(57)【要約】【課題】チエノピリミジン及びチエノピリジンクラスの化合物並びにそれらの使用方法を提供すること。【解決手段】本発明は一般に、チエノピリミジン及びチエノピリジンクラスの化合物並びにそれらの使用方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、チエノピリミジン及びチエノピリジンクラスの化合物を含有する組成物、並びにメニンと、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２並びにＭＬＬ融合腫瘍性タンパク質との相互作用を阻害するための（例えば白血病、固形癌並びにＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、及び／またはメニンの活性に依存するその他の疾病を治療するための）使用方法を提供する。【選択図】図２
2018115214.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式４ｂ：
【化４ｂ】
2018115214.tif 000178
の化合物またはその薬剤として許容される塩であって、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、直鎖アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、分枝環状アルキル、置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、（ＣＨ２）０−１０−ＯＨ、アミン、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２、チオアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアミン、ハロゲン、アミド、アルキルアミド、シアノ、メチルカルボニトリル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、スルホニル、炭素環式環、芳香族環、置換芳香族環、置換もしくは非置換の複素環式芳香族環、置換もしくは非置換の複素環式非芳香族環、他の芳香族環に縮合した炭素環式もしくは複素環式芳香族環（炭素原子および１つ以上の窒素、酸素、および／もしくは硫黄メンバーを含む）、または、芳香族環、シクロアルキル、複素環式環、アルキル鎖、および適切なＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および／またはハロゲン含有置換基から選択される要素の組み合わせを含む多環系であり；
ＥおよびＧのそれぞれは独立して、ＣまたはＮであり、ここで、ＥおよびＧのそれぞれは独立して、任意にＲ６で置換されており；
Ｌは、不存在、アルキレン、−Ｏ−、またはオキシアルキルレンであり；そして
ＹはＮまたはＣであり、ここで、ＹがＣである場合、該Ｙ位置は、Ｒａで置換されていてもよく、ここで、Ｒａはアルキル、分枝アルキル、直鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルキル置換アリール、置換アルキル、ハロ置換アルキル、（ＣＨ２）０−１０−ＯＨ、アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、芳香族もしくは非芳香族複素環、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２、シアノ、またはスルホニルであり、
ここで、各置換されている基は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、およびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されており、ここで、各Ｒは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、およびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択される、
化合物またはその薬剤として許容される塩。
【請求項２】
式４：
【化４】
2018115214.tif 000179
の構造で表される、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容される塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物または薬剤として許容される塩であって、式４ｃ：
【化４ｃ】
2018115214.tif 000180
の構造で表され、
ここで、
Ｘは、（ＣＨ２）０−６であり；
Ｊは、Ｎであり；
Ｍは、Ｎであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−トリフルオロメタン、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１０−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ−ジアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アミノ−ジアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）１−６−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、または-Ｓ（Ｏ）２−アルキニルであり；そして
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、＝Ｏ、トリフルオロメタン、または−（ＣＨ２）０−１０−ＯＨである、
化合物または薬剤として許容される塩。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物または薬剤として許容される塩であって、式４ｄ：
【化４ｄ】
2018115214.tif 000181
の構造で表され、
ここで、
Ｔは、複素芳香族環またはシクロアルキルであり；そして
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）０−１０−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏアルキル、（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−シクロアルキル、または（ＣＨ２）１−３−複素芳香族である、
化合物または薬剤として許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで：
（ｉ）Ｒ１が、モノハロエチル、ジハロエチルまたはトリハロエチル基であるか；または
（ｉｉ）Ｒ２が、Ｈである、
化合物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで：
（ｉ）Ｒ３が、アルキル、アミン、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１０−ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１０−ＯＨ、複素環式環、またはアルキル複素環式環であるか；
（ｉｉ）Ｒ４が、アミン、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−６−フェニル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−６−（置換芳香族環）、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ−アルキル−Ｎ−ホルミルピロリジン、−ＮＨ−アルキル−Ｎ−スルホニルピロリジン、または−ＣＨ２−ＯＨであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ５が、−ＣＨ２−ＯＨであるか；
（ｉｖ）Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミン、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２、−Ｏアルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１０−ＯＨ；または−（ＣＨ２）０−１０−ＯＨであるか；または
（ｖ）Ｒ８が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１０−ＯＨ、置換もしくは非置換の複素芳香族環、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、スルホンアミド、シアノ、アミド、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、またはメチルスルホニルである、
化合物。
【請求項７】
請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで：
（ｉ）Ｒ６が、インドール環のベンジル部分上に存在するか；
（ｉｉ）Ｒ６が、インドール環のピロール部分上に存在するか；
（ｉｉｉ）Ｒ６が、インドール環のベンジル部分およびピロール部分上に存在するか；
（ｉｖ）Ｒ６が、インドール環のベンジル部分上の１つよりも多い位置に存在するか；
（ｖ）Ｒ６が、インドール環のピロール部分上の１つよりも多い位置に存在するか；または
（ｖｉ）Ｒ６が、インドール環上の１つよりも多い位置に存在する、
化合物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ７はＨ；アルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；−ＯＨ；置換もしくは非置換複素環；置換もしくは非置換複素芳香族環；−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ（式中、ｎ＝１〜１０、かつＲは芳香族環、複素芳香族環、シクロアルキル、複素環、または置換環）；アルキル複素環；−（ＣＨ２）１−６−ピペリジン；−（ＣＨ２）１−６−ピペラジン；−（ＣＨ２）１−６−ピラゾール；−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ（式中、ｎ＝１〜１０であり、かつＲは芳香族環、複素芳香族環、シクロアルキル、複素環または置換環）；−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ（式中、ｎ＝１〜１０、ｍ＝１〜１０、かつＲは芳香族環、複素芳香族環、シクロアルキル、複素環または置換環）；置換もしくは非置換アルキル複素芳香族環；−ＣＨ２−チアジアゾール；−ＣＨ２−チアジアゾール−ＣＨ３；−ＣＨ２−チアゾリジン；−ＣＨ２−ピリジン；−ＣＨ２−ピラゾール；−ＣＨ２−トリアゾール；−ＣＨ２−オキサゾール；−ＣＨ２−ＣＨ２−トリアゾール；エチル−チオモルホリン；アミド；アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキル；アミン；−ＮＨ２；−ＮＨ−アルキル；−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨ２）０−１０−ＯＨ；置換もしくは非置換−（ＣＨ２）０−１０−ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン；−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；アルキル−ジオール；あるいは末端置換を有するジオール置換アルキルまたはヘテロアルキル鎖（ここで該末端置換はアミド、シクロアルキル、複素環、芳香族環、および複素芳香族環から選択される）である、
化合物。
【請求項９】
前記化合物は、以下：
【化５】
2018115214.tif 000182
【化６】
2018115214.tif 000183
【化７】
2018115214.tif 000184
【化８】
2018115214.tif 000185
【化９】
2018115214.tif 000186
【化１０】
2018115214.tif 000187
【化１１】
2018115214.tif 000188
【化１２】
2018115214.tif 000189
【化１３】
2018115214.tif 000190
【化１４】
2018115214.tif 000191
【化１５】
2018115214.tif 000192
【化１６】
2018115214.tif 000193
【化１７】
2018115214.tif 000194
【化１８】
2018115214.tif 000195
【化１９】
2018115214.tif 000196
【化２０】
2018115214.tif 000197
【化２１】
2018115214.tif 000198
【化２２】
2018115214.tif 000199
【化２３】
2018115214.tif 000200
【化２４】
2018115214.tif 000201
【化２５】
2018115214.tif 000202
【化２６】
2018115214.tif 000203
【化２７】
2018115214.tif 000204
【化２８】
2018115214.tif 000205
【化２９】
2018115214.tif 000206
【化３０】
2018115214.tif 000207
【化３１】
2018115214.tif 000208
【化３２】
2018115214.tif 000209
【化３３】
2018115214.tif 000210
【化３４】
2018115214.tif 000211
【化３５】
2018115214.tif 000212
【化３６】
2018115214.tif 000213
【化３７】
2018115214.tif 000214
【化３８】
2018115214.tif 000215
【化３９】
2018115214.tif 000216
【化４０】
2018115214.tif 000217
【化４１】
2018115214.tif 000218
【化４２】
2018115214.tif 000219
【化４３】
2018115214.tif 000220
【化４４】
2018115214.tif 000221
【化４５】
2018115214.tif 000222
【化４６】
2018115214.tif 000223
【化４７】
2018115214.tif 000224
【化４８】
2018115214.tif 000225
【化４９】
2018115214.tif 000226
【化５０】
2018115214.tif 000227
【化５１】
2018115214.tif 000228
【化５２】
2018115214.tif 000229
【化５３】
2018115214.tif 000230
【化５４ａ】
2018115214.tif 000231
および
【化５４ｂ】
2018115214.tif 000232
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
さらに、第２の医薬品を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
白血病を患う被験体において白血病の処置における使用のための組成物であって、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤として許容される塩を含む、使用のための組成物。
【請求項１３】
前記白血病がＡＭＬ、ＡＬＬ、または混合系統系白血病を含む、請求項４６に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
被験体における、メニンと、ＭＬＬタンパク質、ＭＬＬ融合タンパク質、およびＭＬＬ部分的タンデム重複の１つ以上との相互作用の阻害における使用のための組成物であって、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤として許容される塩を含む、使用のための組成物。
【請求項１５】
前記ＭＬＬタンパク質がＭＬＬ１またはＭＬＬ２である、請求項１４に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物、またはその薬剤として許容される塩を含む、被験体における染色体１１ｑ２３における染色体転位により、または別のタンパク質とのメニンの相互作用により仲立ちされる疾患の治療における使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年３月１３日に出願された米国仮特許出願シリアル番号６１／７８０，０９９に対する優先権を主張し、その開示全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載）
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により発注された、Ｒ０１  ＣＡ１６０４６７−０１の下での政府支援により実施された。政府は本発明に特定の権利を有する。
【０００３】
本発明は一般に、チエノピリミジン及びチエノピリジンクラスの化合物並びにそれらの使用方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、チエノピリミジン及びチエノピリジンクラスの化合物を含有する組成物、並びにメニンと、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２並びにＭＬＬ融合腫瘍性タンパク質との相互作用を阻害するための（例えば白血病、固形癌並びにＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、及び／またはメニンの活性に依存するその他の疾病を治療するための）使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００４】
原型癌遺伝子混合系統系白血病（ＭＬＬ）に影響を及ぼす染色体転座は子供及び成人の両方において、アグレッシブヒト急性白血病で生じる（Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９４．９３（１）：ｐ．４２９−３７．，Ｃｏｘ，  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  ＰａｔｈｏＩ．，２００４．１２２（２）：ｐ．２９８−３０６．、これら全体が本明細書に参考として組み込まれる）。これらは特に、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を患う乳児に共通して見られ、かつ乳児期の急性白血病の全事例の８０％を構成する。ＭＬＬが６０個のパートナー遺伝子の１つと融合することで、ＨＯＸ遺伝子を上方制御するキメラ癌遺伝子を形成し、血管細胞分化の阻害をもたらし、最終的に急性白血病を引き起こす（Ｅｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ．，２００３．７８（５）：ｐ．３９０−４０１．、その全体が本明細書に参考として組み込まれる）。ＭＬＬ転座を有する白血病を患う患者は大変不良な予後を有し（５年間生存３５％）、これらの白血病を治療するための新規の治療方針が至急に必要とされていることは明白である（Ｓｌａｎｙ．Ｈｅｍａｔｏｌ  ＯｎｃｏＩ．，２００５．２３（１）：ｐ．１−９．その全体が本明細書に参考として組み込まれる）。メニンはＭＬＬが関係する白血病における重要な補助因子である。メニンは、多発性内分泌腺腫（ＭＥＮ）遺伝子によりコードされた癌抑制タンパク質である。メニンは、転写因子のコホート、クロマチン修飾タンパク質、並びにＤＮＡプロセシング及び修復タンパク質との相互作用に関与する、遍在的に発現する核タンパク質である（Ａｇａｒｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｏｒｍ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ．，２００５．３７（６）：ｐ．３６９−７４．、その全体が本明細書に参考として組み込まれる）。メニンの生物学的機能は曖昧なままであり、コンテクストに依存する。メニンは内分泌器官中では癌抑制因子として機能する（Ｍａｒｘ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．，２００５．５（５）：ｐ．３６７−７５．、その全体が本明細書に参考として組み込まれる）が、骨髄細胞中では発癌性の役割を有する（Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．，２００５．１２３（２）：ｐ．２０７−１８．、その全体が本明細書に参考として組み込まれる）。
メニンが発癌性ＭＬＬ融合タンパク質と結合することで構造的にＨＯＸ遺伝子の発現が上方制御され、かつ白血病の進展をもたらす造血細胞の増殖及び分化が低下する。発癌性ＭＬＬ−ＡＦ９融合タンパク質により形質転換した骨髄細胞は、効率的な増殖のためにメニンを必要とする（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．，２００６．１０３（４）：ｐ．１０１８−２３．、その全体が本明細書に参考として組み込まれる）。メニンはまた、ＭＬＬ−ＥＮＬ、ＭＬＬ−ＧＡＳ７及びＭＬＬ−ＡＦ６を含む他のＭＬＬ転座により誘発された発癌性形質転換を維持するためにも必要であり（Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．，２００５．１２３（２）：ｐ．２０７−１８．、その全体が本明細書に参考として組み込まれる）、メニンはＭＬＬが関係する白血病での一般的な発癌性補助因子として機能し、メニンがＭＬＬ融合タンパク質と相互作用することを示し、かつＭＬＬが分子療法に対する貴重な標的であることが実証されている。ＭＬＬ融合癌タンパク質の白血病誘発活性はメニンとの結合によって決まる。したがって、この結合を選択的に標的することで、ＭＬＬ遺伝子が転座した白血病、及びＨＯＸ遺伝子を上方制御した他の白血病に対する新規薬剤を開発する魅力的な治療手段を提供可能である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９４．９３（１）：ｐ．４２９−３７
【非特許文献２】Ｃｏｘ，  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  ＰａｔｈｏＩ．，２００４．１２２（２）：ｐ．２９８−３０６
【非特許文献３】Ｅｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ．，２００３．７８（５）：ｐ．３９０−４０１
【非特許文献４】Ｓｌａｎｙ．Ｈｅｍａｔｏｌ  ＯｎｃｏＩ．，２００５．２３（１）：ｐ．１−９
【非特許文献５】Ａｇａｒｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｏｒｍ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ．，２００５．３７（６）：ｐ．３６９−７４
【非特許文献６】Ｍａｒｘ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．，２００５．５（５）：ｐ．３６７−７５
【非特許文献７】Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．，２００５．１２３（２）：ｐ．２０７−１８
【非特許文献８】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．，２００６．１０３（４）：ｐ．１０１８−２３
【非特許文献９】Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．，２００５．１２３（２）：ｐ．２０７−１８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
いくつかの実施形態では、本発明は、１つ以上のＭＬＬ融合タンパク質のメニンへの結合及び／またはＭＬＬ野生型のメニンへの結合を阻害する、白血病治療用組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物はチエノピリミジン及びチエノピリジンクラスの化合物を含む。    
【０００７】
いくつかの実施形態では、チエノピリミジン及びチエノピリジンクラスの化合物は一般式：
【化１】
2018115214.tif 000003
であり、
式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に記載される、もしくは表１〜８に示される、または本明細書の他の場所に記載されるそれぞれの置換基のいずれかから、任意の組み合わせで独立して選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立して以下からなる、または以下を含む：Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばモノ、ジ、トリ、ペンタ及びトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルキルシアノ基（例えばシアノ基、メチルシアノ基、エチルシアノ基等）、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、チオアルキル、これらの組み合わせ等）、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、炭素環、芳香環（例えばヘテロアリール）、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、及び他の芳香環（例えばヘテロアリール）に縮合した１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖及び好適なＣ−、Ｎ−、Ｏ−、Ｓ−、並びに／もしくはハロゲン含有置換基（例えば置換ヘテロアリール）から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに／またはそれらの組み合わせ。
【０００８】
いくつかの実施形態では、チエノピリミジン及びチエノピリジンクラスの化合物は一般式：
【化２】
2018115214.tif 000004
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２は共に独立して以下を含むかまたは以下からなる：Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えば、ハロゲン置換アルキル基、（例えばモノ、ジ、テトラ、ペンタ及びトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）、１−トリハロ，２−ハロエタン、トリハロブタン等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、チオアルキル、これらの組み合わせ等）、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、炭素環、芳香環（例えばヘテロアリール）、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、及び他の芳香環（例えばヘテロアリール）に縮合した１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖及び好適なＣ−、Ｎ−、Ｏ−、Ｓ−、並びに／もしくはハロゲン含有置換基（例えば置換ヘテロアリール）から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに／またはそれらの組み合わせ；かつ式中、Ａ、Ｂ、及びＤはそれぞれ独立して以下を含むかまたは以下からなる；Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ；ここで、Ａ、Ｂ、及び／またはＤの１つ以上がＯまたはＳを含む場合、それぞれの位置にて更なる置換は存在しない；Ａ、Ｂ、及び／またはＤの１つ以上がＮまたはＣを含む場合、それぞれの位置は任意に置換され、前記それぞれの位置における置換は以下を含むかまたはそれから構成される：アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、
プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、チオアルキル、これらの組み合わせ等）、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、及び他の芳香環に縮合した１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環（例えばアリール）、芳香環（例えばヘテロアリール）、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なＣ−、Ｎ−、Ｏ−、Ｓ−、及び／もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに／またはそれらの組み合わせ；かつ式中ＹはＮまたはＣであり、かつＹがＣである場合、Ｙ位置はＲａで置換されてよく、ＲａはＨ、アルキル（例えば分枝鎖（例えばイソプロピル）、直鎖（例えばプロピル）、シクロアルキル（例えばシクロプロピル））、ヘテロアルキル（例えばメチルプロピルエーテル）、アルキル置換アリール（例えばエチルベンゼン）、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル（例えばトリハロメチル基（例えばトリフルオロメチル基）、モノハロメチル基（例えばモノフルオロエチル基）、ジハロアルキル基（例えばジフルオロエチル基）、トリハロエチル基（例えばトリフルオロエチル基）、トリハロプロピル（例えばトリフルオロプロピル（（ＣＨ２）２ＣＦ３）、トリハロブチル基（例えばトリフルオロブチル基（（ＣＨ２）３ＣＦ３）））、１−トリフルオロ，２−エタノール、アルコール（例えば（ＣＨ２）ｎＯＨ、式中ｎ＝０〜１０）、アルコキシ（例えば（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、式中ｎ＝０〜１０、式中Ｒはアルキル基である、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−芳香族、（ＣＨ２）ｎ−複素環、置換もしくは非置換アリール、１つ以上のＮ、Ｓ、Ｏ等を有する芳香族もしくは非芳香族複素環）、アミノ（例えばアルキルアミン、アミノアルキル等）、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなる、または含む；かつ式中Ｌは存在しまたは不存在で、かつアルキレン（例えばメチレン、−ＣＨ２−、エチレン，−ＣＨ２−ＣＨ２−等）またはオキシアルキレン（例えば−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）基を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、サブ骨格１のＲ１はアルキル（例えば分枝鎖（例えばイソプロピル）、直鎖（例えばプロピル）、シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、ヘテロアルキル（例えばメチルプロピルエーテル）、アルキル置換アリール（例えばエチルベンゼン）、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル（例えばトリハロメチル基（例えばトリフルオロメチル基）、モノハロアルキル基（例えばモノフルオロエチル基）、ジハロアルキル基（例えばジフルオロエチル基）、トリハロエチル基（例えばトリフルオロエチル基、例えば化合物１を参照）、トリハロプロピル（例えばトリフルオロプロピル（（ＣＨ２
）２ＣＦ３）、トリハロブチル基（例えばトリフルオロブチル基（（ＣＨ２）３ＣＦ３））、トリハロイソプロピル（例えばトリフルオロイソプロピル（例えば化合物３８を参照））、１−フルオロ，２−トリフルオロ，エタン（例えば化合物２１を参照のこと）、１−トリフルオロ，２−エタノール（例えば化合物２３を参照のこと）、アルコール、アミノ（例えばアルキルアミン、アミノアルキル等）、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等から選択される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、サブ骨格１のＲ２は、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、アルキル（例えば分枝鎖、直鎖（例えばメチル）、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルキル置換アリール、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル）、アルコール、アミノ等）、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２等から選択される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、サブ骨格１のＡはＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される；ここでＡがＯまたはＳである場合、それぞれの位置において更なる置換は存在しない：ＡがＮである場合、以下を含むかまたはそれから構成される１つの置換基にて任意的に置換される：アルキル（例えば分枝鎖（例えばイソプロピル）、直鎖（例えばメチル、プロピル）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン））、ヘテロアルキル（例えば、メチルプロピルエーテル（ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３）、メチルアミン（ＣＨ２ＮＨ２）、アミノメチル（ＣＨ２ＮＨ）等）、アルキル置換アリール（例えばメチルベンゼン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチルベンゼン等）、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル（例えばトリハロメチル基（例えばトリオフルオロメチル基）、トリハロエチル基（例えばトリフルオロエチル基）、トリハロプロピル（例えばトリフルオロプロピル）、トリハロブチル基（例えばトリフルオロブチル基）、トリハロイソプロピル（例えばトリフルオロイソプロピル）、１−フルオロ，２−トリフルオロ，エタン、トリフルオロエタノール）、アルコール置換アルキル、アミノ置換アルキル、置換シクロアルキル、置換芳香環（例えばプロピルベンゼン、１−エチル−４−メトキシベンゼン、１−プロピル−４−メトキシベンゼン））、アルコール、アミノ、及び／またはこれらの組み合わせ；ＡがＣである場合、以下を含むかまたはそれから構成される１つまたは２つの置換基にて任意的に置換される：アルキル（例えば分枝鎖（例えばイソプロピル）、直鎖（例えばメチル、プロピル）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン））、ヘテロアルキル（例えばメチルプロピルエーテル、メチルアミノ等）、アルキル置換アリール（例えばメチルベンゼン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチルベンゼン等）、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル（例えばトリハロメチル基（例えばトリオフルオロメチル基）、トリハロエチル基（例えばトリフルオロエチル基）、トリハロプロピル（例えばトリフルオロプロピル）、トリハロブチル基（例えばトリフルオロブチル基）、トリハロイソプロピル（例えばトリフルオロイソプロピル）、１−フルオロ，２−トリフルオロ，エタン、トリフルオロエタノール）、アルコール置換アルキル、アミノ置換アルキル、置換シクロアルキル、置換芳香環（例えばプロピルベンゼン、１−エチル−４−メトキシベンゼン、１−プロピル−４−メトキシベンゼン））、アルコール、アミノ、及び／またはそれらの組み合わせ。
【００１２】
いくつかの実施形態では、サブ骨格１のＢはＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される；ここで、ＢがＯまたはＳである場合、それぞれの位置において更なる置換は存在しない；ＢがＮである場合、以下を含むかまたはそれから構成される１つの置換基にて任意的に置換される：アルキル（例えば分枝鎖（例えばイソプロピル）、直鎖（例えばメチル、プロピル）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン））、ヘテロアルキル（例えばメチルプロピルエーテル、メチルアミノ等）、アルキル置換アリール（例えばメチルベンゼン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチルベンゼン等）、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル（例えばトリハロメチル基（例えばトリオフルオロメチル基）、トリハロエチル基（例えばトリフルオロエチル基）、トリハロプロピル
（例えばトリフルオロプロピル）、トリハロブチル基（例えばトリフルオロブチル基）、トリハロイソプロピル（例えばトリフルオロイソプロピル）、１−フルオロ，２−トリフルオロ，エタン、トリフルオロエタノール）、アルコール置換アルキル、アミノ置換アルキル、置換シクロアルキル、置換芳香環（例えばプロピルベンゼン、１−エチル−４−メトキシベンゼン、１−プロピル−４−メトキシベンゼン））、アルコール、アミノ、及び／またはこれらの組み合わせ；ＢがＣである場合、以下を含むかまたはそれから構成される１つまたは２つの置換基にて任意的に置換される：アルキル（例えば分枝鎖（例えばイソプロピル）、直鎖（例えばメチル、プロピル）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン））、アルキル置換シクロアルキル（例えばメチルシクロヘキシル）、ヘテロアルキル（例えばメチルプロピルエーテル、メチルアミノ等）、アルキル置換アリール（例えばメチルベンゼン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチルベンゼン等）、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル（例えばトリハロメチル基（例えばトリフルオロメチル基）、ジハロメチル基（例えばジフルオロメチル基）、モノハロメチル基（例えばモノフルオロメチル基）、トリハロエチル基（例えばトリフルオロエチル基）、トリハロプロピル（例えばトリフルオロプロピル）、トリハロブチル基（例えばトリフルオロブチル基）、トリハロイソプロピル（例えばトリフルオロイソプロピル）、１−フルオロ，２−トリフルオロ，エタン（例えば化合物２１を参照のこと）、トリフルオロエタノール）、アルコール置換アルキル、アミノ置換アルキル、置換シクロアルキル、置換芳香環（例えばプロピルベンゼン、１−エチル−４−メトキシベンゼン、１−プロピル−４−メトキシベンゼン等））、アルコール、アミノ、及び／またはそれらの組み合わせ（例えば、表１を参照のこと）。
【００１３】
いくつかの実施形態では、サブ骨格１のＤは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される；ここでＤがＯまたはＳである場合、それぞれの位置において更なる置換は存在しない；ＤがＮである場合、以下を含むかまたはそれらから構成される１つの置換基にて任意的に置換される：アルキル（例えば分枝鎖（例えばイソプロピル）、直鎖（例えばメチル、プロピル）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン））、ヘテロアルキル（例えばメチルプロピルエーテル、メチルアミノ等）、アルキル置換アリール（例えばメチルベンゼン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチルベンゼン等）、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル（例えばトリハロメチル基（例えばトリオフルオロメチル基）、トリハロエチル基（例えばトリフルオロエチル基）、トリハロプロピル（例えばトリフルオロプロピル）、トリハロブチル基（例えばトリフルオロブチル基）、トリハロイソプロピル（例えばトリフルオロイソプロピル）、１−フルオロ，２−トリフルオロ，エタン、トリフルオロエタノール）、アルコール置換アルキル、アミノ置換アルキル、置換シクロアルキル、置換芳香環（例えばプロピルベンゼン、１−エチル−４−メトキシベンゼン、１−プロピル−４−メトキシベンゼン））、アルコール、アミノ、及び／またはこれらの組み合わせ；ＤがＣである場合、以下を含むかまたはそれらから構成される１つまたは２つの置換基にて任意的に置換される：アルキル（例えば分枝鎖（例えばイソプロピル）、直鎖（例えばメチル、プロピル）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン））、ヘテロアルキル（例えばメチルプロピルエーテル、メチルアミノ等）、アルキル置換アリール（例えばメチルベンゼン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチルベンゼン等）、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル（例えばトリハロメチル基（例えばトリオフルオロメチル基）、トリハロエチル基（例えばトリフルオロエチル基）、トリハロプロピル（例えばトリフルオロプロピル）、トリハロブチル基（例えばトリフルオロブチル基）、トリハロイソプロピル（例えばトリフルオロイソプロピル）、１−フルオロ，２−トリフルオロ，エタン、トリフルオロエタノール）、アルコール置換アルキル、アミノ置換アルキル、置換シクロアルキル、置換芳香環（例えばプロピルベンゼン、１−エチル−４−メトキシベンゼン、１−プロピル−４−メトキシベンゼン等））、アルコール、アミノ、及び／またはそれらの組み合わせ（例えば、表１を参照のこと）。
【００１４】
いくつかの実施形態では、サブ骨格１のＹはＮまたはＣから選択される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、サブ骨格１のＬはアルキレン（例えばメチレン：−ＣＨ２−、エチレン：−ＣＨ２−ＣＨ２等）、またはオキシアルキレン（例えば−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）基である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、表１の化合物１〜４２の１つ以上を含む組成物を提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、チエノピリミジンクラスの化合物は
【化３】
2018115214.tif 000005
の一般式である；
式中、Ｒ１及びＲ２はともに以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばモノ、ジ、トリ、ペンタ及びトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、チオアルキル、これらの組み合わせ等）、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、並びに／もしくはハロゲ
ン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに／またはそれらの組み合わせ；式中、Ｒ３は以下を含むかまたはそれらから構成される：Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、チオアルキル、これらの組み合わせ等）、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、並びに／もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、硫黄含有基（例えばチオール、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン（例えばジメチルスルホン、スルホニルアミノ（ＳＯ２ＮＨ２）、スルホニルメタン（ＳＯ２ＣＨ３）、アミノスルホニルメタン（ＮＨＳＯ２ＣＨ３）、アミノスルホニルアミノ（ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、メチルスルホニルアミノ（ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２；例えば化合物９６を参照のこと）、メチルスルホニルメタン（ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３）、メチルスルホニルハロメタン（ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３）））、並びに／またはそれらの組み合わせ；式中Ｒ３はフェニル環の１〜４位に存在する；
式中Ｌは存在しまたは不存在であり、アルキレン（例えばメチレン：−ＣＨ２−、エチレン：−ＣＨ２−ＣＨ２等）、オキシアルキレン（例えば−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）基を含む；
式中Ｑはアルキル（Ｃ１〜５）または１つ以上のＮ、Ｏ原子を有するヘテロアルキルを含む；
式中ＹはＮまたはＣであり、かつＹがＣである場合、Ｙ位はＲａで置換されてよく、Ｒａはアルキル（例えば分枝鎖（例えばイソプロピル）、直鎖（例えばプロピル）、シクロアルキル（例えばシクロプロピル））、ヘテロアルキル（例えばメチルプロピルエーテル）、アルキル置換アリール（例えばエチルベンゼン）、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル（例えばトリハロメチル基（例えばトリフルオロメチル基）、モノハロアルキル基（例えばモノフルオロエチル基）、ジハロアルキル基（例えばジフルオロエチル基）、トリハロエチル基（例えばトリフルオロエチル基）、トリハロプロピル（例えばトリフルオロプロピル（（ＣＨ２）２ＣＦ３））、トリハロブチル基（例えばトリフルオロブチル基（（ＣＨ２）３ＣＦ３））、トリハロイソプロピル（例えばトリフルオロイソプロピル、１−フルオロ，２−トリフルオロ，エタン、１−フルオロ，２−エタノール，アルコール（例えば（ＣＨ２）ｎＯＨ、式中ｎ＝０〜１０）、アルコキシ（例えば（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、式中ｎ＝０〜１０、式中Ｒはアルキル基である、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）
ｎ−芳香族、（ＣＨ２）ｎ−複素環、置換または非置換アリール、１つ以上のＮ、Ｓ、Ｏ等を有する芳香族または非芳香族複素環）、アミノ（例えばアルキルアミン、アミノアルキル等）、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなるまたはそれらを含む等；
式中Ｚは以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、チオアルキル）、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、並びに／もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、硫黄含有基（例えばチオール、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン）、ＣＨＲ４ＳＯ２Ｒ５またはＮＲ４ＳＯ２Ｒ５から選択される基；ここで式中、Ｒ４は以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）））、アルキルニトリル基（例えばエタンニトリル基、ＣＨ２ＣＮ）、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、炭素環、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基，アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）；かつＲ５は以下を含むかまたはそれらから構成される：Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、
置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等））、チオアルキル、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、並びに／もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに／またはそれらの組み合わせ；Ｒ５はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓを含む３〜８員環芳香環または非芳香環（化合物５２、５３、５５）の一部であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｚは
【化４】
2018115214.tif 000006
を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｚは以下から選択される：ジメチルスルホン、アミノスルホニルメタン（ＮＨＳＯ２ＣＨ３）、アミノスルホニルアミン（ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、メチルスルホニルアミノ（ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ２）、メチルアミノスルホニルメタン（ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３；例えば、化合物４６を参照のこと）、アミノスルホニルアミノメタン（ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３）、アミノスルホニルエタン−２−アミン（ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、アミノスルホニルエタン（ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、アミノスルホニルジメチルアミン（ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２；例えば、化合物５１を参照のこと）、アミノスルホニルイソプロパン（ＮＨＳＯ２ｉＰｒ）、アミノスルホニルヘテロシクロアルカン（例えばアミノスルホニル−１−ピリジン、アミノスルホニル−１−オキサジン、アミノスルホニル−１−ピラジン等）、アミノスルホニルアルキル（例えばアミノスルホニルメタン（ＮＨＳＯ２ＣＨ３）、アミノスルホニルエタン（ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、アミノスルホニルプロパン（ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２ＣＨ３）、アミノスルホニルブタン（ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３）等）、スルフィン酸、チオシアネート等）、及び／またはそれらの組み合わせ。
【００１９】
いくつかの実施形態では、サブ骨格２のＲ１は、アルキル（例えば分枝鎖（例えばイソプロピル）、直鎖（例えばプロピル）、シクロアルキル（例えばシクロプロピル））、ヘ
テロアルキル（例えばメチルプロピルエーテル）、アルキル置換アリール（例えばエチルベンゼン）、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル（例えばトリハロメチル基（例えばトリオフルオロメチル基）、トリハロエチル基（例えばトリフルオロエチル基）、トリハロプロピル（例えばトリフルオロプロピル）、トリハロブチル基（例えばトリフルオロブチル基）、トリハロイソプロピル（例えばトリフルオロイソプロピル）、１−フルオロ，２−トリフルオロ，エタン、トリフルオロエタノール）、アルコール、アミノ等（例えば表２を参照のこと）から選択される。    
【００２０】
いくつかの実施形態では、サブ骨格２のＲ２は、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、アルキル（例えば分枝鎖、直鎖（例えばメチル）、シクロアルキル、ヘテロアルキル等）、アルキル置換アリール、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル、アルコール、アミノ等）、アルコール（例えばＯＨ、メタノール、エタノール等）、ＳＨ、ＮＨ２等から選択される。  
【００２１】
いくつかの実施形態では、サブ骨格２のＲ３は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、ハロアルキル（例えばＣＦ３）、アルコール（例えばＯＨ、メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ等）、アミン（例えば−ＮＨ２）、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、メチルスルホニルアミン（ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２）等から選択される（例えば、表２を参照のこと）。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフェニル環の１位を超えて存在することができる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、サブ骨格２のＲ３はベンゼン環のオルトまたはメタ位に存在する。いくつかの実施形態では、Ｒ３基はベンゼンの２つ以上の位置に存在する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、サブ骨格２のＺはＨ、アルキル基、アミノ基（例えば第一級、第二級、アルキルアミン、アミノアルキル等）、ハロゲン、複素環、スルホン含有基（例えば、表２を参照のこと）、ＣＨＲ４ＳＯ２Ｒ５またはＮＲ４ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５はアルキル（例えば分枝鎖、直鎖（例えばメチル）、シクロアルキル、ヘテロアルキル等）、１つ以上のＮ、Ｃ、Ｏ、またはＳを含む置換または非置換複素環、トリハロアルカン、アミノ、アルコール、アルキル置換アリール、置換または非置換複素環、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル、アルコール、アミノ、シアノ、アリール、複素環等）、シアノ等から独立して選択される）を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＺ基（例えば化合物８１の（ＣＨ）２ＮＨ）はサブ骨格２のベンゼン環の２つの位置で架橋する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、サブ骨格２のＬはアルキレン（例えばエチレン：−ＣＨ２−ＣＨ２−等）、またはオキシアルキレン（例えば−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）基である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、サブ骨格２のＱはアルキレン（例えばＣ１〜Ｃ５）、またはオキシアルキレン（例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）である。  
【００２７】
いくつかの実施形態では、表２の化合物４３〜１０４及び２８４〜２８７の１つ以上を含む組成物を提供する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、チエノピリミジンクラスの化合物は
【化５】
2018115214.tif 000007
の一般式である：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばモノ、ジ、トリ、ペンタ及びトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、チオアルキル、これらの組み合わせ等）、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、並びに／もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに／またはそれらの組み合わせ；式中、Ｒ５は以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパノール、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、チオアルキル、これらの組み合わせ等）、アミド、アルキルアミド、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、並びに／もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに／またはそれらの組み合わせ。いくつかの実施形態では、Ｒ５はサブ骨格３のベンゼン環のオルト、メタ、またはパラ位に存在する。いくつかの実施形態では、サブ骨格３のベンゼン環は２つ以上（例えば２、３、４、または５つ）の位置でＲ５を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ５基はサブ骨格３のベンゼン環の２つの位置を架橋する（例えば、表３の化合物１３６の３−ケト，４−アミノプロパンを参照のこと）；ここでＹはＮまたはＣであり、かつＹがＣである場合、Ｙ位はＲａで置換されてよく、Ｒａはアルキル（例えば分枝鎖（例えばイソプロピル）、直鎖（例えばプロピル）、シクロアルキル（例えばシクロプロピル））、ヘテロアルキル（例えばメチルプロピルエーテル）、アルキル置換アリール（例えばエチルベンゼン）、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル（例えばトリハロメチル基（例えばトリフルオロメチル基）、モノハロアルキル基（例えばモノフルオロエチル基）、ジハロアルキル基（例えばジフルオロエチル基）、トリハロエチル基（例えばトリフルオロエチル基）、トリハロプロピル（例えばトリフルオロプロピル（（ＣＨ２）２ＣＦ３））、トリハロブチル基（例えばトリフルオロブチル基（（ＣＨ２）３ＣＦ３））、トリハロイソプロピル（例えばトリフルオロイソプロピル、１−フルオロ，２−トリフルオロ，エタン、１−トリフルオロ，２−エタノール））、アルコール（例えば（ＣＨ２）ｎＯＨ、式中ｎ＝０〜１０）、アルコキシ（例えば（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、式中ｎ＝０〜１０、式中Ｒはアルキル基である、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−芳香族、（ＣＨ２）ｎ−複素環、置換または非置換アリール、１つ以上のＮ、Ｓ、Ｏ等を有する芳香族または非芳香族複素環）、アミノ（例えばアルキルアミン、アミノアルキル等）、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなる、またはそれらを含む；式中、Ｌは存在しまたは不存在で、かつアルキレン（例えばメチレン；−ＣＨ２−、エチレン；−ＣＨ２−ＣＨ２−、プロピレン、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−等）、またはオキシアルキレン（例えば−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）基を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、サブ骨格３のＲ１はトリフルオロエタンを含むかまたはそれらからなる。いくつかの実施形態では、サブ骨格３のＲ１はトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、２−ジハロ−４−ブタノール（例えば２−ジフルオロ−４−ブタノール等）、アルキル鎖（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン等）、分枝アルキル、シクロアルキル、またはそれらの組み合わせ）、２−ジハロプロパン（例えば２−ジフルオロプロパン等）等を含むかまたはそれらからなる。（表３を参照のこと）。
【００３０】
いくつかの実施形態では、サブ骨格３のＲ２は、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、アルキル（例えば分枝鎖、直鎖（例えばメチル）、シクロアルキル、ヘテロアルキル
等）、アルキル置換アリール、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル、アルコール、アミノ等）、アルコール（−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ等）、ＳＨ、ＮＨ２等から選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、サブ骨格３のＲ３は水素からなる。いくつかの実施形態では、サブ骨格３のＲ３はアルキル（メタン、エタン、プロパン、ブタン等）、アミン（例えばＮＨ２、ＮＨ−アルキル（例えばＮＨ−メチル、ＮＨ−エチル、ＮＨ−ＣＨ２−Ｐｈ等）、ＮＨ−アルコール（例えばＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）等）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、ブタノール、プロパノール、−ＣＨ２−ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ等）、ハロ置換アルキル、これらの組み合わせ等（表３を参照）を含むかまたはそれらからなる。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＲ２と環状に縮合する（例えば、化合物１５８を参照のこと）。
【００３２】
いくつかの実施形態では、サブ骨格３のＲ４はアミン（例えばＮＨ２、アルキルアミン（例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン等）、アミノアルキル（例えば直鎖アルキル、シクロアルキルもしくはそれらの組み合わせ（例えば、化合物１７１を参照））、アミノアルキルフェニル（例えばアミノメチルフェニル、アミノエチルフェニル等）等）、アルコール（例えばＯＨ、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等）、置換アミン（−ＮＨＲ３）または置換アルコール（−ＯＲ３）を含むかまたはそれらからなる；式中、Ｒ３はアルキル、アルキルアリール（置換及び非置換）、アルキルシクロアルキル（置換及び非置換）、置換もしくは非置換アルキル芳香環、置換もしくは非置換アルキル非芳香環（Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ）または表４、５、もしくは７に示したＲ４基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアミノメチルフェニル（例えば化合物１６７を参照のこと）、アミノエチルフェニル（例えば、化合物１６８を参照のこと）、アミノメチルシクロペンタン（例えば、化合物１６９を参照のこと）、アミノメチル、ｎ−メタナールピロリジン、アミノエチルシクロペンタン、アミノメチル（ＮＨＣＨ３）、メチルアミン（ＣＨ２ＮＨ２）、ｎ−スルホニルメチルピロリジン（例えば、化合物１７３を参照のこと）、Ｏ−メチルフェニル（例えば化合物１７４を参照のこと）を含むかまたはそれらからなる：表４を参照のこと。
【００３３】
いくつかの実施形態では、サブ骨格３のＲ５は以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ、アルコール（例えばＯＨ、メタノール、エタノール等）、アルカン、シクロアルカン（例えば置換シクロアルカン（例えばシアノシクロプロパン））、アミン、ハロゲン（例えば塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等）、複素環（例えば複素環の任意の位置に結合した物：モルホリン、ピペリジン、メチルピペリジン、ピロール、チオフェン、ピペラジン等）、アルキルアミン（例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、１，４−ジメチルピペラジン等）、アルキルアルコール（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、アルコキシ、カルボキサミド、Ｏ−ジハロメタン、スルホニルアミン、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等。いくつかの実施形態では、サブ骨格３のベンゼン環は２つ以上（例えば２、３、４、または５つ）の位置でＲ５を含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、サブ骨格３のＬはアルキレン（例えばエチレン：−ＣＨ２−ＣＨ２−、化合物１３５）またはオキシアルキレン（例えば−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）基である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、表３の化合物１０５〜１５９、表４の１６５〜１７４並びに表７の２８０及び２８２の１つ以上を含む組成物を提供する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、チエノピリミジンクラスの化合物は
【化６】
2018115214.tif 000008
の一般式である；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立して以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロピル、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アミン、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、チオアルキル、これらの組み合わせ等）、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、アミド、アルキルアミド、シアノ基、メチルカルボニトリル（例えばＣＨ２ＣＮ）、−ＳＯ２ＣＨ３基、スルホニル基、炭素環、芳香環、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香族環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、置換もしくは非置換の複素環式非芳香環（例えば炭素並びに１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香族環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、並びに／もしくはハロゲン含有置換基から選択される要素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに／またはそれらの組み合わせ；かつ
式中、サブ骨格４のインドール上で、Ｈ原子、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のいずれかは、以下の１つにより置換されてよい：ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）、アルコール（例えばＯＨ、メタノール、エタノール等）、アルキル（Ｃ１−Ｃ５）、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ等）、アミン（例えばＮＨ２、メチルアミン、エチルアミン等）、シアノ基（例えばＣＮ、メチルカルボニトリル、エチルカルボニトリル等）、アミド（例えばＣＯＮＨ２、アセトアミド等）、−ＳＯ２ＣＨ３基；式中、Ｒ６はインドール環のベンジル及び／またはピロール位のいずれかに存在することができる、かつ式中、Ｒ６は置換基により代わりに占有されていないインドール環のベンジル及び／またはピロール位の１つ以上の位置に存在することができる；ここでＹはＮまたはＣであり、かつＹがＣである場合、Ｙ位はＲａで置換されてよく、Ｒａはアルキル（例えば分枝鎖（例えばイソプロピル）、直鎖（例えばプロピル）、シクロアルキル（例えばシクロプロピル））、ヘテロアルキル（例えばメチルプロピルエーテル）、アルキル置換アリール（例えばエチルベンゼン）、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル（例えばトリハロメチル基（例えばトリフルオロメチル基）、モノハロアルキル基（例えばモノフルオロエチル基）、ジハロアルキル基（例えばジフルオロエチル基）、トリハロエチル基（例えばトリフルオロエチル基）、トリハロプロピル（例えばトリフルオロプロピル（（ＣＨ２）２ＣＦ３））、トリハロブチル基（例えばトリフルオロブチル基（（ＣＨ２）３ＣＦ３））、トリハロイソプロピル（例えばトリフルオロイソプロピル、１−フルオロ，２−トリフルオロ，エタン、１−トリフルオロ，２−エタノール）））、アルコール（例えば（ＣＨ２）ｎＯＨ、式中ｎ＝０〜１０）、アルコキシ（例えば（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、式中ｎ＝０〜１０、式中Ｒはアルキル基である、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−芳香族、（ＣＨ２）ｎ−複素環、置換または非置換アリール、１つ以上のＮ、Ｓ、Ｏ等を有する芳香族または非芳香族複素環）、アミノ（例えばアルキルアミン、アミノアルキル等）、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなるまたはそれらを含む；
【００３７】
式中、Ｌは存在しまたは不存在であり、かつ存在する場合、アルキレン（例えばメチレン：−ＣＨ２−、エチレン：−ＣＨ２−ＣＨ２−、プロピレン：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−等）、またはオキシアルキレン（例えば−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）基を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、サブ骨格４のＲ１はモノハロエタン、ジハロエタンまたはトリハロエタン（例えばモノフルオロエタン、ジフルオロエタン及びトリフルオロエタン）基を含むかまたはそれらからなる。（表５を参照のこと）。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである、または本明細書に記載する他のＲ２置換基である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、サブ骨格４のＲ３はアルキル（メタン、エタン、プロパン、ブタン等）、アミン（例えばＮＨ２、ＮＨ−アルキル（例えばＮＨ−メチル、ＮＨ−エチル、ＮＨ−ＣＨ２−Ｐｈ等）、ＮＨ−アルコール（例えばＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）等）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、ブタノール、プロパノール、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ等）、複素環、アルキル複素環（例えばエチルモルホリン（例えば化合物２３８を参照）、プロピルインドール等）等を含むかまたはそれらからなる。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＲ２と環状に縮合する（例えば、化合物１５８を参照のこと）。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はアミン（例えば−ＮＨ２）、ＮＨ−（ＣＨ２）１−６−フェニル（化合物２８８を参照）、ＮＨ−（ＣＨ２）１−６−（置換芳香環）（化合物２８９を参照）、アミノメチル、アミノアルキルＮ−ホルミルピリジン（表５の化合物１６１を参照）、アミノアルキルＮ−スルホニルピロリジン（表５の化合物１７３を参照）、−ＣＨ２−ＯＨ（表５の化合物１６３〜１６４を参照）を含むかまたはそれらからなる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は−ＣＨ２−ＯＨである（表５、化合物２１１を参照）。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はアルキル（メタン、エタン、プロパン、ブタン等）、シクロアルカン（例えばシクロプロパン（例えば、化合物２９３を参照のこと）、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等）、ハロゲン（例えばＢｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ等）、ハロアルカン（例えばモノハロアルカン、ジハロアルカン（例えばジフルオロメタン（例えば化合物３０５を参照）、トリハロアルカン（例えばトリクロロエタン）））、アミン（例えばＮＨ２、ＮＨ−アルキル（例えばＮＨ−メチル、ＮＨ−エチル、ＮＨ−ＣＨ２−Ｐｈ等）、アルキルアミン（例えば（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２））、Ｏ−アルキル（例えばＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３等）、ＮＨ−アルコール（例えばＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）等）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、ブタノール、プロパノール、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ等）、または表４、５、もしくは７のＲ６基のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はインドール環のベンジル及び／またはピロール部分のいずれかに存在する。いくつかの実施形態では、インドール環上のＲ６は、インドール環のベンジル及び／またはピロール部分の１つよりも多い位置に存在する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨ、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等）、ハロアルキル、シクロアルキル（例えばシクロプロパン（例えばメチルシクロプロパン）、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等）、アルコール（例えばＯＨ、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、置換または非置換複素環（例えば、化合物４２７及び４３０を参照のこと）、置換もしくは非置換複素芳香族環（例えばピラゾール、トリアゾール（例えば１，２，４−トリアゾール）、イソオキサゾール（例えばジメチルイソオキサゾール））、（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ（式中、ｎ＝１〜１０、かつＲは芳香環、複素芳香族環、シクロアルキル、複素環、置換環等）、アルキル複素環（例えば（ＣＨ２）１−６−ピペリジン（例えば、化合物３２８を参照）、（ＣＨ２）１−６−ピペラジン（例えば、化合物３３６を参照）、（ＣＨ２）１−６−ピラゾール（例えば、化合物３０９、３２４、３８８を参照））、（ＣＨ２）ｎ−Ｒ（式中、ｎ＝１〜１０であり、かつＲは芳香族環、複素芳香族環、シクロアルキル、複素環、置換環等）、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ（式中、ｎ＝１〜１０、ｍ＝１〜１０、かつＲは芳香族環、複素芳香族環、シクロアルキル、複素環、置換環等である）、置換または非置換アルキル複素芳香族環（例えばＣＨ２−チアジアゾール（例えば、化合物３２２を参照）、ＣＨ２−チアジアゾール−ＣＨ３、ＣＨ２−チアゾリジン（例えば、化合物３２３を参照）、ＣＨ２−ピリジン（例えば、化合物３２９を参照）、ＣＨ２−ピラゾール（例えば、化合物３０９を参照）、ＣＨ２−トリアゾール（例えば、化合物３１１を参照）、ＣＨ２−オキサゾール（例えば、化合物３５３、３６１を参照）、ＣＨ２−ＣＨ２−トリアゾール、エチルチオモルホリン（例えば、化合物３６０を参照）等）、アミド（例えばアセトアミド、例えば、化合物１８９を参照）、アルキル−ＳＯ２−アルキル（例えば、化合物３５４、３９５を参照）、アミン（例えばＮＨ２、ＮＨ−アルキル（例えばＮＨ−メチル、ＮＨ−エチル、ＮＨ−ＣＨ２−Ｐｈ等）、ＮＨ−アルコール（例えばＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）等）、（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ２（例えば、化合物３１０を参照）、置換または非置換アルコール（例えばメタノール、エタノール、ブタノール、プロパノール、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ等）、（ＣＨ２）１−６−ＣＯ−ハロゲン（例えば、化合物３０６を参照）、（ＣＨ２）１−６−ＣＯ−ＮＨ２（例えば、化合物３０７を参照）、アルキルジオール（例えば、化合物３０８、３３８、３４６、３４８を参照）、末端置換を有するジオール置換アルキルもしくはヘテロアルキル鎖（ここで末端置換はアミド、シクロアルキル、複素環、芳香族環、複素芳香族環から選択され、これらのいずれかは更に置換されてもよい（例えば、化合物３３３、３３８、３４６、３４８、４１３及び４２７〜４３０を参照））、または表４、５、もしくは７の化合物における任意のＲ７置換基（例えば、化合物３１２〜３２０、３３０、３３１、３３３、３３４、３３７、３３９〜３４５、３５０〜３５１、３５５〜３５９、３６２〜３６５、３６７〜３７９、３９４、３９６〜４０６を参照）である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、サブ骨格４のＲ８は以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ
、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン（例えばメチルシクロプロパン）、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等）、一級アルコール（例えばＯＨ、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、二級アルコール、置換もしくは非置換複素芳香族環（例えばピラゾール、トリアゾール（例えば１，２，４−トリアゾール、１、２，３−トリアゾール（例えばアルキル置換トリアゾール（例えば、化合物３０３を参照））））、イソオキサゾール、イソプロピルイソプロパノールアミン（ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２）；スルホンアミド、シアノ基（例えばＣＮ、メチルカルボニトリル、エチルカルボニトリル、プロピルカルボニトリル等）、アミド（例えばＣＯＮＨ２、メチルカルボキサミド（例えばＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｃ１−６（化合物２９１を参照））、エチルカルボキサミド（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、カルボキサミドメタン（例えばＣＯＮＨＣＨ３もしくはＮＨＣＯＣＨ３）等）、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ（例えば、化合物３００を参照）、メチルスルホニル、スルホンアミド、ケトン（例えば＝Ｏ）、または表４、５、もしくは７の化合物中の任意のＲ８置換基（例えば、化合物２９２、２９７等を参照）。
【００４６】
いくつかの実施形態では、サブ骨格４の置換インドール環は以下である：シアノ置換（例えば１−カルボニトリル、２−カルボニトリル等）、メチルカルボニトリル置換（例えば５−メチルカルボニトリル等）、メチルシクロプロパン置換（例えば１−メチルシクロプロパン）、ハロ置換（例えば３−ハロ（例えば３−フルオロ、４−フルオロ、６−フルオロ等））、アルキル置換（例えば１−アルキル（例えば１−メチル、１−エチル、１−プロピル等））、アルコール置換（例えばＯＨ置換（例えば６−ＯＨ）、メタノール置換、（例えば１−メタノール）、エタノール置換（例えば１−エタノール）等）、Ｏ−メチル置換（例えば４−Ｏ−メチル、６−Ｏ−メチル等）、アルコキシ置換（例えば１−Ｏ−メトキシ、１−Ｏ−エトキシ等）、複素環式芳香族環（もしくは環系）置換（例えばイミダゾール）、アミン置換（例えばＮＨ２、メチルアミン、エチルアミン（例えば１−エチルアミン等）、アミノメチル等）、ジヒドロキシ置換（例えば１，２−プロパンジオール等）、アミド置換（例えば１−プロパンアミド）、アセトアミド、１−メチル−１，２，３−トリアゾール置換、１−エチルイミダゾール置換、複素環置換、カルボキサミド置換（例えば１−カルボキサミド）、スルホニル置換（例えば１−スルホニルメチル（ＳＯ２ＣＨ３））、エーテル置換（例えばイソプロパノールメチルエーテル（ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ３）、ケト置換（例えば１−ケト）、イソプロパノールアミン置換（ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、表４に示したこれらの組み合わせ、または表４に示されていないこれらの組み合わせ）。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＬはＨである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、化合物１６０〜１６４、２９０〜４１７、４２３〜４３０（表４）及び表５の１７５〜２５２、並びに表７の化合物２７８、２７９、２８１の１つ以上を含む組成物を提供する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、チエノピリミジンクラスの化合物は
【化７】
2018115214.tif 000009
の一般式である；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｙ及び任意のそれらの置換基はそれぞれ独立して、サブ骨格４に対して上記で示した基及び置換基のいずれかを含むかまたはそれらからなり、かつ式中Ｅ及びＧは独立してＮまたはＣであり、式中Ｅ及びＧは独立して、かつ任意にＲ６で置換される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、化合物３８０及び／または４２２の１つ以上を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、サブ骨格４ｂはサブ骨格４で記載または示した置換基のいずれかを用いて修飾される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、チエノピリミジンクラスの化合物は
【化８】
2018115214.tif 000010
の一般式である；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｙ及び任意のそれらの置換基はそれぞれ独立して、サブ骨格４に対して上記で示した基及び置換基のいずれかを含むかまたはそれらからなる；式中、Ｘは（ＣＨ２）０−６である；かつ式中、Ｊ及びＭは独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣである；式中、Ｒ９は以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）、ＣＯ−アルキル（ホルミル、アセチル、プロパノイル等）、ＣＯ−アルケニル（例えばＣＯ−エテニル、ＣＯ−プロペニル）、ＣＯ−アルキニル（例えばＣＯ−エチニル、ＣＯ−プロピニル）、ＣＯ−（ＣＨ２）１−６−アリール、ＣＯ−（ＣＨ２）１−６−ヘテロアリール、ＣＯ−（
ＣＨ２）１−３−トリフルオロメタン、ＣＯ−（ＣＨ２）１−６−シクロアルカン、アルコール（例えばＯＨメタノール、エタノール、プロパノール等）、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）１−６、Ｏ２（例えば、化合物３６８を参照）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−アミノジアルキル（例えば、化合物３７５を参照）、ＳＯ２−ＮＨ−アルキル（例えば、化合物４０５を参照）、ＣＯ−アミノジアルキル（例えば、化合物３７６を参照）、ＳＯ２−（ＣＨ２）１−６（例えば、化合物３７７を参照）、ＳＯ２−アルケニル（例えばＳＯ２−エテニル、ＳＯ２−プロペニル）、ＳＯ２−アルキニル（例えばＳＯ２−エチニル、ＳＯ２−プロピニル）、ＣＯ−（ＣＨ２）１−６、または本明細書に記載される他の好適な置換基；かつ式中、Ｒ１０は以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル等）、＝Ｏ、トリフルオロメタン、アルコール（例えばＯＨ，メタノール、エタノール、プロパノール等）、または本明細書に記載される他の好適な置換基。
【００５２】
いくつかの実施形態では、化合物３３６、３３７、３３９〜３４４、３５５〜３５８、３６０、３６４、３６６〜３７０、３７２、３７５〜３７８、３９３、３９４、３９６〜４０６、４２６及び／または４２８〜４２９の１つ以上を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、サブ骨格４ｃは、サブ骨格４で記載または示した置換基のいずれかを用いて修飾される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、チエノピリミジンクラスの化合物は
【化９】
2018115214.tif 000011
の一般式である；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｙ及び任意のそれらの置換基はそれぞれ独立して、サブ骨格４に対して上記で示した基及び置換基のいずれかを含むかまたはそれらからなる；式中、Ｔは芳香族複素環またはシクロアルカンである；かつ式中Ｒ１１は以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）、アルコール（例えばＯＨメタノール、エタノール、プロパノール等）、Ｏ−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）１−３−シクロアルカン（例えば、化合物３１２を参照）、（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アルキル（例えば、化合物３１３を参照）、（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−シクロアルカン（例えば、化合物３１８を参照）、（ＣＨ２）１−３−複素環式芳香族化合物（例えば、化合物３４５もしくは３４７を参照）、または本明細書に記載される任意の他の好適な置換基。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｔは以下である：炭素原子並びに１つ以上のＮ、Ｓ、及び／もしくはＯを含む５員環（例えばピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ジチアゾール、テトラゾール等）；炭素
原子並びに１つ以上のＮ、Ｓ、及び／もしくはＯを含む６員環（例えばピリジン、ピラン、チオピラン、ジアジン、オキサジン、チアジン、ダイオキシン、ジチイン、トリアジン、テトラジン等）；またはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサン；かつ式中、Ｒ１１はＴ環の任意の好適な位置から伸びる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、化合物３０３、３０４、３１２、３１３、３１８、３２２、３２３、３２７、３３１、３３２、３３４、３３５、３４５、３４７、３４９〜３５３、３６１、３６５、３７９、３８１、３８２、及び３８８〜３９２の１つ以上を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、サブ骨格４ｄは、サブ骨格４で記載または示した置換基のいずれかを用いて修飾される。いくつかの実施形態では、チエノピリミジンクラスの化合物は
【化１０】
2018115214.tif 000012
の一般式である；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、チオアルキル、これらの組み合わせ等）、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した１つ以上の窒素、酸素、及び／も
しくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、並びに／もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに／またはそれらの組み合わせ；かつ
式中、サブ骨格５のベンゼン環上のＨ原子のいずれかはハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）、アルコール（例えばＯＨ、メタノール、エタノール等）、シアノ基（例えばＣＮ、メチルカルボニトリル、エチルカルボニトリル等）、アミン（例えばＮＨ２、メチルアミン、エチルアミン等）、トリフルオロメタン、アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン等）、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ等）、ハロゲン置換アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、ケトン、スルホニル基（例えばスルホンアミド）、置換または非置換複素環（例えば炭素並びに１つ以上の窒素、酸素及び／または硫黄メンバーを含む）の１つで置換されてよい；ここでＹはＮまたはＣであり、かつＹがＣである場合、Ｙ位はＲａで置換されてよく、Ｒａはアルキル（例えば分枝鎖（例えばイソプロピル）、直鎖（例えばプロピル）、シクロアルキル（例えばシクロプロピル））、ヘテロアルキル（例えばメチルプロピルエーテル）、アルキル置換アリール（例えばエチルベンゼン）、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル（例えばトリハロメチル基（例えばトリフルオロメチル基）、モノハロアルキル基（例えばモノフルオロエチル基）、ジハロアルキル基（例えばジフルオロエチル基）、トリハロエチル基（例えばトリフルオロエチル基）、トリハロプロピル（例えばトリフルオロプロピル（（ＣＨ２）２ＣＦ３））、トリハロブチル基（例えばトリフルオロブチル基（（ＣＨ２）３ＣＦ３））、トリハロイソプロピル（例えばトリフルオロイソプロピル、１−フルオロ，２−トリフルオロ，エタン、１−フルオロ，２−エタノール）））、アルコール（例えば（ＣＨ２）ｎＯＨ、式中ｎ＝０〜１０）、アルコキシ（例えば（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、式中ｎ＝０〜１０、式中Ｒはアルキル基である、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−芳香族、（ＣＨ２）ｎ−複素環、置換または非置換アリール、１つ以上のＮ、Ｓ、Ｏ等を有する芳香族または非芳香族複素環）、アミノ（例えばアルキルアミン、アミノアルキル等）、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなるまたはそれらを含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、サブ骨格５のＲ１はＨ、トリフルオロエタン、または本明細書において提供する別のＲ１基を含むかまたはそれらからなる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、サブ骨格５のＲ２はＨを含むかまたはそれらからなる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、サブ骨格５のＲ３はアルキル基（例えばｎ−ブチル、化合物２６４）を含むかまたはそれらからなる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、サブ骨格５のＲ４は以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ、アミノスルホニル、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ等）、置換または非置換複素環（例えばピペリジン、１，４−オキサジナン、ピペラジン、モルホリン）、シアノ基（例えばＣＮ、シアノメタン、シアノエタン等）、アルコキシ（例えばＯ−メチル）、アミン（例えばＮＨ２、メチルアミン、エチルアミン等）、アルコール（例えばＯＨ、メタノール、エタノール等）、トリフルオロメタン、ケトン（例えばアセチル）、ハロゲン置換アルコキシ（例えばＯ−トリフルオロメタン、ＯＣＦ３）、アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン等）等。
【００６０】
いくつかの実施形態では、表６の化合物２５３〜２７７の１つ以上を含む組成物を提供する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、チエノピリミジンクラスの化合物は
【化１１】
2018115214.tif 000013
の一般式である；
式中、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、チオアルキル、これらの組み合わせ等）、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、並びに／もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに／またはそれらの組み合わせ；ここでＹはＮまたはＣであり、かつＹがＣである場合、Ｙ位はＲａで置換されてよく、ＲａはＨ、アルキル（例えば分枝鎖（例えばイソプロピル）、直鎖（例えばプロピル）、シクロアルキル（例えばシクロプロピル））、ヘテロアルキル（例えばメチルプロピルエーテル）、アルキル置換アリール（例えばエチルベンゼン）、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル（例えばトリハロメチル基（例えばトリフルオロメチル基）、モノハロアルキル基（例えばモノフルオロエチル基）、ジハロアルキル基（例えばジフルオロエチル基）、トリハロエチル基（例えばトリフルオロエチル基）、トリハロプロピル（例えばトリフルオロプロピル（（ＣＨ２）２ＣＦ３））、トリハロブチル基（例えばトリフルオロブチル基（（ＣＨ２）３ＣＦ３））、トリハロイソプロピル（例えばトリフルオロイソプロピル）、１−フルオロ，２−トリフルオロ，エタン、
１−フルオロ，２−エタノール）））、アルコール（例えば（ＣＨ２）ｎＯＨ、式中ｎ＝０〜１０）、アルコキシ（例えば（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、式中ｎ＝０〜１０、式中Ｒはアルキル基である、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−芳香族、（ＣＨ２）ｎ−複素環、置換または非置換アリール、１つ以上のＮ、Ｓ、Ｏ等を有する芳香族または非芳香族複素環）、アミノ（例えばアルキルアミン、アミノアルキル等）、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなるまたはそれらを含む；かつ式中Ｌは存在しまたは不存在で、かつアルキレン（例えばメチレン、−ＣＨ２−、エチレン，−ＣＨ２−ＣＨ２−等）またはオキシアルキレン（例えば−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）基を含む。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本発明は、サブ骨格１〜６の１つの構造を有する化合物を含む組成物を提供する：式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｌ，Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺのいずれかはそれぞれ独立してＣ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＩから選択される４０個未満の原子を含む有機置換基を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１〜４３０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＨ２ＣＦ３である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は以下の１つの一般的構造を有する：
【化１２】
2018115214.tif 000014
【化１３】
2018115214.tif 000015
【００６４】
いくつかの実施形態では、全ての置換基（例えばＲ１〜Ｒ１１、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、及びＺ）は独立して、本明細書で説明した官能基のいずれかを任意の好適な組み合わせでからなるかまたはそれらを含む。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１〜Ｒ１１はサブ骨格上に存在する場合、それぞれ独立して、任意の好適な組み合わせ、例えばＣ１−Ｃ１０アルカン（例えば直鎖、分枝鎖、または環状）、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩ）、ＯＨ基（例えばアルキル−ＯＨ）、Ｏ−アルキル基、ＮＨ２基、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルキル基、ＣＮ基、ヘテロアルキル基、芳香族基、複素芳香族基、スルホン含有基（例えばＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、
ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）１−５ＣＨ３、及びＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ３）、Ｓ、Ｏ、またはＮ原子、  並びにそれらの組み合わせを含むかまたはそれらを含む。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１〜Ｒ１１は、本明細書に記載した、または表１〜８のいずれかに示したそれぞれの置換基のいずれかの任意の組み合わせから独立して選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１〜Ｒ１１はサブ骨格上に存在する場合それぞれ独立して以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばモノ、ジ、テトラ、ペンタ及びトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、チオアルキル、これらの組み合わせ等）、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、炭素環、芳香環（例えばヘテロアリール）、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、及び他の芳香環（例えばヘテロアリール）に縮合した１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖及び好適なＣ−、Ｎ−、Ｏ−、Ｓ−、並びに／もしくはハロゲン含有置換基（例えば置換ヘテロアリール）から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに／またはそれらの組み合わせ。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ＡはＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳを含むかまたはそれらからなる；ここで、ＡがＯまたはＳを含む場合、それぞれの位置にて更なる置換は存在しない；Ａが、それぞれの位置が任意に置換されたＮまたはＣを含む場合、前記それぞれの位置における置換は以下を含むかまたはそれらからなる：アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノール
アミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、チオアルキル、これらの組み合わせ等）、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、及び他の芳香環に縮合した１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環（例えばアリール）、芳香環（例えばヘテロアリール）から選択される元素の組み合わせを含む多環系、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、並びに好適なＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び／もしくはハロゲン含有置換基、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、及び／またはそれらの組み合わせ。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ＢはＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳを含むかまたはそれらからなる；ここで、ＢがＯまたはＳを含む場合、それぞれの位置にて更なる置換は存在しない；Ｂが、それぞれの位置が任意に置換されたＮまたはＣを含む場合、前記それぞれの位置における置換は以下を含むかまたはそれらからなる：アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、チオアルキル、これらの組み合わせ等）、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、及び他の芳香環に縮合した１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環（例えばアリール）、芳香環（例えばヘテロアリール）から選択される元素の組み合わせを含む多環系、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、並びに好適なＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び／もしくはハロゲン含有置換基、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに／またはそれらの組み合わせ。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ＤはＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳを含むかまたはそれらからなる；ここで、ＤがＯまたはＳを含む場合、それぞれの位置にて更なる置換は存在しない；Ｄが、それぞれの位置が任意に置換されたＮまたはＣを含む場合、前記それぞれの位置における置換は以下を含むかまたはそれらからなる：アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えば
イソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、チオアルキル、これらの組み合わせ等）、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、及び他の芳香環に縮合した１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環（例えばアリール）、芳香環（例えばヘテロアリール）から選択される元素の組み合わせを含む多環系、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、並びに好適なＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び／もしくはハロゲン含有置換基、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに／またはそれらの組み合わせ。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ＥはＣまたはＮを含むかまたはそれらからなり、かつ、本明細書で記載される任意の好適なＲ６置換基にて任意的に置換される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、ＧはＣまたはＮを含むかまたはそれらからなり、かつ、本明細書で記載される任意の好適なＲ６置換基にて任意的に置換される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ＪはＣ、Ｎ、Ｓ、またはＯを含むかまたはそれらからなる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｌは存在しまたは不存在であり、かつ存在する場合、以下を含むかまたはそれらからなる：ここでＬは存在しまたは不存在であり、アルキレン（例えばメチレン、−ＣＨ２−、エチレン、−ＣＨ２−ＣＨ２等）、またはオキシアルキレン（例えば−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）基を含む。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ＭはＣ、Ｎ、Ｓ、またはＯを含むかまたはそれらからなる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｑはアルキル（Ｃ１−５）  または１つ以上のＮ、Ｏ、もしくはＳ原子を有するヘテロアルキルを含むかまたはそれらからなる。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｔは以下である：炭素原子並びに１つ以上のＮ、Ｓ、及び／もしくはＯを含む５員環（例えばピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ジチアゾール、テトラゾール等）；炭素原子並びに１つ以上のＮ、Ｓ、及び／もしくはＯを含む６員環（例えばピリジン、ピラン、チオピラン、ジアジン、オキサジン、チアジン、ダイオキシン、ジチイン、トリアジン、テトラジン等）；またはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシ
クロヘキサン。いくつかの実施形態では、任意の好適なＲ１１置換基はＴ環上の任意の好適な位置から伸びる。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｘは任意の好適な連結部、例えばアルキル鎖（例えば（ＣＨ２）１−３）であるが、例えばＳ、Ｏ、またはＮもまた含む他の直鎖連結部を含んでよい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ＹはＯ、Ｓ、ＮまたはＣを含むかまたはそれらからなる；ＹがＮまたはＣである場合、Ｙ位はＲａで置換されてよく、Ｒａはアルキル（例えば分枝鎖（例えばイソプロピル）、直鎖（例えばプロピル）、シクロアルキル（例えばシクロプロピル））、ヘテロアルキル（例えばメチルプロピルエーテル）、アルキル置換アリール（例えばエチルベンゼン）、置換アルキル（例えばハロ置換アルキル（例えばトリハロメチル基（例えばトリフルオロメチル基）、モノハロアルキル基（例えばモノフルオロエチル基）、ジハロアルキル基（例えばジフルオロエチル基）、トリハロエチル基（例えばトリフルオロエチル基）、トリハロプロピル（例えばトリフルオロプロピル（（ＣＨ２）２ＣＦ３））、トリハロブチル基（例えばトリフルオロブチル基（（ＣＨ２）３ＣＦ３））、トリハロイソプロピル（例えばトリフルオロイソプロピル（例えば化合物３８を参照））、１−フルオロ，２−トリフルオロ，エタン（例えば化合物２１を参照のこと）、１−フルオロ，２−エタノール（例えば化合物２３を参照のこと）））、アルコール（例えば（ＣＨ２）ｎＯＨ、式中ｎ＝０〜１０）、アルコキシ（例えば（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、式中ｎ＝０〜１０、式中Ｒはアルキル基である、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−芳香族、（ＣＨ２）ｎ−複素環、置換または非置換アリール、１つ以上のＮ、Ｓ、Ｏ等を有する芳香族または非芳香族複素環）、アミノ（例えばアルキルアミン、アミノアルキル等）、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなるまたはそれらを含む；式中、Ｌは存在しまたは不存在で、かつアルキレン（例えばメチレン：−ＣＨ２−、エチレン：−ＣＨ２−ＣＨ２−、プロピレン：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−等）、またはオキシアルキレン（例えば−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）基を含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｚは以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等）、チオアルキル）、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、並びに他
の芳香環に縮合した１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、並びに／もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、硫黄含有基（例えばチオール、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン）、ＣＨＲ４ＳＯ２Ｒ５またはＮＲ４ＳＯ２Ｒ５から選択される基；ここで式中、Ｒ４は以下を含むかまたはそれらからなる：Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）））、アルキルニトリル基（例えばエタンニトリル基、ＣＨ２ＣＮ）、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等））、炭素環、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）；かつＲ５は以下を含むかまたはそれらから構成される：Ｈ、アルキル基（例えば直鎖アルキル（例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）、分枝アルキル基（例えばイソプロパン、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン等）、シクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等）、分枝環状アルキル（例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等））、置換アルキル基（例えばハロゲン置換アルキル基（例えばトリハロエタン（例えばトリフルオロエタン）、ハロメタン（例えばフルオロメタン）、ジハロメタン（例えばジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えばトリフルオロメタン）等））、アルコキシ基（例えばエーテル、アルコール等）、アルキルアミン（例えば、第一級アミン（例えばエチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン等）、第二級アミン（例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等）、第三級アミン（例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等））、チオアルキル、置換シクロアルキル基（例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等）、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環（例えば分枝芳香環（例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等））、複素環式芳香環（例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、１つ以上の窒素、酸素及び／もしくは硫黄メンバーを含む）、複素環式非芳香環（例えば炭素及び１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバー）、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、並びに／もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに／またはそれらの組み合わせ；Ｒ５はまた、３〜８員芳香環またはＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む非芳香環の一部であってよい。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本発明は、チエノピリミジンまたはチエノピリジンクラスの化合物を、疾病または状態を患う被験体に投与することを含む前記疾病または状態の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、チエノピリミジンまたはチエノピリジンクラ
スの化合物はサブ骨格１〜６の１つを含む。いくつかの実施形態では、チエノピリミジンまたはチエノピリジンクラスの化合物は化合物１〜４３０の１つを含む。いくつかの実施形態では、疾病または状態は、白血病または固形腫瘍癌（例えば乳癌、前立腺癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、グリア芽腫及び黒色腫）を含む。いくつかの実施形態では、白血病は、急性白血病、慢性白血病、リンパ芽球白血病、リンパ球白血病、骨髄性白血病、顆粒球性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、毛様細胞性白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＭＬＬ誘発白血病、ＭＬＬ再構成白血病等を含む。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本発明は、（ａ）（ｉ）ＭＬＬ（またはＭＬＬ融合タンパク質）及びメニンを含むサンプル；並びに（ｉｉ）チエノピリミジン及びチエノピリジンクラスの化合物を提供すること；（ｂ）前記組成物を前記サンプルに投与すること；並びに（ｃ）前記ＭＬＬと前記メニンとの、または前記ＭＬＬ融合タンパク質と前記メニンとの相互作用を阻害することを含む、ＭＬＬ（ＭＬＬ１及びＭＬＬ２）またはＭＬＬ融合タンパク質と、メニンとの相互作用の阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、チエノピリミジンまたはチエノピリジンクラスの化合物はサブ骨格１〜６の１つを含む。いくつかの実施形態では、チエノピリミジンまたはチエノピリジンクラスの化合物は化合物１〜４３０の１つを含む。
【００８２】
組成物は上記化合物と、対象の他の１つの化合物または他の化合物類とのいずれかの組み合わせを含んでよい。化合物の立体異性体、塩、及び誘導体も更に考慮される。  
【００８３】
いくつかの実施形態では、本発明は、白血病を患う被験体に対して、白血病治療のための  （例えば１つ以上のＭＬＬ融合タンパク質のメニンへの、またはＭＬＬ野生型のメニンへの結合を阻害する）組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、白血病はＡＭＬまたはＡＬＬを含む。いくつかの実施形態では、組成物はチエノピリミジンまたはチエノピリジンクラスの化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、サブ骨格１、２、３、４、４ｂ、４ｃ、４ｄ、５、または６の１つの一般的構造を有する化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は化合物１〜４３０の１つ及び／またはその誘導体を含む。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＬＬ（またはＭＬＬ融合タンパク質）とメニンとの相互作用の阻害のために、１つ以上の化合物をアッセイすることを含む、白血病治療に効果的な化合物のスクリーニング方法を提供する。いくつかの実施形態では、スクリーニングはｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施する。いくつかの実施形態では、スクリーニングはｉｎ
ｖｉｖｏで実施する。いくつかの実施形態では、アッセイには蛍光偏光アッセイを含む。いくつかの実施形態では、アッセイには時間分解蛍光共鳴エネルギー転移アッセイを含む。いくつかの実施形態では、アッセイには核磁気共鳴（ＮＭＲ）法を含む。いくつかの実施形態では、アッセイには細胞アッセイ及び／または動物（例えばマウス）実験を含む。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本発明は、（ａ）（ｉ）ＭＬＬとメニンとを含むサンプル、及び（ｉｉ）ＭＬＬとメニンとの相互作用を阻害するように構成される組成物、を提供すること、（ｂ）組成物をサンプルに投与すること、（ｃ）ＭＬＬ及び／またはメニンを組成物と接触させること、並びに（ｄ）ＭＬＬとメニンとの相互作用、及びＭＬＬ融合タンパク質とメニンとの相互作用を阻害することを含む、ＭＬＬとメニンとの相互作用の阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、サンプルは白血病を患う被験体の細胞を含む。いくつかの実施形態では、被験体はヒト被験者またはヒト患者である。いくつかの実施形態では、細胞は白血病を患う被験体内にある。いくつかの実施形態では、組成物はチエ
ノピリミジン及びチエノピリジンクラスの化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明は化合物１〜４３０の任意の構造誘導体を含む。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で記載される組成物及び／または化合物（例えばサブ骨格１〜６の１つの誘導体、化合物１〜４３０の１つ、等）の使用を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、白血病治療のために、本明細書で記載される組成物及び／または化合物（例えばサブ骨格１〜６の１つの誘導体、化合物１〜４３０の１つ、等）の使用を含む方法を提供する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される組成物を、前記疾病または状態を患う被験体に投与することを含む疾病または状態の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾病または状態には白血病、血液系腫瘍、固形腫瘍癌、または糖尿病を含む。いくつかの実施形態では、白血病は、ＡＭＬ、ＡＬＬ、または混合系統系白血病を含む。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本発明は、メニンと、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、及びＭＬＬ部分的タンデム重複の１つ以上との相互作用の阻害方法を提供し、本明細書に記載される組成物を、ＭＬＬとメニンとを含むサンプルに投与することを含む。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本発明は、染色体１１ｑ２３における染色体転座により仲立ちされる疾患の治療方法を提供し、必要のある被験体に、治療上有効な量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本発明は、メニンの他のタンパク質との相互作用により仲立ちされる疾患の治療方法を提供し、必要のある被験体に、治療上有効な量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】チエノピリミジン化合物のメニンへの直接結合のバリデーション：ａ）化合物１との複合物中におけるＸ線構造；ｂ）化合物１のメニンへの結合における等温滴定型熱量測定（ＩＴＣ）。
【図２】チエノピリミジン化合物１、１０８、１７５による、ヒト細胞中でのメニン：ＭＬＬ−ＡＦ９相互作用の阻害を示す、ＭＬＬ−ＡＦ９を導入したＨＥＫ２９３細胞中で実施した共免疫沈降（ｃｏ−ＩＰ）実験。
【図３】チエノピリミジン化合物は、陰性対照細胞株として使用した、ＭＬＬ−ＡＦ９形質転換マウス骨髄細胞（ＢＭＣ）中、及びＥ２Ｈ−ＨＬＦ形質転換ＢＭＣ中において、化合物１及び１０８に実施したＭＴＴ細胞生存アッセイ（インキュベーション時間：７２時間）に示す通り、ＭＬＬ白血病細胞の増殖を選択的に阻害する。
【図４】チエノピリミジン化合物は増殖曲線実験に示す通り、ＭＬＬ−ＡＦ９形質転換ＢＭＣの増殖を阻害する。
【図５】ＭＬＬ−ＡＦ９形質転換ＢＭＣ及びＨｏｘａ９／Ｍｅｉｓ１形質転換ＢＭＣ（陰性対照細胞株）中の化合物１７５に対して実施した増殖曲線実験であり、ＭＬＬ融合タンパク質形質転換細胞に対する化合物の選択性の大きさを示している。
【図６】ＭＬＬ−ＡＦ６及びＭＬＬ−ＧＡＳ７形質転換ＢＭＣ中の化合物１７５に対して実施した増殖曲線実験。
【図７】ＭＬＬ−ＡＦ９  ＢＭＣ中で実施したコロニー形成アッセイで評価した通り、化合物１０８はコロニー数を減少させ（左）、コロニーのモルホロジーを変化させる（右）。各ラウンドは７日かかる。
【図８】メニン−ＭＬＬ阻害剤は、ＣＤ１１ｂ分化マーカーの発現レベルの変化により評価した通り（左）、ＭＬＬ−ＡＦ９中での分化を誘発させ、細胞のモルホロジーを変化させる（右）。
【図９】化合物１７５で処理を行ったＭＬＬ−ＡＦ９  ＢＭＣ中で誘発した分化：Ａ．ＣＤ１１ｂの発現レベルの変化、Ｂ．細胞のモルホロジーの変化。
【図１０】メニン−ＭＬＬ阻害剤はＭＬＬ融合タンパク質：Ｈｏｘａ９及びＭｅｉｓ１の下流標的の発現を下方制御する。Ａ．化合物１及び１０８に対してＭＬＬ−ＡＦ９  ＢＭＣで実施した定量的リアルタイムＰＣＲ。Ｂ．化合物１７５に対してＭＬＬ−ＡＦ９  ＢＭＣで実施した定量的リアルタイムＰＣＲ。
【図１１】メニン−ＭＬＬ阻害剤は、化合物１０８に実施したＭＴＴ細胞生存アッセイに示す通り、異なるヒト白血病細胞株における３日間のインキュベーション後の、ヒトＭＬＬ白血病細胞株の増殖を選択的に阻害する。
【図１２】チエノピリミジン化合物は、ヒトＭＬＬ白血病細胞株（例えばＭＬＬ−ＡＦ４転座ＭＶ４；１１）中の、アポトーシス（Ａ）及び細胞周期停止（Ｂ）を誘発する。
【図１３】チエノピリミジン化合物１７５はヒトＭＬＬ白血病細胞株の増殖を選択的に阻害し（Ａ）、非ＭＬＬ白血病細胞株では限定的な効果を有する（Ｂ）。
【図１４】チエノピリミジン化合物は、ヒトＭＬＬ白血病細胞株中における、ＭＬＬ融合タンパク質（Ｈｏｘａ９及びＭｅｉｓ１）の下流標的の発現を下方制御する。
【図１５】チエノピリミジン化合物は、ヒトＭＬＬ白血病細胞株ＭＶ４；１１（Ａ）及びＴＨＰ−１（Ｂ）中における分化を誘発する。
【図１６】マウスに、化合物の経口（ｐ．ｏ．）及び静脈内（ｉ．ｖ．）注入した後の化合物１０８の薬物動態学（ＰＫ）プロファイル。
【図１７】化合物のｉ．ｐ．（腹腔内）注射後の、マウス内の化合物１０８のＭＴＤ（最大耐用量）調査。
【図１８】ＭＬＬ−ＡＦ９白血病のマウスモデルにおける、化合物１０８のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性調査。用量７５ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．注射を一日一度行った後、白血病マウスの生残の増加が観察された。
【図１９】化合物のｉ．ｐ．及び経口投与後の、化合物１７５に対するマウスのＰＫプロファイル。
【図２０】化合物のｉ．ｖ．（１５ｍｇ／ｋｇ）及び経口（３０ｍｇ／ｋｇ）投与後の化合物２１９に対するＰＫプロファイル。
【図２１】ＭＶ４；１１  ＭＬＬ白血病細胞を皮下注射したＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、化合物２１９のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性実験。２５ｍｇ／ｋｇ及び３５  ｍｇ／ｋｇの用量で、ｉ．ｐ．経由で化合物を一日一度投与した。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
（定義）
置換基を指すのに本明細書で使用する名称は、置換基内の官能基が、骨格または主構造から分枝する順に読まれる、ＩＵＰＡＣ形式または修正形式である。例えば、修飾名称では、メチルスルホニルプロパノールとは、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または
【化１４】
2018115214.tif 000016
を意味する。
【００９３】
別の例として、修飾名称に従うと、メチルアミン置換基は
【化１５】
2018115214.tif 000017
である。
【００９４】
一方で、アミノメチル置換基は
【化１６】
2018115214.tif 000018
である。
【００９５】
置換基の全ての化学物質名は、ＩＵＰＡＣ及び／または修飾名称の観点から、かつ本明細書に示した、及び／または記載した化学構造を参照して解釈されなければならない。
【００９６】
用語「システム」とは、所望の目的を実施するためのネットワークを形成する対象物、化合物、方法、及び／または装置の群を意味する。
【００９７】
本明細書で使用する場合、「サンプル」とは、本明細書において提供する組成物及び方法にさらされることが可能なものを意味する。サンプルはｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏに存在してよい。いくつかの実施形態では、サンプルは２つ以上の被験体または個体からの「混合」サンプルである。いくつかの実施形態では、本明細書において提供する方法は、サンプルを精製または単離することを含む。いくつかの実施形態では、サンプルは精製または非精製タンパク質である。いくつかの実施形態では、サンプルは臨床設定または研究設定からのものであってよい。いくつかの実施形態では、サンプルは細胞、流体（例えば血液、尿、細胞質）、組織、臓器、溶解細胞、生物全体等を含んでよい。いくつかの実施形態では、サンプルは被験体由来であってよい。いくつかの実施形態では、サンプルは１つ以上の部分または被験体全体を含んでよい。
【００９８】
本明細書で使用する場合、用語「被験体」とは、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、ブタ、齧歯類（例えばマウス）等を意味するが、これらに限定されるわけではない。用語「被験体」及び「患者」は同じ意味で用いられてよく、用語「患者」とは一般に、臨床医またはヘルスケア提供者からの治療または予防手段を求めるまたは受け取るヒト被験体を意味する。
【００９９】
本明細書で使用する場合、用語「癌の危険性がある被験体」または「白血病の危険性がある被験体」とは、癌及び／または白血病が進行する１つ以上の危険因子を有する被験体を意味する。危険因子としては、性別、年齢、遺伝的素因、環境暴露、並びに以前の癌の発生、すでに罹っている非癌性疾患、及びライフスタイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
本発明で使用する場合、用語「被験体内の癌の特性決定」「被験体内の白血病の特性決定」とは、被験体内で、癌及び／または白血病サンプルの１つ以上の性質を同定することを意味し、良性、前癌性または癌性組織または細胞の存在及び癌（例えば白血病）の段階を含むが、これらに限定されない。癌（例えば白血病）は、癌細胞を本発明の組成物及び方法により同定することにより性質決定してよい。
【０１０１】
用語「試験化合物」及び「候補化合物」とは、体の機能の疾病、病気、病、または疾患
（例えば癌）を治療または予防するために使用する任意の化学成分、製薬、薬剤、及び候補となるもの等を意味する。試験化合物は、機知の、及び可能性のある治療化合物の両方を含む。本発明のスクリーニング方法を用いてスクリーニングすることにより、試験化合物が治療用であることを測定することができる。
【０１０２】
本発明で使用する場合、用語「有効量」とは、有益または所望の結果に影響を及ぼすのに十分な化合物（例えば上記に提示した、または本明細書の別の箇所に記載した構造を有する化合物）の量を意味する。有効量は一回以上の投与、塗布または用量で投与することができ、特定の配合物または投与経路に限定されない、または限定することを目的とはしていない。
【０１０３】
本発明で使用する場合、用語「同時投与」とは、被験体に、少なくとも２つの作用物質（例えば上記に提示した、または本明細書の別の箇所に記載した構造を有する化合物）または療法を投与することを意味する。いくつかの実施形態では、２つ以上の作用物質／療法の同時投与は並行して行う。他の実施形態では、第１の作用物質／療法は第２の作用物質／療法の前に投与する。当業者は、用いられる種々の作用物質／療法の配合物及び／または投与経路は異なることを理解するであろう。同時投与のための適切な用量は、当業者により速やかに決定することができる。いくつかの実施形態では、作用物質／療法が同時投与される場合、それぞれの作用物質／療法は、単独での投与に適切な用量よりも低い用量で投与される。したがって、同時投与は特に、作用物質／療法の同時投与が、既知の潜在的に有害な（例えば有毒性の）作用物質の必要用量を低下させる実施形態において望ましい。
【０１０４】
本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、組成物をｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで診断または治療用の使用に特に好適にする、活性剤と、不活性または活性担体との組み合わせを意味する。
【０１０５】
本発明で使用する場合、用語「製薬上許容できる担体」とは、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルション（例えばｏ／ｗまたはｗ／ｏエマルション）、及び様々な種類の湿潤剤等の標準的な医薬担体のいずれかを意味する。組成物はまた、安定剤及び防腐剤を含むことができる。担体の例としては、安定剤及び補助剤がある（例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ
Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  ［１９７５］を参照のこと）。
【０１０６】
本発明で使用する場合、用語「薬剤として許容される塩」とは、被験体への投与に際して、本発明の化合物または活性代謝産物もしくはその残基を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬剤として許容される塩（例えば酸または塩基）を意味する。当業者に既知のように、本発明の化合物の「塩」は無機または有機酸及び塩基から誘導してよい。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。シュウ酸等の他の酸は、それら自体は製薬上許容できないが、本発明の化合物、及び製薬上許容できるそれらの酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に用いてよい。
【０１０７】
塩基の例としては、アルカリ金属（例えばナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ４＋の化合物（式中ＷはＣ１−４アルキル等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、等が挙げられるが、これらに限定されない。塩の他の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、及びＮＷ４＋（式中はＣ１−４はアルキル基である）等の好適なカチオンを化合した、本発明の化合物のアニオンが挙げられる。
【０１０９】
治療用の使用には、本発明の化合物の塩が製薬上許容できると考えられる。しかし、製薬上許容できない酸及び塩基の塩も、例えば、製薬上許容できる化合物の調製または精製に使用可能であることが見いだされてよい。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、用語「前記化合物を被験体に投与するための取扱説明書」、及びその文法的均等物としては、ウイルス感染を特徴とする治療用キットに含まれる組成物の使用のための取扱説明書（例えば投薬、投与経路、実際の治療経過に伴う患者特有の特性に関係する治療医向けのデシジョンツリー）が挙げられる。本発明の化合物（例えば上記構造に示す、及び本明細書の他の箇所に提示するもの）は、キット内にパッケージ化することが可能であり、パッケージには、被験体に化合物を投与するための取扱説明書を含んでよい。
【０１１１】
本発明で使用する場合、用語「アルキル」とは、二重または三重結合を含まない炭素及び水素からなる部位を意味する。アルキルは線状、分枝状、環状、またはこれらの組み合わせであってよく、かつ１〜５０個の炭素原子を含有してよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、シクロブチル異性体（例えばシクロブチル、メチルシクロプロピル等）、ペンチル異性体、シクロペンタン異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキサン異性体等が挙げられるが、これらに限定されない。別段定めがない限り（例えば置換アルキル基、ヘテロアルキル、アルコキシ基、ハロアルキル、アルキルアミン、チオアルキル等）、アルキル基は炭素及び水素原子のみを含有する。
【０１１２】
本発明で使用する場合、用語「直鎖アルキル」とは、炭素及び水素原子鎖（例えばエタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等）を意味する。直鎖アルキル基は、−（ＣＨ２）ｑＣＨ３（ｑは０〜４９）の表記により表されてよい。表記「Ｃ１−１２アルキル」または類似の表記は、メチル、エチル、プロピル異性体（例えばｎ−プロピル、イソプロピル等）、ブチル異性体、シクロブチル異性体（例えばシクロブチル、メチルシクロプロピル等）、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体、ヘプチル異性体、シクロへプチル異性体、オクチル異性体、シクロオクチル異性体、ノニル異性体、シクロノニル異性体、デシル異性体、シクロデシル異性体等の、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルを意味する。類似の表記とは、異なる範囲の炭素原子数を有するアルキルを意味する。  
【０１１３】
本発明で使用する場合、用語「分枝アルキル」とは、二重または三重結合のない、鎖中にフォーク、分枝、及び／または分割を含有する炭素及び水素原子鎖（例えば３，５−ジメチル−２−エチルヘキサン、２−メチルペンタン、１−メチルシクロブタン、ｏ−ジメチルシクロヘキサン等）を意味する。「分枝」とは炭素鎖の分岐を意味し、「置換」とは
、部分における非炭素／非水素原子の存在を意味する。別段定めがない限り（例えば置換分枝アルキル基、分枝ヘテロアルキル、分枝アルコキシ基、分枝ハロアルキル、分枝アルキルアミン、分枝チオアルキル等）、分枝アルキル基は炭素及び水素原子のみを含有する。
【０１１４】
本発明で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、完全飽和単環式または多環環式の炭化水素環系を意味する。２つ以上の環からなる場合、環は縮合、架橋またはスピロ結合で結合してよい。本出願のシクロアルキル基は、３〜１０個の炭素（Ｃ３〜Ｃ１０）の範囲で変動してよい。シクロアルキル基は非置換、置換、分枝鎖、及び／または非分岐鎖であってよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。置換される場合、特に指示がない限り、置換基はアルキル基であってよい、またはアルキル基の置換基に関して上記で示したものから選択されてよい。別段定めがない限り（例えば置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル、シクロアルコキシ基、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアミン、チオシクロアルキル等）、アルキル基は炭素及び水素原子のみを含有する。
【０１１５】
本発明で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」とは本明細書に定義するアルキル基を意味し、１つ以上の炭素原子は、１つ以上のヘテロ原子（例えば酸素、硫黄、窒素、リン、ケイ素、またはそれらの組み合わせ）により独立して置換される。非炭素置換基を含有するアルキル基は直鎖アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル（例えばシクロヘテロアルキル）、またはそれらの組み合わせであってよい。非炭素は末端位置にあってよい（例えば２−ヘキサノール）、またはアルキル基と一体化してよい（例えばジエチルエーテル）。
【０１１６】
本発明で使用する場合、用語「置換」（例えば置換アルキレン）は、言及する基（例えばアルキル、アリール等）が置換基（例えば炭素／水素のみの置換基、ヘテロ置換基、ハロ置換基等）を含むことを意味する。本発明で使用する場合、用語「任意に置換された」とは、言及する基（例えばアルキル、シクロアルキル等）が１つ以上の更なる基により置換されても、またはされなくてもよいことを意味する。置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、及びモノ、及びジ置換アミノ基を含むアミノ、並びにそれらの保護誘導体から選択されてよいが、これらに限定されない。置換基の非限定的例としては、ハロ、−−ＣＮ、−−ＯＲ、−−Ｃ（Ｏ）Ｒ，、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−−ＳＲ−−、−−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−−ＮＨＲ、−−Ｎ（Ｒ）２、−−ＮＨＣ（Ｏ）−−、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ、−−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシが挙げられ、式中、各ＲはＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
【０１１７】
本発明で使用する場合、用語「置換アルキル」とは、本明細書に定義するアルキル基を意味し、１つ以上の非炭素原子含有部位（例えば、場合により炭素原子に加えて、非炭素原子を含有する基）を表す。非炭素原子含有部位の原子は、酸素、硫黄、窒素、リン、ケイ素、ハロゲン（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、またはこれらの組み合わせを含有してよい。非炭素原子含有部位はまた、炭素及び水素を含んでもよい。非炭素置換基
を含有するアルキル基は直鎖アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル（例えばシクロヘテロアルキル）、またはそれらの組み合わせであってよい。置換置換アルキル基の例としては、２−ヘキサノール、ジエチルエーテル（ヘテロアルキルとも）、１−クロロプロパン等が挙げられる。
【０１１８】
本発明で使用する場合、用語「ヘテロアリール」または「複素芳香族」とは、単環式、二環式、三環式、及び多環式環系（例えば４個またはそれ以上の員環を有する）を意味し、系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、系内の少なくとも１つの環は窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含有し、かつここで、系内の各環は３〜７個の員環を含有する。本明細書で別段に指定がない限り、ヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は通常、ハロゲン、−−Ｒ、−−ＯＲ、−−ＳＲ、−−ＮＯ２、−−ＣＮ、−−Ｎ（Ｒ）２、−−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−−ＮＲＣ（Ｓ）Ｒ、−−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−−ＮＲＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−−ＮＲＣＯ２Ｒ、−−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−−ＮＲＮＲＣＯ２Ｒ、−−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−−ＣＯ２Ｒ、−−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−−Ｃ（ＮＯＲ）Ｒ、−−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−−Ｓ（Ｏ）３Ｒ、−−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−−ＮＲＳＯ２Ｒ、−−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−−Ｃ（＝ＮＨ）−−Ｎ（Ｒ）２、−−Ｐ（Ｏ）２Ｒ、−−ＰＯ（Ｒ）２、−−ＯＰＯ（Ｒ）２、−−（ＣＨ２）Ｏ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、Ｒにて任意的に置換されたフェニル（Ｐｈ）、Ｒにて任意的に置換された−−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒにて任意的に置換された−−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、またはＲにて任意的に置換された−−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）から選択され、各独立して存在するＲは水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、非置換５〜６員環ヘテロアリール、フェニル、−−Ｏ（Ｐｈ）、もしくは−−ＣＨ2（Ｐｈ）から選択され、または、同一の置換基もしくは異なる置換基上に独立して存在する２つのＲは、各Ｒが結合する原子と結合し、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換された３〜１２員環の飽和、部分的不飽和、または完全不飽和単環式または二環式環を形成する。本発明で使用するヘテロアリール基の非限定的例としては、ベンゾフラニル基、ベンゾフラザニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾピラニル基、ベンズチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンズアゼピニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチオピラニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール基、ベンゾ［ｂ］フリル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、シンノリニル基、フラザニル基、フリル基、フロピリジニル基、イミダゾリル基、インドリル基、インドリジニル基、インドリン−２−オン基、インダゾリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、１，８−ナフチリジニル基、オキサゾリル基、オキサインドリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、フタラジニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、キノキサリニル基、キノリニル基、キナゾリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、及びテ��ラゾリル基が挙げられる。本明細書における構造または実施例にて示した任意の置換基は、本発明の実施形態にて使用するための好適な置換基としてみなされなければならない。
【０１１９】
本発明で使用する場合、用語「複素環」の「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書に定義するシクロアルキルを意味し、ここで、１つ以上の環状炭素は−−Ｏ−−、−−Ｎ＝、−−ＮＲ−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｓ−−、−−Ｓ（Ｏ）−−または−−Ｓ（Ｏ）２−−から選択される部位により置換され、前記基が２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まない場合、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは窒素保護基である。本発明で使用するヘテロシクロアルキル基の非限定例としては、モルホリノ基、ピロリジニル基、ピロリジニル−２−オン基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリジニロン基、１，４
−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デシ−８−イル基、２Ｈ−ピロリル基、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、１，３−ジオキソラニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、１，４−ジオキサニル基、１，４−ジチアニル基、チオモルフォリニル基、アゼパニル基、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、チオキサニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、オキセパニル基、チエパニル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、ジオキサニル基、１，３−ジオキソラニル基、ジチアニル基、ジチオラニル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル基、及び３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル基が挙げられる。
【０１２０】
（発明を実施するための形態）
本発明は、チエノピリミジン及びチエノピリジンクラスの化合物を提供する。ある種の実施形態において、１つ以上の疾病または状態（例えば白血病）の治療または予防のための、チエノピリミジン化合物を提供する。白血病またはその再発の治療及び／または予防を目指す本発明の実施形態を、本明細書に記載する；しかし、本明細書に記載される組成物及び方法は白血病用途に限定されないと理解すべきである。むしろ、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法は、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、肝臓癌及び結腸癌、グリア芽腫、糖尿病等を含むがこれらに限定されない他の癌治療及び／または予防に対しても有用であると理解されなければならない。本明細書で提供する化合物は治療上の使用に限定されない；このクラスの化合物の更なる使用もまた、考慮される。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本発明のチエノピリミジン及びチエノピリジンクラスの化合物は一般式
【化１７】
2018115214.tif 000019
を含む；式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＲ１〜Ｒ４は独立して、本明細書に記載される任意の好適な置換基、または当業者に理解される他のものを含む。いくつかの実施形態では、本発明のチエノピリミジンクラスの化合物は以下の一般式の１つを含む：
【化１８】
2018115214.tif 000020
【化１９】
2018115214.tif 000021
【０１２２】
いくつかの実施形態では、上記構造のＲ１〜Ｒ１１、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、及びＺはそれぞれ独立して、以下の部位の１つまたは任意の組み合わせを含むかまたはそれらからなる：
単一原子：Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩ；
アルカン（アルキル基）：メタン（メチル）、エタン（エチル）、プロパン（プロピル）、ブタン（ブチル）、ペンタン（ペンチル）、ヘキサン（ヘキシル）、または任意の好適な直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ２０アルカン；
アルケン：メテン、エテン、プロペン、ブテン、ペンテン、ヘキセン、または任意の好適なＣ７−Ｃ２０アルケン；
アルキン：メチン、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、または任意の好適
なＣ７−Ｃ２０アルキン；
シクロアルカン：シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、または任意の好適なＣ７−Ｃ２０シクロアルカン；
芳香環（例えば炭素のみまたは複素環式芳香族化合物（例えばヘテロアリール））：フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、キノロン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、トリアジン（例えば１，２，３−トリアジン；１，２，４−トリアジン；１，３，５−トリアジン）、チアジアゾール等；
ハロアルカン：ハロメタン（例えばクロロメタン、ブロモメタン、フルオロメタン、ヨードメタン）、ジ及びトリハロメタン（例えばトリクロロメタン、トリブロモメタン、トリフルオロメタン、トリヨードメタン）、１−ハロエタン、２−ハロエタン、１，２−ジハロエタン、１−ハロプロパン、２−ハロプロパン、３−ハロプロパン、１，２−ジハロプロパン、１，３−ジハロプロパン、２，３−ジハロプロパン、１，２，３−トリハロプロパン、並びに任意の他の好適なアルカン（または置換アルカン）及びハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ等）；
アルコール：ＯＨ、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、環状アルコール（例えばシクロヘキサノール）、芳香族アルコール（例えばフェノール）、またはＯＨ部位と第２の部位との任意の他の好適な組み合わせ；
ケトン：メチルメチルケトン（アセトン）、メチルエチルケトン（ブタノン）、プロピルエチルケトン（ペンタノン）、またはアルキル鎖と＝Ｏとの任意の他の好適な組み合わせ；
アルデヒド：メタナール、エタナール、プロパナール、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナール、またはアルキル鎖と＝Ｏとの任意の他の好適な組み合わせ；
カルボキシレート：メタノエート、エタノエート、プロパノエート、ブタノエート、ペンタノエート、ヘキサノエート、またはアルキル鎖とＯＯ−との任意の他の好適な組み合わせ；
カルボン酸：メタン酸、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸またはアルキル鎖とＯＯＨとの任意の他の好適な組み合わせ；
エーテル：メトキシ、エトキシ、メチルメトキシ、エチルメトキシ、またはＯを取り巻くアルキル鎖の任意の他の好適な組み合わせ；
アミド：メタンアミド（ＣＯＮＨ２）、エタンアミド（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、プロパンアミド（（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２）、アルカンｎアミド（（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２）、ｎ−メチルアルカンｎアミド（（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣＨ３）、ｃ−メチルアルカンｎアミド（（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＣＨ３）、ｎ−アルキルアルカンｎアミド（（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３）、ｃ−メチルアルカンｎアミド（（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３）等；
第一級アミン：ＮＨ２、メチルアミン、エチルアミン、シクロプロピルアミン等；
第二級アミン：アミノメチル（ＮＨＣＨ３）、アミノエチル（ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、メチルアミノメチル（ＣＨ２ＮＨＣＨ３；メチルアミンメタンとも呼ばれる）、アルキルｎアミノメタン（（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ３）等；
第三級アミン：ジメチルアミン（Ｎ（ＣＨ３）２）、ジメチルアミン（Ｎ（ＣＨ３）２）、メチルエチルアミン（ＮＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３）、メタンジエチルアミン（ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２；メチルアミンジエタンとも呼ばれる）等；
アジド：メチルアジド（ＣＨ２ＮＮＮ）、エチルアジド（（ＣＨ２）２ＮＮＮ）、アルキルｎアジド（（ＣＨ２）ｎＮＮＮ）等；
シアネート：メチルシアネート（ＣＨ２ＯＣＮ）、エチルシアネート（（ＣＨ２）２ＯＣＮ）、アルキルｎシアネート（（ＣＨ２）ｎＯＣＮ）等；
シアノ：シアノ（−ＣＮ）、メチルカルボニトリル（ＣＨ２ＣＮ）、エチルカルボニトリル（（ＣＨ２）２ＣＮ）、アルキルｎカルボニトリル（（ＣＨ２）ｎＣＮ）等；
チオール：メタンチオール（ＣＨ２ＳＨ）、エタンチオール（（ＣＨ２）２ＳＨ）、アルカンｎチオール（（ＣＨ２）ｎＳＨ）等；
スルフィド：ジメチルスルフィド（ＣＨ２ＳＣＨ３）、メチルエチルスルフィド（ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３）、アルキルｎアルキルｍスルフィド（（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ−１ＣＨ３）等；
スルホキシド：ジメチルスルホキシド（ＣＨ２ＳＯＣＨ３）、メチルエチルスルホキシド（ＣＨ２ＳＯＣＨ２ＣＨ３）、アルキルｎアルキルｍスルホキシド（（ＣＨ２）ｎＳＯ（ＣＨ２）ｍ−１ＣＨ３）等；
スルホン：ジメチルスルホン（ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；メチルスルホンメチルとも呼ばれる）、メチルエチルスルホン（ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３；メチルスルホンエチルとも呼ばれる）、アルキルｎアルキルｍスルホン（（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−１ＣＨ３；アルキルｎスルホンアルキルｍとも呼ばれる）、ＲｘＳＯ２Ｒｙ（式中、Ｒｘ及びＲｙは、本一覧にて提供される任意の部位、またはそれらの組み合わせから独立して選択される）等；
スルフィン酸：ＳＯ２Ｈ、メチルスルフィン酸（ＣＨ２ＳＯ２Ｈ）、エチルスルフィン酸（（ＣＨ２）２ＳＯ２Ｈ）、アルキルｎスルフィン酸（（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｈ）等；
チオシアネート：ＳＣＮ、メチルチオシアネート（ＣＨ２ＳＣＮ）エチルチオシアネート（（ＣＨ２）２ＳＣＮ）、アルキルｎチオシアネート（（ＣＨ２）ｎＳＣＮ）等；
ホスフェート：ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、メチルホスフェート（ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、エチルホスフェート（（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、アルキルｎホスフェート（（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）等。
【０１２３】
各種実施形態では、上に列挙した部位は、任意の好適な配座のＸ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｄ、及び／またはＲ位にて結合している。いくつかの実施形態では、上に列挙した官能基を組み合わせて、表１〜８の化合物１〜４３０に示した置換基を作製する。
【０１２４】
【表１−１】
2018115214.tif 000022
【表１−２】
2018115214.tif 000023
【表１−３】
2018115214.tif 000024
【表１−４】
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【表１−５】
2018115214.tif 000026
【表１−６】
2018115214.tif 000027
【表１−７】
2018115214.tif 000028
【表１−８】
2018115214.tif 000029
【表１−９】
2018115214.tif 000030
【表１−１０】
2018115214.tif 000031
【表１−１１】
2018115214.tif 000032
【０１２５】
表２：メニン−ＭＬＬ阻害剤のサブ骨格２の例。
【０１２６】
【表２−１】
2018115214.tif 000033
【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
2018115214.tif 000038
【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
2018115214.tif 000045
【０１２７】
表３：メニン−ＭＬＬ阻害剤のサブ骨格３の例。
【０１２８】
【表３−１】
2018115214.tif 000046
【０１２９】
【表３−２】
2018115214.tif 000047
【０１３０】
【表３−３】
2018115214.tif 000048
【０１３１】
【表３−４】
2018115214.tif 000049
【０１３２】
【表３−５】
2018115214.tif 000050
【表３−６】
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【表３−７】
2018115214.tif 000052
【表３−８】
2018115214.tif 000053
【０１３３】
表４：メニン−ＭＬＬ阻害剤のサブ骨格３及び４の例。
【０１３４】
【表４−１】
2018115214.tif 000054
【表４−２】
2018115214.tif 000055
【表４−３】
2018115214.tif 000056
【表４−４】
2018115214.tif 000057
【０１３５】
表５：メニン−ＭＬＬ阻害剤のサブ骨格４の例。
【０１３６】
【表５−１】
2018115214.tif 000058
【表５−２】
2018115214.tif 000059
【表５−３】
2018115214.tif 000060
【表５−４】
2018115214.tif 000061
【表５−５】
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【表５−６】
2018115214.tif 000063
【表５−７】
2018115214.tif 000064
【表５−８】
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【表５−９】
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【表５−１０】
2018115214.tif 000067
【表５−１１】
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【表５−１２】
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【表５−１３】
2018115214.tif 000070
【表５−１４】
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【表５−１５】
2018115214.tif 000072
【表５−１６】
2018115214.tif 000073
【表５−１７】
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【表５−１８】
2018115214.tif 000075
【表５−１９】
2018115214.tif 000076
【表５−２０】
2018115214.tif 000077
【表５−２１】
2018115214.tif 000078
【表５−２２】
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【表５−２３】
2018115214.tif 000080
【表５−２４】
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【表５−２５】
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【表５−２６】
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【表５−２７】
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【表５−２８】
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【表５−２９】
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【表５−３０】
2018115214.tif 000087
【表５−３１】
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【表５−３２】
2018115214.tif 000089
【表５−３３】
2018115214.tif 000090
【表５−３４】
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【表５−３５】
2018115214.tif 000092
【表５−３６】
2018115214.tif 000093
【０１３７】
表６：メニン−ＭＬＬ阻害剤のサブ骨格５の例。
【０１３８】
【表６−１】
2018115214.tif 000094
【表６−２】
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【表６−３】
2018115214.tif 000096
【表６−４】
2018115214.tif 000097
【表６−５】
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【表６−６】
2018115214.tif 000099
【表６−７】
2018115214.tif 000100
【０１３９】
表７：メニン−ＭＬＬ阻害剤のサブ骨格３及び４の例。
【０１４０】
【表７−１】
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【表７−２】
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【０１４１】
表８。メニン−ＭＬＬ阻害剤のサブ骨格６の例。
【０１４２】
【表８】
2018115214.tif 000103
【０１４３】
他の実施形態では、名前または式が表１〜８に示されない、または本明細書に記載され
ない追加の置換基が、上記官能基の組み合わせにより形成される；かかる置換基は本発明の範囲内であり、１つ以上のサブ骨格１〜６に付随し、本発明の範囲内の組成物を得てよい。
【０１４４】
サブ骨格１〜６は本明細書において、一般的なチエノピリミジン及びチエノピリジンクラスの化合物の例示的なサブ骨格として提供される。本明細書に示すまたは記載される置換基の任意の組み合わせ（例えば明らかであるもの、または官能基の組み合わせによるもの）を有するこれらのサブ骨格は本発明の実施形態の範囲内であるが、本発明はかかるサブ骨格に限定されない。サブ骨格１〜６のチエノピリミジン及びチエノピリジン誘導体もまた、本発明の実施形態の範囲内である。置換基、並びに／または官能性等価物及び／もしくは向上した機能性（例えば向上した治療効果、向上したバイオアベイラビリティ、改善した人体耐性、低下した副作用等）を作製する、サブ骨格１〜６の置換基の追加／削除もまた、本発明の実施形態の範囲内である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本発明は、白血病（例えばＭＬＬ関連白血病及び他の急性白血病）の予防並びに／または治療用組成物及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、メニンとＭＬＬ融合タンパク質との、並びに／またはメニンとＭＬＬ野生型タンパク質（ＭＬＬ１及びＭＬＬ２の両方）とのタンパク質−タンパク質相互作用の阻害用組成物及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、組成物及び方法は、ＭＬＬ融合の発癌（例えば白血病誘発）能に対して重要な相互作用を阻害する。いくつかの実施形態では、本発明は、メニンとＭＬＬ融合タンパク質との、並びに／またはメニンとＭＬＬ野生型タンパク質（ＭＬＬ１及びＭＬＬ２の両方）との相互作用の低分子阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、組成物及び方法はＭＬＬ融合タンパク質の発癌（例えば白血病誘発）能を逆に作用させる（例えば阻害する、低下させる、失活させる等）。いくつかの実施形態では、組成物は標的療法（例えば抗白血病剤）にて実用性が見いだされる。いくつかの実施形態では、化合物はメニン−ＭＬＬ相互作用をブロックする。  
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＬＬ（例えばＭＬＬ融合タンパク質並びにＭＬＬ野生型タンパク質、ＭＬＬ１及びＭＬＬ２の両方）とメニンとの相互作用を阻害する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、任意の化合物、低分子（例えば薬剤、薬物、薬らしい分子等）、巨大分子（例えばペプチド、核酸等）、及び／またはＭＬＬ−メニン相互作用を阻害する巨大分子複合体は本発明における実用性を見いだされる。いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＬＬ−メニン相互作用を阻害する低分子化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＭＬＬ（例えばＭＬＬ融合タンパク質）に対するメニンの、並びに／またはメニンに対するＭＬＬ（例えばＭＬＬ野生型タンパク質、ＭＬＬ１及びＭＬＬ２の両方）の親和性を低下させる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＭＬＬ（例えばＭＬＬ融合タンパク質またはＭＬＬ野生型タンパク質）とメニンとの結合（例えば水素結合、イオン結合、共有結合等）、分子間相互作用（例えば疎水性相互作用、静電相互作用、ファン・デル・ワールス相互作用）、形状認識、及び／または分子認識を妨げる。しかし、作用機序を理解することは本発明の実施に必要ではなく、また、本発明は任意の特定の作用機序に限定されない。
【０１４７】
本発明は、ＭＬＬ／メニン相互作用を分断する、標的にする、もしくは阻害する；及び／または白血病を治療／予防する任意の低分子または低分子のクラスを提供する。いくつかの実施形態では、低分子はＭＬＬ融合タンパク質とメニンとの、またはＭＬＬ野生型タンパク質とメニンとの相互作用を阻害するのに有効である。特定の実施形態では、本発明は、チエノピリミジン及びチエノピリジンクラスの低分子を提供する。いくつかの実施形態では、本発明のチエノピリミジン低分子は、ＭＬＬ（例えばＭＬＬ融合タンパク質またはＭＬＬ野生型、ＭＬＬ１及びＭＬＬ２の両方）とメニンとの相互作用を阻害する。いくつかの実施形態では、本発明のチエノピリミジン及びチエノピリジン低分子はＭＬＬ融合
タンパク質、並びに／またはＭＬＬ−メニン、及びＭＬＬ融合タンパク質−メニン相互作用の発癌（例えば白血病誘発）効果を阻害する。いくつかの実施形態では、本発明のチエノピリミジン及びチエノピリジン低分子は白血病（例えばＭＬＬ依存性白血病、ＭＬＬ関連白血病、または高レベルのＨＯＸ遺伝子の発現を伴うかもしくは伴わない他の白血病）を治療及び／または予防する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本発明は、疾病（例えば癌、白血病、ＭＬＬ関連白血病等）の治療または予防のために、本発明の組成物を被験体（例えば白血病患者）に投与することを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、白血病（例えば急性白血病、慢性白血病、リンパ芽球白血病、リンパ球白血病、骨髄性白血病、顆粒球性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、毛様細胞性白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＭＬＬ誘発性白血病等）の治療または予防のために組成物を投与することを提供する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、上記化合物のいずれかは、既知の治療薬（例えばメトトレキサート、６−メルカプトプリン、抗体療法等）と同時投与される、またはそれらと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、  本発明の化合物は、１つ以上の白血病の治療に有効な他の治療薬と共に同時投与される。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療のために承認された１つ以上の治療薬、例えばＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（塩酸ドキソルビシン）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（塩酸ドキソルビシン）、ＡＲＲＡＮＯＮ（ネララビン）、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（塩酸ダウノルビシン）、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、ＣＬＯＦＡＲＡＢＩＮＥ、ＣＬＯＦＡＲＥＸ（クロファラビン）、ＣＬＯＬＡＲ（クロファラビン）、シクロホスファミド、シタラビン、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ダサチニブ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、Ｅｒｗｉｎａｚｅ（Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ）、ＦＯＬＥＸ（メトトレキサート）、ＦＯＬＥＸ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、ＧＬＥＥＶＥＣ（メシル酸イマチニブ）、ＩＣＬＵＳＩＧ（ポナチニブ塩酸塩）、メシル酸イマチニブ、ＭＡＲＱＩＢＯ（硫酸ビンクリスチンリポソーム）、メトトレキサート、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ  ＬＰＦ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ−ＡＱ（メトトレキサート）、ネララビン、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＯＮＣＡＳＰＡＲ（ペグアスパラガーゼ）、ペグアスパラガーゼ、ポナチニブ塩酸塩、ＲＵＢＩＤＯＭＹＣＩＮ（塩酸ダウノルビシン）、ＳＰＲＹＣＥＬ（ダサチニブ）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（硫酸ビンクリスチン）、硫酸ビンクリスチン等と共に、同時投与される。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために承認された１つ以上の治療薬、例えばＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（塩酸ドキソルビシン）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（塩酸ドキソルビシン）、三酸化砒素、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（塩酸ダウノルビシン）、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、シタラビン、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＲＵＢＩＤＯＭＹＣＩＮ（塩酸ダウノルビシン）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（三酸化砒素）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（硫酸ビンクリスチン）、硫酸ビンクリスチン等と共に同時投与される。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療のために承認された１つ以上の治療薬、例えばアレムツズマブ、ＡＭＢＯＣＨＬＯＲＩＮ（クロラムブシル）、ＡＭＢＯＣＬＯＲＩＮ（クロラムブシル）、ＡＲＺＥＲＲＡ（オファツムマブ）、ベンダムスチン塩酸塩、ＣＡＭＰＡＴＨ（アレムツズマブ）、ＣＨＬＯＲＡＭＢＵＣＩＬＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ＦＬＵＤＡＲＡ（リン酸フルダラビン）、リン酸フルダラビン、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（クロラムブシル）、ＬＩＮＦＯＬＩＺＩＮ（クロラムブシル）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、オファツムマブ、ＴＲＥＡＮＤＡ（ベンダムスチン塩酸塩）等と共に、同時投与される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療のために承認された１つ以上の治療薬、例えばＢＯＳＵＬＩＦ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、シタラビン、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ダサチニブ、ＧＬＥＥＶＥＣ（メシル酸イマチニブ）、ＩＣＬＵＳＩＧ（ポナチニブ塩酸塩）、メシル酸イマチニブ、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ニロチニブ、オマセタキシンメペスッシネイト、ポナチニブ塩酸塩、ＳＰＲＹＣＥＬ（ダサチニブ）、ＳＹＮＲＩＢＯ（オマセタキシンメペスッシネイト）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＴＡＳＩＧＮＡ（ニロチニブ）等と共に、同時投与される。  
【０１５４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、髄膜白血病の治療のために承認された１つ以上の治療薬、例えばＣＹＴＡＲＡＢＩＮＥ、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）等と共に同時投与される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は薬剤及び／または治療用組成物として提供される。本発明の薬剤及び／または治療用組成物は、局所または全身治療が所望されるかどうか、及び治療される領域に応じて様々な方法で投与される。投与は局所的（眼領域を含む、かつ膣内及び直腸送達を含む粘膜への投与）、肺（例えばネブライザを含む、粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは注入；気管内、鼻孔内、表皮及び経皮投与）、経口または非経口投与であることができる。非経口的投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内もしくは筋肉注射もしくは点滴；または頭蓋内、例えば髄腔内もしくは心室内投与が挙げられる。局所投与用の組成物及び配合物としては、経皮貼付剤、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、座薬、スプレー、液体及び粉末を挙げることができる。従来の担体；水性、粉末状または油性基剤；増粘剤等も必要または所望とすることができる。経口投与用の組成物及び配合物としては、粉末もしくは顆粒、水もしくは非水性媒体中の懸濁液または溶液、カプセル、サッシェまたは錠剤が挙げられる。増粘剤、香料添加剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤または結合剤も所望であり得る。非経口、髄腔内または心室内投与用の組成物及び配合物としては、緩衝液、希釈剤、及びこれらに限定されるわけではないが、浸透促進剤、担体化合物及び製薬上許容できる他の担体または賦形剤等の他の好適な添加剤も含有することが可能な滅菌水溶液を挙げることができる。本発明の薬剤及び／または治療用組成物としては、溶液、エマルション、及びリポソーム含有配合物が挙げられるが、これらに限定されない。これらの組成物は、これらに限定されるわけではないが、予め形成した液体、自己乳化型固体、及び自己乳化型半固体を含む種々の成分から作製することができる。
【０１５６】
単位剤形にて便利に提示することが可能な、本発明の薬剤及び／または治療用配合物は、製薬／栄養補助食品業界で既知の従来技術に従って調製することができる。かかる技術には、有効成分を医薬担体または賦形剤と結合させる工程を含む。一般に配合物は，有効成分を液状担体もしくは超微粒子状固体担体、またはその両方と均一かつ密接に結合させ、次いで必要であれば生成物を成形することにより調製される。本発明の組成物は、これ
らに限定されるわけではないが、錠剤、カプセル、液体シロップ、軟質ゲル、座薬、及び浣腸剤等の多くの可能な用量剤形のいずれかに配合することができる。本発明の組成物は水性、非水性、油系、または混合媒質懸濁液としてもまた配合することができる。懸濁液は更に、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／またはデキストランを含む懸濁液の粘度を増大させる物質を含有することができる。懸濁液はまた、安定剤も含有することができる。本発明の一実施形態では、医薬組成物はフォームとして配合し、使用することができる。薬剤フォームとしては、これらに限定されるわけではないが、エマルション、マイクロエマルション、クリーム、ゼリー及びリポソーム等の配合物が挙げられる。基本的には性質が類似しているものの、これらの配合物は最終生成物の成分及びコンシステンシーが異なる。
【０１５７】
投薬及び投与計画は、これらに限定されるわけではないが、治療効果の所望の水準、及び獲得可能な治療効果の実際の水準を含む薬理学及び治療に対する既知の問題に基づき、臨床医、または薬理学技術の他の当業者により必要に応じて調整される。通常、化学療法剤の投与に関する既知の薬理学的原則に従うのが望ましい（例えば通常、一度に５０％を超えて、かつ各３〜４回の作用物質半減期以下で、用量を変化させないのが望ましい）。用量依存性の毒性に対する考慮が比較的少ないまたはゼロであり、かつ最大の有効性が所望される組成物に対しては、平均的に必要な用量を超える用量は珍しいことでない。投薬に対する本手法は「最大用量」戦略として一般的に呼ばれている。ある種の実施形態において、化合物は被験体に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、更により好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本明細書に記載される化合物が他の作用物質（例えば活性化物質として）と同時投与される場合、有効量は、作用物質が単独で用いられる場合より少なくてもよい。投薬は１日以上連続する日の間、１日１回、または１日複数回であってよい。
【実施例】
【０１５８】
実験
【０１５９】
実施例１
【０１６０】
化合物合成の一般方法
【０１６１】
サブ骨格１の化合物は以下の一般的な方法に従って調製することができる（スキーム１及び２）。
スキーム１
【化２０】
2018115214.tif 000104
スキーム２
【化２１】
2018115214.tif 000105
【０１６２】
サブ骨格２の化合物は以下の一般的な方法に従って調製することができる（スキーム３及び４）。
スキーム３
【化２２】
2018115214.tif 000106
スキーム４
【化２３】
2018115214.tif 000107
【０１６３】
サブ骨格３の化合物は以下の一般的な方法に従って調製することができる（スキーム５及び６）。
スキーム５
【化２４】
2018115214.tif 000108
スキーム６
【化２５】
2018115214.tif 000109
【０１６４】
サブ骨格４の化合物は以下の一般的な方法に従って調製することができる（スキーム７、８及び９）。
スキーム７
【化２６】
2018115214.tif 000110
スキーム８
【化２７】
2018115214.tif 000111
スキーム９。
【化２８】
2018115214.tif 000112
【０１６５】
サブ骨格５の化合物は以下の一般的な方法に従って調製することができる（スキーム１０及び１１）。
スキーム１０
【化２９】
2018115214.tif 000113
スキーム１１
【化３０】
2018115214.tif 000114
【０１６６】
サブ骨格６の化合物は以下の一般的な方法に従って調製することができる（スキーム１２及び１３）。
スキーム１２
【化３１】
2018115214.tif 000115
スキーム１３。
【化３２】
2018115214.tif 000116
【０１６７】
実施例１
【０１６８】
サブ骨格１からの化合物合成のための代表的な手順
【０１６９】
【化３３】
2018115214.tif 000117
【０１７０】
４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド  ５ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）、シアノアセトアミド  ３．３６ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）及び硫黄  １．２８ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン  ６．７ｍＬの存在化のＤＭＦ  ４０ｍＬ中で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムに載せ、純粋な酢酸エチルで溶出し、２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−３−カルボキサミド  ８．４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  （３００ＭＨｚ）：  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  １０．３  Ｈｚ），  ２．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８８
（ｓ，  １Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  （７５ＭＨｚ）：  １６８．６，  １２５．６，  １２４．３，  １１１．７，  １０７．３，  ３６．８，  ３４．７  （ｑ，  Ｊ  ３１．４  Ｈｚ）。
【０１７１】
【化３４】
2018115214.tif 000118
【０１７２】
２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−３−カルボキサミド  ８．４ｇを、トリエチルオルトギ酸  ２８ｍＬ及び酢酸  ２０ｍＬの混合物中で４時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン−酢酸エチル混合物（１：１）で粉砕した。固体を濾過し、６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン  ５．７ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＨ−ｄ４  （３００ＭＨｚ）：  １２．６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  １１．０  Ｈｚ）。１３Ｃ
ＮＭＲ  ＭｅＯＨ−ｄ４  （７５ＭＨｚ）：  １６４．５，  １５７．０１，  １４６．１，  １２８．４，  １２４．６，  １２３．５，  ３３．６  （ｑ，  Ｊ  ３１．５
Ｈｚ）。
【０１７３】
【化３５】
2018115214.tif 000119
【０１７４】
ＰＯＣｌ３  １６ｍＬに、６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン  ５．７ｇを、ＤＭＦ１滴と共に添加した。不均質な混合物を３時間還流させた後、蒸発させた。残留物を氷及び飽和アンモニア溶液でクエンチさせ、クロロホルムで抽出した。混合抽出物をシリカゲルにて蒸発させ、短いシリカゲルカラムに載せた。カラムをヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出し、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン  ５．９ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  （３００ＭＨｚ）：  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ９．９  Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  （７５ＭＨｚ）：  １６９．０，  １５４．７，  １５３．２，  １
２９．９，  １２５．３，  １２３．５，  １２１．３，  ３５．９  （ｑ，  Ｊ  ３３．０  Ｈｚ）。
【０１７５】
【化３６】
2018115214.tif 000120
【０１７６】
３−イソチオシアナート−２−メチルプロプ−１−エン  ０．５ｇを、エタノール  ５ｍＬ中の１−Ｂｏｃ−ピペラジンにシリンジで滴加した。混合物を室温にて１．５時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで数回洗浄し、白色固体の中間体  １．１ｇを生成し、中間体を濃塩酸  ３ｍＬ中に溶解させ、圧力管内で１００℃で１．５時間加熱した。冷却した溶液をアンモニア溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合一させた有機層を食塩水で洗浄してＭｇＳＯ４を通して乾燥させて蒸発させ、純粋な５，５−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，５−ジヒドロチアゾール  ３８２ｍｇを得、次工程でそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５３  （６Ｈ，  ｓ），  ２．９６  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ３．４９  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ３．７３  （２Ｈ，  ｓ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δＣ  ２８．８３  （２Ｃ），  ４５．７６  （２Ｃ），  ４９．３４  （２Ｃ），  ５９．５２，  ７３．３０，  １６４．１６；  ｍｐ  ６７°Ｃ  −７０°Ｃ；質量分析（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  １９９．２  （Ｍ＋１）。
【０１７７】
【化３７】
2018115214.tif 000121
【０１７８】
ＴＨＦ  ２０ｍＬ中の４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン  ０．５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、５，５−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，５−ジヒドロチアゾール  ０．５６ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  ０．９１ｇ（７．１  ｍｍｏｌ）の溶液を６時間還流させた。冷却後、混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分画した。合一させた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させて淡黄色固体に濃縮した。溶出液としてジクロロメタン／メタノール（９７：３）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、４−（４−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１）  ０．８２ｇを淡黄色固体として得た。エタノール中の化合物の溶液へ、ジエチルエーテル中の１当量の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加することにより、そのモノ塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６
）：  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１，  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４５
（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．１Ｈｚ），  １．６１  （ｓ，  ６Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：４１６．１。
【０１７９】
実施例２
【０１８０】
サブ骨格２からの化合物合成のための代表的な手順
【０１８１】
【化３８】
2018115214.tif 000122
【０１８２】
メタノール  ２０ｍＬ中の４−（ブロモメチル）フェニル酢酸  ２ｇの溶液にＴＭＳＣｌ  ０．２ｍＬを添加し、２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨに２度再溶解させて再濃縮し、所望の生成物を得、精製することなしに次工程で使用した。ブロモエステルを、亜硫酸水素ナトリウム  ２．５ｇの存在下にて水  ５０ｍＬ中で３時間還流させた。冷却後、沈殿物を濾過し、漏斗上で一晩乾燥させた。固体をＰＯＣｌ３  １５ｍＬ中で懸濁させ、懸濁液にＰＣｌ５  １ｇをゆっくりと添加した。混合物を室温にて３時間攪拌した。混合物を濃縮し、濃アンモニア水  １０ｍＬ、をアセトニトリル  ３０ｍＬ中に再溶解させた化合物（０℃）に添加した。室温にて１２時間撹拌後、混合物を濃縮して、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム溶液との間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ蒸発させた。中間体エステルをＥｔＯＨ  ５ｍＬ中に溶解させ、１０ＭのＮａＯＨ  １０ｍＬを添加した。混合物を２４時間攪拌し、次いで濃縮した。１２ＭのＨＣＬでの酸性化により、沈殿物が得られた。２−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）酢酸を濾過し、一晩乾燥させた。精製することなく次工程にて用いた。
【０１８３】
【化３９】
2018115214.tif 000123
【０１８４】
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン  １９０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  ２９０ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ−ピペラジン  １６８ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液２０ｍＬに添加し、還流状態にて一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムに載せた。ＤＣＭ：ＭｅＯＨでの溶出により、Ｂｏｃ−中間体  ２１５ｍｇを淡黄色固体として生成した。後で該固体を、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ  ２０ｍＬ中に溶解させ、２時間攪拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、残留物を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム溶液との間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ蒸発させて４−（ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン  １５０ｍｇを得、精製することなしに次工程で使用した。
【０１８５】
【化４０】
2018115214.tif 000124
【０１８６】
２−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）酢酸  ２３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、４−（ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン  ２０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ  ２０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ  ４ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ  ２ｍＬ中で攪拌した。二時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに載せた。ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９：１で溶出し、分画を蒸発させて（４−（２−オキソ−２−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物４４）  ３８ｍｇを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．２５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５−４．０  （ｍ，  １０Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：５１４．１。エタノール中の化合物の溶液へ、ジエチルエーテル中の１当量の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加することにより、そのモノ塩酸塩を得た。
【０１８７】
実施例３
【０１８８】
サブ骨格３からの化合物合成のための代表的な手順
【化４１】
2018115214.tif 000125
【０１８９】
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン  ４．８ｇ（１９ｍｍｏｌ）を、９５ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  ７．４ｇ（５７ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン  ４．５６ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、還流状態にて一晩加熱した。朝に反応混合物をシリカゲルで蒸発させ、カラムに載せた。生成物をヘキサン−酢酸エチル（１：１〜１：５）で溶出し、Ｂｏｃ−誘導  体  ７．４２ｇを得た。Ｂｏｃ−中間体をジオキサン内の４ＭのＨＣｌ中に溶解させ、２時間攪拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、残留物を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム溶液との間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、蒸発させてＮ−（ピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ５．３ｇを得、後工程で精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  １Ｈ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｑ，  ２Ｈ，  １０Ｈｚ），  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δＣ  １６６．８５，  １５５．９６，  １５４．３３，  １２８．１２，  １２６．６２，  １１８．６６，  １１６．４８，  ４７．９８，  ４５．３２，  ３５．５６  （ｑ，  Ｊ＝３１．５Ｈｚ），  ３３．１０。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：３１７．２。
【化４２】
2018115214.tif 000126
【０１９０】
Ｎ−（ピペリジン‐４‐イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ５９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、及びｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド  ２１ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を、酢酸１０ｕｋＬの存在下でＭｅＯＨ  ０．５ｍＬ中に溶解させた。ＮａＢＨ３ＣＮ  １９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を該混合物にゆっくりと添加し、溶液を２４時間攪拌した。揮発物を全て減圧下で除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥させ蒸発させた。残留物を、溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎを用いてシリカゲルカラム上で精製し、４−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノール（化合物１０５）  ６２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ５．２８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ４．２１  （ｍ，  １Ｈ），
３．５９  （ｑ，  ２Ｈ，  ９．９Ｈｚ），  ３．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９６
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δＣ  １６６．４５，  １５６．０８，  １５５．９８，  １５４．１４，  １３１．０１，  １２８．２３，  １２５．５７，  １１８．６５，  １１６．５２，  １１５．６２，  ６２．４８，  ５２．１０，  ４７．９６，  ３５．５０  （ｑ，  Ｊ＝３１．５Ｈｚ），  ３１．８９。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：４２３．１４５８。エタノール中の化合物の溶液へ、ジエチルエーテル中の１当量の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加することにより、そのモノ塩酸塩を得た。
【０１９１】
実施例４
【０１９２】
サブ骨格３及び４の選択化合物に対する分析データ並びにそれらの合成の代表的手順
【０１９３】
化合物１６０
【０１９４】
本合成ルートに従って合成した：
【化４３】
2018115214.tif 000127
【０１９５】
モノ塩酸塩は約１０：１の比率で回転異性体として存在し、ＮＭＲは主要なものについて記載する：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４１  （ｓ，
１Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ），  ３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤ
３ＯＤ）：  δＣ  １６７．３４，  １５８．３５，  １５４．４９，  １３８．６１，
１３０．１２，  １２８．６７，  １２７．５３，  １２７．２９，  １２５．１９，
１２１．４５，  １１８．１２，  １１４．５１，  １１３．７２，  １１２．０３，
１１１．１４，  ５３．１２，  ５２．６１，  ５１．４７，  ５１．２２，  ５０．３４，  ４９．４１，  ３５．４６  （ｑ，  Ｊ＝３３Ｈｚ），  ３０．３２。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：４８６．１６７６。
【０１９６】
化合物１６１
【０１９７】
本合成ルートに従って合成した：
【０１９８】
【化４４】
2018115214.tif 000128
【０１９９】
モノ塩酸塩は約１０：１の比率で回転異性体として存在し、ＮＭＲは主要なものについて記載する：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．２９  （ｓ，
１Ｈ），  ４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ），  ３．５４  （ｍ，
２Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２
（ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｍ，  １Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δＣ  １６８．２９，  １６４．２，  １５７．４２，  １５４．４１，  １３９．４１，  １３１．３２，  １２８．６２，  １２７．４１，  １２７．０５，  １２４．４９，  １２１．４２，  １１７．１２，  １１３．９４，  １１３．４５，  １１１．９７，１１１．２１，  ６３．１１，  ５３．３１，  ５２．５９，
５１．４２，  ５１．１３，  ５０．４８，  ４８．３１，  ４８．２１，  ４７．９７，  ３５．４８  （ｑ，  Ｊ＝３３Ｈｚ），  ３０．２１，  ２８．７１，  ２６．３３。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：５９７．２３６７。
【０２００】
化合物１６２
【０２０１】
本合成ルートに従って合成した：
【化４５】
2018115214.tif 000129
【０２０２】
モノ塩酸塩は約１０：１の比率で回転異性体として存在し、ＮＭＲは主要なものについて記載する：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｍ，
１Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ），  ３．５１  （ｍ，
１Ｈ），  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８
（ｍ，  １Ｈ），  ０．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４８  （ｍ，  ２Ｈ）。１３Ｃ
ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δＣ  １６７．２４，  １５８．３９，  １５４．６２，  １３８．６７，  １３０．１９，  １２８．６４，  １２７．６２，  １２７．３８，  １２５．５５，  １２１．７５，  １１８．３７，  １１４．５３，  １１３．８５，  １１２．０７，  １１１．０７，  ６２．７５，  ５３．３３，  ５２．７３，  ５１．３９，  ５１．２５，  ５０．５２，  ４９．４３，  ３５．５２
（ｑ，  Ｊ＝３３Ｈｚ），  ３１．２３，  １２．５０，  ４．１８。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：５４０．２１５９。
【０２０３】
化合物１６５
【０２０４】
【化４６】
2018115214.tif 000130
【０２０５】
臭化ベンジル  ２．４ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル  ５ｍＬ中のピリジン
１．６ｍＬの溶液に１時間にわたり滴加した。次に、反応混合物を７０〜７２℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノール  １６ｍＬ中に溶解させた。ホウ化水素ナトリウム  １．１ｇ（３０ｍｍｏｌ）を３０分にわたり、少しずつ添加した。２４時間撹拌後、反応混合物を水  ５０ｍＬで注意深くクエンチし、溶媒を減圧下にて除去した。残留物を酢酸エチルと２ＭのＮａＯＨ溶液との間で分画した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させて蒸発させ、１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン  ３．３６ｇの粗製物を得、精製することなしに次工程で使用した。
【０２０６】
【化４７】
2018115214.tif 000131
【０２０７】
１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン  ３．３６ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸  １．５ｍＬ（０．２  ｍｍｏｌ）を含む水  ３５ｍＬ中に溶解させた。該溶液にＮＢＳ  ５．８７ｇを少しずつ添加した。４時間後、反応混合物を２０％のＮａＯＨ溶液  ５０ｍＬに移し、一晩攪拌した。朝に反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合一させた有機分画を硫酸ナトリウムを通して乾燥させ濃縮した。溶出液としてヘキサン−酢酸エチル３：１を使用して、残留物をシリカゲルカラム上で精製した。溶媒の蒸発により、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン
１．２ｇ  を無色油として作製した。
【０２０８】
【化４８】
2018115214.tif 000132
【０２０９】
３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン  １．２ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、アジ化ナトリウム  ０．６２ｇ（９．５ｍｍｏｌ）及びリチウムパークロレート  ３ｇ（１９ｍｍｏｌ）の存在下で４時間還流した。完了後、反応混合物を蒸発させ残留物をジクロロメタンで抽出し水で洗浄して、合一した有機分画を硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濃縮した。溶出液としてヘキサン−酢酸エチル４：１を使用して、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ｔｒａｎｓ−４−アジド−１−ベンジルピペリジン−３−オール  ９８０ｍｇを得た。
【０２１０】
【化４９】
2018115214.tif 000133
【０２１１】
ｔｒａｎｓ−４−アジド−１−ベンジルピペリジン−３−オール  ２０１ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ−水３：１  ３ｍｌ中に溶解させた。該溶液に、亜鉛  ７７ｍｇ（１２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム  １１２ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を添加し、不均質な混合物を１０分間還流させた。冷却後、反応混合物を酢酸エチル  ８ｍＬ及び濃アンモニア水  ０．５ｍＬで希釈し、濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ蒸発させた。溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１を使用して、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−オール  １２０ｍｇを得た。
【化５０】
2018115214.tif 000134
【０２１２】
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−オール  ３６．７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン  ３０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  ４６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、イソプロパノール  ０．７５ｍＬ中で１８時間還流した。反応混合物を次いで濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ２０：１で溶出してシリカゲルカラム上で精製し、ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−オール（化合物１６３）を得た。エタノール中の化合物の溶液へ、ジエチルエーテル中の１当量の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加することにより、そのモノ塩酸塩を得た。塩酸塩の１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）、分子内水素結合により、シグナルは全て拡大した：  δ  ８．３７  （１Ｈ），  ７．５１−７．６０  （６Ｈ），  ４．４３  （４Ｈ），  ４．１２  （１Ｈ），  ３．８５  （２Ｈ），  ３．５５  （２Ｈ），  ３．２１  （１Ｈ），  ２．９９  （１Ｈ），  ２．０６  （１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δＣ  １６５．７８，  １５８．４５，  １５３．９７，  １３２．５９，  １３１．４６，  １３０．５１，  １３０．１８，  １２７．４５，  １２５．６２，  １２２．０９，  １１８．５０，  ６８．０２，  ６１．８６，  ５６．８８，  ５４．１５，  ５２．３８，  ３５．８１  （ｑ，  Ｊ＝３１．５Ｈｚ），  ２８．１４。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：４２３．１４５８。
【０２１３】
化合物１６７
【０２１４】
【化５１】
2018115214.tif 000135
【０２１５】
モノ塩酸塩は約１０：１の比率で回転異性体として存在し、ＮＭＲは主要なものについて記載する：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ）ｍ  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｍ，  ２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δＣ
１５９．２３，  １５８．９３，  １５１．８６，  １３２．７５，  １３２．６７，
１３２．６５，  １３１．７０，  １３０．５９，  １２９．７５，  １２９．２０，
１２７．３７，  １２５．５４，  １２２．７８，  １１９．３７，  ４０９５，  ３８．６３，  ３５．３３  （ｑ，  Ｊ＝３３Ｈｚ），  ３３．３９，  ３３．２５，  ３３．１５，  ２５．９８，  ２５．９７。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：５１２．２０９５。
【０２１６】
実施例５
【０２１７】
サブ骨格４の選択化合物に対する分析データ及びそれらの合成の代表的手順
【０２１８】
化合物１７５
【０２１９】
【化５２】
2018115214.tif 000136
【０２２０】
５−メチルインドール−２−カルボン酸  ０．５ｇ、塩化チオニル  ０．２５ｍＬ、クロロホルム  ５ｍＬ及びＤＭＦの小滴の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで
冷却して、氷  ５ｇと２５％アンモニア溶液  ５ｍＬとの混合物中に注ぎ込み、次いで２時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄して乾燥させ、５−メチルインドール−２−カルボキサミド  ３５０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．２８
（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９，  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δＣ  １６０．９５，  １３２．９５，  １２９．７７，  １２６．１５，  １２５．４４，  １２３．１０，  １１８．７７，  １１０．０２，  １００．６５，  １９．２０。
【０２２１】
【化５３】
2018115214.tif 000137
【０２２２】
５−メチルインドール−２−カルボキサミド  ３４０ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン  １．５ｇ（９．７５ｍｍｏｌ）及びクロロホルム  ８ｍＬの混合物を２時間還流させた。冷却した溶液を水  ２０ｍＬに注ぎ、１時間攪拌した。分離後、有機層を硫酸ナトリウムを通して乾燥させて濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル  ５：１を使用して、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ２４５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δＣ  １３５．３４，  １３１．２５，  １２８．２８，  １２６．５３，  １２１．３３，  １１４．４１，  １１３．９５，  １１１．３９，  １０６．１１，  ２１．３６。
【０２２３】
【化５４】
2018115214.tif 000138
【０２２４】
アセトニトリル  ５ｍＬ中の５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ２４５ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート  ０．４３４ｍＬ（１．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ  ２９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、溶離液として純粋なヘキサン−酢酸エチル  １０：１を使用して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート  ３３４ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２，  （ｓ，  ９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δＣ  １４８．２２，  １３４．９４，  １３３．７８，  １２９．８５，  １２１．６１，  １２１．２４，  １１５．５３，  １１３．４６，  １０８．７６，  ８５．５４，  ２８．０５，  ２１．２１。
【０２２５】
【化５５】
2018115214.tif 000139
【０２２６】
四塩化炭素（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート  ３３４ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド  ２３２ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ  １１ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流させ、次に冷却して濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル
２０：１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−５−ブロモメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート  ３４０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２２
（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７３，  （ｓ，  ９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δＣ  １４７．６４，  １３６．２７，  １３３．９２，  １２９．３４，  １２７．４５，  １２２．３３，  １２１．１５，  １１６．４６，  １１３．０２，  １０９．７５，  ８７．１４，  ３３．２３，  ２８．０１。
【０２２７】
【化５６】
2018115214.tif 000140
【０２２８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−５−ブロモメチル  −１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート  １６．７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、及びＮ−（ピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  １５．８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ０．６ｍＬ中に溶解した。ＤＩＰＥＡ  １２．９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を該溶液に添加し、反応混合物を１８時間攪拌した。次に、反応混合物を直接シリカゲルカラムに載せ、生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ３０：１で溶出した。溶媒の蒸発後、Ｂｏｃ保護した中間体をＡＣＮ  ０．５ｍＬ中に溶解させ、ＳｎＣｌ４  ０．０６ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。均質な反応混合物を１時間攪拌し、揮発物を全て減圧下で除去した。残留物をアンモニアでクエンチさせ、酢酸エチルで抽出した。合一した有機分画をＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル−ＭｅＯＨ  １：１：０．１を使用して、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、５−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（化合物１７５）  １６ｍｇを生成した。エタノール中の化合物の溶液へ、ジエチルエーテル中の１当量の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加することにより、そのモノ塩酸塩を得た。塩酸塩をメタノールから再結晶させた。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．６２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７４  （ｂｒ，  １Ｈ），
８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７Ｈｚ），  ７．９３，  ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２Ｈｚ），７．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２Ｈｚ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），
４．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１１Ｈｚ），  ３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２２９】
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δＣ  １６５．８８，  １５５．７２，  １５３．７８，  １３７．１８，  １２８．４２，  １２６．９７，  １２５．７８，  １２５．３７，  １２４．５２，  １２２．２２，  １２１．３１，  １１６．１２，  １１４．２２，  １１３．３６，  １１２．５４，  １０６．８４，  ５９．２７，  ５０．３６，  ４５．４６，  ３３．７３  （ｑ，  Ｊ＝３３Ｈｚ），  ２８．２３。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：４７１．１５７９。
【０２３０】
化合物１７７
【０２３１】
【化５７】
2018115214.tif 000141
【０２３２】
モノ塩酸塩は約１０：１の比率で回転異性体として存在し、ＮＭＲは主要なものについて記載する：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．９９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｔ，  ３Ｈ，  ７．２Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δＣ  １４９．９３，  １３８．８３，  １３２．９３，  １２９．４０，  １２７．９４，  １２７．３０，  １２７．２６，  １２５．４３，  １２３．０６，  １２２．７０，  １１８．６９，  １１４．３０，  １１３．８６，  １１２．７５，  １１２．６０，  １１１．７５，  ６２．０２，  ５２．３９，  ４８．３９，  ４１．５３，  ３５．２２  （ｑ，  Ｊ＝３３Ｈｚ），  ２９．５３，  １５．７６。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：４９９．１８９１。
【０２３３】
化合物１７８
【０２３４】
【化５８】
2018115214.tif 000142
【０２３５】
モノ塩酸塩は約１０：１の比率で回転異性体として存在し、ＮＭＲは主要なものについて記載する：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：８．４０  （ｓ，
１Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．６Ｈｚ），  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５０  （ｍ，  ２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δＣ  １６４．９１，  １５７．６３，  １５３．８６，  １３９．３８，  １３０．６０，  １２９．３９，  １２７．９１，  １２７．４９，  １２７．１７，  １２５．６６，  １２３．２２，  １２１．９７，  １１８．２９，  １１４．３６，  １１２．８９，  １１２．１８，  ６１．９６，  ５２．６９，  ５０．８５，  ４７．３４，  ３５．５４  （ｑ，  Ｊ＝３３Ｈｚ），  ２９．９５，  １２．６５，  ４．３８。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：５２５．２０５２。
【０２３６】
化合物１７９
【０２３７】
【化５９】
2018115214.tif 000143
【０２３８】
モノ塩酸塩は約１０：１の比率で回転異性体として存在し、ＮＭＲは主要なものについて記載する：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：８．７５  （ｓ，
１Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．６Ｈｚ），  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δＣ  １６４．９１，  １３９．７０，  １３３．２６，  １２９．２１，  １２７．９５，  １２７．１１，  １２７．１０，  １２５．４８，  １２３．１１，  １２２．８４，  １２２．７９，  １１８．７４，  １１４．２１，  １１３．０９，  １１２．９９，  ６１．９５，  ６１．７９，  ５２．２９，  ４９．６０，  ４８．５４，
３５．１２  （ｑ，  Ｊ＝３３Ｈｚ），２９．４５。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：５１５．１８２８。
【０２３９】
化合物１８０
【０２４０】
【化６０】
2018115214.tif 000144
【０２４１】
ＭｅＯＨ  ２０ｍＬ中の２−メトキシ−３−メチルアニスアルデヒド  ２．４６ｇ（１６ｍｍｏｌ）、及びメチルアジド酢酸エチル  ４．７２ｇ（４１ｍｍｏｌ）の混合物に、５．４ＭのＭｅＯＮａ  ７．６ｍＬを−１０℃にて３０分間にわたり添加した。添加後、混合物を同一温度で更に１時間攪拌し、次いで低温室（４℃）に移し、一晩攪拌した。朝に、反応混合物を氷と濃塩化アンモニウム溶液の混合物（０．５Ｌ）に注ぎ入れ、１０分間攪拌して濾過した。固体を十分な氷水で洗浄し、次いで周囲温度に移した。１時間の自然乾燥後、固体をＤＣＭ  ５０ｍＬ中に溶解させ、硫酸マグネシウムを通して乾燥させ短いシリカゲルプラグを通過させた。溶媒を蒸発させてメチル−２−アジド−３−（２−メトキシ−３−メチルフェニル）アクリレート  ３．５ｇを生成し、更に精製することなく次工程にて使用した。
【０２４２】
【化６１】
2018115214.tif 000145
【０２４３】
メチル−２−アジド−３−（２−メトキシ−３−メチルフェニル）アクリレート  ４．１６ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）をトルエン  ２０ｍＬ中に溶解させた。トリフルオロ酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー  ５６０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で２４時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムに載せてヘキサン−酢酸エチル  １０：１で溶出し、蒸発後にメチル−４−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート  １．３ｇを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２４４】
【化６２】
2018115214.tif 000146
【０２４５】
メチル−４−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート  ８０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を、７Ｍのアンモニアのメタノール溶液  １ｍＬを含む密閉管中で、８０℃にて加熱した。反応の一週間後、溶媒を蒸発させて４−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド  ７９ｍｇを作成し、精製することなく次工程にて使用した。
【０２４６】
【化６３】
2018115214.tif 000147
【０２４７】
４−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド  ７９ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン  ０．１９ｍＬ（２ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム  １．５ｍＬの混合物を２時間還流させた。次に、冷却した溶液を水  １０ｍＬに注ぎ、１時間攪拌した。分離後、有機層を硫酸ナトリウムを通して乾燥させて濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル  ５：１を使用して、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、４−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ５１ｍｇを得た。
【０２４８】
【化６４】
2018115214.tif 000148
【０２４９】
アセトニトリル  ７ｍＬ中の４−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ３９０ｍｇの溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート  ０．５７４ｍＬ（０．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ  ２５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、溶出液としてヘキサン−酢酸エチル  １０：１を使用して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−４−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート  ５６１ｍｇを得た。
【０２５０】
【化６５】
2018115214.tif 000149
【０２５１】
四塩化炭素（９ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−４−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート  ５６１ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド  ３４９ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ  ６４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流させ、次に冷却して濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル  １０：１を使用して、短いシリカゲルプラグを通して濾過し、粗ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）−２−シアノ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート  ８５２ｍｇを得、更に精製することなく次工程で使用した。
【０２５２】
【化６６】
2018115214.tif 000150
【０２５３】
粗ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）−２−シアノ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート  ８５２ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）及びＮ−（ピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ８２９ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ５ｍＬ中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ  １．３ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）を該溶液に添加し、反応混合物を１８時間攪拌した。次に、反応混合物を直接シリカゲルカラムに載せ、生成物をヘキサン−酢酸エチル−ＭｅＯＨ  ２：１：０．１で溶出した。溶媒の蒸発後、Ｂｏｃ保護した中間体をＡＣＮ  １４ｍＬ中に溶解させ、ＳｎＣｌ４  １．７ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。
【０２５４】
均質な反応混合物を１時間攪拌し、揮発物を全て減圧下で除去した。残留物をアンモニアでクエンチさせ、酢酸エチルで抽出した。合一した有機分画をＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル−ＭｅＯＨ  １：１：０．２を使用して、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、４−メトキシ−５−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（化合物１８０）  ４９４ｍｇを得た。エタノール中の化合物の溶液へ、ジエチルエーテル中の１当量の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加することにより、そのモノ塩酸塩を得た。モノ塩酸塩は約１０：１の比率で回転異性体として存在し、ＮＭＲは主要なものについて記載する：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．２３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０１  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．５Ｈｚ），  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  ２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δＣ  １５５．０８，  １４９．５６，  １４２．４８，  １３３．１４，  １３０．７９，  １３０．４４，  １２７．３１，  １２３．３６，  １２２．７９，  １１８．７２，  １１８．６０，  １１４．６３，  １１３．０９，  １１０．７８，  １０７．９５，  １０８．２５，  ６１．２１，  ５６．９２，  ５２．４５，  ３５．１１  （ｑ，  Ｊ＝３３Ｈｚ），  ２９．５０。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：５０１．１６８４。
【０２５５】
化合物１８１及び１８２
【０２５６】
【化６７】
2018115214.tif 000151
【０２５７】
ＭｅＯＨ  ６０ｍＬ中の３−メチルアニスアルデヒド  ６．５９ｇ（４４ｍｍｏｌ）、及びメチルアジド酢酸エチル  １２．６５ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の混合物に、−１０℃で３０分にわたり５．４ＭのＭｅＯＮａ  ２０ｍＬを添加した。添加後、混合物を同一温度で更に１時間攪拌し、次いで低温室（４℃）に移し、一晩攪拌した。朝に、反応混合物を氷と濃塩化アンモニウム溶液の混合物  １Ｌに注ぎ入れ、１０分間攪拌して濾過した。固体を十分な氷水で洗浄し、次いで周囲温度に移した。１時間の自然乾燥後、固体をＤＣＭ
５０ｍＬ中に溶解させ、硫酸マグネシウムを通して乾燥させて短いシリカゲルプラグを通過させた。溶媒の蒸発により、メチル−２−アジド−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アクリレート  ９．８ｇを生成し、更に精製することなく次工程にて使用した。
【０２５８】
【化６８】
2018115214.tif 000152
【０２５９】
２−アジド−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アクリレート  ２５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をトルエン  １ｍＬ中に溶解させた。トリフルオロ酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー  ３０ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を添加し、５０℃で２４時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムに載せてヘキサン−酢酸エチル  １０：１で溶出し、蒸発後にメチル６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート  １２５ｍｇを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２６０】
【化６９】
2018115214.tif 000153
【０２６１】
メチル−６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート  ２００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を、７Ｍのアンモニアメタノール溶液  ２ｍＬを含む密閉管中で８０℃にて加熱した。反応の１週間後、溶媒を蒸発させて６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド  ２０２ｍｇを生成し、精製することなく次工程にて使用した。
【０２６２】
【化７０】
2018115214.tif 000154
【０２６３】
６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド  ２０２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン  ０．４７ｍＬ（５ｍｍｏｌ）及びクロロホルム  ３ｍＬの混合物を２時間還流させた。次に、冷却した溶液を水  １０ｍＬに注ぎ、１時間攪拌した。分離後、有機層を硫酸ナトリウムを通して乾燥させて濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル
５：１を使用して、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  １１６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  
１Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２６４】
【化７１】
2018115214.tif 000155
【０２６５】
アセトニトリル  ２ｍＬ中の６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  １１６ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート  ０．１７１ｍＬ（０．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ  ２０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、溶出液としてヘキサン−酢酸エチル  １０：１を使用して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート  １７４ｍｇを得た。
【０２６６】
【化７２】
2018115214.tif 000156
【０２６７】
四塩化炭素（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート  １７４ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド  １０８ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ  １１ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流させ、次に冷却して濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル  １０：１を使用して、短いシリカゲルプラグを通して濾過し、粗ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）−２−シアノ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート  ２２３ｍｇを得、更に精製することなしに次工程で使用した。
【０２６８】
【化７３】
2018115214.tif 000157
【０２６９】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）−２−シアノ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート  ２２３ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）、及びＮ−（ピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  １９３ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ  ２ｍＬ中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ  ０．２２ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を該溶液に添加し、反応混合物を１８時間攪拌した。次に、反応混合物を直接シリカゲルカラムに載せ、生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ３０：１で溶出した。溶媒の蒸発後、Ｂｏｃ保護した中間体をＡＣＮ  ０．５ｍＬ中に溶
解させ、ＳｎＣｌ４  ０．０６ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。均質な反応混合物を１時間攪拌し、揮発物を全て減圧下で除去した。残留物をアンモニアでクエンチさせ、酢酸エチルで抽出した。合一した有機分画をＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル−ＭｅＯＨ  １：１：０．１を使用して、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、６−メトキシ−５−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（化合物１８１）  ２１０ｍｇを生成した。エタノール中の化合物の溶液へ、ジエチルエーテル中の１当量の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加することにより、そのモノ塩酸塩を得た。モノ塩酸塩は約１０：１の比率で回転異性体として存在し、ＮＭＲは主要なものについて記載する：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），
４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δＣ  １５８．７２，  １４９．７０，  １４０．８６，  １３３．０８，
１２８．１７，  １２７．７５，  １２７．３１，  １２，３．３６，  １２２．８１，  １２１．６９，  １１８．７２，  １１５．０７，  １１４．８２，  １１４．６０，  １０７．４７，  ９４．６０，  ５７．６７，  ５６．６２，  ５２．７２，  ３５．２２  （ｑ，  Ｊ＝３３Ｈｚ），  ２９．５３。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：５０１．１６７５。
【０２７０】
【化７４】
2018115214.tif 000158
【０２７１】
６−メトキシ−５−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ５００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を、１ＭのＤＣＭ中のＢＢｒ３  ５ｍＬに０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を室温に移した。４日後、重炭酸ナトリウムの存在下で、氷を反応混合物に添加した。揮発性有機物質を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチル−メタノール  １０：１の間で分画した。有機層をシリカゲルで蒸発させ、カラムに載せた。生成物を、ヘキサン−酢酸エチル−メタノール  １：１：０．１で溶出し、分画の蒸発により、６−ヒドロキシ−５−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（化合物１８２）  ３００ｍｇを生成した。エタノール中の化合物の溶液へ、ジエチルエーテル中の１当量の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加することにより、そのモノ塩酸塩を得た。モノ塩酸塩は約１０：１の比率で回転異性体として存在し、ＮＭＲは主要なものについて記載する：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００
ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，
１Ｈ），  ４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ），  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｍ，
２Ｈ），  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  ２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ
（１５０  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δＣ  １５７．６４，  １５６．６２，  １５３．９２，  １４１．０９，  １３０．５４，  １２７．７５，  １２７．４８，  １２５．６５，  １２１．９６，  １２１．５９，  １１８．２７，  １１５．２３，  １１４．８５，  １１３．９８，  １０７．１１，  ９７．４５，  ５７．７８，  ５２．８８，  ４７．２９，  ３５．５４  （ｑ，  Ｊ＝３３Ｈｚ），  ２９．９５。ＥＳＩ
ＭＳ  ［ＭＨ＋］：４８７．１５１９。
【０２７２】
化合物１８６
【化７５】
2018115214.tif 000159
【０２７３】
モノ塩酸塩は約１０：１の比率で回転異性体として存在し、ＮＭＲは主要なものについて記載する：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：８．３７  （ｓ，
１Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．６Ｈｚ），  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：５１４．１９９８。
【０２７４】
化合物１８８
【０２７５】
【化７６】
2018115214.tif 000160
【０２７６】
（Ｒ）−３−クロロプロパン−１，２−ジオール  ３３１ｍｇ（３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール  ５３０ｍｇ（７．８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン  ５ｍＬ中に溶解させた。次に、１Ｍのジクロロメタン中のＴＢＤＭＳＣｌ  ７．２ｍＬを添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次に水  ２０ｍＬで希釈した。分離後、有機層を硫酸ナトリウムを通して乾燥させて濃縮し、（Ｒ）−５−（クロロメチル）−２，２，３，３，８，８，９，９−オクタメチル−４，７−ジオキサ−３，８−ジシラデカン  ８５０ｍｇを生成した。前記材料を次工程にてそのまま使用した。
【０２７７】
【化７７】
2018115214.tif 000161
【０２７８】
ＤＭＦ  ０．５ｍＬ中の５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ３９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ  １５ｍｇ（油中６０％、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。（Ｒ）−５−（クロロメチル）−２，２，３，３，８，８，９，９−オクタメチル−４，７−ジオキサ−３，８−ジシラデカン  １７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間攪拌を続けた。反応混合物を水  １０ｍＬで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合一させた有機抽出物を硫酸ナトリウムを通して乾燥させ濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル  ５０：１で溶出してシリカゲルカラムを使用し精製し、（Ｓ）−１−（２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ５６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．２６  （ｍ，  １２Ｈ）。
【０２７９】
【化７８】
2018115214.tif 000162
【０２８０】
四塩化炭素（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
５５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド  ２１．３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ  １．１ｍｇ（０．００６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流させた後冷却して濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル  １０：１を使用して短いシリカゲルプラグに通して濾過し、粗（Ｓ）−１−（２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ５８ｍｇを得、更に精製することなしに次工程で使用した。
【０２８１】
【化７９】
2018115214.tif 000163
【０２８２】
（Ｓ）−１−（２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ５８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、及びＮ−（ピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ３１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ０．２ｍＬ中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ  ２６ｍｇ（０．２  ｍｍｏｌ）を該溶液に添加し、反応混合物を１８時間攪拌した。次に、反応混合物を直接シリカゲルカラムに載せ、生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ３０：１で溶出した。溶媒の蒸発後、ＴＢＤＭＳ保護中間体をＭｅＯＨ  ０．２ｍＬ中に溶解させ、１２ＭのＨＣｌ  ０．０２ｍＬを添加した。均質な反応混合物を一晩攪拌し、次に減圧下で揮発物を全て除去した。残留物をアンモニアでクエンチさせ、酢酸エチルで抽出した。合一した有機分画をＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮した。ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ２０：１を使用して、シリカゲルカラム上で残留物を精製し、５−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（化合物１８８）  １５．９ｍｇを得た。エタノール中の化合物の溶液へ、ジエチルエーテル中の１当量の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加することにより、そのモノ塩酸塩を得た。モノ塩酸塩は約１０：１の比率で回転異性体として存在し、ＮＭＲは主要なものについて記載する：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ）  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．６５
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ），  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  ２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δＣ  １５７．４５，  １５０．９９，
１３９．９０，  １３２．２７，  １２９．１６１２７．８９，  １２７．３７，  １２７．００，  １２５．５４，  １２３．１１，  １２２．５０，  １１８．５８，  １１４．３２，  １１４．２５，  １１３．３５，  １１３．３１，  ７２．３５，  ６４．８５，  ６１．９９，  ５２．４４，  ４９．８２，  ４８．１２，  ３５．３２  （ｑ，  Ｊ＝３３Ｈｚ），  ２９．６４。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：５４５．１９４１。
【０２８３】
化合物１８９
【化８０】
2018115214.tif 000164
【０２８４】
５−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩  ７６０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）及びブロモアセトアミド  ２０７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ  ３．６ｍＬ中に溶解させた。炭酸セシウム  １．９６ｇ（６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間攪拌した。次に、水  ５０ｍＬでクエンチし、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １０：１で抽出した。合一させた有機抽出物をシリカゲルで蒸発させ、カラムに載せた。生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １０：１の混合物で抽出した。分画を含有する生成物の蒸発後、ＭｅＯＨから再結晶させ、２−（２−シアノ−５−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  ３１９ｍｇを生成し、ＭｅＯＨ  ５ｍＬ中に溶解させ、１当量の１ＭのＨＣｌ水溶液を添加することにより、塩酸塩に転換した。塩酸塩を更に、ＭｅＯＨから再結晶させることができる。モノ塩酸塩は約１０：１の比率で回転異性体として存在し、ＮＭ
Ｒは主要なものについて記載する：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｍ，
１Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ），  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｍ，
２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δＣ  １７１．０７，  １５７．６６，  １５３．６２，  １４０．１７，  １３０．７７，  １２９．５５，  １２７．９５，  １２７．１０，  １２５．６４，  １２３．４６，  １２１．９０，  １１８．３１，  １１４．７６，  １１３．６９，  １１３．５２，  １１２．６０，  ６１．９６，  ５２．６７，  ４９．６０，  ４７．９８，  ４７．４０，  ３５．５２  （ｑ，  Ｊ＝３３Ｈｚ），  ２９．９６。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：５２８．１７８３。
【０２８５】
化合物２１９
【０２８６】
化合物２１９を、以下の経路に従って合成した：
【０２８７】
【化８１】
2018115214.tif 000165
【０２８８】
工程１：３−ブロモ−２−メチル安息香酸  ３０ｇ（１３９  ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １８０ｍＬ中に溶解させ、０℃まで冷却し、水素化リチウムアルミニウム  ９．５ｇ（２５０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。３時間撹拌後、ＴＬＣにより出発物質は観察されなかった。反応混合物を酢酸エチル  ２０ｍＬ及び水  ２０ｍＬで注意してクエンチした。シリカゲルを添加し、混合物を蒸発させて乾燥させ、小さなシリカゲルカラムに載せた。生成物をヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出し、蒸発後に純粋なアルコール  ２４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．０４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ４．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  Ｃ
ＤＣｌ３）：  １４０．６０，  １３５．８４，  １３２．０３，  １２７．１２，  １２６．７０，  １２６．０５。
【０２８９】
工程２：（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール  ２４ｇ（１１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン  ２４０ｍＬ中に溶解させ、酸化マンガン（ＩＶ）  １０３ｇ（１．２ｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。反応混合物をシリカゲルで蒸発させ、小さなシリカゲルカラムに載せた。生成物をヘキサン：酢酸エチル（１０：１）で溶出し、蒸発後に純粋なアルデヒド  １８．６ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｍ，
２Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １９１．８４，  １３７．７２，  １３０．９３，  １３０．２０，  １２７．６１，  １２７．３７，  １２６．８２，  １８．１３。
【０２９０】
工程３：
【０２９１】
ＭｅＯＨ  １３０ｍＬ中の３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド  １８．６ｇ（９３ｍｍｏｌ）及びメチルアジド酢酸塩  ２６．８ｇ（２３３ｍｍｏｌ）の混合物に、５．４ＭのＭｅＯＮａ  ４３ｍＬを−１０℃で３０分間添加した。添加後、混合物を同一温度で更に１時間攪拌し、次いで低温室（４℃）に移し、一晩攪拌した。朝に、反応混合物を氷と濃塩化アンモニウム溶液の混合物  １Ｌに注ぎ入れ、１０分間攪拌して濾過した。固体を十分な氷水で洗浄し、次いで周囲温度に移した。１時間の自然乾燥後、固体をＤＣＭ
１００ｍＬ中に溶解させ、硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、短いシリカゲルプラグを通過させた。溶媒の蒸発により、メチル（Ｅ）−２−アジド−３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アクリレート  ２１．１ｇを生成し、更に精製することなく次工程にて使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ７．１０
（ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １６３．６１，  １３６．６５，  １３３．９４，  １３３．０９，  １２９．２５，  １２８．７６，  １２６．７８，  １２５．８１，  １２３．６４，  ５３．１０，  ２０．０４。
【０２９２】
工程４：
【０２９３】
メチル（Ｅ）−２−アジド−３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アクリレート  ２１．１ｇ（７１ｍｍｏｌ）をキシレン  ７００ｍＬ中に溶解させた。混合物を１０分間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、−２０℃の冷凍庫に一晩保存した。沈殿した生成物を濾過して漏斗上で乾燥させ、メチル５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート  １０．０ｇを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．９８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １６２．１２，  １３５．３８，  １３１．５６，  １２９．５２，  １２８．９８，  １２７．３６，  １１５．９２，  １１０．８２，  １０７．７０，  ５２．１５，  １８．９７。
【０２９４】
工程５〜７：メチル５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート  １０．０ｇ（３８ｍｍｏｌ）を、メタノール  １３０ｍＬ中のＫＯＨ  １０．６ｇ（１９０ｍｍｏｌ）の溶液中で１時間還流させた。反応混合物を次に濃縮し、１２ＭのＨＣ
ｌ水溶液で酸性化した。沈殿した生成物を濾過した。乾燥後、５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、ジクロロメタン  ２００ｍＬ中の塩化オキサリル
６．５ｍＬ（７６ｍｍｏｌ）中に、ＤＭＦ  ０．６ｍＬと共に添加した。１時間の撹拌後、混合物を氷水浴中で冷却し、濃アンモニア水  ４０ｍＬを滴加した。不均質な混合物を更に３時間攪拌し、濾過してアミドを得た。前工程の５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、オキシ塩化リン  ３６ｍＬ（３８０ｍｍｏｌ）及びクロロホルム  １２０ｍＬの混合物を５時間還流させた。次に、反応混合物を蒸発させて乾燥させ、氷及び濃縮アンモニア（約４０ｍＬ）でクエンチした。形成した沈殿物を濾過し、十分な水で洗浄してＴＨＦ  １００ｍＬ中に溶解させた。溶液をシリカゲルで蒸発させ、中程度のシリカゲルカラムに載せた。生成物をヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出し、蒸発後純粋なニトリル７．４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  Ｍｅ２ＣＯ−ｄ６）：  １１．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  Ｍｅ２ＣＯ−ｄ６）：  １３７．４８，  １３１．９９，  １３０．９５，  １２９．３３，  １１７．２１，  １１４．９３，  １１３．７１，  １１２．９５，  １０８．５１，  １９．５９。
【０２９５】
工程８：５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ２．３５ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １００ｍＬ中に溶解させ、フラスコをアルゴンでフラッシュし、水素化カリウム  ３．２ｇ（３０％の油中懸濁液、２４ｍｍｏｌ）を添加した。５分間の撹拌後、反応混合物を−９０℃まで冷却し（内部温度、エタノール／Ｎ２（液体））、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム  １１．８ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度を−９５〜−９０℃に維持した。１時間の撹拌後、ＤＭＦ  ３．８ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を−７０℃に温め、その温度で３０分間保持した。反応混合物を酢酸  ２．９ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温に温めた。食塩水  １００ｍＬを添加後、有機相を分離し、シリカゲルで蒸発させ、中程度のシリカゲルカラムに載せた。純粋なヘキサンで溶出を開始し、次いで生成物をヘキサン：ＴＨＦ（１：１）で洗浄した。分画を含有する生成物の蒸発後、純粋なアルデヒド  １．１１ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（６００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）：  １０．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）：  １９１．１５，  １３８．９０，  １３７．１７，  １２７．２６，  １２６．９４，  １２６．５５，  １１３．７０，  １１３．１１，  １０９．９７，  １０７．１９，  １３．３９。
【０２９６】
工程９：５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ８００ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ）、  Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩  １．８３ｇ（５．２２ｍｍｏｌ）、  及びトリエチルアミン  １．２ｍＬ（８．７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン  ４３ｍＬ中で混合した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム  １．８４ｇ（８．７ｍｍｏｌ）を一度で添加した。一晩撹拌後、反応混合物中には出発物質たるアルデヒドは不存在であることをＴＬＣは示し、反応混合物を分液漏斗に移し、１ＭのＮａＯＨ  ５０ｍＬで洗浄した。有機相をシリカゲルで蒸発させ、シリカゲルカラムに載せた。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＊Ｈ２Ｏ  ４０：１：０．１から開始して１５：１：０．１まで生成物を溶出した。溶媒を蒸発させて油状生成物を得、ジエチルエーテル  ５ｍＬ中に溶解させ、静止させて結晶化した。生成物を濾過し、追加のエーテル  １０ｍＬで洗浄して完全に乾燥させ、白色結晶生成物（化合物２１９、ＨＰＬＣ純度＞９９％）  １．９５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：１０．０２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４
Ｈｚ），  ７．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．６０
（ｓ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ），  ２．０７  （ｄ，
２Ｈ，  Ｊ＝１０．６Ｈｚ），  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １６６．７５，  １５６．２０，  １５４．３９，  １３６．３１，  １３０．６７，  １２９．２２，  １２７．７１，  １２７．４２，  １２３．８６，  １１８．９８，  １１６．５７，  １１４．５５，  １１２．７９，  １０８．８９，  １０５．９４，  １００．００，  ６０．３５，  ５２．４２，  ４８．１６，  ３５．５１  （ｑ，  Ｊ＝３２Ｈｚ），  ３２．３９，  １５．１２。ＨＲ  ＭＳ  （ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｓ  ＋  Ｈ＋は４８５．１７３０と計算され、４８５．１７３２で検出された。
【０２９７】
化合物をＭｅＯＨ  ５ｍＬ中に溶解させ、１ＭのＨＣｌ水溶液  ４．４ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ）を添加し乾燥させて、塩酸塩に転換した。
【０２９８】
化合物３０９
【０２９９】
【化８２】
2018115214.tif 000166
【０３００】
工程１：エチル１Ｈ‐ピラゾール−４ーカルボキシレート  ５ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ７０ｍＬ中に溶解させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド  ４．８ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間の撹拌後、塩化トリチル  １３．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１時間の攪拌後、ＴＬＣは出発物質がないことを示し、反応混合物を水  ３００ｍＬで希釈し、ＤＣＭ  ３ｘ５０ｍＬで抽出した。有機抽出物を蒸発させ、次にＴＨＦ  ３００ｍＬ中に溶解させた。水素化リチウムアルミニウム  ２．０３ｇ（５３．６  ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル  １０ｍＬ、続いて水  ５ｍＬでクエンチした。シリカゲル  １５ｇを添加し、混合物を蒸発させ、小さなシリカゲルカラムに載せた。生成物をヘキサン−酢酸エチル  １：１混合物で溶出した。分画を含有する生成物を蒸発させ、（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール  １１．７５ｇを得た。
【０３０１】
工程２：ＤＣＭ  ９０ｍＬ中の（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール  １１．７５ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン  ９．０４ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド  ６．１４ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、混合物を３０分間攪拌し、分液漏斗に移して飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。蒸発後、ヘキサン−酢酸エチル  １０：１を使用して、残留物をコンディショニングしたシリカゲルカラム上で精製した。コンディショニングカラム（シリカゲル  ５０ｇ）：エチルアセテート中の０．０５％のアンモニア  ５００ｍＬ（濃縮水溶液）、純粋な酢酸エチル  ５００ｍＬ、及びヘキサン  ５００ｍＬで洗浄した。分画を含有する生成物の蒸発後、４−（ブロモメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール  １１．０９ｇを得、後工程で直ちに使用した（静止させて分解）。
【０３０２】
【化８３】
2018115214.tif 000167
【０３０３】
工程３：４−（ブロモメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール  １１．０９ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
２．５３ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム  １３．６ｇ（４１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２８ｍＬ中で３０分間攪拌した。次に、反応物を水  ３００ｍＬ及びジエチルエーテル  ２００ｍＬで希釈した。４時間の攪拌後、沈殿物を濾過し、追加の水  １００ｍＬ及びジエチルエーテル  １００ｍＬで洗浄し、乾燥させて５−ホルミル−４−メチル−１−（（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  １６．４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２
（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  ９Ｈ），  ７．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，
３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １９１．１３，
１６２．２８，  １４２．６７，  １４２．５５，  １３８．５２，  １３２．１０，
１２９．６６，  １２９．５４，  １２７．８５，  １２７．７６，  １２７．１４，
１２６．６３，  １１５．５６，  １１４．８９，  １０９．７７，  １０９．４１，
７８．４６，  ７８．０６，  １４．１２。
【０３０４】
工程４：５−ホルミル−４−メチル−１−（（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ５．５ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩  ５．８ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン  ３ｍＬ（２１．６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン  １１０ｍＬ中で混合した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム  ４．６４ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）を一度で添加した。一晩撹拌後、反応混合物中には出発物質たるアルデヒドは不存在であることをＴＬＣは示し、反応混合物を分液漏斗に移し、１ＭのＮａＯＨ  １００ｍＬで洗浄した。有機相をシリカゲルで蒸発させ、シリカゲルカラムに載せた。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＊Ｈ２Ｏ  ４０：１：０．１から開始して、２０：１：０．１まで生成物を溶出した。溶媒を蒸発させ、油状の４−メチル−５−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ６．１７ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ
，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．２７  （ｍ，  ９Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．０８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．６Ｈｚ），  ２．０９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ），  １．５７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：１６６．８３，  １５６．０３，  １５４．３７，  １４２．８９，  １３８．７５，  １３６．４２，  １３１．６３，  １３１．２４，  １３０．１３，  １３０．０８，  １２９．０８，  １２７．８１，  １２７．７４，  １２７．４３，  １２５．５８，  １１８．３５，  １１６．３８，  １１５．４０，  １１３．８３，  １１２．３５，  １０８．８２，  １０７．３６，  ７８．８５，  ６０．２１，  ５６．２４，  ５２．３２，  ４８．０６，  ３９．９０，  ３５．５４  （ｑ，  Ｊ＝３２Ｈｚ），  ３２．４４，  １５．０３。ＨＲ  ＭＳ  （ＥＳＩ）：Ｃ４７Ｈ４１Ｆ３Ｎ８Ｓ  ＋  Ｈ＋は８０７．３２００と計算され、８０７．３１９７で検出された。
【０３０５】
工程５：油状の４−メチル−５−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ６．１７ｇを、酢酸エチル：メタノール  １：１混合物  ９０ｍＬ中に溶解させた。４Ｍのジオキサン中のＨＣｌ  ６ｍＬを添加した。３０分間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１及び飽和炭酸ナトリウム溶液中で分画した。有機相を分離し、シリカゲルで蒸発させ、シリカゲルカラムに載せた。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＊Ｈ２Ｏ  ５０：１：０．１〜７：１：０．１の勾配溶離、及び分画を含有する生成物の蒸発により、油  ４．０５ｇを得、静止させて結晶化した。メタノール
３０ｍＬ及び１ＭのＨＣｌ  ７ｍＬ中に溶解させた。蒸発及び乾燥により、１−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（化合物３０９）の塩酸塩  ３．７ｇを得た。２つの回転異性体がおよそ１０：１の比率でＮＭＲで観察された。ＮＭＲは主な回転異性体について報告している。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．５Ｈｚ），  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：１６５．７２，  １５７．６１，  １５４．２３，  １３８．７０，
１３５．１８，  １３０．９１，  １３０．３０，  １２８．７３，  １２７．５１，
１２５．６８，  １２１．９９，  １２１．１２，  １１８．２２，  １１４．３９，
１１４．０４，  １１１．０４，  １１０．６１，  ５８．８３，  ５２．８７，  ４７．２５，  ４０．５０，  ３５．６１  （ｑ，  Ｊ＝３２Ｈｚ），  ２９．９０，  ２７．３４，  １５．８９。ＨＲ  ＭＳ  （ＥＳＩ）：Ｃ４７Ｈ４１Ｆ３Ｎ８Ｓ  ＋  Ｈ＋は８０７．３２００と計算され、８０７．３１９７で検出された。
【０３０６】
化合物４０１
【０３０７】
【化８４】
2018115214.tif 000168
【０３０８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート  １ｇ（４．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン  ０．８９ｍＬ（６．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ  １４ｍＬ中に溶解させた。ＭｓＣｌ  ０．４ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を２時間攪拌した。攪拌後、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ蒸発させた。中間体をＤＭＦ  ４ｍＬ中に溶解させ、５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ３６８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム  ２ｇ（６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間の撹拌後、ＴＬＣはアルデヒドの消費を示した。反応混合物を水  ５０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ  ２×５０ｍＬで抽出した。有機物をシリカゲルで蒸発させ、シリカゲルカラムに載せた。生成物をヘキサン−酢酸エチル  １：１で溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−シアノ−５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート  ２４０ｍｇを得た。ＨＲ  ＭＳ  （ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ３  ＋  Ｈ＋は３９７．２２３４と計算され、；３９７．２２３９で検出された。
【０３０９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−シアノ−５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート  １２０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩  １２６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン  ０．０６ｍＬ（０．４５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン  ３ｍＬ中で混合した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム  ９７ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を一度で添加した。一晩撹拌後、反応混合物中には出発物質たるアルデヒドは不存在であることをＴＬＣは示し、反応混合物を分液漏斗に移し、１ＭのＮａＯＨ  ２０ｍＬで洗浄した。有機相をシリカゲルで蒸発させ、シリカゲルカラムに載せた。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＊Ｈ２Ｏ  ４０：１：０．１から開始して、２０：１：０．１まで生成物を溶出した。溶媒の蒸発により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−シアノ−４−メチル−５−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）アミノ）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート  １８０ｍｇを得た。ＨＲ  ＭＳ  （ＥＳＩ）：Ｃ３５Ｈ４３Ｆ３Ｎ８Ｏ２Ｓ  ＋  Ｈ＋は６９７．３２５５と計算され、６９７．３２５９で検出された。
【０３１０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−シアノ−４−メチル−５−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート  １８０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ  ２．６ｍＬ中に溶解させ、ＳｎＣｌ４  ０．３ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ）を添加した。均質な反応混合物を１時間攪拌し、揮発物を全て減圧下で除去した。残留物をアンモニアでクエンチさせ、酢酸エチルで抽出した。合一した有機分画をＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮した。分取ＴＬＣを使用して残留物を精製し、４−メチル−１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−５−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ８８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．５Ｈｚ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９１，  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６９
（ｍ，  ２Ｈ），２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．６Ｈｚ），  ２．０９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ），  １．５８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：１６６．７９，  １５６．０９，  １５４．３６，  １３６．３７，  １３１．１８，  １２８．９７，  １２８．６５，  １２７．３３，  １２５．６１，  １１８．６２，  １１６．４３，  １１４．０３，  １１１．６４，  １０９．７６，  １０７．２３，  ６０．１４，  ５７．８０，  ５７．８０，  ５３．８６，  ５２．３６，  ５１．３４，  ４８．０５，  ４５．４８，  ４３．３４，  ３５．５３
（ｑ，  Ｊ＝３２Ｈｚ），  ３２．３９，  １５．０６。ＨＲ  ＭＳ  （ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｆ３Ｎ８Ｓ  ＋  Ｈ＋は５９７．２７３０と計算され、５９７．２７２７で検出された。
【０３１１】
工程４：ＤＣＭ  ０．３ｍＬ中の４−メチル−１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−５−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  ２０ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ  ０．０１２ｍＬ（０．０６９ｍｍｏｌ）に、塩化プロピオニル  ０．００２８ｍＬ（０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。  ３０分間の撹拌後、反応混合物を直接分取ＴＬＣに載せ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １５：１で展開した。シリカゲルを洗浄させ、蒸発することにより、４−メチル−１−（２−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）エチル）−５−（（４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（化合物４０１）  １９ｍｇを得た。メタノール  ０．５ｍＬ中に溶解させ、１ＭのＨＣｌ水溶液  ０．０３ｍＬを添加して蒸発させることにより、塩酸塩に転換した。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．５Ｈｚ），  ３．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．３９
（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．３６Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：１７４．８５，  １６６．８１，  １５７．９８，  １５４．７５，  １３８．８２，  １３５．２０，  １３０．７９，  １２８．８１，  １２７．５３，  １２５．７０，  １２１．７７，  １２１．２０，  １１８．１９，  １１４．４２，  １１２．３３，  １１０．４８，  ５８．８５，  ５４．２９，  ５３．９９，  ５２．９４，  ４７．１２，  ４２．０６，  ３５．６３  （ｑ，  Ｊ＝３２Ｈｚ），  ２９．９８，  ２７．３４，  ２７．１４，  ２４．２４，  １５．８１，  ９．８３。ＨＲ  ＭＳ  （ＥＳＩ）：Ｃ３３Ｈ３９Ｆ３Ｎ８ＯＳ  ＋  Ｈ＋は６５３．２９９２で計算され、６５３．２９８８で検出された。
【０３１２】
化合物２０６
【０３１３】
【化８５】
2018115214.tif 000169
【０３１４】
モノ塩酸塩は約１０：１の比率で回転異性体として存在し、ＮＭＲは主要なものについて記載する：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：８．５６  （ｓ，
１Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０，  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），
４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．６Ｈｚ），  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），
２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０
ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δＣ  １５７．５２，  １５１．５７，  １３６．８０，  １３４．０３，  １３１．９２，  １２７．２４，  １２５．４１，  １２４．１６，  １２４．１２，  １２２．２３，  １２１．０２，  １２０．４９，  １１８．４８，  １１８．１２，  １０５．９１，  １０４．６６，  ５２．１９，  ５２．０６，
４７．８１，  ３５．４３  （ｑ，  Ｊ＝３３Ｈｚ），  ２９．７３。ＥＳＩ  ＭＳ  ［ＭＨ＋］：４７１．１５７６。
【０３１５】
実施例６
【０３１６】
サブ骨格５からの化合物合成のための代表的な手順
【０３１７】
【化８６】
2018115214.tif 000170
【０３１８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２  Ｌ、０．３０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間、８０℃まで加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で溶出し、１０％ＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、減圧下で蒸発させて透明油として生成物を得（１０３ｍｇ、収率８０％）、更に精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：２．４９  ｍｉｎ，  ４３１．２  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３７５．１  ｍ／ｚ  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋、
【０３１９】
６−（２，２，２−トリフルオロエチル））−Ｎ−（（ピペリジン−４−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。Ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解させた。溶液を室温にて２時間維持した。次に、溶液をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、減圧下で蒸発させて透明油として生成物を得た（５６ｍｇ、収率８５％）。ＬＣ−ＭＳ：１．４８  ｍｉｎ，  ３３１．２  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
【化８７】
2018115214.tif 000171
【０３２１】
６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（（ピペリジン−４−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を含有するバイアル瓶に１，２−ジクロロエタン（３００μＬ）、３−クロロ−４−ホルミルベンゼン−１−スルホンアミド（１７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリ（アセトキシ）ボロヒドリド（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、０．１ＮのＮａＯＨ（２×１ｍＬ）で洗浄した。揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ
（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含む、９５：５〜５：９５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。
【０３２２】
分画を含有する生成物を減圧下で蒸発して、白色固体として生成物を得た（２．７ｍｇ、収率８．４％）：化合物２５３。ＬＣ−ＭＳ：１．２０  ｍｉｎ，  ５３４．１  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例７
【０３２４】
サブ骨格３及び４の化合物の合成のための代表的な手順
【０３２５】
【化８８】
2018115214.tif 000172
【０３２６】
５−（エトキシカルボニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート。エチル２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（９１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）（文献手順Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９１，２８（８），１９５３−５に記載される類似の手順を使用して合成）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。固体のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（２１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１０分間攪拌した。溶液を水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、減圧下で濃縮してオレンジ色の残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（９８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により残留物を精製して、黄色固体として生成物を得た（１０８ｍｇ、収率８２％）。ＬＣ−ＭＳ  ３．２２  ｍｉｎ  ４３８．２  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
【化８９】
2018115214.tif 000173
【０３２８】
エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の５−（エトキシカルボニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃まで２時間加熱した。揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解させ、次いで０．１ＮのＮａＨＳＯ４（２×５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、減圧下で蒸発させ、白色フォームとして生成物を得（１２２ｍｇ）、更に精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：２．７３  ｍｉｎ，  ４８８．２  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ４３２．１  ｍ／ｚ  ［Ｍ−ｔ
−Ｂｕ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
【化９０】
2018115214.tif 000174
【０３３０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（ヒドロキシメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））ピペリジン−４−イルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌをＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解させた。水素化ホウ素リチウム（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素下にて１時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、水（１ｍＬ）を注意して混合物に加えた。混合物を減圧下で濃縮した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、ロータリーエバポレーターで溶液を濃縮して乾燥させた。メタノールの添加及び蒸発を更に３回繰り返した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配１０：１〜１：１）により得られた残留物を生成し、黄色固体として生成物を得た（４５ｍｇ、収率４０％）。ＬＣ−ＭＳ：２．３５  ｍｉｎ，  ４４６．３  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３９０．３  ｍ／ｚ  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋。
【化９１】
2018115214.tif 000175
【０３３１】
エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を溶液に添加した。２時間後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解させ、１０％のＫ２ＣＯ３溶液（２×１ｍＬ）で洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３を通して乾燥させた。有機相を濃縮して黄褐色の残留物を得、更に精製することなく次工程にて使用した。残留物を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中に溶解させた。５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリ（アセトキシ）ボロヒドリド（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、０．１ＮのＮａＯＨ（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣｌ緩衝液を含む９５：５〜５：９５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。
【０３３２】
分画を含有する生成物を凍結乾燥させ、白色固体として生成物を得た（１．４ｍｇ、収率２．５％）：化合物２７８。ＬＣ−ＭＳ：１．４５  ｍｉｎ，  ５００．２  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例８
【０３３４】
蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ
【０３３５】
蛍光偏光アッセイ
【０３３６】
メニンへのＭＬＬの結合の阻害を監視するのに効果的なアッセイを、本発明の実施形態の開発の間に実施した実験中に開発した。フルオレセイン標識した、高親和性メニン結合モチーフを含有するＭＬＬ由来の１２個のアミノ酸ペプチドを作製した（Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．，２００５．１２３（２）：ｐ．２０７−１８．，その全体が本明細書に参考として組み込まれる）。
【０３３７】
ペプチド（１．７ｋＤａ）の、更に大きなメニン（〜６７ｋＤａ）への結合に際し、フルオロフォア（Ｎ末端をフルオレセインで標識したペプチド）の回転相関時間は著しく変化し、測定した蛍光偏光及び蛍光異方性の実質的な増加をもたらした（励起  ５００ｎｍ、発光  ５２５ｎｍ）。連続希釈したメニン、及びフルオレセイン標識した５０ｎＭのＭＬＬペプチドを使用して、蛍光偏光（ＦＰ）アッセイを利用してメニン及びＭＬＬの結合に対するＫｄを測定した。滴定曲線は、メニン−ＭＬＬ相互作用に対するナノモル親和性（Ｋｄ＝５６ｎＭ）を示す。
【０３３８】
メニン−ＭＬＬ相互作用を阻害する化合物の有効性（ＩＣ５０値）をＦＰ競合実験で測定した。相互作用を阻害する化合物は、化合物のスクリーニング及びＩＣ５０の測定の読み取りに使用した蛍光異方性を低下させた。ＦＰアッセイの検証のため、非標識ＭＬＬペプチド（フルオレセインを結合させていない）を用いる対照競合実験を実施した。非標識ＭＬＬペプチドによる、メニンからのフルオレセイン標識ＭＬＬペプチドの競合転換を監視した。本アッセイを使用しての、ＭＬＬペプチドとメニンに対するＩＣ５０値は、ＩＣ５０＝０．２３μＭであった。本発明の幾つかの実施形態では、メニンを標的にし、メニン−ＭＬＬ相互作用を阻害する化合物のスクリーニングにために、同一の競合ＦＰアッセイを使用した。
【０３３９】
メニン−ＭＬＬ阻害剤の生物活性を図１〜２１に示す。表１〜８に示すＩＣ５０値は、上記蛍光偏光（ＦＰ）アッセイを使用して測定した。
【０３４０】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
組成物であって、
【化９２】
2018115214.tif 000176
【化９３】
2018115214.tif 000177
の１つの構造を有する化合物を含む組成物。
（式中Ｒ１〜Ｒ１１は存在する場合、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０直鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ１０分枝鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０分枝環状アルキル、ハロゲン置換アルキル基、ヒドロキシル及びアミノ基、アルコキシ基、アルコール、ジオール、置換ジオール、アルキルアミン、ヒドロキシアルキル、ハロゲン置換シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン、ハロゲン、ケトン、カルボン酸及びその誘導体、エステル、カルボキサミド、シアノ、アルキルシアノ、アルキルカルボン酸及びその誘導体、アルキルエステル、アルキルカルボキサミド、アミド、アルキルアミド、炭素環、芳香族環、ヘテロアリール、置換芳香族環、複素環式芳香族環、複素環式非芳香族環、スルホン含有基、もしくは、芳香族環、シクロアルカン、アルキルアリール、アルキル芳香族複素環、アルキル複素環、置換複素環、複素環、アルキル鎖、及びＣ−、Ｎ−、Ｏ−、Ｓ−、並びに／もしくはハロゲン含有置換基から選択される要素の組み合わせを含む多環系、またはそれらの組み合わせを含み；
式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｊ、及びＭは、存在する場合、それぞれ独立してＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳを含み、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｊ、及び／またはＭがＯまたはＳである場合、それぞれの位置において更なる置換は存在しない；Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｊ、及び／またはＭが、それぞれの位置が任意に置換されたＮまたはＣである場合、それぞれの位置における任意の置換基は直鎖アルキル、分枝アルキル基、シクロアルキル基、分枝環状アルキル、ハロゲン置換アルキル基、ヒドロキシル及びアミノ基、アルコキシ基、アルキルアミン、置換シクロアルキル基、ハロゲン、ケトン、カルボン酸及びその誘導体、エステル、カルボキサミド、シアノ、
アルキルシアノ、アルキルカルボン酸及びその誘導体、アルキルシアノ、アルキルエステル、アルキルカルボキサミド、アミド、アルキルアミド、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルケニル、ＣＯ−アルキニル、ＣＯ−（ＣＨ２）１−６−アリール、ＣＯ−（ＣＨ２）１−６−ヘテロアリール、ＣＯ−（ＣＨ２）１−３−トリフルオロメタン、ＣＯ−（ＣＨ２）１−６−シクロアルカン、アルコール、ＯＨ、メタノール、エタノール、プロパノール、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）１−６、Ｏ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−アミノジアルキル、ＳＯ２−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−アミノジアルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）１−６、ＳＯ２−アルケニル、ＳＯ２−アルキニル、ＣＯ−（ＣＨ２）１−６、炭素環、芳香族環、置換芳香族環、複素環式芳香族環、複素環式非芳香族環、炭素環式芳香族環、もしくは芳香族環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、Ｃ−、Ｎ−、Ｏ−、Ｓ−、及び／もしくはハロゲン含有置換基から選択される要素の組み合わせを含む多環系、またはそれらの組み合わせを含む；
式中Ｅ及びＧは存在する場合、、それぞれ独立して、Ｒ６置換基にて任意的に置換されたＣまたはＮを含む；
式中、Ｌは存在しまたは不存在であり、かつ存在する場合、アルキレンまたはオキシアルキレン基を含む；
式中Ｑは存在する場合、アルキルまたはヘテロアルキルを含む；
式中Ｔは存在する場合、炭素原子並びに１つ以上のＮ、Ｓ、及び／もしくはＯを含む５もしくは６員環、またはシクロアルカンを含み、Ｒ１１置換基は所望によりＴ環から伸びる；
式中、Ｘは存在する場合、アルキル鎖またはヘテロアルキル鎖を含む；
式中、Ｙは存在する場合、ＮまたはＣを含み、ＹがＮまたはＣである場合、Ｙ位はＲａで置換されてよく、Ｒａは直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルキル置換アリール、ハロ置換アルキル、アルコール、アルコキシアルキルアリール、アルキル芳香族、アルキル複素環、置換もしくは非置換アリール、芳香族もしくは非芳香族複素環、アミン、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、またはそれらの組み合わせを含む；
かつ式中、Ｚは存在する場合、Ｈ、直鎖アルキル、分枝アルキル基、シクロアルキル、分枝環状アルキル、置換アルキル基、ヒドロキシル及びアミノ基、アルコキシ基、アルキルアミン、チオアルキル、置換シクロアルキル基、ハロゲン、ケトン、カルボン酸及びその誘導体、シアノ、エステル、カルボキサミド、シアノ、アルキルシアノ、アルキルカルボン酸及びその誘導体、アルキルエステル、アルキルカルボキサミド、アミド、アルキルアミド、炭素環、芳香族環、置換芳香族環、複素環式芳香族環、複素環式非芳香族環、炭素原子、並びに他の芳香族環に縮合した１つ以上の窒素、酸素、及び／もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香族環、芳香族環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なＣ−、Ｎ−、Ｏ−、Ｓ−から選択される要素の組み合わせを含む多環系、ハロゲン含有置換基、硫黄含有基、ＣＨＲ４ＳＯ２Ｒ５またはＮＲ４ＳＯ２Ｒ５から選択される基、またはそれらの組み合わせ並びに薬剤として許容されるそれらの塩類を含む。）
（項２）
Ｒ１〜Ｒ１１並びにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、表１〜８のそれぞれに位置に示す置換基から、任意の組み合わせで選択される、上記項１に記載の組成物。
（項３）
前記化合物は化合物１〜４３０及び薬剤として許容されるそれらの塩類から選択される、上記項２に記載の組成物。
（項４）
Ｒ１〜Ｒ１１は存在する場合、それぞれ独立してＨ、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、イソプロピル、２−メチルヘキサン、３−メチル，２−プロピルオクタン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン、トリフルオロエタン、ジフルオロエタン、モノフルオロエタン、フルオロメタン、ジフルオロメタン、トリハロメタン、トリフルオロメタン、エーテル、アルコール、エチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミン、ジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン、トリメチルアミン、トリフェニルアミン、チオアルキル、置換シクロアルキル基、ハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ａｔ、ケトン、アミド、アルキルアミド、シアノ基、メチルカルボニトリル、−ＳＯ２ＣＨ３基、スルホニル基、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ＣＯ−エテニル、ＣＯ−プロペニル、ＣＯ−エチニル、ＣＯ−プロピニル、ＣＯ−（ＣＨ２）１−６アリール、ＣＯ−（ＣＨ２）１−６ヘテロアリール、ＣＯ−（ＣＨ２）１−３−トリフルオロメタン、ＣＯ−（ＣＨ２）１−６シクロアルカン、ＯＨ、メタノール、エタノール、プロパノール、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）１−６、Ｏ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−アミノジアルキル、ＳＯ２−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−アミノジアルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）１−６、ＳＯ２−アルケニル、ＳＯ２−アルキニル、ＣＯ−（ＣＨ２）１−６、炭素環、芳香族環、エチルベンゼン、メチルベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、置換もしくは非置換複素環式芳香族環、置換もしくは非置換複素環式非芳香族環、芳香族環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、並びに／もしくはハロゲン含有置換基から選択される要素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに／またはそれらの組み合わせを含む、上記項１に記載の組成物。
（項５）
ＹはＮまたはＣであり、かつＹがＣである場合、Ｙ位はＲａで置換され、Ｒａはイソプロピル、プロピル、シクロプロピル、メチルプロピルエーテル、エチルベンゼン、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル基、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル基、トリフルオロイソプロピル、１−フルオロ−２−トリフルオロエタン、１−フルオロ−２−エタノール、（ＣＨ２）ｎＯＨ（式中ｎ＝０〜１０）、（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ（式中ｎ＝０〜１０、Ｒはアルキルである）、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−芳香族、または（ＣＨ２）ｎ−複素環；置換もしくは非置換もしくは置換アリール、芳香族もしくは非芳香族複素環、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、またはこれらの組み合わせからなるまたは含む上記項１に記載の組成物。
（項６）
前記化合物はサブ骨格１を含む、上記項１に記載の組成物。
（項７）
前記化合物はサブ骨格２を含む、上記項１に記載の組成物。
（項８）
前記化合物はサブ骨格３を含む、上記項１に記載の組成物。
（項９）
前記化合物はサブ骨格４を含む、上記項１に記載の組成物。
（項１０）
前記化合物はサブ骨格４ｂを含む、上記項１に記載の組成物。
（項１１）
前記化合物はサブ骨格４ｃを含む、上記項１に記載の組成物。
（項１２）
前記化合物はサブ骨格４ｄを含む、上記項１に記載の組成物。
（項１３）
前記化合物はサブ骨格５を含む、上記項１に記載の組成物。
（項１４）
前記化合物はサブ骨格６を含む、上記項１に記載の組成物。
（項１５）
製薬上許容できる担体を更に含む、上記項１に記載の組成物。
（項１６）
第２の医薬品を更に含む、上記項１５に記載の組成物。
（項１７）
前記化合物が疾病または状態の治療に対して適切な投与量である、上記項１５に記載の組成物。
（項１８）
前記疾病または状態は白血病、血液系腫瘍、固形腫瘍癌、または糖尿病を含む、上記項１７に記載の方法。
（項１９）
疾病または状態の治療方法であって、該方法が、上記項１〜５のいずれか一項に記載の組成物を、前記疾病または状態を患う被験体に投与することを含む、疾病または状態の前記治療方法。
（項２０）
前記疾病または状態は白血病、血液系腫瘍、固形腫瘍癌、または糖尿病を含む、上記項１９に記載の方法。
（項２１）
前記白血病はＡＭＬ、ＡＬＬ、または混合系統系白血病を含む、上記項２０に記載の方法。
（項２２）
メニンと、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、及びＭＬＬ部分的タンデム重複の１つ以上との相互作用の阻害方法であって、上記項１〜５のいずれか一項に記載の組成物を、ＭＬＬとメニンとを含む前記サンプルに投与することを含む前記阻害方法。
（項２３）
染色体１１ｑ２３における染色体転位により仲立ちされる疾患の治療方法であって、治療に有効な量の、上記項１〜５のいずれか一項に記載の組成物を、必要とする被験体に投与することを含む、前記治療方法。
（項２４）
別のタンパク質とのメニンの相互作用により仲立ちされる疾患の治療方法であって、治療上有効な量の上記項１〜５のいずれか一項に記載の組成物を、必要とする被験体に投与することを含む前記治療方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【外国語明細書】
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