(57)【要約】【課題】  酸に不安定でメタクリル酸コポリマーなどとの相互作用を有する酸に不安定な薬物において、薬物の放出性、薬物の安定性に優れた腸溶性の粒子組成物を提供する。【解決手段】  （ａ）酸に不安定な有効成分を含有してなる薬物核、（ｂ）平均粒子径が０．１〜４０μｍの崩壊剤を含有してなる中間層、（ｃ）水難溶性高分子を含有してなる徐放層、（ｄ）水で造粒可能な腸溶性高分子を含有してなる腸溶層、からなる粒子状組成物を形成させる。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）酸に不安定な有効成分を含有してなる薬物核、
（ｂ）平均粒子径が０．１〜４０μｍの崩壊剤を含有してなる中間層、及び又は（ｃ）水難溶性高分子を含有してなる徐放層、
（ｄ）腸溶性高分子を含有してなる腸溶層、
からなることを特徴とする粒子状組成物。
【請求項２】
（ａ）酸に不安定な有効成分を含有してなる薬物核、
（ｂ）平均粒子径が０．１〜４０μｍの崩壊剤を含有してなる中間層、
（ｃ）水難溶性高分子を含有してなる徐放層、
（ｄ）腸溶性高分子を含有してなる腸溶層、
からなることを特徴とする粒子状組成物。
【請求項３】
（ｂ）崩壊剤の平均粒子径が、０．１〜２０μｍである請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
（ｂ）崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース及びコメデンプンから選ばれる１種以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
（ａ）薬物核の１００重量部に対し、（ｂ）崩壊剤が５〜５０重量部である請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
（ｃ）水難溶性高分子が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー−Ｅ、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー−ＲＳ、メタアクリル酸コポリマー−Ｌ、メタアクリル酸コポリマー−ＬＤ、メタアクリル酸コポリマー−Ｓから選ばれる１種以上である請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
（ａ）薬物核の１００重量部に対し、（ｄ）腸溶性高分子が５〜１００重量部である請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
（ｄ）腸溶性高分子が、メタアクリル酸コポリマー−ＬＤである請求項１〜７に記載の組成物。
【請求項９】
（ａ）核の１００重量部に対し、（ｄ）腸溶層が１０〜２００重量部である請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
薬物が、デュロキセチン、ランソプラゾール、オメプラゾール及びラペプラゾールから選ばれる１種以上である請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
薬物が、デュロキセチンである請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
粒子組成物の平均粒子径が１００〜２０００μｍである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
着色剤を有してなる請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３に記載の粒子組成物を含有してなる顆粒剤またはカプセル剤。
【請求項１５】
請求項１〜１３に記載の粒子組成物と医薬品に配合可能な添加物を含有してなる圧縮成形物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デュロキセチン、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラペプラゾールなど酸に不安定な薬物を有する腸放出粒子組成物、その腸放出粒子組成物からなる医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸に不安定な薬物は、胃中で分解物や化合物を生じるもの、また酸性の医薬添加物と反応し分解物や化合物を生じるものがある。これらを防止するため、腸溶性製剤として、酸性の医薬添加物を配合しないか、配合してもその酸性の医薬添加剤と接触しないように製剤的な工夫がなされている。
【０００３】
酸に不安定な薬物、例えば、デュロキセチンは、セロトニン・ノルアドレナリン再取込阻害剤（ＳＮＲＩ）作用を有し、うつ病の治療剤として、販売されている（特許文献１）。デュロキセチンは、胃酸などの強酸性下で不安定であり、腸溶製剤の形態で市販されている。また、酸性物質の存在下で、分解物質を生じるため、使用できる医薬添加物も限られている。
【０００４】
デュロキセチンの腸溶製剤としては、デュロキセチンとは分解物質を生じないヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を用いたデュロキセチン腸溶ペレットが知られている（特許文献２）。また、不活性コアに塩酸デュロキセチンの層、不活性層有し、外層にメタクリル酸共重合体及びヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタラートを用いた腸溶層を有する塩酸デュロキセチンの遅延放出型製剤が知られている（特許文献３）。
【特許文献１】特開昭６３−１８５９４６公報
【特許文献２】特開平８−４０８９５公報
【特許文献３】特表２００９−５３８３１５公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
メタクリル酸コポリマーなど酸性の医薬添加物と相互作用を有する酸に不安定な薬物において、薬物の放出性、薬物の安定性に優れた腸溶性の粒子組成物、その組成物からなる医薬製剤及び有機溶媒を用いないその組成物の製法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、薬物を含有する核に、崩壊剤を含有する中間層及び／又は水難溶性高分子を含有する徐放層、及び有機溶媒を用いずに製造可能な腸溶層からなる腸溶性の粒子状組成物を形成することによって、前述問題を解決した。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の腸放出性の粒子組成物は、酸に不安定でメタクリル酸コポリマーなどの酸性の医薬添加物との相互作用を有する薬物において、薬物の放出性、薬物の安定性に優れた放出製剤を提供することができる。また、有機溶媒を用いず、通常用いられている湿式造粒装置で容易に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】McIlvaineのｐＨ６．０水溶液でのデュロキセチンの溶出率
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の腸放出粒子組成物は、（ａ）を含有する薬物核の外周に、（ｂ）平均粒子径０．１〜３０μｍの崩壊剤を含有する中間層を形成、及び／又は（ｃ）水難溶性高分子を含有してなる徐放層を形成し、さらにその外周に（ｄ）腸溶性高分子を含有してなる腸溶層を構成してなる。（ａ）薬物を含有する薬物核の外周に、（ｂ）平均粒子径０．１〜３０μｍの崩壊剤を含有する中間層を形成し、その外周に（ｃ）水難溶性高分子を含有してなる徐放層を形成し、さらにその外周に（ｄ）腸溶性高分子を含有してなる腸溶層を構成してなる腸溶性粒子組成物が好ましい。本発明の腸放出粒子組成物の（ａ）〜（ｄ）の薬物核や各層の製造には、有機溶媒を用いずに発明の腸放出粒子組成物を製造可能な高分子を使用する。
【００１０】
本発明に用いる薬物は、酸に不安定であり、例えば、胃中で分解物や化合物を生じるもの、又は酸性の医薬添加物と反応し分解物や化合物を生じる薬物である。例えば、デュロキセチン、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、エリスロマイシン、サラゾスルファピリジン、カリジノゲナーゼ、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、ブホルミンなどが挙げられる。好ましくは、デュロキセチン、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラペプラゾールである。
【００１１】
本発明の薬物を含有する薬物核は、核剤の周囲に薬物層を形成させた造粒物、又は薬物と使用可能な医薬添加剤から形成された造粒物のいずれかを用いることができる。これらの薬物核の平均粒子径は１００〜１０００μｍである。
【００１２】
本発明の薬物を含有する薬物核は、ノンパレル（フロイント社製）、セルフィア（旭化成(株)製）などの不活性担体を核粒子として、その上に有効成分、通常製剤化に用いられる賦形剤を適宜配合してコーティングして製造することができる。例えば、不活性担体の核上に有効成分等をコーティングすることにより薬剤核を得る場合には、例えば遠心転動造粒機や転動造粒装置などにより湿式造粒して製造することができる。また、薬物を結合剤などを含む溶液を不活性担体の核上に噴霧してコーティングすることができる。製造装置は限定されないが、例えば、後者のコーティングにおいては流動層造粒機、遠心転動造粒機や転動造粒機などを用いて製造することができる。前述の装置によるコーティングを組み合わせて実施して有効成分を２段階でコーティングしてもよい。
【００１３】
不活性担体の核粒子を用いない場合、乳糖、白糖、マンニトール、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦形剤と薬物をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴール、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などの結合剤を加えて撹拌造粒機、湿式押し出し造粒機、流動層造粒機、遠心転動造粒機、転動造粒機、及び噴霧乾燥機などで製造することにより得られる。得られた薬物核は篩い分け操作により所望の大きさの粒子を得ることができる。ローラーコンパクターなどによる乾式造粒により薬物核を調製してもよいい。
【００１４】
本発明の中間層は、崩壊剤、必要に応じて結合剤、可塑剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤及び使用可能な医薬添加物から形成される。一般に、中間層の機能は、薬物との酸性条件に対する抵抗力を長引かせ、薬物と腸溶層の腸溶性ポリマーとの間の相互作用を妨げることによって薬物の安定性を改善することであり、また、腸溶層の塗布のために滑らかなベースを与えること、薬物を光にさらされることから保護することによって安定性を改善することである。本発明においては、さらに、中間層に特定の崩壊剤を使用する事で、水が浸透すると、膨潤して体積が大きくなることを利用して、当該層から外の層を破ることで放出の促進を促す。
【００１５】
中間層で用いる崩壊剤は、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース又はコメデンプンであり、好ましくは、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、最も好ましくはクロスポビドンである。崩壊剤は、粒子径が大きいと均一な中間層の形成させることができないため造粒できず、粒子径が小さいと所望の崩壊性が得られず、また中間層の形成に問題を生じる。崩壊剤の平均粒子径は、０．１〜４０μｍであり、好ましくは０．１〜２０μｍである。崩壊剤の配合量は、薬物核１００重量部に対して５〜５０重量部である。
【００１６】
中間層で用いる結合剤としては、例えば、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファー化デンプン、アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、デキストリン、ポビドン、好ましくは、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、最も好ましくはヒプロメロースである。
【００１７】
本発明の徐放層は、水難溶性高分子、必要に応じて可塑剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、使用可能な医薬添加物から形成される。通常、水難溶性高分子による徐放層は、薬物の溶出を遅延させる目的で形成される。一般に、徐放層の機能は、薬物の溶出を制御するためである。通常は、薬物の溶出を遅らせることが多い。また、中間層と同様、必要であれば腸溶層の塗布のために滑らかなベースを与え、薬物との酸性条件に対する抵抗力を長引かせ、薬物と腸溶層の腸溶性ポリマーとの間の相互作用を妨げることによって安定性を改善し、薬物を光にさらされることから保護することによって安定性を改善することである。しかし、本発明では、徐放層を形成することによって、薬物の溶出性・溶解性を向上させることができる。
【００１８】
本発明の徐放層で用いる水難溶性高分子は、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー−Ｅ、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー−ＲＳ、メタアクリル酸コポリマー−Ｌ、メタアクリル酸コポリマー−ＬＤ、メタアクリル酸コポリマー−Ｓであり、好ましくは、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、エチルセルロースであり、最も好ましくはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体である。水難溶性高分子の配合量は、薬物核１００重量部に対して１〜２０重量部である。
【００１９】
本発明の腸溶層は、腸溶性高分子、可塑剤、必要に応じて、滑沢剤、流動化剤、着色剤、使用可能な医薬添加物から形成される。腸溶層の機能は、薬物が変化することなく患者の胃を通過し、胃を過ぎて小腸に入ったときに薬物を速やかに溶解および放出させることである。
【００２０】
本発明の腸溶層で用いる腸溶性高分子は、有機溶媒を用いずに層形成が可能なものであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロール、メチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマー−Ｌ、メタクリル酸コポリマー−ＬＤ、メタクリル酸コポリマー−Ｓである。好ましくは、メタクリル酸コポリマー−ＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであり、最も好ましくはメアクリル酸コポリマー−ＬＤである。特に、酸性が高い腸溶性高分子の使用が適している。腸溶層で使用される腸溶性高分子、中間層の水難溶性高分子は、同じ高分子が使用されることはない。腸溶性高分子の配合量は、薬物核１００重量部に対して５〜１００重量部である。
【００２１】
本発明の粒子組成物では、光に対して不安定な薬物を含む場合、前述の各層又は薬物核に着色剤を含有させるか新規に着色層を設けることができる。着色剤としては、酸化チタン及び酸化鉄である。配合量は、腸放出粒子組成物の全量に対して、０．１〜１０重量％である。
【００２２】
前述滑沢剤としては、例えば、タルク、モノステアリン酸グリセリン、マクロゴールであり、好ましくは、タルク、モノステアリン酸グリセリンであり、最も好ましくは、タルクである。
【００２３】
前述の各層や薬物核には、水になじみにくい医薬添加物のために界面活性剤を配合することができ、界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウムなどがあげられる。
【００２４】
本発明の粒子組成物において、必要に応じて更にフィニシング層を設けることもできる。フィニシング層は、本質的には医薬品において腸溶性製剤を滑らかにし、密封及び着色することができ、通常製剤で使用されているフィニシング層と同じ成分を使用でき、通常の方法で塗布し、製剤化することができる。
【００２５】
本発明の粒子組成物は、薬物が胃内では溶出せず、小腸内で溶出する。本発明の粒子組成物の溶出性は、McIlvaineのｐＨ６．０水溶液での薬物の溶出率で測定される。本発明の粒子組成物の２４０分後の薬物溶出率は、８０％以上であり、好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９４％以上である。
【００２６】
本発明の粒子組成物は、酸性の医薬添加物を含んでいても薬物が安定である。薬物が安定とは、密封下６０℃で２週間保持した場合、薬物の残存量が９９％以上、好ましくは９９．５％以上である。
【００２７】
本発明の粒子組成物の平均粒子径は、１００〜２０００μｍである。平均粒子径は、乾式または湿式粒度分布計で測定される。
【００２８】
本発明の粒子組成物の製造は、通常製剤工程で行われる水系のコーティング方法で行うことができる。前述記載の各層の成分等を含む溶液を不活性担体の核上に噴霧などにてコーティングを行う。さらに同様の操作を行って、外周にコーティングによって各層を形成させる。製造装置は限定されないが、コーティングにおいて、流動層造粒機、転動流動層造粒機及び遠心転送流動層機などを用いて製造することができる。
【００２９】
本発明の粒子組成物は、顆粒剤のまま、又はカプセル充填し、錠剤、口腔内速崩壊錠に使用することができる。
【００３０】
賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖などの糖類、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール及びキシリトール等などの糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００３１】
崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
これら製剤用添加物は、１種又は２種以上を併用して用いてもよい。
【００３２】
一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより行われる。混合は、例えば高速攪拌混合機、万能練合機、流動層造粒機、Ｖ型混合機、タンブラー混合機、二重円錐混合機、リボン型混合機、旋回スクリュー型混合機、袋で手動混合などを用いて行われる。
【００３３】
圧縮成型は、医薬品で通常行われるロータリー打錠機などでよく、その際の成形圧は、錠剤の大きさにより異なるが、通常２００〜２２００ｋｇｆであり、好ましくは４００〜２０００ｋｇｆであり、より好ましくは６００〜１８００ｋｇｆである。
【００３４】
本発明の崩壊性圧縮成型物は、通常２０〜２００Ｎ、好ましくは３０〜１００Ｎの硬度を有する。成形圧は錠剤の大きさによって変わるが、例えば、直径１０ｍｍの杵を用い、４５０ｍｇの錠剤を打錠するとき、成形圧が４００〜２０００ｋｇｆのときに２０〜１５０Ｎの硬度を有し、成形圧が６００〜１８００ｋｇｆのときに３０〜１００Ｎの硬度を有する。
【００３５】
本発明における崩壊性圧縮成型物の製造においては、上述のように滑沢剤を他の成分と一緒にほかの配合成分と混合した後に圧縮成型してもよいが、滑沢剤を他の成分と混合することなく、圧縮成型機の杵の表面及び臼の壁面にあらかじめ塗布し、圧縮成型する方法（外部滑沢法）で製造することが可能で、所望の硬度や崩壊性を付与することができる。滑沢剤を杵臼に塗布する方法は、従来の公知の方法や機械で行うことができる。
【００３６】
本発明の粒子組成物を配合して口腔内速崩壊錠やチュアブル錠としてもよい。口腔内速崩壊錠は、口腔内で迅速に、例えば６０秒以内で、好ましくは４５秒以内で、より好ましくは３０秒以内で崩壊し得る錠剤である。口腔内での崩壊時間は、錠剤の大きさや、錠剤形状によって異なるが、これも本願発明に含まれる。
【００３７】
カプセル剤は、本発明の粒子組成物をゼラチンやヒプロメロースのカプセルに充填したものである。必要な場合、粒子組成物の他に一般の医薬品添加物を配合することができる。医薬品添加物としては、賦形剤、滑沢剤、帯電防止剤、安定化剤などの医薬品添加物の１種以上を配合してなる。それぞれの配合割合は、その他の医薬品添加物の１種以上の成分を０．０１〜３０重量％配合してなる。
【００３８】
顆粒剤は、本発明の粒子組成物をそのまま、又は必要な場合、粒子組成物の他に一般の医薬品添加物を配合したものである。医薬品添加物としては、賦形剤、滑沢剤、帯電防止剤、安定化剤などの医薬品添加物の１種以上を配合してなる。それぞれの配合割合は、その他の医薬品添加物の１種以上の成分を０．０１〜３０重量％配合してなる。
【実施例】
【００３９】
以下に、本発明を実施例により説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
後述の実施例１〜３、比較例１、２の組成・配合割合を表１に示す。
【００４０】
［表１］  処方
2018008917.tif 000003
【００４１】
［実施例１］
（薬物層顆粒の製造）
ノンパレル101（フロイント産業社製、白糖・デンプン球状顆粒、粒子径355〜500μm）の500gを転動流動型コーティング機（パウレック社製  MP-01型）に入れ、定常状態の排気温度が約４５℃になるように送風温度をコントロールした。水5400ｇにヒプロメロース（信越化学社製、置換度タイプ2910、表示粘度 3mPa・s）200ｇを溶解させた溶液にデュロキセチン塩酸塩400ｇを分散させた。得られた分散液を液速６g／分となるように噴霧し、薬物層顆粒を得た。
（中間層顆粒の製造）
得られた薬物層顆粒に対して、ヒプロメロース150ｇを水4050ｇに溶解させた溶液にクロスポビドン（BASF社製、コリドンCL-SF、平均粒子径１７μｍ）300ｇを分散させて、得られた分散液を薬物層と同様の条件で噴霧し、中間層顆粒を得た。
（徐放層顆粒の製造）
水512.3ｇにタルク（日本タルク社製）13.1ｇおよびポリソルベート80（日光ケミカルズ社製）0.22ｇを分散機を用いて分散させ、この分散液をオイドラギットNE30D（エボニック社製、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液）43.6ｇに撹拌しながら加えて徐放層コーティング液を調製した。
中間層顆粒 450gを転動流動型コーティング機（パウレック社製  MP-01型）に入れ、定常状態の排気温度が約３０℃になるように送風温度をコントロールした。徐放層コーティング液を液速５g／分となるように噴霧し、徐放層顆粒を得た。
（腸溶層顆粒の製造）
オイドラギットL30D55（エボニック社製、メタクリル酸コポリマーＬＤ）290.4ｇにクエン酸トリエチル（森村商事社製）17.4ｇを加えた後、水3169.2ｇにタルク43.6ｇおよびポリソルベート80の0.73ｇを分散機を用いて分散させ、この分散液をオイドラギットL30D55液に撹拌しながら加えて腸溶性コーティング液を調製した。得られた徐放層顆粒に対して、得られた腸溶層コーティング液を徐放層と同様の条件で噴霧し、腸溶層顆粒を得た。
【００４２】
［実施例２］
（薬物層顆粒の製造）
ノンパレル101の500gを転動流動型コーティング機（パウレック社製  MP-01型）に入れ、定常状態の排気温度が約４５℃になるように送風温度をコントロールした。水5400ｇにヒプロメロース200ｇを溶解させた溶液にデュロキセチン塩酸塩400ｇを分散させた。得られた分散液を液速６g／分となるように噴霧し、薬物層顆粒を得た。
（中間層顆粒の製造）
得られた薬物層顆粒に対して、ヒプロメロース150ｇを水4050ｇに溶解させた溶液にクロスポビドン300ｇを分散させて、得られた分散液を薬物層と同様の条件で噴霧し、中間層顆粒を得た。
（徐放層顆粒の製造）
水598.1ｇにタルク15.3ｇおよびポリソルベート80の 0.25ｇを分散機を用いて分散させ、この分散液をオイドラギットNE30Dの50.9ｇに撹拌しながら加えて徐放層コーティング液を調製した。
中間層顆粒 450gを転動流動型コーティング機（パウレック社製  MP-01型）に入れ、定常状態の排気温度が約３０℃になるように送風温度をコントロールした。徐放層コーティング液を液速５g／分となるように噴霧し、徐放層顆粒を得た。
（腸溶層顆粒の製造）
オイドラギットL30D55の339.6ｇにクエン酸トリエチル20.4ｇを加えた後、水3705.8ｇにタルク50.9ｇおよびポリソルベート80の0.85ｇを分散機を用いて分散させ、この分散液をオイドラギットL30D55液に撹拌しながら加えて腸溶性コーティング液を調製した。得られた徐放層顆粒に対して、得られた腸溶層コーティング液を徐放層と同様の条件で噴霧し、腸溶層顆粒を得た。
【００４３】
［実施例３］
（薬物層顆粒の製造）
ノンパレル１０１の500gを転動流動型コーティング機（パウレック社製  MP-01型）に入れ、定常状態の排気温度が約４５℃になるように送風温度をコントロールした。水5400ｇにヒプロメロース200ｇを溶解させた溶液にデュロキセチン塩酸塩400ｇを分散させた。得られた分散液を液速６g／分となるように噴霧し、薬物層顆粒を得た。
（中間層顆粒の製造）
得られた薬物層顆粒に対して、ヒプロメロース150ｇを水4050ｇに溶解させた溶液にクロスポビドン300ｇを分散させて、得られた分散液を薬物層と同様の条件で噴霧し、中間層顆粒を得た。
（腸溶層顆粒の製造）
オイドラギットL30D55の290.4ｇにクエン酸トリエチル17.4ｇを加えた後、水3169.2ｇにタルク43.6ｇおよびポリソルベート80の0.73ｇを分散機を用いて分散させ、この分散液をオイドラギットL30D55液に撹拌しながら加えて腸溶性コーティング液を調製した。得られた徐放層顆粒に対して、得られた腸溶層コーティング液を徐放層と同様の条件で噴霧し、腸溶層顆粒を得た。
【００４４】
［比較例１］
（薬物層顆粒の製造）
ノンパレル101の500gを転動流動型コーティング機に入れ、定常状態の排気温度が約４５℃になるように送風温度をコントロールした。水5400ｇにヒプロメロース200ｇを溶解させた溶液にデュロキセチン塩酸塩400ｇを分散させた。得られた分散液を液速６g／分となるように噴霧し、薬物層顆粒を得た。
（中間層顆粒の製造）
得られた薬物層顆粒に対して、ヒプロメロース60gを水540gに溶解させて、得られた溶解液を薬物層と同様の条件で噴霧し、中間層顆粒を得た。
（腸溶層顆粒の製造）
オイドラギットL30D55の388gにクエン酸トリエチル23.3gを加えた後、水4234.2gにタルクおよびポリソルベート８０の0.97gを分散機を用いて分散させ、この分散液をオイドラギットL30D55液に撹拌しながら加えて腸溶層コーティング液を調製した。
中間層顆粒 450gを転動流動型コーティング機に入れ、定常状態の排気温度が約３０℃になるように送風温度をコントロールした。腸溶層コーティング液を液速５g／分となるように噴霧し、腸溶層顆粒を得た。
【００４５】
［比較例２］
（薬物層顆粒の製造）
ノンパレル１０１の５００gを転動流動型コーティング機（パウレック社製  MP-01型）に入れ、定常状態の排気温度が約４５℃になるように送風温度をコントロールした。水5400ｇにヒプロメロース200ｇを溶解させた溶液にデュロキセチン塩酸塩400ｇを分散させた。得られた分散液を液速６g／分となるように噴霧し、薬物層顆粒を得た。
（中間層顆粒の製造）
得られた薬物層顆粒に対して、ヒプロメロース60gを水1620gに溶解させた溶液にL-HPC（信越化学社製、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、LH-21、平均粒子径45μｍ120g）を分散させた。得られた分散液を薬物層と同様の条件で噴霧した。噴霧中に、徐々にコーティング機のチャンバーおよびバグフィルターへの微粉の付着が発生し、工程が進むにつれて、その付着量は増加した。これは、中間層が被膜されずに、崩壊剤が単独で乾燥したためであり、目的とした中間層顆粒を得ることが出来なかった。
【００４６】
［溶出試験］
日本薬局方の溶出試験の方法に従って、McIlvaineのpH6.0水溶液でのデュロキセチンの溶出率を測定した。デュロキセチンの濃度は、分光光度計（島津製作所製、UV-2600）を用い波長289nmで測定を行った。日本薬局方の溶出試験の方法に従って、１液でデュロキセチンの溶出試験を行ったところ、実施例１〜３、比較例１においてデュロキセチンの溶出率は０％であった。
【００４７】
［表２］  溶出試験結果
2018008917.tif 000004
【００４８】
表２のデュロキセチンの溶出率の結果より、実施例１〜３では２４０分での溶出率が88.4%〜94.8%と十分な溶出性を有しているのに対し、比較例１では57.6%と薬物の溶出率は不十分であり腸溶性製剤としての溶出性は不足していた。中間層での崩壊剤含有、及び徐放層での水難溶性高分子の含有がなされていることにより、薬物の溶出性が向上していることを示す。また、比較例２の結果より、中間層に４０μｍ以上の崩壊剤は使用できないことが示された。
【００４９】
［参考例１］
（混合顆粒の製造）
デュロキセチン塩酸塩とオイドラギットL30D55（エボニック社製、メタクリル酸コポリマーＬＤ）を１：１０の重量比で、適量の水を用いて練合した後、60℃で乾燥し、デュロキセチン顆粒を得た。
【００５０】
［安定性試験］
実施例１と参考例１の顆粒を、密封下６０℃で２週間保存した。欧州薬局方（ＥＰ）の方法に従い高速液体クロマトグラフィー（Waters社製、e2695/2489、カラム：YMC社製、クチルシリル化シリカゲル(C8)）を用いて、デュロキセチンの定量を行った。
【００５１】
［表３］  デュロキセチンの安定性
2018008917.tif 000005
【００５２】
参考例１のデュロキセチンとメタクリル酸コポリマーＬＤとの混合顆粒では、デュロキセチンが分解して全て消滅するのに対し、実施例１の本発明の粒子組成物では、デュロキセチンの残存量が99.75%と非常に優れた安定性を示した。酸性の腸溶性高分子であるメタクリル酸コポリマーＬＤは酸に弱い薬物であるデュロキセチンを分解させる。本発明の粒子組成物は、中間層及び／又は徐放層の形成効果により薬物安定性が極めて高くなっている。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年3月24日(2017.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）酸に不安定な有効成分を含有してなる薬物核、
（ｂ）平均粒子径が０．１〜４０μｍの崩壊剤を含有してなる中間層、
（ｃ）水難溶性高分子を含有してなる徐放層、
（ｄ）腸溶性高分子を含有してなる腸溶層、
からなることを特徴とする粒子状組成物。
【請求項２】
（ａ）酸に不安定な有効成分を含有してなる薬物核、
（ｂ）平均粒子径が０．１〜４０μｍの崩壊剤を含有してなる中間層、
（ｄ）腸溶性高分子を含有してなる腸溶層、
からなることを特徴とする粒子状組成物。
【請求項３】
（ｂ）崩壊剤の平均粒子径が、０．１〜２０μｍである請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
（ｂ）崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース及びコメデンプンから選ばれる１種以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
（ａ）薬物核の１００重量部に対し、（ｂ）崩壊剤が５〜５０重量部である請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
（ｃ）水難溶性高分子が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー−Ｅ、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー−ＲＳ、メタアクリル酸コポリマー−Ｌ、メタアクリル酸コポリマー−ＬＤ、メタアクリル酸コポリマー−Ｓから選ばれる１種以上である請求項１、３〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
（ａ）薬物核の１００重量部に対し、（ｄ）腸溶性高分子が５〜１００重量部である請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
（ｄ）腸溶性高分子が、メタアクリル酸コポリマー−ＬＤである請求項１〜７に記載の組成物。
【請求項９】
（ａ）核の１００重量部に対し、（ｄ）腸溶層が１０〜２００重量部である請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
薬物が、デュロキセチン、ランソプラゾール、オメプラゾール及びラペプラゾールから選ばれる１種以上である請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
薬物が、デュロキセチンである請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
粒子組成物の平均粒子径が１００〜２０００μｍである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
着色剤を有してなる請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３に記載の粒子組成物を含有してなる顆粒剤またはカプセル剤。
【請求項１５】
請求項１〜１３に記載の粒子組成物と医薬品に配合可能な添加物を含有してなる圧縮成形物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明は、薬物を含有する核に、崩壊剤を含有する中間層、水難溶性高分子を含有する徐放層、及び有機溶媒を用いずに製造可能な腸溶層からなる腸溶性の粒子状組成物を形成することによって、前述問題を解決した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明の腸放出粒子組成物は、（ａ）酸に不安定な薬物を含有する薬物核の外周に、（ｂ）平均粒子径０．１〜３０μｍの崩壊剤を含有する中間層を形成し、その外周に（ｃ）水難溶性高分子を含有してなる徐放層を形成し、さらにその外周に（ｄ）腸溶性高分子を含有してなる腸溶層を構成してなる。本発明の腸放出粒子組成物の（ａ）〜（ｄ）の薬物核や各層の製造には、有機溶媒を用いずに発明の腸放出粒子組成物を製造可能な高分子を使用する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明の徐放層で用いる水難溶性高分子は、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー−Ｅ、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー−ＲＳ、メタアクリル酸コポリマー−Ｌ、メタアクリル酸コポリマー−ＬＤ、メタアクリル酸コポリマー−Ｓであり、好ましくは、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、エチルセルロースであり、最も好ましくはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体である。水難溶性高分子の配合量は、薬物核１００重量部に対して１〜２０重量部である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
本発明の腸溶層で用いる腸溶性高分子は、有機溶媒を用いずに層形成が可能なものであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロール、メチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマー−Ｌ、メタクリル酸コポリマー−ＬＤ、メタクリル酸コポリマー−Ｓである。好ましくは、メタクリル酸コポリマー−ＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであり、最も好ましくはメアクリル酸コポリマー−ＬＤである。特に、酸性が高い腸溶性高分子の使用が適している。腸溶層で使用される腸溶性高分子、中間層の水難溶性高分子は、同じ高分子が使用されることはない。腸溶性高分子の配合量は、薬物核１００重量部に対して５〜１００重量部である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
参考例１のデュロキセチンとメタクリル酸コポリマーＬＤとの混合顆粒では、デュロキセチンが分解して全て消滅するのに対し、実施例１の本発明の粒子組成物では、デュロキセチンの残存量が99.75%と非常に優れた安定性を示した。酸性の腸溶性高分子であるメタクリル酸コポリマーＬＤは酸に弱い薬物であるデュロキセチンを分解させる。本発明の粒子組成物は、中間層及び徐放層の形成効果により薬物安定性が極めて高くなっている。