(57)【要約】      （修正有）【課題】癌を治療するための、抗体の組合せによる方法の提供。【解決手段】治療的に有効な量の抗−４−１ＢＢアゴニスト抗体、又はその抗原結合部分を含んでなる癌の治療のための医薬組成物であって、治療的に有効な量の抗−ＣＤ２０抗体、又はその抗原結合部分と組合せてなる医薬組成物。【選択図】図１
2018115192.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的に有効な量の抗−４−１ＢＢアゴニスト抗体、又はその抗原結合部分を含んでなる癌の治療のための医薬組成物であって、治療的に有効な量の抗−ＣＤ２０抗体、又はその抗原結合部分と組合せてなる医薬組成物。
【請求項２】
治療的に有効な量の抗−４−１ＢＢアゴニスト抗体、又はその抗原結合部分を含んでなる癌の治療のための医薬組成物であって、治療的に有効な量の抗−ＣＤ２０抗体、又はその抗原結合部分と併用するための、医薬組成物。
【請求項３】
前記抗−４−１ＢＢアゴニスト抗体、又はその抗原結合部分が：
（ａ）配列番号：２９に明記したとおりのＨ−ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号：３０に明記したとおりのＨ−ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号：３１に明記したとおりのＨ−ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号：３４に明記したとおりのＬ−ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号：３５に明記したとおりのＬ−ＣＤＲ２；及び
（ｆ）配列番号：３６に明記したとおりのＬ−ＣＤＲ３；
を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記抗−４−１ＢＢアゴニスト抗体、又はその抗原結合部分が、配列番号４３のアミノ酸配列を含んでなるＶＨ領域、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含んでなるＶＬ領域を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、今や米国における死亡の主要な原因である。現時点で、これは、典型的には三つ
の種類の療法：外科手術、放射線及び化学療法の一つ又は組合せで治療される。化学療法
は、細胞複製又は細胞代謝の破壊を含む。腫瘍性疾病の治療において使用される全身性化
学療法の有害な効果は、生命を脅かすことができ、そして癌患者の臨床管理において深刻
な重要性となっている。
【０００３】
４−１ＢＢ（更にＣＤ１３７、ＴＮＦＲＳＦ９、等とも呼ばれる）は、腫瘍壊死因子受
容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳ）の膜貫通型タンパク質である。４−１ＢＢの現時
点の理解は、発現が一般的に活性化依存であり、そして活性化されたＮＫ及びＮＫＴ細胞
、調節性Ｔ細胞、樹状細胞（ＤＣ）、刺激されたマスト細胞、分化性骨髄細胞、単球、好
中球及び好酸球を含む免疫細胞の幅広いサブセット中に存在することを示す（Ｗａｎｇ，
２００９，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２２９：１９２−２１５）。
４−１ＢＢの発現は、更に腫瘍の脈管構造（Ｂｒｏｌｌ，２００１，Ａｍｅｒ．Ｊ  Ｃｌ
ｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．１１５（４）：５４３−５４９；Ｓｅａｍａｎ，２００７，Ｃａｎ
ｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１：５３９−５５４）及び炎症にかかった部位又はアテローム硬化
性内皮（Ｄｒｅｎｋａｒｄ，２００７  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２１：４５６−４６３；Ｏｌｏ
ｆｓｓｏｎ，２００８，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１７：１２９２−１３０１）におい
て証明されている。４−１ＢＢを刺激するリガンド、即ち４−１ＢＢリガンド（４−１Ｂ
ＢＬ）は、活性化された抗原提示細胞（ＡＰＣ）、骨髄系前駆細胞、及び造血性幹細胞に
おいて発現する。
【０００４】
ヒト４−１ＢＢは、２５５個のアミノ酸のタンパク質である（寄託番号ＮＭ＿００１５
６１；ＮＰ＿００１５５２）。完全なヒト４−１ＢＢアミノ酸の配列を、配列番号：６８
に提供する。タンパク質は、シグナル配列（アミノ酸残基１−１７）、それに続く細胞外
領域（１６９個のアミノ酸）、膜貫通領域（２７個のアミノ酸）、及び細胞内領域（４２
個のアミノ酸）を含んでなる（Ｃｈｅｕｋ  ＡＴＣ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｃａｎｃｅ
ｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １１：２１５−２２６）。受容体は、細胞表面でモノマ
ー及びダイマーの形態で発現し、そして恐らく４−１ＢＢリガンドと共にトリマー化して
、シグナルを伝達する。
【０００５】
マウス及びヒトＴ細胞の多くの研究は、４−１ＢＢが、向上した細胞増殖、生存、及び
サイトカイン産生を促進することを示す（Ｃｒｏｆｔ，２００９，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ  ９：２７１−２８５）。研究は、幾つかの４−１ＢＢアゴニストのｍＡｂｓ
が、共役刺激分子の発現を増加し、そして細胞溶解性Ｔリンパ球反応を顕著に向上し、抗
腫瘍効力を各種のモデルにおいてもたらすことを示している。４−１ＢＢアゴニストのｍ
Ａｂｓは、予防的及び治療的設定における効力を証明している。更に、４−１ＢＢ単剤療
法及び併用療法の腫瘍モデルは、耐久性のある抗腫瘍性の保護的Ｔ細胞メモリー反応を確
立している(Ｌｙｎｃｈ，２００８，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２２：２７７−２８６)。
４−１ＢＢアゴニストは、更に各種の当技術において認識された自己免疫モデルにおける
自己免疫反応を阻害することを示している（Ｖｉｎａｙ，２００６，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ
８４：７２６−７３６）。４−１ＢＢのこの二重の活性は、免疫耐性を破壊する免疫療
法的方法に伴うことがある自己免疫性副作用を弱める一方、抗腫瘍活性を提供する潜在性
を提供する。
【０００６】
標的療法の開発は、副作用を減少するために正常な細胞を残す一方、腫瘍性細胞を特異
的標的化することに焦点があてられる。癌の療法に対する別の及び／又は更なる方法は、
腫瘍それ自体を標的とするより、及び／又はそれに加えて免疫系を標的とすることである
。ＡＤＣＣは、直接的な抗原提示及び腫瘍抗原特異的Ｔ細胞反応（‘cross-priming’：
交差提示）の誘導をもたらす腫瘍破壊の機構であるという仮説がある（Ｗｅｉｎｅｒ  ｅ
ｔ  ａｌ．２００９）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｗａｎｇ，２００９，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ    ｓ  ２２９：１９２−２１５；
【非特許文献２】Ｂｒｏｌｌ，２００１，Ａｍｅｒ．Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．    １１５（４）：５４３−５４９；
【非特許文献３】Ｓｅａｍａｎ，２００７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１：５３９    −５５４；
【非特許文献４】Ｄｒｅｎｋａｒｄ，２００７  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２１：４５６−４    ６３；
【非特許文献５】Ｏｌｏｆｓｓｏｎ，２００８，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１７：    １２９２−１３０１；
【非特許文献６】Ｃｈｅｕｋ  ＡＴＣ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅ    ｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １１：２１５−２２６；
【非特許文献７】Ｃｒｏｆｔ，２００９，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ９：２    ７１−２８５；
【非特許文献８】Ｌｙｎｃｈ，２００８，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２２：２７７−    ２８６；
【非特許文献９】Ｖｉｎａｙ，２００６，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ    ８４：７２６−７    ３６；
【非特許文献１０】Ｗｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００９。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ヒト４−１ＢＢを結合し、４−１ＢＢ仲介の反応を増加し、そしてこれによって癌を含
む各種の疾病及び症状の治療のための潜在的な治療法を提供する抗体に対する、対処され
ていない長年の切実な必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書中に開示される態様は、癌を治療するための、そのような治療を必要とする患
者における方法に関し、前記の方法は、治療的に有効な量の抗−４−１ＢＢ抗体、又はそ
の抗原結合性部分を、治療的に有効な量のＡＤＣＣ誘導抗体と組合せて、前記の患者に投
与することを含んでなる。抗−４１ＢＢ抗体は、例えば、ＭＯＲ−６０３２、ＭＯＲ−７
３６１、ＭＯＲ−７４８０、ＭＯＲ−７４８０．１、ＭＯＲ−７４８０．２、ＭＯＲ−７
４８３、ＭＯＲ−７４８３．１、又はＭＯＲ−７４８３．２であることができる。幾つか
の態様において、ＡＤＣＣ誘導抗体は、抗−ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）であ
る。幾つかの態様において、ＡＤＣＣ誘導抗体は、抗−Ｐ−カドヘリン抗体である。更な
る態様において、ＡＤＣＣ誘導抗体は、向上されたＡＤＣＣ活性を有する。
【００１０】
幾つかの態様は、癌の治療のための、このような治療を必要とする患者における方法に
関し、前記の方法は、治療的に有効な量の抗４−１ＢＢ抗体、又はその抗原結合性部分を
、治療的に有効な量の抗−ＣＤ２０抗体、又はその抗原結合性部分との組合せで、前記の
患者に投与することを含んでなる。幾つかの態様において、抗−４−１ＢＢ抗体、又はそ
の抗原結合性部分は以下を含んでなる：
（ａ）配列番号：２９に明記したとおりのＨ−ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号：３０に明記したとおりのＨ−ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号：３１に明記したとおりのＨ−ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号：３４に明記したとおりのＬ−ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号：３５に明記したとおりのＬ−ＣＤＲ２；及び
（ｆ）配列番号：３６に明記したとおりのＬ−ＣＤＲ３。
【００１１】
幾つかの態様において、抗−ＣＤ２０抗体、又はその抗原結合性部分は、リツキシマブ
の６個のＣＤＲを含んでなる。他の態様において、抗−４−１ＢＢ抗体、又はその結合性
部分は、配列番号：４３に明記したアミノ酸配列を含んでなるＶＨ領域及び配列番号：４
５に明記したアミノ酸配列を含んでなるＶＬ領域を含んでなる。更なる態様において、抗
−ＣＤ２０抗体、又はその抗原結合性部分は、リツキシマブのＶＨ領域及びリツキシマブ
のＶＬ領域を含んでなる。更なる態様において、抗−４−１ＢＢ抗体、又はその抗原結合
性部分は、配列番号：４４に明記したとおりの重鎖アミノ酸配列を含んでなり、そして更
に配列番号：４６に明記した軽鎖アミノ酸配列を含んでなり、但し、配列番号４４のＣ−
末端のリシン残基は、所望により非存在であってもよいことを条件とする。幾つかの態様
において、抗−ＣＤ２０抗体、又はその抗原結合性部分は、リツキシマブの重鎖アミノ酸
配列及びリツキシマブの軽鎖アミノ酸配列を含んでなる。さらなる態様において、前記方
法は、治療的に有効な量のＭＯＲ−７４８０．１、又はその抗原結合性部分を、治療的に
有効な量のリツキシマブ、又はその抗原結合性部分との組合せで、前記の患者に投与する
ことを含んでなる。
【００１２】
他の態様は、癌の治療のための、このような治療を必要とする患者における方法に関し
、前記の方法は、治療的に有効な量の抗−４−１ＢＢ抗体、又はその抗原結合性部分を、
治療的に有効な量の抗−Ｐ−カドヘリン抗体、又はその抗原部分との組合せで、前記の患
者に投与することを含んでなる。幾つかの態様において、抗−４−１ＢＢ抗体、又はその
抗原結合性部分は以下を含んでなる：
（ａ）配列番号：２９に明記したとおりのＨ−ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号：３０に明記したとおりのＨ−ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号：３１に明記したとおりのＨ−ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号：３４に明記したとおりのＬ−ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号：３５に明記したとおりのＬ−ＣＤＲ２；及び
（ｆ）配列番号：３６に明記したとおりのＬ−ＣＤＲ３。
【００１３】
幾つかの態様において、抗−Ｐ−カドヘリン抗体、又はその抗原結合性部分は以下を含
んでなる：
（ａ）配列番号：７５に明記したとおりのＨ−ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号：７６に明記したとおりのＨ−ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号：７７に明記したとおりのＨ−ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号：７８に明記したとおりのＬ−ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号：７９に明記したとおりのＬ−ＣＤＲ２；及び
（ｆ）配列番号：８０に明記したとおりのＬ−ＣＤＲ３。
【００１４】
幾つかの態様において、抗−４−１ＢＢ抗体、又はその抗原結合性部分は、配列番号：
４３に明記したアミノ酸配列を含んでなるＶＨ領域及び配列番号：４５に明記したアミノ
酸配列を含んでなるＶＬ領域を含んでなる。他の態様において、抗−Ｐ−カドヘリン抗体
、又はその抗原結合性部分は、配列番号：８１に明記したアミノ酸配列を含んでなるＶＨ
領域及び配列番号：８２に明記したアミノ酸配列を含んでなるＶＬ領域を含んでなる。更
なる態様において、抗−４−１ＢＢ抗体、又はその抗原結合性部分は、配列番号：４４に
明記したとおりの重鎖アミノ酸配列を含んでなり、そして更に配列番号：４６に明記した
軽鎖アミノ酸配列を含んでなり、但し、配列番号４４のＣ−末端のリシン残基は、所望に
より非存在であってもよい。幾つかの態様において、抗−４−１ＢＢ抗体は、ＭＯＲ−７
４８０．１を含んでなる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、リンパ腫モデルにおける４−１ＢＢ及びＣＤ２０モノクローナル抗体の組合せ効力を示す。
【図２】図２は、大腸細胞腫モデルにおける４−１ＢＢモノクローナル抗体及びＰ−カドヘリンモノクローナル抗体（ｇ−１９４−ｇ０９又は抗−Ｐ−カドヘリン１）の組合せ効力を示す。
【図３】図３は、大腸細胞腫モデルにおける４−１ＢＢモノクローナル抗体及びＰ−カドヘリンモノクローナル抗体（抗−Ｐ−カドヘリン２）の組合せ効力を示す。
【図４】図４Ａ及び４Ｂは、４−１ＢＢ及びＣＤ２０モノクローナル抗体を使用する併用治療が、リンパ腫の自然発症マウスモデルにおいて循環腫瘍量を減少することを例示する。
【図５】図５は、４−１ＢＢ及びＣＤ２０モノクローナル抗体によるＥμ−ｍｙｃリンパ腫のマウスの組合せ治療の延命効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書中に開示される態様は、そのような治療を必要とする患者において癌を治療す
る方法であって、抗−４−１ＢＢ抗体（例えばＭＯＲ−７４８０．１）を、抗体依存性細
胞傷害活性（antibody dependent cellular cytotoxicity: ＡＤＣＣ）を誘導する一以上
の抗体（例えば、リツキシマブのような抗−ＣＤ２０、又はｇ−１９４−ｇ０９のような
抗−Ｐ−カドヘリン抗体）と組合せて使用する方法に関する。当業者は、ＩｇＧ１及びＩ
ｇＧ３のような抗体のある種のサブクラスが、ＡＤＣＣ活性を誘導することを認識するで
あろう。ＡＤＣＣ活性は、更に天然の糖鎖パターンと比べて変化したグリコシル化パター
ンのような、炭水化物修飾のＦｃ領域への導入の結果であることができる。抗体のＦｃ領
域への、野生型のＦｃ領域と比較した、ある種の変異も、ＡＤＣＣ活性を向上するものと
して当業者に公知である。本発明の開示は、腫瘍モデルにおける抗−４−１ＢＢ抗体及び
ＡＤＣＣ誘導抗体の組合せ効力を証明する。
【００１７】
本明細書中で他に定義されない限り、本発明の態様に関して使用される科学的及び技術
的用語は、当業者によって普通に理解される意味を有する。更に、文脈によって要求され
ない限り、単数の用語は複数を含み、そして複数の用語は単数を含む。一般的に、本明細
書中に記載される細胞及び組織培養物、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学並びにタ
ンパク質及び核酸化学並びにハイブリッド形成法に関連して使用される命名法、並びにそ
の技術は、当技術において公知であり、そして普通に使用されている。
【００１８】
本発明の態様の方法及び技術は、一般的に当技術において公知の、そして各種の一般的
な、そして更に、他に示さない限り、本明細書中に引用され、そして考察される具体的な
参考文献中に記載されている方法によって行われる。このような参考文献は、例えば、本
明細書中に参考文献として援用される、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｃ
ｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ
ｏｒ，ＮＹ（２００１），Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏ
ｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓ
ｏｎｓ，ＮＹ（２００２），ａｎｄ  Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ  Ａｎｔｉｂｏｄ
ｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ
ｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ
Ｙ（１９９０）を含む。酵素的反応及び精製技術は、当技術において普通に達成されるよ
うに製造業者の仕様書によって、又は本明細書中に記載されるように行われる。本明細書
中に記載される分析化学、合成有機化学、及び医学及び製薬化学に関連して使用される命
名法、並びに実験方法及び技術は、当技術において公知であり、そして普通に使用されて
いるものである。化学合成、化学分析、医薬調剤、処方、及び供給、並びに患者の治療の
ために、標準的な技術が使用される。
【００１９】
[定義]
本明細書中で使用される場合、以下の用語のそれぞれは、本項中のそれに関連する意味を
有する。
【００２０】
冠詞“一つ”又は“一つの”は、本明細書中で使用される場合、一つ又は一つより多い
（即ち、少なくとも一つの）冠詞の文法的目的物を指す。例として、“一つの元素”は、
一つの元素又は一つより多い元素を意味する。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、２０個の慣用的アミノ酸及びその略語は、慣用的使用に
従う。本明細書中に参考文献として援用されるＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ−−Ａ  Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ（２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｓ．Ｇｏｌｕｂ  ａｎｄ  Ｄ．Ｒ．Ｇｒｅｎ，
Ｅｄｓ．，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，Ｍａｓｓ．
（１９９１））を参照されたい。
【００２２】
“保存的アミノ酸置換”は、一つのアミノ酸残基が、同様な化学的特質（例えば、電荷
又は疎水性）を持つ側鎖のＲ基を有するもう一つのアミノ酸残基によって置換されたもの
である。一般的に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能的特質を実質的に変化しな
いものである。保存的置換による二つ又はそれより多いアミノ酸配列が互いに異なる場合
、配列の同一性のパーセント又は類似性の程度は、置換の保存的性質に対して修正するた
めに上方調節することができる。この調節を行う意味は、当業者にとって公知である。例
えば、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４３：３０７−３１（１
９９４）を参照されたい。
【００２３】
類似の化学的特質を持つ側鎖を有するアミノ酸の群の例は、１）脂肪族側鎖：グリシン
、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシン；２）脂肪族−ヒドロキシル側鎖：セ
リン及びトレオニン；３）アミド含有側鎖：アスパラギン及びグルタミン；４）芳香族側
鎖：フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン；５）塩基性側鎖：リシン、アル
ギニン、及びヒスチジン；６）酸性側鎖：アスパラギン酸及びグルタミン酸；並びに７）
硫黄含有側鎖：システイン及びメチオニンを含む。好ましい保存的アミノ酸置換基は：バ
リン−ロイシン−イソロイシン、フェニルアラニン−チロシン、リシン−アルギニン、ア
ラニン−バリン、グルタミン酸−アスパラギン酸、及びアスパラギン−グルタミンである
。
【００２４】
別の方法として、保存的置換は、本明細書中に参考文献として援用されるＧｏｎｎｅｔ
ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５６：１４４３−４５（１９９２）中に開示されて
いるＰＡＭ２５０対数尤度マトリックスにおいて正の値を有する任意の変化である。“中
程度に保存性”の置換は、ＰＡＭ２５０対数尤度マトリックスにおいて負ではない値を有
する任意の変化である。
【００２５】
好ましいアミノ酸置換は：（１）タンパク質分解に対する感受性を減少する、（２）酸
化に対する感受性を減少する、（３）タンパク質複合体を形成するための結合親和性を変
化する、及び（４）このような類似体に他の物理化学的又は機能的特質を与えるか又はそ
れを修飾するものである。置換、削除、及び／又は挿入を含んでなる類似体は、天然に存
在するペプチド配列以外の配列の各種の変異タンパク質を含むことができる。例えば、一
つ又は複数のアミノ酸置換（好ましくは保存的アミノ酸置換）を、天然に存在する配列に
おいて（好ましくは細胞内接触を形成する領域（単数又は複数）の外部のポリペプチドの
部分において）行うことができる。保存的アミノ酸置換は、親配列の構造的特徴を実質的
に変化してはならない（例えば、置換アミノ酸は、親配列中に存在するヘリックスを切断
する傾向があってはならず、又は親配列を特徴づける他の種類の二次構造を破壊してはな
らない）。当技術において認識されたポリペプチドの二次及び三次構造の例は、それぞれ
本明細書中に参考文献として援用される、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａ
ｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｅｄ．，Ｗ．
Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４））；Ｉｎ
ｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｃ．Ｂｒａｎｄｅ
ｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｔｏｏｚｅ，ｅｄｓ．，Ｇａｒｌ  ａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎ
ｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９１））；及びＴｈｏｒｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａ
ｔｕｒｅ  ３５４：１０５（１９９１）中に記載されている。
【００２６】
更に配列の同一性とも呼ばれるポリペプチドの配列の類似性は、典型的には配列解析ソ
フトウェアを使用して測定される。タンパク質解析ソフトウェアは、保存的アミノ酸置換
を含む各種の置換、削除及び他の修飾に割り当てられた類似性の測定値を使用して、類似
の配列を適合させる。例えば、ＧＣＧは、“Ｇａｐ”や“Ｂｅｓｔｆｉｔ”のようなプロ
グラムを含み、これは、デフォルトのパラメーターと共に使用して、生物体の異なった種
からの相同ポリペプチドのような密接に関連するポリペプチド間の、或いは野生型タンパ
ク質及びその変異タンパク質間の配列の相同性又は配列の同一性を決定することができる
。例えば、ＧＣＧバージョン６．１を参照されたい。ポリペプチド配列は、更にＧＣＧバ
ージョン６．１中の、プログラムのデフォルト又は推奨されるパラメーターを使用するＦ
ＡＳＴＡを使用して比較することもできる。ＦＡＳＴＡ（例えばＦＡＳＴＡ２及びＦＡＳ
ＴＡ３）は、検索要求及び検索配列間の最良の部分的一致の領域の配列比較及び配列の同
一性のパーセントを提供する（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８
３：６３−９８（１９９０）；Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１
３２：１８５−２１９（２０００））。本発明の配列を、異なった生物体からの多数の配
列を含有するデータベースと比較する場合の、もう一つの好ましいアルゴリズムは、コン
ピュータープログラムＢＬＡＳＴ、特にデフォルトのパラメーターを使用するｂｌａｓｔ
ｐ又はｔｂｌａｓｔｎである。例えば、本明細書中に参考文献として援用される、Ａｌｔ
ｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０
）；Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３
３８９−４０２（１９９７）を参照されたい。
【００２７】
インタクトな“抗体”は、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも二つの
重（Ｈ）鎖及び二つの軽（Ｌ）鎖を含んでなる。一般的に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉ
ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ  ｅｄ．  Ｒａｖｅｎ
Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））（本明細書中にその全てが全ての目的のために参
考文献として援用される）を参照されたい。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ
又はＶＨ）及び重鎖定常領域（ＣＨ）を含んでなる。重鎖定常領域は、三つの領域、ＣＨ
１、ＣＨ２及びＣＨ３を含んでなる。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ又はＶ
Ｌ）及び軽鎖定常領域を含んでなる。軽鎖定常領域は一つの領域、ＣＬを含んでなる。Ｖ
Ｈ及びＶＬ領域は、更にフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる更に保存された領域と共
に散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域に細分することができ
る。それぞれのＶＨ及びＶＬは、次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ
３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で、アミノ末端からカルボキシル末端に配列された三つのＣＤＲ及
び四つのＦＲから構成される。それぞれの領域に対するアミノ酸の割り当ては、Ｋａｂａ
ｔ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，
Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９８７  ａｎｄ  １９９１））、又はＣｈｏｔｈｉａ  ＆  
Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７）；Ｃｈｏｔｈｉ
ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８−８８３（１９８９）の定義による。
【００２８】
重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合領域を含有する。抗体の定常領域
は、免疫系の各種の細胞（例えばエフェクター細胞）及び古典的補体系の第一成分（Ｃｌ
ｑ）を含む、宿主の組織又は因子への免疫グロブリンの結合を仲介することができる。
【００２９】
用語“抗体”は、インタクトな抗体の抗原を特異的に結合する能力を保持するインタク
トな抗体の抗原結合性部分を含むことができる（例えば、４−１ＢＢ、ＣＤ２０、又はＰ
−カドヘリン）。抗原結合性部分は、インタクトな抗体の組換えＤＮＡ技術或いは酵素的
又は化学的開裂によって産生することができる。
【００３０】
抗原結合性部分の例は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１領域からなる一価の断片の
Ｆａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド橋によって連結された二つのＦａｂ断片
を含んでなる二価の断片のＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１領域からなる
Ｆｄ断片；（ｉｖ）抗体の一本腕のＶＬ及びＶＨ領域からなるＦｖ断片、（ｖ）Ｗａｒｄ
ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６（１９８９）中に記載されてい
るようなＶＨ領域からなる単一領域抗体（“ｄＡｂ”）；並びに（ｖｉ）単離された相補
性決定領域（ＣＤＲ）を含む。更に、Ｆｖ断片の二つの領域のＶＨ及びＶＬは、別個の遺
伝子によってコードされるが、これらは、ＶＨ及びＶＬ領域を組合せて、一価の分子を形
成する一本のタンパク質鎖（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Ｂｉｒｄ
ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６（１９８８）；及びＨｕｓｔｏ
ｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５
８８３（１９８８）を参照されたい）として製造されることを可能にする、合成のリンカ
ーによる組換え法を使用して、これらを結合することができる。このような一本鎖抗体は
、参考として用語“抗体”に含まれる。
【００３１】
“二重特異性抗体”は、二つの異なった結合特異性を有し、米国特許第５，９２２，８
４５号及び米国特許第５，８３７，２４３号；Ｚｅｉｌｄｅｒ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１
６３：１２４６−１２５２（１９９９）；Ｓｏｍａｓｕｎｄａｒａｍ    Ｈｕｍ．Ａｎｔ
ｉｂｏｄｉｅｓ  ９：４７−５４（１９９９）；Ｋｅｌｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５
７：４００８−４０１４（１９９７）を参照されたい。例えば、本発明は、細胞表面の抗
原に対する一つの結合部位（ヒト４−１ＢＢ、ＣＤ２０、又はＰ−カドヘリンのような）
、及びエフェクター細胞の表面上のＦｃ受容体に対する第二の結合部位を有する、二重特
異性抗体を提供する。本発明は、更に少なくとも三つの結合部位を有する、多重特異性抗
体を提供する。
【００３２】
用語“二重特異性抗体”は、更に“二特異性抗体”を含む。二特異性抗体は、ＶＨ及び
ＶＬ領域が一本のポリペプチド鎖上に発現される二価の二重特異性抗体であるが、しかし
同一鎖上の二つの領域間の組合せを可能にするためには短すぎるリンカーを使用し、これ
によってその領域を、もう一本の鎖の相補的領域と組合せさせ、そして二つの抗原結合部
位を作らせる（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８（１９９３）；Ｐｏｌｊａｋ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２：１１２１−１１２３（１９９４）を参照されたい）。
【００３３】
用語“ヒト抗体”又は“ヒト配列抗体”は、本明細書中で互換的に使用される場合、ヒ
ト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する、可変及び定常領域（存在する場合）を有する
抗体を含む。本発明のヒト配列抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコード
されていないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの無作為又は部位特異的変異原性
、或いはｉｎ  ｖｉｖｏの体細胞変異によって導入された変異）を含むことができる。然
しながら、用語“ヒト抗体”は、本明細書中で使用される場合、マウスのようなもう一つ
の哺乳動物種の生殖系列から誘導されたＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植さ
れた“キメラ”抗体（即ち、“ヒト化”又はＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤＴＭ抗体）を含むこと
を意図していない。
【００３４】
用語“キメラ抗体”は、本明細書中で使用される場合、二つ又はそれより多い異なった
抗体からの領域を含んでなる抗体を意味する。一つの態様において、一つ又はそれより多
いＣＤＲが、ヒト抗体に由来する。もう一つの態様において、全てのＣＤＲは、ヒト抗体
に由来する。もう一つの態様において、一つより多いヒト抗体からのＣＤＲは、キメラな
ヒト抗体中に組込まれる。例えば、キメラ抗体は、第一のヒト抗−４−１ＢＢ抗体の軽鎖
からのＣＤＲ１、第二のヒト抗−４−１ＢＢ抗体の軽鎖からのＣＤＲ２及び第三のヒト抗
−４−１ＢＢ抗体の軽鎖からのＣＤＲ３を含んでなることができ、そして重鎖からのＣＤ
Ｒは、一つ又はそれより多い他の抗−４−１ＢＢ抗体に由来することができる。更に、フ
レームワーク領域は、同じ抗−４−１ＢＢ抗体の一つから、或いは一つ又はそれより多い
異なったヒト（達）から由来することができる。
【００３５】
更に、本明細書中で先に考察されたように、キメラ抗体は、一つより多い種の生殖系列
配列に由来する部分を含んでなる抗体を含む。
用語“有効な量”、又は“治療的に有効な量”によって、本明細書中で使用される場合
、哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合、化合物の非存在において検出される反応
と比較して、検出可能な程度の治療的反応を仲介する量を意味する。制約されるものでは
ないが、腫瘍の成長、腫瘍の大きさ、転移、等の阻害及び／又は減少のような治療的反応
は、例えば本明細書中に開示されるような方法を含む、当技術において認識された過多の
方法によって容易に評価することができる。
【００３６】
当業者は、本明細書中で投与される化合物又は組成物の有効な量が変化し、そして治療
される疾病又は症状、疾病の段階、治療される哺乳動物の年齢並びに健康及び身体的条件
、疾病の重篤度、投与される特定の化合物、等のような多くの因子に基づいて容易に決定
することができることを理解するものである。
【００３７】
“治療的に有効な量”、又は“有効な量”は、制約されるものではないが：１）癌細胞
の数の減少；２）腫瘍の大きさの減少；３）末梢器官への癌細胞の浸潤の阻害（即ち、あ
る程度の緩徐化、好ましくは停止）；４）腫瘍成長のある程度の阻害；５）疾患に伴う一
つ又はそれより多い症状のある程度の軽減又は減少；及び／又は６）抗癌剤の投与に伴う
副作用を軽減又は減少することを含む一つ又はそれより多い腫瘍性疾患の症状を、ある程
度検出可能な程度減少するために必要な薬剤の量に限定することを意図している。
【００３８】
抗体に関する用語“競合する”によって、本明細書中で使用される場合、第一の抗体、
又はその抗原結合性部分が、第二の抗体、又はその抗原結合性部分との結合に対して競合
することを意味し、ここで第一の抗体のその同族のエピトープとの結合は、第二の抗体の
非存在における第一の抗体の結合と比較して、第二の抗体の存在において検出可能な程度
減少する。第二の抗体のそのエピトープへの結合も、第一の抗体の存在において更に検出
可能な程度減少される別の場合は、その事例であることができるが、しかしそうである必
要はない。即ち、第一の抗体は、第一の抗体のそのそれぞれのエピトープへの結合を第二
の抗体が阻害することなく、第二の抗体のそのエピトープへの結合を阻害することができ
る。然しながら、それぞれの抗体が、他の抗体のその同族のエピトープ又はリガンドとの
結合を、同様な、より多い、又はより少ない程度かに関わらず、検出可能な程度阻害する
場合、抗体は、そのそれぞれのエピトープ（類）の結合を互いに“交差競合する”と言わ
れる。例えば、交差競合性抗体は、この態様の抗体が結合するエピトープ、又はエピトー
プの部分に結合することができる。競合性及び交差競合性抗体の両方は、本発明の態様に
よって包含される。このような競合又は交差競合が起こる機構に関係なく（例えば、立体
障害、立体構造変化、或いは共通のエピトープ、又はその部分への結合、等）、当業者は
、本明細書中に提供される教示に基づいて、このような競合性及び／又は交差競合性抗体
が包含され、そして本明細書中に開示される方法のために有用であることができることを
認識するものである。
【００３９】
用語“エピトープ”は、免疫グロブリン又はＴ細胞受容体に特異的に結合することが可
能な任意のタンパク質決定基を含む。エピトープの決定基は、通常アミノ酸又は糖側鎖の
ような分子の化学的に活性な表面の集団からなり、そして通常特異的な三次元構造的特徴
、並びに特異的荷電特徴を有する。立体構造的及び非立体構造的エピトープは、変性溶媒
の存在中で前者への結合が失われるが、後者では失われないことで区別される。
【００４０】
“説明資料”は、この用語が本明細書中で使用される場合、本明細書中で引用される各
種の疾病又は疾患に影響し、軽減し又は治療するためのキット中の、本発明の化合物、組
合せ、及び／又は組成物の有用性を伝えるために使用することができる刊行物、記録、図
表、或いは説明用の他の媒体を含む。所望により、又は別の方法として、説明資料は、本
明細書中の各所に開示されるものを含む、細胞、組織、又は哺乳動物中の疾病或いは疾患
を軽減する、一つ又はそれより多い方法を記載することができる。
【００４１】
キットの説明資料は、例えば、本発明の化合物及び／又は組成物を含有する容器に添付
するか、又は化合物及び／又は組成物を含有する容器と一緒に出荷することができる。別
の方法として、説明資料は、受領者が、説明資料及び化合物を共同的に使用することを意
図して、容器と別個に出荷することができる。
【００４２】
注記した場合を除き、用語“患者”又は“被験者”は、互換的に使用され、そしてヒト
患者及び非ヒト霊長類、並びにウサギ、ラット、及びマウス、並びに他の動物のような獣
医学的被験者のような哺乳動物を指す。好ましくは、患者はヒトを指す。
【００４３】
語句“医薬的に受容可能な塩（類）”は、本明細書中で使用される場合、化合物中に存
在することができる酸性又は塩基性基の塩を含む。性質として塩基性である化合物は、各
種の無機及び有機酸と共に幅広い種類の塩を形成することが可能である。このような塩基
性化合物の医薬的に受容可能な酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非
毒性の酸付加塩、即ち、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、ビスト
シレート、重酒石酸、ホウ酸、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸、塩化物
、クラブラン酸、クエン酸、二塩酸、エデト酸、エジシル酸（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エ
ストレート、エシレート、エチルコハク酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グル
タミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルリゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃ
ｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化物、イソチオン酸、乳酸、ラク
トビオン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メシル酸、メチル硫酸、
粘液酸、ナプシル酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸（エンボン酸）、パルミチン
酸、パントテン酸、リン酸／重リン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸
、塩基性酢酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、トシレート、トリエチオジ
ド（ｔｈｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、及び吉草酸塩のような薬理学的に受容可能なアニオン
を含有する塩を形成するものである。化合物１−３の好ましい塩は、その全てが本明細書
中に参考文献として援用される、ＰＣＴ出願公開２００３／０１６３０５、２００４年９
月３０日に出願された米国特許出願１０／９５６，４２０、及び２００４年９月２０日に
出願されたＰＣＴ出願公開ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００３０７０中に開示されている。化
合物１の特に好ましい塩は、リンゴ酸塩、最も特にＬ−リンゴ酸塩を含む。化合物３の特
に好ましい塩は、マレイン酸塩である。
【００４４】
ポリペプチド配列を表現するために、本明細書中では慣用的な表記法が使用される：ポ
リペプチド配列の左手端はアミノ末端であり；ポリペプチド配列の右手端はカルボキシル
末端である。
【００４５】
語句“特異的に結合する”によって、本明細書中で使用される場合、特異的分子を認識
し、そして結合するが、しかし試料中の他の分子を実質的に認識又は結合しない化合物、
例えば、タンパク質、核酸、抗体、等を意味する。例えば、試料中の同族のリガンド４−
１ＢＢを認識し、そして結合する抗体又はペプチド阻害剤は、しかし試料中の他の分子を
実質的に認識又は結合しない。従って、指定されたアッセイ条件下で、規定された結合性
分子（例えば、抗体又はその抗原結合性部分）は、特定の標的分子に優先的に結合し、そ
して試験試料中に存在する他の成分には有意な量で結合しない。興味ある分子を特異的に
結合する抗体を選択するために、各種のアッセイ形式を使用することができる。例えば、
固相ＥＬＩＳＡ免疫アッセイ、免疫沈降法、ＢＩＡコア及びウェスタンブロット分析が、
４−１ＢＢと特異的に反応する抗体を確認するために使用される。典型的には、特異的又
は選択的反応は、背景シグナル又は雑音の少なくとも２倍、そして更に典型的には背景の
１０倍大きいものであり、更になお特異的には、抗体は、平衡解離定数（ＫＤ）が≦１μ
Ｍ、好ましくは≦１００ｎＭ、そして最も好ましくは≦１０ｎＭである場合、抗原を“特
異的に結合する”と称される。
【００４６】
用語“ＫＤ”は、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指す。
用語“抗体依存性細胞傷害活性”又は“ＡＤＣＣ”は、非特異的細胞傷害性細胞（例え
ばＮＫ細胞、好中球、マクロファージ、等）が標的細胞に結合した抗体を認識し、そして
その後、標的細胞の溶解を起こす細胞仲介の反応を指す。ＡＤＣＣを仲介するこのような
細胞障害性細胞は、一般的にＦｃ受容体（ＦｃＲ）を発現する。ＡＤＣＣを仲介する初代
細胞（ＮＫ細胞）は、ＦｃγＲＩＩＩを発現し、一方単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ
、ＦｃγＲＩＩＩ、及び／又はＦｃγＲＩＶを発現する。分子のＡＤＣＣ活性を評価する
ために、米国特許第５，５００，３６２号又は５，８２１，３３７号中に記載されている
ようなｉｎ  ｖｉｔｒｏのＡＤＣＣアッセイを行うことができる。このようなアッセイの
ために有用なエフェクター細胞は、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（Ｎ
Ｋ）細胞を含む。別に、又は更に、興味のある分子のＡＤＣＣ活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏで
、例えば動物モデルで評価することができる。
【００４７】
用語“ＡＤＣＣ誘導抗体（ADCC-inducing antibody）”は、当業者に公知のアッセイに
よって測定されるようなＡＤＣＣを示す抗体を指す。このような活性は、典型的には、Ｆ
ｃ領域が各種のＦｃＲと結合することによって特徴づけられる。いずれかの特定の機構に
よって制約されるものではないが、ＡＤＣＣを示す抗体の能力は、例えば、その（ＩｇＧ
１又はＩｇＧ３のような）サブクラス、Ｆｃ領域に導入された変異、又は抗体のＦｃ領域
中の炭水化物パターンへの修飾による可能性があることを当業者は認識するであろう。こ
のような修飾は、例えば米国特許出願公開２００７−００９２５２１中に記載されている
。
【００４８】
本明細書中で“リツキシマブ”と呼ばれる抗体は、当業者によって容易に認識されるも
のであり、そしてリツキサン（登録商標）及びマブセラ（登録商標）の商標名で市販され
ている。リツキシマブは、ヒトＣＤ２０抗原に対して向けられた遺伝子操作されたキメラ
なモノクローナル抗体である。このキメラ抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含有し、そし
て１９９８年４月１７日に公表された米国特許第５，７３６，１３７号（Ａｎｄｅｒｓｅ
ｎ，Ｋ．Ｃ．，ｅｔ．ａｌ．）中で“Ｃ２Ｂ８”の名称で確認されている。リツキシマブ
は、再発した或いは治療不応性の低悪性度又は濾胞性のＣＤ２０陽性Ｂ細胞性非ホジキン
リンパ腫を持つ患者の治療のために認可されている。作用のｉｎ  ｖｉｔｒｏの機構の研
究は、リツキシマブが、ヒト補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）並びに抗体依存性細胞傷害（
ＡＤＣＣ）を測定するアッセイにおける有意な活性を示すことを示している。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、“実質的に純粋な”は、対象物の種（例えば、抗−４−
１ＢＢ抗体）が、存在する主要な種であり（即ち、モル基準で、これが組成物中の任意の
他の個別の種より豊富であり）、そして好ましくは実質的に精製された画分が、対象物の
種（例えば、抗−４−１ＢＢ抗体）が、存在する全ての高分子種の少なくとも約５０パー
セント（モル基準）を構成する組成物であることを意味する。一般的に、実質的に純粋な
組成物は、組成物中に存在する全ての高分子種の約８０パーセントより多くを、更に好ま
しくは約８５％、９０％、９５％、そして９９％より多くを含んでなるものである。最も
好ましくは、対象物の種は、組成物が本質的に単一の高分子種からなる、本質的な均質性
（汚染物質種が慣用的な検出法によって組成物中に検出することができない）まで精製さ
れる。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、“治療する”は、疾病（即ち、腫瘍の成長及び／又は転
移、又は免疫細胞の数及び／又は活性によって仲介される他の影響、等）の症状が患者に
よって経験される頻度を減少することを意味する。この用語は、症状の発症、合併症、又
は疾病の生化学的徴候（例えばＰＳＡレベルの上昇）を予防又は遅延し、症状を軽減し或
いは疾病、症状、若しくは疾患の更なる発症を抑止又は阻害するための、本発明の化合物
又は薬剤の投与を含む。治療は、予防的（疾病の開始の防止又は遅延、或いはその臨床的
又は無症候性症状の顕在化を防止すること）或いは疾病の顕在化後の症状の治療的抑制又
は軽減であることができる。
【００５１】
“組合せ療法（併用療法）”は、これらの治療剤の共同作用からの有益な効果を提供す
ることを意図する、特異的治療計画の一部としてのＡＤＣＣ誘導抗体及び４−１ＢＢ抗体
の投与を包含する。組合せの有益な効果は、制約されるものではないが、治療剤の併用か
ら得られる薬物動態学的及び薬力学的相互作用を含む。組合せにおけるこれらの治療剤の
投与は、典型的には規定された時間（選択される組合せによるが、数分、数時間、数日又
は数週間）をかけて行われる。“併用療法”は、一般的に、本発明の組合せが偶発的に、
そして偶然にもたらされる別個の単剤療法投与計画の一部としての、二つ又はそれより多
いこれらの治療剤の投与を包含することを意図していない。“併用療法”は、連続的様式
における、即ち、ここにおいて、それぞれの治療剤が異なった時点で投与されるこれらの
治療剤の投与、並びにこれらの治療剤、又は少なくとも二つの治療剤の実質的に同時の様
式の投与を包含する。実質的の同時の投与は、例えば、固定した比のそれぞれの治療剤を
有する単一のカプセル、又はそれぞれの治療剤のための多数の単一のカプセルを、患者に
投与することによって達成することができる。それぞれの治療剤の連続的又は実質的に同
時の投与は、制約されるものではないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜
組織による直接吸収を含む適当な経路によって行うことができる。治療剤は、同一経路又
は異なった経路によって投与することができる。例えば、選択された組合せの第一の治療
剤は静脈内注射によって投与することができ、組合せの他方の治療剤は経口投与すること
ができる。別の方法として、例えば、両方の治療剤は経口投与することができ、又は両方
の治療剤は静脈内注射によって投与することができる。治療剤が投与される順序は、綿密
に厳密ではない。“併用療法”は、更に、他の生物学的に活性な成分（制約されるもので
はないが、第二の、そして異なった抗悪性腫瘍剤のような）及び非薬物療法（制約される
ものではないが、外科手術又は放射線治療のような）との更なる組合せの、先に記載した
ような治療剤の投与を包含することができる。併用療法が更に放射線治療を含んでなる場
合、放射線治療は、治療剤及び放射線治療の併用の相互作用からの有益な効果が達成され
る限り、何れもの適した時間に行うことができる。例えば、適当な場合、放射線治療が一
時的に、恐らく数日又は数週間も治療剤の投与から外された場合、有益な効果はなお達成
される。
【００５２】
[説明]
本明細書中で開示される態様は、抗−４−１ＢＢ抗体及びＡＤＣＣ誘導抗体（例えば、
リツキシマブのような抗−ＣＤ２０又は抗−Ｐ−カドヘリン抗体）の組合せを、癌の治療
のために、このような治療を必要とする患者に併用投与することを含んでなる新規な治療
方法に関する。一つの態様において、この方法は、抗−４−１ＢＢ抗体（例えば、ＭＯＲ
−７４８０．１）を、抗−ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）との組み合わせで投与
することを含んでなる。もう一つの態様において、この方法は、抗−４−１ＢＢ抗体（例
えば、ＭＯＲ−７４８０．１）を、抗−Ｐ−カドヘリン抗体との組み合わせで投与するこ
とを含んでなる。
【００５３】
Ｉ．抗−４−１ＢＢ抗体
好ましい抗−４−１ＢＢ抗体は、ヒト４−１ＢＢに特異的に結合する抗体である。この
ような抗体は、制約されるものではないが、ＭＯＲ−６０３２、ＭＯＲ−７３６１、ＭＯ
Ｒ−７４８０、ＭＯＲ−７４８０．１、ＭＯＲ−７４８０．２、ＭＯＲ−７４８３、ＭＯ
Ｒ−７４８３．１、及びＭＯＲ−７４８３．２を含む。これらの例示的な抗−４−１ＢＢ
抗体を、以下の表１及び表２に示す。
【００５４】
【表１】
2018115192.tif 000003
【００５５】
【表２】
2018115192.tif 000004
【００５６】
ＭＯＲ−６０３２、ＭＯＲ−７３６１、ＭＯＲ−７４８０、ＭＯＲ−７４８０．１、Ｍ
ＯＲ−７４８０．２、ＭＯＲ−７４８３、ＭＯＲ−７４８３．１、及びＭＯＲ−７４８３
．２のアミノ酸及び核酸の配列を、本明細書中に記載する。端的には、この態様の抗−４
−１ＢＢ抗体は、制約されるものではないが、ＭＯＲ−６０３２、ＭＯＲ−７３６１、Ｍ
ＯＲ−７４８０、ＭＯＲ−７４８０．１、ＭＯＲ−７４８０．２、ＭＯＲ−７４８３、Ｍ
ＯＲ−７４８３．１、及びＭＯＲ−７４８３．２のような抗体の重鎖及び軽鎖のアミノ酸
配列を有する抗体を含む。本明細書中に開示される態様は、更に、これらの抗体の重鎖及
び軽鎖のＣＤＲのアミノ酸配列を有する抗体に関する。更なる態様は、これらの抗体の重
鎖及び軽鎖の可変領域を有する抗−４−１ＢＢ抗体に関する。もう一つの態様において、
抗体は、全長、可変領域、又はＣＤＲ、抗体ＭＯＲ−６０３２、ＭＯＲ−７３６１、ＭＯ
Ｒ−７４８０、ＭＯＲ−７４８０．１、ＭＯＲ−７４８０．２、ＭＯＲ−７４８３、ＭＯ
Ｒ−７４８３．１、及びＭＯＲ−７４８３．２の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列を有する抗
体から選択される。幾つかの態様において、抗−４−１ＢＢ抗体は、一つ又はそれより多
い保存的置換を持つ先に記載した一つ又はそれより多い配列を含んでなることができる。
他の態様において、抗−４−１ＢＢ抗体は、ＭＯＲ−６０３２、ＭＯＲ−７３６１、ＭＯ
Ｒ−７４８０、ＭＯＲ−７４８０．１、ＭＯＲ−７４８０．２、ＭＯＲ−７４８３、ＭＯ
Ｒ−７４８３．１、又はＭＯＲ−７４８３．２と交差競合する抗体であることができる。
【００５７】
もう一つの態様において、本明細書中に記載される方法は抗−４−１ＢＢ抗体を使用し
て実施され、該抗体は、ＭＯＲ−６０３２、ＭＯＲ−７３６１、ＭＯＲ−７４８０、ＭＯ
Ｒ−７４８０．１、ＭＯＲ−７４８０．２、ＭＯＲ−７４８３、ＭＯＲ−７４８３．１、
又はＭＯＲ−７４８３．２からなる群から選択される抗体の、Ｈ−ＣＤＲ−１、Ｈ−ＣＤ
Ｒ−２、及びＨ−ＣＤＲ３のアミノ酸配列を含んでなる重鎖、並びにＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−
ＣＤＲ２、及びＬ−ＣＤＲ３のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖を含むか、或いは前記ＣＤ
Ｒ配列からの変異を有する配列であって、保存的変異が、非極性の残基の他の非極性の残
基による置換、極性の荷電された残基の他の極性の荷電されていない残基による置換、極
性の荷電された残基の他の極性の荷電された残基による置換、及び構造的に類似な残基の
置換からなる群から選択される保存的変異；非保存的置換が、極性の荷電されていない残
基の代わりの極性の荷電された残基の置換及び極性の残基の代わりの非極性残基の置換、
付加及び削除からなる群から選択される非保存的置換からなる群、から選択される変異を
有する配列を含む。
【００５８】
更なる態様において、抗−４−１ＢＢ抗体は、フレームワーク又はＣＤＲ領域中の生殖
系列配列からの１０、７、５、又は３個より少ないアミノ酸の変異を含有する。もう一つ
の態様において、抗体は、５個より少ないアミノ酸変異をフレームワーク領域に、そして
１０個より少ない変異をＣＤＲ領域に含有する。一つの好ましい態様において、抗体は、
３個より少ないアミノ酸変異をフレームワーク領域に、そして７個より少ない変異をＣＤ
Ｒ領域に含有する。好ましい態様において、フレームワーク領域の変異は保存的であり、
そしてＣＤＲ領域のものは体細胞変異である。
【００５９】
もう一つの態様において、抗−４−１ＢＢ抗体は、少なくとも８０％、更に好ましくは
少なくとも８５％、なお更に好ましくは少なくとも９０％、なお更に好ましくは少なくと
も９５％、更に好ましくは少なくとも９９％の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２及び
ＣＤＲ−３配列に関する、ＭＯＲ−６０３２、ＭＯＲ−７３６１、ＭＯＲ−７４８０、Ｍ
ＯＲ−７４８０．１、ＭＯＲ−７４８０．２、ＭＯＲ−７４８３、ＭＯＲ−７４８３．１
、又はＭＯＲ−７４８３．２のＣＤＲ配列との配列同一性を有する。なお更に好ましくは
、抗体は、１００％の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２及びＣＤＲ−３に関する、Ｍ
ＯＲ−６０３２、ＭＯＲ−７３６１、ＭＯＲ−７４８０、ＭＯＲ−７４８０．１、ＭＯＲ
−７４８０．２、ＭＯＲ−７４８３、ＭＯＲ−７４８３．１、又はＭＯＲ−７４８３．２
のＣＤＲ配列との配列同一性を共有する。
【００６０】
なおもう一つの態様において、抗−４−１ＢＢ抗体は、少なくとも８０％、更に好まし
くは少なくとも８５％、なお更に好ましくは少なくとも９０％、なお更に好ましくは少な
くとも９５％、更に好ましくは少なくとも９９％の重鎖及び軽鎖可変領域配列に関するＭ
ＯＲ−６０３２、ＭＯＲ−７３６１、ＭＯＲ−７４８０、ＭＯＲ−７４８０．１、ＭＯＲ
−７４８０．２、ＭＯＲ−７４８３、ＭＯＲ−７４８３．１、又はＭＯＲ−７４８３．２
の可変領域との配列同一性を有する。なお更に好ましくは、抗体は、１００％の重鎖及び
軽鎖可変領域に関するＭＯＲ−６０３２、ＭＯＲ−７３６１、ＭＯＲ−７４８０、ＭＯＲ
−７４８０．１、ＭＯＲ−７４８０．２、ＭＯＲ−７４８３、ＭＯＲ−７４８３．１、又
はＭＯＲ−７４８３．２の可変領域配列との配列同一性を共有する。
【００６１】
ＩＩ．ＡＤＣＣ誘導抗体
本明細書中に開示される態様は、ＡＤＣＣを誘導する任意の抗体の使用を包含する。好
ましいＡＤＣＣ誘導抗体は、制約されるものではないが、抗−ＣＤ２０抗体（リツキシマ
ブのような）及びＰ−カドヘリン抗体（ｇ−１９４−ｇ０９のような）を含む。好適なＰ
−カドヘリン抗体が、例えば本明細書中に参考文献として援用される米国特許第７，４５
２，５３７号中に開示されている。然しながら、各種のＡＤＣＣ誘導抗体を本明細書中に
記載される態様において使用することができることを当業者は認識するであろう。例えば
、好適な抗体は、向上したＡＤＣＣ誘導性活性を有するように工学操作することができる
（例えば、Ｌａｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２００６；１０３；４００５−４０１
０；Ｂｏｗｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００６；１０８：２６４８−２６５４
；Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＢＣ  ２００２；２７７：２６７３３−２６７４０
；Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００７；１３（６
）；及びＳａｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２
００６；６（１１）：１１６１−１１７３を参照されたい）。従って、例えば、リツキシ
マブのような抗−ＣＤ２０抗体は、本明細書中に開示される態様中で使用するために適切
なＡＤＣＣ−抗体を産生するために、当技術において既知の方法によって操作することが
できる。同様に、ｇ−１９４−ｇ０９（本明細書中に記載される）のような抗−Ｐ−カド
ヘリン抗体は、本明細書中に開示される態様中で使用するために適したＡＤＣＣ−抗体を
産生するために、当技術において既知の方法によって操作することができる。
【００６２】
本明細書中に開示される態様は、更にリツキシマブ及びｇ−１９４−ｇ０９の重鎖及び
軽鎖のＣＤＲのアミノ酸配列を有する抗体に関する。他の態様において、ＡＤＣＣ誘導抗
体は、全長、可変領域、又はＣＤＲ、リツキシマブ又はｇ−１９４−ｇ０９の重鎖及び軽
鎖のＣＤＲのアミノ酸配列を有する抗体から選択される。
【００６３】
本明細書中で考察される抗−４−１ＢＢ抗体及びＡＤＣＣ誘導抗体は好ましいものであ
ることができるが、当業者は、本明細書中に提供される開示に基づいて、この態様が幅広
い種類の抗−４−１ＢＢ抗体及びＡＤＣＣ誘導抗体を包含し、そして本明細書中に開示さ
れる特定の抗体に制約されるものではないことを認識するものである。更に特に、ヒト抗
体が典型的には好ましいが、この態様は、ヒト抗体に如何なる方法ででも制約されるもの
ではなく；むしろ、この態様は、種の起源に関係なく有用な抗体を包含し、そして特にキ
メラなヒト化及び／又は霊長類化（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）抗体を含む。この態様は、制
約されるものではないが、当技術において既知の（例えば、ファージディスプレーライブ
ラリーのスクリーニング、等）又は本発明の抗−４−１ＢＢ抗体を産生するために将来開
発される方法を含む、任意の方法によって産生される抗−４−１ＢＢ抗体及びＡＤＣＣ誘
導抗体を含む。
【００６４】
本発明の態様は、遺伝子導入非ヒト哺乳動物、即ちＨａｎｓｏｎ等に付与された米国特
許第６，６８２，７３６号中に開示されているようなゼノマウスＴＭ（Ａｂｇｅｎｉｘ，
Ｉｎｃ．，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）を使用して産生されたヒト抗体を包含する。
【００６５】
“ヒト”抗体の産生のためのもう一つの遺伝子導入マウス系は、“ＨｕＭＡｂ−Ｍｏｕ
ｓｅＴＭ”（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）と呼ばれ、これは、再配列さ
れていないヒト重鎖（ミュー及びガンマ）及びカッパ軽鎖免疫グロブリン配列を、内在性
ミュー及びカッパ鎖遺伝子座を不活性化する標的化変異と一緒にコードする、ヒト免疫グ
ロブリン遺伝子のミニ遺伝子座を含有する（Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ
３６８：８５６−８５９（１９９４）、及び米国特許第５，７７０，４２９号）。
【００６６】
然しながら、この態様は、制約されるものではないが、例えば、Ｔｏｍｉｚｕｋａ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７：７２２（２０００
）；Ｋｕｒｏｉｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １８：１０
８６（２０００）；Ｍｉｋａｙａｍａ等への米国特許出願公開２００４／０１２０９４８
中に記載されているようなキリンＴＣマウスＴＭ（キリンビール株式会社、東京、日本）
；並びにＨｕＭＡｂ−マウスＴＭ（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）及び上
記のゼノマウスＴＭ（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）のような任意
の遺伝子導入マウスを使用して産生された抗体を包含する。従って、本発明は、任意の遺
伝子導入又は他の非ヒト動物を使用して産生される抗体を使用することを包含する。
【００６７】
もう一つの態様において、本明細書中で開示される方法において使用される抗体は、完
全なヒトではなく、“ヒト化”である。特に、マウス抗体又は他の種からの抗体は、当技
術において公知の技術を使用して“ヒト化”又は“霊長類化”することができる。例えば
、Ｗｉｎｔｅｒ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １４：４３−４
６（１９９３），Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ．１２：１２５−１６８（１９９２）、及びＣａｂｉｌｌｙ等に付与された米国
特許第４，８１６，５６７号、並びにＭａｇｅ  ａｎｄ  Ｌａｍｏｙｉ  ｉｎ  Ｍｏｎｏ
ｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎ
ｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｐｐ．７９−９７，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎ
ｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９８７）を参照されたい。
【００６８】
本明細書中に提供される開示に基づいて認識されるものであるように、本明細書中で使
用される抗体は、遺伝子導入非ヒト哺乳動物、及びそれから誘導されるハイブリドーマか
ら得ることができるが、しかし更にハイブリドーマ以外の細胞系中に発現させることもで
きる。
【００６９】
発現のための宿主として使用可能な哺乳動物の細胞系は、当技術において公知であり、
そして制約されるものではないが、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＳＯ
（ＮＳ０とも呼ばれる）、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎
臓細胞（ＣＯＳ）、及びヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ  Ｇ２）を含むアメリカンタ
イプカルチュアコレクション（ＡＴＣＣ）から入手可能な多くの不死化細胞系を含む。細
菌、酵母、昆虫、及び植物細胞を含む非哺乳動物の原核生物及び真核生物細胞も更に使用
することができる。
【００７０】
制約されるものではないが、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｃ
ｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ
ｏｒ，ＮＹ（２００１）、及びＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏ
ｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆
Ｓｏｎｓ，ＮＹ（２００２）中に記載されているもののような当技術において公知の各
種の発現系を使用することができる。これらの発現系は、特にジヒドロ葉酸レダクターゼ
（ＤＨＦＲ）ベースの系を含む。発現のグルタミンシンターゼ系は、欧州特許第ＥＰ２１
６  ８４６、ＥＰ２５６  ０５５、及びＥＰ３２３  ９９７並びに欧州特許出願８９３０
３９６４に関連して全体的に又は部分的に考察されている。一つの態様において、使用さ
れる抗体は、グルタミンシンターゼ系を使用してＮＳ０細胞中で製造される（ＧＳ−ＮＳ
０）。もう一つの態様において、抗体は、ＤＨＦＲ系を使用してＣＨＯ細胞中で製造され
る。両方の系は、当技術において公知であり、そして特にＢａｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂ
ｉｏｔｅｃｈ  ＆  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ７３：２６１−２７０（２００１）
、及びその中に引用された参考文献中に記載されている。
【００７１】
グリコシル化を排除する抗体ＣＨ２領域の部位特異的変異誘発が、非ヒトのグリコシル
化から得られる免疫原性、薬物動態、及び／又はエフェクター機能のいずれかにおける変
化を防止するために好ましいものであることができる。更に、抗体は、酵素的（例えば、
Ｔｈｏｔａｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１３８：３５０（１９８
７）を参照されたい）及び／又は化学的方法（例えば、Ｈａｋｉｍｕｄｄｉｎ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２５９：５２（１９８７）を参照さ
れたい）によって脱グリコシルすることができる。
【００７２】
更に、この態様は、変化されたグリコシル化パターンを含んでなる抗体を使用すること
を包含する。当業者は、本明細書中に提供される開示に基づき、抗体を天然に存在する抗
体と比較して、更なる、少ない、又は異なったグリコシル化部位を含んでなるように修飾
することができることを認識するものである。このような修飾は、例えば、米国特許出願
公開２００３／０２０７３３６、及び２００３／０１５７１０８、並びに国際特許出願公
開ＷＯ０１／８１４０５及び００／２４８９３中に記載されている。
【００７３】
更に、幾つかの態様は、抗体上に存在する場合、存在するグリコフォームに関わらず一
つ又はそれより多い抗体を使用することを含んでなる。更に、糖タンパク質上に存在する
グリコフォームを広範囲に再構築するための方法は、当技術において公知であり、そして
例えば、国際特許出願公開ＷＯ０３／０３１４６４、ＷＯ９８／５８９６４、及びＷＯ９
９／２２７６４、並びに米国特許出願公開２００４／００６３９１１、２００４／０１３
２６４０、２００４／０１４２８５６、２００４／００７２２９０、並びにＵｍａｎａ等
に付与された米国特許第６，６０２，６８４号中に記載されてるものを含む。
【００７４】
更に、この態様は、制約されるものではないが、各種の非タンパク質性ポリマー、例え
ば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、又はポリオキシアルキレンの
一つに、例えば、米国特許出願公開２００３／０２０７３４６及び２００４／０１３２６
４０、並びに米国特許第４，６４０，８３５号；４，４９６，６８９号；４，３０１，１
４４号；４，６７０，４１７号；４，７９１，１９２号；４，１７９，３３７号中に明記
された様式で、ポリペプチドを連結させることを含む、当技術において既知の共有結合的
及び非共有結合的修飾を持つ任意の抗体を使用することを包含する。
【００７５】
更に、この態様は、抗体、又はその抗原結合性部分、例えば、ヒト血清アルブミンポリ
ペプチド、又はその断片を含んでなるキメラなタンパク質を使用することを包含する。キ
メラなタンパク質が、例えばキメラなタンパク質をコードするキメラな核酸のクローニン
グによる、又は二つのペプチド部分の化学的連結による組換え法を使用して産生されたか
に関わらず、当業者は、本明細書中に提供される教示を供給された場合、このようなキメ
ラなタンパク質が、当技術において公知であり、そして制約されるものではないが、本発
明の抗体に対する増加した安定性及び血清半減期のような所望の生物学的特質を与えるこ
とができ、そして従って、このような分子が、本明細書中に含まれることを理解するであ
ろう。
【００７６】
本発明において使用するために作成される抗体は、初期に特定の所望のアイソタイプを
保有する必要はない。むしろ、作成された抗体は、任意のアイソタイプを保有することが
でき、そしてその後、慣用的な技術を使用して転換されたアイソタイプであることができ
る。これらは、直接組み換え技術（例えば、米国特許第４，８１６，３９７号を参照され
たい）、及び細胞−細胞融合技術（例えば、米国特許第５，９１６，７７１号を参照され
たい）を含む。
【００７７】
本発明の抗体のエフェクター機能は、アイソタイプスイッチによって、各種の治療の使
用のために、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＤ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、又は
ＩｇＭに変化させることができる。更に、細胞殺戮のための補体に対する依存性は、例え
ば、二重特異性、免疫毒素、又は放射性標識の使用によって回避することができる。
【００７８】
従って、本発明の態様は、本明細書中に具体的に開示される抗体、又は任意の他の特定
の抗体に如何なる方法ででも制約されるものではない。本発明は、任意の抗−４−１ＢＢ
抗体の任意のＡＤＣＣ誘導抗体との組合せ投与を包含する。好ましくは、抗−４−１ＢＢ
抗体はＭＯＲ−７４８０．１であり、そしてＡＤＣＣ誘導抗体はリツキシマブである。然
しながら、任意の抗−４−１ＢＢ抗体又はＡＤＣＣ誘導抗体、或いはこれらの抗原結合性
部分は、本明細書中の他に記載されているように、又は当技術において知られる、若しく
は将来開発されるように、本明細書中に記載される方法において使用することができる。
【００７９】
ＩＩＩ．抗−４−１ＢＢ抗体及びＡＤＣＣを誘導能を有する抗体による併用治療
本明細書中に開示される態様は、抗−４−１ＢＢ抗体（例えば、ＭＯＲ−６０３２、Ｍ
ＯＲ−７３６１、ＭＯＲ−７４８０、ＭＯＲ−７４８０．１、ＭＯＲ−７４８０．２、Ｍ
ＯＲ−７４８３、ＭＯＲ−７４８３．１、又はＭＯＲ−７４８３．２）及び少なくとも一
つのＡＤＣＣ誘導抗体（例えば、リツキシマブのような抗−ＣＤ２０又は抗−Ｐ−カドヘ
リン抗体）を併用投与することを含んでなる併用療法に関する。
【００８０】
一つの態様において、抗−４−１ＢＢ抗体（例えば、ＭＯＲ−７４８０．１）及びＡＤ
ＣＣ誘導抗体の組合せが、癌を治療するために患者に併用投与される。この組み合わせは
、特に異常な細胞増殖、例えば血液系腫瘍、Ｂ細胞性腫瘍、非ホジキンリンパ腫、ＣＤ２
０陽性非ホジキンリンパ腫、中皮腫、肝胆道（肝及び胆管）、原発性又は続発性ＣＮＳ腫
瘍、原発性又は続発性脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌
、頭頸部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、卵巣癌、大腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃
腸管（胃、大腸結腸、及び十二指腸）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、子宮
癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、
内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟質組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立
腺癌、精巣癌、慢性及び急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、
腎臓又は尿道癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ
腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌
、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、繊維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞種、或いは一つ又は
それより多い前記の癌の組合せの治療のために有用であることができる。
【００８１】
幾つかの態様において、抗−４−１ＢＢ抗体（例えば、ＭＯＲ−７４８０．１）及びリ
ツキシマブの組合せが、血液系腫瘍、Ｂ細胞性腫瘍、非ホジキンリンパ腫、又はＣＤ２０
陽性非ホジキンリンパ腫を治療するために患者に併用投与される。
【００８２】
幾つかの態様において、抗−４−１ＢＢ抗体（例えば、ＭＯＲ−７４８０．１）及び抗
−Ｐ−カドヘリン抗体の組合せが、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）を治療する
ために患者に併用投与される。
【００８３】
更に、本発明は、抗−４−１ＢＢ抗体の少なくとも一つのＡＤＣＣ誘導抗体（例えば、
リツキシマブのような抗−ＣＤ２又は抗−Ｐ−カドヘリン抗体）との組合せにおける、癌
（例えば、乳癌に対するアジュバント治療、転移性肺癌に対する第一選択治療、生殖細胞
腫瘍に対する第三選択治療、等）に対するネオアジュバント、アジュバント、第一選択治
療、第二及び／又は第三選択治療としての使用を包含する。
【００８４】
一つの態様において、本発明の組合せは、先に記載した癌の一つのための標準的な治療
的療法との更なる組合せで投与される。もう一つの態様において、この組合せは、標準的
な治療的療法に失敗した患者に投与される。
【００８５】
当業者は、本明細書中に開示される教示を提供された後、本明細書中に開示される方法
を、癌を治療するために、外科手術か放射線療法、又はその両方と共に、或いは連続して
（前又は後に）使用することができることを認識するであろう。即ち、本明細書中に提供
される教示を与えられた後の当業者によって理解されるものであるように、各種の治療を
抗体併用療法と組合せることができる。
【００８６】
もう一つの態様において、抗−４−１ＢＢ抗体が少なくとも一つのＡＤＣＣ誘導抗体（
例えば、リツキシマブのような抗ＣＤ２０、又は抗−Ｐ−カドヘリン抗体）と組合せて、
腫瘍に対する免疫反応を、向上するか、延長するか、又はその両方のために併用投与され
る。これは、いずれかの抗体単独より更に有効な抗腫瘍効果に導く、抗−４−１ＢＢ抗体
及びＡＤＣＣ誘導抗体の、抗腫瘍効果間の相互作用が存在するためである。従って、いず
れかの特定の理論によって束縛されることを望むものではないが、抗−４−１ＢＢ抗体及
びＡＤＣＣ誘導抗体の併用は、腫瘍内のより強固な免疫学的反応を予期以上に誘導するこ
とができる。従って、抗−４−１ＢＢ抗体及びＡＤＣＣ誘導抗体の併用は、潜在的な加算
又は相乗効果を提供し、これによって癌に対する重要な新規の療法的治療を提供すること
ができる。
【００８７】
ある態様において、ＡＤＣＣ誘導抗体（例えば、リツキシマブのような抗−ＣＤ２０又
は抗−Ｐ−カドヘリン抗体）は、抗−４−１ＢＢ抗体の効果を、相加的な様式で向上する
ことができる。好ましい態様においてＡＤＣＣ誘導抗体（例えば、リツキシマブのような
抗−ＣＤ２０又は抗−Ｐ−カドヘリン抗体）は、抗−４−１ＢＢ抗体の効果を、相乗的な
様式で向上することができる。もう一つの態様において、抗−４−１ＢＢ抗体は、ＡＤＣ
Ｃ誘導抗体の効果を相加的な様式で向上する。好ましくは、効果は、相乗的様式で向上さ
れる。従って、ある態様において、本発明は、ＡＤＣＣ誘導抗体（例えば、リツキシマブ
のような抗−ＣＤ２０又は抗−Ｐ−カドヘリン抗体）単独及び／又は抗−４−１ＢＢ抗体
単独の投与より良好な治療特性を提供する疾病の治療又は予防の方法を包含する。
【００８８】
本発明の態様によって包含されるものは、望まない又は不都合な効果を減少又は回避す
る一方、相加的効力又は相加的治療効果を有する併用療法である。本発明は、更に治療効
力が加算より大きく、一方望まない又は不都合な効果が減少又は回避される相乗的組合せ
を包含する。ある態様において、本発明の方法は、治療が、抗−４−１ＢＢ抗体及び／又
はＡＤＣＣ誘導抗体単独の投与によって起こされる、望まない又は不都合な効果の発生頻
度を減少し、一方治療の効力を維持又は向上し、好ましくは患者の服薬遵守を増加し、治
療を改良し、及び／又は望まない又は不都合な効果を減少するために、低い及び／又は少
ない頻度の投与量で抗−４−１ＢＢ抗体及び／又はＡＤＣＣ誘導抗体を使用する、向上さ
れた抗腫瘍反応によって改良された疾病及び疾患の治療或いは予防を可能にする。
【００８９】
本発明の方法及び組成物は、未治療の患者に有効なだけではなく、更に単独で投与され
るＡＤＣＣ誘導抗体又は単独で投与される抗−４−１ＢＢ抗体に、部分的に又は全く反応
しない患者の治療においても有用である。各種の態様は、抗−４−１ＢＢ抗体及び／又は
ＡＤＣＣ誘導抗体いずれか又は両方の投与を含んでなる治療に対して、耐性又は非反応性
であるか、或いはそうであることができることを示している患者の疾病又は疾患の治療の
ために有用であり、そしてここにおいて、治療が、向上された免疫反応によって改良され
る方法及び組成物を提供する。一つの態様において、この方法は、抗−ＣＤ２０抗体（好
ましくはリツキシマブ）及び抗−４−１ＢＢ抗体（好ましくは、抗体ＭＯＲ−７４８０．
１）を組み合わせることを含んでなる。
【００９０】
抗体は、本明細書中に記載される投与計画及び投与経路による投与量、組成物で投与す
ることができる。当業者は、本明細書中に提供される開示に基づいて、投与量及び投与計
画が、治療技術において公知の方法によって調節されることを認識するものである。即ち
、最大の許容可能な投与量は、容易に確立することができ、そして患者に検出可能な治療
的利益を提供する有効な量も、更に患者に検出可能な治療的利益を提供するためにそれぞ
れの薬剤を投与するための時間的要求を、そのようにすることができるように決定するこ
とができる。従って、ある投与量及び投与計画が本明細書中で例示されるが、これらの例
は、本発明の実行において患者に提供することができる投与量及び投与計画を、如何なる
方法ででも制約するものではない。更に、当業者は、本明細書中に提供される教示を供給
された場合、制約されるものではないが、多くの他のパラメーター間で、腫瘍の大きさ及
び／又は転移の検出可能な減少、前立腺癌における減少したレベルのＰＳＡ、及び再発へ
の増加した時間のような治療的利益を、癌の治療の効力を評価するための当技術において
既知の、幅広い種類の方法によって評価することができ、そしてこのような方法、並びに
将来開発される方法が、本明細書中に包含されることを理解するものである。
【００９１】
本明細書中に開示される幾つかの態様は、抗体の組合せを投与することを含んでなるネ
オアジュバント、アジュバント、第一選択及び／又は第二選択治療に関する。他の態様は
、全体の疾病及び治療の連続性に沿った組成物の使用を包含する。更に具体的には、本明
細書中で開示される新規な方法は、転移の前後の、並びに化学療法剤に対して耐性になっ
た患者に対して、抗体の組合せが、治療によって仲介される任意の反応を含む免疫反応を
向上させることができる治療的利益を提供することができる。本明細書中で開示されるデ
ータは、少なくとも一つのＡＤＣＣ誘導抗体（例えば、リツキシマブのような抗−ＣＤ２
０又は抗−Ｐ−カドヘリン抗体）との組合せにおける抗−４−１ＢＢ抗体を含んでなる免
疫療法が、単独又は少なくとも一つの更なる薬剤との組合せのいずれかで、治療中のいず
れかの時点で、治療的利益を提供することができることを示唆する。実際に、本明細書中
で開示されるデータは、更に相乗効果が、癌の治療のための抗−４−１ＢＢ抗体及び少な
くとも一つのＡＤＣＣ誘導抗体（例えば、リツキシマブのような抗−ＣＤ２０又は抗−Ｐ
−カドヘリン抗体）の併用投与によって仲介されることを示唆する。従って、本発明の態
様は、癌の治療のための重要な新規な療法を提供し、これによって患者の免疫系は向上さ
れて、抗腫瘍効果を提供する。
【００９２】
ＩＶ．更なる併用療法
ＡＤＣＣ誘導抗体（例えば、リツキシマブのような抗−ＣＤ２０又は抗−Ｐ−カドヘリ
ン抗体）と組合せた抗−４−１ＢＢ抗体の併用投与と組合わされた相加的又は相乗的効果
を含む、本明細書中に提供される開示に基づいて、本発明が、抗体が少なくとも一つの他
の治療剤との組合せで患者に投与され、これによって治療の利益を提供する多くの組合せ
療法を包含することは当業者によって認識されるであろう。本明細書中に提供される教示
を供給された後、多くのこのような組合せが当業者にとって容易に明白となるものである
が、幾つかの組合せが本明細書中で考察される。然しながら、本明細書中に開示される態
様は、単に例示的目的のために本明細書中に明示されるこれらの組合せにより、如何なる
方法ででも制約されるものではない。
【００９３】
更なる治療剤との抗体の併用投与は、抗−４−１ＢＢ抗体、ＡＤＣＣ誘導抗体（例えば
、リツキシマブのような抗−ＣＤ２０又は抗−Ｐ−カドヘリン抗体）、及び一つ又はそれ
より多い更なる治療剤を併用投与することを包含し、そして更に一つが抗−４−１ＢＢ抗
体を含んでなり、そして他（等）がＡＤＣＣ誘導抗体を含んでなり、そして他（等）が少
なくとも一つの更なる治療剤を含んでなる、二つ又はそれより多い別個の医薬組成物を併
用投与することを包含する。更に、併用投与又は組合せ（共同）療法は、一般的に抗体及
び更なる治療剤が他の一つと同時に投与されることを意味するが、これは、更に治療の個
々の成分の同時、連続又は別個投与も包含する。更に、抗体が静脈内投与され、そして更
なる治療剤（類）が経口か、或いは皮下又は筋肉内注射によって投与される場合、組合せ
が、好ましくは二つ、三つ又はそれより多い別個の医薬組成物として投与されることは理
解されるであろう。
【００９４】
哺乳動物が更なる化学療法にかけられる場合、当技術において公知の化学療法剤を、本
明細書中に記載される方法との組合せで使用することができる。更に、多くの治療剤の中
で、その幾つかが以下に記載される、増殖因子阻害剤、生物学的応答調節物質、アルキル
化剤、挿入性抗生物質、ビンカアルカロイド、免疫調節物質、タキサン、制約されるもの
ではないが、ラソフォキシフェンのような選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ
）、血管新生阻害剤を使用することができる。
【００９５】
血管新生阻害剤
血管新生阻害剤を、本明細書中に記載される方法において使用することができる。血管
新生阻害剤は、制約されるものではないが、ＶＥＧＦに対するヒト化抗体のベバシズマブ
（ＡＶＡＳＴＩＮ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）を含む。これは、５ＦＵとの組合せで使用する
ことができ、そして大腸又は直腸の転移性癌を持つ患者の第一選択治療として指示される
。血管新生因子又はその受容体を直接標的とする薬剤は、自己分泌受容体のシグナル伝達
に干渉することによって、受容体適格性の血液系腫瘍における場合より大きい活性に対す
る可能性を提示する。ベバシズマブは、循環ＶＥＧＦの継続的中和を生じ、そして骨髄異
形成症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び固形腫瘍の治療の
ために有用であることができる。血管新生受容体シグナル伝達のＲＴＫＩ小分子阻害剤（
例えば、インドリノン）は、本明細書中に記載される態様に包含される。血管系腫瘍の臨
床治験に入る一番目の受容体アンタゴニストは、ＳＵ５４１６（Ｓｕｇｅｎ）であり、こ
れは、ＶＥＧＦＲ−１及びＶＥＧＦＲ−２受容体及びｃ−Ｋｉｔのリガンド誘導性自己リ
ン酸化を障害する。ＳＵ５４１６は、白血病細胞系のＶＥＧＦ誘導性クローン原性反応を
阻害し、そしてＡＭＬ患者からの骨髄芽球腫のアポトーシスを促進する。ＰＴＫ７８７／
ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＧ−１３７３６（Ａｇｏｕｒｏｎ／Ｐｆ
ｉｚｅｒ）を含む他のＲＴＫＩは、ＡＭＬ及び他の受容体適格性血管系腫瘍を治療するた
めに評価されている。本明細書中に開示される態様は、更に癌、例えば、リンパ腫、大腸
癌、腎臓癌、胃腸管間質腫瘍、等の、抗−４−１ＢＢ抗体、少なくとも一つのＡＤＣＣ誘
導抗体（例えば、リツキシマブのような抗−ＣＤ２０又は抗−Ｐ−カドヘリン抗体）、及
び少なくとも一つの更なる血管新生阻害剤、例えばＡＧ−１３７６３、ＡＧ−２６，７９
８、等、並びに当技術において公知の、又は将来開発される他の血管新生阻害剤の組合せ
を使用する治療を含む。
【００９６】
従って、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マ
トリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ
ＩＩ）阻害剤のような抗血管新生剤を、本明細書中に記載される方法において使用するこ
とができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ（セレコキシブ）
、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ＳＤ−８３８１、Ａ
ＢＴ−９６３、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ−３４７０７０、ＮＳ−３９８
、ＲＳ５７０６７、メロキシカムを含む。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害
剤の例は、国際特許出願公開ＷＯ９６／３３１７２；ＷＯ９６／２７５８３；ＷＯ９８／
０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、Ｗ
Ｏ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９
１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、欧州特許出願７８０３８６（１９
９７年６月２５日に公開）、９７３０４９７１．１（１９９７年７月８日に出願）、９９
３０８６１７．２（１９９９年１０月２９日に出願）、６０６０４６（１９９４年７月１
３日に公開）、９３１７８８（１９９９年７月２８日に公開）、９９３０２２３２．１（
１９９９年３月２５日に出願）、国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８
年７月２１日に出願）、英国特許出願９９１２９６１．１（１９９９年６月３日に出願）
、米国特許仮出願６０／１４８，４６４（１９９９年８月１２日に出願）、並びに米国特
許第５，８６３，９４９号、及び５，８６１，５１０号中に記載されている。
【００９７】
好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する僅かな活性を有す
るか又はそれを有しないものである。更に好ましいものは、他のマトリックスメタロプロ
テイナーゼ（即ち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、Ｍ
ＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３
）に対して、ＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【００９８】
シグナル伝達阻害剤
本明細書中に記載される治療は、更にＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、及びＥＧＦＲ阻害剤
である分子のようなＥＧＦＲ（上皮細胞増殖因子受容体）反応を阻害することができる薬
剤；ＶＥＧＦ受容体及びＶＥＧＦを阻害することができる分子のようなＶＥＧＦ（血管内
皮細胞増殖因子）阻害剤；及びｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子又は抗体のようなｒ
ｅｂＢ２受容体阻害剤、例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（ハーセプチン、Ｇｅｎｅｎｔｅｃ
ｈ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）のような他のシグナル伝達阻害剤と
共に使用することもできる。
【００９９】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ９５／１９９７０、ＷＯ９８／１４
４５１、ＷＯ９８／０２４３４、及び米国特許第５，７４７，４９８号中に記載され、そ
してこのような物質は、本明細書中に記載されるように本発明において使用することがで
きる。ＥＧＦＲ阻害剤は、制約されるものではないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５（Ｅ
ＲＢＩＴＵＸ）、抗−ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．
，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、及びＡＢＸ−ＥＧＦ（パニツムマブ、Ａｂｇｅｎｉｘ  Ｉ
ｎｃ．，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、
ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（
Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．，Ａｎｎａｎｄａｌｅ，ＮＪ）、及びＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒ
ｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ）、ＶＲＣＴＣ−３１
０（Ｖｅｎｔｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）並びにＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎ
ｃ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を含む。これらの及び他のＥＧＦＲ阻害剤を、本発明
の態様において使用することができる。
【０１００】
上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ（ＴＫ）の阻害に向けられる化
合物は、本発明の方法において有用である抗悪性腫瘍剤の比較的新しい群である。多くの
ヒトの癌は、細胞表面上にＥＧＦＲファミリーのメンバーを発現する。リガンドがＥＧＦ
Ｒに結合した場合、これは、増加した細胞分割をもたらす細胞反応のカスケードを誘発し
、そして血管新生、転移性伝播、及びアポトーシスの阻害を含む癌の発症及び進行の他の
側面に影響する。ＥＧＦＲ−ＴＫ阻害剤は、ＥＧＦＲファミリー（ＥＧＦＲ（更にＨＥＲ
１又はＥｒｂＢ−１としても知られる）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ（更にＥｒｂＢ−２としても
知られる）、ＨＥＲ３（更にＥｒｂＢ−３としても知られる）、又はＨＥＲ４（更にＥｒ
ｂＢ−４としても知られる））のメンバーの一つを選択的に標的とすることができるか、
或いは二つ又はそれより多いこれらを標的とすることができる。本発明において使用する
ために適したＥＧＦＲ−ＴＫ阻害剤は、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）、エルロチニブ（
ＴＡＲＣＥＶＡ）、ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＷ２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉ
ｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ
）、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、及びＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｒｉｎｇ
ｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）を含む。更なるＥＧＦＲ−ＴＫ阻害剤は、２００１年６月１
８日に出願された米国特許出願０９／８８３，７５２中に記載されている。
【０１０１】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＳＵ−５４１６及びＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．，
Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）も、更に本明細書中に記載される方法との組合せに
おいて使用することができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９
９／００７９７（１９９９年５月３日に出願）、国際特許出願公開ＷＯ９９／２４４４０
；ＷＯ９５／２１６１３；ＷＯ９９／６１４２２；ＷＯ９８／５０３５６；ＷＯ９９／１
０３４９；ＷＯ９７／３２８５６；ＷＯ９７／２２５９６；ＷＯ９８／５４０９３；ＷＯ
９８／０２４３８；ＷＯ９９／１６７５５；ＷＯ９８／０２４３７；米国特許第５，８３
４，５０４号；５，８８３，１１３号；５，８８６，０２０号；及び５，７９２，７８３
号中に記載されている。本発明において有用な幾つかの特異的ＶＥＧＦ阻害剤の他の例は
、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．，Ｋｉｒｋｌａｎｄ，ＷＡ）；ＩＭＣ−１Ｃ１１
Ｉｍｃｌｏｎｅ抗体、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，
ＣＡの抗−ＶＥＧＦモノクローナル抗体；並びにＲｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃ
Ｏ）及びＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）からの合成リボザイムのアンギオ
ザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）である。
【０１０２】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）、及びモノクローナル
抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｗｏｏ
ｄｌａｎｄｓ，ＴＸ）並びに２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）のようなｅｒｂＢ２受容体阻害剤
、例えば国際特許出願公開ＷＯ９８／０２４３４；ＷＯ９９／３５１４６；ＷＯ９９／３
５１３２；ＷＯ９８／０２４３７；ＷＯ９７／１３７６０；ＷＯ９５／１９９７０；米国
特許第５，５８７，４５８号、及び５，８７７，３０５号中に示されているものを、更に
本明細書中に記載される方法と組合せることができる。本発明の態様において有用なｅｒ
ｂＢ２受容体阻害剤は、更に、ＥＰ１０２９８５３（２０００年８月２３日に公開）及び
国際特許出願公開ＷＯ００／４４７２８、（２０００年８月３日の公開）中にも記載され
ている。前述のＰＣＴ出願、米国特許、及び米国特許仮出願中に記載されているｅｒｂＢ
２受容体阻害剤化合物及び物質、並びにｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物及び物質
は、本発明の態様による抗体と共に使用することができる。
【０１０３】
本明細書中に記載される治療は、更に、制約されるものではないが、抗腫瘍性免疫反応
を向上することが可能な他の薬剤；及びファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害
剤（例えば、ＢＭＳ２１４６６２）のような抗増殖剤、並びにαｖβ３抗体ＶＩＴＡＸＩ
Ｎのようなαｖβ３阻害剤、αｖβ５阻害剤、ｐ５３阻害剤、等を含む異常な細胞増殖又
は癌の治療において有用な他の薬剤と共に使用される。
【０１０４】
本明細書中に記載される方法の抗体が、もう一つの免疫調節剤と組合せて投与される場
合、免疫調節剤は、例えばＣＤ４０リガンド及び抗−ＣＤ４０アゴニスト抗体、並びに抗
原提示のエンハンサー、Ｔ細胞向性のエンハンサー、ＴＧＦ−β（トランスフォーミング
増殖因子ベータ）、及びＩＬ−１０のような腫瘍関連免疫抑制因子の阻害剤のような樹状
細胞活性化物質からなる群から選択することができる。好ましい抗−ＣＤ４０アゴニスト
抗体は、２００２年１１月８日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／３６１０７
（ＷＯ０３／０４０１７０として２００３年５月１５日に公開）、及び２００２年１１月
８日に出願された米国特許出願１０／２９２，０８８（米国特許出願公開ＵＳ２００３／
０２１１１００として２００３年１１月１３日に公開）中に開示されている、制約される
ものではないが、抗体３．１．１、３．１．１．Ｈ−Ａ７８Ｔ、３．１．１Ｈ−Ａ７８Ｔ
−Ｖ８８Ａ−Ｖ９７Ａ、３．１．１Ｌ−Ｌ４Ｍ−Ｌ８３Ｖ、３．１．１Ｈ−Ａ７８Ｔ−Ｖ
８８Ａ−Ｖ９７Ａ／３．１．１Ｌ−Ｌ４Ｍ−Ｌ８３Ｖ、７．１．２、１０．８．３、１５
．１．１、２１．２．１、２１．４．１、２２．１．１、２２．１．１Ｈ−Ｃ１０９Ａ、
２３．５．１、２３．２５．１、２３．２８．１、２３．２８．１Ｈ−Ｄ１６Ｅ、２３．
２９．１、及び２４．２．１の重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を有する抗体を含む抗体を包含
する。
【０１０５】
ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤
本発明の治療計画は、更にＩＧＦ−１Ｒ（インスリン様増殖因子１受容体）に結合する
ことによって腫瘍増殖を阻害する抗体又は他のリガンドと組合せることができる。使用す
ることができる抗−ＩＧＦ−１Ｒ抗体の例は、２００１年１２月２０日に出願された国際
特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／５１１１３（ＷＯ０２／０５３５９６として２００２年７月
１１日に公開）、及び２００４年８月３日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２００
４／００２５５５（ＷＯ２００５／０１６９６７として２００５年２月２４日に公開）中
に記載されているものを含む。好ましい抗−ＩＧＦＲ−１Ｒ抗体は、例えば抗体２．１２
．１、２．１３．２、２．１４．３、３．１．１、４．９．２及び４．１７．３の重鎖及
び軽鎖アミノ酸配列を有する抗体を包含する。
【０１０６】
ＩＧＦ−１Ｒによるシグナル伝達を阻害するリガンドは、更に小分子、及び特に、ＩＧ
Ｆ−１シグナル伝達を阻害する成長ホルモン類似体であるソマバート（ＰＥＧＶＩＳＯＭ
ＡＮＴ）を含む他のリガンドを包含する。ＰＥＧＶＩＳＯＭＡＮＴは、ポリエチレングリ
コールと共役し、そして特に先端巨大症を治療するために使用することができる。ＰＥＧ
ＶＩＳＯＭＡＮＴは、その組合せが腫瘍増殖を阻害することができる癌を治療するための
本明細書中に記載される方法の抗体と共に併用投与することができる。従って、ＰＥＧＶ
ＩＳＯＭＡＮＴは、抗−ＩＧＦ−１Ｒ抗体と同様に、本明細書中に開示されているように
癌を治療するために使用することができる。
【０１０７】
本発明の態様は、広範な大量の治療、外科手術、放射線、及び他の療法と更に組合せる
ことができる、患者を治療するための療法を包含する。治療剤は多数あり、そして特に、
例えばその全てが本明細書中に参考文献として援用される、米国特許出願公開２００４／
０００５３１８、２００３／００８６９３０、２００２／００８６０１４、及び国際特許
出願公開ＷＯ０３／０８６４５９中に記載されている。このような治療剤は、制約される
ものではないが、トポイソメラーゼＩ阻害剤；他の抗体（トラスツズマブ、抗−ＩＧＦ−
１Ｒ、等）；制約されるものではないが、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ，ＧＬＩＶＥＣ，
又はＳＴＩ５７１；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）のような化学療法剤、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４
３−９００６；Ｂａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ．／Ｏｎｙｘ  
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、タ
キサン、ビンカアルカロイド、テモゾロミド、血管新生阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧ
Ｆ阻害剤、ＥｒｂＢ２受容体阻害剤、抗増殖剤（例えば、ファルネシルタンパク質トラン
スフェラーゼ阻害剤、及びαｖβ３阻害剤、αｖβ５阻害剤、ｐ５３阻害剤、等）、免疫
調節剤、サイトカイン、腫瘍ワクチン；腫瘍特異的抗原；樹状及び幹細胞療法；アルキル
化剤、葉酸アンタゴニスト；ピリミジンアンタゴニスト；アントラサイクリン抗生物質；
白金化合物；共役刺激性分子（例えば、ＣＤ４、ＣＤ２５、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、４−
１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ３０、ＨＬＡ−ＤＲ、ＭＨＣＩＩ、及びＬＦＡ）を含
む。
【０１０８】
放射線療法
放射線療法を、本明細書中に記載される抗体組合せ療法と併用することができる。放射
線療法は、乳癌のような癌の治療のための公知の放射線療法によって施術される。放射線
療法のための線量及び計画は、当業者によって、そして疾病の段階、及び当技術において
公知の他の因子に基づいて容易に決定することができる。
【０１０９】
対症薬剤
本発明の態様は、更に他の治療剤の投与を包含する。このような治療剤は、鎮痛剤、癌
ワクチン、抗血管剤、抗増殖剤、制吐剤、及び止痢剤を含む。好ましい制吐剤は、塩酸オ
ンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、及びメトクロプラミドを含む。好ましい止痢剤は
、ジフェノキシレート及びアトロピン（ＬＯＭＯＴＩＬ）、ロペラミド（ＩＭＭＯＤＩＵ
Ｍ）、並びにオクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）を含む。
【０１１０】
もう一つの態様において、本明細書中に記載される方法は、薬剤が胃腸管の慢性の炎症
性症状の治療において指示される止痢効果を伴う薬剤を投与することを含む。このような
薬剤は、特に、局所活性を持つステロイド（例えば、ブデソニド［ＥＮＴＯＣＯＲＴ］）
、及び抗腫瘍性壊死因子（ＴＮＦ）薬物（例えば、インフリキシマブ［ＲＥＭＩＣＡＤＥ
］、エタネルセプト［ＥＮＢＲＥＬ］）、及びアダリムマブ［ＨＵＭＩＲＡ］を含む。
【０１１１】
幹細胞ベースの療法
本明細書中に開示される抗体併用療法は、癌に罹った患者に対する治療の利益を提供す
るために、幹細胞移植と組合せることができる。幹細胞移植は、当技術において既知の方
法によって行うことができる。幾つかのこのような方法は、本明細書中に参考文献として
援用される、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １４，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ
．，１５ｔｈ  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（２００１
）中のＡｐｐｅｌｂａｕｍ中に記載されている。従って、本発明の方法は、幹細胞移植を
受けている哺乳動物における癌の治療に関し、この方法は、肝細胞移植との更なる組合せ
で、癌の治療において有効である量の抗−４−１ＢＢ抗体を、少なくとも一つのＡＤＣＣ
誘導抗体（例えば、リツキシマブのような抗−ＣＤ２０又は抗−Ｐ−カドヘリン抗体）と
組合せて、哺乳動物に投与することを含んでなる。
【０１１２】
この方法が幹細胞移植を含んでなる場合、抗体併用療法の最初の投与は、哺乳動物の免
疫系が移植から回復した後、例えば、移植後１から１２か月の期間中に投与することがで
きる。ある態様において、最初の投与は、移植後１から３、又は１から４ヶ月の期間中に
投与される。患者は、幹細胞移植及び予備的な治療を受けることができる。
【０１１３】
本明細書中に記載される方法は、更に（ｉ）哺乳動物に幹細胞移植を行うこと、及び（
ｉｉ）有効な量の抗−４−１ＢＢ抗体を、有効な量の少なくとも一つのＡＤＣＣ誘導抗体
と組合せて投与することの段階を含んでなる哺乳動物の癌の治療のための方法に関する。
好ましくは、哺乳動物はヒトである。幹細胞移植は、同種間又は自家幹細胞移植であるこ
とができる。更に、細胞移植は、同じ患者及び／又はＨＬＡ対応提供者のいずれかからの
リンパ球の養子移植を包含する。
【０１１４】
更に、本発明の方法は、放射線療法及び幹細胞移植、並びに本明細書中に記載される、
当技術において既知の、又は将来開発される任意の治療の任意の組合せと組合せることが
できる。
【０１１５】
抗体併用治療を、特に化学療法計画のような標準的な癌治療と組合せる場合、投与され
る化学療法剤の投与量を減少することが可能であることができる（Ｍｏｋｙｒ，Ｍ．ｅｔ
ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：５３０１−５３０４（１９９８））。
本明細書中に開示される組合せ療法は、増加した腫瘍特異的抗原の供給源を提供すること
ができ、これによって腫瘍に増加した免疫反応を提供し、これは同様に患者に治療的利益
を提供する。
【０１１６】
Ｖ．投与計画
本明細書中に記載される一以上の抗体の投与のために、最適な所望の反応を提供するた
めに投与計画を調節することができる。例えば、一回のボーラスを投与することができ、
数回に分割した投与を時間をかけて投与することができ、或いは治療の状況の要求によっ
て指示されるとおりに、投与量を、比例的に減少又は増加することができる。非経口組成
物を、投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与単位形態に処方することは、特に好
都合であり得る。投与単位形態は、本明細書中で使用される場合、治療される哺乳動物の
患者のための単位の投与量として適した物理的に別々の単位を指し；それぞれの単位は、
所望の治療効果を産生するために計算された所定の量の活性化合物を、必要な医薬的担体
と共に含有する。本発明の投与単位形態のための諸元は、典型的には（ａ）抗体の独特の
特質及び達成される特別な治療的又は予防的効果、並びに（ｂ）個体の感受性の治療のた
めの活性化合物のような配合の技術における固有の制約によって指示され、そしてこれら
に直接依存する。
【０１１７】
抗体及び抗体の組合せの投与のために、投与量は、約０．０００１から１００ｍｇ／ｋ
ｇ、そして最も普通には０．０１から２０ｍｇ／宿主の体重ｋｇの範囲であることができ
る。本明細書中に記載される方法によって投与される抗体又は抗体の組合せの治療的に有
効な量に対する例示的な非制約的範囲は、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも
約０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少な
くとも約５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少な
くとも約１５ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇである。例えば、抗体又は抗
体の組合せの治療的に有効な量は、約０．０１−１５ｍｇ／ｋｇ、又は例えば約０．０３
−３ｍｇ／ｋｇ、或いは例えば約０．１−１ｍｇ／ｋｇの範囲であることができる。更に
、抗体の治療的に有効な量は、約０．１−３０ｍｇ／ｋｇ、又は例えば約０．３−２５ｍ
ｇ／ｋｇ、又は例えば約１−２０ｍｇ／ｋｇ、又は例えば約３−２０ｍｇ／ｋｇ、又は例
えば約５−２０ｍｇ／ｋｇ、又は例えば約１０−２０ｍｇ／ｋｇ、又は約３−１５ｍｇ／
ｋｇ、又は約５−１５ｍｇ／ｋｇ、或いは約１０−１５ｍｇ／ｋｇの範囲であることがで
きる。
【０１１８】
更に、例示的な容量増加プロトコルを使用して、本明細書中に記載される組合せ療法の
投与に伴う、最大耐量（ＭＴＤ）を決定し、もしあればだが、用量規制毒性（ＤＬＴ）等
を評価することができ、該プロトコルは、制約されるものではないが、約０．０１ｍｇ／
ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋ
ｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍ
ｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／
ｋｇ、又は１５ｍｇ／ｋｇ以上、或いはこれらの任意の組合せのような、漸増する投与量
を投与することを含む。幾つかの態様において、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、
１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、又は２
０ｍｇ／ｋｇの連続的用量が投与され、そして患者は、もしあればだが、毒性に対して、
並びに特に治療の効力に対して評価される。幾つかの態様において、０．０３ｍｇ／ｋｇ
、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇ
、及び０．３ｍｇ／ｋｇの連続的用量が投与され、そして患者は、もしあれば、毒性に対
して、並びに特に治療の効力に対して評価される。投与計画の毒性及び効力を決定するた
めのこのような研究は、当技術において公知である。
【０１１９】
投与の値を、軽減されるべき症状の種類及び重篤度に伴い変化することができ、そして
一回又は多数回投与を含むことができることに留意すべきである。任意の特定の患者に対
して、具体的な投与計画は、時間をかけて個々の必要性、及び組成物の投与を管理し又は
監督する人の職業的判断によって調節されなければならず、そして本明細書中に明記した
投与量範囲が例示のみであり、そして特許請求される組成物の範囲又は実行を制約するこ
とを意図していないことも更に理解されることである。抗体の投与のための適当な投与量
及び計画を決定することは、関連技術において公知であり、そして包含されることは、本
明細書中に開示される教示を提供された後、当業者によって理解されるであろう。
【０１２０】
一つの態様において、抗体は、適当な緩衝系中に約５から２０ｍｇ／ｍｌの抗体を含有
する滅菌水溶液としての静脈内製剤で投与される。
一つの態様において、投与の一部は、静脈内ボーラスとして、そして残りは抗体製剤の
注入によって投与される。例えば、抗体の静脈内注射をボーラスとして与えることができ
、そして所定の抗体の投与量の残りは、静脈内注射によって投与することができる。抗体
の所定の投与量は、例えば、約１時間半から５時間の時間をかけて投与することができる
。
【０１２１】
本明細書中に開示される幾つかの態様は、抗−４−１ＢＢ抗体及び少なくとも一つのＡ
ＤＣＣ誘導抗体（例えば、リツキシマブのような抗−ＣＤ２０又は抗−Ｐ−カドヘリン抗
体）の組合せを投与することに関する。当業者は、組合せを同時に投与することができる
か、又は抗体及び各種の薬剤を異なった時間で投与することができることを認識するであ
ろう。然しながら、本発明の態様は、少なくとも一つのＡＤＣＣ誘導抗体（例えば、リツ
キシマブのような抗−ＣＤ２０又は抗−Ｐ−カドヘリン抗体）と組合せて抗−４−１ＢＢ
抗体を投与するための、これら又は任意の特定の投与量或いは投与計画に制約されない。
むしろ、抗体の投与のための最適な投与量、経路及び計画は、周知の方法を使用して当業
者が容易に決定可能である。
【０１２２】
例えば、それぞれの抗体（又は抗体の組合せ）の一回分又は多数回分の投与量を投与す
ることができる。別の方法として、少なくとも一回の投与、或いは少なくとも３、６又は
１２回の投与を投与することができる。投与は、例えば毎日、毎週、二週間毎、毎月、２
０日毎、２５日毎、２８日毎、３０日毎、４０日毎、５０日毎、２ヶ月毎、７０日毎、８
０日毎、３ヶ月毎、６ヶ月毎又は年毎に、或いは熟練した医師によって決定されるような
、患者に治療的利益を提供する任意の他の期間で投与することができる。
【０１２３】
一つの態様において、抗−４−１ＢＢ抗体を含んでなる一回のボーラス注射は、約０．
１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの範囲で、概略２８日毎に患者に静脈投与される。ＡＤ
ＣＣ誘導抗体の一用量が、その一日目に投与される。幾つかの態様において、これらの抗
体は、それぞれの投与サイクルの同じ開始の日に併用投与される。他の態様において、Ａ
ＤＣＣ誘導抗体は、抗−４−１ＢＢ抗体の投与中の任意の時点で、又はその逆で投与され
、そして本発明は、抗体の相対的投与に関して如何なる方法ででも制約されるものではな
い。従って、ＡＤＣＣ誘導抗体は、抗−４−１ＢＢ抗体の投与の前、最中及び／又は後の
いずれかに投与することができる。
【０１２４】
抗体の組合せは、腫瘍細胞を感作するか、或いは他の方法で治療的利益を患者に与える
ために、外科手術、放射線療法、又は任意の他の治療に先だつネオアジュバント治療とし
て投与することができる。更に、組合せは、局部的治療（例えば、外科手術、放射線、又
は両方）後のネオアジュバント治療として併用することができる。
【０１２５】
更に、組合せは、制約されるものではないが、第一選択治療が失敗した後のような第二
選択治療として投与することができる。別の方法として、組合せは、第一選択治療と並行
して、及び、又は、第一選択治療中の任意の時点で投与することができ、これは最初の治
療に続いて投与することができる。
【０１２６】
本明細書中に記載される方法は、ホルモン、放射線療法、及び任意の追加の治療剤（特
に、化学療法、シグナル阻害療法）等を含むがこれらに限定されない更なる療法を伴って
又は伴わずに、抗体組合せの投与を包含し、これは本明細書中に提供される開示に基づい
て当業者によって認識されるであろう。
【０１２７】
本発明は、更に癌を治療するために有効な量（例えば、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ
、少なくとも０．０３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍ
ｇ／ｋｇ、少なくとも０．１２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも
０．２４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、少な
くとも０．７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、少なくと
も５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、又は少なくと
も２０ｍｇ／ｋｇ）の抗−４−１ＢＢ抗体及び治療的に有効な量の少なくとも一つのＡＤ
ＣＣ誘導抗体を含んでなる製品（例えば、静脈内投与のために適合した剤形）に関する。
ある態様において、製品は、抗−４−１ＢＢ抗体、少なくとも一つのＡＤＣＣ誘導抗体（
例えば、リツキシマブのような抗−ＣＤ２０又は抗−Ｐ−カドヘリン抗体）、及び癌を治
療するための使用のためのラベル及び／又は説明書含んでなる容器又は複数の容器を含ん
でなる。
【０１２８】
ＶＩ．医薬組成物
本明細書中に開示される態様は、活性成分として本発明のヒト抗−４−１ＢＢ抗体を、
少なくとも一つのＡＤＣＣ誘導抗体（例えば、リツキシマブのような抗−ＣＤ２０又は抗
−Ｐ−カドヘリン抗体）と組合せて含んでなる医薬組成物の調製及び使用を包含する。こ
のような医薬組成物は、患者への投与のために適した形態の少なくとも一つの活性成分の
組合せ（例えば、有効な投与量の抗−４−１ＢＢ抗体、有効な投与量のリツキシマブのよ
うな少なくとも一つのＡＤＣＣ誘導抗体）のような、それぞれの活性成分単独からなるこ
とができるか、或いは医薬組成物は、活性成分及び一つ又はそれより多い医薬的に受容可
能な担体、一以上の更なる（活性及び／又は不活性）成分、或いはこれらの幾つかの組合
せを含んでなることができる。
【０１２９】
幾つかの態様において、一つ又はそれより多い抗体は、非経口的（例えば、静脈内）に
水溶液中で投与される。他の態様において、一つ又はそれより多い抗体は、経口的に丸薬
／カプセルの形態で投与される。然しながら、当業者は、本明細書中に提供される開示に
基づいて、本発明が、これらの、又は任意の他の、製剤、投与量、投与経路、等に制約さ
れるものではないことを理解するであろう。むしろ、本発明は、抗−４−１ＢＢ抗体を、
ＡＤＣＣ誘導抗体と組合せて投与する任意の製剤又は方法を包含し、制約されるものでは
ないが、特に、それぞれの薬剤を、投与の異なった経路により異なった製剤中で別個に投
与する（例えば、一つの抗体を静脈内で投与し、一方他の抗体を経口的に併用投与する）
ことを含む。従って、以下の考察は、ＡＤＣＣ誘導抗体と組合せた任意の抗−４−１ＢＢ
抗体の投与を含んでなる本明細書中に記載される方法を実行するための各種の製剤を記載
するが、しかし本発明の態様は、これらの製剤に制約されるものではなく、しかし記載さ
れる方法における使用のための本明細書中に提供される教示を提供された後、当業者によ
って容易に決定することができる任意の製剤を含む。
【０１３０】
本明細書中に記載される態様において使用される抗体は、患者への投与のために適した
医薬組成物中に組込むことができる。典型的には、医薬組成物は、抗体及び医薬的に受容
可能な担体を含んでなる。本明細書中で使用される場合、“医薬的に受容可能な担体”は
、生理学的に適合性の任意の、そして全ての溶媒、分散媒体、被覆、抗細菌及び抗真菌剤
、等張及び吸収遅延剤、等を含む。医薬的に受容可能な担体の例は、一つ又はそれより多
い水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、トレハロース、グリセロー
ル、エタノール等、並びにこれらの組合せを含む。多くの場合、組成物中に、等張剤、例
えば糖、マンニトール、ソルビトールのような多価アルコール、又は塩化ナトリウムを含
むことが好ましいものである。湿潤剤、或いは少量の湿潤又は乳化剤のような補助物質、
抗体或いは抗体の部分の保存寿命若しくは有効性を向上する保存剤又は緩衝剤のような医
薬的に受容可能な物質。
【０１３１】
抗体は、各種の形態であることができる。これらは、例えば、液体溶液（例えば、注射
用及び注入用溶液）、分散物又は懸濁液、錠剤、丸薬、散薬、リポソーム及び座薬のよう
な液体、半固体及び固体の剤形を含む。好ましい形態は、投与及び治療適用の意図する様
式に依存する。典型的に好ましい組成物は、他の抗体によるヒトの受動免疫のために使用
されるものと同様な組成物のような、注射用及び注入用溶液の形態である。投与の好まし
い様式は、非経口的（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。好ましい態様に
おいて、抗体は、静脈内注入又は注射によって投与される。もう一つの好ましい態様にお
いて、抗体は、筋肉内又は皮下注射によって投与される。
【０１３２】
治療的組成物は、典型的には滅菌され、そして製造及び保存の条件下で安定でなければ
ならない。組成物は、溶液、マイクロ乳液、分散物、リポソーム、又は他の高い薬物濃度
に適した秩序構造として処方されることができる。滅菌注射用溶液は、必要な量の抗体を
適当な溶媒中に、必要に応じて先に列挙した成分の一つの又は組合せと共に組み込み、続
いて濾過による滅菌によって調製することができる。一般的に分散物は、基本的な分散媒
体及び先に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌ベヒクル中に活性化合物を
組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ま
しい調製の方法は、活性成分の粉末を得る真空乾燥及び冷凍乾燥、並びに事前に滅菌濾過
されたその溶液からの任意の更なる所望の成分である。溶液の適当な流動性は、例えば、
レシチンのような被覆の使用、分散物の場合必要な粒子の大きさの維持、及び界面活性剤
の使用によって維持することができる。注射用組成物の延長吸収は、組成物中に吸収を遅
延する薬剤、例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチンを含めることによってもたらすこ
とができる。
【０１３３】
抗体は、制約されるものではないが、経口、非経口、粘膜、吸入、局所、頬側、鼻腔、
及び直腸を含む当技術において既知の各種の方法によって投与することができる。多くの
治療的適用において、投与の好ましい経路／様式は、皮下、筋肉内、静脈内又は注入であ
る。所望する場合、無針注射を使用することができる。当業者によって認識されるもので
あるように、投与の経路及び／又は様式は、所望の結果によって変化するものである。
【０１３４】
投与計画は、最適な所望の結果を提供するために調節することができる。例えば、一回
のボーラスを投与することができ、数回に分割した投与を時間をかけて投与することがで
き、或いは投与は治療状況の要求によって指示されるように比例的に減少又は増加するこ
とができる。非経口組成物を、投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与量単位形態
に処方することは、特に好都合である。投与量単位形態は、本明細書中で使用される場合
、治療される哺乳動物の患者のための単位の投与量として適した物理的に別々の単位を指
し；それぞれの単位は、所望の治療効果を産生するために計算された所定の量の活性化合
物を、必要な医薬的担体と共に含有する。本発明の投与量単位形態のための諸元は、典型
的には（ａ）抗体の独特の特質及び達成される特別な治療的又は予防的効果、並びに（ｂ
）個体の感受性の治療のための活性化合物のような配合の技術における固有の制約によっ
て指示され、そしてこれらに直接依存する。
【０１３５】
投与値は、軽減される症状の種類及び重篤度に伴い変化することができ、そして一回又
は多数回投与を含むことができることに留意すべきである。任意の特定の患者に対して、
具体的な投与計画は、時間をかけて個々の必要性、及び組成物の投与を管理し又は監督す
る人の職業的判断によって調節されなければならず、そして本明細書中に明記した投与量
範囲が例示のみであり、そして特許請求される組成物の範囲又は実行を制約することを意
図していないことも更に理解されるべきである。
【０１３６】
一つの態様において、一つ又はそれより多い抗体は、酢酸ナトリウム、ポリソルベート
８０、及び塩化ナトリウムを約５から６の範囲のｐＨで伴う、５又は１０ｍｇ／ｍｌの抗
体を含有する滅菌水溶液としての静脈内製剤中で投与される。好ましくは、静脈内製剤は
、５又は１０ｍｇ／ｍｌの抗体を、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、０．２ｍｇ／ｍｌのポリ
ソルベート８０、及び１４０ｍＭの塩化ナトリウムと共にｐＨ５．５で含有する滅菌水溶
液である。
【０１３７】
本発明のもう一つの態様において、一つ又はそれより多い抗体は、ｐＨ５．５の２０ｍ
Ｍのヒスチジン緩衝液、８４ｍｇ／ｍｌのトレハロース二水和物、０．２ｍｇ／ｍｌのポ
リソルベート８０、及び０．１ｍｇ／ｍｌのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和
物を含んでなる滅菌溶液中で投与される。一つの側面において、製剤は、透明なガラスバ
イアル中にゴム栓及びアルミニウム密封止を伴って包装される。もう一つの側面において
、バイアルは、約２０ｍｇ／ｍｌの抗体を、バイアル当たり約４００ｍｇの公称量までの
充填剤を含有する。
【０１３８】
一つの態様において、投与量の一部分は、静脈内ボーラスによって、そして残りは抗体
製剤の注入によって投与される。例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇの抗体の静脈内注射をボー
ラスとして与えることができ、そして残りの所定の抗体の投与量は、静脈内注射によって
投与される。抗体の所定の投与量は、例えば、１時間半ないし２時間から５時間の時間を
かけて投与することができる。
【０１３９】
本明細書中に記載される医薬組成物の製剤は、既知の、又は薬理学の技術において今後
開発される任意の方法によって調製することができる。一般的にこのような調製法は、活
性成分を担体又は一つ又はそれより多い他の副成分と混合し、そして次いで、必要な又は
好ましい場合、製品を所望の一回分若しくは多数回分の投与単位に成形或いは包装する工
程を含む。
【０１４０】
本発明の医薬組成物は、一回分の単位投与量、又は一回分の単位投与量の複数回分とし
て、調製、包装することができるか、或いはバルクで販売される。本明細書中で使用され
る場合、“単位投与量”は、所定の量の活性成分を含んでなる医薬組成物の別々の量であ
る。活性成分の量は、一般的に患者に投与されるものである活性成分の投与量、或いは例
えば、このような投与量の半分又は三分の一のようなこのような投与量の好都合な画分に
等しい。
【０１４１】
医薬組成物中の活性成分、医薬的に受容可能な担体、及び任意の更なる成分の相対的な
量は、治療される患者の独自性、大きさ、及び症状によって、そして更にそれによって組
成物が投与される経路によって変化するものである。例として、組成物は、０．１％から
１００％（重量／重量）間の活性成分を含んでなることができる。
【０１４２】
活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は、更に一つ又はそれより多い更なる医薬的に
活性な薬剤を含んでなることができる。特に考慮される更なる薬剤は、制吐剤、止痢剤、
化学療法剤、サイトカイン、等を含む。
【０１４３】
本発明の医薬組成物の制御又は徐放製剤は、慣用的な技術を使用して製造することがで
きる。
本明細書中で使用される場合、医薬組成物の“非経口投与”は、患者の組織の物理的開
口によって特徴づけられる任意の投与の経路を、そして組織の突破を経由する医薬組成物
の投与を含む。従って、非経口投与は、制約されるものではないが、組成物の注射、外科
的切開による組成物の適用、組織を透過する非外科的傷による組成物の適用、等による医
薬組成物の投与を含む。特に、非経口投与は、制約されるものではないが、皮下、腹腔内
、筋肉内、胸骨内注射、及び腎透析注入技術を含むことを考慮する。
【０１４４】
非経口投与のために適した医薬組成物の製剤は、滅菌水又は滅菌等張生理食塩水のよう
な医薬的に受容可能な担体と組合された活性成分を含んでなる。このような製剤は、ボー
ラス投与又は連続投与のために適した形態で調製、包装、或いは販売することができる。
注射用製剤は、アンプルのような単位投与量形態で、又は保存剤を含有する多数回投与容
器中で調製、包装、或いは販売することができる。非経口投与のための製剤は、制約され
るものではないが、懸濁液、溶液、油性又は水性ベヒクル中の乳液、ペースト、及び以下
で考察されるようなインプラント型徐放又は生分解性製剤含む。このような製剤は、更に
制約されるものではないが、懸濁、安定、或いは分散剤を含む一つ又はそれより多い更な
る成分を含んでなることができる。非経口投与のための製剤の一つの態様において、活性
成分は、再構成された組成物の非経口投与に先立つ適したベヒクル（例えば、滅菌パイロ
ジェンフリー水）による再構成のための、乾燥した（例えば粉末又は顆粒）形態で提供さ
れる。
【０１４５】
本発明の組成物は、当技術において既知の各種の方法によって投与することができる。
投与の経路及び／又は様式は、所望の結果によって変化する。活性成分は、インプラント
、経皮貼布、及びマイクロカプセル化供給系を含む制御放出のような急速な放出に対して
活性成分を保護する担体を伴って調製することができる。エチレン酢酸ビニール、ポリ酸
無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ酢酸のような生
分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の調製のための多
くの方法は、例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａ
ｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ
．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９７８）によって
記載されている。医薬組成物は、好ましくは医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管
理規則（ＧＭＰ）条件下で製造される。
【０１４６】
医薬組成物は、滅菌注射用水性若しくは油性懸濁液又は溶液の形態で調製、包装、或い
は販売することができる。この懸濁液又は溶液は、既知の技術によって処方することがで
き、そして活性成分に加えて、本明細書中に記載される分散剤、湿潤剤、又は懸濁剤のよ
うな更なる成分を含んでなることができる。このような滅菌注射用製剤は、例えば、水又
は１，３ブタンジオールのような非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤或いは溶媒を使用
して調製することができる。他の受容可能な希釈剤及び溶媒は、制約されるものではない
が、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液、及び合成モノ又はジグリセリドのような固
定油を含む。有用である他の非経口投与用製剤は、活性成分を、微結晶の形態で、リポソ
ーム製剤中に、又は生分解性ポリマー系の成分として含んでなるものを含む。徐放又はイ
ンプラントのための組成物は、乳液、イオン交換樹脂、難溶性ポリマー、或いは難溶性塩
のような医薬的に受容可能な重合性又は疎水性物質を含んでなることができる。
【０１４７】
抗−４−１ＢＢ抗体／ＡＤＣＣ誘導抗体の活性成分の組合せは、動物、好ましくはヒト
に投与することができる。それぞれの活性成分の投与される実際の投与量は、制約される
ものではないが、動物の種類、及び治療される疾病状態の種類、動物の年齢、並びに投与
の経路（類）を含むいくつもの因子によって変化するものである。
【０１４８】
抗−４−１ＢＢ抗体は、一日数回のように頻繁に動物に投与することができるか、又は
これは、一日一回、週に一回、二週間に一回、月一回のようにより少ない頻度で、或いは
数ヶ月に一回若しくは更に年一回又はそれより少ないように、なお更に少ない頻度で投与
することができる。投与の頻度は、当業者にとって容易に明白であるものであり、そして
制約されるものではないが、治療される疾病の種類及び重篤度、動物の種類及び年齢、等
のようないくつもの因子に依存するものである。
【０１４９】
ＡＤＣＣ誘導抗体（例えば、リツキシマブのような抗−ＣＤ２０又は抗−Ｐ−カドヘリ
ン抗体）は、一日数回のように頻繁に動物に投与することができるか、又はこれは、一日
一回、週に一回、二週間に一回、月一回のようにより少ない頻度で、或いは数ヶ月に一回
若しくは更に年一回又はそれより少ないように、なお更に少ない頻度で投与することがで
きる。投与の頻度は、当業者にとって容易に明白であるものであり、そして制約されるも
のではないが、ＡＤＣＣ誘導抗体自体、並びに治療される疾病の種類及び重篤度、動物の
種類及び年齢、等のようないくつもの因子に依存するものである。
【０１５０】
抗−４−１ＢＢ抗体及びＡＤＣＣ誘導抗体（例えば、リツキシマブのような抗−ＣＤ２
０又は抗−Ｐ−カドヘリン抗体）は、併用投与することができ、ここにおいて、これらは
、別個に、異なった日に又はその日の異なった時間に、並びに同時に又は同じ日に投与す
ることができる。従って、併用投与は、二つの投与が、他方の非存在におけるいずれかの
薬剤の投与より、検出可能な程度に大きい患者に対する治療的利益を仲介するような、抗
体の投与の任意の時間的組合せを包含する。
【０１５１】
抗−４−１ＢＢ抗体及びＡＤＣＣ誘導抗体の組合せは、多くの他の化合物（特に、抗ホ
ルモン療法剤、サイトカイン、化学療法及び／又は抗ウイルス性薬物）と共に併用投与す
ることができる。別の方法として、化合物（類）は、抗−４−１ＢＢ抗体及びＡＤＣＣ誘
導抗体の組合せに、１時間、１日、１週間、１ヶ月、又はより多く先だって、或いはこれ
らの任意の順列で投与することができる。更に化合物（単数又は複数）は、放射線の投与
、幹細胞移植、又は任意の治療剤（例えば、サイトカイン、化学療法化合物、等）の投与
の１時間、１日、１週間、又は更に多く後に、或いはこれらの任意の順列で投与すること
ができる。頻度及び投与計画は、当業者にとって容易に明白であり、そして制約されるも
のではないが、治療される疾病の種類及び重篤度、動物の年齢及び健康状態、投与される
化合物又は複数の化合物の独自性、各種の化合物の投与の経路、等のような幾つかの因子
に依存するものである。癌を治療するための抗−４−１ＢＢ抗体及びＡＤＣＣ誘導抗体を
併用投与する方法を証明する幾つかの有益な実施例が提供されるが、しかし本発明は、こ
れらの実施例に制約されるものではなく、これらは、単に本発明によって包含される方法
を例示するために役立つ。
【０１５２】
ＶＩＩ．キット
本明細書中に開示される更なる態様は、癌の治療のための各種のキットを含む。キット
は、典型的には、治療的に有効な量の本発明のヒト抗−４−１ＢＢ抗体及び治療的に有効
な量の少なくとも一つのＡＤＣＣ誘導抗体（例えば、リツキシマブのような抗−ＣＤ２０
又は抗−Ｐ−カドヘリン抗体）を含む。キットは、更に制約されるものではないが、患者
へのキットの成分の投与のためのシリンジを含むアプリケーターを含むことができる。更
に、キットは、患者の癌を治療するためのキットの使用のための関連する情報を明記した
説明資料を含むことができる。更に、キットは、癌の治療のための幅広い大量の更なる薬
剤を含むことができる。このような薬剤は、本明細書中に明記され、そして特に、化学療
法化合物、癌ワクチン、シグナル伝達阻害剤、異常な細部増殖又は癌を治療することにお
いて有用な薬剤、腫瘍の成長を阻害する抗体又は他のリガンド、化学療法剤（特に、タキ
サン、ビンカアルカロイド、白金化合物、挿入性抗体）、及びサイトカイン、並びに例え
ば、制約されるものではないが、止痢剤、制吐剤、等のような治療中に起こる毒性を治療
するための対症薬剤を含む。例示的なキットが本明細書中に記載されるが、他の有用なキ
ットの内容も、本発明の開示に照らして当業者にとって明白であろう。
【０１５３】
幾つかの態様において、キットは、ＭＯＲ−６０３２、ＭＯＲ−７３６１、ＭＯＲ−７
４８０、ＭＯＲ−７４８０．１、ＭＯＲ−７４８０．２、ＭＯＲ−７４８３、ＭＯＲ−７
４８３．１、ＭＯＲ−７４８３．２から選択される少なくとも一つの抗−４−１ＢＢ抗体
含んでなる。幾つかの態様において、キットは、ＭＯＲ−７４８０．１及びリツキシマブ
を含んでなる。更なる態様において、キットは、ＭＯＲ−７４８０．１及び抗−Ｐ−カド
ヘリン１を含んでなる。更なる態様において、キットは、ＭＯＲ−７４８０．１及び抗−
Ｐ−カドヘリン２を含んでなる。先に記載したようなキットは好ましいが、本発明は、こ
れらの特定の組合せに制約されるものではない。
【０１５４】
本発明は、以下の実験的実施例を参照することによって更に詳細に記載される。これら
の実施例は、例示のみの目的のために提供され、そして他に規定しない限り、制約するこ
とを意図しない。従って、本発明は、如何なる方法ででも以下の実施例に制約されると解
釈されるべきではなく、むしろ本明細書中に提供される教示の結果として明白となる任意
の、そして全ての変化を包含すると解釈されるべきである。
【実施例】
【０１５５】
実施例１：マウスの移植可能な腫瘍モデルにおけるＡＤＣＣ誘導ｍＡｂ（抗−ＣＤ２０
ｍＡｂ）の４−１ＢＢアゴニストｍＡｂ（ＭＡＢ９３７１）との組合せ効果
リンパ腫モデルにおける、４−１ＢＢ及びＣＤ２０代替ｍＡｂｓの組合せ効力を試験し
た。腫瘍成長阻害実験を、Ｂ細胞タンパク質ＣＤ２０を発現しているＡ２０Ｂ細胞リンパ
腫モデルにおいて行い、ラット−抗マウス４−１ＢＢアゴニストｍＡｂ（ＭＡＢ９３７１
（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ  ＭＮ））の、リツキシマブ代替物
として役立つマウス−抗マウスＣＤ２０抗体との組合せの効力を試験した。
【０１５６】
百万個のＡ２０細胞を、Ｂａｌｂ／ｃマウスの右側腹部に皮下注射した。腫瘍を７日間
成長させ、そして動物（マウス）を腫瘍の体積に基づいて無作為化した。ＭＡＢ９３７１
、抗マウスＣＤ２０又は抗マウスＣＤ２０と組合せたＭＡＢ９３７１の一回投与を、無作
為化の日に腹腔内に供給した。ＭＡＢ９３７１は、準最適に０．１ｍｇ／ｋｇで又はＰＢ
Ｓ中で希釈された５ｍｇ／ｋｇの抗マウスＣＤ２０と組合せて投与した。ＭＡＢ９３７１
及びＣＤ２０を一緒に使用した場合、改良された腫瘍増殖の阻害が観察された。腫瘍の大
きさ（［長さ×｛幅×幅｝］×０．５＝ｍｍ３の体積）を、デジタルノギスを使用して２
−３日毎に評価した。平均±ＳＥＭを図１に示す。
【０１５７】
組合せによる治療は、ＣＤ２０又は抗４−１ＢＢ単独のいずれかと比較して腫瘍成長の
阻害の効力を増加した。更に、組合せグループ中の４−１ＢＢの必要な投与量は減少し、
そして４−１ＢＢ単独の投与より良好な腫瘍成長の阻害を達成した（図１）。
【０１５８】
実施例２：マウスの大腸癌モデルにおけるＡＤＣＣ誘導ｍＡｂ（抗−Ｐ−カドヘリン１
ｍＡｂ（ｇ−１９４−ｇ０９））の４−１ＢＢアゴニストｍＡｂ（ＭＡＢ９３７１）との
組合せ効果
大腸癌モデルにおける、４−１ＢＢ及びＰ−カドヘリンｍＡｂｓの組合せ効力を試験し
た。腫瘍成長の阻害実験を行い、ラット−抗マウス４−１ＢＢアゴニストｍＡｂ（ＭＡＢ
９３７１；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ  ＭＮ））の、抗−Ｐ−カ
ドヘリン抗体（抗−Ｐ−カドヘリン１又はｇ−１９４−ｇ０９）との組合せの効力を試験
した。
【０１５９】
百万個のＣＴ−２６細胞を、Ｂａｌｂ／ｃマウスの右側腹部に皮下注射した。腫瘍を７
日間成長させ、そして腫瘍の体積に基づいて動物（マウス）を無作為化した。抗マウス４
−１ＢＢ（ＭＡＢ９３７１）、及び抗Ｐ−カドヘリン１又は抗−Ｐ−カドヘリン１ＭＡＢ
９３７１と組合せたＭＡＢ９３７１の一回投与を、準最適に０．１ｍｇ／ｋｇで又はＰＢ
Ｓ中で希釈された１０ｍｇ／ｋｇの抗−Ｐ−カドヘリン１と組合せて投与した。無作為化
の日に、動物に、腹腔内に投与した。両方のＭＡＢ９３７１及び抗Ｐ−カドヘリン１（ｇ
−１９４−ｇ０９）を一緒に使用した場合、腫瘍増殖の阻害は概略３５％改良された。
【０１６０】
結果は、４−１ＢＢｍＡｂ（ＭＡＢ９３７１）を、抗Ｐ−カドヘリンｍＡｂ（ｇ−１９
４−ｇ０９）との組合せて使用した場合、腫瘍成長の阻害を改良したことを示す（図２）
。
【０１６１】
実施例３：マウスの大腸癌モデルにおけるＡＤＣＣ誘導ｍＡｂ（抗−Ｐ−カドヘリン２
ｍＡｂ）の４−１ＢＢアゴニストｍＡｂ（ＭＡＢ９３７１）との組合せ効果
大腸癌モデルにおける、４−１ＢＢ及びＰ−カドヘリンｍＡｂｓの組合せ効力を試験し
た。腫瘍成長の阻害実験を行い、ラット−抗マウス４−１ＢＢアゴニストｍＡｂ（ＭＡＢ
９３７１；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ  ＭＮ））の、抗−Ｐ−カ
ドヘリン抗体（抗−Ｐ−カドヘリン２）との組合せの効力を試験した。抗−Ｐ−カドヘリ
ン２を、向上したＡＤＣＣ誘導活性を有するように抗−Ｐ−カドヘリン１（ｇ−１９４−
９０９）から操作した。
【０１６２】
百万個のＣＴ−２６細胞を、Ｂａｌｂ／ｃマウスの右側腹部に皮下注射した。腫瘍を７
日間成長させ、そして腫瘍の体積に基づいてマウスを無作為化した。抗マウス４−１ＢＢ
（ＭＡＢ９３７１）、及び向上された抗Ｐ−カドヘリンＡＤＣＣ（抗−Ｐ−カドヘリン２
）又は向上された抗−Ｐ−カドヘリンＡＤＣＣと組合せたＭＡＢ９３７１の一回投与を、
準最適に０．１ｍｇ／ｋｇで又はＰＢＳ中で希釈された１０ｍｇ／ｋｇの抗Ｐカドヘリン
２と組合せて投与した。マウスに、無作為化の日に腹腔内に投与した。両方のＭＡＢ９３
７１及び抗Ｐ−カドヘリン２を一緒に使用した場合、腫瘍増殖の阻害は概略３５％改良さ
れた。
【０１６３】
結果は、４−１ＢＢｍＡｂ（ＭＡＢ９３７１）を、抗Ｐ−カドヘリン２ｍＡｂと組合せ
て使用した場合、腫瘍成長の阻害を有意に改良することを示す（図３）。
実施例４：４−１ＢＢアゴニスト抗体及び／又はＣＤ２０ＡＤＣＣ誘導抗体による原発
性リンパ腫陽性マウスの処置
４−１ＢＢ及びＣＤ２０ｍＡｂｓの組合せ効力を、Ｅμ−ｍｙｃマウスで試験した。
【０１６４】
Ｅμ−ｍｙｃ（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−Ｔｇ（ＩｇｈＭｙｃ）２２Ｂｒｉ／Ｊ）マウスを、
入手（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）し、そして血液試料を蛍光標示式細
胞分取器（ＦＡＣＳ）によって週毎にモニターした。確立された登録基準を使用して、マ
ウスを六つの処置グループ；週一回×２の１ｍｇ／ｋｇのラットＩｇＧ２ａの対照（グル
ープ１）、週一回×２の１ｍｇ／ｋｇのＭＡＢ９３７１（グループ２）、週一回×４の１
０ｍｇ／ｋｇの抗マウスＣＤ２０（グループ３）、週一回×２の１ｍｇ／ｋｇのＭＡＢ９
３７１＋週一回×４の１０ｍｇ／ｋｇの抗マウスＣＤ２０（グループ４）、週一回×２の
０．１ｍｇ／ｋｇのＭＡＢ９３７１＋週一回×４の１０ｍｇ／ｋｇの抗マウスＣＤ２０（
グループ５）、及び週一回×１の１ｍｇ／ｋｇのＭＡＢ９３７１＋週一回×４の１０ｍｇ
／ｋｇの抗マウスＣＤ２０（グループ６）に割当てた。週毎の伏在静脈の放血及びその後
のＦＡＣＳ分析によって、全体的観察及び体重のモニタリングと共にマウスを継続してモ
ニターした。疾病の顕性の徴候を示すマウスを、人道的習慣によって安楽死させ、グルー
プ１−４の組織を病理組織学のために収集し、そして投与後生存期間を記録した。
【０１６５】
グループの概要を表３に示す。
【０１６６】
【表３】
2018115192.tif 000005
【０１６７】
登録時の中央値年齢は、全研究において１３．６±６．７週であり、六つのグループ間
の年齢に有意な差はなかった。有意な生存期間の恩恵は、グループ１（週一回×２の１ｍ
ｇ／ｋｇのラットＩｇＧ２ａの対照、表１）及びグループ３（週一回×４の１０ｍｇ／ｋ
ｇの抗マウスＣＤ２０、（図４、表１）に対して、グループ４（週一回×２の１ｍｇ／ｋ
ｇのＭＡＢ９３７１＋週一回×４の１０ｍｇ／ｋｇの抗マウスＣＤ２０）において観察さ
れた。
【０１６８】
末梢血試料を、蛍光色素標識されたＡｂｓで、Ｂ２２０、ＣＤ２０、ＣＤ３、ＩｇＭ、
及びＩｇＤに対して染色した。試料を、フローサイトメトリーによって、ＦＡＣＳ  Ｃａ
ｎｔｏ及びＦＡＣＳ  Ｄｉｖａソフトウェアを使用し、続いてＦｌｏｗＪｏを使用するデ
ータ解析によって分析した。前方散乱の増加及び＞５％のＢ２２ｌｏ＋の週毎の変化と組
合せた全リンパ腫の２５％を超えるＢ２２０ｌｏ＋集団の増加を示すマウスを、処置グル
ープに無作為に割当てた。マウスをグループに割当てた日を、研究の０日目と考える（ｎ
＝１０動物／グループ）。投与量は、２２．５グラム／動物（マウス）の平均体重に基づ
く。動物は、フローサイトメトリー、体重、及び全体的観察によって継続してモニターさ
れた。進行したリンパ腫の顕性の徴候を示す動物を、人道的習慣によって安楽死させた。
試験グループの生存期間を、グループ１又はグループ３と比較し、そして生存期間プロッ
トの有意性を、Ｐｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈソフトウェアを使用する、ログランク（Ｍａｎｔ
ｅｌ−Ｃｏｘ）検定を使用して決定した。
【０１６９】
動物を０日目（図４Ａ）又は０日目及び７日目（図４Ｂ）に、指定された抗体又は抗体
の組合せで指定された濃度で処置し、そして６日目（図４Ａ）又は１３日目（図４Ｂ）に
フローサイトメトリーによって評価した。例外は、パネルＢグループの“１０ｍｐｋのＣ
Ｄ２０＋１ｍｐｋの４−１ＢＢをｓ．ｄ．”の動物が、ＣＤ２０抗体を０及び７日目に、
しかし４−１ＢＢを０日目だけに受けたことである。データは、登録の前の日（−１日目
）に対するＢ２２０が低い細胞のパーセントの動物内の変化として示し、そして次の式（
（示した研究日におけるＢ２２０の％が低い細胞−登録前日のＢ２２０の％が低い細胞）
／登録前日のＢ２２０の％が低い細胞）×１００）を使用して計算した。１０ｍｐｋのＣ
Ｄ２０グループに対する処置グループの統計的有意性を、一元配置ＡＮＯＶＡ分析及びＧ
ｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用するＤｕｎｎｅｔ’ｓ  Ｍｕｌｔｉｐ
ｌｅ比較検定を使用して決定した；ｎ≧５／グループ、＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．
００５。
【０１７０】
動物を、１０ｍｇ／ｋｇのＣＤ２０で週一回４週間、１ｍｇ／ｋｇの４−１ＢＢで週一
回２週間、又はＣＤ２０及び示された４−１ＢＢ濃度の組合せで、示された計画によって
処置した。二つのグループの処置後の生存日数を図５に示す。中央値の生存期間は、Ｇｒ
ａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して、ＣＤ２０＝１５日、１ｍｐｋの４−１ＢＢ  ＝
２３．５日、ＣＤ２０＋０．１ｍｐｋの４−１ＢＢ＝２５．５日、ＣＤ２０＋１ｍｐｋの
４−１ＢＢ＝３４日と計算された。ＣＤ２０グループに対する４−１ＢＢ処置又は組合せ
処置の統計的有意性は、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用するログラ
ンク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定を使用して決定した、ＣＤ２０対４−１ＢＢ、＊ｐ＜
０．０２５、ＣＤ２０対ＣＤ２０＋０．１ｍｐｋの４−１ＢＢ、ｐ＝有意ではない、ＣＤ
２０対ＣＤ２０＋１ｍｐｋの４−１ＢＢ、＊＊＊ｐ＜０．０００１。
【０１７１】
結果は、ＭＡＢ９３７１単独による動物の処置は、ＦＡＣＳ分析による疾病の安定化を
示す。然しながら、循環腫瘍の有意な減少が、処置後の全ての組合せ投与グループに対し
て観察された（図４）。
【０１７２】
未加工配列のリスト
（アミノ酸配列において、ＣＤＲは、下線を引いてあり、可変領域は大文字、そして定常
領域は小文字である）
Ａ．  抗体ＭＯＲ−６０３２
ＶＨのアミノ酸配列（配列番号：４）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＮＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡ
ＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＧＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹ
ＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＫＮＥＥＤＧＧＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
全長の重鎖アミノ酸配列（ＩｇＧ２）（配列番号：５）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＮＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡ
ＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＧＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹ
ＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＫＮＥＥＤＧＧＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳａ
ｓｔｋｇｐｓｖｆｐｌａｐｃｓｒｓｔｓｅｓｔａａｌｇｃｌｖｋｄｙｆｐｅｐｖｔｖｓｗ
ｎｓｇａｌｔｓｇｖｈｔｆｐａｖｌｑｓｓｇｌｙｓｌｓｓｖｖｔｖｐｓｓｎｆｇｔｑｔｙ
ｔｃｎｖｄｈｋｐｓｎｔｋｖｄｋｔｖｅｒｋｃｃｖｅｃｐｐｃｐａｐｐｖａｇｐｓｖｆｌ
ｆｐｐｋｐｋｄｔｌｍｉｓｒｔｐｅｖｔｃｖｖｖｄｖｓｈｅｄｐｅｖｑｆｎｗｙｖｄｇｖ
ｅｖｈｎａｋｔｋｐｒｅｅｑｆｎｓｔｆｒｖｖｓｖｌｔｖｖｈｑｄｗｌｎｇｋｅｙｋｃｋ
ｖｓｎｋｇｌｐａｐｉｅｋｔｉｓｋｔｋｇｑｐｒｅｐｑｖｙｔｌｐｐｓｒｅｅｍｔｋｎｑ
ｖｓｌｔｃｌｖｋｇｆｙｐｓｄｉａｖｅｗｅｓｎｇｑｐｅｎｎｙｋｔｔｐｐｍｌｄｓｄｇ
ｓｆｆｌｙｓｋｌｔｖｄｋｓｒｗｑｑｇｎｖｆｓｃｓｖｍｈｅａｌｈｎｈｙｔｑｋｓｌｓ
ｌｓｐｇｋ
ＶＬのアミノ酸配列（配列番号：９）：
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＧＤＹＹＡＳＷＹＱＱＫＰＧ
ＱＡＰＶＬＶＩＹＤＤＳＮＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥ
ＤＥＡＤＹＹＣＱＴＷＤＧＴＬＨＦＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
全長の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号：１０）：
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＧＤＹＹＡＳＷＹＱＱＫＰＧ
ＱＡＰＶＬＶＩＹＤＤＳＮＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥ
ＤＥＡＤＹＹＣＱＴＷＤＧＴＬＨＦＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬｇｑｐｋａａｐｓｖｔｌｆｐ
ｐｓｓｅｅｌｑａｎｋａｔｌｖｃｌｉｓｄｆｙｐｇａｖｔｖａｗｋａｄｓｓｐｖｋａｇｖ
ｅｔｔｔｐｓｋｑｓｎｎｋｙａａｓｓｙｌｓｌｔｐｅ週一回ｋｓｈｒｓｙｓｃｑｖｔｈｅ
ｇｓｔｖｅｋｔｖａｐｔｅｃｓ
ＶＨの核酸配列（配列番号：１１）：
ｃａｇｇｔｇｃａａｔｔｇｇｔｔｃａｇｔｃｔｇｇｃｇｃｇｇａａｇｔｇａａａａａａｃ
ｃｇｇｇｃａｇｃａｇｃｇｔｇａａａｇｔｇａｇｃｔｇｃａａａｇｃｃｔｃｃｇｇａｇｇ
ｃａｃｔｔｔｔａａｔｔｃｔｔａｔｇｃｔａｔｔｔｃｔｔｇｇｇｔｇｃｇｃｃａａｇｃｃ
ｃｃｔｇｇｇｃａｇｇｇｔｃｔｃｇａｇｔｇｇａｔｇｇｇｃｇｇｔａｔｃａｔｔｃｃｇｇ
ｇｔｔｔｔｇｇｃａｃｔｇｃｇａａｔｔａｃｇｃｇｃａｇａａｇｔｔｔｃａｇｇｇｃｃｇ
ｇｇｔｇａｃｃａｔｔａｃｃｇｃｇｇａｔｇａａａｇｃａｃｃａｇｃａｃｃｇｃｇｔａｔ
ａｔｇｇａａｃｔｇａｇｃａｇｃｃｔｇｃｇｔａｇｃｇａａｇａｔａｃｇｇｃｃｇｔｇｔ
ａｔｔａｔｔｇｃｇｃｇｃｇｔａａｇａａｔｇａｇｇａｇｇａｔｇｇｔｇｇｔｔｔｔｇａ
ｔｃａｔｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｃａｃｃｃｔｇｇｔｇａｃｇｇｔｔａｇｃｔｃａ
全長の重鎖の核酸配列（配列番号：１３）：
ｃａｇｇｔｇｃａａｔｔｇｇｔｔｃａｇｔｃｔｇｇｃｇｃｇｇａａｇｔｇａａａａａａｃ
ｃｇｇｇｃａｇｃａｇｃｇｔｇａａａｇｔｇａｇｃｔｇｃａａａｇｃｃｔｃｃｇｇａｇｇ
ｃａｃｔｔｔｔａａｔｔｃｔｔａｔｇｃｔａｔｔｔｃｔｔｇｇｇｔｇｃｇｃｃａａｇｃｃ
ｃｃｔｇｇｇｃａｇｇｇｔｃｔｃｇａｇｔｇｇａｔｇｇｇｃｇｇｔａｔｃａｔｔｃｃｇｇ
ｇｔｔｔｔｇｇｃａｃｔｇｃｇａａｔｔａｃｇｃｇｃａｇａａｇｔｔｔｃａｇｇｇｃｃｇ
ｇｇｔｇａｃｃａｔｔａｃｃｇｃｇｇａｔｇａａａｇｃａｃｃａｇｃａｃｃｇｃｇｔａｔ
ａｔｇｇａａｃｔｇａｇｃａｇｃｃｔｇｃｇｔａｇｃｇａａｇａｔａｃｇｇｃｃｇｔｇｔ
ａｔｔａｔｔｇｃｇｃｇｃｇｔａａｇａａｔｇａｇｇａｇｇａｔｇｇｔｇｇｔｔｔｔｇａ
ｔｃａｔｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｃａｃｃｃｔｇｇｔｇａｃｇｇｔｔａｇｃｔｃａｇｃｃ
ｔｃｃａｃｃａａｇｇｇｃｃｃａｔｃｇｇｔｃｔｔｃｃｃｃｃｔｇｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔ
ｃｃａｇｇａｇｃａｃｃｔｃｃｇａｇａｇｃａｃａｇｃｇｇｃｃｃｔｇｇｇｃｔｇｃｃｔ
ｇｇｔｃａａｇｇａｃｔａｃｔｔｃｃｃｃｇａａｃｃｇｇｔｇａｃｇｇｔｇｔｃｇｔｇｇ
ａａｃｔｃａｇｇｃｇｃｔｃｔｇａｃｃａｇｃｇｇｃｇｔｇｃａｃａｃｃｔｔｃｃｃｇｇ
ｃｔｇｔｃｃｔａｃａｇｔｃｃｔｃａｇｇａｃｔｃｔａｃｔｃｃｃｔｃａｇｃａｇｃｇｔ
ａｇｔｇａｃｃｇｔｇｃｃｃｔｃｃａｇｃａａｃｔｔｃｇｇｃａｃｃｃａｇａｃｃｔａｃ
ａｃｃｔｇｃａａｃｇｔａｇａｔｃａｃａａｇｃｃｃａｇｃａａｃａｃｃａａｇｇｔｇｇ
ａｃａａｇａｃａｇｔｔｇａｇｃｇｃａａａｔｇｔｔｇｔｇｔｃｇａｇｔｇｃｃｃａｃｃ
ｇｔｇｃｃｃａｇｃａｃｃａｃｃｔｇｔｇｇｃａｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃ
ｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａ
ｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃｇｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａ
ａｇａｃｃｃｃｇａｇｇｔｃｃａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇ
ｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔ
ｔｃａａｃａｇｃａｃｇｔｔｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｇｔ
ｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇ
ｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｇｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａ
ｔｃｔｃｃａａａａｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａ
ｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇ
ｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｃｃｃｃａｇｃｇ
ａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａ
ｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃａｃｃｔｃｃｃａｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃ
ｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｃａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａ
ｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａ
ｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃａｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃ
ｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ
ＶＬの核酸配列（配列番号：１２）：
Ｇａｔａｔｃｇａａｃｔｇａｃｃｃａｇｃｃｇｃｃｔｔｃａｇｔｇａｇｃｇｔｔｇｃａｃ
ｃａｇｇｔｃａｇａｃｃｇｃｇｃｇｔａｔｃｔｃｇｔｇｔａｇｃｇｇｃｇａｔａａｔｃｔ
ｔｇｇｔｇａｔｔａｔｔａｔｇｃｔｔｃｔｔｇｇｔａｃｃａｇｃａｇａａａｃｃｃｇｇｇ
ｃａｇｇｃｇｃｃａｇｔｔｃｔｔｇｔｇａｔｔｔａｔｇａｔｇａｔｔｃｔａａｔｃｇｔｃ
ｃｃｔｃａｇｇｃａｔｃｃｃｇｇａａｃｇｃｔｔｔａｇｃｇｇａｔｃｃａａｃａｇｃｇｇ
ｃａａｃａｃｃｇｃｇａｃｃｃｔｇａｃｃａｔｔａｇｃｇｇｃａｃｔｃａｇｇｃｇｇａａ
ｇａｃｇａａｇｃｇｇａｔｔａｔｔａｔｔｇｃｃａｇａｃｔｔｇｇｇａｔｇｇｔａｃｔｃ
ｔｔｃａｔｔｔｔｇｔｇｔｔｔｇｇｃｇｇｃｇｇｃａｃｇａａｇｔｔａａｃｃｇｔｔｃｔ
ｔ
全長の軽鎖の核酸配列（配列番号：１４）：
Ｇａｔａｔｃｇａａｃｔｇａｃｃｃａｇｃｃｇｃｃｔｔｃａｇｔｇａｇｃｇｔｔｇｃａｃ
ｃａｇｇｔｃａｇａｃｃｇｃｇｃｇｔａｔｃｔｃｇｔｇｔａｇｃｇｇｃｇａｔａａｔｃｔ
ｔｇｇｔｇａｔｔａｔｔａｔｇｃｔｔｃｔｔｇｇｔａｃｃａｇｃａｇａａａｃｃｃｇｇｇ
ｃａｇｇｃｇｃｃａｇｔｔｃｔｔｇｔｇａｔｔｔａｔｇａｔｇａｔｔｃｔａａｔｃｇｔｃ
ｃｃｔｃａｇｇｃａｔｃｃｃｇｇａａｃｇｃｔｔｔａｇｃｇｇａｔｃｃａａｃａｇｃｇｇ
ｃａａｃａｃｃｇｃｇａｃｃｃｔｇａｃｃａｔｔａｇｃｇｇｃａｃｔｃａｇｇｃｇｇａａ
ｇａｃｇａａｇｃｇｇａｔｔａｔｔａｔｔｇｃｃａｇａｃｔｔｇｇｇａｔｇｇｔａｃｔｃ
ｔｔｃａｔｔｔｔｇｔｇｔｔｔｇｇｃｇｇｃｇｇｃａｃｇａａｇｔｔａａｃｃｇｔｔｃｔ
ｔｇｇｔｃａｇｃｃｃａａｇｇｃｔｇｃｃｃｃｃｔｃｇｇｔｃａｃｔｃｔｇｔｔｃｃｃａ
ｃｃｃｔｃｃｔｃｔｇａｇｇａｇｃｔｔｃａａｇｃｃａａｃａａｇｇｃｃａｃａｃｔｇｇ
ｔｇｔｇｔｃｔｃａｔａａｇｔｇａｃｔｔｃｔａｃｃｃｇｇｇａｇｃｃｇｔｇａｃａｇｔ
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Ｂ．抗体ＭＯＲ７３６１  
ＶＨのアミノ酸配列（配列番号：１８）
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全長の重鎖（ＩｇＧ２）のアミノ酸配列（配列番号：１９）：
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ＰＧＫＧＬＥＷＶＳＶＩＳＧＳＧＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹ
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ＶＬのアミノ酸配列（配列番号：２３）：
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全長の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号：２４）：
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ＶＨの核酸配列（配列番号：２５）：
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全長の重鎖の核酸配列（配列番号：２７）：
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ＶＬの核酸配列（配列番号：２６）
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全長の軽鎖の核酸配列（配列番号：２８）
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Ｃ．抗体ＭＯＲ７４８０
ＶＨのアミノ酸配列（配列番号：３２）  
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全長の重鎖（ＩｇＧ２）のアミノ酸配列（配列番号：３３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＳＴＹＷＩＳＷＶＲＱＭ
ＰＧＫＧＬＥＷＭＧＫＩＹＰＧＤＳＹＴＮＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹ
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ＶＬのアミノ酸配列（配列番号：３７）  
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全長の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号３８）：
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＩＧＤＱＹＡＨＷＹＱＱＫＰＧ
ＱＡＰＶＶＶＩＹＱＤＫＮＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥ
ＤＥＡＤＹＹＣＡＴＹＴＧＦＧＳＬＡＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬｇｑｐｋａａｐｓｖｔｌｆ
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ＶＨの核酸配列（配列番号：３９）
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全長の重鎖（ＩｇＧ２）の核酸配列（配列番号：４１）
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ＶＬの核酸配列（配列番号：４０）
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全長の軽鎖の核酸配列（配列番号：４２）
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ｃｃｔｃａｇｇｃａｔｃｃｃｇｇａａｃｇｃｔｔｔａｇｃｇｇａｔｃｃａａｃａｇｃｇｇ
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ｇｔｔｃｔｃｔｔｇｃｔｇｔｇｔｔｔｇｇｃｇｇｃｇｇｃａｃｇａａｇｔｔａａｃｃｇｔ
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Ｄ．抗体ＭＯＲ７４８０．１
ＶＨのアミノ酸配列（配列番号：４３）：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＲＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＳＴＹＷＩＳＷＶＲＱＭ
ＰＧＫＧＬＥＷＭＧＫＩＹＰＧＤＳＹＴＮＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹ
Ｌ週一回ＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＹＧＩＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
全長の重鎖（ＩｇＧ２）のアミノ酸配列（配列番号：４４）：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＲＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＳＴＹＷＩＳＷＶＲＱＭ
ＰＧＫＧＬＥＷＭＧＫＩＹＰＧＤＳＹＴＮＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹ
Ｌ週一回ＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＹＧＩＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳａｓｔ
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ＶＬのアミノ酸配列（配列番号：４５）：
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全長の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号：４６）：
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ＶＨの核酸配列（配列番号：４７）：
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全長の重鎖（ＩｇＧ２）の核酸配列（配列番号：４９）：
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ＶＬの核酸配列（配列番号：４８）：
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全長の軽鎖の核酸配列（配列番号：５０）：
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Ｅ．抗体ＭＯＲ７４８０．２
ＶＨのアミノ酸配列（配列番号：４３）：
（ＭＯＲ−７４８０．１と同じ）
全長の重鎖（ＩｇＧ２）のアミノ酸配列（配列番号：４４）：
（ＭＯＲ−７４８０．１のＩｇＧ２と同じ）
ＶＬのアミノ酸配列（配列番号：５１）：
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全長の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号５２）：
ＳＹＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＳＰＧＱＴＡＳＩＴＣＳＧＤＮＩＧＤＱＹＡＨＷＹＱＱＫＰＧ
ＱＳＰＶＶＶＩＹＱＤＫＮＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＭ
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ＶＨの核酸配列（配列番号：４７）：
（ＭＯＲ−７４８０．１と同じ）
全長の重鎖（ＩｇＧ２）の核酸配列（配列番号：４９）：
（ＭＯＲ−７４８０．１のＩｇＧ２と同じ）
ＶＬの核酸配列（配列番号：５３）：
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全長の軽鎖の核酸配列（配列番号：５４）：
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Ｆ．抗体ＭＯＲ−７４８３
ＶＨのアミノ酸配列（配列番号：３２）：
（ＭＯＲ７４８０と同じ）
全長の重鎖（ＩｇＧ２）のアミノ酸配列（配列番号：３３）：
（ＭＯＲ７４８０のＩｇＧ２と同じ）
ＶＬのアミノ酸配列（配列番号：５６）：
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全長の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号：５７）：
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＩＧＤＱＹＡＨＷＹＱＱＫＰＧ
ＱＡＰＶＶＶＩＹＱＤＫＮＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥ
ＤＥＡＤＹＹＣＳＴＹＴＦＶＧＦＴＴＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬｇｑｐｋａａｐｓｖｔｌｆ
ｐｐｓｓｅｅｌｑａｎｋａｔｌｖｃｌｉｓｄｆｙｐｇａｖｔｖａｗｋａｄｓｓｐｖｋａｇ
ｖｅｔｔｔｐｓｋｑｓｎｎｋｙａａｓｓｙｌｓｌｔｐｅ週一回ｋｓｈｒｓｙｓｃｑｖｔｈ
ｅｇｓｔｖｅｋｔｖａｐｔｅｃｓ
ＶＨの核酸配列（配列番号：３９）：
（ＭＯＲ７４８０と同じ）
全長の重鎖（ＩｇＧ２）の核酸配列（配列番号：４１）：
（ＭＯＲ７４８０のＩｇＧ２と同じ）
ＶＬの核酸配列（配列番号：５８）：
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全長の軽鎖の核酸配列（配列番号：５９）：
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Ｇ．抗体ＭＯＲ−７４８３．１
ＶＨのアミノ酸配列（配列番号：４３）：
（ＭＯＲ７４８０．１と同じ）
全長の重鎖（ＩｇＧ２）のアミノ酸配列（配列番号：４４）：
（ＭＯＲ−７４８０．１のＩｇＧ２と同じ）
ＶＬのアミノ酸配列（配列番号：６０）：
ＳＹＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＳＰＧＱＴＡＳＩＴＣＳＧＤＮＩＧＤＱＹＡＨＷＹＱＱＫＰＧ
ＱＳＰＶＬＶＩＹＱＤＫＮＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＭ
ＤＥＡＤＹＹＣＳＴＹＴＦＶＧＦＴＴＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
全長の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号：６１）：
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＩＧＤＱＹＡＨＷＹＱＱＫＰＧ
ＱＡＰＶＶＶＩＹＱＤＫＮＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥ
ＤＥＡＤＹＹＣＳＴＹＴＦＶＧＦＴＴＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬｇｑｐｋａａｐｓｖｔｌｆ
ｐｐｓｓｅｅｌｑａｎｋａｔｌｖｃｌｉｓｄｆｙｐｇａｖｔｖａｗｋａｄｓｓｐｖｋａｇ
ｖｅｔｔｔｐｓｋｑｓｎｎｋｙａａｓｓｙｌｓｌｔｐｅ週一回ｋｓｈｒｓｙｓｃｑｖｔｈ
ｅｇｓｔｖｅｋｔｖａｐｔｅｃｓ
ＶＨの核酸配列（配列番号：４７）：
（ＭＯＲ−７４８０．１と同じ）
全長の重鎖（ＩｇＧ２）の核酸配列（配列番号：４９）：
（ＭＯＲ−７４８０．１のＩｇＧ２と同じ）
ＶＬの核酸配列（配列番号：６２）：
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全長の軽鎖の核酸配列（配列番号：６３）：
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Ｈ．抗体ＭＯＲ−７４８３．２
ＶＨのアミノ酸配列（配列番号：４３）：
（ＭＯＲ−７４８０．１と同じ）
全長の重鎖（ＩｇＧ２）のアミノ酸配列（配列番号：４４）：
（ＭＯＲ−７４８０．１  ＩｇＧ２と同じ）
ＶＬのアミノ酸配列（配列番号：６４）：
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全長の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号６５）：
ＳＹＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＳＰＧＱＴＡＳＩＴＣＳＧＤＮＩＧＤＱＹＡＨＷＹＱＱＫＰＧ
ＱＳＰＶＶＶＩＹＱＤＫＮＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＭ
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ＶＨの核酸配列（配列番号：４７）：
（ＭＯＲ−７４８０．１と同じ）
全長の重鎖（ＩｇＧ２）核酸配列（配列番号：４９）：
（ＭＯＲ−７４８０．１のＩｇＧ２と同じ）
ＶＬの核酸配列（配列番号：６６）：
ａｇｃｔａｃｇａｇｃｔｇａｃｃｃａｇｃｃｃｃｃｃａｇｃｇｔｇｔｃｃｇｔｇａｇｃｃ
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全長の軽鎖の核酸配列（配列番号：６７）：
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Ｉ．ヒト４−１ＢＢのアミノ酸配列（配列番号：６８）：
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Ｊ．ヒトＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列（配列番号：６９）：
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Ｋ．ヒトＩｇＧ１定常領域の核酸配列（配列番号：７０）：
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ＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ
Ｌ．ヒトＩｇＧ２定常領域のアミノ酸配列（配列番号：７１）
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Ｍ．ヒトＩｇＧ２定常領域の核酸配列（配列番号：７２）：
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ＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＧＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡ
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Ｎ．ヒトラムダ軽鎖定常領域のアミノ酸配列（配列番号：７３）：
ｇｑｐｋａａｐｓｖｔｌｆｐｐｓｓｅｅｌｑａｎｋａｔｌｖｃｌｉｓｄｆｙｐｇａｖｔｖ
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ｋｓｈｒｓｙｓｃｑｖｔｈｅｇｓｔｖｅｋｔｖａｐｔｅｃｓ
Ｏ．ヒトラムダ軽鎖定常領域の核酸配列（配列番号：７４）：
ＧＧＴＣＡＧＣＣＣＡＡＧＧＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＧＴＣＡＣＴＣＴＧＴＴＣＣＣＡＣ
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Ｐ．Ｐ−カドヘリン抗体（ｇ−１９４−ｇ０９又は抗−Ｐ−カドヘリン１）
Ｈ−ＣＤＲ１のアミノ酸配列（配列番号：７５）：
ＳＹＡＭＳ
Ｈ−ＣＤＲ２のアミノ酸配列（配列番号：７６）：
ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
Ｈ−ＣＤＲ３のアミノ酸配列（配列番号：７７）：
ＴＮＳＡＫＦＤＰ
Ｌ−ＣＤＲ１のアミノ酸配列（配列番号：７８）：
ＴＧＴＳＮＤＶＧＡＹＮＹＶＳ
Ｌ−ＣＤＲ２のアミノ酸配列（配列番号：７９）：
ＥＶＮＫＲＰＳ
Ｌ−ＣＤＲ３のアミノ酸配列（配列番号：８０）：
ＳＳＹＴＭＧＳＴＦＭ  Ｌ
ＶＨのアミノ酸配列（配列番号：８１）：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡ
ＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹ
ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＴＮＳＡＫＦＤＰＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ
ＶＬのアミノ酸配列（配列番号：８２）：
ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＮＤＶＧＡＹＮＹＶＳＷＹＱＱ
ＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＳＥＶＮＫＲＰＳＧＶＳＮＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬ
ＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＴＭＧＳＴＦＭＬＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
重鎖定常領域のアミノ酸配列（配列番号：８３）：
ａｓｔｋｇｐｓｖｆｐｌａｐｓｓｋｓｔｓｇｇｔａａｌｇｃｌｖｋｄｙｆｐｅｐｖｔｖｓ
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ｐｓｖｆｌｆｐｐｋｐｋｄｔｌｍｉｓｒｔｐｅｖｔｃｖｖｖｄｖｓｈｅｄｐｅｖｋｆｎｗ
ｙｖｄｇｖｅｖｈｎａｋｔｋｐｒｅｅｑｙｎｓｔｙｒｖｖｓｖｌｔｖｌｈｑｄｗｌｎｇｋ
ｅｙｋｃｋｖｓｎｋａｌｐａｐｉｅｋｔｉｓｋａｋｇｑｐｒｅｐｑｖｙｔｌｐｐｓｒｅｅ
ｍｔｋｎｑｖｓｌｔｃｌｖｋｇｆｙｐｓｄｉａｖｅｗｅｓｎｇｑｐｅｎｎｙｋｔｔｐｐｖ
ｌｄｓｄｇｓｆｆｌｙｓｋｌｔｖｄｋｓｒｗｑｑｇｎｖｆｓｃｓｖｍｈｅａｌｈｎｈｙｔ
ｑｋｓｌｓｌｓｐｇｋ
軽鎖定常領域のアミノ酸配列（配列番号：８４）：
ｇｑｐｋａａｐｓｖｔｌｆｐｐｓｓｅｅｌｑａｎｋａｔｌｖｃｌｉｓｄｆｙｐｇａｖｔｖ
ａｗｋａｄｓｓｐｖｋａｇｖｅｔｔｔｐｓｋｑｓｎｎｋｙａａｓｓｙｌｓｌｔｐｅ週一回
ｋｓｈｒｓｙｓｃｑｖｔｈｅｇｓｔｖｅｋｔｖａｐｔｅｃｓ。
【図１】
2018115192.tif 000006
【図２】
2018115192.tif 000007
【図３】
2018115192.tif 000008
【図４】
2018115192.tif 000009
【図５】
2018115192.tif 000010
【配列表】
2018115192000001.app