５Ｅ（２５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１２ｍｇ、０．５５８  ｍｍｏｌ）および化合物３Ｆ２（１０８ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）は、氷浴中のフラスコに置かれ、ついでＤＣＭ（２．４０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．８００ｍＬ）が追加された。ついで、ＤＩＥＡ（１０８ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）が混合物に加えられた。反応混合物は３０分間−５℃にて撹拌された。未精製の残留物はＤＭＳＯ中で取り上げられた。化合物５Ｅ２５０ｍｇから出発する第２の実験が繰り返され、この実験と結合された。結合したバッチは分注ＨＰＬＣによって精製され、白い固体として化合物５Ｆ（２００ｍｇ、８１．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７７】
ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中の化合物５Ｆ（４００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２ＮＨ（７９．６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）が追加された。ついで、反応が完了していたことをＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１、Ｒｆ＝０．５）が示すまで、混合物は１２時間摂氏１６度にて撹拌された。混合物は濃縮され、残留物はカラムクロマトグラフィーによって精製され、化合物５Ｇ（２８０ｍｇ、８７．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８８０．６（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０５７８】
一般的方法１２：化合物５Ｇの溶液相中のカルボン酸との結合の後、還元剤の存在状態でＴＦＡを備えた酸性の敏感な保護基の脱保護を行う。特定の例はこの方法を例証するために模式図ＸＸＩＶの中で示される。
【０５７９】
【化２２８】
2018135334.tif 000229
【０５８０】
化合物２３１：ＤＭＦ（２、００ｍＬ）中の化合物５Ｇ（６０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、４−（４−ｔ−ブチルフェニル）安息香酸（１７．３ｍｇ、０．０６８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２６．２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８．４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１７．６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）が追加された。ついで、その混合物は１２時間室温にて撹拌された。反応が完了していたことをＴＬＣ分析（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１、Ｒｆ＝０．５）が示した時、混合物は水で希釈され、濾過され、濾過ケーキは水で洗浄され、乾燥されて茶色の固体として化合物２３１Ｈ（５０ｍｇ、収率：６３．３％）を得た。
【０５８１】
ＴＦＡ：ＤＣＭ：ＴＥＳ（５０：４５：５）（２．００ｍＬ）中の化合物２３１Ｈ（５０．０ｍｇ、０．０４４８ｍｍｏｌ）の溶液が０．５時間摂氏１２℃にて撹拌され、ついでＴＦＡは削除され、ＥＬＳＤは、反応が完了していたことを示した。未精製の残留物はＤＭＳＯの中で取り上げられ、分注ＨＰＬＣによって精製され、オフホワイトの固体として化合物２３１（６．３ｍｇ、１６．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８６０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８２】
一般的方法１２に記載された手順を使用して、次の化合物が調製された：
【０５８３】
【化２２９】
2018135334.tif 000230
【０５８４】
【化２３０】
2018135334.tif 000231
【０５８５】
実施例１５１
【０５８６】
一般的方法１３：ｌ−ブロモ−４−ブチルベンゼンとアリール−又はヘテロアリールボロン酸からのビアリール又はアリール−ヘテロアリールカルボン酸の合成
この方法の例証は４−（４−ブチルフェニル）安息香酸のために示される。
【０５８７】
【化２３１】
2018135334.tif 000232
【０５８８】
トルエン／ＥｔＯＨ（９００ｍＬ／３００ｍＬ）中のｌ−ブロモ−４−ブチルベンゼン（１００ｇ、０．４７２ｍｏｌ）、（４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（８２．０ｇ、０．４５６ｍｏｌ））、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１５０ｇ、１．４２ｍｏｌ）の溶液は、Ｎ２で３回ガス抜きされ、ついでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７．２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）が追加された。結果として生じる混合物は、Ｎ２で３回ガス抜きされ、ついで加熱され５時間還流した。反応が完了していたことをＴＬＣが示した後、トルエンとＥｔＯＨは真空下で削除された。残留物はＥＡ（３０のｍＬｘ３）で抽出された。結合した有機質層はブラインで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾かされた。溶媒が取り除かれた未精製の生成物を得た。未精製の生成物はＰＥ，ＰＥ：ＰＥＥＡ（１５０：１）で溶出されたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製された。溶媒は取り除かれ、白い固体として４−（４−ブチルフェニルメチル安息香酸塩（１０５ｇ、収率：８６．０％）を得た。
【０５８９】
ＴＨＦ／Ｈ  ２０（５００ｍＬ／１００ｍＬ）中のメチル４−（４−ブチルフェニル）安息香酸塩（８９．０ｇ、０．３３２ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２６．６ｇ、０．６６４ｍｏｌ）の混合物は、夜通し加熱され、還流された。反応が完了していたことをＴＬＣが示した後、ＴＨＦが削除された。残留物は２ＮのＨＣ１溶液でｐＨ〜３−４になるまで調節された。結果として生じる混合物は濾過され、ケーキは水で洗浄され、乾かされて、白い固体として４−（４−ブチルフェニル）安息香酸（６０．０ｇ、収率：７１．１％）を得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９０】
一般的方法１４：４−ブチルベンゼンボロン酸あるいは４−ブチルベンゼンボロン酸ピナコールエステルおよびアリール−あるいはヘテロアリールハロゲン化物からのビアリール又はアリールヘテロアリールカルボン酸の合成
この方法の例証は化合物２４８Ａのために示される。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、ｖ／ｖ、１／１）中の４−ブチルフェニルボロン酸ピナコールエステル（９３７ｍｇ、３．６０  ｍｍｏｌ）の溶液に化合物１４Ａ（４００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４９７ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）が追加された。ついで、混合物はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を追加しＮ２による脱気を３回行う前にＮ２による脱気を３回行った。混合物は加熱され７時間還流した。反応混合物は室温まで冷やされ、反応が完了していたことをＴＬＣが示した後濃縮された。残留物は１ＮのＨＣ１溶液で、ｐＨが４〜５になるまで調節された。その後、結果として生じた混合物は濾過され、濾過ケーキは水で洗浄され、乾かされて、茶色の固体として化合物２４８Ａ（２００ｍｇ、収率：４２．６％）を得た。
【０５９１】
【化２３２】
2018135334.tif 000233
【０５９２】
化合物２５１：ＤＣＭ（２．４ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、化合物１９８Ｇ（１００ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５．１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、及び化合物２５１Ａ（６１．４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（４３．３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。１５−３０分後、反応物を、室温にまで暖め、３０分間撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）で抽出した。結果として生じる混合物を、ＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、希釈ＨＣｌ（＜０．１Ｍ）、その後ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残留物をＥＡ（３０−５０ｍｌ）：水（１０−１５ｍＬ）で抽出した。有機質層を、水（２ｍｌ）、その後ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。未精製の残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２５１Ｈ（５０．０ｍｇ、収率：３７．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １２０６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
Ｈ２下のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２５１Ｈ（５０．０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）と５０％のＰｄ（ＯＨ）２（１０．０ｍｇ）の懸濁液を２５℃で一晩撹拌し、ＥＬＳＤは、反応が完了したことを示した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、未精製の残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２５１Ｉ（２０．０ｍｇ、収率：４３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１１６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
ＴＦＡ：ＤＣＭ：ＴＥＳ（５０：４５：５）（１ｍＬ）中の化合物２５１Ｉ（１０．０ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）の溶液を２時間、室温で撹拌し、その後ＴＦＡを蒸発させ、ＥＬＳＤは反応が完了したことを示した。未精製の残留物をＤＭＳＯ中で取り上げ、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２５１（２．８ｍｇ、収率：３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９６０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
＜実施例１５２＞
【０５９６】
【化２３３】
2018135334.tif 000234
【０５９７】
化合物２５２：化合物２５２Ｇを一般法６−８に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１５３．４。化合物１１１について記載される方法を使用し、化合物２５２を化合物２５２Ｇ及び化合物Ｋ４から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
＜実施例１５３＞
【０５９９】
【化２３４】
2018135334.tif 000235
【０６００】
【化２３５】
2018135334.tif 000236
【０６０１】
化合物２５３：ＤＭＦ（６００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（５０．０ｇ、０．２６５ｍｏｌ）、化合物２５３Ｂ（１６．１ｇ、０．２６５ｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１０２．４ｇ、０．７９４ｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ（３９．３ｇ、０．２９１ｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６６．０ｇ、０．３４４ｍｏｌ）を加えた。混合物を２６℃で一晩中撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、混合物をｔ−ＢｕＯＭｅとＨ２Ｏで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物２５３Ａ２（５０．０ｇ、収率：８１．５％）を得た。
【０６０２】
オーバーヘッドスターラーで撹拌した、乾燥したＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＬＡＨ（２．１６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃に冷却した。乾燥したＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物２５３Ａ２（１２．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を＜５℃に維持するよう冷却しつつ加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、ＥＡ（２０ｍＬ）の遅い追加によってクエンチし、内部温度を＜５℃に維持した。組み合わせた有機質層を、飽和した水性のＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物２５３Ａ３（１０．０ｇ、収率：＞９０％）を得た。
【０６０３】
乾燥したＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物２５３Ａ３（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７．０１ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）及びアセトンシアノヒドリン（９．８３ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を２６℃で加えた。反応混合物を２６℃で一晩中撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣが示した後、反応混合物を濃縮し、水性の１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物２５３Ａ４（４．００ｇ、収率：３４．６％）を得た。
【０６０４】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）における化合物２５３Ａ４（３．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を１時間、還流に加熱した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、ＨＣｌ／ＭｅＯＨを蒸発させ、化合物２５３Ａ５（３．００ｇ、収率：＞９０％）を得た。
【０６０５】
ＮＨ３／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物２５３Ａ５（３．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、１００℃に加熱した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物を蒸発させ、化合物２５３Ａ６（１．３０ｇ、収率：６２．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１４６Ｆ（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び２５３Ａ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩、室温で撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、砕いた氷を反応混合物に加え、約１時間置いた後、白色固形物を沈殿させた。固形物を濾過し、乾燥して、化合物２５３Ｇを得た。固形物を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、デス−マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ、５ｅｑ、０．１ｍｍｏｌ、４２ｍｇ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、反応混合物をＤＣＭ−ＥｔＯＡＣ（１：１）で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＩＳＣＯカラム（ＤＣＭ及び２０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、白色固形物として９ｍｇの化合物２５３Ｈを分離した。ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物２５３Ｈの溶液に、ジオキサン（０．３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加え、結果として生じる溶液を２時間、室温で撹拌し、その間に反応温度を室温にまで温めた。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、材料を約１０分間置く。粘着性の材料を形成し、上清のジオキサンを除去し、乾燥したエーテルを加えて、５分間撹拌した。白色沈殿物を形成した。エーテル層を除去し、固形物を乾燥して、化合物２５３（ビス−ＨＣｌ塩としての白色固形物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
＜実施例１５４＞
【０６０８】
【化２３６】
2018135334.tif 000237
【０６０９】
化合物２５４：出発物質としてＢｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨを使用して、化合物２５４Ａを化合物２５３Ａに類似する方式で調製した。化合物２５３のものに類似する方式で、化合物２５４を、化合物１４６Ｆ及び化合物２５４Ａから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
＜実施例１５５＞
【０６１１】
【化２３７】
2018135334.tif 000238
【０６１２】
化合物２５５：化合物６Ｄ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  （１９８３）  ｖｏｌ  ３９，  ｎｏ．  １５，  ２５７１−２５７５）をＤＭＦ中で溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｅｑ）及びヨードメタン（２．５ｅｑ）で処理して、４時間撹拌した。その後、反応物を、水及び少量のブラインの追加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで３倍に（３ｘ）抽出した。組み合わせた有機フラクションを、１％のクエン酸及びブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。未精製の生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中０−５０％のＥｔＯＡｃ、４０％のＥｔＯＡｃで溶出された化合物）によって精製し、化合物６Ｅ（７５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５  （ｍ、５Ｈ）、５．４１  （ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１１２  （ｓ、２Ｈ）、４．６１  （ｍ、１Ｈ）、３．８４  （ｍ、１Ｈ）、３．８１  （ｓ、３Ｈ）。
【０６１３】
ＥｔＯＨ中の化合物６Ｅの溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｅｑ）を加えた。その後、溶液を窒素雰囲気下に置き、１０％のＰｄ／Ｃ（出発物質の５０重量％）を加えた。その後、溶液を水素の雰囲気下に置き、水素は溶液を通じて泡に残る。３時間後、混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、未精製の化合物６Ｆを得た。
【０６１４】
化合物２５５Ｆを一般法６−８に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
無水ＤＭＦ中の化合物２５５Ｆと化合物６Ｆ（４ｅｑ）のわずかに濁った溶液に、ＨＡＴＵ（１．２ｅｑ）及びＤＩＥＡ（５ｅｑ）を加えた。ＬＣＭＳにより判断されたように１０分後に反応は完了し、水とＤＣＭを加えた。水層をＤＣＭで３倍に抽出し、その後、組み合わせた有機フラクションを、水（２ｘ）、その後ブラインで洗浄した。その後、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。その後、未精製の材料をシリカのプラグに通し、化合物２５５Ｇ（７５％の収率）を得た。（Ｃ５７Ｈ７２Ｎ８Ｏ１１）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１０６７．５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６１６】
ＥｔＯＨ中の化合物２５５Ｇの濁った溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｅｑ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下に置き、その後、１０％のＰｄ／Ｃ（出発物質の１００重量％）を加えた。混合物を水素の雰囲気下に置き、一晩撹拌した。その後、混合物をセライト上で濾過し、蒸発させ、ＬＣＭＳによって化合物２５５を得た。（Ｃ４２Ｈ６７Ｎ８Ｏ７）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８１５．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６１７】
＜実施例１５６＞
【０６１８】
【化２３８】
2018135334.tif 000239
【０６１９】
化合物２５６：化合物２５６Ｆを一般法６−８に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２０】
無水ＤＭＦ中の化合物２５６Ｆと化合物６Ｆ（４ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２ｅｑ）及びＤＩＥＡ（５ｅｑ）を加えた。ＬＣＭＳにより判断されたように１０分後に反応は完了し、水、少量のブライン、及びＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで３倍に抽出し、その後、組み合わせた有機フラクションを、希釈クエン酸、水、その後ブラインで洗浄した。その後、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。未精製の材料をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物２５６Ｇ（４１％の収率）を得た。（Ｃ５７Ｈ７２Ｎ８Ｏ１１）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９９．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６２１】
ＥｔＯＨ中の化合物２５６Ｇの溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（１．９ｅｑ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下に置き、その後、１０％のＰｄ／Ｃ（出発物質の１００重量％）を加えた。その後、混合物を水素の雰囲気下に置き、一晩撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、その後、希釈濾液をＬＣＭＳによって確認して見出し、正確な質量を得た（（Ｃ４１Ｈ６０Ｎ８Ｏ７）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９９．４（Ｍ＋Ｎａ））。
【０６２２】
＜実施例１５７＞
【０６２３】
【化２３９】
2018135334.tif 000240
【０６２４】
無水ＤＭＦ中の化合物６Ｄの溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｅｑ）及びブロモ酢酸メチル（１．５ｅｑ）を加えた。２．５時間後の出発物質の完全な消費をＴＬＣが示すまで、混合物を室温で撹拌し、その後、希釈クエン酸及びＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで３倍に抽出し、その後、組み合わせた有機質層を、水、その後ブラインで２回洗浄した。組み合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して未精製の生成物を得て、その後、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０乃至６５％のＥｔＯＡｃ−６０％のＥｔＯＡｃで溶出された生成物）によって精製し、化合物７Ａ（７３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）。
【０６２５】
ＥｔＯＨ中の化合物７Ａの溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｅｑ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下に置き、１０％のＰｄ／Ｃ（出発物質の１００重量％）を加えた。その後、溶液を水素の雰囲気下に置き、水素は溶液を通じて泡に残る。２時間後、混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、未精製の化合物７Ｂを得た。
【０６２６】
無水ＤＭＦ中の化合物２５６Ｆ（１０ｅｑ）の溶液を化合物７Ｂに加え、その後、ＨＡＴＵ（１．２ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１０ｅｑ）を加えた。反応物を４．５時間、室温で撹拌し、その後、水とＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで２倍に抽出し、その後、組み合わせた有機質層を、水（２ｘ）、希釈クエン酸  及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その後、未精製の材料を、シリカプラグを通す濾過によって精製し、化合物２５７Ｇ（５６％の収率）を得た（（Ｃ５９Ｈ７４Ｎ８Ｏ１３）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １１０３．２（Ｍ＋Ｈ））を得た。
【０６２７】
ＥｔＯＨ中の化合物２５７Ｇの溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（１．９ｅｑ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下に置き、その後、１０％のＰｄ／Ｃ（出発物質の１００重量％）を加えた。その後、混合物を水素の雰囲気下に置き、一晩撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、その後、希釈濾液をＬＣＭＳによって確認し、正確な生成物を得たことを見出した。（Ｃ４３Ｈ６２Ｎ８Ｏ９）に関するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８５７．４（Ｍ＋Ｎａ）。その後、濾液をＥｔＯＨ中の８ｍｇ／ｍＬの溶液まで濃縮し、希釈したサンプルと同一の質量スペクトルを示したＬＣＭＳによって再度確認した。化合物２５７を８ｍｇ／ｍＬの溶液として保存した。
【０６２８】
＜実施例１５８＞
【０６２９】
【化２４０】
2018135334.tif 000241
【０６３０】
【化２４１】
2018135334.tif 000242
【０６３１】
ＴＨＦ（５４ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ−ＯＨ（１．５ｇ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＯ−ベンジルヒドロキシアミン（１．３ｅｑ）の溶液、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤＣＣ（１．３ｅｑ）の溶液を加えた。出発物質が消費されたことをＬＣＭＳによる分析が示すまで（１時間）、溶液を室温で撹拌し、その時点でＴＨＦを回転式蒸発によって蒸発させた。ＥｔＯＡｃと水を残留物に加え、水層はＥｔＯＡｃで３倍に抽出し、組み合わせた有機質層を蒸発させた。その後、未精製の残留物を少量のＥｔＯＡｃに取り上げ、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、５％のクエン酸、飽和したＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。未精製の生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中２０乃至９０％のＥｔＯＡｃ、〜９０％のＥｔＯＡｃで溶出された生成物）によって精製し、純粋な化合物８Ａ（６３％の収率）を得た。
【０６３２】
Ａｒ下で活性化された４Ａのモレキュラーシーブ上のフレーム乾燥したフラスコにおいて、アセトニトリル中の化合物８Ａ（１ｅｑ）及びトリフェニルフォスフィン（１．１ｅｑ）の溶液を、無水ＡｃＣＮ中の無水ＣＣｌ４（１０ｅｑ）の溶液、及び無水ＡｃＣＮ中のトリエチルアミン（１．２ｅｑ）の溶液で処理した。混合物を一晩撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、濃縮した。未精製の生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０乃至３％のＭｅＯＨ、２．９％で溶出された生成物）によって精製し、化合物８Ｂ（６２％の収率）を得た。
【０６３３】
Ａｒ雰囲気下のＭｅＯＨ中の化合物８Ｂ（１ｅｑ）の溶液に、ラネーニッケルスラリー（Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ  ｓｌｕｒｒｙ）を加えた。その後、溶液をＨ２の雰囲気下に置き、７時間、又は出発物質の消費の完了をＴＬＣが示すまで、室温で撹拌した。その後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。未精製の生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０乃至６％のＭｅＯＨ、〜１％ＭｅＯＨで溶出された生成物）によって精製し、化合物８Ｃ（７９％の収率）を得た。
【０６３４】
Ａｒ下のフレーム乾燥したフラスコにおいて、ＡｃＣＮ中の化合物８Ｃ（１ｅｑ）の溶液を５０℃に加熱した。その後、溶液を炭酸セシウム（１．２ｅｑ）とブロモ酢酸メチル（１．５ｅｑ）で処理した。ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで、混合物を５０℃で撹拌し、その後、反応物をＥｔＯＡｃと水で冷却して希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３倍に抽出し、その後、組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。未精製の生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０乃至１０％のＭｅＯＨ、６．５％のＭｅＯＨで溶出された生成物）によって精製し、化合物８Ｄ（３６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５  （ｍ、５Ｈ）、５．４１  （ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１１２  （ｓ、２Ｈ）、４．６１  （ｍ、１Ｈ）、３．８４  （ｍ、１Ｈ）、３．８１  （ｓ、３Ｈ）。
【０６３５】
化合物８Ｄを、氷浴上でＤＣＭ：ＴＦＡの５：１の混合物で処理した。２時間後、ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示し、溶媒は蒸発した。未精製ものをＤＣＭ中に取り上げ、回転式蒸発３ｘにより蒸発し、未精製の化合物８Ｅを得て、更に精製することなく使用した。
【０６３６】
一般法６−９及び模式図ＸＩＸに記載される手順を使用して、化合物２５８Ｆを調製した。
【０６３７】
ＤＭＦ中の化合物８Ｅ（５ｅｑ）と化合物２５８Ｆ（１ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２ｅｑ）とＤＩＥＡ（８ｅｑ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。４時間後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３倍に抽出し、その後、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。未精製の生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０乃至１２％のＭｅＯＨ、〜８％ＭｅＯＨで溶出された生成物）によって精製し、純粋な化合物２５８Ｇ（４９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １０８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３８】
Ａｒ下のＥｔＯＨ中の化合物２５８Ｇの溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（１．９ｅｑ）、１０％のＰｄ／Ｃ（１００％  ｗ／ｗ）を加えた。その後、混合物をＨ２の雰囲気下に置き、４時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣは出発物質の消費の完了を示した。混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、ビス−塩酸塩として化合物２５８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３９】
＜実施例１５９＞
【０６４０】
【化２４２】
2018135334.tif 000243
【０６４１】
一般法６−８に記載される手順を使用して、化合物２５９Ｆを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４２】
ＤＣＭ（２．４ｍＬ）及びＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の、化合物２５９Ｆ（１００ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、及び化合物３Ｆ２（４０．４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４０．２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。１５−３０分後、反応物を、１５℃にまで暖め、３０分間、２５℃で撹拌した。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）で抽出した。結果として生じる混合物を、ＤＣＭ（５ｍｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、希釈ＨＣｌ（＜０．１Ｍ）、その後ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０−５０ｍｌ）：水（１０−１５ｍＬ）で抽出した。有機質層を、水（１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をアセトニトリルから結晶化し、化合物２５９Ｇ（９０．０ｍｇ、収率：７４．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物２５９Ｇ（１９０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２下でＰｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ）とＣＨ３ＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。５０ｐｓｉのＨ２にて２５℃で撹拌する前に、混合物をＨ２で３回脱気した。１２時間後、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、未精製の残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２５９Ｈ（１２０ｍｇ、収率：６８．５％）を得た。
【０６４４】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、化合物２５９Ｈ（５０．０ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５．４ｍｇ、０．０９３２ｍｍｏｌ）、及び化合物２５９Ｂ（２９．２ｍｇ、０．０９３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１８．１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、ＤＣＭを蒸発させた。未精製の残留物をＤＭＦ中で取り上げ、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２５９Ｉ（１５．０ｍｇ、収率：２３．４％）を得た。
【０６４５】
ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の化合物２５９Ｉ（７．５０ｍｇ、０．００５４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２下でＰｄ／Ｃ（１０．０ｍｇ）を加えた。５０ｐｓｉのＨ２下で、２５℃で撹拌する前に、混合物をＨ２で３回脱気した。１２時間後、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。その後、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、化合物２５９Ｊ（５．０ｍｇ、収率：７６．８％）を得た。
【０６４６】
ＴＦＡ：ＤＣＭ：ＴＥＳ（５０：４５：５）（１ｍＬ）中の化合物２５９Ｊ（５．００ｍｇ、０．００４２１ｍｍｏｌ）の溶液を１時間、２５℃で撹拌し、その後ＴＦＡを蒸発させ、ＥＬＳＤは、反応が完了したことを示した。未精製の残留物をＤＭＳＯ中で取り上げ、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２５９（３．０ｍｇ、収率：７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
＜実施例１６０＞
【０６４８】
【化２４３】
2018135334.tif 000244
【０６４９】
０℃で、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、化合物２５９Ｈ（５０．０ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５．４ｍｇ、０．０９３２ｍｍｏｌ）、そしてＤ−Ａｌａ（Ｏ−ｔＢｕ）（１３．５ｍｇ、０．０９３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１８．１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、ＤＣＭを蒸発させた。未精製の残留物をＤＭＦ中で取り上げ、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２６０Ｉ（４０．０ｍｇ、収率：７１．６％）を得た。
【０６５０】
ＴＦＡ：ＤＣＭ：ＴＥＳ（５０：４５：５）（１ｍＬ）中の化合物２６０Ｉ（４０．０ｍｇ、０．０３３３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間、２５℃で撹拌し、その後ＴＦＡを蒸発させ、ＥＬＳＤは、反応が完了したことを示した。その後、未精製の残留物を石油エーテルで洗浄し、化合物２６０（１５．０ｍｇ、収率：４７．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９４５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
＜実施例１６１＞
【０６５２】
【化２４４】
2018135334.tif 000245
【０６５３】
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中の化合物２６１Ｆ（１０ｍｇ、０．００９５３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ＰｄＣｌ２（０．２ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍｇ、０．０００９５３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１１．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩中撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、溶媒を除去し、未精製の残留物をＤＭＳＯ中で取り上げ、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２６１（３．０ｍｇ、収率：３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９４５．５。
【０６５４】
＜実施例１６２＞
【０６５５】
【化２４５】
2018135334.tif 000246
【０６５６】
乾燥したＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のトリホスゲン（４７．７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の化合物２６２Ａ（１１０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．５０３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を２５分間、２０℃で撹拌した。化合物２６２Ａ１の溶液を、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０６５７】
化合物１２９Ｄ２を、化合物２６２Ａ１の溶液に０℃で加えた。反応混合物を２０℃に暖め、４時間２０℃で振り混ぜた。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物を濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（２０．０ｍＬ×３）及びＤＣＭ（２０．０ｍＬ×３）で別々に洗浄し、その後乾燥した。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１％、５．０ｍＬ）を加え、混合物を５分間、２０℃で振り混ぜた。混合物を濾過し、濾液を、ｐＨが〜７−８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。水層を、ｐＨが〜３−４になるまでクエン酸で調整した。混合物を、ＤＣＭ（２０．０ｍｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２６２Ｆ（８０．０ｍｇ、収率：６１．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １０８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
一般法９及び１０に記載される手順を使用して、化合物２６２を化合物２６２Ｆから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５９】
＜実施例１６３＞
【０６６０】
【化２４６】
2018135334.tif 000247
【０６６１】
乾燥したＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（４７．７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２６３Ａ（１１０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．５００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を２５分間、２０℃で撹拌した。化合物２６３Ａ１の溶液を、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０６６２】
化合物２６３Ａ１及び化合物１２９Ｄ２の溶液をＴＨＦ（５ｍＬ）中で、０℃で混合した。反応混合物を２０℃に暖め、４時間２０℃で振り混ぜた。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物を濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（２０ｍＬ×３）及びＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で連続して洗浄し、その後乾燥した。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１％、５ｍＬ）を加え、混合物を５分間、２０℃で振り混ぜた。その後、混合物を濾過し、濾液を、ｐＨが〜７−８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。水層を、ｐＨが〜３−４になるまでクエン酸で調整した。混合物を、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２６３Ｆ（８０．０ｍｇ、収率：６１．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １０８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
一般法９及び１０に記載される手順を使用して、化合物２６３を化合物２６３Ｆから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６４】
＜実施例１６４＞
【０６６５】
【化２４７】
2018135334.tif 000248
【０６６６】
化合物２６３Ａ１（１０．０ｍＬ、およそ０．４８０ｍｍｏｌ）及び化合物１５０Ｄ２（一般法５及び６に従って調製される、０．４００ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌した。反応混合物を２０℃に暖め、４時間２０℃で振り混ぜた。反応が完了したことをＥＬＳＤが示した後、混合物を濾過した。ケーキをＴＨＦ（２０ｍＬ×３）及びＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で連続して洗浄し、その後乾燥した。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１％、５ｍＬ）を加え、混合物を５分間、２０℃で振り混ぜた。混合物を濾過し、濾液を、ｐＨが〜７−８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。水層を、ｐＨが〜３−４になるまでクエン酸で調整した。混合物を、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２６４Ｆ（８０．０ｍｇ、収率：４２．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９５４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６７】
一般法９、１０、及び１１に記載される手順を使用して、化合物２６４を化合物２６４Ｆから調製した。
【０６６８】
＜実施例１６５＞
【０６６９】
【化２４８】
2018135334.tif 000249
【０６７０】
一般法９、１０、及び１１に記載される手順を使用して、化合物２６５を化合物２６５Ｆから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７３２．４（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
＜実施例１６６＞
【０６７２】
【化２４９】
2018135334.tif 000250
【０６７３】
トルエン／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／２００ｍＬ／２００ｍＬ）中の、１−ブロモ−４−ブチルベンゼン（５０．０ｇ、０．３３３ｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（４７．２ｇ、０．２２２ｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７０．６ｇ、０．６６６ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２により３回脱気し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物をＮ２で３回脱気し、その後５時間、還流に加熱した。反応が完了したことをＴＬＣが示した後、トルエン及びＴＨＦを真空下で除去した。残留物をＥＡ（３０ｍｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、未精製の生成物を得た。未精製の生成物を、ＰＥで溶出されたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を除去し、黄色油として化合物２６６Ａ１（２０．０ｇ、収率：３７．８％）を得た。
【０６７４】
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の化合物２６６Ａ２（０．８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及び化合物２６６Ａ１（０．８６２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．３１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＳＯ４を加えた。４時間の撹拌後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、ＮａＢＨ４（１４４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２６℃に暖めた。２時間後、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．１）は、反応が完了したことを示した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製して、化合物２６６Ａ３（２ｇ、未精製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７５】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２６６Ａ３（１．６０ｇ、未精製）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（９００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間、２４℃で撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。溶媒を濃縮して残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製し、無色の油として化合物２６６Ａ４（１．３０ｇ、６６．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７７．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６７６】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物２６６Ａ４（１．３０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中でＬｉＯＨ（０．２９６ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３６時間、３０℃で撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．６）は、反応が完了したことを示した。溶媒を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ｐＨを〜３−４にし、ＤＣＭ（２０．０ｍｌ×４）で抽出した。有機質層を乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油として化合物２６６Ａ５（０．９ｇ、７０．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６７７】
化合物２６６Ａ５、並びに一般法６−８及び模式図ＸＩＸに記載される手順を使用して、化合物２６６Ｆを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９９７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７８】
一般法９及び１０に記載される手順を使用して、化合物２６６を化合物２６６Ｆから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７９】
＜実施例１６７＞
【０６８０】
【化２５０】
2018135334.tif 000251
【０６８１】
基本手順１１に記載される手順を使用して、化合物２６７を化合物２６６から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６９４．３（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
【０６８２】
＜実施例１６８＞
【０６８３】
【化２５１】
2018135334.tif 000252
【０６８４】
一般法６−８及び模式図ＸＩＸに記載される手順を使用して、化合物２６８Ｆを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。一般法９及び１０に記載される手順を使用して、化合物２６８を化合物から２６８Ｆから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８５】
＜実施例１６９＞
【０６８６】
【化２５２】
2018135334.tif 000253
【０６８７】
一般法６−８及び模式図ＸＩＸに記載される手順を使用して、化合物２６９Ｆを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。一般法９及び１０に記載される手順を使用して、化合物２６９を化合物から２６９Ｆから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
＜実施例１７０＞
【０６８９】
【化２５３】
2018135334.tif 000254
【０６９０】
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の化合物２６６Ａ１（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）及びメチル３−アミノプロパノアート（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＳＯ４を加えた。４時間の撹拌後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶かし、ＮａＢＨ４（８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に加えた。混合物を室温にまで温めた。２時間後、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、Ｒｆ＝０．１）は、反応が完了したことを示した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、固形物（０．７ｇ、未精製）を得て、更に精製することなく次の工程で使用した。この材料をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、５時間、２６℃で撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．７）は、反応が完了したことを示した。溶媒を濃縮して残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製し、無色の油として化合物２７０Ａ２（０．６５ｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６９１】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物２７０Ａ２（０．６８ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、水（５ｍＬ）中でＬｉＯＨ（９６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間、２６℃で撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、Ｒｆ＝０．１）は、反応が完了したことを示した。揮発性を真空内で除去し、水性混合溶媒を酸性化して０．３Ｎ  ＨＣｌを伴うｐＨ＝３〜４とし、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機質層を乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物として化合物２７０Ａ３（０．４ｇ、８４％）を得た。
【０６９２】
一般法６−８及び模式図ＸＩＸに記載される手順を使用して、化合物２７０Ｆを化合物２７０Ａ３から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８９０．５（Ｍ＋Ｎａ）＋。一般法９及び１０に記載される手順を使用して、化合物２７０を化合物から２７０Ｆから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８１７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９３】
＜実施例１７１＞
【０６９４】
【化２５４】
2018135334.tif 000255
【０６９５】
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の化合物２６６Ａ１（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）及びメチル３−アミノブタノアート（０．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．３１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＳＯ４を加えた。４時間の撹拌後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得て、それをＭｅＯＨ（５ｍｌ）中で溶解した。ＮａＢＨ４（８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃でそれに加えた。その後、混合物を２６℃に温めた。２時間後、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、Ｒｆ＝０．１）は、反応が完了したことを示した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、固形物（０．７ｇ、未精製）を得て、更に精製することなく次の工程で使用した。この材料をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、５時間、室温で撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．７）は、反応が完了したことを示した。溶媒を濃縮して残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製し、無色の油として化合物２７１Ａ２（０．４５ｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６９６】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物２７０Ａ２（０．４５ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、水（５ｍＬ）中でＬｉＯＨ（９６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間、室温で撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、Ｒｆ＝０．１）は、反応が完了したことを示した。揮発性を真空内で除去し、水性混合物を酸性化して０．３Ｎ  ＨＣｌを伴うｐＨ＝３〜４とし、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機質層を乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物として化合物２７１Ａ３（０．４ｇ、８４％）を得た。
【０６９７】
一般法６−８及び模式図ＸＩＸに記載される手順を使用して、化合物２７１Ｆを化合物２７１Ａ３から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８８１．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。一般法９及び１０に記載される手順を使用して、化合物２７１を化合物から２７１Ｆから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９８】
＜実施例１７２＞
【０６９９】
【化２５５】
2018135334.tif 000256
【０７００】
一般法６−８及び模式図ＸＩＸに記載される手順を使用して、化合物２７２Ｆを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８２２．５（Ｍ＋Ｎａ）＋。一般法９及び１０に記載される手順を使用して、化合物２７１を化合物から２７１Ｆから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０１】
＜実施例１７３＞
【０７０２】
【化２５６】
2018135334.tif 000257
【０７０３】
乾燥したＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２６６Ａ１（１．１０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、２４℃で、化合物２７３Ａ（０．７６２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６８６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＳＯ４を加えた。混合物を２４℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を乾燥したＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解し、０℃に冷却し、その後、ＮａＢＨ４（１８４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。混合物を２時間、２４℃で撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、ＭｅＯＨを蒸発させた。未精製の生成物を、ゲル・シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製し、その後、混合物を３分間ＥＡ／ＨＣｌに入れ、蒸発させた。固形物をＥＡで洗浄して、純粋な生成物として化合物２７３Ａ１（４５０ｍｇ、収率：２５．７％）を得た。
【０７０４】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物２７３Ａ１（４５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を２１℃で加えた。混合物を２１℃で一晩中撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣが示した後、ＴＨＦを蒸発させ、混合物をＥＡで抽出した。１Ｎ  ＨＣｌを、ｐＨが〜３−４になるまで、水層に加えた。混合物をＥＡで抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物２７３Ａ２（２６０ｍｇ、収率：６２．２％）を得た。
【０７０５】
一般法６−８及び模式図ＸＩＸに記載される手順を使用して、化合物２７３Ｆを化合物２７３Ａ２から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８０８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。一般法９及び１０に記載される手順を使用して、化合物２７３を化合物から２７３Ｆから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
＜実施例１７４＞
【０７０７】
【化２５７】
2018135334.tif 000258
【０７０８】
乾燥したＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物２７４Ａ１（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、化合物２６６Ａ１（６７９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（７１９ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）を加えた。混合物を４時間、２５℃で撹拌し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物に、乾燥したＭｅＯＨ（５０ｍＬ）とＮａＢＨ４（１０８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間、２５℃で撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、１Ｎ  ＨＣｌをｐＨが〜７になるまで加えた。溶液を蒸発させ、淡黄色固形物として化合物２７４Ａ２（１．００ｇ、収率：６８．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０９】
乾燥したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２７４Ａ２（１．００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＨが〜６−７になるまで１Ｎ  ＨＣｌを加え、その後、ｐＨが〜７−８になるまでＤＩＥＡを加えた。混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７３２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を２４℃で加えた。混合物を２４℃で一晩中撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、ＭｅＯＨを蒸発させ、未精製の生成物をゲル・シリカ（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）上でのクロマトグラフィーによって精製して、化合物２７４Ａ３（０．６８０ｇ、収率：５８．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７１３．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７１０】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物２７４Ａ１（０．６８０ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１６６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を２４℃で加えた。混合物を２４℃で一晩中撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣが示した後、ＴＨＦを蒸発させた。混合物をＰＥとＨ２Ｏで抽出した。水層に、ｐＨが〜４−５になるまで１Ｎ  ＨＣｌを加えた。水性混合物を、ＥＡ（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機質層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物２７４Ａ４（０．４００ｇ、収率：８９．３％）を得た。
【０７１１】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物２７４Ａ４（０．４００ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）の溶液に、２４℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２２８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２６７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、を加えた。混合物を２４℃で２時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、ＤＣＭを蒸発させた。未精製の生成物をＰＥで洗浄した。ＰＥ層を蒸発させ、化合物２７４Ａ５（３８０ｍｇ、７７．９％）を得た。
【０７１２】
一般法６−８及び模式図ＸＩＸに記載される手順を使用して、化合物２７４Ｆを化合物２７４Ａ５から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １０１１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。一般法９及び１０に記載される手順を使用して、化合物２７４を化合物から２７４Ｆから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１３】
＜実施例１７５＞
【０７１４】
【化２５８】
2018135334.tif 000259
【０７１５】
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の化合物２７４Ａ３（１．００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５２７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４分間、２５℃で撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として化合物２７５Ａ４（０．５８０ｇ、収率：４９．７％）を得た。
【０７１６】
ＤＣＥ（２０．０ｍＬ）中の化合物２７５Ａ４（０．５８０ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（１．１８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間、７０℃で撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（６０．０ｍＬ）で処理した。混合物を、ＤＣＭ（３０．０ｍｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、未精製の生成物を得た。未精製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として化合物２７５Ａ５（０．５５０ｇ、収率：９６．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６９９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７１７】
一般法６−８及び模式図ＸＩＸに記載される手順を使用して、化合物２７５Ｆを化合物２７５Ａ５から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９５３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。一般法９及び１０に記載される手順を使用して、化合物２７５を化合物から２７５Ｆから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１８】
＜実施例１７６＞
【０７１９】
【化２５９】
2018135334.tif 000260
【０７２０】
実施例１７４に記載される手順を使用して、化合物２７６Ａ５を化合物２７６Ａ１から調製した。
【０７２１】
一般法６−８及び模式図ＸＩＸに記載される手順を使用して、化合物２７６Ｆを化合物２７６Ａ５から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９９７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。一般法９及び１０に記載される手順を使用して、化合物２７６を化合物から２７６Ｆから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２２】
＜実施例１７７＞
【０７２３】
【化２６０】
2018135334.tif 000261
【０７２４】
実施例１７４及び１７５に記載される手順を使用して、化合物２７７Ａ５を化合物２７７Ａ１から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２５】
一般法６−８及び模式図ＸＩＸに記載される手順を使用して、化合物２７７Ｆを化合物２７７Ａ５から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９３９．５（Ｍ＋Ｎａ）＋。一般法９及び１０に記載される手順を使用して、化合物２７７を化合物から２７７Ｆから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２６】
＜実施例１７８＞
【０７２７】
【化２６１】
2018135334.tif 000262
【０７２８】
【化２６２】
2018135334.tif 000263
【０７２９】
乾燥したＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物２７８Ａ１（１．００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、４−（４−ブチルフェニル）安息香酸（０．７２８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（０．７４２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、反応が終わったことをＬＣＭＳが示すまで（５時間）、２５℃で撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２７８Ａ２（８００ｍｇ、収率：５４．４％）を得た。
【０７３０】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中の化合物２７８Ａ２（８００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１０８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が２時間後に完了したことを示し、その時間に、ＴＨＦは蒸発した。混合物をＰＥ（３０ｍＬ×３）で抽出し、水層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液によりｐＨが〜３−４になるまで調整した。結果として生じる混合物を濾過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥して、白色固形物として化合物２７８Ａ３（４００ｍｇ、収率：９１．０％）を得た。
【０７３１】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）中の化合物２７８Ａ３（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１７６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＯＳｕ（３５４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、８時間にわたり滴下で加えた。１０℃でさらに２時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了し、ＴＨＦが蒸発したことを示した。混合物をＰＥ（３０ｍＬ×３）で抽出し、水層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液によりｐＨが〜４−５になるまで調整した。結果として生じる混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥して、白色固形物として化合物２７８Ａ４（６００ｍｇ、収率：９４．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３２】
一般法６−８及び模式図ＸＩＸに記載される手順を使用して、化合物２７８Ｆを化合物２７８Ａ４から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３３】
ＤＣＭ（２．４ｍＬ）及びＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の、化合物２７８Ｆ（２００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、及び３Ｆ２（７０．３ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７０．０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を加えた。１５−３０分後、反応物を、１５℃にまで暖め、３０分間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、水（１ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、濾過ケーキを水及び石油エーテルで洗浄して、未精製の生成物（１８０ｍｇ、収率：７５．９％）として化合物２７８Ｇを得た。
【０７３４】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の化合物２７８Ｇ（１６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ２ＮＨ（２６．７ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７時間、１０℃で撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、ＣＨ３ＣＮを除去した。残留物をＭｅＯＨ中で溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２７８Ｈ（５０．０ｍｇ、収率：３７．７％）を得た。
【０７３５】
ＴＦＡ：ＤＣＭ：ＴＥＳ（５０：４５：５）（１ｍＬ）中の化合物２７８Ｈ（２５．０ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間、１０℃で撹拌し、その後ＴＦＡを蒸発させ、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。未精製の残留物をＭｅＯＨ中で溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２７８（５．６０ｍｇ、収率：２７．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８８７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３６】
＜実施例１７９＞
【０７３７】
【化２６３】
2018135334.tif 000264
【０７３８】
ボロン酸エステルの調製のために一般法１０に記載される手順を使用して、ボロン酸エステル化合物２７９を化合物２７９Ｇから調製した（１．５ｍｇ、収率：１８．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３９】
＜生物学データ＞
＜実施例１８０＞
＜最小阻害濃度の決定−方法Ａ＞
各化合物のインビトロの抗菌活性を、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）によって承認されるようなブロスの微量希釈技術を使用して、最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定することにより決定した。抗菌活性は、細菌の２つの株に対する測定（ｍｅａｓｕｒｅ）であった：１）メチシリン耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  株ＵＳＡ３００（ＮＲＳ３８４）及び２）Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉＭＣ４１００  ＩＭＰ−４２１３の株であり、その中で、ＳＰａｓｅコード化遺伝子の転写は、ＳＰａｓｅ発現レベルを低下させるためにテトラサイクリン誘導プロモータの制御下に置かれる。それぞれ１６ｎｇ／ｍｌのアンヒドロテトラサイクリンを含むＴｒｙｐｙｔｉｃａｓｅ  Ｓｏｙ  Ａｇａｒ又はＬｕｒｉａ  Ａｇａｒ上で細胞を植え付け（ｉｎｏｃｕｌａｔｅｄ）、２０時間、３５℃で成長させた。１ｍＬの試験培地（０．００２％  ｖ／ｖのＴｗｅｅｎ８０で補われる、陽イオン調整したミュラー・ヒントン・ブイヨン）に細胞を入れ（ｓｃｒａｐｉｎｇ）、０．０１の最終的なＯＤ６００ｎｍに希釈することによって、接種原懸濁（Ｉｎｏｃｕｌａ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）を行った。
【０７４０】
試験化合物を１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、ＤＭＳＯ中で調製した。これら化合物の株を、６４μｇ／ｍｌの濃度で試験培地へと希釈し、９の連続する１：２の希釈を、同じ培地（９６ウェルのＵ底の微小滴定皿）にて行った。接種原懸濁を、０．０００５のＯＤ  ＯＤ６００ｎｍの最終的な密度までの試験化合物の二倍系列希釈に加えて、２２時間、３５℃で定常的にインキュベート、その後、プレートを視覚的に検査した。完全に細菌増殖を予防した試験化合物の最低の濃度としてＭＩＣを記録した。結果を表１に示す。
【０７４１】
【表１】
2018135334.tif 000265
【０７４２】
＜最小阻害濃度の決定−方法Ｂ＞
各化合物のインビトロの抗菌活性を、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）によって承認されるようなブロスの微量希釈技術を使用して、最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定することにより決定した。抗菌活性は、細菌の２つの株に対する測定（ｍｅａｓｕｒｅ）であった：１）メチシリン耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）株ＵＳＡ３００（ＮＲＳ３８４）及び２）Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ株ＭＣ４１００  ＩＭＰ−４２１３であり、これらはＬｐｔＤ突然変異を有する。１ｍＬの試験培地（０．００２％  ｖ／ｖのＴｗｅｅｎ８０で補われる、陽イオン調整したミュラー・ヒントン・ブイヨン）に細胞を入れ、０．０１の最終的なＯＤ６００ｎｍに希釈することによって、細菌接種原を調製した。
【０７４３】
試験化合物を１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、ＤＭＳＯ中で調製した。これら化合物の株を、６４μｇ／ｍｌの濃度で試験培地へと希釈し、９の連続する１：２の希釈を、同じ培地（９６ウェルのＵ底の微小滴定皿）にて行った。細菌接種原を、０．０００５のＯＤ  ＯＤ６００ｎｍの最終的な密度までの試験化合物の二倍系列希釈に加えて、２２時間、３５℃で定常的にインキュベートし、その後、プレートを視覚的に検査した。完全に細菌増殖を予防した試験化合物の最低の濃度としてＭＩＣを記録した。結果を表２に示す。
【０７４４】
【表２−１】
2018135334.tif 000266
【０７４５】
【表２−２】
2018135334.tif 000267
【０７４６】
【表２−３】
2018135334.tif 000268
【０７４７】
＜酵素阻害アッセイ＞
完全長のＨｉｓタグのＥ．ｃｏｌｉ  ＳＰａｓｅタンパク質を、プラスミドｐＥＴ２３−ｌｅｐＢを含むＥ．ｃｏｌｉＢＬ２１（ＤＥ３）において発現させた。簡潔に、アンピシリンで補われた２０ｍｌのＬｕｒｉａ−Ｂｅｒｔａｎｉ培地にて成長される、一晩飽和させた培養は、１．５ＬのＬｕｒｉａ−Ｂｅｒｔａｎｉへの副次培養であり、０．４−０．５の６００ｎｍの光学密度が達成されるまで、３７℃で振り混ぜた。タンパク質発現を、０．５μＭの終末濃度でイソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシド（ＩＴＰＧ）で誘発し、ニッケル親和性クロマトグラフィーを使用して精製した。
【０７４８】
完全長のＨｉｓタグのＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＳＰａｓｅタンパク質を、プラスミドｐＣＤＦ１−ＳａＳｐｓＢを含むＥ．ｃｏｌｉＢＬ２１（ＤＥ３）から同様に発現させ、以下の例外によりＥ．ｃｏｌｉタンパク質に同様に精製した。Ｎｉ−ＮＴＡ  Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ樹脂における精製前に、ＳＰａｓｅタンパク質を、３００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ  ８．０６、５ｍＭのイミダゾール、１０％のグリセロール、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を使用して可溶化し、樹脂結合タンパク質を、３００ｍＭのイミダゾールで補われる洗浄バッファー中でタンパク質が溶出される前に、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００の代わりに１％のＥｌｕｇｅｎｔを含む同様のバッファー中で洗浄した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥの目視検査、その後クマシー染色によって、タンパク質純度は９５％を超えると判断した。全てのタンパク濃度をＢＣＡアッセイによって決定した。
【０７４９】
２つの蛍光性ペプチド基質（デカノイル−ＬＳＳＰＡＹＮＯ２Ａ↓ＡＤＫａｂｚＰＤ及びデカノイル−ＬＴＰＴＡＹＮＯ２Ａ↓ＡＳＫＫａｂｚＤＤ）を使用して、上記のタンパク質のシグナルペプチターゼ酵素活性を測定し、ここで、ａｂｚは蛍光ドナー２−アミノベンズアミドであり、ＹＮＯ２は蛍光アクセプター３−ニトロチロシンであり、切断部位を矢印で示す。０．２５％又は０．０６２５％の濃度で、２０ｍＭのＰＯ４  ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、及び１％のＥｌｕｇｅｎｔ（商標）、又はオクチルフェノキシポリエトキシルエタノール洗浄剤から成る反応バッファーへと、２．５ｎＭのＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ又はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓのＳＰａｓｅタンパク質を希釈することにより、酵素混合溶液を調製した。反応を、２０μＭの終末濃度への基質の追加によって開始した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ２蛍光マイクロプレートリーダーを使用して、蛍光シグナル（３１４ｎｍでの励起、４１６ｎｍでの発光）の増加を測定することにより、反応進行を監視した。試験化合物のＩＣ５０値を決定するために、化合物保存溶液を１ｍＭの濃度で、ＤＭＳＯ中で調製した。１０μＭで出発する、試験化合物の３倍系列連続希釈を酵素混合溶液中で調製し、１０分間、室温でインキュベートした。このインキュベーション後、２０μＭの終末濃度まで蛍光原基質を加えて、基質切断に対応する蛍光の増加を１時間、室温で常に監視した。最初の反応速度を、反応中の蛍光の増加率に基づいて計算した。化合物濃度に応じて反応速度をプロットし、Ｓ字状の用量−反応曲線の非線形回帰分析（ＳｏｆｔＭａｘＰｒｏ  ５．４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（商標））によりＩＣ５０値を決定した。結果を表３に示す。
【０７５０】
【表３−１】
2018135334.tif 000269
【０７５１】
【表３−２】
2018135334.tif 000270
【０７５２】
【表３−３】
2018135334.tif 000271
【０７５３】
＜実施例１８１＞
＜Ｃ．  Ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連性の下痢を患う患者における、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の化合物の安全性及び有効性の臨床試験＞
【０７５４】
目的：この研究は、Ｃ．  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連性の下痢の症状の処置、及び下痢の繰り返しの発現のリスクの低下のための、本明細書に提示される化合物の安全性及び有効性を決定することを目的とする。化合物は、現在の標準抗生物質処置と比較して評価され、そのため、全ての患者が活性薬物を受ける。医師の訪問、健康診断、研究所試験、及び研究薬物治療を含む、全ての研究に関連するケアが提供される。合計の参加期間はおよそ１０週である。
【０７５５】
患者：適格な被験体は、１８歳以上の男性及び女性である。
【０７５６】
判定基準：
包含基準：
少なくとも１８歳である；
活発的な、軽度から中程度までのＣ．  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連性の下痢（ＣＤＡＤ）を有する；
経口薬に耐えることができる；
妊婦でない又は授乳していない；及び
インフォームドコンセントのフォームに署名し日付をつける。
【０７５７】
研究設計：これは、Ｃ．  Ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連性の下痢を患う患者における、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の化合物の効果、安全性、及び耐用性の、無作為化した、二重盲検の、活性対照実験である。
【０７５８】
＜実施例１８２＞
＜式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の化合物とＭＲＳＡ骨髄炎の処置のためのバンコマイシンとを比較する臨床試験＞
目的：この研究は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）骨髄炎の処置のためのバンコマイシンと比較して、本明細書に示された化合物の有効性を決定することを目的とする。
【０７５９】
患者：適格な被験体は、１８歳以上の男性及び女性である。
【０７６０】
判定基準：
包含基準：
手術室、又は骨の部位からの無菌生検手順で得られた、培養証明の（Ｃｕｌｔｕｒｅ−ｐｒｏｖｅｎ）ＭＲＳＡ。感染及びサンプリングの部位は、骨の中、又は骨に隣接している深い軟組織部位の中にある；又は、ＭＲＳＡに関して陽性血液培養に関連する骨髄炎に一致する、Ｘ線写真術の異常性；必要に応じた、感染部位の外科的創面切除術；被験体は、書面でインフォームドコンセントを提供することができる；及び被験体は１２週間、外来患者注射療法を受けることができる。
【０７６１】
除外基準：
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の化合物、又はバンコマイシンに対する過敏症；
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の化合物、又はバンコマイシンに耐性のあるＳ．ａｕｒｅｕｓ；
慢性の開放創から直接進行する骨髄炎；
多微生物性の培養物（ほんの一つの例外は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌が培養物に存在するかどうかであり、臨床的評価は、それが汚染物質であるということである）；
被験体は、研究登録時に陽性の妊娠試験結果を有している；
治験薬の投与を妨げる、基線の腎臓又は肝機能の不全；
３か月間、静脈内の抗生物質を投与するための安全な条件無しでの、活性注射薬の使用；及び
骨髄炎以外の感染に対する、１４日より多く間の、抗生物質の予測される使用。
【０７６２】
研究設計：これは、ＭＲＳＡ骨髄炎の処置のために、バンコマイシンと式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の化合物を比較する、無作為化した、非盲検の、活性対照の、有効性実験である。
【０７６３】
＜実施例１８３＞
＜ＶＲＥ骨髄炎のバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＥＲ）によって引き起こされる、選択された重篤感染において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の化合物を評価する臨床試験＞
目的：この研究は、ＶＲＥによって引き起こされる、選択された重篤感染の処置における、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の化合物の安全性及び有効性を決定することを目的とする。
【０７６４】
患者：適格な被験体は、１８歳以上の男性及び女性である。
【０７６５】
判定基準：
包含基準：以下の多重抗生物質耐性菌の１つの単離：バイコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、バイコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、単独で、又は複数菌感染の一部として；及び、静脈内（ＩＶ）抗生物質療法の施行を必要とする重篤感染（例えば、菌血症［除外された感染によるものでない限り］、複雑な腹腔内感染、複雑な皮膚及び皮膚構造の感染、又は肺炎）の確定診断を有する。
【０７６６】
除外基準：
研究者の意見によると、反応の評価を妨げる、又は、治療又は追跡評価の熟考された課程の終了が不確かのものになり、或いはこの研究における被験体の参加に関連する危険性を実質的に増加するであろう、任意の付随する疾病を伴う、又は、任意の併用薬を摂取する被験体。
７日未満の抗生物質療法の予期される期間
【０７６７】
研究設計：これは、ＶＲＥによって引き起こされる、選択された重篤感染の処置における、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）の化合物の、無作為化された、二重盲検の、安全性及び有効性の研究である。
【０７６８】
＜医薬組成物＞
＜非経口組成物＞
注入による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の１００ｍｇの化合物をＤＭＳＯ中で溶解し、その後、１０ｍＬの０．９％滅菌食塩水と混合した。混合物を、注入による投与に適した投与量単位の形態で組み込む。
【０７６９】
別の実施形態において、以下の成分を、注入可能な製剤を形成するために混合する：
【０７７０】
【表４】
2018135334.tif 000272
【０７７１】
水を除く上記成分を全て組み合わせて撹拌し、必要であれば、わずかに加熱する。十分な量の水をその後、加える。
【０７７２】
＜経口組成物＞
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の１００ｍｇの化合物を、７５０ｍｇのデンプンと混合した。混合物を、経口投与に適する、例えば硬ゼラチンカプセルのような経口投与量単位で組み込む。
【０７７３】
別の実施形態において、以下の成分を密接に混合し、単一の分割錠に圧縮する。
【０７７４】
【表５】
2018135334.tif 000273
【０７７５】
また別の実施形態において、以下の成分を密接に混合し、殻の堅いゼラチンカプセルに充填する。
【０７７６】
【表６】
2018135334.tif 000274
【０７７７】
また別の実施形態において、以下の成分を、経口投与用の溶液／懸濁液を形成するために混合する：
【０７７８】
【表７】
2018135334.tif 000275
【０７７９】
＜局所ゲル組成物＞
製薬の局所ゲル組成物を調製するために、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩ’）の１００ｍｇの化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのイソプロピルミリステート、及び１００ｍＬの精製されたアルコールＵＳＰと混合する。結果として生じるゲル混合物をその後、直腸投与に適した、例えばチューブなどの容器に組み込む。
【０７８０】
本開示の好ましい実施形態が、本明細書に示され且つ記載されている一方で、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白であろう。多数の変更、変化、及び置換が現在、本発明から逸脱することなく、当業者によって考えられるであろう。本明細書に記載される実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構成がそれによって包含されることが、意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月4日(2018.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであって；
【化１】
2018135334.tif 000294
式中：
Ｒ２、Ｒ４、および、Ｒ１２は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）３ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）４ＮＲ２１Ｒ２２、任意に置換したＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル、任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換したＣＨ２−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、
【化２】
2018135334.tif 000295
であり；
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、または−ＣＨ２ＯＨであり；またはＲ５およびＲ２４は、ホウ素原子とともに、５員または６員のホウ素含有環を形成し；
Ｒ６は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｂ（ＯＲ２３）（ＯＲ２４）、または、
【化３】
2018135334.tif 000296
であり；
Ｒｘは、Ｈ、任意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲｘおよびＲ２は、窒素原子とともに、任意に置換した窒素含有環を形成し；
Ｒｙは、Ｈ、またはメチルであり；あるいはＲｙおよびＲ５は、窒素原子ととともに、任意に置換した窒素含有環を形成し；
Ｒ７は、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、任意に置換したアルケニル、または約１乃至２２の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、アルキル鎖内で又はアルキル鎖末端で、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、または任意に置換した、
【化４】
2018135334.tif 000297
を随意に含み、式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＨＣＨ２、またはＣ≡Ｃであり；
Ｒ８は、単結合、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、または任意に置換したヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１４は、各々独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ２２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、または−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；あるいはＲ２３およびＲ２４は、ホウ素原子とともに、任意に置換した５員または６員のホウ素含有環を形成し；
ｍは０乃至４である、化合物。
【請求項２】
前記化合物は、式（ＩＩ’）の構造を有する化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2018135334.tif 000298
【請求項３】
Ｒ８は、単結合であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＸはＨであり、且つＲＹはＨであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２および、Ｒ４は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【化６】
2018135334.tif 000299
であることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２および、Ｒ４は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、
【化７】
2018135334.tif 000300
であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７は、約１乃至２２の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、アルキル鎖内で又はアルキル鎖末端で、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したヘテロシクロアルキル、または任意に置換した、
【化８】
2018135334.tif 000301
を随意に含み、式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＨＣＨ２、またはＣ≡Ｃであることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７は、約１乃至２２の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、アルキル鎖内で又はアルキル鎖末端で、任意に置換したアリール、または任意に置換した、
【化９】
2018135334.tif 000302
を随意に含み、式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＨＣＨ２、またはＣ≡Ｃであることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７は、約１乃至２２の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、アルキル鎖内で又はアルキル鎖末端で、任意に置換した、
【化１０】
2018135334.tif 000303
を随意に含み、式中、Ｚは、単結合であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３および、Ｒ５は、各々メチルであることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６は、−Ｂ（ＯＲ２３）（ＯＲ２４）であることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６は、
【化１１】
2018135334.tif 000304
であることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１乃至１２のいずれか１つに記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物における細菌感染の処置に使用するための請求項１乃至１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
細菌感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、  Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ３４���２Ａ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｇｒｏｕｐ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、  Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓに関係する感染であることを特徴とする、請求項１４に記載の細菌感染の処置に使用するための化合物。
【外国語明細書】
2018135334000001.pdf