(57)【要約】【課題】本発明は、新たな循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬の提供を課題とする。【解決手段】以下のＡ）およびＢ）を組み合わせてなる、循環器疾患およびミトコンドリア病の改善用医薬。Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物ここで、Ａ）は、フェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェン、Ｙ−７００及びＫＵＸ−１１５１から選ばれるいずれか１以上が好ましく、Ｂ）はイノシン、イノシン酸、アデニン、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステイン、メチルチオアデノシンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物が好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のＡ）及びＢ）を組み合わせてなる循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬。
Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤
Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物
【請求項２】
循環器疾患が、心不全、心血管障害、高血圧、頻脈又は不整脈であり、ミトコンドリア病が、慢性進行性外眼麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維、ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ脳症、ミトコンドリア心筋症、Ｌｅｂｅｒ病、ミトコンドリア糖尿病又はＰｅａｒｓｏｎ病である請求項１に記載の循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬。
【請求項３】
Ａ）が、フェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェン、Ｙ−７００およびＫＵＸ−１１５１からなる群から選ばれるいずれか１以上である請求項１又は２に記載の循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬。
【請求項４】
Ｂ）の体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物が、イノシン、イノシン酸、アデニン、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステイン、メチルチオアデノシンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物である請求項１〜３のいずれかに記載の循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬。
【請求項５】
Ａ）及びＢ）の組み合わせが、Ａ）及びＢ）を含む合剤又はキット剤である、請求項１〜４のいずれかに記載の循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬。
【請求項６】
フェブキソスタット及びイノシンを組み合わせてなる循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬。
【請求項７】
循環器疾患が、心不全、心血管障害、高血圧、頻脈又は不整脈であり、ミトコンドリア病が、慢性進行性外眼麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ脳症、ミトコンドリア心筋症、Ｌｅｂｅｒ病、ミトコンドリア糖尿病又はＰｅａｒｓｏｎ病である請求項６に記載の循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬。
【請求項８】
フェブキソスタット１０〜８０ｍｇ及びイノシン０．５〜４ｇを含む合剤又はキット剤である請求項６又は７に記載の循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬。
【請求項９】
イノシンと組み合わせて使用される、フェブキソスタットの循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬としての使用。
【請求項１０】
循環器疾患が、心不全、心血管障害、高血圧、頻脈又は不整脈であり、ミトコンドリア病が、慢性進行性外眼麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ脳症、ミトコンドリア心筋症、Ｌｅｂｅｒ病、ミトコンドリア糖尿病又はＰｅａｒｓｏｎ病である請求項９に記載の循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬に関する。
さらに詳しくは、Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物と、を組み合わせてなる循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
キサンチンデヒドロゲナーゼ／キサンチンオキシダーゼ阻害薬であり、痛風治療薬であるアロプリノールが心不全を改善、あるいは心機能を改善するという論文が発表されている（非特許文献１−７）。また、アロプリノールが心血管障害にも効果があるという報告もある（非特許文献８−１１）。中でもLancetに掲載された論文はdouble-blindの条件でrandomized controlled study（RCT）によるクロスオーバー法を用いた点で信頼性が高い（特許文献８）。この論文ではアロプリノールの大量投与（６００ｍｇ／日）によって、労作時狭心症が改善するとともに、心不全で上昇するＢＮＰ（brain natriuretic peptide）が低下し、労作時の血圧も低下したことが記載されている（非特許文献８）。即ち、アロプリノールは心不全、心血管障害、高血圧など循環器の様々な病態を改善すると報告されている。そのメカニズムとして、血清尿酸低下作用、活性酸素産生抑制作用なども提案されているが、アロプリノールが心筋細胞のＡＴＰを増強するという発表もいくつかある（非特許文献１，２，５，８）。
【０００３】
一方、ミトコンドリア病は、ミトコンドリア機能が障害されて症状を呈する疾患の総称である（非特許文献１４）。ミトコンドリア機能の障害の原因としては、ミトコンドリア遺伝子の変異による場合もあるが、核内の遺伝子の変異による場合もある（非特許文献１５）。障害される機能や症状の違いにより、慢性進行性外眼麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ脳症、ミトコンドリア心筋症、Ｌｅｂｅｒ病、ミトコンドリア糖尿病、Ｐｅａｒｓｏｎ病などの亜型がある（非特許文献１）。ミトコンドリアは酸素を利用してＡＴＰを再生する細胞内小器官であり（非特許文献１６、１７）、ミトコンドリアが障害されることによる機能異常の主体はＡＴＰ再生低下と考えられている（非特許文献１４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Kelkar A, Kuo A, Frishman WH. Allopurinol as a cardiovascular drug. Cardiol Rev. 2011 Nov-Dec;19（6):265-71.
【非特許文献２】Cappola T, Kass DA, Nelson GS, et al. Allopurinol improves myocardial efficiency in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation. 2001;104:2407-11.
【非特許文献３】Thanassoulis G, Brophy JM, Richard H, Pilote L. Gout, allopurinol use, and heart failure outcomes. Arch Intern Med. 2010;170:1358-64.
【非特許文献４】Gotsman I, Keren A, Lotan C, Zwas DR. Changes in uric acid levels and allopurinol use in chronic heart failure: association with improved survival. J Card Fail. 2012 Sep;18（9):694-701
【非特許文献５】Hirsch GA, Bottomley PA, Gerstenblith G, Weiss RG. Allopurinol acutely increases adenosine triphospate energy delivery in failing human hearts. J Am Coll Cardiol. 2012 Feb 28;59（9):802-8.
【非特許文献６】Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U, Verde E, Macias N, Santos A, Perez de Jose A, Cedeno S, Linares T, Luno J. Allopurinol and progression of CKD and cardiovascular events: long-term follow-up of a randomized clinical trial. Am J Kidney Dis. 2015 Apr;65（4):543-9.
【非特許文献７】Erdogan D, Tayyar S, Uysal BA, Icli A, Karabacak M, Ozaydin M, Dogan A. Effects of allopurinol on coronary microvascular and left ventricular function in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Can J Cardiol. 2012 Nov-Dec;28（6):721-7.
【非特許文献８】Noman A, Ang DS, Ogston S, Lang CC, Struthers AD. Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina: a randomized placebo controlled crossover trial. Lancet. 2010 Jun 19;375（9732):2161-7.
【非特許文献９】Terawaki H, Nakayama M, Miyazawa E, Murata Y, Nakayama K, Matsushima M, Miyazaki M, Sato H, Sato M, Sato T, Taguma Y, Ito S. Effect of allopurinol on cardiovascular incidence among hypertensive nephropathy patients: the Gonryo study. Clin Exp Nephrol. 2013 Aug;17（4):549-53.
【非特許文献１０】MacIsaac RL, Salatzki J, Peter Higgins P, Matthew R. Walters MR, Padmanabhan S, Dominiczak AF, Touyz RM, Dawson J. Allopurinol and cardiovascular outcomes in adults with hypertension. Hypertension 2016
【非特許文献１１】Larsen KS, Pottegard A, Lindegaard HM, Hallas J. Effect of Allopurinol on Cardiovascular Outcomes in Hyperuricemic Patients: A Cohort Study. Am J Med. 2016;129(3):299-306.
【非特許文献１２】Nakagomi A et al. Effects of febuxostat and allopurinol on the inflammation and cardiac function in chronic heart failure patients with hyperuricemia. IJC Metabolic & Endocrine 8 (2015) 46-55
【非特許文献１３】Sezai A, Soma M, Nakata K, Hata M, Yoshitake I, Wakui S, Hata H, Shiono M. Comparison of febuxostat and allopurinol for hyperuricemia in cardiac surgery patients (NU-FLASH Trial). Circ J. 2013;77(8):2043-9.
【非特許文献１４】Chinnery, P.F. (2015) Mitochondrial disease in adults: what’s old and what’s new? EMBO Mol. Med. 7, 1503-1512
【非特許文献１５】Zeviani, M. and Di Donato, S. (2004) Mitochondrial disorders. Brain 127, 2153-2172
【非特許文献１６】Wallace, D.C. (2005) A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu. Rev. Genet. 39, 359-407
【非特許文献１７】Walker, J.E. (2013) The ATP synthase: the understood, the uncertain and the unknown. Biochem. Soc. Trans. 41, 1-16
【非特許文献１８】Pfeffer, G., Majamaa, K., Turnbull, D.M., Thorburn, D. and Chinnery, P.F. (2012) Treatment for mitochondrial disorders. Cochrane Database Syst. Rev. CD004426
【非特許文献１９】Viscomi C. Toward a therapy for mitochondrial disease. Biochem Soc Trans. 2016 Oct 15;44(5):1483-1490.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アロプリノールが心不全を改善、あるいは心機能を改善するというメカニズムは、ＡＴＰの不足により収縮力が十分ではない状態の心筋細胞の中で、アロプリノールがＡＴＰを増強することで、心筋の収縮力を回復するというメカニズムが想定される。心筋の収縮力増強で心不全を改善し、末梢に血液が行き渡るため末梢血管が収縮する必要性が低下し、血圧が低下するというメカニズムが考えられる。心血管障害では心筋の酸素不足が最大の問題であるが、酸素の役割はＴＣＡサイクルと電子伝達系の働きによりミトコンドリア内でＡＴＰを合成することなので、心血管障害の最終的な問題は心筋内のＡＴＰ不足にあることになる。そのため、アロプリノールが心筋細胞内のＡＴＰを増強し、心血管障害により引き起こされたＡＴＰ不足を改善するというメカニズムが想定される。
以上のように心不全、心血管障害、高血圧などの循環器疾患は、心筋細胞のＡＴＰ増強により改善すると考えられる。循環器疾患の改善はアロプリノールだけではなく、別のキサンチンオキシダーゼ／デヒドロゲナーゼ阻害薬であるフェブキソスタットにも報告されており（非特許文献１２，１３）、この作用はアロプリノールだけではなくキサンチンオキシダーゼ／デヒドロゲナーゼ阻害薬一般の作用と考えられる。
しかし、アロプリノールやフェブキソスタットの循環器疾患患者への実際の適応は認められておらず、積極的に循環器疾患に用いるだけの有用な証拠とは言えない。
したがって、アロプリノール単独投与、あるいはフェブキソスタット単独投与よりも更に安全で効果的な治療法が求められていた。ヒトの体内で細胞内のＡＴＰをアロプリノール以上に増強する方法があれば、様々な原因による循環器疾患が改善する可能性があるからである。
【０００６】
また、ミトコンドリア病についても、上述のようにＡＴＰ増強により疾患が改善する可能性がある。しかし、ミトコンドリア病に対し現在、様々な治療法が試みられているが、明らかな改善効果を示す治療法は未だ無い（非特許文献１８、１９）。
【０００７】
ところで、本発明者らは、１６名の健常人を対象として、キサンチンオキシダーゼ／デヒドロゲナーゼ阻害薬であるフェブキソスタットとイノシンの同時投与の効果を確認する試験を行ったところ、対象者の血液内のヒポキサンチンが大幅に上昇し、血液細胞内のＡＴＰが増強する事を確認し、すでに特許出願を行っている（国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／０７４６４４）。このような作用はフェブキソスタット単独、あるいはイノシン単独の投与では認められなかった新規かつ優れた効果である。この効果をもたらす作用はおよそ次のようなものである。
イノシンはプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）の作用により体内で直ちにヒポキサンチンに分解される（図１）。通常ヒポキサンチンは、キサンチンオキシダーゼ／デヒドロゲナーゼ（ＸＯ／ＸＤＨ）により直ちにキサンチンを経て尿酸に分解される（図１）。しかし、キサンチンオキシダーゼ／デヒドロゲナーゼ阻害薬が存在するとヒポキサンチンの分解が阻害され、ヒポキサンチンはＩＭＰを経てＡＴＰ合成に使用されるため細胞内ＡＴＰ増強が起きると考えられる（図１）。
そこで本発明者らは、先に発明したキサンチンオキシダーゼ／デヒドロゲナーゼ阻害薬とイノシンを組み合わせたＡＴＰ増強剤を投与することにより、循環器疾患、及びミトコンドリア病患者にＡＴＰ増強を起こし、循環器疾患及びミトコンドリア病を改善できないかどうか検討することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記課題について鋭意検討を行ったところ、予想をはるかに超えてこれらの疾患症状を顕著に改善することに成功し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は上記課題を解決するためのものであって、以下の構成を有する。
＜１＞以下のＡ）及びＢ）を組み合わせてなる循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬。
Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤
Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物
＜２＞循環器疾患が、心不全、心血管障害、高血圧、頻脈又は不整脈であり、ミトコンドリア病が、慢性進行性外眼麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ脳症、ミトコンドリア心筋症、Ｌｅｂｅｒ病、ミトコンドリア糖尿病又はＰｅａｒｓｏｎ病である＜１＞に記載の循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬。
＜３＞Ａ）が、フェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェン、Ｙ−７００およびＫＵＸ−１１５１からなる群から選ばれるいずれか１以上である＜１＞又は＜２＞に記載の循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬。
＜４＞Ｂ）の体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物が、イノシン、イノシン酸、アデニン、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステイン、メチルチオアデノシンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物である＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬。
＜５＞Ａ）及びＢ）の組み合わせが、Ａ）及びＢ）を含む合剤又はキット剤である、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬。
＜６＞フェブキソスタット及びイノシンを組み合わせてなる循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬。
＜７＞循環器疾患が、心不全、心血管障害、高血圧、頻脈又は不整脈であり、ミトコンドリア病が、慢性進行性外眼麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ脳症、ミトコンドリア心筋症、Ｌｅｂｅｒ病、ミトコンドリア糖尿病又はＰｅａｒｓｏｎ病である＜６＞に記載の循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬。
＜８＞フェブキソスタット１０〜８０ｍｇ及びイノシン０．５〜４ｇを含む合剤又はキット剤である＜６＞又は＜７＞に記載の循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬。
＜９＞イノシンと組み合わせて使用される、フェブキソスタットの循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬としての使用。
＜１０＞循環器疾患が、心不全、心血管障害、高血圧、頻脈又は不整脈であり、ミトコンドリア病が、慢性進行性外眼麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ脳症、ミトコンドリア心筋症、Ｌｅｂｅｒ病、ミトコンドリア糖尿病又はＰｅａｒｓｏｎ病である＜９＞に記載の循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬としての使用。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の以下の、Ａ）およびＢ）の併用投与により心不全、心血管障害、高血圧、頻脈、不整脈などの循環器疾患及び／又はミトコンドリア病を改善することができる。
Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩
Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物、例えばイノシン、イノシン酸、アデニン、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステイン、メチルチオアデノシン及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ＡＴＰ合成に関する経路を示す図である。ヒト体内では、イノシン（inosine）は速やかにＰＮＰ（purine nucleoside phosphorylase）によりヒポキサンチン（hypoxanthine）に分解される。更に、主として肝臓などに存在するキサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ（ＸＯ／ＸＤＨ）によりヒポキサンチン（hypoxanthine）がキサンチン（xanthine）を通じて尿酸に変換される。イノシンと同時にＸＯ／ＸＤＨ阻害薬を投与するとヒポキサンチンは分解されず、ＡＴＰの材料として使用されることを示す図である。また、イノシン、イノシン酸、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステイン、アデニン、メチルチオアデノシンがいずれも体内でヒポキサンチンに変化することを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（循環器疾患改善用の医薬及び／又はミトコンドリア病改善用の医薬）
本発明の医薬としては、循環器疾患改善用の医薬、ミトコンドリア病改善用の医薬、循環器疾患若しくはミトコンドリア病の両方を改善する医薬のいずれも含まれる。
対象とする循環器疾患としては、心不全、心血管障害、高血圧、頻脈又は不整脈などが挙げられ、ミトコンドリア病としては、慢性進行性外眼麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、Leigh脳症、Leber病、ミトコンドリア糖尿病、Pearson病などが挙げられる。
【００１２】
本発明の循環器疾患改善用医薬とは、本発明の有効成分が心不全、心血管障害、高血圧、頻脈、不整脈などの循環器疾患を改善することを言う。本発明医薬の効果の確認は、心不全の改善については患者の動悸、息切れ、疲労感などの自覚症状の改善、胸部打聴診、浮腫などの身体所見の改善、ＢＮＰの低下、心臓超音波検査所見の改善、心電図所見の改善など、臨床検査所見の改善で確認できる。心血管障害の改善については患者の狭心痛、運動能力低下などの自覚症状の改善、安静時や運動負荷試験による心電図所見などの臨床検査所見の改善で確認できる。高血圧症については血圧の低下で確認できる。頻脈については脈拍数の低下により確認できる。不整脈については心電図などによる不整脈の減少、あるいは消失で確認できる。
【００１３】
本発明のミトコンドリア病改善用医薬とは、本発明の有効成分がミトコンドリア病を改善することを言う。ミトコンドリア病には慢性進行性外眼麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、Leigh脳症、Leber病、ミトコンドリア糖尿病、Pearson病などの亜型があり、それにより症状も異なる。したがって、統一的に治療効果を知るためのスコアは無いものの、改善を示す指標として、血清中のピルビン酸または乳酸の低下、血液中ＡＴＰの増加、血液中ヒポキサンチンの増加が挙げられる。
また、ミトコンドリア病の中でも、ミトコンドリア心筋症の治療効果については患者の動悸、息切れ、疲労感などの自覚症状の改善、胸部打聴診、浮腫などの身体所見の改善、ＢＮＰの低下、心臓超音波検査所見の改善、心電図所見の改善など、臨床検査所見の改善で確認できる。
【００１４】
（有効成分）
本発明の１つの有効成分は、Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤としては、フェブキソスタット、トピロキソスタット（富士薬品）、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェン、Ｙ−７００（田辺三菱製薬）、及びＫＵＸ−１１５１（キッセイ薬品）が挙げられ、このうちでもフェブキソスタットが望ましい。
本発明のもう１つの有効成分は、Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物である。体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物としては、例えばイノシン、イノシン酸、アデニン、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステイン、メチルチオアデノシン及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物が挙げられるが、これらの化合物も結局はヒポキサンチンに分解されるため、イノシンの代わりにこれらの物質を使用することが可能である（図１）。このうちでもイノシンが望ましい。
【００１５】
（組み合わせ）
本発明の「Ａ）およびＢ）を組み合わせてなる」とは、Ａ）の成分とＢ）の成分が組み合わされた態様をすべて含む意味で用いられる。したがって、Ａ）の成分とＢ）の成分が混合されて組成物を形成している合剤、あるいは混合されることなく、物理的に別々に存在するが、投与される際に同時期に投与されるようにまとめられて存在する薬剤の両者を含む。Ａ）の成分とＢ）の成分が混合されて組成物を形成している合剤の例としては、混合されて製剤化されたものが挙げられる。製剤化の例としては、顆粒、粉体、固形剤、液体などの経口剤および坐薬が挙げられる。物理的に別々に存在するが、投与される際に同時期に投与されるようにまとめられて存在する薬剤としては、いわゆるキット剤や、１つの袋に取りまとめられる形態が挙げられる。同時期とは、必ずしも厳密な意味での同時を意味せず、効果が発揮される範囲で間隔を置く場合も本発明の同時期に含むものとする。例えば、経口剤の場合、一方を食前、一方を食後に飲むような場合は本発明の同時期に投与される場合に相当する。
上記のとおり、Ａ）とＢ）をそれぞれ単独の製剤として服用することも可能である。しかし、Ｂ）を単独で服用すると高尿酸血症を来すので有害となることがあり、Ａ）とＢ）は必ず同時期に服用する必要があり、この点からキット剤または合剤がより望ましく、合剤がよりいっそう望ましい。
本発明は、前記Ａ）およびＢ）を組み合わせてなる循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬の発明であるが、換言すれば、前記Ａ）およびＢ）を組み合わせて投与する工程を含む循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善方法であり、循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の治療方法の発明と言える。それぞれを投与するタイミングは、前述のとおりである。
【００１６】
（投与量）
本発明医薬の投与量は、有効量であればよく、それぞれ以下の投与量が望ましい。例えば、Ａ）のフェブキソスタットは、１０〜８０ｍｇ／日、トピロキソスタットは、４０〜１６０ｍｇ／日、アロプリノール、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ／日が望ましい。また、Ｂ）のイノシンは、０．５〜４．０ｇ／日が望ましく、Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物の有効量も前記イノシンの量に相当する量を分子量により換算して求めることができる。
【００１７】
（投与方法）
投与方法は、上記投与量をそれぞれ１日１回または２回以上に分けて投与することが可能である。このうちでも、フェブキソスタットは、従来のフェブキソスタットの用法のように１日１回投与ではなく、１日２回の投与を行うことが望ましい。また、イノシンも１日１回よりも２回の投与が望ましい。したがって、イノシン、フェブキソスタットともに１日２回にわけて投与することがさらに望ましい。
合剤とする場合は、１日の投与量、投与方法を考慮して調整すればよく、フェブキソスタットとイノシンを、フェブキソスタット２０ｍｇ、または４０ｍｇにイノシン０．５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、または２ｇを加えたものなどが望ましい。１錠にフェブキソスタット２０ｍｇ、イノシン０．５ｇを加えたものが更に望ましい。
【００１８】
（投与形態）
本発明医薬の投与形態は特に限定されず、経口又は非経口のいずれの投与形態でもよい。また、投与形態に応じて適当な剤形とすることができ、例えば注射剤、あるいはカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤などの経口剤、直腸投与剤、油脂性坐剤、水性坐剤などの各種製剤に調製することができる。
本発明医薬は、有効成分Ａ）及びＢ）を含むことから、有効成分Ａ）の投与形態とＢ）の投与形態は同じであってもよいし、異なってもよい。同じ投与形態の例としては、両方を錠剤で経口投与する場合、両者を合わせた合剤として経口投与する場合、両者を混合した注射剤で投与する場合などが挙げられる。また、異なる投与形態の例としては、一方を経口剤、一方を注射剤などで投与する場合が挙げられる。
【００１９】
（従来の循環器疾患及び／又はミトコンドリア病改善用医薬との併用）
本発明の医薬は、細胞内のＡＴＰの増強効果を奏するものであり、本作用に影響を与えない範囲ですでに処方されている既存の循環器疾患改善用医薬や、ミトコンドリア病改善用医薬と併用することができる。
特に、これらの疾患の治療を継続して行っているが効果が減弱化したような場合には、本発明の医薬と併用することでこれらの疾患の治療効果が増強され得る。ミトコンドリア病には有効な治療薬が知られていないが、循環器疾患の治療薬としては利尿薬、ジギタリス剤、降圧薬、血液凝固抑制薬、血管拡張薬などがあり、利尿薬としてはフロセミド、ジギタリス剤としてはジゴキシン、降圧薬としてはジルチアゼム、血液凝固薬としてはワルファリン、血管拡張薬としてはジピリダモールなどが挙げられる。
【００２０】
以下、本発明の循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善効果について、代表的な例をもとに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
【実施例】
【００２１】
キサンチンオキシダーゼ／デヒドロゲナーゼ阻害薬の一例であるフェブキソスタットと体内でヒポキサンチンに変換される化合物の一例であるイノシンを循環器疾患患者２名（うち１名はミトコンドリア心筋症）に１３日、ないし１４日間同時投与し、臨床的効果及び安全性を検討する探索的な臨床研究を行った。そして、フェブキソスタットとイノシンの投与前後で心臓超音波検査、心電図、血圧、脈拍を記録するとともに血清ＢＮＰ、尿酸値などを測定した。
【００２２】
〔試験例１〕
循環器疾患患者１名にフェブキソスタットとイノシンを同時投与し、臨床的効果及び安全性を検討した。
１．試験方法
（１）投与対象患者
年齢  ６９歳、男性、身長１６３．９ｃｍ、体重７６．０ｋｇ
診断名：高血圧症、心房細動、心不全、心血管障害、頻脈、糖尿病、高コレステロール血症
（２）試験開始前の患者の投薬状況等
既往歴は、３８歳時、糖尿病と診断され、以後食事療法開始となる。２０００年ころより狭心症が出現し、２００１年に冠動脈形成術、およびステント挿入術施行。その後、狭心症と脂質異常症に対する薬物療法開始。２００５年に心房細動出現、２００６年より経口糖尿病薬の投与を開始。高血圧、心不全と診断され降圧剤、利尿剤を処方されている。
本試験開始前より処方されていた薬は以下のとおりであり、これらは本試験期間中、用量を変化させず継続して服用した。
＜処方薬＞
ベラパミル塩酸塩錠              ４０ｍｇ      ２錠、１日２回  朝夕食後
ラシックス錠（フロセミド）      １０ｍｇ      ２錠、１日２回  朝夕食後
アーチスト錠（カルベジロール）    ２．５ｍｇ  ２錠、１日１回  朝食後
アーチスト錠                    １０ｍｇ      １錠、１日１回  朝食後
バイアスピリン錠（アスピリン）１００ｍｇ      １錠、１日１回  朝食後
ヘルベッサーＲカプセル（ジルチアゼム）１００ｍｇ  １カプセル、１日１回  寝る前
タケプロンＯＤ錠（ランソプラゾール）１５ｍｇ  １錠、１日１回  朝食後
リクシアナ錠（エドキサバン）    ６０ｍｇ  ０．５錠、１日１回  朝食後
リピトール錠（メバスタチン）      ５ｍｇ      １錠、１日１回  朝食後
アマリール錠（グリメピリド）      ０．５ｍｇ  ２錠、１日２回  朝夕食後
メトグルコ錠（メトホルミン）  ２５０ｍｇ      ５錠、１日３回  朝昼夕食後
（３）本発明医薬及び投与スケジュール
フェブキソスタット２０ｍｇ、イノシン０．５ｇを同時に、朝、夕食の約３０分後に１３日間連続投与した（実際には１日目の夕食後から開始し、１４日目の朝食後で終了）。治療開始直前（１日目の午後）と、治療終了直後（１４日目の午後）に血圧、脈拍数、心電図、心臓超音波検査、血液検査、尿検査を行った。
【００２３】
２．測定方法  
血清尿酸値の測定はウリカーゼーペルオキシダーゼ法を用いた。
血清中ＢＮＰ(brain natriuretic peptide)の測定には化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ）を用いた。心電図、心エコー検査、血圧、脈拍数は常法に従った。
【００２４】
３．試験結果
有害事象は全く起きなかった。もともと患者自身の自覚症状は無く、投与終了後も自覚症状は無かった。
表１に本試験開始前後の測定結果を示す。これより、ＢＮＰ、最高血圧、脈拍数が著明に低下したことがわかった。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
〔試験例２〕
心不全、高血圧症、不整脈（心房細動、心室性期外収縮）の症状を有するミトコンドリア病患者１名にフェブキソスタットとイノシンを同時投与し、臨床的効果及び安全性を検討した。
１．試験方法
（１）投与対象患者
年齢  ８０歳、男性、身長  １６１．５ｃｍ、体重  ７２．０ｋｇ
診断名：ミトコンドリア心筋症（ミトコンドリア  ヒスチジンｔＲＮＡの変異による）
症状：ミトコンドリア心筋症、心不全、高血圧症、不整脈（心房細動、心室性期外収縮）
省略遺伝子名：ＭＴＴＨ
変異名：ＭＴＴＨ，１２１９２Ｇ−Ａ
参照論文：この患者は以下の論文で発表された。
Shin, W. S., Tanaka, M., Suzuki, J., Hemmi, C., Toyo-oka, T. A novel homoplasmic mutation in mtDNA with a single evolutionary origin as a risk factor for cardiomyopathy. Am. J. Hum. Genet. 67: 1617-1620, 2000.
（２）試験開始前の患者の投薬状況等
既往歴：無し。
現病歴：退職時健診で中等度〜重度心不全、心室性期外収縮多発を指摘される。各種検査の結果、ミトコンドリア心筋症と診断される。
本試験開始前より処方されていた薬は以下のとおりであり、これらは本試験期間中、用量を変化させず継続して服用した。
＜処方薬＞
アーチスト（カルベジロール）        ２０ｍｇ      １錠、１日２回
プラザキサ（ダビガトラン）        １１０ｍｇ    １カプセル、１日２回
アダラート  Ｌ（ニフェジピン）      ２０ｍｇ      １錠、１日１回
アルダクトン  Ａ（スピロノラクトン）２５ｍｇ      １錠、１日２回
ザイロリック５０（アロプリノール）  ５０ｍｇ      １錠、１日１回
ノイキノン（ユビデカレノン）        １０ｍｇ      １錠、１日３回
（３）本発明医薬及び投与スケジュール
フェブキソスタット２０ｍｇ、イノシン０．５ｇを同時に、朝、夕食の約３０分後に１４日間連続投与した（実際には１日目の夕食後から開始し、１５日目の朝食後で終了）。治療開始直前（１日目の午後）と、治療終了直後（１５日目の午後）に血圧、脈拍数、心電図、心臓超音波検査、血液検査、尿検査を行った。
【００２７】
２．測定方法
試験例１と同じ。
【００２８】
３．試験結果
有害事象は全く起きなかった。もともと患者自身の自覚症状は無く、投与終了後も自覚症状は無かった。
表２に本試験開始前後の測定結果を示す。これより、ＢＮＰ、最高血圧、脈拍数が著明に低下した。心室性期外収縮が消失した。
【００２９】
【表２】
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【００３０】
〔試験例1及び試験例２の試験結果の考察〕
上記試験例１と試験例２において、２名の心不全患者に本発明医薬であるフェブキソスタットとイノシンの同時投与を行った。また、そのうち１名はミトコンドリア病患者であるから、心不全及びミトコンドリア病に対する改善効果についての考察が可能である。
（１）血清ＢＮＰ
試験例１、２とも治療前後で血清ＢＮＰ検査の改善が見られた。ＢＮＰは心不全のマーカーとして広く用いられている（Don-Wauchope AC, McKelvie RS. Evidence based application of BNP/NT-proBNP testing in heart failure. Clin Biochem. 2015 Mar;48(4-5):236-46.）。ＢＮＰは正常では１８．４ｐｇ／ｍＬ未満であるが、２例とも治療前は３１６ｐｇ／ｍＬ、２９５．１ｐｇ／ｍＬと大幅に増加していた。これは、この２名の患者が自覚症には乏しいものの、体内では心不全の状態が存在することを示す。治療後は試験例１ではＢＮＰが３１６から１７３ｐｇ／ｍＬ（前値の５５％）と大幅に低下しており、試験例２でもＢＮＰが２９５．１ｐｇ／ｍＬから２０４．４ｐｇ／ｍＬ（前値の６９％）と低下していた。このＢＮＰの低下は心不全が改善したことを示す。
（２）最高血圧
２例とも最高血圧が著明に低下した。試験例１については最高血圧が１３８ｍｍＨｇと高血圧が見られたが、これが治療後に１０３ｍｍＨｇと著明に低下した。試験例２では高血圧は見られなかったが最高血圧が１０４ｍｍＨｇから７９ｍｍＨｇに著明に低下した。最高血圧７９ｍｍＨｇは低血圧と言えるが、患者にめまい、ふらつきなどの自覚症状は見られなかった。２例とも降圧薬を服用していたので、薬のない状態では高血圧が存在すると考えられる。
（３）脈拍数
２例とも脈拍数が減少した。１例目は８０／分から７２／分に、２例目は７６／分から６６／分に著減した。
（４）不整脈
２例目では不整脈のうち心房細動は変化がなかったが、心室性期外収縮が消失した。
（５）まとめ
本発明者らは、前記のとおり、すでにフェブキソスタットとイノシンの併用投与によりＡＴＰ増強作用があることを確認している。心筋細胞内ＡＴＰが増強することによる臨床検査における改善のメカニズムは以下のように考えられる。ＡＴＰは筋肉収縮と刺激伝導の両方に必要である。刺激伝導はＮａ、Ｋ、Ｃａなどのイオンチャンネルの開閉によって行われるが、イオンの細胞内外勾配を保つためにはＮａ／Ｋ−ＡＴＰａｓｅ、Ｃａ−ＡＴＰａｓｅの活動が不可欠である。ＡＴＰ欠乏はＮａ／Ｋ−ＡＴＰａｓｅ、Ｃａ−ＡＴＰａｓｅによるイオンの移動を抑制し、イオンチャンネルの活動を抑制することにより不整脈を引き起こす可能性がある。そのため、フェブキソスタットとイノシンの同時投与によるATP増強により不整脈が改善したと発明者らは考えている。
次に、心筋細胞内のATP欠乏により収縮力の低下が起きていたところにフェブキソスタットとイノシンを同時投与したことにより心筋細胞内のATPが増加し、収縮力が増加したと考えられる。それにより心臓への負荷が低下しBNPが低下したと考えられる。治療前はATPの欠乏により心筋収縮力が低下しており、そのため頻脈と血圧の上昇が存在していたところにフェブキソスタットとイノシンを投与したことにより心筋内のＡＴＰが増加し、心筋収縮力が回復し、頻脈と高血圧が改善したと考えられる。
また、ミトコンドリア病については、次のように考えられる。試験例２ではフェブキソスタットとイノシンの同時投与によりミトコンドリア病患者のＢＮＰの低下、血圧の低下、脈拍数の低下、および不整脈の改善が見られた。ミトコンドリアはＡＴＰを再生するための細胞内小器官であり、ミトコンドリア病ではＡＴＰ欠乏が生じているため、ＡＴＰ増強による改善はすべてのミトコンドリア病に共通したものといえる。従って、前記試験例２ではミトコンドリア心筋症の改善効果の確認であったが、本発明のフェブキソスタットとイノシンの併用は、すべてのミトコンドリア病に効果があると考えられる。
即ち、キサンチンデヒドロゲナーゼ／キサンチンオキシダーゼ阻害薬とイノシンの併用により、循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善に効果があるといえる。
【００３１】
〔製剤例〕合剤の例
１錠あたり下記を含む経口投与用の合剤(錠剤タイプ)を製造した。
フェブキソスタット                      ２０ ｍｇ
イノシン                                  ２ｇ
アルファ化デンプン（崩壊バンダー）      ７０ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤）        ３２.６５６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）  １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）        ０.８ ｍｇ
【００３２】
〔製剤例〕キット剤の例
フェブキソスタットを含む下記Ａ．の組成の錠剤とイノシンを含む下記Ｂの組成の医薬を製造し、それぞれ混ざらないように区切った同一袋に入れ、１回分を調整した。これを２回分すなわち１日分を同一の箱に梱包しキット剤を製造した。
Ａ．フェブキソスタット錠
フェブキソスタット                      ２０ ｍｇ
アルファ化デンプン（崩壊バンダー）      ７０ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤）        ３２.６５６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）  １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）        ０.８ ｍｇ
Ｂ．イノシン
イノシン                                  １ｇ
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明のＡ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物、例えばイノシン、イノシン酸、アデノシン、アデニン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステイン、メチルチオアデノシンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物、との組み合わせにより、心不全、心血管障害、高血圧、頻脈、不整脈などの循環器疾患及びミトコンドリア病を病態とする疾患に効果がある。
心不全、心血管障害、高血圧、頻脈、不整脈などの循環器疾患には効果的な薬剤が既に存在する。しかし、新しい作用機序の薬剤は従来の薬剤で十分効果のない患者に有効である。
また、ミトコンドリア病にはこれまで確実に効果のある薬剤は存在しなかった。従って、本発明医薬は初めて実効性の高いミトコンドリア病治療薬を提供することが可能になった。
【図１】
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