(57)【要約】      （修正有）【課題】失禁の治療又は軽減のための、仙骨神経叢から出る神経の経皮的な電気刺激のための装置を提供する。【解決手段】仙骨神経叢から出る神経の経皮的な電気刺激の利用による、尿失禁又は便失禁の治療又は軽減のための装置であり、患者の足の膝窩の領域で外側膝窩神経を非侵襲的に刺激する。電気刺激は、パルスＤＣ波形であり、好ましくは４０〜５０Ｈｚの周波数で、患者に対し数日〜数年の間隔で、３０分のブロックで繰り返し行われる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
失禁を治療及び／又は軽減するための方法であって、
仙骨神経叢から出る神経が刺激されるように、患者の足に経皮的な電気刺激を与えることを含む方法。
【請求項２】
前記神経が坐骨神経、脛骨神経、及び膝窩神経から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
外側及び内側膝窩神経のいずれか又は双方が刺激される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
外側膝窩神経が膝窩の領域で刺激される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
使用される前記電気刺激が、関係する神経によって支配される筋肉の収縮を引き起こすのに不十分である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記刺激がパルスＤＣ波形である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記刺激が０．１〜１００Ｈｚ、好ましくは３０〜６０Ｈｚ、より好ましくは４０〜５０Ｈｚの周波数を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
治療が時間をかけて繰り返し行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
治療が数日間、数週間、数ヶ月間、又は数年間の間隔で継続される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
治療が３０分のブロックで行われる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
尿失禁の治療のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
便失禁の治療のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
失禁を治療又は軽減するための装置であって、
患者の足に配置するように適合された少なくとも１つの経皮電極と、
前記電極に接続された電源と、
仙骨神経叢から出る神経の経皮的電気刺激が有効となるように前記電極を作動させるための制御手段と
を備え、
前記制御手段は、前記仙骨神経叢へ及びそこから膀胱及び／又は直腸を支配する神経へ信号を伝播するのに十分な電気刺激を提供するために前記電極を作動させるように適合されることを特徴とする装置。
【請求項１４】
前記制御手段は、前記刺激される神経によって支配される筋肉の筋収縮を引き起こすには不十分な電気刺激を提供するために前記電極を作動させるように適合される、請求項１３に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、失禁の治療、詳細には尿失禁及び便失禁の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
失禁は、尿及び／又は糞便の不随意の漏れを引き起こす一般的且つ深刻な問題である。尿失禁は男性よりも女性に多く見られ、膀胱の機能を制御する神経の機能不全、すなわち尿道括約筋が不随意に弛緩すること、若しくは膀胱から尿を排出する排尿筋の筋肉が不随意に収縮することのいずれか又はその双方、に関連する場合が多い。膀胱の機能を制御するそれらの神経は、脊髄の腰仙骨部（腰仙骨神経叢の脊椎分節Ｌ５−Ｓ１）から、特に陰部尾骨Ｓ１−Ｓ４脊椎分節から出ている。坐骨神経は、Ｌ４−Ｓ３分節から生じ、腰部に始まり、臀部を通って下肢に流れる。坐骨神経は、脛骨神経と総腓骨神経（総腓骨又は膝窩神経として知られる）とに分岐する。膀胱機能を制御する神経は、坐骨神経の源と共通の性質を有する。
【０００３】
失禁の治療には、投薬アプローチ、行動療法、及び／又は電気刺激を採用することができる。失禁を治療するための電気刺激が、長年にわたり利用されている。最も一般的な治療は、骨盤領域に電流を送って骨盤底筋を収縮させ、それによってこれらの筋肉群の機能（いわゆる「緊張」）を高め、失禁の発生及び重症度を減少させるための膣又は直腸プローブの使用を含む。しかし、膣又は直腸プローブの使用は、患者にとって明らかに不便であり、痛みと苦痛の両方を伴う可能性がある。
【０００４】
電気刺激の代替的な形態は、関係する神経の直接刺激である。２つの形態が知られている。仙骨神経刺激装置の骨盤への外科的移植は、脊髄の仙骨部に直接連続的な刺激を与え、望ましくない膀胱の収縮を減らし又は防ぐことができる。しかし、これは侵襲的な治療であり、外科的処置には特有のリスクがある。直接神経刺激の他の形態は、ストーラー（Ｓｔｏｌｌｅｒ）の求心性神経刺激（ＳＡＮＳ）として知られており、神経を直接刺激するために使用者の足首に挿入した針電極による後脛骨神経の経皮的刺激を含む。脛骨神経は、脊髄神経根Ｌ４及びＳ３の前枝から成る混合感覚運動神経である。それは膀胱、尿道括約筋、直腸及び肛門括約筋を直接神経支配する体性神経及び自律神経の、骨盤底への供給を調節する仙骨神経の流出を含む。仙骨神経刺激と同様に、経皮的脛骨神経刺激の有効性の神経生理学的な説明も不明なままである。それは、神経調節と呼ばれるプロセスによって作用すると考えられている。神経調節によって足首における脛骨神経の刺激は、仙骨神経への作用を介して骨盤底に影響を与える、神経調節の背後にある正確なメカニズムは、中枢神経又は末梢神経のどちらについても、いまだに説明されていない。一説には骨盤への血流の改善が示唆されるが、もう１つの可能性は仙骨の経路に沿ったニューロンの神経化学的な環境の変化である。霊長類の研究によれば、ＰＴＮ（錐体路ニューロン）の反復刺激は脊髄視床路の侵害受容ニューロンに対して強力な抑制効果を発揮することが示されている。いくつかの研究では、プラシーボ以上に効果があることが示唆されているが、これもまた不明である。
【０００５】
経皮的脛骨神経刺激は、膀胱の望ましくない収縮を減らし又はなくして失禁を減らす働きをする。針電極の使用が刺激装置の外科的移植よりも望ましいが、依然として侵襲的であるため患者は使用中に座位又は仰臥位のまま動かないでいる必要があり、それによって個人の治療セッションの継続時間が制限される。
【０００６】
一般に深部静脈血栓症（ＤＶＴ）を予防又は回避し又は痛みを軽減する神経又は筋肉の経皮的電気刺激、すなわち非侵襲的な刺激のための装置が知られている（経皮的神経電気刺激法、ＴＥＮＳ）。また、ＴＥＮＳプロトコルは、失禁の治療のための膣刺激にも使用される。
【０００７】
このような装置の１つが特許文献１に記載され、更なるバリエーションが特許文献２に記載されている。これらの装置は、経皮的電気刺激によって脚の筋肉を刺激するのに使用することを目的とする。簡単に説明すると、装置は、支持体上にある一対の電極を含む。電極は、使用者の脚の、膝のすぐ後ろの皮膚に配置される。電極が作動され、繰り返しの電気刺激が使用者に与えられる。電極は使用者上に、外側及び／又は内側膝窩神経が刺激されるように配置され、これらの神経に支配されるふくらはぎ及び足の筋肉の収縮が引き起こされる。特許文献１に記載されるように、ふくらはぎ及び足の筋肉の収縮は、このようにして、血液を心臓に戻して貯留を防ぐのを助けるふくらはぎ及び足の筋静脈ポンプを活性化する働きをする。これは、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）のリスクを低減するために使用できる。特許文献１に記載の方法及び装置の重要な特徴は、刺激を対向するふくらはぎの筋肉を活性化するべく使用することができるので、等尺性収縮を引き起こして足の全体的な動きが運動ほとんど又はまったく引き起こさず、制限なしに人の自由な可動性を許容することにある。これは、使用者にとっての快適さを向上させる。
【０００８】
驚くべきことに、我々は今や、膝窩神経の経皮的な刺激が失禁を治療又は軽減するのにも有益であることを発見した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００６／０５４１１８号
【特許文献２】国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５１７１３号
【発明の概要】
【００１０】
本発明の第一の態様によれば、失禁を治療及び／又は軽減するための方法であって、仙骨神経叢から出る神経が刺激されるように、患者の足に経皮的な電気刺激を与えることを含む方法が提供される。仙骨神経叢は仙椎Ｓ１−Ｓ４から出ており、膀胱の制御は、その仙骨神経叢から分岐する坐骨神経によって更に支配される。我々は、仙骨神経叢から出る神経の末梢の経皮的電気刺激が、神経信号を神経に沿って仙骨神経叢に入り、そこから脊椎の膀胱機能及び／又は腸機能を制御する部分へ伝わるように仕向けるのに十分な可能性があることを発見した。これは、針又は植え込み型装置によって提供されるような侵襲的な神経刺激を必要とせずに、失禁を治療又は軽減する役割を果たすことができる。
【００１１】
好ましくは、神経は坐骨神経、脛骨神経、及び膝窩神経から選択することができ、これらの神経はすべて仙骨神経叢から出る。好ましくは、外側及び内側膝窩神経のいずれか又は双方が刺激される。最も好ましくは、外側膝窩神経は、膝窩の領域で、より詳細には、大腿二頭筋の腱の内側の腓骨の後ろにある、大腿二頭筋の内側縁で刺激される。この特定領域における非侵襲的な電気刺激が失禁を軽減するのに使用され得ることは、これまで知られていなかった。加えて又は代わりに、膝窩の領域において外側膝窩神経から内側に位置する、内側膝窩神経を刺激することができる。
【００１２】
典型的な電気刺激は、０〜１００ｍＡ、好ましくは０〜５０ｍＡ、より好ましくは１〜４０ｍＡ、最も好ましくは１〜２０ｍＡの電流であり得る。好ましくは、用いられる電気刺激は、関係する神経によって支配される筋肉の収縮を引き起こすのには不十分であり、これにより、この方法の使用者の不快感が軽減される。しかし、ある特定の状況では、失禁の治療又は軽減を有効にするべく必要な刺激が、筋肉の収縮をも引き起こす場合がある。筋肉の収縮がある場合、それは本発明の方法を使用することへの障壁ではなく、実際には筋肉の収縮が人によっては効果に寄与する可能性がある。
【００１３】
刺激はＡＣ（交流）波形であってもよいが、好ましくはＤＣ（直流）波形、より好ましくはＤＣパルス波形である。刺激は、０．０１〜１００Ｈｚ、好ましくは０．１〜８０Ｈｚ、より好ましくは０．１〜５０Ｈｚ、最も好ましくは０．１〜５Ｈｚの周波数を有することができる。他の実施形態では、周波数が３０〜６０Ｈｚ、より好ましくは４０〜５０Ｈｚであってもよい。代わりに、０．１〜１Ｈｚ又は０．３３〜１Ｈｚの周波数の刺激を用いてもよい。正確な所望の周波数は、治療すべき症状の重症度、及び患者の全身的な身体状態、年齢、性別、及び体重等によって決まり得る。
【００１４】
刺激は、０〜１０００ミリ秒、１００〜９００ミリ秒、２５０〜７５０ミリ秒、３５０〜６５０ミリ秒、又は４５０〜５５０ミリ秒の間、与えることができる。ある実施形態では、刺激を最大５０００ミリ秒まで、最大４０００ミリ秒まで、最大３０００ミリ秒まで、又は最大２０００ミリ秒まで与えることができる。その他の継続期間を使用してもよい。この場合もやはり、これは患者の詳細によって決まり得る。
【００１５】
刺激の特性は経時的に変化してもよい。例えば、単一の刺激の電流が、刺激の持続時間にわたって増加してもよい。好ましくは、増加は最高点（ピーク）まで段階的であり、刺激は、最高点に維持され、最高点で終了するか、又は段階的に減少することができる。或いは、反復刺激を与える場合には、刺激の特性は個々の刺激によって異なってもよい。例えば、電流のレベルを上げながら連続的な刺激を与えることができる。この場合もやはり、これらの連続的な刺激は、最高点まで徐々に増大し、続いてその最高点に維持されるか、又は最高点から減少してもよい。増大する刺激のサイクルが数回繰り返されてもよい。
【００１６】
好ましい実施形態では、治療は時間をかけて繰り返し行われる。例えば、３０分間の刺激治療を毎日又は毎週行うことができる。治療は、数日間、数週間、数ヶ月間、又は数年間の間隔で継続され得る。使用される刺激が筋肉の収縮を引き起こすのに不十分である場合には、患者は、一度に又は概ね連続的に、３０分間より長い時間、治療を受けることができる。
【００１７】
好ましくは、この治療は尿失禁のためのものであるが、仙骨神経叢における共通の重複する神経経路によって、同様に又は代わりに便失禁に利用することができる。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態では、特許文献１に記載されるような、又は、特許文献２に記載されるような装置を用いて刺激を与えることができる。読者は、このような装置の更なる詳細については、それらの公報を参照されたい。もちろん、本発明の方法は、それらの特定の装置の使用に限定されるものではなく、経皮的な電気刺激を与えるのに適したいかなる装置を用いてもよい。
【００１９】
本発明の更なる態様によれば、失禁を治療又は軽減するための装置であって、患者の足に位置するように適合された少なくとも１つの経皮電極と、電極に接続された電源と、仙骨神経叢から出る神経の経皮的な電気刺激が有効となるように電極を作動させるための制御手段とを備え、制御手段が信号を仙骨神経叢へ及びそこから膀胱及び／又は直腸を支配する神経へ伝播するのに十分な電気刺激を提供するために電極を作動させるように適合されることを特徴とする装置が提供される。また、好ましくは、電気刺激は、刺激された神経によって支配される筋肉の筋収縮を引き起こすのには不十分である。
【００２０】
電極は、好ましくは患者の膝窩に位置するように適合される。
【００２１】
刺激する神経は、好ましくは、坐骨神経、脛骨神経、及び膝窩神経から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
本発明のこれら及び他の態様を、ほんの一例として、添付の図面を参照してここに説明する。
【００２３】
【図１】患者の足への経皮刺激装置の配置の図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
図１は、仙骨神経叢から下降して外側及び内側膝窩神経に分岐する坐骨神経の位置を大まかに図示する、患者の右脚の後ろから見た図を示す。経皮刺激装置は、電源と制御電子回路とに連結された一対の細長い電極を備え、そのすべてが可撓性エラストマー基板に取り付けられている。電極は、電気刺激を促進しかつ患者への装置の接着を促進するために、導電性ゲルで覆われている。刺激装置は、細長い電極が外側及び内側膝窩神経の上に重なるように、患者の膝窩に配置される。本発明の他の実施形態では、装置は、外側及び内側膝窩神経の一方のみの上に載るように配置することができる。
【００２５】
装置が作動されると、制御電子回路は、０．１秒間、２０ｍＡ（ミリアンペア）、４０ＨｚのパルスＤＣ（直流）を提供するように、電極を作動させる。これが、３０分間、３０秒ごとに繰り返される。これは、週１回、患者に行われる、１つの完全な治療サイクルを形成する。
【００２６】
装置が作動されると、膝窩神経が経皮的に刺激される。刺激の目的が足の筋肉の収縮をもたらすことである、例えば、特許文献１に記載される技術とは異なり、この刺激の目的は、仙骨神経叢への神経に沿った信号の伝搬を引き起こし、仙骨神経叢から信号が膀胱のために働く神経を刺激することである。これは、膀胱の過度の収縮を減らし又は避けるように膀胱を調整し、それにより失禁の発生率を減少させると考えられる。使用される刺激の程度は、筋収縮を引き起こすのには不十分であり、それにより使用者の不快感を軽減する。
【００２７】
脛骨神経の経皮的な刺激が失禁を減らすのに役立つという証拠は、例えば、以下に公開されている。
【００２８】
ストーラー（Ｓｔｏｌｌｅｒ）  Ｍ．Ｌ．（１９９９年）「骨盤底機能障害のための求心性神経刺激」Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ，３５（付録２）），１６；
ボイル（Ｂｏｙｌｅ）  Ｍ．Ｌ．，プロッサー（Ｐｒｏｓｓｅｒ）  Ｋ．，アリソン（Ａｌｌｉｓｏｎ）  Ｍ．，ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）  Ｎ．Ｓ．，及びチャン（Ｃｈａｎ）  Ｃ．Ｌ．Ｈ．（２００９年）「切迫性便失禁の治療のための経皮的脛骨神経刺激」Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ，ＩＩ（付録２），２−８；
マクダーミッド（ＭａｃＤｉａｒｍｉｄ）  Ｓ．Ａ．，及びスタスキン（Ｓｔａｓｋｉｎ）  Ｄ．Ｒ．（２００９年）「経皮的脛骨神経刺激（ＰＴＮＳ）：文献に基づく評価」Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，４，２９−３３；
シャフィク（Ｓｈａｆｉｋ）  Ａ，アハメド（Ａｈｍｅｄ）  Ｉ，エル・シバイ（Ｅｌ−Ｓｉｂａｉ）  Ｏ，モスタファ（Ｍｏｓｔａｆａ）  ＲＭ「便失禁の治療における経皮的末梢神経調節」Ｅｕｒ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ．  ２００３年３−４月；３５（２）：１０３−７；
ケラルト（Ｑｕｅｒａｌｔｏ）Ｍ，ポワチエ（Ｐｏｒｔｉｅｒ）Ｇ，カバロット（Ｃａｂａｒｒｏｔ）  ＰＨ，ボナウド（Ｂｏｎｎａｕｄ）  Ｇ，コタード（Ｃｈｏｔａｒｄ）  ＪＰ，ナドリニー（Ｎａｄｒｉｇｎｙ）  Ｍ等「特発性便失禁の治療における経皮的末梢神経調節の予備的結果」Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ．  ２００６年１０月；２１（７）：６７０−２；
デ  ラ  ポルティラ（ｄｅ  ｌａ  Ｐｏｒｔｉｌｌａ）  Ｆ，ラダ（Ｒａｄａ）  Ｒ，ベガ（Ｖｅｇａ）  Ｊ，ゴンザレス（Ｇｏｎｚａｌｅｚ）  ＣＡ，シスネロス（Ｃｉｓｎｅｒｏｓ）  Ｎ，マルドナド（Ｍａｌｄｏｎａｄｏ）  ＶＨ「便失禁の治療のための後脛骨神経刺激の利用の評価：前向き研究の予備的な結果」Ｄｉｓ  Ｃｏｌｏｎ  Ｒｅｃｔｕｍ．  ２００９年０８月；５２（８）：１４２７−３３；
ゴヴァート（Ｇｏｖａｅｒｔ）  Ｂ，ペアーズ（Ｐａｒｅｓ）Ｄ，デルガド−アロス  Ｓ，ラ  トーレ（Ｌａ  Ｔｏｒｒｅ）  Ｆ，ヴァン  ゲマート（ｖａｎ  Ｇｅｍｅｒｔ）  Ｗ，バエテン（Ｂａｅｔｅｎ）  Ｃ「便失禁の治療のための経皮的脛骨神経刺激を研究するためのプロスペクティブ多施設試験」Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ．  ２００９年８月５日；
チョン（Ｃｈｕｎｇ）ＪＭ，リー（Ｌｅｅ）  ＫＨ，ホリ  Ｙ，エンドウ  Ｋ，ウィリス  ＷＤ「霊長類の脊髄視床路細胞の末梢神経刺激による抑制に影響を与える要因」Ｐａｉｎ．  １９８４年７月；１９（３）：２７７−９３。
【００２９】
本発明の方法は、異なる神経及び解剖学的位置が刺激されかつそれが経皮的に刺激されるという点で、これらの刊行物に記載のものと異なる。しかし、これが同一又は類似の効果をもたらすのに十分であり、それにより失禁を治療するのに役立つと我々は考える。（特許文献１及び特許文献２に記載される）膝窩神経の経皮的刺激を用いる他の条件に関して先の臨床試験から得られた証拠は、このような刺激が膝窩神経に神経信号を生じさせるのに有効であることを示す。膝窩神経と脛骨神経は仙骨神経叢から分岐するので、これは膝窩刺激が失禁の治療において果たすべき役割がある強力な証拠であると我々は考える。
【図１】
2018064952.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月5日(2017.12.5)
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
失禁を治療又は軽減するための装置であって、
患者の足に配置するように適合された少なくとも１つの経皮電極と、
前記経皮電極に接続された電源と、
仙骨神経叢から出る神経の経皮的電気刺激が有効となるように前記経皮電極を作動させるための制御手段と
を備え、
前記制御手段は、前記仙骨神経叢へ及びそこから膀胱及び／又は直腸を支配する神経へ信号を伝播するのに十分な電気刺激を提供するために前記経皮電極を作動させるように適合され、
前記神経は、坐骨神経、脛骨神経、及び膝窩神経から選択され、
前記制御手段は、前記経皮的電気刺激を受ける神経によって支配される筋肉の筋収縮を引き起こすには不十分な電気刺激を提供するために前記経皮電極を作動させるように適合される装置。
【請求項２】
外側及び内側膝窩神経のいずれか又は双方が刺激される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
外側膝窩神経が膝窩の領域で刺激される、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
前記経皮的電気刺激はパルスＤＣ波形として与えられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
前記経皮的電気刺激は４０〜５０Ｈｚの周波数を有する、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記失禁は尿失禁を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
前記失禁は便失禁を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の装置。
【外国語明細書】
2018064952000001.pdf