(57)【要約】【課題】ａ）毛細血管拡張症を治療する方法、ｂ）炎症性病変を治療する方法、およびｃ）紅斑、毛細血管拡張症、または炎症性病変から選択される２つ以上の酒さの症状を治療する方法の提供。【解決手段】オキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物の局所的投与を含む、ａ）毛細血管拡張症を治療する方法、ｂ）炎症性病変を治療する方法、およびｃ）紅斑、毛細血管拡張症、または炎症性病変から選択される２つ以上の酒さの症状を治療する方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量オキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物を局所的に投与することを含む、紅斑、毛細血管拡張症、または炎症性病変から選択される２つ以上の酒さの症状を治療する方法。
【請求項２】
前記組成物は、乳化剤、保存剤、乳化安定剤、ｐＨ調整剤、キレート化剤、粘度調整剤、抗酸化剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、乳白剤、スキンコンディショナー、緩衝剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される添加剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物は、局所的に活性な薬学的薬剤または美容的薬剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記オキシメタゾリンは、約０．００７５重量％〜約５重量％の量である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記オキシメタゾリンは、約０．００７５重量％〜約３重量％の量である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
オキシメタゾリンは、約０．０１重量％〜約２．５重量％の量である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
オキシメタゾリンは、約０．０１％重量〜約２重量％の量である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
オキシメタゾリンは、約０．０１重量％〜約１重量％の量である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
オキシメタゾリンは、約０．０１重量％〜約０．５重量％の量である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
オキシメタゾリンは、約０．０１重量％〜約０．２５重量％の量である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
オキシメタゾリンは、約０．０１重量％〜約０．１５重量％の量である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物の前記治療効果は、前記組成物の最終投与後に少なくとも約３０日間にわたって維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
治療上有効量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物を局所的に投与することを含む、酒さに関連する紅斑、毛細血管拡張症、および炎症性病変からなる群から選択される状態を治療する方法。
【請求項１４】
治療上有効量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物を局所的に投与することを含む、毛細血管拡張症を治療する方法。
【請求項１５】
治療上有効量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物を局所的に投与することを含む、炎症性病変を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年２月１５日に出願された米国仮出願第６１／４４３，２１０号の利益を主張するものであり、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００２】
実施形態は、オキシメタゾリンのクリーム製剤を含んでもよい。実施形態は、オキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む美容的に許容される製剤に関してもよく、製剤はクリームである。実施形態は、オキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む製剤に関してもよく、製剤はクリームである。実施形態は、治療上有効量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含むクリーム製剤に関してもよい。
【０００３】
実施形態は、オキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物の局所的投与を含む、毛細血管拡張症を治療する方法に関してもよい。いくつかの実施形態において、毛細血管拡張症を治療する方法は、治療上有効量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を局所的に投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、毛細血管拡張症を治療する方法は、毛細血管拡張症に対するさらなる相加効果または相乗効果を提供するために、毛細血管拡張症の治療に関するさらなる療法と組み合わせて、治療上有効量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を局所的に投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、毛細血管拡張症を治療する方法は、毛細血管拡張症の治療を提供するために、紅斑、丘疹、膿疱、瘤腫、上皮障壁機能障害、または酒さの他の徴候の治療に関するさらなる療法と組み合わせて、治療上有効量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を局所的に投与することを含んでもよい。
【０００４】
実施形態は、オキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物の局所的投与を含む、炎症性病変を治療する方法に関してもよい。いくつかの実施形態において、炎症性病変を治療する方法は、治療上有効量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を局所的に投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、炎症性病変を治療する方法は、炎症性病変に対するさらなる相加効果または相乗効果を提供するために、炎症性病変の治療に関するさらなる療法と組み合わせて、治療上有効量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を局所的に投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、炎症性病変を治療する方法は、炎症性徴候および非炎症性徴候の両方の治療を提供するために、毛細血管拡張症、紅斑、上皮障壁機能障害、または酒さの他の徴候等の酒さの非炎症性徴候の治療に関するさらなる療法と組み合わせて、治療上有効量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を局所的に投与することを含んでもよい。
【０００５】
実施形態は、オキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物の局所的投与を含む、紅斑、毛細血管拡張症、または炎症性病変から選択される２つ以上の酒さの症状を治療する方法に関してもよい。いくつかの実施形態において、紅斑、毛細血管拡張症、または炎症性病変から選択される２つ以上の酒さの症状を治療する方法は、治療上有効量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を局所的に投与することを含んでもよい。
【０００６】
実施形態は、オキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物の局所的投与を含む、酒さに関連する紅斑、毛細血管拡張症、および炎症性病変を治療する方法に関してもよい。いくつかの実施形態において、酒さに関連する紅斑、毛細血管拡張症、および炎症性病変を治療する方法は、治療上有効量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を局所的に投与することを含んでもよい。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるクリーム製剤の治療効果は、クリーム製剤の投与を停止した後に少なくとも約３０日間にわたって、少なくとも２５日間にわたって、少なくとも２０日間にわたって、少なくとも１５日間にわたって、少なくとも１０日間にわたって維持されてもよい。いくつかの実施形態において、治療効果は、クリーム製剤の投与を停止した後に少なくとも約７日間にわたって、少なくとも約５日間にわたって、または少なくとも約４日間にわたって維持されてもよい。
【０００８】
実施形態は、約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含むクリーム製剤に関してもよい。いくつかの実施形態において、クリーム製剤は、約０．０１重量％〜約２重量％の量のオキシメタゾリンを含んでもよい。実施形態は、薬学的組成物の約１重量％〜約３０重量％の総量の１つ以上の乳化剤、および／または薬学的組成物の約１重量％〜約５０重量％の総量の１つ以上の皮膚軟化剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、製剤は、保存剤、乳化剤、乳化安定剤、ｐＨ調整剤、キレート化剤、粘度調整剤、抗酸化剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、乳白剤、スキンコンディショナー、緩衝剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される追加の添加剤をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、製剤は、局所的に活性な薬学的薬剤または美容的薬剤をさらに含んでもよい。
【０００９】
ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、血管収縮剤、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、αアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、イミダゾリンαアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、非イミダゾリンαアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、α１アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、α２アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、選択的αアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、非選択的αアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、選択的α１アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、選択的α２アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、非選択的α１アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、非選択的α２アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される実施形態のクリーム製剤を投与することを含む、限定されないが、例えば、紅斑毛細血管拡張型酒さ、丘疹膿疱性酒さ、鼻瘤型酒さ、眼型酒さ、またはそれらの組み合わせを含む酒さ；例えば、酒さに関連する丘疹、膿疱、瘤腫（皮膚の肥厚）、毛細血管拡張、または紅斑を含む酒さに関連する症状、他の皮膚紅斑、毛細血管拡張、紫斑等、ならびにそれらに関連する他の徴候；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、全身性剥離性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、神経皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾燥症および乾燥性皮膚炎、発汗障害および発汗性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等）を含む他の皮膚の炎症状態、または過敏な皮膚もしくは上皮障壁の障害によって特徴付けられる他の状態；きめの粗い、乾燥した、ひび割れた、または亀裂の入った皮膚によって特徴付けられる障害、角皮症ならびに魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚疾患等の角質増殖性皮膚によって特徴付けられる障害；にきび、口囲皮膚炎、および偽髭毛嚢炎等の毛包ならびに皮脂腺の障害；限定されないが、水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、膿疱性汗疹を含む汗疹等の汗腺の障害；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚萎縮症、放射線皮膚炎、光線性紫斑（「日光紫斑」）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑、および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚疾患、皮膚の反応、ならびに状態；サイズもしくは原因を問わない血管外漏出に起因する皮膚内の任意の血液貯留を含む、点状出血、斑状出血、紫斑等の出血または打撲、外科的もしくは処置時の外傷を含む任意の外傷を含み得る任意の皮膚損傷に起因する出血または打撲によって特徴付けられる疾患および状態；感染、炎症性皮膚疾患、または任意の原因に起因する炎症、あるいはそれらの組み合わせを含む、皮膚の状態を治療する方法が提供される。
【００１１】
本明細書に記載される実施形態の性質および利点をより十分に理解するために、添付の図面と併せて以下の詳細な説明を参照されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】試験物質３６、試験物質２、試験物質１１、および試験物質２０のクリームに関するカテゴリーごとの外観および感覚的評価スコアを含む美容的許容性の平均スコアを示す棒グラフ。
【図２】主要カテゴリーにおける、試験物質３６、試験物質２、試験物質１１、および試験物質２０のクリームに関する外観および感覚的評価スコアを含む美容的許容性の平均スコアを示す棒グラフ。
【図３】試験物質３６、試験物質２、試験物質１１、および試験物質２０のクリームの各々に関する外観および感覚的評価スコアを含む美容的許容性の総合平均スコアを示す棒グラフ。
【図４】スコアランダム化、二重盲検、ビヒクル対照、並行群試験の２８日目における、臨床医の毛細血管拡張症評価のベースラインからの変化を例証する。
【図５】オキシメタゾリンクリーム組成物を２８日間、毎日塗布した後に中止した後の、３５日目における臨床効果の維持を例証する。紅斑における改善は、薬物塗布の中止後に少なくとも７日間にわたって維持され、紅斑状態のリバウンド／悪化はなかった。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の組成物および方法について説明する前に、記載される特定のプロセス、組成物、または方法は異なっていてもよいため、本発明はこれらに限定されるものではないことを理解されたい。また、説明において使用される専門用語は、特定の形式または実施形態を説明することを目的としているにすぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様のまたは均等ないずれの方法および材料が本発明の実施形態の実践または検査において使用されてもよいが、好ましい方法、デバイス、および材料を以下に記載する。本明細書に記述される全ての刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書におけるいかなるものも、先行発明に基づいて、本発明がそのような開示に先行する資格がないと認めるものとして解釈されるべきではない。
【００１４】
また、本明細書で、また添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈によって別途そうではないと明確に示されない限り、複数形の言及対象を含むことにも留意されたい。よって、例えば、「保存剤」への言及は、１つ以上の保存剤および当業者に既知のその均等物への言及等である。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「約」と言う用語は、それが一緒に使用されている数の数値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。したがって、約５０％とは、４５％〜５５％の範囲を意味する。
【００１６】
治療薬と併せて使用される場合、「投与すること」は、治療薬を標的組織中もしくは標的組織上に直接投与するか、または治療薬を対象に投与し、それによって治療薬が標的とする組織に好ましい影響を及ぼすことを意味する。よって、本明細書で使用される場合、「投与すること」という用語は、治療薬と併せて使用される場合、例えば、静脈内注射によって、対象に全身的に治療薬を提供し、それによって治療薬が標的組織に到達することを含むことができるが、これに限定されるものではない。組成物または治療薬を投与することは、例えば、注射、経口投与、局所投与、または他の既知の技術と組み合わせたこれらの方法によって達成されてもよい。そのような併用技術は、加熱、放射線、超音波、および送達剤の使用を含んでもよい。好ましくは、投与することは自己投与であり、治療薬または組成物が、対象自身によって投与される。代替として、投与することは、介護者による対象への投与であってもよい。
【００１７】
治療薬と併せて使用される場合、「提供すること」は、治療薬を標的組織中もしくは標的組織上に直接投与するか、または治療薬を対象に投与し、それによって治療薬が標的とする組織に好ましい影響を及ぼすことを意味する。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、ヒト、ならびに野生動物、ペット、および家畜等の非ヒト脊椎動物を含むが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「患者」または「対象」という用語は、本明細書に記載される治療薬および／または組成物によって治療され得る望ましくない疾患または状態を患う動物、特にヒトである。
【００２０】
「改善する」という用語は、本発明が提供、塗布、または投与されている組織の特徴および／または物理的属性のいずれかを本発明が変化させるということを伝えるために使用される。「改善する」という用語はまた、病態が「改善された」ときに、その病態と関連する症状または物理的特徴が減少、低下、または排除されるというように、病態と併せて使用されてもよい。
【００２１】
「阻害すること」という用語は、症状の発症を予防すること、症状を軽減すること、または疾患、状態、もしくは障害を排除することを一般的に指す。
【００２２】
「任意選択的な」または「任意選択的に」とは、後に記載される事象もしくは状況が起こってもよいか、または起こらなくもよいことを意味し、その記載は、事象が起こった場合および起こらなかった場合を含む。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「室温」とは、約２０℃〜約２５℃（６８〜７７°Ｆ）の室内温度を意味する。
【００２４】
本出願の明細書を通して、「一次」、「二次」、「第１の」、「第２の」等の種々の用語が使用される。これらの用語は、異なる要素を区別するための便宜上の語であり、そのような用語は、異なる要素がどのように利用され得るかを限定することを意図するものではない。
【００２５】
「薬学的に許容される」、「生理学的に容認される」、およびそれらの文法上の変形例は、それらが、組成物、担体、希釈物、および試薬、または製剤の他の成分に言及する場合、交換可能に使用されてもよく、材料が、それらのレシピエントが耐えられない程の発疹、灼熱感、刺激、またはその他の悪影響等の望ましくない生理学的影響を引き起こすことなく投与されることが可能であることを意味する。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「美容的に許容される」という用語およびその文法上の変形例は、それらが、組成物、担体、希釈物、および試薬、または製剤の他の成分に言及する場合、使用される材料および最終組成物が刺激性ではないこと、またはさもなければ、患者一般に、とりわけ皮膚に有害ではなく、好ましくは、全体的な外観、ｐＨ、色、匂い、および質感（感触）の面で快適であり、かつ良好な耐容性を示し、それらが、例えば、許容不可能に粘性（べたつき）がなく、油っぽさがなく、または乾燥せず、それらが、伸ばし易く、許容される吸収速度で皮膚内に吸収され、概して保湿性であることを意味する。
【００２７】
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保有し、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸を含む、塩を指す。有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ビルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アルパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデリン酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸類の有機酸から選択されてもよい。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「治療薬」という用語は、対象の望ましくない状態または疾患を治療、撃退、寛解、予防、または改善するために利用される薬剤を意味する。一部では、本発明の実施形態は、限定されないが、例えば、酒さに関連する丘疹、膿疱、瘤腫（皮膚の肥厚）、毛細血管拡張、または紅斑を含む酒さおよび酒さに関連する症状、他の皮膚紅斑、毛細血管拡張、紫斑等、ならびにそれらに関連する他の徴候；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、全身性剥離性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、神経皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾燥症および乾燥性皮膚炎、発汗障害および発汗性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等）を含む他の皮膚の炎症状態、または過敏な皮膚もしくは上皮障壁の障害によって特徴付けられる他の状態；きめの粗い、乾燥した、ひび割れた、または亀裂の入った皮膚によって特徴付けられる障害、角皮症ならびに魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚疾患等の角質増殖性皮膚によって特徴付けられる障害；にきび、口囲皮膚炎、および偽髭毛嚢炎等の毛包ならびに皮脂腺の障害；限定されないが、水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、膿疱性汗疹を含む、汗疹等の汗腺の障害；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚萎縮症、放射線皮膚炎、光線性紫斑（「日光紫斑」）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑、および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚疾患、皮膚の反応、ならびに状態；サイズもしくは原因を問わない血管外漏出に起因する皮膚内における任意の血液貯留を含む、点状出血、斑状出血、紫斑等の出血または打撲、外科的もしくは処置時の外傷を含む任意の外傷を含み得る任意の皮膚損傷に起因する出血または打撲によって特徴付けられる疾患および状態；感染、炎症性皮膚疾患、または任意の原因に起因する炎症、あるいはそれらの組み合わせを含む、種々の皮膚の疾患、状態、もしくは障害、またはそれらの症状の治療に関する。
【００２９】
「治療上有効な」または「有効な」と言う用語は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用されてもよく、本発明の実施形態の治療組成物（例えば、オキシメタゾリンを含む組成物）の量を指す。例えば、組成物の治療上有効量は、組成物の量であり、とりわけ、一般的に所望の効果を達成するオキシメタゾリン等の有効成分の量である。
【００３０】
組成物の「治療上有効量」または「有効量」とは、所望の結果を達成するために必要なまたは十分な量である。本明細書における実施形態によって企図される活性は、必要に応じて、医学的に治療効果のある治療および／または予防的な治療を含む。治療的および／または予防的な効果を得るために本発明により投与される化合物の具体的な用量は、当然のことながら、例えば、投与される化合物、投与経路、および治療されている状態を含む、症例を取り巻く特定の状況によって決定される。しかしながら、投与される有効量は、治療される状態、投与される化合物の選択、および選択される投与経路を含む関連する状況に照らして、医師または製造者または患者によって決定されてもよく、したがって、上記投与量の範囲は、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書における実施形態の化合物の治療上有効量は、典型的には、生理学的に容認される賦形剤組成物中において投与されるときに、所望の治療結果および臨床結果を達成するための効果的な全身濃度または組織中もしくは組織上の局所的濃度を達成するのに十分な量である。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療された」、または「治療すること」という用語は、治療効果のある治療、および／または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）措置もしくは予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）措置を指し、その目的は、望ましくない生理学的な状態、障害、もしくは疾患を予防（ｐｒｅｖｅｎｔ）することまたは遅延する（軽減する）こと、あるいは、有益なまたは望ましい臨床結果を得ることである。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果は、症状の軽減；状態、障害、または疾患の程度の減弱化；状態、障害、または疾患の安定化（すなわち、悪化させないこと）；状態、障害、もしくは疾患の発症の遅延またはそれらの進行の減速；状態、障害、または病態の寛解；および検出可能であれ検出不可能であれ（部分的もしくは完全な）緩解、あるいは状態、障害、もしくは疾患の向上または改善を含むが、これらに限定されるものではない。治療は、過剰なレベルの副作用を伴うことなく、臨床的に有意な反応を誘発することを含む。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「〜からなる」または「〜からなっている」という用語は、製剤が、特定の請求される実施形態または特許請求の範囲に具体的に列挙される要素、ステップ、または成分のみを含むことを意味する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「〜から実質的になっている」または「〜から実質的になる」という用語は、指定される状態（例えば、治療される特定の疾患に関連する紅斑または赤み）を治療する製剤または方法に含まれる医薬品有効成分のみが、特定の実施形態または請求項において具体的に列挙される治療薬であることを意味する。
【００３４】
一般的に述べて、「組織」という用語は、特定の機能の実行においてまとまった、同じ様に特殊化した細胞の任意の集団を指す。
【００３５】
酒さは、顔面の紅斑（赤み）によって最も一般的に特徴付けられる慢性疾患である。少なくとも４つの同定された酒さの亜型が存在し、患者は、１つを超える亜型を有する場合がある。最もよく認識される４つの亜型は、紅斑毛細血管拡張型酒さ（ＥＴＲ）、丘疹膿疱性酒さ、鼻瘤型酒さ、および眼型酒さである。他のあまり一般的でない形態も存在し、各亜型の兆候および症状は、その亜型に特有ではなく、任意の他の亜型の徴候のうちのいずれかと重複または共存する場合がある。ＥＴＲは、ほてり易いおよび紅潮し易い傾向を伴う一過性および／または持続性の紅斑、ならびに毛細血管拡張（より軽症型のものでは、紅斑（赤み）に類似するかまたは紅斑（赤み）として現れる可能性があり、より顕著な状態では、皮膚の表面上の目に見える離散した血管として顕在化する可能性がある）によって特徴付けることができる。丘疹膿疱性酒さは、丘疹（赤い隆起）および膿疱（膿のつまった隆起）を伴う一過性および／または持続性の紅斑によって特徴付けられてもよい。理論に拘束されることを望むものではないが、丘疹膿疱性酒さの丘疹および他の炎症性病変（例えば、膿疱）は、にきびと間違われる場合があるが、酒さの丘疹および膿疱は、にきびの丘疹および膿疱とは異なり、根底にある異なった病態生理学的プロセスから生じると考えられる。鼻瘤型酒さは、皮膚の肥厚、不規則な表面小結節、顔面野（例えば、鼻および頬）の拡張、紅斑、および毛細血管拡張によって特徴付けることができる。眼型酒さは、充血、乾燥した、炎症を起こしている目および瞼によって特徴付けられてもよい。各亜型において、様々な程度の紅斑および毛細血管拡張が特徴であり得る。
【００３６】
酒さ患者は、苦痛を軽減するために局所または経口（全身性）薬剤を必要とする場合があるが、患者の皮膚が非常に敏感であるため、多くの製品は刺激性が強い可能性があり、実際に、酒さの症状を悪化させる場合があり、患者が耐えられない程の赤みおよび不快感を引き起こす場合がある。このように、酒さは、効果的に治療することが非常に困難であり得るため、物理的に苦痛なだけでなく、心理的にも苦痛であり得る。したがって、酒さに関連する紅斑または赤み、および酒さに関連する毛細血管拡張を含むが、これらに限定されない、酒さの無数の徴候に対応する美容的および薬学的に許容される治療薬の必要性が存在する。さらに、丘疹、膿疱、および瘤腫（皮膚の肥厚）を含む酒さに関連する炎症性病変および徴候に対応する美容的および薬学的に許容される治療薬の必要性が存在する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「紅斑」という用語は、充血、皮膚およびその周辺構造の脈管構造のうっ血または脈管構造の拡張に起因する任意の皮膚の赤みを指す。紅斑は、限定されないが、例えば、酒さに関連する丘疹、膿疱、瘤腫（皮膚の肥厚）、毛細血管拡張、または紅斑を含む酒さおよび酒さに関連する症状、他の皮膚紅斑、毛細血管拡張、紫斑等、ならびにそれらに関連する他の徴候；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、全身性剥離性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、神経皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾燥症および乾燥性皮膚炎、発汗障害および発汗性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等）を含む他の皮膚の炎症状態、または過敏な皮膚もしくは上皮障壁の障害によって特徴付けられる他の状態；きめの粗い、乾燥した、ひび割れた、または亀裂の入った皮膚によって特徴付けられる障害、角皮症ならびに魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚疾患等の角質増殖性皮膚によって特徴付けられる障害；にきび、口囲皮膚炎、および偽髭毛嚢炎等の毛包ならびに皮脂腺の障害；限定されないが、水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、膿疱性汗疹を含む、汗疹等の汗腺の障害；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚萎縮症、放射線皮膚炎、光線性紫斑（「日光紫斑」）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑、および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚疾患、皮膚の反応、ならびに状態；サイズもしくは原因を問わない血管外漏出に起因する皮膚内の任意の血液貯留を含む、点状出血、斑状出血、紫斑等の出血または打撲、外科的もしくは処置時の外傷を含む任意の外傷を含み得る任意の皮膚損傷に起因する出血または打撲によって特徴付けられる疾患および状態；感染、炎症性皮膚疾患；任意の原因に起因する炎症、あるいはそれらの組み合わせを含む多くの皮膚の状態において起こり得る。
【００３８】
毛孔性角化症（ＫＰ）は、非常に一般的な遺伝による毛嚢の状態であり、皮膚にざらざらした隆起が現れることによって顕在化し、紅斑を伴う場合がある。顔面播種状粟粒性狼瘡（ＬＭＤＦ）は、顔面中央、特に、瞼の上および周辺の赤色〜黄色または黄褐色の丘疹によって特徴付けられる珍しい慢性皮膚疾患であり、紅斑を伴う場合がある。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「紫斑」は、サイズまたは原因を問わない血管外漏出に起因する皮膚内における任意の血液貯留を指す。本明細書で使用される場合、「紫斑」は、「点状出血」（針先状の点）、「斑状出血」（より大きな斑状の（扁平な）パッチ）、および「紫斑」（より大きい点）と一般的に称される病状を指す。
【００４０】
紫斑は、一般に、血液が血管腔から出て周辺の皮膚または皮膚の周辺組織もしくは粘膜組織に入り込む出血である。この出血は、皮膚の真皮および／または皮下組織内に、初めは暗紫色／赤色の褪色として見え、分解して再吸収されると変色する血液の貯留を生じる。
【００４１】
特に、紫斑は、平坦である（斑状もしくは触知不能）かまたは隆起している（触知可能または丘疹）と特徴付けることができる。斑状紫斑の亜型の定義は、直径が４〜５ミリメートル（ｍｍ）未満の小さい紫斑として定義される点状出血、直径が４〜５ｍｍより大きく１ｃｍ（センチメートル）未満であると定義される紫斑、および直径が１ｃｍよりも大きいと定義される斑状出血を含む。サイズ分けは絶対的ではないが、有用な経験則であり、任意のある具体的な状態において臨床的紫斑のサイズに幅があることが多い。
【００４２】
挫傷または斑状出血とも称される打撲は、毛細血管等の血管に損傷が起こり、周辺組織（複数可）に血液が浸出する等の、生体組織に対する傷害である。打撲は、通常、鈍的衝撃によって引き起こされ、その確率およびその重症度は、皮膚の菲薄化および弾性の消失に起因して、年齢と共に増加する。
【００４３】
活性な薬学的薬剤を含み、物理的に安定し（すなわち、相分離が起こらない）、かつ化学的に安定した、病的状態を効果的に治療するような様態でオキシメタゾリンの皮膚への送達を最適化する、オキシメタゾリンを含む局所的な薬学的組成物の必要性が当該技術分野に存在する。したがって、本明細書における実施形態は、オキシメタゾリンの局所投与のために処方される薬学的組成物に関する。ある種の実施形態において、薬学的組成物はクリームであってもよく、そのようなクリームは、任意の数および量の追加の構成成分を有してもよい。本発明の実施形態は、約０．００７５％〜約５％のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含むクリーム製剤に関する。本発明の実施形態は、約０．００７５％〜約５％のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になるクリーム製剤に関する。本発明の実施形態は、約０．００７５％〜約５％のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とからなるクリーム製剤に関する。そのような製剤は、例えば、酒さに関連する丘疹、膿疱、瘤腫（皮膚の肥厚）、毛細血管拡張、または紅斑を含む酒さおよび酒さに関連する症状、他の皮膚紅斑、毛細血管拡張、紫斑等、ならびにそれらに関連する他の徴候；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、全身性剥離性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、神経皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾燥症および乾燥性皮膚炎、発汗障害および発汗性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等）を含む他の皮膚の炎症状態、または過敏な皮膚もしくは上皮障壁の障害によって特徴付けられる他の状態；きめの粗い、乾燥した、ひび割れた、または亀裂の入った皮膚によって特徴付けられる障害、角皮症ならびに魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚疾患等の角質増殖性皮膚によって特徴付けられる障害；にきび、口囲皮膚炎、および偽髭毛嚢炎等の毛包ならびに皮脂腺の障害；限定されないが、水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、膿疱性汗疹を含む、汗疹等の汗腺の障害；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚萎縮症、放射線皮膚炎、光線性紫斑（「日光紫斑」）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑、および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚疾患、皮膚の反応、ならびに状態；サイズもしくは原因を問わない血管外漏出に起因する皮膚内の任意の血液貯留を含む、点状出血、斑状出血、紫斑等の出血または打撲、外科的もしくは処置時の外傷を含む任意の外傷を含み得る任意の皮膚損傷に起因する出血または打撲によって特徴付けられる疾患および状態；任意の原因に起因する感染、炎症性皮膚疾患、炎症等を治療するために使用されてもよい。そのような製剤は、限定されないが、酒さに関連する丘疹、膿疱、他の炎症性病変、瘤腫（皮膚の肥厚）、毛細血管拡張、または紅斑、ならびに限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、全身性剥離性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、神経皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾燥症および乾燥性皮膚炎、発汗障害および発汗性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等）を含む他の皮膚の炎症状態、または過敏な皮膚もしくは上皮障壁の障害によって特徴付けられる他の状態；きめの粗い、乾燥した、ひび割れた、または亀裂の入った皮膚によって特徴付けられる障害；角皮症ならびに魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚疾患等の角質増殖性皮膚によって特徴付けられる障害；にきび、口囲皮膚炎、および偽髭毛嚢炎等の毛包ならびに皮脂腺の障害；限定されないが、水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、膿疱性汗疹を含む、汗疹等の汗腺の障害；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚萎縮症、放射線皮膚炎、光線性紫斑（「日光紫斑」）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑、および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚疾患、皮膚の反応、ならびに状態；サイズもしくは原因を問わない血管外漏出に起因する皮膚内の任意の血液貯留を含む、点状出血、斑状出血、紫斑等の出血または打撲、外科的もしくは処置時の外傷を含む任意の外傷を含み得る任意の皮膚損傷に起因する出血または打撲によって特徴付けられる疾患および状態；感染、炎症性皮膚疾患、または任意の原因に起因する炎症、そして皮膚の紅斑の増加によって特徴付けられる他の皮膚の状態等の症状を治療または予防するために使用されてもよい。そのような製剤はまた、血液が血管腔から出て周辺の皮膚または皮膚の周辺組織もしくは粘膜組織に入り込む出血である紫斑を治療または予防するためにも使用されてもよい。さらなる実施形態において、製剤は美容的に許容される。
【００４４】
ある種の実施形態において、本明細書で使用される場合、「毛細血管拡張症」という用語は、毛細血管、小動脈、および細静脈等の血管の拡張を指す。いくつかの実施形態において、拡張された血管は、臨床的に区別不可能であり得る。「臨床的に区別不可能な血管」は、拡大機器（観察者によって通常使用される眼鏡以外）の補助なしには、観察者にとって視覚的に識別不可能な、拡張された血管を指す。いくつかの実施形態において、拡張された血管は、区別可能であり得る。「区別可能な血管」は、拡大機器（観察者によって通常使用される眼鏡以外）の補助なしに、観察者にとって視覚的に識別可能な、拡張された血管を指す。いくつかの実施形態において、毛細血管拡張症は、持続性であり得る。持続性毛細血管拡張症は、例えば、血管が拡張されたままである、長時間持続する毛細血管拡張症であり得る。いくつかの実施形態において、毛細血管拡張症は、一過性であり得る。一過性毛細血管拡張症は、ほんの短時間持続するか、または非持続性である、毛細血管拡張症であり得る。ある種の実施形態において、毛細血管拡張症は、約０．５ｍｍ以上の直径を有する拡張された血管であり得る。ある種の実施形態において、毛細血管拡張症は、約０．５ｍｍ〜約１ｍｍの直径を有する拡張された血管であり得る。ある種の実施形態において、毛細血管拡張症は、約０．５ｍｍ未満の直径を有する拡張された血管であり得る。ある種の実施形態において、毛細血管拡張症は、約０．４ｍｍ未満の直径を有する拡張された血管であり得る。ある種の実施形態において、毛細血管拡張症は、約０．３ｍｍ未満の直径を有する拡張された血管であり得る。ある種の実施形態において、毛細血管拡張症は、約０．２ｍｍ未満の直径を有する拡張された血管であり得る。ある種の実施形態において、毛細血管拡張症は、約０．１ｍｍ未満の直径を有する拡張された血管であり得る。毛細血管拡張症は、多数の状態、症候群、疾患、および障害に関連し得る。いくつかの態様において、毛細血管拡張症は、酒さに関連し得る一方で、ある種の代替的な態様において、毛細血管拡張症は、酒さに関連しない毛細血管拡張症であり得る。いくつかの実施形態において、毛細血管拡張症は、任意の毛細血管拡張症を含んでもよい。いくつかの実施形態において、毛細血管拡張症を治療する方法は、オキシメタゾリンと薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物の局所的投与を含んでもよい。いくつかの実施形態において、毛細血管拡張症を治療する方法は、治療上有効量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を局所的に投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、毛細血管拡張症を治療する方法は、本明細書における実施形態の任意の製剤を投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、毛細血管拡張症を治療するための製剤は、クリームの、例えば、０．０１重量％、０．０６重量％、０．１０重量％、０．１５重量％、０．５重量％、または５重量％を含む、約０．００７５重量％〜約５重量％の濃度のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを有するベース製剤として、試験物質３８を含んでもよい。いくつかの実施形態において、毛細血管拡張症を治療するための製剤は、クリームの、例えば、０．０１重量％、０．０６重量％、０．１０重量％、０．１５重量％、０．５重量％、または５重量％を含む、約０．００７５重量％〜約５重量％の濃度のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを有するベース製剤として、試験物質３８からなってもよい。いくつかの実施形態において、毛細血管拡張症を治療するための製剤は、クリームの、例えば、０．０１重量％、０．０６重量％、０．１０重量％、０．１５重量％、０．５重量％、または５重量％を含む、約０．００７５重量％〜約５重量％の濃度のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを有するベース製剤として、試験物質３８から実質的になってもよい。
【００４５】
いくつかの実施形態において、炎症性病変を治療する方法は、オキシメタゾリンと薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物の局所的投与を含んでもよい。本明細書で使用される場合、「炎症性病変」は、丘疹、膿疱、嚢胞、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。いくつかの実施形態において、丘疹は、化膿性物質を含まない、直径が約０．５ｃｍ未満の隆起した炎症性病変であり得る。いくつかの実施形態において、膿疱は、目に見える化膿性物質を含む、直径が約０．５ｃｍ未満の隆起した炎症性病変であり得る。いくつかの実施形態において、嚢胞は、直径が約０．５ｃｍ以上の任意の限局性の炎症性腫瘤であり得る。いくつかの実施形態において、炎症性病変を治療する方法は、治療上有効量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を局所的に投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、炎症性病変を治療する方法は、本明細書における実施形態の任意の製剤を投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、炎症性病変を治療するための製剤は、クリームの、例えば、０．０１重量％、０．０６重量％、０．１０重量％、０．１５重量％、０．５重量％、または５重量％を含む、約０．００７５重量％〜約５重量％の濃度のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを有するベース製剤として、試験物質３８を含んでもよい。いくつかの実施形態において、炎症性病変を治療するための製剤は、クリームの、例えば、０．０１重量％、０．０６重量％、０．１０重量％、０．１５重量％、０．５重量％、または５重量％を含む、約０．００７５重量％〜約５重量％の濃度のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを有するベース製剤として、試験物質３８からなってもよい。いくつかの実施形態において、炎症性病変を治療するための製剤は、クリームの、例えば、０．０１重量％、０．０６重量％、０．１０重量％、０．１５重量％、０．５重量％、または５重量％を含む、約０．００７５重量％〜約５重量％の濃度のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを有するベース製剤として、試験物質３８から実質的になってもよい。
【００４６】
いくつかの実施形態において、紅斑、毛細血管拡張症、または炎症性病変から選択される２つ以上の酒さの症状を治療する方法は、オキシメタゾリンと薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物の局所的投与を含んでもよい。いくつかの実施形態において、紅斑、毛細血管拡張症、または炎症性病変から選択される２つ以上の酒さの症状を治療する方法は、治療上有効量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を局所的に投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、紅斑、毛細血管拡張症、または炎症性病変から選択される２つ以上の酒さの症状を治療する方法は、本明細書における実施形態の任意の製剤を投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、紅斑、毛細血管拡張症、または炎症性病変から選択される２つ以上の酒さの症状を治療するための薬学的組成物は、クリームの、例えば、０．０１重量％、０．０６重量％、０．１０重量％、０．１５重量％、０．５重量％、または５重量％を含む、約０．００７５重量％〜約５重量％の濃度のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを有するベース製剤として、試験物質３８を含んでもよい。いくつかの実施形態において、紅斑、毛細血管拡張症、または炎症性病変から選択される２つ以上の酒さの症状を治療するための薬学的組成物は、クリームの、例えば、０．０１重量％、０．０６重量％、０．１０重量％、０．１５重量％、０．５重量％、または５重量％を含む、約０．００７５重量％〜約５重量％の濃度のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを有するベース製剤として、試験物質３８からなってもよい。いくつかの実施形態において、紅斑、毛細血管拡張症、または炎症性病変から選択される２つ以上の酒さの症状を治療するための製剤は、クリームの、例えば、０．０１重量％、０．０６重量％、０．１０重量％、０．１５重量％、０．５重量％、または５重量％を含む、約０．００７５重量％〜約５重量％の濃度のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを有するベース製剤として、試験物質３８から実質的になってもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態において、酒さに関連する紅斑、毛細血管拡張症、および炎症性病変を治療する方法は、オキシメタゾリンと薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物の局所的投与を含んでもよい。いくつかの実施形態において、酒さに関連する紅斑、毛細血管拡張症、および炎症性病変を治療する方法は、治療上有効量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を局所的に投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、酒さに関連する紅斑、毛細血管拡張症、および炎症性病変を治療する方法は、本明細書における実施形態の任意の製剤を投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、酒さに関連する紅斑、毛細血管拡張症、および炎症性病変を治療する薬学的組成物は、クリームの、例えば、０．０１重量％、０．０６重量％、０．１０重量％、０．１５重量％、０．５重量％、または５重量％を含む、約０．００７５重量％〜約５重量％の濃度のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを有するベース製剤として、試験物質３８を含んでもよい。いくつかの実施形態において、酒さに関連する紅斑、毛細血管拡張症、および炎症性病変を治療するための薬学的組成物は、クリームの、例えば、０．０１重量％、０．０６重量％、０．１０重量％、０．１５重量％、０．５重量％、または５重量％を含む、約０．００７５重量％〜約５重量％の濃度のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを有するベース製剤として、試験物質３８からなってもよい。いくつかの実施形態において、酒さに関連する紅斑、毛細血管拡張症、および炎症性病変を治療するための製剤は、クリームの、例えば、０．０１重量％、０．０６重量％、０．１０重量％、０．１５重量％、０．５重量％、または５重量％を含む、約０．００７５重量％〜約５重量％の濃度のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを有するベース製剤として、試験物質３８から実質的になってもよい。
【００４８】
さらなる実施形態は、治療上有効量のオキシメタゾリンを含むクリームを投与することを含む、酒さに関連する紅斑、赤み、または毛細血管拡張を治療する方法に関する。実施形態は、治療上有効量のオキシメタゾリンを含むクリームを投与することを含む、酒さに関連する丘疹、膿疱、および他の炎症性病変を治療する方法に関する。実施形態は、治療上有効量のオキシメタゾリンを含むクリームを投与することを含む、皮膚紅斑を治療する方法に関する。実施形態は、治療上有効量のオキシメタゾリンを含むクリームを投与することを含む、紫斑を治療する方法に関する。実施形態は、治療上有効量のオキシメタゾリンを含むクリームを投与することを含む、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡等を治療することに関する。実施形態は、酒さに関連する赤みまたは紅斑、皮膚紅斑、毛細血管拡張、紫斑等、およびそれらに関連する他の徴候；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、全身性剥離性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、神経皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾燥症および乾燥性皮膚炎、発汗障害および発汗性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等）を含む他の皮膚の炎症状態、または過敏な皮膚もしくは上皮障壁の障害によって特徴付けられる他の状態；きめの粗い、乾燥した、ひび割れた、または亀裂の入った皮膚によって特徴付けられる障害、角皮症ならびに魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚疾患等の角質増殖性皮膚によって特徴付けられる障害；にきび、口囲皮膚炎、および偽髭毛嚢炎等の毛包ならびに皮脂腺の障害；限定されないが、水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、膿疱性汗疹を含む、汗疹等の汗腺の障害；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚萎縮症、放射線皮膚炎、光線性紫斑（「日光紫斑」）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑、および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚疾患、皮膚の反応、ならびに状態；サイズもしくは原因を問わない血管外漏出に起因する皮膚内の任意の血液貯留を含む、点状出血、斑状出血、紫斑等の出血または打撲、外科的もしくは処置時の外傷を含む任意の外傷を含み得る任意の皮膚損傷に起因する出血または打撲によって特徴付けられる疾患および状態；感染、炎症性皮膚疾患、または任意の原因に起因する炎症を治療する方法に関する。さらなる実施形態において、製剤は美容的に許容される。
【００４９】
本発明の実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含むクリームを投与することを含む、酒さに関連する紅斑または赤みを治療する方法に関する。実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含むクリームを投与することを含む、酒さに関連する丘疹および膿疱を含む炎症性病変を治療する方法に関する。実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含むクリームを投与することを含む、酒さに関連する皮膚の肥厚（瘤腫）を治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含むクリームを投与することを含む、毛細血管拡張症に関連する紅斑または赤みを治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含むクリームを投与することを含む、毛細血管拡張症を治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含むクリームを投与することを含む、紅斑毛細血管拡張型酒さに関連する紅斑または赤みを治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含むクリームを投与することを含む、紅斑毛細血管拡張型酒さを治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含むクリームを投与することを含む、丘疹膿疱性酒さに関連する紅斑または赤みを治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含むクリームを投与することを含む、丘疹膿疱性酒さに関連する丘疹を治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含むクリームを投与することを含む、丘疹膿疱性酒さを治療する方法に関する。本発明の実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含むクリームを投与することを含む、酒さに関連する症状を治療する方法に関し、症状は、丘疹、膿疱、紅斑（赤み）、皮膚の肥厚、および毛細血管拡張からなる群から選択される。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含むクリームを投与することを含む、紫斑を治療する方法に関する。実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含むクリームを投与することを含む、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡等を治療する方法に関する。実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含むクリームを投与することを含む、例えば、酒さに関連する丘疹、膿疱、瘤腫（皮膚の肥厚）、毛細血管拡張、または紅斑を含む酒さおよび酒さに関連する症状、他の皮膚紅斑、毛細血管拡張、紫斑等、ならびにそれらに関連する他の徴候；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、全身性剥離性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、神経皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾燥症および乾燥性皮膚炎、発汗障害および発汗性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等）を含む他の皮膚の炎症状態、または過敏な皮膚もしくは上皮障壁の障害によって特徴付けられる他の状態；きめの粗い、乾燥した、ひび割れた、または亀裂の入った皮膚によって特徴付けられる障害、角皮症ならびに魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚疾患等の角質増殖性皮膚によって特徴付けられる障害；にきび、口囲皮膚炎、および偽髭毛嚢炎等の毛包ならびに皮脂腺の障害；限定されないが、水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、膿疱性汗疹を含む、汗疹等の汗腺の障害；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚萎縮症、放射線皮膚炎、光線性紫斑（「日光紫斑」）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑、および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚疾患、皮膚の反応、ならびに状態；サイズもしくは原因を問わない血管外漏出に起因する皮膚内の任意の血液貯留を含む、点状出血、斑状出血、紫斑等の出血または打撲、外科的もしくは処置時の外傷を含む任意の外傷を含み得る任意の皮膚損傷に起因する出血または打撲によって特徴付けられる疾患および状態；感染、炎症性皮膚疾患、任意の原因に起因する炎症を治療する方法に関する。さらなる実施形態において、製剤は美容的に許容される。
【００５０】
本発明の実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とからなるクリームを投与することを含む、酒さに関連する紅斑または赤みを治療する方法に関する。実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とからなるクリームを投与することを含む、酒さに関連する丘疹を治療する方法に関する。本発明の実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とからなるクリームを投与することを含む、酒さに関連する症状を治療する方法に関し、症状は、丘疹、膿疱、紅斑（赤み）、皮膚の肥厚、および毛細血管拡張からなる群から選択される。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とからなるクリームを投与することを含む、毛細血管拡張症に関連する紅斑または赤みを治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とからなるクリームを投与することを含む、毛細血管拡張症を治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とからなる含むクリームを投与することを含む、紅斑毛細血管拡張型酒さに関連する紅斑または赤みを治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とからなるクリームを投与することを含む、紅斑毛細血管拡張型酒さを治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンからなるクリームを投与することを含む、丘疹膿疱性酒さに関連する紅斑または赤みを治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンからなるクリームを投与することを含む、丘疹膿疱性酒さに関連する丘疹または膿疱を治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とからなるクリームを投与することを含む、丘疹膿疱性酒さを治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とからなるクリームを投与することを含む、紫斑を治療する方法に関する。実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とからなるクリームを投与することを含む、例えば、酒さに関連する丘疹、膿疱、瘤腫（皮膚の肥厚）、毛細血管拡張、または紅斑を含む酒さおよび酒さに関連する症状、他の皮膚紅斑、毛細血管拡張、紫斑等、ならびにそれらに関連する他の徴候；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、全身性剥離性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、神経皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾燥症および乾燥性皮膚炎、発汗障害および発汗性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等）を含む他の皮膚の炎症状態、または過敏な皮膚もしくは上皮障壁の障害によって特徴付けられる他の状態；きめの粗い、乾燥した、ひび割れた、または亀裂の入った皮膚によって特徴付けられる障害、角皮症ならびに魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚疾患等の角質増殖性皮膚によって特徴付けられる障害；にきび、口囲皮膚炎、および偽髭毛嚢炎等の毛包ならびに皮脂腺の障害；限定されないが、水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、膿疱性汗疹を含む、汗疹等の汗腺の障害；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚萎縮症、放射線皮膚炎、光線性紫斑（「日光紫斑」）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑、および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚疾患、皮膚の反応、ならびに状態；サイズもしくは原因を問わない血管外漏出に起因する皮膚内の任意の血液貯留を含む、点状出血、斑状出血、紫斑等の出血または打撲、外科的もしくは処置時の外傷を含む任意の外傷を含み得る任意の皮膚損傷に起因する出血または打撲によって特徴付けられる疾患および状態；感染、炎症性皮膚疾患、任意の原因に起因する炎症を治療する方法に関する。さらなる実施形態において、製剤は美容的に許容される。
【００５１】
本発明の実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になるクリームを投与することを含む、酒さに関連する紅斑または赤みを治療する方法に関する。実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になるクリームを投与することを含む、酒さに関連する丘疹を治療する方法に関する。本発明の実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になるクリームを投与することを含む、酒さに関連する症状を治療する方法に関し、症状は、丘疹、膿疱、紅斑（赤み）、皮膚の肥厚、および毛細血管拡張からなる群から選択される。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になるクリームを投与することを含む、毛細血管拡張症に関連する紅斑または赤みを治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になるクリームを投与することを含む、毛細血管拡張症を治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になるクリームを投与することを含む、紅斑毛細血管拡張型酒さに関連する紅斑または赤みを治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になるクリームを投与することを含む、紅斑毛細血管拡張型酒さを治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンから実質的になるクリームを投与することを含む、丘疹膿疱性酒さに関連する紅斑または赤みを治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンから実質的になるクリームを投与することを含む、丘疹膿疱性酒さに関連する丘疹または膿疱を治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になるクリームを投与することを含む、丘疹膿疱性酒さを治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になるクリームを投与することを含む、紫斑を治療する方法に関する。実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になるクリームを投与することを含む、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡等を治療する方法に関する。実施形態は、クリームの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になるクリームを投与することを含む、例えば、酒さに関連する丘疹、膿疱、瘤腫（皮膚の肥厚）、毛細血管拡張、または紅斑を含む酒さおよび酒さに関連する症状、他の皮膚紅斑、毛細血管拡張、紫斑等、ならびにそれらに関連する他の徴候；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、全身性剥離性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、神経皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾燥症および乾燥性皮膚炎、発汗障害および発汗性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等）を含む他の皮膚の炎症状態、または過敏な皮膚もしくは上皮障壁の障害によって特徴付けられる他の状態；きめの粗い、乾燥した、ひび割れた、または亀裂の入った皮膚によって特徴付けられる障害、角皮症ならびに魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚疾患等の角質増殖性皮膚によって特徴付けられる障害；にきび、口囲皮膚炎、および偽髭毛嚢炎等の毛包ならびに皮脂腺の障害；限定されないが、水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、膿疱性汗疹を含む、汗疹等の汗腺の障害；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚萎縮症、放射線皮膚炎、光線性紫斑（「日光紫斑」）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑、および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚疾患、皮膚の反応、ならびに状態；サイズもしくは原因を問わない血管外漏出に起因する皮膚内の任意の血液貯留を含む、点状出血、斑状出血、紫斑等の出血または打撲、外科的もしくは処置時の外傷を含む任意の外傷を含み得る任意の皮膚損傷に起因する出血または打撲によって特徴付けられる疾患および状態；感染、炎症性皮膚疾患、任意の原因に起因する炎症を治療する方法に関する。さらなる実施形態において、製剤は美容的に許容される。
【００５２】
オキシメタゾリンは、３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールの一般名称であり、以下の化学構造を有する：
【化１】
2018193399.tif 000003
【００５３】
本明細書で使用される場合、オキシメタゾリンは、オキシメタゾリンの遊離塩基およびオキシメタゾリンの酸付加塩の両方を含む。例えば、いくつかの実施形態において、薬学的組成物の調製において使用されるオキシメタゾリンは、薬学的塩（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等）、または有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ビルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アルパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデリン酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等）を含んでもよい。ある種の実施形態において、薬学的塩は塩酸であってもよい。
【００５４】
「クリーム」とは、本明細書で使用される場合、半固体のエマルション、すなわち、少なくとも２つの不混和相を有する分散系であって、一方の相は別の相に分散され、皮膚の角質層に浸透することができる約０．１μｍ〜約１００μｍの範囲の直径の小滴を含む分散系を指す。種々の実施形態のクリームは、約２５℃で約２，５００センチポアズ（ｃＰ）〜約１５０，０００ｃＰの粘度を有することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるクリームは、約２５℃超、約３０℃超、約３５℃超、約４０℃超、約２５℃〜約８０℃、約２５℃〜約６０℃、約３０℃〜約８０℃、約３０℃〜約６０℃、約３５℃〜約８０℃、約３５℃〜約６０℃、約３５℃〜約５０℃、約３５℃〜約４０℃、約４０℃〜約８０℃、または約４０℃〜約６０℃の融点を示すことができる。
【００５５】
実施形態において、医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてのオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含むクリームが提供される。いくつかの実施形態において、クリームは、約０．００７５重量％〜約５重量％、約０．００７５重量％〜約２．５重量％、約０．００７５重量％〜約２重量％、約０．００７５重量％〜約１重量％、約０．００７５重量％〜約０．５重量％、約０．００７５重量％〜約０．２５重量％、約０．００７５重量％〜約０．１５重量％、約０．００７５重量％〜約０．１重量％、約０．００７５重量％〜約０．０２５重量％、約０．００７５重量％〜約０．０７５重量％、約０．００７５重量％〜約０．０６重量％、約０．００７５重量％〜約０．０５重量％、約０．０１重量％〜約５重量％、約０．０１重量％〜約２．５重量％、約０．０１重量％〜約２重量％、約０．０１重量％〜約１重量％、約０．０１重量％〜約０．５重量％、約０．０１重量％〜約０．２５重量％、約０．０１重量％〜約０．１５重量％、約０．０１重量％〜約０．１重量％、約０．０１重量％〜約０．０２５重量％、約０．０５重量％〜約５重量％、約０．０５重量％〜約２．５重量％、約０．０５重量％〜約２重量％、約０．０５重量％〜約１重量％、約０．０５重量％〜約０．５重量％、約０．０５重量％〜約０．２５重量％、約０．０５重量％〜約０．１５重量％、約０．０５重量％〜約０．１重量％、約０．０５重量％〜約０．０７５重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約０．１重量％〜約２．５重量％、約０．１重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約０．２５重量％、約０．１重量％〜約０．１５重量％、約０．１５重量％〜約５重量％、約０．１５重量％〜約２．５重量％、約０．１５重量％〜約２重量％、約０．１５重量％〜約１重量％、約０．１５重量％〜約０．５重量％、約０．１５重量％〜約０．２５重量％のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約０．００７５重量％、約０．０１重量％、約０．０２５重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７５重量％、約０．１重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．３５重量％、約０．４重量％、約０．４５重量％、約０．５重量％、約０．７５重量％、約１重量％、約２重量％、約２．５重量％、または約５重量％のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約５重量％未満のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約２．５重量％未満のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約２重量％未満のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約１重量％未満のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含んでもよい。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、血管収縮剤、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、αアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、イミダゾリンαアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、非イミダゾリンαアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、α１アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、α２アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、選択的αアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、非選択的αアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、選択的α１アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、選択的α２アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、非選択的α１アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、非選択的α２アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤を含むクリームが提供される。
【００５６】
本発明の実施形態において、オキシメタゾリンと薬学的に許容される賦形剤から実質的になるクリームが提供される。いくつかの実施形態において、クリームは、約０．００７５重量％〜約５重量％、約０．００７５重量％〜約２．５重量％、約０．００７５重量％〜約２重量％、約０．００７５重量％〜約１重量％、約０．００７５重量％〜約０．５重量％、約０．００７５重量％〜約０．２５重量％、約０．００７５重量％〜約０．１５重量％、約０．００７５重量％〜約０．１重量％、約０．００７５重量％〜約０．０２５重量％、約０．００７５重量％〜約０．０７５重量％、約０．００７５重量％〜約０．０６重量％、約０．００７５重量％〜約０．０５重量％、約０．０１重量％〜約５重量％、約０．０１重量％〜約２．５重量％、約０．０１重量％〜約２重量％、約０．０１重量％〜約１重量％、約０．０１重量％〜約０．５重量％、約０．０１重量％〜約０．２５重量％、約０．０１重量％〜約０．１５重量％、約０．０１重量％〜約０．１重量％、約０．０１重量％〜約０．０２５重量％、約０．０５重量％〜約５重量％、約０．０５重量％〜約２．５重量％、約０．０５重量％〜約２重量％、約０．０５重量％〜約１重量％、約０．０５重量％〜約０．５重量％、約０．０５重量％〜約０．２５重量％、約０．０５重量％〜約０．１５重量％、約０．０５重量％〜約０．１重量％、約０．０５重量％〜約０．０７５重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約０．１重量％〜約２．５重量％、約０．１重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約０．２５重量％、約０．１重量％〜約０．１５重量％、約０．１５重量％〜約５重量％、約０．１５重量％〜約２．５重量％、約０．１５重量％〜約２重量％、約０．１５重量％〜約１重量％、約０．１５重量％〜約０．５重量％、約０．１５重量％〜約０．２５重量％のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になってもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約０．００７５重量％、約０．０１重量％、約０．０２５重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７５重量％、約０．１重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．３５重量％、約０．４重量％、約０．４５重量％、約０．５重量％、約０．７５重量％、約１重量％、約２重量％、約２．５重量％、または約５重量％のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤から実質的になってもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約５重量％未満のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になってもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約２．５重量％未満のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になってもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約２重量％未満のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になってもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約１重量％未満のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とから実質的になってもよい。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、血管収縮剤、および薬学的に許容される賦形剤から実質的になるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、αアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤から実質的になるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、イミダゾリンαアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤から実質的になるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、非イミダゾリンαアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤から実質的になるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、α１アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤から実質的になるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、α２アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤から実質的になるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、選択的αアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤から実質的になるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、非選択的αアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤から実質的になるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、選択的α１アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤から実質的になるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、選択的α２アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤から実質的になるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、非選択的α１アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤から実質的になるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、非選択的α２アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤から実質的になるクリームが提供される。
【００５７】
本発明のある種の実施形態において、オキシメタゾリンと薬学的に許容される賦形剤からなるクリームが提供される。いくつかの実施形態において、クリームは、約０．００７５重量％〜約５重量％、約０．００７５重量％〜約２．５重量％、約０．００７５重量％〜約２重量％、約０．００７５重量％〜約１重量％、約０．００７５重量％〜約０．５重量％、約０．００７５重量％〜約０．２５重量％、約０．００７５重量％〜約０．１５重量％、約０．００７５重量％〜約０．１重量％、約０．００７５重量％〜約０．０２５重量％、約０．００７５重量％〜約０．０７５重量％、約０．００７５重量％〜約０．０６重量％、約０．００７５重量％〜約０．０５重量％、約０．０１重量％〜約５重量％、約０．０１重量％〜約２．５重量％、約０．０１重量％〜約２重量％、約０．０１重量％〜約１重量％、約０．０１重量％〜約０．５重量％、約０．０１重量％〜約０．２５重量％、約０．０１重量％〜約０．１５重量％、約０．０１重量％〜約０．１重量％、約０．０１重量％〜約０．０２５重量％、約０．０５重量％〜約５重量％、約０．０５重量％〜約２．５重量％、約０．０５重量％〜約２重量％、約０．０５重量％〜約１重量％、約０．０５重量％〜約０．５重量％、約０．０５重量％〜約０．２５重量％、約０．０５重量％〜約０．１５重量％、約０．０５重量％〜約０．１重量％、約０．０５重量％〜約０．０７５重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約０．１重量％〜約２．５重量％、約０．１重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約０．２５重量％、約０．１重量％〜約０．１５重量％、約０．１５重量％〜約５重量％、約０．１５重量％〜約２．５重量％、約０．１５重量％〜約２重量％、約０．１５重量％〜約１重量％、約０．１５重量％〜約０．５重量％、約０．１５重量％〜約０．２５重量％のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とからなってもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約０．００７５％、約０．０１％、約０．０２５％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７５％、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約２％、約２．５％、または約５重量％のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤からなってもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約５重量％未満のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とからなってもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約２．５重量％未満のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とからなってもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約２重量％未満のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とからなってもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約１重量％未満のオキシメタゾリンと、薬学的に許容される賦形剤とからなってもよい。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、血管収縮剤、および薬学的に許容される賦形剤からなるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、アドレナリン模倣薬、および薬学的に許容される賦形剤からなるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、αアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤からなるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、イミダゾリンαアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤からなるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、非イミダゾリンαアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤からなるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、α１アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤からなるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、α２アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤からなるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、選択的αアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤からなるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、非選択的αアドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤からなるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、選択的α１アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤からなるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、選択的α２アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤からなるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、非選択的α１アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤からなるクリームが提供される。ある種の実施形態において、オキシメタゾリン、非選択的α２アドレナリン作動薬、および薬学的に許容される賦形剤からなるクリームが提供される。
【００５８】
実施形態において、クリームは、緩衝系を有する製剤を含んでもよい。実施形態において、クリームは、緩衝剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、Ｔｒｉｚｍａ酢酸塩、ホウ酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム等からなる群から選択されてもよい。
【００５９】
本発明の実施形態において、クリームは、本明細書に記載される試験物質２２、２４、２５、または３５〜５１のうちのいずれかの製剤を含んでもよい。本発明の一実施形態において、クリームは、本明細書に記載される試験物質２２、２４、２５、または３５〜５１のうちのいずれかの製剤から実質的になる。本発明の一実施形態において、クリームは、本明細書に記載される試験物質２２、２４、２５、または３５〜５１のうちのいずれかの製剤からなる。本発明の実施形態において、クリームは、本明細書に記載されるオキシメタゾリンと薬学的に許容される賦形剤とを有するベース製剤として、試験物質３８の製剤を含んでもよい。本発明の一実施形態において、クリームは、本明細書に記載されるオキシメタゾリンと薬学的に許容される賦形剤とを有するベース製剤として、試験物質３８の製剤から実質的になる。本発明の一実施形態において、クリームは、本明細書に記載されるオキシメタゾリンと薬学的に許容される賦形剤とを有するベース製剤として、試験物質３８の製剤からなる。そのような実施形態において、オキシメタゾリンは、クリームの約０．００７５％〜約５重量％の濃度で存在してもよい。
【００６０】
いくつかの実施形態において、オキシメタゾリンクリームは、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、すなわち乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）を含んでもよい。乳化剤は、密度、粘度、融点、および／または小滴サイズ等のクリームの特性を調節するために提供されてもよく、いくつかの実施形態において、乳化剤は、クリームの安定性を増加させる可能性がある。本明細書に記載される実施形態に好適な種々のエマルション、およびそのようなエマルションを調製するための方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．、ＵＳＡに記載されており、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、クリームは、約１％〜約３０％、約１％〜約２５％、約１％〜約２０％、または約４％〜約１２％の乳化剤の量の乳化剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、８％を超える量の乳化剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約８％〜約３０％の乳化剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約８％〜約２５％の乳化剤を含んでもよい。他の実施形態において、クリームは、約８％〜約２０％の乳化剤を含んでもよい。さらに他の実施形態において、クリームは、約８％〜約１０％の乳化剤を含んでもよい。１つを超える乳化剤が使用される場合、クリームは、約１％〜約３０％の各乳化剤、約２％〜約３０％の各乳化剤、または約２％〜約２５％の各乳化剤を含んでもよい。
【００６１】
種々の実施形態のクリームは、任意の乳化剤または乳化剤の組み合わせを含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態において、クリームは、オキシメタゾリンと、水、または、例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ダイズ油、鉱物油、およびゴマ油等の１つ以上の一般的な油とを含む、水中油または油中水エマルションであってもよい。他の実施形態において、クリームは、１つ以上の乳化剤、例えば、セスキオレアート（セスキオレイン酸ソルビタンまたはセスキオレイン酸ポリグリセリル２等）、天然油の誘導体のエトキシ化エステル（水素化ヒマシ油のポリエトキシ化エステル等）、シリコーン乳化剤（シリコンポリオール等）、アニオン性乳化剤、脂肪酸石鹸（ステアリン酸カリウムおよび脂肪酸サルフェート（セトステアリル硫酸ナトリウム等）等）、エトキシ化脂肪アルコール、ソルビタンエステル、エトキシ化ソルビタンエステル、エトキシ化脂肪酸エステル（エトキシ化ステアレート（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｓｔｅａｒａｔｅｓ）等）、エトキシ化モノ‐、ジ‐、およびトリ‐グリセリド、非イオン性自己乳化ワックス、エトキシ化脂肪酸、メチルグルコースエステル（ジステアリン酸ポリグリセリル−３−メチルグルコース等）等、およびそれらの混合物を含んでもよい。特定の実施形態において、乳化剤は、例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＴＥＦＯＳＥ（商標）６３という商標で市販されているＰＥＧ−６／ＰＥＧ−３２／ステアリン酸グリコールの混合物等のエトキシ化脂肪酸であってもよい。本明細書で使用される場合、ＴＥＦＯＳＥ（商標）６３は乳化剤であると見なされ、本明細書に記載されるある種の実施形態において、１つ以上のステアリン酸ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と１つ以上のステアリン酸グリコールとの混合物であると見なされる。いくつかの実施形態において、乳化剤は、ステアリン酸ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ステアリン酸グリコール、またはそれらの混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約１％〜約３０％のＴＥＦＯＳＥ（商標）６３を含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約１％〜約２０％のＴＥＦＯＳＥ（商標）６３を含んでもよい。他の実施形態において、クリームは、約１％〜約２０％未満のＴＥＦＯＳＥ（商標）６３を含んでもよい。実施形態において、クリームは、約４％〜約１２％のＴＥＦＯＳＥ（商標）６３を含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約８％超のＴＥＦＯＳＥ（商標）６３を含んでもよい。他の実施形態において、クリームは、約８％〜約１０％のＴＥＦＯＳＥ（商標）を含んでもよい。さらに他の実施形態において、クリームは、約８％〜約１０％未満のＴＥＦＯＳＥ（商標）６３を含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約１％〜約２０％の量のＴＥＦＯＳＥ（商標）６３を含んでもよい。種々の実施形態において、クリームは、約３％〜約１５％、約５％〜約１０％、約７％〜約１０％、約９％、または約８％の量のＴＥＦＯＳＥ（商標）６３を含んでもよい。ある種の実施形態において、ＴＥＦＯＳＥ（商標）６３は、ステアリン酸ＰＥＧ−６、ステアリン酸グリコール���およびステアリン酸ＰＥＧ−３２からなる。実施形態において、クリームは、約１％〜約２０％、約３％〜約１５％、約５％〜約１０％、約７％〜約１０％、約９％、または約８％の量の、ＴＥＦＯＳＥ（商標）６３として添加されたステアリン酸ＰＥＧ−６、ステアリン酸グリコール、およびステアリン酸ＰＥＧ−３２を含む。いくつかの実施形態において、クリームは、ステアリン酸ＰＥＧ−６、ステアリン酸グリコール、およびステアリン酸ＰＥＧ−３２を含む。実施形態において、クリームは、約６３：１８．５：１８．５、約７５：１２．５：１２．５、約５０：２５：２５、約７５：１５：１０の比率、またはそのような比率の範囲で、ステアリン酸ＰＥＧ−６、ステアリン酸グリコール、およびステアリン酸ＰＥＧ−３２を含んでもよい。実施形態において、クリームは、約１％〜約３０％、約１％〜約２０％、約３％〜約１５％、約５％〜約１０％、約７％〜約１０％、約９％、または約８％の組み合わせた量のステアリン酸ＰＥＧ−６、ステアリン酸グリコール、およびステアリン酸ＰＥＧ−３２を含んでもよい。実施形態において、クリームは、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１０重量％、約４重量％〜約１０重量％、または約４重量％〜約６重量％の量のステアリン酸ＰＥＧ−６を含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約０．１％〜約１０％、約０．１％〜約８％、約０．５％〜約５％、約０．５％〜約３％、約０．５％〜約２％、または約０．８％〜約２％の量のステアリン酸グリコールを含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約０．１％〜約１０％、約０．１％〜約８％、約０．５％〜約５％、約０．５％〜約３％、約０．５％〜約２％、または約０．８％〜約２％の量のステアリン酸ＰＥＧ−３２を含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約５％重量／重量の量で存在し得るＰＥＧ−６、約１．５％重量／重量の量で存在し得るステアリン酸グリコール、約１．５％重量／重量の量で存在し得るステアリン酸ＰＥＧ−３２を含んでもよい。
【００６２】
いくつかの実施形態において、クリームの油相（または内相）の親水性親油性バランス（「ＨＬＢ」）は、クリーム中の乳化剤のブレンドのＨＬＢ値と非常に密接に合致し得る。例えば、油相中の成分は、以下のＨＬＢ値を含んでもよい。
2018193399.tif 000004
＊ＨＬＢ値は近似値であり、約±１単位で異なり得る。
また、例として、乳化剤のブレンドは、以下のＨＬＢ値を含んでもよい。
2018193399.tif 000005
＊ＨＬＢ値は近似値であり、約±１単位で異なり得る。
【００６３】
いくつかの実施形態において、クリームは、約９．０〜約１７．０の親水性親油性バランスを有する乳化剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、親水性親油性バランスは、グリフィン法によって決定される。例えば、試験物質３８において、油相および乳化剤ブレンドのＨＬＢ値は次の通りである。
2018193399.tif 000006
＊ＨＬＢ値の範囲については、計算を実行するために中央値を使用した。
【００６４】
上の計算から、油相成分のパーセンテージが異なる場合、ブレンド乳化剤のパーセンテージを変化させることによって物理的に安定したエマルションを得てもよく、その結果、要求される油相のＨＬＢが密接に合致した状態に保たれることが理解され得る。実施形態において、ＨＬＢは、ＨＬＢ値＋／−１以内、ＨＬＢ値＋／−０．５以内、またはＨＬＢ値＋／−０．１以内で合致し得る。
【００６５】
理論に拘束されることを望むものではないが、例えば、試験物質３８において、ＴＥＦＯＳＥ  ６３（商標）（約９．０〜約１０．０のＨＬＢ値を有する）またはマクロゴール（２５）セトステアリルエーテル（約１５．０〜約１７．０のＨＬＢ値を有する）等の４つの中性から親水性の乳化剤を記載される濃度または割合で使用することにより、刺激性がない、美容的に許容されるエマルションが生じることは驚くべきことである。本明細書における実施形態において使用されるような非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の刺激物質を含有する可能性がある。そのようなＰＥＧ化またはＰＥＧ含有界面活性剤は、刺激性であり得、高レベルの接触性皮膚炎を引き起こす可能性がある。いくつかの実施形態において、クリーム製剤は、本明細書に記載されるクリームの実施形態の、約９．０〜約１７．０のＨＬＢ値を有する乳化剤を含んでもよく、その場合クリーム製剤は、美容的に許容され、かつ刺激性がない。実施形態において、クリーム製剤は、酒さ、湿疹、皮膚炎、および上皮障壁の障害によって特徴付けられる他の皮膚の状態を有する患者において典型的に見られるがこれらに限定されない極度に反応性および／または敏感な皮膚を有する患者に対しても刺激性がない可能性がある。
【００６６】
さらに、いくつかの実施形態において、クリームがさらに、皮膚に対して長時間持続する緩和作用をもたらし得ることは驚くべきことである。「緩和性」という用語は、本明細書で使用される場合、製剤が、保湿性、軟化性、美容的に魅力がある、皮膚に対する刺激性がない、もしくは概して鎮静性および快適であること、またはいずれかの紅斑（もしくは赤み）が存在する場合にはそれを減少させ得ることを意味する。
【００６７】
よって、いくつかの実施形態において、クリーム製剤は皮膚に対して緩和性である。いくつかの実施形態において、本明細書における実施形態のクリーム製剤の緩和作用は長時間持続し得る。いくつかの実施形態において、緩和作用は、単回塗布で、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約２１時間、少なくとも約２４時間、または少なくとも約４８時間まで持続し得る。いくつかの実施形態において、緩和作用は、約１〜約４８時間、約１〜約２４時間、約１〜約２１時間、約１〜約１８時間、約１〜約１６時間、約１〜約１２時間、約１〜約１０時間、約１〜約８時間、約２〜約２４時間、約２〜約１６時間、約２〜約１２時間、約２〜約８時間、約４〜約２４時間、約４〜約１６時間、約４〜約１２時間、約４〜約８時間、約６〜約２４時間、約６〜約１６時間、約６〜約１２時間、約６〜約８時間、約２〜約６時間、約４〜約６時間、またはそれらの組み合わせの時間にわたって持続し得る。いくつかの実施形態において、この緩和作用は、クリーム製剤を皮膚に毎日塗布することにより維持され得る。いくつかの実施形態において、この緩和作用は、クリーム製剤が皮膚に毎日塗布される限り持続され得る。いくつかの実施形態において、この緩和作用は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月、クリーム製剤を毎日塗布することにより維持され得る。
【００６８】
いくつかの実施形態において、クリーム製剤が、皮膚に対して長時間持続する緩和作用をもたらし得、酒さの長期経過を修飾し得る、すなわちそれが「疾患修飾性」であり得ることが驚くべきことに見出された。具体的には、ある種の実施形態において、紅斑、毛細血管拡張症、丘疹および膿疱等の急性および慢性炎症性病変、瘤腫、またはそれらの組み合わせにおける改善を含むがこれらに限定されない、組成物の臨床効果は、本明細書における実施形態のオキシメタゾリン組成物の最終投与の後に長く維持され得る。いくつかの実施形態において、本明細書における実施形態のオキシメタゾリン組成物の投与は、酒さ、紅斑、毛細血管拡張症、丘疹および膿疱等の急性および慢性炎症性病変、瘤腫、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、疾患または障害の進行を減速させ得る。
【００６９】
さらに、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるクリーム製剤の治療効果は、クリーム製剤の投与を停止した後に少なくとも約３０日間にわたって、少なくとも２５日間にわたって、少なくとも２０日間にわたって、少なくとも１５日間にわたって、少なくとも１０日間にわたって維持されてもよい。いくつかの実施形態において、治療効果は、クリーム製剤の投与を停止した後に少なくとも約７日間にわたって、少なくとも約５日間にわたって、または少なくとも約４日間にわたって維持されてもよい。
【００７０】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態において、クリーム製剤は、美容的に洗練されており、高度に安定している。理論に拘束されることを望むものではないが、そのような美容的に洗練され安定したエマルションは、通常、正常な角質層、セラミド、コレステロール、および表皮脂質によって提供される上皮障壁機能を回復および補強し得、皮膚に保護および水和性の回復を提供すると考えられる。
【００７１】
いくつかの実施形態において、クリーム製剤は、約５％を超える量の乳化剤を含み、刺激性がない。いくつかの実施形態において、クリーム製剤は、約１０％を超える量の乳化剤を含み、刺激性がない。いくつかの実施形態において、クリーム製剤は、約１５％を超える量の乳化剤を含み、刺激性がない。いくつかの実施形態において、クリーム製剤は、約２０％を超える量の乳化剤を含み、刺激性がない。いくつかの実施形態において、クリーム製剤は、約２５％を超える量の乳化剤を含み、刺激性がない。いくつかの実施形態において、クリーム製剤は、約３０％を超える量の乳化剤を含み、刺激性がない。いくつかの実施形態において、クリーム製剤は、プロピレングリコールを含み、刺激性がない。いくつかの実施形態において、クリーム製剤は、約４％を超える量のプロピレングリコールを含み、刺激性がない。
【００７２】
種々の実施形態のクリームは、例えば、保存剤、乳化安定剤、ｐＨ調整剤、キレート化剤、粘度調整剤、抗酸化剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、乳白剤、スキンコンディショナー、緩衝剤、香料、およびそれらの組み合わせ等の、任意の数の追加の構成要素を含んでもよい。いくつかの実施形態において、そのような追加の構成要素は、２つの目的を果たし得る。例えば、ある種の界面活性剤は、乳化剤としても作用し得、ある種の皮膚軟化剤は、乳白剤としても作用し得、ある種の緩衝剤は、キレート化剤としても作用し得る。
【００７３】
本発明の別の実施形態において、製剤は、別の皮膚の病状、状態、もしくは苦痛に関連する相乗効果または治療効果を有することがある程度分かっている、局所的に活性な薬学的薬剤または美容的薬剤をさらに含んでもよい。これらの薬剤の例は、抗酒さ剤（メトロニダゾール、沈降硫黄、スルファセタミドナトリウム、またはアゼライン酸等）；抗菌剤（抗生物質）（リン酸クリンダマイシン、エリスロマイシン、またはテトラサイクリンファミリーからの抗生物質等）；抗マイコバクテリア剤（ダプソン等）；他の抗ざ瘡剤（レチノイド、または過酸化ベンゾイル等）；抗寄生虫剤（メトロニダゾール、ペルメトリン、クロタミトン、チアベンダゾール、イベルメクチン、またはピレスロイド等）；抗真菌剤（イミダゾールファミリーの化合物（ミコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、またはその塩等）、ポリエン化合物（アンホテリシンＢ等）、アリルアミンファミリーの化合物（テルビナフィン等）等）；ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾントリアムシノロン、フルオシノニド、吉草酸ベタメタゾン、もしくはプロピオン酸クロベタゾール等）、または非ステロイド系抗炎症剤（イブプロフェンおよびその塩、ナプロキセンおよびその塩、もしくはアセトアミノフェン等）；麻酔剤（リドカイン、プリロカイン、テトラカイン、塩酸塩およびその誘導体を含むがこれらに限定されない「アミド」および「エステル」の麻酔薬等）；抗痒疹剤（テナルジン、トリメプラジン、またはプラモキシン等）；抗ウイルス剤（アシクロビル等）；角質溶解剤（グリコール酸もしくはサリチル酸等のαおよびβヒドロキシ酸、または尿素等）；抗フリーラジカル剤（抗酸化剤）（ビタミンＥ（αトコフェロール）およびその誘導体、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＡ（レチノール）およびその誘導体、ならびにスーパーオキシドジスムターゼ等）；抗脂漏剤（亜鉛ピリチリオンおよび硫化セレン等）；抗ヒスタミン剤（シプロヘプタジンまたはヒドロキシジン等）；３環系抗うつ薬（塩酸ドキセピン等）；乾癬治療薬（カルシポトリエン、アントラリン、コールタール等）；免疫調節剤（イミキモド等）；カルシニューリン阻害剤ピメクロリムスおよびタクロリムス；ならびに化学療法剤（５−フルオロウラシル、ナイトロジェンマスタード、カルムスチン、ベキサロテン、マイトマイシンＣ等）を含む。局所的に活性な薬学的薬剤または美容的薬剤は、ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、ポリヒドロキシラクトン、ケト酸、およびその関連化合物；フェニルαアシルオキシアルカン酸およびその誘導体；Ｎ−アシル−アルドサミン、Ｎ−アシルアミノ酸および関連Ｎ−アシル化合物；Ｎ−（ホスホノアルキル）−アミノ炭水化物、Ｎ−（ホスホノアルキル）−アミノ酸およびそれらの関連Ｎ−（ホスホノアルキル）−化合物；局所鎮痛剤および局所麻酔；抗ざ瘡剤；抗酵母剤；抗真菌剤；抗ウイルス剤；抗感染症剤；フケ防止剤；抗皮膚炎剤；抗湿疹剤；抗ヒスタミン剤；抗掻痒剤；制吐薬；酔い止め剤；抗炎症剤；抗角化剤；制汗剤；抗乾癬剤；抗酒さ剤；抗脂漏剤；ヘアコンディショナーおよびヘアトリートメント剤；老化防止剤および抗しわ剤；抗不安剤；抗痙攣剤；抗鬱剤；日焼け止���剤および日焼け防止剤；皮膚美白剤；脱色剤；収斂剤；クレンジング剤；魚の目、タコ、およびイボ除去剤；スキンプランピング剤；スキンボリューム剤；スキンファーミング剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；局所的心血管作動剤；創傷治癒剤；歯周病または口腔ケア剤；アミノ酸；ペプチド；ジペプチド；トリペプチド；グルタチオンおよびその誘導体；オリゴペプチド；ポリペプチド；炭水化物；アミノ炭水化物；ビタミン；副腎皮質ステロイド；日焼け剤；ホルモン、レチノイド、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含んでもよいが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
いくつかの実施形態において、局所的に活性な薬学的薬剤または美容的薬剤は、アバカビル、アセブトロール、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセタゾラミド、アセトヒドロキサミン酸、アセチルサリチル酸、Ｎ−アシルグルタチオンエチルエステルおよび他のエステル、Ｎ−アシルプロリンエチルエステルおよび他のエステル、アシトレチン、アクロベート、アクリバスチン、アクティク、アシクロビル、アダリムマブ、アダパレン、アデフォビルジピボキシル、アデノシン、アルブテロール、アレファセプト、アルフゾシン、アロプリノール、アロキサンチン、アルモトリプタン、アルプラゾラム、アルプレノロール、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、アルミニウムクロロヒドロキシド、水酸化アルミニウム、アマンタジン、アミロライド、アミナクリン、ｐ−アミノ安息香酸、アミノカプロン酸、アミノレブリン酸、アミノサリチル酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモカルジン、アモジアキン、アモロルフィン、アモキサピン、アンフェタミン、アンピシリン、アナグレリド、アナストロゾール、アントラリン、アポモルフィン、アプレピタント、アルブチン、アリピプラゾール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アタザナビル、アテノロール、アトモキセチン、アトロピン、アザチオプリン、アゼライン酸、アゼラスチン、アジスロマイシン、バシトラシン、ジプロピオン酸ベクロメタソン、ベメグリド、ベナゼプリル、ベンジル酸、ベンドロフルメチアジド、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ベンゾフェノン、過酸化ベンゾイル、ベンズトロピン、ベプリジル、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブロムフェニラミン、ブピバカイン、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブリマミド、ブテナフィン、ブトコナゾール、カベルゴリン、コーヒー酸、カフェイン、カルシポトリエン、ショウノウ、カンデサルタンシレキセチル、カプサイシン、カルバマゼピン、過酸化カルバミド、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフポドキシムプロキセチル、セレコキシブ、セチリジン、セビメリン、キトサン、クロルジアゼポキシド、クロルヘキシジン、クロロキン、クロロチアジド、クロロキシレノール、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、シクロピロックス、シロスタゾール、シメチジン、シナカルセット、シプロフロキサシン、シタロプラム、クエン酸、クラドリビン、クラリスロマイシン、クレマスチン、クリンダマイシン、クリオキノール、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、クロミフェン、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、コカイン、コデイン、クロモリン、クロタミトン、シクリジン、シクロベンザプリン、シクロセリン、シタラビン、ダカルバジン、ダルホプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、ダウノルビシン、デフェロキサミン、デヒドロエピアンドロステロン、デラビルジン、デシプラミン、デスロラタジン、デスモプレシン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニダート、デクスラゾキサン、デクストロアンフェタミン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジサイクロミン、ジダノシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジルチアゼム、６，８−ジメルカプトオクタン酸（ジヒドロリポ酸）、ジフェンヒドラミン、ジフェノキシレート、ジピリダモール、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドネペジル、ドーパエステル、ドパマイド、ドーパミン、ドルゾラミド、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ドキシラミン、ドキシピン、デュロキセチン、ジクロニン、エコナゾール、エファリズマブ、エフロルニチン、エレトリプタン、エムトリシタビン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エピニン、エピルビシン、エプチフィバチド、エルゴタミン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エスモロール、エソメプラゾール、エスタゾラム、エストラジオール、エタネルセプト、エタクリン酸、エチニルエストラジオール、ピルビン酸エチル、エチドカイン、エトミダート、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェンタニル、フェルラ酸、フェキソフェナジン、フィナステリド、フレカミニド、フルコナゾール、フルシトシン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、５−フルオロウラシル、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、プロピオン酸フルチカゾン、フルボキサミン、ホルモテロール、フロセミド、ガラクタロラクトン（ｇａｌａｃｔａｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ガラクトン酸、ガラクトノラクトン、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲミフロキサシン、グルカロラクトン、グルコン酸、グルコノラクトン、グルクロン酸、グルクロノラクトン、グリコール酸、グリセオフルビン、グアイフェネシン、グアネチジン、Ｎ−グアニルヒスタミン、ハロペリドール、ハロプロジン、ヘキシルレゾルシノール、ホマトロピン、ホモサレート、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン２１、ブチル酸ヒドロコルチゾン１７、吉草酸ヒドロコルチゾン１７、過酸化水素、ヒドロモルフォン、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノエーテル、ヒドロキシジン、ヒオスシアミン、ヒポキサンチン、イブプロフェン、イクタモール、イダルビシン、イマチニブ、イミプラミン、イミキモド、インジナビル、インドメタシン、インフリキシマブ、イルベサルタン、イリノテカン、イソエタリン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、カナマイシン、ケタミン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、コウジ酸、ラベタロール、乳酸、ラクトビオン酸、ラミブジン、ラモトリジン、ランソプラゾール、レトロゾール、ロイプロリド、レバルブテロール、レボフロキサシン、リドカイン、リネゾリド、ロベリン、ロラタジン、ロペラミド、ロサルタン、ロキサピン、リゼルギン酸ジエチルアミド、マフェニド、リンゴ酸、マルトビオン酸、マンデリン酸、マプロチリン、メベンダゾール、メカミルアミン、メクリジン、メクロサイクリン、メマンチン、メンソール、メペリジン、メピバカイン、メキノール、メルカプトプリン、メスカリン、メタネフリン、メタプロテレノール、メタラミノール、メトホルミン、メタドン、メタンフェタミン、メトトレキサート、メトキサミン、メチルドーパエステル、メチルドパマイド、３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン、メチル乳酸、ニコチン酸メチル、メチルフェニデート、サリチル酸メチル、メチアミド、メトラゾン、メトプロロール、メトロニダゾール、メキシレチン、ミコナゾール、ミダゾラム、ミドドリン、ミグルスタット、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミルタザピン、ミトキサントロン、モエキシプリラート、モリンドン、モノベンゾン、モルヒネ、モキシフロキサシン、モキソニジン、ムピロシン、ナドロール、ナフチフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナプロキセン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオマイシン、ネビラピン、ニカルジピン、ニコチン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトロフラントイン、ニザチジン、ノルエピネフリン、ニスタチン、オクトパミン、オクトレオチド、メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸オクチル、オフロキサシン、オランザピン、オルメサルタンメドキソミル、オロパタジン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オキシコナゾール、オキソトレモリン、オキシベンゾン、オキシブチニン、オキシコドン、オキシメタゾリン、パジメートＯ、パロノセトロン、パントテン酸、パントイルラクトン、パロキセチン、ペモリン、ペンシクロビル、ペニシラミン、ペニシリン、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペルゴリド、ペリンドプリル、ペルメトリン、フェンシクリジン、フェネルジン、フェニラミン、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェノール、フェノキシベンザミン、フェントラミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、Ｎ−（ホスホノメチル）−グリシン、Ｎ−（ホスホノメチル）−クレアチン、Ｎ−（ホスホノメチル）−チラミン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピパマジン、ピペロニルブトキシド、ピレンゼピン、ポドフィロックス、ポドフィリン、ポビドンヨード、プラミペキソール、プラモキシン、プラゾシン、プレドニゾン、プレナルテロール、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロカルバジン、プラリン、プロマジン、プロメタジン、プロピオン酸プロメタジン、プロパフェノン、プロポキシフェン、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、ピレトリン、ピリラミン、ピリメタミン、クエチアピン、キナプリル、キネタゾン、キニジン、キヌプリスチン、ラベプラゾール、レセルピン、レソルシノール、レチナール、１３−シスレチノイン酸、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、リバビリン、リボン酸、リボノラクトン、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、リルゾール、リマンタジン、リセドロン酸、リスペリドン、リトドリン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロピニロール、ロピバカイン、サリチルアミド、サリチル酸、サルメテロール、スコポラミン、セレギリン、硫化セレン、セロトニン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、シェールタール、シブトラミン、シルデナフィル、ソタロール、ストレプトマイシン、ストリキニーネ、スルコナゾール、スルファセタミド、スルファベンズ、スルファベンズアミド、スルファブロモメタジン、スルファセタミド（スルファセタミドナトリウム）、スルファクロルピリダジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファチアゾール、スルフィソキサゾール、硫黄、タクロリムス、タダラフィル、タムスロシン、酒石酸、タザロテン、テガセロール（ｔｅｇａｓｅｒｏｌ）、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモゾロミド、テノフォビルジソプロキシル、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テトラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、タリドミド、テオブロミン、テオフィリン、チアベンダゾール、チオクト酸（リポ酸）、チオリダジン、チオチキセン、チモル、チアガビン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、トルブタミド、トルナフテート、トルテロジン、トラマドール、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンヘキサセトニド、トリアムテレン、トリアゾラム、トリクロサン、トリフルプロマジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トロメタミン、トロパ酸、チラミン、ウンデシレン酸、尿素、ウロカニン酸、ウルソジオール、バルデナフィル、ベンラファキシン、ベラパミル、酢酸ビタミンＥ、ボリコナゾール、ワルファリン、木タール、キサンチン、ザフィルルカスト、ザレプロン、亜鉛ピリチリオン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、またはそれらの組み合わせを含んでもよいが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
実施形態は、本明細書に記載されるクリームに使用される保存剤の数または種類によって限定されるものではない。例えば、実施形態において有用な保存剤は、ペンチレングリコール、エチレンジアミンテトラアセテート（ＥＤＴＡ）およびその塩、クロルヘキシジンおよびそのジアセテート、ジヒドロクロリド、ジグルコネート誘導体、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール、パラクロロメタキシレノール、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩、デヒドロ酢酸、ジアゾリジニル尿素、２，４−ジクロロベンジルアルコール、４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジメチルヒダントイン、イミダゾリジニル尿素、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、オルト−フェニルフェノール、ベンジルアルコール、安息香酸およびその塩、４−ヒドロキシ安息香酸およびそのメチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、イソブチル−エステル（パラベン）、メチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルパラベン、イソブチルパラベン、ブチルパラベン、エチルパラベン、トリクロサン、２−フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、クォータニウム−１５（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１５）、サリチル酸メチル、サリチル酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、ヨードプロパニルブチルカルバメート、ソルビン酸カルシウム、亜鉛ピリチリオン、５−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジオキサン、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、および塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、２−フェノキシエタノール、クロロキシレノール、ジアゾリジニル尿素、ならびにそれらの組み合わせを含んでもよいが、これらに限定されるものではない。実施形態において、クリームは、限定されないが、上に列挙したもの、またはそれらの組み合わせを含む、いずれの保存剤を含んでもよい。ある種の実施形態において、クリームは、メチルパラベン、プロピルパラベン、および２−フェノキシエタノールの組み合わせを含んでもよい。
【００７６】
保存剤は、当該技術分野で既知の任意の濃度で提供されてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、クリームは、約０．０１重量％〜約３重量％のいずれか１つの保存剤を含んでもよく、他の実施形態において、クリームは、約０．０５重量％〜約１．２重量％のいずれか１つの保存剤を含んでもよい。よって、１つを超える保存剤を含むクリームにおいて、各保存剤は、約０．０１重量％〜約３重量％、または約０．０５重量％〜約１．２重量％で提供されてもよい。
【００７７】
種々の実施形態のクリームは、いずれのキレート化剤またはキレート化剤の組み合わせを含んでもよい。種々の実施形態において有用なキレート化剤の例は、アラニン、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸、酒石酸、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸塩、ＥＤＴＡ）ならびにそれらの誘導体および塩、ジヒドロキシエチルグリシン、そしてそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態において、キレート化剤は、ＥＤＴＡまたはエデト酸二ナトリウム、二水和物であってもよい。
【００７８】
キレート化剤は、いずれの有効量で提供されてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、クリームは、約０．００１重量％〜約２重量％のキレート化剤を含んでもよく、他の実施形態において、クリームは、約０．０５重量％〜約１重量％のキレート化剤を含んでもよい。
【００７９】
いくつかの実施形態において、クリームは、１つ以上の粘度調整剤を含んでもよい。そのような実施形態の粘度調整剤は、一般に、例えば、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチンおよびトラガントガム等の天然ガム、ならびにポリビニルアルコール等の種々のアルコール等の高分子量の化合物を含んでもよい。他の実施形態において、粘度調整剤は、エタノールまたはイソプロピルアルコールを含んでもよい。いくつかの実施形態において、粘度調整剤は、カルビトール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、イソセチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ヒドロキシステアリルアルコール、オレイルアルコール、リシンオレイルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、２−オクチルドデカニルアルコール、セテアリルアルコール、ラノリンアルコール等の高分子の飽和および不飽和脂肪アルコールであってもよいが、これらに限定されるものではなく、ある種の実施形態において、粘度調整剤は、オレイルアルコールであってもよい。
【００８０】
粘度調整剤は、上述の粘度以内に適合するクリームを作製するために必要な任意の量で提供されてもよく、ある種の実施形態において、クリームは、約０．１重量％〜約３０重量％の粘度調整剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約０．５重量％〜約２０重量％の粘度調整剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約０．５重量％〜約１０重量％の粘度調整剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、約２重量％〜約１０重量％の量の粘度調整剤を含んでもよい。
【００８１】
ある種の実施形態のクリームは、１つ以上の抗酸化剤を含んでもよい。数多くの抗酸化剤が当該技術分野で既知であり、本明細書に記載されるオキシメタゾリンクリームを調製するために任意のそのような抗酸化剤が使用されてもよい。好適な抗酸化剤の例は、アミノ酸（グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン等）およびその誘導体、イミダゾール（ウロカニン酸等）およびその誘導体、ペプチド（Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシン等）およびその誘導体（アンセリン等）、カロテノイド、カロテン（α−カロテン、β−カロテン、リコペン等）およびその誘導体、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体（ジヒドロリポ酸等）、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシル、および他のチオール（チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、システアミン、およびグリコシル等）、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチル、ラウリル、パルミトイル、オレイル、α−リノレイル、コレステリルおよびグリセリルエステルならびにそれらの塩、ジラウリルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジプロピオネート、チオジプロピオン酸およびそれらの誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩等）、スルホキシミン化合物（ブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタチオニンスルホキシミン等）、不飽和脂肪酸およびその誘導体（α−リノレン酸、リノール酸、オレイン酸等）、葉酸およびその誘導体、ユビキノンおよびユビキノールならびにその誘導体、ビタミンＣおよびその誘導体（パルミチン酸アスコルビル、リン酸マグネシウムアスコルビル、酢酸アスコルビル等）、トコフェラールおよび誘導体（酢酸ビタミンＥ等）、ビタミンＡおよび誘導体（パルミチン酸ビタミンＡ等）、ビタミンＢおよびその誘導体、ベンゾイン樹脂のコニフェリルベンゾエート、ルチン酸（ｒｕｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）およびその誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、トリヒドロキシ−ブチロフェノン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、スーパーオキシドジスムターゼ、亜鉛およびその誘導体（ＺｎＯ、ＺｎＳＯ4等）、セレンおよびその誘導体（セレノメチオニン等）、スチルベンおよびその誘導体（スチルベンオキシド、トランス−スチルベンオキシド等）を含むが、これらに限定されるものではない。具体的な例示的実施形態において、１つ以上の抗酸化剤は、ビタミンＢ、ノルジヒドログアイヤレチン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、エリソルビン酸（ｅｒｙｔｈｏｒｂａｔｅ  ａｃｉｄ）、エリソルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、およびステアリン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ならびに没食子酸エステルを含んでもよく、いくつかの実施形態において、１つ以上の抗酸化剤は、ＢＨＴを含んでもよい。
【００８２】
１つ以上の抗酸化剤は、いずれの好適な量で提供されてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、１つ以上の抗酸化剤は、クリームの約０．００１重量％〜約３重量％であってもよく、他の実施形態において、１つ以上の抗酸化剤は、クリームの約０．０１重量％〜約１重量％、またはクリームの約０．０１重量％〜約０．５０重量％であってもよい。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるオキシメタゾリンクリームは、１つ以上の界面活性剤を含んでもよい。そのような実施形態は、使用される界面活性剤の種類によって限定されず、例えば、いくつかの実施形態において、１つ以上の界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、例えば、アルキルスルフェート、アルキルエーテルスルフェート、アルキルスルホナート、アルキルアリールスルホナート、アルキルスクシナート、アキルスルホスクシナート、Ｎ−アルコイルサルコシナート、アシルタウラート、アシルイセチオナート、アルキルホスフェート、アルキルエーテルホスフェート、アルキルエーテルカルボキシラート、α−オレフィンスルホナート、ならびにそのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩およびそのアンモニウムおよびトリエタノールアミン塩であってもよい。そのようなアルキルエーテルスルフェート、アルキルエーテルホスフェートおよびアルキルエーテルカルボキシラートは、１分子当たり、１〜１０個のエチレンオキシドまたはプロピレンオキシド単位、いくつかの実施形態において、１〜３個のエチレンオキシド単位を有することができる。より具体的な例は、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸アンモニウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、オレイルコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸アンモニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミンを含むが、これらに限定されるものではない。他の実施形態において、１つ以上の界面活性剤は、両性界面活性剤、例えば、アルキルベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルスルホベタイン、アルキルグリシネート、アルキルカルボキシグリシネート、アルキルアンホアセテートもしくはα−プロピオネート、アルキルアンホジアセテートもしくはαジプロピオネート、より具体的には、ココジメチルスルホプロピルベタイン、ラウリルベタイン、コカミドプロピルベタイン、またはココアンホプロピオン酸ナトリウムであってもよい。
【００８４】
ある種の実施形態において、１つ以上の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、例えば、直鎖アルキル鎖に６〜２０個の炭素原子を有する脂肪族アルコールまたはアルキルフェノールとエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドとの反応生成物であってもよく、アルキレンオキシドは、アルコール１モル当たり約６モル〜約６０モルであってもよい。特定の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、アルキルアミンオキシド、モノおよびジアルキルアルカノールアミド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、エトキシ化脂肪酸アミド、エチレンオキシドと反応した飽和脂肪酸アルコール、アルキルポリグリコシド、およびソルビタンエーテルエステルを含んでもよく、いくつかの実施形態において、非イオン性界面活性剤は、セテアレス−２、セテアレス−３、セテアレス−４、セテアレス−５、セテアレス−６、セテアレス−７、セテアレス−８、セテアレス−９、セテアレス−１０、セテアレス−１１、セテアレス−１２、セテアレス−１３、セテアレス−１４、セテアレス−１５、セテアレス−１６、セテアレス−１７、セテアレス−１８、セテアレス−２０、セテアレス−２２、セテアレス−２３、セテアレス−２４、セテアレス−２５、セテアレス−２７、セテアレス−２８、セテアレス−２９、セテアレス−３０、セテアレス−３３、セテアレス−３４、セテアレス−４０、セテアレス−５０、セテアレス−５５、セテアレス−６０、セテアレス−８０、セテアレス−１００等、もしくはそれらの組み合わせ、または脂肪酸アルコール（ステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、アラキジルアルコール、セチルアルコール等）と組み合わされた１つ以上のセテアレスであってもよい。ある種の実施形態において、１つ以上の界面活性剤は、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  Ａ−６（登録商標）、ＣＲＥＭＰＨＯＲ  Ａ−２５（登録商標）またはそれらの組み合わせ等の、界面活性剤を含有する市販のセテアレスであってもよい。
【００８５】
種々の実施形態の１つ以上の界面活性剤は、クリームの約０．１重量％〜約５０重量％を構成してもよく、いくつかの実施形態において、クリームの約０．５重量％〜約２０重量％を構成してもよい。オキシメタゾリンクリーム中に１つを超える界面活性剤が提供される実施形態において、各界面活性剤は、クリームの約０．５重量％〜約１２重量％であってもよく、いくつかの実施形態において、２つ以上の界面活性剤を含有するオキシメタゾリンクリームの各界面活性剤は、クリームの約０．５重量％〜約５重量％であってもよい。
【００８６】
いくつかの実施形態において、オキシメタゾリンクリームは、１つ以上の皮膚軟化剤を含んでもよい。一般に、皮膚軟化剤の機能はクリームを有効にし、その延長として、活性薬剤を皮膚表面上または角質層内に留まらせる。皮膚軟化剤は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、２０００に列挙されており、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ある種の実施形態において、１つ以上の皮膚軟化剤は、アジピン酸ジイソプロピル、オレイルアルコール、ラノリン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、乳酸セチル、パルミチン酸セチル、水素化ヒマシ油、グリセリルエステル、イソステアリン酸ヒドロキシセチル、リン酸ヒドロキシセチル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、セバシン酸ジイソプロピル、ポリオキシプロピレン（５）ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（ＰＰＧ−５−セテス−２０）、２−イソノナン酸エチルヘキシル、２−ステアリン酸エチルヘキシル、Ｃ12−Ｃ16脂肪アルコール、Ｃ12−Ｃ16乳酸脂肪アルコール、ラノリン脂肪酸イソプロピル、２−サリチル酸エチルヘキシル、およびそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、脂肪エステル、脂肪アルコール、またはそれらの組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の皮膚軟化剤は、脂肪アルコールの組み合わせであってもよい。ある種の実施形態において、１つ以上の皮膚軟化剤は、１−ヘキサデカノール、アセチル化ラノリン、ベヘノシルジメチコン（Ｂｅｈｅｎｏｃｙｌ  ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）、Ｃ１２−１５安息香酸アルキル、オクタン酸セテアリル、ココグリセリド、ジカプリレート／ジカプレートジメチコンコポリオール、ジメチコノール、アジピン酸ジオクチル、ステアリン酸グリセリル、イソセチルアルコール、イソヘキサデカン、イソペンチルシクロヘキサノン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、鉱物油、メトキシｐｅｇ−２２／ドデシルグリコールコポリマー、乳酸ミリスチル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、ヤシ脂肪酸オクチル、パルミチン酸オクチル、ステアリン酸オクチル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸ポリグリセリル−４、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシメチレン尿素、ソルビン酸カリウム、プロピレングリコール、酢酸プロピレングリコールイソセス−３、および酢酸プロピレングリコールミリスチルエーテルであってもよい。
【００８７】
皮膚軟化剤は、任意の好適な量で提供されてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、１つ以上の皮膚軟化剤は、クリームの約１重量％〜約５０重量％であってもよく、他の実施形態において、皮膚軟化剤は、オキシメタゾリンクリームの約２重量％〜約７重量％であってもよい。上に示したように、皮膚軟化剤はまた、約０．００２：１〜約５０：１の乳化剤の皮膚軟化剤に対する比率を提供するのに十分な量で提供されてもよい。いくつかの実施形態において、乳化剤の皮膚軟化剤に対する比率は、約０．１：１〜約１．８：１、約０．２：１〜約１．８：１、約０．３：１〜約１．８：１、約０．４：１〜約１．８：１、約０．５：１〜約１．８：１、約０．７：１〜約１．８：１、約０．３：１〜約１．５：１、約０．３：１〜約１．２８５：１、約０．３〜約１：１、約０．４：１〜約１．５：１、約０．４：１〜約１．２８５：１、約０．４：１〜約１：１、約０．７：１〜約１．８：１、約０．７：１〜約１．５：１、約０．７：１〜約１．２８５：１、約０．７：１〜約１：１、約０．７３：１〜約１．８：１、約０．７３：１〜約１．５：１、約０．７３：１〜約１．２８５：１、約０．７３：１〜約１：１、約０．８７：１〜約１．５：１、約０．８７：１〜約１．２８５：１、約０．８７：１〜約１：１、約１：１〜約１．２８５：１、約１：１〜約１．２５：１、約１：１〜約１．２：１、約１：１、約０．８７：１、約０．７３：１、もしくは約０．７：１、またはそれらの組み合わせである。そのような実施形態において、クリーム中の皮膚軟化剤の重量％は、これらの範囲内に属する。いくつかの実施形態において、乳化剤は、ＴＥＦＯＳＥ（商標）６３、セトステアリルアルコールマクロゴール（６）セトステアリルエーテル、マクロゴール（２５）セトステアリルエーテル、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。いくつかの実施形態において、クリームは、低分子ポリエチレングリコール（複数可）またはそのエステル（例えば、ステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−６）の乳化剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、ＴＥＦＯＳＥ（商標）６３のセトステアリルアルコールに対する比率は、約０．７：１〜約１．８：１、約０．７：１〜約１．５：１、約０．７：１〜約１．２８５：１、約０．７〜約１：１、約０．７３：１〜約１．８：１、約０．７３：１〜約１．５：１、約０．７３：１〜約１．２８５：１、約０．７３：１〜約１：１、約０．８７：１〜約１．５：１、約０．８７：１〜約１．２８５：１、約０．８７：１〜約１：１、約１：１〜約１．２８５：１、約１：１〜約１．２５：１、約１：１〜約１．２：１、約１：１、約０．８７：１、約０．７３：１、もしくは約０．７：１、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤は、中鎖トリグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル、オレイルアルコール、ラノリン、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００８８】
理論に拘束されることを望むものではないが、エマルションの安定性の見地からすると、エステルが適切に乳化されていない場合、エマルションは、クリームの上部に非極性相、その下に水層といった「クリーム状」の分離を示す。本明細書における実施形態は、「真の」油相を含有しておらず、中鎖トリグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル、およびオレイルアルコールは、「真の」油ではないため、油相の少ないエマルションを形成すると考えられる。このことは、本明細書における実施形態のクリーム製剤が乳化することを極度に困難にし得、また、なぜ非常に多くの異なる乳化剤が存在するのかを説明し得る。
【００８９】
ある種の実施形態において、オキシメタゾリンクリームは、１つ以上の乳白剤を含んでもよい。乳白剤は、さもなければ明らかに望ましくない色を有したであろう組成物に色または白さを提供する。いくつかの実施形態において、例えば、皮膚軟化剤、界面活性剤、および／または乳化剤等の構成成分は、十分な不透明さを提供してもよい。他の実施形態において、１つ以上の追加の乳白剤がクリームに提供されてもよい。乳白剤は、当該技術分野において周知であり、高級脂肪アルコール（セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、アラキジル、およびべへニルアルコール等）、固体エステル（パルミチンセチル、ラウリン酸グリセリル、ステアリン酸ステアラミドＭＥＡ、高分子脂肪アミド、およびアルカノールアミド等）、ならびに種々の脂肪酸誘導体（プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールエステル等）を含むが、これらに限定されるものではない。他の実施形態において、乳白剤は、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸化亜鉛、二酸化チタン、または他の日焼け止め剤等の無機材料を含んでもよい。
【００９０】
乳白剤が使用される実施形態において、乳白剤は、所望の不透明さを提供するために必要な任意の量で提供されてもよい。そのような実施形態において、乳白剤は、一般に、クリームの約０．０１重量％〜約２０重量％であってもよく、いくつかの実施形態において、乳白剤は、クリームの約０．０１重量％〜約５重量％、または約０．０２重量％〜約２重量％であってもよい。
【００９１】
いくつかの実施形態において、オキシメタゾリンクリームは、１つ以上のスキンコンディショナーを含んでもよい。スキンコンディショナーは、一般に、皮膚の保湿力を向上させ、皮膚からの水分の蒸発を遅延させ、皮膚の可塑化／軟化を引き起こし得る構成成分である。一般的なスキンコンディショナーは、例えば、鉱物油、ワセリン、脂肪族アルコール、ラノリンおよびその誘導体、脂肪酸、グリコール脂肪酸、糖類、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールおよびポリエチレングリコール、ビタミンおよびハーブ誘導体を含む。さらなるスキンコンディショナーは、ＣＴＦＡ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１ｓｔ  Ｅｄ．、１９８８に見出すことができ、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、１つ以上のスキンコンディショナーは、限定されないが、保水剤、例えば、フルクトース、グルコース、グリセリン、プロピレングリコール、グリセス−２６、マンニトールおよび尿素、ピロリドンカルボン酸、加水分解レシチン、ココ−ベタイン、システイン塩酸塩、グルタミン、ポリオキシプロピレン（１５）ポリオキシエチレン（ＰＰＧ−１５）、グルコン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、オレイルベタイン、チアミン塩酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、加水分解タンパク質、加水分解ケラチン、アミノ酸、アミンオキシド、ビタミンＡ、Ｅ、およびＤの水溶性誘導体、アミノ機能性シリコーン、エトキシル化グリセリン、α−ヒドロキシ酸およびその塩等、水溶性脂肪油誘導体、例えば、ＰＥＧ−２４水素化ラノリン、アーモンド油、グレープシード油、およびヒマシ油、列挙される他の多数の水溶性スキンコンディショナー、およびそれらの混合物を含んでもよい。ある種の実施形態において、スキンコンディショナーは、ラノリンまたはラノリン誘導体、カプリル酸カプリン酸／トリグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００９２】
スキンコンディショナーは、当該技術で既知の任意の量で種々の実施形態のクリームに提供されてもよく、提供されるスキンコンディショナーの量は、皮膚の状態の種類または使用されるスキンコンディショナーの組み合わせに依存して異なっていてもよい。一般に、実施形態のクリームは、クリームの約１重量％〜約５０重量％、またはクリームの約１重量％〜約２５重量％の量のコンディショナーを含んでもよい。
【００９３】
患者が罹患する病態または状態を特に考慮して、対象の皮膚に対する快適な塗布を実現するために、種々の実施形態のオキシメタゾリンクリームは、中性から弱酸性のｐＨであってもよい。例えば、種々の実施形態において、クリームのｐＨは、室温で約２．５〜約７．０、約４．０〜約７．０、または約４．０〜約５．５であってもよい。他の実施形態において、そのようなクリームのｐＨは、室温で約４．５〜約５．５であってもよく、特定の実施形態において、クリームのｐＨは、室温で約４．５であってもよい。適切なｐＨを達成するために、例えば、乳酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリコール酸、コハク酸、リン酸、モノナトリウムリン酸塩、リン酸二ナトリウム、シュウ酸、ｄｌ−リンゴ酸、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムおよび炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ならびに炭酸水素アンモニウムを含むがこれらには限定されないｐＨ調整剤等の、当該技術分野で既知であり有用な構成要素または構成要素の組み合わせが使用されてもよい。種々の実施形態において、総緩衝容量は、約０ｍＭ〜約６００ｍＭ、約０ｍＭ〜約６００ｍＭ、約５ｍＭ〜約６００ｍＭ、約５ｍＭ〜約４００ｍＭ、約５ｍＭ〜約３００ｍＭ、約５ｍＭ〜約２００ｍＭ、約２００ｍＭ〜約４００ｍＭ、約０ｍＭ、約１００ｍＭ、約２００ｍＭ、約３００ｍＭ、約４００ｍＭ、約５００ｍＭ、または約６００ｍＭであってもよい。
【００９４】
本発明の実施形態はまた、例えば、従来の混合等によって、上述の薬学的組成物を調製するための方法も含む。例えば、いくつかの実施形態において、オキシメタゾリンは、従来の混合を用いて、精製水中で任意の組み合わせの上述の構成成分と組み合わされてもよく、安定したエマルションが形成された後、適切なｐＨを有するクリームを得るために、既知の方法を用いてｐＨおよび粘度が調整されてもよい。他の実施形態において、種々の組み合わせの構成成分が、従来の混合によって精製水中で組み合わされてもよく、次いで、オキシメタゾリンが混合物に添加されてもよい。美容的に許容されるクリームを実現するために、ｐＨ、粘度、不透明さ、および／または密度が調整されてもよい。
【００９５】
実施形態は、メチルパラベンおよびプロピルパラベン等の保存剤をポリエチレングリコール３００等の溶媒に溶解させるステップと、磁気撹拌器を用いて混合物が均一になるまで混合するステップと、２−フェノキシエタノール等の他の保存剤を混合物に添加するステップとを含む、第１の溶液を作製することと；精製水およびエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）等のキレート化剤を加熱するステップを含む、第２の溶液を作製することと；乳化剤（Ｔｅｆｏｓｅ  ６３、セトステアリルアルコール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ａ−６、およびＣｒｅｍａｐｈｏｒ  Ａ−２５等）、抗酸化剤（ブチル化ヒドロキシトルエン等）、皮膚軟化剤（ラノリン、アジピン酸ジイソプロピル、中鎖トリグリセリド等）、ならびに粘度調整剤（セトステアリルアルコール等）を添加することを含む、油相を作製することと；油相を加熱および混合することと；水相を作製するために第２の溶液にオキシメタゾリンを溶解させることと；水相溶液を作製するために第１の溶液を水相に添加することと；クリームを作製するために水相溶液を油相に添加することとを含む、クリーム製剤を作製する方法に関する。
【００９６】
実施形態は、「ワンポット」プロセスを含むクリーム製剤を作製する方法に関する。ワンポットプロセスでは、蒸気または加熱した液体によって加熱することができる１つの槽、ケトル、または容器内でバッチを製造することができる。最初に、乳化剤（Ｔｅｆｏｓｅ  ６３、セトステアリルアルコール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ａ−６、およびＣｒｅｍａｐｈｏｒ  Ａ−２５等）、抗酸化剤（ブチル化ヒドロキシトルエン等）、皮膚軟化剤（ラノリン、アジピン酸ジイソプロピル、中鎖トリグリセリド等）、ならびに粘度調整剤（セトステアリルアルコール等）を添加することを含むように油相が作製されてもよく、油相を加熱および混合し、次いで、小さな容器中で別個に保存剤（メチルパラベンおよびプロピルパラベン等）を溶媒（ポリエチレングリコール３００等）に溶解させ、磁気撹拌器を用いて混合物が均一になるまで混合することにより副次的混合物を調製し、他の保存剤（２−フェノキシエタノール等）およびキレート化剤（エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）等）を混合物に添加し、この溶液を油相に添加し、この溶液を高温になるまで混合および加熱し、次いで、徐々に精製水を添加し（水は、ポット内の温度が約７０℃を超えるように維持される速度で添加される）、全ての水が添加され、クリームが作製されたら、例えば、オキシメタゾリンをクリームに溶解させる。
【００９７】
さらに他の実施形態は、薬学的組成物を使用するための方法に関する。一般的に、本明細書に記載されるオキシメタゾリンクリームは、皮膚に局所的に投与されてもよく、いくつかの実施形態において、オキシメタゾリンクリームは、酒さに関連する丘疹、膿疱、他の炎症性病変、瘤腫（皮膚の肥厚）、もしくは紅斑、紫斑、毛細血管拡張、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡等を示すかまたは起こし易い皮膚の一部に塗布されてもよい。他の実施形態において、オキシメタゾリンクリームは、酒さに関連する丘疹、膿疱、他の炎症性病変、瘤腫（皮膚の肥厚）、もしくは紅斑、紫斑、毛細血管拡張、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡等を現在示していないかまたは起こし易い領域を含む全体的な皮膚領域にわたって塗布されてもよい。
【００９８】
種々の実施形態において、薬学的組成物は、対象に有効量のオキシメタゾリンを提供するために塗布されてもよく、ある種の実施形態において、薬学的組成物は、酒さ、毛細血管拡張、皮膚の肥厚、膿疱、丘疹、他の皮膚紅斑、紫斑、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡等の症状を示しているかまたは起こし易い皮膚領域に有効量で提供されてもよい。いくつかの実施形態において、オキシメタゾリンクリームの単回塗布の結果として、有効量が、治療を必要とする対象の皮膚に塗布されてもよい。他の実施形態において、オキシメタゾリンクリームは、１日、１週間、１ヶ月、数ヶ月、もしくは数年、またはその状態が消失するまでの期間にわたって繰り返し塗布されてもよい。例えば、例示的な一実施形態において、治療法は、酒さ、皮膚の肥厚、毛細血管拡張、膿疱、丘疹、他の皮膚紅斑、紫斑、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡等の症状を示しているかまたは起こし易い皮膚領域に、その症状が持続する限り、本明細書に記載されるオキシメタゾリンクリームを１日１回塗布することを含んでもよい。他の実施形態において、オキシメタゾリンは、維持療法として塗布されてもよく、対象がそのような治療を必要とする間、必要に応じて、または経時的なスケジュールに基づいて、継続的にクリームが塗布される。実施形態において、治療法は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または必要に応じてもしくは処方通りにクリームを塗布することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、治療法は、必要なときに（ＰＲＮまたは必要に応じて）クリームを塗布することを含んでもよい。他の実施形態において、治療法は、症状が持続する限り、１日２回、例えば、４時間ごとにオキシメタゾリンクリームを塗布することを含んでもよい。他の例示的な実施形態において、治療法は、症状が持続する限り、１日に２回以上、例えば、６時間ごとまたは１２時間ごとにオキシメタゾリンクリームを塗布することを含んでもよい。そのような実施形態において、オキシメタゾリンクリームの塗布は、酒さ、皮膚の肥厚、毛細血管拡張、膿疱、丘疹、他の皮膚紅斑、紫斑、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡等の症状が実質的に減少または消失するまで実行されてもよく、いくつかの実施形態において、塗布されるオキシメタゾリンクリームの量または塗布の頻度は、薬学的組成物に対する対象の反応および臨床医の推奨に基づいて治療期間を通じて変更されてもよい。例えば、症状の減少または消失が観察された後、治療効果を維持するために、塗布されるオキシメタゾリンクリームの量または塗布の頻度が変更されてもよい。
【００９９】
種々の実施形態のクリームは、任意の方法によって塗布されてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、オキシメタゾリンクリームは、対象によって、または臨床医等の別の人物によって手で塗布されてもよい。他の実施形態において、オキシメタゾリンクリームは、棒、包帯、またはアプリケーターパッド等のアプリケーターとともに包装されていてもよく、またさらに他の実施形態において、手による塗布のために計量された用量のオキシメタゾリンクリームが包装されていてもよい。理論に拘束されることを望むものではないが、予め包装されたアプリケーターとともに、または計量された用量でオキシメタゾリンクリームを提供することにより、より制御された用量が提供されてもよい。一般に、対象および／または臨床医は、治療される皮膚領域にわたって均一にオキシメタゾリンクリームが塗布されることを確実にする。
【実施例】
【０１００】
ある種の好ましい実施形態を参照して、本発明についてかなり詳細に記載してきたが、他の形態も可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の主旨および範囲は、本明細書に含まれる記載および好ましい形態に限定されるべきではない。以下の非限定的な実施例を参照して、本発明の種々の態様を示す。
実施例１
【０１０１】
以下に記載するように調製されるオキシメタゾリンクリームの各構成要素のバッチ当たりの量（ｋｇ）を、クリーム全体のそれらの重量濃度とともに表１に提供する。表２は、クリーム全体の重量に基づく各構成要素の濃度とともに、以下に記載するように調製されるクリームの各構成要素の機能と、バッチ当たりの量（ｋｇ）を例証し、Ｔｅｆｏｓｅ（商標）６３が、ステアリン酸ＰＥＧ−６、ステアリン酸グリコール、およびステアリン酸ＰＥＧ−３２の混合物によって置き換えられている。
【０１０２】
溶液１：２Ｌのガラスビーカー中で、磁気撹拌器を用いて混合することによって、混合物が均一になるまで、４４．０ｇのメチルパラベン（国民医薬品集：ＮＦ）および１１．０ｇのプロピルパラベン（ＮＦ）を８８０ｇのポリエチレングリコール中に溶解させた。
パラベンが溶解してから、１７６．０ｇのフェノキシエタノール（欧州薬局方：Ｐｈ  Ｅｕｒ）を混合物に添加した。
【０１０３】
溶液２：別個の３６Ｌ容量のステンレススチールビーカー中で、ホットプレートを使用して、加熱精製した１１３０５ｇの精製水を７５℃〜７８℃まで加熱し、溶液の温度を７５℃〜７８℃に維持しながら、低い混合速度（４５０ｒｐｍ）を使用して、２．２ｇのエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）（米国薬局方：ＵＳＰ）、４４．０ｇの無水クエン酸（ＵＳＰ）、および６６．０ｇの無水クエン酸ナトリウム（ＵＳＰ）を、加熱した水に添加した。
【０１０４】
油相：反応槽（好ましくは、アンカー型のプロペラを装備した反応槽）中に、１１．０ｇのブチル化ヒドロキシトルエン（ＮＦ）、１７６０ｇのＴｅｆｏｓｅ（商標）６３（ＰＥＧ＋グリコール＋ステアリン酸ＰＥＧ−３２）、１７６０ｇのセトステアリルアルコール（ＮＦ）、１５４０ｇの中鎖トリグリセリド（ＮＦ）（カプリル酸カプリン酸トリグリセリド）、１５４０ｇのアジピン酸ジイソプロピル、１５４０ｇのオレイルアルコール（ＮＦ）、４４０ｇのラノリン（ＵＳＰ）、４４０ｇのマクロゴール（６）セトステアリルエーテル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ａ−６）（Ｐｈ  Ｅｕｒ）、および４４０ｇのマクロゴール（２５）セトステアリルエーテル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ａ−２５）（Ｐｈ  Ｅｕｒ）を添加し、低い混合速度（５０ｒｐｍ）で混合しながら混合物を７３℃〜７５℃まで加熱した。
【０１０５】
油相が溶融している間、オキシメタゾリン塩酸塩（ＵＳＰ）を溶液２に溶解させて水相を作製し、１０．９ｇの精製水をステンレススチールビーカーに添加することによって、蒸発した水を置き換えた。次いで、低速混合（２５０ｒｐｍ）で温度を７５℃〜７８℃に維持しながら、溶液１を水相に添加した。次いで、得られた水相溶液を、反応槽（好ましくは、低速混合（５０ｒｐｍ）の、アンカー型のプロペラを装備した反応槽）内の油相に中程度の速度で添加し、反応器内の温度が４０℃になるまで撹拌し続けた。次いで、混合速度を３０ｒｐｍまで減速し、温度を３５℃まで低下させた。３５℃に到達したときに、混合速度を再び２０ｒｐｍまで減速した。得られた白色のクリームを反応槽から手で取り出し、２つの１２Ｌステンレススチールビーカー中に保存した。
【表１】
2018193399.tif 000007
【表２】
2018193399.tif 000008
実施例２
【０１０６】
美容的に許容され、かつ、その物理的完全性を失うことなく４０℃での長期暴露を支持するのに十分な稠度を有するクリームを得るために、様々な製剤を有するオキシメタゾリンクリームを実施例１に記載されるように調製した。試験物質１は、いずれのＡＰＩも含まないベース製剤であった。試験物質２は、ＡＰＩがベース製剤に与える影響を判定するために、０．１％のＡＰＩを含んでいた。稠度（粘度値）から、試験物質１の単純な基剤と比較して、０．１％の濃度の有効成分がクリーム基剤の物理的完全性に与える直接的な影響は認められなかったことが明らかになった。試験物質３、５、および６は、開発実験中に調製された製剤であった。試験物質７〜１１は、最初の安定性試験のために調製された製剤であった。試験物質１２〜１３は、より高い濃度のオキシメタゾリン（それぞれ、２％および１％）を含有する製剤であった。試験物質１５〜１８は、毒性試験のために作製された製剤であった。バッチＡおよびＢは、同じであり、毒性試験のためのより大きなバッチを作製するために組み合わされた。試験物質１９は、解析法の開発ために保存剤を含まない製剤であった。試験物質２０〜３４は、第１回目の最適化製剤であった。試験物質３５〜３７は、ｐＨ４．５に緩衝され、高い含有量のセトステアリルアルコールおよびＴｅｆｏｓｅ（商標）６３を含んでいた。試験物質３８〜４１は、０．５％、１％、２％のＡＰＩ、およびプラセボを用いてさらに最適化した試験物質３６の製剤であった。試験物質４２〜４３は、０．０１％および０．１５％のＡＰＩを用いてさらに最適化した試験物質３６の製剤であり、浸透流束試験に使用した。試験物質４５は、試験物質３６の製剤の大きなエンジニアリングバッチであった。試験物質４６〜４８および５１は、解析法の開発のために作製された。試験物質４９〜５０は、毒性試験のために作製され、それぞれ、０．０５％および０％のＡＰＩを含有していた。
【表３】
2018193399.tif 000009
【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【０１０７】
このプロトコルの目的は、オキシメタゾリン局所クリーム０．０５％、０．１０％、および０．１５％について安定性試験を行うことであった。３０ｇのポリエチレンチューブおよび３０ｇのグラミネート（ｇｌａｍｉｎａｔｅ）チューブの２つの包装構成にクリームを包装した。各クリーム濃度の約１２０個のチューブを調製した。２５℃／６０％相対湿度の通常の保存条件で最長３６ヶ月間、および４０℃／７５％相対湿度の加速条件で６ヶ月間クリームを安定させた。また、いくつかのサンプルは、３０℃／７５％相対湿度の中間的な条件でも保存した。この安定性試験の結果は、表１１〜１３に見出すことができる。生成物のｐＨは、経時的に低下する傾向を示した。この傾向は、４０℃／７５％相対湿度で保存されたサンプルにおいてより顕著であるようであった。４０℃／７５％相対湿度で観察された生成物の外観から、クリームの一部が液体になるほどに溶融したことが示された。これらの問題はどちらも、クリーム製剤の長期安定性に関する懸念を意味するものであった。薬物の化学的安定性の見地からすると、特筆すべき効力の低下は認められず、検査したサンプルには極少量の不純物が存在していたことに留意されたい。
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【０１０８】
試験物質２０〜３４のクリームを３０ｇのグラミネートチューブに包装した。２５℃／６０％相対湿度の保存条件、６０℃および４０℃／７５％相対湿度の加速条件、ならびに３０℃／７５％相対湿度の中間的な条件で、最長４週間クリームを安定させた。試験物質２０〜３４は、最初および１週間後に検査した。室温でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ、Ｃ／Ｐ、Ｓｐｉｎｄｌｅ  ＣＰＥ−５２を２５ｒｐｍで使用して粘度を測定した。その結果を表１４に要約する。
【表１４】
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(1)１０ＲＰＭの速度を用いた修正法
(2)順序：２５℃／６０％相対湿度      ４０℃／７５％／相対湿度      ６０℃
【０１０９】
試験物質２０〜３４の安定性試験に基づいて、緩衝系が製剤のｐＨを安定させると考えられる。セトステアリルアルコールおよびＴｅｆｏｓｅ（商標）６３の含有量が高い製剤は、６０℃の温度に１週間暴露されたときに、より高い粘度および安定した物理的稠度を示す。理論に拘束されることを望むものではないが、このことは、２つの賦形剤のワックス状の稠度によって説明できる可能性があり、それらはクリームにより固い構造を付与する。安定性データのさらなる評価により、緩衝剤およびより高い含有量のワックス状材料によって最適化された製剤が示された。約４．５のｐＨを維持することができる緩衝剤を試験物質３５〜３７のために選択した。
実施例３
【０１１０】
試験物質３５〜３７として処方されたオキシメタゾリンクリームを３０グラムのチューブに充填し、２５℃、３０℃、４０℃、および６０℃で保存した。各クリームを、最初に外観（Ａｐ）、融点（ｍＤＳＣ）、ゼータ電位（ＺＰ）、ｐＨ、および粘度（Ｖ）について検査し、４週間の間、各サンプルを１週間に１回再評価して次のように安定性を評価した。
初期：Ａｐ；ｍＤＳＣ；ＺＰ；ｐＨ；およびＶ
１週目（２５；４０；６０）：Ａｐ；ｍＤＳＣ；ＺＰ；ｐＨおよびＶ（Ａｐが合格である場合）
２週目（２５；４０）：Ａｐ；ｍＤＳＣ；ＺＰ；ｐＨ；およびＶ（Ａｐが合格である場合）
４週目（２５；４０）：Ａｐ；ｍＤＳＣ；ｐＨ；およびＶ（Ａｐが合格である場合）
【０１１１】
盲検パネルによる感覚的評価を行った。美容的許容性についてのパネルの評価は、表１５に提供される基準に基づくものであった。
【表１５】
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【０１１２】
カテゴリーごとの平均スコアを図１に提供し、主要評価カテゴリーの平均結果を図２に提供する。総合平均スコアを図３に提供する。図１〜３に示されるように、各製剤は、許容される外観を示した。全体として、パネルは、表１５の基準に従って、最良の感覚的属性を含むとして試験物質３６の製剤を選択した。
【０１１３】
表１６および１７は、試験物質２０〜３４のサンプル、ならびにワックス含有量の高い３つの製剤である試験物質３６、３７、および３８について行った、変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）およびゼータ電位（ＺＰ）の判定についてのデータを含む。クリームのサンプルを、約７℃から６０℃まで加熱し、逆に冷却する、ｍＤＳＣサイクルに供した。最適な製剤は、試験物質２２等のｐＨ４．５の緩衝系と併せて、物理的に安定した製剤であることが実証されたワックス状材料（セトステアリルアルコールおよびＴｅｆｏｓｅ  ６３）を高い含有量で含んでいることが分かった。
【０１１４】
試験物質３６の製剤についてｍＤＳＣおよびゼータ電位の確認試験を行った。試験物質３６の製剤を、試験物質２７の製剤と比較した。結果：試験物質３６の製剤は、１回目の加熱では３９℃以降、２回目の加熱では３３℃以降に材料の物理的特性に変化が見られたことを除いて、４２．５℃まで化合物の構造に関する大きな変化は起こらなかったことを示した。試験物質２７の製剤は、２５℃での最初のｍＤＳＣおよび１週間後は、試験物質３６の製剤よりも安定性が低かったことを示した。約２６℃から物理的な変化が見られ、約４０℃以降で構造上の変化は増加した活性を示す。同時に、試験物質３６の製剤のプロットは、約１週間６０℃で安定にさせた後にプロットされた試験物質２７の製剤と非常に類似している。試験物質３６のｍＤＳＣにおける改善は、セトステアリルアルコールのＴｅｆｏｓｅ（商標）６３に対する比率を１：１に調節したこと、Ｔｅｆｏｓｅおよびセトステアリルアルコールの濃度の最適化、ならびに乳化剤の皮膚軟化剤に対する全体的な総濃度および比率の最適化を組み合わせた結果であると考えられる。
【０１１５】
無水クエン酸（０．２重量％）およびクエン酸ナトリウム二水和物（０．３重量％）を使用して試験物質３６のｐＨを４．５に調整し、この処方物のゼータ電位は−５であった。
実施例４
【０１１６】
正式な加速安定性試験のために試験物質３６の製剤が選択された。この試験のために、試験物質４２（ＡＰＩ０．０１％）および試験物質４３（ＡＰＩ０．１５％）を調製した。このプロトコルの目的は、試験物質３６に基づいて、オキシメタゾリン局所クリーム０．０１％および０．１５％について安定性試験を行うことであった。クリームを３０ｇのグラミネートチューブに包装した。各クリーム濃度の約６０個のチューブを調製した。２５℃／６０％相対湿度の通常の保存条件、および４０℃／７５％相対湿度の加速条件でクリームを安定させた。また、サンプルは、３０℃／７５％相対湿度の中間的な条件でも保存した。室温でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ、Ｃ／Ｐ、Ｓｐｉｎｄｌｅ  ＣＰＥ−５２を２５ｒｐｍで使用して粘度を測定した。
【０１１７】
結果：サンプルの外観、粘度、ｐＨ、およびアッセイの結果は、チューブの上部、中央、および下部からのサブサンプル、ならびに複合サンプルと一致していた。これは、製造手順が効率的に行われたことを示すものである。結果は、調製物が安定した製剤であることを示している。
実施例５
【０１１８】
０．０１および０．１０％重量／重量のオキシメタゾリンクリームを使用して、オキシメタゾリンクリームのインビトロ浸透手順を開発した。Ｈａｎｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｅｔｔｅ  Ｆｒａｎｚ  Ｃｅｌｌ装置と、受容媒体として０．０１Ｎ  ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を使用して、インビトロ実験を行った。半合成膜の種類、サンプル採取のタイミング（時間依存性の放出‐浸透プロファイル）、方法の感度、特異性、および直線性等の他の重要なパラメータについても評価した。
【０１１９】
異なる強度（０．０１％重量／重量、０．０５％重量／重量、０．１０％重量／重量、および０．１５％重量／重量）のオキシメタゾリンクリームの浸透特性は、２つの異なる人工膜（酢酸セルロースおよびポリスルホン）を横切る還流試験に基づくものであった。膜を浸透したオキシメタゾリンの濃度は、ＨＰＬＣアッセイを用いて測定した。
【０１２０】
結果：調べた濃度範囲にわたるオキシメタゾリンの浸透率は、ｄｕｍｐ  ａｎｄ  ｄｉｅプロファイルを示し、クリーム塗布の０．５時間後にピークに達した。この期間後、薬物の放出は、これ以降２４時間かけて徐々に減少した。オキシメタゾリンの浸透性（ＡＵＣ0-24h）は、０．０１〜０．１０％重量／重量の濃度範囲で直線的に増加した。薬物濃度のさらなる増加（０．１０〜０．１５％重量／重量）は、膜を横切って送達される薬物の量の直線的な増加をもたらさなかった。インビトロ膜輸送は、使用した膜の種類にかかわらず、０．１％重量／重量レベルを超えて飽和に達した。
【０１２１】
酢酸セルロース膜およびポリスルホン膜を横切る浸透効率（時間の関数として浸透した全薬物のパーセントとして表される）は、塗布期間から２４時間後には４つ全ての強度（３０〜４０％）で同様であった。ポリスルホンの場合には、最も低い０．０１％重量／重量レベルでより低いオキシメタゾリンの放出が観察された。理論に拘束されることを望むものではないが、この効果は、この低い濃度レベルでこの膜に結合する薬物によって引き起こされる可能性がある。
実施例６
【０１２２】
試験物質３８を基本製剤として使用し、オキシメタゾリンの量を変化させて、さらなる製剤を作製した。そのような製剤は、０．０１％、０．０５％、０．０６％、０．１％、０．１５％、０．２５％、０．５％、１％、および２．５％のオキシメタゾリンを含み、安定であることが分かった。
実施例７
【０１２３】
紅斑性酒さを有する対象において、試験物質３８製剤の用量−反応プロファイルのランダム化、二重盲検、ビヒクル対照、並行群試験を行った。
【０１２４】
目的：主な目的は、顔に塗布したときの、試験物質３８製剤の４つのオキシメタゾリン濃度および対応するビヒクルクリームの用量−反応関係を評価することであった。さらなる目的は、２８日間連続して顔に塗布したときの、そのような製剤の安全性および有効性を評価することであった。さらなる目的は、そのような製剤を２８日間連続して顔に塗布したときの、酒さの紅斑に対する臨床反応の時間経過、持続期間、および大きさを評価することであった。さらなる目的は、そのような製剤を２８日間連続して顔に塗布したときの、酒さの毛細血管拡張症に対する臨床反応の「臨床医の毛細血管拡張症評価スコア」、時間経過、および持続期間を評価することであった。
【０１２５】
方法：これは、安定した中程度から重度の紅斑性酒さを有する対象における、０．０１％、０．０６％、０．１０％、および０．１５％オキシメタゾリンを含む試験物質３８ベース製剤、ならびにオキシメタゾリンを含まない試験物質３８製剤（ビヒクル）の、ランダム化、二重盲検、ビヒクル対照、並行群試験であった。約１７５人の対象（１治療群当たり３５人）を計画し、１８３人の対象をランダム化し、治験薬を塗布した。対象には、安定した紅斑性酒さと臨床診断された、全身の健康状態が良好な年齢１８歳以上の男性および女性が含まれた。組み入れ基準には、対象による自己評価（ＳＳＡ）および臨床医による紅斑評価（ＣＥＡ）スコアが３以上であること、治療領域内の炎症性病変（丘疹および／または膿疱）が３つ以下であり、かつ嚢胞がないことが含まれた。ＳＳＡおよびＣＥＡスコアを５段階の順序スケール（０＝兆候なし、１＝最小限、２＝軽度、３＝中程度、および４＝重度）で等級分けした。
【０１２６】
対象の適性を１回目の来院中に決定した。２回目の来院中に、適性のある対象をランダム化し、２８日間の治療期間を開始し、それには１４日目の３回目の来院および２８日目の４回目の来院が含まれた。治療期間に続いて、７日間の治療なし経過観察期間があり、試験の終了時に、３５日目の５回目の来院が含まれた。２回目の来院と４回目の来院との間の日々に、対象は、治験薬を１日１回塗布した。
【０１２７】
治験来院時に、５段階のＳＳＡスケールを用いて対象により、また５段階のＣＥＡスケール、すなわち総計の炎症性病変に対する、５段階の臨床医の毛細血管拡張症評価（ＣＴＡ）スケール（０＝兆候なし、１＝最小限、２＝軽度、３＝中程度；および４＝重度）、および病変数を用いて治験責任医師により、有効性が評価された。治療群間の推論検査を、各塗布後評価時に、適切な共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用いて行った。一次有効性分析は、全てのベースライン後来院にわたって計算されたＣＥＡおよびＳＳＡについての、ベースライン曲線下面積（ＡＵＣ）からの変化に基づいていた。各能動的治療群とビヒクル群との間の一対比較を行った。
【０１２８】
二次有効性分析は、来院の期間にわたるＳＳＡおよびＣＥＡに対する各治療の効果を特性評価した。各来院の塗布前から各塗布後評価までの平均変化を、各能動的治療群とビヒクル群との間の一対比較を含む、ＡＮＣＯＶＡモデルを用いて評価した。ＳＳＡおよびＣＥＡのために、対象をまた、各塗布後評価時に、パラメータの各々に対する治療奏功に関して別個に分類し、ここで対象が２未満のスコア、または来院日のベースライン（０時間）からの−１未満の変化を有した場合、治療奏功は達成された。
【０１２９】
治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、検査室評価、バイタルサイン、ならびに刺激兆候および症状（ＩＳＳ）によって安全性を評価した。
【０１３０】
結果：総計１８３人の対象をランダム化し、このうち１７８人（９７％）が治験を完了した。全体的に対象の９８．４％が白人であり、６９．４％が女性であり、年齢は２１〜８３歳（平均５１．２）の範囲であった。
【０１３１】
有効性：ＣＥＡについて、０．１０％および０．１５％群の両方が、０〜２８日間にわたるＡＵＣにおいて、ビヒクル群よりも統計的に有意に大きい低下を有した（それぞれ−１４．１６２および−１３．１０３対−７．４５６、ｐ≦０．００４）。０．１０％および０．１５％群は、ＡＵＣにおいて、０．０１％および０．０６％群よりも大きい低下を有し（それぞれ−８．２５０および−１０．１８１）、それらの両方がビヒクル群よりも数値的に大きい低下を有した。
【０１３２】
二次有効性分析の間で、来院毎のＣＥＡにおけるベースラインからの変化は、０．１０％を用いたもので、０日目の３、４、６、および８時間、１４日目の３、４、および８時間、また２８日目の８時間に、ならびに０．１５％を用いたもので、０日目の３、６、および８時間に、ビヒクルよりも統計的に有意に大きい低下（改善）を示した。０．１０％および０．１５％を用いたもので、０日目に２または３つの時点で、ビヒクルよりも統計的に有意に高い奏功率が存在した。
【０１３３】
ＳＳＡによって評価したとき、ＡＵＣは、０．１０％および０．１５％を用いたもので、ビヒクルを用いたものよりも大きい低下を示したが、その差異は、統計的に有意でなかった。ＣＥＡおよびＳＳＡの二次有効性分析において、オキシメタゾリン製剤を用いたもので一貫した改善が見られ、このうちオキシメタゾリン製剤群とビヒクル群との間で（特に０日目および２８日目の８時間で）いくつかの統計的に有意な差異が存在した。
【０１３４】
０、１４、２８日目の投与前ＣＴＡ結果、および３５日目の結果を表７に要約する。来院毎のＣＴＡにおけるベースラインからの変化は、０．１０％群について０日目の６時間で、また２８日目の８時間で、ならびに０．１５％群について２８日目の１、２、および８時間で、オキシメタゾリン製剤を用いたもので、ビヒクルを用いたものよりも統計的に有意に大きい低下（改善）（またはビヒクルを用いたものでの悪化と比較した改善）を示した（表７、図４）。
【表１６】
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ＣＴＡスケール：０＝毛細血管拡張症の兆候のない明澄な皮膚；１＝ほぼ明澄、少数のほとんど目に見えない毛細血管拡張症；２＝軽度、少数の目に見える毛細血管拡張症；３＝中程度、明らかに目に見える毛細血管拡張症が存在する；４＝重度、多くの目に見える毛細血管拡張症が存在する
＊ｐ＜０．０５００
【０１３５】
２８日間の後、オキシメタゾリンクリーム組成物の毎日の塗布を中止した後の３５日目に、臨床効果の維持およびリバウンドのなさが観察された。紅斑における改善は、薬物塗布の中止後に少なくとも７日間にわたって維持された。タキフィラキシーまたはリバウンドは何ら観察されなかった。
【０１３６】
安全性：オキシメタゾリンの濃度と、全体的なＴＥＡＥの発生率またはいずれの個々のＴＥＡＥとの間の明らかな関係は存在しなかった。ほとんどのＴＥＡＥは、重症度において軽度または中程度であり、治験薬に関連しないと見なされた。
【０１３７】
結論：０．１０％および０．１５％オキシメタゾリンクリーム製剤の両方は、０〜２８日目のベースラインＡＵＣからの変化によって評価したとき、ＣＥＡの一次有効性エンドポイントに対して、ビヒクルよりも統計的に有意に良好な反応、およびより低い濃度よりも良好な反応を示した。さらに、二次有効性分析の間で、０．１０％および０．１５％濃度について、多くの統計的に有意な結果が存在した。具体的には、０．１５％濃度は、２８日目の３、４および８時間で、臨床医の毛細血管拡張症段階スコアにおける統計的に有意な低下を示した。
実施例８
【０１３８】
炎症性病変治験：対象は、顔面の紅斑ならびに炎症性の丘疹および膿疱の持続的な発現によって特徴付けられる、酒さの１２年間の病歴を有する４８歳の男性であった。対象は、０．１５％オキシメタゾリンクリームの局所的組成物を顔に１日１回塗布し、紅斑における改善、および炎症性病変（丘疹および膿疱）における劇的な減少の両方を認めた。調製物の毎日の使用は、３週間以内で全ての炎症性病変の完全な消失をもたらし、この改善は、継続的な毎日の使用により維持された。毎日の塗布を中止すると、改善の維持は、４週間継続しその時間の後、炎症性病変は、徐々に再発したことが報告された。０．１５％オキシメタゾリンクリームを再負荷すると、炎症性病変は、徐々に戻った／退縮した。
実施例９
【０１３９】
中程度から重度の紅斑性酒さを有する成人対象に投与されたＶ−１０１クリーム０．５０％およびオキシメタゾリン点鼻薬０．０５％の二重盲検、ランダム化、２方向クロスオーバー治験を行った。この治験の目的は、Ｖ−１０１クリーム０．５０％およびオキシメタゾリン点鼻薬０．０５％の単回投与（３回噴霧）の相対的バイオアベイラビリティを評価すること、ならびにＶ−１０１クリーム０．５０％の安全性を評価することであった。
年齢２２〜６３歳の年齢の範囲の総計２８人の対象が、本治験を完了した。
【表１７】
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注記：シーケンスＡＢおよびＢＡについて、Ａ＝Ｖ−１０１クリーム０．５０％＋対照（生理食塩水）点鼻薬、およびＢ＝ビヒクルクリーム＋オキシメタゾリン０．０５％点鼻薬、ＳＤ＝標準偏差
【０１４０】
１回目の治療来院時に、０．５ｇのＶ１０１クリーム０．５０％を１回顔に塗布し、対照（生理食塩水）点鼻薬を各鼻孔に３回噴霧すること（治療Ａ）、または０．５ｇのビヒクルクリームを１回顔に塗布し、オキシメタゾリン点鼻薬０．０５％を各鼻孔に３回噴霧すること（治療Ｂ）によって対象を治療した。治療シーケンス（Ａの後にＢ、またはＢの後にＡ）はランダム化した。対象は、２回目の治療来院時には反対の治療を受けた。オキシメタゾリンの血漿濃度の判定のための評価および血液採取は、各治療来院時に投与後１２時間にわたって行った。
【０１４１】
投与後２時間目で開始し、１２時間目の治験の完了まで継続した、対象による自己評価および臨床医による紅斑評価の両方によって測定したとき、ビヒクルクリームおよびオキシメタゾリン点鼻薬０．０５％を用いた治療後のそれと比較して、Ｖ−１０１クリーム０．５０％および対照点鼻薬を用いた治療後に、紅斑におけるより大きな改善が見られ、それは臨床的におよび統計的に有意であった。
【表１８】
2018193399.tif 000026
Ａｖｇ＝平均、ＮＡ＝該当なし、Ｏｘｙ＝オキシメタゾリン
a投与前からの変化に基づく共分散分析を用いてＰ値を計算し、変数を連続変数として解析した。
【表１９】
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Ａｖｇ＝平均、ＮＡ＝該当なし、Ｏｘｙ＝オキシメタゾリン
a投与前からの変化に基づく共分散分析を用いてＰ値を計算し、変数を連続変数として解析した。
【０１４２】
結論として、中程度から重度の紅斑性酒さを有する対象において、最大使用条件下でＶ−１０１クリーム０．５０％を顔面に単回局所投与することにより、Ａｆｒｉｎ点鼻薬０．０５％の単回投与と比較して最小限の全身性暴露がもたらされた。Ｖ−１０１クリーム０．５０％の局所的な顔面塗布は、良好な耐容性を示し、投与後２〜１２時間で紅斑を有意に減少させた。
【０１４３】
本治験により、Ｖ  １０１クリーム０．５０％の単回の最大使用による顔面塗布の安全性が実証された。治験中に、治験薬に関連すると見なされた有害事象は何ら報告されなかった。
実施例１０
【０１４４】
中程度から重度の紅斑性酒さを有する対象における、Ｖ−１０１クリームの２つの濃度（０．１５％および０．５０％）および対応するＶ−１０１ビヒクルクリームの、ランダム化、二重盲検、ビヒクル対照、並行群、多施設治験を行った。２回の治験来院があった。年齢２７〜８４歳の年齢の範囲の総計８５人の対象が、本治験を完了した。
【表２０】
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原典：第１４節、表２
【０１４５】
１回目の来院時に、対象をスクリーニングし、２回目の来院前の最大１４日間の期間中に、治験薬に対するランダム化の適性を決定した。２回目の来院時に、適性のある対象を治験薬に対してランダム化した（１：１：１比率で、Ｖ−１０１クリーム０．１５％、Ｖ−１０１クリーム０．５０％、またはビヒクルクリーム）。０．５ｇの治験薬の単回塗布を施し、治験評価の終わりまで対象を研究施設にとどめた（約１２．５時間）。
【０１４６】
５段階のＳＳＡスケール、５段階のＣＥＡスケール、および５段階の臨床医の毛細血管拡張症評価（ＣＴＡ）スケールを用いて、薬力学的評価を行った。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、検査室評価、バイタルサイン、および心電図（ＥＣＧ）によって安全性を評価した。
薬力学／有効性：
【０１４７】
ベースラインＣＥＡ−ＡＵＣおよびＳＳＡ−ＡＵＣの両方からの変化の一次エンドポイントは、塗布後３〜１２時間の評価された全ての時点で、ビヒクル群と比較して、０．５０％  Ｖ−１０１群について、紅斑における統計的に有意な低下を示した。０．１５％  Ｖ−１０１群は、ＣＥＡについて１２時間を除く全ての時点で、およびＳＳＡについて６および８時間で、ビヒクル群と比較して、紅斑において統計的に有意な低下を示した。Ｖ−１０１濃度間の一貫した用量反応が存在した。治療奏功率についての結果は同様であった。０．５０％  Ｖ−１０１群は、塗布後３〜８時間で、ビヒクル群よりも統計的に有意に高い全体的な奏功率を有し、ここで全体的な治療奏功は、ＣＥＡおよびＳＳＡに対する２未満のスコアまたは−１未満の来院日ベースラインからの変化として定義された。０．５０％  Ｖ−１０１群において、全体的な治療奏功率は、３時間での１７．２４％から、６時間での最大２０．６８％まで増加した。さらに、０．５０％  Ｖ−１０１群により、評価された全ての時点で、ビヒクルと比較してＣＴＡにおける統計的に有意な改善が実証された。
【表２１】
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ＳＤ＝標準偏差
ａ  ベースライン値に基づく共分散分析を用いることによってＰ値を計算し、全ての変数を連続変数として解析した。
原典：第１４節、表９．９．１および９．９．２
【表２２】
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ＣＥＡスケール：０＝紅斑の兆候のない明澄な皮膚；１＝ほぼ明澄、若干の赤み；２＝軽度の紅斑、明確な赤み；３＝中程度の紅斑、顕著な赤み；４＝重度の紅斑、激しい赤み
指定された時点の来院日ベースラインからの変化に基づく共分散分析を用いることによって、Ｐ値を計算した。変数を連続変数として解析した。
＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１
原典：第１４節、表９．１
【表２３】
2018193399.tif 000031
ＳＳＡスケール：０＝望ましくない赤みがない、１＝望ましくない赤みがほぼない、２＝好むよりもいくらか赤みが強い、４＝完全に許容できない赤み
指定された時点の来院日ベースラインからの変化に基づく共分散分析を用いることによって、Ｐ値を計算した。変数を連続変数として解析した。
＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１
原典：第１４節、表９．２
【表２４】
2018193399.tif 000032
ＣＴＡスケール：０＝毛細血管拡張症の兆候のない明澄な皮膚；１＝ほぼ明澄、少数のほとんど目に見えない毛細血管拡張症；２＝軽度、少数の目に見える毛細血管拡張症；３＝中程度、明らかに目に見える毛細血管拡張症が存在する；４＝重度、多くの目に見える毛細血管拡張症が存在する
指定された時点の来院日ベースラインからの変化に基づく共分散分析を用いることによって、Ｐ値を計算した。変数を連続変数として解析した。
＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１
原典：第１４節、表９．３
【０１４８】
結論として、この単回−用量治験の主な目的は、中程度から重度の紅斑性酒さを有する対象の顔に塗布された、ビヒクルクリームと比較した０．１５％および０．５０％  Ｖ−１０１クリームの安全性および薬力学的／有効性プロファイルを評価することであった。両方の濃度は、評価された第１時点であった塗布後３時間から開始して、ビヒクルと比較して紅斑において統計的に有意な低下を示した。ＣＥＡおよびＳＳＡにおけるベースラインからの変化について塗布後１２時間（評価された最後の時点）まで、ならびに全体的な治療奏功について塗布後８時間まで、ビヒクルと比較して０．５０％  Ｖ−１０１クリームと用いて統計的に有意に大きい改善が維持された。全ての有効性評価について明らかな用量反応が実証され、全ての臨床指標によって評価したとき紅斑の減少は０．５０％  Ｖ−１０１でより大きかった。
【０１４９】
ＣＴＡスコアに関する開始基準はなく、よってベースラインスコアにおける変動性は広範であったが（第１４節、表３）、本治験全体にわたって０．５０％  Ｖ−１０１を用いてＣＴＡにおける有意な改善が見られたことに留意することは興味深い。
【０１５０】
ＴＥＡＥ、臨床検査結果、バイタルサイン、およびＥＣＧによって評価したとき、Ｖ−１０１クリームの両方の濃度が良好な耐容性を示した。安全性評価のいずれにおいても濃度間の顕著な差異は存在しなかった。
【０１５１】
本発明は、本発明の少数の態様の例示として意図される、実施例に開示される具体的な実施形態によって範囲を限定されるものではなく、機能的に均等な任意の実施形態が本発明の範囲内に入る。実際、本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明の種々の修正が当業者に明らかとなり、それらは添付の特許請求の範囲内に属することが意図される。
【０１５２】
いくつかの参考文献が引用されたが、それらの開示全体は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年9月18日(2018.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキシメタゾリン又はその医薬的に許容される塩を含む、酒さに関連する炎症性病変を治療するための医薬組成物であって、
前記炎症性病変が、丘疹、膿疱、嚢胞及び瘤腫からなる群から選択される、前記医薬組成物。
【請求項２】
クリーム製剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
局所投与される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
酒さに関連する炎症性病変と、
紅斑及び毛細血管拡張症から選択される少なくとも１種と
を治療するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記オキシメタゾリン又はその医薬的に許容される塩が、前記医薬組成物中に０．００７５重量％〜５重量％の量で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記オキシメタゾリンの医薬的に許容される塩が、オキシメタゾリン塩酸塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
局所的に活性な医薬的薬剤または美容的薬剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記局所的に活性な医薬的薬剤または美容的薬剤が、抗酒さ剤、抗菌剤、抗マイコバクテリア剤、抗ざ瘡剤、抗寄生虫剤、抗真菌剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、麻酔剤、抗痒疹剤、抗フリーラジカル剤、抗脂漏剤、乾癬治療薬、３環系抗うつ薬、抗ヒスタミン剤、及び化学療法剤からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記オキシメタゾリン又はその医薬的に許容される塩が、０．００７５重量％〜３重量％の量である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
オキシメタゾリン又はその医薬的に許容される塩が、０．０１重量％〜２．５重量％の量である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
オキシメタゾリン又はその医薬的に許容される塩が、０．０１％重量〜２重量％の量である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
オキシメタゾリン又はその医薬的に許容される塩が、０．０１重量％〜１重量％の量である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
オキシメタゾリン又はその医薬的に許容される塩が、０．０１重量％〜０．５重量％の量である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
オキシメタゾリン又はその医薬的に許容される塩が、０．０１重量％〜０．２５重量％の量である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
オキシメタゾリン又はその医薬的に許容される塩が、０．０１重量％〜０．１５重量％の量である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物の治療効果が、前記組成物の最終投与後に少なくとも３０日間にわたって維持される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物の治療効果が、前記組成物の最終投与後に少なくとも２０日間にわたって維持される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物の治療効果が、前記組成物の最終投与後に少なくとも１０日間にわたって維持される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
酒さの非炎症性徴候を治療するための追加の治療剤を更に含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記追加の治療剤が、選択的α１アドレナリン受容体作動薬、選択的α２アドレナリン受容体作動薬、非選択的α１アドレナリン受容体作動薬、非選択的α２アドレナリン受容体作動薬及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬組成物の投与が、炎症性病変の治療に関する他の治療と組み合わせてなされる、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2018193399000001.pdf