(57)【要約】      （修正有）【課題】強力な抗菌活性を示す、広帯域スペクトルβ−ラクタマーゼ阻害薬の提供。【解決手段】β−ラクタム環の開裂により、β−ラクタマーゼを不活性化することのできる反応性部分を生じるように設計された下記式で表される化合物。前記阻害を示すβ−ラクタマーゼ阻害薬の製造方法及びβ−ラクタム系抗生物質。更に、細菌感染症を治療又は予防するための医薬組成物、及び前記感染症の治療方法。2018193388.tif 000041［Ｒはアシルアミノ基；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はＨ等；ｎは１又は２；ＹはＯＨ等；Ｍは、脱離基を有する置換／非置換のフェニル等］【選択図】図２
2018193388.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2018193388.tif 000038
の化合物及びその薬理学上許容される塩
［式中、
Ｒは、アシルアミノ基及びその薬学上許容される塩を含む薬学上許容される官能基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素又は有機基から選択され、
ｎは、１〜５の範囲の整数であり、
---Ｚ---は、指定した２つの原子間のリンカーであり、存在するか、又は存在せず、Ｚが存在しない場合、ｙは２であり、Ｚが存在する場合、ｙは１であり、
---Ｚ---は、５又は６員環を形成する１つ又は２つの原子からなるリンカーであり、Ｚは、２つの炭素原子、１つの炭素及び１つの硫黄原子、１つの炭素及び１つの窒素、又は１つの炭素及び１つの酸素であってよく、
Ｍは、β−ラクタム環の開裂によって開始されるＭの改変で１種又は複数の反応種が生じるように、化合物の母核であるβ−ラクタム環系の窒素と共役している化学種を表す］。
【請求項２】
---Ｚ---が、存在しないか、或いは存在して−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−、−Ｃ−（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｘ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ−（ＣＨ２）ｘ−、又は−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｘ−を表し、ここで、ｘは０又は１であり、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、---Ｚ---が存在する場合、ｙは１であり、Ｚが存在しない場合、ｙは２であり、
ｎは、１〜５の整数であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルコキシ（−Ｓ−アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｙは、Ｏ−Ｃ＋又はＯＲ３（ここで、Ｒ３は水素、又は置換されていてもよいアルキル若しくはアリール基であり、Ｃ＋は薬理学上許容されるカチオンである）であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’（ここで、Ｒ’は水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基、−ＣＯ−Ｒ’’、−ＣＯ２Ｒ’’、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＮＲＣＯ２−Ｒ’’（ここで、各Ｒ’’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは、置換されていてもよい）、及びアシルアミン基Ａ−ＣＯ−ＮＨ−から選択され、
Ｍは、Ｒ１に対してシス又はトランスの位置でよく、次の通りの基Ｐ、Ｂ、ＢＺ、Ｄ、Ｅ、Ｆから選択され：
【化２】
2018193388.tif 000039
式中、
Ｗは、Ｏ又はＣ（Ｒ’’）であり、各Ｒ’’は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基及び６〜１０員複素環式芳香族基（ここで、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され、
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’’、−ＣＯＮ（Ｒ’’）２（ここで、各Ｒ’’は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基からなる群から独立に選択され、前記基のそれぞれは、置換されていてもよい）から独立に選択され、
【化３】
2018193388.tif 000040
式中、
Ｚ２は、Ｏ、ＮＲ１１、又はＳ（ここで、Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、及び（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基からなる群から選択され、その各基は置換されていてもよい）であり、
各Ｒ８は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルキル基、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲＣＯ２−Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）から独立に選択され、
各Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基（ここで、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）から独立に選択され、
各Ｒ１０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルキル基、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲＣＯ２−Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）、及び−ＣＨ２−Ｘ基からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルキル基、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲＣＯ２−Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）、及びＸからなる群から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルキル基、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲＣＯ２−Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）、及びＸからなる群から独立に選択され、
Ｘは、脱離基であり、
ここで、構造Ｖ中で、Ｒ１０の少なくとも１つは−ＣＨ２−Ｘ基であり、Ｒ１２はＸ又は両方であり、構造ＶＩ中で、Ｒ１３又はＲ１４の一方はＸである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、既知のβ−ラクタム系抗生物質のアミノアシル基である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
脱離基が、ハロゲン、−ＣＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、チオール、スルフェニル（−ＳＲ’）、フェノキシ、ペンタフルオルフェノキシ、トシル、ｐ−フルオロトシル、ｐ−ブロモトシル、ｐ−ニトロベンジルトシル、ペンタフルオロトシル、シクロプロピル基、及びピリジニウム基（ここで、Ｒ’は、置換されていてもよいアルキル及びアリール基から選択される）から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−であり、Ａが、図３に列挙して示した基からなる群（Ａ１５〜Ａ２９）（ここで、ＸＸは、ＯＲ’’、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）２、ハロゲン、−ＳＲ’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯＯＲ’’、及び−ＣＯＮ（Ｒ’’）２からなる群から選択される置換基であり、
ＹＹは、ハロゲン又は−ＣＮであり、
Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールである）から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｍが、基Ｐである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｍが、基Ｂ又はＢＺである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｍが、基Ｄである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｍが、基Ｅ又はＦである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍが、構造Ｐ１〜Ｐ１２を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍが、構造Ｂ１〜Ｂ５を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｍが、構造ＢＺ１〜ＢＺ５を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｍが、構造Ｄ１〜Ｄ３を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｍが、構造Ｅ１〜Ｅ８を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｍが、構造Ｆ１〜Ｆ８を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物４、６、８又は１０から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の１種又は複数の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
治療を必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の１種又は複数の化合物を投与するステップを含む、感染症及び関連障害の治療方法。
【請求項１９】
微生物を、有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の１種又は複数の化合物と接触させるステップを含む、微生物の増殖を阻害する方法。
【請求項２０】
β−ラクタマーゼを、有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、β−ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項２１】
Ｒが、アミノアシル基以外の基である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
[0001]本出願は、両方とも２００７年１０月９日に出願の米国特許仮出願第６０／９９７８９８号及び６０／９９７９４１号明細書に基づく利益を主張する。これらの特許出願はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
［発明の背景］
[0002]本発明は、β−ラクタマーゼ阻害薬化合物、それらの製造及び使用に関する。
【０００３】
[0003]本発明、及び細菌によって引き起こされる感染性疾患を治療するための抗生物質の使用は、現代の医学及び科学技術の画期的出来事の１つである。β−ラクタム系の抗生物質は、最も重要なものの１つであり続けている。抗生物質に対する耐性は、世界的に大きな問題になっている。β−ラクタム系抗生物質に対する最も重要な耐性機構の１つが、細菌によるβ−ラクタマーゼ（ラクタム環の加水分解を触媒し、抗生物質の標的であるペニシリン結合タンパク質への結合に関して抗生物質を無能にすることによって、β−ラクタム系抗生物質を不活性化する酵素）の産生である。
【０００４】
[0004]β−ラクタマーゼによる不活性化を回避するためのこれまでの試みは、β−ラクタム系化合物を種々の有機基で官能化することによってそれらの化合物を改変し、抗菌力を維持しながらβ−ラクタムの加水分解に対する耐性を付与することであった。しかし、β−ラクタマーゼの進化は着実に進み、今や、臨床で利用可能な既知のあらゆるβ−ラクタム系抗生物質を不活性化できるβ−ラクタマーゼが存在し、５００種を超えるβ−ラクタマーゼが報告されている。
【０００５】
[0005]機構によっておおまかに定義すれば、２つの基本的部類のβ−ラクタマーゼ、即ち、セリンヒドロラーゼ及びメタロ−ヒドロラーゼが存在する。該酵素は、β−ラクタム系化合物に対するそれらの酵素の活性スペクトルによってグループに細別して、さらに分類することができる。セリンヒドロラーゼは、ペニシリナーゼであるＢｕｓｈクラスＡに下位分類される。クラスＣの酵素は、セファロスポリナーゼを指す。一方、クラスＤの酵素は、広帯域型又は基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）である。ＢｕｓｈクラスＢのβ−ラクタマーゼは、活性のために１つ又は２つのＺｎ２＋イオンを必要とし、さらにβ−ラクタム系抗生物質に対して広帯域の活性を示す、金属酵素を指す。別の戦略は、β−ラクタマーゼの阻害薬を開発し、使用することであった。３種の化合物、即ち、クラブラン酸、スルバクタム及びタゾバクタムが、現在、臨床で使用されている。
【０００６】
[0006]これらの化合物は、クラスＡのペニシリナーゼを非可逆的に阻害する。既知阻害薬の欠点は、それらの阻害薬が、本質的な抗菌活性をほとんど有さず、したがって、β−ラクタム系抗生物質と組み合わせて使用しなければならないことである。第２の欠点は、それらの阻害薬が、ますます重要になりつつあるクラスＢ、Ｃ及びＤの酵素を阻害することにおいて臨床的に有効でないことである。
【０００７】
[0007]したがって、当技術分野では、抗菌力を維持しながらβ−ラクタマーゼを強力に阻害する付加的機能を示す、強力なβ−ラクタム系抗菌組成物に対する重要な必要性が存在する。
【０００８】
［発明の概要］
[0008]本発明は、β−ラクタマーゼ阻害薬である化合物に関するものであり、詳細には、β−ラクタマーゼの阻害をも示すβ−ラクタム系抗生物質に関する。本発明は、さらに、このような化合物の調製方法、及び微生物増殖の阻害に向けたこのような化合物の使用方法を対象とする。
【０００９】
[0009]実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2018193388.tif 000003
及びその薬理学上許容される塩を提供し、式中、
[0010]Ｒは、アシルアミノ基及びその薬学上許容される塩を含む薬学上許容される官能基であり、
[0011]Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素又は広範な範囲の有機基から選択され、
[0012]ｎは、１〜５の範囲の整数、好ましくは１であり、
[0013]---Ｚ---は、指定した２つの原子間のリンカーであり、存在するか、又は存在せず、Ｚが存在しない場合、ｙは２であり、Ｚが存在する場合、ｙは１であり、
[0014]---Ｚ---は、５又は６員環を形成する１つ又は２つの原子からなるリンカーであり、Ｚは、２つの炭素原子、１つの炭素及び１つの硫黄原子、１つの炭素及び１つの窒素、又は１つの炭素及び１つの酸素であってよく（ここで、任意の残りの原子価は、原子を水素又は有機置換基、例えばアルキル基で代替することによって満たされる）、
[0015]Ｍは、Ｒ１に対してシス又はトランスでよく、
[0016]Ｍは、最も一般的には、β−ラクタム環の開裂によって開始されるＭの改変（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）により、１種又は複数の反応種、例えば求電子又は求核部位を生じるように、化合物の母核であるβ−ラクタム環系の窒素と共役している化学種を表す。
【００１０】
[0017]特定の実施形態において、Ｒは、既知β−ラクタム系抗生物質のアミノアシル基である。広範な種類のβ−ラクタム系抗生物質は、当技術分野で周知である。代表的な既知β−ラクタム系抗生物質のアミノアシル基については、後で説明する。
【００１１】
[0018]本発明のいくつかのＭ基は、β−ラクタム環の開裂によってＭ基からの開裂を引き起こす適切な化学脱離基を含む。β−ラクタムの開裂は、化合物に対するβ−ラクタマーゼ酵素の攻撃によって開始される。β−ラクタム環の開裂によりＭ中に作り出される反応性のある基は、β−ラクタマーゼとの反応に利用可能であり、β−ラクタマーゼの活性を阻害するように機能する。
【００１２】
[0019]本発明の化合物のβ−ラクタム環系には、セフェム系、セファマイシン系、カルバセフェム系、ペネム系、及びモノバクタム系のβ−ラクタム環系が含まれる。
【００１３】
[0020]本発明は、β−ラクタマーゼ阻害薬及びβ−ラクタム系抗生物質として使用するための、前に一般的に説明したような及び後でより具体的に説明するような式Ｉの化合物を提供する。本発明の化合物は、これらの機能の一方又は両方を示すことができ、かくして、微生物感染症及びその合併症を治療するための種々の治療的応用（ヒト及び獣医学的）で有用である。本発明の化合物は、微生物、特に、１種又は複数のβ−ラクタム系抗生物質に耐性を示すことが知られている細菌への感染症を治療するのに特に有用である。本発明の化合物は、インビボ又はインビトロでの応用において、細菌を含む微生物の増殖を阻害するのに有用である。本発明のβ−ラクタム阻害薬をβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、インビボ又はインビボでの応用において、β−ラクタマーゼの阻害を提供することができる。
【００１４】
[0021]前に記載のようなＭ基を含み、Ｒがアミノアシル基ではなく、ＲがＡ−ＣＯ−ＮＨ（ここでＡは、非置換のアルキル又はアリール基（例えば、フェニル基）である）である本発明の化合物は、β−ラクタマーゼの阻害を示し、アミノアシル基が既知のβ−ラクタム系抗生物質のものである、β−ラクタム阻害薬及びβ−ラクタム系抗生物質の合成における中間体として有用である。抗生物質の活性を示さない、或いは抗生物質の活性を向上させることが望まれるβ−ラクタム阻害薬は、Ｍ基を含む本発明の化合物から、そのＲ基を当技術分野で周知であるβ−ラクタム系抗生物質中に見出される選ばれたアミノアシルで代替することによって調製できる。したがって、本発明は、抗菌活性に加えてβ−ラクタマーゼの阻害を示す、改善されたβ−ラクタム系抗生物質の調製方法を提供する。
【００１５】
[0022]本発明は、さらに、本発明の式Ｉ及び後で説明するその他の式の１種又は複数の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１６】
[0023]本発明は、また、治療有効量又は併用量の本発明の１種又は複数の化合物を、任意選択で治療有効量又は併用量の１種又は複数の既知β−ラクタム系抗生物質と併用して投与することによる、感染症及び関連する障害、疾患又は合併症の治療方法に関する。
【００１７】
[0024]本発明は、さらに、微生物を、インビボ又はインビトロで、ある量の本発明の１種又は複数の化合物と、任意選択で既知のβ−ラクタム系抗生物質、特に、過去に使用された、又は現在、治療的応用（ヒト又は動物）に使用されている抗生物質と併用して接触させることによって、微生物、特に細菌の増殖を阻害する方法に関する。
【００１８】
[0025]本発明は、また、特に感染症及びその関連障害、その疾患又は合併症を治療するための、本発明の１種又は複数の化合物を含有する医療用薬剤の調製方法に関する。
【００１９】
[0026]本発明を、さらに、限定することを意図したものではない、以下の詳細な説明、実施例及び図面で説明し図示する。本発明のさらなる態様及び実施形態は、明細書を全体的に検討することで明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】３−ビニルシクロプロパン−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸（ＩＸ）によるβ−ラクタマーゼの時間依存性阻害のグラフである。
【図２】３−（１−ブロモメチル−４−ビニルベンゼン）−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸（ＸＩ）によるβ−ラクタマーゼの時間依存性阻害のグラフである。
【図３】本明細書中の式の化合物における典型的なアシル基を示す図である。
【図４】本発明の化合物のさらなる典型的な構造を示す図である。
【図５】本発明の化合物のさらなる典型的なＭ基を示す図である。
【図６】本発明の式において母核である種々のβ−ラクタム環構造の好ましい立体化学を示す図である。
【００２１】
［発明の詳細な説明］
[0033]本発明は、抗菌活性に加えて１種又は複数のβ−ラクタマーゼの阻害を示す改善されたβ−ラクタム系抗生物質の調製方法に関する。本発明は、また、１種又は複数のβ−ラクタマーゼの阻害を示すいくつかのβ−ラクタム系化合物に関する。本発明は、さらに、β−ラクタマーゼの阻害及び抗菌活性を示すいくつかのβ−ラクタム系化合物に関する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、クラスＡのペニシリナーゼに加えて１種又は複数のβ−ラクタマーゼを阻害する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、クラスＡのペニシリナーゼ以外のβ−ラクタマーゼを阻害する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１種又は複数のクラスＢ、Ｃ又はＤのβ−ラクタマーゼの阻害を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、異なるクラスの１種又は複数のβ−ラクタマーゼの広帯域阻害を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１種又は複数のβ−ラクタマーゼの非可逆的阻害を示す。
【００２２】
[0034]特定の実施形態において、本発明は、式
【化２】
2018193388.tif 000004
のβ−ラクタム系化合物
[0035]及びその薬理学上許容される塩に関するものであり、式中、
[0036]---Ｚ---は、存在しないか、或いは存在して−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−、−Ｃ−（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｘ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ−（ＣＨ２）ｘ−、又は−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｘ−（ここで、ｘは０又は１であり、Ｒ’は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、---Ｚ---が存在するならｙは１であり、存在しないならｙは２である）であり、
[0037]ｎは、１〜５の整数であり、
[0038]Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルコキシ（−Ｓ−アルキル）からなる群から独立に選択され、
[0039]Ｙは、Ｏ−Ｃ＋又はＯＲ３（ここで、Ｒ３は、水素、又は置換されていてもよいアルキル若しくはアリール基であり、Ｃ＋は薬理学上許容されるカチオンである）であり、
[0040]Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’（ここで、Ｒ’は、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり、
[0041]Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
[0042]Ｒは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基、−ＣＯ−Ｒ’’、−ＣＯ２Ｒ’’、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＮＲＣＯ２−Ｒ’’（ここで、各Ｒ’’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは、置換されていてもよい）、及びアシルアミン基Ａ−ＣＯ−ＮＨ−から選択され、
[0043]Ｍは、Ｒ１に対してシス又はトランスの位置でよく、次の通りの基Ｐ、Ｂ、ＢＺ、Ｄ、Ｅ、Ｆから選択され、
[0044]基Ｐは
【化３】
2018193388.tif 000005
であり、
[0045]式中、
[0046]Ｗは、Ｏ又はＣ（Ｒ’’）（ここで、各Ｒ’’は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基及び６〜１０員複素環式芳香族基からなる群から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）であり、
[0047]Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基、−ＣＯＲ’−、
[0048]−ＣＯＯＲ’’、−ＣＯＮ（Ｒ’’）２（ここで、各Ｒ’’は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基からなる群から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）から独立に選択され、
[0049]基Ｄ、Ｂ、ＢＺ、Ｅ、Ｆは、
【化４】
2018193388.tif 000006
であり、式中、
[0050]Ｚ２は、Ｏ、ＮＲ１１、又はＳ（ここで、Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、及び（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基からなる群から選択され、各基は置換されていてもよい）であり、
[0051]各Ｒ８は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルキル基、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲＣＯ２−Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）から独立に選択され、
[0052]各Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基（ここで、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）から独立に選択され、
[0053]各Ｒ１０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルキル基、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲＣＯ２−Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）、及び−ＣＨ２−Ｘ基からなる群から独立に選択され、
[0054]Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルキル基、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲＣＯ２−Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）、及びＸからなる群から選択され、
[0055]Ｒ１３及びＲ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルキル基、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲＣＯ２−Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）、及びＸからなる群から独立に選択され、
[0056]Ｘは、後に定義するような脱離基であり、
[0057]ここで、構造Ｖ中で、Ｒ１０の少なくとも１つは−ＣＨ２−Ｘ基であり、Ｒ１２はＸ又は両方であり、構造ＶＩ中で、Ｒ１３又はＲ１４の一方はＸである。
【００２３】
[0058]特定の実施形態において、Ａは、
【化５】
2018193388.tif 000007
からなる群から選択され、式中、
[0059]Ｒ’’は、これらの構造に関して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基から選択され、
[0060]Ｒ’’’は、これらの構造に関して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲＣＯ２−Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）からなる群から選択され、Ａ８ではｓｙｎ／ａｎｔｉ異性体が含まれ、ＶはＮ又はＣＨであり、ＵはＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ又はＮである。
【００２４】
[0061]他の特定の実施形態において、Ａは、
【化６】
2018193388.tif 000008
から選択され、ここで、
[0062]変数は、前に定義した通りである。
【００２５】
[0063]他の特定の実施形態において、Ａは、
【化７】
2018193388.tif 000009
から選択され、ここで、
[0064]変数は、前に定義した通りである。
【００２６】
[0065]他の特定の実施形態において、Ａは、図３に列挙して示した基からなる群（Ａ１５〜Ａ２９）から選択され、ここで、
[0066]ＸＸは、−ＯＲ’’、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）２、ハロゲン、−ＳＲ’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯＯＲ’’、及び−ＣＯＮ（Ｒ’’）２からなる群から選択される置換基であり、
[0067]ＹＹは、ハロゲン又は−ＣＮであり、
[0068]Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、
[0069]Ｒ’’及びＲ’’’は、Ａ基の定義において前に定義した通りである。
【００２７】
[0070]特定の実施形態において、ＸＸはＯＨであり、ＹＹはＣｌであり、Ａ２４の場合、Ｒ’は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【００２８】
[0071]別の実施形態において、Ａは、ベンジル基又は置換されていてもよいベンジル基である。Ａ基中の１つ又は複数の部分又は基は、１つ又は複数の保護基で保護される。
【００２９】
[0072]特定の実施形態において、Ｙは水素であるか、或いはＹ−ＣＯ−は、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で容易に加水分解されるエステルである。
【００３０】
[0073]別の実施形態において、本発明は、式
【化８】
2018193388.tif 000010
の化合物
[0074]及びその薬学上許容される塩を提供し、式中、変数は前に定義した通りである。特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は両方とも水素である。特定の実施形態において、ＲはＡ−ＣＯ−ＮＨ−である。特定の実施形態において、Ｒはベンジル−ＮＨである。
【００３１】
[0075]別の実施形態において、本発明は、式
【化９】
2018193388.tif 000011
の化合物
[0076]及びその薬学上許容される塩を提供し、式中、変数は前に定義した通りである。特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は両方とも水素である。特定の実施形態において、ＲはＡ−ＣＯ−ＮＨ−である。特定の実施形態において、Ｒはベンジル−ＮＨ−である。
【００３２】
[0077]別の実施形態において、本発明は、式
【化１０】
2018193388.tif 000012
の化合物
[0078]及びその薬学上許容される塩を提供し、式中、変数は前に定義した通りである。特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は両方とも水素である。特定の実施形態において、ＲはＡ−ＣＯ−ＮＨ−である。特定の実施形態において、Ｒはベンジル−ＮＨ−である。
【００３３】
[0079]別の実施形態において、本発明は、式
【化１１】
2018193388.tif 000013
の化合物
[0080]及びその薬学上許容される塩を提供し、式中、変数は前に定義した通りである。特定の実施形態において、Ｒ４及び各Ｒ５は水素である。特定の実施形態において、ＲはＡ−ＣＯ−ＮＨ−である。特定の実施形態において、Ｒはベンジル−ＮＨ−である。特定の実施形態において、Ｍ基であるＢ、ＢＺ、又はＦ中のＲ８〜１０は、電子求引基、例えば、エステル、カーバメート及びカルボニル基で官能化されたアルキルである。
【００３４】
[0081]さらなる実施形態において、本発明は、図４中の式Ｃ１〜Ｃ１１の化合物を提供する。Ｃ１〜Ｃ１１のそれぞれに関する特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。特定の実施形態において、ＲはＡ−ＣＯ−ＮＨ−である。特定の実施形態において、Ｒはベンジル−ＮＨ−である。
【００３５】
[0082]特定の実施形態において、本発明は、いくつかの環置換基の立体化学が示された式Ｓ１、Ｓ２及びＳ３の化合物（図４）を提供する。特定の実施形態において、Ｒ４及び各Ｒ５は、水素である。特定の実施形態において、ＲはＡ−ＣＯ−ＮＨ−である。特定の実施形態において、Ｒはベンジル−ＮＨ−（ここで、ベンジル基は置換されていてもよい）である。任意選択の置換には、１つ又は複数のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロゲン（Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、−ＯＨ、又は−ＮＨ２での置換が含まれる。
【００３６】
[0083]特定の実施形態において、本発明は、本明細書中の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｃ１〜Ｃ１１、及びＳ１〜Ｓ３のいずれかの化合物（ここで、Ｍは、Ｐ１〜Ｐ１２（図５）の１つから選択され、各Ｈａは、独立に、ハロゲンであり、Ｘ、及びＰ１〜Ｐ１２中のＲ’は、前に定義した通りである）を提供する。特定の実施形態において、各Ｘは、独立に、本明細書中で定義するような好適な脱離基である。特定の実施形態において、各Ｈａは、独立に、Ｉ、Ｂｒ又はＣｌである。特定の実施形態において、各ＸはＣｌである。特定の実施形態において、各ＸはＢｒである。特定の実施形態において、各Ｘはピリジニウム基である。特定の実施形態において、１つのＸはピリジニウム基である。特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ６〜Ｃ１２アリールであり、その両方は置換されていてもよい。特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、水素又は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’は水素である。特定の実施形態において、Ｘはすべて同一である。任意選択の置換には、１つ又は複数のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロゲン（Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、−ＯＨ、又は−ＮＨ２での置換が含まれる。
【００３７】
[0084]特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｃ１〜Ｃ１１、及びＳ１〜Ｓ３のいずれかの化合物（ここで、Ｍは、Ｂ１〜Ｂ５（図５）の１つから選択され、Ｂ１〜Ｂ５中のＸ及びＲ’は、前に定義した通りである）を提供する。特定の実施形態において、各Ｘは、独立に、本明細書中で定義するような好適な脱離基である。特定の実施形態において、各Ｘは、独立に、Ｉ、Ｂｒ又はＣｌである、特定の実施形態において、各ＸはＣｌである。特定の実施形態において、各ＸはＢｒである。特定の実施形態において、各Ｘはピリジニウム基である。特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ６〜Ｃ１２アリールであり、その両方は置換されていてもよい。特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、水素又は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’は、水素である。特定の実施形態において、Ｘはすべて同一である。特定の実施形態において、２つのＸは同一である。任意選択の置換には、１つ又は複数のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロゲン（Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、−ＯＨ、又は−ＮＨ２での置換が含まれる。
【００３８】
[0085]特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｃ１〜Ｃ１１、及びＳ１〜Ｓ３のいずれかの化合物（ここで、Ｍは、ＢＺ１〜ＢＺ５（図５）の１つから選択され、ＢＺ１〜ＢＺ５中のＸ及びＲ’は、前に定義した通りである）を提供する。特定の実施形態において、各Ｘは、独立に、本明細書中で定義するような好適な脱離基である。特定の実施形態において、各Ｘは、独立に、Ｉ、Ｂｒ又はＣｌである。特定の実施形態において、各ＸはＣｌである。特定の実施形態において、各ＸはＢｒである。特定の実施形態において、各Ｘはピリジニウム基である。特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ６〜Ｃ１２アリールであり、その両方は置換されていてもよい。特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、水素又は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’は水素である。特定の実施形態において、Ｘはすべて同一である。特定の実施形態において、２つのＸは同一である。任意選択の置換には、１つ又は複数のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロゲン（Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、−ＯＨ、又は−ＮＨ２での置換が含まれる。
【００３９】
[0086]特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｃ１〜Ｃ１１、及びＳ１〜Ｓ３のいずれかの化合物（ここで、Ｍは、Ｄ１〜Ｄ３（図５）の１つから選択され、Ｄ１〜Ｄ３中のＲ’は、前に定義した通りである）を提供する。特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ６〜Ｃ１２アリールであり、その両方は置換されていてもよい。特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、水素又は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’は水素である。特定の実施形態において、Ｒ’はすべて同一である。
【００４０】
[0087]特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｃ１〜Ｃ１１、及びＳ１〜Ｓ３のいずれかの化合物（ここで、Ｍは、Ｅ１〜Ｅ８（図５）の１つから選択され、Ｅ１〜Ｅ８中のＸ及びＲ’は、前に定義した通りである）を提供する。特定の実施形態において、各Ｘは、独立に、本明細書中で定義するような好適な脱離基である。特定の実施形態において、各Ｘは、独立に、Ｉ、Ｂｒ又はＣｌである。特定の実施形態において、各ＸはＣｌである。特定の実施形態において、各ＸはＢｒである。特定の実施形態において、各Ｘはピリジニウム基である。特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ６〜Ｃ１２アリールであり、その両方は置換されていてもよい。特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、水素又は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’は水素である。特定の実施形態において、Ｘはすべて同一である。特定の実施形態において、２つのＸは同一である。特定の実施形態において、環に直接結合されたＸは、環に間接結合されたＸと異なる。特定の実施形態において、環に直接結合されたＸは、ハロゲンであり、環に間接結合されたＸはハロゲンでない。任意選択の置換には、１つ又は複数のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロゲン（Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、−ＯＨ、又は−ＮＨ２での置換が含まれる。
【００４１】
[0088]特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｃ１〜Ｃ１１、及びＳ１〜Ｓ３のいずれかの化合物（ここで、Ｍは、Ｆ１〜Ｆ８（図５）の１つから選択され、Ｆ１〜Ｆ８中のＸ及びＲ’は、前に定義した通りである）を提供する。特定の実施形態において、各Ｘは、独立に、本明細書中で定義するような好適な脱離基である。特定の実施形態において、各Ｘは、独立に、Ｉ、Ｂｒ又はＣｌである。特定の実施形態において、各ＸはＣｌである。特定の実施形態において、各ＸはＢｒである。特定の実施形態において、各Ｘはピリジニウム基である。特定の実施形態において、１つのＸはピリジニウム基である。特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ６〜Ｃ１２アリールであり、その両方は置換されていてもよい。特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、水素又は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’は水素である。特定の実施形態において、Ｘはすべて同一である。特定の実施形態において、２つのＸは同一である。特定の実施形態において、環に直接結合されたＸは、環に間接結合されたＸと異なる。特定の実施形態において、環に直接結合されたＸは、ハロゲンであり、環に間接結合されたＸはハロゲンではない。任意選択の置換に関して好ましい置換基には、中でも、１つ又は複数のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロゲン（Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−フェノキシ、−ＳＨ、−ＳＲ（ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ベンジル又はフェニルである）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）２（ここで、各ＲはＣ１〜Ｃ３アルキル、ベンジル又はフェニルである）での置換が含まれる。これらの置換基のアルキル、アリール、ベンジル、フェニル基も、同様に、置換されていてよい。
【００４２】
[0089]特定の実施形態において、式ＩＩ〜Ｖ、Ｃ１〜Ｃ１１、及びＳ１〜Ｓ３の化合物（そのＭ基は、Ｒ１基に対してシスである）の異性体も提供される。
【００４３】
[0090]特定の実施形態において、式Ｉの化合物には、セフプロジル、セフジニル、セフジトレン、セフィキシム及びセフトビプロールは含まれない。しかし、式Ｉの他の化合物を、医薬組成物中で又は医療用薬剤中で、セフプロジル、セフジニル、セフジトレン、セフィキシム又はセフトビプロールの１つ又は複数と組み合わせることができる。
【００４４】
[0091]図６は、本発明の式における母核である各種β−ラクタム構造の好ましい立体化学を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物には、図６に示した好ましい立体化学も有する本明細書中の任意の式の化合物が含まれる。
【００４５】
[0092]用語「アルキル」は、分枝又は非分枝（直鎖又は線状）の一価飽和炭化水素基、及び１つ又は複数の環を有するシクロアルキル基を指す。特記しない限り、好ましいアルキル基は、１〜２２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ２２）を有し、より好ましくは１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）を含むものである。短いアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する基、１〜３個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ３）を有する基、例えば、そのすべての異性体を含めたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基である。長いアルキル基は、８〜３０個の炭素原子を有する基、好ましくは１２〜２２個の炭素原子（Ｃ１２〜Ｃ２２）を有する基である。用語「シクロアルキル」は、好ましくは３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を有し、１つの環式環又は複数の縮合環を有する環式アルキル基を指す。アルケニル基に関する本明細書中での説明は、シクロアルケニル基に対して一般に適用される。シクロアルキル基には、例として挙げれば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどの単環構造体、又はアダマンタニルなどの多環構造体が含まれる。特記しない限り、シクロアルキル基をはじめとするアルキル基は、後で定義するように置換されていてもよい。
【００４６】
[0093]用語「アルケニル」は、１つ又は複数の二重結合を有する分枝又は非分枝の一価不飽和炭化水素基、及びその中の少なくとも１つの環が二重結合を含む１つ又は複数の環を有するシクロアルケニル基を指す。特記しない限り、アルキル基は、２〜２２個の炭素原子（Ｃ２〜２２）を有し、より好ましいのは、２〜１２個の炭素原子（Ｃ２〜１２）を含む基である。アルケニル基は、共役又は非共役であることのできる１つ又は複数の二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含むことができる。置換基として好ましいアルケニル基は、１〜２個の二重結合を有し、ω−アルケニル基を有する基である。アルケニル基は、２〜５個、４、３、又は２個の共役二重結合を含むことができる。アルケニル基には、２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６）を有する基、及び２〜３個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ３）を有する基、例えば、そのすべての異性体を含めたエチレン（ビニル）、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレン基が含まれる。用語「シクロアルケニル」は、３〜２２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ２２）からなり、１つの環式環、又は複数の縮合環（その中の少なくとも１つの環は二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含む）を有する環式アルケニル基を指す。アルケニル基に関する本明細書中の説明は、一般には、シクロアルケニル基に対して適用される。シクロアルケニル基は、好ましくは、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を有する。シクロアルケニル基には、例を挙げれば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル及びシクロオクタトリエニルなどの単環構造体（単環式）、並びに多環構造体が含まれる。特記しない限り、シクロアルケニル基をはじめとするアルケニル基は、後で定義するように置換されていてもよい。
【００４７】
[0094]用語「アルキニル」は、１つ又は複数の三重結合（Ｃ≡Ｃ）を有する一価不飽和炭化水素基を指す。特記しない限り、好ましいアルキル基は、２〜２２個の炭素原子を有し、より好ましいのは２〜１２個の炭素原子を含む基である。アルキニル基には、エチニル、プロパルギルなどが含まれる。短いアルキニル基は、２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６）を有する基、そのすべての異性体を含め２又は３個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ３）を含む基である。長いアルキニル基は、６〜１２個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ１２）を有する基である。用語「シクロアルキニル」は、３〜２２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ２２）を含み、１つの環式環又は複数の縮合環（その中の少なくとも１つの環は三重結合（Ｃ≡Ｃ）を含む）を有する環式アルキニル基を指す。アルキニル基に関する本明細書中の説明は、一般には、シクロアルキニル基に対して適用される。特記しない限り、シクロアルキニル基をはじめとするアルキニル基は、後で定義するように置換されていてもよい。
【００４８】
[0095]用語「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）、１つ又は複数の環（例えば、ビフェニル）或いは複数の縮合（ヒューズド）環（その少なくとも１つの環は、芳香族（例えば、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニル、又はアントリル）である）を有する６〜２２個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２２）を含む、不飽和芳香族炭素環式基を含む化学基を指す。アリール基は、形式上、アリール化合物から水素を除去することによって形成される。アリールには、フェニル、ナフチルなどが含まれる。アリール基は、不飽和芳香族環（複数可）に加えて、アルキル、アルケニル又はアルキニルである部分を含むことができる。用語「アルカリール」は、アルキル部分を含むアリール基、即ち−アルキレン−アリール及び−置換アルキレン−アリールを指す。このようなアルカリール基は、ベンジル、フェネチルなどによって例示される。
【００４９】
[0096]用語「ヘテロシクリル」は、総称的には、飽和又は不飽和環（例えば、二重結合を含む）でもよい、原子からなる少なくとも１つの環、典型的には３〜１０員環、好ましくは５、６又は７員環を含み、ここで、その環は、１つ又は複数の炭素原子及び１つ又は複数のへテロ原子（非炭素原子）を含むことができる一価の基を指す。ヘテロシクリル（複素環）基は、その少なくとも１つが複素環である１、２又は３個の環（２個又はそれ以上の環は環系と呼ぶことができる）を含むことができる。原子価を満たすために、へテロ原子にＨ又は置換基を結合することができる。環炭素は、中でも−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｎ＝（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基である）で代替できる。いくつかの複素環基、環及び環系については、本明細書中でより具体的に説明される。
【００５０】
[0097]用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族環（典型的には、５又は６員環）を含み、その環の１つ又は複数の環炭素がヘテロ原子（非炭素原子）で代替されている基を指す。原子価を満たすために、へテロ原子にＨ又は置換基を結合することができる。環炭素は、数ある中でも、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｎ＝（この定義において、Ｒは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基である）で代替できる。ヘテロアリール基は、１つ又は複数のアリール基（全部が炭素の芳香族環）又はヘテロアリール環を含むことができ、ヘテロアリール基のアリール環は、単結合又はリンカー基（例えば、アルキレン（ＣＨ２）ｎ）によって連結されていても、或いは縮合されていてもよい。ヘテロアリール基には、その１〜３個の環原子がヘテロ原子である５又は６個の環原子を有する芳香族環を有する基が含まれる。好ましいヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−及び−Ｎ＝である。ヘテロアリール基には、５〜１２個の炭素原子を含む基が含まれる。特記しない限り、ヘテロアリール基は、本明細書に記載のように置換されていてもよい。
【００５１】
[0098]「ハロアルキル」は、本明細書中で定義されるような同一又は異なってもよい１つ又は複数のハロ基によって置換された本明細書中で定義されるようなアルキルを指す。代表的なハロアルキル基には、例を挙げれば、ペルフルオロアルキル基、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、クロロエチル、ブロモエチル、クロロシクロプロピル、２，３−ジクロロシクロプロピルなどが含まれる。ハロアルキル基には、１〜６個の（Ｃ１〜Ｃ６）及び１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）炭素原子を有し、１、２、３、５、７、９、１１、１３個（例えばペルクロロ基）、１〜６個又は１〜１３個のハロゲンを含む基が含まれる。ハロゲンには、数ある中でも、塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素が含まれる。いくつかの実施形態では、塩素、臭素及びヨウ素が、好ましいハロゲンである。
【００５２】
[0099]用語「ハロアリール」は、同様に、本明細書中で定義されるような同一又は異なってもよい１つ又は複数のハロ基によって置換された本明細書中で定義されるようなアリール基を指す。代表的なハロアリール基には、数ある中でも、ｐ−ハロフェニル、ｏ−ハロフェニル、ｍ−ハロフェニル、及びオルト、メタ、パラの位置又はこれらの組合せの位置に２〜５個のハロゲンの組合せを保持するフェニル環が含まれる。ハロアリール基には、６又は１２個の炭素原子（Ｃ６又はＣ１２）を有し、１〜５又は１〜９個のハロゲンを所持することのできる基が含まれる。ハロアリールには、ペルハロゲン化アリール基が含まれる。ハロゲンには、数ある中でも、塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素が含まれる。いくつかの実施形態では、塩素、臭素及びヨウ素が、好ましいハロゲンである。
【００５３】
[00100]用語「アルコキシ（又はアルコキシド）」は、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキル基は、前に定義した通りである）を指す。用語「アルケノキシ（アルケノキシド）」は、−Ｏ−アルケニル基（ここで、アルケニル基は、前に定義した通りであり、その二重結合は、いくつかの実施形態において、酸素に結合された炭素の位置に配置されることができる）を指す。アルケンオキシ基であるほとんどの置換基において、二重結合は、好ましくは、酸素に結合された炭素の位置に配置されない。用語「アルキノキシ（アルキノキシド）」は、−Ｏ−アルキニル基（ここで、アルキニル基は、前に定義した通りであり、三重結合は、好ましくは、酸素に結合された炭素の位置に配置されない）を指す。用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指す。用語「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基を指す。用語「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
【００５４】
[00101]用語「アミノ」は、総称的には、−Ｎ（Ｒ）２基（この定義において、Ｒは、他方のＲと独立に、水素、前に説明した通りのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基である）を指す。２つのＲは、連結されて環を形成できる。「アルキルアミノ」基は、その中の少なくとも１つのＲがアルキルであるアミノ基を指す。「アリールアミノ」基は、その中の少なくとも１つのＲがアリールであるアミノ基を指す。
【００５５】
[00102]用語「アミド」は、総称的には、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）２基（この定義において、Ｒは、他方のＲと独立に、水素、前に説明した通りのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールラジカルである）を指す。２つのＲは、連結されて環を形成できる。「アルキルアミド」基は、その中の少なくとも１つのＲがアルキルであるアミド基を指す。「アリールアミド」基は、その中の少なくとも１つのＲがアリールであるアミド基を指す。
【００５６】
[00103]用語「アミノアシル」基は、総称的には、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ基（この定義において、各Ｒは、独立に、水素、前に説明した通りのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールラジカルである）を指す。「アルキルアミノアシル」基は、その中の少なくとも１つがアルキルであるアミノアシル基を指す。「アリールアミド」基は、その中の少なくとも１つのＲ’’がアリールであるアミノアシル基を指す。種々のアミノアシル基が、本明細書中でより具体的に説明される。
【００５７】
[00104]用語「イミン」は、総称的には、−Ｎ＝ＣＲ’’２基又は−ＣＲ’’＝ＮＲ’’基（この定義において、各Ｒ’’は、他方のＲ’’とは独立に、水素、前に説明した通りのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基である）を指す。２つのＲ’’は、連結されて環を形成できる。「アルキルイミン」基は、その中の少なくとも１つのＲ’’がアルキルであるイミン基を指す。「アリールイミン」基は、その中の少なくとも１つのＲ’’がアリールであるイミン基を指す。いくつかのイミン基が、本明細書中でより具体的に説明される。
【００５８】
[00105]用語「スルフェニル」は、基−Ｓ−Ｒ（この定義において、Ｒは、前に説明したようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールラジカルである）を指す。用語「スルフヒドリル」は、−ＳＨ基を指す。
【００５９】
[00106]用語「スルホニル」は、ラジカル−ＳＯ２−Ｒ（この定義において、Ｒは、前に説明したようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基である）を指す。
【００６０】
[00107]用語「スルホネート」は、ラジカル−ＳＯ３−Ｒ（この定義において、Ｒは、水素、前に説明したようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基である）を指す。「アルキルスルホネート」基は、その中のＲがアルキルであるスルホネート基を指す。「アリールスルホネート」基は、その中の少なくとも１つのＲがアリールであるスルホネート基を指す。基−ＳＯ３Ｈは、イオン形態−ＳＯ３−であってもよい。
【００６１】
[00108]アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環基、或いは基中のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環部分は、本明細書に記載のように置換されていてもよく（特記しない限り）、該基中の炭素原子数及び該基の不飽和度に応じて、水素でない１〜８個の置換基を含むことができる。アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環基は、非置換であってもよい。
【００６２】
[00109]任意選択の置換とは、次の官能基、即ち、
[00110]ハロゲン、ヒドロキシル（−ＯＨ）、−ＣＮ、−ＳＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、スルフェニル、スルホニル、スルホネート、アミン、アミド、アミノアシル、イミン、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＮ（Ｒ）２、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアリール、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ）２−ＣＯ−、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＣＯＯ−Ｃ＋（この定義において、各Ｒは、水素、（置換されていてもよい）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択され、Ｃ＋は、（薬学上許容される塩の）薬学上許容されるカチオンである）、１つ又は複数での置換を指す（本明細書中では、水素は、官能基とは考えない）。
その他？
【００６３】
[00111]１つ又は複数の置換基を含む任意の上記基に関して、このような基は、立体的に実在できない、及び／又は合成的に不可能である、いかなる置換又は置換パターンも含まないと解される。加えて、本発明の化合物は、これらの化合物の置換に由来するすべての立体化学的異性体を包含する。
【００６４】
[00112]本発明の化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含むことができる。したがって、本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、及び１種又は複数の立体異性体を豊富に有する混合物を包含すると解釈される。説明し、特許を請求する本発明の範囲には、ラセミ形態の化合物、及び個々のエナンチオマー及びその非ラセミ混合物が包含される。
【００６５】
[00113]本発明の化合物は、塩を形成し、その塩も本発明の範囲に包含される。本明細書中の式（Ｉ〜Ｖ）の化合物に対する言及は、特記しない限り、その塩に対する言及を包含すると解される。用語「塩（複数可）」は、本明細書中で使用する場合、無機及び／又は有機の酸及び塩基を用いて形成される酸及び／又は塩基の塩を意味する。さらに、化合物が、塩基性部分（例えば、限定はされないが、アミン又はピリジン環）及び酸性部分（例えば、限定はされないが、カルボン酸）の両方を含む場合、双性イオン（「内部塩」）が形成される可能性があり、該双性イオンも、本明細書中で使用される用語「塩（複数可）」に包含される。薬学上許容される（即ち、非毒性で生理学上許容される）塩が好ましいが、その他の塩も、例えば、調製中に採用される可能性がある単離又は精製ステップにおいて有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物をある量（例えば、等量）の酸又は塩基と、塩が沈殿するような媒質中又は水性媒質中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成することができる。
【００６６】
[00114]典型的な酸付加塩には、酢酸塩類（例えば、酢酸又はトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸などを用いて形成される塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸を用いて形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素を用いて形成される）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸を用いて形成される）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸を用いて形成される）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸を用いて形成される塩など）、スルホン酸塩（本明細書中で言及される塩など）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩など）、ウンデカン酸塩などが含まれる。
【００６７】
[00115]典型的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム及びマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロ−アビエチル）エチレンジアミンから形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンなどの有機アミン）との塩、及びアミノ酸（アルギニン、リシンなど）との塩が含まれる。塩基性窒素を含む基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルブロミド）などの薬剤を用いて四級化できる。
【００６８】
[00116]本発明の化合物及びその塩は、それらの互変異性形で存在することができ、その中の水素原子は、分子の他の部分に輸送され、結果的に、該分子中での原子間の化学結合は再配置される。すべての互変異性形は、それらが存在できるなら、本発明に包含されると解されたい。さらに、本発明の化合物は、シス及びトランス異性体を有することがあり、１つ又は複数のキラル中心を含み、したがって、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態で存在する可能性がある。本発明は、すべてのこのような異性体、並びにシスとトランス異性体との混合物、ジアステレオマーの混合物、及びエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物を包含する。化合物（又は不斉炭素）の立体配置（シス、トランス、又はＲ若しくはＳ）について具体的に言及していないなら、異性体のいずれか１つ、又は１種を超える異性体の混合物を指している。調製工程では、出発原料としてラセミ化合物、エナンチオマー、又はジアステレオマーを使用できる。エナンチオマー性又はジアステレオマー性の生成物が調製されるなら、それらの生成物を、通常の方法、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化によって分離できる。本発明の化合物は、遊離又は水和物の形態であってもよい。
【００６９】
[00117]典型的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム及びマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロ−アビエチル）エチレンジアミンから形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンなどの有機アミン）との塩、及びアミノ酸（アルギニン、リシンなど）との塩が含まれる。塩基性窒素を含む基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルブロミド）などの薬剤を用いて四級化できる。
【００７０】
[00118]本発明は、また、本明細書中の式Ｉ〜Ｖの化合物のプロドラッグ形態に関する。用語「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に転換される薬剤を指す。プロドラッグは、生物学上、薬学上又は治療上活性な形態の化合物に代謝され、又はそうでなければ転換される。プロドラッグを製造するには、薬学上活性な化合物を、代謝過程によって該活性化合物を再生するように改変する。プロドラッグは、薬物の代謝安定性又は輸送特性を変更し、副作用又は毒性を遮蔽し、薬物の風味を改善し、或いは薬物のその他の特徴又は特性を変更するように設計することができる。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物に比べてより容易に投与できることがある。例えば、プロドラッグは、経口投与によって生物学的利用能があるが、親薬物ではそうでないことがあり、或いはプロドラッグは、溶解性を改善して静脈内投与を可能にすることがある。インビボでの薬力学的過程及び薬物代謝に関する知識は、当業者が、一旦薬学上活性な化合物を知ったなら、化合物のプロドラッグを設計することを可能にする。プロドラッグの各種形態は、当技術分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例については、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」４２巻、３０９〜３９６頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編「Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」中のＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる第５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」１１３〜１９１頁（１９９１年）；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第８巻、１〜３８頁（１９９２年）；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻、２８５頁（１９８８年）；及びＮｏｇｒａｄｙ（１９８５年）「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、３８８〜３９２頁を参照されたい。
【００７１】
[00119]脱離基は、典型的には、安定な弱塩基性種として脱離できる置換基である。いくつかの事例において、脱離基はアニオンとして脱離し、他の事例では、中性分子として脱離する。「好適な脱離基」は、強酸の共役塩基であると認識できる。好適な脱離基には、数ある中でも、ハロゲン（特にＩ、Ｂｒ及びＣｌ）、−ＣＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、チオール（−ＳＨ）、スルフェニル（−ＳＲ’）、フェノキシ、ペンタフルオルフェノキシ、トシル及びトシル変形体（ｐ−フルオロトシル、ｐ−ブロモトシル、ｐ−ニトロベンジルトシル、ペンタフルオロトシルを含む）が含まれ、この定義において、Ｒ’は、置換されていてもよいアルキル及びアリール基から選択することができ、具体的なＲ’には、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル基、又はピリジニウム基
【化１２】
2018193388.tif 000014
が含まれ、式中、Ｒは、この定義において、水素、又は水素ではない１〜５個の基を表し、数ある中でも、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基が含まれる。本明細書中で使用されるような脱離基には、さらに、その「脱離」の結合開裂に開環が含まれる、シクロプロピル基（置換されたシクロプロピル基を含む）のような種が含まれる。この場合、混成及び電子求引性の変化で生じる環の歪みが、シクロプロピル環の開環を引き起こす。
【００７２】
[00120]用語「β−ラクタム系抗生物質」は、本明細書中で広義的に使用され、β−ラクタム環構造、例えば、図６で示される環構造を含むと当技術分野で認識され、１種又は複数の微生物、特に細菌に対して抗菌活性を示す任意の化合物を指す。β−ラクタム系抗生物質には、次の参考文献、Ｑｕｅｅｎｅｒら「Ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｓｅ」１９８６年（Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ）；及びＭｉｔｓｕｈａｓｈｉ「Ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」１９８１年（学会出版センター）中に記載されているものが含まれる。
【００７３】
[00121]β−ラクタム系化合物は、最も一般的には、β−ラクタム環を含む化合物であり、図４及び６中の典型的な環を参照されたい。本発明中の当該β−ラクタム系化合物は、抗菌活性及び／又は１種又は複数のβ−ラクタマーゼの阻害を示すもの、好ましくは両方の活性を示すものである。
【００７４】
[00122]用語「β−ラクタマーゼ」は、本明細書中では広義的に使用され、β−ラクタム環の開環を触媒する、任意の供給源に由来する酵素を指す。β−ラクタマーゼ（ＥＣ３．５．２．６）は、最も一般的には細菌によって産生される酵素である。β−ラクタマーゼは、β−ラクタム環の加水分解性開環を触媒し、ペニシリン系、ペナム系、ペネム系、セフェム系、セファロスポリン系、カルバセフェム系、セファマイシン系、及びモノバクタム系などのβ−ラクタム系抗生物質に細菌耐性を付与する原因である。いくつかのβ−ラクタマーゼは、β−ラクタムのβ−ラクタマーゼへの拡散が律速段階である熱力学的成熟に向かって進化している。遺伝子及び機構的スキームを含む多くの異なる分類系を使用して、β−ラクタマーゼを分類してきた。最も単純なレベルでは、β−ラクタマーゼを２つのカテゴリーに分類できる。セリンヒドロラーゼは、反応中に、水が基質と見なされるならＰｉｎｇ−Ｐｏｎｇ−Ｂｉ−Ｂｉ機構で、又は溶媒水分子が無視されるならＵｎｉ−Ｂｉ−Ｂｉ機構でアシル化される活性部位であるセリンを使用することによって、それらの反応を触媒する。メタロβ−ラクタマーゼは、１つ又は２つのＺｎ＋＋イオンを使用する水分子の直接求核攻撃を介して、ラクタム環のアミド結合の加水分解を触媒する。水が考えられるならこのＢｉ−Ｂｉ機構、又は水が無視されるならＵｎｉ−Ｂｉ機構は、アシル化された酵素中間体を介して進行しない。
【００７５】
[00123]β−ラクタマーゼ阻害薬は、また、本明細書中では広義的に使用され、化学種、特に小分子（例えば、ペプチド又はタンパク質以外の分子）を指す。β−ラクタマーゼは、可逆的な競合、非競合、不競合、及び緩速結合機構（ｓｌｏｗ  ｔｉｇｈｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）、並びに非可逆的な活性部位指向型及び機構ベース型又は自殺型機構を介して、小分子によって阻害され得る。このような阻害薬分子は、β−ラクタマーゼ反応の触媒速度を低下させるか、或いはβ−ラクタマーゼがなんらかの触媒作用を少しでも実行することを完全に阻止する。可逆的競合阻害薬の例には、ボロン酸が含まれる。活性部位指向型の非可逆的阻害薬の例には、リン酸又はホスホン酸のエステルが含まれる。機構ベース型阻害薬の例には、クラブラン酸、スルバクタム及びタゾバクタムが含まれる。
【００７６】
[00124]本発明の当該β−ラクタム系化合物は、１種又は複数のβ−ラクタマーゼの阻害を示すもの、及び好ましくは、それらの活性及び／又は抗菌活性の両方を示すものである。本発明のβ−ラクタマーゼ阻害薬は、クラブラン酸、スルバクタム及びタゾバクタムを包含しないが、本発明の１種又は複数の化合物は、医薬組成物又は医療用薬剤中で１種又は複数のこれらの既知阻害薬と組み合わせることができる。
【００７７】
[00125]本発明の化合物は、本明細書に記載のような方法を採用して、或いは各種部類の既知のβ−ラクタム阻害薬及び既知のβ−ラクタム系抗生物質の合成に関して当技術分野で一般に周知であることを考慮して当技術分野で周知又は市販の出発原料及び試薬を用いるこれらの方法の定形的な構成を使用して、合成することができる。例えば、本発明の化合物を合成するための、さらには本発明の化合物の合成における出発原料の合成は、Ｍａｒｃｈ；Ｌａｒｏｃｋ「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）；Ｌａｒｏｃｋ「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」第２版、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９９年）；Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」第６版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、２００７年）；Ｇ．Ｉ．Ｇｅｏｒｇ「Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｆ．Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍｓ」（ＶＣＨ  １９９２年），Ｐａｇｅ「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍｓ」（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、１９９２年）；Ｓｍｉｔｈ，Ｓｍｉｔｈ「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ／Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ／Ｍａｔｈ、２００１年）；Ｂｒｕｇｇｉｎｋ  Ａ，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ［ｂｅｔａ］−ｌａｃｔａｍ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｉｓ  ＆  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ」（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００１年）中に提供されているような、周知の方法、及び容易に入手可能な原料を使用して達成できる。
【００７８】
[00126]本発明の化合物、例えば、本明細書中の式のＲ−ＮＨ−基としてフェニルアセチル基を有する化合物を、環のこの位置に種々のアミノアシル基を有するβ−ラクタム系化合物の合成における中間体として使用できる。例えば、母核環系の７位（又は等価位）のＲアミノアシル基の修飾は、当業者が、当技術分野で認識されている技術、市販の出発原料及び試薬を使用して、又は当技術分野で周知の合成方法を適用することによって完遂できる。フェニルアセチル基の除去を、例えば、ＰＣｌ５、ペニシリンアミダーゼ、セファロスポリンＣアミダーゼ又はペニシリンアシラーゼの使用を含むいくつかの方法の１つを介する脱アミド化によって完遂し、７位（又は等価位）に遊離のアミンを得ることができる。次いで、アミノ基を、酸性条件下でペニシリンアミダーゼの存在下で官能化されたカルボン酸を反応させることによって、或いは官能化されたカルボン酸をシクロヘキシルカルボジイミドなどの活性化剤で活性化することによって修飾できる。
【００７９】
[00127]β−ラクタマーゼの阻害機構
本明細書中の化合物に関するいずれか特定の作用機構によって拘束されることを望むものではないが、次の機構的考察は、本発明の化合物によるβ−ラクタマーゼの阻害に関する本発明者らの現在の見解を提示するために提供される。高度に反応性のある求電子又は求核部位（例えば、化学部分又は基）が、特に１種又は複数のベータラクタマーゼによるβ−ラクタム環の開環によって、本発明の化合物中に生じると考えられる。ラクタム環の開環によって生じる種は、本発明の化合物中のラクタム環に共役しているいくつかの潜在的に反応性のある部分又は基から生じる。これらの部位は、それぞれ、β−ラクタマーゼ酵素の求核剤又は求電子剤に共有結合で結合する能力を有すると考えられる。
【００８０】
[00128]スキーム１及び２は、酵素のセリン、チロシン、ヒスチジン、チオール、アミン又はこれらの組合せなどの基と反応する反応性求核剤の生成例を図示する。本発明の化合物との共有結合が、酵素を阻害すると考えられる。
【００８１】
[00129]スキーム３及び４は、ラクタム環の開環による高度に反応性のある求核性部分の生成例を図示する。これらの化合物は、セリンβ−ラクタマーゼ酵素に対して特に良好に機能する。これら化合物の非選択性及び高い反応性のため、これらの化合物は、安定なアシル化酵素中間体を介して進行することのないメタロ−β−ラクタマーゼも標的とする。これらは、タンパク質中に豊富に存在する求電子性中心、例えば、アミド（ペプチド）結合のカルボニルと反応することのできる強力な求核剤である。
【００８２】
[00130]スキーム５は、β−ラクタム環の開裂によって複数部位が活性化され、それによってβ−ラクタマーゼ酵素をアルキル化するのに利用できるようになる、多機能性自殺型阻害薬である本発明の阻害薬化合物を図示する。
【００８３】
[00131]
【化１３】
2018193388.tif 000015
【００８４】
[00132]
【化１４】
2018193388.tif 000016
【００８５】
[00133]
【化１５】
2018193388.tif 000017
【００８６】
[00134]
【化１６】
2018193388.tif 000018
【００８７】
[00135]
【化１７】
2018193388.tif 000019
【００８８】
[00136]当業者は、上記スキーム１〜５を概観して、そこに示した種々のβ−ラクタム環系上のビニル置換基上に、β−ラクタマーゼによるβ−ラクタム環の開裂で求電子又は求核性部位を生成する、潜在的反応性のある代替の部分及び基を導入できることを認識するであろう。
【００８９】
[00137]本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で患者に投与される。したがって、本発明は、薬学上許容される担体又は賦形剤及び治療有効量の式Ｉ〜Ｖの化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００９０】
[00138]本発明の医薬組成物では、任意の従来の担体又は賦形剤を使用できる。個々の担体又は賦形剤、或いは担体又は賦形剤の組合せの選択は、個々の患者を治療するのに使用される投与方式又は細菌感染症の種類に左右される。経口、局所、吸入、又は非経口投与などの個々の投与方式に適した医薬組成物の調製は、製薬分野の当業者の知識範囲に十分に包含される。さらに、このような組成物の成分は、市販されている。例えば、従来の製剤及び製剤技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１７版（Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９８５年）及びＢａｎｋｅｒ，Ｒｈｏｄｅｓ（編）「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」第４版（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．２００２年）中に記載されている。
【００９１】
[00139]本発明の医薬組成物は、典型的には、治療有効量の式Ｉ〜Ｖの化合物又はその薬学上許容される塩を含有する。本発明の医薬組成物は、併用療法で有効な量の２種又はそれ以上の式Ｉ〜Ｖの化合物或いはその薬学上許容される塩を含有することができる。本発明の医薬組成物は、併用療法で有効な量の１種又はそれ以上の式Ｉ〜Ｖの化合物或いはその薬学上許容される塩を、１種又は複数の既知β−ラクタム系抗生物質と組み合わせて含有することができる。典型的には、このような医薬組成物は、約０．０１％〜約９９．９９％、約０．１％〜約９９．９％、約１％〜９９％、約５％〜約９５％、約１０％〜約１０％、又は約１０％〜約５０％の本発明の活性薬剤（複数可）を含有する。当業者は、既知β−ラクタム系抗生物質の治療有効量を把握しているか、或いは容易に判断できる。本発明の化合物は、抗菌活性及び／又はβ−ラクタマーゼ阻害を示すことができる。抗菌効果のための本発明の化合物の量又は併用治療で有効な量は、β−ラクタマーゼ阻害のための量と異なる可能性がある。当業者は、過度の実験なしに当技術分野で周知の技術を使用して、本発明の化合物の治療有効量を判断できる。本発明のβ−ラクタマーゼ阻害薬を、既知のβ−ラクタマーゼ抗生物質又は本発明のβ−ラクタマーゼ抗生物質と組み合わせた医薬組成物において、典型的に採用される治療有効量は、β−ラクタマーゼの阻害を達成するための量である。
【００９２】
[00140]本発明の医薬組成物には、非経口投与、特に静脈内投与に適した医薬組成物が含まれる。このような医薬組成物には、典型的には、治療有効量又は併用量の式Ｉ〜Ｖの化合物、或いはその薬学上許容される塩を含む、無菌の生理学上許容される水性溶液が含まれる。活性薬剤の静脈内投与に適した生理学上許容される水性担体溶液は、当技術分野で周知である。このような水性溶液には、数ある中でも、５％デキストロース、リンガー溶液（乳酸加リンガー注射液、乳酸加リンガー＋５％デキストロース注射液、アシル化リンガー注射液）、ノルモソル（Ｎｏｒｍｏｓｏｌ）−Ｍ、イソライト（Ｉｓｏｌｙｔｅ）Ｅなどが含まれる。このような水性溶液は、任意選択で、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）、抗酸化剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）などを含むことができる。
【００９３】
[00141]本発明の水性医薬組成物は、凍結乾燥し、その後、投与に先立って適切な担体で再構成することができる。この組成物中の担体は、例えば、蔗糖、マンニトール、デキストロース、デキストラン、乳糖、又はこれらの組合せを含む。
【００９４】
[00142]本発明の医薬組成物には、活性成分を固体の担体又は賦形剤と組み合わせた、経口投与のための医薬組成物が含まれる。経口剤形のための担体及び賦形剤の選択は、当業者の知識範囲に包含される。
【００９５】
[00143]本発明の医薬組成物は、単位剤形の状態で包装できる。この用語は、患者に投与するのに適した物理的に別個の単位、即ち、単独で、又は１種又は複数の付加的単位と併用して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性薬剤を含有するそれぞれの単位を指す。単位剤形には、数ある中でも、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、エリキシル、シロップ、クリーム、ローション、軟膏、スプレー及びエアロゾルが含まれる。例えば、このような単位剤形は、無菌の瓶、バイアル瓶、チューブ、噴霧器、エアロゾルディスペンサー、密閉アンプル中などに包装できる。
【００９６】
[00144]本発明の化合物は、抗生物質として有用である。例えば、本発明の化合物は、ヒト及び動物（即ち、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタなど）を含む哺乳動物における、本発明の化合物に敏感な微生物によって引き起こされる細菌感染症及びその他の細菌関連性の医学的状態を治療又は予防するのに有用である。本発明は、哺乳動物における細菌感染症の治療方法を提供し、該方法は、治療を必要とする哺乳動物に、薬学上許容される担体、及び治療有効量又は併用して治療有効量の１種又は複数の式Ｉ〜Ｖの化合物或いはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物を投与することを含む。
【００９７】
[00145]本発明の化合物は、抗菌組成物の成分として有用である。例えば、本発明の化合物は、ヒト及び動物（即ち、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタなど）を含む哺乳動物における、本発明の化合物に敏感な微生物によって引き起こされる細菌感染症及びその他の細菌関連性の医学的状態を、既知のβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて治療又は予防するのに有用である。本発明は、哺乳動物における細菌感染症の治療方法を提供し、該方法は、治療を必要とする哺乳動物に、薬学上許容される担体、及び併用して治療有効量の、本発明のβ−ラクタム系抗生物質を含む既知のβ−ラクタム系抗生物質、及び１種又は複数の式Ｉ〜Ｖのβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物を投与することを含む。
【００９８】
[00146]本発明の化合物は、グラム陽性細菌及び関連微生物によって引き起こされる感染症を治療又は予防するのに有用である。例えば、本発明の化合物は、特定のエンテロコッカス属、スタフィロコッカス属（凝固酵素陰性ブドウ球菌（ＣＮＳ）を含む）、ストレプトコッカス属、リステリア属、クロストリジウム属、バチルス属などによって引き起こされる感染症を治療又は予防するのに有効である。本発明の化合物で効果的に治療される細菌種の例には、限定はされないが、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、グリコペプチド中間体感受性黄色ブドウ球菌（ＧＩＳＡ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermitis）（ＭＲＳＥ）、メチシリン感受性表皮ブドウ球菌（ＭＳＳＥ）、バンコマイシン感受性腸球菌（Enterococcus faecalis）（ＥＦＳＶＳ）、バンコマイシン感受性腸球菌（Enterococcus faecium）（ＥＦＭＶＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）（ＰＲＳＰ）、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、炭素菌（Bacillus anthracis）などが含まれる。
【００９９】
本発明の化合物は、グラム陰性細菌及び関連微生物によって引き起こされる感染症を治療又は予防するのに有用である。例えば、本発明の化合物は、特定のエシェリキア属、サルモネラ属、ナイセリア属、ヘリコバクター属などによって引き起こされる感染症を治療又は予防するのに有効である。本発明の化合物で効果的に治療される細菌種の例には、限定はされないが、大腸菌（Escherichia coli）０１５７：Ｈ７、サルモネラエンテリカ菌（Salmonella enterica）、チフス菌（Salmonella typhi）、赤痢菌（Shigella dysenteriae）、ペスト菌（Yersinia pestis）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、百日咳菌（Bordetalla petussis）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、ヘリコバクターピロリ菌（Helicobacter pylori）、ヘリコバクターフェリス菌（Helicobacter felis）、カンピロバクタージェジュニ菌（Campylobacter jejuni）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitides）、ウシ流産菌（Brucella abortus）、バクテロイデスフラジリス菌（Bacteroides fragilis）などが含まれる。
【０１００】
[00147]本発明の化合物は、また、限定はされないが、梅毒トレポネーマ菌（Treponema pallidum）、ライム病菌（Borrelia burgdorferi）、リケッチア属などを含む、グラム染色によって伝統的には類別されない細菌によって引き起こされる感染症を治療又は予防するのに有用である。
【０１０１】
[00148]本発明の化合物で治療又は予防できる感染症又は細菌関連性の医学的状態の典型的な種類には、限定はされないが、皮膚及び皮膚構造体の感染症、尿路感染症、肺炎、心内膜炎、カテーテル関連血流感染症、骨髄炎などが含まれる。このような状態を治療する際に、患者は、治療されるべき微生物に既に感染していても、微生物に感染していると疑われていても、或いは単に、活性薬剤を予防的に投与する感染症に敏感であるだけであってもよい。
【０１０２】
[00149]本発明の化合物は、典型的には、治療有効量で、任意の許容される投与経路で投与される。化合物は、１日１回の投与、又は１日に複数回の投与で投与することができる。治療計画は、長期間にわたる、例えば、数日間又は１〜６週間若しくはそれ以上の投与を必要とすることもある。１回当たり投与される活性薬剤量、又は総投与量は、典型的には、患者の主治医によって決定され、感染症の性質及び重症度、患者の年齢、体重及び全体的健康状態、活性薬剤に対する患者の耐容性、感染症を引き起こしている微生物（複数可）、投与経路などの要因によって左右される。β−ラクタム系抗生物質に関する典型的な投与量範囲は、１００ｍｇ〜数ｇである。
【０１０３】
[00150]さらに、本発明の化合物は、一般に、細菌の増殖を阻害するのに有効である。この実施形態では、細菌を、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）又はインビボで、増殖を阻害する量の式Ｉ〜Ｖの化合物又はその薬学上許容される塩と接触させる。細菌増殖の阻害は、典型的には、細菌による繁殖の減少又は欠如によって、及び／又は細菌の溶解によって、即ち、所定容積中での所定期間（即ち、時間当たり）にわたるコロニー形成単位の、未処理細菌と比較した減少によって証明される。本発明の化合物は、静菌性又は殺菌性でもよい。細菌増殖を阻害するのに有効なβ−ラクタム系抗生物質の典型的な濃度は、ｍＬ当たりでマイクログラムの数十分の１〜数十倍の範囲である。
【０１０４】
[00151]加えて、本発明の化合物は、一般に、β−ラクタマーゼを阻害するのに有効である。この実施形態では、β−ラクタマーゼを、インビトロで又はインビボで、阻害量の式Ｉ〜Ｖの化合物又はその薬学上許容される塩と接触させる。β−ラクタマーゼを阻害するためのβ−ラクタム阻害薬の典型的な有効濃度は、ｍＬ当たりでマイクログラムの数十分の１〜数十倍の範囲である。
【０１０５】
[00152]本発明の化合物は、また、細菌における細胞壁の生合成を阻害することができる。この実施形態では、細菌を、インビトロ又はインビボで、細胞壁の生合成を阻害する量の式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩と接触させる。細胞壁の生合成を阻害するためのβ−ラクタム阻害薬の典型的な有効濃度は、ｍＬ当たりでマイクログラムの数十分の１〜数十倍の範囲である。
【０１０６】
[00153]本発明は、さらに、微生物感染症、特に細菌感染症、特に、β−ラクタマーゼが存在するために１種又は複数のβ−ラクタム系抗生物質に対して耐性を示す細菌感染症を治療するための医療用薬剤の製造における、１種又は複数の本発明の化合物の使用に関する。該医療用薬剤は、治療有効量又は併用量の１種又は複数の本発明の化合物、特に、微生物及び／又は細菌の阻害を示すそれらの化合物を含有する。より具体的には、本発明は、このような微生物及び細菌感染症を治療するための医療用薬剤の製造における、１種又は複数の本明細書中の式の化合物の使用に関する。特定の実施形態において、製造される医療用薬剤は、経口、光学、非経口、又は錠剤、カプセル、溶液、クリーム、軟膏のようなその他の適切な形態の投与に適した剤形、或いはその他の適切な剤形である。特定の実施形態において、医療用薬剤は、さらに、薬学上許容される担体、賦形剤、又は希釈剤、特に、経口又は非経口投与に適した担体又は希釈剤を含有する。
【０１０７】
[00154]本発明は、さらに、微生物感染症、特に細菌感染症、特に、β−ラクタマーゼが存在するために１種又は複数のβ−ラクタム系抗生物質に対して耐性を示す細菌感染症を治療するための医療用薬剤の製造における、１種又は複数の本発明の化合物のβ−ラクタマーゼ阻害薬としての使用に関する。本実施形態において、該医療用薬物は、治療有効量のβ−ラクタム系抗生物質をさらに含有する。より具体的には、本発明は、このような微生物及び細菌感染症を治療するための医療用薬剤の製造における、１種又は複数の本明細書中の式の化合物の使用に関する。特定の実施形態において、製造される医療用薬剤は、経口、光学、非経口、又は錠剤、カプセル、溶液、クリーム、軟膏のようなその他の適切な形態の投与に適した剤形、或いはその他の適切な剤形である。特定の実施形態において、医療用薬剤は、さらに、薬学上許容される担体、賦形剤、又は希釈剤、特に、経口又は非経口投与に適した担体又は希釈剤を含有する。
【０１０８】
[00155]特定の実施形態において、本発明は、微生物感染症、特に細菌感染症、特に、β−ラクタマーゼが存在するために１種又は複数のβ−ラクタム系抗生物質に対して耐性を示す細菌感染症を治療するための医療用薬剤の製造における、１種又は複数の本発明の化合物の使用を提供する。特定の実施形態において、製造される医療用薬剤は、錠剤、カプセル又は溶液などの経口又は非経口剤形である。特定の実施形態において、医療用薬剤は、さらに、薬学上許容される担体又は希釈剤、特に経口又は非経口投与に適した担体又は希釈剤を含有する。
【０１０９】
[00156]なんらかの特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本発明に関して根底をなす原理及び作用機構の確信又は理解について、本明細書中で考察することができる。本発明の実施形態は、なんらかの機構的説明又は仮説の最終的正確性に関係なく、それでもなお、効果をもたらし、有用であり得ることが認識される。
【０１１０】
[00157]本明細書中で置換基の群を開示する場合、その群及びすべての下位群中の全個別メンバーは、群メンバーの任意の異性体、エナンチオマー及びジアステレオマーを含めて、個別的に開示されていると解される。本明細書中でマーカッシュ群又はその他の群分けを使用する場合、群の全個別メンバー及び群メンバーの可能なすべての組合せ及び下位組合せは、該開示中に個別的に包含されていると解釈される。多様な定義中のいくつかの具体的な基は、本明細書中に記載されている。多様な定義中の具体的な基のすべての組合せ及び下位組合せは、本開示中に個別的に含まれると解釈される。当業者は、同一化合物を様々に命名する場合があることが知られているので、特定の化合物名は、例示的であると解釈される。
【０１１１】
[00158]本明細書に記載の化合物は、１種又は複数の異性形態、例えば、構造又は光学異性体で存在できる。本明細書中で、化合物が、その化合物の個々の異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーを、例えば、式又は化学名で特定しないように説明される場合、その説明は、個々に又は任意の組合せで説明される化合物のそれぞれの異性体及びエナンチオマー（例えば、シス／トランス異性体、Ｒ／Ｓエナンチオマー）を含むと解釈される。
【０１１２】
[00159]さらに、特記しない限り、本明細書中で開示される化合物のすべての同位体バリアントは、該開示に包含されると解釈される。例えば、開示された分子中の任意の１つ又は複数の水素を、重水素又は三重水素で代替できると解される。分子の同位体バリアントは、分子のアッセイにおける、及び分子又はその使用に関する化学的及び生物学的研究における基準品として一般に有用である。同位体バリアントは、また、放射性同位元素を含むものを含め、生物学的研究、診断アッセイ、及び治療学において有用である可能性がある。このような同位体バリアントの調製方法は当技術分野で周知である。
【０１１３】
[00160]本明細書中で開示される分子は、１つ又は複数のイオン化可能な基［それからプロトンを除去できる基（例えば、−ＣＯＯＨ）、又はプロトンを付加できる基（例えば、アミン）、又は四級化できる基（例えば、アミン）］を含むことができる。このような分子の考え得るすべてのイオン性形態、及びその塩は、本明細書中の開示中に個別的に含まれると解釈される。本明細書中の化合物の塩に関して、当業者は、広範な種類の利用可能な対イオンの中から、所定の応用に向けて本発明の塩を調製するのに適切である対イオンを選択できる。特定の応用において、塩を調製するのに所定のアニオン又はカチオンを選択すると、その塩の溶解性の増減をもたらす可能性がある。
【０１１４】
[00161]当業者は、具体的に例示されたもの以外の、合成方法、出発原料、試薬、β−ラクタマーゼ、β−ラクタム系抗生物質、市販のβ−ラクタム系抗生物質、酵素アッセイ、β−ラクタマーゼ活性のアッセイ、医薬製剤及び剤形を、過度な実験に頼ることなく、本発明を実施するのに採用できることを認識するであろう。任意のこのようなアッセイ方法、出発原料、合成方法、出発原料、試薬、β−ラクタマーゼ、β−ラクタム系抗生物質、市販のβ−ラクタム系抗生物質、酵素アッセイ、β−ラクタマーゼ活性のアッセイ、医薬製剤及び剤形の当技術分野で周知のすべての機能的同等物は、本発明中に包含されると解釈される。
【０１１５】
[00162]本明細書中で、範囲、例えば、化学基又は部分中の元素数の範囲（例えば、炭素数の範囲（例えば、Ｃ１〜Ｃ３））、任意の整数の範囲、任意の置換基数の範囲、温度範囲、時間範囲、又は組成範囲が示される場合にはいつでも、すべての中間範囲及び下位範囲、並びに示された範囲に含まれるすべての個別値は、その開示に包含されると解釈される。任意の下位範囲又は個別値、或いは説明中に包含される範囲又は下位範囲中の値は、本発明のクレームから排除できると解される。
【０１１６】
[00163]本明細書中で使用する場合、「含んでいる」は、「包含する」、「含む」又は「特徴とする」と同義であり、包括的である、即ち限界がなく、列挙されていない付加的な要素又は方法のステップを除外しない。本明細書中で使用する場合、「〜からなる」は、クレーム要素中で特定していない任意の要素、ステップ又は成分を除外する。本明細書中で使用する場合、「本質的には〜からなる」は、クレームの基本的で新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない材料又はステップを除外しない。特に、組成物の成分の説明、又はデバイス要素の説明において、本明細書中で広義の用語「含んでいる」を使用する場合には、いつでも、用語「本質的には〜からなる」又は「〜からなる」を包含し、記述すると解釈される。本明細書中で例示的に説明される本発明は、適切には、本明細書中で具体的に開示されない任意の要素又は要素群、制約又は制約群の不在下で実施できる。
【０１１７】
[00164]本明細書中の説明は、多くの詳細を含むが、これらの詳細は、本発明の範囲を限定するものではなく、単に、本発明の若干の実施形態に関する実例を提供するものと解釈すべきである。優先権を主張する特許文書以外の、本明細書中で引用されるすべての参考文献は、ここで、参照により本明細書の開示と矛盾がない程度まで組み込まれる。本明細書中で提供される若干の参考文献は、本発明のさらなる出発原料、さらなる合成方法、さらなる分析方法、及びさらなる使用に関する詳細を提供するために、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１８】
[00165]採用してきた用語及び表現は、限定ではなく説明の用語として使用され、このような用語及び表現の使用において、示され且つ説明される特徴の任意の同等物、又はその部分を除外する意図はなく、種々の修正形態が、クレームされる本発明の範囲に包含される可能性があると認識される。したがって、本発明は、実施例によって具体的に開示されているが、当業者は、好ましい実施形態及び任意選択の特徴、本明細書中で開示される概念の修正形態及び変形形態に至ることができ、このような修正形態及び変形形態は、添付の特許請求の範囲によって規定されるような本発明の範囲に包含されると考えられると理解されたい。
【０１１９】
[00166]本明細書中で言及されるすべての特許及び刊行物は、本発明が属する技術分野の当業者の技術レベルを示す。本明細書中で引用される参考文献は、それらの刊行又は提出時点での技術水準を示すために、参照によりそれらの全体で本明細書中に組み込まれ、この情報は、必要なら、先行技術中に存在する特定の実施形態を除外するために、本明細書中で採用できると解釈される。例えば、化合物をクレームする場合、本出願人の発明に先立って当技術分野で周知で利用可能な化合物を、権能を付与する開示が本明細書中で引用される参考文献中に提供されている化合物を含めて、本明細書中の化合物クレーム中に含めて除外することができると理解されたい。本明細書中で提供されるいくつかの参考文献は、参照により組み込まれ、合成方法、出発原料、試薬、既知のβ−ラクタム系抗生物質、医薬製剤及びこのような製剤の成分、このような医薬組成物の投与方法、精製方法、及び分析方法、並びに本発明のさらなる用途に関する詳細を提供する。
【実施例】
【０１２０】
実施例１
[00167]β−ラクタマーゼ活性のアッセイ（Ｉ）
発色性セファロスポリン、セフェゾン（Ｃｅｆｅｓｏｎｅ）は、Ｓｕｔｔｏｎらによって発表されているように合成、単離され、ｐ−ラクタマーゼ活性をモニターするのに使用される。典型的なアッセイは、４８６ｎｍに吸収を有する種（モル吸光度定数１６，０００）の形成を介してセフェゾンの加水分解をモニターする。吸収は、０．１Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭセフェゾン及び４容積％のＤＭＳＯ共溶媒中で、３０℃でキュベットホルダーに連結された循環水浴を備えたＢｅｃｋｍａｎ  ＤＵ−４０分光光度計を使用して、時間の関数としてモニターされる。アッセイは、適切な量のβ−ラクタマーゼの添加及び混合によって開始される。
【０１２１】
[00168]β−ラクタマーゼ活性のアッセイ（ＩＩ）
β−ラクタマーゼ活性をモニターする別の方法には、十分なセフェゾンを酢酸エチルに溶解して３μｇ／μＬの溶液を調製することを含めた。次いで、１０μＬのこの溶液を６ｍｍの拡散ディスクに塗り広げた。活性をモニターするには、ディスクを水で湿らせ、β−ラクタマーゼを含む溶液の少量のアリコートを、ディスクに塗り広げ、明黄色から深赤紫色への色変化を視覚でモニターする。典型的には、最初の検出可能な可視の色変化までの時間を記録する。
【０１２２】
実施例２
[00169]次の実施例は、式Ｉの化合物の１つの好ましいサブセットに属する化合物（ＸＸ）
【化１８】
2018193388.tif 000020
（該化合物は、セフェム母核を有し、Ｍ基は、シクロプロパン環を有する）の合成を対象とし、
[00170]式中、変数は、前に各種の式中で定義された通りである。該方法は、より具体的には、式中のＲが、Ｒ’−ＮＨ−、アミンであり、式ＸＸ中のＲ’、最も一般的にはＲが、プロトン又は薬理学上許容される官能基又は塩であり、各Ｒ１、Ｒ２、各Ｒ’’、Ｒ６及びＲ７が、水素、ハロゲン又は有機官能基（官能化されたアルキル、カルボニル、エステル、カルバメート、及びその他の電子求引基を含む）から独立に選択される、式ＸＸの化合物に適用される。該方法は、より具体的には、式中の各Ｒ’’、Ｒ６、及びＲ７が、水素、ハロゲン、カルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、芳香族カルボニル基、カルボン酸エステル、芳香族カルボン酸エステル、第一級、第二級及び第三級の脂肪族及び芳香族アミンからなる群から選択される、式ＸＸの化合物に適用される。このサブセットの化合物において、β−ラクタム環系のＮは、π電子系を介してＭ中の電子求引性シクロプロピル基に共役している。この共役は、（例えば、β−ラクタマーゼ酵素により）ラクタム環が開環された後に、シクロプロピル環を開環するための電子再配置を容易にする。
【０１２３】
[00171]セフェム化合物（式ＸＸ）の１つの合成方法は、式ＸＸＩ若しくは式ＸＸＩＩの化合物
【化１９】
2018193388.tif 000021
[00172]（ここで、式ＸＸＩ及びＸＸＩＩ中のＸＸは、塩素、臭素又はヨウ素などの任意のハロゲンを表し、４−カルボン酸基（−ＣＯ−Ｙ）は、反応を実施するのに必要なら保護されていてもよい）又はその反応性誘導体を、
[00173]式ＸＸＩＩＩの化合物
【化２０】
2018193388.tif 000022
又はその反応性誘導体と反応させることによる。
【０１２４】
[00174]式ＸＸの化合物は、また、式ＸＸＩＶの化合物又はその反応性誘導体を式ＸＸＶの化合物
【化２１】
2018193388.tif 000023
と反応させることによっても合成できる。
【０１２５】
[00175]反応後に、従来の当技術分野で周知の方法によって、４−カルボキレート基の任意の保護基を除去できる。当業者は、Ｒがアミンである場合、従来の方法により、７−アミノ位をアシル基などの基で官能化してアミノアシル基を形成することを完遂できる。当業者は、また、Ｒがアシル基である場合、従来の方法により、あるアミノアシル基を他のアミノアシル基に転換する方法を完遂できる。当業者は、構造ＸＸの化合物の合成において形成される不飽和結合の異性化を、従来の方法で実行できる。当業者は、示された方法を、水素以外のＲ１及びＲ２基を得るように容易に構成することができる。
【０１２６】
代表的合成例：３−ビニルシクロプロパン−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸の合成
【０１２７】
[00176]２０ｍＬの塩化メチレン及び１０ｍＬのＴＨＦ中に、１ｇ（２ｍｍｏｌ）の３−クロロメチル−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル、８００ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、及び１．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）のシクロプロパンカルボキシアルデヒドを溶解した。この溶液に、４００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＫＩ及び５ｍＬの１０％重炭酸ナトリウムを添加した。Ｋａｍｅｙａｍａの米国特許第６４１７３５１号明細書（２００２年７月９日）の方法に従って、混合物を、暗所で一夜、激しく撹拌した。水相を、分離し、廃棄した。有機相を、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。生成物を、最初に塩化メチレンで過剰のトリフェニルホスフィン及びシクロプロパンカルボキシアルデヒドを溶出させ、続いてクロロホルムで所望の生成物を溶出させるフラッシュ真空クロマトグラフィーによって精製した。５／１（ｖ／ｖ）のトルエン／酢酸エチルを用いるシリカゲルＴＬＣで同じＲｆを有する生成物画分を集め、溶媒を蒸発させて、４−カルボキシルが保護された化合物（１）
【化２２】
2018193388.tif 000024
を得た。ここで、セフェム環の立体化学は、具体的に示していないが、式ＸＸ中で示したものである。
【０１２８】
[00177]保護された生成物（１）を、塩化メチレンに溶解し、Ｌｅｅら（２００５）Ｊ．Ｏｒｇａｎ．Ｃｈｅｍ．７０（１）：３６７〜３６９の方法に従って、ＴＦＡ及びアニソールで処理した。溶媒を急速に蒸発させ、石油エーテルと共に磨り潰して、３−ビニルシクロプロパン−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸（２）
【化２３】
2018193388.tif 000025
（やはり、セフェム環の立体化学は、具体的に示していないが、式ＸＸ中のものである）を黄色固体として単離した。
【０１２９】
[00178]示した方法を採用してβ−ラクタム分子を修飾し、それらの分子上に、ラクタム環系の開環によってβ−ラクタム化合物中に１つ又は複数の反応性中間体を形成する特性を付与することができる。該反応性中間体は、次いで、１種又は複数のβ−ラクタマーゼと反応して、それらを不可逆的に阻害することができる。
【０１３０】
実施例３
β−ラクタマーゼの産生阻害
[00179]エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）由来の酵素（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州）を使用するβ−ラクタマーゼのアッセイを、化合物（２）について前記実施例１（アッセイＩ）の通り実施した。初速度を測定した後、反応を２時間継続した。４８６ｎｍでの最大理論吸光度は、ほぼ１．６であるが、観測された最終吸光度は、一貫して０．２６であった。この結果は、次式
【化２４】
2018193388.tif 000026
で示されるような生成物阻害と矛盾しない。
【０１３１】
[00180]上式中、Ｅは酵素であり、Ｓは基質であり、Ｐは生成物であり、ＥＳは酵素−基質複合体であり、ＥＰは酵素−生成物複合体であり、ｋ１、ｋ−１、ｋ２及びｋ−２は、速度定数であり、ｋｃａｔは触媒速度定数である。生成物阻害の場合、ｋ−２は、ｋ２に比べて大きく、その結果、酵素−生成物が蓄積し、より多くの酵素が、酵素−生成物複合体中に結び付けられ、触媒として利用できない。
【０１３２】
実施例４
３−ビニルシクロプロパン−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸（２）によるβ−ラクタマーゼの時間依存性阻害
[00181]阻害薬なしでの初期対照速度は、１μＬの０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）、１０μＬのＤＭＳＯ、及びエンテロバクター・クロアカに由来する５μＬの０．１単位／ｍＬβ−ラクタマーゼに３０℃で添加することによって測定される。反応は、２０μＬの０．１ｍＭセフェゾン／ＤＭＳＯを添加して開始され、初期速度が測定される。阻害反応は、ＤＭＳＯを、０．１ｍＭの３−ビニルシクロプロパン−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸（２）／ＤＭＳＯで代替すること、及び長時間インキュベートした後にセフェゾンを添加して反応を開始することによって測定される。２００μＭの３−ビニルシクロプロパン−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸での不活性化プロフィールを図１に示す。５００μＭの阻害薬を含む又は含まない１０ｍＬの０．１単位／ｍＬβ−ラクタマーゼの、１Ｌの０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）に対する透析（交換１回）は、活性の復帰を示さなかった。
【０１３３】
実施例５
[00182]次の実施例は、式Ｉの化合物の１つの好ましいサブセットに属する化合物の合成を対象とし、それらの化合物（ＸＸＶＩ）
【化２５】
2018193388.tif 000027
は、セフェム母核を有し、Ｍ基は、１つ又は複数の適切に配置された脱離基をもつフェニル環を有する。フェニル環及びその脱離基は、π−電子系を介してβ−ラクタム環のＮに共役している。
【０１３４】
[00183]式ＸＸＶＩにおいて、最も一般的には、変数は、前の式Ｉに関して定義した通りである。より具体的には、Ｒ１０及びＲ８は、水素、ハロゲン、チオール、カルボニルをもつ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、置換芳香族基、カルボン酸エステル、芳香族カルボン酸エステル、第一級、第二級及び第三級脂肪族及び芳香族アミンで例示され、式中、ＸＸは、ラクタムの窒素に共役した適切な脱離基を表す。より具体的には、Ｒ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、実施例２で式ＸＸについて定義した通りである。やはり、−ＣＯ−Ｙ基は、所望なら、保護されたカルボニルであることができる。特定の実施形態において、Ｒ１０及びＲ８は、水素又はメチル基である。特定の方法において、脱離基は、ハロゲン、特にＩ、Ｂｒ又はＣｌ、ピリジニウム、或いはチオール基、最も特定的にはＢｒである。
【０１３５】
[00184]合成方法は、実施例２の方法に類似している。セフェム系化合物（ＸＸＶＩ）の１つの合成方法は、式ＸＸＩ又はＸＸＩＩ（前記実施例２）の化合物又はその反応性誘導体を、式ＸＸＶＩＩ
【化２６】
2018193388.tif 000028
の化合物又はその反応性誘導体と反応させることによる。
【０１３６】
[00185]式ＸＸＶＩの化合物は、また、式ＸＸＩＶ（実施例２）の化合物又はその反応性誘導体を、式ＸＸＶＩＩＩ
【化２７】
2018193388.tif 000029
の化合物と反応させることによって合成することができ、
[00186]式中、変数ＸＸは、それぞれ、同一の脱離基、例えば、Ｂｒである。当業者は、所望なら、該方法を、生成物ＸＸＶＩの脱離基が中間体ＸＸＶＩＩＩの脱離基と異なるように構成することができる。
【０１３７】
[00187]反応後に、従来の当技術分野で周知の方法によって、４−カルボキシレート基の任意の保護基を除去できる。当業者は、Ｒがアミンである場合、従来の方法により、７−アミノ位をアシル基などの基で官能化してアミノアシル基を形成することを完遂できる。当業者は、また、Ｒがアシル基である場合、従来の方法により、あるアミノアシル基を他のアミノアシル基に転換する方法を完遂できる。当業者は、構造ＸＸＶＩの化合物の合成において形成される不飽和結合の異性化を、従来の方法で実行できる。当業者は、示された方法を、水素以外のＲ１及びＲ２基を得るように容易に構成することができる。
【０１３８】
代表的合成例：３−（１−ブロモメチル−４−ビニルベンゼン）−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸の合成
[00188]（１）７５ｍＬのアセトン中に、９７２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の３−クロロメチル−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル及び４１０ｍｇのＫＩを溶解した。直ちに、微細な雲状沈殿が形成された。混合物を３時間撹拌し、アセトンを蒸発させ、混合物を３５ｍＬの塩化メチレンに溶解した。混合物を濾過し、固体を廃棄すると、母液は、生成物である３−ヨードメチル−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキシベンジルを含んでいた。
【０１３９】
[00189]（２）トリフェニルホスフィン（０．８１ｇ）を母液に溶解し、溶液を、暗所で一夜撹拌して、３−ホスホニウムブロミドメチル−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキシベンジルの塩を形成した。
【０１４０】
[00190]（３）溶液を、追加の５０ｍＬ塩化メチレンで希釈し、次いで、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムと共に激しく撹拌した。このスラリーに、３１ｍＬの塩化メチレンに溶解した１．２２ｇの４−ブロモメチルベンズアルデヒドを０．５〜１時間にわたってゆっくり添加した。次いで、反応物を一夜撹拌した。
【０１４１】
[00191]（４）有機層を、分離、保持し、１．０ＮのＮａＣｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、溶媒を蒸発させてオイル状の残留物を収得し、次いで、該残留物を、最小量の塩化メチレンに溶解した。生成物を、最初に塩化メチレンで過剰のトリフェニルホスフィン及びシクロプロパンカルボキシアルデヒドを溶出させ、続いてクロロホルムで所望の生成物を溶出させるフラッシュ真空クロマトグラフィーによって精製した。５／１（ｖ／ｖ）のトルエン／酢酸エチルを用いるシリカゲルＴＬＣで同じＲｆを有する生成物画分を集め、溶媒を蒸発させて、保護された生成物（３）
【化２８】
2018193388.tif 000030
を得た。
【０１４２】
[00192]生成物（３）を、塩化メチレンに溶解し、Ｌｅｅらの方法に従って、ＴＦＡ及びアニソールで処理した。溶媒を急速に蒸発させ、石油エーテルと共に磨り潰して、３−（１−ブロモメチル−４−ビニルベンゼン）−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸（４）
【化２９】
2018193388.tif 000031
を黄色固体として単離した。
【０１４３】
実施例６
[00193]化合物（４）のβ−ラクタマーゼ阻害に関するアッセイは、やはりエンテロバクター・クロアカ由来の酵素を使用して実施例３のように実施する。
[00194]化合物ＸＩによるβ−ラクタマーゼの時間依存性阻害は、実施例４のように実施する。１００μＭの３−（１−ブロモメチル−４−ビニルベンゼン）−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸での不活性化プロフィールを図２に示す。
【０１４４】
[00195]５００μＭの阻害薬を含む又は含まない１０ｍＬの０．１単位／ｍＬβ−ラクタマーゼの、１Ｌの０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）（交換１回）に対する透析は、活性の復帰を示さなかった。
【０１４５】
実施例７
４−ジフェニルメチル−３−［２−（３，３−ジクロルオキシラン−２−イル）ビニル］−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成
[00196]２０ｍＬの塩化メチレン及び１０ｍＬのＴＨＦ中に、１ｇ（２ｍｍｏｌ）の４−ジフェニルメチル−３−クロロメチル−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート、８００ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、及び２．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３，３−ジクロロオキシラン−２−カルボキシアルデヒドを溶解する。この溶液に、４００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＫＩ及び５ｍＬの１０％重炭酸ナトリウムを添加する。混合物を、Ｋａｍｅｙａｍａの方法（同上）に従って、暗所で一夜、激しく撹拌する。水相を、分離し、廃棄する。有機相を、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。生成物を、最初に塩化メチレンで過剰のトリフェニルホスフィン及びアルデヒドを溶出させ、続いてクロロホルムで所望の生成物を溶出させるフラッシュ真空クロマトグラフィーによって精製する。５／１（ｖ／ｖ）のトルエン／酢酸エチルを用いるシリカゲルＴＬＣで同じＲｆを有する生成物画分を集め、溶媒を蒸発させて、保護された生成物（５）
【化３０】
2018193388.tif 000032
を得る。
【０１４６】
３−［２−（３，３−ジクロルオキシラン−２−イル）ビニル］−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸の合成
[00197]生成物（５）を、塩化メチレン中に溶解し、Ｌｅｅらの方法に従ってＴＦＡ及びアニソールで処理する。溶媒を急速に蒸発させ、石油エーテルと共に磨り潰して標題化合物（６）
【化３１】
2018193388.tif 000033
を単離する。
【０１４７】
実施例８
４−ジフェニルメチル−３−［２−（２−メチル−５−オキソイソキサゾリジン−３−イル）ビニル］−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成
[00198]２０ｍＬの塩化メチレン及び１０ｍＬのＴＨＦ中に、１ｇ（２ｍｍｏｌ）の４−ジフェニルメチル−３−クロロメチル−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート、８００ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、及び２．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３，３−ジクロロオキシラン−２−カルボキシアルデヒドを溶解する。この溶液に、４００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＫＩ及び５ｍＬの１０％重炭酸ナトリウムを添加する。混合物を、Ｋａｍｅｙａｍａの方法（同上）に従って、暗所で一夜、激しく撹拌する。水相を、分離し、廃棄する。有機相を、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。生成物を、最初に塩化メチレンで過剰のトリフェニルホスフィン及びアルデヒドを溶出させ、続いてクロロホルムで標題化合物（７）を溶出させるフラッシュ真空クロマトグラフィーによって精製する。５／１のトルエン／酢酸エチルを用いるシリカゲルＴＬＣで同じＲｆを有する生成物画分を集め、溶媒を蒸発させて、保護された生成物（７）
【化３２】
2018193388.tif 000034
を得る。
【０１４８】
３−［２−（２−メチル−５−オキソイソキサゾリジン−３−イル）ビニル］−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成
[00199]保護された生成物（７）を、塩化メチレンに溶解し、Ｌｅｅらの方法（同上）に従ってＴＦＡ及びアニソールで処理する。溶媒を急速に蒸発させ、石油エーテルと共に磨り潰して標題化合物（８）
【化３３】
2018193388.tif 000035
を単離する。
【０１４９】
実施例９
４−メトキシベンジル−３−（１−ピリジニウムメチル−４−ビニルベンゼン）−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成
[00200]２０ｍＬの塩化メチレン中に、１．２１ｇ（２ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジル−３−（１−ブロモメチル−４−ビニルベンゼン）−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート及び１６０ｍｇのピリジンを溶解し、暗くした容器中で一夜撹拌する。塩化メチレンを真空下で除去し、標題化合物（９）
【化３４】
2018193388.tif 000036
を集める。
【０１５０】
３−（１−ピリジニウムメチル−４−ビニルベンゼン）−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸（臭化物塩として）の合成
[00201]保護された生成物（９）を塩化メチレンに溶解し、Ｌｅｅらの方法（同上）に従ってＴＦＡ及びアニソールで処理する。溶媒を急速に蒸発させ、石油エーテルと共に磨り潰して、標題化合物（１０）
【化３５】
2018193388.tif 000037
を単離する。
【０１５１】
前述の実施例は、本発明の方法及び化合物を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されない。
【図１】
2018193388.tif 000042
【図２】
2018193388.tif 000043
【図３（ｐａｇｅ１）】
2018193388.tif 000044
【図３（ｐａｇｅ２）】
2018193388.tif 000045
【図４（ｐａｇｅ１）】
2018193388.tif 000046
【図４（ｐａｇｅ２）】
2018193388.tif 000047
【図５（ｐａｇｅ１）】
2018193388.tif 000048
【図５（ｐａｇｅ２）】
2018193388.tif 000049
【図５（ｐａｇｅ３）】
2018193388.tif 000050
【図５（ｐａｇｅ４）】
2018193388.tif 000051
【図５（ｐａｇｅ５）】
2018193388.tif 000052
【図５（ｐａｇｅ６）】
2018193388.tif 000053
【図６】
2018193388.tif 000054
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月26日(2018.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2018193388.tif 000055
の化合物又はその薬理学上許容される塩
［式中、
Ｒは、アシルアミノ基であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、及び、−Ｓ−アルキルから独立に選択され、
ｎは、１又は２であり、
Ｙは、Ｏ−Ｃ＋又はＯＲ３（ここで、Ｒ３は水素、又は置換されていてもよいアルキル若しくはアリール基であり、Ｃ＋は薬理学上許容されるカチオンである）であり、
Ｍは、
【化２】
2018193388.tif 000056
から選択され、
（式中、各Ｒ８は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）
Ｘは、脱離基であり、
上記において、任意選択の置換は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＳＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、スルフェニル、スルホニル、スルホネート、アミン、アミド、アミノアシル、イミン、−ＣＯＲ２０、−ＣＯＯＲ２０、−ＣＯＮ（Ｒ２０）２、−ＯＣＯＲ２０、−ＯＣＮ（Ｒ２０）２、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアリール、−ＮＲ２０ＣＯＲ２０、−ＮＲ２０ＣＯＯＲ２０、又は−ＣＯＯ−Ｃ＋（この定義において、各Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され、Ｃ＋は、薬理学上許容されるカチオンである）の１つ又は複数での置換を指す。］。
【請求項２】
前記アシルアミノ基のアシル基が、下記の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【化３】
2018193388.tif 000057
［式中、
Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、
Ｒ’’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基から選択され、
Ｒ’’’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基、−ＣＯ−Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５−ＣＯ−Ｒ１５、又は−ＮＲ１５ＣＯ２−Ｒ１５（ここで、各Ｒ１５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）から選択される。］
【請求項３】
前記アシルアミノ基のアシル基が、
【化４】
2018193388.tif 000058
［式中、Ｖは、Ｎであり、
Ｕは、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ又はＮであり、
Ｒ’’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基から選択され（前記すべての基は置換されていてもよい）、
Ｒ’’’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基、−ＯＲ’’、−ＣＯ−Ｒ２９、−ＣＯ２Ｒ２９、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２９）２；−Ｎ（Ｒ２９）２、−ＮＲ２９−ＣＯ−Ｒ２９、及び−ＮＲ２９ＣＯ２−Ｒ２９（ここで、各Ｒ２９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）からなる群から選択され、Ａ８ではｓｙｎ／ａｎｔｉ異性体が含まれる。］
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【請求項４】
Ｍが、
【化５】
2018193388.tif 000059
である、請求項１に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【請求項５】
Ｘがハロゲン、ピリジニウム、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、又はトシルである、請求項４に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【請求項６】
Ｘがハロゲン、ピリジニウム、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、又はトシルである、請求項１に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【請求項７】
Ｘがハロゲンである、請求項１に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【請求項８】
Ｘがピリジニウムである、請求項１に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【請求項９】
Ｘがハロゲン、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＯＣＯＲ３０、チオール（−ＳＨ）、スルフェニル（−ＳＲ３０）、フェノキシ、ペンタフルオルフェノキシ、又はトシル（この定義において、Ｒ３０は、置換されていてもよいアルキル及びアリール基から選択される）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４がいずれも水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｍは、セファロスポリン環に対してトランスの位置にある、請求項１に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【請求項１２】
【化６】
2018193388.tif 000060
の化合物又はその薬理学上許容される塩
［式中、
Ｒは、アシルアミノ基であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、いずれも水素であり、
Ｙは、Ｏ−Ｃ＋又はＯＲ３（ここで、Ｒ３は水素、又は置換されていてもよいアルキル若しくはアリール基であり、Ｃ＋は薬理学上許容されるカチオンである）であり、
Ｍは、
【化７】
2018193388.tif 000061
（各Ｒ８は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）であり、
Ｘは、脱離基である。］。
【請求項１３】
Ｒ８がいずれも水素である、請求項１２に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【請求項１４】
前記アシルアミノ基のアシル基が、
【化８】
2018193388.tif 000062
［式中、Ｖは、Ｎであり、
Ｕは、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ又はＮであり、
Ｒ’’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基から選択され（前記すべての基は置換されていてもよい）、
Ｒ’’’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基、−ＯＲ’’、−ＣＯ−Ｒ２９、−ＣＯ２Ｒ２９、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２９）２；−Ｎ（Ｒ２９）２、−ＮＲ２９−ＣＯ−Ｒ２９、及び−ＮＲ２９ＣＯ２−Ｒ２９（ここで、各Ｒ２９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）からなる群から選択され、Ａ８ではｓｙｎ／ａｎｔｉ異性体が含まれる。］
である、請求項１２に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【請求項１５】
前記アシルアミノ基のアシル基が、
【化９】
2018193388.tif 000063
［式中、Ｒ’’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基から選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい。］
である、請求項１２に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【請求項１６】
任意選択の置換は、−ＣＯＲ２０、−ＣＯＯＲ２０、−ＣＯＮ（Ｒ２０）２、−ＯＣＯＲ２０、又は−ＣＯＯ−Ｃ＋（この定義において、各Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され、Ｃ＋は、薬理学上許容されるカチオンである）の１つ又は複数での置換である、請求項１５に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【請求項１７】
Ｘがハロゲン、ピリジニウム、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、又はトシルである、請求項１２に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【請求項１８】
【化１０】
2018193388.tif 000064
の化合物又はその薬理学上許容される塩
［式中、
Ｒは、アシルアミノ基であり、
Ｙは、Ｏ−Ｃ＋又はＯＲ３（ここで、Ｒ３は水素、又は置換されていてもよいアルキル若しくはアリール基であり、Ｃ＋は薬理学上許容されるカチオンである）であり、
Ｘは、脱離基である。］。
【請求項１９】
Ｘがハロゲン、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＯＣＯＲ３０、チオール（−ＳＨ）、スルフェニル（−ＳＲ３０）、フェノキシ、ペンタフルオルフェノキシ、又はトシル（この定義において、Ｒ３０は、置換されていてもよいアルキル及びアリール基から選択される）である、請求項１８に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【請求項２０】
Ｘがハロゲン、又はピリジニウムある、請求項１８に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の１種又は複数の化合物又はその薬理学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩の、細菌感染症を治療する医薬を製造するための使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
[0034]特定の実施形態において、本発明は、式
【化２】
2018193388.tif 000065
のβ−ラクタム系化合物
[0035]及びその薬理学上許容される塩に関するものであり、式中、
[0036]---Ｚ---は、存在しないか、或いは存在して−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−、−Ｃ−（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｘ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ−（ＣＨ２）ｘ−、又は−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｘ−（ここで、ｘは０又は１であり、Ｒ’は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、---Ｚ---が存在するならｙは１であり、存在しないならｙは２である）であり、
[0037]ｎは、１〜５の整数であり、
[0038]Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルコキシ（−Ｓ−アルキル）からなる群から独立に選択され、
[0039]Ｙは、Ｏ−Ｃ＋又はＯＲ３（ここで、Ｒ３は、水素、又は置換されていてもよいアルキル若しくはアリール基であり、Ｃ＋は薬理学上許容されるカチオンである）であり、
[0040]Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’（ここで、Ｒ’は、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり、
[0041]Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
[0042]Ｒは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基、−ＣＯ−Ｒ’’、−ＣＯ２Ｒ’’、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＮＲＣＯ２−Ｒ’’（ここで、各Ｒ’’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは、置換されていてもよい）、及びアシルアミン基Ａ−ＣＯ−ＮＨ−から選択され、
[0043]Ｍは、Ｒ１に対してシス又はトランスの位置でよく、次の通りの基Ｐ、Ｂ、ＢＺ、Ｄ、Ｅ、Ｆから選択され、
[0044]基Ｐは
【化３】
2018193388.tif 000066
であり、
[0045]式中、
[0046]Ｗは、Ｏ又はＣ（Ｒ’’）（ここで、各Ｒ’’は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基及び６〜１０員複素環式芳香族基からなる群から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）であり、
[0047]Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基、−ＣＯＲ’−、
[0048]−ＣＯＯＲ’’、−ＣＯＮ（Ｒ’’）２（ここで、各Ｒ’’は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基からなる群から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）から独立に選択され、
[0049]基Ｄ、Ｂ、ＢＺ、Ｅ、Ｆは、
【化４】
2018193388.tif 000067
であり、式中、
[0050]Ｚ２は、Ｏ、ＮＲ１１、又はＳ（ここで、Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、及び（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基からなる群から選択され、各基は置換されていてもよい）であり、
[0051]各Ｒ８は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルキル基、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲＣＯ２−Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）から独立に選択され、
[0052]各Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基（ここで、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）から独立に選択され、
[0053]各Ｒ１０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルキル基、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲＣＯ２−Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）、及び−ＣＨ２−Ｘ基からなる群から独立に選択され、
[0054]Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルキル基、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲＣＯ２−Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）、及びＸからなる群から選択され、
[0055]Ｒ１３及びＲ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、及び６〜１０員複素環式芳香族基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルキル基、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲＣＯ２−Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル基、３〜７員環環状炭化水素基、３〜７員複素環基、（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族基、６〜１０員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい）、及びＸからなる群から独立に選択され、
[0056]Ｘは、後に定義するような脱離基であり、
[0057]ここで、構造Ｖ中で、Ｒ１０の少なくとも１つは−ＣＨ２−Ｘ基であり、Ｒ１２はＸ又は両方であり、構造ＶＩ中で、Ｒ１３又はＲ１４の一方はＸである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
[0070]特定の実施形態において、ＸＸはＯＨであり、ＹＹはＣｌであり、Ａ２４の場合、Ｒ’’は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
[0077]別の実施形態において、本発明は、式
【化１０】
2018193388.tif 000068
の化合物
[0078]及びその薬学上許容される塩を提供し、式中、変数は前に定義した通りである。特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は両方とも水素である。特定の実施形態において、ＲはＡ−ＣＯ−ＮＨ−である。特定の実施形態において、Ｒはベンジル−ＮＨ−である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
実施例７
４−ジフェニルメチル−３−［２−（３，３−ジクロルオキシラン−２−イル）ビニル］−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成
[00196]２０ｍＬの塩化メチレン及び１０ｍＬのＴＨＦ中に、１ｇ（２ｍｍｏｌ）の４−ジフェニルメチル−３−クロロメチル−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート、８００ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、及び２．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３，３−ジクロロオキシラン−２−カルボキシアルデヒドを溶解する。この溶液に、４００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＫＩ及び５ｍＬの１０％重炭酸ナトリウムを添加する。混合物を、Ｋａｍｅｙａｍａの方法（同上）に従って、暗所で一夜、激しく撹拌する。水相を、分離し、廃棄する。有機相を、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。生成物を、最初に塩化メチレンで過剰のトリフェニルホスフィン及びアルデヒドを溶出させ、続いてクロロホルムで所望の生成物を溶出させるフラッシュ真空クロマトグラフィーによって精製する。５／１（ｖ／ｖ）のトルエン／酢酸エチルを用いるシリカゲルＴＬＣで同じＲｆを有する生成物画分を集め、溶媒を蒸発させて、保護された生成物（５）
【化３０】
2018193388.tif 000069
を得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
３−［２−（３，３−ジクロルオキシラン−２−イル）ビニル］−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸の合成
[00197]生成物（５）を、塩化メチレン中に溶解し、Ｌｅｅらの方法に従ってＴＦＡ及びアニソールで処理する。溶媒を急速に蒸発させ、石油エーテルと共に磨り潰して標題化合物（６）
【化３１】
2018193388.tif 000070
を単離する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
実施例８
４−ジフェニルメチル−３−［２−（２−メチル−５−オキソイソキサゾリジン−３−イル）ビニル］−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成
[00198]２０ｍＬの塩化メチレン及び１０ｍＬのＴＨＦ中に、１ｇ（２ｍｍｏｌ）の４−ジフェニルメチル−３−クロロメチル−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート、８００ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、及び２．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３，３−ジクロロオキシラン−２−カルボキシアルデヒドを溶解する。この溶液に、４００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＫＩ及び５ｍＬの１０％重炭酸ナトリウムを添加する。混合物を、Ｋａｍｅｙａｍａの方法（同上）に従って、暗所で一夜、激しく撹拌する。水相を、分離し、廃棄する。有機相を、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。生成物を、最初に塩化メチレンで過剰のトリフェニルホスフィン及びアルデヒドを溶出させ、続いてクロロホルムで標題化合物（７）を溶出させるフラッシュ真空クロマトグラフィーによって精製する。５／１のトルエン／酢酸エチルを用いるシリカゲルＴＬＣで同じＲｆを有する生成物画分を集め、溶媒を蒸発させて、保護された生成物（７）
【化３２】
2018193388.tif 000071
を得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
３−［２−（２−メチル−５−オキソイソキサゾリジン−３−イル）ビニル］−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成
[00199]保護された生成物（７）を、塩化メチレンに溶解し、Ｌｅｅらの方法（同上）に従ってＴＦＡ及びアニソールで処理する。溶媒を急速に蒸発させ、石油エーテルと共に磨り潰して標題化合物（８）
【化３３】
2018193388.tif 000072
を単離する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
実施例９
４−メトキシベンジル−３−（１−ピリジニウムメチル−４−ビニルベンゼン）−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成
[00200]２０ｍＬの塩化メチレン中に、１．２１ｇ（２ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジル−３−（１−ブロモメチル−４−ビニルベンゼン）−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート及び１６０ｍｇのピリジンを溶解し、暗くした容器中で一夜撹拌する。塩化メチレンを真空下で除去し、標題化合物（９）
【化３４】
2018193388.tif 000073
を集める。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
３−（１−ピリジニウムメチル−４−ビニルベンゼン）−７−（２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸（臭化物塩として）の合成
[00201]保護された生成物（９）を塩化メチレンに溶解し、Ｌｅｅらの方法（同上）に従ってＴＦＡ及びアニソールで処理する。溶媒を急速に蒸発させ、石油エーテルと共に磨り潰して、標題化合物（１０）
【化３５】
2018193388.tif 000074
を単離する。
【外国語明細書】
2018193388000001.pdf