(57)【要約】      （修正有）【課題】眼の疾患、障害、もしくは傷害に冒されているか、またはそれらを発病する危険性がある患者の治療【解決手段】ＣＡＳＰ２発現を下方制御する二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する治療レジメンにより、眼の疾患、障害、もしくは傷害に冒されているか、またはそれらを発病する危険性がある患者の治療方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
５’  ｉＢ−ＧＣＣＡＧＡＡＵＧＵＧＧＡＡＣＵＣＣＵ  ３’（センス鎖、配列番号１）
３’  ＣＧＧＵＣＵＵＡＣＡＣＣＵＵＧＡＧＧＡ  ５’（アンチセンス鎖、配列番号２）
を有する二本鎖ＲＮＡ化合物であって、式中、各Ａ、Ｃ、Ｕ、およびＧは、ヌクレオチドであり、各連続したヌクレオチドは、次のヌクレオチドとホスホジエステル結合によって連結され、
各ヌクレオチドは、独立して、非修飾リボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチド、またはＬ−ＤＮＡヌクレオチドであり、
前記センス鎖は、５’終端から数えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１９位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチド、１８位にＬ−デオキシシチジン、ならびに５’終端に共有結合している逆位脱塩基デオキシリボースキャップ（ｉＢ）を含み、
前記アンチセンス鎖は、５’終端から数えて、２、４、６、８、１１、１３、１５、１７、および１９位のそれぞれに２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチド、ならびに１、３、５、７、９、１０、１２、１４、１６、および１８位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチドを含む、
二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
眼の疾患、眼の障害、もしくは眼の傷害に冒されているか、またはそれらを発病する危険性がある患者の治療に使用するためのものであり、
前記化合物は、片眼につき約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で前記患者の眼に投与される、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
眼の疾患、眼の障害、もしくは眼の傷害に冒されているか、またはそれらを発病する危険性がある患者を治療する方法であって、ＣＡＳＰ２発現を下方制御する二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩を前記患者の眼に投与することを含み、前記二本鎖ＲＮＡ化合物が、構造：
５’  ｉＢ−ＧＣＣＡＧＡＡＵＧＵＧＧＡＡＣＵＣＣＵ  ３’（センス鎖、配列番号１）
３’  ＣＧＧＵＣＵＵＡＣＡＣＣＵＵＧＡＧＧＡ  ５’（アンチセンス鎖、配列番号２）
を有し、式中、各Ａ、Ｃ、Ｕ、およびＧは、ヌクレオチドであり、各連続したヌクレオチドは、次のヌクレオチドとホスホジエステル結合によって連結され、
各ヌクレオチドは、独立して、非修飾リボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチド、またはＬ−ＤＮＡヌクレオチドであり、
前記センス鎖は、５’終端から数えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１９位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチド、１８位にＬ−デオキシシチジン、ならびに５’終端に共有結合している逆位脱塩基デオキシリボースキャップ（ｉＢ）を含み、
前記アンチセンス鎖は、５’終端から数えて、２、４、６、８、１１、１３、１５、１７、および１９位のそれぞれに２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチド、ならびに１、３、５、７、９、１０、１２、１４、１６、および１８位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチドを含み、
前記化合物が、片眼につき約０．０５ｍｇ〜約１０．０ｍｇの用量で前記患者の眼に投与される、方法。
【請求項３】
前記化合物が、片眼につき約０．２ｍｇ〜約６．０ｍｇの用量で投与される、請求項１または２のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項４】
前記化合物が、片眼につき０．６ｍｇの用量で投与される、請求項１または２のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項５】
前記化合物が、片眼につき１．２ｍｇの用量で投与される、請求項１または２のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項６】
前記化合物が、片眼につき２．４ｍｇの用量で投与される、請求項１または２のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項７】
前記化合物が、片眼につき４．８ｍｇの用量で投与される、請求項１または２のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項８】
前記化合物が、片眼につき６．０ｍｇの用量で投与される、請求項１または２のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項９】
前記化合物が、硝子体内（ＩＶＴ）注射によって投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項１０】
前記硝子体内（ＩＶＴ）注射が、単回治療において投与される、請求項９に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項１１】
前記治療が、前記化合物の複数回（すなわち、２、３、４、５、６回以上）連続投与を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項１２】
前記複数回連続投与は、複数回連続する硝子体内（ＩＶＴ）注射を含む、請求項１１に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項１３】
前記硝子体内（ＩＶＴ）注射が、６回投与される、請求項１２に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項１４】
前記複数回投与が、一定間隔で生じる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項１５】
前記一定間隔が、約１週間、２週間、１カ月、６週間、２カ月、および２カ月よりも長い期間からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項１６】
前記一定間隔が、約１カ月である、請求項１５に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項１７】
前記化合物が、約１カ月の一定間隔で６回の連続硝子体内（ＩＶＴ）注射として投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項１８】
各硝子体内（ＩＶＴ）注射の量は、５０μｌ〜１００μｌの間である、請求項９〜１７のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項１９】
前記ＩＶＴ注射の量は、５０μｌまたは１００μｌである、請求項１８に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項２０】
前記眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害は、視野喪失および／または視力欠損を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項２１】
前記眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害は、神経変性、上昇した眼内圧、虚血性事象、網膜傷害、または視神経傷害を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項２２】
前記眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害は、網膜傷害または視神経傷害を含む、請求項２１に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項２３】
前記網膜傷害または視神経傷害は、虚血傷害または低酸素傷害を含む、請求項２２に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項２４】
前記眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害が、眼の神経障害、上昇した眼内圧（ＩＯＰ）、緑内障、急性閉塞隅角症（ＡＡＣ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、原発閉塞隅角症（ＰＡＣ）、原発閉塞隅角緑内障（ＰＡＣＧ）、ドライアイ、シェーグレン症候群、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、視神経炎、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症（ｂｒｕｎｃｈ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖｅｉｎ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）、虚血性視神経症、視神経萎縮、視神経傷害、非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、網膜色素変性症（ＲＰ）、網膜変性症、網膜神経節変性症、黄斑変性症、遺伝性視神経症、レーベル遺伝性視神経症、代謝性視神経症、毒剤による神経障害、すべての続発性緑内障、高眼圧症、正常眼圧緑内障、および薬物有害反応またはビタミン欠乏によって引き起こされる神経障害からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項２５】
前記眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害が、視神経萎縮である、請求項２４に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項２６】
前記視神経萎縮が、慢性視神経萎縮である、請求項２５に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項２７】
前記眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害が、網膜変性症である、請求項２４に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項２８】
前記眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害が、非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）である、請求項２４に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項２９】
前記非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）が、急性非動脈炎性前部虚血性視神経症（急性ＮＡＩＯＮ）である、請求項２４に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項３０】
前記眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害が、視神経炎である、請求項２４に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項３１】
前記眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害が、緑内障である、請求項２４に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項３２】
前記緑内障が、原発性緑内障または続発性緑内障である、請求項３１に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項３３】
前記緑内障が、原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障（ＰＡＣＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、および閉塞隅角緑内障からなる群から選択される原発性緑内障である、請求項３１に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項３４】
前記眼の疾患、障害、または傷害が、原発閉塞隅角症（ＰＡＣ）または急性閉塞隅角症（ＡＡＣ）である、請求項２４に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項３５】
前記緑内障が、偽落屑緑内障、色素性緑内障、血管新生緑内障、ステロイド緑内障、および治療抵抗性緑内障からなる群から選択される、続発性緑内障である、請求項３２に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項３６】
前記眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害が、レーベル遺伝性視神経症である、請求項２４に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項３７】
前記化合物が、前記ＮＡＩＯＮ症状の発症から１４日以内に前記患者の眼に投与される、請求項２８または２９のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項３８】
前記化合物が、前記ＮＡＩＯＮ症状の発症から２８日以内に前記患者の眼に投与される、請求項２８または２９のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項３９】
前記二本鎖ＲＮＡ化合物が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項４０】
前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩である、請求項３９に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項４１】
前記化合物が、薬学的に許容される担体を含む液体組成物として前記患者の眼に投与される、請求項３９または４０に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項４２】
前記薬学的に許容される担体が、前記眼内への注入に適した無菌生理食塩水である、請求項４１に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項４３】
前記組成物が、防腐剤をさらに含む、請求項４１または４２に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項４４】
前記溶液が、単回用量の硝子体内（ＩＶＴ）注射用に調製される、請求項４１に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項４５】
単回用量のＩＶＴ注射の量が、約２０μｌ〜約２００μｌ、好ましくは約５０μｌ〜約１００μｌの間である、請求項４４に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項４６】
前記化合物が、薬理学的に許容される水溶性賦形剤を含む注射用組成物として前記患者に投与される、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項４７】
前記化合物が、前記患者に投与される前記化合物および使用説明書を含むキット内に存在する、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項４８】
前記キットが、前記患者に投与される前記化合物の投与単位を含む、請求項４７に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項４９】
前記キットにおいて、前記化合物は、好適な密封容器内にパッケージ化され、前記キットが、硝子体内注射に適した少なくとも１つの自己密封式の注射針と、少なくとも１つの正確に較正された注射器とをさらに含む、請求項４８に記載の使用のための化合物または方法。
【請求項５０】
前記キットが、前記化合物または前記組成物、その投与方法、ならびに政府規制によって必要とされ得る任意の必要とされる安全性および有効性の情報を説明する印刷された情報資料をさらに含む、請求項４９に記載の使用のための化合物または方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、両方が「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｅｙｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された、２０１２年１月４日に出願された米国仮特許出願第６１／５８２，８８６号および２０１２年２月８日に出願された米国仮特許出願第６１／５９６，２３１号の利益を主張するものであり、あらゆる目的においてそれらのすべてが参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、２０１３年１月３日に、ＭＳウィンドウズとオペレーティングシステム互換性のあるＩＢＭ−ＰＣＴ機械形式で作成された、２５キロバイトの大きさの「２４３−ＰＣＴ１．ＳＴ２５．ｔｘｔ」と名付けられたファイルに存在するヌクレオチドおよび／またはアミノ酸配列を参照により組み込む。
【技術分野】
【０００３】
眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害を治療する組成物および方法が、本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００４】
視神経症の治療法には全般的な欠如が存在する。緑内障は、眼内圧を低下させることによって部分的に治療される。視神経炎は、副腎皮質ホルモンによって管理されるが、これは疾患の長期経過には影響しない。圧迫性視神経症は、視神経または交叉を圧迫する腫瘍または瘤を除去することにより治療される。非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）を含む、すべての他の視神経症は、未だ対処されていない医療上の必要性を示す。（Ｌｅｖｉｎ  ＬＡ．Ａｘｏｎａｌ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｃａｎ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００７，４２（３）：４０３−８）。
【０００５】
ＰＣＴ国際公開第２００８／０５０３２９号および同第２００９／０４４３９２号は、アポトーシス促進性遺伝子の阻害剤を対象とし、特にカスパーゼ２を標的化する二本鎖ＲＮＡ分子を開示する。
【０００６】
ＰＣＴ国際公開第２０１０／０４８３５２号は、眼の疾患を治療する組成物および方法を対象とし、特に、カスパーゼ２遺伝子を標的化する化学修飾二本鎖ＲＮＡ化合物ＱＰＩ−１００７を開示する。
【０００７】
Ａｈｍｅｄ  Ｚら（Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１１）２，ｅ１７３）は、視神経切断のラットモデルにおいて、視神経傷害によって誘発される網膜神経節細胞（ＲＧＣ）アポトーシスが、カスパーゼ２の活性化を伴うこと、ならびにカスパーゼ２の発現を阻害するように設計された合成二本鎖ＲＮＡ化合物が、ＲＧＣ喪失に関与するヒト疾患における介入治療のための有望な神経保護薬となることを示唆する。
【発明の概要】
【０００８】
眼の疾患、眼の障害、もしくは眼の傷害に冒されているか、またはそれらを発病する危険性がある対象の治療に使用するための化合物および組成物、ならびにその対象を治療する方法が本明細書に提供される。治療は、カスパーゼ２（ＣＡＳＰ２）発現を下方制御する治療的に有効な用量の二本鎖ＲＮＡ化合物を、単回治療で、または１週間、２週間、１カ月、６週間、２カ月、およびそれ以上、もしくはそれらの組み合わせから選択される投薬間隔を有する治療レジメンに従って、対象の眼に投与することを含み、そのレジメンは、対象に対して所望の治療効果が得られるまで維持される。本明細書に提供される用量は、例えば、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の死をもたらす、非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）および緑内障等の他の視神経症に冒されているか、またはそれらを発病する危険性がある患者等の、眼の疾患、眼の障害、もしくは眼の傷害に冒されているか、もしくは発病する危険性がある、または視神経保護を必要とする患者に対して好ましい結果を呈する。本明細書に提供される治療レジメンは、ＮＡＩＯＮおよび緑内障を含むが、これらに限定されない眼の疾患、眼の障害、もしくは眼の傷害に冒されているか、またはそれらを発病する危険性がある患者に対して好ましい結果を呈する。
【０００９】
本明細書に提供される種々の態様および実施形態は、対象の眼のＣＡＳＰ２の発現を下方制御する核酸分子またはその薬学的に許容される塩の使用を含み、それは、ＣＡＳＰ２をコードするヌクレオチド配列（ｍＲＮＡ配列等）またはその部分、例えば、配列番号６〜８によって例示される１つ以上のタンパク質またはタンパク質サブユニットをコードするヒトＣＡＳＰ２に対するｍＲＮＡコード配列（配列番号３〜５）に結合する。いくつかの実施形態において、ＣＡＳＰ２遺伝子の発現を下方制御するか、または標的化する核酸分子またはその薬学的に許容される塩は、片眼につき約０．２ｍｇ〜約６．０ｍｇ等の、片眼につき約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で対象の眼に投与される。種々の実施形態において、核酸分子またはその薬学的に許容される塩は、硝子体内（ＩＶＴ）注射として投与される。いくつかの実施形態において、核酸分子またはその薬学的に許容される塩は、片側性に投与される。いくつかの実施形態において、核酸分子またはその薬学的に許容される塩は、両側性に投与される。好ましい実施形態において、核酸分子は、アンチセンス鎖およびセンス鎖を含む二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）化合物である。種々の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、配列：５’  ＡＧＧＡＧＵＵＣＣＡＣＡＵＵＣＵＧＧＣ  ３’（配列番号２）のアンチセンス鎖、および配列５’  ＧＣＣＡＧＡＡＵＧＵＧＧＡＡＣＵＣＣＵ  ３’（配列番号１）のセンス鎖を含む。
【００１０】
好ましい実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物（本明細書において「ＱＰＩ−１００７」と称される）は、以下の構造：
５’  ｉＢ−ＧＣＣＡＧＡＡＵＧＵＧＧＡＡＣＵＣＣＵ  ３’（センス鎖、配列番号１）
３’  ＣＧＧＵＣＵＵＡＣＡＣＣＵＵＧＡＧＧＡ  ５’（アンチセンス鎖、配列番号２）
を有し、式中、各Ａ、Ｃ、Ｕ、およびＧは、ヌクレオチドであり、各連続したヌクレオチドは、次のヌクレオチドとホスホジエステル結合によって連結され、
各ヌクレオチドは、独立して、非修飾リボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチド、またはＬ−ＤＮＡヌクレオチドであり、
該センス鎖は、５’終端から数えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１９位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチド、１８位にＬ−デオキシシチジン、ならびに５’終端に共有結合している逆位脱塩基デオキシリボースキャップ（ｉＢ）を含み、
該アンチセンス鎖は、５’終端から数えて、２、４、６、８、１１、１３、１５、１７、および１９位のそれぞれに２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチド、ならびに１、３、５、７、９、１０、１２、１４、１６、および１８位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチドを含む。
【００１１】
好ましい実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、構造：
５’  ｉＢ−ＧＣＣＡＧＡＡＵＧＵＧＧＡＡＣＵＣＣＵ  ３’（センス鎖、配列番号１）
３’  ＣＧＧＵＣＵＵＡＣＡＣＣＵＵＧＡＧＧＡ  ５’（アンチセンス鎖、配列番号２）
を有し、式中、各Ａ、Ｃ、Ｕ、およびＧは、ヌクレオチドであり、各連続したヌクレオチドは、次のヌクレオチドとホスホジエステル結合によって連結され、
各ヌクレオチドは、独立して、非修飾リボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチド、またはＬ−ＤＮＡヌクレオチドであり、
該センス鎖は、５’終端から数えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１９位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチド、１８位にＬ−デオキシシチジン、ならびに５’終端に共有結合している逆位脱塩基デオキシリボースキャップ（ｉＢ）を含み、
該アンチセンス鎖は、５’終端から数えて、２、４、６、８、１１、１３、１５、１７、および１９位のそれぞれに２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチド、ならびに１、３、５、７、９、１０、１２、１４、１６、および１８位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチドを含む、
眼の疾患、眼の障害、もしくは眼の傷害に冒されているか、またはそれらを発病する危険性がある患者の治療に使用するためのものであり、
化合物またはその塩は、片眼につき約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で患者の眼に投与される。
【００１２】
種々の実施形態において、ＱＰＩ−１００７は、片眼につき約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で、片眼につき約０．２ｍｇ〜約６．０ｍｇの用量で、または片眼につき約２．４ｍｇ〜約６．０ｍｇの用量で、患者の眼に投与される。
【００１３】
種々の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６．０ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７．０ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８．０ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９．０ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、もしくは約１０．０ｍｇの用量で、または０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６．０ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７．０ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８．０ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９．０ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、もしくは１０．０ｍｇの用量で患者の眼に投与される。
【００１４】
使用するための化合物または治療する方法のある特定の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、片眼につき約０．２ｍｇの用量で投与される。使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、片眼につき０．２ｍｇの用量で投与される。
【００１５】
使用するための化合物または治療する方法のある特定の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、片眼につき約０．６ｍｇの用量で投与される。使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、片眼につき０．６ｍｇの用量で投与される。
【００１６】
使用するための化合物または治療する方法のある特定の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、片眼につき約１．２ｍｇの用量で投与される。使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、片眼につき１．２ｍｇの用量で投与される。
【００１７】
使用するための化合物または治療する方法のある特定の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、片眼につき約２．４ｍｇの用量で投与される。使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、片眼につき２．４ｍｇの用量で投与される。
【００１８】
使用するための化合物または治療する方法のある特定の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、片眼につき約４．８ｍｇの用量で投与される。使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、片眼につき４．８ｍｇの用量で投与される。
【００１９】
使用するための化合物または治療する方法のある特定の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、片眼につき約６．０ｍｇの用量で投与される。使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、片眼につき６．０ｍｇの用量で投与される。
【００２０】
使用するための化合物または治療する方法の好ましい実施形態において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、硝子体内（ＩＶＴ）注射用に調製される。使用するための化合物または治療する方法の好ましい実施形態において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、硝子体内（ＩＶＴ）注射として投与される。いくつかの実施形態において、硝子体内（ＩＶＴ）注射は、単回治療において投与される。使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、治療は、二本鎖ＲＮＡ化合物の複数回（すなわち、２、３、４、５、６回以上）投与を含む。好ましい実施形態において、治療は、複数回用量レジメン、例えば、複数回（すなわち、２、３、４、５、６回以上）連続投与を含む。いくつかの実施形態において、複数回投与は、複数回硝子体内（ＩＶＴ）注射を含む。本明細書に提供される使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、６回の連続硝子体内（ＩＶＴ）注射として投与される。本明細書に提供されるように、複数回投与は、一定間隔で、または不規則な間隔で生じてもよい。好ましい実施形態において、複数回投与は、一定間隔で生じる。本明細書に提供されるように、一定間隔は、約１週間、２週間、１カ月、６週間、２カ月、および２カ月よりも長い期間からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、一定間隔は、約１カ月のものである。使用するための化合物または治療する方法の好ましい実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、６カ月連続で１カ月の一定間隔で硝子体内（ＩＶＴ）注射として投与される。
【００２１】
使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、例えば、慢性眼疾患の治療において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、６カ月を超える、例えば、最大１２カ月または２４カ月以上にわたって１カ月または２カ月の一定間隔で硝子体内（ＩＶＴ）注射として投与される。
【００２２】
使用するための化合物または治療する方法のある特定の実施形態において、単回の硝子体内（ＩＶＴ）注射の量は、約１μｌ〜約２００μｌである（μｌはマイクロリットルを指す）。いくつかの実施形態において、注入量は、約５μｌ〜約２００μｌである。いくつかの実施形態において、注入量は、約２０μｌ〜約２００μｌである。いくつかの実施形態において、注入量は、約５０μｌ〜約１００μｌの間である。いくつかの実施形態において、単回の硝子体内（ＩＶＴ）注射の量は、５０μｌまたは１００μｌである。
【００２３】
使用するための化合物または治療する方法の種々の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば、視野喪失、視力喪失、神経変性、上昇した眼内圧、虚血性事象、網膜傷害、または視神経傷害を含む、眼の疾患、眼の障害、もしくは眼の傷害に冒されているか、またはそれらを発病する危険性がある対象の治療において有用である。使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、網膜傷害もしくは視神経傷害に冒されているか、またはそれらを発病する危険性がある対象の治療において有用である。本明細書に提供されるいくつかの実施形態において、網膜傷害または視神経傷害は、虚血性または低酸素傷害を含む。使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、対象の眼の神経保護、例えば、ＲＧＣの神経保護および／または視神経の神経保護の達成に有用である。使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、対象の眼の視野喪失の低減または防止に有用である。使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、対象の眼の視力喪失の低減または防止に有用である。
【００２４】
使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、対象の眼、特にＮＡＩＯＮまたは緑内障患者の眼における、視力の上昇または強化に有用である。
【００２５】
使用するための化合物または治療する方法の種々の実施形態において、眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害は、眼の神経障害、上昇した眼内圧（ＩＯＰ）、緑内障、急性閉塞隅角症（ＡＡＣ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、原発閉塞隅角症（ＰＡＣＤ）、原発閉塞隅角緑内障（ＰＡＣＧ）、ドライアイ、シェーグレン症候群、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、視神経炎、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症（ｂｒｕｎｃｈ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖｅｉｎ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）、虚血性視神経症、視神経萎縮、視神経傷害、非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、網膜色素変性症（ＲＰ）、網膜変性症、網膜神経節変性症、黄斑変性症、遺伝性視神経症、レーベル遺伝性視神経症、代謝性視神経症、毒剤による神経障害、すべての続発性緑内障、高眼圧症、正常眼圧緑内障、および薬物有害反応またはビタミン欠乏によって引き起こされる神経障害からなる群から選択される。
【００２６】
使用するための化合物または治療する方法のある特定の実施形態において、眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害は、視神経萎縮である。いくつかの実施形態において、視神経萎縮は、慢性視神経萎縮である。
【００２７】
使用するための化合物または治療する方法のある特定の実施形態において、眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害は、網膜変性症である。
【００２８】
使用するための化合物または治療する方法のある特定の実施形態において、眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害は、非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）である。いくつかの実施形態において、ＮＡＩＯＮは、急性ＮＡＩＯＮである。使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害は、ＮＡＩＯＮまたは急性ＮＡＩＯＮであり、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＮＡＩＯＮ症状の発症から１４日以内に患者の眼に投与される。使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害は、ＮＡＩＯＮまたは急性ＮＡＩＯＮであり、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＮＡＩＯＮ症状の発症から２８日以内に患者の眼に投与される。使用するための化合物または治療する方法のある特定の実施形態において、眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害は、視神経炎である。
【００２９】
使用するための化合物または治療する方法のいくつかの実施形態において、眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害は、緑内障、例えば、原発性緑内障または続発性緑内障である。いくつかの実施形態において、緑内障は、原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障（ＰＡＣＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、および閉塞隅角緑内障からなる群から選択される、原発性緑内障である。使用するための化合物またはその方法のいくつかの実施形態において、眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害は、原発閉塞隅角症（ＰＡＣ）または急性閉塞隅角症（ＡＡＣ）である。いくつかの実施形態において、緑内障は、偽落屑緑内障、色素性緑内障、血管新生緑内障、ステロイド緑内障、および治療抵抗性緑内障からなる群から選択される、続発性緑内障である。
【００３０】
使用するための化合物または治療する方法のある特定の実施形態において、眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害は、レーベル遺伝性視神経症である。
【００３１】
本明細書に提供される使用するための化合物または治療する方法の種々の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。好ましい実施形態において、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。化合物のナトリウム塩は、少なくとも１つのナトリウム原子を含有する任意の化合物を意味する。
【００３２】
本明細書に提供される使用するための化合物または治療する方法の種々の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物は、化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、眼の中への注入に適した無菌生理食塩水である。ある特定の実施形態において、組成物は、防腐剤をさらに含む。種々の実施形態において、組成物は、クリーム、泡剤、ペースト剤、軟膏、乳濁液、溶液、点眼剤、ゲル、スプレー、懸濁液、微乳濁液、微粒子、マイクロカプセル、ナノ球体、ナノ粒子、脂質ベシクル、リポソーム、高分子ベシクル、パッチ、またはコンタクトレンズとして製剤化される。好ましい実施形態において、組成物は、溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、溶液は、単回用量硝子体内（ＩＶＴ）注射用に調製され、単回用量ＩＶＴ注射の量は、約２０μｌ〜約２００μｌ、好ましくは５０μｌ〜約１００μｌの間である。いくつかの実施形態において、溶液は、単回用量硝子体内（ＩＶＴ）注射用に調製され、単回用量ＩＶＴ注射の量は、１００μｌである。いくつかの実施形態において、溶液は、単回用量硝子体内（ＩＶＴ）注射用に調製され、単回用量ＩＶＴ注射の量は、５０μｌである。
【００３３】
別の態様において、薬理学的に許容される水溶性賦形剤および上記および以下に記載される二本鎖ＲＮＡ化合物を含む、注射用組成物が本明細書に提供される。本明細書に提供される種々の実施形態において、注射用組成物は、眼の疾患、眼の障害、もしくは眼の傷害に冒されているか、またはそれらを発病する危険性がある患者の治療において使用するため、およびその患者の眼に投与するためのものである。
【００３４】
別の態様において、構造：
５’  ｉＢ−ＧＣＣＡＧＡＡＵＧＵＧＧＡＡＣＵＣＣＵ  ３’（センス鎖、配列番号１）
３’  ＣＧＧＵＣＵＵＡＣＡＣＣＵＵＧＡＧＧＡ  ５’（アンチセンス鎖、配列番号２）
を有し、式中、各Ａ、Ｃ、Ｕ、およびＧは、ヌクレオチドであり、各連続したヌクレオチドは、次のヌクレオチドとホスホジエステル結合によって連結され、
式中、センス鎖は、５’終端から数えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１９位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチド、１８位にＬ−デオキシシチジン、ならびに逆位脱塩基デオキシリボース部分５’キャップを含み、
式中、アンチセンス鎖は、５’終端から数えて、２、４、６、８、１１、１３、１５、１７、および１９位に２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチド、ならびに１、３、５、７、９、１０、１２、１４、１６、および１８位に非修飾リボヌクレオチドを含み、
式中、分子式が、Ｃ３７５  Ｈ４３９  Ｎ１４３  Ｎａ３７  Ｏ２６６  Ｐ３７であり、
式中、分子量が、１３，２０２Ｄａである、カスパーゼ２を標的化する二本鎖ＲＮＡ化合物のナトリウム塩が、本明細書に提供される。
【００３５】
別の態様において、構造：
５’  ｉＢ−ＧＣＣＡＧＡＡＵＧＵＧＧＡＡＣＵＣＣＵ  ３’（センス鎖、配列番号１）
３’  ＣＧＧＵＣＵＵＡＣＡＣＣＵＵＧＡＧＧＡ  ５’（アンチセンス鎖、配列番号２）
を有し、式中、各Ａ、Ｃ、Ｕ、およびＧは、ヌクレオチドであり、各連続したヌクレオチドは、次のヌクレオチドとホスホジエステル結合によって連結され、
式中、センス鎖は、５’終端から数えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１９位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチド、１８位にＬ−デオキシシチジン、ならびに逆位脱塩基デオキシリボース部分５’キャップを含み、
式中、アンチセンス鎖は、５’終端から数えて、２、４、６、８、１１、１３、１５、１７、および１９位に２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチド、ならびに１、３、５、７、９、１０、１２、１４、１６、および１８位に非修飾リボヌクレオチドを含み、
式中、分子式が、Ｃ３７５  Ｈ４３９  Ｎ１４３  Ｎａ３７  Ｏ２６６  Ｐ３７であり、分子量が、１３，２０２Ｄａである、二本鎖ＲＮＡ化合物のナトリウム塩
および薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、またはそれらの混合物を含む、薬学的組成物が本明細書に提供される。
【００３６】
種々の実施形態において、本明細書に提供される二本鎖ＲＮＡ化合物のナトリウム塩は、剤形あたり約０．０５ｍｇ〜約１０．０ｍｇの含量で組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される二本鎖ＲＮＡ化合物のナトリウム塩は、投与単位あたり０．０５ｍｇ〜約１０．０ｍｇの含量で組成物中に存在する。
【００３７】
薬学的組成物のある特定の実施形態において、ＱＰＩ−１００７のナトリウム塩は、剤形あたり約０．１ｍｇ〜約８．０ｍｇの含量で、または０．１ｍｇ〜８．０ｍｇの含量で組成物中に存在する。ある特定の実施形態において、ＱＰＩ−１００７のナトリウム塩は、剤形あたり約０．２ｍｇ〜約６．０ｍｇの含量で、または０．２ｍｇ〜６．０ｍｇの含量で組成物中に存在する。
【００３８】
薬学的組成物のある特定の実施形態において、ＱＰＩ−１００７のナトリウム塩は、１用量形態あたり約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６．０ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７．０ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８．０ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９．０ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、もしくは１０．０ｍｇの含量で、または１用量形態あたり０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６．０ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７．０ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８．０ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９．０ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、もしくは１０．０ｍｇの含量で組成物中に存在する。
【００３９】
薬学的組成物のある特定の実施形態において、ＱＰＩ−１００７のナトリウム塩は、１用量形態あたり約０．２ｍｇの含量で、または１用量形態あたり０．２ｍｇの含量で組成物中に存在する。
【００４０】
薬学的組成物のある特定の実施形態において、ＱＰＩ−１００７のナトリウム塩は、１用量形態あたり、約０．６ｍｇの含量で、または１用量形態あたり０．６ｍｇの含量で組成物中に存在する。
【００４１】
薬学的組成物のある特定の実施形態において、ＱＰＩ−１００７のナトリウム塩は、１用量形態あたり約１．２ｍｇの含量で、または１用量形態あたり１．２ｍｇの含量で組成物中に存在する。
【００４２】
薬学的組成物のある特定の実施形態において、ＱＰＩ−１００７のナトリウム塩は、１用量形態あたり約２．４ｍｇの含量で、または１用量形態あたり２．４ｍｇの含量で組成物中に存在する。
【００４３】
ある特定の実施形態において、ＱＰＩ−１００７のナトリウム塩は、１用量形態あたり約４．８ｍｇの含量で、または１用量形態あたり４．８ｍｇの含量で組成物中に存在する。
【００４４】
薬学的組成物のある特定の実施形態において、ＱＰＩ−１００７のナトリウム塩は、１用量形態あたり約６．０ｍｇの含量で、または１用量形態あたり６．０ｍｇの含量で組成物中に存在する。
【００４５】
薬学的組成物のある特定の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１００．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、または０．５ｍｇ／ｍＬ〜１００．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、薬学的に許容される賦形剤または担体内で製剤化される。薬学的組成物のある特定の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約８０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、または１．０ｍｇ／ｍＬ〜８０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、薬学的に許容される賦形剤または担体内で製剤化される。ある特定の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、約２．０ｍｇ／ｍＬ〜約６０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、または２．０ｍｇ／ｍＬ〜６０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、薬学的に許容される賦形剤または担体内で製剤化される。
【００４６】
薬学的組成物のある特定の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、約２．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、または２．０ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する。ある特定の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１２．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、または１２．０ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する。ある特定の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、約２４．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、または２４．０ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する。ある特定の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、約４８．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、または４８．０ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する。ある特定の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、約６０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、または６０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する。ある特定の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１００．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、または１００．０ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する。ある特定の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１２０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、または１２０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する。
【００４７】
薬学的組成物のある特定の実施形態において、ＱＰＩ−１００７またはそのナトリウム塩は、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体またはそれらの混合物中で、約６０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。ある特定の実施形態において、ＱＰＩ−１００７またはその薬学的に許容される塩は、防腐剤無添加の無菌液中で、６０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。ある特定の実施形態において、無菌液は、リン酸緩衝食塩水である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の使用するための化合物は、二本鎖ＲＮＡ化合物またはその薬学的に許容される塩、または上記および以下に記載される組成物、ならびにそれらの使用説明書を含む、キット内に存在する。キットの種々の実施形態において、その使用は、例えば、眼の傷害が、虚血傷害、虚血再灌流傷害、機械的損傷、神経線維の傷害もしくは中断を含むかおよび／もしくは神経栄養因子の供給の欠如に関連している、または眼の疾患、眼の障害、もしくは眼の傷害が、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の死に関連している、眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害の治療のためである。キットの種々の実施形態において、疾患は、本明細書に記載の疾患および障害の群から選択される。キットの種々の実施形態において、キットは、二本鎖ＲＮＡ化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物の薬剤の投与単位を含む。
【００４９】
種々の実施形態において、眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害の治療において使用するためのキットは、好適な密封容器内にパッケージ化された二本鎖ＲＮＡ化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上記および以下に記載される組成物、硝子体内注射に適した少なくとも１つの注射針、ならびに少なくとも１つの注射器を含む。キットのいくつかの実施形態において、注射器は、正確に較正された注射器である。キットのいくつかの実施形態において、針は、硝子体内注射に適した自己密封式の注射針である。キットのいくつかの実施形態において、眼の疾患、眼の障害、または眼の傷害の治療において使用するためのキットは、好適な密封容器内にパッケージ化された二本鎖ＲＮＡ化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上記および以下に記載される組成物、硝子体内注射に適した少なくとも１つの自己密封式の注射針、ならびに少なくとも１つの正確に較正された注射器を含む。キットの種々の実施形態において、針は、３０ゲージ、３１ゲージ、および３２ゲージ針から選択される。種々の実施形態において、キットは、二本鎖ＲＮＡ化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または組成物、その投与方法、ならびに政府規制によって必要とされ得る任意の必要とされる安全性および有効性の情報を説明する印刷された情報資料をさらに含む。
【００５０】
関連する態様において、患者による使用のためにパッケージ化された、ＱＰＩ−１００７化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物またはキットが提供される。パッケージは、パッケージの内容物を示し、化合物が患者によってどのように使用されるべきか、または使用することができるかに関する、ある特定の情報を提供する、ラベルが付されるか、またはパッケージラベルもしくは挿入物を含んでもよく、例えば、ラベルは、投与情報および／または使用のための指示を含み得る。ある特定の実施形態において、ラベルの内容は、政府機関、例えば、米国食品医薬品局によって定められた形式の注意を有する。ある特定の実施形態において、ラベルは、化合物が、カスパーゼ２の上昇した発現および／もしくは網膜神経節細胞（ＲＧＣ）のアポトーシスおよび／もしくは視神経傷害に関連している疾患に冒されている患者の治療における使用に適していることを示し得、例えば、ラベルは、化合物が、ＮＡＩＯＮもしくは緑内障の治療における使用に適していることを示し得、または例えば、ラベルは、化合物もしくはその薬学的に許容される塩が、眼の神経障害、上昇した眼内圧（ＩＯＰ）、緑内障、急性閉塞隅角症（ＡＡＣ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、原発閉塞隅角症（ＰＡＣ）、原発閉塞隅角緑内障（ＰＡＣＧ）、ドライアイ、シェーグレン症候群、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、視神経炎、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症（ｂｒｕｎｃｈ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖｅｉｎ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）、虚血性視神経症、視神経萎縮、視神経傷害、非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、網膜色素変性症（ＲＰ）、網膜変性症、網膜神経節変性症、黄斑変性症、遺伝性視神経症、レーベル遺伝性視神経症、代謝性視神経症、毒剤による神経障害、すべての続発性緑内障、高眼圧症、正常眼圧緑内障、および薬物有害反応またはビタミン欠乏によって引き起こされる神経障害からなる群から選択される、眼疾患の治療における使用に適していることを示し得る。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】３カ月目および６カ月目の歴史的対照と比較して、ＱＰＩ−１００７の単回ＩＶＴ注射を受けた後、ＶＡを３ライン以上増加した、または失ったＮＡＩＯＮ対象の割合を、コホートあたりで示すバーグラフである。
【図２】用量漸増プログラムの概要を説明するフローチャートを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
定義
便宜上、本明細書、実施例、および特許請求の範囲で使用される、ある特定の用語についてここに記載する。
【００５３】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明らかに記載しない限り、複数形を含むことに留意されたい。
【００５４】
本明細書で使用される場合、数値に関する「約」という用語は、その数値±１０％を指す。
【００５５】
本明細書で使用される場合、遺伝子発現に関する「阻害する」、「下方制御する」、または「低減する」という用語は、１つ以上のタンパク質もしくはタンパク質サブユニット（例えば、ｍＲＮＡ）をコード化する遺伝子の発現またはＲＮＡ分子もしくは等価のＲＮＡ分子のレベル、あるいは１つ以上のタンパク質もしくはタンパク質サブユニットの活性が、阻害因子（核酸分子等、例えば、本明細書に記載されるような構造的特徴を有する、例えば、ｓｉＮＡ）の不在下で観察されるものよりも低減されることを意味し、例えば、発現は、阻害剤の不在下で観察されるものの９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％以下に低減され得る。
【００５６】
「ヌクレオチド」は、天然または合成および修飾または非修飾であり得るデオキシリボヌクレオチドおよびリボヌクレオチドを包含することが意図される。ヌクレオチドは、合成である、自然発生である、および自然発生ではない既知のヌクレオチド類似体を含む。そのような類似体の例には、限定することなく、ホスホロチオエート、ホスホラミダイト、メチルホスホネート、キラル−メチルホスホネート、２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチド、およびペプチド核酸（ＰＮＡ）が挙げられる。修飾は、オリゴリボヌクレオチド中の糖部分、塩基部分、および、またはリボヌクレオチド間の結合の変化を含む。本明細書で使用される場合、「リボヌクレオチド」という用語は、天然および合成、非修飾および修飾リボヌクレオチドならびに合成である、自然発生である、および自然発生ではないリボヌクレオチド類似体を包含する。修飾は、オリゴヌクレオチ中の糖部分、塩基部分、および／またはリボヌクレオチド間の結合の変化を含む。
【００５７】
「鏡像体ヌクレオチド」は、自然発生または一般に使用されるヌクレオチドと逆キラリティーを有するヌクレオチド、すなわち、鏡像体リボヌクレオチドを意味するＬ−ＲＮＡと称される自然発生Ｄ−ヌクレオチドの鏡像（Ｌ−ヌクレオチド）である。Ｌ−リボヌクレオチドまたはＬ−デオキシリボヌクレオチドは、少なくとも１つの糖、塩基、およびまたは骨格修飾を含み得る。米国特許第６，５８６，２３８号を参照されたい。米国特許第６，６０２，８５８号は、少なくとも１つのＬ−ヌクレオチド置換を含む核酸触媒を開示する。鏡像体ヌクレオチドには、例えば、Ｌ−ＤＮＡ（Ｌ−デオキシリボアデノシン−３’−リン酸（鏡像体ｄＡ）、Ｌ−デオキシリボシチジン−３’−リン酸（鏡像体ｄＣ）、Ｌ−デオキシリボグアノシン−３’−リン酸（鏡像体ｄＧ）、Ｌ−デオキシリボチミジン−３’−リン酸（鏡像体ｄＴ）、およびＬ−ＲＮＡ（Ｌ−リボアデノシン−３’−リン酸（鏡像体ｒＡ）、Ｌ−リボシチジン−３’−リン酸（鏡像体ｒＣ）、Ｌ−リボグアノシン−３’−リン酸（鏡像体ｒＧ）、Ｌ−リボウリジン−３’−リン酸（鏡像体ｄＵ）が挙げられる。
【００５８】
眼の疾患
種々の実施形態において、本明細書に提供される二本鎖ＲＮＡ化合物は、眼の疾患、障害、および傷害に冒されている患者の治療において有用であり、視神経の神経保護は、例えば、これらに限定されないが、ＮＡＩＯＮを含むＩＯＮ、緑内障性視神経症を含む緑内障、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、またはレーベル視神経萎縮症の治療において有効であり得る。
【００５９】
「治療」という用語は、治療処置および予防的もしくは防止的措置の両方を指し、その目的は、上述された関連する眼の障害を防ぐ、遅延させる、または減弱させることである。治療を必要としているものには、既に疾患または状態を経験しているもの、疾患または状態を有する傾向があるもの、および疾患または状態が防がれるべきものが挙げられる。「防止する」、「防ぐこと」、および「予防」という用語は、対象における障害および／またはその付随する症状の発症を遅らせるか、もしくは防ぐ、あるいは対象の障害を得る危険性を低減することを指す。
【００６０】
「対象」という用語は、動物、好ましくは、哺乳動物を指し、霊長類（例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ等）を含み、「対象」および「患者」という用語は、例えば、ヒト患者等の哺乳類対象に関して、本明細書において互換的に使用される。
【００６１】
硝子体内注射が、好ましい投与方法であるが、局所的、結膜下、およびテノン嚢下投与を含む、他の様式の投与が企画される。
【００６２】
視神経萎縮は、先天性または後天性であり得る。先天性の場合、それは通常、小児期または青年期における悪化の発生を伴う遺伝性である（例えば、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）またはレーベル視神経萎縮症、優性視神経萎縮症またはＫｊｅｒ型視神経症、および多数のあまり一般的ではない遺伝的関連症候群）。代替的に、先天性視神経萎縮症は、妊娠中、分娩、または出生直後における酸素の欠乏によって引き起こされ得る。妊娠中に服用されるいくつかの薬物もまた、視神経萎縮症に関連している。後天性視神経萎縮症は、眼または視神経への血液供給の減少（前部虚血性視神経症または後部虚血性視神経症）、視神経内の炎症または膨張（視神経炎）、ならびに視神経に対する圧力（腫瘍または緑内障によるもの等）等の複数の病因によって生じる。あまり一般的ではないが、それは、代謝性疾患（例えば、糖尿病）、外傷、または毒性（メタノール、タバコ、または他の毒物によって引き起こされる）にもまた関係し得る。それはまた、ビタミンＢ１２欠乏および骨パジェット病においても見られる。
【００６３】
最もよく見られる視神経症は、残存する神経網膜周縁部の著しい蒼白を伴わない視神経頭の特徴的および進行性の陥凹で区別される緑内障性視神経症（緑内障として知られる）である。緑内障性視神経症では、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）が死ぬ。
【００６４】
ＲＧＣ死のプロセスは、損傷開始の原因となる一次的傷害の後に、変性細胞周囲の有害環境に関連する緩徐な二次変性が続く二相性であると考えられる。例えば、上昇した眼内圧による網膜虚血は、最終的に細胞死をもたらす一連の変化を確立し得る。低酸素は、細胞内カルシウムの上昇を生じる興奮毒性レベルのグルタミン酸を引き起こし、それは、アポトーシスまたはネクローシスによる神経細胞死を引き起こす。（Ｋａｕｓｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇｌａｕｃｏｍａ．Ｊ  Ｐｏｓｔｇｒａｄ  Ｍｅｄ．２００３，４９（１）：９０−５）
【００６５】
上昇した眼内圧（ＩＯＰ）（２２ｍｍＨｇまたは２．９ｋＰａを超える）は、緑内障を発病する重要な危険因子である。しかしながら、上昇したＩＯＰに対する視神経の感受性に関して有意な可変性が存在し、相対的に低圧力で神経損傷を発症する患者がいる一方で、他の患者は、何年も高圧力を有することがあっても、決して損傷を発症しない。さらに、ＩＯＰを低減することは、一部の危険な状態の個人（例えば、高眼圧症を有するもの）において、緑内障を防ぐことを補助し、また疾患が存在する一部の個人において、緑内障の進行を防ぐが、単純にＩＯＰを低減することは、常に効果的であるとは限らない。その上、適切な降圧を達成することは、難しいか、または有害作用（ＡＥ）に関連し得る。一方では、神経保護は、初期の発作の間に残されたが、損傷に対してまだ脆弱である細胞を保つことを試みるプロセスである。未だ利用可能ではないが、神経保護薬はもしかすると、緑内障の進行の抑止において非常に役立ち得る。
【００６６】
視神経の低酸素傷害は、緑内障に限定されない。虚血性視神経症（ＩＯＮ）は、視神経の虚血に関連している様々な障害を含む、視神経萎縮の別の重要なサブタイプである。後部虚血性視神経症（ＰＩＯＮ）は、視神経の眼球後部分への虚血性損傷によって特徴付けられる、稀な病状である。（Ｈａｙｒｅｈ  ＳＳ．Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ，ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｅｙｅ．２００４，１８（１１）：１１８８−２０６）。
【００６７】
ＩＯＮのより一般的な形態である、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）は、後部毛様体動脈を通る血流の妨害の結果であり、視神経頭における視神経軸索の虚血傷害およびその後の網膜神経節細胞の喪失を引き起こす。ＡＩＯＮが、素因になるような解剖所見および心血管系の危険因子を伴う患者において、自然におよび片側性に生じるという事実によって、ＡＩＯＮは、ＰＩＯＮと区別され得る。さらに定義により、ＩＯＮは、乳頭浮腫が急性的に存在する場合、前部と名付けられる。（Ｂｉｏｕｓｓｅ  Ｖ，Ｎｅｗｍａｎ  ＮＪ．Ｎｅｕｒｏ−Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；２００９）。
【００６８】
緑内障に続いて、ＡＩＯＮは、成人での永久的な失明の２番目によく見られる視神経関連の原因である。臨床的に、ＡＩＯＮは、２つのタイプのものである：
【００６９】
１．動脈炎性ＡＩＯＮ（Ａ−ＡＩＯＮ）：重度の視力の喪失を生じ、大および中動脈の肉芽腫（巨細胞）炎症によって特徴付けられ、主に高齢者に発症する全身性障害である、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎とも呼ばれる）を有する患者における視力喪失の主要な原因である。Ａ−ＡＩＯＮは、ＡＩＯＮの全症例中６％未満である。（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗａｌｓｈ  ａｎｄ  Ｈｏｙｔ’ｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏ−Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ．２ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ&Ｗｉｌｋｉｎｓ；２００７）。
【００７０】
２．非動脈炎性ＡＩＯＮ（ＮＡＩＯＮ）：「込み入った（ｃｒｏｗｄｅｄ）」（すなわち、低い陥凹乳頭径比（ｃｕｐ−ｔｏ−ｄｉｓｃ  ｒａｔｉｏ）を有する）視神経乳頭を有する患者において、心血管系の危険因子と一致するＡＩＯＮのすべての他の症例を含む。ＮＡＩＯＮは、突発性の視神経関連の視力喪失の最もよく見られる原因であり、ＡＩＯＮの全症例中９５％の原因である。
【００７１】
機構的に、ＮＡＩＯＮの症例は、大まかに２つの群に分類され得る：
【００７２】
後部毛様体動脈またはその小部分の血栓症または塞栓症−これらは、ＮＡＩＯＮにおける稀な事象である；
【００７３】
視神経頭の血管での一過性の循環不良または循環の停止は、ＮＡＩＯＮの最もよく見られる原因である（Ｈａｙｒｅｈ  ＳＳ．Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ｐｒｏｇ  Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２００９，２８（１）：３４−６２）。視神経頭における一過性の循環不良または循環の喪失は、一過性の血圧の低下によって生じ得、それは、かかりやすい人にＮＡＩＯＮをもたらし得る。このＡＩＯＮの病因において、後部毛様体動脈の実際の閉塞はない。視神経頭の毛細管における局所的な血圧の低下はまた、内頸動脈および／または眼動脈の閉塞もしくは重度の狭小化のいずれかによって、または眼内圧の上昇、あるいはこれらの要因のいくつかの組み合わせによって、引き起こされ得る。視神経頭に対する損傷の重症度は、結果として生じる虚血の範囲および持続期間に左右されるが、通常、血栓症または塞栓症によって引き起こされる損傷よりも大規模ではなく、重度でもない。
【００７４】
ＮＡＩＯＮは、数人の患者は多少の不快感を経験するが、典型的に、突然の、無痛性の単眼の視力喪失として存在する。失明は、軽度の視力の喪失から完全な盲目まで、広く異なる。視力の悪化は通常、朝起きる際に発見される。（Ｈａｙｒｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｏｎａｒｔｅｒｉｔｉｃ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：ｔｉｍｅ  ｏｆ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｖｉｓｕａｌ  ｌｏｓｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９７，１２４（５）：６４１−７）。
【００７５】
ＮＡＩＯＮにおける視野欠損は、典型的に鼻方向への視力喪失およびあまり見られないが高度喪失（ａｌｔｉｔｕｄｉｎａｌ  ｌｏｓｓ）の症状を訴える患者に特有である。その後、羞明が、特に、稀な両側性の症例において、多く見られる訴えである。視神経頭が、急性的に浮腫状に現れ、それはこの障害の前部性質を確信させる。乳頭上の出血が、一般的に存在する。
【００７６】
５０歳以上の個人におけるＮＡＩＯＮの推定平均年間発生率は、１００，０００人あたり２．３０〜１０．２人の範囲であり（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＬＮ，Ａｒｎｏｌｄ  ＡＣ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｎｏｎａｒｔｅｒｉｔｉｃ  ａｎｄ  ａｒｔｅｒｉｔｉｃ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  Ｍｉｓｓｏｕｒｉ  ａｎｄ  Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ  Ｃｏｕｎｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９４，１４（１）：３８−４４）、多くの情報源は、ＮＡＩＯＮの発生率が米国において約８，０００件／年であると見積もっている（Ｈａｔｔｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｎｏｎａｒｔｅｒｉｔｉｃ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９７，１２３（１）：１０３−７）。ＮＡＩＯＮは、すべての年齢の個人に危険性があるが、主に中年および高年齢者の疾患である。これは男性に、および他の人種集団と比較して白人人口により蔓延している。現在、ＮＡＩＯＮに対する認可された治療法はない。
【００７７】
神経細胞変性のプロセスは、３つのステップで説明され得る：一次の軸索損傷、同時に起きる逆行性の関連神経細胞体の死、およびその後の「二次変性」と呼ばれるプロセスにおける、隣接するニューロンの損傷／死。この二次変性は、最初は損傷されなかったが、一次の軸索の損傷を経験した隣接するニューロンの死の間に放出されるサイトカインに露出するニューロンにおいて生じる。軸索の損傷に続く一次の逆行性細胞死および二次変性の両方は、主にアポトーシス、またはプログラム細胞死によって媒介されると考えられる。したがって、アポトーシスを阻害する形態での治療介入は、一次の軸索の損傷後のニューロンおよび二次変性の結果として失われたそれらを保護するのに効果的であり得る。このストラテジーは、視神経萎縮の上昇を与える根底にある細胞機序（アポトーシス）を遮断することによって、神経細胞の損傷／死を制限するか、または防ぐことを目指すため、疾患の一次的原因が不明の場合であっても、有用であり得る。（Ｂｒａｏ−Ｏｓｕｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒｓ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌａｕｃｏｍａ．Ａｒｃｈ  Ｓｏｃ  Ｅｓｐ  Ｏｆｔａｌｍｏｌ．２００７，８２（４）：１９１−３）。
【００７８】
例えば、網膜の中心動脈の閉塞の間に生じる神経節細胞体への直接損傷は、２０分という速さで神経の急死をもたらし、それが、そのような難病である理由である。対照的に、ＮＡＩＯＮのような軸索形成の疾患（ａｘｏｇｅｎｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）における傷害の部位は、軸索であり、そこでは逆行性細胞死のプロセスがはるかに遅い。
【００７９】
視神経萎縮は、視神経線維の喪失として定義され、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の死によって生じる。それらは分裂することができないため、ＲＧＣの喪失は、不可逆的な視力の喪失をもたらす。したがって、視神経萎縮をもたらす疾患における神経保護薬を用いる治療介入は、ＲＧＣを保ち、それによって視力を保つことができる。
【００８０】
緑内障の症例の大多数は、慢性開放隅角緑内障とも呼ばれる、原発開放隅角緑内障ＰＯＡＧとして知られる形態である。ＰＯＡＧは、眼内圧（ＩＯＰ）をもたらす眼の前房内の水性体液の増大によって生じる。「眼圧測定」検査によって測定され得る上昇したＩＯＰは、眼に進入する体液および眼から退出する不十分な体液によって生じる。通常、体液は、毛様体中の血管の染み出し（ｓｅｅｐｉｎｇ  ｏｕｔ）により眼に進入する。この体液は、瞳孔（虹彩内の中心開口部）を通り、そこで虹彩および角膜が一緒になるように形成される解剖学的な角である虹彩角膜角内に入り、最終的に水晶体を通り抜ける。次いで、体液は、角内の線維柱帯網を通り過ぎ、シュレム管を介して眼から離れる。
【００８１】
過剰な体液が眼に進入した場合、または十分な体液が眼から離れないように線維柱帯網の「排出」が詰まった場合（例えば、デブリまたは細胞によって）、「開放隅角緑内障」として知られる状態で、圧力が蓄まる。開放隅角緑内障はまた、虹彩の後方部分が水晶体の前部表面に付着して、「瞳孔ブロック」を作り、眼内の体液が瞳孔を通り過ぎて前房内に入ることを防ぐときにも引き起こされ得る。
【００８２】
虹彩と角膜との間の角が狭すぎる、またはさらに閉鎖している場合、次いで、体液は逆流して、「閉塞角緑内障」として知られる状態で上昇した圧力を生じる。
【００８３】
急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）（狭隅角緑内障とも呼ばれる）は、緊急治療および確立された解剖病理学を必要とする、急性症状を伴う眼の緊急事態である。ＡＡＣＧは、以下の症状のうちの少なくとも２つとして定義される：眼の痛み、悪心／嘔吐、およびハローを伴う間欠性の視力のぼやけの病歴、ならびに以下の兆候のうちの少なくとも３つ：２１ｍｍ  Ｈｇを超えるＩＯＰ、結膜充血、角膜上皮浮腫、中央の散大した非反応性瞳孔、および閉塞の存在下での浅房（ｓｈａｌｌｏｗｅｒ  ｃｈａｍｂｅｒ）。
【００８４】
原発閉塞隅角緑内障（ＰＡＣＧ）は、閉塞性の排液角として定義され、緑内障性視神経症の存在によって、末梢性虹彩による線維柱帯の閉塞が生じたことを示すことを特徴とする。
【００８５】
未治療の緑内障は、最終的に、視神経萎縮症および盲目を引き起こす。
【００８６】
ＣＡＳＰ２  二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）ＱＰＩ−１００７
ＣＡＳＰ２  ｄｓＲＮＡ  ＱＰＩ−１００７またはそのナトリウム塩は、カスパーゼ２  ｍＲＮＡ、例えば、ヒトＣＡＳＰ２のｍＲＮＡコード配列（配列番号３−５）を標的化する二本鎖（１９塩基対二重鎖）の化学修飾された合成ＲＮＡであり、以下の二本鎖構造：
５’  ｉＢ−ＧＣＣＡＧＡＡＵＧＵＧＧＡＡＣＵＣＣＵ  ３’（センス鎖、配列番号１）
３’  ＣＧＧＵＣＵＵＡＣＡＣＣＵＵＧＡＧＧＡ  ５’（アンチセンス鎖、配列番号２）
を有し、式中、各Ａ、Ｃ、Ｕ、およびＧは、ヌクレオチドであり、各連続したヌクレオチドは、次のヌクレオチドとホスホジエステル結合によって連結され、
該センス鎖は、５’終端から数えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１９位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチド、１８位にＬ−デオキシシチジン、ならびに逆位デオキシ脱塩基５’キャップ（ｉＢ）を含み、
該アンチセンス鎖は、５’終端から数えて、２、４、６、８、１１、１３、１５、１７、および１９位に２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチド、ならびに１、３、５、７、９、１０、１２、１４、１６、および１８位に非修飾リボヌクレオチドを含む。
【００８７】
ＱＰＩ−１００７のセンス鎖の５’末端は、ヌクレアーゼ分解に対する抵抗を与えることに加えて、リン酸化されるセンス鎖の５’末端の能力を遮断する、逆位脱塩基デオキシリボース糖を含む。理論に束縛されるものではないが、この修飾は、センス鎖のＲＮＡｉ媒介活性を防ぐ。さらに、Ｌ−ＤＮＡ部分は、アンチセンス鎖の負荷を支持するように、二重鎖の熱力学的不安定性をＲＩＳＣへ導入するために、センス鎖の１８位に組み込まれた。理論に束縛されるものではないが、ＱＰＩ−１００７のアンチセンス鎖のみが、ＲＮＡｉ活性を誘発することができる。ＱＰＩ−１００７のアンチセンス鎖は、２、４、６、８、１１、１３、１５、１７、および１９位に、ヌクレアーゼ耐性をアンチセンス鎖に与え、潜在的シード領域に媒介されるオフターゲットの活性を減弱させ、それにより、その意図される標的であるカスパーゼ２ｍＲＮＡへのＱＰＩ−１００７の特異性を向上する、複数の２’−Ｏメチル（２’−ＯＭｅ）糖修飾ヌクレオシドを含む（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉＲＮＡｓ  ｒｅｄｕｃｅｓ"ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ"ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ．ＲＮＡ．２００６，１２（７）：１１９７−２０５）。
【００８８】
理論に束縛されるものではないが、これらの化学修飾は、ヌクレアーゼ耐性を与え、センス鎖またはアンチセンス鎖のシード領域のいずれかによって誘発される、望ましくないＲＮＡｉ活性から生じ得る、潜在的なオフターゲットの活性を緩和する。
【００８９】
カスパーゼ２の機能
カスパーゼは、アポトーシスまたはプログラム細胞死において主要な役割を果たすシステインプロテアーゼのファミリーである。１２個のヒトカスパーゼが、同定されており、すべて最初は、プロカスパーゼと呼ばれる不活性（チモーゲン）状態で存在する（Ｌｏｇｕｅ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ，Ｃａｓｐａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｃａｓｃａｄｅｓ  ｉｎ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ．２００８，３６（Ｐｔ  １）：１−９）。外部のストレスもしくは死シグナル、または著しい細胞内損傷は、アポトーシスおよびその後のカスパーゼ経路の活性化を誘起し得る（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｓｐａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ａｃｔａ  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｓｉｎ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）．２００５，３７（１１）：７１９−２７）。アポトーシスカスケード、イニシエータ／アクチベータ、およびエクセキューショナーにおいて、カスパーゼの２つの主要なクラスがある。イニシエータは、エクセキューショナーカスパーゼをその活性形態に分裂させるか、またはアポトーシスカスケード中の他のタンパク質を切断し、それはその後、エクセキューショナーカスパーゼ活性化をもたらす。活性化エクセキューショナーは、アポトーシスカスケードを継続させる（Ｌｏｇｕｅ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ，２００８，ｏｐ．ｃｉｔ；Ｋｕｍａｒ  Ｓ．Ｃａｓｐａｓｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．２００７，１４（１）：３２−４３）。カスパーゼ２は、最初に同定されたカスパーゼのうちの１つであったが、アポトーシスカスケードにおけるその役割および位置は、未だ議論されている（Ｌｏｇｕｅ，２００８，ｉｂｉｄ．；Ｔｒｏｙ  ＣＭ，Ｓｈｅｌａｎｓｋｉ  ＭＬ．Ｃａｓｐａｓｅ−２  ｒｅｄｕｘ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．２００３，１０（１）：１０１−７）。構造的に、カスパーゼ２は、ニューロンにおいてイニシエータおよびエクセキューショナー活性の両方を有することが示唆されているが、イニシエータとして分類され得る（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，ｉｂｉｄ；Ｋｕｍａｒ  Ｓ．Ｃａｓｐａｓｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．２００７，１４（１）：３２−４３；Ｔｒｏｙ  ａｎｄ  Ｓｈｅｌａｎｓｋｉ，２００３，ｉｂｉｄ）。
【００９０】
網膜神経節細胞におけるカスパーゼ２の活性化
ＮＡＩＯＮにおいて、ＲＧＣ損傷は、細胞体ではなく、軸索で始まり、（Ｌｅｖｉｎ，２００７ｏｐ．．ｃｉｔ）、細胞死は、延長され得る（すなわち、数日間にわたって（Ｓｌａｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｏｄｅｎｔ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  （ｒＡＩＯＮ）  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  ｃｅｌｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｕｎｉｑｕｅ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｐａｔｔｅｒｎ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２００８，４９（８）：３６７１−６）。ＮＡＩＯＮ等の虚血性事象におけるＲＧＣ死は、主にアポトーシスによる（Ｋａｔａｉ  Ｎ，Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ  Ｎ．Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅａｔｈ  ｂｙ  ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｓ  ｅｘｅｃｕｔｅｄ  ｂｙ  ｔｗｏ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃａｓｐａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．１９９９，４０（１１）：２６９７−７０５；Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃａｓｐａｓｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｒｅｔｉｎａ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．１９９９，４０（５）：９６７−７５；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃａｓｐａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００１，７７（２）：４６６−７５）。カスパーゼは、アポトーシスにおいて主要な役割を果たし、カスパーゼ２は、網膜の虚血侵襲のラットモデルのＲＧＣにおいて特異的に活性化されることが示された（Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，ｉｂｉｄ；Ｋｕｒｏｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＤＮＦ  ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｓ  ｃａｓｐａｓｅ−２  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｃ−Ｊｕｎ  ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  ｃｅｌｌ  ｌａｙｅｒ  ａｆｔｅｒ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｉｓｃｈｅｍｉａ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．１９９９，４０（１２）：３００６−１１）。一過性全網膜虚血のラットモデルにおいて、汎カスパーゼ阻害剤（Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，ｉｂｉｄ）またはカスパーゼ２特異的阻害剤（Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，ｉｂｉｄ）のＩＶＴ投与は、減弱された網膜の損傷をもたらした。
【００９１】
ＲＮＡ干渉経路    ＲＮＡｉは、植物および動物中に存在する広範な経路であり、ウイルス感染に対する防御として進化してきたと考えられる。しばしば、ウイルスは、複製中に長い二本鎖ＲＮＡを生成する。長い二本鎖ＲＮＡは、真核細胞の天然成分ではない。「ＤＩＣＥＲ」と呼ばれるリボエンドヌクレアーゼは、長い二本鎖ＲＮＡを認識し、小干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）と呼ばれる別々の１９〜２１塩基対二本鎖ＲＮＡ産物に切断する。ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）と呼ばれる酵素複合体は、ＤＩＣＥＲによって生成された断片をガイド配列として利用して、負荷されたｓｉＲＮＡに一致するＲＮＡを探し出して、切断し、それにより、外因的なウイルス性ＲＮＡを自己ＲＮＡと区別する。
【００９２】
合成ｓｉＲＮＡ
内在性遺伝子の発現を阻害するためのＲＮＡｉ経路の操作は、ＦｉｒｅおよびＭｅｌｌｏによって、内在性遺伝子に一致する長い二本鎖ＲＮＡトリガーを使用して線虫において示された（Ｆｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｂｙ  ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ  ＲＮＡ  ｉｎ  Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ．１９９８，３９１（６６６９）：８０６−１１）。そのような長い二本鎖ＲＮＡは、ＤＩＣＥＲによって、これらの形態でｓｉＲＮＡに処理され、標的遺伝子のサイレンシングをもたらした。しかしながら、哺乳動物におけるこの強力な技術の使用は、長い二本鎖ＲＮＡが、インターフェロン経路の誘発をもたらす強力な自然免疫応答を誘発するため、妨害された（Ｒｏｂｂｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｉＲＮＡ  ａｎｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌ．２００９，１９（２）：８９−１０２）。
【００９３】
Ｅｌｂａｓｈｉｒら（ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ２１−ａｎｄ  ２２−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ＲＮＡｓ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００１，１５（２）：１８８−２００）は、内在性哺乳類遺伝子に一致する２１ヌクレオチド合成ｓｉＲＮＡ二重鎖を生成し、そのような合成ｓｉＲＮＡが、ＲＩＳＣに効率的に負荷し（それにより、ＤＩＣＥＲプロセスを回避する）、ヒト細胞におけるＲＮＡｉ媒介遺伝子サイレンシングをもたらしたこと、ならびにこれらの小さい合成オリゴヌクレオチドが、以前に長い二本鎖ＲＮＡに見られたような強いインターフェロン応答を開始しなかったことを示した。しかしながら、より最近の研究が、いくつかの合成ｓｉＲＮＡが、自然免疫系の成分、特にＴｏｌｌ様受容体３を活性化できることを示した（Ｋｌｅｉｎｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅ−ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｓｉＲＮＡ  ｖｉａ  ＴＬＲ３．Ｎａｔｕｒｅ．２００８，４５２（７１８７）：５９１−７）。ＲＮＡ鎖の片方または両方の化学修飾は、免疫系活性化を減弱させる、またはさらに抑止することができる。
【００９４】
ＱＰＩ−１００７の薬理学
ＱＰＩ−１００７に対する薬理学プログラムは、カスパーゼ２ｍＲＮＡのＲＮＡｉ媒介性減少、カスパーゼ２ｍＲＮａの切断（ＲＡＣＥによって示される）、およびオフターゲットの活性の低減された潜在力を示す体外研究、ならびに、ｉ）硝子体内（ＩＶＴ）投与に続く、ＲＧＣにおける蛍光標識ｓｉＲＮＡの取り込み、ｉｉ）ＩＶＴ投与後に収集された眼の組織におけるＱＰＩ−１００７の作用のＲＮＡｉ媒介機序、ｉｉｉ）３つの動物モデル（緑内障のラット高眼圧症モデル、ならびにＮＡＩＯＮ、視神経軸索切断、および視神経挫傷モデルにおけるＲＧＣ死の特徴である逆行性ＲＧＣ細胞死の２つのモデル）におけるＱＰＩ−１００７の有効性を示す動物研究を含んだ。
【００９５】
種々の濃度でのヒト（ＨｅＬａ）およびラット（ＰＣ１２）細胞内へのＱＰＩ−１００７ｓｉＲＮＡの遺伝子導入に続いて、ＱＰＩ−１００７のＲＮＡｉ活性を体外で評価した。カスパーゼ２ｍＲＮＡレベルの用量依存性の減少が、両方の細胞型において観察された。細胞培養系において、意図されない標的を阻害するＱＰＩ−１００７の潜在力を評価した。データは、実質的なオフターゲット効果を誘発するＱＰＩ−１００７の潜在力が低いことを示す。
【００９６】
逆行性ＲＧＣ細胞死のラット軸索切断および視神経挫傷（ＯＮＣ）モデルにおいて、ｓｉＲＮＡのＩＶＴ投与は、ＲＧＣの有意な保護をもたらした。ラット軸索切断モデルにおいて、ＣＡＳＰ２  ｓｉＲＮＡの２回の１０μｇ／片眼（１０マイクログラム／片眼）のＩＶＴ投与は、軸索切断２週間後のＲＧＣ生存率を２倍以上にした。ラットＯＮＣモデルにおけるＱＰＩ−１００７のＩＶＴ投与は、２０および３５μｇ／片眼の用量で傷害７日後のＲＧＣの完全な保存となる、用量依存性のＲＧＣの保護をもたらした。緑内障のラット高眼内圧モデルにおいて、上昇した眼内圧の誘発に続く２週間のＱＰＩ−１００７の単回の２０μｇ／片眼のＩＶＴ投与により、ＲＧＣの著しい保護が得られた。
【００９７】
総じて、非臨床薬理学研究は、様々な体外および体内系におけるＱＰＩ−１００７の薬理学的活性の証明を提供する。総合すると、これらのデータは、非動脈炎性前部虚血性視神経症および網膜神経節細胞の死を引き起こす他の視神経症等の眼の疾患、障害、および傷害の治療のための神経保護薬としてのＱＰＩ−１００７の臨床開発を支持する。
【００９８】
薬学的組成物、キット、および容器
組成物、キット、容器、および患者に、好ましくは患者の眼に投与するための本明細書に提供される二本鎖ＲＮＡ化合物を含む製剤が、本明細書に提供される。
【００９９】
ある特定の実施形態において、組成物は、麻酔剤と併用して投与される。いくつかの実施形態において、麻酔剤は、ヒトの眼への投与に適した局所麻酔剤である。
【０１００】
ある特定の実施形態において、組成物は、広域殺微生物剤と併用して投与される。いくつかの実施形態において、広域殺微生物剤は、広域性の局所殺微生物剤である。種々の実施形態において、広域性の局所殺微生物剤。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、局所麻酔剤および広域性の局所殺微生物剤は、組成物の投与の前に、眼に適用される。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、組成物は、抗菌剤と併用して投与される。種々の実施形態において、抗菌剤は、眼への投与に適した抗菌剤である。種々の実施形態において、抗菌剤は、点眼剤として製剤化される。ある特定の実施形態において、抗菌剤は、組成物の投与に続いて患者に投与される。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、組成物は、広域殺微生物剤、抗菌剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む。
【０１０４】
本明細書に提供されるように、キットは、少なくとも１つの容器および少なくとも１つのラベルを含んでもよい。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および試験管が挙げられる。容器は、ガラス、金属、またはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、化合物を保持することができる。容器は、代替的に、化合物を含む組成物を保持することができる。
【０１０５】
キットは、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、および／またはブドウ糖液等の薬学的に許容される緩衝剤を含む第２の容器をさらに含んでもよい。他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、撹拌機、針、注射器、および／または指示および／または使用説明を有するパッケージ挿入物を含む、商業的およびユーザの観点から望ましい他の物質をさらに含んでもよい。
【０１０６】
中で化合物が使用前にパッケージ化される単位投与量アンプルまたは多用量（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ）容器は、それらの薬学的に有効な用量または複数の有効な用量に好適な一定量の化合物を封入する密閉容器を含んでもよい。化合物は無菌製剤としてパッケージ化され、密閉容器は、使用するまで製剤の無菌性を保存するように設計される。
【０１０７】
化合物を含む容器は、ラベルが付されたパッケージをさらに含んでもよく、ラベルは、政府機関、例えば米国食品医薬品局によって指示された形態による通知を有してもよく、通知はヒト投与のためのその中の化合物の製造、使用、および販売の連邦法下での認可を反映する。
【０１０８】
連邦法は、ヒトの治療における薬学的組成物の使用が、連邦政府の機関によって認可されることを義務付けている。米国において、施行は、２１  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§３０１〜３９２に詳細に記載される、そのような認可を保証するための適切な規則を発布する米国食品医薬品局の責任である。同様の認可が、大部分の諸外国で義務付けられている。規則は国によって異なるが、個々の手段は当業者によく知られており、本明細書に提供される組成物および方法は、好ましくはそれに従う。
実施例
【０１０９】
さらなる詳細を伴わずに、当業者は上記の説明を用いて本発明を最大限に利用できると考えられる。したがって、以下の好ましい具体的な実施形態は、単に例証的に解釈されるべきであり、いかなる意味でも特許請求される本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【０１１０】
試験化合物
【０１１１】
試験化合物ＱＰＩ−１００７は、構造：
５’  ｉＢ−ＧＣＣＡＧＡＡＵＧＵＧＧＡＡＣＵＣＣＵ  ３’（センス鎖、配列番号１）
３’  ＣＧＧＵＣＵＵＡＣＡＣＣＵＵＧＡＧＧＡ  ５’（アンチセンス鎖、配列番号２）
を有し、式中、各Ａ、Ｃ、Ｕ、およびＧは、ヌクレオチドであり、各連続したヌクレオチドは、次のヌクレオチドとホスホジエステル結合によって連結され、
該センス鎖は、５’終端から数えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１９位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチド、１８位にＬ−デオキシシチジン、ならびに逆位デオキシ脱塩基５’キャップを含み、
該アンチセンス鎖は、５’終端から数えて、２、４、６、８、１１、１３、１５、１７、および１９位に２’−Ｏ−Ｍｅ（２’−Ｏ−メチル、２’メトキシ）糖修飾リボヌクレオチド、ならびに１、３、５、７、９、１０、１２、１４、１６、および１８位に非修飾リボヌクレオチドを含む、二本鎖ＲＮＡ化合物のナトリウム塩である。
【０１１２】
ＱＰＩ−１００７ナトリウム塩の分子式は、Ｃ（３７５）  Ｈ（４３９）  Ｎ（１４３）  Ｎａ（３７）  Ｏ（２６６）  Ｐ（３７）である。
【０１１３】
ＱＰＩ−１００７ナトリウム塩の分子量は、１３，２０２Ｄａである。
【実施例２】
【０１１４】
ＮＡＩＯＮ患者におけるＱＰＩ−１００７のオープンラベルのファースト・イン・ヒューマン第Ｉ相臨床試験
【０１１５】
本研究は、以下に説明される２つの別の層に、最大６６人の患者を登録するように設計された。
【０１１６】
片眼に０．２ｍｇの最初の用量レベルで、層Ｉの第１のコホートの投与が開始され、その後の層Ｉコホートは、ＱＰＩ−１００７の漸増用量を受けるように順次補充された（図１）。この層において、わずか１人の患者が、２４時間いつでもＱＰＩ−１００７を受けた。
【０１１７】
層Ｉの１コホートにおける最後の患者へのＱＰＩ−１００７の投与後に、次のコホートの最初の患者がＱＰＩ−１００７を受ける前に、７日間の経過観察期間および利用可能な安全データの再調査が必要である。
【０１１８】
図２は、用量漸増プログラムの概要を説明するフローチャートを提供する。
【０１１９】
組み入れ基準：患者は、以下の組み入れ基準に適う：
【０１２０】
層Ｉ
【０１２１】
１．２０／２００未満もしくはそれと同等の視力、または２０度未満に制限された視野の米国の定義を用いて、本研究用の眼（ｓｔｕｄｙ  ｅｙｅ）において「法律上盲目」であること。このレベルの視覚機能は、スクリーニングから最低６カ月前までに安定していなければならない。安定しているとは、同じ視力検査（ＥＴＤＲＳまたはスネレン）を使用する、スクリーニングにおける、および事前に最低６カ月間における、同じ視力スコアとして定義される。
【０１２２】
２．盲目は、研究用の眼の後区に影響する不可逆的な状態の結果である。これらの状態には、網膜変性症、視神経炎末期緑内障、任意の病因による視神経萎縮、レーベル遺伝性視神経症が挙げられるが、これらに限定されず、スクリーニングの少なくとも２年前に発症する。
【０１２３】
３．良い眼底検査を可能にするため、中間透光体をクリアにし、適切な瞳孔散大を起こすことが可能である。
【０１２４】
４．非研究用の眼における視力および視野の両方は、スクリーニングにおける研究用の眼よりも良いかまたは同等である。
【０１２５】
層ＩＩ
【０１２６】
１．ＱＰＩ−１００７の計画された投与の前１４日間以内に開始する症状を有するＮＡＩＯＮの陽性診断。
【０１２７】
ＮＡＩＯＮ診断は、以下のすべてを必要とした：乳頭浮腫、視神経症および−３．０ｄＢよりも劣っているＨｕｍｐｈｒｅｙ  ＳＩＴＡスタンダード２４−２上の平均偏差と一致する研究用の眼における視野欠損、相対的求心性瞳孔欠損（研究用の眼が、冒された最初の眼である場合）。
【０１２８】
２．研究用の眼における最良矯正視力スコアは、２０／６４よりも劣っているかまたは同等であり、光覚弁よりも良いかまたは同等である。
【０１２９】
３．最良矯正視力および視野は、非研究用の眼は、スクリーニングにおける研究用の眼よりも良いかまたは同等である。
【０１３０】
試験生成物、用量、および投与方法：
試験生成物：ＱＰＩ−１００７の医薬品有効成分は、カスパーゼ２ｍＲＮＡを標的化する二本鎖（１９−塩基対）の化学修飾された合成ｓｉＲＮＡのナトリウム塩である。ＱＰＩ−１００７は、医薬品適正製造基準（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ）（ＧＭＰ）に従って製造された。
【０１３１】
薬物製品である、「ＱＰＩ−１００７注射」は、リン酸緩衝食塩水中で６０ｍｇ／ｍＬで製剤化される防腐剤無添加の無菌液である。ＱＰＩ−１００７は、アルミニウムのフリップオフオーバーシール付きのテフロン加工されたブチルゴム栓で密封された２ｍＬのＩ型ガラスバイアルのＩＶＴ注射に無菌液として供給された。各バイアルは、単回使用を目的とし、手順書によって定義される濃度を投与するのに十分な量を含有する。適正な量の希釈剤を用いて、ＱＰＩ−１００７を標的濃度に希釈した。目的とする用量レベルによって、調製される最終濃度を決定した。
【０１３２】
ＱＰＩ−１００７注射を２〜８℃で冷蔵保管し、光から保護した。使用前に溶液を室温に温めた。
【０１３３】
投与方法
本研究において、ＱＰＩ−１００７は、硝子体内（ＩＶＴ）注射を介して投与された。ＩＶＴ注射によって送達される補正濃度を達成するために、眼内への注射に適した無菌生理食塩水でＱＰＩ−１００７を希釈した。
【０１３４】
無菌技術を使用して、投与のための準備を完了した。無菌手袋、無菌ドレープ、および無菌開瞼器（または同等物）の使用が含まれる、制御された無菌状態下でＩＶＴ注射手順を実施した。注射の前に、適切な局所麻酔剤および広域性の局所殺微生物剤を投与した。
【０１３５】
ＩＶＴ注射後、眼内圧の上昇、減少された視神経頭潅流、および可能性のある注射合併症（硝子体出血、網膜裂孔）に関して患者を監視した。加えて、患者は、眼の痛み、膨張、発赤、濁り、直後の視力の漸進的な喪失等の眼内炎を示唆する任意の症状を報告しなければならなかった。
【０１３６】
患者は、ＱＰＩ−１００７の投与後、抗菌剤の点眼剤を処方された。
【０１３７】
ＩＶＴ注射手順の詳細なガイドラインは、当技術分野で知られている（Ａｉｅｌｌｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅｏｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ．Ｒｅｔｉｎａ．２００４，２４（５  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ３−１９；Ｂｒｕｃｋｅｒ（Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＪ．Ｍａｘｉｍｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ．Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．２００６  ７（２））。
【０１３８】
投与
【０１３９】
層Ｉ：表１の以下のスケジュールに従って、各コホートの患者に単回ＩＶＴ注射としてＱＰＩ−１００７を投与した。
【０１４０】
【表１】
2018099117.tif 000002
層ＩＩ：表２の以下のスケジュールに従って、各コホートの患者に単回ＩＶＴ注射としてＱＰＩ−１００７を投与した。  
【表２】
2018099117.tif 000003
治療および経過観察の持続期間：
【０１４１】
層Ｉ
【０１４２】
層Ｉにおいて、すべてのスクリーニング手順を、ＱＰＩ−１００７のＩＶＴ注射前２８日以内に実施した（研究０日目に）。
【０１４３】
スクリーニングにおいて、患者は、最良矯正視力（ＢＣＶＡ）評価、視野評価、眼圧測定、前区の細隙灯検査および後区の細隙灯／検眼鏡検査、眼底撮影（ＦＰ）、ならびに斑の、および乳頭周囲の網膜神経線維層の光干渉断層撮影（ＯＣＴ）を含む、眼部評価（両眼）を受けた。
【０１４４】
研究０日目のＱＰＩ−１００７のＩＶＴ注射の前に、患者は、両眼のＢＣＶＡ評価および眼圧測定を受けた。ＩＶＴ注射後３０分間、眼内圧を判定するための眼圧測定によって、ならびに視神経潅流の状態を判定し、任意の網膜出血または裂傷を調べるための細隙／検眼鏡によって、患者の研究用の眼を検査した。イベントのスケジュール通りに、診療所にて注射後４時間患者を監視した。患者は、ＢＣＶＡ評価、眼圧測定、前区の細隙灯検査、および後区の細隙灯／検眼鏡検査を含む両眼の安全評価のために、ＩＶＴ注射の翌日（研究１日目）に、診療所に戻った。
【０１４５】
ＱＰＩ−１００７のＩＶＴ注射後、研究７日目、１４日目、および２８日目、ならびに研究８週目および１２週目に、患者は、ＢＣＶＡ評価、眼圧測定、ならびに前区の細隙灯検査および後区の細隙灯／検眼鏡検査を含む眼部評価（両眼）を受けた。さらに、患者は、研究１２週目のみ、視野評価、斑のおよび乳頭周囲の網膜神経線維層の、ＦＰおよびＯＣＴを受けた。
【０１４６】
ＱＰＩ−１００７のＩＶＴ注射後、研究６カ月目および１２カ月目に、経過観察の通院が生じる。患者は、ＢＣＶＡ評価、眼圧測定、ならびに前区の細隙灯検査および後区の細隙灯／検眼鏡検査を含む、眼部評価（両眼）を受けた。
【０１４７】
バイタルサインの評価、臨床検査、身体検査、有害事象（ＡＥ）の収集、および併用薬物の再調査による研究の間、患者の安全性を監視した。
【０１４８】
層ＩＩ
【０１４９】
層ＩＩにおいて、すべてのスクリーニング手順を、ＱＰＩ−１００７のＩＶＴ注射前４８時間以内に実施し（研究０日目に）、ＩＶＴ注射と同じ日に行った。患者は、ＮＡＩＯＮ症状の発症からわずか１４日間にＱＰＩ−１００７注射を受けた。
【０１５０】
スクリーニングにおいて、患者は、ＢＣＶＡ評価、視野評価、眼圧測定、前区の細隙灯検査および後区の細隙灯／検眼鏡検査、斑の、および乳頭周囲の網膜神経線維層のＦＰおよびＯＣＴを含む、眼部評価（両眼）を受けた。
【０１５１】
研究０日目のＱＰＩ−１００７のＩＶＴ注射の前に、患者は、眼圧測定（両眼）を受けた。ＩＶＴ注射後３０分間、眼内圧を判定するための眼圧測定によって、ならびに視神経潅流の状態を判定し、任意の網膜出血または裂傷を調べるための細隙／検眼鏡によって、患者の研究用の眼を検査した。イベントのスケジュール通りに、診療所にてＩＶＴ注射後４時間患者を監視した。患者は、ＢＣＶＡ評価、眼圧測定、前区の細隙灯検査、および後区の細隙灯／検眼鏡検査を含む両眼の安全評価のために、ＩＶＴ注射の翌日（研究１日目）に、診療所に戻った。
【０１５２】
ＱＰＩ−１００７のＩＶＴ注射後、研究７日目、１４日目、および２８日目、ならびに研究８週目および１２週目に、患者は、ＢＣＶＡ評価、眼圧測定、前区の細隙灯検査および後区の細隙灯／検眼鏡検査、斑のおよび乳頭周囲の網膜神経線維層の、ＦＰおよびＯＣＴを含む眼部評価（両眼）を受けた。さらに、研究７日目および２８日目、ならびに研究１２週目に、患者は、視野評価を受けた。
【０１５３】
ＱＰＩ−１００７のＩＶＴ注射後、研究６カ月目および１２カ月目に、経過観察の通院が生じる。患者は、ＢＣＶＡ評価、眼圧測定、前区の細隙灯検査および後区の細隙灯／検眼鏡検査、斑のおよび乳頭周囲の網膜神経線維層の、ＦＰおよびＯＣＴを含む、眼部評価（両眼）を受けた。さらに、研究６カ月目のみ、患者は、視野評価を受けた。
【０１５４】
バイタルサインの評価、臨床検査、身体検査、ＡＥの収集、および併用薬物の再調査を含む研究評価が挙げられるが、これらに限定されない研究の間、継続的に、患者の安全性を監視した。
【０１５５】
眼部評価
層Ｉに登録された患者の両眼に対して、以下の眼部評価を実施した：
【０１５６】
スクリーニングにおいて、ならびに研究０日目（事前注射、スクリーニング評価が４８時間よりも前に行われた場合）、１日目、７日目、１４日目、および２８日目、研究８週目および１２週目／終了時点、ならびに研究６カ月目および１２カ月目に、４メートルの位置で開始されるＥＴＤＲＳチャートを使用して、最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を評価した。
【０１５７】
スクリーニングにおいて、および研究１２週目／終了時点に、ＳＩＴＡ標準アルゴリズムを使用して視野を評価した。
【０１５８】
可能なときに、瞳孔散大を伴わずに眼の前区の細隙灯検査を実施した。スクリーニングにおいて、ならびに研究１日目、７日目、１４日目、および２８日目、研究８週目および１２週目／終了時点、ならびに研究６カ月目および１２カ月目に、前房、眼瞼、結膜、虹彩、水晶体、および角膜の任意の異常性を記録した。任意の前房炎症、有水晶体状態、および水晶体後嚢状態が指摘された。
【０１５９】
ゴールドマン圧平眼圧測定を使用して、スクリーニングにおいて、ならびに研究０日目（事前注射）、１日目、７日目、１４日目、および２８日目、研究８週目および１２週目／終了時点、ならびに研究６カ月目および１２カ月目に、眼内圧（ＩＯＰ）を測定した。可能なときに、瞳孔散大の前に眼圧測定を実施した。
【０１６０】
スクリーニングにおいて、ならびに研究１日目、７日目、１４日目、および２８日目、研究８週目および１２週目／終了時点、ならびに研究６カ月目および１２カ月目に、瞳孔散大後、眼の後区の細隙灯／検眼鏡検査を実施し、硝子体、視神経頭、斑状および周辺の網膜、ならびに眼底を検査した。任意の硝子体の炎症が指摘された。
【０１６１】
スクリーニングおよび研究１２週目／終了時点のみにおいて、眼底写真を得た。
【０１６２】
スクリーニングおよび研究１２週目／終了時点のみにおいて、斑のおよび乳頭周囲の網膜神経線維層の光干渉断層撮影を得た。
【０１６３】
さらに、層Ｉに登録された患者に対して、研究０日目の注射後３０分のみ、研究用の眼において以下の眼部評価を実施した：前区の細隙灯検査、後区の細隙灯／検眼鏡検査、ゴールドマン圧平眼圧測定によって測定されるＩＯＰ。
【０１６４】
層ＩＩに登録された患者の両眼に対して、以下の眼部評価を実施した：
【０１６５】
スクリーニングにおいて、ならびに研究１日目、７日目、１４日目、および２８日目、研究８週目および１２週目／終了時点、ならびに研究６カ月目および１２カ月目に、４メートルの位置で開始されるＥＴＤＲＳチャートを使用して、最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を評価した。
【０１６６】
スクリーニング、研究７日目および２８日目、研究１２週目／終了時点、ならびに研究６か月目において、視野を評価した。
【０１６７】
可能なときに、瞳孔散大を伴わずに眼の前区の細隙灯検査を実施した。スクリーニングにおいて、ならびに研究１日目、７日目、１４日目、および２８日目、研究８週目および１２週目／終了時点、ならびに研究６カ月目および１２カ月目に、前房、眼瞼、結膜、虹彩、水晶体、および角膜の任意の異常性を記録した。任意の前房炎症、有水晶体状態、および水晶体後嚢状態が指摘された。
【０１６８】
ゴールドマン圧平眼圧測定を使用して、スクリーニングにおいて、ならびに研究０日目（事前注射）、１日目、７日目、１４日目、および２８日目、研究８週目および１２週目／終了時点、ならびに研究６カ月目および１２カ月目に、眼内圧（ＩＯＰ）を測定した。可能なときに、瞳孔散大の前に眼圧測定を実施した。
【０１６９】
スクリーニングにおいて、ならびに研究１日目、７日目、１４日目、および２８日目、研究８週目および１２週目／終了時点、ならびに研究６カ月目および１２カ月目に、瞳孔散大後、眼の後区の細隙灯／検眼鏡検査を実施し、硝子体、視神経頭、斑状および周辺の網膜、ならびに眼底を検査した。任意の硝子体の炎症が指摘された。
【０１７０】
スクリーニングにおいて、ならびに研究７日目、１４日目、および２８日目、研究８週目および１２週目／終了時点、ならびに研究６カ月目および１２カ月目に、眼底写真を得た。
【０１７１】
スクリーニングにおいて、ならびに研究７日目、１４日目、および２８日目、研究８週目および１２週目／終了時点、ならびに研究６カ月目および１２カ月目に、斑のおよび乳頭周囲の網膜神経線維層の光干渉断層撮影を得た。
【０１７２】
さらに、層ＩＩに登録された患者に対して、研究０日目の注射後３０分のみ、研究用の眼において以下の眼部評価を実施した：前区の細隙灯検査、後区の細隙灯／検眼鏡検査、ゴールドマン圧平眼圧測定を使用して測定されるＩＯＰ。
【表３】
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１  事前注射のみ−スクリーニングをＱＰＩ−１００７注射の４８時間以内に行った場合、繰り返さない
２  事前注射、注射後３０分および４時間
３  注射後３０分（研究用の眼のみ）
４  事前注射（両眼）、および注射後３０分（研究用の眼のみ）
５  事前注射、注射後１および４時間
６  注射後２４時間
７  各コホートの最初の３人の患者に対してのみ
【表４】
2018099117.tif 000005
１  スクリーニングおよび研究０日目が同じ日であり得る
２  事前注射、注射後３０分および４時間
３  注射後３０分（研究用の眼のみ）
４  事前注射（両眼）、および注射後３０分（研究用の眼のみ）
５  事前注射、注射後１および４時間
６  注射後２４時間
７  各コホートの最初の３人の患者に対してのみ
【０１７３】
結果：
１年間、２層の、第Ｉ相多施設オープンラベルの用量漸増研究において、網膜のまたは視神経の病態による長期にわたる視力低下を有する対象および急性ＮＡＩＯＮを有する対象を研究し、カスパーゼ２の発現を阻害する合成化学修飾ｓｉＲＮＡである、ＱＰＩ−１００７の単回ＩＶＴ注射後の安全性、認容性、および構造的および機能的変化を判定した。
【０１７４】
２０／２００以下の視力（ＶＡ）を有する低視力対象（層Ｉ）ならびに２０／４０以下、および治験薬注射の前２８日以内に発症した症状を有するＮＡＩＯＮ対象（層ＩＩ−Ｓ２）を、それぞれ６コホート（０．２〜６ｍｇ）ならびに３コホート（１．２、２．４、および６ｍｇ）に登録した。単回ＩＶＴ注射を受けた後、１、７、１４、２８日目、および２、３、６、１２カ月目に、ＶＡ、視野（ＶＦ）、および網膜の神経線維層（ＲＮＦＬ）厚に関して、対象を評価した。
【０１７５】
４８人の対象（１８人の低視力、３０人のＮＡＩＯＮ）を登録した。最後に登録されたコホート（Ｓ２、６ｍｇ）の最終経過観察通院（１２カ月目）を除いて、すべての対象の予定された通院が完了している。３カ月目（ｎ＝４８）、６カ月目（ｎ＝４８）、および１２カ月目（ｎ＝３８）までに、両方の層から利用可能なデータを分析した。２７３件の有害事象（ＡＥ）のうち２６１件は、軽度から中等度の重症度のものであった。重篤ＡＥはなかった。最もよく見られたＡＥは、結膜出血（ｎ＝２９）、結膜浮腫（ｎ＝１１）、および眼痛（ｎ＝１１）であった。カルテ上の（ｏｎ−ｃｈａｒｔ）ＶＡを有するＳ２の２８人のＮＡＩＯＮ対象の間で、最大ＶＡ増加は、２カ月目であった（平均±ＳＤ：１６．４±１０．４文字）。３カ月目および６カ月目に３ライン以上改善するＳ２の対象の割合（図１）は、Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｏｐｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  Ｄｅｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｒｉａｌ  ＩＯＮＤＴ）歴史的対照（それぞれ、ｐ＝０．２および０．５；フィッシャーの正確確率検定）の３９．７％（ｎ＝４８）および４２．６％（ｎ＝５２）と比較して、５３．６％（ｎ＝１５）および５０．０％（ｎ＝１４）であった［Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｏｐｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  Ｄｅｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｒｉａｌ，Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０００；１１８（６）：７９３−７９７］。ＩＯＮＤＴ歴史的対照における、それぞれ３カ月目、６カ月目、および１２カ月目の９．１％（ｎ＝１１）、１４．８％（ｎ＝１８）、および１５．８％（ｎ＝１８）と比較して、利用可能な経過観察データを有するすべてのＳ２対象の、どの対象もＶＡの３ライン以上を失わなかった。ＶＦ平均欠損は、ベースラインに匹敵した。ＲＮＦＬ厚の減少は、歴史的対照と類似していた［Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００７］。
【０１７６】
結論
ＱＰＩ−１００７の単回ＩＶＴ注射は、長期にわたる視力低下または急性ＮＡＩＯＮを有する対象において良い耐容性を示した。同様の初期疾患重症度を有する未治療のＮＡＩＯＮ患者について公開された歴史的データと比較して、ＱＰＩ−１００７の単回ＩＶＴ注射によって治療された患者はさらなる視力の喪失から保護された。
【実施例３】
【０１７７】
硝子体内注射によって急性非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）を有する患者に送達されるＱＰＩ  １００７の第ＩＩ相中心的無作為化二重盲検シャム対照試験
【０１７８】
研究設計：
これは、二重盲検の無作為化されたシャム対照の有効性および安全性研究である。本研究は、最大２４０人の急性ＮＡＩＯＮを有する患者を登録する。患者は、１：１：１の比率で、３つの群のうちの１つに無作為化される。２つの群は、ＱＰＩ−１００７を用いた治療を受け、第３の群は、シャム注射を受ける。
【０１７９】
治療群のうちの１つに無作為化された患者は、無作為化の日、ならびに研究１カ月目、２カ月目、３カ月目、４カ月目、および５カ月目に、研究用の眼にＱＰＩ−１００７の２．４ｍｇまたは６．０ｍｇのいずれかの毎月の硝子体内注射を受ける。対象は、ベースライン（０日目）ＢＣＶＡスコア（２０／６４超および２０／６４以下）によって、および領域によって、層別化される。シャム対照群に無作為化された患者は、無作為化の日、ならびに研究１カ月目、２カ月目、３カ月目、４カ月目、および５カ月目に、研究用の眼にシャム注射を受ける。治療群に対して患者、技師、および研究者を遮蔽する。注射医師のみが遮蔽されないが、注射直後の患者評価以外の患者評価には関与しない。
【０１８０】
１２カ月目の最終経過観察の通院を含む６か月間、患者を毎月経過観察する。研究手順は、以下のイベントのスケジュール表に記載される。
【０１８１】
組み入れ基準：
患者は、以下の組み入れ基準に適わなければならない：
【０１８２】
１．ＱＰＩ−１００７の計画された投与の前２８日以内に開始する症状を有する非動脈炎性ＡＩＯＮ（ＮＡＩＯＮ）の陽性診断。ＮＡＩＯＮ診断は、以下のすべてを必要とした：乳頭浮腫、視神経症および−３．０ｄＢよりも劣っているＨｕｍｐｈｒｅｙ  ＳＩＴＡスタンダード２４−２上の平均偏差と一致する研究用の眼における視野欠損、ならびに相対的求心性瞳孔欠損（研究用の眼が、冒された最初の眼である場合）。
【０１８３】
２．研究用の眼における最良矯正視力スコアは、ＥＴＤＲＳチャート上で測定される、２０／２０よりも劣っているかまたは同等および２０／４００よりも良いかまたは同等のスネレン等価視力である。
【０１８４】
３．スクリーニングにおいて５０歳またはそれ以上である。
【０１８５】
４．良い眼底検査を可能にするため、中間透光体をクリアにし、適切な瞳孔散大を起こすことが可能である。
【０１８６】
５．インフォームドコンセントの記入が可能である。
【０１８７】
６．研究手順および経過観察の通院を含む通院スケジュールに自発的に従うことが可能である。
【０１８８】
７．女性患者は、（１）閉経期後である、（２）外科的に不妊である、または（３）ＱＰＩ−１００７の投与の前４８時間以内に陰性妊娠反応を有し、研究６カ月目の通院まで続けられる効果的な避妊法を使用していなければならない。出産の可能性がある女性のパートナーがいる男性患者は、研究６カ月目の通院まで続けられる効果的な避妊法の使用に同意しなければならない。注記：本研究の目的に対し、閉経期後とは、少なくとも１年間月経がなく、２０ＩＵ／Ｌ以上の血清ＦＳＨレベルとして定義される。研究者は、閉経期後の状態を証明するために血清ＦＳＨレベルが必要とされるかどうか、判定することができる。ある女性は、ＱＰＩ−１００７の投与の少なくとも６か月前に両側の卵管結紮、両側の卵巣摘出、または完全子宮摘出を行っていた場合、外科的に不妊化されると考えられる。避妊の効果的方法には、以下のうちの１つの使用が挙げられる：ＱＰＩ−１００７の投与前少なくとも３カ月間に安定した用量でのホルモン避妊薬（経口、植込錠、経皮吸収パッチ、または注射）、バリア（殺精子薬を伴うコンドーム、殺精子薬を伴うダイアフラム）、ＩＵＤ、またはＱＰＩ−１００７の投与前少なくとも６カ月間に精管切除された男性患者／パートナー。
試験生成物、用量、および投与方法
ＱＰＩ−１００７は、カスパーゼ２ｍＲＮＡを標的化する二本鎖（１９−塩基対）の化学修飾された合成ｓｉＲＮＡであり、カスパーゼ２の発現を一時的に阻害するように設計される。ＱＰＩ−１００７は、２ｍＬのＩ型ガラスバイアルのＩＶＴ注射に無菌液として供給される。適正な量の希釈剤を用いて、薬物製品を標的濃度に希釈する。ＱＰＩ−１００７は、ＩＶＴ注射として投与される。すべてのＩＶＴ注射は、同じ量の注射（１００μｌ）である。本研究において、行われる基準治療はない。
【０１８９】
治療および経過観察の持続期間
患者は、ＮＡＩＯＮ症状の発症からわずか２８日間に最初のＱＰＩ−１００７注射を受けなければならない。両眼がＮＡＩＯＮを有しており、研究登録に適格である場合、より悪いＶＡを有する眼が、研究用の眼として選択される。両眼が同じＶＡを有する場合、患者によって選択され、研究者によって同意された眼が、研究用の眼として指定される。
【０１９０】
スクリーニングにおいて、患者は、ＢＣＶＡ評価、視野評価、眼圧測定、前区の細隙灯検査および後区の細隙灯／検眼鏡検査、斑の、および乳頭周囲の網膜神経線維層の眼底写真（ＦＰ）およびＳＤ−ＯＣＴを含む、眼部評価（両眼）を受ける。
【０１９１】
以下のイベント表に記載されるように、ＱＰＩ−１００７のＩＶＴ注射前に、患者は、ＢＣＶＡ評価および眼圧測定（両眼）、ならびに包括的な前部および後区の眼検査を受ける。ＩＶＴ注射の直後、患者の注射された眼は、視神経頭潅流に関して検査される。ＩＶＴ注射後３０分以内に、眼内圧を判定するための眼圧測定によって、ならびに視神経潅流の状態を判定し任意の網膜出血または裂傷を調べるための細隙／検眼鏡によって、患者の研究用の眼を検査する。イベントのスケジュール通りに、診療所にてＩＶＴ注射後最大４時間患者を監視する。
【０１９２】
研究７日目、ならびに研究１、２、３、４、６、および１２カ月目に、患者は、ＢＣＶＡ評価、眼圧測定、前区の細隙灯検査および後区の細隙灯／検眼鏡検査を含む眼部評価（両眼）を受ける。さらに、研究０日目、ならびに研究３、６、および１２カ月目に、患者は、ＦＰ、色覚検査、コントラスト感度検査、ならびに斑の、および乳頭周囲の網膜神経線維層のＳＤ−ＯＣＴを受ける。研究０日目、ならびに研究６および１２カ月目に、患者は、視野評価を受ける。
【０１９３】
評価のため、ＳＤ−ＯＣＴおよび視野評価を中央読み取りセンターに送る。
【０１９４】
バイタルサインの評価、臨床検査、身体検査、および報告されるＡＥの収集、および併用薬物の再調査を含む研究評価が挙げられるが、これらに限定されない研究の間、継続的に、患者の安全性を監視する。
【表５】
2018099117.tif 000006
【０１９５】
結果：本研究において得られる結果に従って、ＱＰＩ−１００７の毎月の複数回ＩＶＴ注射が、急性ＮＡＩＯＮを有する対象において、耐容性がよい。同様の初期疾患重症度を有する未治療のＮＡＩＯＮ患者について公開された歴史的データと比較して、ＱＰＩ−１００７の毎月の複数回ＩＶＴ注射によって治療される患者はさらなる視力の喪失から保護される。
【０１９６】
上述の実施例は、本発明の実施形態を実施する特定の方法を例示説明したが、実際には、当業者は、本明細書に明示的に示されない、本発明の実施形態を実施する代替の方法を理解されよう。本開示は、本発明の原理の例証として見なされ、本発明を例示説明される実施形態に限定するとは意図されないことを理解されたい。
【０１９７】
当業者は、通例の実験法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の同等形態を理解するであろう、または確認することが可能であろう。そのような同等形態は、以下の特許請求の範囲によって包含されると意図される。
【図１】
2018099117.tif 000007
【図２】
2018099117.tif 000008
【配列表】
2018099117000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月17日(2018.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
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2018099117000004.pdf