(57)【要約】      （修正有）【課題】肥満及び肥満関連併存徴候並びにうつ病及びうつ病関連併存徴候を処置及び／又は予防するために使用する、新規なフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物、又はその異性体もしくは薬学的に許容される塩。2018138566.tif 000016（式中、ｎは１であり；ＳＰはＣ4アルキレン（ブチレン）のスペーサーであり；ＸはＯ又はＳであり；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1〜6アルコキシ、又はハロゲンであり；Ｒ３はＣ1〜6アルキルであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５はＣ1〜6アルキルである）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2018138566.tif 000013
の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩
（式中、
ｎは１であり；
ＳＰはＣ4アルキレン（ブチレン）のスペーサーであり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1~6アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｒ3はＣ1~6アルキルであり；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5はＣ1~6アルキルであり；
任意選択によりＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は2Ｈ（重水素）で置換されており；
「*」は光学活性であることができる炭素を表す）。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が独立に、Ｃ1~6アルコキシ又はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1はＨであり、Ｒ2はハロゲン又はアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3はイソブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
【化２】
2018138566.tif 000014
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
「Ｒ」型が少なくとも９５％である「Ｓ」型に対する鏡像体過剰であるか、又は純粋な「Ｒ」型である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
「Ｓ」型が少なくとも９５％である「Ｒ」型に対する鏡像体過剰であるか、又は純粋な「Ｓ」型である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される媒体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される媒体とを含む、哺乳動物患者の肥満を処置または予防するための医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される媒体とを含む、哺乳動物患者のうつ病を処置または予防するための医薬組成物。
【請求項１２】
構造式（Ｉ）：
【化３】
2018138566.tif 000015
の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩
（式中、
ｎは１であり；
ＳＰはＣ1~6アルキレンのスペーサーであり；
ＸはＳ（Ｏ）（Ｏ）であり；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1~6アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｒ3はＣ1~6アルキルであり；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5はＣ1~6アルキルであり；
任意選択によりＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は2Ｈ（重水素）で置換されており；
「*」は光学活性であることができる炭素を表す）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体、フェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体の合成ならびに肥満、うつ病および肥満関連併存徴候の薬理学的処置のためにフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、世界中、とりわけ先進国で数百万人に発症している慢性疾患である。肥満は、過剰な体脂肪により定義され、一般的に個人のＢＭＩ（ボディマスインデックス）を計算することにより測定される。個人のＢＭＩが３０以上であると、この個人は肥満とみなされる。肥満は、例えば、２型糖尿病、冠動脈心疾患、高い血中トリグリセリド、高血圧および脳卒中などのいくつかの健康問題を直接的または間接的に引き起こすおそれがある。肥満は、特定の型のがんのリスクも高める。肥満男性は、正常体重の同等の者よりも結腸、直腸および前立腺のがんで死亡しやすい。肥満女性は、非肥満女性よりも胆嚢、乳房、子宮、子宮頸部および卵巣のがんで死亡しやすい。肥満によりがんを初期に検出することが困難になるので（例えば、乳がんの初期小塊が肥満女性では触れられない）、いくつかのがんによる死亡の可能性が高くなり得る。最近の研究では、肥満がアルツハイマー型認知症のリスクを高めることが示されている。肥満に関連した他の疾患および健康問題には、胆嚢疾患、胆石、骨関節症、痛風もしくは関節痛、睡眠時無呼吸、心理学的および社会的問題が含まれる。
【０００３】
肥満は多数の因子により引き起こされるが、主要な因子は、個人が制御できない肥満に関連する１つの因子である遺伝学である。肥満に関与する他の重要な因子には、脂肪蓄積の機構；エネルギー摂取とエネルギー消費との間のバランス；個人のライフスタイル：食習慣および運動；ならびに心理学的、文化的および社会経済学的影響がある。この疾患の見た目の容赦ない進行にもかかわらず、この状態の薬物療法の進歩は限られてきた。肥満を処置するための薬物は３つの群に分けることができる：食物摂取量を低下させるものもしくは食欲抑制薬；代謝を変えるもしくは脂肪の吸収を遮断するもの；および熱産生を増加させるもの。現在、肥満の長期処置のためにＦＤＡにより承認されている薬物はわずか２種であり、これらは脂肪吸収遮断薬オルリスタット（ＸＥＮＩＣＡＬ（登録商標））および食欲抑制薬シブトラミン（ＭＥＲＩＤＩＡ（登録商標））である。試験された唯一の熱産生薬物の組み合わせはエフェドリンおよびカフェインであるが、この処置は規制当局により承認されていない。
【０００４】
脂肪吸収遮断薬、オルリスタットは、脂肪を消化するために必要な酵素を遮断することにより消化管内で作用する。個人が消費した脂肪の最大３分の１が、腸から吸収される代わりに便に排出される。さらに、オルリスタットは、必要な脂溶性ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫならびにβ−カロテンの吸収を遮断する。このことが、この薬物を肥満の処置に長期使用することの主な制限の１つである。オルリスタットについて最も一般的に報告されている他の副作用には、腹部膨満、下痢および油っぽい便がある。
【０００５】
食欲抑制薬の部門では、２−アリールエチルアミンのファミリーに属する少数のノルアドレナリン作動性およびセロトニン性薬物が、肥満処置の市場で現在利用可能である。フェニルプロパノールアミン（ＡＣＵＴＲＩＭ（登録商標）、ＤＥＸＡＴＲＩＭ（登録商標））、ジエチルプロピオン（ＴＥＮＵＡＴＥ（登録商標））およびフェンテルミン（ＦＡＳＴＩＮ（登録商標）、ＩＯＮＡＭＩＮ（登録商標））などのノルアドレナリン作動性薬物が、肥満の短期処置のために承認されている。一方、ノルアドレナリン作動性およびセロトニン性薬物シブトラミン（ＭＥＲＩＤＩＡ（登録商標））は、食欲抑制薬の部門で肥満の長期処置のために現在承認されている唯一の薬物である。シブトラミンはシクロブタンメチルアミン骨格を有し、その独特の薬理学的性質の主な原因がこの骨格にある。
【０００６】
過去１０年の間に、肥満に加えて種々の疾患および／または障害の処置および／または予防のための、単独または他の治療薬と組み合わせたシブトラミンの可能な使用についてのいくつかの報告が公開されてきた（Ｍｏｎｔａｎａ，Ｊ．Ｇ．、国際公開第２００４／０５８２３７号パンフレット；Ｌｕｌｌａ，Ａ．ら、国際公開第２００４／０９６２０２号パンフレット；Ｊｅｒｕｓｓｉ，Ｔ．Ｐ．ら、国際公開第０２／０６０４２４号パンフレット；Ｓｅｎａｎａｙａｋｅ，Ｃ．Ｈ．ら、国際公開第０１／５１４５３号パンフレット；Ｈｅａｌ，Ｄ．Ｊ．、国際公開第０１／００２０５号パンフレット；Ｂｉｒｃｈ，Ａ．Ｍ．ら、国際公開第０１／００１８７号パンフレット；Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｐ．、国際公開第００／３２１７８号パンフレット；Ｂａｉｌｅｙ，Ｃ．、国際公開第９８／１１８８４号パンフレット；Ｋｅｌｌｙ，Ｐ．、国際公開第９８／１３０３４号パンフレット参照）。例えば、悪心、嘔吐および関連する状態；認知障害；摂食障害；体重増加；過敏性腸症候群；強迫性障害；血小板粘着；無呼吸；注意欠陥障害、うつ病および不安などの感情障害；男性および女性性機能障害；下肢静止不能症候群；骨関節炎；ニコチンおよびコカイン中毒を含む物質乱用；睡眠発作；神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害および慢性疼痛などの疼痛；片頭痛；脳機能障害；月経前症候群などの慢性障害；ならびに失禁の処置がある。
【０００７】
一般に、シブトラミンは、その独特の薬理学的性質のためにいくつかの治療上の利点を有する。しかしながら、肥満ならびに他の疾患および障害を処置するためのシブトラミンの治療的使用は、この薬物に関連する特定の制限および有害な副作用のために、現在十分には利用されていない。場合によっては生命を危うくする、報告されている主要な有害事象には、血圧上昇および薬物−薬物相互作用に由来する副作用、例えば、セロトニン症候群が含まれる。これらの有害事象の大半は、ある程度、代謝に基づく。シブトラミンは、主にその二次（Ｍ1）および一次（Ｍ2）アミン代謝産物を通してその薬理学的作用を及ぼす。シブトラミンは、主にチロクロムＰ４５０（３Ａ４）アイソザイムにより、肝臓内でデスメチル代謝産物、Ｍ1およびＭ2に代謝される。これらの活性代謝産物は、ヒドロキシル化および抱合により薬理学的不活性代謝産物、Ｍ5およびＭ6にさらに代謝される。治療活性一次および二次代謝産物Ｍ1およびＭ2の排出半減期はそれぞれ、１４時間および１６時間である。活性代謝産物（Ｍ1およびＭ2）のチトクロムＰ４５０媒介代謝および長い半減期が、かなりの程度にシブトラミンの血圧上昇および薬物−薬物相互作用に由来する他の副作用などの有害事象の原因となっていることがいくつかの文献報告から明らかである。
【０００８】
そのため、肥満を処置するためのより安全かつ有効な次世代食欲抑制薬が必要とされその需要が大きい。このクラスの理想的な薬物は、シブトラミンおよびフェンテルミンと比べて強力な食欲抑制活性、脂肪損失への証明された効果を有し、急性および慢性投与中に十分な耐容性を示し、副作用が軽減しているべきである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、新規なフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体、ならびに肥満および関連する併存状態とうつ病および関連する併存状態を処置するための組成物の使用に関する。本発明は、このようなフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体を合成する方法を提供する。本発明はまた、肥満と併存疾患および／または障害を処置または予防するためならびにうつ病と併存疾患および／または障害を処置または予防するためにフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体およびフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体の医薬組成物を使用する方法を提供する。
【００１０】
本開示の化合物は、その好ましい代謝、薬物動態および薬理学的プロファイルのために有利である。
【００１１】
本発明は、構造式（Ｉ）：
【化１】
2018138566.tif 000002
のフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩
（式中、
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ＳＰはスペーサーであり、スペーサーはＣ1~6アルキレンであり、Ｃ1~6アルキレンの炭素の１個または複数は任意選択によりＯ、ＳまたはＮＲ6で置換されており、Ｒ6はＨまたはＣ1~6アルキルであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ6またはＳ（Ｏ）（Ｏ）であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1~6アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルアオキシカルボニルアミノ、Ｃ1~6アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、スルフェート、スルホネートまたはスルホンアミドであり；任意選択によりＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同位体2Ｈ（重水素）、3Ｈ（トリチウム）、13Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓおよび36Ｃｌで置換されており；
「*」は光学活性であることができる炭素を表す）
を提供する。
【００１２】
本開示の化合物は、（Ｒ）−異性体、（Ｓ）−異性体、および（Ｒ）−と（Ｓ）−異性体の混合物を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、肥満ならびに関連する併存疾患および／または障害の薬理学的処置のための化合物、医薬組成物および方法を提供する。本発明はまた、新規な食欲抑制薬を合成する方法を提供する。
【００１４】
定義
本発明の化合物は、１個または複数のキラル中心および／または二重結合を含有し得るので、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、本明細書に示される化学構造は、立体異性的に純粋な形（例えば、幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋もしくはジアステレオマー的に純粋）を含む例示化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体ならびに鏡像異性体と立体異性体の混合物を包含する。鏡像異性体と立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用してその成分である鏡像異性体または立体異性体に分解することができる。本発明の化合物は、エノール型、ケト型およびこれらの混合物を含むいくつかの互変異性型でも存在し得る。したがって、本明細書に示される化学構造は、例示の化合物の全ての可能な互変異性型を包含する。本発明の化合物はまた、１個または複数の原子が天然に従来見出される原子質量とは異なる原子質量を有する同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それだけに限らないが、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。
【００１５】
「アルキル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子の１個の水素原子を除去することにより得られる、飽和または不飽和の、分枝、直鎖または環状の一価炭化水素基を指す。典型的なアルキル基には、それだけに限らないが、メチル；エタニル、エテニル、エチニルなどのエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等などのプロピル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等などのブチルが含まれる。「Ｃ1~6アルキル」という用語は、Ｃ1アルキル、Ｃ2アルキル、Ｃ3アルキル、Ｃ4アルキル、Ｃ5アルキルおよびＣ6アルキルを包含する。
【００１６】
「アルキル」という用語は、任意の飽和度またはレベルを有する基、すなわち、もっぱら単炭素−炭素結合を有する基、１個または複数の二重炭素−炭素結合を有する基、１個または複数の三重炭素−炭素結合を有する基、ならびに単、二重および三重炭素−炭素結合の混合を有する基を含むことを明確に意図している。特定の飽和レベルを意図する場合には、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」という表現を使用する。好ましくは、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは、１〜１０個の炭素原子を含む。
【００１７】
「アルキレン」という用語は、「アルカニル」から水素原子を除去することを指す。
【００１８】
「アルカニル」は、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる、飽和の分枝、直鎖または環状アルキル基を指す。典型的なアルカニル基には、それだけに限らないが、メタニル；エタニル：プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等などのプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等などのブタニルが含まれる。
【００１９】
「アルケニル」は、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する飽和の分枝、直鎖または環状アルキル基を指す。この基は、二重結合（複数可）に関してシスまたはトランス立体配座のいずれであってもよい。典型的なアルケニル基には、それだけに限らないが、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イルなどのプロペニル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等などのブテニルが含まれる。
【００２０】
「アルキレン」は、指定された数の炭素原子を含有し、２つの付着点を有する分枝または非分枝炭化水素断片である二価基を指す。アルキレンは任意選択により１個、２個または３個の置換基で置換されている。「Ｃ1~6アルキレン」という用語は、Ｃ1アルキレン、Ｃ2アルキレン、Ｃ3アルキレン、Ｃ4アルキレン、Ｃ5アルキレン、Ｃ6アルキレン、およびこれらの任意の部分範囲を包含する。アルキレンの例としては、それだけに限らないが、メチレン（−ＣＨ2−、Ｃ1アルキレン）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｃ2アルキレン）、プロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、Ｃ3アルキレン）、およびブチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、Ｃ4アルキレン）が挙げられる。
【００２１】
「アルキニル」は、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝、直鎖または環状アルキル基を指す。典型的なアルキニル基には、それだけに限らないが、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等などのプロピニル；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等などのブチニルが含まれる。
【００２２】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表的な例としては、それだけに限らないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルが挙げられる。
【００２３】
「アシルオキシアルキルオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ’Ｒ’’ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’’（Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立に、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表的な例としては、それだけに限らないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5が挙げられる。
【００２４】
「アシルアルキルオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’（Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立に、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表的な例としては、それだけに限らないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5が挙げられる。
【００２５】
「アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＣＲ’Ｒ’’ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’’（Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立に、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表的な例としては、それだけに限らないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5が挙げられる。
【００２６】
「アシルアルキルオキシカルボニルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＣＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’（Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立に、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表的な例としては、それだけに限らないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5が挙げられる。
【００２７】
「アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ（Ｒは任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義されるアルキルまたはシクロアルキル基を表す）を意味する。代表的な例としては、それだけに限らないが、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノが挙げられる。
【００２８】
「アルコキシ」は基−ＯＲ（Ｒは任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義されるアルキルまたはシクロアルキル基を表す）を指す。代表的な例としては、それだけに限らないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。
【００２９】
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（アルコキシは本明細書に定義される通りである）を指す。
【００３０】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、基−ＯＣＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（アルコキシは本明細書に定義される通りである）を指す。同様に、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立に、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、それだけに限らないが、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ（Ｃ6Ｈ5）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（ＣＨ3）（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3が挙げられる。
【００３１】
「アルコキシカルボニルアルキルアミノ」は、基−ＮＲＣＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（アルコキシは本明細書に定義される通りである）を指す。同様に、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立に、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、それだけに限らないが、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ（Ｃ6Ｈ5）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3および−ＮＨＣ（ＣＨ3）（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3が挙げられる。
【００３２】
「アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒ（Ｒは任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義されるアルキルまたはシクロアルキル基である）を指す。代表的な例としては、それだけに限らないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよびブチルスルホニルが挙げられる。
【００３３】
「アルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ（Ｒは任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義されるアルキルまたはシクロアルキル基である）を指す。代表的な例としては、それだけに限らないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルおよびブチルスルフィニルが挙げられる。
【００３４】
「アルキルチオ」は、基−ＳＲ（Ｒは任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義されるアルキルまたはシクロアルキル基である）を指す。代表的な例としては、それだけに限らないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオが挙げられる。
【００３５】
「アリール」は、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる、一価芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基には、それだけに限らないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フッ素、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイデン（ｐｌｅｉｄｅｎｅ）、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンに由来する基が含まれる。好ましくは、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、より好ましくは６〜１２個の間の炭素原子を含む。
【００３６】
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ3炭素原子に結合した水素原子の１個がアリール基で置き換えられた非環状アルキルを指す。典型的には、アリールアルキル基には、それだけに限らないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルが含まれる。特定のアルキル部分を意図する場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルという命名を使用する。好ましくは、アリールアルキル基は（Ｃ6〜Ｃ30）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ1〜Ｃ10）であり、アリール部分は（Ｃ6〜Ｃ20）であり、より好ましくは、アリールアルキル基は（Ｃ6〜Ｃ20）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ1〜Ｃ8）であり、アリール部分は（Ｃ6〜Ｃ12）である。
【００３７】
「アリールアルコキシ」は、−Ｏ−アリールアルキル基（アリールアルキルは本明細書に定義される通りであり、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を指す。
【００３８】
「アリールアルコキシカルボニルアルコキシ」は、基−ＯＣＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−アリールアルコキシ（アリールアルコキシは本明細書に定義される通りである）を指す。同様に、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立に、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、それだけに限らないが、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＯＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＯＣＨ（Ｃ6Ｈ5）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＯＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＯＣ（ＣＨ3）（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5が挙げられる。
【００３９】
「アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ」は、基−ＮＲＣＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−アリールアルコキシ（アリールアルコキシは本明細書に定義される通りである）を指す。同様に、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立に、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、それだけに限らないが、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＮＨＣＨ（Ｃ6Ｈ5）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＮＨＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＮＨＣ（ＣＨ3）（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5が挙げられる。
【００４０】
「アリールオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール（アリールは本明細書に定義される通りであり、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を指す。
【００４１】
「アリールオキシカルボニルアルコキシ」は、基−ＯＣＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（アリールオキシは本明細書に定義される通りである）を指す。同様に、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立に、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、それだけに限らないが、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＨ（Ｃ6Ｈ5）Ｃ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）Ｃ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ5、−ＯＣ（ＣＨ3）（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ5が挙げられる。
【００４２】
「アリールオキシカルボニルアルキルアミノ」は、基−ＮＲＣＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（アリールオキシは本明細書に定義される通りである）を指す。同様に、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立に、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、それだけに限らないが、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ5、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ5、−ＮＨＣＨ（Ｃ6Ｈ5）Ｃ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ5、−ＮＨＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）Ｃ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ5、−ＮＨ（ＣＨ3）（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ5が挙げられる。
【００４３】
「カルバモイル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ（各Ｒ基は独立に、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。
【００４４】
「カルバメート」は、基−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’（Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立に、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表的な例としては、それだけに限らないが、メチルカルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ3）、エチルカルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3）、ベンジルカルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5）が挙げられる。
【００４５】
「カーボネート」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義されるアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表的な例としては、それだけに限らないが、メチルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3）、シクロヘキシルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ11）、フェニルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ5）、ベンジルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5）が挙げられる。
【００４６】
「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は独立に、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義されるアルキルまたはシクロアルキル基を表す）を意味する。代表的な例としては、それだけに限らないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノが挙げられる。
【００４７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、親芳香族複素環系の単一原子から１個の水素原子を除去することにより得られる、一価複素芳香族基を指す。典型的なヘテロアリールには、それだけに限らないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンに由来する基が含まれる。好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜２０員の間のヘテロアリールであり、５〜１０員ヘテロアリールが特に好ましい。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンに由来するものである。
【００４９】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（Ｒは、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義されるヘテロアリールである）を指す。
【００５０】
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ3炭素原子に結合した水素原子の１個がヘテロアリール基で置き換えられた非環状アルキル基を指す。好ましくは、ヘテロアリールアルキル基は、６〜３０員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は１〜１０員であり、ヘテロアリール部分は５〜２０員ヘテロアリールであり、より好ましくは６〜２０員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は１〜８員であり、ヘテロアリール部分は５〜１２員ヘテロアリールである。
【００５１】
「異性体」は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する本発明の化合物、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体、幾何異性体、構造異性体を指し、個々の異性体が全て本発明の範囲に包含されることを意図している。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、哺乳動物患者を包含する。哺乳動物の例としては、それだけに限らないが、哺乳動物クラス：ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿などのヒト以外の霊長類、ならびにサルの種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの農用動物；ウサギ、イヌおよびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物の任意のメンバーが挙げられる。
【００５３】
「薬学的に許容される」は、動物、より具体的にはヒトへの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局により承認されたまたは承認可能な、あるいは米国薬局方または他の一般的に認識される薬局方に列挙されたことを意味する。
【００５４】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。このような塩には、（Ｉ）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２，２，２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられる；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはＮ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位すると形成される塩が含まれる。
【００５５】
「薬学的に許容される媒体」は、本発明の化合物が共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または担体を指す。
【００５６】
「ホスフェート」は、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）（Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立に、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。
【００５７】
「ホスホネート」は、基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）（Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立に、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。
【００５８】
「予防する」または「予防」は、疾患または障害を得るリスクを低減すること（すなわち、疾患に冒されているまたはかかりやすいが、疾患の症状をまだ経験したことも示したこともない患者において、疾患の臨床症状の少なくとも１つが発達しないようにすること）を指す。
【００５９】
「保護基」は、分子内の反応基に結合すると、その反応性を遮蔽する、減少させるまたは防止する原子の基を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、（Ｗｉｌｅｙ、第２版  １９９１）およびＨａｒｒｉｓｏｎら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第１〜８巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９７１〜１９９６）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基には、それだけに限らないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシ−カルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）が含まれる。代表的なヒドロキシル保護基には、それだけに限らないが、ベンジルおよびトリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルなどの、ヒドロキシル基がアシル化またはアルキル化されるものが含まれる。
【００６０】
「ラセミ体」は、キラル分枝の鏡像異性体の等モル混合物を指す。
【００６１】
「スペーサー」は、Ｃ1~6アルキレンの炭素の１個または複数が任意選択によりＯ、ＳまたはＮＲ6（式中、Ｒ6はＨもしくはＣ1~6アルキルであり得る）で置き換えられていてもよいＣ1~6アルキレンを指す。Ｃ1~6アルキレンは任意選択により置換されている。特定の態様では、Ｃ1~6アルキレンは、任意選択によりアシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、スルフェート、スルホネートまたはスルホンアミドにより置換されている。
【００６２】
「置換されている」は、１個または複数の水素原子がそれぞれ独立に、同じまたは異なる置換基（複数可）で置き換えられている基を指す。典型的な置換基には、それだけに限らないが、−Ｘ、−Ｒ54、−Ｏ-、＝Ｏ、−ＯＲ54、−ＳＲ54、−Ｓ、＝Ｓ、−ＮＲ54Ｒ55、＝ＮＲ54、−ＣＸ3、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ54、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ31、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ54、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ14）（Ｏ31）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ54）（ＯＲ55）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ54、−Ｃ（Ｓ）Ｒ54、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ54、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ54Ｒ55、−Ｃ（Ｏ）Ｏ-、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ54、−ＮＲ56Ｃ（Ｏ）ＮＲ54Ｒ55、−ＮＲ56Ｃ（Ｓ）ＮＲ54Ｒ55、−ＮＲ57Ｃ（ＮＲ56）ＮＲ54Ｒ55および−Ｃ（ＮＲ56）ＮＲ54Ｒ55（各Ｘは独立に、ハロゲンであり；各Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56およびＲ57は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルである）が含まれる。
【００６３】
「スルフェート」は、基−ＯＳ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲ（Ｒは、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。
【００６４】
「スルホンアミド」は、基−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立に、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである、あるいは任意選択によりＲ’およびＲ’’はともに結合する原子と一緒にシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成する）を指す。代表的な例としては、それだけに限らないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−（ＮＲ’’’）−ピペラジニルまたはイミダゾリル基が含まれ、前記基は任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。Ｒ’’’は、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。
【００６５】
「スルホネート」は、基−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲ（Ｒは、任意選択により本明細書に定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。
【００６６】
「チオ」は、基−ＳＨを意味する。
【００６７】
任意の疾患または障害を「処置する」または「処置」は、一実施形態では、疾患または障害を寛解させる（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発達を停止または低減する）ことを指す。別の実施形態では、「処置する」または「処置」は、患者が認識できないような少なくとも１つの物理的パラメータを寛解させることを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」または「処置」は、疾患または障害を、物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメータの安定化）またはその両方で阻害することを指す。
【００６８】
「治療上有効量」は、疾患を処置するために患者に投与した場合に、このような疾患の処置をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置する患者の年齢、体重等に応じて変化し、不要な実験をすることなく当業者により決定され得る。
【００６９】
本発明の化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2018138566.tif 000003
のフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩
（式中、
ｎは０、１、２、３、４または５であり；好ましくは、ｎは０（シクロプロピル）、１（シクロブチル）、２（シクロペンチル）または３（シクロヘキシル）であり、より好ましくは、ｎは１である。
ＳＰはスペーサーであり、スペーサーはＣ1~6アルキレンであり、Ｃ1~6アルキレンの炭素の１個または複数は任意選択によりＯ、ＳまたはＮＲ6で置換されており、Ｒ6はＨまたはＣ1~6アルキルであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ6またはＳ（Ｏ）（Ｏ）であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1~6アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルアオキシカルボニルアミノ、Ｃ1~6アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、スルフェート、スルホネートまたはスルホンアミドであり；任意選択によりＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同位体2Ｈ（重水素）、3Ｈ（トリチウム）、13Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓおよび36Ｃｌで置換されており；
「*」は光学活性であることができる炭素を表す）
を提供する。
【００７０】
本発明の化合物は、（Ｒ）−異性体、（Ｓ）−異性体、および（Ｒ）−と（Ｓ）−異性体の混合物を含む。一実施形態では、化合物は、通常はより活性であるので、光学的に純粋な（Ｒ）−異性体である。別の実施形態では、化合物は光学的に純粋な（Ｓ）−異性体である。さらに別の実施形態では、化合物はラセミ化合物である。
【００７１】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ1およびＲ2は独立に、Ｈ、Ｃ1~6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ）またはヒドロキシルである。
【００７２】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ3はＨまたはＣ1~6アルキル（例えば、イソブチル）である。
【００７３】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ4はＨである。
【００７４】
１つの好ましい実施形態では、ＳＰはＣ1~6アルキレンである。
【００７５】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ5はＣ1~6アルキルである。
【００７６】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ6はＣ1~6アルキルである。
【００７７】
本明細書に記載される本発明の化合物は、以下の特徴または特性の１つまたは複数を有することができる：
１．本発明の化合物は、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、ノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）およびセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）阻害特性を有することができる；
２．化合物の経口バイオアベイラビリティは、標準的薬理学的経口製剤を使用した経口投与と調和するが、化合物およびその組成物を、経時的に一定のおよび制御可能な血中レベルをもたらす任意の送達システムを使用して投与することもできる。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本発明は、上に同定される特徴または特性の任意の２つ以上を有する化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、４つの特徴または特性全てを有する。
【００７９】
本明細書に開示される化合物の追加の修正が当業者により容易に行われ得る。したがって、例示の化合物の類似体または塩は本発明の範囲内にある。当業者は、本発明の化合物の知識と共に、既知の手順を使用して利用可能な基質からこれらの化合物を合成することができる。本出願で使用する場合、「誘導体」という用語は、別の化合物と実質的に同じであるが、例えば、追加の側鎖を付加することにより修飾されたような化合物を指す。本出願で使用する「誘導体」という用語は、別の化合物と実質的に同じであるが、化合物内の特定の位置での原子または分子置換を有する化合物も指すことができる。
【００８０】
本発明はさらに、鏡像異性的単離化合物、および同化合物を含む組成物に関する。本発明の化合物の単離鏡像異性体型は、互いを実質的に含まない（すなわち、鏡像体過剰である）。換言すれば、化合物の「Ｒ」型は化合物の「Ｓ」型を実質的に含まず、したがって、「Ｓ」型の鏡像体過剰である。逆に、化合物の「Ｓ」型は化合物の「Ｒ」型を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」型の鏡像体過剰である。本発明の一実施形態では、単離鏡像異性体化合物は、少なくとも約８０％鏡像体過剰である。好ましい実施形態では、化合物は、少なくとも約９０％、９５％、９７％または９９％鏡像体過剰である。
【００８１】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、スキーム１に示す合成法を通して得ることができる。シクロアルキルメチルアミン類似体の合成についていくつかの方法が当技術分野で記載されている（例えば、米国特許第５５９６０１９号明細書；国際公開第２００４／０９６２０２号パンフレット；国際公開第０２／０８３６３１号パンフレット；国際公開第０２／３６５４０号パンフレット；国際公開第０２／０６０４２４号パンフレット；Ｊｅｆｆｅｒｙ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １、１９９６、２５８３〜２５８９参照）。シクロアルキルメチルアミンを合成する他の方法が当技術分野で知られており、これは当業者が容易に利用できる。その標的分子の合成に使用する出発材料および中間体（スキーム１〜８）は商業的に入手可能である、または確立された手順により調製することができる（例えば、Ｇｒｅｅｎら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、（Ｗｉｌｅｙ、第４版、２００６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎら「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」第１〜８巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９７１〜１９９６）；「Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、フランクフルト、ドイツ；Ｆｅｉｓｅｒら、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第１〜４５巻、Ｋａｒｇｅｒ、１９９１；Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第４版、１９９２；Ｌａｒｏｃｋ「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、第２版、１９９９；Ｐａｑｕｅｔｔｅ、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第１版、１９９５参照）。
【００８２】
したがって、本発明の化合物およびその中間体を調製するのに有用な出発材料は商業的に入手可能である、または周知の合成法により調製することができる。本明細書に記載されるシクロアルキルメチルアミンを合成する他の方法は、当技術分野で記載されている、または上記参考文献に照らして当業者に容易に明らかになり、これらの方法を使用して本発明の化合物を合成してもよい。したがって、本明細書においてスキームに示される方法は包括的というよりむしろ例示的なものである。
【００８３】
方法
１つの方法では、式（Ｉ）のフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体（７、８）をスキーム２に記載するように調製する。出発フェニルシクロアルキルアミン構築ブロック（６）は、スキーム１に示すように、Ｊｅｆｆｅｒｙら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９６、２５８３〜２５８９）により報告されている手順を修正することにより調製する。典型的な手順は、トルエンの存在下、穏やかな還流温度で１０〜２４時間、シクロアルキルニトリル（３）を適当なグリニャール試薬（Ｒ3ＭｇＢｒ）と反応させ、引き続いて、中間体をメタノールまたはエタノール中水素化ホウ素で処理して対応するシクロアルキルメチルアミン（６）を得ることを含む。シクロアルキルアミン（６）の調製に使用するシクロアルキルニトリル（３）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入、または標準的化学を使用して対応するフェニルアセトニトリル（１）から合成する。選択したラセミアミン（６）を、光学的に純粋な酒石酸を使用して標準的キラル結晶化法により対応する光学的に純粋な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体に分離する。
スキーム１
【化３】
2018138566.tif 000004
【００８４】
スキーム２に示すように、フェニルシクロアルキルメチルアミン（６）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒中、室温で炭酸セシウムを使用して適当な４−ニトロフェニルスルホニルエステル（９）を用いてアルキル化すると、対応するシクロアルキルメチルアミンエーテル誘導体（７、８）が中程度から良好な収率で得られる。構築ブロック、４−ニトロフェニルスルホニルエステル（９）はスキーム６に示すように合成する。
スキーム２
【化４】
2018138566.tif 000005
【００８５】
別の方法では、スキーム２に示すように、適当なアルコキシアルキルカルボン酸（１０）とのカップリング、引き続いて無水ＴＨＦ中での水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を用いたアミド中間体（１１）の還元により、フェニルシクロアルキルメチルアミンエーテル誘導体（７、８）を中程度の収率で調製する。アルコキシアルキルカルボン酸（１０）はスキーム７に示すように調製する。
【００８６】
別の方法では、式（Ｉ）のフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体（１２、１３）をスキーム３に記載するように調製する。フェニルシクロアルキルアミン（６）を適当なアルキルチオアルキルカルボン酸（１４）とカップリングしてアミド（１５）を得ると、水素化アルミニウムリチウムを用いた還元後に、対応するフェニルシクロアルキルメチルアミンチオエーテル誘導体（１２、１３）が得られる。アルキルチオアルキルカルボン酸（１４）はスキーム８に示すように合成する。
スキーム３
【化５】
2018138566.tif 000006
【００８７】
別の方法では、式（Ｉ）のフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体（１７）をスキーム４に記載するように調製する。ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を使用してフェニルシクロアルキルアミン（１５）を酸化してアミド（１６）を得ると、水素化アルミニウムリチウムを用いた還元後に、対応するフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体（１７）が得られる。
スキーム４
【化６】
2018138566.tif 000007
【００８８】
別の方法では、式（Ｉ）のフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体（１９）をスキーム５に記載するように調製する。フェニルシクロアルキルアミン（６）をトルエン中トリメチルアルミニウムの存在下で適当なアルキルアミノアルキルカルボン酸エステル（２０）とカップリングしてアミド（２１）を得ると、トルエン中ボラン−ジメチルスルフィド（ＢＨ3−ＤＭＳ）またはＴＨＦ中ＬＡＨを用いた還元後に、対応するフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体（１９）が得られる。
スキーム５
【化７】
2018138566.tif 000008
【００８９】
式Ｉを有する光学的に純粋な（Ｒ）−および（Ｓ）−フェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体を、対応する光学的に純粋なアミン（６）から、または対応するラセミフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体（７、８、１２、１３、１７および１９）をキラルＨＰＬＣ分離技術に供することにより調製する。標準条件下、エーテル中２Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理することにより、全てのフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体（７、８、１２、１３、１７および１９）を対応する塩酸塩に変換する。
【００９０】
フェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体の合成に使用する構築ブロックｐ−ニトロフェニルスルホニル保護エーテル（９）をスキーム６に示す４つのステップで合成する。０℃で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で塩基として水素化ナトリウムを使用して対応するジオール（２３）をベンジル化し、引き続いて、反応混合物を還流することにより、モノ−ベンジル保護ジオール（２４）を良好な収率で合成する。ベンジル保護アルコール（２４）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で塩基として水素化ナトリウムを使用して適当なハロゲン化アルキルを用いてアルキル化してエーテル（２５）を得る。ベンジル保護基を標準水素化条件下で切断して対応するアルコール（２６）を得て、これをジクロロメタン溶媒中温和な塩基トリエチルアミンを使用してｐ−ニトロフェニルスルホニルクロリドと反応させるとｐ−ニトトフェニルスルホニル保護エーテル（９）が全体として良好な収率で得られる。
スキーム６
【化８】
2018138566.tif 000009
【００９１】
出発構築ブロック４−アルコキシアルキルカルボン酸（１０）をスキーム７に示す２つのステップで合成する。γ−ブチロラクトン（２８）をエタノールおよび硫酸の存在下でオルトギ酸エチル（２９）と反応させると、対応する４−エトキシ酪酸エステル（３０）が良好な収率で得られる。標準反応条件下でのエステル（３０）のけん化により、対応する４−エトキシ酪酸（１０）が良好な収率で得られる。
スキーム７
【化９】
2018138566.tif 000010
【００９２】
出発構築ブロックアルキルチオアルキルカルボン酸（１４）をスキーム８に示す２つのステップで合成する。ナトリウムチオレート（３２）を無水ＤＭＦ中でブロモアルキルカルボン酸（３１）を用いてアルキル化してエステル（３３）を得ると、けん化後に対応するアルキルチオアルキルカルボン酸（１４）が得られる。
スキーム８
【化１０】
2018138566.tif 000011
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の治療的使用
種々の態様で、本開示は、患者の肥満、うつ病、および関連する併存状態を処置または予防する方法を提供する。本方法は、有効量の構造式（Ｉ）の化合物のいずれか１つをこのような処置を必要とする患者に投与するステップを含む。さらなる態様では、本方法は、肥満、うつ病および関連する併存症状を処置する。
【００９４】
本発明は、肥満および関連する併存状態を処置および予防する方法を提供する。本文書で使用する「肥満に関連する併存状態」という用語は、肥満に関連することが当業者に知られている医学的状態を意味する。この用語には、それだけに限らないが、以下：哺乳動物、特にヒトにおけるインスリン非依存性糖尿病を含む糖尿病、耐糖能障害、高血圧、冠動脈血栓、脳卒中、うつ病、不安、精神病（例えば、統合失調症）、遅発性ジスキネジア、薬物嗜癖、認知障害、アルツハイマー病、脳虚血、強迫性行動、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害（例えば、過食症、食欲不振、間食および過食）、脂質症候群、高血糖、高脂血症、およびストレスが含まれる。
【００９５】
さらに、本発明の化合物、組成物および方法は、代謝疾患およびそこから生じる状態または、例えば、非運動性熱産生および代謝率増加、性機能障害、睡眠時無呼吸、月経前症候群、ストレス性尿失禁を含む尿失禁、多動性障害、食道裂孔ヘルニア、および逆流性食道炎、疼痛、とりわけ神経障害性疼痛、薬物治療に関連する体重増加、慢性疲労症候群、骨関節症および痛風、体重増加に関連するがん、月経機能障害、胆石、直立性高血圧および肺高血圧の処置または予防に使用することができる。
【００９６】
本発明の化合物、組成物および方法は、心血管疾患の予防、および血小板粘着性の低下、妊娠後の体重減少の援助、喫煙欲求の減少および禁煙後の体重減少の援助に有用となり得る。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの尿酸レベルおよび脂質レベルを低下させるのにも有用となり得る。
【００９７】
本発明によると、構造式（Ｉ）の化合物を含有する化合物および／または組成物を、肥満を患っているならびに併存疾患および／または障害を伴う患者、好ましくはヒトに投与する。特定の実施形態では、本発明の化合物および／または組成物を、種々の疾患または障害に対する予防手段として、患者、好ましくはヒトに投与する。したがって、構造式（Ｉ）の化合物を含有する化合物および／または組成物を、肥満ならびに関連する併存疾患および／または障害の素因を有する患者に予防手段として投与することができる（国際公開第２００４／０５８２３７号パンフレット；国際公開第２００４／０９６２０２号パンフレット；国際公開第０２／０６０４２４号パンフレット；国際公開第０１／５１４５３号パンフレット；国際公開第０１／００２０５号パンフレット；国際公開第０１／００１８７号パンフレット；Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｐ．  国際特許出願公開第００／３２１７８号パンフレット；国際公開第９８／１１８８４号パンフレット；国際公開第９８／１３０３４号パンフレット参照）。
【００９８】
したがって、当業者であれば、肥満ならびに関連する併存疾患および／または障害を処置するために式（Ｉ）の化合物を含有する化合物および／または組成物を容易に評価および使用することができる。
【００９９】
治療的／予防的投与
本発明の化合物および／または組成物は、単独でまたは他の医薬活性剤と組み合わせて患者に投与または適用することができる。
【０１００】
本発明の本化合物および／または組成物は、好ましくは経口投与する。本発明の化合物および／または組成物は、任意の他の簡便な経路、例えば、注入またはボーラス注射、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜等）を通した吸収により投与することもできる。投与は全身性であっても局所性であってもよい。本発明の化合物および／または組成物を投与するために使用することができる種々の送達システムが知られている（例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル等へのカプセル化）。投与法には、それだけに限らないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸性、吸入、または局所的、特に耳、鼻、目または皮膚が含まれる。
【０１０１】
特に好ましい実施形態では、本発明の化合物および／または組成物を、徐放性システム、好ましくは経口徐放性システムを通して送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ、上記；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１；Ｓａｕｄｅｋら、１９８９、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４参照）。
【０１０２】
別の実施形態では、高分子材料を使用することができる（「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ」、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ、１９８３、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．２３：６１参照；またＬｅｖｙら、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄら、１９８９、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５参照）。好ましい実施形態では、高分子材料を経口徐放性送達に使用する。好ましいポリマーには、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース（より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）が含まれる。他の好ましいセルロースエーテルは、当技術分野で記載されている（Ｂａｍｂａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１９７９、２、３０７）。
【０１０３】
別の実施形態では、腸溶性製剤を経口徐放性投与に使用することができる。好ましいコーティング材料には、ｐＨ依存性溶解度を有するポリマー（すなわち、ｐＨ制御放出）、遅いもしくはｐＨ依存性の膨潤、溶解または侵食速度を有するポリマー（すなわち、時間制御放出）、酵素により分解されるポリマー（すなわち、酵素制御放出）、および圧力増加により破壊される堅い層を形成するポリマー（すなわち、圧力制御放出）が含まれる。
【０１０４】
なお別の実施形態では、浸透圧送達システムを経口徐放性投与に使用する（Ｖｅｒｍａら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．、２０００、２６：６９５〜７０８）。好ましい実施形態では、ＯＲＯＳ（登録商標）浸透圧送達システム（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を経口徐放性送達装置に使用する（例えば、米国特許第３８４５７７０号明細書および第３９１６８９９号明細書参照）。
【０１０５】
さらに別の実施形態では、制御放出システムを本発明の化合物および／または組成物の標的の近くに配置することができるので、全身性用量の一部分しか要さない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ」、上記、第２巻、１１５〜１３８頁（１９８４）参照）。Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３に論じられている他の制御放出システムも使用することができる。
【０１０６】
本発明の式（Ｉ）の化合物を含有する化合物および／組成物を化学的および／または酵素的に切断してもよい。哺乳動物の胃、腸管腔、腸組織、血液、肝臓、脳または任意の他の適当な組織中に存在する１種または複数の酵素が、本発明の化合物および／または組成物を酵素的に切断することができる。
【０１０７】
本発明の組成物
種々の態様で、本開示は、構造式（Ｉ）の化合物のいずれか１つと、薬学的に許容される媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１０８】
本発明の化合物および薬学的に許容される媒体は、患者に投与する場合、好ましくは滅菌である。本発明の化合物を静脈内投与する場合、水が好ましい媒体である。生理食塩水およびブドウ糖水溶液およびグリセリン溶液も、特に注射液用の液体媒体として使用することができる。適当な医薬媒体には、澱粉、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールまたはｐＨ緩衝剤などの賦形剤も含まれる。さらに、補助剤、安定化剤、増ちょう剤、潤滑剤および着色剤を使用してもよい。
【０１０９】
医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、および乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥工程を用いて製造することができる。医薬組成物は、本発明の化合物を医薬的に使用することができる製剤に加工することを容易にする１種または複数の生理学的に許容される担体、希釈剤または補助剤を使用して従来の様式で製剤化することができる。適切な製剤は選択する投与経路に依存する。
【０１１０】
本組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤およびカプセル剤、液剤を含有したカプセル剤、散剤、徐放性製剤、坐剤、乳剤、エアゾール剤、噴霧剤、懸濁剤または使用に適した任意の他の形の形態をとることができる。一実施形態では、薬学的に許容される媒体はカプセルである（例えば、米国特許第５６９８１５５号明細書参照）。適当な医薬媒体の他の例は、当技術分野で記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１７版、１９８５参照）、本発明の好ましい組成物は、経口送達、特に経口徐放出性投与用に製剤化される。
【０１１１】
経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよい。経口投与組成物は、薬学的に美味な製剤を提供するために１種または複数の任意の剤、例えば、果糖、アスパルテームもしくはサッカリンなどの甘味剤；ハッカ、ウインターグリーンの油もしくはサクラ着色剤などの香味剤および保存剤を含有してもよい。錠剤または丸剤型の場合、組成物をコーティングして崩壊および消化管への吸収を遅らせ、それによって長時間にわたって持続した作用を提供してもよい。浸透圧活性駆動化合物を囲む選択透過膜も本発明の経口投与化合物に適している。これらの後者のプラットホームでは、カプセルを囲む環境からの流体が駆動化合物により吸収され、この化合物が膨潤して開口部を通して剤または剤組成物を移動させる。これらの送達プラットホームは、即時放出性製剤の急上昇プロファイルと対照的に本質的にゼロ次の送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセリンまたはステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を使用してもよい。経口組成物は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等などの標準的媒体を含むことができる。このような媒体は好ましくは医薬品グレードのものである。
【０１１２】
懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤のために、適した担体、賦形剤または希釈剤には、水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、油、アルコール、ｐＨ４〜ｐＨ６の間のわずかに酸性の緩衝剤（例えば、約１ｍＭ〜約５０ｍＭの間の酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）等が含まれる。さらに、香味剤、保存剤、着色剤おおび胆汁酸塩を添加してもよい。
【０１１３】
他の経路を通した投与のための組成物も熟慮され得る。頬側投与のためには、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、ロゼンジ等の形態をとることができる。ネブライザーおよび液体噴霧装置およびＥＨＤエアゾール装置を用いて使用するのに適した液体薬物製剤は、典型的には薬学的に許容される媒体と共に本発明の化合物を含むだろう。好ましくは、薬学的に許容される媒体は、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたはパーフルオロカーボンなどの液体である。任意選択により、別の材料を添加して本発明の化合物の液剤または懸濁剤のエアゾール特性を変えてもよい。好ましくは、この材料は、アルコール、グリセリン、ポリグリコールまたは脂肪酸などの液体である。エアゾール装置に使用するのに適した液体薬物液剤または懸濁剤を製剤化する他の方法は当業者に知られている（例えば、米国特許第５１１２５９８号明細書および第５５５６６１１号明細書参照）。本発明の化合物を例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸または膣組成物に製剤化してもよい。前記製剤に加えて、本発明の化合物をデポー製剤として製剤化してもよい。このような長期作用製剤は、埋め込み（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物を、適当な高分子もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤化してもよい。
【０１１４】
本発明の化合物が酸性である場合、これを遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物として上記製剤のいずれかに含めてもよい。薬学的に許容される塩は、遊離酸の活性を実質的に保持し、塩基との反応により調製することができ、対応する遊離酸型よりも水性および他のプロトン性溶媒に溶解性である傾向がある。
【０１１５】
使用法および用量
本発明は、有効量の構造式（Ｉ）の化合物のいずれか１つを、処置を必要とする患者に投与するステップを含む、患者の肥満を処置または予防する方法を提供する。
【０１１６】
本明細書に開示する特定の障害または状態の処置に有効な本発明の化合物の量は、障害または状態の性質に依存し、前記のように当技術分野で既知の標準的臨床技術により決定することができる。さらに、インビトロまたはインビボアッセイを任意選択により使用して最適投与量範囲を同定するのに役立ててもよい。投与する本発明の化合物の量は、数ある因子の中でも特に、処置する被験体、および被験体の体重、病気の重症度、投与様式および処方する医師の判断に依存する。例えば、投与量を、単回投与、複数回適用または制御放出により医薬組成物で送達してもよい。好ましい実施形態では、本発明の化合物を経口徐放性投与により送達する。好ましくは、この実施形態では、本発明の化合物を１日２回（または好ましくは、１日１回）投与する。投与は断続的に繰り返してもよく、単独でも他の薬物と組み合わせて提供してもよく、疾患状態または障害の有効な処置に必要な限り継続してもよい。
【０１１７】
構造式（Ｉ）の化合物は、１回または複数回用量で与えられる１日に０．１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇの範囲で、より好ましくは１日に５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇまたは５０ｍｇ、最も好ましくは２５ｍｇで投与することができる。
【０１１８】
本発明の化合物を、好ましくは、ヒトに使用する前に所望の治療または予防活性のために、インビトロおよびインビボで評価する。動物モデル系を使用して、本発明の化合物が有効かつ安全であることを証明してもよい。
【０１１９】
本明細書に記載する本発明の化合物の治療上有効用量は、実質的な毒性をもたらすことなく治療利益をもたらす。本発明の化合物の毒性は、標準的医薬品手順を使用して決定することができ、当業者により容易に確認され得る。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数となる。本明細書に記載する本発明の化合物の投与量は、ほとんどまたは全く毒性がない有効用量を含む循環濃度の範囲内にある。
【０１２０】
本発明を、本発明の化合物および組成物の調製を詳細に説明し、本発明の化合物および組成物の使用について評価する以下の実施例を参照してさらに定義する。本発明の範囲から逸脱することなく、材料と方法の両方についての多くの修正を行うことができることが当業者に明らかであるだろう。
実施例
【０１２１】
以下の実施例では、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、これは一般的に認められる意味を有する。
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｍ＝モル
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｒｔ＝室温
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
【０１２２】
フェニルシクロアルキルメチルアミン６を合成するための一般的手順（スキーム１）
窒素雰囲気下、グリニャール試薬の攪拌溶液（エーテル中２Ｍ溶液、０．０６５ｍｏｌ）に、０℃でフェニルシクロアルキルカルボニトリル（３）（０．０２６ｍｏｌ）のトルエン５０ｍｌ中溶液を１滴ずつ添加した。次いで、反応混合物を９２℃で１８時間ゆっくり加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を無水メタノール３０ｍＬで希釈し、０℃で冷まし、ＮａＢＨ4（２．５ｇ）をゆっくり何度かに分けて添加した。得られた混合物を、イミン中間体が対応するアミンに完全に変換するまで攪拌した。反応が完了した後、蒸発によりメタノールを除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると対応するフェニルシクロブチルメチルアミン（６）が得られ、これをヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物６ａ〜ｍは、満足な１Ｈ  ＮＭＲおよび／または質量スペクトルデータをもたらした。
【０１２３】
実施例１
３−メチル−１−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）ブタン−１−アミン（６ａ）。無色油（１．６６ｇ、６１％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.65-0.70 (m, 3H); 0.77-0.80 (m, 1H); 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 0.98-1.11 (m, 2H); 1.22-1.30 (m, 2H); 1.70-1.77 (m, 1H); 2.10-1.13 (m, 1H); 2.28 (s, 3H); 7.09 (d, J = 8.0Hz, 2H); 7.20 (d, J = 8.0Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 218.20 (M+H+)。
【０１２４】
実施例２
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−３−メチルブタン−１−アミン（６ｂ）。無色油（１．６０ｇ、６０％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.65-0.70 (m, 3H); 0.77-0.80 (m, 1H); 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 0.87-1.01 (m, 1H); 1.18-1.27 (m, 3H); 1.69-1.73 (m, 1H);2.16 (d, J = 10.4Hz, 1H); 7.23-7.24 (m, 4H). MS (ESI): m/z = 238.20 (M+H+)。
【０１２５】
実施例３
１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（６ｃ）。無色油（２．２ｇ、７０％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.58-0.65 (m, 1H); 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1.15-1.21 (m, 1H); 1.67-1.70 (m, 1H); 1.80-1.86 (m, 1H); 1.93-1.98 (m, 1H); 2.12-2.18 (m, 1H); 2.28-2.37 (m, 3H); 2.97 (dd, J = 2.0Hz; 10.8Hz, 1H); 6.93- 7.08 (m, 3H); 7.12-7.16 (m, 1H)。
【０１２６】
実施例４
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（６ｄ）。無色油（４．７ｇ、７２％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1.13-1.23 (m, 2H); 1.66-1.68 (m, 1H); 1.79-1.84 (m, 1H); 1.90-1.96 (m, 1H); 2.15-2.16 (m, 1H); 2.25-2.33 (m, 3H); 2.98 (d, J = 10.8Hz, 1H); 7.06 (dd, J = 1.6; 8.4Hz, 2H); 7.24 (dd, J = 1.6; 8.4Hz, 2H)。
【０１２７】
実施例５
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（６ｅ）。無色油（３．６ｇ、７０％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.53-0.60 (m, 1H); 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1.10-1.13 (m, 1H); 1.63-1.67 (m, 1H); 1.77-1.83 (m, 1H); 1.91-1.97 (m, 1H); 2.12-2.16 (m, 1H); 2.21-2.33 (m, 3H); 2.97 (d, J = 10.8Hz, 1H); 6.96 (dd, J =2.0Hz; 8.4Hz, 1H); 7.19 (d, J = 2Hz; 1H); 7. 32 (d, J = 8.4Hz, 1H)。
【０１２８】
実施例６
１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（６ｆ）。無色油（１．５ｇ、７２％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1.13-1.15 (m, 1H); 1.23-1.26 (m, 1H) 1.71-1.81 (m, 2H); 1.92-2.03 (m, 1H); 2.35-2.43 (m, 4H); 3.24 (dd, J = 2.0Hz; 10.8Hz, 1H); 7.02 (d, J = 8.4Hz, 1H); 7.16 (dd, J = 2Hz; 8.4Hz, 1H); 7. 29 (d, J = 2.4Hz, 1H)。
【０１２９】
実施例７
１−（１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（６ｇ）。無色油（３．６ｇ、７０％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.53-0.60 (m, 1H); 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1.10-1.13 (m, 1H); 1.63-1.67 (m, 1H); 1.77-1.83 (m, 1H); 1.91-1.97 (m, 1H); 2.12-2.16 (m, 1H); 2.21-2.33 (m, 3H); 2.97 (d, J = 10.8Hz, 1H); 3.87 (s, 6H); 6.77-6.82 (m, 3H)。
【０１３０】
実施例８
１−（１−（４−エトキシフェニル）シクロブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（６ｈ）。無色油（１．０６ｇ、７２％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.64 (m, 1H); 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1.15-1.21 (m, 1H); 1.40 (t J = 6.8Hz, 3H); 1.67-1.69 (m, 1H); 1.79-1.84 (m, 1H); 1.90-1.96 (m, 1H); 2.14-2.16 (m, 1H); 2.27-2.36 (m, 3H); 2.98 (dd, J = 2.0 Hz; 10.8Hz, 1H); 4.02 (q, J = 6.8Hz, 2H); 6.83 (d, J = 8.4Hz, 2H); 7.05 (dd, J = 8.4Hz, 2H)。
【０１３１】
実施例９
３−メチル−１−（１−（４−メチルチオ）フェニル）シクロブチル）ブタン−１−アミン（６ｉ）。無色油（１．７ｇ、３４％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.56-0.62 (m, 1H); 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1.04-1.06 (sbroad, 2H); 1.13-1.20 (m, 1H); 1.64-1.68 (m, 1H); 1.79-1.83 (m, 1H); 1.90-1.95 (m, 1H); 2.11-2.17 (m, 1H); 2.26-2.37 (m, 3H); 2.46 (s, 3H); 2.96 (d, J = 10.8Hz, 1H); 7.05 (d, J = 8.4Hz, 2H); 7.19 (d, J = 8.4Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 264.20 (M+H+)。
【０１３２】
実施例１０
３−メチル−１−（１−（ｐ−トリル）シクロペンチル）ブタン−１−アミン（６ｊ）。無色油（１．４６ｇ、６０％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.68-0.78 (m, 1H); 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 0.99 (sbroad, 2H); 1.20-1.24 (m, 1H); 1.50-1.56 (m, 2H); 1.58-1.68 (m, 3H); 1.72-1.78 (m, 1H); 1.84-1.91 (m, 1H); 2.02-2.08 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.73 (d, J = 10.8Hz, 1H); 7.09 (d, J = 8.0Hz, 2H); 7.20 (d, J = 8.0Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 246.20 (M+H+)。
【０１３３】
実施例１１
１−（１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル）−３−メチルブタン−１−アミン（６ｋ）。無色油（１．４３ｇ、５５％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.66-0.77 (m, 2H); 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 0.97-1.02 (sbroad, 2H); 1.12-1.18 (m, 1H); 1.48-1.55 (m, 1H); 1.58-1.68 (m, 3H); 1.71-1.77 (m, 1H); 1.82-1.89 (m, 2H); 2.07-2.06 (m, 1H); 2.70 (d, J = 10.8Hz, 1H); 3.78 (s, 3H); 6.82 (d, J = 8.8Hz, 2H); 7.23 (d, J = 8.8Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 262.20 (M+H+)。
【０１３４】
実施例１２
３−メチル−１−（１−（ｐ−トリル）シクロヘキシル）ブタン−１−アミン（６ｌ）。無色油（１．４６ｇ、６０％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.63-0.76 (m, 1H); 0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1.17-1.32 (m, 5H); 1.37-1.66 (m, 6H); 2.24-2.36 (m, 4H); 2.52 (d, J = 10.4Hz, 1H); 7.09 (d, J = 8.0Hz, 2H); 7.20 (d, J = 8.0Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 260.20 (M+H+)。
【０１３５】
実施例１３
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−３−メチルブタン−１−アミン（６ｍ）。無色油（０．８ｇ、３２％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.60-0.66 (m, 1H); 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 0.81 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.95-1.00 (sbroad, 2H); 1.11-2.25 (m, 5H); 1.41-1.62 (m, 5H); 2.20-2.30 (m, 2H); 2.53 (d, J = 10.8Hz, 1H); 7.22 (d, J = 8.8Hz, 2H); 7.27 (d, J = 8.8Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 280.20 (M+H+)。
【０１３６】
フェニルシクロブチルメチルアミンエーテル誘導体７および８を合成するための一般的手順（スキーム２）
炭酸セシウム（１．４ｇ、５．０当量）のＤＭＦ１０ｍＬ中攪拌溶液に、適当なフェニルシクロブチルメチルアミン（６）（０．０００９ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、適当な４−ニトロベンゼンスルホネート（０．００４５ｍｏｌ、５当量）のＤＭＦ５ｍＬ中溶液を５分間にわたって添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル１０ｍＬで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させると対応するフェニルシクロブチルメチルアミンエーテル誘導体（７、８）が得られ、これをヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物（７、８）は、満足な１Ｈ  ＮＭＲおよび／または質量スペクトルデータをもたらした。選択したラセミエーテル誘導体（７、８）をキラルＨＰＬＣに供して対応する光学的に純粋な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体を得た。キラルＨＰＬＣ条件：カラム−ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ４．６×２５０ｍｍ、５μＭ；移動相−ヘキサンおよびエタノール中０．１％ＤＥＡ；０．８ｍｌ／分の流速によるイソクラティック法（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ）；注入体積１．００μｌ；および実行時間２０分。全てのエーテル誘導体（７、８）を、１Ｎ  ＨＣｌジオキサン／水で処理し、引き続いて凍結乾燥することにより対応するＨＣｌ塩に変換した。エーテル誘導体（７、８）の塩酸塩を、インビトロ薬理学アッセイにおいてモノアミントランスポーター（ＭＡＴ）で試験した。
【０１３７】
実施例１４
１−（１−（４−エトキシフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチルブタン−１−アミン（７ａ）。
無色油（１００ｍｇ、２８％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.66 (m, 1H); 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.08-1.12 (m, 1H); 1.41 (t, J = 9.2Hz, 3H); 1.59-1.68 (m, 1H); 1.71-1.89 (m, 2H); 2.16-2.38 (m, 4H); 2.73 (dbroad, J = 3.2Hz, 1H); 2.88 (t, J = 6.8Hz, 2H); 3.32 (s, 3H); 3.45 (t, J = 7.2Hz, 2H); 4.03 (q, J = 7.2Hz, 2H); 6.83 (d, J = 8.4Hz, 2H); 7.16 (d, J = 8.4Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 320. 61 (M+H+)。
【０１３８】
実施例１５
Ｎ−（２−エトキシエチル）−１−（１−（４−エトキシフェニル）シクロブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（７ｂ）。無色油（７０ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.66 (m, 1H); 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.08-1.12 (m, 1H); 1.21 (t, J = 9.6Hz, 3H); 1.38-1.44 (m, 4H); 1.59-1.66 (m, 1H); 1.75-1.86 (m, 2H); 2.15-2.18 (m, 1H); 2.28-2.37 (m, 3H); 2.73 (dbroad, J = 11.6Hz, 1H); 2.73-2.92 (m, 2H); 3.43-3.50 (m, 3H); 4.03 (q, J = 7.2Hz, 2H); 6.83 (d, J = 8.4Hz, 2H); 7.16 (d, J = 8.4Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 334.72 (M+H+)。
【０１３９】
実施例１６
１−（１−（４−エトキシフェニル）シクロブチル）−３−メチル−Ｎ−（２−プロポキシエチル）ブタン−１−アミン（７ｃ）。
無色油（８０ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.66 (m, 1H); 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.91-0.92 (m, 6H); 1.00-1.08 (m, 1H); 1.39-1.46 (m, 4H); 1.52-1.64 (m, 3H); 1.73-1.86 (m, 2H); 2.17-2.40 (m, 4H); 2.73 (sbroad, 1H); 2.88-2.94 (m, 2H); 3.36 (t, J = 6.8Hz, 2H); 3.48 (d, J = 10.8Hz, 2H); 4.03 (q, J = 7.2Hz, 2H); 6.83 (d, J = 8.4Hz, 7.16 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 348.40 (M+H+)。
【０１４０】
実施例１７
Ｎ−（２−ブトキシエチル）−１−（１−（４−エトキシフェニル）シクロブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（７ｄ）。無色油（１００ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.66 (m, 1H); 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.92 (t, J = 9.6Hz, 3H); 1.08-1.12 (m, 1H); 1.32-1.44 (m, 5H); 1.49-1.64 (m, 3H); 1.78-1.86 (m, 1H); 2.04-2.15 (m, 1H); 2.26-2.39 (m, 2H); 2.73 (dbroad, J = 11.6Hz, 1H); 2.86-2.91 (m, 2H); 3.38-3.48 (m, 4H); 3.64 (t, J = 7.2H, 1H); 4.03 (q, J = 7.2Hz, 2H); 4.277 (t, J = 6.8Hz, 1H); 6.82 (d, J = 8.4Hz, 2H); 7.15 (d, J = 8.4Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 362.57 (M+H+)。
【０１４１】
実施例１８
１−（１−（４−エトキシフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（２−イソブトキシエチル）−３−メチルブタン−１−アミン（７ｅ）。
無色油（９０ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.66 (m, 1H); 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.90-1.04 (m, 6H); 1.08-1.12 (m, 1H); 1.38-1.44 (m, 4H); 1.60-1.68 (m, 1H); 1.70-1.91 (m, 3H); 2.13-2.20 (m, 1H); 2.27-2.42 (m, 3H); 2.71 (d, J = 8.4Hz, 1H); 2.85-2.92 (m, 2H); 3.17 (d, J = 6.4Hz, 2H); 3.58 (t, J = 7.2H, 1H); 4.03 (q, J = 7.2Hz, 2H); 6.82 (d, J = 8.4Hz, 2H); 7.15 (d, J = 8.4Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 362.57 (M+H+)。
【０１４２】
実施例１９
Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−メチル−１−（１−（４−（メチルチオ）フェニル）シクロブチル）ブタン−１−アミン（７ｆ）。
無色油（０．２０ｇ、２０％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.60-0.66 (m, 1H); 0.82 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.87 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.06-1.09 (m, 1H); 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.61-1.60 (m, 1H); 1.70-1.77 (m,1H); 1.82-1.88 (1H); 2.14-2.19 (m, 3H); 2.23-2.29 (m, 2H); 2.35-2.41 (m, 1H); 2.46 (s, 3H); 2.72 (d, J = 10Hz, 1H); 2.88 (t, J = 7.2H, 2H); 3.42-3.48 (m, 3H); 7.02 (d, J = 8.8Hz, 2H);  7.20 (d, J = 8.8Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 336.20 (M+H+)。
【０１４３】
実施例２０
Ｎ−（４−エトキシブチル）−３−メチル−１−（１−（４−メチルチオ）フェニル）シクロブチル）ブタン−１−アミン（７ｇ）。
無色油（０．２１ｇ、２０％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.60-0.66 (m, 1H); 0.82 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.87 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.87 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.47-1.83 (m, 6H); 2.04-2.22 (m, 3H); 2.27-2.32 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 3.40-3.49 (m, 5H); 4.10-4.15 (m, 4H); 7.02 (d, J = 8.8Hz, 2H);  7.20 (d, J = 8.8Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 364.20 (M+H+)。
【０１４４】
実施例２１
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−メチルブタン−１−アミン（７ｈ）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.63-0.71 (m, 1H); 0.81 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.86 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.01-1.07 (m, 1H); 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.59-1.66 (m, 1H); 1.70-1.77 (m, 1H); 1.83-1.90 (m, 1H); 2.12-2.17 (m, 1H); 2.22-2.29 (m, 2H); 2.36-2.43 (m, 1H); 2.73 (dd, J = 2.4Hz; 10.0Hz, 1H); 2.88 (t, J =5.6Hz, 2H); 3.43-3.48 (m, 4H); 7.16 (d J = 8.4Hz, 2H); 7.23 (d, J = 8.4Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 325.10 (M+H+)。
【０１４５】
実施例２２
Ｎ−（２−エトキシエチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（７ｉ）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.64-0.71 (m, 1H); 0.82 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.86 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.02-1.08 (m, 1H); 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.59-1.66 (m, 1H); 1.70-1.78 (m, 1H); 1.83-1.92 (m, 1H); 2.12-2.17 (m, 2H); 2.21-2.31 (m, 2H); 2.36-2.43 (m, 1H); 2.72 (dd, J = 2.4Hz; 10.0Hz, 1H); 2.88 (t, J =5.6Hz, 2H); 3.43-3.44 (m, 4H); 6.95 (t, J = 8.8Hz, 2H); 7.18 (dd, J = 5.2Hz; 8.8Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 308.67 (M+H+)。
【０１４６】
実施例２３
Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−メチル−１−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）ブタン−１−アミン（７ｊ）。無色油（０．２４ｇ、２２％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.46-0.50 (m, 1H); 0.67-0.72 (m, 1H); 0.75-0.79 (m, 1H); 0.80 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H);; 1.04-1.13 (m, 1H); 1.16-1.20 (m, 4H); 1.23-1.31 (m, 1H); 1.70-1.76 (m, 1H); 1.94-1.98 (m, 1H); 2.30 (s, 3H); 2.75-2.80 (m, 1H); 3.21-3.27 (m, 1H); 3.45-3.54 (m, 4H); 7.06 (d, J = 7.2Hz, 2H); 7.20 (d, J = 7.2Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 290.20 (M+H+)。
【０１４７】
実施例２４
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−メチルブタン−１−アミン（７ｋ）。
無色油（０．２２ｇ、２４％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.47-0.52 (m, 1H); 0.65-0.71 (m, 1H); 0.75-0.89 (m, 7H); 1.02-1.09 (m, 1H); 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.19-1.27 (m, 1H); 1.44 (sbroad, 2H); 1.68-1.73 (m, 1H); 1.95-1.98 (m, 1H); 2.73-2.79 (m, 1H); 3.17-3.23 (m, 1H); 3.47-3.53 (m, 2H); 7.06 (d, J = 7.2Hz, 2H); 7.17 (d, J = 7.2Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 310.20 (M+H+)。
【０１４８】
実施例２５
Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−メチル−１−（１−（ｐ−トリル）シクロペンチル）ブタン−１−アミン（７ｌ）。無色油（０．２７ｇ、２２％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.60-0.75 (m, 1H); 0.75 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.06-1.21 (m,1H); 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.26-1.47 (m, 3H); 1.57-1.65 (m, 3H); 1.72-1.80 (m, 1H); 1.84-2.00 (m, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.54 (d, J = 8.4Hz, 1H); 2.78-2.85 (m, 1H); 2.86-2.90 (m, 1H); 3.15-3.49 (m, 4H);; 6.81 (d, J = 8.8Hz, 2H);  7.26 (d, J = 8.8Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 317.20 (M+H+)。
【０１４９】
実施例２６
Ｎ−（２−エトキシエチル）−１−（１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル）−３−メチルブタン−１−アミン（７ｍ）
無色油（０．２７ｇ、２２％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.60-0.75 (m, 1H); 0.75 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.06-1.21 (m,1H); 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.26-1.47 (m, 3H); 1.57-1.65 (m, 3H); 1.72-1.80 (m, 1H); 1.84-2.00 (m, 3H); 2.51 (d, J = 8.4Hz, 1H); 2.78-2.85 (m, 1H); 2.86-2.90 (m, 1H); 3.15-3.45 (m, 4H); 3.77 (s, 3H); 6.81 (d, J = 8.8Hz, 2H);  7.26 (d, J = 8.8Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 334.20 (M+H+)。
【０１５０】
実施例２７
Ｎ−（４−エトキシブチル）−３−メチル−１−（１−（ｐ−トリル）シクロヘキシル）ブタン−１−アミン（７ｎ）。無色油（０．１８ｇ、２０％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.67-0.72 (m, 1H); 0.75 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.13-1.26 (m, 8H); 1.36-1.44 (m, 3H); 1.49-1.59 (m, 7H); 2.16 (d, J = 12.8Hz, 1H); 2.21-2.35 (m, 5H); 2.44-2.50 (m, 1H); 2.65-2.69 (m, 1H); 3.34-3.48 (m, 4H); 7.23 (d, J = 8.8Hz, 2H); 7.28 (d, J = 8.8Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 360.20 (M+H+)。
【０１５１】
実施例２８
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−エトキシブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（７ｏ）。無色油（０．１８ｇ、２０％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.58-0.65 (m, 1H); 0.75 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.07-1.13 (m, 1H); 1.56-1.26 (m, 6H); 1.38-1.63 (m, 10H); 2.13 (d, J = 14.0Hz, 1H); 2.21 (d, J = 10Hz, 1H); 2.28 (d, J = 13.6Hz, 1H); 2.45-2.51 (m, 1H); 2.68-2.74 (m, 1H); 3.36-3.48 (m, 4H); 7.23 (d, J = 8.8Hz, 2H);  7.28 (d, J = 8.8Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 381.20 (M+H+)。
【０１５２】
実施例２９
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ａ）。
無色油（８７ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.61-0.68 (m, 1H); 0.84 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.89 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.03-1.04 (m, 1H); 1.08 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.62-1.63 (m, 1H); 1.75-1.78 (m, 1H); 1.88-1.91 (m, 1H); 2.21-2.38 (m, 4H); 2.75 (dd, J = 2.4Hz; 10.0Hz, 1H); 2.96-3.02 (m, 2H); 3.41 (q, J = 7.2Hz, 2H); 3.44 (t, J = 4.4Hz, 2H); 7.06 (dd, J = 2.4Hz; 8.4Hz, 1H); 7.31 (d, J = 2.0Hz, 1H); 7.34 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 360.10 (M+H+)。
【０１５３】
実施例３０
（Ｒ）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｂ）。
無色油（６０ｍｇ、２８％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.64-0.71 (m, 1H); 0.84 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.04 (t, J = 12Hz, 1H); 1.53 (sbroad, 1H); 1.62-1.65 (m, 1H); 1.73-1.81 (m, 1H); 1.88-1.91 (m, 1H); 2.15-2.25 (m, 3H); 2.37-2.44 (m, 1H); 2.74 (d, J = 8.4Hz, 1H); 2.75-2.94 (m, 2H); 2.96 (s, 3H). 3.44 (t, J = 10.8Hz, 2H); 7.06 (d, J = 8.0Hz, 1H); 7.33 (s, 1H); 7.34 (d, J = 8.0Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 346.03 (M+H+)。
【０１５４】
実施例３１
（Ｓ）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｃ）。
無色油（１００ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.64-0.71 (m, 1H); 0.84 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.04 (t, J = 12Hz, 1H); 1.53 (sbroad, 1H); 1.62-1.65 (m, 1H); 1.73-1.81 (m, 1H); 1.88-1.91 (m, 1H); 2.15-2.25 (m, 3H); 2.37-2.44 (m, 1H); 2.74 (d, J = 8.4Hz, 1H); 2.75-2.94 (m, 2H); 2.96 (s, 3H). 3.44 (t, J = 10.8Hz, 2H); 7.06 (d, J = 8.0Hz, 1H); 7.33 (s, 1H); 7.34 (d, J = 8.0Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 346.03 (M+H+)。
【０１５５】
実施例３２
（Ｒ）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（３−プロポキシプロピル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｄ）。無色油（８７ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.66 (m, 1H); 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.91 (t, J = 9.6Hz, 3H); 1.00-1.08 (m, 1H); 1.56-1.64 (m, 5H); 1.66-1.80 (m, 2H); 1.83-1.96 (m, 1H); 2.09-2.30 (m, 3H); 2.37-2.46 (m, 1H); 2.72-2.94 (m, 3H); 3.37 (t, J = 10.8Hz, 2H); 3.49 (t, J = 10.8Hz, 2H); 7.07 (dd, J = 3.2Hz, 11.2Hz, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.33 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 388.30 (M+H+)。
【０１５６】
実施例３３
（Ｓ）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（３−プロポキシプロピル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｅ）。
無色油（６０ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.66 (m, 1H); 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.91 (t, J = 9.6Hz, 3H); 1.00-1.08 (m, 1H); 1.56-1.64 (m, 5H); 1.66-1.80 (m, 2H); 1.83-1.96 (m, 1H); 2.09-2.30 (m, 3H); 2.37-2.46 (m, 1H); 2.72-2.94 (m, 3H); 3.37 (t, J = 10.8Hz, 2H); 3.49 (t, J = 10.8Hz, 2H); 7.07 (dd, J = 3.2Hz, 11.2Hz, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.33 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 388.30 (M+H+)。
【０１５７】
実施例３４
（Ｒ）−Ｎ−（３−ブトキシプロピル）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｆ）。
無色油（１３０ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.59-0.64 (m, 1H); 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.91 (t, J = 9.6Hz, 3H); 1.04-1.07 (m, 1H); 1.32-1.40 (m, 2H); 1.50-1.56 (m, 3H); 1.57-1.79 (m, 4H); 1.87-1.92 (m, 1H); 2.10-2.27 (m, 3H); 2.38-2.42 (m, 1H); 2.72-2.94 (m, 3H); 3.37 (t, J = 10.8Hz, 2H); 3.49 (t, J = 10.8Hz, 2H); 7.07 (dd, J = 2.0Hz, 8.0Hz, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.33 (d, J = 8.0Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 402.03 (M+H+)。
【０１５８】
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−（３−ブトキシプロピル）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｇ）。
無色油（１３０ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.59-0.64 (m, 1H); 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.91 (t, J = 9.6Hz, 3H); 1.04-1.07 (m, 1H); 1.32-1.40 (m, 2H); 1.50-1.56 (m, 3H); 1.57-1.79 (m, 4H); 1.87-1.92 (m, 1H); 2.10-2.27 (m, 3H); 2.38-2.42 (m, 1H); 2.72-2.94 (m, 3H); 3.37 (t, J = 10.8Hz, 2H); 3.49 (t, J = 10.8Hz, 2H); 7.07 (dd, J = 2.0Hz, 8.0Hz, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.33 (d, J = 8.0Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 402.03 (M+H+)。
【０１５９】
実施例３６
（Ｒ）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（４−メトキシブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｈ）。
無色油（６０ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.66 (m, 1H); 0.84 (d, J = 8.8Hz, 3H); 0.89 (d, J = 8.8Hz, 3H); 1.00-1.08 (m, 1H); 1.43-1.68 (m, 6H); 1.71-1.94 (m, 2H); 2.10-2.45 (m, 4H); 2.66-2.84 (m, 3H); 3.31 (s, 3H). 3.37 (t, J = 10.8Hz, 2H); 7.07 (dd, J = 3.2Hz, 11.6Hz, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.34 (d, J = 11.6Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 374.26 (M+H+)。
【０１６０】
実施例３７
（Ｓ）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（４−メトキシブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｉ）。
無色油（６０ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.66 (m, 1H); 0.84 (d, J = 8.8Hz, 3H); 0.89 (d, J = 8.8Hz, 3H); 1.00-1.08 (m, 1H); 1.43-1.68 (m, 6H); 1.71-1.94 (m, 2H); 2.10-2.45 (m, 4H); 2.66-2.84 (m, 3H); 3.31 (s, 3H). 3.37 (t, J = 10.8Hz, 2H); 7.07 (dd, J = 3.2Hz, 11.6Hz, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.34 (d, J = 11.6Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 374.26 (M+H+)。
【０１６１】
実施例３８
（Ｒ）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（４−エトキシブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｊ）。
無色油（１００ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.66 (m, 1H); 0.84 (d, J = 9.2Hz, 3H); 0.89 (d, J = 9.2Hz, 3H); 1.01-1.08 (m, 1H); 1.20 (t, J = 9.2Hz, 3H); 1.43-1.64 (m, 6H); 1.71-1.94 (m, 2H); 2.09-2.41 (m, 4H); 2.66-2.84 (m, 3H); 3.40-3.51 (m, 4H). 7.08 (dd, J = 2.8Hz, 10.8Hz, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.34 (d, J = 10.8Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 388.26 (M+H+)。
【０１６２】
実施例３９
（Ｓ）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（４−エトキシブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｋ）。
無色油（１００ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.66 (m, 1H); 0.84 (d, J = 9.2Hz, 3H); 0.89 (d, J = 9.2Hz, 3H); 1.01-1.08 (m, 1H); 1.20 (t, J = 9.2Hz, 3H); 1.43-1.64 (m, 6H); 1.71-1.94 (m, 2H); 2.09-2.41 (m, 4H); 2.66-2.84 (m, 3H); 3.40-3.51 (m, 4H). 7.08 (dd, J = 2.8Hz, 10.8Hz, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.34 (d, J = 10.8Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 388.26 (M+H+)。
【０１６３】
実施例４０
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（４−イソブトキシブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｌ）。
無色油（８７ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.59-0.64 (m, 1H); 0.84 (d, J = 9.2Hz, 3H); 0.89 (d, J = 9.2Hz, 3H); 0.91 (sbroad, 6H); 1.01-1.07 (m, 1H); 1.45-1.63 (m, 6H); 1.66-1.92 (m, 3H); 2.10-2.31 (m, 2H); 2.37-2.49 (m, 2H); 2.68-2.82 (m, 3H); 3.16 (d, J = 6.4Hz, 2H); 3.40 (t, J = 6.4H, 2H); 7.08 (dd, J = 2.8Hz, 10.8Hz, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.33 (d, J = 10.8Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 416.26 (M+H+)。
【０１６４】
実施例４１
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）プロパン−１−アミン（８ｎ）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.69-0.74 (m, 1H); 0.89 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.19 (t, J = 6.8Hz, 3H); 1.39-1.47 (m, 1H); 1.71-1.78 (m, 1H); 1.86-1.96 (m, 1H); 2.17-2.27 (m, 3H); 2.36-2.43 (m, 1H); 2.54 (dd, J = 2.4Hz; 10.0Hz, 1H); 2.79-2.85 (m, 1H); 2.88-2.94 (m, 1H); 3.43-3.49 (m, 4H); 7.06 (dd, J = 2.4Hz; 8.4Hz, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 332.60 (M+H+)。
【０１６５】
実施例４２
１−（１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｏ）。
無色油（１００ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.72-0.78 (m, 1H); 0.84 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.06-1.12 (m, 1H); 1.60-1.68 (m, 1H); 1.77-1.91 (m, 2H); 2.13-2.20 (m, 1H); 2.28-2.40 (m, 3H); 2.72 (dbroad, J = 9.2Hz, 1H); 2.89 (t, J = 5.6Hz, 2H); 3.32 (s, 3H); 3.45 (t, J = 7.2Hz, 2H); 3.87 (s, 6H); 6.77-6.82 (m, 3H). MS (ESI): m/z = 336.70 (M+H+)。
【０１６６】
実施例４３
１−（１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｐ）。
無色油（８８ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.72-0.78 (m, 1H); 0.84 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.06-1.12 (m, 1H); 1.18 (t, J = 6.8Hz, 3H); 1.52 (sbroad, 1H); 1.62-1.67 (m, 1H); 1.77-1.89 (m, 2H); 2.15-2.18 (m, 1H); 2.29-2.32 (m, 2H); 2.36-2.40 (m, 1H); 2.72 (dd, J = 3.2Hz; 6.8Hz, 1H); 2.88 (t, J = 1.6Hz, 2H); 3.45-3.49 (m, 3H); 3.87 (s, 6H); 6.77-6.82 (m, 3H). MS (ESI): m/z = 350.80 (M+H+)。
【０１６７】
実施例４４
１−（１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｑ）。
無色油（８０ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.70-0.74 (m, 1H); 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.06-1.12 (m, 1H); 1.63-1.72 (m, 3H); 1.76-1.88 (m, 2H); 2.13-2.16 (m, 1H); 2.27-2.32 (m, 2H); 2.37-2.40 (m, 1H); 2.71 (dd, J = 2.4Hz; 9.6Hz, 1H); 2.80-2.84 (m, 2H); 3.32 (s, 3H); 3.45 (t, J = 6.4Hz, 2H); 3.87 (s, 6H); 6.76-6.82 (m, 3H). MS (ESI): m/z = 350.80 (M+H+)。
【０１６８】
実施例４５
１−（１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｒ）。
無色油（１００ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.70-0.74 (m, 1H); 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.08-1.12 (m, 1H); 1.19 (t, J = 6.8Hz, 3H); 1.63-1.72 (m, 3H); 1.76-1.88 (m, 2H); 2.13-2.16 (m, 1H); 2.27-2.32 (m, 2H); 2.37-2.40 (m, 1H); 2.71 (dd, J = 2.4Hz; 9.6Hz, 1H); 2.82 (t, J = 6.4Hz, 2H); 3.43-3.50 (m, 4H); 3.87 (s, 6H); 6.76-6.82 (m, 3H). MS (ESI): m/z = 364.62 (M+H+)。
【０１６９】
実施例４６
１−（１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（４−メトキシブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｓ）。
無色油（１３０ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.70-0.74 (m, 1H); 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.08-1.12 (m, 1H); 1.57-1.64 (m, 6H); 1.78-1.89 (m, 3H); 2.13-2.16 (m, 1H); 2.27-2.32 (m, 2H); 2.37-2.40 (m, 1H); 2.74 (sbroad, 1H); 3.27 (sbroad, 3H); 3.36 (t, J = 5.6Hz, 2H); 3.87 (s, 6H); 6.76-6.82 (m, 3H). MS (ESI): m/z = 364. 62 (M+H+)。
【０１７０】
実施例４７
１−（１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（４−エトキシブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（８ｔ）。
無色油（１００ｍｇ、２７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.69-0.74 (m, 1H); 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.04-1.12 (m, 1H); 1.19 (t, J = 6.8Hz, 3H); 1.24-1.30 (m, 3H); 1.45-1.51 (m, 2H); 1.58-1.65 (m, 2H); 2.14-2.18 (m, 1H); 2.27-2.40 (m, 3H); 2.69-2.78 (m, 3H); 3.39-3.42 (m, 4H); 3.87 (s, 6H); 6.76-6.82 (m, 3H). MS (ESI): m/z = 378.20 (M+H+)。
【０１７１】
フェニルシクロブチルメチルアミンチオエーテル誘導体１２および１３を合成するための一般的手順（スキーム３）
フェニルシクロアルキルメチルアミン（６）（１当量）、アルキルチオアルキルカルボン酸（１４）（１．２当量）およびＤＭＡＰ（０．６ｇ、１当量）のＤＣＭ２０ｍＬ中攪拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．４ｇ、０．００７０ｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ１０ｍＬ中溶液を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、対応するアミド（１５）が白色固体として７０〜９０％収率で得られた。水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（０．４１７ｇ、４．２当量）の無水ＴＨＦ２０ｍＬ中懸濁液に、窒素雰囲気下０℃で、アミド（１５）（１当量）のＴＨＦ２０ｍＬ中溶液を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温にもっていき、次いで、２４時間還流した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視した。反応混合物を０℃に冷却し、水２．５ｍＬ、引き続いて１０％ＮａＯＨ４．５ｍＬおよび最後に水２ｍＬを添加することによりクエンチした。しばらく攪拌した後、エーテルを添加した。塊を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して対応する純粋なチオエーテル誘導体（１２、１３）を得た。純粋なチオエーテル（１２、１３）は満足な１Ｈ  ＮＭＲおよび／または質量スペクトルデータをもたらした。選択したラセミエーテル誘導体（１２、１３）を、スキーム２のエーテル誘導体（７、８）について記載するのと同じ条件を使用して、キラルＨＰＬＣに供して対応する光学的に純粋な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体を得た。全てのチオエーテル誘導体（１２、１３）を、１Ｎ  ＨＣｌジオキサン／水で処理し、引き続いて凍結乾燥することにより対応するＨＣｌ塩に変換した。チオエーテル誘導体（１２、１３）の塩酸塩を、インビトロ薬理学アッセイにおいてモノアミントランスポーター（ＭＡＴ）で試験した。
【０１７２】
実施例４８
Ｎ−（４−（エチルチオ）ブチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（１２ａ）。
無色油（０．４７ｇ、５１％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.63 (m, 1H); 0.82 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.87 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.03-1.06 (m, 1H); 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.47-1.54 (m, 2H); 1.56-1.67 (m, 3H); 1.71-1.77 (m, 1H); 1.84-1.92 (m, 1H); 2.10-2.17 (m, 1H); 2.20-2.26 (m, 2H); 2.34-2.38 (m, 1H); 2.50-2.55 (m, 3H); 2.65-2.72 (m, 2H); 2.74-2.80 (m, 2H); 6.97 (dd, J = 8.4Hz; 11.6Hz, 1H);  7.06 (dd, J = 1.6 Hz; 7.6 Hz, 1H); 7.12-7.17  (m, 2H). MS (ESI): m/z = 352.20 (M+H+)。
【０１７３】
実施例４９
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（４−（エチルチオ）ブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（１２ｂ）。
無色油（０．４８ｇ、５１％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.60-0.66 (m, 1H); 0.82 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.87 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.03-1.09 (m, 3H); 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.47-1.54 (m, 2H); 1.58-1.65 (m, 2H); 1.73-1.78 (m, 1H); 1.84-1.91 (m, 1H); 2.11-2.18 (m, 1H); 2.21-2.29 (m, 2H); 2.35-2.42 (m, 1H); 2.50-2.55 (m, 4H); 2.67-2.77 (m, 3H); 7.16 (d, J = 8.8Hz, 2H);  7.25  (d, J = 8.8Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 369.20 (M+H+)。
【０１７４】
実施例５０
１−（１−（４−エトキシフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（２−（エチルチオ）エチル）−３−メチルブタン−１−アミン（１２ｃ）。
無色油（０．３７ｇ、５２％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.69-0.75 (m, 1H); 0.82 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.87 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.05-1.11 (m, 1H); 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.40 (t J = 7.2Hz, 3H); 1.54-1.66 (m, 2H); 1.72-1.74 (m, 1H); 1.82-1.88 (m, 1H); 2.03-2.18 (m, 1H); 2.25-2.36 (m, 2H); 2.52 (q, J = 7.6Hz, 2H); 2.61 (t, J = 6.8Hz, 2H); 2.70 (dd, J = 2.0Hz; 9.6Hz, 1H); 2.90 (t, J = 6.8Hz, 2H); 4.01 (q, J = 7.2Hz, 2H); 6.82 (d, J = 8.4Hz, 2H); 7.15 (d, J = 8.4Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 350.20 (M+H+)。
【０１７５】
実施例５１
４−（ブチルチオ）−Ｎ−（１−（１−（４−エトキシフェニル）シクロブチル）プロピル）ブタン−１−アミン（１２ｄ）。
無色油（０．４７ｇ、５３％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.72-0.80 (m, 1H); 0.84-0.91 (m, 6H); 1.34-1.46 (m, 6H); 1.48-1.65 (m, 6H); 1.71-1.80 (m, 1H); 1.82-1.89 (m, 1H); 2.15-2.37 (m, 4H); 2.46-2.51 (m, 5H); 2.63-2.75 (m, 2H); 4.01 (q, J = 7.2Hz, 2H); 6.82 (d, J = 8.4Hz, 2H); 7.15 (d, J = 8.4Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 378.20 (M+H+)。
【０１７６】
実施例５２
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（２−（エチルチオ）エチル）−３−メチルブタン−１−アミン（１３ａ）。
無色油（０．４１ｇ、５３％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.60-0.67 (m, 1H); 0.82 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.87 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.03-1.06 (m, 2H); 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.55-1.61 (m, 1H); 1.70-1.74 (m, 1H); 1.80-1.86 (m, 1H); 2.08-2.14 (m, 1H); 2.18-2.23 (m, 2H); 2.30-2.35 (m, 1H); 2.43-2.50 (m, 2H); 2.53-2.60 (m, 2H); 2.68 (d, J = 10.0Hz, 1H); 2.81-2.91 (m, 2H); 7.04 (dd, J = 2.0Hz; 8.4Hz, 1H); 7.30 (d, J = 2.0H, 1H); 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 376.20 (M+H+)。
【０１７７】
実施例５３
Ｎ−（２−（ブチルチオ）エチル）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（１３ｂ）。
無色油（０．２７ｇ、５０％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.60-0.67 (m, 1H); 0.81-0.92 (m, 9H); 1.04-1.10 (m, 1H); 1.34-1.45 (m, 2H); 1.50-1.58 (m, 2H); 1.60-1.65 (m, 1H); 1.73-1.78 (m, 1H); 1.85-1.91 (m, 1H); 2.15-2.19 (m, 1H); 2.23-2.30 (m, 2H); 2.35-2.40 (m, 1H); 2.46-2.50 (m, 2H); 2.58-2.62 (m, 2H); 2.68 (dd, J = 2.4Hz; 10.0Hz, 1H); 2.85-2.93 (m, 2H); 7.04 (dd, J = 2.0Hz; 8.4Hz, 1H); 7.30 (d, J = 2.0H, 1H); 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 403.20 (M+H+)。
【０１７８】
実施例５４
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（４−（エチルチオ）ブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（１３ｃ）。
無色油（０．３７ｇ、５２％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.63 (m, 1H); 0.82 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.87 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.03-1.06 (m, 1H); 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.47-1.54 (m, 2H); 1.56-1.67 (m, 3H); 1.71-1.77 (m, 1H); 1.84-1.92 (m, 1H); 2.10-2.17 (m, 1H); 2.20-2.26 (m, 2H); 2.34-2.38 (m, 1H); 2.50-2.55 (m, 3H); 2.65-2.72 (m, 2H); 2.74-2.80 (m, 2H); 7.04 (dd, J = 2.0Hz; 8.4Hz, 1H); 7.30 (d, J = 2.0H, 1H); 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 403.20 (M+H+)。
【０１７９】
実施例５５
Ｎ−（４−（ブチルチオ）ブチル）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（１３ｄ）。
無色油（０．４５ｇ、５５％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.63 (m, 1H); 0.82 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.87 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.88 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.02-1.05 (m, 1H); 1.36-1.43 (m, 2H); 1.48-1.65 (m, 7H); 1.73-1.77 (m, 1H); 1.85-1.90 (m, 1H); 2.10-2.16 (m, 1H); 2.18-2.25 (m, 2H); 2.34-2.39 (m, 1H); 2.48-2.52 (m, 4H); 2.65-2.80 (m, 3H); 7.04 (dd, J = 2.0Hz; 8.4Hz, 1H); 7.30 (d, J = 2.0H, 1H); 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 431.20 (M+H+)。
【０１８０】
実施例５６
１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（４−（エチルチオ）ブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（１３ｅ）。
無色油（０．５７ｇ、５１％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.63 (m, 1H); 0.82 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.87 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.03-1.06 (m, 1H); 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.47-1.54 (m, 2H); 1.56-1.67 (m, 3H); 1.71-1.77 (m, 1H); 1.84-1.92 (m, 1H); 2.10-2.17 (m, 1H); 2.20-2.26 (m, 2H); 2.34-2.38 (m, 1H); 2.50-2.55 (m, 3H); 2.65-2.72 (m, 2H); 2.74-2.80 (m, 2H); 7.02 (d, J = 8.4Hz, 1H); 7.16 (dd, J = 2Hz; 8.4Hz, 1H); 7. 29 (d, J = 2.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 403.20 (M+H+)。
【０１８１】
実施例５７
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（２−（エチルチオ）エチル）プロパン−１−アミン（１３ｆ）。
無色油（０．２７ｇ、５２％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.72-0.79 (m, 1H); 0.92 (t, J = 7.6Hz, 3H); 1.23 (t, J = 7.6Hz, 3H); 1.42-1.48 (m, 1H); 1.72-1.79 (m, 1H); 1.86-1.93 (m, 1H); 2.18-2.30 (m, 3H); 2.34-2.41 (m, 1H); 2.49-2.55 (m, 3H); 2.60-2.69 (m, 2H); 2.80-2.89 (m, 1H); 2.86-2.97 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.0Hz; 8.4Hz, 1H); 7.30 (d, J = 2.0H, 1H); 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 347.20 (M+H+)。
【０１８２】
実施例５８
４−（ブチルチオ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）プロピル）ブタン−１−アミン（１３ｇ）。
無色油（０．３７ｇ、５０％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.69-0.83 (m, 1H); 0.84-0.91 (m, 6H); 1.03-1.05 (m, 1H); 1.34-1.41 (m, 4H); 1.51-1.65 (m, 6H); 1.72-1.77 (m, 1H); 1.85-1.92 (m, 1H); 2.17-2.30 (m, 2H); 2.34-2.41 (m, 1H); 2.45-2.50 (m, 4H); 2.62-2.68 (m, 1H); 2.72-2.78 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.0Hz; 8.4Hz, 1H); 7.30 (d, J = 2.0H, 1H); 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 403.20 (M+H+)。
【０１８３】
フェニルシクロブチルメチルアミンアルキルスルホニル誘導体１７を合成するための一般的手順（スキーム４）
アミド誘導体の合成（１６、ステップ１）：ｍ−ＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）（０．９４ｇ、２．１当量）のＴＨＦ１０ｍＬ中攪拌溶液に、−３０℃（乾燥氷／アセトン）で３０分にわたって、アミド（１５）（０．００２６ｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ中溶液を１滴ずつ添加した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応が完了した後、トリエチルアミン（ＴＥＡ）３ｍＬ、引き続いて飽和炭酸水素ナトリウム１０ｍＬの溶液を添加した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して対応する純粋なアミド（１６）を得た。
【０１８４】
アルキルスルホニル誘導体の合成（１７、ステップ２）：水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）（０．３ｇ、４．２当量）の無水ＴＨＦ２０ｍＬ中懸濁液に、窒素雰囲気下０℃で、ＴＨＦ１０ｍＬ中アミド（１６）（１当量）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温にもっていき、次いで、１５時間還流した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視した。反応混合物を０℃に冷却し、水５ｍＬ、引き続いて１０％ＮａＯＨ９ｍＬおよび最後に水４ｍＬを添加することによりクエンチした。しばらく攪拌した後、エーテルを添加した。塊を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して対応するスルホニル誘導体（１７）を得た。純粋なスルホニル誘導体（１７）は満足な１Ｈ  ＮＭＲおよび／または質量スペクトルデータをもたらした。全てのスルホニル誘導体（１７）を、１Ｎ  ＨＣｌジオキサン／水で処理し、引き続いて凍結乾燥することにより対応するＨＣｌ塩に変換した。アルキルスルホニル誘導体（１７）の塩酸塩を、インビトロ薬理学アッセイにおいてモノアミントランスポーター（ＭＡＴ）で試験した。
【０１８５】
実施例５９
Ｎ−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−３−メチルブチル）−４−（エチルスルホニル）ブタンアミド（１６ａ）。
無色油（０．８５ｇ、７３％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.71 (m, 1H); 0.80 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.90 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.13-1.19 (m, 1H); 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.78-1.84 (m, 1H); 2.05-2.23(m, 5H); 2.25-2.32 (m, 2H); 2.37-2.47 (m, 2H); 2.96-3.07 (m, 4H); 4.47-4.53 (m, 1H); 4.93 (d, J = 10.4Hz, 1H); 6.94 (dd, J = 2.0Hz; 8.4Hz, 1H); 7.16 (d, J = 2.0H, 1H); 7.38 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 449.20 (M+H+)。
【０１８６】
実施例６０
４−（ブチルスルホニル）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−３−メチルブチル）ブタンアミド（１６ｂ）。
無色油（０．８５ｇ、７３％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.57-0.71 (m, 1H); 0.80 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.91 (t, J = 7.2Hz, 3H); 0.95 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.13-1.19 (m, 1H); 1.38-1.50 (m, 3H)1.75-1.85 (m, 3H); 2.05-2.23(m, 5H); 2.25-2.32 (m, 2H); 2.37-2.47 (m, 2H); 2.93-2.97 (m, 2H); 3.01-3.05 (m, 2H); 4.47-4.53 (m, 1H); 4.93 (d, J = 10.4Hz, 1H); 6.94 (dd, J = 2.0Hz; 8.4Hz, 1H); 7.16 (d, J = 2.0H, 1H); 7.38 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 477.20 (M+H+)。
【０１８７】
実施例６１
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（１７ａ）
無色油（０．１１ｇ、３１％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.58-0.65 (m, 1H); 0.82 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.87 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.03-1.08 (m, 1H); 1.38 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.52-1.59 (m, 3H); 1.74-1.78 (m, 1H); 1.84-1.93 (m, 3H); 2.08-2.15 (m, 1H); 2.17-2.28 (m, 2H); 2.31-2.36 (m, 1H); 2.66-2.71 (m, 2H); 2.78-2.83 (m, 1H); 2.93-3.00 (m, 4H); 7.04 (dd, J = 2.0Hz; 8.4Hz, 1H); 7.30 (d, J = 2.0H, 1H); 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 435.20 (M+H+)。
【０１８８】
実施例６２
Ｎ−（４−（ブチルスルホニル）ブチル）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−３−メチルブタン−１−アミン（１７ｂ）。無色油（０．０７ｇ、３７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.59-0.65 (m, 1H); 0.82 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.87 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.95 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.03-1.05 (m, 1H); 1.43-1.51 (m, 2H); 1.52-1.62 (m, 3H); 1.72-1.86 (m, 4H); 1.88-1.93 (m, 3H); 2.08-2.38 (m, 4H); 2.66-2.71 (m, 2H); 2.78-2.84 (m, 1H); 2.91-2.97 (m, 4H); 7.04 (dd, J = 2.0Hz; 8.4Hz, 1H); 7.30 (d, J = 2.0H, 1H); 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 463.20 (M+H+)。
【０１８９】
フェニルシクロアルキルアミン誘導体１９を合成するための一般的手順（スキーム５）
アミドの合成（２１、ステップ１）：トリメチルアルミニウム２Ｍ溶液（４ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）のトルエン中攪拌溶液に、密閉管中、窒素雰囲気下０℃で、フェニルシクロアルキルアミン（６）（０．００５３ｍｏｌ、１当量）およびエステル（２０）（０．００５３ｍｏｌ、１当量）のトルエン中溶液を滴加した。反応混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応の完了後、混合物を真空下で濃縮し、砕氷でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を短カラムに通過させて純粋なアミド（２１）を得た。アミド（２１ａ〜ｄ）をこのプロトコルにしたがって調製した。出発エステル（２０）は、溶媒としてのＤＣＭ中、塩基としてトリエチルアミン（ＴＥＡ）を使用して標準条件下で環状ピロリジンおよびピペリジンを適当なブロモアルキルカルボン酸エステルを用いてアルキル化することにより良好な収率で調製した。
【０１９０】
アミド（２１ｅ〜ｆ）を、カップリング剤としてＨＡＴＵを使用して、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタン酸とフェニルシクロアルキルアミン（６）をカップリングすることにより調製した。アミン（６）（１当量）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタン酸（１当量）およびＨＡＴＵ（２当量）溶液のＤＣＭ中攪拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（３当量）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応の完了後、混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液としてＤＣＭおよびメタノールの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋なアミド（２１ｅ〜ｆ）を得た。アミド（２１ｅ〜ｆ）は満足な１Ｈ  ＮＭＲおよび／または質量（ＬＣ／ＭＳ）質量データをもたらした。代表的な例として、アミド（２１ｄ）の１Ｈ  ＮＭＲおよび質量データを本明細書に示す。
【０１９１】
アミンの合成（１９、ステップ２）：ＴＨＦ中ボラン−ＤＭＳ（１．５当量）を、アミド（２１）（１当量）のＴＨＦ中氷冷溶液に滴加した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応の完了後、反応塊を氷冷水でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させた。粗生成物はアミン−ボラン付加物または錯体の形であった。メタノール中ラネーニッケル（Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ，Ｍ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１、第３巻（第３号）、４６５〜４６７）またはメタノール中ピペラジン（Ｚｈｏｕ，Ｑら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１１、第１３巻（第３号）、５２６〜５２９）を使用した報告された方法にしたがってアミン−ボラン錯体を処理することにより、アミン誘導体（１９）の遊離塩基型を得た。アミン誘導体（１９）の粗遊離塩基型を、溶離液としてヘキサンおよびエタノールの勾配を使用して分取ＨＰＬＣにより精製して純粋なアミン誘導体（１９）を得た。
【０１９２】
実施例６３
Ｎ−（１−（１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル）−３−メチルブチル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタンアミド（２１ｄ）
無色油（０．８５ｇ、３９％収率）。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ6）：δ 0.73-0.76 (m, 6H); 0.85-0.98 (m, 2H); 1.39-1.59 (m, 8H); 1.71 (b, 3H); 1.83-1.89 (m, 2H); 2.11-2.17 (m, 6H); 2.27-2.49 (m, 4H); 3.73 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 4.19-4.25 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.64 (bs, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.30 (bd, 1H, D2O 交換可能); MS (ESI): m/z = 431.17 (M+H+)。
【０１９３】
実施例６４
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−３−メチル−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）ブチル）ブタン−１−アミン（１９ａ）
無色油（０．０９２ｇ、１８．７％収率）。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ6）：δ 0.61-0.67 (m, 1H); 0.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 1.04-1.10 (m, 1H); 1.36-1.43 (m, 3H); 1.56-1.62 (m, 2H); 1.67-1.78 (m, 2H); 1.80-1.90 (m, 4H); 1.95-2.30 (m, 4H); 2.67-2.84 (m, 7H); 3.21 (bt, 2H); 7.07 (dd, J = 2Hz, 8Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2Hz, 1H); 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS (ESI): m/z = 411.16 (M+)。
【０１９４】
実施例６５
１−（１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル）−３−メチル−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）ブチル）ブタン−１−アミン（１９ｂ）
無色油（０．０８５ｇ、１７．７％収率）。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.69-0.75 (m, 1H); 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 1.07-1.14 (m, 1H); 1.35-1.48 (m, 5H); 1.80-1.86 (m, 6H); 2.14-2.17 (m, 2H); 2.30-2.35 (m, 2H); 2.67-2.77 (m, 7H); 3.19 (bt, 2H); 3.87 (s, 6H); 6.79-6.81 (m, 3H); MS (ESI): m/z = 403.23 (M+H+)。
【０１９５】
実施例６６
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−３−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）ブタン−１−アミン（１９ｃ）
無色油（０．０１５ｇ、１５．６％収率）。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ6）：δ 0.59-0.62 (m, 1H); 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 0.94-1.02 (m, 1H); 1.33-1.38 (m, 2H); 1.46-1.48 (m, 3H); 1.59-1.75 (m, 8H); 2.11-2.16 (m, 2H); 2.43-2.50 (m, 2H); 2.65-2.77 (m, 9H); 7.20 (dd, J = 5.1Hz; 8.4Hz, 1H); 7.42 (d, J = 1.8Hz, 1H); 7.51 (d, J = 8.1Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 425.13 (M+)。
【０１９６】
実施例６７
１−（１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル）−３−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）ブタン−１−アミン（１９ｄ）
無色油（０．０６０ｇ、１５．５％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.61-0.67 (m, 1H); 0.85 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.97 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.07-1.14 (m, 1H); 1.22-1.28 (m, 2H); 1.33-1.47 (m, 3H); 1.58-1.71 (m, 2H); 1.61-1.67 (m, 2H); 1.73-2.30 (m, 6H); 2.35-2.42 (m, 1H); 2.67-2.84 (m, 8H); 3.23 (sbroad, 2H); 3.87 (s, 6H); 6.79-6.81 (m, 3H). MS (ESI): m/z = 417.20 (M+H+)。
【０１９７】
実施例６８
Ｎ１−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−３−メチルブチル）−Ｎ4，Ｎ4−ジメチルブタン−１，４−ジアミン（１９ｅ）
無色油（０．０４５ｇ、１１．６％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.59-0.65 (m, 1H); 0.80 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.84 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.95-1.02 (m, 1H); 1.22-1.28 (m, 1H); 1.33-1.47 (m, 3H); 1.59-1.71 (m, 4H); 1.81-1.87 (m, 2H); 1.73-2.30 (m, 3H); 2.35-2.42 (m, 2H); 2.36-2.58 (m, 6 H); 2.60-2.74 (m, 2H); 7.06 (dd, J = 2.0Hz; 8.4Hz, 1H); 7.31 (d, J = 2.0H, 1H); 7.35 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 386.20 (M+H+)。
【０１９８】
実施例６９
Ｎ１−（１−（１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル）−３−メチルブチル）−Ｎ4，Ｎ4−ジメチルブタン−１，４−ジアミン（１９ｆ）
無色油（０．０８ｇ、２０％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.59-0.65 (m, 1H); 0.80 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.84 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.95-1.02 (m, 1H); 1.22-1.28 (m, 1H); 1.33-1.47 (m, 3H); 1.59-1.71 (m, 4H); 1.81-1.87 (m, 2H); 1.73-2.30 (m, 3H); 2.35-2.42 (m, 2H); 2.36-2.58 (m, 6 H); 2.60-2.74 (m, 2H); 3.87 (s, 6H); 6.79-6.81 (m, 3H). MS (ESI): m/z = 377.20 (M+H+)。
【０１９９】
アルコキシアルキル４−ニトロベンゼンスルホネート９を合成するための一般的手順（スキーム６）
モノベンジルオキシカルビノールの合成（２４、ステップ１）：ＮａＨ（３．５ｇ、１．０４当量）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、０℃で０．５時間にわたってジオール（２３）（３当量）を添加した。添加が完了した後、混合物を還流にもっていき、臭化ベンジル（１０ｍＬ、０．０８４ｍｏｌ、１当量）を滴加した。反応混合物を１２時間還流で攪拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却させ、エーテルで希釈した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を使用して短シリカゲルカラムに通過させて、無色油として純粋なモノベンジルオキシカルビノール（２４）を中程度の収率で得た。
【０２００】
アルコキシアルキルベンジルエーテルの合成（２５、ステップ２）：ＮａＨ（０．７５ｇ、１．５当量）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、０℃でＤＭＦ１０ｍＬ中モノベンジルオキシカルビノール（２４）（１当量）を添加した。添加が完了した後、混合物を１時間攪拌し、次いで、適当な臭化またはヨウ化アルキル（２当量）の溶液を滴加した。反応混合物を１５時間攪拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視した。反応の完了後、混合物を水２５ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として対応するアルコキシアルキルベンジルエーテル（２５）を得た。
【０２０１】
アルコキシアルキルスルホネート（９、ステップ３）：Ｐｄ／Ｃ（１０％）（活性化）（０．８ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、アルコキシアルキルベンジルエーテル（２５）（０．００１ｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ中溶液を添加した。反応混合物を１５時間水素圧力下に維持した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視した。反応が完了した後、混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよびジエチルエーテルの勾配を使用して短シリカゲルカラムに通過させて、無色油として対応するカルビノールエーテル（２６）を得た。カルビノールエーテル（２６）を、０℃〜５℃でＤＣＭ中温和な塩基トリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下、４−ニトロスルホニルクロリドで処理した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応が完了した後、混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、アルコキシアルキルスルホネート（９）を得た。
【０２０２】
実施例７０
２−エトキシエチル４−ニトロベンゼンスルホネート（９ａ）。白色固体（１．８７ｇ、９３％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 1.08 (t, J = 7.2Hz, 3H); 3.41(q, J = 7.2Hz, 2H); 3.61 (t, J = 4.4Hz, 2H); 4.28 (t, J = 4.4 Hz, 2H); 8.16 (d, J = 8.8Hz, 2H); 8.37 (d, J = 8.8Hz, 2H)。
【０２０３】
実施例７１
２−メトキシエチル４−ニトロベンゼンスルホネート（９ｂ）。白色固体（１．８７ｇ、９３％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 3.28 (s, 3H); 3.59 (t, J = 4.4Hz, 2H); 4.30 (t, J = 4.4 Hz, 2H); 8.13 (d, J = 8.8Hz, 2H); 8.40 (d, J = 8.8Hz, 2H)。
【０２０４】
実施例７２
２−エトキシブチル４−ニトロベンゼンスルホネート（９ｃ）。白色固体（１．８７ｇ、９３％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 1.08 (t, J = 6.8Hz, 3H); 1.59-1.63 (m, 2H); 1.76-1.83 (m, 2H); 3.37-3.45 (m, 4H); 4.19 (t, J = 6.4Hz, 2H); 8.11 (d, J = 8.8Hz, 2H); 8.40 (d, J = 8.8Hz, 2H)。
【０２０５】
実施例７３
２−メトキシブチル４−ニトロベンゼンスルホネート（９ｄ）。白色固体（１．８７ｇ、９３％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 1.57-1.63 (m, 2H); 1.72-1.82 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.33-3.44 (m, 3H); 4.10 (t, J = 6.4Hz, 2H); 8.11 (d, J = 8.8Hz, 2H); 8.40 (d, J = 8.8Hz, 2H)。
【０２０６】
実施例７４
４−プロポキシブチル４−ニトロベンゼンスルホネート（９ｅ）。白色固体（１．８７ｇ、９３％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.84 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.44-1.51 (m, 2H); 1.91-1.97 (m, 2H); 3.28 (t, J = 6.8Hz, 2H); 3.43 (t, J = , 5.6Hz, 2H); 4.26 (t, J = 6.4Hz, 2H); 8.11 (d, J = 8.8Hz, 2H); 8.40 (d, J = 8.8Hz, 2H)。
【０２０７】
実施例７５
４−ブトキシプロピル４−ニトロベンゼンスルホネート（９ｆ）。白色固体（１．８７ｇ、９３％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.88 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.25-1.31 (m, 2H); 1.41-1.47 (m, 2H); 1.94 (t, J = 6.0Hz, 2H); 3.31 (t, J = 6.4Hz, 2H); 3.42 (t, J = , 5.6Hz, 2H); 4.26 (t, J = 6.4Hz, 2H); 8.11 (d, J = 8.8Hz, 2H); 8.40 (d, J = 8.8Hz, 2H)。
【０２０８】
実施例７６
４−エトキシブタン酸エチル（３０）（スキーム７）。硫酸０．２５ｍＬ（０．００４５ｍｍｏｌ、０．０３５当量）を、γ−ブチロラクトン（２８）（１１．２ｇ、０．１３００９ｍｍｏｌ、１．０当量）、オルトギ酸トリエチル（２９）（４１．１ｍＬ、０．２４９７ｍｍｏｌ、１．９２当量）のエタノール１００ｍＬ中氷冷溶液に添加した。混合物を５０℃で１２時間加熱しながら、ＴＬＣで反応を監視した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒のほとんどを減圧下で蒸発させた。濃縮反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色油として４−エトキシブタン酸エチル（３０）２０ｇ（９５％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 1.16-1.28 (m, 6H); 1.87-1.91 (m, 2H); 2.39(t, J = 9.6Hz; 2H); 3.42-3.50 (m, 2H); 3.57-3.64 (m, 2H); 4.13 (q, J = 6Hz, 2H)。
【０２０９】
実施例７７
４−エトキシブタン酸（１０）（スキーム７）。４−エトキシブタン酸エチル（３０）（約１ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬ中氷冷攪拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（Ｈ2Ｏ７ｍｌ中０．６２ｇ）を添加し、室温で１２時間攪拌しながら、ＴＬＣで反応を監視した。溶媒のほとんどを減圧下で蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（ｐＨ約２）で酸性化し、次いで、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して淡黄色油として４−エトキシブタン酸０．６ｇ（７３．１４）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 1.20 (t, J = 9.2Hz, 3H); 1.87-1.95 (m, 2H); 2.47 (t, J = 10Hz; 2H); 3.48 (q, J = 9.2Hz, 4H)。
【０２１０】
アルキルチオアルキルカルボン酸エステル（３３）を合成するための一般的手順（スキーム８）
ナトリウムアルカンチオラート（３２）（１当量）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で５分にわたってブロモアルキルカルボン酸エステル（３１）（１当量）を添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した（水層を漂白剤でクエンチした）。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて対応するアルキルチオエーテルカルボン酸エステル（３３）を得て、これをヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として単離した。
【０２１１】
実施例７８
４−（エチルチオ）ブタン酸エチル（３３ａ）。無色油（６．８７ｇ、１００％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 1.20-1.26 (m, 6H); 1.84-1.92 (m, 2H); 2.40 (t, J = 9.6Hz, 2H); 2.47-2.55 (m, 4H); 4.12 (q, J = 7.2Hz, 2H)。
【０２１２】
実施例７９
２−（エチルチオ）酢酸エチル。無色油（５．８７ｇ、９０％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ   1.20-1.29 (m, 6H); 2.63 (q, J = 7.6Hz, 2H); 3.19(s, 2H); 4.15 (q, J = 7.2Hz, 2H)。
【０２１３】
実施例８０
４−（ブチルチオ）ブタン酸エチル（３３ｃ）。無色油（１４．１２ｇ、１００％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.89 (t, J = 7.6Hz, 3H); 1.22 (t, J = 7.6Hz, 3H); 1.34-1.36 (m, 2H); 1.48-1.54 (m, 2H); 1.87-1.90 (m, 2H); 2.39 (t, J = 7.6Hz, 2H); 2.44-2.51 (m, 4H); 4.10 (q, J = 7.6Hz, 2H)
【０２１４】
実施例８１
２−（ブチルチオ）酢酸エチル（３３ｄ）。無色油（５．８０ｇ、１００％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.89 (t, J = 6.8Hz, 3H); 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.36-1.41 (m, 2H); 1.52-1.61 (m, 2H); 2.61 (t, J = 7.6Hz, 2H); 3.18 (s, 2H); 4.15 (q, J = 7.2Hz, 2H)
【０２１５】
アルキルチオエーテルカルボン酸（１４）を合成するための一般的手順（スキーム８）
アルキルチオエーテルカルボン酸エステル（３３）（０．１ｍｏｌ、１当量）のエタノール（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．５当量）を滴加して反応混合物とした。反応混合物を室温で３０分間攪拌した（反応の進行をＴＬＣで監視する）。反応が完了した後、反応混合物をｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮し、残渣を氷浴で冷却した。数個の砕氷をフラスコに導入し、１Ｎ  ＨＣｌで中和した。生成物を酢酸エチル（２０×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させてｒｏｔａｖａｐにおいて０℃で蒸発させた。残渣を、溶離液としてヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なアルキルチオエーテルカルボン酸（１４）を得た。
【０２１６】
実施例８２
４−（エチルチオ）ブタン酸（１４ａ）。無色油（２．０１ｇ、９０％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 1.26 (t, J = 7.6Hz, 3H); 1.84-1.92 (m, 2H); 2.40 (t, J = 9.6Hz, 2H); 2.47-2.55 (m, 4H); 10.92 (sbroad, 1H)。
【０２１７】
実施例８３
２−（ブチルチオ）酢酸（１４ｂ）。無色油（０．７７ｇ、７７％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 0.89 (t, J = 7.6Hz, 3H); 1.37-1.43 (m, 2H); 1.54-1.60 (m, 2H); 2.65 (t, J = 7.6Hz, 2H); 3.23 (s, 2H); 10.00 (sbroad, 1H)。
【０２１８】
実施例８４
２−（エチルチオ）酢酸（１４ｃ）。無色油（４．７６ｇ、８５％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 1.26 (t, J = 7.6Hz, 3H); 2.65 (q, J = 7.6Hz, 2H); 3.22 (s, 2H); 10.92 (sbroad, 1H)。
【０２１９】
実施例８５
４−（ブチルチオ）ブタン酸（１４ｄ）。無色油（３．６４ｇ、８０％収率）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  0.89 (t, J = 7.6Hz, 3H); 1.35-1.41 (m, 2H); 1.50-1.56 (m, 2H); 1.88-1.93 (m, 2H); 2.47-2.50 (m, 4H); 2.55 (t, J = 7.2Hz, 2H); 10.89 (sbroad, 1H)。
【０２２０】
実施例８６
インビトロ薬理学結果：
式（Ｉ）の選択したシクロアルキルメチルアミンのモノアミントランスポーター阻害活性を本明細書で報告する。確立した放射リガンド結合アッセイプロトコル（Ｇａｌｌｉ，Ａ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．１９９５、１９８、２１９７〜２２１２；Ｇｉｒｏｓ，Ｂ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９３、１４、４３〜４９；Ｇｕ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４、２６９（１０）、７１２４〜７１３０；Ｓｈｅａｒｍａｎ，Ｌ．Ｐ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９８、２７５（６Ｐｔ１）、Ｃ１６２１〜１６２９；Ｗｏｌｆ，Ｗ．Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２、２６７（２９）、２０８２０〜２０８２５）を使用して化合物を評価した。ヒト組換えトランスポータータンパク質ドーパミン（ＤＡＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥＴ）およびセロトニン（ＳＥＲＴ）をインビトロアッセイのために選択した。放射リガンド結合アッセイを０．１ｎＭ〜１μＭの１１種の異なる試験濃度で行った。
【０２２１】
アッセイを複製して行い、定量的データを表１にＫｉとして報告する。
【表１】
2018138566.tif 000012