(57)【要約】      （修正有）【課題】新規なＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する原発性中枢神経系腫瘍又はＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する中枢神経系に転移したがんの治療のための経口投与用医薬組成物の提供。【解決手段】式［１］で表される芳香族複素環誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。2018008881.tif 000015（Ｒ１はハロゲン、ハロゲンで置換／未置換のアルキル及びアルコキシから選択される１個又は２個の基で置換／未置換のフェニル；Ｒ２はＨ、ハロゲンで置換／未置換のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、又は、アルキルで置換／未置換のヘテロアリール；ＸはＣＲ３をＹはＮ若しくはＣＲ４又は、ＸはＮをＹはＣＲ４；ＺはＣＲ５又はＮ）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式［１］で表される化合物である芳香族複素環誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する、ＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する原発性中枢神経系腫瘍又はＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する中枢神経系に転移したがんの治療のための経口投与用医薬組成物。
【化１】
2018008881.tif 000012
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル及びアルコキシからなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいフェニルを表す。
Ｒ２は、水素、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン又は、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
ＸはＣＲ３を、ＹはＮ若しくはＣＲ４を表すか、又は、ＸはＮを、ＹはＣＲ４を表す。
かかるＲ３は、水素、又はアルキルを表す。
かかるＲ４は、
１）水素、
２）アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される1個から３個の基で置換されていてもよいアルキル、
３）シクロアルキル、
４）カルバモイル及びアルキルスルホニルからなる群から選択される1個の基で置換されていてもよいフェニル、
５）ヒドロキシル若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びアルコキシからなる群から選択される1個の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
６）カルボキシル、
７）アルキルオキシカルボニル、又は
８）ヒドロキシル若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、アルキルで置換されていてもよい飽和複素環基、及び、ヒドロキシル若しくはカルボキシルで置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよいカルバモイルを表す。また、ＸがＮであって、ＹがＣＲ４である場合には、Ｒ２とＲ４が一緒になって、
Ｒ２が結合する炭素原子、Ｒ４が結合する炭素原子とともに下記一般式で表される基を形成してもよい。
【化２】
2018008881.tif 000013
（式中、Ｑは、アルキルカルボニル、又はアルキルスルホニルを表す。）
Ｚは、ＣＲ５又はＮを表し、かかるＲ５は、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン又はシアノを表す。
【請求項２】
有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、ＺがＣＲ５であり、かかるＲ５がシアノである芳香族複素環誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物である、請求項１に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項３】
有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、Ｒ１がアルキルで置換されているフェニルである芳香族複素環誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物である、請求項１に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項４】
有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、ＹがＣＲ４である芳香族複素環誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項５】
有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、ＸがＮである芳香族複素環誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物である、請求項４に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項６】
有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、Ｒ２がアルキル、若しくはアルコキシであるか、又はＲ２とＲ４が一緒になって、Ｒ２が結合する炭素原子、Ｒ４が結合する炭素原子とともに下記一般式で表される基：
【化３】
2018008881.tif 000014
（式中、Ｑは、前記と同義である。）
を形成している芳香族複素環誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物である、請求項５に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項７】
有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、以下の（１）〜（６）のいずれかの化合物である芳香族複素環誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口投与用医薬組成物。
（１）２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２）２−（｛５−メトキシ−６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３）２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、
（４）２−（｛５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（５）２−（｛５−メトキシ−２’−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４，５’−ビピリミジン−６−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、又は
（６）２−（｛５−エチル−６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル。
【請求項８】
有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、Ｒ１の結合する炭素原子がＳ配置である芳香族複素環誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口投与用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、次の一般式［１］で表わされる芳香族複素環誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物（以下、これらを合わせて「本芳香族複素環誘導体［１］」という。）を含有する、ＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する原発性中枢神経系腫瘍又はＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する中枢神経系に転移したがんの治療のための経口投与用医薬組成物に関するものである。
【０００２】
【化１】
2018008881.tif 000002
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル及びアルコキシからなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいフェニルを表す。
Ｒ２は、水素、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、又は、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
ＸはＣＲ３を、ＹはＮ若しくはＣＲ４を表すか、又は、ＸはＮを、ＹはＣＲ４を表す。
かかるＲ３は、水素、又はアルキルを表す。
かかるＲ４は、
１）水素、
２）アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される1個から３個の基で置換されていてもよいアルキル、
３）シクロアルキル、
４）カルバモイル及びアルキルスルホニルからなる群から選択される1個の基で置換されていてもよいフェニル、
５）ヒドロキシル若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びアルコキシからなる群から選択される1個の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
６）カルボキシル、
７）アルキルオキシカルボニル、又は
８）ヒドロキシル若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、アルキルで置換されていてもよい飽和複素環基、及び、ヒドロキシル若しくはカルボキシルで置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよいカルバモイルを表す。また、ＸがＮであって、ＹがＣＲ４である場合には、Ｒ２とＲ４が一緒になって、Ｒ２が結合する炭素原子、Ｒ４が結合する炭素原子とともに下記一般式で表される基を形成してもよい。
【化２】
2018008881.tif 000003
（式中、Ｑは、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルを表す。）
Ｚは、ＣＲ５又はＮを表し、かかるＲ５は、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン又はシアノを表す。
【背景技術】
【０００３】
ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん治療剤として承認されているクリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）は、ＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害作用を有しているため、ＲＯＳ１融合遺伝子陽性非小細胞肺がん患者に対しても臨床試験を行っている。その結果、ＲＯＳ１融合遺伝子陽性患者に対してもＡＬＫ融合遺伝子陽性患者に対する有効性と同等の効果が示されており（例えば、非特許文献１参照）、ＲＯＳ１融合遺伝子陽性患者に対するＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害剤の高い有効性が明らかとなってきている。
また、クリゾチニブはＡＬＫ融合遺伝子陽性患者に対して高い有効性を示す一方、投与後１年ほどで多くの患者が再発するという問題が報告されている（例えば、非特許文献２参照）。最も大きな要因は脳転移である。クリゾチニブは中枢移行性が低いため（例えば、非特許文献３参照）、脳転移した患者には奏功しない（例えば、非特許文献４参照）。
さらに、クリゾチニブを投与されたＲＯＳ１融合遺伝子陽性非小細胞患者でも脳転移の出現が報告されており、脳転移などの中枢神経系に転移したがんに有効なＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害剤が求められている。
一方、本芳香族複素環誘導体［１］又はその医薬上許容される塩は、ＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害剤として、神経膠腫、非小細胞肺癌、血管肉腫、炎症性筋線維芽細胞性腫、胆管癌、胃癌、卵巣癌、上皮血管内皮腫、大腸癌、脂肪肉腫、又は若年性黒色腫の治療に有用であることが既に報告されている（例えば、特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／１８０１８３
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｈａｗ  ＡＴ，  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３１，ｓｕｐｐｌ；  ａｂｓｔｒ  ８０３２
【非特許文献２】Ｓｈａｗ  ＡＴ，  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３６８，  ２３８５−２３９４
【非特許文献３】Ｃｏｓｔａ  ＤＢ，  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２９，ｅ４４３−４４５
【非特許文献４】Ｏｔｔｅｒｓｏｎ  ＧＡ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３０，ｓｕｐｐｌ；  ａｂｓｔｒ  ７６００
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の主目的は、新規なＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する原発性中枢神経系腫瘍又はＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する中枢神経系に転移したがんの治療のための経口投与用医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、ＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する原発性中枢神経系腫瘍又はＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する中枢神経系に転移したがんに有効な医薬を見出すべく鋭意検討した結果、本芳香族複素環誘導体［１］が中枢移行性を有することを見出し、本発明を完成した。
本発明としては、例えば、本芳香族複素環誘導体［１］を含有する、ＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する原発性中枢神経系腫瘍又はＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する中枢神経系に転移したがんの治療のための経口投与用医薬組成物を挙げることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、ＢａＦ３／ＦＩＧ−ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスにおける、ビークル投与群の脳のＨＥ染色像を示す。矢印はがん細胞を示す。
【図２】図２は、ＢａＦ３／ＦＩＧ−ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスにおける、クリゾチニブ１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群の脳のＨＥ染色像を示す。矢印はがん細胞を示す。
【図３】図３は、ＢａＦ３／ＦＩＧ−ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスにおける、実施例７５の化合物  １０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与投与群の脳のＨＥ染色像を示す。
【図４】図４は、ＢａＦ３／ＦＩＧ−ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスにおける、ビークル投与群の脾臓のＨＥ染色像を示す。
【図５】図５は、ＢａＦ３／ＦＩＧ−ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスにおける、クリゾチニブ１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群の脾臓のＨＥ染色像を示す。
【図６】図６は、ＢａＦ３／ＦＩＧ−ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスにおける、実施例７５の化合物  １０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与投与群の脾臓のＨＥ染色像を示す。
【図７】図７は、ＢａＦ３／ＦＩＧ−ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスを用いた、クリゾチニブ１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（実線）、実施例１の化合物  ３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（点線）、実施例１の化合物  １００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（破線）の薬効評価（延命効果）を示す。縦軸は、マウス生存匹数を、横軸は、ヌードマウスにＢａＦ３／ＦＩＧ−ＲＯＳ細胞を脳室内に移植してからの日数を表す。＊は、Ｌｏｇ−Ｒａｎｋ  ｔｅｓｔにおける、ｐ＜０．０５を表す。
【図８】図８は、ＢａＦ３／ＦＩＧ−ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスを用いた、クリゾチニブ１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（実線）、実施例９の化合物  １００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（点線）、実施例７４の化合物  １０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（破線）の薬効評価（延命効果）を示す。縦軸は、マウス生存匹数を、横軸は、ヌードマウスにＢａＦ３／ＦＩＧ−ＲＯＳ細胞を脳室内に移植してからの日数を表す。＊は、Ｌｏｇ−Ｒａｎｋ  ｔｅｓｔにおける、ｐ＜０．０５を表す。
【図９】図９は、ＢａＦ３／ＦＩＧ−ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスを用いた、クリゾチニブ１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（実線）、実施例７０の化合物  ３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（点線）、実施例７０の化合物  １００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（破線）の薬効評価（延命効果）を示す。縦軸は、マウス生存匹数を、横軸は、ヌードマウスにＢａＦ３／ＦＩＧ−ＲＯＳ細胞を脳室内に移植してからの日数を表す。＊は、Ｌｏｇ−Ｒａｎｋ  ｔｅｓｔにおける、ｐ＜０．０５を表す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、例えば、ＺがＣＲ５であり、かかるＲ５がシアノである本芳香族複素環誘導体［１］が好ましい。
【００１０】
また、有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、例えば、Ｒ１がアルキルで置換されているフェニルである本芳香族複素環誘導体［１］が好ましい。
【００１１】
また、有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、例えば、ＹがＣＲ４である本芳香族複素環誘導体［１］が好ましい。
【００１２】
また、有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、ＸがＮである本芳香族複素環誘導体［１］が好ましい。
【００１３】
また、有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であって、（１）Ｒ２がアルキル、若しくはアルコキシであるか、又は（２）Ｒ２とＲ４が一緒になって、Ｒ２が結合する炭素原子、Ｒ４が結合する炭素原子とともに下記一般式で表される基：
【化３】
2018008881.tif 000004
（式中、Ｑは、前記と同義である。）を形成している本芳香族複素環誘導体［１］が好ましい。
【００１４】
具体的には、有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、例えば、以下の（１）〜（６）のいずれかの化合物である本芳香族複素環誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物が好ましい。
（１）２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２）２−（｛５−メトキシ−６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３）２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、
（４）２−（｛５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（５）２−（｛５−メトキシ−２’−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４，５’−ビピリミジン−６−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（６）２−（｛５−エチル−６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル。
【００１５】
さらに、有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、Ｒ１の結合する炭素原子がＳ配置である本芳香族複素環誘導体［１］が好ましい。
【００１６】
以下に本明細書における各用語について詳述する。
「アルキル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜８のもの、具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチルを挙げることができる。なかでも、炭素数１〜６のアルキルが好ましく、炭素数１〜３のアルキルがより好ましい。
「アルキルカルボニル」、「モノアルキルアミノカルボニル」、「ジアルキルアミノカルボニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルオキシカルボニル」のアルキル部分としては、上記の「アルキル」と同様のものを挙げることができる。
「アルコキシ」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜８のもの、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシを挙げることができる。
「アルコキシカルボニル」のアルコキシ部分としては、上記の「アルコキシ」と同様のものを挙げることができる。
「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数３〜８のもの、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘブチル、シクロオクチルを挙げることができる。
「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
「ヘテロアリール」としては、例えば、環構成原子として、Ｎ、Ｏ、Ｓを１個ないし４個有する５員又は６員のもの、具体的には、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）を挙げることができる。なかでも、ピリジル、ピリミジル、フリル、ピラゾリル、又はオキサゾリル、が好ましく、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、３−フリル、４−ピラゾリル、又は５−オキサゾリルがより好ましい。
「飽和複素環基」としては、例えば、環構成原子として、Ｎ、Ｓ又はＯを１個又は２個個有する５員又は６員の飽和複素環基、具体的には、例えば、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルを挙げることができる。
【００１７】
本芳香族複素環誘導体［１］は、公知化合物又は容易に合成可能な中間体から、特許文献１（ＷＯ２０１３／１８０１８３）に記載の方法に従って製造することができる。
【００１８】
本芳香族複素環誘導体［１］は、そのまま遊離の塩基又は酸のまま医薬として用いることができるが、公知の方法により製造しうる医薬上許容される塩の形として用いることもできる。酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を挙げることができる。
例えば、本芳香族複素環誘導体［１］の塩酸塩は、一般式［１］で表わされる化合物を塩化水素のアルコール溶液、酢酸エチル溶液又はジエチルエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
溶媒和物としては、例えば、アルコール和物（例えば、エタノール和物を挙げることができる。）などの有機溶媒との溶媒和物、水との溶媒和物（水和物）を挙げることができ、上記医薬上許容される塩の溶媒和物も含まれる。
【００１９】
本芳香族複素環誘導体［１］は不斉炭素を有するが、各光学異性体及びそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。光学異性体は、例えば、ラセミ体から、その塩基性を利用して光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０−カンファースルホン酸等）を用いて公知の方法により光学分割するか、予め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することもできる。その他、キラルカラムを用いた光学分割や不斉合成により製造することもできる。
また、本芳香族複素環誘導体［１］のうち、互変異性体を形成し得るものは、そのいずれも含む。一例としては、実施例１６などが挙げられる。
【００２０】
本芳香族複素環誘導体［１］は、前記特許文献１（ＷＯ２０１３／１８０１８３）に示すように、高いＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害活性を有する。
本芳香族複素環誘導体［１］は、後記する試験例１及び２に示すように、本芳香族複素環誘導体［１］を経口投与することによって、腫瘍細胞を脳質内に移植したモデル動物において、末梢組織である脾臓だけではなく、中枢神経組織である脳におけるがん細胞の増殖が抑制されるとともに、中枢移行性が低いことが知られているクリゾチニブと比較して有意に生存延長効果を有することを確認した。
また、本芳香族複素環誘導体［１］は、後記する試験例３に示すように、クリゾチニブよりも高い中枢移行性を有することを確認した。
以上より、本芳香族複素環誘導体［１］を含有する経口投与用医薬組成物は、ＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する疾患、例えば、中枢神経系疾患、原発性中枢神経系腫瘍（ｐｒｉｍａｒｙ  ｔｕｍｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ）、中枢神経系に転移したがん（ｔｕｍｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｚｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ）の治療剤として用いることができる。
【００２１】
中枢神経系疾患としては、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病を挙げることができる。
原発性中枢神経系腫瘍とは、中枢神経系において初発する腫瘍を意味し、例えば、星細胞性腫瘍、乏突起膠細胞腫瘍、乏突起膠星細胞腫瘍、上衣腫瘍、脈絡叢腫瘍、胚芽腫、髄膜腫、血管周皮細胞腫、胚細胞性腫瘍、下垂体腫瘍神経膠腫、中枢神経系原発悪性リンパ腫を挙げることができる。
中枢神経系に転移したがんとは、中枢神経系以外に生じた原発腫瘍が中枢神経系に転移したがんを意味し、原発腫瘍としては、例えば、肺がん、乳がん、黒色腫、胃がん、大腸がん、腎がん、卵巣がん、頭頸部がん、大腸がん、子宮がん、胆道がん、肝臓がん、前立腺がん、膀胱がん、食道がん、精巣がん、血管肉腫、炎症性筋線維芽細胞性腫、リンパ腫、白血病を挙げることができる。
中枢神経系としては、例えば、脳、脊髄を挙げることができる。
【００２２】
本芳香族複素環誘導体［１］は高いＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害活性を有することから、本芳香族複素環誘導体［１］を含有する経口投与用医薬組成物は、例えば、ＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する中枢神経系に転移したがん（例えば、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん又はＲＯＳ１チロシンキナーゼを過剰発現している腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがんの治療剤）として用いることができる。
【００２３】
ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、神経膠芽腫、非小細胞肺がん、胆道がん、卵巣がん、胃がん、血管肉腫、炎症性筋線維芽細胞性腫、血管内皮腫、大腸がん、脂肪肉腫、黒色腫を挙げることができる。
本芳香族複素環誘導体［１］を含有する経口投与用医薬組成物は、例えば、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんを原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の胆道がんを原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の卵巣がんを原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の胃がんを原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の血管肉腫を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の炎症性筋線維芽細胞性腫を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の血管内皮腫を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の大腸がんを原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の脂肪肉腫を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、又はＲＯＳ融合遺伝子陽性の黒色腫を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがんの治療剤として用いることができる。
【００２４】
ＲＯＳ融合遺伝子としては、例えば、ＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ融合遺伝子、ＣＤ７４−ＲＯＳ融合遺伝子、ＴＰＭ３−ＲＯＳ融合遺伝子、ＳＤＣ４−ＲＯＳ融合遺伝子、ＥＺＲ−ＲＯＳ融合遺伝子、ＬＲＩＧ３−ＲＯＳ融合遺伝子、ＣＣＤＣ６−ＲＯＳ融合遺伝子、ＫＤＥＬＲ２−ＲＯＳ融合遺伝子、ＣＥＰ８５Ｌ−ＲＯＳ融合遺伝子、ＹＷＨＡＥ−ＲＯＳ融合遺伝子、ＴＦＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子を挙げることができる。
本芳香族複素環誘導体［１］を含有する経口投与用医薬組成物は、例えば、ＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＣＤ７４−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＴＰＭ３−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＳＤＣ４−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＥＺＲ−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＬＲＩＧ３−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＣＣＤＣ６−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＫＤＥＬＲ２−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＣＥＰ８５Ｌ−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＹＷＨＡＥ−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、又はＴＦＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがんの治療剤として用いることができる。
【００２５】
ＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、神経膠芽腫（例えば、Ａｌａｉｎ  Ｃｈａｒｅｓｔ，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｇｅｎｅｓ、Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  ＆  Ｃａｎｃｅｒ，３７，５８−７１参照）、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ  Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０−１２０３、Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ  Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｋｅｎｇｏ  Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８−３８１、Ｊｅｏｎｇ−Ｓｕｎ  Ｓｅｏ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９−２１１９、Ｒａｍａｓｗａｍｙ  Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１−１１３４参照）、胆道がん（例えば、Ｇｕ  Ｔｉｎｇ−Ｌｅｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１１，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，６，ｅ１５６４０参照）、卵巣がん（例えば、Ａｓｈｌｅｙ  Ｈ．  Ｂｉｒｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，２０１１，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，６，ｅ２８２５０参照）を挙げることができる。
ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ  Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０−１２０３参照）、胃がん（例えば、Ｊｅｅｙｕｎ  Ｌｅｅ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｃａｎｃｅｒ，１１９，１６２７−１６３５参照）を挙げることができる。
ＣＤ７４−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ  Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０−１２０３、Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ  Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｋｅｎｇｏ  Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８−３８１、Ｊｅｏｎｇ−Ｓｕｎ  Ｓｅｏ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９−２１１９、Ｒａｍａｓｗａｍｙ  Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１−１１３４参照）を挙げることができる。
ＴＰＭ３−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ  Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０−１２０３、Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ  Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｋｅｎｇｏ  Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８−３８１、Ｊｅｏｎｇ−Ｓｕｎ  Ｓｅｏ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９−２１１９、Ｒａｍａｓｗａｍｙ  Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１−１１３４参照）を挙げることができる。
ＳＤＣ４−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ  Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０−１２０３、Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ  Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｋｅｎｇｏ  Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８−３８１、Ｊｅｏｎｇ−Ｓｕｎ  Ｓｅｏ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９−２１１９、Ｒａｍａｓｗａｍｙ  Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１−１１３４参照）を挙げることができる。
ＥＺＲ−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ  Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０−１２０３、Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ  Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｋｅｎｇｏ  Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８−３８１、Ｊｅｏｎｇ−Ｓｕｎ  Ｓｅｏ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９−２１１９、Ｒａｍａｓｗａｍｙ  Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１−１１３４参照）を挙げることができる。
ＬＲＩＧ３−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ  Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０−１２０３、Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ  Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｋｅｎｇｏ  Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８−３８１、Ｊｅｏｎｇ−Ｓｕｎ  Ｓｅｏ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９−２１１９、Ｒａｍａｓｗａｍｙ  Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１−１１３４参照）を挙げることができる。
ＣＣＤＣ６−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ  Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０−１２０３、Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ  Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｋｅｎｇｏ  Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８−３８１、Ｊｅｏｎｇ−Ｓｕｎ  Ｓｅｏ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９−２１１９、Ｒａｍａｓｗａｍｙ  Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１−１１３４参照）を挙げることができる。
ＫＤＥＬＲ２−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ  Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０−１２０３、Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ  Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｋｅｎｇｏ  Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８−３８１、Ｊｅｏｎｇ−Ｓｕｎ  Ｓｅｏ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９−２１１９、Ｒａｍａｓｗａｍｙ  Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１−１１３４参照）を挙げることができる。
ＣＥＰ８５Ｌ−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、血管肉腫（例えば、Ｃｒａｉｇ  Ｐ  Ｇｉａｃｏｍｉｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，９，ｅ１００３４６４参照）を挙げることができる。
ＹＷＨＡＥ−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、炎症性筋線維芽細胞性腫（例えば、Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ  Ｍａｒｉｅ  Ｌｏｖｌｙ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ，Ａｂｓｔｒａｃｔ，３１，１０５１３参照）を挙げることができる。
ＴＦＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、炎症性筋線維芽細胞性腫（例えば、Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ  Ｍａｒｉｅ  Ｌｏｖｌｙ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ，Ａｂｓｔｒａｃｔ，３１，１０５１３参照）を挙げることができる。
【００２６】
とりわけ、本芳香族複素環誘導体［１］を含有する経口投与用医薬組成物は、例えば、ＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんを原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがんの治療剤として有用である。具体的には、例えば、ＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんを原発腫瘍とする転移性脳腫瘍の治療剤として用いることができる。
【００２７】
ＲＯＳチロシンキナーゼを過剰発現している腫瘍としては、例えば、神経膠腫、髄膜腫、乳がん（例えば、Ｄａｖｉｄ  Ｗａｔｋｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ，７２，１３０−１３６、Ｊｉｎｇ−Ｆｅｎｇ  Ｚｈａｏ，ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ，８３，１４８−１５４、Ｍｉｎｓｅｏｂ Ｅｏｍ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｙｏｎｓｅｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，５４，６５０−６５７参照）、白血病（例えば、Ｄａｎｉｅｌａ  Ｃｉｌｌｏｎｉ，  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｂｓｔｒａｃｔ，１１２，６８７参照）を挙げることができる。
本芳香族複素環誘導体［１］を含有する経口投与用医薬組成物は、例えば、ＲＯＳチロシンキナーゼを過剰発現している乳がんを原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳチロシンキナーゼを過剰発現している白血病を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがんの治療剤として用いることができる。
【００２８】
本芳香族複素環誘導体［１］を含有する経口投与用医薬組成物は、本芳香族複素環誘導体［１］を、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．００１％〜９９．５％、好ましくは、０．１％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。
上記担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。
本発明に係る中枢神経系に転移したがん治療剤は、固形又は液状の用量単位で、末剤、カプセル剤、錠剤、糖衣剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、トローチ剤等の経口投与製剤のいずれかの形態をもとることができる。徐放性製剤であってもよい。
末剤は、本芳香族複素環誘導体［１］を適当な細かさにすることにより製造することができる。
散剤は、本芳香族複素環誘導体［１］を適当な細かさにし、次いで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物と混合することにより製造することができる。任意に風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料等を添加することができる。
カプセル剤は、まず上述したように粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中に充填することにより製造することができる。滑沢剤や流動化剤、例えば、コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールを粉末状となった末剤や散剤と混合し、その後、充填操作を行うことにより製造することもできる。崩壊剤や可溶化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。また、本芳香族複素環誘導体［１］の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることもできる。
錠剤は、粉末化された本芳香族複素環誘導体［１］に賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化若しくはスラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えた後、打錠することにより製造することができる。
シロップ剤は、本芳香族複素環誘導体［１］を適当な香味水溶液に溶解して製造することができる。エリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造することができる。
懸濁剤は、本芳香族複素環誘導体［１］を非毒性担体中に分散させることにより製造することができる。必要に応じて、可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリンアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味付与剤（例えば、ペパーミント油、サッカリン）等を添加することができる。必要であれば、経口投与のための用量単位処方をマイクロカプセル化することができる。当該処方はまた、被覆をしたり、高分子・ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
液剤、トローチ剤もまたその一定量が本芳香族複素環誘導体［１］の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。
【００２９】
本芳香族複素環誘導体［１］を含有する経口投与用医薬組成物の投与量は、年齢、体重、疾病の種類、程度等の患者の状態、投与経路を考慮した上で調製することが望ましいが、通常は、成人に対して本芳香族複素環誘導体［１］の有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、０．０１ｍｇ〜５ｇ／成人の範囲内、好ましくは、１ｍｇ〜５００ｍｇ／成人の範囲内が適当である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。通常、１日１回若しくは数回に分けて投与するか、又は静脈内投与の場合は、急速投与するか若しくは２４時間以内で持続的に投与することができる。
【実施例】
【００３０】
以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
参考例１  ２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド  塩酸塩
アセトニトリル１５ｍＬに、２−（４−メチルフェニル）ピロリジン２．７ｇ、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩２．４ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（以下、「ＤＩＰＥＡ」という。）２．２ｍＬを加え、８５℃で１２時間撹拌した。反応液を冷却した後、析出した固体をろ取し、標記化合物３．２ｇを白色粉末として得た。
参考例２  ５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオール
アルゴン雰囲気下、エタノール１８ｍＬに金属ナトリウム３６８ｍｇ加え、金属ナトリウムが溶解するまで室温で撹拌した。続いて２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド塩酸塩１．６ｇ及びメトキシマロン酸ジメチル０．９７ｍＬを加え、９０℃で４時間撹拌した。反応液を冷却した後、減圧濃縮し、残渣に水１８ｍＬを加え、更に１０％塩酸で酸性にして３０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、標記化合物１．７１ｇを白色粉末として得た。
参考例３  ４，６−ジクロロ−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン
５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオール１．７１ｇにオキシ塩化リン３ｍＬを加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液を冷却した後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１．７ｇを淡黄色固体として得た。
参考例４  ５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオール
参考例２と同様の方法により、メトキシマロン酸ジメチルの代わりに、メチルマロン酸ジメチルを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
参考例５  ４，６−ジクロロ−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン
参考例３と同様の方法により、５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオールの代わりに、５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオールを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
参考例６  （２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド  塩酸塩
参考例１と同様の方法により、２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに、（Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
参考例７  ５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオール
参考例２と同様の方法により、２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド塩酸塩の代わりに、（Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド塩酸塩を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
参考例８  ５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）
５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオール４３５ｍｇをジクロロメタン８ｍＬに溶解し、０℃でトリエチルアミン０．４８ｍＬ及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物０．５３ｍＬを滴下し３０分間撹拌した。反応液に氷水を加え、続いてジクロロメタンで抽出操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６９０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
参考例９  ２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（２−メトキシフェニル）−４−オキソブチル］カルバメートの製造
テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という。）５ｍＬにｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［メトキシ（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバメート４９３ｍｇ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２，７４３２に記載の方法に準じて合成）を加え、アルゴン雰囲気下、０℃で１．０Ｍ２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ溶液６ｍＬを加え２時間撹拌し、室温にしてさらに終夜撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出操作を行い、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４２７ｍｇを得た。
工程２  ５−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（２−メトキシフェニル）−４−オキソブチル］カルバメート４０４ｍｇに０℃でトリフルオロ酢酸０．７８ｍＬを加え１時間撹拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出操作を行い、得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２５０ｍｇを得た。
工程３  ２−（２−メトキシフェニル）ピロリジンの製造
５−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール２８５ｍｇをメタノールに溶解させ、０℃で水素化ホウ素ナトリウム１２３ｍｇを加え１時間撹拌した。反応液に６Ｎ塩酸を加え１時間撹拌した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出操作を行い、得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２４７ｍｇを得た。
参考例１０  ２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン
ＴＨＦ２１ｍＬに６０％水素化ナトリウム８４０ｍｇを懸濁させ、加熱還流した。ここに、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１．９１ｍＬと２−メトキシ−４−メチル安息香酸エチル２．９５ｇのＴＨＦ溶液７ｍＬを１０分かけて滴下し、さらに２時間加熱還流した。反応液を冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出操作を行い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣に、６Ｎ塩酸１１ｍＬを加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液を氷冷し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした。ジクロロメタンで抽出操作を行い、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物８５８ｍｇを得た。
【００３１】
参考例１１  ２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン
参考例１０と同様の方法により、２−メトキシ−４−メチル安息香酸エチルの代わりに、３−メトキシ−４−メチル安息香酸エチルを用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
参考例１２  ２−（３−メチルフェニル）ピロリジン
参考例１０と同様の方法により、２−メトキシ−４−メチル安息香酸エチルの代わりに、３−メチル安息香酸エチルを用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
参考例１３  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート
５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）１．０ｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２２１ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン（以下、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」という。）７７ｍｇ、リン酸三カリウム７５１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（以下、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」という。）８１ｍｇに１，４−ジオキサン２０ｍＬを加えた。反応混合物を脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で１１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物５１３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１４  １−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール３．３ｇをアセトニトリル３３ｍＬに溶かし、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン８．７ｇ及び炭酸セシウム１２ｇ加え、８０℃で６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物５．９６ｇを黄色油状物として得た。
参考例１５  １−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
参考例１４と同様の方法により、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランの代わりに、２−ブロモエチルメチルエーテルを用い、標記化合物を茶色油状物として得た。
参考例１６  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート
工程１  ５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオールの製造
（Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド塩酸塩６００ｍｇ、エチルマロン酸ジメチル０．６１ｍＬ、５Ｍナトリウム  メトキシド／メタノール溶液１．０ｍＬ、エタノール１８ｍＬを用いて参考例２と同様の操作を行い、標記化合物４２７ｍｇを白色粉末として得た。
工程２  ５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）の製造
参考例８と同様の方法により、５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオールの代わりに、５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオールを用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
工程３  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの製造
参考例１３と同様の方法により、５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）の代わりに、５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）を用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
参考例１７  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート
工程１  ５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）の製造
参考例１６の工程１と工程２と同様の方法により、エチルマロン酸ジメチルの代わりに、メチルマロン酸ジメチルを用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
工程２  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの製造
参考例１３と同様の方法により、５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）の代わりに、５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）を用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
参考例１８  ５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート
５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）２．０ｇ、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール３５８ｍｇ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ１５３ｍｇ、リン酸三カリウム１．５ｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３１６２ｍｇに１，４−ジオキサン２０ｍＬを加えた。反応混合物を脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物６９６ｍｇを黄色油状物として得た。
【００３２】
実施例１  ２−（｛６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル  塩酸塩
工程１  ２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製造
（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン１００ｍｇ及び２，６−ジクロロピラジン１０２ｍｇを１−ブタノール２ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ１３０μＬを加え、８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１４８ｍｇを白色アモルファスとして得た。
工程２  ２−（｛６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル  塩酸塩の製造
脱気した１，４−ジオキサン４ｍＬに、２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン１２２ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１６９ｍｇ、ＸＰｈｏｓ２５７ｍｇ、リン酸三カリウム２８７ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（以下、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３」という。）１４０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（｛６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル９６ｍｇを褐色アモルファスとして得た。これをエタノールに溶解し、２Ｎ塩酸を当量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析値  （Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｓ・ＨＣｌとして）
計算値（％）  Ｃ：５７．２１  Ｈ：４．８０  Ｎ：２１．０７
実測値（％）  Ｃ：５６．９２  Ｈ：４．７７  Ｎ：２１．４３
実施例２  ２−（｛５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
脱気した１，４−ジオキサン７ｍＬに、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン２６９ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１９１ｍｇ、リン酸三カリウム７００ｍｇ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ９５ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３７６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え３０分間撹拌し、析出した固体を濾取した。続いて得られた固体９４ｍｇ、ＤＩＰＥＡ０．２０ｍＬ及び２−（４−メチルフェニル）ピロリジン７８ｍｇをＮ−メチルピロリドン（以下、「ＮＭＰ」という。）１ｍＬに加え、マイクロウエーブを照射しながら１８０℃、３０分間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３  ２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４，５’−ビピリミジン−６−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ６−クロロ−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４，５’−ビピリミジンの製造
脱気した１，４−ジオキサン３ｍＬと水１ｍＬの混合溶媒に、４，６−ジクロロ−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン１００ｍｇ（参考例３）、ピリミジン−５−ボロン酸３７ｍｇ、炭酸カリウム１２２ｍｇ及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（以下、「［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２」という。）１２ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４１ｍｇを得た。
工程２  ２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４，５’−ビピリミジン−６−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
６−クロロ−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４，５’−ビピリミジン４０ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１３ｍｇ、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（以下、「ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ」という。）１８ｍｇ、リン酸三カリウム４４ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３１４ｍｇに１，４−ジオキサン２ｍＬを加えた。反応混合物を脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４  ４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド
実施例３と同様の方法により、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、４−アミノカルボニルフェニルボロン酸を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５  ２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、ジエチル（３−ピリジル）ボランを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル
工程１  ２−クロロ−６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸メチルの製造
脱気した１，４−ジオキサン５ｍＬに、２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボン酸メチル５００ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル３０２ｍｇ、リン酸三カリウム１．０２ｇ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ１３９ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３１１０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸０．２７ｍＬ加え、室温で１０分間撹拌し、析出した固体をろ取し、標記化合物３０２ｍｇを得た。
工程２  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチルの製造
２−クロロ−６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸メチル３００ｍｇ、ＤＩＰＥＡ０．５４ｍＬ及び２−（４−メチルフェニル）ピロリジン１７９ｍｇをＮＭＰ２ｍＬに加え、マイクロウエーブを照射しながら１８０℃、３０分間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２１５ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル２１３ｍｇ（実施例６）をメタノール６ｍＬに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液０．６１ｍＬ加え、室温で３日間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、水で希釈し、１０％塩酸でｐＨを３にした。酢酸エチルで抽出操作を行い、得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、析出した固体をろ取し、標記化合物１４５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８  ２−（｛５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、４，６−ジクロロ−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジンの代わりに、４，６−ジクロロ−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジンを用い、またピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、標記化合物を橙色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９  ２−（｛５−メトキシ−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル  マレイン酸塩
工程１  ５−メトキシ−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの製造
脱気した１，４−ジオキサン２１ｍＬと水７ｍＬの混合溶媒に、５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）２．０ｇ（参考例８）、メチルボロン酸２０５ｍｇ、炭酸カリウム９７７ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２１４４ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３５２ｍｇを得た。
工程２  ２−（｛５−メトキシ−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル  マレイン酸塩の製造
５−メトキシ−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート３５０ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１０１ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ１３８ｍｇ、リン酸三カリウム３４４ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３１１１ｍｇに１，４−ジオキサン６ｍＬを加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、２−（｛５−メトキシ−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２１２ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。これをエタノールに溶かし、マレイン酸を当量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析値  （Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６ＯＳ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４＋０．３Ｅｔ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：  ５７．７６  Ｈ：  ５．３７  Ｎ：１５．４３
実測値（％）  Ｃ：  ５７．４１  Ｈ：  ５．３０  Ｎ：１５．１１
実施例１０  ２−（｛５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの製造
脱気した１，４−ジオキサン６ｍＬと水２ｍＬの混合溶媒に、５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）２９３ｍｇ、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール１０８ｍｇ、炭酸カリウム１４３ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２２１ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１５４ｍｇを得た。
工程２  ２−（｛５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート１５２ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル３８ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ５２ｍｇ、リン酸三カリウム１３０ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３４２ｍｇに１，４−ジオキサン３ｍＬを加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００３３】
実施例１１  ２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリプロパン−２−イルシリル）−１，３−オキサゾール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００９，６５，６３４８に記載の方法に準じて合成）を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸４０ｍｇ（実施例７）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という。）１ｍＬに溶かし、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（以下、「ＰｙＢＯＰ（登録商標）」という。）７７ｍｇ、ＤＩＰＥＡ８４ｍＬ、Ｄ−アラニノール２２ｍｇを順次加え、室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物４ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３  ２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸を用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４  ２−（｛５−メトキシ−２−［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２と同様の方法により、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンの代わりに、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを用い、また２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに、２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５  ２−（｛６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、４，６−ジクロロ−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジンの代わりに、４，６−ジクロロ−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン（参考例５）を用い、またピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６  ２−（｛６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
２−（｛６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１００ｍｇをアセトニトリル３ｍＬに溶解させ、ヨウ化ナトリウム９３ｍｇ及びトリメチルシリルクロリド７９μＬ加え、アルゴン雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル及び水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて、ｐＨを９にした後、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７  ２−（｛５−ブロモ−６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２−（｛６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
実施例２と同様の方法により、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンの代わりに、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
工程２  ２−（｛５−ブロモ−６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
２−（｛６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１５７ｍｇをクロロホルム４ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（以下、「ＮＢＳ」という。）８９ｍｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１４４ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８  ２−（｛６−シクロプロピル−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、シクロプロピルボロン酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９  ２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２と同様の方法により、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンの代わりに、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０  ２−（｛３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル  塩酸塩
工程１  ２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製造
２，６−ジクロロピラジン３．０ｇを１，２−ジクロロエタン１２ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ０．９５ｍＬを加えた。反応液に、氷水冷下、（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン８００ｍｇの１，２−ジクロロエタン溶液（４ｍＬ）を加え、室温で４８時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６８５ｍｇを白色アモルファスとして得た。
工程２  ２−ブロモ−３−クロロ−５−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製造
２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン５２５ｍｇをクロロホルム１０ｍＬに溶解し、ＮＢＳ３７５ｍｇを加え、氷冷下にて２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物４６２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
工程３  ３−クロロ−２−メチル−５−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製造
脱気した１，４−ジオキサン１０ｍＬと水３ｍＬの混合溶媒に、２−ブロモ−３−クロロ−５−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン４６０ｍｇ、メチルボロン酸１９０ｍｇ、炭酸カリウム５３８ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２５３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３００ｍｇを得た。
工程４  ２−（｛３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル  塩酸塩の製造
３−クロロ−２−メチル−５−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン１９０ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１２４ｍｇ、ＸＰｈｏｓ１８９ｍｇ、リン酸三カリウム２８０ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３９０ｍｇに１，４−ジオキサン５ｍＬを加えた。反応混合物を脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、２−（｛３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１５７ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。これをメタノールに溶かし、１Ｎの塩酸を当量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析値  （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｓ・１ＨＣｌ＋０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５７．６７  Ｈ：５．１８  Ｎ：２０．１８
実測値（％）  Ｃ：５７．８０  Ｈ：５．０２  Ｎ：２０．３６
【００３４】
実施例２１  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２−ブロモ−３−クロロ−５−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製造
実施例２０工程１，２と同様の方法により、（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
工程２  ３−クロロ−５−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−［２−（トリプロパン−２−イルシリル）−１，３−オキサゾール−５−イル］ピラジンの製造
脱気したＤＭＦ３．５ｍＬに、２−ブロモ−３−クロロ−５−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン１２０ｍｇ、５−（トリブチルスタニル）−２−（トリイソプロピルシリル）オキサゾール１９０ｍｇ（ＷＯ２００７／１７０９６に準じて合成）、塩化リチウム４３ｍｇ、及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（以下、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」という。）３９ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２．５時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）でろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１２５ｍｇを淡橙色油状物として得た。
工程３  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−［２−（トリプロパン−２−イルシリル）−１，３−オキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
３−クロロ−５−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−［２−（トリプロパン−２−イルシリル）−１，３−オキサゾール−５−イル］ピラジン１２５ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル４７ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ６３ｍｇ、リン酸三カリウム１１６ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３３４ｍｇに１，４−ジオキサン３ｍＬを加えた。反応混合物を脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で３．５時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）でろ過した後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１２６ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
工程４  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−［２−（トリプロパン−２−イルシリル）−１，３−オキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１２６ｍｇをＴＨＦ２ｍＬに溶解し、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液０．４３ｍＬを加えた。反応液を室温で１５分間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５９ｍｇを橙色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用い、また工程３においてメチルボロン酸の代わりにピリミジン−５−ボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３  ２−（｛３−シクロプロピル−６−［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジンを用いて、また工程３においてメチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて、標記化合物を橙色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４  ２−（｛３−シクロプロピル−６−［２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（２−メトキシフェニル）ピロリジンを用いて、また工程３においてメチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて、標記化合物を赤色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（フラン−３−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用いて、また工程３においてメチルボロン酸の代わりにフラン−３−ボロン酸を用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用いて、また工程３においてメチルボロン酸の代わりに４−ピリジンボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７  ２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２−クロロ−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの製造
２−（４−メチルフェニル）ピロリジン１１２ｍｇ及び２，６−ジクロロピラジン１００ｍｇを１−ブタノール１ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ３０２μＬを加え、１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３９ｍｇを白色アモルファスとして得た。
工程２  ２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
脱気した１，４−ジオキサン４ｍＬに、２−クロロ−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン１３９ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル５１ｍｇ、ＸＰｈｏｓ１１７ｍｇ、リン酸三カリウム１２２ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３５６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９７ｍｇを黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用いて、また工程３においてメチルボロン酸の代わりに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９  ３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
実施例２０と同様の方法により、工程４において２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに、２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いて、標記化合物を橙色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０  ２−（｛６−［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン（参考例１０）を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００３５】
実施例３１  ６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−クロロフェニル）ピロリジンを用い、工程３においてメチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用い、工程４において２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに、２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いて、標記化合物を淡赤色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２  ２−（｛６−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（３，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，６２０７に記載の方法に準じて合成）を用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３  ２−（｛６−［２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン（参考例１１）を用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４  ３−シクロプロピル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
実施例２０と同様の方法により、工程３において、メチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用い、また工程４において２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに、２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３５  ２−（｛３−シクロプロピル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程３において、メチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３６  ２−（｛６−［（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）ピロリジンを用い、また工程３において、メチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて、標記化合物を赤色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３７  ２−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−メトキシフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３８  ２−（｛６−［２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン（ＵＳ２００６／２９３３１６に記載の方法に準じて合成）を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３９  ２−［（６−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４０  ２−（｛３−シクロプロピル−６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用い、また工程３において、メチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００３６】
実施例４１  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−メチルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を淡緑色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４２  ２−（｛６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−メチルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−クロロフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４３  ２−（｛３，５−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２，６−ジブロモ−３−クロロ−５−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製造
２−ブロモ−３−クロロ−５−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン３３８ｍｇ（実施例２０の工程２に準じて合成）をクロロホルム７ｍＬに溶解し、ＮＢＳ３００ｍｇを加え、室温にて２時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物３７７ｍｇを淡黄色油状物として得た。
工程２  ２−クロロ−３，５−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製造
脱気した１，４−ジオキサン６ｍＬと水２ｍＬの混合溶媒に、２，６−ジブロモ−３−クロロ−５−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン３７５ｍｇ、メチルボロン酸２００ｍｇ、炭酸カリウム３６０ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２７０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１９８ｍｇを得た。
工程３  ２−（｛３，５−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
２−クロロ−３，５−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン１９７ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル８２ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ１１０ｍｇ、リン酸三カリウム２７６ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３８９ｍｇに１，４−ジオキサン４ｍＬを加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１３８ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４４  ２−（｛６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピル−５−メチルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２−ブロモ−５−クロロ−３−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−シクロプロピルピラジンの製造
３−クロロ−５−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−シクロプロピルピラジン８５ｍｇ（実施例３１の工程３）をクロロホルム３ｍＬに溶解し、ＮＢＳ６８ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１４０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
工程２  ２−クロロ−６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピル−５−メチルピラジンの製造
脱気した１，４−ジオキサン３ｍＬと水１ｍＬの混合溶媒に、２−ブロモ−５−クロロ−３−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−シクロプロピルピラジン１３８ｍｇ、メチルボロン酸３９ｍｇ、炭酸カリウム１３８ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２２７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９５ｍｇを得た。
工程３  ２−（｛６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピル−５−メチルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
２−クロロ−６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピル−５−メチルピラジン９４ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル３４ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ４６ｍｇ、リン酸三カリウム１１４ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３３７ｍｇに１，４−ジオキサン２ｍＬを加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物２６ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４５  Ｎ−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−アミン
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−メチルフェニル）ピロリジンを用い、工程２において２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに、２−アミノ−５−エチルチアゾールを用いて、標記化合物を淡緑色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４６  ２−（｛６−［２−（３−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（３−メチルフェニル）ピロリジン（参考例１２）を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４７  ２−（｛６−［２−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（２−メチルフェニル）ピロリジン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，６２０７に記載の方法に準じて合成）を用いて、標記化合物を淡緑色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４８  ２−（｛６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−クロロフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を緑色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４９  ２−（｛６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５０  ２−（｛６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００３７】
実施例５１  ２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
工程１  ２−クロロ−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製造
２−（４−メチルフェニル）ピロリジン２．７８ｇ、２，６−ジクロロピラジン２．３３ｇ及びＤＩＰＥＡ４．０ｍＬを１，４−ジオキサン８ｍＬに加え、マイクロウエーブを照射しながら１２０℃、４５分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３．７ｇを白色アモルファスとして得た。
工程２  ２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの製造
脱気した１，４−ジオキサン１０ｍＬに、２−クロロ−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン５００ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル６３２ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ４６７ｍｇ、リン酸三カリウム７７９ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３２５１ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル２７８ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５２  ２−（｛５，６−ジメチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、４，６−ジクロロ−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジンの代わりに、４，６−ジクロロ−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジンを用い、またピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、メチルボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５３  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用い、また工程３においてメチルボロン酸の代わりに２−メチルピリジン−４−ボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５４  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
工程１  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸エチルの製造
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート（参考例１７）２．０ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１２５ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（以下、「ｄｐｐｆ」という。）６１５ｍｇ、ＤＩＰＥＡ３．２ｍＬ、ＤＭＦ４０ｍＬ、エタノール２０ｍＬの混合物をアルゴン置換して、５分間一酸化炭素をバブリングした。その後、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１．４９ｇを淡黄色粉末として得た。
工程２  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸の製造
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸エチル１．４９ｇ、１０％水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍＬ、ＴＨＦ５ｍＬを用いて実施例７と同様の操作を行い、標記化合物１．３ｇを黄色粉末として得た。
工程３  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの製造
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸２５ｍｇ、４−アミノ−１−メチルピペリジン２０ｍｇ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）４６ｍｇ、ＤＩＰＥＡ３０ｍｇ、ＤＭＦ１ｍＬを用いて実施例１２と同様の操作を行い、標記化合物１９ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５５  ２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミド
工程１  ２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２，６−ジクロロイソニコチン酸  ｔｅｒｔ−ブチル１．５ｇ、（Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン１．０２ｇを１−ブタノールに溶かし、ＤＩＰＥＡ２．０ｍＬを加え、１００℃で終夜撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１．１ｇを黄色油状物として得た。
工程２  ３−ブロモ−２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．１ｇをクロロホルム１０ｍＬに溶かし、氷水冷下にてＮＢＳ６０４ｍｇ加え、終夜撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７９７ｍｇを淡黄色固体として得た。
工程３  ２−クロロ−３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−ブロモ−２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７９７ｍｇ、メチルボロン酸１１２ｍｇ、炭酸カリウム７３０ｍｇ、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２１４４ｍｇ、１，４−ジオキサン１８ｍＬ及び水６ｍＬを用いて実施例３工程１と同様の操作を行い、標記化合物６３７ｍｇを淡黄色粉末として得た。
工程４  ２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−クロロ−３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６２３ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル３０２ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ２７３ｍｇ、リン酸三カリウム７５２ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３２２２ｍｇ及び１，４−ジオキサン１０ｍＬを用いて実施例３工程２と同様の操作を行い、標記化合物７２０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
工程５  ２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸の製造
２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７２０ｍｇをアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、モンモリロナイトＫ−１０  ２．１ｇを加え、２４時間加熱還流した。反応液をＴＨＦで希釈し、セライト（登録商標）ろ過し、得られたろ液を減圧濃縮して標記化合物４９３ｍｇを黄色固体として得た。
工程６  ２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミドの製造
２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸２５ｍｇ、メチルアミン塩酸塩１２ｍｇ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）４７ｍｇ、ＤＩＰＥＡ３０ｍｇ、ＤＭＦ１ｍＬを用いて実施例１２と同様の操作を行い、標記化合物１１ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５６  Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メトキシ−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
実施例９と同様の方法により、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに、２−アミノ−５−フルオロチアゾールを用い、標記化合物を黒色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５７  ２−（｛５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２−エチル−４−メトキシ−３−オキソブタン酸メチルの製造
アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム３７１ｍｇをＴＨＦ２０ｍＬに懸濁させ、氷水冷下で４−メトキシ−３−オキソブタン酸メチル１．０ｍＬをゆっくり滴下した。反応液を室温で３０分撹拌した後、ヨウ化エチル０．３４ｍＬを加え、７０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１９２ｍｇを無色油状物として得た。
工程２  ５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−オールの製造
（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド塩酸塩２１８ｍｇ及び２−エチル−４−メトキシ−３−オキソブタン酸メチル１９０ｍｇをエタノール５ｍＬに溶解し、５Ｍナトリウム  メトキシド／メタノール溶液０．３６ｍＬを加え、アルゴン雰囲気下９０℃で５時間撹拌した。反応液を冷却した後、減圧濃縮し、水１８ｍＬ加え、更に１０％塩酸で酸性にして３０分間撹拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物２６２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
工程３  ５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの製造
５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−オール１０５ｍｇ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物７０μＬ、トリエチルアミン８９μＬ及び、ジクロロメタン８ｍＬを用いて参考例８と同様の操作を行い、標記化合物１２７ｍｇを無色油状物として得た。
工程４  ２−（｛５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート１２５ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル３４ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ３４ｍｇ、リン酸三カリウム１１４ｍｇ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３２８ｍｇ及び１，４−ジオキサン３ｍＬを用いて実施例３工程２と同様の操作を行い、標記化合物２２ｍｇを橙色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５８  ２−（｛５−メトキシ−６−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ５−メトキシ−６−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの製造
脱気した１，４−ジオキサン１０ｍＬと水１ｍＬの混合溶媒に、５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）１．２ｇ（参考例８）、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（参考例１５）６４０ｍｇ、炭酸カリウム５９０ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２８７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９５℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７９４ｍｇを黄色油状物として得た。
工程２  ２−（｛５−メトキシ−６−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
５−メトキシ−６−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート７９０ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル４５２ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ５１０ｍｇ、リン酸三カリウム９５７ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３５５０ｍｇに１，４−ジオキサン５ｍＬを加えた。反応混合物を脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物４４１ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５９  ２−（｛６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２−（｛６−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
脱気した１，４−ジオキサン２ｍＬと水０．４ｍＬの混合溶媒に、６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート１７０ｍｇ（参考例１３）、１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール２２５ｍｇ、炭酸カリウム８７ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２５１ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１６６ｍｇを得た。
工程２  ２−（｛６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
２−（｛６−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１６６ｍｇをアセトニトリル２ｍＬに溶かし、メタノール０．２ｍＬ及びメタンスルホン酸０．２９ｍＬ加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水１５ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０６ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６０  ２−（｛５−メトキシ−２’−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４，５’−ビピリミジン−６−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
脱気した１，４−ジオキサン４ｍＬと水１ｍＬの混合溶媒に、６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート２５０ｍｇ、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン２００ｍｇ、炭酸カリウム１３０ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２３８ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で４０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２２０ｍｇを黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００３８】
実施例６１  ２−（４−｛５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
実施例５９と同様の方法により、６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートを用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６２  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロへキシル）−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド
工程１  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸の製造
実施例５４工程１及び工程２と同様の方法により、６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート（参考例１３）を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
工程２  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロへキシル）−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドの製造
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸５０ｍｇ、トランス−４−アミノシクロヘキサノール２６ｍｇ、ＨＢＴＵ６５ｍｇ、ＤＩＰＥＡ４４ｍｇ、ＤＭＦ１ｍＬを用いて実施例１２と同様の操作を行い、標記化合物４１ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６３  トランス−４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
工程１  トランス−４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチルの製造
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸１００ｍｇ、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル６６ｍｇ、ＨＢＴＵ１３０ｍｇ、ＤＩＰＥＡ８８ｍｇ、ＤＭＦ２ｍＬを用いて実施例１２と同様の操作を行い、標記化合物１１３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
工程２  トランス−４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸の製造
トランス−４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル１１１ｍｇ、１０％水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍＬ、ＴＨＦ２ｍＬとメタノール２ｍＬを用いて実施例７と同様の操作を行い、標記化合物６９ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６４  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸３０ｍｇ、２−メトキシエチルアミン１５ｍｇ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）５４ｍｇ、ＤＩＰＥＡ４４ｍｇ、ＤＭＦ１ｍＬを用いて実施例１２と同様の操作を行い、標記化合物４３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６５  ２−（｛６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２−（｛６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
実施例９と同様の方法により、メチルボロン酸の代わりに、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
工程２  ２−（｛６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
２−（｛６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル７５ｍｇ、ヨウ化ナトリウム６７ｍｇ、トリメチルシリルクロリド４９ｍｇ、アセトニトリル２ｍＬを用いて実施例１６と同様の操作を行い、標記化合物６０ｍｇを茶色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例６６  ２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−シクロプロピル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミド
実施例５５と同様の方法により、工程３においてメチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用い、また工程６においてメチルアミン塩酸塩の代わりに塩化アンモニウムを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６７  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
工程１  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸の製造
実施例５４工程１及び工程２と同様の方法により、６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート（参考例１６）を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
工程２  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの製造
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸６８ｍｇをＴＨＦ２ｍＬに溶かし、１，１’−カルボニルジイミダゾール１２７ｍｇ、トリエチルアミン７９ｍｇ加え、室温で１時間撹拌した。続いて、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１４３ｍｇ、メタンスルホンアミド８９ｍｇを加え、マイクロウエーブを照射しながら１４０℃で９０分間撹拌した。反応液に酢酸を加え中和した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５３ｍｇを黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６８  ２−［(５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル)アミノ］−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキシアミド
実施例５５と同様の方法により、工程６においてメチルアミン塩酸塩の代わりにトランス−４−アミノシクロヘキサノールを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６９    ６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
工程１  ２，６−ジクロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンの製造
脱気したジオキサン７．５ｍｌと水２．５ｍｌの混合溶液に、２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン５００ｍｇ、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール３７９ｍｇ、炭酸カリウム７５３ｍｇ及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体７４ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２５７ｍｇを得た。
工程２  ２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンの製造
２，６−ジクロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン１６１ｍｇ、（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン１３７ｍｇ、ＤＰＥｐｈｏｓ５７ｍｇ、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド１０２ｍｇ及び酢酸パラジウム（ＩＩ）１６ｍｇにトルエン２ｍＬを加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で９時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１０４ｍｇを無色油状物として得た。
工程３  ６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの製造
２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン１０４ｍｇ、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール３３ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ５０ｍｇ、リン酸三カリウム１２５ｍｇ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３４０ｍｇ及び１，４−ジオキサン２ｍＬを用いて実施例３工程２と同様の操作を行い、標記化合物２１ｍｇを黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７０  ２−（｛５−エチル−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル  マレイン酸塩
実施例９と同様の方法により、工程１において５−メトキシ−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの代わりに５−エチル−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート（参考例１６の工程２）を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析値  （Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｓ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４として）
計算値（％）  Ｃ：  ５９．９８  Ｈ：  ５．４２  Ｎ：１６．１４
実測値（％）  Ｃ：  ５９．８８  Ｈ：  ５．４３  Ｎ：１５．９０
実施例７１  ２−（｛６−アセチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの製造
（Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド塩酸塩５００ｍｇ、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル  ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート６７８ｍｇ、５Ｍナトリウム  メトキシド／メタノール溶液０．８４ｍＬ、エタノール１０ｍＬを用いて参考例２と同様の操作を行い、標記化合物９０２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート９００ｍｇ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．４８ｍＬ、トリエチルアミン０．６１ｍＬ、ジクロロメタン１５ｍＬを用いて参考例８と同様の操作を行い、標記化合物１．０２ｇを無色油状物として得た。
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート１．０２ｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２３５ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ３１９ｍｇ、リン酸三カリウム７９７ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣl3２９２ｍｇに１，４−ジオキサン１０ｍＬを用いて実施例１０の工程２と同様の操作を行い、標記化合物３７２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
工程４  ２−（｛２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート３７０ｍｇにトリフルオロ酢酸２ｍＬを加え室温で１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出操作を行い、得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２００ｍｇを淡黄色粉末として得た。
工程５  ２−（｛６−アセチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１,３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
２−（｛２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１００ｍｇを塩化メチレン１．５ｍＬとＴＨＦ１．５ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン８３μＬと無水酢酸２９μＬを加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで抽出操作を行い、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、析出した固体をろ取し、標記化合物８０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７２  ２−（｛２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２−（｛２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
実施例７１工程１〜４と同様の方法により、（Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド塩酸塩の代わりに、２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド塩酸塩を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
工程２  ２−（｛２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
２−（｛２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル５０ｍｇを塩化メチレン２ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ４２μＬとメタンスルホニルクロライド１１μＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで抽出操作を行い、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、析出した固体をろ取し、標記化合物３５ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７３  ２−（｛５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル  塩酸塩
２−（｛５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルにメタノール及び当量の１Ｎ塩酸を加え溶解した。溶媒を留去して、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７４  ２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミドにメタノール及び当量のメタンスルホン酸を加え溶解した。溶媒を留去して、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析値  （Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６ＯＳ・ＣＨ４Ｏ３Ｓ＋０．１Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：  ５４．３４  Ｈ：  ５．３６  Ｎ：１５．８４
実測値（％）  Ｃ：  ５４．００  Ｈ：  ５．２６  Ｎ：１６．１０
実施例  ７５  ２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミド  塩酸塩
２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミドにメタノールおよび１Ｎ塩酸を２当量加え溶かした。溶媒を留去して、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析値  （Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６ＯＳ．ＨＣｌ＋０．３Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：  ５８．２３  Ｈ：  ５．４４  Ｎ：１７．７１
実測値（％）  Ｃ：  ５８．１６  Ｈ：  ５．４８  Ｎ：１７．６８
【００３９】
実施例１〜実施例７５の構造式を表１〜５に示す。
【００４０】
【表１】
2018008881.tif 000005
【００４１】
【表２】
2018008881.tif 000006
【００４２】
【表３】
2018008881.tif 000007
【００４３】
【表４】
2018008881.tif 000008
【００４４】
【表５】
2018008881.tif 000009
【００４５】
試験例１：薬効試験（脳室内移植モデルの検討）
５〜６週齢の雄性Ｂａｌｂ／Ｃ系のヌードマウス（日本クレア）を試験に供した。ＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子（Ｕ１１８ＭＧヒト神経膠腫細胞由来）を導入することで形質転換したＢａＦ３／ＦＩＧ−ＲＯＳ細胞２×１０５個をマウス脳室内に移植した。移植５日後から被験化合物の投与を開始し、１日２回１５日間連続で投与を行い、最終投与日の翌日に脳及び脾臓を取り出し、１０％ホルマリン緩衝液で固定した。その後、固定した組織をパラフィン包埋し、ヘマトキシリン・エオジン染色（ＨＥ染色）標本を作製して顕微鏡で観察した。
被験化合物としては、クリゾチニブ及び実施例７５の化合物を使用した。０．５重量／容量％メチルセルロース水溶液４００（メチルセルロース４００ｃＰ、信越化学工業）を用いて、クリゾチニブは５ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例７５の化合物は０．５ｍｇ／ｍＬの濃度になるように、それぞれの懸濁液を調製し、それら懸濁液を１０ｍＬ／ｋｇの容量で直接マウスの胃内に投与した。
クリゾチニブ及び実施例７５の化合物の投与用量は以下の通りである。
クリゾチニブ：１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
実施例７５の化合物：１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
また、被験化合物を投与しないマウス（ビークル投与マウス）には、０．５重量／容量％メチルセルロース水溶液４００を１０ｍＬ／ｋｇの容量で直接マウスの胃内に投与した。
その結果、中枢神経組織である脳においては、クリゾチニブを投与したマウス、ビークル投与マウスともがん細胞の増殖がみられた（図１、２）。末梢の組織である脾臓においては、ビークル投与マウスではがん細胞で満たされていた（図４）が、クリゾチニブを投与したマウスではがん細胞の増殖が抑制され、脾臓の正常な濾胞構造が確認できた（図５）。一方、実施例７５の化合物を投与したマウスでは脳、脾臓ともがん細胞が全く検出されず、中枢神経系に浸潤したがん細胞の増殖抑制作用が確認できた（図３、６）。
【００４６】
試験例２：薬効試験（脳室内移植モデル）
５〜６週齢の雄性Ｂａｌｂ／Ｃ系のヌードマウス（日本クレア）を試験に供した。各群の例数はｎ＝４とした。ＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子（Ｕ１１８ＭＧヒト神経膠腫細胞由来）を導入することで形質転換したＢａＦ３／ＦＩＧ−ＲＯＳ細胞２×１０５個をマウス脳室内に移植した。移植５日後から被験化合物の投与を開始し、１日２回３０日間連続で投与を行い、クリゾチニブ１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙに対する生存延長作用で被験化合物の薬効を評価した。
被験化合物として、実施例１、実施例９、実施例７４及び実施例７０の化合物、並びにクリゾチニブを使用した。
０．５重量／容量％メチルセルロース水溶液４００（メチルセルロース４００ｃＰ、信越化学工業、東京）を用いて、実施例１の化合物は１．５ｍｇ／ｍＬ及び５．０ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例９の化合物は５．０ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例７４の化合物は０．５ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例７０の化合物は１．５ｍｇ／ｍＬ及び５．０ｍｇ／ｍＬの濃度に、クリゾチニブは５．０ｍｇ／ｍＬの濃度になるように、それぞれの懸濁液を調製し、それら懸濁液を１０ｍＬ／ｋｇの容量で直接マウスの胃内に投与した。
被験化合物の投与用量は、以下の通りである。
実施例１の化合物：３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
実施例９の化合物：１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
実施例７４の化合物：１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
実施例７０の化合物：３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
クリゾチニブ：１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
その結果、実施例１の化合物では３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（図７）の投与群で、実施例９の化合物では１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与群で（図８）、実施例７４の化合物では１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与群で（図８）、実施例７０の化合物では３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与群で（図９）、クリゾチニブ１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与群に比べて有意に生存延長作用を示した。
【００４７】
試験例３：中枢移行性試験
７〜８週齢の雄性Ｂａｌｂ／Ｃ系のマウス（日本エスエルシー）を試験に供した。各群の例数はｎ＝２とした。
被験化合物として、実施例１、実施例９、実施例６０、実施例７０、実施例７３及び実施例７４の化合物、並びにクリゾチニブを使用した。０．５重量／容量％のメチルセルロース水溶液４００（メチルセルロース４００ｃＰ、信越化学工業、東京）を用いて、実施例１の化合物は０．５ｍｇ／ｍＬ及び５．０ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例９の化合物は５．０ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例６０の化合物は１０ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例７０の化合物は０．５ｍｇ／ｍＬ及び５ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例７３の化合物は３．０ｍｇ／ｍＬ及び３０ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例７４の化合物は０．５ｍｇ／ｍＬの濃度に、クリゾチニブは１０ｍｇ／ｍＬの濃度になるように、それぞれの懸濁液を調製し、それら懸濁液を１０ｍＬ／ｋｇの容量で直接マウスの胃内に投与した。
被験化合物の投与用量は、それぞれ以下の通りである。
実施例１の化合物：５．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
実施例９の化合物：５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
実施例６０の化合物：１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
実施例７０の化合物：５．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
実施例７３の化合物：３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
実施例７４の化合物：５．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
クリゾチニブ：１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
被験化合物を投与した１及び４時間後にイソフルランで麻酔後、腹部大静脈より採血を行い、放血致死させた。その後、脳を摘出、秤量後、分析当日まで−２０℃以下で冷凍保存した。また、採取した血液はヘパリン処理をした後、遠心（９，０００ｒｐｍ、５分間、４℃）し血漿を分離した。得られた血漿は測定日まで−２０℃以下で冷凍保存した。
各時点で得られた５０μＬの血漿サンプルにそれぞれ５μＬのジメチルスルホキシド、内部標準物質であるプロプラノロールを含むアセトニトリル溶液を適宜加えて撹拌し、遠心（１３，０００ｒｐｍ、５ｍｉｎ、４℃）後、フィルターで吸引濾過を行い、濾液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ｑｕａｔｔｒｏ  ｍｉｃｒｏ、ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ）に注入し、化合物の血漿中濃度を求めた。
冷凍保存した脳は、１ｍＬ又は２ｍＬの精製水／メタノール＝１／１溶液を添加し、ホモジナイザーを用いて氷冷下でホモジナイズした。その後、ホモジネート液から１００μＬを採取し、１０μＬのジメチルスルホキシド及び内部標準物質であるプロプラノロールを含むアセトニトリル溶液を適宜加えて撹拌し、遠心（１３，０００ｒｐｍ、５分間、４℃）した。遠心後、フィルターで吸引濾過を行い、濾液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ｑｕａｔｔｒｏ  ｍｉｃｒｏ、ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ）に注入し、化合物の脳組織中濃度を求めた。脳組織中濃度は以下の計算式に従って算出した。なお、ホモジネート１００μＬ重量（ｇ／ｍＬ）は１ｇ／ｍＬとし、ホモジネート全量（ｇ）はホモジナイズした時の精製水／メタノール溶液が１ｍＬの場合は脳重量に０．９３を加えた値を、２ｍＬの場合は１．８６を加えた値を使用した。
2018008881.tif 000010
被験化合物の血漿中濃度、脳組織中濃度及び脳組織中濃度／血漿中濃度比を表６に示す（数値は２例の平均値）。実施例１、９、６０、７０、７３及び７４の化合物の脳組織内濃度／血漿中濃度比は、クリゾチニブの脳組織内濃度／血漿中濃度比よりも大きかった。
【００４８】
【表６】
2018008881.tif 000011
【００４９】
製剤例１
錠剤（内服錠）  
処方１錠８０ｍｇ  中  
実施例１の化合物                    ５．０ｍｇ  
トウモロコシ澱粉                  ４６．６ｍｇ  
結晶セルロース                    ２４．０ｍｇ  
メチルセルロース                    ４．０ｍｇ  
ステアリン酸マグネシウム            ０．４ｍｇ  
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
【図１】
2018008881.tif 000016
【図２】
2018008881.tif 000017
【図３】
2018008881.tif 000018
【図４】
2018008881.tif 000019
【図５】
2018008881.tif 000020
【図６】
2018008881.tif 000021
【図７】
2018008881.tif 000022
【図８】
2018008881.tif 000023
【図９】
2018008881.tif 000024