(57)【要約】      （修正有）【課題】農薬等の製造中間体として有用な、２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物及びその製造方法、並びに５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物の製造方法の提供。【解決手段】式（２）で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物。またアニリン化合物と２−クロロニトロベンゼンの反応工程を含む、式（２）の化合物の製造方法。更に式（２）の化合物を使用する、５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物の製造方法。2018070520.tif 000033（Ｒ１はＣ１〜４のアルキル基又はＣ１〜４のアルコキシ基、好ましくは、メトキシ基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）：
【化１】
2018070520.tif 000026
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。）で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である、請求項１に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメトキシ基である、請求項１に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物。
【請求項４】
一般式（２）：
【化２】
2018070520.tif 000027
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。）
で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物を製造する方法であって、以下の工程：
（ｉ−ａ−１）  一般式（１）：
【化３】
2018070520.tif 000028
（式中、Ｒ１は上記で定義した通りである。）
で表されるアニリン化合物をエーテル溶媒の存在下で塩基と反応させる工程；及び
（ｉ−ａ−２）  工程（ｉ−ａ−１）を含む方法で製造された生成物を２−クロロニトロベンゼンと反応させる工程、
を含むことを特徴とする３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【請求項５】
工程（ｉ−ａ−１）で使用される塩基がアルカリ金属水素化物である、請求項４に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【請求項６】
工程（ｉ−ａ−１）で使用される塩基が水素化ナトリウム又は水素化カリウムである、請求項４に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【請求項７】
工程（ｉ−ａ−１）で使用される塩基が水素化ナトリウムである、請求項４に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【請求項８】
工程（ｉ−ａ−１）で使用される塩基の量が工程（ｉ−ａ−２）で使用される２−クロロニトロベンゼンに対して２当量以上であり；
工程（ｉ−ａ−１）で使用される一般式（１）で表されるアニリン化合物の量が工程（ｉ−ａ−２）で使用される２−クロロニトロベンゼンに対して２当量以上である、
請求項４から７のいずれか１項に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【請求項９】
エーテル溶媒がテトラヒドロフランである、請求項４から８のいずれか１項に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【請求項１０】
工程（ｉ−ａ−２）の反応が−２０℃〜１０℃で行われる、請求項４から９のいずれか１項に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である、請求項４から１０のいずれか１項に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【請求項１２】
Ｒ１がメトキシ基である、請求項４から１０のいずれか１項に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【請求項１３】
一般式（４）：
【化４】
2018070520.tif 000029
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物を製造する方法であって、以下の工程；
（ｉ−ａ−１）  一般式（１）：
【化５】
2018070520.tif 000030
（式中、Ｒ１は上記で定義した通りである。）
で表されるアニリン化合物をエーテル溶媒の存在下で塩基と反応させる工程；
（ｉ−ａ−２）  工程（ｉ−ａ−１）を含む方法で製造された生成物を２−クロロニトロベンゼンと反応させる工程
；及び
（ｉｉ）  工程（ｉ−ａ−１）及び工程（ｉ−ａ−２）を含む方法で製造された一般式（２）：
【化６】
2018070520.tif 000031
（式中、Ｒ１は上記で定義した通りである。）
で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物を、一般式（３）：
【化７】
2018070520.tif 000032
（式中、Ｒ２はそれぞれ独立して上記で定義した通りである。）
で表されるマロン酸ジエステル化合物と反応させて、一般式（４）で表される５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物及びその製造方法に関する。
【０００２】
本発明はまた、一般式（４）で表される５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物の製造方法に関する。
【０００３】
【化１】
2018070520.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は後記の通りである。）
【背景技術】
【０００４】
一般式（４）で表される５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物は、農薬及び医薬等の生理活性な有機化合物等の製造中間体として有用である。
【０００５】
特許文献１は除草剤として優れた多くの化合物を開示する。特許文献１で開示された化合物の中でも特に５−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−６−オキソ−１−シクロヘキセンカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（フェンキノトリオン）が、極めて優れた除草効果と水稲に対する高い安全性を有することが報告されている（非特許文献４参照）。加えて、一般式（４）で表される５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物は、除草剤の製造中間体として有用であることもまた特許文献１は開示する。
【０００６】
特許文献２は、一般式（４）で表される５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物が、下記一般式（５）で表される２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン化合物から製造できることを開示する。
【０００７】
【化２】
2018070520.tif 000003
（Ｒ１は一般式（４）中と同じである。）
【０００８】
特許文献２は、具体的には、以下の方法を開示する：
下記スキームで示すように、本文献では、ｐ−アニシジンを２，６−ジクロロニトロベンゼンと反応させて３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロアニリンを製造する（特許文献２の実施例１，３等を参照）。
【０００９】
【化３】
2018070520.tif 000004
【００１０】
次に、３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロアニリンを還元して３−クロロ−Ｎ１−（４−メトキシフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを製造する（特許文献２の実施例１９を参照）。その後、３−クロロ−Ｎ１−（４−メトキシフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをケトマロン酸ジエチルと反応させて、５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸エチルを製造する（特許文献２の実施例２０を参照）。そして、得られた５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸エチルから、優れた除草剤の活性成分である５−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−６−オキソ−１−シクロヘキセンカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（フェンキノトリオン）を製造する（特許文献２の実施例２１〜２３を参照）。
【００１１】
上記からわかるように、２，６−ジクロロニトロベンゼンから一般式（４）で表される５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物を製造するために、上記方法は３工程（３ステップ）を必要とする。したがって、工程数がより少ない製造方法が望まれていた。また、２，６−ジクロロニトロベンゼンやケトマロン酸ジエステルは入手が比較的容易ではなく、より入手が容易な原料が望まれていた。
【００１２】
ところで、上記一般式（５）で表される２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン化合物と類似する構造を有する化合物として、Ｎ−フェニルアニリンの２位のニトロ基がニトロソ基となった２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物が知られている（非特許文献２参照）。本文献には、アニリンをニトロベンゼンとｔ−ブトキシカリウムの存在下で、−６０℃で反応させることにより、２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物を製造する方法が報告されている。本文献に記載されている２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物の合成スキームを以下に例示する。
【００１３】
【化４】
2018070520.tif 000005
【００１４】
本文献は、ニトロベンゼンの４位が塩素原子により置換されている場合、目的の２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物が許容できる収率で製造されることを報告している。しかし、非特許文献２と後述する非特許文献３は、ニトロベンゼンの２位が塩素原子により置換されている場合、副生成物として２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン化合物が生成することを報告している。さらに、非特許文献３は、ニトロベンゼンの４位がフッ素原子により置換されている場合、副生成物として４−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン化合物が生成することを報告している。これらは、ニトロベンゼンの２位又は４位におけるハロゲン原子の置換反応が起きたことを意味する。加えて、非特許文献３は、ニトロベンゼンが無置換の場合、４−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン化合物が生成することを報告している。これは、ニトロベンゼンの４位における酸化反応が起きたことを意味する。言い換えれば、これらの場合では、目的のニトロソ化合物ではないニトロ化合物が副生成物として生成する。
【００１５】
一方で、非特許文献３は、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に変えることにより、ニトロベンゼンの２位における望みの反応の選択性が向上したことを開示する。本文献に記載されている２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物の合成スキームを以下に例示する。本文献では、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド存在下にて、反応温度−６０℃、反応時間５〜６０分で反応を行っている。
【００１６】
【化５】
2018070520.tif 000006
【００１７】
近年、一般式（４）で表される５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物の類縁体の製造方法が報告された（非特許文献１参照）。しかし、非特許文献１では、非特許文献４が開示する極めて優れた除草効果等を有する５−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−６−オキソ−１−シクロヘキセンカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（フェンキノトリオン）は製造されていなかった。加えて、非特許文献２及び３では、非特許文献４が開示する極めて優れた除草効果等を有する前記化合物に対応する２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物、すなわち３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンもまた製造されていなかった。したがって、非特許文献１、２及び３は、それらが開示する製造方法がニトロベンゼンの４位が無置換である２−クロロニトロベンゼンとパラ位にメトキシ基のような電子供与基を有するアニリン類との特殊な組み合わせは開示されていない。
【００１８】
非特許文献２及び３では、反応に使用される塩基について、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドだけを開示する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの使用は、反応後に廃棄物としてｔ−ブタノールを生成するとの問題を有する。
【００１９】
非特許文献３で開示される方法は−６０℃付近の低温を必要とする。したがって、特殊な製造設備が必要とされるために、非特許文献３で開示される方法は工業的に好ましくない。このため、極端な低温を必要としない製造方法が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第２００９／０１６８４１号（段落０１７１等）
【特許文献２】国際公開第２０１３／０８９００２号（段落０１１３，０１１６，０１４１，０１４３〜０１５１等）
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｚｂｉｇｎｉｅｗほか、“Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  １−Ａｒｙｌｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ−２（１Ｈ）−ｏｎｅｓ  ｖｉａ  Ｃｙｃｌｏｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−Ａｒｙｌ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ２−Ｎｉｔｒｏｓｏａｎｉｌｉｎｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  Ａｌｋｙｌ  Ａｃｅｔａｔｅｓ”、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，２０１３，Ｖｏｌ．９６，ｐｐ．９５６−９６８
【非特許文献２】Ｚｂｉｇｎｉｅｗほか、“２−Ｎｉｔｒｏｓｏ−Ｎ−ａｒｙｌａｎｉｌｉｎｅｓ：  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｆ  Ａｃｉｄ−Ｐｒｏｍｏｔｅｄ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏＨ  Ａｄｄｕｃｔｓ  ｏｆ  Ａｃｒｙｌａｍｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｏａｒｅｎｅｓ”、Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００７，Ｎｏ．１０，ｐｐ．１５２５−１５２８
【非特許文献３】Ｚｂｉｇｎｉｅｗほか、“Ｓｉｍｐｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎ−Ａｒｙｌ−２−ｎｉｔｒｏｓｏａｎｉｌｉｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｉｔｒｏａｒｅｎｅｓ  ｗｉｔｈ  Ａｎｉｌｉｎｅ  Ａｎｉｏｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１０，Ｎｏ．２２，ｐｐ．３８６５−３８７２
【非特許文献４】玉井ほか、“新規除草剤フェンキノトリオンに関する研究（第１報）−合成及び構造と活性−”、日本農薬学会第３９回大会講演要旨集、１２８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の目的は、農薬等の製造中間体として有用な、新規な２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物及びその製造方法を提供することにある。また、本発明の他の目的は、上記一般式（４）で表される５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物の工業的に好ましい製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
上記のような状況に鑑み、本発明者らが上記化合物類及びその製造方法について鋭意研究した。その結果、２−クロロニトロベンゼンと、４位にアルコキシ基を有するアニリン化合物とを特定の条件で反応させると、農薬等の製造中間体として有用な新規の２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２４】
即ち、本発明は、下記に記載の発明を提供することにより上記課題を解決したものである。
【００２５】
〔１〕
一般式（２）：
【化６】
2018070520.tif 000007
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。）で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物。
【００２６】
〔２〕
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である、〔１〕に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物。
【００２７】
〔３〕
Ｒ１がメトキシ基である、〔１〕に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物。
【００２８】
〔４〕
一般式（２）：
【化７】
2018070520.tif 000008
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。）
で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物を製造する方法であって、以下の工程：
（ｉ−ａ−１）  一般式（１）：
【化８】
2018070520.tif 000009
（式中、Ｒ１は上記で定義した通りである。）
で表されるアニリン化合物をエーテル溶媒の存在下で塩基と反応させる工程；及び
（ｉ−ａ−２）  工程（ｉ−ａ−１）を含む方法で製造された生成物を２−クロロニトロベンゼンと反応させる工程、
を含む３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【００２９】
〔５〕
工程（ｉ−ａ−１）で使用される塩基がアルカリ金属水素化物である、〔４〕に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【００３０】
〔６〕
工程（ｉ−ａ−１）で使用される塩基が水素化ナトリウム又は水素化カリウムである、〔４〕に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【００３１】
〔７〕
工程（ｉ−ａ−１）で使用される塩基が水素化ナトリウムである、〔４〕に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【００３２】
〔８〕
工程（ｉ−ａ−１）で使用される塩基の量が工程（ｉ−ａ−２）で使用される２−クロロニトロベンゼンに対して２当量以上であり；
工程（ｉ−ａ−１）で使用される一般式（１）で表されるアニリン化合物の量が工程（ｉ−ａ−２）で使用される２−クロロニトロベンゼンに対して２当量以上である、
〔４〕から〔７〕のいずれか１項に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【００３３】
〔９〕
エーテル溶媒がテトラヒドロフランである、〔４〕から〔８〕のいずれか１項に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【００３４】
〔１０〕
工程（ｉ−ａ−２）の反応が−２０℃〜１０℃で行われる、〔４〕から〔９〕のいずれか１項に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【００３５】
〔１１〕
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である、〔４〕から〔１０〕のいずれか１項に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【００３６】
〔１２〕
Ｒ１がメトキシ基である、〔４〕から〔１０〕のいずれか１項に記載の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造方法。
【００３７】
〔１３〕一般式（４）：
【化９】
2018070520.tif 000010
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物を製造する方法であって、以下の工程；
（ｉ−ａ−１）  一般式（１）：
【化１０】
2018070520.tif 000011
（式中、Ｒ１は上記で定義した通りである。）
で表されるアニリン化合物をエーテル溶媒の存在下で塩基と反応させる工程；
（ｉ−ａ−２）  工程（ｉ−ａ−１）を含む方法で製造された生成物を２−クロロニトロベンゼンと反応させる工程
；及び
（ｉｉ）  工程（ｉ−ａ−１）及び工程（ｉ−ａ−２）を含む方法で製造された一般式（２）：
【化１１】
2018070520.tif 000012
（式中、Ｒ１は上記で定義した通りである。）
で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物を、一般式（３）：
【化１２】
2018070520.tif 000013
（式中、Ｒ２はそれぞれ独立して上記で定義した通りである。）
で表されるマロン酸ジエステル化合物と反応させて、一般式（４）で表される５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００３８】
本発明によれば、農薬等の製造中間体として有用な新規な２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物及び新規なその製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、一般式（４）で表される５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物の工業的に好ましい製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００４０】
本明細書において用いられる用語及び記号について以下に説明する。
【００４１】
接頭語「ｎ−」、「ｓ−」及び「ｓｅｃ−」、「ｉ−」、「ｔ−」及び「ｔｅｒｔ−」、［ｎｅｏ−］、「ｃ−」及び「ｃｙｃ−」、「ｏ−」、「ｍ−」、並びに「ｐ−」は、それらの以下の通常の意味を有する：ノルマル、セカンダリー（「ｓ−」及び「ｓｅｃ−」）、イソ、ターシャリー（「ｔ−」及び「ｔｅｒｔ−」）、ネオ、シクロ（「ｃ−」及び「ｃｙｃ−」）、オルソ、メタ、並びにパラ。
【００４２】
「Ｃａ〜Ｃｂ」とは炭素原子数がａ〜ｂ個であることを意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」の「Ｃ１〜Ｃ４」とは、アルキル基の炭素原子数が１〜４であることを意味する。
【００４３】
Ｃ１〜Ｃ４アルキル基とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００４４】
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基とは、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−基を意味する（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基部分は上記の定義と同じ意味を有する。）。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００４５】
以下、５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物の製造方法について説明する。本発明の５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物の製造方法は、上記の工程（ｉ−ａ−１）と工程（ｉ−ａ−２）とにより、一般式（２）で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物を製造する工程（ｉ−ａ）と、得られた一般式（２）の３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物にマロン酸ジエステル化合物を反応させる工程（ｉｉ）とを含む。以下、各工程について詳細に説明する。
【００４６】
（工程（ｉ−ａ−１））
【００４７】
まず、工程（ｉ−ａ−１）について説明する。
【００４８】
工程（ｉ−ａ−１）は、一般式（１）：
【化１３】
2018070520.tif 000014
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。）
で表されるアニリン化合物をエーテル溶媒の存在下で塩基と反応させる工程である。
【００４９】
本発明におけるＲ１としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。生成物の有用性等の観点から、本発明における好ましいＲ１としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、より好ましくはメトキシ基を挙げることができる。
【００５０】
（原料；一般式（１）で表されるアニリン化合物）
工程（ｉ−ａ−１）の原料として、上記一般式（１）で表されるアニリン化合物を用いる。上記一般式（１）で表されるアニリン化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法により製造することができる化合物である。
【００５１】
上記一般式（１）で表されるアニリン化合物としては、具体的には例えば、
４−メトキシアニリン（ｐ−アニシジン）、４−エトキシアニリン、４−ｎ−プロポキシアニリン、４−ｎ−ブトキシアニリン、４−メチルアニリン、４−エチルアニリン、４−ｎ−プロピルアニリン、４−ｎ−ブチルアニリン、４−ｔ−ブチルアニリン等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
工程（ｉ−ａ−１）の上記一般式（１）で表されるアニリン化合物の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。後記工程（ｉ−ａ−２）で用いられる２−クロロニトロベンゼン（原料化合物）１モルに対して、１モル以上、好ましくは２モル以上、より好ましくは２〜５モル、さらに好ましくは２〜４モル、特に好ましくは２〜３モルの範囲を例示することができる。
【００５３】
（工程（ｉ−ａ−１）の塩基）
工程（ｉ−ａ−１）の塩基としては、例えば、
アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、
アルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、及び
アルカリ金属（例えば、ナトリウム金属、カリウム金属等）等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
収率及び経済効率等の観点から、工程（ｉ−ａ−１）の塩基の好ましい例としては、アルカリ金属水素化物及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
工程（ｉ−ａ−１）の塩基の好ましい具体的な例としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、より好ましくは水素化ナトリウムを挙げることができる。
【００５５】
工程（ｉ−ａ−１）の塩基は、単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。工程（ｉ−ａ−１）の塩基の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。工程（ｉ−ａ−１）の塩基の形態は、当業者により適切に選択されることができる。
【００５６】
工程（ｉ−ａ−１）の塩基の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。後記工程（ｉ−ａ−２）で用いられる２−クロロニトロベンゼン（原料化合物）１モルに対して、１モル以上、好ましくは２モル以上、より好ましくは２〜５モル、さらに好ましくは２〜４モル、特に好ましくは２〜３モルの範囲を例示することができる。
【００５７】
（工程（ｉ−ａ−１）の溶媒）
工程（ｉ−ａ−１）の溶媒としては、エーテル溶媒を用いることができる。工程（ｉ−ａ−１）の溶媒はエーテル溶媒を単独で用いても、エーテル溶媒とエーテル溶媒以外の後述する溶媒との組み合わせとして用いてもよい。
【００５８】
工程（ｉ−ａ−１）のエーテル溶媒としては、具体的には例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ジエチルエーテル、ジオキサン、メチル−ｔ−ブチルエーテル及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。反応性及び経済効率等の観点から、エーテル溶媒の好ましい具体的な例としては、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、より好ましくはテトラヒドロフランを挙げることができる。
【００５９】
工程（ｉ−ａ−１）のエーテル溶媒の使用量は、反応系の撹拌が充分にできる限りは、いずれの量でもよい。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、後記工程（ｉ−ａ−２）で用いられる２−クロロニトロベンゼン１モルに対して、１０Ｌ（リットル）以下、好ましくは０．１〜１０Ｌ、より好ましくは０．１〜５Ｌ、さらに好ましくは０．５〜５Ｌの範囲を例示することができる。
【００６０】
工程（ｉ−ａ−１）のエーテル溶媒以外の溶媒としては、例えば、
アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、
芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等）を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。エーテル溶媒以外の溶媒の好ましい例としては、芳香族炭化水素類を挙げることができる。
収率及び経済効率等の観点から、エーテル溶媒以外の溶媒の好ましい具体的な例としては、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、より好ましくはトルエンを挙げることができる。
【００６１】
工程（ｉ−ａ−１）のエーテル溶媒以外の溶媒の使用量は、反応系の撹拌が充分にできる限りは、いずれの量でもよい。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、後記工程（ｉ−ａ−２）で用いられる２−クロロニトロベンゼン１モルに対して、１０Ｌ（リットル）以下、好ましくは０．１〜１０Ｌ、より好ましくは０．１〜５Ｌ、さらに好ましくは０．５〜５Ｌの範囲を例示することができる。
【００６２】
（工程（ｉ−ａ−１）のエーテル溶媒とエーテル溶媒以外の溶媒との比率）
エーテル溶媒以外の溶媒を用いるときは、エーテル溶媒とエーテル溶媒以外の溶媒との比率は、反応が進行する限りは、いずれの比率でもよい。
【００６３】
（工程（ｉ−ａ−１）の反応温度）
工程（ｉ−ａ−１）の反応温度は、特に制限されない。
一つの実施態様においては、収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、３０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜８０℃、より好ましくは５０℃〜８０℃、さらに好ましくは５０℃〜７０℃の範囲を例示することができる。
【００６４】
（工程（ｉ−ａ−１）の反応時間）
工程（ｉ−ａ−１）の反応時間は、特に制限されない。副生物抑制等の観点から、０．１時間〜４８時間、好ましくは０．１時間〜２４時間、より好ましくは０．５時間〜１２時間、さらに好ましくは０．５時間〜２時間の範囲を例示することができる。
【００６５】
（工程（ｉ−ａ−１）の反応雰囲気）
工程（ｉ−ａ−１）は、不活性ガス雰囲気で行うことが好ましい。不活性ガスとしては、窒素ガス、希ガス（アルゴン、ヘリウムなど）を例示することができる。
加えて、後述の工程（ｉ−ａ−２）も不活性ガス雰囲気で行うことが好ましい。不活性ガスとしては、窒素ガス、希ガス（アルゴン、ヘリウムなど）を例示することができる。
【００６６】
（工程（ｉ−ａ−２））
【００６７】
次に、工程（ｉ−ａ−２）について説明する。
【００６８】
工程（ｉ−ａ−２）は、工程（ｉ−ａ−１）を含む方法で製造された生成物を２−クロロニトロベンゼンと反応させる工程である。
【００６９】
（原料；２−クロロニトロベンゼン）
工程（ｉ−ａ−２）の原料として、２−クロロニトロベンゼンを用いる。２−クロロニトロベンゼンは公知の化合物である。
【００７０】
（工程（ｉ−ａ−２）の溶媒）
工程（ｉ−ａ−２）における溶媒の例及びその使用量の例などは、工程（ｉ−ａ−１）におけるそれらと同様である。
【００７１】
（工程（ｉ−ａ−２）の反応温度）
一つの態様では、工程（ｉ−ａ−２）の反応温度は、収率、副生成物抑制、経済効率、工業的製造等の観点から、−８０℃〜３０℃、好ましくは−７０℃〜１０℃、よりに好ましくは−３０℃〜１０℃、さらに好ましくは−２０℃〜１０℃の範囲を例示することができる。
別の態様では、工程（ｉ−ａ−２）の反応温度は、同様の観点から、−８０℃〜０℃、好ましくは−７０℃〜０℃、より好ましくは−２０℃〜０℃、さらに好ましくは−１０℃〜０℃の範囲を例示することができる。
【００７２】
（工程（ｉ−ａ−２）の反応時間）
工程（ｉ−ａ−２）の反応時間は、特に制限されない。副生物抑制等の観点から、０．１時間〜４８時間、好ましくは０．１時間〜１２時間、より好ましくは０．５時間〜１２時間、さらに好ましくは０．２時間〜２時間の範囲を例示することができる。
【００７３】
（工程（ｉ−ｂ））
【００７４】
次に、工程（ｉ−ｂ）について説明する。
【００７５】
本発明の製造方法は、以下に説明する工程（ｉ−ｂ）を含んでもよい。
【００７６】
工程（ｉ−ｂ）は、工程（ｉ−ａ−１）及び工程（ｉ−ａ−２）を含む方法で製造された反応混合物を、酸により処理する工程である。
【００７７】
（工程（ｉ−ｂ）の酸）
工程（ｉ−ｂ）で使用される酸は、目的生成物の一般式（２）で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物が得られる限りは、いずれの酸でもよい。
工程（ｉ−ｂ）で使用できる酸としては、例えば、塩化アンモニウム、塩酸、酢酸等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
酸の形態は、目的生成物が得られる限りは、いずれの形態でもよい。酸の形態としては、例えば、酸のみの液体若しくは固体、又は水溶液若しくは前記工程（ｉ−ａ−１）及び／又は工程（ｉ−ａ−２）における溶媒の溶液等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
酸の使用量は、目的生成物が得られる限りは、いずれの量でもよい。
【００７８】
（工程（ｉ−ｂ）の溶媒）
工程（ｉ−ｂ）における溶媒としては、工程（ｉ−ａ−１）及び工程（ｉ−ｂ−１）におけるそれら、並びに水を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。工程（ｉ−ａ−１）及び工程（ｉ−ｂ−１）におけるそれらと水の混合溶媒もまた挙げることができる。
工程（ｉ−ｂ）における溶媒の使用量の例は、工程（ｉ−ａ−１）及び／又は工程（ｉ−ａ−２）におけるそれらと同様であるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
（工程（ｉ−ｂ）の処理温度）
工程（ｉ−ｂ）の処理温度は、特に制限されない。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、−１０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃、より好ましくは１０℃〜３５℃の範囲を例示できる。
【００８０】
（工程（ｉ−ｂ）の処理時間）
工程（ｉ−ｂ）の処理時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、例えば、工程（ｉ−ｂ）における処理時間の例は、工程（ｉ−ａ−１）及び／又は工程（ｉ−ａ−２）におけるそれらと同様である。
【００８１】
（一般式（２）で表される化合物）
工程（ｉ−ａ−１）及び工程（ｉ−ａ−２）を含む方法で製造される一般式（２）で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物としては、具体的には例えば、
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン、
３−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン、
３−クロロ−Ｎ−（４−プロポキシフェニル）−２−ニトロソアニリン、
３−クロロ−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−２−ニトロソアニリン、
３−クロロ−Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン、
３−クロロ−Ｎ−（４−ｔ−ブトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン、
３−クロロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−ニトロソアニリン、
３−クロロ−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−ニトロソアニリン、
３−クロロ−Ｎ−（４−プロピルフェニル）−２−ニトロソアニリン、
３−クロロ−Ｎ−（４−ブチルフェニル）−２−ニトロソアニリン等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
生成物の有用性等の観点から、本発明における好ましい３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物としては、具体的には例えば、３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンが挙げられる。
【００８２】
一般式（２）で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物は、工程（ｉｉ）の原料として使用することができる。一般式（２）で表される化合物は、工程（ｉｉ）の反応が進行する限りは、単離して次工程に用いてもよく、さらに精製して次工程に用いてもよく、又は単離することなく次工程に用いてもよい。
【００８３】
（工程（ｉｉ））
【００８４】
次に、工程（ｉｉ）について説明する。
【００８５】
工程（ｉｉ）は、一般式（２）：
【化１４】
2018070520.tif 000015
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。）
で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物を、一般式（３）：
【化１５】
2018070520.tif 000016
（式中、Ｒ２はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表されるマロン酸ジエステル化合物と反応させることにより、一般式（４）：
【化１６】
2018070520.tif 000017
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を示す。）
で表される５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物を製造する工程である。
【００８６】
本発明におけるＲ２としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基が挙げられる。生成物の有用性等の観点から、本発明における好ましいＲ２としては、例えば、メチル基又はエチル基を挙げることができる。
【００８７】
工程（ｉｉ）の反応は、好ましくは塩基の存在下で反応が行われる。
【００８８】
（原料；マロン酸ジエステル化合物）
工程（ｉｉ）の原料として、上記一般式（３）で表されるマロン酸ジエステル化合物を用いる。上記一般式（３）で表されるマロン酸ジエステル化合物は、公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法により製造することができる化合物である。
【００８９】
上記一般式（３）で表されるマロン酸ジエステル化合物としては、具体的には例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジイソプロピル、マロン酸ジブチル、マロン酸ジイソブチル、マロン酸ジ−ｔ−ブチル等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
工程（ｉｉ）の上記一般式（３）で表されるマロン酸ジエステル化合物の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、上記一般式（２）で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物１モルに対して、１．０〜３．０モル、好ましくは１．０〜２．０モル、より好ましくは１．０〜１．５モルの範囲を例示することができる。
【００９１】
（工程（ｉｉ）の塩基）
工程（ｉｉ）で使用される塩基は、反応が進行する限りは、いずれの塩基でもよい。
工程（ｉｉ）で使用できる塩基としては、例えば、
炭酸アルカリ金属塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、
炭酸水素アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム等）、
炭酸アルカリ土類金属塩（例えば、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等）、
有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等）等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
収率及び経済効率等の観点から、工程（ｉｉ）の塩基の好ましい具体的な例としては、炭酸カリウム、トリエチルアミンを挙げることができる。
【００９２】
工程（ｉｉ）の塩基は、単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。工程（ｉｉ）の塩基の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。工程（ｉｉ）の塩基の形態は、当業者により適切に選択されることができる。
【００９３】
工程（ｉｉ）の塩基の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。
上記一般式（２）で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物１モルに対して、好ましくは１モル以上、より好ましくは１〜２０モル、さらに好ましくは１〜１５モル、特に好ましくは１〜１０モルの範囲を例示することができるが、工程（ｉｉ）の塩基の使用量は、当業者により適切に調整されることができる。
【００９４】
（工程（ｉｉ）の溶媒）
工程（ｉｉ）の溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。
【００９５】
工程（ｉｉ）の溶媒としては、具体的には例えば、
エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン等）、
アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、
スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）、
ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、
アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、エチレングリコール等）、
芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等）、
及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
工程（ｉｉ）の溶媒の使用量は、反応系の撹拌が充分にできる限りは、いずれの量でもよい。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、上記一般式（２）で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物１モルに対して、１０Ｌ（リットル）以下、好ましくは０．１〜１０Ｌ、より好ましくは０．１〜５Ｌの範囲を例示することができる。
【００９７】
（工程（ｉｉ）の反応温度）
工程（ｉｉ）の反応温度は、特に制限されない。副生物抑制等の観点から、−１０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜９５℃、より好ましくは１０℃〜８０℃、さらに好ましくは１５℃〜８０℃の範囲を例示することができる。
【００９８】
（工程（ｉｉ）の反応時間）
工程（ｉｉ）の反応時間は、特に制限されない。副生物抑制等の観点から、０．１時間〜４８時間、好ましくは０．１時間〜２４時間、より好ましくは０．５時間〜１５時間の範囲を例示することができる。
【００９９】
（工程（ｉｉ）の生成物；一般式（４）で表される化合物）
工程（ｉｉ）で得られる一般式（４）で表される５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物としては、具体的には例えば、
５−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−（４−エトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−（４−プロポキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−（４−イソプロポキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−（４−ブトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−（４−ｔ−ブトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−メトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−メトキシカルボニル−１−（４−エトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−メトキシカルボニル−１−（４−プロポキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−メトキシカルボニル−１−（４−イソプロポキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−メトキシカルボニル−１−（４−ブトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−メトキシカルボニル−１−（４−ｔ−ブトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−プロポキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−イソプロポキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−ブトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−イソブトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−（４−メチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−（４−エチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−（４−プロピルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−（４−イソプロピルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−（４−ブチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
生成物の有用性等の観点から、本発明における好ましい５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物としては、具体的には例えば、５−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンを挙げることができる。
【０１００】
以上、本発明によれば、一般式（２）で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物の、工業的に好ましい製造方法、特に、工業生産における大スケールでの製造に適した製造方法を提供することが可能となる。例えば、本発明では、比較的入手が容易ではない２，６−ジクロロニトロベンゼンではなく、２−クロロニトロベンゼンを原料として使用することができる。また、別の例として、本発明では、ケトマロン酸ジエステルではなく、より入手が容易なマロン酸ジエステルを原料として使用することができる。したがって、本発明は経済的であり、環境にも優しく、高い工業的な利用価値を有する。
【実施例】
【０１０１】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
【０１０２】
本明細書中、室温は１０℃から３５℃である。
【０１０３】
本明細書中、実施例及び参考例の各物性の測定には次の機器を用いた。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）；ＪＥＯＬ  ＪＭＮ−ＥＣＳ−３００又はＪＥＯＬ  ＪＭＮ−ＥＣＳ−４００（日本電子株式会社製）、内部基準物質：テトラメチルシラン（ＴＭＳ）
質量分析；Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ５９７３（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）
融点；Ｙａｎａｃｏ  Ｍｐ−５００Ｖ（株式会社アナテック・ヤナコ製）
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析；ＬＣ−２０１０Ａ  ＨＴ（株式会社島津製作所製）
【０１０４】
（１）実施例１
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造
【化１７】
2018070520.tif 000018
水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィン分散、３．９３ｇ、９８．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁させた。窒素気流下、内温を５５〜６０℃に保ちながら、そこにｐ−アニシジン（１１．７２ｇ、９５．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した溶液を加え、混合物を同温度で３０分間撹拌した。混合物を−７０℃に冷却した。内温を−６５℃以下に保ちながら、そこに２−クロロニトロベンゼン（５．００ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した溶液を加え、混合物を同温度で１５分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物として３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（４．０６ｇ、収率４９％）及び副生成物としてＮ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロアニリン（３．８０ｇ、収率４９％）を得た。
【０１０５】
得られた３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの物性は以下のとおりであった。
融点：１０１−１０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準）：３．８４（ｓ，３Ｈ），６．８９−７．０２（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，３Ｈ）．
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロアニリンの１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準）：３．８４（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．7，６．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｂｒ，１Ｈ）．
【０１０６】
（２）実施例２
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造
【化１８】
2018070520.tif 000019
水素化ナトリウム（６２．７％、流動パラフィン分散、０．３８ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させた。窒素気流下、内温を５５〜６０℃に保ちながら、ｐ−アニシジン（１．１７ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した溶液を加え、混合物を同温度で２時間撹拌した。混合物を冷却した。内温を−６０℃に保ちながら、そこに２−クロロニトロベンゼン（０．６７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した溶液を加え、混合物を同温度で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。その後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄して、目的生成物を含む酢酸エチル溶液を得た。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、得られた酢酸エチル溶液には、目的生成物として３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（収率４２％）、副生成物としてＮ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロアニリン（収率３２％）及び残存する原料として２−クロロニトロベンゼン（回収率２６％）が含まれていた。
【０１０７】
（３）実施例３
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造
【化１９】
2018070520.tif 000020
水素化ナトリウム（６２．７％、流動パラフィン分散、０．３８ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させた。窒素気流下、内温を５５〜６０℃に保ちながら、ｐ−アニシジン（１．１７ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した溶液を加え、混合物を同温度で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。一方で、窒素気流下、２−クロロニトロベンゼン（０．５０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させた。そこにｐ−アニシジンと水素化ナトリウムを用いて先に調製した混合物を−１０〜０℃（内温）で加え、得られた混合物を同温度で２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄して、目的生成物を含む酢酸エチル溶液を得た。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、得られた酢酸エチル溶液には、目的生成物として３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（収率４９％）、副生成物としてＮ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロアニリン（収率２８％）及び残存する原料として２−クロロニトロベンゼン（回収率１６％）が含まれていた。
【０１０８】
（４）実施例４
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造
【化２０】
2018070520.tif 000021
水素化ナトリウム（６２．７％、流動パラフィン分散、０．３８ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させた。窒素気流下、内温を５５〜６０℃に保ちながら、ｐ−アニシジン（１．１７ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した溶液を加え、混合物を同温度で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。一方で、窒素気流下、２−クロロニトロベンゼン（０．６７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させた。そこにｐ−アニシジンと水素化ナトリウムを用いて先に調製した混合物を−１０〜０℃（内温）で加え、得られた混合物を同温度で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄して、目的生成物を含む酢酸エチル溶液を得た。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、得られた酢酸エチル溶液には、目的生成物として３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（収率３８％）、副生成物としてＮ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロアニリン（収率２６％）及び残存する原料として２−クロロニトロベンゼン（回収率４２％）が含まれていた。
【０１０９】
（５）実施例５
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造
【化２１】
2018070520.tif 000022
水素化カリウム（３０％、鉱物油分散、１．２７ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させた。窒素気流下、温度を室温に保ちながら、ｐ−アニシジン（１．１７ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した溶液を加え、混合物を同温度で２時間撹拌した。一方で、窒素気流下、２−クロロニトロベンゼン（０．５０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させた。そこにｐ−アニシジンと水素化カリウムを用いて先に調製した混合物を−１０〜０℃（内温）で加え、得られた混合物を同温度で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄して、目的生成物を含む酢酸エチル溶液を得た。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、得られた酢酸エチル溶液には、目的生成物として３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（収率４１％）、副生成物としてＮ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロアニリン（収率２３％）及び残存する原料として２−クロロニトロベンゼン（回収率１２％）が含まれていた。
【０１１０】
（６）実施例６
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造
【化２２】
2018070520.tif 000023
カリウムｔ−ブトキシド（１０．４７ｇ、９３．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解した。窒素気流下、内温を−６０〜−５５℃に保ちながら、そこにｐ−アニシジン（３．８３ｇ、３１．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した溶液を加えた。内温を−５５℃以下に保ちながら、そこに２−クロロニトロベンゼン（５．００ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した溶液を加え、混合物を同温度で３０分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。目的生成物として３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン及び残存する原料として２−クロロニトロベンゼンがＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）により確認された。副生成物としてＮ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロアニリンの生成もＴＬＣにより確認された。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物としての３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（２．００ｇ、収率２４％）を得た。
【０１１１】
（７）実施例７
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造
【化２３】
2018070520.tif 000024
水素化ナトリウム（純度６０％、流動パラフィン分散、３．９３ｇ、９８．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁させた。窒素気流下、内温を５５〜６０℃に保ちながら、そこにｐ−アニシジン（３．９１ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した溶液を加えた、混合物を同温度で３０分間撹拌した。混合物を−７０℃に冷却した。内温を−６５℃以下に保ちながら、そこに２−クロロニトロベンゼン（５．００ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した溶液を加え、混合物を同温度で１５分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。その後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。目的生成物として３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン及び残存する原料として２−クロロニトロベンゼンがＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）により確認された。副生成物としてＮ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロアニリンの生成もＴＬＣにより確認された。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物として３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（１．７０ｇ、収率２０％）を得た。
【０１１２】
（８）実施例８
５−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造
【化２４】
2018070520.tif 000025
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（４．０６ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（３．４７ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、そこに炭酸カリウム（１７．０９ｇ、１２３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。そこに水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物として５−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３．８０ｇ、収率６９％）を得た。
【０１１３】
得られた５−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの物性は以下のとおりであった。
融点：１２８−１２９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準）：１．４３（ｔ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｑ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ）．
【０１１４】
ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ−ＭＳ）方法；ガスクロマトグラフィー質量分析方法に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
文献（ａ）：（社）日本化学会編、「新実験化学講座９  分析化学  ＩＩ」、第６０〜８６頁（１９７７年）、発行者  飯泉新吾、丸善株式会社
文献（ｂ）：（社）日本化学会編、「実験化学講座２０−１  分析化学」第５版、第１２１〜１２９頁（２００７年）、発行者  村田誠四郎、丸善株式会社（例えば、ガスクロマトグラフィー分析の具体的な使用方法及び条件に関しては、第１２３〜１２７頁を参照することができる。）
【０１１５】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析方法；ＨＰＬＣ分析方法に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
文献（ｃ）：（社）日本化学会編、「新実験化学講座９  分析化学  ＩＩ」、第８６〜１１２頁（１９７７年）、発行者  飯泉新吾、丸善株式会社（例えば、カラムに使用可能な充填剤−移動相の組合せに関しては、第９３〜９６頁を参照することができる。）
文献（ｄ）：（社）日本化学会編、「実験化学講座２０−１  分析化学」第５版、第１３０〜１５１頁（２００７年）、発行者  村田誠四郎、丸善株式会社（例えば、逆相クロマトグラフィー分析の具体的な使用方法及び条件に関しては、第１３５〜１３７頁を参照することができる。）
【産業上の利用可能性】
【０１１６】
本発明によれば、新規な上記一般式（２）で表される３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物、その製造方法、並びに上記一般式（４）で表される５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物の製造方法が提供される。本発明の上記一般式（２）で表される新規な３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン化合物は、農薬等の生理活性な有機化合物等の製造中間体として有用である。本発明の製造方法で得られる上記一般式（４）で表される５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物もまた同様に製造中間体として有用である。加えて、本発明によれば、上記製造中間体の新規な且つ優れた製造方法が提供される。したがって、本発明は高い産業上の利用可能性を有する。