(57)【要約】      （修正有）【課題】尋常性座瘡などの毛包性皮膚疾患を治療または軽減する改善された方法を提供する。【解決手段】エネルギー（例えば、光）吸収サブミクロン粒子（例えば、シリカコアと金シェルとを含むナノ粒子）を含む組成物と、このような粒子を局所塗布により送達する方法。この送達は、機械的撹拌（例えば、マッサージ）、１０Ｈｚ〜２０ｋＨｚの範囲の音響振動、超音波、吸引と加圧とを交互に行うこと、およびマイクロジェットの使用により促進される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラズモン金ナノシェルを含有してなり、対象において毛包性皮膚疾患を治療若しくは軽減する又は永久脱毛するための組成物であって、
該ナノシェルは、直径約１２０ｎｍのシリカコア及び厚さ約１５ｎｍの金シェルからなり、局所的な加熱を誘導するのに有効な量で存在し、及び、薬学的に又は化粧料として許容される担体に分散され、
該組成物は、皮膚の表面に局所的に適用され、
該プラズモン金ナノシェルは、皮膚の毛包、皮脂腺、皮脂腺管、及び漏斗部からなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の部位に、機械的撹拌、振動、音響振動、超音波、吸引と加圧とを交互に行うこと、及びマイクロジェットの生成からなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の手法で送達され、及び
該プラズモン金ナノシェルは、外部から適用された近赤外光に曝されて表面プラズモンを生成し、それにより該プラズモン金ナノシェルが加熱され、皮膚の毛包及び皮脂腺からなる群より選ばれる少なくとも１つ又はそれ以上の部位を熱損傷させる、組成物。
【請求項２】
組成物が、脂性肌の外観を改善する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物が、皮膚の毛孔が拡大した外観を改善する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
脱毛される毛が、色素が薄い毛又は細い毛である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
プラズモン金ナノシェルが、近赤外光に曝される前に、対象の皮膚表面から除去される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
皮膚が、組成物を適用される前に、加熱、毛包内容物の除去、及び脱毛からなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の処理で準備が行われる、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
皮膚が、４０〜４４℃の温度に加熱される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
プラズモン金ナノシェルが、ＰＥＧでコーティングされている、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
プラズモン金ナノシェルが、波長７００〜１，１００ｎｍに吸光ピークを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
プラズモン金ナノシェルが、２０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚの周波数を有する超音波で送達される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
プラズモン金ナノシェルが、超音波により誘導される毛包孔とほぼ同じサイズの泡で送達される、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願データ
本願は、２０１２年４月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／６３６，３８１号明細書、および２０１３年３月７日に出願された米国実用特許出願第１３／７８９，５７５号明細書の利益を主張する。前述の特許出願の内容全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本願は、２０１２年３月８日に公開された米国特許出願公開第２０１２／００５９３０７Ａ２号明細書に開示され、請求されたものに関連する対象を含み得、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
尋常性座瘡は、面皰、丘疹、結節、および嚢胞の外観を特徴とする毛包性皮膚疾患である。面皰は、毛包が角栓で閉塞されている状態である。角栓が視認可能な開放面皰は「黒にきび」となり、閉鎖面皰は「白にきび」となり、これらは炎症性丘疹、結節、および嚢胞に進行することが多い。毛包中に細菌が存在すると白血球が毛包に誘引され、それにより、丘疹（赤ニキビ）、膿疱、および結節として見られるような炎症反応が起こり得る。座瘡は、面皰または丘疹が少数しか存在しない軽症のこともあり、またはそれは炎症性が高く、醜い瘢痕を残すこともある。尋常性座瘡などの毛包性皮膚疾患を治療または軽減する改善された方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
後述のように、本発明は、対象（例えば、ヒト）の毛包性皮膚疾患（例えば、座瘡）を治療または軽減する方法、およびエネルギー（例えば、光）吸収サブミクロン粒子（例えば、シリカコアと金シェルとを含むナノ粒子）を含む組成物、およびそれらの方法に従って使用されるこのような粒子を局所塗布により、例えば、毛包、皮脂管（ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｄｕｃｔ）、および／または皮脂腺内に送達する方法を提供する。
【０００５】
従って、一態様では、本発明は、対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する方法であって、光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布する工程と；機械的撹拌、音響振動、超音波、吸引と加圧とを交互に行うこと、またはマイクロジェットにより、皮膚の毛包、皮脂腺、皮脂腺管（ｇｌａｎｄ  ｄｕｃｔ）、または漏斗部内への材料の送達を促進する工程と；サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行い、それにより対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する工程と；を含む方法を提供する。
【０００６】
別の態様では、本発明は、対象の皮膚の毛孔が拡大した外観を改善する方法であって、光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布する工程と；機械的撹拌、音響振動、超音波、吸引と加圧とを交互に行うこと、またはマイクロジェットにより皮膚の毛包、皮脂腺、皮脂腺管、または漏斗部への材料の送達を促進する工程と；サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行い、それにより対象の皮膚の毛孔が拡大した外観を改善する工程と；を含む方法を提供する。
【０００７】
さらに別の態様では、本発明は、対象の脂性肌の外観を改善する方法であって、光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布する工程と；機械的撹拌、音響振動、超音波、吸引と加圧とを交互に行うこと、またはマイクロジェットにより皮膚の毛包、皮脂腺、皮脂腺管、または漏斗部へのサブミクロン粒子の送達を促進する工程と；サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行い、それにより対象の脂性肌の外観を改善する工程と；を含む方法を提供する。
【０００８】
本発明の別の態様は、対象の毛を永久脱毛する方法であって、対象の皮膚に光吸収材料を局所塗布する工程と、その材料のエネルギー活性化を行い、それにより毛を永久脱毛する工程と；を含む方法を提供する。一実施形態では、毛は、色素が薄い毛または細い毛である。別の実施形態では、本方法は、対象の皮膚に光吸収材料を局所塗布し、その材料のエネルギー活性化を行う前に、対象の毛包から毛を脱毛する工程をさらに含む。
【０００９】
別の態様では、本発明は、エクリン腺またはそれらの周囲領域を熱損傷させることによる多汗症の治療方法であって、対象の皮膚に光吸収材料を局所塗布する工程と、その材料のエネルギー活性化を行い、それによりエクリン腺を永久的に除去し、多汗症を治療する工程とを含む方法を提供する。
【００１０】
さらに別の態様では、本発明は、対象の皮膚内の標的体積への光吸収材料の送達を促進して、治療効果を達成する方法であって、光吸収材料を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布して、材料が皮膚内の貯留部に送達されるようにする工程と；皮膚に第１の一連の光パルスを照射することにより、対象の皮膚内の標的体積内への材料の送達を促進する工程と；光吸収材料を第２の一連の光パルスに曝して材料を加熱し、標的体積を熱損傷させて治療効果を達成する工程と；を含む方法を提供する。
【００１１】
さらに別の態様では、本発明は、対象の皮膚内の標的体積への光吸収材料の送達を促進して治療効果を達成する方法であって、光吸収材料を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布する工程と；機械的撹拌により、皮膚内の貯留部への材料の送達を促進する工程と；各パルスの持続時間が１マイクロ秒以下である一連の低エネルギーレーザーパルスを印加して材料を標的体積に進入させることにより、皮膚内の標的体積への材料の送達を促進する工程と；光吸収材料を第２の一連の低エネルギーレーザーパルスに曝して材料を加熱し、標的体積を熱損傷させて治療効果を達成する工程と；を含む方法を提供する。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する方法であって、光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布する工程と；製剤中に音響的に発生するマイクロジェットにより、皮膚から毛包内への材料の送達を促進する工程と；サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行い、それにより毛包性皮膚疾患を治療する工程と；を含む方法を提供する。
【００１３】
さらに別の態様では、本発明は、対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する方法であって、光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤に対象の皮膚を曝す工程と；毛包に隣接する皮膚の表面近傍の製剤中で低周波数超音波により誘導されるキャビテーションにより、皮膚から毛包内への材料の送達を促進する工程と；サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行い、それにより毛包性皮膚疾患を治療する工程と；を含む方法を提供する。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、対象の皮膚内の標的体積への光吸収材料の送達を促進する方法であって、光吸収材料を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布して、材料が皮膚の標的体積内の貯留部に送達されるようにする工程と；実質的に経毛包経路での対象の皮膚内の標的体積への材料の送達を促進する工程と；光吸収材料を一連の光パルスに曝して材料を加熱し、標的体積を熱損傷させて治療効果を達成する工程と；を含む方法を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する方法であって、光吸収材料の粒子を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布する工程と；主として対応する毛包を通した皮脂腺内への製剤中の粒子の送達を選択的に促進するために、製剤に音響キャビテーションを発生させる工程と；粒子に光を照射して毛包性皮膚疾患を治療する工程と；を含む方法を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する方法であって、光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布する工程と；製剤を実質的に経毛包経路で１つ以上の皮脂腺内に送達する工程と；サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行い、それにより毛包性皮膚疾患を治療する工程と；を含む方法を提供する。
【００１７】
本発明のさらに別の態様は、対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する方法であって、光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布する工程と；毛包に隣接する皮膚の表面近傍で低周波数超音波により誘導されるキャビテーションにより、毛包内への材料の送達を促進する工程と；サブミクロン粒子に光を照射することにより発生する熱を使用して、サブミクロン粒子に隣接する毛包性皮膚疾患を治療または軽減する工程と；を含む方法を提供する。
【００１８】
本発明の前述の方法態様または本明細書に記載の本発明の他の態様は、本明細書に記載の本発明の方法に普遍的に適用可能な複数の有用な実施形態を含む。
【００１９】
従って、一実施形態では、光吸収材料の送達、例えば、毛包内への送達は、製剤中に超音波により発生するマイクロジェットにより促進される。
【００２０】
別の実施形態では、エネルギー活性化へのサブミクロン粒子は、サブミクロン粒子に光を照射し、それにより粒子を加熱することを含む。
【００２１】
別の実施形態では、照射中、サブミクロン粒子は皮脂腺内にある。一実施形態では、照射中、サブミクロン粒子は実質的に完全に皮脂腺内にある。別の実施形態では、照射中、サブミクロン粒子は皮脂腺管内にある。さらに別の実施形態では、照射中、サブミクロン粒子は実質的に完全に皮脂腺管内にある。さらに別の実施形態では、サブミクロン粒子は、毛包性皮膚疾患に関与する漏斗部内にある。
【００２２】
特定の実施形態では、製剤中の光吸収材料は、光活性化合物、光線力学的療法（ＰＤＴ）プロドラッグまたはＰＤＴ薬を含む。
【００２３】
一実施形態では、超音波の印加は、２０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚの範囲の周波数で行われる。別の実施形態では、超音波の印加は、２０ｋＨｚ〜１００ｋＨｚの範囲の周波数で行われる。さらに別の実施形態では、超音波の印加は、２０ｋＨｚ〜６０ｋＨｚの範囲の周波数で行われる。さらに別の実施形態では、超音波エネルギーの印加は、３０ｋＨｚ〜５０ｋＨｚの範囲の周波数で行われる。
【００２４】
一実施形態では、超音波出力密度は約０．５〜５０Ｗ／ｃｍ２である。別の実施形態では、超音波ホーン面のピーク間振幅変位は０．５〜３０ミクロンの範囲である。
【００２５】
特定の実施形態では、粒子または光吸収材料は、毛包孔の中にまたはそれに沿って入るサイズに形成されている。一実施形態では、粒子は約１ミクロン〜約５ミクロンのサイズに形成されている。別の実施形態では、粒子は直径が約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。さらに別の実施形態では、粒子はナノシェルである。
【００２６】
他の特定の実施形態では、本発明のサブミクロン粒子のサイズは、毛包を通過し、毛包の皮脂腺に入るように選択される。一実施形態では、毛包は終毛性毛包である。別の実施形態では、毛包は軟毛性毛包である。さらに別の実施形態では、毛包は脂腺性毛包である。
【００２７】
一実施形態では、サブミクロン粒子サイズは約０．０１ミクロン〜約１．０ミクロンである。別の実施形態では、サブミクロン粒子サイズは約０．０５ミクロン〜約０．２５ミクロンである。
【００２８】
一実施形態では、促進工程は、毛包孔とほぼ同じサイズの泡が製剤中に形成されるように、超音波により発生するマイクロジェットの特性を選択することをさらに含む。別の実施形態では、促進工程は、毛包とほぼ同じサイズの泡が製剤中に形成されるように、低周波数超音波により誘導されるキャビテーションの特性を選択することをさらに含む。
【００２９】
他の実施形態では、製剤中に超音波により発生するマイクロジェットは、対象の皮膚の表面から約５０ミクロン〜約１００ミクロン以内で発生する。
【００３０】
特定の実施形態では、光吸収脳膜の送達は、浸漬キャビテーション工程により促進される。一実施形態では、促進工程は、皮膚の表面から約５０〜１００ミクロン以内にキャビテーションを発生させる。別の実施形態では、送達工程を施した対象の皮膚の部分の角質層の部分は、インタクトなままである。
【００３１】
他の特定の実施形態では、送達、例えば、実質的に経毛包経路での、例えば、１つ以上の皮脂腺または毛包内への光吸収材料の送達は、毛包に隣接する皮膚の表面近傍で低周波数超音波により誘導されるキャビテーションにより促進される。一実施形態では、誘導されるキャビテーションは、皮膚の表面から約５０ミクロン〜約１００ミクロンで発生する。別の実施形態では、低周波数超音波の特性は、皮膚の表面の近傍で誘導されるキャビテーションで角質層がインタクトな状態に保たれるように選択される。
【００３２】
一実施形態では、治療される毛包性疾患は多汗症である。特定の実施形態では、促進工程は、エクリン腺管を介してエクリン腺内に粒子を送達する。
【００３３】
他の実施形態では、治療される毛包性疾患は尋常性座瘡である。さらに他の実施形態では、治療される毛包性疾患は脂腺増殖症である。さらに他の実施形態では、治療される毛包性疾患は、多毛症（ｈｉｒｓｕｔｅｎｅｓｓ）である。
【００３４】
一実施形態では、サブミクロン粒子はＰＥＧでコーティングされている。別の実施形態では、粒子は波長７００〜１，１００ｎｍに吸光ピークを有する。別の実施形態では、サブミクロン粒子のシェル径対コア径の比は約１．０５〜約２．０である。
【００３５】
別の実施形態では、サブミクロン粒子はナノ粒子またはナノシェルである。特定の実施形態では、ナノ粒子またはナノシェルの直径は約５０〜約３００ｎｍ（例えば、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００ｎｍ）である。一実施形態では、ナノ粒子またはナノシェルの直径は約５０〜約２５０ｎｍである。別の実施形態では、ナノ粒子の直径は約１５０ｎｍである。
【００３６】
別の実施形態では、ナノ粒子はＰＥＧでコーティングされている。
【００３７】
さらに別の実施形態では、ナノ粒子はナノシェルである。特定の実施形態では、ナノ粒子はシリカコアと金シェルとを含む。
【００３８】
特定の実施形態では、サブミクロン粒子は製剤の約０．５％〜約２％を構成する。一実施形態では、製剤はナノ粒子を含む懸濁液を約０．５〜約２％含む。別の実施形態では、製剤はナノ粒子を含む懸濁液を約０．１〜約１０％含む。
【００３９】
一実施形態では、製剤は界面活性剤を含有する、および／または親水性である。別の実施形態では、製剤は界面活性剤を含有する、および／または親油性である。さらに別の実施形態では、製剤は界面活性剤を含有する、および／またはリポソーム型である。特定の実施形態では、界面活性剤は製剤の１０％未満である。
【００４０】
特定の実施形態では、製剤は脂質を可溶化する能力を有する成分を含む。一実施形態では、その成分はエタノールである。
【００４１】
一実施形態では、製剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、界面活性剤、および／またはアジピン酸イソプロピルの１つ以上を含む。別の実施形態では、製剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含む。さらに別の実施形態では、製剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、アジピン酸ジイソプロピル、ホスホリポン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ）、および増粘剤のいずれか１つ以上を含む。
【００４２】
特定の実施形態では、製剤の光学密度は５〜５００である。一実施形態では、製剤の光学密度は約７５である。別の実施形態では、製剤の光学密度は約１２５である。別の実施形態では、製剤の光学密度は約２５０である。
【００４３】
特定の実施形態では、エネルギー活性化、例えば、光活性化は、粒子に吸収される波長の光エネルギーを供給するパルスレーザー光を用いて達成される。一実施形態では、パルスレーザー光は、粒子に優先的に吸収される波長の光エネルギーを供給する。別の実施形態では、エネルギー活性化は、粒子に吸収される波長の光エネルギーを供給する連続レーザーを用いて達成される。
【００４４】
一実施形態では、光エネルギーの波長範囲は約７００〜約１，１００ｎｍである。別の実施形態では、光エネルギーのフルエンスは約１００Ｊ／ｃｍ２未満である。さらに別の実施形態では、光エネルギーのパルス持続時間は約０．５ｍｓ〜１，０００ｍｓである。
【００４５】
特定の実施形態では、皮膚は、加熱により、毛包内容物を除去することにより、および／または脱毛により本方法の準備が行われる。一実施形態では、毛包内容物は、毛包孔を接着性ポリマーと接触させることを含む方法により除去される。
【００４６】
他の特定の実施形態では、エネルギー活性化の前に、局所塗布されたサブミクロン粒子を皮膚から拭き取る。一実施形態では、光放射を照射する前に、局所塗布されたサブミクロン粒子を、流体を用いて皮膚から拭き取る。別の実施形態では、流体は、水、エタノールまたはアセトンである。別の実施形態では、流体は、水、溶媒、界面活性剤、アルコールの１種以上で構成されてもよい。
【００４７】
他の特定の実施形態では、局所塗布前、局所塗布中、または局所塗布後に、毛包送達を助けるのに十分な温度に皮膚を加熱する。一実施形態では、加熱は超音波により達成される。別の実施形態では、加熱は蒸気により達成される。さらに別の実施形態では、加熱はホットパックにより達成される。さらに別の実施形態では、加熱は蒸しタオルにより達成される。一般的に、加熱は、皮膚の痛み、組織損傷、熱傷、または熱に関連する他の作用を引き起こすのに十分ではない。一実施形態では、温度は約３５〜４４℃である。別の実施形態では、温度は約４０〜４４℃である。さらに別の実施形態では、温度は約４２℃である。
【００４８】
特定の実施形態では、曝す工程は、製剤が対象の皮膚と接触するように、一定容量の製剤を容器に入れることをさらに含む。一実施形態では、促進工程は、超音波印加装置を容器に入れて、製剤に浸漬することをさらに含む。
【００４９】
一実施形態では、標的体積は皮脂腺であり、標的体積は皮膚の下の毛包内にある。
【００５０】
別の態様では、本発明は、化粧料として許容される担体と、組成物が局所的に接触している標的組織部位に熱変性（ｔｈｅｒｍｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を誘導するのに有効な量の複数のプラズモンナノ粒子とを含む組成物を提供する。
【００５１】
一実施形態では、プラズモンナノ粒子は、非線形励起表面プラズモン共鳴源から標的組織部位に供給されるエネルギーに曝すことにより活性化される。別の実施形態では、プラズモンナノ粒子は、金属、金属複合材料、金属酸化物、金属塩、導電体、超導電体、半導体、誘電体、量子ドットまたはこれらの組み合わせからなる複合材料を含む。さらに別の実施形態では、組成物中に存在するかなりの量のプラズモン粒子は、幾何学的に調整されたナノ構造を含む。
【００５２】
一実施形態では、プラズモン粒子は、ナノプレート、中実ナノシェル、中空ナノシェル、ナノロッド、ナノライス（ｎａｎｏｒｉｃｅ）、ナノスフェア、ナノファイバー、ナノワイヤー、ナノピラミッド、ナノプリズム、ナノスター、またはこれらの組み合わせを含む、光を吸収し所望の波長でプラズモン共鳴を発生させる現在既知のまたは形成され得る任意の幾何学的形状を含む。別の実施形態では、プラズモン粒子は、銀、金、ニッケル、銅、チタン、ケイ素、ガラジウム（ｇａｌａｄｉｕｍ）、パラジウム、白金、またはクロムを含む。
【００５３】
一実施形態では、化粧料として許容される担体は、添加剤、着色料、乳化剤、香料、保湿剤、重合性モノマー、安定剤、溶媒、または界面活性剤を含む。特定の一実施形態では、界面活性剤は、ラウレス２−硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、オクテク−１（ｏｃｔｅｃｈ−１）／デセス−１硫酸ナトリウム、脂質、タンパク質、ペプチドまたはこれらの誘導体からなる群から選択される。別の特定の実施形態では、界面活性剤は担体の約０．１〜約１０．０ｗ／ｗ％の量で組成物中に存在する。
【００５４】
一実施形態では、溶媒は、水、プロピレングリコール、アルコール、炭化水素、クロロホルム、酸、塩基、アセトン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、および酢酸エチルからなる群から選択される。
【００５５】
別の実施形態では、組成物は、１つ以上のピーク共鳴波長で光学密度が少なくとも約１Ｏ．Ｄ．であるプラズモン粒子を含む。
【００５６】
さらに別の実施形態では、プラズモン粒子は親水性または脂肪族コーティングを含み、コーティングは哺乳動物対象の皮膚に実質的に吸着せず、コーティングはポリエチレングリコール、シリカ、シリカ−酸化物、ポリビニルピロリドン、ポリスチレン、タンパク質またはペプチドを含む。
【００５７】
一実施形態では、熱変性は、損傷、アブレーション、溶解、変性、失活、活性化、炎症の誘導、熱ショックタンパク質の活性化、細胞シグナル伝達の混乱または標的組織部位の細胞微小環境の破壊を含む。
【００５８】
別の実施形態では、標的組織部位は、皮脂腺、皮脂腺の構成要素、皮脂腺細胞、皮脂腺細胞の構成要素、皮脂、または毛包漏斗部を含む。特定の実施形態では、標的組織部位は、毛隆起、毛球、幹細胞、幹細胞ニッチ、真皮乳頭、毛皮質、毛表皮、毛根鞘（ｈａｉｒ  ｒｏｏｔ  ｓｈｅａｔｈ）、毛髄質、幽門筋、ハクスレー層、またはヘンレ層を含む。
【００５９】
別の態様では、本発明は、治療を必要とする哺乳動物対象を治療するために組織の標的アブレーションを行う方法であって、ｉ）対象の皮膚表面に前述の本発明の組成物を局所投与する工程と；ｉｉ）プラズモン粒子を皮膚表面から皮膚組織の構成要素に再分配する浸透手段を提供する工程と；ｉｉｉ）光による皮膚表面の照射を行う工程と；を含む方法を提供する。
【００６０】
一実施形態では、光源は、水銀、キセノン、重水素、または金属ハロゲン化物の励起、リン光、白熱、蛍光、発光ダイオード、または日光を含む。
【００６１】
別の実施形態では、浸透手段は、高周波数超音波、低周波数超音波、マッサージ、イオントフォレシス、高圧気流、高圧液流、真空、分別光熱分解（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ  ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｓ）もしくは削皮術での前処理、またはこれらの組み合わせを含む。
【００６２】
さらに別の実施形態では、照射は、光波長約２００ｎｍ〜約１０，０００ｎｍ、フルエンス約１〜約１００ジュール／ｃｍ２、パルス幅約１フェムト秒〜約１秒、および繰り返し周波数約１Ｈｚ〜約１ＴＨｚの光を含む。
【００６３】
別の態様では、本発明は、化粧料として許容される担体と、有効量のドデシル硫酸ナトリウムと、組成物が局所的に接触している標的組織部位に熱損傷を誘導するのに有効な量の複数のプラズモンナノ粒子とを含む組成物であって、ナノ粒子の光学密度が約８１０ナノメートルまたは１０６４ナノメートルの共鳴波長で少なくとも約１Ｏ．Ｄ．であり、プラズモン粒子が約５〜約３５ナノメートルのシリカコーティングを含み、許容される担体が水およびプロピレングリコールを含む組成物を提供する。
【００６４】
さらに別の態様では、本発明は、前述の本発明の組成物と、ヒトの皮膚に印加するのに好適なプラズモンエネルギーの供給源とを含む、毛のレーザーアブレーションまたは座瘡の治療を行うためのシステムを提供する。
【００６５】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１１４）に関する。
（１）対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する方法であって、
ａ）光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤を前記対象の皮膚に局所塗布する工程と、
ｂ）機械的撹拌、音響振動、超音波、吸引と加圧とを交互に行うこと、またはマイクロジェットにより、前記皮膚の毛包、皮脂腺、皮脂腺管、または漏斗部内への前記材料の送達を促進する工程と、
ｃ）前記サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行い、それにより前記対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する工程と、
を含む方法。
（２）前記毛包内への前記材料の送達が、前記製剤中に超音波により発生するマイクロジェットにより促進される、前記（１）に記載の方法。
（３）前記サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行う工程が、前記サブミクロン粒子に光を照射し、それにより前記粒子を加熱することを含む、前記（２）に記載の方法。
（４）照射中、前記サブミクロン粒子が皮脂腺内にある、前記（３）に記載の方法。
（５）照射中、前記サブミクロン粒子が実質的に完全に前記皮脂腺内にある、前記（４）に記載の方法。
（６）照射中、前記サブミクロン粒子が皮脂腺管内にある、前記（３）に記載の方法。
（７）照射中、前記サブミクロン粒子が実質的に完全に前記皮脂腺管内にある、前記（６）に記載の方法。
（８）前記サブミクロン粒子が、前記毛包性皮膚疾患に関与する漏斗部内にある、前記（３）に記載の方法。
（９）前記製剤中の光吸収材料が、光活性化合物、光線力学的療法（ＰＤＴ）プロドラッグまたはＰＤＴ薬を含む、前記（３）に記載の方法。
（１０）前記超音波の印加が、２０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚの範囲の周波数で行われる、前記（３）に記載の方法。
（１１）前記超音波の印加が、２０ｋＨｚ〜１００ｋＨｚの範囲の周波数で行われる、前記（３）に記載の方法。
（１２）前記超音波の印加が、２０ｋＨｚ〜６０ｋＨｚの範囲の周波数で行われる、前記（３）に記載の方法。
（１３）前記超音波エネルギーの印加が、３０ｋＨｚ〜５０ｋＨｚの範囲の周波数で行われる、前記（３）に記載の方法。
（１４）前記超音波出力密度が、約０．５〜５０Ｗ／ｃｍ２である、前記（１０）〜（１３）のいずれかに記載の方法。
（１５）前記超音波ホーン面のピーク間振幅変位が、０．５〜３０ミクロンの範囲である、前記（１４）に記載の方法。
（１６）前記サブミクロン粒子サイズが、前記毛包を通過し、前記毛包の皮脂腺に入るように選択される、前記（３）に記載の方法。
（１７）前記毛包が終毛性毛包である、前記（１６）に記載の方法。
（１８）前記毛包が軟毛性毛包である、前記（１６）に記載の方法。
（１９）前記毛包が脂腺性毛包である、前記（１６）に記載の方法。
（２０）前記サブミクロン粒子サイズが、約０．０１ミクロン〜約１．０ミクロンである、前記（３）に記載の方法。
（２１）前記サブミクロン粒子サイズが、約０．０５ミクロン〜約０．２５ミクロンである、前記（３）に記載の方法。
（２２）前記促進工程は、前記毛包孔とほぼ同じサイズの泡が前記製剤中に形成されるように、前記超音波により発生するマイクロジェットの特性を選択することをさらに含む、前記（３）に記載の方法。
（２３）前記毛包が終毛性毛包である、前記（２２）に記載の方法。
（２４）前記毛包が軟毛性毛包である、前記（２２）に記載の方法。
（２５）前記毛包が脂腺性毛包である、前記（２２）に記載の方法。
（２６）前記促進工程は、前記毛包とほぼ同じサイズの泡が前記製剤中に形成されるように、低周波数超音波により誘導されるキャビテーションの特性を選択することをさらに含む、前記（３）に記載の方法。
（２７）前記毛包が終毛性毛包である、前記（２６）に記載の方法。
（２８）前記毛包が軟毛性毛包である、前記（２６）に記載の方法。
（２９）前記毛包が脂腺性毛包である、前記（２６）に記載の方法。
（３０）皮膚の表面から約５０ミクロン〜約１００ミクロン以内の前記製剤中に前記超音波により発生するマイクロジェットである、前記（３）に記載の方法。
（３１）前記治療される毛包性疾患が多汗症であり、前記促進工程で前記エクリン腺管を介してエクリン腺内に粒子が送達される、前記（３）に記載の方法。
（３２）対象の皮膚の毛孔が拡大した外観を改善する方法であって、
ａ）光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤を前記対象の皮膚に局所塗布する工程と、
ｂ）機械的撹拌、音響振動、超音波、吸引と加圧とを交互に行うこと、またはマイクロジェットにより、前記皮膚の毛包、皮脂腺、皮脂腺管、または漏斗部への前記材料の送達を促進する工程と、
ｃ）前記サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行い、それにより前記対象の皮膚の毛孔が拡大した外観を改善する工程と、
を含む方法。
（３３）対象の脂性肌の外観を改善する方法であって、
ａ）光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤を前記対象の皮膚に局所塗布する工程と、
ｂ）機械的撹拌、音響振動、超音波、吸引と加圧とを交互に行うこと、またはマイクロジェットにより、前記皮膚の毛包、皮脂腺、皮脂腺管、または漏斗部への前記サブミクロン粒子の送達を促進する工程と、
ｃ）前記サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行い、それにより前記対象の脂性肌の外観を改善する工程と、
を含む方法。
（３４）前記サブミクロン粒子がＰＥＧでコーティングされている、前記（３）に記載の方法。
（３５）前記サブミクロン粒子がＰＥＧでコーティングされている、前記（１０）に記載の方法。
（３６）前記サブミクロン粒子がＰＥＧでコーティングされている、前記（１６）に記載の方法。
（３７）前記粒子が、光の波長７００〜１，１００ｎｍに吸光ピークを有する、前記（３５に記載の方法。
（３８）前記シェル径対前記コア径の比が約１．０５〜約２．０である、前記（３５）に記載の方法。
（３９）前記サブミクロン粒子がナノ粒子である、前記（３）、（３２）、（３３）または（３４）のいずれかに記載の方法。
（４０）前記粒子がシリカコアと金シェルとを含むナノ粒子である、前記（３９）に記載の方法。
（４１）前記粒子が前記製剤の約０．５％〜約２％を構成する、前記（１）〜（４０）のいずれかに記載の方法。
（４２）前記製剤が親水性であり、界面活性剤を含有する、前記（４１）に記載の方法。
（４３）前記製剤が親油性であり、界面活性剤を含有する、前記（４１）に記載の方法。
（４４）前記製剤がリポソーム型であり、界面活性剤を含有する、前記（４１）に記載の方法。
（４５）前記界面活性剤が前記製剤の１０％未満である、前記（４２）、（４３）または（４４）のいずれかに記載の方法。
（４６）前記製剤が親水性である、前記（４１）に記載の方法。
（４７）前記製剤が親油性である、前記（４１）に記載の方法。
（４８）前記組成物がリポソーム型である、前記（４１）に記載の方法。
（４９）前記ナノ粒子の直径が約５０〜約２５０ｎｍである、前記（３９）に記載の方法。
（５０）前記ナノ粒子の直径が約１５０ｎｍである、前記（４９）に記載の方法。
（５１）前記ナノ粒子がナノシェルである、前記（３９）に記載の方法。
（５２）前記ナノ粒子がＰＥＧでコーティングされている、前記（３２）または（３３）に記載の方法。
（５３）エネルギー活性化が、前記粒子に吸収される波長の光エネルギーを供給するパルスレーザー光を用いて達成される、前記（３）、（９）または（１０）のいずれかに記載の方法。
（５４）前記光エネルギーの波長範囲が約７００〜約１，１００ｎｍである、前記（５３）に記載の方法。
（５５）前記光エネルギーのフルエンスが約１００Ｊ／ｃｍ２未満である、前記（５４）に記載の方法。
（５６）前記光エネルギーのパルス持続時間が約０．５ｍｓ〜１，０００ｍｓである、前記（５４）に記載の方法。
（５７）前記皮膚は、加熱により、前記毛包内容物を除去することにより、および／または脱毛により前記方法の準備が行われる、前記（３）、（９）または（１０）のいずれかに記載の方法。
（５８）前記毛包内容物が、前記毛包孔を接着性ポリマーと接触させることを含む方法により除去される、前記（５７）に記載の方法。
（５９）前記局所塗布されたサブミクロン粒子が、エネルギー活性化の前に前記皮膚から拭き取られる、前記（３）、（３２）または（３３）のいずれかに記載の方法。
（６０）光放射を照射する前に、前記局所塗布されたサブミクロン粒子が流体を用いて前記皮膚から拭き取られる、前記（５９）に記載の方法。
（６１）前記流体が、水、エタノールまたはアセトンである、前記（６０）に記載の方法。
（６２）前記流体が、水、溶媒、界面活性剤、アルコールの１つ以上で構成され得る、前記（６０）に記載の方法。
（６３）前記毛包性皮膚疾患が尋常性座瘡または脂腺増殖症である、前記（１）に記載の方法。
（６４）前記サブミクロン粒子の照射がレーザーを用いて行われる、前記（１）に記載の方法。
（６５）前記皮膚が、局所塗布前、局所塗布中、または局所塗布後に、約４０〜４４℃にまたは毛包送達を助けるのに十分な温度に加熱される、前記（１）〜（６４）のいずれかに記載の方法。
（６６）前記加熱が超音波により達成される、前記（６５）に記載の方法。
（６７）前記加熱が蒸気により達成される、前記（６５）に記載の方法。
（６８）前記加熱がホットパックにより達成される、前記（６５）に記載の方法。
（６９）前記加熱が蒸しタオルにより達成される、前記（６５）に記載の方法。
（７０）前記加熱が、前記皮膚の痛み、組織損傷、熱傷、または熱に関連する他の作用を引き起こすのに十分でない、前記（６５）に記載の方法。
（７１）対象の毛を永久脱毛する方法であって、
ａ）前記対象の皮膚に光吸収材料を局所塗布する工程と、
ｂ）前記材料のエネルギー活性化を行い、それにより前記毛を永久脱毛する工程と、
を含む方法。
（７２）前記毛は色素が薄い毛または細い毛である、前記（７１）に記載の方法。
（７３）前記対象の皮膚に前記光吸収材料を局所塗布し、前記材料のエネルギー活性化を行う前に、前記対象の毛包から毛を脱毛する工程をさらに含む、前記（７１）に記載の方法。
（７４）前記材料がシリカコアと金シェルとを含むナノ粒子である、前記（７３）に記載の方法。
（７５）エネルギー活性化が、前記粒子に優先的に吸収される波長の光エネルギーを供給するパルスレーザー光を用いて達成される、前記（７３）に記載の方法。
（７６）エネルギー活性化が、前記粒子に吸収される波長の光エネルギーを供給する連続レーザー光を用いて達成される、前記（７３）に記載の方法。
（７７）前記皮膚は、加熱により、前記毛包内容物を除去することにより、および／または脱毛により、前記方法の準備が行われる、前記（７３）に記載の方法。
（７８）エクリン腺またはそれらの周囲領域を熱損傷させることによる多汗症の治療方法であって、
ａ）対象の皮膚に光吸収材料を局所塗布する工程と、
ｂ）前記材料のエネルギー活性化を行い、それにより前記腺を永久的に除去して多汗症を治療する工程と、を含む方法。
（７９）対象の皮膚内の標的体積への光吸収材料の送達を促進して、治療効果を達成する方法であって、
ａ）光吸収材料を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布して、前記材料が前記皮膚内の貯留部に送達されるようにする工程と；
ｂ）前記皮膚に第１の一連の光パルスを照射することにより、前記対象の皮膚内の標的体積への前記材料の送達を促進する工程と、
ｃ）前記光吸収材料を第２の一連の光パルスに曝して前記材料を加熱し、前記標的体積を熱損傷させて治療効果を達成する工程と、
を含む方法。
（８０）対象の皮膚内の標的体積への光吸収材料の送達を促進して、治療効果を達成する方法であって、
ａ）光吸収材料を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布する工程と、
ｂ）機械的撹拌により前記皮膚内の貯留部への前記材料の送達を促進する工程と、
ｃ）各パルスの持続時間が１マイクロ秒以下である一連の低エネルギーレーザーパルスを印加することにより前記皮膚内の標的体積内への前記材料の送達を促進し、前記材料を前記標的体積に進入させる工程と、
ｄ）前記光吸収材料を第２の一連の低エネルギーレーザーパルスに曝して前記材料を加熱し、前記標的体積を熱損傷させて治療効果を達成する工程と、
を含む方法。
（８１）前記製剤が脂質を可溶化させる能力を有する成分を含む、前記（１）〜（８０）のいずれかに記載の方法。
（８２）前記成分がエタノールである、前記（８１）に記載の方法。
（８３）前記製剤が、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、界面活性剤、および／またはアジピン酸イソプロピルの１つ以上を含む、前記（１）〜（８２）のいずれかに記載の方法。
（８４）前記製剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含む、前記（１）〜（８３）のいずれかに記載の方法。
（８５）前記製剤が、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、アジピン酸ジイソプロピル、ホスホリポン、および増粘剤のいずれか１つ以上を含む、前記（１）〜（２７）のいずれかに記載の方法。
（８６）前記製剤がリポソーム製剤である、前記（１）〜（８５）のいずれかに記載の方法。
（８７）前記製剤が、ナノ粒子を含む懸濁液を約０．５〜約２％含む、前記（８５）または（８６）に記載の方法。
（８８）前記製剤が、ナノ粒子を含む懸濁液を約０．１〜約１０％含む、前記（８５）または（８６）に記載の方法。
（８９）対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する方法であって、
ａ）光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布する工程と、
ｂ）前記製剤中に音響的に発生させたマイクロジェットにより、前記皮膚から毛包内への前記材料の送達を促進する工程と、
ｃ）前記サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行い、それにより前記毛包性皮膚疾患を治療する工程と、
を含む方法。
（９０）対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する方法であって、
ａ）光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤に前記対象の皮膚を曝す工程と、
ｂ）毛包に隣接する前記皮膚の表面近傍の前記製剤中で低周波数超音波により誘導されるキャビテーションにより、前記皮膚から前記毛包内への前記材料の送達を促進する工程と、
ｃ）前記サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行い、それにより前記毛包性皮膚疾患を治療する工程と、
を含む方法。
（９１）前記曝す工程は、前記製剤が前記対象の皮膚と接触するように、一定容量の前記製剤を容器に入れることをさらに含む、前記（９０）に記載の方法。
（９２）前記促進工程が、超音波印加装置を前記容器に入れ、前記製剤に浸漬することをさらに含む前記（９１）に記載の方法。
（９３）対象の皮膚内の標的体積への光吸収材料の送達を促進する方法であって、
ａ）光吸収材料を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布し、前記材料が前記皮膚の標的体積内の貯留部に送達されるようにする工程と、
ｂ）実質的に経毛包経路での前記対象の皮膚内の標的体積への前記材料の送達を促進する工程と、
ｃ）前記光吸収材料を一連の光パルスに曝して前記材料を加熱し、前記標的体積を熱損傷させて治療効果を達成する工程と、
を含む方法。
（９４）前記製剤の光学密度が５〜５００である、前記（９３）に記載の方法。
（９５）前記製剤の光学密度が約７５である、前記（９３）に記載の方法。
（９６）前記製剤の光学密度が約１２５である、前記（９３）に記載の方法。
（９７）前記製剤の光学密度が２５０である、前記（９３）に記載の方法。
（９８）前記標的体積が脂腺性毛包である、前記（９３）に記載の方法。
（９９）前記標的体積が前記皮膚の下の前記毛包内にある、前記（９３）に記載の方法。
（１００）前記促進工程が、浸漬キャビテーション工程を含む、前記（９３）に記載の方法。
（１０１）前記促進工程が、前記製剤中にマイクロジェットを発生させることを含む、前記（９３）に記載の方法。
（１０２）対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する方法であって、
ａ）光吸収材料の粒子を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布する工程と、
ｂ）主として対応する毛包を通した皮脂腺内への前記製剤中の粒子の送達を選択的に促進するために前記製剤に音響キャビテーションを発生させる工程と、
ｃ）前記粒子に光を照射して前記毛包性皮膚疾患を治療する工程と、
を含む方法。
（１０３）前記粒子が約１ミクロン〜約５ミクロンのサイズに形成されている、前記（１０２）に記載の方法。
（１０４）前記粒子が毛包孔の中にまたはそれに沿って入るサイズに形成されている、前記（１０２）に記載の方法。
（１０５）前記粒子は直径が約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍである、前記（１０２）に記載の方法。
（１０６）前記粒子がナノシェルである、前記（１０５）に記載の方法。
（１０７）対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する方法であって、
ａ）光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布する工程と、
ｂ）前記製剤の浸漬キャビテーションを使用して皮脂腺内への前記材料の送達を促進する工程と、
ｃ）前記サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行い、それにより前記毛包性皮膚疾患を治療する工程と、
を含む方法。
（１０８）前記促進工程で、前記皮膚の表面から約５０〜１００ミクロン以内にキャビテーションが発生する、前記（１０７）に記載の方法。
（１０９）対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する方法であって、
ａ）光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布する工程と、
ｂ）前記製剤を実質的に経毛包経路で１つ以上の皮脂腺内に送達する工程と、
ｃ）前記サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行い、それにより前記毛包性皮膚疾患を治療する工程と、
を含む方法。
（１１０）前記送達工程を施した前記皮膚の部分内の前記角質層の部分がインタクトなままである、前記（１０９）に記載の方法。
（１１１）前記送達工程が浸漬超音波工程を使用して完了し、前記送達工程を施した前記皮膚の部分に入る前記角質層の部分がインタクトなままである、前記（１０９）に記載の方法。
（１１２）対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する方法であって、
ａ）光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布する工程と、
ｂ）毛包に隣接する前記皮膚の表面近傍で低周波数超音波により誘導されるキャビテーションにより、前記毛包内への前記材料の送達を促進する工程と、
ｃ）前記サブミクロン粒子に光を照射することにより発生する熱を使用して、前記サブミクロン粒子に隣接する前記毛包性皮膚疾患を治療または軽減する工程と、
を含む方法。
（１１３）前記誘導されるキャビテーションが前記皮膚の表面から約５０ミクロン〜約１００ミクロンで発生する、前記（１１２）に記載の方法。
（１１４）前記皮膚の表面の近傍で誘導されるキャビテーションで前記角質層がインタクトな状態に保たれるように、前記低周波数超音波の特性が選択される、前記（１１３）に記載の方法。
本発明は、毛包性皮膚疾患を治療するための組成物、方法、およびシステムを提供する。本発明により定義される組成物および物品は、後述の実施例に関連して単離されたまたはその他の方法で製造されたものである。本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】マッサージによりナノシェル懸濁液を送達した後の毛包上皮および皮脂腺の部分の熱損傷を示す顕微鏡写真である。
【図２】ナノシェル製剤を塗布し、超音波で送達を促進した後の皮膚表面を示す写真である。この写真を撮影する前に、過剰の製剤を皮膚から拭き取った。
【図３】超音波で送達を促進した後の、暗色のナノシェルが充填された毛包を示す顕微鏡写真である。表皮または真皮中にナノシェルは認められない。
【図４】ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ染色）により視覚化された、ナノシェルの超音波送達およびレーザー照射後の毛包および周囲の皮膚を示す顕微鏡写真である。毛包周囲の選択的熱損傷を、黒色の線を描き加えることにより示している。
【図５】皮膚表面を示す写真である。毛包内にナノシェルの蓄積が見られる。
【図６】ナノシェルが顕著に蓄積している毛包を示す顕微鏡写真である。
【図７】Ｈ＆Ｅ染色を使用して視覚化された、皮脂腺を含む毛包の局所的熱損傷を示す顕微鏡写真である。
【図８】ナノシェル送達後、ヒト臨床試験で背部座瘡をレーザー治療した場合の有効性を示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
本発明は、毛包性疾患を治療するための、光／エネルギー吸収材料を含む組成物および標的（例えば、毛包、毛包漏斗部、皮脂腺）へのそれらの局所送達に有用な方法を特徴とする。
【００６８】
定義
別途定義しない限り、本明細書で使用する科学技術用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本発明で使用する用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（第２版  １９９４）；Ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ編，１９８８）；Ｔｈｅ  Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；および、Ｈａｌｅ＆Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ  Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用する場合、以下の用語は、特記しない限り、下記のそれらに基づく意味を有する。
【００６９】
「軽減する」とは、皮膚疾患または症状の発現または進行を低下させる、抑制する、減弱する、減少する、阻止する、または安定化させることを意味する。例示的な皮膚症状の１つには尋常性座瘡がある。
【００７０】
「化合物」および「材料」という用語は、互換的に使用され、本発明による活性成分を指す。
【００７１】
本開示では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」等は、米国特許法でのそれらに基づく意味を有し得、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等を意味することができ；「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」等は米国特許法に基づく意味を有し、その用語はオープンエンドであり、記述されているものの基本的なまたは新規な特性が記述されているもの以外の存在により変化しない限り、記述されているもの以外の存在を可能にするが、従来技術の実施形態は排除される。
【００７２】
「検出する」は、検出されるべき被検物質（ａｎａｌｙｔｅ）の有無または量を確認することを指す。
【００７３】
「有効量」とは、未治療の患者と比較して疾患の症候を軽減するのに必要な量を意味する。疾患の治療処置を行うために本発明の実施に使用される活性化合物の有効量は、投与方法、対象の年齢、体重、および全身健康状態に応じて変わる。最終的には、主治医または獣医が適切な用量・用法を決定することになる。このような量は「有効」量と称される。
【００７４】
「エネルギー活性化」とは、熱的または化学的活性を引き起こすエネルギー源による刺激を意味する。エネルギー活性化は、当該技術分野で既知の任意のエネルギー源で行ってもよい。例示的なエネルギー源としては、レーザー、超音波、音波源、フラッシュランプ、紫外線、電磁波源、マイクロ波、または赤外光が挙げられる。エネルギー吸収材料はエネルギーを吸収し、熱的にまたは化学的に活性になる。
【００７５】
「光」、「光エネルギー」、「光学的エネルギー」および「光放射」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「薬剤を得る」におけるような「得る」は、薬剤を合成、購入、またはその他の方法で獲得することを含む。
【００７７】
「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用する場合、本発明のエネルギー活性化可能な材料が意図された機能を果たし得るように、それを対象の体内または対象に運ぶまたは輸送するのに必要な液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル基材などの薬学的に許容される材料、組成物または溶剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）を意味する。各担体は、製剤の他の成分と相溶性があり、患者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体の機能を果たすことができる材料の幾つかの例としては、乳糖、ブドウ糖、および果糖などの糖；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに医薬製剤に使用される他の無毒性の相溶性物質が挙げられる。好ましい担体としては、エネルギー活性化可能な材料が毛孔内またはその周囲に、例えば、皮脂腺内に、角栓に、漏斗部内におよび／または皮脂腺および漏斗部内に運ばれるように、表面作用および溶媒輸送により毛孔に入ることができるものが挙げられる。
【００７８】
「低減する」とは、少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、または１００％の負の変化を意味する。
【００７９】
「基準」とは、標準的なまたは対照の状態を意味する。
【００８０】
「対象」とは、ヒト、または、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、もしくはネコなどのヒト以外の哺乳動物を含むがこれらに限定されるものではない、哺乳動物を意味する。
【００８１】
本明細書に記載する範囲は、その範囲に入る全ての値の略記であると理解される。例えば、１〜５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０からなる群から選択される任意の数、数の組み合わせ、または部分範囲を含むものと理解される。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」等の用語は、障害および／またはそれに関連する症候を低減または軽減することを指す。障害または症状の治療は、障害、症状またはそれに関連する症候を完全になくすことを必要としないが、それを除外するものではないことが分かるであろう。
【００８３】
特記しない限りまたは文脈から明白でない限り、本明細書で使用する場合、「または（ｏｒ）」という用語は、包括的であるものと理解される。特記しない限りまたは文脈から明白でない限り、本明細書で使用する場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」という用語は、単数形または複数形であると理解される。
【００８４】
特記しない限りまたは文脈から明白でない限り、本明細書で使用する場合、「約」という用語は、当該技術分野における通常の公差の範囲内、例えば、平均の２σ（σ＝標準偏差）内と理解される。約は、記載する値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％内と理解することができる。文脈から明らかでない限り、本明細書に記載の数値は全て、約という用語で修飾される。
【００８５】
本明細書の変数の任意の定義における化学基の列記は、任意の単一の基または列挙される基の組み合わせとしての変数の定義を含む。本明細書の変数または態様に関する一実施形態の記述は、任意の単一の実施形態としてのまたは他の任意の実施形態もしくはその一部と組み合わせた実施形態を含む。
【００８６】
本明細書に記載の任意の組成物または方法を、本明細書に記載のその他の組成物および方法のいずれかの１つ以上と組み合わせることができる。
【００８７】
毛包性疾患の発症機序
皮脂腺は、毛包脂腺系の構成要素である。それらは、全身に、とりわけ顔面や上部体幹に存在し、毛や表皮表面を被覆する脂質に富む分泌物である皮脂を産生する。皮脂腺は幾つかの疾患の発症機序に関与し、最も頻発するものは尋常性座瘡である。座瘡は、活動亢進状態の皮脂腺により過剰に皮脂が産生される状況で漏斗部（毛包の上部）の角化細胞が異常に剥離して形成された角栓による毛包の閉塞を特徴とする多因子疾患である。
【００８８】
漏斗部は、多くの毛包性疾患（例えば、座瘡）の発症機序に重要な部位である。漏斗部の角化細胞の異常な増殖および落屑により微小面皰の形成が起こり、その後、臨床的に視認可能な毛包の「角栓」または面皰が生じるという証拠がある。漏斗部の構造は座瘡の発症機序に重要であるため、毛包のこの部分をエネルギー活性化可能な材料により補助されたエネルギーターゲティング、例えば、レーザーターゲティングにより選択的に破壊して病変部位をなくす、または低減する。
【００８９】
光／エネルギー吸収材料の局所送達
本発明は、局所塗布による、毛包の皮膚付属器内、特に毛包漏斗部および皮脂腺内への光／エネルギー吸収材料の送達を提供する。一実施形態では、このような材料は、座瘡（例えば、尋常性座瘡）、多汗症などの毛包性疾患の治療に有用である。皮脂腺にエネルギー活性化可能な材料を導入した後、発色団の吸収ピークに対応する波長を有するエネルギー（光）に曝すと、組織の局所的な光吸収が増加し、皮脂腺の選択的熱損傷が起こる。
【００９０】
別の態様では、対象の皮膚に光吸収材料を塗布し、エクリン腺管を介したエクリン腺内への送達を促進し、前記材料のエネルギー活性化を行うことにより、エクリン腺またはそれらの周囲領域を熱損傷させることによる多汗症の治療がある。本方法は、それにより、エクリン腺を永久的に除去する。一態様では、毛包性疾患の治療方法は、多汗症の治療方法である。
【００９１】
皮膚の準備
必要に応じて、以下の方法の１つまたは組み合わせにより皮膚の準備を行う。光吸収材料の送達は毛を脱毛することにより促進することができ、それは光吸収材料を局所塗布する前に行われる。任意選択により、光吸収化合物を塗布する前に皮膚の脱脂を行う。ｓｅｂａｓｈｅｌｌｓを塗布する前に、例えば、アセトンワイプを使用して皮膚の脱脂を行う、とりわけ皮脂および毛包内容物を除去する。
【００９２】
特定の対象では、光吸収材料を塗布する前に、毛包の詰まりを低減するまたは取り除くことにより送達を促進することができる。このように詰まりを取り除くことにより、ナノシェルの送達を向上させることができる。毛包、とりわけ座瘡が生じ易い患者の毛包には、剥離した角化細胞、皮脂、および細菌であるアクネ桿菌（Ｐ．Ａｃｎｅｓ）が詰まる。真空引きすることにより毛包を空にすることができる。他の方法としては、シアノアクリレート剥離、ポリオクオタニウム３７などの成分を有するストリップ（例えば、Ｂｉｏｒｅ毛孔除去ストリップ）がある。ポリマーは毛包内に流入し、時間が経過すると乾燥する。乾燥したポリマー皮膜を引き剥がすと、毛包内容物が引き出され、毛包が空になる。
【００９３】
任意選択により、光吸収材料を塗布する前に皮膚を加熱することができる。加熱により皮脂の粘度が低下し、皮脂の成分を液状化することができる。これにより、光吸収材料（例えば、ナノシェルとして製剤化された）の毛包への送達を容易にすることができる。
【００９４】
光吸収材料の局所送達
無毒性色素（例えば、インドシアニングリーンまたはメチレンブルー）などの光吸収材料を、所望の準備を行った後で皮膚に局所塗布する。光吸収材料を含有する局所塗布製剤は、エタノール、プロピレングリコール、界面活性剤、およびアセトンを含んでもよい。このような追加の成分は、毛包内への送達を促進する。
【００９５】
光吸収材料の送達は、マッサージ、１０Ｈｚ〜２０ｋＨｚの範囲の音響振動、超音波、吸引と加圧とを交互に行うこと、およびジェットなどの機械的撹拌の適用により促進される。一実施形態では、光吸収材料は、電磁スペクトルの可視および近赤外領域の光を吸収するナノシェルまたはナノロッドなどのナノ粒子として送達される。別の実施形態では、光吸収材料は量子ドットである。好ましくは、光吸収材料は、毛包送達を促進する形態で局所送達用に製剤化される。一実施形態では、このような製剤は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、界面活性剤、およびアジピン酸イソプロピルおよび関連化合物を含む。一実施形態では、製剤は親水性であり、界面活性剤を含有する。別の実施形態では、製剤は親油性であり、界面活性剤を含有する。さらに別の実施形態では、組成物はリポソーム型であり、界面活性剤を含有する。上記実施形態のいずれにおいても、界面活性剤は製剤の１０％未満である。別の実施形態では、製剤は親水性である。さらに別の実施形態では、製剤は親油性である。さらに別の実施形態では、組成はリポソーム型である。
【００９６】
超音波促進送達
超音波を使用して、身体内への化合物の経皮送達を達成した。超音波は、バブルキャビテーションに起因する衝撃波およびマイクロジェットを発生させ、それにより皮膚内にチャネルが形成され、目的の分子が輸送されるように見受けられる。以前は、角質層を通して化合物を送達するための努力がなされてきた。小分子、例えば、サイズが５ｎｍ未満の小分子は、角質層を通して送達することができる。粒子サイズが増加するにつれ、角質層を通した送達速度は顕著に低下する。例えば、サイズが５０ｎｍ以上の粒子では、角質層を通した送達速度は非常に低い。しかし、このサイズは、毛孔開口部および毛包漏斗部よりさらにずっと小さい。例えば、漏斗部の直径よりずっと小さい１５０ｎｍのサイズのシリカコアおよび金シェル構造を使用しても、角質層を通した皮膚内への堆積は少ないことが示されている。
【００９７】
これらの知見から、まず適切なサイズの光吸収材料を送達した後、パルスレーザー照射で漏斗脂腺系（ｉｎｆｕｎｄｉｂｕｌｏ−ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｕｎｉｔ）が選択的に熱損傷するように、漏斗脂腺系を選択的にターゲティングする座瘡治療の基礎が得られる。ここでは、超音波は、特に、毛包構造内への光吸収材料の送達を促進する。衝撃波、マイクロジェットの発生、およびストリーミングにより、光吸収粒子は毛包漏斗部および関連する皮脂腺管および皮脂腺内に送達される。
【００９８】
超音波は、標的器官である皮膚の加熱を伴うことが多い。加熱、例えば、約４２℃以下の加熱は、毛包送達を助け得る。しかし、過熱は、痛み、組織損傷、および熱傷を引き起こすため望ましくない。一実施形態では、例えば、皮膚を冷却することにより、過熱を回避することができる。別の実施形態では、局所塗布される製剤またはカップリングゲルを予めまたは並行冷却してもよい。また、低デューティー比と繰り返し超音波パルスバーストを使用して過熱を回避することができ、この場合、オフ時間に身体は超音波エネルギーを受けている皮膚を冷却する。
【００９９】
特定の実施形態では、本発明は２つの超音波送達方法を提供する。一方は「接触超音波」であり、他方は「浸漬超音波」である。
【０１００】
接触超音波法の一実施形態によれば、本発明の製剤を薄い層に延ばすことにより皮膚に局所塗布し、超音波周波数で振動するホーンを製剤で被覆された皮膚と接触させる。
【０１０１】
浸漬超音波法の一実施形態によれば、製剤を充填したリザーバを皮膚の上に配置し、ホーンをその中に、ホーンが皮膚と接触しないように約２ｍｍ〜約３０ｍｍの範囲の間隔をあけて浸漬した後、ホーンを超音波周波数で振動させる。
【０１０２】
音響キャビテーションは、液体中で超音波により観察される効果であることが多い。音響キャビテーションでは、音波は、溶液中に存在する空洞に正弦波状に変化する圧力を加える。負圧サイクル中、液体は「弱点」で引き離される。このような弱点は、既存の気泡のこともあればまたは固体の核形成部位のこともある。一実施形態では、気泡が形成され、これは、その共振サイズとして知られる臨界サイズに達するまで成長する（Ｌｅｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｏｕｓｔｉｃｓ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ，２０１１−ａｃｏｕｓｔｉｃｓ．ａｓｎ．ａｕ，ＴＨＥ  ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬＳ  ＯＦ  ＰＯＷＥＲ  ＵＬＴＲＡＳＯＵＮＤ−Ａ  ＲＥＶＩＥＷ，ｐ５４−６３）。Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉ（Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ．２００３；８５（６）：３５０２−３５１２）によれば、気泡の球状崩壊により、振幅が１０ｋｂａｒを超える衝撃波を発生させる高圧のコアが得られる（Ｐｅｃｈａ  ａｎｄ  Ｇｏｍｐｆ，Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔｔ．２０００；８４：１３２８−１３３０）。また、皮膚などの境界近傍にある気泡の非球状崩壊により、速度約１００ｍ／ｓのマイクロジェットが生じる（Ｐｏｐｉｎｅｔ  ａｎｄ  Ｚａｌｅｓｋｉ，２００２；Ｊ．Ｆｌｕｉｄ．Ｍｅｃｈ．４６４：１３７−１６３）。このような気泡崩壊現象は、毛および脂腺性毛包などの皮膚付属器内への材料の送達を助け得る。従って、本発明の様々な実施形態では、意図した標的（例えば、皮脂腺、毛包）内への光吸収材料の効率的な送達が促進されるように崩壊前の気泡サイズを最適化するために、浸漬超音波法を提供する。
【０１０３】
気泡の共振サイズは、気泡の発生に使用される周波数に依存する。共振と気泡径との簡単な概略的関係は、Ｆ（単位：Ｈｚ）×Ｄ（単位：ｍ）＝６ｍ．Ｈｚ（式中、ＦはＨｚの単位で表される周波数であり、Ｄはｍの単位で表される気泡径（サイズ）である）で与えられる。気泡脈動は非線形性であるため、実際は、気泡径は通常、この式で予測される気泡径より小さい。
【０１０４】
下記の表１は、上記の関係から算出された、周波数の関数としての気泡の共振サイズのサイズを記載する。
【０１０５】
【表１】
2018193383.tif 000002
【０１０６】
気泡振動のコンピュータシミュレーションを行うことにより、気泡サイズのより正確な推定が得られる。例えば、Ｙａｓｕｉ（Ｊ．Ａｃｏｕｓｔ．Ｓｏｃ．Ａｍ．２００２；１１２：１４０５−１４１３）による研究では、３つの周波数での深度について調べた。シングルバブルソノルミネセンス（ＳＢＳＬ）安定気泡のサイズは比較的小さく、範囲を下記の表２に記載する（Ｙａｓｕｉ，２００２の図１、図２、および図３から推定）。
【０１０７】
【表２】
2018193383.tif 000003
【０１０８】
キャビテーション気泡を用いて毛包内に効率的に送達するために、最適なキャビテーション気泡サイズ範囲がある。比較的大きい気泡で発生する強力なキャビテーション衝撃波が必要である。しかし、気泡サイズが大き過ぎると強力な衝撃波が発生し、それにより皮膚が圧迫されて、毛孔サイズが小さくなり、標的（例えば、皮脂腺、毛包）への効率的な送達が低減し得る。例えば、気泡サイズが毛包開口部よりずっと大きい場合、生じる衝撃波は毛孔開口部だけでなく、毛孔開口部周囲の皮膚も圧迫する。これにより、毛包開口部内への効率的な送達が妨げられる。望ましくは、気泡サイズは標的の毛孔とほぼ同じサイズとすべきである。ヒトの皮膚の典型的な毛包孔サイズは、１２〜３００ミクロンの範囲であると推定される。従って、有利な超音波周波数範囲は２０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚである。他の代替では、超音波周波数の印加は、２０ｋＨｚ〜１００ｋＨｚ、または２０ｋＨｚ〜６０ｋＨｚ、またはさらには３０ｋＨｚ〜５０ｋＨｚの範囲で行われる。望ましい出力密度は、０．５〜５０Ｗ／ｃｍ２の範囲であると推定される。これは、望ましいサイズ範囲のキャビテーション気泡を発生させるのに十分である。
【０１０９】
「浸漬キャビテーション」は、本明細書で使用する場合、流体製剤中での超音波エネルギーによるキャビテーション気泡の形成および崩壊と定義される。
【０１１０】
上記説明に鑑みて、毛包孔とほぼ同じサイズの泡が製剤中に形成されるように音響的に発生させるマイクロジェットの特性を選択することにより、毛包内への光吸収材料の送達を促進する方法も提供する。特性を選択することにより、気泡は終毛性毛包、軟毛性毛包、または脂腺性毛包とほぼ同じサイズになり得る。上記説明に鑑みた別の代替の実施では、毛包とほぼ同じサイズの泡が製剤中に形成されるように、低周波数超音波により誘導されるキャビテーションの特性を選択することにより、毛包内への光吸収材料の送達を促進する方法も提供する。一実施では、毛包は終毛性毛包である。別の実施では、毛包は軟毛性毛包である。さらに別の実施では、毛包は脂腺性毛包である。さらに他の態様では、超音波により発生するマイクロジェットまたは低周波数超音波により誘導されるキャビテーションは、皮膚の表面から約５０ミクロン〜約１００ミクロンの製剤中で発生する。
【０１１１】
別の実施形態では、対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する方法も提供する。本方法は、対象の皮膚への光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤に対象の皮膚を曝す工程を含む。次に、毛包に隣接する皮膚の表面近傍の製剤中で低周波数超音波により誘導されるキャビテーションにより、皮膚から毛包内への前記材料の送達を促進する工程がある。その後、前記サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行い、それにより毛包性皮膚疾患を治療する。一代替では、製剤が対象の皮膚と接触するように、一定容量の製剤を容器に入れることにより曝す工程もある。さらにまた、超音波印加装置を容器に入れ、製剤に浸漬することにより、本方法を促進する工程もある。
【０１１２】
さらに別の実施形態では、対象の皮膚内の標的体積への光吸収材料の送達を促進する方法を提供する。本方法は、光吸収材料を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布し、材料が皮膚の標的体積内の貯留部に送達されるようにする工程を含む。次に、実質的に経毛包経路で対象の皮膚内の標的体積に前記材料を送達することを促進する工程がある。次に、光吸収材料を一連の光パルスに曝して材料を加熱し、標的体積を熱損傷させて治療効果を達成する工程がある。一代替では、製剤の光学密度は５〜５００である。別の代替では、製剤の光学密度は約７５である。さらに別の代替では、製剤の光学密度は約１２５である。さらに別の代替では、製剤の光学密度は約２５０である。一態様では、標的体積は皮脂腺である。別の態様では、標的体積は皮膚の下の毛包内にある。
【０１１３】
さらに別の態様では、促進工程は浸漬キャビテーション工程を含む。別の代替では、浸漬超音波を使用して皮脂腺内への送達を促進する工程が提供される。一代替では、促進工程は、製剤中にマイクロジェットを発生させることを含む。一態様では、超音波を使用して促進する工程で、製剤中の皮膚の表面から約５０〜１００ミクロンのところにキャビテーションを発生させる。前述の方法のいずれにおいても、主として対応する毛包を通した皮脂腺内への前記製剤中の粒子の送達を選択的に促進するために、製剤に音響キャビテーションを発生させる工程もある。その後、前記粒子に光を照射して毛包性皮膚疾患を治療する工程がある。一実施形態では、粒子は、約１ミクロン〜約５ミクロンのサイズに形成されている。別の態様では、粒子は毛包孔の中にまたはそれに沿って入るサイズに形成されている。さらに他の実施形態では、粒子は直径が約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。別の実施形態では、粒子はナノシェルである。
【０１１４】
エネルギー（光）活性化
局所塗布および促進送達（例えば、機械的撹拌、超音波による）の後、皮膚の上を拭き、残留する光吸収材料を除去する。この後、エネルギー（光）照射を行う。光が毛包または皮脂腺内部の材料に吸収され、局所的な加熱が起こる。光源は使用される吸収材に依存する。例えば、共鳴波長８００ｎｍに調整された広い吸収スペクトルを有するナノシェルでは、８００ｎｍ、７５５ｎｍ、１，０６４ｎｍなどの光源または適切なフィルタリングを有する高強度パルス光（ＩＰＬ）を使用することができる。一態様では、懸濁液中のナノ粒子は、波長７００〜１，１００ｎｍに吸光ピークを有する。このようなパルスレーザー照射により、材料の周囲の組織の熱損傷が起こる。一態様では、光エネルギーのフルエンスは約１００Ｊ／ｃｍ２未満である。漏斗部の毛包幹細胞および／または皮脂腺の損傷により、座瘡などの毛包症状が改善する。懸濁液中の粒子状物質だけでなく、溶液中に溶解した小分子についてもこのような方法を使用することができる。これらは、医薬、光線力学的療法（ＰＤＴ）プロドラッグ、またはＰＤＴ薬を含むことができる。
【０１１５】
好適なエネルギー源としては、発光ダイオード、白熱ランプ、キセノンアークランプ、レーザーまたは日光が挙げられる。連続波装置の好適な例としては、例えば、ダイオードが挙げられる。好適なフラッシュランプとしては、例えば、パルス色素レーザーおよびアレキサンドライトレーザーが挙げられる。表皮および漏斗部内では発色団、例えば、レーザー感受性色素に強力に吸収されるが、皮脂腺内ではそのように吸収されない波長を有する代表的なレーザーとしては、短パルス赤色色素レーザー（５０４および５１０ｎｍ）、銅蒸気レーザー（５１１ｎｍ）、および、二リン酸カリウム結晶を使用して２倍の周波数にし、波長５３２ｎｍの可視緑色光を発生させることができる波長１０６４ｎｍのＱスイッチネオジム（Ｎｄ）：ＹＡＧレーザーが挙げられる。本プロセスでは、エネルギー（光）源、例えば、レーザーの波長を、選択されたエネルギー活性化可能な材料、好ましくは発色剤（ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｉｃ  ａｇｅｎｔ）の吸収スペクトルに一致させる選択的光活性化が採用される。
【０１１６】
材料輸送に対する抵抗が比較的高い皮脂管および皮脂腺よりも漏斗部の方が高い光吸収材料濃度が達成され易い。漏斗部内の材料以外に原則的に光吸収だけで、皮脂腺を含む毛包を不可逆的に損傷することができる。これは、毛包上皮中の角化細胞の損傷によりもたらされる。また、比較的高いエネルギーパルスを使用して熱損傷を拡大し、外毛根鞘内の幹細胞、毛隆起、および皮脂腺の外周が含まれるようにすることができる。しかし、このような高エネルギーで望ましくない副作用が生じてはならない。表皮の冷却の使用、および、約数ミリ秒から１，０００ｍｓに及ぶ比較的長いパルス持続時間を使用することにより、このような副作用を軽減することができる。
【０１１７】
漏斗部自体の熱による変化と皮脂腺の僅かな改善により座瘡を改善することができる。顔面の毛孔が拡大した外観は多くの人によくある問題である。これは、典型的には皮脂腺の拡大、漏斗部の拡大、ならびに毛孔開口部の拡大によるものである。組織、とりわけコラーゲンの加熱により組織は収縮する。ナノシェルの送達、ならびに、漏斗部上部、漏斗部下部、および皮脂腺を含む漏斗脂腺系内でのその熱ターゲティングにより、毛孔が拡大した外観が改善されることになる。
【０１１８】
エネルギー吸収材料製剤
本発明は、局所送達用の光／エネルギー吸収材料を含む組成物を提供する。一実施形態では、組成物中の粒子はシリカコアと金シェルとを含むナノ粒子である。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、シリカコアと金シェルとを含む（１５０ｎｍ）。別の実施形態では、使用されるナノシェルは、直径１２０ｎｍのシリカコアと厚み１５ｎｍの金シェルとから構成され、全径１５０ｎｍとなっている。ナノシェルは、ＭＷ５，０００のＰＥＧ層で被覆されている。ＰＥＧ層はナノシェルの凝集を予防および／または低減し、それによりナノシェル懸濁液の安定性が向上し、貯蔵寿命が延長する。一実施形態では、ナノ粒子の直径は約５０〜約２５０ｎｍである。幾つかの実施形態では、本明細書で使用される粒子のシェル径対コア径の比は約１．５〜約２．０である。別の態様では、製剤中の粒子は、製剤の約０．５％〜約２％を構成する。
【０１１９】
本発明のナノ粒子は表面プラズモン共鳴を示し、これにより入射光は金属中に表面プラズモン（電子の振動）の光学的共鳴を誘導する。ピーク吸収波長を電磁スペクトルの近赤外（ＩＲ）部分に「調整する」ことができる。これらのナノ粒子はサブミクロンサイズであるため、表皮の漏斗部、皮脂管および皮脂腺内に入ることができ、角質層への浸透が最小限に抑えられる。特定の実施形態では、直径約１５０〜３５０ｎｍのナノ粒子の選択的な経毛包浸透が達成される。一態様では、対象の毛包性皮膚疾患を治療または軽減する方法が提供される。光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布する工程がある。次に、前記製剤を実質的に経毛包経路で１つ以上の皮脂腺内に送達する工程がある。次に、前記サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行い、それにより毛包性皮膚疾患を治療する工程がある。一態様では、送達工程を施した皮膚の部分内の角質層の部分はインタクトなままである。さらにまた、送達工程は浸漬超音波工程を使用して完了し、送達工程を施した皮膚の部分内の角質層の部分はインタクトなままである。
【０１２０】
必要に応じて、光／エネルギー吸収材料は、局所送達用に配合された溶剤に混合して提供される。一実施形態では、本発明の組成物には、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ポリソルベート８０などの界面活性剤、ホスホリポン  ９０、ポリエチレングリコール４００、およびアジピン酸イソプロピルの１つ以上を含むがこれらに限定されるものではない、毛包送達を向上させる薬剤が配合される。他の実施形態では、本発明の組成物には、製剤の取り扱い性を向上させるため、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含むがこれらに限定されるものではない１種以上の増粘剤が配合される。
【０１２１】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も組成物中に存在してもよい。
【０１２２】
本発明の組成物を局所投与するための液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、懸濁剤、およびシロップ剤が挙げられる。有効成分の他に、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、溶解補助剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、桃油、アーモンド油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物などを含有してもよい。
【０１２３】
懸濁剤は、活性化合物の他に、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびこれらの混合物のような懸濁化剤を含有してもよい。
【０１２４】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ゲル剤は、本発明の活性化合物の他に、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物などの賦形剤を含んでもよい。「クリーム剤」という用語は、当該技術分野で認識され、油と水の両方を含有する半固形乳濁系を含むものとする。水中油型クリーム剤は水混和性であり、皮膚に十分吸収される、水性クリーム剤（Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｃｒｅａｍ）ＢＰ。油中水型（油性）クリーム剤は水と不混和性であり、従って、比較的皮膚から除去し難い。これらのクリーム剤はエモリエント剤であり、皮膚を滑らかにし、潤いを与える、例えば、油性クリーム剤（Ｏｉｌｙ  Ｃｒｅａｍ）ＢＰ。これらの系は共に、天然または合成の界面活性剤または乳化剤の添加を必要とする。
【０１２５】
「軟膏剤」という用語は、当該技術分野で認識され、その連続相として油または油脂を有する系を含むものとする。軟膏剤は半固形の無水物質であり、閉塞作用、エモリエント効果、および保護作用がある。軟膏剤は経皮水分損失を制限し、従って、水和作用および保湿作用がある。軟膏剤は、脂性、例えば、白色軟パラフィン（石油、ワセリン）と、水溶性、例えば、マクロゴール（ポリエチレングリコール）軟膏剤（Ｏｉｎｔｍｅｎｔ）ＢＰの２群に大きく分類することができる。「ローション」という用語は、当該技術分野で認識され、皮膚科用に通常使用される溶液を含むものとする。「ゲル剤」という用語は、当該技術分野で認識され、高分子量ポリマー、例えば、カルボキシポリメチレン（カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）ＢＰ）またはメチルセルロースでゲル化された半固形の変化物（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ）を含むものとし、半可塑性水性ローション剤と見なすことができる。それらは、通常、非油脂性で、水混和性であり、塗布や洗い落としが容易であり、身体の毛深い部分の治療にとりわけ好適である。
【０１２６】
対象の監視
本発明の組成物または方法を用いて治療する間、皮膚疾患または障害を有する対象の疾患の状態または治療を監視することができる。このような監視は、例えば、患者における特定の薬剤または治療計画の有効性の評価に有用となり得る。皮膚の健康を促進するまたは皮膚の外観を向上させる治療法は、本発明に特に有用であると見なされる。
【０１２７】
キット
本発明は、皮膚疾患もしくは障害、またはその症候を治療または予防するためのキットを提供する。一実施形態では、キットは、有効量の光／エネルギー吸収材料（例えば、シリカコアと金シェルとを有するナノシェル（１５０ｎｍ））を含む医薬パックを含む。好ましくは、組成物は単位剤形で存在する。幾つかの実施形態では、キットは、治療用または予防用組成物を収容する滅菌容器を含み、このような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、パウチ、ブリスターパック、または当該技術分野で既知の他の好適な容器形態であってもよい。このような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、または医薬の保持に好適な他の材料で製造されてもよい。
【０１２８】
必要に応じて、本発明の組成物またはこれらの組み合わせは、それらを皮膚疾患もしくは障害を有するまたはその発現リスクがある対象に投与するための使用説明書と一緒に提供される。使用説明書は、一般的に、皮膚疾患または障害を治療または予防するための組成物の使用に関する情報を含む。他の実施形態では、使用説明書は、次、即ち、化合物または化合物の組み合わせについての説明；座瘡、皮膚炎、乾癬に関連する皮膚症状、または炎症もしくは細菌感染を特徴とする他の任意の皮膚症状、またはその症候を治療するための投与スケジュールおよび投与；注意事項；警告；適応症；使用禁忌；過量投与情報；副作用；動物薬理学；臨床試験；および／または参考文献の少なくとも１つを含む。使用説明書は、容器（存在する場合）に直接印刷されても、またはラベルとして容器に貼付されても、または別個のシート、パンフレット、カード、もしくはフォルダとして容器内にもしくは容器と共に提供されてもよい。
【０１２９】
本明細書の変数の任意の定義における化学基の列記は、任意の単一の基または列挙される基の組み合わせとしての変数の定義を含む。本明細書の変数または態様に関する一実施形態についての記述は、任意の単一の実施形態としてのまたは他の任意の実施形態もしくはその一部と組み合わせた実施形態を含む。
【０１３０】
以下の実施例は、本発明を説明するために記載しており、本発明を限定するものではない。当業者には、化合物またはその組み合わせの重要な特性を保持したまま、後述の特定の構成に、前述の本発明と一致した様々な変更をなし得ることが分かるであろう。
【０１３１】
レーザー脱毛
本発明は、レーザー脱毛、特に色の薄い毛のレーザー脱毛に有用な組成物および方法を特徴とする。レーザー脱毛では、特定の波長の光およびパルス持続時間を使用して、標的とする組織に対して最適な作用が得られると共に、周囲組織に対する作用が最小限に抑えられるようにする。レーザーは、暗色の標的物であるメラニンを選択的に加熱するが、皮膚の残部は加熱しないようにすることにより毛包に局所的な損傷を引き起こすことができる。レーザーはメラニンを標的とするため、メラニンレベルが低い、色の薄い毛、灰色の毛、および微細な毛または細い毛は、既存のレーザー脱毛法では効果的にターゲティングされない。炭素粒子、ｍｅｌａｄｉｎｅとして商業的に知られているイカ墨からの抽出物、または色素などの様々な光吸収材料を毛包内に送達するための努力がなされてきた。これらの方法は、大部分は無効である。
【０１３２】
本発明は、前述したように皮膚の準備を行った後に局所塗布される懸濁液の形態で微粒子を提供する。特に、毛幹を除毛することにより皮膚の準備を行い、光吸収材料を毛包に送達する。好ましくは、製剤は、特定の時間、機械的撹拌を行って毛包送達するのに最適化されている。皮膚の上から製剤を拭き取った後、好ましくは表面冷却しながらレーザー照射を行う。レーザーは、粒子またはナノシェルに吸収される波長を使用して、パルス持続時間約０．５ｍｓ〜４００ｍｓ、あるいは０．５ｍｓ〜１，０００ｍｓでパルス出力される。この方法は、幹細胞ならびに毛包の毛隆起および毛球部位にある他の育毛器官を破壊することにより、無色素の毛または色素の薄い毛を永久脱毛する。
【０１３３】
本発明の実施は、特記しない限り、分子生物学（組み換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の通常の技術を採用し、それらは当業者の範囲に十分入っている。このような技術は、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ”，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，１９８９）；“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｇａｉｔ，１９８４）；“Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，１９８７）；“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｗｅｉｒ，１９９６）；“Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ”（Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｌｏｓ，１９８７）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ａｕｓｕｂｅｌ，１９８７）；“ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，（Ｍｕｌｌｉｓ，１９９４）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｃｏｌｉｇａｎ，１９９１）などの文献に十分説明されている。これらの技術は、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドの製造に適用可能であり、このようなものとして、本発明を製造し、実施する際に、考慮することができる。特定の実施形態に特に有用な技術を以下の項で検討する。
【０１３４】
以下の実施例は、本発明のアッセイ方法、スクリーニング方法、および治療方法をどのようにして行い、使用するのかについての完全な開示および説明を当業者に提供するように記載されているが、それらは、本発明者らがその発明と見なすものの範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１３５】
実施例１：毛包性疾患を治療するための毛包上皮へのナノシェルの局所送達
毛包送達の機械的手段としてマッサージを用いた実施例について記載する。８００ｎｍに調整されたナノシェル懸濁液を、ｉｎ  ｖｉｖｏの生きたブタの脱毛したブタ皮膚にマッサージして擦り込んだ。皮膚の上の懸濁液を拭き取った後、レーザーエネルギーを並行接触冷却しながら印加した。生検を行い、通常の組織学的検査を行った。組織構造の顕微鏡写真を図１に示す。毛包上皮および皮脂腺の一部の熱損傷が認められる。このような損傷は、座瘡などの毛包性疾患の治療に、または対象の脂性肌の外観を改善するのに有用である。
【０１３６】
上記の治療の例示的な方法の１つは、光吸収材料を含むサブミクロン粒子を含む製剤を対象の皮膚に局所塗布する工程を含む。次に、機械的撹拌、音響振動、超音波、吸引と加圧とを交互に行うこと、またはマイクロジェットにより、皮膚の毛包、皮脂腺、皮脂腺管、または漏斗部への前記材料の送達を促進する工程がある。その後、前記サブミクロン粒子のエネルギー活性化を行い、それにより毛包性皮膚疾患を治療する工程がある。
【０１３７】
実施例２：レーザー脱毛のための毛包上皮へのナノシェルの局所送達
レーザー脱毛の準備において、ワックス塗布によりブタの側腹部を脱毛した。その後、皮膚を加熱し、真空引きして皮膚の毛包内容物を空にした。次いで、ＰＥＧでコーティングされた、直径０．１５０マイクロメートルの概略寸法を有するシリカコア：金シェルの微粒子をマッサージして擦り込むことにより送達した。皮膚を拭いて、皮膚の上から材料を除去した。この後、８００ｎｍでパルスレーザー照射を行った。試料を摘出し、ホルマリンに固定し、通常の組織学的検査（Ｈ＆Ｅ染色）により処理した。毛包構造の熱損傷が組織学的検査により認められた。
【０１３８】
実施例３：光パルス誘導圧力パルス促進送達
光吸収材料を含有する製剤を皮膚の上に塗布する。これを、受動拡散、加熱、圧力パルシングなどの機械的補助、振動、音響コイル、超音波、ノズル、または上記の組み合わせを含むがこれらに限定されるものではない、当該技術分野で既知の方法により漏斗脂腺系の漏斗部内に移動させる。次いで、皮膚に押し当てることができる冷却板が組み込まれたハンドピースを用いて光のパルスを印加する。第１の光パルスで材料を加熱すると、蒸気気泡が形成してまたは形成することなく膨張が起こる。それにより圧力パルスが発生する。圧力パルス中、冷却板で皮膚に圧力を印加する。圧力は皮膚から逃げることができないため、材料は皮脂腺管などの皮膚内の抵抗の低いチャネルを流通して皮脂腺に達する。例えば、蒸気気泡形成による圧力パルスの大きさが最大限になるように、このパルスのパルス持続時間は、通常、短く、例えば、１ｎｓ〜１ｍｓ、好ましくは１０ｎｓ〜１００マイクロ秒である。材料が標的皮脂腺に入ると、標的となる皮脂腺のサイズに適切なパルス持続時間および放射露光量で光を照射する。光吸収材料が加熱され、皮脂腺に熱損傷を引き起こし、このようにして皮脂腺を不活性化し、尋常性座瘡、ならびに皮脂腺の存在または活性に関連する他の毛包性疾患および症状を改善する。
【０１３９】
関連する方法において、パルス持続時間１マイクロ秒以下の、一連の低エネルギーレーザーパルスを、好ましくはパルス繰り返し周波数の音響領域（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｒａｎｇｅ）で使用して、粒子を活性化させる。この活性化により粒子は激しく「撹拌」され、その一部は漏斗部から皮脂腺の中に進入する。
【０１４０】
実施例４：光吸収材料を毛包および皮脂腺に送達するための超音波の使用
ブタの耳の皮膚を凍結保存した。実験の前に、それを解凍した。ワックスを塗布して毛を脱毛し、１片のブタの耳を皮膚を上に向けてカップの底に配置した。それに直径１５０ｎｍのシリカコア／金シェルのナノシェルの製剤（Ｓｅｂａｃｉａ，Ｉｎｃ．，Ｄｕｌｕｔｈ，ＧＡ）を、光学密度約２５０で充填した。２０ｋＨｚの音響工学デバイスホーンを、皮膚の最上部のホーンの遠位面の間隔が約５ｍｍになるように製剤に浸漬した。ホーンの直径は１３ｍｍであり、出力は約６Ｗであった。従って、オン時間中の出力密度は４．５Ｗ／ｃｍ２であった。デューティー比５０％、１サイクル当たりのオン時間およびオフ時間をそれぞれ５ｓおよび５ｓにしてデバイスの電源を入れた。４サイクル印加した。皮膚を拭いて過剰な製剤を除去した後、波長８００ｍのレーザー光を、スポット９ｍｍ×９ｍｍ、全放射露光量約５０Ｊ／ｃｍ２、およびパルス持続時間３０ｍｓで皮膚に照射した。
【０１４１】
解剖顕微鏡で皮膚を観察し、写真を撮影した（図２）。毛包開口部を通るように皮膚表面に垂直に切断し、切断面を光学顕微鏡で観察した（図３）。幾つかの試料を１０％緩衝ホルマリン溶液に入れ、通常の組織学的検査で観察した（図４）。
【０１４２】
毛包開口部に斑点（ｐｕｎｃｔｕａｔｅ  ｄｏｔｓ）が認められた以外、皮膚はインタクトで、乱れがなかった（図２）。切断および顕微鏡で観察を行うと、毛包漏斗部および皮脂腺内に暗色のナノシェルの存在が認められた（図３）。毛包の周囲の表皮または真皮にはナノシェルは見られなかった。同様に、組織学的検査で、毛包漏斗部および皮脂腺の熱損傷が認められた（図４）。毛包の周囲の表皮または真皮の損傷はなかったか、または極僅かであった。
【０１４３】
代替の態様の１つでは、浸漬超音波に使用される超音波ホーンを採用する方法で、超音波ホーン面のピーク間振幅変位は、０．５〜３０ミクロンの範囲である。
【０１４４】
さらに他の態様では、サブミクロン粒子サイズは毛包を通過し、毛包の皮脂腺に入るように選択される。一実施形態では、毛包は終毛性毛包である。別の実施形態では、毛包は軟毛性毛包である。さらに別の実施形態では、毛包は脂腺性毛包である。本明細書に記載の本方法のさらに他の実施では、サブミクロン粒子サイズは約０．０１ミクロン〜約１．０ミクロンである。さらに別の例示的な実施では、サブミクロン粒子サイズは約０．０５ミクロン〜約０．２５ミクロンである。
【０１４５】
実施例５：超音波促進送達
波形発生器および増幅器からの３００Ｖｐ−ｐの正弦波で、Ｍａｃｋｅｙｖｉｌｌｅ，ＰＡのＡＰＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製の変換器を駆動させ、その信号源インピーダンスは５００Ωであった。直径１５０ｎｍのシリカコア：金シェルを含有する２５０ＯＤの製剤（Ｆ７８，Ｓｅｂａｃｉａ，Ｉｎｃ．）を脱毛したブタの耳の皮膚に局所塗布した。この後、上面を拭き、８００ｎｍのＬｕｍｅｎｉｓ  Ｌｉｇｈｔｓｈｅｅｒでレーザー照射した。超音波印加後に皮膚温度を確認したが、４１℃を超えなかった。
【０１４６】
毛包内にナノシェルのかなりの蓄積が認められた（図５）。毛包を通るように垂直に切断し、切断面を顕微鏡下で観察した。例示的な毛包を図６に示す。漏斗部の内側および外側にナノシェルのかなりの蓄積が認められた。試料の組織学的分析を図７に示す。皮脂腺の熱損傷を含む毛包の局所的な熱損傷が観察される（図７）。
【０１４７】
実施例６：背部座瘡で実証されたヒト臨床有効性
背部座瘡の臨床試験で、ナノシェルを局所送達した後にレーザー治療を行った場合の有効性を評価した。ナノシェルを各対象の背部に局所塗布し、前述のようにレーザー治療を開始した。この治療計画を各対象に２回実行した。２回目の治療の１２週間後に結果を評価した。重み付け炎症性病変数で有効性を判定した。結果を図８に示す。背部座瘡試験のこの試験から、治療計画は臨床的に有効であったことが分かる。
【０１４８】
実施例７：皮脂腺損傷で実証されたヒト臨床有効性
座瘡を有する１７人の対象（男性６人、女性１１人）でＩＲＢ認可ヒト臨床試験を行った。対象の年齢は１８〜４０才の範囲であった（平均２４才）フォトタイプＩ〜ＩＶ。耳の後ろの１平方インチの面積（脂腺性毛包）で治療を行った。ナノシェルを送達した後、レーザー治療を行い、レーザーはナノシェルの吸収ピークに調整した（４０〜５０Ｊ／ｃｍ２、３０ｍｓ、９×９ｍｍ、ＬｉｇｈｔＳｈｅｅｒ（８００ｎｍ））。治療有効性を３１の生検で組織学的に評価し、各生検で４〜７個の毛包が存在した。４ｍｍのパンチ生検を行い、連続的に薄切し、脂腺性毛包の損傷をＨ＆Ｅ染色で視覚化した。痛み、紅斑、浮腫は極僅かであった。脂腺性毛包の約６０％で局所的な損傷が観察された。幾つかの標本では、皮脂腺全体の破壊が観察された。毛包における熱損傷の深度は平均０．４７ｍｍ（最大１．４３ｍｍ）であった。表皮または真皮の付随的損傷は観察されなかった。ｉｎ−ｖｉｖｏ組織学的試験で、治療後に漏斗部、毛隆起および皮脂腺の損傷が観察された。
【０１４９】
実施例８：アミノレブリン酸（ＡＬＡ）を用いた光線力学的療法（ＰＤＴ）の超音波促進送達
超音波を用いた実験で、角質層よりも毛包の方が光吸収材料を送達するためのアクセスが容易であった。この理由として、角質層内への輸送速度と毛包内への輸送速度との差が考えられる。この差を利用して、比較的小さい分子の選択的送達を促進することができる。この方法は、光熱治療計画の発色団、または光線力学的作用をもたらす化合物もしくはプロドラッグを用いた光線力学的療法に使用することができる。例えば、ＡＬＡ−ＰＤＴ治療を含む慣例座瘡療法は、所望の臨床有効性を達成するのに十分な濃度のＡＬＡを皮脂腺に送達するのに、長いインキュベーション時間（約３〜４時間）を必要とする。
【０１５０】
この治療の結果、表皮の痂皮化、痛み、および持続性の発赤を含む顕著な有害副作用が生じる。このようにインキュベーション時間が長いと、表皮および真皮の非標的領域にＡＬＡが送達される。超音波補助送達は、このような長いインキュベーション時間がなくても達成することができ、それでもなお標的漏斗脂腺系に十分な濃度が達成される。超音波送達では長いインキュベーション時間がなくなるため、ＡＬＡは標的以外の表皮および真皮にはほとんど送達されない。超音波送達後、ＡＬＡ製剤を皮膚表面から除去することができる。標的体積内での光活性材料の濃度が十分なレベルに達したことが確実になるのに十分な時間が経過した後、光照射が行われる。光熱治療では、送達の直後にパルスレーザー照射を開始することができる。
【０１５１】
別の実施形態では、目的の材料（化合物）を微粒子に結合させて、標的体積に送達する。光照射を使用して材料を解離させ、その拡散およびその後の作用を生じさせることができる。キャビテーション気泡の形成は、気泡形成の「核となる（ｓｅｅｄ）」ナノ粒子の存在により促進される。また、エタノールなどの揮発性成分の使用により送達を促進することもできる。
【０１５２】
実施例９：製剤
ｅｘ  ｖｉｖｏ皮膚モデルで様々なナノシェル製剤の試験を行った。被験成分は毛包内への送達を向上させるように設計された。製剤構成成分には、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ポリソルベート８０などの界面活性剤、ホスホリポン  ９０、ポリエチレングリコール４００、アジピン酸イソプロピルがあった。これらの互いの相溶性を試験した。親水性、親油性およびリポソーム型の３種類が識別された。製剤の吸収係数は、１０〜１，０００ｃｍ−１の範囲であると示唆される。ｉｎ  ｖｉｖｏブタ皮膚モデルで４種の実施例の製剤の試験を行ったが、組成物は、ヒト背部座瘡試験で試験した製剤４種を示す下記の表３の通りである。
【０１５３】
【表３】
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【０１５４】
他の実施形態
前述の説明から、本明細書に記載の本発明が様々な使用法および症状に採用されるように、本発明に変更および修正を行い得ることが明らかであろう。このような実施形態も以下の特許請求の範囲に入る。本明細書の変数の任意の定義における要素の列記は、任意の単一の要素または列挙される要素の組み合わせ（もしくは部分的組み合わせ）としての変数の定義を含む。本明細書の実施形態の記述は、任意の単一の実施形態としてのまたは他の任意の実施形態もしくはその一部と組み合わせた実施形態を含む。
【０１５５】
参照による援用
本願は、米国特許出願第１２／７８７，６５５号明細書、米国特許出願公開第２０１２／００５９３０７号明細書、および米国特許第６，１８３，７７３号明細書に記載の対象に関連し得る対象を含み、これらの文献はそれぞれその内容全体が本明細書に援用される。本明細書に記載の特許および刊行物は全て、個別の特許または刊行物がそれぞれ参照により援用されることが明確且つ個々に示されるのと同程度まで、参照により本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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