(57)【要約】      （修正有）【課題】外傷後の、脊髄損傷（ＳＣＩ）のような神経疾患後の回復を改善し、同様に患者のリハビリテーションの進行に合わせて調整された、患者のトレーニングおよび日常生活における必要な支援を提供する分野において、神経刺激システムを提供する。【解決手段】神経調節および／または神経刺激システム１０であって、少なくとも以下の構成要素、少なくとも１つの検知ユニット１２と、少なくとも制御ユニット１４と、少なくとも１つの刺激ユニット１６と、少なくとも１つの中枢神経系（ＣＮＳ）刺激モジュール１８と、少なくとも１つの末梢神経系（ＰＮＳ）刺激モジュール２０とを備え、神経調節および／または神経刺激システム１０の構成要素のうちの少なくとも１つは埋め込み可能である、神経調節および／または神経刺激システム１０に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経調節および／または神経刺激システム（１０）であって、少なくとも以下の構成要素、
−  少なくとも１つの検知ユニット（１２）と、
−  少なくとも制御ユニット（１４）と、
−  少なくとも１つの刺激ユニット（１６）と、
−  少なくとも１つの中枢神経系（ＣＮＳ）刺激モジュール（１８）と、
−  少なくとも１つの末梢神経系（ＰＮＳ）刺激モジュール（２０）と、
を備え、特に、前記神経調節および／または神経刺激システム（１０）の前記構成要素のうちの少なくとも１つは埋め込み可能である、前記神経調節および／または神経刺激システム（１０）。
【請求項２】
前記中枢神経系（ＣＮＳ）刺激モジュール（１８）は、硬膜外刺激を与えることが可能な硬膜外刺激モジュール、および／または硬膜下刺激を与えることが可能な硬膜下刺激モジュール、および／または皮質内刺激を与えることが可能な皮質内刺激モジュール、および／または髄腔内刺激を与えることが可能な髄腔内刺激モジュールであるかまたはこれらを備えることを特徴とする、請求項１に記載のシステム（１０）。
【請求項３】
前記末梢神経系（ＰＮＳ）刺激モジュール（２０）は、末梢神経の電気刺激を与えることが可能な機能的電気刺激（ＦＥＳ）モジュールであることを特徴とする、請求項１または２に記載のシステム（１０）。
【請求項４】
前記中枢神経系（ＣＮＳ）刺激モジュール（１８）は、少なくとも部分的に埋込み可能であるかもしくは少なくとも部分的に埋め込まれ、および／または前記末梢神経系（ＰＮＳ）刺激モジュール（２０）は、少なくとも部分的に埋込み可能であるかもしくは少なくとも部分的に埋め込まれていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のシステム（１０）。
【請求項５】
前記神経調節および／または神経刺激システム（１０）の前記構成要素は閉ループシステムを形成することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシステム（１０）。
【請求項６】
前記神経調節および／または神経刺激システム（１０）の前記構成要素は開ループシステムを形成することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシステム（１０）。
【請求項７】
前記制御ユニット（１４）は、制御がリアルタイムで行われるように構成されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のシステム（１０）。
【請求項８】
前記末梢神経系（ＰＮＳ）刺激モジュール（２０）は、周囲の構造内にまたは周囲の構造に対し前記電極を固着するための少なくとも１つの固定要素を有する少なくとも１つの電極を備えることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のシステム（１０）。
【請求項９】
前記制御ユニット（１４）は、前記検知ユニット（１２）によって与えられ、得られた検知信号に基づいて、前記ＰＮＳ刺激モジュール（２０）によって与えられる刺激および／または前記ＣＮＳ刺激モジュール（１８）によって与えられる刺激を、
−  前記制御ユニット（１４）によって、前記ＰＮＳ刺激モジュール（２０）および／または前記ＣＮＳ刺激モジュール（１８）を制御するために提供される刺激制御信号を、被検体の脳および／または神経系から復号される前記被検体の動く意図に関連した生理学的信号と少なくとも部分的に整合させるように、および／または、
−  前記制御ユニット（１４）によって、前記ＰＮＳ刺激モジュール（２０）および／または前記ＣＮＳ刺激モジュール（１８）を制御するために提供される前記刺激制御信号を、所望の運動学的軌道と少なくとも部分的に整合させるように、および／または、
−  前記制御ユニット（１４）によって、前記ＰＮＳ刺激モジュール（２０）および／または前記ＣＮＳ刺激モジュール（１８）を制御するために提供される前記刺激制御信号を、前記被検体が位置する表面または前記被検体がタッチしている表面に対する所望の力と少なくとも部分的に整合させるように、および／または、
−  前記制御ユニット（１４）によって、前記ＰＮＳ刺激モジュール（２０）および／または前記ＣＮＳ刺激モジュール（１８）を制御するために提供される前記刺激制御信号を、一定の歩行パターンおよび／または把持タイプおよび／または動きのための筋活性化と少なくとも部分的に整合させるように、
調整および／または適合することができるように構成されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載のシステム（１０）。
【請求項１０】
前記制御ユニット（１４）は、前記検知ユニット（１２）によって与えられ、前記被検体の動きに関係する信号を復号できるように、特に、前記被検体の動き、ならびに／または力および／もしくはＥＭＧ活性および／もしくは運動学的軌道に関連する信号を連続して復号することができるように構成されることを特徴とする、請求項９に記載のシステム（１０）。
【請求項１１】
前記制御ユニット（１４）は、前記ＰＮＳ刺激モジュール（２０）によって与えられる刺激と、前記ＣＮＳ刺激モジュール（１８）によって与えられる刺激とが少なくとも部分的に交互になるように構成されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のシステム（１０）。
【請求項１２】
前記制御ユニット（１４）は、前記ＰＮＳ刺激モジュール（２０）によって与えられる刺激と、前記ＣＮＳ刺激モジュール（１８）によって与えられる刺激とが少なくとも部分的に重なり合うように構成されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のシステム（１０）。
【請求項１３】
前記制御ユニット（１４）は、前記ＰＮＳ刺激モジュール（２０）または前記ＣＮＳ刺激モジュール（１８）によって与えられる刺激が、運動出力を改良するために、他の刺激モジュールによって与えられる前記刺激の補正のために少なくとも部分的に用いられるように構成されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のシステム（１０）。
【請求項１４】
前記制御ユニット（１４）は、前記ＰＮＳ刺激モジュール（２０）または前記ＣＮＳ刺激モジュール（１８）を独立して制御し、オンおよびオフに切り替えることが可能であることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のシステム（１０）。
【請求項１５】
特に、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の神経調節および／または神経刺激システム（１０）を用いて、末梢神経系（ＰＮＳ）（２０）刺激と組み合わされた中枢神経系（ＣＮＳ）（１８）刺激を与えることによって神経調節および／または神経刺激を与える方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アクティブ閉ループ医療システム、特に、例えば、例として外傷後の、脊髄損傷（ＳＣＩ）のような神経疾患後の回復を改善する分野における、神経刺激のためのアクティブ閉ループ医療システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許出願公開第２８６８３４３号明細書は、神経運動機能障害後の移動運動（locomotion）を容易にし、回復させるための適応的な電気脊髄刺激を送達するためのシステムを開示している。中でも、硬膜外電気刺激のリアルタイム制御のための閉ループシステムが開示され、このシステムは、調整可能な刺激パラメータを用いて被検体に神経調節（neuromodulation）を施す手段を備え、手段は、被検体からのフィードバック信号を連続的に取得するセンサを備えるリアルタイム監視コンポーネントに作動的に接続され、信号は、被検体の運動の特徴を提供し、システムは、信号処理デバイスに作動的に接続され、フィードバック信号を受信し、リアルタイム自動制御アルゴリズムを動作させ、信号処理デバイスは、手段に作動的に接続され、手段に最小限の遅延で新たな刺激パラメータを与える。この既知のシステムは、神経運動機能障害を有する被検体の歩行の一貫性を改善する。単一入力単一出力モデル（ＳＩＳＯ）または多入力単一出力（ＭＩＳＯ）モデルを用いるフィードフォワードコンポーネントを備えるリアルタイム自動制御アルゴリズムが用いられる。Wenger et al., Closed-loop neuromodulation of spinal sensorimotor circuits controls refined locomotion after complete spinal cord injury, in Science Translational Medicine, vol. 6, num. 255, 2014も参照される。
【０００３】
国際公開第２００２／０３４３３１号パンフレットは、埋込み可能医療デバイスを送受信機デバイスと共に備える非閉ループ埋込み可能医療デバイスシステムを開示しており、送受信機デバイスは、患者と、患者および埋込み可能医療デバイス間で、およびリモートロケーションおよび埋込み可能医療デバイス間でデータを交換する。送受信機デバイスに結合された通信デバイスは、送受信機デバイスと、受信機デバイスを通じて埋込み可能医療デバイスと、ならびに送受信機デバイスおよびリモートロケーション間でデータを交換し、患者、埋込み可能医療デバイス、送受信機デバイスおよびリモートロケーション間の二方向データ転送を可能にする。変換器ユニットは、第１のテレメトリフォーマットから第２のテレメトリフォーマットへのデータの送信を変換し、ユーザインタフェースが、送受信機デバイスおよび患者間、送受信機デバイスを通じて埋込み可能医療デバイスおよび患者間、ならびに送受信機デバイスを通じて患者およびリモートロケーション間で情報が交換されることを可能にする。
【０００４】
米国特許出願公開第２００２／００５２５３９号明細書は、部分閉ループ、非連続かつ非リアルタイムの緊急医療情報通信システムおよび対応する方法について記載している。システムは、患者の体内に埋め込まれた埋込み可能医療デバイス（ＩＭＤ）によって検知または処理される情報に基づいて緊急アラートが発行されることを可能にする。ＩＭＤは、患者の身体の外側に位置する通信モジュール、移動電話および／または携帯情報端末（ＰＤＡ）との双方向通信が可能である。通信モジュール、移動電話またはＰＤＡは、ＩＭＤによってリモートコンピュータに対し生成される緊急アラートを、通信システムを介して通信することが可能である。リモートコンピュータシステムにおいて、緊急是正措置が必要とされると判断される場合がある。その場合、通信システムを介してＩＭＤ内のリモートコンピュータシステムからリモートで措置が実行される。
【０００５】
米国特許第７，１４９，７７３号明細書は、医療サービスが患者に提供されるときに自動的にインボイスを生成する方法、デバイスおよびシステムに関する。インボイスは、例えば、患者の体内に埋め込まれた埋込み可能医療デバイス（ＩＭＤ）の性能のいくつかの態様の監視が患者によってもしくはリモートで開始されるとき、またはＩＭＤを通じた患者への治療の送達がローカルでもしくはリモートで開始されるときに、システムによって自動的に生成される。ＩＭＤは、患者の身体の外側に位置する通信モジュール、移動電話および／または携帯情報端末（ＰＤＡ）との双方向通信が可能である。インボイス作成システムは、ＩＭＤ、通信モジュールおよび／または移動電話および／またはＰＤＡ、インボイスを生成する手段、リモートコンピュータシステム、ならびに双方向通信が可能な通信システムを備えることができる。双方向通信では、通信モジュール、移動電話および／またはＰＤＡがＩＭＤから情報を受信するか、またはＩＭＤに情報を中継することが可能である。
【０００６】
米国特許第６，８７８，１１２号明細書は、複数の埋込み型医療デバイス（ＩＭＤ）の動作パラメータおよび機能パラメータをリモートで監視、管理および変更するためにウェブ対応高速コンピュータシステムにおいて実施される複数の協調的かつ相補的ソフトウェアプログラムを開示している。システムは、仮想電気生理学モジュール（virtual electrophysiologist module）（ＶＥＭ）、長期監視モジュール（ＣＭＭ）および処方プログラムモジュール（ＰＰＭ）プログラムを利用して、ＩＭＤを管理するための特定の治療および診断方法を、リモートで条件に応じておよびリアルタイムベースで行う。モジュールは、重大な医療イベントを特定し、最適な臨床設定を決定し、処方データに基づいて性能パラメータをアップグレードすることによって、ＩＭＤのリモートの連続した監視、管理および維持を可能にする。モジュールは、ウェブ対応環境において動作する高速コンピュータを有するデータセンタにおいて実施される。モジュールおよびＩＭＤは、無線通信システムを通じてプログラマまたはインタフェース医療ユニット（ＩＭＤ）を介して通信する。
【０００７】
欧州特許出願公開第２６５２６７６号明細書は、バイタル身体サインを監視するためのジェスチャ制御に関し、身体センサのユーザ制御のために、加速度計、または身体センサのより精密な検知された加速を再利用する。これは、患者の他の動きに無関係の加速信号において所定のパターンを検出することによって達成される。これらは、センサ上の／センサを用いたタッピング、センサの振動および方向転換を含む。呼吸、心拍、歩行等の非ジェスチャ運動に起因した多くの偽陽性を引き起こすことなく、信頼性のあるジェスチャ検出のために加速検知を再利用することを可能にする新たな手順が記載されている。ユーザのタッピング検出のための類似の解決策が、米国特許出第８，３２６，５６９号明細書および米国特許第７，７４２，０３７号明細書から既知である。
【０００８】
既知の刺激システムは、中枢神経系（ＣＮＳ）刺激、特に硬膜外電気刺激（ＥＥＳ）、または末梢神経系（ＰＮＳ）刺激、特に機能的電気刺激（ＦＥＳ）を用いる。
【０００９】
硬膜外電気刺激（ＥＥＳ）は、動物モデルおよび人間モデルにおける運動制御を回復することが知られており、脊髄病変の下の移動運動を担当する神経回路網を人工的に活性化することによって、脊髄損傷後の移動運動を回復させることが特に示されている（Capogrosso, M, et al., A Computational Model for Epidural Electrical Stimulation of Spinal Sensorimotor Circuits, Journal of Neuroscience 4 December 2013, 33 (49) 19326-19340、Courtine et al., Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input, Nat Neurosci. 2009 Oct; 12(10): 1333-1342、Maraud et al, Mechanisms Underlying the Neuromodulation of Spinal Circuits for Correcting Gait and Balance Deficits after Spinal Cord Injury, Neuron Volume 89, Issue 4, p814-828, 17 February 2016）。ＥＥＳは、運動ニューロンを直接刺激するのではなく、脊髄に入る前の求心性感覚ニューロンを刺激する。このようにして、移動運動を担当する脊髄神経回路が、これらの求心性神経により間接的に補強され（recruited）、必要な筋シナジーを活性化することによって移動運動の動きが大域的に回復する。生成される動きは機能的であるが、相対的に不良な選択性（主要な筋肉を選択的に標的にするのではなく、神経網の活性化）に起因して制御可能性が低く、不正確性により、動きの潜在的空間における流動性および完全な機能性が妨害される。
【００１０】
臨床においてこれまで用いられてきた末梢神経刺激（ＰＮＳ）システムは、表面電極を用いた筋肉の直接刺激により、または末梢神経の経皮的刺激により、標的筋肉に電気刺激を与える機能的電気刺激（ＦＥＳ）として知られている。結果として生じる筋肉疲労により、ＦＥＳは、日常生活における使用に適していないものとなっている。更に、表面筋刺激を用いるときの厄介な設定、（経皮的神経刺激を用いるときの）選択性の観点から満たされない需要、および安定性の欠如（筋肉を刺激するとき、衣服、汗に起因して、電極を動かして厳密な電極配置を日常的に再生することが不可能である）により、成功が限られたものとなる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】欧州特許出願公開第２８６８３４３号明細書
【特許文献２】国際公開第２００２／０３４３３１号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００２／００５２５３９号明細書
【特許文献４】米国特許第７，１４９，７７３号明細書
【特許文献５】米国特許第６，８７８，１１２号明細書
【特許文献６】欧州特許出願公開第２６５２６７６号明細書
【特許文献７】米国特許出第８，３２６，５６９号明細書
【特許文献８】米国特許第７，７４２，０３７号明細書
【特許文献９】国際公開第２０１６／０２７９４１８号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Wenger et al., Closed-loop neuromodulation of spinal sensorimotor circuits controls refined locomotion after complete spinal cord injury, in Science Translational Medicine, vol. 6, num. 255, 2014
【非特許文献２】Capogrosso, M, et al., A Computational Model for Epidural Electrical Stimulation of Spinal Sensorimotor Circuits, Journal of Neuroscience 4 December 2013, 33 (49) 19326-19340
【非特許文献３】Courtine et al., Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input, Nat Neurosci. 2009 Oct; 12(10): 1333-1342
【非特許文献４】Maraud et al, Mechanisms Underlying the Neuromodulation of Spinal Circuits for Correcting Gait and Balance Deficits after Spinal Cord Injury, Neuron Volume 89, Issue 4, p814-828, 17 February 2016
【非特許文献５】X. Navarro, et al., A critical review of interfaces with the peripheral nervous system for the control of neuroprostheses and hybrid bionic systems, J. Peripher. Nerv. Syst. 10 (3) (2005) 229-258
【非特許文献６】K. Yoshida, K. Jovanovic, R.B. Stein, Intrafascicular electrodes for stimulation and recording from mud puppy spinal roots, J. Neurosci. methods 96 (1) (2000) 47-55
【非特許文献７】J. Badia, et al., Comparative analysis of transverse intrafascicular multichannel, longitudinal intrafascicular and multipolar cuff electrodes for the selective stimulation of nerve fascicles, J. neural Eng. 8 (3) (2011) 036023
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、例えば、特に、患者の需要に適応した、より個々に適した方式で神経調節および／または神経刺激を提供することができるという点で、例として外傷後の、脊髄損傷（ＳＣＩ）のような神経疾患後の回復を改善し、同様に患者のリハビリテーションの進行に合わせて調整された、患者のトレーニングおよび日常生活における必要な支援を提供する分野において、神経刺激システムを改善することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的は、特許請求の範囲の請求項１の特徴を有する神経調節および／または神経刺激システムによって本発明に従って解決される。したがって、少なくとも以下の構成要素、
−  少なくとも１つの検知ユニットと、
−  少なくとも制御ユニットと、
−  少なくとも１つの刺激ユニットと、
−  少なくとも１つの中枢神経系（ＣＮＳ）刺激モジュールと、
−  少なくとも１つの末梢神経系（ＰＮＳ）刺激モジュールと、
を備え、特に、神経調節および／または神経刺激システムの構成要素のうちの少なくとも１つは埋め込み可能である、神経調節および／または神経刺激システムが提供される。
【００１５】
本発明は、システムを用いて神経調節および／または神経刺激を中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）に提供することが可能であるという基本的着想に基づいている。ＣＮＳおよびＰＮＳの双方を同時に刺激することができるか、または間欠的にもしくは需要に応じて刺激することもできる。これらの２つの相補的な刺激のパラダイムを１つの戦略に組み合わせ、システムを装備した患者に利用可能にすることができる。例えば、ＣＮＳの神経調節および／または神経刺激を用いて、動きに関する患者の能力を高めおよび／または回復させることができ、これは特に、身体の動き等のためのコマンド信号が依然として患者の神経系によって与えられ、ＣＮＳ刺激モジュールによって単にサポートされ、および／または向上もしくは変換されるように、患者の体内の生理学的信号の転送の既存の方式がサポートされるような方式で行われる。ＰＮＳモジュールによって与えられる刺激を用いて、特定の動きをトリガし、および／または既存の動きを改良するために、刺激信号を局所的に操作し、特定の末梢神経構造に向けることができる。そのようなＰＮＳ刺激を用いて、システムを装着した患者の運動および／または動きの能力を改良しおよび／または完成させることができる。例えば、これを用いて、限定ではないが、患者の足先、指、腕、足、脚または任意の四肢の屈曲、伸展、持ち上げ、転回等を完成させることができる。これは、例えば、ＣＮＳ刺激モジュールによって与えられる神経調節および／または神経刺激が、患者の動きまたは意図される状態を完成させるのに十分でないと認識される場合に行われる。次に、そのような動きまたは意図される状態を、ＰＮＳ刺激システムによって与えられる刺激によって完成させるかまたはサポートすることができる。ＰＮＳ刺激は、副作用を低減し、ＣＮＳ刺激の不正確性を補うために用いることもできる。
【００１６】
ＣＮＳ刺激およびＰＮＳ刺激のそのような組み合わせによって、患者の個々に適した刺激および治療を提供することができる。
【００１７】
システムは、完全に埋め込むか、部分的に埋め込むか、または事実上非侵襲的コンポーネントのみによって提供することができる。
【００１８】
本システムは、限定ではないが、患者の動きの回復またはトレーニング、移動運動、起立および／または歩行、到達および／または把持、血圧および／または脈拍のような患者の心血管信号、緊張、神経刺激、例えば迷走神経刺激、患者の免疫系の向上、体温等に関して治療を行うために用いることができる。更に、患者の全身感覚および幸福度（well-being）（例えば、疼痛治療）も向上させることができる。
【００１９】
中枢神経系（ＣＮＳ）刺激モジュールは、硬膜外刺激を与えることが可能な硬膜外刺激モジュール、および／または硬膜下刺激を与えることが可能な硬膜下刺激モジュール、および／または皮質内刺激を与えることが可能な皮質内刺激モジュール、および／または髄腔内刺激を与えることが可能な髄腔内刺激モジュールとすることができるかまたはこれらを備えることができる。
【００２０】
特に、硬膜外刺激モジュールは、硬膜外電気刺激（ＥＥＳ）神経刺激要素であることが可能である。
【００２１】
ＥＥＳは、運動ニューロンを直接刺激するのではなく、脊髄に入る前の求心性感覚ニューロンを刺激する。このようにして、移動運動を担当する脊髄神経回路が、これらの求心性神経により間接的に補強され、必要な筋シナジーを活性化することによって移動運動の動きが大域的に回復する。生成される動きは機能的であるが、相対的に不良な選択性（主要な筋肉を選択的に標的にするのではなく、神経網の活性化）に起因して制御可能性が低く、不正確性により、動きの潜在的空間における流動性および完全な機能性が妨害される。
【００２２】
移動運動との関連において、固体受容性求心性神経がより選択的に刺激され、歩行サイクルの異なる段階と連携されるとき、ＥＥＳを追加で用いて、即効性を更に改善することができ、トレーニングにより生じる効果を更に改善することができる。歩行中、これらの段階は、右脚対左脚の伸筋および屈筋の交互の刺激からなる。時空間ＥＥＳを用いて、遊脚段階（屈曲）および荷重がかかる立脚段階（伸展）の双方を回復することができるのに対し、連続したＥＥＳは、手足を妨害する場合がある。
【００２３】
特に、硬膜外刺激モジュール（硬膜外電気刺激（ＥＥＳ）神経刺激要素）は、アクティブ閉ループ医療システムの一部としてリアルタイム運動フィードバック入力を用いて「閉ループ」方式で調整された時間的に厳密な刺激アルゴリズムに基づいて機能するように構成された、空間的に選択的な脊椎インプラントとして配置および構成することができる。
【００２４】
末梢神経系（ＰＮＳ）刺激モジュールは、末梢神経の機能的電気刺激（ＦＥＳ）および電気刺激を提供し、それによって、生成される動きに対する選択的な改良を向上させることが可能な機能的電気刺激（ＦＥＳ）モジュールとすることができる。
【００２５】
末梢神経系（ＰＮＳ）刺激中、遠心性運動ニューロン軸索、および結果として筋肉が直接、脊髄内の複雑な回路から遠心に刺激される。末梢との様々なタイプのインタフェースが存在し（X. Navarro, et al., A critical review of interfaces with the peripheral nervous system for the control of neuroprostheses and hybrid bionic systems, J. Peripher. Nerv. Syst. 10 (3) (2005) 229-258)を参照）、侵襲性、選択性および信頼性の観点から変動する。神経内インプラントは、神経外または筋外膜インプラントよりも優れた刺激の選択性、記録の増大した信号対雑音比、および活性化の低い閾値をもたらすため、最も適切なインプラントである（K. Yoshida, K. Jovanovic, R.B. Stein, Intrafascicular electrodes for stimulation and recording from mud puppy spinal roots, J. Neurosci. methods 96 (1) (2000) 47-55;J. Badia, et al., Comparative analysis of transverse intrafascicular multichannel, longitudinal intrafascicular and multipolar cuff electrodes for the selective stimulation of nerve fascicles, J. neural Eng. 8 (3) (2011) 036023を参照）。
【００２６】
神経内電極を用いて末梢神経を刺激することにより、直接的で厳密なローカル制御がもたらされる。しかしながら、人工的な刺激は、ニューロンの不自然な補強順序により筋肉を迅速に疲労させる。実際に、まず、直径の大きなニューロン、したがって直径の大きな筋線維を、人工的電気刺激を用いて補強し、その間、脊髄刺激により、求心性線維が脊髄内の回路網に入る前に求心性線維を補強し、それによって運動のニューロンの自然な補強（小さな直径のニューロンが先）を促進する。対照的に、極度に厳密で局所的な制御を提供する間、ＰＮＳ刺激の結果として、通常のタスクの急速な疲労により線維タイプの興奮状態が生じ、この線維タイプを機能的に用いることへの大きな制限となる。
【００２７】
このため、神経内末梢神経刺激は、増大した選択性、安定性および厄介さの低減の観点での需要に非常に良好に対処する。なぜなら、そのようなシステムは、単一の神経インプラントにより実施することができるためである。末梢神経系のアーキテクチャにより、神経内の線維束を複数のチャネルと基部方向にインタフェースし、これにより、より遠心の筋肉を神経支配する線維を選択的に刺激することによって、複数の主動筋および拮抗筋を標的にすることが可能になる。これらのタイプのインプラントは、神経内に良好に固着され、このため安定性をもたらす。
【００２８】
神経内ＰＮＳ刺激は、特定の筋肉を直接標的にし、動きの到達可能空間の拡張を可能にする選択的で制御可能な活性化を引き起こすことができる。しかしながら、神経内ＰＮＳ刺激は、運動軸索を補強し、脊髄刺激と比較して高い筋肉疲労を引き起こすため、任意の時点における強力で一貫した動きを生成するには十分効率的でない。更に、神経から神経が支配する筋肉への直接投影により生じる極端な選択性により、機能的で荷重がかかる動きの生成が妨げられる。実際に、機能的で多関節の動きは、２つ以上の神経によって支配される筋肉の補強を必要とし、１つの神経を刺激することは有用な動きを生成するのに十分でない。
【００２９】
したがって、ＣＮＳ、例えばＥＥＳ、およびＰＮＳ、例えばＦＥＳの双方の刺激タイプの組み合わせにより、各刺激パラダイムの利点が活用され、麻痺後の機能的で複雑で精緻な動きが回復される。中枢神経系および末梢神経系を標的にすることは補完的であり、機能的で荷重がかかる動きの回復を可能にする。
【００３０】
神経内末梢神経刺激は、増大した選択性、安定性、および厄介さの低減の観点で、複数の上述した需要を確実に満たす。なぜなら、そのようなシステムは、単一の神経インプラントにより実施することができるためである。末梢神経系のアーキテクチャにより、神経内の線維束を複数のチャネルと基部方向にインタフェースし、これにより、より遠心の筋肉を神経支配する線維を選択的に刺激することによって、複数の主動筋および拮抗筋を標的にすることが可能になる。これらのタイプのインプラントは、神経内に良好に固着され、このため選択性および安定性をもたらす。しかしながら、運動軸索の直接補強もまた、筋刺激と比較して高い筋疲労を引き起こすため、任意の時点における強力でコヒーレントな動きを生成するには十分効率的でない。
【００３１】
より近時に発見された間接的なＥＥＳ方法は、強力な科学的基礎の上に築かれ、ＦＥＳに対する固有の制限のほとんどを克服する潜在能力を有するが、これまでのところ、大規模な臨床経験が欠如している。
【００３２】
中枢神経系（ＣＮＳ）刺激モジュールは、少なくとも部分的に埋め込み可能であるか、または少なくとも部分的に埋め込まれていてもよい。これにより、ＣＮＳ刺激モジュールは、刺激が必要な側の近くに配置することができる。次に、システムを用いた非常に効果的な治療を患者に与えることができる。
【００３３】
末梢神経系（ＰＮＳ）刺激モジュールは、少なくとも部分的に埋め込み可能であるか、または少なくとも部分的に埋め込まれていてもよい。一般的に言えば、ＰＮＳ刺激モジュールが埋め込まれない場合があり、単に患者の皮膚に適切な方式で取り付けられることも可能である。それにもかかわらず、ＰＮＳ刺激モジュールを埋め込むことによって、刺激モジュールは、刺激が与えられる対象構造の近くに配置することができる。また、埋め込まれたＰＮＳ刺激モジュールにより、より選択的な刺激を行うことができる。
【００３４】
神経調節および／または神経刺激システムの構成要素は、例えば、閉ループシステムを形成することができる。
【００３５】
閉ループシステムは、制御ユニットが、検知ユニットから入力を受信するように形成することができる。そのような入力は、例えば、患者（すなわち、神経調節および／または神経刺激システムを装備した患者）からの生理学的電気信号のような生理学的信号に関係することができる。システムによって刺激された患者によって与えられる生理学的フィードバックを用いることによって、刺激は、患者の需要に、より良好に適合することができる。そのような生理学的信号は、限定ではないが、患者の歩行サイクル、移動運動、起立および／または歩行、血圧および／または脈拍のような患者の心血管信号、緊張、神経刺激、例えば迷走神経刺激、患者の免疫系に直接または間接的に関係する信号、体温等に関係する生理学的信号に関係する場合がある。この信号に基づいて、コントローラーは刺激ユニットを制御し、これによりＣＮＳ刺激モジュールおよびＰＮＳ刺激モジュールを制御することができる。ＣＮＳ刺激モジュールおよびＰＮＳ刺激モジュールは、必要な神経調節および／または神経刺激信号を与えることができる。これらの信号および患者の生理学的応答を、検知ユニットによって検知することができ、次に、それぞれのセンサ信号を、制御ユニットによって提供される制御の更なる基礎として用いることができる。これにより、閉ループシステムを提供することができる。
【００３６】
神経調節および／または神経刺激システムの構成要素が開ループシステムを形成することも可能である。その場合、必要なシステムおよび電子コンポーネントは、あまり高度でなくてよく、このため、より安価なシステムを提供することができる。また、システムの複雑度を低減することができ、これにより、より少ない労力でシステムの信頼性を高めることも可能になる場合がある。特に、開ループシステムの場合、例えば、所定の刺激プロトコルおよび設定を患者に提供することができる。変更が必要な場合、そのような変更は、追加の刺激ルーチンのアップグレードまたはインストールによってシステムに導入することができる。このため、開ループ手法により、非常に単純なシステムレイアウトを達成することができる。
【００３７】
更に、制御ユニットは、制御がリアルタイムで行われるように構成することができる。特に、リアルタイムとは、検知信号と与えられる刺激信号との間の遅延が３０ｍｓを超えないものとして理解することができ、これについては国際公開第２０１６／０２７９４１８号パンフレットにおいても既に言及されている。
【００３８】
本発明およびその好ましい実施形態の意味でのリアルタイム制御、すなわち、特に、検知信号と与えられる刺激信号との間の遅延が３０ｍｓを超えないものとすることは、開ループ手法にとって有利であり、閉ループ手法にとっても有利である。システムを装備した患者にとって、前進が必要な時点またはそれに近い時点に、例えば所望の動きで刺激を有することは非常に役立つ。
【００３９】
更に、末梢神経系（ＰＮＳ）刺激モジュールは、周囲の構造内にまたは周囲の構造に対し電極を固着するための少なくとも１つの固定要素を有する少なくとも１つの電極を備えることが可能である。これにより、ＰＮＳ刺激モジュールの電極の位置を、刺激を受けることになるかまたはＰＮＳ刺激モジュールによって刺激されることになる構造の近くに保持しておくことが可能である。
【００４０】
更に、制御ユニットは、検知ユニットによって与えられ、得られた検知信号に基づいて、ＰＮＳ刺激モジュールによって与えられる刺激および／またはＣＮＳ刺激モジュールによって与えられる刺激を、
−  制御ユニットによって、ＰＮＳ刺激モジュールおよび／またはＣＮＳ刺激モジュールを制御するために提供される刺激制御信号を、被検体の脳および／または神経系から復号される被検体の動く意図に関連した生理学的信号と少なくとも部分的に整合させるように、および／または、
−  制御ユニットによって、ＰＮＳ刺激モジュールおよび／またはＣＮＳ刺激モジュールを制御するために提供される刺激制御信号を、所望の運動学的軌道と少なくとも部分的に整合させるように、および／または、
−  制御ユニットによって、ＰＮＳ刺激モジュールおよび／またはＣＮＳ刺激モジュールを制御するために提供される刺激制御信号を、被検体が位置する表面または被検体がタッチしている表面に対する所望の力と少なくとも部分的に整合させるように、および／または、
−  制御ユニットによって、ＰＮＳ刺激モジュールおよび／またはＣＮＳ刺激モジュールを制御するために提供される刺激制御信号を、一定の歩行パターンおよび／または把持タイプおよび／または動きのための筋活性化と少なくとも部分的に整合させるように、
調整および／または適合することができるように構成することができる。
【００４１】
刺激制御信号を整合させることによって、非常に特殊な神経調節または刺激を与えることができる。更に、脳および／または神経系から復号される被検体の動く意図に関連した生理学的信号を検出することによって、神経調節または神経刺激の非常に正確な神経調節およびトリガ検知を得ることができ、システムによって非常に正確な神経調節または神経刺激を与えることができる。刺激制御信号を所望の運動学的軌道に関連して整合させることにより、望ましくない信号の補正を行うことができ、意図される動きを個々に適した方式でサポートすることができる。更に、ＰＮＳ刺激モジュールおよび／またはＣＮＳ刺激モジュールを制御するための刺激制御信号を、被検体によってタッチされる意図される力および必要とされる力と整合させることが可能である。そのようなサポートは、患者の起立および歩行、または手もしくは腕の動きの制御に連結させることができる。一定の歩行パターンおよび／または把持タイプおよび／または動きについての筋活性化を検出し、活性化し、制御するために、刺激制御信号を生理学的信号と整合させることも可能である。そのような歩行パターンまたは把持タイプおよび動きのための特定の生理学的トリガ信号を見つけることによって、システムにより、神経調節および／または神経刺激による非常に特殊なサポートを提供することができる。
【００４２】
更に、制御ユニットが、検知ユニットによって与えられ、被検体の動きに関係する信号を復号することができるように、特に、被検体の動き、ならびに／または力および／もしくはＥＭＧ活性および／もしくは運動学的軌道に関連する信号を連続して復号することができるように構成される場合があることが可能である。被検体の生理学的信号に関連した刺激のインタラクションが存在し得る。刺激および生理学的信号のこのインタラクションを用いて、システムによって与えられる神経調節または神経刺激を個々に適したものにすることができる。特に、持続性または一過性の刺激は、ＣＮＳ刺激モジュールによって提供することができ、ＰＮＳ神経刺激モジュールにおける一過性刺激も存在することができ、これはトリガイベントによってトリガすることができる。そのようなトリガイベントは、検知ユニットによって提供することができ、ＥＥＧもしくはＥＭＧもしくは力信号もしくは皮質信号を利用することができるか、または音声制御もしくは動き信号等からのものとすることができる。ここで、加速度計、力センサ、インタラクティブセンサまたは更には音声制御のためのマイクロフォンのような外部センサを用いることができる。それぞれの信号を提供するためにカメラ等も用いることができる。また、刺激制御信号を整合させるために、刺激のインタラクションが存在することができ、トリガイベントは、特定の動きまたは力またはＥＭＧプロファイルとすることができ、ＣＮＳ刺激およびＰＮＳ刺激は、持続性とするか、一過性とするか、または任意の他の信号によってトリガすることができる。
【００４３】
制御ユニットは、ＰＮＳ刺激モジュールによって与えられる刺激およびＣＮＳ刺激モジュールによって与えられる刺激が、少なくとも部分的に交互になるように構成することができる。この特定の刺激により、患者の運動出力をサポートすることができる。
【００４４】
更に、制御ユニットが、ＰＮＳ刺激モジュールによって与えられる刺激と、ＣＮＳ刺激モジュールによって与えられる刺激とが少なくとも部分的に重なり合う場合があるように構成されることが可能である。これによって、刺激の効果を改良することができる。
【００４５】
したがって、制御ユニットが、ＰＮＳ刺激モジュールまたはＣＮＳ刺激モジュールによって与えられる刺激が、運動出力を改良するために、他の刺激モジュールによって与えられる刺激の補正のために少なくとも部分的に用いられるように構成されることも可能である。そのような手法を用いて、動きをサポートし、動き自体および特定の動きを補正し、動きにおいて患者を支援することができる。
【００４６】
制御ユニットは、ＰＮＳ刺激モジュールまたはＣＮＳ刺激モジュールを独立して制御し、オンおよびオフに切り替えることが可能であり得る。これによって、ＣＮＳ刺激またはＰＮＳ刺激のみを与えることが可能である。システムのそのような機能は、システムを用いることができる方式も増大させる。システムを装備している被検体の状況に依拠して、刺激は、特定の需要に対し調整することができる。
【００４７】
更に、本発明は、特に、上記いずれかに記載の神経調節および／または神経刺激システムを用いることにより、末梢神経系（ＰＮＳ）刺激と組み合わされた中枢神経系（ＣＮＳ）刺激を与えることによって、神経調節および／または神経刺激を与える方法に関する。
【００４８】
更に、本開示に関連して、末梢神経系（ＰＮＳ）刺激と組み合わされた中枢神経系（ＣＮＳ）刺激を与えることによって神経調節および／または神経刺激を与えるための特許請求項１〜１４のいずれか１項に記載の神経調節および／または神経刺激システムの使用が開示される。
【００４９】
末梢神経系（ＰＮＳ）刺激に関連して、上肢神経の刺激、すなわち、橈骨神経、尺骨神経および／または正中神経の刺激を与えることができる。同様に、ＰＮＳ刺激に関連して、坐骨神経および／または大腿神経のような下肢神経の刺激を与えることができる。全てのＰＮＳ刺激は、神経内電極（横方向または縦方向）または神経鞘（カフ）電極を用いて上述した神経のうちの１つを標的にすることによって行うことができる。
【００５０】
中枢神経系（ＣＮＳ）刺激に関連して、以下の神経構造を刺激することができる。上肢の動きに関しては、頸部脊髄または手／腕運動皮質を、ＣＮＳ刺激モジュールにより刺激することができる。下肢の動きに関しては、腰仙髄または下肢を刺激することができる。全てのこれらの神経は、硬膜外、硬膜下または髄腔内／皮質内刺激により標的にすることができる。
【００５１】
検知モジュールは、（表面または筋肉内のＥＭＧ電極、制御信号を構築するための１つまたはいくつかの電極によって）筋活性化を検知することができる。運動学的マーカまたはＩＭＵのような変数によって、患者の運動学を検知することができる。また、皮膚に対する力、または被検体によって与えられることが意図される力を、例えば足のインソールもしくは手袋における圧力センサによって検出するいくつかのセンサが存在することができる。そのようなセンサはウェアラブルとすることもできる。ＥＥＧ、ＥＮＧ、ＥＣｏＧ、皮質内電極アレイ、パッチクランプ電極、または単一の貫通電力によって、電場電位、マルチユニット、単一のスパイク等の神経信号を検出することができる。
【００５２】
双方の刺激ユニットが、共通のＩＰＧを用いることができ、これを用いて、ＣＮＳ刺激モジュールおよびＰＮＳ刺激モジュールに必要な刺激電流および信号を提供することができる。また、ＰＮＳ刺激モジュールのための１つのＩＰＧ、およびＣＮＳ刺激モジュールのための１つのＩＰＧの、２つの別個のＩＰＧが設けられることも可能である。
【００５３】
末梢神経系（ＰＮＳ）刺激およびＥＥＳ刺激のための刺激パラメータは、周波数、振幅、パルス幅等とすることができる。
【００５４】
適切な周波数範囲は、例えば、約３０Ｈｚ〜１２０Ｈｚである。
【００５５】
振幅値は、２０μＡ〜１０００μＡで選択することができる。
【００５６】
パルス幅値は、０．０４０ｍｓｅｃ〜１ｍｓｅｃで選択することができる。好ましいパラメータは、４０μｓｅｃ〜１２０μｓｅｃのパルス幅を有する振幅について、５０μＡ〜３００μＡの範囲内にある。
【００５７】
振幅およびパルス幅の上記の値は、中でも、用いられるインタフェースおよびそれが表す侵襲性に依拠する。例えば、神経内電極は、例えば神経鞘のカフよりも侵襲性が高く（共にシステムにおいて用いられ得る）、このため、軸索を補強するのに必要な刺激電荷がより低い。これらの神経内電極の場合、刺激パルスあたりのこの総注入電荷（電荷＝振幅×パルス幅）は、１２０ｎＣよりも高くなるべきでない（組織ではなく電極自体の制限−層間剥離のリスク等）。この制約内で、振幅は２０μＡ〜１０００μＡとすることができ、パルス幅は０．０４０ｍｓｅｃ〜１ｍｓｅｃとすることができる。好ましいパラメータは、４０μｓｅｃ〜１２０μｓｅｃのパルス幅を有する振幅について、５０μＡ〜３００μＡの範囲にある。
【００５８】
ＥＥＳは、一過性または持続性とすることができ、選択的ＰＮＳは常に一過性である。一過性とは、検知信号における定義されたイベント（復号された意図、連続した復号、筋活性化の開始、動きの開始）、定義された動き中のイベント（例えば歩行中の足の離地または足の接地）に固定されるものとして定義される。
【００５９】
閉ループシステムに関連して、以下の機能方式がシステム全体によって行われる。
【００６０】
検知信号に基づいて、ＰＮＳおよび／またはＣＮＳにおける刺激は、リアルタイムで、
−  脳から復号された意図に整合するように、および／または、
−  信号から動き、力またはＥＭＧを連続して復号するように、および／または、
−  所定の運動学的軌道に整合するように、および／または、
−  （地面または把持された物体の）表面の軟性に対し所望の力を整合させるように、および／または
−  一定の歩行パターン／把持タイプについて筋活性化を整合させるように、
調整することができる。
【００６１】
ここで、本発明の更なる詳細および利点を、図面を参照して開示する。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】神経調節および／または神経刺激システムの本発明による実施形態のレイアウトの概略図である。
【図２】埋込み型システムおよびシステムを装着した被検体の概略図である。
【図３】本発明による、下肢の動きを標的にするシステムの例を示す、ラットを用いて行われた実現可能性調査に関する図式的概観である。
【図４】本発明によるシステムおよび方法に関して、下肢の動きを回復するフレームワークにおいて記録された検知信号に基づいてＣＮＳ刺激およびＰＮＳ刺激をどのように用いることができるかの例を示す、ラットを用いて行われた実現可能性調査に関する更なる図式的概観である。
【図５】本発明によるシステムおよび方法の概念の証拠を提供する、ラットを用いて行われた実現可能性調査に関する更なる図式的概観である。
【図６】ＥＥＳのみの形態の下でのＣＮＳ刺激によって生成された歩行パターン、ならびに組み合わされたＰＮＳ刺激およびＣＮＳ刺激によって生成された歩行パターンの更なる図であり、ＰＮＳは、用いられるＰＮＳ刺激の周波数に依拠して、生成されるパターンをローカルで改良し、本発明による、改良された下肢の動きを回復するためのシステムの効率性を例証する。
【図７】神経調節および／または神経刺激システムの本発明による実施形態がどのように動作するかの例を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
図１は、本発明による神経調節および／または神経刺激システム１０のレイアウトを概略図で示す。
【００６４】
システム１０は複数の構成要素を備え、これらは、検知ユニット１２と、制御ユニット１４と、刺激ユニット１６と、中枢神経系（ＣＮＳ）刺激モジュール１８と、末梢神経系（ＰＮＳ）刺激モジュール２０とである。
【００６５】
刺激ユニット１６は、ＣＮＳ刺激モジュール１８のための１つの埋込み可能パルス発生器（ＩＰＧ）２２と、ＰＮＳ刺激モジュール２０のための別のＩＰＧ２４とを備える。
【００６６】
ＣＮＳ刺激モジュール１８およびＰＮＳ刺激モジュール２０の双方のために１つのみのＩＰＧが設けられることも可能である。
【００６７】
システム１０は、少なくとも部分的に埋め込み可能であるが、センサも備え、センサは埋め込まれておらず、ワイヤを介してコネクタに、そして記録チャンバに接続されるか、または無線データ送信リンクにより制御ユニット１４に接続される（図２を参照）。
【００６８】
図２において見てとることができるように、患者に埋め込まれた検知ユニット１２ａおよび１２ｂが存在する。これらの検知ユニット１２ａ、１２ｂは、生理学的信号を監視および検知するセンサであり、ここでは検知電極である。
【００６９】
制御ユニット１４は、患者Ｐにも埋め込まれる。この制御ユニットは埋め込まれないことも可能である。
【００７０】
制御ユニット１４は、少なくとも１つのメモリＭを備える。
【００７１】
このメモリは、データのための記憶容量を提供し、中でも、システム１０の制御を行うための制御命令を提供する。
【００７２】
そのような命令は、限定ではないが、以下を含む。
−  制御ユニット１４によって、ＰＮＳ刺激モジュール２０および／またはＣＮＳ刺激モジュール１８を制御するために提供される刺激制御信号を、被検体の脳および／または神経系から復号される被検体の動く意図に関連した生理学的信号とどのように整合させるか、および／または、
−  制御ユニット１４によって、ＰＮＳ刺激モジュール２０および／またはＣＮＳ刺激モジュール１８を制御するために提供される刺激制御信号を、所望の運動学的軌道とどのように整合させるか、および／または、
−  制御ユニット１４によって、ＰＮＳ刺激モジュール２０および／またはＣＮＳ刺激モジュール１８を制御するために提供される刺激制御信号を、被検体が位置する表面または被検体がタッチしている表面に対する所望の力とどのように整合させるか、および／または、
−  制御ユニット１４によって、ＰＮＳ刺激モジュール２０および／またはＣＮＳ刺激モジュール１８を制御するために提供される刺激制御信号を、一定の歩行パターンおよび／または把持タイプおよび／または動きのための筋活性化とどのように整合させるか。
【００７３】
これらの命令は、制御ルーチンもしくは制御ソフトウェアの一部とすることができるか、別個のソフトウェアモジュールとして記憶することができるか、または命令データとしてメモリに記憶することができる。
【００７４】
センサ信号と命令との間のリンクは、メモリＭに、例えば、メタデータメモリ部分またはストレージに別個に記憶されるそれぞれのメタデータを提供することによって実現することができる。
【００７５】
ＣＮＳ刺激モジュール１８およびＰＮＳ刺激モジュール２０も患者Ｐに埋め込まれる。
【００７６】
このため、それぞれのＩＰＧ２２および２４も患者Ｐに埋め込まれる。
【００７７】
しかしながら、埋め込まれずに、患者Ｐの皮膚に取り付けられ、ウェアラブルとして設けられるセンサ１２ｃおよび１２ｄも存在する。これらは、糊付け、またはグローブとして装着される（１２ｃを参照）等により患者Ｐの皮膚に取り付けることができる。
【００７８】
中枢神経系刺激モジュール１８は、示される実施形態では、電極２５を介して硬膜外刺激を与えることが可能な硬膜外刺激モジュールである。
【００７９】
通常、中枢神経系刺激モジュール１８は、硬膜下刺激または皮質内刺激または髄腔内刺激を与えることが可能な刺激モジュールとして提供することもできる。
【００８０】
ＰＮＳ刺激モジュール２０は、電極２６を介して末梢神経の電気刺激を与えることが可能な機能的電気刺激モジュールである。
【００８１】
図１および図２において見てとることができるように、ＰＮＳ刺激モジュール２０は電極２６を備える。
【００８２】
電極２６は埋め込まれ、埋め込み側で周囲の構造に電極２６を固着するための固定要素を有する。
【００８３】
制御ユニット１４は、図１および図２の様々なセンサから信号を受信し、図１および図２の様々なアクチュエータを用いて、受信信号と、制御ユニット１４のメモリに記憶された命令とに基づいて刺激パラメータを調整する。
【００８４】
制御ユニット１４は、検出ユニット１２によって提供および取得される検知信号に基づいて、ＰＮＳ刺激モジュール２０によって与えられ、および／またはＣＮＳ刺激モジュール１８によって与えられる刺激を、
−  制御ユニット１４によって、ＰＮＳ刺激モジュール２０および／またはＣＮＳ刺激モジュール１８を制御するために提供される刺激制御信号を、被検体の脳および／または神経系から復号される被検体の動く意図に関連した生理学的信号と整合させるように、かつ、
−  制御ユニット１４によって、ＰＮＳ刺激モジュール２０および／またはＣＮＳ刺激モジュール１８を制御するために提供される刺激制御信号を、所望の運動学的軌道と整合させるように、かつ、
−  制御ユニット１４によって、ＰＮＳ刺激モジュール２０および／またはＣＮＳ刺激モジュール１８を制御するために提供される刺激制御信号を、被検体が位置する表面または被検体がタッチしている表面に対する所望の力と整合させるように、かつ、
−  制御ユニット１４によって、ＰＮＳ刺激モジュール２０および／またはＣＮＳ刺激モジュール１８を制御するために提供される刺激制御信号を、一定の歩行パターンおよび／または把持タイプおよび／または動きのための筋活性化と整合させるように、
調整および／または適合することができるように構成される。
【００８５】
更に、制御ユニット１４は、検知ユニット１２によって与えられ、被検体の動きに関係する信号を復号することができるように、特に、被検体の動き、ならびに／または力および／もしくはＥＭＧ活性および／もしくは運動学的軌道に関連する信号を連続して復号することができるように構成される。
【００８６】
システム１０は、閉ループシステムとしてリアルタイムで機能する。
【００８７】
特に、ＣＮＳ刺激モジュール１８およびその電極２５、ならびにＰＮＳ刺激モジュール２０およびその電極２６によって提供される刺激信号は、検知ユニットおよびセンサ１２、１２ａ、１２ｂ、１２ｃ、１２ｄによって患者のそれぞれの反応と共に監視および記録される。
【００８８】
通常、システム１０が開ループシステムであり、開ループシステムとして機能することも可能である。特に、所望の運動結果を達成するための予めプログラムされた一連の刺激組またはパターンが存在し得ることも可能である。
【００８９】
特に、検知信号を用いて刺激信号に影響を与え、刺激信号およびそれに対する生理学的反応が再び検知ユニット１２によって検知され、再び制御ユニット１４に影響を与える。
【００９０】
この機能方法は、制御がリアルタイムで行われるように構成される制御ユニット１４によって制御される。
【００９１】
システム１０のリアルタイムの制御および機能は、制御が最小限の遅延で、すなわち、約０ｍｓ〜３０ｍｓの範囲内で行われることを意味する。
【００９２】
制御ユニット１４は、ＰＮＳ刺激モジュール２０によって与えられる刺激と、ＣＮＳ刺激モジュール１８によって与えられる刺激とが少なくとも部分的に交互になるように構成される。
【００９３】
また、制御ユニット１４は、ＰＮＳ刺激モジュール２０によって与えられる刺激と、ＣＮＳ刺激モジュール１８によって与えられる刺激とが少なくとも部分的に重なり合うように構成することができる。
【００９４】
信号を交互にするかまたは重ね合わせることによって、個々に適した形で刺激することが可能である。
【００９５】
更に、制御ユニット１４は、ＰＮＳ刺激モジュール２０またはＣＮＳ刺激モジュール１８によって与えられる刺激が、運動出力を改良するために、他の刺激モジュールによって与えられる刺激効果の補正のために少なくとも部分的に用いられるように構成される。
【００９６】
更に、制御ユニット１４は、ＰＮＳ刺激モジュール２０またはＣＮＳ刺激モジュール１８を独立して制御し、オンおよびオフに切り替えることが可能である。換言すれば、ＰＮＳ刺激モジュール２０およびＣＮＳ刺激モジュール１８は、互いに独立して制御することができる。
【００９７】
そのような制御は、制御ユニット１４によって行われる。
【００９８】
システム１０の機能を以下に説明することができる。
【００９９】
システム１０は、神経運動疾患に対処する改良された神経機能代替システム（neuroprosthetic rehabilitation）において、中枢神経系および末梢神経系の双方を標的にする、回復のための新規の電気刺激パラダイムまたは精密で制御可能な運動機能を提供する。上記で説明したように、脊髄刺激または神経刺激を単独で用いるのではなく、中枢神経系（脊髄）の電気刺激を、末梢神経の断続的な電気刺激とリアルタイムに組み合わせることで、特定のより一般的な刺激手法を確立することができる。
【０１００】
双方の刺激タイプの相補的利点を利用することが可能である。
【０１０１】
健常者にとって、運動出力は、末梢（例えば、固有受容体、感覚、視覚．．．）からの情報に基づいて、絶えず改良および調整されている。
【０１０２】
そのような精密な調整を達成するために、刺激パラダイムは、中枢刺激パラダイムによって生成される運動出力における不正確性を補償するために特定の筋肉を選択的に補強する必要がある。
【０１０３】
システム１０は、ＣＮＳ刺激モジュール１８またはＰＮＳ刺激モジュール２０によって、必要とされる刺激出力を改良および調整するために、末梢および中枢神経系からの情報を用いることができる。
【０１０４】
このため、脊髄および末梢神経の電気刺激の組み合わせが存在する。双方の戦略を組み合わせることにより、運動制御の高度に改良され、はるかに効率的な神経機能代替リハビリテーションが得られ、上肢麻痺および下肢麻痺の双方の枠組みにおいて潜在的な応用形態を有する。
【０１０５】
麻痺の枠組みにおいて、脊髄刺激は、病変の下の機能回路網を補強し、機能的動きのための構築ブロックとしての役割を果たす筋シナジーを活性化する。動きに関連した筋シナジーの活性化の結果として生じる動きが強力である一方で、精密な動きの制御および実行は困難なタスクであり、生成される動きおよびその不正確性により、動きの潜在的空間における流動性および完全な機能性が妨害される。
【０１０６】
末梢神経刺激は、特定の筋肉を直接標的にし、動きの到達可能な空間を拡張することを可能にする選択的で制御可能な活性化を引き起こすことができる。神経から神経が刺激する筋肉への直接投影により生じるこの極端な選択性のボトルネックは、機能的で荷重がかかる動きを生成することができないことにある。実際に、機能的で多関節の動きは、２つ以上の神経によって支配される筋肉を補強することを必要とし、１つの神経を刺激することは、有用な動きを生成するのに十分でない。
【０１０７】
したがって、双方の刺激タイプを組み合わせることにより、各刺激パラダイムの利点を活用し、麻痺後の機能的で複雑で精密な動きを回復する。
【０１０８】
図３、図４、図５および図６に示されるように、上記のパラダイムの実現可能性は、麻痺性の脊髄損傷のラットモデルにおいて実証されている。
【０１０９】
図３は、麻痺性の脊髄損傷後に改良された移動運動を回復することを目的とした、ラット１００を用いて行われた実現可能性調査におけるシステム１０’の実施の例を概略図で示す。
【０１１０】
他の哺乳類または人類において同様の実施が可能である。
【０１１１】
上記で説明したような構造的および機能的特徴を有するが、ラット１００のサイズに調整されたＣＮＳ刺激モジュール１８’およびＰＮＳ刺激モジュール２０’が存在する。
【０１１２】
この例では、ラット１００の脊髄１０２が、重度の脊髄挫傷または完全な脊髄離断（図３の左下部分を参照）のいずれかによって胸中部レベル（およそＴ８／Ｔ９）で損傷している。
【０１１３】
足関節筋１０４からのＥＭＧ信号は、筋肉内に埋め込まれた神経ポリイミド系マルチチャネルインプラント１０７のバイポーラワイヤ電極１０６を介して記録される（図３の右下部分および左上部分を参照）。
【０１１４】
下肢関節の運動学は、記録システム１０１によって、両面テープで関節に糊付けされた反射性マーカにより記録される。ＣＮＳ刺激がそれぞれレベルＬ２およびＳ１に配置された２つの単極ワイヤ電極１０８、１１０（図３の右上部分を参照）により硬膜外腰仙髄１０２上に与えられる。
【０１１５】
５ＨＴ７、５ＨＴ２および５ＨＴ１ａは、刺激をサポートするのに用いることができる薬剤を表す。
【０１１６】
記録された信号は、下肢の部分の運動学（すなわち、立脚、遊脚および引っ掛かり（drag））に関する。ここでは以下のとおりである。
−  骨稜（crest）、すなわち運動学的骨稜信号Ｋ１、
−  臀部、すなわち運動学的臀部信号Ｋ２、
−  膝、すなわち、運動学的膝信号Ｋ３、
−  足関節、すなわち、運動学的足関節信号Ｋ４、および、
−  足、すなわち運動学的足信号Ｋ５。
【０１１７】
更に、記録システム１０１によって、ＥＭＧアクティビティが記録される。ここで、足関節、屈筋および伸筋に関連するＥＭＧ信号が記録される。
【０１１８】
記録システム１０１によって記録される信号を、記録システム１０１のメモリに記憶することができる。これらは、システム１０’の制御ユニット（図示していないが、機能は上記で制御ユニット１４に関連して説明した）によっても用いられる。
【０１１９】
ＰＮＳ刺激は、基部坐骨神経１１２（別個の束に分かれる分岐点よりも上）（図３の右下部分を参照）に挿入される神経内ポリイミド系マルチチャネルインプラントを介して与えられる。
【０１２０】
この設定において、ＥＭＧ電極および硬膜外脊髄電極からのワイヤは、全て、ラットの頭蓋骨に歯科用セメントで接着された共通コネクタに皮下でルーティングされる。ＥＭＧ信号の増幅器、および脊髄に供給を行う刺激装置は、このコネクタに差し込むことができる。神経内電極からのワイヤは、ラットの腰部のプラグに皮下でルーティングされ、刺激装置はこのプラグに差し込むことができる。
【０１２１】
図３の左上部分に示すように、（骨稜、臀部、膝、足関節および足）の運動学、および（足関節、屈筋および伸筋の）それぞれのＥＭＧ活動は、システム１０’のセンサによって記録される。
【０１２２】
図４は、図３に提示されるようなシステム１０’をどのようにリアルタイムで用いて機能的かつ改良された動きを生成することができるかを示す。
【０１２３】
硬膜外電極、すなわち、腰仙髄１０２上の２つの単極ワイヤ電極１０８、１１０（図３の右上部分およびＣＮＳ刺激モジュール１８’を参照）は、移動運動回路網を電気的に刺激し、機能的歩行パターンを生成する。
【０１２４】
トレッドミル１１４上のラット１００の生成された動きは、中でもカメラ１１６によって、後肢関節（骨稜、臀部、膝、足関節、足先）に糊付けされた反射性マーカを用いてリアルタイムで監視される。
【０１２５】
この例において、制御ユニット１４’（中でも、システム１０’のコンポーネントを無線で制御することができる）は、生成された歩行パターンを、リアルタイムでモデル歩行サイクルと比較して、足の接地、足趾離地または最大足高さ等の主要イベントおよびそれらのタイミングをリアルタイムで認識する。
【０１２６】
またこの例において、生成された歩行が所望のモデル歩行サイクルと整合しない場合、歩行サイクル中の定義された段階において選択的なＰＮＳを用いて、生成された歩行を改良する。
【０１２７】
右坐骨神経および左坐骨神経内の両側性の神経内電極は、パターンにおいて見つかった不正確性を補正し、歩行を改良するための一過性電気刺激を送達する。
【０１２８】
この例において、ＰＮＳの強度は、送達されたパルスの周波数により制御された。
【０１２９】
図５（上部）は、図３および図４において説明されたシステムを用いて得られた予備段階の結果を示す。足関節の屈曲は、遊脚段階の開始時の腓骨神経束の選択的坐骨神経刺激を通じて改善された一方、足関節の伸展は、立脚段階の終了時の異なる活性部位を介した坐骨神経の脛骨枝の選択的刺激を通じて改善された。
【０１３０】
ＰＮＳをＣＮＳに加えることは、刺激される脚および反対側の脚に対する大きな影響を有した。実際に、ＰＮＳにより追加で刺激された脚のステップ高において大きな増大が得られた。
【０１３１】
更に、ＰＮＳにより追加で刺激された足の引っ掛かりは、ＣＮＳのみと比較して大幅に低減された。
【０１３２】
一方の脚において末梢神経系（ＰＮＳ）刺激モジュール２０によりＰＮＳを加えることは、他方の脚にも大きな影響を有し、例えば、その脚の歩幅を大幅に増大させた。
【０１３３】
歩行のこの改良により、ラット１００は、失敗および転倒を大幅に低減させて、地上を歩き（図５の下部）、階段を上る（階段ＳＴを有する図５の中央部分を参照）ことが可能になった。
【０１３４】
本発明は、麻痺によって影響を受けた人の精密な動きを回復する大きな潜在力を有する。
【０１３５】
特に、上肢麻痺の場合、脊髄刺激は、前腕または指の筋肉を選択的に活性化することができるという点で、成功がかなり限られていることがわかっている。
【０１３６】
このため、到達し把持するシナジーを中枢で活性化し、これらを末梢で改良することは、麻痺後の上肢の機能的で改良された制御可能な動きを回復する大きな潜在力を有する。
【０１３７】
脊椎の電気刺激の形態の下での中枢神経調節は、運動シナジーを生成し、結果として機能的な動きが得られるが、これらの動きは空間が限られている。中枢神経調節に加えて異なる刺激周波数により追加で末梢神経を刺激することにより、
ｉ）生成される動きを徐々に改良し、
ｉｉ）高度に制御可能な方式で到達可能空間を局所的に拡張する
ことが可能になる。
【０１３８】
図６は、下肢麻痺のフレームワークにおけるこの概念を示す。
【０１３９】
足の軌道Ｔ１、Ｔ１’（黒）は、中枢神経調節（腰仙髄の電気的硬膜外刺激）により得られ、中程度のステップ高および足の引っ掛かりを呈する。選択的な坐骨神経刺激の重ね合わせにより、歩行サイクルを更に徐々に調節し、例えば、刺激を受ける脚のステップ高を、より高い周波数を用いて増大させる（３０Ｈｚで軌道Ｔ２、７０Ｈｚで軌道Ｔ３）か、または反対側の足の引っ掛かりを低減する（３０Ｈｚで軌道Ｔ２’、および７０Ｈｚで軌道Ｔ３’）ことを通じて動きを向上させることが可能になる。段階的な周波数を用いた末梢神経刺激により、刺激された足および反対側の足の双方の全体ステッピングパターンが徐々に向上し、これにより、中枢神経調節と組み合わせて、制御された動きの回復が改善される。
【０１４０】
図６の下側部分は、向上した同側の屈曲に関し、足軌道が、ＦＥＳ刺激のみについて軌道Ｔ１として示され、それと重ね合わせて、ＥＥＳ刺激にＰＮＳを加えた軌道Ｔ３も示される。
【０１４１】
ＰＮＳ刺激は、３０Ｈｚ（軌道Ｔ２）〜７０Ｈｚ（軌道Ｔ３）の範囲で行われる。
【０１４２】
図６の上側部分は、向上した反対側の伸展に関し、足軌道が、ＥＥＳ刺激のみについて軌道Ｔ１’として示され、それと重ね合わせて、ＥＥＳ刺激にＰＮＳを加えた軌道Ｔ３’も示される。
【０１４３】
ＰＮＳ刺激は、３０Ｈｚ（軌道Ｔ２’）〜７０Ｈｚ（軌道Ｔ３’）の範囲で行われる。
【０１４４】
図７は、神経調節および／または神経刺激システム１０の本発明による閉ループ実施形態がどのように動作するかの例を示すフローチャートに関する。
【０１４５】
ステップＳ１において、患者（または、図３〜図６の哺乳類の例に示すように、ここではラット）の生理学的信号が得られ、記録される。これは、検知ユニット１２によって行われる。
【０１４６】
ステップＳ２において、得られた信号が制御ユニット１４に与えられる。
【０１４７】
ステップＳ３において、初期刺激パラメータセットが制御ユニット１４によって提供される。
【０１４８】
ステップＳ４において、制御ユニット１４によって、ＰＮＳ刺激モジュール２０および／またはＣＮＳ刺激モジュール１８を制御するために提供される刺激制御信号と、被検体の脳および／または神経系から復号される被検体の動く意図に関連した生理学的信号との整合が行われる。
【０１４９】
ステップＳ５において、制御ユニット１４によって、ＰＮＳ刺激モジュール２０および／またはＣＮＳ刺激モジュール１８を制御するために提供される刺激制御信号と、所望の運動学的軌道との整合が行われる。
【０１５０】
ステップＳ６において、制御ユニット１４によって、ＰＮＳ刺激モジュール２０および／またはＣＮＳ刺激モジュール１８を制御するために提供される刺激制御信号と、被検体が位置する表面または被検体がタッチしている表面に対する所望の力との整合が行われる。
【０１５１】
ステップＳ７において、制御ユニット１４によって、ＰＮＳ刺激モジュール２０および／またはＣＮＳ刺激モジュール１８を制御するために提供される刺激制御信号と、一定の歩行パターンおよび／または把持タイプおよび／または動きのための筋活性化との整合が行われる。
【０１５２】
ステップＳ４〜Ｓ７は、連続してまたは並行して行うことができる。
【０１５３】
ステップＳ８において、生理学的信号の復号が行われる。これは、制御ユニット１４によって行われる。制御ユニット１４は、検知ユニット１２によって与えられ、被検体の動きに関係する信号を復号することができるように、特に、被検体の動き、ならびに／または力および／もしくはＥＭＧ活性および／もしくは運動学的軌道に関連する信号を連続して復号することができるように構成される。
【０１５４】
フローチャートから見てとることができるように、システム１０は、閉ループシステムとしてリアルタイムで機能する。
【０１５５】
ステップＳ８の後、ステップＳ１が続く。
【０１５６】
本明細書に含まれる例示的な制御および推定ルーチンは、様々な神経調節および／または神経刺激システム構成と共に用いることができることに留意されたい。本明細書に開示される制御方法およびルーチンは、実行可能命令として非一時的メモリに記憶することができ、様々なセンサ、アクチュエータおよび他のシステムハードウェアと組み合わせて制御ユニットによって実行することができる。本明細書に記載の特定のルーチンは、イベント駆動、割り込み駆動、マルチタスク、マルチスレッド等の任意の数の処理戦略のうちの１つまたは複数を表すことができる。したがって、示される様々なアクション、動作および／または機能は、示される順序で行うか、並列に行うか、またはいくつかの例では省くことができる。同様に、処理の順序は、必ずしも、本明細書に記載の例示的な実施形態の特徴および利点を達成することが必要とされるものではなく、例証および説明を容易にするために提供される。例証されたアクション、動作および／または機能のうちの１つまたは複数は、用いられている特定の戦略に依拠して繰り返し実行することができる。更に、記載されたアクション、動作および／または機能は、制御ユニット内のコンピュータ可読ストレージ媒体の非一時的メモリ内にプログラムされるコードを図式的に表すことができ、ここで、記載されたアクションは、様々なハードウェアコンポーネントを電子制御ユニットと組み合わせて含むシステムにおいて命令を実行することによって実行される。
【符号の説明】
【０１５７】
１０  神経調節および／または神経刺激システム
１２  検知ユニット
１２ａ  検知ユニット
１２ｂ  検知ユニット
１２ｃ  センサ
１２ｄ  センサ
１４  制御ユニット
１６  刺激ユニット
１８  中枢神経系（ＣＮＳ）刺激モジュール
２０  末梢神経系（ＰＮＳ）刺激モジュール
２２  埋込み可能パルス発生器（ＩＰＧ）
２４  埋込み可能パルス発生器（ＩＰＧ）
２５  電極
２６  電極
１０’  システム
１４’  制御ユニット
１８’  中枢神経系（ＣＮＳ）刺激モジュール
２０’  末梢神経系（ＰＮＳ）刺激モジュール
１００  ラット
１０２  脊髄（ラット）
１０４  足関節筋
１０６  バイポーラワイヤ電極
１０７  神経ポリイミド系マルチチャネルインプラント
１０８  単極ワイヤ電極
１１０  単極ワイヤ電極
１１２  坐骨神経
１１４  トレッドミル
１１６  カメラ
Ｐ  患者
Ｋ１  運動学的骨稜信号
Ｋ２  運動学的臀部信号
Ｋ３  運動学的膝信号
Ｋ４  運動学的足関節信号
Ｋ５  運動学的足信号
Ｍ  メモリ
ＳＴ  階段
Ｓ１  方法ステップＳ１
Ｓ２  方法ステップＳ２
Ｓ３  方法ステップＳ３
Ｓ４  方法ステップＳ４
Ｓ５  方法ステップＳ５
Ｓ６  方法ステップＳ６
Ｓ７  方法ステップＳ７
Ｓ８  方法ステップＳ８
Ｔ１  軌道（ＥＥＳのみ）
Ｔ２  軌道
Ｔ３  軌道
Ｔ１’  軌道（ＥＥＳのみ）
Ｔ２’  軌道（Ｈｚを有するＥＥＳおよびＰＮＳ）
Ｔ３’  軌道
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【外国語明細書】
2018164730000001.pdf