(57)【要約】【課題】触媒の非存在下又は触媒の使用量が少量であっても、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを工業的に有利に製造できる方法を提供する。【解決手段】ｌ−メントールと、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸とを、酸触媒の存在下で反応させ、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを製造する方法であって、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸１モルに対して触媒の非存在下又は酸触媒０．００１〜０．７モルを使用し、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｌ−メントールと、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸とを、酸触媒の存在下で反応させ、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを製造する方法であって、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸１モルに対して触媒の非存在下又は酸触媒０．００１〜０．７モルを使用し、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを製造する方法。
【請求項２】
（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸１モルに対して、ｌ−メントールを１〜１０００モルの割合で用いて反応させる請求項１記載の方法。
【請求項３】
酸触媒が、無機酸、有機スルホン酸、ポリ酸、及び強酸性イオン交換樹脂から選択された少なくとも一種である請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
酸触媒の使用量が、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸１モルに対して０．０１〜０．３モルである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸基準の収率８０〜１００％で（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを生成させる請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、強い冷感強度を有し、清涼感及び／又は清冷感の持続性に優れた（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルは、メントールに比べて、強い冷感を示すだけでなく、清涼感及び清冷感が持続するという特色がある。そのため、食品、医薬品などにおいて清涼化剤（冷感物質）、刺激剤（感覚刺激物質）などとして使用されている。
【０００３】
特開２０１０−２５４６２２（特許文献１）には、ｌ−メントールとアセト酢酸メチルとのエステル交換反応により、アセト酢酸−ｌ−メンチルを調製し、アセト酢酸−ｌ−メンチルを不斉水素化することにより、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを製造することが記載されている。しかし、この方法では、エステル交換反応と不斉水素化反応とが必要となり、収率が低下するとともに、反応操作が煩雑である。
【０００４】
特開２０１２−２３６７９８（特許文献２）には、酸触媒の存在下、ｌ−メントールと（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸エステルとのエステル交換反応により、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを製造することが記載されている。しかし、この方法では、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸エステルに対して等モル〜５倍モルの酸触媒を用いており、反応効率又は収率を高めたるには、多量の酸触媒を必要とする。そのため、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを工業的に製造するには大きな障害となる。さらに、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸エステルを、微生物由来のポリ（ヒドロキシ酪酸）とアルコールとの反応によりポリ（ヒドロキシ酪酸）を分解して調製する必要があり、反応工程が複雑化する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１０−２５４６２２号公報（請求項２、実施例）
【特許文献２】特開２０１２−２３６７９８号公報（請求項１、実施例）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、触媒の使用量が少量であっても、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを工業的に有利に製造できる方法を提供することにある。
【０００７】
本発明の他の目的は、高い収率及び鏡像異性体過剰率で（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、エステル交換法とエステル化法とは互いに等価な反応であると考えられているものの、ｌ−メントールと（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸とをエステル化すると、意外にも、ｌ−メントールと（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸エステルとのエステル交換反応に比べて、触媒の非存在下又は触媒の使用量が微量であってもエステル化反応が円滑に進行し、高い収率で（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルが得られることを見いだし、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明では、下記式（１）で表されるｌ−メントールと、下記式（２）で表される（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸とを、触媒の非存在下又は酸触媒の存在下で反応させ、下記式（３）で表される（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを製造する。
【００１０】
【化１】
2018070471.tif 000002
【００１１】
この方法において、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸１モルに対して酸触媒０．００１〜０．７モル（例えば、０．０１〜０．３モル）程度を使用し、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを製造する。
【００１２】
反応において、ｌ−メントールの割合は、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸１モルに対して、１〜１０００モル程度であってもよい。また、酸触媒は、無機酸、有機スルホン酸、ポリ酸、及び強酸性イオン交換樹脂から選択された少なくとも一種であってもよい。
【００１３】
このような方法では、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸基準の収率８０〜１００％で製造又は生成できる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の方法では、意外にも、触媒の非存在下又は触媒の使用量が少量であっても、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを工業的に有利に製造できる。また、高い収率で（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明では、生成する水を除去するため、エステル交換法に比べて、反応温度が高く、反応に不利であると思われるエステル化法により、立体配置を維持したまま、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを生成させる。すなわち、前記ｌ−メントール（１）と、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸（２）とを、エステル化し、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチル（３）を製造する。
【００１６】
ｌ−メントール（１）の使用量は、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸（２）１モルに対して０．７〜１５００モル程度の広い範囲から選択でき、通常、少なくとも過剰モル、例えば、１〜１０００モル（例えば、２〜５００モル）、好ましくは２〜２５０モル（例えば、３〜２００モル）、さらに好ましくは５〜１５０モル（例えば、５〜１００モル）程度であってもよい。
【００１７】
酸触媒としては、プロトン酸、例えば、無機酸、有機スルホン酸、ポリ酸、強酸性イオン交換樹脂などが例示でき、無機酸としては、例えば、硫酸、リン酸などが例示できる。有機スルホン酸としては、例えば、メタンスルホン酸などのアルカンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのハロアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのアレーンスルホン酸などが例示できる。また、ポリ酸としては、ホモポリ酸（リンモリブデン酸など）、ヘテロポリ酸（バナジウム、モリブデン、タングステンなどを含むヘテロポリ酸、例えば、リンバナドモリブデン酸など）などが例示できる。強酸性イオン交換樹脂としては、スルホン酸系イオン交換樹脂、トリフルオロメタンスルホン酸系イオン交換樹脂（ナフィオン（登録商標）など）などが例示できる。これらの酸触媒は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの酸触媒のうち、硫酸、スルホン酸、強酸性イオン交換樹脂などを用いる場合が多く、硫酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸系イオン交換樹脂を用いる場合が多い。
【００１８】
本発明では、触媒の非存在下又は酸触媒の使用量が極めて少なくても、目的化合物を高い収率で製造できる。酸触媒の使用量は、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸（２）１モルに対して酸触媒０〜０．７モル程度の範囲から選択でき、０．００１〜０．７モル（例えば、０．００５〜０．５モル）、好ましくは０．０１〜０．３モル（例えば、０．０２〜０．２５モル）、さらに好ましくは０．０３〜０．２モル（例えば、０．０５〜０．１５モル）程度である。
【００１９】
反応は、溶媒の非存在下で行ってもよく、反応に不活性な溶媒の存在下で行ってもよい。反応溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素など）、ハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素など）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類；ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類など）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、イソブチルメチルケトンなどのジアルキルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなどの酢酸エステル類など）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなど）などが例示できる。これらの溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用できる。
【００２０】
これらの溶媒のうち、生成する水との分離が容易な溶媒、例えば、炭化水素類（ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類）などを使用してもよい。
【００２１】
反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気下、例えば、５０〜１５０℃（例えば、５０〜１２０℃）、好ましくは７０〜１１０℃（例えば、８０〜１００℃）程度の温度で、生成する水を留去しながら行うことができる。反応は、減圧下、常圧下で行ってもよい。なお、生成する水は、溶媒とともに共沸させて反応系から除去してもよく、減圧下で留去してもよい。
【００２２】
反応終了後、通常、反応混合物を中和処理（酸触媒の中和処理）し、慣用の方法、例えば、濾過、濃縮、抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段で分離精製することができる。なお、中和処理には、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、アンモニアなど；有機塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどのアミン類などが例示できる。これらの塩基は単独で又は二種以上組み合わせ使用でき、通常、水溶液の形態で使用される。
【００２３】
このような方法では、触媒の非存在下又は酸触媒の使用量が少なくても、目的化合物である（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチル（３）を高い収率で製造できる。例えば、目的化合物（３）の収率は、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸基準で、少なくとも８０％以上（８０〜１００％）、通常、８５〜１００％（好ましくは９０〜１００％、さらに好ましくは９５〜１００％）程度である。しかも、立体配置を維持しつつ、目的化合物である（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチル（３）を製造できる。目的化合物（３）の鏡像異性体過剰率（e.e.）は、少なくとも８０％以上、通常、９０〜１００％（好ましくは９３〜１００％、さらに好ましくは９５〜１００％）程度である。
【実施例】
【００２４】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
キシレン５０ｇに、ｌ−メントール（１）２．５ｇ（１６ミリモル）と、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸（２）３３２．８ｍｇ（３．２ミリモル）とを溶解し、硫酸６２．８ｍｇ（０．６４ミリモル）を添加してディーンスターク管により生成した水を除去しながら４時間加熱反応させた。（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルが収率（（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸基準）で８２％で得られ、反応の前後で鏡像異性体過剰率の変化は見られなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明では、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチル（３）を工業的に有利に製造できる。得られた（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチル（３）は、清涼感及び／又は清冷感が持続するため、清涼化剤として、種々の用途に利用できる。例えば、香料、飲料（清涼飲料、炭酸飲料、果汁飲料、果実酒、乳飲料類、ドリンク剤など）、食品（アイスクリーム、シャーベットなどの冷菓；ゼリー、プリンなどのデザート類；ケーキ、クッキーなどの菓子類；キャンディー類；チューインガムなどのガム類など）、化粧料、浴用剤、洗浄剤、台所用洗剤、エアゾール剤、消臭・芳香剤、医薬品（液剤、固形剤など）、紙（ティッシュペーパー、トイレットペーパーなど）などに利用できる。