(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、皮膚一次刺激のあるパラオキシ安息香酸類等の抗菌剤を実質的に使用せず、必要な抗菌性を最小限の多価アルコールで達成し、且つ優れた官能や保湿性能を有する皮膚外用剤を得ることである。【解決手段】  １，３プロパンジオールを含む多価アルコールと、ヒドロキシプロリン、プロリン、セリン、アラニン、アルギン酸ナトリウムより選択される１種以上を配合した抗菌性組成物或いは皮膚外用剤が上記課題を解決することがわかった。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，３プロパンジオールを含む多価アルコールと、ヒドロキシプロリン、プロリン、セリン、アラニン、アルギン酸ナトリウムより選択される１種以上を配合した抗菌性組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の抗菌性組成物を配合してなる皮膚外用剤。
【請求項３】
防腐剤を実質的に配合しない請求項１に記載の抗菌性組成物。
【請求項４】
防腐剤を実質的に配合しない請求項２記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
実質的に配合しない防腐剤が、パラオキシ安息香酸エステル、パラオキシ安息香酸メチルナトリウム、安息香酸、フェノキシエタノール、グルコン酸クロロヘキシジン、塩化リゾチーム、ソルビン酸塩、ジヒドロ酢酸塩、塩化ベンゼトニウム、イソプロピルメチルフェノール、感光素、塩化セチルピリジニウム、ピロクトンオラミン、ジンクピリチオン、２，２，４−トリクロロ−２'−ヒドロキシジフェニルエーテル、トリクロカルバン、トリクロサン、塩化ベンザルコニウムである請求項３乃至４のいずれかに記載の抗菌性組成物または皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚一次刺激がなく、皮膚外用剤に必要な優れた官能を有する皮膚に適用する抗菌性組成物並びに該抗菌性組成物を配合した皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚外用剤にはグリセリン、ジグリセリン、１，３ブタンジオール、プロピレングリコール等の多価アルコールは保湿目的で広く用いられている。
また、多価アルコールの中には、抗菌性（静菌性）を有するものがあり、防腐剤を減量する目的も合わせて使用される場合もある。
また、その中で、１，２ペンタンジオールと１，３ブチレングルコールの組合せ（特許文献１参照）等や１，２へキサンジオールと１，２オクタンジオールの組合せ（非特許文献１参照）など多価アルコールの組合せによる皮膚刺激の緩和や抗菌性の相乗効果が知られている。
また、１，３プロパンジオールは、保湿性が高く、特に皮膚外用剤としてグリセリンと併用すると、角質水分量の相乗的増加や優れた官能が得られることが知られている。（非特許文献２参照）
また、１，２ペンタンジオールと１，３プロパンジオールの組合せによる相乗効果は知られている。（特許文献２参照）
アミノ酸の抗菌性に関してはグリシンが知られており、さらにはグリシンはリゾチーム、グリセリン脂肪酸エステル、クエン酸ナトリウム等と組み合わせることによって相乗的に抗菌性が増すこと知られている。（非特許文献３〜５）
しかしながら抗菌性を発揮するのは、単独使用の場合は１％以上であり、併用の場合も約０．５％以上と高濃度の配合であり、且つ、多価アルコールとの併用はまったく知られていない。さらにはグリシン以外のアミノ酸に関しては抗菌性に関しての報告はない。
なお、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩は皮膚消毒液として利用されている。（特許文献３参照）
このなかでヒドロキシプロリンそのものは大腸菌の生育が認められており、抗菌性はない。
【特許文献１】特開平１１−３３５２５８号公報
【特許文献２】特開２０１２−３６１２１号公報
【特許文献３】国際公開第２００８／１２６７８２号
【非特許文献１】Gerhard Schmaus et al.,FRAGRANCE JOURNAL Vol.34,No.4, P47-52 (2006)
【非特許文献２】馬奈木裕美、賀来群雄，FRAGRANCE JOURNAL Vol.37,No.5, P61-64 (2009)
【非特許文献３】日高義雄、吉武繁広，2-7リゾチームによる食品の保護、天然物による食品の保蔵技術 pp233-248(1985)お茶の水企画
【非特許文献４】李在根et al.，食衛誌26 279-284(1985)
【非特許文献５】宮尾茂雄、鈴木晋，食衛誌15 491-495(1974)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、皮膚一次刺激のあるパラオキシ安息香酸エステル類を使用せず、必要な抗菌性を最小限の多価アルコールで達成し、且つ優れた官能や保湿性能を有する抗菌性組成物並びに該抗菌性組成物を配合した皮膚外用剤を得ることである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、鋭意検討した結果、
１，３プロパンジオールを含む多価アルコールと、ヒドロキシプロリン、プロリン、セリン、アラニン、アルギン酸ナトリウムより選択される１種以上を配合した抗菌性組成物が本課題を解決することがわかった。
ヒドロキシプロリン、プロリン、セリン、アラニン、アルギン酸ナトリウムは抗菌作用がないにも関わらず、１，３プロパンジオールを含む多価アルコールと組み合わせることによって、はじめて相乗的に抗菌作用を発することを本発明者らは見出した。
【０００５】
１，３プロパンジオールは他の多価アルコールの種類や配合量によって大きく異なるが、皮膚外用剤の２重量％以上、好ましくは５重量％以上である。
１，３プロパンジオール以外の多価アルコールとしては、１，２ペンタンジオール、１，３ブチレングルコール、１，２へキサンジオール、１，２オクタンジオール等が挙げられ、これらの抗菌性（静菌性）のある多価アルコールの配合によって１，３プロパンジオールの配合量が大きく変化する。
勿論、保湿性等の用途で静菌性がないか或いは少ないグリセリン、ジグリセリン、ＤＰＧ等の配合も任意に選択し、配合することができる。
以上の多価アルコールにヒドロキシプロリン、プロリン、セリン、アラニン、アルギン酸ナトリウムのいずれか１種以上を配合することによって、ヒドロキシプロリン、プロリン、セリン、アラニン、アルギン酸ナトリウムのいずれも抗菌性がないにも関わらず、上記の多価アルコールと組み合わせることによって、抗菌力が予想外に高まることがわかった。
【０００６】
ヒドロキシプロリン（4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸）、プロリンはコラーゲンの主要な成分であり、コラーゲンの安定性を担っている物質であり、化粧品原料としても知られ、線維芽細胞におけるコラーゲン産生や表皮細胞の増殖の促進、保湿効果など、皮膚の老化防止に、高い効果を示す。また、ｐＨ、加熱、アルコール類に対しての安定性が高く、配合しやすい化粧品および部外品用原料である。
しかしながらまったく抗菌性はない。
このヒドロキシプロリンを様々な条件により大きく変動するが、皮膚外用剤に対して０．０１〜２．０重量％、好ましくは０．０２５〜０．５重量％であり、０．０１重量％以下では、相乗的な抗菌性は生じないし、２．０重量％以上ではコストアップに見合う相乗効果は見られない。
ヒドロキシプロリン程の強い相乗作用はないが、プロリン、セリンやアラニンも相乗作用がある。
静菌作用が報告されているグリシンに関して上記のような多価アルコールとの併用試験を行ったみたが、相乗作用はみられなかった。
【０００７】
アルギン酸ナトリウムは、主に褐藻に含まれる多糖類の一種である。食物繊維のひとつであり、増粘剤として化粧品に利用されている。
これもヒドロキシプロリン等と同様に単独ではまったく抗菌性はない。
このアルギン酸ナトリウムを様々な条件により大きく変動するが、皮膚外用剤に対して０．００３〜１．０重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％であり、０．００３重量％以下では、相乗的な抗菌性は生じないし、１．０重量％以上ではコストアップに見合う相乗効果は見られない。
以上のように防腐剤を配合しないで必要な防腐力を得るため、多価アルコールを主として用いる場合はかなりの量の多価アルコールを配合しなければならず、使用感等の物性等に制限を受けるが、ヒドロキシプロリンやアルギン酸ナトリウムを配合することによって多価アルコールの配合量の低減ができ、さらにヒドロキシプロリン、プロリン、セリン、アラニンやアルギン酸ナトリウムが持つ有効性も付加できる。
【０００８】
上記の組合せによって防腐剤や抗菌剤の配合の必要性がなくなった。
皮膚外用剤等によく使用される防腐剤や抗菌剤を例示すれば、パラオキシ安息香酸エステル、パラオキシ安息香酸メチルナトリウム、安息香酸、フェノキシエタノール、グルコン酸クロロヘキシジン、塩化リゾチーム、ソルビン酸塩、ジヒドロ酢酸塩、塩化ベンゼトニウム、イソプロピルメチルフェノール、感光素、塩化セチルピリジニウム、ピロクトンオラミン、ジンクピリチオン、２，２，４−トリクロロ−２'−ヒドロキシジフェニルエーテル、トリクロカルバン、トリクロサン、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。
これらの化学合成品の防腐剤や抗菌剤には、皮膚一次刺激性、感作性、光感作性を示すものが多く、皮膚外用剤による皮膚のトラブルの原因になる惧れがある。このため近年では使用する防腐剤の種類や量を減らす傾向が顕著であったが、本発明によりそれらを使用することなく、さらには抗菌性（静菌性）のある多価アルコールの配合も少量で必要な防腐力が得られ、より広い使用感を選択できるようになった。
【０００９】
このほか必要な原料を組み合わせて皮膚外用剤を作成する。
配合原料を例示すれば、天然動植物油脂例えば、オリーブ油、ミンク油、ヒマシ油、パーム油、月見草油、ヤシ油、ヒマシ油、カカオ油、マカデミアナッツ油等；蝋例えば、ホホバ油、ミツロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等；高級アルコール例えば、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール等；高級脂肪酸例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘニン酸、ラノリン脂肪酸等；高級脂肪族炭化水素例えば、流動パラフィン、固形パラフィン、スクワラン、ワセリン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス等；合成エステル油例えば、ブチルステアレート、ヘキシルラウレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテートイソプロピルミリステート、セチルイソオクタノエート、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール；シリコーン誘導体例えば、メチルシリコーン、メチルフェニルシリコーン等のシリコーン油等が挙げられる。
界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤例えば、アルキル硫酸塩、脂肪酸塩、アルキルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのリン酸塩や硫酸塩等；非イオン性界面活性剤例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル等；両面活性剤例えば、アルキルベタイン、ホスホベタイン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール及びこれらのリゾ体の他、ホスホファチジン酸とその塩等が挙げられる。
薬剤としてトコフェロール、酢酸トコフェロール、ビタミンＣ、アラントイン、エラスチン、アルブチン、コラーゲン、グリチルリチン酸ジカリウム等が挙げられる。
【００１０】
上述した以外の多価アルコールも勿論配合可能であり、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、それ以上のポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、それ以上のポリプロピレングリコール類、１，４−ブチレングリコール等のブチレングリコール類、グリセリン、ジグリセリン、それ以上のポリグリセリン類、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール等の糖アルコール類、グリセリン類のエチレンオキシド（以下、ＥＯと略記）、プロピレンオキシド（以下、ＰＯと略記）付加物、糖アルコール類のＥＯ、ＰＯ付加物、ガラクトース、グルコース、フルクトース等の単糖類とそのＥＯ、ＰＯ付加物、マルトース、ラクトース等の多糖類とそのＥＯ、ＰＯ付加物などの多価アルコールが挙げられる。
剤形は特に問わないので、ローション類、乳液類、クリーム類、軟膏類、パック類の任意の剤形を選択し、必要な操作を加えて製剤化する。
【実施例】
【００１１】
以下に実施例を示すがこれに限定されることはなんらない。
なお、実施例、比較例の数字は重量部を表す。
表の実施例、比較例を作成し、以下の抗菌力試験をおこなった。
実施例、比較例の各処方の製剤を２０ｇとり、１０8個／ml程度に調整した菌液０．２mlを加えて撹拌した。これを２５℃で保存し、１週間置きに一部を取り菌数を測定した。
対象とした菌種は、日本薬局方保存効力試験で推奨された５菌種の中で一番抵抗力の強い、カビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)を用いた。
なお、表１〜２０の実施例及び比較例は常法で作成した。
【００１２】
【表１】
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【００１３】
【表２】
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【００１４】
【表３】
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【００１５】
【表４】
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【００１６】
【表５】
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【００１７】
【表６】
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【００１８】
【表７】
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【００１９】
【表８】
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【００２０】
【表９】
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【００２１】
【表１０】
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【００２２】
【表１１】
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【００２３】
【表１２】
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【００２４】
【表１３】
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【００２５】
【表１４】
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【００２６】
【表１５】
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【００２７】
【表１６】
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【００２８】
【表１７】
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【００２９】
【表１８】
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【００３０】
【表１９】
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【００３１】
【表２０】
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【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】表１の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図２】表２の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図３】表３の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図４】表４の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図５】表５の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図６】表６の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図７】表７の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図８】表８の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図９】表９の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図１０】表１０の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図１１】表１１の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図１２】表１２の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図１３】表１３の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図１４】表１４の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図１５】表１５の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図１６】表１６の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図１７】表１７の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図１８】表１８の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図１９】表１９の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【図２０】表２０の実施例及び比較例のカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)の抗菌力試験の結果を示す。
【００３３】
また、ヒドロキシプロリン、プロリン、セリン、アラニン、アルギン酸ナトリウムのＭＩＣを測定したので測定方法と結果を示す。
ＭＩＣ（菌の最小発育阻止濃度）の測定試験方法
培地（細菌はミューラーヒントンＳ寒天培地（栄研化学社製）、真菌はポテトデキストロース寒天培地（日本製薬社製）を１８mlと、原料を最終濃度の１０倍量溶解した水溶液２mlをシャーレに流し入れ、寒天平板を作製した。 但し、高濃度で試験する場合は２倍濃度の培地を作成し、これを１０mlと、原料を最終濃度の２倍量溶解した水溶液１０mlをシャーレに流し入れ、寒天平板を作製した。これに１０8個／ml程度に調整した菌液１０μｌを寒天平板に接種した。これを、細菌は３４℃４８時間、真菌は２５℃６日間培養後、コロニー形成が見られない最低濃度を最小発育阻止濃度とした。 
使用した菌は以下のものを使用した。
Ｓａは黄色ブドウ状球菌(NBRC13276)、Ｐａは緑膿菌(NBRC13275)、Ｅｃは大腸菌(NBRC3972)、Ｃａは酵母Candida albicans(NBRC1594)、ＡｎカビAspergillus brasiliensis(NBRC9455)を示す。
【００３４】
いずれの菌種においても、ＭＩＣ（菌の最小発育阻止濃度）はヒドロキシプロリン、プロリン、セリン、アラニンでは１重量％、アルギン酸ナトリウムでは０．５重量％まで発育阻止が見られなかった。
【００３５】
このように抗菌性を示さないヒドロキシプロリン、プロリン、セリン、アラニン、アルギン酸ナトリウム等を抗菌性のある多価アルコールと併用すると、相乗的に抗菌性が高まることがわかった。
勿論、カビ以外の日本薬局方保存効力試験で推奨された４菌種でも相乗作用を有し、皮膚外用剤に必要な抗菌性を有することがわかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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