(57)【要約】      （修正有）【課題】トラネキサム酸またはその塩、および皮膚透過促進剤を含むことにより、皮膚透過度が顕著に改善され、使用感、皮膚刺激および保管安定性が改善された皮膚外用剤組成物の提供。【解決手段】トラネキサム酸またはその塩、皮膚透過促進剤、グリコールステアレート及び、薬学的に許容される添加剤を含む皮膚外用剤組成物であって、前記皮膚透過促進剤は、ソルビトール、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコールモノラウレート、およびポリソルベートからなる群より選択される１種以上、ならびにジエチレングリコールモノエチルエーテルの組み合わせである、皮膚外用剤組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、（ｉｉ）皮膚透過促進剤、（ｉｉｉ）グリコールステアレート及び（ｉｖ）薬学的に許容される添加剤を含み、
前記皮膚透過促進剤は、ソルビトール（Ｓｏｒｂｉｔｏｌ）、ミリスチン酸イソプロピル（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｍｙｒｉｓｔａｔｅ）、プロピレングリコールモノラウレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、およびポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）からなる群より選択される１種以上、ならびにジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）の組み合わせであり、皮膚に適用して２４時間後のトラネキサム酸またはその塩の皮膚透過率が１０％以上、１００％以下である皮膚外用剤組成物。
【請求項２】
前記トラネキサム酸またはその塩を０．０１〜１０重量％含む、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
【請求項３】
前記皮膚透過促進剤を１〜１０重量％含む、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
【請求項４】
界面活性剤１〜１０重量％を追加的に含む、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
【請求項５】
前記界面活性剤は、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤、または非イオン界面活性剤である、請求項４に記載の皮膚外用剤組成物。
【請求項６】
増粘剤０．０１〜３重量％を追加的に含む、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
【請求項７】
前記増粘剤は、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、ポリアクリルアミド、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天、ポリアクリル酸ナトリウム、スクシノグルカン、デキストラン、マンナン、マルメロ、アルゲコロイド、ペクチン、ゲランガム、カラギーナン、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、高重合度ポリエチレングリコール、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトライト、および無水ケイ酸からなる群より選択される１種以上である、請求項６に記載の皮膚外用剤組成物。
【請求項８】
ｐＨ調整剤０．０１〜２重量％を追加的に含む、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
【請求項９】
前記ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、ホウ酸、クエン酸、アルキノアミド、トリエタノールアミン、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸、アンモニア水、亜硫酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、グルコノデルタラクトン、アジピン酸、およびテトラリン酸ナトリウムからなる群より選択される１種以上である、請求項８に記載の皮膚外用剤組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、皮膚に塗布して４８時間後のトラネキサム酸またはその塩の皮膚透過率が１５％以上である、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、化粧料組成物であるか、抗プラスミン、抗凝固、抗アレルギー、抗炎症、または色素沈着症治療のための薬学組成物である、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、トラネキサム酸またはその塩の皮膚透過を増加させるために使用されるものである、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、トラネキサム酸またはその塩の保管安定性を改善させるために使用されるものである、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トラネキサム酸またはその塩、および皮膚透過促進剤を含むことにより、皮膚透過度が顕著に改善され、使用感、皮膚刺激および保管安定性が改善された皮膚外用剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トラネキサム酸は、一般に、服用の際には止血剤に、塗布の際には血液凝固剤、抗アレルギー剤または抗炎症剤に用いられ、医療用医薬品だけでなく、ＯＴＣ医薬品にも配合されて用いられている。また、シミのような色素沈着にも効果があり、色素沈着治療および美白の用途にも使用されている。
【０００３】
一方、トラネキサム酸を皮膚外用剤に用いる場合、使用感、皮膚刺激、保管安定性および皮膚透過の側面で様々な問題が指摘されてきた。例えば、韓国特許登録第１０８７６０２号は、トラネキサム酸類を配合した低粘度液状組成物を皮膚に適用する場合、ベタベタ感や乾燥感が発生し、特にトラネキサム酸類が０．５質量％を超えた時、現象が顕著に増加するという問題が指摘されている。また、韓国特許登録第１１５９５７４号は、トラネキサム酸の結晶性が非常に高いため、トラネキサム酸を配合した皮膚外用剤において、経時的蒸発乾燥時に結晶が析出し得るという問題が指摘されている。なお、日本国特開第２０１０−２２９１００号では、トラネキサム酸を皮膚に適用する場合、皮膚透過率が非常に低いという問題が指摘されている。
【０００４】
さらに、本発明者らがトラネキサム酸を有効成分として含む様々な皮膚外用剤商用品を分析した結果、市販の商用品の場合、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）経皮透過実験からトラネキサム酸が人間の肌を全く透過できないという事実を知るようになった（本明細書中の実験例１参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明は、トラネキサム酸が皮膚刺激なしに皮膚を透過しながらも使用感に優れ、保管中のトラネキサム酸の結晶が析出しない外用剤組成物を開発して、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の目的は、トラネキサム酸が皮膚刺激なしに皮膚を透過しながらも使用感に優れ、保管安定性に優れた皮膚外用剤組成物を提供することである。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］トラネキサム酸またはその塩、および皮膚透過促進剤を含む皮膚外用剤組成物。
［２］前記トラネキサム酸またはその塩を０．０１〜１０重量％含む、前記［１］に記載の皮膚外用剤組成物。
［３］前記皮膚透過促進剤は、ソルビトール（Ｓｏｒｂｉｔｏｌ）、ミリスチン酸イソプロピル（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｍｙｒｉｓｔａｔｅ）、濃グリセリン（Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  Ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、プロピレングリコールモノラウレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、ブチレングリコール（Ｂｕｔｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）、グリセリルモノオレエート（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、ポリグリセリル−６ジオレエート（Ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｙｌ−６ｄｉｏｌｅａｔｅ）、オレオイルポリオキシル−６グリセリド（Ｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｌ−６ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド（Ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、リノレオイルポリオキシルグリセリド（Ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、トリグリセリド（Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、プロピレングリコールジカプリロカプレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｄｉｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒａｔｅ）、トリグリセリドカプリルカプリン酸（Ｃａｐｒｙｌｉｃ  Ｃａｐｒｉｃ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、グリセロールカプリレート（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｃａｐｒｙｌａｔｅ）、およびポリオキシエチレンカプリルカプリン酸グリセリド（ ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｃａｐｒｙｌｉｃ／Ｃａｐｒｉｃ  Ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）からなる群より選択される１種以上である、前記［１］に記載の皮膚外用剤組成物。
［４］前記皮膚透過促進剤を１〜１０重量％含む、前記［１］に記載の皮膚外用剤組成物。
［５］界面活性剤１〜１０重量％を追加的に含む、前記［１］に記載の皮膚外用剤組成物。
［６］前記界面活性剤は、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤、または非イオン界面活性剤である、前記［５］に記載の皮膚外用剤組成物。
［７］増粘剤０．０１〜３重量％を追加的に含む、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
［８］前記増粘剤は、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、ポリアクリルアミド、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天、ポリアクリル酸ナトリウム、スクシノグルカン、デキストラン、マンナン、マルメロ、アルゲコロイド、ペクチン、ゲランガム、カラギーナン、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、高重合度ポリエチレングリコール、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトライト、および無水ケイ酸からなる群より選択される１種以上である、前記［７］に記載の皮膚外用剤組成物。
［９］ｐＨ調整剤０．０１〜２重量％を追加的に含む、前記［１］に記載の皮膚外用剤組成物。
［１０］前記ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、ホウ酸、クエン酸、アルキノアミド、トリエタノールアミン、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸、アンモニア水、亜硫酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、グルコノデルタラクトン、アジピン酸、およびテトラリン酸ナトリウムからなる群より選択される１種以上である、前記［９］に記載の皮膚外用剤組成物。
［１１］４８時間後の皮膚透過率が１５％以上である、前記［１］に記載の皮膚外用剤組成物。
［１２］前記［１］〜［１１］のいずれかに記載の皮膚外用剤組成物を含む化粧料組成物。
［１３］前記［１］〜［１１］のいずれかに記載の皮膚外用剤組成物を含む、抗プラスミン、抗凝固、抗アレルギー、抗炎症、または色素沈着症治療のための薬学組成物。
【０００７】
このために、本発明の一つの目的は、トラネキサム酸またはその塩、および皮膚透過促進剤を含む皮膚外用剤組成物を提供することである。
【０００８】
本発明のもう一つの目的は、トラネキサム酸またはその塩、および皮膚透過促進剤を含む組成物を皮膚に適用する段階を含む、トラネキサム酸またはその塩の皮膚吸収を増進させる方法を提供することである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、トラネキサム酸が皮膚刺激なしに高い比率で皮膚を透過しながらも使用感に優れ、保管中のトラネキサム酸の結晶が析出しない安定した皮膚外用剤組成物を提供するため、トラネキサム酸を有効成分として用いる各種医薬および化粧品に適用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例４、８、１０〜１５の製剤および比較例１の製剤の時間による経皮透過率（％）を測定した結果を示す。
【図２】顕微鏡で実施例４の製剤の安定性を確認したものである。
【図３】陰性対照群（ｖｅｈｉｃｌｅ）、実施例４、８、１０〜１２の製剤のメラニン指数（Ｓｋｉｎ  ｍｅｌａｓｍａ  ｉｎｄｅｘ）の評価結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
一つの態様として、本発明は、トラネキサム酸またはその塩、および皮膚透過促進剤を含む皮膚外用剤組成物に関する。
【００１２】
もう一つの態様として、本発明は、トラネキサム酸またはその塩、および皮膚透過促進剤を含む組成物を皮膚に適用する段階を含む、トラネキサム酸またはその塩の皮膚吸収を増進させる方法に関する。
【００１３】
本発明において、トラネキサム酸（ｔｒａｎｅｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ、ＴＡ）は、化合物名が４−（アミンメチル）シクロヘキサンカルボン酸であり、プラスミンまたはプラスミノゲンのリジン結合部位を可逆的に遮断するリジン類似体である。したがって、トラネキサム酸は、抗プラスミン剤であって、抗凝固、抗アレルギー、抗炎症などの効果を有し、シミ、汚れ、そばかす、肌の色合い、肌のキメの改善のような色素沈着抑制効果も有することが知られている。
【００１４】
本発明において、トラネキサム酸は、薬学的にまたは化粧品に許容される塩の形態で使用可能であり、前記塩は、無機酸、有機酸、または塩基から誘導された塩を含む。例えば、ガリウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、硫酸塩などの無機酸塩などとして使用可能である。また、トラネキサム酸またはその塩は、当業界で知られた方法で合成するか、市販のものを購入して使用できる。
【００１５】
また、本発明のトラネキサム酸またはその塩だけでなく、その誘導体にも適用可能であり、トラネキサム酸の知られている誘導体としては、トラネキサム酸の二量体［トランス−４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキレート塩酸塩］、トラネキサム酸とヒドロキシキノンのエステル（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキレート−４’−ヒドロキシフェニルエステル）、トラネキサム酸とゲンチシン酸のエステル［２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸とその塩］、トラネキサム酸のアミド［トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキレートメチルアミドとその塩、トランス−４−アセチルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸とその塩、トランス−４−（ｐ−メトキシベンゾイル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸とその塩、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸とその塩など］などを例示することができる。
【００１６】
本発明の皮膚外用剤組成物において、トラネキサム酸またはその塩は、全体組成物に対して０．０１〜１０重量％含まれてもよい。前記範囲未満の場合、目立った効果が期待できず、前記範囲を超える場合には、皮膚透過度は増加するものの、組成物基剤の溶解度が低くなって安定性または主成分の分散度が低くなり得る。
【００１７】
本発明では、トラネキサム酸を皮膚透過促進剤と配合することにより、トラネキサム酸の皮膚吸収が顕著に改善された皮膚外用剤組成物を提供する。
【００１８】
本明細書中の実験例１をみると、商用化されたトラネキサム酸含有外用剤および従来の特許に開示されたトラネキサム酸含有外用剤の場合、時間に関係なくトラネキサム酸が人間の肌を全く透過できないことが分かる。
【００１９】
これに対し、本発明は、皮膚に適用して２４時間後の皮膚透過率が１０％以上、４８時間後の皮膚透過率が１５％以上、および７２時間後の皮膚透過率が２５％以上である、トラネキサム酸含有皮膚外用剤を提供する。
【００２０】
また、本発明の組成物は、皮膚透過促進剤を、全体組成物に対して１〜１０重量％、より好ましくは２〜５重量％を含み、皮膚刺激性がなく、使用感に優れた性質を示すことができる。前記範囲未満の場合、本発明の意図する皮膚透過率を達成しにくいことがあり、前記範囲を超える場合、皮膚に刺激を与え、使用感が低下することがある。
【００２１】
本発明に適用される前記皮膚透過促進剤は、これに限らないが、ソルビトール（Ｓｏｒｂｉｔｏｌ）、ミリスチン酸イソプロピル（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｍｙｒｉｓｔａｔｅ）、濃グリセリン（Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  Ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、プロピレングリコールモノラウレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、ブチレングリコール（Ｂｕｔｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）、グリセリルモノオレエート（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、ポリグリセリル−６ジオレエート（Ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｙｌ−６ｄｉｏｌｅａｔｅ）、オレオイルポリオキシル−６グリセリド（Ｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｌ−６ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド（Ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、リノレオイルポリオキシルグリセリド（Ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、トリグリセリド（Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、プロピレングリコールジカプリロカプレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｄｉｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒａｔｅ）、トリグリセリドカプリルカプリン酸（Ｃａｐｒｙｌｉｃ  Ｃａｐｒｉｃ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、グリセロールカプリレート（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｃａｐｒｙｌａｔｅ）、またはポリオキシエチレンカプリルカプリン酸グリセリド（ＰＥＧ−６Ｃａｐｒｙｌｉｃ／Ｃａｐｒｉｃ  Ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）からなる群より選択される１種以上が可能である。好ましくは、これに限らないが, ソルビトール、ミリスチン酸イソプロピル、濃グリセリン、プロピレングリコールモノラウレート、およびポリソルベートからなる群より選択される１種以上であることが好ましい。
【００２２】
また、本発明の皮膚外用剤組成物には、皮膚や粘膜に適用される組成物に配合される公知の各種成分を配合することができる。このような成分として、例えば、界面活性剤、ｐＨ調整剤、色素、香料、防腐剤、殺菌剤、増粘剤、抗酸化剤、金属イオン封鎖剤、清涼化剤、防臭剤などの各種添加物のほか、保湿剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、ビタミン類、植物抽出物、皮膚収斂剤、抗炎症剤、美白剤、細胞復活剤、血管拡張剤、血行促進剤、および皮膚機能亢進剤などが挙げられる。また、剤形によって、公知の基剤や担体を用いてもよい。
【００２３】
より好ましくは、本発明の皮膚外用剤組成物は、界面活性剤、ｐＨ調整剤、および増粘剤からなる群より選択される１種以上を追加的に含むことにより、使用感および安定性の増進と皮膚刺激最小化の効果を一層高めることができる。
【００２４】
界面活性剤を含む場合、全体組成物に対して１〜１０重量％、より好ましくは３〜６重量％を含み、表面張力を低下させて水相と油相が混合されやすいように補助することができる。
【００２５】
界面活性剤の例としては、これに限るものではないが、高級脂肪酸石鹸、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルエーテルリン酸エステル塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩、アシルＮ−メチルタウリン塩などの陰イオン界面活性剤；塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウムなどの陽イオン界面活性剤；アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルアミドジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシ−Ｎ−ヒドロキシイミダゾリニウムベタインなどの両性界面活性剤；ポリオキシエチレン型、多価アルコールエステル型、エチレンオキシド・プロピレンオキシドブロック共重合体などの非イオン界面活性剤などが挙げられる。また、特に制限なく、高分子界面活性剤や天然界面活性剤に属する界面活性剤も使用できる。
【００２６】
ｐＨ調整剤を含む場合、全体組成物に対して０．０１〜２重量％、より好ましくは０．１〜０．５重量％を含み、外用剤組成物の安定性を維持することができる。
【００２７】
ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、ホウ酸、クエン酸、アルキノアミド、トリエタノールアミン、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸、アンモニア水、亜硫酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、グルコノデルタラクトン、アジピン酸、テトラリン酸ナトリウムなどを例示することができるが、これらに限るものではない。
【００２８】
増粘剤を含む場合、全体組成物に対して０．０１〜３重量％、より好ましくは０．１〜１．５重量％を含み、適正な粘度を与えることができる。
【００２９】
増粘剤としては、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、ポリアクリルアミド、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天、ポリアクリル酸ナトリウム、スクシノグルカン、デキストラン、マンナン、マルメロ、アルゲコロイド、ペクチン、ゲランガム、カラギーナン、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、高重合度ポリエチレングリコール、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸などを例示することができる。金属イオン封鎖剤としては、例えば、エチレンジアミン４酢酸のナトリウム塩、リン酸、クエン酸などを例示することができるが、これらに限るものではない。
【００３０】
その他、防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、サリチル酸、およびソルビン酸などを例示することができる。
【００３１】
また、剤形がペースト、クリームまたはゲルの場合には、担体成分として、動物性油、植物性油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルク、または酸化亜鉛などを用いてもよい。
【００３２】
剤形がパウダーまたはスプレーの場合には、担体成分として、ラクトース、タルク、シリカ、アルミニウムヒドロキシド、カルシウムシリケート、またはポリアミドパウダーが用いられ、特にスプレーの場合には、追加的に、クロロフルオロヒドロカーボン、プロパン／ブタン、またはジメチルエーテルのような推進剤を含むことができる。
【００３３】
剤形が溶液または乳濁液の場合には、担体成分として、溶媒、溶解化剤、または乳濁化剤が用いられ、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコールオイル、グリセロール脂肪族エステル、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステルを例示することができる。
【００３４】
剤形が懸濁液の場合には、担体成分として、水、エタノール、またはプロピレングリコールのような液状の希釈剤、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル、およびポリオキシエチレンソルビタンエステルのような懸濁剤、微小結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガー、またはトラガントなどが用いられる。
【００３５】
本発明の皮膚外用剤組成物は、その形態によって、皮膚に直接塗布したり噴霧して使用できる。前記組成物の使用量および１日あたりの使用回数については、使用者の年齢、性別、用途、症状の程度などに応じて適切に設定されるが、例えば、前記組成物の適当量を１回／日から５または６回／日の頻度で皮膚に適用することができる。
【００３６】
本発明の皮膚外用剤組成物は、トラネキサム酸またはその塩を有効成分とする各種薬学組成物または化粧料組成物に適用可能である。薬学組成物として用いられる場合、抗プラスミン剤、抗凝固剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、または色素沈着治療剤などに使用可能であり、化粧料組成物として用いられる場合、シミ、汚れ、そばかす、肌の色合いまたは肌のキメの改善、および美白のための機能性化粧料組成物に使用可能である。
【００３７】
好ましい一態様として、本発明は、前記トラネキサム酸またはその塩、および皮膚透過促進剤を含む外用薬学組成物に関する。
【００３８】
また、ここで、外用医薬組成物には、外用適用される医薬品および医薬部外品が含まれる。このような外用医薬組成物の形態は、皮膚や粘膜に適用可能なものであれば特に制限はなく、例えば、水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、および水／油二層系などの任意の形態が挙げられる。具体的には、液剤、乳剤、ローション、塗布剤、エマルジョン、懸濁液、クリーム、軟膏などを例示することができる。
【００３９】
色素沈着治療および改善のための用途に使用される場合、公知の美白成分を追加的に配合して使用可能であり、その例としては、パントテン酸またはその塩、ヒドロキノン類、グルコサミン類、ヒノキチオール類、アゼライン酸またはその塩、トコフェロール類、ピリドキシンまたはその塩、ユビキノン類、カロチン類、フラボン類、イソフラボン類、フラバノン類、カテキン類、フラボノール類、グリシトレート類、コウジ酸またはその塩、グルタチオンまたはその塩、その他美白活性が知られた天然抽出物類を例示することができるが、これらに限るものではない。
【００４０】
好ましい他の態様として、本発明は、前記トラネキサム酸またはその塩、および皮膚透過促進剤を含む化粧料組成物に関する。本発明による化粧料組成物は、前記トラネキサム酸またはその塩を有効成分として含むことにより、シミ、汚れ、そばかす、肌の色合い、肌のキメ、炎症性過色素沈着の改善および美白効果を有することが特徴である。
【００４１】
本発明による化粧料組成物は、前記トラネキサム酸またはその塩を、組成物の総重量に対してそれぞれ０．０１〜１０重量％含むことができる。前記範囲未満の場合には、目立った効果が期待できず、前記範囲を超える場合には、皮膚透過度は増加するものの、組成物基剤の溶解度が低くなって安定性または主成分の分散度が低くなり得る。
【００４２】
本発明による組成物は、本発明の一実施例において、美容組成物の形態に剤形化されてもよいし、このような美容組成物は、例えば、化粧品であってもよい。この場合、本発明による化粧料組成物は、化粧品学または皮膚科学的に許容可能な媒質または基剤を含む。これは局所適用に適したすべての剤形で、例えば、溶液、ゲル、固体、ペースト無水生成物、水相に油相を分散させて得られたエマルジョン、懸濁液、マイクロエマルジョン、マイクロカプセル、微細顆粒球または、イオン型（リポソーム）および非イオン型の小嚢分散剤の形態で、またはクリーム、スキン、ローション、パウダー、軟膏、スプレー、またはコンシールスティックの形態で提供されてもよい。これらの組成物は、当該分野における通常の方法により製造できる。本発明による組成物はさらに、フォーム（ｆｏａｍ）の形態、または圧縮された推進剤をさらに含むエアロゾール組成物の形態としても使用できる。
【００４３】
また、本発明による化粧料組成物は、脂肪物質、有機溶媒、溶解剤、濃縮剤、ゲル化剤、軟化剤、抗酸化剤、懸濁化剤、安定化剤、発泡剤、芳香剤、界面活性剤、水、イオン型または非イオン型乳化剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、キレート化剤、保存剤、ビタミン、遮断剤、湿潤化剤、必須オイル、染料、顔料、親水性または親油性活性剤、脂質小嚢、または化粧品に通常使用される任意の他の成分のような化粧品学または皮膚科学分野で通常使用される補助剤を含むことができる。前記補助剤は、化粧品学または皮膚科学分野で一般的に使用される量で導入される。
【００４４】
本発明による化粧料組成物は、剤形が特に限定されず、目的に応じて剤形を適切に選択することができる。例えば、柔軟化粧水（スキンローションおよびミルクローション）、栄養化粧水、エッセンス、栄養クリーム、マッサージクリーム、アイクリーム、アイエッセンス、パック、パッチ、ジェル、スティック、噴霧剤、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、パウダー、ボディローション、ボディクリーム、ボディオイル、またはボディエッセンスなどの剤形に製造できるが、これらに限るものではない。
【００４５】
本発明の一実施例において、前記組成物は、顔、特に目元、口元、ほお、額部位、首、手または足などに使用できるが、これに限るものではない。
【実施例】
【００４６】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明が下記の実施例によって限定されるのではない。
【００４７】
比較例１．ホワイトルーセント（資生堂）
【００４８】
ホワイトルーセント（資生堂、日本）を購入して準備した。ホワイトルーセントの主要原料を表１にまとめた。
【００４９】
【表１】
2018115181.tif 000002
【００５０】
比較例２．Ａｅｓｔｕｒａ  Ｒｅｇｅｄｅｒｍ  Ｒｘ（アモーレパシフィック）
【００５１】
Ａｅｓｔｕｒａ  Ｒｅｇｅｄｅｒｍ  Ｒｘ（アモーレパシフィック、韓国）を購入して準備した。Ａｅｓｔｕｒａ  Ｒｅｇｅｄｅｒｍ  Ｒｘの主要原料を表２にまとめた。
【００５２】
【表２】
2018115181.tif 000003
【００５３】
比較例３．韓国特許登録第１０−０２５１８１３号の実施例５２のクリーム製剤
【００５４】
韓国特許登録第１０−０２５１８１３号の実施例５２のクリーム製剤を準備した。その主要原料と含有量を表３にまとめた。
【００５５】
【表３】
2018115181.tif 000004
【００５６】
実施例１〜１５：トラネキサム酸および経皮吸収剤含有製剤
【００５７】
実施例１〜実施例１０の製剤を下記表４に記載の組成で、実施例１１〜実施例１５の製剤を下記表５に記載の組成で製造した。
【００５８】
【表４】
2018115181.tif 000005
【００５９】
【表５】
2018115181.tif 000006
【００６０】
実施例１〜実施例１５の製剤の製造方法は下記表６にまとめた。
【００６１】
【表６】
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【００６２】
実験例１．経皮透過試験
【００６３】
１−１．皮膚透過試験条件
−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＢＳ（０．１％ｓｏｄｉｕｍ  ａｚｉｄｅ）
−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐｈａｓｅと接触する皮膚面積：０．６３６ｃｍ２
−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐｈａｓｅの体積：４．７ｍｌ
−Ｓｋｉｎ：５０歳男性
−温度：３２℃
−撹拌速度：６００ｒｐｍ
−検液採取量：各時間ごとに１ｍｌ
【００６４】
１−２．試験方法
外用剤組成物からＨｕｍａｎ  Ｃａｄａｒｖｅｒ  Ｓｋｉｎを通したトラネキサム酸の皮膚透過度は、Ｆｒａｎｚ  Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ｃｅｌｌを用いて測定した。Ｆｒａｎｚ  Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ＣｅｌｌにＲｅｃｅｐｔｏｒを満たし、温度は３２℃に維持し、６００ｒｐｍで撹拌した。
【００６５】
Ｆｒａｎｚ  Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ＣｅｌｌにＨｕｍａｎ  Ｃａｄａｖｅｒ  ＳｋｉｎをＤｏｎｏｒとＲｅｃｅｐｔｏｒ  Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔとの間に固定した。皮膚上に試験薬を測量してローディングした。検液は、６、２４、４８および７２時間に１ｍｌのＲｅｃｅｐｔｏｒ  ＰｈａｓｅをＳａｍｐｌｉｎｇ  Ｐｏｒｔからｓｙｒｉｎｇｅを用いて採取して検液とし、ＨＰＬＣを用いて定量した。採取された量は、直ちに同量の３２℃のＲｅｃｅｐｔｏｒで補充した。
【００６６】
１−３．分析方法
標準液および検液中のトラネキサム酸の含有量は、次の液体クロマトグラフ法により分析した後、ピーク面積を求めて標準液の検量線を作成し、これから皮膚透過量を算出した。
【００６７】
１−４．試験装備
機器名：ＨＰＬＣ
モデル名：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ
【００６８】
１−５．分析条件
＜液体クロマトグラフ条件＞
−カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｋ（１５０ｍｍＸ４．６ｍｍ、５μｍ）
−カラム温度：３０℃
−流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
−検出：ＵＶ２２０ｎｍ
−注入量：１００μｌ
−移動相：無水リン酸二水素ナトリウム１１．０ｇを水５００ｍｌに溶かして、トリエチルアミン５ｍｌおよびラウリル硫酸ナトリウム１．４ｇを入れた。リン酸でｐＨ４．０に調整した後、水を入れて６００ｍｌとする。離液にメタノール４００ｍｌを入れた。
【００６９】
＜標準液の調製＞
−トラネキサム酸標準液：トラネキサム酸１０ｍｇをｒｅｃｅｐｔｏｒ溶液に溶かした後、ｒｅｃｅｐｔｏｒ溶液で希釈して標準溶液を製造した。（５、２０、３５、５０、６５μｇ／ｍｌ）
【００７０】
１−６．計算式
Ｃ（濃度、μｇ／ｍｌ）＝（検液ピーク面積−検量線切片）／検量線勾配
累積皮膚透過量（Ａｍｏｕｎｔ、μｇ／ｃｍ２）＝（（Ｃｎｘ４．７）＋（Ｃ１＋Ｃ２＋．．．＋Ｃｎ）ｘ１）／０．６３６
ｎ＝検液採取時点
経皮透過速度（Ｆｌｕｘ、μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）＝（（Ｃｎｘ４．７）＋（Ｃ１＋Ｃ２＋．．．＋Ｃｎ）ｘ１）／０．６３６／Ｔ  ｎ＝検液採取時点、Ｔ＝検液採取時間
【００７１】
１−７．試験結果
実施例４、８、１０〜１５の製剤および比較例１、２、３の製剤の時間による経皮透過率（％）を測定した結果を下記表７、表８および図１にまとめた。比較例１、２、３の製剤は、時間に関係なく全く経皮透過が起こらなかったが、実施例の製剤は、高い経皮透過率を示し、時間の経過に伴って経皮透過率が持続的に増加した。
【００７２】
【表７】
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【００７３】
【表８】
2018115181.tif 000009
【００７４】
実験例２．皮膚刺激試験
【００７５】
医薬品などの毒性試験基準に基づいて、局所試験基準のうち、皮膚刺激試験は試験物質を適用して２４時間後、試験物質が残留しないように、生理食塩水のような試験結果に影響を与えない溶媒で軽く洗った後、２４、４８、７２時間目の経過後、紅斑、むくみ、出血、痂皮形成などの変化を観察した。
【００７６】
痂皮形成の有無は下記表９の基準で評価し、むくみ形成の有無は下記表１０の基準で評価した。
【００７７】
【表９】
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【００７８】
【表１０】
2018115181.tif 000011
【００７９】
前記評価基準により、実施例４、８、１０〜１５の製剤および比較例１、２、３の製剤の皮膚刺激を評価した結果を下記表１１にまとめており、前記製剤はいずれも皮膚刺激がないことが明らかになった。
【００８０】
【表１１】
2018115181.tif 000012
【００８１】
実験例３．使用感試験
【００８２】
使用感試験は、試験物質を適用して１０分後、ベタベタ感、テカリ、乾燥感の３つの項目に対する変化を観察した。判断基準は表１２にまとめた。
【００８３】
【表１２】
2018115181.tif 000013
【００８４】
前記評価基準により、実施例４、８、１０〜１５の製剤および比較例１、２、３の製剤の使用感を評価した結果を下記表１３にまとめた。
【００８５】
【表１３】
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【００８６】
実験例４．安定性試験（加速試験）
【００８７】
医薬品などの安定性試験基準に基づいて、４０±２℃／相対湿度７５±５％にて行った。前記評価基準により、実施例４、６、８の製剤の安定性を試験した結果、図２に示されているように結晶が全く析出しないことを顕微鏡で確認することができた。
【００８８】
また、実施例４、８、１０〜１５の製剤の場合、下記表１４に示されているように、含有量と性状がいずれも安定していることが確認された。
【００８９】
【表１４】
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【００９０】
実験例５．効力試験
【００９１】
５−１．実験動物
−種（系統）：Ｂｒｏｗｎ  Ｇｕｉｎｅａ  Ｐｉｇ（Ａ１）
−性別および重量：雄、５００〜５５０ｇ
−飼育環境：
温度２３±３℃、
相対湿度５０±１０％、
照明１２ｈｒ（０８：００〜２０：００）、
換気回数１０〜１５回／ｈｒ、
照度１５０〜３００Ｌｕｘ維持
【００９２】
５−２．前処置（ＵＶ  ｔａｎｎｉｎｇ）
搬入および順化された実験動物の背中部位の毛を除毛し、ゾレチル（Ｚｏｌｅｔｉｌ）で麻酔させた後、除毛部位に穴のある革を覆って、週１回ずつ３週間、ＵＶを連続照射（５００ｍＪ／ｃｍ２＊３回＝１,５００ｍＪ／ｃｍ２）してメラニン色素沈着を誘導した。ｍｅｘａｍｅｔｅｒを用いて色素沈着の程度（メラニン指数；ｍｅｌａｓｍａ  ｉｎｄｅｘ）を確認した。
【００９３】
５−３．試験物質処置
誘導された人工色素班に、１日１回、週５日、毎回３０μｌずつ８週間、試験物質（ｖｅｈｉｃｌｅ、実施例４、８、１０〜１２）を塗布した。試験物質処理後、毎週１回、ｍｅｘａｍｅｔｅｒを用いてメラニン指数（Ｓｋｉｎ  ｍｅｌａｓｍａ  ｉｎｄｅｘ）を測定比較した（同一部位を３回繰り返し測定して平均値を使用）。
【００９４】
５−４．試験結果
メラニン指数の評価結果を表１５および図３に示した。
【００９５】
【表１５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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