(57)【要約】【課題】有効成分であるアザシチジン又はその塩の経時安定性、固形製剤の分散安定性、及び容器からの採取性に優れた注射液を調製可能な注射用キット製剤、アザシチジン又はその塩を有効成分とする注射液の調製に用いられる液体組成物、及びその液体組成物を用いた注射液の調製方法を提供する。【解決手段】アザシチジン又はその塩を有効成分として含有する固形製剤と、４５体積％〜７０体積％のポリエチレングリコール及び２０体積％〜４５体積％の水を含有し、固形製剤と混合して注射液を調製するために用いられる液体組成物と、を備える注射用キット製剤、その液体組成物、及びその液体組成物を用いた注射液の調製方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アザシチジン又はその塩を有効成分として含有する固形製剤と、
４５体積％〜７０体積％のポリエチレングリコール及び２０体積％〜４５体積％の水を含有し、固形製剤と混合して注射液を調製するために用いられる液体組成物と、
を備える注射用キット製剤。
【請求項２】
アザシチジン又はその塩の濃度が、アザシチジン換算で２０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬとなるように、固形製剤と液体組成物とが混合される請求項１に記載の注射用キット製剤。
【請求項３】
液体組成物が、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、及びエタノールからなる群より選択される少なくとも１種の溶剤をさらに含有する請求項１又は請求項２に記載の注射用キット製剤。
【請求項４】
ポリエチレングリコールの平均分子量が３００〜１０００である請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の注射用キット製剤。
【請求項５】
ポリエチレングリコールが、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、及びマクロゴール１０００からなる群より選択される少なくとも１種を含む請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の注射用キット製剤。
【請求項６】
液体組成物の２５℃における粘度が１５ｍＰａ・ｓ〜５０ｍＰａ・ｓである請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の注射用キット製剤。
【請求項７】
固形製剤が凍結乾燥製剤である請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の注射用キット製剤。
【請求項８】
固形製剤が、内壁にシリコーン処理が施された容器に収容されている請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の注射用キット製剤。
【請求項９】
４５体積％〜７０体積％のポリエチレングリコールと、２０体積％〜４５体積％の水と、を含有し、
アザシチジン又はその塩を有効成分として含有する固形製剤と混合して注射液を調製するために用いられる液体組成物。
【請求項１０】
アザシチジン又はその塩の濃度が、アザシチジン換算で２０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬとなるように、固形製剤と混合される請求項９に記載の液体組成物。
【請求項１１】
ベンジルアルコール、プロピレングリコール、及びエタノールからなる群より選択される少なくとも１種の溶剤をさらに含有する請求項９又は請求項１０に記載の液体組成物。
【請求項１２】
ポリエチレングリコールの平均分子量が３００〜１０００である請求項９〜請求項１１のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項１３】
ポリエチレングリコールが、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、及びマクロゴール１０００からなる群より選択される少なくとも１種を含む請求項９〜請求項１２のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項１４】
２５℃における粘度が１５ｍＰａ・ｓ〜５０ｍＰａ・ｓである請求項９〜請求項１３のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項１５】
アザシチジン又はその塩を有効成分として含有する固形製剤と、請求項９〜請求項１４のいずれか１項に記載の液体組成物と、を混合することを含む注射液の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、注射用キット製剤、液体組成物、及び注射液の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アザシチジン（化学名：４−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン）は、骨髄異形成症候群治療剤の有効成分として知られており、注射用アザシチジンが「ビダーザ」（登録商標）の商品名で販売されている。「ビダーザ」（登録商標）は固形製剤（凍結乾燥製剤）であり、用時に注射用水と混合して用いられる。
【０００３】
アザシチジンは水に対して不安定であり、注射用水と混合した後の経時安定性に劣る。このため、「ビダーザ」（登録商標）の添付文書においても、注射液の調製から１時間以内に投与を終了するよう定められている。
【０００４】
このような背景から、有効成分であるアザシチジンの経時安定性に優れた注射液の開発が検討されている。
【０００５】
例えば、特許文献１には、アザシチジン又はその塩を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はそれらの混合物と、界面活性剤と、を含有する液体組成物に懸濁させた注射液が開示されている。また、特許文献１には、アザシチジン又はその塩をポリエチレングリコールに懸濁させた注射液、アザシチジン又はその塩をプロピレングリコール及び水の混合液に懸濁させた注射液等も開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０１４５４１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ところで、アザシチジン又はその塩を有効成分として含有する固形製剤を液体組成物に懸濁させて注射液を調製する場合、臨床現場での取り扱い性の観点から、注射液としては、固形製剤の分散安定性に優れることが望まれる。また、調製した注射液は、容器からの採取性に優れることが望まれる。
【０００８】
しかし、本発明者らが確認したところ、特許文献１に開示された注射液は、有効成分であるアザシチジン又はその塩の経時安定性には優れるものの、固形製剤の分散安定性及び容器からの採取性の少なくとも一方に劣ることが判明した。
【０００９】
本開示は、有効成分であるアザシチジン又はその塩の経時安定性、固形製剤の分散安定性、及び容器からの採取性に優れた注射液を調製可能な注射用キット製剤、アザシチジン又はその塩を有効成分とする注射液の調製に用いられる液体組成物、及びその液体組成物を用いた注射液の調製方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するための具体的手段には、以下の態様が含まれる。
＜１＞  アザシチジン又はその塩を有効成分として含有する固形製剤と、
４５体積％〜７０体積％のポリエチレングリコール及び２０体積％〜４５体積％の水を含有し、固形製剤と混合して注射液を調製するために用いられる液体組成物と、
を備える注射用キット製剤。
＜２＞  アザシチジン又はその塩の濃度が、アザシチジン換算で２０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬとなるように、固形製剤と液体組成物とが混合される＜１＞に記載の注射用キット製剤。
＜３＞  液体組成物が、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、及びエタノールからなる群より選択される少なくとも１種の溶剤をさらに含有する＜１＞又は＜２＞に記載の注射用キット製剤。
＜４＞  ポリエチレングリコールの平均分子量が３００〜１０００である＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の注射用キット製剤。
＜５＞  ポリエチレングリコールが、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、及びマクロゴール１０００からなる群より選択される少なくとも１種を含む＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の注射用キット製剤。
＜６＞  液体組成物の２５℃における粘度が１５ｍＰａ・ｓ〜５０ｍＰａ・ｓである＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の注射用キット製剤。
＜７＞  固形製剤が凍結乾燥製剤である＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の注射用キット製剤。
＜８＞  固形製剤が、内壁にシリコーン処理が施された容器に収容されている＜１＞〜＜７＞のいずれか１つに記載の注射用キット製剤。
＜９＞  ４５体積％〜７０体積％のポリエチレングリコールと、２０体積％〜４５体積％の水と、を含有し、
アザシチジン又はその塩を有効成分として含有する固形製剤と混合して注射液を調製するために用いられる液体組成物。
＜１０＞  アザシチジン又はその塩の濃度が、アザシチジン換算で２０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬとなるように、固形製剤と混合される＜９＞に記載の液体組成物。
＜１１＞  ベンジルアルコール、プロピレングリコール、及びエタノールからなる群より選択される少なくとも１種の溶剤をさらに含有する＜９＞又は＜１０＞に記載の液体組成物。
＜１２＞  ポリエチレングリコールの平均分子量が３００〜１０００である＜９＞〜＜１１＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜１３＞  ポリエチレングリコールが、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、及びマクロゴール１０００からなる群より選択される少なくとも１種を含む＜９＞〜＜１２＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜１４＞  ２５℃における粘度が１５ｍＰａ・ｓ〜５０ｍＰａ・ｓである＜９＞〜＜１３＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜１５＞  アザシチジン又はその塩を有効成分として含有する固形製剤と、＜９＞〜＜１４＞のいずれか１つに記載の液体組成物と、を混合することを含む注射液の調製方法。
【発明の効果】
【００１１】
本開示によれば、有効成分であるアザシチジン又はその塩の経時安定性、固形製剤の分散安定性、及び容器からの採取性に優れた注射液を調製可能な注射用キット製剤、アザシチジン又はその塩を有効成分とする注射液の調製に用いられる液体組成物、及びその液体組成物を用いた注射液の調製方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本開示の注射用キット製剤、液体組成物、及び注射液の調製方法について詳細に説明する。但し、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜変更を加えて実施することができる。
【００１３】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本明細書において各成分の濃度又は含有率は、各成分に該当する物質が複数種存在する場合には、特に断らない限り、複数種の物質の合計の濃度又は含有率を意味する。
【００１４】
＜注射用キット製剤及び液体組成物＞
本開示の注射用キット製剤は、アザシチジン又はその塩を有効成分として含有する固形製剤と、４５体積％〜７０体積％のポリエチレングリコール及び２０体積％〜４５体積％の水を含有し、固形製剤と混合して注射液を調製するために用いられる液体組成物と、を備える。
【００１５】
また、本開示の液体組成物は、４５体積％〜７０体積％のポリエチレングリコールと、２０体積％〜４５体積％の水と、を含有し、アザシチジン又はその塩を有効成分として含有する固形製剤と混合して注射液を調製するために用いられる。すなわち、本開示の液体組成物は、本開示の注射用キット製剤が備える液体組成物と共通する。
【００１６】
上記の固形製剤及び液体組成物を用いることで、アザシチジン又はその塩の経時安定性、固形製剤の分散安定性、及び容器からの採取性に優れる注射液を調製することが可能である。
【００１７】
注射液を調製する際には、例えば、アザシチジン又はその塩の濃度が、アザシチジン換算で２０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬとなるように、固形製剤と液体組成物とが混合される。なお、注射液の調製方法の詳細については後述する。
【００１８】
以下、固形製剤及び液体組成物について詳細に説明する。
【００１９】
（固形製剤）
固形製剤は、アザシチジン（化学名：４−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン）又はその塩を有効成分として含有する。アザシチジンの構造式を下記に示す。
【００２０】
【化１】
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【００２１】
アザシチジンが塩の形態である場合、塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に制限されない。塩の具体例としては、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩等の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩などが挙げられる。なお、アザシチジンは、水和物の形態であってもよい。
【００２２】
固形製剤は、アザシチジン又はその塩を１種単独で含有していてもよく、２種以上を組み合わせて含有していてもよい。アザシチジン又はその塩を２種以上含有する態様としては、塩を形成していない遊離のアザシチジンとアザシチジンの塩とを含有する態様；種類の異なるアザシチジンの塩を２種以上含有する態様；等が挙げられる。
【００２３】
固形製剤は、アザシチジン又はその塩以外に、賦形剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤等のその他の成分をさらに含有していてもよい。賦形剤としては、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、マルトース、デキストラン、トレハロース、スクロース等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤としては、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、結晶リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素ナトリウム七水和物、リン酸一水素ナトリウム一水和物、リン酸二水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、乾燥炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム水和物、クエン酸ナトリウム水和物等が挙げられる。固形製剤は、賦形剤、ｐＨ調整剤、及び緩衝剤のそれぞれを１種単独で含有していてもよく、２種以上を組み合わせて含有していてもよい。
【００２４】
固形製剤が、アザシチジン又はその塩以外のその他の成分をさらに含有する場合、その他の成分の合計の含有率は、固形製剤の全量に対して、例えば、２０質量％〜８０質量％であることが好ましく、２５質量％〜７５質量％であることがより好ましい。ある態様では、固形製剤は、４０質量％〜６０質量％のアザシチジン又はその塩と、４０質量％〜６０質量％の賦形剤（好ましくは、マンニトール）とを含有する。
【００２５】
固形製剤は、凍結乾燥により得られた凍結乾燥製剤であってもよく、その他の乾燥方法により得られた製剤であってもよく、凍結乾燥製剤であることが好ましい。凍結乾燥製剤は、例えば、アザシチジン又はその塩と、必要に応じてその他の成分とを注射用水等に溶解し、常法に従って凍結乾燥することにより得ることができる。
【００２６】
固形製剤は、通常、容器に収容されて保管される。固形製剤を収容する容器は特に制限されず、バイアル等が挙げられる。容器に収容された固形製剤に液体組成物を添加して注射液を調製する際の、容器からの注射液の採取性の観点から、固形製剤を収容する容器としては、内壁にシリコーン処理が施された容器が好ましく、臨床現場における取り扱い性の観点から、内壁にシリコーン処理が施されたバイアルがより好ましい。
【００２７】
固形製剤を収容する容器は、市販品を使用することができる。内壁にシリコーン処理が施されたバイアルは、市販品のバイアル表面をシリコーン加工することで得られる。
【００２８】
（液体組成物）
液体組成物は、４５体積％〜７０体積％のポリエチレングリコール及び２０体積％〜４５体積％の水を含有し、上記の固形製剤と混合して注射液を調製するために用いられる。
【００２９】
液体組成物に含有されるポリエチレングリコール（「マクロゴール」とも称される。）は、注射液に適用可能な品質であれば特に制限されない。
【００３０】
ポリエチレングリコールの平均分子量は、注射液に使用する観点から、例えば、３００〜１０００であることが好ましく、３００〜６００であることがより好ましい。液体組成物は、ポリエチレングリコールを１種単独で含有していてもよく、平均分子量の異なる２種以上のポリエチレングリコールを組み合わせて含有していてもよい。ポリエチレングリコールの平均分子量は、第１７改正日本薬局方に記載の方法によって測定される。
【００３１】
ポリエチレングリコールとしては、例えば、マクロゴール３００（ポリエチレングリコール３００）、マクロゴール４００（ポリエチレングリコール４００）、マクロゴール６００（ポリエチレングリコール６００）、及びマクロゴール１０００（ポリエチレングリコール１０００）からなる群より選択される少なくとも１種を含むことが好ましい。注射液への使用実績の観点から、ポリエチレングリコールとしては、マクロゴール３００（ポリエチレングリコール３００）及びマクロゴール４００（ポリエチレングリコール４００）から選択される少なくとも１種がより好ましく、マクロゴール４００（ポリエチレングリコール４００）がさらに好ましい。
【００３２】
液体組成物中のポリエチレングリコールの含有率は、４５体積％〜７０体積％である。ポリエチレングリコールの含有率が４５体積％以上であると、調製した注射液におけるアザシチジン又はその塩の経時安定性及び固形製剤の分散安定性が向上する傾向にある。また、ポリエチレングリコールの含有率が７０体積％以下であると、調製した注射液の容器からの採取性が向上する傾向にある。
液体組成物中のポリエチレングリコールの含有率は、４５体積％〜６５体積％であることが好ましく、５０体積％〜６５体積％であることがより好ましく、５０体積％〜６０体積％であることがさらに好ましい。
【００３３】
液体組成物に含有される水は、注射液に適用可能な品質であれば特に制限されない。
【００３４】
液体組成物中の水の含有率は、２０体積％〜４５体積％である。水の含有率が２０体積％以上であると、調製した注射液の容器からの採取性が向上する傾向にある。また、水の含有率が４５体積％以下であると、調製した注射液におけるアザシチジン又はその塩の経時安定性及び固形製剤の分散安定性が向上する傾向にある。
液体組成物中の水の含有率は、２５体積％〜４５体積％であることが好ましく、２５体積％〜４０体積％であることがより好ましく、３０体積％〜４０体積％であることがさらに好ましい。
【００３５】
液体組成物中のポリエチレングリコール及び水の合計の含有率は、例えば、６５体積％〜１００体積％であることが好ましく、７５体積％〜１００体積％であることがより好ましく、８０体積％〜９５体積％であることがさらに好ましい。
【００３６】
液体組成物は、粘度を調整するため、ポリエチレングリコール及び水以外に、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、及びエタノールからなる群より選択される少なくとも１種の溶剤をさらに含有していてもよい。これらの各溶剤は、注射液に適用可能な品質であれば特に制限されない。
【００３７】
ベンジルアルコール、プロピレングリコール、及びエタノールの中でも、ベンジルアルコール及びプロピレングリコールから選択される少なくとも１種の溶剤が好ましく、プロピレングリコールがより好ましい。
【００３８】
液体組成物がベンジルアルコールをさらに含有する場合、ベンジルアルコールの含有率は、液体組成物の全量に対して、例えば、０．１体積％〜１５体積％であることが好ましく、１体積％〜１０体積％であることがより好ましく、４体積％〜１０体積％であることがさらに好ましい。
また、液体組成物がプロピレングリコールをさらに含有する場合、プロピレングリコールの含有率は、液体組成物の全量に対して、例えば、０．１体積％〜１５体積％であることが好ましく、１体積％〜１０体積％であることがより好ましく、４体積％〜１０体積％であることがさらに好ましい。
また、液体組成物がエタノールをさらに含有する場合、エタノールの含有率は、液体組成物の全量に対して、例えば、０．１体積％〜１０体積％であることが好ましく、０．１体積％〜５体積％であることがより好ましく、１体積％〜５体積％であることがさらに好ましい。
【００３９】
液体組成物が、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、及びエタノールからなる群より選択される少なくとも１種の溶剤をさらに含有する場合、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、及びエタノールの合計の含有率は、液体組成物の全量に対して、例えば、０．１体積％〜３０体積％であることが好ましく、０．１体積％〜２０体積％であることがより好ましく、４体積％〜１０体積％であることがさらに好ましい。
【００４０】
また、液体組成物は、界面活性剤等のその他の成分をさらに含有していてもよい。界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート２０（モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート４０（パルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート６０（モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート６５（トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート８０（オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）等のポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシエチレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシエチレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸及びその塩が挙げられる。
【００４１】
液体組成物の２５℃における粘度は、例えば、１５ｍＰａ・ｓ〜５０ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１５ｍＰａ・ｓ〜４０ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１５ｍＰａ・ｓ〜３５ｍＰａ・ｓであることがさらに好ましい。液体組成物の粘度が１５ｍＰａ・ｓ以上であると、調製した注射液における固形製剤の分散安定性が向上する傾向にある。また、液体組成物の粘度が５０ｍＰａ・ｓ以下であると、調製した注射液の容器からの採取性が向上する傾向にある。
なお、液体組成物の粘度としては、振動式粘度計（例えば、（株）セコニック、「ＶＭ−１０Ａ−Ｌ」）の検出端子を液体組成物に浸して静置し、出力値が１０秒間以上変化しない場合の値を採用することができる。
【００４２】
液体組成物は、通常、容器に収容されて保管される。液体組成物を収容する容器は特に制限されず、バイアル、アンプル等が挙げられる。
【００４３】
＜注射液の調製方法＞
本開示の注射液の調製方法は、アザシチジン又はその塩を有効成分として含有する固形製剤と、上記の液体組成物と、を混合することを含む。
【００４４】
固形製剤は、アザシチジン又はその塩の濃度が、アザシチジン換算で２０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬとなるように、液体組成物と混合することが好ましい。
【００４５】
例えば、投与方法として皮下投与を採用する場合には、アザシチジン又はその塩の濃度が２０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬとなるように、固形製剤と液体組成物とを混合し、注射液として用いることができる。また、投与方法として皮下投与を採用する場合には、上記のように調製した注射液をさらに生理食塩水、乳酸リンゲル液等の輸液と混合して用いることができる。
【実施例】
【００４６】
以下、本発明の実施形態を実施例によりさらに具体的に説明する。但し、本発明の実施形態は、その主旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
【００４７】
＜実施例１＞
（液体組成物（Ｃ−１）の調製）
２０ｍＬメスフラスコに、ポリエチレングリコール４００（和光純薬工業（株））１２．７９６ｇ（５６．８体積％）、プロピレングリコール（Ｍｅｒｃｋ社）２．０７８ｇ（１０．０体積％）、及びベンジルアルコール（和光純薬工業（株））２．１２１ｇ（１０．１体積％）を加え、軽く混合した。混合しながら注射用水（光製薬（株））を添加してメスアップすることにより、液体組成物（Ｃ−１）を得た。添加した注射用水の量は、４．５９５ｇ（２３．０体積％）であった。
【００４８】
振動式粘度計（（株）セコニック、「ＶＭ−１０Ａ−Ｌ」）を用いて、２５℃における液体組成物（Ｃ−１）の粘度を測定した。測定結果を表２に示す。なお、液体組成物（Ｃ−１）の粘度としては、振動式粘度計の検出端子を液体組成物に浸して静置し、出力値が１０秒間以上変化しない場合の値を採用した。
【００４９】
（注射液（Ｃ−１）の調製）
１０ｍＬバイアルにアザシチジン（Ｈｕｂｅｉ社）１０ｍｇ及びマンニトール（Ｍｅｒｃｋ社）１０ｍｇを加え、２．５ｍＬの注射用水（光製薬（株））を添加して凍結乾燥することにより、アザシチジンを含有する固形製剤を得た。この固形製剤に０．４ｍＬの液体組成物（Ｃ−１）を添加し、撹拌混合して懸濁させることにより、アザシチジンを含有する注射液（Ｃ−１）を得た。
【００５０】
＜実施例２〜１３＞
液体組成物を表２に示す組成に変更した以外は実施例１と同様にして、液体組成物（Ｃ−２）〜（Ｃ−１３）を調製し、２５℃における粘度を測定した。そして、液体組成物（Ｃ−１）の代わりに液体組成物（Ｃ−２）〜（Ｃ−１３）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、注射液（Ｃ−２）〜（Ｃ−１３）を調製した。
なお、表２では、液体組成物中の各成分の含有率（体積％）を小数点第２位で四捨五入しているため、各成分の合計が１００．０体積％にならないことがある。
【００５１】
＜比較例１〜１３＞
液体組成物を表３に示す組成に変更した以外は実施例１と同様にして、液体組成物（Ｒ−１）〜（Ｒ−１３）を調製し、２５℃における粘度を測定した。そして、液体組成物（Ｃ−１）の代わりに液体組成物（Ｒ−１）〜（Ｒ−１３）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、注射液（Ｒ−１）〜（Ｒ−１３）を調製した。
なお、表３では、液体組成物中の各成分の含有率（体積％）を小数点第２位で四捨五入しているため、各成分の合計が１００．０体積％にならないことがある。
【００５２】
＜評価＞
調製した注射液に関し、下記に記載の方法にて、容器からの採取性、アザシチジンの経時安定性、及び固形製剤の分散安定性を評価した。
【００５３】
（１）容器からの採取性の評価
注射用シリンジ（テルモ（株））及び針径０．４５ｍｍ（２６Ｇ）の注射針（テルモ（株））を使用して、バイアルから注射液を限界まで（すなわち、採取できなくなるまで）採取し、下記式に従って採取率を算出した。なお、採取率の数値は、小数点以下を四捨五入した。
採取率（％）＝採取した注射液の量（ｍｇ）÷採取前の注射液の全量（ｍｇ）×１００
【００５４】
採取率に基づく採取性の評価は、以下の評価基準に従い行った。評価結果を採取率の実測値と併せて表２及び表３に示す。
−評価基準−
Ｓ：採取率９５％以上
Ａ：採取率８８％以上９５％未満
Ｂ：採取率５０％以上８８％未満
Ｃ：採取率５０％未満
【００５５】
（２）アザシチジンの経時安定性の評価
１１０ｍＬバイアルに亜硫酸水素ナトリウム（和光純薬工業（株））１０ｇ及び超純水８０ｇを加えた後、全量を１Ｌメスフラスコに移し、超純水でメスアップした。メスアップ後の溶液を別の容器に移した後、撹拌しながら希硫酸（和光純薬工業（株）、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を少量ずつ添加してｐＨを２．５に調整することで、溶解液Ａを調製した。
【００５６】
注射液の入ったバイアルを温度２５℃、相対湿度６５％の恒温槽（エスペック（株））内で１６時間保管した。保管後の注射液に上記で調製した溶解液Ａを加えた後、１０ｍＬメスフラスコに液を全て移し、溶解液Ａでメスアップすることで試料液を得た。保管前の注射液についても同様の方法で調液し、試料液を得た。
【００５７】
高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ；High Performance Liquid Chromatograph）により、試料液中のアザシチジンの含有量を定量した。アザシチジンの含有量は、下記の測定条件において検出されるクロマトグラフにおいて、アザシチジンのピーク面積（保持時間：１３分）から求めた。
【００５８】
［ＨＰＬＣ測定条件］
検出器：紫外線検出器（検出波長：２１０ｎｍ）
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３（Ｗａｔｅｒｓ社、「Ａｔｌａｎｔｉｓ」は登録商標）、孔径５μｍ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
カラム温度：３５℃
移動相Ａ：酢酸アンモニウム水溶液（１．５４ｇ／Ｌ）
移動相Ｂ：酢酸アンモニウム水溶液（１．５４ｇ／Ｌ）／メタノール／アセトニトリル（５０体積％／３０体積％／２０体積％）
グラジエント条件：下記表１に従う
流速：０．８ｍＬ／秒
注入量：５μＬ
サンプルクーラー温度：４℃
【００５９】
【表１】
2018070485.tif 000003
【００６０】
試料中のアザシチジンの定量結果に基づき、下記式に従ってアザシチジンの残存率を算出した。なお、残存率の数値は、小数点以下を四捨五入した。
残存率（％）＝１６時間保管後のアザシチジンの含有量÷保管前のアザシチジンの含有量×１００
【００６１】
残存率に基づく経時安定性の評価は、以下の評価基準に従い行った。評価結果を残存率の実測値と併せて表２及び表３に示す。
−評価基準−
Ｓ：残存率９５％以上
Ａ：残存率９０％以上９５％未満
Ｂ：残存率８０％以上９０％未満
Ｃ：残存率８０％未満
【００６２】
（３）固形製剤の分散安定性の評価
注射液を１ｍＬチューブに入れ、室温（２０℃〜３０℃）で２時間静置した後の沈降率を測定した。注射液を静置すると、分散している白色の固形製剤が徐々に沈降し、上層に透明部分が確認できるようになる。沈降率は、チューブ中の注射液の高さと上層の透明部分の高さとから、下記式に従って算出した。なお、沈降率の数値は、小数点以下を四捨五入した。
沈降率（％）＝上層の透明部分の高さ÷注射液の高さ×１００
【００６３】
沈降率に基づく分散安定性の評価は、以下の評価基準に従い行った。評価結果を沈降率の実測値と併せて表２及び表３に示す。
−評価基準−
Ｓ：沈降率１０％未満
Ａ：沈降率１０％以上３０％未満
Ｂ：沈降率３０％以上５０％未満
Ｃ：沈降率５０％以上
【００６４】
（４）総合評価
総合評価は、以下の評価基準に従い行った。評価結果を表２及び表３に示す。
−評価基準−
Ｓ：採取性評価、経時安定性評価、及び分散安定性評価の全てが「Ｓ」である。
Ａ：採取性評価、経時安定性評価、及び分散安定性評価の少なくとも１つが「Ａ」であり、「Ｂ」及び「Ｃ」が含まれない。
Ｂ：採取性評価、経時安定性評価、及び分散安定性評価の少なくとも１つが「Ｂ」であり、「Ｃ」が含まれない。
Ｃ：採取性評価、経時安定性評価、及び分散安定性評価の少なくとも１つが「Ｃ」である。
【００６５】
【表２】
2018070485.tif 000004
【００６６】
【表３】
2018070485.tif 000005
【００６７】
表２及び表３中、「−」は、その成分を配合していないことを意味する。
表２及び表３では、ポリエチレングリコールを「ＰＥＧ」、プロピレングリコールを「ＰＧ」、ベンジルアルコールを「ＢｎＯＨ」、エタノールを「ＥｔＯＨ」とそれぞれ表記した。
【００６８】
表２及び表３の結果から、４５体積％〜７０体積％のポリエチレングリコール及び２０体積％〜４５体積％の水を含有する液体組成物を用いることで、アザシチジンの経時安定性、固形製剤の分散安定性、及び容器からの採取性の全てに優れる注射液を調製し得ることが明らかとなった。