(57)【要約】      （修正有）【課題】１１．イソブチル−２−メチル−８−（２−ピリミジニルアミノ）−２，５，６，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−４Ｈ−インダゾロ［５，４−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−４−オン（化合物I）の代替形態、及びその調整方法の提供。【解決手段】化合物Iのパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）塩（１：２）の結晶であって、Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、次に記載の：５．６３±０．２度２θ、８．４８±０．２度２θ、１２．４６±０．２度２θ、１８．２１±０．２度２θ、および２３．９５±０．２度２θのピークのすべてを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものである、結晶。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉ−パラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）塩（１：２）の結晶であって、化合物Ｉは以下の式を有する１１−イソブチル−２−メチル−８−（２−ピリミジニルアミノ）−２，５，６，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−４Ｈ−インダゾロ［５，４−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−４−オンであり、
【化１】
2018008977.tif 000037
Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、次に記載の：５．６３±０．２度２θ、８．４８±０．２度２θ、１２．４６±０．２度２θ、１８．２１±０．２度２θ、および２３．９５±０．２度２θのピークのすべてを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものである、結晶。
【請求項２】
請求項１記載の結晶と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを有する医薬組成物。
【請求項３】
非晶質の化合物Ｉをさらに有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
白血病または多発性骨髄腫を治療するための薬剤を製造するための、請求項１記載の結晶の使用。
【請求項５】
抗癌剤を製造するための、請求項１記載の結晶の使用。
【請求項６】
薬剤の製造における、請求項１記載の結晶の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい縮合ピロロカルバゾール化合物である化合物Ｉを含有する組成物、化合物Ｉを含んでなる医薬組成物、それらを再現性良く生成する方法、およびそれらを使用して患者を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性医薬品成分（ＡＰＩ）は、例えば化学誘導体、溶媒和化合物、水和物、共結晶、または塩などの多様な異なる形態で調製し得る。ＡＰＩはまた非晶質であってもよく、異なる結晶性多形体を有してもよく、または異なる溶媒和または水和状態で存在してもよい。ＡＰＩの形態を変化させることで、その物理的性質を変化させることが可能である。例えば結晶性多形体は典型的に異なる溶解性を有するので、熱力学的により安定した多形体は熱力学的により不安定な多形体よりも可溶性に劣る。多形体はまた、安定性、生物学的利用能、形態、蒸気圧、密度、色、および圧縮率などの特性が異なり得る。したがってＡＰＩの結晶状態の変更は、その物理的および薬理学的特性を調節する数多くの方法の一つである。
【０００３】
生物学的に活性であり、「縮合ピロロカルバゾール」として一般に当該技術分野で知られている様々な合成小型有機分子が調製されている（米国特許第５，４７５，１１０号明細書、米国特許第５，５９１，８５５号明細書、米国特許第５，５９４，００９号明細書、米国特許第５，６１６，７２４号明細書、および米国特許第６，６３０，５００号明細書を参照されたい）。これに加えて米国特許第５，７０５，５１１号明細書は、多様な機能的薬理学活性を有する縮合ピロロカルバゾール化合物を開示する。縮合ピロロカルバゾールは、単独で、または神経栄養因子および／またはインドロカルバゾールとの併用のどちらかで、神経細胞系の細胞の機能および／または生存を促進し；栄養素が誘発する活性を増強し；タンパク質キナーゼＣ（「ＰＫＣ」）活性を阻害し；ｔｒｋチロシンキナーゼ活性を阻害し；前立腺癌細胞系の増殖を抑制し；炎症過程に関与する細胞性経路を阻害し；死滅リスクがある神経細胞の生存を増強することをはじめとする、様々な方法で使用されることが開示されている。
【０００４】
化学名１１−イソブチル−２−メチル−８−（２−ピリミジニルアミノ）−２，５，６，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−４Ｈ−インダゾロ［５，４−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾロ−４−オンを有する、特定の縮合ピロロカルバゾール化合物は、抗腫瘍および抗血管新生活性を有する強力な経口的活性ＴＩＥ−２／ＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤であり、次式（Ｉ）で表される。
【０００５】
【化１】
2018008977.tif 000002
【０００６】
この化合物は下文において「化合物Ｉ」と称される。米国特許第７，１６９，８０２号明細書は、化合物Ｉおよびその効用について記載する。
【０００７】
化合物Ｉの異なる化学または固体状形態は、異なる融点、溶解性または溶解速度を有し得る。これらの物理的性質は、単独で、または併用のどちらかで生物学的利用能に影響を及ぼし得る。化合物Ｉの様々な化学／固体状形態の物理的性質はまた、製造、加工、および保存特性などの薬剤開発のその他の側面にも影響を及ぼし得る。ＡＰＩの代替形態の潜在的利点の観点から、化合物Ｉの代替形態を同定し調製する必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
化合物Ｉの様々な化学形態、ならびにそれらの調製方法について記載する。これらの化学形態の１つ以上を含んでなる医薬組成物についてもまた記載し、このような組成物を用いた治療方法についても記載する。
【０００９】
本発明の医薬組成物は、血管新生阻害のため；抗腫瘍剤として；単独で、または神経栄養因子および／またはインドロカルバゾールとの併用のどちらかで、神経細胞系の細胞の機能および／または生存を促進するため；栄養素が誘発する活性を増強するため；ｔｒｋチロシンキナーゼ（「ｔｒｋ」）、血管内皮増殖因子受容体（「ＶＥＧＦＲ」）キナーゼ、好ましくはＶＥＧＦＲ１およびＶＥＧＦＲ２、混合系統キナーゼ（「ＭＬＫ」）、二重ロイシンジッパーベアリングキナーゼ（「ＤＬＫ」）、血小板由来成長因子受容体キナーゼ（「ＰＤＧＦＲ」）、タンパク質キナーゼＣ（「ＰＫＣ」）、Ｔｉｅ−２、またはＣＤＫ−１、−２、−３、−４、−５、−６などのキナーゼ活性の阻害；ＮＧＦ−刺激ｔｒｋリン酸化の阻害のため；前立腺癌細胞系の増殖抑制のため；炎症過程に関与する細胞性経路の抑制のため；死滅リスクがある神経細胞の生存の増強のためをはじめとする様々な方法で使用してもよい。これに加えて医薬組成物は、膜近傍領域内のｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｋｉｔ、および遺伝子内縦列重複含有変異Ｆｌｔ−３の阻害に有用かもしれない。これらの多様な活性のために、開示される医薬組成物は、研究および治療的環境をはじめとする多様な状況で役立つ。
【００１０】
別の実施態様では、本発明の医薬組成物は、血管新生、および固形腫瘍癌などの血管原性障害、子宮内膜症、網膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、血管芽細胞腫、眼の障害または黄斑変性を治療または予防するのに有用である。別の実施態様では、本発明の医薬組成物は、新生物形成、関節リウマチ、慢性関節炎、肺線維症、骨髄線維症、創傷治癒異常、アテローム動脈硬化、または再狭窄を治療または予防するのに有用である。さらなる実施態様では、本発明の医薬組成物は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化、パーキンソン病、脳卒中、虚血、ハンチントン疾患、ＡＩＤＳ認知症、てんかん、多発性硬化症、末梢神経障害、化学療法誘発性末梢神経障害、ＡＩＤＳ関連末梢神経障害、または脳または脊髄の外傷などの神経変性疾患および障害を治療または予防するのに有用である。さらなる実施態様では、本発明の医薬組成物は、前立腺癌または良性前立腺過形成などの前立腺障害を治療または予防するのに有用である。なおも別の実施態様では、本発明の医薬組成物は、多発性骨髄腫、および急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、および慢性リンパ球性白血病をはじめとするが、これに限定されるものではない白血病を治療または予防するのに有用である。
【００１１】
さらなる態様では、本発明は、１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤と治療的有効量の本発明の形態とを含んでなる、医薬組成物を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ｐＴＳＡ−Ａ１型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図２】ｐＴＳＡ−Ａ１型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図３】ｐＴＳＡ−Ａ２型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図４】ｐＴＳＡ−Ａ２型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図５】ｐＴＳＡ−Ｂ２型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図６】ｐＴＳＡ−Ｂ２型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図７】ｐＴＳＡ−Ｃ２型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図８】ｐＴＳＡ−Ｃ２型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図９】Ａ０型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図１０】Ａ０型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図１１】Ｂ０型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図１２】Ｂ０型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図１３】Ｃ０型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図１４】Ｃ０型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図１５】Ｄ０型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図１６】Ｄ０型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図１７】Ｓ１型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図１８】Ｓ１型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図１９】Ｓ２型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図２０】Ｓ２型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録である。
【図２１】Ｓ３型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図２２】Ｓ３型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図２３】Ｓ４型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図２４】Ｓ４型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図２５】Ｓ６型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図２６】Ｓ６型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図２７】Ｓ７型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図２８】Ｓ７型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図２９】Ｓ８型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図３０】Ｓ８型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図３１】Ｓ９型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図３２】Ｓ９型ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図３３】Ｓ１０型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図３４】Ｓ１０型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図３５】Ｓ１３型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図３６】Ｓ１４型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図３７】Ｓ１４型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図３８】Ｓ１５型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図３９】Ｓ１５型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図４０】Ｓ１６型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図４１】Ｓ１６型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図４２】Ｓ１７型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図４３】Ｓ１７型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図４４】Ｓ１８型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図４５】Ｓ１８型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録である。
【図４６】Ｓ１９型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図４７】Ｓ１９型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図４８】Ｓ２０型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図４９】Ｓ２０型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図５０】非晶質固体（ＡＳ）の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【図５１】非晶質固体（ＡＳ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録および熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録オーバーレイである。
【図５２】用いられた付番体系を示す、単結晶構造Ａ０からの化合物Ｉの分子Ａの図を描写する。
【図５３】用いられた付番体系を示す、単結晶構造Ａ０型からの化合物Ｉの分子Ｂの図を描写する。
【図５４】単結晶構造Ａ０型にある化合物Ｉの２つの独立した分子によって形成される、水素結合した頭−頭二量体の図を描写する。
【図５５】化合物Ｉの単結晶構造Ａ０型の粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
化合物Ｉのいくつかの化学形態の存在が今や発見された。これらの形態の調製および説明を本明細書に記載する。これらの形態に関するスペクトルデータおよび構造的描写を図１〜５５に示す。
【００１４】
より具体的には、化合物Ｉ−パラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）：塩（１：１）、および化合物Ｉ−ｐＴＳＡ：塩（１：２）原薬のいくつかの異なる結晶形の存在が発見された。具体的には、化合物Ｉ−ｐＴＳＡ：塩（１：Ｘ；Ｘ＝１またはＸ＝２）原薬を使用した本明細書に記載される多形体スクリーニングおよび単離作業は、ｐＴＳＡ−Ａ１、ｐＴＳＡ−Ａ２、ｐＴＳＡ−Ｂ２、およびｐＴＳＡ−Ｃ２の４種の結晶形の同定をもたらした。化合物Ｉ−ｐＴＳＡ：塩（１：１）（ｐＴＳＡ−Ａ１）については多形性は検出されなかった。結晶化技術を使用して、異なる溶媒から化合物Ｉ−ｐＴＳＡ：塩（１：２）の３種の多形体（ｐＴＳＡ−Ａ２、ｐＴＳＡ−Ｂ２、ｐＴＳＡ−Ｃ２）が調製された。
【００１５】
ｐＴＳＡ−Ａ１型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表１に列挙する。
【００１６】
【表１】
2018008977.tif 000003
【００１７】
ｐＴＳＡ−Ａ２型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表２に列挙する。
【００１８】
【表２】
2018008977.tif 000004
【００１９】
ｐＴＳＡ−Ｂ２型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表３に列挙する。
【００２０】
【表３】
2018008977.tif 000005
【００２１】
ｐＴＳＡ−Ｃ２型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表４に列挙する。
【００２２】
【表４】
2018008977.tif 000006
【００２３】
急速冷却と異なる溶媒からの再結晶化によって調製される、化合物Ｉの４種の追加的多形体、Ａ０、Ｂ０、Ｃ０、およびＤ０の存在もまた発見された。さらに化合物Ｉの１７種の溶媒和化合物（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、Ｓ９、Ｓ１０、Ｓ１３、Ｓ１４、Ｓ１５、Ｓ１６、Ｓ１７、Ｓ１８、Ｓ１９、およびＳ２０）が結晶化され、非晶質固体（ＡＳ）もまた得られた。最後に化合物ＩのＡ０型のエタノール溶媒和化合物、ＮＭＰ：水（１：１）溶媒和化合物、テトラヒドロフラン溶媒和化合物、および２−プロパノール溶媒和化合物の単結晶データを得て、特性決定した。
【００２４】
Ａ０型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表５に列挙する。
【００２５】
【表５】
2018008977.tif 000007
【００２６】
Ｂ０型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表６に列挙する。
【００２７】
【表６】
2018008977.tif 000008
【００２８】
Ｃ０型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表７に列挙する。
【００２９】
【表７】
2018008977.tif 000009
【００３０】
Ｄ０型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表８に列挙する。
【００３１】
【表８】
2018008977.tif 000010
【００３２】
Ｓ１型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表９に列挙する。
【００３３】
【表９】
2018008977.tif 000011
【００３４】
Ｓ２型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表１０に列挙する。
【００３５】
【表１０】
2018008977.tif 000012
【００３６】
Ｓ３型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表１１に列挙する。
【００３７】
【表１１】
2018008977.tif 000013
【００３８】
Ｓ４型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表１２に列挙する。
【００３９】
【表１２】
2018008977.tif 000014
【００４０】
Ｓ６型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表１３に列挙する。
【００４１】
【表１３】
2018008977.tif 000015
【００４２】
Ｓ７型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表１４に列挙する。
【００４３】
【表１４】
2018008977.tif 000016
【００４４】
Ｓ８型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表１５に列挙する。
【００４５】
【表１５】
2018008977.tif 000017
【００４６】
Ｓ９型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表１６に列挙する。
【００４７】
【表１６】
2018008977.tif 000018
【００４８】
Ｓ１０型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表１７に列挙する。
【００４９】
【表１７】
2018008977.tif 000019
【００５０】
Ｓ１３型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表１８に列挙する。
【００５１】
【表１８】
2018008977.tif 000020
【００５２】
Ｓ１４型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表１９に列挙する。
【００５３】
【表１９】
2018008977.tif 000021
【００５４】
Ｓ１５型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表２０に列挙する。
【００５５】
【表２０】
2018008977.tif 000022
【００５６】
Ｓ１６型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表２１に列挙する。
【００５７】
【表２１】
2018008977.tif 000023
【００５８】
Ｓ１７型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表２２に列挙する。
【００５９】
【表２２】
2018008977.tif 000024
【００６０】
Ｓ１８型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表２３に列挙する。
【００６１】
【表２３】
2018008977.tif 000025
【００６２】
Ｓ１９型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表２４に列挙する。
【００６３】
【表２４】
2018008977.tif 000026
【００６４】
Ｓ２０型の代表的なＸＲＰＤピークを以下の表２５に列挙する。
【００６５】
【表２５】
2018008977.tif 000027
【００６６】
したがって一態様では、本発明は、ｐＴＳＡ−Ａ１型、ｐＴＳＡ−Ａ２型、ｐＴＳＡ−Ｂ２型、ｐＴＳＡ−Ｃ２型またはその混合物である化合物Ｉの結晶形を提供する。別の態様では、結晶形はｐＴＳＡ−Ａ１型である。追加的態様では、結晶形はｐＴＳＡ−Ａ２型である。さらに別の態様では、結晶形はｐＴＳＡ−Ｂ２型である。なおも別の態様では、結晶形はｐＴＳＡ−Ｃ２型である。
【００６７】
本発明の追加的態様は、Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、５．３７±０．２°２θ、６．７９±０．２°２θ、１３．６４±０．２°２θ、２２．５８±０．２°２θおよび／または２５．５４±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、ｐＴＳＡ−Ａ１型である化合物Ｉの結晶形に関する。一態様では、ｐＴＳＡ−Ａ１型の粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、５．３７±０．２°２θのピークと、６．７９±０．２°２θ、１３．６４±０．２°２θ、２２．５８±０．２°２θおよび／または２５．５４±０．２°２θのピークの１つ以上とを含んでなる。別の態様では、ｐＴＳＡ−Ａ１型の粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、５．３７±０．２°２θおよび６．７９±０．２°２θのピークと、１３．６４±０．２°２θ、２２．５８±０．２°２θおよび／または２５．５４±０．２°２θのピークの１つ以上とを含んでなる。さらに別の態様では、ｐＴＳＡ−Ａ１型の粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、５．３７±０．２°２θ、６．７９±０．２°２θ、および２５．５４±０．２°２θのピークと、１３．６４±０．２°２θおよび／または２２．５８±０．２°２θのピークの１つ以上とを含んでなる。なおも別の態様では、ｐＴＳＡ−Ａ１型の粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、５．３７±０．２°２θ、６．７９±０．２°２θ、１３．６４±０．２°２θ、２２．５８±０．２°２θおよび／または２５．５４±０．２°２θのピークを含んでなる。さらに別の態様では、結晶形ｐＴＳＡ−Ａ１型は、実質的に図１で描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６８】
本発明の別の態様は、Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、５．６３±０．２°２θ、８．４８±０．２°２θ、１２．４６±０．２°２θ、１８．２１±０．２°２θおよび／または２３．９５±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、ｐＴＳＡ−Ａ２型である化合物Ｉの結晶形に関する。別の態様では、結晶形は実質的に図３で描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６９】
さらなる態様は、３．７５、５．６３、８．４０、１１．３１および／または１５．１２±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、ｐＴＳＡ−Ｂ２型である化合物Ｉの結晶形に関する。追加的態様では、結晶形は実質的に図５で描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００７０】
本発明の追加的態様は、５．７２、８．４９、１１．３７、１３．２６および／または１６．９５±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、ｐＴＳＡ−Ｃ２型である化合物Ｉの結晶形に関する。さらなる態様では、結晶形は実質的に図７で描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００７１】
本発明のさらに別の態様は、ｐＴＳＡ−Ａ１型の化合物Ｉ、ｐＴＳＡ−Ａ２型の化合物Ｉ、ｐＴＳＡ−Ｂ２型の化合物Ｉ、ｐＴＳＡ−Ｃ２型の化合物Ｉまたはその混合物を含んでなる医薬組成物に関する。
【００７２】
さらなる態様では、医薬組成物はｐＴＳＡ−Ａ１型を含んでなる。別の態様では、医薬組成物はｐＴＳＡ−Ａ２型を含んでなる。なおも別の態様では、医薬組成物はｐＴＳＡ−Ｂ２型を含んでなる。追加的態様では、医薬組成物はｐＴＳＡ−Ｃ２型を含んでなる。
【００７３】
本発明のさらに別の態様では、塩化メチレン存在下で化合物Ｉを結晶化してｐＴＳＡ−Ａ１型を生じるステップを含んでなる、ｐＴＳＡ−Ａ１型である化合物Ｉの結晶形を調製する方法に関する。さらなる態様は、塩化メチレンおよびｐＴＳＡ酸一水和物存在下で化合物Ｉを結晶化してｐＴＳＡ−Ａ２型を生じるステップを含んでなる、ｐＴＳＡ−Ａ２型である化合物Ｉの結晶形を調製する方法に関する。追加的態様は、アセトンおよびｐＴＳＡ酸一水和物存在下で化合物Ｉを結晶化してｐＴＳＡ−Ｂ２型を生じるステップを含んでなる、ｐＴＳＡ−Ｂ２型である化合物Ｉの結晶形を調製する方法に関する。なおも本発明のさらなる態様は、ｎ−プロパノールおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物存在下で化合物Ｉを結晶化してｐＴＳＡ−Ｃ２型を生じるステップを含んでなる、ｐＴＳＡ−Ｃ２型である化合物Ｉの結晶形を調製する方法に関する。
【００７４】
本発明のさらなる態様は、ｐＴＳＡ−Ａ１型、ｐＴＳＡ−Ａ２型、ｐＴＳＡ−Ｂ２型、ｐＴＳＡ−Ｃ２型またはその混合物である化合物Ｉの結晶形の治療的有効量を固形腫瘍の治療を必要とする患者に投与するステップを含んでなる、固形腫瘍を治療する方法に関する。別の態様では、結晶形はｐＴＳＡ−Ａ１型である。追加的態様では、結晶形はｐＴＳＡ−Ａ２型である。さらに別の態様では、結晶形はｐＴＳＡ−Ｂ２型である。なおも別の態様では、結晶形はｐＴＳＡ−Ｃ２型である。本発明のなおも別の態様は、ｐＴＳＡ−Ａ１型の化合物Ｉ、ｐＴＳＡ−Ａ２型の化合物Ｉ、ｐＴＳＡ−Ｂ２型の化合物Ｉ、ｐＴＳＡ−Ｃ２型の化合物Ｉまたはその混合物を含んでなる医薬組成物を固形腫瘍の治療を必要とする患者に投与するステップを含んでなる、固形腫瘍を治療する方法に関する。さらなる態様では、医薬組成物はｐＴＳＡ−Ａ１型を含んでなる。別の態様では、医薬組成物はｐＴＳＡ−Ａ２型を含んでなる。なおも別の態様では、医薬組成物はｐＴＳＡ−Ｂ２型を含んでなる。追加的態様では、医薬組成物はｐＴＳＡ−Ｃ２型を含んでなる。
【００７５】
本発明の追加的態様は、Ａ０型、Ｂ０型、Ｃ０型、Ｄ０型またはその混合物である化合物Ｉの結晶形に関する。さらなる態様では、結晶形はＡ０型である。別の態様では、結晶形はＢ０型である。なおも別の態様では結晶形はＣ０型である。さらに別の態様では結晶形はＤ０型である。
【００７６】
本発明の追加的態様は、Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、６．７０、７．００、８．１９、１３．６９および／または２４．２６±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなるＸ線回析パターンによって特徴付けられる、Ａ０型である化合物Ｉの結晶形に関する。別の態様では、結晶形Ａ０のＸ線回析パターンは、Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、６．７０±０．２°２θのピークと、７．００±０．２°２θ、８．１９±０．２°２θ、１３．６９±０．２°２θおよび／または２４．２６±０．２°２θのピークの１つ以上とを含んでなる。さらに別の態様では、結晶形Ａ０のＸ線回析パターンは、Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、６．７０±０．２°２θおよび２４．２６±０．２°２θのピークと、７．００±０．２°２θ、８．１９±０．２°２θ、および／または１３．６９±０．２°２θのピークの１つ以上とを含んでなる。別の態様では、結晶形Ａ０のＸ線回析パターンは、Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、６．７０±０．２°２θ、２４．２６±０．２°２θ、および１３．６９±０．２°２θのピークと、７．００±０．２°２θおよび／または８．１９±０．２°２θのピークの１つ以上とを含んでなる。さらに別の態様では、結晶形Ａ０のＸ線回析パターンは、Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、６．７０±０．２°２θ、７．００±０．２°２θ、８．１９±０．２°２θ、１３．６９±０．２°２θ、および２４．２６±０．２°２θのピークを含んでなる。さらなる態様は、実質的に図９で描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、Ａ０型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００７７】
さらなる態様は、６．０２、９．２７、１２．３４、１５．４０および／または２７．１８±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｂ０型である化合物Ｉの結晶形に関する。別の態様は、実質的に図１１で描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、Ｂ０型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００７８】
本発明のなおも別の態様は、８．１８、１５．４８、１６．４１、および／または２０．８７±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｃ０型である化合物Ｉの結晶形に関する。さらなる態様は、実質的に図１３で描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、Ｃ０型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００７９】
さらなる態様は、７．１６、７．５１、１２．７５、２１．０４および／または２６．８６±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなるＸ線回析パターンによって特徴付けられる、Ｄ０型である化合物Ｉの結晶形に関する。別の態様は、実質的に図１５で描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、Ｄ０型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００８０】
本発明のさらに別の態様は、Ａ０、Ｂ０、Ｃ０、Ｄ０型またはその混合物の化合物Ｉを含んでなる医薬組成物に関する。さらなる態様では、医薬組成物はＡ０型を含んでなる。別の態様では、医薬組成物はＢ０型を含んでなる。さらに別の態様では、医薬組成物はＣ０型を含んでなる。なおも別の態様では、医薬組成物はＤ０型を含んでなる。
【００８１】
本発明の追加的態様は、酢酸イソプロピル存在下で化合物Ｉを結晶化してＡ０型を生じるステップを含んでなる、Ａ０型である化合物Ｉの結晶形を調製する方法に関する。さらなる態様は、酢酸および酢酸イソプロピル存在下で化合物Ｉを結晶化してＡ０型を生じるステップを含んでなる、Ａ０型である化合物Ｉの結晶形を調製する方法に関する。さらに別の態様は、化合物Ｉを加熱するステップを含んでなるＡ０型である化合物Ｉの結晶形を調製する方法に関する。
【００８２】
本発明のさらなる態様は、アセトニトリル存在下で化合物Ｉを結晶化してＢ０型を生じるステップを含んでなる、Ｂ０型である化合物Ｉの結晶形を調製する方法に関する。なおも別の態様は、ジクロロエタン存在下で化合物Ｉを結晶化してＣ０型を生じるステップを含んでなる、Ｃ０型である化合物Ｉの結晶形を調製する方法に関する。追加的態様は、メタノール存在下で化合物Ｉを結晶化してＤ０型を生じるステップを含んでなる、Ｄ０型である化合物Ｉの結晶形を調製する方法に関する。
【００８３】
本発明の追加的態様は、Ａ０型、Ｂ０型、Ｃ０型、Ｄ０型またはその混合物である化合物Ｉの結晶形の治療的有効量を固形腫瘍の治療を必要とする患者に投与するステップを含んでなる固形腫瘍を治療する方法に関する。別の態様では、結晶形はＡ０型である。さらなる態様では、結晶形はＢ０型である。なおも別の態様では、結晶形はＣ０型である。さらに別の態様では、結晶形はＤ０型である。本発明のなおも別の態様は、Ａ０、Ｂ０、Ｃ０、Ｄ０型またはその混合物の化合物Ｉを含んでなる医薬組成物を固形腫瘍の治療を必要とする患者に投与するステップを含んでなる、固形腫瘍を治療する方法に関する。さらなる態様では、医薬組成物はＡ０型を含んでなる。別の態様では、医薬組成物はＢ０型を含んでなる。さらに別の態様では、医薬組成物はＣ０型を含んでなる。なおも別の態様では、医薬組成物はＤ０型を含んでなる。
【００８４】
本発明の追加的態様は、Ｓ１型、Ｓ２型、Ｓ３型、Ｓ４型、Ｓ６型、Ｓ７型、Ｓ８型、Ｓ９型、Ｓ１０型、Ｓ１３型、Ｓ１４型、Ｓ１５型、Ｓ１６型、Ｓ１７型、Ｓ１８型、Ｓ１９型またはＳ２０型、またはその混合物である、化合物Ｉの結晶形に関する。別の態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ１型である。さらなる態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ２型である。さらなる態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ３型である。なおも別の態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ４型である。追加的態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ６型である。なおも別の態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ７型である。さらに別の態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ８型である。さらなる態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ９型である。追加的態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ１０型である。なおも別の態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ１３型である。さらなる態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ１４型である。なおも別の態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ１５型である。追加的態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ１６型である。なおも別の態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ１７型である。さらなる態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ１８型である。さらに別の態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ１９型である。追加的態様では、化合物Ｉの結晶形はＳ２０型である。
【００８５】
本発明のさらなる態様は、５．５０、７．２１、７．７６、１９．６９および／または２５．２６±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ１型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００８６】
別の態様は、７．２６、１４．５２、１９．９１および／または２１．６３±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ２型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００８７】
さらに別の態様は、６．６７、１７．４０、２０．０４、２０．５８および／または２５．４３±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ３型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００８８】
さらに別の態様は、５．５５、７．８４、１８．８６、１９．７１および／または２２．３１±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ４型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００８９】
追加的態様は、８．１０、１３．４６、１７．２９、２０．７８および／または２８．０３±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ６型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００９０】
さらなる態様は、６．８６、１３．９３、１９．２７、２０．８７および／または２１．０６±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ７型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００９１】
本発明の別の態様は、６．３５、７．３１、２１．５４、２１．６５および／または２７．４０±０．２°２θ．のピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ８型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００９２】
なおも別の態様は、６．７７、１３．５３、１８．８１、２０．８４、および２６．８°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ９型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００９３】
さらに別の態様は、５．８４、７．６４、１１．４９、２０．２３、および／または２３．８４±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ１０型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００９４】
本発明のさらなる態様は、６．７５、７．０８、７．２６、７．６０および／または２２．７０±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ１３型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００９５】
追加的態様は、７．４４、１４．８８、２０．２０、２１．６１および／または２２．３９±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ１４型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００９６】
なおも別の態様は、７．２９、１２．３０、１４．５９、１９．７９および／または２１．２７±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ１５型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００９７】
本発明のさらなる態様は、６．５０、１７．１９、２０．３６、２０．６８および／または２７．９２±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ１６型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００９８】
追加的態様は、６．２４、１２．６８、１７．３７、１８．１２および／または２１．５１±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ１７型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【００９９】
さらに別の態様は、５．９１、６．６６、１６．２５、１７．５９および／または２３．８２±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ１８型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【０１００】
なおも別の態様は、８．２７、８．３２、１６．５３、１６．５９、および２３．２８±０．２°２θのピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ１９型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【０１０１】
本発明のさらなる態様は、６．６４、６．７７、１１．０３、１５．２７および／または２４．２７±０．２°２θ．のピークの１つ以上を含んでなる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｓ２０型である化合物Ｉの結晶形に関する。
【０１０２】
本発明の追加的態様は、Ｓ１型、Ｓ２型、Ｓ３型、Ｓ４型、Ｓ６型、Ｓ７型、Ｓ８型、Ｓ９型、Ｓ１０型、Ｓ１３型、Ｓ１４型、Ｓ１５型、Ｓ１６型、Ｓ１７型、Ｓ１８型、Ｓ１９型またはＳ２０型、またはその混合物である化合物Ｉの結晶形を含んでなる医薬組成物に関する。
【０１０３】
さらなる態様では、医薬組成物はＳ１型を含んでなる。さらなる態様では、医薬組成物はＳ２型を含んでなる。さらなる態様では、医薬組成物はＳ３型を含んでなる。さらなる態様では、医薬組成物はＳ４型含んでなる。なおも別の態様では、医薬組成物はＳ６型を含んでなる。さらに別の態様では、医薬組成物はＳ７型を含んでなる。さらなる態様では、医薬組成物はＳ８型を含んでなる。追加的態様では、医薬組成物はＳ９型を含んでなる。なおも別の態様では、医薬組成物はＳ１０型を含んでなる。追加的態様では、医薬組成物はＳ１３型を含んでなる。さらに別の態様では、医薬組成物はＳ１４型を含んでなる。追加的態様では、医薬組成物はＳ１５型を含んでなる。さらなる態様では、医薬組成物はＳ１６型を含んでなる。別の態様では、医薬組成物はＳ１７型を含んでなる。別の態様では、医薬組成物はＳ１８型を含んでなる。追加的態様では、医薬組成物はＳ１９型を含んでなる。なおも別の態様では、医薬組成物はＳ２０型を含んでなる。
【０１０４】
本発明の追加的態様は、Ｓ１型、Ｓ２型、Ｓ３型、Ｓ４型、Ｓ６型、Ｓ７型、Ｓ８型、Ｓ９型、Ｓ１０型、Ｓ１３型、Ｓ１４型、Ｓ１５型、Ｓ１６型、Ｓ１７型、Ｓ１８型、Ｓ１９型またはＳ２０型、またはその混合物である化合物Ｉの結晶形の治療的有効量を固形腫瘍の治療を必要とする患者に投与するステップを含んでなる、固形腫瘍を治療する方法に関する。本発明のなおも別の態様は、Ｓ１型、Ｓ２型、Ｓ３型、Ｓ４型、Ｓ６型、Ｓ７型、Ｓ８型、Ｓ９型、Ｓ１０型、Ｓ１３型、Ｓ１４型、Ｓ１５型、Ｓ１６型、Ｓ１７型、Ｓ１８型、Ｓ１９型またはＳ２０型、またはその混合物の化合物Ｉを含んでなる医薬組成物を固形腫瘍の治療を必要とする患者に投与するステップを含んでなる、固形腫瘍を治療する方法に関する。
【０１０５】
本発明の追加的態様は、Ａ０型である化合物Ｉの結晶形に関し、前記結晶形は、以下にほぼ等しい単位格子パラメーターによって特徴付けられる。
単位格子寸法：ａ＝２７．５２２１（１２）Å  α＝９０°
ｂ＝６．９３２１（５）Å  β＝１０６．０３５（６）°
ｃ＝２５．９９４（３）Å  γ＝９０°
結晶系：単斜
空間群：Ｃｃ
分子／格子：２
【０１０６】
さらなる態様は、自発的結晶化法を使用して、Ａ０型である化合物Ｉの結晶形を調製する方法に関する。さらなる態様では、結晶化溶媒としてＰＥＧ／ポロキサマーが使用される。
【０１０７】
本発明のなおも別の態様は、Ａ０型である化合物Ｉの結晶形を含んでなる医薬組成物に関し、前記結晶形は以下にほぼ等しい単位格子パラメーターによって特徴付けられる。
単位格子寸法：ａ＝２７．５２２１（１２）Å  α＝９０°
ｂ＝６．９３２１（５）Å  β＝１０６．０３５（６）°
ｃ＝２５．９９４（３）Å  γ＝９０°
結晶系：単斜
空間群：Ｃｃ
分子／格子：２
【０１０８】
本発明の追加的態様は、エタノール溶媒和化合物単結晶である化合物Ｉの結晶形に関する。さらなる態様では、結晶形は以下にほぼ等しい単位格子パラメーターによって特徴付けられる。
単位格子寸法：ａ＝８．１３１（２）Å  α＝６５．１７９（１６）°
ｂ＝１３．２７１（３）Å  β＝８６．５１（２）
ｃ＝１３．６３９０（１７）Å  γ＝８３．６９（２）°
結晶系：三斜晶
空間群：Ｐｂａｒ１
分子／格子：２
【０１０９】
本発明のさらに別の態様は、ＮＭＰ：水（１：１）溶媒和化合物単結晶である化合物Ｉの結晶形に関する。さらなる態様では、結晶形は以下にほぼ等しい単位格子パラメーターによって特徴付けられる。
単位格子寸法：ａ＝８．２３５９（７）Åα＝６５．４５１（７）°
ｂ＝１３．５６４４（１０）Åβ＝８８．４９６（７）
ｃ＝１４．４４０８（１１）Åγ＝８７．３２６（７）°
結晶系：三斜晶
空間群：Ｐｂａｒ１
分子／格子：２
【０１１０】
本発明のなおも別の態様は、テトラヒドロフラン溶媒和化合物単結晶である化合物Ｉの結晶形に関する。さらなる態様では、結晶形は以下にほぼ等しい単位格子パラメーターによって特徴付けられる。
単位格子寸法：ａ＝１７．６６８６（７）Å  α＝９０°
ｂ＝１１．０３６７（５）Å  β＝９０°
ｃ＝２９．２６６０（１１）Å  γ＝９０°
結晶系：斜方晶
空間群：Ｐｂｃｎ
分子／格子：８
【０１１１】
本発明の追加的態様は、２−プロパノール溶媒和化合物単結晶である化合物Ｉの結晶形に関する。さらなる態様では、結晶形は以下にほぼ等しい単位格子パラメーターによって特徴付けられる。
単位格子寸法：ａ＝８．１４０４（１８）Å  α＝６６．６０（２）°
ｂ＝１３．５６６（３）Å  β＝８６．５８３（１７）°
ｃ＝１３．５６６（３）Å  γ＝８６．５８３（１７）°
結晶系：三斜晶
空間群：Ｐｂａｒ１
分子／格子：８
【０１１２】
本発明のなおも別の態様は、非晶質固体（ＡＳ）である化合物Ｉの非晶形に関する。追加的態様では、非晶形は実質的に図５０で描写されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１１３】
さらに別の態様は、非晶質固体（ＡＳ）である非晶形の化合物Ｉを含んでなる医薬組成物に関する。
【０１１４】
本発明の追加的態様は、メタノール存在下で化合物Ｉを溶解して非晶質固体（ＡＳ）を生じるステップを含んでなる、非晶質固体（ＡＳ）を調製する方法に関する。別の態様は、エタノール存在下で化合物Ｉを溶解して非晶質固体（ＡＳ）を生じるステップを含んでなる、非晶質固体（ＡＳ）を調製する方法に関する。追加的態様は、Ａ０型の化合物Ｉを粉砕して非晶質固体（ＡＳ）を生じるステップを含んでなる、非晶質固体（ＡＳ）を調製する方法に関する。さらなる態様は、Ａ０型の化合物Ｉを急冷して非晶質固体（ＡＳ）を生じるステップを含んでなる、非晶質固体（ＡＳ）を調製する方法に関する。
【０１１５】
本発明のなおも別の態様は、非晶質固体（ＡＳ）である化合物Ｉの非晶形の治療的有効量を固形腫瘍の治療を必要とする患者に投与するステップを含んでなる、固形腫瘍を治療する方法に関する。
【０１１６】
専門用語
「非晶質」という用語は、本明細書での用法では、特徴的な結晶形または結晶構造が欠如していることを意味する。
【０１１７】
「抗溶媒」という用語は、本明細書での用法では、その中で化合物が実質的に不溶性である
溶媒を意味する。
【０１１８】
「結晶性」という用語は、本明細書での用法では、分子または外切羽面の規則的に反復する配列を有することを意味する。
【０１１９】
「結晶形」という用語は、本明細書での用法では、粉末Ｘ線回折によって分析すると特徴的なピークパターンを提供する、固体化合物または化合物混合物を指す。これとしては、多形体、溶媒和化合物、水和物、共結晶、および脱溶媒和された溶媒和化合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。本発明を説明する目的で、「１」という数は、ｐＴＳＡ−Ａ１などのモノ（パラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）結晶塩形態を同定するのに割り当て、「２」という数は、ｐＴＳＡ−Ａ２、ｐＴＳＡ−Ｂ２、およびｐＴＳＡ−Ｃ２などのジｐＴＳＡ結晶塩形態を同定するのに使用した。さらにＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤという文字は、化合物Ｉ遊離塩基の４種の多形体を同定するために使用した（いずれの場合も下付「０」は遊離塩基を特定する）。「Ｓ」という文字は各溶媒和化合物を同定するのに使用し、数字は各溶媒和化合物を記載するために連続的に割り当てた。「非晶質固体（ＡＳ）」という用語は、化合物Ｉの非晶形を同定するのに使用した。
【０１２０】
「単離する」という用語は、本明細書での用法では、溶媒、抗溶媒、または溶媒と抗溶媒との混合物から化合物を分離して、固体、半固体またはシロップを提供することを意味する。これは、典型的に、遠心分離、真空ありまたはなしでの濾過、陽圧下濾過、蒸留、蒸発またはその組み合わせなどの手段によって達成される。単離には、その間に単離物の化学、キラルまたは化学およびキラル純度が増大される、精製が伴っても伴わなくてもよい。精製は、典型的に、結晶化、蒸留、抽出、酸性または塩基性または中性アルミナを通した濾過、酸性または塩基性または中性木炭を通した濾過、キラル固定相充填カラム上のカラムクロマトグラフィー、多孔性紙またはプラスチックまたはガラスバリアを通した濾過、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶化、順相高速液体クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、磨砕などの手段によって実施される。
【０１２１】
「多形性の」または「多形性」という用語は、同一化学分子に関して少なくとも２つの異なる結晶配置の可能性と定義される。
【０１２２】
「溶質」という用語は、本明細書での用法では別の物質に溶解する物質を指し、通常、溶液の構成要素はより少ない量で存在する。
【０１２３】
「溶液」という用語は、本明細書での用法では、少なくとも１つの溶媒と、溶媒に少なくとも部分的に溶解する少なくとも１つの化合物とを含有する混合物を指す。
【０１２４】
「溶媒和化合物」という用語は、本明細書での用法では、結晶構造中に溶媒分子を含有する結晶物質を指す。
【０１２５】
「溶媒」という用語は、本明細書での用法では、典型的に固体である別の物質を完全にまたは部分的に溶解できる、典型的に液体である物質を意味する。本発明を実施するための溶媒としては、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、２−ブタノン、ブチロニトリル、ｔｅｒｔ−ブタノール、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、イソブチルアルコール、酢酸イソプロピル、イソプロピルアミン、メタノール、メトキシベンゼン、酢酸メチル、メチルイソブチルケトン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ホルムアミド：水（１：１）、Ｎ−メチルピロリジノン（１：１）、２−ペンタノン、３−ペンタノン、１ペンタノール、１，２−プロパンジオール、２−プロパノール、１−プロパノール、プロパノニトリル、ピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トルエン、トリエチルアミン、キシレン、それらの混合物などが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１２６】
「治療的有効量」という用語は、本明細書での用法では、意図される生理学的効果を生じるのに要する測定された量を指し、確立された薬物動態学的方法および技術に従った測定により、特定投与経路について特定薬剤と関連付けられている。適切な特定の治療的有効量は、当業者としての担当診断医により、従来技術の使用によって容易に判定し得る。有効量は、疾患または障害のタイプおよび進行度、特定患者の全般的健康状態、選択される化合物の相対的生物学的有効性、活性薬剤と適切な賦形剤との配合、および投与経路をはじめとするいくつかの要素に応じて変動する。
【０１２７】
特に断りのない限り、本明細書全体を通じて述べられる百分率は、重量／重量（ｗ／ｗ）百分率である。
【０１２８】
「薬学的に許容できる賦形剤」という用語は、本明細書での用法では、あらゆるそして全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，Ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  &  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００など、当該技術分野で良く知られている。あらゆる従来の媒体または薬剤は、活性成分と不適合である場合を除き、治療的組成物中におけるその使用が検討される。補足活性成分もまた、組成物に組み込み得る。
【０１２９】
治療的な目的では、本発明の結晶形は、活性薬剤と対象の身体中の薬剤作用部位との接触をもたらすあらゆる手段によって投与し得る。結晶形は、個々の治療薬として、または例えば鎮痛剤などのその他の治療薬との併用のどちらかとして、医薬品と関連して使用するのに利用できるあらゆる従来の手段によって投与してもよい。本発明の結晶形は、好ましくは、本明細書に記載される疾患および障害治療のために、それを必要とする対象に治療的有効量で投与される。
【０１３０】
治療的有効量は、当業者としての担当診断医により、従来技術の使用によって容易に判定し得る。有効量は、疾患または障害のタイプおよび進行度、特定患者の全般的健康状態、選択される結晶形の相対的生物学的有効性、活性薬剤と適切な賦形剤との配合、および投与経路をはじめとするいくつかの要素に応じて変動する。典型的には結晶形をより低い投薬量レベルで投与して、所望の効果が得られるまで次第に増大させる。
【０１３１】
典型的な用量範囲は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましい用量は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。好ましい１日量は成人で約２５、５０、１００、および２００ｍｇ、小人ではその等価用量である。結晶形は、１つ以上の単位用量形態で投与してもよい。約１〜約５００ｍｇの範囲の単位用量が毎日１〜４回、好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇが毎日２回投与される。有効量について述べる代案の方法では、経口単位用量は、対象において約０．０５〜２０μｇ／ｍｌ、好ましくは約１〜２０μｇ／ｍｌの血液血清レベルを得るのに必要なものである。
【０１３２】
本発明の結晶形は、１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤との混和によって、医薬組成物に調合してもよい。賦形剤は、選択された投与経路、および例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，Ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  &  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００で記載されるような標準製薬法に基づいて選択される。組成物は、速溶性、放出調節、または持続放出製剤のように、活性薬剤の放出を制御しおよび／または遅延させるように調合してもよい。このような放出制御、または持続放出組成物は、例えば生体適合生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリド共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、または当該技術分野で知られているその他の固体または半固体高分子マトリックスを利用してもよい。
【０１３３】
組成物は、経口手段；静脈内、筋肉内、および皮下経路をはじめとする非経口手段；局所適用または経皮手段；直腸、膣、舌下、およびバッカル経路をはじめとする経粘膜手段；点眼手段；または吸入手段による投与のために調製し得る。好ましくは組成物は、経口投与のために特に錠剤、カプセルまたはシロップの形態で；非経口投与のために特に液体溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態で；鼻腔内投与のために特に粉末、点鼻薬、またはエアロゾルの形態で；または局所投与のためにクリーム、軟膏、溶液、懸濁液、エアロゾル、粉末などの形態で調製される。
【０１３４】
経口投与のために、錠剤、丸薬、粉末、カプセル、トローチなどは、デンプン、またはセルロースなどの希釈剤または賦形剤；微結晶セルロース、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどのバインダー；デンプンまたはセルロース誘導体などの崩壊剤；滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味料；またはペパーミントまたはチェリー香味料などの着香剤の１つ以上を含有し得る。カプセルは前述の賦形剤のいずれかを含有してもよく、ポリエチレングリコールなどの半固体または液体キャリアをさらに含有してもよい。固形経口剤形は、糖、シェラック、または腸溶剤のコーティングを有してもよい。液体製剤は、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤などの形態であってもよく、または使用前に水またはその他の適切なビヒクルで戻される乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、甘味料および着香剤、染料および保存料などの従来の添加剤を含有してもよい。
【０１３５】
組成物はまた、非経口的に投与されてもよい。注射用に許容可能な製薬形態としては、例えば無菌水溶液、または懸濁液が挙げられる。水性キャリアとしては、アルコールと水の混合物、緩衝媒体などが挙げられる。非水性溶媒としては、エタノールおよびポリエチレングリコールなどのアルコールおよびグリコール；植物油などの油；脂肪酸および脂肪酸エステルなどが挙げられる。添加し得るその他の構成要素としては、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤；塩化ナトリウムなどの等張剤；体液補給および栄養素補給液；電解質補充薬；活性化合物の放出を制御するモノステアリン酸アルミニウムおよび様々なコポリマーなどの薬剤；クロロブタノールまたはフェノールなどの抗細菌剤；緩衝液などが挙げられる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与バイアル内に封入し得る。活性化合物のためのその他の潜在的に有用な非経口送達系としては、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型輸液系、およびリポソームが挙げられる。
【０１３６】
その他の可能な投与様式としては、乾燥粉末、エアロゾル、または滴剤などの手段をはじめとする吸入用製剤が挙げられる。それらは、例えば点鼻薬の形態で投与するためのポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸、およびデオキシコール酸を含有する水溶液、または油性溶液、または鼻腔内に塗布されるゲルであってもよい。局所用製剤は、軟膏、クリーム、またはゲルの形態である。典型的にこれらの形態は、ペトロラタム、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせなどのキャリアと、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤またはトラガカントなどのゲル化剤のどちらかとを含む。経皮投与に適した製剤は、個別のパッチ、レザバーまたはミクロレザバーシステム、貼付拡散律速システムまたはマトリックス分散型システムとして提供し得る。バッカル投与用製剤としては、例えばロゼンジまたは香錠が挙げられ、スクロースまたはアカシアなどの風味付けされた基材、およびグリココール酸塩などのその他の賦形剤もまた含んでもよい。直腸投与に適した製剤は好ましくは単位用量坐薬として提供され、カカオバターなどの固体ベースのキャリア、およびサリチル酸を含んでもよい。
【０１３７】
計測手段
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
４０ｋＶおよび４０ｍＡでのＣｕ−Ｋα放射を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ  Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計上で粉末ＸＲＤパターンを記録した。標準Ｘ線粉末パターンスキャンは、ステップサイズサイズ０．００８０°および計測時間９６．０６秒で、約２〜４０°２θまで収集し、それはおよそ０．５°／分のスキャン速度をもたらした。可変温度研究では、およそ２１°／分における一連の迅速スキャンを収集した。典型的な迅速スキャンは、ステップサイズ０．１６７°および計測時間６４秒で、３°〜３０°２θまでであった。
【０１３８】
単結晶では、２ｋＷの電力（５０ｋＶ、４０ｍＡ）で稼働するグラファイトモノクロメーターおよびＭｏＫα高精度封管（λ＝０．７１０７３Å）を装着したＯｘｆｏｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ３回折計システム上において、１１０（２）ＫでＸ線強度データを測定した。検出器は結晶から５０ｍｍの距離に置いた。ωで１．００°のスキャン幅で５１５のフレームを収集した。全てのフレームは、曝露時間６０秒／フレームで収集した。フレームは、Ｏｘｆｏｒｄ回析パッケージＣｒｙｓＡｌｉｓ  ＲＥＤを使用して積分した。
【０１３９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）
Ｐｙｒｉｓソフトウェアバージョン６．０を使用する、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｅｒｉｅｓ  ７  ＤＳＣおよびＴＧＡを使用して熱曲線を得た。１〜１１ｍｇの固体試料を２０μＬアルミニウムサンプルパンに秤り入れてクリンプシールし、上蓋にピンホールを穿った。セルを窒素でパージして、温度を０℃から３００℃に１０℃／分で加熱した。窒素で約５０ｍＬ／分でパージした炉内において、２５℃から３００℃に１０℃／分で加熱した際の％重量損失について１〜１５ｍｇのＴＧＡサンプルをモニターした。
【０１４０】
Ｐｙｒｉｓソフトウェアバージョン６．０を使用したＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓａｐｐｈｉｒｅ  ＤＳＣ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ  Ｕｎｉｔ  ＤＳＣおよびＰｙｒｉｓ  １ＴＧＡを使用して、熱曲線もまた得た。１〜１１ｍｇの固体試料を２０μＬアルミニウム開放サンプルパンに秤り入れた。セルを窒素でパージして、温度を０℃から３５５℃に１０℃／分で加熱した。窒素で約５０ｍＬ／分でパージした炉内において、２５℃から４００℃に１０℃／分で加熱した際の％重量損失について、１〜１５ｍｇのＴＧＡサンプルをモニターした。
【実施例】
【０１４１】
ｐＴＳＡ−Ａ１、ｐＴＳＡ−Ａ２、ｐＴＳＡ−Ｂ２、およびｐＴＳＡ−Ｃ２結晶形
化合物Ｉ−ｐＴＳＡ−Ａ１の調製
パイロットプラントバッチ化合物Ｉ−ｐＴＳＡ（１：１．０３）（Ｃｅｐｈａｌｏｎ  Ｆｒａｎｃｅ，ＭｉｔｒｉＭｏｒｙ，Ｆｒａｎｃｅ）の３４４．６ｍｇのサンプルを１００ｍＬ（２９０ｖｏｌ．）の塩化メチレン中でスラリーにして沸点に加温し、撹拌しながらこの温度に１０分間保った。５μｍの薄膜フィルターを使用してスラリーを吸引濾過し、固形物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られたオレンジ色の溶液を約５ｍＬの体積に濃縮した。この間、１５〜２０ｍＬの体積が残った時点で溶液は濁り始めた。スラリーを２〜８℃で一晩冷却して真空濾過し、黄橙色固体を得てそれを室温で２３０ｍｇの恒量に乾燥させた（収率６７％）。
【０１４２】
化合物Ｉ−ｐＴＳＡ−Ａ２の調製
化合物Ｉ遊離塩基（Ｃｅｐｈａｌｏｎ  Ｆｒａｎｃｅ、Ｍｉｔｒｉ  Ｍｏｒｙ、Ｆｒａｎｃｅ）の２００．７ｍｇのサンプル（０．４２０ｍｍｏｌｅ）を１０５ｍＬ（５２３ｖｏｌ．）の塩化メチレン中で撹拌しながら沸点に加熱して、撹拌しながら２〜３分間この温度に保った。濁った温かい溶液を５μシリンジフィルターを使用して濾過し、撹拌しながら２０ｍＬの塩化メチレン中の１６５．７ｍｇのｐＴＳＡ酸一水和物（０．８７１ｍｍｏｌｅ）のスラリー中に入れた。最初透明だったオレンジ色の溶液は、少数の目に見えるｐＴＳＡ酸の粒子を除いて全て溶解した。温度を維持しながら、この溶液を５μフィルターディスクを用いて迅速にシリンジ濾過した。濾過後、溶液は濁って結晶が顕在化した。撹拌しながら沸点に加温して溶液を約２５ｍＬに濃縮し、２〜８℃で一晩冷却した。スラリーを真空濾過して、固形物をドラフト内において室温で約４時間乾燥させた。黄橙色固体は２７４．１ｍｇと秤量された（収率７９％）。
【０１４３】
化合物Ｉ−ｐＴＳＡ−Ｂ２の調製
化合物Ｉ遊離塩基（０．４３１ｍｍｏｌｅ）の２０６．０ｍｇのサンプルを１５０ｍＬ（７２８ｖｏｌ．）のアセトン中で撹拌しながら沸点に加熱してこの温度に３０分間保ち、残る微粒子を溶解した。追加的アセトンを添加して、蒸発で失われた体積を補った。橙黄色溶液を５μシリンジフィルターを使用してシリンジ濾過し、撹拌しながら２５ｍＬのアセトン中の１６５．３ｍｇのｐＴＳＡ一水和物（０．８６９ｍｍｏｌｅ）の溶液に入れた。濾過後短時間内に固形物が形成し、スラリーを約２５ｍＬに濃縮して２〜８℃で一晩冷却する間、残留した。スラリーを真空濾過し、固形物を５０℃のオーブン内で２１時間乾燥させた。淡い黄橙色固体は２０４．４ｍｇと秤量された（収率５８％）。
【０１４４】
化合物Ｉ−ｐＴＳＡ−Ｃ２の調製
およそ２．５ｍＬのｎ−プロパノール中に、２０．６ｍｇの化合物Ｉ−Ｓ１（０．０４３ｍｍｏｌｅ）を沸点で溶解した。この溶液を温かい内にシリンジ濾過し、１ｍＬのｎ−プロパノール中の１６．５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８６ｍｍｏｌｅ）溶液に入れた。即時の溶液の色変化に、沈殿物形成が続いた。沸点に加熱して混合物を約２ｍＬに濃縮し、２〜８℃で一晩冷却した。吸引濾過とそれに続く４時間の風乾から、２２ｍｇの黄色固体が得られた（収率６２％）。
【０１４５】
形態スケールアップ特性解析
ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤパターンを少なくとも２回繰り返し、再現性を保証した。数字は主としてＸＲＰＤパターンに基づいて割り当て、異なる粉末パターンが発見されたら文字と数字を昇順に割り当てた。数１はｐＴＳＡ−Ａ１などのモノｐＴＳＡ塩形態を同定するのに割り当て、２はｐＴＳＡ−Ａ２またはｐＴＳＡ−Ｂ２などのジｐＴＳＡ塩のために使用した。化合物Ｉ−ｐＴＳＡ：塩（１：１）の単一の同定された結晶形のＸＲＰＤパターンを図１（ｐＴＳＡ−Ａ１）に示し、および化合物Ｉ−ＰＴＳＡ：塩（１：２）の同定された結晶形のＸＲＰＤパターンを図３（ｐＴＳＡ−Ａ２）、図５（ｐＴＳＡ−Ｂ２）、および図７（ｐＴＳＡ−Ｃ２）に示す。
【０１４６】
ＤＳＣおよびＴＧＡ
ｐＴＳＡ−Ａ１、ｐＴＳＡ−Ａ２、ｐＴＳＡ−Ｂ２、およびｐＴＳＡ−Ｃ２のＤＳＣ曲線（それぞれ図２、図４、図６、および図８）は特徴的であり、特定の固体状相を同定するのに使用し得る（下の表３２）。ｐＴＳＡ−Ａ１型は約２６６．４℃の単一ピークを示し、融解エンタルピー（ΔＨｆｕｓ）は１２．９２Ｊ／ｇである。ｐＴＳＡ−Ａ２型のＤＳＣ曲線は、約２７８．４℃のピークを示し、融解エンタルピー（ΔＨｆｕｓ）は１８．４５Ｊ／ｇである。ｐＴＳＡ−Ｂ２型は、約２８０．２℃のピーク温度で吸熱を示し、融解エンタルピー（ΔＨｆｕｓ）は１７．４７Ｊ／ｇである。ＴＧＡ（図２、図４および図６）によって重量損失が検出されなかったので、脱溶媒和過程の存在は考慮しなかった。ｐＴＳＡ−Ｃ２型は約２８０．４℃のピーク温度で融解し、融解エンタルピー（ΔｆｕｓＨ）は７７．１３Ｊ／ｇであった。
【０１４７】
【表２６】
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【０１４８】
Ａ０、Ｂ０、Ｃ０、Ｄ０、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、Ｓ９、Ｓ１０、Ｓ１３、Ｓ１４、Ｓ１５、Ｓ１６、Ｓ１７、Ｓ１８、Ｓ１９、およびＳ２０結晶形
化合物ＩのＡ０型の調製（溶媒和化合物混合物の変換）
恒温槽内で機械的ミキサーを使用して、１３０．０ｍｌ（３６Ｖｏｌ．）の酢酸イソプロピル中の化合物Ｉ（３．６ｇ）（Ｃｅｐｈａｌｏｎ  Ｆｒａｎｃｅ，Ｍｉｔｒｙ  Ｍｏｒｙ，Ｆｒａｎｃｅ）のスラリーを２０℃、約４００ｒｐｍで１２日間撹拌した。固体を濾過により収集して酢酸イソプロピル（５ｍｌ）で洗浄し、５０℃で一晩乾燥させて多形体化合物Ｉ−Ａ０を白色から淡黄色の固体として得た（３．３１ｇ、歩留まり９２％）。この変換は２０〜６０℃の温度範囲で実施してもよい。
【０１４９】
化合物ＩのＡ０型の調製（酢酸を使用した変換）
遊離塩基（８９．９ｇ）を熱酢酸（２８５３ｍＬ（３０Ｖｏｌ．）中で完全に可溶化し、冷却して濾過後に湿潤２ＨＯＡｃ−１１９８１中間体を得た。湿潤固形物を酢酸イソプロピル（３０ｖｏｌ．）中でスラリーにして、大部分を化合物ＩのＡ０型に変換した。バッチを濾過し、室温で橙色固体として乾燥させた（７７．４ｇ、歩留まり８７％）。
【０１５０】
化合物ＩのＡ０型の調製（固体−固体転移による変換）
化合物Ｉ−Ａ０を２０ｍｇの化合物Ｉとして得て、２２５℃に加熱して１０分間保った。
【０１５１】
化合物ＩのＢ０型の調製
磁気撹拌棒を用いて、３０．３ｍｇの化合物Ｉを１８ｍＬ（５９４ｖｏｌ）のアセトニトリル中に沸点で溶解した。混合物を０．２２μｍナイロン薄膜フィルターを通して濾過し、加温したガラスバイアルに入れた。サンプルを蒸発させ、およそ１０ｍＬに濃縮した。残留する透明な黄色溶液を７２時間かけて蒸発させた。橙色固体は１３ｍｇと秤量された（４９％歩留まり）。
【０１５２】
化合物ＩのＣ０型の調製
磁気撹拌棒を用いて、４９．６ｍｇの化合物Ｉを３０ｍＬ（６０４ｖｏｌ．）のジクロロエタン中に沸点で溶解した。０．２２μｍナイロン薄膜フィルターを通して混合物を濾過し、加温ガラスバイアルに入れた。溶液をＲＴに冷却し冷蔵庫（約４℃）に１８時間入れて、吸引濾過して固形物を単離した。残留した透明黄色溶液を７２時間かけて蒸発させた。サンプルを濾過して結晶を薬包紙に移し、実験室の周囲条件下で恒量に乾燥させた。橙色固体は１６ｍｇと秤量された（歩留まり３２％）。
【０１５３】
化合物ＩのＤ０型の調製
磁気撹拌棒を用いてガラスバイアル内で、５０ｍｇの化合物Ｉを１０ｍＬのメタノール（２００Ｖｏｌ．）中に沸点で溶解した。０．２２μｍナイロン薄膜フィルターを通して混合物を濾過し、加温ガラスバイアルに入れた。溶液をＲＴに冷却し冷蔵庫（約４℃）に１８時間入れて、吸引濾過して固形物を単離した。回収率は６ｍｇであった（歩留まり３％）。
【０１５４】
化合物Ｉ非晶質固体の調製
溶液（迅速な沈殿）から：磁気撹拌棒を使用して、２７９．８９ｍｇの化合物Ｉを沸点で８０ｍＬ（２９４ｖｏｌ．）のメタノールに溶解した。０．２５μｍナイロン薄膜フィルターを通して混合物を濾過し、磁気撹拌棒を用いて５００ｍＬの湿った氷および２００ｍＬの冷水に入れた。溶液を冷蔵庫（約４℃）に１８時間入れて吸引濾過し、固形物を単離した。回収率は１０６．８ｍｇであった（歩留まり４８％）。
【０１５５】
溶液（迅速な沈殿）から：磁気撹拌棒を使用して、１００ｍｇの化合物Ｉを沸点で２５ｍＬ（２５０ｖｏｌ．）の変性エタノールに溶解した。０．２５μｍナイロン薄膜フィルターを通して混合物を濾過し、磁気撹拌棒を用いて５００ｍＬの湿った氷および冷水に入れた。溶液を冷蔵庫（約４℃）に１８時間入れて、吸引濾過して固形物を単離した。回収率は５４ｍｇであった（歩留まり５４％）。
【０１５６】
結晶相（粉砕）から：およそ３０ｍｇの化合物Ｉ−Ａ０をめのう乳鉢内で３〜１２分間にわたる異なる時間粉砕した。ＸＲＰＤおよび熱分析のために、サンプルを取り出した。粉砕工程を３分毎に停止して、ジャーの湾曲端でこすり落として粉末ケーキを再度混ぜ合わせ、均質な粉砕を保証した。
【０１５７】
液相（急冷）から：化合物Ｉ−Ａ０をその融点をおよそ３６０℃上回る温度で融解し、次に冷却速度１０℃／分でＴｇをおよそ１００℃下回る温度に冷却した。
【０１５８】
化合物ＩのＳ１型の調製
およそ６４．４６ｇの化合物Ｉをジクロロメタン／エタノール９０／１０（３Ｌ）に可溶化し、溶媒を蒸発させて乾燥させた。得られた固体を数日間真空下で乾燥させた。室温で６日間＋４０℃で４８時間＋４５℃で２４時間。回収率は９４％であった。
【０１５９】
化合物ＩのＳ２型の調製
５０ｍｇの化合物Ｉを４ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で沸点に加熱しながら撹拌し、固形物を可能な限り溶解した。温かい溶液をシリンジ濾過し（１．２μ、ナイロン膜）、３ｍＬの溶液を２〜８℃で一晩冷却した。吸引濾過および回収された固形物の乾燥から、１３ｍｇの固体を得た（回収率２６％）。
【０１６０】
化合物ＩのＳ３型の調製
５０ｍｇの化合物Ｉを２．５ｍＬのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）：水（６：４；ｖ：ｖ）の中で沸点に加熱しながら撹拌し、固形物を可能な限り溶解した。温かい溶液をシリンジ濾過し（１．２μ、ナイロン膜）、全ての溶液を２〜８℃で一晩冷却した。吸引濾過および回収された固形物の室内空気中での乾燥から、２８ｍｇの固体を得た（回収率５６％）。
【０１６１】
化合物ＩのＳ４型の調製
Ａ）５０ｍｇの化合物Ｉを３ｍＬのクロロホルム中で沸点に加熱しながら撹拌して、固形物を可能な限り溶解した。温かい溶液をシリンジ濾過し（１．２μ、ナイロン膜）、溶液を室温で蒸発させて、４８．４ｍｇの固体を得た（回収率９７％）。
【０１６２】
Ｂ）２．５ｍＬ中の５０ｍｇの化合物Ｉ−Ａ０を２０℃から初期温度に８０℃に４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に緩慢な速度（０．２８℃／分）で最終温度５℃に冷却し、その温度に１８時間保った。ガラスバイアル（４ｍＬ）ウェルプレート内で結晶化実験を実施し、固形物を濾過により単離した。固体を５７℃で１０時間乾燥させた。
【０１６３】
Ｃ）０．３ｍＬ中の５０ｍｇの化合物Ｉ−Ａ０を２０℃から初期温度に８０℃に４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に緩慢な速度（０．２８℃／分）で最終温度５℃に冷却し、その温度に１８時間保った。ガラスバイアル（４ｍＬ）ウェルプレート内で結晶化実験を実施し、固形物を濾過により単離した。固体を５７℃で１０時間乾燥させた。
【０１６４】
Ｄ）２．５ｍＬ中の５０ｍｇの化合物Ｉ−Ａ０を２０℃から初期温度に８０℃に４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に迅速（１０℃／分）に最終温度５℃に冷却し、その温度に１８時間保った。ガラスバイアル（４ｍＬ）ウェルプレート内で結晶化実験を実施し、固形物を濾過により単離した。固体を５７℃で１０時間乾燥させた。
【０１６５】
化合物ＩのＳ６型の調製
５０ｍｇの化合物Ｉを４ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で沸点に加熱しながら撹拌して、固形物を可能な限り溶解した。温かい溶液をシリンジ濾過し（１．２μ、ナイロン膜）、３ｍＬの溶液を２〜８℃で一晩冷却した。吸引濾過および回収された固形物の乾燥から、１３ｍｇの固体を得た（回収率２６％）。
【０１６６】
化合物ＩのＳ７型の調製
５０ｍｇの化合物Ｉを４ｍＬの１−プロパノール中で沸点に加熱しながら撹拌して、固形物を可能な限り溶解した。温かい溶液をシリンジ濾過し（１．２μ、ナイロン膜）、全ての溶液を２〜８℃で一晩冷却した。吸引濾過および回収された固形物の乾燥から、１７ｍｇの固体を得た（回収率３４％）。
【０１６７】
化合物ＩのＳ８型の調製
５０ｍｇの化合物Ｉを５ｍＬの１−ブタノール中で沸点に加熱しながら撹拌して、固形物を可能な限り溶解した。温かい溶液をシリンジ濾過し（１．２μ、ナイロン膜）、全ての溶液を２〜８℃で一晩冷却した。吸引濾過および回収された固形物の乾燥から、１７ｍｇの固体を得た（回収率３４％）。
【０１６８】
化合物ＩのＳ９型の調製
５０ｍｇの化合物Ｉを５ｍＬの２−プロパノール中で沸点に加熱しながら撹拌して、固形物を可能な限り溶解した。温かい溶液をシリンジ濾過し（１．２μ、ナイロン膜）、１ｍＬの溶液を２〜８℃で一晩冷却した。吸引濾過および回収された固形物の乾燥から、３．５ｍｇの固体を得た（回収率７％）。
【０１６９】
化合物ＩのＳ１０型の調製
５０９．２ｍｇの化合物Ｉを沸点で９０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液をシリンジ濾過して（１．２μ、ナイロン膜）実験台上で一晩放冷して、非常にわずかな結晶物質を得た。サンプルを２〜８℃で一晩、次に−１３℃で数時間冷却したところ、外観検査による判定でさらなる結晶形成はなかった。母液を傾斜して除去し、実験室ドラフト内で固形物を乾燥させ、１８６ｍｇの橙赤色の生成物を得た（回収率３７％）。
【０１７０】
化合物ＩのＳ１３型の調製
２６．４ｍｇの化合物Ｉをジクロロメタン（２．７ｍＬ）とエタノール（０．３ｍＬ）との混合物中に沸点で溶解した。サンプルをシリンジ濾過し（０．２２μ、ナイロン）、溶液を一晩蒸発させて固体を得て、それをドラフト内で恒量に乾燥させると１２．５ｍｇが得られた（回収率４７％）。
【０１７１】
化合物ＩのＳ１４型の調製
４０．６ｍｇの化合物Ｉを４ｍＬの９８：２（ｖ：ｖ）テトラヒドロフラン：水中で沸点に加温した。スラリーをシリンジ濾過して、透明な溶液を冷凍庫内で一晩冷却した。スラリーを蒸発させ、容器の底の結晶物質は、１２ｍｇと秤量された（回収率３０％）。
【０１７２】
化合物ＩのＳ１５型の調製
Ａ）５０．５ｍｇの化合物Ｉを１ｍＬのＮＭＰに溶解して、室温で透明な溶液を得た。１２ｍＬの温かいトルエンを一度に添加して溶液を得て、それを２〜８℃で一晩保存して赤橙色固体を得た。液体を固体から傾斜して除去し、固体を容器からこすり落としてドラフト内で恒量に乾燥させ、２９ｍｇの固体を得た（回収率５０％）。
【０１７３】
Ｂ）２．５ｍＬ中の５０ｍｇの化合物Ｉ−Ａ０を２０℃から初期温度に８０℃に４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に緩慢な速度（０．２８℃／分）で最終温度５℃に冷却し、その温度に１８時間保った。ガラスバイアル（４ｍＬ）ウェルプレート内で結晶化実験を実施し、固形物を濾過により単離した。固体を５７℃で１０時間乾燥させた。
【０１７４】
化合物ＩのＳ１６型の調製
５４．９ｍｇの化合物Ｉを沸点で５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中でスラリーにする。０．５ｍＬのＮＭＰを添加して形成された透明な溶液をシリンジ濾過して（５μ、ナイロン）室温で数時間放冷すると、白色固体が形成した。混合物を冷凍庫内で一晩冷却した。スラリーを冷凍庫から３〜１．５ｍＬ遠心管に入れて、得られたペレットを室温で一晩乾燥させて１４ｍｇの固体を得た（回収率２６％）。
【０１７５】
化合物ＩのＳ１７型の調製
５１．２ｍｇの化合物Ｉを５ｍＬの７０：３０（ｖ：ｖ）クロロホルム：酢酸イソプロピルに溶解した。溶液を２〜８℃で一晩冷却した。得られたスラリーを３本の１．５ｍＬ遠心管に分配した。ペレットを薬包紙に取り出して恒量に乾燥させ、３３ｍｇの固体を得た（回収率６４％）。
【０１７６】
化合物ＩのＳ１８型の調製
４９．９ｍｇの化合物Ｉを３ｍＬの１，４−ジオキサンに加熱して溶解した。温まると２ｍＬのシクロヘキサンは濁った溶液を与え、それを２〜８℃で一晩冷却した。得られたスラリーを３本の１．５ｍＬ遠心管に分配した。ペレットを薬包紙に取り出して一晩乾燥させ、３１ｍｇの固体を得た（回収率６２％）。
【０１７７】
化合物ＩのＳ１９型の調製
１００ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の２ｇの化合物Ｉ−Ａ０を２０℃から初期温度に８０℃に４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に緩慢な速度（０．２８℃／分）で最終温度２０℃に冷却した。ガラスバイアル（４ｍＬ）ウェルプレート内で結晶化実験を実施し、固形物を濾過により単離した。
【０１７８】
化合物ＩのＳ２０型の調製
１ｇの化合物Ｉ−Ｓ２０は、室温でＵｌｔｒａ−Ｔｕｒａｘホモジナイザーを使用して、溶媒和化合物Ｓ１９を４０ｍｌの酢酸イソプロピル（４０ｖｏｌ．）中で１５分間撹拌して得た。
【０１７９】
形態スケールアップ特性解析
ＸＲＰＤ
各型のＸ線回析測定は少なくとも２回反復し、ピーク位置（２θ）の完全な再現性を得た。
【０１８０】
化合物Ｉ−Ａ０特徴的なＸＲＰＤ回析パターンを図９に示す。化合物Ｉ−Ｂ０に特徴的なＸＲＰＤ回析パターンを図１１に示す。化合物Ｉ−Ｃ０に特徴的なＸＲＰＤ回析パターンを図１３に示す。化合物Ｉ−Ｄ０に特徴的なＸＲＰＤ回析パターンを図１５に示す。化合物Ｉ溶媒和化合物Ｓ１〜Ｓ４、Ｓ６〜Ｓ１０、およびＳ１３〜Ｓ２０に特徴的なＸＲＰＤ回析パターンをそれぞれ図１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３６、３８、４０、４２、４４、４６、および４８に示す。非晶質固体（ＡＳ）のＸＲＰＤ回析パターンを図５０に示す。
【０１８１】
ＤＳＣ／ＴＧＡ
化合物ＩのＡ０、Ｂ０、Ｃ０、およびＤ０型の開始、ピークＤＳＣ、および融解エンタルピー温度を下の表４１に示す。
【０１８２】
【表２７】
2018008977.tif 000029
【０１８３】
化合物ＩのＡ０、Ｂ０、Ｃ０、およびＤ０型のＤＳＣおよびＴＧＡパターンをそれぞれ図１０、１２、１４、および１６に示す。
【０１８４】
溶媒和化合物Ｓ１〜Ｓ４、Ｓ６〜Ｓ１０、およびＳ１４〜Ｓ２０ＤＳＣおよび／またはＴＧＡのパターンをそれぞれ図１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３７、３９、４１、４３、４５、４７、および４９に示す。
【０１８５】
非晶質固体化合物Ｉ（ＡＳ）のＤＳＣプロフィールは非常に幅広い発熱ピークを示し、それは多形体化合物Ｉ−Ａ０の形成をもたらす結晶化過程に起因するエネルギー放出に付随して、３２８℃の幅広い吸熱反応ピークはその融解に対応する。実験を２０℃〜１６０℃で実施すると、ガラス転移事象は観察されなかった。ＡＳは約１５５℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を示し、熱容量（ΔＣｐ）は０．３９１Ｊ／ｇ＊℃である。新鮮に調製されたＡＳは、非晶質相の結晶化およびその安定した結晶への変換のために２つの発熱ピークを示し、３２８℃で融解し、それは完全な結晶の融点とほぼ同じ温度である。
【０１８６】
非晶質固体化合物Ｉ（ＡＳ）のＤＳＣおよびＴＧＡパターンを図５１に示す。
【０１８７】
化合物ＩのＡ０型単結晶
４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）で３ヶ月間保存したＰＥＧ／ポロキサマー１０ｍｇ用量カプセルから、単結晶を得た。製剤混合物から次のように結晶を単離し精製した。８個のカプセルの内容物をブフナー漏斗内の濾紙の上に放出し、全てのマトリックス材が溶解するまで小分けした熱ＤＩ水で洗浄した。精製結晶物質から、単結晶分析に適した結晶を単離した。化合物ＩのＡ０型の単結晶サンプルおよび結晶データを下の表４２に示す。非対称ユニット中に、化合物Ｉの２つの独立した分子がある。それらは分子中核のアミド部分間の頭−頭水素結合によって連結されて、二量体になる（図５３）。さらに二量体は、アミノ−ピリミジン部分間の水素結合によって連結される。
【０１８８】
【表２８】
2018008977.tif 000030
【０１８９】
化合物Ｉエタノール溶媒和化合物単結晶
エタノール中の化合物Ｉ−Ｓ１溶液を周囲条件下で緩慢に蒸発させて乾燥した。蒸発速度は、小型孔を包含する気密フィルムカバーの使用によって制約された。化合物Ｉエタノール溶媒和化合物単結晶の結晶データを下の表４６に示す。
【０１９０】
【表２９】
2018008977.tif 000031
【０１９１】
化合物Ｉ−ＮＭＰ：水（１：１）溶媒和化合物単結晶
ＮＭＰ：水（１：１）中の化合物Ｉ−Ｓ１溶液を周囲条件下で緩慢に蒸発させて乾燥した。蒸発速度は、小型孔を包含する気密フィルムカバーの使用によって制約された。化合物ＩのＮＭＰ：水（１：１）溶媒和化合物単結晶の結晶データを下の表４７に示す。
【０１９２】
【表３０】
2018008977.tif 000032
【０１９３】
化合物Ｉテトラヒドロフラン溶媒和化合物単結晶
テトラヒドロフラン中の化合物Ｉ−Ｓ１溶液を周囲条件下で緩慢に蒸発させて乾燥した。蒸発速度は、小型孔を包含する気密フィルムカバーの使用によって制約された。化合物Ｉのテトラヒドロフラン溶媒和化合物単結晶の結晶データを下の表４８に示す。
【０１９４】
【表３１】
2018008977.tif 000033
【０１９５】
化合物Ｉ２−プロパノール溶媒和化合物単結晶
２−プロパノール中の化合物Ｉ−Ｓ１溶液を周囲条件下で緩慢に蒸発させて乾燥した。蒸発速度は、小型孔を包含する気密フィルムカバーの使用によって制約された。化合物Ｉの２−プロパノール溶媒和化合物単結晶の結晶データを下の表４９に示す。
【０１９６】
【表３２】
2018008977.tif 000034
【０１９７】
水、およびｐＨ１、ｐＨ２の緩衝液中の化合物Ｉの様々な型の溶解度
２５ｍｇの、または飽和溶液を維持する適切量の化合物Ｉの様々な型を水、およびｐＨ１、ｐＨ２のＨＣｌ／ＫＣｌ緩衝液に添加して、溶解度を測定した。ＨＥＬ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｃａｎ  ｕｎｉｔ（ＨＥＬ，ＵＫ）を使用して、２５℃の温度および３００ｒｐｍの撹拌速度を維持した。サンプルを指定時に抜き取って濾過し、下述の方法を使用してＨＰＬＣによって化合物Ｉについて分析した。
【０１９８】
溶解度サンプル中のＣＥＰ１１９８１含量を測定するためのＨＰＬＣ法
ＬＣ−０４１０−ＡＤと称される、較正したＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム上で試験を実施した。システムは、Ｐ４０００ポンプ、ＡＳ３０００オートサンプラー、およびＵＶ２０００検出器を含んでなる。ＴＣＭ  ２０００温度制御モジュールを使用してカラムを加熱した。全ての標準溶液およびサンプルはクラスＡガラスメスフラスコ内で調製し、オートサンプラーバイアルに入れた。標準秤量は、較正したＭｅｔｔｌｅｒ化学天秤を使用して実施した。試料調製品をエッペンドルフ微量遠心機を使用して遠心分離した。一次クロマトグラフィーデータを得て、ＣｈｒｏｍＱｕｅｓｔソフトウェアを使用して積分した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｅｘｃｅｌ２００３を使用して、結果を計算した。
【０１９９】
測定器パラメーター：ＭＥＴ−０００２３８３
カラム：ＭＳ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ  ＩＤ、３．５μ水、ｍ  Ｘｔｅｒｒａ  ｐａｃｋｉｎｇ
カラム温度：３０℃
検出器：ＵＶ／ＶＩＳ＠２７０ｎｍ
注入量：２５ｍＬ
実施時間：２７分
流速：１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水性）
移動相Ｂ：サンプル溶媒中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム
ニードル洗浄：メタノール
勾配：
【０２００】
【表３３】
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【０２０１】
【表３４】
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【０２０２】
化合物Ｉの様々な固体状形態の異なる溶解度は、医薬組成物を調製する場合に有利たり得る。例えば１つ以上の賦形剤と組み合わせた化合物Ｉの１つ以上の特定の固体状態または結晶形を選択することは、特定の生物学的利用能プロフィールがある医薬組成物を提供し得る。
【０２０３】
ＸＲＰＤスペクトルのピーク高さ（強度）は変動してもよく、温度、結晶サイズまたは形態、試料調製、またはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ  Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計またはＯｘｆｏｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ３回折計システムの分析ウェル内のサンプル高さなどの変数に左右されることを理解すべきである。
【０２０４】
異なる放射源を使用して測定する場合、ピーク位置が変動してもよいこともまた理解すべきである。例えばＣｕ−Ｋα１、Ｍｏ−Ｋα、Ｃｏ−Ｋα、およびＦｅ−Ｋα放射は、それぞれ１．５４０６０Å、０．７１０７Å、１．７９０２Å、および１．９３７３Åの波長を有し、Ｃｕ−Ｋα放射を用いて測定されるものとは異なるピーク位置を提供してもよい。Ｃｕ−Ｋα放射の波長はλ＝１．５４０５６Åである。
【０２０５】
一連のピーク位置に続く「±０．２°２θ」という用語は、それが続くグループの全ピークが±０．２°２θのばらつきがある角度位置に関して報告されることを意味することもまた理解すべきである。例えば「６．８１、８．５２、９．７３、１２．０４および／または１３．２５±０．２°２θ」は、「６．８１±０．２°２θ、８．５２±０．２°２θ、９．７３±０．２°２θ、１２．０４±０．２°２θおよび／または１３．２５±０．２°２θ」を意味する。
【０２０６】
当業者は理解するであろうように、上記の教示を考慮して、本発明の多数の修正と変更が可能である。したがって添付の特許請求の範囲の範囲内で、本発明を具体的に本明細書に記載されるのとは別のやり方で実施し得て、本発明の範囲はこのような変更を全て包含することが意図されるものと理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【外国語明細書】
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