(57)【要約】【課題】簡便で生産効率に優れる１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】下式（Ｂ）で表される化合物と、下式（Ｃ）で表される化合物とを反応させることを特徴とする下式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法である。2018070446.tif 000022（式中、Ａｒは１価芳香族基又は置換基を有する１価芳香族基を表す。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝又は−ＣＲ＝を表し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺから選ばれる１つは−Ｓ−を表す。Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基又はハロゲン原子を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｂ）で表される化合物と、下式（Ｃ）で表される化合物とを反応させることを特徴とする下式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【化１】
2018070446.tif 000017
（式中、Ａｒは１価芳香族基又は置換基を有する１価芳香族基を表す。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、又は−ＣＲ＝を表し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺから選ばれる１つは−Ｓ−を表す。Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基又はハロゲン原子を表す。）
【請求項２】
下式（Ｂ）で表される化合物と下式（Ｃ）で表される化合物とを反応させて下式（Ｄ）で表される化合物を含む中間生成物を得て、つぎに該中間生成物において酸化反応を行うことにより該式（Ｄ）で表される化合物を酸化して下式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体とすることを特徴とする下式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【化２】
2018070446.tif 000018
（式中、Ａｒは１価芳香族基又は置換基を有する１価芳香族基を表す。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、又は−ＣＲ＝を表し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺから選ばれる１つは−Ｓ−を表す。Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基又はハロゲン原子を表す。）
【請求項３】
前記中間生成物を精製処理した後に、酸化反応を行う、請求項２に記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記中間生成物が下式（Ｅ）で表される化合物を含み、精製処理により該式（Ｅ）で表される化合物の少なくとも一部を除去する、請求項３に記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【化３】
2018070446.tif 000019
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表す。）
【請求項５】
前記中間生成物を精製処理した後の、精製後の中間生成物中の前記式（Ｅ）で表される化合物の含有量が前記式（Ｄ）で表される化合物に対して１質量％以下である、請求項４に記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記酸化反応を、酸化剤の存在下に行う、請求項２〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
前記式（Ｂ）で表される化合物が、下式（Ｂ１）で表される化合物であり、前記式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体が、下式（Ａ１）で表される化合物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【化４】
2018070446.tif 000020
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表す。）
【請求項８】
Ａｒが、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項９】
前記式（Ｂ）で表される化合物と前記式（Ｃ）で表される化合物との反応を、溶媒の存在下に行う、請求項１〜８のいずれか１項に記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項１０】
前記式（Ｂ）で表される化合物と前記式（Ｃ）で表される化合物との反応を、酸性化合物の存在下に行う、請求項１〜９のいずれか１項に記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項１１】
前記式（Ｂ）で表される化合物と前記式（Ｃ）で表される化合物との反応において、反応系中の水を除去しながら反応を行う、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項１２】
下式（Ｆ）で表される化合物とヒドロキシルアミンとの反応により前式（Ｃ）で表される化合物を得た後に、前式（Ｂ）で表される化合物と反応させる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【化５】
2018070446.tif 000021
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表す。）
【請求項１３】
前記式（Ｃ）で表される化合物を脱水処理した後に、前式（Ｂ）で表される化合物と
反応させる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項１４】
前記式（Ｆ）で表される化合物とヒドロキシルアミンとを溶媒中で反応させて前記式（Ｃ）で表される化合物と溶媒の混合物を得て、得られた前記式（Ｃ）で表される化合物を溶媒との混合物のまま、前記式（Ｂ）で表される化合物と反応させる、請求項１２又は１３に記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項１５】
前記式（Ｂ）で表される化合物と前記式（Ｃ）で表される化合物とを反応させる際に、前記式（Ｂ）で表される化合物に前記式（Ｃ）で表される化合物を連続添加又は逐次添加して反応させる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項１６】
３，５−ジフェニル−１，２，４−オキサジアゾールを含み、かつその含有量が１質量％以下である３−フェニル−５−チオフェン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３位及び５位に芳香族基が置換した１，２，４−オキサジアゾール誘導体は、薬学及び農学分野において生理活性物質として知られている。該誘導体の製造方法としては、アシルクロリドと芳香族Ｎ−ヒドロキシアミジンとを、水と混和しない有機溶剤と水性塩基との存在下で反応させる方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１４／００８２５７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
前記方法は、原料のアシルクロリドの製造に多く段階を要し、また、化学的に不安定なアシルクロリドを原料とする方法であった。本発明は、簡便な操作方法で実施でき、かつ生産効率にも優れる１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記課題を解決するための本発明は以下の発明である。
［１］  下式（Ｂ）で表される化合物と、下式（Ｃ）で表される化合物とを反応させることを特徴とする下式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【化１】
2018070446.tif 000002
（式中、Ａｒは１価芳香族基又は置換基を有する１価芳香族基を表す。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、又は−ＣＲ＝を表し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺから選ばれる１つは−Ｓ−を表す。Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基又はハロゲン原子を表す。）
【０００６】
［２］  下式（Ｂ）で表される化合物と下式（Ｃ）で表される化合物とを反応させて下式（Ｄ）で表される化合物を含む中間生成物を得て、つぎに該中間生成物において酸化反応を行うことにより該式（Ｄ）で表される化合物を酸化して下式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体とすることを特徴とする下式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【化２】
2018070446.tif 000003
（式中、Ａｒは１価芳香族基又は置換基を有する１価芳香族基を表す。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、又は−ＣＲ＝を表し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺから選ばれる１つは−Ｓ−を表す。Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基又はハロゲン原子を表す。）
【０００７】
［３］  前記中間生成物を精製処理した後に、酸化反応を行う、［２］に記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【０００８】
［４］  前記中間生成物が下式（Ｅ）で表される化合物を含み、精製処理により該式（Ｅ）で表される化合物の少なくとも一部を除去する、［３］に記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【化３】
2018070446.tif 000004
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表す。）
【０００９】
［５］  前記中間生成物を精製処理した後の、精製後の中間生成物中の前記式（Ｅ）で表される化合物の含有量が前記式（Ｄ）で表される化合物に対して１質量％以下である、［４］に記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【００１０】
［６］  前記酸化反応を、酸化剤の存在下に行う、［２］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
【００１１】
［７］  前記式（Ｂ）で表される化合物が、下式（Ｂ１）で表される化合物であり、前記式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体が、下式（Ａ１）で表される化合物である、［１］〜［６］のいずれかに記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【化４】
2018070446.tif 000005
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表す。）
【００１２】
［８］  Ａｒが、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である、［１］〜［７］のいずれかに記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【００１３】
［９］  前記式（Ｂ）で表される化合物と前記式（Ｃ）で表される化合物との反応を、溶媒の存在下に行う、［１］〜［８］のいずれかに記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【００１４】
［１０］  前記式（Ｂ）で表される化合物と前記式（Ｃ）で表される化合物との反応を、酸性化合物の存在下に行う、［１］〜［９］のいずれかに記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【００１５】
［１１］  前記式（Ｂ）で表される化合物と前記式（Ｃ）で表される化合物との反応において、反応系中の水を除去しながら反応を行う、［１］〜［１０］のいずれかに記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【００１６】
［１２］  下式（Ｆ）で表される化合物とヒドロキシルアミンとの反応により前式（Ｃ）で表される化合物を得た後に、前式（Ｂ）で表される化合物と反応させる、［１］〜［１１］のいずれかに記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【化５】
2018070446.tif 000006
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表す。）
【００１７】
［１３］  前記式（Ｃ）で表される化合物を脱水処理した後に、前式（Ｂ）で表される化合物と反応させる、［１］〜［１２］のいずれかに記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【００１８】
［１４］  前記式（Ｆ）で表される化合物とヒドロキシルアミンとを溶媒中で反応させて前記式（Ｃ）で表される化合物と溶媒の混合物を得て、得られた前記式（Ｃ）で表される化合物を溶媒との混合物のまま、前記式（Ｂ）で表される化合物と反応させる、［１２］又は［１３］に記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【００１９】
［１５］  前記式（Ｂ）で表される化合物と前記式（Ｃ）で表される化合物とを反応させる際に、前記式（Ｂ）で表される化合物に前記式（Ｃ）で表される化合物を連続添加又は逐次添加して反応させる、［１］〜［１４］のいずれかに記載の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【００２０】
［１６］  ３，５−ジフェニル−１，２，４−オキサジアゾールを含み、かつその含有量が１質量％以下である３−フェニル−５−チオフェン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、簡便な操作方法で実施でき、かつ生産効率にも優れる１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法を提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書において、下式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体は、オキサジアゾール誘導体Ａとも記す。下式（Ｂ）で表される化合物は、化合物Ｂと記し、他の式で表される化合物についても同様に記す。
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
【００２３】
本発明はオキサジアゾール誘導体Ａの製造を、原料として化合物Ｂ及び化合物Ｃを選択し、これらを反応させることにより実施する。
【００２４】
【化６】
2018070446.tif 000007
【００２５】
式中、Ａｒは１価芳香族基又は置換基を有する１価芳香族基を表す。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−Ｎ＝−ＣＨ＝又は−ＣＲ＝を表し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺから選ばれる１つは−Ｓ−を表す。Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基又はハロゲン原子を表す。
【００２６】
化合物Ｂは、化学的に安定であることから取扱い性に優れ、容易に製造又は入手することができる化合物である。すなわち、本発明の製造方法は、化学的に安定で入手容易な化合物を原料とする方法であり、かつ、従来方法よりも短い製造工程で目的化合物を得ることができる方法である。
【００２７】
［化合物Ｂ］
化合物Ｂの５員環部分は、環を形成する原子が、炭素原子及び硫黄原子を必須とし、かつ、任意に窒素原子を含んでいてもよい環からなる１価の５員環芳香族性ヘテロ環である。化合物Ｂは、該５員環芳香族性ヘテロ環の炭素原子の１つにアルデヒド基が結合した構造を有する。また、５員環芳香族性ヘテロ環の環を形成する他の炭素原子には、水素原子又は置換基が結合し、水素原子が結合するのが好ましい。化合物Ｂにおいては、Ｘ又はＷが−Ｓ−であることが好ましい。
【００２８】
該５員環芳香族性ヘテロ環の具体例としては、以下の例が挙げられる。
【００２９】
【化７】
2018070446.tif 000008
【００３０】
１価の５員環芳香族性ヘテロ環としては、前記の５員環芳香族性ヘテロ環の炭素原子に結合した水素原子の１つが結合手になった基が挙げられる。結合手の位置は特に限定されない。５員環芳香族性ヘテロ環としては、チオフェン環が好ましい。
【００３１】
式（Ｂ）においてＷ、Ｘ、Ｙ又はＺが−ＣＲ＝の場合、Ｒは、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１種がより好ましく、メチル基、トリフルオロメトキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１種が更に好ましい。化合物Ｂ中にＲが２個以上存在する場合のＲは、同一であっても異なっていてもよい。
【００３２】
化合物Ｂの好ましい例としては、チオフェンカルボアルデヒド、チアゾールカルボアルデヒド及びチアジアゾールカルボアルデヒドが挙げられ、チオフェン−２−カルボアルデヒドが特に好ましい。
【００３３】
化合物Ｂは、公知の方法で容易に製造できる。また、工業的に容易に入手することができる。
【００３４】
［化合物Ｃ］
Ａｒは１価芳香族基又は置換基を有する１価芳香族基であり、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基が好ましい。
アリール基の炭素数は、６〜１４が好ましく、６〜１０がより好ましく、特に６（すなわち、フェニル基）が好ましい。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基及びアントラニル基が挙げられる。
【００３５】
ヘテロアリール基は、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、環員数が５〜１２の１価の芳香族複素環基が好ましい。ヘテロアリール基の具体例としては、ピリジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基等が挙げられる。
【００３６】
Ａｒが置換基を有する場合の置換基は、本発明の反応に影響を与えない１価の基であれば特に限定されない。置換基としては、例えば、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数２〜５のアルキニル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数６〜８のアリール基、炭素数１〜５のハロアルキル基、炭素数１〜５のハロアルコキシ基、炭素数２〜５のアシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、ホルミル基及びスルホニル基等が挙げられる。好ましい置換基としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基が挙げられ、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ハロゲン原子、シアノ基及びホルミル基がより好ましく、メチル基及びハロゲン原子が特に好ましい。
【００３７】
Ａｒ中の置換基の数が２以上の場合の置換基は同一であっても異なっていてもよい。置換基の数は、１〜５が好ましく、１〜３がより好ましい。また置換位置は、置換可能な位置であれば特に制限されない。
【００３８】
Ａｒが置換基を２つ有する場合、２つの置換基が互いに連結して該Ａｒ基とともに縮合環を形成していてもよい。該縮合環のＡｒ以外の構造としては、脂肪族環構造であってもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する脂肪族ヘテロ環構造であってもよい。
Ａｒが縮合環を形成している場合の具体例としては、ベンゾフラニル基等が挙げられる。  
【００３９】
Ａｒとしては、アリール基又は置換基を有するアリール基が好ましく、炭素数６〜１０のアリール基又は置換基を有する炭素数６〜１０のアリール基がより好ましい。アリール基としては、フェニル基が好ましい。置換基を有するアリール基としては、置換基を有するフェニル基が更に好ましく、（ｏ−、ｍ−、又はｐ−）フルオロフェニル基、（ｏ−、ｍ−、又はｐ−）クロロフェニル基、（ｏ−、ｍ−、又はｐ−）トルイル基（（ｏ−、ｍ−、又はｐ−）トリル基ともいう。）、（ｏ−、ｍ−、又はｐ−）クロロメチルフェニル基、（ｏ−、ｍ−、又はｐ−）フルオロメチルフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基及びフェニル基が好ましい。Ａｒとしては、フェニル基が最も好ましい。
【００４０】
化合物Ｂとの反応に用いる化合物Ｃは、脱水処理を行った化合物Ｃであることが好ましい。脱水処理は、例えば共沸脱水処理、モレキュラーシーブ等の脱水剤を用いて、公知の方法に従って行うことができる。化合物Ｂとの反応に用いる化合物Ｃの水分含有率は、５質量％以下が好ましく、１質量％以下がより好ましい。
【００４１】
化合物Ｃは工業的に入手することが容易である。また化合物Ｃは、芳香族ニトリル化合物をヒドロキシルアミンでオキシム化する方法により容易に調製できる。化合物Ｃは、下式（Ｆ）で表される化合物とヒドロキシルアミンとを反応させる方法により製造できるただし、Ａｒは前記と同じ基を表す。
【００４２】
【化８】
2018070446.tif 000009
【００４３】
化合物Ｃを、化合物Ｆとヒドロキシルアミンとの反応によって製造する場合、該反応は溶媒の存在下に実施する方法によるのが好ましい。該方法は、文献（Organic Letters, 16(3), 892-895; 2014）記載方法に従って実施できる。溶媒としては、エタノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール等のアルコール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル、水等を挙げることができる。溶媒の量は、化合物Ｆの体積に対して、１〜５倍量が好ましく、特に１〜３倍量が好ましい。反応温度は２０℃以上が好ましく、５０℃以上がより好ましい。また１００℃以下が好ましく、８０℃以下がより好ましい。反応時間は、１〜１０時間が好ましい。反応圧力は、０．０１〜０．５ＭＰａ（ゲージ圧）が好ましい。反応雰囲気は、大気雰囲気でも、窒素等の不活性ガス雰囲気でもよい。
【００４４】
本発明における化合物Ｂと化合物Ｃとの反応は、後述する理由により、水の量ができるだけ少ない条件で実施するのが好ましいことから、化合物Ｆとヒドロキシルアミンとの反応後に水を除去する操作を行い、できるだけ含水量の少ない化合物Ｃを得るのが好ましい。化合物Ｃの含水量は、化合物Ｂと溶媒の総質量に対して、５質量％以下が好ましく、１質量％以下がより好ましい。
水の除去は、反応後に化合物Ｃを単離する方法、反応後に脱水処理を行う方法が挙げられる。
【００４５】
たとえば、化合物Ｆとヒドロキシルアミンとの反応を、溶媒に水を用いて行った場合は、水と化合物Ｃの混合物から水を分離して化合物Ｃを得て、該化合物Ｃを化合物Ｂと反応させるのが好ましい。水の分離は分液操作により行うことができ、さらに、脱水処理を行うことによるのが好ましい。
【００４６】
化合物Ｆとヒドロキシルアミンとの反応を、溶媒の存在下に実施した場合には、化合物Ｃと溶媒との混合物になる。該混合物は、化合物Ｃが溶媒に溶解する場合は、化合物Ｃの溶媒溶液になる。水を除去する方法としては、該混合物から化合物Ｃを単離する方法、該混合物の脱水処理を行う方法が挙げられ、後者の方法が好ましい。後者の方法である場合、化合物Ｃと（水以外の）溶媒の混合物から、化合物Ｃを単離することなく、混合物の状態で化合物Ｂと反応させることができ、効率的な製造方法になりうる。さらに、混合物の状態で、同じ反応装置を用いて次の工程の反応を実施することにより、製造工程を大幅に効率化できる。
【００４７】
脱水処理は、共沸脱水処理により行う、又はモレキュラーシーブ等の脱水剤を用いて行う、ことができる。脱水処理を共沸脱水処理で行う場合に備えて、化合物Ｆとヒドロキシルアミンとの反応に用いる溶媒は、共沸脱水可能な溶媒、すなわち水と共沸混合物を形成する溶媒が好ましい。該溶媒としては、エタノール、ｔ−ブタノール及びｔ−アミルアルコール等が挙げられる。
【００４８】
［化合物Ａ］
本発明の製造方法の目的化合物であるオキサジアゾール誘導体は、式（Ａ）で表される化合物である。式中の、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの意味は前記と同じ意味であり、好ましい態様も前記と同様である。
オキサジアゾール誘導体Ａは、下式（Ａ１）で表される化合物が好ましい。ただし、Ａｒは前記と同じ意味である。
【００４９】
【化９】
2018070446.tif 000010
【００５０】
また、オキサジアゾール誘導体Ａの具体例としては、下記化合物が挙げられる。
【００５１】
【化１０】
2018070446.tif 000011
【００５２】
［本発明の製造方法］
本発明の製造方法は、化合物Ｂと化合物Ｃとを反応させてオキサジアゾール誘導体Ａを製造するが、化合物Ｂと化合物Ｃを反応させて下式（Ｄ）で表される化合物Ｄを含む中間生成物を得て、さらに該中間生成物において酸化反応を行うことにより化合物Ｄを酸化してオキサジアゾール誘導体Ａを得てもよい。中間生成物の酸化反応は、中間生成物を精製することなく酸化反応を行ってもよい（以下、「１段階反応」とも記載する。）が、中間生成物を精製した後に、酸化反応を行う（以下、「２段階反応」とも記載する。）ことがより好ましい。２段階反応とすることで分離が困難な不純物の含有量を非常に効率よく低減することができる。
【００５３】
【化１１】
2018070446.tif 000012
【００５４】
以下の本発明のオキサジアゾール誘導体Ａの反応の概念を示した。化合物Ｄは、化合物Ｄを含有する中間生成物として得るのが好ましい。
【化１２】
2018070446.tif 000013
【００５５】
化合物Ｄは、化合物Ｂと化合物Ｃの縮合閉環反応により生成すると考えられる。化合物Ｄを酸化することで、目的とするオキサジアゾール誘導体Ａが得られる。
【００５６】
化合物Ｂと化合物Ｃとを反応させてオキサジアゾール誘導体Ａを得る反応は、化合物Ｂと化合物Ｃとを接触させることで行うことができる。接触は、一方の化合物を溶媒中に溶解させ、もう一方の化合物に添加する方法、溶媒中に化合物Ｂと化合物Ｃを添加して撹拌する方法等が挙げられる。また反応はバッチ式で行ってもよく、連続式で行ってもよい。また、１段階反応で行ってもよく、２段階反応で行ってもよい。
化合物Ｂに対する化合物Ｃの量は、０．２〜２倍モルが好ましい。化合物Ｂの１モルに対して化合物Ｃの量は０．２〜２倍モルが好ましく、０．３〜１．５倍モルがより好ましく、０．４〜１．２倍モルがさらに好ましい。
【００５７】
化合物Ｂと化合物Ｃとの反応条件は、化合物Ｂ及び化合物Ｃに応じて最適な条件を適用するのが好ましい。
反応時のｐＨ条件は、酸性条件、塩基性条件及び中性条件のいずれであってもよいが、酸性条件又は中性条件が好ましい。中性条件にする場合、例えば、酸性化合物又は塩基性化合物の非存在下で反応を行えばよく、緩衝液中で行ってもよい。酸性条件にする場合、酸性化合物を反応系中に存在させるのが好ましい。酸性化合物としては、有機酸であっても無機酸であってもよく、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、硫酸、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化鉄等の無機酸等を挙げることができる。酸性化合物の使用量は、化合物Ｂに対して０．０１〜２倍モルが好ましい。
【００５８】
塩基性条件にする場合、塩基性化合物を反応系中に存在させるのが好ましい。塩基性化合物としては、有機塩基であっても無機塩基であってもよく、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン等の低級アミン、ピリジン等の塩基性芳香族複素環化合物等を挙げることができる。塩基性化合物の使用量は、化合物Ｂに対して０．０１〜２倍モルが好ましい。
【００５９】
塩基性条件にする場合の塩基性化合物として低級アミンを選択した場合は、アルデヒドと反応し、活性イミンとなって反応する。低級アミンとしては、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン等の１級又は２級アミンが好ましい。
酸性化合物又は塩基性化合物は、そのままを用いてもよく、溶媒に溶解させて用いてもよい。該溶媒としては、後述する反応溶媒から選ばれる１又は２種以上の溶媒が挙げられる。
【００６０】
化合物Ｂと化合物Ｃとの反応は、反応溶媒の存在下に行うのが好ましい。反応溶媒はエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、アミルアルコール、ｔ−アミルアルコール、ヘキサノール、オクタノール等のアルコール；トルエン、無水トルエン等の芳香族炭化水素；酢酸；ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等の非プロトン性極性溶剤等が好まし挙げられる。溶媒としては、アルコール、芳香族炭化水素及び非プロトン性極性溶剤からなる群から選択される少なくとも１種がより好ましく、アルコールが特に好ましい。アルコールの炭素数は、例えば２〜８であり、４〜６がより好ましい。また、アルコールは反応効率の観点から第３級アルコールが好ましい。後述のとおり、化合物Ｂと化合物Ｃとの反応においては、生成する水を除去することが好ましいことから、溶媒は水と共沸混合物を形成する溶媒であることが好ましい。
溶媒の量は、例えば、化合物Ｂの体積に対して、０．２〜１５倍量が好ましい。また化合物Ｃの体積に対して０．２〜１５倍量が好ましく、１〜１０倍量が特に好ましい。
【００６１】
化合物Ｂと化合物Ｃとの反応温度、反応時間、反応圧力、反応雰囲気は、適宜変更されうる。反応温度は４０〜１６０℃が好ましく、５０〜１４０℃がより好ましく、１００〜１２０℃がさらに好ましい。反応時間は、１〜３０時間が好ましい。反応圧力は、常圧、加圧、減圧のいずれでもよい。反応雰囲気は、大気雰囲気でも、窒素等の不活性ガス雰囲気でもよい。
【００６２】
化合物Ｂと化合物Ｃとの反応では、水が生成するため、生成した水を除去する操作を行ってもよい。水を除くことにより、反応の平衡を生成物側に傾かせることができる。また、水を除去することより、後述する中間生成物である化合物Ｄの加水分解反応等を抑制する効果もある。水の除去方法としては、公知ないしは周知の方法が採用でき、例えば、脱水剤を存在させる、共沸等の方法で、水を留去する方法が挙げられる。脱水剤としては、モレキュラーシーブ等を挙げることができる。脱水剤は、前記の酸性化合物又は前記の塩基性化合物が脱水作用を有する化合物である場合には、脱水剤を用いずとも脱水ができる。
【００６３】
オキサジアゾール誘導体Ａは、化合物Ｄが酸化されることにより得られると考えられるが、本発明のオキサジアゾール誘導体Ａの製造方法は、製造工程において酸化剤を用いることが好ましい。酸化剤は、化合物Ｂと化合物Ｃとの反応時に、酸化剤の存在下に反応を行うことにより反応系に存在してもよく、化合物Ｂと化合物Ｃを反応させて化合物Ｄを含む中間生成物に酸化剤を加えてもよい。２段階反応において、中間生成物に酸化剤を加える場合には、中間生成物を精製した後に酸化剤を加えることが好ましい。酸化剤としては、過酸化水素、二酸化マンガン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、次亜塩素酸、ペルオキソ二硫酸カリウム、酸素、塩素等を挙げることができる。酸化剤の添加時期は限定されず、酸化剤が存在する状態で、化合物Ｂと化合物Ｃとを反応させてもよく、化合物Ｂと化合物Ｃとが存在する反応系中に酸化剤を添加してもよい。酸化剤としては、反応に用いる化合物Ｂも酸化剤として作用しうる。しかし、化合物Ｂのみの酸化剤では酸化作用が不十分である場合もあるため、化合物Ｂ以外の酸化剤を使用することがより好ましい。
酸化剤の量は、酸化剤の種類等に応じて適宜変更でき、化合物Ｃに対して１倍モル量以上が好ましく、１．５倍モル量以上が好ましい。
また、空気中の酸素や反応系中の他の化合物が酸化剤として作用するなどの場合には、特段酸化剤を使用しなくても酸化が進行する場合がある。
【００６４】
中間生成物中は、下式（Ｄ）で表される化合物を含むことが好ましい。中間生成物には、さらに、反応の原料、及び反応の副生物が含まれうる。
【００６５】
副生物としては、例えば、下式（Ｅ）で表される化合物（以下、「化合物Ｅ」ともいう）等を挙げることができる。該化合物Ｅは、２分子の化合物Ｃが縮合して生成すると考えられる。したがって、化合物Ｃがベンズアミドオキシムの場合、化合物Ｅは、３，５−ジフェニル−１，２，４−オキサジアゾールとなる。
【００６６】
【化１３】
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【００６７】
オキサジアゾール誘導体Ａの収率を高くするためには、化合物Ｄの生成量を多く、副生成物の量が少なくなるように、反応条件を設定するのが好ましい。特に副生成物のうち化合物Ｅはオキサジアゾール誘導体Ａから除去することが容易ではないので、中間生成物中の化合物Ｅの含有量を抑制することが好ましい。
化合物Ｅの生成量を低減する方法としては、化合物Ｂと化合物Ｃを反応させる際に、化合物Ｃを反応系に連続添加又は逐次添加するのが好ましい。
【００６８】
反応における化合物Ｅの生成量は、化合物Ｂと化合物Ｃを反応させる際に、当量、反応触媒、温度、溶媒、反応系の酸性度（塩基性度）等の反応条件により変化する。よって、これらの反応条件を適宜調整することで、化合物Ｅの生成量を減少させうる。中間生成物における化合物Ｅの含有量は、化合物Ｄに対して１０質量％以下が好ましく、５質量％以下がより好ましく、１質量％以下が更に好ましく、０．１質量％以下が特に好ましい。
【００６９】
１段階反応によりオキサジアゾール誘導体Ａを製造する場合、酸化剤の存在下に化合物Ｂと化合物Ｃとを反応させてもよく、化合物Ｂと化合物Ｃを反応させて、得られた中間生成物を精製せずに酸化剤を加えてもよい。１段階の反応では、中間生成物には精製処理等が行われることなく、連続的に酸化処理が行われ、製造方法の操作上は実質的に原料化合物の混合のみで実施されることが好ましい。
１段階の反応は、中間生成物をそのままで酸化するため、工程が省略でき、所望のオキサジアゾール誘導体Ａを効率的に製造することができる。より効率的に行うには、化合物Ｂと化合物Ｃとの反応から酸化反応までを１つの反応容器内で行うのが好ましい。
【００７０】
１段階の反応を行う場合において、化合物Ｃに対する化合物Ｂを過剰量として反応させると、過剰量の化合物Ｂが酸化剤として作用することから好ましい。さらに、化合物Ｂを過剰量用い、かつ、（化合物Ｂ以外の）酸化剤を存在させずに反応をさせるのが、好ましい。化合物Ｂを過剰量用いる場合の量は、化合物Ｃに対する化合物Ｂを１．５倍モル以上が好ましく、１．８倍モル以上が好ましく、２倍モル以上が好ましい。化合物Ｃに対する化合物Ｂの上限は、１０倍モルが好ましく、５倍モルが特に好ましい。
【００７１】
化合物Ｂが酸化剤として作用した場合は、化合物Ｂの還元体が生成する。該還元体としては、下式（ＢＨ）で表される化合物（「化合物ＢＨ」ともいう）が挙げられる。ただし、式中のＷ、Ｘ、Ｙ及びＺは、前記と同じ意味である。該還元体は、酸化して化合物Ｂとして再び反応に用いるのが好ましい。
【００７２】
【化１４】
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【００７３】
化合物ＢＨを酸化しては化合物Ｂを得る場合、酸化反応の条件は例えばOrganic Process Reserch & Development, 16(5),1082-1089,2012を参照することができる。化合物ＢＨの酸化反応は、化合物ＢＨと酸化剤とを接触させることで行うことができる。具体的に酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム等の次亜塩素酸塩、オキソン等を挙げることができる。化合物ＢＨの酸化反応は溶媒の存在下で行なうことができる。溶媒としては、水、酢酸エチル、クロロホルム等を挙げることができる。反応温度は０℃以上が好ましく、１５℃以上がより好ましい。また３０℃以下が好ましく、２０℃以下がより好ましい。反応時間は、１〜５時間が好ましい。反応圧力は、０．０１〜０．５ＭＰａ（ゲージ圧）が好ましい。反応雰囲気は、大気雰囲気でも、窒素等の不活性ガス雰囲気でもよい。
【００７４】
２段階反応によりオキサジアゾール誘導体Ａを製造する場合、化合物Ｂと化合物Ｃとを反応させて中間生成物を得て、次に、該中間生成物を精製処理して、精製後の中間生成物（以下、「精製中間生成物」とも記載する。）を酸化する。
【００７５】
２段階の反応においては、中間生成物を精製処理することにより、反応の原料、及び反応の副生物を除去し、化合物Ｄの含有割合が高い精製中間生成物を得た後に酸化反応を行うことにより、より高い純度でオキサジアゾール誘導体Ａを得ることができる。中間生成物の精製方法は特に制限されず、通常用いられる精製方法が適用できる。精製方法としては、分液、濾別、蒸留、再結晶、再沈殿、クロマト処理等の方法が好ましい。
【００７６】
精製後の中間生成物中の化合物Ｄの含有量は、化合物Ｂを基準として、９０質量％以上が好ましく、９５質量％以上が好ましく、特に９９質量％以上が好ましい。また、副生成物である化合物Ｅは、オキサジアゾール誘導体Ａからの分離が困難であり、化合物Ｄからの分離が比較的容易であるため、中間生成物の精製時に極力除去して、精製中間生成物中の化合物Ｅの含有量を少なくしておくことが非常に重要である。オキサジアゾール誘導体Ａに化合物Ｅが多く含まれていると、化合物Ｅを除去して精製する際のロスが多くなり、オキサジアゾール誘導体Ａの収率が大きく低下する原因となる。
精製中間生成物中においては、化合物Ｄに対する化合物Ｅの含有量は、５質量％以下がより好ましく、１質量％以下がさらに好ましく、０．１質量％以下が特に好ましい。
化合物Ｅ等の副生成物は、中間生成物に生成する析出物を、濾去する方法により除去されうる。また、中間生成物をクロマト処理して除去してもよい。
【００７７】
２段階の反応においては、精製された化合物Ｄを含む精製中間生成物を酸化することで、分離が困難な不純物の含有量が非常に少ないオキサジアゾール誘導体Ａが得られる。精製中間生成物の酸化は公知の方法により行うことができる。酸化反応に使用する酸化剤は、前述の１酸化剤と同様のものを使用することができる。酸化剤の使用量は、化合物Ｄの生成量に対して０．２〜２倍モルが好ましく、１〜１．５倍モルがより好ましい。例えば、精製中間生成物から化合物Ｄを単離することなく精製中間生成物に化合物Ｄが含有された状態のまま酸化反応を行う場合など、精製中間生成物中の化合物Ｄの含有量が不明な場合は、化合物Ｄの理論生成量に対応する酸化剤を使用すればよい。反応温度、反応時間、反応圧力、反応雰囲気は、適宜変更されうるが、反応温度は４０〜１６０℃が好ましい。反応時間は、１〜３０時間が好ましい。反応圧力は、０．０１〜０．５ＭＰａ（ゲージ圧）が好ましい。反応雰囲気は、大気雰囲気でも、窒素等の不活性ガス雰囲気でもよい。
また、精製中間生成物の酸化反応は反応溶媒の存在下に行うのが好ましい。反応溶媒の例は、前述の１段階の反応時の化合物Ｂと化合物Ｃの反応に使用する溶媒と同様の例が挙げられる。また反応溶媒の質量は、化合物Ｄの質量に対して２〜１０倍量が好ましい。
【００７８】
前記反応により生成したオキサジアゾール誘導体Ａは、さらに精製処理して目的に応じた純度のオキサジアゾール誘導体Ａとすることができる。該精製処理の手法としては、公知ないしは周知の精製方法が適用でき、たとえば、既述の中間生成物の精製方法と同様の方法が挙げられる。
２段階の製造方法で得られたオキサジアゾール誘導体Ａ中の化合物Ｅの含有量は、１質量％以下が好ましく、０．１質量％以下がより好ましい。２段階反応による製造方法によれば、分離が困難な不純物である化合物Ｅの含有量を非常に効率よく低減することができ、純度の高いオキサジアゾール誘導体Ａを収率よく製造することができる。
【００７９】
本発明の製造方法で得られるオキサジアゾール誘導体Ａは、分離が困難な不純物の含有量が少なく、生理活性が高く、医薬、農薬分野において有用な化合物である。
【実施例】
【００８０】
以下、実施例を挙げてより具体的に本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００８１】
［定量方法］
各実施例において、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた分析は、以下の条件により行った。
ＨＰＬＣによる定量は以下の条件で行った。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＡＭ１２Ｓ０５−１５４６ＷＴ（１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
溶離液：０．１％リン酸緩衝液（０．１％ＮＥｔ３＋Ｈ３ＰＯ４ａｑ）：ＣＨ３ＣＮ＝５０：５０〜２０：８０（０−２０ｍｉｎ）、２０：８０（２０−３０ｍｉｎ）
検出器：ダイオードアレイ検出器、測定波長：２５４ｎｍ
以下では、ベンズアミドオキシムの量を基準として収率を求めた。
【００８２】
［実施例１］１段反応の例
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（２−ホルミルチオフェン：１．０２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びエタノール（１４ｍＬ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１．２５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら３０．５時間加熱還流した。析出した固体を濾取し、エタノールと水で洗浄することで、下式で表される３−フェニル−５−チオフェン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール（以下、化合物Ａ−１と記す。）を収率３３％で得た。
【００８３】
【化１５】
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【００８４】
［実施例２］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（１．０２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（１４ｍＬ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１．２７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら６．５時間加熱還流した。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ−１の生成を確認した。
【００８５】
［実施例３］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（１．０１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びエタノール（７ｍＬ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１．２７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら１５時間加熱還流した。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ−１の生成を確認した。
【００８６】
［実施例４］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（１．００ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及び酢酸（７ｍＬ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１．２７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら１５時間加熱還流した。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ−１の生成を確認した。
【００８７】
［実施例５］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（１．０１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びエタノール（７ｍＬ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１．２７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら４０℃で１５時間加熱した。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ−１の生成を確認した。
【００８８】
［実施例６］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（１．０１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（７ｍＬ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１．２７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら１４時間加熱還流した。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ−１の生成を確認した。
【００８９】
［実施例７］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（１．０１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びエタノール（７ｍＬ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１．２８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら１５時間加熱還流した。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ−１の生成を確認した。
【００９０】
［実施例８］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（１０．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（７０ｍＬ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１２、８ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら３０時間加熱還流した。その際、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置による共沸脱水を行った。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ−１の生成を確認した。
【００９１】
［実施例９］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（１．０２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（１４ｍＬ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１．２７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら６．５時間加熱還流した。ＨＰＬＣによる定量の結果、３−フェニル−５−チオフェン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾールが収率３５％で得られた。
得られた３−フェニル−５−チオフェン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾールに含まれる３，５−ジフェニル−１，２，４−オキサジアゾールの含有率は３１％であった。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、３，５−ジフェニル−１，２，４−オキサジアゾールの含有量を０．１質量％以下まで減らした、３−フェニル−５−チオフェン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾールを得た。
ガラス製ナス型フラスコに得られた３−フェニル−５−チオフェン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール（０．２３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びエタノール（２．８ｍＬ）を入れて混合液を得た。混合液にチオフェン−２−カルボアルデヒド（０．１３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、酸化剤）及び炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら７．５時間加熱還流した。ＨＰＬＣによる定量の結果、化合物Ａ−１を収率６３％で得た。
【００９２】
［実施例１０］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（１．０２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（１４ｍＬ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１．２７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら６．５時間加熱還流した。副生物として生じた３，５−ジフェニル−１，２，４−オキサジアゾールを濾別し、溶媒を留去して３−フェニル−５−チオフェン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾールを得た。得られた３−フェニル−５−チオフェン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾールにＤＤＱ（２．４８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を作用させることで、化合物Ａ−１を得た。
【００９３】
［実施例１１］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（２．１２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（９ｍＬ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１．２３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．０５８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら７８℃で３０時間加熱した。ＨＰＬＣによる定量の結果、化合物Ａ−１が収率６６％で得られた。得られた化合物Ａ−１中に３，５−ジフェニル−１，２，４−オキサジアゾール（化合物Ｅに相当）は検出されなかった。
【００９４】
［実施例１２］  
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（１０．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（７０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．７６ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（３．２３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら１時間加熱還流した。さらに混合液にベンズアミドオキシム（３．２０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら３時間加熱還流した。さらに混合液にベンズアミドオキシム（３．２０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら２時間加熱還流した。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ−１が収率２１％で得られた。