(57)【要約】【課題】優れたタンパク質や、血小板等の血球細胞の低吸着性を付与できるポリマー含浸基材樹脂の製造方法を提供する。【解決手段】基材樹脂に、該基材樹脂に対する膨潤性を有する溶媒を用いたポリマー溶液を含浸する工程を含むポリマー含浸基材樹脂の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
基材樹脂に、該基材樹脂に対する膨潤性を有する溶媒を用いたポリマー溶液を含浸する工程を含むポリマー含浸基材樹脂の製造方法。
【請求項２】
含浸後にポリマー溶液の溶媒を除去した後、ポリマー溶液に用いた溶媒で洗浄する請求項１記載のポリマー含浸基材樹脂の製造方法。
【請求項３】
ポリマーは、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリロイルモルホリン、ポリメタクリロイルモルホリン、ポリアクリルアミド、及びポリメタクリルアミドからなる群より選択される少なくとも１種である請求項１又は２記載のポリマー含浸基材樹脂の製造方法。
【請求項４】
基材樹脂は、アクリル樹脂、シクロオレフィン樹脂、カーボネート樹脂、及びスチレン樹脂からなる群より選択される少なくとも１種の素材で構成されるものである請求項１〜３のいずれかに記載のポリマー含浸基材樹脂の製造方法。
【請求項５】
ポリマー溶液の溶媒は、少なくとも１種のアルコールを含むものである請求項１〜４のいずれかに記載のポリマー含浸基材樹脂の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリマー含浸基材樹脂の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療・医用分野などにおいて使用される医療・医用基盤、フィルター、流路、チューブ等は、使用時に体内・体外で血液に接することに起因して、それらの表面に血小板等の血球細胞や、タンパク質が接着・吸着し、本来の機能が損なわれるという問題がある。
【０００３】
一方、特許文献１〜２には、親水性モノマーを重合したポリマーを医療・医用基盤、フィルター、流路、チューブ表面にコーティングする技術が提案されているが、他の技術の提供も望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００５−５１６７３６号公報
【特許文献２】特表２００５−５２３９８１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、前記課題を解決し、優れたタンパク質や、血小板等の血球細胞の低吸着性を付与できるポリマー含浸基材樹脂の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、基材樹脂に、該基材樹脂に対する膨潤性を有する溶媒を用いたポリマー溶液を含浸する工程を含むポリマー含浸基材樹脂の製造方法に関する。
【０００７】
前記製造方法は、含浸後にポリマー溶液の溶媒を除去した後、ポリマー溶液に用いた溶媒で洗浄するものであることが好ましい。
【０００８】
前記ポリマーは、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリロイルモルホリン、ポリメタクリロイルモルホリン、ポリアクリルアミド、及びポリメタクリルアミドからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。
【０００９】
前記基材樹脂は、アクリル樹脂、シクロオレフィン樹脂、カーボネート樹脂、及びスチレン樹脂からなる群より選択される少なくとも１種の素材で構成されるものであることが好ましい。
前記ポリマー溶液の溶媒は、少なくとも１種のアルコールを含むものであることが好ましい。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、基材樹脂に、該基材樹脂に対する膨潤性を有する溶媒を用いたポリマー溶液を含浸する工程を含むポリマー含浸基材樹脂の製造方法である。従って、該製造方法により得られたポリマー含浸基材樹脂は、基材樹脂にポリマーが含浸、固定（主に物理的に）されたものであるため、洗浄等でポリマーが洗い流されることが抑制できる。よって、ポリマー含浸基材樹脂を繰り返し使用しても、所望の性能を維持できる。また、タンパク質や、血小板等の血球細胞の吸着を抑制できるため、これらの低吸着性を良好に付与することも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明により、ポリマー含浸基材樹脂を製造する工程を示す模式図の一例。
【図２】医療用検査装置におけるチャンバー部を備えた流路部の模式図の一例。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、基材樹脂に、該基材樹脂に対する膨潤性を有する溶媒を用いたポリマー溶液を含浸する工程を含むポリマー含浸基材樹脂（ポリマーが含浸した基材樹脂）の製造方法である。
【００１３】
基材樹脂への膨潤性を持つ溶媒を用いたポリマー溶液を、浸漬等により基材樹脂に含浸させると、ポリマーが溶媒とともに基材樹脂中に浸透し、その後溶媒を除去すると、含浸・固定された（主に物理的に固定化された）ポリマー含浸基材樹脂が作製される。そして、そのポリマー含浸基材樹脂に血液等の体液や、タンパク質を接触させた場合、血小板、赤血球等の血球細胞や、タンパク質の吸着、接着を抑制できる。
【００１４】
従って、例えば、ポリマー含浸基材樹脂と血液等の体液を接触させた状態で、体液を排出（除去）した場合に、ポリマー含浸基材樹脂の表面に対する血球細胞の吸着、接着を充分に抑制できる。
【００１５】
基材樹脂としては、ポリアクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸等のアクリル樹脂（ポリアクリル樹脂）、シクロオレフィン樹脂（ポリシクロオレフィン）、カーボネート樹脂（ポリカーボネート）、スチレン樹脂（ポリスチレン）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等のポリエステル樹脂、ポリジメチルシロキサン等が挙げられる。
【００１６】
本発明では、基材樹脂に対する膨潤性を有する溶媒が使用される。本発明において、膨潤性とは、基材樹脂が７０℃以下で溶解はしないが、基材樹脂に浸透していく性質を意味する。このとき、基材樹脂は、溶媒の浸透により、若干体積が増加する。
【００１７】
前記ポリマーとしては、例えば、各種モノマーの単独重合体、共重合体が挙げられる。具体的には、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリロイルモルホリン、ポリメタクリロイルモルホリン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド等が挙げられる。ポリマーとしては、親水性を有する親水性ポリマーが好適であり、例えば、１種又は２種以上の親水性モノマーの単独重合体及び共重合体、１種又は２種以上の親水性モノマーと他のモノマーとの共重合体等が挙げられる。
【００１８】
親水性モノマー等のモノマーの具体例としては、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸エステル、（メトキシエチル（メタ）アクリレート等のアルコキシアルキル（メタ）アクリレート、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート等のヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート）、（メタ）アクリルアミド、環状基を有する（メタ）アクリルアミド誘導体（（メタ）アクリロイルモルホリン等）、などが挙げられる。なかでも、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸エステル、（メタ）アクリロイルモルホリンが好ましく、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートがより好ましく、２−メトキシエチルアクリレートが特に好ましい。
【００１９】
他のモノマーは、本発明の効果を阻害しない範囲内であれば特に限定されないが、ベタイン系モノマー、潮解性モノマー等を好適に使用できる。ベタイン系モノマーとしては、カルボキシベタイン、スルホベタイン、ホスホベタインなどが挙げられる。潮解性モノマー（空気中の水分（水蒸気）を取り込んで自発的に水溶液になる性質を持つモノマー）としては、アルカリ金属含有モノマー（分子中にアルカリ金属を含むモノマー）等が挙げられ、なかでも、３−スルホプロピル（メタ）アクリレートアルカリ金属塩が好ましく、３−スルホプロピルメタクリル酸カリウムが特に好ましい。
【００２０】
ポリマー溶液（ポリマーを溶媒に溶解した溶液）における溶媒としては、ポリマーを溶解可能な水や有機溶剤等であれば特に限定されず、アルコール（メタノール、エタノール等）、アセトン、ベンゼン、トルエン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ＴＨＦなどが挙げられる。なかでも、少なくとも１種のアルコールを含む溶媒が好ましく、例えば、１種又は２種以上のアルコール溶媒、アルコールと非極性溶媒の混合溶媒、等が挙げられる。
【００２１】
本発明では、基材樹脂に対する膨潤性を有する溶媒として、基材樹脂を膨潤させる一方で、該基材樹脂を溶解せず、ポリマーを溶解させることができる溶媒を使用することが好ましい。この場合、医療・医用基盤、フィルター、流路、チューブ等として過酷な状態（速い流れ場中での使用、酸・アルカリ又はアルコール等の溶液中での使用（ポリマーが溶解しない溶媒で、前記ポリマー溶液の溶媒とは異なるか、前記ポリマー溶液の溶媒の場合は含浸温度と異なる温度での使用等）、又は、繰り返し使用、等）でもポリマーが離脱せず、かつ血球細胞やタンパク質の吸着、接着を顕著に抑制することが可能となる。
【００２２】
本発明では、基材樹脂に前記ポリマー溶液を含浸する工程が行われる。本発明において、含浸とは、ポリマーを基材樹脂中に浸透させることを意味する。含浸方法としては、ポリマーが基材樹脂中に浸透する方法であれば特に限定されず、適用可能であり、例えば、基材樹脂へのポリマー溶液の塗布や吹き付け、ポリマー溶液中への基材樹脂の浸漬などが挙げられる。
【００２３】
本発明では、基材樹脂へのポリマー溶液を用いたポリマーの含浸後、適宜、乾燥等により溶媒を除去することで、ポリマーが基材樹脂中に含浸・固定（主に物理固定）した基材樹脂（ポリマー含浸基材樹脂）が得られる。なお、含浸後にポリマー溶液の溶媒を除去した後、ポリマー溶液に用いた溶媒で洗浄する方法や、該洗浄後に更に未含浸ポリマーを除去する方法、等を採用してもよい。
【００２４】
図１は、本発明の製造方法により、ポリマー含浸基材樹脂を製造する工程を示す模式図の一例である。基材樹脂１１に、該基材樹脂１１に対する膨潤性を有する溶媒１２にポリマー１３を溶解させたポリマー溶液を含浸させると、溶媒１２及びポリマー１３が基材樹脂１１中に侵入する。次いで、乾燥等を施すと、溶媒１２は除去される一方で、ポリマー１３は基材樹脂１１中に残存、固定化され、ポリマー１３が基材樹脂１１中に固定化されたポリマー含浸基材樹脂（ポリマー含浸層の膜厚１４）が作製される。
【００２５】
ポリマー含浸基材樹脂におけるポリマー含浸層の膜厚は、２〜２００ｎｍ、好ましくは２〜１００ｎｍ、より好ましくは２〜５０ｎｍ、更に好ましくは２〜３０ｎｍである。上記範囲内であると、良好なタンパク質や血球細胞に対する低吸着性が得られる傾向がある。
【００２６】
本発明の製造方法により得られるポリマー含浸基材樹脂は、医療用検査装置等（医療・医用分野などに使用される医療・医用基盤、フィルター、流路、チューブ等）に適用できる。例えば、チャンバー部を含む流路部を有し、かつ該流路部の少なくとも一部がポリマー含浸層を有するポリマー含浸基材樹脂で構成された医療用検査装置が挙げられる。このような装置では、洗浄等でポリマーが洗い流されることを防止できる。また、流路部内面に対する血小板等の血球細胞やタンパク質の低吸着性を実現できる。
【００２７】
以下、医療用検査装置の実施形態の一例を、図を用いて説明する。
図２は、医療用検査装置２の模式図の一例である。医療用検査装置２は、流路部２１を備え、該流路部２１内にチャンバー部２２を有している。流路部２１の内面の全部又は一部は、ポリマー含浸層を有するポリマー含浸基材樹脂（図示せず）で構成されている。また、チャンバー部２２の内面の全部又は一部（好ましくは全部）もがポリマー含浸層を有するポリマー含浸基材樹脂で構成されていることが好ましい。
【００２８】
流路部２１内に、血液や体液を導入しても血小板、赤血球等の吸着が抑制される。流路部２１の長さＬ２１（流れ方向）、チャンバー部２２以外の流路部２１の幅Ｒ２１（平均）は、導入するものに応じて適宜設定すれば良い。例えば、Ｒ２１は、０．１〜５ｍｍが好ましく、０．２〜３ｍｍがより好ましい。
【００２９】
チャンバー部２２の形状（三次元形状、略二次元形状（袋状）、等）、大きさ等は、導入するものに応じて適宜設定すれば良い。
【００３０】
医療用検査装置は、例えば、図２で示される流路部２１の内面の全部又は一部がポリマーポリマー含浸層を有するポリマー含浸基材樹脂で構成された流路部を作製し、更に必要に応じて他の部材（部品）を付加することにより、製造できる。
【００３１】
具体的には、（１）基材樹脂に対する膨潤性を有する溶媒を用いたポリマー溶液を、流路部の内部に注入し、所定時間保持する方法、（２）該ポリマー溶液を流路部の内面に塗工（噴霧）する方法、等、公知の手法により、流路部の内面の全部又は一部にポリマー溶液を含浸することで、ポリマー含浸層を有するポリマー含浸基材樹脂からなる流路部が作製される。そして、得られた流路部に、必要に応じて他の部品を追加することで、医療用検査装置を製造できる。
【００３２】
注入方法、塗工（噴霧）方法などは、従来公知の材料及び方法を適用できる。
（１）、（２）の保持時間は、流路部の大きさ、導入する液種、等により適宜設定すれば良いが、５分〜１０時間が好ましく、１０分〜５時間がより好ましく、１５分〜２時間が更に好ましい。保持後、適宜、余分なポリマー溶液を排出し、乾燥してもよい。
【００３３】
なお、医療用検査装置におけるチャンバー部は、マイクロチャンバーでもよい。マイクロチャンバーの場合、チャンバー部の幅は２０〜２００μｍが好ましく、チャンバー部の個数は１００〜５０万個が好ましい。
【００３４】
医療用検査装置において、流路部の内面の少なくとも一部は、水の接触角が２５〜９０度であることが好ましい。所定の水の接触角を有する場合、本発明の効果が良好に得られる。
【００３５】
医療用検査装置は、更に、細胞選別用フィルター構造、ピラー構造又はディッシュ構造（皿状のへこみ構造）を有するものが好ましい。フィルター、ピラーとしては、当該技術分野において公知のものを適宜使用可能である。
【００３６】
本発明の製造方法で得られたポリマー含浸基材樹脂を用いて血液又は体液を検査できる。具体的には、前記のとおり、ポリマー含浸層を有するポリマー含浸基材樹脂を用いた図２の医療用検査装置を使用することで、血液又は体液中の血球細胞やタンパク質の粘着・接着を抑制できる。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００３８】
（実施例１）
ＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）を用いて、２−メトキシエチルアクリレートを８０℃で６時間熱重合し、ポリ２−メトキシエチルアクリレート（ＰＭＥＡ）を作製した（分子量Ｍｎ：約１５０００、Ｍｗ：約５００００）。
シリコン基板の上にＰＭＭＡのトルエン溶液を３０００ｒｐｍでスピンコートして基材を作製した（ＰＭＭＡ基板）。この基板を上記ポリ２−メトキシエチルアクリレートの０．５％ｗｔメタノール溶液に２３℃で２時間浸漬後、メタノールで洗浄し、真空乾燥してＰＭＥＡ含浸ＰＭＭＡ基板（基材樹脂：ＰＭＭＡ、ポリマー：ＰＭＥＡ）を作成した。
【００３９】
（実施例２）
市販ポリウレタンシートをポリ２−メトキシエチルアクリレートの０．５ｗｔ％ＴＨＦ溶液に２３℃で２時間浸漬後、メタノールで洗浄し、真空乾燥してＰＭＥＡ含浸ＰＵ基板（基材樹脂：ＰＵ、ポリマー：ＰＭＥＡ）を作成した。
【００４０】
（実施例３）
市販のＰＭＭＡ基板（厚さ１ｍｍ）を上記ポリ２−メトキシエチルアクリレートの２．５ｗｔ％メタノール溶液に２３℃で２時間浸漬後、メタノールで洗浄し、真空乾燥してＰＭＥＡ含浸市販ＰＭＭＡ基板（基材樹脂：ＰＭＭＡ、ポリマー：ＰＭＥＡ）を作成した。
【００４１】
（実施例４）
シリコン基板の上にＰＳ（ポリスチレン）のトルエン溶液を３０００ｒｐｍでスピンコートして基材を作製した（ＰＳ基板）。この基板を上記ポリ２−メトキシエチルアクリレートの０．２５ｗｔ％メタノール／１−プロパノール（＝５０／５０）溶液に５０℃で２時間浸漬後、メタノールで洗浄し、真空乾燥してＰＭＥＡ含浸ＰＳ基板（基材樹脂：ＰＳ、ポリマー：ＰＭＥＡ）を作成した。
【００４２】
（実施例５）
市販のＰＭＭＡチャンバー（図２）に上記ポリ２−メトキシエチルアクリレートの２．５ｗｔ％メタノール溶液を注入し、２３℃で２時間浸漬後、液をピペットで吸出した。次いで、メタノールを注入、吸出しを行って洗浄し、真空乾燥してＰＭＥＡ含浸市販ＰＭＭＡチャンバー（基材樹脂：ＰＭＭＡ、ポリマー：ＰＭＥＡ）を作成した。
【００４３】
なお、使用した流路の流路部の長さＬ２１及び内径（幅）Ｒ２１、チャンバー部の長さＬ２２及び内径（幅）Ｒ２２は、以下のとおりである。
Ｌ２１：６０ｍｍ
Ｒ２１：１ｍｍ
Ｌ２２：４２ｍｍ
Ｒ２２：９ｍｍ
【００４４】
（比較例１）
シリコン基板の上にＰＭＭＡのトルエン溶液を３０００ｒｐｍでスピンコートしただけの基材を作製した（ＰＭＭＡ基板）。
【００４５】
（比較例２）
市販ポリウレタンシートをそのまま用いた（ＰＵ基板）。
【００４６】
（比較例３）
市販のＰＭＭＡ基板（厚さ１ｍｍ）をそのまま用いた（市販ＰＭＭＡ基板）。
【００４７】
（比較例４）
シリコン基板の上にＰＳ（ポリスチレン）のトルエン溶液を３０００ｒｐｍでスピンコートしただけの基材を作製した（ＰＳ基板）。
【００４８】
実施例、比較例で作製した基板、医療用検査装置（流路部）を以下の方法で評価した。
【００４９】
（ポリマー含浸層の膜厚）
ポリマー含浸層の膜厚は、ポリマー含浸層が形成された基板の断面を、ＴＥＭを使用し、加速電圧１５ｋＶ、１００００倍で測定（撮影）した。
【００５０】
（血小板粘着量）
実施例、比較例で作製した基板表面又は医療用検査装置（流路部）の内部に、血漿に血小板を混合し、血小板濃度（播種密度）を４×１０７ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２に調整した液を滴下又は注入し、３７℃で１時間静置した。表面又は内部をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、１％グルタルアルデヒドで固定した（３７℃で２時間放置）。その後、再度リン酸緩衝生理食塩水及び蒸留水で洗浄した。
このサンプルをＳＥＭで観察し、吸着した血小板の数を数えた。なお、比較例１の数を１として、相対値で比較した。
【００５１】
（水の接触角）
基板表面又は流路部の内面に蒸留水１μｌを滴下し、１秒後の接触角をθ／２法（室温）で測定した。
【００５２】
（たんぱく質吸着量）
基板表面に、リン酸緩衝生理食塩水にフルオレセインイソチオシアネートでラベリングした牛血清アルブミンを１０ｍｇ／ｍＬで混合した液を滴下し、３７℃で１時間静置した。表面をリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄した。
このサンプルを蛍光顕微鏡で観察し、５３５ｎｍの蛍光強度を測定した。なお、比較例１の数を１として、相対値で比較した。数字が小さいほど、たんぱく質吸着量が少ないことを示す。
【００５３】
【表１】
2018193422.tif 000002
【００５４】
ポリマー含浸層を持つ実施例の基板表面は、比較例に比べ、血小板粘着量、たんぱく質吸着量が共に少なく、低血小板吸着量、低たんぱく質吸着量が得られた。
【００５５】
ポリ２−メトキシエチルアクリレート以外の他の親水性ポリマーを用いた場合でも、同様の効果が得られる。
【符号の説明】
【００５６】
１１    基材樹脂
１２    基材樹脂に対する膨潤性を有する溶媒
１３    ポリマー
１４    ポリマー含浸層の膜厚
２      医療用検査装置
２１    流路部
２２    チャンバー部
Ｌ２１  流路部の長さ
Ｌ２２  チャンバー部の長さ
Ｒ２１  チャンバー部以外の流路部２１の幅
Ｒ２２  チャンバー部の幅
【図１】
2018193422.tif 000003
【図２】
2018193422.tif 000004