(57)【要約】      （修正有）【課題】光増感反応を用いた治療の副作用である光線過敏症を、非侵襲的な方法で、簡易に、信頼性，再現性良く検査することが可能な皮膚残留薬剤計測装置及び皮膚残留薬剤計測方法を提供する。【解決手段】生体の皮膚組織に残留した光感受性物質の量を計測する皮膚残留薬剤計測装置Ｓである。生体の被測定部に巻回されて被測定部を圧迫するためのカフ１０を備え、カフ１０には、被測定部の皮膚組織に励起光を照射する照射手段２３と、励起光の照射に応じて皮膚組織で放出される蛍光の強度を検出する検出手段２４，３２と、が設けられ、検出手段２４，３２で検出された蛍光の強度の値を用いて、皮膚組織に残留した光感受性物質の推定量を算出する推定残留薬剤量の算出手段５１と、を備える。【選択図】図１
2018064720.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体の皮膚組織に残留した光感受性物質の量を計測する皮膚残留薬剤計測装置であって、
前記生体の被測定部に巻回されて該被測定部を圧迫するためのカフを備え、
該カフには、前記被測定部の前記皮膚組織に励起光を照射する照射手段と、前記励起光の照射に応じて前記皮膚組織で放出される蛍光の強度を検出する検出手段と、が設けられ、
前記検出手段で検出された前記蛍光の強度の値を用いて、前記皮膚組織に残留した光感受性物質の推定量を算出する推定残留薬剤量の算出手段と、を備えることを特徴とする皮膚残留薬剤計測装置。
【請求項２】
更に、前記カフによる前記被測定部の圧迫圧力を、前記被測定部の静脈圧以上でかつ前記被測定部の動脈圧よりも小さい圧力に調整する圧力調整手段を備え、
前記照射手段及び前記検出手段は、前記被測定部の静脈圧以上でかつ前記被測定部の動脈圧よりも小さい前記圧力で、前記被測定部が前記カフに圧迫されている状態において、前記励起光を照射し、前記蛍光の強度を検出することを特徴とする請求項１記載の皮膚残留薬剤計測装置。
【請求項３】
更に、前記算出手段で算出した値を表示する表示手段を備え、
前記算出手段は、前記蛍光の強度の値を用いて、前記蛍光の蛍光スペクトルを取得し、該蛍光スペクトルにおける、前記光感受性物質の蛍光のピークを含む波長帯のピーク面積，前記光感受性物質の蛍光ピーク強度，前記光感受性物質の蛍光ピーク強度と前記照射手段及び前記検出手段の自家蛍光強度との比，及び前記ピーク面積と前記照射手段及び前記検出手段の前記自家蛍光のある波長範囲の蛍光強度面積の比からなる群から選択された少なくとも一つを、前記推定残留薬剤量の指標として算出し、
前記表示手段は、前記推定残留薬剤量の指標を表示することを特徴とする請求項１又は２記載の皮膚残留薬剤計測装置。
【請求項４】
前記表示手段は、前記蛍光スペクトルを表示することを特徴とする請求項３記載の皮膚残留薬剤計測装置。
【請求項５】
生体の皮膚組織に残留した光感受性物質の量を計測する皮膚残留薬剤計測方法であって、
前記生体の被測定部に巻回され、該被測定部を圧迫するカフに設けられた照射手段から、前記被測定部の前記皮膚組織に励起光を照射すると共に、前記カフに設けられた検出手段から、前記励起光の照射に応じて前記皮膚組織で放出される蛍光の強度を検出する照射・検出手順と、
該検出手順で検出した前記蛍光の強度の値を用いて、前記皮膚組織に残留した光感受性物質の推定量を算出する推定残留薬剤量の算出手順と、を実行することを特徴とする皮膚残留薬剤計測方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体の皮膚組織に残留した光感受性物質量を計測する皮膚残留薬剤計測装置及び皮膚残留薬剤計測方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光線力学的治療（Photodynamic Therapy：ＰＤＴ、光化学治療ともいう）は、癌治療や頻脈性不整脈の治療等に用いられている。
癌の光線力学的治療では、光感受性物質を静脈注射等により投与し、癌組織に選択的に吸収・集積させた後、レーザ光等の光線を照射することにより癌組織を治療する。
つまり、癌組織に取り込まれた光感受性物質を光線照射により励起すると、励起された光感受性物質のエネルギーは、癌組織内に存在する酸素に移乗して、一重項酸素を生成し、この一重項酸素がその強力な酸化力により組織病変部の細胞を壊死させる。
癌の光線力学的治療は、光感受性物質が組織病変部へ選択的に集積する性質と、光により増感される性質を、利用したものである。
【０００３】
光増感反応を用いた治療における最大の副作用は光線過敏症であり、細胞外光増感反応を利用した頻脈性不整脈に対する光線力学アブレーションにおいても光感受性薬剤タラポルフィンナトリウムを投与するため、光線過敏症発症の可能性は避けられない。
現在、タラポルフィンナトリウムを用いた早期肺癌および原発性悪性脳腫瘍に対する光線力学的治療においては光線過敏症発症回避のために設定されている2週間の遮光期間および発症リスク判断方法は薬剤代謝の最も遅い例に対して定められたものであり、不要な遮光入院を強いられる場合や、遮光入院期間の設定が医師の判断によって管理されているといった課題が残る。
【０００４】
一方で、頻脈性不整脈に対するカテーテルアブレーション治療においては、入院期間はおよそ3〜5日である。タラポルフィンナトリウムを用いた光線力学アブレーションによる頻脈性不整脈治療においても、通常のアブレーション治療と同等あるいはそれ以下の入院期間であることが望ましい。
タラポルフィンナトリウムの代謝速度は患者によって大きく異なることから、薬剤代謝が速く早期に光線過敏症発症のリスクがなくなる患者群に不要な遮光入院を強いる必要はなく、代謝の速い患者に対しては医師判断に基づいて早期退院を指示することで入院期間を短縮できる可能性がある。
【０００５】
光線過敏症は表皮に残留する光感受性薬剤による光増感反応によるものであるから、表皮に残留する光感受性薬剤量に関する情報を提供できれば、光線過敏症のリスク判断が可能となり、安全な早期退院の医師判断の支援になり得る。
そこで、光線過敏症のリスク判断を目的として、皮膚光感受性試験が行われている。皮膚光感受性試験は、患者に、穴をあけた日光曝露用の手袋を装着させ、直射日光を曝露後、手袋を外して発赤や水泡等の光線過敏反応の有無をチェックすることにより行う（例えば、非特許文献１）。この試験で光線過敏反応が認められた場合は、反応が消失するまで同様の試験が繰り返され、反応が消失した時点で、患者の退院が可能となる。
非特許文献１に記載された皮膚光感受性試験は、単純で簡単な方法ではあるが、侵襲性があり、非定量的である。
【０００６】
そこで、本発明者らは、プラスチック光ファイバからなる、励起光照射用及び受光用の一対の拡散チップを、タラポルフィンナトリウムを投与した豚の皮膚上に配置して、励起光照射用の拡散チップから励起光を豚の皮膚組織に照射し、受光用の拡散チップで蛍光を受光する方法により、皮膚組織における光線過敏反応を起こすに足る光感受性薬剤の有無のチェックができるかどうかを検討した（非特許文献２）。
その結果、タラポルフィンナトリウム投薬からの時間経過に伴って蛍光スペクトルのピーク強度は徐々に減少傾向が見られ、蛍光スペクトルのうちタラポルフィンナトリウム蛍光のピークを含む波長660〜690nmの範囲における蛍光ピーク面積Sfluoは、指数関数的に減衰することが分かった。
【０００７】
しかし、非特許文献２では、蛍光スペクトルのピーク強度に、経時的に減少する傾向があることが示されたものの、皮膚組織中の光感受性薬剤の残留量を数値で推定する方法の確立までは至っておらず、患者の退院判断の指標として用いることができない。
患者の退院判断の指標とすることを目的として光感受性薬剤の残留量を測定する方法であって、操作が簡単で、信頼性，再現性があり、かつ、侵襲性のない方法は、知られていなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】日本脳神経外科光線力学学会ガイドライン委員会，「原発性悪性脳腫瘍に対する光線力学的療法施行の安全ガイドライン」，2014年3月13日
【非特許文献２】M. Takahashi et al., Fluorescence sensing system by Soret-band LED light excitation for estimating relativetalaporfin sodium concentration in skin, Photodiagnosis PhotodynTher. 2014 Dec;11(4):586-94.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記の課題に鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、光増感反応を用いた治療の副作用である光線過敏症を、非侵襲的な方法で、簡易に、信頼性，再現性良く検査することが可能な皮膚残留薬剤計測装置及び皮膚残留薬剤計測方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、光増感反応を用いた治療の後の患者の退院判断の評価指標として利用可能な皮膚残留薬剤計測装置及び皮膚残留薬剤計測方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記課題は、本発明によれば、生体の皮膚組織に残留した光感受性物質の量を計測する皮膚残留薬剤計測装置であって、前記生体の被測定部に巻回されて該被測定部を圧迫するためのカフを備え、該カフには、前記被測定部の前記皮膚組織に励起光を照射する照射手段と、前記励起光の照射に応じて前記皮膚組織で放出される蛍光の強度を検出する検出手段と、が設けられ、前記検出手段で検出された前記蛍光の強度の値を用いて、前記皮膚組織に残留した光感受性物質の推定量を算出する推定残留薬剤量の算出手段と、を備えること、により解決される。
【００１１】
このように、皮膚残留薬剤計測装置が、生体の被測定部に巻回されて被測定部を圧迫するカフを備えるため、被測定部を、皮膚の外面から垂直方向に押圧可能となる。その結果、被測定部内を通る血管を圧迫して押し潰すことが可能となり、皮膚組織の蛍光計測値に血管中残留薬剤の蛍光計測値が含まれる比率を低減し、蛍光の計測値のノイズを低減できる。
また、カフを用いているため、上腕内側などの被測定部に位置決めがし易く、装着，被測定部の圧迫，取り外しが簡易であると共に、短時間で測定可能で、医療関係者及び患者にとって操作性のよい皮膚残留薬剤計測装置を提供できる。
カフは、被測定部を大きな表面積をもって被覆するため、照射手段及び検出手段を備えたプローブ部分を、皮膚に対して面で接触させることができ、計測精度が向上する。照射手段及び検出手段を備えたプローブ部分と皮膚との間に空気が入ると反射が起こり、正確な計測ができなくなるが、カフによりプローブ部分を皮膚側に押し付けているため、空気が入ることに起因した反射を抑制できる。
【００１２】
このとき、更に、前記カフによる前記被測定部の圧迫圧力を、前記被測定部の静脈圧以上でかつ前記被測定部の動脈圧よりも小さい圧力に調整する圧力調整手段を備え、前記照射手段及び前記検出手段は、前記被測定部の静脈圧以上でかつ前記被測定部の動脈圧よりも小さい前記圧力で、前記被測定部が前記カフに圧迫されている状態において、前記励起光を照射し、前記蛍光の強度を検出すると好適である。
このように、静脈圧以上の圧力で被測定部が圧迫されているため、被測定部の静脈が押し潰された状態で蛍光を計測することができ、静脈中の光感受性物質が原因となる蛍光計測値のノイズを低減し、皮膚組織の蛍光をより正確に計測可能となる。
【００１３】
また、動脈圧より小さい圧力で被測定部が圧迫されるため、被測定部にある動脈は押し潰されていない状態で蛍光を計測できる。従って、動脈を流れる光感受性物質による蛍光に起因するノイズは発生するが、動脈の血流を止めないので、皮膚組織に光感受性物質が運搬されない状態となることはない。つまり、皮膚組織に光感受性物質を運搬する動脈が流れている状態で計測するため、皮膚組織内の光感受性物質の量を、実際の状態に即した条件で計測可能となる。
一般に、動脈よりも流速の遅い静脈は、動脈よりも容積が大きいため、被測定部における静脈からのノイズを除外することにより、血管からの影響のうち半分より少し多い程度の影響を、削減できる。
被測定部の静脈圧以上でかつ被測定部の動脈圧よりも小さい圧力で、被測定部がカフに圧迫されている状態では、末梢の静脈は押し潰されているが、動脈は開いている状態となる。毛細血管のループは圧力がかかっていないので、毛細血管は圧排されている状態となる。
【００１４】
このとき、更に、前記算出手段で算出した値を表示する表示手段を備え、前記算出手段は、前記蛍光の強度の値を用いて、前記蛍光の蛍光スペクトルを取得し、該蛍光スペクトルにおける、前記光感受性物質の蛍光のピークを含む波長帯のピーク面積，前記光感受性物質の蛍光ピーク強度，前記光感受性物質の蛍光ピーク強度と前記照射手段及び前記検出手段の自家蛍光強度との比，及び前記ピーク面積と前記照射手段及び前記検出手段の自家蛍光のある波長範囲の蛍光強度面積の比からなる群から選択された少なくとも一つを、前記推定残留薬剤量の指標として算出し、前記表示手段は、前記推定残留薬剤量の指標を表示すると好適である。
これらの指標を算出して表示するように構成しているので、皮膚組織中の光感受性薬剤の残留量を、ユーザが知ることが可能となる。
【００１５】
このとき、前記蛍光スペクトルを表示すると好適である。
蛍光の計測時に、皮膚残留薬剤計測装置と皮膚との間に空気が存在すると、反射が生じて、正しい計測ができないが、本発明では、このように、蛍光スペクトルを表示するため、ユーザは、蛍光スペクトルに、光感受性物質のピークが表れていなければ、皮膚との間の空気が原因で正しい計測ができなかったことを、すぐに知ることができる。皮膚残留薬剤計測装置による計測は、非常に短時間で行うことができるため、カフの空気圧を再調整し、再計測すればよい。
【００１６】
また、前記課題は、本発明によれば、生体の皮膚組織に残留した光感受性物質の量を計測する皮膚残留薬剤計測方法であって、前記生体の被測定部に巻回され、該被測定部を圧迫するカフに設けられた照射手段から、前記被測定部の前記皮膚組織に励起光を照射すると共に、前記カフに設けられた検出手段から、前記励起光の照射に応じて前記皮膚組織で放出される蛍光の強度を検出する照射・検出手順と、該検出手順で検出した前記蛍光の強度の値を用いて、前記皮膚組織に残留した光感受性物質の推定量を算出する推定残留薬剤量の算出手順と、を実行することにより解決される。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、皮膚残留薬剤計測装置が、生体の被測定部に巻回されて被測定部を圧迫するカフを備えるため、被測定部を、皮膚の外面から垂直方向に押圧可能となる。その結果、被測定部内を通る血管を圧迫して押し潰すことが可能となり、皮膚組織における蛍光の計測値に、血管中の残留薬剤の蛍光の計測値が含まれる比率を低減し、蛍光の計測値のノイズを低減できる。
【００１８】
また、カフを用いているため、上腕内側などの測定部位に位置決めがし易く、装着，被測定部の圧迫，取り外しが簡易であると共に、短時間で測定ができる、医療関係者及び患者にとって操作性のよい皮膚残留薬剤計測装置を提供できる。
カフは、被測定部を大きな表面積をもって被覆するため、照射手段及び検出手段を備えたプローブ部分を、皮膚に対して確実に面で接触させることができ、計測精度が向上する。照射手段及び検出手段を備えたプローブ部分と皮膚との間に空気が入ると反射が起こり、正確な計測ができなくなるが、カフによりプローブ部分を皮膚側に押し付けているため、空気が入ることに起因した反射を抑制できる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の一実施形態に係る皮膚残留薬剤計測装置の概略全体構成図である。
【図２】本発明の一実施形態に係るカフの展開図である。
【図３】図２のＢ−Ｂ断面図である。
【図４】患者の上腕に本発明の一実施形態のカフを装着し、膨張袋を膨張させた状態を示す断面図である。
【図５】本発明の一実施形態に係る皮膚残留薬剤計測装置の制御装置の表示部に表示される画面を示す説明図である。
【図６】本発明の一実施形態に係る皮膚残留薬剤計測装置の制御部で実行される皮膚残留薬剤計測処理のフローチャートである。
【図７】本発明の一実施形態に係る皮膚残留薬剤計測装置の制御部で実行される皮膚残留薬剤計測処理のフローチャートである。
【図８】本発明の皮膚残留薬剤計測装置及び皮膚残留薬剤計測方法の計測精度を検討するために行った実験例１の結果を示すグラフである。
【図９】蛍光ピーク面積Sfluoを、皮膚組織中の光感受性物質残留量の指標とできるか否かについて検討した実験例２の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明の一実施形態に係る皮膚残留薬剤計測装置Ｓ及び皮膚残留薬剤計測方法について、図１〜図９を参照しながら説明する。
光線過敏症とは、光感受性薬剤投与後皮膚組織に残留する光感受性薬剤が日光曝露によって励起されて生じる症状であり、主に、光増感剤によって吸収される400nm帯又は紫外(UV)光が透過する65〜130μmの深さの真皮で起こる。光線過敏症の症状は、掻痒，紅斑，真皮の浮腫，水疱等であり、真皮細胞の変質と皮膚の炎症反応により引き起こされる。
光線力学的治療には、光感受性薬剤が治療対象組織の細胞内に集積する癌の光線力学的治療（消化器科，呼吸器科，脳外科，皮膚科を含む），動脈硬化の光線力学的治療を含む。また、治療対象組織内の細胞外の間質，血管中に光感受性薬剤を充分量分布させて行う頻脈性不整脈に対する光線力学アブレーション、感染症に対する光線力学的治療等の、細胞外光線力学的治療も含む。
【００２１】
本発明の皮膚残留薬剤計測装置Ｓ及び皮膚残留薬剤計測方法は、光線力学的治療で静脈注射等により光感受性物質が投与された後に、経皮的な光学計測を利用して、皮膚組織に残留する光感受性薬剤量が、所定の量以下まで低減したかを確認し、医師による患者の退院判断の評価指標とするために用いられる。
【００２２】
＜皮膚残留薬剤計測装置Ｓ＞
本発明の一実施形態に係る皮膚残留薬剤計測装置Ｓを、図１に示す。
本実施形態の皮膚残留薬剤計測装置Ｓは、患者の上腕Ａに巻回されるカフ１０と、カフ１０の内側の面に固定された照射用光拡散体２１及びモニタ用光拡散体２２と、制御装置３０と、を主要構成要素とする。
【００２３】
カフ１０は、図２に示すように、カフ１０のボディを構成するカフ本体１１と、カフ本体１１内側の長尺方向の一端側に配設された面ファスナー１２と、カフ本体１１外側の他端側に配設され、面ファスナー１２と対になる面ファスナー１３と、カフ本体１１の内部に固定された膨張袋１４と、を備えている。
カフ本体１１は、帯状に形成された内布１１ｉと、内布１１ｉと略同形状の外布１１ｏとを重ね合せて縁部を縫合した帯状且つ袋状に形成されている。内布１１ｉと外布１１ｏとの間のカフ本体１１の内部空間には、軟質で可撓性を有する素材からなる気密の膨張袋１４が固定されている。
膨張袋１４の長尺方向中央付近で、長尺方向に垂直な幅方向の一端付近には、膨張袋１４内に空気を流入，排出させるための不図示の開口が設けられ、この開口に、コネクタ１６が固定されている。コネクタ１６には、空気を流入，排出させるための配管１７が接続されている。
カフ１０は、患者の上腕Ａに巻回して用いられる。上腕内側は、日焼けをしていないこと、角層が薄いことから蛍光計測に適している。また、本実施形態ではカフ１０を備えているので、計測プローブを設置することが容易である。
【００２４】
カフ本体１１の内布１１ｉの長尺方向中央付近には、図２及び図３に示すように、照射用光拡散体２１及びモニタ用光拡散体２２が、カフ本体１１の長尺方向に対して垂直な幅方向に延長するように固定されている。照射用光拡散体２１及びモニタ用光拡散体２２のカフ本体１１逆側には、照射用光拡散体２１及びモニタ用光拡散体２２を被覆するように、無色透明で厚さ1.0±0.4mm，縦3〜5cm，横10〜15cmの長方形シート状のウレタンゲル１５が固定されている。なお、ウレタンゲル１５の代わりに、他の軟質性素材からなる無色透明のクッション材を用いてもよい。
【００２５】
計測時に、照射用光拡散体２１及びモニタ用光拡散体２２と皮膚との間に空気が存在すると、空気相との界面において反射が生じ、求めるスペクトルが得られない。そこで、図４に示すように、ウレタンゲル１５と照射用光拡散体２１，モニタ用光拡散体２２を備えたプローブの部分が皮膚に密着するよう、照射用光拡散体２１及びモニタ用光拡散体２２は、ウレタンゲル１５に密着している。
また、計測時における外乱光の混入を防ぐため、図３に示すように、照射用光拡散体２１及びモニタ用光拡散体２２のカフ本体１１側の面には、照射用光拡散体２１及びモニタ用光拡散体２２を覆うように、遮光テープ２５が貼られている。
【００２６】
遮光テープ２５は、図３に示すように、照射用光拡散体２１とモニタ用光拡散体２２を、一つにまとめて被覆している。このとき、照射用光拡散体２１とモニタ用光拡散体２２は、相互に接触してウレタンゲル１５上に平行に配置されている。遮光テープ２５の照射用光拡散体２１とモニタ用光拡散体２２の長さ方向に垂直な幅方向における両端部２５ｅは、ウレタンゲル１５に接着され、照射用光拡散体２１とモニタ用光拡散体２２が、ウレタンゲル１５と遮光テープ２５とに包まれている。
そして、遮光テープ２５は、照射用光拡散体２１及びモニタ用光拡散体２２がウレタンゲル１５に接触する位置よりも僅かにモニタ用光拡散体２２又は照射用光拡散体２１逆側の位置Ａ２５ａ１，２５ａ２から、最もウレタンゲル１５から遠い位置Ｂ２５ｂ１，２５ｂ２まで、照射用光拡散体２１及びモニタ用光拡散体２２に接着されている。
【００２７】
照射用光拡散体２１及びモニタ用光拡散体２２の長尺方向の先端の他端側は、図２に示すように、それぞれ、プラスチック光ファイバ２３，２４に連続している。
照射用光拡散体２１とプラスチック光ファイバ２３、モニタ用光拡散体２２とプラスチック光ファイバ２４とは、それぞれ、単一のプラスチック光ファイバの長尺体からなり、それぞれ、照射手段及び検出手段に該当する。
プラスチック光ファイバ２３，２４は、長尺円柱状の不図示のコアの周囲が不図示のクラッドで被覆されて構成されている。コアは、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ），ポリスチレン，ポリカーボネート等から構成され、クラッドは、フッ素化ポリマー等から構成されており、プラスチック光ファイバ２３，２４は、曲げに強いプラスチック製の光ファイバで構成されている。
照射用光拡散体２１とプラスチック光ファイバ２３、モニタ用光拡散体２２とプラスチック光ファイバ２４とは、全長1〜2mのプラスチック光ファイバの先端から4〜6cmを、サンドペーパーにてクラッドを研磨した拡散チップとして形成されている。研磨加工により、照射用光拡散体２１，モニタ用光拡散体２２の長さ方向に対して角度を持った側方への出射光の光放射分布が均一化されている。
【００２８】
皮膚表面には、汗孔や黒子、毛根などが存在しており光学特性が均一ではないため、光学計測時には影響がある可能性があり（W. Montagna et al., vol. 1, pp. 8-24, 1992.）、皮膚残留薬剤計測装置Ｓは、計測部位のばらつきが補償できる仕様となっている必要がある。
そこで、本実施形態では、皮膚表面から受光する蛍光の光学特性による影響を補償し、蛍光計測を平均化して行うために、光照射および受光素子として、長さ4〜6cmのプラスチック光ファイバから成る拡散チップである照射用光拡散体２１及びモニタ用光拡散体２２を採用し、サンプリング長さを大きくする設計としている。
なお、これに限定されるものではなく、照射用光拡散体２１，モニタ用光拡散体２２は、中央に中空部を設けてその内面に光反射ミラーを設けたり、内面に刻み目を設けたりすることによって、側方への出射光が均一化されていてもよい。
【００２９】
また、本実施形態では、研磨加工により拡散体を形成しているが、これに限定されるものではなく、他のキズ加工（サンドブラスト、スタンピング、溶剤処理など）、ファイバブラッググレーティング（Fiber Bragg Grating：ＦＢＧ）、マイクロベンディング等の伝送式漏洩方式のほか、コア／クラッド内に拡散物質を入れる方式、コアを露出させて被覆内に拡散物質を入れる方式などにより、拡散体を形成してもよい。また、プラスチック光ファイバ２３，２４のコアとは別の光学素子（例えば、照射用光拡散体２１として、多面体プリズム、セルフォック（登録商標）レンズ（屈折率分布型レンズ）等）を用いることにより、照射用光拡散体２１，モニタ用光拡散体２２を構成してもよい。
クラッドが研磨された先端の拡散チップの部分が、照射用光拡散体２１，モニタ用光拡散体２２を構成し、その他の部分が、プラスチック光ファイバ２３，２４を構成している。
【００３０】
制御装置３０は、カフ圧制御及び照射用光拡散体２１及びモニタ用光拡散体２２による光照射及び蛍光検出の制御を行う装置である。
制御装置３０は、照射用光拡散体２１に所定の波長の光を送る光源３１と、モニタ用光拡散体２２に接続された計測光学系３２と、膨張袋１４に接続された圧力センサ４１，圧力調整手段としての空気ポンプ４４，空気バルブ４５と、算出手段としての制御部５１，操作部５２，表示手段としての表示部５３，記憶部５４を、主要構成要素とする。
【００３１】
光源３１は、ＰＤＴ薬剤を励起させる励起光を、プラスチック光ファイバ２３を介して照射用光拡散体２１に出力する。光源３１が出力する光の波長は、ＰＤＴ薬剤のソーレー帯（Soret band）の吸収波長と等しい。本実施形態では、ＰＤＴ薬剤にタラポルフィンナトリウムを使用するため、光源３１として、波長400〜700nm、好ましくは、ソーレー帯と呼ばれる390〜500nm帯，より好ましくは390〜430nm帯の青色光を出力する装置が用いられる。但し、ＰＤＴ薬剤にタラポルフィンナトリウム以外の薬剤を用いる場合には、光源３１から出力される光の波長は、これに限定されない。
【００３２】
光線過敏症は主に表皮で生じる光増感反応によるものであるから、表皮に残留するＰＤＴ薬剤を評価する必要がある。
表皮の厚みは65〜130μmであるため（W. Meyer et al., Ann Anat, vol. 189, pp. 143-156, 2007.）、光学計測の際には表皮厚みと同等の光侵達長を有する光源を用いることが妥当である。
そこで、本実施形態では、ＰＤＴ薬剤としてタラポルフィンナトリウムを用いる場合における蛍光計測のための励起光源として、タラポルフィンナトリウムのソーレー帯ピークに相当する波長400nm帯の青色光を採用している。皮膚における400nm帯光の光侵達長は90〜300μmであることから、表皮に残留するタラポルフィンナトリウム量の評価が可能となる（R. R. Anderson et al., J Invest Dermatol, vol. 77, pp. 13-19, 1981., W. F. Cheong et al., IEEE J Quant Electron, vol. 26, pp. 2166-2185, 1990., A. N. Bashkatov et al, J Phys D: Appl Phys, vol. 38, pp. 2543-2555, 2005.）。また、タラポルフィンナトリウムのソーレー帯吸収ピークは、600〜900nmのＱ帯吸収ピークよりも約２倍大きくモル吸光係数が1.8×105M-1cm-1であることから、微量の皮膚残留タラポルフィンナトリウムの検出に適している。
光源３１には、半導体レーザ装置等のレーザ装置、発光ダイオードまたはランプ光源が使用される。
【００３３】
計測光学系３２は、プラスチック光ファイバ２４を介してモニタ用光拡散体２２から受光した戻り光をスペクトル計測するために用いられ、ロングパスフィルタ３３及び分光器３４を備えている。
ロングパスフィルタ３３は、カットオン波長が600nmで、600nmよりも長い波長の蛍光を透過して、分光器３４に導く。
本実施形態では、ＰＤＴ薬剤にタラポルフィンナトリウムを使用するため、ロングパスフィルタ３３として、上記の通りの波長の光を透過するものを用いているが、ＰＤＴ薬剤にタラポルフィンナトリウム以外の薬剤を用いる場合には、これに限定されない。
【００３４】
圧力センサ４１は、配管１７を介して膨張袋１４に接続された公知の空気圧センサからなり、膨張袋１４の圧力値を検出する。以下、圧力センサ４１で検出される膨張袋１４の圧力を、「カフ圧」と称する。圧力センサ４１は、ローパスフィルタ４２に接続されており、圧力センサ４１から圧力信号がローパスフィルタ４２に出力される。ローパスフィルタ４２は、圧力信号に基づいてカフ１０の圧迫圧を表すカフ圧信号を生成する。カフ圧信号は、Ａ／Ｄ変換部４３を介して制御部５１に出力される。
【００３５】
空気ポンプ４４は、配管１７を介して膨張袋１４に接続された公知の空気ポンプからなり、制御部５１の駆動又は停止の指令に基づき、膨張袋１４に空気を圧送する。配管１７の空気ポンプ４４と膨張袋１４との間には、公知の空気バルブ４５が接続され、制御部５１からの指令に基づき、開閉される。
【００３６】
制御部５１は、ＣＰＵを備え、光源３１，空気ポンプ４４，空気バルブ４５等、制御装置３０の各部を制御する。
また、制御部５１は、制御装置３０の各部から電気信号を取得し、各種情報処理を行う。制御部５１は、分光器３４から取得した電気信号を元に、蛍光強度を算出し、皮膚組織内の光感受性物質の残留量に関する数値を算出する。
また、制御部５１は、Ａ／Ｄ変換部４３から取得したカフ圧に関する電気信号を元に、空気ポンプ４４，空気バルブ４５の制御を行う。
制御部５１は、算出結果を表示するための表示命令を表示部５３に出力する。
【００３７】
操作部５２は、ユーザからの入力操作による命令を受け付け、受け付けた命令を制御部５１に出力する。命令とは、例えば、光源３１が出力する励起光のオン・オフや波長，強度の切り替え，カフ圧の設定値等に関する命令等である。
表示部５３は、液晶表示器等を用いた表示デバイスである。表示部５３は、制御部５１から表示命令を取得すると、表示命令に含まれる表示情報に基き、例えば、カフ圧や励起光の波長，強度、蛍光強度，皮膚組織内に残留する光感受性物質の量度に関する情報及び時間情報等を、不図示の表示画面に表示する。
記憶部５４は、不揮発性メモリであり、例えばフラッシュメモリ，ＨＤＤ，その他の固体メモリである。
【００３８】
＜皮膚内光感受性物質計測の手順及び皮膚残留薬剤計測方法＞
次に、皮膚残留薬剤計測装置Ｓを用いて、遮光入院中の患者に対して皮膚内光感受性物質の量を推測する手順について説明する。以下の手順は、医療関係者等のユーザによって実施される。光感受性薬剤を投与した光増感反応を用いた治療を受けた後、遮光入院している患者の皮膚組織内に残留した光感受性物質の量を推測し、医師が退院判断の評価指標として利用するために実施される。
【００３９】
本実施形態では、光感受性物質として、光感受性薬剤であるタラポルフィンナトリウムを用いるが、これに限定されるものでなく、クロリン骨格を有するクロリン系薬剤であるＡＴＸ−Ｓ１０(670nm)（Iminochlorin aspartic acid誘導体、（東洋薄荷工業株式会社、平成１２年株式会社光ケミカル研究所に権利譲渡、特開平６−８０６７１号公報）、ＮＰｅ６(664nm)（タラポルフィンナトリウム、レザフィリン（登録商標）、mono-L-aspartyl chlorin e6、特許第2961074号公報）、ｍＴＨＰＣ(652nm)、ＳｎＥＴ２(660nm)（tin etiopurpurin、ミラバント・メディカル・テクノロジーズ）、ＡｌＰｃＳ(675nm)（chloro aluminium sulphonated phthalocyanine）、ＢＰＤ−ＭＡ(690nm)（benzoporphyrin derivative monoacid ring A、ＱＬＴ社）、Ｌｕ−ｔｅｘ(732nm)（Lutetium Texaphyrin）等の他の光感受性物質を用いてもよい。
【００４０】
まず、ユーザは、患者の動脈圧及び静脈圧を、患者の上腕Ａで測定する。
動脈圧の測定は、公知の非観血の血圧計のカフを上腕Ａに巻回し、最低血圧（拡張期血圧）を測定することにより行う。非観血の血圧計としては、脈の振動を検出するオシロメトリック法の血圧計や、聴診器を使用して音を聞く聴診法（コロトコフ法）の血圧計を用いることができる。
【００４１】
静脈圧の測定は、圧迫器具と、エコープローブと、空気圧測定器を備えた非観血の静脈圧測定装置を用い、エコープローブで皮下の表在静脈を観察しながら圧迫器具で静脈を徐々に強く圧迫し、静脈が完全に押し潰されたときの圧を圧力測定器で測定することにより、測定できる。例えば、2007年にChristoph Thalhammerらが発表した非観血的静脈圧測定装置（Christoph Thalhammer,et al. J Am Coll Cardiol. 2007 Oct 16;50(16):1584-9.）を用いることができる。
【００４２】
次いで、ユーザが、図１のカフ１０のプラスチック光ファイバ２３，２４及び配管１７を、制御装置３０側の不図示のコネクタに接続し、制御装置３０の不図示の電源を入れると、制御部５１は、表示部５３に、図５に示す画面６０を表示する。
画面６０は、計測条件を設定する設定入力欄として、事前に測定した動脈圧及び静脈圧をそれぞれ入力する動脈圧入力欄６１，静脈圧入力欄６２と、患者に投与された光感受性物質を励起する励起光の波長を入力する励起光波長入力欄６４，計測において励起光を照射する期間を入力する照射時間入力欄６５を備えている。
また、カフ圧表示欄６３は、動脈圧入力欄６１及び静脈圧入力欄６２に入力された動脈圧及び静脈圧に基づき、制御部５１により算出された、動脈圧よりも小さく静脈圧以上の圧力の値が表示される。
画面６０は、計測を開始させるための測定スタートボタン６６を備えている。
【００４３】
更に、画面６０には、計測結果を表示する結果表示欄として、励起光波長入力欄６４等で設定された条件で励起光を皮膚に照射して計測を行ったときの蛍光スペクトルを表示する蛍光スペクトル表示欄７１，蛍光スペクトル表示欄７１で表示された蛍光スペクトルの蛍光ピーク面積Sfluoを表示する蛍光ピーク面積表示欄７２，蛍光ピーク面積表示欄７２に表示された蛍光ピーク面積Sfluoから推定される皮膚組織内の光感受性物質の濃度を表示する推定濃度表示欄７３を備えている。
ユーザは、測定した動脈圧及び静脈圧を、動脈圧入力欄６１，静脈圧入力欄６２にそれぞれ入力し、励起光波長入力欄６４に、患者が投与された光感受性物質に対応する励起光の波長を入力する。照射時間入力欄６５には、デフォルトで、２秒等の照射時間が予め入力されている。
次いで、ユーザは、患者の上腕Ａの内側に照射用光拡散体２１，モニタ用光拡散体２２を位置させて、カフ１０を上腕Ａに巻回する。上腕Ａ内側は、角層厚みが２０μｍ程度と薄いため、精度の高い計測が可能となる。画面６０にて測定スタートボタン６６を押し下げる。
【００４４】
画面６０において測定スタートボタン６６が押されると、図６の皮膚残留薬剤計測処理のフローチャートの処理がスタートする。図６のフローチャートの処理は、皮膚残留薬剤計測方法を実行するものであって、制御部５１によって制御される。
まず、ステップＳ１で、動脈圧入力欄６１，静脈圧入力欄６２，励起光波長入力欄６４，照射時間入力欄６５の入力欄に入力漏れがあるか判定する。
入力漏れがある場合（ステップＳ１：Ｙｅｓ）、メッセージ欄７４に、「○○が入力されていません。○○を入力して、再度測定スタートボタンを押して下さい」等のエラーメッセージを表示し、処理を終了する。
【００４５】
入力漏れがない場合（ステップＳ１：Ｎｏ）、ステップＳ３で、動脈圧入力欄６１，静脈圧入力欄６２に入力された動，静脈圧値に基づき、動脈圧値−静脈圧値＞１であるか判定する。
動脈圧値−静脈圧値＞１でない場合（ステップＳ３：Ｎｏ）、動脈圧値と静脈圧値が略同じ値であるか、動脈圧値の方が静脈圧値よりも低く、入力された値に誤りがあるとして、ステップＳ４で、「動脈圧，静脈圧の入力値に誤りがあります。正しい値を入力して、再度測定スタートボタンを押して下さい」とのエラーメッセージを表示し、処理を終了する。
動脈圧値−静脈圧値＞１であるである場合、ステップＳ５で、空気バルブ４５の開指令を送信して空気バルブ４５を開放させると共に空気ポンプ４４を駆動させる。
ステップＳ６で、圧力センサ４１の圧力の検出値が、静脈圧入力欄６２に入力された静脈圧値よりも小さいか判定する。
圧力の検出値が静脈圧値よりも小さい場合（ステップＳ６：Ｙｅｓ）、カフ圧が、患者の上腕Ａの静脈圧に達していないものとして、ステップＳ６で、圧力センサ４１の圧力の検出値が、静脈圧入力欄６２に入力された静脈圧値よりも小さいか判定する。つまり、圧力の検出値が静脈圧値以上の値になるまで、ステップＳ６を繰り返す。
【００４６】
圧力の検出値が静脈圧値よりも小さくない場合（ステップＳ６：Ｎｏ）、カフ圧が、患者の上腕Ａの静脈圧以上になったとして、ステップＳ７で、圧力センサ４１の圧力の検出値が、動脈圧入力欄６１に入力された動脈圧値よりも小さいか判定する。
圧力の検出値が動脈圧値よりも小さくない場合（ステップＳ７：Ｎｏ）、カフ圧が、患者の上腕Ａの動脈圧以上になったとして、ステップＳ８で、静脈圧値≦圧力の検出値＜動脈圧値を満たすように、カフ圧を調整する処理を行う。このステップＳ８では、圧力センサ４１の圧力の検出値を参照しながら、検出値に応じて空気バルブ４５に開指令，閉指令を送信し、空気バルブ４５を開閉することにより、静脈圧値≦圧力の検出値＜動脈圧値を満たすようなカフ圧に調整する。
【００４７】
次いで、ステップＳ９で、空気バルブ４５の閉指令を送信して空気バルブ４５を閉め、空気ポンプ４４の駆動を停止させる。このステップＳ９の処理により、カフ圧が、静脈圧値≦カフ圧＜動脈圧値となるように、維持される。
圧力の検出値が動脈圧値よりも小さい場合（ステップＳ７：Ｙｅｓ）、カフ圧が、患者の上腕Ａの動脈圧より低くなったとして、ステップＳ９で、空気バルブ４５の閉指令を送信して空気バルブ４５を閉め、空気ポンプ４４の駆動を停止させる。ステップＳ６及びＳ７の判定の結果より、静脈圧値≦圧力の検出値＜動脈圧値を満たしているためである。
【００４８】
その後、図６のＡを経て図７のＡに進み、ステップＳ１０で、光源３１を駆動し、励起光波長入力欄６４で入力された波長の励起光を、照射時間入力欄６５で入力された期間照射させると共に、計測光学系３２を作動させて、蛍光の測定を行う。また、ステップＳ１０では、蛍光測定中の圧力センサ４１の圧力の検出値を取得し、蛍光測定中のカフ圧として、記憶部５４に保存する。
次いで、ステップＳ１１で、蛍光測定データから、蛍光の波長に対し相対的な蛍光強度をプロットする公知の方法で、蛍光スペクトルを作成し、記憶部５４に保存する。
【００４９】
ステップＳ１２で、皮膚組織内の残留光感受性物質量の指標となる蛍光ピーク面積Sfluoを算出し、記憶部５４に保存する。
この処理では、蛍光スペクトルのうち、投与された光感受性物質の蛍光のピークを含む波長x〜ynmの範囲における蛍光ピーク面積Sfluoをベースライン法により算出する。計測した蛍光スペクトルにおいて、波長x nmとy nmを通る2点を結ぶ直線をベースラインf(λ)とすると、f(λ)は次の（式１）のように書ける。
【００５０】
【数１】
2018064720.tif 000003
【００５１】
ここで、fluoyとfluoxは、波長x nmおよびy nmにおける蛍光強度である。波長x〜y nmにおけるタラポルフィンナトリウム蛍光のピーク面積Sfluoは次の（式２）で算出できる。
【００５２】
【数２】
2018064720.tif 000004
【００５３】
本実施形態では、光感受性物質としてタラポルフィンナトリウムを用いているため、蛍光ピークを含む波長ｘ〜ｙ nmは、660〜690nmである。従って、タラポルフィンナトリウムを投与した本実施形態では、上記（式１）のf(λ)及び（式２）のSfluoは、それぞれ、次の（式３）（式４）となり、（式４）により、蛍光ピーク面積Sfluoを算出する。
【００５４】
【数３】
2018064720.tif 000005
【００５５】
【数４】
2018064720.tif 000006
【００５６】
次いで、ステップＳ１３において、ステップＳ１２で算出した蛍光ピーク面積Sfluoの値を、皮膚内光感受性物質残留量とSfluoとの相関式に代入して、皮膚内光感受性物質の推定濃度を算出し、記憶部５４に保存する。
次いで、ステップＳ１４において、ステップＳ１０〜Ｓ１３で得たカフ圧，蛍光スペクトル，蛍光ピーク面積Sfluo，推定濃度を、それぞれ、図５のカフ圧表示欄６３，蛍光スペクトル表示欄７１，蛍光ピーク面積表示欄７２，推定濃度表示欄７３に表示し、処理を終了する。
以上で、皮膚残留薬剤計測方法の処理が完了する。
【００５７】
本実施形態では、ステップＳ１２で蛍光ピーク面積Sfluoの値を算出し、ステップＳ１３で、この蛍光ピーク面積Sfluoの値から、皮膚内光感受性物質の推定濃度を算出して、蛍光ピーク面積Sfluo，推定濃度を表示するが、これに限定されるものではなく、蛍光ピーク面積Sfluoの代わりに、又は、蛍光ピーク面積Sfluoに加えて、光感受性物質の蛍光ピーク強度，光感受性物質の蛍光ピーク強度とプラスチック光ファイバ２３，２４の自家蛍光強度との比，ピーク面積とプラスチック光ファイバ２３，２４の自家蛍光のある波長範囲の蛍光強度面積の比を算出し、画面６０に表示してもよい。
ここで、プラスチック光ファイバ２３，２４の自家蛍光とは、コアがポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）等からなるプラスチック製光ファイバの自家蛍光をいい、プラスチック光ファイバ２３，２４に由来するバックグラウンド蛍光と同義である。
自家蛍光とは、蛍光顕微鏡等を用いた観察において、観察対象以外の器具や試料中に含まれる物質が発する蛍光を意味する。自家蛍光は、バックグラウンド蛍光の原因ともなる。
バックグラウンド蛍光とは、蛍光画像において、望ましくない部分に観察される蛍光シグナルであり、ノイズとも称される。バックグラウンド蛍光には、大きく分けて、装置の設定および関連パラメータに由来するバックグラウンド蛍光（励起光源からの光、カメラノイズ及び周辺光等）と、サンプル，容器及び観察媒体の自家蛍光又は特定の標的に結合していない蛍光色素に由来する蛍光とがある。
【００５８】
光感受性物質の蛍光ピーク強度は、ステップＳ１１で作成した蛍光スペクトルから、公知の方法で、蛍光ピーク強度を読み取ることにより取得し、記憶部５４に保存する。この処理は、ステップＳ１２の処理の代わりに行ってもよいし、ステップＳ１２の処理の前後に行ってもよい。その後、ステップＳ１４において、蛍光ピーク強度を、画面６０に表示する。
【００５９】
光感受性物質の蛍光ピーク強度とプラスチック光ファイバ２３，２４の自家蛍光強度との比は、以下の通り取得する。
まず、ステップＳ１１で作成した蛍光スペクトルから、公知の方法で蛍光ピーク強度を読み取ることにより、光感受性物質の蛍光ピーク強度を取得する。次いで、ステップＳ１１で作成した蛍光スペクトルから、蛍光を含まない特定の波長（例えば、604nm又は604nm付近）における受光強度を読み取ることにより、プラスチック光ファイバ２３，２４の自家蛍光強度を取得する。その後、蛍光ピーク強度をプラスチック光ファイバ２３，２４の自家蛍光強度で除することにより、光感受性物質の蛍光ピーク強度とプラスチック光ファイバ２３，２４の自家蛍光強度との比を求める。取得した光感受性物質の蛍光ピーク強度とプラスチック光ファイバ２３，２４の自家蛍光強度との比は、記憶部５４に保存する。この処理は、ステップＳ１２の処理の代わりに行ってもよいし、ステップＳ１２の処理の前後に行ってもよい。その後、ステップＳ１４において、光感受性物質の蛍光ピーク強度とプラスチック光ファイバ２３，２４の自家蛍光強度との比を、画面６０に表示する。
【００６０】
ピーク面積とプラスチック光ファイバ２３，２４の自家蛍光のある波長範囲の蛍光強度面積の比は、以下の通り取得する。
まず、ステップＳ１２で算出した蛍光ピーク面積Sfluoの値を取得する。次いで、プラスチック光ファイバ２３，２４の自家蛍光のある波長範囲の蛍光強度面積の比を、ステップＳ１１で作成した蛍光スペクトルから、蛍光を含まない特定の波長範囲（例えば、604nm又は604nm付近）における受光強度積分より取得する。その後、蛍光ピーク面積Sfluoをプラスチック光ファイバ２３，２４の自家蛍光のある波長範囲の蛍光強度面積で除することにより、ピーク面積とプラスチック光ファイバ２３，２４の自家蛍光のある波長範囲の蛍光強度面積の比を求める。取得したピーク面積とプラスチック光ファイバ２３，２４の自家蛍光のある波長範囲の蛍光強度面積の比は、記憶部５４に保存する。この処理は、ステップＳ１２の処理の代わりに行ってもよいし、ステップＳ１２の処理の前後に行ってもよい。その後、ステップＳ１４において、ピーク面積とプラスチック光ファイバ２３，２４の自家蛍光のある波長範囲の蛍光強度面積の比を、画面６０に表示する。
【実施例】
【００６１】
以下、本発明の皮膚残留薬剤計測装置及び皮膚残留薬剤計測方法の計測精度を検討するために行った実験の結果について説明する。
（実験例１）
実験動物としてイヌを用い、カフ圧を、静脈圧以上でかつ動脈圧よりも低い圧力とした場合とカフ圧を静脈圧以下とした場合とで、得られる蛍光スペクトルに相違があるか否かを確認する実験を、以下の通り行った。なお、イヌの動脈圧の一般的な値は、120〜180mmHgである。
イヌの大腿に、図１及び図２のカフ１０を装着し、カフ圧を、静脈圧よりも低い0mmHg及び静脈圧以上でかつ動脈圧よりも低い60mmHgに変化させて、図１の皮膚残留薬剤計測装置Ｓを用いて、蛍光の計測を行った。
本実験例では、イヌにタラポルフィンナトリウムを2.5mg/kgで投与し、投与40分後にイヌ鼠蹊部に図２のカフ１０を装着した。
【００６２】
プラスチック光ファイバ２３，２４としては、外径1mm、全長1.7mのプラスチック光ファイバ(PGU FB1000;東レ株式会社,東京)を使用し、先端から5cmをサンドペーパー(#280,#1000)にてクラッドを研磨して、それぞれ、照射用光拡散体２１，モニタ用光拡散体２２を形成した。照射用光拡散体２１，モニタ用光拡散体２２の研磨は、拡散長5cmが均一な光放射分布となるように、目視確認下で研磨加工が施されている。
カフ圧を、0mmHg及び60mmHgとし、図１の皮膚残留薬剤計測装置Ｓを用いて、蛍光計測を行った。
励起用の光源３１には、タラポルフィンナトリウムのソーレー帯吸収ピークに相当する、中心波長409nm,半値全幅16nmの青色LED光源(LLS-405;Ocean Optics, Inc., Dunedin,FL)を用いた。
【００６３】
計測光学系３２には、皮膚組織の自家蛍光および励起光の影響を抑制するためにカットオン波長600nmのロングパスフィルタ３３(FEL0600;ソーラボジャパン株式会社,東京)が設置されており、波長400〜800nmの範囲にて蛍光スペクトルを分光器３４(FL4000;Ocean Optics, Inc., unedin, FL)により計測する構成である。
【００６４】
カフ圧を0mmHg及び60mmHgとした２回の蛍光計測で得た蛍光スペクトルを、図８に示す。図８の結果では、（ｂ）のカフ圧60mmHgのときに、（ａ）のカフ圧0mmHgのときに殆ど表れていなかった670nmのピークが表れており、カフ圧を、静脈圧以上でかつ動脈圧よりも低い60mmHgとしたときに、カフ圧を静脈圧以下の0mmHgとしたときと比較して、精度よく670nm帯の皮膚組織内の残留薬剤蛍光を計測できることが分かった。
【００６５】
（実験例２）
実験動物として豚を用い、タラポルフィンナトリウムを投与後に、皮膚残留薬剤計測装置Ｓの照射用光拡散体２１，モニタ用光拡散体２２を用いてタラポルフィンナトリウム蛍光を測定して、蛍光ピーク面積Sfluoにより、皮膚組織中のタラポルフィンナトリウム残留量の指標とできるか否かについて検討する実験を、以下の通り行った。
実験動物はLW種雌豚3頭(体重27.7±1.1kg,月齢2ヶ月)を用い、深麻酔状態を維持した。タラポルフィンナトリウム静脈投与ラインとして、頚静脈に5Fr.シース(スーパーシース,メディキット株式会社,東京)を留置した。タラポルフィンナトリウムを生理食塩水(大塚生食,大塚製薬株式会社,東京)に溶解し、濃度2.5mg/kg,全量4mlにて約1 minで単回静脈投与した。
【００６６】
図３に示すウレタンゲル１５，照射用光拡散体２１，モニタ用光拡散体２２及び遮光テープ２５を、図３と同様に、相互に固定して作成した不図示の参考例の計測プローブを、豚の下肢に設置し、サージカルテープを用いて固定した。カフ１０は本実験では用いなかった。
計測プローブ内の励起光照射用拡散チップに青色LED光を11.0 mW入射し、拡散チップ表面において放射照度4.3 mW/cm2にて光照射を行った。蛍光計測は積算時間2秒、繰り返し計測5回にて計10秒の計測を行った。蛍光計測はタラポルフィンナトリウム投与前および投与後5分間隔にて最大120分まで繰り返し行った (N=3)。
【００６７】
タラポルフィンナトリウム投与から最大120分後までの蛍光スペクトルを得ると共に、波長667nmにタラポルフィンナトリウム由来の蛍光ピークを得た。
受光した蛍光スペクトルのうちタラポルフィンナトリウム蛍光のピークを含む波長660〜690nmの範囲におけるピーク面積をベースライン法により算出し、解析対象とした。計測した蛍光スペクトルにおいて、波長660nmと690nmを通る2点を結ぶ直線をベースラインf(λ)とすると、f(λ)は下式のように書ける。
【００６８】
【数３】
2018064720.tif 000007
【００６９】
ここで、fluo690とfluo660は、波長660および690nmにおける蛍光強度である。波長660〜690nmにおけるタラポルフィンナトリウム蛍光のピーク面積Sfluoは下式で算出できる。
【００７０】
【数４】
2018064720.tif 000008
【００７１】
計測した蛍光スペクトルにおいてSfluoを算出した。タラポルフィンナトリウム投与後5分におけるSfluoを基準として正規化し、Sfluoの経時変化を、図９にプロットした。
Sfluoの正規化は、Sfluoは皮膚組織表面の非均一性や皮膚色などの個体ごとの光学特性の違いに基づく影響を抑制し補償するねらいである。タラポルフィンナトリウム投薬からの経過時間に伴って蛍光スペクトルのピーク強度は徐々に減少傾向が見られ、Sfluoは指数関数的に減衰することが分かった。
【符号の説明】
【００７２】
Ａ  上腕
Ｓ  皮膚残留薬剤計測装置
１０  カフ
１１  カフ本体
１１ｉ  内布
１１ｏ  外布
１２，１３  面ファスナー
１４  膨張袋
１５  ウレタンゲル
１６  コネクタ
１７  配管
２１  照射用光拡散体
２２  モニタ用光拡散体
２３，２４  プラスチック光ファイバ
２５  遮光テープ
２５ａ１，２５ａ２  位置Ａ
２５ｂ１，２５ｂ２  位置Ｂ
３０  制御装置
３１  光源
３２  計測光学系
３３  ロングパスフィルタ
３４  分光器
４１  圧力センサ
４２  ローパスフィルタ
４３  Ａ／Ｄ変換器
４４  空気ポンプ
４５  空気バルブ
５１  制御部
５２  操作部
５３  表示部
５４  記憶部
６０  画面
６１  動脈圧入力欄
６２  静脈圧入力欄
６３  カフ圧表示欄
６４  励起光波長入力欄
６５  照射時間入力欄
６６  測定スタートボタン
７１  蛍光スペクトル表示欄
７２  蛍光ピーク面積表示欄
７３  推定濃度表示欄
７４  メッセージ欄
【図１】
2018064720.tif 000009
【図２】
2018064720.tif 000010
【図３】
2018064720.tif 000011
【図４】
2018064720.tif 000012
【図５】
2018064720.tif 000013
【図６】
2018064720.tif 000014
【図７】
2018064720.tif 000015
【図８】
2018064720.tif 000016
【図９】
2018064720.tif 000017