(57)【要約】      （修正有）【課題】細菌感染症の処置に有用な化合物の提供。【解決手段】化合物（１）。2018135338.tif 000113［式中：Ｙは、置換基を有してもよいピリジル基、フェニル基など、Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）−などを表し、Ｑ１は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−などを表し、Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮなどを表す。]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬としての使用のための式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式
Ｉは：
【化１】
2018135338.tif 000096
［式中：
Ｙは：
（ｉ）
【化２】
2018135338.tif 000097
（ｉｉ）−ＣＦ３；
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）；または
（ｉｖ）Ｃ３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）
を表し；
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚは、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｈ）＝を表すが、
但し、ここで、Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの最大３個のみが、−Ｎ＝を表
し得；
ｎは、０、１または２を表し（但し、好ましくは０を表す）；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｘ１が−Ｎ−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表
し；
Ｘ１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合または−Ｎ（Ｒｚ）−を表し；
Ｒｚは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意
選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、
それぞれＡ２およびＡ３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されてい
る）を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１
１）（Ｒ１２）またはＣ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子によ
り任意選択で置換されている）を表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）０〜２
Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換され
ている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上
の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の
２つの基は、それぞれＢ１およびＢ２から選択される１個以上の置換基により任意選択で
置換されている）を表し；
各Ｒ１およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基によ
り任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、
ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基
により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｂ１およびＢ２は、独立して、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、−ＣＮ、Ｃ１〜
６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている
）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子に
より任意選択で置換されている）を表す］を表し、但し、前記化合物は、
【化３】
2018135338.tif 000098
ではないことを条件とする、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
医薬としての使用のための式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式
Ｉは：
【化４】
2018135338.tif 000099
［式中：
Ｙは：
（ｉ）
【化５】
2018135338.tif 000100
（ｉｉ）−ＣＦ３；または
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）
を表し；
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚは、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｈ）＝を表すが、
但し、ここで、Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの最大３個のみが、−Ｎ＝を表
し得；
ｎは、０、１または２を表し（但し、好ましくは０を表す）；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｘ１が−Ｎ−を表す場合、Ｑ１は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し
；
Ｘ１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合または−Ｎ（Ｒｚ）−を表し；
Ｒｚは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意
選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、
それぞれＡ２およびＡ３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されてい
る）を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１
１）（Ｒ１２）またはＣ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子によ
り任意選択で置換されている）を表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）０〜２
Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換され
ている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上
の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の
２つの基は、それぞれＢ１およびＢ２から選択される１個以上の置換基により任意選択で
置換されている）を表し；
各Ｒ１およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基によ
り任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、
ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基
により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｂ１およびＢ２は、独立して、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、−ＣＮ、Ｃ１〜
６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている
）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子に
より任意選択で置換されている）を表す］を表す、化合物またはその薬学的に受容可能な
塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の使用のための化合物であって、式Ｉの以下の部分構造：
【化６】
2018135338.tif 000101
が、式中、好ましくは：
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの０個、１個または２個（好ましくは０個また
は１個、例えば、ＮｘもしくはＮｙ）が−Ｎ＝を表し、かつその他のものが−Ｃ（Ｈ）＝
を表し；
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの２個が−Ｎ＝を表す場合は、それは、好まし
くは、ＮｗおよびＮｙであり（したがって５−ピリミジニル基を形成している）；
ｎが、０、１または２を表し（但し、好ましくは０または１を表す）；
Ａ４（これは、Ｎｘ／Ｎｙ／Ｎｚが−Ｃ（Ｈ）＝を表す場合を含むフェニル環の炭素原子
のうちの任意のものの上に存在し得る）が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮ、−ＯＣ
１〜３アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）を表す
ものであり；
最も好ましくは、上記の部分構造が、Ａ４から選択される１個以上の置換基により任意選
択で置換されている（例えば、非置換であるかまたは１個の置換基で置換されている）、
ピリミジニル、または好ましくはフェニル、またはより好ましくはピリジル（好ましくは
、３−または４−ピリジル）を表す、
化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって：
Ａ１が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（例えば、Ｃ３〜６シク
ロアルキル）、アリール（Ｂ１から選択される１個以上（例えば、１個）の置換基により
任意選択で置換されている）、ヘテロアリール（Ｂ２から選択される１個以上（例えば、
１個）の置換基により任意選択で置換されている）または−ＯＲ１を表し；
Ａ１がアリールを表す場合は、それは、好ましくは、Ｂ１から選択される１個以上（例え
ば、１個）の置換基により任意選択で置換されているフェニルであり；
Ａ１が１個以上（例えば、１個）のＢ１置換基により置換されているアリールを表す場合
は、フェニル基のメタ位に位置する少なくとも１個（例えば、１個）の置換基が存在し；
Ａ１が任意選択で置換されているヘテロアリールを表す場合は、それは、好ましくは、窒
素、硫黄および酸素（例えば、硫黄および／または酸素）から好ましくは選択される１個
、２個または３個（例えば、１個）のヘテロ原子を好ましくは含有する５員または６員の
ヘテロアリール基であり、したがって、例えばチエニル（例えば、２−チエニルまたは３
−チエニル）基またはフラニル（例えば、２−フラニル）基を形成しており；
Ａ１が任意選択で置換されているヘテロアリールを表す場合は、それは、Ｂ２から選択さ
れる１個または２個（例えば、１個）の置換基により任意選択で置換されている、化合物
。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって：
Ｂ１が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、−ＣＮ、−ＯＨまたはＣ１〜３アルキ
ル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されており、したが
って、例えば−ＣＦ３基を形成している）を表し；
Ｂ２が、好ましくはＣ１〜４アルキル（例えば、Ｃ１〜２アルキル（例えば、メチル））
を表し；
Ｒ１が、アリール（例えば、非置換フェニル）を表し；
Ｑ１が−Ｎ（Ｒｚ）−を表す場合、Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択
される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し、したがって、例えば
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｏ−フェニルを形成しており、
Ｒｚが、水素を表し；
Ｑ１が直接結合または−Ｃ（Ｏ）−を表す場合、Ｒｘは、好ましくは：
＝Ｏおよび／またはＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されてお
りかつ１個以上（例えば、１個）の二重結合を任意選択で含有している（したがってＣ２
〜６アルケニル基を形成している）Ｃ１〜６アルキル（例えば、非環式Ｃ１〜６アルキル
またはＣ３〜６シクロアルキル）を表すか；または
Ｒｘは、Ａ２から選択される１個以上（例えば、１個または２個）の置換基により任意選
択で置換されているアリール（例えば、フェニル）を表し、したがって、例えば非置換フ
ェニルのために形成している、
化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって：
Ｒ１０が、Ｃ１〜４アルキル（例えば、Ｃ１〜２アルキル（例えば、メチル））を表し；
Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素、または好ましくはＣ１〜３アルキル（例えば、
メチル）を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２の全てが水素を表すか、またはより好ましくは、Ｒｙ、Ｒｙ１
およびＲｙ２のうちの少なくとも１個（好ましくはＲｙ）が水素以外の置換基を表しかつ
その他のもの（好ましくはＲｙ１およびＲｙ２）が水素を表し（すなわち、好ましくは１
個の置換基が、フェニル環上に、好ましくはメタ位で存在する）；
Ｒｙが、水素、または好ましくは、ハロ（例えば、クロロ）、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３
）２、−ＣＮ、またはＣ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３）であって１個以上のフルオ
ロ原子により任意選択で置換されているもの（例えば、−ＣＦ３）を表し、最も好ましく
は、Ｒｙが、−ＯＣＨ３を表し；
Ｒｙ１が、水素を表すか、またはＲｙが水素を表す場合は−ＯＣＨ３およびＣ１〜３アル
キル（例えば、メチル）から選択される置換基を表し得；
Ｒｙ２が、水素を表すか、またはＲｙおよびＲｙ１が水素を表す場合はハロ（例えば、フ
ルオロ）およびＣ１〜３アルキル（例えば、メチル）から選択される置換基を表し得；
Ｒ１が、水素を表し；
Ａ２が、ハロ（例えば、クロロ）または−ＯＲ１（例えば、−ＯＨ）を表す、
化合物。
【請求項７】
請求項１または２に記載の使用のための化合物であって、Ｙが：
【化７】
2018135338.tif 000102
である、化合物。
【請求項８】
請求項１、２または７のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって：
Ｘ１が、−Ｎ−を表し、かつＱ１が、直接結合を表す、
化合物。
【請求項９】
請求項１、２、７または８のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって：
Ｒｘが、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯまたはＡ１から選択される１個以上の置換基により任意
選択で置換されている）を表す、
化合物。
【請求項１０】
前記化合物が：
【化８】
2018135338.tif 000103
またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１または２に記載の使用のための化合物
。
【請求項１１】
前記使用が、細菌感染症の処置（例えば、選択的処置）におけるものである、請求項１
〜１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
前記細菌感染症が、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ）により引き起こされるものである、請求項１１に記載の使用のための化
合物。
【請求項１３】
薬学的に受容可能なキャリアと、有効成分として治療有効量の請求項１〜１０のいずれ
か一項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
【請求項１４】
細菌感染症の処置（例えば、選択的処置）のための医薬の製造のための請求項１〜１０
のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、例えば、前記細菌感染症がスタフィロコ
ッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）により引き起こさ
れるものである、使用。
【請求項１５】
細菌感染症の処置の方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜１０のいずれ
か一項に記載の化合物の投与を含む、方法。
【請求項１６】
前記細菌感染症が、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ）により引き起こされるものである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式Ｉの化合物：
【化９】
2018135338.tif 000104
［但し、式中：
Ｙは：
【化１０】
2018135338.tif 000105
を表し；
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの０個または１個（好ましくは１個、例えば、
ＮｘまたはＮｙ）が−Ｎ＝を表し、かつその他のものは−Ｃ（Ｈ）＝を表し；
ｎは、０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｘ１が−Ｎ−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合を表し；
Ｘ１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合または−Ｎ（Ｒｚ）−を表し；
Ｒｚは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意
選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、
それぞれＡ２およびＡ３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されてい
る）を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１
１）（Ｒ１２）またはＣ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子によ
り任意選択で置換されている）を表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）０〜２
Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換され
ている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上
の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の
２つの基は、それぞれＢ１およびＢ２から選択される１個以上の置換基により任意選択で
置換されている）を表し；
各Ｒ１およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基によ
り任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、
ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基
により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｂ１およびＢ２は、独立して、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、−ＣＮ、Ｃ１〜
６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている
）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子に
より任意選択で置換されている）を表す］またはその薬学的に受容可能な塩であり、但し
、前記化合物は、
【化１１】
2018135338.tif 000106
ではないことを条件とする、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって：
Ｘ１が、−Ｎ−を表し；
Ｘ２が、−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｒｘが、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意
選択で置換されている）を表し；
Ａ４（これは、好ましくはフェニル環の炭素原子上に存在し、好ましくはパラ位にある）
が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮまたは−ＯＣ１〜３アルキル（例えば、−ＯＣＨ
３）を表し；
Ａ１が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲ１を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２の全てが水素を表すか、またはより好ましくは、Ｒｙ、Ｒｙ１
およびＲｙ２のうちの少なくとも１個（好ましくはＲｙ）が水素以外の置換基を表しかつ
その他のもの（好ましくはＲｙ１およびＲｙ２）が水素を表し（すなわち、好ましくは１
個の置換基が、フェニル環上に、好ましくはメタ位で存在する）；
Ｒｙが水素以外である場合は、これは、好ましくは、ハロ（例えば、クロロ）、−ＯＣＨ
３または−ＣＮを表し；かつ／または
Ｒ１が、水素を表す、
化合物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の化合物であって、前記化合物が：
【化１２】
2018135338.tif 000107
またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
【請求項２０】
（ａ）請求項１〜１０、１７、１８または１９のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ
）１種以上の他の抗菌剤との組み合わせ。
【請求項２１】
細菌感染症の処置（例えば、選択的処置）における同時、別個または逐次的使用のため
の組み合わせ製剤として、（ａ）請求項１〜１０、１７、１８または１９のいずれか一項
に記載の化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤とを含有する製品。
【請求項２２】
（該当する場合に）Ｙが前記Ｎｖ〜Ｎｚ含有環を表す請求項１、２、１７、１８または
１９に記載の式Ｉの化合物の調製のための方法であって、前記方法は、
（ｉ）Ｘ１が−Ｎ−を表す式Ｉの化合物については、式ＩＩの化合物
【化１３】
2018135338.tif 000108
［式中、Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、Ｎｙ、Ｎｚ、Ｘ２、Ｒｙ、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ａ４およびｎは
、請求項１で定義されたとおりである］と：
（ａ）式ＩＩＩの化合物
Ｌ１−Ｑ１−Ｒｘ  ＩＩＩ
［式中、Ｌ１は、好適な脱離基を表す］との反応；
（ｂ）Ｑ１が直接結合を表しかつＲｘが−ＣＨ２−Ｒｘｘ部分（ここで、集合的に、この
基は前記Ｒｘ部分を表す）を有するＱ１に結合された基を表す式Ｉの化合物については、
式ＩＶの化合物
Ｏ＝Ｃ（Ｈ）（Ｒｘｘ）  ＩＶ
［式中、Ｒｘｘは、前記Ｒｘ部分の一部を表す（Ｒｘは請求項１で定義されている）］
との反応；
（ｉｉ）Ｘ２が−Ｎ−を表すところのＸ２に前記必須のピリミジンが結合されている式Ｉ
の化合物については、式Ｖの化合物
【化１４】
2018135338.tif 000109
［式中、Ｌ２は、好適な脱離基を表す］と、式ＶＩの化合物
【化１５】
2018135338.tif 000110
［式中、Ｘ１、Ｑ１およびＲｘは、請求項１で定義されたとおりである］との反応；
（ｉｉｉ）−ＣＨ２−部分が存在する化合物については、−Ｃ（Ｏ）−部分が存在する対
応する化合物の還元；
（ｉｖ）式ＶＩＩの化合物
【化１６】
2018135338.tif 000111
［式中、Ｌ３は、好適な脱離基を表し、整数Ｒｙ、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｑ１、Ｒｘ、Ｘ１お
よびＸ２は、請求項１で定義されたとおりである］と、式ＶＩＩＩの化合物
【化１７】
2018135338.tif 000112
またはその誘導体［式中、整数Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、Ｎｙ、Ｎｚ、Ａ４およびｎは、上で定
義されたとおりである］との反応；
（ｖ）−Ｃ（Ｆ）２−部分を含有する化合物については、適切な「フッ化物」試薬との反
応による、−Ｃ（Ｏ）−部分を含有する対応する化合物の反応
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌性疾患、特に特定の非マイコバクテリウム属のスタフィロコッカス・ア
ウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）によって引き起こされる疾患
の処置にとって有用な化合物に関する。当該化合物は、任意の哺乳動物（例えば、ヒトま
たは動物）において有用であり得る。本発明はまた、新規の化合物、組成物、方法および
使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌感染症は世界中に広く認められ、細菌感染症を処置する化合物に対する大きな必要
性が存在する。いくつかの知られている既存の細菌種／菌株が存在し、特定の細菌種／菌
株に対して選択的に活性な化合物を見出すことが、医療分野における１つの特定の目標で
ある。
【０００３】
非マイコバクテリウム属に対する活性を有するいくつかの知られている薬物が既に存在
するが、そのような化合物に対する必要性は存続している。というのは特に、細菌は、特
定の化合物／薬物に対して耐性を獲得し得るからである。特定の細菌種／菌株に対して選
択的活性を有する化合物は、明らかに有利であり、例えば、こうした化合物は、細菌が他
の細菌菌株に対する耐性を築き得ないという利点を有し得る。
【０００４】
実際に、本発明の目的は、特定の非マイコバクテリウム属、具体的にはスタフィロコッ
カス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に対して選択的活性
を有する化合物を提供することである。
【０００５】
特定のピリミジン化合物が、公に入手可能であるか、またはケミカル・アブストラクツ
・サービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）を介して開示さ
れているが、そのような化合物は、それらのものとされる特定の用途を何ら有していない
。国際特許出願国際公開第２００５／０７０８９９号パンフレットおよび米国特許出願公
開第２００５／１８２０７３号明細書の両方は、有害な生物（例えば、植物を攻撃する生
物）を制御するのに有用であり得る特定のピリミジンを開示している。国際特許出願国際
公開第２００３／０７７６５６号パンフレットは、抗菌薬として有用であり得る特定のピ
リミジンを開示している。これらの文献は、特定の種類のピリミジンを開示しているにす
ぎない。
【０００６】
米国特許第６，８８７，８７０Ｂ１号明細書は、ナトリウム／プロトン交換阻害剤とし
て種々の化合物を開示しているが、細菌感染症の処置における使用のためのそのような化
合物は開示していない。国際特許出願国際公開第２０１１／０７３３７８号パンフレット
、国際公開第２０１１／０６０９７６号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６１
２１４号パンフレットは、抗菌薬としての使用のための特定の化合物を明らかに開示して
いるが、これらの文献は、限られた範囲の化合物を開示しているにすぎない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
医薬／薬剤としての使用のための式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供
され、式Ｉは：
【化１】
2018135338.tif 000002
［式中：
Ｙは：
（ｉ）
【化２】
2018135338.tif 000003
（ｉｉ）−ＣＦ３；
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）；または
（ｉｖ）Ｃ３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）
を表し；
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚは、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｈ）＝（または−
Ｃ（Ａ４）＝）を表すが、但し、ここで、Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの最
大３個のみが、−Ｎ＝を表し得；
ｎは、０、１または２を表し（但し、好ましくは０を表す）；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｘ１が−Ｎ−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表
し；
Ｘ１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合または−Ｎ（Ｒｚ）−を表し；
Ｒｚは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意
選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、
それぞれＡ２およびＡ３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されてい
る）を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１
１）（Ｒ１２）またはＣ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子によ
り任意選択で置換されている）を表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）０〜２
Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換され
ている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上
の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の
２つの基は、それぞれＢ１およびＢ２から選択される１個以上の置換基により任意選択で
置換されている）を表し；
各Ｒ１およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基によ
り任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、
ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基
により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｂ１およびＢ２は、独立して、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、−ＣＮ、Ｃ１〜
６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている
）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子に
より任意選択で置換されている）を表す］を表す。
【０００８】
（医薬として有用な）上述の式Ｉの化合物は、本明細書において、「本発明の化合物」
と呼ばれ得る。
【０００９】
言及され得る本発明の化合物には、上で定義されたとおりの化合物ではあるが：
（ａ）但し、当該化合物は：
【化３】
2018135338.tif 000004
ではないことを条件とするもの；あるいは
（ｂ）式中、Ｙが：
（ｉ）
【化４】
2018135338.tif 000005
（ｉｉ）−ＣＦ３；または
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）
を表すもの
が含まれる。
【００１０】
薬学的に受容可能な塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、
従来の手段によって、例えば、遊離酸または遊離塩基形態の式Ｉの化合物と１当量以上の
適切な酸または塩基との、任意選択で溶媒中での、または塩が溶解しない媒体中での反応
、それに続く、標準的な技術を用いての（例えば、真空中での、または凍結乾燥による、
または濾過による）前記溶媒または前記媒体の除去によって、形成され得る。塩はまた、
塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば好適なイオン交換樹脂を用いて、別の対
イオンと交換することによっても調製され得る。
【００１１】
本発明の目的のために、本発明の化合物の溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ−酸化物および
立体異性体もまた、本発明の範囲の範囲内に含まれる。
【００１２】
本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口または非経口投与に続いて
、インビボで代謝されて、その化合物を、所定の時間内（例えば、６〜２４時間の間（す
なわち、１日１回〜４回）の投与間隔内）に実験的に検出可能な量で形成する、任意の化
合物を包含する。疑義を回避するために述べると、「非経口」投与という用語は、経口投
与以外のあらゆる投与形態を包含する。
【００１３】
本発明の化合物のプロドラッグは、当該化合物上に存在する官能基を、かかるプロドラ
ッグが哺乳動物被験体に投与された際にインビボで修飾が切断されるような形で修飾する
ことによって調製され得る。この修飾は、典型的に、プロドラッグ置換基を有する親化合
物を合成することによって達成される。プロドラッグには、本発明の化合物中のヒドロキ
シル基、アミノ基、スルフィドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基が、それぞれ遊
離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフィドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基を
再生するようにインビボで切断され得る任意の基に結合している本発明の化合物が含まれ
る。
【００１４】
プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボ
キシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体およびＮ−マンニッヒ塩基が挙げられるが
、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えばＢｕｎｄｅｇａ
ａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉ
ｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出され得る。
【００１５】
本発明の化合物は、二重結合を含有し得、したがって、各個々の二重結合に関してＥ（
ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。位置異
性体もまた、本発明の化合物に包含され得る。全てのそのような異性体（例えば、本発明
の化合物が二重結合または縮合環を含む場合は、シス型およびトランス型が包含される）
およびそれらの混合物が、本発明の範囲の範囲内に含まれる（例えば、単一の位置異性体
および位置異性体の混合物が、本発明の範囲の範囲内に含まれ得る）。
【００１６】
本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性形態（または互変異性体
）およびそれらの混合物が、本発明の範囲の範囲内に含まれる。「互変異性体」または「
互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネル
ギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体とし
ても知られる）は、プロトンの移動を介した相互変換（例えば、ケト−エノールおよびイ
ミン−エナミン異性化）を必然的に伴う。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつ
かのものの再編成による相互変換を必然的に伴う。
【００１７】
本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有し得、したがって、光学異性お
よび／またはジステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来の技術（例えば、
クロマトグラフィーまたは分別結晶）を用いて分離され得る。種々の立体異性体が、従来
の例えば分別結晶またはＨＰＬＣ技術を用いての、化合物のラセミ混合物または他の混合
物の分離により単離され得る。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化もしくはエピマ
ー化を引き起こさない条件下における適切な光学的に活性な出発物質の反応（すなわち、
「キラルプール」法）により、または適切な出発物質と後に好適な段階で除去され得る「
キラル補助剤」との反応により、または例えばホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち
、動的分割を含む分割）、それに続く従来の手段（例えば、クロマトグラフィー）による
ジアステレオマー誘導体の分離により、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒を用
いた反応により、いずれも当業者に知られている条件下において、作製され得る。
【００１８】
全ての立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体およびアトロプ異性体が挙げられ
るが、これらに限定されない）およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が、本発
明の範囲の範囲内に含まれる。
【００１９】
本明細書に示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されてい
ない場合、全ての立体異性体が企図されており、本発明の化合物として包含される。立体
化学が特定の配置を示す実線の楔または破線で特定されている場合、その立体異性体はそ
のように特定され、定義される。
【００２０】
本発明の化合物は非溶媒和形態および薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノー
ルなど）との溶媒和形態で存在し得、本発明が溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包
含することが意図される。
【００２１】
本発明はまた、自然界で通常見られる原子質量または質量数（または自然界で見られる
最も豊富なもの）と異なる原子質量または質量数を有する原子により１個以上の原子が置
換されていることを除いて本明細書に記載される化合物と同一の、同位体標識された本発
明の化合物も包含する。本明細書で規定されるような任意の特定の原子または元素の全て
の同位体が、本発明の化合物の範囲の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込まれ
得る例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨ
ウ素の同位体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ
、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ）が
含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたも
の）は、化合物においておよび基質組織分布アッセイにとって有用である。トリチウム化
同位体（３Ｈ）および炭素−１４同位体（１４Ｃ）は、それらの調製容易性および検出可
能性のために有用である。さらに、より重い同位体（例えば、重水素（すなわち、２Ｈで
の置換は、より大きな代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療的利点（例えば、
インビボ半減期の増加または投薬必要量の減少）をもたらし得、したがって、好ましい場
合があり得る。陽電子放出同位体（例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆ）は、
基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究にとって有用である。
本発明の同位体標識された化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識
試薬を用いることによって、本明細書において下記のスキーム１および／または実施例で
開示されているものと類似の手順に従うことにより調製され得る。
【００２２】
特記しない限り、本明細書で定義されるＣ１〜ｑアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限
である）は、直鎖であるか、または十分な数（すなわち、適宜最低２個または３個）の炭
素原子が存在する場合は、分岐鎖、および／もしくは環状（したがって、Ｃ３〜ｑ−シク
ロアルキル基を形成している）であり得る。かかるシクロアルキル基は、単環式または二
環式であり得、かつさらに架橋されているものであり得る。さらに、十分な数（すなわち
、最低４個）の炭素原子が存在する場合は、かかる基はまた、部分環状であり得る。かか
るアルキル基はまた、飽和であるか、または十分な数（すなわち、最低２個）の炭素原子
が存在する場合は、不飽和（例えば、Ｃ２〜ｑアルケニル基またはＣ２〜ｑアルキニル基
を形成している）であり得る。
【００２３】
具体的に言及され得るＣ３〜ｑシクロアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は
、単環式または二環式のアルキル基であり得、このシクロアルキル基は、さらに架橋され
ている（したがって、例えば、３個の縮合したシクロアルキル基などの縮合環系を形成し
ている）ものであり得る。かかるシクロアルキル基は、飽和であるか、または不飽和で１
個以上の二重結合を含有している（例えば、シクロアルケニル基を形成している）もので
あり得る。置換基は、シクロアルキル基上の任意の点で結合され得る。さらに、十分な数
（すなわち、最低４個）が存在する場合は、かかるシクロアルキル基はまた、部分環状で
あり得る。
【００２４】
用語「ハロ」は、本明細書で使用される場合、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードを包含する。
【００２５】
言及され得るヘテロシクロアルキル基には、環系中の原子のうちの少なくとも１個（例
えば、１個〜４個）が炭素以外（すなわち、ヘテロ原子）であり、かつ環系中の原子の総
数が３個〜２０個の間（例えば、３個〜１０個の間（例えば、３個〜８個の間（例えば、
５個〜８個）））である、非芳香族の単環式および二環式のヘテロシクロアルキル基が含
まれる。かかるヘテロシクロアルキル基はまた、架橋しているものであり得る。さらに、
かかるヘテロシクロアルキル基は、飽和であるか、または不飽和で１個以上の二重結合お
よび／または三重結合を含有し得、例えばＣ２〜ｑヘテロシクロアルケニル（ここで、ｑ
は範囲の上限である）基を形成している。言及され得るＣ２〜ｑヘテロシクロアルキル基
には、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘ
プタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２
．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル
、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジ
オキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニ
ルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオ
ラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７−オキサビシク
ロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキセタ
ニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、非芳香族ピラニル、ピラゾリジニル
、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリニジニル、スルホラニル、３−
スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（
例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピリジルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１
，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基
上の置換基は、適切な場合は、環系中の任意の原子（ヘテロ原子を含む）上に位置し得る
。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、環系中の任意の原子（（適切な場合は）ヘテロ原
子（例えば、窒素原子）を含む）または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式
環上の原子を介し得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、ＮまたはＳ酸化形態であり得る
。本明細書において言及されるヘテロシクロアルキルは、特に単環式または二環式である
と明記され得る。
【００２６】
言及され得るアリール基には、Ｃ６〜２０（例えば、Ｃ６〜１２（例えば、Ｃ６〜１０
））アリール基が含まれる。かかる基は、単環式、二環式または三環式であり、６個〜１
２個（例えば、６個〜１０個）の間の環炭素原子を有し得、ここで、少なくとも１個の環
は芳香族である。Ｃ６〜１０アリール基には、フェニル、ナフチルなど（例えば、１，２
，３，４−テトラヒドロナフチル）が含まれる。アリール基の結合点は、環系の任意の原
子を介し得る。例えば、アリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を
含む原子を介し得る。しかしながら、アリール基が多環式（例えば、二環式または三環式
）である場合、それらは、好ましくは、芳香族環を介して分子の残部に連結される。
【００２７】
特記しない限り、用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、好ましくは
Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１個以上のヘテロ原子（例えば、１個〜４個のヘテロ原
子）を含有する芳香族基をいう。ヘテロアリール基は、５員〜２０員の間（例えば、５員
〜１０員の間）を有するものを包含し、環のうちの少なくとも１個は芳香族である（した
がって、例えば、単環式、二環式、または三環式のヘテロ芳香族基を形成している）とい
う条件の下で、単環式、二環式または三環式であり得る。ヘテロアリール基が多環式であ
る場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む任意の原子を介し得る。しかしながら、ヘテ
ロアリール基が多環式（例えば、二環式または三環式）である場合、それらは、好ましく
は、芳香族環を介して分子の残部に連結される。言及され得るヘテロアリール基には、３
，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、１，３−ジヒドロイソインドリル、１，３−ジ
ヒドロイソインドリル（例えば、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１
，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル
；すなわち、非芳香族環を介して連結されるヘテロアリール基）、または、好ましくは、
アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベン
ゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザ
ニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３−ベンゾチアジアゾリルを含む）、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベン
ゾオキサジニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３−ベンゾセ
レナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シノリニル、フ
ラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル
、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリ
ル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソキサゾリル、ナフチ
リジニル（１，６−ナフチリジニル、または好ましくは、１，５−ナフチリジニルおよび
１，８−ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、
１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサゾ
リル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラ
ニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キ
ナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル
（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイ
ソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジア
ゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−
チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、チ
アゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−ト
リアゾリルを含む）などが含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合は、環
系中の任意の原子（ヘテロ原子を含む）上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、
環系中の任意の原子（（適切な場合は）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含む）、また
は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子を介し得る。ヘテロアリー
ル基はまた、ＮまたはＳ酸化形態であり得る。本明細書において言及されるヘテロアリー
ル基は、特に単環式または二環式であると明記され得る。ヘテロアリール基が非芳香族環
が存在する多環式である場合、その非芳香族環は、１個以上の＝Ｏ基により置換されたも
のであり得る。
【００２８】
ヘテロアリール基が単環式または二環式であることは、具体的に明記され得る。ヘテロ
アリールが二環式であることが特定されている場合においては、それは、別の５員、６員
または７員の環（例えば、単環式のアリール環またはヘテロアリール環）と縮合した５員
、６員または７員の単環式環（例えば、単環式ヘテロアリール環）からなり得る。
【００２９】
言及され得るヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、ならびに好ましくは、酸素、窒
素および硫黄が含まれる。
【００３０】
疑義を回避するために述べると、本明細書において、ある基（例えば、Ｃ１〜６アルキ
ル基）が（例えば、Ａ１から選択される）１個以上の置換基により置換されたものであり
得ることが明記されている場合、（例えば、Ａ１により定義される）それらの置換基は、
互いに独立している。すなわち、かかる基は、（例えば、Ａ１により定義される）同じ置
換基または（Ａ１により定義される）異なる置換基で置換されたものであり得る。
【００３１】
本明細書において言及される全ての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で、
または本明細書において言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせ
て解釈され得る（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴に関連して、またはそ
れらから独立して解釈され得る）。
【００３２】
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物には安定なものが含まれることを理解す
るであろう。すなわち、本発明の化合物には、例えば反応混合物からの、有用な程度の純
度への単離に耐えるのに十分に強固なものが含まれる。
【００３３】
言及され得る本発明の化合物には、本明細書で定義されるとおりの式Ｉの化合物ではあ
るが：
Ｙが２−クロロ−フェニルを表し、Ｒｙ１が−ＯＣＨ２ＣＨ３を表し、ＲｙおよびＲｙ２
が両方とも水素を表し、Ｘ１およびＸ２が両方ともＮを表し、Ｑ１が直接結合を表す場合
、Ｒｘは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを表さないことを条件とするものが提供される
化合物が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
次に、本発明の好ましい化合物について説明する。
【００３５】
本発明の好ましい化合物には：
−Ｑ１−Ｒｘが−ＣＨ３を表さず；
例えば、Ｘが−Ｎ−を表し、かつＱ１が直接結合を表し、かつＲｘがアルキルを表す場合
、それは、好ましくはＣ２〜６（例えば、Ｃ３〜６）アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択
される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｘが−Ｎ−を表し、かつＱ１が直接結合を表す場合、Ｒｘは、好ましくは、Ｃ２〜６（例
えば、Ｃ３〜６）アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意
選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、それぞ
れＡ２およびＡ３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を
表し；
Ｒｘがアルキルを表す場合、それは、好ましくはＣ２〜６（例えば、Ｃ３〜６）アルキル
（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を
表す
化合物が含まれる。
【００３６】
本発明の好ましい化合物には：
式Ｉの以下の部分構造：
【化５】
2018135338.tif 000006
が、好ましくは：
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの０個、１個または２個（好ましくは１個、Ｎ
ｘまたはＮｙ）が−Ｎ＝を表しかつその他のものが−Ｃ（Ｈ）＝を表すか、または、例え
ば上記の環がフェニルを表す場合において、Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの
１個が−Ｃ（Ａ４）＝を表し；
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの２個が−Ｎ＝を表す場合、それは好ましくは
ＮｗおよびＮｙであり（したがって５−ピリミジニル基を形成している）；
ｎが、０、１または２を表し（但し、好ましくは０を表す）；
Ａ４（これは、Ｎｘ／Ｎｙ／Ｎｚが−Ｃ（Ｈ）＝を表す場合を含む芳香族環の炭素原子の
いずれかの上に存在し得る）が、ハロ（例えば、フルオロまたはブロモ）、−ＣＮ、−Ｏ
Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１
〜３アルキル（任意選択で不飽和を含有し、したがって例えば−Ｃ≡Ｃを形成している）
を表すが、Ａ４は、好ましくは存在せず；
より好ましくは、上記の部分構造が、Ａ４から選択される１個以上の置換基により任意選
択で置換されている、ピリミジニルまたはピリジル（好ましくは、ピリジル）を表し；
最も好ましくは、上記の部分構造が、ピリジル（好ましくは非置換のピリジル、例えば、
２−ピリジル、または好ましくは、３−ピリジルもしくは４−ピリジル）または置換フェ
ニルを表す
ものである、
化合物が含まれる。
【００３７】
本発明の１つの実施形態において：
Ｙは、本明細書で定義されるとおりのＮｖ〜Ｎｚ環（これが最も好ましい）を表す。
【００３８】
本発明の別の実施形態において：
Ｙは、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）を表す。
【００３９】
本発明の別の実施形態において：
Ｙは、Ｃ３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）を表す。
【００４０】
本発明の別の実施形態において：
Ｙは、−ＣＦ３を表す。
【００４１】
本発明のより好ましい化合物には：
Ｘ１が−Ｎ−を表す場合に、Ｑ１が直接結合を表すもの；
Ｘ２が−Ｃ（Ｈ）−を表し、かつＸ１が−Ｎ−を表す（したがって４−ピペリジニル基を
形成している）もの；
Ｘ２が−Ｎ−を表し、かつＸ１が−Ｃ（Ｈ）−を表す（したがって、１−ピペリジニル基
を形成している）もの；
Ｘ１およびＸ２が−Ｎ−を表し、したがってピペラジニル基を形成しているもの
が含まれる。
【００４２】
本発明のさらに好ましい化合物には、
Ａ１がヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタニル）を表すか、またはより好ましくは
、Ａ１がハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（例えば、Ｃ３〜６シク
ロアルキル）、アリール（Ｂ１から選択される１個以上（例えば、１個）の置換基により
任意選択で置換されている）、ヘテロアリール（Ｂ２から選択される１個以上（例えば、
１個）の置換基により任意選択で置換されている）または−ＯＲ１を表し；
Ａ１がアリールを表す場合は、それは、好ましくは、Ｂ１から選択される１個以上（例え
ば、１個または２個）の置換基により任意選択で置換されているフェニルであり；
Ａ１が１個以上（例えば、１個）のＢ１置換基により置換されているアリールを表す場合
は、フェニル基のメタ位に位置する少なくとも１個の置換基が存在し（合計して、好まし
くは１個または２個のＢ１置換基が存在する）、
Ａ１が任意選択で置換されているヘテロアリールを表す場合は、それは、好ましくは、窒
素、硫黄および酸素（例えば、硫黄および／または酸素）から好ましくは選択される１個
、２個または３個（例えば、１個）のヘテロ原子を好ましくは含有する５員または６員の
ヘテロアリール基であり、したがって、例えばチエニル（例えば、２−チエニルまたは３
−チエニル）基またはフラニル（例えば、２−フラニル）基を形成しており；
Ａ１が任意選択で置換されているヘテロアリールを表す場合は、それはＢ２から選択され
る１個または２個（例えば、１個）の置換基により任意選択で置換されており；
Ａ１がＣ３〜６シクロアルキルを表す場合は、それは、好ましくはシクロヘキシルであり
；
Ｂ１が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、−ＣＮ、−ＯＨまたはＣ１〜３アルキ
ル（メチル；１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されており
、したがって、例えば、−ＣＦ３基を形成している）を表し；
Ｂ２が、好ましくは、Ｃ１〜４アルキル（例えば、Ｃ１〜２アルキル（例えば、メチル）
）を表し；
Ａ１が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮ、チエニル（例えば、２−または３−チエニ
ル（例えば、３−メチル，２−チエニルまたは非置換３−チエニル））、フラニル（例え
ば、２−フラニル）、Ｃ３〜６シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）または−Ｏ−
フェニルを表し；
Ｒ１が、アリール（例えば、非置換フェニル）を表し；
Ｑ１が−Ｎ（Ｒｚ）−を表す場合、Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択
される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し、したがって、例えば
、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｏ−フェニルを形成しており；
Ｒｚが、水素を表し；
Ｑ１が直接結合または−Ｃ（Ｏ）−を表す場合、Ｒｘは、好ましくは：
＝Ｏおよび／またはＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されてお
りかつ１個以上（例えば、１個）の二重結合（したがってＣ２〜６アルケニル基を形成し
ている）または三重結合（したがってＣ２〜６アルキニル基を形成している）を任意選択
で含有しているＣ１〜６アルキル（例えば、非環式Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シク
ロアルキル）を表し、したがって、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（
ＣＨ３）２、シクロプロピル、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＣＨ２Ｃ
（ＣＨ３）２−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２
−［３−メチル，２−チエニル］、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２−［
３−フルオロフェニル］、−ＣＨ２−［３−チエニル］、−ＣＨ２−［３−クロロ−６−
ＯＨ−フェニル］、−ＣＨ２−［３−ヒドロキシフェニル］、−ＣＨ２−［２−ヒドロキ
シフェニル］、−ＣＨ２−［２−ヒドロキシ−４−クロロ−フェニル］、−ＣＨ２−［２
−ヒドロキシ−５−クロロフェニル］、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−シクロへキシル
、−ＣＨ２−［２−チエニル］、−ＣＨ２−［２−フラニル］、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（
ＣＨ３）−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、−シクロプロピル、−ＣＨ
２−［４−フルオロフェニル］、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−（３−トリフ
ルオロメチル−フェニル）、−ＣＨ２−（３−シアノフェニル）、−ＣＨ２（４−シアノ
フェニル）、−ＣＨ２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ２−（３−メチルフェ
ニル）、−ＣＨ２−（４−メチルフェニル）、−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）、−
ＣＨ２−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（３，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ
２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−（３−クロロフェニル）、−ＣＨ２−（２−ト
リフルオロメチル−フェニル）、−ＣＨ２−（２，６−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ２
−（３，５−ジフルオロ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨもしくは−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ
２）（３−オキセタニル）を形成している（最も好ましくは、Ｒｘは、−ＣＨ２−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２−ＣＦ２ＣＨ３を表す）か；または
Ｒｘは、Ａ２から選択される１個以上（例えば、１個または２個）の置換基により任意選
択で置換されているアリール（例えば、フェニル）を表し、したがって、例えば非置換フ
ェニルのために形成しており；
Ｒ１０が、Ｃ１〜４アルキル（例えば、Ｃ１〜２アルキル（例えば、メチル））を表し；
Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素、または好ましくは、Ｃ１〜３アルキル（例えば
、メチル）を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２の全てが水素を表すか、またはより好ましくは、Ｒｙ、Ｒｙ１
およびＲｙ２のうちの少なくとも１個（好ましくはＲｙ）が水素以外の置換基を表しかつ
その他のもの（好ましくはＲｙ１およびＲｙ２）が水素を表し（すなわち、好ましくは１
個の置換基が、フェニル環上に、好ましくはメタ位で存在する）；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２のうちの１個（例えば、Ｒｙ）が置換基を表す場合は、それは
、好ましくは、ハロ、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、または１個以上のフルオ
ロ原子により任意選択で置換されているＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒｙが、水素、または好ましくは、ハロ（例えば、フルオロ、または好ましくは、クロロ
）、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、またはＣ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ
３）であって１個以上のフルオロ原子により任意選択で置換されているもの（例えば、−
ＣＦ３）を表し、最も好ましくは、Ｒｙが、−ＯＣＨ３または−ＣＮを表し；
Ｒｙ１が、水素を表すか、またはＲｙが水素を表す場合は−ＯＣＨ３およびＣ１〜３アル
キル（例えば、メチル）から選択される置換基を表し得；
Ｒｙ２が、水素を表すか、またはＲｙおよびＲｙ１が水素を表す場合はハロ（例えば、フ
ルオロ）およびＣ１〜３アルキル（例えば、メチル）から選択される置換基を表し得；
Ｒ１が、水素を表し；
Ａ２およびＡ３が、独立して、ハロ（例えば、クロロ）または−ＯＲ１（例えば、−ＯＨ
）を表す
化合物が含まれる。
【００４３】
本明細書に開示される本発明の特定の化合物は、それ自体が新規であり得る。したがっ
て、本発明のさらなる実施形態において、式Ｉの化合物：
【化６】
2018135338.tif 000007
またはその薬学的に受容可能な塩であるが、式中：
Ｙは：
【化７】
2018135338.tif 000008
を表し；
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの０個または１個（好ましくは１個、例えば、
ＮｘまたはＮｙ）が−Ｎ＝を表し、かつその他のものは−Ｃ（Ｈ）＝を表し；
ｎは、０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）を表し；
Ｘ１が−Ｎ−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合を表し；
Ｘ１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合または−Ｎ（Ｒｚ）−を表し；
Ｒｚは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意
選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、
それぞれＡ２およびＡ３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されてい
る）を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１
１）（Ｒ１２）またはＣ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子によ
り任意選択で置換されている）を表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）０〜２
Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換され
ている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上
の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の
２つの基は、それぞれＢ１およびＢ２から選択される１個以上の置換基により任意選択で
置換されている）を表し；
各Ｒ１およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基によ
り任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、
ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基
により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｂ１およびＢ２は、独立して、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、−ＣＮ、Ｃ１〜
６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている
）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子に
より任意選択で置換されている）を表し、
但し、当該化合物は、
【化８】
2018135338.tif 000009
ではないことを条件とする
化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００４４】
本発明のこのさらなる態様に従う本発明の好ましい新規の化合物は、上で言及した化合
物であるが：
Ｘ１が、−Ｎ−を表し；
Ｘ２が、−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｒｘが、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意
選択で置換されている）を表し；
Ａ４（これは、好ましくはフェニル環の炭素原子上に存在し、好ましくはパラ位にある）
が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮまたは−ＯＣ１〜３アルキル（例えば、−ＯＣＨ
３）を表し；
Ａ１が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲ１を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２の全てが水素を表すか、またはより好ましくは、Ｒｙ、Ｒｙ１
およびＲｙ２のうちの少なくとも１個（好ましくはＲｙ）が水素以外の置換基を表しかつ
その他のもの（好ましくはＲｙ１およびＲｙ２）が水素を表し（すなわち、好ましくは１
個の置換基が、フェニル環上に、好ましくはメタ位で存在する）；
Ｒｙが水素以外である場合は、これは、好ましくは、ハロ（例えば、クロロ）、−ＯＣＨ
３または−ＣＮを表し；かつ／または
Ｒ１が、水素を表す
化合物であり得る。
【００４５】
特に、本発明の好ましい新規の化合物は、下記のもの：
【化９】
2018135338.tif 000010
またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
【００４６】
薬理学
本発明に従う化合物は、驚くべきことに、特定の非マイコバクテリウム属感染症、具体
的にはスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ
）の処置に好適であることが示された。したがって、当該化合物は、医薬／薬剤として有
用である。
【００４７】
さらに、本発明はまた、特定の非マイコバクテリウム属感染症、具体的にはスタフィロ
コッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の処置のための
医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩またはそのＮ−酸化物
形態、および後に説明されるようなその薬学的組成物のうちの任意のものの使用に関する
。
【００４８】
したがって、別の態様において、本発明は、特定の非マイコバクテリウム属感染症、具
体的にはスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕ
ｓ）を患っている、またはその危険性のある患者を処置する方法であって、治療有効量の
本発明に従う化合物または薬学的組成物をその患者に投与することを含む、方法を提供す
る。
【００４９】
本発明の化合物は、特定の非マイクロバクテリウム属のスタフィロコッカス・アウレウ
ス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の処置に好適であることが示された
だけでなく、それに対して選択的活性を有することもまた示された。したがって、本明細
書において特定の非マイクロバクテリウム属の「処置」に言及される場合、それは、好ま
しくは「選択的処置」を意味し、例えば、それは、その細菌（スタフィロコッカス・アウ
レウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ））に対して活性を有するが、他
の細菌に対しては何ら活性を有さないかまたは最小限の（またはそれより小さい）活性を
有するものであり得る。これは有利であり得る。というのは、化合物／薬物がスタフィロ
コッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に対してのみ選
択的である場合、他の菌株に対する耐性は築かれ得ず、不要な抗菌作用が必要になること
が防止される。
【００５０】
本発明の化合物により処置され得る細菌感染症には、例えば、中枢神経系感染症、外耳
感染症、中耳の感染症（例えば、急性中耳炎）、頭蓋洞の感染症、眼感染症、口腔の感染
症（例えば、歯、歯肉および粘膜の感染症）、上気道感染症、下気道感染症、尿生殖器感
染症、胃腸感染症、婦人科学的感染症、敗血症、骨および関節の感染症、皮膚および皮膚
組織の感染症、細菌性心内膜炎、火傷、手術の抗菌予防、および免疫抑制患者（例えば、
癌化学療法を受けている患者、または臓器移植患者）における抗菌予防が含まれる。
【００５１】
以上または以下において使用されるときはいつも、化合物が細菌感染症を処置し得ると
は、化合物が、特定の非マイコバクテリウム属感染症、具体的にはスタフィロコッカス・
アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）への感染症を処置し得るこ
とを意味する。
【００５２】
本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと、有効成分として治療有効量の本発明に
従う化合物とを含む組成物に関する。本発明に従う化合物は、投与目的のための種々の薬
学的形態に製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物として通常使用される全
ての組成物が挙げられ得る。本発明の薬学的組成物を調製するために、任意選択で付加塩
形態の、有効量の特定の化合物が、有効成分として、薬学的に受容可能なキャリアと密に
混合して組み合わされ、当該キャリアは、投与に望まれる調製物の形態により、多種多様
な形態を取り得る。これらの薬学的組成物は、特に経口投与または非経口注射による投与
に好適な、単位剤形のものが望ましい。例えば、経口剤形として組成物を調製する際、経
口液体調製物（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および水剤）の場合に
おいては、例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の薬学的媒体のうち
の任意のもの、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合においては、デンプン、
糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体キャリアが使用され得
る。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与容易性のため、最も有利な経口投薬単位形態
であり、この場合においては明らかに固体薬学的キャリアが使用される。非経口組成物に
ついては、キャリアは、他の成分（例えば、溶解性を助けるもの）が含まれ得るが、通常
、少なくとも大部分において滅菌水を含むであろう。キャリアが生理食塩水溶液、グルコ
ース溶液または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む、例えば注射可能溶液が、
調製され得る。注射可能懸濁剤もまた調製され得、この場合においては、適切な液体キャ
リア、懸濁化剤などが使用され得る。使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意
図される固体形態調製物もまた包含される。
【００５３】
投与方法により、薬学的組成物は、百分率は全て全組成物を基準として、好ましくは０
．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１
〜５０重量％の有効成分と、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量
％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に受容可能なキャリアを含むで
あろう。
【００５４】
薬学的組成物は、さらに、当該技術分野において知られている種々の他の成分（例えば
、滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調整剤、界面活性剤、保存剤、着香料または着
色料）を含有し得る。
【００５５】
投与の容易性および投薬量の均一性のため、上述の薬学的組成物を単位剤形で製剤化す
ることは特に有利である。単位剤形とは、本明細書で使用される場合、単位投薬量として
好適な物理的に別個の単位をいい、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと共に、所望
の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤
形の例は、錠剤（分割錠または被覆錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤小包、ウェーフ
ァー、坐剤、注射可能水剤または懸濁剤など、および分けられたその複数のものである。
本発明に従う化合物の１日投薬量は、当然、使用される化合物、投与方法、所望される処
置、および示されるマイコバクテリウム属疾患によって変化するであろう。しかしながら
、一般的に、満足のいく結果は、本発明に従う化合物が１グラムを超えない、例えば１０
〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日投薬量で投与される場合に得られるであろう。
【００５６】
本発明の化合物が細菌感染症（例えば、本明細書で定義されるとおりの特定の種類）に
対して活性であるという事実を考慮すると、効果的に細菌感染症と戦うために、本発明の
化合物は、他の抗菌剤と組み合わされ得る。
【００５７】
したがって、本発明はまた、（ａ）本発明に従う化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌
剤との組み合わせに関する。
【００５８】
本発明はまた、医薬品としての使用のための、（ａ）本発明に従う化合物と、（ｂ）１
種以上の他の抗菌剤との組み合わせに関する。
【００５９】
本発明はまた、細菌感染症（例えば、本明細書で定義されるとおりの特定の種類、すな
わちスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）
）の処置（例えば、選択的処置）のための、すぐ上で定義されたとおりの組み合わせまた
は薬学的組成物の使用に関する。
【００６０】
薬学的に受容可能なキャリアと、有効成分として治療有効量の（ａ）本発明に従う化合
物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤とを含む、特に本明細書で定義されるとおりの特定の
細菌感染症の処置における使用のための、薬学的組成物もまた、本発明に含まれる。
【００６１】
組み合わせとして与えられる場合の（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の抗菌剤との
重量比は、当業者により決定され得る。前記比ならびに正確な投薬量および投与頻度は、
当業者によく知られているように、本発明に従う特定の化合物および使用される他の抗菌
剤、処置される特定の状態、処置される状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重、性別、
食事、投与時間および一般的な身体状態、投与方法、ならびに個体が摂取している可能性
のある他の薬物によって決まる。さらに、処置される被験体の応答によりおよび／または
本発明の化合物を処方する医師の評価により、有効１日量が低減または増大され得ること
は明らかである。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の本発明の化合物および別の抗菌剤について
の特定の重量比は、１／１０〜１０／１、より特定的には１／５〜５／１、さらにより特
定的には１／３〜３／１の範囲であり得る。
【００６２】
本発明に従う化合物および１種以上の他の抗菌剤は、単一の調製物において組み合わさ
れ得る、またはそれらは、それらが同時に、別個にまたは逐次的に投与され得るように、
別個の調製物として製剤化され得る。したがって、本発明はまた、細菌感染症の処置にお
ける同時、別個または逐次的使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）本発明に従う化
合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤とを含有する製品に関する。
【００６３】
一般的調製
本発明に従う化合物は、一般的に一連の工程によって調製され得、その工程の各々は、
当業者に知られている、かつ／または以下の一般的スキームにおいて下記に説明されてい
る。
一般的スキーム１：
【化１０】
2018135338.tif 000011
一般的スキーム２：
【化１１】
2018135338.tif 000012
一般的スキーム３：
【化１２】
2018135338.tif 000013
【００６４】
所望の化合物を得るために上記の反応を最適化しようとして適切な温度、希釈、および
反応時間を調査することは、当業者の知識の範囲内であると考えられる。
【００６５】
式Ｉの化合物は、三価窒素をそのＮ−酸化物形態に変換するための当該技術分野におい
て知られている手順に従って、対応するＮ−酸化物形態に変換され得る。前記Ｎ酸化反応
は、一般的に、式Ｉの出発物質を、適切な有機または無機過酸化物と反応させることによ
り行われ得る。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の過酸化物（例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を含み；適切な有
機過酸化物は、ペルオキシ酸（例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベン
ゼンカルボペルオキソ酸（例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸）、ペルオキ
ソアルカン酸（例えば、ペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えば、ｔｅ
ｒｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシド）など）を含み得る。好適な溶媒は、例えば、水、低
級アルコール（例えば、エタノールなど）、炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例
えば、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、およびそのよ
うな溶媒の混合物である。
【００６６】
例えば、ＹがＮｖ〜Ｎｚ含有環を表す式Ｉの化合物は、以下の方法によって調製され得
る：
（ｉ）Ｘ１が−Ｎ−を表す式Ｉの化合物については、式ＩＩの化合物
【化１３】
2018135338.tif 000014
［式中、Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、Ｎｙ、Ｎｚ、Ｘ２、Ｒｙ、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ａ４およびｎは
、上で定義されたとおりである］と：
（ａ）式ＩＩＩの化合物
Ｌ１−Ｑ１−Ｒｘ  ＩＩＩ
［式中、Ｌ１は、好適な脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホネート基
）を表す］との反応；
（ｂ）Ｑ１が直接結合を表しかつＲｘが−ＣＨ２−Ｒｘｘ部分（ここで、集合的に、この
基はＲｘ部分を表す）を有するＱ１に結合された基を表す式Ｉの化合物については、
Ｏ＝Ｃ（Ｈ）（Ｒｘｘ）  ＩＶ
［式中、Ｒｘｘは、Ｒｘ部分の一部を表す（Ｒｘは上で定義されている）］
との反応（当該反応は、還元的アミノ化反応条件（例えば、当業者に知られている条件）
下で、例えば「ワンポット」での反応として、例えば選択的還元剤（これはイミン中間体
を還元するが、アルデヒド出発物質は還元しない）（例えば、ナトリウムシアノボロハイ
ドライド、または好ましくはナトリウムトリアセトキシボロハイドライド）の存在下にお
いて、例えば緩酸（例えば、酢酸）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中
で行われる。代替的な条件、例えば、最初の縮合反応、それに続く還元剤（これは、「イ
ミン」選択的である必要はなく、例えば、反応が２段階で行われる場合はナトリウムボロ
ハイドライドが使用され得る）の存在下における反応もまた使用され得る）；
（ｉｉ）Ｘ２が−Ｎ−を表すところのＸ２に必須のピリミジンが結合されている式Ｉの化
合物については、芳香族求核置換反応条件（例えば、当該技術分野において知られている
ものなど）下での、例えば塩基（例えば、有機塩基（例えば、ジアルキルアミン塩基（例
えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）））の存在下における、式Ｖの化合物
【化１４】
2018135338.tif 000015
［式中、Ｌ２は、好適な脱離基（例えば、ハロ（例えば、クロロ））を表す］と、式ＶＩ
の化合物
【化１５】
2018135338.tif 000016
［式中、Ｘ１、Ｑ１およびＲｘは、上で定義されたとおりである］との反応；
（ｉｉｉ）−ＣＨ２−部分が存在する化合物については、好適な還元剤（例えば、ＬｉＡ
ｌＨ４）の存在下における、−Ｃ（Ｏ）−部分が存在する対応する化合物の還元；
（ｉｖ）環化を促進する反応条件下での（例えば、塩基（例えば、無機塩基（例えば、ｔ
ＢｕＯＫ））および好適な溶媒（例えば、アルコール溶媒（例えば、エタノール））の存
在下における）、式ＶＩＩの化合物
【化１６】
2018135338.tif 000017
［式中、Ｌ３は、好適な脱離基（好ましくはアミノ部分（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２））
）を表し、整数（ｉｎｔｅｇｅｒ）（例えば、Ｒｙ、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｑ１、Ｒｘ、Ｘ１
およびＸ２）は、上で定義されたとおりである］と、式ＶＩＩＩの化合物
【化１７】
2018135338.tif 000018
またはその誘導体（例えば、塩（例えば、ＨＣｌ塩））［式中、整数（例えば、Ｎｖ、Ｎ
ｗ、Ｎｘ、Ｎｙ、Ｎｚ、Ａ４およびｎ）は、上で定義されたとおりである）］との反応（
この反応は高温で行われ得る）；
（ｖ）−Ｃ（Ｆ）２−部分を含有する化合物については、適切な「フッ化物」試薬（例え
ば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄；例えば、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存
在下）との反応による、−Ｃ（Ｏ）−部分を含有する対応する化合物の反応。
【００６７】
式ＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物
【化１８】
2018135338.tif 000019
またはその誘導体（例えば、保護誘導体（例えば、−Ｎ（Ｈ）−部分上で例えばＢｏｃ基
により保護されている））（ここで、整数（例えば、Ｌ３、Ｒｙ、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｑ１
，ＲｘおよびＸ２）は上で定義されたとおりである）と、上で定義されたとおりの式ＶＩ
ＩＩの化合物との反応によって調製され得る。
【００６８】
式Ｖの化合物は、本明細書に記述される手順に従って調製され得る。
【００６９】
ＶＩＩおよびＩＸの化合物は、式Ｘの対応する化合物
【化１９】
2018135338.tif 000020
［式中、Ｘ１ａは、−Ｘ１−Ｑ１−Ｒｘ（式ＶＩＩの化合物の調製の場合）または−Ｎ（
Ｈ）−（式ＩＸの化合物の調製の場合、またはその保護部分（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）−
））を表し、かつその他の整数（例えば、Ｘ２、Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２）は上で定義
されたとおりである］と、式ＸＩの化合物
Ｏ＝Ｃ（Ｈ）−Ｌ３  ＸＩ
［式中、Ｌ３は上で定義されたとおりである（特に、アミノ基（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）
２）を表し、したがって例えばＤＭＦを形成している）］との反応（例えば、好適な溶媒
（例えば、芳香族溶媒（例えば、トルエン））の存在下での還流におけるＤＭＦ−ＤＭＡ
の反応）により調製され得る。
【００７０】
式Ｘの化合物は、本明細書に記述される手順に従って調製され得る。
【００７１】
前述の反応および以下の反応において、反応生成物が反応媒体から単離され、必要な場
合、当該技術分野において一般に知られている方法（例えば、抽出、結晶化およびクロマ
トグラフィー）に従ってさらに精製され得ることは、明らかである。さらに、２種以上の
鏡像異性形態で存在する反応生成物が、知られている技術、特に分取クロマトグラフィー
（例えば、分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィー）によりそれらの混合物から単離さ
れ得ることは、明らかである。個々のジアステレオ異性体または個々の鏡像異性体はまた
、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＣＦ）によっても得られ得る。
【００７２】
出発物質および中間体は、市販されているか、または当該技術分野において一般に知ら
れている従来の反応手順に従って調製され得るかのいずれかである化合物である。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明はそれらの実施例に限定されるも
のではない。
【００７４】
実験の部
一般的スキーム１：
【化２０】
2018135338.tif 000021
【００７５】
１．中間体Ｂ−１の合成：
【化２１】
2018135338.tif 000022
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＡ−１（１００ｇ、０．６４ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６
４．３７ｇ、０．６４ｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１３８．８２ｇ、０．６４ｍｏｌ
）を０℃で添加し、この混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を
Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた
有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、中間体Ｂ−１（１３８．１
０ｇ、収率：８４％）を得た。
【００７６】
２．中間体Ｃ−１の合成：
【化２２】
2018135338.tif 000023
１ＬのＴＨＦおよび１ＬのＨ２Ｏ中のＢ−１（１３８ｇ、０．５４ｍｏｌ）の溶液に、
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６７．５１ｇ、１．６１ｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、この混
合物を、２５℃で１５時間撹拌した。減圧下において、有機溶媒を除去した。混合物をＥ
ｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出し、水層を分離し、０．５Ｍ  ＨＣｌ水で処理してｐ
Ｈ＝３に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、濃縮して、中間体Ｃ−１（８０ｇ、６５％）を白色固体として得た。
【００７７】
３．中間体Ｄ−１の合成：
【化２３】
2018135338.tif 000024
１Ｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のＣ−１（８０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ
（６２．２４ｇ、０．３８ｍｏｌ）をＮ２下において０℃で添加した。添加後、この混合
物を２５℃で１時間撹拌し、ガスの形成を観察した。Ｅｔ３Ｎ（４２．３７ｇ、４２ｍｏ
ｌ）を添加し、この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩（４２．５４ｇ、０．４４ｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物
を、２５℃で１５時間撹拌した。混合物を、水、ＮａＨＣＯ３水およびクエン酸一水和物
水で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、中間体Ｄ−
１（８０ｇ、９５％）を白色固体として得た。
【００７８】
４．中間体Ｆ−１の合成：
【化２４】
2018135338.tif 000025
５００ｍＬの無水ＴＨＦ中のＤ−１（２０ｇ、７３．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅ
−１（３５０ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）をＮ２下において０℃で添加した。添加後、この混合
物を、０℃で２時間および１５℃で６時間撹拌した。次いで、混合物を濾過した。固体を
ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わ
せた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、
濃縮して、１６．２ｇの中間体Ｆ−１を白色固体として得た。
【００７９】
５．中間体Ｇ−１の合成：
【化２５】
2018135338.tif 000026
３００ｍＬの無水トルエン中のＦ−１（１５ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ
（９ｍＬ、６７．４８ｍｏｌ）の撹拌溶液を、１１０℃でＮ２下において４時間撹拌した
。次いで、減圧下において溶媒を蒸発させて、１２．１５ｇの中間体Ｇ−１を得た。
【００８０】
６．中間体Ｉ−１の合成：
【化２６】
2018135338.tif 000027
エタノール（２４ｍＬ）中のＧ−１（２．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温
でイソニコチンイミドアミド塩酸塩Ｈ−１（１．５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を添加し続い
てカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。
【００８１】
次いで、この反応混合物を、８０℃で１６時間加熱した。Ｇ−１の１００％消費（ＬＣ
ＭＳによりモニタリングする）後に、反応混合物を室温まで冷却させ、真空中で濃縮した
。次いで、残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で処理した
。この水性粗混合物を、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗化合物を、ジ
クロロメタン／酢酸エチル：５０／５０を用いてシリカゲル上で精製して、所望の中間体
Ｉ−１を、淡白色固体（２．５８ｇ、９０％収率）として得た。
【００８２】
７．中間体Ｊ−１の合成：
【化２７】
2018135338.tif 000028
ジクロロメタン（３１ｍＬ）中のＩ−１（２．８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ト
リフルオロ酢酸（５．７ｍＬ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を、室温で３
時間撹拌した。Ｉ−１の完全な消費（ＴＬＣによりモニタリングする）後に、反応混合物
を真空中で濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン（１００ｍＬ）中に取り、炭酸カリ
ウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で処理した。この水性粗混合物を、ジクロロメタン（２
×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮して、所望の中間体Ｊ−１をベージュ色固体（２ｇ、９２％）として得、これ
を何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【００８３】
一般的スキーム２：
【化２８】
2018135338.tif 000029
【００８４】
１．中間体Ｌ−１の合成：
【化２９】
2018135338.tif 000030
５００ｍＬの無水ＴＨＦ中のＤ−１（３０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ−１
（５００ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）をＮ２下において０℃で添加した。この混合物を、１５
℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５
００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、
濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２
０：１）により精製して、１５．１２ｇの中間体Ｌ−１を得た。
【００８５】
２．中間体Ｍ−１の合成：
【化３０】
2018135338.tif 000031
ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中のＬ−１（１４．２０ｇ、３７．１４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ
）２（６．５４ｇ、５５．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．１５ｇ、１．
８６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、Ｎ
ａＨＣＯ３の溶液（２００ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を、ＥｔＯＡｃ（
２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライ
ン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して
、中間体Ｍ−１（１２．０４ｇ）を白色固体として得た。
【００８６】
３．中間体Ｎ−１の合成：
【化３１】
2018135338.tif 000032
３００ｍＬの無水トルエン中のＭ−１（１２．００ｇ、３６．５４ｍｍｏｌ）およびＤ
ＭＦ−ＤＭＡ（６．５３ｇ、５８．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１１０℃で４時間Ｎ２
下において撹拌した。次いで、減圧下において溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上の
クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、中間体Ｎ−
１（１０．０５ｇ）を白色固体として得た。
【００８７】
４．化合物Ｐ−１の合成
【化３２】
2018135338.tif 000033
室温のアセトニトリル（８ｍＬ）中のＮ−１（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、イソニコチンイミドアミド塩酸塩Ｈ−１（６５７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し
続いてＤＢＵ（０．９３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を
、密封試験管中で１１０℃で１６時間加熱した。Ｎ−１の完全な消費（ＬＣＭＳによりモ
ニタリングする）後に、反応混合物を室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）で処理した。こ
の水性粗混合物を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗化合物（１．３ｇ）
を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム溶液（Ｈ２Ｏ中３３％）：９８／
２／０．１を用いてシリカゲル上で精製して、所望の中間体Ｏ−１を、淡黄色固体（８０
０ｍｇ、８７％収率）として得た。
【００８８】
５．中間体Ｐ−１の合成：
【化３３】
2018135338.tif 000034
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＯ−１（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室
温で、トリフルオロ酢酸（２．１５ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を、室温
で２時間撹拌した。Ｏ−１の完全な消費（ＴＬＣによりモニタリングする）後に、反応混
合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）で処理した。この水性粗混合物を、ジク
ロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮して、所望の中間体Ｐ−１を淡黄色固体（６９５ｍｇ、定量的収
率）として得、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【００８９】
一般的スキーム３：
【化３４】
2018135338.tif 000035
【００９０】
１．中間体Ｒ−１の合成：
【化３５】
2018135338.tif 000036
ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）中のＱ−１（１５０ｇ、１．５３ｍｏｌ）およびピリジニウムト
リブロミド（６３５ｇ、１．９９ｍｏｌ）の混合物を、２０℃で９６時間撹拌した。次い
で、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液（２×１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｒ−１（３８０ｇ、９６％）
を黄色液体として得た。
【００９１】
２．中間体Ｓ−１の合成：
【化３６】
2018135338.tif 000037
２．５Ｌの無水ＭｅＯＨ中のＲ−１（１７０ｇ、１．０８ｍｏｌ）、Ｈ−１（３３４．
００ｇ、１．２９ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３６２．４５ｇ、４．３１ｍｏｌ）の混
合物に対して、８０℃で１２時間Ｎ２下において撹拌した。次いで、この混合物を冷却し
、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２
：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、中間体Ｓ−１（１７０ｇ）を褐色固体として得
た。
【００９２】
３．中間体Ｕ−１の合成：
【化３７】
2018135338.tif 000038
１５００ｍＬのＥｔＯＨおよび３００ｍＬのＨ２Ｏ中のＳ−１（１５０ｇ、５９５．０
８ｍｍｏｌ）およびＴ−１（１３１．１６ｇ、８９２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、
ＮａＨＣＯ３（１８９．２１ｇ、１．７９ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１
５ｇ）をＮ２下において添加した。この反応混合物を、６０℃で８時間Ｎ２下において撹
拌した。次いで、混合物を濾過し、減圧下において溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ
で洗浄して、中間体Ｕ−１を得た。粗化合物を、直接次の工程で使用した。
【００９３】
４．中間体Ｖ−１の合成：
【化３８】
2018135338.tif 000039
１５００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のＵ−１（１００ｇ、粗）の撹拌懸濁液に、二塩化
オキサリル（４６２．７７ｇ、３．６５ｍｏｌ）を０℃でＮ２下において滴下した。次い
で、ＤＭＦ（５３．３０ｇ、７．２９ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、１５℃で４
時間Ｎ２下において撹拌した。次いで、減圧下において溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯ
Ａｃ（１Ｌ）およびＮａＨＣＯ３水（１Ｌ）に溶解させた。有機層をブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ
２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、粗生成物を得た。この粗生成物をＥｔ
ＯＨで洗浄して９．４ｇの中間体Ｖ−１を褐色固体として得、直接次の工程で使用した。
【００９４】
最終化合物６の合成：
【化３９】
2018135338.tif 000040
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のＪ−１（２５０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液に
、酢酸（０．１２４ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロパナール（０
．１５７ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を、室温で２時
間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４２８ｍｇ、２ｍｍ
ｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応を完結するために、２，２−
ジメチルプロパナール（０．１５７ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１２４ｍ
Ｌ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した後に、ナトリウム
トリアセトキシボロハイドライド（４２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
室温で１２時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で
処理した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗化合物を、ジクロロメタン／メタノール
／水酸化アンモニウム溶液（Ｈ２Ｏ中３３％）：９８／２／０．１を用いてシリカゲル上
で精製して、所望の化合物６を、白色固体（１５６ｍｇ、５２％収率）として得た。
【００９５】
最終化合物９の合成：
【化４０】
2018135338.tif 000041
Ｎ２雰囲気下におけるジクロロメタン（４ｍＬ）中のＪ−１（０．１５ｇ、０．４３３
ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０６８ｇ、０．４
３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．１３８ｇ、
０．６４９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応
混合物を、直ちに分取ＴＬＣ上に負荷し、［ヘプタン（１）：ＥｔＯＡｃ（２）］で４回
溶離した。主バンドを掻き取り、［ＥｔＯＡｃ（９）：ＭｅＯＨ（１）］でＳｉＯ２から
溶離した。溶離液（ｅｌｕｔｅ）を乾燥状態になるまで蒸発させて、０．１３９ｇの化合
物９（６６％）を得た。
【００９６】
最終化合物１２の合成：
【化４１】
2018135338.tif 000042
Ｎ２雰囲気下のメタノール（エクストラドライ）（３ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）
中のＪ−１（０．１ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−エトキシシクロプロポキ
シ）トリメチルシラン（０．０６１ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この
反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド（０．
０２７ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩加熱還流し、次いで室
温まで冷却させ、２４時間撹拌した。反応混合物を、直ちに分取ＴＬＣ上に負荷し、［Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（９５）：ＭｅＯＨ（５）］で溶離した。主バンドを掻き取り、［ＥｔＯＡｃ
（９）：ＭｅＯＨ（１）］でＳｉＯ２から溶離した。溶離液を乾燥状態になるまで蒸発さ
せて、０．０８９ｇの最終化合物１２（５４％）を得た。
【００９７】
最終化合物２０の合成：
【化４２】
2018135338.tif 000043
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＪ−１（１００ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）、２−フェノ
キシプロピオン酸（６２．４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８３ｍｇ、０．４
３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５８．５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（６１
μＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。水を添加し、層をデカン
トした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗
化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７．５／２．５／０．１を用いたシリ
カゲル（１５〜４０μｍ、３０ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸
発させて、最終化合物２０（６４％）を得た。
【００９８】
最終化合物２１の合成：
【化４３】
2018135338.tif 000044
中間体Ｗ−１を、Ｔ−１の代わりに（３−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて中間体
Ｖ−１について記述された手順に従って合成した。
【００９９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＷ−１（９９ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、Ｘ−１（７７ｍｇ
、０．３９９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍＬ、
０．８３１ｍｍｏｌ）の溶液を、還流にて一晩撹拌した。反応を完結するために、Ｘ−１
（２３６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６
３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を少しずつ２日間かけて添加し、この反応混合物を還流にて撹
拌した。反応混合物を室温に至らせ、真空中で溶媒を除去した。残留した褐色油状物（お
よそ０．５ｇ）をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、固形分を濾別した。分取ＴＬＣ（
ヘプタン／ジエチルエーテル、４：１［３×］、９：１［３×］）により、８０ｍｇの無
色の油状物を得た。物質をＤＩＰＥに溶解させ、ヘプタンを添加した。真空中での溶媒の
除去により、化合物２１を無色の固体（７０ｍｇ、５６％）として得た。
【０１００】
最終化合物２５の合成：
【化４４】
2018135338.tif 000045
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＪ−１（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、塩化トリメチ
ルアセチル（３５．５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（４０μＬ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、一晩室温で撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３の水溶液に注入し、ＣＨ
２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２０ｍｇを得た
。この粗物（ｃｒｕｄｅ）を、カラムクロマトグラフィー（安定シリカ（５μｍ  １５０
×３０．０ｍｍ）上での順相、０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．
６％ＮＨ４ＯＨ、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨまでの移動相勾配）により精製した。固体
をジイソプロピルエーテル中で結晶化し、真空圧下において７０℃で乾燥させて、化合物
２５（８１ｍｇ、６５％）を得た。
【０１０１】
最終化合物２６の合成：
【化４５】
2018135338.tif 000046
窒素下において、塩化オキサリル（０．２２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２
（５０ｍＬ）中のＳ−１の懸濁液に添加した。ＤＭＦ（０．０２ｍＬ）を滴下し（発熱）
、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。真空下において溶媒を除去した。粗物質Ｙ−
１を、直接次の工程で使用した。
【０１０２】
４−フェニルピペリジン（０．０８９ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）
中のＹ−１（０．０９９ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。添加後、固形分
は溶解し、色は褐黄色から紫色に変わった。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．
１８８ｍＬ、１．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流にて一晩撹拌した。水お
よびＥｔＯＡｃを添加した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ
２ＳＯ４で乾燥させ、真空下において溶媒を除去した。粗物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＣＨ２Ｃｌ２、２％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体Ｚ−１を黄色油状物（６６
ｍｇ、４６％）として得た。
【０１０３】
ＤＭＥ（８ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＺ−１（０．０６６ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ
）、２−メトキシフェニルボロン酸（０．０３８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナト
リウム（０．０６０ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで５分間フラッシュ
した。トランス−ＢＩＳ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（６ｍｇ
、８．６μｍｏｌ）を添加し、懸濁液をアルゴンで５分間フラッシュした。反応混合物（
懸濁液）を、６０℃でアルゴン下において２時間撹拌した。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添
加した。固形分を濾別した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機
層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下において溶媒を除去した。物
質を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。水を添加し、混合物を一晩激しく撹拌した。層を分離
した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
た。真空下において溶媒を除去した。物質を、ＣＨ２Ｃｌ２と共蒸発させた。黄色油状物
にＥｔ２Ｏを添加した。物質が固化した。この懸濁液をＥｔ２Ｏ中で一晩撹拌した。固体
を濾別し、Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、最終化合物２６（３１％）を得
た。
【０１０４】
最終化合物４９の合成：
【化４６】
2018135338.tif 000047
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中のＪ−１（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（
８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、プロパルギルブロミド（トルエン中８０重量％溶液、３
９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を添加
し、有機相をデカントし、ＭｇＳＯ４粉末上で完全に乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。粗化合物をシリカゲルカラム（１５〜４０μｍ、３０ｇ）上でのカラムクロマトグラ
フィーによりＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．５で精製して、ＣＨ
３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル（１８％）中での結晶化後に２０ｍｇの化合物４９を得
た。
【０１０５】
最終化合物５５の合成：
【化４７】
2018135338.tif 000048
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＪ−１（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、無水トリフル
オロ酢酸（１７７μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（６４２μＬ、４．６２ｍｍｏｌ
）を、室温で１２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３の水溶液に注入し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、２４８ｍｇの中間体Ｚ
−１を得た。粗化合物を、直接次の工程で使用した。
【０１０６】
Ｎ２流下、−７０℃で、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）をＡｌＣｌ３（９７ｍｇ、０．７３ｍｍｏ
ｌ）に添加し、次いでこの混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＬｉＡｌＨ４（１．１２ｍ
Ｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、この混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ
（５ｍＬ）中のＺ−１（２４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を０℃で
１時間撹拌した。反応を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加した。層をデカントした。有
機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物を、シリ
カゲル（１５〜４０μｍ、３０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２
／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１で精製した。次いで、化合物を２−エチルピ
リジン  ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ上でのアキラル超臨界流体クロマトグラフィー（
移動相９２％ＣＯ２、８％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物５５（４５ｍｇ、１９％）
を得た。
【０１０７】
最終化合物５６の合成：
【化４８】
2018135338.tif 000049
ジクロロメタン（３．６ｍＬ）中のＪ−１（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に
、室温で、２，２−ジフルオロエチルトリフレート（２３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を
添加し続いてトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した
。次いで、この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、水（５ｍＬ）で処理した。この水
性粗混合物を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した（３００ｍｇ）。次いで、粗化合物を
、酢酸エチル（１００％）を用いてシリカゲル上で精製して、所望の化合物５６を、白色
固体（２００ｍｇ、６７％収率）として得た。
【０１０８】
最終化合物５７の合成：
【化４９】
2018135338.tif 000050
ジクロロメタン（３．６ｍＬ）中のＪ−１（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に
、室温で、Ａ−２（２４７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し続いてトリエチルアミン（
０．３６ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を５０℃で１６
時間撹拌し、水（５ｍＬ）で処理した。この水性粗混合物を、ジクロロメタン（３×１０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮した（６５０ｍｇ）。次いで、粗化合物を、酢酸エチル／ジクロロメタン：７０／３
０を用いてシリカゲル上で精製して、所望の化合物５７を、白色固体（２６０ｍｇ、８４
％収率）として得た。
【０１０９】
最終化合物５８の合成：
【化５０】
2018135338.tif 000051
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＱ−１（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、室
温で、２，２，２−トリフルオロエチルトリフレート（０．１３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ
）を添加し続いてトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次
いで、この反応混合物を還流にて２時間撹拌した。Ｑ−１の８０％消費（ＬＣＭＳにより
モニタリングする）後に、反応混合物を水（５ｍＬ）で処理した。この水性粗混合物を、
ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した（１８５ｍｇ）。次いで、粗化合物を、酢酸エチル／
石油エーテル  ５０／５０を用いてシリカゲル上で精製して、所望の化合物５８を、白色
固体（１００ｍｇ、４０％収率）として得た。
【０１１０】
最終化合物６４の合成：
【化５１】
2018135338.tif 000052
アセトニトリル（８ｍＬ）中のＮ−１（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
室温で２，２，２−トリフルオロアセトイミドアミド塩酸塩Ｂ−２（６２０ｍｇ、４．１
ｍｍｏｌ）を添加し続いてＤＢＵ（０．９３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで
、この反応混合物を、密封試験管中で１１０℃で３８時間加熱した。Ｎ−１の５４％消費
（ＬＣＭＳによりモニタリングする）後に、反応混合物を室温まで冷却させ、ジクロロメ
タン（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で処理した。この水性粗混合物を、ジクロロ
メタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗化合物を、石油エーテル／酢酸エチル  ７０／３
０を用いてシリカゲル上で精製して、所望の中間体Ｃ−２を、淡黄色固体（３１５ｍｇ、
３５％収率）として得た。
【０１１１】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ−２（４６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ト
リフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を、室温で５時間
撹拌した。Ｃ−２の完全な消費（ＴＬＣによりモニタリングする）後に、反応混合物を真
空中で濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン（３０ｍＬ）中に取り、炭酸カリウムの
飽和水溶液（３０ｍＬ）で処理した。この水性粗混合物を、ジクロロメタン（３×３０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して、所望の中間体Ｄ−２を淡黄色固体（３４０ｍｇ、９４％収率）として得、これを何
らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【０１１２】
ジクロロエタン（１３ｍＬ）中のＤ−２（３４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、
室温で、酢酸（０．１９ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２，２−ジメチルプ
ロパナール（０．３３ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を
室温で５時間撹拌した後に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（８６７ｍｇ、
４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で４８時間撹拌し、次いでジクロロ
メタン（３０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）で処理した。水
層をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した（４００ｍｇ）。次いで、粗化合物を、ジクロロ
メタン／メタノール／水酸化アンモニウム溶液（Ｈ２Ｏ中３３％）：９９／１／０．１を
用いてシリカゲル上で精製して、所望の化合物６４を、白色固体（２６０ｍｇ、６３％収
率）として得た。
【０１１３】
最終化合物７０の合成：
【化５２】
2018135338.tif 000053
アセトニトリル（９．２ｍＬ）およびジクロロメタン（４．８ｍＬ）中のＪ−１（８０
０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、クロロアセトンＥ−２（０．２７ｍＬ
、３．４５ｍｍｏｌ）を添加し続いて炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添
加した。次いで、この反応混合物を、還流にて８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷
却させ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で処理した。この水性粗
混合物を、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の中間体Ｆ−２を赤色油状物（９３０
ｍｇ、１００％収率）として得、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【０１１４】
ジクロロメタン（１１５ｍＬ）中のＦ−２（９３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．５７ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を−７８℃
で滴下した。次いで、この反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ジク
ロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で、０℃で
処理した。この水性粗混合物を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物を、まず
ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム溶液（Ｈ２Ｏ中３３％）：９９／１／
０．１を用いてシリカゲル上で精製し、次いで別の精製を、ジクロロメタン／酢酸エチル
：８０／２０を用いて行った。最後に残渣をペンタンで粉砕して、所望の化合物７０を褐
色のゴム状固体（６０ｍｇ、６％）として得た。
【０１１５】
最終化合物８９の合成：
【化５３】
2018135338.tif 000054
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体Ｇ−２（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混
合物に、０℃でトリ−エチルアミン（０．１２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し続いて化
合物Ｉ−２（０．０５３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃
でＮ２下において１５時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナ
トリウム水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで逆抽出する。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、中間体Ｉ−２（０．１６ｇ、９０％）を得た。
【０１１６】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ−２（０．１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶
液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．０６６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。こ
の混合物を、１５℃で２０時間撹拌した。固体を沈殿させ、セライトパッドを通して濾過
し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化
合物８９（１６ｍｇ、１２％）を得た。
【０１１７】
最終化合物９１の合成：
【化５４】
2018135338.tif 000055
トリエチルシリルアセチレン（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器中、
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物９０（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）
４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、トリ−エチルアミン（０．２２ｇ、２．１６ｍｍ
ｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ２下に
おいて添加した。容器を蓋締めし、１１０℃で４０分間照射した。反応混合物を真空下で
濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下において溶媒を除去した。粗生成物を真空下で乾
燥させ、直接次の工程で使用した。０．１５ｇの粗中間体Ｊ−２を得た。
【０１１８】
乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の中間体Ｊ２（粗、０．１８ｍｍｏｌ）を、フッ化テトラブ
チルアンモニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、７．５ｍＬ）に添加した。この混合物を、室温
で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、塩基性の分取高速液体クロマトグラフィー（カ
ラム：Ｃ１８、溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ９７／３、０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）に
より、粗生成物を直ちに精製した。所望の画分を回収し、減圧下において溶媒を除去した
。真空下において生成物を乾燥させて、化合物９１（１０ｍｇ、１３％）を得た。
【０１１９】
【表１】
2018135338.tif 000056
【０１２０】
【表２】
2018135338.tif 000057
【０１２１】
【表３】
2018135338.tif 000058
【０１２２】
【表４】
2018135338.tif 000059
【０１２３】
【表５】
2018135338.tif 000060
【０１２４】
【表６】
2018135338.tif 000061
【０１２５】
【表７】
2018135338.tif 000062
【０１２６】
【表８】
2018135338.tif 000063
【０１２７】
【表９】
2018135338.tif 000064
【０１２８】
【表１０】
2018135338.tif 000065
【０１２９】
【表１１】
2018135338.tif 000066
【０１３０】
【表１２】
2018135338.tif 000067
【０１３１】
【表１３】
2018135338.tif 000068
【０１３２】
【表１４】
2018135338.tif 000069
【０１３３】
【表１５】
2018135338.tif 000070
【０１３４】
【表１６】
2018135338.tif 000071
【０１３５】
【表１７】
2018135338.tif 000072
【０１３６】
【表１８】
2018135338.tif 000073
【０１３７】
【表１９】
2018135338.tif 000074
【０１３８】
分析方法
全ての化合物をＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。以下のＬＣ−ＭＳ方法を使用した：
一般的手順ＮＯＶＡ（方法ＮＯＶＡｘについて）
ＨＰＬＣ測定を、脱気装置付きのクォータナリーポンプ、自動サンプル注入器、ダイオ
ード−アレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるカラムを
含む、ＨＰＬＣ  １１００／１２００（Ａｇｉｌｅｎｔ）システムを用いて実施した。カ
ラムは室温で保持される。ＭＳ検出器（ＭＳ−Ａｇｉｌｅｎｔ単一四重極）は、エレクト
ロスプレー−ＡＰＣＩイオン化源を伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用
した。データ取得は、Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムを用いて実施した。
【０１３９】
方法ＮＯＶＡ１：一般的手順ＮＯＶＡに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．４２ｍｌ／分の流
量で、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８カラム（３μｍ、３×１５０ｍｍ）で実施した。２つ
の移動相（移動相Ａ：水  ＴＦＡ０．１％；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用
して、９８％Ａを３分間、９８％Ａから１２分で１００％Ｂに至り、１００％Ｂを５分間
、次いで２分で９８％Ａに戻り、９８％Ａで６分間再平衡させる勾配条件を実施した。２
μｌの注入量を使用した。キャピラリー電圧を２ｋＶとし、コロナ放電を１μＡで保持し
、源温度を２５０℃で維持した。フラグメンターには可変電圧を使用した。正モードでの
エレクトロスプレーイオン化法およびＡＰＣＩで、１００から１１００ａｍｕまで走査す
ることにより、質量スペクトルを取得した。
【０１４０】
方法ＮＯＶＡ２：一般的手順ＮＯＶＡに加えて：逆相ＨＰＬＣを、１ｍｌ／分の流量で
、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）で実
施した。２つの移動相（移動相Ａ：水  ＴＦＡ０．１％；移動相Ｂ：１００％アセトニト
リル）を使用して、９８％Ａを３分間、９８％Ａから１２分で１００％Ｂに至り、１００
％Ｂを５分間、次いで２分で９８％Ａに戻り、９８％Ａで６分間再平衡させる勾配条件を
実施した。２μｌの注入量を使用した。キャピラリー電圧を２ｋＶとし、コロナ放電を１
μＡで保持し、源温度を２５０℃で維持した。フラグメンターには可変電圧を使用した。
正モードでのエレクトロスプレーイオン化法およびＡＰＣＩで、８０から１０００ａｍｕ
まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。
【０１４１】
方法ＮＯＶＡ３：一般的手順ＮＯＶＡに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．７ｍｌ／分の流
量で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（３μｍ、３×３０ｍｍ）で
実施した。２つの移動相（移動相Ａ：水  ＴＦＡ０．１％；移動相Ｂ：１００％アセトニ
トリル）を使用して、９８％Ａから２分で１００％Ｂに至り、１００％Ｂを０．５分間、
次いで０．１分で９８％Ａに戻り、９８％Ａで２．４分間再平衡させる勾配条件を実施し
た。２μｌの注入量を使用した。キャピラリー電圧を２ｋＶとし、コロナ放電を１μＡで
保持し、源温度を２５０℃で維持した。フラグメンターには可変電圧を使用した。正モー
ドでのエレクトロスプレーイオン化法およびＡＰＣＩで、８０から１０００ａｍｕまで走
査することにより、質量スペクトルを取得した。
【０１４２】
一般的手順Ｂ（方法Ｂｘｘｘｘについて）
ＨＰＬＣ測定を、脱気装置付きのクォータナリーポンプ、自動サンプル注入器、ダイオ
ード−アレイ検出器（ＤＡＤ）、ＣＬＮＤ検出器（Ａｎｔｅｋ）および以下のそれぞれの
方法において特定されるカラムを含む、ＨＰＬＣ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５（Ｗａｔ
ｅｒｓ）システムを用いて実施した。カラムは４０℃で保持される。ＭＳ検出器（ＺＱ−
Ｗａｔｅｒｓ単一四重極）は、エレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。窒素を
ネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ｍａｓｓｌｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘ
データシステムを用いて実施した。
【０１４３】
方法Ｂ５３０１：一般的手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを、１．５ｍｌ／分の流量で、
Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。
２つの移動相（移動相Ａ：０．１％ギ酸を含む水：９５／メタノール：５％；移動相Ｂ：
１００％メタノール）を使用して、１００％Ａから１２分で５％Ａ／９５％Ｂに至り、１
分で１００％Ａに戻る勾配条件を実施した。１０μｌの注入量を使用した。コーン電圧は
、正および負の両方のイオン化について３０Ｖとした。正モードでのエレクトロスプレー
イオン化法およびＡＰＣＩで、１００から１５００ａｍｕまで走査することにより、質量
スペクトルを取得した。
【０１４４】
方法Ｂ５５０１：一般的手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．７ｍｌ／分の流量で、
ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移
動相Ａ：メタノール、Ｂ：水中酢酸アンモニウム１０ｍＭ：９０％／アセトニトリル：１
０％）を使用して、５％Ａ／９５％Ｂから１．３分で９５％Ａ／５％Ｂに至り、０．２分
間保持し、０．２分で５％Ａ／９５％Ｂに戻り、０．３分間保持する勾配条件を実施した
。０．７５ｍｌの注入量を使用した。コーン電圧は、正および負の両方のイオン化につい
て３０Ｖとした。エレクトロスプレーイオン化法で、１６０から１０００ａｍｕまで走査
することにより、質量スペクトルを取得した。
【０１４５】
一般的手順ＶＤＲ２（方法Ｖ３００ｘＶ３０ｘｘについて）
ＬＣ測定を、脱気装置付きのバイナリ−ポンプ、自動サンプル注入器、ダイオード−ア
レイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるカラムを含む、Ｕ
ＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用
いて実施した。カラムは４０℃の温度で保持される。カラムからの流れをＭＳ検出器に導
いた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリーニ
ードル電圧を３ｋＶとし、源温度をＱｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓからのトリプル四重極
質量分析器）上にて１３０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。デー
タ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデ
ータシステムを用いて実施した。
【０１４６】
方法Ｖ３００７Ｖ３００１：一般的手順ＶＤＲ２に加えて：逆相ＵＰＬＣを、０．３５
ｍｌ／分の流量で、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シ
リカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）で実施した。２つ
の移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：
１００％アセトニトリル）を使用して、９０％Ａおよび１０％Ｂ（０．５分間保持）から
３．５分で８％Ａおよび９２％Ｂに至り、２分間保持し、０．５分で初期条件に戻り、１
．５分間保持する勾配条件を実施した。２ｍｌの注入量を使用した。コーン電圧は、正お
よび負イオン化モードについて２０Ｖとした。０．１秒のインタースキャンディレイを用
いて、０．２秒で１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得し
た。
【０１４７】
一般的手順Ｗｕｘｉ（方法ＷＵＸＩｘについて）
ＨＰＬＣ測定を、脱気装置付きのクォータナリーポンプ、自動サンプル注入器、ダイオ
ード−アレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるカラムを
含む、ＨＰＬＣ  １１００／１２００（Ａｇｉｌｅｎｔ）システムを用いて実施した。カ
ラムは５０℃で保持される。ＭＳ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９４６Ｃまたは６１１０
）は、エレクトロスプレーまたはＡＰＣＩイオン化源を伴い構成された。窒素をネブライ
ザーガスとして使用した。データ取得は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデー
タシステムを用いて実施した。
【０１４８】
方法ＷＵＸＩ１：一般的手順ＷＵＸＩに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流
量で、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（５μｍ、２×５０ｍｍ）で実施
した。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水；移動相Ｂ：０．０
５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル）を使用して、１００％Ａから出発して、１
分間保持し、４分で４０％Ａ／６０％Ｂに至り、２．５分間保持し、次いで０．５分で１
００％Ａに戻る勾配条件を実施した。２μｌの注入量を使用した。キャピラリー電圧を正
イオン化モードについては２．５ｋＶ、負イオン化モードについては３ｋＶとし、ＡＰＣ
Ｉの場合はコロナ放電を４μＡで保持し、源温度は２００℃で維持した。フラグメンテー
ション電圧は、７０Ｖとした。正モードでのエレクトロスプレーイオン化法またはＡＰＣ
Ｉで、１００から１０００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。
【０１４９】
方法ＷＵＸＩ２：一般的手順ＷＵＸＩに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流
量で、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（５μｍ、２×５０ｍｍ）で実施
した。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水；移動相Ｂ：０．０
５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル）を使用して、９０％Ａ／１０％Ｂから出発
して、０．８分間保持し、３．７分で２０％Ａ／８０％Ｂに至り、３分間保持し、次いで
０．５分で初期条件に戻る勾配条件を実施した。キャピラリー電圧を正イオン化モードに
ついては２．５ｋＶ、負イオン化モードについては３ｋＶとし、ＡＰＣＩの場合はコロナ
放電を４μＡで保持し、源温度は２００℃で維持した。フラグメンテーション電圧は、７
０Ｖとした。正モードでのエレクトロスプレーイオン化法またはＡＰＣＩで、１００から
１０００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。
【０１５０】
方法ＷＵＸＩ３：一般的手順ＷＵＸＩに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流
量で、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（５μｍ、２×５０ｍｍ）で実施
した。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水；移動相Ｂ：０．０
５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル）を使用して、７０％Ａ／３０％Ｂから出発
して、０．８分間保持し、３．２分で１０％Ａ／９０％Ｂに至り、３．５分間保持し、次
いで０．５分で初期条件に戻る勾配条件を実施した。キャピラリー電圧を正イオン化モー
ドについては２．５ｋＶ、負イオン化モードについては３ｋＶとし、ＡＰＣＩの場合はコ
ロナ放電を４μＡで保持し、源温度は２００℃で維持した。フラグメンテーション電圧は
、７０Ｖとした。正モードでのエレクトロスプレーイオン化法またはＡＰＣＩで、１００
から１０００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。
【０１５１】
方法ＷＵＸＩ４：一般的手順ＷＵＸＩに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流
量で、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８カラム（５μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。
２つの移動相（移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水；移動相Ｂ：０．０５％ト
リフルオロ酢酸を含むアセトニトリル）を使用して、９０％Ａ／１０％Ｂから出発して、
０．８分間保持し、３．７分で２０％Ａ／８０％Ｂに至り、３分間保持し、次いで２分で
初期条件に戻る勾配条件を実施した。キャピラリー電圧を正イオン化モードについては２
．５ｋＶ、負イオン化モードについては３ｋＶとし、ＡＰＣＩの場合はコロナ放電を４μ
Ａで保持し、源温度は２００℃で維持した。フラグメンテーション電圧は、７０Ｖとした
。正モードでのエレクトロスプレーイオン化法またはＡＰＣＩで、１００から１０００ａ
ｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。
【０１５２】
一般的手順Ｍｅｒｃａｃｈｅｍ（方法ＭＥＲＣｘについて）
ＨＰＬＣ測定を、脱気装置付きのクォータナリーポンプ、自動サンプル注入器、ダイオ
ード−アレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるカラムを
含む、ＨＰＬＣ  １１００−ＳＬまたは１２００−ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）システムを用
いて実施した。ＭＳ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ−ＳＬ）は、エレクトロスプレーイ
オン化源を伴い構成された。データ取得は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデ
ータシステムを用いて実施した。
【０１５３】
方法ＭＥＲＣ２０：一般的手順ＭＥＲＣに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の
流量で、２５℃で保持されたＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３．５μ
ｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：１０ｍＭアンモニアを含
むアセトニトリル；移動相Ｂ：１０ｍＭアンモニアを含む水）を使用して、２％Ａから出
発して、３．５分で９８％Ａ／２％Ｂに至り、２．５分間保持する勾配条件を実施した。
正および負モードでのエレクトロスプレーイオン化法で、２２０から８００ａｍｕまで走
査することにより、質量スペクトルを取得した。
【０１５４】
方法ＭＥＲＣ２２：一般的手順ＭＥＲＣに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の
流量で、２５℃で保持されたＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３．５μ
ｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：９５％のメタノール／５
％の水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）を
使用して、１０％Ａから出発して、２．５分で９８％Ａ／２％Ｂに至り、３．５分間保持
する勾配条件を実施した。正および負モードでのエレクトロスプレーイオン化法で、２２
０から８００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。
【０１５５】
方法ＭＥＲＣ２５：一般的手順ＭＥＲＣに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の
流量で、２５℃で保持されたＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（３μｍ、２．１×５０ｍｍ）
で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：９５％のアセトニトリル／５％の水中１０ｍＭ重
炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）を使用して、２％Ａか
ら出発して、３．５分で９８％Ａ／２％Ｂに至り、２．５分間保持する勾配条件を実施し
た。正および負モードでのエレクトロスプレーイオン化法で、１００から８００ａｍｕま
で走査することにより、質量スペクトルを取得した。
【０１５６】
方法ＭＥＲＣ２６：一般的手順ＭＥＲＣに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の
流量で、２５℃で保持されたＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３．５μ
ｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：アセトニトリル中０．１
％ギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％ギ酸）を使用して、２％Ａから出発して、３．５分で９
８％Ａ／２％Ｂに至り、２．５分間保持する勾配条件を実施した。正および負モードでの
エレクトロスプレーイオン化法で、１００から８００ａｍｕまで走査することにより、質
量スペクトルを取得した。
【０１５７】
方法ＭＥＲＣ２７：一般的手順ＭＥＲＣに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の
流量で、２５℃で保持されたＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３．５μ
ｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：９５％のアセトニトリル
／５％の水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
）を使用して、２％Ａから出発して、３．５分で９８％Ａ／２％Ｂに至り、４．５分間保
持する勾配条件を実施した。正および負モードでのエレクトロスプレーイオン化法で、１
００から８００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。
【０１５８】
方法ＭＥＲＣ２８：一般的手順ＭＥＲＣに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の
流量で、２５℃で保持されたＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３．５μ
ｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：９５％のアセトニトリル
／５％の水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
）を使用して、２％Ａから出発して、３．５分で９８％Ａ／２％Ｂに至り、２．５分間保
持する勾配条件を実施した。正および負モードでのエレクトロスプレーイオン化法で、１
００から８００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。
【０１５９】
方法ＭＥＲＣ３０：一般的手順ＭＥＲＣに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の
流量で、２５℃で保持されたＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（３μｍ、２．１×５０ｍｍ）
で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：９５％のアセトニトリル／５％の水中１０ｍＭ重
炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）を使用して、２％Ａか
ら出発して、３．５分で９８％Ａ／２％Ｂに至り、４．５分間保持する勾配条件を実施し
た。正および負モードでのエレクトロスプレーイオン化法で、１００から８００ａｍｕま
で走査することにより、質量スペクトルを取得した。
【０１６０】
最終化合物のＨ１ＮＭＲ分析
化合物６
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，
２Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（
ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−
７．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，３Ｈ），１．
９６−２．１５（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（
ｓ，９Ｈ）
【０１６１】
化合物５５
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４−８．８５（ｍ，３Ｈ），８
．３３（ｄ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），６
．９７−７．１１（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝９．９８Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１１．０
３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝１１．６６Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝１１
．６６Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１１．６６Ｈｚ，２Ｈ）
【０１６２】
化合物５８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，
２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（
ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝
７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．
３７−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１
３．３９Ｈｚ，２Ｈ）
【０１６３】
化合物７０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，
２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．４６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝
８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．９
６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３
．０３−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝
１３．６４Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１
．６２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）
【０１６４】
化合物６７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，
１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）
，７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４
５−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，
３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２
．０１−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，２Ｈ
），０．８１（ｓ，９Ｈ）
【０１６５】
化合物５７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６−８．８５（ｍ，３Ｈ），８
．２９−８．３７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１２
（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），２
．８９（ｔ，Ｊ＝１１．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．１４−２．２７
（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，
２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）
【０１６６】
化合物６６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，８
．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８
４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．７８（ｍ，
１Ｈ），２．１３−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝
８．３４Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）
【０１６７】
化合物６５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，
２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．７４
（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２
Ｈ），２．６５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０９（
ｓ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）
【０１６８】
化合物７１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４９−８．６１（ｍ，３Ｈ），
７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），
７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０１，８．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８４−３．
１１（ｍ，５Ｈ），２．１６−２．４２（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈ
ｚ，２Ｈ）
【０１６９】
化合物３９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３−８．９０（ｍ，３Ｈ），８
．３２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４０−
７．５０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．７
９（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．１７（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ
，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）
【０１７０】
化合物２１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９−８．７９（ｍ，２Ｈ），８
．３６（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，１Ｈ
），７．０４−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，８．３４Ｈｚ，
１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝
４．５５Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），０．８
３（ｓ，９Ｈ）
【０１７１】
化合物４０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５−８．９６（ｍ，３Ｈ），８
．３３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７２−７
．８５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．７７（
ｍ，１Ｈ），１．９３−２．１７（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．７８（ｍ，２Ｈ），０．
８５（ｓ，９Ｈ）
【０１７２】
以下の６つの化合物／実施例もまた、本明細書に記述される手順に従って調製した。
【化５５】
2018135338.tif 000075
【０１７３】
生物学的実施例
種々の細菌菌株に対する抗菌活性について化合物を試験するためのインビトロ方法
感受性試験のための細菌懸濁液の調製
以下の細菌、すなわち、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ  ２９２１３、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウ
レウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）ＡＴＣＣ  ７００
７８８およびエスケリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ  ３５
２１８を使用した。本調査で使用する細菌を、滅菌脱イオン水中の１００ｍｌのＭｕｅｌ
ｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（Ｄｉｆｃｏ  カタログ番号０７５７−１７）を含有するフ
ラスコ中で、振盪しながら３７℃で一晩培養した。ストックを、使用まで−７０℃で保管
した。
【０１７４】
細菌を、５％のヒツジ血液（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  カタログ番号２５４
０５３）を含有するトリプシンダイズ寒天プレート上で、１８〜２４時間、３５℃で、好
気性条件においてインキュベートした（第１継代）。第２継代については、新しいＭｕｅ
ｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスを、５〜１０コロニーと共にインキュベートし、好気性条
件での混濁（対数期に達している）に達するまで、３５℃で一晩培養する。次いで、この
細菌懸濁液を、０．５マクファーランド密度に調整し、Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブ
ロス培地で１：１００にさらに希釈する。これを接種材料として使用する。
【０１７５】
抗菌感受性試験：ＩＣ９０測定
ＭＩＣアッセイを、微量液体希釈法（ｂｒｏｔｈ  ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｍｅ
ｔｈｏｄ）により、化合物の２倍連続希釈物を含有し、かつ５×１０５ＣＦＵ／ｍｌの細
菌（ＣＬＳＩガイドラインに従う標準的な接種材料サイズ）が接種された、最終体積０．
１ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロスを含む９６ウェルフォーマット（平底マイ
クロタイタープレート）において行った。阻害剤は、典型的に、６３〜０．４９μＭの範
囲にわたって変化させる。このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１．２５％（最大
許容ＤＭＳＯ濃度＝６％）であった。Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する化合
物の活性に及ぼすヒト血清の影響を試験したこのアッセイにおいて、１０％の最終濃度で
ヒト血清を添加した。プレートを、３５℃で１６〜２０時間インキュベートした。インキ
ュベーションの終わりに、細菌増殖を蛍光測定により定量化した。このために、全てのウ
ェルにレサズリンを添加し、プレートを再度インキュベートした。インキュベーション時
間は細菌の種類によって決まる。青色から桃色への色の変化により、細菌の増殖が示され
た。コンピュータ制御された蛍光光度計（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  ＦＬ，
Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）で、励起波長５４０ｎｍおよび放射波長５９０ｎｍにおいて蛍光
を読み取った。化合物により達成された％増殖阻害を、標準的な方法に従って計算した。
ＩＣ９０（μｇ／ｍｌで表される）は、細菌増殖についての９０％阻害濃度と定義した。
ＱＣ承認のために、参照化合物の一団を同時に試験した。
【０１７６】
細胞毒性アッセイ
化合物の細胞毒性を、ＭＴＴアッセイを用いて評価した。９６ウェルプレートで培養し
たヒトＨｅｌａＭ細胞を、試験化合物の連続希釈物（最終体積０．２ｍｌ）に曝露し、７
２時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。阻害剤は、典型的に、２５〜０
．８μＭの範囲にわたって変化させる。このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、０．
５％である。ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェ
ニルテトラゾリウムブロミド、テトラゾール）を添加すると、これは生細胞においてのみ
紫色のホルマザンに還元された。１００μｌの２−プロパノールを添加することにより、
ホルマザン結晶の可溶化を達成した。細胞生存能力を、紫色を呈している還元されたホル
マザンの吸光度を５４０ｎｍおよび６９０ｎｍにおいて測定することにより決定した。非
特異的吸収の影響を排除するために、６９０ｎｍにおいて測定された吸光度が、５４０ｎ
ｍにおける吸光度から自動的に差し引かれた。化合物により達成されたパーセント細胞毒
性を、標準的な方法に従って計算した。細胞毒性を、ＣＣ５０、すなわち、細胞生存能力
の５０％減少を引き起こす濃度として報告する。
【０１７７】
マイクロプレート中でのＥＣＯ／ＰＡＥ／ＳＴＡに対する化合物のＭＩＣ測定についての
プロトコル
・一晩培養したプレートの４〜５コロニーを５ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ培地
に添加する。
・３〜６時間、３７℃にて、シェーカーインキュベーター（３００ｒｐｍ）中でインキュ
ベートする。
・６００ｎｍにおいてＯＤを測定する（ＯＤ６００＝１−→１０９ＣＦＵ／ｍｌ）。
・細菌を１０５ＣＦＵ／ｍｌになるまで培地で希釈する。
・マイクロプレートにおいて１００μｌのＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ培地で２倍希釈
物を調製する（最終濃度６４〜０．１２５μｇ／ｍｌ）。
・１００μｌの細菌希釈物を各ウェルに添加する。
・１８〜２０時間３７℃でインキュベートする。
・コントロールと比較して増殖を視覚的に調べる。
ＭＩＣは、増殖なしの最低濃度（９０％増殖阻害）である。
【０１７８】
生物学的結果
実施例／本発明の化合物が、上で説明された抗菌感受性アッセイおよび／または細胞毒
性アッセイにおいて試験される／された。実施例／本発明の化合物は、５０μｇ／ｍＬ未
満（例えば、１５μｇ／ｍＬ未満）のＩＣ９０値、５０μｇ／ｍＬ未満（例えば、１５μ
ｇ／ｍＬ未満）のＣＣ５０値および／または１０μｇ／ｍＬ未満（例えば、１μｇ／ｍＬ
未満）のＭＩＣ９０を、それぞれのアッセイにおいて示すことが見出される／された。特
定の化合物は、１０μｇ／ｍＬ未満（例えば、１μｇ／ｍＬ未満）のＩＣ９０値、または
１０μｇ／ｍＬ未満（例えば、５μｇ／ｍＬ未満）のＣＣ５０値および／または０．５μ
ｇ／ｍＬ未満のＭＩＣ９０値を、それぞれのアッセイにおいて示した。
【０１７９】
特定の化合物は、商業的に利用可能な供給元（例えば、ＣＨＥＭＢＲＩＤＧＥ）から入
手可能であり得る。
【０１８０】
【表２０】
2018135338.tif 000076
【０１８１】
【表２１】
2018135338.tif 000077
【０１８２】
【表２２】
2018135338.tif 000078
【０１８３】
【表２３】
2018135338.tif 000079
【０１８４】
【表２４】
2018135338.tif 000080
【０１８５】
【表２５】
2018135338.tif 000081
【０１８６】
【表２６】
2018135338.tif 000082
【０１８７】
【表２７】
2018135338.tif 000083
【０１８８】
【表２８】
2018135338.tif 000084
【０１８９】
【表２９】
2018135338.tif 000085
【０１９０】
【表３０】
2018135338.tif 000086
【０１９１】
【表３１】
2018135338.tif 000087
【０１９２】
【表３２】
2018135338.tif 000088
【０１９３】
【表３３】
2018135338.tif 000089
【０１９４】
【表３４】
2018135338.tif 000090
【０１９５】
【表３５】
2018135338.tif 000091
【０１９６】
【表３６】
2018135338.tif 000092
【０１９７】
【表３７】
2018135338.tif 000093
【０１９８】
【表３８】
2018135338.tif 000094
【０１９９】
【表３９】
2018135338.tif 000095
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月18日(2018.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬としての使用のための式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物であって、式Ｉは：
【化１】
2018135338.tif 000114
［式中：
Ｙは：
（ｉ）
【化２】
2018135338.tif 000115
（ｉｉ）−ＣＦ３；
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；または
（ｉｖ）Ｃ３〜６シクロアルキル
を表し；
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚは、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｈ）＝を表すが、但し、ここで、Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの最大３個のみが、−Ｎ＝を表し得；
ｎは、０、１または２を表し；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｘ１が−Ｎ−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｘ１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合または−Ｎ（Ｒｚ）−を表し；
Ｒｚは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、それぞれＡ２およびＡ３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＣ１〜６アルキル（１個以上のハロ原子により任意選択で置換されている）を表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、それぞれＢ１およびＢ２から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
各Ｒ１およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｂ１およびＢ２は、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ原子により任意選択で置換されている）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ原子により任意選択で置換されている）を表す］を表し、但し、前記化合物は、
【化３】
2018135338.tif 000116
ではないことを条件とし、
前記使用が細菌感染症の処置におけるものである、薬学的組成物。
【請求項２】
医薬としての使用のための式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物であって、式Ｉは：
【化４】
2018135338.tif 000117
［式中：
Ｙは：
（ｉ）
【化５】
2018135338.tif 000118
（ｉｉ）−ＣＦ３；または
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル
を表し；
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚは、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｈ）＝を表すが、但し、ここで、Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの最大３個のみが、−Ｎ＝を表し得；
ｎは、０、１または２を表し；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｘ１が−Ｎ−を表す場合、Ｑ１は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｘ１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合または−Ｎ（Ｒｚ）−を表し；
Ｒｚは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、それぞれＡ２およびＡ３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＣ１〜６アルキル（１個以上のハロ原子により任意選択で置換されている）を表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、それぞれＢ１およびＢ２から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
各Ｒ１およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｂ１およびＢ２は、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ原子により任意選択で置換されている）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ原子により任意選択で置換されている）を表す］を表し、
前記使用が細菌感染症の処置におけるものである、薬学的組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の薬学的組成物であって、前記化合物が式Ｉの以下の部分構造：
【化６】
2018135338.tif 000119
が、式中、
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの０個、１個または２個が−Ｎ＝を表し、かつその他のものが−Ｃ（Ｈ）＝を表し；
ｎが、０、１または２を表し；
Ａ４（これは、Ｎｘ／Ｎｙ／Ｎｚが−Ｃ（Ｈ）＝を表す場合を含むフェニル環の炭素原子のうちの任意のものの上に存在し得る）が、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜３アルキルを表すものである、
薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物であって、前記化合物において：
Ａ１が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｂ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、ヘテロアリール（Ｂ２から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）または−ＯＲ１を表し；
Ａ１が１個以上のＢ１置換基により置換されているアリールを表す場合は、フェニル基のメタ位に位置する少なくとも１個の置換基が存在し；
Ａ１が任意選択で置換されているヘテロアリールを表す場合は、それは、窒素、硫黄および酸素から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール基であり；
Ａ１が任意選択で置換されているヘテロアリールを表す場合は、それは、Ｂ２から選択される１個または２個の置換基により任意選択で置換されている、薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組成物であって、前記化合物において：
Ｂ１が、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨまたはＣ１〜３アルキル（１個以上のハロ原子により任意選択で置換されており）を表し；
Ｂ２が、Ｃ１〜４アルキル
を表し；
Ｒ１が、アリールを表し；
Ｑ１が−Ｎ（Ｒｚ）−を表す場合、Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し、
Ｒｚが、水素を表し；
Ｑ１が直接結合または−Ｃ（Ｏ）−を表す場合、Ｒｘは：
＝Ｏおよび／またはＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されておりかつ１個以上の二重結合を任意選択で含有しているＣ１〜６アルキルを表すか；または
Ｒｘは、Ａ２から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されているアリールを表す、
薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的組成物であって、前記化合物において：
Ｒ１０が、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素、またはＣ１〜３アルキルを表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２の全てが水素を表すか、または、Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２のうちの少なくとも１個が水素以外の置換基を表しかつその他のものが水素を表し；
Ｒｙが、水素、または、ハロ、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、またはＣ１〜３アルキルであって１個以上のフルオロ原子により任意選択で置換されているものを表し、；
Ｒｙ１が、水素を表すか、またはＲｙが水素を表す場合は−ＯＣＨ３およびＣ１〜３アルキルから選択される置換基を表し得；
Ｒｙ２が、水素を表すか、またはＲｙおよびＲｙ１が水素を表す場合はハロおよびＣ１〜３アルキルから選択される置換基を表し得；
Ｒ１が、水素を表し；
Ａ２が、ハロまたは−ＯＲ１を表す、
薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１または２に記載の薬学的組成物であって、Ｙが：
【化７】
2018135338.tif 000120
である、薬学的組成物。
【請求項８】
請求項１、２または７のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物であって、前記化合物において：
Ｘ１が、−Ｎ−を表し、かつＱ１が、直接結合を表す、
薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１、２、７または８のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物であって、前記化合物において：
Ｒｘが、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯまたはＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表す、
薬学的組成物。
【請求項１０】
前記細菌感染症が、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）により引き起こされるものである、請求項１〜９のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
薬学的に受容可能なキャリアを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
式Ｉの化合物：
【化８】
2018135338.tif 000121
［但し、式中：
Ｙは：
【化９】
2018135338.tif 000122
を表し；
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの０個または１個が−Ｎ＝を表し、かつその他のものは−Ｃ（Ｈ）＝を表し；
ｎは、０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｘ１が−Ｎ−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合を表し；
Ｘ１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合または−Ｎ（Ｒｚ）−を表し；
Ｒｚは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、それぞれＡ２およびＡ３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＣ１〜６アルキル（１個以上のハロ原子により任意選択で置換されている）を表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、それぞれＢ１およびＢ２から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
各Ｒ１およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｂ１およびＢ２は、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ原子により任意選択で置換されている）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ原子により任意選択で置換されている）を表す］またはその薬学的に受容可能な塩であり、但し、前記化合物は、
【化１０】
2018135338.tif 000123
ではないことを条件とする、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって：
Ｘ１が、−Ｎ−を表し；
Ｘ２が、−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｒｘが、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ａ４が、ハロ、−ＣＮまたは−ＯＣ１〜３アルキルを表し；
Ａ１が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲ１を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２の全てが水素を表すか、または、Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２のうちの少なくとも１個が水素以外の置換基を表しかつその他のものが水素を表し；
Ｒｙが水素以外である場合は、これは、ハロ、−ＯＣＨ３または−ＣＮを表し；かつ／または
Ｒ１が、水素を表す、
化合物。
【請求項１４】
（ａ）請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬学的組成物または請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤との組み合わせ物。
【請求項１５】
細菌感染症の処置における同時、別個または逐次的使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬学的組成物または請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤とを含有する製品。
【請求項１６】
式Ｉの化合物：
【化１１】
2018135338.tif 000124
［但し、式中：
Ｙは：
【化１２】
2018135338.tif 000125
を表し；
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの０個または１個が−Ｎ＝を表し、かつその他のものは−Ｃ（Ｈ）＝を表し；
ｎは、０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｘ１が−Ｎ−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合を表し；
Ｘ１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合または−Ｎ（Ｒｚ）−を表し；
Ｒｚは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、それぞれＡ２およびＡ３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＣ１〜６アルキル（１個以上のハロ原子により任意選択で置換されている）を表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、それぞれＢ１およびＢ２から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
各Ｒ１およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｂ１およびＢ２は、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ原子により任意選択で置換されている）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ原子により任意選択で置換されている）を表す］の調製のための方法であって、前記方法は、
（ｉ）Ｘ１が−Ｎ−を表す式Ｉの化合物については、式ＩＩの化合物
【化１３】
2018135338.tif 000126
［式中、Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、Ｎｙ、Ｎｚ、Ｘ２、Ｒｙ、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ａ４およびｎは
、請求項１で定義されたとおりである］と：
（ａ）式ＩＩＩの化合物
Ｌ１−Ｑ１−Ｒｘ  ＩＩＩ
［式中、Ｌ１は、好適な脱離基を表す］との反応；
（ｂ）Ｑ１が直接結合を表しかつＲｘが−ＣＨ２−Ｒｘｘ部分（ここで、集合的に、この基は前記Ｒｘ部分を表す）を有するＱ１に結合された基を表す式Ｉの化合物については、式ＩＶの化合物
Ｏ＝Ｃ（Ｈ）（Ｒｘｘ）  ＩＶ
［式中、Ｒｘｘは、前記Ｒｘ部分の一部を表す（Ｒｘは請求項１で定義されている）］
との反応；
（ｉｉ）Ｘ２が−Ｎ−を表すところのＸ２に前記必須のピリミジンが結合されている式Ｉの化合物については、式Ｖの化合物
【化１４】
2018135338.tif 000127
［式中、Ｌ２は、好適な脱離基を表す］と、式ＶＩの化合物
【化１５】
2018135338.tif 000128
［式中、Ｘ１、Ｑ１およびＲｘは、請求項１で定義されたとおりである］との反応；
（ｉｉｉ）−ＣＨ２−部分が存在する化合物については、−Ｃ（Ｏ）−部分が存在する対応する化合物の還元；
（ｉｖ）式ＶＩＩの化合物
【化１６】
2018135338.tif 000129
［式中、Ｌ３は、好適な脱離基を表し、整数Ｒｙ、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｑ１、Ｒｘ、Ｘ１およびＸ２は、請求項１で定義されたとおりである］と、式ＶＩＩＩの化合物
【化１７】
2018135338.tif 000130
またはその塩［式中、整数Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、Ｎｙ、Ｎｚ、Ａ４およびｎは、上で定義されたとおりである］との反応；
（ｖ）−Ｃ（Ｆ）２−部分を含有する化合物については、フッ化物試薬との反応による、−Ｃ（Ｏ）−部分を含有する対応する化合物の反応
を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
【表３９】
2018135338.tif 000131
本発明は、以下の態様を含む。
[１]
医薬としての使用のための式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉは：
【化５６】
2018135338.tif 000132
［式中：
Ｙは：
（ｉ）
【化５７】
2018135338.tif 000133
（ｉｉ）−ＣＦ３；
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）；または
（ｉｖ）Ｃ３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）
を表し；
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚは、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｈ）＝を表すが、但し、ここで、Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの最大３個のみが、−Ｎ＝を表し得；
ｎは、０、１または２を表し（但し、好ましくは０を表す）；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｘ１が−Ｎ−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｘ１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合または−Ｎ（Ｒｚ）−を表し；
Ｒｚは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、それぞれＡ２およびＡ３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＣ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）を表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、それぞれＢ１およびＢ２から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
各Ｒ１およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｂ１およびＢ２は、独立して、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）を表す］を表し、但し、前記化合物は、
【化５８】
2018135338.tif 000134
ではないことを条件とする、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
[２]
医薬としての使用のための式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉは：
【化５９】
2018135338.tif 000135
［式中：
Ｙは：
（ｉ）
【化６０】
2018135338.tif 000136
（ｉｉ）−ＣＦ３；または
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）
を表し；
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚは、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｈ）＝を表すが、但し、ここで、Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの最大３個のみが、−Ｎ＝を表し得；
ｎは、０、１または２を表し（但し、好ましくは０を表す）；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｘ１が−Ｎ−を表す場合、Ｑ１は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｘ１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合または−Ｎ（Ｒｚ）−を表し；
Ｒｚは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、それぞれＡ２およびＡ３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＣ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）を表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、それぞれＢ１およびＢ２から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
各Ｒ１およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｂ１およびＢ２は、独立して、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）を表す］を表す、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
[３]
[１]または[２]に記載の使用のための化合物であって、式Ｉの以下の部分構造：
【化６１】
2018135338.tif 000137
が、式中、好ましくは：
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの０個、１個または２個（好ましくは０個または１個、例えば、ＮｘもしくはＮｙ）が−Ｎ＝を表し、かつその他のものが−Ｃ（Ｈ）＝を表し；
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの２個が−Ｎ＝を表す場合は、それは、好ましくは、ＮｗおよびＮｙであり（したがって５−ピリミジニル基を形成している）；
ｎが、０、１または２を表し（但し、好ましくは０または１を表す）；
Ａ４（これは、Ｎｘ／Ｎｙ／Ｎｚが−Ｃ（Ｈ）＝を表す場合を含むフェニル環の炭素原子のうちの任意のものの上に存在し得る）が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮ、−ＯＣ１〜３アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）を表す
ものであり；
最も好ましくは、上記の部分構造が、Ａ４から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている（例えば、非置換であるかまたは１個の置換基で置換されている）、ピリミジニル、または好ましくはフェニル、またはより好ましくはピリジル（好ましくは、３−または４−ピリジル）を表す、
化合物。
[４]
[１]〜[３]のいずれかに記載の使用のための化合物であって：
Ａ１が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）、アリール（Ｂ１から選択される１個以上（例えば、１個）の置換基により任意選択で置換されている）、ヘテロアリール（Ｂ２から選択される１個以上（例えば、１個）の置換基により任意選択で置換されている）または−ＯＲ１を表し；
Ａ１がアリールを表す場合は、それは、好ましくは、Ｂ１から選択される１個以上（例えば、１個）の置換基により任意選択で置換されているフェニルであり；
Ａ１が１個以上（例えば、１個）のＢ１置換基により置換されているアリールを表す場合は、フェニル基のメタ位に位置する少なくとも１個（例えば、１個）の置換基が存在し；
Ａ１が任意選択で置換されているヘテロアリールを表す場合は、それは、好ましくは、窒素、硫黄および酸素（例えば、硫黄および／または酸素）から好ましくは選択される１個、２個または３個（例えば、１個）のヘテロ原子を好ましくは含有する５員または６員のヘテロアリール基であり、したがって、例えばチエニル（例えば、２−チエニルまたは３−チエニル）基またはフラニル（例えば、２−フラニル）基を形成しており；
Ａ１が任意選択で置換されているヘテロアリールを表す場合は、それは、Ｂ２から選択される１個または２個（例えば、１個）の置換基により任意選択で置換されている、化合物。
[５]
[１]〜[４]のいずれかに記載の使用のための化合物であって：
Ｂ１が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、−ＣＮ、−ＯＨまたはＣ１〜３アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されており、したがって、例えば−ＣＦ３基を形成している）を表し；
Ｂ２が、好ましくはＣ１〜４アルキル（例えば、Ｃ１〜２アルキル（例えば、メチル））を表し；
Ｒ１が、アリール（例えば、非置換フェニル）を表し；
Ｑ１が−Ｎ（Ｒｚ）−を表す場合、Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し、したがって、例えば−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｏ−フェニルを形成しており、
Ｒｚが、水素を表し；
Ｑ１が直接結合または−Ｃ（Ｏ）−を表す場合、Ｒｘは、好ましくは：
＝Ｏおよび／またはＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されておりかつ１個以上（例えば、１個）の二重結合を任意選択で含有している（したがってＣ２〜６アルケニル基を形成している）Ｃ１〜６アルキル（例えば、非環式Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキル）を表すか；または
Ｒｘは、Ａ２から選択される１個以上（例えば、１個または２個）の置換基により任意選択で置換されているアリール（例えば、フェニル）を表し、したがって、例えば非置換フェニルのために形成している、
化合物。
[６]
[１]〜[５]のいずれかに記載の使用のための化合物であって：
Ｒ１０が、Ｃ１〜４アルキル（例えば、Ｃ１〜２アルキル（例えば、メチル））を表し；
Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素、または好ましくはＣ１〜３アルキル（例えば、メチル）を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２の全てが水素を表すか、またはより好ましくは、Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２のうちの少なくとも１個（好ましくはＲｙ）が水素以外の置換基を表しかつその他のもの（好ましくはＲｙ１およびＲｙ２）が水素を表し（すなわち、好ましくは１個の置換基が、フェニル環上に、好ましくはメタ位で存在する）；
Ｒｙが、水素、または好ましくは、ハロ（例えば、クロロ）、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、またはＣ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３）であって１個以上のフルオロ原子により任意選択で置換されているもの（例えば、−ＣＦ３）を表し、最も好ましくは、Ｒｙが、−ＯＣＨ３を表し；
Ｒｙ１が、水素を表すか、またはＲｙが水素を表す場合は−ＯＣＨ３およびＣ１〜３アルキル（例えば、メチル）から選択される置換基を表し得；
Ｒｙ２が、水素を表すか、またはＲｙおよびＲｙ１が水素を表す場合はハロ（例えば、フルオロ）およびＣ１〜３アルキル（例えば、メチル）から選択される置換基を表し得；
Ｒ１が、水素を表し；
Ａ２が、ハロ（例えば、クロロ）または−ＯＲ１（例えば、−ＯＨ）を表す、
化合物。
[７]
[１]または[２]に記載の使用のための化合物であって、Ｙが：
【化６２】
2018135338.tif 000138
である、化合物。
[８]
[１]、[２]または[７]のいずれかに記載の使用のための化合物であって：
Ｘ１が、−Ｎ−を表し、かつＱ１が、直接結合を表す、
化合物。
[９]
[１]、[２]、[７]または[８]のいずれかに記載の使用のための化合物であって：
Ｒｘが、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯまたはＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表す、
化合物。
[１０]
前記化合物が：
【化６３】
2018135338.tif 000139
またはその薬学的に受容可能な塩である、[１]または[２]に記載の使用のための化合物。
[１１]
前記使用が、細菌感染症の処置（例えば、選択的処置）におけるものである、[１]〜[１０]のいずれかに記載の使用のための化合物。
[１２]
前記細菌感染症が、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）により引き起こされるものである、[１１]に記載の使用のための化合物。
[１３]
薬学的に受容可能なキャリアと、有効成分として治療有効量の[１]〜[１０]のいずれかに記載の化合物とを含む薬学的組成物。
[１４]
細菌感染症の処置（例えば、選択的処置）のための医薬の製造のための[１]〜[１０]のいずれかに記載の化合物の使用であって、例えば、前記細菌感染症がスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）により引き起こされるものである、使用。
[１５]
細菌感染症の処置の方法であって、前記方法が、治療有効量の[１]〜[１０]のいずれかに記載の化合物の投与を含む、方法。
[１６]
前記細菌感染症が、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）により引き起こされるものである、[１５]に記載の方法。
[１７]
式Ｉの化合物：
【化６４】
2018135338.tif 000140
［但し、式中：
Ｙは：
【化６５】
2018135338.tif 000141
を表し；
Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、ＮｙおよびＮｚのうちの０個または１個（好ましくは１個、例えば、ＮｘまたはＮｙ）が−Ｎ＝を表し、かつその他のものは−Ｃ（Ｈ）＝を表し；
ｎは、０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｘ１が−Ｎ−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合を表し；
Ｘ１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ１は、直接結合または−Ｎ（Ｒｚ）−を表し；
Ｒｚは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、それぞれＡ２およびＡ３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＣ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）を表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、それぞれＢ１およびＢ２から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
各Ｒ１およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、ハロ、Ｃ１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｂ１およびＢ２は、独立して、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）を表す］またはその薬学的に受容可能な塩であり、但し、前記化合物は、
【化６６】
2018135338.tif 000142
ではないことを条件とする、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
[１８]
[１７]に記載の化合物であって：
Ｘ１が、−Ｎ−を表し；
Ｘ２が、−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｒｘが、Ｃ１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ａ４（これは、好ましくはフェニル環の炭素原子上に存在し、好ましくはパラ位にある）が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮまたは−ＯＣ１〜３アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）を表し；
Ａ１が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲ１を表し；
Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２の全てが水素を表すか、またはより好ましくは、Ｒｙ、Ｒｙ１およびＲｙ２のうちの少なくとも１個（好ましくはＲｙ）が水素以外の置換基を表しかつその他のもの（好ましくはＲｙ１およびＲｙ２）が水素を表し（すなわち、好ましくは１個の置換基が、フェニル環上に、好ましくはメタ位で存在する）；
Ｒｙが水素以外である場合は、これは、好ましくは、ハロ（例えば、クロロ）、−ＯＣＨ３または−ＣＮを表し；かつ／または
Ｒ１が、水素を表す、
化合物。
[１９]
[１７]に記載の化合物であって、前記化合物が：
【化６７】
2018135338.tif 000143
またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
[２０]
（ａ）[１]〜[１０]、[１７]、[１８]または[１９]のいずれかに記載の化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤との組み合わせ。
[２１]
細菌感染症の処置（例えば、選択的処置）における同時、別個または逐次的使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）[１]〜[１０]、[１７]、[１８]または[１９]のいずれかに記載の化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤とを含有する製品。
[２２]
（該当する場合に）Ｙが前記Ｎｖ〜Ｎｚ含有環を表す[１]、[２]、[１７]、[１８]または１９]に記載の式Ｉの化合物の調製のための方法であって、前記方法は、
（ｉ）Ｘ１が−Ｎ−を表す式Ｉの化合物については、式ＩＩの化合物
【化６８】
2018135338.tif 000144
［式中、Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、Ｎｙ、Ｎｚ、Ｘ２、Ｒｙ、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ａ４およびｎは、[１]で定義されたとおりである］と：
（ａ）式ＩＩＩの化合物
Ｌ１−Ｑ１−Ｒｘ  ＩＩＩ
［式中、Ｌ１は、好適な脱離基を表す］との反応；
（ｂ）Ｑ１が直接結合を表しかつＲｘが−ＣＨ２−Ｒｘｘ部分（ここで、集合的に、この基は前記Ｒｘ部分を表す）を有するＱ１に結合された基を表す式Ｉの化合物については、式ＩＶの化合物
Ｏ＝Ｃ（Ｈ）（Ｒｘｘ）  ＩＶ
［式中、Ｒｘｘは、前記Ｒｘ部分の一部を表す（Ｒｘは[１]で定義されている）］
との反応；
（ｉｉ）Ｘ２が−Ｎ−を表すところのＸ２に前記必須のピリミジンが結合されている式Ｉの化合物については、式Ｖの化合物
【化６９】
2018135338.tif 000145
［式中、Ｌ２は、好適な脱離基を表す］と、式ＶＩの化合物
【化７０】
2018135338.tif 000146
［式中、Ｘ１、Ｑ１およびＲｘは、[１]で定義されたとおりである］との反応；
（ｉｉｉ）−ＣＨ２−部分が存在する化合物については、−Ｃ（Ｏ）−部分が存在する対応する化合物の還元；
（ｉｖ）式ＶＩＩの化合物
【化７１】
2018135338.tif 000147
［式中、Ｌ３は、好適な脱離基を表し、整数Ｒｙ、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｑ１、Ｒｘ、Ｘ１およびＸ２は、[１]で定義されたとおりである］と、式ＶＩＩＩの化合物
【化７２】
2018135338.tif 000148
またはその誘導体［式中、整数Ｎｖ、Ｎｗ、Ｎｘ、Ｎｙ、Ｎｚ、Ａ４およびｎは、上で定義されたとおりである］との反応；
（ｖ）−Ｃ（Ｆ）２−部分を含有する化合物については、適切な「フッ化物」試薬との反応による、−Ｃ（Ｏ）−部分を含有する対応する化合物の反応
を含む、方法。
【外国語明細書】
2018135338000001.pdf