(57)【要約】      （修正有）【課題】抗血栓性に優れる抗血栓性材料、成形物及び物品の提供。【解決手段】抗血栓性材料は、側鎖に非イオン性親水性部分と疎水性部分を有するポリマーを含み、前記疎水性部分は炭素数が３以上の炭化水素基を含む。前記非イオン性親水性部分と前記疎水性部分とが、一つの側鎖に含まれ、前記非イオン性親水性部分がアルキレンオキシ基好ましくは、アルキレンオキシ基であり、より好ましくは１〜８のエチレンオキシ基の構造単位であり、前記疎水性部分がベンゼン環と脂肪族炭化水素鎖とを含み、好ましくは脂肪族炭化水素鎖がノニル基又はノニレン基である、抗血栓材料。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
側鎖に、非イオン性親水性部分と、炭素数が３以上の炭化水素基を含む疎水性部分と、を有するポリマーを含有する、抗血栓性材料。
【請求項２】
前記非イオン性親水性部分と前記疎水性部分とが、一つの側鎖に含まれる、請求項１に記載の抗血栓性材料。
【請求項３】
前記非イオン性親水性部分がアルキレンオキシ基である、請求項１又は請求項２に記載の抗血栓性材料。
【請求項４】
前記アルキレンオキシ基がエチレンオキシ基であり、前記エチレンオキシ基の構造単位数が１〜８である、請求項３に記載の抗血栓性材料。
【請求項５】
前記エチレンオキシ基の構造単位数が４である、請求項４に記載の抗血栓性材料。
【請求項６】
前記疎水性部分がベンゼン環を含む、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の抗血栓性材料。
【請求項７】
前記疎水性部分がベンゼン環と脂肪族炭化水素鎖とを含む、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の抗血栓性材料。
【請求項８】
前記脂肪族炭化水素鎖がノニル基又はノニレン基である請求項７に記載の抗血栓性材料。
【請求項９】
請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の抗血栓性材料を成形してなる成形物。
【請求項１０】
請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の抗血栓性材料で表面処理してなる物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗血栓性材料、成形物及び物品に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療機器の材料には、成型性及び加工性の自由度の高さの点から、種々の高分子材料が使用されている。しかしながら、高分子材料を生体へ適用した場合に、高分子材料が異物と認識されて、炎症、血小板の付着による血液の塊の形成、肉腫形成等の生体防御反応が起こることが考えられる。そのため、生体適合性を高める表面コート剤及び樹脂の開発が進められている。生体適合性を高める表面コート剤としては、イオン性官能基を有する樹脂、親水性樹脂等の適用が検討されている。イオン性官能基を持つ樹脂としては、脂質二重膜を模したホスホリルコリン基を含有する樹脂（例えば、特許文献１参照）、及びカチオン性官能基を有する樹脂（例えば、特許文献２及び３参照）が開発されている。また、親水性樹脂としては、中間水に注目した親水性樹脂（例えば、特許文献４及び５参照）が検討されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平７−２６８０３８号公報
【特許文献２】特開平１１−４８８３号公報
【特許文献３】特許第４４０４４６８号公報
【特許文献４】特開２０１３−１２１４３０号公報
【特許文献５】特開２００４−１６１９５４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
イオン性官能基を有する樹脂は成形物としたとき、吸水又は吸湿により寸法、強度等が変化するため成型精度が低く、医療機器及びステント材料に適用するのが難しいことが考えられる。
また、親水性樹脂は側鎖に親水性基を有していても主鎖は疎水性であるため、成形物としたときの表面には疎水性部分が配置されて、親水性基は成形物の内側に配向する。そのため、親水性樹脂の成形物の表面は疎水性が高くなり、生体適合性が想定していたほどには改善されないことが考えられる。
以上から、生体適合性の更なる向上を鑑み、本発明は抗血栓性に優れる抗血栓性材料、成形物及び物品を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下の実施形態を含む。
【０００６】
＜１＞  側鎖に、非イオン性親水性部分と、炭素数が３以上の炭化水素基を含む疎水性部分と、を有するポリマーを含有する、抗血栓性材料。
【０００７】
＜２＞  前記非イオン性親水性部分と前記疎水性部分とが、一つの側鎖に含まれる、＜１＞に記載の抗血栓性材料。
【０００８】
＜３＞  前記非イオン性親水性部分がアルキレンオキシ基である、＜１＞又は＜２＞に記載の抗血栓性材料。
【０００９】
＜４＞  前記アルキレンオキシ基がエチレンオキシ基であり、前記エチレンオキシ基の構造単位数が１〜８である、＜３＞に記載の抗血栓性材料。
【００１０】
＜５＞  前記エチレンオキシ基の構造単位数が４である、＜４＞に記載の抗血栓性材料。
【００１１】
＜６＞  前記疎水性部分がベンゼン環を含む、＜１＞〜＜５＞のいずれか１項に記載の抗血栓性材料。
【００１２】
＜７＞  前記疎水性部分がベンゼン環と脂肪族炭化水素鎖とを含む、＜１＞〜＜６＞のいずれか１項に記載の抗血栓性材料。
【００１３】
＜８＞  前記脂肪族炭化水素鎖がノニル基又はノニレン基である＜７＞に記載の抗血栓性材料。
【００１４】
＜９＞  ＜１＞〜＜８＞のいずれか１項に記載の抗血栓性材料を成形してなる成形物。
【００１５】
＜１０＞  ＜１＞〜＜８＞のいずれか１項に記載の抗血栓性材料で表面処理してなる物品。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、抗血栓性に優れる抗血栓性材料、成形物及び物品を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。以下の実施形態において、その構成要素（要素ステップ等も含む）は、特に明示した場合を除き、必須ではない。数値及びその範囲についても同様であり、本発明を制限するものではない。
【００１８】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲には、「〜」の前後に記載される数値がそれぞれ最小値及び最大値として含まれる。
本明細書において組成物中の各成分の含有率は、組成物中に各成分に該当する物質が複数種存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数種の物質の合計の含有率を意味する。
【００１９】
本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
【００２０】
本明細書において「膜」との語には、当該膜が存在する領域を観察したときに、当該領域の全体に形成されている場合に加え、当該領域の一部にのみ形成されている場合も含まれる。
【００２１】
＜抗血栓性材料＞
抗血栓性材料は、側鎖に非イオン性親水性部分と疎水性部分とを有するポリマーを含む。そして、前記疎水性部分は炭素数が３以上の炭化水素基を含む。以降、非イオン性親水性部分と、炭素数が３以上の炭化水素基を含む疎水性部分と、を側鎖に有するポリマーを、「特定ポリマー」ともいう。特定ポリマーを用いることで、抗血栓性に優れる材料となる。本発明者らは、特定ポリマーを成形物又は物品の被膜としたときに表面の親水性が高くなり、血小板付着数が低くなることを見出した。その詳細な理由は必ずしも明らかではないが、以下のように考えることができる。
【００２２】
側鎖の疎水性部分が、疎水性の主鎖との相互作用により、主鎖近傍に近づき、非イオン性親水性部分が主鎖から離れたところに配置される。これにより、特定ポリマーの成形物の表面では、親水性が高められ、中間水が存在していると考えられる。特定ポリマーの成形物の表面近傍に存在する中間水は、電解質と入れ替わらないほどの強さで特定ポリマーと相互作用があり、運動性も高いと考えられる。そのため、中間水が、成形物の表面の潤滑剤として作用し、血小板の成形物への付着を抑制する効果があると考えられる。
【００２３】
非イオン性親水性部分と疎水性部分は、一つの側鎖に双方が含まれていても、或いは、それぞれ別の側鎖に含まれていてもよい。非イオン性親水性部分が主鎖から離れたところに安定的に配置される観点からは、一つの側鎖に非イオン性親水性部分と疎水性部分の双方が含まれることが好ましい。非イオン性親水性部分が主鎖から離れたところに安定的に配置されると、特定ポリマーで構成された成形物、又は特定ポリマーを被覆した物品のそれぞれの表面は、親水性が良好に保たれる傾向にある。
【００２４】
一つの側鎖に非イオン性親水性部分と疎水性部分の双方が含まれる場合、主鎖側に配置されるのが、非イオン性親水性部分であっても疎水性部分であってもよい。非イオン性親水性部分が主鎖から離れたところに安定的に配置される観点からは、主鎖側に非イオン性親水性部分が配置され、その先に疎水性部分が配置されていることが好ましい。
【００２５】
また、一つの側鎖に非イオン性親水性部分と疎水性部分の双方が含まれる場合、非イオン性親水性部分と疎水性部分とがそれぞれブロック状に含まれていることが好ましい。非イオン性親水性部分と疎水性部分とがそれぞれ別個の側鎖に含まれている場合、特定ポリマーはブロックポリマーであってもランダムポリマーであってもよい。
【００２６】
一つの側鎖に非イオン性親水性部分と疎水性部分の双方が含まれる特定ポリマーは、非イオン性親水性部分と疎水性部分の双方を含む単量体を用いて重合することにより得られる。
非イオン性親水性部分と疎水性部分とをそれぞれ別個の側鎖に含む特定ポリマーは、非イオン性親水性部分を含む単量体と、疎水性部分を含む単量体とを用いて重合することにより得られる。
【００２７】
非イオン性親水性部分としては、例えば、アルキレンオキシ基が挙げられる。アルキレンオキシ基としては、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、イソプロピレンオキシ基、ブチレンオキシ基等が挙げられる。アルキレンオキシ基の構造単位数（ｎ１）は、１５以下であることが好ましく、１０以下であることがより好ましく、８以下であることがさらに好ましい。ｎ１が１５以下であると、成形物としたときに強度及び成型精度に優れる傾向がある。また、ｎ１は１以上であることが好ましい。ｎ１が１以上であると、成形物としたときのその表面及びコート剤として使用したときの物品の被膜表面の親水性に優れる傾向がある。
【００２８】
「アルキレンオキシ基」とは、〔−ＣｍＨ２ｍＯ−：ｍは２以上の数〕で表される構造単位を意味する。「アルキレンオキシ基の構造単位数」とは、ＣｍＨ２ｍＯが、分子中にどの程度付加されているかを示すものである。したがって、単一の分子については整数値を示すが、複数種の分子の集合体としては平均値である有理数を示す。
【００２９】
疎水性部分としては、例えば、炭化水素基が挙げられる。炭化水素基は置換基を有していてもよい。炭化水素基としては、ベンゼン環、脂肪族炭化水素等が挙げられ、少なくとも脂肪族炭化水素鎖を含むことが好ましく、ベンゼン環と脂肪族炭化水素鎖の双方を含むことがより好ましい。脂肪族炭化水素鎖としては、アルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基、シクロアルキレン基等が挙げられ、ベンゼン環としては、フェニル基、フェニレン基等が挙げられる。疎水性部分は、これらの基を１種単独で含んでいても、２種以上含んでいてもよい。
疎水性部分としては、フェニレン基とアルキル基とを含むことが好ましい。この場合、フェニル基におけるアルキル基の配置位置はいずれであってもよく、フェニル基においてアルキル基がパラ位に配置することが好ましい。
【００３０】
アルキル鎖の炭素数（ｎ２）は限定されず、１以上であることが好ましく、４以上であることがより好ましく、５以上であることがさらに好ましい。アルキル鎖の炭素数（ｎ２）が１以上であると、疎水性部分と疎水性の主鎖とが疎水性ドメインを形成することで、成形物としたとき又は被膜としたときに親水性部分が表面に局在しやすくなる傾向がある。また、アルキル鎖の炭素数（ｎ２）は２０以下であることが好ましく、１５以下であることがより好ましく、１３以下であることがさらに好ましい。ｎ２が２０以下であると、成形物としたとき又は被膜としたときに親水性部分が表面に局在するのを妨げない傾向にある。アルキル鎖の炭素数（ｎ２）は、９（ノニル基又はノニレン基）であることが特に好ましい。
【００３１】
特定ポリマーの主鎖部分としては、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビニル等を挙げることができる。
【００３２】
一つの側鎖に非イオン性親水性部分と疎水性部分の双方が含まれる場合、非イオン性親水性部分と疎水性部分とは直接結合していても、連結基を介して結合していてもよい。連結基としては、酸素原子、エステル基等が挙げられる。好ましくは、非イオン性親水性部分と疎水性部分とが直接結合している場合である。
【００３３】
特定ポリマーを合成するための単量体としては、例えば、下記一般式（１）で表される化合物を挙げることができる。
【００３４】
【化１】
2018143584.tif 000002
【００３５】
式（１）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し、Ｌはアルキレン基を表し、Ｒ２はアルキル基を表し、ｎは１〜１５を表す。
【００３６】
式（１）中、Ｒ１は水素原子であることが好ましい。
式（１）中、Ｌで表されるアルキレン基は、炭素数が２〜４であることが好ましく、炭素数が２又は３であることがより好ましく、炭素数が２であることがさらに好ましい。アルキレン基の炭素数が３以上の場合、アルキレン基は直鎖状であっても分岐状であってもよい。
式（１）中、Ｒ２で表されるアルキル基は、炭素数が１〜２０であることが好ましく、炭素数が１〜１５であることがより好ましく、炭素数が４〜１３であることがさらに好ましく、炭素数が５〜１３であることが特に好ましく、ノニル基であることが極めて好ましい。アルキル基の炭素数が３以上の場合、アルキル基は直鎖状、分岐状、環状のいずれであってもよく、直鎖状又は分岐状であることが好ましい。
式（１）中、ｎは１〜１０であることが好ましく、１〜８であることがより好ましい。
【００３７】
抗血栓性材料は、特定ポリマーの他に、他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、架橋剤、特定ポリマー以外の他のポリマー、有機溶剤、ヘパリン等の抗血栓薬剤などを挙げることができる。架橋剤としては、２官能性モノマーを挙げることができ、具体的には、ジアクリレートモノマー、ジメタクリレートモノマー等を挙げることができる。抗血栓性材料が架橋剤を含むと、架橋物としての成形物を得やすくなる。
【００３８】
他のポリマーは、用途に応じて適宜適用することができる。他のポリマーとしては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸等を挙げることができる。抗血栓性材料中、他のポリマーの含有率は、９０質量％以下であることが好ましく、５０質量％以下であることがより好ましく、１０質量％以下であることがさらに好ましい。
【００３９】
抗血栓性材料は有機溶剤を含有してもよい。有機溶剤を含有すると塗布性が向上する場合があり、コート剤として使用する場合等に好適である。有機溶剤としては、特に制限されず、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【００４０】
抗血栓性材料は、下記の測定方法により得られる血小板付着数が、３．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２以下であることが好ましく、３．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２以下であることがより好ましく、２．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２以下であることがさらに好ましい。血小板付着数が３．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２以下であれば、血栓の形成を低く抑えることができる傾向にある。血小板付着数は少ないほど抗血栓性に優れるため、血小板付着数の下限値は特に制限されない。
【００４１】
血小板付着数の測定方法は、以下の通りである。
スピンコートによりポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）表面に抗血栓性材料を付与し、塗膜を作製する。この塗膜を、２４時間超純水に浸漬する。血漿２００μＬを塗膜の表面に滴下し、６０分間静置する。なお、血漿は、例えば、クエン酸ナトリウム処理ヒト正常血液（コージンバイオ株式会社）を遠心分離する。静置後、リン酸緩衝溶液で洗浄し、そしてグルタルアルデヒドで固定する。電子顕微鏡（例えば、株式会社キーエンス製「ＶＥ−８８００」）にて塗膜の表面１×１０−５ｃｍ２あたりの血小板付着数を計測する。
【００４２】
抗血栓性材料の塗膜の純水との接触角は、低いほど血小板の付着数が少なくなると考えられる。純水との接触角は、８０°以下であることが好ましく、７０°以下であることがより好ましく、６５°以下であることがさらに好ましい。純水との接触角が８０°以下であると、血小板の付着数を少なくすることができる。
【００４３】
接触角の測定方法は以下の通りである。
スピンコートによりポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）表面に抗血栓性材料を付与し、塗膜を作製する。この塗膜に純水１ｍｌを滴下し、接触角を測定する。３回測定し、平均値を接触角とする。接触角の測定は、接触角測定装置（例えば、共和界面化学株式会製「ＤＭ−４００」）を使用する。
【００４４】
＜成形物及び物品＞
抗血栓性材料が架橋剤を含む場合、架橋等により成形して、人工血管、ステント、カテーテル等の成形物を形成することができ、また、抗血栓性材料が他のポリマーとして熱可塑性ポリマーを含む場合、成形により成形物を得ることができる。このような熱可塑性ポリマーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン等が挙げられる。なお、成形物を得る方法はこれらに限定されない。
また、抗血栓性材料は、人工血管等の汎用材料の物品を表面処理するためのコート剤として用いることもできる。抗血栓性材料をコート剤として用いる場合、汎用材料の表面に抗血栓性材料を付与し、コート剤が溶剤を含む場合には溶剤を揮発させて、汎用材料の表面に被膜を形成することができる。なお、物品を得る方法はこれらに限定されない。汎用材料の表面に形成する被膜の厚さは５μｍ以上であることが好ましい。
【実施例】
【００４５】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４６】
（実施例１）
ノニルフェノキシポリエチレングリコール（ｎ＝４）アクリレート（日立化成株式会社、ＦＡ−３１４Ａ）１５ｇを１，４−ジオキサン６０ｇに溶解し溶液を得た。その溶液にアゾビスイソブチロニトリルを０．１質量％となるように添加し、窒素をバブリングしながら７５℃で１０時間加熱した。その後、これをｎ−ヘキサンに滴下沈殿させ、生成物を得た。生成物をテトラヒドロフランに溶解し、ｎ−ヘキサンに再度滴下沈殿させた。この操作を２回繰り返した。得られた沈殿物を２４時間減圧乾燥し、ポリマーを得た。
【００４７】
【化２】
2018143584.tif 000003
ＦＡ−３１４Ａ：ノニルフェノキシポリエチレングリコールアクリレート（エチレンオキサイドの構造単位数の平均値が４）
【００４８】
テトラヒドロフラン中に０．２質量％濃度でポリマーを溶解し、ポリマー溶液を調製した。一方で、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）（三菱樹脂株式会社、ダイアホイル  Ｔ１００Ｅ１２５）製の円板（直径１４ｍｍ）を作製し、メタノール中に浸漬し、洗浄した。
【００４９】
洗浄した円板上に、ポリマー溶液４０μＬを滴下し、スピンコーター（ミカサ株式会社、ＭＳ−Ａ１００）を用いて塗布した。スピンコーティングは、５００回転／分（ｒｐｍ）を５秒間保持し、１，５００回転／分（ｒｐｍ）で１０秒間保持し、１，５００回転／分（ｒｐｍ）から４，０００回転／分（ｒｐｍ）まで回転速度を５秒間で上げ、４，０００回転／分（ｒｐｍ）で１０秒間保持し、４，０００回転／分（ｒｐｍ）から０回転／分（ｒｐｍ）まで回転速度を５秒間で下げる、という条件で行った。
【００５０】
スピンコーティングを１回行った後、静置して乾燥させ、同様の手順で２回目のスピンコーティングを行った。２回目のスピンコーティング後、一晩乾燥して、塗膜を形成した。この塗膜に対し、水の接触角、及び血小板付着数を測定した。水の接触角は、１７°であった。血小板付着数は０．２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２であった。
【００５１】
（実施例２）
ノニルフェノキシポリエチレングリコール（ｎ＝４）アクリレート（日立化成株式会社、ＦＡ−３１４Ａ）をノニルフェノキシポリエチレングリコール（ｎ＝８）アクリレート（日立化成株式会社、ＦＡ−３１８Ａ）に変更した以外は実施例１と同様にしてポリマーを合成した。
このポリマーを用いて実施例１と同様の方法で塗膜を形成し、水の接触角及び血小板付着数を測定した。水の接触角は、６５°であった。血小板付着数は２．２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２であった。
【００５２】
【化３】
2018143584.tif 000004
ＦＡ−３１８Ａ：ノニルフェノキシポリエチレングリコールアクリレート（エチレンオキサイドの構造単位数の平均値が８）
【００５３】
（比較例１）
実施例１と同様のポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）（三菱樹脂株式会社、ダイアホイル  Ｔ１００Ｅ１２５）製の円板（直径１４ｍｍ）をメタノール中に浸漬し、洗浄した。そして、この洗浄後の円板にポリマーを付与せずに、ＰＥＴ製の円板に対する水の接触角及び血小板付着数を測定した。水の接触角は、８５°であった。血小板付着数は１８×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２であった。