(57)【要約】      （修正有）【課題】オートタキシン（ＡＴＸ）酵素の活性を調節することができる二環式アリール化合物であり、ＡＴＸ阻害剤である化合物、ならびに傷害または疾患による髄鞘脱落の処置における該化合物の使用方法、及び癌などの増殖性障害の処置のための該化合物の使用方法の提供。【解決手段】下記式で例示される化合物。2018135379.tif 0002802018135379.tif 000281【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018135379.tif 000268
で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であってもよく；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２またはＮであってもよく；
Ａ３、Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、またはＮＲ１９であってもよく、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６のうち少なくとも３つが、独立して、ＣＲ２またはＣ（Ｒ２）２であり；
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を提示し；
Ｒ１は、Ｃ６〜２０アルキル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、３〜１５員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してＮ、ＳまたはＯから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み、ここでＲ１は、１〜６個の独立して選択されたＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ２は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択されてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシアノであってもよく、ただしＲ３が水素である場合、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、１〜６で置換されていてもよく；
Ｒ４は、カルボン酸または以下の式：
【化２】
2018135379.tif 000269
で示される基であり、ここで
【化３】
2018135379.tif 000270
は付着点を表し；ただしＲ４がカルボン酸である場合、Ａ１は、Ｎであり、Ｒ１は、Ｃ３
〜８シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、１〜６で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜８カルボシクリル、３〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、６〜１２環員を含む架橋環系、５〜１４環員を含むスピロ環系、または以下の式：
【化４】
2018135379.tif 000271
で示される二環式環系であってもよく、ここでＢ’およびＢ”は、独立して、単環式Ｃ３〜８カルボシクリル、単環式の３〜８員環ヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され；ここでＲ５は、１〜４個の独立して選択されたＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ６は、出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、およびトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択されてもよく；または同じ炭素原子に付着する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓｉ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または式（ａ）〜（ｉ’）：
【化５】
2018135379.tif 000272
からなる群より選択されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであってもよく；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、または
Ｃ２〜６アルケニルであってもよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよく；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであってもよく；
Ｒ１１は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｒ７、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであってもよく；
Ｒ１５は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、および３〜１５員環ヘテロシクリルからなる群より選択されてもよく；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここでＲ１５は、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１６は、Ｒ１５であってもよく；または２つのＲ１６は、それらが付着する窒素原子と共に、５〜１４員環ヘテロアリールまたは３〜１５員環ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであってもよく；
Ｒ１９は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルからなる群より選択されてもよく、
ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ３〜８ハロシクロアルキルであってもよく；
Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
ｍは、０または１であってもよく、ただしｍが０である場合、Ｒ５は、少なくとも１つの窒素を含み；
ｎは、１〜６の整数であってもよく；
ｐは、０または１〜６の整数であってもよく；
ｒは、出現ごとに、独立して、０、１、または２であってもよく、ただし該化合物は、４，４’−（（パーフルオロナフタレン−２，７−ジイル）ビス（メチレン））ジピリジン、３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルアミノ）−８−メチルイソキノリン−６−カルボン酸、または（２−メトキシ−３−（モルホリノメチル）キノリン−６−イル）（４−メトキシシクロヘキシル）メタノンではない、前記化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が、構造式（Ｉａ）：
【化６】
2018135379.tif 000273
で示され、
式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２またはＮであり；
Ａ３、Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、またはＮＲ１９であり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６のうち少なくとも３つが、独立して、ＣＲ２またはＣ（Ｒ２）２であり；
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を提示し；
Ｒ１は、Ｃ６〜２０アルキル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、３〜１５員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員環ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してＮ、ＳまたはＯから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み、ここでＲ１は、１〜６個の独立して選択されたＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ２は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択され；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシアノであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜８カルボシクリル、３〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、６〜１２環員を含む架橋環系、５〜１４環員を含むスピロ環系、または以下の式：
【化７】
2018135379.tif 000274
で示される二環式環系であり、ここでＢ’およびＢ”は、独立して、単環式Ｃ３〜８カル
ボシクリル、単環式の３〜８員環ヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され；ここでＲ５は、１〜４個の独立して選択されたＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ６は、出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、およびトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択され；または同じ炭素原子に付着する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓｉ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または式（ａ）〜（ｉ’）：
【化８】
2018135379.tif 000275
からなる群より選択されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであり；またはＲ８およびＲ９は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｒ７、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり；
Ｒ１５は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ
２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、および３〜１５員環ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここでＲ１５は、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１６は、Ｒ１５であり；または２つのＲ１６は、それらが付着する窒素原子と共に、５〜１４員環ヘテロアリールまたは３〜１５員環ヘテロシクリルを形成し、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ１９は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルからなる群より選択され；
ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ３〜８ハロシクロアルキルであり；
Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
ｍは、０または１であり、ただしｍが０である場合、Ｒ５は、少なくとも１つの窒素を含み；
ｎは、１〜６の整数であり；
ｐは、０または１〜６の整数であり；
ｒは、出現ごとに、独立して、０、１、または２であり；
ただし該化合物は、４，４’−（（パーフルオロナフタレン−２，７−ジイル）ビス（メチレン））ジピリジンではない、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ１およびＡ２が、それぞれ独立して、ＣＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１およびＡ２が、それぞれ独立して、ＣＲ２であり、Ａ３、Ａ４、およびＡ５のうち１つが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１およびＡ２が、それぞれ独立して、ＣＲ２であり、Ａ３、Ａ４、およびＡ５のうち１つが、Ｎであり、残りのＡ３、Ａ４、およびＡ５が、それぞれ独立して、ＣＲ２である
、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化９】
2018135379.tif 000276
で示される、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2018135379.tif 000277
で示され、式中、
ｑは、０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ｍが、０であり；
Ｒ５が、
【化１１】
2018135379.tif 000278
からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ｍが、１であり；
Ｒ５が、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１〜３個の独立して選択されたＲ１１で置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ７が、−ＣＯＯＨである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
ｎが、１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ８が、水素であり、Ｒ９が、Ｃ１〜６アルキルであるか；またはｎが、１であり、Ｒ８およびＲ９が、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素である、請求項１１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、トリフルオロメチルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
ｑが、１であり、Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
ｑが、１であり、Ｒ６が、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはモノフルオロメチルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
ｑが、１であり、Ｒ６が、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
ｑが、１であり、Ｒ１が、
【化１２】
2018135379.tif 000279
である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ６が、ｔ−ブチルである、請求項１７に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｘが、ＮＨである、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ８およびＲ９が、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
前記化合物が、
１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
９−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
１−（（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（（Ｓ）−１−−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）−２，２，２−トリデューテロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
２−（（Ｒ）−１−（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
３−（（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
８−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（（３Ｒ）−１−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
１−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（（３Ｒ）−１−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
８−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；９−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボ
ン酸；
１−（（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；９−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（（Ｒ）−１−（（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２，２−ジメチル−３−（（（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（（３Ｒ）−１−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２，２−ジメチル−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
８−（（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
２−（（Ｒ）−１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
３−（（（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
９−（（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレ
ン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；９−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
２−（（３Ｒ）−１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
シス−３−（（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；１−（１−（８−クロロ−７−（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
１−（（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
９−（（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
シス−３−（（（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；９−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
９−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
２，２−ジメチル−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
１−（（７−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（（７−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（７−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
３−（（（７−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
シス−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
トランス−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（
トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４
−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼパン−４−カルボン酸；
シス−４−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
２−（４−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸；
３−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸；
３−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
シス−４−（（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
４−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸；
メチル９−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート；
９−（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
シス−４−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；シス−４−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
９−（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（３−フルオロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（３−フルオロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（１−（３−フルオロ−８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（３−フルオロ−８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
シス−４−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリ
フルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；トランス−４−（（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
８−（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
シス−４−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
メチル３−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボキシレート；
３−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−シクロヘキシルイソキノリン−６−カルボキサミド；
４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
８−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；シス−４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸；
１−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（１−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸；
２−（１−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸；または
シス−４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロイソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
前記化合物が、
４−（（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）モルホリン；
９−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
９−｛１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−｛（Ｓ）−１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−｛（Ｒ）−１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−｛１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−｛（Ｒ）−１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−｛（Ｓ）−１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
２−（（Ｒ）−１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２，２−ジメチル−３−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
９−［８−トリフルオロメチル−７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−｛１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
（（Ｒ）−１−｛１−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸；
８−｛１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−｛（Ｓ）−１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−｛（Ｒ）−１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−［７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルボニル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ
）−ナフタレン−２−カルボニル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−［８−クロロ−７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−［１−（８−トリフルオロメチル−７−（シス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル）エチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
１２−（１−（８−トリフルオロメチル−７−（シス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−４，６，１２−トリアザ−トリシクロ［７．２．１．０（２，７）］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
８−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
１−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（（３Ｒ）−１−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
（（Ｒ）−１−｛１−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸；
２−（（Ｓ）−１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
８−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；および
８−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルボニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
からなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
医薬的に許容されるキャリアーまたは賦形剤と、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
哺乳動物に、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物においてＡＴＸ活性が介在する状態の症状を予防、処置、または低減する方法。
【請求項２６】
前記状態が、炎症性障害、自己免疫障害、肺線維症、または肺の悪性腫瘍からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記炎症性障害が、関節リウマチである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記自己免疫障害が、多発性硬化症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記哺乳動物に、コルチコステロイド、気管支拡張剤、抗喘息薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、免疫抑制剤、代謝拮抗物質、免疫調節薬、抗乾癬薬、および抗糖尿病剤からなる群より選択される１種またはそれより多くの薬物の有効量を投与することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
哺乳動物を、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の有効量で処置することを含む、哺乳動物における慢性疼痛を予防、処置、または低減する方法。
【請求項３１】
前記慢性疼痛が、炎症性疼痛である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩で哺乳動物を処置することを含む、哺乳動物における炎症性障害、自己免疫障害、肺線維症、または肺の悪性腫瘍を処置または予防する方法。
【請求項３４】
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記炎症性障害が、関節リウマチである、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、参照によりその全体が開示に組み入れられる２０１２年７月２７日付けで出願された米国仮出願第６１／６７６，７０５号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ＡＴＸ調節剤、特にＡＴＸ阻害剤である化合物、およびこのような化合物の作製および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
オートタキシン（ＡＴＸ、ＥＮＰＰ２）は、最初に自己分泌型運動性刺激因子として黒色腫細胞の上清から単離された、例えば血液、癌性腹水、滑液、胸膜、および髄液などの生体液中に存在する広範囲で分泌される糖タンパク質である（参照によりその全体が開示に組み入れられるStracke，M．L．ら．Identification，purification，and partial sequence analysis of autotaxin，a novel motility-stimulating protein．J Biol Chem 267、2524〜2529（1992））。ＡＴＸは、ヒト第８染色体上の単一の遺伝子（マウス第１５染色体）によってコードされており、その転写は多様な転写因子（Ｈｏｘａｌ３、ＮＦＡＴ−１、およびｖ−ｊｕｎ）によって調節されて、オルタナティブスプライシングされた４つのアイソフォーム（α、β、γ、およびδ）が生じる。例えば、Giganti，A．ら、Murine and Human Autotaxin alpha，beta，and gamma Isoforms：Gene organization，tissue distribution and biochemical characterization．J Biol Chem 283、7776〜7789（2008）；およびvan Meeteren，L．A．およびMoolenaar，W．H．Regulation and biological activities of the autotaxin-LPA axis．Prog Lipid Res 46、145〜160（2007）；Hashimotoら、「Identification and Biochemical Charaterization of a Novel Autotaxin
Isoform，ATXδ」、J．of Biochemistry Advance Access（2011年10月11日）（これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる）を参照されたい。
【０００４】
ＡＴＸは、そのＮ末端シグナルペプチドがタンパク質分解により除去された後の細胞外空間に分泌されるプレプロ酵素として合成される（参照によりその全体が開示に組み入れられるJansen，S．ら、Proteolytic maturation and activatio of autotaxin （NPP2）
，a secreted metastasis-enhancing lysophospho lipase D．J Cell Sci 118、3081〜3089（2005））。ＡＴＸは、様々なヌクレオチドおよび誘導体のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）結合を加水分解する細胞外酵素（Ｅ−ＮＰＰ）のエクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーのメンバーである（参照によりその全体が開示に組み入れられるStefan，C、Jansen，S．およびBollen，M．、NPP-type ectophosphodiesterases：unity in diversity．Trends Biochem Sci 30、542〜550（2005））。ＡＴＸ
の酵素活性は謎であったが、生体液中に広範囲に存在するリゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）と同一であることが示された（参照によりその全体が開示に組み入れられるUmezu-Goto，M．ら．Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid production．J Cell Biol 158、227〜233（2002））。ＡＴＸは構成的に活性な酵素であるため、ＡＴＸの作用の生物学的な結果は、ほとんどその発現レベルとその基質の局所的な利用可能性とによって決まると予想される。ＡＴＸの主要なリゾリン脂質基質であるリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）は肝臓によって分泌され、優勢にアルブミンに結合した形態として血漿中に豊富に（約１００μΜで）存在する（参照によりその全体が開示に組み入れられるCroset，M．、Brossard，N．、Polette，A．およびLagarde，M．Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholines in human and rat Biochem J 345 Pt1、61〜67（2000））。またＬＰ
Ｃは腫瘍細胞調整培地中でも検出されるが（Umezu-Goto，M．ら）、これは脱落した微小
胞の成分として検出されたものと推測される。ＡＴＸは、そのリゾＰＬＤ活性を介してＬＰＣをリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換する。
【０００５】
ＬＰＣは、複数の細胞型および病態生理学的過程において認められる作用を有する重要な炎症性メディエーターである。ＬＰＣは、酸化された低密度リポタンパク質（ｏｘＬＤＬ）の主成分であり、例えば遊離の形態、ミセルの形態、例えばアルブミンなどの疎水性タンパク質に結合した形態、および細胞質膜中に取り入れられた形態などの数種の他の形態で存在する可能性がある。ＬＰＣは、アラキドン酸、および順に他の炎症促進性メディエーター（プロスタグランジンおよびロイコトリエン）の同時放出を伴うＰＬＡ２によるホスファチジルコリン（ＰＣ）の加水分解によって生産される。さらに、ＬＰＣの外面化が食細胞への走化性シグナルを構成する一方で、その受容体との相互作用がリンパ球応答を刺激する可能性もある。ＬＰＣは、恐らくマクロファージ／単球からの内毒素誘導性ＨＭＧＢ１の放出を抑制することにより、実験的な敗血症において治療効果を有することが示されている。
【０００６】
ＬＰＣへのＡＴＸ作用の生成物であるＬＰＡは、ほとんど全ての哺乳動物細胞株において多様な機能を有する生物活性リン脂質である（参照によりその全体が開示に組み入れられるMoolenaar，W．H．、van Meeteren，L．A．およびGiepmans，B．N．The ins and outs of lysophosphatidic acid signaling．Bioessays 28、870〜881（2004））。ＬＰＡは、血清の主成分であり、アルブミン、ゲルゾリン、および場合によってはまだ同定されていないタンパク質としての他のものに強く結合する。例えば、Goetzl，E．J．ら、Gelsolin binding and．cellular presentation of lysophosphatidic acid．J Biol Chem 275
、14573〜14578（2000）；ならびにTigyi，G．およびMiledi，R、Lysophosphatidates bound to serum albumin activate membrane currents in Xenopus oocytes and neurite retraction in PC12 pheochromocytoma cells．J Biol Chem 267、21360〜21367（1992）
（これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる）を参照されたい。
【０００７】
またＬＰＡは、例えば唾液および卵胞液などの他の生物学的流体にも見出され、例えば創傷治癒、腫瘍浸潤および転移、神経形成、髄鞘形成、星状細胞の伸長、ならびに軸索突起の退縮などの多様な機能に関与している。またＬＰＡは、典型的な第２メッセンジャー経路を経由してＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介してシグナルを送るという発見によって、ＬＰＡの機能の多くが説明された。これまでに５種の哺乳動物細胞表面のＬＰＡ受容体が同定された。なかでも最もよく知られているものはＬＰＡ１−３（すなわちＥｄｇ−２、Ｅｄｇ−４、およびＥｄｇ７）であり、これらは、いわゆるＧＰＣＲの「内皮分化遺伝子」（ＥＤＧ）ファミリーの全メンバーである（参照によりその全体が開示に組み入れられるContos，J．J．、Ishii，I．およびChun，J．、Lysophosphatidic acid receptors．Mol Pharmacol 58、1188〜1196（2000））。ＬＰＡ受容体は、少なくとも３つの別個のＧタンパク質（Ｇｑ、Ｇｉ、およびＧ１２／１３）にカップリングして、順に複数のエフェクター系に供給される可能性がある。ＬＰＡはＧｑを活性化することによって、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を刺激し、続いてホスファチジルイノシトール−ビスリン酸加水分解と複数の第２メッセンジャーの生成とを刺激し、プロテインキナーゼＣの活性化と細胞質カルシウムの変化とをもたらす。またＬＰＡはＧｉも活性化し、それにより少なくとも３つの別個のシグナル伝達経路、すなわちサイクリックＡＭＰ蓄積の阻害を伴うアデニリルシクラーゼの阻害；分裂促進性ＲＡＳ−ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）カスケードの刺激；およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化が起こり、グアノシン二リン酸／グアノシン三リン酸（ＧＤＰ／ＧＴＰ）変換因子ＴＩＡＭ１および下流のＲＡＣ  ＧＴＰアーゼの活性化、加えてＡＫＴ／ＰＫＢ抗アポトーシス経路の活性化をもたらす。最終的にＬＰＡはＧ１２／１３を活性化して、低分子量ＧＴＰアーゼＲｈｏＡの活性化を起こし、細胞骨格の収縮および細胞の円形化を
促す。したがって、ＬＰＡは、例えばカルシウム、ジアシルグリセロール、およびｃＡＭＰなどの典型的な第２メッセンジャーを介したシグナルだけでなく、ＲＡＳ−およびＲＨＯ−ファミリーのＧＴＰアーゼも活性化することから、細胞の増殖、移動、および形態形成を制御するマスタースイッチである。
【０００８】
ＲｈｏＡ−Ｒｈｏキナーゼ経路を介したＬＰＡシグナル伝達は、軸索突起の退縮および軸索成長の阻害を媒介する。ＬＰＡシグナル伝達の妨害は、ＣＮＳ損傷または脳虚血後の軸索の再生および機能の回復を促進することが示されている。（Brogginiら、Molecular Biology of the Cell（2010）、21：521〜537を参照）。エクスビボの培養で後根線維に
ＬＰＡを添加すると髄鞘脱落を引き起こすが、それに対してＬＰＣは、培養物に組換えＡＴＸを追加で添加することなしにはエクスビボの培養で神経線維の有意な髄鞘脱落を引き起こすことができないことが報告されており、この組換えＡＴＸは、添加されると、恐らくＡＴＸの酵素活性を介してＬＰＣがＬＰＡに変換されるためにＬＰＡと同等なレベルで有意な髄鞘脱落引き起こす。さらにａｔｘ＋／−マウスでは、損傷によって誘導された髄鞘脱落が約５０％減少した（Nagaiら、Molecular Pain（2010）、6：78）。
【０００９】
多数の疾患または障害は、多数の理由で起こり得る中枢または末梢神経系の髄鞘脱落に関与しており、このような理由としては、例えば多発性硬化症、脳脊髄炎、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ）、横断性脊髄炎、および視神経炎における免疫機能障害；例えば脊髄損傷、外傷性脳損傷、卒中、急性虚血性視神経症、または他の虚血、脳性麻痺、神経障害（例えば糖尿病、慢性腎不全、甲状腺機能低下症、肝不全、または（例えばベル麻痺における）神経圧迫による神経障害）、放射線照射後の傷害、および橋中心髄鞘崩壊（central pontine myelolysis: ＣＰＭ）などの傷害による髄鞘脱落；例えばシャルコー−マリー−ツース病（ＣＭＴ）、シェーグレン−ラルソン症候群、レフサム病、クラッベ病、キャナヴァン病、アレキサンダー病、フリードライヒ運動失調症、ペリツェウス−メルツバッハー病、バッセン−コルンツヴァイク症候群、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、副腎白質ジストロトフィー、および悪性貧血による神経損傷などの遺伝性の疾患；例えば進行性多巣性白質脳病（ＰＭＬ）、ライム病、または未治療梅毒による脊髄癆などのウイルス感染；慢性アルコール中毒（これは、マルキアファーヴァ−ビニャミ病の考えられる原因である）、化学療法、または例えば有機リン酸塩類などの化学物質への曝露による毒物暴露；または例えばビタミンＢ１２欠乏症、ビタミンＥ欠乏症、および銅欠乏症などの食事性の欠乏症などが挙げられる。他の髄鞘脱落障害としては、原因不明のものもあるし、または例えば三叉神経痛、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、およびベル麻痺などの複数の原因によるものもある。自己免疫機能障害によって引き起こされる髄鞘脱落障害を処置するための特に成功したアプローチの１つは、免疫調節薬で患者を処置することにより髄鞘脱落の程度を制限するという試みであった。しかしながらこのアプローチは、典型的には、これらの患者における障害の発症を単に遅らせるだけであって、回避するものではない。他の原因に起因する髄鞘脱落を有する患者に至っては処置の選択肢がよりいっそう少ない。それゆえに、髄鞘脱落疾患または障害を有する患者にとって新しい処置を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Stracke，M．L．ら．Identification，purification，and partial sequence analysis of autotaxin，a novel motility-stimulating protein．J Biol Chem 267、2524〜2529（1992）
【非特許文献２】Giganti，A．ら、Murine and Human Autotaxin alpha，beta，and gamma Isoforms：Gene organization，tissue distribution and biochemical characterization．J Biol Chem 283、7776〜7789（2008）
【非特許文献３】van Meeteren，L．A．およびMoolenaar，W．H．Regulation and biological activities of the autotaxin-LPA axis．Prog Lipid Res 46、145〜160（2007）
【非特許文献４】Hashimotoら、「Identification and Biochemical Charaterization of a Novel Autotaxin Isoform，ATXδ」、J．of Biochemistry Advance Access
【非特許文献５】Jansen，S．ら、Proteolytic maturation and activatio of autotaxin （NPP2），a secreted metastasis-enhancing lysophospho lipase D．J Cell Sci 118、3081〜3089（2005）
【非特許文献６】Stefan，C、Jansen，S．およびBollen，M．、NPP-type ectophosphodiesterases：unity in diversity．Trends Biochem Sci 30、542〜550（2005）
【非特許文献７】Umezu-Goto，M．ら．Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid production．J Cell Biol 158、227〜233（2002）
【非特許文献８】Croset，M．、Brossard，N．、Polette，A．およびLagarde，M．Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholines in human and rat Biochem J 345 Pt1、61〜67（2000）
【非特許文献９】Moolenaar，W．H．、van Meeteren，L．A．およびGiepmans，B．N．The ins and outs of lysophosphatidic acid signaling．Bioessays 28、870〜881（2004）
【非特許文献１０】Goetzl，E．J．ら、Gelsolin binding and．cellular presentation of lysophosphatidic acid．J Biol Chem 275、14573〜14578（2000）
【非特許文献１１】Tigyi，G．およびMiledi，R、Lysophosphatidates bound to serum albumin activate membrane currents in Xenopus oocytes and neurite retraction in PC12 pheochromocytoma cells．J Biol Chem 267、21360〜21367（1992）
【非特許文献１２】Contos，J．J．、Ishii，I．およびChun，J．、Lysophosphatidic acid receptors．Mol Pharmacol 58、1188〜1196（2000）
【非特許文献１３】Brogginiら、Molecular Biology of the Cell（2010）、21：521〜537
【非特許文献１４】Nagaiら、Molecular Pain（2010）、6：78
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、ＡＴＸを阻害する化合物に関する。いかなる理論にも縛られることは望まないが、ＬＰＡは、傷害または疾患による髄鞘脱落を経たニューロンの再ミエリン化を阻害すること、さらにＡＴＸ阻害は、ＬＰＣからＬＰＡの変換を防ぐと予想されることから、再ミエリン化を起こすことができると考えられる。加えて、ＬＰＡ受容体を介したＰＬＣ、ＥＲＫ、およびＲｈｏの活性化により細胞増殖、細胞生存および細胞の形態の変化が起こる。それゆえに、ＡＴＸ阻害は、傷害または疾患による髄鞘脱落の処置、加えて例えば癌などの増殖性障害の処置に有用であることが期待される。
【００１２】
一形態において、化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、構造式（Ｉ）で示される：
【００１３】
【化１】
2018135379.tif 000002
【００１４】
式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であってもよい。
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２またはＮであってもよい。
【００１５】
Ａ３、Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、またはＮＲ１９であってもよく、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６のうち少なくとも３つが、独立して、ＣＲ２またはＣ（Ｒ２）２である。
【００１６】
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を表示する。
Ｒ１は、Ｃ６〜２０アルキル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、３〜１５員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してＮ、ＳまたはＯから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み、ここでＲ１は、１〜６個の独立して選択されたＲ６で置換されていてもよい。
【００１７】
Ｒ２は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択されてもよい。
【００１８】
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシアノであってもよく、ただしＲ３が水素である場合、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、１〜６で置換されていてもよい。
【００１９】
Ｒ４は、カルボン酸または以下の式：
【００２０】
【化２】
2018135379.tif 000003
【００２１】
で示される基であり、ここで
【００２２】
【化３】
2018135379.tif 000004
【００２３】
は付着点を表し；ただしＲ４がカルボン酸である場合、Ａ１は、Ｎであり、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、１〜６で置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜８カルボシクリル、３〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、６〜１２環員を含む架橋環系、５〜１４環員を含むスピロ環系、または以下の式：
【００２５】
【化４】
2018135379.tif 000005
【００２６】
で示される二環式環系であってもよく、ここでＢ’およびＢ”は、独立して、単環式Ｃ３〜８カルボシクリル、単環式の３〜８員環ヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され；ここでＲ５は、１〜４個の独立して選択されたＲ１１で置換されていてもよい。
【００２７】
Ｒ６は、出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、およびトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択されてもよく；または同じ炭素原子に付着する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【００２８】
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓｉ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または式（ａ）〜（ｉ’）：
【００２９】
【化５】
2018135379.tif 000006
【００３０】
からなる群より選択されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであってもよい。
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであってもよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
【００３１】
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであってもよい。
Ｒ１１は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｒ７、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであってもよい。
【００３２】
Ｒ１５は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、および３〜１５員環ヘテロシクリルからなる群より選択されてもよく；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここでＲ１５は、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置
換基で置換されていてもよい。
【００３３】
Ｒ１６は、Ｒ１５であってもよく；または２つのＲ１６は、それらが付着する窒素原子と共に、５〜１４員環ヘテロアリールまたは３〜１５員環ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
Ｒ１７およびＲ１８は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであってもよい。
Ｒ１９は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
【００３５】
ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、または  Ｃ３〜８ハロシクロアルキルであってもよい。
【００３６】
Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
ｍは、０または１であってもよく、ただしｍが０である場合、Ｒ５は、少なくとも１つの窒素を含む。
【００３７】
ｎは、１〜６の整数であってもよい。
ｐは、０または１〜６の整数であってもよい。
ｒは、出現ごとに、独立して、０、１、または２であってもよい。
【００３８】
本化合物は、４，４’−（（パーフルオロナフタレン−２，７−ジイル）ビス（メチレン））ジピリジン、３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルアミノ）−８−メチルイソキノリン−６−カルボン酸、または（２−メトキシ−３−（モルホリノメチル）キノリン−６−イル）（４−メトキシシクロヘキシル）メタノンではない。
【００３９】
一形態において、化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、構造式（Ｉａ）で示される。
【００４０】
【化６】
2018135379.tif 000007
【００４１】
式（Ｉａ）において、Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であってもよい。
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２またはＮであってもよい。
【００４２】
Ａ３、Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、またはＮＲ１９であってもよく、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６のうち少なくとも３つが、独立して、ＣＲ２またはＣ（Ｒ２）２である。
【００４３】
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を表示する。
Ｒ１は、Ｃ６〜２０アルキル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、３〜１５員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してＮ、ＳまたはＯから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み、ここでＲ１は、１〜６個の独立して選択されたＲ６で置換されていてもよい。
【００４４】
Ｒ２は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択されてもよい。
【００４５】
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシアノであってもよい。
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜８カルボシクリル、３〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、６〜１２環員を含む架橋環系、５〜１４環員を含むスピロ環系、または以下の式：
【００４６】
【化７】
2018135379.tif 000008
【００４７】
で示される二環式環系であってもよく、ここでＢ’およびＢ”は、独立して、単環式Ｃ３〜８カルボシクリル、単環式の３〜８員環ヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され；ここでＲ５は、１〜４個の独立して選択されたＲ
１１で置換されていてもよい。
【００４８】
Ｒ６は、出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、およびトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択されてもよく；または同じ炭素原子に付着する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【００４９】
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓｉ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または式（ａ）〜（ｉ’）：
【００５０】
【化８】
2018135379.tif 000009
【００５１】
からなる群より選択されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであってもよい。
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであってもよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
【００５２】
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであってもよい。
Ｒ１１は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｒ７、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロア
ルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであってもよい。
【００５３】
Ｒ１５は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、および３〜１５員環ヘテロシクリルからなる群より選択されてもよく；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここでＲ１５は、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００５４】
Ｒ１６は、Ｒ１５であってもよく；または２つのＲ１６は、それらが付着する窒素原子と共に、５〜１４員環ヘテロアリールまたは３〜１５員環ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
Ｒ１７およびＲ１８は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであってもよい。
Ｒ１９は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
【００５６】
ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ３〜８ハロシクロアルキルであってもよい。
【００５７】
Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
ｍは、０または１であってもよく、ただしｍが０である場合、Ｒ５は、少なくとも１つの窒素を含む。
【００５８】
ｎは、１〜６の整数であってもよい。
ｐは、０または１〜６の整数であってもよい。
ｒは、出現ごとに、独立して、０、１、または２であってもよい。
【００５９】
本化合物は、４，４’−（（パーフルオロナフタレン−２，７−ジイル）ビス（メチレン））ジピリジンではない。
いくつかの場合において、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２であってもよい。いくつかの場合において、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２であってもよく、Ａ３、Ａ４、およびＡ５のうち１つは、Ｎであってもよい。いくつかの場合において、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２であってもよく、Ａ３、Ａ４、およびＡ５のうち１つは、Ｎであってもよく、残りのＡ３、Ａ４、およびＡ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２であってもよい。いくつかの実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５は、全てＣＲ２であり、「−−−−−−」は、出現ごとに、二重結合である。いくつかの実施態様において、Ａ１は、Ｎであり、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５は、全てＣＲ２であり、「−−−−−−」は、出現ごとに、二重結合である。
【００６０】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、１または２つの独立して選択されたＲ６で置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、Ｘは、Ｏである。
【００６１】
いくつかの実施態様において、Ｘは、ＮＨである。
本化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、式（ＩＩ）によって示すことができる。
【００６２】
【化９】
2018135379.tif 000010
【００６３】
本化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）によって示すことができる。
【００６４】
【化１０】
2018135379.tif 000011
【００６５】
式（ＩＩＩ）において、ｑは、０、１、２、または３であってもよい。
いくつかの実施態様において、ｍは、０であってもよく；およびＲ５は：
【００６６】
【化１１】
2018135379.tif 000012
【００６７】
からなる群より選択されてもよい。
いくつかの実施態様において、ｍは、１であってもよく；およびＲ５は、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであってもよく、これらのそれぞれは、１〜３個の独立して選択されたＲ１１で置換されていてもよい。
【００６８】
いくつかの実施態様において、Ｒ７は、−ＣＯＯＨであってもよい。
いくつかの実施態様において、ｎは、１であってもよい。
いくつかの実施態様において、Ｒ８は、水素であってもよく、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルであってもよく；またはｎは、１であってもよく、Ｒ８およびＲ９は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００６９】
いくつかの実施態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素であってもよい。
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、トリフルオロメチルであってもよい。
【００７０】
いくつかの実施態様において、ｑは、１であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである。
いくつかの実施態様において、ｑは、１であり、Ｒ６は、ｔ−ブチルである。
いくつかの実施態様において、ｑは、１であり、Ｒ６は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【００７１】
いくつかの実施態様において、Ｒ６は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはモノフルオロメチルである。
いくつかの実施態様において、ｑは、１であり、Ｒ１は、
【００７２】
【化１２】
2018135379.tif 000013
【００７３】
である。
いくつかの実施態様において、本化合物は、以下からなる群より選択される：
４−（（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）モルホリン；
９−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナ
フタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
９−｛１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−｛（Ｓ）−１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−｛（Ｒ）−１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−｛１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−｛（Ｒ）−１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−｛（Ｓ）−１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
２−（（Ｒ）−１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２，２−ジメチル−３−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
９−［８−トリフルオロメチル−７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−｛１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
（（Ｒ）−１−｛１−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸；
８−｛１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−｛（Ｓ）−１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−｛（Ｒ）−１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−［７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルボニル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルボニル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−［８−クロロ−７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−［１−（８−トリフルオロメチル−７−（シス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル）エチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
１２−（１−（８−トリフルオロメチル−７−（シス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−４，６，１２−トリアザ−トリシクロ［７．２．１．０（２，７）］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
８−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
１−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（（３Ｒ）−１−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
（（Ｒ）−１−｛１−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸；
２−（（Ｓ）−１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
８−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；および
８−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルボニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
またはそれらの医薬的に許容される塩。
【００７４】
いくつかの実施態様において、本化合物は、以下からなる群より選択される：
１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
９−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
１−（（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−
カルボン酸；
９−（（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（（Ｓ）−１−−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）−２，２，２−トリデューテロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
２−（（Ｒ）−１−（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
３−（（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
８−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（（３Ｒ）−１−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
１−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（（３Ｒ）−１−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
８−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；９−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
１−（（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレ
ン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；９−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（（Ｒ）−１−（（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２，２−ジメチル−３−（（（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（（３Ｒ）−１−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２，２−ジメチル−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
８−（（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
２−（（Ｒ）−１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
３−（（（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
９−（（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；９−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
２−（（３Ｒ）−１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
シス−３−（（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；１−（１−（８−クロロ−７−（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレ
ン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
１−（（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
９−（（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
シス−３−（（（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；９−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
９−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
２，２−ジメチル−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
１−（（７−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（（７−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（７−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
３−（（（７−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
シス−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
トランス−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−メチ
ルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４
−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼパン−４−カルボン酸；
シス−４−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
２−（４−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸；
３−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅカルボン酸；
３−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
シス−４−（（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
４−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅカルボン酸；
メチル９−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート；
９−（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
シス−４−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；シス−４−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
９−（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（３−フルオロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（３−フルオロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（１−（３−フルオロ−８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（３−フルオロ−８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
シス−４−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；トランス−４−（（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
８−（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
シス−４−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリ
フルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
メチル３−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボキシレート；
３−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−シクロヘキシルイソキノリン−６−カルボキサミド；
４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
８−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；シス−４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸；
１−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（１−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸；
２−（１−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸；または
シス−４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロイソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸、
またはそれらの医薬的に許容される塩。
【００７５】
他の形態において、医薬組成物は、医薬的に許容されるキャリアーまたは賦形剤と、構造式（Ｉ）：
【００７６】
【化１３】
2018135379.tif 000014
【００７７】
で示される化合物とを包含する。
式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であってもよい。
【００７８】
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２またはＮであってもよい。
Ａ３、Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、またはＮＲ
１９であってもよく、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６のうち少なくとも３つが、独立して、ＣＲ２またはＣ（Ｒ２）２である。
【００７９】
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を表示する。
Ｒ１は、Ｃ６〜２０アルキル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、３〜１５員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してＮ、ＳまたはＯから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み、ここでＲ１は、１〜６個の独立して選択されたＲ６で置換されていてもよい。
【００８０】
Ｒ２は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択されてもよい。
【００８１】
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシアノであってもよく、ただしＲ３が水素である場合、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、１〜６で置換されていてもよい。
【００８２】
Ｒ４は、カルボン酸または以下の式：
【００８３】
【化１４】
2018135379.tif 000015
【００８４】
で示される基であり、ここで
【００８５】
【化１５】
2018135379.tif 000016
【００８６】
は付着点を表し；ただしＲ４がカルボン酸である場合、Ａ１は、Ｎであり、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、１〜６で置換されていてもよい。
【００８７】
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜８カルボシクリル、３〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、６〜１２環員を含む架橋環系、５〜１４環員を含むスピロ環系、または以下の式：
【００８８】
【化１６】
2018135379.tif 000017
【００８９】
で示される二環式環系であってもよく、ここでＢ’およびＢ”は、独立して、単環式Ｃ３〜８カルボシクリル、単環式の３〜８員環ヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され；ここでＲ５は、１〜４個の独立して選択されたＲ１１で置換されていてもよい。
【００９０】
Ｒ６は、出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、およびトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択されてもよく；または同じ炭素原子に付着する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【００９１】
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓｉ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または式（ａ）〜（ｉ’）：
【００９２】
【化１７】
2018135379.tif 000018
【００９３】
からなる群より選択されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであってもよい。
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、または
Ｃ２〜６アルケニルであってもよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
【００９４】
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであってもよい。
Ｒ１１は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｒ７、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであってもよい。
【００９５】
Ｒ１５は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、および３〜１５員環ヘテロシクリルからなる群より選択されてもよく；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここでＲ１５は、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００９６】
Ｒ１６は、Ｒ１５であってもよく；または２つのＲ１６は、それらが付着する窒素原子と共に、５〜１４員環ヘテロアリールまたは３〜１５員環ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００９７】
Ｒ１７およびＲ１８は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであってもよい。
Ｒ１９は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
【００９８】
ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ３〜８ハロシクロアルキルであってもよい。
【００９９】
Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
ｍは、０または１であってもよく、ただしｍが０である場合、Ｒ５は、少なくとも１つの窒素を含む。
【０１００】
ｎは、１〜６の整数であってもよい。
ｐは、０または１〜６の整数であってもよい。
ｒは、出現ごとに、独立して、０、１、または２であってもよい。
【０１０１】
本化合物は、４，４’−（（パーフルオロナフタレン−２，７−ジイル）ビス（メチレン））ジピリジン、３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルアミノ）−８−メチルイソキノリン−６−カルボン酸、または（２−メトキシ−３−（モルホリノメチル）キノリン−６−イル）（４−メトキシシクロヘキシル）メタノンではない。
【０１０２】
他の形態において、医薬組成物は、医薬的に許容されるキャリアーまたは賦形剤と、構造式（Ｉａ）：
【０１０３】
【化１８】
2018135379.tif 000019
【０１０４】
で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩とを包含する。
式（Ｉａ）において、Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であってもよい。
【０１０５】
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２またはＮであってもよい。
Ａ３、Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、またはＮＲ１９であってもよく、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６のうち少なくとも３つが、独立して、ＣＲ２またはＣ（Ｒ２）２である。
【０１０６】
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を表示する。
Ｒ１は、Ｃ６〜２０アルキル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、３〜１５員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してＮ、ＳまたはＯから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み、ここでＲ１は、１〜６個の独立して選択されたＲ６で置換されていてもよい。
【０１０７】
Ｒ２は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、
メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択されてもよい。
【０１０８】
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシアノであってもよい。
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜８カルボシクリル、３〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、６〜１２環員を含む架橋環系、５〜１４環員を含むスピロ環系、または以下の式：
【０１０９】
【化１９】
2018135379.tif 000020
【０１１０】
で示される二環式環系であってもよく、ここでＢ’およびＢ”は、独立して、単環式Ｃ３〜８カルボシクリル、単環式の３〜８員環ヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され；ここでＲ５は、１〜４個の独立して選択されたＲ１１で置換されていてもよい。
【０１１１】
Ｒ６は、出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、およびトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択されてもよく；または同じ炭素原子に付着する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【０１１２】
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓｉ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または式（ａ）〜（ｉ’）：
【０１１３】
【化２０】
2018135379.tif 000021
【０１１４】
からなる群より選択されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであってもよい。
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであってもよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
【０１１５】
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであってもよい。
Ｒ１１は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｒ７、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであってもよい。
【０１１６】
Ｒ１５は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、および３〜１５員環ヘテロシクリルからなる群より選択されてもよく；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここでＲ１５は、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置
換基で置換されていてもよい。
【０１１７】
Ｒ１６は、Ｒ１５であってもよく；または２つのＲ１６は、それらが付着する窒素原子と共に、５〜１４員環ヘテロアリールまたは３〜１５員環ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１８】
Ｒ１７およびＲ１８は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであってもよい。
Ｒ１９は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
【０１１９】
ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ３〜８ハロシクロアルキルであってもよい。
【０１２０】
Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
ｍは、０または１であってもよく、ただしｍが０である場合、Ｒ５は、少なくとも１つの窒素を含む。
【０１２１】
ｎは、１〜６の整数であってもよい。
ｐは、０または１〜６の整数であってもよい。
ｒは、出現ごとに、独立して、０、１、または２であってもよい。
【０１２２】
本化合物は、４，４’−（（パーフルオロナフタレン−２，７−ジイル）ビス（メチレン））ジピリジンではない。
他の形態において、哺乳動物においてＡＴＸ活性が介在する状態の症状を予防、処置、または低減する方法であって、本方法は、前記哺乳動物に、構造式（Ｉ）：
【０１２３】
【化２１】
2018135379.tif 000022
【０１２４】
で示される化合物の有効量を投与することを含む。
式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であってもよい。
【０１２５】
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２またはＮであってもよい。
Ａ３、Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、またはＮＲ１９であってもよく、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６のうち少なくとも３つが、独立して、ＣＲ２またはＣ（Ｒ２）２である。
【０１２６】
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を表示する。
Ｒ１は、Ｃ６〜２０アルキル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、３〜１５員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してＮ、ＳまたはＯから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み、ここでＲ１は、１〜６個の独立して選択されたＲ６で置換されていてもよい。
【０１２７】
Ｒ２は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択されてもよい。
【０１２８】
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシアノであってもよく、ただしＲ３が水素である場合、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、１〜６で置換されていてもよい。
【０１２９】
Ｒ４は、カルボン酸または以下の式：
【０１３０】
【化２２】
2018135379.tif 000023
【０１３１】
で示される基であり、ここで
【０１３２】
【化２３】
2018135379.tif 000024
【０１３３】
は付着点を表し；ただしＲ４がカルボン酸である場合、Ａ１は、Ｎであり、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、１〜６で置換されていてもよい。
【０１３４】
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜８カルボシクリル、３〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、６〜１２環員を含む架橋環系、５〜１４環員を含むスピロ環系、または以下の式：
【０１３５】
【化２４】
2018135379.tif 000025
【０１３６】
で示される二環式環系であってもよく、ここでＢ’およびＢ”は、独立して、単環式Ｃ３〜８カルボシクリル、単環式の３〜８員環ヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され；ここでＲ５は、１〜４個の独立して選択されたＲ１１で置換されていてもよい。
【０１３７】
Ｒ６は、出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、およびトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択されてもよく；または同じ炭素原子に付着する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【０１３８】
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓｉ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または式（ａ）〜（ｉ’）：
【０１３９】
【化２５】
2018135379.tif 000026
【０１４０】
からなる群より選択されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであってもよい。
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであってもよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
【０１４１】
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであってもよい。
Ｒ１１は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｒ７、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであってもよい。
【０１４２】
Ｒ１５は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、および３〜１５員環ヘテロシクリルからなる群より選択されてもよく；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここでＲ１５は、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置
換基で置換されていてもよい。
【０１４３】
Ｒ１６は、Ｒ１５であってもよく；または２つのＲ１６は、それらが付着する窒素原子と共に、５〜１４員環ヘテロアリールまたは３〜１５員環ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４４】
Ｒ１７およびＲ１８は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであってもよい。
Ｒ１９は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
【０１４５】
ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ３〜８ハロシクロアルキルであってもよい。
【０１４６】
Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
ｍは、０または１であってもよく、ただしｍが０である場合、Ｒ５は、少なくとも１つの窒素を含む。
【０１４７】
ｎは、１〜６の整数であってもよい。
ｐは、０または１〜６の整数であってもよい。
ｒは、出現ごとに、独立して、０、１、または２であってもよい。
【０１４８】
本化合物は、４，４’−（（パーフルオロナフタレン−２，７−ジイル）ビス（メチレン））ジピリジン、３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルアミノ）−８−メチルイソキノリン−６−カルボン酸、または（２−メトキシ−３−（モルホリノメチル）キノリン−６−イル）（４−メトキシシクロヘキシル）メタノンではない。
【０１４９】
他の形態において、哺乳動物においてＡＴＸ活性が介在する状態の症状を予防、処置、または低減する方法であって、本方法は、前記哺乳動物に、構造式（Ｉａ）：
【０１５０】
【化２６】
2018135379.tif 000027
【０１５１】
で示される化合物の有効量を投与することを含む
式（Ｉａ）において、Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であってもよい。
【０１５２】
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２またはＮであってもよい。
Ａ３、Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、またはＮＲ１９であってもよく、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６のうち少なくとも３つが、独立して、ＣＲ２またはＣ（Ｒ２）２である。
【０１５３】
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を表示する。
Ｒ１は、Ｃ６〜２０アルキル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、３〜１５員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してＮ、ＳまたはＯから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み、ここでＲ１は、１〜６個の独立して選択されたＲ６で置換されていてもよい。
【０１５４】
Ｒ２は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択されてもよい。
【０１５５】
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシアノであってもよい。
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜８カルボシクリル、３〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、６〜１２環員を含む架橋環系、５〜１４環員を含むスピロ環系、または以下の式：
【０１５６】
【化２７】
2018135379.tif 000028
【０１５７】
で示される二環式環系であってもよく、ここでＢ’およびＢ”は、独立して、単環式Ｃ３〜８カルボシクリル、単環式の３〜８員環ヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員環ヘ
テロアリールからなる群より選択され；ここでＲ５は、１〜４個の独立して選択されたＲ１１で置換されていてもよい。
【０１５８】
Ｒ６は、出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、およびトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択されてもよく；または同じ炭素原子に付着する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【０１５９】
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓｉ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または式（ａ）〜（ｉ’）：
【０１６０】
【化２８】
2018135379.tif 000029
【０１６１】
からなる群より選択されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであってもよい。
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであってもよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
【０１６２】
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであってもよい。
Ｒ１１は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｒ７、
Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであってもよい。
【０１６３】
Ｒ１５は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、および３〜１５員環ヘテロシクリルからなる群より選択されてもよく；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここでＲ１５は、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１６４】
Ｒ１６は、Ｒ１５であってもよく；または２つのＲ１６は、それらが付着する窒素原子と共に、５〜１４員環ヘテロアリールまたは３〜１５員環ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１６５】
Ｒ１７およびＲ１８は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであってもよい。
Ｒ１９は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
【０１６６】
ＲaおよびRbは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニ
ル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ３〜８ハロシクロアルキルであってもよい。
【０１６７】
Ｒcは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
ｍは、０または１であってもよく、ただしmが０である場合、Ｒ５は、少なくとも１つ
の窒素を含む。
【０１６８】
ｎは、１〜６の整数であってもよい。
ｐは、０または１〜６の整数であってもよい。
ｒは、出現ごとに、独立して、０、１、または２であってもよい。
【０１６９】
本化合物は、４，４'−（（パーフルオロナフタレン−２，７−ジイル）ビス（メチレ
ン））ジピリジンではない。
上記状態は、炎症性障害、自己免疫障害、肺線維症、または肺の悪性腫瘍からなる群より選択されてもよい。炎症性障害は、関節リウマチであってもよい。自己免疫障害は、多発性硬化症であってもよい。本方法はさらに、前記哺乳動物に、コルチコステロイド、気管支拡張剤、抗喘息薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、免疫抑制剤、代謝拮抗物質、免疫調節薬、抗乾癬薬、および抗糖尿病剤からなる群より選択される１種またはそれより多くの薬物の有効量を投与することを包含していてもよい。
【０１７０】
他の形態において、哺乳動物における慢性疼痛を予防、処置、または低減する方法は、前記哺乳動物に、式（Ｉ）：
【０１７１】
【化２９】
2018135379.tif 000030
【０１７２】
で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の有効量を投与することを包含する。
式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であってもよい。
【０１７３】
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２またはＮであってもよい。
Ａ３、Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、またはＮＲ１９であってもよく、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６のうち少なくとも３つが、独立して、ＣＲ２またはＣ（Ｒ２）２である。
【０１７４】
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を表示する。
Ｒ１は、Ｃ６〜２０アルキル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、３〜１５員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してＮ、ＳまたはＯから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み、ここでＲ１は、１〜６個の独立して選択されたＲ６で置換されていてもよい。
【０１７５】
Ｒ２は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択されてもよい。
【０１７６】
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシアノであってもよく、ただしＲ３が水素である場合、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、１〜６で置換されていてもよい。
【０１７７】
Ｒ４は、カルボン酸または以下の式：
【０１７８】
【化３０】
2018135379.tif 000031
【０１７９】
で示される基であり、ここで
【０１８０】
【化３１】
2018135379.tif 000032
【０１８１】
は付着点を表し；ただしＲ４がカルボン酸である場合、Ａ１は、Ｎであり、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、１〜６で置換されていてもよい。
【０１８２】
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜８カルボシクリル、３〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、６〜１２環員を含む架橋環系、５〜１４環員を含むスピロ環系、または以下の式：
【０１８３】
【化３２】
2018135379.tif 000033
【０１８４】
で示される二環式環系であってもよく、ここでＢ’およびＢ”は、独立して、単環式Ｃ３〜８カルボシクリル、単環式の３〜８員環ヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され；ここでＲ５は、１〜４個の独立して選択されたＲ１１で置換されていてもよい。
【０１８５】
Ｒ６は、出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、およびトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択されてもよく；または同じ炭素原子に付着する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【０１８６】
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓｉ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＣＮ、−Ｓ
（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または式（ａ）〜（ｉ’）：
【０１８７】
【化３３】
2018135379.tif 000034
【０１８８】
からなる群より選択されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであってもよい。
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであってもよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
【０１８９】
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであってもよい。
Ｒ１１は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｒ７、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであってもよい。
【０１９０】
Ｒ１５は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、および３〜１５員環ヘテロシクリルからなる群より選択されてもよく；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここでＲ１５は、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カ
ルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１９１】
Ｒ１６は、Ｒ１５であってもよく；または２つのＲ１６は、それらが付着する窒素原子と共に、５〜１４員環ヘテロアリールまたは３〜１５員環ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１９２】
Ｒ１７およびＲ１８は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであってもよい。
Ｒ１９は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
【０１９３】
ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ３〜８ハロシクロアルキルであってもよい。
【０１９４】
Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
ｍは、０または１であってもよく、ただしｍが０である場合、Ｒ５は、少なくとも１つの窒素を含む。
【０１９５】
ｎは、１〜６の整数であってもよい。
ｐは、０または１〜６の整数であってもよい。
ｒは、出現ごとに、独立して、０、１、または２であってもよい。
【０１９６】
本化合物は、４，４’−（（パーフルオロナフタレン−２，７−ジイル）ビス（メチレン））ジピリジン、３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルアミノ）−８−メチルイソキノリン−６−カルボン酸、または（２−メトキシ−３−（モルホリノメチル）キノリン−６−イル）（４−メトキシシクロヘキシル）メタノンではない。
【０１９７】
他の形態において、哺乳動物における慢性疼痛を予防、処置、または低減する方法は、前記哺乳動物に、式（Ｉａ）で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の有効量を投与することを包含する：
【０１９８】
【化３４】
2018135379.tif 000035
【０１９９】
またはそれらの医薬的に許容される塩、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２またはＮであり；
Ａ３、Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、またはＮＲ１９であり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６のうち少なくとも３つが、独立して、ＣＲ２またはＣ（Ｒ２）２であり；
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を提示し；
Ｒ１は、Ｃ６〜２０アルキル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、３〜１５員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員環ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してＮ、ＳまたはＯから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み、ここでＲ１は、１〜６個の独立して選択されたＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ２は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択され；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシアノであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜８カルボシクリル、３〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、６〜１２環員を含む架橋環系、５〜１４環員を含むスピロ環系、または以下の式：
【０２００】
【化３５】
2018135379.tif 000036
【０２０１】
で示される二環式環系であり、ここでＢ’およびＢ”は、独立して、単環式Ｃ３〜８カルボシクリル、単環式の３〜８員環ヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され；ここでＲ５は、１〜４個の独立して選択されたＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ６は、出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、およびトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択され；または同じ炭素原子に付着する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３
〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓｉ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または式（ａ）〜（ｉ’）：
【０２０２】
【化３６】
2018135379.tif 000037
【０２０３】
からなる群より選択されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであり；またはＲ８およびＲ９は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｒ７、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり；
Ｒ１５は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、および３〜１５員環ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここでＲ１５は、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（
Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１６は、Ｒ１５であり；または２つのＲ１６は、それらが付着する窒素原子と共に、５〜１４員環ヘテロアリールまたは３〜１５員環ヘテロシクリルを形成し、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ１９は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルからなる群より選択される；
ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ３〜８ハロシクロアルキルであり；
Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
ｍは、０または１であり、ただしｍが０である場合、Ｒ５は、少なくとも１つの窒素を含み；
ｎは、１〜６の整数であり；
ｐは、０または１〜６の整数であり；
ｒは、出現ごとに、独立して、０、１、または２であり；
ただし本化合物は、４，４’−（（パーフルオロナフタレン−２，７−ジイル）ビス（メチレン））ジピリジンではない。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、慢性疼痛は、炎症性疼痛または神経障害性疼痛であってもよい。
以下に示す数々の実施態様の詳細な説明から、さらには添付の特許請求の範囲からも、他の特色または利点は明らかであると予想される。
【発明を実施するための形態】
【０２０５】
開示された化合物は、ＡＴＸ調節剤としての活性を有する可能性がある。
特に本化合物は、ＡＴＸ阻害剤であってもよい。
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０２０６】
【化３７】
2018135379.tif 000038
【０２０７】
で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であってもよい。
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２またはＮであってもよい。
【０２０８】
Ａ３、Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、またはＮＲ１９であってもよく、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６のうち少なくとも３つが、独立して、ＣＲ２またはＣ（Ｒ２）２である。
【０２０９】
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を表示する。
Ｒ１は、Ｃ６〜２０アルキル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、３〜１５員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してＮ、ＳまたはＯから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み、ここでＲ１は、１〜６個の独立して選択されたＲ６で置換されていてもよい。
【０２１０】
Ｒ２は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択されてもよい。
【０２１１】
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシアノであってもよく、ただしＲ３が水素である場合、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、１〜６で置換されていてもよい。
【０２１２】
Ｒ４は、カルボン酸または以下の式：
【０２１３】
【化３８】
2018135379.tif 000039
【０２１４】
で示される基であり、ここで
【０２１５】
【化３９】
2018135379.tif 000040
【０２１６】
は付着点を表し；ただしＲ４がカルボン酸である場合、Ａ１は、Ｎであり、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、１〜６で置換されていてもよい。
【０２１７】
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜８カルボシクリル、３〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、６〜１２環員を含む架橋環系、５〜１４環員を含むスピロ環系、または以下の式：
【０２１８】
【化４０】
2018135379.tif 000041
【０２１９】
で示される二環式環系であってもよく、ここでＢ’およびＢ”は、独立して、単環式Ｃ３〜８カルボシクリル、単環式の３〜８員環ヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され；ここでＲ５は、１〜４個の独立して選択されたＲ１１で置換されていてもよい。
【０２２０】
Ｒ６は、出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、およびトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択されてもよく；または同じ炭素原子に付着する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【０２２１】
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓｉ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または式（ａ）〜（ｉ’）：
【０２２２】
【化４１】
2018135379.tif 000042
【０２２３】
からなる群より選択されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであってもよい。
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであってもよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
【０２２４】
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであってもよい。
Ｒ１１は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｒ７、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであってもよい。
【０２２５】
Ｒ１５は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、および３〜１５員環ヘテロシクリルからなる群より選択されてもよく；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここでＲ１５は、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置
換基で置換されていてもよい。
【０２２６】
Ｒ１６は、Ｒ１５であってもよく；または２つのＲ１６は、それらが付着する窒素原子と共に、５〜１４員環ヘテロアリールまたは３〜１５員環ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０２２７】
Ｒ１７およびＲ１８は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであってもよい。
Ｒ１９は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
【０２２８】
ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ３〜８ハロシクロアルキルであってもよい。
【０２２９】
Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
ｍは、０または１であってもよく、ただしｍが０である場合、Ｒ５は、少なくとも１つの窒素を含む。
【０２３０】
ｎは、１〜６の整数であってもよい。
ｐは、０または１〜６の整数であってもよい。
ｒは、出現ごとに、独立して、０、１、または２であってもよく、ただし本化合物は、４，４’−（（パーフルオロナフタレン−２，７−ジイル）ビス（メチレン））ジピリジン、３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルアミノ）−８−メチルイソキノリン−６−カルボン酸、または（２−メトキシ−３−（モルホリノメチル）キノリン−６−イル）（４−メトキシシクロヘキシル）メタノンではない。
【０２３１】
他の実施態様において、本発明の化合物は、構造式（Ｉａ）：
【０２３２】
【化４２】
2018135379.tif 000043
【０２３３】
によって示すことができるか、またはそれらの医薬的に許容される塩であり、これらはＡＴＸ調節物質である可能性がある。
式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であってもよい。
【０２３４】
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２またはＮであってもよい。
Ａ３、Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、またはＮＲ１９であってもよく、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６のうち少なくとも３つが、独立して、ＣＲ２またはＣ（Ｒ２）２である。
【０２３５】
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を表示する。
Ｒ１は、Ｃ６〜２０アルキル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、３〜１５員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してＮ、ＳまたはＯから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み、ここでＲ１は、１〜６個の独立して選択されたＲ６で置換されていてもよい。
【０２３６】
Ｒ２は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択されてもよい。
【０２３７】
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシアノであってもよい。
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜８カルボシクリル、３〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、６〜１２環員を含む架橋環系、５〜１４環員を含むスピロ環系、または以下の式：
【０２３８】
【化４３】
2018135379.tif 000044
【０２３９】
で示される二環式環系であってもよく、ここでＢ’およびＢ”は、独立して、単環式Ｃ３〜８カルボシクリル、単環式の３〜８員環ヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され；ここでＲ５は、１〜４個の独立して選択されたＲ１１で置換されていてもよい。
【０２４０】
Ｒ６は、出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、およびトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択されてもよく；または同じ炭素原子に付着する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【０２４１】
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓｉ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または式（ａ）〜（ｉ’）：
【０２４２】
【化４４】
2018135379.tif 000045
【０２４３】
からなる群より選択されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであってもよい。
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであってもよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
【０２４４】
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであってもよい。
Ｒ１１は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｒ７、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであってもよい。
【０２４５】
Ｒ１５は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ６〜１０ア
リール、５〜１４員環ヘテロアリール、および３〜１５員環ヘテロシクリルからなる群より選択されてもよく；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここでＲ１５は、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０２４６】
Ｒ１６は、Ｒ１５であってもよく；または２つのＲ１６は、それらが付着する窒素原子と共に、５〜１４員環ヘテロアリールまたは３〜１５員環ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０２４７】
Ｒ１７およびＲ１８は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであってもよい。
Ｒ１９は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
【０２４８】
ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ３〜８ハロシクロアルキルであってもよい。
【０２４９】
Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
ｍは、０または１であってもよく、ただしｍが０である場合、Ｒ５は、少なくとも１つの窒素を含む。
【０２５０】
ｎは、１〜６の整数であってもよい。
ｐは、０または１〜６の整数であってもよい。
ｒは、出現ごとに、独立して、０、１、または２であってもよいが、ただし本化合物は、４，４’−（（パーフルオロナフタレン−２，７−ジイル）ビス（メチレン））ジピリジンではない。
【０２５１】
いくつかの実施態様において、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２であってもよい。いくつかの実施態様において、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２であってもよく、Ａ３、Ａ４、およびＡ５のうち１つは、Ｎであってもよい。いくつかの実施態様において、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＣＲ２であってもよく、Ａ３、
Ａ４、およびＡ５のうち１つは、Ｎであってもよく、残りのＡ３、Ａ４、およびＡ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２であってもよい。いくつかの実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５は、全てＣＲ２であり、「−−−−−−」は、出現ごとに、二重結合である。いくつかの実施態様において、Ａ１は、Ｎであり、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５は、全てＣＲ２であり、「−−−−−−」は、出現ごとに、二重結合である。
【０２５２】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、１または２つの独立して選択されたＲ６で置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、Ｘは、Ｏである。
【０２５３】
いくつかの実施態様において、Ｘは、ＮＨである。
いくつかの実施態様において、本化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、式（ＩＩ）：
【０２５４】
【化４５】
2018135379.tif 000046
【０２５５】
で示される。
いくつかの実施態様において、本化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）：
【０２５６】
【化４６】
2018135379.tif 000047
【０２５７】
で示される。
式（ＩＩＩ）において、ｑは、０、１、２、または３であってもよい。
いくつかの実施態様において、ｍは、０であってもよく；およびＲ５は：
【０２５８】
【化４７】
2018135379.tif 000048
【０２５９】
からなる群より選択されてもよい。
いくつかの実施態様において、ｍは、１であってもよく；およびＲ５は、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであってもよく、これらのそれぞれは、１〜３個の独立して選択されたＲ１１で置換されていてもよい。
【０２６０】
いくつかの実施態様において、Ｒ７は、−ＣＯＯＨであってもよい。
いくつかの実施態様において、ｎは、１であってもよい。
いくつかの実施態様において、Ｒ８は、水素であってもよく、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルであってもよく；またはｎは、１であってもよく、Ｒ８およびＲ９は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０２６１】
いくつかの実施態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素であってもよい。
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、トリフルオロメチルであってもよい。
【０２６２】
いくつかの実施態様において、ｑは、１であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである。
いくつかの実施態様において、ｑは、１であり、Ｒ６は、ｔ−ブチルである。
いくつかの実施態様において、ｑは、１であり、Ｒ６は、メチルまたはエチルである。
【０２６３】
いくつかの実施態様において、ｑは、１であり、Ｒ６は、であるトリフルオロメチル。
いくつかの実施態様において、ｑは、１であり、Ｒ１は、
【０２６４】
【化４８】
2018135379.tif 000049
【０２６５】
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ６は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施態様において、本化合物は、以下からなる群より選択される：
４−（（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）モルホリン；
９−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
９−｛１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−｛（Ｓ）−１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−｛（Ｒ）−１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−｛１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−｛（Ｒ）−１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−｛（Ｓ）−１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
２−（（Ｒ）−１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２，２−ジメチル−３−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
９−［８−トリフルオロメチル−７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−｛１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
（（Ｒ）−１−｛１−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸；
８−｛１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−｛（Ｓ）−１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−｛（Ｒ）−１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−［７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルボニル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルボニル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−［８−クロロ−７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−［１−（８−トリフルオロメチル−７−（シス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル）エチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
１２−（１−（８−トリフルオロメチル−７−（シス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−４，６，１２−トリアザ−トリシクロ［７．２．１．０（２，７）］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
８−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
−３−カルボン酸；
１−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（（３Ｒ）−１−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
（（Ｒ）−１−｛１−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸；
２−（（Ｓ）−１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
８−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；および
８−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルボニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
またはそれらの医薬的に許容される塩。
【０２６６】
用語「架橋環系」とは、本明細書で使用される場合、環中の２つの隣接しない原子がＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つまたはそれより多くの（好ましくは１〜３個の）原子で連結（架橋）されたカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する環系のことである。架橋環系は、環系内に１つより多くの架橋を有する可能性がある（例えば、アダマンチル）。架橋環系は、６〜１０環員、好ましくは７〜１０環員を有していてもよい。架橋環系の例としては、アダマンチル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。より好ましくは、架橋環系は、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、およびビシクロ［２．２．２］オクタニルからなる群より選択される。
【０２６７】
用語「スピロ環系」とは、本明細書で使用される場合、カルボシクリルまたはヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される２つの環を有し、２つの環構造が１つの原子を共有する環系のことである。スピロ環系は、５〜１４環員を有する。スピロ環系の例としては、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、スピロペンタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、および２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルが挙げられる。
【０２６８】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、完全に飽和した分枝状または非分枝状の炭化水素部分を指す。アルキルは、好ましくは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、アルキルは、６〜２０個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル
、ｎ−ノニル、またはｎ−デシルなどが挙げられる。
【０２６９】
「アルキレン」は、２価のアルキル基を指す。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。アルキレンは、単結合を介して分子の残部に付着し、さらに単結合を介してラジカル基に付着する。分子の残部およびラジカル基へのアルキレンの付着点は、炭素鎖内の１つの炭素またはいずれか２つの炭素を介していてもよい。
【０２７０】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、１つまたはそれより多くの本明細書で定義されるようなハロ基で置換されている本明細書で定義されるようなアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはパーハロアルキルなどのポリハロアルキルであってもよい。モノハロアルキルは、１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ置換基を有していてもよい。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、２つまたはそれより多くの同じハロ原子で置換されていてもよいし、または異なるハロ基の組み合わせで置換されていてもよい。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが挙げられる。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置き換えられたアルキルを指す。好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。
【０２７１】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであってもよい。
「アルケニル」は、直鎖状または分岐状であってもよく、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素基を指す。２〜８個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい可能性がある。アルケニル基は、１、２または３つの炭素−炭素二重結合を含有していてもよいし、またはそれより多くの炭素−炭素二重結合を含有していてもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。
【０２７２】
「アルキニル」は、直鎖状または分岐状であってもよく、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素基を指す。２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい可能性がある。アルキニル基は、１、２または３つの炭素−炭素三重結合を含有していてもよいし、またはそれより多くの炭素−炭素三重結合を含有していてもよい。アルキニル基の例としては、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。
【０２７３】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を指し、ここでアルキルは本明細書の上記で定義された通りである。アルコキシの代表的な例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが挙げられる。アルコキシ基は、好ましくは約１〜６個の炭素原子、より好ましくは約１〜４個の炭素原子を有する。
【０２７４】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」は、ハロアルキル−Ｏ−を指し、ここでハロアルキルは本明細書の上記で定義された通りである。ハロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および１，２−ジクロロエトキシである。ハロアルコキシ基は、好ましくは約１〜６個の炭素原子、より好ましくは約１〜４個の炭素原子を有する。
【０２７５】
本明細書で使用される場合、用語「カルボシクリル」は、３〜１４個の炭素原子、好ましくは３〜９、またはより好ましくは３〜８個の炭素原子の、飽和した、または部分的に不飽和の（ただし芳香族ではない）単環式、二環式または三環式炭化水素基を指す。カルボシクリルは、縮合環系または架橋環系を包含する。用語「カルボシクリル」は、シクロアルキル基を包含する。用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜９、またはより好ましくは３〜８個の炭素原子の、完全に飽和した単環式、二環式または三環式炭化水素基を指す。典型的な単環式カルボシクリル基としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルなどが挙げられる。典型的な二環式カルボシクリル基としては、ボルニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、またはビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。典型的な三環式カルボシクリル基としては、アダマンチルが挙げられる。
【０２７６】
「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ−を指し、ここでシクロアルキルは本明細書の上記で定義された通りである。
「ハロシクロアルコキシ」は、本明細書の上記で定義されるような１つまたはそれより多くのハロ基で置換されたシクロアルキルオキシを指す。
【０２７７】
「シクロアルケニル」は、環中に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する３〜１２個の炭素原子の不飽和の炭素環式基を指す。
用語「スピロシクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、それが付着する基と１つの環原子を共有するシクロアルキルのことである。スピロシクロアルキル基は、３〜１４個の環員を有していてもよい。好ましい実施態様において、スピロシクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子を有し、単環式である。
【０２７８】
用語「アリール」は、環部分において６〜１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の芳香族炭化水素基を指す。一実施態様において、アリールという用語は、６〜１０個の炭素原子を有する単環式および二環式芳香族炭化水素基を指す。アリール基の代表的な例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントラセニルが挙げられる。
【０２７９】
また用語「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、１または２つの非芳香族炭化水素環（複数可）に縮合した二環式または三環式基も指す。非限定的な例としては、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロナフタレニル、およびインダニルが挙げられる。
【０２８０】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、３〜１５環員を有する飽和または不飽和の、非芳香族の単環式、二環式または三環式の環系であって、上記環員のうち少なくとも１つがヘテロ原子であり、そのうち最大１０個がヘテロ原子であってもよく、ここでヘテロ原子は独立してＯ、ＳおよびＮから選択され、ＮおよびＳは様々な酸化状態に酸化されていてもよい上記環系を指す。一実施態様において、ヘテロシクリルは、３〜７員環の単環式である。他の実施態様において、ヘテロシクリルは、６〜１２員環の二環式である。さらにその他の実施態様において、ヘテロシクリル（heterocyclycyl）は、１０〜１５員環の三環式の環系である。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子または炭素原子で付着していてもよい。ヘテロシクリルは、縮合環系または架橋環系を包含する。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルキル基を包含する。用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１５環員を含む完全に飽和した単環式、二環式または三環式ヘテロシクリルであって、上記環員のうち少なくとも１つのがヘテロ原子であり、そのうち最大１０個がヘテ
ロ原子であってもよく、ここでヘテロ原子は独立してＯ、ＳおよびＮから選択され、ＮおよびＳは様々な酸化状態に酸化されていてもよい上記ヘテロシクリルを指す。ヘテロシクリルの例としては、ジヒドロフラニル、［１，３］ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、ピペラジニル、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、Ｉ，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサゼピニル、およびジアゼピニルが挙げられる。
【０２８１】
用語「スピロヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、付着される基と１つの環原子を共有するヘテロシクロアルキルのことである。スピロヘテロシクロアルキル基は、３〜１５環員を有していてもよい。好ましい実施態様において、スピロヘテロシクロアルキルは、炭素、窒素、硫黄、および酸素から選択される３〜８個の環原子の単環を有する。
【０２８２】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜１４員環の単環式、二環式、または三環式の環系であって、ＮおよびＳは様々な酸化状態酸化されていてもよく、環系中の少なくとも１つの環が芳香族である上記環系を指す。一実施態様において、ヘテロアリールは単環式であり、５または６環員を有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。他の実施態様において、ヘテロアリールは二環式であり、８〜１０環員を有する。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリルインタゾリル、インドリニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズアミダゾリル（ｂｅｎｚａｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、キノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンが挙げられる。
【０２８３】
アミノは、式ＮＨ２−を有する基である。Ｎ−アルキルアミノという用語は、１つの水素原子がアルキル基で置き換えられているアミノ基である。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノという用語は、各水素原子がアルキル基で置き換えられているアミノ基であり、ここでアルキル基は同一でもよいし、または異なっていてもよい。
【０２８４】
「アルカノイル」は、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−を指し、ここでアルキルは本明細書の上記で定義された通りである。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を指し、ここでアルキルは本明細書の上記で定義された通りである。
【０２８５】
「アルカノイルオキシ」は、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を指し、ここでアルキルは本明細書の上記で定義された通りである。
「カルバモイル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。Ｎ−アルキルカルバモイルという用語は、１つの水素原子がアルキル基で置き換えられているカルバモイル基を指す。Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルという用語は、各水素原子がアルキル基で置き換えられているカルバモイル基を指し、ここでアルキル基は、同一であってもよいし、または異なっていてもよい。
【０２８６】
基中の炭素原子数は、本明細書では接頭辞「Ｃｘ〜ｘｘ」で特定されており、ここでｘおよびｘｘは整数である。例えば「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基であり；Ｃ１〜６アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基であり；Ｃ６〜１０アリールは、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基であり；Ｃ１〜４ハロアルキルは、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基であり；およびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノは、窒素が２つのアルキル基で置換されているＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基であり、ここでアルキル基のそれぞれは独立して１〜６個の炭素原子である。
【０２８７】
成句「本発明の化合物」は、本明細書で使用される場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）で示される化合物、および本明細書で開示された具体的な例のいずれかを指す。
【０２８８】
開示された化合物は、分子中に１つまたはそれより多くの不斉中心を含有していてもよい。本発明の開示によれば、立体化学が指定されていない構造はいずれも、あらゆる様々な光学異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）を、純粋な形態または実質的に純粋な形態で、加えてそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物、またはエナンチオマー富化混合物）で包含することが理解されるものとする。このような光学的に活性な形態を調製する方法（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、キラル合成による光学的に活性な出発原料からの合成、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフィーによる分離）は当業界周知である。本化合物は、同位体で標識された化合物であってもよく、例えば水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、または塩素の様々な同位体を包含する化合物であってもよい。開示された化合物は、互変異性の形態で存在する可能性もあり、混合物およびそれぞれ別個の互変異性体が考慮される。加えて、いくつかの化合物は、多形を示す可能性がある。
【０２８９】
具体的に言えば、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）ならびに本明細書で開示された実施例または実施態様のいずれかに存在する原子の全ての同位体を包含する。例えば、Ｈ（または水素）は、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）などの水素のあらゆる同位体の形態を表し；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素のあらゆる同位体の形態を表し；Ｏは、１６Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素のあらゆる同位体の形態を表し；Ｎは、１３Ｎ、１４Ｎおよび１５Ｎなどの窒素のあらゆる同位体の形態を表し；Ｐは、３１Ｐおよび３２Ｐなどのリンのあらゆる同位体の形態を表し；Ｓは、３２Ｓおよび３５Ｓなどの硫黄のあらゆる同位体の形態を表し；Ｆは、１９Ｆおよび１８Ｆなどのフッ素のあらゆる同位体の形態を表し；Ｃｌは、３５Ｃｌ、３７Ｃｌおよび３６Ｃｌなどの塩素のあらゆる同位体の形態を表する。好ましい実施態様において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示される化合物ならびに本明細書で開示された実施例または実施態様のいずれかは、原子の同位体をそれらの天然に存在する発生量で含む。しかしながら、場合によっては、特定の同位体中の、通常比較的少ない発生量で存在すると予想される１種またはそれより多くの原子を富化することが望ましい。例えば、１Ｈは、通常は９９．９８％より高い発生量で存在すると予想されるが、本発明の化合物は、Ｈが存在する１つまたはそれより多くの位置で２Ｈまたは３Ｈが富化されていてもよい。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施態様において、例えば水素が重水素同位体で富化されている場合、記号「Ｄ」を使用して重水素での富化を示す場合がある。一実施態様において、本発明の化合物が例えば３Ｈおよび１４Ｃの放射性同位体で富化されている場合、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいてそれらが有用な場合もある。本発明は、このようなＡＴＸ活性を調節するあらゆる同位体の形態を包含することが理解されよう。
【０２９０】
本発明の化合物は、ＡＴＸ調節物質であり、すなわち本発明の化合物はＡＴＸの活性を調節する。例えば、本発明の化合物は、ＡＴＸ阻害剤であってもよい。本発明の化合物は、選択的なＡＴＸ調節物質であってもよい。選択的であるとは、本化合物が、可能性のある様々な結合パートナーに晒されたときに優先的にＡＴＸに結合することを意味する場合
がある。本化合物は、他の結合パートナーに対するよりも少なくとも１００倍、少なくとも５０倍、少なくとも１０倍、少なくとも５倍または少なくとも２倍大きい親和性をＡＴＸに対して有する可能性がある。親和性は、例えば、解離定数（Ｋｄ）として、阻害定数（例えばＩＣ５０）として、または別の尺度として測定できるが、親和性は、ＡＴＸと比較しようとする他の結合パートナーとで矛盾のない様式で測定される。
【０２９１】
ＡＴＸが介在する活性の阻害剤は、ＡＴＸと例えばＬＰＣなどのその天然型の基質（複数可）との相互作用をブロックする可能性がある。例えば、阻害剤は、ＦＳ−３基質を使用するＦＲＥＴベースのアッセイで測定した場合、１μＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す可能性がある（例えば、参照によりその全体が開示に組み入れられるFerguson、C．G．ら、Org Lett．2006年5月11日；8（10）：2023〜2026を参照）。
【０２９２】
ＡＴＸの基質および阻害剤のいくつかは、参照によりその全体が開示に組み入れられるＷＯ２０１１／１５１４６１で説明されている。
ＡＴＸ調節剤の可能性のある使用としては、これらに限定されないが、哺乳動物における病的状態または症状の予防または処置などが挙げられる。病理学的障害は、炎症性障害、自己免疫障害、肺線維症、または肺の悪性腫瘍であってもよい。このような病的状態または症状の予防または処置は、炎症性障害、自己免疫障害、肺線維症、または肺の悪性腫瘍の症状を予防する、処置する、または低減させるために、哺乳動物に、ＡＴＸ調節剤、例えばＡＴＸ阻害剤の有効量を投与することを包含していてもよい。一実施態様において、炎症性障害は、関節リウマチ（ＲＡ）である。他の実施態様において、自己免疫障害は、多発性硬化症（ＭＳ）である。肺線維症の特定の例は、間質性肺疾患、例えば肺線維症である。例えば、参照によりその全体が開示に組み入れられるＷＯ２０１１／１５１４６１を参照されたい。
【０２９３】
好ましい実施態様において、本発明のＡＴＸ阻害剤は、脱髄疾患または障害を処置または予防するのに使用できる。脱髄疾患または障害としては、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ）、横断性脊髄炎、および視神経炎、脊髄損傷、卒中または他の虚血、脳性麻痺、シャルコー−マリー−ツース病（ＣＭＴ）、シェーグレン−ラルソン症候群、レフサム病、クラッベ病、キャナヴァン病、アレキサンダー病、悪性貧血による神経損傷、進行性多巣性白質脳病（ＰＭＬ）、ライム病、未治療梅毒による脊髄癆、有機リン酸塩類への曝露による髄鞘脱落、ビタミンＢ１２欠乏症もしくは銅欠乏症による髄鞘脱落が挙げられる。
【０２９４】
神経障害s
多数の研究から、ＡＴＸは、他の組織のなかでも特にＣＮＳにおいて、非病的状態で発生全体を通して高い発現レベルで発現されることが示されている。ＡＴＸのｍＲＮＡは希突起膠細胞の分化中に高度にアップレギュレートされることが確認され、ＡＴＸタンパク質発現は成熟中のＯＤＣでも見られ、一時的に髄鞘形成プロセスと相関するようである。最終的に、成人の脳において、例えば脈絡膜叢、毛様体、虹彩色素、および網膜色素上皮細胞などの分泌上皮細胞でＡＴＸは発現されるが、軟髄膜細胞およびＣＮＳ血管系の細胞でもＡＴＸが発現されるという証拠がある。例えば、Fuss，B．ら、J Neurosci 17、9095〜9103（1997）；Kawagoe，H．ら．Genomics 30、380〜384（1995）；Lee，H．Y．ら．J Biol Chem 271、24408〜24412（1996）；Narita，M．ら、J Biol Chem 269、28235〜28242（1994）；Bachner，D．ら、Mechanisms of Development 84、121〜125（1999）；Awatramani，R．ら、Nat Genet 35、70〜75（2003）；Li，Y．ら、J Neurol Sci 193、137〜146（2002）；Dugas，J．C．ら、J Neurosci 26、10967〜10983（2006）；Fox，M．A．ら、Molecular and Cellular Neuroscience 27、140〜150（2004）；Hoelzinger，D．B．ら、
Neoplasia 7、7〜16（2005）；およびSato，K．ら、J Neurochem 92、904〜914（2005）
を参照されたい（これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる）。
【０２９５】
ニューロンおよび星状細胞は生理学的条件下ではＡＴＸを発現しないように見えるにもかかわらず、ＡＴＸは、脳の病変が起こった後に星状細胞で高度にアップレギュレートされる。反応性アストログリオーシスの２つの特徴は、ＬＰＡそれ自身、すなわち星状細胞の肥大およびストレスファイバー形成により誘導される可能性がある。これは、星状細胞がＬＰＡ生成酵素であるＡＴＸをアップレギュレートして、その代謝産物であるＬＰＡによって活性化された状態になる星状細胞活性化の自己調節ループの存在を示唆する可能性があるが、一方で代謝産物量の増加はＡＴＸの触媒活性を阻害する。例えば、Savaskan，N．E．ら、Cell Mol Life Sci 64、230〜243（2007）；Ramakers，G．J、およびMoolenaar，W．H．、Exp Cell Res 245、252〜262（1998）；およびvan Meeteren，L．A．ら、J Biol Chem 280、21155〜21161（2005）を参照されたい（これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる）。
【０２９６】
ＡＴＸの発現レベルは神経膠芽細胞腫の様々な様式のサンプルで上昇していることが示され、さらにＡＴＸは、グリオーマ発生（gliomagenesis）を促進する主要なシグナル伝
達分子であるｒａｓで形質転換した細胞の侵入を増大させることが示された。またＡＴＸ発現は神経芽細胞腫患者からの原発腫瘍組織でも検出され、レチノイン酸は、Ｎ−ｍｙｃ増幅神経芽細胞腫細胞においてＡＴＸ発現を誘導した。
【０２９７】
髄鞘脱落プロセスおよび他の神経変性状態におけるＡＴＸのシグナル伝達に関する十分な証拠がある。上述したように、エクスビボ培養で後根線維にＬＰＡを添加すると髄鞘脱落が起こるが、それに対して、ＬＰＣは、エクスビボ培養で、培養物に組換えＡＴＸを追加で添加しない限り神経線維の有意な髄鞘脱落を起こすことができないことが報告されている。恐らくＡＴＸの酵素活性によりＬＰＣはＬＰＡに変換されるために、組換えＡＴＸの添加は、ＬＰＡと同等のレベルで有意な髄鞘脱落を起こす。加えて、ａｔｘ＋／−マウスにおける損傷によって誘導された髄鞘脱落は、それらの野生型カウンターパートと比較して約５０％減少した（Nagai，ら、Molecular Pain（2010）、6：78）。
【０２９８】
ＡＴＸのタンパク質レベルは、ＭＳの動物モデル（実験的自己免疫性脳炎；ＥＡＥ）で臨床症状の発症時に脱調節されることが見出された。例えば、Hoelzinger，D．B．ら．Neoplasia 7、7〜16（2005）；Nam，S．W．ら、Oncogene 19、241〜247（2000）；Kawagoe
，H．ら、Cancer Res 57、2516〜2521（1997）；Dufner-Beattie，J．ら、Mol Carcinog 30、181〜189（2001）；Umemura，K．ら、Neuroscience Letters 400、97〜100（2006）
；およびFuss，B．ら、J Neurosci 17、9095〜9103（1997）を参照されたい（これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる）。さらに、多発性硬化症（ＭＳ）に罹患している患者の髄液中では有意なＡＴＸ発現が検出されたが、対照サンプルでは完全に検出されなかったことから、病的状態／脱髄状態の間の髄液のホメオスタシス維持にＡＴＸが役割を有することが示唆される。Hammack，B．N．ら．Proteomic analysis of multiple sclerosis cerebrospinal fluid．Mult Scler 10、245〜260（2004）；およびDennis，J．ら、J Neurosci Res 82、737〜742（2005）（これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる）。
【０２９９】
興味深いことに、ＡＴＸのｍＲＮＡ発現はアルツハイマー型認知症患者の前頭皮質で上昇していることが見出されたことから、神経変性疾患においてＡＴＸのシグナル伝達が関与する可能性が示される。ＬＰＡ受容体はＣＮＳで富化されており、それらの発現パターンから、神経形成、ニューロン移動、軸索伸長、および髄鞘形成を含む発生プロセスにそれらが関与する可能性が示唆される。注目すべきことに、ＣＮＳ中のＡＴＸと同じ時空的な発現を有する受容体は２種のみである（参照によりその全体が開示に組み入れられるCo
ntos，J．J．ら、Mol Cell Biol 22、6921〜6929（2002）；Jaillard，Cら、Edg8/Sl P5
：an oligodendroglial receptor with dual function on process retraction and cell
survival．J Neurosci 25、1459〜1469（2005）；およびSaba，J．D．Journal of cellular biochemistry 92、967〜992（2004））。ＬＰＡｉおよびＳＩＰ５はＯＤＣに特異的
であり、それらの発現は髄鞘形成プロセスと極めて高い相間を示す。神経冠由来の軟膜細胞に沿って背側の嗅球における発生中の皮質のニューロン増殖性の脳室帯（ＶＺ）の神経芽細胞内において、および発生中の顔面骨組織中で、ＬＰＡ１は制限された様式で発現される。神経形成が起こっている期間に相当するＥ１１〜Ｅ１８中に、発現が観察される。この時点より後ではＶＺにおいてＬＰＡ１発現は検出できず、生後第一週中にＯＤＣ内に再度出現する。注目すべきことに、シュワン細胞（末梢神経系；ＰＮＳのミエリン形成細胞）は、発生初期に高レベルのＬＰＡ１を発現し、一生を通じて発現を持続することから、ＬＰＡはミエリン形成プロセスに影響を与えることが示唆される（参照によりその全体が開示に組み入れられるWeiner．J．A．およびChun，J．、Proc Natl Acad Sci U S A 96、5233〜5238（1999））。
【０３００】
上記のデータは、ニューロンの発達、希突起膠細胞の分化、および髄鞘形成、加えて場合によっては星状細胞活性化の自己調節におけるＡＴＸおよびＬＰＡのシグナル伝達に関する重要な役割を強く裏付けている。さらにＣＮＳ損傷、炎症性または自己免疫の局所部位におけるＡＴＸのレギュレーション、したがってＬＰＡ生産のレギュレーションは、様々なＬＰＡの作用を介して組織のホメオスタシスに寄与する可能性がある。髄鞘脱落および脱調節された髄液のホメオスタシスは多発性硬化症の特徴であることから、多発性硬化症の病態生理学においてＡＴＸおよびＬＰＡのシグナル伝達が役割を有する可能性が極めて高い。
【０３０１】
本発明のＡＴＸ阻害剤は、再発寛解型、二次性進行型、一次性進行型、および再発進行型などの様々な形態のＭＳに使用できる。加えて、本発明のＡＴＸ阻害剤は、単独で使用してもよいよし、またはＭＳを処置または予防するための他の物質と共に使用してもよい。好ましい実施態様において、本発明の化合物を例えばコルチコステロイド、ベータインターフェロン−１ａ（例えばAvonex（登録商標）またはRebif（登録商標））、ベータイ
ンターフェロン−１ｂ（Betaseron（登録商標））、ナタリズマブ（Tysabri（登録商標））、グラチラマー（Glatiramer）、およびミトキサントロンなどの免疫調節療法と組み合わせて使用して、ＭＳを処置または予防してもよい。
【０３０２】
疼痛の媒介
哺乳動物が受ける疼痛は、２つの主要なカテゴリー、すなわち急性疼痛（または侵害受容性）と慢性疼痛とに分けることができ、慢性疼痛はさらに慢性炎症性疼痛と慢性神経因性疼痛とに分けることができる。急性疼痛は、組織の傷害を引き起こす刺激に対する応答であり、刺激から離れて組織の損傷を最小化するためのシグナルである。一方で慢性疼痛は、生物学的機能はなく、組織の損傷によって引き起こされた炎症（炎症性疼痛）または例えば髄鞘脱落などの神経系へのダメージによって引き起こされた炎症（神経障害性疼痛）の結果として発生する。慢性疼痛は、一般的に、刺激とは無関係の持続的な疼痛、または無害な刺激によって引き起こされる異常な疼痛知覚を特徴とする。
【０３０３】
ＬＰＡは、炎症性疼痛および神経障害性疼痛両方のメディエーターであることが見出されている。可能性のある一過性の受容体チャネルＴＲＰＶ１が、炎症性疼痛の発生源であることが公知である。ＬＰＡは、ＴＲＰＶ１を直接活性化してその細胞内Ｃ末端に結合することにより疼痛刺激をもたらすことが示されている（Tigyi、Nature Chemical Biology（2012年1月）、8：22〜23）。したがって、ＡＴＸの作用を阻害することによってＬＰＡ形成を阻害する化合物が、炎症性疼痛の処置において有用であると予想される。
【０３０４】
ＬＰＡはまた、神経障害性疼痛においても役割を果たすことが示されている。例えば、坐骨神経損傷は、髄鞘脱落、ミエリン随伴性糖タンパク質（ＭＡＧ）のダウンレギュレーション、および坐骨神経および後根中のＣ−ファイバー含有Ｒｅｍａｋ束のシュワン細胞の分配へのダメージを誘導することが示されている。しかしながら、髄鞘脱落、ＭＡＧのダウンレギュレーション、および後根におけるＲｅｍａｋ束のダメージはＬＰＡ１受容体欠乏（Ｌｐａｒ１−／−）マウスでは無効であった（Nagaiら、MolecularPain（2010）、6：78）。これらの結果から、ＡＴＸの作用を阻害することによりＬＰＡ形成を阻害する
化合物は、神経損傷後の後根の髄鞘脱落を減少させることにより、神経障害性疼痛を減少させるかまたはなくすと予想されることが示される。
【０３０５】
したがって本発明の化合物は、哺乳動物における例えば炎症性疼痛および神経障害性疼痛などの慢性疼痛を処置または予防することにおいて有用である。
関節リウマチ（ＲＡ）
ヒトおよび動物のＲＡモデルにおける研究から、ＡＴＸは疾患の発症および進行において役割を果たすことが示唆されている。例えば、差次的な発現プロファイリング中の動物ＲＡモデルからの滑液の線維芽細胞（ＳＦ）中でＡＴＸのｍＲＮＡ発現の増加が検出され、さらにヒトＲＡのＳＦは、ＡＴＸおよびＬＰＡＲ両方のｍＲＮＡを発現することが示された（Aidinis，V．ら、PLoS genetics 1、e48（2005）；Zhao，C、ら、Molecular pharmacology 73、587〜600（2008）；これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる）。ＡＴＸは、動物モデルおよびヒト患者の両方において、関節炎の関節で活性化されたＳＦから過剰発現される（ＷＯ２０１１／１５１４６１を参照）。ＡＴＸ発現は、ＲＡを発症させる主要な炎症促進性因子であるＴＮＦから誘導されることが示された。
【０３０６】
十分に確立された動物ＲＡモデルで疾患の発症を判別した。特にＳＦにおいて条件付きでＡＴＸ発現を消滅させたところ、関節におけるＡＴＸ発現の喪失により、炎症と滑液の過形成とが著しく減少した。これから、疾患の病因にＡＴＸ−ＬＰＡ軸が積極的に関与していることが示唆された。またＡＴＸ酵素活性およびＬＰＡシグナル伝達の薬理学的な阻害によっても類似の結果が得られた。一次ＳＦでの一連のエクスビボ実験から、ＡＴＸは、ＬＰＡ生産を介して、アクチン細胞骨格の再構成、増殖および細胞外マトリックス（ＥＣＭ）への移動、加えて炎症促進性サイトカインおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の分泌を刺激することが明らかになった。さらに、ＬＰＡの作用は、ＴＮＦと相乗的であり、ＭＡＰＫの細胞性シグナル伝達経路の活性化に依存することが示された。例えば、参照によりその全体が開示に組み入れられるArmaka，M．ら、The Journal of experimental medicine 205、331〜337（2008）を参照されたい。
【０３０７】
一実施態様において、ＲＡを有する個体またはＲＡに罹患する危険性がある個体を処置する方法は、前記個体に、ＲＡ処置で使用するための抗ＴＮＦ抗体と組み合わせて本発明のＡＴＸ阻害剤を投与することを含む。好適な抗ＴＮＦ抗体の例は、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、およびインフリキシマブである（Taylor PC、Feldmann M．Anti-TNF biologic agents：still the therapy of choice for rheumatoid arthritis．Nat
Rev Rheumatol．2009年10月；5（10）：578〜82）。
【０３０８】
肺線維症
肺線維症においてＡＴＸが役割を有することも証拠から示唆される。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体１（ＬＰＡＲ１）欠失マウスはブレオマイシン（ＢＬＭ）誘導性肺線維症と死亡を回避したことから、疾患の病態生理学においてＬＰＡが主要な役割を有することが示唆される。循環中のＬＰＡの大半は、オートタキシン（ＡＴＸ）のホスホリパーゼＤ活性とリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）の加水分解とによって生産される。これまでにヒト患者および動物モデルの線維化した肺の増殖性上皮でＡＴＸ発現の増加が報告されている。
【０３０９】
それゆえに本発明者らは、ＡＴＸ活性を遺伝学的または薬理学的に阻害すれば、局所的なＬＰＡレベルまたは循環中のＬＰＡレベルが減少して疾患の病因が低減されるという仮説を立てた。
【０３１０】
肺癌
ＡＴＸ発現の増加は、乳癌、甲状腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌、神経膠芽細胞腫および神経芽細胞腫などの多数の悪性疾患、加えてＮＳＣＬＣなどにおいて検出されている。特筆すべきことに、トランスジェニックのＡＴＸ過剰発現が自発的な乳癌発生を誘導することが示された。したがって、インビトロでの様々な細胞型におけるＡＴＸ過剰発現は、アポトーシスを阻害しつつ増殖および転移を促進する。ＬＰＡの作用は「癌の特徴」の多くと一致することから、悪性疾患の発症または進行においてＬＰＡは役割を有することが示唆される。実際に、ＬＰＡレベルは悪性滲出液で有意に増加しており、その受容体は数種のヒト癌で異常に発現される。
【０３１１】
例えば：Euer，N．ら、Anticancer Res 22、733〜740（2002）；Liu，S．ら、Cancer Cell 15、539〜550（2009）；Zhang，G．ら、Chin Med J（Engl）112、330〜332（1999）
；Stassar，M．J．ら、Br J Cancer 85.1372〜1382（2001）；Kishi，Y．ら、J Biol Chem 281、17492〜17500（2006）；Kawagoe，H．ら、Cancer Res 57、2516〜2521（1997）；Yang，Y．ら、Am J Respir Cell Mol Biol 21、216〜222（1999）；およびToews，M．L．ら．Biochim Biophys Acta 1582、240〜250（2002）を参照されたい（これらはそれぞれ
、参照によりその全体が開示に組み入れられる）。
【０３１２】
ＬＰＡは、リンパ球トラフィッキングに関与し、二次リンパ器官へのリンパ球の侵入を促進することが示されている（Kandaら、Nat．Immunology（2008）、9：415〜423を参照
）。それゆえに、開示された化合物は、例えば固形臓器移植などの移植術、移植片対宿主病の処置、骨髄移植術などにおいて同種移植片生着を長くするための方法としてリンパ球トラフィッキングを変更するのに有用であることが期待される。
【０３１３】
医薬組成物は、本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を包含していてもよい。より特定には、このような化合物は、当業者公知の標準的な医薬的に許容されるキャリアー、充填剤、可溶化剤、および安定剤を使用して、医薬組成物として製剤化してもよい。例えば、対象に適切な化合物を投与するために、本明細書で説明されているような本発明の化合物またはそれらの塩、類似体、誘導体、もしくは改変体を包含する医薬組成物が使用される。
【０３１４】
本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、ＡＴＸ活性に関連する疾患または障害を処置するのに有用である。一実施態様において、治療上許容できる量の本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が、それらを必要とする対象に投与される。他の実施態様において、治療的に有効な量の本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物と医薬的に許容されるキャリアーとが、それらを必要とする対象に投与される。
【０３１５】
本発明の化合物は、例えば多発性硬化症の処置で使用される医薬品などの少なくとも１種のさらなる活性成分と組み合わせて使用してもよく、このような医薬品としては、例えばTysabri（登録商標）、フマル酸ジメチル、インターフェロン（例えばペグ化または非
ペグ化インターフェロン、好ましくはインターフェロンβ−１ａまたはペグ化インターフェロンβ−１ａ）、酢酸グラチラマー、血管機能を向上させる化合物、免疫調節物質（例えばフィンゴリモド、サイクロスポリン、ラパマイシンまたはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制性の類似体、例えばサイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＧ、ＦＫ−５
０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンなど）；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；ミトキサントロン（mitoxanthrone）、メトトレキセート；レフルノミド；ミゾリビン
；ミコフェノール酸（mycophenolic add）；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；吉草酸ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アムシノニド；アムサクリン；アスパラギナーゼ；アザチオプリン；バシリキシマブ；プロピオン酸ベクロメタゾン；ベタメタゾン；プロピオン酸ベタメタゾン；ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；カプトプリル；塩酸クロルメチン（chlormethine chlorhydrate）；プロピオン酸クロベタゾール；
酢酸コルチゾン；コルチバゾール；シクロホスファミド；シタラビン；ダクリズマブ；ダクチノマイシン；デソニド；デソキシメタゾン；デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；イソニコチン酸デキサメタゾン；メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム；デキサメタゾンリン酸塩；テブト酸デキサメタゾン；酢酸ジクロリゾン；塩酸ドキソルビシン（doxorubicinee chlorhydrate）；塩酸エピルビシン（epirubicine chlorhydrate）；フルクロロロンアセトニド；酢酸フルドロコルチゾン；フルドロキシコルチド；ピバル酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；ヘキサノン酸フルオコルトロン；ピバル酸フルオコルトロン；フルオロメトロン；酢酸フルプレドニデン；プロピオン酸フルチカゾン；塩酸ゲムシタビン；ハルシノニド；ヒドロコルチゾン；酢酸ヒドロコルチゾン；酪酸ヒドロコルチゾン；ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；メルファラン；メプレドニゾン；メルカプトプリン；メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン；ミソプロストール；ムロモナブ−ｃｄ３；ミコフェノール酸モフェチル；酢酸パラメタゾン（paramethansone acetate）；プレドナゾリン（prednazoline）、プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；カプロン酸プレドニゾロン；プレドニゾロンメタスルホ安息香酸エステルナトリウム；プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム；プレドニゾン；プレドニリデン；リファンピシン；リファンピシンナトリウム；タクロリムス；テリフルノミド；サリドマイド；チオテパ；ピバル酸チキソコルトール；トリアムシノロン；ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンベネトニド（triamcinolone benetonide）；二酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサセトニド；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４，ＣＤ７、ＣＤ２０（例えば、リツキシマブおよびオクレリズマブ）、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５６（例えば、ダクリズマブ）、もしくはＣＤ５８またはそれらのリガンド；または他の免疫調節剤化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇ、もしくは他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂもしくは低分子量阻害剤、例えばセレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えばTysabri（登録商標））など；再ミエリン化物質、
例えばＢＩＩＢ０３３などが挙げられる。また本発明の化合物は、例えばファンピリジン（fampridine）などの多発性硬化症の症状を処置する物質と組み合わせて使用してもよい。
【０３１６】
軸索および樹状突起は、ニューロンから伸長できる。伸長する軸索または軸索突起の遠位端は、成長円錐として知られる特殊化された領域を包含する可能性がある。成長円錐は局所環境を感知でき、さらに軸索成長をニューロンの標的細胞に向かって導くことができる。成長円錐は、環境の信号、例えば表面接着力、増殖因子、神経伝達物質、および電場に応答できる。成長円錐は、１日あたり１〜２ミリメートルの速度で進むことができる。成長円錐は、葉状仮足および糸状仮足と分類される伸長部分を用いてその前方および両側の領域を探査できる。伸長部分は、望ましくない表面と接触すると引き下がることができる。伸長部分は、好都合な成長表面と接触すると、伸長し続けて成長円錐をその方向に導くことができる。成長円錐が適切な標的細胞に到達すると、シナプスの連結部が形成される場合がある。
【０３１７】
ニューロンと他の細胞とが接触すると、周囲の環境で神経細胞の機能がその影響を受ける可能性がある（参照によりその全体が開示に組み入れられるRutishauserら、1988、Physiol．Rev．68：819）。このような細胞としては、特殊化したグリア細胞、中枢神経系（ＣＮＳ）中の希突起膠細胞、およびニューロンの軸索をミエリンに収めることができる末梢神経系（ＰＮＳ）中のシュワン細胞（それぞれ参照によりその全体が開示に組み入れられるLemke、1992、An Introduction to Molecular Neurobiology、Z．Hall編、281頁、Sinauer）が挙げられる。ＬＰＡは、ニューロンの成長円錐の崩壊を引き起し、多くのニュ
ーロン性細胞系の形態学的分化を阻害するかまたは逆行させる傾向がある（Gendaszewska-Darmach、Acta Biochimica Polonica（2008）、55（2）：227〜240を参照）。ＡＴＸ活
性はＬＰＡの生成に関与することから、ＡＴＸ阻害剤は、シナプスを連結させる神経系の能力を増加させると予想される。したがって、ＡＴＸ阻害剤は、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病（パーキンソン認知症なども含む）、レヴィー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症（amylotrophic lateral sclerosis）（ＡＬＳ）、フリードライヒ運動失調症、脊髄性筋萎縮などの神経変性障害の処置において有用な場合もある。
【０３１８】
ＣＮＳのニューロンは、傷害後に再生するという固有の能力を有する可能性があるが、ミエリン中に存在する阻害タンパク質によって再生が阻害される可能性がある（それぞれ参照によりその全体が開示に組み入れられる、Brittisら、2001、Neuron 30：11〜14；Jonesら、2002、J．Neurosci．22：2792〜2803；Grimpeら、2002、J．Neurosci．：22：3144〜3160）。
【０３１９】
このような疾患、障害または傷害としては、これらに限定されないが、多発性硬化症（ＭＳ）、進行性多巣性白質脳病（ＰＭＬ）、脳脊髄炎（ＥＰＬ）、橋中心髄鞘崩壊（ＣＰＭ）、副腎白質ジストロトフィー、アレキサンダー病、ペリツェウス−メルツバッハー病（ＰＭＺ）、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）およびウォラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、放射線照射後の傷害、化学療法の神経系合併症、卒中、急性虚血性視神経症、ビタミンＥ欠乏症、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、ＡＲ、バッセン−コルンツヴァイク症候群、マルキアファーバ−ビニャーミ症候群、異染性白質ジストロフィー、三叉神経痛、またはベル麻痺などが挙げられる。これらの疾患のなかでもＭＳが最も蔓延しており、世界でおよそ２５００万人が罹患している。
【０３２０】
ＭＳは、神経系障害の再発寛解型パターンから始まり、神経損傷を増加させながら慢性期に進行する可能性がある。ＭＳは、ミエリンの破壊、希突起膠細胞または軸索の慢性的な病変への局在に関連する可能性がある。ＭＳで観察された髄鞘脱落は必ずしも永続的とは限らず、疾患の初期段階で再ミエリン化が実証されている。ニューロンの再ミエリン化は希突起膠細胞を必要とする可能性がある。
【０３２１】
ＭＳに関しては、コルチコステロイドや例えばインターフェロンベータまたはTysabri
（登録商標）のような免疫調節薬の使用などの様々な病態修飾性処置が利用可能である。加えて、ＭＳでは希突起膠細胞および髄鞘形成が中心的な役割を有するために、希突起膠細胞の数を増加させたりまたは髄鞘形成を強化したりする療法を開発する努力がなされてきた。例えば、それぞれ参照によりその全体が開示に組み入れられるCohenら、米国特許
第５，５７４，００９号；Changら、N．Engl．J．Med．346：165〜73（2002）を参照されたい。しかしながら、ＭＳならびに他の髄鞘脱落および髄鞘形成異常（dismyelination）障害のための追加の療法を開発する切迫した必要性が未だある。
【０３２２】
本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、髄鞘形成または再ミエリン化を促進する可能性がある。本方法は、細胞に本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を投与することを包含していてもよい。希突起膠細胞の前駆細胞分化を促進する
方法は、細胞に本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を投与することを包含していてもよい。多発性硬化症の処置方法は、対象に本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を投与することを包含していてもよい。
【０３２３】
対象に投与される本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の用量は、１０μｇ未満、２５μｇ未満、５０μｇ未満、７５μｇ未満、０．１０ｍｇ未満、０．２５ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、１ｍｇ未満、２．５ｍｇ未満、５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、１５ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、または５００ｍｇ未満であってもよい。
【０３２４】
投与は、局所、経腸、非経口、経皮、経粘膜、吸入、嚢内、硬膜外、膣内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内または硝子体内投与により投与することを包含していてもよい。
投与の期間は、３０秒未満、１分未満、約１分、１分から５分、５分から１０分、１０分から２０分、２０分から３０分、３０分から１時間、１時間から３時間、３時間から６時間、６時間から１２時間、１２時間から２４時間または２４時間より長い時間であってもよい。
【０３２５】
阻害剤または化合物の投与は、複数回の投与を包含していてもよい。投与間の期間は、３０秒未満、１分未満、約１分、１分から５分、５分から１０分、１０分から２０分、２０分から３０分、３０分から１時間、１時間から３時間、３時間から６時間、６時間から１２時間、１２時間から２４時間または２４時間より長い時間であってもよい。
【０３２６】
連続投与間の期間は、３０秒未満、１分未満、約１分、１分から５分、５分から１０分、１０分から２０分、２０分から３０分、３０分から１時間、１時間から３時間、３時間から６時間、６時間から１２時間、１２時間から２４時間、２４時間から４８時間、４８時間から７２時間、７２時間から１週間、または１週間から２週間の期間であってもよい。
【０３２７】
細胞への阻害剤または化合物の投与は、インビトロまたはインビボのシステムまたはモデルの細胞を包含していてもよい。細胞は、細胞株の一部であってもよい。細胞株は、一次細胞株であってもよいし、または二次細胞株であってもよい。細胞株は、不死の細胞株であってもよい。細胞を破裂させて細胞溶解産物の形態にしてもよい。細胞は、生物の一部、すなわち対象の一部、例えば哺乳動物の一部であってもよい。哺乳動物としては、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、ウサギまたはヒトが挙げられる。ヒトが対象または患者であってもよい。
【０３２８】
方法はさらに、サンプルまたは対象の特性をモニターすることを包含していてもよい。サンプルは、対象から採取してもよい。例えば、サンプルは、対象からの細胞または組織のサンプルを包含していてもよい。サンプルは、血液、血漿、またはニューロンまたはグリア細胞などの神経組織を包含していてもよい。またサンプルは、対象中に存在したままの状態であってもよい。例えば、サンプルは、患者内で観察される組織または細胞であってもよい。
【０３２９】
本方法はさらに、未処置の対照細胞、サンプルまたは対象を提供すること、および未処置の対照細胞、サンプルまたは対象のサンプルの特性を測定することを包含していてもよい。
【０３３０】
特性としては、分子の存在または非存在、分子の濃度が挙げられ、ここでこのような分子は、例えばミエリン塩基性タンパク質、ミエリン随伴性糖タンパク質またはミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質である。いくつかの実施態様において、分子の存在を決
定することは、分子の濃度を決定すること、分子の純度を決定すること、または分子の量を決定することを包含していてもよい。
【０３３１】
特性は、組織または細胞の伝導率であってもよい。特性は、放出、例えば電磁放射線の放出であってもよい。
特性をモニターすることは、サンプルまたは対象の特性を単独で観察することを包含していてもよい。特性をモニターすることは、サンプルまたは対象に本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を投与する前に特性をモニターすることを包含していてもよい。特性をモニターすることは、サンプルまたは対象に化合物を投与した後に特性をモニターすることを包含していてもよい。特性をモニターすることは、サンプルまたは対象に既知濃度の化合物を投与した後に特性をモニターすることを包含していてもよい。
【０３３２】
サンプルまたは対象の特性をモニターすることは、顕微鏡を介して特性を観察することを包含していてもよい。組成物の特性をモニターすることは、顕微鏡を使用して特性を測定することを包含していてもよい。組成物の特性をモニターすることは、現代でもなお写真撮影またはムービーを使用して特性をモニターすることを包含していてもよい。写真撮影またはムービーは、フィルム媒体またはデジタル形態でなされてもよい。特性をモニターすることは、スキャン、例えばＭＲＩまたはＣＴスキャンを撮ることを包含していてもよい。
【０３３３】
髄鞘形成、再ミエリン化または希突起膠細胞の前駆細胞分化を促進することは、哺乳動物における病的状態または症状を予防したりまたは処置したりすることができる。多数の疾患または障害が、多数の理由で起こり得る中枢または末梢神経系の髄鞘脱落に関与しており、このような理由としては、例えば多発性硬化症、脳脊髄炎、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ）、横断性脊髄炎、および視神経炎における免疫機能障害；例えば脊髄損傷、外傷性脳損傷、卒中、急性虚血性視神経症、または他の虚血、脳性麻痺、神経障害（例えば糖尿病、慢性腎不全、甲状腺機能低下症、肝不全、または神経圧迫による神経障害などの傷害による髄鞘脱落）、放射線照射後の傷害、および橋中心髄鞘崩壊（ＣＰＭ）などの傷害による髄鞘脱落；例えばシャルコー−マリー−ツース病（ＣＭＴ）、シェーグレン−ラルソン症候群、レフサム病、クラッベ病、キャナヴァン病、アレキサンダー病、フリードライヒ運動失調症、ペリツェウス−メルツバッハー病、バッセン−コルンツヴァイク症候群、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、副腎白質ジストロトフィー、および悪性貧血による神経損傷などの遺伝性の疾患；例えば進行性多巣性白質脳病（ＰＭＬ）、ライム病、または未治療梅毒による脊髄癆などのウイルス感染；慢性アルコール中毒（これは、マルキアファーヴァ−ビニャミ病の考えられる原因である）、化学療法、または例えば有機リン酸塩類などの化学物質への曝露による毒物暴露；または例えばビタミンＢ１２欠乏症、ビタミンＥ欠乏症、および銅欠乏症などの食事性の欠乏症などが挙げられる。いくつかの髄鞘脱落障害は、原因不明のものもあるし、または例えば三叉神経痛、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、およびベル麻痺などの複数の原因を有する場合もある。加えて髄鞘脱落は、神経障害性疼痛に寄与する可能性がある。本発明の化合物は、髄鞘脱落障害を処置することにおいて有用であることが期待される。
【０３３４】
ＬＰＡは、ＡＴＸを阻害することによりＬＰＡの量を低減させる炎症促進性因子であるため、例えば喘息、アレルギー、関節炎、炎症性神経障害、移植の拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、および糖尿病などの炎症性障害を処置するのに有用である。
【０３３５】
ＬＰＡは、創傷治癒に関与し、例えば血管形成などのプロセスを促進する内皮細胞の増殖および移動を刺激することが示されている。しかしながら、これらの同じプロセスは、脱調節されると腫瘍増殖および転移を促進する可能性があり、ＬＰＡは、卵巣、前立腺、
黒色腫、乳房、頭頸部癌などの数種のタイプの癌の発生、進行、および転移に寄与すると考えられる（Gendaszewska-Darmach、Acta Biochimica Polonica（2008）、55（2）：227〜240を参照）。加えて、ＡＴＸは循環中では細胞の外側に存在するために、ＡＴＸ阻害
剤は、細胞の外側で大部分の利点を有することが期待される。それゆえに、ＡＴＸ阻害剤は、癌、特に薬物流出メカニズムが最大の薬剤耐性の誘因である多剤耐性（ＭＤＲ）癌の処置において有用であることが期待される。
【０３３６】
本化合物は、医薬組成物として投与できる。医薬組成物は、本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を包含していてもよい。より特定には、本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、当業者公知の標準的な医薬的に許容されるキャリアー、充填剤、可溶化剤、および安定剤を使用して、医薬組成物として製剤化してもよい。例えば、対象に適切な化合物を投与するために、本明細書で説明されているような本発明の化合物またはそれらの塩、類似体、誘導体、もしくは改変体を包含する医薬組成物を使用してもよい。
【０３３７】
本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、疾患または障害を処置することにおいて有用な可能性があり、本方法は、例えば、治療上許容できる量の本発明の化合物、もしくはそれらの医薬的に許容される塩、または治療的に有効な量の本発明の化合物、もしくはそれらの医薬的に許容される塩と、医薬的に許容されるキャリアーとを含む医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを包含する。
【０３３８】
本発明の化合物が、安定な非毒性の酸または塩基塩を形成するのに十分な塩基性または酸性を有し得るような場合において、本化合物の医薬的に許容される塩としての調製および投与が適切な場合がある。医薬的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸で形成された有機酸付加塩が挙げられ、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、またはα−グリセロリン酸塩である。また塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩などの無機塩を形成してもよい。
【０３３９】
医薬的に許容される塩は、当業界周知の標準的手法を使用して得ることができ、例えばアミンなどの十分に塩基性の化合物を生理学的に許容できるアニオンを提供する好適な酸と反応させることによって得ることができる。またカルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作製してもよい。
【０３４０】
医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製してもよい。無機塩基からの塩としては、これらに限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導された塩としては、これらに限定されないが、第一、第二または第三アミンの塩、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、または混成のジ−およびトリ−アミンなどの塩が挙げられ、ここでアミン上の置換基のうち少なくと
も２つが異なっていてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環などであってもよい。さらに、２つまたは３つの置換基が、アミノの窒素と一緒になって複素環またはヘテロアリール基を形成するアミンも挙げられる。アミンの非限定的な例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、またはＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。他のカルボン酸誘導体も有用な可能性があり、このようなカルボン酸誘導体としては、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、またはジアルキルカルボキサミドなどのカルボン酸アミドが挙げられる。
【０３４１】
本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、医薬組成物として製剤化されて、例えばヒト患者などの哺乳動物宿主に、選ばれた投与経路に適応した様々な形態で、例えば、経口的または非経口的に、点眼剤として、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路によって投与される。加えて、用語「投与する」または「投与すること」は、本発明の化合物を、哺乳動物の体内で本発明の化合物に変換または代謝されるプロドラッグとして送達することも包含する。一実施態様において、本発明の化合物はプロドラッグではない形態で投与される。他の実施態様において、本化合物は、哺乳動物の体内で本発明の化合物に代謝されるプロドラッグとして投与される。
【０３４２】
したがって、本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、例えば経口で、例えば不活性希釈剤または吸収可能な食用のキャリアーなどの医薬的に許容される基剤と組み合わせて全身投与してもよい。これらは、ハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセルに封入されてもよいし、錠剤に圧縮してもよいし、または患者の食事の食物に直接的に取り入れてもよい。経口での治療的投与のためには、活性化合物を１種またはそれより多くの賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、頬錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、またはカシェ剤などの形態で使用してもよい。このような組成物および調製物は、少なくとも約０．１％の活性化合物を含有すると予想される。組成物および調製物のパーセンテージは当然ながら様々であってもよく、適宜、所与の１回投与量の重量の約２から約６０％の間であってもよい。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが達成されると予想されるような量であってもよい。
【０３４３】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下：結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸など；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；または甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームを包含していてもよく、あるいは矯味矯臭剤、例えばペパーミント、ウインターグリーン油、またはサクランボ香料が添加されてもよい。１回投与量がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、例えば植物油またはポリエチレングリコールなどの液体キャリアーを含有していてもよい。コーティングとして、または別の方法で固体の１回投与量の物理的形状を改変するために、様々な他の材料が存在していてもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖などでコーティングされていてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルまたはプロピルパラベン、色素、および例えばサクランボまたはオレンジ風味相乗剤などの香料を含有していてもよい。当然ながら、あらゆる１回投与量の調製に使用されるいずれの材料も、医薬的に許容され
、採用される量で実質的に非毒性であると予想される。加えて、活性化合物は、持続放出製剤およびデバイスに取り入れられてもよい。
【０３４４】
また活性化合物は、点滴または注射によって静脈内または腹腔内に投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は水中で調製してもよく、非毒性の界面活性剤と混合されてもよい。また分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中で調製してもよいし、油中で調製してもよい。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有していてもよい。
【０３４５】
注射または点滴のための典型的な製薬投薬形態としては、滅菌された注射または輸注可能な溶液または分散液の即時調製に適した活性成分を含み、リポソームに封入されていてもよい滅菌水溶液もしくは分散液または滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合においても、最終的な投薬形態は滅菌された流体であり、製造および貯蔵条件下で安定であると予想される。液体キャリアーまたは基剤は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、または非毒性のグリセリルエステル、およびそれらの混合物を含む、溶媒または液体分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えばリポソームの形成によって、分散液の場合は必要な粒度の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持してもよい。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、またはチメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合において、等張剤、例えば糖、緩衝液または塩化ナトリウムを包含することが好ましいと予想される。注射用組成物の長期にわたる吸収は、吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に使用することによってもたらすことができる。
【０３４６】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて上記で列挙された様々な他の成分と共に、必要な量の活性化合物を適切な溶媒中に入れて、続いてフィルター滅菌することによって調製できる。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法としては、真空乾燥および凍結乾燥技術が挙げられ、それにより予め滅菌ろ過した溶液中に含まれる活性成分とあらゆる追加の望ましい成分との粉末を得ることができる。
【０３４７】
局所投与のためには、例えば本発明の化合物が液体である場合、本発明の化合物は純粋な形態で適用されてもよい。しかしながら、一般的には、皮膚用に許容できるキャリアーと組み合わせて組成物または調合物として皮膚用に許容できるキャリアーと組み合わせて組成物または調合物としてそれらを皮膚に投与することが望ましい場合があり、このような組成物または調合物は、固体であってもよいしまたは液体であってもよい。
【０３４８】
典型的な固形キャリアーは、例えばタルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化した固体を包含していてもよい。有用な液体キャリアーとしては、水、アルコールもしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールのブレンドが挙げられ、これらのなかに本発明の化合物を、場合により非毒性の界面活性剤の助けによって有効なレベルで溶解または分散させることができる。例えば芳香剤および追加の抗菌剤などのアジュバントを添加して、所与の使用に応じて特性を最適化してもよい。得られた液体組成物は、吸収性パッドから適用されてもよいし、包帯および他の包帯剤に含浸させるのに使用されてもよいし、またはポンプタイプまたはエアロゾルスプレー装置を使用して罹患した領域上に噴霧されてもよい。
【０３４９】
例えば合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩またはエステル、脂肪族アルコール、改変されたセルロースまたは改変された鉱物性材料などの増粘剤を液体キャリアーと併用して、使
用者の皮膚に直接適用するための塗り広げられるペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成してもよい。
【０３５０】
皮膚に本発明の化合物を送達するのに使用できる有用な皮膚用組成物の例は当分野で公知であり；例えば、それぞれ参照によりその全体が開示に組み入れられるJacquetら（米
国特許第４，６０８，３９２号）、Geria（米国特許第４，９９２，４７８号）、Smithら（米国特許第４，５５９，１５７号）、およびWortzman（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【０３５１】
本発明の化合物の有用な投与量は、それらのインビトロでの活性と、動物モデルにおけるインビボでの活性とを比較することによって決定してもよい。マウスおよび他の動物における有効な投与からヒトへの投与量を推定する方法は当分野で公知であり；例えば、参照によりその全体が開示に組み入れられる米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【０３５２】
一般的に、例えばローションなどの液体組成物における本発明の化合物（複数可）の濃度は、約０．１〜約２５重量パーセント、好ましくは約０．５〜１０重量パーセントであってもよい。例えばゲルまたは粉末などの半固体または固体組成物中の濃度は、組成物の総重量に基づき約０．１〜５ｗｔ％、好ましくは約０．５〜２．５重量パーセントであってもよい。
【０３５３】
本化合物、またはそれらの活性な塩もしくは誘導体の処置での使用に必要な量は、選択された具体的な塩だけでなく、投与経路、処置しようとうする状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変更される可能性があり、最終的には担当の医師または臨床医の裁量で決めてもよい。しかしながら、一般的には、用量は、体重１ｋｇあたり約０．１〜約１０ｍｇ／日の範囲であってもよい。
【０３５４】
本化合物は、都合のよい形態としては１回投与量で投与してもよく、例えば１回投与量あたり０．０１〜１０ｍｇ、または０．０５〜１ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施態様において、５ｍｇ／ｋｇまたはそれより少ない用量が好適な場合もある。
【０３５５】
活性化合物の望ましいピーク血漿濃度が達成されるように活性成分を投与してもよい。望ましいピーク血漿濃度は、約０．５μＭ〜約７５μＭ、好ましくは約１μＭ〜５０μＭ、または約２μＭ〜約３０μＭであってもよい。これは、例えば、場合により食塩水中の活性成分０．０５〜５％の溶液の静脈注射によって達成してもよいし、または約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有するボーラス剤として経口投与されてもよい。
【０３５６】
望ましい用量は、適宜、単回投与で供与されてもよいし、または適切なインターバルで、例えば１日あたり２つ、３つ、４つ、またはそれより多くの分割用量で投与される数回に分けた用量として供与されてもよい。分割用量それ自身をさらに分割して、例えば大まかに分けられた多数の別々になった投与を行ってもよく；例えば注入器からの複数回の吸入などによって投与を行ってもよいし、または目に複数の液滴を適用することによって投与を行ってもよい。
【０３５７】
開示された方法は、本発明の化合物と、細胞または対象に本化合物または本化合物を含む組成物を投与することを説明できる教材とを含むキットを包含していてもよい。これは、例えば細胞または対象に本化合物または組成物を投与する前に本化合物または組成物を溶解または懸濁するための（好ましくは滅菌された）溶媒を含むキットなどの当業者公知のキットの他の実施態様を包含すると解釈されるものとする。好ましくは、対象はヒトであってもよい。
【０３５８】
開示された方法に従って、上記で説明したように、または以下の実施例で論じられるように、当業者公知の従来の化学的技術、細胞技術、組織化学的技術、生化学的技術、分子生物学的技術、微生物学的技術、およびインビボでの技術を採用することが可能である。このような技術は文献で十分に説明されている。
【実施例】
【０３５９】
一般的に、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、スキーム１に従って調製できる（スキーム１において、「ＬＧ」は、脱離基を表する）。
【０３６０】
【化４９】
2018135379.tif 000050
【０３６１】
実施例１：４−（（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）モルホリン
【０３６２】
【化５０】
2018135379.tif 000051
【０３６３】
工程１：２−ブロモ−７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン
【０３６４】
【化５１】
2018135379.tif 000052
【０３６５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中の２−ブロモ−７−ヒドロキシナフタレン（１．２ｇ、０．００５３ｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．４４０ｇ
、０．０１０５６ｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホン酸シス−４−メチル−シクロヘキシルエステル（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）を２部に分けて添加した。得られた混合物を８５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次いで未精製の混合物をシリカゲル（０％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）で精製し、生成物２−ブロモ−７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレンを固体として得た（７７８ｍｇ、４６％）。LCMS RT = 2.53分, m/z = 319.10 [M+]。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d）δ 7.86（s, 1H）, 7.71（d, J =
8.97 Hz, 1H）, 7.62（d, J = 8.66 Hz, 1H）, 7.38（d, J = 8.66 Hz, 1H）, 7.17（d,
J = 8.85 Hz, 1H）, 7.06（s, 1H）, 4.65（br. s., 1H）, 2.08（d, J = 13.55 Hz, 2H）, 1.34-1.73（m, 8H）, 0.97（d, J = 4.71Hz, 3H）。
【０３６６】
工程２：７−ブロモ−１−ヨード−２−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン
【０３６７】
【化５２】
2018135379.tif 000053
【０３６８】
塩化メチレン（１５．６ｍＬ、０．２４４ｍｏｌ）中の２−ブロモ−７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン（０．７７８ｇ、０．００２４４ｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６１４ｍｇ、０．００２７３ｍｏｌ）および四塩化ジルコニウム（８５ｍｇ、０．０００３６ｍｏｌ）の混合物をバイアル中でＡｒ下で２時間加熱還流した。沈殿物をろ過して除き、残留物をシリカゲルカラムを０から４０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、生成物７−ブロモ−１−ヨード−２−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレンを固体として得た（１．０３ｇ、９５％）。LCMS Rt=2.76分, m/z = 445.9 [M+]。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d）δ 8.35（s,
1H）, 7.73（d, J = 8.91 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 8.60 Hz, 1H）, 7.43（d, J = 10.54 Hz, 1H）, 7.17（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.81（br. s., 1H）, 2.07（d, J = 10.42 Hz, 2H）, 1.42-1.74（m, 8H）, 1.00（d, J = 5.90 Hz, 3H）。
【０３６９】
工程３：７−ブロモ−２−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−１−トリフルオロメチル−ナフタレン
【０３７０】
【化５３】
2018135379.tif 000054
【０３７１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．３７ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）中の７−ブロモ−１−ヨード−２−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン（１．０３ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホルアミド（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６６０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液にメチルフルオロスルホニルジフルオロアセテート（１．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳから、Ｒｔ＝２．６２分、ｍ／ｚ＝３７２．１０で望ましい生成物のピークが示された。溶媒を蒸発させ、ＥＡ／ＨＥを用いたシリカゲルで精製し、生成物ブロモ−２−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−１−トリフルオロメチル−ナフタレンを得た（８４８ｍｇ、９５％）。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d）δ 8.
39（s, 1H）, 7.89（d, J = 9.16 Hz, 1H）, 7.65（d, J = 8.60 Hz, 1H）, 7.48（d, J = 8.66 Hz, 1H）, 7.30（s, 1H）, 4.78（br. s., 1H）, 2.07（d, J = 13.11 Hz, 2H）,
1.38-1.76（m, 7H）, 0.92-1.05（m, 3H）。
【０３７２】
工程４：７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルバルデヒド
【０３７３】
【化５４】
2018135379.tif 000055
【０３７４】
テトラヒドロフラン（５．０３ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）中の７−ブロモ−２−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−１−トリフルオロメチル−ナフタレン（４．００Ｅ２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に、−７８℃でシクロヘキサン（０．６７１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのｎ−ブチルリチウムを添加し、１５分撹拌した。上記の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４００ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、１時間撹拌した。室温まで温めた後、水を添加し、ｐＨを１ＮのＨＣｌで３〜４に調節した。この混合物をＥｔＯＡＣで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを油として得た（３４２ｍｇ、９８％）。LCMS：Rt=2.26
分, m/z = 337.10。
【０３７５】
工程５：［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−メタノール
【０３７６】
【化５５】
2018135379.tif 000056
【０３７７】
テトラヒドロフラン（１６ｍＬ、２．０Ｅ２ｍｍｏｌ）中の７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルバルデヒド（３４２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（２．５４２ｍＬ、２．５４２ｍｍｏｌ）中の１．００Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウムを添加した。ガス発生が観察された。次いでこの反応液を室温で３０分撹拌し、ＬＣＭＳから完全な変換が示された。ＥｔＯＡｃを添加し、ロシェル塩を添加し、３０分撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、高真空下で乾燥させ、望ましい生成物７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−メタノールを得た（３４３ｍｇ、９９．７％）。LCMS：RT = 2.02分;m/z = 338.30;1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d）δ 8.17（s, 1H）, 7.91（d, J = 9.16 Hz, 1H）, 7.79（d, J = 8.41 Hz, 1H）, 7.44（d, J = 8.34 Hz, 1H）, 7.29（s, 1H）, 4.87（d, J = 5.90 Hz, 2H）, 4.77（br. s., 1H）, 1.94-2.18（m, 2H）, 1.78（t、J = 6.05 Hz, 1H
）, 1.38-1.69（m, 6H）, 0.97（d, J = 4.52 Hz, 3H）。
【０３７８】
工程６：メタンスルホン酸７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチルエステル
【０３７９】
【化５６】
2018135379.tif 000057
【０３８０】
塩化メチレン（４．７ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）中の［７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−メタノール（３４３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２９７１ｍＬ、３．０４１１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．１５６９２ｍＬ、２．０２７４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。白色の沈殿物が形成された。この溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳから、出発原料が残っておらず、ＲＴ＝２．１３分および２．４１分で２：１混合物に完全に変換されたことが示された。この混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と水とで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物（４２０ｍｇ）を次の工程で使用した。
【０３８１】
工程７：４−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチル］−モルホリン
【０３８２】
【化５７】
2018135379.tif 000058
【０３８３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）中のメタンスルホン酸７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチルエステル（１０５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（４３．９３１ｍｇ、０．５０４２６ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（２４６．４４ｍｇ、０．７５６３８ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応液を８０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳから、ＳＭが残っておらず、反応が完了したことが示された。反応混合物を冷却して、セライトを通過させてろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＨＬＰＣで精製し、表題の化合物を白色の粉末として得た（６５ｍｇ、６３％）。LCMS：RT = 1.46分;m/z = 408.2、MH+;1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.35（s, 1H）, 8.15（d, J = 9.41 Hz, 1H）, 8.04（d, J = 8.34 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.55（d, J = 8.35 Hz, 1H
）, 4.95（br. s., 1H）, 4.57（s, 2H）, 3.40（br. s., 8H）, 2.06（d, J = 15.75 Hz, 2H）, 1.28-1.79（m, 7H）, 0.98（s, 3H）． 19F NMR（376 MHz, メタノール-d4）δ 53.24（3F）、77.25（3F）。
【０３８４】
実施例２：９−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０３８５】
【化５８】
2018135379.tif 000059
【０３８６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）中のメタンスルホン酸７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチルエステル（１０５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル；ＨＣｌ塩（１１０．７９ｍｇ、０．５０４２６ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（２４６．４４ｍｇ、０．７５６３８ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応液を８０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳから、ＳＭが残っておらず、反応が完了したことが示された（ＲＴは１．６０分；ＭＨ＋５０４．３）。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（２回）。次いで有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、溶媒を除去し、次いでエステルを、テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に溶解させ、水（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの水酸化リチウムで室温で一晩処置した。濃ＨＣｌで酸性化し、有機層を乾燥させ、濃縮した（５０ｍｇ、４０％）。次いで粗生成物をＨＬＰＣで精製し、表題の化合物を白色の粉末として得た。LCMS：RT = 1.50分；MH+490.20;1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.42（br. s., 1H）, 8.15（d, J = 9.35 Hz, 1H）, 8.04（d, J = 8.41 Hz, 1H）, 7.54-7.68（m, 2H）, 4.96（br. s., 1H）, 4.61-4.82（m, 2H）, 3.54-3.74（m, 2H）, 3.43（br. s., 2H）, 1.37-2.71（m, 18H）, 0.97（d, J = 5.77 Hz, 3H）。
【０３８７】
実施例３：８−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０３８８】
【化５９】
2018135379.tif 000060
【０３８９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）中のメタンスルホン酸７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチルエステル（１０５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸メチルエステル；ＨＣｌ塩（１０３．７２ｍｇ、０．５０４２６ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（２４６．４４ｍｇ、０．７５６３８ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応液を８０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳから、ＳＭが残っておらず、反応が完了したことが示された（ＲＴは１．５６分；ＭＨ＋４９０．３および１．４９分、４７６．３０。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（２回）。次いで有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、溶媒を除去し、次いでエステルを、テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に溶解させ、水（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの水酸化リチウムで室温で一晩処置した。濃ＨＣｌで酸性化し、有機層を乾燥させ、濃縮した。次いで粗生成物をＨＬＰＣで精製し、表題の化合物を白色の粉末として得た（５７．６ｍｇ、４８％）。LCMS：RT = 1.49分；MH+476.20;1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.36（s, 1H）, 8.15（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.04（d, J = 8.34 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 9.54 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 6.78 Hz, 1H）, 4.96（br. s., 1H）, 4.41（s, 2H）, 4.02（br. s., 2H）, 2.81-3.09（m, 2H）, 1.44-2.63（m, 16H）, 0.98（d, J = 5.84 Hz, 3H）
。
【０３９０】
実施例４：１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
【０３９１】
【化６０】
2018135379.tif 000061
【０３９２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）中のメタンスルホン酸７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチルエステル（１０５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、ＨＣｌ塩；（９７．６６０ｍｇ、０．５０４２６ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（２４６．４４ｍｇ、０．７５６３８ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応液を８０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳから、ＳＭが残っておらず、反応が完了したことが示された（ＲＴ＝１．５８分；ＭＨ＋４７８．３）。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（２回）。次いで有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、溶媒を除去し、次いでエステルを、テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に溶解させ、水（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの水酸化リチウムで室温で一晩処置した。濃ＨＣｌで酸性化し、有機層を乾燥させ、濃縮した。次いで粗生成物をＨＬＰＣで精製し、表題の化合物を白色の粉末として得た（６３ｍｇ、５６％）。LCMS：RT = 1.46分；MH+450.2;1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.33（s, 1H）, 8.15（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.04（d, J = 8.28 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 9.22 Hz, 1H）, 7.54（d, J = 9.79 Hz, 1H）, 4.96（br. s., 1H）, 4.52（s, 2H）, 3.46-3.66（m, 2H）, 2.99-3.24（m, 2H）, 2.55-2.74（m, 1H）, 1.37-2.38（m, 13H）, 0.98（d, J = 5.84 Hz, 3H）。
【０３９３】
実施例５：９−｛１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０３９４】
【化６１】
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【０３９５】
工程１：１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エタノール
【０３９６】
【化６２】
2018135379.tif 000063
【０３９７】
乾燥テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）０℃で）中の７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１３４ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、グリニャール試薬であるトルエン（０．４２７ｍＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）中の１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムの溶液を一滴ずつ添加した。室温で４０分撹拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラム精製により生成物を得た（１２９ｍｇ、９２％）。LCMS Rt=2.10分, m/z = 335.10 [M-H2O]。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d）δ 8.16（s, 1H）, 7.91（d, J = 9.22 Hz, 1H）, 7.79（d, J = 8.41 Hz, 1H）, 7.47（d, J = 8.41 Hz, 1H）, 7.28（s, 1H）, 5.00-5.16（m, 1H）, 4.77（br. s., 1H）, 2.00-2.14（m, 2H）, 1.91（d, J = 3.51 Hz, 1H）, 1.60-1.79（m, 2H）, 1.58（d, J = 6.46 Hz, 3H）, 1.50（br. s., 4H）, 0.97（d,
J = 3.26 Hz, 3H）。
【０３９８】
工程２：７−（１−ブロモ−エチル）−２−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−１−トリフルオロメチル−ナフタレン
【０３９９】
【化６３】
2018135379.tif 000064
【０４００】
ＴＨＦ中の１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エタノール（１２９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、塩化メチレン中の１Ｍ三臭化リンを室温で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１０分撹拌した。ＴＬＣから、出発原料がなくなり、主として比較的極性が低いスポットであることが示された。ＥｔＯＡｃおよび水で後処理した。有機相を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、無色の油を得て、これをそのまま次の工程に直接使用した。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d）δ 8.18（s, 1H）, 7.90（d, J = 9.22 Hz, 1H）, 7.79（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.54（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.30（s, 1H）, 5.37（q、J = 6.90 Hz, 1H）, 4.77（br. s., 1H）, 2.14（s, 3H）, 1.87-2.09（m, 4H）, 1.40-1.72（m,
5H）, 0.97（d, J = 5.21 Hz, 3H）。
【０４０１】
工程３：９−｛１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０４０２】
【化６４】
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【０４０３】
炭酸セシウム（１７９ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）および９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル；ＨＣｌ塩（１２１ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中の７−（１−ブロモ−エチル）−２−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−１−トリフルオロメチル−ナフタレン（１５２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、５０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳから、かなりきれいであ
ることが示された。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．６５分、ｍ／ｚ＝５１８．３。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、ろ過して、固体を除去し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）で精製し、エステルを得た。上記のエステルをＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（０．０１０４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが示された。濃塩酸溶液で中和し、分取用ＨＰＬＣで生成物を固体として得た（３０．３ｍｇ、１６．４％）。LCMS：Rt=1.55分, m/z = 504.2。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.41（s, 0.64
H）、8.38（s, 0.36H）, 8.14（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.08（d, J = 8.60 Hz, 1H）, 7.66-7.70（m, 1H）, 7.64（s, 1H）, 7.60（d, J = 9.10 Hz, 1H）, 5.24-5.34（m, 0.64H）, 5.07-5.16（m, 0.36 H）、4.96（br. s., 1H）, 3.36-3.47（m, 2H）, 1.42-2.64
（m, 23H）, 0.98（d, J = 5.77 Hz, 3H）。
【０４０４】
実施例５ａ：９−｛（Ｓ）−１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
および
実施例５ｂ：９−｛（Ｒ）−１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０４０５】
【化６５】
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【０４０６】
［９−｛１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を以下のＳＦＣ分離に投入し、１５ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）および１３ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）を得た。ＩＣ（２×１５ｃｍ）、４０％エタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：１ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬメタノール。
【０４０７】
ピーク１：LCMSm/z = 504.10。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.27（br. s., 1H）, 8.06（d, J = 9.10 Hz, 1H）, 7.93（d, J = 8.41 Hz, 1H）, 7.63（d, J = 8.34 Hz, 1H）, 7.48（d, J = 9.22 Hz, 1H）, 4.90（br. s., 1H）, 4.08-4.83（m, 1H）, 3.34-3.85（m, 2H）, 3.00（q、J = 7.28 Hz, 2H）, 1.39-2.62（m, 21H）, 1.29（t、J = 7.28 Hz, 3H）, 1.06-1.23（m, 2H）, 0.97（d, J = 5.58 Hz, 3H）；ピーク１を実施例５ａと指定した。
【０４０８】
ピーク２：LCMS m/z = 504.10。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.28（br. s., 1H）, 8.07（s, 1H）, 7.95（s, 1H）, 7.65（s, 1H）, 7.50（s, 1H）, 4.90（br. s., 1H）, 3.34-4.86（m, 3H）, 3.01（q、J = 7.28 Hz, 2H）, 1.38-2.54（m, 21H）, 1.29
（t、J = 7.28 Hz, 3H）, 1.04-1.23（m, 2H）, 0.97（d, J = 5.52 Hz, 3H）ピーク２を実施例５ｂと指定した。
【０４０９】
実施例６：８−｛１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１
］オクタン−３−カルボン酸
【０４１０】
【化６６】
2018135379.tif 000067
【０４１１】
炭酸セシウム（１７９ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）および８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸メチルエステル；ＨＣｌ塩（１１３ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中の７−（１−ブロモ−エチル）−２−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−１−トリフルオロメチル−ナフタレン（１５２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、５０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳから、かなりきれいであることが示された。Ｒｔ＝１．６１分、ｍ／ｚ＝５０４．３。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、ろ過して、固体を除去し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）で精製し、エステルを得た。上記のエステルを、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（０．０１０４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、５０℃で（ホットプレート）１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから、反応が完了したことが示された。濃ＨＣｌ溶液で中和し、分取用ＨＰＬＣで生成物を固体として得た（３２．７ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５４分、ｍ／ｚ＝４９０．３。1H NMR（400 MHz, メタノ
ール-d4）δ 8.30（s, 1H）, 8.15（d, J = 9.35 Hz, 1H）, 8.08（d, J = 8.47 Hz, 1H
）, 7.53-7.66（m, 2H）, 4.91-5.02（m, 1H）, 4.37-4.60（m, 1H）, 3.39-3.48（m, 1H）, 2.88-3.04（m, 1H）, 1.34-2.66（m, 21H）, 0.98（s, 3H）。
【０４１２】
実施例６ａ：８−｛（Ｒ）−１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
および
実施例６ｂ：８−｛（Ｓ）−１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０４１３】
【化６７】
2018135379.tif 000068
【０４１４】
８−｛１−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を以下のＳＦＣ分離に投入し、１０ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）および６ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）を得た。ＩＣ（２×１５ｃｍ）、３５％の１：１ヘプタン：ｉＰＯＨ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：１ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬイソプロパノール。
【０４１５】
ピーク１：LCMSm/z = 490.20。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.29（s, 1H）, 8.12（d, J = 9.35 Hz, 1H）, 8.03（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.62（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 9.22 Hz, 1H）, 4.94（br. s., 1H）, 3.85-4.69（m, 1H）, 3.49（s,
1H）, 3.34-3.44（m, 1H）, 3.05（q、J = 7.28 Hz, 2H）, 1.81-2.53（m, 9H）, 1.78
（s, 3H）, 1.38-1.76（m, 7H）, 1.32（d, J = 3.83 Hz, 3H）, 1.08-1.25（m, 1H）, 0.92-1.02（m, 3H）；ピーク１を実施例６ａと指定した。
【０４１６】
ピーク２：LCMS m/z = 490.20。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.28（s, 1H）,
8.12（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.02（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 9.98 Hz, 1H）, 7.56（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.94（br. s., 1H）, 3.59-4.65（m, 1H）, 3.48（d, J = 4.71 Hz, 1H）, 3.36-3.44（m, 1H）, 3.04（q、J = 7.34 Hz, 2H）, 1.79-2.75（m, 9H）, 1.76（d, J = 6.59 Hz, 3H）, 1.37-1.72（m, 7H）, 1.26-1.35（m, 3H）, 1.08-1.25（m, 1H）, 0.98（s, 3H）。ピーク２を実施例６ｂと指定した。
【０４１７】
実施例７：２−（（Ｒ）−１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸
【０４１８】
【化６８】
2018135379.tif 000069
【０４１９】
工程１：７−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン
【０４２０】
【化６９】
2018135379.tif 000070
【０４２１】
表題の化合物を、７−ブロモ−２−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−１−トリフルオロメチル−ナフタレンに関して説明された手法に従って、トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルメタンスルホネートおよび７−ブロモ−ナフタレン−２−オールから３工程で調製した。
LCMS m/z 441.00。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d）δ 8.40（s, 1H）, 7.90（d, J =
9.16 Hz, 1H）, 7.65（d, J = 8.72 Hz, 1H）, 7.49（dd、J = 1.69、8.66 Hz, 1H）, 7.21-7.31（m, 1H）, 4.78-4.92（m, 1H）, 2.22（d, J = 15.18 Hz, 2H）, 2.12（ttd、J
= 4.06、8.05、16.05 Hz, 1H）, 1.72-1.96（m, 4H）, 1.53-1.69（m, 2H）。
【０４２２】
工程２：８−（トリフルオロメチル）−７−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
【０４２３】
【化７０】
2018135379.tif 000071
【０４２４】
乾燥したフラスコに、７−ブロモ−１−トリフルオロメチル−２−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．４１ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）およびトルエン（５．０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を入れた。アルゴンで脱気した。この溶液を−３５℃に冷却し、この混合物にヘキサン（１．２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを温度を−３５℃に維持しながら一滴ずつ添加した。次いでこの反応液を−３５℃で２０分撹拌した。トルエン（１ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。次いでこの反応液を−３５℃から−２５℃で２０分撹拌した。ＬＣＭＳから、出発原料が残っておらず、望ましい生成物が形成されたことが示された（ＲＴは２．１０分、ＭＨ＋３９１．０）。次いでこの反応液を１ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）で−２０℃から−１０℃でクエンチした。ＥｔＯＡｃで希釈し、水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノールから再結晶化することにより精製し、望ましい生成物を白色の結晶として得た（０．５０ｇ）。LCMS：RT 2.11分；MH+391.0;1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） d 10.19（s, 1H）,
8.66（s, 1H）, 8.33（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.16（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.80-7.91（m, 2H）, 5.14（br. s., 1H）, 2.36-2.46（m, 1H）, 2.06（d, J = 13.05 Hz, 2H）,
1.51-1.83（m, 6H）。
【０４２５】
工程３：２−（（Ｒ）−１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸
【０４２６】
【化７１】
2018135379.tif 000072
【０４２７】
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル２−（ピペリジン−３−イル））アセテート・塩酸塩（６４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および８−トリフルオロメチル−７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（８０．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（０．０２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液をマイクロ波で１００℃で２０分加熱した。ＬＣＭＳから完全な変換が示された（ＲＴは１．５２分、ＭＨ＋５４６．０）。この反応液をＥｔＯＡｃおよびブラインで後処理した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次いで未精製のエステル中間体を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）に溶解させ、３．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処置した。この反応液をマイクロ波で１００℃で１０分加熱した。粗生成物を２ＮのＨＣｌで中和し、ＨＰＬＣで精製し、望ましい生成物を白色の粉末として得た（６７ｍｇ、ＴＦＡ塩）。LCMS：RT 1.41分；MH+518.0;1H NMR（400 MHz, メタ
ノール-d4） d 8.23（s, 1H）, 8.06（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.93（d, J = 8.53 Hz, 1
H）, 7.38-7.58（m, 2H）, 4.93（br. s., 1H）, 4.40（s, 2H）, 3.50（d, J = 11.80 Hz, 1H）, 3.40（d, J = 11.55 Hz, 1H）, 2.81-2.95（m, 1H）, 2.72（t、J = 11.92 Hz,
1H）, 1.96-2.35（m, 6H）, 1.55-1.92（m, 9H）, 1.09-1.29（m, 1H）。
【０４２８】
実施例８：２，２−ジメチル−３−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０４２９】
【化７２】
2018135379.tif 000073
【０４３０】
メタノール（２．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−２，２−ジメチル−シクロブタンカルボン酸（４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（８０．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸（０．０２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液をマイクロ波で１００℃で１０分加熱した。冷却し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で２時間撹拌した。この反応液をＥｔＯＡｃとブラインとで後処理した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、望ましい生成物を白色の粉末として得た（８１ｍｇ、ＴＦＡ塩）。LCMS：RT 1.41分；MH+518.0;1H NMR（400 MHz,
メタノール-d4）δ 8.33（s, 1H）, 8.15（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.01（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.51-7.63（m, 2H）, 5.02（br. s., 1H）, 4.27-4.43（m, 2H）, 3.56（t、J
= 8.91 Hz, 1H）, 2.76（t、J = 9.04 Hz, 1H）, 2.10-2.45（m, 5H）, 1.66-1.91（m, 6H）, 1.36（s, 3H）, 1.17-1.26（m, 3H）。
【０４３１】
実施例９：９−［８−トリフルオロメチル−７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０４３２】
【化７３】
2018135379.tif 000074
【０４３３】
工程１：［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−メタノール
【０４３４】
【化７４】
2018135379.tif 000075
【０４３５】
テトラヒドロフラン（４．６ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）中の８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１１５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の混合物にテトラヒドロフラン（０．７３６６ｍＬ、０．７３６６ｍｍｏｌ）中の１．００Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウムを添加した。ガス発生が観察された。次いでこの反応液を室温で３０分撹拌し、ＬＣＭＳから完全な変換が示された。ＥｔＯＡｃを添加し、ロシェル塩を添加し、３０分撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、高真空下で乾燥させ、望ましい生成物を得た（５５．７ｍｇ、４８％）。LCMS：RT = 1.87分;m/z = 375.10 [M-H2O]。
【０４３６】
工程２：メタンスルホン酸７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチルエステル
【０４３７】
【化７５】
2018135379.tif 000076
【０４３８】
塩化メチレン（０．６６ｍＬ、１．０Ｅ１ｍｍｏｌ）中の［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノール（５５．６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４０５３ｍＬ、０．４２５１５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．０２１９３８ｍＬ、０．２８３４３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。白色の沈殿物が形成された。この溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳから、出発原料が残っておらず、ＲＴ＝１．９８分および２．２６分で２：１混合物に完全に変換されたことが示された。この混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と水とで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を次の工程で使用した。
【０４３９】
工程３：９−［８−トリフルオロメチル−７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０４４０】
【化７６】
2018135379.tif 000077
【０４４１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）中のメタンスルホン酸８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチルエステル（９２．５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、９−
アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル；ＨＣｌ塩（８６．４０２ｍｇ、０．３９３２６ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（１９２．２０ｍｇ、０．５８９８９ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応液を５０℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、ＨＰＬＣで精製し、溶媒を除去した。次いでエステルをテトラヒドロフラン（０．９１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）に溶解させ、水（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの水酸化リチウムで５０℃で１時間処置した。１ＭのＨＣｌで酸性化し、有機層を乾燥させ、濃縮した。次いで粗生成物をＨＬＰＣで精製し、表題の化合物を白色の粉末として得た（４０．７ｍｇ、３８％）。LCMS：RT = 1.43分；MH+544.20;1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.44（d, J = 6.02 Hz, 1H）, 8.18（d, J = 9.47 Hz, 1H）, 8.06（d, J = 8.28 Hz, 1H）, 7.63（d, J = 9.22 Hz, 2H）, 5.05（br. s., 1H）, 4.80（s, 1H）, 4.72（s, 1H）, 3.66（d, J = 15.94 Hz, 2H）,
3.35-3.49（m, 2H）, 1.60-2.67（m, 18H）。
【０４４２】
実施例１０：９−｛１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０４４３】
【化７７】
2018135379.tif 000078
【０４４４】
工程１：１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エタノール
【０４４５】
【化７８】
2018135379.tif 000079
【０４４６】
乾燥テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）０℃で）中の８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、グリニャール試薬であるトルエン（０．３６６ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）中の１．４Ｍの臭化メチルマグネシウムの溶液を一滴ずつ添加した。室温で４０分撹拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムで精製して、望ましい生成物を得た（５６．２ｍｇ、５０％）。LCMS Rt=1.95分, m/z = 389.10 [M-H2O]。
【０４４７】
工程２：１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチルメタンスルホネート
【０４４８】
【化７９】
2018135379.tif 000080
【０４４９】
塩化メチレン（４．４ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）中の１−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エタノール（３８７ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９７６５ｍＬ、２．８５７０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．１４７４２ｍＬ、１．９０４７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。白色の沈殿物が形成された。この溶液を室温で５時間撹拌した。ＬＣＭＳから、出発原料が残っておらず、ＲＴ＝２．２６分および２．３４分で１：１混合物に完全に変換されたことが示された。この混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と水とで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を次の工程で使用した。
【０４５０】
工程３：９−｛１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０４５１】
【化８０】
2018135379.tif 000081
【０４５２】
炭酸セシウム（３１１ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）および９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル；ＨＣｌ塩（１．４０Ｅ２ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６９ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）中のメタンスルホン酸１−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステル（１５４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、５０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳから、かなりきれいであることが示された。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、ろ過して、固体を除去し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）で精製し、エステルを得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５８分、ｍ／ｚ＝５７２．００。上記のエステルを、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（０．０１５０ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、５０℃で（ホットプレート）１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから、反応が完了したことが示された。１ＮのＨＣｌ溶液で中和した後に、分取用ＨＰＬＣから、生成物を固体として得た（１５ｍｇ、９％）。LCMS
Rt=1.48分, m/z = 559.00。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.34-8.47（m, 1H）,
8.17（d, J = 9.22 Hz, 1H）, 8.10（d, J = 8.66 Hz, 1H）, 7.65-7.77（m, 1H）, 7.62（s, 1H）, 5.09-5.36（m, 1H）, 5.05（br. s., 1H）, 3.35-3.47（m, 2H）, 1.66-3.05（m, 23H）。
【０４５３】
実施例１１：（（Ｒ）−１−｛１−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸
【０４５４】
【化８１】
2018135379.tif 000082
【０４５５】
表題の化合物を実施例１０の手法に従って調製した。LCMS：RT = 1.45分；MH+532.0。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.28（s, 1H）, 8.19（s, 1H）, 8.07（d, J = 8.47 Hz, 1H）, 7.63（d, J = 9.22 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 8.47 Hz, 1H）, 5.05（br. s., 1H）, 4.55-4.76（m, 1H）, 3.35-3.45（m, 2H）, 1.13-3.06（m, 21H）。
【０４５６】
実施例１２：８−｛１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０４５７】
【化８２】
2018135379.tif 000083
【０４５８】
表題の化合物を、９−｛１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸に関して説明された手法に従ってＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．４６分；ＭＨ＋５４４．００で調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32（s, 1H）, 8.18（d, J = 9.41 Hz, 1H）, 8.09（d, J = 8.47 Hz, 1H）, 7.49-7.73（m, 2H）, 5.05（br. s., 1H）, 4.29-4.67（m, 1H）, 3.39-3.55（m, 2H）, 1.62-3.11（m, 21H）。
【０４５９】
実施例１２ａ：８−｛（Ｓ）−１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
および
実施例１２ｂ：８−｛（Ｒ）−１−［７−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０４６０】
【化８３】
2018135379.tif 000084
【０４６１】
８−｛１−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）中のを以下のＳＦＣ分離に投入し、１６ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）および１８ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）を得た。ＬＵＸ２セルロース（３×１５ｃｍ）、３５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：０．５ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ。
【０４６２】
異性体Ｉ：LCMS m/z = 544.00。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.19（s, 1H）,
8.07（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.92（d, J = 8.47 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 8.47 Hz, 1H）, 7.48（d, J = 9.22 Hz, 1H）, 4.98（br. s., 1H）, 4.10-4.30（m, 1H）, 3.33-3.80（m, 2H）, 2.96（q、J = 7.26 Hz, 4H）, 1.58-2.69（m, 18H）, 1.55（d, J = 6.53 Hz, 3H）, 1.18-1.35（m, 6H）；
異性体ＩＩ：LCMS m/z = 544.00。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.19（s, 1H
）, 8.07（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.92（d, J = 8.47 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 8.47 Hz, 1H）, 7.48（d, J = 9.22 Hz, 1H）, 4.98（br. s., 1H）, 4.10-4.30（m, 1H）, 3.33-3.80（m, 2H）, 2.96（q、J = 7.26 Hz, 4H）, 1.58-2.69（m, 18H）, 1.55（d, J = 6.53 Hz, 3H）, 1.18-1.35（m, 6H）。
【０４６３】
実施例１３：９−［７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルボニル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０４６４】
【化８４】
2018135379.tif 000085
【０４６５】
工程１：９−［７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルボニル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル
【０４６６】
【化８５】
2018135379.tif 000086
【０４６７】
７−ブロモ−２−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−１−トリフルオロメチル−ナフタレン（０．２００ｇ、０．０００５１６ｍｏｌ）、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル（０．１８９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（１：１）（２１．１ｍｇ、０．００００２５８ｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）の混合物を一酸化炭素で脱気した。次いでこの混合物をＣＯ下で（バルーン）１２０℃で一晩加熱した。この混合物をセライトを通過させてろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。次いでろ過物をブライン、続いて水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をイスコ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）で精製して、望ましい生成物を無色のゲルとして得た（６．５ｍｇ、２．４％）。RT = 2.25分；MH+518.10。
【０４６８】
工程２：９−［７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルボニル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０４６９】
【化８６】
2018135379.tif 000087
【０４７０】
次いで、９−［７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルボニル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル（６．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、水（０．２５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に溶解させ、水酸化リチウム（４．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で室温で１時間処置した。１ＮのＨＣｌで酸性化した後、粗生成物をＨＬＰＣで精製し、表題の化合物を白色の粉末として得た（４．３ｍｇ、６８％）。LCMS：RT = 1.99分、MH+504.00。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.17（s, 1H）, 8.13（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.00（d, J = 8.28 Hz, 1H）, 7.58（d, J = 9.22 Hz, 1H）, 7.47（d, J = 8.28 Hz, 1H）, 4.94（br. s., 1H）, 3.96（br. s., 1H）, 3.40（br. s., 1H）, 1.37-2.40（m, 20H）, 0.98（d, J = 5.58 Hz, 3H）。
【０４７１】
実施例１４：９−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルボニル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０４７２】
【化８７】
2018135379.tif 000088
【０４７３】
工程１：９−［７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルボニル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル
【０４７４】
【化８８】
2018135379.tif 000089
【０４７５】
７−ブロモ−１−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン（０．２００ｇ、０．０００４５３ｍｏｌ）、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル（０．１６６ｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９ｇ、０．００１４ｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（１：１）（１８．５ｍｇ、０．００００２２７ｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）の混合物を一酸化炭素で脱気した。次いでこの混合物を、ＣＯ下（バルーン）で１２０℃で２時間加熱した。この混合物をセライトを通過させてろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。次いでろ過物をブライン、続いて水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をイスコ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）で精製し、望ましい生成物を無色のゲルとして得た（３６ｍｇ、１４％）。RT = 2.09分；MH+572.00。
【０４７６】
工程２：９−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルボニル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０４７７】
【化８９】
2018135379.tif 000090
【０４７８】
９−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルボニル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル（３６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（
１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に溶解させ、水酸化リチウム（２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）で室温で１時間処置した。１ＮのＨＣｌで酸性化した後、粗生成物をＨＬＰＣで精製し、表題の化合物を白色の粉末として得た（２７．８ｍｇ、７９％）。LCMS：RT = 1.85分；MH+558.00。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.09-8.23（m, 2H）, 8.01（d, J = 8.28 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.16 Hz, 1H）, 7.48（d, J = 8.34 Hz, 1H）, 5.03（br. s., 1H）, 4.93
（br. s., 1H）, 3.95（br. s., 1H）, 1.59-2.39（m, 20H）。
【０４７９】
実施例１５：９−［８−クロロ−７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０４８０】
【化９０】
2018135379.tif 000091
【０４８１】
工程１：７−ブロモ−１−クロロ−２−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン
【０４８２】
【化９１】
2018135379.tif 000092
【０４８３】
塩化メチレン（２．０１ｍＬ、０．０３１３ｍｏｌ）中の２−ブロモ−７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン（１．００Ｅ２ｍｇ、０．０００３１３ｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（４６．８ｍｇ、０．０００３５１ｍｏｌ）、および四塩化ジルコニウム（１１ｍｇ、０．００００４７ｍｏｌ）の混合物をバイアル中でＡｒ下で２時間加熱還流した。沈殿物をろ過して除き、残留物をイスコカラムで０から４０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出させることにより精製し、生成物を固体として得た（１１０ｍｇ、９９％）。LCMS Rt=2.68分, m/z = 354.10 [M+]。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d） d 8.40（s, 1H）, 7.64-7.74（m, 1H）, 7.63（s, 1H）, 7.47（d, J = 10.54 Hz, 1H）, 7.22-7.36（m, 1H）, 4.73（br. s., 1H）, 2.06（d, J = 11.11 Hz, 2H）, 1.16-1.73（m, 7H）, 1.00（s, 3H）。
【０４８４】
工程２：８−クロロ−７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド
【０４８５】
【化９２】
2018135379.tif 000093
【０４８６】
テトラヒドロフラン（１．５３ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）中の７−ブロモ−１−クロロ−２−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン（１１１ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）に、シクロヘキサン（０．２５５ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）中の１．６０Ｍのｎ−ブチルリチウムを−７８℃で添加し、１５分撹拌した。上記の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１２２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、１時間撹拌した。室温まで温めた後、水を添加し、ｐＨを１ＮのＨＣｌで３〜４に調節した。ＥｔＯＡＣで抽出し、乾燥し、生成物を油として得た（９５ｍｇ）。LCMS：Rt=2.27分、m/z
303.00。
【０４８７】
工程３：［８−クロロ−７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノール
【０４８８】
【化９３】
2018135379.tif 000094
【０４８９】
テトラヒドロフラン（４．９ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）中の８−クロロ−７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（０．７８４４ｍＬ、０．７８４４ｍｍｏｌ）中の１．００Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウムを添加した。ガス発生が観察された。次いでこの反応液を室温で３０分撹拌したところ、ＬＣＭＳから完全な変換が示された。ＥｔＯＡｃを添加し、ロシェル塩を添加し、３０分撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、高真空下で乾燥させ、望ましい生成物を得た（７７ｍｇ、８０％）。LCMS：RT = 1.99分; m/z = 287.00[ M-H2O]。
【０４９０】
工程４：メタンスルホン酸８−クロロ−７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチルエステル
【０４９１】
【化９４】
2018135379.tif 000095
【０４９２】
塩化メチレン（１．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中の［８−クロロ−７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノール（７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３２００ｍＬ、０．７５７８５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．０３９１０５ｍＬ、０．５０５２３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。白色の沈殿物が形成された。この溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳから、出発原料が残っておらず、ＲＴ２．１２分および２．４４分で２：１混合物に完全に変換されたことが示された。この混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と水とで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を
次の工程で使用した。
【０４９３】
工程５：９−［８−クロロ−７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０４９４】
【化９５】
2018135379.tif 000096
【０４９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）中のメタンスルホン酸８−クロロ−７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチルエステル（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル；ＨＣｌ塩（１１１．３２ｍｇ、０．５０６６６ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（２４７．６２ｍｇ、０．７５９９８ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応液を５０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳから、ＳＭが残っておらず、反応が完了したことが示された（ＲＴ＝１．６１分；ＭＨ＋４７０．０）。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、ＨＥ／ＥＡを用いてｃｃ処理し、エステルを得た。次いでこのエステルを、テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に溶解させ、水（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの水酸化リチウムで５０℃で１時間処置した。１ＮのＨＣｌで酸性化した後、有機層を乾燥させ、濃縮した。次いで粗生成物をＨＬＰＣで精製し、表題の化合物を白色の粉末として得た（８０．７ｍｇ、７０％）。LCMS：RT = 1.49分；MH+456.00;1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32-8.45（m, 1H）, 8.04（d, J = 8.41 Hz, 1H）, 7.97（d, J = 9.10 Hz, 1H）, 7.57-7.74
（m, 2H）, 4.92（br. s., 1H）, 4.59-4.83（m, 2H）, 3.41-3.59（m, 3H）, 1.29-2.48（m, 20H）, 0.92（d, J = 5.90 Hz, 3H）。
【０４９６】
実施例１６：９−［１−（８−トリフルオロメチル−７−（シス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル）エチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４９７】
【化９６】
2018135379.tif 000097
【０４９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７９８７ｍＬ、２３．２３０ｍｍｏｌ）中のメタンスルホン酸１−［７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチルエステル（０．２００ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）の溶液に、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン塩酸塩（０．１５０２２ｇ、０．９２９１９ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（０．４５４１２ｇ、１．３９３８ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応液を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（３回）。次いで有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、固体を得た（４５ｍｇ、２２％）。LCMS：RT= 1.71分;m/z =
460.30 [MH]+。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.36（s, 1H）, 8.11（d, J = 9.
35 Hz, 1H）, 8.04（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.67（dd、J = 1.54、8.50 Hz, 1H）, 7.56（d, J = 9.22 Hz, 1H）, 5.22（q、J = 6.69 Hz, 1H）, 4.92（br. s., 1H）, 4.06（br. s., 1H）, 3.03（br. s., 1H）, 1.80-2.65（m, 12H），1.74（d, J = 6.7 Hz, 3H）, 1.33-1.72（m, 8H）, 0.94（d, J = 5.77 Hz, 3H）。
【０４９９】
実施例１７：１２−（１−（８−トリフルオロメチル−７−（シス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−４，６，１２−トリアザ−トリシクロ［７．２．１．０（２，７）］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のメタンスルホン酸７−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチルエステル（２１５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）および４，６，１２−トリアザ−トリシクロ［７．２．１．０（２，７）］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩（２０４．１ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（５０４．６ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、ろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した後、粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、固体を生成物として得た（１９６ｍｇ、７９％）。LCMS：Rt=1.49分, m/z = 482.30 [M+1]。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）
δ 9.13（s, 1H）, 8.61（s, 1H）, 8.30（br. s., 0H）, 8.15（d, J = 9.54 Hz, 1H）,
8.05（d, J = 8.28 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.55（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 4.94（br. s., 1H）, 4.52-4.73（m, 2H）, 4.47（t、J = 5.40 Hz, 1H）, 3.61（d, J = 18.82 Hz, 1H）, 1.25-2.82（m, 15H）, 0.95（d, J = 5.77 Hz, 3H） ）。
【０５００】
実施例１８：８−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例６に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノー
ル-d4）δ 8.25（br. s., 1H）, 8.14（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.07（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.54（d, J = 8.28 Hz, 1H）, 4.95（br. s., 1H）, 4.50-4.63（m, 1H）, 4.15（dd、J = 3.26、11.55 Hz, 1H）, 3.37（br. s., 1H）, 2.87-3.04（m, 1H）, 2.53-2.69（m, 1H）, 1.85-2.46（m, 11H）, 1.70（t、J = 13.18 Hz, 2H）, 1.36-1.57（m, 5H）, 0.96（d, J = 5.77 Hz, 3H）, 0.78（t、J = 7.28 Hz, 3H）, MH+ 504.3。
【０５０１】
実施例１９：１−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
表題の化合物を実施例６に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノー
ル-d4）δ 8.22（s, 1H）, 8.14（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.06（d, J = 8.53 Hz, 1H）,
7.60（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.51（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 4.95（br. s., 1H）, 4.35-4.56（m, 1H）, 3.90（d, J = 12.05 Hz, 1H）, 3.40（d, J = 12.05 Hz, 1H）, 2.78-3.06（m, 2H）, 2.46-2.65（m, 1H）, 2.12-2.41（m, 4H）, 1.63-2.10（m, 6H）, 1.36-1.59（m, 5H）, 0.95（d, J = 5.77 Hz, 3H）, 0.80（t、J = 7.15 Hz, 3H）;MH+478.2。
【０５０２】
実施例２０：２−（（３Ｒ）−１−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸
表題の化合物を実施例６に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノー
ル-d4）δ 8.21（s, 1H）, 8.14（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.05（d, J = 8.53 Hz, 1H）,
7.60（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.51（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 4.94（br. s., 1H）, 4.40（dd、J = 4.02、11.55 Hz, 1H）, 3.74-3.94（m, 1H）, 3.35-3.50（m, 1H）, 2.49-2.91（m, 2H）, 2.16-2.42（m, 5H）, 1.97-2.12（m, 2H）, 1． 65 - 1． 98（m, 5H）, 1.36-1.58（m, 5H）, 1.08-1.27（m, 1H）, 0.96（d, J = 5.52 Hz, 3H）, 0.80（t、J = 
7.28 Hz, 3H）;MH+492.3。
【０５０３】
実施例２１：（（Ｒ）−１−｛１−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸
表題の化合物を実施例１０に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノ
ール-d4）δ 8.28（s, 1H）, 8.19（s, 1H）, 8.07（d, J = 8.47 Hz, 1H）, 7.63（d, J
= 9.22 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 8.47 Hz, 1H）, 5.05（br. s., 1H）, 4.55-4.76（m, 1H）, 3.35-3.45（m, 2H）, 1.13-3.06（m, 21H）;MH+532.0。
【０５０４】
実施例２２：２−（（Ｓ）−１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸
表題の化合物を実施例７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノー
ル-d4）δ 8.32（s, 1H）, 8.16（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.03（d, J = 8.28 Hz, 1H）,
7.50-7.66（m, 2H）, 5.02（br. s., 1H）, 4.50（s, 2H）, 3.43-3.68（m, 2H）, 2.97（t、J = 11.67 Hz, 1H）, 2.82（t、J = 11.92 Hz, 1H）, 2.07-2.46（m, 6H）, 1.67-2.04（m, 9H）, 1.18-1.39（m, 1H）;MH+518。
【０５０５】
実施例２３：８−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例１４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノ
ール-d4）δ 8.27（s, 1H）, 8.17（d, J = 9.41 Hz, 1H）, 8.03（d, J = 8.35 Hz, 1H
）, 7.62（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.55（d, J = 9.79 Hz, 1H）, 5.04（s, 1H）, 3.96-4.24（m, 1H）, 2.91-3.11（m, 1H）, 1.60-2.52（m, 18H）;MH+544.0。
【０５０６】
実施例２４：８−［７−（シス−４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルボニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例１３に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノ
ール-d4）δ 8.27（s, 1H）, 8.17（d, J = 9.41 Hz, 1H）, 8.03（d, J = 8.35 Hz, 1H
）, 7.62（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.55（d, J = 9.79 Hz, 1H）, 5.04（s, 1H）, 3.96-4.24（m, 1H）, 2.91-3.11（m, 1H）, 1.60-2.52（m, 18H）。
【０５０７】
実施例２５：１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−ブロモ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン
【０５０８】
【化９７】
2018135379.tif 000098
【０５０９】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の７−ブロモナフタレン−２−オール（６．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およ
びシス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルメタンスルホネート（１１．２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を８０℃で１６時間撹拌し、冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、未精製の生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル）で精製し、２−ブロモ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレンを黄色の固体として得た（６．５ｇ、Ｙ：５５％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：7.86（d, J = 1.6 Hz,
1H）, 7.71（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.62（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.39（dd、J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.17（dd、J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.04（d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.71（s, 1H）, 2.26-2.22（m, 2H）, 2.17-2.07（m, 1H）, 1.87-1.77（m, 4H）, 1.64-1.59（m, 2H）。
【０５１０】
工程２：７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
【０５１１】
【化９８】
2018135379.tif 000099
【０５１２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン（３．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１０．０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２５．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を−７８℃で一滴ずつ添加した。添加後、この混合物を−７８℃で３０分撹拌した。この混合物にＤＭＦ（３．６５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、−７８℃で１時間撹拌し続けた。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で止め、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製し、７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（１．６ｇ、Ｙ：５５％）を黄色の固体として得た。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：10.14（s, 1H）, 8.21（s, 1H）, 7.88-7.80（m, 3H）, 7.35-7.30（m, 2H）, 4.78-4.77（m, 1H）, 2.29-2.10（m, 3H）, 1.89-1.79（m, 4H）, 1.68-1.59（m, 2H）;ESI-MS （M+H）+：323.1。
【０５１３】
工程３：８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
【０５１４】
【化９９】
2018135379.tif 000100
【０５１５】
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシ
ル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（３．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＣＳ（２．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物にＴＦＡ（３４２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製し、８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（２．３ｇ、Ｙ：７０％）を黄色の固体として得た。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：10.22（s, 1H）, 8.73（s, 1H）, 7.92-7.87（m,
2H）, 7.81（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.41（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.83（s, 1H）, 2.24-1.94（m, 5H）, 1.82-1.79（m, 2H） 1.66-1.58（m, 2H）;ESI-MS （M+H）+：357.1。
【０５１６】
工程４：エチル１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【０５１７】
【化１００】
2018135379.tif 000101
【０５１８】
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｃ（５５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびエチルピペリジン−４−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでの分取用ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、エチル１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレートを黄色の油として得た（５０ｍｇ、Ｙ：３０％）。ESI-MS （M+H）+：498.2。
【０５１９】
工程５：１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０５２０】
【化１０１】
2018135379.tif 000102
【０５２１】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のエチル１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＯＨ（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いでこの反応液を室温に冷却し、ｐＨを１ＮのＨＣｌで６．０に酸性化
した。この混合物を逆相ＨＰＬＣ（移動相としてＭｅＣＮおよびＨ２Ｏ）で精製し、１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を黄色の固体として得た（８ｍｇ、Ｙ：３０％）。ESI-MS （M+H）+：470.0。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.31（s, 1H）, 7.93（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.88（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.51（d, J = 9.2 Hz, 2H）, 4.92（s, 1H）, 4.28（s, 2H）, 3.32-3.30（m, 2H）, 2.88-2.82（m, 2H）, 2.38-2.13（m, 4H）, 2.06-1.88（m, 6H）, 1.77-1.67（m, 4H）。
【０５２２】
実施例２６：８−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
工程１：イソプロピル８−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
【０５２３】
【化１０２】
2018135379.tif 000103
【０５２４】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物にＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１７５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物をマイクロ波条件下で１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を１００℃でさらに２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでの分取用ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、イソプロピル８−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た（５０ｍｇ、Ｙ：３０％）。ESI-MS （M+H）+：538.2。
【０５２５】
工程２：８−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０５２６】
【化１０３】
2018135379.tif 000104
【０５２７】
８−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の調製を、１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸と同様にして行った。重量：１５ｍｇ、黄色の油、Ｙ：３０％。ESI-MS （M+H）+：496.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.41（s, 1H）, 7.99（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.91（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.54（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.95（s, 1H）, 4.38（s, 2H）, 3.92-3.88（m, 2H）, 2.73-2.64（m, 1H）, 2.45-2.42（m, 2H）, 2.33-2.04（m, 7H）, 1.99-1.90（m, 4H）, 1.79-1.68（m, 4H）。
【０５２８】
実施例２７：９−（（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０５２９】
【化１０４】
2018135379.tif 000105
【０５３０】
表題の化合物を実施例２６に記載の方法に従って調製した。２０ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：４０％。ESI-MS （M+H）+：510.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.49（s, 1H
）, 8.01（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.93（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.62（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.96（s, 1H）, 4.82-4.75（m, 2H）, 3.68-3.62（m,
2H）, 3.49-3.37（m, 1H）, 2.63-2.57（m, 2H）, 2.30-2.10（m, 9H）, 1.93-1.69（m,
8H）。
【０５３１】
実施例２８：１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１．１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エタノール
【０５３２】
【化１０５】
2018135379.tif 000106
【０５３３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＣＨ３ＭｇＢｒ（ヘキサン中３．０Ｍ、１．７ｍＬ、２．５当量）を０℃でゆっくり添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮し、１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エタノールを得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。重量：６００ｍｇ、黄色の油、Ｙ：８０％。ESI-MS （M-OH） +：355.2。
【０５３４】
工程２．１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エタノン
【０５３５】
【化１０６】
2018135379.tif 000107
【０５３６】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エタノール（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰＣＣ（７００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびシリカゲル（７００ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、未精製の生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エタノンを黄色の固体として得た（４８０ｍｇ、Ｙ：７０％）。ESI-MS （M+H）+：371.2。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：8.84（s, 1H）, 7.97（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.84（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.77（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.37（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.81（s, 1H）, 2.77（s, 3H）, 2.23-1.94（m, 5H）, 1.81-1.58（m, 4H）。
【０５３７】
工程３：イソプロピル１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【０５３８】
【化１０７】
2018135379.tif 000108
【０５３９】
イソプロピル１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製を、実施例２６と同様にして行った。７０ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：４５％。ESI-MS （M+H）+：526.2。
【０５４０】
工程４：１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０５４１】
【化１０８】
2018135379.tif 000109
【０５４２】
１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。２５ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：３５％。ESI-MS （M+H）+：484.1。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.27（s, 1H）, 7.97（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.89（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.54-7.51（m, 2H）, 4.93（s, 1H）, 4.45-4.40（m, 1H）, 3.56-3.54（m, 1H）, 3.20-3.18（m, 1H）, 2.84-2.78（m, 2H）, 2.31-2.14（m, 4H）, 2.08-1.86（m, 6H）, 1.78-1.67（m, 7H）。
【０５４３】
実施例２９：８−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０５４４】
【化１０９】
2018135379.tif 000110
【０５４５】
８−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。２５ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：４０％。ESI-MS （M+H）+：510.1。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.39（s, 1H
）, 8.01（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.91（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.61（dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.54（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 4.95（s, 1H）, 4.55-4.50（m, 1H）, 4.30-4.26（m, 1H）, 3.55-3.51（m, 1H）, 2.72-2.63（m, 1H）, 2.43-1.68（m, 20H）。
【０５４６】
実施例３０：９−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０５４７】
【化１１０】
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【０５４８】
９−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。７ｍｇ、黄色の油として、Ｙ：２５％。ESI-MS （M+H）+：524.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.39（s, 1H）, 7.96（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.87（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.66（dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz,
1H）, 7.50（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.03-4.99（m, 1H）, 4.93（s, 1H）, 3.57-3.51（
m, 1H）, 3.10-3.02（m, 1H）, 2.47-2.06（m, 8H）, 2.01-1.91（m, 4H）, 1.78-1.60（m, 11H）。
【０５４９】
実施例３１：１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０５５０】
【化１１１】
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【０５５１】
１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。１１ｍｇ、黄色の油として、Ｙ：２５％。ESI-MS （M+H）+：498.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.32（s, 1H）, 8.05（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.94（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.59-7.53（m, 2H）, 4.96（s, 1H）, 4.53-4.45（m, 1H）, 3.95-3.79（m, 1H）, 3.44-3.36（m, 1H）, 3.01-2.83（m, 2H）, 2.57-2.14（m, 8H）, 2.02-1.69（m, 8H）, 0.82（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０５５２】
実施例３２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸
【０５５３】
【化１１２】
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【０５５４】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。１８ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：６０％。ESI-MS （M+H）+：512.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD, シ゛アステレオマーの混合物）δ：8.08-8.06（m, 1H）, 7.82-7.69（m, 2H）, 7.38-7.30（m, 2H）, 4.75（s, 1H）, 4.09-3.94（m, 1H）, 2.93-2.71（m, 1H）, 2.33-1.50（m, 14H）, 1.15-0.97（m, 6H）, 0.72-0.64（m, 3H）。
【０５５５】
実施例３３：１−（（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：７−ホルミル−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−１−ナフトニトリル
【０５５６】
【化１１３】
2018135379.tif 000114
【０５５７】
ピリジン（１０ｍＬ）中の８−ヨード−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＣＮ（５８０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＣｕＳＯ４（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をマイクロ波条件下で１５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、７−ホルミル−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−１−ナフトニトリルを黄色の固体として得た（１．０ｇ、Ｙ：７５％）。ESI-MS （M+H）+：348.2。
【０５５８】
工程２：１−（（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０５５９】
【化１１４】
2018135379.tif 000115
【０５６０】
１−（（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。３０ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：４４％。ESI-MS （M+H）+：461.2。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：12.13（br s, 1H）, 8.24（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.98（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.82（s, 1H）, 7.62（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.49（dd,
J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 5.11（s, 1H）, 3.66（s, 2H）, 2.80-2.77（m, 2H）, 2.45-2.40（m, 1H）, 2.25-2.19（m, 1H）, 2.09-2.04（m, 4H）, 1.81-1.53（m, 10H）。
【０５６１】
実施例３４：８−（（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０５６２】
【化１１５】
2018135379.tif 000116
【０５６３】
８−（（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。４０ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：５１％。ESI-MS （M+H）+：487.2。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：12.05（br s, 1H）, 8.23（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.97（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.90（s, 1H）, 7.60（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.55（dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 5.11（s, 1H）, 3.71（s,
2H）, 3.20-3.17（m, 2H）, 2.60-2.54（m, 1H）, 2.44-2.37（m, 1H）, 2.06-2.01（m,
4H）, 1.78-1.72（m, 8H）, 1.62-1.57（m, 4H）。
【０５６４】
実施例３５：９−（（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロ
ヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０５６５】
【化１１６】
2018135379.tif 000117
【０５６６】
９−（（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。１３ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：１６％。ESI-MS （M+H）+：501.2。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：8.22（d, J = 9.6
Hz, 1H）, 7.96（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.89（s, 1H）, 7.60（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.54（dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 5.10（s, 1H）, 4.01（s, 2H）, 3.12-3.04（m, 1H）, 2.86-2.84（m, 2H）, 2.45-2.41（m, 1H）, 2.05-1.61（m, 16H）, 1.52-1.47（m,
2H）。
【０５６７】
実施例３６：１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：７−（１−ヒドロキシエチル）−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−１−ナフトニトリル
【０５６８】
【化１１７】
2018135379.tif 000118
【０５６９】
７−（１−ヒドロキシエチル）−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−１−ナフトニトリルの調製を、１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エタノールと同様にして行った。２５０ｍｇ、無色の油として、Ｙ：８０％。ESI-MS （M-OH） +：346.2。
【０５７０】
工程２：１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０５７１】
【化１１８】
2018135379.tif 000119
【０５７２】
１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。９ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：２４％。ESI-MS （M+H）+
：475.2。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：8.23（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.98（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.79（s, 1H）, 7.61（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.53（dd, J = 1.2 Hz, 8.8
Hz, 1H）, 5.11（s, 1H）, 3.63（q, J = 6.8 Hz, 1H）, 2.97-2.89（m, 1H）, 2.70-2.67（m, 1H）, 2.45-2.39（m, 1H）, 2.16-1.94（m, 5H）, 1.82-1.72（m, 8H）, 1.64-1.45（m, 2H）, 1.35（d, J = 6.8 Hz, 3H）。
【０５７３】
実施例３７：８−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０５７４】
【化１１９】
2018135379.tif 000120
【０５７５】
８−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。２０ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：５３％。ESI-MS （M+H）+：501.3。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：8.09-8.06
（m, 2H）, 7.94（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.56-7.54（m, 1H）, 7.45（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 4.94（s, 1H）, 4.37-4.36（m, 1H）, 4.08-4.04（m, 1H）, 3.37-3.35（m, 1H）, 2.56-2.49（m, 1H）, 2.27-2.04（m, 6H）, 1.92-1.62（m, 14H）。
【０５７６】
実施例３８：９−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０５７７】
【化１２０】
2018135379.tif 000121
【０５７８】
９−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。１３ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：４７％。ESI-MS （M+H）+：515.2。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：8.21（d, J =
8.8 Hz, 1H）, 7.97（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.87（s, 1H）, 7.61-7.56（m, 2H）, 5.10（s, 1H）, 4.27（q, J = 6.8 Hz, 1H）, 3.06-2.91（m, 3H）, 2.45-2.40（m, 1H）, 2.06-1.57（m, 16H）, 1.48-1.38（m, 2H）, 1.26（d, J = 6.4 Hz, 3H）。
【０５７９】
実施例３９：１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０５８０】
【化１２１】
2018135379.tif 000122
【０５８１】
１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。３０ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：５９％。ESI-MS （M+H）+：489.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.20（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.01（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.37（s, 1H）, 7.57-7.53（m, 2H）, 5.07（s, 1H）, 3.96-3.92（m, 1H）, 3.40-3.37（m, 1H）, 3.08-3.05（m, 1H）, 2.53-1.74（m, 18H）, 0.78（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０５８２】
実施例４０：８−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０５８３】
【化１２２】
2018135379.tif 000123
【０５８４】
８−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。３０ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：６５％。ESI-MS （M+H）+：515.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.22（d, J
= 9.2 Hz, 1H）, 8.13（s, 1H）, 8.06（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.66（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.58（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.08（s, 1H）, 4.17-3.99（m, 2H）, 3.46-3.43（m, 1H）, 2.68-2.62（m, 1H）, 2.33-1.75（m, 19H）, 1.35（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０５８５】
実施例４１：９−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０５８６】
【化１２３】
2018135379.tif 000124
【０５８７】
９−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。２３ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：４２％。ESI-MS （M+H）+：529.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.19（d, J =
9.2 Hz, 1H）, 8.13（s, 1H）, 8.02（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.69（d, J = 8.0 Hz, 1H
）, 7.55（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.07（s, 1H）, 4.71-4.65（m, 1H）, 3.52-3.48（m, 1H）, 3.09-3.04（m, 1H）, 2.35-1.66（m, 22H）, 1.35（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０５８８】
実施例４２：８−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
工程１：７−ブロモ−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−１−ナフトアルデヒド
【０５８９】
【化１２４】
2018135379.tif 000125
【０５９０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン（３７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジクロロ（メトキシ）メタン（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物にＴｉＣｌ４（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下して添加した。添加後、この混合物を室温で１６時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、７−ブロモ−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−１−ナフトアルデヒドを黄色の固体として得て（３８０ｍｇ、Ｙ：９５％）、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。ESI-MS （M+H）+：401.1。1H NMR（400 MHz,
CDCl3）δ：10.92（s, 1H）, 9.53（s, 1H）, 7.99（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.62（d, J
= 8.4 Hz, 1H）, 7.52（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.26（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.91（s, 1H）, 2.29-2.11（m, 3H）, 1.89-1.66（m, 6H）。
【０５９１】
工程２：７−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン
【０５９２】
【化１２５】
2018135379.tif 000126
【０５９３】
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−１−ナフトアルデヒド（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＤＡＳＴ（３．４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、６．０当量）を室温で添加した。この混合物を８０℃で２４時間撹拌し、冷却した。水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相をろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製し、７−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シ
クロヘキシル）オキシ）ナフタレンを黄色の固体として得た（１．３ｇ、Ｙ：９０％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：8.52（s, 1H）, 7.86（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.64（d, J
= 8.8 Hz, 1H）, 7.51（t, J = 54.4 Hz, 1H）, 7.49（dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）,
7.21（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.80（s, 1H）, 2.12-2.09（m, 3H）, 1.86-1.60（m, 6H
）。
【０５９４】
工程３：８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
【０５９５】
【化１２６】
2018135379.tif 000127
【０５９６】
８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドの調製を、７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドと同様にして行った。重量：５４０ｍｇ、黄色の固体、収量：５０％。ESI-MS （M+H）+：373.2。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：10.19（s, 1H）, 8.85（s, 1H）, 7.97（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.92-7.86（m, 2H）, 7.73（t, J = 54.4 Hz, 1H）, 7.37（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.84（s, 1H）, 2.24-2.10（m, 3H）, 1.88-1.65（m, 6H）。
【０５９７】
工程４：１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エタノール
【０５９８】
【化１２７】
2018135379.tif 000128
【０５９９】
１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エタノールの調製を、１−（８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エタノールと同様にして行った。８０ｍｇ、黄色の油として、Ｙ：６０％。ESI-MS 
（M-OH）+ ：371.2。
【０６００】
工程５：７−（１−ブロモエチル）−１−（ジフルオロメチル）−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン
【０６０１】
【化１２８】
2018135379.tif 000129
【０６０２】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エタノール（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰＢｒ３（０．２ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、１．０当量）をＮ２下で室温で添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、７−（１−ブロモエチル）−１−（ジフルオロメチル）−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレンを黄色の油として得て（８０ｍｇ、Ｙ：９０％）、これを即座に次の工程に使用した。
【０６０３】
工程６：メチル８−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
【０６０４】
【化１２９】
2018135379.tif 000130
【０６０５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−（１−ブロモエチル）−１−（ジフルオロメチル）−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物にＫ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をシリカゲルでの分取用ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、８−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを黄色の油として得た（３０ｍｇ、Ｙ：３０％）。ESI-MS （M+H）+：540.2。
【０６０６】
工程７：８−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０６０７】
【化１３０】
2018135379.tif 000131
【０６０８】
８−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。１０ｍｇ、黄色の油として、Ｙ：３０％。ESI-MS （M+H）+：526.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.44（s, 1H）, 8.12-8.06（m, 2H）, 7.63（t, J = 55.2 Hz, 1H）, 7.62-7.49（m, 2H
）, 5.00（s, 1H）, 4.55-4.44（m, 2H）, 3.47-3.44（m, 1H）, 2.96-2.90（m, 1H）, 2.64-2.58（m, 1H）, 2.36-1.94（m, 10H）, 1.84-1.76（m, 9H）。
【０６０９】
実施例４３：１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：８−ヨード−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
【０６１０】
【化１３１】
2018135379.tif 000132
【０６１１】
８−ヨード−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドの調製を、８−クロロ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドと同様にして行った。重量：１．４ｇ、黄色の固体、Ｙ：８０％。ESI-MS （M+H）+：449.0。
【０６１２】
工程２：８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
【０６１３】
【化１３２】
2018135379.tif 000133
【０６１４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−ヨード−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＦＳＯ２ＣＦ３ＣＯＯＣＨ３（５．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）、ＨＭＰＡ（５．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＣｕＩ（１．４ｇ、７．５ｍ
ｍｏｌ、２．５当量）の混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌し、冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製し、８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドを黄色の固体として得た（８００ｍｇ、Ｙ：７０％）。ESI-MS （M+H）+：391.1。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：10.17（s, 1H）, 8.72（s, 1H）, 8.03（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.90（s,
2H）, 7.43（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.89（s, 1H）, 2.26-2.08（m, 3H）, 1.94-1.63（m, 6H）。
【０６１５】
工程３：１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０６１６】
【化１３３】
2018135379.tif 000134
【０６１７】
１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。２７ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：５０％。ESI-MS （M+H）+：504.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：7.96（s, 1H）, 7.92（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.82（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.37-7.31（m, 2H）, 4.83（s, 1H）, 3.55（s, 2H）, 2.83-2.80（m, 2H）, 2.18-1.97（m, 6H）, 1.79-1.56（m, 10H）。
【０６１８】
実施例４４：１−（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０６１９】
【化１３４】
2018135379.tif 000135
【０６２０】
１−（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。４０ｍｇ、黄色の油として、収量：４０％。ESI-MS （M+H）+：518.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.19（s, 1H）, 8.12（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.98（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.57-7.53（m, 2H）, 5.01（s, 1H）, 4.29-4.26（m, 1H）, 3.48-3.44（m, 1H）, 3.13-3.10（m, 1H）, 2.71-2.66（m, 2H）, 2.31-2.16（m, 4H）, 2.02-1.70（m, 13H）。
【０６２１】
実施例４５：１−（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０６２２】
【化１３５】
2018135379.tif 000136
【０６２３】
１−（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。２５ｍｇ、白色の固体として、収量：５０％。ESI-MS （M+H）+：532.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：7.92（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.86（s, 1H）, 7.73（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.34-7.29（m, 2H）, 4.84（s, 1H）, 3.28-3.24（m, 1H）, 3.01-2.74（m, 2H）, 2.19-1.98（m, 3H）, 1.75-1.54（m, 15H
）, 0.61（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６２４】
実施例４６：８−（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）−２，２，２−トリデューテロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
８−（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）［２，２，２−２Ｈ３］エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。白色の固体（３４０ｍｇ、Ｙ：７０％）。ESI-MS （M+H）+：547.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）・δ：8.31（s, 1H）, 8.15（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 8.06（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.65（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.03（s, 1H）, 4.50（s, 1H）, 4.37-4.33（m, 1H）, 3.52-3.46（m, 1H）, 2.76-2.70（m,
1H）, 2.50-2.46（m, 1H）, 2.29-1.71（m, 16H）。
【０６２５】
実施例４７：１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−ブロモ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン：
【０６２６】
【化１３６】
2018135379.tif 000137
【０６２７】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７−ブロモナフタレン−２−オール（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトランス−４−エチルシクロヘキサノール（６．９２ｇ、５４ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＰＰｈ３（２３．６ｇ、９０ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてＤＩＡＤ（１８．１ｇ、９０ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、石油エーテル（１０００ｍＬ）で希釈した。沈殿物をろ過して除き、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル）で精製し、２−ブロモ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレンを白色の固体として得た（７．５ｇ、Ｙ：５０％）。ESI-MS （M+H）+
：333.1。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：7.85（s, 1H）, 7.69（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.37（dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.16（dd, J = 2.4 
Hz, 9.2 Hz, 1H）, 7.04（d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.65（s, 1H）, 2.08-2.04（m, 2H）, 1.66-1.55（m, 4H）, 1.16-1.30（m, 5H）, 0.90（t, J = 6.8 Hz, 3H）。
【０６２８】
工程２：７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド：
【０６２９】
【化１３７】
2018135379.tif 000138
【０６３０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン（３．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍＬ、ヘキサン中２．０Ｍ、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を−７８℃で一滴ずつ添加した。添加後、この混合物を−７８℃で３０分撹拌した。この混合物に、ＤＭＦ（１．４６ｇ、３０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、−７８℃で３０分撹拌し続けた。反応が完了した後、反応を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）で精製し、７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドを白色の固体として得た（２．１ｇ、Ｙ：７５％）。ESI-MS （M+H）+：283.1。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：10.13（s, 1H）, 8.20（s, 1H）, 7.86-7.77（m, 3H）, 7.33-7.26（m, 2H）, 4.70（s, 1H）, 2.11-2.07（m, 2H）, 1.67-1.57（m, 4H） 1.44-1.29（m, 5H）, 0.91（t, J = 6.8 Hz, 3H）。
【０６３１】
工程３：８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド：
【０６３２】
【化１３８】
2018135379.tif 000139
【０６３３】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（１．２０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＣＳ（１．１４ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物にＴＦＡ（１４６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０：１）で精製し、８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドを黄色の油として得た（３４３ｍｇ、Ｙ：２６％）。ESI-MS （M+H）+：317.1。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：10.21（s, 1H）, 8.72（s, 1H）, 7.88（s, 2H）, 7.78（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.42（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.78（s, 1H）, 2.09-2.04（m, 2H）, 1.65-1.53（m, 6H） 1.36-1.26（m, 3H）, 0.92（t, J = 6.8 Hz, 3H）。
【０６３４】
工程４：エチル１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【０６３５】
【化１３９】
2018135379.tif 000140
【０６３６】
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびエチルピペリジン−４−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物にＨＯＡｃ（３６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を室温で１０分撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ〜０．０５％ＴＦＡ）で精製し、１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレートを黄色の油として得た（７０ｍｇ、収量：５３％）。ESI-MS （M+H）+：458.3。
【０６３７】
工程５：１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０６３８】
【化１４０】
2018135379.tif 000141
【０６３９】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いでこの反応混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌで６に酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を白色の固体として得た（１６ｍｇ、収量：２４％）。ESI-MS （M+H）+：430.1．1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.09（s, 1H）, 7.80-7.76（m, 2H）, 7.43（dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.35（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.78（s, 1H）, 3.68（s, 2H）, 2.94-2.91（m, 2H）, 2.13-2.08
（m, 3H）, 2.04-2.01（m, 2H）, 1.89-1.85（m, 2H）, 1.78-1.72（m, 2H）, 1.62-1.53（m, 6H）, 1.34-1.27（m, 3H）, 0.93（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６４０】
実施例４８：８−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０６４１】
【化１４１】
2018135379.tif 000142
【０６４２】
８−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。３０ｍｇ、白色の固体として、収量：５５％。ESI-MS （M+H）+：456.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.36（s, 1H）, 7.95（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.87（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.56（dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.50
（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.87（s, 1H）, 4.30（s, 2H）, 3.82-3.80（m, 2H）, 2.71-2.62（m, 1H）, 2.41-2.38（m, 2H）, 2.07-2.02（m, 6H）, 1.94-1.92（m, 2H）, 1.66-1.36（m, 6H）, 1.36-1.31（m, 3H）, 0.94（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６４３】
実施例４９：９−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０６４４】
【化１４２】
2018135379.tif 000143
【０６４５】
９−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。３０ｍｇ、白色の固体、収量：５８％。ESI-MS （M+H）+：470.1。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.43（s, 1H）, 7.96（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.87（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.60（dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.51（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.88（s, 1H）, 4.70（s, 2H）, 3.56-3.53（m, 2H）, 3.16-3.08（m, 1H）, 2.44-2.35（m, 4H）, 2.11-2.03（m, 5H）, 1.86-1.75（m, 3H）, 1.69-1.52（m, 6H）, 1.37-1.29（m, 3H）, 0.94（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６４６】
実施例５０：１−（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０６４７】
【化１４３】
2018135379.tif 000144
【０６４８】
１−（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製を、実施例４３と同様にして行った。６０ｍｇ、白色の固体として、収量：６７％。ESI-MS （M+H）+
：464.1。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.21（s, 1H）, 8.05（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.91（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.47（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 4.90（s, 1H）, 4.19（s, 2H
）, 3.28-3.25（m, 2H）, 2.81-2.75（m, 2H）, 2.38-2.36（m, 1H）, 2.10-2.01（m, 4H）, 1.89-1.86（m, 2H）, 1.69-1.56（m, 4H）, 1.46-1.40（m, 2H）, 1.33-1.28（m, 3H
）, 0.92（t, J = 6.8 Hz, 3H）。
【０６４９】
実施例５１：８−（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０６５０】
【化１４４】
2018135379.tif 000145
【０６５１】
８−（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。３０ｍｇ、白色の固体、収量：４５％。ESI-MS （M+H）+：490.1。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.28（s, 1H）, 8.10
（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.96（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.58-7.53（m, 2H）, 4.94（s, 1H）, 4.23（s, 2H）, 3.77-3.74（m, 2H）, 2.68-2.62（m, 1H）, 2.36-2.33（m, 2H）, 2.09-1.99（m, 6H）, 1.92-1.88（m, 2H）, 1.72-1.58（m, 4H）, 1.50-1.40（m, 2H）, 1.35-1.30（m, 3H）, 0.94（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６５２】
実施例５２：９−（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０６５３】
【化１４５】
2018135379.tif 000146
【０６５４】
９−（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。４２ｍｇ、白色の固体として、収量：６２％。ESI-MS （M+H）+：504.1。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.25（s, 1H）, 8.04（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.87（d, J =8.0 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.46（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.92（s, 1H）, 4.31（s, 2H）, 3.14-3.08（m, 3H）, 2.35-2.04（m, 7H）, 1.86-1.81（m, 2H）, 1.71-1.57（m, 7H）, 1.51-1.44（m, 2H）, 1.34-1.29（m, 3H）, 0.94（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６５５】
実施例５３：２−（（Ｒ）−１−（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸
【０６５６】
【化１４６】
2018135379.tif 000147
【０６５７】
２−（（Ｒ）−１−（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。１２ｍｇ、白色の固体として、収量：９０％。ESI-MS （M+H）+：478.1。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.31（s, 1H）, 8.13（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.01（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.54（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 4.94（s, 1H）, 4.50（s, 2H）, 3.61-3.58（m, 1H）, 3.51-3.48（m, 1H
）, 3.01-2.95（m, 1H）, 2.85-2.79（m, 1H）, 2.38-2.25（m, 3H）, 2.08-1.92（m, 4H）, 1.81-1.58（m, 5H）, 1.49-1.40（m, 2H）, 1.33-1.29（m, 4H）, 0.93（t, J = 7.6
Hz, 3H）。
【０６５８】
実施例５４：３−（（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸
【０６５９】
【化１４７】
2018135379.tif 000148
【０６６０】
３−（（（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。５ｍｇ、白色の固体として、収量：２９％。ESI-MS （M+H）+：478.1。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.30（s, 1H）, 8.11（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.99（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.57-7.53（m, 2H）, 4.99（s, 1H）, 4.23（AB, 2H）, 3.53-3.48（m, 1H）, 2.75-2.70（m, 1H）, 2.35-2.31（m, 2H）, 2.08-2.04（m, 2H）, 1.72-1.57（m, 4H）, 1.18-1.11（m, 2H）, 1.35（s, 3H）, 1.33-1.28（m, 3H）, 1.21（s, 3H）, 0.93（t, J = 7.6 Hz, 3H）。
【０６６１】
実施例５５：８−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０６６２】
【化１４８】
2018135379.tif 000149
【０６６３】
８−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。３３ｍｇ、白色の固体として、収量：６７％。ESI-MS （M+H）+：504.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.29（s, 1
H）, 8.14（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.06（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.61-7.58（m, 2H）, 4.96（s, 1H）, 4.54-4.45（m, 2H）, 3.44-3.40（m, 1H）, 3.00-2.93（m, 1H）, 2.62-2.56（m, 1H）, 2.30-1.91（m, 9H）, 1.82（d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.72-1.66（m, 2H）,
1.61-1.58（m, 2H）, 1.48-1.43（m, 2H）, 1.34-1.29（m, 3H）, 0.93（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６６４】
実施例５６：９−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０６６５】
【化１４９】
2018135379.tif 000150
【０６６６】
９−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。１０ｍｇ、白色の固体として、収量：５３％。ESI-MS （M+H）+：518.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.38（s, 1H
）, 8.13（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.06（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.67（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 5.28-5.09（m, 1H）, 4.96（s, 1H）, 4.23-4.17（m,
1H）, 3.39-3.32（m, 1H）, 3.17-3.14（m, 1H）, 2.46-2.40（m, 4H）, 2.30-2.20（m,
5H）, 1.97-1.91（m, 2H）, 1.77（d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.73-1.58（m, 5H）, 1.49-1.40（m, 2H）, 1.34-1.30（m, 3H）, 0.94（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６６７】
実施例５７：１−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０６６８】
【化１５０】
2018135379.tif 000151
【０６６９】
１−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。４７ｍｇ、白色の固体として、収量：７０％。ESI-MS （M+H）+：478.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.26（s, 1H）, 8.14（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.05（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.54（d, J = 8.8 Hz, 1H
）, 4.96（s, 1H）, 4.68-4.65（m, 1H）, 4.01-3.68（m, 1H）, 3.32-3.30（m, 2H）, 3.09-3.03（m, 2H）, 2.66-2.54（m, 1H）, 2.18-2.04（m, 5H）, 1.84（d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.73-1.66（m, 2H）, 1.61-1.58（m, 2H）, 1.49-1.44（m, 2H）, 1.34-1.30（m, 3H）, 0.94（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６７０】
実施例５８：２−（（３Ｒ）−１−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸
【０６７１】
【化１５１】
2018135379.tif 000152
【０６７２】
２−（（３Ｒ）−１−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。１８ｍｇ、白色の固体として、収量：７８％。ESI-MS （M+H）+：492.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.26（s, 1H）, 8.13（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.04（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.55（d,
J = 8.4 Hz, 1H）, 4.96（s, 1H）, 4.69-4.63（m, 1H）, 3.91-3.74（m, 1H）, 3.46-3.26（m, 1H）, 2.94-2.58（m, 2H）, 2.35-2.21（m, 3H）, 2.28-2.00（m, 3H）, 1.95-1.88（m, 2H）, 1.84（d, J = 6.4 Hz, 3H）, 1.76-1.66（m, 2H）, 1.62-1.58（m, 2H）,
1.49-1.41（m, 2H）, 1.34-1.20（m, 4H）, 0.94（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６７３】
実施例５９：３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸
【０６７４】
【化１５２】
2018135379.tif 000153
【０６７５】
３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。３ｍｇ、白色の固体として、収量：１０％。ESI-MS （M+H）+：492.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD, シ゛アステレオマーの混合物）δ：8.27-8.23（m, 1H）, 8.12（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.05-8.01（m, 1H）, 7.58-7.54（m, 2H）, 4.95（s, 1H）, 4.59-4.54（m, 1H）, 3.39-3.18（m, 1H）, 2.67-2.55（m, 1H）, 2.09-1.99（m, 3H）, 1.78-1.72（m, 3H）, 1.70-1.65（m, 2H）, 1.63-1.58（m, 2H）, 1.50-1.41（m, 2H）, 1.36-1.30（m, 6H）, 1.23-1.28（m, 4H）, 0.94（t,
J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６７６】
実施例６０：１−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０６７７】
【化１５３】
2018135379.tif 000154
【０６７８】
１−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った：１６ｍｇ、白色の固体として、収量：３７％。ESI-MS （M+H）+：492.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.23（s, 1H）, 8.15（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.06（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.50（d, J = 8.0 Hz, 1
H）, 4.97（s, 1H）, 4.45-4.41（m, 1H）, 3.82-3.78（m, 1H）, 3.07-2.83（m, 2H）, 2.62-2.51（m, 1H）, 2.37-2.15（m, 4H）, 2.08-1.94（m, 4H）, 1.73-1.66（m, 2H）, 1.61-1.58（m, 2H）, 1.49-1.42（m, 3H）, 1.34-1.29（m, 3H）, 0.94（t, J = 7.6 Hz,
3H）, 0.81（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６７９】
実施例６１：２−（（３Ｒ）−１−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸
【０６８０】
【化１５４】
2018135379.tif 000155
【０６８１】
２−（（３Ｒ）−１−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。７ｍｇ、白色の固体として、収量：２１％。ESI-MS （M+H）+：506.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.22（s, 1H）, 8.14（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.05（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.52（d,
J = 8.0 Hz, 1H）, 4.96（s, 1H）, 4.47-4.42（m, 1H）, 3.89-3.71（m, 1H）, 3.51-3.49（m, 1H）, 2.87-2.62（m, 2H）, 2.35-1.87（m, 10H）, 1.66-1.58（m, 4H）, 1.50-1.41（m, 2H）, 1.34-1.26（m, 4H）, 0.94（t, J = 6.8 Hz, 3H）, 0.81（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６８２】
実施例６２：２−（（Ｒ）−１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸
【０６８３】
【化１５５】
2018135379.tif 000156
【０６８４】
２−（（Ｒ）−１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。２７ｍｇ、白色の固体として、収量：４８％。ESI-MS （M+H）+：444.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.11（s, 1H）, 7.81-7.77（m, 2H）, 7.46（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.38（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.82（s, 1H）, 3.73（s, 2H）, 3.04-3.01（m, 1H）, 2.92-2.90（m, 1H）, 2.11-2.04（m, 6H）, 1.87-1.81（m, 2H）, 1.68-1.56（m, 8H）, 1.37-1.30（m, 3H）, 1.03-0.99（m, 1H）, 0.95（t, J = 6.8 Hz, 3H）。
【０６８５】
実施例６３：８−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０６８６】
【化１５６】
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【０６８７】
８−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の調製を、実施例４２と同様にして行った。２６ｍｇ、白色の固体として、収量：６６％。ESI-MS （M+H）+：486.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.42（s, 1H
）, 8.08-8.03（m, 2H）, 7.62（t, J = 54.8 Hz, 1H）, 7.58-7.48（m, 2H）, 4.91（s,
1H）, 4.54-4.41（m, 2H）, 3.48-3.45（m, 1H）, 3.00-2.93（m, 1H）, 2.63-2.55（m,
1H）, 2.34-1.90（m, 9H）, 1.83（d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.73-1.64（m, 4H）, 1.39-1.34（m, 5H）, 0.95（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６８８】
実施例６４：１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０６８９】
【化１５７】
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【０６９０】
１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。２０ｍｇ、白色の固体として、収量：３５％。ESI-MS （M+H）+：444.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.28（s, 1H）, 7.97（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.88（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.51（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 4.92（s, 1H）, 4.52-4.50（m, 1H）, 3.62-3.54（m, 1H）, 3.24-3.21（m, 1H）, 2.89-2.85（m, 2H）, 2.35-2.31（m, 1H）, 2.06-1.86（m, 6H）, 1.79（d, J = 6.4 Hz, 3H）, 1.69-1.53（m, 6H）, 1.36-1.30（m, 3H）, 0.94（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６９１】
実施例６５：８−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０６９２】
【化１５８】
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【０６９３】
８−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。３１ｍｇ、白色の固体として、収量：３９％。ESI-MS （M+H）+：470.2。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：12.05（br s, 1H）, 7.98
（s, 1H）, 7.89-7.85（m, 2H）, 7.52-7.48（m, 2H）, 4.89（s, 1H）, 3.80-3.78（m, 1H）, 3.15-3.12（m, 1H）, 2.58-2.55（m, 1H）, 1.93-1.67（m, 6H）, 1.60-1.40（m, 
10H）, 1.30-1.23（m, 7H）, 0.88（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６９４】
実施例６６：９−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０６９５】
【化１５９】
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【０６９６】
９−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。３１ｍｇ、白色の固体として、収量：３２％。ESI-MS （M+H）+：484.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.43（s, 1H）, 7.99（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.87（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.65（dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.50（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 5.15-5.13（m, 1H）, 4.87（s, 1H）, 3.32-3.30（m, 2H）, 3.05-3.03（m, 1H）, 2.49-1.53（m, 21H）, 1.35-1.31（m, 3H）,  0.94（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０６９７】
実施例６７：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸
【０６９８】
【化１６０】
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【０６９９】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。４２ｍｇ、白色の固体として、収量：４３％。ESI-MS （M+H）+：458.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.25（d, J = 9.2
Hz, 1H）, 7.93（t, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.87-7.83（m, 1H）, 7.54-7.45（m, 2H）, 4.87（s, 1H）, 4.52-4.39（m, 1H）, 3.18-2.97（m, 1H）, 2.51-2.26（m, 2H）, 2.07-2.00（m, 2H）, 1.92-1.81（m, 1H）, 1.73-1.51（m, 9H）, 1.38-1.33（m, 5H）, 1.17-1.15（m, 4H）, 0.94（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０７００】
実施例６８：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸
【０７０１】
【化１６１】
2018135379.tif 000162
【０７０２】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。２８ｍｇ、白色の固体として、収量：２９％。ESI-MS （M+H）+：444.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.32（s, 1H）, 7.94
（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.86（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.54-7.48（m, 2H）, 4.87（s, 1H）, 4.29（AB, 2H）, 3.34-3.30（m, 1H）, 2.61-2.57（m, 1H）, 2.42-2.37（m, 1H）,
2.27-2.22（m, 1H）, 2.07-2.04（m, 2H）, 1.70-1.54（m, 6H）, 1.37（s, 3H）, 1.36-1.31（m, 3H）, 1.17（s, 3H）, 0.95（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０７０３】
実施例６９：１−（（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０７０４】
【化１６２】
2018135379.tif 000163
【０７０５】
１−（（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製を、実施例３３と同様にして行った。２０ｍｇ、白色の固体として、収量：２１％。ESI-MS （M+H）+：421.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.16（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.06（s, 1H）, 7.96（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.56-7.51（m, 2H）, 5.00（s, 1H）, 4.10（s, 2H）, 3.19-3.16（m, 2H）, 2.65-2.59（m, 2H）, 2.34-2.29（m, 1H）, 2.09-1.83（m, 6H）, 1.74-1.52（m, 6H）, 1.37-1.29（m, 3H）, 0.94（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０７０６】
実施例７０：８−（（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０７０７】
【化１６３】
2018135379.tif 000164
【０７０８】
８−（（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。２６ｍｇ、白色の固体として、収量：３３％。ESI-MS （M+H）+：447.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：9.19（s, 1H）, 8.18（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 8.02（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.61（dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.54
（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.00（s, 1H）, 4.35（s, 2H）, 3.88-3.84（m, 2H）, 2.71-2.65（m, 1H）, 2.43-2.40（m, 2H）, 2.09-1.93（m, 8H）, 1.73-1.49（m, 6H）, 1.36-1.28（m, 3H）, 0.93（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０７０９】
実施例７１：９−（（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０７１０】
【化１６４】
2018135379.tif 000165
【０７１１】
９−（（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸の調製を、実施例２６と同様にして行った。８ｍｇ、白色の固体として、収量：８％。ESI-MS 
（M+H）+：461.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.11（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.08（s,
1H）, 7.89（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.62（dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.45（d, J
= 8.8 Hz, 1H）, 4.98（s, 1H）, 4.26（s, 2H）, 3.12-3.06（m, 3H）, 2.34-2.06（m,
7H）, 1.80-1.53（m, 11H）, 1.37-1.29（m, 3H）, 0.95（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０７１２】
実施例７２：１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０７１３】
【化１６５】
2018135379.tif 000166
【０７１４】
１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った．：３０ｍｇ、白色の固体として、収量：３２％。ESI-MS （M+H）+：435.2。1H
NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.14（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.96-7.94（m, 2H）, 7.57（dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.49（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.00（s, 1H）, 3.95-3.93（m, 1H）, 2.96-2.93（m, 1H）, 2.37-2.34（m, 2H）, 2.20-2.07（m, 3H）, 2.00-1.51（m, 14H）, 1.37-1.31（m, 3H）, 0.95（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０７１５】
実施例７３：８−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０７１６】
【化１６６】
2018135379.tif 000167
【０７１７】
８−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。２４ｍｇ、白色の固体として、収量：４５％。ESI-MS （M+H）+：461.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.16（d, J = 9.2 Hz, 1H）,
8.12（s, 1H）, 8.00（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.67（dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.52（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 5.00（s, 1H）, 4.38-4.36（m, 1H）, 3.93-3.88（m, 1H）,
3.46-3.43（m, 1H）, 2.65-2.60（m, 1H）, 2.27-1.83（m, 9H）, 1.73-1.50（m, 10H）, 1.37-1.29（m, 3H）, 0.94（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０７１８】
実施例７４：９−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０７１９】
【化１６７】
2018135379.tif 000168
【０７２０】
９−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。３０ｍｇ、白色の固体として、収量：２８％。ESI-MS （M+H）+：475.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.22（s, 1H）, 8.18（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.03（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.72（dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.54（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.06-5.01（m, 2H）, 3.66-3.60（m, 2H）, 3.06-3.02（m, 1H）, 2.44-2.41（m, 1H）, 2.28-1.93（m, 8H）, 1.78-1.49（m, 12H）, 1.37-1.29（m, 3H）, 0.94（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０７２１】
実施例７５：１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０７２２】
【化１６８】
2018135379.tif 000169
【０７２３】
１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。３６ｍｇ、白色の固体として、収量：４８％。ESI-MS （M+H）+：458.2。1H
NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.23（s, 1H）, 7.97（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.88（d, J =
9.2 Hz, 1H）, 7.51（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.47（dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 4.88（s, 1H）, 4.25-4.22（m, 1H）, 3.56-3.53（m, 1H）, 3.25-3.22（m, 1H）, 2.83-2.79（m, 2H）, 2.33-2.25（m, 3H）, 2.06-1.87（m, 6H）, 1.68-1.54（m, 6H）, 1.35-1.30（m, 3H）, 0.94（t, J = 7.2 Hz, 3H）, 0.79（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０７２４】
実施例７６：１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０７２５】
【化１６９】
2018135379.tif 000170
【０７２６】
１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタ
レン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製を、実施例２８と同様にして行った。３３ｍｇ、白色の固体として、収量：１８％。ESI-MS （M+H）+：449.3。1H
NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：8.20（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.96（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.68（s, 1H）, 7.58（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.43（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 5.04（s, 1H）, 3.47-3.44（m, 1H）, 2.94-2.91（m, 1H）, 2.75-2.73（m, 1H）, 2.02-1.85（m, 5H）, 1.75-1.35（m, 12H）, 1.29-1.26（m, 3H）, 0.88（t, J = 6.8 Hz, 3H）, 0.72（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０７２７】
実施例７７：２−（（Ｒ）−１−（（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸
【０７２８】
【化１７０】
2018135379.tif 000171
【０７２９】
表題の化合物を実施例２６に記載の方法に従って白色の固体として調製した（３０ｍｇ、２段階で収量２１％）。ESI-MS （M+H）+：464.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.11（s, 1H）, 7.96（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.81（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.43-7.38（m, 2H）, 4.75（s, 1H）, 4.06（s, 2H）, 3.30-3.27（m, 1H）, 3.17-3.14（m, 1H）, 2.65-2.59（m, 1H）, 2.44-2.39（m, 1H）, 2.12-2.07（m, 2H）, 2.00-1.82（m, 3H）, 1.74-1.47（m, 5H）, 1.41-1.19（m, 5H）, 1.14-1.05（m, 1H）, 0.82（d, J = 6.0 Hz, 3H）。
【０７３０】
実施例７８：２，２−ジメチル−３−（（（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０７３１】
【化１７１】
2018135379.tif 000172
【０７３２】
表題の化合物を実施例２６に記載の方法に従って黄色の油として調製した（３６mg，：１４%収量、２工程）。ESI-MS （M+H）+：464.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：7.97（s, 1H）, 7.88（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.72（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.35（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.28（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.73（s, 1H）, 3.77（AB, 2H）, 2.78-2.73（m,
1H）, 2.23-2.19（m, 1H）, 2.04-1.77（m, 4H）, 1.56-1.32（m, 7H）, 1.18（s, 3H）, 0.96（s, 3H）, 0.84（d, J = 4.8 Hz, 3H）。
【０７３３】
実施例７９：１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０７３４】
【化１７２】
2018135379.tif 000173
【０７３５】
表題の化合物を実施例２６に記載の方法に従って白色の固体として調製した（３５ｍｇ、４７％収量）。ESI-MS （M+H）+：416.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.30（s, 1H
）, 7.93（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.87（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.50-7.48（m, 2H）, 4.85（s, 1H）, 4.28（s, 2H）, 3.35-3.30（m, 2H）, 2.85（m, 2H）, 2.40-2.35（m, 1H
）, 2.06-1.87（m, 6H）, 1.70-1.54（m, 7H）, 0.98（d, J = 5.2 Hz, 3H）。
【０７３６】
実施例８０：１−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０７３７】
【化１７３】
2018135379.tif 000174
【０７３８】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（１０ｍｇ、４３％収量）。ESI-MS （M+H）+：464.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.21（s, 1H
）, 8.11（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 8.00（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.58-7.53（m, 2H）, 4.92（s, 1H）, 4.47-4.46（m, 1H）, 3.56-3.55（m, 1H）, 3.22-3.19（m, 1H）, 2.91-2.86（m, 2H）, 2.37（m, 1H）, 2.11-1.88（m, 6H）, 1.82-1.67（m, 5H）, 1.55-1.40（m, 5H）, 0.96（d, J = 5.6 Hz, 3H）。
【０７３９】
実施例８１：２−（（３R）−１−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル
）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸
【０７４０】
【化１７４】
2018135379.tif 000175
【０７４１】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（１５ｍｇ、２段階で収量１３％）。ESI-MS （M+H）+：478.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.18（s, 1H）, 8.09（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.97（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.55-7.52（m, 2H）, 4.91（s, 1H）, 4.37-4.31（m, 1H）, 3.61-3.45（m, 1H）, 3.28-3.06（m, 1H）, 2.68-2.36（m, 2H）, 2.22-2.04（m, 5H）, 1.93-1.62（m, 8H）, 1.54-1.40（m, 5H）, 1.19-1.09（m, 1H）, 0.96（d, J = 5.6 Hz, 3H）。
【０７４２】
実施例８２：２，２−ジメチル−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０７４３】
【化１７５】
2018135379.tif 000176
【０７４４】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（５ｍｇ、２段階で収量２０％）。ESI-MS （M+H）+：478.1。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.14（s, 1H）, 8.09-8.05（m, 1H）, 7.97-7.92（m, 1H）, 7.55-7.48（m, 2H）, 4.95（s, 1H）, 4.35-4.22（m, 1H）, 3.02-2.87（m, 1H）, 2.44-2.15（m, 2H）, 2.07-2.04（m, 2H）, 1.95-1.80（m, 1H）, 1.73-1.64（m, 3H）, 1.59-1.41（m, 7H）, 1.30（s, 3H）, 1.15-1.12（m, 3H）, 0.97（d, J = 5.6 Hz, 3H）。
【０７４５】
実施例８３：８−（（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０７４６】
【化１７６】
2018135379.tif 000177
【０７４７】
表題の化合物を実施例２６に記載の方法に従って白色の固体として調製した（２５ｍｇ、２段階で収量１８％）。ESI-MS （M+H）+：442.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.31（s, 1H）, 7.88（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.80（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.48（dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.43（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.78（s, 1H）, 4.29（s, 2H）, 3.82-3.80（m, 2H）, 2.63-2.57（m, 1H）, 2.36-2.34（m, 2H）, 2.02-1.87（m, 8H）, 1.61-1.33（m, 7H）, 0.90（d, J = 4.8 Hz, 3H）。
【０７４８】
実施例８４：２−（（Ｒ）−１−（（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸
【０７４９】
【化１７７】
2018135379.tif 000178
【０７５０】
表題の化合物を実施例２６に記載の方法に従って白色の固体として調製した（９０ｍｇ、２段階で収量６０％）。ESI-MS （M+H）+：430.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.23（s, 1H）, 7.88（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.83（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.50-7.45（m, 2H）, 4.82（s, 1H）, 4.17（s, 2H）, 3.36-3.33（m, 1H）, 3.25-3.23（m, 1H）, 2.69-
2.63（m, 1H）, 2.47-2.41（m, 1H）, 2.20-1.98（m, 5H）, 1.86-1.51（m, 10H）, 1.20-1.15（m, 1H）, 0.97（d, J = 5.2 Hz, 3H）。
【０７５１】
実施例８５：３−（（（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸
【０７５２】
【化１７８】
2018135379.tif 000179
【０７５３】
表題の化合物を実施例２６に記載の方法に従って白色の固体として調製した（３０ｍｇ、２段階で収量２１％）。ESI-MS （M+H）+：430.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.18（s, 1H）, 7.85（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.80（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.47（d, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.41（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.81（s, 1H）, 4.02（s, 2H）, 3.03-2.99（m, 1H）, 2.42-2.38（m, 1H）, 2.24-2.18（m, 1H）, 2.06-2.01（m, 3H）, 1.69-1.51（m, 7H）, 1.33（s, 3H）, 1.12（s, 3H）, 0.99（d, J = 5.2 Hz, 3H）。
【０７５４】
実施例８６：９−（（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０７５５】
【化１７９】
2018135379.tif 000180
【０７５６】
表題の化合物を実施例４２に記載の方法に従って調製し、白色の固体を得た（２０ｍｇ、２段階で収量２８％）。ESI-MS （M+H）+：472.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.53（s, 1H）, 8.07（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.01（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.63（t, J = 55.2 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.53（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.89（s, 1H）, 4.74（s, 2H）, 3.65-3.63（m, 2H）, 3.46-3.41（m, 1H）, 2.59-1.53（m, 17H）, 1.41-1.32（m, 2H）, 0.99（d, J = 6.0 Hz, 3H）。
【０７５７】
実施例８７：８−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０７５８】
【化１８０】
2018135379.tif 000181
【０７５９】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として得た（２５ｍｇ、５７％収量）。ESI-MS （M+H）+：472.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.42（s, 1H）, 8.06（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.03（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.62（t, J = 54.8 Hz, 1H）, 7.59（dd, J = 1.2 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.52（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.89（s, 1H）, 4.55-4.36（m, 2H）, 3.54-3.47（m, 1H）, 2.90-2.75（m, 1H）, 2.52-2.45（m, 1H）, 2.32-1.93（m, 9H）, 1.82（d, J = 6.8 Hz, 3H）。 1.75-1.68（m, 2H）, 1.61-1.52（m, 3H）, 1.41-1.30（m, 2H）, 0.99（d, J = 6.0 Hz, 3H）。
【０７６０】
実施例８８：９−（１−（８−（ジフルオロメチル）−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０７６１】
【化１８１】
2018135379.tif 000182
【０７６２】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（１０ｍｇ、２段階で収量７％）。ESI-MS （M+H）+：486.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.39（s,
1H）, 8.01（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.94（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.64（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.60（t, J = 54.8 Hz, 1H）, 7.45（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.95（s, 1H）, 4.62-4.60（m, 2H）, 3.14-3.05（m, 1H）, 2.41-1.28（m, 23H）, 0.99（d, J = 6.0 Hz, 3H）。
【０７６３】
実施例８９：１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０７６４】
【化１８２】
2018135379.tif 000183
【０７６５】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（５０ｍｇ、２段階で収量４５％）。ESI-MS （M+H）+：430.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.01（s, 1H）, 7.75-7.69（m, 2H）, 7.39（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.30（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.72（s, 1H）, 3.65（q, J = 6.4 Hz, 1H）, 3.14-3.12（m, 1H）, 2.82-2.79（m,
1H）, 2.14-1.94（m, 5H）, 1.86-1.44（m, 14H）, 0.90（d, J = 6.0 Hz, 3H）。
【０７６６】
実施例９０：８−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０７６７】
【化１８３】
2018135379.tif 000184
【０７６８】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（３５ｍｇ、２段階で収量２４％）。ESI-MS （M+H）+：456.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.16（s, 1H）, 7.80（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.76（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.59（dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.36（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.79（s, 1H）, 4.11-4.06（m, 1H
）, 3.33-3.30（m, 2H）, 2.61-2.53（m, 1H）, 2.14-2.00（m, 6H）, 1.68-1.44（m, 11H）, 1.42（d, J = 6.4 Hz, 3H）, 0.98（d, J = 5.6 Hz, 3H）。
【０７６９】
実施例９１：９−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０７７０】
【化１８４】
2018135379.tif 000185
【０７７１】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（２０ｍｇ、２段階で収量１３％）。ESI-MS （M+H）+：470.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.32（s, 1H）, 7.91（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.83（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.62（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.44（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.91（s, 1H）, 4.84-4.82（m, 1H）, 3.33-3.30（m, 2H）, 3.07-3.04（m, 1H）, 2.40-1.53（m, 22H）, 0.98（d, J = 4.8 Hz, 3H）。
【０７７２】
実施例９２：２−（（３R）−１−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシ
クロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸
【０７７３】
【化１８５】
2018135379.tif 000186
【０７７４】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（２０ｍｇ、２段階で収量１７％）。ESI-MS （M+H）+：444.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.70（s, 1H）, 7.82-7.77（m, 2H）, 7.48（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.38（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.80（s, 1H）, 3.73-3.67（m, 1H）, 3.27（m, 0.5H）, 3.14-3.12（m, 0.5H）, 2
.98-2.94（m, 0.5H）, 2.82-2.79（m, 0.5H）, 2.17-1.93（m, 6H）, 1.84-1.52（m, 15H）, 0.99-0.91（d, J = 6.4 Hz, 3H）。
【０７７５】
実施例９３：シス−３−（（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸
【０７７６】
【化１８６】
2018135379.tif 000187
【０７７７】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（３０ｍｇ、２段階で収量２２％）。ESI-MS （M+H）+：444.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD, シ゛アステレオマーの混合物）δ：8.15（s, 1H）, 7.88-7.79（m, 2H）, 7.51-7.39（m, 2H）, 4.82（s, 1H）, 4.21-4.15（m, 1H）, 2.86-2.80（m, 1H）, 2.35-2.03（m, 4H）, 1.88-1.82（m, 1H）, 1.69-1.49（m, 10H）, 1.29-1.08（m, 6H）, 0.99（d, J = 5.6 Hz, 3H）。
【０７７８】
実施例９４：１−（１−（８−クロロ−７−（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０７７９】
【化１８７】
2018135379.tif 000188
【０７８０】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（１０ｍｇ、２段階で収量７％）。ESI-MS （M+H）+：444.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.17（s, 1H）, 7.93（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.85（d, J = 8.8 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.49-7.44（m, 2H）, 4.85（s, 1H）, 4.02-3.96（m, 1H）, 3.41-3.40（m, 1H）, 3.12-3.10（m, 1H）, 2.63-2.58（m, 2H）, 2.25-1.54（m, 16H）, 0.98（d, J = 5.2 Hz, 3H）, 0.78（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０７８１】
実施例９５：８−（１−（８−クロロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０７８２】
【化１８８】
2018135379.tif 000189
【０７８３】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（１２ｍｇ
、２段階で収量７％）。ESI-MS （M+H）+：470.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.29（s, 1H）, 7.97（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.87（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.56（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.49（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.92（s, 1H）, 4.15-4.08（m, 1H）, 3.36-3.30（m, 1H）, 2.67-2.62（m, 1H）, 2.33-1.54（m, 20H）, 0.98（d, J = 5.2 Hz, 3H）, 0.76（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０７８４】
実施例９６：８−（（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０７８５】
【化１８９】
2018135379.tif 000190
【０７８６】
表題の化合物を実施例３３に記載の方法に従って白色の固体として得た（１５ｍｇ、３４％収量）。ESI-MS （M+H）+：433.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.21-8.18（m, 2H）, 8.03（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.63（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.56（d, J = 9.2 Hz, 1H
）, 5.01（s, 1H）, 4.34（s, 2H）, 3.87-3.84（m, 2H）, 2.72-2.65（m, 1H）, 2.43-2.40（m, 2H）, 2.10-2.04（m, 6H）, 1.97-1.94（m, 2H）, 1.76-1.70（m, 2H）, 1.58-1.54（m, 5H）, 1.00（d, J = 5.2 Hz, 3H）。
【０７８７】
実施例９７：１−（（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０７８８】
【化１９０】
2018135379.tif 000191
【０７８９】
表題の化合物を実施例２６に記載の方法に従って白色の固体として調製した（５０ｍｇ、２２%収量、３段階）。ESI-MS （M+H）+：407.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.17
（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.09（s, 1H）, 7.99（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.57-7.52（m, 2H）, 4.99（s, 1H）, 4.20（s, 2H）, 3.26-3.23（m, 2H）, 2.77-2.72（m, 2H）, 2.40-2.35（m, 1H）, 2.08-1.70（m, 8H）, 1.55-1.60（m, 5H）, 0.99（d, J = 5.6 Hz, 3H）。
【０７９０】
実施例９８：９−（（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０７９１】
【化１９１】
2018135379.tif 000192
【０７９２】
表題の化合物を実施例２６に記載の方法に従って白色の固体として調製した（３５ｍｇ、１８%収量、３段階）。ESI-MS （M+H）+：447.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.20
（s, 1H）, 8.16（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.98（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.66（dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.52（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.99（s, 1H）, 4.58（s, 2H）, 3.43-3.39（m, 2H）, 3.13-3.08（m, 1H）, 2.43-1.99（m, 9H）, 1.82-1.69（m, 5H）, 1.57-1.54（m, 5H）, 0.98（d, J = 4.8 Hz, 3H）。
【０７９３】
実施例９９：シス−３−（（（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸
【０７９４】
【化１９２】
2018135379.tif 000193
【０７９５】
表題の化合物を実施例２６に記載の方法に従って白色の固体として調製した（４０ｍｇ、２段階で収量２６％）。ESI-MS （M+H）+：421.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.16（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.09（s, 1H）, 7.98（d, J =  8.4 Hz, 1H）, 7.58（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.52（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.99（s, 1H）, 4.23（AB, 2H）, 3.26（t, J = 7.6 Hz, 1H）, 2.53（t, J = 8.0 Hz, 1H）, 2.38-2.31（m, 1H）, 2.21-2.14（m, 1H）, 2.08-2.04（m, 2H）, 1.75-1.70（m, 2H）, 1.58-1.54（m, 5H）, 1.35（s, 3H）, 1.16（s, 3H）, 0.99（d, J = 5.2 Hz, 3H）。
【０７９６】
実施例１００：１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０７９７】
【化１９３】
2018135379.tif 000194
【０７９８】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（２５ｍｇ、２段階で収量１８％）。ESI-MS （M+H）+：421.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.16（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.02（s, 1H）, 7.99（d, J =  8.0 Hz, 1H）, 7.57（dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.52（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 5.00（s, 1H）, 4.19-4.17（m, 1H）, 3.43-3.40（m, 1H）, 3.07-3.04（m, 1H）, 2.60-2.58（m, 2H）, 2.28-2.23（m, 1H
）, 2.08-1.69（m, 8H）, 1.68（d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.56-1.55（m, 5H）, 0.99（d, J = 5.6 Hz, 3H）。
【０７９９】
実施例１０１：８−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０８００】
【化１９４】
2018135379.tif 000195
【０８０１】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（２５ｍｇ、２段階で収量２０％）。ESI-MS （M+H）+：447.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.20-8.18（m, 2H）, 8.05（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.67（dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.56（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 5.01（s, 1H）, 4.50-4.46（m, 1H）, 4.18-4.13（m, 1H）,
3.51-3.46（m, 1H）, 2.70-2.62（m, 1H）, 2.38-2.19（m, 3H）, 2.08-1.70（m, 12H）, 1.58-1.54（m, 5H）, 1.00（d, J = 5.6 Hz, 3H）。
【０８０２】
実施例１０２：９−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０８０３】
【化１９５】
2018135379.tif 000196
【０８０４】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（３０ｍｇ、２段階で収量２３％）。ESI-MS （M+H）+：461.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.09（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 8.00（s, 1H）, 7.86（d, J =  8.4 Hz, 1H）, 7.66（dd, J = 1.2 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.41（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.95（s, 1H）, 4.45（q, J = 6.4
Hz, 1H）, 3.14-3.06（m, 2H）, 2.92-2.90（m, 1H）, 2.28-2.01（m, 7H）, 1.72-1.50（m, 12H）, 1.35（d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.00（d, J = 5.2 Hz, 3H）。
【０８０５】
実施例１０３：１−（１−（８−シアノ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０８０６】
【化１９６】
2018135379.tif 000197
【０８０７】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（２５ｍｇ、１９％収量）。ESI-MS （M+H）+：435.2。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.07（d, J =
9.2 Hz, 1H）, 7.97-7.87（m, 2H）, 7.44-7.41（m, 2H）, 4.90（s, 1H）, 3.96-3.90
（m, 1H）, 3.33-3.30（m, 1H）, 3.02-2.98（m, 1H）, 2.52-2.48（m, 2H）, 2.16-1.57（m, 11H）, 1.45-1.44（m, 5H）, 0.88（d, J = 5.6 Hz, 3H）, 0.67（d, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０８０８】
実施例１０４：９−（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０８０９】
【化１９７】
2018135379.tif 000198
【０８１０】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（６ｍｇ、２段階で収量５％）。ESI-MS （M+H）+：518.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.19（s,
1H）, 8.00（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.91（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.53（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.44（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.83（s, 1H）, 4.71-4.70（m, 1H）, 2.95-2.92
（m, 1H）, 2.30-1.76（m, 11H）, 1.65-1.55（m, 5H）, 1.44-1.30（m, 6H）, 0.88（d,
J = 5.6 Hz, 3H）, 0.83-0.77（m, 1H）, 0.63（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０８１１】
実施例１０５：２，２−ジメチル−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０８１２】
【化１９８】
2018135379.tif 000199
【０８１３】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の固体として調製した（１０ｍｇ、２段階で収量９％）。ESI-MS （M+H）+：492.1。1H NMR（400 MHz, CD3OD, シ゛アステレオマーの混合物）δ：8.12-8.07（m, 2H）, 8.00-7.94（m, 1H）, 7.55-7.47（m, 2H）, 4.92（s, 1H）, 4.16-4.00（m, 1H）, 3.01-2.85（m, 1H）, 2.48-1.67（m, 9H）, 1.55-1.41（m, 5H）, 1.29-1.17（m, 3H）, 1.12（s, 3H）, 0.97（d, J = 5.2 Hz, 3H）, 0
.88-0.81（m, 3H）。
【０８１４】
実施例１０６：１−（（７−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：７−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒド
【０８１５】
【化１９９】
2018135379.tif 000200
【０８１６】
表題の化合物を実施例１に記載の方法に従って黄色の油として調製した（６８０ｍｇ、６３%収量、３段階）。ESI-MS （M+H）+：365.2。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：10.16（s, 1H）, 8.70（s, 1H）, 7.99（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.87（s, 2H）, 7.44（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.84（s, 1H）, 2.14-2.11（m, 2H）, 1.65-1.48（m, 7H）, 1.20-1.14（m, 1H）, 0.91（d, J = 6.8 Hz, 6H）。
【０８１７】
工程２：１−（（７−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０８１８】
【化２００】
2018135379.tif 000201
【０８１９】
表題の化合物を実施例２６に記載の方法に従って白色の固体として調製した（２５ｍｇ、２段階で収量２５％）。ESI-MS （M+H）+：478.2。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：8.12（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.97（s, 1H）, 7.90（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.54（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.40（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 4.99（s, 1H）, 3.59（s, 2H）, 2.77-2.74（m, 2H）, 2.05-1.96（m, 5H）, 1.76-1.73（m, 2H）, 1.61-1.36（m, 9H）, 1.23-1.15（m, 1H）, 0.86（d, J = 6.8 Hz, 6H）。
【０８２０】
実施例１０７：８−（（７−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０８２１】
【化２０１】
2018135379.tif 000202
【０８２２】
表題の化合物を実施例２６に記載の方法に従って白色の固体として調製した（２５ｍｇ、２段階で収量１８％）。ESI-MS （M+H）+：504.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.10（s, 1H）, 7.96（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.78（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.47（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.37（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.83（s, 1H）, 3.86（s, 2H）, 3.36-3.33（m, 2H）, 2.53-2.46（m, 1H）, 2.11-1.89（m, 6H）, 1.73-1.39（m, 11H）, 1.21-1.13
（m, 1H）, 0.84（d, J = 6.8 Hz, 6H）。
【０８２３】
実施例１０８：９−（（７−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０８２４】
【化２０２】
2018135379.tif 000203
【０８２５】
表題の化合物を実施例２６に記載の方法に従って白色の固体として調製した（３０ｍｇ、２段階で収量２０％）。ESI-MS （M+H）+：518.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.37（s, 1H）, 8.12（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.99（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.63（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.97（s, 1H）, 4.64（s, 2H）, 3.54-3.49（m, 2H）, 3.15-3.09（m, 1H）, 2.44-2.30（m, 4H）, 2.18-2.05（m, 5H）, 1.85-1.48（m, 10H）, 1.31-1.21（m, 1H）, 0.94（d, J = 6.8 Hz, 6H）。
【０８２６】
実施例１０９：３−（（（７−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸
【０８２７】
【化２０３】
2018135379.tif 000204
【０８２８】
表題の化合物を実施例２６に記載の方法に従って白色の固体として調製した（２０ｍｇ、２段階で収量１５％）。ESI-MS （M+H）+：492.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.13（s, 1H）, 7.98（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.85（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.44-7.41（m, 2H）, 4.83（s, 1H）, 4.09（AB, 2H）, 3.21-3.14（m, 1H）, 2.47-2.43（m, 1H）, 2.30-2.23（m, 1H）, 2.11-1.98（m, 3H）, 1.57-1.37（m, 7H）, 1.24（s, 3H）, 1.15-1.08（m, 1H）, 1.05（s, 3H）, 0.82（d, J = 6.8 Hz, 6H）。
【０８２９】
実施例１１０：シス−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０８３０】
【化２０４】
2018135379.tif 000205
【０８３１】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の粉末として調製した（４ｍｇ、３％）。LCMS： MH+ 450.0。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.24（s, 1H）, 8.14（d, J =
9.22 Hz, 1H）, 8.04（d, J = 8.47 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.52（d,
J = 8.47 Hz, 1H）, 4.95（br． s．, 1H）, 4.58（q, J = 6.84 Hz, 1H）, 3.52-3.90
（m, 2H）, 1.44-3.22（m, 16H）, 0.98（d, J = 5.8 Hz, 3H）。
【０８３２】
実施例１１１：トランス−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０８３３】
【化２０５】
2018135379.tif 000206
【０８３４】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の粉末として調製した（５．９ｍｇ、４％）。LCMS：MH+ 450.00。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.23（s, 1H）, 8.14（d,
J = 9.35 Hz, 1H）, 8.04（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.51（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 4.95（br． s．, 1H）, 4.58（q, J = 6.71 Hz, 1H）, 3.79-4.04（m, 2H）, 1.36-3.29（m, 16H）, 0.98（s, 3H）。
【０８３５】
実施例１１２：（１S，３R）−２，２−ジメチル−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０８３６】
【化２０６】
2018135379.tif 000207
【０８３７】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の粉末として調製した（２．０ｍｇ、１％）。LCMS：RT 1.58分；MH+478.10;1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.22-8.37（m, 1H）, 8.14（d, J = 9.41 Hz, 1H）, 8.05（d, J = 8.47 Hz, 1H）, 7.45-7.66（m, 2H）, 4.95（br． s．, 1H）, 4.60（q, J = 6.94 Hz, 1H）, 3.43（d, J = 9.85 Hz, 2H）, 1.97-2.93（m, 6H）, 1.15-1.86（m, 16H）, 0.98（d, J = 5.71 Hz, 3H）。
【０８３８】
実施例１１３：（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０８３９】
【化２０７】
2018135379.tif 000208
【０８４０】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って白色の粉末として調製した（１５ｍｇ、６％）。LCMS：RT 1.59分；MH+478.10。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.22-8.33（m, 1H）, 8.14（d, J =9.22 Hz, 1H）, 8.05（d, J = 8.47 Hz, 1H）, 7.37-7.64（m, 2H）, 4.95（br． s．, 1H）, 4.60（q, J = 6.76 Hz, 1H）, 3.36-3.47（m, 1H）, 1.97-2.93
（m, 5H）, 1.42-1.85（m, 10H）, 1.12-1.40（m, 6H）, 0.98（d, J = 5.77 Hz, 3H）。
【０８４１】
実施例１１４：
実施例１１４ａ：
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸、
実施例１１４ｂ：（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸、
実施例１１４ｃ：
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
および
実施例１１４ｄ：
（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０８４２】
【化２０８】
2018135379.tif 000209
【０８４３】
以下に示す（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸のＳＦＣ分離により、７ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％）、１０ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）、５ｍ
ｇのピーク−３（化学的純度＞９４％）および９ｍｇのピーク−４（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）を得た。ピーク２および４の両方を再処理して望ましいｅｅを得た。調製方法：ＩＣ（２×１５ｃｍ）、１２％イソプロパノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ、６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ。注入体積：０．５ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬメタノール。ピーク１：1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.18（s, 1H）, 8.08（d, J = 9.16 Hz, 1H）, 7.95（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.55（dd, J = 1.44, 8.47 Hz, 1H）, 7.51（d, J = 9.22 Hz, 1H）, 4.90-4.95（m, 1H）, 4.32（q, J = 6.40 Hz, 1H）, 3.05（q, J = 7.32 Hz, 2H）, 2.37（t, J = 8.41 Hz, 1H）, 2.01-2.14（m, 2H）, 1.83-1.99（m, 2H）,
1.65-1.76（m, 2H）, 1.62（d, J = 6.71 Hz, 3H）, 1.42-1.58（m, 5H）, 1.27-1.35（m, 6H）, 1.16（s, 3H）, 0.97（d, J = 5.71 Hz, 3H）。LCMS Rt=1.59分, m/z = 478.10。
【０８４４】
ピーク２：1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.19（s, 1H）, 8.08（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.96（d, J = 8.47 Hz, 1H）, 7.55（dd, J = 1.47, 8.50 Hz, 1H）, 7.52（d, J = 9.22 Hz, 1H）, 4.89-4.95（m, 1H）, 4.31-4.41（m, 1H）, 3.10（t, J = 8.03 Hz, 1H）,
2.36-2.44（m, 1H）, 2.06（dd, J = 2.98, 14.09 Hz, 1H）, 1.82-2.01（m, 1H）, 1.66-1.76（m, 2H）, 1.64（d, J = 6.71 Hz, 2H）, 1.43-1.58（m, 4H）, 1.31（s, 3H）, 1.17（s, 2H）, 0.97（d, J = 5.65 Hz, 2H）。LCMS Rt=1.59分, m/z = 478.10。
【０８４５】
ピーク３：1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.17（s, 1H）, 8.09（d, J = 9.22 Hz, 1H）, 7.98（d, J = 8.47 Hz, 1H）, 7.48-7.56（m, 2H）, 4.93（br． s．, 1H）, 4.43（q,
J = 6.96 Hz, 1H）, 2.96（t, J = 7.44 Hz, 1H）, 2.44-2.52（m, 1H）, 2.19-2.38（m, 2H）, 2.06（dd, J = 3.07, 13.18 Hz, 2H）, 1.63-1.77（m, 6H）, 1.43-1.58（m, 6H）, 1.31（d, J = 3.07 Hz, 4H）, 1.16（s, 3H）, 1.13（s, 3H）, 0.97（d, J = 5.65 Hz, 3H）。LCMS Rt=1.59分, m/z = 478.10。
【０８４６】
ピーク４：1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.15（s, 1H）, 8.08（d, J = 9.41 Hz, 1H）, 7.96（d, J = 8.47 Hz, 1H）, 7.47-7.55（m, 2H）, 4.90-4.95（m, 1H）, 4.37（q, J
= 6.73 Hz, 1H）, 3.04（q, J = 7.30 Hz, 1H）, 2.92（t, J = 7.50 Hz, 1H）, 2.40-2.48（m, 1H）, 2.14-2.35（m, 2H）, 2.06（dd, J = 3.20, 13.36 Hz, 2H）, 1.68-1.76
（m, 2H）, 1.66（d, J = 6.71 Hz, 3H）, 1.41-1.59（m, 4H）, 1.31（t, J = 7.28 Hz,
2H）, 1.13（d, J = 12.05 Hz, 6H）, 0.97（d, J = 5.65 Hz, 3H）。LCMS Rt=1.59分, m/z = 478.10。
【０８４７】
実施例：１１５：（１S，３R）−３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸
【０８４８】
【化２０９】
2018135379.tif 000210
【０８４９】
工程１：１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフル
オロメチル）ナフタレン−２−イル）エタノン
【０８５０】
【化２１０】
2018135379.tif 000211
【０８５１】
塩化メチレン（３０．０ｍＬ、４６８ｍｍｏｌ）中の１−［７−（４−エチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エタノール（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチンペルヨージナン（２．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、ＴＬＣにより完全な変換ことが示され、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通過させてろ過した。ろ液をシリカゲルにローディングし、イスコ（５／９５から５０／５０のＥｔＯＰＡｃ／ヘプタン勾配）で精製し、望ましい生成物を白色の固体として得た（１．７０ｇ）。LC-MS：RT 2.45分；MH+365.0;1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d）δ ppm 0.92（t, J=7.28 Hz, 3 H） 1.21-1.38（m, 3 H）1.40-1.70（m, 6 H） 2.03-2.15（m, 2 H） 2.74（s, 3 H） 4.82（br． s．, 1 H） 7.41（d, J=9.29 Hz, 1 H） 7.85（d, J=8.53 Hz, 1 H） 7.92-8.00（m, 2 H） 8.86（s, 1 H）
。
【０８５２】
工程２：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸
【０８５３】
【化２１１】
2018135379.tif 000212
【０８５４】
１，２−ジクロロエタン（４．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）中の１−［７−（４−エチル−シクロヘキシルオキシ）−８−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エタノン（２７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−シクロブタンカルボン酸（１５７．２ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）、酢酸（４１．６１μＬ、０．７３１８ｍｍｏｌ）、およびチタンテトライソプロポキシド（０．４ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１３０℃で１時間加熱した。冷却し、次いでＴＨＦ（１．５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、望ましい生成物を白色の粉末として得た（１８１ｍｇ）。LCMS：RT：1.68分, MH+492.1;1H NMR（400MHz CD3OD）δ = 8.20-8.31（m, 1 H）, 8.12（d, J=9.3 Hz, 1 H）, 7.98-8.07（m, 1
H）, 7.47-7.62（m, 2 H）, 4.94（br． s．, 1 H）, 4.52-4.64（m, 1 H）, 3.40（dd,
J=9.8, 8.0 Hz, 1 H）, 2.22-2.76（m, 2 H）, 1.97-2.13（m, 2 H）, 1.53-1.84（m, 8
H）, 1.39-1.52（m, 2 H）, 1.26-1.37（m, 5 H）, 1.13-1.26（m, 4 H）, 0.93 ppm（t, J=7.0 Hz, 3 H）。
【０８５５】
実施例：１１６：（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸
【０８５６】
【化２１２】
2018135379.tif 000213
【０８５７】
表題の化合物を実施例１１５に記載の方法に従って調製し、白色の粉末を得た（１０２ｍｇ）。LCMS：RT：1.67分, MH+492.1;1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ ppm 0.93（t, J=7.03 Hz, 3 H） 1.14-1.25（m, 4 H） 1.26-1.37（m, 5 H） 1.38-1.52（m, 2 H） 1.53-1.83（m, 8 H）1.97-2.12（m, 2 H） 2.23-2.74（m, 2 H） 3.40（dd, J=9.79, 7.78 Hz, 1 H） 4.52-4.65（m, 1 H） 4.95（br． s．, 1 H） 7.47-7.62（m, 2 H） 7.98-8.07（m, 1 H） 8.12（d, J=9.29 Hz, 1 H） 8.19-8.31（m, 1 H）。
【０８５８】
実施例：１１７：
実施例１１７ａ：
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸、
実施例１１７ｂ：
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸、
実施例１１７ｃ：
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸
および
実施例１１７ｄ：
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸
【０８５９】
【化２１３】
2018135379.tif 000214
【０８６０】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸（１６８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をキラル分離に送った
。キラル分離（条件：ＩＣ（２×１５ｃｍ）〜（３×１５ｃｍ）、２０％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：０．６ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬメタノール）により、７７ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％）、１０ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％）、８５ｍｇのピーク−３（化学的純度＞９９％）、および５ｍｇのピーク−４（化学的純度＞９９％）を得た。立体中心の割り当てはなされなかった。ピーク番号１（キラルＨＰＬＣのＲＴ＝２．２７分）：LCMS：RT
1.67分。MH+ 492.1;1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ ppm 0.93（t, J=7.15 Hz, 3 H） 1.16-1.52（m, 11 H）1.53-1.84（m, 8 H） 1.97-2.12（m, 3 H） 2.59（dd, J=10.29, 7.78 Hz, 1 H） 3.40（dd, J=9.79, 8.03 Hz, 1 H） 4.58（q, J=6.78 Hz, 1 H） 4.95（br． s．, 1 H） 7.52-7.61（m, 2 H） 8.03（d, J=8.53 Hz, 1 H） 8.12（d, J=9.29 Hz, 1 H） 8.27（s, 1 H）；ピーク番号２（キラルＨＰＬＣのＲＴ＝２．５７分）：LCMS：RT 1.67分。MH+ 492.1;1H NMR（400MHz CD3OD）δ = 8.27（s, 1 H）, 8.12（d, J=9.3 Hz, 1 H）, 8.03（d, J=8.5 Hz, 1 H）, 7.50-7.62（m, 2 H）, 4.95（br． s．, 1 H）, 4.58
（q, J=6.8 Hz, 1 H）, 3.40（dd, J=9.8, 7.8 Hz, 1 H）, 2.60（dd, J=10.5, 7.8 Hz, 1 H）, 1.96-2.13（m, 3 H）, 1.54-1.83（m, 8 H）, 1.38-1.52（m, 2 H）, 1.34（s, 6
H）, 1.23（s, 3 H）, 0.93 ppm（t, J=7.0 Hz, 3 H）；ピーク番号３（キラルＨＰＬＣのＲＴ＝３．０２分）：LCMS：RT 1.67分。MH+ 492.1;1H NMR（400MHz CD3OD）δ = 8.23（s, 1 H）, 8.13（d, J=9.3 Hz, 1 H）, 8.04（d, J=8.3 Hz, 1 H）, 7.58（d, J=9.3 Hz, 2 H）, 4.92-4.99（m, 1 H）, 4.52-4.62（m, 1 H）, 3.19-3.28（m, 1 H）, 2.66（s, 1 H）, 2.24-2.50（m, 2 H）, 1.99-2.13（m, 2 H）, 1.54-1.83（m, 7 H）, 1.38-1.52（m, 2 H）, 1.26-1.38（m, 3 H）, 1.19（d, J=12.0 Hz, 6 H）, 0.93 ppm（t, J=7.2 Hz, 3 H）；ピーク番号４（キラルＨＰＬＣのＲＴ＝３．５９分）：LCMS：RT 1.68分。MH+ 492.1;1H NMR（400MHz CD3OD）δ = 8.23（s, 1 H）, 8.13（d, J=9.3 Hz, 1 H）, 8.04（d, J=8.5 Hz, 1 H）, 7.47-7.63（m, 2 H）, 4.95（br． s．, 1 H）, 4.57（q, J=6.8 Hz, 1 H）, 3.25（dd, J=9.8, 8.0 Hz, 1 H）, 2.68（dd, J=10.3, 7.8 Hz, 1 H）, 2.25-2.49（m, 2 H）, 1.99-2.12（m, 2 H）, 1.78（d, J=6.8 Hz, 3 H）, 1.69（t, J=13.4 Hz, 2 H）, 1.59（d, J=10.3 Hz, 2 H）, 1.39-1.51（m, 2 H）, 1.30-1.36（m, 3 H）, 1.19（d, J=11.3 Hz, 6 H）, 0.93 ppm（t, J=7.2 Hz, 3 H）。
【０８６１】
実施例：１１８：
実施例１１８ａ：
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸、
実施例１１８ｂ：
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸、
実施例１１８ｃ：
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸
および
実施例１１８ｄ：
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸
【０８６２】
【化２１４】
2018135379.tif 000215
【０８６３】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸（９２ｍｇ、０．１９mmol）をキラル分離に送った。キラル分離（方法：ＩＣ（２×１５ｃｍ）〜（３×１５ｃｍ）、２０％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：０．５ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬメタノール）により、９ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％）、４１ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％）、８ｍｇのピーク−３（化学的純度＞９９％）および２０ｍｇのピーク−４（化学的純度＞９９％）を得た。立体中心の割り当てはなされなかった。ピーク番号１（キラルＨＰＬＣのＲＴ＝３．２４分）：LCMS：RT 1.66分；MH+492.1;1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.20（s, 1H）, 8.08（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.96（d, J = 8.28 Hz, 1H）, 7.53（t、J = 8.91 Hz, 2H）, 4.92（br. s., 1H）, 4.40（q、J
= 6.53 Hz, 1H）, 3.15（t、J = 8.03 Hz, 1H）, 2.43（t、J = 8.03 Hz, 1H）, 1.77-2.13（m, 4H）, 1.53-1.74（m, 7H）, 1.38-1.52（m, 2H）, 1.24-1.37（m, 6H）, 1.17（s, 3H）, 0.90-0.98（m, 3H）；ピーク番号２（キラルＨＰＬＣのＲＴ＝３．６８分）：LCMS：RT 1.66分；MH+492.1;1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.27（s, 1H）, 8.12（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.03（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.49-7.62（m, 2H）, 4.95（br. s., 1H
）, 4.58（q、J = 6.78 Hz, 1H）, 3.40（dd、J = 8.03、9.79 Hz, 1H）, 2.59（dd、J =
7.78、10.54 Hz, 1H）, 1.96-2.13（m, 3H）, 1.53-1.83（m, 8H）, 1.38-1.52（m, 2H
）, 1.15-1.37（m, 9H）, 0.93（d, J = 14.31 Hz, 3H）；ピーク番号３（キラルＨＰＬ
ＣのＲＴ＝４．５３分）：LCMS：RT 1.67分；MH+492.1;1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.18（s, 1H）, 8.10（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.99（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.44-7.59（m, 2H）, 4.94（br. s., 1H）, 4.48（q、J = 6.53 Hz, 1H）, 3.03（t、J = 7.53 Hz, 1H）, 2.54（br. s., 1H）, 2.31（br. s., 2H）, 1.98-2.13（m, 2H）, 1.54-1.77（m, 7H）, 1.39-1.52（m, 2H）, 1.24-1.38（m, 3H）, 1.15（br. s., 6H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）；ピーク番号４（キラルＨＰＬＣのＲＴ＝５．４４分）：LCMS：RT 1.66分；MH+492.1;1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.23（s, 1H）, 8.13（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.04（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.45-7.63（m, 2H）, 4.95（br. s., 1H）, 4.57（q、J = 6.78 Hz, 1H）, 3.25（dd、J = 8.03、9.79 Hz, 1H）, 2.63-2.72（m, 1H）, 2.25-2.49（m, 2H）, 1.99-2.12（m, 2H）, 1.53-1.84（m, 7H）, 1.10-1.52（m, 11H）, 0.93（t、J
= 7.15 Hz, 3H）。
【０８６４】
実施例：１１９：（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０８６５】
【化２１５】
2018135379.tif 000216
【０８６６】
表題の化合物を実施例１１５に記載の方法に従って調製し、白色の粉末を得た（１９８ｍｇ、３０％）。LCMS：RT：1.52分, MH+532.0;1H NMR（400MHz CD3OD）δ = 8.22-8.32
（m, 1 H）, 8.15（d, J=9.3 Hz, 1 H）, 8.00-8.09（m, 1 H）, 7.48-7.65（m, 2 H）, 5.03（br． s．, 1 H）, 4.52-4.65（m, 1 H）, 3.41（dd, J=9.8, 7.8 Hz, 1 H）, 2.54-2.72（m, 1 H）, 2.18（d, J=12.5 Hz, 4 H）, 1.55-1.90（m, 10 H）, 1.34（s, 2 H）, 1.13-1.27 ppm（m, 4 H）。
【０８６７】
実施例：１２０：（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０８６８】
【化２１６】
2018135379.tif 000217
【０８６９】
表題の化合物を実施例１１４に記載の方法に従って調製し、白色の粉末を得た（２１０ｍｇ、５３％）。LCMS：RT：1.52分, MH+532.0;1H NMR（400MHz CD3OD）δ = 8.22-8.33
（m, 1 H）, 8.15（d, J=9.3 Hz, 1 H）, 8.00-8.08（m, 1 H）, 7.50-7.63（m, 2 H）, 5.02（br． s．, 1 H）, 4.51-4.65（m, 1 H）, 3.41（dd, J=9.8, 7.8 Hz, 1 H）, 2.53-2.74（m, 1 H）, 1.96-2.50（m, 4 H）, 1.55-1.91（m, 10 H）, 1.34（s, 2 H）, 1.12-1.27 ppm（m, 4 H）。
【０８７０】
実施例：１２１：
実施例１２１ａ：
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸、
実施例１２１ｂ：
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸、
実施例１２１ｃ：
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
および
実施例１２１ｄ：
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０８７１】
【化２１７】
2018135379.tif 000218
【０８７２】
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−｛１−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸（１８３ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）をキラル分離に送った。キラル分離により、７５ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％）、１２ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％）、３９ｍｇのピーク−３（化学的純度＞９９％）および８ｍｇのピーク−４（化学的純度＞９８％）を得た。キラル法：工程１：ピーク３＋４からのピーク１＋２の分離、分析方法：ＩＣ（２５×０．４６ｃｍ）、２０％メタノール（ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ、３．０ｍＬ／分、２２０および２５４ｎｍ、分取方法：ＩＣ（２×１５ｃｍ）〜（３×１５ｃｍ）、１５％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ、６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；工程２：ピーク１およびピーク２の単離、分析方法：ＩＣ（１５×０．４６ｃｍ）、１５％イソプロパノール（ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ、３．０ｍＬ／分、２２０および２５４ｎｍ、分取方法：ＩＣ（２×１５ｃｍ）〜（３×１５ｃｍ）、２０％イソプロパノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ、７０ｍｌ／分、２２０ｎｍ；工程３：ピーク３およびピーク４の単離、分析方法：ＩＣ（１５×０．４６ｃｍ）、２０％メタノール（ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ、３．０ｍＬ／分、２２０および２５４ｎｍ、分取方法：ＩＣ（２×１５ｃｍ）〜（３×１５ｃｍ）、１２％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ、７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ。立体中心の割り当てはなされなかった。ピーク番号１： LCMS：RT 1.52分。MH+ 532.0;1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.29（s, 1H）, 8.15（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.05（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.51-7.64（m, 2H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.59（q, J = 6.78 Hz, 1H）, 3.41（dd, J = 7.78, 9.79 Hz, 1H）, 2.60（dd, J = 7.78, 10.54 Hz, 1H）, 2.11-2.38（m, 3H）, 2.03（q, J = 10.54 Hz, 1H）, 1.55-1.91（m, 10H
）, 1.34（s, 3H）, 1.23（s, 3H）；ピーク番号２：LCMS：RT 1.52分。MH+ 532.0;1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.30（s, 1H）, 8.15（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.05（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.51-7.65（m, 2H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.59（q, J = 6.78 Hz, 1H
）, 3.41（dd, J = 8.03, 9.79 Hz, 1H）, 2.60（dd, J = 7.78, 10.54 Hz, 1H）, 2.12-2.38（m, 3H）, 1.97-2.10（m, 1H）, 1.57-1.89（m, 10H）, 1.32-1.38（m, 3H）, 1.23（s, 3H）；ピーク番号３：LCMS：RT 1.52分。MH+ 532.0;1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.26（s, 1H）, 8.16（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.06（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.49-7.65
（m, 2H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.58（q, J = 6.78 Hz, 1H）, 3.25（dd, J = 8.03,
9.54 Hz, 1H）, 2.68（dd, J = 7.91, 10.16 Hz, 1H）, 2.11-2.50（m, 5H）, 1.67-1.9
0（m, 9H）, 1.20（d, J = 10.79 Hz, 6H）；ピーク番号４：LCMS：RT 1.51分。MH+ 532.0;1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ ppm 1.20（d, J=11.29 Hz, 6 H）, 1.68-1.89（m, 9 H）, 2.10-2.50（m, 5 H）, 2.68（dd, J=10.29, 7.78 Hz, 1 H）, 3.25（dd, J=9.79, 8.03
Hz, 1 H）, 4.58（q, J=6.61 Hz, 1 H）, 5.03（br． s．, 1 H）, 7.48-7.66（m, 2 H
）,  8.06（d, J=8.53 Hz, 1 H）,  8.16（d, J=9.29 Hz, 1 H）, 8.25（s, 1 H）。
【０８７３】
実施例：１２２：
実施例１２２ａ：
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸、
実施例１２２ｂ：
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸、
実施例１２２ｃ：
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
および
実施例１２２ｄ：
（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０８７４】
【化２１８】
2018135379.tif 000219
【０８７５】
（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛１−［８−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸（２０５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をキラル分離に送った。キラル分離により、２０ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％）、８２ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％）、１２ｍｇのピーク−３（化学的純度＞９９％）および３８ｍｇのピーク−４（化学的純度＞９９％）を得た。キラル法：工程１：ピーク１、２、３、および４の分離、ＩＣ（２×１５ｃｍ）〜（３×１５ｃｍ）、１５％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ、６５ｍＬ／分、２２０ｎｍ；工程２：ピーク−２の再精製：ＩＣ（２×１５ｃｍ）〜（３×１５ｃｍ）、１５％イソプロパノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ、７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；工程３：ピーク−３お
よびピーク−４の再精製、ＩＣ（２×１５ｃｍ）〜（３×１５ｃｍ）、１５％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ、６５ｍＬ／分、２２０ｎｍ。立体中心の割り当てはなされなかった。ピーク番号１：LCMS：RT 1.52分；MH+532.0;1H NMR（400MHz CD3OD）δ = 8.30（s, 1 H）, 8.15（d, J=9.3 Hz, 1 H）, 8.05（d, J=8.5 Hz, 1 H）, 7.51-7.64（m, 2 H）, 5.03（br． s．, 1 H）, 4.59（q, J=6.8 Hz, 1 H）, 3.41（dd, J=9.7, 7.9 Hz, 1 H）, 2.60（dd, J=10.5, 7.8 Hz, 1 H）, 2.11-2.37（m, 3 H）, 1.97-2.09（m, 1 H）, 1.56-1.91（m, 10 H）, 1.34（s, 3 H）, 1.23 ppm（s, 3 H）；ピーク番号２：LCMS：RT 1.51分；MH+532.0;1H NMR（400MHz CD3OD）δ = 8.29（s, 1 H）, 8.15（d, J=9.3 Hz, 1 H）, 8.04（d, J=8.5 Hz, 1 H）, 7.52-7.64（m, 2 H）, 5.02（br．
s．, 1 H）, 4.59（q, J=6.8 Hz, 1 H）, 3.41（dd, J=9.8, 8.0 Hz, 1 H）, 2.59（dd,
J=10.3, 7.8 Hz, 1 H）, 2.11-2.39（m, 3 H）, 1.97-2.10（m, 1 H）, 1.68-1.90（m, 9 H）, 1.63（dt, J=11.8, 7.8 Hz, 1 H）, 1.34（s, 3 H）, 1.23 ppm（s, 3 H）；ピーク番号３：LCMS：RT 1.52分；MH+532.0;1H NMR（400MHz CD3OD）δ = 8.22-8.32（m, 1 H）, 8.16（d, J=9.3 Hz, 1 H）, 8.01-8.10（m, 1 H）, 7.48-7.66（m, 2 H）, 5.03（br． s．, 1 H）, 4.58（q, J=6.7 Hz, 1 H）, 3.20-3.27（m, 1 H）, 2.68（dd, J=10.2, 7.9 Hz, 1 H）, 2.10-2.49（m, 5 H）, 1.67-1.90（m, 9 H）, 1.12-1.26 ppm（m, 6 H）；ピーク番号４：LCMS：RT 1.52分；MH+532.0;1H NMR（400MHz CD3OD）δ = 8.26（s, 1 H）, 8.16（d, J=9.3 Hz, 1 H）, 8.06（d, J=8.5 Hz, 1 H）, 7.61（d, J=9.3 Hz, 1 H
）, 7.53（dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1 H）, 5.03（br． s．, 1 H）, 4.58（q, J=6.8 Hz, 1 H）, 3.25（dd, J=9.8, 8.0 Hz, 1 H）, 2.68（dd, J=10.2, 7.9 Hz, 1 H）, 2.09-2.50
（m, 5 H）, 1.67-1.91（m, 9 H）, 1.20 ppm（d, J=10.8 Hz, 6 H）。
【０８７６】
実施例１２３：１−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼパン−４−カルボン酸
【０８７７】
【化２１９】
2018135379.tif 000220
【０８７８】
表題の化合物を実施例７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ
8.34（s, 1H）, 8.16（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.03（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.46-7.68（m, 2H）, 5.03（br. s., 1H）, 4.56（s, 2H）, 3.21-3.65（m, 4H）, 2.77（br. s.,
1H）, 1.63-2.40（m, 15H）;LCMS m/z 518.0 [M+H]+。
【０８７９】
実施例１２４：シス−４−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０８８０】
【化２２０】
2018135379.tif 000221
【０８８１】
表題の化合物を実施例７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ
8.31（s, 1H）, 8.13（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.00（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.47-7.64（m, 2H）, 5.01（br. s., 1H）, 4.40（s, 2H）, 3.18-3.32（m, 1H）, 2.71（d, J = 
3.26 Hz, 1H）, 2.06-2.37（m, 7H）, 1.57-1.89（m, 10H）;LCMS m/z 518.0 [M+H]+。
【０８８２】
実施例１２５：トランス−４−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０８８３】
【化２２１】
2018135379.tif 000222
【０８８４】
表題の化合物を実施例７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ
8.32（s, 1H）, 8.14（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.01（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.45-7.66（m, 2H）, 5.02（br. s., 1H）, 4.42（s, 2H）, 3.16-3.32（m, 1H）, 1.38-2.41（m,
18H）;LCMS m/z 518.0 [M+H]+。
【０８８５】
実施例１２６：２−（４−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸
【０８８６】
【化２２２】
2018135379.tif 000223
【０８８７】
表題の化合物を実施例７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ
8.31（s, 1H）, 8.14（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.01（d, J = 8.28 Hz, 1H）, 7.44-7.64（m, 2H）, 5.02（br. s., 1H）, 4.41（s, 2H）, 3.06-3.23（m, 1H）, 2.11-2.35（m,
6H）, 1.98（d, J = 12.30 Hz, 2H）, 1.65-1.87（m, 7H）, 1.42-1.60（m, 2H）, 1.03-1.25（m, 2H）;LCMS m/z 532.0 [M+H]+。
【０８８８】
実施例１２７：３−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸
【０８８９】
【化２２３】
2018135379.tif 000224
【０８９０】
表題の化合物を実施例７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ
8.32（s, 1H）, 8.14（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.01（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.56（dd、J = 8.78、19.33 Hz, 2H）, 5.02（br. s., 1H）, 4.34-4.50（m, 2H）, 3.73（quin、J = 7.53 Hz, 1H）, 2.97（quin、J = 7.91 Hz, 1H）, 2.35-2.53（m, 1H）, 1.66-2.33
（m, 14H）;LCMS m/z 504.0 [M+H]+。
【０８９１】
実施例１２８：３−（（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフ
ルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０８９２】
【化２２４】
2018135379.tif 000225
【０８９３】
表題の化合物を実施例７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ
8.29（s, 1H）, 8.14（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.01（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.41-7.64（m, 2H）, 5.02（br. s., 1H）, 4.31（s, 2H）, 3.81（quin、J = 8.28 Hz, 1H）, 2.96-3.09（m, 1H）, 2.62（dtd、J = 2.76、7.78、10.04 Hz, 2H）, 2.36-2.48（m, 2H）,
2.08-2.33（m, 3H）, 1.65-1.92（m, 6H）;LCMS m/z 490.0．0 [M+H]+。
【０８９４】
実施例１２９：シス−４−（（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０８９５】
【化２２５】
2018135379.tif 000226
【０８９６】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って調製し、凍結乾燥後に白色の粉末を得た（４４３ｍｇ、収量８４％）。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.27（s, 1H）, 8.16（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.05（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.55（dd、J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 5.04（s, 1H）, 4.79（q、J = 6.8 Hz, 1H）, 2.91-2.86（m, 1H）, 2.64-2.60（m, 1H）, 2.30-2.11（m, 6H）, 1.93-1.44（m, 14H）。LCMS m/z 532.2 [M+H]+。
【０８９７】
実施例１３０：４−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【０８９８】
【化２２６】
2018135379.tif 000227
【０８９９】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.26（s, 1H）, 8.11（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.02（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.48-7.63（m, 2H）, 4.94（br. s., 1H）, 4.70-4.80（m, 1H）, 1.90-2.22（m, 7H）, 1.53-1.88（m, 11H）, 1.10-1.52（m, 6H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）;LCMS m/z 504.1 [M+H]+。
【０９００】
実施例１３１：３−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−
８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸
【０９０１】
【化２２７】
2018135379.tif 000228
【０９０２】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.25（br. s., 1H）, 8.12（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.03（d, J = 8.28 Hz, 1H）, 7.54（dd、J = 8.91、19.95 Hz, 2H）, 4.94（br. s., 1H）, 4.52-4.74（m, 1H）, 3.36-3.53（m, 1H）, 2.71-2.92（m, 1H）, 1.52-2.47（m, 15H）, 1.37-1.50（m, 2H）, 1.24-1.36（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）;LCMS m/z 478.1 [M+H]+。
【０９０３】
実施例１３２：メチル９−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
【０９０４】
【化２２８】
2018135379.tif 000229
【０９０５】
表題の化合物を実施例５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 8.11（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.04（br. s., 1H）, 7.90（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.34-7.59（m, 2H）, 4.97（br. s., 1H）, 4.18（q、J = 6.02 Hz, 1H）, 3.62（s, 3H）, 3.14（qd、J = 6.14、12.20 Hz, 1H）, 2.85 - 3.00（m, 2H）, 1.10-2.11（m, 24H）,
0.87（t、J = 7.03 Hz, 3H）;LCMS m/z 532.1 [M+H]+。
【０９０６】
実施例１３３：
実施例１３３a：９−（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オ
キシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
および
実施例１３３b：
９−（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０９０７】
【化２２９】
2018135379.tif 000230
【０９０８】
メチル９−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（２６５ｍｇ）を以下のＳＦＣ分離に投入し、１２０ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）および１２７ｍｇのピーク−２（化学
的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）を得た。ＩＣ（２×１５ｃｍ）；３５％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：１ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬの１：２のＤＣＭ：メタノール。ピーク−１およびピーク−２からの異性体を別々に加水分解した。
【０９０９】
ピーク−１：1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.37（d, J = 9.54 Hz, 1H）, 7.97-8.18（m, 2H）, 7.51-7.76（m, 2H）, 5.03-5.35（m, 1H）, 4.95（br. s., 1H）, 4.18（d, J = 13.55 Hz, 1H）, 3.36-3.44（m, 1H）, 3.05-3.20（m, 1H）, 1.82-2.64（m, 11H）, 1.53-1.80（m, 8H）, 1.38-1.51（m, 2H）, 1.20-1.37（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz,
3H）;LCMS m/z 518.1 [M+H]+
ピーク−２：1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.37（d, J = 9.54 Hz, 1H）, 7.97-8.18（m, 2H）, 7.51-7.76（m, 2H）, 5.03-5.35（m, 1H）, 4.95（br. s., 1H）, 4.18（d, J = 13.55 Hz, 1H）, 3.36-3.44（m, 1H）, 3.05-3.20（m, 1H）, 1.82-2.64（m, 11H）, 1.53-1.80（m, 8H）, 1.38-1.51（m, 2H）, 1.20-1.37（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz,
3H）;LCMS m/z 518.1 [M+H]+。
【０９１０】
実施例１３４：シス−４−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０９１１】
【化２３０】
2018135379.tif 000231
【０９１２】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.24（s, 1H）, 8.12（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.02（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.41-7.62（m, 2H）, 4.95（br. s., 1H）, 4.68-4.81（m, 1H）, 2.87（tt、J = 3.92、11.14 Hz, 1H）, 2.61（br. s., 1H）, 1.99-2.32（m, 5H）, 1.83-1.97（m, 1H）, 1.38-1.77
（m, 13H）, 1.15-1.37（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）;LCMS m/z 492.1 [M+H]+。
【０９１３】
実施例１３５：シス−４−（（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
および
シス−４−（（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０９１４】
【化２３１】
2018135379.tif 000232
【０９１５】
シス−４−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（８９ｍｇ）を以下のＳＦＣ分離に投入し、３１ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％
、ｅｅ＞９９％）および２３ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９８％）を得た。ＯＪ−Ｈ（２×１５ｃｍ）；１５％イソプロパノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：０．５ｍＬ、４．４ｍｇ／ｍＬの２：１のＤＣＭ：イソプロパノール。
【０９１６】
ピーク−１：1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.24（s, 1H）, 8.12（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.02（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.41-7.62（m, 2H）, 4.95（br. s., 1H）, 4.68-4.81（m, 1H）, 2.87（tt、J = 3.92、11.14 Hz, 1H）, 2.61（br. s., 1H）, 1.99-2.32（m, 5H）, 1.83-1.97（m, 1H）, 1.38-1.77（m, 13H）, 1.15-1.37（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）;LCMS m/z 492.1 [M+H]+
ピーク−２：1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.24（s, 1H）, 8.12（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.02（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.41-7.62（m, 2H）, 4.95（br. s., 1H）, 4.68-4.81（m, 1H）, 2.87（tt、J = 3.92、11.14 Hz, 1H）, 2.61（br. s., 1H）, 1.99-2.32（m, 5H）, 1.83-1.97（m, 1H）, 1.38-1.77（m, 13H）, 1.15-1.37（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）;LCMS m/z 492.1 [M+H]+。
【０９１７】
実施例１３６：シス−４−（（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
および
シス−４−（（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０９１８】
【化２３２】
2018135379.tif 000233
【０９１９】
シス−４−（（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（３４０ｍｇ）を以下のＳＦＣ分離に投入し、１４１ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）および１６２ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９８％）を得た。ＯＪ−Ｈ（２×１５ｃｍ）；１５％エタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：０．２５ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬの１：２のＤＣＭ：メタノール。
【０９２０】
ピーク−１：1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.26（s, 1H）, 8.14（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.04（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.46-7.67（m, 2H）, 5.02（br. s., 1H）, 4.69-4.80（m, 1H）, 2.78-2.96（m, 1H）, 2.61（br. s., 1H）, 2.03-2.37（m, 6H）, 1.41-1.95（m, 14H）;LCMS m/z 532.0 [M+H]+
ピーク−２：1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.26（s, 1H）, 8.14（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.04（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.46-7.67（m, 2H）, 5.02（br. s., 1H）, 4.69-4.80（m, 1H）, 2.78-2.96（m, 1H）, 2.61（br. s., 1H）, 2.03-2.37（m, 6H）, 1.41-1.95（m, 14H）;LCMS m/z 532.0 [M+H]+。
【０９２１】
実施例１３７：９−（（Ｓ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
および
９−（（Ｒ）−１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０９２２】
【化２３３】
2018135379.tif 000234
【０９２３】
イソプロピル９−（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（３３０ｍｇ）を以下のＳＦＣ分離に投入し、９９ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）および９９ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）を得た。ＩＣ（２×１５ｃｍ）；２５％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：０．７ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬメタノール。ピーク−１およびピーク−２からの異性体を別々に加水分解した。
【０９２４】
ピーク−１から加水分解された異性体：1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.34（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.15（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.03（s, 1H）, 7.69（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.62（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br. s., 1H）, 4.58（d, J = 6.02 Hz, 1H）, 4.09（dd、J = 2.89、11.42 Hz, 1H）, 3.41（d, J = 2.76 Hz, 1H）, 2.86-3.03（m, 1H）, 1.65-2.62（m, 19H）, 0.78（t、J = 7.28 Hz, 3H）;LCMS m/z 558.0 [M+H]+
ピーク−２から加水分解された異性体：1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.34（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.15（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.03（s, 1H）, 7.69（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.62（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br. s., 1H）, 4.58（d, J = 6.02 Hz, 1H）, 4.09（dd、J = 2.89、11.42 Hz, 1H）, 3.41（d, J = 2.76 Hz, 1H）, 2.86-3.03（m, 1H）, 1.65-2.62（m, 19H）, 0.78（t、J = 7.28 Hz, 3H）;LCMS m/z 558.0 [M+H]+。
【０９２５】
実施例１３８：９−（（３−フルオロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロ メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシ
クロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０９２６】
【化２３４】
2018135379.tif 000235
【０９２７】
工程１：７−ブロモ−６−フルオロナフタレン−２−オール
【０９２８】
【化２３５】
2018135379.tif 000236
【０９２９】
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＢＳ（１．６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液にＴＭＳＯＴｆ（９２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、７−ブロモ−６−フルオロナフタレン−２−オールを茶色の固体として得た（４６６ｍｇ、収量：２３％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：7.90（d, J = 6.8 Hz, 1H）, 7.66（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.45（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.13（dd、J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.07（d, J = 2.0 Hz, 1H）。
【０９３０】
工程２：３−ブロモ−２−フルオロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン
【０９３１】
【化２３６】
2018135379.tif 000237
【０９３２】
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−６−フルオロナフタレン−２−オール（４６６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および（シス）−１−メチル−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン（５６０ｍｇ、１．５当量）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．２６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）で精製し、３−ブロモ−２−フルオロ−６−（（（シス）−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレンを白色の固体として得た（３６０ｍｇ、収量：５５％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：7.90（d,
J = 6.8 Hz, 1H）, 7.63（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.42（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.19（dd、J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.04（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 4.61-4.58（m, 1H）, 2.06-2.02（m, 2H）, 1.64-1.30（m, 7H）, 0.95（d, J = 6.0 Hz, 3H）。
【０９３３】
工程３：３−フルオロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
【０９３４】
【化２３７】
2018135379.tif 000238
【０９３５】
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−ブロモ−２−フルオロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．２３ｍＬ、２．０当量）をＮ２雰囲気下で−７８℃で一滴ずつ添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いでＤＭＦ（４１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で止め、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、未精製の生成物を得た。未精製の生成物をシリカゲルでのＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製し、３−フルオロ−７−（（（シス）−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドを黄色の油として得た（５０ｍｇ、収量：６２％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：7.90（d, J = 6.8 Hz, 1H）, 7.63（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.42（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.19（dd、J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.04（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 4.61-4.58（m, 1H）, 2.06-2.02（m, 2H）, 1.64-1.30（m, 7H）, 0.95（d, J = 6.0 Hz, 3H）。LCMS m/z 287.1 [M+H]+。
【０９３６】
工程４：９−（（３−フルオロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロ メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［
３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
【０９３７】
【化２３８】
2018135379.tif 000239
【０９３８】
表題の化合物を実施例７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.49（d, J = 7.2 Hz, 1H）, 8.12（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.79（d, J = 10.8 Hz, 1H）, 7.65（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 4.94（s, 1H）, 4.81（s, 2H）, 3.75（s, 2H）, 3.45-3.40（m, 1H）, 2.60-2.02（m, 11H）, 1.87-1.67（m, 3H）, 155-1.41（m, 5H）, 0.96（d, J = 7.2 Hz, 3H）。 LCMS m/z 508.1 [M+H]+。
【０９３９】
実施例１３９：８−（１−（３−フルオロ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０９４０】
【化２３９】
2018135379.tif 000240
【０９４１】
表題の化合物を実施例５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.43（d, J = 6.8 Hz, 1H）, 8.12（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.81（d, J = 11.2 Hz, 1H）, 7.65（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 4.94（s, 1H）, 4.74-4.69（m, 1H）, 4.56-4.51（m, 1H）, 3.68-3.62（m, 1H）, 3.01-2.95（m, 1H）, 2.51-2.48（m, 1H）, 2.39-2.34（m, 1H）, 2.19-2.02（m, 8H）, 1.85（d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.74-1.68（m, 2H）, 1.55-1.43（m, 5H）, 0.96（d, J = 6.0 Hz, 3H）。LCMS m/z 508.3 [M+H]+。
【０９４２】
実施例１４０：８−（１−（３−フルオロ−８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０９４３】
【化２４０】
2018135379.tif 000241
【０９４４】
表題の化合物を実施例５に記載の方法に従って調製した。 1H NMR（400 MHz, CD3OD）
δ：8.45（d, J = 6.8 Hz, 1H）, 8.15（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.82（d, J = 10.8 Hz, 1H）, 7.67（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 5.03（s, 1H）, 4.72-4.71（m, 1H）, 4.56-4.55（m, 1H）, 3.66-3.61（m, 1H）, 2.99-2.96（m, 1H）, 2.60-2.58（m, 1H）, 2.37-1.97（m, 10H）, 1.85（d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.80-1.72（m, 6H）。LCMS m/z 562.2 [M+H]+。
【０９４５】
実施例１４１：８−（（３−フルオロ−８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０９４６】
【化２４１】
2018135379.tif 000242
【０９４７】
表題の化合物を実施例７に記載の方法に従って調製した。 1H NMR（400 MHz, CD3OD）
δ：8.49（d, J = 6.8 Hz, 1H）, 8.15（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.81（d, J = 10.4 Hz, 1H）, 7.68（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 5.03（s, 1H）, 4.50（s, 2H）, 4.11（s, 2H）, 3.01-2.97（m, 1H）, 2.58-2.53（m, 2H）, 2.30-2.11（m, 9H）, 1.84-1.72（m, 6H）。LCMS m/z 548.2 [M+H]+。
【０９４８】
実施例１４２：シス−４−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０９４９】
【化２４２】
2018135379.tif 000243
【０９５０】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.25（s, 1H）, 8.13（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.04（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.58（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.53（dd、J = 1.2 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 4.95（s, 1H）, 4.78（q、J = 6.8 Hz, 1H）, 2.91-2.85（m, 1H）, 2.65-2.61（m, 1H）, 2.26-2.04（m, 5H）, 1.92-1.89（m, 1H）, 1.74-1.44（m, 14H）, 0.97（d, J = 6.4 Hz, 3H）;LCMS m/z 478.3 [M+H]+。
【０９５１】
実施例１４３：
トランス−４−（（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０９５２】
【化２４３】
2018135379.tif 000244
【０９５３】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.28（s, 1H）, 8.16（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 8.06（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.57（dd、J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 5.04（s, 1H）, 4.80（q、J = 6.8 Hz, 1H）, 2.93-2.88（m, 1H）, 2.33-2.08（m, 8H）, 1.89-1.72（m, 9H）, 1.52-1.34（m, 4H）;LCMS m/z 532.2 [M+H]+。
【０９５４】
実施例１４４：８−（（Ｓ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
および
８−（（Ｒ）−１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０９５５】
【化２４４】
2018135379.tif 000245
【０９５６】
メチル８−（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを以下のＳＦＣ分離に投入し、ピーク−１およびピーク−２を得た。ＯＺ−Ｈ（３×２５ｃｍ）；３５％メタノール／ＣＯ２、１００ｂａｒ；８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：３．５ｍＬ、５．４ｍｇ／ｍＬメタノール。ピーク−１およびピーク−２からの異性体を別々に加水分解した。
【０９５７】
ピーク−１から加水分解された異性体：1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.29（s, 1H）,
8.14（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.06（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 4.97（s, 1H）, 4.56-4.54（m, 1H）, 4.49-4.44（m, 1H）, 3.44-3.43（m, 1H）, 3.01-2.95（m, 1H）, 2.60-2.56（m, 1H）, 2.30-1.91（m, 9H）, 1.82（d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.73-1.30（m, 9H）, 0.94（t、J = 7.2 Hz, 3H）。LCMS m/z 504.2 [M+H]+
ピーク−２から加水分解された異性体： 1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.28（s, 1H）, 8.11（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 8.03（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.62-7.60（m, 1H）, 7.56（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 4.94（s, 1H）, 4.50-4.46（m, 1H）, 4.30-4.26（m, 1H）, 3.50-3.25（m, 1H）, 2.71-2.62（m, 1H）, 2.47-2.42（m, 1H）, 2.26-1.92（m, 8H）, 1.85-1.77（m, 4H）, 1.70-1.56（m, 4H）, 1.47-1.30（m, 5H）, 0.93（t、J = 6.8 Hz, 3H）。LCMS m/z 504.2 [M+H]+。
【０９５８】
実施例１４５：シス−４−（（１−（７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０９５９】
【化２４５】
2018135379.tif 000246
【０９６０】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.22（s, 1H）, 8.14（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.05（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.49（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 4.96（s, 1H）, 4.53-4.49（m, 1H）, 2.85-2.79（m, 1H）, 2.62-2.58（m, 1H）, 2.25-2.03（m, 7H）, 1.88-1.85（m, 1H）, 1.73-1.59（m, 6H）, 1.50-1.33（m, 7H）, 0.94（t、J = 6.8 Hz, 3H）, 0.84（t、J = 6.8 Hz, 3H）。LCMS m/z 506.2 [M+H]+。
【０９６１】
実施例１４６：シス−４−（（１−（７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−８−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０９６２】
【化２４６】
2018135379.tif 000247
【０９６３】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って調製した。 1H NMR（400 MHz, CD3OD
）δ：8.22（s, 1H）, 8.13（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.05（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.59
（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.49（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.96（s, 1H）, 4.53-4.49（m, 1H）, 2.84-2.78（m, 1H）, 2.63-2.60（m, 1H）, 2.25-2.00（m, 7H）, 1.88-1.84（m, 1H）, 1.74-1.43（m, 11H）, 0.97（d, J = 5.2 Hz, 3H）, 0.83（t、J = 7.2 Hz, 3H）。LCMS m/z 492.2 [M+H]+。
【０９６４】
実施例１４７：
シス−４−（（１−（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０９６５】
【化２４７】
2018135379.tif 000248
【０９６６】
表題の化合物を実施例２８に記載の方法に従って調製した。 1H NMR（400 MHz, CD3OD
）δ：8.24（s, 1H）, 8.17（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.07（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.61
（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.51（dd、J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 5.04（s, 1H）, 4.54-4.50（m, 1H）, 2.85-2.79（m, 1H）, 2.63-2.60（m, 1H）, 2.30-2.02（m, 8H）, 1.88-1.72（m, 7H）, 1.69-1.59（m, 2H）, 1.51-1.41（m, 2H）, 0.83（t、J = 7.2 Hz, 3H）
。LCMS m/z 546.2 [M+H]+。
【０９６７】
実施例１４８：
３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−
６−カルボン酸
【０９６８】
【化２４８】
2018135379.tif 000249
【０９６９】
工程１：メチル３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキシレート および メチル３−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキシレート
【０９７０】
【化２４９】
2018135379.tif 000250
【０９７１】
ジオキサン（２５ｍＬ）中のメチル３−クロロイソキノリン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、アミン（７００．６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６２．１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．０３当量）、およびキサントホス（７８．４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、０．０６当量）をＮ２下で添加した。この反応を平行して９バッチの設定で行った。次いで反応混合物を封管中で１１０℃で一晩撹拌した。この混合物を冷却し、合わせて、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーでＰＥ／ＥＡ（４０／１から２０／１）を用いて精製し、２種混成の異性体を得た。混成の異性体を分取用ＨＰＬＣ、次いで分取用ＴＬＣで精製し、トランス異性体（１．１１ｇ、１６．０％収量）およびシス異性体（１．０５ｇ、１５．２％収量）を両方とも黄色の固体として得た。
【０９７２】
トランス異性体：1HNMR（400 MHz, メタノール-d4）δ：8.86（s, 1H）, 8.29（s, 1H
）, 7.86（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.69（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.77（s, 1H）, 3.97（s, 3H）, 3.92（br、1H）, 2.09-2.03（m, 2H）, 1.69-1.62（m, 4H）, 1.43-1.14（m, 3H）, 0.92（s, 9H）。
【０９７３】
シス異性体：1HNMR（400 MHz, メタノール-d4）δ：8.85（s, 1H）, 8.28（s, 1H）, 7.85（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.68（d, J=8.8 Hz, 1H）, 6.75（s, 1H）, 3.97（s, 3H）,
3.51（br、1H）, 2.21-2.20（m, 2H）, 1.92-1.90（m, 2H）, 1.30-1.12（m, 6H）, 0.93（s, 9H）。
【０９７４】
工程２：３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボン酸
【０９７５】
【化２５０】
2018135379.tif 000251
【０９７６】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のメチル３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物にＮａＯＨ（２３５．２ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で添加し、この混合物をエステルが完全に消費されるまで還流下で一晩撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を水に溶解させ、ｐＨを２ＮのＨＣｌで２に酸性化した。懸濁液をろ過し、少量のＥＡで洗浄し、真空中で乾燥させ、３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボン酸を黄色の固体として得た（４６０ｍｇ、収量９６％）。1HNMR（400 MHz, DMSO）δ：8.90（s, 1H）, 8.17（s, 1H）, 7.83（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.53-（d, J
= 9.2 Hz, 1H）, 6.73（s, 1H）, 6.40（br、1H）, 3.46（br、1H）, 2.06-2.04（m, 2H）, 1.78-1.75（m, 2H）, 1.21-1.00（m, 5H）, 0.85（s, 9H）。LCMS m/z 327.2 [M+H]+。
【０９７７】
実施例１４９：
メチル３−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボキシレート
【０９７８】
【化２５１】
2018135379.tif 000252
【０９７９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボン酸（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル３−アミノシクロヘキサンカルボキシレート（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を３５℃で一晩撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、この混合物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥させ、粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣで精製して、メチル３−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボキシレートを緑色の油として得た。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.82（s, 1H）, 7.99（s, 1H）, 7.84（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.51（dd、J = 8.8 Hz, &1.6 Hz, 1H）, 6.72（s, 1H）, 3.97-3.96（m, 1H）, 3.69（s, 3H）, 3.51-3.50（m, 1H）, 2.55-2.53（m, 1H）, 2.23-2.20（m, 3H）, 2.00-1.91（m, 5H）, 1.52-1.11（m, 9H）, 0.93（s, 9H）。LCMS m/z 466.3 [M+H]+。
【０９８０】
実施例１５０：３−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸
【０９８１】
【化２５２】
2018135379.tif 000253
【０９８２】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル３−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＯＨ（６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を３５℃で一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物を水に溶解させた。水相をＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、水相のｐＨを約１に調節した。沈殿物をろ過によって収集し、乾燥させ、粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣで精製し、目的の化合物を緑色の固体として得た（３０ｍｇ、１６．６％収量）。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.83（s, 1H）, 8.00（s, 1H）, 7.85（d, J = 8.4 Hz, 1H）,
7.51（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.74（s, 1H）, 3.98-3.97（m, 1H）, 3.50-3.54（m, 1H
）, 2.53-2.50（m, 1H）, 2.22-2.20（m, 3H）, 2.03-1.93（m, 5H）, 1.53-1.13（m, 9H）, 0.94（s, 9H）。 LCMS m/z 452.2 [M+H]+。
【０９８３】
実施例１５１：
３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−シクロヘキシルイソキノリン−６−カルボキサミド
【０９８４】
【化２５３】
2018135379.tif 000254
【０９８５】
表題の化合物を実施例１４９に記載の方法に従って調製した。1HNMR（400 MHz, CD3OD
）δ：8.82（s, 1H）, 7.98（s, 1H）, 7.84（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.50（dd、J = 8.4
Hz&1.6 Hz, 1H）, 6.72（s, 1H）, 3.93-3.88（m, 1H）, 3.50（br、1H）, 2.20（br、2H）, 2.03-1.99（m, 6H）, 1.84-1.83（m, 1H）, 1.43-1.12（m, 11H）, 0.93（s, 9H）
。LCMS m/z 408.4 [M+H]+。
【０９８６】
実施例１５２：
４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【０９８７】
【化２５４】
2018135379.tif 000255
【０９８８】
工程１：メチル４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）
アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【０９８９】
【化２５５】
2018135379.tif 000256
【０９９０】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、１当量）およびメチル４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩（８１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（９５ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、未精製の生成物を得た。未精製の生成物をで分取用ＨＰＬＣ精製し、メチル４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（７３ｍｇ、６１％）。1HNMR（400 MHz, CDCl3）δ：8.64（s, 1H）, 7.92（s, 1H）, 7.80（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.52（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.86（s, 1H）, 6.02（s, 1H）, 3.69（s, 3H）, 3.32-3.34（m, 1H）, 2.21-2.24（m, 2H）, 2.08-2.12（m, 6H）, 1.91-2.01（m, 8H）, 1.40-1.43（m, 2H）, 1.14-1.20（m, 3H）, 0.91（s, 9H）。
【０９９１】
工程２：４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【０９９２】
【化２５６】
2018135379.tif 000257
【０９９３】
メタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中のメチル４−（３−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、未精製の生成物を得た。未精製の生成物を６ｍＬの水に注入した。懸濁液をろ過し、ろ過ケークを乾燥させ、４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（５５ｍｇ、８２％）を黄色の固体として得た。1HNMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：8.84（s, 1H）, 7.90（s, 1H）, 7.80（s, 1H）, 7.76（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.38（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 6.62（s, 1H）, 6.34（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.43-3.45（m, 1H）, 2.03-2.06（m, 2H）, 1.94-1.98（m, 6H）, 1.76-1.80（m, 8H）, 1.00-1.20（m, 5H）, 0.85（s, 9H）。LCMS m/z 478.2 [M+H]+。
【０９９４】
実施例１５３：８−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【０９９５】
【化２５７】
2018135379.tif 000258
【０９９６】
表題の化合物を実施例１５２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.97（s, 1H）, 8.05（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.82（s, 1H）, 7.38（dd、J = 1.2
Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.33（s, 1H）, 4.84（s, 1H）, 4.12-4.10（m, 1H）, 3.57-3.51（m, 1H）, 3.04-2.99（m, 1H）, 2.22-1.84（m, 12H）, 1.39-1.24（m, 4H）, 1.17-1.11
（m, 1H）, 0.92（s, 9H）。LCMS m/z 464.2 [M+H]+。
【０９９７】
実施例１５４：シス−４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸
【０９９８】
【化２５８】
2018135379.tif 000259
【０９９９】
表題の化合物を実施例１５２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.85（s, 1H）, 7.98（s, 1H）, 7.89（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.53（dd、J = 2.0
Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.20（s, 1H）, 3.90（s, 1H）, 3.45-3.40（m, 1H）, 2.50-2.49（m, 1H）, 2.11-2.01（m, 4H）, 1.85-1.57（m, 8H）, 1.31-1.14（m, 4H）, 1.06-1.01（m, 1H）, 0.82（s, 9H）。LCMS m/z 452.2 [M+H]+。
【１０００】
実施例１５５：
トランス−４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸
【１００１】
【化２５９】
2018135379.tif 000260
【１００２】
表題の化合物を実施例１５２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.96（s, 1H）, 8.09（s, 1H）, 8.00（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.65（dd、J = 1.2
Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.28（s, 1H）, 3.93-3.89（m, 1H）, 3.56-3.51（m, 1H）, 2.34-1.93（m, 9H）, 1.64-1.14（m, 9H）, 0.94（s, 9H）。LCMS m/z 452.2 [M+H]+。
【１００３】
実施例１５６：１−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
【１００４】
【化２６０】
2018135379.tif 000261
【１００５】
表題の化合物を実施例１５２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.83（s, 1H）, 7.88（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.59（s, 1H）, 7.14（dd、J = 8.4
Hz&1.6 Hz, 1H）, 6.73（s, 1H）, 4.53-4.50（m, 1H）, 3.72-3.68（m, 1H）, 3.51-3.50（m, 1H）, 3.33-3.32（m, 2H）, 2.68-2.67（m, 1H）, 2.22-2.20（m, 3H）, 1.92-1.90（m, 3H）, 1.85-1.70（m, 2H）, 1.30-1.12（m, 5H）, 0.93（s, 9H）。LCMS m/z 438.2 [M+H]+。
【１００６】
実施例１５７：２−（１−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸
【１００７】
【化２６１】
2018135379.tif 000262
【１００８】
表題の化合物を実施例１５２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.82（s, 1H）, 7.87（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.57（s, 1H）, 7.14（d, J = 8.0 Hz,  1H）, 6.70（s, 1H）, 4.69-4.66（m, 1H）, 3.76-3.73（m, 1H）, 3.50-3.49（m, 1H）, 3.18-3.10（m, 1H）, 2.95-2.80（m, 1H）, 2.33-1.72（m, 8H）, 1.36-1.12（m, 8H）, 0.93（s, 9H）。LCMS m/z 452.2 [M+H]+。
【１００９】
実施例１５８：２−（１−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸
【１０１０】
【化２６２】
2018135379.tif 000263
【１０１１】
表題の化合物を実施例１５２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：9.04（s, 1H）, 8.12-8.02（m, 2H）, 7.67（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.45（s, 1H
）, 3.99（br、2H）, 2.64（br、1H）, 2.15-2.02（m, 4H）, 1.86-1.75（m, 9H）, 1.39-1.15（m, 4H）, 0.93（s, 9H）。LCMS m/z 452.2 [M+H]+。
【１０１２】
実施例１５９：シス−４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロイソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸
【１０１３】
【化２６３】
2018135379.tif 000264
【１０１４】
工程１：メチル３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロイソキノリン−６−カルボキシレート
【１０１５】
【化２６４】
2018135379.tif 000265
【１０１６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮＣＳ（１３６．７ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加し、一晩撹拌した。ＴＬＣから、出発原料が完全に消費されたことが示された。この混合物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、メチル３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロイソキノリン−６−カルボキシレートを黄色の油として得た（３３０ｍｇ、収量１００％）。
【１０１７】
工程１：３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロイソキノリン−６−カルボン酸
【１０１８】
【化２６５】
2018135379.tif 000266
【１０１９】
ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中のメチル３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロイソキノリン−６−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に３ＮのＮａＯＨ水溶液（１．１５ｍＬ、４．０当量）を添加し、室温で一晩撹拌し、続いて８０℃で３時間加熱したところ、ＴＬＣにより反応が完了したことが示された。真空中で溶媒を除去し、残留物を、水に溶解させた。水相をＥＡ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、水相のｐＨを２ＮのＨＣｌで約２に酸性化した。沈殿物をろ過によって収集し、乾燥させ、３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロイソキノリン−６−カルボン酸を黄色の固体として得た（２１０ｍｇ、収量６８％）。LCMS m/z 361.0 [M+H]+。
【１０２０】
工程２：シス−４−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロイソキノリン−６−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸
【１０２１】
【化２６６】
2018135379.tif 000267
【１０２２】
表題の化合物を実施例１５２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.91（s, 1H）, 8.30（s, 1H）, 7.96（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 4.03-3.96（m, 2H）, 2.63（br、1H）, 2.18-2.16（m, 4H）, 2.05-1.88（m, 4H）, 1.76-1.74（m, 4H）, 1.41-1.14（m, 5H）, 0.93（s, 9H）。LCMS m/z 486.2 [M+H]+。
【１０２３】
実施例１６０：活性測定
ＡＴＸ（オートタキシン）は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）から生物活性を有する脂質リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）を生成するリゾホスホリパーゼＤ（ＬＰＬＤ）活性を有する１２５ＫＤａの糖タンパク質である。ＡＴＸ生化学アッセイは、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）技術のプラットフォームを利用する。非蛍光クエンチャーに対するフルオロフォアの分子内ＦＲＥＴのために、ＦＲＥＴ基質ＦＳ−３の蛍光シグナルは消光される（参照によりその全体が開示に組み入れられるFerguson，C．G．ら、Org Lett．2006年5月11日；8（10）：2023〜2026）。ＡＴＸは、基質の加水分解を触媒することにより、クエンチャーであるダブシルをレポーターであるフルオレセインから分離して蛍光を発生させる。この反応は、スペクトラマックスＭ５（SpectraMax M5）（モレキュラー
・デバイス、カリフォルニア州サニーベール）を用いて励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３５ｎｍでモニターした。
【１０２４】
試薬
脂肪酸非含有ＢＳＡ（シグマ（Sigma）Ａ８８０６）：Ｈ２Ｏ中１０ｍｇ／ｍＬを４℃
で保存した。
【１０２５】
２×ＡＴＸアッセイ緩衝液：１００ｍＭトリス、２８０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４。
ヒトＡＴＸタンパク質：社内で発現させて精製した。−８０℃で保存した。
【１０２６】
基質のＦＳ−３（Ｅｃｈｅｌｏｎ、Ｌ−２０００）：７７．７４μＬのＨ２Ｏ中１００μｇ（１ｍＭストック）を−２０℃で保存した。
３８４ウェルの平底プレート−コーニング番号３５７５。
【１０２７】
アッセイ
化合物の希釈−全ての化合物は１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭで供給した。第一のウェルには、２μＬの１０ｍＭ化合物を７８μＬのＤＭＳＯに添加した（１：４０希釈）。その次のウェルで３倍希釈を行った（合計で１０回希釈した）。
【１０２８】
２×ＡＴＸアッセイ緩衝液、１０ｍｇ／ｍｌの脂肪酸非含有ＢＳＡ、およびｄｄＨ２Ｏを使用して、最終濃度１ｍｇ／ｍＬの脂肪酸非含有ＢＳＡを含む１×ＡＴＸアッセイ緩衝液を作製した。
【１０２９】
ＡＴＸタンパク質を１×ＡＴＸアッセイ緩衝液で１．３２μｇ／ｍＬ（１．３２×）の濃度に希釈した。アッセイプレートに１ウェルあたり３８μＬを添加した。反応液中のＡＴＸの最終濃度は１．０μｇ／ｍＬであった。
【１０３０】
１ウェルあたり２μＬの化合物を移して望ましい濃度にした。プレートを遠心分離し、次いで振盪機で室温で３０分インキュベートした。
１０μＭ（５×）のＦＳ−３濃度になるまでＦＳ−３を１×ＡＴＸアッセイ緩衝液で希釈した。次いでアッセイプレートに１ウェルあたり１０μＬを添加した。反応液中のＦＳ−３の最終濃度は２μＭであった。プレートを遠心分離した。プレートを室温で２時間振盪しながら維持した。ＦＳ−３基質は光感受性なので、プレートを覆ったままにして遮光した。
【１０３１】
スペクトラマックスＭ５を使用して蛍光を測定した（４８５ｎｍで励起／５３８ｎｍで放出、最高値を読取った）。
実施例２、３、５、５ｂ、６、６ａ、７、１０、１２、１２ｂ、１４、１５、２７、３７、３８、４２、４４、４６、４８、４９、５１、５２、５５、５６、５７、５９、６３、７０、７１、７３、７４、８２、８６、８７、８８、９８、１０１、１０２、１０５、１０７、１０８、１１２、１１３、１１４ｂ、１１４ｃ、１１５、１１６、１１７ｂ、１１７ｃ、１１８ｂ、１１９、１２０、１２１ｂ、１２１ｃ、１２２ｂ、１２２ｃ、１２９、１３１、１３３ａ、１３４、１３５ａ、１３６ａ、１３７ａ、１３７ｂ、１３９、１４０、１４１、１４２、１４５、１４４ｂ、１４７、１５２、１５４、および１５５の化合物は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有していた。
【１０３２】
実施例６ｂ、８、１８、２１、２３、２４、２６、２９、３０、３４、３５、４１、４５、５８、６０、６１、６５、６６、６７、７８、８０、８１、８３、９０、９１、９３、９６、９９、１０４、１１８ｃ、１２３、１２４、１３０、１３２、１３３ｂ、１３５ｂ、１３６ｂ、１３８、１４６、および１５０の化合物は、２５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有していた。
【１０３３】
実施例７、１２ａ、１３、３２、４０、４３、５０、５３、５４、７２、９５、１０６、１１０、１１４ｄ、１１８ａ、１１８ｄ、１２５、１２６、１２７、１４３、および１４４ａの化合物は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有していた。
【１０３４】
ＯＰＣの識別アッセイ
出生後２日目（Ｐ２）の雌スプラギー・ダーレー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラットから希突起膠細胞を富化した集団を増殖させた。前脳を解剖で採取し、ハンクス緩衝食塩水（ＨＢＳＳ；インビトロジェン（Invitrogen）、ニューヨーク州グランドアイランド）中に置いた。組織を１ｍｍの断片に切り、０．０１％トリプシンおよび１０μｇ／ｍＬのＤＮアーゼ中で３７℃で１５分インキュベートした。解離した細胞をポリＬ−リシンでコーティングしたＴ７５組織培養フラスコで平板培養し、２０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（インビトロジェン）中で３７℃で１０日間増殖させた。フラスコを２００ｒｐｍおよび３７℃で一晩振盪して９５％純粋な集団を得ることによりＡ２Ｂ５＋ＯＰＣを収集した。
【１０３５】
分化アッセイのために、２μＭおよび２０μＭアンタゴニストまたは同じ濃度の基剤（ＤＭＳＯ）をＣＮＴＦ／Ｔ３含有培地で培養したＯＰＣに適用した。３日インキュベートした後、８０μＬの溶解緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸］、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭエチレングリコール四酢酸［ＥＧＴＡ］、１％トリトン（Triton）Ｘ−１００、および１０％グリセロール）中で細胞を４℃で３０分溶解させた。１４，０００ｇで１５分遠心分離した後、上清をレムリー（Laemmli）サンプル緩衝液中で沸騰さ
せ、４〜２０％のＳＤＳ−ＰＡＧＥで処理し、抗ＭＢＰ、抗ミエリン随伴性糖タンパク質（ＭＡＧ）、または抗ベータアクチン抗体を用いたウェスタンブロッティングで分析した。使用した二次抗体は、それぞれ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ（ホースラディッシュペルオキ
シダーゼ）および抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰであった。
【１０３６】
ＤＲＧ−ＯＰＣ髄鞘形成アッセイ
スプラギー・ダーレーラットの１８日目の胎児（Ｅ１８）から胎児の新皮質ニューロンを解剖で得て、次いでポリＤ−リシン（１００μｇ／ｍＬ）でコーティングしたカバースライド上で平板培養し、Ｂ２７（インビトロジェン）が補充された神経細胞培養用培地で１週間増殖させた。Ａ２Ｂ５＋ＯＰＣを上記で説明したようにして調製し、次いで培養した新皮質ニューロンに添加した。１日後、この共培養物に様々な濃度のＡＴＸ阻害剤および対照試薬を適用した。３日毎に、様々な濃度のＡＴＸ阻害剤または対照化合物を含有する新鮮な培地を供給した。１０日後、共培養物をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）／ウェスタンブロット分析で処理してＭＡＧ、ＭＢＰ、およびＭＯＧを定量した。
【１０３７】
脳切片培養物での再ミエリン化アッセイ
出生後１７日目のスプラギー・ダーレーラット（チャールス・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒ）、マサチューセッツ州ウィルミントン）の脳梁と海馬との連結部分からおよそ３つから４つの連続した３００μｍの切片を採取した。２５％ウマ血清が補充された基礎的なＤＭＥＭ中で切片を３日間培養し、その後６ｍｇ／ｍＬのＬＰＣ（シグマ、Ｌ−４１２９）でさらに３日処置した。次いで培地を交換し、ＡＴＸ阻害剤を含有する培地または対照の基剤と共に切片を３日の最終期間でインキュベートし、その後、製造元のプロトコールに従ってブラックゴールド染色（ミリポア、マサチューセッツ州ベッドフォード）により髄鞘形成を可視化した。ライカ（Ｌｅｉｃａ）Ｍ４２０顕微鏡（イリノイ州バノックバーン）を使用して画像を得て、メタモルフ（Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ）ソフトウェア（モレキュラー・デバイス、ペンシルベニア州ダウニングタウン）を使用して脳梁の染色強度を分析した。処置群ごとに３つまたは４つの脳切片を使用した。
【１０３８】
リゾレシチン髄鞘脱落モデル
ケタミン（３５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）、およびアセプロマジン（１ｍｇ／ｋｇ）からなるカクテルの腹膜内注射により成体のスプラギー・ダーレーラット（２２０〜２６０ｇ）を麻酔した。胸部下部から腰椎の領域にかけて動物の背中の毛を剃り、その後７０％イソプロパノール、ベタダイン洗浄液、そして再度７０％イソプロパノールで消毒した。次いで定位フレーム上に動物を置いた。
【１０３９】
十分な麻酔レベルになったことが確認されたら、正中線に沿って胸部領域の上の皮膚をを切開した。背側の筋膜を切開し、胸椎Ｔ−９からＴ−１１の棘突起から傍脊椎の筋肉を分離した。Ｔ−１０椎骨を破壊し、マイクロ骨鉗子で薄片を除去した。背側の脊髄領域が露出したら、後柱にマイクロキャピラリーガラス針を０．６ｍｍの深さまで挿入した。マイクロポンプ（ワールド・プレサイション・インスツルメント（World Precision Instrument）、番号マイクロ４）で制御しながら２ｎＬ／秒の注入速度で脱髄試薬である１．５μＬの食塩水中１％リゾレシチン（ＬＰＣ、シグマ番号Ｌ１３８１）を注射した。注射が完了したら、除去前に針をさらに１分留置した。傍脊椎の筋肉および腰椎の筋膜を縫合糸（５番の絹糸）で閉じた。皮膚の切開部分を創傷クリップで閉じた。動物をそのまま麻酔から回復させ、加湿したインキュベーター中で観察した。
【１０４０】
術後さらに２日間、ブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を１日２回皮下投与（ｓ．ｃ．）した。
最初の外科手術から３日後、ＡＴＸ阻害剤（３０pmol）、ＬＰＡ（３０pmol）または対照（食塩水中０．１%ＤＭＳＯ）での処置は、一次注射領域に体積１．５μＬで上記で提
示したのと同じ点滴速度で注射することによりなされた。最初の外科手術から９日後、動物を麻酔し、食塩水中のヘパリン（１０ＩＵ／ｍＬ）、続いてＰＢＳ中４％ＰＦＡを経心
臓的に潅流した。脊髄を取り出し、支柱にＰＦＡ中で一晩固定した。次いで脊髄を縦方向に厚さ１００μＭに切断し、次いで１％ルクソール（loxuol）ファストブルーで染色し、顕微鏡下で再ミエリン化および修復に関する組織学的な評価を検討した。
【１０４１】
全身処置のために、最初の外科手術から２日後、ＡＴＸ阻害剤（１０ｍｇ／ｋｇ）または対照（１５％ＨＰＣＤ（ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン））のいずれかを動物に１日１回腹腔内投与した。最初の外科手術から９日目に、動物を殺して脊髄を上記で提示したようにして処理した。
【１０４２】
ＣＦＡ炎症性疼痛モデル
ＣＦＡ（完全フロイントアジュバント）モデルにおいて、成体雄ＳＤ（２５０〜３００ｇ）ラットをイソフルラン吸入（４．５％誘導／２．０％維持）で麻酔した。不完全フロインドアジュバント中に１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で懸濁した加熱殺菌済み結核菌（M.Tuberculosis）Ｈ３７ＲＡ（生存不可）を使用した（コンドレックス社（Chondrex Inc.）、
カタログ番号７００８）。０日目に、ラットの右足の肉趾に１００μｌのＣＦＡ（１：１の油／食塩水）の皮内注射（ｉ．ｄ．）をゆっくり潅流した。１日目、ベースラインの接触性アロディニア試験を行った：疼痛反応に感受性を示したラットを研究に登録した。２日目、ラットに基剤またはＡＴＸ阻害剤のいずれかを１回経口投与し、次いで投与から２時間、４時間、６時間、および２４時間後に、全てのラットを機械的アロディニア応答に関して試験した。
【１０４３】
接触性アロディニアを以下のようにして試験した。ポリカーボネートケージ下に置かれた持ち上げられたワイヤーグリッド（１ｃｍ２間隔）メッシュの床を有するプレキシグラス製観察チャンバー（およそ４インチ×６インチ×１０インチ）中にラットを入れた。試験開始前の２０分間、ラットを放置して実験条件に順化させた。ラットが落ち着いたら、２．０４〜２８．８４ｇの範囲の一連のフォンフライ（von Frey）フィラメント（ストエルティング（Stoelting）、イリノイ州ウッドデール）を使用して接触性アロディニアを
判別した。フォンフライヘアー（既知の圧力で曲がるように較正されたモノフィラメント）を使用して脚の足裏面の局所領域に段階的な圧力を加えた。ラットが試験した脚を引っ込めたときに（その後、通常は肢上げおよび肢舐めが続く）フォンフライヘアーに対する応答を記録した。一連のフィラメントを使用して、確立された「アップダウン」法を使用して限界応答を決定した。挙動を正確に判別するために、それぞれの脚を各プローブ間で１〜２秒で４〜６回繰り返して試験した（Seltzerら、1991による改変法）。鋭い肢上げ
を陽性応答としてスコア付けした。
【１０４４】
神経障害性疼痛のラットモデル
慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）外科手術：ＣＣＩモデル（参照によりその全体が開示に組み入れられるBennettおよびXie、Pain、1989）、成体雄ＳＤ（２５０〜２７５ｇ）ラットをイソフルラン吸入（４．５％誘導／２．０％維持）で麻酔した。大腿部の中央レベルで坐骨神経を露出さることを含む外科手術を無菌条件下で行った。必要に応じて眼の潤滑剤を使用して角膜の乾燥を予防した。皮膚の毛を剃って（ベタダイン、続いて７０％エタノールで）消毒した後、ちょうど仙骨から大腿二頭筋まで小さい切開部をつくった。坐骨神経を傷つけないよう注意した。神経をわずかに持ち上げて、４−０クロミックグット縫合糸の４本の緩い結紮糸を神経下に挿入してその周りを緩く結んだ。縫合糸により神経を完全に引き締めないように縛った。クロミックグットを、挿入前に滅菌生理食塩水で２回すすいだ。切開部を創傷クリップで閉じ、循環水式の加熱パッド上でラットをそのまま麻酔から回復させた後、それらのホームケージに戻した。偽性対照において、皮膚を切開し、坐骨神経を確認し、持ち上げたが、神経の周りを縫合糸で結ばなかった。外科手術後７日目の前後で全てのラットを疼痛応答に関して選別し、高感度の疼痛応答を示したラットだけを研究に登録した。
【１０４５】
外科手術後１０日目、１２日目、１４日目、１７日目、１９日目、および２１日目に、基剤またはＡＴＸ阻害剤のいずれかを動物に１日２回を週３回で経口投与し、さらに動物を、同じスケジュールで３種の神経障害性疼痛、すなわち温熱性痛覚過敏、接触性アロディニア、およびインキャパシタンス（incapacitance）に関しても試験した。
【１０４６】
（１）足裏の温熱性痛覚過敏：足裏測定装置（ウーゴ・バジーレ社（Ugo Basile Inc.
）、カタログ番号３７３７０）を使用して痛覚過敏に関してラットを試験した。試験室に順化させた後、逆向きにした透明なプラスチックケージ下に置かれた持ち上げられたガラス製の床にラットを入れ、ラットが全ての探索行動をやめた後、ガラスの下の放射熱源を後肢の足裏面中央に向けた。光照射が開始すると、後肢の離脱応答によって止まるようになったタイマーが作動した。３０秒のカットオフ時間を使用して、応答がない場合の組織の損傷を回避した。あらゆる組織の損傷を回避するために各試行間に少なくとも５〜１０分あけて、同側の後肢による３回の試行の平均離脱潜時値を測定した。
【１０４７】
（２）接触性アロディニアを上記で説明したようにして試験した。
（３）インキャパシタンス：インキャパシタンス試験により、ラットが両方の後肢でかける重量を測定した。小さい透明なプレキシグラス製ボックス（長さ６インチ×幅３インチ×高さ４インチ）にラットを入れた。ボックスを傾けて、前部を開いた状態にした。ボックスにラットを入れて、後肢がボックスの背面（下の）部分に配置され、前肢がボックスの前の（持ち上がった）部分に配置されるようにした。ラットの頭はボックスの前部の開口部に配置された。ラットの後肢のそれぞれが秤の２つの秤量皿の一方に乗るように、ボックスを目盛り付き秤に置いた。次いでラットが各後肢でかける重量を測定した。この手法は迅速であり（約１０秒）、動物に疼痛をまったく引き起こさなかった。
【１０４８】
他の実施態様も以下の特許請求の範囲内である。
【外国語明細書】
2018135379000001.pdf