(57)【要約】【課題】時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合であっても、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延を防止することができるレベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法、及びレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤を提供する。【解決手段】レベチラセタムと、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかとを含むレベチラセタム含有医薬組成物などである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
レベチラセタムと、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかとを含むことを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物。
【請求項２】
フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかが、フマル酸ステアリルナトリウムである請求項１に記載のレベチラセタム含有医薬組成物。
【請求項３】
レベチラセタム含有物と、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかとを混合する工程を含むことを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法。
【請求項４】
フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかが、フマル酸ステアリルナトリウムである請求項３に記載のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
レベチラセタム含有物と、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかとを混合する工程を含むことを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法。
【請求項６】
フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかが、フマル酸ステアリルナトリウムである請求項５に記載の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法。
【請求項７】
レベチラセタム含有医薬組成物に用いられ、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかを含有することを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤。
【請求項８】
フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかが、フマル酸ステアリルナトリウムである請求項７に記載の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レベチラセタムを含有する医薬組成物及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法、及びレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
レベチラセタムは、下記構造式で表される化合物である（化学名：（２Ｓ）−２−（２−Ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）。レベチラセタムは、現在、てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法などに用いられている。
【化１】
2018070534.tif 000002
【０００３】
レベチラセタム含有医薬組成物は、時間の経過に伴い有効成分の溶出の遅延が生じるという問題があることが知られている。
前記問題を解決するために、有効成分としてのレベチラセタム、並びに薬剤組成物の全重量に対して、崩壊剤２．０〜９．０重量％、滑剤０．０〜３．０重量％、結合剤０．５〜６．０重量％、及び潤滑剤０．０〜１．０重量％を含む薬剤組成物が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
しかしながら、前記提案でも時間の経過に伴って生じる有効成分の溶出遅延を十分に防止することができていないのが現状であり、時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合であっても、前記溶出遅延の防止を達成できるより優れた技術の開発が強く求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００９−５０２８３５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合であっても、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延を防止することができるレベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法、及びレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  レベチラセタムと、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかとを含むことを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物である。
＜２＞  フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかが、フマル酸ステアリルナトリウムである前記＜１＞に記載のレベチラセタム含有医薬組成物である。
＜３＞  レベチラセタム含有物と、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかとを混合する工程を含むことを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法である。
＜４＞  フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかが、フマル酸ステアリルナトリウムである前記＜３＞に記載のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法である。
＜５＞  レベチラセタム含有物と、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかとを混合する工程を含むことを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法である。
＜６＞  フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかが、フマル酸ステアリルナトリウムである前記＜５＞に記載の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法である。
＜７＞  レベチラセタム含有医薬組成物に用いられ、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかを含有することを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤である。
＜８＞  フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかが、フマル酸ステアリルナトリウムである前記＜７＞に記載の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合であっても、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延を防止することができるレベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法、及びレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（レベチラセタム含有医薬組成物）
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物は、レベチラセタムと、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかとを含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００１０】
＜レベチラセタム＞
前記レベチラセタムは、下記構造式で表される化合物である（化学名：（２Ｓ）−２−（２−Ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）。
前記レベチラセタムは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【化２】
2018070534.tif 000003
【００１１】
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるレベチラセタムの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、７０質量％〜９８質量％などが挙げられる。
【００１２】
＜フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれか＞
前記フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかは、フマル酸ステアリルナトリウムを単独で使用してもよいし、ステアリン酸カルシウムを単独で使用してもよいし、両者を併用してもよい。
前記フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかの中でも、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延をより防止でき、更に崩壊及び溶出の少なくともいずれかがより速やかである点で、フマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。
前記フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００１３】
前記フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかの前記レベチラセタム含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１質量％〜３．０質量％が好ましく、０．３質量％〜２．０質量％がより好ましく、０．５質量％〜１．０質量％が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延をより防止できる点で、有利である。
【００１４】
前記フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかは、滑沢剤として用いられることが好ましい。
【００１５】
前記フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかを前記医薬組成物に含有させることにより、時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合に生じる、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊遅延、及びレベチラセタムの溶出遅延の少なくともいずれかを防止することができる。
【００１６】
＜その他の成分＞
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、矯味剤、香料、コーティング剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１７】
−賦形剤−
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール（以下、「Ｄ−マンニトール」と称することがある）、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、乳糖（無水物であってもよいし、水和物であってもよい）、白糖、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１８】
−流動化剤−
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軟質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素、水酸化アルミナマグネシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１９】
−崩壊剤−
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２０】
−結合剤−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、時間の経過に伴って生じるレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延をより防止できる点で、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
【００２１】
−矯味剤−
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２２】
−香料−
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２３】
−コーティング剤−
前記コーティング剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酸化チタン、ポリエチレングリコール、セラック、エチルセルロース、魚鱗箔などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２４】
前記レベチラセタム含有医薬組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコート錠、口腔内崩壊錠等の錠剤などが挙げられる。
【００２５】
前記レベチラセタム含有医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、後述する本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法により製造することが好ましい。
【００２６】
（レベチラセタム含有医薬組成物の製造方法）
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法は、混合工程を少なくとも含み、必要に応じて、更にその他の工程を含む。
【００２７】
＜混合工程＞
前記混合工程は、レベチラセタム含有物と、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかとを混合する工程である。
【００２８】
−レベチラセタム含有物−
前記レベチラセタム含有物は、レベチラセタムからなるものであってもよいし、必要に応じて、更にその他の成分を含んでもよい。
前記レベチラセタムは、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜レベチラセタム＞の項目に記載したものと同様である。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
前記レベチラセタム含有物の一例としては、例えば、後述する滑沢剤混合前粉体などが挙げられる。
【００２９】
−フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれか−
前記ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかは、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれか＞の項目に記載したものと同様である。
【００３０】
−混合−
前記混合の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を適宜選択することができる。
【００３１】
前記混合工程を含むことにより、時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合であっても、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延を防止することができる。
【００３２】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記レベチラセタムと、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合する混合工程、造粒工程、解砕工程、乾燥工程、滑沢剤混合前粉末調製工程、打錠用顆粒調製工程、打錠工程、フィルムコーティング工程などが挙げられる。
前記その他の工程の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
【００３３】
−レベチラセタムと、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合する混合工程−
前記レベチラセタムと、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合する混合工程は、レベチラセタムと、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合し、混合粉体を調製する工程である。
前記混合の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を適宜選択することができる。
前記混合粉体は、例えば、造粒用混合粉体として用いることができる。
【００３４】
−造粒工程−
前記造粒工程は、前記造粒用混合粉体に、結合液を添加し、造粒物を得る工程である。
【００３５】
前記結合液としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した結合剤を含む液を用いることができる。
【００３６】
前記造粒の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、湿式造粒法などが挙げられる。
前記湿式造粒法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、レベチラセタムのかさを小さくし、重質化できる点で、攪拌造粒法が好ましい。
前記造粒の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３７】
前記造粒の具体例としては、前記レベチラセタムと、必要に応じて前記その他の成分とを混合した造粒用混合粉体を攪拌造粒機に投入し、混合しながら前記結合液を添加し、造粒する方法などが挙げられる。
【００３８】
−解砕工程−
前記解砕工程は、前記造粒物を解砕する工程である。
前記解砕の方法としては、特に制限はなく、公知の装置を目的に応じて適宜選択することができる。
前記解砕は、湿式で行ってもよいし、乾式で行ってもよい。
【００３９】
−乾燥工程−
前記乾燥工程は、前記造粒物を乾燥する工程である。
前記乾燥の方法としては、特に制限はなく、公知の装置を目的に応じて適宜選択することができる。
前記造粒物は、解砕されたものであってもよいし、解砕されていないものであってもよい。
【００４０】
−滑沢剤混合前粉体調製工程−
前記滑沢剤混合前粉体調製工程は、前記造粒物と、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合し、前記滑沢剤を混合する前の粉体を調製する工程である。
前記混合の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を適宜選択することができる。
【００４１】
−打錠用顆粒調製工程−
前記打錠用顆粒調製工程は、前記滑沢剤混合前粉体と、前記滑沢剤とを混合し、打錠用顆粒を調製する工程である。
前記混合の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を適宜選択することができる。
【００４２】
−打錠工程−
前記打錠工程は、前記打錠用顆粒を打錠し、素錠を得る工程である。
前記打錠の方法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ロータリー式打錠機を用いる方法などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４３】
−フィルムコーティング工程−
前記フィルムコーティング工程は、前記素錠にコーティング溶液を塗布し、フィルムコート錠を得る工程である。
前記フィルムコーティングの方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を適宜選択することができる。
【００４４】
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法によれば、時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合に生じる、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊遅延、及びレベチラセタムの溶出遅延の少なくともいずれかが防止された本発明のレベチラセタム含有医薬組成物を効率良く製造することができる。
【００４５】
（レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法）
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法は、混合工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
【００４６】
＜混合工程＞
前記混合工程は、レベチラセタム含有物と、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかとを混合する工程であり、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法の＜混合工程＞の項目に記載したものと同様である。
【００４７】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法の＜その他の工程＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
【００４８】
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法によれば、時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合に生じる、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊遅延、及びレベチラセタムの溶出遅延の少なくともいずれかを防止することができる。
【００４９】
（レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤）
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤は、レベチラセタム含有医薬組成物に用いられ、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかを含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００５０】
＜フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれか＞
前記フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかは、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれか＞の項目に記載したものと同様である。
【００５１】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
【００５２】
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤によれば、時間の経過、特に、湿度又は温度が高い条件下で保存した場合に生じる、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊遅延、及びレベチラセタムの溶出遅延の少なくともいずれかを防止することができる。
【実施例】
【００５３】
以下、試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【００５４】
（試験例１）
＜錠剤−１の製造＞
−造粒用混合粉体の調製−
レベチラセタム（Ｌｕｐｉｎ社製）  ６００ｇと、軟質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社製、アドソリダー１０１）  １．２ｇと、クロスカルメロースナトリウム（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製、プリメロース）  １８ｇとを混合した。次いで、目開き８５０μｍの篩を用いて解砕し、造粒用混合粉体とした。
【００５５】
−結合液の調製−
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、グレードＳＳＬ）  ６ｇをエタノール水溶液（水  ４２ｇ、エタノール  １８ｇ）  ６０ｇに溶解させ、結合液とした。
【００５６】
−造粒−
前記造粒用混合粉体を攪拌造粒機（ＮＭＧ−５型、株式会社奈良機械製作所）に投入し、混合しながら前記結合液を添加した。更に、３分間造粒し、造粒物を得た。
【００５７】
−解砕−
前記造粒物をスクリーン径  １．５８ｍｍの解砕機（株式会社パウレック製、コーミル）で湿式解砕した。
【００５８】
−乾燥−
前記解砕した造粒物を、流動層乾燥機（株式会社パウレック製、ＭＰ−０１）を用いて乾燥した。
【００５９】
−解砕−
前記乾燥後、スクリーン径  ０．８１ｍｍの解砕機（株式会社パウレック製、コーミル）で乾式解砕した。
【００６０】
−滑沢剤混合前粉体の調製−
前記解砕した造粒物に対して、０．２質量％量の軟質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社製、アドソリダー１０１）を添加し、滑沢剤混合前粉体とした。
【００６１】
−打錠用顆粒の調製−
前記滑沢剤混合前粉体  ２００ｇに対して、０．９６質量％量のステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を添加して混合し、打錠用顆粒とした。
【００６２】
−打錠−
前記打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製）と、長径  １６．４ｍｍ、短径  ７．７ｍｍのオーバル形状杵とを用い、打圧  １，５００ｋｇｆの打錠圧で打錠し、錠剤−１を得た。下記表１に錠剤１錠中の処方を示す。
【００６３】
【表１】
2018070534.tif 000004
【００６４】
＜錠剤−２の製造＞
錠剤−１の製造の打錠用顆粒の調製において用いていたステアリン酸マグネシウムをステアリン酸カルシウム（太平化学産業株式会社製）に代えた以外は、錠剤−１の製造と同様にして、錠剤−２を得た。
【００６５】
＜錠剤−３の製造＞
錠剤−１の製造の打錠用顆粒の調製において用いていたステアリン酸マグネシウムをフマル酸ステアリルナトリウム（レッテンマイヤージャパン株式会社製、ＰＲＵＶ（登録商標））に代えた以外は、錠剤−１の製造と同様にして、錠剤−３を得た。
【００６６】
＜錠剤−４の製造＞
錠剤−１の製造の打錠用顆粒の調製において用いていたステアリン酸マグネシウムをショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ株式会社製、サーフホープＪ−１８０３Ｆ）に代えた以外は、錠剤−１の製造と同様にして、錠剤−４を得た。
【００６７】
＜評価＞
錠剤−１〜４のそれぞれについて、無包装で保存し、試験用検体とした。保存条件は、（１）４℃（初期品に相当）、（２）２５℃、相対湿度７５％、又は（３）６０℃で、２週間保存した。
【００６８】
−溶出試験−
前記保存後の錠剤−１〜４について、溶出試験液として水を用い、日本薬局方一般試験法溶出試験第２法（パドル法）により溶出試験を行った。結果を表２に示す。
なお、前記溶出試験において溶出したレベチラセタムの量は、以下のようにして測定、算出した。
【００６９】
−−溶出したレベチラセタムの量の測定及び算出−−
［標準溶液の調製］
レベチラセタムの原薬を下記バッファーに溶かし、レベチラセタムの濃度が０．５ｍｇ／ｍＬの溶液とした。
バッファー  ：  ６．８ｇのリン酸二水素カリウムを１Ｌの水に溶かし、薄めた水酸化カリウムを用いてｐＨを５．６に調整したもの。
【００７０】
［試料溶液の調製］
所定の時間（５分間、１０分間、１５分間、又は３０分間）にベッセルからサンプリングした液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ＵＰＬＣに供する試料溶液とした。
【００７１】
［分析条件］
装置  ：  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出波長  ：  ２２０ｎｍ
カラム  ：  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ社製、粒子径  １．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ
注入量  ：  １μＬ
流速  ：  ０．３ｍＬ／分間
移動相  ：  前記バッファー：アセトニトリル＝８５：１５（体積比）の混液
【００７２】
［レベチラセタムの量の算出］
前記ＵＰＬＣの結果から、レベチラセタムの量（レベチラセタムの溶出率）を下記式から算出した。
レベチラセタムの溶出率（％）＝（ｒｕ／ｒｓ）×（Ｃｓ／Ｌ）×Ｖ×１００
上記式中、「ｒｕ」は前記試料溶液におけるレベチラセタムの面積を示し、「ｒｓ」は前記標準溶液におけるレベチラセタムの面積を示し、「Ｃｓ」は前記標準溶液におけるレベチラセタムの濃度（ｍｇ／ｍＬ）を示し、「Ｌ」は試料のレベチラセタム含量を示し、「Ｖ」は試験溶液の量（本試験では９００ｍＬとした。）を示す。
【００７３】
【表２】
2018070534.tif 000005
【００７４】
表２の結果から、ステアリン酸マグネシウムを用いた錠剤−１では、２５℃、相対湿度７５％で保存した場合に、溶出遅延が認められた。また、ショ糖脂肪酸エステルを用いた錠剤−４では、６０℃で保存した場合に溶出遅延が認められた。
一方、ステアリン酸カルシウムを用いた錠剤−２及びフマル酸ステアリルナトリウムを用いた錠剤−３では、２５℃、相対湿度７５％で保存した場合及び６０℃で保存した場合のいずれの場合でも溶出遅延が認められなかった。したがって、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかを用いると、湿度が高い条件下や温度が高い条件下で保存した場合でも、レベチラセタムの溶出遅延を防止できることが示された。
また、フマル酸ステアリルナトリウムを用いた錠剤−３では、他の錠剤と比べて溶出が速やかであることも認められた。
【００７５】
−崩壊試験−
前記（２）２５℃、相対湿度７５％、又は（３）６０℃で、２週間保存保存後の錠剤−１〜４について、日本薬局方収載の崩壊試験機（富山産業株式会社製）を用いて、試験液として水９００ｍＬを用いて崩壊試験を行った。前記崩壊試験は、６錠で行い、終点は、自動終点検出機（富山産業株式会社製）を用いて検出し、各錠剤の崩壊時間の平均値を求めた。また、初期品として、４℃で１週間保存した後の錠剤−１〜４についても同様にして試験した。結果を表３に示す。
【００７６】
【表３】
2018070534.tif 000006
【００７７】
表３の結果から、ステアリン酸マグネシウムを用いた錠剤−１では、２５℃、相対湿度７５％で保存した場合に、崩壊遅延が認められた。また、ショ糖脂肪酸エステルを用いた錠剤−４では、６０℃で保存した場合に崩壊遅延が認められた。
一方、ステアリン酸カルシウムを用いた錠剤−２及びフマル酸ステアリルナトリウムを用いた錠剤−３では、２５℃、相対湿度７５％で保存した場合及び６０℃で保存した場合のいずれの場合でも崩壊遅延が認められなかった。したがって、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸カルシウムの少なくともいずれかを用いると、湿度が高い条件下や温度が高い条件下で保存した場合でも、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊遅延を防止できることが示された。
また、フマル酸ステアリルナトリウムを用いた錠剤−３では、他の錠剤と比べて崩壊が速やかであることも認められた。
【００７８】
前記溶出試験及び崩壊試験の結果から、崩壊遅延が生じたことにより、溶出遅延が生じたと考えられた。
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月1日(2017.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レベチラセタムと、フマル酸ステアリルナトリウムとを含むことを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物（ただし、徐放性製剤を除く）。
【請求項２】
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるフマル酸ステアリルナトリウムの含有量が、０．５質量％〜１．０質量％である請求項１に記載のレベチラセタム含有医薬組成物。
【請求項３】
レベチラセタム含有物と、フマル酸ステアリルナトリウムとを混合する工程を含むことを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物（ただし、徐放性製剤を除く）の製造方法。
【請求項４】
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるフマル酸ステアリルナトリウムの含有量が、０．５質量％〜１．０質量％である請求項３に記載のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
レベチラセタム含有物と、フマル酸ステアリルナトリウムとを混合する工程を含むことを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物（ただし、徐放性製剤を除く）の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法。
【請求項６】
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるフマル酸ステアリルナトリウムの含有量が、０．５質量％〜１．０質量％である請求項５に記載の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法。
【請求項７】
レベチラセタム含有医薬組成物（ただし、徐放性製剤を除く）に用いられ、フマル酸ステアリルナトリウムを含有することを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤。
【請求項８】
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるフマル酸ステアリルナトリウムの含有量が、０．５質量％〜１．０質量％となるように用いられる請求項７に記載の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤。
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月7日(2018.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レベチラセタムと、フマル酸ステアリルナトリウムとを含むレベチラセタム含有医薬組成物であって、
前記医薬組成物における薬効成分がレベチラセタムのみであり、
前記医薬組成物が即放性製剤であることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物。
【請求項２】
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるフマル酸ステアリルナトリウムの含有量が、０．５質量％〜１．０質量％である請求項１に記載のレベチラセタム含有医薬組成物。
【請求項３】
レベチラセタムと、フマル酸ステアリルナトリウムとを含むレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法であって、
レベチラセタム含有物と、フマル酸ステアリルナトリウムとを混合する工程を含み、
前記医薬組成物における薬効成分がレベチラセタムのみであり、
前記医薬組成物が即放性製剤であることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法。
【請求項４】
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるフマル酸ステアリルナトリウムの含有量が、０．５質量％〜１．０質量％である請求項３に記載のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
レベチラセタムと、フマル酸ステアリルナトリウムとを含むレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法であって、
レベチラセタム含有物と、フマル酸ステアリルナトリウムとを混合する工程を含み、
前記医薬組成物における薬効成分がレベチラセタムのみであり、
前記医薬組成物が即放性製剤であることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法。
【請求項６】
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるフマル酸ステアリルナトリウムの含有量が、０．５質量％〜１．０質量％である請求項５に記載の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法。
【請求項７】
レベチラセタム含有医薬組成物に用いられ、フマル酸ステアリルナトリウムを含有するレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤であって、
前記医薬組成物における薬効成分がレベチラセタムのみであり、
前記医薬組成物が即放性製剤であることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤。
【請求項８】
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるフマル酸ステアリルナトリウムの含有量が、０．５質量％〜１．０質量％となるように用いられる請求項７に記載の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤。