(57)【要約】      （修正有）【課題】去勢抵抗性前立腺がん等の、がんに有効な治療方法の提供。【解決手段】約４０ｍｇ〜約１６０ｍｇの４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（エンゼルタミド）と、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（アフレセルチブ）との組合せを、１日１回、互いに１２時間以内に、少なくとも５日間連続投与することを含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）構造（Ｉ）
【化１】
2018135331.tif 000035
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【化２】
2018135331.tif 000036
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ。
【請求項２】
化合物（Ｉ）が遊離化合物または非塩の化合物の形態である、請求項１に記載の組合せ
。
【請求項３】
化合物（ＩＩ）が遊離形態または非塩形態である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項４】
化合物（ＩＩ）が塩酸塩の形態である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項５】
請求項１または２に記載の組合せを、薬学的に許容される担体（複数可）と共に含む組
合せキット。
【請求項６】
がんを治療するための医薬品の製造における、請求項１または２に記載の組合せの使用
。
【請求項７】
療法に使用するための、請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項８】
がんの治療に使用するための、請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項９】
請求項１または２に記載の組合せを、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む
医薬組成物。
【請求項１０】
治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、療法に使用するための、治療有
効量の
（ｉ）構造（Ｉ）
【化３】
2018135331.tif 000037
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【化４】
2018135331.tif 000038
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を投与するステップを含む、方法。
【請求項１１】
前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠
腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウ
デン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイ
ング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫
、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、
慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、
ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性
大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急
性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、
非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ
腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎
がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん、口
のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣がんから選択される、請求項１０に記載
の方法。
【請求項１２】
前記がんが前立腺がんである、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記がんがＰＴＥＮ欠損性がんである、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１４】
化合物（Ｉ）が遊離形態または非塩形態であり、化合物（ＩＩ）が塩酸塩の形態である
、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有効量の４−（３−（４−
シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−
チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはそ
の薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニ
ル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合
せを、治療を必要とするヒトに投与するステップを含み、前記組合せが一定期間内に投与
され、前記組合せが持続時間にわたって投与される、方法。
【請求項１６】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル
−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベ
ンズアミドが遊離形態または非塩形態である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５
−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフ
ェンカルボキサミドが塩酸塩の形態である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
構造（Ｉ）の化合物の量が４０ｍｇ〜１６０ｍｇから選択される量であり、この量が一
または複数回用量で１日１回投与するのに適しており、構造（ＩＩ）の化合物の量が５０
ｍｇ〜３００ｍｇから選択される量であり、この量が１日１回投与するのに適している、
請求項１もしくは２に記載の組合せ、または請求項５に記載の組合せキット。
【請求項１９】
がんを治療するための医薬品（複数可）の製造における、請求項１もしくは２に記載の
組合せ、または請求項５に記載の組合せキットの使用。
【請求項２０】
がんの治療に使用するための組合せまたは組合せキットであって、治療有効量の４−（
３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オ
キソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミ
ドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フル
オロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される
塩との組合せを含み、前記組合せが一定期間内に投与され、前記組合せが持続時間にわた
って投与される、組合せまたは組合せキット。
【請求項２１】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル
−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベ
ンズアミドの量が約４０ｍｇ〜約１６０ｍｇから選択され、この量が一または複数回用量
で毎日投与するのに適しており、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフ
ェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍ
ｇから選択され、この量が１日１回投与するのに適している、請求項２０に記載の組合せ
または組合せキット。
【請求項２２】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル
−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベ
ンズアミドおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル
］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル
）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、互いに１２時間以内に、１〜３連続日間投
与され、引き続いて（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−
ジエン−３−オール酢酸エステルが３〜７連続日間投与され、場合により引き続いて１ま
たは複数サイクルの反復投与が行われる、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２３】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル
−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベ
ンズアミドおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル
］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル
）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも７連続日間投与される、請求項
２１に記載の組合せまたは組合せキット。
【請求項２４】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル
−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベ
ンズアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびＮ−｛（１Ｓ）−
２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４
−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
またはその薬学的に許容される塩が、互いに１２時間以内に、少なくとも５連続日間投与
される、請求項２１に記載の組合せまたは組合せキット。
【請求項２５】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル
−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベ
ンズアミドおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル
］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル
）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも１４連続日間投与される、請求
項２４に記載の組合せまたは組合せキット。
【請求項２６】
化合物４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジ
メチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メ
チルベンズアミドが最初に負荷投与量で１〜３日間投与され、引き続いて前記化合物の維
持投与量が投与される、および／または化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３
−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が最初に負荷投与
量で１〜３日間投与され、引き続いて前記化合物の維持投与量が投与される、請求項１に
記載の組合せまたは請求項５に記載の組合せキット。
【請求項２７】
（ｉ）構造（Ｉ）
【化５】
2018135331.tif 000039
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩＩ）
【化６】
2018135331.tif 000040
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ。
【請求項２８】
化合物（Ｉ）が遊離化合物または非塩の化合物の形態である、請求項２７に記載の組合
せ。
【請求項２９】
化合物（ＩＩＩ）が遊離形態または非塩形態である、請求項２７に記載の組合せ。
【請求項３０】
化合物（ＩＩＩ）が遊離形態または非塩形態である、請求項２８に記載の組合せ。
【請求項３１】
請求項２７または２８に記載の組合せを、薬学的に許容される担体（複数可）と共に含
む組合せキット。
【請求項３２】
がんを治療するための医薬品の製造における、請求項２７または２８に記載の組合せの
使用。
【請求項３３】
療法に使用するための、請求項２７または２８に記載の組合せ。
【請求項３４】
がん治療に使用するための、請求項２７または２８に記載の組合せ。
【請求項３５】
請求項２７または２８に記載の組合せを、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に
含む医薬組成物。
【請求項３６】
治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、療法に使用するための、治療有
効量の
（ｉ）構造（Ｉ）
【化７】
2018135331.tif 000041
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩＩ）
【化８】
2018135331.tif 000042
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を投与するステップを含む方法。
【請求項３７】
前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠
腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウ
デン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイ
ング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫
、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、
慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、
ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性
大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急
性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、
非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ
腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎
がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん、口
のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣がんから選択される、請求項３６に記載
の方法。
【請求項３８】
前記がんが前立腺がんである、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記がんがＰＴＥＮ欠損性がんである、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４０】
化合物（Ｉ）が遊離形態または非塩形態であり、化合物（ＩＩＩ）が遊離形態または非
塩形態である、請求項３６から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有効量の４−（３−（４−
シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−
チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはそ
の薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロ
フェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組
合せを、治療を必要とするヒトに投与するステップを含み、前記組合せが一定期間内に投
与され、前記組合せが持続時間にわたって投与される、方法。
【請求項４２】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル
−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベ
ンズアミドが遊離形態または非塩形態である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル
｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−
フランカルボキサミドが遊離または非塩の化合物の形態である、請求項４１に記載の方法
。
【請求項４４】
構造（Ｉ）の化合物の量が４０ｍｇ〜１６０ｍｇから選択される量であり、この量が一
または複数回用量で１日１回投与するのに適しており、構造（ＩＩＩ）の化合物の量が５
０ｍｇ〜３００ｍｇから選択される量であり、この量が１日１回投与するのに適している
、請求項２７または２８に記載の組合せ、または請求項３１に記載の組合せキット。
【請求項４５】
がんを治療するための医薬品（複数可）の製造における、請求項２７もしくは２８に記
載の組合せ、または請求項３１に記載の組合せキットの使用。
【請求項４６】
がんの治療に使用するための組合せまたは組合せキットであって、治療有効量の４−（
３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オ
キソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミ
ドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−
ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容され
る塩との組合せを含み、前記組合せが一定期間内に投与され、前記組合せが持続時間にわ
たって投与される、組合せまたは組合せキット。
【請求項４７】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル
−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベ
ンズアミドの量が約４０ｍｇ〜約１６０ｍｇから選択され、この量が一または複数回用量
で毎日投与するのに適しており、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフル
オロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇか
ら選択され、この量が１日１回投与するのに適している、請求項４６に記載の組合せまた
は組合せキット。
【請求項４８】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル
−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベ
ンズアミドおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）
メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５
−イル）−２−フランカルボキサミドが、互いに１２時間以内に、１〜３連続日間投与さ
れ、引き続いて（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエ
ン−３−オール酢酸エステルが３〜７連続日間投与され、場合により引き続いて１または
複数サイクルの反復投与が行われる、請求項２７に記載の組合せ。
【請求項４９】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル
−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベ
ンズアミドおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）
メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５
−イル）−２−フランカルボキサミドが、少なくとも７連続日間投与される、請求項４７
に記載の組合せまたは組合せキット。
【請求項５０】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル
−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベ
ンズアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびＮ−｛（１Ｓ）−
２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４
−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩が、互いに１２時間以内に、少なくとも５連続日間投
与される、請求項４７に記載の組合せまたは組合せキット。
【請求項５１】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル
−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベ
ンズアミドおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）
メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５
−イル）−２−フランカルボキサミドが、少なくとも１４連続日間投与される、請求項５
０に記載の組合せまたは組合せキット。
【請求項５２】
化合物４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジ
メチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メ
チルベンズアミドが最初に負荷投与量で１〜３日間投与され、引き続いて前記化合物の維
持投与量が投与される、および／または化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３
，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドが最初に負荷投与量で
１〜３日間投与され、引き続いて前記化合物の維持投与量が投与される、請求項２７に記
載の組合せまたは請求項３１に記載の組合せキット。
【請求項５３】
（ｉ）アンドロゲン受容体阻害化合物と、
（ｉｉ）ＡＫＴの阻害薬と
を含む組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんを治療する方法および前記治療に有用な組合せに関する。特に、本方法
は、アンドロゲン受容体阻害薬、適当には４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロ
メチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１
−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩とＡ
ｋｔ阻害薬、適当にはＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メ
チル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、および任意の
追加の抗新生物薬を含む新規な組合せ；同組合せを含む医薬組成物、ならびにアンドロゲ
ン受容体および／またはＡＫＴの阻害が有益である状態、例えば、がんの治療に前記組合
せを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんを含む過剰増殖性障害の有効な治療が腫瘍学分野での継続的な目標である。一般的
に、がんは細胞分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常な過程の調節解除か
ら生じ、無制限成長、局所的拡大および全身転移の能力を有する悪性細胞の増殖を特徴と
する。正常な過程の調節解除には、シグナル伝達経路の異常、および／または遺伝子転写
の調節の異常、および／または正常細胞で見られるものと異なる因子（例えば、成長因子
）に対する応答が含まれる。
【０００３】
多くの前立腺がんは、アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体経路の遺伝子変異
への依存を特徴とする。転移性前立腺がんのための主要な治療様式は、歴史的に、アンド
ロゲン受容体と結合するために利用可能なリガンド（アンドロゲン）の量を減少させるこ
とによって、アンドロゲン−アンドロゲン受容体シグナル伝達を標的化することに集中し
てきた。
【０００４】
抗アンドロゲン薬としても知られているアンドロゲン拮抗薬は、受容体を遮断し、細胞
表面上の結合部位について競合するまたはアンドロゲン産生に影響を及ぼすことによって
アンドロゲン経路を変化させる。最も一般的な抗アンドロゲン薬は、標的細胞レベルに作
用し、アンドロゲン受容体に競合的に結合するアンドロゲン受容体拮抗薬である。前立腺
細胞受容体上の結合部位について循環アンドロゲンと競合することによって、抗アンドロ
ゲン薬はアポトーシスを促進し、前立腺がんの成長を阻害する。
【０００５】
近年の研究により、アンドロゲン受容体の阻害によってホスホイノシチド３−キナーゼ
（ＰＩ３Ｋ）の活性化が促進されることが明らかになっている（Rini, B.I., and Small,
E.J., Hormone-refractory prostate cancer. Curr. Treat. Options Oncol. 2002;3:43
7； Singh, P., Yam, M., Russell, P.J., and Khatri, A., Molecular and traditional
chemotherapy: a united front against prostate cancer. Cancer Lett. 2010;293:1）
。ＰＩ３Ｋ経路は、ヒトがんで最も一般的に活性化され、発癌での重要性が十分確立され
ている（Samuels Y and Ericson K. Oncogenic PI3K and its role in cancer. Current 
Opinion in Oncology, 2006;18:77-82）。シグナル伝達の開始は、ホスファチジルイノシ
トール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）のリン酸化によってホスファチジルイノシトール
−３，４，５−Ｐ３（ＰＩＰ３）を産生することで始まる。ＰＩＰ３は、プレクストリン
相同性ドメインを含むタンパク質を、これらが活性化される細胞膜に補充する重要なセカ
ンドメッセンジャーである。これらのタンパク質で最も研究されているものは、細胞生存
、成長および増殖を促進するＡＫＴである。
【０００６】
ヒト腫瘍におけるＡｋｔレベルの分析により、Ａｋｔ２が相当数の卵巣がん（J. Q. Ch
eung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271 (1992)）および膵がん（J. 
Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996)）で過剰発現し
ていることが示された。同様に、Ａｋｔ３が乳がんおよび前立腺がん細胞株で過剰発現し
ていることが分かった（Nakatani et al. J. Biol. Chem. 274:21528-21532 (1999)）。
卵巣癌の１２％でＡｋｔ−２が過剰発現しており、未分化腫瘍の５０％でＡｋｔの増幅が
特に頻繁であることが証明され、Ａｋｔが腫瘍侵攻性とも関連し得ることを示唆している
（Bellacosa, et al., Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285, 1995）。乳がん、卵巣がんお
よび前立腺がんで、Ａｋｔ１キナーゼ活性の増加が報告されている（Sun et al. Am. J. 
Pathol. 159: 431-7 (2001)）。
【０００７】
Ｐｔｄｌｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’リン酸を特異的に除去する腫瘍抑制因子ＰＴ
ＥＮ、タンパク質および脂質ホスファターゼは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の負の調節因子で
ある（Li et al. Science 275: 1943-1947 (1997)、Stambolic et al. Cell 95:29-39 (1
998)、Sun et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204 (1999)）。ＰＴＥＮの
生殖細胞系列変異が、カウデン病などのヒトがん症候群の原因である（Liaw et al. Natu
re Genetics 16:64-67 (1997)）。ヒト腫瘍の大きな割合でＰＴＥＮが欠失しており、機
能的ＰＴＥＮを有さない腫瘍細胞株は、上昇したレベルの活性化Ａｋｔを示す（Li et al
. supra, Guldberg et al. Cancer Research 57:3660-3663 (1997)、Risinger et al. Ca
ncer Research 57:4736-4738 (1997)）。
【０００８】
これらの知見は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が腫瘍形成および／またはがんにおける細胞生
存またはアポトーシスを調節するための重要な役割を果たしていることを証明している。
【０００９】
アンドロゲン除去療法（androgen deprivation therapy）が進行前立腺がんを治療する
ための標準治療のままである。初期の好ましい応答にもかかわらず、ほとんど全ての患者
がより侵攻性の去勢抵抗性表現型に決まって進行する。去勢抵抗性前立腺がんの発達が、
原因としてアンドロゲン受容体の継続したシグナル伝達と関連していることを示す証拠が
ある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
がんの影響を受けている個体のより有効なおよび／または強化された治療を提供する新
規な療法を提供することが有用であるだろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）アンドロゲン受容体阻害化合物と、
（ｉｉ）ＡＫＴ阻害化合物と、
（ｉｉｉ）任意の追加の抗新生物薬と
を含む組合せを提供する。
【００１２】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）アンドロゲン受容体阻害化合物と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【００１３】
【化１】
2018135331.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩（本明細書ではまとめて「化合物Ｂ」と呼ばれ
る）と、
（ｉｉｉ）任意の追加の抗新生物薬と
を含む組合せを提供する。
【００１４】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）構造（Ｉ）
【００１５】
【化２】
2018135331.tif 000003
のアンドロゲン受容体阻害薬またはその薬学的に許容される塩（本明細書ではまとめて「
化合物Ａ」と呼ばれる）と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【００１６】
【化３】
2018135331.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉｉ）任意の追加の抗新生物薬と
を含む組合せを提供する。
【００１７】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）アンドロゲン受容体阻害化合物と、
（ｉｉ）ＡＫＴ阻害化合物と
を含む組合せを提供する。
【００１８】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）アンドロゲン受容体阻害化合物と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【００１９】
【化４】
2018135331.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せを提供する。
【００２０】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）構造（Ｉ）
【００２１】
【化５】
2018135331.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【００２２】
【化６】
2018135331.tif 000007
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せを提供する。
【００２３】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有
効量のアンドロゲン受容体阻害化合物と、ＡＫＴ阻害化合物と、任意の追加の抗新生物薬
との組合せを前記ヒトにインビボ投与するステップを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有
効量のアンドロゲン受容体阻害化合物と、ＡＫＴ阻害化合物との組合せを前記ヒトにイン
ビボ投与するステップを含み、
組合せが一定期間内に投与され、
組合せが持続時間にわたって投与される、
方法を提供する。
【００２５】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有
効量のアンドロゲン受容体阻害化合物と、ＡＫＴ阻害化合物との組合せを前記ヒトにイン
ビボ投与するステップを含み、
組合せの化合物が逐次投与される、
方法を提供する。
【００２６】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有
効量の４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメ
チル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチ
ルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−
［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的
に許容される塩、適当には塩酸塩と、任意の追加の抗新生物薬との組合せを前記ヒトにイ
ンビボ投与するステップを含む方法を提供する。
【００２７】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有
効量の４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメ
チル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチ
ルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、適当には遊離化合物または非塩の化合
物（unsalted compound）と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェ
ニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、適当
には塩酸塩との組合せを前記ヒトにインビボ投与するステップを含み、
組合せが一定期間内に投与され、
組合せが持続時間にわたって投与される、
方法を提供する。
【００２８】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有
効量の４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメ
チル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチ
ルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、適当には遊離化合物または非塩の化合
物と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝
−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チ
オフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、適当には塩酸塩との組合せを
前記ヒトにインビボ投与するステップを含み、
組合せの化合物が逐次投与される、
方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】ＬＮＣａＰ細胞におけるエンザルタミド（化合物Ａ）およびＡＫＴ阻害薬（アフレセルチブまたは化合物Ｂ）の抗増殖効果を示すグラフである。
【図２】ＬＮＣａＰ細胞における細胞シグナル伝達に対するエンザルタミド（化合物Ａ）およびＡＫＴ阻害薬（アフレセルチブまたは化合物Ｂ）の効果を示す図である。
【図３】ＬＮＣａＰ（Ａ）およびＶＣａＰ（Ｂ）細胞におけるカスパーゼ３／７誘導に対するエンザルタミド（化合物Ａ）およびＡＫＴ阻害薬（アフレセルチブまたは化合物Ｂ）の効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、抗増殖活性を示す組合せに関する。適当には、本方法は、エンザルタミド（
Ｘｔａｎｄｉ（登録商標））、（化合物Ａ、この化合物は構造Ｉ
【００３１】
【化７】
2018135331.tif 000008
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である；（Ｉ））と、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−
クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェ
ンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、適当には塩酸塩、（化合物Ｂは構造
ＩＩ
【００３２】
【化８】
2018135331.tif 000009
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である；（ＩＩ））と
の同時投与によってがんを治療する方法に関する。
【００３３】
構造（Ｉ）の化合物は、がんの治療用に商業的に販売されている。構造（Ｉ）の化合物
は、一般名エンザルタミドおよび商品名Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）で知られている。
【００３４】
本明細書で使用される場合、アンドロゲン受容体阻害薬、４−（３−（４−シアノ−３
−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイ
ミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に
許容される塩は、構造（Ｉ）
【００３５】
【化９】
2018135331.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって表される。便宜上、考えられる化合物
および塩の群をまとめて化合物Ａと呼び、化合物Ａへの言及は、代替的には化合物または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいずれかを指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、ＡＫＴ阻害薬、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３
−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容
される塩、適当には塩酸塩は、式（ＩＩ）
【００３７】
【化１０】
2018135331.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって表される。便宜上、考えられる化合物
およびその塩の群をまとめて化合物Ｂと呼び、化合物Ｂへの言及は、代替的には化合物ま
たはその薬学的に許容される塩のいずれかを指す。式（ＩＩ）の化合物は一般名アフレセ
ルチブで知られている。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「本発明の組合せ」という用語は、アンドロゲン受容体阻
害化合物、適当には化合物Ａと、ＡＫＴ阻害化合物、適当には化合物Ｂとを含む組合せを
指す。
【００３９】
化合物Ａはその薬学的に許容される塩および溶媒和物と共に、米国特許第７７０９５１
７号において、アンドロゲン受容体活性の阻害薬として、特にがんの治療に有用であると
して、開示および特許請求されている。化合物Ａは実施例５６の化合物である。化合物Ａ
は、米国特許第７７０９５１７号に記載されているように調製することができる。
【００４０】
化合物Ｂはその薬学的に許容される塩と共に、その開示全体が参照により本明細書中に
組み込まれる、国際出願日が２００８年２月７日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００
８／０５３２６９；国際公開日が２００８年８月１４日である国際公開番号ＷＯ２００８
／０９８１０４において、ＡＫＴ活性の阻害薬として、特にがんの治療に有用であるとし
て、開示および特許請求されている。化合物Ｂは実施例９６の化合物である。化合物Ｂは
、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９に記載されているように調製するこ
とができる。
【００４１】
適当には、化合物Ｂは塩酸塩の形態である。塩の形態は、公開日が２０１０年８月５日
である、２０１０年１月２８日出願の米国特許出願公開：ＵＳ２０１０／０１９７７５４
Ａ１の説明から当業者によって調製され得る。
【００４２】
治療有効量の本発明の組合せの投与は、組合せが治療有効量の成分化合物の個々の投与
と比べて以下の改善した特性の１つまたは複数を提供するという点で、個々の成分化合物
より有利である：ｉ）最も活性な単剤よりも大きな抗がん効果、ｉｉ）相乗的または高度
に相乗的な抗がん活性、ｉｉｉ）減少した副作用プロファイルを提供する投与プロトコル
、ｉｖ）毒作用プロファイルの減少、ｖ）治療濃度域の増加、またはｖｉ）成分化合物の
１つまたは両方の生物学的利用能の増加。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「新生物」という用語は、細胞または組織の異常増殖を指
し、良性、すなわち、非がん性増殖、および悪性、すなわち、がん性増殖を含むと理解さ
れる。「新生物性」という用語は新生物を意味するまたはこれに関連する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「薬（剤）」という用語は、組織、系、動物、哺乳動物、
ヒトまたは他の対象で所望の効果を産する物質を意味すると理解される。したがって、「
抗新生物薬」という用語は、組織、系、動物、哺乳動物、ヒトまたは他の対象で抗新生物
効果を産する物質を意味すると理解される。「薬（剤）」が単一化合物であっても、２種
以上の化合物の組合せもしくは組成物であってもよいことも理解すべきである。
【００４５】
本明細書で使用される「治療する」という用語およびその派生語により、治療的な療法
が意味される。特定の状態に関連して、治療するとは、（１）状態または状態の生物学的
徴候の１つもしくは複数を改善する、（２）（ａ）状態をもたらすまたは状態の原因とな
る生物学的カスケードの中の１つもしくは複数の点、または（ｂ）状態の生物学的徴候の
１つもしくは複数を妨害する、（３）症状の１つもしくは複数、状態もしくは症状の１つ
もしくは複数に関連する作用または副作用、状態もしくはその治療に関連する作用または
副作用を改善する、あるいは（４）状態または状態の生物学的徴候の１つもしくは複数の
進行を遅らせることを意味する。予防的療法も本明細書で熟慮される。当業者であれば、
「予防」が絶対的用語でないことを認識するだろう。医学において、「予防」は、状態ま
たはその生物学的徴候の可能性または重症度を実質的に減少させる、あるいは前記状態ま
たはその生物学的徴候の発症を遅らせるための薬物の予防的投与を指すと理解される。当
業者であれば、「予防」が絶対的用語でないことを認識するだろう。例えば、対象が強力
ながんの家族歴を有する場合または対象が高レベルの放射線または発癌物質に暴露した場
合などの、対象ががんを発症する危険性が高いと考えられる場合に、予防的療法が適当で
ある。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医に
よって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する
薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、このような量
を受けていない対応する対象と比べて、疾患、障害または副作用の改善した治療、治癒、
予防または改善、あるいは疾患または障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味す
る。この用語はまた、その範囲内の正常な生理学的機能を強化するのに有効な量も含む。
【００４７】
本発明の化合物が１個または複数のキラル原子を含んでもよい、またはエナンチオマー
として存在することができてもよい。したがって、本発明の化合物には、エナンチオマー
の混合物ならびに精製したエナンチオマーまたはエナンチオマー豊富化した混合物が含ま
れる。また、全ての互変異性体および互変異性体の混合物がアンドロゲン受容体阻害化合
物、適当には化合物ＡおよびＡＫＴ阻害化合物、適当には化合物Ｂの範囲に含まれること
も理解される。
【００４８】
また、本発明の組合せの化合物、適当には化合物Ａおよび化合物Ｂが、溶媒和物として
、個別にまたは両方提供されてもよいことが理解される。本明細書で使用される場合、「
溶媒和物」という用語は、溶質によって形成される可変性の化学量論の複合体（本発明で
は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその塩と溶媒）を指す。本発明の目的のため
のこのような溶媒は、溶質の生物学的活性と干渉し得ない。適当な溶媒の例としては、そ
れだけに限らないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。一実施形態
では、使用される溶媒が薬学的に許容される溶媒である。薬学的に許容される溶媒の適当
な例としては、限定されないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。別の実施形態
では、使用される溶媒が水である。
【００４９】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当業者によって容易に調製される。
【００５０】
本発明の組成物の成分、適当には化合物ＡおよびＢは２種以上の形態で結晶化する能力
、多形性として知られている特性を有してよく、このような多形形態（「多形」）が化合
物ＡおよびＢの範囲内にあることが理解される。多形性は一般的に、温度もしくは圧力ま
たは両方の変化への反応として生じ得るものであり、結晶化工程での変種からも生じ得る
。多形は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当技術分野で既知の種々の物理的
特性によって識別することができる。
【００５１】
また、成分、適当には化合物Ａおよび／または化合物Ｂまたは任意の追加の抗新生物薬
がプロドラッグとして投与される、本発明の組合せを用いてがんを治療する方法も本明細
書で熟慮される。本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグは、当業者によって
容易に調製される。
【００５２】
投与プロトコルに言及する場合、「日」、「１日当たり」などの用語は、真夜中に始ま
り、翌日の真夜中に終わる１カレンダー日内の時間を指す。
【００５３】
療法に使用するために、本発明の成分、適当には化合物ＡおよびＢを原化学物質として
投与することも可能であるが、医薬組成物として有効成分を提供することが可能である。
したがって、本発明はさらに、化合物Ａおよび／または化合物Ｂと、１種または複数の薬
学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。化合物Ａお
よびＢは上記の通りである。担体（複数可）、希釈剤（複数可）または賦形剤（複数可）
は、製剤の他の成分と適合性であり、医薬配合が可能であり、その受容者に有害でないと
いう意味において許容されなければならない。本発明の別の態様によると、化合物Ａおよ
び／または化合物Ｂを１種または複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と
混和するステップを含む、医薬組成物を調製する方法も提供される。利用される医薬組成
物のこのような要素を、個別の組合せ医薬で提供しても１種の医薬組成物に一緒に配合し
てもよい。したがって、本発明はさらに、その１種が化合物Ａと１種または複数の薬学的
に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物、および化合物Ｂと１種また
は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物の組合せを提
供する。
【００５４】
本発明の成分、適当には化合物Ａおよび化合物Ｂは上記の通りであり、上記または下記
の組成物のいずれに利用してもよい。
【００５５】
医薬組成物は１単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位用量形態で提供され得る。
当業者に知られているように、１用量当たりの有効成分の量は、治療している状態、投与
経路ならびに患者の年齢、体重および状態に依存する。好ましい単位投与組成物は、一日
量もしくは副用量（sub-dose）またはこれらの適当な分割量の有効成分を含むものである
。さらに、このような医薬組成物は薬学分野で周知の方法のいずれかにより調製され得る
。本発明の成分、適当には化合物ＡおよびＢは任意の適当な経路によって投与され得る。
適当な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣内および非経口
（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）が含まれる。好ましい経路
は、例えば、組合せの受容者の状態、および治療するがんにより変化し得ることが認識さ
れるだろう。投与する薬剤の各々を同じまたは異なる経路で投与してよく、成分、適当に
は化合物ＡおよびＢを医薬組成物に一緒に配合してもよいことも認識されるだろう。
【００５６】
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性
もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；食用泡もしくはホイップ；または水中油型
液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤などの別個の単位として提供され得る。
【００５７】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するために、活性薬物成分をエタノー
ル、グリセロール、水などの経口、無毒性の薬学的に許容される不活性担体と組合せるこ
とができる。散剤は、化合物を適当な細繊度に粉砕し、例えば、デンプンまたはマンニト
ールのような食用炭水化物などの同様に粉砕した医薬担体と混合することによって調製さ
れる。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在することができる。
【００５８】
カプセル剤は、上記の粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシースに充填することによっ
て作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの滑剤および潤滑剤を充填操作前に粉末混
合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤
または可溶化剤を添加して、カプセルが消化される際の医薬品の利用能を改善することも
できる。
【００５９】
さらに、所望であるまたは必要である、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を
造粒することもできる場合、粉末混合物を錠剤機に通すことができ、結果として、くずれ
て顆粒となる不完全に形成されたスラグが得られる。顆粒を潤滑にして混合物に組み込む
ことができる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースもしくはβ
−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム（アカシア、トラガント
もしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリ
コール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナ
トリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されないが、デンプ
ン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、
例えば、粉末混合物を調製し、造粒または強打し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、錠剤に
押圧することによって製剤化される。粉末混合物は、適当には粉砕された化合物を上記の
希釈剤または基剤、場合により結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼ
ラチンもしくはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延剤（パラフィンなど）、再吸収促
進剤（四級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カ
ルシウムなど）と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプン
のり、アラビアゴム粘液などの結合剤またはセルロース性もしくはポリマー性材料の溶液
を用いて湿らし、スクリーンに通すことによって造粒することができる。錠剤成形型への
付着を防ぐための代替として、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油の添
加を用いる。次いで、潤滑化混合物が錠剤に圧縮される。本発明の化合物を自由流動性不
活性担体と組合せ、造粒または強打ステップを通ることなく直接錠剤に圧縮することもで
きる。シェラックの封止コートからなる透明もしくは不透明な保護コーティング、糖もし
くはポリマー性材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングを提供すること
ができる。染料をこれらのコーティングに添加して異なる単位投与量を識別することがで
きる。
【００６０】
液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液は、所与の量が所定量の化合物を含
むように単位剤形で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適当に香味付けされ
た水溶液に溶解することによって調製することができ、エリキシル剤は無毒性アルコール
性ビヒクルを使用して調製される。懸濁剤は、化合物を無毒性ビヒクルに分散させること
によって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤（エトキシル化イソステアリル
アルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、保存剤、香味添加剤
（ハッカ油など）、あるいは天然甘味剤もしくはサッカリンまたは他の人工甘味料などを
添加することもできる。
【００６１】
適当な場合、経口投与用の組成物をマイクロカプセル化することができる。組成物を、
例えば、粒子材料をコーティングするまたはポリマー、ワックスなどに包埋することによ
って、放出を延長または持続させるよう調製することもできる。
【００６２】
本発明により使用するための薬剤を、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞など
のリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロー
ル、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成するこ
とができる。
【００６３】
本発明により使用するための薬剤を、化合物分子が結合している個々の担体としてモノ
クローナル抗体を使用することによって送達してもよい。化合物を、標的化可能な薬物担
体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロ
リドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポ
リヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポ
リエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、化合物を、薬物の制御放出を達成
するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン
、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポ
リシアノアクリレートならびにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結
合してもよい。
【００６４】
経皮投与に適した医薬組成物は、長期間受容者の表皮と密着したままであることを意図
した別個のパッチとして提供され得る。例えば、有効成分は、Pharmaceutical Research,
3(6), 318 (1986)に一般的に記載されるイオン泳動によってパッチから送達され得る。
【００６５】
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、散剤、液剤、
ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール剤またはオイルとして製剤化され得る。
【００６６】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚を治療するために、組成物は、好ましく
は局所軟膏またはクリームとして施用される。軟膏に製剤化される場合、有効成分はパラ
フィン系または水混和性軟膏基剤と共に使用され得る。あるいは、有効成分は、水中油型
クリーム基剤または油中水型基剤を用いたクリームに製剤化され得る。
【００６７】
眼への局所投与に適した医薬組成物には、有効成分が適当な担体、特に水性溶媒に溶解
または懸濁した点眼剤が含まれる。
【００６８】
口への局所投与に適した医薬組成物には、ロゼンジ、香錠および含嗽剤が含まれる。
【００６９】
直腸投与に適した医薬組成物は坐剤または浣腸として提供され得る。
【００７０】
担体が固体である経鼻投与に適した医薬組成物には、鼻呼吸をする様式で、すなわち、
鼻の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔を通した急速な吸入によって投与される例え
ば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉が含まれる。鼻腔スプレーまたは点鼻
液として投与するための、担体が液体である適当な組成物には、有効成分の水性または油
性溶液が含まれる。
【００７１】
吸入による投与に適した医薬組成物には、種々の型の定量加圧エアゾール、ネブライザ
ーまた注入器（insufflator）によって生成され得る微粒子粉またはミストが含まれる。
【００７２】
膣内投与に適した医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、
泡またはスプレー組成物として提供され得る。
【００７３】
非経口投与に適した医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬および製剤を意図した
受容者の血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁剤
および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。組成物は、単位用量ま
たは複数回用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供され得、使用直前に滅
菌液体担体、例えば、注射用の水を添加することのみを要するフリーズドライ（凍結乾燥
）状態で保管され得る。即時注射液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調
製され得る。
【００７４】
上で特に言及した成分に加えて、組成物が当の製剤の型に関して当技術分野で慣用的な
他の薬剤を含んでもよい、例えば、経口投与に適したものは香味剤を含んでもよいことを
理解すべきである。
【００７５】
特に定義されない限り、本明細書に記載される全ての投与プロトコルにおいて、投与さ
れる化合物のレジメンは、治療の開始で始まって、治療の終了で終わる必要はなく、両化
合物が投与される連続日数および成分化合物の１つのみが投与される任意の連続日数、ま
たは指示される投与プロトコル−投与される化合物の量を含む、が、一連の治療中のある
点で起こることを要するだけである。
【００７６】
本明細書で使用される「組合せ」という用語およびその派生語により、治療有効量の化
合物Ａおよび化合物Ｂの同時投与または個別の逐次投与の任意の様式のいずれかを意味す
る。好ましくは、投与が同時でない場合、化合物は互いに近い密接した時間で投与される
。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかは問題ない、例えば、一方の化合物が局所投
与され、他方の化合物が経口投与されてもよい。適当には、両化合物が経口投与される。
【００７７】
したがって、一実施形態では、一または複数回用量の化合物Ａが、一または複数回用量
の化合物Ｂと同時にまたは個別に投与される。
【００７８】
一実施形態では、複数回用量の化合物Ａが、複数回用量の化合物Ｂと同時にまたはそれ
とは個別に投与される。
【００７９】
一実施形態では、複数回用量の化合物Ａが、一用量の化合物Ｂと同時にまたはそれとは
個別に投与される。
【００８０】
一実施形態では、一用量の化合物Ａが、複数回用量の化合物Ｂと同時にまたはそれとは
個別に投与される。
【００８１】
一実施形態では、一用量の化合物Ａが、一用量の化合物Ｂと同時にまたはそれとは個別
に投与される。
【００８２】
上記全ての実施形態で、化合物Ａが最初に投与されても、化合物Ｂが最初に投与されて
もよい。
【００８３】
組合せは、組合せキットとして提供され得る。本明細書で使用される「組合せキット」
または「キットオブパーツ」という用語によって、本発明により、適当には化合物Ａおよ
び化合物Ｂを投与するために使用される医薬組成物（複数可）が意味される。両化合物が
同時に投与される場合、組合せキットが単一医薬組成物、例えば、錠剤中、または個別の
医薬組成物中の成分、適当には化合物Ａおよび化合物Ｂを含むことができる。成分、適当
には化合物ＡおよびＢが同時に投与されない場合、組合せキットが単一パッケージ中にあ
る個別の医薬組成物中、または個別のパッケージ中の個別の医薬組成物中の活性物質を含
む。
【００８４】
一態様では、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と合わせた化合物Ａと、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と合わせた化合物Ｂと
を含むキットオブパーツが提供される。
【００８５】
本発明の一実施形態では、キットオブパーツが、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と合わせた化合物Ａと、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と合わせた化合物Ｂと
を含み、前記成分が逐次投与、個別投与および／または同時投与に適した形態で提供され
る。
【００８６】
一実施形態では、キットオブパーツが、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と合わせた化合物Ａを含む第１の
容器と、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と合わせた化合物Ｂを含む第２の
容器と、
前記第１の容器および第２の容器を含むための容器手段と
を含む。
【００８７】
組合せキットは、服薬および投与指示などの指示を備えることもできる。このような服
薬および投与指示は、例えば、製剤ラベルによって医師に提供される種類のものであって
も、または患者への指示などの医師によって提供される種類のものであってもよい。
【００８８】
本発明の一実施形態では、化合物Ｂが、以下の構造（塩化物塩として示す）
【００８９】
【化１１】
2018135331.tif 000012
を有する８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４
］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンによって置き換
えられる。
【００９０】
本発明の一実施形態では、化合物Ｂが、８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニ
ル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−
３（２Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩によって置き換えられる。
【００９１】
化合物８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４
］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンは、その薬学的
に許容される塩と共に、２００９年８月１８日に付与された米国特許第７５７６２０９号
において、ＡＫＴ活性の阻害薬として、特にがんの治療に有用であるとして、開示および
特許請求されている。８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル
［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンは
、米国特許第７５７６２０９号に記載されているように調製することができる。
【００９２】
本発明の一実施形態では、化合物Ｂが、以下の構造（以下で構造（ＩＩＩ）と呼ばれる
）
【００９３】
【化１２】
2018135331.tif 000013
を有するＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］
エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩によって置き換えられる。
【００９４】
化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］
エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
−２−フランカルボキサミドは、その薬学的に許容される塩と共に、その開示全体が参照
により本明細書中に組み込まれる、国際出願日が２００８年２月７日である国際出願番号
ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９；国際公開日が２００８年８月１４日である国際公
開番号ＷＯ２００８／０９８１０４において、ＡＫＴ活性の阻害薬として、特にがんの治
療に有用であるとして、開示および特許請求されている。Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−
１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロ
ロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドは、実施例
２２４の化合物である。Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェ
ニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル）−２−フランカルボキサミドは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０
５３２６９に記載されているように調製することができる。
【００９５】
特に定義されない限り、本明細書で使用される「アンドロゲン受容体阻害薬」という用
語およびその派生語により、受容体を遮断し、細胞の表面上の結合部位について競合する
、またはアンドロゲン産生に影響を及ぼすことによって、アンドロゲン経路を変化させる
化合物のクラスを意味する。最も一般的な抗アンドロゲン薬は、標的細胞レベルに作用し
、アンドロゲン受容体に競合的に結合するアンドロゲン受容体拮抗薬である。前立腺細胞
上の結合部位について循環アンドロゲンと競合することによって、抗アンドロゲン薬はア
ポトーシスを促進し、前立腺がん増殖を阻害する。いくつかのアンドロゲン受容体阻害薬
は市販されている、またはがんの治療において研究されている。本発明の一実施形態では
、化合物Ａが、代わりのアンドロゲン受容体阻害薬によって置き換えられている。本明細
書中で使用するのに適した代わりのアンドロゲン受容体阻害化合物には以下が含まれる。
１．その薬学的に許容される塩を含むＡＲＮ−５０９。J Clin Oncol. 2013 Oct 1 ;31 (
28):3525-30。
ＡＲＮ−５０９は以下の化学構造および化学名を有する。
【００９６】
【化１３】
2018135331.tif 000014
２．ＯＤＭ−２０１
【００９７】
本明細書で使用される「負荷投与量」という用語は、薬物の血中濃度レベルを急速に増
加させるために対象に投与される維持投与量よりも高い投与量を有する本発明の組合せ、
適当には化合物Ａまたは化合物Ｂの単一用量または短期間レジメンを意味すると理解され
るだろう。適当には、本明細書で使用するための短期間レジメンは、１〜１４日間；適当
には１〜７日間；適当には１〜３日間；適当には３日間；適当には２日間；適当には１日
間となるだろう。いくつかの実施形態では、「負荷投与量」が薬物の血中濃度を治療上有
効レベルまで増加させ得る。いくつかの実施形態では、「負荷投与量」が薬物の血中濃度
を薬物の維持投与量と合わせて治療上有効レベルまで増加させ得る。「負荷投与量」は、
１日１回または１日２回以上（例えば、１日最大４回）投与することができる。適当には
、「負荷投与量」が１日１回投与される。適当には、負荷投与量が維持投与量の２〜１０
０倍；適当には２〜１０倍；適当には２〜５倍；適当には２倍；適当には３倍；適当には
４倍；適当には５倍の量となる。適当には、負荷投与量が１〜７日間；適当には１〜５日
間；適当には１〜３日間；適当には１日間；適当には２日間；適当には３日間投与され、
維持投与プロトコルが続く。
【００９８】
本明細書で使用される「維持投与量」という用語は、連続的に投与され（例えば、少な
くとも２回）、化合物の血中濃度レベルを治療有効量までゆっくり上昇させるまたは前記
治療上有効レベルを維持することを意図した用量を意味すると理解されるだろう。維持投
与量は、一般的に１日１回投与され、維持投与量の一日量は負荷投与量の総一日量よりも
低い。
【００９９】
適当には、本発明の組合せが「一定期間」内に投与される。
【０１００】
本明細書で使用される「一定期間」という用語およびその派生語によって、本発明の１
成分、適当には化合物Ａおよび化合物Ｂの投与と、成分の他方、適当には化合物Ａおよび
化合物Ｂの他方の投与との間の時間間隔が意味される。特に定義されない限り、一定期間
は同時投与を含むことができる。本発明の両化合物が１日１回投与される場合、一定期間
は、一日の間の両成分、適当には化合物Ａおよび化合物Ｂの投与を指す。本発明の１つま
たは両方の化合物が１日２回以上投与される場合、一定期間は特定の日の各化合物の最初
の投与に基づいて計算される。特定の日の間の最初に続く本発明の化合物の全ての投与は
、特定の期間を計算する際に考慮されない。
【０１０１】
適当には、化合物が「一定期間」内に投与され、同時に投与されなければ、これらが共
に互いに約２４時間以内に投与され−この場合、一定期間が約２４時間となり；適当には
、これらが共に互いに約１２時間以内に投与され−この場合、一定期間が約１２時間とな
り；適当には、これらが共に互いに約１１時間以内に投与され−この場合、一定期間が約
１１時間となり；適当には、これらが共に互いに約１０時間以内に投与され−この場合、
一定期間が約１０時間となり；適当には、これらが共に互いに約９時間以内に投与され−
この場合、一定期間が約９時間となり；適当には、これらが共に互いに約８時間以内に投
与され−この場合、一定期間が約８時間となり；適当には、これらが共に互いに約７時間
以内に投与され−この場合、一定期間が約７時間となり；適当には、これらが共に互いに
約６時間以内に投与され−この場合、一定期間が約６時間となり；適当には、これらが共
に互いに約５時間以内に投与され−この場合、一定期間が約５時間となり；適当には、こ
れらが共に互いに約４時間以内に投与され−この場合、一定期間が約４時間となり；適当
には、これらが共に互いに約３時間以内に投与され−この場合、一定期間が約３時間とな
り；適当には、これらが互いに約２時間以内に投与され−この場合、一定期間が約２時間
となり；適当には、これらが共に互いに約１時間以内に投与され−この場合、一定期間が
約１時間となる。本明細書で使用される場合、約４５分未満離れた化合物Ａおよび化合物
Ｂの投与が同時投与とみなされる。
【０１０２】
適当には、本発明の組合せを「一定期間」投与する場合、化合物が「持続時間（a dura
tion of time）」にわたって同時投与される。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、「持続時間」という用語およびその派生語によって、本発
明の両化合物が指示された連続日数間投与されることが意味される。
【０１０４】
「一定期間」の投与に関して：
適当には、両化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され−この場合、持続時間
は少なくとも１日となり；適当には、治療の経過中、両化合物が少なくとも３連続日間一
定期間内に投与され−この場合、持続時間は少なくとも３日となり；適当には、治療の経
過中、両化合物が少なくとも５連続日間一定期間以内に投与され−この場合、持続時間は
少なくとも５日間となり；適当には、治療の経過中、両化合物が少なくとも７連続日間一
定期間内に投与され−この場合、持続時間は少なくとも７日となり；適当には、治療の経
過中、両化合物が少なくとも１４連続日間一定期間内に投与され−この場合、持続時間は
少なくとも１４日となり；適当には、治療の経過中、両化合物が少なくとも３０連続日間
一定期間内に投与され−この場合、持続時間は少なくとも３０日となる。一連の治療中、
両化合物が３０日間にわたって一定期間内に投与される場合、治療が慢性治療とみなされ
、変化させる事象、例えば、がんの状態の再評価または患者の状態の変化がプロトコルの
修正を是認するまで、続く。
【０１０５】
さらに「一定期間」の投与に関して：
適当には、一連の治療中、成分、適当には化合物Ａおよび化合物Ｂが、７日の期間にわ
たって１〜４日間の一定期間内に投与され、７日の期間の他の日の間に、アンドロゲン受
容体阻害化合物、適当には化合物Ａが単独で投与される。適当には、この７日プロトコル
が、２サイクルまたは１４日間；適当には４サイクルまたは２８日間；適当には連続投与
で繰り返される。
【０１０６】
適当には、一連の治療中、本発明の組合せ、適当には化合物Ａおよび化合物Ｂが、７日
の期間にわたって１〜４間日の一定期間内に投与され、７日の期間の他の日の間に、ＡＫ
Ｔ阻害化合物、適当には化合物Ｂが単独で投与される。適当には、この７日プロトコルが
、２サイクルまたは１４日間；適当には４サイクルまたは２８日間；適当には連続投与で
繰り返される。ＡＫＴ阻害化合物、適当には化合物Ｂが、７日の期間の間、連続日間投与
される。適当には、ＡＫＴ阻害化合物、適当には化合物Ｂが、各７日の期間の間、１日置
きのパターンで投与される。
【０１０７】
適当には、一連の治療中、本発明の組合せ、適当には化合物Ａおよび化合物Ｂが、７日
の期間にわたって３日間の一定期間内に投与され、７日の期間の他の日の間に、ＡＫＴ阻
害化合物、適当には化合物Ｂが単独で投与される。適当には、この７日プロトコルが、２
サイクルまたは１４日間；適当には４サイクルまたは２８日間；適当には連続投与で繰り
返される。適当には、アンドロゲン受容体阻害化合物、適当には化合物Ａが、７日の期間
の間、３連続日間投与される。
【０１０８】
適当には、一連の治療中、本発明の組合せ、適当には化合物Ａおよび化合物Ｂが、７日
の期間にわたって２日間の一定期間内に投与され、７日の期間の他の日の間に、ＡＫＴ阻
害化合物、適当には化合物Ｂが単独で投与される。適当には、この７日のプロトコルが、
２サイクルまたは１４日間；適当には４サイクルまたは２８日間；適当には連続投与で繰
り返される。適当には、アンドロゲン受容体阻害化合物、適当には化合物Ａが、７日の期
間の間、２連続日間投与される。
【０１０９】
適当には、一連の治療中、本発明の組合せ、適当には化合物Ａおよび化合物Ｂが、７日
の期間中１日間の一定期間内に投与され、７日の期間の他の日の間に、ＡＫＴ阻害化合物
、適当には化合物Ｂが単独で投与される。適当には、この７日プロトコルが、２サイクル
または１４日間；適当には４サイクルまたは２８日間；適当には連続投与で繰り返される
。
【０１１０】
適当には、化合物が「一定期間」中に投与されない場合、これらが逐次投与される。本
明細書で使用される「逐次投与」という用語およびその派生語によって、本発明の１成分
、適当には化合物Ａまたは化合物Ｂが２日以上の連続日間投与され、引き続いて本発明の
他方の成分、適当には化合物Ａおよび化合物Ｂの他方が２日以上の連続日間投与されるこ
とが意味される。また、本発明の組合せの逐次投与間に休薬日を利用することも本明細書
で熟慮される。本明細書で使用される場合、休薬日は、いかなる化合物も投与されない、
本発明の組合せ、適当には化合物Ａおよび化合物Ｂの逐次投与後および本発明の別の組合
せ、適当には化合物Ａおよび化合物Ｂの投与前の日の期間である。適当には、休薬日が１
日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３
日および１４日から選択される日の期間となる。
【０１１１】
逐次投与に関して：
適当には、本発明の一成分、適当には化合物Ａおよび化合物Ｂの一方が１〜３０連続日
間投与され、任意の休薬日が続き、引き続いて本発明の他方の成分、適当には化合物Ａお
よび化合物Ｂの他方が１〜３０連続日間投与される。適当には、化合物Ａおよび化合物Ｂ
の一方が２〜２１連続日間投与され、任意の休薬日が続き、引き続いて化合物Ａおよび化
合物Ｂの他方が２〜２１連続日間投与される。適当には、化合物Ａおよび化合物Ｂの一方
が２〜１４連続日間投与され、１〜１４日間の休薬日が続き、引き続いて化合物Ａおよび
化合物Ｂの他方が２〜１４連続日間投与される。適当には、化合物Ａおよび化合物Ｂの一
方が３〜７連続日間投与され、３〜１０日間の休薬日が続き、引き続いて化合物Ａおよび
化合物Ｂの他方が３〜７連続日間投与される。
【０１１２】
適当には、化合物Ｂが順序の最初に投与され、任意の休薬日が続き、引き続いて化合物
Ａが投与される。適当には、化合物Ｂが１〜２１連続日間投与され、任意の休薬日が続き
、引き続いて化合物Ａが１〜２１連続日間投与される。適当には、化合物Ｂが３〜２１連
続日間投与され、１〜１４日間の休薬日が続き、引き続いて化合物Ａが３〜２１連続日間
投与される。適当には、化合物Ｂが３〜２１連続日間投与され、３〜１４日間の休薬日が
続き、引き続いて化合物Ａが３〜２１連続日間投与される。適当には、化合物Ｂが２１連
続日間投与され、任意の休薬日が続き、引き続いて化合物Ａが１４連続日間投与される。
適当には、化合物Ｂが１４連続日間投与され、１〜１４日間の休薬日が続き、引き続いて
化合物Ａが１４連続日間投与される。適当には、化合物Ｂが７連続日間投与され、３〜１
０日間の休薬日が続き、引き続いて化合物Ａが７連続日間投与される。適当には、化合物
Ｂが３連続日間投与され、３〜１４日間の休薬日が続き、引き続いて化合物Ａが７連続日
間投与される。適当には、化合物Ｂが３連続日間投与され、３〜１０日間の休薬日が続き
、引き続いて化合物Ａが３連続日間投与される。
【０１１３】
適当には、化合物Ａが順序の最初に投与され、任意の休薬日が続き、引き続いて化合物
Ｂが投与される。適当には、化合物Ａが１〜２１連続日間投与され、任意の休薬日が続き
、引き続いて化合物Ｂが１〜２１連続日間投与される。適当には、化合物Ａが３〜２１連
続日間投与され、１〜１４日間の休薬日が続き、引き続いて化合物Ｂが３〜２１連続日間
投与される。適当には、化合物Ａが３〜２１連続日間投与され、３〜１４日間の休薬日が
続き、引き続いて化合物Ｂが３〜２１連続日間投与される。適当には、化合物Ａが２１連
続日間投与され、任意の休薬日が続き、引き続いて化合物Ｂが１４連続日間投与される。
適当には、化合物Ａが１４連続日間投与され、１〜１４日間の休薬日が続き、引き続いて
化合物Ｂが１４連続日間投与される。適当には、化合物Ａが７連続日間投与され、３〜１
０日間の休薬日が続き、引き続いて化合物Ｂが７連続日間投与される。適当には、化合物
Ａが３連続日間投与され、３〜１４日間の休薬日が続き、引き続いて化合物Ｂが７連続日
間投与される。適当には、化合物Ａが３連続日間投与され、３〜１０日間の休薬日が続き
、引き続いて化合物Ｂが３連続日間投与される。
【０１１４】
「一定期間」の投与および「逐次」投与に反復投与が続くことができる、または交互投
与プロトコルが続くことができ、休薬日が反復投与または交互投与プロトコルに先行して
よいことが理解される。
【０１１５】
適当には、本発明による組合せの一部として投与される（遊離塩基の量の重量基準での
）化合物Ａの量が約１ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択される量となり；適当には、量が約
４０ｍｇ〜約１２０ｍｇから選択され；適当には、量が約８０ｍｇとなる。したがって、
本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａの量は約４０ｍｇ〜約１６０ｍｇか
ら選択される量となる。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａの
量は４０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇとなり得る。
【０１１６】
適当には、化合物Ａが経口投与のための液体充填軟ゼラチンカプセル剤として提供され
る。各カプセルはカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド中溶液としてエンザルタミ
ド４０ｍｇを含む。不活性成分はカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ブチルヒ
ドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ゼラチン、ソルビトールソルビタン溶
液、グリセリン、精製水、二酸化チタンおよび黒色酸化鉄である。
【０１１７】
適当には、選択された量の化合物Ａが毎日投与される。適当には、選択された量の化合
物Ａが１日２回投与される。適当には、選択された量の化合物Ａが１日１〜４回投与され
る。適当には、化合物Ａが１日１回４×４０ｍgの量で投与される。適当には、化合物Ａ
が負荷投与量で投与される。
【０１１８】
適当には、本発明による組合せの一部として投与される（遊離塩基の量の重量基準での
）化合物Ｂの量が約１ｍｇ〜約５００ｍｇから選択される量となる。適当には、量が約２
５ｍｇ〜約４００ｍｇから選択され；適当には、量が約３０ｍｇ〜約３７５ｍｇから選択
され；適当には、量が約３５ｍｇ〜約３５０ｍｇから選択され；適当には、量が約４０ｍ
ｇ〜約３００ｍｇから選択され；適当には、量が約４５ｍｇ〜約２７５ｍｇから選択され
；適当には、量が約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇから選択され；適当には、量が約５５ｍｇ〜
約２２５ｍｇから選択され；適当には、量が約６０ｍｇ〜約２００ｍｇから選択され；適
当には、量が約６５ｍｇ〜約１７５ｍｇから選択され；適当には、量が約７０ｍｇ〜約１
５０ｍｇから選択され；適当には、量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され；適当に
は、量が約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇから選択され；適当には、量が約１００ｍｇとなる。
したがって、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂの量は約５ｍｇ〜約５
００ｍｇから選択される量となる。例えば、本発明による組合せの一部として投与される
化合物Ｂの量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍ
ｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍ
ｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、
１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍ
ｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３０
０ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、
４７５ｍｇまたは５００ｍｇとなり得る。適当には、選択された量の化合物Ｂが１日２回
投与される。適当には、選択された量の化合物Ｂが１日１回投与される。適当には、化合
物Ｂの投与が負荷投与量として始まる。適当には、負荷投与量が維持投与量の２〜１００
倍；適当には２〜１０倍；適当には２〜５倍；適当には２倍；適当には３倍；適当には４
倍；適当には５倍の量となる。適当には、負荷投与量が１〜７日間；適当には１〜５日間
；適当には１〜３日間；適当には１日間；適当には２日間；適当には３日間投与され、維
持投与プロトコルが続く。
【０１１９】
本明細書で使用する場合、化合物Ａおよび化合物Ｂについて指定される量は、特に定義
されない限り、遊離の化合物または非塩の化合物の量として示される。
【０１２０】
治療方法
本発明の組合せは、ＡＫＴの阻害および／またはアンドロゲン受容体阻害が有益である
障害で有用であると考えられる。
【０１２１】
したがって、本発明はまた、療法、特にＡＫＴの阻害および／またはアンドロゲン受容
体阻害が有益である障害、特に前立腺がんの治療に使用するための本発明の組合せも提供
する。
【０１２２】
本発明のさらなる態様は、本発明の組合せを投与するステップを含む、ＡＫＴの阻害お
よび／またはアンドロゲン受容体阻害が有益である障害を治療する方法を提供する。
【０１２３】
本発明のさらなる態様は、ＡＫＴの阻害および／またはアンドロゲン受容体阻害が有益
である障害を治療するための医薬品の製造への本発明の組合せの使用を提供する。
【０１２４】
典型的には、障害が、ＡＫＴの阻害および／またはアンドロゲン受容体阻害が有益な効
果を有するようながんである。本発明の組合せによる治療に適したがんの例としては、そ
れだけに限らないが、頭頸部、乳房、肺、結腸、卵巣および前立腺がんの原発型と転移型
の両方が挙げられる。適当には、がんが、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性
膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄ
ｕｃｌｏｓ病、乳房、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上
衣腫、髄芽腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨
肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性
リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ＡＭ
Ｌ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細
胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨
核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホ
ジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、肺がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん
、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん
、口のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣がんから選択される。
【０１２５】
さらに、治療されるがんの例としては、バレット腺癌；胆道癌；乳がん；子宮頸がん；
胆管癌；膠芽腫、星状細胞腫（例えば、多形性膠芽腫）および上衣腫などの原発性ＣＮＳ
腫瘍ならびに続発性ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系の外側に由来する中枢神経系の腫
瘍への転移）を含む中枢神経系腫瘍；大腸結腸癌を含む結腸直腸がん；胃がん；頭頸部の
扁平上皮癌を含む頭頸部の癌；急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、
骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽
球性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病などの白血病およびリンパ腫を含む血液のがん
；肝細胞癌；小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん；卵巣がん；子宮内膜がん
；膵がん；下垂体腺腫；前立腺がん；腎がん；肉腫；黒色腫を含む皮膚がん；および甲状
腺がんが挙げられる。
【０１２６】
一実施形態では、本明細書に記載されるがんがＰＴＥＮ欠損性である。本明細書で使用
される場合、「ＰＴＥＮ欠損性」または「ＰＴＥＮ欠損」という句は、腫瘍抑制因子ＰＴ
ＥＮ（ホスファターゼ−テンシンホモログ）の機能の欠損を有する腫瘍を記載するもので
ある。このような欠損には、以下の１つまたは複数が含まれ得る：ｉ）ＰＴＥＮ遺伝子の
点突然変異、ｉｉ）ＰＴＥＮ野生型に比べた、ＰＴＥＮタンパク質の減少または非存在、
ｉｉｉ）ＰＴＥＮ機能の抑制を引き起こす他の遺伝子の突然変異または非存在、ｉｖ）部
分的または完全な遺伝子欠失、および／またはｖ）ＰＴＥＮ遺伝子の発現を抑制するよう
なＰＴＥＮプロモーターまたは遺伝子の後成的改変。
【０１２７】
適当には、本発明は、脳（神経膠腫）、膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候
群、カウデン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、乳房、結腸、頭頸部、腎臓、肺
、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫および甲状腺から選択されるがんを治療する
またはその重症度を減らす方法に関する。
【０１２８】
適当には、本発明は、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択されるがんを治療するま
たはその重症度を減らす方法に関する。
【０１２９】
適当には、本発明は、前立腺がんを治療するまたはその重症度を減らす方法に関する。
【０１３０】
本発明の組合せは、単独で使用しても１種または複数の他の治療剤と組合せて使用して
もよい。したがって、本発明は、さらなる態様で、本発明とさらなる治療剤（複数可）の
組合せを含むさらなる組合せ、組合せを含む組成物および医薬品、ならびに療法、特にＡ
ＫＴの阻害および／またはアンドロゲン受容体阻害に感受性の疾患の治療へのさらなる組
合せ、組成物および医薬品の使用を提供する。
【０１３１】
実施形態では、本発明の組合せががん治療の他の治療方法と共に使用され得る。特に、
抗新生物療法において、上記のもの以外の他の化学療法薬、ホルモン薬、抗体薬ならびに
外科的治療および／または放射線治療との併用療法が想起される。したがって、本発明に
よる併用療法は、化合物Ａおよび化合物Ｂの投与ならびに他の抗新生物薬を含む他の治療
剤の任意の使用を含む。薬剤のこのような組合せを一緒に投与しても個別に投与してもよ
く、個別に投与する場合、これは同時に起こっても、近い時間と離れた時間の両方で任意
の順序で逐次起こってもよい。一実施形態では、組合せ医薬が化合物Ａおよび化合物Ｂ、
ならびに場合により少なくとも１種の追加の抗新生物薬を含む。
【０１３２】
示されるように、化合物Ａおよび化合物Ｂの治療有効量は上に論じられている。本発明
のさらなる治療剤の治療有効量は、例えば、患者の年齢および体重、治療を要する正確な
状態、状態の重症度、製剤の性質、治療中の疾患の性質、ならびに投与経路を含むいくつ
かの因子に依存する。最終的に、治療有効量は、担当医師の裁量となる。投与の相対的タ
イミングは、所望の組合せ治療効果を達成するために選択される。
【０１３３】
一実施形態では、さらなる抗がん療法が外科手術および／または放射線療法である。
【０１３４】
一実施形態では、さらなる抗がん療法が少なくとも１種の追加の抗新生物薬である。
【０１３５】
治療している感受性腫瘍に対する活性を有するいずれの抗新生物薬も組合せに利用する
ことができる。典型的な有用な抗新生物薬には、それだけに限らないが、微小管阻害薬（
ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなど）；白金配位錯体；アルキル化剤（ナイト
ロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホン酸エステル、ニトロソウ
レアおよびトリアゼンなど）；抗生物質（アントラサイクリン、アクチノマイシンおよび
ブレオマイシンなど）；トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（エピポドフィロトキシンなど）；
代謝拮抗薬（プリンおよびピリミジン類似体ならびに抗葉酸化合物など）；トポイソメラ
ーゼＩ阻害薬（カンプトテシンなど）；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経
路阻害薬；非受容体チロシン血管新生阻害薬；免疫療法薬；アポトーシス促進薬；強力な
微小管阻害薬と化学的にコンジュゲートした前立腺がん標的に対する抗体であるコンジュ
ゲートを含む後期開発薬物治療薬（モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）およびマイ
タンシノイド（ＤＭ１、ＤＭ４）またはＤＮＡ結合剤（ピロロベンゾジアゼピン二量体な
ど）など）；および細胞周期シグナル伝達阻害薬が含まれる。
【０１３６】
カバジタキセル、２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１
２ｂＳ）−１２ｂ−アセトキシ−９−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）−１１−
ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−
２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−
１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセタ−１２−イ
ルベンゾエートは、ホルモン抵抗性前立腺がんのための治療選択肢である。カバジタキセ
ルは、潜在的な抗新生物活性を有する天然タキソイド１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
の半合成誘導体である。カバジタキセルはチューブリンに結合し、これを安定化して、微
小管脱重合および細胞分裂の阻害、Ｇ２／Ｍ期での細胞周期停止、ならびに腫瘍細胞増殖
の阻害をもたらす。
【０１３７】
微小管阻害薬または有糸分裂阻害薬：微小管阻害薬または有糸分裂阻害薬は、細胞周期
のＭ期または有糸分裂期中に腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的（phase specific
）薬剤である。抗微小管阻害薬の例としては、それだけに限らないが、ジテルペノイドお
よびビンカアルカロイドが挙げられる。
【０１３８】
天然源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用する期特異的抗がん
薬である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することに
よって、このタンパク質を安定化すると考えられる。その後、このタンパク質の分解が阻
害され、有糸分裂が停止し、細胞死が続くように見える。ジテルペノイドの例としては、
それだけに限らないが、パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが挙げられる。
【０１３９】
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキ
サ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート
１３−エステル／（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンは、タイヘ
イヨウイチイの木（Pacific yew tree）セイヨウイチイ（Taxus brevifolia）から単離さ
れた天然ジテルペン産物であり、注射液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能
である。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタ
キセルは、米国において難治性卵巣がんの治療（Markman et al., Yale Journal of Biol
ogy and Medicine, 64:583, 1991；McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989）
および乳がんの治療（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.）への臨床
的使用が承認されている。パクリタキセルは、皮膚の新生物（Einzig et. al., Proc. Am
. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭頸部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:5
6, 1990）の治療の潜在的な候補薬である。この化合物はまた、多発性嚢胞腎（Woo et. a
l., Nature, 368:750. 1994）、肺がんおよびマラリアを治療する可能性も示す。パクリ
タキセルによる患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）（Kearns, C.M. et. al., Seminars
in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）より上の投与持続に関連する骨髄抑制（複数の細胞
系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）をもたらす。
【０１４０】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル，１３−エステル／５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，
１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベ
ンゾエート，三水和物；は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として注射液として商業的に
入手可能である。ドセタキセルは乳がんの治療に必要とされる。ドセタキセルは、ヨーロ
ッパイチイの木の針状葉から抽出された天然前駆体、１０−デアセチル−バッカチンＩＩ
Ｉを用いて調製されるパクリタキセル、参照の半合成誘導体である。
【０１４１】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ植物由来の期特異的抗新生物薬である。ビンカア
ルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂
）で作用する。結果として、結合チューブリン分子は微小管に重合することができない。
有糸分裂は中期で停止し、細胞死が続くと考えられる。ビンカアルカロイドの例としては
、それだけに限らないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げら
れる。
【０１４２】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、注射液としてＶＥＬＢＡＮ（登録
商標）として商業的に入手可能である。ビンブラスチンは種々の固形腫瘍の第二選択療法
として考えられる効能を有するが、精巣がんおよびホジキン病を含む種々のリンパ腫；な
らびにリンパ球性および組織球性リンパ腫の治療に主に必要とされている。骨髄抑制がビ
ンブラスチンの用量制限副作用である。
【０１４３】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン，２２−オキソ−，硫酸塩は、注射液として
ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。ビンクリスチンは、急性白
血病の治療に必要とされ、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫のための治療レジメン
への用途も見出している。脱毛症および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副
作用であり、それには及ばないものの、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が起こる。
【０１４４】
ビノレルビン酒石酸塩（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射液として商業的に入
手可能なビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロ
イコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２
）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固形腫瘍、特
に非小細胞肺がん、進行性乳がんおよびホルモン不応性前立腺がんの治療に、単剤として
またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組合せて必要とされる。骨髄抑制がビノレル
ビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１４５】
白金配位錯体：白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用的な非期特異的抗がん薬である。白
金錯体は腫瘍細胞に進入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内および鎖間架橋を形成し、
腫瘍に対して有害な生物学的効果をもたらす。白金配位錯体の例としては、それだけに限
らないが、オキサリプラチン、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【０１４６】
シスプラチン、シス−ジアミンジクロロ白金は、注射液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録
商標）として商業的に入手可能である。シスプラチンは、主に転移性精巣および卵巣がん
ならびに進行性膀胱がんの治療に必要とされる。
【０１４７】
カルボプラチン、白金，ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−
）−Ｏ，Ｏ’］は、注射液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として商業的に入手
可能である。カルボプラチンは、主に進行性卵巣癌の第一および第二選択治療に必要とさ
れる。
【０１４８】
アルキル化剤：アルキル化剤は非期特異的抗がん薬および強力な求電子試薬である。典
型的には、アルキル化剤は、リン酸、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキ
シルおよびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核性部分を通して、アルキル化によって
ＤＮＡとの共有結合を形成する。このようなアルキル化により、核酸機能が破壊され、細
胞死がもたらされる。アルキル化剤の例としては、それだけに限らないが、ナイトロジェ
ンマスタード（シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルなど）；アルキ
ルスルホン酸エステル（ブスルファンなど）；ニトロソウレア（カルムスチンなど）；お
よびトリアゼン（ダカルバジンなど）が挙げられる。
【０１４９】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３，２−オキサアザホスホリン２−オキシド一水和物は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標
）として注射液または錠剤として商業的に入手可能である。シクロホスファミドは、悪性
リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療に、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み
合わせて必要とされる。
【０１５０】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、
ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として注射液または錠剤として商業的に入手可能である。メ
ルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不可能な上皮癌の待機療法に必要とされる
。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１５１】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥ
ＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブシルは、慢性
リンパ性白血病および悪性リンパ腫（リンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病
など）の待機療法に必要とされる。
【０１５２】
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホン酸エステルは、MＹＬＥＲＡ
Ｎ（登録商標）錠剤として商業的に入手可能である。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病
の待機療法に必要とされる。
【０１５３】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、ＢｉＣ
ＮＵ（登録商標）として凍結乾燥材料の単一バイアルとして商業的に入手可能である。カ
ルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫のために、
単剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて待機療法に必要とされる。
【０１５４】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カル
ボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として材料の単一バイアルとして商業的
に入手可能である。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療のためおよびホジキン病の
第二選択治療のために他の薬剤と組み合わせて必要とされる。
【０１５５】
抗生物質性抗新生物薬：抗生物質性抗新生物薬は、ＤＮＡに結合するまたはインターカ
レートする非期特異的薬剤である。典型的には、このような作用により、安定したＤＮＡ
複合体または鎖の破壊がもたらされ、これにより核酸の正常な機能が破壊され、細胞死が
もたらされる。抗生物質性抗新生物薬の例としては、それだけに限らないが、アクチノマ
イシン（ダクチノマイシンなど）、アントラサイクリン（ダウノルビシンおよびドキソル
ビシンなど）；およびブレオマイシンが挙げられる。
【０１５６】
アクチノマイシンＤとしても知られているダクチノマイシンは、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登
録商標）として注射可能形態で商業的に入手可能である。ダクチノマイシンは、ウィルム
ス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に必要とされる。
【０１５７】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，
６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオ
ン塩酸塩は、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）としてリポソーム注射可能形態としてまた
はＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として注射可能形態として商業的に入手可能である
。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療で
寛解導入療法に必要とされる。
【０１５８】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキ
シ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコリル，７，８，９，１０
−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジ
オン塩酸塩は、ＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標
）として注射可能形態として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、主に急性リン
パ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に必要とされるが、いくつかの固形腫
瘍およびリンパ腫の治療に有用な成分でもある。
【０１５９】
ブレオマイシン、ストレプトマイセス・ベルティシルス（Streptomyces verticillus）
の菌株から単離された細胞傷害性糖ペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（
登録商標）として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは、単剤としてまたは他の薬
剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫および精巣癌の待機療法として必要とされる。
【０１６０】
トポイソメラーゼＩＩ阻害薬：トポイソメラーゼＩＩ阻害薬には、それだけに限らない
が、エピポドフィロトキシンが含まれる。
【０１６１】
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する期特異的抗新生物薬である。
エピポドフィロトキシンは、典型的にはトポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三元複合体
を形成してＤＮＡ鎖破壊を引き起こすことによって細胞周期のＳ期およびＧ２期で細胞に
影響を及ぼす。鎖破壊が蓄積し、細胞死が続く。エピポドフィロトキシンの例としては、
それだけに限らないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【０１６２】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６，０−（Ｒ）−エチ
リデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として注射液また
はカプセル剤として商業的に入手可能であり、ＶＰ−１６として一般的に知られている。
エトポシドは、精巣がんおよび非小細胞肺がんの治療に単剤としてまたは他の化学療法薬
と組み合わせて必要とされる。
【０１６３】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６，０−（Ｒ）−テニ
リデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として注射液として商
業的に入手可能であり、ＶＭ−２６として一般的に知られている。テニポシドは、小児の
急性白血病の治療で単剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わせて必要とされる。
【０１６４】
代謝拮抗新生物薬：代謝拮抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害するまたはプリンもしくは
ピリミジン塩基合成を阻害し、それによってＤＮＡ合成を阻害することによって、細胞周
期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する期特異的抗新生物薬である。結果として、Ｓ期が進行
せず、細胞死が続く。代謝拮抗抗新生物薬の例としては、それだけに限らないが、フルオ
ロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニンおよびゲ
ムシタビンが挙げられる。
【０１６５】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、
フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。５−フルオロウラシルの投与により、
チミジル酸合成の阻害がもたらされ、これがまたＲＮＡとＤＮＡの両方に組み込まれる。
結果は典型的には細胞死となる。５−フルオロウラシルは、乳房、結腸、直腸、胃および
膵臓の癌の治療に、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わせて必要とされる。他の
フルオロピリミジン類似体には、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）お
よび５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。
【０１６６】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノ
ンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として商業的に入手可能であり、Ａｒａ−Ｃとし
て一般的に知られている。シタラビンは、成長しているＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端組
み込みによってＤＮＡ鎖伸長を阻害することによってＳ期で細胞分裂相特異性を示すと考
えられる。シタラビンは、急性白血病の治療で、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み
合わせて必要とされる。他のシチジン類似体には、５−アザシチジンおよび２’，２’−
ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。
【０１６７】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲ
ＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、まだ
明らかにされていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期で細胞分裂相
特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療で、単剤としてまたは他の化学療
法薬と組み合わせて必要とされる。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリオンで
ある。
【０１６８】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢ
ＬＯＩＤ（登録商標）として商業的に入手可能である。チオグアニンは、まだ明らかにさ
れていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期で細胞分裂相特異性を示
す。チオグアニンは、急性白血病の治療で、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わ
せて必要とされる。他のプリン類似体には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニル
アデニン、リン酸フルダラビンおよびクラドリビンが含まれる。
【０１６９】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性
体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。ゲムシタビンは、Ｓ
期でおよびＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって細胞分裂相特異性を示
す。ゲムシタビンは、局所進行性非小細胞肺がんの治療にシスプラチンと組み合わせて、
また局所進行性膵がんの治療に単独で必要とされる。
【０１７０】
メトトレキサート、Ｎ−［４［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチ
ルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして商業
的に入手可能である。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成
に必要とされるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を通してＤＮＡ合成、修復および／または複
製を阻害することによってＳ期で細胞分裂相効果を特異的に示す。メトトレキサートは、
絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫ならびに乳房、頭部、頸部、卵巣および膀胱の
癌の治療に、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わせて必要とされる。
【０１７１】
トポイソメラーゼＩ阻害薬：カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプ
トテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害薬として入手可能であり開発中である。カンプトテ
シン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関連すると考えられている。カ
ンプトテシンの例としては、それだけに限らないが、イリノテカン、トポテカンおよび下
記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−
カンプトテシンの種々の光学型が挙げられる。
【０１７２】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−
ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］イン
ドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液
ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。イリノテカンは、その
活性代謝産物ＳＮ−３８と共に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプト
テシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三
元複合体と複製酵素の相互作用によって引き起こされる回復不能の二本鎖破壊の結果とし
て細胞傷害性が生じると考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移がんの治療
に必要とされる。
【０１７３】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，
９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キ
ノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登
録商標）として商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複
合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれひずみに反応してトポイソメラーゼＩによって引き起
こされる一本鎖破壊の再連結を防ぐカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣
の転移癌および小細胞肺がんの第二選択療法に必要とされる。
【０１７４】
ホルモンおよびホルモン類似体：ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモン（複数可
）とがんの成長および／または成長の欠如との間に関係があるがんを治療するのに有用な
化合物である。がん治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、それだけ
に限らないが、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用な副腎皮質ステロイド
（プレドニソンおよびプレドニソロンなど）；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含
むホルモン依存性乳癌の治療に有用なアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害薬
（アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンなど）；ホルモン
依存性乳がんおよび子宮内膜癌の治療に有用なプロゲスチン（酢酸メゲストロールなど）
；前立腺がんおよび良性前立腺肥大の治療に有用なエストロゲン、アンドロゲンおよび抗
アンドロゲン薬（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α
−レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデュタステリドなど）；ホルモン依存性
乳癌および他の感受性がんの治療に有用な抗エストロゲン薬（タモキシフェン、トレミフ
ェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなど）ならびに米国特許第
５６８１８３５号、第５８７７２１９号および第６２０７７１６号に記載されているよう
な選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭＳ）；ならびに前立腺癌治療のための黄
体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する性
腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、ＬＨＲＨアゴニス
トおよびアンタゴニスト（酢酸ゴセレリンおよびリュープロリドなど）が挙げられる。
【０１７５】
シグナル伝達経路阻害薬：シグナル伝達経路阻害薬は、細胞内変化を誘起する化学プロ
セスを遮断または阻害する阻害薬である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖
または分化である。本発明で有用なシグナル伝達阻害薬には、受容体チロシンキナーゼ、
非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／スレオニンキナー
ゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲ
ａｓ癌遺伝子の阻害薬が含まれる。
【０１７６】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼが、細胞成長の調節に関与する種々のタンパク
質中の特異的チロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナー
ゼは、広く受容体または非受容体キナーゼとして分類することができる。
【０１７７】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロ
シンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細
胞成長の調節に関与し、一般的に成長因子受容体と呼ばれる。例えば、過剰発現または突
然変異によるこれらのキナーゼの多くの不適切なまたは無制御の活性化、すなわち、異常
なキナーゼ成長因子受容体活性は、無制御の細胞成長をもたらすことが示されている。し
たがって、このようなキナーゼの異常な活性は、悪性組織成長と関連付けられている。結
果として、このようなキナーゼの阻害薬は、がん治療法を提供し得る。成長因子受容体に
は、例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ
）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ｒｅｔ、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グ
ロブリン様および上皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、
インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍ
ｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容
体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体およびＲＥＴ癌原
遺伝子が含まれる。成長受容体のいくつかの阻害薬が開発中であり、これにはリガンドア
ンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害薬およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが
含まれる。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, 
John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818；Shawver et al DDT Vol 2,
No. 2 February 1997；およびLofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as tar
gets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Ker
r, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１７８】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは非受容体チロシンキナーゼと呼ば
れる。抗がん薬の標的または潜在的な標的である本発明で有用な非受容体チロシンキナー
ゼには、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナー
ゼ）、ブルトンチロシンキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌが含まれる。このような非受容体
キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S. and Corey, 
S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 − 80；
およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404
に記載されている。
【０１７９】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬は、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリ
ーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡ
Ｐを含む種々の酵素またはアダプタータンパク質のＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を破
壊する薬剤である。抗がん薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E
. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32に論
じられている。
【０１８０】
ＭＡＰキナーゼカスケード遮断薬を含むセリン／スレオニンキナーゼの阻害薬には、Ｒ
ａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ（ＭＥＫ）および細
胞外制御キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断薬；ならびにＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、
ζ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、
ａｋｔキナーゼファミリーメンバーおよびＴＧＦβ受容体キナーゼの遮断薬を含むプロテ
インキナーゼＣファミリーメンバー遮断薬が含まれる。このようなセリン／スレオニンキ
ナーゼおよびその阻害薬は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal 
of Biochemistry. 126 (5) 799-803；Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000),  B
iochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996)  Ca
ncer Surveys. 27:41-64；Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment 
and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett
ers, (10), 2000, 223-226；米国特許第６２６８３９１号およびMartinez-Iacaci, L., e
t al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【０１８１】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕの遮断薬を含むホスファチジルイ
ノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害薬も本発明で有用である。このような
キナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8；Ca
nman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308；Jackson, S.P. (1997), 
International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8；およびZhon
g, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545に論じられている。
【０１８２】
ホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイノシトール類似体などのミオイノシトールシグナ
ル伝達阻害薬も本発明で有用である。このようなシグナル阻害薬は、Powis, G., and Koz
ikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workm
an and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１８３】
別の群のシグナル伝達経路阻害薬は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害薬である。このような阻害
薬には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼおよび
ＣＡＡＸプロテアーゼの阻害薬ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムお
よび免疫療法が含まれる。このような阻害薬は、野生型変異型ｒａｓを含む細胞内でのｒ
ａｓ活性化を遮断し、それによって抗増殖薬として作用することが示されている。Ｒａｓ
癌遺伝子阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000
), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinio
n in Lipidology. 9 (2) 99-102；およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-
30に論じられている。
【０１８４】
上記のように、抗体アンタゴニストと受容体キナーゼリガンドの結合もまたシグナル伝
達阻害薬として働き得る。この群のシグナル伝達経路阻害薬には、受容体チロシンキナー
ゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Ｉｍｃ
ｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody The
rapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286参照）；Ｈｅｒ
ｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast can
cer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-1
83参照）；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inh
ibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growt
h in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124参照）がある。
【０１８５】
血管新生阻害薬：非受容体ＭＥＫ血管新生阻害薬を含む血管新生阻害薬も有用となり得
る。血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバ
シズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］）および他の機構によって作用する化合物（例えば
、リノミド、インテグリンａｖβ３機能の阻害薬、エンドスタチンおよびアンジオスタチ
ン）などの血管新生阻害薬。
【０１８６】
免疫療法薬：免疫療法レジメンに使用される薬剤も式（Ｉ）の化合物と組み合わせて有
用となり得る。例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロフ
ァージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなどの患者腫瘍
細胞の免疫原性を増加させるエキソビボおよびインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを
減少させるアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト
免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を用いるアプロ
ーチおよび抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む免疫療法アプローチ。
【０１８７】
アポトーシス促進薬：アポトーシス促進レジメンに使用される薬剤（例えば、ｂｃｌ−
２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も本発明の組合せに使用され得る。
【０１８８】
細胞周期シグナル伝達阻害薬：細胞周期シグナル伝達阻害薬は、細胞周期の制御に関与
する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるプロテインキナー
ゼのファミリーおよびこれらのサイクリンと呼ばれるタンパク質のファミリーとの相互作
用が、真核細胞周期を通した進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的
な活性化および不活性化が細胞周期を通した正常な進行に必要である。細胞周期シグナル
伝達のいくつかの阻害薬が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を
含むサイクリン依存性キナーゼならびにこれらの阻害薬の例が、例えば、Rosania et al,
Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。さらに、ｐ２１Ｗ
ＡＦ１／ＣＩＰ１が、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）の強力で普遍的な阻害薬とし
て記載されている（Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)）。ｐ
２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の発現を誘導することが知られている化合物が、細胞増殖の抑制
に関係しており、腫瘍抑制活性を有するとして意味づけられており（Richon et al., Pro
c. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000)）、細胞周期シグナル伝達阻害
薬として含まれる。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害薬がｐ２１ＷＡＦ１／Ｃ
ＩＰ１の転写活性化に関係しており（Vigushin et al., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13
(Jan 2002)）、本明細書の組合せに使用するのに適した細胞周期シグナル伝達阻害薬で
ある。
このようなＨＤＡＣ阻害薬の例としては以下が挙げられる：
１．その薬学的に許容される塩を含むボリノスタット。Marks et al., Nature Biotechno
logy 25, 84 to 90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)。
ボリノスタットは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１８９】
【化１４】
2018135331.tif 000015
２．その薬学的に許容される塩を含むロミデプシン。Vinodhkumar et al., Biomedicine 
& Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93。
ロミデプシンは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１９０】
【化１５】
2018135331.tif 000016
３．その薬学的に許容される塩を含むパノビノスタット。Drugs of the Future 32(4): 3
15-322 (2007)。
パノビノスタットは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１９１】
【化１６】
2018135331.tif 000017
４．その薬学的に許容される塩を含むバルプロ酸。Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24)
: 6969-6978 (2001)。
バルプロ酸は、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１９２】
【化１７】
2018135331.tif 000018
５．その薬学的に許容される塩を含むモセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）。Balasubr
amanian et al., Cancer Letters 280: 21 1-221 (2009)。
モセチノスタットは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１９３】
【化１８】
2018135331.tif 000019
前記ＨＤＡＣ阻害薬のさらなる例は、Bertrand European Journal of Medicinal Chemist
ry 45, (2010) 2095-2116に含まれており、特にその中の表３の化合物は以下に示される
通りである。
【０１９４】
【化１９】
2018135331.tif 000020
【０１９５】
プロテアソーム阻害薬は、タンパク質、例えば、ｐ５３タンパク質を破壊するプロテア
ソーム、細胞複合体の作用を遮断する薬物である。いくつかのプロテアソーム阻害薬は市
販されている、またはがんの治療において研究されている。本明細書の組合せに使用する
のに適したプロテアソーム阻害薬としては以下が挙げられる。
１．その薬学的に許容される塩を含むボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））。Ad
ams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11。
ボルテゾミブは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１９６】
【化２０】
2018135331.tif 000021
２．その薬学的に許容される塩を含むジスルフィラム。Bouma et al. (1998). J. Antimi
crob. Chemother. 42 (6): 817-20。
ジスルフィラムは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１９７】
【化２１】
2018135331.tif 000022
３．その薬学的に許容される塩を含む没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）。Williams
on et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (
6): 1369-74。
没食子酸エピガロカテキンは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１９８】
【化２２】
2018135331.tif 000023
４．その薬学的に許容される塩を含むサリノスポラミドＡ。Feling et at., (2003), Ang
ew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7。
サリノスポラミドＡは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１９９】
【化２３】
2018135331.tif 000024
５．その薬学的に許容される塩を含むカルフィルゾミブ。Kuhn DJ, et al, Blood, 2007,
110:3281-3290。
カルフィルゾミブは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０２００】
【化２４】
2018135331.tif 000025
【０２０１】
７０キロダルトン熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ７０）および９０キロダルトン熱ショ
ックタンパク質（Ｈｓｐ９０）は、遍在的に発現している熱ショックタンパク質のファミ
リーである。Ｈｓｐ７０およびＨｓｐ９０は、特定のがんの種類で過剰発現している。い
くつかのＨｓｐ７０およびＨｓｐ９０阻害薬は、がんの治療において研究されている。本
明細書の組合せに使用するのに適したＨｓｐ７０およびＨｓｐ９０阻害薬としては以下が
挙げられる。
１．その薬学的に許容される塩を含む１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）。Jia W et al.
Blood. 2003 Sep 1 :102(5): 1824-32。
１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）は、以下の化学構造および化学名を有する。
【０２０２】
【化２５】
2018135331.tif 000026
２．その薬学的に許容される塩を含むラディシコール。（Lee et al., Mol Cell Endocri
nol. 2002, 188,47-54）。
ラディシコールは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０２０３】
【化２６】
2018135331.tif 000027
【０２０４】
がん代謝の阻害薬−多くの腫瘍細胞は、正常組織とは著しく異なる代謝を示す。例えば
、解糖、グルコースをピルビン酸に変換する代謝過程の速度が増加し、産生されたピルビ
ン酸が、トリカルボン酸（ＴＣＡ）サイクルを介してミトコンドリアでさらに酸化される
のではなく、乳酸に還元される。この効果はしばしば好気条件下でさえ見られ、ワールブ
ルク効果として知られている。
【０２０５】
乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ−Ａ）、筋細胞中で発現している乳酸脱水素酵素のアイソフ
ォームは、ピルビン酸の乳酸への還元を行い、次いで、これが細胞の外に搬出され得る腫
瘍細胞代謝において中心的役割を果たす。この酵素は、多くの腫瘍型で上方制御されてい
ることが示されている。ワールブルク効果で記載されているグルコール代謝の変化は、が
ん細胞の成長および増殖にとって重要であり、ＲＮＡ−ｉを用いたＬＤＨ−Ａのノックダ
ウンが、異種移植モデルで細胞増殖および腫瘍成長の減少をもたらすことが示されている
。
D. A. Tennant et al., Nature Reviews, 2010, 267。
P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425。
【０２０６】
高レベルの脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）が、がん前駆病変で見出された。ＦＡＳの薬理学
的阻害は、がんの発達と維持の両方に関与する重要な癌遺伝子の発現に影響を及ぼす。
Alii et al. Oncogene (2005) 24, 39-46. doi: 10.1038。
【０２０７】
ＬＤＨ−Ａの阻害薬および脂肪酸生合成の阻害薬（またはＦＡＳ阻害薬）を含む、がん
代謝の阻害薬は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適している。
【０２０８】
一実施形態では、本発明の組合せが、化合物Ａおよび化合物Ｂと、微小管阻害薬、白金
配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、代謝拮抗薬、ト
ポイソメラーゼＩ阻害薬、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害薬、非
受容体チロシンＭＥＫ血管新生阻害薬、免疫療法薬、アポトーシス促進薬および細胞周期
シグナル伝達阻害薬から選択される少なくとも１種の抗新生物薬とを含む。
【０２０９】
一実施形態では、本発明の組合せが、化合物Ａおよび化合物Ｂと、ジテルペノイドおよ
びビンカアルカロイドから選択される微小管阻害薬である少なくとも１種の抗新生物薬と
を含む。
【０２１０】
さらなる実施形態では、少なくとも１種の抗新生物薬がジテルペノイドである。
【０２１１】
さらなる実施形態では、少なくとも１種の抗新生物薬がビンカアルカロイドである。
【０２１２】
一実施形態では、本発明の組合せが、化合物Ａおよび化合物Ｂと、白金配位錯体である
少なくとも１種の抗新生物薬とを含む。
【０２１３】
さらなる実施形態では、少なくとも１種の抗新生物薬がパクリタキセル、カルボプラチ
ンまたはビノレルビンである。
【０２１４】
さらなる実施形態では、少なくとも１種の抗新生物薬がカルボプラチンである。
【０２１５】
さらなる実施形態では、少なくとも１種の抗新生物薬がビノレルビンである。
【０２１６】
さらなる実施形態では、少なくとも１種の抗新生物薬がパクリタキセルである。
【０２１７】
一実施形態では、本発明の組合せが、式Ｉの化合物およびその塩もしくは溶媒和物と、
シグナル伝達経路阻害薬である少なくとも１種の抗新生物薬とを含む。
【０２１８】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬が成長因子受容体キナーゼＶＥＧＦＲ
２、ＴＩＥ２、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ｅｒｂＢ２、ＥＧＦｒ、ＩＧＦＲ−１、ＴｒｋＡ、
ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣまたはｃ−ｆｍｓの阻害薬である。
【０２１９】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬がセリン／スレオニンキナーゼｒａｆ
ｋ、ａｋｔまたはＰＫＣ−ζの阻害薬である。
【０２２０】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬がｓｒｃファミリーのキナーゼから選
択される非受容体チロシンキナーゼの阻害薬である。
【０２２１】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬がｃ−ｓｒｃの阻害薬である。
【０２２２】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬がアンドロゲン受容体の阻害薬である
。
【０２２３】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬がファルネシルトランスフェラーゼお
よびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害薬から選択されるＲａｓ癌遺伝子の阻害
薬である。
【０２２４】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬がＰＩ３Ｋからなる群から選択される
セリン／スレオニンキナーゼの阻害薬である。
【０２２５】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬が二重ＥＧＦｒ／ｅｒｂＢ２阻害薬、
例えば、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−
［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−
キナゾリンアミン（下記構造）：
【０２２６】
【化２７】
2018135331.tif 000028
である。
【０２２７】
一実施形態では、本発明の組合せが、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、
細胞周期シグナル伝達阻害薬である少なくとも１種の抗新生物薬とを含む。
【０２２８】
さらなる実施形態では、細胞周期シグナル伝達阻害薬がＣＤＫ２、ＣＤＫ４またはＣＤ
Ｋ６の阻害薬である。
【０２２９】
一実施形態では、本発明の方法および使用における哺乳動物がヒトである。
【０２３０】
適当には、本発明は、Ｒａｆ、Ｒａｓ、ＭＥＫおよび／またはＰＩ３Ｋ／Ｐｔｅｎシグ
ナル伝達経路の各々の個々の成分を表す種々の遺伝子またはタンパク質について野生型ま
たは変異型のいずれかであるがんを治療するまたはがんの重症度を減らす方法に関する。
これには、それだけに限らないが、ＲＡＦについて変異型、ＲＡＳについて野生型、ＭＥ
Ｋについて野生型、およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについて野生型である；ＲＡＦについて変
異型、ＲＡＳについて変異型、ＭＥＫについて野生型、およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについ
て野生型である；ＲＡＦについて変異型、ＲＡＳについて変異型、ＭＥＫについて変異型
、およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについて野生型である；ならびにＲＡＦについて変異型、Ｒ
ＡＳについて野生型、ＭＥＫについて変異型、およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについて野生型
であるがんを有する患者が含まれる。
【０２３１】
当技術分野で理解される「野生型」という用語は、遺伝子組換えなしで自然の集団で生
じるポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を指す。当技術分野で同様に理解されるよ
うに、「変異型」は、野生型ポリペプチドまたはポリヌクレオチド中でそれぞれ見られる
対応するアミノ酸または核酸と比べてアミノ酸または核酸への少なくとも１個の修飾を有
するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を含む。変異型という用語には、最も一般
的に見られる（野生型）核酸鎖と比べて、核酸鎖の配列中に単一塩基対の相違が存在する
一塩基多型（ＳＮＰ）が含まれる。
【０２３２】
Ｒａｆ、Ｒａｓ、ＭＥＫについて野生型もしくは変異型、またはＰＩ３Ｋ／Ｐｔｅｎに
ついて変異型であるがんは既知の方法によって同定される。例えば、野生型または変異型
のＲａｆまたはＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ腫瘍細胞を、ＤＮＡ増幅および配列決定技術、ＤＮＡ
およびＲＮＡ検出技術（それだけに限らないが、それぞれノーザンブロットおよびサザン
ブロットを含む）、ならびに／あるいは種々のバイオチップおよびアレイ技術によって同
定することができる。野生型および変異型ポリペプチドは、それだけに限らないが、ＥＬ
ＩＳＡ、ウエスタンブロットまたは免疫細胞化学などの免疫診断技術を含む種々の技術に
よって検出することができる。適当には、加ピロリン酸分解活性化重合（ＰＡＰ）および
／またはＰＣＲ法が使用され得る（Liu, Q et al; Human Mutation 23:426-436 (2004)）
。
【０２３３】
どの程度までがんが広がっているのかを決定するための最も一般的なシステムは、４ス
テージの腫瘍／リンパ節／転移システムである。両側精巣摘出、エストロゲン療法、黄体
形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト療法、抗アンドロゲン療法、アンドロゲン除去療法
および抗副腎（antiadrenal）療法を含むいくつかの異なるホルモンアプローチが前立腺
がんの種々のステージの管理に使用されている。根治的前立腺摘出は、通常、体調がよく
、外科的介入を選び、腫瘍が前立腺に限局している（ステージＩおよびステージＩＩ）患
者のためにあるものである。根治的前立腺摘出の悪い医学的候補とみなされ、ステージＩ
、ＩＩおよびＩＩＩの病理学的診断を確認した患者は、放射線療法の候補となる。
【０２３４】
したがって、本発明の化合物を、根治的前立腺摘出、放射線療法、両側精巣摘出、エス
トロゲン療法、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト療法、抗アンドロゲン療法、ア
ンドロゲン除去療法および／または抗副腎療法を含む前立腺がん治療の療法と組み合わせ
てもよい。
【０２３５】
一般的に、本発明の組合せを下記のような既知の手順により有効性、有利な特性および
相乗特性について試験する。
【０２３６】
適当には、本発明の組合せを、一般的に以下の組合せ細胞増殖アッセイにより有効性、
有利な特性および相乗特性について試験する。細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリ
ン／ストレプトマイシンを補足した、各細胞型に適した細胞培地に、５００〜５０００個
細胞／ウェルで９６または３８４ウェルプレートに蒔き、３７℃、５％ＣＯ２で一晩イン
キュベートする。細胞を、９６ウェルプレート上の左から右に化合物Ａの希釈（化合物無
しを含む、組合せに応じて０．１〜３０μＭから始まる３倍希釈の８つの希釈）で格子状
に処理し、また、９６ウェルプレート上の上部から底部に化合物Ｂ（化合物無しを含む、
組合せに応じて１〜３０μＭから始まる３倍希釈の８つの希釈）で処理し、さらに７２時
間上記のようにインキュベートする。任意の追加の抗新生物薬を添加してもよい。いくつ
かの例では、化合物を千鳥状に添加し、インキュベーション時間を最大７日まで延ばすこ
とができる。製造業者のプロトコルにしたがってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標
）試薬を用いて細胞成長を測定し、０．５秒読み取りの発光モードに設定したＰｅｒｋｉ
ｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）リーダーでシグナルを読み取る。データを下記
のように分析する。
【０２３７】
結果を対照（未処理細胞）の百分率として表し、種々の濃度の各単剤についてのシグナ
ルの減少を、それぞれの単剤濃度の組合せ処理と比較する。あるいは、結果をｔ＝０値の
百分率として表し、化合物（複数可）濃度に対してプロットする。ｔ＝０値を１００％に
正規化し、これは化合物を添加した時間に存在する細胞の数を表す。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ
Ｅｘｃｅｌソフトウェア用のＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔプラグインを用いる濃度に対する細
胞生存率の４または６パラメータ曲線当てはめを用いて、細胞成長の５０％阻害に要する
濃度（ｇｌＣ５０）を決定することによって、細胞応答を各化合物および／または化合物
組合せについて決定する。細胞を含まないウェルからの値を減じることによって、背景補
正を行う。各薬物組合せについて、Chou and Talalay (1984) Advances in Enzyme Regul
ation, 22, 37 to 55；およびBerenbaum, MC (1981) Adv. Cancer Research, 35, 269-33
5に記載されているような既知の方法により、組合せ指数（Combination Index）（ＣＩ）
、最高の単剤に対する超過（Excess Over Highest Single Agent）（ＥＯＨＳＡ）および
Ｂｌｉｓｓ超過（Excess Over Bliss）（ＥＯＢｌｉｓｓ）を計算する。
【０２３８】
アッセイ
化合物Ａ：エンザルタミド
化合物Ｂ：アフレセルチブ（ＡＫＴ阻害薬）
方法：
細胞増殖アッセイ：アンドロゲン依存性前立腺がん細胞株、ＬＮＣａＰを、１０％活性
炭処理済みウシ胎児血清を補足したＲＰＭＩ１６４０培養培地中で、１０００個細胞／ウ
ェルの密度で９６ウェル組織培養プレートにおいて２４時間成長させた。細胞を、合成ア
ンドロゲン（Ｒ１８８１、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の存
在下で、単独のおよび組み合わせた種々の濃度の化合物ＡまたはＢで処理した。７日後、
ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーでＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅ
ｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、
ＷＩ）を用いて全細胞ＡＴＰを測定した。細胞を含まないウェルからの背景カウントを減
じ、データをＤＭＳＯ処理対照細胞の百分率として表す。
【０２３９】
細胞シグナル伝達に対する効果（免疫ブロットアッセイ）：ＬＮＣａＰ細胞を、１０％
活性炭処理済みウシ胎児血清を補足したＲＰＭＩ１６４０培養培地中で、５０００００個
細胞／ウェルの密度で６ウェル組織培養プレートにおいて４８時間培養した。細胞を指示
される化合物で６時間処理し、ＰＢＳで洗浄し、全細胞溶解液をＲＩＰＡ緩衝液（Ｔｅｋ
ｎｏｖａ、Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）に調製した。細胞溶解液を、２００００相対遠心
力、４℃での遠心分離によって清澄化し、ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ
（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を用いてタンパク質を定量化した。等量のタ
ンパク質溶解液を、４〜１２％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓポリアクリルアミドゲル（Ｌｉｆｅ  Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロース
膜に移し、全およびホスホ−ＡＫＴ、ホスホ−ＰＲＡＳ４０、全およびホスホ−Ｓ６、ア
ンドロゲン受容体、ならびにＦＫＢＰ５に対する抗体と共にインキュベートした。一次抗
体とのインキュベーション後、ブロットを洗浄し、ＩＲＤｙｅ−８００抗マウスまたはＩ
ＲＤｙｅ−６８０抗ウサギ抗体と共に１時間インキュベートした。十分な洗浄後、赤外線
撮像システム（ＬＩ−ＣＯＲ）を用いて、ブロットを分析した。
【０２４０】
発光カスパーゼ３／７アッセイ：腫瘍細胞を、９６ウェル白色組織培養プレート中１０
０μＬ成長培地（１０％ＦＢＳ含有培地）またはＣＳＳ培地（１０％活性炭処理済みウシ
胎児血清含有培地）に播種した。ＬＮＣａｐ細胞を１０００個細胞／ウェルの密度で播種
し、ＶＣａｐ細胞を７５００個細胞／ウェルで播種した。蒔いた約２４時間後、２連また
は３連プレートの細胞を、発光カスパーゼ−３／７とＣＴＧ読み取りの両方のために指示
された化合物で処理した。５日間のインキュベーションの最後に、プレートの半分を溶解
し、製造業者のプロトコルにしたがってＣａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）３／７  Ａ
ｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、カスパーゼ−３／７活性を測定した。手短に言え
ば、Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ試薬を各プレートに添加し、少なくとも４５分間インキュベ
ートし、発光シグナルを０．１秒積分時間によりＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅ
ｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで読み取った。残りのプレートを溶解し、ＣＴＧアッセイ
を用いてＡＴＰレベルを測定した。カスパーゼ−３／７シグナルをＡＴＰシグナルに正規
化した。正規化した値を対照ウェルの百分率として表した。
【０２４１】
結果：
細胞増殖アッセイ：ＬＮＣａＰ前立腺がん細胞はアンドロゲン受容体陽性であり、細胞
成長に関してアンドロゲンに依存する。血清から潜在的なアンドロゲンを除去するために
細胞を活性炭処理済み血清中で成長させた。これらの条件下で、細胞成長は外因性アンド
ロゲン（例えば、Ｒ１８８１）に依存する。合成アンドロゲン（０．１ｎＭ  Ｒ１８８１
）の存在下で、ＬＮＣａＰ細胞成長は、濃度依存様式で、アンドロゲン受容体拮抗薬、化
合物Ａによって阻害された。同様に、化合物Ｂも、これらの条件下でＬＮＣａＰ細胞の成
長を阻害した。ＬＮＣａＰ細胞を両化合物で同時に処理すると、相加的な抗増殖効果があ
った（図１）。
【０２４２】
細胞シグナル伝達に対する効果：ＬＮＣａＰ細胞を、全て０．１ｎＭ合成アンドロゲン
（Ｒ１８８１）の存在下で、単独でまたは化合物Ａ（３μＭ）の存在下で、化合物Ｂ（１
００または３００ｎＭ）で処理した。化合物Ｂは、ＡＫＴ下流基質ホスホ−ＰＲＡＳ４０
およびホスホ−Ｓ６を阻害し、化合物Ｂについて使用される濃度での細胞中のＡＫＴキナ
ーゼ活性の阻害を示唆した。ＡＴＰ−競合性ＡＫＴ阻害薬についての以前公開された報告
（Rhodes et al, 2008）と一致して、単独でまたは化合物Ａの存在下での化合物Ｂの処理
はホスホ−ＡＫＴ（Ｔ３０８）の増加をもたらす。この時点（６時間）で、アンドロゲン
受容体レベルまたはその標的遺伝子（ＦＫＢＰ５）発現に対する化合物Ｂの有意な効果は
なかった（図２）。
【０２４３】
カスパーゼ３／７活性に対する効果：化合物Ａ（１０μＭ）、化合物Ｂ（１μＭ）また
は両方で処理したＬＮＣａＰおよびＶＣａＰ細胞で発光カスパーゼ３／７アッセイを用い
て、カスパーゼ３／７活性、アポトーシスのマーカーを測定した。カスパーゼ３／７活性
を正規化し、未処理対照試料の百分率としてプロットした。２つの独立した実験（Ｎ＝１
、Ｎ＝２）のデータを示し、これは２連の処理からの平均値±標準偏差を表す。ＬＮＣａ
Ｐ細胞では、化合物Ａによる処理の５日後にカスパーゼ３／７活性の誘導はなかった。し
かしながら、化合物Ａの処理は、成長培地および活性炭処理済み血清含有培地の両方でカ
スパーゼ３／７活性の強力な誘導をもたらした（図３Ａ）。さらに、化合物Ａおよび化合
物ＢによるＬＮＣａＰ細胞の共処理（co-treatment）は、化合物Ｂ単独で観察されるカス
パーゼ３／７誘導の増強を示した（図３Ａ）。ＶＣａＰ細胞では、化合物Ａによる処理が
カスパーゼ３／７活性を誘導した（成長培地で２倍、ＣＳＳ培地で１１倍）が、化合物Ｂ
単独による処理は、成長培地で強力な誘導を有したが、活性炭処理済み血清含有培地では
有さなかった。化合物Ｂと化合物Ａの組合せは、いずれかの単剤で観察されるカスパーゼ
３／７活性に対して活性のさらなる増加をもたらした（図３Ｂ）。
【０２４４】
参考文献：
1. Rhodes N, Heerding DA, Duckett DR, Eberwein DJ, Knick VB, Lansing TJ, et al.C
haracterization of an AKT kinase inhibitor with potent pharmacodynamic and antit
umor activity. Cancer Res 2008; 68: 2366-74.
【０２４５】
本発明の組合せは上記アッセイで活性であるので、がん治療において有利な治療有用性
を示す。
【０２４６】
適当には、本発明は、前立腺がんを治療するまたは前立腺がんの重症度を減らす方法に
関する。
【０２４７】
本発明は、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５
−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ
−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ
−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその
薬学的に許容される塩、適当には塩酸塩と、任意の追加の抗新生物薬とを含む組合せを提
供する。
【０２４８】
本発明はまた、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５
，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ
−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ア
ミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロ
ロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたは
その薬学的に許容される塩、適当には塩酸塩とを含む組合せを提供する。
【０２４９】
本発明はまた、がん治療に使用するための４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−
１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と
、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５
−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフ
ェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、適当には塩酸塩とを含む組合せを
提供する。
【０２５０】
本発明はまた、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５
，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ
−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ア
ミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロ
ロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたは
その薬学的に許容される塩、適当には塩酸塩とを含む医薬組成物を提供する。
【０２５１】
本発明はまた、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５
，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ
−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ア
ミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロ
ロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたは
その薬学的に許容される塩、適当には塩酸塩と、任意の追加の抗新生物薬とを含む組合せ
キットを提供する。
【０２５２】
本発明はまた、医薬品の製造における、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロ
メチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１
−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−
クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェ
ンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、適当には塩酸塩とを含む組合せの使
用を提供する。
【０２５３】
本発明はまた、がんを治療するための医薬品の製造における、４−（３−（４−シアノ
−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキ
ソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学
的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メ
チル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、適当には塩酸
塩とを含む組合せの使用を提供する。
【０２５４】
本発明はまた、がんを治療する方法であって、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジ
ン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される
塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝
−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チ
オフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、適当には塩酸塩と、任意の追
加の抗新生物薬との組合せを、治療を必要とする対象に投与するステップを含む、方法を
提供する。
【０２５５】
以下の実施例は、例示のみを意図しており、本発明の範囲を限定することを何ら意図し
ていない。
実施例
【実施例１】
【０２５６】
カプセル剤組成物
本発明の組合せを投与するための経口剤形を、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセル
に以下の表Ｉに示される割合の成分を充填することによって作製する。
【０２５７】
【表１】
2018135331.tif 000029
【実施例２】
【０２５８】
カプセル剤組成物
本発明の化合物の１つを投与するための経口剤形を、標準的なツーピース硬ゼラチンカ
プセルに以下の表ＩＩに示される割合の成分を充填することによって作製する。
【０２５９】
【表２】
2018135331.tif 000030
【実施例３】
【０２６０】
カプセル剤組成物
本発明の化合物の１つを投与するための経口剤形を、標準的なツーピース硬ゼラチンカ
プセルに以下の表ＩＩＩに示される割合の成分を充填することによって作製する。
【０２６１】
【表３】
2018135331.tif 000031
【実施例４】
【０２６２】
錠剤組成物
以下の表ＩＶに示されるように、スクロース、微結晶セルロースならびに本発明の組合
せの化合物を混合し、１０％ゼラチン溶液を用いて示される割合で造粒する。湿潤顆粒を
ふるい分けし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、ふる
い分けし、錠剤に圧縮する。
【０２６３】
【表４】
2018135331.tif 000032
【実施例５】
【０２６４】
錠剤組成物
以下の表Ｖに示される、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せの化合物
の１つを、１０％ゼラチン溶液を用いて示される割合で混合および造粒する。湿潤顆粒を
ふるい分けし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、ふる
い分けし、錠剤に圧縮する。
【０２６５】
【表５】
2018135331.tif 000033
【実施例６】
【０２６６】
錠剤組成物
以下の表ＶＩに示される、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せの化合
物の１つを、１０％ゼラチン溶液を用いて示される割合で混合および造粒する。湿潤顆粒
をふるい分けし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、ふ
るい分けし、錠剤に圧縮する。
【０２６７】
【表６】
2018135331.tif 000034
【実施例７】
【０２６８】
注射可能非経口組成物
本発明の組合せを投与するための注射可能形態を、１．５重量％の（化合物Ａ）および
（化合物Ｂ）を１０容量％の水中プロピレングリコール中で攪拌することによって作製す
る。
【実施例８】
【０２６９】
注射可能非経口組成物
本発明の組合せの化合物を投与するための注射可能形態を、１．５重量％の（化合物Ａ
）を１０容量％の水中プロピレングリコール中で攪拌することによって作製する。
【実施例９】
【０２７０】
注射可能非経口組成物
本発明の組合せの化合物を投与するための注射可能形態を、１．５重量％の（化合物Ｂ
）を１０容量％の水中プロピレングリコール中で攪拌することによって作製する。
【実施例１０】
【０２７１】
液体充填軟ゼラチンカプセル剤組成物
本発明の組合せの化合物を投与するためのゼラチンカプセル剤の形態を、軟ゼラチンカ
プセルに、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド中溶液としての化合物Ａ４０ｍｇ
を充填することによって作製する。不活性成分は、カプリロカプロイルポリオキシルグリ
セリド、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ゼラチン、ソルビト
ールソルビタン溶液、グリセリン、精製水、二酸化チタンおよび黒色酸化鉄である。
【０２７２】
本発明の好ましい実施形態が上記によって示されているが、本発明は本明細書で開示さ
れている正確な指示に限定されないこと、および以下の特許請求の範囲の範囲に入る全て
の修正の権利が留保されることを理解すべきである。
【図１】
2018135331.tif 000043
【図２】
2018135331.tif 000044
【図３】
2018135331.tif 000045
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月3日(2018.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記述された発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７２】
本発明の好ましい実施形態が上記によって示されているが、本発明は本明細書で開示されている正確な指示に限定されないこと、および以下の特許請求の範囲の範囲に入る全ての修正の権利が留保されることを理解すべきである。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１]
（ｉ）構造（Ｉ）
【化１】
2018135331.tif 000046
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【化２】
2018135331.tif 000047
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ。
［２]
化合物（Ｉ）が遊離化合物または非塩の化合物の形態である、［１］に記載の組合せ。
［３]
化合物（ＩＩ）が遊離形態または非塩形態である、［１］に記載の組合せ。
［４]
化合物（ＩＩ）が塩酸塩の形態である、［１］に記載の組合せ。
［５]
［１］または「２］に記載の組合せを、薬学的に許容される担体（複数可）と共に含む組合せキット。
［６]
がんを治療するための医薬品の製造における、［１］または「２］に記載の組合せの使用。
［７]
療法に使用するための、［１］または「２］に記載の組合せ。
［８]
がんの治療に使用するための、［１］または「２］に記載の組合せ。
［９]
［１］または「２］に記載の組合せを、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
［１０]
治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、療法に使用するための、治療有効量の
（ｉ）構造（Ｉ）
【化３】
2018135331.tif 000048
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【化４】
2018135331.tif 000049
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を投与するステップを含む、方法。
［１１]
前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん、口のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣がんから選択される、［１０］に記載の方法。
［１２]
前記がんが前立腺がんである、［１０］または［１１］に記載の方法。
［１３]
前記がんがＰＴＥＮ欠損性がんである、［１０］または［１１］に記載の方法。
［１４]
化合物（Ｉ）が遊離形態または非塩形態であり、化合物（ＩＩ）が塩酸塩の形態である、［１０］から［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５]
治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有効量の４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せを、治療を必要とするヒトに投与するステップを含み、前記組合せが一定期間内に投与され、前記組合せが持続時間にわたって投与される、方法。
［１６]
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが遊離形態または非塩形態である、［１５］に記載の方法。
［１７]
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドが塩酸塩の形態である、［１５］に記載の方法。
［１８]
構造（Ｉ）の化合物の量が４０ｍｇ〜１６０ｍｇから選択される量であり、この量が一または複数回用量で１日１回投与するのに適しており、構造（ＩＩ）の化合物の量が５０ｍｇ〜３００ｍｇから選択される量であり、この量が１日１回投与するのに適している、［１］もしくは［２］に記載の組合せ、または［５］に記載の組合せキット。
［１９]
がんを治療するための医薬品（複数可）の製造における、［１］もしくは［２］に記載の組合せ、または［５］に記載の組合せキットの使用。
［２０]
がんの治療に使用するための組合せまたは組合せキットであって、治療有効量の４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せを含み、前記組合せが一定期間内に投与され、前記組合せが持続時間にわたって投与される、組合せまたは組合せキット。
［２１]
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの量が約４０ｍｇ〜約１６０ｍｇから選択され、この量が一または複数回用量で毎日投与するのに適しており、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、この量が１日１回投与するのに適している、［２０］に記載の組合せまたは組合せキット。
［２２]
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、互いに１２時間以内に、１〜３連続日間投与され、引き続いて（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オール酢酸エステルが３〜７連続日間投与され、場合により引き続いて１または複数サイクルの反復投与が行われる、［１］に記載の組合せ。
［２３]
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも７連続日間投与される、［２１］に記載の組合せまたは組合せキット。
［２４]
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が、互いに１２時間以内に、少なくとも５連続日間投与される、［２１］に記載の組合せまたは組合せキット。
［２５]
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも１４連続日間投与される、［２４］に記載の組合せまたは組合せキット。
［２６]
化合物４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが最初に負荷投与量で１〜３日間投与され、引き続いて前記化合物の維持投与量が投与される、および／または化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が最初に負荷投与量で１〜３日間投与され、引き続いて前記化合物の維持投与量が投与される、［１］に記載の組合せまたは［５］に記載の組合せキット。
［２７]
（ｉ）構造（Ｉ）
【化５】
2018135331.tif 000050
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩＩ）
【化６】
2018135331.tif 000051
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ。
［２８]
化合物（Ｉ）が遊離化合物または非塩の化合物の形態である、［２７］に記載の組合せ。
［２９]
化合物（ＩＩＩ）が遊離形態または非塩形態である、［２７］に記載の組合せ。
［３０]
化合物（ＩＩＩ）が遊離形態または非塩形態である、［２８］に記載の組合せ。
［３１]
［２７または２８］に記載の組合せを、薬学的に許容される担体（複数可）と共に含む組合せキット。
［３２]
がんを治療するための医薬品の製造における、［２７または２８］に記載の組合せの使用。
［３３]
療法に使用するための、［２７または２８］に記載の組合せ。
［３４]
がん治療に使用するための、［２７または２８］に記載の組合せ。
［３５]
［２７または２８］に記載の組合せを、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
［３６]
治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、療法に使用するための、治療有効量の
（ｉ）構造（Ｉ）
【化７】
2018135331.tif 000052
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩＩ）
【化８】
2018135331.tif 000053
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を投与するステップを含む方法。
［３７]
前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん、口のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣がんから選択される、［３６］に記載の方法。
［３８]
前記がんが前立腺がんである、［３６］または［３７］に記載の方法。
［３９]
前記がんがＰＴＥＮ欠損性がんである、［３６］または［３７］に記載の方法。
［４０]
化合物（Ｉ）が遊離形態または非塩形態であり、化合物（ＩＩＩ）が遊離形態または非塩形態である、［３６］から［３９］のいずれかに記載の方法。
［４１]
治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有効量の４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せを、治療を必要とするヒトに投与するステップを含み、前記組合せが一定期間内に投与され、前記組合せが持続時間にわたって投与される、方法。
［４２]
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが遊離形態または非塩形態である、［４１］に記載の方法。
［４３]
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドが遊離または非塩の化合物の形態である、［４１］に記載の方法。
［４４]
構造（Ｉ）の化合物の量が４０ｍｇ〜１６０ｍｇから選択される量であり、この量が一または複数回用量で１日１回投与するのに適しており、構造（ＩＩＩ）の化合物の量が５０ｍｇ〜３００ｍｇから選択される量であり、この量が１日１回投与するのに適している、［２７］または［２８］に記載の組合せ、または［３１］に記載の組合せキット。
［４５]
がんを治療するための医薬品（複数可）の製造における、［２７］もしくは［２８］に記載の組合せ、または［３１］に記載の組合せキットの使用。
［４６]
がんの治療に使用するための組合せまたは組合せキットであって、治療有効量の４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せを含み、前記組合せが一定期間内に投与され、前記組合せが持続時間にわたって投与される、組合せまたは組合せキット。
［４７]
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの量が約４０ｍｇ〜約１６０ｍｇから選択され、この量が一または複数回用量で毎日投与するのに適しており、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、この量が１日１回投与するのに適している、［４６］に記載の組合せまたは組合せキット。
［４８]
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドが、互いに１２時間以内に、１〜３連続日間投与され、引き続いて（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オール酢酸エステルが３〜７連続日間投与され、場合により引き続いて１または複数サイクルの反復投与が行われる、［２７］に記載の組合せ。
［４９]
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドが、少なくとも７連続日間投与される、［４７］に記載の組合せまたは組合せキット。
［５０]
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が、互いに１２時間以内に、少なくとも５連続日間投与される、［４７］に記載の組合せまたは組合せキット。
［５１]
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドが、少なくとも１４連続日間投与される、［５０］に記載の組合せまたは組合せキット。
［５２]
化合物４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが最初に負荷投与量で１〜３日間投与され、引き続いて前記化合物の維持投与量が投与される、および／または化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドが最初に負荷投与量で１〜３日間投与され、引き続いて前記化合物の維持投与量が投与される、［２７］に記載の組合せまたは［３１］に記載の組合せキット。
［５３]
（ｉ）アンドロゲン受容体阻害化合物と、
（ｉｉ）ＡＫＴの阻害薬と
を含む組合せ。
【外国語明細書】
2018135331000001.pdf