(57)【要約】【課題】  整形外科用インプラントを提供すること。【解決手段】  金属表面と、金属表面の少なくとも一部分に配置された、中にガリウムイオンを含むヒドロキシアパタイト層とを有する整形外科用インプラントが、開示される。このヒドロキシアパタイト層は、少なくとも一方向に約７５ｎｍ未満の平均結晶子径を有し、インビトロで２時間超にわたって溶解する。このヒドロキシアパタイト層は実質的に炭酸塩を含まない。このコーティングは、チタン酸ナトリウム表面上に形成され、高い剪断強度と引張強度を有する。このコーティングは、不活性条件下で、溶液堆積ヒドロキシアパタイトプロセスにより形成される。溶液のｐＨ変動は、コーティング形成中に、０．１ｐＨ単位／時未満である。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属表面と、前記金属表面の少なくとも一部分の上に堆積されたヒドロキシアパタイト層と、を含む整形外科用インプラントであって、前記ヒドロキシアパタイト層がその中にガリウムイオンを含み、前記ヒドロキシアパタイト層が結晶質である、整形外科用インプラント。
【請求項２】
前記ヒドロキシアパタイト層が、ＸＲＤを行った際に、ガリウムを含まない結晶ヒドロキシアパタイトの（００２）ＸＲＤピークに比べて約０．００１°２θ〜約０．５°２θシフトしている（００２）ＸＲＤピークを生成する、請求項１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項３】
前記ヒドロキシアパタイト層が、ＸＲＤを行った際に、ガリウムを含まない結晶ヒドロキシアパタイトの（００２）ＸＲＤピークに比べて約０．００１Å〜約０．０５Åのｄ間隔シフトに対応する（００２）ＸＲＤピークを生成する、請求項１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項４】
前記ヒドロキシアパタイト層が約７５ｎｍ未満の平均結晶子径を有する、請求項１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項５】
前記ヒドロキシアパタイト層が［００１］方向に約７５ｎｍ未満の平均結晶子径を有する、請求項１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項６】
前記ヒドロキシアパタイト層が、ＸＲＤを行った際に、（００２）ＸＲＤピーク及び（１１２）ＸＲＤピークを生成し、前記（００２）ＸＲＤピークが前記（１１２）ＸＲＤピークの１．５〜１０倍の強度を有する、請求項１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項７】
前記ヒドロキシアパタイト層がインビトロで２４時間超にわたって連続的に溶解する、請求項１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項８】
前記ヒドロキシアパタイト層が、約０重量％〜約５重量％の炭酸塩を含む、請求項１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項９】
前記ガリウムイオンが、前記ヒドロキシアパタイト層の約０．０１重量％〜約１０重量％含まれる、請求項１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１０】
前記ヒドロキシアパタイト層が前記金属表面に接触している、請求項１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１１】
前記金属表面がチタン酸塩を含む、請求項１０に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１２】
前記金属表面がチタン酸ナトリウムを含む、請求項１１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１３】
前記金属表面が、水酸化物で処理されたチタン表面である、請求項１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１４】
前記ヒドロキシアパタイト層が、約７０重量％〜約１００重量％の結晶度を有する、請求項１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１５】
前記ヒドロキシアパタイト層の有する、結晶ヒドロキシアパタイトの相純度が９０％超である、請求項１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１６】
前記ヒドロキシアパタイト層が、約１５ｍ２／ｇ〜約２００ｍ２／ｇの表面積を有する、請求項１に記載の整形外科用インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
同時係属の米国特許出願第１５／４７２，１８９号「ＯＲＴＨＯＰＥＤＩＣ  ＩＭＰＬＡＮＴ  ＨＡＶＩＮＧ  Ａ  ＣＲＹＳＴＡＬＬＩＮＥ  ＣＡＬＣＩＵＭ  ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ  ＣＯＡＴＩＮＧ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＭＡＫＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥ」（代理人整理番号第２６５２８０−２５９１０６、ＤＳＰ５２９７ＵＳＮＰ）に対して相互参照が行われ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、概してガリウム含有ヒドロキシアパタイトコーティングに関するものであり、より具体的には、溶液堆積ガリウム置換ヒドロキシアパタイトコーティングを有する整形外科用インプラントと、その製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
骨の修復にはしばしば、治癒プロセス中に、欠如した骨の置換又は骨の支持を行うための整形外科用インプラントの使用を伴う。典型的には、そのような整形外科用インプラントを骨誘導性材料でコーティングして、骨成長又は生物学的固定を促すことが望ましい。
【０００４】
ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）は骨及び歯に見られる天然起源の鉱物である。研究によりＨＡは骨誘導性であることが示されており、この理由から整形外科用インプラントにはＨＡがコーティングされている。ＨＡでインプラントをコーティングするための様々なプロセスが知られている。インプラントをコーティングするのに用いられるプロセスの１つが、プラズマスプレーである。このプロセスでは、キャリアーガスを用いてＨＡ粉末を高温のトーチへ供給する。ＨＡ粉末は部分的に融解し、これが高速度で基材に衝突し、ここで急速に冷やされて室温になる。このプロセスは、ＨＡと、他のリン酸カルシウム相と、非晶質リン酸カルシウムとの混合物を生じる。これらの相は生体内での溶解度に大きな差がある。その結果、プラズマスプレーヒドロキシアパタイト（ＰＳＨＡ）フィルムは生体内で均一に溶解又は分解しない。この不均一分解により、インプラント近傍に粒子が生じることがあり、これによって炎症カスケードが引き起こされ、骨溶解に至ることがある。この粒子は更に、関節表面に入り込むことがあり、摩耗の増大をもたらし得る。最後に、このプロセスは「見通し線」プロセスであるため、セメントレスインプラントの多孔性構造をコーティングするのにはあまり適していない。ＰＳＨＡプロセス又は後処理方法を適用して、生体内で長い吸収時間を有する高結晶性のコーティングをもたらすことができる。この属性は、比較的厚く安定したコーティングが長期間のうちに剥離する懸念を生じさせる。
【０００５】
生物学的固定のためにＨＡコーティングを生成する他の方法としては、スパッタリング、蒸着、化学蒸着などの物理的方法が挙げられる。これらの物理的方法は、生物学的アパタイトのナノ結晶度と大きな表面積を再生するものではないため、結果として得られるコーティングは均一に溶解できず、粒子を放出する可能性がある。
【０００６】
ＨＡコーティングを製造する溶液（又は懸濁液）方法も試みられている。例えば、Ｚｉｔｅｌｌｉ、Ｊｏｓｅｐｈ  Ｐ．ａｎｄ  Ｈｉｇｈａｍ，Ｐａｕｌ  （２０００）「Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ  Ｏｎｔｏ  Ｔｈｒｅｅ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｌｙ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ：Ｐｅｒｉ−Ａｐａｔｉｔｅ  ＨＡ」は、スラリー又は細かく分割されたＨＡ粒子を作製することを伴うプロセスについて記述しており、この中にインプラントを入れ、スラリー粒子の付着によりコーティングされる。大きな表面積の微小結晶性コーティングが作製されるが、この基材に対する接着力は低い。
【０００７】
電気化学的支援による溶液堆積も開発されている。このプロセスでは、インプラントを水溶液中に吊した状態で、水を加水分解するのに必要な電圧を超える電圧を、インプラントに印加する。このプロセスにより、インプラント表面にリン酸カルシウムの堆積が生じる。典型的に、堆積したフィルムは、リン酸カルシウム（ＣａＰ）相の混合物であり、後処理を行ってこのフィルムを純粋なＨＡ相に変換する必要がある。不良な接着力もこれらのフィルムで懸念となる。最後に、不規則な粒子を伴う多孔性インプラントに対する電気化学的電流を制御するのは難しく、このプロセスの規模を拡大するのは困難になる。
【０００８】
バイオミメティックプロセスも開発されている。これらのプロセスは、体液濃度に似せた溶液を採用し、典型的には体温近くで実施される。これらのプロセスは、骨様のアパタイトを生じ得るが、数マイクロメートルの厚さのフィルムを作製するのに数日又は数週間を必要とする。そのような方法に伴う速度を高める試みは、インプラント表面上の結晶成長に比べて、再現性のあるｐＨ制御、堆積速度、及び生長速度において、複雑な状況をもたらす。高速度で形成されたフィルムは、非晶質材料を含むことが見出されている。更に、堆積速度が制御されていないため、標的のコーティング重量又は厚さを達成するのが困難である。
【０００９】
ガリウム（Ｇａ）をアパタイトコーティングに加える試みが従来から行われている。しかしながら従来の方法は、特定のカルシウム部位が置換されるようにＧａイオンをヒドロキシアパタイト格子にドーピングすることに成功していない。
【００１０】
上述のように、ヒドロキシアパタイトコーティングを整形外科用インプラントに適用することで、骨誘導性を高めることができるが、この際に用いる方法は、迅速であるが特定の好ましくない又は予測不能な特性を有するコーティングをもたらす方法か、あるいは、より好ましい生成物が得られるが形成に数日間かかり得る方法のいずれかである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
必要とされているのは、迅速に形成することができ、かつ、粒子を生じることなく数週間にわたって均一に分解する性質を備える微小構造を有する、コンフォーマルなリン酸カルシウムコーティングである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態は、下記に列挙された項目に記述される。
１．金属表面と、金属表面の少なくとも一部分の上に堆積されたヒドロキシアパタイト層とを含む整形外科用インプラントであって、ヒドロキシアパタイト層がその中にガリウムイオンを含み、ヒドロキシアパタイト層が結晶質である、整形外科用インプラント。
２．金属表面と、金属表面の少なくとも一部分の上に堆積されたヒドロキシアパタイト層とを含む整形外科用インプラントであって、ヒドロキシアパタイト層がその中にガリウムイオンを含み、ヒドロキシアパタイト層が［００１］方向に約７５ｎｍ未満の平均結晶子径を有する、整形外科用インプラント。
３．金属表面と、金属表面の少なくとも一部分の上に堆積されたヒドロキシアパタイト層とを含む整形外科用インプラントであって、ヒドロキシアパタイト層がその中にガリウムイオンを含み、ヒドロキシアパタイト層は、ＸＲＤを行った際に、（００２）ＸＲＤピーク及び（１１２）ＸＲＤピークを生成し、（００２）ＸＲＤピークが（１１２）ＸＲＤピークの１．５〜１０倍の強度を有する、整形外科用インプラント。
４．金属表面と、金属表面の少なくとも一部分の上に堆積されたヒドロキシアパタイト層とを含む整形外科用インプラントであって、ヒドロキシアパタイト層がその中にガリウムイオンを含み、ヒドロキシアパタイト層はインビトロで２時間以上連続的に溶解する、整形外科用インプラント。
５．金属表面と、金属表面の少なくとも一部分の上に堆積されたヒドロキシアパタイト層とを含む整形外科用インプラントであって、ヒドロキシアパタイト層がその中にガリウムイオンを含み、ヒドロキシアパタイト層が、赤外分光法で測定した際に、炭酸塩を実質的に含まない、整形外科用インプラント。
６．ガリウムイオンが、ヒドロキシアパタイト層の結晶格子内に置換される、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
７．ヒドロキシアパタイト層が、ＸＲＤを行った際に、ガリウムを含まない結晶ヒドロキシアパタイトの（００２）ＸＲＤピークに比べて約０．００１°２θ〜約０．１°２θシフトしている（００２）ＸＲＤピークを生成する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
８．ヒドロキシアパタイト層が、ＸＲＤを行った際に、ガリウムを含まない結晶ヒドロキシアパタイトの（００２）ＸＲＤピークに比べて約０．００１Å〜約０．０５Åのｄ間隔シフトに対応する（００２）ＸＲＤピークを生成する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
９．ガリウムイオンが、ヒドロキシアパタイト層の約０．０１重量％〜約５重量％含まれる、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
１０．ヒドロキシアパタイト層が［００１］方向に約７５ｎｍ未満の平均結晶子径を有する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
１１．ヒドロキシアパタイト層が［００１］方向に約１０〜約７５ｎｍの平均結晶子径を有する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
１２．ヒドロキシアパタイト層が［００１］方向に約２０〜約７０ｎｍの平均結晶子径を有する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
１３．ヒドロキシアパタイト層が、ＸＲＤを行った際に、（００２）ＸＲＤピーク及び（１１２）ＸＲＤピークを生成し、（００２）ＸＲＤピークが（１１２）ＸＲＤピークの１．５〜１０倍の強度を有する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
１４．ヒドロキシアパタイト層が、ＸＲＤを行った際に、（００２）ＸＲＤピーク及び（１１２）ＸＲＤピークを生成し、（００２）ＸＲＤピークが（１１２）ＸＲＤピークの２〜５倍の強度を有する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
１５．ヒドロキシアパタイト層がインビトロで２時間以上にわたって溶解する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
１６．ヒドロキシアパタイト層がインビトロで５時間以上にわたって溶解する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
１７．ヒドロキシアパタイト層がインビトロで２４時間以上にわたって溶解する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
１８．ヒドロキシアパタイト層が６週間以内に生体内で再吸収される、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
１９．ヒドロキシアパタイト層が、約０重量％〜約５重量％の炭酸塩を含む、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
２０．ヒドロキシアパタイト層が、赤外分光法で測定した際に、炭酸塩を実質的に含まない、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
２１．ヒドロキシアパタイト層が金属表面に接触している、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
２２．金属表面が金属酸化物を含む、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
２３．金属表面がチタンを含む、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
２４．金属表面がコバルトクロム合金を含む、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
２５．金属表面が酸化チタンを含む、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
２６．金属表面がチタン酸塩を含む、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
２７．金属表面がチタン酸ナトリウムを含む、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
２８．金属表面が多孔性金属酸化物表面を含む、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
２９．金属表面が、水酸化物で処理されたチタン表面である、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
３０．水酸化物が１Ｍ以上の濃度を有する、第２９項に記載の整形外科用インプラント。
３１．水酸化物が２Ｍ以上の濃度を有する、第２９項又は第３０項に記載の整形外科用インプラント。
３２．水酸化物が水酸化ナトリウムである、第２９〜３１項のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
３３．水酸化物が水酸化カリウムである、第２９〜３２項のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
３４．チタン表面が、水酸化物で処理された後に、熱処理されていない、第２９〜３３項のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
３５．金属表面が約５０ｎｍ超の厚さを有する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
３６．金属表面が、約５０ｎｍ〜約１μｍの厚さを有する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
３７．金属表面が、約５０ｎｍ〜約１００ｎｍの厚さを有する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
３８．ヒドロキシアパタイト層が約９０％超の結晶度を有する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
３９．ヒドロキシアパタイト層が、約７０重量％〜約１００重量％の結晶度を有する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
４０．ヒドロキシアパタイト層の有する、結晶ヒドロキシアパタイトの相純度が９０％超である、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
４１．ヒドロキシアパタイト層が、ＡＳＴＭ  Ｆ１０４４に従い測定されたときに約２０ＭＰａ〜約８０ＭＰａの剪断強度を有する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
４２．ヒドロキシアパタイト層が、ＡＳＴＭ  Ｆ１１４７に従い測定されたときに約５０ＭＰａ〜約１００ＭＰａの引張強度を有する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
４３．ヒドロキシアパタイト層が、着色料が存在しないとき、透明又は半透明である、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
４４．ヒドロキシアパタイト層のＣａ／Ｐ比が１〜２である、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
４５．ヒドロキシアパタイト層が、約１５ｍ２／ｇ〜約２００ｍ２／ｇの表面積を有する、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
４６．ヒドロキシアパタイト層が、生理学的条件下で粒子を放出しない、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
４７．ヒドロキシアパタイト層が、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト層である、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
４８．ガリウムがヒドロキシアパタイト層全体に分配されている、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
４９．患者の治療方法であって、方法が、前述のいずれか一項に記載の整形外科用インプラントを患者に投与する工程を含む、方法。
【００１３】
更に、本発明のいくつかの実施形態は、下記に列挙された項目に記述される。
１．ヒドロキシアパタイトを含む骨誘導性組成物であって、ヒドロキシアパタイトがその中にガリウムイオンを含み、ヒドロキシアパタイトが結晶質である、骨誘導性組成物。
２．ヒドロキシアパタイトを含む骨誘導性組成物であって、ヒドロキシアパタイトが、［００１］方向に約７５ｎｍ未満の平均結晶子径を有する、骨誘導性組成物。
３．ヒドロキシアパタイトを含む骨誘導性組成物であって、ヒドロキシアパタイトが、ＸＲＤを行った際に、（００２）ＸＲＤピーク及び（１１２）ＸＲＤピークを生成し、（００２）ＸＲＤピークが（１１２）ＸＲＤピークの１．５〜１０倍の強度を有する、骨誘導性組成物。
４．ヒドロキシアパタイトを含む骨誘導性組成物であって、ヒドロキシアパタイトがその中にガリウムイオンを含み、ヒドロキシアパタイトはインビトロで２時間以上連続的に溶解する、骨誘導性組成物。
５．ヒドロキシアパタイトを含む骨誘導性組成物であって、ヒドロキシアパタイトがその中にガリウムイオンを含み、ヒドロキシアパタイトが、赤外分光法で測定した際に、炭酸塩を実質的に含まない、骨誘導性組成物。
６．ガリウムイオンが、ヒドロキシアパタイトの結晶格子内に置換される、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
７．ヒドロキシアパタイトが、ＸＲＤを行った際に、ガリウムを含まない結晶ヒドロキシアパタイトの（００２）ＸＲＤピークに比べて約０．００１°２θ〜約０．１°２θシフトしている（００２）ＸＲＤピークを生成する、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
８．ヒドロキシアパタイトが、ＸＲＤを行った際に、ガリウムを含まない結晶ヒドロキシアパタイトの（００２）ＸＲＤピークに比べて約０．００１Å〜約０．０５Åのｄ間隔シフトに対応する（００２）ＸＲＤピークを生成する、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
９．ガリウムイオンが、ヒドロキシアパタイトの約０．０１重量％〜約５重量％含まれる、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
１０．ヒドロキシアパタイトが［００１］方向に約７５ｎｍ未満の平均結晶子径を有する、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
１１．ヒドロキシアパタイトが［００１］方向に約１０ｎｍ〜約７５ｎｍの平均結晶子径を有する、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
１２．ヒドロキシアパタイトが［００１］方向に約２０ｎｍ〜約７０ｎｍの平均結晶子径を有する、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
１３．ヒドロキシアパタイトが、ＸＲＤを行った際に、（００２）ＸＲＤピーク及び（１１２）ＸＲＤピークを生成し、（００２）ＸＲＤピークが（１１２）ＸＲＤピークの１．５〜１０倍の強度を有する、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
１４．ヒドロキシアパタイトが、ＸＲＤを行った際に、（００２）ＸＲＤピーク及び（１１２）ＸＲＤピークを生成し、（００２）ＸＲＤピークが（１１２）ＸＲＤピークの２〜５倍の強度を有する、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
１５．ヒドロキシアパタイトがインビトロで２時間以上にわたって溶解する、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
１６．ヒドロキシアパタイトがインビトロで５時間以上にわたって溶解する、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
１７．ヒドロキシアパタイトがインビトロで２４時間以上にわたって溶解する、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
１８．ヒドロキシアパタイトが６週間以内に生体内で再吸収される、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
１９．ヒドロキシアパタイトが、約０重量％〜約５重量％の炭酸塩を含む、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
２０．ヒドロキシアパタイトが、赤外分光法で測定した際に、炭酸塩を実質的に含まない、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
２１．ヒドロキシアパタイトが金属表面に接触している、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
２２．金属表面が金属酸化物を含む、第２１項に記載の骨誘導性組成物。
２３．金属表面がチタンを含む、第２１項又は第２２項に記載の骨誘導性組成物。
２４．金属表面がコバルトクロム合金を含む、第２１項又は第２３項に記載の骨誘導性組成物。
２５．金属表面が酸化チタンを含む、第２１〜２４項のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
２６．金属表面がチタン酸塩を含む、第２１〜２５項のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
２７．金属表面がチタン酸ナトリウムを含む、第２１〜２６項のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
２８．金属表面が多孔性金属酸化物表面を含む、第２１〜２７項のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
２９．金属表面が、水酸化物で処理されたチタン表面である、第２１〜２８項のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
３０．水酸化物が１Ｍ以上の濃度を有する、第２９項に記載の骨誘導性組成物。
３１．水酸化物が２Ｍ以上の濃度を有する、第２９項又は第３０項に記載の骨誘導性組成物。
３２．水酸化物が水酸化ナトリウムである、第２９〜３１項のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
３３．水酸化物が水酸化カリウムである、第２９〜３２項のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
３４．チタン表面が、水酸化物で処理された後に、熱処理されていない、第２９〜３３項のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
３５．金属表面が約５０ｎｍ超の厚さを有する、第２９〜３４項のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
３６．金属表面が、約５０ｎｍ〜約１μｍの厚さを有する、第２９〜３５項のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
３７．金属表面が、約５０ｎｍ〜約１００ｎｍの厚さを有する、第２９〜３６項のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
３８．ヒドロキシアパタイトが約９０％超の結晶度を有する、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
３９．ヒドロキシアパタイトが、約７０重量％〜約１００重量％の結晶度を有する、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
４０．ヒドロキシアパタイトの有する、結晶ヒドロキシアパタイトの相純度が９０％超である、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
４１．ヒドロキシアパタイトが、ＡＳＴＭ  Ｆ１０４４に従い測定されたときに約２０ＭＰａ〜約８０ＭＰａの剪断強度を有する、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
４２．ヒドロキシアパタイトが、ＡＳＴＭ  Ｆ１１４７に従い測定されたときに約５０ＭＰａ〜約１００ＭＰａの引張強度を有する、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
４３．ヒドロキシアパタイトが、着色料が存在しないとき、透明又は半透明である、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
４４．ヒドロキシアパタイトのＣａ／Ｐ比が１〜２である、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
４５．ヒドロキシアパタイトが、約１５ｍ２／ｇ〜約２００ｍ２／ｇの表面積を有する、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
４６．ヒドロキシアパタイトが、生理学的条件下で粒子を放出しない、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
４７．ヒドロキシアパタイトがカルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを含む、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
４８．ガリウムがヒドロキシアパタイト全体に分配されている、前述のいずれか一項に記載の骨誘導性組成物。
【００１４】
更に、本発明のいくつかの実施形態は、下記に列挙された項目に記述される。
１．ヒドロキシアパタイトコーティングを形成する方法であって、方法が、カルシウムイオン、リン酸イオン、及びガリウムイオンを含む過飽和溶液に金属表面を接触させる工程と、コーティング工程中に過飽和溶液に接触する空気の量を減らす工程とを含む、方法。
２．ヒドロキシアパタイトコーティングを形成する方法であって、方法が、カルシウムイオン、リン酸イオン、及びガリウムイオンを含む過飽和溶液に金属表面を接触させる工程を含み、接触工程中に溶液のｐＨの変動が０．１ｐＨ単位／時未満である、方法。
３．ヒドロキシアパタイトコーティングを形成する方法であって、方法がカルシウムイオン、リン酸イオン、及びガリウムイオンを含む過飽和溶液に金属表面を接触させる工程を含み、ヒドロキシアパタイトが金属表面に、０．０５μｍ／ｈ〜１．５μｍ／ｈの速度で形成される、方法。
４．ヒドロキシアパタイトコーティングを形成する方法であって、方法が、ガリウムイオン及びリン酸イオンを含む第１溶液と、カルシウムイオンを含む第２溶液とを混合して過飽和溶液を形成する工程と、過飽和溶液に金属表面を接触させる工程とを含む、方法。
５．金属表面が金属酸化物表面である、前述のいずれか一項に記載の方法。
６．ヒドロキシアパタイトコーティングが、金属表面を含む整形外科用インプラント上に形成される、前述のいずれか一項に記載の方法。
７．コーティング工程中に過飽和溶液に接触する空気の量を減らす工程を更に含む、前述のいずれか一項に記載の方法。
８．接触工程中に、過飽和溶液のｐＨの変動が０．１ｐＨ単位／時未満である、前述のいずれか一項に記載の方法。
９．接触工程中に、ｐＨが、０．１５ｐＨ単位未満である所定値分低下させる工程を更に含む、前述のいずれか一項に記載の方法。
１０．ヒドロキシアパタイトが金属表面に、０．０５μｍ／ｈ〜１μｍ／ｈの速度で形成される、前述のいずれか一項に記載の方法。
１１．ヒドロキシアパタイトがカルシウム欠損ヒドロキシアパタイトである、前述のいずれか一項に記載の方法。
１２．過飽和溶液のｐＨが約７．５〜約７．９である、前述のいずれか一項に記載の方法。
１３．過飽和溶液のカルシウム濃度が約１．４ｍＭ〜約１．８ｍＭである、前述のいずれか一項に記載の方法。
１４．過飽和溶液のリン酸塩濃度が約２ｍＭ〜約２．３ｍＭである、前述のいずれか一項に記載の方法。
１５．過飽和溶液のガリウム濃度が約０．０１ｍＭ〜約１．０ｍＭである、前述のいずれか一項に記載の方法。
１６．ヒドロキシアパタイトコーティング形成工程に伴うギブズ自由エネルギー変化が、接触工程の開始時に、約８ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．４ｋＪ／ｍｏｌである、前述のいずれか一項に記載の方法。
１７．コーティングが、単位表面積当たりの速度約０．０１５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２で形成される、前述のいずれか一項に記載の方法。
１８．約０．５時間〜約１２時間後に、過飽和溶液から金属表面を除去する工程を更に含む、前述のいずれか一項に記載の方法。
１９．除去工程後に、金属表面を、金属表面に接触していなかった追加量の過飽和溶液に接触させる工程を更に含む、第１８項に記載の方法。
２０．過飽和溶液の温度が約４５℃〜約５０℃である、前述のいずれか一項に記載の方法。
２１．過飽和溶液の温度が約４６．５℃〜４７．５℃である、前述のいずれか一項に記載の方法。
２２．過飽和溶液が更に塩及び緩衝液を含む、前述のいずれか一項に記載の方法。
２３．塩が塩化ナトリウムであり、かつ緩衝液がトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである、第２２項に記載の方法。
２４．接触工程中に、過飽和溶液を攪拌する工程を更に含む、前述のいずれか一項に記載の方法。
２５．不均質結晶成長が金属表面で起こり、かつ均質結晶成長が起こらない、前述のいずれか一項に記載の方法。
２６．金属表面を形成するために、インプラント本体上にチタン層を形成する工程を更に含む、前述のいずれか一項に記載の方法。
２７．金属表面を塩基に接触させることにより、金属表面を活性化する工程を更に含む、前述のいずれか一項に記載の方法。
２８．塩基が水酸化物アニオンである、第２７項に記載の方法。
２９．金属表面が二酸化チタン表面を含む、前述のいずれか一項に記載の方法。
３０．金属表面が活性化された金属表面を含む、前述のいずれか一項に記載の方法。
３１．金属表面がチタン酸塩を含む、前述のいずれか一項に記載の方法。
３２．プロセスが、不活性雰囲気条件下で起こる、前述のいずれか一項に記載の方法。
３３．プロセスが、アルゴン雰囲気下で起こる、前述のいずれか一項に記載の方法。
３４．カルシウム溶液とリン酸塩溶液とが約１５℃〜約３５℃で混合される、前述のいずれか一項に記載の方法。
３５．ヒドロキシアパタイトコーティングが、接触工程の後に、結晶度を高めるための更なる処理が行われない、前述のいずれか一項に記載の方法。
３６．方法が、金属表面のリン酸カルシウムコーティングの量に関して検証される、前述のいずれか一項に記載の方法。
３７．ヒドロキシアパタイトコーティングが主に不均質核生成により形成され、これによって過飽和溶液は、接触工程中に、目に見える濁りがないままである、前述のいずれか一項に記載の方法。
３８．ヒドロキシアパタイトコーティングが、接触工程中にわたって実質的に持続的な速度で形成される、前述のいずれか一項に記載の方法。
３９．カルシウムイオンとリン酸イオンの量に基づいて、ヒドロキシアパタイトコーティングの量を決定する工程を更に含む、前述のいずれか一項に記載の方法。
４０．少なくとも２つの堆積シーケンスが採用されている、前述のいずれか一項に記載の方法。
４１．過飽和（supersatured）溶液のｐＨに基づいて、ヒドロキシアパタイトコーティングの量を決定する工程を更に含む、前述のいずれか一項に記載の方法。
４２．接触工程の持続時間に基づいて、ヒドロキシアパタイトコーティングの量を決定する工程を更に含む、前述のいずれか一項に記載の方法。
４３．接触工程中に、過飽和溶液のｐＨの変動が約０．０１〜約０．１ｐＨ単位／時である、前述のいずれか一項に記載の方法。
４４．コーティングが、単位表面積当たりの速度約０．００５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０１５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２で形成される、前述のいずれか一項に記載の方法。
４５．過飽和溶液の初期ｐＨが約７．５〜約７．９であり、過飽和溶液の温度が約３８℃〜約６０℃である、前述のいずれか一項に記載の方法。
４６．表面のひび割れを軽減するため、コーティングをリン酸塩溶液中で加熱する工程を更に含む、前述のいずれか一項に記載の方法。
４７．表面のひび割れを軽減するため、コーティングを超臨界流体に接触させる工程を更に含む、前述のいずれか一項に記載の方法。
４８．前述のいずれか一項に記載の方法により形成された、骨誘導性組成物。
４９．前述のいずれか一項に記載の方法により形成された、骨誘導性組成物を含む整形外科用インプラント。
【００１５】
本発明の上述の並びに他の目的、特徴及び利点は、以下の説明文及び添付図面から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】結晶質及び非晶質の、厚さ５０ｎｍ〜５００ｎｍの二酸化チタン（ＴｉＯ２）コーティングされた基材の上に形成された、ヒドロキシアパタイトコーティングの重要を示すグラフである。
【図２】水酸化物で処理した後の、厚さ２００ｎｍの非晶質ＴｉＯ２コーティングの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図３】水酸化物で処理されていない、厚さ２００ｎｍの結晶質ＴｉＯ２コーティングのＳＥＭ画像である。
【図４】見通し角Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルオーバーレイであり、水酸化物処理ありの場合となしの場合の厚さ２００ｎｍの非晶質ＴｉＯ２コーティング、及び、水酸化物処理ありの場合となしの場合の厚さ５００ｎｍの非晶質ＴｉＯ２コーティングの、スペクトルを示す。
【図５】見通し角ＸＲＤスペクトルオーバーレイであり、水酸化物処理ありの場合となしの場合の厚さ２００ｎｍの結晶質ＴｉＯ２コーティング、及び、水酸化物処理ありの場合となしの場合の厚さ５００ｎｍの結晶質ＴｉＯ２コーティングの、スペクトルを示す。
【図６】ＣｏＣｒＭｏコア上に電着塗装されたチタン層のＳＥＭ画像である。
【図７】フルスケールのコーティング容器の画像である。
【図８】倍率１５０００倍でのＳｏＤＨＡコーティングのＳＥＭ画像である。
【図９Ａ】倍率１００倍でのＳｏＤＨＡコーティングのＳＥＭ画像である。
【図９Ｂ】倍率４００倍でのＳｏＤＨＡコーティングのＳＥＭ画像である。
【図１０】それぞれの堆積プロセスの経過にわたる、ｐＨと、ヒドロキシアパタイト析出物の重量との関係を示すグラフである。
【図１１】溶液堆積ヒドロキシアパタイト（ＳｏＤＨＡ）プロセスについて、様々な表面積での堆積速度を示すグラフである。
【図１２】図７に示すフルスケール堆積システムにおけるＳｏＤＨＡプロセスにより作製された５つのサンプルのＣａ／Ｐ比を示すグラフである。
【図１３】図１２に説明されている５つのサンプルにおけるヒドロキシアパタイトの結晶度を示すグラフである。
【図１４】図１２に説明されている５つのサンプルにおける、ＳｏＤＨＡプロセスにより形成された材料中の結晶質ヒドロキシアパタイトのパーセンテージを示すグラフである。
【図１５】図１２に説明されている５つのサンプルにおけるヒドロキシアパタイトの引張強度を示すグラフである。
【図１６】図１２に説明されている５つのサンプルにおけるヒドロキシアパタイトの剪断強度を示すグラフである。
【図１７】本明細書に記述されるＸＲＤ特性評価研究に使用される股関節ステムクーポン器具を示す。
【図１８】０重量％〜２０重量％Ｇａ溶液条件でコーティングされたガリウム置換ＳｏＤＨＡ  ＨＡディスクの、重ね合わせたＸＲＤスキャンを示す。
【図１９】図１８の重ね合わせたＸＲＤスキャンの、２５°〜２７°２θを示す。
【図２０】０重量％〜２０重量％Ｇａ溶液条件で形成されたガリウム置換ＳｏＤＨＡ  ＨＡディスクの％Ｇａを示す。
【図２１】ＳｏＤＨＡ−Ｇ  ＨＡ削り粉末のフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。
【図２２】ガリウム置換ＳｏＤＨＡ  ＨＡサンプルの溶解速度を示すグラフである。
【図２３】米国国立標準技術研究所（ＮＩＳＴ）標準のＨＡサンプルの溶解速度を示すグラフである。
【図２４】加熱時に識別可能な発熱性ピークが示されていない、ＳｏＤＨＡ削り粉末のＤＳＣトレースを示す。
【図２５】イヌモデルにおけるＳｏＤＨＡコーティング及びガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティングを有するインプラントの骨内部成長を示す。
【図２６Ａ】後処理なしの空気乾燥ガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティングの、倍率４００倍でのＳＥＭ画像である。
【図２６Ｂ】ｓｃＣＯ２−乾燥ガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティングの、倍率４００倍でのＳＥＭ画像である。
【図２７】炉乾燥ガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティングの、倍率４００倍でのＳＥＭ画像である。
【図２８Ａ】リン酸塩−Ｇａストック溶液中で２時間７０℃で熱水処理した後の、ガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティングの、倍率８００倍でのＳＥＭ画像である。
【図２８Ｂ】リン酸塩−Ｇａシロップ溶液中で２時間７０℃で熱水処理した後の、ガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティングの、倍率１０００倍でのＳＥＭ画像である。
【図２９Ａ】リン酸塩−Ｇａストック溶液中で１時間９０℃で熱水処理した後の、ガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティングの、倍率５０１倍でのＳＥＭ画像である。
【図２９Ｂ】リン酸塩−Ｇａシロップ溶液中で１時間９０℃で熱水処理した後の、ガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティングの、倍率５００倍でのＳＥＭ画像である。
【図３０Ａ】リン酸塩−Ｇａストック溶液中で２時間９０℃で熱水処理した後の、ガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティングの、倍率５００倍でのＳＥＭ画像である。
【図３０Ｂ】リン酸塩−Ｇａシロップ溶液中で２時間９０℃で熱水処理した後の、ガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティングの、倍率５００倍でのＳＥＭ画像である。
【図３１】後処理なしのＳｏＤＨＡコーティング、後処理なしのガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティング、及び、熱水処理されたガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティングの、重ね合わせたＸＲＤスキャンを示す。
【図３２Ａ】ひび割れ密度定量法を表わす代表的な画像を示す。
【図３２Ｂ】ひび割れ密度定量法を表わす代表的な画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明には様々な改変及び代替的形態が考えられるが、その特定の実施形態を図面に例として示し、本明細書に詳細に記載する。ただし、本発明を開示される特定の形態に限定することを何ら意図するものではなく、その逆に、添付の特許請求の範囲において定義される発明の趣旨並びに範囲に包含されるすべての改変物、均等物及び代替物を網羅することを意図するものであることが理解されるべきである。
【００１８】
本発明は、リン酸カルシウムコーティングされた整形外科用インプラント、例えばガリウム置換ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）でコーティングされた整形外科用インプラントと、その製造方法に関するものである。理論に束縛されるものではないが、コーティング中のガリウムの存在により、従来のヒドロキシアパタイトコーティングに比べて生体適合性を強化することが可能になると考えられる。本発明において、ガリウムイオン（Ｇａ＋３）はヒドロキシアパタイト（ＨＡ）格子に組み込まれるか又はドーピングされ、これによって、ＨＡコーティングが生体内で数週間にわたって吸収される際に、この治療的イオンの局所的な制御された放出が可能になる。ガリウムは新たに形成された骨に蓄積して、新しい骨の形成を助け、炎症をダウンレギュレーションすることができ、また抗菌作用を所有する。本明細書に記述されるガリウム置換ＨＡコーティングは、植え込み部位での骨形成能力を強化し、かつ抗菌効果を促進する、多機能コーティングに使用することができる。
【００１９】
本明細書に記述されるガリウム置換ヒドロキシアパタイトコーティングは、均一性の高い微小構造を有する。このインプラントが人体又は動物の体内に使用されると、ガリウム置換ヒドロキシアパタイトコーティングが、粒子を放出することなく、長期間にわたって均一に分解する。いくつかの実施形態において、この期間は６週間以下である。本明細書に記述されるコーティングは更に、例えば従来のコーティングよりも高い引張強度などの、有利な接着及び／又は密着特性を有する。加えて、本明細書に記述されるガリウム置換ヒドロキシアパタイトコーティングは、制御されながらも迅速な成長プロセスにより基材上に迅速に形成することができ、これにより、プロセス診断を利用した検証を実施することができ、これによって、部品のコーティング重量を測定する必要なしに、部品のバッチの合計コーティング重量を測定することが可能になり、これにより、コーティングの均一な微小構造及び化学的組成がもたらされる。
【００２０】
溶液堆積セラミックコーティングは、乾燥中にひび割れを起こしやすい場合がある。コーティング厚さが増加すると、この作用は悪化することがある。いくつかの例において、溶液堆積ガリウム置換ＳｏＤＨＡ（ＳｏＤＨＡ−Ｇ）コーティングでは、形成後に乾燥する際に、ひび割れが観察されることがある。理論に束縛されるものではないが、ガリウムを含まないＳｏＤＨＡコーティングに比べて、ＳｏＤＨＡ−Ｇコーティングはひび割れに対するより大きな傾向を呈し、このことは潜在的に、ヒドロキシアパタイト格子内にガリウムをドーピングすることに伴う格子ひずみの結果によるものである可能性がある。本明細書に記述される、乾燥時のひび割れを軽減するための２つの例示的な独立した方法には、（１）有機溶媒交換と超臨界溶媒抽出、及び（２）熱水処理による再析出ひび割れ修復、が挙げられる。有機溶媒交換と再析出ひび割れ修復は、互いに独立に、又は組み合わせて実施可能であることが理解されよう。
【００２１】
本明細書に記述される組成物及び方法は、生存性改善のための整形外科用インプラントのセメントレス固定を改善し、かつ、セメントレスインプラントの使用を、セメント使用インプラントが現在の治療標準となっている手順にも拡大することができる。これにより、手術時間が短縮され、医療コストが削減されることが、当業者には理解されよう。
【００２２】
ガリウム置換ヒドロキシアパタイトコーティング
本明細書に記述されるリン酸カルシウムコーティングは、ガリウム置換ＨＡを含む。本明細書で使用されるとき、ＨＡは、カルシウムイオンがガリウムで置換されたカルシウム欠損ヒドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ）を含むがこれに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるＨＡは、非化学量論的なガリウム置換ＨＡである。ガリウム置換ＨＡは、式Ｃａ１０−ｘＧａｘ（ＰＯ４）６（ＯＨ）２−ｘ（ＣＯ３）ｘで表わされるものであり、式中、ｘは約０〜約１、又は約０．１〜約１である。本明細書に記述される式は、化学量論的当量を記述することが理解されよう。ＨＡコーティングは、特徴的なカルシウム対リン比（Ｃａ／Ｐ比）を有する。このＣａ／Ｐ比は、約１〜約２、約１．２〜約２、約１．３〜約２、約１．３９〜約２、約１〜約１．８、約１．２〜約１．８、約１．３〜約１．８、約１．３９〜約１．８、約１〜約１．７、約１．２〜約１．７、約１．３〜約１．７、約１．３９〜約１．７、約１〜約１．６４９、約１．２〜約１．６４９、約１．３〜約１．６４９、約１．３９〜約１．６４９、又は約１．５〜約１．６７であり得る。ガリウム置換ＨＡは、ＨＡコーティングが形成され得る溶液の、カルシウム及びリンの濃度を調節することにより、改変することができることが理解されよう。
【００２３】
ガリウム置換ＨＡコーティングにおいては、従来のＨＡに比べて、カルシウムイオンの一部がガリウムイオンで置換されている。本明細書で作製される生理活性ガリウム置換ヒドロキシアパタイトコーティングは、好ましくは、ガリウムイオン対カルシウムイオンのモル比が約１：１０〜約１：５０００、約１：１０〜約１：１５００、又は約１：２０〜約１：１５００である。したがって、このＣａ／Ｐ比は、ヒドロキシアパタイト格子へのＧａ置換の関数として変化させることができる。
【００２４】
下記に詳しく記述されるように、このガリウム置換ＨＡコーティングは過飽和溶液から形成可能であり、この過飽和溶液は、コーティングプロセスの間、溶液中の均質な核生成により、実質的に濁りがないままである。いくつかの実施形態において、このガリウム置換ＨＡコーティングは炭酸塩を含んでおらず、これにより、コーティング形成中のｐＨ調節が支援される。理論に束縛されるものではないが、均質な核生成により実質的に濁りがない溶液から堆積することは、予測可能なコーティング速度で堆積されるガリウム置換ＨＡ、並びに、高い結晶度、均質な微小構造、及び強化された生体適合性を有するガリウム置換ＨＡコーティングに、役割を果たしていると考えられる。いくつかの実施形態において、このコーティングの炭酸塩の重量％は、約０％〜約２５％、約０％〜約２０％、約０％〜約１５％、約０％〜約１０％、約０％〜約５％、約０％〜約３％、約０％〜約２％、約０％〜約１％、約０％〜約０．１％、約０．１％〜約２５％、約０．１％〜約２０％、約０．１％〜約１５％、約０．１％〜約１０％、約０．１％〜約５％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１％、約１％〜約２５％、約１％〜約２０％、約１％〜約１５％、約１％〜約１０％、約１％〜約５％、約１％〜約３％、約１％〜約２％、約２％〜約２５％、約２％〜約２０％、約２％〜約１５％、約２％〜約１０％、約２％〜約５％、又は約２％〜約３％である。いくつかの実施形態において、コーティング中の炭酸塩の濃度は、赤外分光法などの分光測定法により測定される。このコーティングは実質的に炭酸塩を含まなくてよい。本明細書で使用されるとき、「実質的に炭酸塩を含まない」コーティングとは、赤外分光法で測定したときに、１５００ｃｍ−１〜１３００ｃｍ−１の間に識別可能な炭酸塩ピークを有さないコーティングを指す。
【００２５】
本明細書に記述されるコーティングの、結晶質ガリウム置換ＨＡの重量％は、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約９０％〜約１００％、約５０％〜約９９％、約６０％〜約９９％、約７０％〜約９９％、約８０％〜約９９％、約９０％〜約９９％、約５０％〜約９５％、約６０％〜約９５％、約７０％〜約９５％、約８０％〜約９５％、又は約９０％〜約９５％である。理論に束縛されるものではないが、このコーティングは不均質核生成により形成され、これにより、主に結晶質ガリウム置換ＨＡ又はＯＣＰを含むコーティングが得られると考えられる。
【００２６】
ガリウム置換ＨＡコーティングのガリウム置換ＨＡ成分は、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で測定されるとき、高い結晶度を有する。この結晶度は、約５０％超、約８０％超、約９０％超、約９５％超、約９６％超、約９７％超、約８０％〜約９９．９％、約９０％〜約９９．９％、約９５％〜約９９．９％、約９６％〜約９９．９％、又は約９７％〜約９９．９％である。
【００２７】
コーティングのガリウム置換ＨＡ成分は、その主に含まれる相において、高い結晶質相純度を有する。この結晶質相純度は、約８０％超、約９０％超、約９５％超、約９６％超、約９７％超、約８０％〜約９９．９％、約９０％〜約９９．９％、約９５％〜約９９．９％、約９６％〜約９９．９％、又は約９７％〜約９９．９％である。この、ガリウム置換ＨＡコーティングにおけるガリウム置換ＨＡ成分の高い結晶度及び高い結晶質相純度は、粒子放出を回避しつつ、生体内における生体適合性と均一な分解を強化する。いくつかの実施形態において、結晶度は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定される。
【００２８】
このコーティングのガリウム置換ＨＡ成分は、非晶質成分が少ないか、又は非晶質成分を含まない。この非晶質含有量は、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約５％、約０．１％〜約１０％、又は約０．１％〜約２０％である。非晶質含有量は、検出限界を下回ることがある。いくつかの実施形態において、非晶質含有量は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定される。
【００２９】
ガリウム置換ＨＡコーティングの結晶構造は、Ｘ線分光法、例えば粉末Ｘ線回折分光法を用いて特性評価することができる。ガリウム置換ＨＡコーティングは、粉末Ｘ線回折により特性評価されるとき、いくつかの特徴的な２θ回折角を呈する。カッコ内に示される数字は、各ピークに伴うミラー指数である。ガリウム置換ＨＡコーティングのＸ線スペクトルは、約２６±２°（００２）、約２８±２°（１０２）、約３２±２°（１１２）、約５０±２°（２１３）、及び約５３±２°（００４）又は２６±０．５°（００２）、約２８±０．５°（１０２）、約３２±０．５°（１１２）、約５０±０．５°（２１３）、約５３±０．５°（００４）を含む２θ回折角を呈し得る。ガリウム置換ＨＡコーティングのＸ線スペクトルは、約２６±１°（００２）、約２８±１°（１０２）、約３２±１°（１１２）、約５０±１°（２１３）、及び約５３±１°（００４）を含む２θ回折角を呈し得る。ガリウム置換ＨＡコーティングのＸ線スペクトルは、約２５．５８±０．１°、約２８．１３±０．１°、約３１．７５±０．１°、３２．１７±０．１°、約４９±０．１°、及び約５３±０．１°を含む２θ回折角を呈し得る。本明細書に述べられる回折角は、機器の変動により規則的にシフトすることがあることが理解されよう。
【００３０】
ガリウム置換ＨＡコーティングのＸＲＤスペクトルは、特徴的な相対強度を有する。本明細書で使用されるとき、ＸＲＤスペクトルのピークの相対強度は、ピーク強度を、スペクトル中の最も強いピーク強度で割ったものを指す。（００２）、（２１１）、（１１２）、（２０２）、（２１３）、及び（００４）方向に伴うピークは、それぞれ、１００％、４０〜５０％、４５〜５５％、１５〜２５％、１０〜２０％、及び１５〜２５％の相対強度を有し得る。（００２）、（２１１）、（１１２）、（２０２）、（２１３）、及び（００４）方向に伴うピークのいずれか１つは、それぞれ、１００％、３０〜６０％、３５〜６５％、５〜３５％、０〜３０％、及び５〜３５％の相対強度を有し得る。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアパタイト層が有する（００２）ピーク：（２１１）ピークのＸＲＤ強度比は、約１超、約１．２５超、約１．５超、約１．７５超、約２．０超、約２．５超、約３．０超、約３．５超である。
【００３１】
Ｘ線分光法を用いて特性評価した場合、ガリウム置換の結果として、（００２）ピークの２θ回折角は、ガリウムなしの溶液堆積プロセスで形成されたＨＡコーティングに比べてシフトしている。結果として得られる（００２）回折ピークのシフトは、およそ約０．２５°以下、約０．２°以下、約０．１５°以下、約０．０１°〜約０．２５°、約０．０１°〜約０．２°、約０．０１°〜約０．１５°、約０．０５°〜約０．２５°、約０．０５°〜約０．２°、又は約０．０５°〜約０．１５°であり得る。（００２）回折ピークのシフトは、ガリウムイオン濃度の増加に伴って増加し得る。この（００２）回折ピーク２θのシフトは、約０．００１Å〜約０．０５Å、約０．００２５Å〜約０．０２５Å、又は約０．００３７Å〜約０．０２２６Åのｄ間隔に関連している。
【００３２】
このガリウム置換ＨＡコーティングは更に、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法を用いて特性評価することができる。このガリウム置換ＨＡコーティングは、ＰＯ４３−の特徴である約１１００ｃｍ−１のＦＴＩＲバンドを呈する。このガリウム置換ＨＡコーティングは、炭酸塩の特徴である約１４００〜１５００ｃｍ−１のＦＴＩＲバンドを欠いている。
【００３３】
いくつかの実施形態において、このガリウム置換ＨＡコーティングはナノ結晶質である。したがって、本開示のガリウム置換ＨＡコーティングは、Ｘ線回折又は走査型電子顕微鏡により測定したとき、小さな結晶子径をもたらす。ガリウム置換ヒドロキシアパタイトは、約１ｎｍ〜約１００ｎｍ、約５ｎｍ〜約１００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約１５ｎｍ〜約１００ｎｍ、約１ｎｍ〜約８０ｎｍ、約５ｎｍ〜約８０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍ、約１５ｎｍ〜約８０ｎｍ、又は約１５ｎｍ〜約７０ｎｍの範囲の平均結晶子径を有する。（００２）方向の平均結晶子径は、約６０ｎｍ〜約８０ｎｍ、約６５ｎｍ〜約７５ｎｍ、約６６ｎｍ〜約７３ｎｍ、又は約６８ｎｍ〜約６９ｎｍである。（２００）方向の平均結晶子径は、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍ、約１５ｎｍ〜約２５ｎｍ、約１６ｎｍ〜約２３ｎｍ、又は約１８ｎｍ〜約２２ｎｍである。（２１０）方向の平均結晶子径は、約４０ｎｍ〜約６０ｎｍ、約４５ｎｍ〜約５５ｎｍ、約４６ｎｍ〜約５３ｎｍ、又は約４８ｎｍ〜約５２ｎｍである。いくつかの実施形態において、ガリウム置換ＨＡフィルムは少なくとも一方向に、光の波長より小さい結晶子径を有し、この粒は、異なる屈折率を有する第２の非晶質又は結晶質相の存在なしに、互いに結合されている。そのような実施形態において、このコーティングは透明又は半透明である。
【００３４】
本開示のガリウム置換ＨＡコーティングは、多孔性が高く、大きな表面積を有する。この表面積は、約５ｍ２／ｇ〜約１００ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ〜約７５ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ〜約５０ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ〜約２００ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ〜約１５０ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ〜約１００ｍ２／ｇ、約５０ｍ２／ｇ〜約２００ｍ２／ｇ、約５０ｍ２／ｇ〜約１５０ｍ２／ｇ、約５０ｍ２／ｇ〜約１００ｍ２／ｇ、又は約１５ｍ２／ｇ〜約３５ｍ２／ｇである。この表面積は、ブルナウアー−エメット−テラー（ＢＥＴ）法を用いて決定することができる。この表面積は、下記に詳しく記述されるように、これらのコーティング上に治療薬を吸着させる際に顕著な改善をもたらし得る。この増大された搭載能力を利用して、治療薬の用量及び遅延放出を調節することができ、これにより治療効果を高めることができる。
【００３５】
理論に束縛されるものではないが、ガリウム置換ＨＡ結晶子径低減のもう１つの利点は、インプラント表面の表面ナノ形状を精密化し、これによって、植え込み後の血液由来のフィブリノゲン吸着を高め得ることである。これによって血小板の接着と活性化が増大し、これが炎症性カスケード及び治癒プロセスのイニシエーターとなる。ナノ形状は更に、インプラント表面に対するフィブリン凝塊（又は細胞外基質）の接着強度を高めることが示されており、これにより、新たな骨形成中の完全性、及び、治癒プロセス全体にわたる創面収縮を確実なものにする。
【００３６】
本明細書に記述されるコーティングは、ＡＳＴＭ  Ｆ１９２６に記述されるカルシウム電極で測定されるとき、インビトロにおいて、実質的に持続的な速度で、又は長期間にわたって持続的な速度で、カルシウム及び／又はガリウムを放出し得る。本明細書で使用されるとき、実質的に持続的な速度とは、毎時間で２０％未満の変動の速度である。本明細書で使用されるとき、持続的な速度とは、毎時間で５％未満の変動の速度である。このコーティングは、少なくとも約５時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約２０時間、約５時間〜約１００時間、約５時間〜約５０時間、約５時間〜約３０時間、約５時間〜約２５時間、約１０時間〜約１００時間、約１０時間〜約５０時間、約１０時間〜約３０時間、約１０時間〜約２５時間、約１５時間〜約１００時間、約１５時間〜約５０時間、約１５時間〜約３０時間、又は約１５時間〜約２５時間にわたり、実質的に持続的な速度でカルシウムを放出し得る。このコーティングは、少なくとも約５時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約２０時間、約５時間〜約１００時間、約５時間〜約５０時間、約５時間〜約３０時間、約５時間〜約２５時間、約１０時間〜約１００時間、約１０時間〜約５０時間、約１０時間〜約３０時間、約１０時間〜約２５時間、約１５時間〜約１００時間、約１５時間〜約５０時間、約１５時間〜約３０時間、又は約１５時間〜約２５時間にわたり、持続的な速度でカルシウムを放出し得る。
【００３７】
本明細書に記述されるガリウム置換ＨＡコーティングは、従来記述されてきたコーティングに比べ、基材に対する高い接着性と高い密着性を有し得る。接着性及び密着性は、引張及び剪断のピーク応力値の測定により定量することができる。本明細書に記述されるコーティングは、整形外科用インプラントの表面から外向きに延出し得る。本明細書で使用されるとき、剪断応力は、バルク方向表面に平行な応力成分であり、引張応力はバルク方向表面から離れる応力成分である。
【００３８】
ガリウム置換ＨＡコーティングの剪断ピーク応力は、ＡＳＴＭ  Ｆ１０４４により測定されるとき、約１０ＭＰａ〜約１５０ＭＰａ、約１０ＭＰａ〜約１００ＭＰａ、約１０ＭＰａ〜約７５ＭＰａ、約１０ＭＰａ〜約６５ＭＰａ、又は約２８．２ＭＰａ〜約６３．６ＭＰａであり得る。引張ピーク応力は、ＡＳＴＭ  Ｆ１１４７により測定されるとき、約２５ＭＰａ〜約１２０ＭＰａ、約４０ＭＰａ〜約１２０ＭＰａ、約５０ＭＰａ〜約１２０ＭＰａ、約６０ＭＰａ〜約１２０ＭＰａ、約６８ＭＰａ〜約１２０ＭＰａ、２５ＭＰａ〜約１００ＭＰａ、約４０ＭＰａ〜約１００ＭＰａ、約５０ＭＰａ〜約１００ＭＰａ、約６０ＭＰａ〜約１００ＭＰａ、約６８ＭＰａ〜約１００ＭＰａ、２５ＭＰａ〜約９５ＭＰａ、約４０ＭＰａ〜約９５ＭＰａ、約５０ＭＰａ〜約９５ＭＰａ、約６０ＭＰａ〜約９５ＭＰａ、約６８ＭＰａ〜約９５ＭＰａ、２５ＭＰａ〜約９０ＭＰａ、約４０ＭＰａ〜約９０ＭＰａ、約５０ＭＰａ〜約９０ＭＰａ、約６０ＭＰａ〜約９０ＭＰａ、又は約６８ＭＰａ〜約９０ＭＰａであり得る。
【００３９】
ガリウム置換ＨＡコーティングは、約１５０ｎｍ以上の整形外科用インプラントの表面から接着面までが測定されるとき、約１μｍ〜約５０μｍ、約１μｍ〜約２５μｍ、約１μｍ〜約２０μｍ、約１μｍ〜約１５μｍ、約１μｍ〜約１０μｍ、約１μｍ〜約８μｍ、約３μｍ〜約５０μｍ、約３μｍ〜約２５μｍ、約３μｍ〜約２０μｍ、約３μｍ〜約１５μｍ、約３μｍ〜約１０μｍ、約３μｍ〜約８μｍ、約５μｍ〜約５０μｍ、約５μｍ〜約２５μｍ、約５μｍ〜約２０μｍ、約５μｍ〜約１５μｍ、約５μｍ〜約１０μｍ、約５μｍ〜約８μｍ、又は約７μｍの平均厚さを有し得る。
【００４０】
Ｐｏｒｏｃｏａｔ又はＧｒｉｐｔｉｏｎなどの多孔性内部成長表面を適用した場合、ガリウム置換ＨＡコーティングは、約１〜約１００ｍｇ／ｃｍ２、約１〜約７５ｍｇ／ｃｍ２、約１〜約５０ｍｇ／ｃｍ２、約１〜約２５ｍｇ／ｃｍ２、約１〜約１２ｍｇ／ｃｍ２、約５〜約１００ｍｇ／ｃｍ２、約５〜約７５ｍｇ／ｃｍ２、約５〜約５０ｍｇ／ｃｍ２、約５〜約２５ｍｇ／ｃｍ２、約５〜約１２ｍｇ／ｃｍ２、約７〜約１５ｍｇ／ｃｍ２、約７〜約１４ｍｇ／ｃｍ２、約７〜約１２ｍｇ／ｃｍ２、約９〜約１５ｍｇ／ｃｍ２、約９〜約１４ｍｇ／ｃｍ２、約９〜約１２ｍｇ／ｃｍ２、約９〜約１１ｍｇ／ｃｍ２、約９〜約１２ｍｇ／ｃｍ２、又は約８〜約１２ｍｇ／ｃｍ２の、単位表面積当たり重量を有し得る。
【００４１】
本明細書に記述されるガリウム置換ＨＡコーティングでコーティングされた整形外科用インプラントが、患者又は動物（例えばイヌ）に使用された場合、生体内での吸収速度は、そのガリウム置換ＨＡコーティングが約３〜約１５週間、約４〜約１５週間、約５〜約１５週間、約６〜約１５週間、約３〜約１４週間、約４〜約１４週間、約５〜約１４週間、約６〜約１４週間、約３〜約１２週間、約４〜約１２週間、約５〜約１２週間、約６〜約１２週間、約１〜約６週間、又は約６週間未満のうちに吸収されるような値となる。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ガリウム置換ＨＡコーティングは更に、１つ以上の追加の治療薬を含む。このコーティングは、改善された骨伝導能、及び／又は抗炎症性材料の送達のための、追加材料を担ってもよい。
【００４３】
この治療薬には、タンパク質、脂肪、（リポ）多糖類、成長因子、細胞増殖抑制剤、ホルモン抗生物質、抗感染症薬、抗アレルギー剤、抗炎症剤、プロゲステロン剤、体液剤、解熱薬、及び栄養剤が挙げられ得る。治療薬は、骨伝導性物質、骨誘導性物質、又は骨伝導性と骨誘導性の両方である物質であり得る。
【００４４】
金属表面
本明細書に記述されるリン酸カルシウム層は、整形外科用インプラントの表面付近に配置される。この表面は金属表面であってよく、例えばチタン又はＣｏＣｒ合金表面、あるいは二酸化チタン（ＴｉＯ２）表面であってよい。いくつかの実施形態において、金属層の外側表面は非晶質であり、金属層の残り部分は結晶質である。他の実施形態において、金属層全体が結晶質である。例えば、表面とリン酸カルシウムコーティングとの間の界面は活性化された層を含んでよく、ここからリン酸カルシウムコーティングが核生成して外向きに成長することができる。表面全体がＨＡでコーティングされてよく、あるいは、表面にマスキングが行われ、表面のうち所定の部分がＨＡでコーティングされてもよいことが理解されよう。
【００４５】
この表面は活性化された金属表面であってもよい。例えば、金属表面がチタン表面であるとき、この表面は活性化されてチタン酸塩の外側表面を形成し、これにより核生成が促進され、チタン表面とリン酸カルシウムコーティングとの間の接着が増大する。下記で詳しく記述されるように、チタン表面の活性化により更に、更なる熱処理なしに、そこから生じるリン酸カルシウム層の制御された結晶成長が促進される。いくつかの実施形態において、自然の酸化物、又はパッシベーションプロセスにより生成された酸化物は、水酸化物処理によりチタン酸塩に転換される。いくつかの実施形態において、このチタン酸塩はチタン酸ナトリウムである。あるいは、結晶質ＴｉＯ２をインプラントコアに適用することができる。そのような結晶質フィルムは、更なる処理なしに、核生成を誘発する。いくつかの実施形態において、インプラント表面は、チタン合金以外のものからなる。この場合、活性化は、ｎｍスケールの結晶質ＴｉＯｘフィルムをインプラント表面に付着させることにより達成され得る。あるいは、薄い非晶質ＴｉＯｘ層を付着させ、この非晶質フィルムを水酸化物処理することによりチタン酸塩に転換することができる。活性化の更なる方法としては、当業者には明らかであるように、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、又はその他の荷電部分を含む表面を形成することが挙げられる。
【００４６】
いくつかの実施形態において、インプラントのコア全体がチタンである。他の実施形態において、チタンはインプラントコアの少なくとも一部分にコーティングされ、これが更に、本明細書に記述されるリン酸カルシウムコーティングでコーティングされる。このインプラントコア及び／又は表面は、ＣｏＣｒＭｏ又はＰＥＥＫなどの材料を含み得る。
【００４７】
あるいは、このインプラントは、好適な材料を含み得、例えばシリコン系材料、セラミック系材料、又はポリマー系材料を含み得る。その他の想到される材料には、コバルト、クロム、鉄、タンタル、ニオブ、ジルコニウム、及びこれらの合金（例えば、チタン合金及びタンタル合金）、並びにコバルト、コバルト−クロム合金、及びステンレス鋼が挙げられる。このインプラントは、生体適合性ポリマー、天然又は合成ポリマーを含んでよく、例えばポリエチレン（例えば超高分子量ポリエチレン又はポリエチレンオキシド）、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、その他の多糖類、及び前述の任意のもののコポリマー（例えば、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー）を含んでよく、これには、合成ポリマー（例えばポリＨＥＭＡ）からなる組織工学足場材料及び生物学的マクロ分子（例えばコラーゲン及びコンドロイチン硫酸）が挙げられる。
【００４８】
この金属又は金属酸化物層は、少なくとも約２５ｎｍ、少なくとも約３０ｎｍ、少なくとも約３５ｎｍ、少なくとも約４０ｎｍ、少なくとも約４５ｎｍ、少なくとも約５０ｎｍ、少なくとも約６０ｎｍ、少なくとも約７０ｎｍ、少なくとも約８０ｎｍ、少なくとも約９０ｎｍ、又は少なくとも約１００ｎｍの厚さを有し得る。いくつかの実施形態において、この層は、約２５ｎｍ〜約１２５ｎｍ、約３０ｎｍ〜約１２５ｎｍ、約３５ｎｍ〜約１２５ｎｍ、約４０ｎｍ〜約１２５ｎｍ、約４５ｎｍ〜約１２５ｎｍ、約５０ｎｍ〜約１２５ｎｍ、約２５ｎｍ〜約１００ｎｍ、約３０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約３５ｎｍ〜約１００ｎｍ、約４０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約４５ｎｍ〜約１００ｎｍ、又は約５０ｎｍ〜約１００ｎｍの厚さを有し得る。１００ｎｍ未満のフィルムは、水酸化物処理の後、干渉色を呈さなくなることがある。好ましい層厚さは、整形外科用インプラントの望ましい色プロファイルに基づいて決定することができる。
【００４９】
チタン表面の結晶構造は、例えば粉末Ｘ線回折などのＸ線分光法を用いて特性評価することができる。このチタン表面は、粉末Ｘ線回折により特性評価されるとき、いくつかの特徴的な２θ回折角を呈する。チタンフィルムのＸ線スペクトルは、約２６°、約２８°、約３２°、約４９°、及び約５３°の２θ回折角を呈する。
【００５０】
この金属表面は、ＨＡコーティングでコーティングされる前に改変することができる。例えば、この金属表面は、生体適合性基材に対するアパタイトコーティングの接着性を促進するために、表面粗さに関して改変することができる。金属表面の粗さを改変するための可能な方法としては、酸エッチング又はグリットブラストが挙げられる。
【００５１】
酸化チタンの形成と活性化
上述のように、酸化チタン層は、整形外科補綴物表面に形成することができる。ＴｉＯ２層形成の好ましいプロセスは、コンフォーマル（見通し外）であり、コアに対して強力に接着するフィルムを作製するものである。原子層堆積は、良好に接着しかつ均一な厚さの、非晶質フィルムと結晶質フィルムの両方を作製可能であることが示されている。ＴｉＯ２フィルムのゾル・ゲルプロセス及び電着も利用することができる。
【００５２】
表面が形成され、又は他の方法で利用可能になった後、表面活性化を実施して、核生成とリン酸カルシウムの成長を促進することができる。酸化チタン表面に塩基条件を適用してこれを活性化することができる。いくつかの実施形態において、このチタン表面を、水酸化ナトリウムなどの水酸化物源で処理する。水酸化物処理は、金属に多孔性チタン酸塩表面を生成し、これが核生成及びリン酸カルシウムの成長を促進する。
【００５３】
ガリウム置換溶液堆積ヒドロキシアパタイト（ＳｏＤＨＡ−Ｇ）プロセス
本明細書に記述されるガリウム置換ヒドロキシアパタイトコーティングは、過飽和溶液からの堆積により、活性化された表面上に形成される。十分に最適化された過飽和値で、安定な核が形成され、活性表面から成長し、これによって、本明細書に記述されるリン酸カルシウムコーティングがもたらされる。理論に束縛されるものではないが、この成長は主に、下記で詳しく記述される条件下において、均質メカニズムではなく、不均質核生成メカニズムにより起こると考えられる。このプロセスは、例えば上述のコーティングのような、ガリウム置換ヒドロキシアパタイト生成物をもたらす。
【００５４】
カルシウム溶液及びリン酸塩／ガリウム溶液を調製し、希釈により望ましい濃度に調節する。このカルシウム溶液及びリン酸塩／ガリウム溶液を混合して、ヒドロキシアパタイトに関する、過飽和溶液がもたらされる。活性化された表面を有する整形外科用インプラント前駆体が、過飽和溶液に接触することにより、濁りを生じない溶液条件下で、再現性のある速度でのガリウム置換ヒドロキシアパタイトコーティング形成がもたらされる。いくつかの実施形態において、この基材は結晶質ＴｉＯ２フィルム表面を有し、これは必ずしも活性化されていない。いくつかの実施形態において、この基材は、例えば水酸化物などの塩基で処理された非晶質フィルム表面を有する。インプラントにマスキングが行われ、インプラントの選択された部分のみに堆積が可能になるようにできることが想到される。
【００５５】
溶液の濁りは、紫外線範囲を評価する光学センサーを用いて決定することができる。４３０ｎｍで動作するＯｐｔｅｋ  ＡＳ１６Ｆプローブセンサーを利用して、溶液中の均質な核生成による濁りが検出された。理論に束縛されるものではないが、制御された速度でのコーティングは、主に、不均質核生成により生じると考えられる。
【００５６】
コーティング溶液の過飽和の度合は、溶液中のカルシウムイオン、リン酸イオン、及びガリウムイオンの活性と、溶液のｐＨに依存する。活性は更に、溶液の濃度、種形成、及びイオン強度に依存する。このカルシウムストック溶液及びリン酸ストック溶液を混合して、望ましいリン酸カルシウム生成物に関する、過飽和溶液がもたらされる。活性化された表面を有する整形外科用インプラントが、過飽和溶液に接触することにより、迅速な再現性のある速度でのガリウム置換ヒドロキシアパタイトコーティング形成がもたらされる。
【００５７】
インプラントは、ＨＡ相に関して過飽和した溶液中でコーティングされる。いくつかの実施形態において、この過飽和溶液は、Ｇａ（ＮＯ３）３、Ｃａ（ＮＯ３）、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、ＮａＣｌ、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）緩衝液を含む。ＨＰＯ４２−／−Ｈ２ＰＯ４の比は、標的の溶液ｐＨを達成するよう選択することができる。当業者には理解されるように、ＮＯ３及びＫ以外の他の対イオンも利用することができる。カルシウム及びリン酸塩／ガリウム濃縮液は、規定濃度で入手することができ、これを使用濃度まで希釈してから、混合して、最終的な過飽和溶液を作製することができる。
【００５８】
ＨＡの形成に使用される溶液は、約０．５〜約１．５ｍＭ、約０．６〜約１．５ｍＭ、約０．７〜約１．５ｍＭ、約０．５〜約１．３ｍＭ、約０．６〜約１．３ｍＭ、約０．７〜約１．３ｍＭ、約０．５〜約１．１ｍＭ、約０．６〜約１．１ｍＭ、約０．７〜約１．１ｍＭ、約０．５〜約１．０５ｍＭ、約０．６〜約１．０５ｍＭ、約０．７〜約１．０５ｍＭ、又は約０．６２〜約１．０５ｍＭの濃度のカルシウムカチオンを含む。いくつかの実施形態において、このカルシウムイオンはＣａ２＋である。
【００５９】
ＨＡの形成に使用される溶液は、約０．７５ｍＭ〜約１．７５ｍＭ、約１．０ｍＭ〜約１．７５ｍＭ、約１．２５ｍＭ〜約１．７５ｍＭ、約０．７５ｍＭ〜約１．５ｍＭ、約１．０ｍＭ〜約１．５ｍＭ、約１．２５ｍＭ〜約１．５ｍＭ、約０．７５ｍＭ〜約１．３５ｍＭ、約１．０ｍＭ〜約１．３５ｍＭ、約１．２５ｍＭ〜約１．３５ｍＭ、約０．７５ｍＭ〜約１．３ｍＭ、約１．０ｍＭ〜約１．３ｍＭ、又は約１．２５ｍＭ〜約１．３ｍＭの濃度のリン酸アニオンを含む。いくつかの実施形態において、リン酸イオンはＰＯ４３−、ＨＰＯ４２−、Ｈ２ＰＯ４−、又はこれらの組み合わせである。
【００６０】
ＨＡの形成に使用されるリン酸塩溶液は、約０．０１ｍＭ〜約０．４ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．３ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．２ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．１ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．４ｍＭ、約０．０５ｍＭ〜約０．３ｍＭ、約０．０５ｍＭ〜約０．２ｍＭ、又は約０．０５ｍＭ〜約０．１ｍＭの濃度のガリウムカチオンを含む。いくつかの実施形態において、このガリウムイオンはＧａ３＋である。いくつかの実施形態において、ガリウムの供給源は、Ｇａ（ＮＯ３）３である。
【００６１】
ガリウム置換ＨＡの形成に使用される溶液は、約７．５〜約８、約７．５５〜約８、約７．６〜約８、約７．６５〜約８、約７．５〜約７．９、約７．５５〜約７．９、約７．６〜約７．９、約７．６５〜約７．９、７．５〜約７．８５、約７．５５〜約７．８５、約７．６〜約７．８５、約７．６５〜約７．８５、７．５〜約７．８、約７．５５〜約７．８、約７．６〜約７．８、約７．６５〜約７．８、７．５〜約７．７５、約７．５５〜約７．７５、約７．６〜約７．７５、約７．６５〜約７．７５、７．５〜約７．７、約７．５５〜約７．７、約７．６〜約７．７、約７．６５〜約７．７、又は約７．６８４のｐＨを有する。このｐＨは、所与のコーティング繰り返しにおいて、コーティングプロセスの最初のｐＨであり得る。このｐＨは、溶液が２５℃のときのｐＨであり得る。
【００６２】
いくつかの実施形態において、ｐＨを安定させるために、緩衝液がこの過飽和溶液に含まれる。いくつかの実施形態において、この緩衝液はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）緩衝液である。Ｔｒｉｓの濃度は、約１ｍＭ〜約１０ｍＭ、約２ｍＭ〜約１０ｍＭ、約３ｍＭ〜約１０ｍＭ、１ｍＭ〜約８ｍＭ、約２ｍＭ〜約８ｍＭ、約３ｍＭ〜約８ｍＭ、１ｍＭ〜約６ｍＭ、約２ｍＭ〜約６ｍＭ、約３ｍＭ〜約６ｍＭ、又は約５ｍＭである。
【００６３】
イオン強度を高めるため、この過飽和溶液に塩が含まれ得る。いくつかの実施形態において、この塩は塩化ナトリウムである。塩の濃度は、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭ、約１００ｍＭ〜約１７５ｍＭ、約１００ｍＭ〜約１６０ｍＭ、１２５ｍＭ〜約２００ｍＭ、約１２５ｍＭ〜約１７５ｍＭ、約１２５ｍＭ〜約１６０ｍＭ、１４０ｍＭ〜約２００ｍＭ、約１４０ｍＭ〜約１７５ｍＭ、又は約１４０ｍＭ〜約１６０ｍＭである。
【００６４】
コーティングプロセス中の溶液の温度は、約４０℃〜約５０℃、４２℃〜約５０℃、４４℃〜約５０℃、４６℃〜約５０℃、約４０℃〜約４８℃、４２℃〜約４８℃、４４℃〜約４８℃、４６℃〜約４８℃、４６．５℃〜約４７．５℃、又は約４７℃である。インプラントは、プロセス温度から０．５℃以内に維持され得る。
【００６５】
ＨＡは溶解度の低い塩であり、Ｋｓｐは１０−１２０の桁であるため、制御された不均質核生成が起こり得る「メタ安定ゾーン」が非常に狭い。驚くべきことに、この範囲が存在することが見出され、これによって、制御された様相で、比較的安定な過飽和溶液が、整形外科用インプラントの活性化された表面上に結晶質ガリウム置換ＨＡを堆積させることが可能になる。この範囲を特定する際に、低い過飽和濃度では核生成速度が遅くなり、高い過飽和濃度では、制御されない迅速な核生成速度及び生長となり、基材上に不均一な成長をもたらすことが観察された。理論に束縛されるものではないが、過剰な過飽和の条件下でのコーティングは、主に均質な核生成及び生長により起こると考えられる。
【００６６】
様々な条件が、溶液安定性を高めることができる。いくつかの実施形態において、溶液は、堆積プロセスが生じる温度ではなく、室温で混合される。いくつかの実施形態において、カルシウムストック溶液を、ＮａＣｌ及びＴｒｉｓを含むリン酸塩ストック溶液に加える。いくつかの実施形態において、ストック溶液の温度は室温を下回らない。いくつかの実施形態において、この溶液は、粗い壁面ではなく滑らかな壁面を有する容器に収容される。
【００６７】
驚くべきことに、望ましい時間枠で、制御されたガリウム置換ＨＡ結晶成長を可能にするような、過飽和溶液濃度の範囲、あるいは、ギブズ自由エネルギーの範囲を、特定することが可能であった。ガリウム置換ＳｏＤＨＡプロセスに使用される溶液は、ガリウム置換ＨＡの形成のためのｄＧが約７ｋＪ／ｍｏｌ〜約９ｋＪ／ｍｏｌ、７ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．８ｋＪ／ｍｏｌ、７ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．６ｋＪ／ｍｏｌ、７ｋＪ／ｍｏｌ〜約９．４ｋＪ／ｍｏｌ、７ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．２ｋＪ／ｍｏｌ、７．２ｋＪ／ｍｏｌ〜約９ｋＪ／ｍｏｌ、７．２ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．８ｋＪ／ｍｏｌ、７．２ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．６ｋＪ／ｍｏｌ、７．２ｋＪ／ｍｏｌ〜約９．４ｋＪ／ｍｏｌ、７．２ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．２ｋＪ／ｍｏｌ、７．４ｋＪ／ｍｏｌ〜約９ｋＪ／ｍｏｌ、７．４ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．８ｋＪ／ｍｏｌ、７．４ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．６ｋＪ／ｍｏｌ、７．４ｋＪ／ｍｏｌ〜約９．４ｋＪ／ｍｏｌ、７．４ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．２ｋＪ／ｍｏｌ、７．６ｋＪ／ｍｏｌ〜約９ｋＪ／ｍｏｌ、７．６ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．８ｋＪ／ｍｏｌ、７．６ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．６ｋＪ／ｍｏｌ、７．６ｋＪ／ｍｏｌ〜約９．４ｋＪ／ｍｏｌ、７．６ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．２ｋＪ／ｍｏｌ、７．８ｋＪ／ｍｏｌ〜約９ｋＪ／ｍｏｌ、７．８ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．８ｋＪ／ｍｏｌ、７．８ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．６ｋＪ／ｍｏｌ、７．８ｋＪ／ｍｏｌ〜約９．４ｋＪ／ｍｏｌ、７．８ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．２ｋＪ／ｍｏｌ、約８．０ｋＪ／ｍｏｌ〜約８．４ｋＪ／ｍｏｌ、約８ｋＪ／ｍｏｌ、約８．２ｋＪ／ｍｏｌ、又は約８．４ｋＪ／ｍｏｌとなるように構成された。
【００６８】
ガリウムなしのＨＡ形成のｄＧと、ＳｏＤＨＡ  ＨＡプロセスのガリウムなしのＨＡに関する溶液の相対的過飽和が、表１に列記されている。これらの代表的な値は、本明細書に開示される方法に伴う可能な値として限定的するものではない。
【００６９】
【表１】
2018164734.tif 000003
【００７０】
下記に詳しく記述されるように、このガリウム置換ヒドロキシアパタイトコーティングは過飽和溶液から形成可能であり、この過飽和溶液は、コーティングプロセスの間、溶液中の均質な核生成により、実質的に濁りがないままである。理論に束縛されるものではないが、均質な核生成により実質的に濁りがない溶液から堆積することは、予測可能なコーティング速度で、高い結晶度、均質な微小構造、及び強化された生体適合性を有して堆積されるガリウム置換ヒドロキシアパタイトコーティングに、役割を果たしていると考えられる。
【００７１】
ガリウム置換ＨＡは溶解度の低い塩であり、制御された不均質核生成が起こり得る「メタ安定ゾーン」が非常に狭い。驚くべきことに、望ましい時間枠での制御されたガリウム置換ヒドロキシアパタイト結晶の不均質核生成と成長が可能な、過飽和レベル及び温度の範囲を特定することが可能であった。これらの過飽和値で、安定な核が形成され、活性表面から成長し、これによって、本明細書に記述されるガリウム置換ヒドロキシアパタイトコーティングがもたらされる。
【００７２】
このガリウム置換ＳｏＤＨＡプロセスは更に、基材と接触しているときに溶液を攪拌することを含む。ストック溶液の混合中に攪拌が少なすぎると、溶液を不安定化させることがある。ストック溶液の混合中に強い剪断攪拌を行うと、溶液を不安定化させることがある。攪拌は、かき混ぜにより行うことができる。
【００７３】
このプロセスは、過飽和溶液に接触している空気の量を低減することを含む。いくつかの実施形態において、このプロセスは、例えばアルゴン又は窒素雰囲気などの、不活性雰囲気条件下で実施することができる。この不活性雰囲気は、過飽和溶液中への二酸化炭素の溶け込みを制限する（二酸化炭素が溶け込むと、ＣａＰ堆積を起こさずにｐＨを変化させ、内部プロセス監視としてｐＨを使用する妨げとなり得る）。そのような条件下で、結果として得られるガリウム置換ヒドロキシアパタイトコーティングは実質的に炭酸塩を含まない。
【００７４】
このプロセスは、制御されながらも比較的迅速なコーティング速度で起こる。コーティング速度は、コーティング質量又はコーティング厚さで記述することができる。コーティング溶液中の一定数のインプラントについて、大きな比表面積を有するインプラント（例えば、多孔性金属内部成長構造によりコーティングされたもの）で、より大きなコーティング重量が得られる。しかしながらコーティング厚さは、インプラントの比表面積とはほぼ独立している。最後に、質量に基づくコーティング速度と厚さに基づくコーティング速度は、図１１に見られるように、総表面積／コーティング溶液体積の関数である。
【００７５】
このプロセスは、厚さが約０．０１μｍ／ｈ〜約１０μｍ／ｈ、約０．０１μｍ／ｈ〜約５μｍ／ｈ、約０．０１μｍ／ｈ〜約４μｍ／ｈ、約０．０１μｍ／ｈ〜約３μｍ／ｈ、約０．０１μｍ／ｈ〜約２μｍ／ｈ、約０．０１μｍ／ｈ〜約１μｍ／ｈ、約０．１μｍ／ｈ〜約１０μｍ／ｈ、約０．１μｍ／ｈ〜約５μｍ／ｈ、約０．１μｍ／ｈ〜約４μｍ／ｈ、約０．１μｍ／ｈ〜約３μｍ／ｈ、約０．１μｍ／ｈ〜約２μｍ／ｈ、約０．１μｍ／ｈ〜約１μｍ／ｈ、約０．５μｍ／ｈ〜約１０μｍ／ｈ、約０．５μｍ／ｈ〜約５μｍ／ｈ、約０．５μｍ／ｈ〜約４μｍ／ｈ、約０．５μｍ／ｈ〜約３μｍ／ｈ、約０．５μｍ／ｈ〜約２μｍ／ｈ、又は約０．５μｍ／ｈ〜約１μｍ／ｈの速度で（ａｔ  ａ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ａｂｏｕｔ  ａ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ａｂｏｕｔ）増加するようガリウム置換ＨＡを堆積させる。
【００７６】
このプロセスは、約０．００５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０９ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２、約０．００５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０２５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２、０．００５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０２２５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２、０．００５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０２ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２、０．００５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０１７５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２、約０．００５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０１５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２、約０．００７５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０９ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２、約０．００７５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０２５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２、０．００７５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０２２５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２、０．００７５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０２ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２、０．００７５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０１７５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２、約０．００７５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０１５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２、約０．０２５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０９ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２，約０．０１ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０２５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２、０．０１ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０２２５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２、０．０１ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０２ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２、０．０１ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０１７５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２、又は約０．０１ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０２５ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２の速度で、Ｇｒｉｐｔｉｏｎ上にＨＡを堆積させる。
【００７７】
このコーティングプロセスは、「一定組成物」又は「可変組成物」プロセスであり得る。
【００７８】
一定組成物プロセスにおいては、インプラント上へのガリウム置換ヒドロキシアパタイトの堆積により消費される反応物質が、コーティングプロセス全体にわたって、ほぼ連続的に堆積溶液に補充される。試薬の追加は、溶液からのガリウム置換ヒドロキシアパタイトの析出に対応するｐＨの降下に基づいて実施される。よって、堆積溶液中に補充されるプロセス試薬の量は、インプラント上に堆積するガリウム置換ヒドロキシアパタイトの量の代用物となる。理論に束縛されるものではないが、ガリウムがＨＡに含まれていないとき、「滴定液」（ＣＤＨＡの析出により引き起こされるｐＨの変化に対応して、堆積溶液に補充される溶液）の組成物を計算する式は下記のものであり得る：
・ＴＣａＮＯ３＝（Ｎｂ）（ＷＣａＮＯ３）＋（１０−ｘ）Ｃｅｆｆ
・ＴＰ＝（Ｎｂ）（ＷＰＯ４）＋６  Ｃｅｆｆ
・ＴＮａＣｌ＝（Ｎｂ）（ＷＮａＣｌ）−（２０−２ｘ）Ｃｅｆｆ
・ＴＫＯＨ＝（Ｎｂ）（ＷＫＯＨ）＋（１４−２ｘ）Ｃｅｆｆ
式中、Ｃｅｆｆは、追加された滴定液の１リットル当たりの析出したＣａＰのモル数に等しく、ｘはＣＤＨＡの非化学量論的係数であり、Ｎｂ＝溶液に滴定液を加えるビュレットの数、及びＷは過飽和溶液中の反応物質の濃度である。
【００７９】
可変組成物プロセスでは、一定組成物プロセスにより達成されるような一定の高い推進力を維持するのではなく、析出の化学的推進力によって、高い推進力範囲を維持する量だけ初期条件から下がることが許される。溶液からＣａＰが析出することによりコーティング試薬のある程度の割合が消耗することによって推進力の下限に達すると、このコーティング溶液は廃棄され、新しいコーティング溶液が堆積プロセス容器に追加される。可変組成物プロセスの一実施形態は、溶液ｐＨの変化と、コーティング溶液から析出するガリウム置換ヒドロキシアパタイトの量及び組成（the amount and composition of hydroxyapatite）との間の、定量的関係を利用する。この関係は、コーティング溶液をいつ廃棄して新しい溶液と交換すべきかを判定し、また、ガリウム置換ヒドロキシアパタイトコーティング重量が達した所定のプロセスエンドポイントを判定するのに、使用することができる。緩衝液の量は、ガリウム置換ヒドロキシアパタイト析出に伴うｐＨ低減を少なくし、同時に、内部プロセス診断の際にｐＨ変化を使用できるように、選択される。いくつかの実施形態において、このｐＨ測定は、連続的ではなく間欠的に行うことができる。コーティング速度は、堆積シーケンス回数が少ないほど、またコーティングシーケンスの数が多いほど、増大する。いくつかの実施形態において、コーティング溶液は炭酸塩を含んでおらず、このことは、コーティング形成中のプロセス監視又は制御としてｐＨを使用するのに役立ち得る。
【００８０】
理論に束縛されるものではないが、ガリウムが含まれていないとき、この反応は、表２に示す化学量論により進行すると考えられる。
【００８１】
【表２】
2018164734.tif 000004
【００８２】
表２に示すように、リン酸カルシウムの析出は、カルシウム及びリン酸塩濃度の低下と、ｐＨの低下とを伴う。これらの濃度及びｐＨの変化は、反応の進行と共に過飽和の程度を低減し、堆積速度の低下を伴う。
【００８３】
ｐＨと析出量の関係は、異なる溶液量に拡大することができる。このｐＨ変化と析出相量の関係は、予測可能な析出量が確実に形成されるようにするプロセスモニターとして利用することができる。
【００８４】
過飽和溶液のｐＨは、生じているコーティングの程度を判定するために監視され得る。いくつかの実施形態において、カルシウム濃度、リン酸塩濃度、及びｐＨのうち１つ以上が所定レベルまで低下するまでの間、基材は溶液に接触している。
【００８５】
ガリウム置換ＳｏＤＨＡの核生成速度、成長速度、及び相対的推進力は、ガリウム置換ＨＡが析出するにつれて変化するが、析出が進行する際にこれらの値の変化を最小限に抑えるプロセスが開発された。この、インプラントをコーティングするために使用されるプロセスは、可変組成物プロセスであった。本明細書で使用されるとき、可変組成物プロセスとは、プロセスの過程にわたって熱力学的変数の変化が許容されるプロセスを指す。本明細書に記述される可変組成物プロセスにおいて、インプラントは複数の溶液バッチによりコーティングされてよく、これによりイオン濃度とｐＨが、各繰り返し手順中に所定のレベルまでしか低下しないようにできる。濃度変化の度合を低減するため、複数の連続的析出が使用され、各堆積シーケンスは、整形外科用インプラントを新しい溶液に接触させることが含まれた。堆積に伴うｐＨ変化は、この溶液を緩衝液（例えばＴＲＩＳ緩衝液）で緩衝することにより低減され得る。
【００８６】
いくつかの実施形態において、３回シーケンスの堆積が実施された。３回シーケンスの堆積プロセスについて、各堆積シーケンス中の濃度変化は、１回の堆積シーケンスの場合に比べて、３分の２に低減される。いくつかの実施形態において、１回のみの堆積シーケンスが実施される。いくつかの実施形態において、２回又は３回の堆積シーケンスが実施される。１〜１０回、２〜１０回、３〜１０回、１〜５回、２〜５回、又は３〜５回の堆積シーケンスが実施され得る。いくつかの実施形態において、採用される堆積シーケンスの回数は、インプラントの表面積と、コーティング容器の体積との比に依存する。インプラント表面積／体積の比が大きいほど、コーティングシーケンスの回数が多くなり、シーケンスが短くなり得る。表面積／体積比が小さいほど、シーケンスの回数が少なくなり、シーケンス当たりの持続時間が長くなり得る。ｐＨ緩衝と溶液の更新を組み合わせることにより、熱力学的推進力の変化を最小限に抑え、堆積プロセス全体にわたって同じリン酸カルシウム相が確実に作製されるようにするのに役立ち得る。
【００８７】
本発明の方法による、溶液堆積組成物との合計接触時間は、典型的に約３０分間以上である。合計接触時間は好ましくは約８時間以下である。より好ましくは、この生体適合性基材は、約１分間〜約２時間、約１分間〜約１時間、約１分間〜約３０分間、約５分間〜約２時間、約５分間〜約１時間、約５分間〜約３０分間、約２時間以下、約１時間以下、又は約３０分間以下の、複数のシーケンス接触時間の対象となる。一般に、合計接触時間が長いほど、またコーティングシーケンスが短いほど、より厚い生理活性ヒドロキシアパタイトコーティングがもたらされる。加えて、この接触時間は、どの回においても、コーティングされる生理活性基材の数に依存する。
【００８８】
いくつかの実施形態において、析出物重量とｐＨ変化の関係を使用して、ＳｏＤＨＡ−Ｇプロセスの進行が監視される。付加的な実施形態において、析出物重量と、カルシウム及び／又はリン酸塩濃度の変化との関係を使用して、ＳｏＤＨＡ−Ｇプロセスの進行が監視されてもよい。他の実施形態において、このプロセスは、所定量の時間とｐＨにわたって実施され、カルシウム濃度とリン酸塩濃度は監視されない。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ＳｏＤＨＡ−Ｇコーティングを乾燥させるのに超臨界流体が採用され得る。このプロセスは、コーティングに含まれる水を、有機溶媒で置き換えた後、超臨界流体で抽出することを含む。ＳｏＤＨＡ−Ｇコーティング形成の後、有機溶媒交換を実施する。これは、コーティングされた物品を所定時間にわたって有機溶媒に浸すことにより行われる。コーティング中の有機溶媒の置換の後、このコーティングされた物品を容器に入れ、ここに超臨界流体を導入する。次に、超臨界流体の臨界温度より上の温度に維持しながら、容器を大気圧まで減圧する。このようにして超臨界流体が超臨界状態から気体へと直接減圧され、これによって、ひび割れの原因となり得る液体毛管力の形成を回避する。
【００９０】
いくつかの実施形態において、この有機溶媒はアルコールである。例えば、この有機溶媒はメタノール、エタノール、又はイソプロパノールである。いくつかの実施形態において、この超臨界流体は超臨界ＣＯ２（ｓｃＣＯ２）である。
【００９１】
加えて、いくつかの実施形態において、このＳｏＤＨＡ−Ｇコーティングは熱水再析出条件に曝すことができる。ＳｏＤＨＡ−Ｇコーティング形成後、このコーティングは、リン酸塩ガリウム溶液中に入れて加熱され得る。この熱水処理は、約５０℃〜約３５０℃、約６０℃〜約３５０℃、約７０℃〜約３５０℃、約８０℃〜約３５０℃、約５０℃〜約１５０℃、約６０℃〜約１５０℃、約７０℃〜約１５０℃、約８０℃〜約１５０℃、約５０℃〜約９９℃、約６０℃〜約９９℃、約７０℃〜約９９℃、約８０℃〜約９９℃、約５０℃〜約９５℃、約６０℃〜約９５℃、約７０℃〜約９５℃、約８０℃〜約９５℃、約５０℃〜約９０℃、約６０℃〜約９０℃、約７０℃〜約９０℃、約８０℃〜約９０℃、約５０℃〜約８５℃、約６０℃〜約８５℃、約７０℃〜約８５℃、約８０℃〜約８５℃、約５０℃〜約８０℃、約６０℃〜約８０℃、又は約７０℃〜約８０℃の温度で実施され得る。このコーティングは、約１５分間〜約２４時間、約１５分間〜約４時間、約１５分間〜約３時間、約１５分間〜約２時間、約３０分間〜約２４時間、約３０分間〜約４時間、約３０分間〜約３時間、約３０分間〜約２時間、約１時間〜約２４時間、約１時間〜約４時間、約１時間〜約３時間、約１時間〜約２時間、又は約２時間、加熱され得る。
【００９２】
本明細書に記述される方法は、基材上に成長する材料の量を最大化し、かつ、懸濁液中で均一に析出する材料による表面上への固結量を最小限に抑える。加えて、これらの方法は、制御された予測可能な堆積速度をもたらし、高い接着性と密着性を備えたフィルムを生成し、かつ、粒子を放出せずに均一に分解する均一な微小構造を生成する。予測可能な堆積速度によって、標的のフィルム厚さを容易に達成することができる。この方法は更に、多孔性構造に好適な被覆を提供し、様々なインプラント形状に好適である。
【００９３】
定義
本明細書で使用されるとき、生成物の相対的過飽和（Ｓ）は、式Ｓ＝［ＩＡＰ／Ｋｓｐ］１／ｖで表わされ、式中、ＩＡＰはこの生成物のイオン活性であり、Ｋｓｐはこの生成物の溶解度定数であり、ｖはこの生成物の単位式におけるイオンの数である。
【００９４】
本明細書で使用されるとき、相変化に伴うギブズ自由エネルギー変化（ｄＧ）は、式ｄＧ＝ＲＴ／ｖ＊ｌｎ［ＩＡＰ／Ｋｓｐ］で表わされ、式中、Ｒは普遍気体定数であり、Ｔは絶対温度であり、Ｋｓｐはこの生成物の溶解度定数であり、ｖはこの生成物の単位式におけるイオンの数である。
【００９５】
本明細書で使用されるとき、相対的過飽和Ｓは、（ＩＡＰ／Ｋｓｐ）１／ｖに等しい。
【００９６】
本明細書で使用されるとき、均質な析出又は均質核生成とは、異物表面が関与しない、過飽和溶液からの固体相の核生成を指し、濁った過飽和コーティング溶液をもたらす。
【００９７】
本明細書で使用されるとき、不均質な析出又は不均質核生成とは、堆積プロセス中に実質的に濁りのない過飽和溶液からの、不純物相上の固体相の核生成を指す。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、「リン酸八カルシウム」又は「ＯＣＰ」は、式Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４を有するリン酸カルシウムを指す。
【００９９】
本明細書で使用されるとき、過飽和とは、溶質が平衡を超えて濃縮されている溶液を指す。濃度が飽和点を上回るとき、この溶液は過飽和と呼ばれる。
【０１００】
本明細書で使用されるとき、溶解研究を参照し、インビトロとは、ＡＳＴＭ  Ｆ１９２６に記述されるように、ｐＨ  ７．４でのＴｒｉｓ緩衝食塩水溶液中を指す。
【実施例】
【０１０１】
実施例１−ＴｉＯ２フィルムの原子層堆積によるＣｏＣｒの活性化
Ｂｅｎｅｑ（Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｆｉｎｌａｎｄ）によるＣｏＣｒグリットブラスト表面上に、原子層堆積によってＴｉＯ２フィルムが調製された。このフィルムはＴｉＣｌ４及びＨ２Ｏ前駆体から作製された。非晶質フィルムは９０℃で作製され、結晶質（鋭錐石＋金紅石）フィルムは２００℃で作製された。フィルムは、実施例３に記述される方法に従い、水酸化物で活性化された（４時間、５Ｍ  ＮａＯＨ、６０℃）。５００、２００、１００、及び５０ｎｍの非晶質フィルム（５００Ａ、２００Ａ、１００Ａ、及び５０Ａ）並びに５００及び２００ｎｍの結晶質フィルム（５００℃、２００℃）が、ＳｏＤＨＡ法により、実施例５及び６に詳しく記述される公称濃度を用いて、ヒドロキシアパタイトコーティングを形成する能力について評価された。
【０１０２】
サンプルのＨＡコーティング重量は、図１に示すように、約６ｍｇ〜約８ｍｇの範囲であった。非晶質フィルムと結晶質フィルムの両方が、強塩基による活性化の後、ＨＡの核生成が可能であった。コーティング実験により、堆積した結晶質酸化チタンとして堆積が生じたが、これは、ＮａＯＨエッチングされた非晶質又は結晶質酸化チタンで観察されるよりも低い速度であったことが示された。
【０１０３】
ＨＡコーティング前の、厚さ２００ｎｍの活性化された非晶質フィルムの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を、図２に示す。ＨＡコーティング前の、厚さ２００ｎｍの活性化された結晶質フィルムの、ＳＥＭ画像を、図３に示す。非晶質フィルムでは、特徴的なチタン酸塩の形状が明らかであった。厚さ１００ｎｍを超えて調製されたフィルムは、水酸化物処理後に干渉色を示した。
【０１０４】
ＮａＯＨでの活性化前と活性化後の、厚さ２００ｎｍ及び５００ｎｍの、非晶質及び結晶質チタンコーティングについて、見通し角Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルが取得された。非晶質フィルムのＸＲＤスペクトルを図４に示す。結晶質フィルムのＸＲＤスペクトルを図５に示す。
【０１０５】
実施例２−ＣｏＣｒ合金上のＴｉＯ２フィルムの電解形成
０．０５Ｍ  ＴｉＣｌ４及び０．２５Ｍ  Ｈ２Ｏ２の、メタノール／水（３／１体積％）混合溶媒中の電解質溶液を調製した。この溶液のｐＨを、０．９〜１．０に固定した。化学薬品はすべてＡＣＳグレードであった。電解質溶液を調製するために、ＴｉＣｌ４を溶媒にゆっくりと加え、次いでＨ２Ｏ２を加えた。Ｈ２Ｏ２の添加中に、透明から濃いオレンジ色の急激な色変化が観察された。これはペルオキソ錯体の形成を示す。調整及びｐＨ測定後、電解液を約４℃で保管し、必要に応じてｐＨを調節した。望ましい電荷密度まで、定電流で電着を行った。温度は低温槽により０℃に固定した。自作のＬａｂｖｉｅｗプログラム（Ｘａｎｔｒｅｘ  ＸＤＣ  ３００−２０電源を制御する）を構築して、電流電荷密度を制御しながら、電圧−時間曲線を記録した。印加される電荷密度は２．５Ｃ／ｃｍ２〜４０ＣＣ／ｃｍ２の範囲に固定された。電流密度は−５０ｍＡ／ｃｍ２〜−５０ｍＡ／ｃｍ２の間で変化した。
【０１０６】
メタノール／水（３／１体積％）混合溶媒中の０．０５Ｍ  ＴｉＣｌ４、０．５Ｍ  Ｈ２Ｏ２溶液（ｐＨ＝０．９７）で、良好なフィルム均質性が得られた。−１．１Ｖ、１時間、６０℃で、良好な成長が生じた。図６は、ＣｏＣｒＭｏ基材上でのこれらの条件下で電着したチタンコーティングを示すＳＥＭ画像である。
【０１０７】
実施例３：チタン表面の活性化
ＤｅＰｕｙ  Ｇｒｉｐｔｉｏｎ多孔性金属コーティングでコーティングされた直径２．５センチメートル（１インチ）のＴｉ６−４ディスクを、下記の工程でクリーニングし、活性化した。逆浸透（ＲＯ）水及びアルカリ洗剤の入った容器内にディスクをセットし、超音波発生機で１５分間×２回洗浄した。次に、ＲＯ水のみの入った容器にディスクをセットし、超音波発生機で１５分間×２回洗浄した。４枚のディスクを５００ｍＬのビーカーに入れ、２００ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨを加えた。ディスクを二次格納容器に入れ、ビーカーの上にゆるいキャップをかぶせた。ビーカーの温度を６０℃に設定し、４時間保持した。ディスク（desks）をビーカーから取り出し、超音波発生機を用いてＲＯ水で１５分間×４回すすいだ。ディスクを６０℃の炉に入れて一晩乾燥させた。本明細書に開示される方法において、ＣａＰの核生成と成長を促進する傾向に対する、この活性化層の熱処理の影響は見られなかった。下記に報告される実施例は、活性化表面の熱処理なしで実施された。コーティング実験により、結晶質チタンとして堆積が生じたが、これは、ＮａＯＨエッチングされた非晶質チタンで観察されるよりも低い速度であったことが示された。
【０１０８】
実施例４：ストック溶液の調製
１Ｌ容器中での直径２．５センチメートル（１インチ）のディスクのＨＡコーティングのための濃縮溶液及びストック溶液が、下記の工程で調製された。
【０１０９】
３６ｍＭ  Ｃａ溶液を調製した。きれいな２リットル瓶を取得し、磁気攪拌棒を瓶の中に入れた。８．５０１９４ｇのＣａ（ＮＯ３）を計り取り、この２リットル瓶に入れた。瓶をアルゴンで３〜５分間パージした。１０００ｍｌの脱イオン（ＤＩ）水（電気抵抗１８ＭΩ以上）を瓶に加えた。この瓶を攪拌プレート上に置き、Ｃａ（ＮＯ３）が完全に溶解するまで、その内容物を攪拌した。この溶液を、０．２２μｍ細胞培養減圧フィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ、漏斗容積１０００ｍＬ；受容器：９０ｍｍ；孔径：０．２２μｍ；ＰＥＳ、Ｎｏ．：４３１０９８）を用いて濾過した。
【０１１０】
４０ｍＭリン酸塩（Ｐｉ）溶液を調製した。きれいな２リットル瓶を取得し、磁気攪拌棒を瓶の中に入れた。５．４４４ｇのＫＨ２ＰＯ４を計り取り、この２リットル瓶に入れた。１９．０３８７ｇのＴｒｉｓと、２７３．６７５ｇのＮａＣｌを計り取り、瓶に加えた。瓶をアルゴンで３〜５分間パージした。１８ＭΩ以上のＤＩ水８９８．１ｍＬを加えた。手動ピペットを使って、５．８ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌを瓶に加えた。この瓶を攪拌プレート上に置き、Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、及びＫＨ２ＰＯ４が完全に溶解するまで攪拌した。溶液の最終体積は１Ｌであり、溶液のｐＨは２５℃で約８．２３であった。必要に応じて、ＨＣｌ又はＮａＯＨを使用して、ｐＨをこの値に調節することができる。この溶液を、０．２２μｍ細胞培養減圧フィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ、漏斗容積１０００ｍＬ；受容器：９０ｍｍ；孔径：０．２２μｍ；ＰＥＳ、Ｎｏ．：４３１０９８）を用いて濾過した。
【０１１１】
４９５．３ｍＬの２．０７８７ｍＭ  Ｃａストック溶液を調製した。前に調製した３６ｍＭカルシウム溶液を攪拌プレート上に置き、５分間攪拌した。きれいな１リットル瓶を、アルゴンでパージした。２８．６ｍＬの３６ｍＭカルシウム溶液を、ピペットを用いて加えた。１８ＭΩ以上のＤＩ水４６６．７ｍＬを加えた。
【０１１２】
５００ｍＬの２．５６９０ｍＭ  Ｐｉストック溶液を調製した。前に調製した４０ｍＭリン酸塩溶液を攪拌プレート上に置き、５分間攪拌した。きれいな１リットル瓶を、アルゴンでパージした。３２．１１２ｍＬの４０ｍＭリン酸塩溶液を、ピペットを用いて加えた。１８ＭΩ以上のＤＩ水４６７．８８８ｍＬを加えた。
【０１１３】
１．７７９２ｍＭ  Ｃａ溶液を調製した。前に調製した３６ｍＭカルシウム溶液を攪拌プレート上に置き、５分間攪拌した。きれいな１リットル瓶を、アルゴンでパージした。３６ｍＭカルシウム溶液と、１８ＭΩ  ＤＩ水とを混合して、望ましい濃度を得た。
【０１１４】
５００ｍＬの２．２２６２ｍＭ  Ｐｉ溶液を調製した。前に調製した４０ｍＭリン酸塩溶液を攪拌プレート上に置き、５分間攪拌した。きれいな１リットル瓶を、アルゴンでパージした。４０ｍＭリン酸塩溶液と、１８ＭΩ  ＤＩ水とを混合して、望ましい濃度を得た。
【０１１５】
ガリウム／リン酸塩ストック溶液を調製した。最初に、上述のように、４０ｍＭのリン酸塩濃縮液を希釈することにより、約２Ｌの１．２７３０ｍＭリン酸塩ストック溶液を調製した。この溶液を脇に置いた。次に、きれいな２Ｌ瓶を入手した。ＧａＮＯ３／リン酸塩溶液の望ましい重量％  Ｇａに基づいて、ＧａＮＯ３水和物を秤で秤量し、これを２本目の空のきれいな２Ｌ瓶に入れた。約２００〜３００ｍＬのリン酸塩ストック溶液を、ＧａＮＯ３の入った２Ｌ瓶に加えた。ＧａＮＯ３と２００〜３００ｍＬのリン酸塩ストック溶液が入った瓶にキャップをした。瓶を振盪することにより、濁った溶液が形成された。この溶液を、きれいな５００ｍＬメスフラスコに移した。メスフラスコの充填線に達するまで、リン酸塩ストック溶液を加えた。メスフラスコの中身を、前に溶液が入っていた２Ｌ瓶に戻した。メスフラスコをあと２回、リン酸塩ストック溶液で充填し、毎回、このストック溶液を、ＧａＮＯ３の入った２Ｌ瓶に加えた。別に５０ｍＬのリン酸塩ストック溶液をメスシリンダーで測り取り、ＧａＮＯ３溶液に加えた。この溶液が入った２Ｌ瓶にキャップをして、再び振盪し、すべての固体が溶解してＧａＮＯ３／リン酸塩溶液を形成していることを再確認した。
【０１１６】
ガリウム／リン酸塩は、Ｇａが５〜２０重量％の比で調製された。混合の後、６Ｎ  ＮａＯＨをマイクロリットル単位で加えて、ｐＨを８．３〜８．４に調節した。
【０１１７】
実施例５：１Ｌ容器での溶液堆積によるＨＡコーティング
直径２．５センチメートル（１インチ）の多孔性金属コーティングされたチタンクーポンをコーティングした。１Ｌジャケット容器のカバーを提供して、堆積プロセス中にアルゴン被覆ガスを可能にした。実施例４により調製された５００ｍＬの２．５６９ｍＭリン酸塩ストック溶液を１Ｌジャケット容器に加え、この容器を攪拌棒プレート上に置いた。撹拌棒を２００ｒｐｍで作動させた。次に、実施例４により調製された４９５．３ｍＬの２．０７８７ｍＭ  Ｃａストック溶液をこの容器に注いだ。ＮａＣｌ希釈に伴う体積増大により、２５℃での合計体積は１Ｌであった。溶液のｐＨは７．６８、計算されたｄＧは８．２４２であった。ＨＡの相対的ＳＳは、コーティングプロセス最初の時点で２２．１５であった。加熱した水浴をジャケット容器に循環させ、この溶液を４７℃まで温めた。温度は０．５℃範囲内に制御された。温度センサーは、ＮＩＳＴ追跡可能ＲＴＤで較正した。エッチングされた（活性化された）ディスクを固定具に配置し、１Ｌジャケット容器中に吊されるようにした。
【０１１８】
コーティング後、ディスクをＤＩ水の第１容器に移し、１分間浸した。次に、ディスクをＤＩ水の第１容器から第２容器に移し、１分間浸した。次に、ディスクをＤＩ水の第２容器から第３容器に移し、１分間浸した。浸した後、ディスクを６ウェルトレイに移し、６０℃の炉で６０分間乾燥させた。
【０１１９】
このプロセスを、毎回新しい溶液を用いて、３回繰り返した。各シーケンスは、固定値のｄｐＨで対照がとられた。より大きなインプラントＳＡ／Ｖ比には、短いコーティングシーケンスをより多い回数で使用することができる。低いＳＡ／Ｖ比には、シーケンス当たりの持続時間が長いシーケンスを、より少ない回数で使用することができる。動物研究（実施例１７）で使用された９４１ｍｍ２／Ｌに等しいＳＡ／Ｖ比で、合計コーティング時間５．７３時間、コーティングシーケンス２．３５回、シーケンス当たりの持続時間２．４４時間が用いられた。
【０１２０】
コーティング後、ディスクをＤＩ水の第１容器に移し、１分間浸した。次に、ディスクをＤＩ水の第１容器から第２容器に移し、１分間浸した。次に、ディスクをＤＩ水の第２容器から第３容器に移し、１分間浸した。浸した後、ディスクを６ウェルトレイに移し、６０℃の炉で６０分間乾燥させた。
【０１２１】
実施例６：フルスケールプロセスの検証
実施例５に示される公称プロセスを、図７に示す「フルスケール」システムを用いて繰り返した。このフルスケールシステムは、１つ以上のコーティングシーケンスの１回のコーティング作業で、最大で４０個の臼蓋、又は１６本の股関節ステムをコーティングするよう設計されている。一連のコーティング作業は、標準ＤｅＰｕｙ  ＴｒｉＬｏｃｋ  ＢＰＳ股関節ステム、又は直径２．５センチメートル（１インチ）のクーポン（図１７に示す）を受容するよう改変された股関節ステムの両方を利用して、公称規模と、プロセス限界を超える、及び下回る値で行われた。プロセス限界は、Ｃａ及びリン酸塩濃度が±２％、ｐＨ単位が±０．０６として定義された。コーティングは、実施例に記述されるように、様々な方法で特性評価された。
【０１２２】
実施例７：プロセスモニターとしてのｄｐＨの使用
公称値での実施例５に記述されるＳｏＤＨＡプロセス、Ｔｒｉｓなしでの公称値での実施例５に記述されるＳｏＤＨＡプロセス、５ｍＭありの公称値での実施例５に記述されるＳｏＤＨＡプロセスについて、ｐＨ及び析出質量が監視された。ｐＨと析出量の関係は、例えばＭｉｃｒｏｍａｔｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（９２０２  Ｌｉｔｚｓｉｎｇｅｒ  Ｒｏａｄ、Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ  ６３１４４）から販売される溶液熱力学ソフトウェア「Ｃｈｅｍｉｓｔ」バージョン１．０．３を使用して、異なる溶液量及び緩衝液強度に拡大することができる。このｐＨ変化と析出相量の関係は、標的の析出量が形成されることを確認するプロセスモニターとして利用することができる。析出したＣａＰ相の量の関数として、反応物質の濃度及び活性を計算するよう、表２にまとめられている関係に基づいて、スプレッドシートカルキュレーターが構築された。このカルキュレーターによりモデル化され得るＣａＰ相には、化学量論的ＨＡ、化学量論的ＯＣＰ、非化学量論的ＣＤＨＡ、及びＨＡ又はＣＤＨＡとＯＣＰとの混合物が挙げられる。析出したＣａＰ相の各増分について、減少した反応物質濃度がＣｈｅｍｉｓｔに入力され、Ｃｈｅｍｉｓｔが緩衝液タイプ及び分析のレベルに基づいてシステムｐＨを計算する。図１０は、次の式からなるＣａＰの合計ｍｇの関数としての、予測ｐＨ対実験値のプロットを示す。
１）式Ｃａ１０−ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＨＰＯ４）ｘ（ＯＨ）２−ｘのＣＤＨＡであり、式中ｘ＝１．０以下、
ａ）ＴＲＩＳ緩衝液なし
ｂ）５ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液あり
２）８０％  ＯＣＰと２０％  ＣＤＨＡの混合物であり、式中ｘ＝１．５であり、５ｍＭ  ＴＲＩＳあり。
【０１２３】
このプロットの実験値は、実施例５から得たものである。
【０１２４】
実施例８：ＨＡコーティングの特性評価
図８は、倍率１５０００倍でのＳｏＤＨＡ  ＨＡコーティングされた平坦なチタンディスクの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。図９Ａ及び９Ｂは、それぞれ倍率１００倍及び４００倍での、ＳｏＤＨＡ  ＨＡコーティングされた多孔性内部成長構造（Gription）の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。ＨＡコーティングはディスク表面にわたって連続的であったことがわかる。
【０１２５】
図１１は、一定のｄＧ、温度、及び攪拌度合での、堆積速度（ｍｇ／ｈｒ）に対する様々な表面積（ｍｍ２）を有する基材の効果を示す。材料は、実施例５に記述される公称条件を用いて、フルスケール堆積システムにおいて公称値でＨＡコーティングされた。表面積が増加するとコーティング速度が低下することがわかる。この傾向を利用して、所与の基材について、表面積に基づいてコーティング時間を推定することができる。
【０１２６】
バルクＨＡ及びＯＣＰの密度は、約３．１ｇ／ｃｍ３で同様である。実施例５により公称値で調製された、平坦クーポン上に７ｍｇの、ＨＡの堆積は、表面積５．０７ｃｍ２、厚さ約７マイクロメートルを有し、これは実際の密度約１．９７ｇ／ｃｍ３、多孔性約３６％に対応している。
【０１２７】
実施例９：フルスケールプロセスの特性評価
公称及びプロセス限界値で実施例５によるフルスケールシステムプロセスにより調製されたコーティングは、下記の特性を満たした。
コーティング重量：投影表面積当たり０．０８〜０．１２ｍｇ／ｍｍ２
リートベルト解析による結晶質ＨＡ％：７０％超
非晶質リン酸カルシウム％：ＤＳＣによる検出限界未満（実施例１１に記述される）。
【０１２８】
ＸＲＤ結晶子径パラメーター：
１／β（２００）１．６３＋−０．１３
１／β（００２）４．１５＋−０．１０
１／β（２１０）１．５＋−０．１０
【０１２９】
ＡＳＴＭ  Ｆ１１４７により測定される引張接着（グリットブラスト平坦面）：６８ＭＰａ超、Ｃａ／Ｐ比：１．３９〜１．６５
【０１３０】
図１２〜１６は、公称条件及びプロセス限界条件で評価された、フルスケールシステムから得られたデータをまとめたものである。すべての場合において、エラーバーはデータの３標準偏差に等しい。
【０１３１】
図１２は、公称及びプロセス限界での、実施例６によるフルスケールシステムにおける堆積により調製された、ＨＡコーティングされた材料のＣａ／Ｐ比を示す。Ｃａ／Ｐ比は、湿潤化学的方法により決定される。「ＮＩＳＴ」は、米国国立標準技術研究所標準のヒドロキシアパタイトを指す。
【０１３２】
図１３は、公称及びプロセス限界での、実施例６によるフルスケールシステムにおける堆積により調製された、ＨＡコーティングされた材料の、ＸＲＤにより測定されたコーティングの結晶度を示す。結晶度は、コーティング上で選択された回折ピーク下の面積に基づいて測定され、高結晶質のＮＩＳＴ標準の同じピーク下の面積と比較した。報告されていない材料残部は、ＰＳＨＡ堆積中に見られるように、非晶質ではなかった。１００％未満の結晶度値は、フィルムの細かい粒度を反映し、粒界が乱れている事実を示し、回折ピーク面積にはあまり寄与しない。非晶質含有量はＤＳＣにより測定される。
【０１３３】
図１４は、実施例６によるフルスケールシステムにおける堆積により調製された、ＨＡコーティングされた基材における、すべての結晶質材料のうち、結晶質材料としてのＨＡのパーセンテージを示す。換言すれば、フィルムの相純度の測定値である。
【０１３４】
図１５は、実施例６によるフルスケールシステムにおける堆積により調製されたＨＡフィルムの、ＡＳＴＭ  Ｆ１１４７により測定された引張接着を示す。
【０１３５】
図１６は、実施例６によるフルスケールシステムにおける堆積により調製されたＨＡフィルムの、ＡＳＴＭ  Ｆ１０４４により測定された剪断接着を示す。
【０１３６】
実施例１０−示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）はこれまで、プラズマスプレーされたヒドロキシアパタイト材料において、非晶質リン酸カルシウム相の熱再結晶を直接観察し定量的に測定するのに研究されてきた。非晶質リン酸カルシウムは、様々な温度（５００℃〜７５０℃の範囲内）で起こる一連の発熱反応によって再結晶し、プラズマスプレーパラメーター（例えばプラズマ出力、供給速度、コーティング厚さなど）の変化に依存して異なる強度を有することが報告されている。反応は、約５００〜５５０℃の発熱ピーク（材料中のヒドロキシル基豊富な非晶質領域の結晶化）、約６００〜６５０℃の発熱ピーク（ヒドロキシルイオンがヒドロキシル基涸渇領域に拡散）、及び約７２０〜７５０℃の発熱ピーク（オキシアパタイト相の結晶化）に見られる。
【０１３７】
この例において、ＤＳＣは、７２５℃まで加熱した際の不純物及び／又は非晶質相の結果として、ヒドロキシアパタイト／リン酸カルシウム材料中に生じ得る何らかの相転移（例えば再結晶化）を観察するのに使用される。
【０１３８】
実施例５により調製された溶液堆積ＳｏＤＨＡ  ＨＡ粉末は、平坦なＴｉ６４証明クーポンから削り取られた。各粉末材料を、ＤＳＣを用いて最低３回試験された。Ｐｙｒｉｓ  ＤＳＣ解析ソフトウェアを使用して、全粉末サンプルについてピーク面積とピーク位置（５５０〜７１０℃）を測定し、結果として得られる再結晶エネルギー（Ｊ／ｇ）を計算した。
【０１３９】
コーティングされたＴｉ証明クーポンから削られたＳｏＤＨＡ粉末のＤＳＣ解析を図２４に示す。これには、加熱による識別可能な発熱ピークは示されていない。
【０１４０】
関心領域、すなわち５５０℃〜７１０℃において、ＳｏＤＨＡ削り粉末について生成されたＤＳＣ加熱曲線には、発熱ピークは見られなかった。このことは、ガラス状非晶質相が、あったとしてもごくわずかであることを示す。ＤＳＣ曲線に基づき、試験されたＳｏＤＨＡ粉末中のガラス状非晶質材料は２重量％未満であった。また、ＤＳＣを用いて解析されたＳｏＤＨＡ粉末は、試験後に灰色であった。このことは、少量のチタンが削り取り時に基材から除去され、これがＤＳＣ試験中に酸化したものであることを示す。
【０１４１】
実施例１１：第１のガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティング試行
ガリウムドーピング研究は最初に、カルシウムストック用液にガリウムイオンを添加する。カルシウム溶液の代わりにガリウム／カルシウム溶液を使用して、実施例６に記述されるプロセスを繰り返した。この方法は、堆積プロセスを不安定化させ、この方法で形成されたフィルム中に見られるガリウムは、別の相として存在していた。カルシウムストック溶液に硝酸ガリウムを添加した後の様々な時間間隔で、濁りが観察された。これはコーティング効率が低いことを反映し、この方法で作製されたコーティング中に検出されたガリウムは、粒子を含んだ分離したガリウムとして存在していた。望ましいＳｏＤＨＡコーティングの表面に、かなりの量の、ゆるく結合したリン酸カルシウム析出物が生じた。
【０１４２】
実施例１２：ガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティング
実施例６に記述されるプロセスを繰り返したが、ただし下記のとおり行った。リン酸塩溶液の代わりにガリウム／リン酸塩溶液を使用した。５００ｍＬのカルシウム溶液を、ガリウム／リン酸塩溶液に加えた。この実験開始時のｐＨは典型的に７．６８〜７．８であった。
【０１４３】
驚くべきことに、リン酸塩及びＴＲＩＳ及びＮａＣｌを含むストック溶液にガリウムを加えることによって、ＨＡ格子にガリウムが組み込まれた。この組み込みは、実施例９に詳しく述べられているように、格子パラメーター、結晶子径、及びＢＥＴ表面積の、ガリウム用量に依存するシフトを示すデータによって実証されている。ガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティング試行は、Ｔｒｉｓ緩衝リン酸塩（Ｐｉ）ストック溶液中にＧａ塩（Ｇａ（ＮＯ３）３）を加えることで、溶液の濁りなしに、試験物品を不均質コーティングすることができるコーティング効率を備えて作製されたことを示している。
【０１４４】
このプロセスは、図７に示すコーティング容器での「フルスケール」システムを用いて繰り返された。フルスケールシステムでは、４０個の臼蓋を、６４Ｌの過飽和溶液中に入れた。
【０１４５】
実施例１３：Ｇａ置換ＨＡコーティングのＸＲＤ特性評価
この実施例では、実施例１２によるフルスケールシステムにおける堆積により調製されたガリウム置換ＨＡコーティングが、ＸＲＤにより特性評価された。
【０１４６】
コーティング溶液に加えられたＨＡ格子中のＧａが０重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％及び２０重量％を表す６つのコーティングディスクを、Ｘ線回折（ＸＲＤ）分光法で解析した。
【０１４７】
ガリウム置換ＨＡ削り粉末は、粉末ＸＲＤ（及びそれに伴うリートベルト解析とＦＷＨＭ解析）で解析した。コーティングされたＨＡ材料をＴｉ基材まで削り取る際、粉末中にＴｉ混入が生じないように、注意が必要である。コーティングされた平坦基材それぞれについて、粉末の量が比較的小量（４〜９ｍｇ）であるため、６つの基材を削り、約１５〜２０ｍｇのガリウム置換ＨＡ粉末を得た。コーティングされたガリウム置換ＨＡディスクのＸＲＤスキャンは、背景と共に測定され、この背景はＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔソフトウェアを用いて計算され除去された。
【０１４８】
図１８にこのＸＲＤプロットの重ね合わせを示す。この図は、Ｘ線装置の検出限界範囲内でガリウム置換ＨＡコーティングが相純粋であること（第２相に伴うＸＲＤピークが観察されない）、及び、このＨＡコーティングが００１結晶方向で高度にテクスチャ化されていることを示している。
【０１４９】
ガリウム２０重量％のサンプルについて、表３は、ガリウム置換ＨＡサンプルでＸＲＤを用いて測定された、様々なピークの相対強度と共に、２θ°値を示す。背景はＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔソフトウェアを用いて計算され除去された。各ピークの相対強度が、スキャン中の最も強いピークに対するパーセンテージとして計算された。コーティングには好ましい向きがあるため、ＮＩＳＴ  ＳＲＭデータに公開されているすべてのピークが、コーティングされたガリウム置換ＨＡコーティング中に観察されるわけではないことに注意されたい。また、無作為な向きのＨＡ粉末における１００％強度ピークは３１．７０°２θにある（２１１）ピークであり、一方、コーティングされたガリウム置換ＨＡディスクで観察される１００％強度ピークは、約２５．９５°２θにある（００２）ピークであることに注意されたい。（００２）ピークの強度増大は、００１方向に高度に方向付けられている結晶であることを示す。
【０１５０】
【表３】
2018164734.tif 000005
【０１５１】
図１８に示すように、Ｇａ重量％が増加すると、ＨＡ結晶相含有量の低減が観察された。このことは、Ｇａの重量％が増加するにつれて、ＸＲＤトレースのピーク強度が低下していることからわかる。また、ガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティング中のＧａが増加するにつれて、（００２）ピークの規則的なシフトが、より高い２θ角度（ｄ間隔の減少に対応）で観察されることがわかる。表４は、様々なガリウム濃度の溶液で形成されたコーティング済みディスクで測定された、平均ＨＡ（００２）ピーク位置を示す。格子ｄ間隔が徐々に減少していることは、より大きなＣａ２＋イオン（０．９９Å）の代わりに、より小さなＧａ３＋イオン（０．６２Å）がＨＡ格子のＣＡ１格子部位を置換していることと、整合している。
【０１５２】
【表４】
2018164734.tif 000006
【０１５３】
（００２）ピークシフトの解析により、コーティングされたディスクの観察結果、すなわち、ＳｏＤＨＡコーティングにおいてＧａ重量％が増加するにつれて（００２）ｄ間隔が減少することが確認されている。このことは、ＨＡ格子のＣａ１部位のＧａ置換が増加していることと整合している。これらのデータは、ガリウムがヒドロキシアパタイト格子内に首尾よく置換されたことを示している。
【０１５４】
実施例１４−追加のガリウム置換ＨＡコーティング結果
実施例１２により、５重量％、１０重量％、２０重量％の硝酸ガリウムを有する溶液から形成されたガリウム置換ＨＡコーティングについて、ＳｏＤＨＡ格子中のガリウムの重量％が測定された。この結果を図２０に示す。
【０１５５】
表５に提示される結果は、実施例１２により様々なＧａ量の溶液で形成されたガリウム置換ヒドロキシアパタイトサンプル中の、結晶質ヒドロキシアパタイト、非晶質、及び乱れた結晶質の成分含有量を示す。
【０１５６】
【表５】
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【０１５７】
表６に示すように、ＦＷＨＭ解析により、（２００）、（００２）及び（２１０）方向の平均結晶子径は、ＧａがＨＡ格子内に導入されると、大幅に低減されることがわかる。（２００）、（００２）及び（２１０）方向の平均結晶子径を表７に示す。（２００）方向の結晶子径は、１０重量％  Ｇａ添加以降は小さすぎて測定不能であることがわかる。理論に束縛されるものではないが、ＨＡコーティングにおける結晶子径の低減は、非常に小さな結晶子径に伴うピーク幅拡大により、リートベルト解析による結晶度の計算値が減少した主な理由であると考えられる。
【０１５８】
【表６】
2018164734.tif 000008
【０１５９】
【表７】
2018164734.tif 000009
【０１６０】
実施例１５−ＦＴＩＲ特性評価
実施例１２で形成されたガリウム置換ＳｏＤＨＡ  ＨＡのＦＴＩＲスペクトルが取得された。このＦＴＩＲスペクトルを図２１に示す。
【０１６１】
実施例１６−溶解
実施例１２で形成されたガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティングと、ＮＩＳＴヒドロキシアパタイト参照材料の溶解速度が測定された。これは、ｐＨ  ７．４のＴｒｉｓ緩衝食塩水溶液にサンプルを入れ、カルシウム濃度の変化を測定することにより測定された。図２２は、ガリウム置換ＳｏＤＨＡコーティングの溶解結果を示し、図２３はＮＩＳＴ標準の溶解結果を示す。ＮＩＳＴサンプルは２時間未満後にカルシウム放出が停止したが、ガリウム置換ＳｏＤＨＡサンプルはカルシウムを２０時間以上にわたって放出し、明確な溶解プラトーは見られなかった。
【０１６２】
実施例１７−イヌ研究
この前臨床試験の目的は、整形外科用インプラントでのガリウムドーピングされたヒドロキシアパタイトコーティングに対する骨の反応を測定することである。インプラントは、イヌの柱状骨内に直列接合又は隙間接合のいずれかで配置された。手術から６週間後に、組織を採取した。結果の測定は、インプラント固定（機械的破壊試験により測定）、骨の表面成長と骨の内部成長（後方散乱走査型電子顕微鏡及び組織学検査により測定）、隙間内の新骨充填（組織学検査により測定）であった。二次的方法として破壊的組織学検査が含められ、これにより、インプラント周囲の組織反応を報告し、ガリウム置換ＨＡコーティングの残存％の定量を行った。
【０１６３】
インプラントは、大型の、骨格が成熟した、雑種血統のハウンド種イヌの海綿骨内に形成された、円筒形の欠損内に配置された。イヌの骨構造はヒトの骨に非常に類似しているため、イヌが試験のモデルとして選択された。本研究に選択されたインプラントの部位は、大きな海綿骨体積を提供する。合計５匹のイヌが本研究に参加した。研究用繁殖のハウンド種５匹（２２〜２７ｋｇ）が本研究に使用された。成長板の閉鎖を示すＸ線エビデンスにより、骨格成熟が確認された。イヌは手術前に少なくとも２週間の期間にわたって環境順応させた。実験動物は研究の全期間にわたって単一の施設に収容された。５匹は到着時に健康であると見られ、担当獣医による手術前検査で、明らかな異常は見られなかった。
【０１６４】
インプラント固定に対するこれらのコーティングの影響は、１ｍｍ隙間、及び直列又は精密接合の両方において評価された。これらは、ヒトにおける関節全置換術において遭遇するインプラント対宿主骨接合シナリオの範囲を表わすものである。１匹当たり４つの欠損を海綿骨内に形成して、直径６ｍｍインプラントの多孔性コーティング表面と宿主骨との間に、直列及び放射方向に１ｍｍの隙間で接合する、横並びの領域を形成した。これらの欠損は、上腕骨近位側、大腿骨遠位側、脛骨近位側において、両側に形成された。１ｍｍ放射方向隙間接合で単独インプラントを配置するために、１匹当たり２つの追加の欠損が、両側上腕骨の第１欠損の遠位側、海綿骨内に形成された。これを行ったのは、本モデルにおいて横並びのインプラント埋入に好適な解剖学的部位の数が限られているためである。
【０１６５】
下記の試験物品が使用された。
ＳｏＤＨＡ  ＨＡコーティング（ＳｏＤＨＡコーティングのＨＡバージョン）を備えたＧｒｉｐｔｉｏｎ（商標）インプラント−長さ１０ｍｍ及び１１ｍｍ、直径６ｍｍ（直列インプラント）又は直径８ｍｍ（１ｍｍ隙間インプラント）。
【０１６６】
ガリウム置換ＳｏＤＨＡ  ＨＡコーティング（ＳｏＤＨＡコーティングのガリウム置換ＨＡバージョン）を備えたＧｒｉｐｔｉｏｎ（商標）−長さ１０ｍｍ及び１１ｍｍ、直径６ｍｍ（直列インプラント）又は直径８ｍｍ（１ｍｍ隙間インプラント）。
【０１６７】
本研究のすべての実験操作は、地域機関の動物飼育使用委員会により審査と承認を受けた（プロトコルＮｏ．２００８Ａ００８３−Ｒ２、２０１４年６月２３日承認）。本研究の動物は、動物福祉法の要件に従って取り扱い、維持した。
【０１６８】
イヌは、ステンレススチール製走路を備えた、床面積約２４平方フィートのケージで飼育された。床は、衛生管理のため除去可能なビニルコーティングされた拡張メッシュ床で持ち上げられていた。ケージは少なくとも１日１回、必要に応じてそれ以上、ホースで水洗いし、排泄物の蓄積を防いだ。動物は、毎日の清掃中にその場に留まり、動物が乾いた状態を保てるような手段がとられた。飼育施設に使用した洗浄剤又は消毒剤はすべて、ＵＳＤＡ「食品安全」として指定されたものであり、担当獣医により使用が認められたものである。
【０１６９】
ケージ及び保持室の衛生管理は、２〜６週間ごとに（生物学的モニタリングに基づく頻度で）加圧洗浄機又はその他の認可された薬剤を使用して行われた。衛生管理時には動物はケージから他に移され、熱水又は消毒薬溶液に曝露するのを防いだ。消毒薬溶液が使用された場合は、ケージ及び室内のすべての表面を完全にすすいだ。
【０１７０】
イヌには、ＵＳＤＡ及び全米研究評議会規定に従い体重と活動量に適切な量の給餌が行われた。すべての食餌はステンレス鋼製ボウルで与えられた。手術処置が予定されていないすべての動物に、少なくとも１日１回給餌された。手術処置が予定されている動物は、手術前の１２〜２４時間、絶食させた。本研究の妥当性に干渉すると見なされる周知の汚染物は存在しない。
【０１７１】
本研究の動物は、新鮮で清潔な水に自由にアクセスできた。本研究の妥当性に干渉すると見なされる周知の汚染物は存在しない。
【０１７２】
動物に、術前の精神安定剤としてアセプロマジン（０．０５ｍｇ／ｋｇ  ＩＭ）が投与され、ケタミン塩酸塩及びジアゼパムの静脈注射により全身麻酔が導入された。イヌは挿管され、酸素中イソフルランの混合気吸入により麻酔が維持された。脈拍、心拍数、呼吸、反射（眼、つねり）のモニターにより、手術面が評価された。静脈内カテーテルが腕頭静脈内に配置され、周術期抗生物質（セファゾリン）が投与された。手術中を通して維持量の滅菌等張液（ＬＲＳ又は類似物）が投与された。四肢すべてについて順に手術準備が行われ、体毛は刈られた（前肢は肘から肩甲骨近位側まで、後肢は膝から股関節まで）。手術用消毒薬で初期皮膚準備を行った後、イヌを手術室に移し、側臥位に置いた。上側になっている前肢及び後肢を静注用スタンドからテープで宙吊りにし、上腕骨及び大腿骨の外側面を手術用消毒薬（ポビドンヨード又はクロルヘキシジン）とアルコールの組み合わせでスクラブした。手術部位を、滅菌ドレープ及び接着性抗菌切開ドレープ（３Ｍ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）販売のＩｏｂａｎ  ２）で隔離した。小さな切開（長さ２０ｍｍ未満）を、上腕骨近位側の外側面と大腿骨外側の遠位側面に形成し、両方の骨の骨幹端領域を露出させた。ドリルを用いてガイドワイヤーを配置し、蛍光透視検査を用いて、ガイドワイヤーが皮質表面に対して９０度の角度で柱状骨内に向いていることを確認した。次に管状ドリルビットを用いて、直径６ｍｍ、全長２０ｍｍの穴を開けた。ドリル穴の近位側半分を更にドリルで広げ、最終直径を８ｍｍとした。同じ手順を上腕骨と大腿骨両方に用いた。合計４個のインプラントを埋入した。６ｍｍインプラントが各欠損に挿入され、カスタムインパクターを使用して、ドリル穴の遠位側半分へと完全に押し込んだ。次に、８ｍｍインプラント（各端に８ｍｍのワッシャーを備えた、コア直径６ｍｍのインプラント）をドリル穴に入れ、完全に収めた。このようにして、各骨欠損には、インプラント−骨界面で直列接合したインプラント１つと、ガリウム置換ＨＡコーティングされたインプラントと周囲骨との間に円周方向１ｍｍの隙間を備えたインプラント１つが含められた。上腕骨及び大腿骨インプラントの埋入後に、表皮下吸収性縫合糸（Ｍｏｎｏｃｒｙｌ、ＰＤＳ  ＩＩ又は類似物）で皮膚切開を閉じ、皮膚ステープルで修復を補強した。創傷を接着性包帯材で覆い、イヌの身体を裏返し、皮膚をスクラブして、最初の側についての記述と全く同じ手順でインプラントを埋入した。上腕骨及び大腿骨インプラントの埋入後、左右の脛骨の内側面の皮膚を、手術用消毒薬（ポビドンヨード又はクロルヘキシジン）とアルコールの組み合わせでスクラブした。手術部位を、滅菌ドレープ及び接着性抗菌切開ドレープ（３Ｍ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）販売のＩｏｂａｎ  ２）で隔離した。内側脛骨の骨幹端に、小さな切開（長さ２０ｍｍ未満）を形成した。前と同様にガイドワイヤーを配置し、内側脛骨皮質に対して直角に、海綿骨内に単一のドリル穴（直径６ｍｍ、長さ１０ｍｍ）を形成した。６ｍｍインプラントを、直列接合に配置し、前の記述と同様に皮下及び皮膚を閉じた。手術後、イヌは、麻酔から回復するまで緊密にモニターされた。イヌの嚥下反射が回復した���、気管内チューブを除去した。この時点で、静脈内カテーテルがあれば除去した。術後の疼痛管理には、手術後３日間にわたり６〜１２時間おきにアヘン鎮痛剤（ブプレノルフィン）が含まれた。非ステロイド系抗炎症剤（カルプロフェン又はメロキシカム）を、術後最初の朝に投与し、手術後７〜１０日間継続した。研究チームメンバーはイヌを１日に最低２回モニターし、術後１０〜１４日後にステープルが除去された。
【０１７３】
指定された時点で、イヌはペントバルビタールナトリウムの静脈過剰投与により安楽死させ、心臓呼吸活動の停止により死亡を確認した。左右の上腕骨近位側、大腿骨遠位側、脛骨近位側の手術部位を露出させ、写真を撮影し、インプラントと周囲骨の完全性を保つようにしながら検死用のこぎりで切断した。各インプラント周囲の骨の反応を調べるために、２面で近接Ｘ線撮影を行った。骨検体をマイクロＣＴ（分解能３０μｍ）で調べてから、氷詰めにして翌朝到着便でＤｅＰｕｙ  Ｓｙｎｔｈｅｓ  Ｊｏｉｎｔ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ（Ｗａｒｓａｗ、Ｉｎｄｉａｎａ）に送付した。Ｗａｒｓａｗオフィスでの受け取り後、検体はインプラント軸に対して直角に切断され、半分はＤｅＰｕｙ  Ｓｙｎｔｈｅｓでの機械的試験に使用され、残り半分は７０％アルコールに入れてＯｈｉｏ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙに戻され、脱灰組織学検査を行った。
【０１７４】
実施例１８−組織学的結果
Ｔｅｃｈｎｏｖｉｔ  ７２００により処理され、ダイヤモンドバンドのこぎりを用いてインプラント軸に対して直角に切断された、インプラント−骨界面の固定検体で、脱灰組織学検査が行われた。カスタム配列のジグを使用して、インプラント配置と切断が正確になるようにした。各インプラントから２つの切片を調製した。各切片は最終厚さ１００〜１５０μｍまで削り、研磨し、表面をゴールドナートリクロームで染色した。骨の接触、線維組織形成、補綴物周囲の炎症の性質と度合が記述された。
【０１７５】
インプラント−骨界面を含む埋め込みブロックが研磨され、グラファイトでコーティングされ、後方散乱ＳＥＭを用いて検査された。インプラントの全周囲にわたってグレースケール画像が撮影され、インプラント表面の骨付加生長とインプラント表面内の骨内部成長の画分パーセンテージが、半自動画像解析（Ｂｉｏｑｕａｎｔ  Ｏｓｔｅｏ  ＩＩ）を用いて測定された。インプラント表面の残留ＨＡコーティングの線形程度（％）が測定された。
【０１７６】
各スライドについて、処置を知らない状態で、組織形態計測的分析を実施した。各インプラントの隙間と、付加的な量の周囲組織とを含んだ、低倍率のデジタル画像を各切片について撮影した。静的な組織形態計測的分析を行って、インプラント表面に対する骨の付加生長％、多孔性コーティング内の骨％、及び隙間領域内の骨％を決定した。内部成長は、合計空隙％として測定された。評価された追加のパラメーターとしては、平均コーティング厚さが含められた。ＳｏＤＨＡ  ＨＡ、及びガリウム置換ＳｏＤＨＡ  ＨＡ隙間インプラントについて、様々な検体に対して平均した結果を表８に示す。また、Ｇａ添加による骨内部成長に対する利点を示すデータが、図２５のグラフに示されている。
【０１７７】
【表８】
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【０１７８】
組織学的データにより、上腕骨上近位側において、Ｇｒｉｐｔｉｏｎ（商標）ＳｏＤＨＡ−ガリウムインプラントは、両方のＧｒｉｐｔｉｏｎ（商標）ＳｏＤＨＡよりも、顕著に（２倍超）良好な性能が示されている。インプラント周囲において炎症、粒子、及びＸ線透過性がないことに基づいて、植え込みから６週間後のいずれかのインプラント部位で検出されるインプラント又は試験ＨＡコーティングに対する有害反応は存在しない。
【０１７９】
実施例１９−有機溶媒交換と超臨界ＣＯ２溶媒抽出
実施例１２の記述に従いＳｏＤＨＡ−Ｇコーティングを形成した後、コーティングされたＧｒｉｐｔｉｏｎ（商標）及びグリットブラストされた平坦なクーポンをＤＩ水ですすいだ。残った水性溶媒を、エタノールを用いて浸漬工程で３回交換した。研究で行った浸漬時間は１時間及び２０時間であった。エタノールでの有機溶媒交換の後、クーポンをラック上に置き、１００ｍＬステンレス鋼製容器に挿入した。クーポンをエタノールで覆い、容器の上側エンドキャップを閉じた。ＣＯ２流は、容器の上から下に向かって流れ出る方向であった。容器を液体ＣＯ２で１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）に加圧し、室温下、気体ＣＯ２流量約２リットル／分で、液体エタノールを液体ＣＯ２で置換した。置換時間は約１／２時間であった。エタノールを置換した後、容器を３８℃に加熱し、流量５リットル／分の気体で、超臨界ＣＯ２を用いて、４時間乾燥させた。４時間の割当て乾燥時間の後、温度をＣＯ２臨界温度の３２℃超に維持しながら、容器の圧力を大気圧まで下げた。この圧力降下は、ガス流量約１リットル／分で行い、約１／２時間かけた。
【０１８０】
処理済み（図２６Ａ）及び未処理（図２６Ｂ）のフィルムの表面形態を、走査型電子顕微鏡で調べた。ｓｃＣＯ２処理は、通常の乾燥に比べ、ＳｏＤＨＡ−Ｇコーティングのひび割れを大幅に低減した。
【０１８１】
実施例２０−ＳｏＤＨＡ−Ｇの熱水処理による再析出
実施例１２により調製されたＳｏＤＨＡ−Ｇコーティングされたクーポンを、ＤＩ水から、実施例４により調製された１５ｍＬの４０ｍＭリン酸塩−Ｇａ（Ｐｉ）シロップ溶液、又は実施例４により調製された１５ｍＬの２．２２６２ｍＭリン酸塩−Ｇａ（Ｐｉ）ストック溶液の入ったガラス瓶へと、迅速に移した。このガラス瓶をキャップで密封した。ＳｏＤＨＡ−Ｇフィルムの熱水処理は、７０℃又は９０℃で２時間実施した。熱水処理の後、ＳｏＤＨＡ−Ｇコーティングされたクーポンを過剰量のＤＩ水で１分間すすぎ、６０℃の炉で１時間乾燥させた。
【０１８２】
ＳｏＤＨＡ−Ｇ及び熱水処理ＳｏＤＨＡ−Ｇ（ＳｏＤＨＡ−Ｇ−ＨＴ）フィルムの表面形態を、走査型電子顕微鏡（ＦＥ−ＳＥＭ、Ｑｕａｎｔａ  ６００  Ｆ）で調べた。ＳｏＤＨＡ−Ｇの走査型電子顕微鏡画像を図２７に示す。リン酸塩−Ｇａストック溶液、及びリン酸塩−Ｇａシロップ溶液で処理されたフィルムについて、７０℃で２時間熱水処理されたＳｏＤＨＡ−Ｇ−ＨＴの走査型電子顕微鏡画像を、それぞれ図２８Ａ及び図２８Ｂに示す。リン酸塩−Ｇａストック溶液、及びリン酸塩−Ｇａシロップ溶液で処理されたフィルムについて、９０℃で１時間熱水処理されたＳｏＤＨＡ−Ｇ−ＨＴの走査型電子顕微鏡画像を、それぞれ図２９Ａ及び図２９Ｂに示す。リン酸塩−Ｇａストック溶液、及びリン酸塩−Ｇａシロップ溶液で処理されたフィルムについて、９０℃で２時間熱水処理されたＳｏＤＨＡ−Ｇ−ＨＴの走査型電子顕微鏡画像を、それぞれ図３０Ａ及び図３０Ｂに示す。図２６〜３０Ｂは、熱水処理の温度と時間を最適化することにより、ひび割れの改善が明らかとなっている。Ｘ線回折測定（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ）により、４５ｋＶ、４０ｍＡでＣｕ  Ｋα放射を使用して、ＳｏＤＨＡ及びＳｏＤＨＡ−ＨＴフィルムの相組成が同定された。図３１に示すように、ＳｏＤＨＡ、ＳｏＤＨＡーＧ、及びＳｏＤＨＡーＧ  ＨＴ（ＰｉーＧａストック溶液中、９０℃で２時間熱水処理）のＸ線回折パターンを、４°〜６０°（２θ）にわたり、０．０２°刻み、０．０１°／ｓで収集した。このＸＲＤの結果は、ヒドロキシアパタイトの（００２）ピークは熱水処理後にシフトしていないことを示し、これは、格子からの計測可能なＧａ喪失がないことを示している。
【０１８３】
実施例１２により調製されたＳｏＤＨＡーＧコーティングされたＧｒｉｐｔｉｏｎ（商標）クーポン５枚を、ＤＩ水から、実施例４により調製された２５０ｍＬの２．２２６２ｍＭリン酸塩−Ｇａ（Ｐｉ）ストック溶液の入ったガラス瓶へと、迅速に移した。実施例１２により調製されたＳｏＤＨＡーＧコーティングされたＧｒｉｐｔｉｏｎ（商標）クーポン１０枚を、ＤＩ水から、実施例４により調製された２５０ｍＬの４０ｍＭリン酸塩−Ｇａ（Ｐｉ）シロップ溶液の入ったガラス瓶へと、迅速に移した。このガラス瓶をキャップで密封した。ＳｏＤＨＡーＧフィルムの熱水処理は、９０℃で２時間実施した。熱水処理の後、ＳｏＤＨＡーＧコーティングされたＧｒｉｐｔｉｏｎ（商標）クーポンを過剰量のＤＩ水で１分間すすぎ、６０℃の炉で１時間乾燥させた。
【０１８４】
熱水処理したコーティングと通常の乾燥を行った（熱水処理なし）コーティングを、０．１Ｍ塩酸に溶かし、この溶液を、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）原子発光分析でガリウムの分析を行った。熱処理なしのコーティング、及び、リン酸塩−Ｇａストック溶液で処理したコーティングのガリウム含有量は、それぞれ２．５８重量％、２．７１重量％であった。しかしながら、予想外のこととして、リン酸塩−Ｇａシロップ溶液で熱水処理されたコーティングのガリウム含有量は、５．６７重量％に増加した。このことは、高濃度のガリウム含有溶液での熱水処理は、ヒドロキシアパタイトコーティングのガリウム含有量を高める有効な方法であったことを明らかにしている。
【０１８５】
実施例２１−ひび割れ定量
実施例１９及び２０による後処理のひび割れ改善効果を、画像分析を用いて定量した。これは、所定の水平グリッド上で、ひび割れ交差の数を測定することにより行った。画像は倍率１０００倍でｍＦＥＩ  Ｑｕａｎｔａ  ６００  Ｆ  ＳＥＭにより撮影され、これをＡｘｉｏ  Ｖｉｓｉｏｎソフトウェア（ＡｘｉｏＶｉｓｉｏｎ  ＳＥ６４、リリース４．９．１．０、Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ＧｍｂＨ販売）と２５本の水平グリッド線（長さ１９３．５μｍ、垂直方向に６μｍ離間）が画像のほぼ全体にわたって置かれた。次に、画像内のひび割れとグリッド線の交点を手作業でマークした。交点はオペレーターが手作業で選び、ソフトウェアによる誤差を排除した。所与の面積内の交点の数を、ＳｏＤＨＡ−Ｇコーティングの表面ひび割れ度合の定量測定値として使用した。この方法を示す代表的な画像が図３２に示されている。
【０１８６】
６０℃の通常の乾燥を受け、後処理工程がない、グリットブラストクーポン上のＳｏＤＨＡ−Ｇコーティングは、交点が６００以上であったが、熱水処理されたＳｏＤＨＡ−Ｇコーティングは、ひび割れ交点が２００〜４００であった。最適化された熱水処理パラメーターでのＳｏＤＨＡ−Ｇが、ひび割れが最小限であり、交点は２００未満であった。代表的な通常乾燥と後処理コーティングについての、ひび割れ交点の数及び交点密度を、表９に示す。
【０１８７】
【表９】
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【０１８８】
図面及び上記の説明において本発明を詳細に例証及び説明してきたが、このような例証及び説明は、その性質上、あくまで例示的なものであって限定的なものとは見なすべきではなく、あくまで代表的な実施形態を示しかつ説明してきたのにすぎず、本発明の趣旨の範囲内に含まれるすべての変更及び改変は保護されることが望ましいことが理解される。
【０１８９】
本明細書に記述されるガリウム置換ＨＡコーティングの様々な構造に基づく本発明の複数の利点が存在する。本発明のコーティングそれぞれの代替的な実施形態は、記載した特徴のすべてを有していない場合もあるが、依然としてこのような特徴の利点の少なくともいくつかから恩恵を享受していることが留意される。当業者であれば、本発明の１つ以上の特徴を取り入れた、「特許請求の範囲」において定義される本発明の趣旨及び範囲に包含されるリン酸カルシウムコーティングを独自に実施することが容易に可能であろう。
【０１９０】
〔実施の態様〕
（１）  金属表面と、前記金属表面の少なくとも一部分の上に堆積されたヒドロキシアパタイト層と、を含む整形外科用インプラントであって、前記ヒドロキシアパタイト層がその中にガリウムイオンを含み、前記ヒドロキシアパタイト層が結晶質である、整形外科用インプラント。
（２）  前記ヒドロキシアパタイト層が、ＸＲＤを行った際に、ガリウムを含まない結晶ヒドロキシアパタイトの（００２）ＸＲＤピークに比べて約０．００１°２θ〜約０．５°２θシフトしている（００２）ＸＲＤピークを生成する、実施態様１に記載の整形外科用インプラント。
（３）  前記ヒドロキシアパタイト層が、ＸＲＤを行った際に、ガリウムを含まない結晶ヒドロキシアパタイトの（００２）ＸＲＤピークに比べて約０．００１Å〜約０．０５Åのｄ間隔シフト（d-spacing shift）に対応する（００２）ＸＲＤピークを生成する、実施態様１に記載の整形外科用インプラント。
（４）  前記ヒドロキシアパタイト層が約７５ｎｍ未満の平均結晶子径を有する、実施態様１に記載の整形外科用インプラント。
（５）  前記ヒドロキシアパタイト層が［００１］方向に約７５ｎｍ未満の平均結晶子径を有する、実施態様１に記載の整形外科用インプラント。
【０１９１】
（６）  前記ヒドロキシアパタイト層が、ＸＲＤを行った際に、（００２）ＸＲＤピーク及び（１１２）ＸＲＤピークを生成し、前記（００２）ＸＲＤピークが前記（１１２）ＸＲＤピークの１．５〜１０倍の強度を有する、実施態様１に記載の整形外科用インプラント。
（７）  前記ヒドロキシアパタイト層がインビトロで２４時間超にわたって連続的に溶解する、実施態様１に記載の整形外科用インプラント。
（８）  前記ヒドロキシアパタイト層が、約０重量％〜約５重量％の炭酸塩を含む、実施態様１に記載の整形外科用インプラント。
（９）  前記ガリウムイオンが、前記ヒドロキシアパタイト層の約０．０１重量％〜約１０重量％含まれる、実施態様１に記載の整形外科用インプラント。
（１０）  前記ヒドロキシアパタイト層が前記金属表面に接触している、実施態様１に記載の整形外科用インプラント。
【０１９２】
（１１）  前記金属表面がチタン酸塩を含む、実施態様１０に記載の整形外科用インプラント。
（１２）  前記金属表面がチタン酸ナトリウムを含む、実施態様１１に記載の整形外科用インプラント。
（１３）  前記金属表面が、水酸化物で処理されたチタン表面である、実施態様１に記載の整形外科用インプラント。
（１４）  前記ヒドロキシアパタイト層が、約７０重量％〜約１００重量％の結晶度を有する、実施態様１に記載の整形外科用インプラント。
（１５）  前記ヒドロキシアパタイト層の有する、結晶ヒドロキシアパタイトの相純度が９０％超である、実施態様１に記載の整形外科用インプラント。
【０１９３】
（１６）  前記ヒドロキシアパタイト層が、約１５ｍ２／ｇ〜約２００ｍ２／ｇの表面積を有する、実施態様１に記載の整形外科用インプラント。
（１７）  ヒドロキシアパタイトを含む骨誘導性組成物であって、前記ヒドロキシアパタイトが、その中にガリウムイオンを含み、前記ヒドロキシアパタイトが結晶質であり、かつ前記ヒドロキシアパタイトが、ＸＲＤを行った際に、ガリウムを含まない結晶ヒドロキシアパタイトの（００２）ＸＲＤピークに比べて約０．００１°２θ〜約２°２θシフトしている（００２）ＸＲＤピークを生成する、骨誘導性組成物。
（１８）  前記ヒドロキシアパタイトが［００１］方向に約７５ｎｍ未満の平均結晶子径を有する、実施態様１７に記載の骨誘導性組成物。
（１９）  ヒドロキシアパタイトコーティングを形成する方法であって、前記方法が、カルシウムイオン、リン酸イオン、及びガリウムイオンを含む過飽和溶液に金属表面を接触させる工程を含み、前記接触工程中に前記溶液のｐＨの変動が０．２ｐＨ単位／時未満である、方法。
（２０）  ガリウムイオン及びリン酸イオンを含む第１溶液と、カルシウムイオンを含む第２溶液とを混合して過飽和溶液を形成する工程と、前記過飽和溶液に金属表面を接触させる工程と、を更に含む、実施態様１９に記載の方法。
【０１９４】
（２１）  前記ヒドロキシアパタイトコーティングが主に不均質核生成により形成され、これによって前記過飽和溶液は、前記接触工程中に、目に見える濁りがないままである、実施態様１９に記載の方法。
（２２）  少なくとも２つの堆積シーケンスが採用される、実施態様１９に記載の方法。
（２３）  前記ヒドロキシアパタイトコーティングが、単位表面積当たりの速度約０．０１ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２〜約０．０３ｍｇ／ｈｒ・ｍｍ２で形成される、実施態様１９に記載の方法。
（２４）  前記過飽和溶液の初期ｐＨが約７．５〜約７．９であり、前記過飽和溶液の初期温度が約３８℃〜約６０℃である、実施態様１９に記載の方法。
（２５）  前記金属表面が金属酸化物表面である、実施態様１９に記載の方法。
【０１９５】
（２６）  前記過飽和溶液のカルシウム濃度が約１．４ｍＭ〜約１．８ｍＭである、実施態様１９に記載の方法。
（２７）  前記過飽和溶液のリン酸塩濃度が約２ｍＭ〜約２．３ｍＭである、実施態様１９に記載の方法。
（２８）  約０．５時間〜約１２時間後に、前記過飽和溶液から前記金属表面を除去する工程を更に含む、実施態様１９に記載の方法。
（２９）  表面のひび割れを軽減するため、前記コーティングをリン酸塩溶液中で加熱する工程を更に含む、実施態様１９に記載の方法。
（３０）  前記コーティングをガリウム含有溶液中で加熱して、前記コーティングのガリウム含有量を最大１５重量％に高める工程を更に含む、実施態様１９に記載の方法。
【０１９６】
（３１）  表面のひび割れを軽減するため、前記コーティングを超臨界流体に接触させる工程を更に含む、実施態様１９に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３１】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【外国語明細書】
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