(57)【要約】      （修正有）【課題】ＯＸＹ１３３多形Ｃ〜多形Ｉを製造するための組成物及び方法の提供。【解決手段】ＯＸＹ１３３のスラリーを、ＯＸＹ１３３をＯＸＹ１３３多形Ｃ、多形Ｄ、多形Ｅ、多形Ｆ、多形Ｇ、多形Ｈ、多形Ｉ又はそれらの混合物に変換するのに足る条件に付す方法。また、ＯＸＹ１３３の多形Ｃ、多形Ｄ、多形Ｅ、多形Ｆ、多形Ｇ、多形Ｈ、多形Ｉ又はそれらの混合物及びＯＸＹ１３３多形を含む医薬組成物。【選択図】図１
2018135316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多形Ｃ、多形Ｄ、多形Ｅ、多形Ｆ、多形Ｇ、多形Ｈ、多形Ｉ又はそれらの混合物を含む固体形のＯＸＹ１３３多形。
【請求項２】
ＯＸＹ１３３多形が、下記反射：１３．２、１３．３及び１５．９６±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｃである、請求項１に記載の多形。
【請求項３】
多形ＣのＸ線粉末回折パターンがさらに、下記反射：１１．８、１４．９及び１７．９±０．２度２θの一つ又は複数を含む、請求項２に記載の多形。
【請求項４】
ＯＸＹ１３３多形が、下記反射：１５．３、１５．７及び１７．７±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｄである、請求項１に記載の多形。
【請求項５】
多形ＤのＸ線粉末回折パターンがさらに、下記反射：１１．９、１３．２及び１８．０±０．２度２θの一つ又は複数を含む、請求項４に記載の多形。
【請求項６】
ＯＸＹ１３３多形が、下記反射：５．９、１０．２及び１４．９６±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｅである、請求項１に記載の多形。
【請求項７】
多形ＥのＸ線粉末回折パターンがさらに、下記反射：１１．７９、１１．８４及び１７．９±０．２度２θの一つ又は複数を含む、請求項６に記載の多形。
【請求項８】
ＯＸＹ１３３多形が、下記反射：５．８６、１３．３８及び２０．０１±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｆである、請求項１に記載の多形。
【請求項９】
多形ＦのＸ線粉末回折パターンがさらに、下記反射：１１．８５、１４．９３及び１７．９１±０．２度２θの一つ又は複数を含む、請求項８に記載の多形。
【請求項１０】
ＯＸＹ１３３多形が、下記反射：１５．０、１６．０及び１８．８±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｇである、請求項１に記載の多形。
【請求項１１】
多形ＧのＸ線粉末回折パターンがさらに、下記反射：５．９、１１．９及び１７．９６±０．２度２θの一つ又は複数を含む、請求項１０に記載の多形。
【請求項１２】
ＯＸＹ１３３多形が、下記反射：７．８７、１６．３２及び１８．９０±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｈである、請求項１に記載の多形。
【請求項１３】
多形ＨのＸ線粉末回折パターンがさらに、下記反射：９．９２、１５．００及び１６．７２±０．２度２θの一つ又は複数を含む、請求項１２に記載の多形。
【請求項１４】
ＯＸＹ１３３多形が、下記反射：１３．１９、１３．４２及び１４．９８±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｉである、請求項１に記載の多形。
【請求項１５】
多形ＩのＸ線粉末回折パターンがさらに、下記反射：５．９１、１１．９２及び１７．９７±０．２度２θの一つ又は複数を含む、請求項１４に記載の多形。
【請求項１６】
ＯＸＹ１３３多形の製造法であって、該方法は、ＯＸＹ１３３のスラリーを、ＯＸＹ１３３をＯＸＹ１３３多形に変換するのに足る条件に付すことを含み、ＯＸＹ１３３多形は、多形Ｃ、多形Ｄ、多形Ｅ、多形Ｆ、多形Ｇ、多形Ｈ、多形Ｉ又はそれらの混合物を含む方法。
【請求項１７】
ＯＸＹ１３３多形に変換するための条件が、ＯＸＹ１３３を、（ｉ）約１：１ｖ／ｖの比率のアセトン溶媒及び水貧溶媒と約３０℃〜約６０℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ｃを得る；（ii）約１：１ｖ／ｖの比率のメタノール溶媒及び水貧溶媒と約２０℃〜約７０℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ｄを得る；（iii）水と約２０℃〜約７０℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ｅを得る；（iv）アセトン溶媒及び水貧溶媒と約５℃〜約１５℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ｆを得る；（ｖ）約１：２ｖ／ｖの比率のイソプロパノール溶媒及び水貧溶媒と約４０℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ｇを得る；（vi）約１：２の比率のイソプロパノール溶媒及び水貧溶媒と約−１０℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ｈを得る；（vii）メタノール／アセトン溶媒及び水貧溶媒と約２０℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ｉを得る；又は（viii）約２０℃でアセトン再結晶化し、ＯＸＹ１３３多形Ｉを得ることを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＯＸＹ１３３が、式：
【化１】
2018135316.tif 000057
を有するジオールを、ボラン、過酸化水素及びテトラヒドロフランと反応させ、式：
【化２】
2018135316.tif 000058
［式中、Ｒ１及びＲ２はヘキシル基を含む］を有するオキシステロール又はその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を形成させることによって製造され、前記ジオールは、（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−イル］−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（ＯＸＹ１３３）を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
多形Ｃ、多形Ｄ、多形Ｅ、多形Ｆ、多形Ｇ、多形Ｈ、多形Ｉ又はそれらの混合物を含むＯＸＹ１３３多形と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
ＯＸＹ１３３多形が、（ｉ）下記反射：１３．２、１３．３及び１５．９６±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｃ；（ii）下記反射：１５．３、１５．７及び１７．７±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｄ；（iii）下記反射：５．９、１０．２及び１４．９６±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｅ；（iv）下記反射：１１．７９、１１．８４及び１７．９±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｆ；（ｖ）下記反射：１５．０、１６．０及び１８．８±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｇ；（vi）下記反射：７．８７、１６．３２及び１８．９０±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｈ；及び（vii）下記反射：１３．１９、１３．４２及び１４．９８±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｉを含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本願は、２０１６年３月２８日出願の米国特許出願第１５／０８２，６９５号、発明の名称“オキシステロールの多形及びその製造法(POLYMORPHIC FORMS OF AN OXYSTEROL AND METHODS OF MAKING THEM)”の一部継続出願であり、その全内容は引用によって本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]様々な生物学的物質が、骨折治癒及び脊髄障害を含む骨障害の外科的処置などの医学用途において、骨成長を促進するために一般的に使用されている。脊椎固定術(spine fusion)は、変性円板疾患や腰椎及び頸椎を冒す関節炎に対処するために、整形外科医及び神経外科医などによりしばしば実施されている。歴史的には、通常、患者の腸骨稜から採取する自家骨移植が椎骨レベル(vertebral level)間の固定(fusion)を増強するために使用されてきた。
【０００３】
[0003]骨原性（骨形成性）で脊椎固定の促進に一般的に使用される一つのタンパク質は、組換えヒト骨形成タンパク質−２（ｒｈＢＭＰ−２）である。その使用は、単一レベルの前方腰椎椎体間固定術に対しては米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により認可されている。ｒｈＢＭＰ−２の使用は著しく増大しており、その使用の適応は、腰椎後方固定術ならびに頸椎固定術を含むまでに拡大している。
【０００４】
[0004]オキシステロールは、循環中ならびにヒト及び動物の組織中に存在するコレステロールの酸素化誘導体の一大ファミリーを形成する。オキシステロールは、アテローム性動脈硬化病変部に存在することが見出されており、細胞分化、炎症、アポトーシス、及びステロイド産生といった様々な生理的過程に役割を果たしている。一部の天然オキシステロールは堅固(robust)な骨原性を有しており、骨成長に使用できる。最も強力な骨原性天然オキシステロールである２０（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールは、骨芽細胞及び脂肪細胞に分化できる多能性間葉細胞に適用されると、骨原性であると同時に抗脂肪生成性でもある。
【０００５】
[0005]一つのそのようなオキシステロールは、ＯＸＹ１３３、すなわち（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）  １７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−ｌＨ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオールであり、下記構造：
【０００６】
【化１】
2018135316.tif 000003
【０００７】
を示す。
[0006]ＯＸＹ１３３の様々な多形を開発することが求められている。ＯＸＹ１３３一水和物の堅固で再現可能かつ大規模化可能な製造法を提供することも求められている。
【発明の概要】
【０００８】
[0007]一部の態様において、ＯＸＹ１３３の多形を製造するための組成物及び方法を提供する。これらの組成物及び方法は、ＯＸＹ１３３のスラリーを、ＯＸＹ１３３をＯＸＹ１３３一水和物又は多形Ａに変換するのに足る条件に付すことを含む。一部の態様において、ＯＸＹ１３３一水和物又はＯＸＹ１３３多形Ａは、下記反射：１６．４、１７．９及び２０．９４±０．２度２θの一つ又は複数を含む、本質的に前記反射の一つ又は複数からなる、又は前記反射の一つ又は複数からなるＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を生じる。他の態様において、ＯＸＹ１３３多形Ａ又はＯＸＹ１３３一水和物はさらに、下記反射：６．１、１２．３、１８．６±０．２度２θの一つ又は複数を含む、本質的に前記反射の一つ又は複数からなる、又は前記反射の一つ又は複数からなる。
【０００９】
[0008]様々な側面において、条件は、ＯＸＹ１３３のスラリーを溶媒中に溶解し、貧溶媒(anti-solvent)をＯＸＹ１３３多形を沈殿させるのに足る温度で添加することにより、ＯＸＹ１３３多形を沈殿させることを含む。本開示に記載の多形を製造するのに有用なＯＸＹ１３３は、（ｉ）無水ＯＸＹ１３３又はＯＸＹ１３３多形Ｂ；（ii）多形Ｂ以外のＯＸＹ１３３の多形；（iii）ＯＸＹ１３３の水和物；又は（iv）ＯＸＹ１３３の溶媒和物の少なくとも一つを含む。
【００１０】
[0009]他の態様において、ＯＸＹ１３３をＯＸＹ１３３多形に変換するための条件は、ＯＸＹ１３３を、（ｉ）約１：１体積／体積（ｖ／ｖ）〜約１：２ｖ／ｖの比率のイソプロパノール溶媒及び水貧溶媒と約０℃〜約２０℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ａ又はＯＸＹ１３３一水和物を得るか；（ii）約１：２ｖ／ｖの比率のテトラヒドロフラン溶媒及び水貧溶媒と約１０℃〜約３５℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ａ又はＯＸＹ１３３一水和物を得るか；（iii）テトラヒドロフラン／アセトン溶媒及び水貧溶媒と約３５℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ａ又はＯＸＹ１３３一水和物を得るか；又は（iv）約１：１ｖ／ｖの比率のアセトン溶媒及び水貧溶媒と約１５℃〜約２５℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ａ又はＯＸＹ１３３一水和物を得ることを含む。
【００１１】
[0010]他の態様において、ＯＸＹ１３３は、式：
【００１２】
【化２】
2018135316.tif 000004
【００１３】
を有するジオールを、ボラン、過酸化水素及びテトラヒドロフランと反応させ、式：
【００１４】
【化３】
2018135316.tif 000005
【００１５】
を有するオキシステロール又はその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を形成させることによって製造される。上記式中、Ｒ１及びＲ２はヘキシル基を含み、ジオールは、（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−イル］−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（ＯＸＹ１３３）を含む。
【００１６】
[0011]本開示の他の側面は、ＯＸＹ１３３一水和物又はＯＸＹ１３３多形Ａの製造法を提供することに向けられ、該方法は、ＯＸＹ１３３をＯＸＹ１３３の一水和物又は多形Ａに変換するのに足る条件下で、溶媒系中でＯＸＹ１３３をスラリー化することを含む、本質的に溶媒系中でＯＸＹ１３３をスラリー化することからなる、又は溶媒系中でＯＸＹ１３３をスラリー化することからなる。一部の側面において、スラリー化工程は、ＯＸＹ１３３を溶媒中に溶解し、貧溶媒の添加によってＯＸＹ１３３一水和物を沈殿させることを含む。様々な態様において、ＯＸＹ１３３の溶解に有用な溶媒は、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／アセトン又はアセトンを含み、本質的に前記溶媒からなり、又は前記溶媒からなり、そして貧溶媒は水を含む、本質的に水からなり、又は水からなる。一部の態様において、スラリー化工程は、約０℃〜約２０℃の撹拌温度で行われる。他の態様において、ＯＸＹ１３３多形Ａは、溶媒がイソプロパノール、貧溶媒が水で１：２ｖ／ｖの比率であり、約０℃〜約２０℃の温度であるときに形成される。
【００１７】
[0012]さらに他の態様において、ＯＸＹ１３３多形Ａは、ＯＸＹ１３３のスラリーを溶解するための溶媒がテトラヒドロフラン、貧溶媒が水で１：２ｖ／ｖの比率であり、約１０℃〜約３５℃の温度であるときに得ることができる。一部の側面において、ＯＸＹ１３３一水和物の水分含量は、約３．２５重量％〜約４．１重量％の範囲を含む、本質的に前記範囲からなる、又は前記範囲からなる。他の側面において、本開示の方法によって得られるＯＸＹ１３３一水和物は、ＯＸＹ１３３の約８５重量％〜約９４重量％の収率を有する。他の側面において、本開示の方法によって得られるＯＸＹ１３３一水和物又はＯＸＹ１３３多形Ａは、約２０℃で乾燥させることを含み、これは真空中又は凍結乾燥機内で達成できる。
【００１８】
[0013]他の態様において、本開示は、ＯＸＹ１３３一水和物の単離法を提供し、該方法は、無水ＯＸＹ１３３とイソプロパノールの混合物を約２５℃〜約３５℃の温度で加熱し、該混合物を約５℃に冷却し、そして該混合物に水を、イソプロパノール対水の比率１：２ｖ／ｖで添加することによって冷却混合物からＯＸＹ１３３一水和物を沈殿させることを含む。一部の側面において、ＯＸＹ１３３一水和物は約２０℃の温度で乾燥される。本開示に記載の方法によって得られたＯＸＹ１３３一水和物の収率は約８５重量％〜約９４重量％である。
【００１９】
[0014]本開示の他の側面において、ＯＸＹ１３３多形Ａ又はＯＸＹ１３３一水和物を含む医薬組成物を提供する。一部の態様において、該医薬組成物は、ＯＸＹ１３３多形Ａ又はＯＸＹ１３３一水和物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００２０】
[0015]一部の態様において、ＯＸＹ１３３多形の固体形は、多形Ｃ、多形Ｄ、多形Ｅ、多形Ｆ、多形Ｇ、多形Ｈ、多形Ｉ又はそれらの混合物を含む。これらの多形は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物の形態、ならびに対応する溶媒和物の形態でもよい。
【００２１】
[0016]一定の態様において、ＯＸＹ１３３多形は、下記反射：１３．２、１３．３及び１５．９６±０．２度２θの一つ又は複数を含む、本質的に前記反射の一つ又は複数からなる、又は前記反射の一つ又は複数からなるＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｃである。他の態様において、多形ＣのＸ線粉末回折パターンはさらに、下記反射：１１．８、１４．９及び１７．９±０．２度２θの一つ又は複数を含む、本質的に前記反射の一つ又は複数からなる、又は前記反射の一つ又は複数からなる。
【００２２】
[0017]一部の側面において、ＯＸＹ１３３多形は、下記反射：１５．３、１５．７及び１７．７±０．２度２θの一つ又は複数を含む、本質的に前記反射の一つ又は複数からなる、又は前記反射の一つ又は複数からなるＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｄである。他の側面において、多形ＤのＸ線粉末回折パターンはさらに、下記反射：１１．９、１３．２及び１８．０±０．２度２θの一つ又は複数を含む、本質的に前記反射の一つ又は複数からなる、又は前記反射の一つ又は複数からなる。
【００２３】
[0018]一部の側面において、ＯＸＹ１３３多形は、下記反射：５．９、１０．２及び１４．９６±０．２度２θの一つ又は複数を含む、本質的に前記反射の一つ又は複数からなる、又は前記反射の一つ又は複数からなるＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｅである。他の側面において、多形ＥのＸ線粉末回折パターンはさらに、下記反射：１１．７９、１１．８４及び１７．９±０．２度２θの一つ又は複数を含む、本質的に前記反射の一つ又は複数からなる、又は前記反射の一つ又は複数からなる。
【００２４】
[0019]一部の態様において、ＯＸＹ１３３多形は、下記反射：５．８６、１３．３８及び２０．０１±０．２度２θの一つ又は複数を含む、本質的に前記反射の一つ又は複数からなる、又は前記反射の一つ又は複数からなるＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｆである。他の側面において、多形ＦのＸ線粉末回折パターンはさらに、下記反射：１１．８５、１４．９３及び１７．９１±０．２度２θの一つ又は複数を含む、本質的に前記反射の一つ又は複数からなる、又は前記反射の一つ又は複数からなる。
【００２５】
[0020]一部の側面において、ＯＸＹ１３３多形は、下記反射：１５．０、１６．０及び１８．８±０．２度２θの一つ又は複数を含む、本質的に前記反射の一つ又は複数からなる、又は前記反射の一つ又は複数からなるＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｇである。他の側面において、多形ＧのＸ線粉末回折パターンはさらに、下記反射：５．９、１１．９及び１７．９６±０．２度２θの一つ又は複数を含む、本質的に前記反射の一つ又は複数からなる、又は前記反射の一つ又は複数からなる。
【００２６】
[0021]一部の態様において、ＯＸＹ１３３多形は、下記反射：７．８７、１６．３２及び１８．９０±０．２度２θの一つ又は複数を含む、本質的に前記反射の一つ又は複数からなる、又は前記反射の一つ又は複数からなるＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｈである。他の側面において、多形ＨのＸ線粉末回折パターンはさらに、下記反射：９．９２、１５．００及び１６．７２±０．２度２θの一つ又は複数を含む、本質的に前記反射の一つ又は複数からなる、又は前記反射の一つ又は複数からなる。
【００２７】
[0022]一部の側面において、ＯＸＹ１３３多形は、下記反射：１３．１９、１３．４２及び１４．９８±０．２度２θの一つ又は複数を含む、本質的に前記反射の一つ又は複数からなる、又は前記反射の一つ又は複数からなるＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｉである。他の側面において、多形ＩのＸ線粉末回折パターンはさらに、下記反射：５．９１、１１．９２及び１７．９７±０．２度２θの一つ又は複数を含む、本質的に前記反射の一つ又は複数からなる、又は前記反射の一つ又は複数からなる。
【００２８】
[0023]様々な態様において、ＯＸＹ１３３多形の製造法を提供し、該方法は、ＯＸＹ１３３のスラリーを、ＯＸＹ１３３をＯＸＹ１３３多形に変換するのに足る条件に付すことを含む。ここで、ＯＸＹ１３３多形は、多形Ｃ、多形Ｄ、多形Ｅ、多形Ｆ、多形Ｇ、多形Ｈ、多形Ｉ又はそれらの混合物を含む。一定の態様において、ＯＸＹ１３３多形に変換するための条件は、ＯＸＹ１３３を、（ｉ）約１：１ｖ／ｖの比率のアセトン溶媒及び水貧溶媒と約３０℃〜約６０℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ｃを得る；（ii）約１：１ｖ／ｖの比率のメタノール溶媒及び水貧溶媒と約２０℃〜約７０℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ｄを得る；（iii）水と約２０℃〜約７０℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ｅを得る；（iv）アセトン溶媒及び水貧溶媒と約５℃〜約１５℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ｆを得る；（ｖ）約１：２ｖ／ｖの比率のイソプロパノール溶媒及び水貧溶媒と約４０℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ｇを得る；（vi）約１：２の比率のイソプロパノール溶媒及び水貧溶媒と約−１０℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ｈを得る；（vii）メタノール／アセトン溶媒及び水貧溶媒と約２０℃の温度で混合してＯＸＹ１３３多形Ｉを得る；又は（viii）約２０℃の温度でアセトン再結晶化し、ＯＸＹ１３３多形Ｉを得ることを含む、本質的に前記（ｉ）〜（viii）からなる、又は前記（ｉ）〜（viii）からなる。
【００２９】
[0024]様々な態様において、ＯＸＹ１３３は、式：
【００３０】
【化４】
2018135316.tif 000006
【００３１】
を有するジオールを、ボラン、過酸化水素及びテトラヒドロフランと反応させ、式：
【００３２】
【化５】
2018135316.tif 000007
【００３３】
を有するオキシステロール又はその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を形成させることによって製造される。上記式中、Ｒ１及びＲ２はヘキシル基を含み、ジオールは、（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−イル］−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（ＯＸＹ１３３）を含む。
【００３４】
[0025]一定の態様において、多形Ｃ、多形Ｄ、多形Ｅ、多形Ｆ、多形Ｇ、多形Ｈ、多形Ｉ又はそれらの混合物を含むＯＸＹ１３３多形と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。他の態様において、ＯＸＹ１３３多形は、（ｉ）下記反射：１３．２、１３．３及び１５．９６±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｃ；（ii）下記反射：１５．３、１５．７及び１７．７±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｄ；（iii）下記反射：５．９、１０．２及び１４．９６±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｅ；（iv）下記反射：１１．７９、１１．８４及び１７．９±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｆ；（ｖ）下記反射：１５．０、１６．０及び１８．８±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｇ；下記反射：７．８７、１６．３２及び１８．９０±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｈ；又は（vi）下記反射：１３．１９、１３．４２及び１４．９８±０．２度２θの一つ又は複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じる多形Ｉを含む、本質的に前記（ｉ）〜（vi）からなる、又は前記（ｉ）〜（vi）からなる。
【００３５】
[0026]様々な態様の更なる特徴及び利点は、一部は以下の説明の中で示され、一部は記載から明らかになるか、又は様々な態様に実施によって学ぶこともできるであろう。様々な態様の目的及びその他の利点は、以下の説明及び添付の特許請求の範囲において特に指摘された要素及び組合せにより実現及び達成されるであろう。
【００３６】
[0027]ある部分、態様のその他の側面、特徴、利益及び利点は、以下の説明、添付の特許請求の範囲及び添付図面に基づいて明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】[0028]図１は、本開示の一態様に示されているように、酢酸プレグネノロンを含む出発反応物を用いてＯＸＹ１３３を合成するための段階的反応を示す。プレグネノロンを有機金属化合物と反応させてステロール又は２個のヒドロキシル基を有するジオールを製造する。次に、ステロール又はジオールをボラン及び過酸化水素と反応させ、精製してＯＸＹ１３３を製造する。
【図２Ａ】[0029]図２Ａは、ＯＸＹ１３３多形Ａ及びＢのＸＲＰＤを示す。
【図２Ｂ】[0029]図２Ｂは、ＯＸＹ１３３多形Ａ及びＢのＸＲＰＤを示す。
【図２Ｃ】[0029]図２Ｃは、ＯＸＹ１３３多形Ａ及びＢのＸＲＰＤを示す。
【図２Ｄ】[0029]図２Ｄは、ＯＸＹ１３３多形Ａ及びＢのＸＲＰＤを示す。
【図２Ｅ】[0029]図２Ｅは、ＯＸＹ１３３多形Ａ及びＢのＸＲＰＤを示す。
【図３】[0030]図３は、ＯＸＹ１３３多形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩのＸＲＰＤのグラフ図を示す。
【図４】[0031]図４は、ＯＸＹ１３３多形Ａ及び未知形のＸＲＰＤを示す。
【図５】[0032]図５は、ＯＸＹ１３３多形ＢのＸＲＰＤを示す。
【図６Ａ】[0033]図６Ａは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｂ】[0033]図６Ｂは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｃ】[0033]図６Ｃは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｄ】[0033]図６Ｄは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｅ】[0033]図６Ｅは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｆ】[0033]図６Ｆは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｇ】[0033]図６Ｇは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｈ】[0033]図６Ｈは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｉ】[0033]図６Ｉは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｊ】[0033]図６Ｊは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｋ】[0033]図６Ｋは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｌ】[0033]図６Ｌは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｍ】[0033]図６Ｍは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｎ】[0033]図６Ｎは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｏ】[0033]図６Ｏは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｐ】[0033]図６Ｐは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｑ】[0033]図６Ｑは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｒ】[0033]図６Ｒは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｓ】[0033]図６Ｓは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｔ】[0033]図６Ｔは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｕ】[0033]図６Ｕは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｖ】[0033]図６Ｖは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｗ】[0033]図６Ｗは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図６Ｘ】[0033]図６Ｘは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図７Ａ】[0034]図７Ａは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図７Ｂ】[0034]図７Ｂは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図７Ｃ】[0034]図７Ｃは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図７Ｄ】[0034]図７Ｄは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図７Ｅ】[0034]図７Ｅは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図７Ｆ】[0034]図７Ｆは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図７Ｇ】[0034]図７Ｇは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図７Ｈ】[0034]図７Ｈは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図７Ｉ】[0034]図７Ｉは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図７Ｊ】[0034]図７Ｊは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図７Ｋ】[0034]図７Ｋは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図７Ｌ】[0034]図７Ｌは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図７Ｍ】[0034]図７Ｍは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図７Ｎ】[0034]図７Ｎは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図７Ｏ】[0034]図７Ｏは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図７Ｐ】[0034]図７Ｐは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図８Ａ】[0035]図８Ａは、ＯＸＹ１３３多形ＤのＸＲＰＤを示す。
【図８Ｂ】[0035]図８Ｂは、ＯＸＹ１３３多形ＤのＸＲＰＤを示す。
【図９Ａ】[0036]図９Ａは、ＯＸＹ１３３多形ＥのＸＲＰＤを示す。
【図９Ｂ】[0036]図９Ｂは、ＯＸＹ１３３多形ＥのＸＲＰＤを示す。
【図１０Ａ】[0037]図１０Ａは、ＯＸＹ１３３多形ＦのＸＲＰＤを示す。
【図１０Ｂ】[0037]図１０Ｂは、ＯＸＹ１３３多形ＦのＸＲＰＤを示す。
【図１０Ｃ】[0037]図１０Ｃは、ＯＸＹ１３３多形ＦのＸＲＰＤを示す。
【図１１】[0038]図１１は、ＯＸＹ１３３多形ＧのＸＲＰＤを示す。
【図１２】[0039]図１２は、ＯＸＹ１３３多形ＨのＸＲＰＤを示す。
【図１３Ａ】[0040]図１３Ａは、ＯＸＹ１３３多形ＩのＸＲＰＤを示す。
【図１３Ｂ】[0040]図１３Ｂは、ＯＸＹ１３３多形ＩのＸＲＰＤを示す。
【図１４】[0041]図１４は、ＯＸＹ１３３多形ＢのＨＰＬＣ／ＣＡＤ１回注入報告を示す。
【図１５Ａ】[0042]図１５Ａは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＨＰＬＣ／ＣＡＤ１回注入報告を示す。
【図１５Ｂ】[0042]図１５Ｂは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＨＰＬＣ／ＣＡＤ１回注入報告を示す。
【図１５Ｃ】[0042]図１５Ｃは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＨＰＬＣ／ＣＡＤ１回注入報告を示す。
【図１５Ｄ】[0042]図１５Ｄは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＨＰＬＣ／ＣＡＤ１回注入報告を示す。
【図１５Ｅ】[0042]図１５Ｅは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＨＰＬＣ／ＣＡＤ１回注入報告を示す。
【図１５Ｆ】[0042]図１５Ｆは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＨＰＬＣ／ＣＡＤ１回注入報告を示す。
【図１５Ｇ】[0042]図１５Ｇは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＨＰＬＣ／ＣＡＤ１回注入報告を示す。
【図１５Ｈ】[0042]図１５Ｈは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＨＰＬＣ／ＣＡＤ１回注入報告を示す。
【図１５Ｉ】[0042]図１５Ｉは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＨＰＬＣ／ＣＡＤ１回注入報告を示す。
【図１６】[0043]図１６は、ＯＸＹ１３３多形ＩのＨＰＬＣ／ＣＡＤ１回注入報告を示す。
【図１７】[0044]図１７は、ＯＸＹ１３３多形ＨのＨＰＬＣ／ＣＡＤ１回注入報告を示す。
【図１８】[0045]図１８は、ＯＸＹ１３３サンプル２８９１−１２−４のＨＰＬＣ／ＣＡＤ１回注入報告を示す。
【図１９】[0046]図１９は、ＯＸＹ１３３サンプル２８９１−１５−１のＨＰＬＣ／ＣＡＤ１回注入報告を示す。
【図２０】[0047]図２０は、ＯＸＹ１３３多形Ｂの示差走査熱量測定−熱重量分析（ＤＳＣ−ＴＧＡ）のサーモグラムを示す。
【図２１Ａ】[0048]図２１Ａは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２１Ｂ】[0048]図２１Ｂは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２１Ｃ】[0048]図２１Ｃは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２１Ｄ】[0048]図２１Ｄは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２１Ｅ】[0048]図２１Ｅは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２１Ｆ】[0048]図２１Ｆは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２１Ｇ】[0048]図２１Ｇは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２１Ｈ】[0048]図２１Ｈは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２１Ｉ】[0048]図２１Ｉは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２２】[0049]図２２は、ＯＸＹ１３３多形ＣのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２３】[0050]図２３は、ＯＸＹ１３３多形ＧのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２４】[0051]図２４は、ＯＸＹ１３３多形ＨのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２５】[0052]図２５は、ＯＸＹ１３３多形Ａ及び未知形のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２６】[0053]図２６は、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤを示す。
【図２７】[0054]図２７は、ＯＸＹ１３３多形ＤのＸＲＰＤを示す。
【図２８】[0055]図２８は、ＯＸＹ１３３多形ＥのＸＲＰＤを示す。
【図２９】[0056]図２９は、ＯＸＹ１３３多形ＦのＸＲＰＤを示す。
【図３０】[0057]図３０は、ＯＸＹ１３３多形ＧのＸＲＰＤを示す。
【図３１】[0058]図３１は、ＯＸＹ１３３多形ＨのＸＲＰＤを示す。
【図３２】[0059]図３２は、ＯＸＹ１３３多形ＩのＸＲＰＤを示す。
【図３３】[0060]図３３は、ＯＸＹ１３３多形ＢのＸＲＰＤを示す。
【図３４】[0061]図３４は、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図３５】[0062]図３５は、ＯＸＹ１３３一水和物サンプル２８９１−９１−３のＨＰＬＣ／ＣＡＤ１回注入報告を示す。
【図３６】[0063]図３６は、ＯＸＹ１３３多形Ａサンプル２８９１−９１−３のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３７】[0064]図３７は、ＯＸＹ１３３多形Ａのサンプル２８９１−９１−３及び２８９１−１−２のＸＲＰＤを示す。
【図３８】[0065]図３８は、プレグネノロンとグリニャール試薬の反応の開始時に取ったＨＰＬＣグラフを示す。
【図３９】[0066]図３９は、プレグネノロンとグリニャール試薬の反応の完了時に取ったＨＰＬＣグラフを示す。
【図４０】[0067]図４０は、精製後のジオール中間体のＮＭＲグラフを示す。
【図４１】[0068]図４１は、ヒドロホウ素化反応の完了後に取ったＨＰＬＣ／ＣＡＤグラフを示す。
【図４２】[0069]図４２は、ＯＸＹ１３３の一水和物形のバッチＦＰ−０００４７７のＨＰＬＣ／ＣＡＤグラフを示す。
【図４３】[0070]図４３は、ＯＸＹ１３３一水和物バッチＦＰ−０００４７７のＸＲＰＤグラフを示す。
【００３８】
[0071]図面は正確な縮尺で描かれていないことは理解されるはずである。さらに、図面中の物体間の関係も正確な縮尺とは限らず、実際、サイズに関しては、逆転した関係を有することもある。図面は、示された各物体の構造に対する理解及び明確性をもたらすことを目的としているので、一部の特徴は、構造の特定の特徴を示すために誇張されていることもある。
【発明の詳細な説明】
【００３９】
[0072]本明細書及び添付の特許請求の範囲の目的のために、別途記載のない限り、成分の量、材料のパーセンテージ又は割合、反応条件、ならびに本明細書及び特許請求の範囲で使用されているその他の数値を表すすべての数字は、すべての場合において、“約”という用語によって修飾されていると理解されるものとする。従って、それに反することが示されない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に示されている数値パラメーターは、本願が得ようとしている所望の性質に応じて変動しうる近似値である。少なくとも、そして特許請求の範囲への均等論の適用を制限しようとするのではなく、各数値パラメーターは、少なくとも、報告されている有効数字の桁数を考慮し、通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。
【００４０】
[0073]本願の広い範囲を示す数値範囲及び数値パラメーターは近似値ではあるが、特定の実施例中に示されている数値はできる限り正確に報告されている。しかしながら、いずれの数値も、それぞれの試験測定に見出される標準偏差に必然的に由来する一定の誤差を本質的に含有している。さらに、本明細書中に開示されたすべての範囲は、その中に包含されるありとあらゆる部分範囲も包含すると理解されるべきである。例えば、“１〜１０”の範囲は、最小値１と最大値１０の間（それらを含む）のありとあらゆる部分範囲、すなわち、１以上の最小値及び１０以下の最大値を有するありとあらゆる部分範囲、例えば５．５〜１０を含む。
【００４１】
定義
[0074]本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されている単数形の“ａ”、“ａｎ”、及び“ｔｈｅ”は、一つの指示対象に明示的かつ明白に限定されていない限り、複数の指示対象も含む。従って、例えば、“アルカノールアミン”と言う場合、１種、２種、３種又はそれ以上のアルカノールアミンを含む。
【００４２】
[0075]“貧溶媒”という用語は、本明細書においては、化合物が実質的に不溶の溶媒のことを言う。本開示において有用な貧溶媒は水などであるが、これに限定されない。
[0076]“結晶性”という用語は、本明細書においては、分子又は外平面の規則的な繰り返し配列を有することを意味する。
【００４３】
[0077]“結晶性組成物”という用語は、本明細書においては、Ｘ線粉末回折によって分析したときに特徴的なピークパターンを提供する固体化合物又は化合物の混合物のことを言い、これには、多形、溶媒和物、水和物、共結晶、又は脱溶媒和された溶媒和物などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
[0078]本明細書中で使用されている“生物活性薬”という用語は、一般的に、患者の生理を変更する何らかの物質を意味する。本明細書においては、“生物活性薬”という用語は、“治療薬”、“治療上有効量”、及び“医薬品有効成分”、“ＡＰＩ”又は“薬物”という用語と互換的に使用されうる。ＯＸＹ１３３は生物活性薬の一例である。生物活性組成物又は医薬組成物は、本明細書においては、現開示の“医薬組成物”又は“生物活性組成物”と呼ばれることもある。時に、“ＯＸＹ１３３の投与”という語句は、本明細書においては、この化合物の対象への投与（例えば、対象に化合物を接触させる、化合物を注射する、薬物デポー（の形態）の化合物を投与するなど）の文脈で使用される。そのように使用される化合物は、一般的に、ＯＸＹ１３３を含む医薬組成物又は生物活性組成物の形態でありうることは理解されるはずである。また、別途記載のない限り“薬物”製剤には２種類以上の治療薬が含まれうることも理解されるであろう。治療薬の例示的組合せは２種類以上の薬物の組合せを含む。“薬物”という用語は、それが粗混合物の状態であろうと精製又は単離されたものであろうと、“ＡＰＩ”のことも意味する。
【００４５】
[0079]“生分解性(biodegradable)”という用語は、人体内で、酵素の作用により、加水分解作用により、及び／又はその他の類似の機序により、時間と共に分解する化合物又は成分を含む。様々な態様において、“生分解性”は、体内で非毒性の成分に分解され、その成分が細胞（例えば骨細胞）に浸透して欠損を修復可能にする成分を含む。“生体浸食性(bioerodible)”とは、化合物又は成分が、少なくとも一部は、周辺組織中に見出される物質、流体との接触により、又は細胞作用により、時間と共に浸食又は分解されることを意味する。“生体吸収性(bioabsorbable)”とは、化合物又は成分が、例えば細胞又は組織により人体内で分解され、吸収されることを意味する。“生体適合性”とは、化合物又は成分が、標的組織部位で実質的な組織刺激又は壊死を引き起こさない、及び／又は発がん性でないことを意味する。
【００４６】
[0080]本明細書中で使用されている“アルキル”という用語は、親アルカン、アルケン又はアルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された、飽和又は不飽和の、分枝、直鎖、又は環状一価炭化水素基のことを言う。典型的なアルキル基は、メチル；エチル類、例えばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブチル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどであるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルが意図される場合、以下に定義のような“アルケニル”及び／又は“アルキニル”という用語体系が使用される。一部の態様において、アルキル基は（Ｃ１〜Ｃ４０）アルキルである。一部の態様において、アルキル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００４７】
[0081]本明細書中で使用されている“アルカニル”という用語は、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された、飽和の、分枝、直鎖、又は環状アルキル基のことを言う。典型的なアルカニル基は、メタニル；エテニル；プロパニル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなど；ブタニル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどであるが、これらに限定されない。一部の態様において、アルカニル基は（Ｃ１〜Ｃ４０）アルカニルである。一部の態様において、アルカニル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルカニルである。
【００４８】
[0082]本明細書中で使用されている“アルケニル”という用語は、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された、少なくとも一つの炭素炭素二重結合を有する不飽和の、分枝、直鎖、又は環状アルキル基のことを言う。該基は二重結合に関してシス又はトランス配置のいずれかを取りうる。典型的なアルケニル基は、エテニル；プロペニル類、例えばプロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル類、例えばブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどであるが、これらに限定されない。一部の態様において、アルケニル基は（Ｃ２〜Ｃ４０）アルケニルである。一部の態様において、アルケニル基は（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【００４９】
[0083]本明細書中で使用されている“アルキニル”という用語は、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された、少なくとも一つの炭素炭素三重結合を有する不飽和の、分枝、直鎖、又は環状アルキル基のことを言う。典型的なアルキニル基は、エチニル；プロピニル類、例えばプロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブチニル類、例えばブタ−１−イン−１−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどであるが、これらに限定されない。一部の態様において、アルキニル基は（Ｃ２〜Ｃ４０）アルキニルである。一部の態様において、アルキニル基は（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである。
【００５０】
[0084]本明細書中で使用されている“アルキルジイル”という用語は、親アルカン、アルケン又はアルキンの２個の異なる炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって、又は親アルカン、アルケン又はアルキンの単一炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導された飽和又は不飽和の、分枝、直鎖又は環状二価炭化水素基のことを言う。２つの一価基中心又は二価基中心の各結合価は、同じ又は異なる原子と結合を形成できる。典型的なアルキルジイルは、メタンジイル；エチルジイル類、例えばエタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル；プロピルジイル類、例えばプロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロパ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−イン−１，３−ジイルなど；ブチルジイル類、例えばブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロパ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイルなどであるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルが意図される場合、アルカニルジイル、アルケニルジイル及び／又はアルキニルジイルという用語体系が使用される。一部の態様において、アルキルジイル基は（Ｃ１〜Ｃ４０）アルキルジイルである。一部の態様において、アルキルジイル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルジイルである。また、基中心が末端炭素にある飽和非環式アルカンジイル基も想定されている。例えば、メタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）などである（以下に定義のアルキレノとも呼ばれる）。
【００５１】
[0085]本明細書中で使用されている“アルキレノ”という用語は、直鎖の親アルカン、アルケン又はアルキンの２個の末端炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって誘導された、２つの末端一価基中心を有する直鎖アルキルジイル基のことを言う。典型的なアルキレノ基は、メタノ；エチレノ類、例えばエタノ、エテノ、エチノ；プロピレノ類、例えばプロパノ、プロパ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロパ［１］イノなど；ブチレノ類、例えばブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブタ［１］イノ、ブタ［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノなどであるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルが意図される場合、アルカノ、アルケノ及び／又はアルキノという用語体系が使用される。一部の態様において、アルキレノ基は（Ｃ１〜Ｃ４０）アルキレノである。一部の態様において、アルキレノ基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレノである。
【００５２】
[0086]本明細書中で使用されている“ヘテロアルキル”、“ヘテロアルカニル”、“ヘテロアルケニル”、“ヘテロアルキニル”、“ヘテロアルキルジイル”及び“ヘテロアルキレノ”という用語は、それぞれ、１個又は複数個の炭素原子がそれぞれ独立に同じ又は異なるヘテロ原子基で置換されたアルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイル及びアルキレノ基のことを言う。これらの基に含めることができる典型的なヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ’、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ-＝Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−などであるが、これらに限定されない。式中、各Ｒ’は、独立に、水素、本明細書中に定義のアルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロアリール−ヘテロアリールである。
【００５３】
[0087]本明細書中で使用されている“アリール”という用語は、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された一価芳香族炭化水素基のことを言う。典型的なアリール基は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキシレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンから誘導された基などであるが、これらに限定されない。一部の態様において、アリール基は（Ｃ５〜Ｃ１４）アリール又は（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールである。一部の好適なアリールはフェニル及びナフチルである。
【００５４】
[0088]本明細書中で使用されている“アリールジイル”という用語は、親芳香環系の２個の異なる炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって、又は親芳香環系の単一炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導された二価芳香族炭化水素基のことを言う。２つの一価基中心又は二価中心の各結合価は、同じ又は異なる原子と結合を形成できる。典型的なアリールジイル基は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキシレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導された二価の基であるが、これらに限定されない。一部の態様において、アリールジイル基は（Ｃ５〜Ｃ１４）アリールジイル又は（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールジイルである。例えば、一部の好適なアリールジイル基は、ベンゼン及びナフタレンから誘導された二価基、特にフェナ−１，４−ジイル、ナフタ−２，６−ジイル及びナフタ−２，７−ジイルである。
【００５５】
[0089]本明細書中で使用されている“アリーレノ”という用語は、親芳香環系の２個の隣接炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって誘導された、２つの隣接一価基中心を有する二価架橋基のことを言う。アリーレノ架橋基、例えばベンゼノを親芳香環系、例えばベンゼンに結合させると、縮合芳香環系、例えばナフタレンが得られる。この架橋は、得られる縮合環系へのその結合と一致する最大数の非累積二重結合を有すると推定される。炭素原子の二重計数を回避するために、アリーレノ置換基が代替置換基を含む構造上の２個の隣接置換基が一緒になることによって形成される場合、アリーレノ架橋の炭素原子は、構造の架橋炭素原子を置換する。一例として、下記構造：
【００５６】
【化６】
2018135316.tif 000008
【００５７】
を考えてみる。
[0090]式中、Ｒ１は、単独の場合は水素であるか、又はＲ２と一緒になった場合は（Ｃ５〜Ｃ１４）アリーレノであり；Ｒ２は、単独の場合は水素であるか、又はＲ１と一緒になった場合は（Ｃ５〜Ｃ１４）アリーレノである。
【００５８】
[0091]Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素の場合、得られる化合物はベンゼンである。Ｒ１とＲ２が一緒になってＣ６アリーレノ（ベンゼノ）の場合、得られる化合物はナフタレンである。Ｒ１とＲ２が一緒になってＣ１０アリーレノ（ナフタレノ）の場合、得られる化合物はアントラセン又はフェナントレンである。典型的なアリーレノ基は、アセアントリレノ、アセナフチレノ、アセフェナントリレノ、アントラセノ、アズレノ、ベンゼノ（ベンゾ）、クリセノ、コロネノ、フルオランテノ、フルオレノ、ヘキサセノ、ヘキサフェノ、ヘキシレノ、ａｓ−インダセノ、ｓ−インダセノ、インデノ、ナフタレン（ナフト）、オクタセノ、オクタフェノ、オクタレノ、オバレノ、ペンタ−２，４−ジエノ、ペンタセノ、ペンタレノ、ペンタフェノ、ペリレノ、フェナレノ、フェナントレノ、ピセノ、プレイアデノ、ピレノ、ピラントレノ、ルビセノ、トリフェニレノ、トリナフタレノなどであるが、これらに限定されない。特定の連結が意図される場合、関与する（アリーレノ架橋の）架橋炭素原子は角括弧内に示される。例えば、［１，２］ベンゼノ（［１，２］ベンゾ）、［１，２］ナフタレノ、［２，３］ナフタレノなどである。従って、上記の例において、Ｒ１とＲ２が一緒になって［２，３］ナフタレノの場合、得られる化合物はアントラセンである。Ｒ１とＲ２が一緒になって［１，２］ナフタレノの場合、得られる化合物はフェナントレンである。一態様において、アリーレノ基は（Ｃ５〜Ｃ１４）又は（Ｃ５〜Ｃ１０）である。
【００５９】
[0092]本明細書中で使用されている“アリールアリール”という用語は、２個以上の同一又は同一でない親芳香環系が単結合によって直接結合されている環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された一価炭化水素基のことを言う。そのような直接環結合の数は、関与する親芳香環系の数より一つ少ない。典型的なアリールアリール基は、ビフェニル、トリフェニル、フェニル−ナフチル、ビナフチル、ビフェニル−ナフチルなどであるが、これらに限定されない。アリールアリール基を構成する炭素原子の数が特定される場合、その数は各親芳香環を構成する炭素原子の数のことである。例えば、（Ｃ１〜Ｃ１４）アリールアリールは、各芳香環が５〜１４個の炭素を含むアリールアリール基、例えばビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナフチルなどである。一部の場合において、アリールアリール基の各親芳香環系は、独立に、（Ｃ５〜Ｃ１４）芳香族又は（Ｃ１〜Ｃ１０）芳香族である。すべての親芳香環系が同一であるいくつかのアリールアリール基は、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなどを含む。
【００６０】
[0093]本明細書中で使用されている“ビアリール”という用語は、単結合によって直接一緒に結合されている２個の同一親芳香族系を有するアリールアリール基のことを言う。典型的なビアリール基は、ビフェニル、ビナフチル、ビアントラシル(bianthracyl)などであるが、これらに限定されない。一部の場合において、芳香環系は（Ｃ５〜Ｃ１４）芳香環又は（Ｃ５〜Ｃ１０）芳香環である。一態様において、ビアリール基はビフェニルである。
【００６１】
[0094]本明細書中で使用されている“アリールアルキル”という用語は、炭素原子、典型的には末端炭素原子又はｓｐ２炭素原子に結合されている水素原子の１個がアリール基で置換されている非環式アルキル基のことを言う。典型的なアリールアルキル基は、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどであるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル及び／又はアリールアルキニルという用語体系が使用される。一部の態様において、アリールアルキル基は（Ｃ６〜Ｃ４０）アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ１〜Ｃ２６）であり、アリール部分が（Ｃ５〜Ｃ１４）である。一部の態様において、アリールアルキル基は（Ｃ６〜Ｃ１３）、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ１〜Ｃ３）であり、アリール部分が（Ｃ５〜Ｃ１０）である。
【００６２】
[0095]本明細書中で使用されている“ヘテロアリール”という用語は、親ヘテロ芳香環系の単一原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された一価ヘテロ芳香族基のことを言う。典型的なヘテロアリール基は、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導された基を含むが、これらに限定されない。一部の態様において、ヘテロアリール基は５〜１４員ヘテロアリール、又は５〜１０員ヘテロアリールである。一部のヘテロアリール基は、いずれの環ヘテロ原子も窒素である親ヘテロ芳香環系、例えば、イミダゾール、インドール、インダゾール、イソインドール、ナフチリジン、プテリジン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピロール、キナゾリン、キノリンなどから誘導されたものである。
【００６３】
[0096]“ヘテロアリールジイル”という用語は、親ヘテロ芳香環系の２個の異なる原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって、又は親ヘテロ芳香環系の単一原子から２個の水素原子を除去することによって誘導された二価ヘテロ芳香族基のことを言う。２つの一価基中心又は単一の二価中心の各結合価は、同じ又は異なる原子と結合を形成できる。典型的なヘテロアリールジイル基は、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導された二価の基を含むが、これらに限定されない。一部の態様において、ヘテロアリールジイル基は５〜１４員ヘテロアリールジイル又は５〜１０員ヘテロアリールジイルである。一部のヘテロアリールジイル基は、いずれの環ヘテロ原子も窒素である親ヘテロ芳香環系、例えば、イミダゾール、インドール、インダゾール、イソインドール、ナフチリジン、プテリジン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピロール、キナゾリン、キノリンなどから誘導された二価の基である。
【００６４】
[0097]本明細書中で使用されている“ヘテロアリーレノ”という用語は、親ヘテロ芳香環系の２個の隣接原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって誘導された、２つの隣接一価基中心を有する二価架橋基のことを言う。ヘテロアリーレノ架橋基、例えばピリジノを親芳香環系、例えばベンゼンに結合させると、縮合ヘテロ芳香環系、例えばキノリンが得られる。この架橋は、得られる縮合環系へのその結合と一致する最大数の非累積二重結合を有すると推定される。環原子の二重計数を回避するために、ヘテロアリーレノ置換基が、代替置換基を含む構造上の２個の隣接置換基が一緒になることによって形成される場合、ヘテロアリーレノ架橋の環原子は、構造の架橋環原子を置換する。一例として、下記構造：
【００６５】
【化７】
2018135316.tif 000009
【００６６】
［式中、Ｒ１は、単独の場合は水素であるか、又はＲ２と一緒になった場合は５〜１４員のヘテロアリーレノであり；Ｒ２は、単独の場合は水素であるか、又はＲ１と一緒になった場合は５〜１４員のヘテロアリーレノである］を考えてみる。
【００６７】
[0098]Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素の場合、得られる化合物はベンゼンである。Ｒ１とＲ２が一緒になって６員のヘテロアリーレノ（ピリジノ）の場合、得られる化合物はイソキノリン、キノリン又はキノリジンである。Ｒ１とＲ２が一緒になって１０員のヘテロアリーレノ（例えばイソキノリン）の場合、得られる化合物は、例えばアクリジン又はフェナントリジンである。典型的なヘテロアリーレノ基は、アクリジノ、カルバゾロ、β−カルボリノ、クロメノ、シンノリノ、フラン、イミダゾロ、インダゾレノ、インドレノ、インドリジノ、イソベンゾフラノ、イソクロメノ、イソインドレノ、イソキノリノ、イソチアゾレノ、イソオキサゾレノ、ナフチリジノ、オキサジアゾレノ、オキサゾレノ、ペリミジノ、フェナントリジノ、フェナントロリノ、フェナジノ、フタラジノ、プテリジノ、プリノ、ピラノ、ピラジノ、ピラゾレノ、ピリダジノ、ピリジノ、ピリミジノ、ピロレノ、ピロリジノ、キナゾリノ、キノリノ、キノリジノ、キノキサリノ、テトラゾレノ、チアジアゾレノ、チアゾレノ、チオフェノ、トリアゾレノ、キサンテノなどであるが、これらに限定されない。特定の連結が意図される場合、関与する（ヘテロアリーレノ架橋の）架橋原子は角括弧内に示される。例えば、［１，２］ピリジノ、［２，３］ピリジノ、［３，４］ピリジノなどである。従って、上記の例において、Ｒ１とＲ２が一緒になって［１，２］ピリジノの場合、得られる化合物はキノリジンである。Ｒ１とＲ２が一緒になって［２，３］ピリジノの場合、得られる化合物はキノリンである。Ｒ１とＲ２が一緒になって［３，４］ピリジノの場合、得られる化合物はイソキノリンである。一部の態様において、ヘテロアリーレノ基は５〜１４員ヘテロアリーレノ又は５〜１０員ヘテロアリーレノである。一部のヘテロアリーレノ基は、いずれの環ヘテロ原子も窒素である親ヘテロ芳香環系から誘導されたもの、例えば、イミダゾロ、インドロ、インダゾロ、イソインドロ、ナフチリジノ、プテリジノ、イソキノリノ、フタラジノ、プリノ、ピラゾロ、ピラジノ、ピリダジノ、ピリジノ、ピロロ、キナゾリノ、キノリノなどである。
【００６８】
[0099]本明細書中で使用されている“ヘテロアリール−ヘテロアリール”という用語は、２個以上の同一又は同一でない親ヘテロ芳香環系が単結合によって直接結合されている環系の単一原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された一価ヘテロ芳香族基のことを言う。そのような直接環結合の数は、関与する親ヘテロ芳香環系の数より一つ少ない。典型的なヘテロアリール−ヘテロアリール基は、ビピリジル、トリピリジル、ピリジルプリニル、ビプリニルなどであるが、これらに限定されない。環原子の数が特定される場合、その数は各親ヘテロ芳香環系を構成する原子の数のことである。例えば、５〜１４員のヘテロアリール−ヘテロアリールは、各親ヘテロ芳香環系が５〜１４個の原子を含むヘテロアリール−ヘテロアリール基、例えばビピリジル、トリピリジルなどである。一部の態様において、各親ヘテロ芳香環系は、独立に、５〜１４員のヘテロ芳香族、又は５〜１０員のヘテロ芳香族である。すべての親ヘテロ芳香環系が同一であるヘテロアリール−ヘテロアリール基もある。一部のヘテロアリール−ヘテロアリール基は、各ヘテロアリール基が、いずれの環ヘテロ原子も窒素である親ヘテロ芳香環系、例えば、イミダゾール、インドール、インダゾール、イソインドール、ナフチリジン、プテリジン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピロール、キナゾリン、キノリンなどから誘導されたものである。
【００６９】
[00100]本明細書中で使用されている“ビヘテロアリール”という用語は、単結合によって直接一緒に結合されている２個の同一親ヘテロ芳香環系を有するヘテロアリール−ヘテロアリール基のことを言う。典型的なビヘテロアリール基は、ビピリジル、ビプリニル、ビキノリニルなどであるが、これらに限定されない。一部の態様において、ヘテロ芳香環系は５〜１４員ヘテロ芳香環又は５〜１０ヘテロ芳香環である。一部のビヘテロアリール基は、ヘテロアリール基が、いずれの環ヘテロ原子も窒素である親ヘテロ芳香環系から誘導されたもの、例えば、ビイミダゾリル、ビインドリル、ビインダゾリル、ビイソインドリル、ビナフチリジニル、ビプテリジニル、ビイソキノリニル、ビフタラジニル、ビプリニル、ビピラゾリル、ビピラジニル、ビピリダジニル、ビピリジニル、ビピロリル、ビキナゾリニル、ビキノリニルなどである。
【００７０】
[00101]本明細書中で使用されている“ヘテロアリールアルキル”という用語は、炭素原子、典型的には末端炭素原子又はｓｐ２炭素原子に結合されている水素原子の１個がヘテロアリール基で置換されている非環式アルキル基のことを言う。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル及び／又はヘテロアリールアルキニルという用語体系が使用される。一部の態様において、ヘテロアリールアルキル基は６〜２０員ヘテロアリールアルキル、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が１〜６員であり、ヘテロアリール部分が５〜１４員ヘテロアリールである。一部の態様において、ヘテロアリールアルキルは６〜１３員ヘテロアリールアルキル、例えば、アルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が１〜３員であり、ヘテロアリール部分が５〜１０員ヘテロアリールである。
【００７１】
[00102]本明細書中で使用されている“置換された”という用語は、１個又は複数個の水素原子がそれぞれ独立に同じ又は異なる置換基で置換されている基のことを言う。典型的な置換基は、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｏ−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲＲ、＝ＮＲ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ及び−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲ［式中、各Ｘは、独立にハロゲン（例えば−Ｆ又は−Ｃｌ）であり、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルカニル、アリール、アリールアルキル、アリールアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロアリール−ヘテロアリール（本明細書中に定義の通り）である］などであるが、これらに限定されない。何らかの特定基を置換する実際の置換基は、置換される基が何であるか(identity)による。
【００７２】
[00103]本明細書中で使用されている“溶媒和物”という用語は、開示化合物の一つ又は複数の分子と溶媒の一つ又は複数の分子を含む集合体(aggregate)のことを言う。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンなどであるが、これらに限定されない。“水和物”という用語は、溶媒分子が水である集合体又は複合体のことである。溶媒は、例えば水などの無機溶媒でもよく、その場合、溶媒和物は水和物でありうる。あるいは、溶媒はエタノールなどの有機溶媒でもよい。従って、本開示の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物として、ならびにそれに対応する溶媒和物形として存在しうる。開示化合物は真の溶媒和物のこともあるが、他の場合においては、開示化合物は単に外来(adventitious)水を保持しているか又は水＋何らかの外来溶媒との混合物のこともある。
【００７３】
[00104]本明細書中で使用されている“薬学的に許容可能な賦形剤”という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬及び抗真菌薬、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。医薬活性物質に対するそのような媒体及び薬剤の使用は当該技術分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．編；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ出版：ペンシルベニア州フィラデルフィア，２０００に記載されている。いずれの慣用の媒体又は薬剤も活性成分と不適合でない限り、治療用組成物におけるその使用が想定される。補助的活性成分も組成物に配合することができる。
【００７４】
[00105]本明細書中で使用されている“溶液”という用語は、少なくとも一つの溶媒と、該溶媒中に少なくとも部分的に溶解している少なくとも一つの化合物を含有する混合物のことを言う。
【００７５】
[00106]本明細書中で使用されている“溶媒”という用語は、典型的には液体の物質であって、典型的には固体である別の物質を完全に又は部分的に溶解できる物質を意味する。本開示において有用な溶媒は、水、アセトン、メタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）又はそれらの混合物などであるが、これらに限定されない。
【００７６】
[00107]本明細書中で使用されている“オキシステロール”という用語は、酸化コレステロールの一つ又は複数の形態を包含することを意味する。本明細書中に記載のオキシステロールは、ＷＯ  ２０１３１６９３９９  Ａ１（引用によってその全文を本明細書に援用する）に記載されているように、単独で又は集合的に、患者の骨成長に対して活性である。
【００７７】
[00108]オキシステロール、ステロール又はジオールは薬学的に許容可能な塩の形態でもよい。可能性ある薬学的に許容可能な塩のいくつかの例は、化合物の毒性を実質的に増大させない塩形成(salt forming)酸及び塩基、例えば、マグネシウム、カリウム及びアンモニウムなどのアルカリ金属の塩、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの鉱酸の塩、ならびに酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の塩などである。
【００７８】
[00109]オキシステロール、ステロール又はジオールの薬学的に許容可能な塩は、無機又は有機塩基、無機又は有機酸及び脂肪酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の塩基又は酸から製造される塩を含む。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。本願の化合物が塩基性の場合、塩は無機及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性酸から製造できる。そのような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などである。脂肪酸も使用できる。例えば、２個より多い炭素、８個より多い炭素、又は１６個より多い炭素を有する脂肪酸、例えば、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸などの塩である。
【００７９】
[00110]一部の態様において、オキシステロール、ステロール、又はジオールの溶解度を下げて制御放出デポー効果の獲得の一助とするために、オキシステロール、ステロール、又はジオールは、遊離塩基として利用されるか又は比較的低溶解度の塩にして利用される。例えば、本願では、脂肪酸塩などの不溶性塩が利用できる。代表的な脂肪酸塩は、オレイン酸、リノール酸などの塩、又は８〜２０個の炭素の溶解度を有する脂肪酸塩、例えばパルメエート(palmeate)又はステアリン酸塩などである。
【００８０】
[00111]“ＯＸＹ１３３生成物”という用語は、ＯＸＹ１３３のほか、その多形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩ、ならびにＯＸＹ１３３の溶媒和物又は水和物、例えば水和物及び有機溶媒と形成されるものを含む。
【００８１】
[00112]“不純物”という用語は、本明細書においては、ＯＸＹ１３３又はＯＸＹ１３３一水和物の不純物、例えばジアステレオマーＤ１、ジアステレオマーＤ２又はその他のＯＸＹ１３３一水和物の不純物、例えばＯＸＹ１３３一水和物の合成に使用されるＣ２７Ｈ４６Ｏ２ジオール又はそれらの任意の組合せのことを言う。
【００８２】
[00113]“治療上有効量”又は“有効量”とは、投与された場合に、オキシステロール（例えばＯＸＹ１３３）、ステロール、ジオールが生物活性の変化、例えば骨成長の増強などをもたらすような量である。患者に投与される用量は、様々な要因、例えば、投与される薬物の薬物動態特性、投与経路、患者の状態及び特徴（性別、年齢、体重、健康、サイズなど）、及び症状の程度、併用療法、治療の頻度及び所望の効果に応じて、単回投与のこともあれば複数回投与のこともある。一部の態様において、製剤は即時放出用として設計される。他の態様において、製剤は持続放出用として設計される。他の態様において、製剤は、一つ又は複数の即時放出表面と一つ又は複数の持続放出表面を含む。
【００８３】
[00114]“デポー”は、カプセル、マイクロスフェア、マイクロ粒子、マイクロカプセル、マイクロファイバー粒子、ナノスフェア、ナノ粒子、コーティング、マトリックス、ウェハース、ピル、ペレット、エマルション、リポソーム、ミセル、ゲル、又はその他の医薬送達組成物又はそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。デポー用の適切な材料は、薬学的に許容可能な生分解性及び／又は何らかの生体吸収性材料で、ＦＤＡ認可又はＧＲＡＳ材料である。これらの材料は、ポリマー性でも非ポリマー性でも、合成でも天然でも、又はそれらの組合せでもよい。
【００８４】
[00115]本明細書中で利用されている“移植可能な”という用語は、哺乳動物体内への留置成功の可能性を保持している生体適合性デバイス（例えば薬物デポー）のことを言う。本明細書中で利用されている“移植可能なデバイス”という表現及び同様の意味の表現は、手術、注射、又はその他の適切な手段によって移植可能で、その主機能はその物理的存在又は機械的性質のいずれかを通じて達成される物体のことを言う。
【００８５】
[00116]“局所”送達は、一つ又は複数の薬物が、組織内、例えば、骨空洞内、又はそれにごく近接して（例えば約０．１ｃｍ以内、又は約１０ｃｍ以内）配置される送達を含む。例えば、薬物デポーから局所送達される薬物の用量は、経口用量又は注射用量より例えば１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．９％又は９９．９９９％少なくなるであろう。
【００８６】
[00117]“哺乳動物”という用語は、分類学上のクラス“哺乳類”の生物のことを言い、ヒト、その他の霊長類、例えば、チンパンジー、類人猿、オランウータン及びサル、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウシ、ウマなどを含むが、これらに限定されない。
【００８７】
[00118]オキシステロールは“骨原性”でありうる。すなわち、オキシステロールは、骨原性、骨伝導性及び／又は骨誘導性などの一つ又は複数の機序によって新しい骨組織の内部成長を増強又は加速できる。
【００８８】
[00119]“スラリー”又は“再スラリー(re-slurry)”という用語は、生成物を中〜高溶解度を有する溶媒中に溶解する結晶化技術のことを言う。その後、撹拌しながら、生成物が難溶性の貧溶媒を、生成物が晶出するまで徐々に加える。
【００８９】
[00120]ＯＸＹ１３３を製造するための組成物及び方法は、２０１５年１２月８日出願の国際出願第ＰＣＴ／２０１５／０６４５２６号（その内容は引用によってその全文を本明細書に援用する）に記載されている。
【００９０】
[00121]ＯＸＹ１３３及びＯＸＹ１３３の多形を含むオキシステロールを効率的かつ安全に製造するための新規な組成物及び方法を提供する。ＯＸＹ１３３、ＯＸＹ１３３多形を効率的かつ安全に製造でき、それを含む医薬組成物に配合できる方法及び組成物も提供する。
【００９１】
[00122]本明細書中に記載の固体形のＯＸＹ１３３多形はいずれも、ＯＸＹ１３３を含む組成物の成分となりうる。一部の態様において、これらの組成物は、固体形のＯＸＹ１３３多形の少なくとも一つを含む、本質的に固体形のＯＸＹ１３３多形の少なくとも一つからなる、又は固体形のＯＸＹ１３３多形の少なくとも一つからなる。一部の態様において、組成物は、ＯＸＹ１３３の多形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、又はＩの一つの多形のみを含んでいてもよい。他の態様において、組成物は、多形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、及び／又はＩを含むＯＸＹ１３３の複数の多形を含んでいてもよい。
【００９２】
[00123]以下のセクション見出しは制約されるべきものではなく、他のセクション見出しと交換することも可能である。
オキシステロール
[00124]本開示は、骨原性オキシステロール（例えばＯＸＹ１３３）、ステロール、又はジオール及びインビトロにおけるその骨形成分化促進能力を含む。ＯＸＹ１３３は特に有効な骨形成薬である。様々な用途において、ＯＸＹ１３３は、局所的な骨形成刺激から利益を得る状態、例えば、脊椎固定術、骨折修復、骨再生／組織用途、顎の骨密度増大（歯科インプラントのため）、骨粗鬆症などの治療に有用である。ＯＸＹ１３３の一つの特別な利点は、その他の骨原性オキシステロールと比べた場合に、非常に容易な合成及び固定までの改良された時間を提供することである。ＯＸＹ１３３は、骨成長のための同化治療薬として働くことができる小分子であるだけでなく、様々なその他の状態の治療にも有用な薬剤である。
【００９３】
[00125]出願開示の一側面は、式：
【００９４】
【化８】
2018135316.tif 000010
【００９５】
を有するＯＸＹ１３３という名の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物である。ＯＸＹ１３３は、ＯＸＹ１３３又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物と、薬学的に許容可能な担体を含む生物活性組成物又は医薬組成物として使用できる。
【００９６】
[00126]開示の別の側面は、細胞又は組織においてヘッジホッグ（Ｈｈ）経路媒介応答を誘導（刺激、増強）するための方法であり、該方法は、細胞又は組織を治療上有効量のＯＸＹ１３３と接触させることを含む。細胞又は組織は、体外（in vitro）でも、又は哺乳動物などの対象の体内でもよい。ヘッジホッグ（Ｈｈ）経路媒介応答は、骨芽細胞分化、骨の形態形成、及び／又は骨増殖の刺激；発毛及び／又は軟骨形成の刺激；新生血管形成(neovasculogenesis)、例えば血管新生(angiogenesis)の刺激（それによって虚血組織への血液供給が増強される）；又は脂肪細胞分化、脂肪細胞の形態形成、及び／又は脂肪細胞増殖の阻害；又は神経新生を起こす前駆細胞の刺激を含む。Ｈｈ媒介応答は、再生医療に使用するための任意の様々な組織型の再生を含みうる。開示の別の側面は、骨障害、骨減少症、骨粗鬆症、又は骨折を有する対象の治療法であり、該方法は、ＯＸＹ１３３を含む有効量の生物活性組成物又は医薬組成物を対象に投与することを含む。対象は、例えば、骨量を増大させ、骨粗鬆症の症状を改善し、アテローム性動脈硬化症を低減、排除、予防又は治療するなどのために、生物活性組成物又は医薬組成物を、治療上有効な用量で、有効な剤形で、選択された間隔で投与されうる。対象は、骨粗鬆症の症状を改善するために生物活性組成物又は医薬組成物を、治療上有効な用量で、有効な剤形で、選択された間隔で投与されうる。一部の態様において、ＯＸＹ１３３を含む組成物は、標的手術領域で細胞の骨芽細胞分化を誘導するために間葉幹細胞を含んでいてもよい。
【００９７】
[00127]様々な側面において、ＯＸＹ１３３は、局所投与により、細胞、組織又は器官に投与できる。例えば、ＯＸＹ１３３は、クリームなどを用いて局所適用することも、又は細胞、組織もしくは器官に注射するか又は別の方法で直接導入することも、又は本明細書において検討されている薬物デポーなどの適切な医療デバイスを用いて導入することもできる。一部の態様において、ＯＸＹ１３３は、経口製剤、局所パッチ、吸入用の鼻腔内又は肺内製剤でありうる。
【００９８】
[00128]一部の態様において、ＯＸＹ１３３、ステロール、又はジールの用量は、およそ１０ｐｇ／日〜およそ８０ｍｇ／日である。ＯＸＹ１３３、ステロール、又はジールの更なる用量は、およそ２．４ｎｇ／日〜およそ５０ｍｇ／日；およそ５０ｎｇ／日〜およそ２．５ｍｇ／日；およそ２５０ｎｇ／日〜およそ２５０ｍｃｇ／日；およそ２５０ｎｇ／日〜およそ５０ｍｃｇ／日；およそ２５０ｎｇ／日〜およそ２５ｍｃｇ／日；およそ２５０ｎｇ／日〜およそ１ｍｃｇ／日；およそ３００ｎｇ／日〜およそ７５０ｎｇ／日又はおよそ０．５０ｍｃｇ／日〜５００ｎｇ／日などである。様々な態様において、用量は約０．０１〜およそ１０ｍｃｇ／日又はおよそ１ｎｇ〜約１２０ｍｃｇ／日でありうる。
【００９９】
[00129]化合物ＯＸＹ１３３、ステロール、又はジオールのほか、開示の他の態様は、ＯＸＹ１３３に存在する任意の立体中心におけるありとあらゆる個別の立体異性体、例えばジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、及び化合物のその他の異性体も包含する。開示の態様において、ＯＸＹ１３３、ステロール、オキシステロール、ジオールは、化合物のすべての多形、溶媒和物又は水和物、例えば水和物及び有機溶媒と形成されるものを含みうる。
【０１００】
[00130]塩を作る能力は、化合物の酸性度又は塩基性度に依存する。化合物の適切な塩は、酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、及び２−アセトキシ安息香酸を用いて製造される塩；サッカリンを用いて製造される塩；アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウム塩；及び有機又は無機リガンドを用いて形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩などであるが、これらに限定されない。更なる適切な塩は、化合物の酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート(isothionate)、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩(mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩などであるが、これらに限定されない。
【０１０１】
[00131]様々な態様において、ＯＸＹ１３３、ステロール、又はジオールは一つ又は複数の生物学的機能を含む。すなわち、ＯＸＹ１３３、ステロール、又はジオールは、間葉幹細胞又は骨髄間質細胞と接触すると、生物学的応答を誘導できる。例えば、ＯＸＹ１３３、ステロール、又はジオールは骨芽細胞分化を刺激できる。一部の態様において、ＯＸＹ１３３、ステロール、又はジオールを含む生物活性組成物は、哺乳動物細胞、例えばインビトロの細胞又はヒトもしくは動物体内の細胞に投与されると、一つ又は複数の生物学的機能を含みうる。例えば、そのような生物活性組成物は、骨芽細胞分化を刺激できる。一部の態様において、そのような生物学的機能は、ヘッジホッグ経路の刺激によって生じうる。
【０１０２】
中間ジオールの製造法
[00132]一部の態様において、現開示は、以下に示すように、ＯＸＹ１３３の製造に使用される中間ジオールの製造法を提供する。該ジオールも骨成長の促進のために使用できる。ＯＸＹ１３３を製造するための従来の合成法は、効率が悪く、大規模製造には適していなかった。ＯＸＹ１３３の立体異性体の中には、他の立体異性体より最適性に劣るものもある。開示の方法は、立体選択的であり、以下に示すジオールの特定の異性体を高収率で製造する。このジオールは、最適に効果的なＯＸＹ１３３の異性体を製造することが示されている。
【０１０３】
【化９】
2018135316.tif 000011
【０１０４】
[00133]開示されているのは、中間ジオールを合成するための反応の複数の態様である。合成されるジオールは、（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−イル］−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オールのＩＵＰＡＣ名を持つ。一般的に、ジオールの合成法は、以下に示すように、プレグネノロン、酢酸プレグネノロン又はプレグネノロン誘導体を有機金属試薬と反応させて、Ｃ２０位のアルキル化を促進することを含む。
【０１０５】
【化１０】
2018135316.tif 000012
【０１０６】
[00134]一態様において、上記スキーム１に示されているように、酢酸プレグネノロン（式１）は、有機金属試薬によってアルキル化され、式２として上に示されている中間ジオールを合成できる。一部の態様において、酢酸プレグネノロンは、酢酸プレグネノロン分子上のＣ２０位のアルキル化を促進するためにグリニャール試薬と反応させる。一部の態様において、ｎ−ヘキシルマグネシウムクロリドが有機金属試薬として使用される。
【０１０７】
【化１１】
2018135316.tif 000013
【０１０８】
[00135]一部の態様において、上記スキーム２に示されているように、プレグネノロンをｎ−ヘキシルマグネシウムクロリドのようなグリニャール試薬と反応させてプレグネノロン分子上のＣ２０位のアルキル化を促進し、式２として示されている中間ジオールを形成させる。
【０１０９】
[00136]中間ジオール（式２）又は（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−イル］−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オールの合成法は立体選択的であり、高収率のジオールを製造する。例えば、一部の態様において、ジオールの所望立体異性体の収率は約６０％〜約７０％である。一部の態様において、ジオールの所望立体異性体の収率は約５０％〜約６０％である。しかしながら、パーセント収率はこれらの数値より高いことも又は低いこともありうることは想定されている。例えば、上に示されている式２のパーセント収率は、約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％でありうる。一部の態様において、パーセント収率は９５％より高いこともある。
【０１１０】
[00137]様々な態様において、アルキル化反応は、テトラヒドロフランなどの極性有機溶媒中で実施される。しかしながら、反応は、様々な極性有機溶媒中で実施することができる。例えば、反応は、ジエチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルエーテル中などで実施できる。
【０１１１】
[00138]一部の態様においては、プレグネノロン又は酢酸プレグネノロンが出発反応物として使用される。しかしながら、他の態様において、酢酸プレグネノロンの誘導体が使用されることもある。例えば、本開示に使用できる化合物のその他の具体例は、硫酸プレグネノロン、リン酸プレグネノロン、ギ酸プレグネノロン、プレグネノロンヘミオキサレート、プレグネノロンヘミマロネート、プレグネノロンヘミグルタレート、２０−オキソプレグン(oxopregn)−５−エン−３β−イルカルボキシメチルエーテル、３β−ヒドロキシプレグン−５−エン−２０−オンスルフェート、３−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ(norpregna)−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オン、３−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−２０−オン、１７α−イソプレグネノロンスルフェート、１７−アセトキシプレグネノロンスルフェート、２１−ヒドロキシプレグネノロンスルフェート、２０β−アセトキシ−３β−ヒドロキシプレグン−５−エン−スルフェート、硫酸プレグネノロン  ２０−エチレンケタール、硫酸プレグネノロン  ２０−カルボキシメチルオキシム、２０−デオキシプレグネノロンスルフェート、２１−アセトキシ−１７−ヒドロキシプレグネノロンスルフェート、１７−プロピルオキシプレグネノロンスルフェート、１７−ブチルオキシプレグネノロンスルフェート、硫酸プレグネノロンの２１−チオールエステル、ピリジニウム、イミダゾリウム、６−メチルプレグネノロンスルフェート、６，１６α−ジメチルプレグネノロンスルフェート、３β−ヒドロキシ−６−メチルプレグナ−５，１６−ジエン−２０−オンスルフェート、３β−ヒドロキシ−６，１６−ジメチルプレグナ−５，１６−ジエン−２０−オンスルフェート、３ｊβ−ヒドロキシプレグナ−５，１６−ジエン−２０−オンスルフェート、ジオスゲニン(diosgenin)スルフェート、３β−ヒドロキシアンドロスト(hydroxyandrost)−５−エン−１７β−カルボン酸メチルエステルスルフェート、３α  ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オンホルメート、３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オンヘミオキサレート、３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オンヘミマロネート、３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オンヘミスクシネート、３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オンヘミグルタレート、エストラジオール−３−ホルメート、エストラジオール−３−ヘミオキサレート、エストラジオール−３−ヘミマロネート、エストラジオール−３−ヘミスクシネート、エストラジオール−３−ヘミグルタレート、エストラジオール−１７−メチルエーテル、エストラジオール−１７−ホルメート、エストラジオール−１７−ヘミオキサレート、エストラジオール−１７−ヘミマロネート、エストラジオール−１７−ヘミスクシネート、エストラジオール−１７−ヘミグルタレート、エストラジオール−３−メチルエーテル、１７−デオキシエストロン、及び１７β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イルカルボキシメチルエーテルなどである。
【０１１２】
[00139]一部の態様において、有機金属試薬はｎ−ヘキシルマグネシウムクロリドを含む。しかしながら、一部の態様において、アルキル化反応は、例えばｎ−ヘキシルリチウムのようなアルキルリチウムを使用して実施されてもよい。様々な態様において、有機金属試薬は、ハロゲン化アルキルを含む。例えば、有機金属試薬は、下記式：
Ｒ−Ｍｇ−Ｘ
を有する。上記式中、Ｍｇはマグネシウムを含み、Ｘは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、又はアスタチンを含み、そしてＲは、アルキル、ヘテロアルキル、アルカニル、ヘテロアルカニル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルカニル、アルキルジイル、ヘテロアルキルジイル、アルキレノ、ヘテロアルキレノ、アリール、アリールジイル、アリーレノ、アリールアリール、ビアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールジイル、ヘテロアリーレノ、ヘテロアリール−ヘテロアリール、ビヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はそれらの組合せを含む。一部の態様において、Ｒ置換基は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル又はヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アリール又はヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル又はヘテロアルキル及び（Ｃ５−Ｃ２０）アリールアルキル又はヘテロアリール−ヘテロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルジイル又はヘテロアルキルジイル、又は（Ｃ４−Ｃ１０）アルキレノ又はヘテロアルキレノを含む。Ｒ置換基は、環式又は非環式でも、分枝又は非分枝でも、置換又は非置換でも、芳香族でも、飽和又は不飽和鎖でも、又はそれらの組合せでもよい。一部の態様において、Ｒ置換基は脂肪族基である。一部の態様において、Ｒ置換基は環式基である。一部の態様において、Ｒ置換基はヘキシル基である。
【０１１３】
[00140]あるいは、有機金属試薬は、式：
Ｒ−Ｌｉ
を含んでいてもよい。
【０１１４】
[00141]上記式中、Ｌｉはリチウムを含み、そしてＲは、アルキル、ヘテロアルキル、アルカニル、ヘテロアルカニル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルカニル、アルキルジイル、ヘテロアルキルジイル、アルキレノ、ヘテロアルキレノ、アリール、アリールジイル、アリーレノ、アリールアリール、ビアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールジイル、ヘテロアリーレノ、ヘテロアリール−ヘテロアリール、ビヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はそれらの組合せを含む。一部の態様において、Ｒ置換基は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル又はヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アリール又はヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキル又はヘテロアルキル及び（Ｃ５−Ｃ２０）アリールアルキル又はヘテロアリール−ヘテロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルジイル又はヘテロアルキルジイル、又は（Ｃ４−Ｃ１０）アルキレノ又はヘテロアルキレノを含む。Ｒ置換基は、環式又は非環式でも、分枝又は非分枝でも、置換又は非置換でも、芳香族でも、飽和又は不飽和鎖でも、又はそれらの組合せでもよい。一部の態様において、Ｒ置換基は脂肪族基である。一部の態様において、Ｒ置換基は環式基である。一部の態様において、Ｒ置換基はヘキシル基である。
【０１１５】
[00142]一部の態様において、アルキル化反応は発熱性であるので、反応容器は、最適な反応動力学を維持するために温度制御されうる。一部の態様において、発熱反応は、溶液１ポンド（約４５４ｇ）あたり約１０００ＢＴＵを放出する。反応が強発熱性であるため、グリニャール試薬は、揮発性成分、例えばエーテルが反応熱によって気化しないように徐々に加えることができる。一部の態様において、反応容器は内部冷却コイルによって冷却できる。冷却コイルには、外部ガス／液体冷蔵装置によって冷却剤が供給されてもよい。一部の態様において、反応容器の内部温度は、１５℃、１０℃、５℃又は１℃未満に維持される。一部の態様において、反応容器は、式２の中間ジオールを形成させるアルキル化反応の間、約０℃に維持される。
【０１１６】
[00143]様々な態様において、式２のジオールは副産物と共に合成されるので、精製することができる。例えば、得られる式２のジオールはジアステレオマー混合物の副産物のこともある。様々な態様において、式２のジオールは単離及び精製できる。すなわち、式２のジオールは、ろ過、遠心分離、蒸留（揮発性液体をそれらの相対揮発度に基づいて分離する）、結晶化、再結晶化、蒸発（不揮発性溶質から揮発性液体を除去するため）、溶媒抽出（不純物を除去するため）、溶媒中への組成物の溶解（その溶媒にはその他の成分が溶解する）、又はその他の精製法によって単離及び精製し、所望純度、例えば約９５％〜約９９．９％にすることができる。ジオールは、ジオールを有機及び／又は無機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、水、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、ｎ，ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アンモニア、ｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、又はそれらの組合せと接触させることによって精製することもできる。
【０１１７】
[00144]様々な態様において、アルキル化工程及び精製工程は同じ反応容器内で行われる。
[00145]一部の態様において、ジオールは、塩化アンモニウム水溶液又は酢酸でクエンチングして存在するアニオンの量を低減し、反応を中和して、得られる有機層から分離される。分離された残渣は、蒸発により回収され、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【０１１８】
[00146]ジオールは、無水又は一水和物形でありうる。しかしながら、他の態様において、精製ジオールは他の水和物形、例えば、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などのほか、対応する溶媒和物形に結晶化されてもよい。他の態様において、精製ジオールは、共結晶又は薬学的に許容可能な塩として結晶化される。
【０１１９】
ＯＸＹ１３３の製造法
[00147]一部の態様において、現開示は、以下に示すように、ＯＸＹ１３３の製造法を提供する。従来のＯＸＹ１３３の合成法は、ＯＸＹ１３３中間体のジアステレオマー混合物を製造するので、分離のための精製法が必要となる。中間ジオールの形成で上述したように、開示の方法は、立体選択的であり、ＯＸＹ１３３の特定の異性体を高収率で製造する。ＯＸＹ１３３の式を以下に示す。
【０１２０】
【化１２】
2018135316.tif 000014
【０１２１】
[00148]開示されているのは、ＯＸＹ１３３を合成するための反応の複数の態様である。ＯＸＹ１３３は、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオールのＩＵＰＡＣ名を持つ。ＯＸＹ１３３は、従来、以下に示すように、スケールアップには不適切な複雑な方法によって合成されていた。
【０１２２】
【化１３】
2018135316.tif 000015
【０１２３】
[00149]しかしながら、反応は単一の容器内で実施するのが困難である。上に示された反応は、反応工程を実施するために、環境に悪影響を及ぼす、より多くの試薬を必要とする（例えば保護及び脱保護のための基及び工程）。さらに、公知法は、高価で入手がしばしば困難な試薬を必要とする。さらに、スキーム３に示された方法は、比較的低収率であり、より多くの劣化生成物、不純物を有し、多くの有毒副産物を生じる。
【０１２４】
[00150]一般的に、本明細書中に開示されているＯＸＹ１３３の合成法は、以下に示す反応において、本明細書中に記載のようにして合成されたジオールをボランと反応させることを含む。
【０１２５】
【化１４】
2018135316.tif 000016
【０１２６】
[00151]一部の態様において、粗製及び未精製ＯＸＹ１３３は、スキーム４の反応で、式２を有する中間ジオールのヒドロホウ素化及び酸化反応を通じて製造される。反応に使用できるボラン化合物は、ＢＨ３、Ｂ２Ｈ６、ＢＨ３Ｓ（ＣＨ３）２（ＢＭＳ）、ホスフィン及びアミンとのボラン付加物、例えばボラントリエチルアミン；ＲＢＨ２（式中、Ｒ＝アルキル及びハロゲン化物）の形態の一置換ボラン、モノアルキルボラン（例えば、ＩｐｃＢＨ２、モノイソピノカンフェイルボラン）、モノブロモ−及びモノクロロ−ボラン、モノクロロボランと１，４−ジオキサンの複合体、バルキーボラン(bulky borane)を含む二置換ボラン、例えばジエチルボランなどのジアルキルボラン化合物、ビス−３−メチル−２−ブチルボラン（ジシアミルボラン）、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジシアミルボラン（Ｓｉａ２ＢＨ）、ジシクロヘキシルボラン、Ｃｈｘ２ＢＨ、トリアルキルボラン、ジアルキルハロゲノボラン、ジメシチルボラン（Ｃ６Ｈ２Ｍｅ３）２ＢＨ、アルケニルボラン、ピナコールボラン、又はカテコールボラン、又はそれらの混合物などである。
【０１２７】
[00152]手短に言えば、ヒドロホウ素化及び酸化反応は二段階反応である。ホウ素及び水素はアルケンの二重結合に付加し、アルケンと複合体を形成する。従って、反応のホウ素化局面は立体選択的であり位置選択的である。反応の酸化局面は、ホウ素の代わりにヒドロキシル置換基を提供するために塩基性の過酸化水素水を必要とする。Ｖｏｌｌｈａｒｔ，ＫＰ，Ｓｃｈｏｒｅ，ＮＥ，２００７，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，第５版，Ｃｕｓｔｏｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ニューヨーク州ニューヨーク）参照。このように、式２を有する中間ジオールをボラン及び過酸化水素と反応させて粗ＯＸＹ１３３を形成させる。一部の態様において、粗ＯＸＹ１３３を形成させる工程は、アルキル化反応と同じ反応容器内で実施される。他の態様において、粗ＯＸＹ１３３を形成させる工程は、アルキル化反応とは異なる反応容器内で実施される。
【０１２８】
[00153]ＯＸＹ１３３を合成するヒドロホウ素化−酸化工程は、中間ジオールの形成工程と同様、立体選択的であり、高収率をもたらす。例えば、一部の態様において、粗ＯＸＹ１１３３のパーセント収率は、これらの量より高いことも又は低いこともある。例えば、上に示されている式２のパーセント収率は、約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％でありうる。一部の態様において、パーセント収率は９５％より高いこともある。
【０１２９】
[00154]様々な態様において、ヒドロホウ素化−酸化反応は、テトラヒドロフランなどの極性有機溶媒中で実施される。しかしながら、反応は、様々な極性有機溶媒中で実施することができる。例えば、反応は、ジエチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルエーテル中などで実施できる。
【０１３０】
[00155]一部の態様において、ヒドロホウ素化−酸化反応は発熱性であるので、反応容器は、最適な反応動力学を維持するために温度制御することができる。具体的には、酸化局面は極度に発熱性である。反応が強発熱性であるため、過酸化水素は、揮発性成分、例えばエーテルが反応熱のために気化しないように徐々に加えることができる。一部の態様において、反応容器は内部冷却コイルによって冷却できる。冷却コイルには、外部ガス／液体冷蔵装置によって冷却剤が供給されてもよい。一部の態様において、反応容器の内部温度は、１０℃、５℃、１℃又は０℃未満に維持される。一部の態様において、反応容器は、ヒドロホウ素化−酸化反応の間、約−５℃に維持される。
【０１３１】
[00156]一定の態様において、ジオールは、ジオールの塩、水和物、溶媒和物又は結晶形のパーセント結晶化度が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％でありうる。一部の態様において、パーセント結晶化度は実質的に１００％でありうる。実質的に１００％とは、ジオールの全量が当該技術分野で公知の方法を用いて測定できる限りにおいて結晶性であるように見えることを示す。従って、治療上有効量のジオールは、結晶化度が異なる量を含みうる。これらの中には、ある量の固体形の結晶化ジオールが、その後液体中に溶解、部分溶解、又は懸濁もしくは分散される場合が含まれる。
【０１３２】
ＯＸＹ１３３の精製
[00157]一部の態様において、粗ＯＸＹ１３３は、精製の前に反応混合物から分離できる。一部の態様において、ジクロロエタンなどの有機溶媒を粗ＯＸＹ１３３反応混合物に加え、得られた有機層を分離する。分離されると、粗ＯＸＹ１３３は半固体の粘稠塊として存在する。粗ＯＸＹ１３３を任意の適切な手段（例えばジクロロメタンなど）によって溶解し、メタノール−酢酸エチルなどの有機溶媒とともにシリカゲルカラムに入れ、粗ＯＸＹ１３３を溶媒和させる。一部の態様において、粗ＯＸＹ１３３は、結晶化又は再結晶化されてもよい。一部の態様において、精製ＯＸＹ１３３は、以下に示すように、アセトン／水の３：１混合物中で粗ＯＸＹ１３３を再結晶化させることにより形成される。
【０１３３】
【化１５】
2018135316.tif 000017
【０１３４】
[00158]上に示されているように、結晶化させると、精製ＯＸＹ１３３は水和物を形成する。しかしながら、それは無水物形であってもよく、その場合は、当該技術分野で公知の方法によって水を除去することによって得ることができる。一部の態様において、本明細書中に記載のＯＸＹ１３３のいずれかの結晶形のパーセント結晶化度はＯＸＹ１３３の全量に対して変動しうる。
【０１３５】
[00159]一定の態様において、ＯＸＹ１３３は、ＯＸＹ１３３の塩、水和物、溶媒和物又は結晶形のパーセント結晶化度が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％でありうる。一部の態様において、パーセント結晶化度は実質的に１００％でありうる。実質的に１００％とは、ＯＸＹ１３３の全量が当該技術分野で公知の方法を用いて測定できる限りにおいて結晶性であるように見えることを示す。従って、治療上有効量のＯＸＹ１３３は、結晶化度が異なる量を含みうる。これらの中には、ある量の固体形の結晶化ＯＸＹ１３３が、その後液体中に溶解、部分溶解、又は懸濁もしくは分散される場合が含まれる。
【０１３６】
[00160]一態様において、精製ＯＸＹ１３３は一水和物として結晶化される。しかしながら、他の態様において、精製ＯＸＹ１３３は、他の水和物形、例えば、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などのほか、対応する溶媒和物形で結晶化されることもある。他の態様において、精製ＯＸＹ１３３は、共結晶又は薬学的に許容可能な塩として結晶化される。
【０１３７】
[00161]一部の態様において、粗ＯＸＹ１３３を含有する反応混合物は、ヘプタンと混合することによって固化することもできる。生成物はその後ろ過されて、塩化メチレン中に懸濁できる。一部の態様において、粗ＯＸＹ１３３は、懸濁液からろ過され、アセトンと水又はその他の有機もしくは無機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、ｎ，ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アンモニア、ｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸又はそれらの組合せ）を用いて結晶化できる。
【０１３８】
[00162]様々な態様において、粗ＯＸＹ１３３は任意のその他の慣用手段によって単離及び精製できる。すなわち、粗ＯＸＹ１３３は、ろ過、遠心分離、蒸留（揮発性液体をそれらの相対揮発度に基づいて分離するため）、結晶化、再結晶化、蒸発（不揮発性溶質から揮発性液体を除去するため）、溶媒抽出（不純物を除去するため）、溶媒中への組成物の溶解（その溶媒にはその他の成分が溶解する）、又はその他の精製法によって単離及び精製し、所望純度、例えば約９５％〜約９９．９％にすることができる。様々な態様において、ヒドロホウ素化−酸化工程と精製工程は同じ反応容器内で実施される。様々な態様において、アルキル化工程、ヒドロホウ素化−酸化工程及び精製工程は同じ反応容器内で実施される。
【０１３９】
[00163]中間ジオール（式２）の合成法は立体選択的であり、高収率のＯＸＹ１３３を製造する。例えば、一部の態様において、精製ＯＸＹ１３３の収率は約２０％〜約９９％である。一部の態様において、精製ＯＸＹ１３３の収率は約２０％〜約８０％である。一部の態様において、精製ＯＸＹ１３３の収率は約２５％〜約７０％又は約２８％である。しかしながら、パーセント収率はこれらの数値より高いことも又は低いこともありうることは想定されている。
【０１４０】
[00164]一部の態様において、精製ＯＸＹ１３３は、結晶化によって結晶形で形成される。すなわち、ＯＸＹ１３３を、液体供給ストリームから、液体供給ストリームを冷却することによって、又は反応混合物中の副産物及び未使用反応物の溶解度を低下させる沈殿剤を添加することによって分離し、ＯＸＹ１３３を結晶化させる。一部の態様において、固体結晶は、次に、ろ過又は遠心分離によって残りの液体から分離される。結晶は溶媒中に再溶解された後、再結晶化されてもよく、その後ろ過又は遠心分離によって残りの液体から分離され、ＯＸＹ１３３の高純度サンプルを得る。一部の態様において、結晶はその後粒状化して所望の粒径にすることもできる。
【０１４１】
[00165]一部の態様において、粗ＯＸＹ１３３は、精製ＯＸＹ１３３が溶媒中に結晶化形で形成され、次いで溶媒から取り出される場合に精製でき、約９５％〜約９７％又は約９８％〜約９９．９９％の純度を有する高純度ＯＸＹ１３３を形成する。一部の態様において、ＯＸＹ１３３は、精製の前又は後にろ過又は真空ろ過によって回収できる。
【０１４２】
[00166]一部の態様において、以下のスキーム６に示されているように、ＯＸＹ１３３の合成法は、第一段階で、固体プレグネノロンをｎ−ヘキシルマグネシウムブロミドとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液中、約０℃で反応させ、ジオールを形成させることを含む。この反応は、約８０〜８５％の完了まで進んだ。第二段階で、メタノール／水からの再結晶化によるジオールの精製後、ジオールは、メチルｔｅｒｔブチルエステル（ＭＴＢＥ）／ヘプタンからの再結晶化を含むヒドロホウ素化酸化に付され、粗ＯＸＹ１３３を形成する。第三段階で、粗ＯＸＹ１３３は、３：１のアセトン／水から再結晶化されて総収率約２０〜約３５重量％のＯＸＹ１３３一水和物を形成する。
【０１４３】
【化１６】
2018135316.tif 000018
【０１４４】
[00167]プレグネノロン合成経路に従うことにより、純度９５．５％のＯＸＹ１３３一水和物のバッチ４２０グラムと純度９４．８％のＯＸＹ１３３一水和物のバッチ３２８グラムを製造した。
【０１４５】
ＯＸＹ１３３の結晶多形の製造法
[00168]一定の態様において、ＯＸＹ１３３無水物（多形Ｂ、又はＢ形とも言う）は、アセトン／水溶媒系での再スラリーにより、ＯＸＹ１３３一水和物（多形Ａ、又はＡ形とも言う）に変換できる。この変換は、約４８時間かかったという点において緩徐であり、また投入原料としての無水ＯＸＹ１３３の使用に依存していた。
【０１４６】
[00169]他の態様において、スラリーの温度を３０℃より高く加熱した場合、様々な溶媒系でいくつかのその他の結晶形が製造された。これらの特別な結晶形の大部分は再スラリーによってＯＸＹ１３３一水和物に変換することはできなかった。
【０１４７】
[00170]ＯＸＹ１３３一水和物（多形Ａ）以外の多形へのＯＸＹ１３３の変換を阻止するために、３０℃未満の周囲温度でＯＸＹ１３３を溶解できる新しい溶媒系と、その後の水による沈殿について調べ、最適化した。
【０１４８】
[00171]一部の態様において、ＯＸＹ１３３を以下の反応スキーム７に従ってアセトン／水混合物（３：１）から再結晶化した。
【０１４９】
【化１７】
2018135316.tif 000019
【０１５０】
[00172]他の態様において、この手順により、固体中に存在する理論値水分量が約４．１１ｗｔ％のＯＸＹ１３３一水和物が生成した。しかしながら、一部の場合、ＯＸＹ１３３は、無水物形として、及び存在する水分量が様々な部分水和物、例えば半水和物として単離された。理論に拘束されるわけではないが、投入原料のＯＸＹ１３３が高純度なほど、上記の再結晶化手順からはその他の結晶形が生成しうると考えられる。
【０１５１】
[00173]様々な態様において、ＯＸＹ１３３無水物（多形Ｂ）を、以下の表１にまとめられているいくつかの異なる溶媒系中でのスラリー−スラリー変換で再スラリー化した。
[00174]表１
【０１５２】
【表１】
2018135316.tif 000020
【０１５３】
[00175]一部の態様において、溶媒系の温度は多形を得るために制御できる。その温度は多形を得るために約１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、５５．０、５５．５、５６．０、５６．５、５７．０、５７．５、５８．０、５８．５、５９．０、５９．５、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、から約７０℃でありうる。
【０１５４】
[00176]表１に示されているように、比率１：１のアセトン／水の場合、無水ＯＸＹ１３３スラリーを約１５℃〜約２５℃の温度で４８時間撹拌後、多形Ａが得られた。さらに、異なる条件、例えば約７０℃でアセトン／水の条件下での撹拌では、いくつかの新規結晶形、特にＯＸＹ１３３の多形Ｃ、Ｄ、及びＥが得られた。アセトン／水の実験でＯＸＹ１３３多形Ｂは多形Ａに変換できることが示されたが、変換はどちらかと言えば緩徐で、完全変換に２４〜４８時間を要した。
【０１５５】
[00177]アセトン／水中での再スラリー条件を用いて多形Ｂから多形Ａへの変換速度を改良するため、スラリーの温度について検討した。様々な態様において、スラリー温度を３０℃以上に上げると、多形Ｃの生成がもたらされた。多形Ｃはアセトン／水溶媒系においてかなり安定であることが分かった。しかしながら、スラリーをアセトン／水中で約２０℃の温度で撹拌しても、多形Ｃから多形Ａ又は多形Ｂへの変換は観察されなかった。他の態様において、スラリーの温度を上げても多形Ａは得られなかったので、０℃〜２５℃の範囲の温度について検討した。驚いたことに、多形Ｂから多形Ａへの変換は低温の方が速かった。図２Ａは、アセトン／水混合物中での２０分間の撹拌後、同じ工程内管理時点における多形ＢのスラリーのＸＲＰＤの差を示す。アセトン／水中での２０分間という短時間の撹拌の結果、多形Ｂは部分的にしか多形Ａに変換されず、図２Ａに示されているように、３サンプルのＸＲＰＤは多形ＡとＢの混合物である。
【０１５６】
[00178]０℃では、大部分の多形Ｂが首尾よく多形Ａに変換された。しかしながら、以下の表２に示されているように、カール・フィッシャー（ＫＦ）水分測定法に従って測定された単離固体の水分含量は、たとえ各サンプルのＸＲＰＤは合致していても、スラリー温度が０℃〜２５℃の間で上昇すると共に増大したことに注意することも重要である。
【０１５７】
[00179]表２
【０１５８】
【表２】
2018135316.tif 000021
【０１５９】
[00180]一部の態様において、アセトン／水（３：１）からの最初の結晶化で得られる結晶形は純度に左右される。この溶媒系を使用すると、最終的な結晶形変換のために出発原料として使用されている多形Ｂ以外の結晶形をもたらす可能性があり、結晶形変換の試みは失敗に終わるであろう。
【０１６０】
[00181]そこで、一部の態様において、他のアセトン／水溶媒系からの結晶化及び溶解／沈殿法について調べてみた。ＯＸＹ１３３多形Ｂをアセトンに溶解しようとしたところ、アセトン中のＯＸＹ１３３の溶解度はかなり低いことが示された。具体的には、２０℃で約１０ｍｇ／ｍＬ、還流下５６℃で８０ｍｇ／ｍＬであった。さらに、ひとたび全固体が溶解しても、それらは約５４℃に冷却すると比較的迅速に溶液から析出する。１５℃に冷却し、アセトン溶媒に水を入れると、さらに新しい結晶形、ＯＸＹ１３３多形Ｆ又はＦ形の単離がもたらされた。多形Ｆも、約２０℃又は約５℃で撹拌しても何らその他の多形に変換されず、アセトン／水系でいくらか安定であることが示された。アセトン中でのＯＸＹ１３３の溶解度が低いため、我々は、より高いＯＸＹ１３３の溶解度を有するその他の溶媒組成物についても調べた。
【０１６１】
[00182]ＯＸＹ１３３を溶解するための追加の有用な溶媒系は、アセトン／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール／アセトン、イソプロパノール（ＩＰＡ）及びテトラヒドロフランなどであった。これらの溶媒系はいずれもＯＸＹ無水多形Ｂを溶解することが分かったが、混合物中にアセトンが存在すると、ＯＸＹ１３３の溶解度は著しく減少した。３０℃より高い温度ではＯＸＹ１３３はいくつかのその他の結晶形に変換される傾向があるため、０℃ほどの低さの温度で全材料を溶解させておくのに十分な溶解度を有することが重要である。さらに、回収を最大にするために、溶媒系は合理的な溶媒量、例えば１０体積以下の量を使用できるのが理想的である。無水ＯＸＹ１３３又は多形Ｂは、約２０℃の周囲温度でテトラヒドロフラン及びイソプロパノール（ＩＰＡ）に良好な溶解度を有していたので、テトラヒドロフラン／水及びＩＰＡ／水系を利用する溶媒系についても調べてみた。
【０１６２】
[00183]一部の態様において、ＯＸＹ１３３多形Ａは、以下の反応スキーム８に従って、多形Ｂをイソプロパノール又はテトラヒドロフラン中に溶解し、次いで水でゆっくり沈殿させることによって首尾よく得られた。
【０１６３】
【化１８】
2018135316.tif 000022
【０１６４】
[00184]どちらの溶媒系もＯＸＹ１３３多形Ａをもたらしたが、テトラヒドロフラン／水系は、溶液に水を添加すると、溶液からＯＸＹ１３３をオイルとして析出させるようであった。このオイルは、水の添加と１時間の撹拌の完了後には固体に変換されるようであった。従って、イソプロパノール／水系は、ＯＸＹ１３３多形Ａを固化の前にオイルとして析出させることはないようであった。
【０１６５】
[00185]本開示の様々な側面において、ＯＸＹ１３３の結晶形に対する温度の影響をイソプロパノール／水系で調べた。沈殿の最適な動作範囲は約０℃〜約１０℃、標的は５℃であることが分かった。約１５℃〜約２０℃の温度でＯＸＹ１３３をＩＰＡから水で沈殿させてもＯＸＹ１３３多形Ａが得られた。しかしながら、約３０℃での水による沈殿は、図４に示されているように、多形Ａと少量の追加の未知形との混合物と見られるものが生成した。さらに、他の態様において、イソプロパノール／水からの−１０℃での沈殿は、新規多形、ＯＸＹ多形Ｈ又はＨ形をもたらした。概して、イソプロパノール／水系は、多形Ａの沈殿に関してアセトン／水系と同じような温度依存性を有していた。以下の表３に、様々な沈殿温度でイソプロパノール／水系から得られた実験結果をまとめた。
【０１６６】
[00186]表３
【０１６７】
【表３】
2018135316.tif 000023
【０１６８】
[00187]上の表３に示されているように、多形Ｂが溶解される溶媒としてイソプロパノールを使用することは、アセトンに優るいくつかの利点があった。第一の利点は、ＯＸＹ１３３をかなり低い温度、例えば約０℃でも溶液状態に維持でき、３０℃以上の高温で異なる安定な結晶構造が形成される問題を回避できたことであった。また、それは、多形Ｂ以外の投入形態、すなわち溶媒和物又は半水和物からの多形Ａへの変換も可能にする。さらに、溶解／沈殿工程のサイクル時間も短く、アセトン／水でのＯＸＹ１３３の再スラリー工程が約４８時間であるのに対して、例えば約４〜約６時間であった。
【０１６９】
[00188]ＯＸＹ１３３のスラリーを様々な温度で様々な溶媒系から様々な再スラリー、再結晶化条件に付すことによって得られた多くの結晶形は、多くの分析法、例えば、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣ−ＣＡＤ、ＤＳＣ−ＴＧＡ及び当該技術分野で公知のその他の方法によって確認できる。一定の態様において、ＯＸＹ１３３多形は、少なくとも一部はＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けできる。特に、結晶固体は、回折図形(diffractogram)と呼ばれるものに表される特徴的なピークの回折パターンを生ずる。所与の結晶材料のピーク帰属、例えば、度２シータ値は、回折図形を得るために使用された機器及び一定のその他の要因、例えばサンプル調製によってわずかに変動しうる。それでも、これらの変動は＋／−０．２度２θを越えることはなく、回折図形におけるピーク間の相対間隔は、使用された機器又はサンプル調製法などにかかわらず、常に同じである。
【０１７０】
[00189]例えば、多くのＯＸＹ１３３多形に関するＸＲＰＤスペクトルデータが図２〜１３Ｂに描かれている。特に、図２Ａ〜２ＥはＯＸＹ１３３多形Ａ及びＢのＸＲＰＤである。図３は、ＯＸＹ１３３多形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩのＸＲＰＤのグラフ図である。図４は、ＯＸＹ１３３を比率１：２ｖ／ｖのイソプロパノール／水の溶媒／貧溶媒系から３０℃で結晶化させたときに形成されたＯＸＹ１３３多形Ａと未知形のＸＲＰＤである。
【０１７１】
[00190]図５は、ＯＸＹ１３３多形Ｂ又は無水ＯＸＹ１３３のＸＲＰＤである。以下の表４に、図５のＸＲＰＤから取ったデータを掲載する。表４に示されているように、ＯＸＹ１３３多形Ｂは、インデックス番号０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５及び３６に、異なる相対強度の一つ又は複数の反射を有しうる。
【０１７２】
[00191]表４  図５に示されているＯＸＹ１３３多形ＢのＸＲＰＤデータ
【０１７３】
【表４−１】
2018135316.tif 000024
【０１７４】
【表４−２】
2018135316.tif 000025
【０１７５】
[00192]図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、６Ｑ、６Ｒ、６Ｓ、６Ｔ、６Ｕ、６Ｖ、６Ｗ及び６Ｘは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤである。特に、図６Ａは、固体ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤである。以下の表５に、図６ＡのＸＲＰＤから取ったデータを掲載する。表５に示されているように、ＯＸＹ１３３多形Ａは、インデックス番号０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７及び４８に、異なる相対強度の一つ又は複数の反射を有しうる。
【０１７６】
[00193]表５  図６Ａに示されているＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤデータ
【０１７７】
【表５−１】
2018135316.tif 000026
【０１７８】
【表５−２】
2018135316.tif 000027
【０１７９】
[00194]図６Ｂ〜６Ｉは、比率１：１ｖ／ｖのアセトン／水の溶媒／貧溶媒から、それぞれ２０℃、５０℃、０℃、３５℃、１０℃、２５℃の沈殿温度で再スラリーによって得られた多形ＡのＸＲＰＤである。図６Ｊ及び６Ｋは、ＴＨＦ／アセトン溶媒系から３５℃の温度で結晶化によって得られた多形ＡのＸＲＰＤである。図６Ｌ及び６Ｍは、比率１：２ｖ／ｖのＴＨＦ／水溶媒系から、それぞれ２０℃及び３５℃の沈殿温度で再スラリーによって得られた多形ＡのＸＲＰＤである。図６Ｎ〜６Ｖは、比率１：２又は１：１ｖ／ｖのＩＰＡ／水溶媒系から、それぞれ０℃、５℃、１０℃及び２０℃の温度で結晶化によって得られた多形ＡのＸＲＰＤであり、以下の表１５にも更に詳細に掲載されている。図６Ｔでは、多形Ａへの変換はＯＸＹ１３３の半水和物からである。
【０１８０】
[00195]図６Ｗは、比率１：１ｖ／ｖのアセトン／水の溶媒／貧溶媒から、２０℃の沈殿温度で再スラリーによって得られた多形ＡのＸＲＰＤである。図６Ｗは、固体ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤである。以下の表６に、図６ＷのＸＲＰＤから取ったデータを掲載する。表６に示されているように、ＯＸＹ１３３多形Ａは、インデックス番号０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０及び６１に、異なる相対強度の一つ又は複数の反射を有しうる。
【０１８１】
[00196]表６  図６Ｗに示されているＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤデータ
【０１８２】
【表６−１】
2018135316.tif 000028
【０１８３】
【表６−２】
2018135316.tif 000029
【０１８４】
[00197]図６Ｘは、比率１：１ｖ／ｖのイソプロピルアルコール／水の溶媒／貧溶媒から、２０℃の沈殿温度で結晶化によって得られた固体多形ＡのＸＲＰＤである。図６Ｗは、固体ＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤである。以下の表７に、図６ＸのＸＲＰＤから取ったデータを掲載する。表７に示されているように、ＯＸＹ１３３多形Ａは、インデックス番号０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９及び７０に、異なる相対強度の一つ又は複数の反射を有しうる。
【０１８５】
[00198]表７  図６Ｘに示されているＯＸＹ１３３多形ＡのＸＲＰＤデータ
【０１８６】
【表７−１】
2018135316.tif 000030
【０１８７】
【表７−２】
2018135316.tif 000031
【０１８８】
[00199]図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｊ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ、及び７Ｐは、ＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤである。特に、これらの図面は、アセトン／水溶媒系（比率１：１ｖ／ｖ、アセトンが溶媒で水が貧溶媒）からの再スラリーによって得られた多形ＣのＸＲＰＤである。これらのＸＲＰＤが得られた沈殿温度は以下の表１５に更に詳細に掲載されているが、それぞれ１０℃、２０℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃及び７０℃を含む。
【０１８９】
[00200]図２６は、比率１：１ｖ／ｖのアセトン／水の溶媒／貧溶媒から、７０℃の沈殿温度で結晶化によって得られた固体多形ＣのＸＲＰＤである。以下の表８に、図２６のＸＲＰＤから取ったデータを掲載する。表８に示されているように、ＯＸＹ１３３多形Ｃは、インデックス番号０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、及び６１に、異なる相対強度の一つ又は複数の反射を有しうる。
【０１９０】
[00201]表８  図２６に示されているＯＸＹ１３３多形ＣのＸＲＰＤデータ
【０１９１】
【表８−１】
2018135316.tif 000032
【０１９２】
【表８−２】
2018135316.tif 000033
【０１９３】
[00202]図８Ａ及び８Ｂは、メタノール／水系から、それぞれ２０℃及び７０℃の沈殿温度で再スラリーによって得られたＯＸＹ１３３多形ＤのＸＲＰＤである。図２７は、メタノール／水系（比率１：１ｖ／ｖのメタノール／水）から、７０℃の温度で結晶化によって得られた固体多形ＤのＸＲＰＤである。以下の表９に、図２７のＸＲＰＤから取ったデータを掲載する。表９に示されているように、ＯＸＹ１３３多形Ｄは、インデックス番号０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、及び５２に、異なる相対強度の一つ又は複数の反射を有しうる。
【０１９４】
[00203]表９  図２７に示されているＯＸＹ１３３多形ＤのＸＲＰＤデータ
【０１９５】
【表９−１】
2018135316.tif 000034
【０１９６】
【表９−２】
2018135316.tif 000035
【０１９７】
[00204]図９Ａ及び９Ｂは、ＯＸＹ１３３多形Ｂの水中スラリーから、それぞれ２０℃及び７０℃の温度で得られたＯＸＹ１３３多形ＥのＸＲＰＤである。図２８は、水から、７０℃の温度でＯＸＹ１３３多形Ｂの結晶化によって得られた固体多形ＥのＸＲＰＤである。以下の表１０に、図２８のＸＲＰＤから取ったデータを掲載する。表１０に示されているように、ＯＸＹ１３３多形Ｅは、インデックス番号０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７及び３８に、異なる相対強度の一つ又は複数の反射を有しうる。
【０１９８】
[00205]表１０  図２８に示されているＯＸＹ１３３多形ＥのＸＲＰＤデータ
【０１９９】
【表１０】
2018135316.tif 000036
【０２００】
[00206]図１０Ａ、１０Ｂ、及び１０Ｃは、アセトン／水への溶解後、それぞれ５℃及び１５℃の温度で沈殿させて得られたＯＸＹ１３３多形ＦのＸＲＰＤである。図２９は、冷却後、水によるアセトン再結晶化によって得られた固体多形ＦのＸＲＰＤである。以下の表１１に、図２９のＸＲＰＤから取ったデータを掲載する。表１１に示されているように、ＯＸＹ１３３多形Ｆは、インデックス番号０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、及び６９に、異なる相対強度の一つ又は複数の反射を有しうる。
【０２０１】
[00207]表１１  図２９に示されているＯＸＹ１３３多形ＦのＸＲＰＤデータ
【０２０２】
【表１１−１】
2018135316.tif 000037
【０２０３】
【表１１−２】
2018135316.tif 000038
【０２０４】
[00208]図１１は、比率１：２ｖ／ｖのＩＰＡ／水溶媒系から、４０℃の温度で結晶化によって得られたＯＸＹ１３３多形ＧのＸＲＰＤである。図３０は、比率１：２ｖ／ｖのＩＰＡ／水溶媒系によって４０℃の温度で得られた固体多形ＧのＸＲＰＤである。以下の表１２に、図３０のＸＲＰＤから取ったデータを掲載する。表１２に示されているように、ＯＸＹ１３３多形Ｇは、インデックス番号０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、及び５６に、異なる相対強度の一つ又は複数の反射を有しうる。
【０２０５】
[00209]表１２  図３０に示されているＯＸＹ１３３多形ＧのＸＲＰＤデータ
【０２０６】
【表１２−１】
2018135316.tif 000039
【０２０７】
【表１２−２】
2018135316.tif 000040
【０２０８】
[00210]図１２は、比率１：２ｖ／ｖのＩＰＡ／水溶媒系から、−１０℃の温度で結晶化によって得られたＯＸＹ１３３多形ＨのＸＲＰＤである。図３１は、比率１：２ｖ／ｖのＩＰＡ／水溶媒系から、−１０℃の温度で結晶化によって得られた固体多形ＨのＸＲＰＤである。以下の表１３に、図３１のＸＲＰＤから取ったデータを掲載する。表１３に示されているように、ＯＸＹ１３３多形Ｈは、インデックス番号０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、及び３４に、異なる相対強度の一つ又は複数の反射を有しうる。
【０２０９】
[00211]表１３  図３１に示されているＯＸＹ１３３多形ＨのＸＲＰＤデータ
【０２１０】
【表１３】
2018135316.tif 000041
【０２１１】
[00212]図１３Ａ及び１３Ｂは、それぞれ、２０℃で、メタノール／アセトン／水溶媒系から再スラリーによって又はアセトンから再結晶化によって形成されたＯＸＹ１３３多形ＩのＸＲＰＤである。図３２は、２０℃でアセトン再結晶化によって得られた固体多形ＩのＸＲＰＤである。以下の表１４に、図３２のＸＲＰＤから取ったデータを掲載する。表１４に示されているように、ＯＸＹ１３３多形Ｉは、インデックス番号０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、及び７７に、異なる相対強度の一つ又は複数の反射を有しうる。
【０２１２】
[00213]表１４  図３２に示されているＯＸＹ１３３多形ＩのＸＲＰＤデータ
【０２１３】
【表１４−１】
2018135316.tif 000042
【０２１４】
【表１４−２】
2018135316.tif 000043
【０２１５】
[00214]図２Ａ〜１３Ｂに描かれているＸＲＰＤパターンの収集に利用された装置は、Ｃｕ線（４０ｋＶ、２５ｍＡ）と０．３°（０．６ｍｍ）の発散スリットを用いるＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計であった。可変スリットは固定モードで運転されねばならない。軸方向のソーラースリットは、一次及び二次とも、それぞれ２．５°にセットされた。散乱防止スリットは０．３°（０．６ｍｍ）にセットされた。二次モノクロメーター散乱防止スリットは１ｍｍにセットされ、検出器スリットは０．１ｍｍにセットされた。二次モノクロメーターが使用されない場合は適切なβフィルター、すなわちＣｕ線用のＮｉフィルターが使用されねばならない。線形検出器ＬＹＮＸＥＹＥは３°の検出器開口部でセットされ、スキャン角は２〜４５°２θであった。
【０２１６】
[00215]さらに、以下の表１５は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）とその後の荷電化粒子検出器（ＣＡＤ）法によって同定されたＯＸＹ１３３多形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩのリストである。表１５には、出発物質、溶媒及び貧溶媒を含む溶媒系、多形が形成された温度、カール・フィッシャー（ＫＦ）水分測定法によって測定された多形の水分含量、ならびに、可能な場合、得られた多形の収率及び純度も掲載されている。
【０２１７】
【表１５−１】
2018135316.tif 000044
【０２１８】
【表１５−２】
2018135316.tif 000045
【０２１９】
【表１５−３】
2018135316.tif 000046
【０２２０】
[00216]以下の表１６は、ＯＸＹ１３３多形Ａ〜Ｉと、これらの結晶形の一部に見出された不純物との相関である。
【０２２１】
【表１６−１】
2018135316.tif 000047
【０２２２】
【表１６−２】
2018135316.tif 000048
【０２２３】
[00217]上記表１５及び１６にまとめられているＨＰＬＣ−ＣＡＤデータは、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅフェニル、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３．５μｍカラムを備えたＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００装置にて、カラム温度４０±２℃、移動相のＭＰＡ及びＭＰＢはそれぞれ１００％水及びメタノール（ＭｅＯＨ）、ならびに流量１．０ｍＬ／分で収集された。
【０２２４】
[00218]本開示の実験に利用されたＣＡＤ装置は、Ｄｉｏｎｅｘ  Ｃｏｒｏｎａ  ｕｌｔｒａ  ＲＳで、装置設定は、レンジ１００ｐＡ、オフセット０、及びフィルターなしであった。ＣＡＤのネブライザ温度は３５±５℃、ガス圧は約３５ｐｓｉであった。ＨＰＬＣのサンプルトレイは周囲温度に維持、注入量５μｌ、使用されたニードル洗浄は希釈法、ランタイム３５分、ＯＸＹ１３３のリテンションタイム約１３．１分であった。
【０２２５】
[00219]様々な態様において、ＨＰＬＣ−ＣＡＤ１回注入の結果の一部が図１４〜１９に示されている。これらの１回注入の結果から収集され、各シグナルと関連付けられたデータを表１７にまとめた。ＯＸＹ１３３多形Ｂを確認するＨＰＬＣ−ＣＡＤデータは図１４に示されている。ＯＸＹ１３３多形Ａを確認するＨＰＬＣ−ＣＡＤデータは、図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｆ、１５Ｇ、１５Ｈ及び１５Ｉに示されている。ＯＸＹ１３３多形Ｈ及びＩを確認するＨＰＬＣ−ＣＡＤデータは、図１６及び１７に描かれている。図１８及び１９は、ＯＸＹ１３３の多形Ｂ（２８９１−１２−４）及び多形Ａ（２８９１−１５−１）のサンプルのＨＰＬＣ−ＣＡＤデータである。他の態様において、図３３及び３４は、それぞれ多形Ｂ及び多形ＡのＸＲＰＤである。
【０２２６】
【表１７】
2018135316.tif 000049
【０２２７】
[00220]示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）も、いくつかのＯＸＹ１３３多形について収集した。ＤＳＣ／ＴＧＡデータの収集に利用された装置は、ピンホール付きアルミニウム製４０μＬ圧着パン(crimped pan)を備えたＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ２で、昇温速度は１０℃／分であった。いくつかのＯＸＹ１３３多形を確認するＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図２０〜２５に示す。
【０２２８】
[00221]さらに詳しくは、図２０は、ＯＸＹ１３３多形ＢのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムであり；図２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ、２１Ｄ、２１Ｅ、２１Ｆ、２１Ｇ、２１Ｈ、及び２１Ｉは、ＯＸＹ１３３多形ＡのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムであり；図２２は、ＯＸＹ１３３多形ＣのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムであり；図２３は、ＯＸＹ１３３多形ＧのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムであり；図２４は、ＯＸＹ１３３多形ＨのＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムであり；そして図２５は、ＯＸＹ１３３多形Ａと未知形のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムである。
【０２２９】
[00222]様々な態様において、ＯＸＹ１３３多形の製造法を提供し、該方法は、無水ＯＸＹ１３３のスラリーを、無水ＯＸＹ１３３を多形Ａ、多形Ｂ、多形Ｃ、多形Ｄ、多形Ｅ、多形Ｆ、多形Ｇ、多形Ｈ、多形Ｉ又はそれらの混合物から選ばれるＯＸＹ多形に変換するのに足る条件に付すことを含む。ここで、ＯＸＹ１３３は、式：
【０２３０】
【化１９】
2018135316.tif 000050
【０２３１】
を有するジオールを、ボラン、過酸化水素及びテトラヒドロフランと反応させ、式：
【０２３２】
【化２０】
2018135316.tif 000051
【０２３３】
を有するオキシステロール又はその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を形成させることによって製造される。上記式中、Ｒ１及びＲ２はヘキシル基を含み、ジオールは、（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−イル］−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（ＯＸＹ１３３）を含む。
【０２３４】
[00223]本願のこれら及びその他の側面は、以下の実施例を検討することにより、さらに理解されるであろう。これらの実施例は、本願のある特別な態様を説明するためのものであり、特許請求の範囲によって定義されているその範囲を制限することを意図したものではない。
【実施例】
【０２３５】
実施例１
[00224]酢酸プレグネノロンからの製造
[00225]８．２５ｍＬのｎ−ヘキシルマグネシウムクロリド（２Ｍ、１６．５ｍｍｏｌ）を、激しい電磁撹拌下及び氷浴冷却下で、酢酸プレグネノロンのテトラヒドロフラン中溶液に添加した。酢酸プレグネノロン溶液は、４．５ｍＬのテトラヒドロフラン中に１．７９ｇの化合物１、酢酸プレグネノロン（５ｍｍｏｌ）を含有していた。添加は２分間かけて行われた。添加完了後、混合物を室温で３．５時間撹拌した。その時点で混合物はゲルに変わった。次に、そのゲルを、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）の混合物で砕解(digest)した。有機層を分離し、水で３回洗浄して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）／石油エーテル混合物（比率７０／３０）を用いて分離し、化合物２、ジオールを白色固体として得た。１．２９ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）の固体ジオールを６４％の単離収率で抽出した。反応を以下のスキームＡに示す。
【０２３６】
【化２１】
2018135316.tif 000052
【０２３７】
[00226]ＣＤＣｌ３中のジオールの４００ＭＨｚにおける１Ｈ  ＮＭＲデータを以下に示す:δ: 0.8-1.9 (40H), 1.98 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 5.35 (m, 1H)（図６）。ＣＤＣｌ３中のジオールの１００ＭＨｚにおける１３Ｃ  ＮＭＲデータを以下に示す: d: 13.6, 14.1, 19.4, 20.9, 22.4, 22.6, 23.8, 24.2, 26.4, 30.0, 31.3, 31.6, 31.8, 31.9, 36.5, 37.3, 40.1, 42.3, 42.6, 44.0, 50.1, 56.9, 57.6, 71.7, 75.2, 121.6, 140.8。
【０２３８】
[00227]生成したジオールは、（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−イル］−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オールのＩＵＰＡＣ名を持つ。
【０２３９】
実施例２
[00228]プレグネノロンからの製造
[00229]実施例１の代わりに、上記反応スキームＡの化合物２は、化合物１から化合物２への変換で利用したのと同じ手順を利用して、以下のＢに示されたプレグネノロンから製造することもできる。この手順では、１０ｇのプレグネノロンが７．０５ｇの化合物２に変換された。これは５５％の収率に相当する。
【０２４０】
【化２２】
2018135316.tif 000053
【０２４１】
[00230]２５００ｍＬのｎ−ヘキシルマグネシウムクロリド（２Ｍ、５ｍｏｌ）を反応器に入れ、溶液を−５℃に冷却した。プレグネノロンのテトラヒドロフラン中溶液を反応器に、内部反応温度を１℃未満に維持する速度で投入した。プレグネノロン溶液は、８リットルのテトラヒドロフラン中に５００ｇのプレグネノロン（１．４ｍｏｌ）を含有していた。添加完了後、混合物を０℃に１時間保持した後、一晩かけて室温に温まらせた。反応混合物は固体のゼラチン状塊になった。追加のテトラヒドロフラン２リットルを加えた後、１０ｍｌの氷酢酸を加えた。反応混合物を５℃に冷却し、３５０ｍｌの氷酢酸を添加してクエンチングしたところ、溶液となった。反応混合物を減圧下で濃縮し、濃厚シロップにした。化合物をジクロロメタンに溶解し、水洗し、最後に飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、琥珀色油とした。質量回収は約８００グラムであった。粗材料をそのまま次の工程に利用した。
【０２４２】
[00231]生成したジオールは、（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−イル］−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オールのＩＵＰＡＣ名を持つ。
【０２４３】
実施例３
[00232]粗ヘキシルジオール生成物（８００グラム）を８リットルのテトラヒドロフランに溶解し、反応器に入れ、−５℃に冷却した。テトラヒドロフラン中ボラン−テトラヒドロフラン複合体（１Ｍ、６．３モル、４．５当量）６３００ｍＬを、内部反応温度を１℃未満に維持する速度で投入した。添加が完了したら、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、一晩かけて室温に温まらせた。反応を以下に示す。
【０２４４】
【化２３】
2018135316.tif 000054
【０２４５】
[00233]反応混合物を、１０％水酸化ナトリウム（４７５０ｍＬ）と３０％過酸化水素（１３７５ｍＬ）の混合物の添加によりクエンチングした。クエンチングは極めて発熱性であったので、完了に数時間を要した。内部温度は１０℃未満に維持された。クエンチング量の添加完了後、混合物を１．５時間保冷した後、一晩かけて室温に温まらせた。次に８リットルのジクロロメタンを加えた。有機層を単離し、７リットルの新鮮水で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物は粘稠性の油状塊として単離されたが、放置により固化した。
【０２４６】
[00234]生成物を４リットルのジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中に調製されたシリカゲルカラムに入れた。カラムを最初に２５％酢酸エチルで溶離し、７−メチル−７−トリデシルアルコール副産物を溶離した。次に、カラムを１０％メタノール−酢酸エチルで溶離して、ＯＸＹ１３３を溶媒和した。回収画分を合わせ、減圧下で濃縮してワックス状固体を得た。化合物をアセトン−水混合物（３：１）に溶解し、減圧下で濃縮して残留溶媒を除去した。得られた粗ＯＸＹ１３３を次の工程で利用した。
【０２４７】
[00235]あるいは、ヒドロホウ素化／酸化から回収された粘稠生成物は、ヘプタンと撹拌することによって固化させ、ろ過により生成物を単離することもできる。単離生成物を塩化メチレン（７．３ｍＬ塩化メチレン／ｇ固体）中に懸濁させる。生成物をろ過により単離し、そのまま次の工程で使用した。
【０２４８】
実施例４
【０２４９】
【化２４】
2018135316.tif 000055
【０２５０】
[00236]６３０グラムの粗ＯＸＹ１３３を１５００ｍｌの３：１  アセトン／水混合物に還流下で溶解し、次いで室温に冷却することによってＯＸＹ１３３を再結晶化させた。結晶固体を真空ろ過により回収し、乾燥させて、３３６ｇを得た。これは化合物１からの通算収率２８％であった。製造されたＯＸＹ１３３は一水和物で、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオール、一水和物のＩＵＰＡＣ名を持つ。
【０２５１】
[00237]ＣＤＣｌ３中のＯＸＹ１３３の４００ＭＨｚにおける１Ｈ  ＮＭＲデータを以下に示す:δ: 0.66 (m, 1H), 0.85 (m, 10 H), 1.23 (m, 18 H), 1.47 (m, 9 H), 1.68 (m, 4 H), 1.81 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.58 (m, 1H)。ＣＤＣｌ３中のＯＸＹ１３３の４００ＭＨｚにおける１３Ｃ  ＮＭＲデータを以下に示す: d: 13.7, 14.0, 14.3, 21.2, 22.5, 22.8, 23.9, 24.4, 26.6, 30.1,
31.1, 32.1, 32.5, 33.9, 36.5, 37.5, 40.4, 41.7, 43.1, 44.3, 51.9, 53.9, 56.5, 57.9, 69.6, 71.3, 75.4。ＯＸＹ１３３の赤外分光データは、３３４２ｃｍ−１、２９２９ｃｍ−１、２８７２ｃｍ−１、２８４９ｃｍ−１にピークを示した。ＯＸＹ１３３のターボスプレー質量分析データは、438.4 m/z [M+NH４]+、420.4 m/z (M-H２O+NH４]+、403.4 m/z [M-H２O+H]+、385.4 m/z [M-2H２O+H]+にピークを示した。
【０２５２】
実施例５
[00238]酢酸プレグネノロンからの代替一容器(one-vessel)手順
[00239]１００ｍＬのｎ−ヘキシルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、２００ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、−１０℃に冷却した。２００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に２０ｇの酢酸プレグネノロン（５６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、内部反応温度を−１０℃未満に維持しながら滴加した。添加完了後、混合物を３０分間撹拌した後、室温に温まらせた。室温で４時間後、混合物はゼラチン状の撹拌可能な塊になった。混合物は、０℃に冷却され、２００ｍＬであった。ボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２００ｍｍｏｌ）を、内部温度を０℃未満に維持しながら滴加した。添加が完了したら、得られた溶液を一晩かけて室温に温まらせた。
【０２５３】
[00240]混合物を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ（１９０ｍＬ）と３０％Ｈ２Ｏ２（５５ｍＬ）の混合物を徐々に添加してクエンチングした。クエンチングが完了したら、混合物をＭＴＢＥ（合計８００ｍＬ）で抽出し、エマルションを得た。ブラインを添加し、層を分離させた。有機相を減圧下で濃縮し、透明粘稠油を得た。この油を、前に説明したプラグカラム法を用いてさらに精製した。
【０２５４】
実施例６
[00241]無水ＯＸＹ１３３からＯＸＹ１３３一水和物の製造
[00242]２．０ｇの無水ＯＸＹ１３３を、１００ｍＬポリブロック反応器(polyblock reactor)中の１０ｍＬイソプロパノールに加えた。混合物を３０℃に加熱した後、固体が完全に溶解するまで３０℃で４５分間撹拌した。容認可能な加熱温度は２５℃〜３５℃の範囲であった。無水ＯＸＹ１３３の溶解後に、磨きろ過(polish filtration)工程を加えてもよい。次に、無水ＯＸＹ１３３とイソプロパノールの混合物を５℃に冷却した。次に、２０ｍＬの水を冷却混合物に１２０分間かけて５℃で加え、水の添加が３分の１ほど終了したところで沈殿物の形成が見られた。水の添加は、結晶構造に顕著な影響なしに、約０℃〜約２０℃の温度範囲で実施することもできる。次に、得られたＯＸＹ１３３、イソプロパノール及び水の混合物を５℃で１８時間撹拌した。しかしながら、得られた混合物は、水の添加完了後、少なくとも２時間５℃で混合して、溶液からの全固体の沈殿を確実にすることが推奨される。混合物の迅速ろ過によって白色固体を回収し、次いで該固体を２．０ｍＬのイソプロパノール：水混合物（比率１：２ｖ／ｖ）で洗浄した。次に、ろ過及び洗浄された固体を２０℃の真空オーブン中で乾燥させた。乾燥のための容認可能な温度は約２０℃〜約３０℃の範囲でありうる。この範囲より高い温度での乾燥は、ＯＸＹ１３３一水和物から異なる未知の結晶形への緩やかな変換をもたらすことに注意する。利用された試薬及び得られたＯＸＹ１３３多形ＡのＯＸＹ１３３一水和物の性質を以下の表１８にまとめた。
【０２５５】
[00243]表１８
【０２５６】
【表１８】
2018135316.tif 000056
【０２５７】
実施例７
[00244]プレグネノロンからＯＸＹ１３３一水和物の製造
[00245]本手順では、２５０．０ｇのプレグネノロンを、９７％を超える純度を有するおよそ９０ｇのＯＸＹ１３３一水和物に変換した。２５０．０ｇのプレグネノロンを２０Ｌのジャケット付き反応器に投入した。ＴＨＦを加え、撹拌溶液をおよそ−２５℃に冷却した。ヘキシルマグネシウムクロリドを徐々に加え、反応混合物を室温に温まらせた。反応が完了したら、反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチングし、減圧下で濃縮してＭＴＢＥで抽出した。ジオールを沈殿させ、メタノール／水から再結晶化し、乾燥させて、純度９４．１％のジオール１６２．５ｇ（収率４９％）を得た。ジオールをＴＨＦ中で溶媒和させ、共沸蒸留に付して残留水を除去した。これが完了したら、ボラン／ＴＨＦ複合体（２当量）を、内部温度をおよそ−１０℃に維持しながら徐々に加えた。添加が完了したら、反応混合物を室温に温まらせた。変換が完了したら、反応混合物をおよそ０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２／ＮａＯＨを徐々に加えた。得られた混合物をＭＴＢＥで希釈し、層を分離し、有機相を洗浄及び濃縮した。生成物を単離し、メタノール／水から再結晶化させて、純度９７．０％のＯＸＹ１３３粗製物１２６ｇを得た。粗ＯＸＹ１３３を溶媒和させ、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）／水で沈殿させ、ろ過により単離した。ろ過ケーキをＩＰＡ／水（１：２）で１回、アセトン／水（１：１）で２回洗浄した。ＯＸＹ１３３一水和物の収量は８９．９ｇ（ジオールからの収率５３．２％）、純度は９７．２％であった。ＤＳＣ／ＴＧＡ分析によれば、水分損失４．５７％、開始点９０．２℃、最終融点１７６．４℃であった。ＯＸＹ１３３の一水和物形はＸＲＰＤにより確認された。この手順によって得られたＯＸＹ１３３一水和物のＨＰＬＣ−ＣＡＤ、ＤＳＣ／ＴＧＡ及びＸＲＰＤを図３５、３６及び３７に示す。
【０２５８】
実施例８
[00246]プレグネノロンからの大規模化可能なＯＸＹ１３３一水和物の製造
[00247]本手順では、４．６ｋｇのＯＸＹ１３３一水和物を１５．０ｋｇのプレグネノロンから合成した。本方法の工程１において、１５．０ｋｇのプレグネノロンを、実施例７に記載の条件下でヘキシルマグネシウムクロリドと反応させ、９．０ｋｇ（収率４７％）のジオール（ＨＰＬＣにより純度９８％）を得た。図３８は、反応開始時に取ったＨＰＬＣスキャンで、所望ジオールの形成を示している。図３９は、反応の完了を示すＨＰＬＣスキャンである。図４０は、精製後のジオール中間体のＮＭＲスキャンである。
【０２５９】
[00248]ジオールをＴＨＦ中で溶媒和させ、カール・フィッシャー（ＫＦ）分析による測定でＮＭＴ２％の水分含量が達成されるまで、共沸蒸留に付した。ヒドロホウ素化／酸化は、３当量のボランを利用し、実施例７で前述した工程条件下で実施した。図４１に、ヒドロホウ素化反応後に取ったＨＰＬＣ−ＣＡＤを示す。所望のＯＸＹ１３３一水和物を単離し、実施例７で前述したように再結晶化させた。
【０２６０】
[00249]ＯＸＹ１３３一水和物の生成物を、温度を２５℃未満に維持しながら棚型乾燥機内でゆっくり乾燥させた。乾燥が完了したら、４．６３ｋｇを単離した（ジオールからの収率４７．８％）。得られたＯＸＹ１３３一水和物は９９．１％の純度を有していた。ＤＳＣ／ＴＧＡによれば、水分損失４．００％、開始点７３．６℃、最終融点１７６．４℃であった。ＯＸＹ１３３の一水和物形は、図４２及び４３にそれぞれ示されているように、ＨＰＬＣ−ＣＡＤ及びＸＲＰＤにより確認された。
【０２６１】
[00250]本明細書中に記載された様々な態様に対して、本明細書における教示の精神又は範囲から逸脱することなく、様々な修正及び変更がなされうることは当業者には明白であろう。ゆえに、様々な態様は、本教示の範囲内で様々な態様のその他の修正及び変更も網羅するものとする。
【図１】
2018135316.tif 000059
【図２Ａ】
2018135316.tif 000060
【図２Ｂ】
2018135316.tif 000061
【図２Ｃ】
2018135316.tif 000062
【図２Ｄ】
2018135316.tif 000063
【図２Ｅ】
2018135316.tif 000064
【図３】
2018135316.tif 000065
【図４】
2018135316.tif 000066
【図５】
2018135316.tif 000067
【図６Ａ】
2018135316.tif 000068
【図６Ｂ】
2018135316.tif 000069
【図６Ｃ】
2018135316.tif 000070
【図６Ｄ】
2018135316.tif 000071
【図６Ｅ】
2018135316.tif 000072
【図６Ｆ】
2018135316.tif 000073
【図６Ｇ】
2018135316.tif 000074
【図６Ｈ】
2018135316.tif 000075
【図６Ｉ】
2018135316.tif 000076
【図６Ｊ】
2018135316.tif 000077
【図６Ｋ】
2018135316.tif 000078
【図６Ｌ】
2018135316.tif 000079
【図６Ｍ】
2018135316.tif 000080
【図６Ｎ】
2018135316.tif 000081
【図６Ｏ】
2018135316.tif 000082
【図６Ｐ】
2018135316.tif 000083
【図６Ｑ】
2018135316.tif 000084
【図６Ｒ】
2018135316.tif 000085
【図６Ｓ】
2018135316.tif 000086
【図６Ｔ】
2018135316.tif 000087
【図６Ｕ】
2018135316.tif 000088
【図６Ｖ】
2018135316.tif 000089
【図６Ｗ】
2018135316.tif 000090
【図６Ｘ】
2018135316.tif 000091
【図７Ａ】
2018135316.tif 000092
【図７Ｂ】
2018135316.tif 000093
【図７Ｃ】
2018135316.tif 000094
【図７Ｄ】
2018135316.tif 000095
【図７Ｅ】
2018135316.tif 000096
【図７Ｆ】
2018135316.tif 000097
【図７Ｇ】
2018135316.tif 000098
【図７Ｈ】
2018135316.tif 000099
【図７Ｉ】
2018135316.tif 000100
【図７Ｊ】
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【図７Ｋ】
2018135316.tif 000102
【図７Ｌ】
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【図７Ｍ】
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【図７Ｎ】
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【図７Ｏ】
2018135316.tif 000106
【図７Ｐ】
2018135316.tif 000107
【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１】
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【図１２】
2018135316.tif 000116
【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１５Ｅ】
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【図１５Ｆ】
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【図１５Ｇ】
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【図１５Ｈ】
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【図１５Ｉ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２１Ｄ】
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【図２１Ｅ】
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【図２１Ｆ】
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【図２１Ｇ】
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【図２１Ｈ】
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【図２１Ｉ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【外国語明細書】
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