(57)【要約】      （修正有）【課題】ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの化合物またはその塩とを含有する医薬組成物の提供。【解決手段】ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドまたはその塩とを含む医薬組成物であって、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドが前記組成物中に、ＨＰＬＣ法による決定に基づき、ラキニモドの量に対して約０．０２重量％超および約０．５０重量％未満の量で存在する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式を有する単離化合物またはその塩。
【化１】
2018008965.tif 000017
【請求項２】
以下の構造式を有する化合物またはその塩を含む組成物であって、前記組成物がラキニモドまたはその塩を含まない組成物。
【化２】
2018008965.tif 000018
【請求項３】
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを調製するための方法であって、以下の構造式を有する化合物：
【化３】
2018008965.tif 000019
［式中、Ｒ1は、メチル、エチル、ハロゲン、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、−ＣＦ３、ｐＦ−ＰｈＯ−、ＭｅＳ−、−ＮＯ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である］を、
Ｒ1がメチル、エチル、または−ＣＦ3である場合には、酸化試薬と；
Ｒ1がハロゲンである場合には、塩基と；または
Ｒ1がＭｅＯ−、ＥｔＯ−もしくはｐＦ−ＰｈＯ−、ＭｅＳ−、−ＮＯ2、もしくは−Ｎ（ＣＨ3）2である場合には、ルイス酸と反応させることを含む方法。
【請求項４】
Ｒ1がＭｅＯ−である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ルイス酸がＡｌＣｌ3である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が無水溶媒である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを精製するための方法であって：
ａ）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを無水物と、第１の溶媒中で反応させる工程と；
ｂ）前記第１の溶媒を、工程ａ）の反応混合物から除去して、残留オイルを得る工程と；ｃ）前記残留オイルを第２の溶媒に溶解する工程と；
ｄ）塩基性溶液を、工程ｃ）からの溶液に加える工程と；
ｅ）精製されたＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを、工程ｄ）の反応混合物から得る工程と
を含む方法。
【請求項８】
前記無水物が無水酢酸である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の溶媒が無水酢酸である、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の溶媒がジクロロメタンである、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基性溶液がＮａＯＨ溶液である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドまたはその塩とを含む医薬組成物であって、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドが前記組成物中に、ＨＰＬＣ法による決定に基づき、ラキニモドの量に対して約０．０２重量％超および約０．５０重量％未満の量で存在する医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの量が、ラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの総量が、ラキニモドの量に対して約０．０５重量％超である、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ナトリウム塩である薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１種の薬学的に許容される担体がステアリン酸マグネシウムである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
カプセル剤形態の、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
錠剤形態の、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記錠剤が耐光性コーティングでコーティングされている、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記耐光性コーティングが二酸化チタンを含むコーティングである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、耐光性コーティングとを含む医薬組成物であって、前記コーティングが、３１０〜４００ｎｍの範囲の波長を有する光に対して耐性がある医薬組成物。
【請求項２３】
前記耐光性コーティングが、二酸化チタンを含むコーティングである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
固形医薬組成物である、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
錠剤形態の、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
カプセル剤形態の、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
耐光性包装材の中にある、請求項１２〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記耐光性包装材が、不透明ブリスターパックまたは不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を調製するための方法であって、弱光環境下でラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合して、前記医薬組成物を形成させることを含む方法。
【請求項３０】
前記医薬組成物が、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを、ラキニモドの量に対して０．５重量％未満の量でさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ラキニモドまたは前記薬学的に許容されるその塩を液体と混合して、溶液を形成させる、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記液体が水である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記溶液を、少なくとも１種の固形医薬品賦形剤と組み合わせて、湿潤な顆粒を形成させる、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
弱光環境下で、前記湿潤な顆粒を乾燥させることをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
弱光環境下で、前記乾燥させた顆粒を圧縮して錠剤にすることをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
弱光環境下で、前記乾燥させた顆粒をカプセルに充填することをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記弱光環境が、非透過性容器内の環境または黄色の蛍光のみが存在する環境である、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む認証された医薬組成物を調製するための方法であって：
ａ）ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと；
ｂ）適切な装置を使用して、前記バッチ中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの量を決定することと；
ｃ）前記バッチが、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製することと
を含む方法。
【請求項３９】
工程ｃ）において、前記バッチがラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
工程ｃ）において、前記バッチがラキニモドの量に対して約０．０５重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
工程ｃ）において、前記バッチがラキニモドの量に対して約０．０２重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を調製するための方法であって：
ａ）ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと；ｂ）前記医薬組成物を、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの存在について分析することと；
ｃ）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装することと
を含む方法。
【請求項４３】
工程ｃ）において、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
工程ｃ）において、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．０５重量％未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
工程ｃ）において、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．０２重量％未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記耐光性包装材がブリスター包装材である、請求項４２〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ブリスター包装材が不透明である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記耐光性包装材が、不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器である、請求項４２〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の認証されたバッチを流通させる方法であって：
ａ）前記医薬組成物のバッチを得ることと；
ｂ）安定性試験を、前記バッチの試料で行うことと；
ｃ）安定性試験後に、適切な装置によって、前記バッチの試料中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの総量を決定することと；
ｄ）安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを流通について認証することと；
ｅ）前記認証されたバッチを流通させることと
を含む方法。
【請求項５０】
工程ｄ）において、安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満の量で存在するＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを認証する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
工程ｄ）において、安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．０５重量％未満の量で存在するＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを認証する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
工程ｄ）において、安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．０２重量％未満の量で存在するＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを認証する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記医薬組成物が、ナトリウム塩である薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む医薬組成物中の微量のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを検出するための参照標準として使用するための、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドまたはその塩。
【請求項５５】
患者における多発性硬化症を治療するための方法であって、前記患者における多発性硬化症を治療するために有効な量の、請求項１２〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項５６】
患者における多発性硬化症を治療する際に使用するための、請求項１２〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含有する密閉パッケージであって、前記密閉パッケージが耐光性包装材である密閉パッケージ。
【請求項５８】
前記耐光性包装材が、不透明アンプル、不透明バッグ、不透明ブリスターパック、不透明ボトル、不透明缶、不透明カートン、不透明ドラム缶、不透明ジャー、不透明パウチ、または不透明管である、請求項５７に記載の密閉パッケージ。
【請求項５９】
前記耐光性包装材が不透明ブリスターパックまたは不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器である、請求項５７に記載の密閉パッケージ。
【請求項６０】
前記不透明ブリスターパックがアルミニウムおよびアルミニウム−銀のブレンドを含む、請求項５９に記載の密閉パッケージ。
【請求項６１】
前記不透明ブリスターパックが、アルミニウムおよびポリ−クロロ−トリフルオロ−エチレンのブレンドを含む、請求項５９に記載の密閉パッケージ。
【請求項６２】
前記不透明ブリスターパックが、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニリデン、およびエチレンビニルアルコールのうちの２種以上のブレンドを含む、請求項５９に記載の密閉パッケージ。
【請求項６３】
前記不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器が、不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）ボトルである、請求項５９に記載の密閉パッケージ。
【請求項６４】
前記不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）ボトルが、シリカ乾燥剤挿入物が装着されたポリプロピレン製チャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた不透明高密度ポリエチレンボトルである、請求項６３に記載の密閉パッケージ。
【請求項６５】
前記不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）ボトルが、アルミニウム誘導シールを備えたポリプロピレン製チャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた不透明高密度ポリエチレンボトルである、請求項６３に記載の密閉パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本出願は、２０１２年２月１６日出願の米国特許仮出願第６１／５９９，６８０号の優先権を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願を通して、様々な刊行物、公開特許出願、および特許を参照する。本発明が関係する現況技術をより完全に記載するために、これらの文献の開示はその全体が参照により本出願に組み込まれる。
【発明の背景】
【０００３】
ラキニモドは、急性実験的自己免疫脳脊髄炎（ａＥＡＥ）モデルにおいて有効であることが判明している化合物である（米国特許第６，０７７，８５１号）。その化学名は、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドであり、その化学登録番号（Chemical Registry number）は２４８２８１−８４−７である。ラキニモドの合成方法およびそのナトリウム塩の製剤は、米国特許第６，０７７，８５１号に開示されている。ラキニモドの合成の追加的な方法は、米国特許第６，８７５，８６９号に開示されている。ラキニモドナトリウムを含む医薬組成物は、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００５／０７４８９９に開示されている。
【０００４】
ラキニモドナトリウムは、高い経口生物学的利用能を有し、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための経口製剤として提案されている（Ｐｏｌｍａｎ，Ｃ．ら，（２００５）「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｅ  ＭＲＩ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｅｌａｐｓｉｎｇ  ＭＳ」，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．６４：９８７〜９９１；Ｓａｎｄｂｅｒｇ−Ｗｏｌｌｈｅｉｍ  Ｍ，ら，（２００５）「４８−ｗｅｅｋ  ｏｐｅｎ  ｓａｆｅｔｙ  ｓｔｕｄｙ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ｏｒａｌ  ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ」，Ｍｕｌｔ  Ｓｃｌｅｒ．１１：Ｓ１５４）。研究によって、ラキニモドは、再発性ＭＳにおける活性ＭＲＩ病変の発生を低減することができることも判明している（Ｐｏｌｍａｎ，Ｃ．ら，（２００５）「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｅ  ＭＲＩ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｅｌａｐｓｉｎｇ  ＭＳ」，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．６４：９８７〜９９１）。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、以下の構造式を有する単離化合物またはその塩を提供する。
【化１】
2018008965.tif 000002
【０００６】
本発明はまた、以下の構造式を有する化合物またはその塩を含む組成物であって、ラキニモドまたはその塩を含有しない組成物を提供する。
【化２】
2018008965.tif 000003
【０００７】
本発明はさらに、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを調製するための方法であって、以下の構造式を有する化合物：
【化３】
2018008965.tif 000004
【０００８】
［式中、Ｒ1は、メチル、エチル、ハロゲン、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、−ＣＦ3、ｐＦ−ＰｈＯ−、ＭｅＳ−、−ＮＯ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である］を、
Ｒ1がメチル、エチル、または−ＣＦ3である場合には、酸化剤と；
Ｒ1がハロゲンである場合には、塩基と；または
Ｒ1がＭｅＯ−、ＥｔＯ−もしくはｐＦ−ＰｈＯ−、ＭｅＳ−、−ＮＯ2、もしくは−Ｎ（ＣＨ3）2である場合には、ルイス酸と反応させることを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明はなおさらに、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを精製する方法であって：
ａ）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを無水物と、第１の溶媒中で反応させる工程と；
ｂ）第１の溶媒を、工程ａ）の反応混合物から除去して、残留オイルを得る工程と；ｃ）残留オイルを第２の溶媒に溶解する工程と；
ｄ）塩基性溶液を、工程ｃ）からの溶液に加える工程と；
ｅ）精製されたＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを、工程ｄ）の反応混合物から得る工程と
を含む方法を提供する。
【００１０】
本発明はなおさらに、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドまたはその塩とを含む医薬組成物であって、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドが組成物中に、ＨＰＬＣ法による決定に基づき、ラキニモドの量に対して約０．０２重量％超および約０．５０重量％未満の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明はなおさらに、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、耐光性コーティングとを含む医薬組成物であって、コーティングが、３１０〜４００ｎｍの範囲の波長を有する光に対して耐性がある医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明はなおさらに、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を調製する方法であって、弱光環境下で、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合して、医薬組成物を形成させることを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明はなおさらに、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む認証された（validated）医薬組成物を調製する方法であって：
ａ）ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと；
ｂ）適切な装置を使用して、バッチ中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの量を決定することと；
ｃ）バッチが、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、バッチから医薬組成物を調製することと
を含む方法を提供する。
【００１４】
本発明はなおさらに、ラキニモドナトリウムを含む包装された医薬組成物を調製するための方法であって：
ａ）ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと；
ｂ）医薬組成物を、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの存在について分析することと；
ｃ）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満である場合にのみ、医薬組成物を耐光性包装材の中に包装することとを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明はなおさらに、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の認証されたバッチを流通させる方法であって：
ａ）医薬組成物のバッチを得ることと；
ｂ）安定性試験を、バッチの試料で行うことと；
ｃ）安定性試験後に、適切な装置によって、バッチの試料中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの総量を決定することと；
ｄ）安定性試験後のバッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、バッチを流通について認証することと；
ｅ）認証されたバッチを流通させることと
を含む方法を提供する。
【００１６】
本発明はなおさらに、ラキニモドまたは薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む医薬組成物中の微量のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを検出するための参照標準として使用するためのＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドまたはその塩を提供する。
【００１７】
本発明はなおさらに、患者における多発性硬化症を治療するための方法であって、患者における多発性硬化症を治療するために有効な量の、ここで記載の医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明はなおさらに、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含有する密閉パッケージであって、密閉パッケージが耐光性包装材である密閉パッケージを提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１９】
ラキニモドは、以下の化学構造式を有する小分子：
【化４】
2018008965.tif 000005
【００２０】
である。
【００２１】
これは、経口免疫調節薬であり、様々な実験的炎症性／自己免疫性動物モデル、たとえば実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）のための動物モデル、炎症性腸疾患のためのデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発大腸炎、Ｉ型糖尿病（ＩＤＤＭ）のための非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウス、並びにギラン−バレー症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、狼瘡腎炎、狼瘡関節炎、クローン病、および関節リウマチのための実験的自己免疫神経炎（ＥＡＮ）において治療効果を実証している。これらのモデルにおけるラキニモドの治療活性は、ケモカイン媒介性Ｔ細胞接着の調節による標的組織への白血球浸潤の低減、サイトカインバランスの調節、抗原提示の変化をもたらすＭＨＣクラスＩＩの下方制御、および樹状細胞亜集団に対する作用を包含する様々な機構的作用から生じる。
【００２２】
ラキニモドの薬学的に許容される塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウム、および鉄を包含する。ラキニモドの塩製剤およびそれを調製するための方法は、たとえば米国特許出願公開第２００５／０１９２３１５号およびＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００５／０７４８９９に記載されており、これらは参照により本出願に組み込まれる。
【００２３】
ラキニモドまたはその塩が特定の条件下で光に曝露されると、不純物が形成し得ることが見出されている。この不純物は、次の構造式
を有するＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミド（「５−ＨＬＡＱ」）であると同定されている。
【化５】
2018008965.tif 000006
【００２４】
特定の理論に束縛されることはないが、この不純物は、塩素基がヒドロキシル基に置換される置換反応を介して形成されると疑われる。
【００２５】
本発明は、以下の構造式を有する単離化合物またはその塩を提供する。
【化６】
2018008965.tif 000007
【００２６】
本発明はまた、以下の構造式を有する化合物またはその塩を含む組成物であって、ラキニモドまたはその塩を含まない組成物を提供する。
【化７】
2018008965.tif 000008
【００２７】
本発明はさらに、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを調製するための方法であって、以下の構造式を有する化合物：
【化８】
2018008965.tif 000009
【００２８】
［式中、Ｒ1は、メチル、エチル、ハロゲン、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、−ＣＦ3、ｐＦ−ＰｈＯ−、ＭｅＳ−、−ＮＯ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である］を、
Ｒ1がメチル、エチル、または−ＣＦ3である場合には、酸化剤と；
Ｒ1がハロゲンである場合には、塩基と；または
Ｒ1がＭｅＯ−、ＥｔＯ−もしくはｐＦ−ＰｈＯ−、ＭｅＳ−、−ＮＯ2、もしくは−Ｎ（ＣＨ3）2である場合には、ルイス酸と反応させることを含む方法を提供する。
【００２９】
方法の一態様では、Ｒ1はＭｅＯ−である。
【００３０】
方法の別の態様では、ルイス酸はＡｌＣｌ3である。
【００３１】
方法のまた別の態様では、溶媒は無水溶媒である。
【００３２】
本発明はなおさらに、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを精製する方法であって：
ａ）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを無水物と、第１の溶媒中で反応させる工程と；
ｂ）第１の溶媒を、工程ａ）の反応混合物から除去して、残留オイルを得る工程と；ｃ）残留オイルを第２の溶媒に溶解する工程と；
ｄ）塩基性溶液を、工程ｃ）からの溶液に加える工程と；
ｅ）精製されたＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを、工程ｄ）の反応混合物から得る工程と
を含む方法を提供する。
【００３３】
方法の一態様では、無水物は無水酢酸である。
【００３４】
方法の別の態様では、第１の溶媒は無水酢酸である。
【００３５】
方法のまた別の態様では、第２の溶媒はジクロロメタンである。
【００３６】
方法のまた別の態様では、塩基性溶液はＮａＯＨ溶液である。
【００３７】
本発明はなおさらに、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドまたはその塩とを含む医薬組成物であって、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドが組成物中に、ＨＰＬＣ法による決定に基づき、ラキニモドの量に対して約０．０２重量％超および約０．５０重量％未満の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００３８】
医薬組成物の一態様では、組成物中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの量は、ラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満である。
【００３９】
医薬組成物の別の態様では、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの総量は、ラキニモドの量に対して約０．０５重量％超である。
【００４０】
医薬組成物のまた別の態様では、医薬組成物は、ナトリウム塩である薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む。
【００４１】
医薬組成物のまた別の態様では、医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む。
【００４２】
医薬組成物のまた別の態様では、少なくとも１種の薬学的に許容される担体は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００４３】
医薬組成物のまた別の態様では、医薬組成物は、カプセル剤形態である。
【００４４】
医薬組成物のまた別の態様では、医薬組成物は、錠剤形態である。
【００４５】
医薬組成物のまた別の態様では、錠剤は、耐光性コーティングでコーティングされている。
【００４６】
医薬組成物のまた別の態様では、耐光性コーティングは、二酸化チタンを含むコーティングである。
【００４７】
本発明はなおさらに、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、耐光性コーティングとを含む医薬組成物であって、コーティングが、３１０〜４００ｎｍの範囲の波長を有する光に対して耐性がある医薬組成物を提供する。
【００４８】
医薬組成物の一態様では、耐光性コーティングは、二酸化チタンを含むコーティングである。
【００４９】
医薬組成物の別の態様では、医薬組成物は、固形形態の錠剤になっている。
【００５０】
医薬組成物の別の態様では、医薬組成物は、錠剤形態である。
【００５１】
医薬組成物の別の態様では、医薬組成物は、カプセル剤形態である。
【００５２】
別の態様では、医薬組成物は、耐光性包装材の中にある。別の態様では、耐光性包装材は、不透明ブリスターパックまたは不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器である。
【００５３】
本発明はなおさらに、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を調製する方法であって、弱光環境下で、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合して、医薬組成物を形成させることを含む方法を提供する。
【００５４】
方法の一態様では、医薬組成物はさらに、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを、ラキニモドの量に対して０．５重量％未満の量で含む。
【００５５】
方法の一態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を液体と混合して、溶液を形成させる。
【００５６】
方法の別の態様では、液体は水である。
【００５７】
方法のまた別の態様では、溶液を、少なくとも１種の固形医薬品賦形剤と組み合わせて、湿潤な顆粒を形成させる。
【００５８】
方法のまた別の態様では、方法はさらに、弱光環境下で、湿潤な顆粒を乾燥させることを含む。
【００５９】
方法のまた別の態様では、方法はさらに、弱光環境下で、乾燥させた顆粒を圧縮して錠剤にすることを含む。
【００６０】
方法のまた別の態様では、方法はさらに、弱光環境下で、乾燥させた顆粒をカプセルに充填することを含む。
【００６１】
方法のまた別の態様では、弱光環境は、非透過性容器内の環境または黄色の蛍光のみが存在する環境である。
【００６２】
本発明はなおさらに、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む認証された医薬組成物を調製するための方法であって：
ａ）ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと；
ｂ）適切な装置を使用して、バッチ中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの量を決定することと；
ｃ）バッチが、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、バッチから医薬組成物を調製することと
を含む方法を提供する。
【００６３】
方法の一態様では、工程ｃ）において、バッチがラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、バッチから医薬組成物を調製する。
【００６４】
方法の別の態様では、工程ｃ）において、バッチがラキニモドの量に対して約０．０５重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、バッチから医薬組成物を調製する。
【００６５】
方法のまた別の態様では、工程ｃ）において、バッチがラキニモドの量に対して約０．０２重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、バッチから医薬組成物を調製する。
【００６６】
本発明はなおさらに、ラキニモドナトリウムを含む包装された医薬組成物を調製するための方法であって：
ａ）ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと；
ｂ）医薬組成物を、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの存在について分析することと；
ｃ）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満である場合にのみ、医薬組成物を耐光性包装材の中に包装することとを含む方法を提供する。
【００６７】
方法の一態様では、工程ｃ）において、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満である場合にのみ、医薬組成物を耐光性包装材の中に包装する。
【００６８】
方法の別の態様では、工程ｃ）において、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．０５重量％未満である場合にのみ、医薬組成物を耐光性包装材の中に包装する。
【００６９】
方法のまた別の態様では、工程ｃ）において、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．０２重量％未満である場合にのみ、医薬組成物を耐光性包装材の中に包装する。
【００７０】
方法のまた別の態様では、耐光性包装材はブリスター包装材である。一態様では、ブリスター包装材は不透明である。
【００７１】
また別の態様では、耐光性包装材は、不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器である。
【００７２】
本発明はなおさらに、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の認証されたバッチを流通させる方法であって：
ａ）医薬組成物のバッチを得ることと；
ｂ）安定性試験を、バッチの試料で行うことと；
ｃ）安定性試験後に、適切な装置によって、バッチの試料中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの総量を決定することと；
ｄ）安定性試験後のバッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、バッチを流通について認証することと；
ｅ）認証されたバッチを流通させることと
を含む方法を提供する。
【００７３】
方法の一態様では、工程ｄ）において、安定性試験後のバッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満の量で存在するＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、バッチを認証する。
【００７４】
方法の別の態様では、工程ｄ）において、安定性試験後のバッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．０５重量％未満の量で存在するＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、バッチを認証する。
【００７５】
方法のまた別の態様では、工程ｄ）において、安定性試験後のバッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．０２重量％未満の量で存在するＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、バッチを認証する。
【００７６】
方法のまた別の態様では、医薬組成物は、ナトリウム塩である薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む。
【００７７】
本発明はなおさらに、ラキニモドまたは薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む医薬組成物中の微量のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを検出するための参照標準として使用するためのＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドまたはその塩を提供する。
【００７８】
本発明はなおさらに、患者における多発性硬化症を治療するための方法であって、患者における多発性硬化症を治療するために有効な量の、ここで記載の医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
本発明はさらに、患者における多発性硬化症を治療する際に使用するための、ここで記載の医薬組成物を提供する。
【００８０】
本発明はなおさらに、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含有する密閉パッケージであって、密閉パッケージが耐光性包装材である密閉パッケージを提供する。
【００８１】
一態様では、耐光性包装材は、不透明アンプル、不透明バッグ、不透明ブリスターパック、不透明ボトル、不透明缶、不透明カートン、不透明ドラム缶、不透明ジャー、不透明パウチ、または不透明管である。
【００８２】
一態様では、耐光性包装材は、不透明ブリスターパックである。別の態様では、不透明ブリスターパックは、アルミニウムおよびアルミニウム−銀のブレンドを含む。別の態様では、不透明ブリスターパックは、アルミニウムおよびポリ−クロロ−トリフルオロ−エチレンのブレンドを含む。別の態様では、不透明ブリスターパックは、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニリデン、およびエチレンビニルアルコールのうちの２種以上のブレンドを含む。
【００８３】
一態様では、耐光性包装材は、不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器である。一態様では、不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器は、不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）ボトルである。別の態様では、不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）ボトルは、シリカ乾燥剤挿入物が装着されたポリプロピレン製チャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた不透明高密度ポリエチレンボトルである。別の態様では、不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）ボトルは、アルミニウム誘導シール（induction seal）を備えたポリプロピレン製チャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた不透明高密度ポリエチレンボトルである。
【００８４】
ここで開示する態様はいずれも、本発明の他のどの態様とも組み合わせることができる。
【００８５】
ここで開示するあらゆる範囲において、その範囲内のすべての小数点第２位、第１位、および整数の単位量が、本発明の一部として具体的に開示されていることが意味されている。したがって、たとえば０．０１ｍｇ〜５０ｍｇは、０．０２、０．０３．．．０．０９；０．１、０．２．．．０．９；および１、２．．．４９ｍｇの単位量が、本発明の態様として包含されることを意味する。
【００８６】
化合物の特性は、化合物が示す任意の特質、たとえば１Ｈ核磁気分光法、質量分析、赤外、紫外線、または蛍光分光測光法、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定されるとおりのピークまたは保持時間、元素分析、エームズ試験、溶解、安定性、および分析方法によって決定され得る任意の他の特質を指す。化合物の特性が分かったら、情報を使用して、たとえば試料中での化合物の存在についてスクリーニングまたは試験することができる。試料中に存在する化合物の品質または重量パーセンテージは、適切な装置、たとえばＨＰＬＣによって決定することができる。
【００８７】
試料中の化合物の存在についてスクリーニングまたは試験する際に使用される分析方法での「検出限界」は、それ未満では、試料中の化合物を、使用する分析方法によって検出することができない閾値である。たとえばラキニモドを含有する試料中の５−ＨＬＡＱについての、現在市販されているＨＰＬＣ法の検出限界は、ラキニモドの量に対して０．０２重量％である。
【００８８】
本発明はまた、ここで開示する化合物で出現する原子のすべての同位体を包含することが意図されている。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が包含される。一般的な例であって限定ではないが、水素の同位体には、トリチウムおよびジュウテリウムが包含される。炭素の同位体には、Ｃ−１３およびＣ−１４が包含される。
【００８９】
本出願を通じて、構造式中の炭素についての注釈はいずれも、さらなる注釈を伴うことなく使用されている場合には、炭素のすべての同位体、たとえば12Ｃ、13Ｃ、または14Ｃを表すことが意図されていることに注意されたい。さらに、13Ｃまたは14Ｃを含有する化合物はいずれも、ここで開示する化合物のうちのいずれかの構造式を具体的に有していてもよい。
【００９０】
本出願を通じて、構造式中の水素についての注釈はいずれも、さらなる注釈を伴うことなく使用されている場合には、水素のすべての同位体、たとえば1Ｈ、2Ｈ、または3Ｈを表すことが意図されていることに注意されたい。さらに、2Ｈまたは3Ｈを含有する化合物はいずれも、ここで開示する化合物のうちのいずれかの構造式を具体的に有していてもよい。
【００９１】
一般的に、当業者に知られている従来の技法によって、またはここで開示する例において記載する方法と類似のプロセスによって、使用されている標識されていない試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を使用して、同位体標識された化合物を調製することができる。
【００９２】
ここで使用する場合、「弱光環境」は、３１０〜４００ｎｍの波長を有する光の存在を実質的に欠いている環境である。弱光環境の一例は、非透過性容器で密封された環境である。弱光環境の別の例は、黄色の蛍光灯が標準的な蛍光灯の代わりに使用されている環境である。黄色の蛍光電球は、３１０〜４００ｎｍの波長範囲の光の量を実質的に制限するフィルターを有する。
【００９３】
ここで使用する場合、「耐光性」包装材またはコーティングは、光、特に蛍光、さらに特には３１０〜４００ｎｍの波長を有する光の透過を阻害する包装材またはコーティングである。
【００９４】
ここで使用する場合、「薬学的に許容される」担体または賦形剤は、合理的なベネフィット／リスク比に相応して過度の不利な副作用（毒性、刺激、およびアレルギー性応答など）を伴うことなく、ヒトおよび／または動物で使用するために適したものである。
【００９５】
ここで使用する場合、「原薬（drug substance）」は、疾患の診断、治癒、緩和、治療、もしくは防止において薬理活性または他の直接的な作用をもたらすか、またはヒトもしくは動物の身体の構造もしくはいずれかの機能に影響を及ぼすための薬物製品中の活性成分を指す。
【００９６】
ここで使用する場合、「薬物製品」は、原薬、さらには、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含有する完成剤形を指す。
【００９７】
ここで使用する場合、「単離」化合物は、単離の肯定的な動作に従って粗製の反応混合物から単離された化合物である。単離の動作は、化合物を粗製の反応混合物の他の既知の成分から、多少の不純物、未知の副生成物、および残留が許容される残留量の粗製の反応混合物の他の既知の成分と共に分離することを必ず伴う。精製は、単離の肯定的な動作の一例である。
【００９８】
ここで使用する場合、化学成分を「含まない」組成物は、その組成物が、仮に存在するとして、組成物から化学成分を分離することによって組成物を純化することが意図されている肯定的な動作に従っても回避することができない量の化学成分を含有することを意味する。ここで使用する場合、存在するとしても、ラキニモドまたはその塩を「含まない」組成物とは、ラキニモドまたはその塩が、５−ＨＬＡＱの重量に対して少量の成分であることを意味する。
【００９９】
ここで使用する場合、「安定性試験」は、薬物製品がその指定の貯蔵寿命時間にわたって分解するか、かつどの程度分解するかを見るために、一定の時間間隔および様々な環境条件（たとえば温度および湿度）で行われる試験を指す。試験の具体的な条件および時間は、薬物製品がその貯蔵寿命にわたって遭遇すると予期される条件を促進するものである。たとえば完成医薬品のための安定性試験の詳細な要件は、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ  §２１１．１６６において体系化されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１００】
ここで使用する場合、測定可能な数値の文脈における「約」は、測定のために使用する分析方法の標準誤差範囲内の数値を意味する。
【０１０１】
投薬単位は、単一の化合物またはその化合物の混合物を含んでいてもよい。投薬単位は、経口剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、および顆粒剤のために調製することができる。
【０１０２】
ラキニモドおよびその塩は、意図している投与形態に関して、かつ従来の薬務と一致して適切に選択される適切な医薬品希釈剤、増量剤、賦形剤、または担体（ここではまとめて薬学的に許容される担体と称される）と混合した形で投与することができる。単位は好ましくは、経口投与に適した形態のものである。ラキニモドおよびその塩は単独で投与することができるが、一般的には、薬学的に許容される担体と混ぜ合わせ、錠剤もしくはカプセル剤、リポソーム剤の形態で、または凝集散剤として同時投与する。適切な固形担体の例には、ラクトース、スクロース、ゼラチン、および寒天が包含される。カプセル剤または錠剤は容易に製剤化することができ、嚥下または咀嚼が容易であるように製造することができる；他の固形形態には、顆粒剤およびバルク散剤が包含される。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤（flow-inducing agent）、および溶融剤を含有していてもよい。たとえば錠剤またはカプセル剤の投薬単位形態での経口投与では、活性薬物成分を、経口用の非毒性で薬学的に許容される不活性担体、たとえばラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、たとえばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシデンプン、天然および合成ゴム、たとえばアラビアゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが包含される。これらの剤形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどが包含される。限定ではないが、崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、ザンサンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが包含される。
【０１０３】
本発明の経口剤形を製剤化するために使用してもよい技法、薬学的に許容される担体、および賦形剤の具体的な例は、たとえば米国特許出願公開第２００５／０１９２３１５号、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００５／０７４８９９、ＷＯ２００７／０４７８６３、およびＷＯ２００７／１４６２４８に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
本発明において有用な剤形を製造するための一般的な技法および組成物は、次の参考文献に記載されている：７  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９および１０（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，編，１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら，１９８１）；Ａｎｓｅｌ，  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ第２版（１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版  編（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ，編，１９９２）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第７巻（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ，Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ，編，１９９５）；Ａｑｕｅｏｕｓ
Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｅｒｉｅｓ  ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ，編，１９８９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第６１巻（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ，編，１９９３）；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ，Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ，編）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ
ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第４０巻（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，編）。これらの参考文献はその全体が参照により本出願に組み込まれる。
【０１０５】
次の実験の詳細を参照することにより、本発明はより良好に理解されるであろうが、当業者であれば、詳述される具体的な実験は、その後に続く特許請求の範囲においてより完全に記載するとおりの本発明の実例に過ぎないことは容易に分かるであろう。
【０１０６】
実験の詳細：
例１：ラキニモド溶液の光曝露下での５−ＨＬＡＱの形成
以下に規定するとおり、ラキニモドの様々な形態を光に曝露した。ＨＰＬＣを使用して、５−ＨＬＡＱの存在を決定した。
【表１】
2018008965.tif 000010
【０１０７】
考察：
表１中の結果は、蛍光灯または太陽光を包含する光源への曝露は、溶液中か、固形粉末形態か、または顆粒形態であるかにかかわらず、ラキニモドナトリウムの５−ＨＬＡＱへの転換の原因となり得ることを示している。ラキニモドナトリウムの水性および非水性溶液は両方とも、固形形態よりも、この転換を受けやすい。
【０１０８】
したがって、ラキニモド組成物を調製する場合には、以下に列挙する工程のうちの１つ以上を企図して、５−ＨＬＡＱの形成を回避する：
１．光を遮断された環境下または弱光環境下で、ラキニモドまたはその塩を水または他の溶媒と組み合わせる工程。
【０１０９】
２．光を遮断された環境下または弱光環境下で、ラキニモドまたはその塩の溶液を、薬学的に許容される賦形剤と混合する工程。
【０１１０】
３．光を遮断された環境下または弱光環境下で、標準的な照明の代わりに「黄色光」を使用して、ラキニモド薬物製品を製造する工程。
【０１１１】
４．ラキニモド薬物製品を製造する間に、ラキニモドまたはその塩を含む溶液の蛍光への曝露を制限する工程。
【０１１２】
５．ラキニモドナトリウムを包含するラキニモドの塩への転換の間に、ラキニモド酸の光への曝露を制限する工程。
【０１１３】
６．光透過を阻害するコーティングで、医薬製剤をコーティングする工程。光の透過を防止するならば、着色されたコーティングまたは二酸化チタンを含有するコーティングも使用することができる。
【０１１４】
例２：Ｎ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの合成および精製
【化９】
2018008965.tif 000011
【０１１５】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４），４７（８），２０７５〜２０８８に従って、５−ＭｅＯ−ＬＡＱ（Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、化合物１）を調製した。
【０１１６】
化合物１（１２．０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ、２４０ｍｌ）に溶かし、０〜５℃で冷却した。ＡｌＣｌ3（１２．０ｇ）を加え、反応混合物を０〜５℃で０．５時間、続いて、室温で７時間撹拌した。溶液を３０℃（水浴）で蒸発乾固させ、水（３００ｍｌ）を加えた。得られた灰色の固体を濾過し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、３０℃で真空オーブン内で乾燥させた。収量：化合物２  １４．５ｇ（粗製の表題化合物）。
【０１１７】
ジヒドロキノリン環の５位の置換基を除いて、化合物１と同じ化学構造式を有する化合物を使用して、適切な条件下で５−ＨＬＡＱを調製することもできる。そのような化合物は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４），４７（８），２０７５〜２０８８に従って調製することができる。
【０１１８】
粗製の表題化合物のアセチル化：
無水酢酸（４０ｍｌ）を、先行する工程からの粗製の表題化合物（１４．５ｇ）のピリジン（１００ｍｌ）中の溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ピリジンを蒸発乾固させ、残渣のオイルをＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶かした。有機溶液を１ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）で、続いて、水（２００ｍｌ×２）で洗浄した。粗製の化合物３（３−（エチル（フェニル）カルバモイル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４，５−ジイルジアセタート）（１５．５ｇ）を、ＤＣＭ中１％のＭｅＯＨの移動相を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：化合物３
１０．２ｇ（２工程で収率７１％）。
【０１１９】
精製された表題化合物を形成させるための化合物３の加水分解および精製
１ＮのＮａＯＨ溶液（１９０ｍｌ）を、ＥｔＯＨ（１３０ｍｌ）中に懸濁された化合物３  ５．６ｇ（０．０１３ｍｏｌ）に加えた。反応混合物を４０分間撹拌し、ＥｔＯＨを蒸発させた（約１５０ｍｌ）。残渣を５ＮのＨＣｌでｐＨ＝１〜２まで酸性化し、白色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
【０１２０】
収量：白色の固体としてのＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミド、化合物４  ４．３ｇ（収率９８％、ＨＰＬＣによる純度＞９９％）。
【０１２１】
同定および純度をＮＭＲ、ＭＳ、およびＥＡによって検証した。
【０１２２】
考察：
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミド（５−ＨＬＡＱ）は、多くの有機溶媒中で、さらには水性酸性条件下で安定的ではない。したがって、通常の精製方法は極めて困難である。ジアセタート誘導体化合物３は、塩基による加水分解、酸による沈殿、および迅速な濾過だけが続く、材料を精製するための優れた経路である。
【０１２３】
合成によって、５−ＨＬＡＱおよびラキニモドを含む試料中で５−ＨＬＡＱを定量化するための標準としての、５−ＨＬＡＱの使用が可能となる。
【０１２４】
例３：ラキニモドナトリウムを含む製剤の製造
カプセル剤１個あたりラキニモド酸０．３ｍｇ（ラキニモドナトリウム０．３２ｍｇ、マンニトール（ＵＳＰ）１５１．０８ｍｇ、メグルミン（ＵＳＰ）５．０ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＮＦ）１．６ｍｇ）およびカプセル剤１個当たりラキニモド酸０．６ｍｇ（ラキニモドナトリウム０．６４ｍｇ、マンニトール（ＵＳＰ）３０２．１６ｍｇ、メグルミン（ＵＳＰ）１０．０ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＮＦ）３．２ｍｇ）に対応するカプセル剤を、以下に記載の手順に従って製造した：
１．唯一の光源が黄色の蛍光ランプである室内で、所望のメグルミン全体の９０％およびマンニトールを高せん断造粒ミキサー中で３０秒間混ぜ合わせた。
【０１２５】
２．唯一の光源が黄色の蛍光ランプである室内で、所望のメグルミン全体の１０％、ラキニモドナトリウムの溶液、および精製水をミキサー中で溶けるまで混ぜ合わせた。
【０１２６】
３．唯一の光源が黄色の蛍光ランプである室内で、工程２からの溶液を、工程１の高せん断造粒ミキサーの内容物に加えて、適切な顆粒を形成させた。
【０１２７】
４．唯一の光源が黄色の蛍光ランプである室内で、顆粒を、それぞれ５０℃および４０℃の入口および出口空気温度を有する流動床乾燥機中で乾燥させた。
【０１２８】
５．唯一の光源が黄色の蛍光ランプである室内で、０．８ｍｍスクリーンを使用して、乾燥した顆粒を破砕し、それをフマル酸ステアリルナトリウムとブレンドした。
【０１２９】
６．光の存在しない密封環境下で、工程５からの混合物を、０．３ｍｇのラキニモド酸用量ではサイズ３の硬ゼラチンカプセル（体積０．３ｍＬ）に、０．６ｍｇのラキニモド酸用量ではサイズ１の硬ゼラチンカプセル（体積０．５ｍＬ）に充填した。
【０１３０】
考察：
例３によって、ラキニモドの商業規模での生産で、非検出レベルの５−ＨＬＡＱを含む原薬を弱光環境下で調製することができることが実証された。
【０１３１】
例４：ラキニモドナトリウム原薬の製造
４バッチのラキニモドナトリウム原薬を製造した。これらのバッチでの不純物含有率の規格値は、全不純物の１．０％以下（ＮＭＴ：not more than）であり、いずれの単一の不純物でも０．０５％未満（ＬＴ：less than）であった。分析の間、試料溶液に不十分な光保護を施した。結果として、測定された４バッチのうちの３つについての５−ＨＬＡＱ含有率が、規格値を超えた（５−ＨＬＡＱ含有率は、０．０４％、０．１１％、０．０６％、および０．０５％であった）。
【０１３２】
ラキニモドナトリウム原薬の１２の追加バッチを、様々な製造施設で製造した。分析の間、試料溶液に十分な光保護を施した。これらのバッチでの５−ＨＬＡＱ含有率の規格値は、０．１％ＮＭＴであった。１２のバッチすべてが、規格値を満たした（１つのバッチは０．０５未満の５−ＨＬＡＱ含有率を有し、残りのバッチは、０．０２未満、すなわち、検出限界未満の５−ＨＬＡＱ含有率を有する）。
【０１３３】
例５：ラキニモドナトリウム薬物製品の製造
様々な濃度の２６バッチのラキニモドナトリウム薬物製品を様々な製造施設で製造した。以下の表２は、各バッチでの５−ＨＬＡＱ含有率を示している。
【表２】
2018008965.tif 000012
【０１３４】
例４および５についての考察
例４および５によって、ラキニモド原薬およびラキニモド薬物製品のバッチは、５−ＨＬＡＱ含有率についての規格値を満たして一貫して生産することができることが実証されている。
【０１３５】
例６：ラキニモド０．６ｍｇ白色不透明カプセル剤の光分解研究
この研究の目的は、アルミニウムホイルで覆ったガラスプレートと比較して、ガラスプレート（ペトリ皿）中での人工太陽光への曝露の後の、ラキニモド０．６ｍｇ白色不透明カプセル剤の光分解を試験することであった。
【０１３６】
材料および方法
白色不透明カプセルのシェルにラキニモドナトリウム０．６ｍｇを充填し、２つのペトリ皿に入れて光安定性チャンバー内に置き、一方のプレートは開放しておき、一方はアルミニウムホイルで覆った。
【０１３７】
カプセルを、以下の条件に曝露した：
１．白色蛍光ランプ、２５℃／６０％相対湿度で１１日間。
【０１３８】
２．近ＵＶ蛍光ランプ、２５℃／６０％相対湿度で５日間。
【０１３９】
結果
人工太陽光への曝露は、カプセル本体および含有物の外観に影響を及ぼさなかった。非極性ＨＰＬＣシステムにおけるラキニモドの主な分解生成物は、ＲＲＴ１．４１で、開放プレートにおいてのみ出現する。
【０１４０】
極性ＨＰＬＣシステムにおける試験の結果を以下の表３に示す：
【表３】
2018008965.tif 000013
【０１４１】
結論および結果
表３に示された結果に基づき、人工太陽光に曝露されたラキニモド０．６ｍｇ白色不透明カプセル剤は、光に対して不安定的であり、白色不透明ゼラチンカプセルによって提供される薬物製品の保護には十分ではないと結論付けることができる。
【０１４２】
例７：ラキニモド０．６ｍｇカプセル剤、光分解に対するブリスターパック材料の影響
この研究の目的は、様々な材料のブリスター中に包装された０．６ｍｇのラキニモドナトリウムカプセル剤の光分解を試験することである。
【０１４３】
材料および方法
１バッチのラキニモドナトリウムカプセル剤、０．６ｍｇ／カプセル剤を、４種の異なる種類のブリスター：ＰＶＣ／ＡＣ／ＰＶＤＣ／ＰＶＬＥ／Ｐ０５８  ５０４  １４２（透明）、ＰＶＣ／ＰＥ−ＥＶＯＨ／ＡＣ（Ａ  ３００）Ｇ０３  １４０  ＭＭ（透明）、Ａ−／ＰＶＣ／ＰＥ−ＥＶＯＨ／ＡＣ−ＰＣ（不透明）、およびＫＰＭＡＸ  ＷＨ（不透明）中に包装した。対照は、ＨＤＰＥ  ５０ｃｃ  ＤＵＭＡ（商標）ボトル内にあって太陽光に曝露されない同じバッチであった。
【０１４４】
結果
結果を表４に示す。
【０１４５】
太陽光への曝露は、透明ブリスターパッケージ中のラキニモドのカプセル剤の外観に、さらには顆粒の外観に影響を及ぼした。
【０１４６】
非極性ＨＰＬＣシステムでは、分解生成物の発生は検出されなかった。しかしながら、極性ＨＰＬＣシステムでは、分解生成物が出現する。
【表４】
2018008965.tif 000014
【０１４７】
結論および結果
ラキニモドは、光に対して不安定的である。透明ブリスターと比較して、不透明ブリスターは、その光分解に対して、光からラキニモドをより良好に保護する。
【０１４８】
例８：様々な包装材中でのラキニモド０．６ｍｇカプセル剤の光安定性
概略
このセクションにまとめた研究では、即時包装（immediate pack）から出した状態で光に曝露した後のラキニモド０．６ｍｇカプセル剤の安定性、及び複数の即時包装材構造中に包装した場合での、光に暴露した後のキニモド０．６ｍｇカプセル剤の安定性を評価した。研究結果によって、即時包装から出した状態で光に直接曝露された場合、ラキニモド０．６ｍｇカプセル剤薬物製品は不安定的であることが実証されている。対照的に、ラキニモド０．６ｍｇカプセル剤薬物製品が、試験される即時容器密封システム中に包装されている場合（チャイルドレジスタントキャップを備えた３種類のＨＤＰＥボトルおよびアルミニウム／アルミニウムブリスター）、これは、光に直接曝露された場合に光安定的である。光安定性研究を行ったところ、試験された包装材構造すべてについての分析パラメーターすべてが十分に、薬物製品の規格値限界内であった。チャイルドレジスタントキャップを備えた３種類のＨＤＰＥボトルおよびアルミニウム／アルミニウムブリスターは、ラキニモド０．６ｍｇカプセル剤を光から保護するために適性かつ適切な容器密封システムであると判断され得ると結論付けることができる。
【０１４９】
手順
行った２つの光安定性研究のそれぞれにおいて、それぞれ試験する包装材構造を、人工太陽光に直接曝露するか、または「ダークコントロール」としてアルミニウムホイルに包んで、光の加熱作用によって起こり得る効果を排除した。試験する容器密封システムを、白色蛍光（約５ＫＬＵＸ）に１１日間（２６４時間）曝露し、続いて、近紫外線（ＵＶ）光にさらに５日間（１２０時間）曝露した。曝露限界を、以下の表５に示す：
【表５】
2018008965.tif 000015
【０１５０】
光安定性研究全体を、２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％の条件で実施した。較正ルクス計を使用することによって曝露をモニタリングしながら、上記の試料をすべて、白色蛍光ランプ（光量（light capacity）約５Ｋｌｕｘ／ｈ）に１１日間曝露した。次いで、人工気候安定性チャンバー（Climated Stability chamber）の各シェルフに置いた石英製１ｃｍ  ＵＶセル（アルミニウムホイルで包まれていない２個のセルおよび対照として使用されるアルミニウムホイルで包まれた２個のセル）内のすべての試料をキニン光量測定用溶液（actinometric solution）と一緒に、近ＵＶ蛍光ランプに５日間曝露した。その後、各シェルフ上の光量測定用溶液およびそれを包んだ対照溶液の吸光度を４００ｎｍで測定して、各シェルフ上の包まれていない光量測定用溶液およびそれを包んだ対照とで、０．５以上の吸光度の変化を保証した。この目的のために、光量測定用溶液（包まれたものおよび包まれていないもの）を安定性チャンバーから取り出し、耐光性容器中で分析ラボラトリに移し、ＵＶ試験に掛けた。各種の試料をその対照と共に、アッセイ、溶解、不純物、水含有率、および外観について試験した。
【０１５１】
研究１
第１の研究では、薬物製品が、それを即時包装から出した状態で光に曝露した場合に光安定的であるかを試験した。透明および不透明ブリスター中に包装されたカプセル剤の光安定性も以下のとおり試験した：
１．カプセル剤を、密封された透明石英皿に取り出した。カプセル剤を石英皿に挿して、互いに接触しないように、一層のカプセル剤を形成した。
【０１５２】
２．透明Ａｌｕｍｉｎｕｍ／Ａｃｌａｒ（登録商標）（ＫＰＭＡＸ（登録商標））ブリスターパックに、カード１枚あたりカプセル剤１０個を収めた。
【０１５３】
３．白色不透明Ａｌｕｍｉｎｕｍ／Ａｃｌａｒ（登録商標）（ＫＰＭＡＸ（登録商標））ブリスターパックに、カード１枚あたりカプセル剤１０個を収めた。
【０１５４】
研究２
第２の光安定性研究では、様々な即時容器密封システム内に包装されたラキニモド０．６ｍｇカプセル剤の光からの保護を試験した：
容器システム１：シリカ乾燥剤挿入物が装着された白色円形ポリプロピレンチャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた白色５０ｃｃ円形不透明高密度ポリエチレン容器（ＤＵＭＡ（商標）システム）。ボトルに、カプセル剤３０個を充填し、カプセル剤とキャップとの間に位置させた脱脂綿を収めた。
【０１５５】
容器システム２：シリカ乾燥剤挿入物が装着された白色円形ポリプロピレンチャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた白色１００ｃｃ円形不透明高密度ポリエチレン容器（ＤＵＭＡ（商標）システム）。ボトルに、カプセル剤９０個を充填し、カプセル剤とキャップとの間に位置させた脱脂綿を収めた。
【０１５６】
容器システム３：アルミニウム誘導シールを備えた白色円形ポリプロピレンチャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた白色６０ｃｃ円形不透明高密度ポリエチレン容器。ボトルに、カプセル剤３０個を充填し、また、シリカ乾燥剤キャニスタおよびカプセル剤とキャップとの間に位置させた脱脂綿を収めた。
【０１５７】
容器システム４：カード１枚あたりカプセル剤７個を含有するアルミニウム−銀／アルミニウム−ソフトブリスターパック。
【０１５８】
結論および結果
研究１および２の結果を、以下の表６にまとめる：
【表６】
2018008965.tif 000016
【０１５９】
光に曝露した場合に、７８．１の規格値外（ＯＯＳ：out of specification）アッセイ結果が、包装されていないカプセル剤で観察された。加えて、観察された５−ＨＬＡＱ極性不純物レベルはＯＯＳであり、全極性不純物レベルは１１．８％であった。透明ＫＰＭＡＸブリスターの光への曝露は、包装されていないカプセル剤の結果とまさに同様の結果をもたらした。対照的に、光に曝露されなかったダークコントロール試料（アルミニウムで包まれた石英皿およびアルミニウムで包まれた透明ＫＰＭＡＸブリスター）の結果は許容され、十分に、規格値の範囲内の結果であった。加えて、白色不透明ＫＰＭＡＸブリスター（光に直接曝露した対照および試料の両方）は、十分に薬物製品規格値内である満足な結果をもたらした。
【０１６０】
研究１の結果によって、その即時包装から出した状態の薬物製品は光安定的でなく、適切な容器密封システムを選択する場合には、光に対する保護が考慮されるべきであることが実証されている。研究２では、光に曝露した場合に、種々の包装剤構造の間でアッセイ、溶解、水含有率、外観、不純物形成、および光安定性に有意な差は観察されなかった。
加えて、試験された即時構造のすべてについて、０時点と光安定性間隔の終了時との間、および曝露とダークコントロール結果との間で、光安定性結果に差はない。
【手続補正書】
【提出日】平成29年8月10日(2017.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドまたはその塩とを含む医薬組成物であって、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドが前記組成物中に、ＨＰＬＣ法による決定に基づき、ラキニモドの量に対して約０．０２重量％超および約０．５０重量％未満の量で存在する医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの量が、ラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの量が、ラキニモドの量に対して約０．０５重量％超である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ナトリウム塩である薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１種の薬学的に許容される担体がステアリン酸マグネシウムである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
カプセル剤形態または錠剤形態の、請求項５または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記錠剤がさらに耐光性コーティングを含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記耐光性コーティングが二酸化チタンを含むコーティングである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
耐光性包装材の中にある請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記耐光性包装材が、不透明アンプル、不透明バッグ、不透明ブリスターパック、不透明ボトル、不透明缶、不透明カートン、不透明ドラム缶、不透明ジャー、不透明パウチ、または不透明管である医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
研究１の結果によって、その即時包装から出した状態の薬物製品は光安定的でなく、適切な容器密封システムを選択する場合には、光に対する保護が考慮されるべきであることが実証されている。研究２では、光に曝露した場合に、種々の包装剤構造の間でアッセイ、溶解、水含有率、外観、不純物形成、および光安定性に有意な差は観察されなかった。
加えて、試験された即時構造のすべてについて、０時点と光安定性間隔の終了時との間、および曝露とダークコントロール結果との間で、光安定性結果に差はない。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］  以下の構造式を有する単離化合物またはその塩。
【化１０】
2018008965.tif 000020
［２］  以下の構造式を有する化合物またはその塩を含む組成物であって、前記組成物がラキニモドまたはその塩を含まない組成物。
【化１１】
2018008965.tif 000021
［３］  Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを調製するための方法であって、以下の構造式を有する化合物：
【化１２】
2018008965.tif 000022
［式中、Ｒ1は、メチル、エチル、ハロゲン、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、−ＣＦ３、ｐＦ−ＰｈＯ−、ＭｅＳ−、−ＮＯ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である］を、Ｒ1がメチル、エチル、または−ＣＦ3である場合には、酸化試薬と；Ｒ1がハロゲンである場合には、塩基と；またはＲ1がＭｅＯ−、ＥｔＯ−もしくはｐＦ−ＰｈＯ−、ＭｅＳ−、−ＮＯ2、もしくは−Ｎ（ＣＨ3）2である場合には、ルイス酸と反応させることを含む方法。
［４］  Ｒ1がＭｅＯ−である、［３］に記載の方法。
［５］  前記ルイス酸がＡｌＣｌ3である、［３］または［４］に記載の方法。
［６］  前記溶媒が無水溶媒である、［３］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］  Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを精製するための方法であって：ａ）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを無水物と、第１の溶媒中で反応させる工程と；ｂ）前記第１の溶媒を、工程ａ）の反応混合物から除去して、残留オイルを得る工程と；ｃ）前記残留オイルを第２の溶媒に溶解する工程と；ｄ）塩基性溶液を、工程ｃ）からの溶液に加える工程と；ｅ）精製されたＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを、工程ｄ）の反応混合物から得る工程とを含む方法。
［８］  前記無水物が無水酢酸である、［７］に記載の方法。
［９］  前記第１の溶媒が無水酢酸である、［７］または［８］に記載の方法。
［１０］  前記第２の溶媒がジクロロメタンである、［７］〜［９］のいずれか一項に記載の方法。
［１１］  前記塩基性溶液がＮａＯＨ溶液である、［７］〜［１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドまたはその塩とを含む医薬組成物であって、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドが前記組成物中に、ＨＰＬＣ法による決定に基づき、ラキニモドの量に対して約０．０２重量％超および約０．５０重量％未満の量で存在する医薬組成物。
［１３］  前記組成物中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの量が、ラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満である、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］  Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの総量が、ラキニモドの量に対して約０．０５重量％超である、［１２］または［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］  ナトリウム塩である薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む、［１２］〜［１４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１６］  少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、［１２］〜［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１７］  前記少なくとも１種の薬学的に許容される担体がステアリン酸マグネシウムである、［１６］に記載の医薬組成物。
［１８］  カプセル剤形態の、［１２］〜［１７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１９］  錠剤形態の、［１２］〜［１７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２０］  前記錠剤が耐光性コーティングでコーティングされている、［１９］に記載の医薬組成物。
［２１］  前記耐光性コーティングが二酸化チタンを含むコーティングである、［２０］に記載の医薬組成物。
［２２］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、耐光性コーティングとを含む医薬組成物であって、前記コーティングが、３１０〜４００ｎｍの範囲の波長を有する光に対して耐性がある医薬組成物。
［２３］  前記耐光性コーティングが、二酸化チタンを含むコーティングである、［２２］に記載の医薬組成物。
［２４］  固形医薬組成物である、［２２］または［２３］に記載の医薬組成物。
［２５］  錠剤形態の、［２２］〜［２４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２６］  カプセル剤形態の、［２２］〜［２４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２７］  耐光性包装材の中にある、［１２］〜［２７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２８］  前記耐光性包装材が、不透明ブリスターパックまたは不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器である、［２７］に記載の医薬組成物。
［２９］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を調製するための方法であって、弱光環境下でラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合して、前記医薬組成物を形成させることを含む方法。
［３０］  前記医薬組成物が、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを、ラキニモドの量に対して０．５重量％未満の量でさらに含む、［２９］に記載の方法。
［３１］  前記ラキニモドまたは前記薬学的に許容されるその塩を液体と混合して、溶液を形成させる、［２９］または［３０］に記載の方法。
［３２］  前記液体が水である、［３１］に記載の方法。
［３３］  前記溶液を、少なくとも１種の固形医薬品賦形剤と組み合わせて、湿潤な顆粒を形成させる、［３１］または［３２］に記載の方法。
［３４］  弱光環境下で、前記湿潤な顆粒を乾燥させることをさらに含む、［３３］に記載の方法。
［３５］  弱光環境下で、前記乾燥させた顆粒を圧縮して錠剤にすることをさらに含む、［３４］に記載の方法。
［３６］  弱光環境下で、前記乾燥させた顆粒をカプセルに充填することをさらに含む、［３４］に記載の方法。
［３７］  前記弱光環境が、非透過性容器内の環境または黄色の蛍光のみが存在する環境である、［３４］〜［３６］のいずれか一項に記載の方法。
［３８］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む認証された医薬組成物を調製するための方法であって：ａ）ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと；ｂ）適切な装置を使用して、前記バッチ中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの量を決定することと；ｃ）前記バッチが、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製することとを含む方法。
［３９］  工程ｃ）において、前記バッチがラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製する、［３８］に記載の方法。
［４０］  工程ｃ）において、前記バッチがラキニモドの量に対して約０．０５重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製する、［３９］に記載の方法。
［４１］  工程ｃ）において、前記バッチがラキニモドの量に対して約０．０２重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製する、［４０］に記載の方法。
［４２］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を調製するための方法であって：ａ）ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと；ｂ）前記医薬組成物を、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの存在について分析することと；ｃ）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装することとを含む方法。
［４３］  工程ｃ）において、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装する、［４２］に記載の方法。
［４４］  工程ｃ）において、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．０５重量％未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装する、［４３］に記載の方法。
［４５］  工程ｃ）において、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．０２重量％未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装する、［４４］に記載の方法。
［４６］  前記耐光性包装材がブリスター包装材である、［４２］〜［４５］のいずれか一項に記載の方法。
［４７］  前記ブリスター包装材が不透明である、［４６］に記載の方法。
［４８］  前記耐光性包装材が、不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器である、［４２］〜［４５］のいずれか一項に記載の方法。
［４９］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の認証されたバッチを流通させる方法であって：ａ）前記医薬組成物のバッチを得ることと；ｂ）安定性試験を、前記バッチの試料で行うことと；ｃ）安定性試験後に、適切な装置によって、前記バッチの試料中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの総量を決定することと；ｄ）安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを流通について認証することと；ｅ）前記認証されたバッチを流通させることとを含む方法。
［５０］  工程ｄ）において、安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満の量で存在するＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを認証する、［４９］に記載の方法。
［５１］  工程ｄ）において、安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．０５重量％未満の量で存在するＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを認証する、［５０］に記載の方法。
［５２］  工程ｄ）において、安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．０２重量％未満の量で存在するＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを認証する、［５１］に記載の方法。
［５３］  前記医薬組成物が、ナトリウム塩である薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む、［４９］〜［５２］のいずれか一項に記載の方法。
［５４］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む医薬組成物中の微量のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを検出するための参照標準として使用するための、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドまたはその塩。
［５５］  患者における多発性硬化症を治療するための方法であって、前記患者における多発性硬化症を治療するために有効な量の、［１２］〜［２６］のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
［５６］  患者における多発性硬化症を治療する際に使用するための、［１２］〜［２６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５７］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含有する密閉パッケージであって、前記密閉パッケージが耐光性包装材である密閉パッケージ。
［５８］  前記耐光性包装材が、不透明アンプル、不透明バッグ、不透明ブリスターパック、不透明ボトル、不透明缶、不透明カートン、不透明ドラム缶、不透明ジャー、不透明パウチ、または不透明管である、［５７］に記載の密閉パッケージ。
［５９］  前記耐光性包装材が不透明ブリスターパックまたは不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器である、［５７］に記載の密閉パッケージ。
［６０］  前記不透明ブリスターパックがアルミニウムおよびアルミニウム−銀のブレンドを含む、［５９］に記載の密閉パッケージ。
［６１］  前記不透明ブリスターパックが、アルミニウムおよびポリ−クロロ−トリフルオロ−エチレンのブレンドを含む、［５９］に記載の密閉パッケージ。
［６２］  前記不透明ブリスターパックが、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニリデン、およびエチレンビニルアルコールのうちの２種以上のブレンドを含む、［５９］に記載の密閉パッケージ。
［６３］  前記不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器が、不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）ボトルである、［５９］に記載の密閉パッケージ。
［６４］  前記不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）ボトルが、シリカ乾燥剤挿入物が装着されたポリプロピレン製チャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた不透明高密度ポリエチレンボトルである、［６３］に記載の密閉パッケージ。
［６５］  前記不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）ボトルが、アルミニウム誘導シールを備えたポリプロピレン製チャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた不透明高密度ポリエチレンボトルである、［６３］に記載の密閉パッケージ。
【外国語明細書】
2018008965000001.pdf