(57)【要約】【課題】Ｃｏｔモジュレーター及びその使用方法を提供すること【解決手段】本開示は一般にＣｏｔ（キャンサーオオサカチロイド）のモジュレーター並びにその使用方法及び製造方法に関する。本開示はＣｏｔの発現および活性を調節する化合物を提供する。本開示は薬学的組成物を含めた組成物、化合物を含むキット並びに化合物を使用（または投与）及び作製する方法も又提供する。本明細書に提供されている化合物はＣｏｔによって媒介される疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。本開示は又治療における使用の為の化合物を提供する。本開示はＣｏｔによって媒介される疾患、障害又は状態を処置する方法における使用の為の化合物をさらに提供する。更に本開示はＣｏｔによって媒介される（又は少なくとも部分的に媒介される）疾患、障害又は状態の処置の為の医薬の製造における化合物の使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、米国仮出願第６２／１８９，１５８
号（２０１５年７月６日出願）、および米国仮出願第６２／２６９，０６０号（２０１５
年１２月１７日出願）の利益を主張する。これらの各々の内容は、その全体が本明細書中
に参考として援用される。
【０００２】
分野
本開示は一般に、Ｃｏｔ（キャンサーオオサカチロイド（ｃａｎｃｅｒ  Ｏｓａｋａ  
ｔｈｙｒｏｉｄ））のモジュレーター、ならびにその使用方法および製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
Ｃｏｔ（キャンサーオオサカチロイド）タンパク質は、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナー
ゼ（ＭＡＰ３Ｋ）ファミリーのメンバーである、セリン／トレオニンキナーゼである。こ
れは、「Ｔｐｌ２」（腫瘍プログレッション遺伝子座）、「ＭＡＰ３Ｋ８」（マイトジェ
ン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ８）または「ＥＳＴ」（ユーイング肉腫形
質転換株）としてもまた公知である。Ｃｏｔは、細胞におけるその腫瘍形成形質転換活性
によって同定されており、そして腫瘍形成および炎症の経路を調節することが示されてい
る。
【０００４】
Ｃｏｔは、ＭＥＫ−ＥＲＫ経路において上流にあることが公知であり、そしてＬＰＳに
より誘導される腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）産生のために必須である。Ｃｏｔは、Ｔ
ＮＦαの産生とシグナル伝達との両方に関与することが示されている。ＴＮＦαは、炎症
性サイトカインであり、そして炎症性疾患（例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化
症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、糖尿病、敗血症、乾癬、誤調節（ｍｉｓｒｅｇｕ
ｌａｔｅｄ）ＴＮＦα発現および移植片拒絶反応）において重要な役割を果たす。
【０００５】
従って、Ｃｏｔの発現または活性を調節する薬剤および方法は、このような疾患を予防
または処置するために有用であり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
本開示は、Ｃｏｔの発現および活性を調節する化合物を提供する。本開示は、薬学的組
成物を含めた組成物、化合物を含むキット、ならびに化合物を使用（または投与）および
作製する方法もまた提供する。本明細書に提供されている化合物は、Ｃｏｔによって媒介
される疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。本開示はまた、治療における
使用のための化合物を提供する。本開示は、Ｃｏｔによって媒介される疾患、障害、また
は状態を処置する方法における使用のための化合物をさらに提供する。さらに、本開示は
、Ｃｏｔによって媒介される（または少なくとも部分的に媒介される）疾患、障害または
状態の処置のための医薬の製造における化合物の使用を提供する。
【０００７】
１つの局面において、式Ｉ：
【化１】
2018193405.tif 000002
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立
体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化アナログが提供され、式Ｉにおいて
、
Ｒ１は、水素、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２
−Ｒ７、−Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シ
クロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シク
ロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、１個〜４個の
Ｚ１で必要に応じて置換され得；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ
１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ
３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
の各々は、１個〜４個のＺ２で必要に応じて置換され得るか；
あるいはＲ１とＲ２とは、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル
またはヘテロアリールを形成し、ここでヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、
１個〜４個のＺ２で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここでヘテロシクリルまたはヘ
テロアリールの各々は、１個〜４個のＺ３で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここでヘテロシクリルまたはヘ
テロアリールの各々は、１個〜４個のＺ４で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｓ（
Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（
Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（
Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、Ｃ１〜９アルキル
、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜９アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアル
キル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで
あり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜９アルキ
ルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル
、およびヘテロアリールの各々は、１個〜４個のＺ５で必要に応じて置換され得；
Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ
１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ
３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
の各々は、１個〜４個のＺ６で必要に応じて置換され得；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニ
ル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ま
たはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
の各々は、１個〜４個のＺ７で必要に応じて置換され得；
Ｒ８およびＲ９は、各存在において独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｃ１〜９アルキ
ル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１５シク
ロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール
の各々は、１個〜４個のＺ８で必要に応じて置換され得；
Ｒ１０およびＲ１１は、各存在において独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６
アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、
アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
の各々は必要に応じて、１個〜４個のＺ１ｂで置換されており；
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、およびＺ８は独立して、水素、オキソ
、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、チオキソ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル
、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１
３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ
１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ
１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１
２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
１２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＣＨ２
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ
１２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２
）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（
Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ
１２）２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１
２）２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１
２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ
）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２
）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２
）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）
（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−
Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−
Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ
（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ａ基で必要に応じて
置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１〜９
アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、Ｃ１
〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（
Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３
）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ
（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−
Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４
）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１
２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（
Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており
；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキ
ニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り、
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ１３およびＲ１４は、各存在において、各々独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ
２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている
か、あるいはＲ１３とＲ１４とは、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシ
クリルを形成し、ここでこのヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置
換されており；
各Ｒ１５は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−
ＯＣ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１
０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、Ｃ１〜９ア
ルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜９アルキルチオ、Ｃ１〜６ハ
ロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリ
ールであり；そして
各Ｚ１ｂは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ
Ｎ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロア
ルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ
１〜９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｏ（
Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ
（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）
、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３〜１５
シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘ
テロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３
〜１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２〜６アルキニル
）２、−Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜８ハロアルキル）２、−Ｎ（
アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１〜９
アルキル）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ２〜６アルケ
ニル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）
（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、
−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（ヘテロアリール）
、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリー
ル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（
Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６ア
ルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８ハロ
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ
）ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロ
シクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１５シクロア
ルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２〜６アルキニ
ル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８ハロア
ルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３
〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−
ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル
）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、
−Ｓ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２〜６アルキニル）
、−Ｓ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール
）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜９アル
キル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ
１〜９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１〜９
アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、
−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ
（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、
−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）
２（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２
（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール
）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、または
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２であり；
ここで任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシ
クリルは、１個〜４個のハロ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ
１〜８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテ
ロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−
ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）
、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜
６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（
Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロア
リール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキ
ル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１〜９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜９アルキル）、−
Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−
Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシク
リル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）
２、−Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｏ（アリー
ル）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ１〜９アルキ
ル）で必要に応じて置換されており；そして
ｍは、０、１、または２である。
【０００８】
いくつかの実施形態は、哺乳動物（特にヒト）における、Ｃｏｔモジュレーターによる
処置に耐えられる疾患または状態の処置における、式Ｉ、または全体に記載されるさらな
る式（単数もしくは複数）の化合物を使用（または投与）する方法を提供する。
【０００９】
特定の実施形態において、本開示は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉまた
は全体に記載されるさらなる式の化合物）、および少なくとも１つの薬学的に受容可能な
賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
定義および一般パラメータ
以下の説明により、例示的な方法、パラメータ等を記載する。しかし、このような説明
は、本開示の範囲を制限することを企図せず、その代わり例示的な実施形態の説明として
提供されることが認識されるべきである。
【００１１】
以下の単語、句および記号は、本明細書で使用される場合、一般に、それらが使用され
る文脈によって別段に示される場合を除き、下記の意味を有することを企図する。
【００１２】
２つの文字または記号の間に存在していないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を
示すために使用される。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
化学基の最前部または終端部のダッシュ記号は便宜上のものである。化学基は、それらの
通常の意味を失うことなく、１つまたはより多くのダッシュと共にまたはダッシュなしで
図示することができる。構造内で１本の線を通過して描かれている波線は、基の結合点を
示す。化学的または構造的に必要とされない限り、化学基が書かれているまたは命名され
る順序により、方向性が示されることも、暗示されることもない。
【００１３】
接頭辞「Ｃｕ〜ｖ」は、以下の基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、
「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。
【００１４】
本明細書の「約」が付された値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ
自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。特定の実施形態において、用語「
約」は示された量±１０％を含む。他の実施形態において、用語「約」は示された量±５
％を含む。ある特定の他の実施形態において、用語「約」は示された量±１％を含む。ま
た、用語「約Ｘ」は「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「１つの（ａ）」および「その（
ｔｈｅ）」は、文脈で明確に別途指示されていない限り複数への言及を含む。従って、例
えば、「その化合物」への言及は、複数の当該化合物を含み、「そのアッセイ」への言及
は、１つまたはより多くのアッセイおよび当業者に公知のその同等物への言及を含む。
【００１５】
「アルキル」は、非分枝状または分枝状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用され
る場合、アルキルは、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０アルキル）、１〜８
個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜
６アルキル）、または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜４アルキル）を有する。ア
ルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−
ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルが挙げ
られる。具体的な数の炭素を有するアルキル残基が化学名によって命名されるか、または
分子式によって同定される場合、その数の炭素を有するあらゆる位置異性体が包含され得
る。従って、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち、−（ＣＨ２）３ＣＨ３）、
ｓｅｃ−ブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ３）３）を
含み、そして「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）２ＣＨ３）および
イソプロピル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
【００１６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、２〜２０個の炭素
原子（すなわち、Ｃ２〜２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８ア
ルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルケニル）、または２〜４個の
炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルケニル）を有するアルキル基を指す。アルケニル基の
例として、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−
ブタジエニルを含む）が挙げられる。
【００１７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、２〜２０個の炭素
原子（すなわち、Ｃ２〜２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８ア
ルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルキニル）、または２〜４個の
炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルキニル）を有するアルキル基を指す。用語「アルキニ
ル」はまた、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基も含む。
【００１８】
「アルコキシ」は基「アルキル−Ｏ−」を指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓ
ｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが
挙げられる。
【００１９】
「ハロアルコキシ」とは、１個またはより多くの水素原子がハロゲンによって置き換え
られている、上で定義されたようなアルコキシ基をいう。
【００２０】
「アルキルチオ」とは、基「アルキル−Ｓ−」をいう。
【００２１】
「アシル」は、Ｒが、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、
ヘテロアルキル、またはヘテロアリールである基「−Ｃ（Ｏ）Ｒ」を指し、上記水素、ア
ルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロア
リールのそれぞれは、本明細書で定義されたように、必要に応じて置換され得る。アシル
の例として、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル（ｃｙｌｃｏｈｅｘｙｌｃ
ａｒｂｏｎｙｌ）、シクロヘキシルメチル−カルボニル、およびベンゾイルが挙げられる
。
【００２２】
「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す「Ｃ−アミド」基と、基−ＮＲｙＣ（Ｏ
）Ｒｚを指す「Ｎ−アミド」基との両方を指し、ＲｙおよびＲｚは、水素、アルキル、ア
リール、ハロアルキル、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択され、上記水素
、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて置換
され得る。
【００２３】
「アミノ」は、基−ＮＲｙＲｚ（式中、ＲｙおよびＲｚは、水素、アルキル、ハロアル
キル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択され、上記水素、アル
キル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて置換され得
る）を指す。
【００２４】
「アミジノ」とは、−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）をいう。
【００２５】
「アリール」は、単一の環（例えば単環式）または複数の環（例えば二環式もしくは三
環式）（縮合系を含む）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、
アリールは、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６〜２０アリール）、６〜１２個の
炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１２アリール）、または６〜１０個の炭素環原子（すなわ
ち、Ｃ６〜１０アリール）を有する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、フル
オレニル、およびアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、以下に定義されるヘテ
ロアリールを全く包含もせず、それと重複もしない。１つまたはより多くのアリール基が
ヘテロアリールと縮合している場合、得られる環系はヘテロアリールである。１つまたは
より多くのアリール基がヘテロシクリルと縮合している場合、得られる環系はヘテロシク
リルである。
【００２６】
「アジド」とは、−Ｎ３をいう。
【００２７】
「カルバモイル」とは、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚをいう「Ｏ−カルバモイル」基と
、基−ＮＲｙＣ（Ｏ）ＯＲｚをいう「Ｎ−カルバモイル」基との両方をいい、ここでＲｙ
およびＲｚは独立して、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはヘテロアリー
ルからなる群より選択され、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。
【００２８】
「カルボキシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００２９】
「カルボキシルエステル」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒと−Ｃ（Ｏ）ＯＲとの両方をいい、こ
こでＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキ
ル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。
【００３０】
「シアノ」または「カルボニトリル」は基−ＣＮを指す。
【００３１】
「シクロアルキル」は、単一の環、または縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含
めた複数の環を有する飽和または部分不飽和の環式アルキル基を指す。用語「シクロアル
キル」は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環式基）
を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すな
わち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シ
クロアルキル）、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１０シクロアルキル）、３
〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜８シクロアルキル）、または３〜６個の環炭素原
子（すなわち、Ｃ３〜６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例として、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３２】
「グアニジノ」とは、−ＮＨＣ（ＮＨ）（ＮＨ２）をいう。
【００３３】
「ヒドラジノ」とは、−ＮＨＮＨ２をいう。
【００３４】
「イミノ」とは、基−Ｃ（ＮＲ）Ｒをいい、ここで各Ｒは、アルキル、シクロアルキル
、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらの
各々は、必要に応じて置換され得る。
【００３５】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「
ハロアルキル」は、１個またはより多くの水素原子がハロゲンで置き換えられている、上
で定義されたような、非分枝状または分枝状のアルキル基を指す。例えば、残基が、１個
超のハロゲンで置換されている場合、その残基は、結合しているハロゲン部分の数に対応
する接頭辞を使用することによって言及され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキ
ルは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基（同じハロゲンであってもよいが
、必ずしも同じでなくともよい）で置換されているアルキルを指す。ハロアルキルの例と
して、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、およびトリフルオロメチル（−ＣＦ３）が挙げ
られる。
【００３６】
「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）の１個またはより
多くが、同じまたは異なるヘテロ原子の基でそれぞれ独立に置き換えられているアルキル
基を指す。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する、非分枝状または
分枝状の飽和鎖を含む。例えば、１、２または３個の炭素原子は、同じまたは異なるヘテ
ロ原子の基で独立に置き換えられていてもよい。ヘテロ原子の基として、以下に限定され
ないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−等が挙げられ、ここ
で、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール
またはヘテロシクリル（これらのそれぞれは、必要に応じて置換され得る）である。ヘテ
ロアルキル基の例として、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ
３、−ＮＲＣＨ３、および−ＣＨ２ＮＲＣＨ３が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、アルキ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリール（これらのそ
れぞれは、必要に応じて置換され得る）である。本明細書で使用される場合、ヘテロアル
キルは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子；およ
び１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個もしくはよ
り多くの環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環、または縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌ
ｅ  ｆｕｓｅｄ  ｒｉｎｇ）を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテ
ロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０ヘテロアリール）、３〜
１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２ヘテロアリール）、または３〜８個の炭素環
原子（すなわち、Ｃ３〜８ヘテロアリール）、および窒素、酸素、および硫黄から独立に
選択される、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、
１〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例とし
て、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、およびピラ
ゾリルが挙げられる。縮合ヘテロアリール環の例としては、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キ
ノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、およびイミダゾ［１，５−ａ］ピリジ
ニルが挙げられるが、これらに限定されず、ここでこのヘテロアリールは、縮合系のいず
れの環を介して結合してもよい。単一の環または縮合した複数の環を有する、少なくとも
１個のヘテロ原子を含む任意の芳香環は、その分子の残りの部分への結合とは無関係に（
すなわち、縮合した環の任意の１つを介して）、ヘテロアリールとみなされる。ヘテロア
リールは、上で定義されたようなアリールを包含せず、重複もしない。
【００３８】
「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個または
より多くの環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の環状アルキル基をいう。用語「ヘ
テロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１個の二重結合を
有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、およびスピ
ロヘテロシクリル基を包含する。ヘテロシクリルは、単環であっても複数の環であっても
よく、これらの複数の環は、縮合していても、架橋していても、スピロであってもよい。
少なくとも１個のヘテロ原子を含むあらゆる非芳香環は、その結合とは無関係に（すなわ
ち、炭素原子を介して結合してもヘテロ原子を介して結合してもよい）、ヘテロシクリル
とみなされる。さらに、用語ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意
の非芳香環を包含することを意図され、この環は、その分子の残りの部分への結合とは無
関係に、アリール環またはヘテロアリール環に縮合し得る。本明細書中で使用される場合
、ヘテロシクリルは、２〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０ヘテロシクリル）
、２〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル）、２〜１０個の環炭
素原子（すなわち、Ｃ２〜１０ヘテロシクリル）、２〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ
２〜８ヘテロシクリル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２ヘテロシクリ
ル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜８ヘテロシクリル）、または３〜６個の
環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜６ヘテロシクリル）を有し、窒素、硫黄または酸素から独
立して選択される、１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘ
テロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリ
ルは、１個またはより多くのオキソ基および／またはチオキソ基を含み得る。ヘテロシク
リル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオ
キソラニル、アゼチジニル、およびモルホリニルが挙げられる。本明細書中で使用される
場合、用語「架橋ヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリルの２個の隣接しない原子で、１
個またはより多く（例えば、１個または２個）の４員〜１０員の環状部分（少なくとも１
個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される
）と結合している、４員〜１０員の環状部分をいう。本明細書中で使用される場合、「架
橋ヘテロシクリル」は、二環式および三環式の環系を含む。本明細書中でまた使用される
、用語「スピロヘテロシクリル」とは、３員〜１０員のヘテロシクリルが１個またはより
多くのさらなる環を有する環系をいい、ここでこの１個またはより多くのさらなる環は、
３員〜１０員のシクロアルキルまたは３員〜１０員のヘテロシクリルであり、この１個ま
たはより多くのさらなる環の１個の原子はまた、この３員〜１０員のヘテロシクリルの原
子でもある。スピロヘテロシクリル環の例としては、２−オキサ−７−アザスピロ［３．
５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−
１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの、二環式および三環式の環系が挙げられる。
縮合ヘテロシクリル環の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒド
ロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、イ
ンドリニル、およびイソインドリニルが挙げられるが、これらに限定されず、ここでこの
ヘテロシクリルは、縮合系のいずれの環を介して結合してもよい。
【００３９】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は基−ＯＨを指す。「ヒドロキシアルキル」と
は、１個またはより多くの水素原子がヒドロキシルによって置き換えられている、上で定
義されたような非分枝状または分枝状のアルキル基をいう。
【００４０】
「オキソ」は基（＝Ｏ）または（Ｏ）を指す。
【００４１】
「ニトロ」とは、基−ＮＯ２をいう。
【００４２】
「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである）を指す。スルホニ
ルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエン
スルホニルである。
【００４３】
「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲはアルキルである。
【００４４】
「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲはアルキルである。
【００４５】
「チオシアネート」−ＳＣＮ。
【００４６】
「チオール」とは、基−ＳＲをいい、ここでＲは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシ
クリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである。
【００４７】
「チオキソ」または「チオン」とは、基（＝Ｓ）または（Ｓ）をいう。
【００４８】
ある特定の一般的に使用されている代替の化学名を使用することができる。例えば、二
価の基、例えば二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などはまた、「アルキレン
」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とそれぞれ
呼んでもよい。また、他に明示的に示されない限り、基の組み合わせが本明細書で１つの
部分として、例えばアリールアルキルと言及された場合、最後に記述されている基が、そ
の部分を分子の残りに結合させている原子を含有する。
【００４９】
用語「必要に応じての」または「必要に応じて」は、続いて記載されている事象または
状況が生じても、生じなくてもよく、この記載は、当該事象または状況が生じる場合、お
よびそれが生じない場合を含むことを意味する。また、用語「必要に応じて置換されてい
る」は、指定の原子または基に存在する任意の１個またはより多くの水素原子が、水素以
外の部分で置き換えられていてもいなくてもよいことを指す。
【００５０】
これらの化合物のうちのいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互い
に平衡にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体との平衡で存在し得る
。どの互変異性体が示されているかにかかわらず、そして互変異性体間の平衡の性質にか
かわらず、これらの化合物は、アミドとイミド酸との両方の互変異性体を含むことが、当
業者によって理解される。従って、アミド含有化合物は、これらのイミド酸互変異性体を
含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、これらのアミド互変異性体を含むと
理解される。
【００５１】
本明細書中に与えられる任意の式または構造はまた、これらの化合物の非標識形態およ
び同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個またはより多くの
原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は
、本明細書中に与えられる式によって図示される構造を有する。本開示の化合物に組み込
まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位
体が挙げられ、例えば、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４
Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉであるが、これ
らに限定されない。本開示の種々の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４
Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物）。このような同位体標識化合物は、代
謝研究、反応速度論研究、検出または画像化の技術（例えば、薬物または基質の組織分布
アッセイを含めた陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）またはシングルフォトン断層撮影（Ｓ
ＰＥＣＴ））において、あるいは患者の放射性処置において、有用であり得る。
【００５２】
本開示はまた、炭素原子に結合している１個〜ｎ個の水素が重水素で置き換えられてい
る、式Ｉの化合物の「重水素化アナログ」を包含し、ここでｎは、この分子内の水素の数
である。このような化合物は、代謝に対する増大した抵抗性を示し、従って、哺乳動物（
特にヒト）に投与される場合の、式Ｉの任意の化合物の半減期を増大させるために有用で
ある。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ
ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと
。このような化合物は、当該分野において周知である手段によって、例えば、１個または
より多くの水素が重水素で置き換えられている出発物質を使用することによって、合成さ
れる。
【００５３】
重水素で標識または置換された、本開示の治療用化合物は、分布、代謝および排泄（Ａ
ＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。重
水素などのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる特定の治
療上の利点（例えば、増大したインビボ半減期、減少した投薬量要求、および／または治
療指数の改善）を与え得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために
有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは一般に、スキ
ームまたは実施例に記載される手順、および以下に記載される調製を、容易に入手可能な
同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより実施することによって、
調製され得る。この文脈において、重水素は、式Ｉの化合物における置換基とみなされる
ことが理解される。
【００５４】
このようなより重い同位体（特に重水素）の濃縮は、同位体富化因子によって定義され
得る。本開示の化合物において、特定の同位体であることが具体的に指定されていない任
意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。他に記載されない限
り、ある位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、この位置は、水素
を、その自然の存在率の同位体組成で有すると理解される。従って、本開示の化合物にお
いて、具体的に重水素（Ｄ）と指定されている任意の原子は、重水素を表すことを意味す
る。
【００５５】
多くの場合において、本開示の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、あ
るいはこれらと類似の基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成することが可
能である。
【００５６】
本明細書中に記載される化合物の、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、互変異
性形態、多型、およびプロドラッグもまた提供される。「薬学的に受容可能な」または「
生理学的に受容可能な」とは、獣医学的またはヒト薬学的使用に適切である薬学的組成物
の調製に有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。
【００５７】
与えられる化合物の「薬学的に受容可能な塩」との用語は、与えられる化合物の生物学
的有効性および特性を保持しており、そして生物学的にも他の方法でも望ましくないこと
がない、塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」または「生理学的に受容可能な塩」として
は、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が挙げられる。さらに、本明細書に記載の
化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することに
よって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に受
容可能な付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣例的手順に従って、遊離
塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって生成することが
できる。当業者は、非毒性の薬学的に受容可能な付加塩を調製するために使用され得る、
種々の合成方法を認識する。薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調
製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および
リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリ
コール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、およびサリチル酸などが挙げられる。同様に、薬
学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基か
ら誘導される塩としては、例のみとして、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アン
モニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される
塩としては、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、例えば、アルキルアミン
（すなわち、ＮＨ２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）２
）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）３）、置換アルキルアミン（すなわ
ち、ＮＨ２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アル
キル）２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）３）、アルケ
ニルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ
（アルケニル）２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）３）、置換ア
ルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン
（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、
Ｎ（置換アルケニル）３、モノ−、ジ−もしくはトリ−シクロアルキルアミン（すなわち
、ＮＨ２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）３）、
モノ−、ジ−もしくはトリ−アリールアミン（すなわち、ＮＨ２（アリール）、ＨＮ（ア
リール）２、Ｎ（アリール）３）、または混合アミンなどの塩が挙げられるが、これらに
限定されない。適切なアミンの具体的な例としては、例のみとして、イソプロピルアミン
、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロ
ピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリ
ジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００５８】
用語「置換されている」は、指定の原子または基に存在する任意の１個またはより多く
の水素原子が、指定の原子の通常の原子価を超えない限り、水素以外の１個またはより多
くの置換基で置き換えられていることを意味する。１個またはより多くの置換基として、
以下に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミ
ノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシル
エステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ
、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール
、チオン、またはこれらの組み合わせが挙げられる。さらなる置換基が無限に追加された
置換基を定義することによって到達するポリマーまたは類似の不確定構造（例えば、置換
ヘテロアルキル基等でさらに置換されている置換アリール基でそれ自体が置換されている
置換アルキルを有する置換アリール）は、本明細書に包含されることを企図しない。別途
明示されていない限り、本明細書に記載の化合物の連続的な置換の最大数は３である。例
えば、２つの他の置換アリール基を有する置換アリール基の連続的な置換は、（（置換ア
リール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記定義は、容認できない
置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されているメチルまたは２個の隣接する酸素
環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを企図しない。このような容認できない置
換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用される場合、用語「置
換されている」は、本明細書で定義された他の化学基を記載してもよい。他に特定されて
いない限り、基が必要に応じて置換されていると記載されている場合、基の任意の置換基
それ自体は非置換である。例えば、いくつかの実施形態において、用語「置換アルキル」
とは、１個またはより多くの置換基（ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル
、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが挙げられる）を有するアルキル基
をいう。他の実施形態において、これらの１個またはより多くの置換基は、ハロ、アルキ
ル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ
ール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよく、これらの各々は、置換され
ている。他の実施形態において、これらの置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ア
ルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロア
リールでさらに置換されていてもよく、これらの各々は、置換されている。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容
可能な賦形剤」は、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗微生物剤および抗真菌
剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体お
よび剤の使用は、当該分野において周知である。従来の媒体または剤のいずれかが活性成
分と不適合性である場合以外には、その治療用組成物における使用が想定される。追加の
活性成分もまた、これらの組成物に組み込まれ得る。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容
可能な賦形剤」は、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗微生物剤および抗真菌
剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体お
よび剤の使用は、当該分野において周知である。従来の媒体または剤のいずれかが活性成
分と不適合性である場合以外には、その治療用組成物における使用が想定される。追加の
活性成分もまた、これらの組成物に組み込まれ得る。
【００６１】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書中に記載さ
れる化合物の塩の溶媒和物もまた提供される。本明細書中に記載される化合物の水和物も
また提供される。
略語および頭字語のリスト
略語                          意味
℃                            セ氏の度
Ａｃ                          アセチル
ａｑ．                        水性
ＡＴＰ                        アデノシン三リン酸
ＢＯＣ                        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ                          幅広
ＢＳＡ                        ウシ血清アルブミン
Ｃｂｚ                        カルボキシベンジル
ＣＯＤ                        シクロオクタジエン
ＣＯＰＤ                      慢性閉塞性肺疾患
Ｃｏｔ                        キャンサーオオサカチロイド（Ｃａｎｃｅｒ  Ｏｓａｋ
ａ  Ｔｈｙｒｏｉｄ）
Ｃｐ                          シクロペンタジエニル
ｄ                            二重線
ＤＡＢＣＯ                    １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ                        １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン
ＤＣＥ                        ジクロロエタン
ＤＣＭ                        ジクロロメタン
ｄｄ                          二重線の二重線
ＤＥＦ                        Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド
ＤＭＦ                        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ                      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｔ                          二重線−三重線
ＤＴＴ                        ジチオトレイトール
ＥＣ５０                      最大有効濃度の半分
ＥＧＦＲ                      上皮成長因子レセプター
ｅｑ                          当量
ＥＳ／ＭＳ                    エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ                          エチル
ＦＢＳ                        ウシ胎仔血清
ｇ                            グラム
ＨＥＰＥＳ                    ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−
イル］エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ                      高圧液体クロマトグラフィー
ｈｒｓ                        時間
Ｈｚ                          ヘルツ
ＩＢＤ                        炎症性腸疾患
ｉ−ｐｒ                      イソプロピル
Ｊ                            結合定数（ＭＨｚ）
Ｋｇ／ｋｇ                    キログラム
ＬＣＭＳ                      液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＰＳ                        リポ多糖類
Ｍ                            モル濃度
ｍ                            多重線
Ｍ＋                          質量ピーク
Ｍ＋Ｈ＋                      質量ピーク＋水素
Ｍｅ                          メチル
ｍｇ                          ミリグラム
ＭＨｚ                        メガヘルツ
ｍｉｎ                        分
ｍｌ／ｍＬ                    ミリリットル
ｍＭ                          ミリモル濃度
ｍｍｏｌ                      ミリモル
ＭＯＰＳ                      ３−モルホリノプロパン−１−スルホン酸
ＭＳ                          質量分析
Ｍｓ                          メシル
ｎＢｕ／Ｂｕ                  ブチル
ｎＬ                          ナノリットル
ｎｍ                          ナノメートル
ＮＭＲ                        核磁気共鳴
ＮＰ−４０                    ノニルフェノキシポリエトキシエタノール
Ｎｓ                          ノシル
Ｐｄ−Ｃ／  Ｐｄ／Ｃ          炭素担持パラジウム
ｐｇ                          ピコグラム
Ｐｈ                          フェニル
ＰＰＴＳ                      ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＰＳ                          ポリスチレン  
ｐ−ＴＳＯＨ／  ｐＴＳＡ      ｐ−トルエンスルホン酸
ｑ                            四重線
ｑ．ｓ．                      記載される機能を達成するために十分な量
ＲＢＦ                        丸底フラスコ
ＲＰ                          逆相
ＲＰＭＩ                      ロズウェルパーク記念研究所培地
ｒｔ                          室温
ｓ                            一重線
ｓａｔ．                      飽和
ｔ                            三重線
ＴＢＡＦ                      テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ                        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔ−Ｂｕ                      ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＣ                          チオフェン−２−カルボキシレート
ＴＥＡ                        トリエタノールアミン
Ｔｆ                          トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ                        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                        テトラヒドロフラン
Ｔｐｌ２                      腫瘍プログレッション遺伝子座  ２
ＴＲ−ＦＲＥＴ                時間分解蛍光エネルギー移動
Ｔｓ                          トシル
δ                            化学シフト（ｐｐｍ）
μＬ／  μｌ                  マイクロリットル
μＭ                          マイクロモル濃度
【００６２】
化合物
本明細書において、Ｃｏｔのモジュレーターとして機能する化合物が提供される。１つ
の局面において、式Ｉ：
【化２】
2018193405.tif 000003
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立
体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化アナログが提供され、式Ｉにおいて
、
Ｒ１は、水素、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２
−Ｒ７、−Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シ
クロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シク
ロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、１個〜４個の
Ｚ１で必要に応じて置換され得；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ
１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ
３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
の各々は、１個〜４個のＺ２で必要に応じて置換され得るか；
あるいはＲ１とＲ２とは、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル
またはヘテロアリールを形成し、ここでヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、
１個〜４個のＺ２で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここでヘテロシクリルまたはヘ
テロアリールの各々は、１個〜４個のＺ３で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここでヘテロシクリルまたはヘ
テロアリールの各々は、１個〜４個のＺ４で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｓ（
Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（
Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（
Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、Ｃ１〜９アルキル
、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜９アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアル
キル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで
あり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜９アルキ
ルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル
、およびヘテロアリールの各々は、１個〜４個のＺ５で必要に応じて置換され得；
Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ
１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ
３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
の各々は、１個〜４個のＺ６で必要に応じて置換され得；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニ
ル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ま
たはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
の各々は、１個〜４個のＺ７で必要に応じて置換され得；
Ｒ８およびＲ９は、各存在において独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｃ１〜９アルキ
ル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１５シク
ロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール
の各々は、１個〜４個のＺ８で必要に応じて置換され得；
Ｒ１０およびＲ１１は、各存在において独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６
アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、
アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
の各々は必要に応じて、１個〜４個のＺ１ｂで置換されており；
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、およびＺ８は独立して、水素、オキソ
、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、チオキソ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル
、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１
３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ
１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ
１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１
２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
１２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＣＨ２
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ
１２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２
）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（
Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ
１２）２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１
２）２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１
２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ
）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２
）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２
）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）
（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−
Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−
Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ
（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ａ基で必要に応じて
置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１〜９
アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、Ｃ１
〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（
Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３
）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ
（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−
Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４
）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１
２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（
Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており
；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキ
ニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り、
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ１３およびＲ１４は、各存在において、各々独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ
２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている
か、あるいはＲ１３とＲ１４とは、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシ
クリルを形成し、ここでこのヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置
換されており；
各Ｒ１５は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−
ＯＣ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１
０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、Ｃ１〜９ア
ルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜９アルキルチオ、Ｃ１〜６ハ
ロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリ
ールであり；
各Ｚ１ｂは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ
Ｎ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロア
ルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ
１〜９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｏ（
Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ
（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）
、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３〜１５
シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘ
テロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３
〜１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２〜６アルキニル
）２、−Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜８ハロアルキル）２、−Ｎ（
アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１〜９
アルキル）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ２〜６アルケ
ニル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）
（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、
−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（ヘテロアリール）
、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリー
ル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（
Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６ア
ルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８ハロ
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ
）ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロ
シクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１５シクロア
ルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２〜６アルキニ
ル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８ハロア
ルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３
〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−
ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル
）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、
−Ｓ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２〜６アルキニル）
、−Ｓ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール
）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜９アル
キル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ
１〜９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１〜９
アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、
−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ
（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、
−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）
２（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２
（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール
）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、または
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２であり；
ここで任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシ
クリルは、１個〜４個のハロ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ
１〜８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテ
ロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−
ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）
、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜
６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（
Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロア
リール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキ
ル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１〜９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜９アルキル）、−
Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−
Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシク
リル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）
２、−Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｏ（アリー
ル）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ１〜９アルキ
ル）で必要に応じて置換されており；そして
ｍは、０、１、または２である。
【００６３】
別の局面において、式Ｉ：
【化３】
2018193405.tif 000004
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立
体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化アナログが提供され、式Ｉにおいて
、
Ｒ１は、水素、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２
−Ｒ７、−Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シ
クロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シク
ロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、１個〜４個の
Ｚ１で必要に応じて置換され得；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ
１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ
３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
の各々は、１個〜４個のＺ２で必要に応じて置換され得るか；
あるいはＲ１とＲ２とは、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル
またはヘテロアリールを形成し、ここでヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、
１個〜４個のＺ２で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここでヘテロシクリルまたはヘ
テロアリールの各々は、１個〜４個のＺ３で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここでヘテロシクリルまたはヘ
テロアリールの各々は、１個〜４個のＺ４で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｓ（
Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（
Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（
Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、Ｃ１〜９アルキル
、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜９アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアル
キル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで
あり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜９アルキ
ルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル
、およびヘテロアリールの各々は、１個〜４個のＺ５で必要に応じて置換され得；
Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ
１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ
３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
の各々は、１個〜４個のＺ６で必要に応じて置換され得；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニ
ル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ま
たはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
の各々は、１個〜４個のＺ７で必要に応じて置換され得；
Ｒ８およびＲ９は、各存在において独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｃ１〜９アルキ
ル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１５シク
ロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール
の各々は、１個〜４個のＺ８で必要に応じて置換され得；
Ｒ１０およびＲ１１は、各存在において独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６
アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、
アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
の各々は必要に応じて、１個〜４個のＺ１ｂで置換されており；
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、およびＺ８は独立して、水素、オキソ
、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、チオキソ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル
、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１
３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ
１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ
１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１
２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
１２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＣＨ２
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ
１２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２
）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（
Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ
１２）２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１
２）２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１
２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ
）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２
）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２
）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）
（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−
Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−
Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ
（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ａ基で必要に応じて
置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１〜９
アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、Ｃ１
〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１
３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ
１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（
Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ
）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１
２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（
Ｒ１４）であり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており
；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキ
ニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り、
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ１３およびＲ１４は、各存在において、各々独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ
２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている
か、あるいはＲ１３とＲ１４とは、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシ
クリルを形成し、ここでこのヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置
換されており；
各Ｒ１５は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−
ＯＣ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１
０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、Ｃ１〜９ア
ルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜９アルキルチオ、Ｃ１〜６ハ
ロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリ
ールであり；そして
各Ｚ１ｂは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ
Ｎ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロア
ルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ
１〜９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｏ（
Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ
（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）
、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３〜１５
シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘ
テロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３
〜１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２〜６アルキニル
）２、−Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜８ハロアルキル）２、−Ｎ（
アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１〜９
アルキル）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ２〜６アルケ
ニル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）
（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、
−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（ヘテロアリール）
、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリー
ル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（
Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６ア
ルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８ハロ
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ
）ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロ
シクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１５シクロア
ルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２〜６アルキニ
ル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８ハロア
ルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３
〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−
ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル
）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、
−Ｓ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２〜６アルキニル）
、−Ｓ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール
）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜９アル
キル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ
１〜９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１〜９
アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、
−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ
（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、
−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）
２（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２
（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール
）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、または
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２であり；
ここで任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシ
クリルは、１個〜４個のハロ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ
１〜８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテ
ロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−
ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）
、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜
６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（
Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロア
リール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキ
ル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１〜９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜９アルキル）、−
Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−
Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシク
リル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）
２、−Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｏ（アリー
ル）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ１〜９アルキ
ル）で必要に応じて置換されており；
ｍは、０、１、または２である。
【００６４】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡ：
【化４】
2018193405.tif 000005
によって表され、式ＩＡにおいて、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１５およびｍは、本明細書中に記載さ
れるとおりである。
【００６５】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＢ：
【化５】
2018193405.tif 000006
によって表され、式ＩＢにおいて、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１５およびｍは、本明細書中に記載さ
れるとおりである。
【００６６】
特定の実施形態において、ｍは０である。特定の実施形態において、Ｒ２は水素である
。
【００６７】
特定の実施形態において、式ＩＩ：
【化６】
2018193405.tif 000007
の化合物が提供され、式ＩＩにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書
中で定義されるとおりである。
【００６８】
特定の実施形態において、式ＩＩＡ：
【化７】
2018193405.tif 000008
の化合物が提供され、式ＩＩＡにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細
書中で定義されるとおりである。
【００６９】
特定の実施形態において、式ＩＩＩ：
【化８】
2018193405.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混
合物、プロドラッグ、もしくは重水素化アナログが提供され、
式ＩＩＩにおいて、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義されるとおりで
あり、
Ｗ、ＸおよびＹは各々独立して、ＮまたはＣであり；
ｎは、１、２、または３であり；
各Ｚ３は独立して、水素、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、チオキソ、Ｃ１
〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、
Ｃ１〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ
（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１
２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４
）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４
）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１
３）（Ｒ１４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ１２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ
１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｏ
Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１
２）２）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）
２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１
２）２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）
２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（
Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）
（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ
（Ｒ１２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）
（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）
２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１
２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル  ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ａ基で必要に応じて
置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１〜９
アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、Ｃ１
〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１
３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２
）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（
Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１
２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（
Ｒ１４）であり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており
；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキ
ニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り、
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ１３およびＲ１４は、各存在において、各々独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ
２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている
か、あるいはＲ１３とＲ１４とは、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシ
クリルを形成し、ここでこのヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置
換されており；そして
各Ｚ１ｂは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ
Ｎ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロア
ルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ
１〜９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｏ（
Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ
（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）
、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３〜１５
シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘ
テロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３
〜１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２〜６アルキニル
）２、−Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜８ハロアルキル）２、−Ｎ（
アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１〜９
アルキル）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ２〜６アルケ
ニル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）
（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、
−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（ヘテロアリール）
、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリー
ル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（
Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６ア
ルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８ハロ
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ
）ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロ
シクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１５シクロア
ルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２〜６アルキニ
ル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８ハロア
ルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３
〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−
ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル
）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、
−Ｓ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２〜６アルキニル）
、−Ｓ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール
）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜９アル
キル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ
１〜９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１〜９
アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、
−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ
（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、
−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）
２（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２
（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール
）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、または
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２であり；
ここで任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシ
クリルは、１個〜４個のハロ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ
１〜８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテ
ロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−
ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）
、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜
６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（
Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロア
リール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキ
ル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１〜９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜９アルキル）、−
Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−
Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシク
リル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）
２、−Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｏ（アリー
ル）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ１〜９アルキ
ル）で必要に応じて置換されている。
【００７０】
特定の実施形態において、式ＩＩＩＡ：
【化９】
2018193405.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混
合物、プロドラッグ、もしくは重水素化アナログが提供され、
式ＩＩＩＡにおいて、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義されるとおり
であり、
Ｗ、ＸおよびＹは各々独立して、ＮまたはＣであり；
ｎは、１、２、または３であり；
各Ｚ３は独立して、水素、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、チオキソ、Ｃ１
〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、
Ｃ１〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ
（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１
２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４
）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４
）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１
３）（Ｒ１４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ１２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ
１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｏ
Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１
２）２）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）
２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１
２）２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）
２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（
Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）
（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ
（Ｒ１２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）
（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）
２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１
２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル  ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ａ基で必要に応じて
置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１〜９
アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、Ｃ１
〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（
Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３
）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ
（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−
Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４
）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１
２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（
Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており
；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキ
ニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り、
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ１３およびＲ１４は、各存在において、各々独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ
２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている
か、あるいはＲ１３とＲ１４とは、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシ
クリルを形成し、ここでこのヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置
換されており；そして
各Ｚ１ｂは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ
Ｎ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロア
ルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ
１〜９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｏ（
Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ
（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）
、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３〜１５
シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘ
テロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３
〜１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２〜６アルキニル
）２、−Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜８ハロアルキル）２、−Ｎ（
アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１〜９
アルキル）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ２〜６アルケ
ニル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）
（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、
−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（ヘテロアリール）
、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリー
ル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（
Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６ア
ルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８ハロ
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ
）ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロ
シクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１５シクロア
ルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２〜６アルキニ
ル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８ハロア
ルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３
〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−
ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル
）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、
−Ｓ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２〜６アルキニル）
、−Ｓ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール
）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜９アル
キル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ
１〜９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１〜９
アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、
−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ
（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、
−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）
２（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２
（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール
）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、または
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２であり；
ここで任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシ
クリルは、１個〜４個のハロ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ
１〜８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテ
ロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−
ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）
、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜
６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（
Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロア
リール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキ
ル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１〜９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜９アルキル）、−
Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−
Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシク
リル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）
２、−Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｏ（アリー
ル）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ１〜９アルキ
ル）で必要に応じて置換されている。
【００７１】
特定の実施形態において、式ＩＩＩＡ：
【化１０】
2018193405.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混
合物、プロドラッグ、もしくは重水素化アナログが提供され、
式ＩＩＩＡにおいて、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１において定義されると
おりであり、
Ｗ、ＸおよびＹは各々独立して、ＮまたはＣであり；
ｎは、１、２、または３であり；
各Ｚ３は独立して、水素、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、チオキソ、Ｃ１
〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、
Ｃ１〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ
（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１
２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４
）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４
）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１
３）（Ｒ１４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ１２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ
１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｏ
Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１
２）２）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）
２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１
２）２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）
２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（
Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）
（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ
（Ｒ１２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）
（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）
２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１
２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル  ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ａ基で必要に応じて
置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１〜９
アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、Ｃ１
〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１
３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２
）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（
Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１
２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（
Ｒ１４）であり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており
；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキ
ニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り、
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ１３およびＲ１４は、各存在において、各々独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ
２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている
か、あるいはＲ１３とＲ１４とは、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシ
クリルを形成し、ここでこのヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置
換されており；そして
各Ｚ１ｂは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ
Ｎ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロア
ルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ
１〜９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｏ（
Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ
（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）
、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３〜１５
シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘ
テロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３
〜１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２〜６アルキニル
）２、−Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜８ハロアルキル）２、−Ｎ（
アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１〜９
アルキル）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ２〜６アルケ
ニル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）
（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、
−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（ヘテロアリール）
、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリー
ル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（
Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６ア
ルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８ハロ
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ
）ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロ
シクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１５シクロア
ルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２〜６アルキニ
ル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８ハロア
ルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３
〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−
ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル
）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、
−Ｓ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２〜６アルキニル）
、−Ｓ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール
）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜９アル
キル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ
１〜９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１〜９
アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、
−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ
（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、
−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）
２（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２
（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール
）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、または
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２であり；
ここで任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシ
クリルは、１個〜４個のハロ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ
１〜８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテ
ロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−
ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）
、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜
６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（
Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロア
リール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキ
ル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１〜９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜９アルキル）、−
Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−
Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシク
リル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）
２、−Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｏ（アリー
ル）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ１〜９アルキ
ル）で必要に応じて置換されている。
【００７２】
特定の実施形態において、ＷはＮであり、ＸはＮ−Ｚ３であり、そしてＹはＣ−Ｚ３で
ある。特定の実施形態において、ＷはＣ−Ｚ３であり、ＸはＮ−Ｚ３であり、そしてＹは
Ｃ−Ｚ３である。
【００７３】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
【化１１】
2018193405.tif 000012
によって表され、式ＩＶにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＺ４は、本明細書中で
定義されるとおりであり、ｑは、０、１、２、３または４であり、環Ａは、５員または６
員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であり、そして環Ｂは
、６員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であり、ただし、
少なくとも１個のヘテロ原子が、環Ａまたは環Ｂに存在し、その結果、Ｒ４は、必要に応
じて置換された二環式ヘテロシクリル、または必要に応じて置換された二環式ヘテロアリ
ールである。上記において、波線は、その分子の残りの部分への結合の点を示し、ここで
この結合は、必要に応じて置換された二環式ヘテロシクリルまたは必要に応じて置換され
た二環式ヘテロアリールのいずれの環（すなわち、環Ａまたは環Ｂ）を通ってもよい。い
くつかの実施形態において、環Ａおよび／または環Ｂは、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【００７４】
特定の実施形態において、式ＩＶＡ：
【化１２】
2018193405.tif 000013
の化合物が提供され、式ＩＶＡにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ４、ｑ、環Ａおよ
び環Ｂは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００７５】
特定の実施形態において、式Ｖ：
【化１３】
2018193405.tif 000014
の化合物が提供され、式Ｖにおいて、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ３、Ｚ４、ｑ、
ｎ、環Ａおよび環Ｂは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００７６】
特定の実施形態において、式ＶＡ：
【化１４】
2018193405.tif 000015
の化合物が提供され、式ＶＡにおいて、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ３、Ｚ４、ｑ
、ｎ、環Ａおよび環Ｂは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００７７】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩ：
【化１５】
2018193405.tif 000016
によって表され、式ＶＩにおいて、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ３、Ｚ４、ｑ、ｎ、環Ａおよび
環Ｂは、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてＺ９は、水素、ハロ、−ＣＮ、ま
たは−Ｏ−Ｒ１２である。
【００７８】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＡ：
【化１６】
2018193405.tif 000017
によって表され、式ＶＩＡにおいて、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ３、Ｚ４、ｑ、ｎ、環Ａおよ
び環Ｂは、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてＺ９は、水素、ハロ、−ＣＮ、
または−Ｏ−Ｒ１２である。
【００７９】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ：
【化１７】
2018193405.tif 000018
によって表され、式ＶＩＩにおいて、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ３、Ｚ４、ｑ、ｎ、環Ａおよ
び環Ｂは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００８０】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＡ：
【化１８】
2018193405.tif 000019
によって表され、式ＶＩＩＡにおいて、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ３、Ｚ４、ｑ、ｎ、環Ａお
よび環Ｂは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００８１】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩまたはＩＸ：
【化１９】
2018193405.tif 000020
によって表され、式ＶＩＩＩおよびＩＸにおいて、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は
、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてＺ９は、水素、ハロ、−ＣＮ、または−
Ｏ−Ｒ１２である。
【００８２】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩＡまたはＩＸＡ：
【化２０】
2018193405.tif 000021
によって表され、式ＶＩＩＩＡおよびＩＸＡにおいて、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ
６は、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてＺ９は、水素、ハロ、−ＣＮ、また
は−Ｏ−Ｒ１２である。
【００８３】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸまたはＸＩ：
【化２１】
2018193405.tif 000022
によって表され、式ＸおよびＸＩにおいて、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明
細書中で定義されるとおりである。
【００８４】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＡまたはＸＩＡ：
【化２２】
2018193405.tif 000023
によって表され、式ＸＡおよびＸＩＡにおいて、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、
本明細書中で定義されるとおりである。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。
【００８６】
特定の実施形態において、Ｚ３は、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキ
ル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここでこのＣ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール
、またはヘテロアリールは、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＯＣ
（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（
Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｓｉ（
Ｒ１２）３、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル
、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個〜４個の置換基で必要に
応じて置換され得；そして
ここでこのＣ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール
、またはヘテロアリールは、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜９
アルキル）２、Ｃ１〜９アルキル、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択さ
れる１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され得る。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｚ３は、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキ
ル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここでこのＣ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、またはヘテロシ
クリルは、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４
）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、Ｃ１
〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロア
リールからなる群より独立して選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換され得
；そして
ここでこのＣ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはア
リールは、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、Ｃ
１〜９アルキル、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個〜３個の
置換基で必要に応じて置換され得る。
【００８８】
特定の実施形態において、Ｚ３は、水素またはＣ１〜９アルキルであり；
ここでこのＣ１〜９アルキルは、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、
−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、
−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−
Ｓｉ（Ｒ１２）３、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシ
クリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個〜４個の置換基で
必要に応じて置換され得；そして
ここでこのＣ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはア
リールは、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、Ｃ
１〜９アルキル、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個〜３個の
置換基で必要に応じて置換され得る。
【００８９】
特定の実施形態において、Ｚ３は、水素、または−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２
（Ｒ１４）＋、Ｃ１〜９アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群よ
り独立して選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜９アルキルで
ある。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｚ３は、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ
ール、またはヘテロアリールであり；
ここでこのＣ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリ
ールは、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）
、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、Ｃ１〜
９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリ
ールからなる群より独立して選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換され得；
そして
ここでこのＣ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル
、またはヘテロアリールは、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜９
アルキル）２、Ｃ１〜９アルキル、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択さ
れる１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され得る。
【００９１】
特定の実施形態において、Ｚ３は、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ
ール、またはヘテロアリールであり；
ここでこのＣ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールは、−ＣＮ、
ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１
２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）
２（Ｒ１４）＋、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３
〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群よ
り独立して選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換され得；そして
ここでこのＣ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはア
リールは、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、Ｃ
１〜９アルキル、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個〜３個の
置換基で必要に応じて置換され得る。
【００９２】
特定の実施形態において、Ｚ３は、水素、または−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２
（Ｒ１４）＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１〜９アルキル、ヘテロ
シクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個〜４
個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜９アルキルである。
【００９３】
特定の実施形態において、Ｚ３は、水素、または−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２
（Ｒ１４）＋、Ｃ１〜９アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群よ
り独立して選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜９アルキルで
ある。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｚ３は、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ
ール、またはヘテロアリールであり；そしてこのＣ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシク
リル、アリール、またはヘテロアリールは、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−
Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒド
ロキシアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールか
らなる群より独立して選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換され得る。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｚ３は、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ
ール、またはヘテロアリールであり；そしてこのＣ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシク
リル、アリール、またはヘテロアリールは、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１
４）＋、Ｃ１〜９アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立
して選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換され得る。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｚ３は、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキ
ル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここでこのＣ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、
オキソ、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−
ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２
（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテ
ロアリールからなる群より独立して選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換さ
れ得；
Ｚ９は水素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、
またはヘテロアリールであり；
ここでこのＣ１〜９アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、
ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜９ハロア
ルキル、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個
の置換基で必要に応じて置換され得、ここでこのＣ３〜１５シクロアルキルは、Ｃ１〜９
アルキル、およびＣ１〜９ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜４個の
置換基で必要に応じて置換され得；
Ｒ４は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜９ハロアルキ
ル、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要
に応じて置換されており；
Ｒ５は、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ６は水素であり；
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜９アルキルであり；
ここでこのＣ１〜９アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）およ
びアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換さ
れ得；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１〜９アルキルまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜９アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）およ
びアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換さ
れ得；そして
Ｒ１３およびＲ１４の各々は独立して、水素またはＣ１〜９アルキルであり；
ここでこのＣ１〜９アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）およ
びアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換さ
れ得；
またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、もし
くは重水素化アナログ。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｚ３は、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキ
ル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここでこのＣ１〜９アルキル、またはヘテロシクリルは、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ
１３）２（Ｒ１４）＋、Ｃ１〜９アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから
なる群より独立して選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換され得；
Ｒ１は、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、
またはヘテロアリールであり；
ここでこのＣ１〜９アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、
ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１〜９アルキルおよびアリールからなる群より独立して
選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され得；
Ｒ４は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜９ハロアルキル、およびヘテロシクリルか
らなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、−ＣＮ、ハロ、または−Ｏ−Ｒ７であり；
Ｒ６は水素であり；
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜９アルキルであり；
ここでこのＣ１〜９アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）およ
びアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換さ
れ得；
各Ｒ１２は独立して、水素またはＣ１〜９アルキルであり；
ここでこのＣ１〜９アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）およ
びアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換さ
れ得；そして
Ｒ１３およびＲ１４の各々は独立して、水素またはＣ１〜９アルキルであり；
ここでこのＣ１〜９アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）およ
びアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換さ
れ得；
またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロ
ドラッグ、もしくは重水素化アナログ。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｚ３は、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキ
ル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここでこのＣ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、
オキソ、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−
ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２
（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、Ｃ１〜９アル
キル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールか
らなる群より独立して選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換され得；
ここでこのＣ１〜９アルキルは、ハロおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択
される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換され得る。
【００９９】
Ｒ１は、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、
またはヘテロアリールであり；
ここでこのＣ１〜９アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、
ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１〜９アルキルおよびアリールからなる群より独立して
選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され得；
Ｒ４は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜９ハロアルキ
ル、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要
に応じて置換されており；
Ｒ５は、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ６は水素であり；
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜９アルキルであり；
ここでこのＣ１〜９アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）およ
びアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換さ
れ得；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１〜９アルキルまたはヘテロシクリルであり；
ここでこのＣ１〜９アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）およ
びアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換さ
れ得；そして
Ｒ１３およびＲ１４の各々は独立して、水素またはＣ１〜９アルキルであり；
ここでこのＣ１〜９アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）およ
びアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換さ
れ得；
またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、もし
くは重水素化アナログ。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｚ３は、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）
−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキ
ル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、およびヘテロアリールか
らなる群より独立して選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜１
５シクロアルキルである。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ｚ３は、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１〜９ア
ルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、およびヘテロシクリルか
らなる群より独立して選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換されたヘテロシ
クリルである。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；そしてこのＣ１〜９アルキル、
Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ
、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１〜９アルキル、およびアリールからなる群より独立して選
択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換され得る。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ７、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロ
アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；そしてこのＣ１〜
９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリ
ールは、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜
９ハロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールからなる
群より独立して選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換され得、ここでこのＣ
３〜１５シクロアルキルは、Ｃ１〜９アルキル、およびＣ１〜９ハロアルキルからなる群
より独立して選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換され得る。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ７、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロ
アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；そしてこのＣ１〜
９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリ
ールは、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、
およびアリールからなる群より独立して選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置
換され得る。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ
）２Ｒ１２、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群よ
り独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜９アルキルで
あり、ここでこのＣ３〜１５シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１〜９アルキル
、およびＣ１〜９ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜４個の置換基で
必要に応じて置換され得る。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１〜９アルキル、
およびアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置
換されたＣ１〜９アルキルである。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、また
はヘテロアリールであり；
ここでこのＣ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、−
ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアル
キル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択さ
れる１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され得；そして
ここでこのＣ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、またはヘテロア
リールは、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜９アルキル
、Ｃ３〜１５シクロアルキル、およびアリールからなる群より独立して選択される１個〜
３個の置換基で必要に応じて置換され得る。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは
ヘテロアリールであり、ここでこのＣ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘ
テロアリールは、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１〜９アルキル、およびアリールから
なる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであ
り、ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、およびＣ１〜９アルキル
からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒ１はアリールであり；
ここでこのアリールは、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、Ｃ１〜９アル
キル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールか
らなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され得；そして
ここでこのＣ１〜９アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、またはヘテロア
リールは、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜９アルキル
、Ｃ３〜１５シクロアルキル、およびアリールからなる群より独立して選択される１個〜
３個の置換基で必要に応じて置換され得る。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ７、Ｃ１〜９アルキル、お
よびアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換
されたアリールである。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、−Ｏ−Ｒ７、およびＣ１〜９アルキルからな
る群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたアリールであ
る。
【０１１２】
１つの実施形態において、Ｒ１は、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−
イル、（Ｒ）−１−フェニルエチル、（Ｒ）−１−フェニルプロピル、（Ｒ）−１−フェ
ニルプロピル−１，２，２，３，３，３−ｄ６、（Ｒ）−１−フェニルプロピル−２，２
，３，３，３−ｄ５、（Ｒ）−２−シアノ−１−フェニルエチル、（Ｒ）−２−ヒドロキ
シ−１−フェニルエチル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル
、（Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル、（Ｒ）−３−シアノ−１−フェニルプロ
ピル、（Ｒ）−３−フルオロ−１−フェニルプロピル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フ
ェニルプロピル、（Ｓ）−１−フェニルプロピル−２，２，３，３，３−ｄ５、（Ｓ）−
２−シアノ−１−フェニルエチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、（Ｓ
）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル、（Ｓ）−３−シアノ−１−フ
ェニルプロピル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル、１−フェニルプロピ
ル−２，２，３，３，３−ｄ５、２−シアノ−１−フェニルエチル、３，３−ジメチルテ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル、３，
４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル、３−クロロ−２−
フルオロフェニル、３−クロロ−２−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェ
ニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノ−１−フェ
ニルプロピル、５，６−ジフルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリ
ジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、ネ
オペンチル、ネオペンチル−１，１−ｄ２、（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル
）メチル、（１−メチルシクロブチル）メチル、（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０
］ヘキサン−６−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン−６−イル、（Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル、（Ｒ）−３
，３−ジメチルブタン−２−イル、（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル、（Ｒ）−シクロプロピル（フェニル）メチル、（Ｓ）−２，２−ジメチル
テトラヒドロフラン−３−イル、（Ｓ）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル、２，２−ジメチルプロピル−１，１−ｄ２、２，２−ジメチルテトラヒドロ
フラン−３−イル、２−シアノ−２−メチルプロピル、２−メチル−２−フェニルプロピ
ル、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピル、３−シアノ−２，２−ジメチルプロピル、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、またはテトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【０１１３】
１つの実施形態において、Ｒ１は、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−
イル、（Ｒ）−１−フェニルエチル、（Ｒ）−１−フェニルプロピル、（Ｒ）−１−フェ
ニルプロピル−１，２，２，３，３，３−ｄ６、（Ｒ）−１−フェニルプロピル−２，２
，３，３，３−ｄ５、（Ｒ）−２−シアノ−１−フェニルエチル、（Ｒ）−２−ヒドロキ
シ−１−フェニルエチル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル
、（Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル、（Ｒ）−３−シアノ−１−フェニルプロ
ピル、（Ｒ）−３−フルオロ−１−フェニルプロピル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フ
ェニルプロピル、（Ｓ）−１−フェニルプロピル−２，２，３，３，３−ｄ５、（Ｓ）−
２−シアノ−１−フェニルエチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、（Ｓ
）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル、（Ｓ）−３−シアノ−１−フ
ェニルプロピル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル、１−フェニルプロピ
ル−２，２，３，３，３−ｄ５、２−シアノ−１−フェニルエチル、３，３−ジメチルテ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル、３，
４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル、３−クロロ−２−
フルオロフェニル、３−クロロ−２−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェ
ニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノ−１−フェ
ニルプロピル、５，６−ジフルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリ
ジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル（５−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３
−ｙ）、シクロヘプチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ネオペンチル−１，１−ｄ２
、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｒ）−１−フェニルエチル、（Ｒ）−１−フェニル
プロピル、３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニ
ル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、５，６−ジフルオロピリジン−３−イル、また
はネオペンチルである。
【０１１５】
１つの実施形態において、Ｒ２は水素である。１つの実施形態において、Ｒ２はＣ１〜
６アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０１１６】
１つの実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、これらが結合している窒素と一緒になって
、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ１とＲ
２とは、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリー
ルを形成し、ここでこのヘテロシクリルは、１個〜３個のＣ１〜９アルキルで必要に応じ
て置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、これらが結合している窒素
と一緒になって、必要に応じて置換されたピラゾリルを形成する。特定の実施形態におい
て、Ｒ１とＲ２とは、これらが結合している窒素と一緒になって、３，３−ジメチルピペ
リジン−１−イルを形成する。
【０１１７】
１つの実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここ
でヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセ
タン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、（１Ｒ，５Ｓ
，６ｓ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−
６−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル
、（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ
プロパン−２−イル、（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−
３−イル、（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イル、１−（（ベンジルオキシ）カルボ
ニル）ピペリド−４−イル、１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−４−イ
ル、１−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）メチル、１−（（ｔｅｒｔ−ブチル
オキシ）カルボニル）ピペリド−４−イル、オキセタン−３−イル、１−（オキセタン−
３−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−４−イル、１
，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−プロ
ピルピペリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−メトキ
シエトキシ）エチル、２−（ジエチル（メチル）アンモニオ）エチル、２−（ジメチルア
ミノ）エチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル
、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル、２−アミノエチル、２−フルオ
ロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−モルホリノエチル、３−（
ジメチルアミノ）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、カルボキシメチル
、シアノメチル、シクロペンチル、シクロプロピル、水素、イソプロピル、メチル、オキ
セタン−３−イル、フェニル、ピペリジン−４−イル、ピリジン−２−イルメチル、ピリ
ジン−３−イル、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル、［１，１’−ビ（シク
ロプロパン）］−１−イル、１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル、１−（フルオロ
メチル）シクロプロピル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１−（モルホリン
−４−カルボニル）シクロプロパ−１−イル、１−（ピリジン−４−イル）シクロプロピ
ル、１−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロプロパ−１−イル、１−（トリフルオロ
メチル）シクロプロピル、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、
１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−カルバモイルシクロブタ−１
−イル、１−カルバモイルシクロプロパ−１−イル、１−カルボキシシクロプロピル、１
−シアノシクロブチル、１−シアノシクロプロピル、１−フルオロ−２−メチルプロパン
−２−イル、１−メチルシクロプロピル、１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロプロ
パ−１−イル、２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル、２，２−ジフルオロ
エチル、２，６−ジフルオロベンジル、３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル
、３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−１−（カル
ボキシ）シクロブタ−１−イル、３，３−ジフルオロシクロブチル、ビシクロ［１．１．
１］ペンタン−１−イル、クロロ、シアノ、フルオロ、ヨード、またはｔｅｒｔ−ブチル
からなる群より選択される１個またはより多くの置換基（すなわち、Ｚ３）で必要に応じ
て置換されている。
【０１１８】
１つの実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここ
でヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセ
タン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、（１Ｒ，５Ｓ
，６ｓ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−
６−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル
、（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ
プロパン−２−イル、（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−
３−イル、（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イル、１−（（ベンジルオキシ）カルボ
ニル）ピペリド−４−イル、１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−４−イ
ル、１−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）メチル、１−（（ｔｅｒｔ−ブチル
オキシ）カルボニル）ピペリド−４−イル、オキセタン−３−イル、１−（オキセタン−
３−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−４−イル、１
，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−プロ
ピルピペリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−メトキ
シエトキシ）エチル、２−（ジエチル（メチル）アンモニオ）エチル、２−（ジメチルア
ミノ）エチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル
、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル、２−アミノエチル、２−フルオ
ロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−モルホリノエチル、３−（
ジメチルアミノ）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、カルボキシメチル
、シアノメチル、シクロペンチル、シクロプロピル、水素、イソプロピル、メチル、オキ
セタン−３−イル、フェニル、フェニル、ピペリジン−４−イル、ピリジン−２−イルメ
チル、ピリジン−３−イル、またはｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される１個また
はより多くの置換基（すなわち、Ｚ３）で必要に応じて置換されている。
【０１１９】
別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで
ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、水素、イソプロピル、メチル、オキセタ
ン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン
−４−イル、シクロプロピル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、１−（ジフ
ルオロメチル）シクロプロピル、１−（フルオロメチル）シクロプロピル、１−シアノシ
クロプロピル、またはピペリジン−４−イルからなる群より選択される１個またはより多
くの置換基（すなわち、Ｚ３）で必要に応じて置換されている。
【０１２０】
別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで
ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、水素、イソプロピル、メチル、オキセタ
ン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン
−４−イル、シクロプロピル、またはピペリジン−４−イルからなる群より選択される１
個またはより多くの置換基（すなわち、Ｚ３）で必要に応じて置換されている。
【０１２１】
１つの実施形態において、Ｒ３は、トリアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル
、チアジアゾリル、テトラゾリル、またはオキサジアゾリルであり、ここで各々は、本明
細書中に記載されるような１個またはより多くのＺ３基によって必要に応じて置換されて
いる。１つの実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換されたトリアゾール（例えば
、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）である。
【０１２２】
特定の実施形態において、Ｒ３は、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４
−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−
イル、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、およびピペリジン−４−イルからなる群
より選択される１個またはより多くの置換基で置換された、トリアゾールである。
【０１２３】
１つの実施形態において、Ｒ４は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；そし
てこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ
）−Ｒ１２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる
群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１２４】
特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２
、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜９ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より独立
して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールである。
【０１２５】
特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２
、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜９ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より独立
して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【０１２６】
特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２
、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜９ハロアルキル、およびヘテロ
シクリルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され
たヘテロアリールである。
【０１２７】
特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２
、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜９ハロアルキル、およびヘテロ
シクリルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され
たヘテロシクリルである。
【０１２８】
特定の実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換された二環式ヘテロシクリルまた
は必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４
は
【化２３】
2018193405.tif 000024
であり、ここでＺ４は、本明細書中で定義されるとおりであり、ｑは、０、１、２、３ま
たは４であり、環Ａは、５員または６員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘ
テロアリール環であり、そして環Ｂは、６員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環また
はヘテロアリール環であり、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が、環Ａまたは環Ｂに
存在し、その結果、Ｒ４は、必要に応じて置換された二環式ヘテロシクリル、または必要
に応じて置換された二環式ヘテロアリールである。上記において、波線は、その分子の残
りの部分への結合の点を示し、ここでこの結合は、必要に応じて置換された二環式ヘテロ
シクリルまたは必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールのいずれの環（すなわち、
環Ａまたは環Ｂ）を通ってもよい。いくつかの実施形態において、環Ａおよび／または環
Ｂは、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０１２９】
特定の実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールであ
る。特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２４】
2018193405.tif 000025
【化２５】
2018193405.tif 000026
からなる群より選択される、必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールであり、ここ
でＺ４は、本明細書中で定義されるとおりであり、ｑは、０、１、２、３または４であり
、そして環Ａは、５員または６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である。い
くつかの実施形態において、環Ａは、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０１３０】
Ｒ４は
【化２６】
2018193405.tif 000027
【化２７】
2018193405.tif 000028
であり、ここでＺ４は、本明細書中で定義されたとおりであり、そしてｑは、０、１、２
、３または４である。
【０１３１】
特定の実施形態において、Ｒ４は
【化２８】
2018193405.tif 000029
であり、ここでＺ４は、本明細書中で定義されたとおりであり、そしてｑは、０、１、２
、３または４である。
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＩＩ：
【化２９】
2018193405.tif 000030
【０１３２】
によって表され、式ＸＩＩにおいて、ｑ、Ｚ３、Ｒ１、Ｚ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明
細書中で定義されるとおりであり、環Ａは、５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテ
ロアリールであり、そしてＺ９は、水素、ハロ、−ＣＮ、または−Ｏ−Ｒ１２である。特
定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＩＩＡ：
【化３０】
2018193405.tif 000031
【０１３３】
によって表され、式ＸＩＩＡにおいて、ｑ、Ｚ３、Ｒ１、Ｚ４、Ｒ５、およびＲ６は、本
明細書中で定義されるとおりであり、環Ａは、５員または６員のヘテロシクリルまたはヘ
テロアリールであり、そしてＺ９は、水素、ハロ、−ＣＮ、または−Ｏ−Ｒ１２である。
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＩＩＩ：
【化３１】
2018193405.tif 000032
【０１３４】
によって表され、式ＸＩＩＩにおいて、ｑ、Ｚ３、Ｒ１、Ｚ４、Ｒ５、およびＲ６は、本
明細書中で定義されるとおりであり、そして環Ａは、５員または６員のヘテロシクリルま
たはヘテロアリールである。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＩＩＩＡ：
【化３２】
2018193405.tif 000033
【０１３５】
によって表され、式ＸＩＩＩＡにおいて、ｑ、Ｚ３、Ｒ１、Ｚ４、Ｒ５、およびＲ６は、
本明細書中で定義されるとおりであり、そして環Ａは、５員または６員のヘテロシクリル
またはヘテロアリールである。
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＩＩＩＢ：
【化３３】
2018193405.tif 000034
【０１３６】
によって表され、式ＸＩＩＩＢにおいて、ｑ、Ｚ３、Ｒ１、Ｚ４、Ｒ５、およびＲ６は、
本明細書中で定義されるとおりである。
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＩＩＩＣ：
【化３４】
2018193405.tif 000035
【０１３７】
によって表され、式ＸＩＩＩＣにおいて、ｑ、Ｚ３、Ｒ１、Ｚ４、Ｒ５、およびＲ６は、
本明細書中で定義されるとおりである。
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＩＩＩＤ：
【化３５】
2018193405.tif 000036
【０１３８】
によって表され、式ＸＩＩＩＤにおいて、ｑ、Ｚ３、Ｒ１、Ｚ４、Ｒ５、およびＲ６は、
本明細書中で定義されるとおりである。
【０１３９】
特定の実施形態において、各Ｚ４は独立して、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ
）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜９ハロアルキル、お
よびヘテロシクリルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、各Ｚ４は
独立して、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、およびＣ１〜９アルキルからなる群より選択さ
れる。
【０１４０】
特定の実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであ
る。特定の実施形態において、Ｒ４は
【化３６】
2018193405.tif 000037
であり、ここでＺ４は、本明細書中で定義されたとおりであり、そしてｑは、０、１、２
、３または４である。特定の実施形態において、Ｒ４は
【化３７】
2018193405.tif 000038
であり、ここでＺ４は、本明細書中で定義されたとおりである。特定の実施形態において
、式Ｉの化合物は、式ＸＩＶ：
【化３８】
2018193405.tif 000039
によって表され、式ＸＩＶにおいて、Ｚ３、Ｒ１、Ｚ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中
で定義されるとおりである。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＩＶＡ：
【化３９】
2018193405.tif 000040
【０１４１】
によって表され、式ＸＩＶＡにおいて、Ｚ３、Ｒ１、Ｚ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書
中で定義されるとおりである。
特定の実施形態において、Ｚ３は
【化４０】
2018193405.tif 000041
【化４１】
2018193405.tif 000042
である。
【０１４２】
特定の実施形態において、各Ｚ４は独立して、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ
）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜９ハロアルキル、お
よびヘテロシクリルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、各Ｚ４は
独立して、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、およびＣ１〜９アルキルからなる群より選択さ
れる。式ＩＸまたはＸの化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ
−Ｒ１２、Ｃ１〜９アルキル、およびアリールからなる群より独立して選択される１個〜
３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜９アルキルである。式ＩＸまたはＸの化合
物の特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。式ＩＸまたはＸの化合物の特定の実施
形態において、Ｒ５は、ハロまたはシアノである。
【０１４３】
１つの実施形態において、Ｒ４は
【化４２】
2018193405.tif 000043
【化４３】
2018193405.tif 000044
【化４４】
2018193405.tif 000045
【化４５】
2018193405.tif 000046
である。
【０１４４】
１つの実施形態において、Ｒ４は
【化４６】
2018193405.tif 000047
【化４７】
2018193405.tif 000048
【化４８】
2018193405.tif 000049
である。
【０１４５】
１つの実施形態において、Ｒ４は
【化４９】
2018193405.tif 000050
【化５０】
2018193405.tif 000051
【化５１】
2018193405.tif 000052
である。
【０１４６】
１つの実施形態において、Ｒ４は
【化５２】
2018193405.tif 000053
である。
【０１４７】
１つの実施形態において、Ｒ４は
【化５３】
2018193405.tif 000054
【化５４】
2018193405.tif 000055
である。
【０１４８】
特定の実施形態において、Ｒ４は
【化５５】
2018193405.tif 000056
【化５６】
2018193405.tif 000057
である。
【０１４９】
特定の実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ
７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
７）２、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シク
ロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；ここでＣ１〜９
アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各々は、１個〜４個のＺ５で必要に応じ
て置換され得る。
【０１５０】
特定の実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、またはヘテ
ロアリールである。１つの実施形態において、Ｒ５は、−ＣＮ、ハロまたは−Ｏ−Ｒ７で
ある。特定の実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｏ−
Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７またはヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ｒ５は
ハロである。
【０１５１】
特定の実施形態において、Ｒ５は、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシエチ
ル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−（アセチルアミノ）フェニル、６−
フルオロピリジン−３−イル、メチル、アセチル、ブロモ、クロロ、シアノ、シクロプロ
ピル、ジメチルアミノカルボニル、エチニル、フルオロ、ヨード、メトキシ、メチル、ヒ
ドロキシル、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イ
ル、アセチル、メチルスルホニルまたはトリフルオロメチルである。１つの実施形態にお
いて、Ｒ５はクロロである。
【０１５２】
１つの実施形態において、ｍは０である。別の実施形態において、ｍは１である。
【０１５３】
一般に、本明細書中で例示される具体的な化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔ
ｒａを使用して命名される。しかし、同じ構造の化合物を同定するために、他の名称が使
用されるかもしれないことが理解される。特に、これらの化合物は、化学の分野において
一般に認識されている他の命名体系および記号（例えば、ケミカルアブストラクツサービ
ス（ＣＡＳ）および国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）が挙げられる）を使用して命
名されてもよい。他の化合物またはラジカルは、一般名、または体系名もしくは非体系名
を用いて命名され得る。
【０１５４】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物もしくはその薬学的に受容可
能な塩または混合物の、光学異性体、ラセミ体、またはその他の混合物が提供される。こ
れらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学的
に活性な形態は、不斉合成によって、または分割によって、得られ得る。分割は、例えば
、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどの、従来の方法によって達成され得る。
【０１５５】
本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混
合物を含有する、本明細書中で提供される組成物は、ラセミ混合物、もしくはエナンチオ
マー過剰の一方のエナンチオマーを含む混合物、または単一のジアステレオマーもしくは
ジアステレオマー混合物を含み得る。これらの化合物の、全てのこのような異性体形態は
、ありとあらゆる異性体形態があたかも具体的にかつ個々に列挙されている場合と同じく
、本明細書に明確に含まれる。
【０１５６】
本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩のエナンチオマー（ま
たはジアステレオマー）の混合物を含有する組成物もまた、本明細書中で提供される。い
くつかの実施形態において、この組成物は、この化合物の単一のエナンチオマーを含有し
、そして他のエナンチオマーを実質的に含まない。特定の実施形態において、式Ｉ（また
は本明細書中に記載されるような別の式）の化合物は、１個またはより多くのステレオジ
ェン（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）原子を（例えば、Ｒ１および／またはＲ３に）含む。こ
のような例において、この組成物は、ジアステレオマーの混合物を含有し得る。いくつか
の実施形態において、この組成物は、この化合物の単一のエナンチオマーを含有し、そし
て１つまたはより多くのジアステレオマーを実質的に含まない（すなわち、約４０％、３
０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、０．０５％、もしくは０．０１％
またはそれ未満を有する）。
【０１５７】
従って、特定の実施形態において、式ＩＡまたはその薬学的に受容可能な塩と、式ＩＢ
またはその薬学的に受容可能な塩との混合物を含有する、組成物が提供される。
【化５７】
2018193405.tif 000058
【０１５８】
ここでｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１５は、本明細書中で定義され
るとおりである。
【０１５９】
１つの実施形態において、この混合物はラセミ混合物である。他の実施形態において、
この組成物は、式ＩＡまたはその薬学的に受容可能な塩と、式ＩＢまたはその薬学的に受
容可能な塩との混合物を含有し、ここで式ＩＡは、式ＩＢまたはその薬学的に受容可能な
塩より過剰に存在する。特定の実施形態において、約４０％、３０％、２５％、２０％、
１５％、１０％、５％、１％、０．０５％、もしくは０．０１％またはそれ未満の式ＩＢ
の化合物を有する、式ＩＢを実質的に含まない組成物が提供される。
特定の実施形態において、式Ｉ：
【化５８】
2018193405.tif 000059
の化合物の立体異性体の混合物を含有する組成物が本明細書中で提供され、ここでこの混
合物は、式ＩＡの化合物および式ＩＢの化合物を、少なくとも約３：１の比で含有し：
【化５９】
2018193405.tif 000060
【０１６０】
ここでｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１５は、本明細書中で定義され
るとおりである。
【０１６１】
式ＩＡに図示されるＲ４基の立体化学は、この基が結合している炭素原子の立体配置が
変化しないことを条件として、代替の様式で表され得る。例えば、式１Ａの化合物は、以
下に示される式ＩＡの等価な表現のうちの任意の１つで図示され得る。
【化６０】
2018193405.tif 000061
【０１６２】
他の実施形態において、この混合物は、式ＩＡの化合物および式ＩＢの化合物を、それ
ぞれ少なくともまたは約３：１、少なくともまたは約４：１、少なくともまたは約５：１
、少なくともまたは約６：１、少なくともまたは約７：１、少なくともまたは約８：１、
少なくともまたは約９：１、少なくともまたは約１０：１、少なくともまたは約１１：１
、少なくともまたは約１２：１、少なくともまたは約２０：１、少なくともまたは約３０
：１、少なくともまたは約４０：１、少なくともまたは約８０：１、少なくともまたは約
１６０：１、あるいは少なくともまたは約３２０：１のモル比で含有する。
【０１６３】
特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に受容可
能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素
化アナログのキレート、非共有結合性の錯体、およびこれらの混合物もまた提供される。
「キレート」は、２つ（またはそれより多く）の点において、化合物が金属イオンに配位
されることによって形成される。「非共有結合性の錯体」は、化合物と別の分子の相互作
用によって形成されるが、該化合物と該分子の間には、共有結合が形成されない。例えば
、錯体化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合
とも呼ばれる）を介して生じ得る。
【０１６４】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物のプロドラッグが提供される
。「プロドラッグ」とは、生物学的系に投与されると、自発的な化学反応（単数もしくは
複数）、酵素により触媒される化学反応（単数もしくは複数）、光分解、および／または
代謝化学反応（単数もしくは複数）の結果として、薬物物質または活性成分を生成する、
任意の化合物をいう。従って、プロドラッグは、治療活性化合物の、共有結合により修飾
されたアナログまたは潜在的な形態である。プロドラッグの非限定的な例としては、エス
テル部分、第四級アンモニウム部分、およびグリコール部分などが挙げられる。
【０１６５】
特定の実施形態において、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶ
、ＩＶＡ、Ｖ、ＶＡ、ＶＩ、ＶＩＡ、ＶＩＩ、ＶＩＩＡ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩＡ、ＩＸ、
ＩＸＡ、Ｘ、ＸＡ、ＸＩ、ＸＩＡ、ＸＩＩ、ＸＩＩＡ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩＡ、ＸＩＶ、
またはＸＩＶＡの化合物が提供され、これらの式において、Ｒ６は
【化６１】
2018193405.tif 000062
【化６２】
2018193405.tif 000063
であり；
ここで各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６
アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリ
ルであり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており
；そして
各Ｚ１ｂは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ
Ｎ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロア
ルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ
１〜９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｏ（
Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ
（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）
、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３〜１５
シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘ
テロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３
〜１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２〜６アルキニル
）２、−Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜８ハロアルキル）２、−Ｎ（
アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１〜９
アルキル）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ２〜６アルケ
ニル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）
（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、
−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（ヘテロアリール）
、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリー
ル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（
Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６ア
ルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８ハロ
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ
）ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロ
シクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１５シクロア
ルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２〜６アルキニ
ル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８ハロア
ルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３
〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−
ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル
）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、
−Ｓ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２〜６アルキニル）
、−Ｓ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール
）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜９アル
キル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ
１〜９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１〜９
アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、
−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ
（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、
−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）
２（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２
（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール
）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、または
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２であり；
ここで任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシ
クリルは、１個〜４個のハロ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ
１〜８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテ
ロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−
ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）
、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜
６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（
Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロア
リール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキ
ル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１〜９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜９アルキル）、−
Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−
Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシク
リル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）
２、−Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｏ（アリー
ル）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ１〜９アルキ
ル）で必要に応じて置換されている。
【０１６６】
特定の実施形態において、Ｒ６は
【化６３】
2018193405.tif 000064
であり、そして各Ｒ１２は独立して、本明細書中で定義されるとおりである。
【０１６７】
特定の実施形態において、Ｒ６は
【化６４】
2018193405.tif 000065
である。
【０１６８】
Ｒ６はまた、全ての個々の立体異性体およびその混合物を含み、限定されないが、上に
示される例示的な部分においてのような、リン原子におけるキラリティーが挙げられる。
【０１６９】
本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物もまた、本明細書中で提供される。
このような産物は、投与された化合物の、主として酵素プロセスに起因する、例えば酸化
、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などからもたらされ得る。
化合物の治療的使用
【０１７０】
「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るため
の手法である。有益なまたは所望の臨床結果は、以下の、ａ）疾患もしくは状態の阻害（
例えば、疾患もしくは状態に起因して生じる１つもしくはより多くの症状の低減、および
／または疾患もしくは状態の程度の縮小）；ｂ）疾患もしくは状態に関連する１つもしく
はより多くの臨床症候の発症の緩徐もしくは抑止（例えば、疾患もしくは状態の安定化、
疾患もしくは状態の悪化もしくは進行の防止もしくは遅延、および／または疾患もしくは
状態の拡大（例えば、転移）の防止もしくは遅延）；ならびに／あるいはｃ）疾患の軽減
、すなわち臨床症候の退行を引き起こすこと（例えば、病状の緩和、疾患もしくは状態の
部分的もしくは完全な寛解、別の医薬品の効果の促進、疾患の進行の遅延、生活の質の向
上、および／または延命の提供）、のうちの１つまたはより多くを含むことができる。
【０１７１】
「予防」または「予防する」は、疾患または状態の臨床症候を発症させない、疾患また
は状態の任意の処置を意味する。化合物は、いくつかの実施形態において、疾患または状
態の危険にあるまたは家族歴がある被験体（ヒトを含む）に投与することができる。
【０１７２】
「被験体」は、処置、観察または実験の対象になっている、またはなるであろう哺乳動
物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／また
は獣医学的適用に有用であり得る。いくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物で
ある。１つの実施形態において、被験体は、ヒトである。
【０１７３】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体異性
体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化アナログの「治療有効量」ま
たは「有効量」という用語は、被験体に投与して処置を行って、症状の緩和または疾患進
行の緩徐などの治療上の利益をもたらすのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は
、Ｃｏｔ活性の阻害に応答する疾患または状態の症状を低減するのに十分な量であり得る
。治療有効量は、被験体、および治療対象となる疾患または状態、被験体の体重および年
齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与方式に応じて変わり得るが、当業者によって
容易に決定され得る。
【０１７４】
用語「阻害」は、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の低下を示す。「Ｃ
ｏｔの活性の阻害」またはその変形は、本願の化合物がない状態のＣｏｔの活性と比較し
て、本願の化合物の存在に対する直接的または間接的応答としての、Ｃｏｔの活性の低下
を指す。「Ｃｏｔの阻害」またはその変形は、本明細書に記載の化合物がない状態のＣｏ
ｔの活性と比較して、本明細書に記載の化合物の存在に対する直接的または間接的応答と
しての、Ｃｏｔ活性の低下を指す。いくつかの実施形態において、Ｃｏｔ活性の阻害は、
処置前の同じ被験体において、または処置を受けていない他の被験体において比較するこ
とができる。
【０１７５】
本明細書に記載の方法は、インビボまたはエキソビボで細胞集団に適用することができ
る。「インビボ」は、動物またはヒト体内などの生体内を意味する。この文脈では、本明
細書に記載の方法は、個体体内で治療のために使用され得る。「エキソビボ」は、生体外
部を意味する。エキソビボ細胞集団の例として、個体から得られた流体または組織試料を
含む、インビトロ細胞培養物および生物学的試料が挙げられる。このような試料は、当技
術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生物学的な流体試料として、血
液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。例示的な組織試料として、腫瘍およびその
生検材料が挙げられる。この文脈では、本明細書中に記載される化合物および組成物は、
治療目的および実験目的を含めた様々な目的で使用することができる。例えば、本明細書
中に記載される化合物および組成物は、エキソビボで使用して、所与の徴候、細胞型、個
体、および他のパラメータに合った最適なスケジュールおよび／またはＣｏｔ阻害剤投与
の投与量を決定することができる。このような使用から得られた情報は、インビボ処置の
ためのプロトコルを設定するために、実験目的または臨床で使用することができる。本明
細書中に記載される化合物および組成物が適合し得る他のエキソビボ使用は、以下に記載
されているか、または当業者に明らかになる。選択された化合物は、ヒトまたは非ヒト被
験体における安全性または耐性用量を調査するために、さらに特徴付けることができる。
このような特性は、当業者に一般に公知の方法を使用して調査され得る。
【０１７６】
本明細書中に開示される化合物は、Ｃｏｔによって媒介される疾患または状態の処置の
ために有用である。Ｃｏｔによって媒介される疾患または状態の非限定的な例としては、
限定されないが、がん、糖尿病、ならびに炎症性疾患（例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、
多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、乾癬、誤調節ＴＮＦ発現およ
び移植片拒絶反応）が挙げられる。
【０１７７】
さらなる実施形態において、Ｃｏｔによって媒介される疾患または障害の症状を軽減す
るための方法が提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、Ｃｏｔによって
媒介される疾患または障害の症状を有する哺乳動物を同定する工程、およびこの哺乳動物
に、この症状を軽減（すなわち、その重篤度を減少）させるために有効な量の、本明細書
中に記載されるような化合物を提供する工程を包含する。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、このＣｏｔによって媒介される疾患または状態は、固形
腫瘍である。特定の実施形態において、この固形腫瘍は、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸
がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸部がん、
胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌
がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成型希突起膠腫、成人多形性グリア
芽細胞腫、および成人未分化神経膠星状細胞腫）、骨がん、または軟部組織肉腫に由来す
る。いくつかの実施形態において、この固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結
腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、または乳がんに由来す
る。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、このＣｏｔによって媒介される疾患または状態は、糖尿
病であり、これには、減損したインスリン産生およびグルコース寛容によって特徴付けら
れる、任意の代謝障害が含まれる。いくつかの実施形態において、糖尿病としては、１型
および２型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性、代謝症候群、空腹時血
糖異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｙｃａｅｍｉａ）およびグルコース寛
容減損が挙げられる。１型糖尿病は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）としても公知
である。２型は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても公知である。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、このＣｏｔによって媒介される疾患または状態は、炎症
性疾患またはＬＰＳにより誘導される内毒素性ショックである。いくつかの実施形態にお
いて、この疾患は、自己免疫疾患である。特定の実施形態において、この自己免疫疾患は
、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症（ｍｙｅｓｔｅｎｉａ  ｇｒａｖｉ
ｓ）、関節リウマチ（ＲＡ）、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性
硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、乾癬、シェーグレン症候群、自己免
疫性溶血性貧血、喘息、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強直性脊椎炎、急性痛風
および強直性脊椎炎、反応性関節炎、単関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関
節炎、若年発症関節リウマチ、若年性関節リウマチあるいは乾癬性関節炎である。他の実
施形態において、この疾患は炎症である。なお他の実施形態において、この疾患は、過度
の免疫反応または破壊的な免疫反応、例えば、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性
閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、およびループスである。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、このＣｏｔによって媒介される疾患または状態は、炎症
性腸疾患（ＩＢＤ）である。用語「炎症性腸疾患」または「ＩＢＤ」は、本明細書中で使
用される場合、胃腸管の炎症性障害を記載する集合的な用語であり、その最も一般的な形
態は、潰瘍性大腸炎およびクローン病である。本開示の化合物、組成物および方法を用い
て処置され得るＩＢＤの他の形態としては、空置大腸炎（ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ  ｃｏｌｉ
ｔｉｓ）、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学性大腸炎（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｌｉｔ
ｉｓ）、顕微鏡的大腸炎（ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｃｏｌｉｔｉｓ）（コラーゲン蓄積
大腸炎およびリンパ球性大腸炎（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｃｏｌｉｔｉｓ）が挙げられ
る）、非定型大腸炎（ａｔｙｐｉｃａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎
（ｆｕｌｍｉｎａｎｔ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、自閉症性腸炎（ａｕｔｉｓｔｉｃ  ｅｎｔｅ
ｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、不確定大腸炎（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）
、ベーチェット病、胃十二指腸ＣＤ、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、クローン（肉芽腫性
）大腸炎、過敏性腸症候群、粘膜炎、放射線誘発腸炎、短腸症候群、セリアック病、胃潰
瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、ならびに慢性下痢症が挙げられる。
【０１８２】
ＩＢＤの処置または予防はまた、ＩＢＤの１つまたはより多くの症状を軽減させるかま
たは減少させることを包含する。本明細書中で使用される場合、用語「ＩＢＤの症状」と
は、検出される症状（例えば、腹痛、下痢、直腸の出血、体重の損失、熱、欲求の損失）
、ならびに他のより重篤な合併症（例えば、脱水症、貧血および栄養失調）をいう。多数
のこのような症状が、定性分析に供される（例えば、体重の損失、熱、貧血など）。いく
つかの症状は、血液検査（例えば、貧血）または血液の存在を検出する検査（例えば、直
腸の出血）から容易に決定される。用語「ここでこれらの症状が減少する」とは、検出可
能な症状（疾患からの回復の割合に対する検出可能な影響（例えば、体重増加の割合）が
挙げられるが、これらに限定されない）の定性的または定量的な減少をいう。その診断は
、粘膜の内視鏡観察、および内視鏡生検標本の病理学的検査によって、代表的に決定され
る。
【０１８３】
ＩＢＤの経過は様々であり、そしてしばしば、疾患の寛解および疾患の増悪の断続的な
周期を伴う。ＩＢＤを有する被験体における疾患の活性およびＩＢＤの感受性、ならびに
処置に対する応答を特徴付けるための種々の方法が、記載されている。本発明の方法によ
る処置は一般に、任意のレベルまたは程度の疾患の活性のＩＢＤを有する被験体に適用可
能である。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物の化合物の投与によって
処置される疾患または状態としては、急性痛風および強直性脊椎炎、アレルギー性障害、
アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬
化症、アテローム性動脈硬化症、細菌感染、骨がんの疼痛および子宮内膜症、ＢＲＡＦ抵
抗性黒色腫、脳幹神経膠腫もしくは下垂体腺腫に起因する疼痛、火傷、滑液包炎、肛門部
のがん、内分泌系のがん、腎臓または尿管のがん（例えば、腎細胞癌  腎盤の癌腫）、陰
茎のがん、小腸のがん、甲状腺のがん、尿道のがん、血液のがん（例えば、急性骨髄性白
血病）、舌のがん、子宮頚の癌腫、子宮内膜の癌腫、ファローピウス管の癌腫、腎盤の癌
腫、膣の癌腫もしくは外陰部の癌腫、慢性骨髄性白血病、慢性もしくは急性の白血病、慢
性疼痛、古典的バーター症候群、感冒  結膜炎、冠状動脈性心疾患、皮膚もしくは眼内の
黒色腫、皮膚炎、月経困難症、湿疹、子宮内膜症、家族性腺腫性ポリポーシス、線維筋痛
症、真菌感染、痛風、婦人科腫瘍、子宮肉腫、ファローピウス管の癌腫、頭痛、血友病性
関節症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ、帯状疱疹、ホジキン病、ハンチントン、高プロスタ
グランジンＥ症候群（ｈｙｐｅｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）
、インフルエンザ、虹彩炎、若年性関節炎、若年発症関節リウマチ、若年性関節リウマチ
、腰痛症および頚部痛、リンパ球性リンパ腫（ｌｙｎｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍ
ａ）、筋膜障害（ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、筋炎、神経痛、神経変性
障害（例えば、アルツハイマー病、神経炎症障害、神経因性疼痛）、外陰部の癌腫、パー
キンソン病、小児悪性腫瘍、肺線維症  直腸がん、鼻炎、サルコイドーシス、軟部組織の
肉腫、強膜炎、皮膚がん、小児期の固形腫瘍、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ  ｔ
ｕｍｏｒ）、捻挫および挫傷、胃のがん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、脳卒中、亜
急性および慢性の筋骨格疼痛症候群（例えば、滑液包炎、外科手術もしくは歯科の手順）
、インフルエンザもしくは他のウイルス感染に関連する症状、滑膜炎、歯痛、潰瘍、子宮
がん、子宮肉腫、ブドウ膜炎、脈管炎、ウイルス感染、ウイルス感染｛例えばインフルエ
ンザ）ならびに創傷治癒が挙げられる。
【０１８５】
潰瘍性大腸炎を有する被験体における疾患の活性の評価のために有用な基準は、例えば
、Ｔｒｕｅｌｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９５５）  Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ  ２：１０４１−
１０４８．）に見出され得る。これらの基準を使用して、疾患の活性は、ＩＢＤを有する
被験体において、穏やかな疾患の活性または重篤な疾患の活性として特徴付けられ得る。
重篤な疾患の活性のための全ての基準を満たすわけではなく、かつ穏やかな疾患の活性の
ための基準を超える被験体は、中度の疾患の活性を有すると分類される。
【０１８６】
本開示の処置方法はまた、これらの疾患の経過の任意の時点で適用され得る。特定の実
施形態において、これらの方法は、ＩＢＤを有する被験体に、寛解の期間中（すなわち、
不活性な疾患）に適用される。このような実施形態において、本発明の方法は、寛解の期
間を延長させる（例えば、不活性な疾患の期間を延長させる）ことによって、または活性
な疾患の発症を防止、減少、もしくは遅延させることによって、利益を提供する。他の実
施形態において、方法は、ＩＢＤを有する被験体に、活性な疾患の期間中に適用され得る
。このような方法は、活性な疾患の期間の持続時間を減少させること、ＩＢＤの１つもし
くはより多くの症状を減少もしくは軽減させること、またはＩＢＤを処置することによっ
て、利益を提供する。
【０１８７】
臨床実務においてＩＢＤの処置の効力を決定するための尺度が記載されており、そして
例えば、以下のものが挙げられる：症状コントロール；瘻孔閉鎖；必要とされるコルチコ
ステロイド治療の程度；および生活の質の改善。健康に関連した生活の質（ＨＲＱＬ）は
、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）を使用して評価され得、これは、ＩＢＤを有する被験
体において生活の質を評価するために、臨床実務において広範に使用されている。（Ｇｕ
ｙａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ９６：８
０４−８１０を参照のこと。）いくつかの実施形態において、この疾患または状態は、免
疫によって媒介される肝臓の損傷、疾患または状態である。Ｔｐｌ２は、免疫に関連する
肝臓の疾患または状態を媒介し得る。（Ｖｙｒｌａ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕ
ｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ２０１６，  １９６；  Ｐｅｒｕｇｏｒｒｉ
ａ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ２０１３；５７：１２３８−１２４９
）
【０１８８】
いくつかの実施形態において、このＣｏｔによって媒介される疾患または状態は、アル
コール性肝炎である。アルコール性肝炎は、慢性および急性のアルコール乱用を行う被験
体において発症する、黄疸および肝不全によって特徴付けられる臨床的症候群である。（
Ａｋｒｉｖｉａｄｉｓ  Ｅ．  ｅｔ．  ａｌ，  Ａｎｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．
２０１６  Ａｐｒ−Ｊｕｎ；  ２９（２）：  ２３６−２３７を参照のこと）。アルコ
ール性肝炎は、肝硬変症および肝細胞の線維症を引き起こし得る。糖質コルチコイド（例
えば、プレドニゾロン）およびホスホジエステラーゼ（ｐｈｏｓｏｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒ
ａｓｅ）阻害剤（例えば、ペントキシフィリン）は、アルコール性肝炎を処置するために
使用され得る。本明細書中の化合物は、独立した処置として、またはアルコール性肝炎の
ための現行の処置との併用で、使用され得る。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、このＣｏｔによって媒介される疾患または状態は、全身
性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、ループス関連、または他の自己免疫障害
もしくはＳＬＥの症状である。全身性エリテマトーデスの症状としては、関節痛、関節腫
脹、関節炎、疲労、脱毛、口の痛み（ｍｏｕｔｈ  ｓｏｒｅ）、リンパ節腫脹、日光感受
性、皮膚発疹、頭痛、しびれ感、刺痛、痙攣、視覚障害（ｖｉｓｉｏｎ  ｐｒｏｂｌｅｍ
ｓ）、人格変化、腹痛、悪心、嘔吐、不整脈（ａｂｎｏｒｍａｌ  ｈｅａｒｔ  ｒｈｙｔ
ｈｍ）、喀血（ｃｏｕｇｈｉｎｇ  ｕｐ  ｂｌｏｏｄ）および呼吸困難（ｄｉｆｆｉｃｕ
ｌｔｙ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ）、斑状の皮膚の色ならびにレーノー現象が挙げられる。
【０１９０】
上記応答基準の任意のものの改善が、本開示の方法によって特に提供される。
併用療法
【０１９１】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、炎症性障害（例えば、Ｉ
ＢＤ）を処置するために使用および／または開発されている、１つまたはより多くのさら
なる治療剤と組み合わせて使用され得る。この１つまたはより多くのさらなる治療剤は、
α４β７阻害剤、ステロイド、ＭＭＰ−９抗体、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＴＮＦバイオロジ
ック（ＴＮＦ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ）、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、この１つまたはより多くのさらなる治療剤は、α４β７
インテグリン阻害剤、すなわち、α４β７インテグリンの発現および／または活性を阻害
する剤であり得る。この阻害剤は、低分子または生物学的であり得る。例えば、このα４
β７インテグリン阻害剤は、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）またはベドリズマ
ブ（ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）であり得る。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、この１つまたはより多くのさらなる治療剤は、ステロイ
ド（コルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない）であり得る。コルチコ
ステロイドは、種々の経路（静脈内（すなわち、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾ
ン）、経口（すなわち、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン）
、または局所（すなわち、浣腸、坐剤、もしくはフォーム調製物）が挙げられる）によっ
て投与され得る。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、この１つまたはより多くのさらなる治療剤は、ＭＭＰ９
阻害剤、すなわち、ＭＭＰ９の発現および／または活性を阻害する剤であり得る。ＭＭＰ
９についての代表的なタンパク質配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００
４９８５である。この阻害剤は、低分子または生物学的であり得る。例えば、Ｇｕ  ｅｔ
ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ２５（２７
）：  ６４０１−６４０８（２００５）は、特異的なＭＭＰ９阻害剤であるＳＢ−３ＣＴ
（ＣＡＳ  ２９２６０５−１４−２）を開示する。さらに、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲ
ＮＡおよび抗体もまた、ＭＭＰ９の発現または活性を阻害することが実証されており、本
開示の範囲内である。１つの実施形態において、ＭＭＰ９阻害剤は、モノクローナル抗Ｍ
ＭＰ９抗体である。いくつかの実施形態において、この１つまたはより多くのさらなる治
療剤は、ＭＭＰ９阻害剤、およびゲムシタビンなどのヌクレオシド類似体を含む。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、この１つまたはより多くのさらなる治療剤は、スフィン
ゴシン１−ホスフェートレセプター（Ｓ１Ｐ１）阻害剤、すなわち、Ｓ１Ｐ１の発現およ
び／または活性を阻害する剤であり得る。この阻害剤は、低分子または生物学的であり得
る。例えば、このＳ１Ｐ１阻害剤は、ＲＰＣ１０６３であり得る。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、この１つまたはより多くのさらなる治療剤は、ＴＮＦ阻
害剤、すなわち、ＴＮＦの発現および／または活性を阻害する剤であり得る。この阻害剤
は、低分子または生物学的であり得る。例えば、このＴＮＦ阻害剤は、ゴリムマブであり
得る。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、この１つまたはより多くのさらなる治療剤は、潰瘍性大
腸炎（ＵＣ）および／またはクローン病（ＣＤ）を処置するために使用および／または開
発されている。この剤は、低分子または生物学的であり得る。いくつかの実施形態におい
て、この剤は、Ｓ１Ｐ１、ＩＬ−６、ＣＸ３ＣＬ１、ＤＨＯＤＨ、α４、β７、ＪＡＫ、
ＴＮＦ、ＣＢ、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３、ＣＣＬ２０、ＴＬＲ９、ＭＡｄＣＡＭ、ＣＣＲ
９、ＣＸＣＬ１０、Ｓｍａｄ７、ＰＤＥ４、ＭＣ、ＶＬＡ−１、ＧＣ、ＧＡＴＡ−３、エ
オタキシン、ＦＦＡ２、ＬＩＧＨＴ、ＦＭＳ、ＭＭＰ９、ＣＤ４０、ステロイド、５−Ａ
ＳＡ、Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄ、ＳＴＡＴ３、および／またはＥＰ４のモジュレーター（例え
ば、アゴニストもしくはアンタゴニスト）である。
【０１９８】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を処置するために使用および／または開発されている剤の非限定
的な例としては、ＧＳＫ３０５０００２（ＣＣＬ２０モジュレーター、ＧＳＫより）、Ｇ
Ｓ−５７４５（ＭＭＰ９モジュレーター、Ｇｉｌｅａｄより）、ＡＶＸ−４７０（ＴＮＦ
モジュレーター、Ａｖａｘｉａより）、ベルチリムマブ（Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）（
エオタキシンモジュレーター、Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｈａｒｍａより）、シンポニー（Ｓｉｍ
ｐｏｎｉ）（ＴＮＦモジュレーター、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  ＪｏｈｎｓｏｎおよびＭｅｒ
ｃｋより）、ＲＸ−１０００１（Ｒｅｓｏｌｖｙｘより）、ＩＢＤ−９８（５−ＡＳＡモ
ジュレーター、Ｈｏｌｙ  Ｓｔｏｎｅより）、ＳＰ−３３３（ＧＣモジュレーター、Ｓｙ
ｎｅｒｇｙより）、ＫＡＧ−３０８（ＥＰ４モジュレーター、Ｋａｋｅｎより）、ＳＢ０
１２（ＧＡＴＡ−３モジュレーター、Ｓｔｅｒｎａより）、ＡＪＭ３００（α４モジュレ
ーター、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏより）、ＢＬ−７０４０（ＴＬＲ９モジュレーター、Ｂｉｏ
ｌｉｎｅＲｘより）、ＴＡＫ−１１４（ＳＡＴ３モジュレーター、Ｔａｋｅｄａより）、
サイコール（ＣｙＣｏｌ）（Ｓｉｇｍｏｉｄより）、ＧＷＰ−４２００３（ＣＢモジュレ
ーター、ＧＷ  Ｐｈａｒｍａより）、ＡＳＰ３２９１（ＭＣモジュレーター、Ｄｒａｉｓ
より）、ＧＬＰＧ０９７４（ＦＦＡ２モジュレーター、Ｇａｌａｐａｇｏｓより）、オザ
ニモド（Ｏｚａｎｉｍｏｄ）（Ｓ１Ｐ１モジュレーター、Ｒｅｃｅｐｔｏｓより）、ＡＳ
Ｐ０１５Ｋ（ＪＡＫモジュレーター、Ａｓｔｅｌｌａｓより）、アプレミラスト（ＰＤＥ
４モジュレーター、Ｃｅｌｇｅｎｅより）、ゼナサ（Ｚｏｅｎａｓａ）（Ａｌｔｈｅｕｓ
より）、カッパプロクト（Ｋａｐｐａｐｒｏｃｔ）（ＴＬＲ９モジュレーター、ＩｎＤｅ
ｘより）、ホスファチジルコリン（Ｄｒ  Ｆａｌｋ／Ｌｉｐｉｄ  Ｔｘより）、トファシ
チニブ（ＪＡｋモジュレーター、Ｐｆｉｚｅｒより）、コートメント（Ｃｏｒｔｍｅｎｔ
）（ステロイドモジュレーター、Ｆｅｒｒｉｎｇより）、ユーセリス（Ｕｃｅｒｉｓ）（
ステロイドモジュレーター、Ｓａｌｉｘより）、ならびに５−ＡＳＡモジュレーター（例
えば、デルジコール（Ｄｅｌｚｉｃｏｌ）（Ａｃｔａｖｉｓより）、カナサ（Ｃａｎａｓ
ａ）（Ａｐｔａｌｉｓより）、アサコール（Ａｓａｃｏｌ）（Ａｃｔａｖｉｓより）、ペ
ンタサ（Ｓｈｉｒｅ／Ｆｅｒｒｉｎｇより）、リアルダ（Ｌｉａｌｄａ）（Ｓｈｉｒｅよ
り）、メザバント（Ｍｅｚａｖａｎｔ）（Ｓｈｉｒｅより）、アプリソ（Ａｐｒｉｓｏ）
（Ｓａｌｉｘより）、コラザール（Ｃｏｌａｚａｌ）（Ｓａｌｉｘより）、ギアゾ（Ｇｉ
ａｚｏ）（Ｓａｌｉｘより）、およびサロフォーク（Ｓａｌｏｆａｌｋ）（Ｄｒ  Ｆａｌ
ｋより））が挙げられる。クローン病（ＣＤ）を処置するために使用および／または開発
されている剤の非限定的な例としては、ＦＦＰ１０２（ＣＤ４０モジュレーター、Ｆａｓ
ｔ  Ｆｏｒｗａｒｄより）、Ｅ６０１１（ＣＸ３ＣＬ１モジュレーター、Ｅｉｓａｉより
）、ＰＦ−０６４８０６０５（Ｐｆｉｚｅｒより）、ＱＢＥＣＯ  ＳＳＩ（Ｉｍｍｕｎｏ
ｍｏｄモジュレーター、Ｑｕ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓより）、ＰＤＡ−００１（Ｃｅｌｇｅ
ｎｅより）、ＢＩ  ６５５０６６（ＩＬ−１２／ＩＬ−２３モジュレーター、Ｂｏｅｈｒ
ｉｎｇｅｒより）、ＴＮＦαキノイド（ＴＮＦα  ｋｉｎｏｉｄ）（ＴＮＦモジュレータ
ー、Ｎｅｏｖａｃｓより）、ＡＭＧ  １３９／ＭＥＤＩ−２０７０（ＩＬ−１２／ＩＬ−
２３モジュレーター、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａより）、ＰＦ−０４２３６９２１（ＩＬ−
６モジュレーター、Ｐｆｉｚｅｒより）、タイサブリ（Ｔｙｓａｂｒｉ）（β７モジュレ
ーター、Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．より販売）、シムジア（Ｃｉ
ｍｚｉａ）（ＵＣＢ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．より販売）、ＪＮＪ−４０３４６５２７（
ＦＭＳモジュレーター、Ｊ＆Ｊより）、ＳＧＸ−２０３（ステロイドモジュレーター、Ｓ
ｏｌｇｅｎｉｘより）、サイクロン（ＣｙＣｒｏｎ）（Ｓｉｇｍｏｉｄより）、ＣＣＸ５
０７（ＣＣＲ９モジュレーター、ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘより）、ＭＴ１３０３（Ｓ１
Ｐ１モジュレーター、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉより）、６−ＭＰ（Ｔｅｖａより）、ＡＢＴ
−４９４（ＪＡｋモジュレーター、Ａｂｂｖｉｅより）、トファシチニブ（ＪＡｋモジュ
レーター、Ｐｆｉｚｅｒより）、ＧＬＰＧ０６３４（ＪＡｋモジュレーター、Ｇａｌａｐ
ａｇｏｓより）、ＴＲＫ−１７０（β７モジュレーター、Ｔｏｒａｙより）、モンジャー
セン（Ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ）（Ｓｍａｄ７モジュレーター、Ｃｅｌｇｅｎｅより）、ＲＨ
Ｂ−１０４（Ｒｅｄｈｉｌｌより）、リファキシミンＥＩＲ（Ｒｉｆａｘｍｉｎ  ＥＩＲ
）（Ｓａｌｉｘより）、ブデノフォーク（Ｂｕｄｅｎｏｆａｌｋ）（Ｄｒ  Ｆａｌｋより
）、およびエントコート（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａより）が挙げら
れる。
【０１９９】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病（ＣＤ）を処置するために使用および／または
開発されている剤の非限定的な例としては、ＰＦ−０６４１０２９３（Ｐｆｉｚｅｒより
）、ＳＡＮ−３００（ＶＬＡ−１モジュレーター、Ｓａｌｉｘより）、ＳＡＲ２５２０６
７（ＬＩＧＨＴモジュレーター、Ｓａｎｏｆｉより）、ＰＦ−００５４７６５９（ＭＡｄ
ＣＡＭモジュレーター、Ｐｆｉｚｅｒより）、エルデルマブ（Ｅｌｄｅｌｕｍａｂ）（Ｓ
ｍａｄ７モジュレーター、ＢＭＳより）、ＡＭＧ  １８１／  ＭＥＤＩ−７１８３（β７
モジュレーター、Ａｍｇｅｎ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａより）、エトロリズマブ（Ｅｔｒ
ｏｌｉｚｕｍａｂ）（β７モジュレーター、Ｒｏｃｈｅより）、ウステキヌマブ（ＩＬ−
１２／ＩＬ−２３モジュレーター、Ｊ＆Ｊより）、レミケード（ＴＮＦモジュレーター、
Ｊ＆ＪおよびＭｅｒｃｋより）、エンチビオ（Ｅｎｔｙｖｉｏ）（β７モジュレーター、
Ｔａｋｅｄａより）、ヒュミラ（Ｈｕｍｉｒａ）（ＴＮＦモジュレーター、Ａｂｂｖｉｅ
より）、インフリキシマブ（Ｃｅｌｔｒｉｏｎより）、ＰＦ−０６６５１６００（Ｐｆｉ
ｚｅｒより）、ＧＳＫ２９８２７７２（ＧＳＫより）、ＧＬＰＧ１２０５（ＦＦＡ２モジ
ュレーター、Ｇａｌａｐａｇｏｓより）、ＡＧ０１４（Ｉｎｔｒｅｘｏｎより）およびビ
ドフルジムス（Ｖｉｄｏｆｌｕｄｉｍｕｓ）（ＤＨＯＤＨモジュレーター、４ＳＣより）
が挙げられる。
【０２００】
いくつかの実施形態において、この１つまたはより多くのさらなる治療剤は、ＪＡＫ阻
害剤、特に、ＪＡＫ−１選択的阻害剤であり得る。この阻害剤は、低分子または生物学的
であり得る。例えば、このＪＡＫ阻害剤は、フィルゴチニブ（Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）、
ＧＬＰＧ０６３４（ＪＡＫモジュレーター、Ｇａｌａｐａｇｏｓより）であり得る。
キット
【０２０１】
また本明細書では、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体
異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化アナログ、および適切な
パッケージングを含むキットが提供される。１つの実施形態において、キットはさらに、
使用のための指示書を含む。一態様では、キットは、式Ｉ（もしくは本明細書中に記載さ
れる任意の他の式）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体異性
体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化アナログ、ならびに本明細書
に記載の疾患または状態を含む徴候の処置において化合物を使用するためのラベルおよび
／または指示書を含む。
【０２０２】
また本明細書では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異
性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化アナログを、
適切な容器内に含む製品が提供される。容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填され
たシリンジ、および静注用バッグであり得る。
薬学的組成物および投与様式
【０２０３】
本明細書に提供されている化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。従って
、また本明細書では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異
性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化アナログのう
ちの１つまたはより多く、ならびにキャリア、アジュバントおよび賦形剤から選択される
１つまたはより多くの薬学的に受容可能なビヒクルを含有する薬学的組成物も提供される
。適切な薬学的に受容可能なビヒクルとして、例えば、不活性な固体希釈剤および充填剤
、滅菌水溶液を含めた希釈剤、ならびに様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤およびア
ジュバントを挙げることができる。このような組成物は、薬学分野で周知の手法で調製さ
れる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ，  Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  Ｐ
ａ．，  第１７編（１９８５年）；およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，
Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  第３編（Ｇ．  Ｓ．  Ｂａｎｋｅｒおよ
びＣ．  Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ編）参照。
【０２０４】
薬学的組成物は、単回または複数回用量で投与することができる。薬学的組成物は、例
えば、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路を含む、様々な方法によって投与するこ
とができる。特定の実施形態において、薬学的組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、
非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、または吸入剤として投与することができる
。
【０２０５】
１つの投与様式は、例えば、注射によって非経口で行われる。注射による投与のために
本明細書に記載の薬学的組成物を組み込むことができる形態として、例えば、ゴマ油、ト
ウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を用いる、水性もしくは油性懸濁液、また
は乳濁液、ならびにエリキシル、マンニトール、ブドウ糖、または滅菌水溶液、および類
似の医薬品用ビヒクルが挙げられる。
【０２０６】
経口投与は、本明細書に記載の化合物を投与するための別の経路であり得る。投与は、
例えば、カプセル剤または腸溶コーティング錠剤による投与であり得る。本明細書に記載
の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体異性体、
立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化アナログを含む薬学的組成物を作
製する場合、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、かつ／またはカプセル、サシ
ェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るようなキャリアに封入される。賦形剤が希釈剤
として働く場合、賦形剤は、活性成分のビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する、
固体、半固体、または液体の材料の形態であり得る。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散
剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ
剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体において）、例えば、最大１０重量％の活
性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、注射可能な滅菌溶液剤
、およびパッケージされた滅菌散剤の形態であり得る。
【０２０７】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトー
ル、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガ
カント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セ
ルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、滑
沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸
濁化剤；保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；
甘味剤；ならびに矯味矯臭剤を含むことができる。
【０２０８】
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異
性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化アナログを含
む組成物は、当技術分野で公知の手順を用いる被験体への投与後に活性成分の急速放出、
持続放出、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出
の薬物送達系は、浸透圧ポンプ系およびポリマーでコーティングされたリザーバーまたは
薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解系を含む。制御放出系の例は、米国特許
第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号および
同第５，６１６，３４５号に記載されている。本明細書中に開示される方法における使用
のための別の製剤では、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッ
チを使用して、制御された量での本明細書に記載の化合物の連続的または非連続的注入を
提供することができる。医薬品を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当技術
分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５
号および同第５，００１，１３９号を参照。このようなパッチは、医薬品の連続的、パル
ス的、またはオンデマンド式送達に合わせて構成されてよい。
【０２０９】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を、医薬用の賦形剤と混合して
、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体異性体、
立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化アナログの均質な混合物を含有す
る固体の予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質なもの
と言及する場合、活性成分は、組成物全体にわたって均一に分散させられてよく、従って
組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に、容易に分割され
てよい。
【０２１０】
本明細書に記載の化合物の錠剤または丸剤は、長時間作用という利点を付与する剤形を
提供するためまたは胃の酸性条件から保護するために、コーティングされ得るか、または
その他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部の投薬構成成分および外
部の投薬構成成分を含むことができ、外部の投薬構成成分は、内部の投薬構成成分の上に
外被の形態で存在する。２種の構成成分は、胃内での崩壊に耐え、内部の構成成分を無傷
で十二指腸へと通過させるか、または放出を遅延させるように働く腸溶層によって分離さ
れ得る。このような腸溶層またはコーティングのために、様々な材料を使用することがで
き、このような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチル
アルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
【０２１１】
吸入または吹送のための組成物として、薬学的に受容可能な水性もしくは有機溶媒、ま
たはこれらの混合物の溶液および懸濁物、ならびに散剤を挙げることができる。液体また
は固体組成物は、本明細書中に記載される通り、適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含有
することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、局所または全身効果のため
に、経口または経鼻呼吸器経路によって投与される。他の実施形態において、薬学的に受
容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって霧状にされてもよい。霧
状にされた溶液は、霧化デバイスから直接吸入され得るか、または霧化デバイスは、フェ
イスマスクテント、もしくは間欠的陽圧人工呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁物、
または散剤組成物は、製剤を適切な方式で送達するデバイスから、好ましくは経口または
経鼻で投与することができる。
投与量
【０２１２】
任意の特定の被験体に合った本願の式の化合物の具体的な用量レベルは、用いられる具
体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路
および排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受けている被験体の特定の疾患の重
症度を含めた様々な因子に応じて決まる。例えば、投与量は、被験体の体重１キログラム
当たり数ミリグラムの本明細書に記載の化合物（ｍｇ／ｋｇ）と表すことができる。約０
．１〜１５０ｍｇ／ｋｇの投与量が適している場合がある。いくつかの実施形態において
、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇが適している場合がある。他の実施形態において、０．５
〜６０ｍｇ／ｋｇの投与量が適している場合がある。例えば、子どもおよび成人の両方に
薬物を使用する場合またはイヌなどの非ヒト被験体における有効な投与量をヒト被験体に
対して適した投与量に変換する場合に生じるように、大きさが著しく異なる被験体の間で
投与量を調整する場合には、被験体の体重に従って正規化することが特に有用である。
【０２１３】
また、１日投与量は、１用量または１日当たり投与される本明細書に記載の化合物の総
量と説明することができる。式Ｉの化合物の１日投与量は、約１ｍｇ〜４，０００ｍｇ、
約２，０００〜４，０００ｍｇ／日、約１〜２，０００ｍｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ
／日、約１０〜５００ｍｇ／日、約２０〜５００ｍｇ／日、約５０〜３００ｍｇ／日、約
７５〜２００ｍｇ／日、または約１５〜１５０ｍｇ／日であり得る。
【０２１４】
経口投与される場合、ヒト被験体の１日当たりの総用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、
約１，０００〜２，０００ｍｇ／日、約１０〜５００ｍｇ／日、約５０〜３００ｍｇ／日
、約７５〜２００ｍｇ／日、または約１００〜１５０ｍｇ／日であり得る。
【０２１５】
本願の化合物またはその組成物は、前述の任意の適切な様式を使用して、１日１回、２
回、３回、または４回投与することができる。また、これらの化合物の投与またはそれら
による処置は、数日間継続することができ、例えば一般に、処置は、１サイクルの処置で
少なくとも７日、１４日、または２８日間継続される。処置サイクルは、がん化学療法で
周知であり、サイクル間で約１〜２８日、一般に約７日または約１４日の休止期間が交互
に頻繁に設けられる。また処置サイクルは、他の実施形態において、連続的であってもよ
い。
【０２１６】
特定の１つの実施形態において、方法は、被験体に、１日の初期用量が約１〜８００ｍ
ｇの本明細書に記載の化合物を投与すること、および臨床有効性が達成されるまで一定量
ずつ用量を増大させることを含む。約５、１０、２５、５０、または１００ｍｇの増分を
使用して、用量を増大させることができる。投与量は、毎日、一日おき、週２回、または
週１回増大させることができる。
式Ｉの化合物の合成
【０２１７】
化合物は、本明細書に開示の方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の
方法を考慮すると明らかとなるそれらの慣用的な改変を使用して、調製することができる
。本明細書の教示に加えて、慣例的な周知の合成法を使用することができる。本明細書に
記載の典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載のとおり達成することができる。利
用可能な場合には、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学薬品供給者から
試薬を市販で購入してもよい。
一般合成
【０２１８】
本明細書に記載の化合物の典型的な実施形態は、下記の一般的な反応スキームを使用し
て合成することができる。一般的なスキームは、出発材料を類似の構造を有する他の材料
で置き換えることによって変更され、それに応じて異なる生成物をもたらし得ることが、
本明細書の説明を考慮すると明らかになる。対応する生成物を提供するために出発材料が
どのように変わるかの数々の例を提供する合成の説明は、以下に続く。置換基が定義され
ている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は、一般に調査によって決定され得る
。出発材料は、典型的には、商業的供給源から得られるか、または公開されている方法を
使用して合成される。本開示に記載の実施形態である化合物を合成するために、合成され
る化合物の構造の調査によって、各置換基の独自性が提供される。最終生成物の独自性に
よって、一般に本明細書の実施例を考慮して、簡単な調査プロセスにより必要な出発材料
の独自性が明らかになる。一般に、本明細書に記載の化合物は、通常、室温でおよび気圧
で安定し、単離可能である。
合成反応パラメータ
【０２１９】
本開示の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、例えば、以下の一般方法および手
順を使用して、調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度
、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他に記載されない限り
、他のプロセス条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用され
る特定の反応物質または溶媒によって変わり得るが、このような条件は、当業者によって
、慣用的な最適化手順により決定され得る。
【０２２０】
さらに、当業者に明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を起こすこと
を防止するために、従来の保護基が必要であり得る。種々の官能基のための適切な保護基
、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当該分野において
周知である。例えば、多数の保護基が、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．  Ｍ．
Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋお
よびそこに引用される参考文献に記載されている。
【０２２１】
さらに、本開示の化合物は、１つまたはより多くのキラル中心を含み得る。従って、所
望であれば、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチ
オマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体富化された混合物として、調
製または単離され得る。全てのこのような立体異性体（および富化された混合物）は、他
に示されない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化された混
合物）は、例えば、当該分野において周知である光学活性な出発物質または立体選択的試
薬を使用して調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物が、例えば、キ
ラルカラムクロマトグラフィー、およびキラル分割剤などを使用して分離され得る。
【０２２２】
以下の反応のための出発物質は、一般に公知の化合物であるか、または公知の手順もし
くはその明らかな変更によって調製され得る。例えば、出発物質の多くは、Ａｌｄｒｉｃ
ｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，  ＵＳＡ
）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，  ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ
−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，  ＵＳＡ
）などの市販供給源から入手可能である。他のものは、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓ
ｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第１巻
〜第１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  第１巻〜第５巻お
よび補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）ｏ
ｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  第１巻〜第４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａ
ｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  第５版，  ２０
０１）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒ
ａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）
などの標準的な参考書に記載されている手順またはその明らかな変更によって、調製され
得る。
【０２２３】
用語「溶媒」は一般に、これらと共に記載されている反応条件の下で不活性な溶媒を指
す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）
、ジエチルエーテル、メタノール等を含む）。溶媒は、逆のことが定められていない限り
、不活性な有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくはアルゴンまたは窒素の下で
実施され得る。
【０２２４】
用語「適量」は、記載の機能を達成するのに十分な、例えば溶液を所望の体積（すなわ
ち１００％）にするのに十分な量を添加することを意味する。
【０２２５】
式Ｉの化合物は、最初に置換キノリンコアを提供し、そして必要に応じて、本明細書中
に開示される置換基を提供するために望ましい場合に、このコアをさらに修飾することに
よって、調製され得る。スキーム１は、式１−ｅの化合物を提供するためのキノリンコア
の調製を示し、ここでｍ、Ｒ５およびＲ１５は、本明細書中で定義されるとおりであるか
、または標準的な反応条件を使用してこれに転換され得る官能基である。
スキーム１
【化６５】
2018193405.tif 000066
【０２２６】
スキーム１において、適切に置換された１−ａと１−ｂとが、適切な溶媒（例えば、Ｄ
ＭＦなど）中で、触媒（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下で、高温（例えば、約４０
〜５０℃）で縮合されて、１−ｃを提供する。次いで、化合物１−ｃは、１−ｄに熱環化
条件下（すなわち、約２５０℃）またはマイクロ波条件下で転換される。１−ｅを提供す
るための１−ｄの塩素化は、適切な塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２など）を
使用して、高温（例えば、約１１０〜１２０℃）で、塩基（例えば、ピリジン、ジメチル
アニリン、ジエチルアニリンなど）または触媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＥＦなど）の存在下
で、適切な溶媒（例えば、クロロベンゼン、ＣＨ３ＣＮなど）中または無溶媒条件（すな
わち、ニート）で達成される。
【０２２７】
スキーム２は、式２−ｃおよび２−ｄの化合物の合成を示し、ここでｍ、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ５およびＲ１５は、本明細書中で定義されるとおりである。
スキーム２
【化６６】
2018193405.tif 000067
【０２２８】
スキーム２において、１−ｅは、適切なアミンと、標準的な求核芳香族置換条件下で、
塩基（例えば、ＮＥｔ３など）の存在下で、高温（例えば、１５０℃）で反応して、２−
ａを与える。Ｒ５および／またはＲ１５がシアノである式Ｉの化合物は、２−ａを適切な
シアン化剤（例えば、ＣｕＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）２など）と、触媒（例えば、パラジウム、
ニッケル、銅など）の存在下で反応させることによって、提供される。次いで、化合物２
−ｃおよび２−ｄが、それぞれ化合物２−ａまたは２−ｂのニトロ基の還元（例えば、Ｆ
ｅ、ＳｎＣｌ２などを使用する）によって、提供される。
【０２２９】
スキーム３は、化合物３−ｄおよび３−ｅの合成を示し、ここでＲ４は、本明細書中で
定義されたとおりである。
スキーム３
【化６７】
2018193405.tif 000068
【０２３０】
スキーム３において、重水素化された３−ｃは、適切に置換されたアルデヒド３−ａを
重水素化物含有還元剤（例えば、ＮａＢＤ４）で還元し、その後、３−ｂを対応するアル
デヒド３−ｃに、標準的な酸化条件下（例えば、ＭｎＯ２、Ｆｅ２Ｏ３、ＮｉＯ、ＣｕＯ
、ＺｎＯ、ＺｒＯ２、Ｌａ２Ｏ３、Ｓｍ２Ｏ３、Ｅｕ２Ｏ３、Ｙｂ２Ｏ３など）で酸化す
ることによって、提供される。化合物３−ｄは、３−ｃとエチニルグリニャールとの反応
、その後、得られたアルコールの、無水酢酸での、塩基（例えば、ピリジン、ＴＥＡなど
）の存在下でのアシル化によって、２工程で得られる。化合物３−ｅは、適切に置換され
たアルデヒド３−ａとエチニルグリニャールとを反応させ、その後、得られたアルコール
を無水酢酸でアシル化することによって、類似の２工程プロセスで提供される。
【０２３１】
スキーム４は、式４−ｂの適切に保護されたアジド化合物の合成を示し、ここでＬｇは
脱離基であり、そしてＺ３は、本明細書中で定義されたとおりである。
スキーム４
【化６８】
2018193405.tif 000069
【０２３２】
スキーム４において、適切に置換されたアミン４−ａは、ジアゾ移動剤（例えば、イミ
ダゾール−１−スルホニルアジド塩酸塩）で処理されて、対応する４−ｂを与える。ある
いは、４−ｂは、アルコール４−ｃから、そのヒドロキシル部分の適切な脱離基（Ｌｇ）
（例えば、ＴｓＯ−、ＭｓＯ−、ＮｓＯ−、ＴｆＯ−など）への転換、その後、アジドで
の求核置換によって、２工程で得られ得る。
【０２３３】
スキーム５は、式５−ｃの中間化合物の合成を示し、ここでＲ５０はアルキルであり、
そしてＺ３は、本明細書中で定義されたとおりである。
スキーム５
【化６９】
2018193405.tif 000070
【０２３４】
スキーム５において、適切に置換されたトリアゾール５−ｂは、４−ｂと５−ａとの、
標準的な１，３−双極環化付加条件を使用しての反応によって、得られる。アセタール５
−ｂは、その対応するアルデヒド５−ｃに、標準的なカルボニル脱保護条件下（例えば、
水性の酸）で転換される。
【０２３５】
スキーム６は、式Ｉの例示的な化合物の一般合成を示し、ここでＺ３、ｍ、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１５は、本明細書中で定義されるとおりである。
スキーム６
【化７０】
2018193405.tif 000071
【０２３６】
スキーム６において、式６−ｃの化合物は、アミン２−ｄの３−ｄ（または３−ｅ）で
のＮ−アルキル化、その後、アジド４−ｂとの、標準的な１，３−双極環化付加条件下で
の環化によって、提供され得る。式６−ａの異性体の、式６−ｂの化合物を得るための分
離は、標準的なキラル分離／分割技術（例えば、キラルクロマトグラフィー、結晶化など
）を使用して実施され得る。あるいは、式６−ｂの化合物は、２−ｄの、３−ｄ（または
３−ｅ）での、キラル金属錯体（例えば、キラル配位子を有する、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）
４］ＰＦ６、ＣｕＯＴｆ・ベンゼン、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、またはＣｕ（Ｉ）Ｉなど）を使
用するエナンチオ選択的Ｎ−アルキル化によって提供され得る。適切な反応条件および例
示的なキラル配位子／錯体は、文献に見出され得る（例えば、Ｄｅｔｚ，  ｅｔ  ａｌ．
Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００８，  ４７，  ３７７７  −３
７８０を参照のこと）。化合物６−ｃを、アジド４−ｂと、標準的な１，３−双極環化付
加条件下で接触させると、化合物６−ｂが提供される。６−ｃは、化合物４−ｂの付加前
に単離されても単離されなくてもよい。
【０２３７】
スキーム７は、イミン形成およびその後の求核付加を介する、式Ｉの化合物の代替の合
成を示し、ここでＺ３、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１５は、本明細書中
で定義されるとおりである。
スキーム７
【化７１】
2018193405.tif 000072
【０２３８】
スキーム７において、アミン２−ｄは、アルデヒド７−ａと反応して、その対応するイ
ミン７−ｂを、標準的なイミン形成条件下で与える。次いで、化合物７−ｂは、グリニャ
ール試薬７−ｃと反応して、式Ｉを提供する。あるいは、２−ｄは、アルデヒド７−ｄと
反応してイミン７−ｅを与え、これが次いでエチニルグリニャールと反応して、化合物７
−ｆを与え得る。次いで、化合物７−ｆは、化合物７−ｇに、標準的な１，３−双極環化
付加条件下で４−ｂを用いて、スキーム６に示されるように、転換され得る。さらに、式
Ｉの異性体または化合物７−ｇの分割は、標準的なキラル分離／分割条件（例えば、キラ
ルクロマトグラフィー、結晶化など）を使用して行われ得る。
【０２３９】
スキーム８は、式Ｉの化合物の別の代替の一般合成を示し、ここでｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１５は、本明細書中で定義されるとおりである。
スキーム８
【化７２】
2018193405.tif 000073
【０２４０】
スキーム８において、アミン２−ｄは、適切に置換された８−ａと、求核置換条件下（
ここでＬｇは、適切な脱離基、例えばハロゲン化物（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ
、ヨード）または活性化アルコール（例えば、ＡｃＯ−、ＴｓＯ−、ＴｆＯ−、ＭｓＯ−
など）である）で、塩基の存在下で反応して、式Ｉの化合物を提供する。あるいは、アミ
ン２−ｄは、ケトン８−ｂと反応して８−ｃを提供し、これがその後、還元されて、式Ｉ
の化合物を提供する。式Ｉの異性体の分割は、標準的なキラル分離／分割条件（例えば、
キラルクロマトグラフィー、結晶化など）を使用して行われ得る。
【実施例】
【０２４１】
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例中
に開示される技術は、本開示の実施において良好に機能する技術を代表するものであり、
従って、その実施のための具体的な様式を構築すると解釈され得ることが、当業者によっ
て理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、本開示の趣旨および範
囲から逸脱することなく、多くの変更が、開示される特定の実施形態においてなされ得、
依然として、同様または類似の結果を得ることができることを、理解する。
略語および頭字語のリスト
略語                          意味
℃                            セ氏の度
Ａｃ                          アセチル
ａｑ．                        水性
ＡＴＰ                        アデノシン三リン酸
ＢＯＣ                        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ                          幅広
ＢＳＡ                        ウシ血清アルブミン
Ｃｂｚ                        カルボキシベンジル
ＣＯＤ                        シクロオクタジエン
ＣＯＰＤ                      慢性閉塞性肺疾患
Ｃｐ                          シクロペンタジエニル
ｄ                            二重線
ＤＡＢＣＯ                    １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ                        １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン
ＤＣＥ                        ジクロロエタン
ＤＣＭ                        ジクロロメタン
ｄｄ                          二重線の二重線
ＤＥＦ                        Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド
ＤＭＦ                        ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ                      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｔ                          二重線−三重線
ＤＴＴ                        ジチオトレイトール
ＥＣ５０                      最大有効濃度の半分
ＥＧＦＲ                      上皮成長因子レセプター
ｅｑ                          当量
ＥＳ／ＭＳ                    エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ                          エチル
ＦＢＳ                        ウシ胎仔血清
ｇ                            グラム
ＨＥＰＥＳ                    ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−
イル］エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ                      高圧液体クロマトグラフィー
ｈｒｓ                        時間
Ｈｚ                          ヘルツ
ＩＢＤ                        炎症性腸疾患
ｉ−ｐｒ                      イソプロピル
Ｊ                            結合定数（ＭＨｚ）
Ｋｇ／ｋｇ                    キログラム
ＬＣＭＳ                      液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＰＳ                        リポ多糖類
Ｍ                            モル濃度
ｍ                            多重線
Ｍ＋                          質量ピーク
Ｍ＋Ｈ＋                      質量ピーク＋水素
Ｍｅ                          メチル
ｍｇ                          ミリグラム
ＭＨｚ                        メガヘルツ
ｍｉｎ                        分
ｍｌ／ｍＬ                    ミリリットル
ｍＭ                          ミリモル濃度
ｍｍｏｌ                      ミリモル
ＭＯＰＳ                      ３−モルホリノプロパン−１−スルホン酸
ＭＳ                          質量分析
Ｍｓ                          メシル
ｎＢｕ／Ｂｕ                  ブチル
ｎＬ                          ナノリットル
ｎｍ                          ナノメートル
ＮＭＲ                        核磁気共鳴
ＮＰ−４０                    ノニルフェノキシポリエトキシエタノール
Ｎｓ                          ノシル
Ｐｄ−Ｃ／  Ｐｄ／Ｃ          炭素担持パラジウム
ｐｇ                          ピコグラム
Ｐｈ                          フェニル
ＰＰＴＳ                      ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＰＳ                          ポリスチレン
ｐ−ＴＳＯＨ／  ｐＴＳＡ      ｐ−トルエンスルホン酸
ｑ                            四重線
ｑ．ｓ．                      記載される機能を達成するために十分な量
ＲＢＦ                        丸底フラスコ
ＲＰ                          逆相
ＲＰＭＩ                      ロズウェルパーク記念研究所培地
ｒｔ                          室温
ｓ                            一重線
ｓａｔ．                      飽和
ｔ                            三重線
ＴＢＡＦ                      テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ                        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔ−Ｂｕ                      ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＣ                          チオフェン−２−カルボキシレート
ＴＥＡ                        トリエタノールアミン
Ｔｆ                          トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ                        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                        テトラヒドロフラン
Ｔｐｌ−２                    腫瘍プログレッション遺伝子座２
ＴＲ−ＦＲＥＴ                時間分解蛍光エネルギー移動
Ｔｓ                          トシル
δ                            化学シフト（ｐｐｍ）
μＬ／μｌ                    マイクロリットル
μＭ                          マイクロモル濃度
【０２４２】
中間体：
シアノキノリンコアの例示的な合成：
【化７３】
2018193405.tif 000074
【０２４３】
２−クロロ−４−ニトロアニリン（１ｅｑ）、（Ｚ）−２−シアノ−３−エトキシアク
リル酸エチル（１．３ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３ｅｑ）のＤＭＦ中の混合物を４
５℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を水に注いだ。形成した固体を
濾過し、そして水で洗浄し、そして乾燥させて表題化合物を固体として得、これをさらに
精製せずに次の工程に使用した。1H  NMR  (DMSO-d6,  300  MHz):  δ  11.28  (d,  J
=  12.9  Hz,  1H),  8.84  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  8.42  (d,  J  =  2.4  Hz
,  1H),  8.26-8.22  (m,  1H),  8.02  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  4.27  (q,  J  =
7.2  Hz,  2H),  1.27  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H)。
８−クロロ−６−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリ
ルの合成
【化７４】
2018193405.tif 000075
【０２４４】
（Ｚ）−３−（（２−クロロ−４−ニトロフェニル）アミノ）−２−シアノアクリル酸
エチルのジフェニルエーテル中の懸濁物を、窒素下で、加熱マントル内の砂浴を用いて２
４時間加熱還流させた。室温まで冷却した後に、この反応混合物をヘキサンに注ぎ、そし
て２時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをヘキサンで２回
洗浄して、表題化合物を褐色固体として得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  300  MHz):  δ  12
.86  (br  s,  1H),  8.73-8.71  (m,  3H)。
４，８−ジクロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルの合成
【化７５】
2018193405.tif 000076
【０２４５】
８−クロロ−６−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリ
ルおよび５滴のＤＭＦの、ＰＯＣｌ３中の懸濁物を１１５℃で一晩加熱した。この褐色の
透明溶液を室温まで冷却し、そして過剰なＰＯＣｌ３を除去した。その残渣をＤＣＭに溶
解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この
溶液を濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ
で摩砕して、表題化合物を褐色固体として得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  300  MHz):  δ  
9.50  (s,  1H),  8.98  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.89  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H)
。
例示的なアルキニルアセテート
【化７６】
2018193405.tif 000077
【０２４６】
酢酸１−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル：６−フル
オロニコチンアルデヒド（３００ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解
させ、そして０℃にした。エチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ，５．７６
ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして得られた溶液を３０分間撹拌した
。次いで、無水酢酸（０．４５ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、その冷浴を外し、そ
してこの反応混合物を２時間かけて室温まで温めた。この反応の内容物を飽和水性ＮＨ４
Ｃｌ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、水（５ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×
１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。
【化７７】
2018193405.tif 000078
【０２４７】
酢酸１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）プロパ−２−イン
−１−イル（２００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、その後、
炭酸セシウム（４０５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（２１１ｍｇ，
１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２５℃で周囲雰囲気下で一晩撹拌し
た。この反応混合物を水（３ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した
。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ−アルキル化生成物を得た
。注記：同じアルキル化プロトコルを、先の１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン
−５−カルバルデヒドに対して実施することもできた。
酢酸アルキニル合成のための例示的なアルデヒド
【化７８】
2018193405.tif 000079
【０２４８】
６−フルオロニコチン−アルデヒド−α−Ｄ：６−フルオロニコチンアルデヒド（１．
１４ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に室温で溶解させた。次いで、ＮａＢ
Ｄ４（４５８ｍｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの反応混合物を２０分
間撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）で注意深くクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（
３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、そして濃縮して、粗製アルコールを得、これをさらに精製せずに先に進めた
。この粗製アルコールをＤＣＭ（４０ｍＬ）に再度溶解させ、そして酸化マンガン（ＩＶ
）（１９．９ｇ，２８１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、この反応混合物を、Ｄ
ＣＭおよびＥｔＯＡｃですすぎながらセライトのパッドで濾過した。次いで、その濾液を
濃縮して、およそ９５％の重水素が組み込まれた所望の生成物を得た。
【化７９】
2018193405.tif 000080
【０２４９】
２−アセチル−３−オキソイソインドリン−４−カルバルデヒド：３−オキソイソイン
ドリン−４−カルバルデヒド（３００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に室
温で溶解させた。無水酢酸（０．５３ｍＬ，５．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４５ｍ
ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を一晩撹拌した。この反応の内
容物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）の添加によりクエンチし、水（３ｍＬ）に注ぎ、そ
してＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。
（７−ホルミルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８０】
2018193405.tif 000081
【０２５０】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カル
ボン酸エチル：２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（３００ｍｇ
，１．３５ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ
）およびＤＭＡＰ（１８１ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、
そして室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、そして
ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮
し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製
して、所望の生成物を得た。
【０２５１】
（７−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
−７−カルボン酸エチル（２０４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解さ
せ、そして０℃にした。ＬｉＡｌＨ４（７２ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し
、そしてこの反応混合物を９０分間撹拌した。この反応混合物を０℃で水（５ｍＬ）で注
意深くクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラ
イン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して所望の生成物を得、こ
れをさらに精製せずに使用した。
【０２５２】
（７−ホルミルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（７−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（１７７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、その後、Ｄ
ｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３２１ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し
た。３０分後、この反応の内容物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（３ｍＬ）の添加によりクエン
チし、そして５分間激しく撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（
５ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラ
イン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して所望のアルデヒドを得
、これをさらに精製せずに使用した。
【化８１】
2018193405.tif 000082
【０２５３】
２−メチル−１−オキソイソインドリン−４−カルバルデヒド：４−ブロモ−２−メチ
ルイソインドリン−１−オン（２００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の
溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．７８ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）をこの溶液に−７８℃で添加
した。３０分後、ＤＭＦ（０．２７３ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。
１時間後、この反応物は温まった。ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。そ
の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その生成物を、シリカゲルでの
クロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、水／ＭｅＣＮか
らの凍結乾燥後、生成物を得た。
【化８２】
2018193405.tif 000083
【０２５４】
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド：６−クロ
ロ−２−メチルニコチンアルデヒド（１．０ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３ｍＬ
）中の溶液を９０℃で一晩加熱した。これを冷却し、そしてこれを氷水（２０ｍＬ）に注
いだ。濾過し、そして減圧で乾燥させた。さらに精製せずに使用した。
【０２５５】
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ，２．１９
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の懸濁物に、水素化ナトリウム（９６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）をこ
の懸濁物に氷浴条件下で添加した。ヨードメタン（０．１５ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）をこ
の懸濁物に添加した。次いで、これを一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブライ
ンで洗浄した。その有機層を乾燥させ、そして濃縮した。さらに精製せずに使用した。
【化８３】
2018193405.tif 000084
【０２５６】
３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルバルデヒド：３，８
−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）（Ｏｒｇａｎｉｃ
ａｎｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１１  ，    ｖｏｌ
．  ９，  Ｎｏ．  １７    ｐ．  ６０８９  −  ６０９９に従って調製した）および二
酸化セレン（９５５ｍｇ，９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（１２７０ｍｇ，９
ｍｍｏｌ）中の懸濁物を１７０℃で一晩加熱した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）により精製して、表題化合物を得た。
例示的なアミン
【化８４】
2018193405.tif 000085
【０２５７】
（２，２−ジメチルプロピル−１，１−ｄ２）アミンＨＣｌ：ＬｉＡｌＤ４（２５２ｍ
ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に室温で懸濁させた。次いで、トリメチ
ルアセトニトリル（０．６７ｍＬ，６．０２ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）中の溶液
として、その温度を還流未満に維持しながらゆっくりと添加した。３０分後、この反応混
合物を、水の注意深いゆっくりとした添加により、気体の発生が止むまでクエンチした。
次いで、飽和ロッシェル塩水溶液（５０ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を２時間激
しく撹拌した。次いで、その相を分離し、そしてその水性物質をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ
、そして濾過した。この生成物のエーテル溶液に、ＨＣｌ（エーテル中１．０Ｍ，１５ｍ
Ｌ，１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、新たに形成したＨＣｌ塩を濾過により集めた。
（Ｒ）−１−フェニルプロパン−１−アミン−ｄ７
【化８５】
2018193405.tif 000086
【０２５８】
エルマン補助剤縮合：（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（
８６２ｍｇ，７．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＰＰＴＳ
（８１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（３．８９ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）、およ
びベンズアルデヒド−ｄを添加し、そして得られた混合物を室温で４時間撹拌した。この
反応混合物を、ＤＣＭですすぎながらセライトで濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロ
マトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た
。
【０２５９】
グリニャール形成およびスルフィンイミンへの付加：エチルブロミド−ｄ５（１．００
ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液として、マグネシウム削り状
（４２６ｍｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中の懸濁物に添加し、そして
室温で２時間撹拌した。熱の発生および脱色は、首尾よいグリニャール試薬形成を示し、
ＴＨＦ中およそ１．０ＭのＥｔＭｇＢｒ−ｄ５の溶液を得た。ＥｔＭｇＢｒ−ｄ５（ＴＨ
Ｆ中１．０Ｍ，７．２ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を、スルフィンイミン（７５２ｍｇ，３．
５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で滴下により添加した。−７８
℃で３時間撹拌した後に、この反応混合物を一晩かけて室温まで温めた。この反応の内容
物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、水（５ｍＬ）に注ぎ、そし
てＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。
【０２６０】
補助剤の除去：出発物質（４５１ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）
に室温で溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，０．９２ｍＬ，３．６９ｍｍｏｌ
）を添加し、そしてこの溶液を３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で
希釈し、そして生じた沈殿物を濾過により集めて、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−アミノ（フェニル）メチル）シクロプロパンカルボニ
トリル
【化８６】
2018193405.tif 000087
【０２６１】
２−ベンゾイルシクロプロパンカルボニトリル：塩化フェナシル（１０．０ｇ，６４．
７ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（７．２６ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ
）およびＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に室温で溶解させ、そして３０分間撹拌した。次いで、Ｎ
ａ２ＣＯ３（１０．３ｇ，９７．０ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（８．４８ｍＬ，
１２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を９０℃まで一晩加熱した。この
反応の内容物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）の添加によりクエンチし、水（２０ｍＬ
）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン
（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｒａｎｓ
−２−ベンゾイルシクロプロパンカルボニトリル（５．９１ｇ，５３％）およびｃｉｓ−
２−ベンゾイルシクロプロパンカルボニトリルを別々に、両方をラセミ混合物として得た
。
【０２６２】
（Ｒ）−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロプロピル）（フェニル）メチレン
）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）
−２−シアノシクロプロピル）（フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スル
フィンアミド：ラセミ体のｔｒａｎｓ−２−ベンゾイルシクロプロパンカルボニトリル（
１．００ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィ
ンアミド（２．１２ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（７．３５
ｍＬ，３５．１ｍｍｏｌ）を合わせ、そして８５℃まで３時間加熱した。この反応混合物
を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、その後、水（５ｍＬ）で希釈し
、そして３０分間）撹拌した。白色沈殿物を濾過により除去し、そしてその濾液をブライ
ンで洗浄し、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ
シクロプロピル）（フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
および（Ｒ）−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロプロピル）（フェニル）メチ
レン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを純粋なエナンチオマーとして得た
。
【０２６３】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル）（フェニル）
メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：（Ｒ）−Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ
）−２−シアノシクロプロピル）（フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−ス
ルフィンアミド（２５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、そして−７８℃
にした。ＮａＢＨ４（７０．０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの反
応混合物をゆっくりと室温まで温めた。室温に達したら、この反応の内容物を水（２ｍＬ
）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライ
ン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−Ｎ
−（（Ｒ）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル）（フェニル）メチル）−２
−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５６ｍｇ，２２％）および（Ｒ）−Ｎ−（（
Ｓ）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル）（フェニル）メチル）−２−メチ
ルプロパン−２−スルフィンアミドを純粋なエナンチオマーとして得た。
【０２６４】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−アミノ（フェニル）メチル）シクロプロパンカルボニ
トリル：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル）（フェ
ニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４３ｍｇ，０．５２ｍ
ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に室温で溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ
，０．２６ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を３０分間撹拌した。反
応混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして生じた沈殿物を濾過により集めて、所
望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
３−クロロ−２−シクロプロポキシアニリン
【化８７】
2018193405.tif 000088
【０２６５】
１−クロロ−２−シクロプロポキシ−３−ニトロベンゼン：ＮａＨ（鉱油中６０％の分
散物，３１９ｍｇ，７．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、シクロプロピ
ルアルコール（０．３５ｍＬ，５．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１５分間の撹
拌後、１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（７００ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ
）を添加し、そして得られた溶液を７５℃まで１時間加熱した。この反応混合物を室温ま
で冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した
。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
り精製して、所望の生成物を得た。
【０２６６】
３−クロロ−２−シクロプロポキシアニリン：１−クロロ−２−シクロプロポキシ−３
−ニトロベンゼン（４２０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に室温で溶解
させた。次いで、鉄（５４９ｍｇ，９．８３ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（３２７ｍｇ，２．
９５ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を７５℃まで３時間
加熱した。その固体を、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄しながら濾過により除去し、そ
の濾液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させた。その有機相を飽和水性
ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ
、そして濃縮して、生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。
ジアゾ移動反応およびアジドの生成
【化８８】
2018193405.tif 000089
【０２６７】
３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、１
Ｈ−イミダゾール−１−スルホニルアジド塩酸塩（１２９．５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）
、炭酸カリウム（１３６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１
２．３ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）中の懸濁物に添加した。
この青色混合物を室温で１６時間撹拌し、そして後処理なしでクリック化学（実施例４）
で使用した。参考文献：  Ｅ．  Ｄ．  Ｇｏｄｄａｒｄ，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｏｒｇ．
Ｌｅｔｔ．，  ２００７，  ｐ．  ３７９７。
ピペリジン−トリアゾールアルデヒド
【化８９】
2018193405.tif 000090
４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２）
【０２６８】
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１）（１７．２ｇ，７３．１ｍ
ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１５．３ｇ，８０．４ｍｍｏｌ）をピ
リジン（５０ｍＬ）に溶解させ、そして室温で撹拌した。２３時間後、このピリジンを減
圧下で除去し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させた。その有機相を
水（２×１５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生成物を含む画分を合わせ、そし
てその溶媒を減圧下で除去し、４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジ
ル（２）を得た。
４−アジドピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３）
【０２６９】
アジ化ナトリウム（２．４８ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）を、４−（トシルオキシ）ピペリ
ジン−１−カルボン酸ベンジル（２）（１２．４ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）のジメチルホル
ムアミド（１００ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を９０℃で３０分間加熱した。
この混合物を冷却し、そして酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１５ｍ
Ｌ）、５％の水性塩化リチウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。そ
の有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して（乾固させない）、所望の物質を
得た。全ての物質を次の工程で使用した。
４−（４−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペ
リジン−１−カルボン酸ベンジル（４）
【０２７０】
銅粉末（２．０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を、４−アジドピペリジン−１−カルボン酸ベ
ンジル（３）（８．２ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、３，３−ジエトキシプロパ−１−イン（
４．４４ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）および飽和硫酸銅（ＩＩ）（８ｍＬ）のテトラヒドロフ
ラン（１００ｍＬ）中の溶液に添加した。１７時間後、この混合物をセライトのパッドで
濾過した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶
解させた。その有機相をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液
：酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧
下で除去し、４−（４−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−
イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４）を得た。
４−（４−ホルミル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−
カルボン酸ベンジル（５）
【０２７１】
水性塩酸（１Ｍ，２．２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を、４−（４−（ジエトキシメチル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（
４）（４２９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（２ｍ
Ｌ）中の溶液に添加した。その有機溶媒を減圧下で除去した。その水性混合物をアセトニ
トリル（２ｍＬ）で希釈し、そして凍結乾燥に供した。
３−ホルミル−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９０】
2018193405.tif 000091
【０２７２】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５３ｍＬ，８．８２ｍｍｏｌ）を、６−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボン酸（１．００ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルア
ミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］
−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（１．６２ｇ，
４．２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に添加した。２分後、
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４１３ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を添加し
た。１６時間後、この反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、そして水（２×２５ｍ
Ｌ）、飽和塩化アンモニウム（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。
その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生
成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去し、３−（メトキシ（メチル）
カルバモイル）−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【化９１】
2018193405.tif 000092
【０２７３】
水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン中の溶液（４．４２ｍＬ，１．
０Ｍ，４．４２ｍｍｏｌ）を、３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４，７−ジヒ
ドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０
３ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でア
ルゴンの雰囲気下で滴下により添加した。−７８℃で５時間後、この反応は４０％が完了
していた。水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン中の溶液（３．１５ｍ
Ｌ，１．０Ｍ，３．１５ｍｍｏｌを滴下により添加した。３０分後、この反応を飽和塩化
アンモニウム（２０ｍＬ）で−７８℃でクエンチし、そして室温まで温めた。その有機相
を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）と一緒に振盪した（ゲルを形成させた）
。塩酸（２Ｎ，５ｍＬ）を添加し、そしてその固体をセライトのパッドでの濾過により除
去した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で
洗浄し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生成物を含む画
分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去し、３−ホルミル−４，７−ジヒドロチエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
化合物の実施例
実施例１  手順１
【化９２】
2018193405.tif 000093
【０２７４】
８−クロロ−４−（ネオペンチルアミノ）−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル
：イソ−プロパノール（４ｍＬ）中の４，８−ジクロロ−６−ニトロキノリン−３−カル
ボニトリル（６１５ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、ネオペンチルアミン（２２０ｍｇ，０．
２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７８ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を、マイクロ
波条件下で１５０℃で４５分間加熱した。この反応物を室温まで冷却した。水を添加し、
そして生じた沈殿物を濾過により集めた。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使
用した。
【０２７５】
ＥＳ／ＭＳ  ３１９．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
この反応のための代替の反応条件：イソ−プロパノール（６０ｍＬ）中の４，８−ジク
ロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（３０００ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、
ネオペンチルアミン（１０７３ｍｇ，１２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２
４６ｍｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し
た。その溶媒を除去し、そしてその反応生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶
出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０２７７】
ＥＳ／ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ３１９．１。
【０２７８】
６−アミノ−８−クロロ−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル
：８−クロロ−４−（ネオペンチルアミノ）−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル
（６９９ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（４８３．６ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ
）、鉄粉（６１２．３ｍｇ，１０．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（２２ｍＬ）／水（２．
２ｍＬ）中で６０℃で１時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして固体を濾過
により除去した。この固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、そして合わせた有機層を重炭酸ナトリ
ウム水溶液、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および全ての
揮発性物質のエバポレートにより、生成物を得た。
【０２７９】
ＥＳ／ＭＳ  ２８９．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８０】
塩化スズを用いる代替の反応条件：８−クロロ−４−（ネオペンチルアミノ）−６−ニ
トロキノリン−３−カルボニトリル（２，０００ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）および塩化スズ
（７０７９ｍｇ，３１．３ｍｍｏｌ）を７０℃で４時間加熱した。さらなる塩化スズ（２
８３２ｍｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、この反応は完了した。この反応
物を室温まで冷却した。このエタノールの半分を減圧下で除去した。この混合物をＮａＨ
ＣＯ３（２００ｍＬ）に添加し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。その有機
相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を
減圧下で除去し、所望の物質を得た。
【０２８１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.19  (s,  1H),  7.32  (d,  J  =  2.1  Hz,
1H),  7.29  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.74  
(s,  2H),  3.66  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  0.96  (s,  9H)。
【０２８２】
ＥＳ／ＭＳ  ２８９．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８３】
（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル）（４−フルオロ−３−ピリジル）メチル−ｄ）アミノ）−４−（ネオペン
チルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル：６−アミノ−８−クロロ−４−（ネオペン
チルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（
３．６ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）および２，６−ビス（（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフ
ェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン［オキサゾリン配位子］（
９．９ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中で約１分間超音波処理し
た。酢酸アルキニル（４４．４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチル
アミン（２９．４ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩
撹拌した。アジ化ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）を添加し、そして
この反応物を室温でさらに２４時間撹拌した。溶媒を減圧中で除去し、そしてこの粗製物
質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成
物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２８４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.37  (m,  2H),  8.17  (s,  1H),    8.05  (
m,  1H),  7.79  (brs,  1H),    7.62  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.51  (br  s,  1
H),  7.15  (m,  2H),  4.03  (m,  1H),  3.44  (dd,  J  =  13.9  /  5.5  Hz,  1H),
1.59  (s,  9H),  0.88  (s,  9H)。
【０２８５】
ＥＳ／ＭＳ  ５２２．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２  手順２
８−クロロ−６−（（（Ｓ）−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−４−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（（（Ｒ）−１
−フェニルプロピル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル
【化９３】
2018193405.tif 000094
【０２８６】
（Ｒ）−８−クロロ−６−ニトロ−４−（（１−フェニルプロピル）アミノ）キノリン
−３−カルボニトリル：イソ−プロパノール（３ｍＬ）中の４，８−ジクロロ−６−ニト
ロキノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−エチルベ
ンジルアミン（１２１ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波条件下で１５０℃で４
５分間加熱した。この反応物を室温まで冷却した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。その
水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過
および溶媒のエバポレーションにより、粗生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程
で使用した。
【０２８７】
ＥＳ／ＭＳ  ３６７．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
６−アミノ−８−クロロ−４−（（１−フェニルプロピル）アミノ）キノリン−３−カ
ルボニトリル：（Ｒ）−６−アミノ−８−クロロ−４−（（１−フェニルプロピル）アミ
ノ）キノリン−３−カルボニトリル（２８７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム
（１７２．６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、鉄粉（２１８．５ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を
、エタノール（５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中で６０℃で１時間加熱した。この反応物を
室温まで冷却し、そして固体を濾過により除去した。この固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、そ
して合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。濾過および全ての揮発性物質のエバポレートにより、生成物を得た。
【０２８９】
ＥＳ／ＭＳ  ３３７．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９０】
８−クロロ−６−（（（Ｒ）−１−（２−メチルピリジン−３−イル）プロパ−２−イ
ン−１−イル）アミノ）−４−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）キノリン−３
−カルボニトリル：ＣｕＩ（２．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および２，６−ビス（（４
Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン
［オキサゾリン配位子］（６．９ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）
中で約５分間超音波処理した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の酢酸１−（２−メチルピリジン−
３−イル）プロパ−２−イン−１−イル（５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−
アミノ−８−クロロ−４−（（１−フェニルプロピル）アミノ）キノリン−３−カルボニ
トリル（７５ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）、およびジ−イソプロピルエチルアミン（３４
ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この粗製
反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ
）により精製して、生成物を得た。
【０２９１】
ＥＳ／ＭＳ  ４６５．９９  （Ｍ＋Ｈ＋）。
８−クロロ−６−（（（Ｓ）−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−４−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（（（Ｒ）−１
−フェニルプロピル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル：８−クロロ−６−（（（
Ｒ）−１−（２−メチルピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）−
４−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル（４５ｍ
ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に室温で溶解させ、そしてチオフェンカ
ルボン酸銅（Ｉ）（５．７ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。２−アジドプロパン
（１０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で４時間撹拌した
。この反応物を重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その水層をＥｔ
ＯＡｃで抽出し、そして合わせた層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションにより、粗製物質を得た。こ
の粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）により精製し
て、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２９２】
1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.61  (m,  1H),  8.37  (m,  1H),  8.29  (m,  
1H),  8.05  (m,  1H),  7.73  (m,  1H),  7.60  (s,  1H),  7.32  (m,  5H),  7.14  
(m,  1H),  6.46  (s,  1H),  5.64  (m,  1H),  4.88  (m,  1H),  2.83  (s,  3H),  2
.17  -  2.02  (m,  2H),  1.56  (d,  6H),  0.97  (m,  3H)。
【０２９３】
ＥＳ／ＭＳ  ５５１．０９  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３  手順３
８−クロロ−６−（（（Ｓ）−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル）（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）メチル−ｄ））アミノ）−４
−（（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル
【化９４】
2018193405.tif 000095
【０２９４】
８−クロロ−６−（（（Ｓ）−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル）（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）メチル−ｄ））アミノ）−４
−（（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル：ＣｕＩ
（２．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および２，６−ビス（（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフ
ェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン［オキサゾリン配位子］（
４．６ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中で約５分間超音波処理し
た。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の酢酸アルキニル（７９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−
６−アミノ−８−クロロ−４−（（１−フェニルプロピル）アミノ）キノリン−３−カル
ボニトリル（５０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）、およびジ−イソプロピルエチルアミン（
２３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この
粗製反応混合物を次の工程に直接使用した。
【０２９５】
ＥＳ／ＭＳ：  ４８９．１９  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９６】
この反応混合物に、シクロプロピルアジド（１６ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を添加し
た。室温で１時間後、この混合物を濾過し、次いでＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣ
Ｎ＊０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２９７】
1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.43  (m,  1H),  8.05  (m,  1H),  8.01  (m,  
1H),  7.64  (m,  1H),  7.42  -  7.25  (m,  6H),  6.98  (m,  1H),  5.80  -  5.66
(m,  1H),  3.97  -  3.84  (m,  1H),  2.25  -  2.01  (m,  2H),  1.28  -  1.11  
(m,  4H),  1.01  (m,  3H)。
【０２９８】
ＥＳ／ＭＳ：  ５７２．２４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４  手順４
【化９５】
2018193405.tif 000096
【０２９９】
８−クロロ−６−（（（Ｓ）−（１−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチ
ル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）ア
ミノ）−４−（（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリ
ル：８−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）アミノ）−６−（（（Ｒ）−
１−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）キノリン−３−カル
ボニトリル（２０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、銅粉末（１５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）
、酢酸（１１８ｕＬ，１．８ｍｍｏｌ）および飽和水性硫酸銅（ＩＩ）（０．１ｍＬ）お
よびＴＨＦ（３ｍＬ）を、３−（アジドメチル）オキセタン−３−オール（０．０４９ｍ
ｍｏｌ）のストック溶液に添加した。２時間後、この反応は完了していたので、揮発性物
質を減圧中で除去した。この粗製物質を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水との間で分配した。
その有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そし
て濾過した後に濃縮した。その残渣を水（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）（２滴のＴ
ＦＡを含む）に溶解させ、そしてＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴ
ＦＡ）に供した。所望の生成物を含む画分を合わせ、そして凍結乾燥に供し、所望の化合
物を得た。
【０３００】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.84  (dd,  J  =  14.0,  2.2  Hz,  1H),  8.
64  -  8.52  (m,  1H),  8.23  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.14  (d,  J  =  7.8  H
z,  1H),  8.05  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H),  7.65  -  7.54  (m,  2H),  7.46  (d,  
J  =  9.5  Hz,  1H),  7.43  -  7.38  (m,  1H),  7.38  -  7.31  (m,  2H),  7.28  
-  7.21  (m,  2H),  7.21  -  7.15  (m,  3H),  6.48  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  5
.48  (q,  J  =  7.7  Hz,  1H),  4.68  (d,  J  =  2.0  Hz,  2H),  4.50  (dd,  J  
=  6.2,  4.5  Hz,  3H),  4.41  (dd,  J  =  6.7,  3.4  Hz,  2H),  2.12  (dt,  J  
=  14.5,  7.4  Hz,  1H),  2.04  -  1.78  (m,  1H),  0.94  (t,  J  =  7.3  Hz,  3
H)。
ES/MS  581.2  (M+H+)。
実施例５  手順５
【化９６】
2018193405.tif 000097
【０３０１】
（Ｒ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−６−（
（１−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ
）キノリン−３−カルボニトリル：ＣｕＩ（４．１ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）および２
，６−ビス（（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２
−イル）ピリジン［オキサゾリン配位子］（１３．５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）をＭｅ
ＯＨ（１ｍＬ）中で約５分間超音波処理した。さらなるＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加した。
酢酸アルキニル（１５０．７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、６−アミノ−８−クロロ−４−
（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル（１５
０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、およびジ−イソプロピルエチルアミン（６７ｍｇ，０．５
２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を−１５℃で４日間撹拌した。その溶媒を減圧
中で除去した。この粗製反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３０２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.51  (s,  1H),  8.45  (s,  1H),  7.54  (dd
,  J  =  6.4,  2.4  Hz,  2H),  7.43  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =
2.3  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  7.27  (s,  1H),  7.11  (d,  J
=  8.6  Hz,  1H),  5.54  (dd,  J  =  8.6,  2.2  Hz,  1H),  3.51  (d,  J  =  2.
2  Hz,  1H)。
【０３０３】
ＥＳ／ＭＳ  ５３４．９  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
（Ｓ）−４−（４−（（（８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）
アミノ）−３−シアノキノリン−６−イル）アミノ）（２，５−ジクロロチオフェン−３
−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（Ｒ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェ
ニル）アミノ）−６−（（１−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）プロパ−２−
イン−１−イル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル（１７４ｍｇ，０．３２４ｍｍ
ｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃピペリジン４アジド（７３．４ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた。チオフェンカルボン酸銅（６．２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１６時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下で
除去し、そしてその残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去し
、生成物を得た。
【０３０５】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.41  (s,  1H),  8.47  (s,  1H),  8.16  (s,
1H),  7.60  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.40  -  7.33  (m,  2H),  7.27  (d,  J
=  8.3  Hz,  1H),  7.14  (dd,  J  =  7.1,  2.0  Hz,  2H),  7.10  (s,  1H),  5.
96  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.72  -  4.59  (m,  1H),  4.01  (q,  J  =  9.1,  
8.1  Hz,  3H),  2.86  (d,  J  =  17.5  Hz,  2H),  1.96  (d,  J  =  5.0  Hz,  3H)
,  1.77  (qd,  J  =  12.2,  4.4  Hz,  2H),  1.39  (s,  9H)。
【０３０６】
ＥＳ／ＭＳ  ７６２．９  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０７】
あるいは、環化は、Ｎ−アルキル化から存在するＣｕ（Ｉ）を使用してワンポットの様
式で行われ得る。
【０３０８】
（Ｓ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−６−（
（（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル
：（Ｓ）−４−（４−（（（８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）
アミノ）−３−シアノキノリン−６−イル）アミノ）（２，５−ジクロロチオフェン−３
−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５７ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に
懸濁させた。ジオキサン中のＨＣｌ（５ｍＬ；４Ｍ）を添加し、そしてこの反応物を室温
で３０分間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（溶出液：（ＥｔＯＡｃ中２０％のＭｅＯＨ）／ヘキサン）に供した。生成物を含
む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ／飽和重炭
酸ナトリウム水溶液に溶解させた。その有機層を単離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。濾過および減圧中での溶媒のエバポレーションにより、生成物を得た。
【０３０９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.41  (s,  1H),  8.45  (s,  1H),  8.10  (s,
1H),  7.59  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.37  (t,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.26  
(d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.13  (d,  J  =  10.0  Hz,  3H),  5.96  (d,  J  =  8.
2  Hz,  1H),  4.48  (tt,  J  =  11.8,  4.3  Hz,  1H),  3.75  -  3.62  (m,  1H),
3.55  (s,  1H),  3.46  (dq,  J  =  9.7,  5.2  Hz,  1H),  2.99  (d,  J  =  12.2
Hz,  2H),  2.55  (td,  J  =  12.5,  2.4  Hz,  2H),  1.92  (dd,  J  =  11.9,  3
.7  Hz,  2H),  1.75  (t,  J  =  12.0  Hz,  3H)。
【０３１０】
ＥＳ／ＭＳ  ６６２．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１１】
（Ｓ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−６−（
（（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）（１−（１−エチルピペリジン−４−イル
）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）キノリン−３−カル
ボニトリル：（Ｓ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ
）−６−（（（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）（１−（ピペリジン−４−イル
）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）キノリン−３−カル
ボニトリル（１３８ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびジクロロエタ
ン（３ｍＬ）に溶解させた。アセトアルデヒド（９１．８ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）およ
びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７６ｍｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）を添加し
、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして
重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。この
粗製物質を濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去し、そしてこの粗製物質をシリ
カゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ（２０％）／ヘキサン
）により精製して、生成物を得た。
【０３１２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.41  (s,  1H),  8.47  (s,  1H),  8.14  (s,
1H),  7.60  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.41  -  7.34  (m,  2H),  7.27  (d,  J
=  8.2  Hz,  1H),  7.15  (dd,  J  =  9.1,  3.3  Hz,  2H),  7.12  (s,  1H),  5.
96  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  4.50  -  4.32  (m,  1H),  3.00  -  2.83  (m,  2H)
,  2.42  -  2.25  (m,  2H),  2.18  -  1.81  (m,  6H),  0.98  (t,  J  =  7.2  Hz,
3H)。
【０３１３】
ＥＳ／ＭＳ  ６８９．９  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６  手順６
【化９７】
2018193405.tif 000098
【０３１４】
４−（４−（（（８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）
−３−シアノキノリン−６−イル）アミノ）（３−ピリジル）メチル）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル：６−アミノ−８−
クロロ−４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）キノリン−３−カルボニ
トリル（１５９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、アルデヒド（１７６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ
）およびｐＴＳＡ（９．６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中の懸濁物
を加熱還流させた（ヒックマンスチルを備え付けた５０ｍＬの丸底フラスコ）。４時間後
、その溶媒を減圧下で除去した。その固体をメチル−ＴＨＦに溶解させ、そして３−ピリ
ジルマグネシウムブロミド（２．０３ｍｍｏｌ；８．１ｍＬ  ０．２５−Ｍ  Ｍｅ−ＴＨ
Ｆ）を−１０Ｃで滴下により添加した。１３０分後、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ
）でクエンチした。その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして
濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）に供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を除去して生成物
を得た。
【０３１５】
８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−６−（（（１−
（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（
ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル：ＥｔＯＨ（３ｍ
Ｌ）／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の４−（４−（（（８−クロロ−４−（（３−クロロ−４
−フルオロフェニル）アミノ）−３−シアノキノリン−６−イル）アミノ）（ピリジン−
３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カ
ルボン酸ベンジル（５７ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（３４．７ｍｇ
，０．７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（２５ｍｇ，１０％）を水素の雰囲気下で撹拌した
。４３時間後、この反応物を濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去し、そしてそ
の粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ）により精製して
、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３１６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.41  (s,  1H),  8.74  (d,  J  =  2.2  Hz,
1H),  8.54  (dd,  J  =  5.0,  1.5  Hz,  1H),  8.41  (s,  1H),  8.13  (s,  1H),
8.00  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.49  (tt,  
J  =  6.8,  3.7  Hz,  3H),  7.42  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  2.
5  Hz,  1H),  7.25  -  7.21  (m,  1H),  6.20  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  4.79  -
4.69  (m,  1H),  3.61  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  3.26  -  2.98  (m,  4H),  2
.34  (d,  J  =  13.9  Hz,  2H),  2.15  (q,  J  =  12.5,  11.6  Hz,  2H),  1.22  
(t,  J  =  7.3  Hz,  3H)。
【０３１７】
ＥＳ／ＭＳ：  ６１６．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１８】
この手順の化合物を、Ｃ６  Ｎ−アルキル化が行われた後に、適切な手段（例えば、キ
ラル固定相を用いるクロマトグラフィー、結晶学）によって、それぞれの立体異性体に分
離し得る。
【０３１９】
反応パートナーの非存在下での保護基の除去は、その対応する非アルキル化アミン誘導
体を与える。
実施例７  手順７
【化９８】
2018193405.tif 000099
【０３２０】
８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−６−（（ピリジ
ン−２−イル（ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル：
６−アミノ−８−クロロ−４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）キノリ
ン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−イル（
ピリジン−３−イル）メタノン（２７ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中
の懸濁物に、トリエチルアミン（３５ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｄ
ＣＭ中のＴｉＣｌ４（０．０８６ｍｍｏｌ／０．０８６ｍＬ）を添加した。この反応物を
室温で一晩撹拌した。これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、そして水素化ホウ素ナトリウ
ム（１６ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２時間撹拌し、次いで水
で希釈し、そして約１３のｐＨに達するまで、１ＭのＮａＯＨで処理した。固体を濾過に
より除去し、そしてＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、そして濃縮した。その生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、水／ＭｅＣＮからの凍結乾燥後、生成物を得た。
【０３２１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.42  (s,  1H),  8.66  (dd,  J  =  2.4,  0.
8  Hz,  1H),  8.56  (ddd,  J  =  4.9,  1.8,  0.9  Hz,  1H),  8.47  -  8.39  (m,
2H),  7.87  -  7.75  (m,  3H),  7.61  -  7.19  (m,  8H),  6.08  (d,  J  =  8.7
Hz,  1H)。
【０３２２】
ＥＳ／ＭＳ：  ５１５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８  手順８
【化９９】
2018193405.tif 000100
【０３２３】
８−クロロ−４−（（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）アミノ）−６−ニトロ
キノリン−３−カルボニトリル：イソ−プロパノール（４０ｍＬ）中の４，８−ジクロロ
−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（１．４ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）、２，６−
ジフルオロピリジン−３−アミン（７５５ｍｇ，５．７４ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸
塩（１．８ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を７０℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却
した。水を添加し、そして生じた沈殿物を濾過により集めた。この粗生成物をさらに精製
せずに次の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ  ３６２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２４】
６−アミノ−８−クロロ−４−（（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）アミノ）
キノリン−３−カルボニトリル：８−クロロ−４−（（５，６−ジフルオロピリジン−３
−イル）アミノ）−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルから、一般手順１の工程−
２によって作製した。ＥＳ／ＭＳ  ３３２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２５】
（Ｓ）−８−クロロ−４−（（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）アミノ）−６
−（（（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（ピリジン−
３−イル）メチル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル）：６−アミノ−８−クロロ
−４−（（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）アミノ）キノリン−３−カルボニト
リルから、一般手順１の工程−３によって作製した。ＥＳ／ＭＳ  ５３２．１  （Ｍ＋Ｈ
＋）。
実施例９  手順９
【化１００】
2018193405.tif 000101
【０３２６】
（Ｓ）−６−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル（１−シクロプロピル−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キ
ノリン−３，８−ジカルボニトリル（）：ＤＭＦ（２ｍＬ）を、マイクロ波バイアル内の
（Ｓ）−６−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−ブロモ−４−（ネオペンチル
アミノ）キノリン−３−カルボニトリル（３８ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）およびＣｕＣ
Ｎ（４１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）に添加した。このバイアルをマイクロ波内で２００℃
で１５分間加熱し、そして室温まで放冷した。この反応混合物を水（４ｍＬ）に注ぎ、そ
してＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：
水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として
得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.20  (s,  1H),  8.34  (s,  1H),
8.05  (dd,  J  =  7.3,  1.9  Hz,  1H),  7.86  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.82
(s,  1H),  7.64  -  7.54  (m,  2H),  7.16  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.34  (s
,  1H),  3.97  (d,  J  =  13.7  Hz,  1H),  3.91  -  3.80  (m,  1H),  3.49  (d,  
J  =  13.7  Hz,  1H),  1.23  -  1.07  (m,  4H),  0.81  (s,  9H).  ES/MS  534.1  
(M+H+)。
8シアノ基の代替の導入
【化１０１】
2018193405.tif 000102
【０３２７】
６−アミノ−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３，８−ジカルボニトリル：固体
のＺｎ（ＣＮ）２（２１１ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ）４（３５ｍｇ，
０．０３ｍｍｏｌ）を、６−アミノ−８−ブロモ−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン
−３−カルボニトリル（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中の溶液に
添加した。得られた混合物を、アルゴンガスを５分間吹き込むことによって脱気した。こ
の反応容器を密封し、次いで１２０℃まで１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、
次いでシリカカラムに直接装填して、純粋なニトリルを得た。ＥＳ／ＭＳ  ２８０．３  
（Ｍ＋Ｈ＋）。
本明細書中に概説される手順による最終化合物のさらなる改質
実施例１０  手順１０
【化１０２】
2018193405.tif 000103
【０３２８】
（Ｓ）−６−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル（１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル）メチル）アミノ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェ
ニル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル：（Ｒ）−６−（（１−（ベンゾ［ｄ］チ
アゾール−６−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）−８−クロロ−４−（（３
−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル（４０．０ｍ
ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。Ｃｕ（Ｉ）−チオフェン−
２−カルボキシレート（４．４ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）およびアジドメチルオキシピ
バレート（０．０１８ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で
３０分間撹拌した。この反応の内容物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に注ぎ、そし
てＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。次いで、得られた粗製残渣をＭｅＯＨ（２ｍ
Ｌ）に溶解させた。ＮａＯＨ（水中１．０Ｍ，０．１７ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加
し、そしてこの反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（水中１．０Ｍ，０．
１７ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を水（５ｍＬ）に注ぎ、そしてＥ
ｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗製残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水
／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得
た。
【０３２９】
ＥＳ／ＭＳ  ５６１．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１  手順１１
８−クロロ−６−［［（Ｓ）−（１−シクロプロピルトリアゾール−４−イル）−ジュ
ウテリオ−（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］アミノ］−４−［［（１Ｒ）−
３−フルオロ−１−フェニルプロピル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル
【化１０３】
2018193405.tif 000104
【０３３０】
（Ｒ）−８−クロロ−４−（（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）アミノ）−６
−ニトロキノリン−３−カルボニトリル：イソ−プロパノール（１．５ｍＬ）中の４，８
−ジクロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（４００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ
）、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（２７０．７６ｍｇ，１．
７９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波条件下で１５０℃で４５分間加熱した。この反応物を室温
まで冷却した。水およびＥｔ２Ｏを添加した。その水層をＥｔ２Ｏで抽出し、そして合わ
せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションにより、
粗生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３３１】
ＥＳ／ＭＳ  ３８３．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３２】
（Ｒ）−８−クロロ−４−（（３−フルオロ−１−フェニルプロピル）アミノ）−６−
ニトロキノリン−３−カルボニトリル：（Ｒ）−８−クロロ−４−（（３−ヒドロキシ−
１−フェニルプロピル）アミノ）−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（１００ｍ
ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．６ｍＬ）で室温で１
６時間処理した。この反応混合物を氷浴内で冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で
注意深くクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物（１１５ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに
使用した。
【０３３３】
ＥＳ／ＭＳ  ３８５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
（Ｒ）−６−アミノ−８−クロロ−４−（（３−フルオロ−１−フェニルプロピル）ア
ミノ）キノリン−３−カルボニトリル：（Ｒ）−８−クロロ−４−（（３−フルオロ−１
−フェニルプロピル）アミノ）−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（１１５ｍｇ
，０．３ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム二水和物（６６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、および
鉄粉（８３ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中で６
０℃で１２時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして固体を濾過により除去し
た。この固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、そして合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、
ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および全ての揮発性物質の
エバポレートにより、生成物を得た。
【０３３５】
ＥＳ／ＭＳ  ３５５．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３６】
８−クロロ−６−（（（Ｓ）−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル）（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−４−（（（Ｒ）−３−フル
オロ−１−フェニルプロピル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル：（Ｒ）−６−ア
ミノ−８−クロロ−４−（（３−フルオロ−１−フェニルプロピル）アミノ）キノリン−
３−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．４ｍｇ，０．０５ｅ
ｑ）および２，６−ビス（（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキ
サゾール−２−イル）ピリジン［オキサゾリン配位子］（４．４ｍｇ，０．０６ｅｑ）を
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中で約１分間超音波処理した。酢酸アルキニル（６８ｍｇ，０．
３５ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（２２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を
添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。シクロプロピルアジド（１６ｍｇ）を添加し
、そしてこの反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。溶媒を減圧中で除去し、そしてそ
の粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）により精製し
て、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３３７】
ＥＳ／ＭＳ  ５７２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２  手順１２
【化１０４】
2018193405.tif 000105
【０３３８】
（Ｓ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−６−（
（インドリン−４−イル（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）メチル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル：（Ｓ）−４−（（（８−クロロ−
４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−３−シアノキノリン−６−イル
）アミノ）（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）
インドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＣ
Ｍおよびトリフルオロ酢酸に溶解させ、そして室温で撹拌した。３０分後、この反応混合
物を濃縮乾固させ、そしてその残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％
のＴＦＡ）により精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３３９】
ＥＳ／ＭＳ  ５８６．９  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３  手順１３
【化１０５】
2018193405.tif 000106
【０３４０】
（Ｓ）−６−（（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）（２−エチルイソインドリン−４−イル）メチル
）アミノ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）キノリ
ン−３−カルボニトリル：（Ｓ）−６−（（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジ
ン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（イソインドリン−４−
イル）メチル）アミノ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ア
ミノ）キノリン−３−カルボニトリル（８０．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ
（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）に室温で溶解させた。次いで、アセトアルデヒド（
０．０６６ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）およびポリマーに結合したＰＳ−ＣＮＢＨ３（４６
７ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で撹拌した。１時間後、
さらなるアセトアルデヒド（０．０６６ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）およびポリマーに結合
したＰＳ−ＣＮＢＨ３（４６７ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、
このＰＳ−ＣＮＢＨ３を減圧濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮乾固させた。得ら
れた粗製残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）により精製
して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３４１】
ＥＳ／ＭＳ  ７１２．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４  手順１４
【化１０６】
2018193405.tif 000107
【０３４２】
（Ｓ）−６−（（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）（２−（オキセタン−３−イル）イソインドリン
−４−イル）メチル）アミノ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル：（Ｓ）−６−（（（１−（１−（ｔｅｒｔ
−ブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（イ
ソインドリン−４−イル）メチル）アミノ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フ
ルオロフェニル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル（１５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏ
ｌ）を、ＴＨＦとＤＣＥとの１：１の混合物に溶解させ、その後、オキセタノン（０．０
０７ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３．２
ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、この反応混合物を飽和水性ＮａＨ
ＣＯ３に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／Ｍｅ
ＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３４３】
ＥＳ／ＭＳ  ７４０．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５  手順１５
【化１０７】
2018193405.tif 000108
【０３４４】
（Ｓ）−６−（（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）（２−（２−ヒドロキシアセチル）イソインドリ
ン−４−イル）メチル）アミノ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェ
ニル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル：（Ｓ）−６−（（（１−（１−（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（
イソインドリン−４−イル）メチル）アミノ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−
フルオロフェニル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル（１０．０ｍｇ，０．０１５
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、その後、グリコール酸（５．６ｍｇ，０．０
７３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．００８ｍＬ，０．０４４ｍｍｏｌ）
およびＨＡＴＵ（７．１ｍｇ，０．０２２ｍｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を
２０分間撹拌し、この時点で、これを水（４ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×８ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ
、そして濃縮した。この粗製残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％の
ＴＦＡ）により精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３４５】
ＥＳ／ＭＳ  ７４２．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６  手順１６
【化１０８】
2018193405.tif 000109
８−クロロ−６−（（（Ｓ）−（１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）アミノ
）−４−（（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル
【０３４６】
２−アジド−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、８−
クロロ−４−（（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）アミノ）−６−（（（Ｒ）−１−（ピ
リジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリ
ル（１３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（４．
９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。１時間後、その
溶媒を減圧下で除去した。その残渣をメタノール（６ｍＬ）に溶解させ、そして水素化ホ
ウ素ナトリウム（１９．５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。１時間後、
この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ヘキサンに対して０〜１００％の（酢酸エチル中２０％のメ
タノール））に供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去した
。その残渣をメタノール／水（２滴のトリフルオロ酢酸を含む）に溶解させ、そしてアセ
トニトリル／水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）で溶出する分取ＨＰＬＣに供した
。生成物を含む画分を合わせ、そして凍結乾燥に供して、８−クロロ−６−（（（Ｓ）−
（１−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（（（Ｒ）−１−フェニ
ルプロピル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリルを得た。
【０３４７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.92  -  8.83  (m,  1H),  8.67  (d,  J  =  
9.5  Hz,  1H),  8.65  -  8.58  (m,  1H),  8.24  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  8.15
(d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.64  -  7.56  (m,  2H),  7.52  (d,  J  =  8.3  Hz,
1H),  7.42  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.39  -  7.29  (m,  2H),  7.29  -  7.16
(m,  6H),  6.54  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.47  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4
.32  (t,  J  =  12.0  Hz,  2H),  2.11  (m,  1H),  2.04  -  1.83  (m,  1H),  0.93
(t,  J  =  7.3  Hz,  3H)。
【０３４８】
ＥＳ／ＭＳ  ５７５．１  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）。
実施例１７  手順１７
（Ｓ）−６−（（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチ
ル）アミノ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）キノ
リン−３−カルボニトリル：
【化１０９】
2018193405.tif 000110
【０３４９】
ＮａＨ（鉱油中６０％の分散物，２６．６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（２
ｍＬ）に、０℃で２０分間で添加した。次いで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−
（（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−８−ク
ロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）キノリン−３−カルボニト
リル（２２ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を、新たに形成したアルコキシドに添加した。そ
の冷浴を外し、そして得られた溶液を７０℃まで１時間加熱した。この反応混合物を水（
１ｍＬ）によってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。次いで、合
わせた有機相を
ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製残渣を
ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成物を
トリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例１８  手順１８
（Ｓ）−６−（（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチ
ル）アミノ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）キノ
リン−３−カルボニトリル：
【化１１０】
2018193405.tif 000111
【０３５０】
（Ｓ）−６−（（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
メチル）アミノ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）
キノリン−３−カルボニトリル（２０．０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／
Ｃ（２．５ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）を合わせ、そして
Ｈ２をこの反応混合物に５分間吹き込んだ。この反応混合物を１ａｔｍのＨ２下で一晩撹
拌し、その後、ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＨで洗浄しながら、これをセライトで濾過した。
次いで、その濾液を濃縮し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％の
ＴＦＡ）により精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例１９  手順１９
（Ｓ）−６−（（（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル
）（３−オキソイソインドリン−４−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミ
ノ）キノリン−３，８−ジカルボニトリル：
【化１１１】
2018193405.tif 000112
【０３５１】
（Ｓ）−６−（（（２−アセチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）（１−シク
ロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−（ネ
オペンチルアミノ）キノリン−３，８−ジカルボニトリル（３４ｍｇ，０．０５９ｍｍｏ
ｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に室温で溶解させた。ＮａＯＨ（１．０Ｍ  ａｑ，０．３０ｍ
Ｌ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を３０分間撹拌した。ＨＣｌ（（１
．０Ｍ  ａｑ，０．３０ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、この反応混合物
を水（３ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を
ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製残渣を
ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成物を
トリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例２０  手順２０
８−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−［［（Ｓ）−［１−（
１−エチルピペリジン−４−イル）トリアゾール−４−イル］−（１，３−チアゾール−
４−イル）メチル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル
【化１１２】
2018193405.tif 000113
【０３５２】
表題化合物を、最終工程について以下のような条件として調製した：（Ｓ）−８−クロ
ロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−６−（（（１−（ピペリジ
ン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（チアゾール−４−イル
）メチル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル（７４．３１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ
）を１．２０ｍＬの３：１の２−メチルテトラヒドロフラン：酢酸に溶解させ、そしてア
セトアルデヒド（１０．５２μｌ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＢＨ３ＣＮ（ポリス
チレン担持シアノ水素化ホウ素，５８ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ／ｇ）で処理した。この混
合物を一晩撹拌した。さらなるアセトアルデヒドおよび０．１ｍＬのメタノールを添加す
ると、この反応は１時間で完了した。その樹脂を濾過し、そして得られた濾液を濃縮し、
ジクロロメタンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、そして濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ
）を使用する精製により、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３５３】
1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  9.02  (m,  1H),  8.46  (s,  1H),  8.01  (m,  
1H),  7.68  (m,  1H),  7.60  (m,  1H),  7.52  (m,  1H),  7.33  (m,  4H),  6.31  
(s,  1H),  3.75  (m,  2H),  3.25  -  3.13  (m,  3H),  2.45  (m,  2H),  2.36  (m,
2H),  2.25  -  2.01  (m,  2H),  1.37  (m,  3H),  
ES/MS  622.0    (M+H+)。
実施例２１  手順２１
８−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−［［（Ｓ）−（１−プ
ロパン−２−イルトリアゾール−４−イル）−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピ
リジン−３−イル］メチル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル
【化１１３】
2018193405.tif 000114
【０３５４】
（Ｓ）−６−（（（５−ブロモピリジン−３−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−クロロ−４−（（３−クロロ
−４−フルオロフェニル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．３
２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（５８０．６ｍｇ，８．１６ｍｍｏｌ）、およびジクロロ１，
１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（２６
９．１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍｌ）中の混合物を脱気して一酸化炭
素でパージすることを２回行い、８０℃で５時間加熱した。この溶液を冷却し、そして水
に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、そして濃縮した。この粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１
％のＴＦＡ）により精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ  ６４４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２  手順２２
【化１１４】
2018193405.tif 000115
【０３５５】
６−（（（Ｓ）−（６−フルオロピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）メチル−ｄ）アミノ）−４−（（（Ｒ）−１−フェニルプ
ロピル）アミノ）キノリン−３，８−ジカルボニトリル：ＴＨＦ中１．０ＭのＴＢＡＦの
溶液（０．３８ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を、６−（（（Ｒ）−（６−フルオロピリジン
−３−イル）（１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−４−イル）ジュウテロメチル）アミノ）−４−（（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）ア
ミノ）キノリン−３，８−ジカルボニトリル（６−（（（Ｒ）−（６−ｆｌｕｏｒｏｐｙ
ｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）（１−（（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−１
Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｄｅｔｅｒｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）
−４−（（（Ｒ）−１−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−
３，８−ｄｉｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）（１５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製
物質を得た。ＨＰＬＣ精製により、表題化合物を得た。
【０３５６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.49  -  8.38  (m,  1H),  8.28  (d,  J  =  
5.1  Hz,  1H),  8.13  -  8.02  (m,  2H),  7.84  (t,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.65
-  7.52  (m,  2H),  7.42  -  7.31  (m,  1H),  7.31  -  7.15  (m,  4H),  5.49  
(q,  J  =  7.7  Hz,  1H),  4.04  (s,  3H),  3.20  -  3.11  (m,  1H),  2.20  -  2
.05  (m,  1H),  2.05  -  1.85  (m,  1H),  1.63  -  1.50  (m,  1H),  1.37  -  1.2
0  (m,  1H),  0.99  -  0.83  (m,  3H)。
【０３５７】
ＥＳ／ＭＳ  ５１９．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３  手順２３
【化１１５】
2018193405.tif 000116
【０３５８】
ＣｕＩ（２．６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および配位子（８．７ｍｇ，０．０１７ｍ
ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に懸濁させ、そしてアルゴン下で５分間超音波処理した。
残りのＭｅＯＨを添加し、その後、アセテート（７０．３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およ
びアミン（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ，０．３３ｍｍｏ
ｌ）をこの順序で室温で添加した。１４時間後、このＮ−アルキル化反応は完了した。エ
バポレーションおよびシリカゲルでの精製（溶出液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により、
９５ｍｇのＮ−アルキル化生成物を得た。この物質をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ア
ジドストック（１ｍＬ／１ｅｑ．）、ＣｕおよびＣｕＳＯ４を添加した。室温で１時間の
撹拌。ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３  ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで
乾燥させた。濾過、エバポレーション、およびＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊
０．１のＴＦＡ）での精製により、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３５９】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.79  (s,  1H),  8.49  (s,  1H),  8.0
0  (s,  1H),  7.69  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  
6.31  (s,  1H),  5.91  (t,  J  =  54.8  Hz,  1H),  4.09  (d,  J  =  13.9  Hz,  1
H),  3.93  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  2.56  (s,  3H),  1.50  (m,  4H),  1.05  (
s,  9H)。
実施例２４  手順２４：
【化１１６】
2018193405.tif 000117
【０３６０】
ＳＭ（３８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（０．４ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄｄｐｐｆＣｌ２（０．８ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（７．１ｍ
ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中で合わせ、そして２分間
脱気した。この混合物をマイクロ波反応器内で２００℃で２０分間加熱した。この混合物
を濾過し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を合わせ、そして凍結乾
燥に供して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。
【０３６１】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.78  (s,  1H),  8.37  (s,  1H),  8.0
2  (s,  1H),  7.83  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  
6.32  (s,  1H),  5.92  (t,  J  =  54.8  Hz,  1H),  3.96  (d,  J  =  13.9  Hz,  1
H),  3.80  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  2.56  (s,  3H),  1.50  (m,  4H),  1.02  (
s,  9H)。
実施例２５  手順２５：
【化１１７】
2018193405.tif 000118
【０３６２】
ＳＭ（０．０４ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（０．００６ｇ，０．０９ｍｍｏｌ
）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００９ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）
２（０．０２１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（０．７ｍＬ）中で合わ
せ、そして１分間脱気した。この混合物をマイクロ波反応器内で２００℃で１５分間加熱
した。この混合物を濾過し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を合わ
せ、そして凍結乾燥に供して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。
【０３６３】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.61  (s,  1H),  8.69  (d,  J  =  6.1
Hz,  1H),  8.33  (s,  1H),  8.23  (s,  1H),  8.17  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  
8.16  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  8.02  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.83  (d,  J  
=  2.5  Hz,  1H),  7.02  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.91  (s,  1H),  3.82  (d,  
J  =  13.8  Hz,  1H),  3.42  (d,  J  =  13.7  Hz,  1H),  1.79  -  1.55  (m,  4H)
,  0.62  (s,  9H)。
実施例２６  手順２６：
【化１１８】
2018193405.tif 000119
【０３６４】
（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル）（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル−ｄ）アミノ）−４−（ネオ
ペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル（ＴＦＡ塩，２４ｍｇ，０．０４ｍｍｏ
ｌ）にジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍの溶液，０．９ｍＬ）を添加した。この溶液を１
００℃（外部温度，μＷ）で８時間加熱した。得られた溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｇ
ｅｍｉｎｉカラム，１０〜４２％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％のＴＦＡ）により精製し
、そして凍結乾燥させて、生成物をその対応するＴＦＡ塩として得た。
【０３６５】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.38  (s,  1H),  8.06  (dd,  J  =  5.
4,  1.8  Hz,  1H),  7.92  (s,  1H),  7.81  (dd,  J  =  7.6,  1.8  Hz,  1H),  7.4
9  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J  =
7.6,  5.4  Hz,  1H),  4.10  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  3.78  (ddd,  J  =  11.
4,  7.1,  4.2  Hz,  1H),  3.63  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  2.97  (s,  6H),  1.1
2  -  1.02  (m,  4H),  0.91  (s,  9H)。
実施例２７  手順２７：
【化１１９】
2018193405.tif 000120
【０３６６】
ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）（１６．５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびビス−オキサゾリン配位
子（５４．２ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で５分間超音波処理した。この混合物を０
℃まで冷却した。酢酸アルキニル（６８７ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）
中の溶液を添加し、その後、キノリン（５００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）およびジ−イソ
−プロピルエチルアミン（２６８．５ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃での撹
拌を続けた。出発物質の消費後に、この反応物の体積を減少させ、そしてその粗製物質を
シリカゲルクロマトグラフィー（ｅｌ：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成
物を得た。
【０３６７】
1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  8.34  (s,  1H),  8.14  (t,  J  =
8.2  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.95  -  6.82  (m,  2H),  5.9
8  (t,  J  =  6.4  Hz,  1H),  5.64  (dd,  J  =  7.1,  2.2  Hz,  1H),  5.52  (d,
J  =  7.2  Hz,  1H),  3.81  (dd,  J  =  13.4,  6.7  Hz,  1H),  3.67  (dd,  J  
=  13.4,  6.0  Hz,  1H),  2.88  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  2.56  (s,  3H),  2.23
(s,  1H),  1.01  (s,  9H)。
【０３６８】
ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４３６．２。
【０３６９】
このアルキン出発物質（１．６ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶
解させ、そしてＭＴＢＥ中のアジド溶液（０．５Ｍ，７．３４ｍＬ）およびチオフェンカ
ルボン酸銅（Ｉ）（２４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温での撹拌を続け
た。ＳＭが消費された後に、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして重炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーショ
ンによって粗製物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ｅｌ．ヘキサン中のＥ
ｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。
【０３７０】
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.45  (s,  1H),  7.93  (t,  J  =  8.
1  Hz,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.35  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.80  (dd,  J  =
8.4,  3.2  Hz,  1H),  6.25  (s,  1H),  5.93  (s,  1H),  5.91  (t,  J  =  56.0
Hz,  1H),  5.27  (s,  1H),  3.57  (m,  2H),  2.58  (s,  3H),  1.55  -  1.50  (
m,  4H),  0.94  (s,  9H)。
【０３７１】
ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５６９．６。
実施例２８  手順２８：
（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（１−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）
アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル
【化１２０】
2018193405.tif 000121
【０３７２】
ヨウ化銅（Ｉ）（１７２．５ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）および一塩化ヨウ素（１４７
ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−８−クロロ−６−（（１−（６−フルオロ−２
−メチルピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）−４−（ネオペン
チルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル（３９４ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）、シク
ロプロピルアジド（７９．１ｍｇ  ０．９０６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１
５１．６ｕＬ，１．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に添加し
た。１６時間後、この反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（２５ｍＬ）
およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そし
てその溶媒を減圧下で除去した。この物質を酢酸エチル（５ｍＬ）と混合し、そしてその
固体を濾過により単離して、（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（１−シクロプロピル−５−
ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリ
ジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボ
ニトリルを得た。
実施例２９  手順２９：
（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（１，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ
）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル
【化１２１】
2018193405.tif 000122
【０３７３】
１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を、（Ｓ）−８−クロロ−
６−（（（１−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペ
ンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）、シ
クロプロピルボロン酸（２０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（３５．８ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウ
ム（４２．８ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）にマイクロ波バイアル内で添加した。この反応
物をマイクロ波反応器内で１３０℃で２０分間加熱した。この混合物を酢酸エチル（１０
ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生成物を含む画分を合わせ、そし
てその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をメタノール（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ
）（２滴のトリフルオロ酢酸を含む）に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣに供した。きれい
な画分を合わせ、そして凍結乾燥に供して、（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（１，５−ジ
シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メ
チルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３
−カルボニトリルを得た。
実施例３０  手順３０：
（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル
）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル
【化１２２】
2018193405.tif 000123
【０３７４】
アセトニトリル（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を、（Ｓ）−８−クロロ−６−
（（（１−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）
（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチ
ルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）およびフッ
化カリウム（２２．５ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）にマイクロ波バイアル内で添加した。
このバイアルを密封し、そしてこの反応物をマイクロ波反応器内で１８０℃で１２分間加
熱した。この反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（５ｍＬ）で洗
浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。
その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に供
した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をメタ
ノール（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）（２滴のトリフルオロ酢酸を含む）に溶解させ
、そして分取ＨＰＬＣに供した。きれいな画分を合わせ、そして凍結乾燥に供して、（Ｓ
）−８−クロロ−６−（（（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミ
ノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリルを得た。
実施例３１  手順３１：
（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（１−シクロプロピル−５−メトキシ−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル
）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル
【化１２３】
2018193405.tif 000124
【０３７５】
ナトリウムメトキシド（２６ｕＬ，０．１１９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で２５％純粋）を、
（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）
アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル（４２．６ｍｇ，
０．０７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の溶液に添加した。この溶
液を９０℃で３０分間加熱し、そしてこの反応を２滴の酢酸でクエンチした。この溶液を
酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）およびブライ
ン（５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減
圧下で除去した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル
／ヘキサン）に供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去した
。その残渣をメタノール（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）（２滴のトリフルオロ酢酸を
含む）に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣに供した。きれいな生成物を含む画分を合わせ、
そして凍結乾燥に供して、（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（１−シクロプロピル−５−メ
トキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリ
ジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボ
ニトリルを得た。
実施例３２  手順３２：
【化１２４】
2018193405.tif 000125
【０３７６】
アルデヒド（２２３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解させた
。トリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３４ｍｇ，０．
２８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｂｏｃ２Ｏ（３６５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を添加し
、そして得られた混合物を２分間撹拌した。完了したら、この反応の内容物を直接濃縮し
、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、生
成物を得た。
【０３７７】
新たに形成した物質をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、そして０℃にした。エチニルマ
グネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ，３．７ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下により添
加し、そして得られた溶液を３０分間撹拌し、この時点で、無水酢酸（０．２９ｍＬ，３
．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応の内容物を１時間かけて室温まで温めた。この
反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その
有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗
製の酢酸プロパルギルを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３７８】
ＣｕＩ（６．６ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）および配位子（２２ｍｇ，０．０４２ｍｍ
ｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させ、そしてアルゴン下で５分間超音波処理した。Ｍ
ｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液としてのアセテート（１３６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、アミ
ン（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）
をこの順序で室温で添加した。２時間後、反応混合物を直接濃縮し、そしてシリカゲル（
ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）で精製して、アルキル化生成物を得た。
【０３７９】
この物質をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。アジドストック（１ｍＬ／１ｅｑ．）、Ｃ
ｕおよびＣｕＳＯ４を添加し、そして得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯ
Ａｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過およ
び濃縮によって粗生成物を得、次いでこれを１ｍＬの１：１のＤＣＭ：トリフルオロ酢酸
の混合物中で３０分間撹拌した。このＤＣＭおよびＴＦＡをロータリーエバポレーション
により除去し、その後、その粗製残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１
のＴＦＡ）により精製して、その生成物をＴＦＡ塩として得た。
実施例３３  手順３３：
【化１２５】
2018193405.tif 000126
【０３８０】
このアルキン出発物質（５０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）の重水素化メタノール（ＣＤ
３ＯＤ，２ｍＬ）中の溶液を、ＤＣＭ中のアジド溶液（２５重量％，８０ｍｇ，０．１３
８ｍｍｏｌ）およびチオフェンカルボン酸銅（Ｉ）（１ｍｇ）で室温で処理した。１時間
後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして
硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションによって、粗製物質を
得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、きれいな生成物を得た。
【０３８１】
1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  8.44  (s,  1H),  7.82  (t,  J  =
8.2  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.84  (dd,  J  =  8.4,  3.2  
Hz,  1H),  6.78  (s,  1H),  6.17  (s,  1H),  3.83  (m,  2H),  1.78  -  1.65  (m,
2H),  1.65  (m,  2H),  0.95  (s,  9H)。
【０３８２】
ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８８．３１。
実施例３４  手順３４
【化１２６】
2018193405.tif 000127
【０３８３】
（Ｓ）−８−ヨード−４−（ネオペンチルアミノ）−６−（（キノリン−５−イル（１
−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−イル）メチル）アミノ）キノリン−３−カルボニトリル（６１ｍｇ，０．０９ｍｍｏ
ｌ）およびシアン化第一銅（２３．５３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中
の混合物を１３５℃でマイクロ波内で１５分間加熱した。この溶液をＳｉ−チオールで処
理し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−４−（ネオペンチルアミノ
）−６−（（キノリン−５−イル（１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）キノリン−３，８−ジ
カルボニトリルをそのビス−トリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３８４】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.11  (s,  1H),  9.04  (d,  J  =  8.7
Hz,  1H),  8.30  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  8.18  -  8.10  (m,  1H),  7.99  -
7.90  (m,  1H),  7.90  -  7.82  (m,  2H),  7.80  (s,  1H),  7.14  -  7.08  (m,
1H),  6.94  (s,  1H),  3.79  (d,  J  =  13.8  Hz,  1H),  3.48  (d,  J  =  13.8
Hz,  1H),  1.75  -  1.56  (m,  4H),  0.66  (s,  9H)。
【０３８５】
ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５９６．３５。
実施例３５  手順３５：
【化１２７】
2018193405.tif 000128
【０３８６】
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１５．４７μｌ，０．０９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−
１−（４−（（（８−クロロ−３−シアノ−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−６−
イル）アミノ）（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（２５ｍｇ，０．０
４４ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３
，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ），９９％（１７
．２７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、および２Ｍのジメチルアミン溶液（４４．４μｌ，０
．０５３ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の混合物に添加した。３時間
後、その溶媒の半分を減圧下で除去した。この溶液を、メタノール（０．７５ｍＬ）、水
（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（５０ｕＬ）で希釈しこの溶液を分取ＨＰＬＣに供した。よ
りきれいな生成物を含む画分を合わせ、そして凍結乾燥に供し、所望の化合物を得た。凍
結乾燥させた固体をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、そしてメタノール洗浄液（５
ｍＬ）を用いてカーボネート樹脂に通した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣
をＡＣＮ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）（ＴＦＡ（０．０２ｍＬ）を含む）に溶解させ、
そして凍結乾燥に供して、（Ｓ）−１−（４−（（（８−クロロ−３−シアノ−４−（ネ
オペンチルアミノ）キノリン−６−イル）アミノ）（６−フルオロ−２−メチルピリジン
−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルシクロプロパン−１−カルボキサミドを得た。
実施例３６  手順３６：
【化１２８】
2018193405.tif 000129
【０３８７】
（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（１−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）
アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル（３３ｍｇ，０．
０５１ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（１３．７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジメチルホ
ルムアミド（１ｍＬ）中の溶液をマイクロ波反応器内で２００Ｃで２０分間加熱した。こ
の混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、そして５％の塩化リチウム（２×５ｍＬ）
およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして
その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％
のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧
下で除去した。その残渣を水（０．５ｍｌ）およびメタノール（１ｍＬ）（２滴のＴＦＡ
を含む）に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣに供した。きれいな画分を合わせ、そして凍結
乾燥に供して、（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（５−シアノ−１−シクロプロピル−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イ
ル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリルを得
た。
実施例３７  手順３７：
【化１２９】
2018193405.tif 000130
【０３８８】
（Ｓ）−３−（（（３−シアノ−８−ヨード−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−
６−イル）アミノ）（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル
）メチル）−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（６０．３ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（７．５５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、およびシアン化亜鉛
（２３．９６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間脱気し、この混合物
を密封バイアル内で１００℃で加熱した。３６時間後、この反応物を酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）で希釈し、そして５％の塩化リチウム（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗
浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。
その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％の（２０％のメタノール／酢酸
エチル）／ヘキサン）に供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で
除去し、（Ｓ）−３−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−
イル）（（３，８−ジシアノ−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−６−イル）アミノ
）メチル）−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【化１３０】
2018193405.tif 000131
【０３８９】
臭化亜鉛（８８．６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−（（１−シクロプロピ
ル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（（３，８−ジシアノ−４−（ネオペ
ンチルアミノ）キノリン−６−イル）アミノ）メチル）−４，７−ジヒドロチエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．２ｍｇ，０．０７
９ｍｍｏｌ）のニトロメタン（５ｍＬ）中の溶液に添加した。５０分後、その溶媒を減圧
下で除去した。その残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）
との間で分配した。固体が形成され、これを濾過により除去した。その有機相を飽和重炭
酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）−６−（（（１−シク
ロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチル
アミノ）キノリン−３，８−ジカルボニトリルを得た。
【化１３１】
2018193405.tif 000132
【０３９０】
３−オキセタノン（３８．７５μｌ，０．６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−６−（（（１−シ
クロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチ
ルアミノ）キノリン−３，８−ジカルボニトリル（３２．５ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）
およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２８．１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、ジクロロエタン（２ｍＬ）中の混合物に添加し、そして
４０℃で１６時間加熱した。この混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和
重炭酸ナトリウム（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（０〜１００％の（酢酸エチル中２０％のメタノール）／ヘキサン）に
供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をメ
タノール（０．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）（２滴のＴＦＡを含む）に溶解させ、そして
分取ＨＰＬＣ（水中０〜１００％のアセトニトリル（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含
む）で溶出した）に供した。きれいな画分を合わせ、そして凍結乾燥に供し、（Ｓ）−６
−（（（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（６−（オ
キセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−
３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３，８−ジカルボ
ニトリル。
実施例３８  手順３８：
【化１３２】
2018193405.tif 000133
【０３９１】
（Ｓ）−６−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル（１−シクロプロピル−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミ
ノ）キノリン−３，８−ジカルボニトリル：Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中の
（Ｓ）−６−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ
）−８−ヨードキノリン−３−カルボニトリル（５９ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）に、シ
アン化亜鉛（２７ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニル
ホスフィン（９ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素で５分間
脱気し、次いで１００℃で一晩撹拌した。次いで、この反応物を室温にし、そして水およ
びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機物を水、ブラ
インで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、粗生成物を得、これをＨＰ
ＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ  ５３６．２０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３９  手順３９：
【化１３３】
2018193405.tif 000134
【０３９２】
（Ｓ）−６−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル（１−（１−（トリフルオロメチ
ル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）
−８−（メチルスルホニル）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリ
ル：（Ｓ）−６−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル（１−（１−（トリフルオロメ
チル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ
）−８−ブロモ−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル（３１ｍｇ
，０．０４７ｍｍｏｌ）、（Ｌ）−プロリン（１．１ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ
（Ｉ）Ｉ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、メチルスルホン酸ナトリウム（５．８ｍｇ，
０．０５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）に、ＤＭ
ＳＯ（０．８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を窒素の雰囲気下に置き、１１０℃で一
晩撹拌した。次いで、この反応物を室温にし、そして水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水
層をＥｔＯＡｃでもう１回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、粗生成物を得、これをＨＰＬＣ（溶出液：水／Ｍｅ
ＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ６５５．７
（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４０  手順４０：
【化１３４】
2018193405.tif 000135
【０３９３】
６−（（（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）（１−（１−（トリフルオ
ロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ア
ミノ）−８−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−４−（ネオペ
ンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル：６−（（（６−フルオロ−２−メチルピ
リジン−３−イル）（１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−ヨード−４−（ネオペンチル
アミノ）キノリン−３−カルボニトリル（３０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（
０．８４ｍｇ，０．００４ｍｇ）、および２−メチル−３−ブチン−２−オール（１８．
６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅ−ＴＨＦに溶解させた。次いで、ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．１ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）をこの
混合物に添加し、その後、ジエチルアミン（０．０５ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）添加した
。この反応物を８０Ｃで１時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈し、その
有機層を取っておき、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。この粗製残渣をＲＰ
−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成物をトリ
フルオロ酢酸塩として得た。
実施例４１  手順４１：
【化１３５】
2018193405.tif 000136
【０３９４】
（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（１−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３
−イル）メチル）アミノ）−５−フルオロ−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−
カルボニトリル：（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（１−（１−（ジフルオロメチル）シク
ロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチ
ルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−
カルボニトリル（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＡＣＮに溶解させた。Ｓｅｌｅｃｔ
ｆｌｕｏｒ（３１．８ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）をこの撹拌混合物に添加した。この反
応を２０分後に止め、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、そして濃縮した。その生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、水／ＭｅＣＮからの凍結乾燥後、生成物を得た
。
実施例４２  手順４２：
【化１３６】
2018193405.tif 000137
【０３９５】
（Ｓ）−５−ブロモ−８−クロロ−６−（（（１−（１−（ジフルオロメチル）シクロ
プロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（６−フルオ
ロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キ
ノリン−３−カルボニトリル：Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．８ｍｇ，０．０４４ｍｍ
ｏｌ）を、（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（１−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロ
ピル）−５−フルオロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−
２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリ
ン−３−カルボニトリル（２６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）
中の溶液に０℃で添加した。室温で２４時間後、トリフルオロ酢酸（４滴）を添加し、そ
してこの混合物を水で希釈した。この黄色溶液を分取ＨＰＬＣに供した。生成物を含む画
分を合わせ、そしてその溶媒を減圧にし、（Ｓ）−５−ブロモ−８−クロロ−６−（（（
１−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）ア
ミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリルをそのＴＦＡ塩とし
て得た。
実施例４３  手順４３：
【化１３７】
2018193405.tif 000138
【０３９６】
１−アジドビシクロ［１．１．１］ペンタン：２−アジド−１，３−ジメチルイミダゾ
リニウムヘキサフルオロホスフェート（４２９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
（２ｍＬ）中の溶液を、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１５０ｍ
ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エ
ン（４２０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液に滴下により１
分間かけて添加した。室温で１６時間後、この反応物を４０Ｃで３時間加熱した。この反
応を完了したとみなして、そのままクリック反応に加えた。
【化１３８】
2018193405.tif 000139
【０３９７】
（Ｓ）−６−（（（１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキ
ノリン−５−イル）メチル）アミノ）−８−クロロ−４−（ネオペンチルアミノ）キノリ
ン−３−カルボニトリル：２−メチルテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）、銅粉末（３９４
ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−８−クロロ−６−（（１−（２−メチル−１−オ
キソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ
）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ，１．０３
ｍｍｏｌ）を合わせた。飽和硫酸銅（ＩＩ）（０．６ｍＬ）を添加し、その後、酢酸（２
３６ｕＬ，４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１−アジドビシクロ［１．１．１］ペンタン
（１３７ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の溶液（５ｍＬ−上記からの反応
混合物）を添加した。１時間後、その固体を濾過により除去した。この混合物を酢酸エチ
ル（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で分配した。エマルジョンが、
単色の固体と一緒に形成された。この固体を、セライトでの濾過により除去した。その有
機相を、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（４×５０ｍＬ）お
よびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして
その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜７０％の
酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下
で除去した。その残渣をアセトニトリル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶解させ、
そして凍結乾燥に供して、（Ｓ）−６−（（（１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−
１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（２−メチル−１−オキソ−
１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）メチル）アミノ）−８−クロロ−４−（ネオ
ペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリルを得た。
実施例４４  手順４４：
【化１３９】
2018193405.tif 000140
【０３９８】
（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）（４
，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−
イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル：
このブロモアルカン（５４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の、４．４ｍＬのトルエン中の混合
物を、アルゴンで４５分間パージした。これを加熱還流させ、次いでトリス（トリメチル
シリル）シラン（４３．７４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、０．４４ｍＬ
のトルエン中の２，２’−アゾビスイソブチロニトリル，９８％（１．４４ｍｇ，０．０
１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１６時間加熱還流させた後に、さらなるシランを添
加し、そして加熱をさらに４時間続けた。この混合物を濃縮し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣに
より精製して、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例４５  手順４５：
【化１４０】
2018193405.tif 000141
【０３９９】
（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ
［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン
−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニト
リルおよび（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イ
ル）（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）
メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル：（Ｓ）
−８−クロロ−６−（（（５−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メ
チル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル（３７ｍｇ
，０．０７ｍｍｏｌ，実施例２３についてと同様に調製した）をＤＭＦに溶解させ、そし
て氷水浴内で冷却した。鉱油中６０％の分散物である水素化ナトリウム（５．６ｍｇ，０
．２３ｍｍｏｌ）をＮａＨとして添加し、そしてこの混合物を室温まで温めた。１時間後
、この反応は、ＵＰＬＣ−ＭＳによれば完了しており、そして脱水された非環化生成物も
また含んでいた。ＲＰ  ＨＰＬＣ（１５分間の１０〜４９％）による精製により、２つの
生成物を独立して、その対応するトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０４００】
（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ
［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン
−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニト
リル：ES/MS  m/z:    535.34。1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  8.42  
(s,  1H),  7.92  (m,  1H),  7.48  (s,  1H),  6.79  (m,  1H),  6.70  (s,  1H),  5
.97  (s,  1H),  4.35  (m,  4H),  3.90  (m,  1H),  3.68  (m,  1H),  2.50  (s,  3H
),  2.23  (m,  2H),  0.94  (s,  9H)。
【０４０１】
（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）（１
−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）
アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル：ES/MS  m/z:  
537.27。1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  8.41  (s,  1H),  7.84  (m
,  1H),  7.66  (m,  1H),  7.48  (m,  1H),  6.82  (m,  1H),  6.74  (m,  1H),  6.1
5  (m,  1H),  4.42  (m,  2H),  3.76  (m,  2H),  3.48  (m,  2H),  2.51  (s,  3H),
1.98  (m,  2H),  0.94  (s,  9H)。
実施例４６  手順４６：
【化１４１】
2018193405.tif 000142
【０４０２】
（Ｓ）−６−（（（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）（１−（１−（ト
リフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メ
チル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）−８−（ピリミジン−５−イル）キノリン
−３−カルボニトリル：６−（（（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）（１
−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−イル）メチル）アミノ）−８−ヨード−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−
カルボニトリル（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０３ｍＬ，０．０
６ｍｍｏｌ）、およびピリミジン−５−イルボロン酸（５．３ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ
）をＤＭＥに溶解させた。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ジクロリド（１．０ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応物を
１１０℃でマイクロ波反応器内で５分間加熱し、次いでＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈
し、その有機層を取っておき、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。この粗製残
渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成
物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例４７  手順４７：
【化１４２】
2018193405.tif 000143
【０４０３】
（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）（５
−ヨード−１−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−
イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル：
ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−８−クロロ−６−（（１−（６−フルオロ−２−メチ
ルピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）−４−（ネオペンチルア
ミノ）キノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）に、ヨウ化銅（
ｉ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードモルホリン塩酸塩（９５ｍｇ，０．
２８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で５時間撹拌した。得られた溶液をカーボネ
ート樹脂で濾過し、そして濃縮して、粗製の（Ｓ）−８−クロロ−６−（（１−（６−フ
ルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−ヨードプロパ−２−イン−１−イル）ア
ミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリルを得た。
【０４０４】
（Ｓ）−８−クロロ−６−（（１−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）
−３−ヨードプロパ−２−イン−１−イル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノ
リン−３−カルボニトリルのＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．
０５ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、および
１−アジド−１−メチルシクロプロパン（０．５ｍＬ，ＭＴＢＥ中０．５Ｍ，０．２５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３日間撹拌し、次いで水性重炭酸塩で洗浄し
た。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し（２回）、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で
乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％のＭｅＣＮ／Ｈ
２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む））により精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。この
生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして水性重炭酸塩で洗浄した。この水層をＥｔＯＡｃ
で逆抽出し（２回）、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した
。この粗製残渣を順相クロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）
により精製して、生成物を得た。
【０４０５】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.51  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.81
(t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.86  (dd,  J  =  
8.6,  2.7  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.07  (s,  1H),  4.13  (d
,  J  =  13.9  Hz,  1H),  3.70  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  2.40  (s,  3H),  1.6
4  (s,  3H),  1.44  -  1.31  (m,  2H),  1.22  (t,  J  =  2.0  Hz,  2H),  0.89  (
s,  9H)。
【０４０６】
ＥＳ／ＭＳ：  ６５９．２５５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４８  手順４８：
【化１４３】
2018193405.tif 000144
【０４０７】
（Ｓ）−８−クロロ−６−（（（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）（１
−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カ
ルボニトリル：６−アミノ−８−クロロ−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カ
ルボニトリル（１ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（１
．８ｍＬ）中のスラリーに、０℃（外部）で１．５Ｍの水性ＮａＮＯ２（２．８ｍｌ）を
滴下により添加した。得られた溶液を０℃で１．５時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１５ｍ
Ｌ）中のヨウ化カリウム（１．２ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリー
を室温で１８時間激しく撹拌した。このスラリーをＮａＯＨ（２Ｍ）で中和し、濾過し、
そしてＨ２Ｏで２回洗浄した。得られた濾液をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして水性ＮａＣ
ｌで洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４で
乾燥させ、そして濃縮した。この粗製物質をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５〜２５〜１
００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ，２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄）で精製して、所望
の生成物を得た。
【０４０８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.82  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  8.55  (s,
1H),  8.25  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  8.19  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  3.72  
(d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  0.96  (s,  9H)。
【０４０９】
ＥＳ／ＭＳ：  ４００．４２８  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１４４】
2018193405.tif 000145
【０４１０】
（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イン−１−イ
リデン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．５ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７
．５ｍＬ）中の溶液に、２−チオフェンカルボン酸Ｃｕ（Ｉ）（５０ｍｇ，０．２６ｍｍ
ｏｌ）、２，６−ルチジン（１．３ｍｌ，１１．１６ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピル
アジド（ＭＴＢＥ中１７％，１ｍｌ，７．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４
０℃（外部）で１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液をＨ２Ｏで洗浄
し、そして水性ＮＨ４Ｃｌで２回洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、そして合
わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をＳｉＯ２クロマトグ
ラフィー（１５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物を
得た。
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.78  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.2
6  (s,  1H),  1.82  -  1.75  (m,  2H),  1.72  (dt,  J  =  8.0,  4.9  Hz,  2H),  
1.26  (d,  J  =  1.2  Hz,  9H)。
【０４１１】
ＥＳ／ＭＳ：  ３０９．１００  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１４５】
2018193405.tif 000146
【０４１２】
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルピリジン（３７０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の
ＭｅＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃（外部）で、ｎ−ブチルリチウム溶液（
ヘキサン中２．５Ｍ，１．２５ｍｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を−７８℃
で１．５時間撹拌した。この黄／橙色溶液に、ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２
−メチル−Ｎ−（（１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（２００ｍ
ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温まで２時間温めた。この反
応物を５０％のＮＨ４Ｃｌで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製物質をＳｉＯ２クロマトグラフィ
ー（２５〜６０％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所
望の生成物を単一の異性体として得た。
【０４１３】
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.91  -  7.81  (m,  1H),  7.52  (s,
1H),  6.81  (dd,  J  =  8.5,  3.3  Hz,  1H),  5.93  (d,  J  =  3.4  Hz,  1H),
4.41  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  2.55  (s,  3H),  1.74  -  1.59  (m,  4H),  1.
24  (d,  J  =  0.8  Hz,  9H)。
【０４１４】
ＥＳ／ＭＳ：  ４２０．０９９  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１４６】
2018193405.tif 000147
【０４１５】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）（１−（１
−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１ｇ，０．２５ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％
の分散物，０．０１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、そして３０分間撹拌し、その後、
ヨードメタンを添加した（０．０２ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）。得られた溶液を室温で２
４時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を５０％のＮＨ４Ｃｌで洗浄し、
そしてこの水溶液をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
、そして濃縮した。この粗製残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０〜５０〜６０％の
ＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物を得た。
【０４１６】
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.95  (t,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.7
8  (s,  1H),  6.83  (dd,  J  =  8.5,  3.3  Hz,  1H),  5.99  (s,  1H),  2.58  (s,
3H),  2.46  (s,  3H),  1.63  (d,  J  =  62.7  Hz,  4H),  1.17  (s,  9H)。
【０４１７】
ＥＳ／ＭＳ：  ４３３．８２０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１４７】
2018193405.tif 000148
【０４１８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）（１−（１
−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）メチル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０７ｇ，０．１
７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．４５ｍ
ｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、そして濃縮した。その粗製残渣を
ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水性重炭酸塩で洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し
、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製アミンを
、ＣＨ２Ｃｌ２とトルエンとの１：１の混合物に溶解させ、そして濃縮乾固させて、所望
の生成物を得た。
【０４１９】
ＥＳ／ＭＳ：  ３２９．８７２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１４８】
2018193405.tif 000149
【０４２０】
（Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１−（
１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−４−イル）メタンアミン（０．０５ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．５ｍＬ）
中の溶液に、８−クロロ−６−ヨード−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カル
ボニトリル（０．０７ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフ
ェニル（０．０２ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウム（Ｏ）（０．０３ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーをアルゴ
ンで５分間脱気し、そしてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド，９５％（０．０６ｇ，０．５
ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを８０℃（外部）で２時間加熱した。次いで、
この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水性重炭酸塩で洗浄した。その水層を逆抽
出し、そして得られた有機層を濃縮した。次いで、その粗製油状物を逆相ＨＰＬＣ（１０
〜７０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。この生成物
を２回目として逆相ＨＰＬＣ（１０〜６５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含
む））により精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０４２１】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.55  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.32
(s,  1H),  7.88  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.59  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7
.40  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.92  (dd,  J  =  8.5,  2.8  Hz,  1H),  6.76  (s
,  1H),  4.09  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  3.96  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  2.9
7  (s,  3H),  2.35  (s,  3H),  1.80  -  1.70  (m,  4H),  1.02  (d,  J  =  3.2  H
z,  9H)。
【０４２２】
ＥＳ／ＭＳ：  ６０１．３６７  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４９、手順４９：
（Ｓ）−８−アセチル−６−（（（１−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン−
３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キノリン−３−カルボニトリ
ル
【化１４９】
2018193405.tif 000150
【０４２３】
トルエン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（（（１−（１−（ジフルオロメチル）シクロプ
ロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピ
リジン−３−イル）メチル）アミノ）−８−ヨード−４−（ネオペンチルアミノ）キノリ
ン−３−カルボニトリル（３７ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）に、トリブチ
ル（２−エトキシアリル）スタンナン（２３ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の反応混合物を窒素でフラッシュし、そして１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した
後に、２ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。反応物を
水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗
浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾液を濃縮して粗製物質を得、これをＨＰＬ
Ｃ（溶出液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）により２回精製して、生成物を得た。
【０４２４】
以下の化合物を、本明細書中に記載される実施例および手順に従って（表１において実
施例／手順の下に示される）、適切な出発物質（単数または複数）および適切な保護基の
化学を必要に応じて使用して、調製した。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【表１−３３】
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【表１−３４】
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【表１−３５】
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【表１−３６】
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【表１−３７】
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【表１−３８】
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【表１−３９】
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【表１−４０】
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【表１−４１】
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【表１−４２】
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【表１−４３】
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【表１−４４】
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【表１−４５】
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【表１−４６】
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【表１−４７】
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【表１−４８】
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【表１−４９】
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【表１−５０】
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【表１−５１】
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【表１−５２】
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【表１−５３】
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【表１−５４】
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【表１−５５】
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【表１−５６】
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【表１−５７】
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【表１−５８】
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【表１−５９】
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【表１−６０】
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【表１−６１】
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【表１−６２】
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【表１−６３】
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【表１−６４】
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【表１−６５】
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【表１−６６】
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【表１−６７】
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【表１−６８】
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【表１−６９】
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【表１−７０】
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【表１−７１】
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【表１−７２】
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【表１−７３】
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【表１−７４】
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【表１−７５】
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【表１−７６】
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【表１−７７】
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【表１−７８】
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【表１−７９】
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【表１−８０】
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【表１−８１】
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【表１−８２】
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【表１−８３】
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【表１−８４】
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【表１−８５】
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【表１−８６】
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【表１−８７】
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【表１−８８】
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【表１−８９】
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【表１−９０】
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【表１−９１】
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【表１−９２】
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【表１−９３】
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【表１−９４】
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【表１−９５】
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【表１−９６】
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【表１−９７】
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【表１−９８】
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【表１−９９】
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【表１−１００】
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【表１−１０１】
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【表１−１０２】
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【表１−１０３】
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【表１−１０４】
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【表１−１０５】
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【表１−１０６】
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【表１−１０７】
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【表１−１０８】
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【表１−１０９】
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【表１−１１０】
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【表１−１１１】
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【表１−１１２】
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【表１−１１３】
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【表１−１１４】
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【表１−１１５】
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【表１−１１６】
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【表１−１１７】
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【表１−１１８】
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【表１−１１９】
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【表１−１２０】
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【表１−１２１】
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【表１−１２２】
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【表１−１２３】
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【表１−１２４】
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【表１−１２５】
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【表１−１２６】
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【表１−１２７】
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【表１−１２８】
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【表１−１２９】
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【表１−１３０】
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【表１−１３１】
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【表１−１３２】
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【表１−１３３】
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【表１−１３４】
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【表１−１３５】
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【表１−１３６】
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【表１−１３７】
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【表１−１３８】
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【表１−１３９】
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【表１−１４０】
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【表１−１４１】
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【表１−１４２】
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【表１−１４３】
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【表１−１４４】
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【表１−１４５】
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【表１−１４６】
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【表１−１４７】
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【表１−１４８】
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【表１−１４９】
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【表１−１５０】
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【表１−１５１】
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【表１−１５２】
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【表１−１５３】
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【表１−１５４】
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【表１−１５５】
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【表１−１５６】
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【表１−１５７】
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【表１−１５８】
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【表１−１５９】
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【表１−１６０】
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【表１−１６１】
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【表１−１６２】
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【表１−１６３】
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【表１−１６４】
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【表１−１６５】
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【表１−１６６】
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【表１−１６７】
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【表１−１６８】
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【表１−１６９】
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【表１−１７０】
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【表１−１７１】
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【表１−１７２】
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【表１−１７３】
2018193405.tif 000323
【表１−１７４】
2018193405.tif 000324
【表１−１７５】
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【表１−１７６】
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【表１−１７７】
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【表１−１７８】
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【表１−１７９】
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【表１−１８０】
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【表１−１８１】
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【表１−１８２】
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【表１−１８３】
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【表１−１８４】
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【表１−１８５】
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【表１−１８６】
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【表１−１８７】
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【表１−１８８】
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【表１−１８９】
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【表１−１９０】
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【表１−１９１】
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【表１−１９２】
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【表１−１９３】
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【表１−１９４】
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【表１−１９５】
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【表１−１９６】
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【表１−１９７】
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【表１−１９８】
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【表１−１９９】
2018193405.tif 000349
【表１−２００】
2018193405.tif 000350
【表１−２０１】
2018193405.tif 000351
【表１−２０２】
2018193405.tif 000352
【表１−２０３】
2018193405.tif 000353
【表１−２０４】
2018193405.tif 000354
【表１−２０５】
2018193405.tif 000355
【表１−２０６】
2018193405.tif 000356
【表１−２０７】
2018193405.tif 000357
【表１−２０８】
2018193405.tif 000358
【表１−２０９】
2018193405.tif 000359
【表１−２１０】
2018193405.tif 000360
【表１−２１１】
2018193405.tif 000361
【表１−２１２】
2018193405.tif 000362
【表１−２１３】
2018193405.tif 000363
【表１−２１４】
2018193405.tif 000364
【表１−２１５】
2018193405.tif 000365
【表１−２１６】
2018193405.tif 000366
【表１−２１７】
2018193405.tif 000367
【表１−２１８】
2018193405.tif 000368
【表１−２１９】
2018193405.tif 000369
【表１−２２０】
2018193405.tif 000370
【表１−２２１】
2018193405.tif 000371
【表１−２２２】
2018193405.tif 000372
【表１−２２３】
2018193405.tif 000373
【表１−２２４】
2018193405.tif 000374
【表１−２２５】
2018193405.tif 000375
【表１−２２６】
2018193405.tif 000376
【表１−２２７】
2018193405.tif 000377
【表１−２２８】
2018193405.tif 000378
【表１−２２９】
2018193405.tif 000379
【表１−２３０】
2018193405.tif 000380
【表１−２３１】
2018193405.tif 000381
【表１−２３２】
2018193405.tif 000382
【表１−２３３】
2018193405.tif 000383
【表１−２３４】
2018193405.tif 000384
【表１−２３５】
2018193405.tif 000385
【表１−２３６】
2018193405.tif 000386
【表１−２３７】
2018193405.tif 000387
【表１−２３８】
2018193405.tif 000388
【表１−２３９】
2018193405.tif 000389
【表１−２４０】
2018193405.tif 000390
【表１−２４１】
2018193405.tif 000391
【表１−２４２】
2018193405.tif 000392
【表１−２４３】
2018193405.tif 000393
【表１−２４４】
2018193405.tif 000394
【表１−２４５】
2018193405.tif 000395
【表１−２４６】
2018193405.tif 000396
【表１−２４７】
2018193405.tif 000397
【表１−２４８】
2018193405.tif 000398
【表１−２４９】
2018193405.tif 000399
【表１−２５０】
2018193405.tif 000400
【表１−２５１】
2018193405.tif 000401
【表１−２５２】
2018193405.tif 000402
【表１−２５３】
2018193405.tif 000403
【０４２５】
選択された化合物についてのプロトンＮＭＲデータを以下の表２に示す。
【表２−１】
2018193405.tif 000404
【表２−２】
2018193405.tif 000405
【表２−３】
2018193405.tif 000406
【表２−４】
2018193405.tif 000407
【表２−５】
2018193405.tif 000408
【表２−６】
2018193405.tif 000409
【表２−７】
2018193405.tif 000410
【表２−８】
2018193405.tif 000411
【表２−９】
2018193405.tif 000412
【表２−１０】
2018193405.tif 000413
【表２−１１】
2018193405.tif 000414
【表２−１２】
2018193405.tif 000415
【表２−１３】
2018193405.tif 000416
【表２−１４】
2018193405.tif 000417
【表２−１５】
2018193405.tif 000418
【表２−１６】
2018193405.tif 000419
【表２−１７】
2018193405.tif 000420
【表２−１８】
2018193405.tif 000421
【表２−１９】
2018193405.tif 000422
【表２−２０】
2018193405.tif 000423
【表２−２１】
2018193405.tif 000424
【表２−２２】
2018193405.tif 000425
【表２−２３】
2018193405.tif 000426
【表２−２４】
2018193405.tif 000427
【表２−２５】
2018193405.tif 000428
【表２−２６】
2018193405.tif 000429
【表２−２７】
2018193405.tif 000430
【表２−２８】
2018193405.tif 000431
【表２−２９】
2018193405.tif 000432
【表２−３０】
2018193405.tif 000433
【表２−３１】
2018193405.tif 000434
【表２−３２】
2018193405.tif 000435
【表２−３３】
2018193405.tif 000436
【表２−３４】
2018193405.tif 000437
【表２−３５】
2018193405.tif 000438
【表２−３６】
2018193405.tif 000439
【表２−３７】
2018193405.tif 000440
【表２−３８】
2018193405.tif 000441
【表２−３９】
2018193405.tif 000442
【表２−４０】
2018193405.tif 000443
【表２−４１】
2018193405.tif 000444
【表２−４２】
2018193405.tif 000445
【表２−４３】
2018193405.tif 000446
【表２−４４】
2018193405.tif 000447
【表２−４５】
2018193405.tif 000448
【表２−４６】
2018193405.tif 000449
【表２−４７】
2018193405.tif 000450
【表２−４８】
2018193405.tif 000451
【表２−４９】
2018193405.tif 000452
【表２−５０】
2018193405.tif 000453
【表２−５１】
2018193405.tif 000454
【表２−５２】
2018193405.tif 000455
【表２−５３】
2018193405.tif 000456
【表２−５４】
2018193405.tif 000457
【表２−５５】
2018193405.tif 000458
【表２−５６】
2018193405.tif 000459
【表２−５７】
2018193405.tif 000460
【表２−５８】
2018193405.tif 000461
【表２−５９】
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【表２−６０】
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【表２−６１】
2018193405.tif 000464
【表２−６２】
2018193405.tif 000465
【表２−６３】
2018193405.tif 000466
【表２−６４】
2018193405.tif 000467
【表２−６５】
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【表２−６６】
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【表２−６７】
2018193405.tif 000470
【表２−６８】
2018193405.tif 000471
【表２−６９】
2018193405.tif 000472
【表２−７０】
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【表２−７１】
2018193405.tif 000474
【表２−７２】
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【表２−７３】
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【表２−７４】
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【表２−７５】
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【表２−７６】
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【表２−７７】
2018193405.tif 000480
【表２−７８】
2018193405.tif 000481
【表２−７９】
2018193405.tif 000482
【表２−８０】
2018193405.tif 000483
【表２−８１】
2018193405.tif 000484
【表２−８２】
2018193405.tif 000485
【表２−８３】
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【表２−８４】
2018193405.tif 000487
【表２−８５】
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【表２−８６】
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【表２−８７】
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【表２−８８】
2018193405.tif 000491
【表２−８９】
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【表２−９０】
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【表２−９１】
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【表２−９２】
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【表２−９３】
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【表２−９４】
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【表２−９５】
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【表２−９６】
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【表２−９７】
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【表２−９８】
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【表２−９９】
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【表２−１００】
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【表２−１０１】
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【表２−１０２】
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【表２−１０３】
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【表２−１０４】
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【表２−１０５】
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【表２−１０６】
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【表２−１０７】
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【表２−１０８】
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【表２−１０９】
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【表２−１１０】
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【表２−１１１】
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【表２−１１２】
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【表２−１１３】
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【表２−１１４】
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【表２−１１５】
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【表２−１１６】
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【表２−１１７】
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【表２−１１８】
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【表２−１１９】
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【表２−１２０】
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【表２−１２１】
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【表２−１２２】
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【表２−１２３】
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【表２−１２４】
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【表２−１２５】
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【表２−１２６】
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【表２−１２７】
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【表２−１２８】
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【表２−１２９】
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【表２−１３０】
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【表２−１３１】
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【表２−１３２】
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【表２−１３３】
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【表２−１３４】
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【０４２６】
生物学的アッセイ
【０４２７】
以下の実施例、実施例４０〜４２は、ＴＮＦα、Ｃｏｔ（Ｔｐｌ２としても公知）およ
びＥＧＦＲに対する特定の試験化合物の活性の測定に関する生物学的アッセイを記載する
。表３にまとめられているとおり、試験化合物はＣｏｔの有効な阻害剤である。
実施例４０：Ｃｏｔ単球ＴＮＦα細胞ベースアッセイ
【０４２８】
凍結保存したヒト単球（Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を融解させ
、１０％  ＦＢＳを含有するＧｌｕｔａｍａｘ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１×Ｐｅｎ−Ｓ
ｔｒｅｐ、５５μＭ  β−メルカプトエタノール、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム）培地
入りのＲＰＭＩ中、０．１２５×１０＾６細胞／ｍｌに希釈し、そして、３７℃にて２時
間回復させた。次いで、この細胞懸濁物を、黒色３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ透明底プレ
ート上に５，０００細胞／ウェルの密度にてプレーティングした。プレートには、試験化
合物を事前にスポッティングし、ＤＭＳＯ中で段階希釈し、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度
について、Ｅｃｈｏ  ５５０音響式液体ディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ（登録商標））
を用いて２００ｎＬ／ウェルが送達された。プレーティングした細胞を３７℃で１時間化
合物で処理した。次いで、非刺激の細胞対照ウェルに用いるプレートの外側のカラムを除
いて、細胞を５０ｐｇ／ｍｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ）で刺激した。細胞を、３７℃でさら
に４時間インキュベートした。次いで、細胞をスピンダウンして培地を除き、５μｌのサ
ンプルを採り、ＴＲ−ＦＲＥＴヒトＴＮＦα検出システム（ＣｉｓＢｉｏ）を用いて総Ｔ
ＮＦα含有量について分析した。このシステムは、ＴＮＦα分子の２つの異なるエピトー
プに結合し、サンプル中のＴＮＦαの濃度に比例するＦＲＥＴシグナルを生じる、２つの
標識抗体（クリプテートおよびＸＬ６６５）を利用する。検出抗体を５０：５０に混合し
、５μＬを各ウェルに分注した。プレートを透明シールで覆い、室温にて一晩インキュベ
ートした。翌朝、それぞれ３４０ｎｍ／６１５ｎｍ／６６５ｎｍに励起／発光／ＦＲＥＴ
発光を有するＥｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０３マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅ
ｒ）を用いてプレートを読み取った。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの発光波長における蛍
光強度を、比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）として表した。対照に対する割合は以下のとお
り算出した：
％対照＝１００×（比サンプル−比０％刺激）／（比１００％刺激−比０％刺激）
【０４２９】
ここで、非刺激の細胞（０％刺激）は陰性対照であり、刺激細胞（１００％刺激）は陽性
対照として用いた。
実施例４１：ハイスループットＣｏｔ生化学アッセイ
【０４３０】
ヒトＣｏｔ酵素活性を、ＫｉｎＥＡＳＥ（Ｃｉｓｂｉｏ）、時間分解蛍光共鳴エネルギ
ー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）イムノアッセイを用いて測定した。このアッセイにおいて、Ｃ
ｏｔは、ＸＬ６６５標識ペプチド基質のリン酸化を触媒する。ユウロピウム結合体化ホス
ホ−チロシン特異的抗体は、得られたリン酸化ペプチドに結合する。リン酸化ペプチドの
形成は、２ステップのエンドポイントアッセイにおいて、ドナーとしてのユウロピウムと
アクセプターであるＸＬ６６５を用いるＴＲ−ＦＲＥＴによって定量される。精製された
組換えヒトＣｏｔ触媒ドメイン（３０−３９７アミノ酸）をＣａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅ
ｎｃｅｓから購入した。簡単に述べると、ＤＭＳＯ中に段階希釈した試験化合物を、Ｅｃ
ｈｏ  ５５０音響式液体ディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ（登録商標））を用いて、Ｐｒ
ｏｘｙ白色低容量３８４ウェルプレートに送達した。Ｃｏｔ酵素および基質をＭｕｌｔｉ
−Ｆｌｏ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてアッセイプレート中に分
注した。標準的な５μＬ反応混合物は、反応バッファー（１０ｍＭ  ＭＯＰＳ，ｐＨ７．
０、０．０２％  ＮａＮ３、０．５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１０ｍＭ  ＭｇＯＡｃ、１ｍＭ
ＤＴＴ、０．０２５％  ＮＰ−４０、１．５％  グリセロール）中４００μＭ  ＡＴＰ
、１μＭ  ＳＴＫ３ペプチド、５ｎＭのＣｏｔと０．１％  ＤＭＳＯを含んだ。室温での
２．５時間のインキュベーション後、５μＬの停止および検出溶液（十分なＥＤＴＡを含
有する５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．０検出バッファー中、１：２００のユウロピウム
クリプテート標識抗リン酸化ペプチド抗体溶液と１２５ｎＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ
６６５トレーサー）を添加した。次いで、プレートを室温にて１２０分間さらにインキュ
ベートし、それぞれ３４０ｎｍ／６１５ｎｍ／６６５ｎｍに励起／発光／ＦＲＥＴ発光を
有するＥｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０３マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を
用いて読み取った。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの発光波長における蛍光強度を、比（６
６５ｎｍ／６１５ｎｍ）として表した。阻害割合は以下のとおり算出した：
％阻害＝１００×（比サンプル−比０％阻害）／（比１００％阻害−比０％阻害）
【０４３１】
ここで、０．１％  ＤＭＳＯ（０％刺激）は陰性対照であり、１００μＭ  比較例１（１
００％阻害）は陽性対照として用いた。
実施例４２：ハイスループットＥＧＦＲ生化学アッセイ
【０４３２】
ＥＧＦＲ活性を、ＫｉｎＥＡＳＥ（Ｃｉｓｂｉｏ）、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動
（ＴＲ−ＦＲＥＴ）イムノアッセイを用いて測定した。このアッセイにおいて、ＥＧＦＲ
は、ＸＬ６６５で標識された汎用チロシンキナーゼペプチド基質のリン酸化を触媒する。
ユウロピウム結合体化ホスホ−チロシン特異的抗体は、得られたリン酸化ペプチドに結合
する。リン酸化ペプチドの形成は、ドナーとしてのユウロピウムとアクセプターであるＸ
Ｌ６６５を用いるＴＲ−ＦＲＥＴによって定量される。このアッセイは、２つの主なステ
ップで行われた。第１のステップは、キナーゼ反応ステップであり、第２のステップは、
ＴＲ−ＦＲＥＴ試薬を用いた検出ステップである。簡単に述べると、ＤＭＳＯ中に１：３
で段階希釈した試験化合物を、Ｅｃｈｏ  ５５０音響式液体ディスペンサー（Ｌａｂｃｙ
ｔｅ（登録商標））を用いて、Ｃｏｒｎｉｎｇ白色低容量非結合性３８４ウェルプレート
に送達した。ＥＧＦＲ酵素（ヒトＥＧＦＲ、細胞質ドメイン［６６９−１２１０］  Ｃａ
ｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製カタログ番号０８−１１５）、および、基質であるＴ
Ｋ基質−ビオチン（Ｃｉｓｂｉｏ  ＨＴＲＦ  ＫｉｎＥＡＳＥ−ＴＫキット  カタログ番
号６２ＴＫ０ＰＥＪに含まれる）を、Ｍｕｌｔｉ−Ｆｌｏ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒ
ｕｍｅｎｔｓ）を用いてアッセイプレート中に分注した。標準的な１０μＬ反応混合物は
、反応バッファー（１０ｍＭ  ＭＯＰｓ，ｐＨ７．０、１．５％  グリセロール、０．５
ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２５％  ＮＰ−４０
）中、６μＭ  ＡＴＰ（１×Ｋｍ）または１２μＭ  ＡＴＰ（２×Ｋｍ）、１μＭ  ビオ
チン化ペプチド、０．３ｎＭ  ＥＧＦＲ（１×Ｋｍ  ＡＴＰについて）または０．１ｎＭ
ＥＧＦＲ（２×Ｋｍ  ＡＴＰについて）を含んだ。室温での６０分のインキュベーショ
ン後、１０μＬの停止および検出溶液（十分なＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ
ｐＨ７．０検出バッファー中、１：４００のユウロピウムクリプテート標識抗リン酸化
ペプチド抗体溶液と１２５ｎＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５トレーサー）を添加し
た。次いで、プレートを室温にて６０分間さらにインキュベートし、それぞれ３４０ｎｍ
／６１５ｎｍ／６６５ｎｍに励起／発光／ＦＲＥＴ発光を有するＥｎｖｉｓｉｏｎ  ２１
０３マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて読み取った。６１５ｎｍ
および６６５ｎｍの発光波長における蛍光強度を、比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）として
表した。阻害割合は以下のとおり算出した：
％阻害＝１００×（比サンプル−比０％阻害）／（比１００％阻害−比０％阻害）
【０４３３】
ここで、０．０５％  ＤＭＳＯ（０％刺激）は陰性対照であり、１００μＭ  スタウロス
ポリンおよびゲフィチニブ（１００％阻害）は陽性対照として用いた。
【０４３４】
表３に示されるとおり、式Ｉの化合物はＣｏｔ（キャンサーオオサカチロイド）の阻害
剤である。
【表３−１】
2018193405.tif 000538
【表３−２】
2018193405.tif 000539
【表３−３】
2018193405.tif 000540
【表３−４】
2018193405.tif 000541
【表３−５】
2018193405.tif 000542
【表３−６】
2018193405.tif 000543
【表３−７】
2018193405.tif 000544
【表３−８】
2018193405.tif 000545
【表３−９】
2018193405.tif 000546
【表３−１０】
2018193405.tif 000547
【表３−１１】
2018193405.tif 000548
【表３−１２】
2018193405.tif 000549
【表３−１３】
2018193405.tif 000550
【表３−１４】
2018193405.tif 000551
【表３−１５】
2018193405.tif 000552
【表３−１６】
2018193405.tif 000553
【表３−１７】
2018193405.tif 000554
【表３−１８】
2018193405.tif 000555
【表３−１９】
2018193405.tif 000556
【表３−２０】
2018193405.tif 000557
【表３−２１】
2018193405.tif 000558
【表３−２２】
2018193405.tif 000559
【表３−２３】
2018193405.tif 000560
【表３−２４】
2018193405.tif 000561
【表３−２５】
2018193405.tif 000562
【表３−２６】
2018193405.tif 000563
【表３−２７】
2018193405.tif 000564
【表３−２８】
2018193405.tif 000565
【表３−２９】
2018193405.tif 000566
【表３−３０】
2018193405.tif 000567
【表３−３１】
2018193405.tif 000568
【表３−３２】
2018193405.tif 000569
【表３−３３】
2018193405.tif 000570
【表３−３４】
2018193405.tif 000571
【表３−３５】
2018193405.tif 000572
【表３−３６】
2018193405.tif 000573
【表３−３７】
2018193405.tif 000574
【０４３５】
表４および表５のデータは、本明細書に開示される化合物が、キャンサーオオサカチロ
イド（Ｃｏｔ）の有効な阻害剤であることを示す。加えて、本発明の化合物は、有意なＥ
ＧＦＲリガンドではない。
【表４】
2018193405.tif 000575
【０４３６】
【表５】
2018193405.tif 000576
【０４３７】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉ：
【化１５０】
2018193405.tif 000577
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしく
は重水素化アナログであって、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、水素、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２
−Ｒ７、−Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シ
クロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シ
クロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、１個〜４個
のＺ１で必要に応じて置換され得；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ
１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ
３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロ
アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリー
ルの各々は、１個〜４個のＺ２で必要に応じて置換され得るか；
あるいはＲ１とＲ２とは、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル
またはヘテロアリールを形成し、ここでヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、
１個〜４個のＺ２で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここでヘテロシクリルまたはヘ
テロアリールの各々は、１個〜４個のＺ３で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここでヘテロシクリルまたはヘ
テロアリールの各々は、１個〜４個のＺ４で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｓ（
Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（
Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（
Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、Ｃ１〜９アルキル
、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜９アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアル
キル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで
あり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜９アル
キルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリ
ル、およびヘテロアリールの各々は、１個〜４個のＺ５で必要に応じて置換され得；
Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ
１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ
３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロ
アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリー
ルの各々は、１個〜４個のＺ６で必要に応じて置換され得；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニ
ル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ま
たはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロ
アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリー
ルの各々は、１個〜４個のＺ７で必要に応じて置換され得；
Ｒ８およびＲ９は、各存在において独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｃ１〜９アルキ
ル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１５シク
ロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロ
アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリー
ルの各々は、１個〜４個のＺ８で必要に応じて置換され得；
Ｒ１０およびＲ１１は、各存在において独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６
アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、
アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
ここでＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロ
アルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリー
ルの各々は必要に応じて、１個〜４個のＺ１ｂで置換されており；
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、およびＺ８は独立して、水素、オキソ
、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、チオキソ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル
、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１
３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ
１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ
１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１
２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
１２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＣＨ２
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ
１２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２
）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（
Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ
１２）２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１
２）２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１
２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ
）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２
）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２
）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）
（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−
Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−
Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ
（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ａ基で必要に応じ
て置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１〜９
アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、Ｃ１
〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（
Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３
）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ
（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−
Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４
）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１
２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（
Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されてお
り；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキ
ニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り、
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されてお
り；
Ｒ１３およびＲ１４は、各存在において、各々独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ
２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されてい
るか、あるいはＲ１３とＲ１４とは、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ
シクリルを形成し、ここで該ヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置
換されており；
各Ｒ１５は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−
ＯＣ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１
０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、Ｃ１〜９ア
ルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜９アルキルチオ、Ｃ１〜６ハ
ロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリ
ールであり；そして
各Ｚ１ｂは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ
Ｎ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロア
ルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ
１〜９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｏ（
Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ
（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）
、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３〜１５
シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘ
テロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３
〜１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２〜６アルキニル
）２、−Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜８ハロアルキル）２、−Ｎ（
アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１〜９
アルキル）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ２〜６アルケ
ニル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）
（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、
−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（ヘテロアリール）
、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリー
ル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（
Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６ア
ルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８ハロ
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ
）ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロ
シクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１５シクロア
ルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２〜６アルキニ
ル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８ハロア
ルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３
〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（
アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルケニル）、−
ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル
）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、
−Ｓ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２〜６アルキニル）
、−Ｓ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール
）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜９アル
キル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ
１〜９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１〜９
アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜６アルキニル）、
−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ
（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、
−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）
２（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２
（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール
）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、または
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２であり；
ここで任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ
シクリルは、１個〜４個のハロ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、−ＯＨ、−
ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨ（
Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘ
テロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１〜９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）２、
−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜８ハロアルキル
）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）
（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２
〜６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ
（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロ
アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜９アル
キル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１〜９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜９アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８ハロアルキル）、
−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシ
クリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜９アルキル
）２、−Ｏ（Ｃ３〜１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜８ハロアルキル）、−Ｏ（アリ
ール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ１〜９アル
キル）で必要に応じて置換されており；
ｍは、０、１、または２である；
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは
重水素化アナログ。
（項２）
Ｒ２は水素である、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３）
ｍは０である、上記項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
。
（項４）
式ＩＩ：
【化１５１】
2018193405.tif 000578
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ５およびＲ６は、上記項１において定義されるとおりである、化合物、またはその
薬学的に受容可能な塩。
（項５）
式ＩＩＡ：
【化１５２】
2018193405.tif 000579
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩＡにおいて、Ｒ１、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記項１において定義されるとおりである、化合物、またはそ
の薬学的に受容可能な塩。
（項６）
式ＩＩＩＡ：
【化１５３】
2018193405.tif 000580
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしく
は重水素化アナログであって、式ＩＩＩＡにおいて、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記項１において定義されるとおりであり、
Ｗ、ＸおよびＹは各々独立して、ＮまたはＣであり；
ｎは、１、２、または３であり；
各Ｚ３は独立して、水素、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、チオキソ、Ｃ１
〜９アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、
Ｃ１〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ
（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１
２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４
）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４
）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１
３）（Ｒ１４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ１２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ
１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｏ
Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１
２）２）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）
２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１
２）２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）
２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（
Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）
（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ
（Ｒ１２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）
（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）
２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１
２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル  
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個〜４個のＺ１ａ基で必要に応じ
て置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１〜９
アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、Ｃ１
〜８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（
Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３