(57)【要約】【課題】アンドロゲン欠乏症を治療するための併用療法の提供。【解決手段】本発明は、雄の哺乳類におけるテストステロンレベルを増加させるための併用療法であって、抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩が、アンドロゲンおよびアロマターゼ阻害剤から選択される追加治療薬と共に哺乳類に同時投与される併用療法に関する。また、本発明は、筋肉量の減少、身体の作業能力の制限、骨密度の減少、性欲の低下、性的能力の低下、良性前立腺肥大症の低下および不妊症を含む、性腺機能低下症およびそれに関連する障害を有する男性を治療するための併用療法も対象とする。【選択図】図１
2018115213.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１２年２月２９日出願の米国仮出願第６１／６０４，９８９号の利益を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、テストステロンレベルを高めるため、および／またはテストステロン欠乏症に関連する障害を治療するために、抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩が、アンドロゲンおよびアロマターゼ阻害剤から選択される追加の医薬活性剤と共投与される併用療法に関する。本発明は、外因性テストステロンおよび／または１種以上のアロマターゼ阻害剤と、抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩とを含むキットにも関する。
【背景技術】
【０００３】
テストステロンは、男性の健康全般に重要な役割を果たしている主要な男性アンドロゲンである。テストステロンは、特定の生殖組織（精巣、前立腺、精巣上体、精嚢、陰茎）の発達および維持ならびに男性の二次性徴に不可欠である。テストステロンは、性欲および勃起機能において重要な役割を果たし、精子形成の開始および維持に必要である。また、テストステロンは、生殖組織に関連しない重要な機能も有する。例えば、除脂肪体重、筋肉のサイズおよび強度を支持する窒素保持を増加させることによって身体組成に積極的に影響を及ぼす。また、テストステロンは、骨形成を刺激するために骨に作用する。
【０００４】
テストステロン分泌は、一連のホルモンプロセスの最終産物である。視床下部で分泌されるゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）が、下垂体前葉によって分泌される黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の拍動性分泌を調節する。次に、ＬＨは、精巣のライディッヒ細胞におけるテストステロンの産生および分泌を制御し、ＦＳＨは精子形成の誘発を支援する。
【０００５】
テストステロンは、「総テストステロン」として測定される場合が多い。この測定は、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）に結合している（約４４％）ために、生物学的に利用可能ではないテストステロンと、遊離している（約２％）かまたは他のタンパク質に緩く結合している（非ＳＨＢＧ結合）テストステロン（約５４％）とを含む。
【０００６】
ＷＨＯの研究の結果、テストステロンは通常、朝レベルが高く、午後８時〜１０時頃にレベルが一番低くなる概日リズムで分泌されることが示されている。図１を参照されたい。１日のテストステロン分泌におけるこの変化は、高齢男性（平均年齢７１歳）では明白ではなくなる。このリズムの重要性は現時点では知られていない。
【０００７】
若い男性と高齢男性の両方の患者から、２４時間、１０分ごとに留置カニューレを介して試料を取得した。Ｔｅｎｏｖｅｒ（１９８７）によると、健常な若年男性（年齢範囲２２歳〜３５歳、平均２７.３歳）の２４時間の平均総血清テストステロンレベルは、４.９±０.３（±ＳＥＭ）ｍｇ／ｍｌ（１７.０ｎｍｏｌ／Ｌ）であるが、高齢男性（年齢範囲６５歳〜８４歳、平均７０.７歳）の２４時間の平均総血清テストステロンレベルは有意
に低く、４.１±０.４ｍｇ／ｍｌ（Ｐ＜０.５；１４.２ｎｍｏｌ／Ｌ）であった。
【０００８】
単一のランダムな試料から得られた総血清テストステロンレベルも、健常な若年男性の４.８±０.２ｍｇ／ｍｌ［１６.６ｎｍｏｌ／Ｌ］と比べて、高齢男性では有意に低かっ
た（４.０±０.２ｍｇ／ｍｌ［１３.９ｎｍｏｌ／Ｌ］）。
【０００９】
テストステロン欠乏症は、基礎疾患または遺伝性障害から生じ得、高頻度で老化の合併症にもなる。例えば、原発性性腺機能低下症は、原発性精巣機能不全に起因する。この状況では、テストステロンレベルが低く、下垂体性腺刺激ホルモン（ＬＨおよびＦＳＨ）のレベルが増加している。続発性性腺機能低下症は、下垂体ゴナドトロピンの不十分な分泌が原因である。低テストステロンレベルに加えて、ＬＨおよびＦＳＨのレベルは低いかまたは低正常である。成人のテストステロン欠乏症の後遺症のいくつかには、性欲の喪失、勃起不全、精子減少症または無精子症、二次性徴がないことまたは二次性徴の退行、筋肉量の段階的減少、疲労、抑うつ気分、および骨粗しょう症のリスクの増加を含む様々な症状が含まれる。これらの障害の多くは、一般的に男性更年期と呼ばれる。
【００１０】
テストステロン療法のいくつかの形態が現在利用可能である。近年、経皮製剤が、市場で支持を得ている。しかし、アンドロゲン（例えば、テストステロン）の外因性投与は、下垂体ゴナドトロピンの分泌を抑制する効果を有するので、精子数を大幅に減らすことができる。特に、テストステロンの外因性投与は、下垂体ＬＨのフィードバック阻害を介して、内因性テストステロン放出の阻害を引き起こす。同じ理由で、精子形成もまた、下垂体ＦＳＨのフィードバック阻害を介して抑制することができる。したがって、男性の生殖能力への有害作用を低減するかまたは最小限にしながら、外因性テストステロン投与の利点を保持する治療が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、アンドロゲンおよびアロマターゼ阻害剤から選択される追加の医薬活性剤と、抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩とを共投与することにより、雄の哺乳類におけるテストステロンの治療レベルを達成するための併用療法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩がアンドロゲン、好ましくはテストステロンと共投与されるアンドロゲン補充療法を受けている雄の生殖能力パラメータ（例えば、精子数、精子の形態および／もしくは精子の運動性）を維持または改善するための方法を提供する。他の実施形態において、抗エストロゲン剤またはその塩は、テストステロンの治療レベルを達成するために、雄の哺乳類にアロマターゼ阻害剤と共投与される。好ましい実施形態において、トランス−クロミフェンは、追加の治療剤と共投与される抗エストロゲン剤である。
【００１２】
この抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩は、男性における薬理学的に有効な血中アンドロゲン濃度を達成するために、外因性アンドロゲンまたはアロマターゼ阻害剤と、同時に（別々にもしくは同じ製剤中で）または逐次的に男性に投与することができる。
【００１３】
併用療法は、続発性性腺機能低下症、２型糖尿病、代謝症候群、不妊症、または骨粗鬆症のうちの１つ以上を有すると診断されるか、または発症する可能性が高いと特定された男性を含むが、これらに限定されない低または低正常テストステロンレベルを有する任意の男性に投与することができる。好ましい実施形態において、併用療法は、続発性性腺機能低下症を有するヒト男性に投与される。
【００１４】
治療有効量の抗エストロゲン剤もしくはその薬学的に許容される塩およびアンドロゲンまたはアロマターゼ阻害剤を含む医薬組成物も提供される。本明細書に記載の任意の方法に従って使用するための医薬組成物および指示を含むキットも提供される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
テストステロンレベルをそれを必要とする雄の哺乳類において増加させる方法であって、有効量の抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩と、アンドロゲンおよびアロマターゼ阻害剤から選択される追加の治療剤とを、前記雄の哺乳類に共投与することを含む方法。
（項目２）
前記抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩および前記追加の治療剤が逐次的に投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩および前記追加の治療剤が同時に投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩および前記追加の治療剤が、別々の製剤で投与される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記追加の治療剤がアンドロゲンである、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記アンドロゲンがテストステロンである、項目６に記載の方法。
（項目７）
前記追加の治療剤がアロマターゼ阻害剤である、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記抗エストロゲン剤が、トランス−クロミフェンまたはその薬学的に許容される塩である、項目１〜７に記載の方法。
（項目９）
前記トランス−クロミフェンが５〜１００ｍｇの投与量で投与される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記トランス−クロミフェンが、１２.５ｍｇ、２５ｍｇまたは５０ｍｇの投与量で投
与される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記トランス−クロミフェンが毎日投与される、項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記トランス−クロミフェンが、例えば、隔日、毎週、隔週または毎月間欠投与される、項目８に記載の方法。
（項目１３）
前記雄が、続発性性腺機能低下症を有する男性である、項目１に記載の方法。
（項目１４）
続発性性腺機能低下症またはその症状をそれを必要とする雄の哺乳類において治療するための方法であって、抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩と、アンドロゲンおよびアロマターゼ阻害剤から選択される有効量の追加の治療剤とを、前記雄の哺乳類に共投与することを含む方法。
（項目１５）
治療すべき前記症状が筋肉量の減少である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
治療すべき前記症状が身体の作業能力の制限である、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
治療すべき前記症状が骨密度の減少である、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
治療すべき前記症状が性欲の低下である、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
治療すべき前記症状が性的能力の低下である、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
続発性性腺機能低下症に関連する障害をそれを必要とする雄の哺乳類において治療するための方法であって、前記障害がメタボリックシンドローム、２型糖尿病、骨粗しょう症、および不妊症からなる群から選択され、抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩と、アンドロゲンおよびアロマターゼ阻害剤から選択される有効量の追加の治療剤とを、前記雄の哺乳類に共投与することを含む方法。
（項目２１）
アンドロゲン補充療法を受けているヒト男性における生殖能力を維持するための方法であって、前記男性に有効量の抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩をアンドロゲンと共投与することを含む方法。
（項目２２）
ＦＳＨおよび／またはＬＨを前記共投与期間の実質的な部分の間に、３〜１５Ｕ／Ｌのレベルで維持される、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記抗エストロゲン剤が、例えば、隔日、３日毎、毎週、隔週または毎月間欠投与された後、前記抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩が少なくとも７日間連続して毎日投与される、項目１〜２２に記載の方法。
（項目２４）
アンドロゲンおよび抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、前記アンドロゲンが雄の哺乳類のテストステロンを増加させるのに有効な量で存在し、前記アンドロゲンが前記抗エストロゲン剤の非存在下で投与される時に測定されるゴナドトロピンレベルと比べ、前記抗エストロゲン剤が前記雄の哺乳類の前記ゴナドトロピンレベルを増加させるのに有効な量で存在する医薬組成物。
（項目２５）
アンドロゲンおよび抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩ならびに本明細書に記載の任意の方法に従って使用するための指示を含むキット。
（項目２６）
アロマターゼ阻害剤および抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
（項目２７）
アロマターゼ阻害剤および抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩ならびに本明細書に記載の任意の方法に従って使用するための指示を含むキット。
（項目２８）
前記雄の哺乳類がヒト男性である、項目１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記抗エストロゲン剤またはその塩がクエン酸塩である、項目１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】（若年および老年の）健常男性における正常分泌の総血清テストステロンプロファイルを示す図である。
【図２】クエン酸クロミフェンの化学構造を示す図である。
【図３】クロミド、エンクロミドおよびズクロミドと血清テストステロンレベルの経時変化を示す図である。
【図４】クロミド、エンクロミドおよびズクロミドで治療された雄のヒヒにおけるコレステロールレベルの経時変化を示す図である。
【図５】テストステロンレベルに対するＡｎｄｒｏｘａｌ（商標）またはＡｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）の効果を示す図である。
【図６】ＬＨレベルに対するＡｎｄｒｏｘａｌ（商標）またはＡｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）の効果を示す図である。
【図７】ＦＳＨレベルに対するＡｎｄｒｏｘａｌ（商標）またはＡｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）の効果を示す図である。
【図８】７週間（６週間の治療＋１週間の経過観察）にわたるテストステロンレベルに対するＡｎｄｒｏｘａｌまたはＡｎｄｒｏｇｅｌの効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
一態様において、本発明は、アンドロゲン補充療法中の男性において少なくとも１つの生殖能力パラメータを維持するために、アンドロゲン補充療法において抗エストロゲン剤（またはその塩）の投与の重畳によって雄の生殖能力を維持しながら、雄の哺乳類におけるテストステロンレベルを増加させるため、かつ低テストステロンレベルの症状を改善または予防するための併用療法を提供する。外因的に投与した場合、アンドロゲン（例えば、テストステロン）は、下垂体ゴナドトロピンＬＨおよびＦＳＨの分泌を抑制することによって、内因性テストステロン生産および精子形成を停止または大幅に減少させるように作用する。一方、抗エストロゲン剤（例えば、トランス−クロミフェン）は、下垂体において正常なエストロゲンによって及ぼされる負のフィードバックをブロックし、これらの下垂体ゴナドトロピン分泌を増加させることによりそれらの効果を発揮する。本発明のこの態様は、抗エストロゲン剤とアンドロゲンの共投与が、アンドロゲン補充療法により生じる下垂体ホルモンの抑制を逆転させ、それによって、抗エストロゲン剤の非存在下で生じるレベルを著しく上回るレベルで内因性ＦＳＨ（およびＬＨ）を維持することができるという驚くべき発見に基づく。したがって、本発明のこの態様は、アンドロゲン補充療法中に精子形成を維持し、場合によってはいずれかの薬剤単独で生じるレベルよりもテストステロンレベルの大幅な増加を達成するための方法を提供する。好ましくは、精子数は、実質的な一部の共投与期間中に、併用療法を受けている男性において２０００万個／ｍｌを超えて維持される。
【００１７】
別の態様において、本発明は、雄の哺乳類におけるテストステロンレベルを増加させるため、かつ低テストステロンレベルの症状を改善または予防するための併用療法であって、それによって１種以上のアロマターゼ阻害剤が、抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩と共投与される併用療法を提供する。驚くべきことに、続発性性腺機能低下症、すなわち肥満度指数（ＢＭＩ）が少なくとも３０である一部の雄の哺乳類において、抗エストロゲン剤療法中にエストロゲンレベルの有意な増加が生じ得ることを発見した。弱い正の相関が、エストロゲン増加の程度とＢＭＩとの間で観察された。アロマターゼは、アンドロゲン（例えば、テストステロン）のエストロゲンへの変換の律速段階を触媒するチトクロームＰ−４５０酵素複合体である。理論に縛られることなく、ＢＭＩが少なくとも３０である男性はより高レベルのアロマターゼを有し、したがって、テストステロンレベルが抗エストロゲン剤療法中に増加するように、新しく合成された、より高い割合のテストステロンがエストロゲンに変換されると考えられる。したがって、抗エストロゲン剤とアロマターゼ阻害剤の共投与は、抗エストロゲン剤療法に伴い得る、雄の哺乳類におけるエストロゲンレベルの増加を予防または改善するための方法を提供する。好ましい実施形態において、抗エストロゲン剤またはその塩はトランス−クロミフェンであり、雄の哺乳類は、肥満度指数（ＢＭＩ）が少なくとも３０である続発性性腺機能低下症の雄である。
【００１８】
「共投与」または「併用療法」とは、抗エストロゲン剤とアンドロゲンまたは抗エストロゲン剤とアロマターゼ阻害剤を逐次的に投与する（すなわち、各薬剤は異なる時間に投与される）こと、およびこれらの薬剤を同時に投与することを意味する。「共投与」または「併用療法」は、各薬剤が他とは異なる目的のために投与される別々の療法の偶発的な重複を包含することを意図するものではない。同時投与は、例えば、両方の薬剤を含む１種以上の製剤を男性に投与するか、またはそれぞれが単一の薬剤を含む１種以上の別々の製剤を投与することによって達成されてもよい。
【００１９】
用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される無毒性の無機酸または有機酸から調製された塩を指す。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラトルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸が挙げられるが、これらに限定されない脂肪族、芳香族、カルボン酸、およびスルホン酸の有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
抗エストロゲン剤＋アンドロゲン
したがって、一実施形態において、本発明は、抗エストロゲン剤（またはその塩）とアンドロゲンとの逐次的投与によって、雄におけるテストステロンレベルを増加させるための方法を提供する。抗エストロゲン剤（またはその塩）とアンドロゲンとの逐次的共投与は、治療の連続した交互ラウンドを含んでもよく、アンドロゲン（または抗エストロゲン剤）は、アンドロゲン（または抗エストロゲン剤）の投与が中断された後の期間に投与され、その後に、抗エストロゲン剤（またはアンドロゲン）が、抗エストロゲン剤（またはアンドロゲン）の投与が中断された後の期間に投与される。下垂体ゴナドトロピンの抑制は、アンドロゲン補充療法が中断された後にも続き得るので、アンドロゲン補充療法の停止後しばらくの間、テストステロンのレベルは治療前のレベル未満に抑制されたままであり得る。関連する態様において、本発明は、アンドロゲン補充療法を中断した後一週間未満、２週間未満、３週間未満、１ヶ月未満、２ヶ月未満、３ヶ月未満、４ヶ月未満、５ヶ月未満または６ヶ月未満の間、抗エストロゲン剤（またはその塩）を投与することによって、アンドロゲン補充療法の治療後の影響を緩和するための方法を提供する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、抗エストロゲン剤およびアンドロゲンが、同一または異なる製剤で送達することができる場合に、抗エストロゲン剤（またはその塩）とアンドロゲンとの同時投与により雄のテストステロンレベルを増加させるための方法を提供する。
【００２２】
抗エストロゲン剤（またはその塩）およびアンドロゲンの共投与（逐次または同時）は、注射（好ましくは筋肉内）、経口、経皮（例えば、パッチ）、局所（例えば、ゲルおよびクリーム）ならびに経粘膜（例えば、頬側）投与を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路によって達成され得る。抗エストロゲン剤（またはその塩）およびテストステロンは、同一または異なる経路によって投与することができる。例えば、抗エストロゲン剤は経口投与してもよく、テストステロンは、経皮、経粘膜、または筋肉内注射によって投与されてもよい。あるいは、例えば、抗エストロゲン剤およびテストステロンは共に、経口投与または局所投与されてもよい。
【００２３】
アンドロゲンは、任意の適切な経路によって投与することができる。しかし、注射（好ましくは筋肉内）、経口、経皮（例えば、パッチ）、局所（例えば、ゲルおよびクリーム）ならびに経粘膜（例えば、頬側）投与が好ましい経路である。投与される場合に、アンドロゲンは、薬学的に許容される製剤中に、薬理学的に有効な量で存在する（すなわち、アンドロゲンの投与量は、男性におけるテストステロンレベルを少なくとも３００ｎｇ／ｄＬ、好ましくは少なくとも３５０ｎｇ／ｄＬ、より好ましくは少なくとも４００ｎｇ／ｄＬ、さらにより好ましくは少なくとも５００ｎｇ／ｄＬの治療レベルまで増加させるのに十分な量である）。本発明の方法に従って使用するための代表的なアンドロゲンとしては、テストステロン、テストステロンエステル（例えば、エナント酸テストステまたはシピオン酸テストステロン）、およびフルオキシメステロンおよびメチルテストステロンなどの１７−アルキル化アンドロゲンが挙げられる。
【００２４】
一実施形態において、アンドロゲンはテストステロンである。テストステロンは、局所適用用のゲルとして製剤化されてもよい。局所用テストステロン製剤の例としては、限定されないが、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）（ＳｏｌｖａｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、米国ジョージア州マリエッタ）、Ｔｅｓｔｉｍ（登録商標）（Ａｕｘｉｌｉｕｍ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、マルバーン、ペンシルベニア州、米国）およびＦｏｒｔｅｓｔａ（登録商標）（ＥｎｄｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、米国ペンシルバニア州チャズフォード）などの局所用ゲルが挙げられる。局所用ゲルの形態で投与される場合に、テストステロンの投与量は、好ましくは、１０ｍｇ〜１００ｍｇであり、ゲルは、例えば、約５０、７５または１００ｍｇ／日の用量で毎日皮膚に適用される。別法として、テストステロンは、Ａｎｄｒｏｄｅｒｍ（登録商標）（ワトソン研究所、米国カリフォルニア州コロナ）またはＴｅｓｔｏｄｅｒｍ（登録商標）（Ａｌｚａ社、米国カリフォルニア州パロアルト）などの経皮投与用パッチとして製剤化されてもよい。経皮パッチの形態で投与される場合、テストステロンの投与量は、好ましくは２ｍｇ／日〜５ｍｇ／日であり、パッチは１日１回または２回皮膚に適用される。また、テストステロンは、Ｓｔｒｉａｎｔ（登録商標）（Ａｃｔｉｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、米国イリノイ州レイクフォレスト）などの頬側投与に適した製剤中にも存在し得る。頬側投与用製剤は、好ましくは、１日２回適用される約３０ｍｇの用量で上歯肉へ投与される。また、テストステロンは、３〜６ヵ月毎に１５０〜４５０ｍｇのテストステロン投与量で投与されるＴｅｓｔｏｐｅｌ（登録商標）（ＳｌａｔｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、米国ノースカロライナ州ダーラム）などの皮下埋め込み用のペレットとして製剤化されてもよい。あるいは、テストステロンは経口投与（すなわち、摂取）に適する製剤中に存在してもよい。
【００２５】
別の実施形態において、アンドロゲンは、限定されないが、ウンデカン酸テストステロン（例えば、Ｎｅｂｉｄｏ（登録商標））、シピオン酸テストステロン（例えば、Ｄｅｐｏ（登録商標）−テストステロン）、またはエナント酸テストステロン（例えば、Ｄｅｌａｔｅｓｔｒｙｌ（登録商標））などのテストステロンエステルである。テストステロンエステルはまた、プロピオン酸エステル、フェニルプロピオン酸エステル、イソカプロン酸エステルまたはデカン酸エステルであってもよく、これらのエステルの全て（例えば、Ｓｕｓｔａｎｏｎ（登録商標））または一部のブレンドとして製剤化されてもよい。テストステロンエステルは、好ましくは、筋肉内注射に適する製剤中の油で提供される。投与計画は、個々の患者、テストステロンエステルおよび診断によって異なる。一般的に、５０〜４００ｍｇのテストステロンエステルが、２〜４週間（または１０〜２１日）毎に投与される。しかし、より長期間作用するテストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸エステル）は、３ヶ月毎などの低頻度で投与されてもよい。テストステロンエステルはまた、８０〜２００ｍｇ／日の投与量で１日に２〜５回投与することが推奨されているＡｎｄｒｉｏｌ（登録商標）（ウンデカン酸テストステロン）またはＯｒｉＴｅｘ（登録商標）（ウンデカン酸テストステロン）などの経口投与用に（すなわち摂取のために）製剤化されてもよい。
【００２６】
別の実施形態において、アンドロゲンは、（Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）の商標名で販売されている）フルオキシメステロンまたは（Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）の商標名で販売されている）メチルテストステロンなどの１７−アルキル化アンドロゲンであり、この場合、当該アンドロゲンは、好ましくは経口投与される。
【００２７】
好ましい実施形態において、本明細書に記載の方法に従って、抗エストロゲン剤（またはその塩）およびアンドロゲンが、追加の治療剤と共投与されない。一態様において、アロマターゼ阻害剤は、本方法の実施において抗エストロゲン剤およびアンドロゲンと共投与されない。
【００２８】
アンドロゲンと共投与される場合に、抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩は、抗エストロゲン剤の非存在下で、同じパラメータ（複数可）に関してテストステロン補充を受けている男性における１つ以上の生殖能力パラメータを向上させるのに十分な量で存在する。テストステロン療法を受けている男性は、０.５Ｕ／Ｌ以下のＬＨおよび
ＦＳＨレベルを示し得る。抗エストロゲン剤（またはその塩）は、好ましくは、これらのゴナドトロピンの一方または両方を少なくとも３Ｕ／Ｌ、少なくとも４Ｕ／Ｌ、少なくとも５Ｕ／Ｌ、少なくとも６Ｕ／Ｌ、少なくとも７Ｕ／Ｌ、少なくとも８Ｕ／Ｌ、少なくとも９Ｕ／Ｌ、少なくとも１０Ｕ／Ｌ、少なくとも１１Ｕ／Ｌ、少なくとも１２Ｕ／Ｌ、少なくとも１３Ｕ／Ｌ、少なくとも１４Ｕ／Ｌ、またはさらに少なくとも１５Ｕ／Ｌのレベルまで増加させるのに有効な量で投与される。抗エストロゲン剤は、アンドロゲン補充療法の期間中にアンドロゲンと共投与され得るか、または一部のアンドロゲン補充療法のためにアンドロゲンと共投与されてもよい。
【００２９】
アンドロゲン補充療法での抗エストロゲン剤投与の重畳から利益を得ることができる雄の哺乳類としては、そのテストステロンレベルを増加させる必要性または欲求を有する全ての雄の哺乳類が挙げられる。好ましくは、雄の哺乳類はヒト男性である。この男性は、アンドロゲンおよび抗エストロゲン剤を共投与される前は、アンドロゲン補充療法を受けていても、または受けていなくてもよい。したがって、抗エストロゲン剤、好ましくは、トランス−クロミフェンの共投与は、基礎となる病因に関わらず、血清テストステロンレベルが低い（約３００ｎｇ／ｄｌ未満）または低正常（３００〜４００ｎｇ／ｄｌ）である男性におけるテストステロン補充療法に重畳され得る。ヒト免疫不全ウイルスまたは後天性免疫不全症候群を有するヒト男性は、筋肉疲労、鬱病および／または疲労を治療するために、テストステロン療法から利益を得ることができる。したがって、本発明の関連する態様において、ヒト免疫不全ウイルスまたは後天性免疫不全症候群を有するヒト男性は、筋肉疲労、鬱病および／または疲労を治療するために抗エストロゲン剤およびアンドロゲンが共投与される。
【００３０】
抗エストロゲン剤＋アロマターゼ阻害剤
いくつかの実施形態において、有効量の１種以上のアロマターゼ阻害剤および抗エストロゲン剤もしくはその薬学的に許容される塩の逐次的投与または同時投与を含む併用療法が提供される。「アロマターゼ阻害剤」とは、酵素アロマターゼを阻害することによって、アンドロゲンからエストロゲンへの変換を防止する非ステロイド化合物およびステロイド化合物、好ましくは、インビトロで１０−５Ｍ未満のＩＣ５０値でアロマターゼ活性を阻害する化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩を意味する。併用療法に有用なアロマターゼ阻害剤としては、限定するものではないが、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、ファドロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、１，４，６−アンドロスタトリエン−３、１７−ジオンおよび４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンが挙げられる。好ましいアロマターゼ阻害剤としては、アナストロゾール（anastrazole）、レトロゾール、およびボロゾールなどの選択的阻害剤が挙げられる。併用療法において使用するためのアロマターゼ阻害剤は、経口（すなわち、摂取）、経粘膜（例えば、頬側もしくは直腸）、経皮または非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）投与などの任意の許容される送達方法により投与することができる医薬組成物中に、薬学的に許容される担体と共に製剤化することができる。本明細書に記載の併用療法において使用するための有効量のアロマターゼ阻害剤は、男性の健康状態および使用される特定のアロマターゼ阻害剤を考慮して医師が決定することができるが、典型的な用量は、１用量あたり１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ、１〜３０ｍｇまたは１〜１５ｍｇの範囲である。アロマターゼ阻害剤の投与量は毎日投与されてもよく、または隔日、３日毎、毎週、隔週、または毎月など定期的に投与されてもよい。
【００３１】
関連する実施形態において、続発性性腺機能低下症を有する雄の哺乳類における抗エストロゲン剤依存性のエストロゲンレベルの増加を予防または改善するための方法であって、抗エストロゲン剤またはその塩と共に有効量の１種類以上のアロマターゼ阻害剤を前記雄の哺乳類に共投与する工程を含む方法を提供する。好ましい実施形態において、雄の哺乳類は、ＢＭＩが少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも４０、少なくとも４１、少なくとも４２、少なくとも４３、少なくとも４４、またはさらに少なくとも４５であるヒト男性である。
【００３２】
抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩、およびアロマターゼ阻害剤はそれぞれ、薬剤の組合せが投与される雄の哺乳類におけるテストステロンを、好ましくは少なくとも３００ｎｇ／ｄｌのレベルまで増加させるのに有効な量で存在し、これは、雄の哺乳類におけるテストステロンレベルを測定し、監視する任意の公知の方法によって決定することができる。好ましい実施形態において、有効量のアロマターゼ阻害剤および抗エストロゲン剤が別々に投与される場合に、各薬剤は有効量未満である。他の好ましい実施形態において、テストステロンレベルの増加に対するアロマターゼ阻害剤および抗エストロゲン剤の組み合わせの効果は、別々に投与される場合に予測される薬剤の効果よりも大きい。
【００３３】
抗エストロゲン剤
本明細書に記載の併用療法で使用するための抗エストロゲン剤は、錠剤もしくは充填カプセルなどの固体、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などの液体またはそれらで満たされたカプセルの形態であってもよく、これらは全て経口使用のためのものである。これらの組成物はまた、（皮下を含む）非経口使用のための無菌注射液剤または乳剤の形態であってもよい。このような医薬組成物およびその単位剤形は、従来の割合の成分を含んでもよい。
【００３４】
治療効果は、おそらく視床下部−下垂体−精巣軸の補正／リセットにより、抗エストロゲン剤投与の中断後も継続することができ、したがって、抗エストロゲン剤（またはその塩）が毎日投与されるか、または、隔日、３日毎、毎週、隔週もしくは毎月など間欠的に投与されてもよいことを発見した。抗エストロゲン剤が間欠投与される場合、連続した投与の間に、３〜３０日以上の間隔が存在してもよく、これらの間隔は投与期間中に変更されてもよい。例えば、抗エストロゲン剤は、連続投与の間が３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０日以上である投与計画で投与することができる。抗エストロゲン剤は、その抗エストロゲン剤が治療的に有効である任意の用量で存在してよい。一態様において、（最適投与量の決定は当業者のレベル内であるが）、抗エストロゲン剤は、約１〜２００ｍｇ、好ましくは約５〜約１００ｍｇの用量で投与される。抗エストロゲン剤の用量はまた、約１２.５〜約５０ｍｇ（例えば、１２.５、２５または５０ｍｇ）であってもよい。ＦＳＨおよびＬＨの両方の振幅を増加させながら、抗エストロゲン剤の投与量は、好ましくは（必ずしも必要ではないが）、ゴナドトロピン分泌の日周パターンを維持するように設計された投薬計画の一部として投与される。例えば、図１によると、抗エストロゲン剤の投与量は、午前８時頃に血清テストステロンレベルのピークを生じさせる医薬製剤で投与されてもよい。この組成物の投与後、血清テストステロンレベルを上記に記載のとおりに測定し、血清テストステロンレベルの十分な増加を達成するように投与量を変更し、上記の正常なテストステロンに関連付けられた所望の生理学的結果を達成することができる。
【００３５】
「抗エストロゲン剤」とは、エストロゲン依存性の標的組織に対するエストロゲンの作用の発現を妨げ、結果的に様々なエストロゲン依存性のプロセスを拮抗する化合物を意味する。全ての場合において、本発明の実施に有用な抗エストロゲン剤は、下垂体において正常なエストロゲンが発揮する負のフィードバックをブロックし、ＬＨおよびＦＳＨを増加させることができるものである。男性では、これらのゴナドトロピンのレベルの増加は、精巣のライディッヒ細胞を刺激し、テストステロン産生レベルを上昇させる。本発明の実施に有用な抗エストロゲン剤は、純粋な抗エストロゲン剤であってもよく、または、いくつかの組織では抗エストロゲン剤特性を示し、他の組織ではエストロゲン特性を示す選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）の場合のような、部分的なエストロゲン作用を有していてもよい。トランス−クロミフェンは、本明細書に記載の方法で、好ましくは、シス−クロミフェンを実質的に含まない形態で（例えば、活性剤として約１００％ｗ／ｗのトランス−クロミフェンおよび約０％ｗ／ｗのシス−クロミフェンを含む組成物中で）使用するのに好ましい抗エストロゲン剤である。
【００３６】
本発明の純粋な抗エストロゲン剤としては、限定するものではないが、Ｖａｎ ｄｅ Ｖｅｌｄｅ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，７６１（３）：１６４−１７５（１９９５）に記載のＲＵ５８，６８８；１３−メチル−７−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−３，１７−ジオール（ＩＣＩ１８２,７８０／フルベストラント）および欧州特許第０１３８５０４号に記載の他の化合物；ＷａｋｅｌｉｎｇおよびＢｏｗｌｅｒ，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，１１２：Ｒ７−Ｒ１１０（１９８７）に記載のＮ−ブチル−１１−［（７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３,１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−７−イル］−Ｎ−メチル−ウンデカンアミド（ＩＣＩ１６４,３８４）;（＃）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’ピバロイルオキシフェニル）−４−メチル−２−（４”（２”ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン（ＥＭ−８００／ＳＣＨ５７０５０）および国際公開第９６／２６２０１号に記載の他の化合物；（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＥＭ−６５２／ＳＣＨ５７０６８）などが挙げられる。
【００３７】
本発明の方法に有用なＳＥＲＭとしては、限定するものではないが、２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（タモキシフェン）、および米国特許第４，５３６，５１６号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の他の化合物；トランス−４−（１−（４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２−フェニル−１−ブテニル）フェノール（４−ヒドロキシタモキシフェン）、および米国特許第４，６２３，６６０号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の他の化合物；１−［４'−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１−（３'−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン（ドロロキシフェン）および米国特許第５,０４７,４３１号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の他の化合物；２−［ｐ-［（Ｚ）−４−クロロ−１,２−ジフェニル−１−ブテニル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（トレミフェン）および米国特許第４，６９６，９４９号、同第５，４９１，１７３号および同第４，９９６，２２５号（これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）に記載の他の化合物；（Ｅ）−１−（２−（４−（１−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブタ−１−エニル）フェノキシ）エチル）ピロリジノン（イドキシフェン）および米国特許第４，８３９，１５５号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の他の化合物；クロミフェンおよびその両方の異性体;ならびに米国特許第４，６９６，９４９号および同第５，４９１，１７３号および同第６，５７６，６４５号（それらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）に記載の化合物を含む、トリフェニルエチレンなどのトリフェニルアルキレンが挙げられる。
【００３８】
本発明の方法に有用なＳＥＲＭとしては、限定するものではないが、［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾチオフェン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル］メタノン（ラロキシフェン）などのベンゾチオフェン誘導体および米国特許第４，４１８，０６８号および同第５，３９３，７６３号（これらの両方は参照により本明細書に組み込まれる）に記載の他の化合物；ＬＹ３５３３８１；ＬＹ３３５５６３および国際公開第９８／４５２８６号、国際公開第９８／４５２８７号および国際公開第９８／４５２８８号に記載の他の化合物；（＃）−７−ピバロイルオキシ−３−（４'−ピバロイルオキシフェニル）−４−メチル−２−（４”−（２”−ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン（ＥＭ８００／ＳＣＨ５７０５０）などのベンゾピラン誘導体および国際公開第９６／２６２０１号に記載の他の化合物;（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＥＭ６５２）；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オ−ル（ラソフォキシフェン／ＣＰ３３６，１５６）などのナフタレン誘導体および米国特許第５，５５２，４１２号に記載の他の化合物;３,４−ジヒドロ−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−ナフチル−ｐ−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニルケトン（トリオキシフェン／ＬＹ１３３３１４）および米国特許第４，２３０，８６２号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の他の化合物；ならびに米国特許第６，５０９，３５６号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものなどの１−（４−置換アルコキシ）ベンジル）ナフタレン化合物；３,４−トランス−２,２−ジメチル−３−フェニル−４−［４−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル］−７−メトキシクロマン（レボルメロキシフェン）などのクロマンならびに国際公開第９７／２５０３４、国際公開第９７／２５０３５号、国際公開第９７／２５０３７号、および国際公開第９７／２５０３８号に記載の他の化合物；１−（２−（（４−（メトキシ−２,２−ジメチル−３−フェニルクロマン−４−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジン（セントクロマン）、および米国特許第３，８２２，２８７号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の他の化合物が挙げられる。
【００３９】
本発明の他のＳＥＲＭとしては、限定するものではないが、米国特許第６，３８７，９２０号、同第６，７４３，８１５号、同第６，７５０，２１３号、同第６，８６９，９６９号、同第６，９２７，２２４号、同第７，０４５，５４０号、同第７，１３８，４２６号、同第７，１５１，１９６号、および同第７，１５７，６０４号（これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）に記載の化合物が挙げられる。
【００４０】
本発明のさらなる非限定的な抗エストロゲン剤としては、６α−クロロ−１６α−メチル−プレグン−４−エン−３,２０−ジオン（クロメテロン）、６−クロロ−１７−ヒドロキシプレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオン（デルマジノン）、１−［２−［４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロ−２−フェニルエテニル］フェノキシ］エチル］−ピロリジン（ニトロミフェン／ＣＮ−５５,９４５−２７）、および１−［２−［ｐ−（３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１−ナフチル）フェノキシ］エチルピロリジン（ナフォキシデン（ｎａｆｏｘｉｄｅｎｅ））が挙げられる。
【００４１】
本発明のさらなる非限定的な抗エストロゲン剤としては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３：２６３５−２６４０（１９９０）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０：１３１−１３６（１９８７）,国際公開第９３／１０７４１号、国際公開第９５／１７３８３号、国際公開第９３／２３３７４号ならびに米国特許第６，５０３，９３８号および同第６，０６９，１５３号（これらの両方は参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているものなどのインドールが挙げられる。
【００４２】
本発明のさらなる非限定的な抗エストロゲン剤としては、２−［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−（１Ｈ−１，２,４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−メチルプロパンニトリル（アナストロゾール）および欧州特許第０２９６７４９号に記載の他の化合物；６−メチレンアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１７−ジオン（エキセメスタン）および米国特許第４，８０８，６１６号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の他の化合物；４−［（４−シアノフェニル）−（１，２,４−トリアゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル（レトロゾール）および米国特許第５，４７３，０７８号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の他の化合物；１−［４'−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１−（３'−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン（ドロロキシフェン）および米国特許５,０４７,４３１号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の他の化合物；２α，３α−エピチオ−５α−アンドロスタン−１７β−オール（エピチオスタノール）；２α，３α−エピチオ−５α−アンドロスタン−１７β−イル−１−メトキシシクロペンチルオキシ（メピチオスタン）；４−［（２Ｚ，４Ｚ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−２,４−ジエン−３−イル］フェノール（シクロジエン（cycladiene））および米国特許第２，４６４，２０３号および同第２，４６５，５０５号（これらの両方は参照により本明細書に組み込まれる）に記載の他の化合物；Ｕｎｌｉｓｔｅｄ  Ｄｒｕｇｓ，２８（１０）：１６９（０）（１９７６）に記載のＣＩ−６８０；ＵｎｌｉｓｔｅｄＤｒｕｇｓ，２６（７）：１０６（１）（１９７４）に記載のＣＩ−６２８；１３−エチル−１７α−エチニル（ethynl）−１７β−ヒドロキシゴナ−４,９，１−トリエン−３−オン（Ｒ２３２３）；Ｇｅｙｎｅｔ，ｅｔａｌ，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．３（ｌ）：２−２９（１９７２）に両方とも記載されているジフェノールヒドロクリセンおよびエリチロ−ＭＥＡ（ｅｒｙｔｈｙｒｏ−ＭＥＡ）；メルクインデックス、１０１編、＃２１４９に記載の１−［１−クロロ−２,２−ビス（４−メトキシフェニル）エテニル］−４−メトキシ−ベンゼン（クロロトリアニセン）；メルクインデックス、１０１編、＃３６６８に記載の１−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル］−１−フェニル−２−（ｐ−アニシル）エタノール（エタモキシトリフェトール）；および２−ｐ−クロロフェニル−１−［ｐ−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル］−１−ｐ−トリルエタノール（トリパラノール）および米国特許第２，９１４，５６２号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の他の化合物が挙げられる。
【００４３】
本発明のさらなる他の抗エストロゲン剤としては、限定するものではないが、（２ｅ）−３−（４−（（１ｅ）−１,２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェニル）アクリル酸（ＧＷ５６３８）、ＧＷ７６０４ならびにＷｉｌｓｏｎｅｔａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３８（９）：３９０１−３９１１（１９９７）および国際公開第９５／１０５１３号に記載の他の化合物；
１−[４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル］−２−（４−メトキシフェニル）−１−フェニルエタノ−ル（ＭＥＲ−２５）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−[４−（５−メトキシ−２−フェニル−３Ｈ−インデン−１−イル）フェノキシ］エタンアミン塩酸塩（Ｕ−１１、５５５Ａ）、１−[２−[４−（６−メトキシ−２−フェニル−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル］ピロリジン塩酸塩（Ｕ−１１、１００Ａ）、ＩＣＩ−４６，６６９、２−[４−[（Ｚ）−１,２−ジフェニルブタ−１−エニル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸（ＩＣＩ−４６，４７４）およびＴｅｒｅｎｉｕｓｅｔ ａｌ．，Ｇｙｎｅｃ．Ｉｎｖｅｓｔ．，３：９６−１０７（１９７２）に記載の他の化合物；２−ヒドロキシ−６−ナフタレンプロピオン酸（アレノール酸）;
[４−[（４−アセチルオキシフェニル）−シクロヘキシリデンメチル］フェニル］アセテ−ト（シクロフェニル／ＩＣＩ−４８２１３）；
[６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾチオフェン−３−イル］−[４−[２−（１−ピペリジル）エトキシ］フェニル］メタノン（ケオキシフェン）；
４−[（Ｚ）−１−[４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−２−（４−プロパン−２−イルフェニル）ブタ−１−エニル］フェノール（ＤＰ−ＴＡＴ−５９／ミプロキシフェン）;
（１ＲＳ，２ＲＳ）−４,４'−ジアセトキシ−５,５'−ジフルオロ−（１−エチル−２−メチレン）ジ−ｍ−フェニレンジアセテート（アセフルラノール）;
６−ヒドロキシ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ（ｂ）チエン−３−イル[２−（１−ピロリジニル）エトキシフェニル］ケトン（ＬＹ−１１７０１８）;および
[６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）ベンゾ（ｂ）チエン−３−イル］−[４−（２−（１−ピペリジニル）−エトキシ）フェニル］メタノン（ＬＹ−１５６７
５８）が挙げられる。
【００４４】
本発明のさらに他の抗エストロゲン剤としては、限定するものではないが、米国特許第５,６８１,８３５号、同第５，８７７，２１９号、同第６，２０７，７１６号、同第６，３４０，７７４号および同第６，５９９，９２１号（これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものなどの非ステロイド性エストロゲン受容体リガンド；
米国特許第４，６５９，５１６号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものなどのステロイド誘導体；
国際公開第９８／０７７４０号に記載のものなどの７α−１１−アミノアルキル−エストラトリエン;
国際公開第９９／３３８５５号に記載のものなどの１１−β−ハロゲン−７α−置換エストラトリエン；
米国特許出願第１０／３０５，４１８号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものなどの１７α−アルキル−１７β−オキシ−エストラトリエン；
米国特許第７，１３２,４１７号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載に記載の
ものなどの２−フェニル−１−[４−（２−アミノエトキシ）−ベンジル］−インドール；
米国特許第６，８４４，３３６号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものなどの４−フルオロアルキル−２Ｈ−ベンゾピラン；
（４−（２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エトキシ）フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノンおよび国際公開第９５／１０５１３号および米国特許第４，１３３，８１４号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の他のベンゾチオフェン；
米国特許第５，９９８，４０２号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものなどの２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）−ベンジル］インドール；
３−［４−（２−フェニルインドール−１−イルメチル）フェニル］アクリルアミドおよび米国特許第５，９８５，９１０号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の他の化合物；
２−フェニル−１−［４−（アミノ−１−イル−アルキ−１−イニル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールならびに米国特許第５，７８０，４９７号および同第５，８８０，１３７号（これらの両方は参照により本明細書に組み込まれる）に記載の他の化合物；米国特許第６，４５５，５１７号、同第６，５４８，４９１号、同第６，７４７，０１８号および同第７，０４１，８３９号（これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものなどのステロイド；
米国特許第４，０９４，９９４号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものなどのジ−（３'−ヒドロキシフェニル）−アルカン化合物；
米国特許第４，７５１，２４０号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものなどのフェノール誘導体；
Ｓａｅｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３：３２１０−３２１６（１９９０）およびＳｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３：３２１６−３２２９（１９９０）に記載のものなどの２,３−ジアリール−２Ｈ−１−ベンゾピラン類似体；
Ｄｕｒａｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２：１７００−１７０７（１９８９）に記載のものなどのベンゾフランおよびトリアリールフラン類似体が挙げられる。
【００４５】
被験者
抗エストロゲン剤（またはその塩）は、テストステロン欠乏症それ自体を治療するため（すなわち、原発性もしくは続発性の性腺機能低下症を治療するため）または低テストステロンレベルに関連する１つ以上の障害を治療するために、テストステロンレベルが低または低正常の雄の哺乳類にアンドロゲンまたはアロマターゼ阻害剤と共投与することができる。原発性および続発性の性腺機能低下症のそれぞれについては説明されており、低テストステロンレベルによって部分的に定義されている。しかし、ＬＨレベルは、原発性性腺機能低下症の場合に増加し、続発性性腺機能低下症の場合には低いまたは低正常である。本明細書に記載の併用療法によって治療され得る低テストステロンに関連する障害の例としては、限定されないが、メタボリックシンドローム（例えば、コレステロール上昇、トリグリセリド上昇）、２型糖尿病、脂肪異栄養症または骨粗鬆症の全ての特徴が挙げられる。したがって、いくつかの態様において、本発明は、メタボリックシンドロームまたはその症状、２型糖尿病、脂肪異栄養症および骨粗鬆症からなる群から選択される低テストステロンに関連する障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする男性に抗エストロゲン剤もしくはその薬学的に許容される塩とアンドロゲン、または抗エストロゲン剤もしくはその薬学的に許容される塩とアロマターゼ阻害剤を共投与することによる方法を提供する。低テストステロンは、性欲減退、抑うつ気分、勃起不全、筋肉量の低下、および認知機能の低下を含むが、これらに限定されないいくつかの生理的症状に関連する。したがって、本発明の一態様において、これらの症状の１つ以上を有する性腺機能低下症（例えば、続発性性腺機能低下症）の男性は、これらの症状を軽減するために、抗エストロゲン剤、好ましくはトランス−クロミフェンとアンドロゲンまたはアロマターゼ阻害剤が共投与される。肥満度指数（ＢＭＩ）と続発性性腺機能低下症との関係が最近特定され、高ＢＭＩは、特に比較的若い男性において、この障害の主要な基礎的病因であるように思われる。さらに、ＢＭＩが高く、続発性性腺機能低下症を有する男性は、メタボリックシンドロームおよび最終的に２型糖尿病を発症するリスクが高まる。したがって、ＢＭＩが少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、または少なくとも４０（例えば、ＢＭＩが２５〜３０、３０〜３５、３５〜４０）である続発性性腺機能低下症の男性は、続発性性腺機能低下症を治療するために、かつ／またはメタボリックシンドロームもしくは２型糖尿病などの関連疾患を治療または予防するために、アンドロゲンと抗エストロゲン剤またはアロマターゼ阻害剤と抗エストロゲン剤を共投与することができる。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、アンドロゲンおよび抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の任意の方法に従って使用するための指示と共に、同一または異なる組成物中に製剤化され得るアンドロゲンおよび抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩を含むキットも提供する。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、アロマターゼ阻害剤および抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の任意の方法に従って使用するための指示と共に、同一または異なる組成物中に製剤化され得るアロマターゼ阻害剤および抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩を含むキットも提供する。
【００４８】
本明細書で論じる参考文献の全ては、参照によりその全体が組み込まれる。
【００４９】
以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、添付の特許請求の範囲で述べるような本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００５０】
実施例１
雄のヒヒにおける血清テストステロンおよびコレステロールに対するクロミドの影響
成体の雄のヒヒに、１.５ｍｇ／ｋｇのクロミド、エンクロミド（トランス−クロミド
）またはズクロミド（シス−クロミド）を１２日間連続して投与した。分析試料は、試験品を投与する前の最初の治療日（０日目）、治療の１２日後（１２日目）および最後の治療（終了またはウォッシュアウト）後７日目に採取した血清であった。
【００５１】
１．体重および血清ＬＨ、ＦＳＨ、ＰＲＬおよびテストステロンへの影響
エンクロミドを投与した群において、総血清テストステロンの有意な増加があった。表１を参照されたい。ベースライン期間中または０日目に群間差はなかった。治療後７日目（休薬期間）においても３群間に差はなかった。しかし、エンクロミドは、６日目におけるクロミドおよびズクロミド（それぞれｐ＝０.０３およびｐ＝０.００００２）と比較して、かつ１２日目におけるズクロミド（ｐ＝０.０４７）と比較して、より高レベルのテ
ストステロンを産生した。ズクロミドは、明らかに、総血清テストステロンを全く増加させなかった。エンクロミドを投与した動物と比較して、クロミドを投与した動物は、それらの変動係数によって判断されるとおり、６日目以降に総テストステロンレベルが変化することを示した。作用の経時変化（図３）を調べた時に、エンクロミドのみが、ベースラインまたは０日目の値のいずれかと比較して、６日目および１２日目における総血清テストステロンを有意にかつ統計的に増加させたと決定した。さらに、エンクロミド治療の中断は、１２日目〜１８日目（ウォッシュアウト）に総血清テストステロンレベルを顕著に低下させた。これは、エンクロミドが、ヒトでエンクロミドについて見られる代謝クリアランスと一致して、循環から容易に除去されることを示す。エンクロミドは、クロミドよりも明らかに良好で、より一貫しており、ズクロミドは効果的ではなかった。
【００５２】
【表１】
2018115213.tif 000003
【００５３】
血清ＬＨまたはＦＳＨに変化はなかった。ＬＨに対する総血清テストステロンの比は、総血清テストステロンと同じパターンに従い、依存性の欠如を示唆した（データは示さず）。１２日間の試験期間中に、体重の変化もなかった。エンクロミドを投与した群において試験中に血清プロラクチン（ＰＲＬ）の減少があり、一部（Ｂｅｎ−Ｊｏｎａｔｈａｎ
ａｎｄＨｎａｓｋｏ，２００１）で説明され、男性が年をとるにつれて、テストステロンが減少し、プロラクチンが増加するという事実（Ｆｅｌｄｍａｎ  ｅｔａｌ，２００
２）に基づいて予想される抗エストロゲン剤の影響を示唆した。
【００５４】
２．コレステロールレベルへの影響
エンクロミドでの治療は、血清コレステロールを低下させる傾向があり、ズクロミドは、同じパラメータを増加させる傾向があった。予備的分析は、コレステロールレベルの変化が統計的に有意ではなかったこと、かつそれらの変化が正常範囲内であったことを示した。２つの異性体について観察された傾向により、短期間にわたるコレステロールレベルに対する反対の効果を実証するため、さらなる分析を行った。
【００５５】
詳細な分析により、エンクロミドが、血清コレステロールレベルを８％低下させたことが示された。逆に、ズクロミドによる治療は、血清コレステロールレベルを２２％増加させた。クロミドによる治療は、血清コレステロールレベルをわずかに増加させた。血清コレステロールレベルに対するエンクロミドおよびズクロミドの逆の効果は、異性体が、その代わりに、エストロゲンアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有することを考えれば予想外ではない。これらの結果は、エンクロミドが高コレステロールレベルの患者を治療するために使用できることを示している。これらの結果はまた、テストステロンレベルを増加させるために慢性的に使用される場合に、エンクロミドが、血清コレステロールに関してズクロミドより良性であり得ることも示す。
【００５６】
３．臨床化学パラメータに対する効果
ＡＮＯＶＡまたはクラスカルウォリス検定によって決定した時、各パラメータの平均値は、試験開始時のいずれの試験パラメータについても３群間に差異は認められなかった。全ての群は、（１）血清ナトリウム（計算された関連パラメータ、アニオンギャップ、これらは試験中全ての９匹のヒヒついて低かった）、（２）血清グルコース、および（３）エンクロミドで治療される群について０日目に高かったＢＵＮを除いて、各パラメータの正常値を示した。治療の１２日目および治療後７日目（ウォッシュアウト）に、クロミドおよびズクロミド群がエンクロミド群よりも低い値を有することを示す、アニオンギャップを除く全てのパラメータについて群間に差は認められなかった。血清ナトリウムおよびアニオンギャップの値は、このヒヒの群に関連する異常であると思われる。
【００５７】
エンクロミドおよびズクロミドによって赤血球集団に対して、かつズクロミドによってヘマトクリットに対して実質的な影響があった。全ての化合物は、０日目またはエンドポイントのいずれかで平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を下げる。平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）には変化がないが、平均赤血球容積（ＭＣＶ）は増加することにより、ＭＣＨＣの低下が予測可能である。テストステロンは、ヘマトクリットを上昇させると予想されるが、総血清テストステロンを増加させないズクロミド治療のみが統計的な差を示した。明らかに、ズクロミドを使用する臨床試験中の男性は、赤血球集団の特性について監視されるべきである。エンクロミドは、効果が低いと予測される。
【００５８】
検出された値は正常範囲内に留まったが、血小板に対する１２日間のエンクロミド治療の効果は明らかであるように思われる。ここで考慮すべきことの１つは、雄と雌のヒヒ（雄２７９匹対雌３４８匹）との間での血小板数の性的二型である。これは、おそらくホルモンによるものである。エンクロミド群はテストステロンの増加を示したので、血小板数の低下は、この群のテストステロンの変化の次に生じ得る。さらに、エンクロミドによる治療は、この群の正常範囲の上限だった０日目のレベルからその正常な雄のレベルに血小板数を近づけた。エンクロミドについては、必ずしも血小板に対する有害な影響は予測されない。
【００５９】
試験した全てのクロミドは白血球（ＷＢＣ）集団に効果があり、最も著しい効果は、リンパ球および好酸球の数の増加に対するエンクロミドの効果であった。これらの効果は、予想されるほど単純ではない。血液中の顆粒球の割合を低下させることに対して、エンクロミドの効果が強いように思われる。効果は、値が正常範囲未満に低下した７日間の休薬期間後に非常に強い（この時間経過は、ＷＢＣ集団の変化に影響を与えるのに必要な比較的長い時間を反映し得る）。これらの効果は、テストステロンの変化よりも化合物自体によるものである可能性が高いので、白血球集団に関してヒヒにはほとんど性的二型はない。しかし、ＷＢＣ数を用いて計算した顆粒球数を調べると、全ての化合物による顆粒球数に差は認められない。同時に、最も興味深いのはリンパ球の場合である。集団中のリンパ球の数および割合の両方は、エンクロミド治療により増加する。ＷＢＣ数の増加についての傾向を考慮すると、リンパ球の割合の平均値は正常範囲に留まるのに対し、正味の効果は、エンクロミドによるリンパ球数の増加である。この好酸球の結果は類似している。ＨＩＶ陽性である男性などの、リンパ球数の低い男性の治療に明らかな関連がある。エンクロミドは、この結果に基づいてリンパ球を減少させる可能性は低いので、ＡＩＤＳの男性集団にエンクロミドを使用することもあり得る。これらの個人は、疾患の喪失効果によりテストステロンを増加させることが意図される薬剤で治療される場合が多い。すでに自分の疾患に侵されているＨＩＶ陽性の男性に使用することが意図される全ての薬について、低い肝毒性および腎毒性ならびにコレステロールおよび脂質に対する好ましい効果も、非常に好まれる特性である。
【００６０】
クロミドまたはズクロミドによる血清グルコースの増加は正常範囲内であった。血清グルコースの平均値が０日目に高かったエンクロミドの場合、治療による増加は認められなかった。エンクロミドが血糖に悪影響を及ぼすという証拠は存在しなかった。
【００６１】
酵素ＡＳＴおよびＡＬＴによって判断されるように、肝機能に対する明らかな有害作用は無いように思われる。これらの値の傾向は治療による減少であった。血清中の酵素レベルの増加は、肝臓の損傷を示す。治療期間にわたる差は統計的に有意ではなかったものの、ＡＬＴ／ＳＧＰＴは、クロミド群に関する研究の終了時に範囲外の低さであった。エンクロミドおよびズクロミドによる変化は、正常範囲内であった。ＡＳＴは妊娠中に抑制される。したがって、限界に近いＡＳＴレベルの低下におけるズクロミドなどのエストロゲンアゴニストの作用は理にかない得る。アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）も肝臓で見出され、種々の病状で上昇する。ＡＬＰの低下は、さらに肝障害に相反する。血清アルブミンにも、肝臓の生成物にも変化はなかった。性ホルモン結合グロブリンがより重要な役割を担うが、長期間にわたる血清アルブミンの強い抑制は、ヒトにおける遊離型の血清ステロイドホルモンレベルに寄与し得る。最終結果として、化合物のいずれもアッセイしたパラメータに基づいて、肝臓損傷と関連し得なかった。
【００６２】
骨芽細胞活性および骨の疾患には高血清ＡＬＰ値が伴う。ＡＬＰは、ズクロミド治療後に上昇せず、エンクロミド治療後に値が減少した。この傾向により、ズクロミドと比較して、エンクロミドの使用についてより良性の結果が予測される。
【００６３】
ＢＵＮおよびＢＵＮ／クレアチニンは、クロミド群およびエンクロミド群において研究中に変化したが、クレアチニンに最終的に変化がないことは腎機能障害に相反する。糸球体濾過能力の喪失は、ＢＵＮを増加させる。ヒトにおいて、栄養不良（制御設定ではそうではない）、または（おそらく浮腫を伴う）多量の水分摂取によりＢＵＮの減少が生じる。また、エンクロミドにより０日目〜１２日目に総血清テストステロンが増加するにもかかわらず、血清クレアチニン値に差がなかったことは、この短期間における筋肉量の増加に相反する。
【００６４】
試験中の全ての動物の血清ナトリウムレベルは基準値よりも低かった。血清二酸化炭素は、クロミド群およびズクロミド群について１２日目に基準値よりも高かった。試験中の血清アニオンギャップは、ナトリウムの結果と類似して全ての動物について低かった。エンクロミドは、正常値に向けてこのパラメータを上昇させた。全ての治療期間を通して試験動物で検出された電解質不均衡は、理解しづらいままであるが、ＢＵＮ結果によって示唆される同じ流体攪乱現象の一部であり得る。
【００６５】
以上の結果は、エンクロミドが、総血清テストステロンの増強という点で、クロミドまたはズクロミドよりも効果的であることを示している。特に、半減期が長いことを考慮すると、クロミドのうちのズクロミド成分は、時間とともに循環中で優勢となるので、ズクロミドは明らかに効果的ではなく、その欠乏は性腺機能低下症に対するクロミドの使用を制限する。
【００６６】
エンクロミドは、ズクロミドおよび大抵はクロミドと比較した場合に、全ての面で比較的良性であるように思われた。このことは、同じパラメータを上昇させるズクロミドの傾向とは対照的に、コレステロールおよび肝酵素を低下させるエンクロミドの傾向を考慮すると、特に当てはまる。リンパ球のＣＤ４＋亜集団が減少も増加もしないことを示すことができれば、リンパ球数を増加させるエンクロミドの驚くべき傾向は、ＡＩＤＳの男性に有用であり得る。
【００６７】
実施例２
１より大きい比率でトランス−クロミフェンおよびトランス−クロミフェンとシス−クロミフェンの混合物を使用した男性におけるテストステロンレベルを増加させる方法
トランス−クロミフェンの投与前に、血液試料を被験者の男性から採取し、例えば、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５６；７２０（１９８３）（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の方法を用いて、テストステロンレベルを測定する。遊離型およびテストステロンに結合したものの両方の性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）は、例えば、［３Ｈ］ジヒドロテストステロン飽和分析法およびラジオイムノアッセイの両方によるＳＨＢＧの測定について説明しているＴｅｎｏｖｅｒｅｔａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．６５：１１１８（１９８７）に記載のとおりに測定してもよい。非ＳＨＢＧ結合テストステロンレベル（生物学的に利用可能なテストステロン）も、例えば、Ｔｅｎｏｖｅｒｅｔａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌａｎｄ Ｍｅｔａｂ．６５：１１１８（１９８７）に従って測定する。Ｓｏｄｅｒｇｕａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ１６：８０１（１９８２）（参照により本明細書に組み込まれる）も参照されたい。
【００６８】
シス−クロミフェンに対するトランス−クロミフェンの比率が１より大きい場合に、患者に１.５ｍｇ／ｋｇのクロミフェンの投与量を毎日与える。患者において治療レベルの
テストステロンを達成するために、投与量および投与頻度を調節することができるようにテストステロンレベルについて患者を監視する。
【００６９】
実施例３
Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）とＡｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）の比較
性腺機能低下症の男性において、経口投与したＡｎｄｒｏｘａｌ（商標）（トランス−クロミフェン）とＡｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）を比較するために、ニュージャージー州ハッケンサックにあるＡｄｖａｎｃｅｄ  ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ社（ＡＢＲ）の臨床研究センターでプラセボ対照負荷試験を行った。Ａｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）（ＳｏｌｖａｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）は、経皮マトリックスに外因性テストステロンを施したクリームで構成されている。
【００７０】
テストステロンレベルが３００ｎｇ／ｄｌ未満（通常２９８〜１０３４ｎｇ／ｄｌ）の、試験に登録した６２人の性腺機能低下症の男性を、Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）の３用量（１２.５ｍｇ、２５ｍｇ、および５０ｍｇ）、プラセボ、ならびに高用量と低用量の両方のＡｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）の６つの異なる治療群に無作為に分けた。Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）の薬物動態パラメータならびにテストステロンの周期的な変化を決定するために、Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）治療群およびプラセボ治療群のそれぞれの男性の半分を、１日目および１４日目にクリニック内セッションを受けるコホートに無作為に分けた。プラセボおよびＡｎｄｒｏｘａｌ（商標）の用量は二重盲検法で投与した。Ａｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）クリームは非盲検法で投与した。Ａｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）患者の半数は、試験中の他の患者と同様のクリニック内セッションを受けた。２週間後、薬物曝露患者は、彼らのテストステロンレベルの状態を測定するために、さらに７〜１０日間経過観察をした。Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）またはＡｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）の試験治療群のいずれにおいてもプラセボと異なる副作用は指摘されなかった。
【００７１】
１．テストステロンレベルへの影響
Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）またはＡｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）の全ての用量は、ベースラインのテストステロンレベルからのテストステロンを統計的に有意に変化させた（図５）。低、中、高用量のＡｎｄｒｏｘａｌ（商標）は、それぞれ１６９、２４７、および２９４ｎｇ／ｄｌの平均増加を達成したが、最低承認用量のＡｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）５Ｇ、および最高承認用量のＡｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）１０Ｇの用量により、ベースラインから２１２ｎｇ／ｄｌおよび３６３ｎｇ／ｄｌ変化した。これらの値は、Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）で達成したそれらの変化から統計的に区別できなかった。このＡｎｄｒｏｘａｌ（商標）とＡｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）の違いを示すことができないことは、Ａｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）が使用された場合に見られる非常に変わりやすい結果に起因すると思われる。例えば、Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）の５０ｍｇ用量は、１５日後に平均総テストステロンを５８９±１７２ｎｇ／ｄｌまで増加させ、変動係数（ＣＶ）は２９％であり、プラセボ群（３６％）と同様であった。一方、Ａｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）５Ｇおよび１０Ｇによる総テストステロンの平均値は４７３±２８９ｎｇ／ｄｌおよび６０８±３２３ｎｇ／ｄｌであり、ＣＶはそれぞれ６１％および５３％であった。
【００７２】
Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）療法の１４日後に、全ての用量は、プラセボ群と同様の総テストステロン日周パターン、すなわち朝にピークがきて、昼は底値を示し、夜間上昇するパターンと関連していた。理論に縛られることなく、このパターンは、Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）の作用機序によるものであり得、以下に示すような視床下部−下垂体軸への影響を介して媒介されるように思われる。Ａｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）を投与された男性の日周パターンは、ほぼ横ばいであった。しかし、Ａｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）の総テストステロンの急増は投与に関連し、通常の高レベルの１，０３４ｎｇ／ｄｌを超える場合が多い。Ａｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）１０Ｇを投与された幾人かは、２５００ｎｇ／ｄｌを超える総テストステロンのピークレベルに達することができた。
【００７３】
興味深いことに、経過観察中（すなわち、毎日の経口治療の中断後７〜１０日目）の血清総テストステロンレベルは、Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）での治療後、予想外にも依然として高いままであった。さらに、血清総テストステロンレベルは、高用量のＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）１％（ｐ＝０.０１７、ｔ検定）と比べて、最高用量のＡｎｄｒｏｘａ
ｌ（商標）で有意に高かった。
【００７４】
２．ＬＨおよびＦＳＨレベルへの影響
Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）による治療は、性腺機能低下症の男性被験者における血清ＬＨレベルを統計的に有意に増加させた（図６）。総血清テストステロンの場合のように、経過観察中（すなわち、毎日の経口治療の中断後７〜１０日目）に、予想外の血清ＬＨレベルの継続があり、それらのレベルは、３用量のＡｎｄｒｏｘａｌ（商標）について依然として高いままであった。比較すると、Ａｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）による治療は、最初にＬＨを減少させ、中断後、治療前レベルに向かう明らかなリバウンドがあった。
【００７５】
Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）による治療は、性腺機能低下症の男性被験者における血清ＦＳＨレベルを統計的に増加させた（図７）。ＦＳＨを増加させるパターンは、ＬＨの場合に見られるパターンと同様であり、すなわち、Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）の全ての用量は、血清ＦＳＨを高め、経過観察中に高いままであるが、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）は血清ＦＳＨレベルを抑制し、治療の中断によって、血清ＦＳＨが治療前レベルとより類似した濃度に向かってリバウンドすることを可能にする。
【００７６】
３．他の臨床化学パラメータへの影響
血清ジヒドロキシテストステロン（ＤＨＴ）レベルへの影響も測定した。Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）を投与された男性は、ＤＨＴから総テストステロンへの好ましいシフトを経験した。例えば、Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）の５０ｍｇ用量を投与された男性は、プラセボ群の比率１.０７と比較して、０.８３のＤＨＴ／ＴＴ比を経験した。それに反して、Ａｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）群のいずれかのＤＨＴ／ＴＴ比は＞１.５であった。これらの結果は、Ａｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）を投与された男性が、総テストステロンよりも速くＤＨＴを獲得したことを示す。したがって、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）療法を投与された男性のテストステロンと比較して、ＤＨＴは正常レベルではなくなった。
【００７７】
臨床化学パラメータの結果も、予想外に、Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）を投与された男性がトリグリセリドの非用量依存的な減少を経験したことを示した。トリグリセリドの減少は、治療の２週間後に平均すると１９.１％の減少となった。これは、プラセボ群に関して５.９％の減少、ならびにＡｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）５Ｇおよび１０Ｇに関してそれぞれ０.３％および２２％の増加に匹敵した。
【００７８】
考察
この研究に基づき、潜在的な療法としてＡｎｄｒｏｘａｌ（商標）のいくつかの潜在的な利点を推測する。Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）は、血清テストステロンが異常に高レベルに急増することなく、高度に一貫性のある方法で、正常範囲内で総テストステロンを増加させるように思われる。さらに、続発性性腺機能低下症を患う男性を治療するためのトランス−クロミフェンの使用は、Ａｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）などの外因性療法の主要な副作用の１つを潜在的に相殺することができる新たなアプローチを提供する。外因性療法は、負のフィードバックを提供し、それによって、ＦＳＨおよびＬＨの産生を中断する。ＦＳＨは、必須の生殖ホルモンであり、男性において精子形成を刺激する。精巣の体積は精細管（seminiferustubule）内の精子形成レベルに関連するので、外因性のテストステロンへの長期曝露は、ＦＳＨ産生への影響の結果として、精子合成を低下させ、精子数の減少およびその結果としての精巣の収縮による一過的な不妊の可能性につながる。ＦＳＨレベルの増加は、Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）を用いて、性腺機能低下症の男性を含む男性における不妊を治療することができることも示す。さらに、血清テストステロン、ＦＳＨおよびＬＨレベルにおけるＡｎｄｒｏｘａｌ（商標）の広範な影響は、Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）が変更された投与量またはスケジュールで投与され、おそらく毎日ではない、すなわち間欠的な治療を可能にすることができることを示す。
【００７９】
実施例４
３用量のＡｎｄｒｏｘａｌとＡｎｄｒｏｇｅｌの比較
製造者の指示に従って使用されるＡｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）の影響と３用量のトランス−クロミフェン（１日１回の経口投与）の影響を比較するための臨床試験を実施した。テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄｌを超えない６０人の男性がこの試験に登録し、（ｉ）Ａｎｄｒｏｘａｌ  ６.２５ｍｇ、（ｉｉ）Ａｎｄｒｏｘａｌ  １２.５ｍｇ、（ｉｉｉ）、Ａｎｄｒｏｘａｌ  ２５ｍｇまたは（ｉｖ）Ａｎｄｒｏｇｅｌ、の４つの対応する治療群のうちのいずれかに無作為に分けた。この試験の男性の平均年齢は５３.１（
１０.１）歳であり、彼らの平均肥満度指数（ＢＭＩ）は３１.８（６.１）であった。こ
れらの男性に６週間投与し、その後、治療の中断後さらに７日間経過観察した。全ての治療群の被験者は、評価のためにクリニックを２週間毎来院した。投与が開始される前のベースラインおよび６週間の治療後に２４時間の評価を行い、この時点で、テストステロンおよびＬＨを１時間ごとに評価した。これらの結果を以下の表２に示す。
【００８０】
【表２】
2018115213.tif 000004
【００８１】
全てのＡｎｄｒｏｘａｌ治療群は、７日間の経過観察後にベースラインと比較して朝のテストステロン量が改善されたことを示し、Ａｎｄｒｏｘａｌ治療群の中で明確な用量反応があった。治療の中断後の１週目にＡｎｄｒｏｘａｌについて注目された従来の効果は、Ａｎｄｒｏｇｅｌ（２５ｍｇ用量ではｐ＜０．０００１および１２.５ｍｇ用量ではｐ
＝０.００３）と比較して、高用量および中間用量のＡｎｄｒｏｘａｌについて、統計的
に非常に有意な治療の差に達したことであった。６．２５ｍｇ用量との比較は、ほとんど有意なｐ＝０．０５６であった。治療の中断後７日目には、この薬剤はもはや投与されるべきではなく、継続的な改善は、視床下部−下垂体−精巣軸の再設定に関連し得る。図８は、投薬を停止した後の１週間の経過観察を含むこの試験の過程で観察された平均総テストステロン（ＴＴ）を示す。
【００８２】
局所ゲル治療群は、おそらく下垂体機能に対する外因性テストステロンの抑制効果により、ベースライン値よりも数値的に悪い朝のテストステロンレベルを示した。以前の研究のように、局所的テストステロンは、多くの場合去勢レベルまで、ＦＳＨおよびＬＨを有意に抑制した。
【００８３】
実施例５
ＡｎｄｒｏｘａｌとＴｅｓｔｉｍの比較
プラセボ対照臨床試験を実施して、中程度から重度の機能障害を有する続発性性機能低下症の男性におけるトランス−クロミフェン（１日１回の経口投与）の影響とＴｅｓｔｉｍ（登録商標）（１％局所テストステロンゲル、５０ｍｇのテストステロンの用量で毎日５ｇ適用）の影響を３ヶ月の投与期間後に比較した。男性は、登録のための基準を満たすために、少なくとも１０日までに分離された２つの別々の評価において、朝のテストステロンが２５０ｎｇ／ｄｌ未満であることを示すことが必要とされ、テストステロン治療が未経験でなければならなかった。９００人を上回る男性をスクリーニングし、全ての基準を満たして、この試験に登録された男性は合計１０８人に達した。この試験に登録された全１０８人の男性は、少なくとも１回の投与および１回の来院の要件を満たし、その中で有効性の尺度を評価することができた。これらの被験者を（ｉ）プラセボ；（ｉｉ）Ａｎｄｒｏｘａｌ  １２.５ｍｇ；（ｉｉｉ）Ａｎｄｒｏｘａｌ  ２５ｍｇ；および（ｉｖ）
Ｔｅｓｔｉｍの４群に無作為に分けた。ベースラインにおいて群間でのテストステロンの統計的な差は認められなかった。３ヶ月の投与期間の終了時に、最終的な朝のテストステロンレベルの中央値における統計的に有意な増加が、全３つの有効な治療群において観察された。以下の表３を参照されたい。
【００８４】
【表３】
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【００８５】
有効な治療群間で観察される統計的な差は認められず、全３つの有効な治療群は、プラセボ治療群よりも統計的に非常に異なっていた。Ｔｅｓｔｉｍ治療群の非標準分布により、中央値を統計分析のために用いた。Ｔｅｓｔｉｍ治療群における２８人の男性のうちの２人は、テストステロンの通常の最大レベル（１１００ｎｇ／ｄｌ）を超えたが、Ａｎｄｒｏｘａｌ治療群の男性は、通常の最大レベルを超えなかった。Ａｎｄｒｏｘａｌ治療群においては男性の６９.９％が、Ｔｅｓｔｉｍ治療群においては男性の５７.１％が朝のテストステロンレベルについて正常範囲（３００〜１１００ｎｇ／ｄｌ）内であった。
【００８６】
ベースライン時および投与が完了した後に、精子数を評価した。精子形成は約６４日周期であり、治療の３ヶ月後に初期の変化の検出が期待される。ベースラインでは、全４つの治療群の中央値は、正常な男性について一般に認められる低レベルの精子数（１ｍｌ当たり２０００万個の精子）を上回った。３ヶ月の投与期間の終了時に、２つのＡｎｄｒｏｘａｌ群およびプラセボ群の精子数に統計的に有意な変化は認められなかった。Ｔｅｓｔｉｍ群の精子数の中央値は、通常範囲を十分に下回り、精子減少症として定義された範囲内の６２０万個の精子／ｍｌへの統計的に有意な減少（ｐ＝０.００３）を示した。合わせたＡｎｄｒｏｘａｌ治療群における男性の精子数の中央値は、９３８０万個の精子／ｍｌであった（Ｔｅｓｔｉｍと比較してｐ値＝０.００１）。プラセボ治療群の男性の精子数の中央値は１億１０８０万個の精子／ｍｌを示し、Ｔｅｓｔｉｍ（ｐ＝０.００５）よりも有意に異なっていた。この薬物は、プラセボと比較して、両方の用量で、一般的に良好な耐容性を示した。中断につながる薬物関連の重篤な有害作用は生じなかった。
【００８７】
実施例６
精子形成におけるＡｎｄｒｏｘａｌ効果とＴｅｓｔｉｍ効果の比較
以前に６ヶ月〜２年間、局所投与用の外因性テストステロンによる治療を受けていた続発性性腺機能低下症（テストステロン＜３００ｎｇ／ｄｌ；ＬＨ＜１５  ＩＵ／ｍｌ）の男性に６カ月間投与した時の、精子形成における（１日１回経口投与される）トランス−クロミフェンの効果を決定するために臨床試験を実施した。被験者の平均年齢は４６歳であり、平均体重は２３３ポンドであった。１３人の被験者を、（ｉ）Ａｎｄｒｏｘａｌ１２.５ｍｇ／日または（ｉｉ）製造者の指示に従って毎日適用されるＴｅｓｔｉｍを投与
される２つの治療群に無作為に分け、１１人の被験者が本試験を終了した。被験者は、試験薬を受け取る前に少なくとも３０日間、局所投与用の外因性テストステロンを中断する必要があった。生殖能力に関連する精子のパラメータならびにＦＳＨおよびＬＨレベルに対する治療効果を、治療の３ヶ月および６ヶ月後、ならびに治療の中断後１ヶ月の時点で評価した。精液検査には、精液量、総精子数、精子濃度、運動性および正常な形態の割合（％）が含まれた。スクリーニング（Ｖ１）、ベースライン（Ｖ２）および初回投与後１ヶ月の時点での来院（Ｖ３）、３ヶ月の時点での来院（Ｖ４）および６ヶ月の時点での来院（Ｖ５）ならびに治療後の１ヶ月の時点の経過観察来院（Ｖ６）を含む６回の研究室来院があった。
【００８８】
被験者に、３週間にわたって前のテストステロン治療のウォッシュアウトを行った後、研究被験者の朝の平均総テストステロンレベルは１６５＋／−６６ｎｇ／ｄＬを示した。治療の３ヶ月後、ＡｎｄｒｏｘａｌおよびＴｅｓｔｉｍを投与した男性における平均血清テストステロンにおいて統計的に有意な増加があり、これは、継続治療によりさらに３ヶ月間持続した。ＡｎｄｒｏｘａｌもＬＨおよびＦＳＨの両方を有意に増加させたが、Ｔｅｓｔｉｍを投与された男性のゴナドトロピンは有意に低いレベルであった。
【００８９】
Ａｎｄｒｏｘａｌは、３ヶ月の時点でＡｎｄｒｏｘａｌが投与された男性７人中７人において、６ヶ月の時点でＡｎｄｒｏｘａｌが投与された男性６人中６人において精子数が一貫して増加し、精子濃度の範囲は十分に正常な範囲内の７５００万個〜３億３４００万個／ｍｌであり、精子濃度は経過観察時に正常範囲内のままであった。一方で、Ｔｅｓｔｉｍは、３ヶ月の時点で、全５人の男性について、２０００万個未満の精子数（男性が不妊であると考えられるレベル未満）となった。６ヶ月の時点で、Ｔｅｓｔｉｍ治療を受けた男性の５人中３人が２０００万個のレベル未満のままであった。Ｔｅｓｔｉｍ被験者の５人中３人の精子数は、全来院について実質的にゼロであった。全ての時点でＡｎｄｒｏｘａｌ群とＴｅｓｔｉｍ群との間で、精子数の差は有意であった。
【００９０】
Ｔｅｓｔｉｍの使用により、運動精子濃度（精子濃度×精子の運動性）がＡｎｄｒｏｘａｌより著しく低下した。Ａｎｄｒｏｘａｌは、Ｖ２とＶ４との間で運動精子濃度を増加させる傾向があった。また、Ｔｅｓｔｉｍの使用によっても、運動精子数がＡｎｄｒｏｘａｌより著しく低下した。
【００９１】
Ｔｅｓｔｉｍに比べてＡｎｄｒｏｘａｌで治療した被験者は、来院４、５および６に見られる有意な差を有する精子濃度の増加を示した。このような増加は、Ｔｅｓｔｉｍ治療群では観察されなかった。さらに、Ａｎｄｒｏｘａｌ群の被験者から得た精子は、Ｔｅｓｔｉｍ群の被験者から得た精子よりも形態学的に正常あり、来院５において有意な差が認められた。
【００９２】
Ｔｅｓｔｉｍの使用は、続発性性腺機能低下症の男性における血清総テストステロンレベルを正常範囲に増加させ、視床下部／下垂体軸における見かけの負のフィードバックも引き起こし、ＬＨおよびＦＳＨ産生を減少させた。この観察されたＬＨおよびＦＳＨの血中レベルの減少は、低い出生率につながる無精子症または精子減少症を引き起こすと思われる。Ａｎｄｒｏｘａｌの使用はまた、総テストステロンレベルを正常範囲内に維持し、ＬＨおよびＦＳＨレベルも増加させ、結果として新たにまたは継続的に精子を産生させる。両方の薬物に対して、薬物療法の６ヶ月間に、全ての被験者が良好な耐容性を示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【外国語明細書】
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