(57)【要約】      （修正有）【課題】癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法の提供。【解決手段】対象に免疫チェックポイント阻害剤を投与し、前記免疫チェックポイント阻害剤の投与の前、同時、又は後に、特定の構造を有する遷移金属含有ペンタアザ大環状環複合体を投与して、前記免疫チェックポイント阻害剤に対する癌の応答性を高める方法。養子Ｔ細胞移入療法及び癌ワクチンのうちの１つ又はそれ以上を、前記チェックポイント阻害剤及びペンタアザ大環状環複合体のうちの１つ又はそれ以上の投与前、投与と同時、又は投与後に、前記対象に更に投与する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法であって；
免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与し；
下記の式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を、免疫チェックポイント阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与して、前記免疫チェックポイント阻害剤に対する前記癌の応答性を高めることを特徴とする方法：
【化１】
2018193302.tif 000075
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは非置換の飽和、部分的に飽和または不飽和の環またはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは非置換の飽和、部分的に飽和または不飽和の環またはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族または脂環式の置換もしくは非置換の飽和、部分的に飽和または不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、前記ヘテロ環と大環状環の両方の一部である窒素に結合している水素、および前記ヘテロ環と大環状環の両方の一部であるＲ１およびＲ１０は、存在せず；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子または配位子系、あるいはこれらの相当するアニオンに由来する適切な配位子であり；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
点線は、前記大環状環の窒素原子と前記遷移金属であるマンガンとの間の配位結合を表す］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０が、各々、水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｗが、無置換ピリジン部分である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＵおよびＶが、トランスシクロヘキサニル縮合環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（ＩＩ）：
【化２】
2018193302.tif 000076
（ＩＩ）
［式中、
ＸおよびＹは、単座または多座配位子もしくは配位子系、あるいはこれらの相当するアニオンに由来する適切な配位子であり；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって示されるものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
【化３】
2018193302.tif 000077
［式中、
ＸおよびＹは、単座または多座配位子もしくは配位子系、あるいはこれらの相当するアニオンに由来する適切な配位子であり；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって示されるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（Ｖ）−（ＸＶＩ）：
【化４】
2018193302.tif 000078
【化５】
2018193302.tif 000079
からなる群から選択される式によって示される化合物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ＸおよびＹが、独立して、ハライド、オキソ、アコ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、重亜硫酸、チオ硫酸、チオ亜硫酸、ヒドロ亜硫酸、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガネート、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン酸、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシル酸、およびイオン交換樹脂のアニオンからなる群の置換または無置換部分、またはこれらの相当するアニオンから選択されるか；
あるいは、ＸおよびＹは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１に相当するものであって、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、ならびに
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり； 
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３［式中、Ｘ５は、ＮＨまたはＯであり、ならびにＲ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］、または−ＯＲ１４［式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］であるか、またはＸ４と一緒になって、（＝Ｏ）であり；ならびに
各Ｘ４は、独立して、水素であるか、またはＸ３と一緒になって、（＝Ｏ）であり；
あるいはＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子に由来する荷電中和アニオン、ならびに配位子系およびこれらの相当するアニオンからなる群から独立して選択され；
あるいはＸおよびＹは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０のうちの１つまたはそれ以上と独立して結合している、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ＸおよびＹが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードアニオンからなる群から選択されるものである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ＸおよびＹが、独立して、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、およびアリールアルキルカルボキシレートからなる群から選択されるものである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ＸおよびＹが、独立して、アミノ酸である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化６】
2018193302.tif 000080
によって示される化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化７】
2018193302.tif 000081
によって示される化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化８】
2018193302.tif 000082
によって示される化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化９】
2018193302.tif 000083
によって示される化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化１０】
2018193302.tif 000084
によって示されるものである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化１１】
2018193302.tif 000085
によって示されるものである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、前記免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後所定期間で投与されるものである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、前記免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後３日目以降である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、前記免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後６日目以降である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、前記免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後３日目〜９週間である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて前記免疫チェックポイント阻害剤の２回投与が行われる、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて前記免疫チェックポイント阻害剤の３回投与が行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて前記免疫チェックポイント阻害剤の４回投与が行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて前記免疫チェックポイント阻害剤の５回投与が行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
癌治療過程で供されるペンタアザ大環状環複合体の投与が、前記免疫チェックポイント阻害剤のいずれの投与とも別の日に供されるものである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体を、放射線療法を受けていない対象に投与することを含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記チェックポイント阻害剤が、細胞傷害性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、プログラム細胞死リガンド−１（ＰＤＬ−１）、ＰＤＬ−２、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ３）、Ｂ７ホモログ３（Ｂ７−Ｈ３）、Ｂ７ホモログ４（Ｂ７−Ｈ４）、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ＡＲ）、ニューリチン、Ｂ−およびＴ−リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、キラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質３（ＴＩＭＥ−３）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２４４、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＧＩＴＲ、ＣＤ４７およびこれらの組み合わせのうちの１つまたはそれ以上と相互作用するものである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記チェックポイント阻害剤が、低分子阻害剤、抗体、抗原結合フラグメント、およびＩｇ融合タンパク質のうちの１つまたはそれ以上を含むものである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、アレルマブ、トレメリムマブ、アテゾリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ−１１０５、ＭＤＸ−１１０６、ＭＥＤＩ−４７３６、ＩＭＰ３２１、ＩＮＣＢ０２４３６０、ＮＬＧ−９１９、インドキシモド、ＡＵＮＰ１２、ガリキシマブ、アベルマブ、バルリルマブ、モガムリズマブ、ＣＰ−８７０，８９３、ＭＥＤＩ−６４６９、ＩＰＨ２１０１、ウレルマブ、リリルマブ、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＧＡ２７１、ＩＭＰ３２１、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、抗ＯＸ４０、ＭＫ−３４７５、ＣＴ−０１１、ＢＹ５５、ＡＭＰ２２４、およびＢＧＢ−Ａ３１７からなる群から選択されるものである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤＬ−１抗体のうちの少なくとも１つである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
養子Ｔ細胞移入療法および癌ワクチンのうちの１つまたはそれ以上を、前記チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与することをさらに特徴とする、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、乳癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、腎細胞癌、尿路上皮癌、膀胱癌、膵臓癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、紡錘細胞癌、および口腔扁平上皮癌からなる群から選択されるものである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、０．２ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で前記対象に投与されるものである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２４ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で前記対象に投与されるものである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で前記対象に投与されるものである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、非経口経路および経口経路のうちの少なくとも１つにより投与されるものである、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、腹腔内または静脈内に投与されるものである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法であって、
養子Ｔ細胞移入療法を前記対象に投与し；
下記の式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を、前記養子Ｔ細胞移入療法の前、同時、または後に前記対象に投与して、前記養子Ｔ細胞移入療法への癌の応答性を高めることを特徴とする方法；
【化１２】
2018193302.tif 000086
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、大環状環の窒素およびそれが結合している大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、存在しないものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり； 
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］。
【請求項４０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０が、各々、水素である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｗが、無置換ピリジン部分である、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
ＵおよびＶが、トランスシクロヘキサニル縮合環である、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（ＩＩ）：
【化１３】
2018193302.tif 000087
（ＩＩ）
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはこれらの相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって示されるものである、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
【化１４】
2018193302.tif 000088
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって示されるものである、請求項３９〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（Ｖ）−（ＸＶＩ）：
【化１５】
2018193302.tif 000089
【化１６】
2018193302.tif 000090
からなる群から選択される式によって示される化合物である、請求項３９〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
ＸおよびＹが、ハライド、オキソ、アコ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、重亜硫酸、チオ硫酸、チオ亜硫酸、ヒドロ亜硫酸、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガネート、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン酸、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシル酸、およびイオン交換樹脂のアニオンからなる群の置換もしくは無置換部分、またはこれらの相当するアニオンから独立して選択されるか；
あるいはＸおよびＹは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１に相当するものであって、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、ならびに
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり； 
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３［式中、Ｘ５は、ＮＨまたはＯであり、ならびにＲ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］、または−ＯＲ１４［式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］であるか、あるいはＸ４と一緒になって、（＝Ｏ）であり；ならびに
各Ｘ４は、独立して、水素であるか、あるいはＸ３と一緒になって、（＝Ｏ）であり；
あるいはＸおよびＹは、独立して、単座もしくは多座配位子に由来する荷電中和アニオン、ならびに配位子系およびこれらの相当するアニオンからなる群から選択されるか；
あるいはＸおよびＹは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０のうちの１つまたはそれ以上に結合している、請求項３９〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
ＸおよびＹが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードアニオンからなる群から選択されるものである、請求項３９〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
ＸおよびＹが、独立して、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレートおよびアリールアルキルカルボキシレートからなる群から選択されるものである、請求項３９〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
ＸおよびＹが、独立して、アミノ酸である、請求項３９〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化１７】
2018193302.tif 000091
によって示される化合物である、請求項３９〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化１８】
2018193302.tif 000092
によって示される化合物である、請求項３９〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化１９】
2018193302.tif 000093
によって示される化合物である、請求項３９〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化２０】
2018193302.tif 000094
によって示されるものである、請求項３９〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化２１】
2018193302.tif 000095
によって示されるものである、請求項３９〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化２２】
2018193302.tif 000096
によって示されるものである、請求項３９〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、前記養子Ｔ細胞移入療法の最初の投与後所定期間である、請求項３９〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記養子Ｔ細胞移入療法およびペンタアザ大環状環複合体を、放射線療法を受けていない対象に投与することを特徴とする、請求項３９〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記養子Ｔ細胞移入療法が、癌特異的な自己もしくは同種Ｔ細胞を前記対象に投与することを特徴とするものである、請求項３９〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記養子Ｔ細胞移入療法が、自己腫瘍浸潤性リンパ球、抗原増殖ＣＤ８＋および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞、および腫瘍抗原を認識するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現する遺伝学的に改変されたＴ細胞を供することを特徴とするものである、請求項３９〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
免疫チェックポイント阻害剤および癌ワクチンのうちの１つまたはそれ以上を、前記養子Ｔ細胞移入療法およびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与することをさらに特徴とするものである、請求項３９〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌が、乳癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、腎細胞癌、尿路上皮癌、膀胱癌、膵臓癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、紡錘細胞癌、および口腔扁平上皮癌からなる群から選択されるものである、請求項３９〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、非経口経路および経口経路のうちの少なくとも１つにより投与されるものである、請求項３９〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、腹腔内または静脈内に投与されるものである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法であって： 
癌ワクチンを前記対象に投与し；
下記の式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を、前記癌ワクチンの投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与して、癌ワクチンに対する前記癌の応答性を高めることを特徴とする方法：
【化２３】
2018193302.tif 000097
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、大環状環の窒素およびそれが結合している大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、存在しないものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］。
【請求項６５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０が、各々、水素である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
Ｗが、無置換ピリジン部分である、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項６７】
ＵおよびＶが、トランスシクロヘキサニル縮合環である、請求項６４〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（ＩＩ）：
【化２４】
2018193302.tif 000098
（ＩＩ）
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって示されるものである、請求項６４〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
【化２５】
2018193302.tif 000099
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって示されるものである、請求項６４〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（Ｖ）−（ＸＶＩ）：
【化２６】
2018193302.tif 000100
【化２７】
2018193302.tif 000101
からなる群から選択される化合物である、請求項６４〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
ＸおよびＹが、ハライド、オキソ、アコ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、重亜硫酸、チオ硫酸、チオ亜硫酸、ヒドロ亜硫酸、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガネート、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン酸、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシル酸、およびイオン交換樹脂のアニオンからなる群の置換もしくは無置換部分、またはこれらの相当するアニオンから独立して選択されるか；
あるいはＸおよびＹは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１に相当するものであって、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、ならびに
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり；
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり；
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３［式中、Ｘ５は、ＮＨまたはＯであり、ならびにＲ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］、または−ＯＲ１４［式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］であるか、またはＸ４と一緒になって、（＝Ｏ）であり；ならびに
各Ｘ４は、独立して、水素であるか、またはＸ３と一緒になって、（＝Ｏ）であり；
あるいはＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子に由来する荷電中和アニオン、ならびに配位子系およびこれらの相当するアニオンからなる群から独立して選択されるか； 
あるいはＸおよびＹは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０のうちの１つまたはそれ以上に結合している、請求項６４〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
ＸおよびＹが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードアニオンからなる群から選択されるものである、請求項６４〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
ＸおよびＹが独立して、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、およびアリールアルキルカルボキシレートからなる群から選択されるものである、請求項６４〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
ＸおよびＹが、独立して、アミノ酸である、請求項６４〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化２８】
2018193302.tif 000102
によって示される化合物である、請求項６４〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化２９】
2018193302.tif 000103
によって示される化合物である、請求項６４〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化３０】
2018193302.tif 000104
によって示される化合物である、請求項６４〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化３１】
2018193302.tif 000105
によって示されるものである、請求項６４〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化３２】
2018193302.tif 000106
によって示されるものである、請求項６４〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化３３】
2018193302.tif 000107
によって示されるものである、請求項６４〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、前記癌ワクチンの最初の投与後所定期間である、請求項６４〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記癌ワクチンおよびペンタアザ大環状環複合体を、放射線療法を受けていない対象に投与することを特徴とする、請求項６４〜８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
前記癌ワクチンが、腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン、樹状細胞ワクチン、ＤＮＡワクチンおよびベクターに基づくワクチンからなる群から選択されるものである、 請求項６４〜８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
前記癌ワクチンが、Ｍ−Ｖａｘ（Ａｖａｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、ＧＲＮＶＡＣ１（Ｇｅｒｏｎ）、Ｂｅｘｉｄｅｍ（ＩＤＭ Ｐｈａｒｍａ）、Ｕｖｉｄｅｍ（ＩＤＭ Ｐｈａｒｍａ）、Ｃｏｌｌｉｄｅｍ（ＩＤＭ Ｐｈａｒｍａ）、ＩＮＧＮ２２５（Ｉｎｔｒｏｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｕｅｔｉｃｓ）、Ｍ３Ｔｋ（ＭｏｌＭｅｄ）、ＤＣ−Ｖａｘ（Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｕｅｔｉｃｓ）、ＣＶａｃ（Ｐｒｉｍａ Ｂｉｏｍｅｄ）、ＧＶＡＸ（Ｃｅｌｌ Ｇｅｎｅｓｙｓ）、Ｌｕｃａｎｉｘ（ＮｏｖａＲｘ）、Ｏｎｙｖａｘ−Ｐ（Ｏｎｙｖａｘ）、ＨＳＰＰ−９６ Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ）、ＢｉｏｖａｘＩＤ（Ｂｉｏｖｅｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、ＮｅｕＶａｘ（Ａｐｔｈｅｒａ）、ＣＤＸ−１１０（ＣｅｐｐＤｅｘ）、ＧＶ１００１（Ｐｈａｒｍｅｘａ）、ＣＹＴ００４−ＭｅｌＱｂＧ１０（Ｃｙｔｏｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｉｉ−Ｋｅｙ／ＨＥＲ２／ｎｅｕ（Ｇｅｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＭＡＧＥ−Ａ３（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、ＩＤＭ−２１０１（ＩＤＭ Ｐｈａｒｍａ）、ＩＭＡ９０１ＩＭＡ９１０（Ｉｍｍａｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、メラノーマ癌ワクチン（Ｎｏｒｗｏｏｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、ｉｎＣＶＡＸ（Ｉｍｍｕｎｏｐｈｏｔｏｎｉｃｓ）およびＳｔｉｍｕｖａｘ（Ｏｎｃｏｔｈｙｒｅｏｎ）からなる群から選択されるものである、請求項６４〜８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
免疫チェックポイント阻害剤および養子Ｔ細胞移入療法のうちの１つまたはそれ以上を、前記癌ワクチンおよびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与することをさらに特徴とする、請求項６４〜８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記癌が、乳癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、腎細胞癌、尿路上皮癌、膀胱癌、膵臓癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、紡錘細胞癌、および口腔扁平上皮癌からなる群から選択されるものである、請求項６４〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、非経口経路および経口経路のうちの少なくとも１つにより投与されるものである、請求項６４〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、腹腔内または静脈内で投与されるものである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
治療を必要とする哺乳類対象におけるウイルス感染症の治療方法であって、
免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、およびワクチンのうちの少なくとも１つを前記対象に投与し；次いで
下記の式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を、前記免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、およびワクチンのうちの少なくとも１つの前、同時、または後に前記対象に投与して、ウイルス感染症治療における前記免疫チェックポイント、養子Ｔ細胞移入療法、およびワクチンのうちの少なくとも１つの有効性を高めることを特徴とする方法：
【化３４】
2018193302.tif 000108
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、大環状環の窒素およびそれが結合している大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、存在しないものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり； 
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］。
【請求項９０】
免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法用のＴ細胞、および癌ワクチンのうちの少なくとも１つ；ならびに
式（Ｉ）
【化３５】
2018193302.tif 000109
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしく無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、大環状環の窒素およびそれが結合している大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、存在しないものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
に記載のペンタアザ大環状環複合体
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、ペンタアザ大環状環複合体を免疫療法治療と組み合わせて投与することを含む癌治療のための組み合わせ療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ａに相当する大環状環基を有する遷移金属含有ペンタアザ大環状環複合体は、ヒト疾患の多くの動物および細胞モデル、ならびに疾患に罹っているヒト患者の治療に有効であることが示されている。
【化１】
2018193302.tif 000002
例えば、大腸炎のげっ歯類モデルにおいて、１つのこのような化合物、ＧＣ４４０３は、大腸炎の実験モデルに施されたラット大腸に対する傷害を極めて減少させることが報告されている（Cuzzocrea et al., Europ. J. Pharmacol., 432, 79-89 (2001)を参照）。
【化２】
2018193302.tif 000003
ＧＣ４４０３は、急性の放射線で誘発された口腔粘膜炎の臨床的に関連するハムスターモデル（Murphy et al., Clin. Can. Res., 14(13), 4292 (2008)）、ならびに成体マウスの致命的な全身照射（Thompson et al., Free Radical Res., 44(5), 529-40 (2010)）の両方で生じる放射線損傷を弱めることが報告されている。同様に、別のこのような化合物であるＧＣ４４１９は、モデルラットにおけるＶＥＧＦｒ阻害剤誘発性の肺疾患を弱めることが示されている（Tuder, et al., , Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 29, 88-97 (2003)）。また、別のこのような化合物であるＧＣ４４０１は、敗血症ショック（S. Cuzzocrea, et.al., Crit. Care Med., 32(1), 157 (2004)）および膵炎（S. Cuzzocrea, et.al., Shock, 22(3), 254-61 (2004)）の動物モデルにおいて保護効果を生じることが示されている。
【化３】
2018193302.tif 000004
【０００３】
一定のこれらの化合物はまた、強力な抗炎症活性を有し、インビボで酸化損傷を抑制することが示されている。例えば、ＧＣ４４０３は、炎症モデルラットにおける炎症を阻害し（Salvemini, et.al., Science, 286, 304 (1999)）、コラーゲン誘発性関節炎のモデルラットにおける関節疾患を予防することが報告されている（Salvemini et al., Arthritis & Rheumatism, 44(12), 2009-2021 (2001)）。更に他のこれらの化合物、ＭｄＰＡＭおよびＭｎＢＡＭは、結腸組織傷害および結腸組織への好中球蓄積の阻害におけるインビボ活性が示されている（Weiss et al., The Journal of Biological Chemistry, 271(42), 26149-26156 (1996)）。さらに、これらの化合物は、鎮痛作用を有し、ラット足カラゲニン痛覚過敏モデルにおける炎症および浮腫を減少させることが報告されている（例えば、米国特許第６，１８０，６２０号を参照のこと）。
【０００４】
このクラスの化合物はまた、ヒト対象における疾患の予防および治療において安全でかつ有効であることが示されている。例えば、ＧＣ４４１９は、放射線化学療法を受けている頭頚部癌患者における経口粘膜炎を減少させることが示されている（Anderson, C., Phase 1 Trial of Superoxide Dismutase (SOD) Mimetic GC4419 to Reduce Chemoradiotherapy (CRT)-Induced Mucositis (OM) in Patients (pts) with Mouth or Oropharyngeal Carcinoma (OCC), Oral Mucositis Research Workshop, MASCC/ISOO Annual Meeting on Supportive Care in Cancer, Copenhagen, Denmark (June 25, 2015)）。
【０００５】
さらに、このクラスに相当する遷移金属を含有するペンタアザ大環状環複合体は、様々な癌の治療に有効性を示している。例えば、このクラスに相当する一定の化合物は、癌治療、例えば、結腸直腸癌および肺癌（非小細胞肺癌）の治療を高めるためにパクリタキセルおよびゲムシタビンなどの薬剤と組み合わせて提供されている（例えば、米国特許番号第９，９９８，８９３号を参照）。上記の４４０３化合物はまた、Ｍｅｔｈ Ａ紡錘細胞扁平上皮癌およびＲＥＮＣＡ腎癌のインビボモデルにおける治療に用いられ（Samlowski et al., Nature Medicine, 9(6), 750-755 (2003)）、紡錘細胞扁平上皮癌転移における治療で用いられる（Samlowski et al., Madame Curie Bioscience Database (Internet), 230-249 (2006)）。上記の４４１９化合物はまた、インビボモデルの治療を高めるために、シスプラチンおよび放射線療法などの癌治療と組み合わせて用いられる（Sishc et al., poster for Radiation Research Society (2015)）。
【０００６】
免疫系を用いて癌細胞を攻撃することにより治療を提供する様々な癌免疫療法もまた、開発されてきた。例えば、最近の免疫療法としては、免疫系が、癌細胞に対する免疫系の完全な活性化および／または攻撃を阻害する「チェック」を迂回することを助ける免疫チェックポイント阻害剤の投与が挙げられる。薬物イピリムナブは、このような免疫チェックポイント阻害剤の一例であり、メラノーマの治療について認可されている（Cameron et al., Ipilimumab; First Global Approval, Drugs (2011) 71(8), 1093-1094）。
【０００７】
しかしながら、癌細胞の死滅に改善された有効性を提供する癌治療のためのさらなる方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
よって、簡単に説明すると、本開示の態様は、遷移金属ペンタアザ大環状環複合体が、チェックポイント阻害剤の投与に対する腫瘍の応答性を高める、癌の免疫応答チェックポイント阻害剤治療の阻害剤の前、同時、または後に患者に投与される方法に関する。
【０００９】
本開示の別の態様は、遷移金属ペンタアザ大環状環複合体が、養子Ｔ細胞移入治療に対する腫瘍の応答性を高める、癌の養子Ｔ細胞移入療法の前、同時、または後に患者に投与される方法に関する。
【００１０】
本開示の別の態様は、遷移金属ペンタアザ大環状環複合体が、治療用ワクチンに対する腫瘍の応答性を高める、治療用ワクチンの前、同時、または後に患者に投与される方法に関する。
【００１１】
本開示の別の態様は、遷移金属ペンタアザ大環状環複合体が、癌の免疫治療（化合物、組成物、装置、または方法から構成されるものを含み、前記免疫治療に対する腫瘍の応答性を高めるもの）の前、同時、または後に患者に投与される方法に関する。
【００１２】
本開示の別の態様は、遷移金属ペンタアザ大環状環複合体が、単独で、あるいは免疫応答チェックポイント阻害剤、Ｔ細胞移入療法、治療用ワクチンのうちの１つまたはそれ以上と組み合わせて、ウイルス感染症または他の感染症に罹っている患者に投与される方法に関する。
【００１３】
本開示の別の態様は、遷移金属ペンタアザ大環状環複合体が、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞数を増加させ、腫瘍またはウイルス感染症に対する免疫応答を生じさせ、または高めるために患者に投与される方法に関する。
【００１４】
よって、本開示の様々な態様の中で、癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法であって、免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与することを特徴とし、ならびに下記の式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を、免疫チェックポイント阻害剤の投与前、投与と同時、投与後に前記対象に投与して、免疫チェックポイント阻害剤に対する前記癌の応答性を高めることを特徴とする方法である。
【化４】
2018193302.tif 000005
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であるものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
点線は、前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
【００１５】
本開示のさらに別の態様によれば、癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法には、養子Ｔ細胞移入療法を前記対象に投与すること、ならびに下記式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を、前記養子Ｔ細胞移入療法の前、同時、または後に前記対象に投与して、前記養子Ｔ細胞移入療法に対する癌の応答性を高めることが含まれる。
【化５】
2018193302.tif 000006
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であり；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり； 
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
【００１６】
本開示のなお別の態様によれば、癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法は、癌ワクチンを前記対象に投与すること、ならびに下記の式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を、前記癌ワクチンの投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与して、前記癌ワクチンに対する癌の応答性を高めることを特徴とする。
【化６】
2018193302.tif 000007
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにＲ１およびヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１０は、非存在であり；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
【００１７】
本開示のさらに別の態様によれば、治療を必要とする哺乳類対象におけるウイルス感染症の治療方法には、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、および癌ワクチンの少なくとも１つを前記対象に投与すること、ならびに下記の式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、および癌ワクチンの少なくとも１つの投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与して、前記ウイルス感染症の治療における、少なくとも１つの免疫チェックポイント、養子Ｔ細胞移入療法、および癌ワクチンの有効性を高めることが含まれる。
【化７】
2018193302.tif 000008
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有の縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびに前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、存在せず；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
【００１８】
本開示のなお別の態様によれば、癌の治療のためのキットには、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法のためのＴ細胞、および癌ワクチンのうちの少なくとも１つ、ならびに式（Ｉ）によるペンタアザ大環状環複合体が含まれる。
【化８】
2018193302.tif 000009
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有の縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であり；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり； 
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
【００１９】
他の目的と特徴は一部明らかであり、一部以下で示されている。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、ＧＣ４４１９および抗ＰＤ１を用いた大腸２６癌モデルの治療期間の経過に伴う平均腫瘍体積を示す。
【図２】図２は、ＧＣ４４１９および抗ＰＤ１を用いた大腸２６癌モデルの治療期間の経過に伴う平均腫瘍体積を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、ＧＣ４４１９および抗ＰＤＬ１を用いたＣＴ２６癌モデルの移植後１６日間にわたる治療期間の平均腫瘍体積を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＧＣ４４１９および抗ＰＤＬ１を用いたＣＴ２６癌モデルの治療に対するフローサイトメトリーによって測定した腫瘍内白血球を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、放射線療法においてＧＣ４４１９を用いた４Ｔ１乳房転移性癌モデルにおける治療期間の経過に伴う平均腫瘍体積を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、放射線療法、ＧＣ４４１９および抗ＣＴＬＡ４を用いた４Ｔ１転移性乳癌モデルの治療期間の経過に伴う平均腫瘍体積を示す。
【図４Ｃ】図４Ｃは、放射線療法、ＧＣ４４１９および抗ＣＴＬＡ４を用いた４Ｔ１転移性乳癌モデルの治療に対する肺転移の数を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、ＧＣ４４１９および抗ＣＴＬＡ４を用いた４Ｔ１転移性乳癌モデルの治療期間の経過に伴う平均腫瘍体積を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ＧＣ４４１９および抗ＣＴＬＡ４を用いた４Ｔ１転移性乳癌モデルの治療における正規化された平均腫瘍体積を示す（ＧＣ４４１９開始日は、抗ＣＴＬＡ４治療開始後１３日目である）。
【図５Ｃ】図５Ｃは、ＧＣ４４１９および抗ＣＴＬＡ４を用いた４Ｔ１転移性乳癌モデルの治療期間の経過に伴う平均腫瘍体積を示す。
【図５Ｄ】図５Ｄは、ＧＣ４４１９および抗ＣＴＬＡ４を用いた４Ｔ１転移性乳癌モデルの治療経過に伴う平均腫瘍体積を示す。
【図６Ａ】図６Ａは、電離放射線に対するルイス肺癌におけるＧＣ４４１９の感作効果を示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、電離放射線およびＧＣ４４１９後におけるルイス肺癌の腫瘍浸潤性リンパ球集団の変化を示す。
【図７】図７は、ＧＣ４４１９および抗ＰＤ−１を用いた４Ｔ１転移性乳癌モデルの治療期間の経過に伴う平均腫瘍体積を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
略語および定義
下記の定義および方法は、本発明をより明確にし、当業者が本発明の実施を可能とするために提供される。特に示されていない限り、用語は、当業者によって慣用的な使用によって理解されるべきである。
【００２２】
「アシル」は、−ＣＯＲ部分（式中、Ｒは、本明細書で定義されるように、アルキル、ハロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールである）を意味し、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどである。
【００２３】
「アシルオキシ」は、−ＯＣＯＲ部分（式中、Ｒは、本明細書で定義されるように、アルキル、ハロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールである）を意味し、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどである。
【００２４】
「アルコキシ」は、−ＯＲ部分（式中、Ｒは、本明細書で定義されるように、アルキルである）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−、イソ−、またはｔｅｒｔ−ブトキシなどである。
【００２５】
「アルキル」は、直鎖飽和一価炭化水素部分（例えば、１〜６個の炭素原子）または分岐鎖飽和一価炭化水素部分（例えば、３〜６個の炭素原子）を意味し、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体形態を含む）、ペンチル（全ての異性体形態を含む）などである。
【００２６】
さらに、他に示されていない限り、本明細書で用いられる用語「アルキル」は、「無置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むものとされ、これらのうちの後者は、炭化水素骨格の１つまたはそれ以上の炭素において水素を置換する置換基を有するアルキル部分を意味する。実際、他に示されていない限り、本明細書に記載の全ての基は、置換および無置換の両方の選択肢を含むものとされる。
【００２７】
用語「Ｃｘ−ｙ」は、化合物部分（例えば、アルキルおよびアラルキル）と一緒に用いられる場合、前記鎖中にｘからｙ個の炭素を含有する基を含むものとされる。例えば、用語「Ｃｘ−ｙアルキル」は、置換もしくは無置換の飽和炭化水素基を意味し、前記鎖中にｘからｙ個の炭素原子を含有する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基が含まれる。
【００２８】
「アルキレン」は、特に示されていなければ、直鎖飽和二価炭化水素部分（例えば、１〜６個の炭素原子）または分岐鎖飽和二価炭化水素部分（例えば、３〜６個の炭素原子）を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどである。
【００２９】
「アルケニル」は、直鎖不飽和一価炭化水素部分（例えば、２〜６個の炭素原子）または分岐鎖飽和一価炭化水素部分（例えば、３〜６個の炭素原子）を意味し、例えば、エテニル（ビニル）、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル（全ての異性体形態を含む）、ペンテニル（全ての異性体形態を含む）などである。
【００３０】
「アルカリル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアルキル基で置換することによってアリール部分から派生した一価の部分を意味する。
【００３１】
「アルケニルシクロアルケニル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をシクロアルケニル基で置換することによってアルケニル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００３２】
「アルケニルシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアルケニル基で置換することによってシクロアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００３３】
「アルキルシクロアルケニル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアルキル基で置換することによってシクロアルケニル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００３４】
「アルキルシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアルキル基で置換することによってシクロアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００３５】
「アルキニル」は、直鎖不飽和一価炭化水素部分（例えば、２〜６個の炭素原子）または分岐鎖飽和一価炭化水素部分（例えば、３〜６個の炭素原子）を意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどである。
【００３６】
「アルコキシ」は、１つまたはそれ以上の水素原子をヒドロキシ基で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００３７】
「アミノ」は、−ＮＲａＲｂ基（ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキルまたはアリールである）を意味する。
【００３８】
「アラルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアリール基で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００３９】
「アリール」は、６〜１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族炭化水素部分を意味し、例えば、フェニルまたはナフチルである。
【００４０】
「環」は、３〜１０個の炭素原子の炭素環状飽和一価炭化水素部分を意味する。
【００４１】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子の環状飽和一価炭化水素部分を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどである。
【００４２】
「シクロアルキルアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をシクロアルキル基で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルエチルなどである。
【００４３】
「シクロアルキルシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をシクロアルキル基で置換することによってシクロアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００４４】
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子の環状単不飽和一価炭化水素部分を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、またはシクロヘキセニルなどである。
【００４５】
「シクロアルケニルアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をシクロアルケニル基で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味し、例えば、シクロプロペニルメチル、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルエチル、またはシクロヘキセニルエチルなどである。
【００４６】
「エーテル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアルコキシ基で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００４７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味し、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【００４８】
「ヘテロ環」または「ヘテロサイクリル」は、４〜８個の環原子の飽和もしくは不飽和一価単環式基であって、１または２個の環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃである基を意味する。前記ヘテロサイクリル環は、適宜、本明細書に定義されるように（１つの）アリールまたはヘテロアリール環に縮合されていてもよいが、前記アリールおよびヘテロアリール環は、単環式であるものとする。単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合されるヘテロサイクリル環はまた、本明細書では、「二環式ヘテロサイクリル」環と記載される。また、ヘテロサイクリル環における１または２個の環炭素原子は、適宜、−ＣＯ−基によって置換されていてもよい。より具体的には、用語ヘテロサイクリルとしては、下記に限定されないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどが挙げられる。ヘテロサイクリル環が不飽和である場合、１または２個の環二重結合を含有しうるが、前記環は芳香族ではないものとする。ヘテロサイクリル基が飽和環であり、上記のようにアリールもしくはヘテロアリール環に縮合されていない場合、本明細書では、飽和単環式ヘテロサイクリルと記載される。
【００４９】
「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族部分であって、１つまたはより好ましくは、１、２、または３個の環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である部分を意味する。代表的な例としては、以下に限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。
【００５０】
「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味する。
【００５１】
「有機硫黄」は、一価の部分−ＳＲ基（式中、Ｒは、水素、アルキルまたはアリールである）を意味する。
【００５２】
「置換アルキル」、「置換された環」、「置換フェニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロ環」、および「置換窒素ヘテロ環」は、それぞれ、アルキル、環、アリール、フェニル、ヘテロ環、または窒素含有ヘテロ環を意味し、これらは、１、２、または３個の置換基、例えば、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、または有機硫黄から独立して選択されるもので適宜置換されていてもよい
【００５３】
「チオエーテル」は、１つまたはそれ以上の水素原子を−ＳＲ基（Ｒは、アルキルである）で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。 
【００５４】
本明細書で用いられるように、（ｉ）化合物４０１、４４０１またはＧＣ４４０１として本明細書及び図面に記載の化合物は同一化合物として記載され、（ｉｉ）化合物４０３、４４０３またはＧＣ４４０３として本明細書及び図面に記載の化合物は同一化合物として記載され、（ｉｉｉ）化合物４１９、４４１９またはＧＣ４４１９として本明細書及び図面に記載の化合物は同一化合物として記載され、ならびに（ｉｖ）化合物４４４、４４４４またはＧＣ４４４４として本明細書及び図面に記載の化合物は同一化合物として記載される。
【００５５】
詳細な説明
本開示の態様は、下記に記載される式（Ｉ）によるペンタアザ大環状環複合体を、免疫治療剤と組み合わせて癌に罹っている対象に投与して、前記免疫治療剤の前記癌への応答性を高めることによる癌の治療に関する。
【００５６】
一般に、前記免疫治療剤は、癌細胞または他の細胞に対する免疫系の攻撃を刺激し、または促進することができる薬剤でありうる。適する免疫治療剤の例としては、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法物質、および癌ワクチンを挙げることができる。ペンタアザ大環状環複合体を免疫治療剤と組み合わせて提供することにより、免疫系の活性が高められて、癌に罹っている対象における癌の改善された治療を提供することができることが知見された。
【００５７】
よって、１の実施態様において、本開示の態様には、免疫チェックポイント阻害剤、および下記の式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を投与することによる哺乳類対象における癌の治療方法が含まれる。さらに別の実施態様において、本開示の態様には、養子Ｔ細胞移入療法、および下記の式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を投与することによる哺乳類対象における癌の治療方法が含まれる。さらに別の実施態様において、本開示の態様には、癌ワクチン、および下記の式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を投与することによる哺乳類対象における癌の治療方法が含まれる。さらに別の実施態様において、チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入、および癌ワクチンのいずれかによるウイルス感染症の治療方法は、ペンタアザ大環状環複合体を前記治療と組み合わせて提供することによって高めることができる。よって、組み合わせ療法は、例えば、前記組み合わせの一部として提供される免疫治療剤の免疫治療効果を促進することによって癌およびウイルス感染症の治療に利益を与えることができる。
【００５８】
遷移金属ペンタアザ大環状環複合体
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体は、式（Ｉ）：
【化９】
2018193302.tif 000010
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、結合している前記大環状環の窒素および前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびに前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、存在しないものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
の複合体に相当する。
【００５９】
式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体について上記に記載されるように、Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋である。ペンタアザ大環状環複合体が式（Ｉ）に相当するある特定の実施態様において、Ｍは、Ｍｎ２＋である。ペンタアザ大環状環複合体が式（Ｉ）に相当する別の特定の実施態様において、Ｍは、Ｍｎ３＋である。
【００６０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０のうちの１つまたはそれ以上がヒドロカルビルである実施態様において、例えば、適切なヒドロカルビル部分としては、下記に限定されないが、アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、およびアラルキルが挙げられる。
【００６１】
１の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヘテロサイクリルである。より好ましくは、この実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素または低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より典型的には、Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。よって、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチル（直鎖、分岐、または環状）であってもよい。
【００６２】
１の好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素またはメチルである。
【００６３】
ペンタアザ大環状環複合体が式（Ｉ）に相当する１の好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、各々、水素であり、Ｒ６およびＲ’６のうちの１つは、水素であり、Ｒ６およびＲ’６のもう一方は、メチルである。この実施態様において、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、各々、水素であってもよく、Ｒ’６は、メチルである。あるいは、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、各々、水素であってもよく、Ｒ６は、メチルである。ペンタアザ大環状環複合体が式（Ｉ）に相当する別の好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、各々、水素であり、Ｒ２およびＲ’２のうちの１つは、水素であり、Ｒ２およびＲ’２のもう一方は、メチルであり、ならびにＲ９およびＲ’９のうちの１つは、水素であり、Ｒ９およびＲ’９のもう一方は、メチルである。この実施態様において、例えば、Ｒ１、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、各々、水素であってもよく、Ｒ２およびＲ’９は、メチルである。あるいは、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ’９、およびＲ１０は、各々、水素であってもよく、Ｒ’２およびＲ９は、メチルである。ペンタアザ大環状環複合体が式（Ｉ）に相当する別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、各々、水素である。
【００６４】
ある実施態様において、ＵおよびＶ部分は、独立して、３〜２０個の環炭素原子、より好ましくは、４〜１０個の環炭素原子を有する置換もしくは無置換の縮合シクロアルキル部分である。特定の実施態様において、前記ＵおよびＶ部分は、各々、トランス−シクロヘキサニル縮合環である。
【００６５】
ある実施態様において、前記Ｗ部分は、置換または無置換縮合ヘテロ芳香族部分である。特定の実施態様において、前記Ｗ部分は、置換もしくは無置換縮合ピリジノ部分である。Ｗが置換縮合ピリジノ部分である場合、前記Ｗ部分は、典型的に、ヘテロ環の窒素原子に対してパラ位に位置する環炭素原子において、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル部分（例えば、アルキル、置換アルキル）で置換されている。１の好ましい実施態様において、前記Ｗ部分は、無置換縮合ピリジノ部分である。
【００６６】
上記に記載されるように、ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはこれらの相当するアニオンを表す（例えば、安息香酸もしくはベンゾエートアニオン、フェノールもしくはフェノキシドアニオン、アルコールもしくはアルコキシドアニオン）。例えば、ＸおよびＹは、特に、ハロ、オキソ、アコ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、重亜硫酸、チオ硫酸、チオ亜硫酸、ヒドロ亜硫酸、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガネート、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン酸、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシル酸、ならびにイオン交換樹脂のアニオン、またはこれらの相当するアニオンからなる群から選択されてもよい。１の実施態様において、ＸおよびＹは、存在すれば、独立して、ハロ、硝酸、および重炭酸配位子からなる群から選択されてもよい。例えば、この実施態様において、ＸおよびＹは、存在すれば、ハロ配位子、例えば、クロロ配位子である。
【００６７】
さらに、１の実施態様において、ＸおよびＹは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１に相当するものであって、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、ならびに各Ｘ１は、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり；各Ｘ２は、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３［式中、Ｘ５は、ＮＨまたはＯであり、ならびにＲ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］、または−ＯＲ１４［式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］であるか、あるいはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり；ならびに各Ｘ４は、独立して、水素であるか、あるいはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）である。
【００６８】
さらに別の実施態様において、ＸおよびＹは、独立して、単座もしくは多座配位子に由来する荷電中和アニオン、ならびに配位子系およびこれらの相当するアニオンからなる群から選択されるか；あるいは、ＸおよびＹは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０のうちの１つまたはそれ以上に結合している。
【００６９】
式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体において、Ｚは、対イオンであり（例えば、荷電中和アニオン）、ｎは、０〜３の整数である。一般に、Ｚは、ＸおよびＹについて上記に記載の部分の対イオンに相当するものであってもよい。
【００７０】
組み合わせにおいて、ある好ましい実施態様は、式（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素または低級アルキルであり；
ＵおよびＶは、各々、トランス−シクロヘキサニル縮合環であり；
Ｗは、置換もしくは無置換縮合ピリジノ部分であり；
ＸおよびＹは、配位子であり；ならびに
Ｚは、存在すれば、荷電中和アニオンである］
に相当するペンタアザ大環状環複合体である。
【００７１】
より好ましくは、これらの実施態様において、Ｍは、Ｍｎ２＋であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素またはメチルであり；ＵおよびＶは、各々、トランス−シクロヘキサニル縮合環であり；Ｗは、無置換縮合ピリジノ部分であり；ならびにＸおよびＹは、独立して、ハロ配位子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。Ｚは、存在すれば、ハライドアニオン（例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン）であってもよい。
【００７２】
さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記の式（ＩＩ）：
【化１０】
2018193302.tif 000011
（ＩＩ）
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはこれらの相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって表される。
【００７３】
さらに、１の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
【化１１】
2018193302.tif 000012
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはこれらの相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって表される。
【００７４】
さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、式（Ｖ）〜（ＸＶＩ）：
【化１２】
2018193302.tif 000013
【化１３】
2018193302.tif 000014
からなる群から選択される式によって表される化合物である。
【００７５】
１の実施態様において、本明細書の式のいずれにおけるＸおよびＹは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードアニオンからなる群から選択される。さらに別の実施態様において、本明細書の式のいずれかにおけるＸおよびＹは、独立して、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレートおよびアリールアルキルカルボキシレートからなる群から選択される。さらに別の実施態様において、本明細書の式のいずれかにおけるＸおよびＹは、独立して、アミノ酸である。
【００７６】
１の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記の式（ＩＡ）：
【化１４】
2018193302.tif 000015
（ＩＡ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、およびＲ１０Ｂは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびに前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分であるＲ５およびＲ６は、存在しないものとし；
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは無置換フェニル、または−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり；
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは無置換フェニル、またはアルキルであり；
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３［式中、Ｘ５は、ＮＨまたはＯであり、ならびにＲ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］、または−ＯＲ１４［式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８ アラルキルである］であるか、あるいはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり；
各Ｘ４は、独立して、水素であるか、あるいはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）であり；ならびに
遷移金属Ｍと大環状環の窒素原子との結合、ならびに遷移金属Ｍと軸配位子−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１の酸素原子との結合は、配位共有結合である］
で示される。
【００７７】
１の実施態様において、式（ＩＡ）およびそこに含まれる基内では、化合物の１つの基において、Ｘ１は、−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、各Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、組み合わせにおいて、下記表で同定される組み合わせのいずれかに相当する：
【表１】
2018193302.tif 000016
【００７８】
さらに、実施態様（ＩＡ）およびそこに含まれる基内では、化合物の１つの基において、Ｘ１は、Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり、Ｘ３は、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の組み合わせには、下記の表に同定される組み合わせのいずれかが含まれる：
【表２】
2018193302.tif 000017
［式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリールもしくはＣ１−Ｃ１８アラルキル、または−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである）である］
【００７９】
１の実施態様において、式（ＩＡ）に相当するペンタアザ大環状環複合体は、複合体式（ＩＥ）、例えば、（ＩＥＲ１）、（ＩＥＳ１）、（ＩＥＲ２）、（ＩＥＳ２）、（ＩＥＲ３）、または（ＩＥＳ３）：
【化１５】
2018193302.tif 000018
【化１６】
2018193302.tif 000019
【化１７】
2018193302.tif 000020
［式中、
Ｍは、Ｍｎ＋２またはＭｎ＋３であり；
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり；
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり；
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、あるいはＸ４と一緒になって＝Ｏであり；
各Ｘ４は、独立して、水素であるか、あるいはＸ３と一緒になって＝Ｏであり；ならびに
マンガンと大環状環の窒素原子との結合およびマンガンと軸配位子−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１の酸素原子との結合は、配位共有結合である］
のうちの１つである。
【００８０】
１の実施態様において、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、各−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）は、上記式（ＩＡ）について表で示される組み合わせ１〜９のいずれかに相当する。
【００８１】
さらに別の実施態様において、式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体におけるＸおよびＹは、式（ＩＡ）または（ＩＥ）における配位子に相当する。例えば、式（Ｉ）の前記複合体におけるＸおよびＹは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１に相当するものであってもよく、Ｘ１は、上記式（ＩＡ）および（ＩＥ）の複合体について定義されるとおりである。
【００８２】
１の実施態様において、式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）、（ＩＡ）および（ＩＥ）に相当する式（Ｉ）の部分セットのいずれか）には、下記構造：
【化１８】
2018193302.tif 000021
【化１９】
2018193302.tif 000022
【化２０】
2018193302.tif 000023
【化２１】
2018193302.tif 000024
【化２２】
2018193302.tif 000025
【化２３】
2018193302.tif 000026
のいずれかが含まれうる。
【００８３】
１の実施態様において、本明細書に記載の方法および組成物に使用するためのペンタアザ大環状環複合体には、式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、および（７）： 
【化２４】
2018193302.tif 000027
［式中、式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、および（７）の各々におけるＸおよびＹは、独立して、配位子である］
に相当するものが含まれる。例えば、１の実施態様によれば、本明細書に記載の方法および組成物に使用するためのペンタアザ大環状環複合体には、式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、および（７）［これらの式の各々におけるＸおよびＹがハロ（例えば、クロロ）である］に相当するものが含まれる。あるいは、ＸおよびＹは、クロロ以外の配位子、例えば、上記に記載の配位子のいずれかであってもよい。
【００８４】
別の態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、式（６）または式（７）： 
【化２５】
2018193302.tif 000028
に相当する。
【００８５】
本明細書に記載の６（例えば、Riley, D.P., Schall, O.F., 2007, Advances in Inorganic Chemistry, 59: 233-263に記載のジクロロ複合体形態など）および７（例えば、７のジクロロ複合体構造）の化学構造は、それらが鏡像キラリティーを有する（すなわち、エナンチオマー構造が重ね合わせることができない）ことを除いて同一である。
【００８６】
例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記複合体： 
【化２６】
2018193302.tif 000029
のうちの少なくとも１つに相当しうる。
【００８７】
さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記複合体：
【化２７】
2018193302.tif 000030
【化２８】
2018193302.tif 000031
および／またはこれらのエナンチオマーのうちの少なくとも１つに相当しうる。
【００８８】
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体のエナンチオマー純度は、９５％以上、より好ましくは、９８％以上、より好ましくは、９９％以上、最も好ましくは、９９．５％以上である。本明細書で用いられるように、用語「エナンチオマー純度」は、示される化合物およびそのエナンチオマーの合計量の割合として表された示される絶対立体化学を有する化合物の量を意味する。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体のジアステレオマー純度は、９８％以上、より好ましくは、９９％以上、最も好ましくは、９９．５％以上である。本明細書で用いられるように、用語「ジアステレオマー純度」は、示される化合物およびそのジアステレオマーの合計量の割合として表された示される絶対立体化学を有する化合物の量を意味する。ジアステレオマーおよびエナンチオマー純度を調べる方法は、当該技術分野で周知である。ジアステレオマー純度は、化合物とそのジアステレオマーとを定量的に区別することができる分析方法のいずれか、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって調べることができる。同様に、エナンチオマー純度は、化合物とそのエナンチオマーとを定量的に区別することができる分析方法のいずれかによって調べることができる。エナンチオマー純度を調べるための適する分析方法の例として、限定するものではないが、旋光計を用いる平面偏光の旋光度、およびキラルカラム充填物質を用いるＨＰＬＣが挙げられる。
【００８９】
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体の治療上の有効量は、患者に投与される場合に、少なくとも０．１μＭのピーク血漿濃度を提供するのに十分な量でありうる。例えば、１の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者に投与される場合に、少なくとも１μＭのピーク血漿濃度を提供するのに十分な量でありうる。さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者に投与される場合に、少なくとも１０μＭのピーク血漿濃度を提供するのに十分な量でありうる。一般に、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者に投与される場合に、４０μＭ以上のピーク血漿濃度を提供するであろう量で投与されない。例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者において０．１μＭ〜４０μＭの範囲のピーク血漿濃度を提供するのに十分な量で投与されうる。別の例として、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者において０．５μＭ〜２０μＭの範囲のピーク血漿濃度を提供するのに十分な量で投与されうる。別の例として、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者において１μＭ〜１０μＭの範囲のピーク血漿濃度を提供するのに十分な量で投与されうる。さらに別の実施態様において、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇでありうる。例えば、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇでありうる。別の例として、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇでありうる。別の例において、１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状化合物の用量は、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、さらに少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも２４ｍｇ／ｋｇ、さらに少なくとも４０ｍｇ／ｋｇでありうる。一般に、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、１０００ｍｇ／ｋｇを超えない。例えば、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内、例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２４ｍｇ／ｋｇ、さらに０．２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇでありうる。別の例として、１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内、例えば、３ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、さらに５ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇでありうる。別の例として、１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、２ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。さらに別の例として、１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。別の例として、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。なおさらなる例として、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内で���りうる。
【００９０】
１の実施態様において、上記に記載の用量および／または血漿濃度は、ＧＣ４４１９に相当するペンタアザ大環状環複合体に特に適しうるが、それらはまた、他のペンタアザ大環状環複合体に適しうる。さらに、当業者は、用いられる特定の化合物の分子量および／または活性などの因子に基づいて、用量および／または血漿濃度を調整する方法を理解しうる。例えば、ＧＣ４４１９の２倍の活性を有するペンタアザ大環状環複合体について、用量および／または血漿濃度が半分にされてもよく、あるいはＧＣ４４１９より高い分子量を有するペンタアザ大環状環複合体について、それに相当した高い用量が用いられてもよい。
【００９１】
ペンタアザ大環状環複合体の投薬計画は、目的の治療に応じて同様に選択することができる。例えば、１の実施態様において、適する投薬計画には、患者に、治療期間中、少なくとも１週間に１回、例えば、少なくとも１週間に２、３、４、５、６または７日（例えば、毎日）投薬することが含まれうる。別の例として、１の実施態様において、前記投薬は、少なくとも１日１回（ｑｄ）、または少なくとも１日２回（ｂｉｄ）であってもよい。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体による治療期間は、免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）による治療期間と少なくとも同一期間続けられてもよく、免疫治療剤が供される期間を超えてもよい。ペンタアザ大環状環複合体による治療期間はまた、免疫治療剤による治療と同日に開始してもよく、あるいは下記でより詳細に記載されるように、免疫治療剤による投薬開始後しばらくして開始してもよい。例えば、１の実施態様において、９週間続く治療期間で投与されるチェックポイント阻害剤について、ペンタアザ大環状環複合体は、少なくとも３週間、少なくとも４週間、例えば、少なくとも６週間、さらに少なくとも９週間まで続ける治療期間で投与されてもよい。
【００９２】
免疫チェックポイント阻害剤
１の実施態様によれば、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンタアザ大環状化合物と組み合わせて、本明細書に記載の治療方法の一部として提供される。免疫チェックポイントは、自己寛容を維持し、免疫応答の継続と振幅を調節して、過剰な免疫応答によって生じうる傷害を最少にする免疫系における阻害経路である。なんら特定の理論に拘束されることなく、癌細胞は、免疫チェックポイントを選出して免疫耐性（例えば、腫瘍抗原に特異的であるＴ細胞に対して）を供することができると考えられている。すなわち、癌細胞は、免疫系チェックポイントを活性化して、癌細胞に対する免疫応答を阻害することができうる。よって、免疫チェックポイントを阻害することができる免疫チェックポイント阻害剤を供することにより、癌細胞に対する免疫応答を活性化することができる。
【００９３】
従って、１の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤には、免疫系または免疫応答におけるチェックポイントを遮断し、または阻害する薬剤のいずれも含めることができる。例えば、多くの免疫チェックポイントは、特異的な受容体とリガンドとの相互作用、例えば、活性化されたＴ細胞の表面上で発現されるＰＤ−１受容体と、抗原提示細胞の表面上で発現されるそのリガンドＰＤＬ−１およびＰＤＬ−２との相互作用によって調節される。癌細胞は、Ｔ細胞のＰＤ−１受容体と相互作用するためにそれらの表面上に高レベルのＰＤＬ−１を提示することによって吸収し、それにより免疫系のこの「チェックポイント」を活性化し、免疫応答を抑制することができる。よって、１の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、免疫チェックポイント受容体を遮断し、または阻害し、または免疫チェックポイント受容体リガンドを遮断し、または阻害することによって、免疫チェックポイントを遮断し、または阻害することができる小分子阻害剤（一般に、＜９００ダルトンの分子量を有する阻害剤）、抗体、抗体の抗原結合フラグメント、およびＩｇ融合タンパク質のいずれか１つまたはそれ以上であり得る。
【００９４】
１の実施態様において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、プログラム細胞死リガンド−１（ＰＤＬ−１）、ＰＤＬ−２、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ３）、Ｂ７ホモログ３（Ｂ７−Ｈ３）、Ｂ７ホモログ４（Ｂ７−Ｈ４）、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ＡＲ）、ニューリチン、Ｂ−およびＴ−リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、キラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質３（ＴＩＭＥ−３）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２４４、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＧＩＴＲ、ＣＤ４７およびこれらの組み合わせのうちの１つまたはそれ以上と（例えば、阻害することによって）相互作用する。１の実施態様において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞チェックポイント阻害剤である。例えば、１の実施態様において、前記チェックポイント阻害剤は、１つまたはそれ以上のＣＴＬＡ４、ＰＤ−１およびＰＤＬ−１またはＰＤＬ−２と相互作用しうる。
【００９５】
例えば、前記チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、ならびに抗ＰＤＬ−１抗体、および抗ＰＤＬ−２抗体のうちの少なくとも１つであってもよい。本明細書で用いられる「抗体」および「抗原結合フラグメント」としては、天然に存在する免疫グロブリン（例えば、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）、ならびに天然に存在しない免疫グロブリン、例えば、単鎖抗体、キメラ抗体（例えば、ヒト化抗体）、ヘテロ抱合抗体、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、ＦｖおよびｒＩｇＧなどが挙げられる。「抗原結合フラグメント」は、抗原を認識することができる抗体の一部である。さらに、抗体または抗原結合フラグメントとしては、下記に限定されないが、ポリクローナル、モノクローナル、多特異性、ヒト、ヒト化、霊長類化および／またはキメラ抗体が含まれうる。
【００９６】
１の実施態様において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）、ピディリズマブ（Ｃｕｒｅｔｃｈ）、アレルマブ（arelumab）（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、アテゾリズマブ、ＡＭＰ−２２４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＤＸ−１１０５（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＤＸ−１１０６、ＭＥＤＩ−４７３６、ＩＭＰ３２１、ＩＮＣＢ０２４３６０、ＮＬＧ−９１９、インドキシモド、ＡＵＮＰ１２、ガリキシマブ（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、アベルマブ（ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）、バルリルマブ（ＣｅｌｌＤｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、モガムリズマブ（協和発酵キリン）、ＣＰ−８７０、８９３、ＭＥＤＩ−６４６９（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＩＰＨ２１０１（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ウレルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｉｕｂｂ）、リリルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＧＡ２７１、ＩＭＰ３２１、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、抗ＯＸ４０、ＭＫ−３４７５、ＣＴ−０１１、ＢＹ５５、ＡＭＰ２２４、およびＢＧＢ−Ａ３１７からなる群から選択される。
【００９７】
免疫チェックポイント阻害剤の用量は、提供される治療および用いられる具体的な免疫チェックポイント阻害剤に従って選択することができる。例えば、免疫チェックポイント阻害剤の適切な用量は、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇであってもよい。例えば、患者の１ｋｇ体重あたりに投与される免疫チェックポイント阻害剤の用量は、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇであってもよい。別の例として、患者の１ｋｇ体重あたりに投与される免疫チェックポイント阻害剤は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇであってもよい。別の例において、１ｋｇ体重あたりに投与される免疫チェックポイント阻害剤は、少なくとも２ｍｇ／ｋｇであってもよく、例えば、少なくとも３ｍｇ／ｋｇであり、さらに少なくとも１０ｍｇ／ｋｇであり、例えば、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇである。一般に、患者の１ｋｇ体重あたりに投与される免疫チェックポイント阻害剤の用量は、２０ｍｇ／ｋｇを超えず、例えば、１５ｍｇ／ｋｇを超えず、さらに１０ｍｇ／ｋｇを超えない用量である。例えば、患者の１ｋｇ体重あたりに投与される免疫チェックポイント阻害剤の用量は、０．１〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。別の例として、１ｋｇ体重あたりに投与される免疫チェックポイント阻害剤の用量は、２ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。さらに別の例として、１ｋｇ体重あたりに投与される免疫チェックポイント阻害剤の用量は、３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。
【００９８】
免疫チェックポイント阻害剤の投薬計画は、同様に、意図される治療および提供される具体的な免疫チェックポイント阻害剤により選択することができる。例えば、１の実施態様において、適する投薬計画には、合計４回の投薬（治療全体で９週間）について、２または３週間に１回患者に投薬することが含まれうる。すなわち、ある実施態様において、治療は、少なくとも９週間、および１０週間継続する治療期間に関しうるが、ある実施態様において、１６週間以上延長され得ない。特に、ヤーボイ（イピリムマブ）の添付文書は、９０分間でＩＶにより投与される場合、３ｍｇ／ｋｇの用量が４回の投薬で３週間ごとに投与されるべきと指示する。オプジーボ（ニボルマブ）およびキイトルーダ（ペムブロリズマブ）の投薬計画は、同様に、２または３週間に１回投与することを指示する。
【００９９】
養子Ｔ細胞移入療法
１の実施態様によれば、養子Ｔ細胞移入療法は、ペンタアザ大環状化合物と組み合わせて、本明細書に記載の治療方法の一部として提供される。養子細胞療法において、細胞は、ドナーから取り出され、インビボで培養され、および／または操作され、その後、それらは、治療のために患者に投与される。例えば、癌特異的細胞傷害性Ｔ細胞は、培養され、および／または改変されて、患者における癌細胞を標的とし、破壊するために提供することができる。
【０１００】
１の実施態様において、養子Ｔ細胞移入療法には、癌特異的な自己Ｔ細胞（すなわち、同一の患者から元々取得された細胞）を対象に投与することが含まれる。別の態様において、前記養子Ｔ細胞移入療法には、癌特異的な同種Ｔ細胞（すなわち、ドナーから元々取得された細胞）を対象に投与することが含まれる。癌特異的なＴ細胞は、癌細胞の免疫系への攻撃を促進して、対象における癌の治療を供することができる。１の実施態様において、養子Ｔ細胞移入療法には、自己腫瘍浸潤リンパ球を提供することが含まれる。例えば、１の実施態様において、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）は、患者由来の腫瘍断片から生体外で増殖され、対象に移植して戻すことができる。１の実施態様において、ＴＩＬは、増殖培地中に入れ、高用量のＩＬ−２に曝露されることによって増殖される。ＴＩＬが十分に増殖されると、患者は、当該細胞を吸入により（例えば、１〜２週間に分けて１〜２回の吸入により）受容しうる。
【０１０１】
さらに別の実施態様において、養子Ｔ細胞移入療法には、抗原で増殖させたＣＤ８＋および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞を提供することが含まれる。例えば、１の実施態様において、末梢血リンパ球は、採取され、抗原特異的な増殖によりインビトロで増殖されて、腫瘍特異的Ｔ細胞を生じることができる。さらに別の実施態様において、養子Ｔ細胞移入療法には、腫瘍抗原を認識するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現する遺伝学的に改変されたＴ細胞を提供することが含まれる。例えば、１の実施態様において、末梢血リンパ球は、採取され、例えば、リンパ球を、腫瘍抗原特異的ＴＣＲをコードする遺伝子を含有するレトロウイルスで形質導入することによって、遺伝学的に操作されて、癌抗原を特異的に認識するＴＣＲを有する腫瘍特異的なＴ細胞を作成することができる。前記腫瘍特異的Ｔ細胞は、上記に記載されるように、細胞の１回もしくはそれ以上の吸入により患者に提供することができる。
【０１０２】
１の態様によれば、養子Ｔ細胞移入療法のための投薬計画およびスケジュールは、供される治療および移入される細胞のタイプによって選択することができ、前記投薬計画およびスケジュールは、下記により詳細に記載されているように、ペンタアザ大環状環複合体による投薬とさらに調整されてもよい。
【０１０３】
癌ワクチン
１の実施態様によれば、癌ワクチンは、ペンタアザ大環状化合物と組み合わせて、本明細書に記載の治療方法の一部として提供される。癌ワクチンは、免疫系の準備を助け、免疫系を動員して、体内の癌細胞を抗原し得、例えば、癌細胞もしくは癌細胞の一部、または抗原を用いて、患者内の癌細胞に対する免疫応答を引き起こし、または高め得る。
【０１０４】
１の実施態様において、前記癌ワクチンは、腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン、樹状細胞ワクチン、ＤＮＡワクチン、およびベクターに基づくワクチンからなる群から選択される。例えば、腫瘍細胞ワクチンには、対象から取り出され、放射線に曝露することにより、ならびに必要に応じて、細胞を免疫系により利用可能となるように改変することにより、それらが増殖できないように改変された癌細胞が含まれうる。そして、改変された腫瘍細胞は、対象に提供されて、対象の免疫系を訓練して、癌細胞を認識し、対象の体内の他のこのような癌細胞を追求させることができる。腫瘍細胞ワクチンは、自己（対象自身由来）または同種（ドナー由来）のいずれかのものでありうる。抗原ワクチンは、典型的に、癌の一定のタイプに特異的な１つまたはそれ以上の抗原を提供して、免疫系を訓練して、癌特異的な抗原を認識させる。樹状細胞ワクチンは、免疫細胞をインビトロで抗原およびそれらを樹状細胞に変換する他の化学物質に曝露させ、その後、樹状細胞を対象に戻して免疫応答を引き起こすことに関する。ＤＮＡワクチンおよびベクターワクチンは、細胞を特異的な抗原を発現するように仕向けて、免疫応答を生じさせるために用いることができる。
【０１０５】
１の実施態様において、治療に使用するための癌ワクチンは、Ｍ−Ｖａｘ（Ａｖａｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、ＧＲＮＶＡＣ１（Ｇｅｒｏｎ）、Ｂｅｘｉｄｅｍ（ＩＤＭ Ｐｈａｒｍａ）、Ｕｖｉｄｅｍ（ＩＤＭ Ｐｈａｒｍａ）、Ｃｏｌｌｉｄｅｍ（ＩＤＭ Ｐｈａｒｍａ）、ＩＮＧＮ２２５（Ｉｎｔｒｏｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｕｅｔｉｃｓ）、Ｍ３Ｔｋ（ＭｏｌＭｅｄ）、ＤＣ−Ｖａｘ（Ｎｏｒｈｔｗｅｓｔ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｕｅｔｉｃｓ）、ＣＶａｃ（Ｐｒｉｍａ Ｂｉｏｍｅｄ）、ＧＶＡＸ（Ｃｅｌｌ Ｇｅｎｅｓｙｓ）、Ｌｕｃａｎｉｘ（ＮｏｖａＲｘ）、Ｏｎｙｖａｘ−Ｐ（Ｏｎｙｖａｘ）、ＨＳＰＰ−９６（Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ）（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ）、ＢｉｏｖａｘＩＤ（Ｂｉｏｖｅｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、ＮｅｕＶａｘ（Ａｐｔｈｅｒａ）、ＣＤＸ−１１０（ＣｅｐｐＤｅｘ）、ＧＶ１００１（Ｐｈａｒｍｅｘａ）、ＣＹＴ００４−ＭｅｌＱｂＧ１０（Ｃｙｔｏｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｉｉ−Ｋｅｙ／ＨＥＲ２／ｎｅｕ（Ｇｅｎｅｒｉｅｘ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＭＡＧＥ−Ａ３（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、ＩＤＭ−２１０１（ＩＤＭ Ｐｈａｒｍａ）、ＩＭＡ９０１（Ｉｍｍａｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、メラノーマ癌ワクチン（Ｎｏｒｗｏｏｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、ｉｎＣＶＡＸ（Ｉｍｍｕｎｏｐｈｏｔｏｎｉｃｓ））およびＳｔｉｍｕｖａｘ（Ｏｎｃｏｔｈｙｒｅｏｎ）からなる群から選択することができる。
【０１０６】
投与時期
１の実施態様において、治療計画は、免疫治療剤の最初の用量の投与から所定期間の経過後にペンタアザ大環状複合体の最初の用量を投与することを含みうる。すなわち、治療計画は、免疫治療剤の最初の用量を投与し、適宜、後の用量を投与してもよいこと（最初の免疫治療剤の投薬後所定期間遅らせるペンタアザ大環状環複合体による投薬開始を伴う）を含みうる。予想外なことに、免疫治療剤による治療が開始された後所定期間までペンタアザ大環状環複合体の最初の投与を遅らせると、免疫治療剤およびペンタアザ大環状環複合体による投薬が直近または同時に開始される治療よりも著しく改善された結果を供することが知見された。
【０１０７】
例えば、免疫チェックポイント阻害剤が投与される実施態様において、治療過程中のペンタアザ大環状環複合体の最初の投与は、治療を開始する免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与から所定期間経過後に行われてもよい。１の実施態様において、治療過程中のペンタアザ大環状環複合体の最初の投与は、免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後３日目以降であってもよい（例えば、免疫チェックポイント阻害剤が治療１日目に投与される場合、前記ペンタアザ大環状環複合体は治療４日目以降に投与される）。別の態様において、治療過程中のペンタアザ大環状環複合体の最初の投与は、免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後６日目以降であってもよい（例えば、免疫チェックポイント阻害剤が治療１日目に投与される場合、前記ペンタアザ大環状環複合体は、治療７日目以降に投与される）。さらに別の実施態様において、治療過程中のペンタアザ大環状環複合体の最初の投与は、免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後２週間以降であってもよい。さらに別の実施態様において、治療過程中のペンタアザ大環状環複合体の最初の投与は、免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後３週間以降であってもよい。さらに別の実施態様において、治療過程中のペンタアザ大環状環複合体の最初の投与は、免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後６週間以降であってもよい。一般に、治療過程中のペンタアザ大環状環複合体の最初の投与は、免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後９週間以内である。例えば、治療過程中のペンタアザ大環状環複合体の最初の投与は、免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後３日目〜９週間の範囲内でありうる。１の実施態様において、治療過程中のペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて免疫チェックポイント阻害剤の少なくとも２回の投薬を行う。別の態様において、治療過程中のペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて免疫チェックポイント阻害剤の少なくとも３回の投薬を行う。別の態様において、治療過程中のペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて少なくとも４回の投薬を行う。別の態様において、治療過程中のペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、少なくとも５回の投薬を行う。一例として、１の実施態様において、チェックポイント阻害剤による治療過程が、４回の合計投薬を３週間に１回で投与することに関する場合、ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与は、最初の免疫チェックポイント阻害剤の投薬後３日目以降であって、最初の免疫チェックポイント阻害剤の投薬後９週間以内で提供することができ、これは、ペンタアザ大環状環複合体の投与が、治療過程中に付与される免疫チェックポイント阻害剤の最終投薬前まで遅延されうることを意味する。さらに、１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与は、免疫チェックポイント阻害剤の少なくとも２回目の用量が投与された後、例えば、免疫チェックポイント阻害剤の３回目の用量が投与された後、さらに免疫チェックポイント阻害剤の３回目の用量が投与された後まで、免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与が遅延されてもよい。また、本明細書で具体的に示される投薬スキーム以外のスキームで供されてもよい。
【０１０８】
さらに別の実施態様において、予想外なことに、治療についての改善された結果は、免疫治療剤が投薬される日以外の日にペンタアザ大環状環複合体による投薬を供することができることが知見された。例えば、免疫チェックポイント阻害剤が投与される日とは別の日におけるペンタアザ大環状環複合体による投薬、すなわち、免疫チェックポイント阻害剤が投与される日にペンタアザ大環状環複合体の投与を飛ばすと、免疫応答において改善された利益を供する。よって、１の実施態様において、癌治療過程で供されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、癌治療過程で供される免疫チェックポイント阻害剤の用量とは別の日に供される。
【０１０９】
同様に、養子Ｔ細胞移入療法が投与される実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与は、養子Ｔ細胞移入療法の開始の一部として供されるＴ細胞の最初の投与から所定期間経過後に行われうる。前記所定期間は、例えば、上記のペンタアザ大環状環複合体と免疫チェックポイント阻害剤との間の遅延について記載と同一期間であってもよく、またはペンタアザ大環状複合体の投与における異なる遅延で供されてもよい。さらに、ペンタアザ大環状環複合体の投与は、上記に記載されるように、免疫チェックポイント阻害剤両方との組み合わせと同様に、養子Ｔ細胞移入療法の一部として細胞の吸入が供される日を「飛ばしてもよい」。また、癌ワクチン投与される実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与は、癌ワクチンの最初の投与から所定期間経過後に行われうる。前記所定期間は、例えば、上記のペンタアザ大環状環複合体と免疫チェックポイント阻害剤との間の遅延について記載と同一期間であってもよく、またはペンタアザ大環状複合体の投与における異なる遅延で供されてもよい。さらに、ペンタアザ大環状環複合体の投与は、上記に記載されるように、免疫チェックポイント阻害剤療法との組み合わせと同様に、癌ワクチンが患者に投与される日を「飛ばしてもよい」。
【０１１０】
また、１の実施態様において、治療計画は、複数の免疫治療剤の投与に関連しうる。例えば、１の実施態様において、チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体の投与は、免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後のいずれかにおいて、養子Ｔ細胞移入療法および癌ワクチンのうちの１つまたはそれ以上の投与によってさらに補完されてもよい。さらに別の実施態様において、養子Ｔ細胞移入療法およびペンタアザ大環状環複合体の投与は、養子Ｔ細胞移入療法およびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後のいずれかにおいて、免疫チェックポイント阻害剤および癌ワクチンのうちの１つまたはそれ以上の投与によってさらに補完されてもよい。さらに別の実施態様において、癌ワクチンおよびペンタアザ大環状環複合体の投与は、癌ワクチンおよびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後において、養子Ｔ細胞移入療法および免疫チェックポイント阻害剤のうちの１つまたはそれ以上の投与によってさらに補完されてもよい。さらに、本明細書で具体的に示される投薬スキーム以外のスキームで供されてもよい。
【０１１１】
他の癌治療
１の実施態様において、本明細書で提供される治療は、上記に具体的に記載される治療以外の別の治療（例えば、放射線療法、化学療法、または他の免疫療法など）による治療をさらに含みうる。例えば、１の実施態様において、放射線療法および化学療法のうちの１つまたはそれ以上が、免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）およびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に対象に投与される。癌治療に適する放射線療法および化学療法のさらに詳細な説明が以下に記載される
【０１１２】
１の実施態様において、放射線療法および化学療法のうちの１つまたはそれ以上は、免疫治療剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与と同時に投与することができる。例えば、免疫治療剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上は、放射線療法および／または化学療法過程中、例えば、放射線および／または化学療法剤の投与の間、前もしくは後、または投与と同日に投与されてもよい。１の実施態様において、下記の実施例でさらに示されるように、ペンタアザ大環状環複合体（例えば、ＧＣ４４１９）の投与は、対象の放射線療法への応答を改善することができることが知見された（このような放射線療法が免疫療法剤（例えば、チェックポイント阻害剤抗ＣＴＬＡ４）の投与と組み合わされる場合も含む）。いずれの理論に限定されることなく、ペンタアザ大環状環複合体（例えば、ＧＣ４４１９）は、癌細胞を放射線に対して感作させて、その治療を改善させることができると考えられる。
【０１１３】
さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）の組み合わせ療法は、いずれの他の癌治療なしで投与することができる。下記の実施例でさらに示されるように、予想外なことに、ペンタアザ大環状環複合体は、放射線療法または化学療法なしで投与された場合であっても、免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）への応答性および／または有効性を高めることができる。あるいは、１の実施態様において、対象に供される癌治療は、化学療法剤または放射線曝露の投与なし（すなわち、放射線用量または用量フラクションを投与することなし）で、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤から必須としてなっていてもよい。例えば、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤の組み合わせは、放射線療法を受けていないか、および／または化学療法を受けていない対象に投与されてもよい。すなわち、１の実施態様において、前記治療には、ペンタアザ大環状環複合体を、放射線療法を受けていない対象に投与することが含まれる。なお別の実施態様において、前記治療には、免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体を、放射線療法を受けていない対象に投与することが含まれる。なお別の実施態様において、治療がペンタアザ大環状環複合体および免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む場合、それらは、治療期間中に放射線療法を受けていない対象に投与される。
【０１１４】
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）の組み合わせを受ける対象は、放射線（すなわち、受けた放射線用量もしくは用量フラクション）に曝露されていないか、および／または化学療法剤を少なくとも１日、例えば、少なくとも１週間、さらに少なくとも１ヶ月、さらに少なくとも６ヶ月受けていないか、および／またはペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）のうちの１つまたはそれ以上による最初の治療前に一切このような治療を受けていないものであってもよい。さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）による組み合わせ療法後に対象に投与される放射線療法および／または化学療法は、前記組み合わせ療法過程中に供されるペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤のうちの１つまたはそれ以上の最終投与後少なくとも１日、例えば、少なくとも１週間、さらに少なくとも１ヶ月、例えば、少なくとも６ヶ月まで遅延される。すなわち、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）の組み合わせ療法は、放射線療法および／または化学療法を一度も受けていないが、またはこのような治療を遠い過去にのみ受けている対象に投与することができる。さらに、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）の組み合わせ療法は、放射線への曝露または化学療法剤の投与を全く含まない治療過程を提供するように投与することができる。なおさらなる実施態様として、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）の組み合わせ療法は、放射線療法または化学療法を実質的に行うことなく、またはこのような放射線または化学療法が組み合わせ療法過程の終了後長期間が経過した後にのみ行われる治療過程とするように提供することができる。１の実施態様において、前記治療には、ペンタアザ大環状環複合体および免疫チェックポイント阻害剤のうちの１つまたはそれ以上を対象が放射線療法を受けている日以外の日に対象に投与することが含まれる。
【０１１５】
投与方法
１の実施態様によれば、免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、ペンタアザ大環状環複合体との共療法または組み合わせ療法として投与される。本明細書に記載の方法に記載の共療法または組み合わせ療法は、薬物併用の有効な効果を供する計画で連続した各化合物の投与を包含するものとされ、連続して同時に、例えば、これらの活性な薬剤を固定した割合で含む単一カプセル剤において、または各薬剤の複数の別々のカプセル剤において、または単回もしくは複数回の非経口投与において、または他の投与経路および製剤におけるこれらの薬剤の共投与を包含するものともされる。それゆえ、組み合わせて投与される場合、前記治療剤（すなわち、ペンタアザ大環状環複合体および／または免疫治療剤）は、同時にまたは異なる時に順次投与される別個の組成物として製剤化することができるか、あるいは前記治療剤は、単一の組成物として付与することができる。医薬組成物および製剤は、本明細書内で記載されている。さらに、免疫治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、および癌ワクチンのうちの１つまたはそれ以上を含むものを意味するものとされる一方で、これらの全ての組み合わせもまた本明細書に明確に含まれることに留意すべきである。さらに、他の免疫治療剤（例えば、抗癌抗体）、サイトカイン（例えば、ＩＬ−２）、および他の癌治療剤はまた、本明細書に記載のペンタアザ大環状環複合体および具体的な免疫治療剤との共療法または組み合わせ療法として投与することもできる。
【０１１６】
ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、同時に、または実質的に同時に投与されることは必要ではなく；前記薬剤および化合物は、順次投与されてもよい。同時もしくは実質的な同時投与、または順次投与の有利な点は、熟練した臨床医の決定の十分な範囲内である。例えば、免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）を含む医薬組成物または製剤は、ペンタアザ大環状環複合体の投与前にある特定の治療に対して組み合わせて最初に投与するために有利でありうる一方で、ペンタアザ大環状環複合体の前投与は、別の治療において有利でありうる。ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）の本組み合わせは、癌（典型的に、癌性腫瘍）の他の治療方法（以下に限定されないが、放射線療法および外科手術、または他の化学療法を含む）と組み合わせて用いられてもよいことも理解されている。別の活性な薬剤（例えば、細胞分裂停止もしく静止剤、または制吐薬）は、ある場合には、他の同時治療のいずれかまたは全てと連続して、または同時に投与されてもよいことがさらに理解される。
【０１１７】
よって、治療方法の実施態様には、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン、およびそれらの組み合わせ）が同時にまたは順次投与されることが含まれる。例えば、本開示には、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）が同時にまたは順次投与される癌の治療方法が包含される。他の活性な薬剤はまた、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）と同時にまたは順次投与することができる。
【０１１８】
上記に記載されるように、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）が、同時にまたは実質的に同時に投与されない場合、構成成分の投与の最初の順番は変更されてもよい。
【０１１９】
よって、例えば、前記免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）が最初に投与され、続いてペンタアザ大環状環複合体の投与；あるいはペンタアザ大環状環複合体が最初に投与され、続いて免疫治療剤の投与であってもよい。この代替的な投与は、単一治療プロトコールの間に繰り返されてもよい。本明細書に記載の効果を引き出すための他の投与の連続が含まれ、他の活性な薬剤の他の投与の連続もまた供することができる。
【０１２０】
１の実施態様において、前記対象は、免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）で前もって治療され、続いてペンタアザ大環状環複合体が投与されるか、その逆である。このような実施態様に従って、ペンタアザ大環状環複合体は、免疫治療剤の投与後少なくとも１時間、少なくとも３日間で投与されてもよく、あるいはその逆であってもよい。例えば、１の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、免疫治療剤の投与後１時間から３日の間に投与されてもよく、あるいはその逆であってもよい。別の態様において、例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、免疫治療剤の投与後１時間から１日の間に投与されるか、あるいはその逆であってもよい。例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、免疫治療剤の投与後１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、９週間、１０週間または１２週間以内に投与されてもよく、あるいはその逆であってもよい。これらの他の実施態様において、前記免疫治療剤が複数回の投薬で投与されてペンタアザ大環状環複合体の投与を行ってもよく、あるいはその逆であってもよい。
【０１２１】
あるいは、前記対象は、ペンタアザ大環状環複合体で前もって治療され、続いて免疫治療剤が投与されてもよく、あるいはその逆であってもよい。このような実施態様によれば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、免疫治療剤の少なくとも１血中半減期内、例えば、免疫治療剤の４血中半減期内に投与されてもよく、あるいはその逆であってもよい。例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、他の免疫治療剤の１、２、または３血中半減期内に投与されてもよく、あるいはその逆であってもよい。
【０１２２】
他の別の実施態様において、前記対象は、免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）で前もって治療され、続いてペンタアザ大環状環複合体が投与され、さらに、免疫治療剤の１回またはそれ以上のさらなる投与が行われてもよく、その逆であってもよい。例えば、前記対象は、免疫治療剤の１回投与で前もって治療され、続いてペンタアザ大環状環複合体の１回投与、さらにさらなる（または部分）用量の同一または異なる免疫治療剤が投与され、さらにさらなる用量のペンタアザ大環状環複合体が投与されうる。さらに、前記対象は、ペンタアザ大環状環複合体の一部または全部の用量で前もって治療され、続いて免疫治療剤が投与され、続いてさらなる（または部分）用量のペンタアザ大環状複合体が投与されうる。
【０１２３】
下記でさらに詳細に記載されるように、本開示の組み合わせはまた、治療される状態に対する特定の有用性のために選択される他の周知な治療剤と共投与されてもよい。あるいは、複数の組み合わせ製剤が適合しない場合、組み合わせは、公知の医薬的に許容される薬剤と連続して用いられてもよい。
【０１２４】
１の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、一般に、当該技術分野でこれらの薬剤について知られうる治療プロトコールによって投与することができる。例えば、様々な構成因子の投与は、治療される疾患およびその疾患に対するペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤の効果によって変動しうる。また、熟練した臨床医の知識によれば、治療プロトコール（例えば、投与用量および時期）は、患者に投与される治療剤（すなわち、ペンタアザ大環状環複合体、免疫治療剤）の観察された効果、ならびに投与される治療剤への疾患の観察された応答性を考慮して、変動しうる。また、一般に、前記ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、同一医薬組成物で投与されるべきではなく、異なる物理化学的特徴のため、異なる経路によって投与される必要がありうる。例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、その良好な血中レベルを生じ、維持するために経口で投与されてもよく、一方で、免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、静脈内でまたは輸血により投与されてもよく、その逆であってもよい。前記投与様式には、可能であれば、同一の医薬組成物、または別々の医薬組成物（例えば、２または３個の別個の組成物）であることが含まれうる。さらに、一旦最初の投与が行われたら、観察された効果に基づいて、用量、投与様式および投与時期は改変することができる。
【０１２５】
ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）、ならびに他の関連する治療（例えば、化学療法または放射線照射）の特定の選択は、担当する臨床医の診断および患者の状態および適当な治療プロトコールの彼らの判断によるものである。
【０１２６】
よって、経験と知識に従って、臨床医は、治療が進行するように、各患者の必要性に応じて治療の成分（ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン））の投与のための各プロトコールを改変することができる。
【０１２７】
担当する臨床医は、治療が投与される用量で有効であるかどうか判断する際に、患者の総体的な健康状態、ならびにより明確な兆候、例えば、疾患に関連した症状の緩和、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の縮小、または転移の抑制を考慮する。腫瘍の大きさは、放射線学的な実験などの標準的な方法、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャンによって測定することができ、継続的な測定は、腫瘍の増殖が遅らせられているか、または反転されているかどうかを判断するために用いることができる。疾患に関連した症状（例えば、疼痛）の緩和、および全体的な症状の改善はまた、治療の有効性を判断する助けとして用いることができる。
【０１２８】
前記組み合わせから構成される製品は、前記組み合わせの最大の効果を得るために同時に、別々に、一定期間空けて投与されてもよく；各投与は、（別の製剤または単一製剤で）いずれの成分の急速な投与から比較的継続的な灌流までの様々な期間が可能である。結果として、本開示の目的のために、前記組み合わせは、構成成分の物理的結合によって得られるものに限定されるものではなく、別々の投与を可能とし、同時に、または一定期間であってもよいものである。
【０１２９】
よって、本明細書に記載の成分の投与は、治療の１回の事象として、または経過中に行うことができる。例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、時間ごと（例えば、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、４時間ごと、５時間ごと、６時間ごとなど）、毎日、１週間に１回ごと、２週間に１回ごと、または１ヶ月に１回ごとに（同時に、または連続して）投与することができる。急性状態の治療については、治療過程は、少なくとも数時間または日であってもよい。一定の状態は、治療を数日から数週間まで延長しうる。例えば、治療は、１週間、２週間、または３週間以上延長しうる。より慢性状態においては、治療は、数週間から数ヶ月、１年またはそれ以上、またはこのような治療を必要とする患者の人生まで延長しうる。あるいは、前記化合物および薬剤は、時間ごと、１日ごと、１週間ごと、２週間ごと、または１ヶ月ごとに、数週間、数ヶ月、数年の期間、または予防対策として患者の人生にわたり投与することができる。
【０１３０】
患者に投与されるペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）を含む医薬組成物の用量または量は、意図される目的、すなわち、本明細書に記載の疾患、病状、および医学的状態のうちの１つまたはそれ以上、特に、癌の治療または予防に有効な量であるべきである。一般的に言えば、投与される組成物の有効な量は、例えば、年齢、体重、性別、食事、投与経路、および治療を必要とする患者の医学的状態などの様々な因子によって変動しうる。特に好ましい用量は、本明細書でより十分に記載されている。しかしながら、合計の１日の用法は、本明細書に記載の組成物の妥当な医学的判断の範囲内において担当する医師または獣医師によって決定されることが理解される。
【０１３１】
上記に記載されるように、前記組み合わせは、（共に製剤化された製剤により、またはほぼ同時に投与される別々の製剤で）共投与することができる。前記組み合わせはまた、別々の単位製剤で各薬剤と異なった時間で別々に投与することができる。免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）およびペンタアザ大環状環複合体を投与するための多くのアプローチは、本開示における使用に容易に適用することができる。前記医薬組成物は、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の単位製剤で、または非経口で、例えば、注射可能な単位製剤で、あるいはいずれか他の経路により送達されてもよい。全身投与については、例えば、薬物は、例えば、静脈内注入（持続またはボーラス注入）によって投与することができる。前記組成物は、患者が組み合わせによる治療から利益を享受する治療上または予防上の治療に用いることができる。
【０１３２】
いずれの特定の患者のための具体的な治療上の有効な用量レベルは、治療される疾患および疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食事；投与時間；投与経路；用いられる特定の化合物の排出速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に用いられる薬物、ならびに医学および／または獣医学分野に周知の因子を含む様々な因子による。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加することは当該技術分野で明らかである。必要であれば、有効な１日の用量は、投与のために複数の用量に分割されてもよい。よって、単一の投薬組成物は、このような量を含有していてもよく、または１日用量を構成するために部分複数投薬量を含有していてもよい。
【０１３３】
１の実施態様において、構成成分の各々の適するか、または好ましい用量は、本明細書に記載の方法で用いられるか、組成物に含まれる。ペンタアザ大環状環複合体の好ましい用量は、例えば、１日あたり患者ごとに１０〜５００ｍｇの範囲内でありうる。しかしながら、前記用量は、所望の治療効果を達成するために必要に応じて調整することができる投薬スケジュールによって変動されうる。本明細書で供される有効な用量の範囲は、典型的な用量範囲を開示され、示される範囲に限定されることが意図されているものではないことに留意すべきである。最も好ましい用量は、過度の実験を要することなく当業者によって理解され、決定されうるように、とりわけ、用いられる特定の組み合わせ、ならびに患者の年齢、性別、重量、身体的状態、食事などを考慮して、各対象によるものである。 
【０１３４】
本明細書に記載の癌の治療または癌の療法には、治療上の利益を達成することが含まれるが、前記療法はまた、予防上の利益を達成するために投与されてもよい。治療上の利益は、一般に、治療される原因となっている疾患の少なくとも部分的な根絶または緩和を意味する。例えば、癌患者において、治療上の利益には、原因となっている癌の（部分的または完全な）根絶または緩和が含まれる。また、治療上の利益は、原因となる疾患に関連する生理学的な症状の１つまたはそれ以上の少なくとも部分的または完全な根絶または緩和が達成され、患者が原因となっている疾患にまだ罹っているかもしれないという事実に関わらず、改善が患者で見られることである。予防上の利益については、癌を発症するリスクの高い患者またはこのような疾患の生理学的症状の１つまたはそれ以上が見られる患者に対して、当該疾患の診断が行われてはないが、本開示の方法は行われ、または本発明の組成物が投与されてもよい。
【０１３５】
癌の治療方法
一般に、癌または他の増殖性疾患に罹っているか、または罹りやすい対象のいずれも、本開示の組成物および方法を用いて治療しうる。本明細書に記載の方法に従って治療を受ける対象は、哺乳類対象、典型的には、ヒト患者である。本開示に従って治療されうる他の哺乳類には、コンパニオンアニマル（例えば、イヌおよびネコ）、家畜動物（例えば、ウシ、ウマ、およびブタ）、ならびに鳥類およびさらなる珍しい動物（例えば、動物園または自然保護区で見出された動物）が含まれる。本開示のある態様において、癌性腫瘍、特に、固形腫瘍の治療方法が提供される。有利なことに、本明細書に記載の方法は、哺乳類宿主において、腫瘍の発生を減少させ、腫瘍量を減少させ、あるいは腫瘍縮小を生じさせうる。癌患者および癌の予防を望んでいる個体は、本明細書に記載の組み合わせで治療することができる。
【０１３６】
癌および腫瘍は、一般に、制御されていない細胞増殖によって典型的に特徴付けられる哺乳類の生理学的状態を意味し、または記載する。本開示の医薬的な組み合わせ、共製剤、および組み合わせ療法により、乳房、心臓、肺、小腸、大腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、精巣、頚部、および肝臓の腫瘍などの様々な腫瘍を治療することができる。
【０１３７】
１の実施態様において、前記腫瘍または癌は、腺腫、血管肉腫、星細胞腫、上皮癌、胚細胞腫、神経膠芽腫、神経膠腫、過誤腫、血管内皮腫、血管肉腫、血腫、肝芽腫、白血病、リンパ腫、髄芽腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、および奇形腫から選択される。前記腫瘍は、末端黒子型黒色腫、光線角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、アストロサイト腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、気管支腺腫瘍、毛細血管、カルチノイド、癌、癌肉腫、海綿状、胆管細胞癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌、明細胞癌、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺癌、上衣、類上皮、ユーイング肉腫、線維層板型、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、胚細胞性腫瘍、神経膠芽腫、グルカゴノーマ、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内腫瘍、扁平上皮内腫瘍、浸潤性扁平上皮癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性黒子由来黒色腫、悪性メラノーマ、悪性中皮腫、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ、髄膜、中皮、転移性癌、粘表皮癌、神経芽細胞腫、神経上皮、腺癌、結節性メラノーマ、燕麦細胞癌、オリゴデンドログリア、骨肉腫、膵臓、乳頭状漿液性腺癌、松果体細胞、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、柔組織癌、ソマトスタチン分泌細胞癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、孤在性中皮（submesothelial）、表在拡大型黒色腫、未分化癌、ぶどう膜黒色腫、疣状癌、ＶＩＰ産生腫瘍、高分化癌、およびウィルムス腫瘍から選択することができる。
【０１３８】
よって、例えば、本開示は、限定されないが、下記：膀胱（進行性および転移性膀胱癌を含む）、乳房、大腸（結腸直腸癌を含む）、腎臓、肝臓、肺（小細胞および非小細胞肺癌、ならびに肺腺癌を含む）、卵巣、前立腺、睾丸、尿路、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（膵外分泌腫瘍を含む）、食道、胃、胆嚢、頚部、甲状腺、および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌を含む癌；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系の造血器腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン腫を含む）；間葉系由来の腫瘍（線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を含む）；ならびに他の腫瘍（メラノーマ、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、および奇形腫を含む）を含む様々な癌の治療方法を提供する。
【０１３９】
例えば、本明細書に記載の組み合わせおよび方法で治療することができる特定の白血病としては、以下に限定されないが、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球白血病、慢性顆粒球白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリー細胞白血病、血芽球性（hemoblastic）白血病、血芽球細胞性（hemocytoblastic）白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ向性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、微小骨髄芽球性（micromyeloblastic）白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性（myeloid granulocytic）白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング（Schilling's）白血病、肝細胞白血病、亜白血性白血病、および未分化細胞性（undifferentiated cell）白血病が挙げられる。
【０１４０】
リンパ腫はまた、本明細書に記載の組み合わせおよび方法で治療することができる。リンパ腫は、一般に、主にリンパ系組織に存在する細胞の腫瘍性形質転換である。リンパ腫は、免疫系の腫瘍であり、一般に、Ｔ細胞およびＢ細胞関連疾患の両方として存在する。リンパ腫の中において、２つの主要な異なる群：非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキン疾患が存在する。特に、骨髄、リンパ節、脾臓、および循環細胞が関連しうる。治療プロトコールには、患者から骨髄を取り出し、骨髄の腫瘍細胞を洗浄し、腫瘍細胞型に存在する抗原に対する抗体を用いることがあり、続いて保存することが含まれる。患者は、中毒量の放射線照射または化学療法剤が付与され、洗浄された骨髄を、患者の造血系を戻すために再度浸出させる。
【０１４１】
本明細書に記載の組み合わせおよび方法で治療することができる他の血液系腫瘍としては、骨髄異形性症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＳ）、および骨髄腫（例えば、孤立性骨髄腫および多発性骨髄腫）が挙げられる。多発性骨髄腫（形質細胞性骨髄腫とも呼ばれる）は、骨格系に関連し、この系に散在する腫瘍性血漿細胞の複数の腫瘍物によって特徴付けられる。リンパ節および他の部位（例えば、皮膚）まで広がりうる。孤立性骨髄腫は、多発性骨髄腫と同一の局所で生じる傾向がある孤立性病巣に関連する。
【０１４２】
１の実施態様において、本明細書に記載の方法および医薬組成物は、乳癌、メラノーマ、口腔扁平上皮癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、腎細胞癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、紡錘細胞癌、尿路上皮癌、膀胱癌、結腸直腸癌、頭頚部癌（例えば、扁平上皮癌）、および膵臓癌のいずれかである癌を治療するために用いられる。さらに別の実施態様において、本明細書に記載の方法および医薬組成物は、頭頚部癌および肺癌のいずれかである癌を治療するために用いられる。
【０１４３】
医薬製剤
本開示の別の態様は、本明細書に記載の組み合わせを、医薬的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。前記医薬組成物には、医薬製剤として典型的に製剤化され、適宜、医薬的に許容される担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて製剤化されてもよい、上記に記載されるような、ペンタアザ大環状環複合体（例えば、式（Ｉ）に相当するもの）、および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）のうちの少なくとも１つ、ならびにこれらの組み合わせが含まれる。１の実施態様において、例えば、前記医薬組成物には、ペンタアザ大環状環複合体、免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）および医薬的に許容される賦形剤が含まれる。本開示による医薬組成物は、癌の治療に用いられうる。
【０１４４】
本明細書に記載の医薬組成物は、１つ以上の活性成分を混合し、または組み合わせて生じる製品であり、活性成分の固定され、および固定されていない組み合わせの両方が含まれる。固定された組み合わせは、例えば、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）が、単一物または単一用量の形態で同時に患者に投与されるものである。他の活性薬剤はまた、単一物または単一用量の一部として投与されてもよく、あるいは別々に投与されてもよい。固定されていない組み合わせは、活性成分、例えば、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）が、患者に別の物として、同時に、一斉に、または特に間隔を限ることなく連続して投与されるものであって、このような投与が、患者の体における化合物の有効なレベルを供するものである。後者はまたは、多剤組み合わせ療法、例えば、３つまたはそれ以上の活性成分の投与に用いられる。
【０１４５】
上記に記載のペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、哺乳類への投与前に医薬的に許容される担体中に分散されてもよく；すなわち、本明細書に記載の成分は、好ましくは、共製剤化される。賦形剤、ベヒクル、補助剤、アジュバント、または希釈剤として当該技術分野で知られている担体は、典型的に、医薬的に不活性である物質であり、その組成物に対して適する硬さまたは形態を有しており、化合物の有効性を減少させるものではない。前記担体は、一般に、許容できない有害性、アレルギー性、または哺乳類、特に、ヒトに投与される場合に他の有害反応を生じない限り「医薬的に、または薬理学的に許容される」と考えられている。
【０１４６】
医薬的に許容される担体の選択はまた、一部には、投与経路による。一般に、本明細書に記載の組成物は、血液循環系がこの経路により、従来の投与経路により利用可能である限り、いずれの投与経路のために製剤化することができる。例えば、適する投与経路としては、以下に限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、筋肉内、気道内、嚢内、脊髄内、腹腔内、または胸骨内）、局所（経鼻、経皮、眼内）、膀胱内、くも膜下腔内、腸内、肺、リンパ内、腔内（intracavital）、膣、経尿道、皮内、耳、乳房内、バッカル、同所性、気管内、病巣内、経皮、内視鏡、経粘膜、舌下、および腸管投与が挙げられる。
【０１４７】
本開示の組成物と組み合わせて用いるための医薬的に許容される担体は、当業者に周知であり、多くの因子に基づいて選択される：用いられる特定の化合物および薬剤、およびその／それらの濃度、安定性および目的のバイオアベイラビリティ；対象、その年齢、体重、総体的な状態；ならびに投与経路。適する非水性の医薬的に許容される極性溶媒としては、以下に限定されないが、アルコール（例えば、ａ−グリセロールホルマール、６−グリセロールホルマール、１，３−ブチレングリコール、２〜３０個の炭素原子を有する脂肪族もしくは芳香族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、アミレン水和物、ベンジルアルコール、グリセリン（グリセロール）、グリコール、ヘキシレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、またはステアリルアルコール、脂肪族アルコールの脂肪酸エステル、例えば、ポリアルキレングリコール類（例えば、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、ソルビタン、ショ糖およびコレステロール）；アミド類（例えば、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ベンジルベンゾエートＤＭＡ、ジメチルホルムアミド、Ｎ−（６−ヒドロキシエチル）−ラクトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドアミド、２−ピロリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、またはポリビニルピロリドン）；エステル（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリジノン、酢酸エステル、例えば、モノアセチン、ジアセチン、およびトリアセチン、脂肪族もしくは芳香族エステル、例えば、カプリル酸もしくはオクタノン酸エチル、オレイン酸アルキル、安息香酸ベンジル、酢酸ベンジル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、グリセリンのエステル、例えば、クエン酸もしくは酒石酸モノ、ジ−、またはトリ−グリセリル、安息香酸エチル、酢酸エチル、炭酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル、脂肪酸由来ＰＥＧエステル、モノステアリン酸グリセリド、グリセリドエステル（例えば、モノ、ジまたはトリグリセリド）、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）、脂肪酸由来ＰＥＧエステル（例えば、ＰＥＧ−ヒドロキシオレイン酸およびＰＥＧ−ヒドロキシステアリン酸）、Ｎ−メチルピロリジノン、プルロニック６０、ポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸ポリエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ポリオキシエチレン−モノオレイン酸ソルビタン、リオキシエチレン−モノパルミチン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン−モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン−モノステアリン酸ソルビタン、およびポリソルベート（登録商標）２０、４０、６０または８０（ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ，デラウェア州のウィルミントン）、ポリビニルピロリドン、アルキレンオキシ修飾脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油およびポリオキシエチル化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ溶液またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０溶液）、ショ糖脂肪酸エステル（すなわち、単糖の縮合生成物��例えば、ペントース、例えば、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソースおよびリキソース、ヘキソース、例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノースおよびソルボース、トリオース、テトロース、ヘプトース、およびオクトース）、二糖（例えば、ショ糖、マルトース、乳糖、およびトレハロース）またはオリゴ糖、あるいは０４〜０２２脂肪酸とのこれらの混合物（例えば、飽和脂肪酸（例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸）、および不飽和脂肪酸（例えば、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸およびリノール酸））、またはステロイド系エステル）；アルキル、アリール、または２〜３０個の炭素原子を有する環状エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）；グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）；３〜３０個の炭素原子を有するケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）；４〜３０個の炭素原子を有する脂肪族、シクロ脂肪族もしくは芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジオキソラン、ヘキサン、ｎ−デカン、ｎ−ドデカン、ｎ−ヘキサン、スルホラン、テトラメチレンスルホン、テトラメチレンスルホキシド、トルエン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはテトラメチレンスルホキシド）；無機物、植物、動物、天然または合成由来の油（例えば、鉱油、例えば、脂肪族もしくはワックスに基づく炭化水素、芳香族炭化水素、混合した脂肪族および芳香族に基づく炭化水素、および精製した鉱油、植物油、例えば、亜麻仁油、桐、べに花、大豆、ヒマシ、綿実、落花生、菜種、ココナッツ、パーム、オリーブ、トウモロコシ、トウモロコシ胚芽、胡麻、杏仁およびピーナッツ油、およびグリセリド、例えば、モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、動物油、例えば、魚、水産動物、精液、タラ肝、オヒョウ、スクアレン、スクアラン、および鮫肝油、オレイン油、およびポリオキシエチル化ヒマシ油）；１〜３０個の炭素原子を有し、適宜１つ以上のハロゲン基を有していてもよいアルキルもしくはアリールハライド；塩化メチレン；モノエタノールアミン；石油ベンジン；トロラミン；オメガ３多価不飽和脂肪酸（例えば、アルファリノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、またはドコサヘキサエン酸）；１２−ヒドロキシステアリン酸およびポリエチレングリコールのポリグリコールエステル（ソルトール（登録商標）ＨＳ−１５（ドイツ，ルートヴィヒスハーフェンのＢＡＳＦ）；ポリオキシエチレングリセロール；ラウリン酸ナトリウム；オレイン酸ナトリウム；またはモノオレイン酸ソルビタンが挙げられる。
【０１４８】
ある実施態様において、油性もしくは非水性溶媒は、例えば、大きな親油性部分の存在により、例えば、１つまたはそれ以上の化合物を溶液に溶解させるために、製剤中に用いられうる。あるいは、乳濁液、懸濁液、または他の調製物、例えば、リポゾーム調製物が用いられてもよい。リポゾーム調製物に関して、例えば、公知のリポソーム調製方法のいずれかが用いられてもよい。例えば、出典明示により本明細書に取り込まれるBangham et al., J. Mol. Biol, 23: 238-252 (1965) and Szoka et al., Proc. Natl Acad. Sci 75: 4194-4198 (1978)を参照のこと。よって、１の実施態様において、１つまたはそれ以上の化合物は、リポソーム送達系、例えば、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、および多層ベシクルの形態で投与される。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成させることができる。リガンドはまた、例えば、これらの組成物を特定の作用部位に方向付けるためにリポソームに結合されていてもよい。
【０１４９】
本明細書に記載の医薬組成物に使用するための他の医薬的に許容される溶媒は、当業者に周知であり、The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing)、The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968)、Modern Pharmaceutics, (G. Banker et al., eds., 3d ed.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995)、The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing)、Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al., eds.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980)、Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.) (Mack Publishing, Easton, PA, 1995)、The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000)、およびA.J. Spiegel et al., Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52, No. 10, pp. 917-927 (1963)に記載されている。
【０１５０】
ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）を含有する製剤は、好ましくは、正確な投薬の単回投与に適する単位製剤中において、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体製剤、例えば、エアロゾル、カプセル剤、クリーム、乳濁液、泡、ゲル／ゼリー、ローション、軟膏剤、ペースト、散剤、ソープ、溶液、スプレー、坐薬、懸濁液、持続性製剤、錠剤、チンキ剤、経皮パッチなどの形態であってもよい。固定用量として製剤化される場合、このような医薬組成物または製剤製品は、前記ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）を許容可能な用量範囲内で用いる。
【０１５１】
１の実施態様において、免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）を液体製剤（例えば、注射に適する無菌液体製剤）の一部として含有する製剤が提供される。例えば、免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）を１つまたはそれ以上のさらなる成分、例えば、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）と組み合わせて含有する液体形態である。１の実施態様において、前記液体形態は、ＥＤＴＡを、保存剤および／または金属キレート剤として作用するのに適する量、例えば、約０．０２５％の量で含むことができる。前記液体形態は、水をさらに含むことができ、ｐＨ調整剤、例えば、ｐＨ５．５〜７．０の範囲におけるｐＨ調整のための炭酸水素ナトリウムもまた含んでいてもよい。１の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体はまた、免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）と同一の液体製剤で、または別々の製剤として、注射に適する無菌液体製剤の一部として提供することもできる。
【０１５２】
一定のペンタアザ大環状環複合体のための製剤はまた、例えば、米国特許第５，６１０，２９３、５，６３７，５７８、５，８７４，４２１、５，９７６，４９８、６，０８４，０９３、６，１８０，６２０、６，２０４，２５９、６，２１４，８１７、６，２４５，７５８、６，３９５，７２５、および６，５２５，０４１号（これらの各々は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる）に記載されている。
【０１５３】
ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）の共製剤化は、これらの構成成分各々の従来の製剤化技術、または様々な構成成分の適合性および有効性による別の製剤化経路を組み合わせて用いられうるものとされる。
【０１５４】
前記ペンタアザ大環状化合物および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）を含む上記に記載の医薬組成物には、１つまたはそれ以上のさらなる医薬的に活性な成分がさらに含まれていてもよい。本発明の組成物に含まれていてもよい適する医薬的に活性な薬剤としては、例えば、制吐薬、麻酔薬、降圧薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗けいれん薬、血糖低下薬、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗悪性腫瘍薬、β遮断薬、抗炎症薬、抗精神病薬、向知性薬、コレステロール低下薬、抗肥満薬、自己免疫疾患薬、性的不能治療薬、抗菌薬および抗真菌薬、睡眠薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗生物質、抗うつ薬、および抗ウイルス薬が挙げられる。このような組み合わせの各成分は、別個のまたは合わせた医薬製剤中で、連続して、または同時に投与されてもよい。
【０１５５】
さらに別の実施態様において、癌またはウイルス感染症などの病気の治療のためのペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）の両方を含むキットが提供されてもよい。例えば、前記キットには、ペンタアザ大環状環複合体（例えば、そのペンタアザ大環状環複合体の経口もしくは注射用製剤）を含む製剤を含有する第１の容器または箱、免疫治療剤（例えば、その免疫チェックポイント阻害剤または他の免疫治療剤の注射用製剤）を含む製剤を含有する第１の容器または箱が含まれてもよい。前記キットには、活性薬剤の投与、推奨される用量、期間および投薬計画のための表示もしくは他の説明書、警告、可能性のある薬間の相互作用の記載、および他の関連する説明がさらに含まれていてもよい。
【０１５６】
癌治療との組み合わせ療法
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、治療上の処置を供するために、別の癌治療と組み合わせて投与することができる。例えば、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、化学療法および放射線療法のうちの少なくとも１つの一部として投与されてもよい。
【０１５７】
一般に、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）の投与の時間的態様は、例えば、選択される特定の化合物、放射線療法、または化学療法、あるいは放射線曝露のタイプ、性質、および／または期間に依存しうる。他の検討事項としては、治療される疾患または障害および疾患または障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；対象の年齢、体重、総体的な健康、性別および食事；用いられる特定の化合物の投与時期、投与経路および排泄率；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に用いられる薬などの因子が挙げられ得る。例えば、前記化合物は、癌治療剤の投与前、間および／または後（例えば、化学療法への曝露前、間または後、および／または化学療法の投薬前、間または後、または複数回の曝露および／または投薬を含む放射線療法または化学療法過程の前、間または後）に様々な実施態様で投与されてもよい。別の例として、前記化合物は、放射線曝露前、中および／または後に様々な実施態様で投与されてもよい。
【０１５８】
必要であれば、有効な用量は、投与のために複数の投薬に分けることができ；それゆえ、単回投薬組成物は、投薬を構成するために、このような量またはその部分複数量を含有していてもよい。
【０１５９】
１の実施態様において、例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、放射線療法および化学療法のうちの少なくとも１つに相当する癌治療の前または同時に、例えば、このような治療の用量または用量フラクション前または同時に、あるいは複数用量を含むこのような治療過程前または同時に、患者投与される。
【０１６０】
別の態様において、例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、癌治療前であるが後ではなく、例えば、癌治療用量または用量フラクションの前ではあるが後ではなく、あるいは複数用量または用量フラクションを含む癌治療過程の前ではあるが後ではなく、患者に投与される。さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、放射線療法および化学療法のうちの少なくとも１つに相当する癌治療の最初の用量または用量フラクションの前少なくとも１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間またはそれ以上で患者に投与される。さらに他の実施態様において、例えば、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、癌治療の用量または用量フラクションの後に患者に投与され；それゆえ、例えば、化合物は、放射線療法および化学療法のうちの１つまたはそれ以上に相当する癌治療過程における単一用量または用量フラクションおよび／または最終用量または用量フラクションの後１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、または１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上までで投与される。
【０１６１】
別の態様において、例えば、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、放射線曝露の前または同時に患者に投与される。別の態様において、例えば、前記構成成分は、放射線曝露の前であるが、後ではなく患者に投与される。さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）のうちの１つまたはそれ以上は、放射線曝露（例えば、放射線治療過程における最初の放射線曝露）前、または治療過程における放射線の用量または用量フラクションのうちの１回である放射線の別の用量または用量フラクション前少なくとも１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上で患者に投与される。さらに他の実施態様において、例えば、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、放射線曝露後に患者に投与され；それゆえ、例えば、前記化合物は、放射線曝露（放射線療法の複数用量過程における放射線の用量または用量フラクションであってもよく、あるいは放射線療法における放射線の単一または最終用量または用量フラクションであってもよい）後１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上までで投与されてもよい。
【０１６２】
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、放射線療法を含む治療過程の一部として投与される。放射線療法において、患者は、癌細胞の増殖を抑制し、または制御するために電離放射線の用量または用量フラクションを受容する。放射線の用量または用量フラクションは、癌に罹っていない体の部分に対する有害効果を減少させるために、体の特定部分に向けられてもよく、放射線の光線は、所定の治療計画に従って具現化されてもよい。放射線療法の典型的な過程には、放射線の用量または用量フラクションの１回または複数回が含まれてもよく、数日、数週間、および数ヶ月の過程で投与することができる。放射線療法過程中に付与される放射線の合計「用量」は、典型的に、患者が放射線療法の全過程中に受容する放射線用量を意味し、これらの用量は、全体の用量に相当する投与されるフラクションの合計で数回の期間にわたり投与される場合において、複数回の放射線曝露に相当する用量「フラクション」として投与されてもよい。下記の実施例でより詳細に記載されるように、ペンタアザ大環状環複合体の免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）との投与は、癌治療の利益を供し、それにより、免疫治療剤と組み合わせて供される放射線療法の有効性を改善することができる。
【０１６３】
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）の少なくとも１つは、放射線曝露前もしくは後（例えば、放射線用量または用量フラクションの前もしくは後）所定の期間内で投与される。例えば、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、患者の受ける放射線曝露、例えば、用量または用量フラクション（放射線用量もしくは用量フラクションに相当する放射線曝露前または後）の１週間、４８時間、２４時間、１２時間、６時間、２時間、１時間、または３０分以内に投与されてもよい。癌細胞の死滅を高める放射線曝露と化合物の投与との間の他の期間もまた適切でありうる。
【０１６４】
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）のうちの１つは、放射線曝露前に投与されてもよく、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）のうちの残りの１つまたはそれ以上は、放射線曝露後に投与することができる。ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）のうちの１つまたはそれ以上は、放射線曝露の投与前および後の両方で投与されてもよい。１の実施態様において、放射線療法過程には、所定期間、例えば、数時間、数週間、数日、さらに数ヶ月などにわたって付与される複数の放射線用量もしくは用量フラクションが含まれ、前記複数の用量もしくは用量フラクションは、同一の大きさまたは異なっている。すなわち、放射線療法の過程には、放射線の一連の複数の用量もしくは用量フラクションの投与が含まれうる。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、一連の１回もしくはそれ以上の放射線用量もしくは用量フラクション前、例えば、各放射線用量もしくは用量フラクション前、または数回の放射線用量もしくは用量フラクション前に投与することができる。さらに、放射線療法過程中のペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）の投与は、例えば、癌細胞を放射線療法に感作させることによって、放射線療法の癌治療効果を高めるために選択することができる。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、各用量もしくは用量フラクション前もしくは後の所定期間、例えば、前記に記載の所定期間内に投与される。別の態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、選択した用量または用量フラクションの前もしくは後所定期間内にのみ投与される。さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）のうちの少なくとも１つは、前記用量前の所定期間内に投与される一方で、別のペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）が、前記用量もしくは用量フラクション後の所定期間内に投与される。さらなる実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）のうちの少なくとも１つは、選択した用量または用量フラクションの前もしくは後所定期間内にのみ投与される一方で、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）の別の１つは、選択した用量または用量フラクション以外の用量または用量フラクションの前または後の所定期間内にのみ投与される。
【０１６５】
治療過程中に供するために適する全体の用量は、提供される治療のタイプ、患者の生理学的特徴、および他の因子によって決定することができ、提供される用量フラクションは、同様に決定することができる。ある態様において、患者に投与される放射線の用量フラクションは、少なくとも１．８Ｇｙ、例えば、少なくとも２Ｇｙ、さらに 少なくとも３Ｇｙ、例えば、少なくとも５Ｇｙ、さらに少なくとも６Ｇｙであってもよい。さらに別の実施態様において、患者に投与される放射線の用量フラクションは、少なくとも１０Ｇｙ、例えば、少なくとも１２Ｇｙ、さらに少なくとも１５Ｇｙ、例えば、少なくとも１８Ｇｙ、さらに少なくとも２０Ｇｙ、例えば、少なくとも２４Ｇｙであってもよい。一般に、患者に投与される放射線の用量フラクションは、５４Ｇｙを超えるものではない。さらに、１の実施態様において、対象に送達される用量フラクションは、対象の特定の標的領域、例えば、腫瘍の標的領域に送達される量を意味しうるが、腫瘍の他の領域またはその周辺組織は、名目上の用量フラクション量によって特定される量より多かれ少なかれ放射線に曝露されうることに留意すべきである。
【０１６６】
さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、化学療法を含む治療過程の一部として投与される。化学療法において、化学療法剤は、癌細胞の増殖を阻害し、または制御するために患者に投与される。化学療法の典型的な過程には、数日、数週間、さらに数ヶ月にわたって投与することができる１つまたはそれ以上の化学療法剤の１回または複数回の投薬が含まれ得る。化学療法剤には：アルキル化抗悪性腫瘍薬、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、クロランブシル）、ニトロソ尿素（例えば、ｎ−ニトロソ−ｎ−メチル尿素、カルムスチン、セムスチン）、テトラジン（例えば、ダカルバジン、ミトゾリミド（mitozolimide））、アジリジン（例えば、チオテパ、マイトマイシン）、白金に基づく抗悪性腫瘍薬（白金酸）（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネオプラチン、プラタミン）；代謝拮抗剤、例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセートおよびペメトレキセド）、フルオロピリミジン（例えば、フルオロウラシル、カペシタビン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン）、デオキシヌクレオシド類似体（例えば、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン）およびチオプリン（例えば、チオグアニン、メルカプトプリン）；微小管阻害剤、例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド）；および抗腫瘍性抗生物質（例えば、ブレオマイシン、マイトマイシン）のうちの少なくとも１つが含まれうる。例えば、化学療法剤は、オールトランスレチノイン酸、三酸化ヒ素、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロランブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポシロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チグアニン（tiguanine）、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群から選択されてもよい。多くの化学療法剤の投与は、「Physicians' Desk Reference」（PDR）、例えば、1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, N.J. 07645-1742, USA)に記載されている。
【０１６７】
１の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、シスプラチン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、およびパクリタキセルからなる群から選択される化学療法剤が含まれる治療の一部として投与される。いずれの理論に限定されることなく、シスプラチン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、およびパクリタキセルは、細胞におけるスーパーオキシドラジカルの発生に寄与しており、それにより、マンガンペンタアザ大環状環複合体と組み合わせると、癌細胞の酸化ストレスと細胞傷害性の増加を生じると考えられている。さらに、１の実施態様において、化学療法剤は、白金に基づく抗悪性腫瘍薬、タキサン、抗癌性抗生物質、およびアントラサイクリンからなる群から選択されてもよく、化学療法剤のカテゴリーは、何らかの理論やメカニズムに限定されることなく、少なくとも一部は、細胞におけるスーパーオキシドラジカルの発生のため、化学療法活性を提供するのに有効でありうる。スーパーオキシドレベルを増加しうる他の化学療法剤には、三酸化ヒ素および５−ＦＵが含まれ、これらの薬剤はまた、本明細書に記載の方法および組成物に用いることもできる（Alexandre et al., Cancer Res. 67: (8), 3512-3517 (2007); Yen et al., J. Clin. Invest. 98 (5), 1253-1260 (1996); Masuda et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 47(2), 155-160 (2001)）。
【０１６８】
なお別の実施態様によれば、化学療法剤には、代謝拮抗抗癌剤および有糸分裂阻害抗癌剤、ならびにこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つが含まれ得、上記に記載の薬剤および本明細書でさらに記載の他の薬剤のいずれも含まれうる。様々な代謝拮抗剤および有糸分裂阻害剤が本明細書に記載の方法および組成物で用いられうる。
【０１６９】
代謝拮抗剤は、一般に、天然代謝物に構造的に類似し、癌細胞の通常の代謝プロセス、例えば、核酸およびタンパク質の合成に関連する。しかしながら、代謝拮抗剤は、癌細胞の代謝プロセスを妨げるように、天然代謝物とは十分に異なっている。前記細胞では、代謝拮抗剤は、それらが類似する代謝物について誤認され、正常な化合物と類似する方法で細胞によって処理される。「デコイ」代謝物の存在は、細胞が生命維持に必要な機能を行うことを妨げ、細胞は増殖し、生存することができなくなる。例えば、代謝拮抗剤は、これらの偽のヌクレオチドを細胞のＤＮＡに置き代え、それにより細胞分裂を妨げ、または不可欠な細胞内酵素の阻害によってＤＮＡ複製を阻害することによって、細胞傷害活性を発揮する。
【０１７０】
よって、１の実施態様において、代謝拮抗剤は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体である。ある実施態様において、例えば、代謝拮抗剤には、プリン（例えば、グアニンまたはアデノシン）またはその類似体、あるいはピリミジン（シチジンまたはチミジン）またはその類似体（結合している糖部分を含むか、または含まない）が含まれうる。
【０１７１】
本開示における使用に適する代謝拮抗剤は、一般に、それらが影響を及ぼす代謝プロセスによって分類されていてもよく、以下に限定されないが、葉酸、ピリミジン、プリン、およびシチジンの類似体および誘導体が含まれうる。よって、１の実施態様において、前記代謝拮抗剤は、シチジン類似体、葉酸類似体、プリン類似体、ピリミジン類似体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１７２】
ある特定の実施態様において、例えば、前記代謝拮抗剤は、シチジン類似体である。この実施態様によれば、例えば、前記シチジン類似体は、シタラビン（シトシンアラビノシド）、アザシチジン（５−アザシチジン）、ならびにこれらの塩、類似体、および誘導体からなる群から選択されてもよい。
【０１７３】
別のある実施態様において、例えば、代謝拮抗剤は、葉酸類似体である。葉酸類似体または葉酸代謝拮抗薬は、一般に、ヌクレオチドの形成に関する酵素であるジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）を阻害することによって機能する（この酵素が阻害されると、ヌクレオチドは形成されず、ＤＮＡ複製および細胞分裂を阻害する）。ある実施態様によれば、例えば、葉酸類似体は、デノプテリン、メトトレキセート（アメトプテリン）、ペメトレキセド、プテロプテリン、ラルチトレキセド、トリメトレキサート、ならびにそれらの塩、類似体、および誘導体からなる群から選択されてもよい。
【０１７４】
別のある実施態様において、例えば、前記代謝拮抗剤は、プリン類似体である。プリンに基づく代謝拮抗剤は、ＤＮＡ合成を阻害すること、例えば、プリン含有ヌクレオチドであるアデニンおよびグアニンの生成を妨げて、ＤＮＡ合成を停止させ、それにより細胞分裂を阻害することによって機能する。プリン類似体はまた、ＤＮＡ合成中にＤＮＡ分子自体に取り込まれることができ、細胞分裂を妨げることができる。ある実施態様によれば、例えば、前記プリン類似体は、アシクロビル、アロプリノール、２−アミノアデノシン、アラビノシルアデニン（ａｒａ−Ａ）、アザシチジン、アザチオプリン、８−アザ−アデノシン、８−フルオロ−アデノシン、８−メトキシ−アデノシン、８−オキソ−アデノシン、クラドリビン、デオキシコホルマイシン、フルダラビン、ガンシクロビル、８−アザ−グアノシン、８−フルオロ−グアノシン、８−メトキシ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、グアノシン二リン酸、グアノシン二リン酸−ベータ−Ｌ−２−アミノフコース、グアノシン二リン酸−Ｄ−アラビノース、グアノシン二リン酸−２−フルオロフコース、グアノシン二リン酸フコース、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、ペントスタチン、アミプリン、チオグアニン（６−ＴＧ）、ならびにこれらの塩、類似体および誘導体からなる群から選択されてもよい。
【０１７５】
なお別のある実施態様において、例えば、前記代謝拮抗剤は、ピリミジン類似体である。上記に記載のプリン類似体と同様に、ピリミジンに基づく代謝拮抗剤は、ピリミジン含有ヌクレオチド（ＤＮＡ中のシトシンおよびチミン；ＲＮＡ中のシトシンおよびウラシル）の合成を妨げる。「デコイ」として作用することにより、前記ピリミジンに基づく化合物は、ヌクレオチドの生成を妨げることができ、および／または伸長するＤＮＡ鎖に取り込まれ、その終結を生じさせることができる。ある実施態様によれば、例えば、前記ピリミジン類似体は、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、ブロモウラシル（例えば、５−ブロモウラシル）、カペシタビン、カルモフール、クロロウラシル（例えば、５−クロロウラシル）、シタラビン（シトシンアラビノシド）、シトシン、ジデオキシウリジン、３’−アジド−３’−デオキシチミジン、３’−ジデオキシシチジン−２’−エン、３’−デオキシ−３’−デオキシチミジン−２’−エン、ジヒドロウラシル、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、５−フルオロシトシン、２−フルオロデオキシシチジン、３−フルオロ−３’−デオキシチミジン、フルオロウラシル（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵとしても公知）、ゲムシタビン、５−メチルシトシン、５−プロピニルシトシン、５−プロピニルチミン、５−プロピニルウラシル、チミン、ウラシル、ウリジン、ならびにこれらの塩、類似体、および誘導体からなる群から選択されてもよい。１の実施態様において、前記ピリミジン類似体は、５−フルオロウラシル以外である。別の態様において、前記ピリミジン類似体は、ゲムシタビンまたはその塩である。
【０１７６】
ある実施態様において、前記代謝拮抗剤は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、ペメトレキセド、ならびにこれらの塩、類似体、誘導体、および組み合わせからなる群から選択される。他の実施態様において、前記代謝拮抗剤は、カペシタビン、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、ペメトレキセド、ならびにこれらの塩、類似体、誘導体、および組み合わせからなる群から選択される。ある特定の実施態様において、前記代謝拮抗剤は、５−フルオロウラシル以外である。特に好ましい態様において、前記代謝拮抗剤は、ゲムシタビンまたはその塩（例えば、ゲムシタビンＨＣｌ（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）））である。
【０１７７】
他の代謝拮抗剤は、以下に限定されないが、アカンチホリン酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、ステアリン酸リン酸シタラビン（cytarabine phosphate stearate）、シタラビン抱合体、Ｌｉｌｌｙ ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ ＤＭＤＣ、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＥＨＮＡ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ＥＸ−０１５、ファザラビン、リン酸フルダラビン、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ ＦＯ−１５２、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８８０１１；Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（methobenzaprim）、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ ＴＡＣ−７８８、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＴＩＦ、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ ＵＦＴおよびウリシチンなどからなる群から選択されてもよい。
【０１７８】
１の実施態様において、前記化学療法剤には、微小管阻害剤または微小管安定化剤である有糸分裂阻害剤が含まれる。一般に、微小管安定化剤、例えば、タキサン類（上記にも記載されるもののいずれか）およびエポシロン類は、ベータ微小管鎖の内部表面に結合し、重合反応の核形成および伸長期を促進し、微小管を構築するために必要となる重要なチューブリンサブユニット濃度を下げることによって微小管の会合を高める。微小管阻害剤（例えば、微小管構築を阻害するビンカアルカロイド）とは異なり、微小管安定化剤（例えば、タキサン類）は、遅延時間を減少させ、重合化に対するチューブリン二量体と微小管重合体との間の動的平衡を劇的に変化させる。それゆえ、１の実施態様において、微小管安定化剤は、タキサンまたはエポシロンである。別の態様において、微小管阻害剤は、ビンカアルカロイドである。
【０１７９】
本明細書に記載の治療の１つの要素には、タキサンまたはその誘導体もしくは類似体の使用が含まれ得、これらのいくつかは上記で説明されている。１の実施態様において、タキサンは、天然に存在する化合物または関連する形態でありうるか、または抗悪性腫瘍特性を有する化学的に合成された化合物もしくはその誘導体でありうる。タキサン類は、テルペン類の１つのファミリーであり、下記に限定されないが、パクリタキセル（タキソール（登録商標））およびドセタキセル（タキソテール（登録商標））が挙げられ、太平洋イチイ（Taxus brevifolia）に元々由来し、一定の腫瘍、特に、乳房および卵巣腫瘍に対して活性を有する。１の実施態様において、前記タキサンは、ドセタキセルまたはパクリタキセルである。パクリタキセルは、好ましいタキサンであり、チューブリン二量体からの微小管の会合を促進し、脱重合化を阻害することによって微小管を安定化する有糸分裂阻害剤と考えられている。この安定性は、生命維持に必要な細胞間期および有支分裂の細胞機能に必須である微小管ネットワークの正常で動的な再組織化を阻害する。
【０１８０】
様々な公知のタキサン誘導体（親水性誘導体および疎水性誘導体を含む）もまた含まれる。タキサン誘導体としては、以下に限定されないが、国際特許出願番号ＷＯ９９／１８１１３に記載のガラクトースおよびマンノース誘導体；ＷＯ９９／１４２０９に記載のピペラジノおよび他の誘導体；ＷＯ９９／０９０２１、ＷＯ９８／２２４５１、および米国特許第５，８６９，６８０号に記載のタキサン誘導体；ＷＯ９８／２８２８８に記載の６−チオ誘導体；米国特許第５，８２１，２６３号に記載のスルフェンアミド誘導体；脱酸素化パクリタキセル化合物、例えば、米国特許第５，４４０，０５６号に記載のもの；ならびに米国特許第５，４１５，８６９号に記載のタキソール誘導体が挙げられる。上記に記載されるように、パクリタキセルのプロドラッグ（以下に限定されないが、ＷＯ９８／５８９２７；ＷＯ９８／１３０５９；および米国特許第５，８２４，７０１号に記載のものを含む）がさらに含まれる。前記タキサンはまた、タキサン抱合体、例えば、パクリタキセル−ＰＥＧ、パクリタキセル−デキストラン、パクリタキセル−キシロース、ドセタキセル−ＰＥＧ、ドセタキセル−デキストラン、ドセタキセル−キシロースなどであってもよい。その他の誘導体は、"Synthesis and Anticancer Activity of Taxol Derivatives," D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry, vol. 26, entitled "New Trends in Natural Products Chemistry" (1986), Atta-ur-Rabman, P. W. le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam 1986)などで言及されている。これらの文献の各々は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれるものである。
【０１８１】
様々なタキサンは、当業者に公知の技術を用いて容易に調製されてもよく（see also ＷＯ９４／０７８８２、ＷＯ９４／０７８８１、ＷＯ９４／０７８８０、ＷＯ９４／０７８７６、ＷＯ９３／２３５５５、ＷＯ９３／１００７６；米国特許５，２９４，６３７； ５，２８３，２５３；５，２７９，９４９；５，２７４，１３７；５，２０２，４４８； ５，２００，５３４；５，２２９，５２９；およびＥＰ５９０，２６７）（それらの各々は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる）、あるいは様々な商業的供給源（例えば、ミズーリ州、セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．を含む）から取得されてもよい。
【０１８２】
あるいは、前記有糸分裂阻害剤は、微小管阻害剤であり得；１の好ましい実施態様において、前記微小管阻害剤は、ビンカアルカロイドである。一般に、前記ビンカアルカロイドは、紡錘体の毒である。前記ビンカアルカロイド薬剤は、染色体が分裂し、細胞が分割する前にその極の１つに向かって紡錘体の管に沿って移動し始める時の有糸分裂間で作用する。これらの紡錘体毒の作用下において、紡錘体は、有糸分裂中の染色体の分散によって崩壊していき、細胞複製に影響を与える。ある実施態様によれば、例えば、前記ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ならびにこれらの塩、類似体、および誘導体からなる群から選択される。
【０１８３】
有糸分裂阻害剤はまた、エポシロンでありうる。一般に、エポシロン類の化合物メンバーは、タキサンの機能に類似するメカニズムによって微小管の機能を安定化する。エポシロンはまた、Ｇ２−Ｍ移行期で細胞周期を停止させ、細胞毒性、最終的にはアポトーシスを引き起こすことができる。適当なエポシロンとしては、エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ、エポシロンＤ、エポシロンＥおよびエポシロンＦ、ならびにこれらの塩、類似体および誘導体が挙げられる。１つの特定のエポシロン類似体は、エポシロンＢ類似体、イクサベピロン（イグゼンプラ（登録商標））である。
【０１８４】
ある実施態様において、抗有糸分裂抗癌剤は、タキサン類、エポシロン類、ビンカアルカロイド類、ならびにこれらの塩および組み合わせからなる群から選択される。それゆえ、例えば、１の実施態様において、有糸分裂阻害剤は、タキサンである。より好ましくは、この実施態様において、有糸分裂阻害剤は、パクリタキセルまたはドセタキセルであり、さらにより好ましくは、パクリタキセルである。別の態様において、有糸分裂阻害剤は、エポシロン（例えば、エポシロンＢ類似体）である。別の態様において、有糸分裂阻害剤は、ビンカアルカロイドである。
【０１８５】
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）のうちの少なくとも１つは、化学療法剤の用量が投与される前もしくは後の所定期間内に投与される。例えば、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、患者が受ける化学療法剤（化学療法剤の投薬前もしくは後のいずれか）の１週間、４８時間、２４時間、１２時間、６時間、２時間、１時間、またはさらに３０分以内に投与されてもよい。癌細胞の死滅を高める化学療法剤の投薬と構成成分の投与との間の他の期間もまた適切でありうる。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）のうちの１つまたはそれ以上は、化学療法剤の投薬前に投与されてもよく、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）のうちの残りの１つまたはそれ以上は、化学療法剤の投薬後に投与することができる。ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）のうちの１つまたはそれ以上はまた、化学療法剤の用量の投与前もしくは後の両方で投与されてもよい。
【０１８６】
１の実施態様において、化学療法過程には、化学療法剤の単回投薬が含まれる。別の態様において、化学療法過程には、所定期間、例えば、数時間、数週間、数日、さらに数ヶ月の期間にわたり付与される化学療法剤の複数回投薬が含まれる。複数回投薬は、同一用量であっても異なっていてもよく、同一または異なる化学療法剤および／または化学療法剤の組み合わせの投薬が含まれうる。化学療法過程中のペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）の投与は、例えば、癌細胞における酸化ストレスを促進するために細胞内の過酸化水素レベルを増加させることによって化学療法の癌治療効果を高めるために選択することができる。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、各投薬前もしくは後所定期間、例えば、上記に記載の所定期間内に投与される。別の態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、選択した投薬前もしくは後の所定期間内にのみ投与される。さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）のうちの少なくとも１つは、投薬前所定期間内に投与される一方で、別のペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、投薬後所定期間内に投与される。さらなる実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）のうちの少なくとも１つは、選択した投薬前もしくは後所定期間内にのみ投与される一方で、別のペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）は、選択した投薬以外の投薬前もしくは後所定期間内にのみ投与される。
【０１８７】
さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、癌ワクチン）のうちの少なくとも１つは、放射線療法および化学療法の両方と組み合わせて投与される。
【０１８８】
本開示の態様による実施態様は、下記に提供されるが、本開示はこれらに限定されるものではない。
【０１８９】
実施態様１
癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法であって：
免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与し；
下記の式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を、免疫チェックポイント阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に対象に投与して、免疫チェックポイント阻害剤に対する癌の応答性を高めることを特徴とする方法：
【化２９】
2018193302.tif 000032
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、大環状環の窒素およびそれが結合している大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、存在しないものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり； 
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
を特徴とする方法。
【０１９０】
実施態様２
実施態様１に記載の方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０が、各々、水素である方法。
【０１９１】
実施態様３
実施態様１または２に記載の方法であって、Ｗが、無置換ピリジン部分である方法。
【０１９２】
実施態様４
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、ＵおよびＶが、トランスシクロヘキサニル縮合環である方法。
【０１９３】
実施態様５
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（ＩＩ）：
【化３０】
2018193302.tif 000033
（ＩＩ）
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって示されるものである、方法。
【０１９４】
実施態様６
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
【化３１】
2018193302.tif 000034
（ＩＩＩ）
【化３２】
2018193302.tif 000035
（ＩＶ）
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって示されるものである方法。
【０１９５】
実施態様７
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（Ｖ）−（ＸＶＩ）：
【化３３】
2018193302.tif 000036
【化３４】
2018193302.tif 000037
からなる群から選択される式によって示される化合物である、方法。
【０１９６】
実施態様８
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、ＸおよびＹが、独立して、ハライド、オキソ、アコ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、重亜硫酸、チオ硫酸、チオ亜硫酸、ヒドロ亜硫酸、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガネート、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン酸、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシル酸、およびイオン交換樹脂のアニオンからなる群の置換もしくは無置換部分、またはこれらの相当するアニオンから独立して選択されるか；
あるいはＸおよびＹが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１に相当するものであって、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、ならびに
各Ｘ１が、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり；
各Ｘ２が、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；
各Ｘ３が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３［式中、Ｘ５は、ＮＨまたはＯであり、ならびにＲ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］、または−ＯＲ１４［式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］、あるいはＸ４と一緒になって、（＝Ｏ）であり；ならびに
各Ｘ４が、独立して、水素であるか、またはＸ３と一緒になって、（＝Ｏ）であるか；
あるいはＸおよびＹが、独立して、単座もしくは多座配位子に由来する荷電中和アニオン、ならびに配位子系およびこれらの相当するアニオンからなる群から選択されるか；
あるいはＸおよびＹが、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０のうちの１つまたはそれ以上に結合するものである、方法。
【０１９７】
実施態様９
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、ＸおよびＹが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードアニオンからなる群から選択されるものである方法。
【０１９８】
実施態様１０
実施態様１−８のいずれか１つに記載の方法であって、ＸおよびＹが、独立して、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、およびアリールアルキルカルボキシレートからなる群から選択されるものである方法。
【０１９９】
実施態様１１
実施態様１−８のいずれか１つに記載の方法であって、ＸおよびＹが、独立して、アミノ酸である方法。
【０２００】
実施態様１２
実施態様１−８のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化３５】
2018193302.tif 000038
によって示される化合物である方法。
【０２０１】
実施態様１３
実施態様１−８のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化３６】
2018193302.tif 000039
によって示される化合物である方法。
【０２０２】
実施態様１４
実施態様１−８のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化３７】
2018193302.tif 000040
によって示される化合物である方法。
【０２０３】
実施態様１５
実施態様１−８のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化３８】
2018193302.tif 000041
によって示される化合物である方法。
【０２０４】
実施態様１６
実施態様１−８のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化３９】
2018193302.tif 000042
によって示される化合物である方法。
【０２０５】
実施態様１７
実施態様１−８のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化４０】
2018193302.tif 000043
によって示される化合物である方法。
【０２０６】
実施態様１８
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、治療過程におけるペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後所定期間で投与される方法。
【０２０７】
実施態様１９
実施態様１８に記載の方法であって、治療過程におけるペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後３日目以降である方法。
【０２０８】
実施態様２０
実施態様１９に記載の方法であって、治療過程におけるペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後６日目以降である方法。
【０２０９】
実施態様２１
実施態様１９に記載の方法であって、治療過程におけるペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後３日〜９週間である方法。
【０２１０】
実施態様２２
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、治療過程におけるペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて免疫チェックポイント阻害剤の２回投与が行われる方法。
【０２１１】
実施態様２３
実施態様２２に記載の方法であって、治療過程におけるペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて免疫チェックポイント阻害剤の３回投与が行われる方法。
【０２１２】
実施態様２４
実施態様２３に記載の方法であって、治療過程におけるペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて免疫チェックポイント阻害剤の４回投与が行われる方法。
【０２１３】
実施態様２５
実施態様２４に記載の方法であって、治療過程におけるペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて免疫チェックポイント阻害剤の５回投与が行われる方法。
【０２１４】
実施態様２６
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、癌治療過程で供されるペンタアザ大環状環複合体の投与が、免疫チェックポイント阻害剤のいずれの投与とも別の日に供される方法。
【０２１５】
実施態様２７
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、放射線療法および化学療法のうちの１つまたはそれ以上を、１つまたはそれ以上の免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与することをさらに特徴とする方法。
【０２１６】
実施態様２８
実施態様２７に記載の方法であって、放射線療法が、免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与と同時に投与される方法。
【０２１７】
実施態様２９
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体を、放射線療法を受けていない対象に投与することを特徴とする方法。
【０２１８】
実施態様３０
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体を、放射線療法を受けいていない対象に投与することを特徴とする方法。
【０２１９】
実施態様３１
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、ペンタアザ大環状環複合体および免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む治療過程が、治療過程中に放射線療法を受けいていない対象に投与される方法。
【０２２０】
実施態様３２
実施態様１−２８のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体および免疫チェックポイント阻害剤の１つまたはそれ以上を、対象が放射線療法を受けている日以外の日に対象に投与することを特徴とする方法。
【０２２１】
実施態様３３
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体の投与を含む治療過程を、放射線療法を少なくとも１日受けていない対象に投与することを特徴とする方法。
【０２２２】
実施態様３４
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体の投与を含む治療過程を、放射線療法を少なくとも１週間受けていない対象に投与することを特徴とする方法。
【０２２３】
実施態様３５
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体の投与を含む治療過程を、放射線療法を少なくとも１ヶ月間受けていない対象に投与することを特徴とする方法。
【０２２４】
実施態様３６
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体の投与を含む治療過程を、放射線療法を少なくとも６ヶ月間受けていない対象に投与することを特徴とする方法。
【０２２５】
実施態様３７
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体を対象に投与し、その後、適宜、対象に投与される放射線療法を、前記ペンタアザ大環状環複合体の最終投与後少なくとも１日まで遅延させることを特徴とする方法。
【０２２６】
実施態様３８
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体を対象に投与し、その後、適宜、対象に投与される放射線療法を、前記ペンタアザ大環状環複合体の最終投与後少なくとも１週間まで遅延させることを特徴とする方法。
【０２２７】
実施態様３９
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体を対象に投与し、その後、適宜、対象に投与される放射線療法を、前記ペンタアザ大環状環複合体の最終投与後少なくとも１ヶ月まで遅延させることを特徴とする方法。
【０２２８】
実施態様４０
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体を対象に投与し、その後、適宜、対象に投与される放射線療法を、前記ペンタアザ大環状環複合体の最終投与後少なくとも６ヶ月まで遅延させることを特徴とする方法。
【０２２９】
実施態様４１
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記チェックポイント阻害剤が、細胞傷害性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、プログラム細胞死リガンド−１（ＰＤＬ−１）、ＰＤＬ−２、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ３）、Ｂ７ホモログ３（Ｂ７−Ｈ３）、Ｂ７ホモログ４（Ｂ７−Ｈ４）、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ＡＲ）、ニューリチン、Ｂ−およびＴ−リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、キラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質３（ＴＩＭＥ−３）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２４４、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＧＩＴＲ、ＣＤ４７およびこれらの組み合わせの１つまたはそれ以上と相互作用するものである方法。
【０２３０】
実施態様４２
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記チェックポイント阻害剤が、低分子阻害剤、抗体、抗原結合断片、およびＩｇ融合タンパク質のうちの１つまたはそれ以上を含むものである方法。
【０２３１】
実施態様４３
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、アレルマブ（areluman）、トレメリムマブ、アテゾリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ−１１０５、ＭＤＸ−１１０６、ＭＥＤＩ−４７３６、ＩＭＰ３２１、ＩＮＣＢ０２４３６０、ＮＬＧ−９１９、インドキシモド、ＡＵＮＰ１２、ガリキシマブ、アベルマブ、バルリルマブ、モガムリズマブ、ＣＰ−８７０，８９３、ＭＥＤＩ−６４６９、ＩＰＨ２１０１、ウレルマブ、リリルマブ、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＧＡ２７１、ＩＭＰ３２１、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、抗ＯＸ４０、ＭＫ−３４７５、ＣＴ−０１１、ＢＹ５５、ＡＭＰ２２４、およびＢＧＢ−Ａ３１７からなる群から選択されるものである方法。
【０２３２】
実施態様４４
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤＬ−１抗体のうちの少なくとも１つである方法。
【０２３３】
実施態様４５
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、養子Ｔ細胞移入療法および癌ワクチンのうちの１つまたはそれ以上を、前記チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与することをさらに特徴とする方法。
【０２３４】
実施態様４６
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記癌が、乳癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、腎細胞癌、尿路上皮癌、膀胱癌、膵臓癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、紡錘細胞癌、および口腔扁平上皮癌からなる群から選択されるものである方法。
【０２３５】
実施態様４７
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、０．２ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で前記対象に投与されるものである方法。
【０２３６】
実施態様４８
実施態様４７に記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２４ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で前記対象に投与されるものである方法。
【０２３７】
実施態様４９
実施態様４８に記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で前記対象に投与されるものである方法。
【０２３８】
実施態様５０
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、非経口経路および経口経路のうちの少なくとも１つにより投与されるものである方法。
【０２３９】
実施態様５１
実施態様４０に記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、腹腔内または静脈内に投与されるものである方法。
【０２４０】
実施態様５２
癌に罹っている哺乳類対象の癌の治療方法であって：
養子Ｔ細胞移入療法を前記対象に投与し；
下記の式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を、養子Ｔ細胞移入療法前、同時、または後に前記対象に投与して、養子Ｔ細胞移入療法への癌の応答性を高めること
を特徴とする方法：
【化４１】
2018193302.tif 000044
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、大環状環の窒素およびそれが結合している大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、存在しないものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり； 
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］。
【０２４１】
実施態様５３
実施態様５２に記載の方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０が、各々、水素である方法。
【０２４２】
実施態様５４
実施態様５２または５３に記載の方法であって、Ｗが、無置換ピリジン部分である、方法。
【０２４３】
実施態様５５
実施態様５２−５４のいずれかに記載の方法であって、ＵおよびＶが、トランスシクロヘキサニル縮合環である方法。
【０２４４】
実施態様５６
実施態様５２−５５のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（ＩＩ）：
【化４２】
2018193302.tif 000045
（ＩＩ）
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって示されるものである、方法。
【０２４５】
実施態様５７
実施態様５２−５６のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
【化４３】
2018193302.tif 000046
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはこれらに相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって示されるものである、方法。
【０２４６】
実施態様５８
実施態様５２−５７のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（Ｖ）−（ＸＶＩ）：
【化４４】
2018193302.tif 000047
【化４５】
2018193302.tif 000048
からなる群から選択される式によって示される化合物である、方法。
【０２４７】
実施態様５９
実施態様５２−５８のいずれかに記載の方法であって、ＸおよびＹが、ハライド、オキソ、アコ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、重亜硫酸、チオ硫酸、チオ亜硫酸、ヒドロ亜硫酸、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガネート、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン酸、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシル酸オキソ、イオン交換樹脂のアニオンからなる群の置換もしくは無置換部分、またはこれらの相当するアニオンから独立して選択されるか；
あるいはＸおよびＹが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１に相当するものであって、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、ならびに
各Ｘ１が、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり；
各Ｘ２が、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり；
各Ｘ３が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３［式中、Ｘ５は、ＮＨまたはＯであり、ならびにＲ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］、または−ＯＲ１４［式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］であるか、またはＸ４と一緒になって、（＝Ｏ）であり；ならびに
各Ｘ４が、独立して、水素であるか、またはＸ３と一緒になって、（＝Ｏ）であり；
あるいはＸおよびＹが、独立して、単座もしくは多座配位子に由来する荷電中和アニオン、ならびに配位子系およびこれらの相当するアニオンからなる群から選択されるか；
あるいはＸおよびＹが、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０のうちの１つまたはそれ以上に結合しているものである、方法。
【０２４８】
実施態様６０
実施態様５２−５９のいずれか１つに記載の方法であって、ＸおよびＹが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードアニオンからなる群から選択されるものである方法。
【０２４９】
実施態様６１
実施態様５２−５９のいずれか１つに記載の方法であって、ＸおよびＹが、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、およびアリールアルキルカルボキシレートからなる群から独立して選択されるものである、方法。
【０２５０】
実施態様６２
実施態様５２−５９のいずれか１つに記載の方法であって、ＸおよびＹが、独立して、アミノ酸である方法。
【０２５１】
実施態様６３
実施態様５２−５９のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化４６】
2018193302.tif 000049
によって示される化合物である方法。
【０２５２】
実施態様６４
実施態様５２−６２のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化４７】
2018193302.tif 000050
によって示される化合物である方法。
【０２５３】
実施態様６５
実施態様５２−６２のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化４８】
2018193302.tif 000051
によって示される化合物である方法。
【０２５４】
実施態様６６
実施態様５２−６２のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化４９】
2018193302.tif 000052
によって示される化合物である方法。
【０２５５】
実施態様６７
実施態様５２−６２のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化５０】
2018193302.tif 000053
によって示される化合物である方法。
【０２５６】
実施態様６８
実施態様５２−６２のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化５１】
2018193302.tif 000054
によって示される化合物である方法。
【０２５７】
実施態様６９
実施態様５２−６８のいずれか１つに記載の方法であって、治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、養子Ｔ細胞移入療法の最初の投与後所定期間である方法。
【０２５８】
実施態様７０
実施態様５２−６８のいずれか１つに記載の方法であって、放射線療法および化学療法のうちの１つまたはそれ以上を、養子Ｔ細胞移入療法およびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与することをさらに特徴とする方法。 
【０２５９】
実施態様７１
実施態様５２−６８のいずれかに記載の方法であって、前記養子Ｔ細胞移入療法およびペンタアザ大環状環複合体を、放射線療法を受けていない患者に投与することを特徴とする方法。
【０２６０】
実施態様７２
実施態様５２−７１のいずれかに記載の方法であって、前記養子Ｔ細胞移入療法が、癌特異的な自己または同種Ｔ細胞を前記対象に投与することを特徴とする方法。
【０２６１】
実施態様７３
実施態様５２−７２のいずれかに記載の方法であって、前記養子Ｔ細胞移入療法が、自己腫瘍浸潤性リンパ球、抗原増殖ＣＤ８＋および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞、ならびに腫瘍抗原を認識するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現する遺伝学的に改変されたＴ細胞を供することを特徴とする方法。
【０２６２】
実施態様７４
実施態様５２−７３のいずれかに記載の方法であって、免疫チェックポイント阻害剤および癌ワクチンのうちの１つを、前記養子Ｔ細胞移入療法およびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与することをさらに特徴とする方法。
【０２６３】
実施態様７５
実施態様５２−７４のいずれかに記載の方法であって、前記癌が、乳癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、腎細胞癌、尿路上皮癌、膀胱癌、膵臓癌、頭頚部癌、結腸直腸 癌、前立腺癌、脳癌、紡錘細胞癌、および口腔扁平上皮癌からなる群から選択されるものである方法。
【０２６４】
実施態様７６
実施態様５２−７５のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、非経口経路および経口経路のうちの少なくとも１つにより投与されるものである方法。
【０２６５】
実施態様７７
実施態様７６に記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、腹腔内または静脈内に投与されるものである方法。
【０２６６】
実施態様７８
癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法であって： 
癌ワクチンを前記対象に投与し；
下記の式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を、前記癌ワクチンの投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与して、前記癌ワクチンに対する癌の応答性を高めることを特徴とする方法：
【化５２】
2018193302.tif 000055
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、大環状環の窒素およびそれが結合している大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、存在しないものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり； 
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］。
【０２６７】
実施態様７９
実施態様７８に記載の方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０が、各々、水素である方法。
【０２６８】
実施態様８０
実施態様７８または７９に記載の方法であって、Ｗが、無置換ピリジン部分である方法。
【０２６９】
実施態様８１
実施態様７８−８０のいずれかに記載の方法であって、ＵおよびＶが、トランスシクロヘキサニル縮合環である方法。
【０２７０】
実施態様８２
実施態様７８−６９のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（ＩＩ）：
【化５３】
2018193302.tif 000056
（ＩＩ）
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって示されるものである方法。
【０２７１】
実施態様８３
実施態様７８−８２のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
【化５４】
2018193302.tif 000057
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって示されるものである方法。
【０２７２】
実施態様８４
実施態様７８−８２のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（Ｖ）−（ＸＶＩ）：
【化５５】
2018193302.tif 000058
【化５６】
2018193302.tif 000059
からなる群から選択される式によって示される化合物である方法。
【０２７３】
実施態様８５
実施態様７８−８４のいずれかに記載の方法であって、ＸおよびＹが、独立して、ハライド、オキソ、アコ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、重亜硫酸、チオ硫酸、チオ亜硫酸、ヒドロ亜硫酸、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガネート、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン酸、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシル酸オキソ、およびイオン交換樹脂のアニオンからなる群の置換もしくは無置換部分、またはこれらの相当するアニオンから独立して選択され；
あるいはＸおよびＹが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１に相当するものであって、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、
各Ｘ１が、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり；
各Ｘ２が、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり；
各Ｘ３が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３［式中、Ｘ５は、ＮＨまたはＯであり、ならびにＲ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］、または−ＯＲ１４［式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］であるか、あるいはＸ４と一緒になって、（＝Ｏ）であり；ならびに
各Ｘ４が、独立して、水素であるか、またはＸ３と一緒になって、（＝Ｏ）であるか；
あるいはＸおよびＹが、単座もしくは多座配位子に由来する荷電中和アニオン、ならびに配位子系およびこれらの相当するアニオンからなる群から独立して選択され；
あるいはＸおよびＹが、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０のうちの１つまたはそれ以上に結合しているものである方法。
【０２７４】
実施態様８６
実施態様７８−８５のいずれかに記載の方法であって、ＸおよびＹが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードアニオンからなる群から選択されるものである方法。
【０２７５】
実施態様８７
実施態様７８−８５のいずれかに記載の方法であって、ＸおよびＹが、独立して、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、およびアリールアルキルカルボキシレートからなる群から選択されるものである方法。
【０２７６】
実施態様８８
実施態様７８−８５のいずれか１つに記載の方法であって、ＸおよびＹが、独立して、アミノ酸である方法。
【０２７７】
実施態様８９
実施態様７８−８５のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化５７】
2018193302.tif 000060
によって示される化合物である方法。
【０２７８】
実施態様９０
実施態様７８−８５のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化５８】
2018193302.tif 000061
によって示される化合物である方法。
【０２７９】
実施態様９１
実施態様７８−８５のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化５９】
2018193302.tif 000062
によって示される化合物である方法。
【０２８０】
実施態様９２
実施態様７８−８５のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化６０】
2018193302.tif 000063
によって示される化合物である方法。
【０２８１】
実施態様９３
実施態様７８−８５のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化６１】
2018193302.tif 000064
によって示される化合物である方法。
【０２８２】
実施態様９４
実施態様７８−８５のいずれか１つに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化６２】
2018193302.tif 000065
によって示される化合物である方法。
【０２８３】
実施態様９５
実施態様７８−９４のいずれかに記載の方法であって、治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、前記癌ワクチンの最初の投与後所定期間である、方法。
【０２８４】
実施態様９６
実施態様７８−９５のいずれかに記載の方法であって、放射線療法および化学療法のうちの１つまたはそれ以上を、前記癌ワクチンおよびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与することをさらに特徴とする方法。 
【０２８５】
実施態様９７
実施態様７８−９６のいずれかに記載の方法であって、前記癌ワクチンおよびペンタアザ大環状環複合体を、放射線療法を受けていない対象に投与することを特徴とする方法。
【０２８６】
実施態様９８
実施態様７８−９７のいずれかに記載の方法であって、前記癌ワクチンが、腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン、樹状細胞ワクチン、ＤＮＡワクチン、およびベクターに基づいたワクチンからなる群から選択されるものである方法。
【０２８７】
実施態様９９
実施態様７８−９８のいずれかに記載の方法であって、前記癌ワクチンが、Ｍ−Ｖａｘ（Ａｖａｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、ＧＲＮＶＡＣ１（Ｇｅｒｏｎ）、Ｂｅｘｉｄｅｍ（ＩＤＭ Ｐｈａｒｍａ）、Ｕｖｉｄｅｍ（ＩＤＭ Ｐｈａｒｍａ）、Ｃｏｌｌｉｄｅｍ（ＩＤＭ Ｐｈａｒｍａ）、ＩＮＧＮ２２５（Ｉｎｔｒｏｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｕｅｔｉｃｓ）、Ｍ３Ｔｋ（ＭｏｌＭｅｄ）、ＤＣ−Ｖａｘ（Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｕｅｔｉｃｓ）、ＣＶａｃ（Ｐｒｉｍａ Ｂｉｏｍｅｄ）、ＧＶＡＸ（Ｃｅｌｌ Ｇｅｎｅｓｙｓ）、Ｌｕｃａｎｉｘ（ＮｏｖａＲｘ）、Ｏｎｙｖａｘ−Ｐ（Ｏｎｙｖａｘ）、ＨＳＰＰ−９６ Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ）、ＢｉｏｖａｘＩＤ（Ｂｉｏｖｅｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、ＮｅｕＶａｘ（Ａｐｔｈｅｒａ）、ＣＤＸ−１１０（ＣｅｐｐＤｅｘ）、ＧＶ１００１（Ｐｈａｒｍｅｘａ）、ＣＹＴ００４−ＭｅｌＱｂＧ１０（Ｃｙｔｏｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｉｉ−Ｋｅｙ／ＨＥＲ２／ｎｅｕ（Ｇｅｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＭＡＧＥ−Ａ３（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、ＩＤＭ−２１０１（ＩＤＭ Ｐｈａｒｍａ）、ＩＭＡ９０１ＩＭＡ９１０（Ｉｍｍａｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、メラノーマ癌ワクチン（Ｎｏｒｗｏｏｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、ｉｎＣＶＡＸ（Ｉｍｍｕｎｏｐｈｏｔｏｎｉｃｓ）、およびＳｔｉｍｕｖａｘ（Ｏｎｃｏｔｈｙｒｅｏｎ）からなる群から選択されるものである方法。
【０２８８】
実施態様１００
実施態様７８−９９のいずれかに記載の方法であって、免疫チェックポイント阻害剤および養子Ｔ細胞移入療法の１つまたはそれ以上を、前記癌ワクチンおよびペンタアザ大環状環複合体のうちの１つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与することをさらに特徴とする方法。
【０２８９】
実施態様１０１
実施態様７８−１００のいずれかに記載の方法であって、前記癌が、乳癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、腎細胞癌、尿路上皮癌、膀胱癌、膵臓癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、紡錘細胞癌、および口腔扁平上皮癌からなる群から選択されるものである方法。
【０２９０】
実施態様１０２
実施態様７８−１０１のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、非経口経路および経口経路の少なくとも１つにより投与されるものである方法。
【０２９１】
実施態様１０３
実施態様１０２に記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、腹腔内または静脈内に投与されるものである方法。
【０２９２】
実施態様１０４
治療を必要とする哺乳類対象におけるウイルス感染症の治療方法であって、
免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、およびワクチンの少なくとも１つを前記対象に投与し；次いで
下記の式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法、およびワクチンのうちの少なくとも１つの前、同時、または後に前記対象に投与して、ウイルス感染症の治療における前記免疫チェックポイント、養子Ｔ細胞移入療法、およびワクチンのうちの少なくとも１つの有効性を高めること
を特徴とする方法：
【化６３】
2018193302.tif 000066
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、大環状環の窒素およびそれが結合している大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、存在しないものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］。
【０２９３】
実施態様１０５
免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法用のＴ細胞、および癌ワクチンのうちの少なくとも１つ；ならびに
式（Ｉ）
【化６４】
2018193302.tif 000067
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、大環状環の窒素およびそれが結合している大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、存在しないものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
に記載のペンタアザ大環状環複合体
を含む、キット。
【０２９４】
実施例
下記の非限定的な実施例は、本発明の態様をさらに例示するために提供される。下記の実施例に開示される技術は、本発明者が見出した方法が本発明の実施に十分に機能することを表すと当業者によって評価されるべきであり、その実施様式の例を構成するものと理解されうる。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、多くの変更が開示される具体的な実施態様になされ、本発明の精神と範囲から逸脱することなく類似もしくは同様の結果を得ることができると理解するべきである。
【０２９５】
ペンタアザ大環状環複合体は、Ｔ細胞および他の免疫学的に活性な細胞を含む細胞（ＣＤ８＋、ＣＤ４＋、ナチュラルキラー（ＮＫ）、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）、および他の細胞傷害性もしくはヘルパーＴリンパ球を含む）を酸化ストレス因子（腫瘍または腫瘍微小環境内の因子を含む）から保護しうる。ここで、Ｍｎ（ＩＩ）ペンタアザ大環状環複合体であるＧＣ４４１９（ミズーリ州、セントルイスのＧａｌｅｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を単独および免疫応答チェックポイント阻害剤との組み合わせが、Ｔ細胞であるＣＤ８＋、およびＣＤ４＋（ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦｏｘＰ３＋ではない）の数を増加させることができることを示す証拠を報告する。このような増加は、癌の治療に有益であると考えられ、実際に、本明細書では、免疫応答チェックポイント阻害剤と組み合わせたＧＣ４４１９が、単剤としての免疫応答チェックポイント阻害剤による治療と比較して、抗腫瘍反応を高めることも報告する。
【０２９６】
これらの結果は、免疫チェックポイント阻害剤治療以外の免疫療法との組み合わせにも大きく影響を及ぼす。なぜなら、養子Ｔ細胞移入療法が、ＣＤ８＋Ｔ細胞であり、または類似するＴ（エフェクター）細胞を体外から加え、さらに、ＣＤ４＋（特異的にＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦｏｘＰ３を除く）Ｔ細胞の一定のサブセットは、養子Ｔ細胞移入療法による良好な応答を達成するために重要であると考えられているからである。よって、ＧＣ４４１９がＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞数を増加させることから、ＧＣ４４１９および他のペンタアザ大環状環複合体はまた、養子Ｔ細胞移入療法による抗腫瘍反応を増加させる際に利益的でありうることが考えられる。
【０２９７】
さらに、本明細書に記載の結果は、癌治療のためのワクチンの投与により、ＣＤ８＋および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞が生じるため、癌ワクチンによる治療などの免疫療法に関する。従って、ＧＣ４４１９はＣＤ８＋および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞数を増加させるため、ＧＣ４４１９およびその他の大環状環複合体はまた、治療用癌ワクチンに対する抗腫瘍応答を高めるという利益を生じると考えられる。
【０２９８】
また、治療用ワクチン、Ｔ細胞移入療法、および免疫応答チェックポイント阻害剤はまた、ＣＤ８＋および／またはＣＤ４＋および／または類似するＴ細胞の数を増加させることによって急性および慢性の両方のウイルス感染症を治療することに用いられ、ＧＣ４４１９もまた、ＣＤ８＋および／またはＣＤ４＋および／または類似するＴ細胞の数を増加させることから、ＧＣ４４１９およびその他のペンタアザ大環状環複合体もまた、治療用ワクチン、Ｔ細胞移入療法、および免疫応答チェックポイント阻害剤による抗ウイルス応答を高めるのに利益的であり、免疫系応答を増加させることが治療に有効であるウイルス疾患を治療するために有用でありうると考えられる。
【実施例１】
【０２９９】
ＧＣ４４１９は、マウス大腸癌細胞株である大腸２６を移植した雌Ｂａｌｂ／ＣマウスにＴ細胞チェックポイント阻害剤の抗ＰＤ−１（ＲＭＰ１−１４）と組み合わせて投与した（移植３日後に開始した）。腫瘍を移植後５２日まで、または１０００ｍｍ３を超えるまで増殖させた。
【０３００】
抗体およびＧＣ４４１９による治療を表１に記載する。
表１．大腸２６の同系腫瘍モデルに対する投薬計画
【表３】
2018193302.tif 000068
【０３０１】
腫瘍体積を評価し、中央値と平均値を図１（大腸２６モデルにおける平均腫瘍体積）および２（大腸２６モデルにおける平均腫瘍体積）に示す。
【０３０２】
抗ＰＤ１モノクローナル抗体治療により、腫瘍増殖の軽度の減少を生じ、１および３ｍｇ／ｋｇの２日に１回のＧＣ４４１９の投与により、さらなる減少を生じた。
【０３０３】
実施例２
ＧＣ４４１９は、マウス大腸癌細胞株であるＣＴ２６を移植した雌Ｂａｌｂ／ＣマウスにＴ細胞チェックポイント阻害剤の抗ＰＤ−１（１０Ｆ．９Ｇ２）と組み合わせて投与した（移植３日後に開始した）。腫瘍を移植後５２日まで増殖させ、採取した。
【０３０４】
抗体およびＧＣ４４１９による治療を表２に記載する。
表２．ＣＴ２６同系モデルに対する投薬計画
【表４】
2018193302.tif 000069
【０３０５】
マウスは、腫瘍浸潤性白血球および他の免疫細胞について、フローサイトメトリーによる腫瘍の解析のために１７日目で屠殺した。平均腫瘍体積を図３Ａに示す（移植後１６日を通した平均腫瘍体積）。
【０３０６】
ＧＣ４４１９が免疫による腫瘍の減少を増幅させたかどうかを評価するため、解離させた腫瘍細胞は、腫瘍浸潤性白血球および他の免疫細胞（例えば、ＣＤ４＋（Ｔヘルパー型）およびＣＤ８＋（細胞傷害性）Ｔ細胞、骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）およびＴｒｅｇ細胞）のマーカーで染色し、結果を図３Ｂに示す（フローサイトメトリーにより評価した腫瘍内白血球）。
【０３０７】
ＧＣ４４１９および抗ＰＤＬ−１抗体を一緒に投与すると、ＧＣ４４１９または抗ＰＤＬ−１抗体のそれぞれ単独と比較して、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦｏｘＰ３＋Ｔ（調節性）細胞ではない）を著しく増加させ、これは、ＧＣ４４１９が、チェックポイント阻害の結果として産生されたＴ細胞の動員、生存または増殖のいずれかを増加させ、腫瘍に対して有効な免疫応答の開始に関与するという仮説に一致する。
【０３０８】
実施例３
ＧＣ４４１９は、電離放射線（ＩＲ）で処理した動物における抗腫瘍応答を亢進する。本明細書では、免疫不全動物モデルにおいて、ＧＣ４４１９がＩＲに対する抗腫瘍免疫応答を亢進することが示されている。この知見により、放射線療法が、放射線療法が免疫チェックポイント阻害剤の抗ＣＴＬＡ４と組み合わせて用いられる場合であっても、ＧＣ４４１９を提供することによって亢進されることが示されている。他の知見として、正常組織の放射線照射保護剤として適すること示しており、上記知見は、放射線療法を亢進するというさらなる利点を示している。
【０３０９】
具体的には、図４Ａ−４Ｃに示されるように、ＧＣ４４１９は、４Ｔ１転移性乳癌モデルにおいて、転移を減少させ、放射線照射とＴ細胞チェックポイント阻害剤の抗ＣＴＬＡ４（９Ｄ９）との組み合わせ療法の有効性を高める。動物に４Ｔ１細胞を皮下移植させて、異種移植片を形成させた。１２日目、肺転移がなかった場合、動物を、下記の表３に記載されるように、ＧＣ４４１９（２４ｍｇ／ｋｇ）、１５Ｇｙの２５０ｋＶｐのＸ線、および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）もしくはＩｇＧ対照抗体で処理した。腫瘍増殖を時間と移植後３５日の関数として追跡し（２４日目に治療開始）、動物を安楽死させ、肺を回収して、転移をカウントした。
表３．投薬計画
【表５】
2018193302.tif 000070
【０３１０】
ＧＣ４４１９は、ＧＣ４４１９の用量にかかわらず放射線に対して４Ｔ１腫瘍を感作し（図４Ａ）、抗ＣＴＬＡ−４治療および放射線療法との組み合わせの有効性を高め（図４Ｂ）、転移数を著しく減少させた（図４Ｃ）。
【０３１１】
放射線照射、ＧＣ４４１９、および抗ＣＴＬＡ−４の３つの組み合わせ療法は、下記の表４に示されるように、１匹の動物あたりの転移数を減少させ、それにより肺転移のない動物を著しく増加させた。
表４．肺転移のないマウス％
【表６】
2018193302.tif 000071
【０３１２】
よって、図４Ａ−４Ｃおよび表４で示される結果は、放射線療法と抗ＣＴＬＡ−４による免疫チェックポイント阻害剤治療などの癌免疫治療との３種組み合わせ療法に有利に用いることができることを示す。
【０３１３】
実施例４
重要な免疫細胞集団の腫瘍内レベルにおけるＧＣ４４１９とＩＲの効果を、ルイス肺癌（ＬＬＣ）腫瘍で試験した。この試験では、４週齢のＣ５７．ＣＬ／６マウスにＬＬＣ細胞を注入して、腫瘍を形成させた。注入後１３日目に、動物を、３、１０、および２４ｍｇ／ｋｇの用量のＧＣ４４１９および１５Ｇｙの２５０ｋＶｐのＸ線で処理した。腫瘍増殖を、腫瘍サイズがいずれの方向でも２ｃｍを超えるまで追跡した。ＧＣ４４１９は、図６Ａに示されるように、用量にかかわらず、電離放射線照射に対して腫瘍を感作させた。さらに、腫瘍浸潤リンパ球集団を、別の動物において、フローサイトメトリーにより、１０ｍｇ／ｋｇのＧＣ４４１９処理と組み合わせたＩＲ（１５Ｇｙ）後の様々な時点で評価した。好中球、マクロファージおよび活性化された細胞傷害性Ｔ細胞の腫瘍内集団数は、図６Ｂに示されるように、電離放射線照射の存否のいずれでもＧＣ４４１９の存在により変化した。しかしながら、この実験のみでは、ＧＣ４４１９によって引き起こされた免疫細胞集団におけるこれらの一時的な変化が、放射線療法を組み合わせるかまたは存在しないＧＣ４４１９とチェックポイント阻害剤治療との組み合わせの改善された結果に寄与しているのか明確ではない。
【０３１４】
実施例５
ＧＣ４４１９を、Ｔ細胞チェックポイント阻害剤の抗ＣＴＬＡ−４（９Ｄ９）と組み合わせて、マウス乳癌細胞株である４Ｔ１を皮下移植した雌Ｂａｌｂ／Ｃマウスに投与した。腫瘍を、４５日まで、または３０００ｍｍ３（もしくは２０００ｍｍ３の群平均）を超えるまで増殖させた。
【０３１５】
抗体およびＧＣ４４１９を用いた治療を表５に記載する。
表５．４Ｔ１同系腫瘍モデルの投薬計画
【表７】
2018193302.tif 000072
【０３１６】
腫瘍体積を評価し、平均値を図５Ａに示す（４Ｔ１モデルにおける平均腫瘍体積）。
【０３１７】
抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体の処理により、腫瘍増殖の著しい減少が生じ、３ｍｇ／ｋｇのＧＣ４４１９の投与を抗体処理後少なくとも３日で開始することにより、さらなる減少が引き起こされた。
【０３１８】
特に、抗ＣＴＬＡ４単独による治療について示された結果は、抗ＣＴＬＡ４単独による腫瘍増殖の減少が過去の実験より多少高まり、また、ＧＣ４４１９を加える時点までに抗ＣＴＬＡ４による他の組におけるより高くなっているため、この療法による過去の実験と多少一致している。さらに、抗ＣＴＬＡ４単独で治療した場合に対象と比較した腫瘍増殖の減少は、抗ＣＴＬＡ４治療の開始と同日に開始したＧＣ４４１９との組み合わせ治療についてさら改善されるようであった。このことは、ＧＣ４４１９と他のチェックポイント阻害剤（例えば、上記に記載の抗ＰＤ１および抗ＰＤＬ１療法）との組み合わせが、同日（またはその前）に開始したＧＣ４４１９との組み合わせた場合に改善された結果を示すという事実にも関わらずである。よって、抗ＣＴＬＡ４療法単独についてのこの特定の結果の高さは、やや特異であると考えられ、一方でなんらの理論に限定されるものではなく、ＧＣ４４１９との組み合わせによる治療は、同日開始であっても抗ＣＴＬＡ４単独より良好な結果を供すると考えられる。それにもかからず、これらの結果は、ＧＣ４４１９と抗ＣＴＬＡ４との組み合わせが、ＧＣ４４１９治療の開始が抗ＣＴＬＡ４治療の開始から抗ＣＴＬＡ４治療の初日後３日または６日まで遅れた場合に抗ＣＴＬＡ４単独よりも改善された結果を供したことを明確に示す。すなわち、ＧＣ４４１９の投与開始の遅延、例えば、抗ＣＴＬＡ４投与開始後３日もしくは６日、または１０日もしくは１３日（例えば、この実施例における抗ＣＴＬＡ４の２回目、３回目、４回目または５回目後まで）は、抗ＣＴＬＡ４単独、ならびに抗ＣＴＬＡ４とＧＣ４４１９との組み合わせの同日開始よりも治療を著しく改善する。
【０３１９】
図５Ｂは、抗ＣＴＬＡ４投与開始後１３日まで（すなわち、抗ＣＴＬＡ４の５回目の投薬後）遅らせたＧＣ４４１９の投薬により生じるこのような改善を示す。（ａ）ＧＣ４４１９と抗ＣＴＬＡ４との組み合わせ治療および（ｂ）抗ＣＴＬＡ４治療のみにより治療された組と比較して、ＧＣ４４１９治療を加えるまでにこれらの２つの組間の差異は明らかではなかった。結果として、腫瘍対象は、ＧＣ４４１９による治療を組み合わせた組で開始した日に関する各組の腫瘍増殖曲線を標準化することによって評価した（すなわち、図５Ｂの１３日目）。このような解析は、抗ＣＴＬＡ４単独と比較してＧＣ４４１９治療を加えた後に生じる腫瘍増殖の減少を示す。
【０３２０】
よって、図５Ａおよび５Ｂは、ＧＣ４４１９による投薬を、抗ＣＴＬＡ４による投薬を開始した後の時間について遅らせる投薬計画（例えば、抗ＣＴＬＡ４治療開始後３〜６日、ならびに１０〜１３日（例えば、抗ＣＴＬＡ４投薬の２回目、３回目、または４回目の後））を含む、抗ＣＴＬＡ４およびＧＣ４４１９の組み合わせで達成することができる腫瘍増殖の減少について改善された結果を示す。
【０３２１】
実施例６
ＧＣ４４１９を、Ｔ細胞チェックポイント阻害剤の抗ＣＴＬＡ−４（９Ｄ９）と組み合わせて、マウス乳癌細胞株の４Ｔ１を皮下移植した雌Ｂａｌｂ／Ｃマウスに投与した。腫瘍を、３５日まで、または３０００ｍｍ３（もしくは２０００ｍｍ３の群平均）まで増殖させた。
【０３２２】
抗体およびＧＣ４４１９を用いた治療を表６に記載する。
表６．４Ｔ１同系モデルの投薬計画
【表８】
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【０３２３】
腫瘍体積を評価し、平均値を図５Ｃおよび５Ｄに示す（４Ｔ１モデルにおける平均腫瘍体積）。
【０３２４】
図５Ｃは、抗ＣＴＬＡ４とＧＣ４４１９との組み合わせが、抗ＣＴＬＡ４処理単独と比較して、ＧＣ４４１９の投与を抗ＣＴＬＡ投与開始後３日（９−２６日）および４日（１０日）で開始した場合に腫瘍体積の減少についての改善された結果を供したことを示す。図５Ｃは、さらに、抗ＣＴＬＡ４が投与された日にＧＣ４４１９の投与を飛ばすと（１０日目、飛ばす）、わずかではあるが結果を改善させることを示す。図５Ｄは、最初の抗ＣＴＬＡ４投与後４日目（１０日目）までＧＣ４４１９投与を遅らせると、抗ＣＴＬＡ４投与単独より改善された結果を共することを示す（ＧＣ４４１９投与を抗ＣＴＬＡ４が投与される日を飛ばす場合を含む）。また、１０ｍｇ／ｋｇに用量を増加したＧＣ４４１９は、抗ＣＴＬＡ４単独と比較した治療における著しい改善は療法の用量レベルで見られるが、３ｍｇ／ｋｇの用量より改善された結果を供する。
【０３２５】
よって、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体療法が腫瘍増殖における著しい減少を生じる一方、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのＧＣ４４１９を加えると（特に、抗体治療後少なくとも３日）、腫瘍体積におけるさらに著しい減少を生じ、抗ＣＴＬＡ４が投与される日にＧＣ４４１９投与を飛ばすと、さらに結果が改善された。
【０３２６】
実施例７
この実施例において、免疫チェックポイント阻害剤の抗ＰＤ−１（ＲＭＰ１−１４）と組み合わせたＧＣ４４１９治療の効果を試験した。４Ｔ１マウス乳癌腫瘍を雌マウスに皮下移植した。対照、ＧＣ４４１９、および抗ＰＤ−１抗体による投薬を、ＧＣ４４１９による投薬を６日目または１０日目に開始したことを除いて、７日目に開始し、下記の表７に示される時点まで続けた。腫瘍体積を１６日目まで約３日ごとに測定した。
表７
【表９】
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【０３２７】
図７は、上記の表７における治療計画についての平均腫瘍体積の結果を示す。抗ＰＤ−１抗体とＧＣ４４１９との群５の組み合わせ（最初の抗体注射後３日目に開始）が４Ｔ１増殖を遅らせるために最も有効であった。しかしながら、最初の抗ＰＤ−１治療１日前に開始した抗ＰＤ−１抗体とＧＣ４４１９との群４の組み合わせもまた、良好な結果を供した。よって、いずれの理論に限定されることを望んでいないが、ＧＣ４４１９と抗ＰＤ−１の組み合わせによる治療は、抗ＰＤ−１開始後（例えば、群５のように３日）にＧＣ４４１９の投与遅延させる場合、および抗ＰＤ−１開始の近日投与（例えば、群４のように投与前の日）の場合の両方について良好な結果が示されるため、同日開始でさえ、抗ＰＤ−１単独より良好な結果を供するが、これらの結果は、抗ＰＤ−１投与開始後のＧＣ４４１９投与の遅延は、抗ＰＤ−１投与開始に近い投与（例えば、群５と群４を比較）より改善させることができることを示しうることが考えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【外国語明細書】
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