(57)【要約】      （修正有）【課題】ＭＥＴおよびＶＥＧＦの二重阻害剤を用いた、癌、特に去勢抵抗性前立腺癌および溶骨性骨転移の治療方法の提供。【解決手段】式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与。2018115174.tif 000024［Ｒ１は、ハロであり、Ｒ２は、ハロであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｑは、ＣＨまたはＮである］【選択図】図１
2018115174.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺癌に関連する溶骨性骨転移を治療するための方法であって、ＭＥＴおよびＶＥＧＦを二重に調節する化合物をそのような治療を必要としている患者に投与することを含み、前記化合物は、式Ｉ
2018115174.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、ハロであり、
Ｒ２は、ハロであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｑは、ＣＨまたはＮである、方法。
【請求項２】
前記前立腺癌がＣＲＰＣである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＭＥＴおよびＶＥＧＦの二重調節剤が、式Ｉａ
2018115174.tif 000022
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、ハロであり、
Ｒ２は、ハロであり、
Ｑは、ＣＨまたはＮである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物が、化合物１
2018115174.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３に記載の方法。
【請求項５】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）、式Ｉ（ａ）、および化合物Ｉの化合物が、（Ｌ）−または（Ｄ）−リンゴ酸塩である、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が、前記（Ｌ）リンゴ酸塩および／または前記（Ｄ）リンゴ酸塩の結晶性Ｎ−１形態である、請求項１〜６に記載の方法。
【請求項８】
前記式Ｉ、Ｉ（ａ）、もしくは化合物１の化合物またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む薬学的組成物として投与される、請求項１〜７に記載の方法。
【請求項９】
ＣＲＰＣに関連する溶骨性骨転移を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物の前記リンゴ酸塩、または式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む薬学的組成物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
ＣＲＰＣに関連する溶骨性骨転移による骨痛を軽減させるための方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物の前記リンゴ酸塩、または式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
ＣＲＰＣに関連する溶骨性骨転移による骨痛を治療するか、または最小限に抑えるための方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物の前記リンゴ酸塩、または式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
ＣＲＰＣに関連する溶骨性骨転移を予防するための方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物の前記リンゴ酸塩、または式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
去勢抵抗性であるが、まだ転移性疾患には進行していない前立腺癌に罹患する患者における溶骨性骨転移を予防するための方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物の前記リンゴ酸塩、または式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
ＣＲＰＣに罹患する患者における全生存を延長するための方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物の前記リンゴ酸塩、または式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前立腺癌に関連する溶骨性骨転移を治療するための方法であって、ＭＥＴおよびＶＥＧＦを二重に調節する化合物をそのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年５月２日に出願された米国仮特許出願第６１／６４１，８３７号の優先権の利益を主張するものであり、その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦの二重阻害剤を用いた、癌、特に去勢抵抗性前立腺癌および溶骨性骨転移の治療を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、男性における癌関連死の主要原因である。ＣＲＰＣの全身療法における進歩にもかかわらず、生存率の改善はわずかであり、事実上すべての患者が、約２年以内にこの疾患で死亡する。ＣＲＰＣにおける罹患率および死亡率の主な原因は、症例の約９０％に起こる骨への転移である。
【０００４】
骨への転移は、癌細胞と、造骨細胞、破骨細胞、および内皮細胞を含む骨微小環境の構成要素との間の相互作用を伴う複雑な過程である。骨転移は、正常な骨再構築の局所的な妨害を引き起こし、病変は、一般に、造骨性（骨の形成）または溶骨性（骨の再吸収）のいずれかの傾向を示す。骨転移を有するほとんどのＣＲＰＣ患者は両方の種類の病変の特徴を示すが、前立腺癌の骨転移は造骨性であることが多く、骨折の増加、脊髄圧迫、および重度の骨痛を伴う不定形の骨の異常な堆積を示す。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼＭＥＴは、細胞の運動性、増殖、および生存において重要な役割を果たし、腫瘍の血管新生、侵襲性、および転移における重要な要因であることが示されている。ＭＥＴの顕著な発現は、リンパ節転移または原発性腫瘍と比較して、骨転移におけるより高いレベルの発現の証拠とともに、原発性および転移性の前立腺癌腫において観察されている。
【０００６】
血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）および内皮細胞上のその受容体は、腫瘍血管新生の過程における重要な介在物質として広く認められている。前立腺癌において、血漿中または尿中のいずれかにおけるＶＥＧＦの上昇は、より短い全生存と関連している。ＶＥＧＦはまた、前立腺癌において未制御であることが多く、共受容体複合体においてＭＥＴを活性化すると考えられるニューロピリン−１に結合することにより、腫瘍細胞のＭＥＴ経路を活性化する役割も果たし得る。ＶＥＧＦシグナル伝達経路を標的にする薬剤は、ＣＲＰＣに罹患する患者においてある程度の活性を示している。
【０００７】
ＭＥＴシグナル伝達は、造骨細胞および破骨細胞機能に影響し得る。ＭＥＴの強力な免疫組織化学染色性が、発達中の骨の造骨細胞において観察されており、さらにＨＧＦおよびＭＥＴの両方が、インビトロで造骨細胞および破骨細胞によって発現され、増殖、移動、および分化等の細胞応答を制御する。造骨細胞によるＨＧＦの分泌は、造骨細胞／破骨細胞の結合［５８］における重要な要因として提唱されており、ＭＥＴを発現する腫瘍細胞による骨転移の発達を促進すると考えられている。
【０００８】
ＭＥＴと同様に、ＶＥＧＦシグナル伝達経路が、骨形成および再構築に強く関係している。造骨細胞および破骨細胞の両方がＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ受容体を発現し、細胞増殖、移動、分化、および生存を制御するオートクリンおよび／またはパラクリンフィードバック機構に関与すると思われる。遺伝子改変マウスを用いた実験は、造骨細胞における血管新生およびＶＥＧＦシグナル伝達が、骨の発達および修復においてどちらも重要であることを示している。
【０００９】
ＣＲＰＣおよび関連する溶骨性骨転移を含む前立腺癌を治療する方法の必要性が、依然として存在する。
【発明の概要】
【００１０】
これらおよび他の必要性が、前立腺癌に関連する骨癌を治療するための方法を対象とする本発明によって満たされる。本方法は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦの両方を調節する治療有効量の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。一実施形態において、骨癌は溶骨性骨転移である。さらなる実施形態において、前立腺癌はＣＲＰＣである。さらなる実施形態において、骨癌は、ＣＲＰＣに関連する溶骨性骨転移である。
【００１１】
一態様において、本発明は、溶骨性骨転移、ＣＲＰＣ、又はＣＲＰＣに関連する溶骨性骨転移を治療するための方法であって、ＭＥＴおよびＶＥＧＦを二重に調節する治療有効量の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【００１２】
この態様および他の態様の一実施形態において、二重に作用するＭＥＴ／ＶＥＧＦ阻害剤は、式Ｉ
2018115174.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、ハロであり、
Ｒ２は、ハロであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｑは、ＣＨまたはＮである。
【００１３】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ
2018115174.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、ハロであり、
Ｒ２は、ハロであり、
Ｑは、ＣＨまたはＮである。
【００１４】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物１
2018115174.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩である。化合物１は、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドの名称で知られている。
【００１５】
別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、または化合物１の化合物は、薬学的に許容される添加剤、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物として投与される。
【００１６】
別の態様において、本発明は、ＣＲＰＣに関連する溶骨性骨転移を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩、または式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００１７】
別の態様において、本発明は、ＣＲＰＣに関連する転移性骨病変を軽減または安定化するための方法であって、式Ｉ、Ｉａの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩、または式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００１８】
別の態様において、本発明は、ＣＲＰＣに関連する転移性骨病変による骨痛を軽減するための方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩、または式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００１９】
別の態様において、ＣＲＰＣに関連する転移性骨病変による骨痛を治療するか、または最小限に抑えるための方法であって、本発明は、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩、または式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００２０】
別の態様において、本発明は、ＣＲＰＣに関連する転移性骨病変に罹患する患者において骨を強化するための方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩、または式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。例えば、本明細書に提供される式Ｉの化合物を投与することによって、骨転移による正常な骨再構築の妨害が最小限に抑えられた時に、骨の強化が起こり得る。
【００２１】
別の態様において、本発明は、ＣＲＰＣに関連する溶骨性骨転移を予防するための方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩、または式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００２２】
別の態様において、本発明は、去勢抵抗性であるが、まだ転移性疾患には進行していない前立腺癌に罹患する患者において溶骨性骨転移を予防するための方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩、または式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００２３】
別の態様において、本発明は、溶骨性骨転移を伴うＣＲＰＣに罹患する患者における全生存を延長するための方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩、または式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００２４】
これらおよび他の態様において、式Ｉの化合物が骨転移を治療する、改善する、またはその重症度を軽減する能力は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）数、１型コラーゲン架橋Ｃ末端テロペプチド（ＣＴｘ）数、および１型コラーゲン架橋Ｎ末端テロペプチド（ＮＴｘ）数等の種々の生理学的マーカーならびに画像技術を使用して、定性的かつ定量的の両方で判定することができる。画像技術は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）またはコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）および磁気共鳴画像法を含む。これらの画像技法を使用することにより、式Ｉの化合物を用いた治療に応じた腫瘍サイズの減少ならびに骨病変の数およびサイズの減少を監視および定量化することができる。
【００２５】
これらおよび他の態様において、軟組織および内臓病変の収縮は、ＣＲＰＣに罹患する患者に式Ｉの化合物を投与した時に観察された結果である。さらに、式Ｉの化合物の投与は、貧血を有する患者ＣＲＰＣ患者においてヘモグロビン濃度の上昇をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】患者１の骨スキャン（図１Ａ）、骨スキャン応答（図１Ｂ）、およびＣＴスキャンデータ（図１Ｃ）を示す。
【図２】患者２の骨スキャン（図２Ａ）、骨スキャン応答（図２Ｂ）、およびＣＴスキャンデータ（図２Ｃ）を示す。
【図３】患者３の骨スキャン（図３Ａ）、骨スキャン応答（図３Ｂ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
略語および定義
以下の略語および用語は、全体を通して、示される意味を有する。
2018115174.tif 000006
2018115174.tif 000007
【００２８】
記号「−」は、単結合を意味し、「＝」は、二重結合を意味する。
【００２９】
化学構造が示されるまたは記載される場合、明示的にそうではないと記載のない限り、すべての炭素は、４価に一致する水素置換を有するものと想定される。例えば、下の概略図の左側の構造には９個の水素があることが暗示される。９個の水素は、右側の構造に示されている。ある構造中の特定の原子が、水素、または置換としての水素（明示的に定義された水素）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−を有するとして本文の式中に記載されることもある。当業者には、前述の記述法が、さもなければ複雑となる構造の記載に簡潔性および単純性を提供するために、化学技術分野において一般的であることが理解される。
2018115174.tif 000008
【００３０】
基「Ｒ」が、例えば、式
2018115174.tif 000009
におけるように、環系上に「浮遊している」ように示されている場合、別途定義されない限り、置換基「Ｒ」は、環系のいずれの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、環原子のうちの１つからの、示される、暗示される、または明示的に定義された水素の置き換えが想定される。
【００３１】
基「Ｒ」が、例えば、式
2018115174.tif 000010
におけるように縮合環系上に浮遊しているように示されている場合、別途定義されない限り、置換基「Ｒ」は、縮合環系のいずれの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、環原子のうちの１つからの、示される水素（例えば、上の式の−ＮＨ−）、暗示される水素（例えば、上の式において、水素は示されていないが存在するものと理解されるように）、または明示的に定義された水素（例えば、上の式の場合、「Ｚ」は＝ＣＨ−に等しい）の置き換えが想定される。示された例において、「Ｒ」基は、縮合環系の５員環または６員環のいずれの上に存在してもよい。基「Ｒ」が、例えば、式
2018115174.tif 000011
（式中、この例では、「ｙ」は１より多くてもよい）におけるように、飽和炭素を含有する環系上に存在するものとして示される場合、各々が、現在示されている、暗示される、または明示的に定義された環上の水素を置き換えることが想定され、別途定義されない限り、結果として得られた構造が安定である場合、２つの「Ｒ」は同じ炭素上に存在してもよい。簡単な例は、Ｒがメチル基である場合であり、示される環の炭素（「環状」炭素）上にジェミナルジメチルが存在することができる。別の例において、その炭素を含む同じ炭素上の２つのＲが環を形成してもよく、したがって、例えば、式におけるように示された環を有するスピロ環式環（「スピロシクリル」基）構造を形成する。
2018115174.tif 000012
【００３２】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００３３】
本明細書に記載される各反応の「収率」は、理論収率の百分率として表される。
【００３４】
本発明の目的のための「患者」は、ヒトおよび他の動物、具体的には、哺乳動物および他の生物を含む。したがって、本方法は、ヒトの治療および獣医学的用途の両方に適用可能である。別の実施形態において、患者は哺乳動物であり、別の実施形態において、患者はヒトである。
【００３５】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。薬学的に許容される塩は無毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５、またはＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９に見出すことができ、これらの両方が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３６】
薬学的に許容される酸付加塩の例として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、ならびに有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等とともに形成されるものが挙げられる。
【００３７】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中の加水分解により、インビボで（典型的には急速に）転換されて上の式の親化合物を生じる化合物を指す。一般的な例として、限定されないが、カルボン酸部分を担持する活性形態を有する化合物のエステルおよびアミド形態が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例として、限定されないが、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、約１個〜約６個の炭素を有する）が挙げられる。許容されるエステルはまた、シクロアルキルエステルと、限定されないがベンジル等のアリールアルキルエステルも含む。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例として、限定されないが、第一級アミド、ならびに第二級および第三級アルキルアミド（例えば、約１個〜約６個の炭素を有する）が挙げられる。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って調製されてもよい。プロドラッグについての徹底した考察は、ＴＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供され、これらは両方とも、参照により、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【００３８】
「治療有効量」は、患者に投与された時に疾患の症状を改善する本発明の化合物の量である。治療有効量は、化合物単独の量、あるいは、ｃ−Ｍｅｔおよび／もしくはＶＥＧＦＲ２を調節するのに有効な、または癌を治療もしくは予防するのに有効な他の活性成分と組み合わせた化合物の量を含むことが意図される。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、病態およびその重症度、治療を受ける患者の年齢等に応じて変化する。治療有効量は、当業者が、彼らの知識および本開示を考慮して決定することができる。
【００３９】
疾患、障害、または症候群を「治療すること」またはその「治療」は、本明細書において使用される場合、（ｉ）ヒトにおいて疾患、障害、または症候群が生じることを予防すること、すなわち、疾患、障害、もしくは症候群に曝露されるかまたは罹患しやすい可能性があるが、疾患、障害もしくは症候群の症状をまた経験していないかまたは示していない動物において、疾患、障害もしくは症候群の臨床症状を発症させないこと、（ｉｉ）疾患、障害、または症候群を阻止すること、すなわち、その発症を停止すること、および（ｉｉｉ）疾患、障害、または症候群を緩和すること、すなわち、疾患、障害、または症候群の退行を引き起こすことを含む。当該技術分野において既知であるように、全身送達対局所送達、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与期間、薬物相互作用、および状態の重症度に合わせて調節が必要な場合があり、日常的な経験によって確認可能である。
実施形態
【００４０】
実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ
2018115174.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、ハロであり、
Ｒ２は、ハロであり、
Ｑは、ＣＨまたはＮである。
【００４１】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物１
2018115174.tif 000014
であるかまたはその薬学的に許容される塩である。以前に示したように、化合物１は、本明細書において、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドと称される。国際公開第２００５／０３０１４０号は、化合物１を開示しており、それがどのように作製されるかを記載し（実施例３７、３８、および４８）、またこの化合物がキナーゼのシグナル伝達を阻害、制御、および／または調節する治療活性を開示している（アッセイ、表４、エントリー２８９）。実施例４８は、国際公開第２００５／０３０１４０号の段落［０３５３］にあり、参照により、その内容全体が本明細書に組み込まれる。
【００４２】
他の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、もしくは化合物１の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、薬学的組成物として投与され、該薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００４３】
本明細書に記載される式Ｉ、式Ｉａの化合物、および化合物１は、列挙される化合物と、個々の異性体および異性体の混合物との両方を含む。各場合において、式Ｉの化合物は、列挙される化合物の薬学的に許容される塩、水和物、および／または溶媒和物、ならびに任意の個々の異性体またはその異性体の混合物を含む。
【００４４】
他の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、または化合物１の化合物は、（Ｌ）−リンゴ酸塩であってもよい。式Ｉの化合物の、および化合物１のリンゴ酸塩は、国際公開第２０１０／０８３４１４号および米国第２０１２／００７０３６８号に開示されており、参照により、それらの内容全体が本明細書に組み込まれる。
【００４５】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、リンゴ酸塩であってもよい。
【００４６】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、（Ｄ）−リンゴ酸塩であってもよい。
【００４７】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、（Ｌ）−リンゴ酸塩であってもよい。
【００４８】
他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、リンゴ酸塩であってもよい。
【００４９】
他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、（Ｄ）−リンゴ酸塩であってもよい。
【００５０】
他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、（Ｌ）−リンゴ酸塩であってもよい。
【００５１】
他の実施形態において、化合物１は、リンゴ酸塩であってもよい。
【００５２】
他の実施形態において、化合物１は、（Ｄ）−リンゴ酸塩であってもよい。
【００５３】
他の実施形態において、化合物１は、（Ｌ）−リンゴ酸塩であってもよい。
【００５４】
別の実施形態において、リンゴ酸塩は、米国第２０１２／００７０３６８号（参照により、その内容全体が本明細書に組み込まれる）に開示される、化合物１の（Ｌ）リンゴ酸塩および／または（Ｄ）リンゴ酸塩の結晶性Ｎ−１形態である。また、化合物１のリンゴ酸塩のＮ−１および／またはＮ−２結晶形態を含む結晶性鏡像体の特性については、国際公開第２００８／０８３３１９号（参照により、その内容全体が本明細書に組み込まれる）も参照されたい。そのような形態を作製および特徴付ける方法は、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１０／０８３４１４号に十分に記載されている。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、溶骨性骨転移の症状を改善するための方法であって、本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて治療有効量の式Ｉの化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００５６】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、タキソテール治療の後に投与される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００５７】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、ミトキサントロン＋プレドニゾンと同じくらいに有効であるかまたはそれよりも有効である。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００５８】
別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、もしくは化合物１の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、錠剤またはカプセルとして１日１回経口投与される。
【００５９】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、カプセルまたは錠剤として経口投与される。
【００６０】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、最大１００ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００６１】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、最大１００ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００６２】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、９５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００６３】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、９０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００６４】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、８５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００６５】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、８０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００６６】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、７５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００６７】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、７０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００６８】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、６５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００６９】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、６０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００７０】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、５５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００７１】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、５０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００７２】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、４５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００７３】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、４０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００７４】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、３０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００７５】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、２５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００７６】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、２０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００７７】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、１５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００７８】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、１０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００７９】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として、１日１回経口投与される。
【００８０】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、次の表に提供されるような錠剤として１日１回経口投与される。
2018115174.tif 000015
【００８１】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、次の表に提供されるような錠剤として１日１回経口投与される。
2018115174.tif 000016
【００８２】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、次の表に提供されるような錠剤として１日１回経口投与される。
2018115174.tif 000017
【００８３】
上に提供される錠剤製剤はいずれも、所望の化合物１の用量に従って調節することができる。したがって、各々の製剤成分の量は、前の段落に提供されるような種々の量の化合物１を含有する表の製剤を提供するように、比例して調節することができる。別の実施形態において、製剤は、２０、４０、６０、または８０ｍｇの化合物１を含有することができる。
【００８４】
投与
純粋な形態または適切な薬学的組成物としての、式Ｉ、式Ｉａ、もしくは化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与は、承認された投与様式または同様の有用性に貢献する薬剤のいずれによっても実行することができる。したがって、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内、または直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態で、または液体投薬形態、例えば、錠剤、座剤、丸剤、軟質弾性および硬質ゼラチン調剤（カプセル剤または錠剤であってもよい）、散剤、液剤、懸濁剤、エアロゾル等、具体的には、正確な投与量の簡便な投与に好適な単位剤形であってもよい。
【００８５】
組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤と、活性薬剤としての式Ｉの化合物とを含み、さらに、担体およびアジュバント等を含んでもよい。
【００８６】
アジュバントは、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、乳化剤、および分散剤を含む。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確実にすることができる。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい場合がある。注射可能な薬学的形態の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
【００８７】
所望の場合、式Ｉの化合物の薬学的組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤等、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等の、微量の補助物質を含有してもよい。
【００８８】
組成物の選択は、薬物投与の様式（例えば、経口投与の場合、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態の組成物）、および原薬の生物学的利用能等の種々の要因に左右される。近年、表面積を増加させること、すなわち粒径を減少させることによって、生物学的利用能を高めることができるという原理に基づいて、特に、不十分な生物学的利用能を示す薬物のための薬学的組成物が開発されてきた。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が高分子の架橋マトリックス上に支持された１０〜１，０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する薬学的組成物について記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、表面改質剤の存在下で原薬をナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕し、次いで液体媒体中に分散させて著しく高い生物学的利用能を示す薬学的組成物を得る、薬学的組成物の生成について記載している。
【００８９】
非経口的注射に好適な組成物は、生理学的に許容される水性または非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射用溶液または分散液に再構成される滅菌粉末を含んでもよい。好適な水性または非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、およびオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。例えば、レシチン等のコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
【００９０】
特定の投与経路の１つは、治療される病態の重症度に従って調節することができる、都合のよい毎月の投薬計画を用いた経口投与である。
【００９１】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性常用賦形剤（もしくは担体）、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、または（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアゴム、（ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
【００９２】
上述の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、および当該技術分野で周知の他のもの等を用いて調製することができる。これらは、鎮静剤を含有してもよく、また、腸管の特定の部分において、活性化合物（単数または複数）を遅延様式で放出するような組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。活性化合物はまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上とともにマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【００９３】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、溶剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。そのような剤形は、例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および任意選択的な薬学的アジュバントを、担体、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等；可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物等に、溶解すること、分散すること等によって調製され、それによって溶剤または懸濁剤を形成する。
【００９４】
活性化合物に加えて、懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、またはこれらの物質の混合物等を含有してもよい。
【００９５】
例えば、直腸投与用の組成物は、例えば、常温では固体であるが体温では液体であり、したがって好適な体腔内で溶融し、その中で活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと、式Ｉの化合物とを混合することにより調製することができる坐剤である。
【００９６】
式Ｉの化合物の局所投与のための剤形は、軟膏剤、散剤、スプレー剤、および吸入剤を含む。活性成分は、生理学的に許容される担体と、必要な場合は、任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と一緒に、滅菌条件下で混合される。眼組成物、眼軟膏剤、散剤、および溶剤もまた、本開示の範囲内であることが企図される。
【００９７】
圧縮ガスを用いて、式Ｉの化合物をエアロゾル形態で分散させてもよい。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【００９８】
一般に、意図される投与様式に応じて、薬学的に許容される組成物は、約１重量％〜約９９重量％の式Ｉの化合物（複数可）またはその薬学的に許容される塩と、９９重量％〜１重量％の好適な薬学的賦形剤とを含む。一例において、組成物は、式Ｉ、式Ｉａの化合物（複数可）、もしくは化合物１、またはその薬学的に許容される塩の約５重量％〜約７５重量％であり、残りは、好適な薬学的賦形剤である。
【００９９】
そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者には既知であるかまたは明らかとなるであろう：例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）を参照されたい。投与される組成物は、いずれの場合も、本開示の教示に従って病態を治療するために、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０１００】
本開示の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の病態の重症度、ならびに治療を受ける宿主を含む様々な要因に応じて変化する治療有効量で投与される。式Ｉ、式Ｉａの化合物、または化合物１は、１日当たり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重を有する健常なヒト成人の場合、１日当たり、体重１キログラム当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投与量が一例である。しかしながら、使用される特定の投与量は、変化し得る。例えば、投与量は、患者の要件、治療される症状の重症度、および使用される化合物の薬理活性を含む多くの因子に依存し得る。特定の患者のための最適な投与量の決定は、当業者には周知である。
【０１０１】
他の実施形態において、式Ｉ、式Ｉａの化合物、または化合物１は、他の癌治療と同時に患者に投与することができる。そのような治療は、とりわけ、他の化学療法剤、ホルモン補充療法、放射線療法、または免疫療法を含む。他の治療の選択は、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の病態の重症度、ならびに治療を受ける宿主を含む数多くの要因に依存する。
【０１０２】
化合物１の調製
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製。
【０１０３】
Ｎ−（４−［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製に使用した合成経路をスキーム１に示す。
【化１１】
2018115174.tif 000018
【０１０４】
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリンの調製
６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（１０．０ｋｇ）およびアセトニトリル（６４．０Ｌ）を反応器に順次充填した。結果として得られた混合物を約６５℃まで加熱し、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、５０．０ｋｇ）を添加した。ＰＯＣｌ３の添加後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させた。出発物質の残りが２パーセント未満になった時に（過程内高性能液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］分析）、反応が完了したとみなした（約９．０時間）。反応混合物を約１０℃まで冷却し、次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ、２３８．０ｋｇ）、３０％ＮＨ４ＯＨ（１３５．０ｋｇ）、および氷（４４０．０ｋｇ）の冷却溶液中で急冷した。得られた混合物を約１４℃まで加温し、相を分離した。有機相を水（４０．０ｋｇ）で洗浄し、溶媒（約１９０．０ｋｇ）を除去するために真空蒸留によって有機相を濃縮した。メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５０．０ｋｇ）をバッチに添加し、混合物を約１０℃まで冷却し、その間に生成物が晶出された。固体を遠心分離により回収し、ｎヘプタン（２０．０ｋｇ）で洗浄し、約４０℃で乾燥させて標題化合物（８．０ｋｇ）を得た。
【０１０５】
６，７−ジメチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−キノリンの調製
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（８．０ｋｇ）、４ニトロフェノール（７．０ｋｇ）、４ジメチルアミノピリジン（０．９ｋｇ）、および２，６ルチジン（４０．０ｋｇ）を反応器に順次充填した。反応器の内容物を約１４７℃まで加熱した。反応が完了すると（過程内ＨＰＬＣ分析によって出発物質の５パーセント未満が残留と見なされる、約２０時間）、反応器の内容物を約２５℃まで冷却させた。メタノール（２６．０ｋｇ）を添加し、続いて、炭酸カリウム（３．０ｋｇ）を水（５０．０ｋｇ）中で溶解した。反応器の内容物を約２時間撹拌した。結果として得られた固体沈殿物を濾過し、水（６７．０ｋｇ）で洗浄し、２５℃で約１２時間乾燥させて標題化合物（４．０ｋｇ）を得た。
【０１０６】
４−（６，７−ジメトキシ-キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの調製
蟻酸カリウム（５．０ｋｇ）、蟻酸（３．０ｋｇ）、および水（１６．０ｋｇ）を含む溶液を、約６０℃まで加熱されたテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４０．０ｋｇ）中の６，７−ジメトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−キノリン（４．０ｋｇ）、１０パーセントパラジウム炭素（５０パーセント水湿潤、０．４ｋｇ）の混合物に添加した。反応混合物の温度が約６０℃に保たれるように、添加を行った。過程工程内ＨＰＬＣ分析を用いて反応が完了したとみなした時（出発物質の２パーセント未満が残留、通常１５時間）、反応器の内容物を濾過した。濾液を約３５℃で真空蒸留によってその元の体積の半分まで濃縮し、生成物を沈殿させた。生成物を濾過により回収し、水（１２．０ｋｇ）で洗浄し、真空化で、約５０℃で乾燥させて標題化合物（３．０ｋｇ；９７パーセント曲線下面積（ＡＵＣ））を得た。
【０１０７】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の調製
ＴＨＦ（６３．０ｋｇ）中の市販のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（２  １、１０．０ｋｇ）の冷却溶液（約４℃）に、トリエチルアミン（８．０ｋｇ）を、バッチ温度が１０℃を超えない速度で添加した。溶液を約３０分撹拌し、次いで、バッチ温度を１０℃未満に保ちながら、塩化チオニル（９．０ｋｇ）を添加した。添加が完了すると、ＴＨＦ（２５．０ｋｇ）中の４-フルオロアニリン（９．０ｋｇ）の溶液をバッチ温度が１０℃を超えない速度で添加した。混合物を約４時間撹拌し、次いで、酢酸イソプロピル（８７．０ｋｇ）で希釈した。この溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（５０．０Ｌの水中で２．０ｋｇを溶解）、水（４０．０Ｌ）、および塩化ナトリウム水溶液（４０．０Ｌの水中で１０．０ｋｇを溶解）で順次洗浄した。有機溶液を真空蒸留によって濃縮し、その後、固体の沈殿をもたらすヘプタンの添加が続いた。固体を遠心分離により回収し、次いで、真空化で、約３５℃で乾燥させて標題化合物を得た。（１０．０ｋｇ）。
【０１０８】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパン塩化カルボニルの調製
ＴＨＦ（１１ｋｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．０２ｋｇ）の混合物中の１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２．０ｋｇ）の溶液に、バッチ温度が３０℃を超えない速度で塩化オキサリル（１．０ｋｇ）を添加した。この溶液を、さらに処理することなく次のステップに使用した。
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドの調製
【０１０９】
ＴＨＦ（２７．０ｋｇ）および水（１３．０ｋｇ）中の４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３．０ｋｇ）および炭酸カリウム（４．０ｋｇ）の混合物に、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパン塩化カルボニルを含有する前のステップからの溶液を、バッチ温度が３０℃を超えない速度で添加した。（典型的に１０分で）反応が完了した時に、水（７４．０ｋｇ）を添加した。混合物を１５〜３０℃で約１０時間撹拌し、生成物を沈殿させた。生成物を濾過により回収し、ＴＨＦ（１１．０ｋｇ）および水（２４．０ｋｇ）の予め作製しておいた溶液で洗浄し、真空化で、約６５℃で約１２時間乾燥させて標題化合物（遊離塩基、５．０ｋｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１０．２（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｄ、６Ｈ）、１．５（ｓ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０２。
【０１１０】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド、（Ｌ）リンゴ酸塩の調製
エタノール中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド遊離塩基（１  ５、５．０ｋｇ）の溶液に、約２５℃のバッチ温度を維持しながら、水（２．０ｋｇ）中のＬ−リンゴ酸（２．０ｋｇ）の溶液を添加した。炭素（０．５ｋｇ）およびチオールシリカ（０．１ｋｇ）を添加し、結果として得られた混合物を約７８℃まで加熱し、その時点で水（６．０ｋｇ）を添加した。次いで、反応混合物を濾過し、続いて、イソプロパノール（３８．０ｋｇ）を添加し、約２５℃まで冷却させた。生成物を濾過により回収し、イソプロパノール（２０．０ｋｇ）で洗浄し、約６５℃で乾燥させて標題化合物（５．０ｋｇ）を得た。
【０１１１】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の代替の調製
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製に使用することができる代替の合成経路をスキーム２に示す。
2018115174.tif 000019
【０１１２】
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリンの調製
６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（４７．０ｋｇ）およびアセトニトリル（３１８．８ｋｇ）を反応器に順次充填した。結果として得られた混合物を約６０℃まで加熱し、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、１３０．６ｋｇ）を添加した。ＰＯＣｌ３の添加後、反応混合物の温度を約７７℃まで上昇させた。出発物質の残りが３％未満になった時に（過程内高性能液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］分析）、反応が完了したとみなした（約１３時間）。反応混合物を約２〜７℃まで冷却し、次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ、４８２．８ｋｇ）、２６パーセントＮＨ４ＯＨ（２５１．３ｋｇ）、および水（９００Ｌ）の冷却溶液中で急冷した。得られた混合物を約２０〜２５℃まで加温し、相を分離した。ＡＷ  Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒ−Ｃｅｌ  ＮＦ（Ｃｅｌｉｔｅ；５．４ｋｇ）の濾過床を通して有機相を濾過し、濾過床をＤＣＭ（１１８．９ｋｇ）で洗浄した。合わせた有機相を鹹水（２８２．９ｋｇ）で洗浄し、水（１２０Ｌ）と混合した。相を分離し、溶媒の除去を伴う真空蒸留によって有機相を濃縮した（残留量約９５Ｌ）。有機相を含む反応器にＤＣＭ（６８６．５ｋｇ）を充填し、溶媒の除去を伴う真空蒸留によって濃縮した（残留量約９０Ｌ）。次いで、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２２６．０ｋｇ）を充填し、混合物の温度を−２０〜−２５℃に調節して２．５時間維持し、結果として固体沈殿物を得、次いでそれを濾過してｎ−ヘプタン（９２．０ｋｇ）で洗浄し、窒素下、約２５℃にてフィルタ上で乾燥させて標題化合物を得た。（３５．６ｋｇ）。
【０１１３】
４−（６，７−ジメトキシ-キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１８４．３ｋｇ）に溶解した４−アミノフェノール（２４．４ｋｇ）を、２０〜２５℃で４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３５．３ｋｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２１．４ｋｇ）、およびＤＭＡ（１６７．２ｋｇ）を含む反応器に充填した。次いで、この混合物を１００〜１０５℃まで約１３時間加熱した。過程内ＨＰＬＣ分析を用いて反応が完了した（出発物質の２％未満が残留）とみなした後、反応器の内容物を１５〜２０℃で冷却し、（２〜７℃に予め冷却しておいた５８７Ｌの）水を１５〜３０℃の温度を維持する速度で充填した。結果として得られた固体沈殿物を濾過し、水（４７Ｌ）およびＤＭＡ（８９．１ｋｇ）の混合物で洗浄し、最終的には水（２１４Ｌ）で洗浄した。次いで、フィルタ上で濾過ケーキを約２５℃で乾燥させ、未精製の４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（湿重量５９．４ｋｇ、ＬＯＤに基づいて計算した乾燥重量４１．６ｋｇ）を得た。未精製の４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２１１．４ｋｇ）およびＤＭＡ（１０８．８ｋｇ）の混合物中で約１時間再還流（約７５℃）し、次いで０〜５℃に冷却し、約１時間成熟させ、その後、固体を濾過し、ＴＨＦ（１４７．６ｋｇ）で洗浄し、真空下、約２５℃にてフィルタ上で乾燥させ、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３４．０ｋｇ）を得た。
【０１１４】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの代替の調製
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３４．８ｋｇ）および４−アミノフェノール（３０．８ｋｇ）およびナトリウムｔｅｒｔペントキシド（１．８当量）８８．７ｋｇ、ＴＨＦ中３５重量パーセント）を反応器に充填し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、２９３．３ｋｇ）を充填した。次いで、この混合物を１０５〜１１５℃まで約９時間加熱した。過程内ＨＰＬＣ分析を用いて反応が完了した（出発物質の２パーセント未満が残留）とみなした後、反応器の内容物を１５〜２５℃で冷却し、温度を２０〜３０℃に維持しながら２時間の期間にわたって水（３１５ｋｇ）を添加した。次いで、反応混合物をさらに１時間２０〜２５℃で撹拌した。粗生成物を濾過により採取し、８８ｋｇの水および８２．１ｋｇのＤＭＡの混合物、続いて１７５ｋｇの水で洗浄した濾過乾燥機上で生成物を５３時間乾燥させた。ＬＯＤは、１パーセントｗ／ｗ未満を示した。
【０１１５】
代替の手順では、１．６当量のナトリウムｔｅｒｔペントキシドを使用し、反応温度を１１０℃から１２０℃に上昇させた。さらに、冷却温度を３５〜４０℃に上昇させ、水添加の開始温度を３５〜４０℃に調節し、許容発熱を４５℃とした。
【０１１６】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の調製
ＴＨＦ（８９．６ｋｇ）中のシクロプロパン-１，１-ジカルボン酸（２４．７ｋｇ）の冷却溶液（約５℃）に、トリエチルアミン（１９．５ｋｇ）をバッチ温度が５℃を超えない速度で添加した。溶液を約１．３時間撹拌し、次いで、バッチ温度を１０℃未満に保ちながら、塩化チオニル（２３．１ｋｇ）を添加した。添加が完了すると、温度を１０℃未満に保ちながら溶液を約４時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３３．１ｋｇ）中の４-フルオロアニリン（１８．０ｋｇ）の溶液をバッチ温度が１０℃を超えない速度で添加した。混合物を約１０時間撹拌し、その後、反応が完了したとみなした。次いで、反応混合物を酢酸イソプロピル（２１８．１ｋｇ）で希釈した。この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１０．４ｋｇ、１１９Ｌの水中で５０パーセント溶解された）で洗浄し、水（４１５Ｌ）でさらに希釈し、次いで、水（１００Ｌ）および最後に塩化ナトリウム水溶液（１００Ｌの水中で２０．０ｋｇを溶解）で順次洗浄した。有機溶液を４０℃未満で真空蒸留によって濃縮し（残留量１００Ｌ）、その後、固体の沈殿をもたらすｎ−ヘプタン（１７１．４ｋｇ）の添加が続いた。固体を濾過により回収し、ｎ−ヘプタン（１０２．４ｋｇ）で洗浄し、湿潤、粗１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２９．０ｋｇ）を得た。粗１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸をメタノール（１３９．７ｋｇ）中で、約２５℃で溶解し、続いて水（３２０Ｌ）を添加し、結果としてスラリーを得、それを濾過により回収し、水（２０Ｌ）およびｎ−ヘプタン（１０３．１ｋｇ）で順次洗浄し、次いで、窒素下、約２５℃にてフィルタ上で乾燥させて標題化合物（２５．４ｋｇ）を得た。
【０１１７】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパン塩化カルボニルの調製
ＴＨＦ（９６．１ｋｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．２３ｋｇ）の混合物中の１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２２．８ｋｇ）の溶液に、バッチ温度が３０℃を超えない速度で塩化オキサリル（１２．６ｋｇ）を添加した。この溶液を、さらに処理することなく次のステップに使用した。
【０１１８】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパン塩化カルボニルの代替の調製
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（３５ｋｇ）、３４４ｇのＤＭＦ、および１７５ｋｇのＴＨＦを反応器に充填した。反応混合物を１２〜１７℃に調節し、次いで、１時間の期間にわたって１９．９ｋｇの塩化オキサリルを反応混合物に充填した。反応混合物を１２〜１７℃で３〜８時間撹拌した。この溶液を、さらに処理することなく次のステップに使用した。
【０１１９】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
ＴＨＦ（２４５．７ｋｇ）および水（１１６Ｌ）中の化合物４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（２３．５ｋｇ）および炭酸カリウム（３１．９ｋｇ）の混合物に、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパン塩化カルボニルを含有する前のステップからの溶液を、バッチ温度が３０℃を超えない速度で添加した。（約２０分で）反応が完了した時に、水（６５３Ｌ）を添加した。混合物を２０〜２５℃で約１０時間撹拌し、生成物を沈殿させた。濾過により生成物を回収し、予め作製しておいたＴＨＦ（６８．６ｋｇ）および水（２５６Ｌ）の溶液で洗浄し、最初に、窒素下、約２５℃にてフィルタ上で、次いで、真空下、約４５℃で乾燥させて標題化合物（４１．０ｋｇ、ＬＯＤに基づいて計算すると３８．１ｋｇ）を得た。
【０１２０】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの代替の調製
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３５．７ｋｇ、１当量）、続いて４１２．９ｋｇのＴＨＦを反応器に充填した。反応混合物に、１６９ｋｇの水中の４８．３Ｋ２ＣＯ３の溶液を充填した。上記１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパン塩化カルボニルの代替の調製に記載した酸塩化物溶液を、最低でも２時間にわたって温度を２０〜３０℃に維持しながら４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを含む反応器に移した。反応混合物を２０〜２５℃で最低でも３時間撹拌した。次いで、反応温度を３０〜２５℃に調節し、混合物を撹拌した。撹拌を停止して混合物の相を分離させた。下の水相を除去して廃棄した。残った上の有機相に８０４ｋｇの水を添加した。反応物を１５〜２５℃で少なくとも１６時間撹拌させた。
【０１２１】
生成物が沈殿した。生成物を濾過し、１７９ｋｇの水および１５７．９ｋｇのＴＨＦの混合物で２回に分けて洗浄した。粗生成物を真空下で少なくとも２時間乾燥させた。次いで、乾燥した生成物を２８５．１ｋｇのＴＨＦに入れた。結果として得られた懸濁液を反応容器に移し、懸濁液が透明な（溶解した）溶液になるまで撹拌した（３０〜３５℃で約３０分の加熱を必要とした）。次いで、４５６ｋｇの水、および２０ｋｇのＳＤＡＧ−１エタノール（２時間にわたってメタノールで変性したエタノール）を溶液に添加した。混合物を１５〜２５℃で少なくとも１６時間撹拌した。生成物を濾過し、１４３ｋｇの水および１２６．７のＴＨＦの混合物で２回に分けて洗浄した。４０℃の最高温度設定点で生成物を乾燥させた。
【０１２２】
代替の手順では、酸塩化物の形成中の反応温度を１０〜１５℃に調節した。１時間の間に再結晶温度を１５〜２５℃から４５〜５０°Ｃに変化させ、次いで、２時間にわたって１５〜２５℃に冷却した。
【０１２３】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド、リンゴ酸塩の調製
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）-フェニル］-アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１−５；１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ；１８８．６ｋｇ）、および水（３７．３ｋｇ）を反応器に充填し、この混合物を約２時間加熱還流した（約７４℃）。反応器の温度を５０〜５５℃に低下させ、反応器の内容物を濾過した。同様の量の出発物質（１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、ＭＥＫ（１９８．６ｋｇ）、および水（３７．２ｋｇ）から出発して、上述のこれらの連続的ステップをさらに２回繰り返した。約７４℃のＭＥＫ（１１３３．２ｋｇ）（およその残量７１１Ｌ、ＫＦ＜０．５％ｗ／ｗ）を使用して、併せた濾液を大気圧で共沸乾燥した。反応器の内容物の温度を２０〜２５℃に低下させ、約４時間維持して固体沈殿物を生じさせ、濾過し、ＭＥＫ（４４８ｋｇ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥されて、標題化合物（４５．５ｋｇ）を得た。
【０１２４】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド、（Ｌ）リンゴ酸塩の代替の調製
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４７．９ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（１７．２）、６５８．２ｋｇのメチルエチルケトン、および１２９．１ｋｇの水（３７．３ｋｇ）を反応器に充填し、この混合物を５０〜５５℃で約１〜３時間、次いで５５〜６０℃でさらに約４〜５時間加熱した。１μｍカートリッジを通した濾過により混合物を浄化した。反応器の温度を２０〜２５℃に調節し、最大カバー温度５５℃、１５０〜２００ｍｍＨｇの真空で、５５８〜７３１Ｌの体積範囲に真空蒸留した。
【０１２５】
それぞれ、３８０ｋｇおよび３８０．２ｋｇのメチルエチルケトンを充填して、真空蒸留をさらに２回行った。３回目の蒸留後、１５９．９ｋｇのメチルエチルケトンを充填することにより、バッチの体積を１８ｖ／ｗのシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドに調節し、８８０Ｌの合計体積を得た。２４５．７ｋｇのメチルエチルケトンを調節することにより、さらなる真空蒸留を行った。反応混合物を２０〜２５℃で少なくとも２４時間、緩やかに撹拌した。生成物を濾過し、４１５．１ｋｇのメチルエチルケトンで３回に分けて洗浄した。４５℃のカバー温度設定点で、生成物を真空下で乾燥させた。
【０１２６】
代替の手順では、１２９．９ｋｇの水に溶解した１７．７ｋｇのＬ−リンゴ酸の溶液をメチルエチルケトン（６７３．３ｋｇ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４８．７ｋｇ）に添加するように、添加の順序を変更した。
【０１２７】
症例検討
ＭＥＴおよびＶＥＧＦシグナル伝達経路は、造骨細胞および破骨細胞の機能において重要な役割を果たすと考えられる。ＭＥＴの強力な免疫組織化学染色が、発達中の骨において両方の細胞型に観察されている。ＨＧＦおよびＭＥＴは、造骨細胞および破骨細胞によってインビトロで発現され、増殖、移動、およびＡＬＰの発現等の細胞応答を媒介する。造骨細胞によるＨＧＦの分泌は、造骨細胞／破骨細胞の結合、およびＭＥＴを発現する腫瘍細胞による骨転移の発生における主な要因として提案されてきた。造骨細胞および破骨細胞はまた、ＶＥＧＦおよびその受容体も発現し、これらの細胞におけるＶＥＧＦシグナル伝達は、細胞の移動、分化、および生存を制御する潜在的なオートクリンおよび／またはパラクリンのフィードバック機構に関与する。
【０１２８】
骨転移は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）に罹患する患者の９０パーセントに存在し、著しく高い罹患率および死亡率の原因となっている。ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲシグナル伝達経路の活性化が、ＣＲＰＣにおける骨転移の発症に関与している。ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲの阻害剤である化合物１を用いて治療した３人の転移性ＣＲＰＣ患者は、骨病変のほぼ完全な消失、骨痛および血清総アルカリ性ホスファターゼ（ｔＡＬＰ）レベルの著しい低下、ならびに測定可能な疾患の低下を伴う劇的な反応を示した。これらの結果は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲシグナル伝達経路の二重調節が、ＣＲＰＣを治療するための有用な治療手法であることを示唆している。
【０１２９】
化合物１は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２に対して強力な活性を有する、経口投与可能な多重標的チロシンキナーゼ阻害剤である。化合物１は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２シグナル伝達を抑制し、内皮細胞および腫瘍細胞のアポトーシスを迅速に誘導し、異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こす。化合物１はまた、腫瘍の侵襲性および転移を著しく低下させ、マウス膵神経内分泌腫瘍モデルにおいて全生存率を実質的に向上させる。第１相臨床試験において、化合物１は概ね忍容性が良好であり、最も一般的に観察された有害事象は、疲労、下痢、食欲不振、発疹、および手掌足底発赤知覚不全であった。
【０１３０】
標的の論理的根拠および臨床試験において観察された抗腫瘍活性に基づいて、適応型の第２相治験は、ＣＲＰＣを含む複数の適応症において行われ（２０１１年９月２０日に最後に閲覧されたＮＣＴ００９４０２２５試験のｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ＮＣＴ００９４０２２５）、化合物１は、１００ｍｇの用量として患者に投与された。この試験に登録された、骨スキャン上で骨転移の証拠を有する最初の３人のＣＲＰＣ患者の所見を、以下の症例検討に記載する。
【０１３１】
患者１〜３のベースライン特性を表１にまとめる。
【表１】
2018115174.tif 000020
【０１３２】
患者１は、１９９３年に局所前立腺癌と診断され、前立腺全摘除術による治療を受けた（グリーソンスコアは使用不可；ＰＳＡ、０．９９ｎｇ／ｍＬ）。２０００年に、局所的な疾患の再発を放射線療法により治療した。２００１年に、ＰＳＡの上昇（３．５ｎｇ／ｍＬ）のために、ロイプロリドおよびビカルタミドを用いた併用アンドロゲン遮断療法（ＣＡＢ）を開始した。２００６年に、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）を短期間投与した。２００７年に、新たな肺転移のために６サイクルのドセタキセルを投与した。ＰＳＡの上昇は、抗アンドロゲン薬の使用中止に対して非応答性であった。臨床的進行までアンドロゲン除去治療を継続した。２００９年１０月に、脊髄上のインピンジメントに関連した脊椎への骨転移および背部痛を、放射線療法（３７．５Ｇｙ）により治療した。２０１０年２月に、骨痛の増悪のために骨スキャンを行ったところ、軸骨格および体肢骨格における放射性トレーサーのびまん性取り込みを示した。ＣＴスキャンにより、新たな肺転移および縦隔リンパ節転移が明らかになった。ＰＳＡは４３０．４ｎｇ／ｍＬであった。
【０１３３】
患者２は、病的骨折を呈した後、２００９年４月に診断された（グリーソンスコア、４＋５＝９；ＰＳＡ、４５．３４ｎｇ／ｍＬ）骨スキャンは、左腸骨翼、左仙腸関節、大腿骨頭、および恥骨結合における放射性トレーサーの取り込みを示した。左恥骨枝の生検により、溶解性病変と芽細胞性病変が混合した転移性腺癌を確認した。ロイプロリドおよびビカルタミドを用いたＣＡＢ、ならびに左恥骨枝および寛骨臼に対する放射線療法（８Ｇｙ）により、骨痛の緩和およびＰＳＡの正常化がもたらされた。２００９年１１月のＰＳＡの上昇（１６ｎｇ／ｍＬ）は、抗アンドロゲン薬の使用中止に対して非応答性であった。２０１０年２月に、骨スキャンは、軸骨格および体肢骨格の全体にわたって複数の病巣を示した。ＣＴスキャンにより、後腹膜リンパ節腫脹および肝転移が明らかになった（ＰＳＡ、２８．１ｎｇ／ｍＬ）。疾患のさらなる進行は、反復性の骨痛、新たな肺および肝臓の転移を特徴としていた。
【０１３４】
患者３は、右股関節痛を呈した後、２００９年４月に診断された（グリーソンスコア、４＋５＝９；ＰＳＡ、２．６ｎｇ／ｍＬ）。骨スキャンは、軸骨格および体肢骨格の全体にわたる複数の部位で放射性トレーサーの取り込みを示した。ＣＴスキャンにより、後腹膜、総腸骨、および鎖骨上リンパ節の腺症が明らかになった。ロイプロリドおよびビカルタミドを用いたＣＡＢを開始した。２００９年１２月まで、６サイクルのドセタキセルを患者に投与した。治療の後、骨スキャンは変化を示さなかった。ＣＴスキャンにより、後腹膜および総腸骨の腺症がほぼ消失したことが明らかになった。２０１０年３月、ＰＳＡが上昇し始め、骨痛が悪化した。繰り返し行った骨スキャンは新たな病巣を示し、ＣＴスキャンは、後腹膜、傍大動脈、および両側総腸骨の腺症の増加を示した。２０１０年４月のＰＳＡの上昇（２．８ｎｇ／ｍＬ）および骨痛の増悪は、抗アンドロゲン薬の使用中止に対して非応答性であった。
【０１３５】
結果
すべての患者は、試験のスクリーニング前に納得診断を提供した。
【０１３６】
患者１は、２０１０年２月１２日に化合物１を開始した。４週間後、骨痛の著しい減少が報告された。６週目に、骨スキャンは、骨転移による放射性トレーサーの取り込みにおける劇的な減少を示した（図１Ａ）。ＣＴスキャンは、測定可能な標的病変において３３％の減少を伴う部分奏功（ＰＲ）を示した（図１Ｃ）。１２週目に、骨病変のほぼ完全な消失、および標的病変において４４％の減少が観察され、それは１８週目まで安定であった。骨スキャン応答に対応して、最初の上昇後、血清ｔＡＬＰレベルがベースラインの６８９Ｕ／Ｌから１８週目の１５９Ｕ／Ｌまで減少した（図１Ｂおよび表１）。さらに、２週目には、ベースラインと比較して１．４ｇ／ｄＬのヘモグロビンの増加が見られた（表１）。ＰＳＡは、ベースラインの４３０ｎｇ／ｍＬから１８週目の９３．５ｎｇ／ｍＬまで低下した（図１Ｂおよび表１）。患者は、１８週目まで非盲検治療を受け  この時、、グレード３の下痢を発症した後に中止した。
【０１３７】
患者２は、２０１０年３月３１日に化合物１を開始した。４週目に、骨痛の減少が報告された。６週目に、骨スキャンは、骨病変による放射性トレーサーの取り込みにおいてわずかな炎症を示し（図２Ａ）、ＣＴスキャンは、標的病変において１３％の減少を示した（図２Ｃ）。１２週目に、放射性トレーサーの取り込みの大幅な減少（図２Ａ）および測定可能な疾患の２０％の減少が観察された（表１）。１２週目にプラセボに無作為化した後、患者は重度の骨痛および仙骨神経根のインピンジメントを発症した。脊椎に放射線を投与し、１５週目に、非盲検化合物１による治療に患者をクロスオーバーさせた。血清ｔＡＬＰレベルは、正常範囲（１０１〜１４４Ｕ／Ｌ）内であった（図２Ｂ）。１２週目に、ベースラインと比較してヘモグロビンが１．８ｇ／ｄＬ増加した（表１）。６週目までに、ＰＳＡがピークに達してベースラインの６倍近くになったが、次いで、プラセボから化合物１にクロスオーバーした後、１８週目までにはベースラインの２倍まで減少した（図２Ｂおよび表１）。患者は、２０１０年９月現在、化合物１による治療を継続している。
【０１３８】
患者３は、２０１０年４月２６日に化合物１を開始した。３週間後、疼痛の完全な消失が報告された。６週目に、骨スキャンは、放射性トレーサーの取り込みにおける劇的な減少を示し（図３Ａ）、ＣＴスキャンは、測定可能な標的病変において４３％の減少を伴うＰＲを示した。１２週目に、骨スキャン上で骨病変の完全な消失（図３Ａ）、および測定可能な疾患の５１％の減少が観察された（表１および図３Ｂ）。最初の上昇後、血清ｔＡＬＰレベルは着実に減少し、ベースラインで８６９Ｕ／Ｌおよび１８週目に１９７Ｕ／Ｌであった１８（図３Ｂおよび表１）。２週目に、ベースラインと比較して、ヘモグロビンが２．２ｇ／ｄＬ増加した（表１）。ＰＳＡは、スクリーニング時の２．４ｎｇ／ｍＬから１８週目の１．２ｎｇ／ｍＬまで減少した（図３Ｂおよび表１）。患者は、２０１０年９月現在、化合物１による治療を継続している。
【０１３９】
考察
３人の患者は全員、化合物１を用いた治療により、骨スキャン上で放射性トレーサーの取り込みにおける著しい減少を経験した。これらの所見は、化合物１を用いた治療中の骨痛の大幅な減少および軟組織病変における応答または安定化の証拠を伴っていた。患者のうちの２人において効果の発現が非常に迅速であり、最初の６週間に、骨スキャンの大幅な改善またはほぼ回復、および疼痛の改善が見られた。第３の患者において、６週目に骨スキャンにおいて明らかな炎症が観察され、１２週目までに改善された。我々の知る限り、骨組織疾患および軟組織疾患の両方に対するそのような包括的かつ迅速な影響は、この患者集団において観察されたことがない。
【０１４０】
骨における放射性トレーサーの取り込みは、局所的な血流および造骨活性の両方に依存し、その両方が、骨病変に関連する腫瘍細胞によって病理学的に調整され得る。したがって、取り込みの消失は、局所的な血流の中断、造骨活性の直接的な調整、骨中の腫瘍細胞に対する直接的な影響、またはこれらの過程の組み合わせのいずれかに起因し得る。しかしながら、ＣＲＰＣに罹患する男性における骨スキャン上の取り込みの減少は、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲを標的にする治療では、そのような薬剤を用いた多数の治験にもかかわらず、留意されることが極めてまれであった。同様に、ＣＲＰＣ患者における骨スキャン上の取り込みの減少の観察は、癌細胞を直接標的にするアビラテロン、ならびに癌細胞および破骨細胞の両方を標的にするダサチニブについて、まれに報告されたのみであった。したがって、血管新生を単独で標的にすること、または腫瘍細胞および／または破骨細胞を選択的に標的にすることは、化合物１を用いて治療した患者に観察されたものと同様の効果をもたらさなかった。
【０１４１】
これらの結果は、ＣＲＰＣの進行におけるＭＥＴおよびＶＥＧＦシグナル伝達経路の重要な潜在的役割を示唆しており、これらの経路を同時に標的にすることが、この患者集団における罹患率および死亡率の低下の有望性を指すものである。
【０１４２】
試験２：ＮＴｘ血漿濃度における化合物１の投与の効果
破骨細胞活性における化合物１治療の効果もまた、ＣＲＰＣ患者（Ｎ＝７０）における骨マーカーである１型コラーゲン架橋Ｎ末端テロペプチド（ＮＴｘ）の血漿濃度の変化の測定値に基づいて調査した。ビスホスホネート／デノスマブで治療された骨転移に罹患する患者およびビスホスホネート／デノスマブを受けたことのない骨転移のない患者に、毎日１００ｍｇの化合物１を投与した。本試験の週１２に分析した血漿試料に基づき、ベースラインと比較して過半数の患者においてＮＴｘ血漿レベルが低下した。この結果は、骨吸収を阻害する化合物１の能力を示す。
【０１４３】
試験３：ＡＬＰ血漿濃度における化合物１の投与の効果
破骨細胞活性における化合物１治療の効果もまた、ＣＲＰＣ患者（Ｎ＝６１）における骨マーカーであるアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）の血漿濃度の変化の測定値に基づいて調査した。ビスホスホネート／デノスマブで治療された骨転移に罹患する患者およびビスホスホネート／デノスマブを受けたことのない骨転移のない患者に、毎日１００ｍｇの化合物１を投与した。本試験の週１２に分析した血漿試料に基づき、ベースラインと比較して過半数の患者においてＡＬＰ血漿レベルが低下した。この結果は、骨吸収を阻害する化合物１の能力を示す。
【０１４４】
試験４：循環腫瘍細胞血漿濃度における化合物１の投与の効果
ＣＲＰＣ患者における循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）濃度における化合物１治療の効果。ＣＲＰＣに罹患する患者（Ｎ＝５９）に毎日１００ｍｇの化合物１を投与した。本試験の週６または１２に分析した血漿試料に基づき、ベースラインと比較して過半数の患者においてＣＴＣ血漿レベルが低下した。この結果は、腫瘍細胞増殖を阻害する化合物１の能力を示す。
【０１４５】
試験５：ＣＴｘ血漿濃度における化合物１の投与の効果
破骨細胞活性における化合物１治療の効果もまた、ビスホスホネートで治療された、およびビスホスホネートを受けたことのない骨転移を発現するＣＲＰＣに罹患する患者（Ｎ＝４６）における、１型コラーゲン架橋Ｃ末端テロペプチド（ＣＴｘ）濃度の血漿濃度の変化の測定値に基づいて調査した。本試験の週６または１２にＥＬＩＳＡによって分析した血漿試料に基づき、ベースラインと比較して過半数の患者においてＣＴｘレベルが低下した。この結果は、骨吸収を阻害する化合物１の能力を示す。
【０１４６】
他の実施形態
前述の開示は、明確さおよび理解の目的で、図および例によってある程度詳細に記載してきた。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施形態および技術を参照して記載してきた。しかしながら、本発明の主旨および範囲内に留まりながら、多くの変形および修正が行われ得ることを理解されたい。添付の特許請求の範囲の範囲内で変更および修正を実施できることは当業者に明らかになるであろう。したがって、上の記載は、限定的ではなく、例示的であることを意図するものであることを理解すべきである。
【０１４７】
したがって、本発明の範囲は、上の記載を参照して決定されるべきではなく、その代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲の対象となる均等物の全範囲とともに参照して決定されるべきである。
【図１】
2018115174.tif 000025
【図２】
2018115174.tif 000026
【図３】
2018115174.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月2日(2018.4.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。 
【外国語明細書】
2018115174000001.pdf