(57)【要約】      （修正有）【課題】ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する、アミノ基で置換されたオキサジアゾール誘導体の中間体及び製造方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物と、置換/非置換のイミダゾール、置換トリアゾール、置換ピラゾール、置換ピロール、置換/非置換のベンゾイミダゾール、置換ベンゾトリアゾール、及び置換ベンゾピラゾールから選択される１つの塩基性化合物との塩である中間体。該塩を、ハロゲン化剤及び塩基と、所望により該塩を形成している塩基性化合物の存在下で反応させることを含む、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する、アミノ基で置換されたオキサジアゾール誘導体の製造方法。2018070607.tif 000056【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018070607.tif 000047
で示される化合物の、
置換もしくは非置換のイミダゾール、置換トリアゾール、置換ピラゾール、置換ピロール、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾール、置換ベンゾトリアゾール、および置換ベンゾピラゾールから選択される１つの塩基性化合物との塩。
【請求項２】
塩基性化合物が、
置換もしくは非置換のイミダゾール、置換トリアゾール、置換ピラゾール、置換ピロール、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾール、置換ベンゾトリアゾール、および置換ベンゾピラゾール（ただし、置換基は置換もしくは非置換のアルキル）から選択される、請求項１記載の塩。
【請求項３】
塩基性化合物が、
置換もしくは非置換のイミダゾール、置換トリアゾール、置換ピラゾール、置換ピロール、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾール、置換ベンゾトリアゾール、および置換ベンゾピラゾール（ただし、置換基は置換もしくは非置換のアルキルであり、環を構成している炭素原子に置換している）から選択される、請求項２記載の塩。
【請求項４】
塩基性化合物が
【化２】
2018070607.tif 000048
から選択される、請求項３記載の塩。
【請求項５】
塩基性化合物が
【化３】
2018070607.tif 000049
である、請求項４記載の塩。
【請求項６】
結晶である、請求項４または５記載の塩。
【請求項７】
式（ＩＩ）:
【化４】
2018070607.tif 000050
（式中、Ｒ３は水素原子、または置換もしくは非置換のアルキル）で示される化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素原子である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2018070607.tif 000051
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基）で示される化合物を、ハロゲン化剤、塩基、ならびに置換もしくは非置換のイミダゾール、置換トリアゾール、置換ピラゾール、置換ピロール、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾール、置換ベンゾトリアゾール、および置換ベンゾピラゾールから選択される１つの塩基性化合物と反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）：
【化６】
2018070607.tif 000052
（式中、Ｒ１は上記と同意義、Ｒ４は置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換トリアゾリル、置換ピラゾリル、置換ピロリル、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換ベンゾトリアゾリル、および置換ベンゾピラゾリル）で示される化合物の製造方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2018070607.tif 000053
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基）で示される化合物の、置換もしくは非置換のイミダゾール、置換トリアゾール、置換ピラゾール、置換ピロール、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾール、置換ベンゾトリアゾール、および置換ベンゾピラゾールから選択される１つの塩基性化合物との塩を、
ハロゲン化剤および塩基と、所望により該塩を形成している塩基性化合物の存在下で、反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）：
【化８】
2018070607.tif 000054
（式中、Ｒ１は上記と同意義、Ｒ４は置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換トリアゾリル、置換ピラゾリル、置換ピロリル、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換ベンゾトリアゾリル、および置換ベンゾピラゾリル）で示される化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項９または１０に記載の方法を含む、式（Ｖ）：
【化９】
2018070607.tif 000055
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ基で置換されたオキサジアゾール誘導体の製造方法に関する。詳しくは、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有するアミノ基で置換されたオキサジアゾール誘導体およびその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１の実施例１には、アリールニトリル誘導体を用いたオキサジアゾール中間体４およびアミノ基で置換されたオキサジアゾール誘導体６の製造方法が記載されている。
【化１】
2018070607.tif 000002
【化２】
2018070607.tif 000003
【０００３】
しかしながら、オキサジアゾロン３の塩については記載も示唆もされていない。またオキサジアゾール誘導体４とアミン５とのカップリング反応において、特許文献１にはクロロを脱離基としたカップリング反応が記載されているが、オキサジアゾロンをクロロオキサジアゾールに変換した後に、クロロ以外の脱離基、特にオキサジアゾロンの塩として利用した塩基性化合物を脱離基として導入した後にアミンとカップリングさせる製造方法については記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１４７７６４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、式（Ｖ）で示されるＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有するアミノ基で置換されたオキサジアゾール誘導体の有用な中間体および式（Ｖ）で示される化合物の新規で有用な製造方法を提供することである。
本発明者らは、オキサジアゾロンと塩基性化合物との新規な塩、およびオキサジアゾールに該塩基性化合物を導入した新たな中間体を見出した。オキサジアゾール誘導体とアミンとのカップリング反応においては、オキサジアゾールに該塩基性化合物を導入した新たな中間体とアミンをカップリング反応させる製造方法を見出した。
特許文献１には、本明細書記載の化合物１４が化合物Ｉ−１３６として記載されている。この化合物Ｉ−１３６は、実施例１に記載された化合物６と同様に、５−クロロ−３−トリフルオロメチルオキサジアゾールを製造した後に、置換アミンである化合物５とカップリングすることにより製造されている。なお、化合物Ｉ−１３６は以下に示されるピークを有する結晶である。
ＸＲＰＤのピーク（２θ）：１１．１、１１．５、１７．４、１９．６、および２２．７。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（１）式（Ｉ）：
【化３】
2018070607.tif 000004
で示される化合物の、
置換もしくは非置換のイミダゾール、置換トリアゾール、置換ピラゾール、置換ピロール、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾール、置換ベンゾトリアゾール、および置換ベンゾピラゾールから選択される１つの塩基性化合物との塩。
（２）塩基性化合物が、
置換もしくは非置換のイミダゾール、置換トリアゾール、置換ピラゾール、置換ピロール、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾール、置換ベンゾトリアゾール、および置換ベンゾピラゾール（ただし、置換基は置換もしくは非置換のアルキル）から選択される、上記（１）記載の塩。
（３）塩基性化合物が、
置換もしくは非置換のイミダゾール、置換トリアゾール、置換ピラゾール、置換ピロール、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾール、置換ベンゾトリアゾール、および置換ベンゾピラゾール（ただし、置換基は置換もしくは非置換のアルキルであり、環を構成している炭素原子に置換している）から選択される、上記（２）記載の塩。
（４）塩基性化合物が
【化４】
2018070607.tif 000005
から選択される、上記（３）記載の塩。
（５）塩基性化合物が
【化５】
2018070607.tif 000006
である、上記（４）記載の塩。
（６）結晶である、上記（４）または（５）記載の塩。
（６−１）粉末Ｘ線回折の２θの値が、９．９±０．２°、１１．４±０．２°、１９．８±０．２°、２５．４±０．２°、および２９．８±０．２°から選択される２つ以上である、上記（６）記載の結晶。
（６−２）粉末Ｘ線回折の２θの値が、９．９±０．２°、１１．４±０．２°、１９．８±０．２°、２５．４±０．２°、および２９．８±０．２°である、上記（６）記載の結晶。
（６−３）図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記（６）記載の結晶。
（７）式（ＩＩ）:
【化６】
2018070607.tif 000007
（式中、Ｒ３は水素原子、または置換もしくは非置換のアルキル）で示される化合物。
（８）Ｒ３が水素原子である、上記（７）記載の化合物。
（８−１）粉末Ｘ線回折の２θの値が、１９．９±０．２°、２１．６±０．２°、２５．１±０．２°、２６．０±０．２°、および３０．０±０．２°から選択される２つ以上である、上記（８）記載の結晶。
（８−２）粉末Ｘ線回折の２θの値が、１９．９±０．２°、２１．６±０．２°、２５．１±０．２°、２６．０±０．２°、および３０．０±０．２°である、上記（８）記載の結晶。
（８−３）図３に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記（８）記載の結晶。
（９）式（ＩＩＩ）：
【化７】
2018070607.tif 000008
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基）で示される化合物を、ハロゲン化剤、塩基、ならびに置換もしくは非置換のイミダゾール、置換トリアゾール、置換ピラゾール、置換ピロール、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾール、置換ベンゾトリアゾール、および置換ベンゾピラゾールから選択される１つの塩基性化合物と反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）：
【化８】
2018070607.tif 000009
（式中、Ｒ１は上記と同意義、Ｒ４は置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換トリアゾリル、置換ピラゾリル、置換ピロリル、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換ベンゾトリアゾリル、または置換ベンゾピラゾリル）で示される化合物の製造方法。
（１０）式（ＩＩＩ）：
【化９】
2018070607.tif 000010
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基）で示される化合物の、置換もしくは非置換のイミダゾール、置換トリアゾール、置換ピラゾール、置換ピロール、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾール、置換ベンゾトリアゾール、および置換ベンゾピラゾールから選択される１つの塩基性化合物との塩を、
ハロゲン化剤および塩基と、所望により該塩を形成している塩基性化合物の存在下で、反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）：
【化１０】
2018070607.tif 000011
（式中、Ｒ１は上記と同意義、Ｒ４は置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換トリアゾリル、置換ピラゾリル、置換ピロリル、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換ベンゾトリアゾリル、および置換ベンゾピラゾリル）で示される化合物の製造方法。
（１１）上記（９）または（１０）に記載の方法を含む、式（Ｖ）：
【化１１】
2018070607.tif 000012
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の製造方法。
（１２）式（ＶＩ）：
【化１２】
2018070607.tif 000013
で示され、
粉末Ｘ線回折の２θの値が、１１．８±０．２°、１７．０±０．２°、１７．２±０．２°、１８．６±０．２°、および１９．４±０．２°から選択される２つ以上である、化合物の結晶。
（１３）粉末Ｘ線回折の２θの値が、１１．８±０．２°、１７．０±０．２°、１７．２±０．２°、１８．６±０．２°、および１９．４±０．２°である、上記（１２）記載の結晶。
（１４−１）式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2018070607.tif 000014
で示される化合物の結晶。
（１４−２）粉末Ｘ線回折の２θの値が、１１．８±０．２°、１６．８±０．２°、１８．８±０．２°、１９．０±０．２°、および２２．５±０．２°から選択される２つ以上である、上記（１４−１）記載の結晶。
（１４−３）粉末Ｘ線回折の２θの値が、１１．８±０．２°、１６．８±０．２°、１８．８±０．２°、１９．０±０．２°、および２２．５±０．２°である、上記（１４−１）記載の結晶。
（１４−４）図２に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記（１４−１）記載の結晶。
（１５−１）式（ＩＸ）：
【化１４】
2018070607.tif 000015
で示される化合物の結晶。
（１５−２）粉末Ｘ線回折の２θの値が、１０．０±０．２°、１１．２±０．２°、１４．２±０．２°、１７．５±０．２°、および１９．５±０．２°から選択される２つ以上である、上記（１５−１）記載の結晶。
（１５−３）粉末Ｘ線回折の２θの値が、１０．０±０．２°、１１．２±０．２°、１４．２±０．２°、１７．５±０．２°、および１９．５±０．２°である、上記（１５−１）記載の結晶。
（１５−４）図４に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記（１５−１）記載の結晶。
【０００７】
本発明を用いることにより、式（Ｖ）で示されるＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有するアミノ基で置換されたオキサジアゾール誘導体を効率よく製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】化合物８の粉末Ｘ線回折データである。縦軸は強度を示し、横軸は2θを示す。
【図２】化合物１１の粉末Ｘ線回折データである。縦軸は強度を示し、横軸は2θを示す。
【図３】化合物９の粉末Ｘ線回折データである。縦軸は強度を示し、横軸は2θを示す。
【図４】化合物１３の粉末Ｘ線回折データである。縦軸は強度を示し、横軸は2θを示す。
【図５】化合物１４の粉末Ｘ線回折データである。縦軸は強度を示し、横軸は2θを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。フッ素および塩素が好ましく、特にフッ素が好ましい。
【００１０】
「アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキルを意味する。炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
Ｒ１におけるアルキルとしては、メチル、エチル等が好ましく、特にメチルが好ましい。
Ｒ２におけるアルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が好ましく、特にｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。
Ｒ３におけるアルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が好ましく、特にメチル、エチルが好ましい。
【００１１】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜８のアルケニル、炭素数３〜６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜４のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の１以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。
【００１２】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基、およびこれらの環状飽和炭化水素基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルが挙げられる。特に、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数５または６のシクロアルキルが好ましい。
炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルキルに例示され、シクロアルキルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化１５】
2018070607.tif 000016
【化１６】
2018070607.tif 000017
【化１７】
2018070607.tif 000018
【００１３】
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基、およびこれらの環状不飽和脂肪族炭化水素基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。特に、炭素数３〜６のシクロアルケニル、炭素数５または６のシクロアルケニルが好ましい。
炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する環としては、炭素環（芳香族炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等））、複素環（芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルケニルとして例示され、シクロアルケニルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化１８】
2018070607.tif 000019
【化１９】
2018070607.tif 000020
【化２０】
2018070607.tif 000021
【化２１】
2018070607.tif 000022
「非芳香族炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」および上記「シクロアルケニル」を包含する。
【００１４】
「芳香族炭素環式基」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基、およびこれらの単環または多環の芳香族炭素環式基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。単環または多環の芳香族炭素環式基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルが挙げられる。特にフェニルが好ましい。
単環または多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も芳香族炭素環式基として例示され、芳香族炭素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化２２】
2018070607.tif 000023
【化２３】
2018070607.tif 000024
【００１５】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環または多環の芳香族へテロ環式基、およびこれらの単環または多環の芳香族複素環式基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。
「単環の芳香族複素環式基」としては、特に５員または６員の芳香族複素環式基が好ましく、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。
「多環の芳香族複素環式基」としては、特に５員または６員の環が縮合した芳香族複素環式基が好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の２環の芳香族へテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の芳香族複素環式基等が挙げられる。多環の芳香族複素環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
単環または多環の芳香族複素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族複素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も芳香族複素環式基として例示され、芳香族複素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化２４】
2018070607.tif 000025
【化２５】
2018070607.tif 000026
【００１６】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族複素環式基、およびこれらの非芳香族複素環式基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。単環の非芳香族複素環式基または多環の非芳香族複素環式基を含有する。
「単環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル等が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。多環の非芳香族複素環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。
【化２６】
2018070607.tif 000027
【化２７】
2018070607.tif 000028
【化２８】
2018070607.tif 000029
【化２９】
2018070607.tif 000030
【００１７】
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換は置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリルは、１または２個のオキソ、チオキソまたは置換もしくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
【００１８】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、または「置換芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換カルバモイル、置換スルファモイル、置換アミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基または式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基（ここでＲ１０は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイルまたはアミジノ）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換アルキル」の置換基としては、ハロゲンが好ましく、特にフッ素が好ましい。
「塩基性化合物」の置換基としては、電子供与性基が好ましく、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ等が挙げられる。アルキルまたはアルキルオキシが好ましく、特にアルキル（特に、メチルまたはエチル）が好ましい。
【００１９】
なお、本明細書中、化合物と化合物を反応させることには、その塩またはそれらの溶媒和物を反応させることを含む。
【００２０】
本発明に係る化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、本発明に係る化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００２１】
本発明に係る化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明に係る化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明に係る化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明に係る化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。
【００２２】
（本発明の化合物の製造法）
本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
【００２３】
原料化合物は、市販の化合物、本明細書において記載されたもの、本明細書において引用された文献に記載されたもの、およびその他の公知化合物を利用することができる。
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明の化合物及びその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
【００２４】
「くさび形」および「破線」は絶対立体配置を示す。
【００２５】
本発明の製造方法は、例えば、以下のように実施することができる。
第１工程
【化３０】
2018070607.tif 000031
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、Ｘは置換もしくは非置換のイミダゾール、置換トリアゾール、置換ピラゾール、置換ピロール、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾール、置換ベンゾトリアゾール、または置換ベンゾピラゾールである。）
式（ＩＩＩ）で示される化合物を、Ｘで示される塩基性化合物と反応させることにより、式（ＩＩＩ）で示される化合物とＸで示される塩基性化合物との塩（式（ＩＩＩ−１）で示される塩）を得る工程である。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。メタノール、エタノール、４−メチル−２−ペンタノン等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。
Ｘで示される塩基性化合物としては、式（ＩＩＩ）で示される化合物と塩を形成し、かつ昇華性、揮発性、潮解性が低い塩を形成するものが好ましい。
また、Ｘで示される塩基性化合物としては、第２工程で、式（ＩＶ）で示される化合物を生成するものが好ましい。さらに、第３工程で、脱離基として働く塩基性化合物が好ましい。
具体的には、置換もしくは非置換のイミダゾール、置換トリアゾール、置換ピラゾール、置換ピロール、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾール、置換ベンゾトリアゾール、または置換ベンゾピラゾールが挙げられる。
イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピロール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾールまたはベンゾピラゾールの環上の置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル（各置換基はメチル、エチル、イソプロピルなどから選択される）、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（各置換基は、メトキシ、エトキシなどから選択される）が好ましく、特に、置換もしくは非置換のアルキル（特に、非置換アルキル）が好ましい。
なお、当該置換基は、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピロール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾールまたはベンゾピラゾールの環を構成している炭素原子に置換している場合が好ましい。
さらに具体的には、
【化３１】
2018070607.tif 000032
が好ましく、特に、
【化３２】
2018070607.tif 000033
が好ましい。
塩基性化合物は、化合物（ＩＩＩ）に対して１モル当量〜５モル当量、好ましくは１モル当量〜２モル当量用いて反応させればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．１〜６時間である。
【００２６】
第２工程（Ａ）
【化３３】
2018070607.tif 000034
（式中、Ｒ１およびＸは上記と同意義、Ｒ４は置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換トリアゾリル、置換ピラゾリル、置換ピロリル、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換ベンゾトリアゾリル、および置換ベンゾピラゾリルである。）
式（ＩＩＩ−１）で示される塩を、ハロゲン化剤および塩基と所望により該塩を形成している塩基性化合物の存在下で反応させることにより、式（ＩＶ）で示される化合物を得る工程である。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。酢酸イソプロピル、アセトニトリル、酢酸エチル、シクロヘキサン、酢酸プロピル、トルエン、１，４−ジオキサン、DMA、DMF、トルエン、ヘプタン、シクロペンチルメチルエーテル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。好ましくは、酢酸イソプロピルとアセトニトリルの混合溶媒が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン等が挙げられる。好ましくは、オキシ塩化リンが挙げられる。ハロゲン化剤は、化合物（ＩＩＩ−１）に対して１モル当量〜５モル当量、好ましくは１モル当量〜３モル当量用いて反応させればよい。
塩基としては、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。塩基は、化合物（ＩＩＩ−１）に対して１モル当量〜５モル当量、好ましくは１モル当量〜３モル当量用いて反応させればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜５時間である。
なお、本工程は、所望により該塩を形成している塩基性化合物の存在下で行うことができる。塩基性化合物は、第１工程と同じものを用いることができる。塩基性化合物は、化合物（ＩＩＩ−１）に対して０．１モル当量〜５モル当量、好ましくは１モル当量〜３モル当量用いて反応させればよい。
式（ＩＶ）で示される化合物のうち、式（ＩＩ）:
【化３４】
2018070607.tif 000035
（式中、Ｒ３は水素原子、または置換もしくは非置換のアルキル）で示される化合物が好ましい。特に、Ｒ３が水素原子である化合物が好ましい。
【００２７】
第２工程（Ｂ）
【化３５】
2018070607.tif 000036
（Ｒ１、ＸおよびＲ４は上記と同意義。）
本工程は、第２工程（Ａ）の代わりに用いることができる。
式（ＩＩＩ）で示される化合物を、ハロゲン化剤、塩基および塩基性化合物と反応させることにより、式（ＩＶ）で示される化合物を得る工程である。
溶媒は、第２工程（Ａ）で用いられる溶媒と同じものを用いることができる。
ハロゲン化剤は、第２工程（Ａ）で用いられるハロゲン化剤と同じものを用いることができ、第２工程（Ａ）と同様のモル当量用いて反応させればよい。
塩基は、第２工程（Ａ）で用いられる塩基と同じものを用いることができ、第２工程（Ａ）と同様のモル当量、または第２工程（Ａ）よりも１当量多いモル当量用いて反応させればよい。
塩基性化合物は、第１工程と同じものを用いることができる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜５時間である。
なお、本工程は、所望により該塩を形成している塩基性化合物の存在下で行うことができる。塩基性化合物は、化合物（ＩＩＩ）に対して０．１モル当量〜５モル当量、好ましくは１モル当量〜３モル当量用いて反応させればよい。
【００２８】
第３工程
【化３６】
2018070607.tif 000037
（式中の記号は上記と同意義である。）
式（ＩＶ）で示される化合物を化合物１０と反応させることにより、式（Ｘ）で示される化合物を得る工程である。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。ＤＭＦ、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、N, N-ジメチルアセトアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。好ましくは、ＤＭＦ、アセトニトリルが挙げられる。
化合物１０は化合物（ＩV）に対して、１モル当量〜５モル当量、好ましくは１モル当量〜３モル当量用いて反応させればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、約０℃〜室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは、０．５〜１２時間である。
【００２９】
第４工程
【化３７】
2018070607.tif 000038
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、その他の記号は上記と同意義である。）
式（Ｘ）で示される化合物を、縮合剤およびトリフェニルホスフィン存在下、化合物１２と反応させることにより、式（Ｖ）で示される化合物を得る工程である。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。好ましくは、ＴＨＦが挙げられる。
トリフェニルホスフィンは、式（Ｘ）で示される化合物に対して、１モル当量〜５モル当量、好ましくは１モル当量〜３モル当量用いて反応させればよい。
縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル等が挙げられ、式（Ｘ）で示される化合物に対して、１モル当量〜５モル当量、好ましくは１モル当量〜３モル当量用いて反応させればよい。
化合物１２は式（Ｘ）で示される化合物に対して、１モル当量〜５モル当量、好ましくは１モル当量〜３モル当量用いて反応させればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、約０℃〜室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは、０．５〜１２時間である。
【００３０】
第５工程
【化３８】
2018070607.tif 000039
（式中の記号は上記と同意義である。）
式（Ｖ）で示される化合物を、加水分解することにより、式（ＶＩ）で示される化合物を得る工程である。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。メタノール、エタノール、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。好ましくは、メタノールが挙げられる。
塩基としては、ナトリウムメチラート、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられ、化合物（V）に対して、１モル当量〜５モル当量、好ましくは１モル当量〜３モル当量用いて反応させればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜５０℃、好ましくは、約０℃〜室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは、０．５〜１２時間である。
【００３１】
以下に本発明の実施例、および中間体合成例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００３２】
実施例で得られたＮＭＲ分析は、４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
【００３３】
粉末Ｘ線回折パターンの測定
日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った。測定条件を以下に示す。
【００３４】
（装置）
リガク社製ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００
（操作方法）
検出器：高速一次元検出器（Ｄ／ｔｅＸ  Ｕｌｔｒａ２）および可変ナイフエッジ
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：１０ｍＡ、または１５ｍＡ
管電圧：３０Ｋｖ、または４０Ｋｖ
試料プレート：アルミニウム、またはガラス
Ｘ線の入射角（θ）：４−４０°、サンプリング幅：０．０２°
【００３５】
ＴＧ／ＤＴＡの測定
各実施例で得られた結晶のＴＧ／ＤＴＡの測定を行った。アルミニウムパンに試料を量り、開放系にて測定した。測定条件を以下に示す。
装置：日立ハイテクサイエンス社製ＴＧ／ＤＴＡ７２００
測定温度範囲：３０℃−２５０℃
昇温速度：１０℃／分
【００３６】
水分吸脱着等温線測定（ＤＶＳ）            
各実施例で得られた結晶の水分吸脱着等温線測定を行った。サンプルパンに試料を量り取り測定を行った。測定条件を以下に示す。
装置：Ｈｉｄｅｎ  Ｉｓｏｃｈｅｍａ  Ｌｔｄ．社製  ＩＧＡｓｏｒｐ
測定ポイント：０％ＲＨから５％ごとに９５％ＲＨまで．その後９５％ＲＨから５％ごとに０％ＲＨまで
温度：２５℃
【００３７】
示差走査熱量（ＤＳＣ）の測定
各実施例で得られた結晶のＤＳＣの測定を行った。ステンレススチールパンに試料を量り、簡易密封して測定した。測定条件を以下に示す。
装置：ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ  ＤＳＣ８２３ｅ
測定温度範囲：２５℃または３０℃−３００℃
昇温速度：１０℃／分
雰囲気：Ｎ２  ４０ｍＬ／分
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【実施例１】
【００３８】
化合物８（化合物７のイミダゾール塩）の製造方法
【化３９】
2018070607.tif 000040
化合物３（１３０．６２ｇ）、ピリジン（５０５．８２ｇ）、トリフルオロ酢酸無水物（２０９．７８ｇ）を１０℃で反応させ、化合物４のガスを得た。
別途、化合物１（４０．００ｇ、５７５．６ｍｍｏｌ）、およびメタノール（７９．２２ｇ）を−１０℃に冷却し、２８％ナトリウムメチラート／メタノール溶液（１１１．１６ｇ）、およびメタノールを加えて撹拌し、系中で化合物２を調製した。得られた反応液に、化合物４のガスを−１０℃で導入し、撹拌し、系中で化合物５を調製した。２５℃に昇温後、炭酸ジメチル（１５５．６８ｇ）、２８％ナトリウムメチラート／メタノール溶液（１６６．６２ｇ）を加えて、６０℃で反応させ、系中で化合物６を調製した。
得られた反応液に水（４００．０５ｇ）、およびメタンスルホン酸（１１０．６６ｇ）を加え、系中で化合物７を調製した。４−メチル−２−ペンタノン（４８１．２５ｇ）で抽出し、水層と有機層を分離した。得られた有機層を水（４００．２１ｇ）で洗浄した。得られた２つの水層を順に４−メチル−２−ペンタノン（３２０．１１ｇ）で抽出した。２つの有機層を合わせて、４−メチル−２−ペンタノン（３２．０５ｇ）、イミダゾール（４３．１２ｇ）、およびメタノール（６３．３２ｇ）を加えた。得られた溶液を液量３４３．７２ｇまで濃縮した。２５℃でトルエン（９７０．８１ｇ）を加え、得られた固体を濾取し粗生成物（化合物８）を得た。
粗生成物にメタノール（９４９．８２ｇ）、およびメタンスルホン酸（８８．２５ｇ）を加え、液量３９５．８０ｇまで濃縮し、水（１２０．５１ｇ）を加えた。４−メチル−２−ペンタノン（４８１．８２ｇ）で抽出し、有機層を水（２００．１２ｇ）で洗浄した。
２つの水層を順に４−メチル−２−ペンタノン（３２０．５１ｇ）で逆抽出した。２つの有機層を合わせ、化合物７を含む有機層を得た。得られた有機層に４−メチル−２−ペンタノン（３２．１１ｇ）、イミダゾール（３３．１６ｇ）、およびメタノール（６３．３６ｇ）を加えた。得られた溶液を液量３４０．７５ｇまで濃縮した。２５℃でトルエン（９７０．２２ｇ）を加えた。得られた固体を濾取し、化合物８（１０５．０３ｇ、収率８２％）を白色結晶として得た。
融点：９６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）７．５７（２Ｈ，ｓ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）
化合物８の粉末Ｘ線回折結果を図１に示す。
粉末Ｘ線回折の主なピーク（2θ）：９．９、１１．４、１９．８、２５．４、２９．８
粉末Ｘ線回折のピーク（2θ）を以下に示す。
【表１】
2018070607.tif 000041
【実施例２】
【００３９】
化合物１４の製造方法
【００４０】
【化４０】
2018070607.tif 000042
第一工程  化合物１１の製造方法
化合物８（１２．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．３７２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロピル（３１．３ｇ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（１４．７ｇ、１１３．７ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（２．３６ｇ）を２５℃で加え、６０℃に加熱した。オキシ塩化リン（１０．８ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）を５９分かけて滴下し、アセトニトリル（２．３６ｇ）を加えて系中で化合物９を得た。反応液を１６５分間撹拌し、２５℃に冷却した。反応液を１６％リン酸水素二カリウム水溶液（２４１．８ｇ）に５℃で２８分かけて滴下し、酢酸イソプロピル（２０．９ｇ）を加え、抽出した。抽出液にさらに１６％リン酸水素二カリウム水溶液（６０．４ｇ）、および酢酸イソプロピル（１０．４ｇ）を加え、洗浄した。得られた抽出液を、化合物１０（７．０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１７．０ｇ）溶液に７２分かけて滴下し、アセトニトリル（９．４５ｇ）を加えた。反応液を７０分間撹拌し、２５℃に冷却した。反応液を３９．６ｍＬまで減圧濃縮し、アセトニトリル（９６．０ｍＬ）を加えた。反応液を３３．６ｍＬまで減圧濃縮し、水道水（２２．５ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを３０分間撹拌し、水道水（８４．１ｍＬ）を９５分かけて滴下し、５℃に冷却した。得られた固体を濾取し、化合物１１（１２．５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を得た。
融点：１６１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．０９−１．１９（２Ｈ，ｍ）、１．２６−１．３９（３Ｈ、ｍ），１．４６−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２２（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６７（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
化合物１１の粉末Ｘ線回折結果を図２に示す。
粉末Ｘ線回折の主なピーク（２θ）：１１．８，１６．８，１８．８，１９．０，２２．５
粉末Ｘ線回折のピーク（２θ）を以下に示す。
【表２】
2018070607.tif 000043
【００４１】
第二工程  化合物９の製造方法
化合物７（３．０９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロピル（１４．７ｍＬ）、イミダゾール（１．６７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５．１２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．０６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を２５℃で混合し、オキシ塩化リン（４．４９ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃に加熱し、５時間攪拌した。反応液を２５℃に冷却し、０℃の２５%リン酸水素二カリウム水溶液（４６．４ｍＬ）に２０分間かけて滴下し、抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することにより、化合物９（３．１３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を得た。
融点：５５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．５Ｈｚ），７．９７（1Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．５Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．５Ｈｚ）．
化合物９の粉末Ｘ線回折結果を図３に示す。
粉末Ｘ線回折の主なピーク（２θ）：１９．９，２１．６，２５．１，２６．０，３０．０
粉末Ｘ線回折のピーク（２θ）を以下に示す。
【表３】
2018070607.tif 000044
【００４２】
第三工程  化合物１３の製造方法
化合物１１（５．００ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）、化合物１２（４．１４ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．４３ｇ）、テトラヒドロフラン（４８．５２ｇ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．３８ｇ）を加え、２０℃で撹拌した。得られた反応液に水（０．３５ｇ）を加えて液量２９．８５ｇまで濃縮した。メタノール（１９．８０ｇ）を加えてさらに液量２９．７８ｇまで濃縮した。メタノール（３５．６４ｇ）、水（４５．５０ｇ）を加えて撹拌し、析出した固体を濾取して化合物１３（７．８４ｇ、収率９１％）を白色結晶として得た。
融点：１５９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．０９−１．３２（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．７８−１．９１（ｍ、３Ｈ）、２．１５−２．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）
化合物１３の粉末Ｘ線回折結果を図４に示す。
粉末Ｘ線回折の主なピーク（２θ）：１０．０，１１．２，１４．２，１７．５，１９．５
粉末Ｘ線回折のピーク（２θ）を以下に示す。
【表４】
2018070607.tif 000045
【００４３】
第四工程  化合物１４の製造方法
化合物１３（０．２９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、メタノール（１．３ｇ）、および２８％ナトリウムメチラート／メタノール溶液（０．１５ｇ）を４５℃で２時間攪拌した。得られた反応液を濃縮乾固し，水（５．０ｇ）を加えた。得られた固体を濾取し、化合物１４（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）０．９３−１．０６（２Ｈ，ｍ）、１．１４−１．４１（１２Ｈ、ｍ），１．７４−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９０（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．１Ｈは溶媒ピークと重なった。
化合物１４の粉末Ｘ線回折結果を図５に示す。
粉末Ｘ線回折の主なピーク（２θ）：１１．８，１７．０，１７．２，１８．６，１９．４
粉末Ｘ線回折のピーク（２θ）を以下に示す。
【表５】
2018070607.tif 000046
【００４４】
本発明に係る化合物および製造方法は、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有するアミノ基で置換されたオキサジアゾール誘導体を製造するための中間体として有用である。本発明により、効率的に、式（Ｖ）で示される化合物を製造することができる。
【図１】
2018070607.tif 000057
【図２】
2018070607.tif 000058
【図３】
2018070607.tif 000059
【図４】
2018070607.tif 000060
【図５】
2018070607.tif 000061