(57)【要約】      （修正有）【課題】バイオセンサシステムにおいて、偏りに起因する成分を含む出力信号から、改善された確度および／または精度を有する被分析物濃度を判定する方法を提供する。【解決手段】バイオセンサシステムは、被分析物の光識別可能な種またはレドックス反応から生成された出力信号から、被分析物濃度を判定する。出力信号から抽出された１つ以上のＩｎｄｅｘ関数で、出力信号から被分析物濃度を判定するために、相関関係を調整する。Ｉｎｄｅｘ関数は、１つ以上の誤差パラメータからの、少なくとも１つの勾配偏差値ΔＳまたは正規化勾配偏差を決定する。【選択図】図３
2018173415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料中の被分析物濃度を判定する方法であって、
試料中の被分析物の濃度に応じて少なくとも１つの出力信号値を生成するステップと、
少なくとも１つの誤差パラメータから少なくとも１つのΔＳ値を決定するステップと、
少なくとも１つの出力信号値を、少なくとも１つの基準相関式および少なくとも１つのΔＳ値で補正するステップと、
少なくとも１つの出力信号値から試料中の被分析物濃度を判定するステップと、を含む方法。
【請求項２】
試料が生体液である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
被分析物がグルコースを含み、試料が全血を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
判定された被分析物濃度の百分率偏りが最大で±１０％である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該方法から判定された分析の９５％より多くが±２０％の偏り制限範囲内に収まる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
判定された被分析物濃度の百分率偏りが実質的にΔＳと一次関係にある、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１つのΔＳ値が、少なくとも１つの誤差パラメータおよび少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数から決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
誤差パラメータが、少なくとも１つの出力信号値の変化を引き起こす誤差要因に対応している、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１つの誤差パラメータが、温度、ヘマトクリット、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
誤差パラメータが、異なる誤差要因に対して独立して対応する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
誤差パラメータが、少なくとも０．３のΔＳｃａｌとのＲ２相関関係を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数が、少なくとも１つの誤差パラメータを少なくとも１つのΔＳ値に変換する、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
出力信号値が、パルス電気的励起を含む入力信号に対応して生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
出力信号値が、光から生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの基準相関式が、基準器を使用して事前に決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
補正が、
【数２０】
2018173415.tif 000025
で表され、ここでＡｃｏｒｒは判定された分析物濃度であり、ｉは試料中の被分析物の濃度に対応する少なくとも１つの出力信号値であり、Ｉｎｔは基準相関式からの切片であり、Ｓｃａｌは基準相関式からの勾配であり、そしてΔＳは少なくとも１つのΔＳ値である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つのΔＳ値が、基準相関式からの勾配と、偏りのない試料の被分析物濃度を提供するであろう出力信号値のための直線の仮想勾配との、勾配の差を表す、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１つの基準相関式および少なくとも１つの出力信号値が、第二のΔＳ値で変更され、各ΔＳ値は異なるＩｎｄｅｘ関数から決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
異なる誤差パラメータが、少なくとも２つのΔＳ値を提供するために、異なるＩｎｄｅｘ関数によって変換される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
被分析物濃度と異なる誤差パラメータとの間の相関関係が、
【数２１】
2018173415.tif 000026
で表され、ここでＡｃｏｒｒ（２）は２つのΔＳ値で修正された被分析物濃度であり、そしてΔＳ１およびΔＳ２は少なくとも２つのΔＳ値である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ΔＳ１が、判定された被分析物濃度の最大の偏りを提供する誤差要因に対応する誤差パラメータを表す、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ΔＳ２が、
【数２２】
2018173415.tif 000027
で表され、ここでΔＳ２は第一のｆ（Ｉｎｄｅｘ）補正の後に残る勾配の差であって、Ｓｃａｌと第一の補正の後の第二の誤差パラメータのためのＳｈｙｐとの間の勾配の差を表し、Ｓｃａｌは基準相関式からの勾配であり、Ａｃｏｒｒ（１）は第一のｆ（Ｉｎｄｅｘ）で修正された被分析物濃度であり、そしてＡｒｅｆは試料の基準被分析物濃度である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
補正が、百分率偏りを電流に関連づける式によってなされる、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
試料が、生体液、生体液の派生物、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
判定が、携帯型測定装置によって実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも１つのΔＳ値を正規化するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
基準相関式の勾配に応じて少なくとも１つのΔＳ値を正規化するステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
正規化された勾配関数に応じて少なくとも１つのΔＳ値を正規化するステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
誤差パラメータからＩｎｄｅｘ関数を決定する方法であって、
試料中の判定された被分析物濃度の百分率偏りに応じて少なくとも１つの誤差パラメータを決定するステップと、
基準相関式からの少なくとも１つのΔＳｃａｌ値、試料中の被分析物の基準濃度、および出力信号を決定するステップと、
少なくとも１つの誤差パラメータを少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数によって少なくとも１つのΔＳｃａｌ値に関連づけるステップと、を含む方法。
【請求項３０】
少なくとも１つのΔＳｃａｌ値が、
【数２３】
2018173415.tif 000028
で表され、ここでｉは試料中の被分析物の濃度に対応する少なくとも１つの出力信号値であり、Ｉｎｔは少なくとも１つの基準相関式からの切片であり、Ａｒｅｆは試料の基準被分析物濃度であり、そしてＳｃａｌは少なくとも１つの基準相関式からの勾配である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
試料が、生体液、生体液の派生物、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数が、一次方程式である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数が、多項式である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
ΔＳｃａｌ値およびＩｎｄｅｘ関数のうち少なくとも１つを正規化するステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
基準相関式の勾配に応じてΔＳｃａｌ値およびＩｎｄｅｘ関数のうち少なくとも１つを正規化するステップをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
正規化された勾配関数に応じてΔＳｃａｌ値およびＩｎｄｅｘ関数のうち少なくとも１つを正規化するステップをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
試料中の被分析物濃度を判定するためのバイオセンサシステムであって、
ストリップによって形成されるリザーバに隣接する試料インターフェースを有するセンサストリップと、
センサインターフェースに接続されたプロセッサを有する測定装置であって、センサインターフェースは試料インターフェースと電気的に連絡し、プロセッサは記憶媒体と電気的に連絡しており、
プロセッサはセンサインターフェースから試料の被分析物の濃度に対応する出力信号値を決定し、
プロセッサは誤差パラメータから少なくとも１つのΔＳ値を決定し、
プロセッサは少なくとも１つのΔＳ値および記憶媒体の中に存在する少なくとも１つの基準相関式で出力信号値を補正する、測定装置とを含む、バイオセンサシステム。
【請求項３８】
プロセッサが、記憶媒体の中に存在する少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数を使用して、誤差パラメータから少なくとも１つのΔＳ値を決定する、請求項３７に記載のバイオセンサシステム。
【請求項３９】
測定装置が、携帯型である、請求項３７に記載のバイオセンサシステム。
【請求項４０】
請求項２〜２４のいずれか１つに記載の限定のうち１つ以上を含む、請求項３７に記載のバイオセンサシステム。
【請求項４１】
プロセッサが、少なくとも１つのΔＳ値を正規化する、請求項３７に記載のバイオセンサシステム。
【請求項４２】
プロセッサが、基準相関式の勾配に応じて少なくとも１つのΔＳ値を正規化する、請求項４１に記載のバイオセンサシステム。
【請求項４３】
プロセッサが、正規化された勾配関数に応じて少なくとも１つのΔＳ値を正規化する、請求項４１に記載のバイオセンサシステム。
【請求項４４】
試料の被分析物濃度を判定するバイオセンサシステム用のセンサストリップであって、判定された被分析物濃度の百分率偏りとΔＳとの間の実質的な一次関係を有するようにストリップが配置および構成されている、センサストリップ。
【請求項４５】
判定された被分析物濃度の百分率偏りと正規化されたΔＳとの間の実質的な一次関係を有するようにストリップが配置および構成されている、請求項４４に記載のセンサストリップ。
【請求項４６】
試料中の被分析物濃度を判定する方法であって、
試料から少なくとも１つの出力信号を生成するステップと、
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数を決定するステップであって、少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数が少なくとも１つの誤差パラメータに対応する、ステップと、
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数に対応する少なくとも１つの出力信号から試料中の被分析物濃度を判定するステップと、を含む方法。
【請求項４７】
少なくとも１つの入力信号を試料に印加するステップと、
少なくとも１つの入力信号に応じて試料から少なくとも１つの出力信号を生成するステップと、をさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
少なくとも１つの入力信号がゲートアンペロメトリに対応する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ポーリングシーケンスを印加するステップと、
十分な量の試料が存在するか否かを判断するステップと、
パルスシーケンスを印加するステップと、をさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数に応じて被分析物相関式を調整するステップと、
被分析物相関式および少なくとも１つの出力信号から試料中の被分析物濃度を判定するステップと、をさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数が、システム誤差が少なくとも１つの誤差境界線の外側にあることを示すときに、被分析物相関式を調整するステップをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数が、百分率偏り、勾配の差、および勾配正規化のうち少なくとも１つに基づく相関関係に対応する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数が、基準相関式の勾配によって正規化される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５４】
【数２４】
2018173415.tif 000029
の基準相関式の正規化された勾配に対応するＩｎｄｅｘ関数で被分析物濃度を判定するステップであって、
ここでＡｃｏｒｒは判定された分析物濃度であり、ｉは少なくとも１つの出力信号であり、Ｉｎｔは基準相関式の切片であり、そしてＳｃａｌは基準相関式からの勾配である、ステップをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５５】
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数が正規化された勾配関数に対応する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５６】
正規化された勾配関数が、
【数２５】
2018173415.tif 000030
で表され、ここでＳＮＭＬは正規化された勾配関数であり、Ｓは相関勾配であり、Ｓｃａｌは基準相関式からの勾配であり、ｉは少なくとも１つの出力信号であり、Ｉｎｔは基準相関式の切片であり、そしてＡｒｅｆは基準分析物濃度である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
【数２６】
2018173415.tif 000031
の正規化された勾配関数に対応するＩｎｄｅｘ関数で被分析物濃度を判定するステップであって、
ここでＡｃｏｒｒは判定された分析物濃度であり、ｉは少なくとも１つの出力信号であり、Ｉｎｔは基準相関式の切片であり、Ｓｃａｌは基準相関式からの勾配であり、そしてＳＮＭＬは正規化された勾配関数である、ステップをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５８】
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数が、百分率偏りと少なくとも１つの出力信号の比率との間の相関関係に対応する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５９】
少なくとも１つの誤差パラメータが、温度およびヘマトクリットレベルのうち少なくとも１つを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項６０】
試料が、生体液である、請求項４６に記載の方法。
【請求項６１】
被分析物が、グルコースを含み、そして試料が全血を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項６２】
判定された被分析物濃度の百分率偏りが最大で±１０％である、請求項４６に記載の方法。
【請求項６３】
該方法から判定された分析の９５％より多くが±２０％の偏り制限範囲内に収まる、請求項４６に記載の方法。
【請求項６４】
試料中の被分析物濃度を判定する方法であって、
試料に少なくとも１つの電位シーケンスを印加するステップと、
試料からの少なくとも１つの出力信号を記録するステップと、
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数を決定するステップと、
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数に応じて少なくとも１つの出力信号から試料中の被分析物濃度を判定するステップと、を含む方法。
【請求項６５】
第一電位シーケンスを印加するステップと、
十分な量の試料が存在するか否かを判断するステップと、
第二電位シーケンスを印加するステップと、をさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
第一電位シーケンスが、ポーリング電位シーケンスである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
ポーリング電位シーケンスが、拡張ポーリングを有する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６８】
少なくとも１つの電位シーケンスがゲートアンペロメトリに対応する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６９】
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数が、百分率偏り、勾配の差、および勾配正規化のうち少なくとも１つに基づく相関関係に対応する、請求項５９に記載の方法。
【請求項７０】
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数が、基準相関式の勾配によって正規化される、請求項６４に記載の方法。
【請求項７１】
【数２７】
2018173415.tif 000032
の基準相関式の正規化された勾配に対応するＩｎｄｅｘ関数で被分析物濃度を判定するステップであって、
ここでＡｃｏｒｒは判定された分析物濃度であり、ｉは少なくとも１つの出力信号であり、Ｉｎｔは基準相関式の切片であり、そしてＳｃａｌは基準相関式からの勾配である、ステップをさらに含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項７２】
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数が、正規化された勾配関数に対応する、請求項６４に記載の方法。
【請求項７３】
正規化された勾配関数が、
【数２８】
2018173415.tif 000033
で表され、ここでＳＮＭＬは正規化された勾配関数であり、Ｓは相関勾配であり、Ｓｃａｌは基準相関式からの勾配であり、ｉは少なくとも１つの出力信号であり、Ｉｎｔは基準相関式の切片であり、そしてＡｒｅｆは基準分析物濃度である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
【数２９】
2018173415.tif 000034
の正規化された勾配関数に対応するＩｎｄｅｘ関数で被分析物濃度を判定するステップであって、
ここでＡｃｏｒｒは判定された分析物濃度であり、ｉは少なくとも１つの出力信号であり、Ｉｎｔは基準相関式の切片であり、Ｓｃａｌは基準相関式からの勾配であり、そしてＳＮＭＬは正規化された勾配関数である、ステップをさらに含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項７５】
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数が、百分率偏りと少なくとも１つの出力信号の比率との間の相関関係に対応する、請求項５９に記載の方法。
【請求項７６】
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数が、少なくとも１つの誤差パラメータに対応する、請求項５９に記載の方法。
【請求項７７】
少なくとも１つの誤差パラメータが、温度およびヘマトクリットレベルのうち少なくとも１つを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項７８】
少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数が、システム誤差が少なくとも１つの誤差境界線の外側にあることを示すときに、被分析物相関式を調整するステップをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項７９】
試料が生体液である、請求項５９に記載の方法。
【請求項８０】
被分析物が、グルコースを含み、そして試料が全血を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項８１】
判定された被分析物濃度の百分率偏りが最大で±１０％である、請求項５９に記載の方法。
【請求項８２】
該方法から判定された分析の９５％より多くが±２０％の偏り制限範囲内に収まる、請求項５９に記載の方法。
【請求項８３】
本明細書に開示された、全ての新規な特徴。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本願は、参照によって本明細書に全体が組みこまれる、２００７年１２月１０日出願の“Ｓｌｏｐｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ”と題する米国仮出願番号６１／０１２，７１６の恩典を主張する。
【０００２】
背景技術
バイオセンサシステムは、全血、血清、血漿、尿、唾液、間質液、または細胞内液などの、生体液の分析を提供する。通常、該システムは、センサストリップ内に存在する試料を分析する測定装置を含む。試料は通常、液体状態であり、そして生体液であるのに加えて、抽出液、希釈液、濾液、または再構成沈殿物などの、生体液の派生物であってもよい。バイオセンサシステムが実行する分析は、生体液中の、アルコール、グルコース、尿酸、乳酸、コレステロール、ビリルビン、遊離脂肪酸、トリグリセリド、タンパク質、ケトン、フェニルアラニン、または酵素など、１つ以上の被分析物の存在および／または濃度を判定する。分析は、生理学的異常の診断および治療に役立つかも知れない。例えば、糖尿病患者は、食餌療法および／または投薬の調整のために全血中のグルコースレベルを判定するために、バイオセンサシステムを使用してもよい。
【０００３】
バイオセンサシステムは、１つ以上の被分析物を分析するように設計されていてもよく、異なる量の生体液を使用してもよい。いくつかのシステムは、０．２５〜１５μリットル（μＬ）などの量の、一滴の全血を分析する。バイオセンサシステムは、ベンチトップ型、携帯型などの測定装置を使用して実行されてもよい。携帯型測定装置は、手持ち式であってもよく、試料中の１つ以上の被分析物の識別および／または定量化を可能にする。携帯型測定システムの例は、ニューヨーク州タリタウンにあるバイエルヘルスケア社のＡｓｃｅｎｓｉａ（登録商標）、Ｂｒｅｅｚｅ（登録商標）およびＥｌｉｔｅ（登録商標）を含み、一方ベンチトップ型測定システムは、テキサス州オースティンにあるＣＨ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社から入手可能な電気化学ワークステーションを含む。
【０００４】
バイオセンサシステムは、光学的および／または電気化学的方法を用いて生体液を分析してもよい。いくつかの光学システムでは、被分析物あるいは被分析物と反応する化学指示薬から形成される反応または生成物などの、光識別可能な種と相互作用したかまたは光識別可能な種によって吸収された光を測定することによって、被分析物濃度が判定される。その他の光学システムでは、励起ビームで照射されたときに、被分析物に応じて、化学指示薬が蛍光または光を発する。光は、電流または電位などの電気出力信号に変換され、電気化学的方法からの出力信号と同様に処理されてもよい。いずれの光学システムでも、システムは試料の被分析物濃度を測定し、これを光と相互に関連付ける。
【０００５】
光吸収光学システムでは、化学指示薬は、光を吸収する反応生成物を生成する。ジアホラーゼなどの酵素と共に、テトラゾリウムなどの化学指示薬が使用されてもよい。テトラゾリウムは通常、被分析物のレドックス反応に応じてホルマザン（クロマゲン）を形成する。光源からの入射入力ビームは、試料に向けられる。光源は、レーザ、発光ダイオードなどであってもよい。入射ビームは、反応生成物による吸収のために選択された波長を有していてもよい。入射ビームが試料を通過すると、反応生成物が入射ビームの一部を吸収し、従って入射ビームの強度を減衰または減少させる。入射ビームは、試料から検出器へ反射または透過されてもよい。検出器は、減衰した入射ビーム（出力信号）を集めて測定する。反応生成物によって減衰された光量は、試料中の被分析物濃度を示すものである。
【０００６】
発光光学システムでは、被分析物レドックス反応に応じて、化学物質検出器が蛍光または光を発する。検出器は、発生した光（出力信号）を集めて測定する。化学指示薬によって発生させられた光量は、試料中の被分析物濃度を示すものである。
【０００７】
電気化学バイオセンサシステムでは、試料の酸化／還元すなわちレドックス反応によって生成された電気信号、あるいは試料に入力信号が印加された時に被分析物に反応する種から、被分析物濃度が判定される。入力信号は、電位または電流であってもよく、一定、可変、またはＡＣ信号がＤＣ信号オフセットと共に印加される場合のように、その組み合わせであってもよい。入力信号は、単一パルス、多重パルス、連続パルス、または周期パルスとして印加されてもよい。レドックス反応の間に第一の種から第二の種への電子移動を促進するために、酵素または類似の種が試料に加えられてもよい。酵素または類似の種は、１つの被分析物と反応してもよく、従って生成された出力信号の一部に特異性を与える。酵素の酸化状態を維持するために、メディエータを使用してもよい。
【０００８】
電気化学バイオセンサシステムは通常、センサストリップ内の導電体に接続する電気接点を有する測定装置を含む。導電体は、固体金属、金属ペースト、導電性カーボン、導電性カーボンペースト、導電性ポリマーなどの、導電性物質から作られていてもよい。導電体は通常、作用、対、基準、および／または試料リザーバ内に延在するその他の電極に接続する。電極によって提供されない機能を提供するために、１つ以上の導電体も試料リザーバ内に延在してもよい。
【０００９】
測定装置は、電気接点を通じてセンサストリップの導電体に入力信号を印加する。導電体は、電極を通じて試料リザーバの中にある試料内に入力信号を伝達する。被分析物のレドックス反応は、入力信号に応じて電気出力信号を生成する。ストリップからの電気出力信号は、電流（アンペロメトリまたはボルタンメトリによって生成）、電位（電位差測定／ガルバノメトリによって生成）、または蓄積電荷（クーロメトリによって生成）であってもよい。測定装置は、出力信号を測定し、そして生体液中の１つ以上の被分析物の存在および／または濃度と相互に関連づける処理能力を有してもよい。
【００１０】
クーロメトリでは、被分析物を完全に酸化または還元するために、試料に電位が印加される。クーロメトリを利用するバイオセンサシステムは、米国特許第６，１２０，６７６号に記載されている。アンペロメトリでは、測定される出力信号は電流であるが、定電位（電圧）の電気信号がセンサストリップの導電体に印加される。アンペロメトリを利用するバイオセンサシステムは、米国特許第５，６２０，５７９号；第５，６５３，８６３号；第６，１５３，０６９号；および第６，４１３，４１１号に記載されている。ボルタンメトリでは、可変電位が生体液の試料に印加される。ゲートアンペロメトリおよびゲートボルタンメトリでは、それぞれ国際公開公報第２００７／０１３９１５号および国際公開公報第２００７／０４０９１３号に記載されているように、パルス入力が使用される。
【００１１】
多くのバイオセンサシステムでは、センサストリップは、生体の外部、内部、または部分的に内部での使用に適合していてもよい。生体外で使用する場合、生体液の試料が、センサストリップの試料リザーバの中に導入されてもよい。センサストリップは、分析用試料の導入の前、後、または最中に、測定装置に配置されてもよい。生体の内部または部分的に内部の場合、センサストリップが継続的に試料に浸されるか、または試料が断続的にストリップに導入されてもよい。センサストリップは、試料の量を部分的に隔離するリザーバを含んでもよく、あるいは試料に対して開放されていてもよい。開放の場合、ストリップは、生体液と接触して配置される繊維またはその他の構造の形態を取ってもよい。同様に、試料は分析のため、継続的監視などのためにストリップを通じて継続的に流れてもよく、あるいは断続的監視などのために中断されてもよい。
【００１２】
バイオセンサシステムの測定性能は、確度および／または精度に関して定義される。確度および／または精度の向上は、測定性能、偏りの低下、およびシステムにおける改善を提供する。確度は、基準被分析物測定値と比較したセンサシステムの被分析物測定値の偏りとして表され、偏りの値が大きいと、確度が低いことを示す。精度は、中間値に対する複数の被分析物測定値の間の偏りの分布または分散として表される。偏りは、バイオセンサシステムから判定された１つ以上の値と、生体液中の被分析物濃度のための１つ以上の許容基準値との差である。このように、測定された分析における１つ以上の誤差が、結果的にバイオセンサシステムの判定された被分析物濃度の偏りとなる。偏りは、「絶対偏り」または「百分率偏り」として表されてもよい。絶対偏りは、ｍｇ／ｄＬなどの測定単位で表されてもよく、一方百分率偏りは、基準値を上回る絶対偏りの値の百分率として表されてもよい。許容基準値は、オハイオ州イエロースプリングスのＹＳＩ社から入手可能なＹＳＩ  ２３００  ＳＴＡＴ  ＰＬＵＳ（商標）などの基準装置から取得してもよい。
【００１３】
バイオセンサシステムは、１つまたは複数の誤差を含む生体液の分析中に出力信号を提供してもよい。これらの誤差は、１カ所または複数箇所または出力信号全体が試料の被分析物濃度に反応しないかまたは不適切に反応する場合など、異常出力信号に反映されてもよい。これらの誤差は、試料の物理的特性、試料の環境的側面、システムの動作条件、妨害物質など、１つ以上の要因に起因するかも知れない。試料の物理的特性は、ヘマトクリット（赤血球）濃度などを含む。試料の環境的側面は、温度などを含む。システムの動作条件は、サンプルサイズが十分に大きくない場合の条件不足、試料の供給遅延、試料とセンサストリップ内の１つ以上の電極との間の間欠電気接触、被分析物と相互作用する試薬の劣化、などを含む。誤差を起す要因またはその組み合わせは、他にもあるかも知れない。
【００１４】
多くのバイオセンサシステムは、分析に関連する誤差を修正するための１つ以上の方法を含む。誤差を含む分析から得られた濃度値は、正確ではない可能性がある。従って、これらの不正確な分析を修正する能力は、得られた濃度値の確度を向上する可能性がある。誤差修正システムは、基準温度または基準ヘマトクリット含有量とは異なる、試料温度または試料ヘマトクリット含有量などの、１つ以上の誤差を補正するかも知れない。例えば、従来のバイオセンサシステムは、試料の実際のヘマトクリット含有量に関わりなく、全血に対するヘマトクリット含有量を４０％（ｖ／ｖ）と仮定して、グルコース濃度を報告するように構成されているかも知れない。これらのシステムでは、４０％より多いかまたは少ないヘマトクリットを含有する血液試料で行われたいかなるグルコース測定も誤差を含むことになり、従ってヘマトクリット効果に起因する偏りを有することになる。
【００１５】
いくつかのバイオセンサシステムは、試料中の異なるヘマトクリット濃度を補正する、誤差修正システムを有する。グルコース測定におけるヘマトクリット効果の偏りを減らすために、様々な方法および手法が提案されてきた。いくつかの方法は、ヘマトクリット効果を補正するために、正または逆電位パルスからの電流比率を利用する。電極面から赤血球を濾過するためにシリカ粒子を使用すること、またはセンサストリップ全体に血液を行き渡らせるためにメッシュ層と組み合わせて広い電極間隔を使用することなど、ヘマトクリット効果の偏りを減らすための他の方法も提案されてきた。
【００１６】
いくつかのバイオセンサシステムは、温度を補正する誤差修正システムを有する。そのような誤差修正システムは、一般的に器機または試料温度に応じて、具体的な基準温度で定められた被分析物濃度を変更する。多くのバイオセンサシステムは、相関式から被分析物濃度を計算する前に出力信号を修正することによって、温度を補正する。その他のバイオセンサシステムは、相関式によって計算された被分析物濃度を修正することによって、温度を補正する。一般的に、従来の温度補正方法は、誤差が分析の偏りに与える全体的な効果ではなく、特定のパラメータに対する温度効果を対象としている。試料温度のための誤差検出および／または補正システムを有するバイオセンサシステムは、米国特許第４，４３１，００４号；第４，７５０，４９６号；第５，３６６，６０９号；第５，３９５，５０４号；第５，５０８，１７１号；第６，３９１，６４５号；および第６，５７６，１１７号に記載されている。
【００１７】
いくつかのバイオセンサシステムは、干渉物質およびその他の要因を補正する誤差修正システムを有している。このような誤差修正システムは一般的に、作用電極信号からバックグラウンド干渉物質信号を減じることができるようにするため、１つ以上の作用電極試薬が欠落している電極を使用する。
【００１８】
従来の誤差補正システムは様々な長所と欠点のバランスを取っているが、理想的なものはない。従来のシステムは通常、温度またはヘマトクリットのいずれか特定のタイプの誤差を検出し、その誤差に反応するように方向付けられている。このようなシステムは一般的に、複数の誤差源を補正する能力を持たない。これらのシステムは大抵、特定の試料からの出力信号に基づいて誤差の補正を変更する能力も欠落している。その結果、従来のバイオセンサシステムは、所望の性能限界を超えた被分析物濃度を判定した分析結果を提供するかも知れない。
【００１９】
従って、改良型バイオセンサシステム、特に試料中の被分析物の濃度のさらに正確および／または精密な判定結果を提供するバイオセンサシステムの需要が、今なお存在する。本発明のシステム、装置、および方法は、従来のバイオセンサシステムに関連する欠点の少なくとも１つを克服する。
【００２０】
発明の概要
本発明は、判定された被分析物濃度に偏りをかける可能性のある１つ以上の誤差に反応する１つ以上のＩｎｄｅｘ関数を有する出力信号から生体試料の被分析物濃度を判定するために関係を調整する、バイオセンサシステムを提供する。偏りは、勾配の差ΔＳ値、および１つ以上の誤差パラメータから得られた正規化勾配の差によって表されてもよい。ΔＳ値は、誤差パラメータから１つ以上のＩｎｄｅｘ関数を用いて決められた勾配の差を表す。Ｉｎｄｅｘ関数は、出力信号から抽出される。
【００２１】
試料中の被分析物濃度を判定する方法であって、試料の被分析物の濃度に応じて出力信号値が生成される。少なくとも１つの誤差パラメータから少なくとも１つのΔＳ値が決定され、少なくとも１つの出力信号値は、試料中の被分析物濃度を判定するために、少なくとも１つの基準相関および少なくとも１つのΔＳ値で補正される。少なくとも１つのΔＳ値は、Ｉｎｄｅｘ関数ｆ（Ｉｎｄｅｘ）から決定されてもよい。ｆ（Ｉｎｄｅｘ）は、少なくとも１つの誤差パラメータをΔＳ値に関連づける。この反応は、電気化学的なレドックス反応であってもよい。
【００２２】
誤差パラメータからＩｎｄｅｘ関数を決定する方法であって、試料中の判定された被分析物濃度での百分率偏りに反応する少なくとも１つの誤差パラメータが決定される。少なくとも１つの誤差パラメータは、少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数によって少なくとも１つのΔＳ値に関連づけられており、少なくとも１つのΔＳ値は、基準相関からの勾配と、偏りのない試料中の被分析物濃度を提供するであろう出力信号値のための直線の仮想勾配との、勾配の差を表す。
【００２３】
試料中の被分析物濃度を判定するためのバイオセンサシステムは、測定装置およびセンサストリップを含む。測定装置は、センサインターフェースおよび記憶媒体に接続されたプロセッサを有する。センサストリップは、ストリップによって形成されたリザーバに隣接する試料インターフェースを有する。プロセッサは、センサインターフェースからの試料中の被分析物の濃度に応じて出力信号値を決定する。プロセッサは、誤差パラメータから少なくとも１つのΔＳ値を決定し、そして少なくとも１つのΔＳ値および記憶媒体の中に存在する少なくとも１つの基準相関で、出力信号値を補正する。
【００２４】
バイオセンサシステムは、誤差パラメータに応じて、少なくとも１つのΔＳ値で、被分析物濃度と出力信号との間の相関関係を調整する。プロセッサは、試料インターフェースからの出力信号に応じて、勾配調整された相関関係から、被分析物濃度を判定する。
【００２５】
試料中の被分析物濃度を判定する別の方法では、試料から１つ以上の出力信号が生成される。１つ以上のＩｎｄｅｘ関数が決定される。Ｉｎｄｅｘ関数が少なくとも１つの誤差パラメータに反応するところである。試料中の被分析物濃度は、Ｉｎｄｅｘ関数に応じて出力信号から判定される。
【００２６】
試料中の被分析物濃度を判定するさらなる方法では、１つ以上の電位シーケンスが試料に印加される。１つ以上の出力信号が、試料から記録される。１つ以上のＩｎｄｅｘ関数が決定される。試料中の被分析物濃度は、１つのＩｎｄｅｘ関数に応じて出力信号から判定される。
【００２７】
本発明のその他のシステム、方法、特徴、および利点は、以下の図面および詳細な説明を調べることにより、当業者には明白となるであろう。このような付加的なシステム、方法、特徴、および利点が本明細書に含まれ、本発明の範囲内にあり、添付の請求項によって保護されることを、目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
本発明は、以下の図面および説明を参照することで、より良く理解されるであろう。図に示す構成要素は、必ずしも寸法通りではなく、むしろ発明の原理を図解するために強調されている。
【図１】百分率偏りと比率パラメータに基づくＩｎｄｅｘ関数との間の相関関係を示す。
【図２】百分率偏りとＩｎｄｅｘ関数の結合との間の相関関係を示す。
【図３】試料中の被分析物濃度を決定する方法を示す。
【図４】ゲートアンペロメトリを使用する電気化学システムのための入力信号に関連する出力信号を示すグラフである。
【図５】Ｓｃａｌ、Ｓｈｙｐ、ΔＳ、Ａｃｏｒｒ、Ａｃａｌ、およびΔＡの間の関係を示す。
【図６】ΔＳｃａｌを誤差パラメータに関連づける一次Ｉｎｄｅｘ関数ｆ（Ｉｎｄｅｘ）を示す。
【図７Ａ】ΔＳｃａｌ値に対する複数の温度で記録された出力信号値を示す。
【図７Ｂ】勾配ベース補正からの百分率偏りの改善を示す。
【図７Ｃ】ｆ（Ｉｎｄｅｘ）Ｔｅｍｐが温度をΔＳｃａｌに関連づける際の一次および二次多項式を示す。
【図７Ｄ】別のセンサタイプでの温度に対するΔＳｃａｌの温度感受性を示す。
【図８Ａ】入力信号が複数の励起および緩和を含む場合のゲート・パルス・シーケンスを示す。
【図８Ｂ】入力信号からの出力信号電流を示す。
【図８Ｃ】入力信号がゲートアンペロメトリを使用する複数の励起および緩和を含む場合の、別のゲート・パルス・シーケンスを示す。
【図８Ｄ】図８Ｃの電流標識に関する共通指数Ｒ６／５に対するΔＳｔｏｔａｌとΔＳ−４０％との間の相関関係を示す。
【図８Ｅ】補正の前と後の偏り／百分率偏りを示す。
【図９Ａ】バイオセンサシステムのための、ΔＳｃａｌと、Ｒ２／Ｒ３、Ｒ４／３、指数Ｉ、および指数ＩＩの誤差パラメータとの間の、相関関係をそれぞれ示す。
【図９Ｂ】バイオセンサシステムのための、ΔＳｃａｌと、Ｒ２／Ｒ３、Ｒ４／３、指数Ｉ、および指数ＩＩの誤差パラメータとの間の、相関関係をそれぞれ示す。
【図９Ｃ】バイオセンサシステムのための、ΔＳｃａｌと、Ｒ２／Ｒ３、Ｒ４／３、指数Ｉ、および指数ＩＩの誤差パラメータとの間の、相関関係をそれぞれ示す。
【図９Ｄ】バイオセンサシステムのための、ΔＳｃａｌと、Ｒ２／Ｒ３、Ｒ４／３、指数Ｉ、および指数ＩＩの誤差パラメータとの間の、相関関係をそれぞれ示す。
【図１０Ａ】試料中の被分析物に反応する異なる試薬を使用するバイオセンサシステムのための、ΔＳｃａｌと、Ｒ４／３、Ｒ５／４、およびＲ６／５の誤差パラメータとの間の、相関関係をそれぞれ示す。
【図１０Ｂ】試料中の被分析物に反応する異なる試薬を使用するバイオセンサシステムのための、ΔＳｃａｌと、Ｒ４／３、Ｒ５／４、およびＲ６／５の誤差パラメータとの間の、相関関係をそれぞれ示す。
【図１０Ｃ】試料中の被分析物に反応する異なる試薬を使用するバイオセンサシステムのための、ΔＳｃａｌと、Ｒ４／３、Ｒ５／４、およびＲ６／５の誤差パラメータとの間の、相関関係をそれぞれ示す。
【図１１Ａ】ΔＳｃａｌと誤差パラメータＲ４／３との間の相関関係を示す。
【図１１Ｂ】＋１０％の偏り制限範囲内に収まる補正済みおよび未補正の濃度値の分布およびパーセントを示す。
【図１１Ｃ】未補正およびＲ４／３誤差パラメータ補正済みのグルコース濃度値の中間値および標準偏差値の改善を示す。
【図１２Ａ】ΔＳ１ｃａｌと誤差パラメータ指数Ｉとの間の相関関係を示す。
【図１２Ｂ】ΔＳ２ｃａｌと誤差パラメータＲ４との間の相関関係を示す。
【図１３Ａ】ΔＳｃａｌと比率Ｒ５／４に対応するＩｎｄｅｘ関数との相関関係を示す。
【図１３Ｂ】(ΔＳ／Ｓ)ｃａｌと比率Ｒ５／４に対応するＩｎｄｅｘ関数との相関関係を示す。
【図１４】(ＳＮＭＬ) ｃａｌと比率Ｒ５／４に対応するＩｎｄｅｘ関数との相関関係を示す。
【図１５】生体液の試料中の被分析物濃度を判定するバイオセンサシステムの模式図を示す。
【図１６】生体液の試料中の被分析物濃度を判定する別の方法を示す。
【００２９】
詳細な説明
バイオセンサシステムは、出力信号の中間信号から抽出されたＩｎｄｅｘ関数で、出力信号から試料中の被分析物濃度を判定するために、相関関係を調整する。被分析物は、光識別可能な種またはレドックス反応に応じて出力信号を生成してもよい。中間信号は、出力信号などの１つ以上の箇所であってもよい。Ｉｎｄｅｘ関数は、判定された被分析物濃度の偏りの原因となり得る分析中の１つ以上の誤差のため、出力信号から被分析物濃度を判定するための相関関係を補正する。
【００３０】
Ｉｎｄｅｘ関数は、分析における１つ以上の誤差による、被分析物濃度と出力信号との間の相関関係における百分率偏りに対応する。相関関係における百分率偏りは、１つ以上の誤差パラメータから得られた１つ以上のΔＳ値によって表される。ΔＳ値は、１つ以上の誤差パラメータから判定された被分析物濃度と出力信号との間の相関関係の勾配の差を表す。勾配または勾配の変化に対応するＩｎｄｅｘ関数は、出力信号における変化の統計的な効果を減少し、出力信号の変化の差を改善し、出力信号、その組み合わせ、などの測定値を正規化するために、正規化されてもよい。その他のＩｎｄｅｘ関数が使用されてもよい。調整された相関関係は、出力信号から生体試料中の被分析物濃度を判定するために使用されてもよく、従来のバイオセンサと比較して、確度および／または精度が向上していてもよい。補正システムは、複合生体試料を分析する際には実質的な利益を提供するが、補正システムは他のタイプの分析の確度および／または精度を向上するために使用されてもよい。
【００３１】
図１および図２は、被分析物濃度分析の出力信号から抽出された、百分率偏りと指数またはＩｎｄｅｘ関数との間の相関関係を示す。この例では、被分析物は、ゲートアンペロメトリ電気化学分析のパルスシーケンスに応じて出力信号を生成する。その他の電気化学および光学分析が使用されてもよい。
【００３２】
図１は、百分率偏りと、比率パラメータ（Ｒ５／４）に基づくＩｎｄｅｘ関数との間の相関関係を示す。比率パラメータＲ５／４は、図８Ｃのゲート・アンペロメトリ・パルス・シーケンスの第四および第五のパルスに反応して被分析物によって生成される電流の間の関係を示す。その他の比率パラメータおよびＩｎｄｅｘ関数が使用されてもよい。このように、全血中のグルコースなど、生体液中の測定された被分析物濃度の百分率偏りは、例えばゲート・アンペロメトリ・シーケンスに反応して被分析物によって生成される中間電流など、分析の出力信号から決定されるか、または出力信号と相互関連していてもよい。
【００３３】
図２は、百分率偏りと、Ｉｎｄｅｘ関数の結合との間の相関関係を示す。図１に示す百分率偏りとＩｎｄｅｘ関数との間の相関関係は、図２に示す複数のパラメータの一次結合によって改善されるかも知れない。図２の回帰分析は０．８３７７のＲ２を有するが、これは図１における０．６９８７のＲ２よりも高く、従って単一のパラメータ（図１）と比較して、複数のパラメータ（図２）を使用すると相関関係が改善されることを示している。図２では、百分率偏り軸に±７パーセントおよび±１０パーセントの２つの境界線があり、これらは指数軸に投影されている。中間電流から計算された指数値がこれらの境界内にあれば、測定された被分析物濃度と出力信号との間の相関関係の補正は必要ないかも知れない。境界線は、実験的に決められてもよく、使用される１つ以上のパラメータに基づいて選択されてもよく、あるいはその他の基準を用いて選ばれてもよい。このように、Ｉｎｄｅｘ関数は、測定された被分析物濃度と出力信号との間の相関関係の一部または全部を補正するために使用される。
【００３４】
百分率偏りとＩｎｄｅｘ関数との間の相関関係は、以下のように表すことができる。
【数１】
2018173415.tif 000003
ここで、百分率偏りは（ΔＡ／Ａｒｅｆ）＊１００％に等しく、ｆ（ｉｎｄｅｘ）はａ１＊Ｉｎｄｅｘ＋ａ０に等しい。ΔＡは、測定または計算された被分析物濃度Ａｃａｌと、基準被分析物濃度Ａｒｅｆ（生体試料中の既知の被分析物濃度）との差である。従って、式１の項を代入すると、百分率偏りとＩｎｄｅｘ関数との間の相関関係は以下のような結果になる。
【数２】
2018173415.tif 000004
【００３５】
式２の項を並べ替えると、以下のような関係になる。
【００３６】
【数３】
2018173415.tif 000005
【００３７】
補正は以下のように表すことができる。
【００３８】
【数４】
2018173415.tif 000006
【００３９】
ここで、Ａｃｏｒｒは修正または補正された被分析物補正であって、Ａ０は分析からの被分析物初期値である。ΔＡは式３から得られるが、式３のＡｒｅｆは、生体試料の分析中には得られないかも知れない。しかし、当初の被分析物値Ａ０は、Ａｒｅｆの代わりに分析で使用されるかも知れない。従って、式３は、以下の関係によって近似値を求めることができる。
【００４０】
【数５】
2018173415.tif 000007
【００４１】
最後に、式５を式４に代入した結果、以下の関係となる。
【００４２】
【数６】
2018173415.tif 000008
【００４３】
式６より、測定された被分析物濃度と基準被分析物濃度との差ΔＡは、当初の被分析物値Ａ０に基づいており、これは分析中の１つ以上の誤差によって偏りがかかっている可能性がある。このように、測定された被分析物濃度の基準となる基準点または値はない。
【００４４】
出力信号との被分析物濃度の相関関係における百分率偏りは、１つ以上の誤差パラメータから得られる、１つ以上の勾配の差ΔＳによって表されてもよい。出力信号の部分を含有する誤差は、出力信号の仮想勾配と基準相関の勾配との間のずれに反映される。１つ以上の誤差パラメータから勾配におけるこのずれを反映する１つ以上のΔＳ値を決定することによって、分析の確度および／または精度が向上するかも知れない。分析のための１つ以上のΔＳ値は、１つ以上の誤差パラメータから決定されてもよい。ΔＳ値と１つ以上の誤差パラメータの値との間の関係は、Ｉｎｄｅｘ関数によって記述されてもよい。基準相関式に加えてＩｎｄｅｘ関数も、事前に決められてバイオセンサシステムに記憶されていてもよい。誤差パラメータ値は、分析の前、最中、または後に決定されてもよい。勾配ベース修正方法は、分析の９５％より多くを±２０％の偏り制限範囲内、より好ましくは±１０％の偏り制限範囲内に維持する能力を、バイオセンサシステムに提供する。
【００４５】
図３は、生体液の試料中の被分析物濃度を判定する方法を示す。３０２において、バイオセンサシステムは、生体液の試料中の被分析物の、光識別可能な種または酸化／還元（レドックス）反応に応えて、出力信号を生成する。３０４において、バイオセンサシステムは出力信号を測定する。３０６において、分析での１つ以上の誤差に対応する１つ以上のΔＳ値が決定される。３０８において、少なくとも１つのΔＳ値および出力信号を含む勾配補正式から、被分析物濃度が判定される。３１０において、被分析物濃度が表示され、将来の参照のために保存され、および／またはさらなる計算のために使用されてもよい。
【００４６】
図３の３０２において、バイオセンサシステムは、生体液の試料中の被分析物の光識別可能な種または酸化／還元（レドックス）反応に応えて、出力信号を生成する。出力信号は、光センサシステム、電気化学センサシステムなどを使用して生成されてもよい。
【００４７】
図４は、ゲート式電流滴定を利用する電気化学システムについての入力信号に関連する出力信号を図示しているグラフである。このバイオセンサシステムは、約４００ｍＶの電位がある第一パルスを作用電極および対向電極へ約１秒間、印加する。この第一パルスは次いで、基本的に開回路などであってもよい０．５秒の緩和を受ける。この第一パルスの内部における出力信号あるいは電流は、測定して、記憶装置の中に記憶することができる。このシステムは、第二パルスを作用電極および対向電極へ約２００ｍＶで約１秒間、印加することができる。この第二パルスの内部における出力信号あるいは電流は、測定して、これまた記憶装置の中に記憶することができる。このバイオセンサシステムは、入力信号からのパルスを作用電極および対向電極へ所望の時間帯について印加し続ける。このシステムは、それぞれのパルスの内部における出力信号あるいは電流を測定するとともに記憶することができる。他の入力信号、出力信号および他の電気化学システムを使用することができる。
【００４８】
入力信号は、ある設定シーケンスでパルスあるいはターンを開始させかつ終了させる、電流あるいは電圧のような電気信号であってよい。従って、入力信号は、緩和によって分離された一連の励起パルスである。パルスの間、電気信号は存在している。ゲート式電流滴定では、その電圧はパルスの間に比較的一定に保持され、一方、ゲート式ボルタンメトリでは、その電圧はパルスの間に変化する。緩和の間、その入力信号はオフである。オフには、ある電気信号が存在しないときの時間帯が含まれるが、ある電気信号が存在するものの基本的に振幅を有しないときの時間帯は含まれない。この電気信号は、ある電気回路を閉鎖したり開放したりすることで、オンとオフとの間でそれぞれ切り換えることができる。この電気回路は、機械的手段で、電気的手段で、あるいはその他の手段で、開放しかつ閉鎖することができる。
【００４９】
入力信号には１つ以上のパルス間隔がある。パルス間隔は、パルスと緩和との総計である。それぞれのパルスには振幅と幅とがある。振幅は、電気信号の電圧、電流などの強度を表すものである。振幅は、電流滴定の間、パルスの間などにおいて変化してもよく、あるいは実質的に一定であってもよい。パルス幅はパルスの持続時間である。ある入力信号の中のパルス幅は、変化してもよく、あるいは基本的に同一であってもよい。それぞれの緩和には、緩和の持続時間である緩和幅がある。ある入力信号の中の緩和幅は、変化してもよく、あるいは実質的に同一であってもよい。
【００５０】
出力信号は、入力信号に対応する、試料から発生した電流あるいは電圧である。電流滴定式電気化学システムでは、試料は、入力信号に応じて被分析物のレドックス反応から出力信号を発生することができる。これらの出力信号には、初めに減少するもの、増大し次いで減少するもの、定常状態に達するもの、および一過性のものが含まれていることがある。例えば、図４における第一パルスの出力信号は、第一電流値から最終電流値まで増大するのに対して、第二〜第五パルスにおける電流値は、第一電流値から最終電流値まで減少するかあるいは減衰する。他の型の出力信号が発生することがある。
【００５１】
図３の３０４では、このバイオセンサシステムは、試料へ加えられた入力信号に応じて、被分析物のレドックス反応からのような、被分析物によって発生した出力信号を測定する。このシステムは、出力信号を連続的にあるいは断続的に測定することができる。例えば、このバイオセンサシステムは、図４におけるそれぞれのパルスの間に出力信号を断続的に測定して、それぞれのパルスの間に８個の電流値を得た。このシステムは、出力信号をディスプレイに示すことができ、かつ／または、出力信号をあるいは出力信号の一部を記憶装置に記憶することができる。
【００５２】
図３の３０６では、１つ以上の誤差に対応する１つ以上のΔＳ値が決定される。これらのΔＳ値は、温度、ヘマトクリット、および他の諸要因について決定することができる。
【００５３】
図３の３０８では、試料の被分析物濃度は、少なくとも１つのΔＳ値と出力信号とを含む勾配補正式から決定される。この勾配補正式は、出力信号値を用いて被分析物濃度を提供する。この勾配補正式は、出力信号と被分析物濃度との間の基準相関関係を調整して、補正されあるいは修正された被分析物濃度を提供することによって、誤差について補正する。この勾配補正式は、次のように表現することができる。
【００５４】
【数７】
2018173415.tif 000009
【００５５】
ここで、Ａｃｏｒｒは修正された被分析物濃度であり、ｉはバイオセンサシステムからの出力信号の値であり、Ｉｎｔは基準相関式からの切片であり、Ｓｃａｌは基準相関式からの勾配であり、また、ΔＳは、Ｓｃａｌと、試料の被分析物濃度を誤差なしで提供する出力信号値についての線の仮想勾配（Ｓｈｙｐ）との間の勾配における差を表している。基準相関式についてのＩｎｔ値およびＳｃａｌ値は、このバイオセンサシステムにおけるプログラム番号割当（ＰＮＡ）表、別の参照表、その他として実行することができる。少なくとも１つのΔＳ値および出力信号が含まれる他の勾配補正式を用いることもできる。
【００５６】
式７において、Ｉｎｄｅｘ関数ｆ（ｉｎｄｅｘ）を、ΔＳについて代入することができる。このＩｎｄｅｘ関数ｆ（ｉｎｄｅｘ）がｂ１＊Ｉｎｄｅｘ＋ｂ０の一般形を有するときには、他のＩｎｄｅｘ関数を用いることができる。従って、式７は次のように書き換えることができる。
【００５７】
【数８】
2018173415.tif 000010
【００５８】
式８と式５および式６とを比較すると、その百分率偏りを表して、勾配の差を用いることからの改善が示されている。式５および式６における被分析物濃度の補正は、所定の被分析物濃度Ａ０に基づいている。これに対して、式８における被分析物濃度の補正は、その分母における項を通してその相関勾配を調整することに応じるものである。加えて、式５および式６からその被分析物濃度の補正で組み入れられた参照値あるいは参照点はない。ＡｒｅｆはＡ０によって近似される。式８において、勾配Ｓｃａｌは、被分析物濃度の補正で組み入れられており、また、この補正システムを実施する装置の中に記憶することができる。被分析物濃度の算出の間におけるＳｃａｌの近似はない。従って、式８からの被分析物濃度の補正は、式５および式６からの被分析物濃度の補正よりも正確であろう。
【００５９】
式７は、勾配の差ΔＳを用いて決定された修正済み被分析物濃度の表示であり、ここで、ΔＳは、この被分析物分析に関連した全誤差に基本的に関連した基本的に全勾配の差である。この全勾配の差は１つ以上の誤差発生源によって引き起こされることがある。式７は、実質的に線形の応答を有している任意の信号で用いることができる。従って、その出力信号は、試料の中の被分析物濃度との間に線形関係を有しているのが好ましく、また、レドックス反応、光確認可能種、あるいは他の過程から生じることができる。基準相関式には、バイオセンサシステムから、基準計器によって決定された被分析物濃度値までの出力信号に関連する関数が説明されている。例えば、特定の試料についてのバイオセンサシステムからの出力信号は、同一の試料についてのＹＳＩ基準計器によって決定された被分析物濃度値に関連していることがある。式７は、線形に近いかあるいは部分的に線形である信号のような他の信号に用いることができる。
【００６０】
ΔＳは、出力信号ｉにおける１つ以上の誤差に応答するものであり、また、試料の被分析物濃度に応答しない出力信号の部分を含む誤差を表している。従って、Ｓｈｙｐ＝Ｓｃａｌ＋ΔＳ。ＩｎｔおよびＳｃａｌについての１つ以上の値は、出力信号ｉと比較してその試料についてのＡｃｏｒｒを決定するために、バイオセンサシステムの中へ記憶することができる。１つ以上のΔＳ値は、１つ以上の指数あるいは類似関数からの分析の間に決定される。
【００６１】
図５は、Ｓｃａｌ、Ｓｈｙｐ、ΔＳ、Ａｃｏｒｒ、Ａｃａｌ、およびΔＡの間の関係を示している。線Ａは、勾配Ｓｃａｌを有するとともにバイオセンサシステムから試料についてのＹＳＩ基準計器あるいは他の基準計器によって得られた被分析物濃度値までの電流値の形態にある出力信号に関連する基準相関を表している。バイオセンサシステムによる試料の分析の間に用いられると、線Ａの基準相関には、不正確かつ／または不的確な被分析物濃度値がもたらされるかもしれない１つ以上の誤差が含まれることがある。線Ｂは、勾配Ｓｈｙｐを有するとともに基準計器によって得られた試料被分析物濃度値のあるシステムから得られた電流値に関連する誤差補正済み相関を表している。この誤差補正済み相関は、その１つ以上の誤差を減少させるかあるいは実質的に排除するために、調整されあるいは修正された。ΔＳはこれらの相関線どうしの間の勾配の切片である。ΔＡは、補正されていないかあるいは修正されていない値（Ａｃａｌ）と被分析物濃度値によって決定された誤差補正済みあるいは誤差修正済み値（Ａｃｏｒｒ）との間の差である。
【００６２】
補正あるいは修正がないときには、特定の出力信号値が、Ｓｈｙｐ誤差補正済み線からではなくＳｃａｌ基準相関から提供されるであろう。Ｓｈｙｐ誤差補正済み線から得られたＡｃｏｒｒ値によって、試料における被分析物濃度のいっそう正確な値が提供される。従って、式１は、ΔＳを用いて電流値Ｓｃａｌおよび Ｉｎｔを補正済み被分析物濃度値Ａｃｏｒｒに変換する。このようにして、百分率偏りはΔＳによって式７の中へ組み入れることができる。この百分率偏り値は、百分率偏りへのΔＳの組み入れによって、偏り分布の中心へ向かって引き寄せることができる。ΔＳが偏りに応答すると、ΔＳを変更することによって、試料の補正済み被分析物濃度の中に残る偏りの量に影響がおよぶ。
【００６３】
図３の３１０では、被分析物濃度値は、表示し、将来の参照のために記憶し、かつ／または、追加計算のために用いることができる。
【００６４】
１つ以上の誤差に対するΔＳの応答性は、Ｉｎｄｅｘ関数によって表示することができる。１つ以上のＩｎｄｅｘ関数を決定するために、１つ以上の誤差（ΔＳｃａｌ）に応答する相関式の勾配における差は、工場較正の間のような実験データから、次のように決定することができる。
【００６５】
【数９】
2018173415.tif 000011
【００６６】
ここで、ｉはバイオセンサシステムからの出力信号の値であり、Ｉｎｔは基準相関式からの切片であり、Ａｒｅｆは基準計器から得られたような試料の基準被分析物濃度であり、また、Ｓｃａｌはｉ＝Ｓｃａｌ＊Ａｒｅｆ＋Ｉｎｔのような基準相関式からの勾配である。１つ以上のΔＳｃａｌ値は、それぞれの基準被分析物濃度で相異なるシステム出力信号から決定することができる。この方法では、多数の知られた被分析物濃度について、バイオセンサシステムおよび決定された対応ΔＳｃａｌ値から出力信号値を得ることができる。式９からいくつかのΔＳｃａｌ値を採択し、それらを誤差パラメータに相関させることによって、最初のＩｎｄｅｘ関数を決定することができる。
【００６７】
Ｉｎｄｅｘ関数は、被分析物濃度分析において測定された被分析物濃度を１つ以上の誤差について補正する。１つ以上のＩｎｄｅｘ関数を利用することができる。全勾配の差ΔＳに相関関係のあるＩｎｄｅｘ関数によって、この被分析物濃度の最終的な全誤差補正が提供されるであろうが、その理由は、このＩｎｄｅｘ関数が、勾配の差ΔＳの正確な原因を、従って、測定された被分析物濃度の偏りを知る必要なく、分析における全誤差を補正するために用いることができるからである。Ｉｎｄｅｘ関数は、別の手段によって測定することのできる温度のような誤差パラメータに応答するものであってもよい。Ｉｎｄｅｘ関数は、ヘマトクリットのような誤差パラメータに相関関係があるとともに勾配の差ΔＳに関するこの誤差パラメータの影響を表す算出数であってもよい。従って、誤差パラメータは、出力信号における１つ以上の誤差に応答する任意の値であってもよく、また、他の手段によって測定され、算出され、あるいは決定されてもよい。Ｉｎｄｅｘ関数は、ΔＳｃａｌと誤差パラメータとの間のプロットの回帰方程式として実験的に決定することができる。
【００６８】
他の方法を全血試料の％ヘマトクリットレベルのような誤差パラメータに関連付けることができる。例えば、米国特許第７，３３８，６３９号には、全血試料に関連付けられたヘマトクリットレベルおよび温度誤差を決定するために交流位相角測定法を利用することが記載されている。ヨーロッパ特許出願第１，７４２，０４５Ａ１号には、独立電極によるヘマトクリットの決定と、ヘマトクリットレベルおよび出力電流の関連付けとが記載されている。従って、これらの方法の出力信号はＩｎｄｅｘ関数を構成するために用いることができる。しかしながら、これらの方法は、実施するためには、検討されたような勾配の差ΔＳとの相関を利用することよりもいっそう複雑であるかもしれない。勾配の差との相関は、ヘマトクリット補正を決定するための出力信号を発生させるために３つ以上の電極を必要としないゲート式電流滴定の中間直流信号を用いて実施することができる。加えて、ゲート式電流滴定のこの中間直流信号には、ヘマトクリット補正を決定するために出力信号を励起して発生させるどのような複雑な交流回路も必要としない。ゲート式電流滴定の利用は、計器へ変えられ、従って、被分析物濃度補正システムを実施するために使用される電子装置のコスト節約へ変えられる。
【００６９】
図６は、誤差パラメータへのΔＳｃａｌに関連する線形Ｉｎｄｅｘ関数f（Ｉｎｄｅｘ）を示している。誤差パラメータは被分析物濃度分析における誤差の原因である。誤差パラメータには、温度、ヘマトクリットレベル、および検討された類似のものが含まれる。Ｉｎｄｅｘ関数は、検討されたような分析における１つ以上の誤差パラメータあるいは誤差についての測定被分析物濃度を補正する。Ｉｎｄｅｘ関数は、電流、交流位相角信号、およびその他のような出力信号の一部あるいは全部を用いて算出することができる。従って、１つ以上のＩｎｄｅｘ関数f（Ｉｎｄｅｘ）を決定するために、式９から決定された誤差パラメータおよびΔＳｃａｌ値を用いることができる。ΔＳが、出力信号から決定されたある試料中の被分析物濃度についてのＳｈｙｐと、特定の出力信号についての基準相関式から得られたＳｃａｌとの差を表しているので、f（Ｉｎｄｅｘ）関数はΔＳと１つ以上の誤差パラメータとの関係を表している。Ｉｎｄｅｘ関数は、誤差に寄与する出力信号の一部を説明する任意の因子について決定することができる。
【００７０】
線形Ｉｎｄｅｘ関数は次のように決定することができる。
【００７１】
【数１０】
2018173415.tif 000012
【００７２】
ここで、ａおよびｂは、それぞれＩｎｄｅｘ関数の勾配および切片についての所定値であり、また、１つ以上の誤差パラメータはバイオセンサシステムによるある試料の分析から決定される。線形Ｉｎｄｅｘ関数については、ａおよびｂの値は、ΔＳｃａｌ値を誤差パラメータに関連付ける任意の線から採択することができる。このＩｎｄｅｘ関数f（Ｉｎｄｅｘ）はまた、近似線形式あるいは多項式で記載することもできる。Ｉｎｄｅｘ関数を記載するために線形式および二次多項式を用いることができる。Ｉｎｄｅｘ関数は多数の誤差パラメータのためにあらかじめ決定することができ、また、バイオセンサシステムの中に記憶することができる。例えば、線形Ｉｎｄｅｘ関数のａおよびｂの値は、このバイオセンサシステムにおけるプログラム番号割当（ＰＮＡ）表、別の参照表、その他として実行することができる。他のＩｎｄｅｘ関数を用いることもできる。
【００７３】
温度は、分析のための誤差パラメータとみなすことができるが、その理由は、濃度値における誤差は基準相関が決定されない温度で分析を実行することから生じることがあるからである。例えば、温度は、全血の試料の中におけるグルコースの酸化および拡散と、光学的に活性の分子の拡散とに影響を及ぼす。この分析のための温度は、熱電対、算出された推定値、およびその他のようなあらゆる原因から決定することができる。
【００７４】
図７Ａは、１０、１５、２０、２５、３０、および４０℃での温度と式９との関数として記録された出力信号値から決定されたΔＳｃａｌ値をプロットしている。その結果の線は、Ｒ２＝０．８４４４相関が示されたものであり、また、温度補正のためのＩｎｄｅｘ関数f（Ｉｎｄｅｘ）Ｔｅｍｐが提供されたものである。この場合には、f（Ｉｎｄｅｘ）Ｔｅｍｐは、基準温度で決定された基準相関勾配と、この分析が実行された温度で温度の影響を受けた被分析物濃度を提供するであろう線の仮想勾配との間の勾配における差への温度に関するものである。温度についてのＩｎｄｅｘ関数f（Ｉｎｄｅｘ）Ｔｅｍｐは、基準相関式でこのバイオセンサシステムの中に記憶することができる。
【００７５】
図７Ｂは、百分率偏り値における、図７Ａに由来したf（Ｉｎｄｅｘ）ＴｅｍｐＩｎｄｅｘ関数を用いる図３の方法と勾配値および切片値の同時改変を用いる従来の方法とからの改善を示している。勾配相関によって示されたように、従来の方法に対して温度偏りが減少した図３の方法では、０．１５４３から−０．００５まで減少しており、ここで、より大きい数字の勾配値は温度と百分率偏りとの間の増大関係を意味している。図７Ａからのような線形Ｉｎｄｅｘ関数に加えて、誤差パラメータとΔＳｃａｌ値との関係を説明するために多項式を用いることができる。図７Ｃは、線形式および二次多項式を温度へのΔＳｃａｌに関連するf（Ｉｎｄｅｘ）Ｔｅｍｐとして示している。この場合には、Ｒ２相関は多項式についてのわずかな改善を示したが、しかしながら、ΔＳｃａｌへの他の誤差パラメータに関連するＩｎｄｅｘ関数は、線形式と多項式との間にいっそう大きい差を示すことがある。図７Ｄは、別のセンサ型についてのΔＳｃａｌ対温度の温度感受性を表している。４０％ヘマトクリット全血試料から生成されたデータは二次多項式に適合する。従って、温度は勾配の差ΔＳを引き起こした誤差パラメータである。
【００７６】
単一のf（Ｉｎｄｅｘ）関数に加えて、ΔＳはf（Ｉｎｄｅｘ）関数どうしの組み合わせによって表すことができ、ここで、ΔＳは概念上、次のように表される。
【００７７】
【数１１】
2018173415.tif 000013
【００７８】
ここで、それぞれのf（Ｉｎｄｅｘ）ｎは、出力信号の中に存在している相異なる誤差から生じる勾配の差ΔＳの異なった部分を表している。分析に左右されるが、相異なる誤差パラメータを表す多数のＩｎｄｅｘ関数でΔＳを表すことが好ましいであろう。好ましいのは、f（Ｉｎｄｅｘ）ｎによって表されたときに、相異なる誤差パラメータが互いに独立していることである。f（Ｉｎｄｅｘ）関数で表現されたような相異なる誤差発生源どうしの間の独立関係によって、それぞれの誤差発生源についての独立補正がもたらされ、それによって、試料の被分析物濃度のより正確な決定がもたらされる。例えば、温度およびヘマトクリットから生じる誤差がf（Ｉｎｄｅｘ）関数として表されたときのものに実質的に関連がない場合には、f（Ｉｎｄｅｘ）１は温度誤差を表すことができ、また、f（Ｉｎｄｅｘ）２はヘマトクリット誤差を表すことができる。温度あるいはヘマトクリットに実質的に関連がない他の誤差発生源は、f（Ｉｎｄｅｘ）３およびその他によって表すことができる。実質的に関連がない誤差発生源からのＩｎｄｅｘ関数が好ましいときには、他のＩｎｄｅｘ関数を用いることができる。
【００７９】
被分析物濃度値の補正あるいは修正は、出力信号の中の最大誤差を説明する誤差パラメータで開始することができる。最大影響についての補正の後に、ΔＳの中に残っているあらゆる誤差は、先に説明したように、最大誤差に応答するパラメータとは独立した付加的誤差パラメータで補正しあるいは修正することができる。f（Ｉｎｄｅｘ）Ｔｅｍｐのような初めのＩｎｄｅｘ関数が決定された後に、次のＩｎｄｅｘ関数を、付加的誤差パラメータと次の式から決定されたΔＳ２ｃａｌとから決定することができる。
【００８０】
【数１２】
2018173415.tif 000014
【００８１】
ここで、ΔＳ２ｃａｌは、第一のf（Ｉｎｄｅｘ）１補正の後に残っている勾配の差であり、また、その第一補正の後の第二誤差パラメータについてのＳｃａｌとＳｈｙｐとの間の勾配の差を表しており、Ｓｃａｌは、基準相関式からの勾配であり、Ａｃｏｒｒ（１）は、温度のようなf（Ｉｎｄｅｘ）１で修正された被分析物濃度であり、また、Ａｒｅｆは、基準計器で決定されたような試料の基準被分析物濃度である。付加的なＩｎｄｅｘ関数は、第二のＡｃｏｒｒ（2）が第一および第二のＩｎｄｅｘ関数を考慮に入れることによって決定された後に決定することができる。これらのＩｎｄｅｘ関数および他のＩｎｄｅｘ関数は、このバイオセンサシステムの中に、ＰＮＡ表、別の参照表、その他として記憶することができる。連続的なＡｃｏｒｒが付加的なＩｎｄｅｘ関数を用いて決定されるので、決定された濃度値の中における偏りは、その偏りレベルが分析の不規則ノイズレベルに近づくまで、減少するであろう。第一Ｉｎｄｅｘ関数および第二誤差パラメータからΔＳ２ｃａｌ値を決定するために、他の式を用いることができる。
【００８２】
ヘマトクリットおよび他の影響から生じる濃度値の誤差は、被分析物の被分析物濃度、出力信号値の比、出力信号値の数学的組み合わせ、および出力信号および／または他の発生源に由来する他の値を決定するために用いられるもの以外の出力信号値のような、その誤差に応答する多数のパラメータによって表すことができる。これらの誤差パラメータは、出力信号の中間値に内在的なものであってもよく、あるいは、出力信号の中間値に由来するものであってもよい。例えば、f（Ｉｎｄｅｘ）Ｈｃｔを決定するために、特定の出力信号値で式１２から決定されたΔＳ２ｃａｌ値は、図６のＹ軸の上にプロットすることができ、また、特定の出力信号値に対応しているとともにヘマトクリット偏りに応答する誤差パラメータ値は、Ｘ軸の上にプロットすることができる。その結果としての相関は、ヘマトクリット応答誤差パラメータに基づいたf（Ｉｎｄｅｘ）Ｈｃｔであろう。
【００８３】
ΔＳを説明するために多数のＩｎｄｅｘ関数が用いられるときには、修正された被分析物濃度は、次のように表された式を用いて算出することができる。
【００８４】
【数１３】
2018173415.tif 000015
【００８５】
ここで、Ａｃｏｒｒ（２）は２つのΔＳ値で修正された被分析物濃度であり、ｉは相異なる要因からの誤差の多数発生源を含む出力信号の値であり、Ｉｎｔは基準相関式からの切片であり、Ｓｃａｌは基準相関式からの勾配であり、また、ΔＳ１およびΔＳ２は２つの誤差要因に帰する勾配の差を表している。修正された被分析物濃度を多数のＩｎｄｅｘ関数から決定するために、他の式を用いることができる。
【００８６】
偏り要因に応答する誤差パラメータを決定するために多くの技術を利用することができるが、ヘマトクリット誤差のようないくつかの種類の偏り要因を説明するためには出力信号値が好ましい。図８Ａはゲート式パルスシーケンスを表しているが、ここで、その入力信号には多数の励起および緩和を含んでおり、また、これらの励起Ｅ２−Ｅ７はラベル付けされている。図８Ｂは、電流減衰Ｄ２−Ｄ７としてラベル付けされた入力信号からの出力信号電流を表している。ｉ値の下付き文字における第１番目の数字は励起数を表示しており、その下付き文字における第２番目の数字は減衰が説明される出力信号値を表示している。例えば、ｉ２，３は、Ｄ２について記録された第三電流値を表示している。
【００８７】
変化する複雑性の誤差パラメータを決定するために、多数の出力信号値を組み合わせることができる。以下の表１は、図８からの多数の誤差パラメータおよび対応する出力信号値を示している。
【００８８】
【表１】
2018173415.tif 000016
【００８９】
２つ以上の誤差パラメータについて補正するために１ステップを用いる一例は、ここで付与された図８Ｃ−図８Ｄを参照して提供されている。図８Ｃは別のゲート式パルスシーケンスを表しているが、ここで、その入力信号には、ゲート式電流滴定を用いる多数の励起および緩和を含んでいる。この電位シーケンスは、図８Ｃにおける第一パルスが２つのパルスに分割される点で、図８Ａに示されたものとはわずかに異なっている。以下のパルスのタイミングは図８Ａにおけるものと同一である。従って、電流のラベル付けおよび単比指数は１数字だけ異なっている。例えば、図８Ｃについての比Ｒ４／３は図８Ａについての比Ｒ３／２と同値であり、また、図８Ｃについての比Ｒ５／４は図８Ａについての比Ｒ４／３と同値であり、以下、同様である。約５０人のドナーからの室温で試験された毛細血管血液試料と、平均１５．７℃のより低い温度で試験された静脈試料とについて、研究が行われた。図８Ｄでは、ΔＳｔｏｔａｌおよびΔＳ-４０％（ΔＳへの温度偏りを調整することを表している）が、図８Ｃにおける電流ラベルに関する共通指数Ｒ６／５に対してプロットされている。その開放正方形はΔＳｔｏｔａｌを表している。その開放ひし形は温度偏りをΔＳｔｏｔａｌへ調整した後のものを表している。これら２つのプロットは回帰切片の点だけ異なり、両方とも基本的に同一の勾配を有している。ΔＳプロット対Ｒ６／５プロットの切片の相違は、全体のデータ集団における平均温度影響を表している。ΔＳｔｏｔａｌ対Ｒ６／５からの回帰方程式が式７に代入されると、グルコース読取値は温度およびヘマトクリットの両方について補正される。図８Ｅは、補正の前後の偏り／百分率偏りのプロットを示している。その開放ひし形は、オリジナルデータの集団を、−２１の平均偏りと６．７５の標準偏差（ＳＤ値）とで表している。その開放三角形は、すべての誤差補正の後の手段を、−０．０８の平均偏りと４．３２の標準偏差とで表している。平均百分率偏りの減少は、データ集団における温度影響の除去のためである。ＳＤの減少は、広がった偏りの減少を、従って、精度の増大を意味している。
【００９０】
図９Ａ−図９Ｄは、バイオセンサシステムについてのΔＳｃａｌと、Ｒ２／Ｒ３、Ｒ４／３、指数−Ｉ、および指数−ＩＩの誤差パラメータとの間の相関をそれぞれ示している。被分析物としてのグルコースをさまざまな濃度で含有する、５０人の被験者からの約１００の試料（１被験者あたり２つの試料）が使用された。指数−ＩＩについては、ｐおよびｑのために６の整数値が選択された。それぞれの図には、ΔＳを関連した誤差パラメータから決定するために用いられることがあるＩｎｄｅｘ関数を表示する回帰方程式が含まれている。相関についてのＲ２値が大きければ大きいほど、偏りへの誤差パラメータの応答がいっそう多くなる。最も大きいＲ２値のために、試みられた誤差パラメータのうち、指数−ＩＩが偏り値に最もよく応答する。従って、この分析についてのΔＳを決定するために指数−ＩＩをＩｎｄｅｘ関数として用いるべきときには、f（Ｉｎｄｅｘ）式であるｙ＝２９．７４６ｘ−１０．３３８を用いることができるが、ここで、ｘはこの分析からの指数−ＩＩの誤差パラメータの値であり、また、ｙはΔＳについて決定された値である。
【００９１】
図１０Ａ−図１０Ｃは、図９のときとは異なった試薬を用いるバイオセンサシステムについてのΔＳｃａｌと、Ｒ４／３、Ｒ５／４、およびＲ６／５の誤差パラメータとの間の相関をそれぞれ示している。約１００の全血試料から決定されたグルコース濃度が用いられた。式９から決定することができるように、全体の偏り誤差を表すΔＳｃａｌについての値が用いられた。Ｒ４／３、Ｒ５／４、およびＲ６／５についてのＲ２値はそれぞれ、０．１１３３、０．４５３３、および０．６９８２であったが、これはＲ６／５が誤差に対して最も応答したことを示している。ΔＳｃａｌを決定するためにＲ６／５誤差パラメータを用いた場合には、Ｒ２値が０．１１３３から０．４５３３まで、そして最終的には０．６９８２まで増大したときに、決定された被分析物濃度値の百分率は、±１０％偏り限界の内部で、７９．６％から８９．８％まで、そして最終的には９５．４％に至るまで増大した。式７についてのΔＳ値を決定するために用いられたそれぞれの誤差パラメータは、偏りをその分布の中心へ向けて引き寄せることで、決定された被分析物濃度の百分率偏りの広がりを首尾よく減少させた。従って、誤差パラメータから決定されたΔＳ値は、±１０％偏り限界の内部に入る被分析物濃度の数値を７５．５％（補正なし）から９５．４％（Ｒ６／５で補正済み）まで増大したことで、精度が２０％改善された。
【００９２】
図１１Ａは、図９あるいは図１０に見られるものとは異なった試薬を用いるバイオセンサシステムについてのΔＳｃａｌと誤差パラメータＲ４／３との間の相関を示している。図９あるいは図１０のバイオセンサシステムとは異なり、図１１Ａのシステムについては、Ｒ４／３によって０．５０６４のＲ２値が提供された。従って、試薬組成、電極構造、センサストリップ構成、光確認可能種、光学的検出方法、およびその他のような相異なるバイオセンサシステム変数に関連した偏りは、相異なる誤差パラメータによって記載することができる。図１１Ｂに示されたように、このシステムで決定された被分析物濃度のうち、９１．７％が補正の前に±１０％偏り限界の内部に入ったのに対し、その被分析物濃度の９９．１％がＲ４／３の誤差パラメータでの補正の後に±１０％偏り限界の内部に入った。図１１Ｃは、補正なしについての平均値および標準偏差値における改善と、グルコース濃度値の補正されたＲ４／３の誤差パラメータとを示している。そのヒストグラムに示されたように、標準偏差は、その補正された濃度値について５．８２６から４．０５７まで減少し、約３０％の改善がなされた。
【００９３】
図９、図１０、および図１１では、補正のための単一のΔＳを決定するために単一の誤差パラメータが用いられた。図１２Ａは、ΔＳ１ｃａｌと誤差パラメータ指数−Ｉ（Ｒ２＝０．４６９３）との間の相関を示しており、図１２Ｂは、ΔＳ２ｃａｌと誤差パラメータＲ４（Ｒ２＝０．３４２９）との間の相関を示している。ΔＳ１ｃａｌは式９で決定されたのに対し、ΔＳ２ｃａｌは式４で決定された。これら２つのＩｎｄｅｘ関数のうち、ΔＳ１はヘマトクリットに関連付けすることができるのに対し、ΔＳ２は他の誤差パラメータ要因に関連付けすることができる。式５による組み合わせに用いられると、百分率偏りの標準偏差は、ΔＳ１Ｉｎｄｅｘ関数での補正の後には５．４５から４．８９まで減少し、また、ΔＳ１Ｉｎｄｅｘ関数およびΔＳ２Ｉｎｄｅｘ関数での補正の後には３．９９まで減少した。このΔＳ１Ｉｎｄｅｘ関数によって、およそ１０％の標準偏差の減少がもたらされたのに対し、ΔＳ１Ｉｎｄｅｘ関数およびΔＳ２Ｉｎｄｅｘ関数を組み合わせると、およそ２７％の標準偏差の減少がもたらされた。従って、勾配に基づく補正によれば、±１０％偏り限界の内部に入る決定された被分析物濃度の数値が、以下の表ＩＩに示されたように、９９．１％まで増大した。
【表２】
2018173415.tif 000017
【００９４】
これらの結果によれば、多数の試料に関して実行された補正なしの分析では、決定された被分析物濃度値のうちのほとんど７％が±１０％偏り限界から外れるのに対し、補正の後には補正された値のうちの１％未満が限界から外れる、ということが立証されている。ある分析を補正する目的で後に用いられるΔＳを決定するために誤差パラメータを用いると、精度の増大をもたらすことができ、ここで、決定された被分析物濃度値のうちの少なくとも８５％が±１０％偏り限界の内部に入り、また、より好ましくは、決定された被分析物濃度値のうちの少なくとも９０％が±１０％偏り限界の内部に入る。現在では、特に好ましい勾配に基づく偏り修正方法によって、決定された被分析物濃度値のうちの少なくとも９５％あるいは少なくとも９７％が±１０％偏り限界の内部に入る被分析物濃度値をもたらすことができる。
【００９５】
勾配の差ΔＳおよび／または関連Ｉｎｄｅｘ関数は、被分析物濃度と出力信号との相関における百分率偏りを表すために正規化されることがある。正規化では、この勾配の差、Ｉｎｄｅｘ関数、あるいは他のパラメータが、同パラメータの変化の統計的影響を減少させるために、同パラメータの変化量の相違を改善するために、同パラメータ、その組み合わせ、その他の測定値を正規化するために、ある変数によって調整（乗算されるか、除算されるかなど）される。
【００９６】
式７における勾配の差ΔＳは、基準相関式の勾配Ｓｃａｌによって正規化されることがあり、それによって、ΔＳ／ＳｃａｌとＩｎｄｅｘ関数との間に補正相関がもたらされる。
【００９７】
式７において、ΔＳはＳｃａｌによって次のように除算される。
【００９８】
【数１４】
2018173415.tif 000018
【００９９】
ΔＳ／ＳｃａｌはＩｎｄｅｘ関数f（Ｉｎｄｅｘ）であり、これは次のように表すことができる。
【０１００】
【数１５】
2018173415.tif 000019
【０１０１】
式１５のＩｎｄｅｘ関数f（Ｉｎｄｅｘ）は、式１４に次のように代入することがある。
【０１０２】
【数１６】
2018173415.tif 000020
【０１０３】
勾配の差ΔＳについて解くと、次の関係がもたらされる。
【０１０４】
【数１７】
2018173415.tif 000021
【０１０５】
Ｓｃａｌによって勾配の差ΔＳの正規化を行うと、Ｓｃａｌの相異なる較正からの潜在的影響が基本的に除去される。図１３Ａは、の比Ｒ５／４に応答するＩｎｄｅｘ関数でΔＳの相関を表している。図１３Ｂは、ΔＳ／Ｓｃａｌとの比Ｒ５／４に応答するＩｎｄｅｘ関数との相関を表している。
【０１０６】
式７における勾配の差ΔＳもまた、正規化済み勾配関数ＳＮＭＬで乗算することによって正規化されることがあり、それによって、ＳＮＭＬとＩｎｄｅｘ関数との間に補正相関がもたらされる。
【０１０７】
正規化済み勾配関数ＳＮＭＬは次のように表すことができる。
【０１０８】
【数１８】
2018173415.tif 000022
【０１０９】
式１８を式７に代入するとともに、ＳＮＭＬをＩｎｄｅｘ関数f（Ｉｎｄｅｘ）で置き換えると、次の関係がもたらされる。
【０１１０】
【数１９】
2018173415.tif 000023
【０１１１】
図１４は、ＳＮＭＬとの比Ｒ５／４に応答するＩｎｄｅｘ関数との相関を表している。図１３Ａ、図１３Ｂ、および図１４におけるＩｎｄｅｘ関数との相関は、これら３つのＩｎｄｅｘ関数が数学的に関連しているので、類似している。
【０１１２】
先の結果と同様に、正規化済みの勾配に基づく補正によれば、±１０％偏り限界の内部に入る決定済み被分析物濃度の数値は、以下の表ＩＩＩに示されたように、９９．１％まで増大した。
【表３】
2018173415.tif 000024
【０１１３】
図１５は、生物学的流体の試料の中における被分析物濃度を決定するバイオセンサシステム１５００の模式的説明図を表している。このバイオセンサシステム１５００には測定装置１５０２およびセンサストリップ１５０４が含まれており、これは、ベンチトップ装置、携帯型あるいはハンドヘルド型の装置、またはその他が含まれる任意の分析機器において実施することができる。これらの測定装置１５０２およびセンサストリップ１５０４は、電気化学センサシステム、光学センサシステム、これらの組み合わせ、あるいはその他を実施するために適合することができる。このバイオセンサシステム１５００は、出力信号から被分析物濃度を決定するための相関を少なくとも１つのΔＳ値で調整する。このΔＳで調整された相関によれば、試料の被分析物濃度を決定するときにバイオセンサシステム１５００の確度および精度を改善することができる。このバイオセンサシステム１５００は、グルコース、尿酸、乳酸塩、コレステロール、ビリルビン、およびその他の濃度が含まれる被分析物濃度を決定するために利用することができる。特定の構成が示されているが、バイオセンサシステム１５００は、付加的構成要素が備わったものを含む他の構成を有していてもよい。
【０１１４】
センサストリップ１５０４には基部１５０６があり、この基部はリザーバ１５０８と開口１５１２の備わった溝１５１０とを形成している。リザーバ１５０８および溝１５１０は通気口のある蓋で覆われていてもよい。リザーバ１５０８は部分的に包囲された容積部を画定している。リザーバ１５０８には、水膨張性ポリマーあるいは多孔性ポリマーマトリックスのような液体試料を保持するのに役立つ成分が含有されていてもよい。試薬をリザーバ１５０８および／または溝１５１０の中に沈積させることができる。この試薬には、１つ以上の酵素、結合剤、媒介物質、および類似の種が含まれていてもよい。この試薬には、ある光学系のための化学指示薬が含まれていてもよい。センサストリップ１５０４にはまた、リザーバ１５０８に隣接して配置された試料インターフェース１５１４が備わっていてもよい。この試料インターフェース１５１４は、リザーバ１５０８を部分的にあるいは完全に包囲することができる。センサストリップ１５０４には他の構成が備わっていてもよい。
【０１１５】
ある光学センサシステムでは、試料インターフェース１５１４は、試料を観察するための光入口あるいは光窓穴を有している。この光入口は基本的に透明な材料によって覆われていてもよい。試料インターフェースは、リザーバ１５０８の反対側側面に光入口を有していてもよい。
【０１１６】
ある電気化学システムでは、試料インターフェース１５１４は、作用電極および対向電極へ接続された導線を有している。これらの電極は、実質的に同一の平面にあってもよく、あるいは２つ以上の平面にあってもよい。これらの電極と蓋との間に他の隔離距離が用いられてもよい。これらの電極は、リザーバ１５０８を形成する基部１５０６の表面に配置することができる。これらの電極は、リザーバ１５０８の中へ延びるかあるいは突出することができる。誘電体層が導線および／または電極を部分的に覆っていてもよい。試料インターフェース１５１４には、他の電極および導線があってもよい。
【０１１７】
測定装置１５０２には、センサインターフェース１５１８およびディスプレイ１５２０へ接続された電気回路系１５１６が含まれている。この電気回路系１５１６には、信号発生器１５２４へ接続されたプロセッサ１５２２、随意の温度センサ１５２６、および記憶媒体１５２８が含まれている。
【０１１８】
信号発生器１５２４は、プロセッサ１５２２に応じて、センサインターフェース１５１８へ電気入力信号を供給する。光学系では、この電気入力信号は、センサインターフェース１５１８の中における検出器および光源を作動させるかあるいは制御するために用いることができる。電気化学システムでは、この電気入力信号は、この電気入力信号を生物学的流体の試料へ供給するために、試料インターフェース１５１４へセンサインターフェース１５１８によって送信することができる。この電気入力信号は、電位であるかあるいは電流であり、また、一定のものであってもよく、可変のものであってもよく、あるいは、交流信号が直流信号偏りとともに供給されるときのように一定のものと可変のものとの組み合わせであってもよい。この電気入力信号は、単一パルスとして、または多重のパルス、シーケンス、あるいはサイクルで供給することができる。信号発生器１５２４は、センサインターフェースからの出力信号を発生器−記録器として記録することもできる。
【０１１９】
随意の温度センサ１５２６は、センサストリップ１５０４のリザーバの中における試料の温度を測定する。この試料の温度は、出力信号から測定し、算出することができ、または、周囲温度あるいはこのバイオセンサシステムを実施する装置の温度と同一であるかあるいは同等であると推定することができる。この温度は、サーミスタ、温度計、あるいは他の温度感知装置を使用して測定することができる。同試料温度を測定するために他の技術を用いることができる。
【０１２０】
記憶媒体１５２８は、磁気記憶装置、光学記憶装置、あるいは半導体記憶装置、別の記憶装置、またその他であってよい。この記憶媒体１５２８は、固定型の記憶装置であってもよく、メモリーカードのような取り外し可能な記憶装置、遠隔アクセス型記憶装置、またはその他であってもよい。
【０１２１】
プロセッサ１５２２は、コンピュータ読取可能なソフトウェアコードと記憶媒体１５２８の中に記憶されたデータとを用いて、被分析物分析およびデータ処理を実施する。このプロセッサ１５２２は、センサストリップ１５０４の存在に応じてセンサインターフェース１５１８で被分析物分析を、ユーザの入力に応じてセンサストリップ１５０４への試料の適用を、あるいはその他を開始することができる。このプロセッサ１５２２は、先に検討したような勾配調整済み相関式を用いて、出力信号からΔＳ補正済み被分析物濃度を決定する。この被分析物分析の結果は、ディスプレイ１５２０へ出力することができるとともに、記憶媒体１５２８の中に記憶することができる。
【０１２２】
被分析物濃度と出力信号との間の相関式は、図表によって、式によって、その組み合わせによって、あるいはその他によって表すことができる。この相関式は、記憶媒体１５２８の中に記憶されたプログラム番号（ＰＮＡ）表、別の参照表、あるいはその他によって表すことができる。この被分析物分析の実施に関する指示は、記憶媒体１５２８の中に記憶されたコンピュータ読取可能なソフトウェアコードによって提供することができる。このコードは、目的コードであってもよく、あるいは、以下に記載された機能性を記載しあるいは制御する他のあらゆるコードであってもよい。この被分析物分析からのデータは、プロセッサ１５２２の中で、減衰率、Ｋ定数、比、およびその他が含まれる１つ以上のデータ処理を受ける。
【０１２３】
電気化学システムでは、センサインターフェース１５１８には、センサストリップ１５０４の試料インターフェース１５１４の中における導線と接続されるかあるいは電気的に連絡が行われる端子がある。センサインターフェース１５１８は、信号発生器１５２４からの電気入力信号を、端子を介して信号発生器１５２４の中におけるコネクタへ送信する。センサインターフェース１５１８はこれまた、試料からの出力信号を、端子を介してプロセッサ１５２２および／または信号発生器１５２４へ送信する。
【０１２４】
吸光光学系および発光光学系では、センサインターフェース１５０８には、光を集めて測定する検出器が含まれている。この検出器は、その液体センサから信号発生器１５２４における光入口を介して光を受ける。吸光光学系では、センサインターフェース１５０８には、レーザ、発光ダイオード、あるいはその他のような光源も含まれている。その入射ビームには、反応生成物による吸収のために選択された波長がある。センサインターフェース１５０８は、光源からの入射ビームを試料インターフェース１５１４における光入口を介して導く。検出器は、試料から反射した光を受けるために、光入口に対して４５度のような角度で配置することができる。この検出器は、試料を透過した光を受けるために、光源から試料の他方側面における光入口に隣接して配置することができる。この検出器は、反射光および／または透過光を受けるために、別の場所に配置することができる。
【０１２５】
ディスプレイ１５２０は、アナログ式のものであってもよく、ディジタル式のものであってもよい。このディスプレイは、数値示度を表示するように適合されたＬＣＤディスプレイであってもよい。
【０１２６】
使用に際しては、分析のための液体試料が、その液体を開口１５１２へ導入することでリザーバ１５０８の中へ移送される。この液体試料は、溝１５１０を通って流れ、リザーバ１５０８を満たし、先に含有された空気を排出する。この液体試料は、溝１５１０および／またはリザーバ１５０８の中に沈積された試薬と化学的に反応する。
【０１２７】
センサストリップ１５０４は測定装置１５０２に隣接して配置されている。隣接してという意味には、試料インターフェース１５１４がセンサインターフェース１５０８と電気的にかつ／または光学的に連絡している位置が含まれる。電気的連絡には、センサインターフェース１５１８における端子と試料インターフェース１５１４における導線との間の入力信号および／または出力信号の転送が含まれる。光学的連絡には、試料インターフェース１５１４における光入口とセンサインターフェース１５０８における検出器との間の光の転送が含まれる。光学的連絡にはまた、試料インターフェース１５１４における光入口とセンサインターフェース１５０８における光源との間の光の転送も含まれる。
【０１２８】
プロセッサ１５２２は温度センサ１５２６からの試料温度を受信する。このプロセッサ１５２２は、信号発生器１５２４に、入力信号をセンサインターフェース１５１８へ供給するように指示する。ある光学系では、センサインターフェース１５１８は、入力信号に応じて、検出器および光源を作動させる。ある電気化学システムでは、センサインターフェース１５１８は、試料インターフェース１５１４を介して入力信号を試料へ供給する。プロセッサ１５２２は、先に検討したように、試料の中における被分析物のレドックス反応に応じて生成された出力信号を受信する。
【０１２９】
プロセッサ１５２２は試料の被分析物濃度を決定する。測定装置は、被分析物濃度と出力信号との間の相関を少なくとも１つのΔＳ値で調整する。この被分析物濃度は、勾配調整済み相関および出力信号から決定される。
【０１３０】
図１６は、生物学的流体の試料における被分析物濃度を決定するための別の方法を表している。１６０２では、バイオセンサシステムが作用電極および対向電極を越えて第一電位シーケンスを印加する。この第一電位シーケンスは、ポーリング電位シーケンスであってもよく、あるいは同様のシーケンスであってもよい。このポーリング電位シーケンスには拡張型ポーリング構成があってもよい。１６０４では、このバイオセンサは、先に検討したように、全血あるいはその他のような生物学的試料で満たされる。１６０６では、このバイオセンサは、センサセルの中に存在する生物学的試料が分析のために充分な容積であるかどうかを判定する。このバイオセンサは、第一電位シーケンスに応じて生物学的試料によって生成された電流あるいは他の出力信号が１つ以上のポーリング電位で１つ以上の閾値に合致するかどうかを判定することができる。１６０８では、このバイオセンサシステムが第二電位シーケンスを印加する。このバイオセンサシステムは、センサセルがいったん満たされると、第二電位シーケンスを印加することができる。この第二電位シーケンスは、ゲート式電流滴定あるいは別の電気化学的プロセスに応答することができる。１６１０では、このバイオセンサシステムは電極からの出力信号を記録する。１６１２では、このバイオセンサシステムは出力信号に応じてＩｎｄｅｘ関数を決定する。このＩｎｄｅｘ関数には１つ以上の表示器指数値が含まれていてもよい。このＩｎｄｅｘ関数は、先に検討したように、百分率偏り、勾配の差、勾配正規化、これらの組み合わせ、あるいはその他に基づいた相関に応答するものであろう。このＩｎｄｅｘ関数は、百分率偏りとＲ５／４のような出力信号どうしの比との間の相関を表すことができる。１６１４では、このバイオセンサシステムは、Ｉｎｄｅｘ関数に応じて、システム誤差が１つ以上の誤差境界の外側にあるかどうかを判定する。１６１６では、このバイオセンサシステムは、出力信号およびＩｎｄｅｘ関数に応じて被分析物濃度を決定する。このバイオセンサシステムは、Ｉｎｄｅｘ関数に応じて出力信号と被分析物濃度との間の被分析物相関式を調整し、その後、調整済みあるいは補正済みの被分析物相関式を用いて被分析物濃度を決定する。このバイオセンサシステムは、システム誤差が１つ以上の誤差境界の外側にあることをＩｎｄｅｘ関数が表示すると、被分析物相関式を調整することができる。この被分析物相関式は、出力信号と基準被分析物濃度との間の相関の勾配であろう。
【０１３１】
本発明のさまざまな実施形態が説明されてきたが、他の実施形態および実施例が本発明の適用範囲内で可能であるということは当業者に明らかであろう。従って、本発明は、添付された特許請求の範囲およびそれらの均等物に照らす場合を除いて、制限されることはない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年7月2日(2018.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
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