(57)【要約】      （修正有）【課題】ＡＴＲプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物の提供。【解決手段】式Iで表される化合物、及び前記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物。前記化合物を使用することによる、がん等の疾患の処置方法。前記化合物を調製するためのプロセス。2018087213.tif 000635［Ｒ１は、ハロ等；Ｒ９は、Ｈ等；Ｒ２及びＲ３は、各々独立にＨ、ハロ等；Ｒ４は、Ｑ１又は脂肪族鎖；Ｑ１は、３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
ＡＴＲ（「ＡＴＭおよびＲａｄ３関連」）キナーゼは、特定の形態のＤＮＡ損傷（例えば、二本鎖切断および複製ストレス）に対する細胞応答に関与するプロテインキナーゼである。ＡＴＲキナーゼはＡＴＭ（「毛細血管拡張性運動失調変異遺伝子」）キナーゼおよび多くの他のタンパク質と一緒に働いて、二本鎖ＤＮＡ切断および複製ストレスに対する細胞応答（一般に、ＤＮＡ損傷応答（「ＤＤＲ」）と呼ばれる）の調節を行う。ＤＤＲはＤＮＡ修復を刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイントの活性化により細胞周期進行を失速させることで修復の時間を与える。ＤＤＲがない場合、細胞はＤＮＡ損傷に対してより敏感になり、ＤＮＡ複製などの内因性細胞プロセスや、がん治療において一般的に使用される外因性ＤＮＡ損傷因子により誘導されるＤＮＡ疾患によって容易に死滅する。
【０００２】
健常な細胞は、ＤＤＲキナーゼＡＴＲおよびＡＴＭを含むＤＮＡ修復用の多数の様々なタンパク質に依存し得る。いくつかの場合において、これらのタンパク質は、機能的に冗長なＤＮＡ修復プロセスを活性化することによって、互いに補償することができる。一方、多くのがん細胞はそのＤＮＡ修復プロセス（例えばＡＴＭシグナル伝達）のうちのいくつかにおける欠陥を内包しており、従って、ＡＴＲを含む無傷の残存ＤＮＡ修復タンパク質に対してより大きな依存性を示す。
【０００３】
さらに、多くの癌細胞は活性化された腫瘍遺伝子を発現しているか、あるいは主要な腫瘍抑制遺伝子を欠いており、これによりこれらのがん細胞はＤＮＡ複製の調節不全フェーズの影響を受けやすくあり得、これは次に、ＤＮＡ損傷を引き起こす。ＡＴＲは、ＤＮＡ複製の破壊に応答するＤＤＲの重要な構成要素とされている。その結果、これらのがん細胞は、健常な細胞に比べ、生存するためにＡＴＲ活動により依存的になる。したがってＡＴＲ阻害剤は、単独使用で、またはＤＮＡ損傷因子と組み合わせて使用することによって、がん処置に有用であり得る。なぜなら、健常な正常細胞にとってよりも多くのがん細胞にとって細胞生存のために重要であるＤＮＡ修復機構を、ＡＴＲ阻害剤がシャットダウンするからである。
【０００４】
実際に、ＡＴＲ機能の破壊（例えば遺伝子欠損により）は、ＤＮＡ損傷因子の非存在下と存在下の両方において、がん細胞の死を促進することが示されている。このことは、ＡＴＲ阻害剤が単剤として、および放射線治療または遺伝子毒性化学療法に対する強力な増感剤としての両方において、有効であり得ることを示唆する。
【０００５】
ＡＴＲペプチドは、文献で知られている様々な方法を用いて発現させ単離することができる（例えば、Ｕｅｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら，ＰＮＡＳ  ９９：１０，ｐｐ６６７３−６６７８，２００２年５月１４日を参照のこと；Ｋｕｍａｇａｉら．Ｃｅｌｌ  １２４，ｐｐ９４３−９５５，２００６年３月１０日；Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４年２月，ｐ１２９２−１３００；およびＨａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９，１８，６７０７−６７１３もまた参照のこと）。
これらの全ての理由から、がんの処置のための、単剤として、または放射線治療もしくは遺伝子毒性化学療法との併用療法としてのいずれかで、強力かつ選択的なＡＴＲ阻害剤の開発が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｕｅｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら，ＰＮＡＳ  ９９：１０，ｐｐ６６７３−６６７８，２００２年５月１４日
【非特許文献２】Ｋｕｍａｇａｉら．Ｃｅｌｌ  １２４，ｐｐ９４３−９５５，２００６年３月１０日
【非特許文献３】Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４年２月，ｐ１２９２−１３００
【非特許文献４】Ｈａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９，１８，６７０７−６７１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、ＡＴＲプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物；本発明の化合物を使用する種々の疾患、障害、および状態の処置の方法；本発明の化合物を調製するためのプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびに生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新しいキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ用途において、これらの化合物を使用する方法に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、非常に強力なＡＴＲ阻害剤である。これらの化合物はまた、併用療法において、シスプラチンおよびゲムシタビンなどの他のがん薬との驚くべき相乗性を示す。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
【化３８９】
2018087213.tif 000002
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式Ｉにおいて：
Ｒ１は独立して、−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮ、ハロ、−（Ｌ）ｋ−Ｗ、またはＭから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮ、ハロ、−（Ｌ）ｋ−Ｗ、またはＭから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜４員の必要に応じて置換された炭素環式環を形成し；
ｋは、０または１であり；
ＭおよびＬは、Ｃ１〜８脂肪族であり、ここで３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており、ＭおよびＬ１の各々は、０個〜３個の存在のＪＬＭで必要に応じて置換されており；
ＪＬＭは独立して、ハロ、−ＣＮ、またはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；
Ｗは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；ここでＷは、０個〜５個の存在のＪＷで必要に応じて置換されており；
ＪＷは独立して、−ＣＮ、ハロ、−ＣＦ３；２個までのメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜４脂肪族；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環から選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；ＮＨ２；０個〜３個の存在のフルオロで必要に応じて置換されたＣ１〜２アルキル；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｒ３は独立して、Ｈ；ハロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；３員〜４員のヘテロシクリル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４は独立して、Ｑ１またはＣ１〜１０脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各Ｒ４は、０個〜５個の存在のＪＱで必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の芳香族または非芳香族の環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成された該環は、０個〜３個の存在のＪＺで必要
に応じて置換されており；
Ｑ１は独立して、３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環であって、該３員〜７員の環は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
Ｊｚは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、＝Ｏ、ハロ、または→Ｏから選択され；
ＪＱは独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；ＪＱの各存在は、０個〜３個の存在のＪＲによって必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＱは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここで２個存在するＪＱによって形成された該環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
２個存在するＪＱは、Ｑ１と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ２は独立して、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
ＪＲは独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；またはＣ１〜６脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各ＪＲは、０個〜３個の存在のＪＴで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＲは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここで２個存在するＪＲによって形成された該環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
２個存在するＪＲは、Ｑ２と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ３は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり；
ＪＸは独立して、−ＣＮ；＝Ｏ；ハロ；またはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；
ＪＴは独立して、ハロ、−ＣＮ；→Ｏ；＝Ｏ；−ＯＨ；Ｃ１〜６脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているもの；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環から選択され；ＪＴの各存在は、０個〜３個の存在のＪＭで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＴは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成するか；あるいは
２個存在するＪＴは、Ｑ３と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＭは独立して、ハロまたはＣ１〜６脂肪族から選択され；
ｎは、０、１または２であり；そして
Ｒは独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ｒ９はＨである、項目１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ９はＭである、項目１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４）
Ｍは、３個までのメチレン単位が−Ｏ−または−ＮＲ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜８脂肪族である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｍは、Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、−（Ｃ１〜３アルキル）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
ＭはＣ１〜４アルキルである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
ＪＬＭはハロである、項目４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ９は−（Ｌ１）ｋ−Ｗである、項目１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
ｋは０である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
ｋは１である、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
Ｌは、３個までのメチレン単位が−Ｏ−または−ＮＲ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜８脂肪族である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｌは、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）−、または−ＮＲ（Ｃ１〜３アルキル）−である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｗは、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環である、項目８〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｗは、３員〜７員のヘテロシクリルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｗは独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、またはアゼチジニルから選択される、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｗは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環である、項目８〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
ＪＷは、Ｃ１〜３アルキルまたはＣＦ３から選択される、項目８〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
同じ原子上に２個存在するＪＷは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成する、項目８〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
前記同じ原子上に２個存在するＪＷによって形成された前記環は、オキセタニルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
式Ｉ−Ａ：
【化３９０】
2018087213.tif 000003
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式Ｉ−Ａにおいて：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜４員の必要に応じて置換された炭素環式環を形成し；
Ｒ２は独立して、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；ＮＨ２；０個〜３個の存在のフルオロで必要に応じて置換されたＣ１〜２アルキル；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｒ３は独立して、Ｈ；ハロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４は独立して、Ｑ１またはＣ１〜１０脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各Ｒ４は、０個〜５個の存在のＪＱで必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の芳香族または非芳香族の環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成された該環は、０個〜３個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており；
Ｑ１は独立して、３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環であって、該３員〜７員の環は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
Ｊｚは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、＝Ｏ、ハロ、または→Ｏから選択され；
ＪＱは独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；ＪＱの各存在は、０個〜３個の存在のＪＲによって必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＱは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここで２個存在するＪＱによって形成された該環は、０個〜３個の存在のＪＸで必
要に応じて置換されているか；あるいは
２個存在するＪＱは、Ｑ１と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ２は独立して、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
ＪＲは独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；またはＣ１〜６脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各ＪＲは、０個〜３個の存在のＪＴで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＲは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここで２個存在するＪＲによって形成された該環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
２個存在するＪＲは、Ｑ２と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ３は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり；
ＪＸは独立して、−ＣＮ；＝Ｏ；ハロ；またはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；
ＪＴは独立して、ハロ、−ＣＮ；＝Ｏ；Ｃ１〜６脂肪族鎖であって、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているもの；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環から選択され；ＪＴの各存在は、０個〜３個の存在のＪＭで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＴは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成するか；あるいは
２個存在するＪＴは、Ｑ３と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＭは独立して、ハロまたはＣ１〜６脂肪族から選択され；
Ｒは独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から選択され、
ｎは、０、１または２である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目２１）
式Ｉ−Ａ：
【化３９１】
2018087213.tif 000004
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式Ｉ−
Ａにおいて：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜４員の必要に応じて置換された炭素環式環を形成し；
Ｒ２は独立して、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；ＮＨ２；０個〜３個の存在のフルオロで必要に応じて置換されたＣ１〜２アルキル；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｒ３は独立して、Ｈ；ハロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４は独立して、Ｑ１またはＣ１〜１０脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各Ｒ４は、０個〜５個の存在のＪＱで必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の非芳香環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成された該環は、０個〜３個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており；
Ｑ１は独立して、３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環であって、該３員〜７員の環は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
Ｊｚは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、＝Ｏ、ハロ、または→Ｏから選択され；
ＪＱは独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；ＪＱの各存在は、０個〜３個の存在のＪＲによって必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＱは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここで２個存在するＪＱによって形成された該環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
２個存在するＪＱは、Ｑ１と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ２は独立して、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
ＪＲは独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；またはＣ１〜６脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各ＪＲは、０個〜３個の存在のＪＴで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＲは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここで２個存在するＪＲによって形成された該環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
２個存在するＪＲは、Ｑ２と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有
橋環系を形成し；
Ｑ３は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり；
ＪＸは独立して、−ＣＮ；ハロ；またはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；
ＪＴは独立して、−ＣＮ；＝Ｏ；−ＯＨ；Ｃ１〜６脂肪族鎖であって、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているもの；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環から選択され；ＪＴの各存在は、０個〜３個の存在のＪＭで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＴは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；
２個存在するＪＴは、Ｑ３と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＭは独立して、ハロまたはＣ１〜６脂肪族から選択され；
ｎは、０、１または２であり；そして
Ｒは独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目２２）
式Ｉ−Ａ：
【化３９２】
2018087213.tif 000005
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式Ｉ−Ａにおいて：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜４員の炭素環式環を形成し；
Ｒ２は独立して、Ｈ；クロロ；ＮＨ２；またはフルオロで必要に応じて置換されたＣ１〜２アルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；または−ＣＮから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｑ１またはＣ１〜１０脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−Ｓ−で必要に応じて置き換えられており；各Ｒ４は、０個〜５個の存在のＪＱで必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の非芳香環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成された該環は、０個〜３個の存在のＪＺで必要に応じて置換され
ており；
Ｑ１は独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
Ｊｚは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、＝Ｏ、ハロ、または→Ｏから選択され；
ＪＱは独立して、ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；ＪＱの各存在は、０個〜３個の存在のＪＲによって必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＱは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここで２個存在するＪＱによって形成された該環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
２個存在するＪＱは、Ｑ１と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ２は独立して、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
ＪＲは独立して、ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；またはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各ＪＲは、０個〜３個の存在のＪＴで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＲは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここで２個存在するＪＲによって形成された該環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
２個存在するＪＲは、Ｑ２と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＸは独立して、ハロまたはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているか；あるいは
ＪＴは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環から選択され；ＪＴの各存在は、０個〜３個の存在のＪＭで必要に応じて置換されており；
ＪＭは独立して、ハロまたはＣ１〜６脂肪族から選択され；
ｎは、１または２であり；そして
Ｒは独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目２３）
Ｒ１はフルオロである、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮまたは−ＣＨ（Ｃ１〜２アルキル）ＣＮである、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ１はクロロである、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ２は独立して、−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、クロロ、またはＨから選択される、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ２はＨである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ２は−クロロである、項目２６に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ３は独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、−ＣＮ、シクロプロピル、またはＣ１〜４アルキルから選択される、項目１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ３は独立して、Ｈ、クロロ、またはフルオロから選択される、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ３はＨである、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ３はクロロである、項目３０に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ３はフルオロである、項目３０に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ４は独立して：
−Ｏ−；
【化３９３】
2018087213.tif 000006
または−ＣＨ２−Ｒ７から選択され、ここで：
−Ｏ−は、１個のＪＱで置換されており；
環Ａは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
環Ｂは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７は独立して、ＨまたはＣ１〜８脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；そして
ｐは、０または１である、
項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ４は−Ｏ−である、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
ＪＱは独立して、−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜３アルキル）Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、または−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
ＪＱはＱ２である、項目３５に記載の化合物。
（項目３８）
Ｑ２は、酸素、硫黄、または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環である、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｑ２は独立して、５員〜６員のアリール、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員の脂環式、または３員〜７員のヘテロシクリルから選択される、項目３８に記載の化合物。（項目４０）
Ｑ２は独立して、４員〜７員の脂環式または３員〜７員のヘテロシクリルから選択される、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｑ２は、３員〜７員のヘテロシクリルである、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｑ２は独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル、１，３−チアジナニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、およびオキセタニルから選択される、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｑ２は独立して、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはアゼチジニルから選択される、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｑ２はピペリジニルである、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｑ２は、５員〜６員のヘテロアリールである、項目３９に記載の化合物。
（項目４６）
Ｑ２は独立して、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリルから選択される、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｑ２はピリジニルである、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｑ２は、４員〜６員の脂環式である、項目３９に記載の化合物。
（項目４９）
Ｑ２は独立して、シクロブチルまたはシクロヘキシルから選択される、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ｑ２はフェニルである、項目３９に記載の化合物。
（項目５１）
Ｑ２は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環である、項目３７に記載の化合物。
（項目５２）
Ｑ２は、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールである、項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
ＪＲは、Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられている、項目３６〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５４）
ＪＲは独立して、Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−から選択される、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
ＪＲはＣ１〜４アルキルである、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
ＪＲはＱ３である、項目３６〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５７）
Ｑ３は、酸素、硫黄、または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜６員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環である、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
Ｑ３は、酸素、窒素、または硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリルである、項目５７に記載の化合物。
（項目５９）
Ｑ３は独立して、オキセタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルから独立して選択される、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
Ｑ３はオキセタニルである、項目５９に記載の化合物。
（項目６１）
Ｑ３はシクロプロピルである、項目５７に記載の化合物。
（項目６２）
ＪＲは、＝Ｏまたはハロである、項目３９〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６３）
同じ原子上に２個存在するＪＲは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環を形成する、項目３９〜４３に記載の化合物。
（項目６４）
同じ原子上に２個存在するＪＲが、これらが結合している原子と一緒になることにより形成された前記環は、オキセタニル、シクロブチル、またはアゼチジニルから選択される、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
ＪＴは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜６員のヘテロシクリル環である、項目５６〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６６）
ＪＴはピペラジニルである、項目６５に記載の化合物。
（項目６７）
【化３９４】
2018087213.tif 000007
【化３９５】
2018087213.tif 000008
【化３９６】
2018087213.tif 000009
【化３９７】
2018087213.tif 000010
【化３９８】
2018087213.tif 000011
【化３９９】
2018087213.tif 000012
【化４００】
2018087213.tif 000013
【化４０１】
2018087213.tif 000014
【化４０２】
2018087213.tif 000015
から独立して選択される、項目３４〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６８）
Ｒ４は：
【化４０３】
2018087213.tif 000016
である、項目３４に記載の化合物。
（項目６９）
環Ａは、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環である、項目６８に記載の化合物。
（項目７０）
環Ａは、３員〜７員のヘテロシクリルである、項目６９に記載の化合物。
（項目７１）
環Ａは独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル、１，３−チアジナニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−チアゼパニル、およびアゼチジニルから選択される、項目７０に記載の化合物。
（項目７２）
環Ａは独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、モルホリニルから選択される、項目７１に記載の化合物。
（項目７３）
環Ａは独立して、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される、項目７２に記載の化合物。
（項目７４）
環Ａは、５員ヘテロアリールである、項目６９に記載の化合物。
（項目７５）
環Ａは独立して、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリルから選択される、項目７４に記載の化合物。
（項目７６）
環Ａは独立して、ピラゾリルまたはイミダゾリルから選択される、項目７５に記載の化合物。
（項目７７）
環Ａは、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環である、項目６８に記載の化合物。
（項目７８）
環Ａは独立して、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、またはオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニルから選択される、項目７７に記載の化合物。
（項目７９）
ＪＱは、Ｃ１〜８脂肪族鎖であり、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられている、項目６８〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８０）
ＪＱは独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ０〜４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ０〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ０〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ０〜４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ０〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）−、−（Ｏ）Ｃ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される、項目７９に記載の化合物。
（項目８１）
ＪＱは、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−である、項目８０に記載の化合物。
（項目８２）
ＪＱはＱ２である、項目６８〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８３）
Ｑ２は、３員〜７員のヘテロシクリルまたはカルボシクリルであり；該ヘテロシクリルは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、項目８２に記載の化合物。
（項目８４）
Ｑ２は独立して、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シクロブチル、チオモルホリニル、またはモルホリニルから選択される、項目８３に記載の化合物。
（項目８５）
Ｑ２は独立して、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニルから選択される、項目８４に記載の化合物。
（項目８６）
Ｑ２はオキセタニルである、項目８５に記載の化合物。
（項目８７）
Ｑ２は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環である、項目８６に記載の化合物。
（項目８８）
Ｑ２は独立して、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルから選択される、項目８７に記載の化合物。
（項目８９）
２個存在するＪＱは、環Ａと一緒になって、有橋環系を形成する、項目６８〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９０）
ＪＱは、＝Ｏまたは→Ｏである、項目６８〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９１）
ＪＲは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリルである、項目７９〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９２）
ＪＲは独立して、オキセタニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルから選択される、項目９１に記載の化合物。
（項目９３）
ＪＲはピペラジニルである、項目９２に記載の化合物。
（項目９４）
ＪＲは独立して、ハロ、＝Ｏ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ０〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−（Ｃ０〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される、項目７９〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９５）
同じ原子上に２個存在するＪＲは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の芳香族または非芳香族の環を形成する、項目８２〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９６）
ＪＲは独立して、オキセタニルまたはアゼチジニルから選択される、項目９５に記載の化合物。
（項目９７）
２個存在するＪＲは、環Ａと一緒になって、有橋環系を形成する、項目８２〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９８）
ＪＴは、酸素、窒素、または硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環である、項目９３に記載の化合物。
（項目９９）
ＪＴはオキセタニル（ｏｘｙｔａｎｙｌ）である、項目９８に記載の化合物。
（項目１００）
式Ｉ−Ａ−１：
【化４０４】
2018087213.tif 000017
を有する化合物であって；
式Ｉ−Ａ−１において：
Ｒ５は、Ｃ１〜４脂肪族、３員〜６員のシクロアルキル、または酸素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜３アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ５およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄
から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の非芳香環を形成する、
項目３４に記載の化合物。
（項目１０１）
Ｒ１はフルオロである、項目１００に記載の化合物。
（項目１０２）
Ｒ５はＣ１〜４脂肪族である、項目１０１に記載の化合物。
（項目１０３）
Ｒ５は独立して、メチルまたはエチルから選択される、項目１０２に記載の化合物。
（項目１０４）
Ｒ５は、３員〜６員のシクロアルキルである、項目１００に記載の化合物。
（項目１０５）
Ｒ５はシクロプロピルである、項目１０４に記載の化合物。
（項目１０６）
Ｒ５は、酸素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリルである、項目１００に記載の化合物。
（項目１０７）
Ｒ５は、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニル（ｏｘｙｔａｎｙｌ）である、項目１０６に記載の化合物。
（項目１０８）
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の非芳香環を形成する、項目１００に記載の化合物。
（項目１０９）
Ｒ５およびＲ６によって形成された前記環は五員環である、項目１０８に記載の化合物。
（項目１１０）
Ｒ５およびＲ６によって形成された前記環は六員環である、項目１０８に記載の化合物。
（項目１１１）
【化４０５】
2018087213.tif 000018
【化４０６】
2018087213.tif 000019
【化４０７】
2018087213.tif 000020
【化４０８】
2018087213.tif 000021
【化４０９】
2018087213.tif 000022
【化４１０】
2018087213.tif 000023
【化４１１】
2018087213.tif 000024
【化４１２】
2018087213.tif 000025
【化４１３】
2018087213.tif 000026
【化４１４】
2018087213.tif 000027
【化４１５】
2018087213.tif 000028
【化４１６】
2018087213.tif 000029
【化４１７】
2018087213.tif 000030
【化４１８】
2018087213.tif 000031
【化４１９】
2018087213.tif 000032
【化４２０】
2018087213.tif 000033
【化４２１】
2018087213.tif 000034
【化４２２】
2018087213.tif 000035
【化４２３】
2018087213.tif 000036
【化４２４】
2018087213.tif 000037
【化４２５】
2018087213.tif 000038
【化４２６】
2018087213.tif 000039
【化４２７】
2018087213.tif 000040
【化４２８】
2018087213.tif 000041
【化４２９】
2018087213.tif 000042
【化４３０】
2018087213.tif 000043
から独立して選択される、項目６８〜１１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１２）
Ｒ４は：
【化４３１】
2018087213.tif 000044
である、項目３４に記載の化合物。
（項目１１３）
ｐは１である、項目１１２に記載の化合物。
（項目１１４）
環Ｂは、３員〜７員の脂環式環、または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環である、項目１１３に記載の化合物。
（項目１１５）
環Ｂは独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル、１，３−チアジナニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−チアゼパニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、およびアゼチジニルから選択される、項目１１４に記載の化合物。
（項目１１６）
環Ｂはピペリジニルである、項目１１５に記載の化合物。
（項目１１７）
ＪＱは、−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１〜４アルキルである、項目１１２〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１８）
ＪＱはＱ２である、項目１１２〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１９）
Ｑ２は独立して、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、シクロブチル、チオモルホリニル、またはモルホリニルから選択される、項目１１８に記載の化合物。（項目１２０）
Ｑ２はオキセタニルである、項目１１９に記載の化合物。
（項目１２１）
ｐは０である、項目１１２に記載の化合物。
（項目１２２）
環Ｂは独立して、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｙｌ）、またはピラゾリルから選択される、項目１２１に記載の化合物。
（項目１２３）
環Ｂは独立して、フェニルまたはピリジニルから選択される、項目１２２に記載の化合物。
（項目１２４）
Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒ７である、項目３４に記載の化合物。
（項目１２５）
Ｒ７はＨである、項目１２４に記載の化合物。
（項目１２６）
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の非芳香環を形成する、項目２２〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２７）
前記ＪＺは独立して、→ＯまたはＣ１〜４アルキルから選択される、項目１２４に記載の化合物。
（項目１２８）
【化４３２】
2018087213.tif 000045
【化４３３】
2018087213.tif 000046
【化４３４】
2018087213.tif 000047
【化４３５】
2018087213.tif 000048
【化４３６】
2018087213.tif 000049
【化４３７】
2018087213.tif 000050
【化４３８】
2018087213.tif 000051
【化４３９】
2018087213.tif 000052
から独立して選択される、項目１１２〜１２７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２９）
式Ｉ−Ｂ：
【化４４０】
2018087213.tif 000053
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式Ｉ−Ｂにおいて：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜４員の炭素環式環を形成し；
Ｒ３は独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各Ｌ１は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環で必要に応じて置換されており；
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各Ｌ２は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成し；環Ｄは、０個〜５個の存在のＪＧで必要に応じて置換されており；
環Ｄは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和もしくは部分不飽和の二環式環から選択され；
ＪＧは独立して、ハロ；−Ｎ（Ｒ°）２；３員〜６員のカルボシクリル；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリル；またはＣ１〜４アルキル鎖から選択され、ここで該アルキル鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各ＪＧは、０個〜２個の存在のＪＫで必要に応じて置換されており、
同じ原子上に２個存在するＪＧは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；
２個存在するＪＧは、環Ｄと一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＫは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環であり；
Ｌ３は独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
ｎは、０、１、または２であり；そして
ＲおよびＲ°は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目１３０）
式Ｉ−Ｂ：
【化４４１】
2018087213.tif 000054
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式Ｉ−Ｂにおいて：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜４員の炭素環式環を形成し；
Ｒ３は独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各Ｌ１は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環で必要に応じて置換されており；
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各Ｌ２は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成し；環Ｄは、０個〜５個の存在のＪＧで必要に応じて置換されており；
Ｌ３は、Ｈ；Ｃ１〜３脂肪族；またはＣＮであり；
環Ｄは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和もしくは部分不飽和の二環式環から選択され；
ＪＧは独立して、ハロ；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；→Ｏ；３員〜６員のカルボシクリル；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリル；またはＣ１〜４アルキル鎖から選択され、ここで該アルキル鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各ＪＧは、０個〜２個の存在のＪＫで必要に応じて置換されており、
同じ原子上に２個存在するＪＧは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；
２個存在するＪＧは、環Ｄと一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＫは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環であり；
ｎは、０、１、または２であり；そして
ＲおよびＲ°は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目１３１）
式Ｉ−Ｂ：
【化４４２】
2018087213.tif 000055
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式Ｉ−Ｂにおいて：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜４員の炭素環式環を形成し；
Ｒ３は独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各Ｌ１は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環で必要に応じて置換されており；
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各Ｌ２は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成し；環Ｄは、０個〜５個の存在のＪＧで必要に応じて置換されており；
環Ｄは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和もしくは部分不飽和の二環式環から選択され；
ＪＧは独立して、ハロ；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；３員〜６員のカルボシクリル；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリル；またはＣ１〜４アルキル鎖から選択され、ここで該アルキル鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各ＪＧは、０個〜２個の存在のＪＫで必要に応じて置換されており
、
同じ原子上に２個存在するＪＧは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；
２個存在するＪＧは、環Ｄと一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＫは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環であり；
ｎは、０、１、または２であり；そして
ＲおよびＲ°は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目１３２）
式Ｉ−Ｂ：
【化４４３】
2018087213.tif 000056
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式Ｉ−Ｂにおいて：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜４員の炭素環式環を形成し；
Ｒ３は独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各Ｌ１は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環で必要に応じて置換されており；
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各Ｌ２は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成し；環Ｄは、０個〜５個の存在のＪＧで必要に応じて置換されており；
環Ｄは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和もしくは部分不飽和の二環式環から
選択され；
ＪＧは独立して、ハロ；−Ｎ（Ｒ°）２；３員〜６員のカルボシクリル；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリル；またはＣ１〜４アルキル鎖から選択され、ここで該アルキル鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各ＪＧは、０個〜２個の存在のＪＫで必要に応じて置換されており、
同じ原子上に２個存在するＪＧは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；
２個存在するＪＧは、環Ｄと一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＫは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環であり；
ｎは、０、１、または２であり；そして
ＲおよびＲ°は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目１３３）
式Ｉ−Ｂ：
【化４４４】
2018087213.tif 000057
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式Ｉ−Ｂにおいて：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜４員の炭素環式環を形成し；
Ｒ３は独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；または−ＣＮから選択され；
Ｌ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｌ２は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；あるいは
Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成し；環Ｄは、０個〜５個の存在のＪＧで必要に応じて置換されており；
環Ｄは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の完全飽和もしくは部分不飽和の二環式環から選択され；
ＪＧは独立して、Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｒ°）２、または３員〜５員のカルボシクリルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪＧは、環Ｄと一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；そして
Ｒ°は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目１３４）
Ｒ１はフルオロである、項目１２９〜１３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３５）
Ｒ１は−ＣＨ２ＣＮである、項目１２９〜１３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３６）
Ｒ１はクロロである、項目１２９〜１３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３７）
Ｒ３は独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、またはＣ１〜４アルキルから選択される、項目１２９〜１３５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３８）
Ｒ３は独立して、Ｈ、クロロ、またはフルオロから選択される、項目１３７に記載の化合物。
（項目１３９）
Ｒ３はＨである、項目１３７に記載の化合物。
（項目１４０）
Ｒ３はクロロである、項目１３７に記載の化合物。
（項目１４１）
Ｒ３はフルオロである、項目１３７に記載の化合物。
（項目１４２）
Ｌ１およびＬ２は、Ｈ；−（Ｃ１〜３アルキル）Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）；−（Ｃ１〜３アルキル）Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２；Ｃ１〜４アルキル；アゼチジニル；ピペリジニル；オキセタニル（ｏｘｙｔａｎｙｌ）；またはピロリジニルである、項目１３８〜１４１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４３）
Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成する、項目１３４〜１４１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４４）
環Ｄは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員のヘテロシクリル環である、項目１４３に記載の化合物。
（項目１４５）
環Ｄは独立して、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｐｙｒａｎｙｌ）、アゼチジニル、ピロリジニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される、項目１４４に記載の化合物。
（項目１４６）
環Ｄは、ピペラジニル、ピペリジニル、１，４−ジアゼパニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルである、項目１４５に記載の化合物。
（項目１４７）
環Ｄは、ピペラジニルまたはピペリジニルである、項目１４６に記載の化合物。
（項目１４８）
環Ｄは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の完全飽和もしくは部分不飽和の二環式環である、項目１４４に記載の化合物。
（項目１４９）
環Ｄは、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンまたはオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールである、項目１４８に記載の化合物。
（項目１５０）
ＪＧは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＯＨ、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２である、項目１４４〜１４９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５１）
ＪＧは、メチル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、エチル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、シクロプロピル、オキセタニル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルである、項目１５０に記載の化合物。
（項目１５２）
ＪＧは、メチル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルである、項目１５１に記載の化合物。
（項目１５３）
ＪＧはメチルである、項目１５２に記載の化合物。
（項目１５４）
２個存在するＪＧは、環Ｄと一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成する、項目１４５〜１４８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５５）
前記有橋環系は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである、項目１５４に記載の化合物。
（項目１５６）
同じ原子上に２個存在するＪＧは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成する、項目１４４〜１４７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５７）
同じ原子上に２個存在するＪＧによって形成された前記環は、オキセタニルまたはシクロプロピルから選択される、項目１５６に記載の化合物。
（項目１５８）
【化４４５】
2018087213.tif 000058
【化４４６】
2018087213.tif 000059
【化４４７】
2018087213.tif 000060
【化４４８】
2018087213.tif 000061
【化４４９】
2018087213.tif 000062
【化４５０】
2018087213.tif 000063
【化４５１】
2018087213.tif 000064
【化４５２】
2018087213.tif 000065
【化４５３】
2018087213.tif 000066
【化４５４】
2018087213.tif 000067
【化４５５】
2018087213.tif 000068
【化４５６】
2018087213.tif 000069
から独立して選択される、項目１２９〜１５７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５９）
項目１〜１５８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項目１６０）
患者においてがんを処置する方法であって、項目１〜１５９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を投与する工程を包含する、方法。
（項目１６１）
前記患者に、ＤＮＡ損傷因子から独立して選択されるさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含し；該さらなる治療剤は、処置される疾患に対して適切であり；そして該さらなる治療剤は、前記化合物と一緒に１つの剤形として、または前記化合物とは別に複数の剤形の一部として、投与される、項目１６０に記載の方法。
（項目１６２）
前記ＤＮＡ損傷因子は、選択された化学療法または放射線処置である、項目１６１に記載の方法。
（項目１６３）
前記ＤＮＡ損傷因子は独立して、電離放射線、放射線類似作用ネオカルチノスタチン、白金製剤、Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、または抗生物質から選択される、項目１６１に記載の方法。
（項目１６４）
前記ＤＮＡ損傷因子は独立して、電離放射線、白金製剤、Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、またはアルキルスルホネートから選択される、項目１６３に記載の方法。
（項目１６５）
前記ＤＮＡ損傷因子は独立して、電離放射線、白金製剤、Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、項目１６３に記載の方法。
（項目１６６）
前記白金製剤は独立して、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダク、およびアロプラチンから選択され、前記Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤は、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、およびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、およびヒドロキシウレアから選択され、前記アルキル化剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、チオテパ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、項目１６４に記載の方法。
（項目１６７）
前記白金製剤は独立して、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤は、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤は、
ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質は、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトミセス系から選択される、項目１６６に記載の方法。
（項目１６８）
前記ＤＮＡ損傷因子は独立して、白金製剤または電離放射線から選択される、項目１６６に記載の方法。
（項目１６９）
前記代謝拮抗物質はゲムシタビンである、項目１６４に記載の方法。
（項目１７０）
前記ＤＮＡ損傷因子は電離放射線である、項目１６４に記載の方法。
（項目１７１）
前記ＤＮＡ損傷因子は、シスプラチンまたはカルボプラチンから独立して選択される白金製剤である、項目１６４に記載の方法。
（項目１７２）
前記ＤＮＡ損傷因子は、エトポシドから選択されるＴｏｐｏ  ＩＩ阻害剤である、項目１６４に記載の方法。
（項目１７３）
前記ＤＮＡ損傷因子は、テモゾロミドから選択されるアルキル化剤である、項目１６２に記載の方法。
（項目１７４）
前記ＤＮＡ損傷因子は独立して、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミド、または電離放射線のうちの１つまたは１つより多くから選択される、項目１６４に記載の方法。
（項目１７５）
前記さらなる治療剤は、ゲムシタビン、シスプラチンまたはカルボプラチン、およびエトポシドのうちの１つまたは１つより多くから選択される、項目１７４に記載の方法。
（項目１７６）
前記がんは、以下のがん：口部：口腔、口唇、舌、口、咽頭、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形種、肺：気管支癌（扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍および巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科／女性：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒
膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳房、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫、ならびに副腎：神経芽腫から選択される固形腫瘍である、項目１６０〜１７５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７７）
前記がんは、肺のがんまたは膵臓のがんから選択される、項目１７６に記載の方法。
（項目１７８）
前記がんは肺がんである、項目１７７に記載の方法。
（項目１７９）
前記肺がんは、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである、項目１７８に記載の方法。（項目１８０）
前記肺がんは小細胞肺がんであり、そして前記さらなる治療剤は、シスプラチンおよびエトポシドである、項目１７９に記載の方法。
（項目１８１）
前記肺がんは非小細胞肺がんであり、そして前記さらなる治療剤は、ゲムシタビンおよびシスプラチンである、項目１７９に記載の方法。
（項目１８２）
前記非小細胞肺がんは扁平非小細胞肺がんである、項目１８１に記載の方法。
（項目１８３）
前記がんは、肺がん、頭頸部がん、膵臓がん、胃がん、または脳がんから選択される、項目１６０〜１７５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８４）
前記がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆管がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌、または卵巣がんから選択される、項目１６０〜１７５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８５）
前記がんは乳がんであり、そして前記さらなる治療剤はシスプラチンである、項目１８４に記載の方法。
（項目１８６）
前記がんはトリプルネガティブ乳がんである、項目１８５に記載の方法。
（項目１８７）
前記さらなる治療剤はゲムシタビンであり、そして前記がんは膵臓がんである、項目１６８に記載の方法。
（項目１８８）
膵臓がんを処置する方法であって、患者に、ゲムシタビンもしくは放射線治療から選択されるさらなる治療剤、またはゲムシタビンと放射線治療との両方一緒にしたさらなる治療剤と合わせて、項目１〜１５８のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１８９）
膵臓がん細胞の、化学療法または放射線治療から選択されるがん治療に対する感受性を増大させる方法であって、患者に項目１〜１５８のいずれか１項に記載の化合物を投与することによる、方法。
（項目１９０）
前記化学療法はゲムシタビンである、項目１８９に記載の方法。
（項目１９１）
前記がん治療はゲムシタビンである、項目１８９に記載の方法。
（項目１９２）
前記がん治療は放射線である、項目１８９に記載の方法。
（項目１９３）
前記がん治療は、ゲムシタビンおよび放射線である、項目１８１に記載の方法。
（項目１９４）
膵臓がん細胞において、Ｃｈｋ１（Ｓｅｒ  ３４５）のリン酸化を阻害する方法であって項目１〜１５９のいずれか１項に記載の化合物を、ゲムシタビン（１００ｎＭ）および／または放射線（６Ｇｙ）と合わせて投与する工程を包含する、方法。
（項目１９５）
膵臓がん細胞を化学放射線に対して感作させる方法であって、項目１〜１５８のいずれか１項に記載の化合物を、化学放射線と合わせて投与することによる、方法。
（項目１９６）
前記化学放射線は、ゲムシタビンおよび放射線である、項目１６６に記載の方法。
（項目１９７）
低酸素性膵臓がん細胞を放射線増感させる方法であって、項目１〜１５８のいずれか１項に記載の化合物を、放射線治療と合わせて投与することによる、方法。
（項目１９８）
低酸素性膵臓がん細胞を感作させる方法であって、項目１〜１５８のいずれか１項に記載の化合物を、化学療法と合わせて投与することによる、方法。
（項目１９９）
前記がん細胞は、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃＭがん細胞である、項目１９５〜１９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２００）
損傷により誘導される細胞周期チェックポイントを破壊する方法であって、項目１〜１５８のいずれか１項に記載の化合物を、放射線治療および／またはゲムシタビンと合わせて投与することによる、方法。
（項目２０１）
膵臓がん細胞において、相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法であって、項目１〜１５６のいずれか１項に記載の化合物を、放射線治療および／またはゲムシタビンと合わせて投与することによる、方法。
（項目２０２）
前記化合物は患者に投与される、項目１９５〜２０１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０３）
前記化合物は膵臓がん細胞に投与される、項目１９６〜２０１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０４）
前記膵臓がん細胞は、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃ−１から選択される膵臓細胞系統由来である、項目２０３に記載の方法。
（項目２０５）
非小細胞肺がんを処置する方法であって、患者に、項目１〜１５８のいずれか１項に記載の化合物を、シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシド、および電離放射線のうちの１つまたは１つより多くのさらなる治療剤と合わせて投与する工程を包含する、方法。
（項目２０６）
がん細胞において細胞死を促進する方法であって、患者に項目１〜１５８のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２０７）
ＤＮＡ損傷からの細胞修復を防止する方法であって、患者に項目１〜１５８のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２０８）
生物学的サンプルにおいてＡＴＲを阻害する方法であって、項目１〜１５８のいずれか１項に記載の化合物を該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
（項目２０９）
前記生物学的サンプルは細胞である、項目２０８に記載の方法。
（項目２１０）
細胞をＤＮＡ損傷因子に対して感作させる方法であって、患者に項目１〜１５８のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２１１）
前記細胞は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠損を有するがん細胞である、項目１６１〜２１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１２）
前記欠損は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、またはＳＭＣ１のうちの１つまたは１つより多くの変化した発現または活性である、項目２１１に記載の方法。（項目２１３）
前記欠損は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸのうちの１つまたは１つより多くの変化した発現または活性である、項目２１１に記載の方法。
（項目２１４）
前記細胞は、ＤＮＡ損傷がん遺伝子を発現するがん細胞である、項目１６０〜２１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１５）
前記がん細胞は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂのうちの１つまたは１つより多くの変化した発現または活性を有する、項目２１４に記載の方法。
（項目２１６）
前記がん、がん細胞、または細胞は、塩基除去修復タンパク質に欠損を有する、項目１６１〜２１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１７）
前記塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンである、項目２１６に記載の方法。
（項目２１８）
前記塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、またはＰｏｌＢである、項目２１７に記載の方法。
（項目２１９）
前記塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２である、項目２１８に記載の方法。
（項目２２０）
前記患者にさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含し、該剤は、塩基除去修復タンパク質を阻害または調節する、項目１６１〜２１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２１）
前記塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡ
リガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンから選択される、項目２２０に記載の方法。
（項目２２２）
前記塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、またはＰｏｌＢから選択される、項目２２１に記載の方法。
（項目２２３）
前記塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２から選択される、項目２２２に記載の方法。
（項目２２４）
前記剤は、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１もしくはＫＵ−００５９４３６としても公知）、イニパリブ（ＢＳＩ−２０１もしくはＳＡＲ２４０５５０としても公知）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８としても公知）、ルカパリブ（ＰＦ−０１３６７３３８としても公知）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、Ｅ７０１６、ＢＭＮ６７３、またはＡＺＤ２４６１から選択される、項目２１３に記載の方法。
（項目２２５）
式Ｉ−Ａの化合物：
【化４５７】
2018087213.tif 000070
を調製するためのプロセスであって、式６の化合物：
【化４５８】
2018087213.tif 000071
を、アミド結合を形成するのに適切な条件下で反応させる工程を包含し、ここでＪ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、項目１〜１５８において定義されたとおりである、プロセス。
（項目２２６）
式５の化合物：
【化４５９】
2018087213.tif 000072
を、活性化エステルを形成するのに適切な条件下で反応させることによって、式６の化合物：
【化４５９Ａ】
2018087213.tif 000073
を調製する工程をさらに包含する、項目２２５に記載のプロセス。
（項目２２７）
式Ｉ−Ａの化合物：
【化４６１】
2018087213.tif 000074
を調製するためのプロセスであって、式５の化合物：
【化４６２】
2018087213.tif 000075
を、アミド結合を形成するのに適切な条件下で反応させる工程を包含し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、項目１〜１５８において定義されたとおりである、プロセス。（項目２２８）
式４の化合物：
【化４６３】
2018087213.tif 000076
を適切な脱保護条件下で反応させることによって、式５の化合物：
【化４６３Ａ】
2018087213.tif 000077
を調製する工程をさらに包含する、項目２２５〜２２７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２２９）
式３の化合物：
【化４６５】
2018087213.tif 000078
をピリミジン環を形成するために適切な縮合条件下で反応させることによって、式４の化合物：
【化４６５Ａ】
2018087213.tif 000079
を調製する工程をさらに包含する、項目２２８に記載のプロセス。
（項目２３０）
式２の化合物：
【化４６７】
2018087213.tif 000080
をピラゾール環を形成するために適切な縮合条件下で反応させることによって、前記式３の化合物：
【化４６７Ａ】
2018087213.tif 000081
を調製する工程をさらに包含する、項目２２９に記載のプロセス。
（項目２３１）
式１の化合物：
【化４６９】
2018087213.tif 000082
を適切な陰イオン縮合条件下で反応させることによって、式２の化合物：
【化４６９Ａ】
2018087213.tif 000083
を調製する工程をさらに包含する、項目２３０に記載のプロセス。
（項目２３２）
Ｒ１は独立して、ハロまたは−ＣＨ２ＣＮから選択される、項目２２５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２３３）
Ｒ１は独立して、フルオロまたはクロロから選択される、項目２３２に記載のプロセス。
（項目２３４）
アミド結合を形成するのに適切な条件は、前記式６の化合物を、置換３−アミノピリジンと、非プロトン性溶媒中で、加熱の存在下で反応させることを包含する、項目２２５に記載のプロセス。
（項目２３５）
前記非プロトン性溶媒は、ＮＭＰ、ピリジン、またはＤＭＦから選択される、項目２３
４に記載のプロセス。
（項目２３６）
前記非プロトン性溶媒は、必要に応じて置換されたピリジンである、項目２３４に記載のプロセス。
（項目２３７）
前記反応は、少なくとも８０℃の温度で実施される、項目２３４〜２３６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２３８）
前記反応は、少なくとも１００℃の温度で実施される、項目２３７に記載のプロセス。（項目２３９）
前記活性化エステルを形成するのに適切な条件は、前記式５の化合物を、アミドカップリング剤と、有機塩基の存在下で反応させることを包含する、項目２２６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２４０）
前記有機塩基は脂肪族アミンである、項目２３９に記載のプロセス。
（項目２４１）
前記有機塩基は独立して、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンから選択される、項目２４０に記載のプロセス。
（項目２４２）
前記アミドカップリング剤は独立して、ＥＤＣＩ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、またはＣＯＭＵから選択される、項目２３９〜２４１のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２４３）
前記アミドカップリング剤は独立して、ＴＢＴＵまたはＴＣＴＵから選択される、項目２４２に記載のプロセス。
（項目２４４）
前記アミドカップリング剤はＴＣＴＵである、項目２４３に記載のプロセス。
（項目２４５）
適切な加水分解条件は、前記式４の化合物を、シランと、金属触媒の存在下で反応させることを包含する、項目２２８に記載のプロセス。
（項目２４６）
前記シランはフェニルシランである、項目２４５に記載のプロセス。
（項目２４７）
前記金属触媒はパラジウム触媒である、項目２４６に記載のプロセス。
（項目２４８）
前記金属触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である、項目２４７に記載のプロセス。
（項目２４９）
適切な加水分解条件は、前記式４の化合物を水性アルカリと反応させることを包含する、項目２２８に記載のプロセス。
（項目２５０）
前記水性アルカリは独立して、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨから選択される、項目２４９に記載のプロセス。
（項目２５１）
ピリミジン環を形成するための適切な縮合条件は、前記式３の化合物を、１，３−二求電子種と、溶媒の存在下で反応させることを包含する、項目２２９に記載のプロセス。
（項目２５２）
前記１，３−二求電子種は、１，３−ジアルデヒドまたは３−（ジアルキルアミノ）−プロパ−２−エナールである、項目２５１に記載のプロセス。
（項目２５３）
前記溶媒は、ＤＭＦまたはＤＭＳＯから選択される、項目２５１または２５２のいずれ
か１項に記載のプロセス。
（項目２５４）
前記１，３−二求電子種は、保護された１，３−二求電子種からインサイチュで生成する、項目２５１に記載のプロセス。
（項目２５５）
前記１，３−二求電子種は、スルホン酸の存在下でケタールから生成する、項目２５４に記載のプロセス。
（項目２５６）
前記スルホン酸はＰＴＳＡである、項目２５５に記載のプロセス。
（項目２５７）
ピラゾール環を形成するための適切な縮合条件は、前記式２の化合物を、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物と、非プロトン性溶媒の存在下で、塩基性条件下で反応させることを包含する、項目２３０に記載のプロセス。
（項目２５８）
前記非プロトン性溶媒はＤＭＦである、項目２５７に記載のプロセス。
（項目２５９）
前記塩基性条件は、前記式２の化合物を、酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムの存在下で反応させることを包含する、項目２５７に記載のプロセス。
（項目２６０）
適切な陰イオン縮合条件は、１）前記式１の化合物を塩基と、溶媒の存在下で反応させて、該式１の化合物の陰イオンを生成すること；および２）該式１の化合物の陰イオンをトリクロロアセトニトリルと反応させることを包含する、項目２３１に記載のプロセス。（項目２６１）
前記塩基は酢酸カリウムである、項目２６０に記載のプロセス。
（項目２６２）
前記溶媒はアルコールである、項目２６０に記載のプロセス。
（項目２６３）
前記溶媒はイソプロピルアルコールである、項目２６２に記載のプロセス。
（項目２６４）
式Ｉ−Ａの化合物：
【化４７１】
2018087213.tif 000084
を調製するためのプロセスであって、式９の化合物：
【化４７２】
2018087213.tif 000085
をピリミジン環を形成するために適切な縮合条件下で反応させる工程を包含し、ここでＲ
１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、項目１〜１５６において定義されたとおりである、プロセス。
（項目２６５）
式８の化合物：
【化４７３】
2018087213.tif 000086
をピラゾール環を形成するために適切な縮合条件下で反応させることによって、式９の化合物：
【化４７３Ａ】
2018087213.tif 000087
を調製する工程をさらに包含する、項目２６４に記載のプロセス。
（項目２６６）
式７の化合物：
【化４７５】
2018087213.tif 000088
を、アミド結合を形成するのに適切な条件下で反応させることによって、式８の化合物：
【化４７５Ａ】
2018087213.tif 000089
を調製する工程をさらに包含する、項目２６５に記載のプロセス。
（項目２６７）
式Ｉ−Ｇ−３２の化合物：
【化４７７】
2018087213.tif 000090
を調製するプロセスであって、式３０の化合物：
【化４７８】
2018087213.tif 000091
を式２５の化合物：
【化４７９】
2018087213.tif 000092
と、アミド結合を形成するのに適切な条件下で反応させる工程を包含する、プロセス。
（項目２６８）
式２８の化合物：
【化４８１】
2018087213.tif 000093
を、カルボン酸を形成するために適切な脱保護条件下で反応させることによって、前記式３０の化合物：
【化４８１Ａ】
2018087213.tif 000094
を調製する工程をさらに包含する、項目２６７に記載のプロセス。
（項目２６９）
式６ａ＊の化合物：
【化４８３】
2018087213.tif 000095
を式２７の化合物：
【化４８４】
2018087213.tif 000096
と、アミド結合を形成するのに適切な条件下で反応させることによって、式２８の化合物：
【化４８４Ａ】
2018087213.tif 000097
を調製する工程をさらに包含する、項目２６８に記載のプロセス。
（項目２７０）
前記アミド結合を形成するのに適切な条件は、前記式２９の化合物を前記式２５の化合物と、アミドカップリングパートナー、非プロトン性溶媒、および塩基の存在下で反応させることを包含する、項目２６７に記載の化合物。
（項目２７１）
前記非プロトン性溶媒は独立して、ＮＭＰ、ＤＭＦ、またはテトラヒドロフランから選択される、項目２７０に記載の化合物。
（項目２７２）
前記非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである、項目２７１に記載のプロセス。
（項目２７３）
前記塩基は脂肪族アミンである、項目２７１に記載のプロセス。
（項目２７４）
前記塩基はＤＩＰＥＡである、項目２７３に記載のプロセス。
（項目２７５）
前記アミドカップリングパートナーは独立して、ＴＢＴＵまたはＴＣＴＵから選択される、項目２７０〜２７４のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２７６）
前記アミドカップリングパートナーはＴＣＴＵである、項目２７５に記載のプロセス。（項目２７７）
適切な脱保護条件は、前記式２８の化合物を酸と、溶媒の存在下で反応させることを包含する、項目２６８に記載のプロセス。
（項目２７８）
前記酸はＨＣｌである、項目２７７に記載のプロセス。
（項目２７９）
前記溶媒は１，４−ジオキサンである、項目２７８に記載のプロセス。
（項目２８０）
前記アミド結合を形成するのに適切な条件は、前記式６ａ＊の化合物を前記式２７の化合物と、非プロトン性溶媒中で、加熱の下で反応させることを包含する、項目２６９に記載のプロセス。
（項目２８１）
前記非プロトン性溶媒は独立して、ＮＭＰ、ピリジン、またはＤＭＦから選択される、項目２８０に記載のプロセス。
（項目２８２）
前記非プロトン性溶媒はピリジンである、項目２８１に記載のプロセス。
（項目２８３）
前記反応は、少なくとも８０℃の温度で実施される、項目２８０のいずれか１項に記載
のプロセス。
（項目２８４）
式２７の化合物：
【化４８５】
2018087213.tif 000098
を調製するプロセスであって、式２６の化合物：
【化４８６】
2018087213.tif 000099
を、アミンを形成するのに適切な条件下で反応させる工程を包含する、プロセス。
（項目２８５）
１）式１８の化合物：
【化４８８】
2018087213.tif 000100
を適切なハロゲン交換条件下で反応させて、式３２の化合物
【化４８９】
2018087213.tif 000101
を生成すること、および
２）該式３２の化合物：
【化４９０】
2018087213.tif 000102
を式２２の化合物：
【化４９１】
2018087213.tif 000103
と適切な置換条件下で反応させること
によって、式２６の化合物：
【化４９１Ａ】
2018087213.tif 000104
を調製する工程をさらに包含する、項目２８４に記載のプロセス。
（項目２８６）
式３１の化合物：
【化４９２】
2018087213.tif 000105
を適切なハロゲン化条件下で反応させることによって、式１８の化合物：
【化４９２Ａ】
2018087213.tif 000106
を調製する工程をさらに包含する、項目２８４に記載のプロセス。
（項目２８７）
構造Ｉ−Ｇ−３２：
【化４９４】
2018087213.tif 000107
を有する化合物または薬学的に受容可能な塩。
（項目２８８）
【化４９５】
2018087213.tif 000108
から選択される化合物または薬学的に受容可能な塩。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明の１つの局面は、式Ｉの化合物：
【化１】
2018087213.tif 000109
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、式Ｉにおいて：
Ｒ１は独立して、−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮ、ハロ、−（Ｌ）ｋ−Ｗ、またはＭから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮ、ハロ、−（Ｌ）ｋ−Ｗ、またはＭから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜４員の必要に応じて置換された炭素環式環を形成し；
ｋは、０または１であり；
ＭおよびＬは、Ｃ１〜８脂肪族であり、ここで３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており、ＭおよびＬ１の各々は、０個〜３個の存在のＪＬＭで必要に応じて置換されており；
ＪＬＭは独立して、ハロ、−ＣＮ、またはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここでこの
脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；
Ｗは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；ここでＷは、０個〜５個の存在のＪＷで必要に応じて置換されており；
ＪＷは独立して、−ＣＮ、ハロ、−ＣＦ３；２個までのメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜４脂肪族；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環から選択され；
同じ原子上に２個存在するＪＷは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成するか；あるいは
２個存在するＪＷは、Ｗと一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｒ２は独立して、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；ＮＨ２；０個〜３個の存在のフルオロで必要に応じて置換されたＣ１〜２アルキル；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｒ３は独立して、Ｈ；ハロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；３員〜４員のヘテロシクリル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４は独立して、Ｑ１またはＣ１〜１０脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各Ｒ４は、０個〜５個の存在のＪＱで必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の芳香族または非芳香族の環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており；
Ｑ１は独立して、３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環であって、この３員〜７員の環は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
Ｊｚは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、＝Ｏ、ハロ、または→Ｏから選択され；
ＪＱは独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；ＪＱの各存在は、０個〜３個の存在のＪＲによって必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＱは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここで２個存在するＪＱによって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
２個存在するＪＱは、Ｑ１と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ２は独立して、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒
素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
ＪＲは独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；またはＣ１〜６脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各ＪＲは、０個〜３個の存在のＪＴで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＲは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここで２個存在するＪＲによって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
２個存在するＪＲは、Ｑ２と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ３は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり；
ＪＸは独立して、−ＣＮ；＝Ｏ；ハロ；またはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；
ＪＴは独立して、ハロ、−ＣＮ；→Ｏ；＝Ｏ；−ＯＨ；Ｃ１〜６脂肪族鎖であって、この脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているもの；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環から選択され；ＪＴの各存在は、０個〜３個の存在のＪＭで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＴは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成するか；あるいは
２個存在するＪＴは、Ｑ３と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＭは独立して、ハロまたはＣ１〜６脂肪族から選択され；
ｎは、０、１または２であり；そして
Ｒは独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から選択される。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９がＨである、式Ｉの化合物である。
【００１１】
１つ以上の局面において、本発明は、Ｒ９がＭである、式Ｉの化合物である。別の局面において、本発明は、Ｍが、３個までのメチレン単位が−Ｏ−または−ＮＲ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜８脂肪族である、式Ｉの化合物である。いくつかの局面において、本発明は、Ｍが、Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、−（Ｃ１〜３アルキル）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）である、式Ｉの化合物である。なお別の局面において、本発明は、ＭがＣ１〜４アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００１２】
１つ以上の実施形態において、本発明は、ＪＬＭがハロである、式Ｉの化合物である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ９が−（Ｌ）ｋ−Ｗである、式Ｉの化合物である。
【００１４】
別の例において、本発明は、ｋが１である、式Ｉの化合物である。他の例において、本
発明は、ｋが０である、式Ｉの化合物である。
【００１５】
１つ以上の局面において、本発明は、Ｌが、３個までのメチレン単位が−Ｏ−または−ＮＲ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜８脂肪族である、式Ｉの化合物である。本発明の他の局面において、本発明は、Ｌが、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）−、または−ＮＲ（Ｃ１〜３アルキル）−である、式Ｉの化合物である。
【００１６】
１つ以上の実施形態において、本発明は、Ｗが、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環である、式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｗが３員〜７員のヘテロシクリルである、式Ｉの化合物である。別の実施形態において、本発明は、Ｗが独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、またはアゼチジニルから選択される、式Ｉの化合物である。
【００１７】
他の実施形態において、本発明は、Ｗが、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環である、式Ｉの化合物である。なお別の実施形態において、本発明は、Ｗがオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンである、式Ｉの化合物である。
【００１８】
いくつかの局面において、本発明は、ＪＷが、Ｃ１〜３アルキルまたはＣＦ３から選択される、式Ｉの化合物である。他の局面において、本発明は、同じ原子上に２個存在するＪＷが、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成する、式Ｉの化合物である。なお別の局面において、本発明は、同じ原子上に２個存在するＪＷによって形成されたこの環がオキセタニルである、式Ｉの化合物である。
【００１９】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ａ：
【化２】
2018087213.tif 000110
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、式Ｉ−Ａにおいて：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜４員の必要に応じて置換された炭素環式環を形成し；
Ｒ２は独立して、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；ＮＨ２；０個〜３個の存在のフルオロで必要に応じて置換されたＣ１〜２アルキル；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｒ３は独立して、Ｈ；ハロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４は独立して、Ｑ１またはＣ１〜１０脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各Ｒ４は、０個〜５個の存在のＪＱで必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の芳香族または非芳香族の環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており；
Ｑ１は独立して、３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環であって、この３員〜７員の環は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
Ｊｚは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、＝Ｏ、ハロ、または→Ｏから選択され；
ＪＱは独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；ＪＱの各存在は、０個〜３個の存在のＪＲによって必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＱは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここで２個存在するＪＱによって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
２個存在するＪＱは、Ｑ１と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ２は独立して、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
ＪＲは独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；またはＣ１〜６脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各ＪＲは、０個〜３個の存在のＪＴで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＲは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここで２個存在するＪＲによって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
２個存在するＪＲは、Ｑ２と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ３は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり；
ＪＸは独立して、−ＣＮ；＝Ｏ；ハロ；またはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；
ＪＴは独立して、ハロ、−ＣＮ；→Ｏ；＝Ｏ；−ＯＨ；Ｃ１〜６脂肪族鎖であって、この脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているもの；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環から選択され；ＪＴの各存在は、０個〜３個の存在のＪＭで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＴは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成するか；あるいは
２個存在するＪＴは、Ｑ３と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＭは独立して、ハロまたはＣ１〜６脂肪族から選択され；
ｎは、０、１または２であり；そして
Ｒは独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から選択される。
【００２０】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ａ：
【化３】
2018087213.tif 000111
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、式Ｉ−Ａにおいて：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜４員の必要に応じて置換された炭素環式環を形成し；
Ｒ２は独立して、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；ＮＨ２；０個〜３個の存在のフルオロで必要に応じて置換されたＣ１〜２アルキル；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｒ３は独立して、Ｈ；ハロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４は独立して、Ｑ１またはＣ１〜１０脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各Ｒ４は、０個〜５個の存在のＪＱで必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の非芳香環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており；
Ｑ１は独立して、３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環であって、この３員〜７員の環は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
Ｊｚは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、＝Ｏ、ハロ、または→Ｏから選択され；
ＪＱは独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；ＪＱの各存在は、０個〜３個の
存在のＪＲによって必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＱは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここで２個存在するＪＱによって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
２個存在するＪＱは、Ｑ１と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ２は独立して、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
ＪＲは独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；またはＣ１〜６脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各ＪＲは、０個〜３個の存在のＪＴで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＲは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここで２個存在するＪＲによって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
２個存在するＪＲは、Ｑ２と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ３は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり；
ＪＸは独立して、−ＣＮ；ハロ；またはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；
ＪＴは独立して、−ＣＮ；＝Ｏ；−ＯＨ；Ｃ１〜６脂肪族鎖であって、この脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているもの；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環から選択され；ＪＴの各存在は、０個〜３個の存在のＪＭで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＴは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成するか；あるいは
２個存在するＪＴは、Ｑ３と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＭは独立して、ハロまたはＣ１〜６脂肪族から選択され；
ｎは、０、１または２であり；そして
Ｒは独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から選択される。
【００２１】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ａ：
【化４】
2018087213.tif 000112
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、式Ｉ−Ａにおいて：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜４員の炭素環式環を形成し；
Ｒ２は独立して、Ｈ；クロロ；ＮＨ２；またはフルオロで必要に応じて置換されたＣ１〜２アルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；または−ＣＮから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｑ１またはＣ１〜１０脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−Ｓ−で必要に応じて置き換えられており；各Ｒ４は、０個〜５個の存在のＪＱで必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の非芳香環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており；
Ｑ１は独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
Ｊｚは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、＝Ｏ、ハロ、または→Ｏから選択され；
ＪＱは独立して、ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；ＪＱの各存在は、０個〜３個の存在のＪＲによって必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＱは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここで２個存在するＪＱによって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
２個存在するＪＱは、Ｑ１と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ２は独立して、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
ＪＲは独立して、ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；またはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて
置き換えられており；各ＪＲは、０個〜３個の存在のＪＴで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上に２個存在するＪＲは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここで２個存在するＪＲによって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
２個存在するＪＲは、Ｑ２と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＸは独立して、ハロまたはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているか；あるいは
ＪＴは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環から選択され；ＪＴの各存在は、０個〜３個の存在のＪＭで必要に応じて置換されており；
ＪＭは独立して、ハロまたはＣ１〜６脂肪族から選択され；
ｎは、１または２であり；そして
Ｒは独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ１がフルオロである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＮである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ（Ｃ１〜２アルキル）ＣＮである。別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ（ＣＨ３）２ＣＮである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。なお別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がクロロである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００２３】
１つの例において、本発明は、Ｒ２が独立して、−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、クロロ、またはＨから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。別の例において、本発明は、Ｒ２がＨである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。他の例において、本発明は、Ｒ２が−クロロである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００２４】
なお別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、−ＣＮ、シクロプロピル、またはＣ１〜４アルキルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３が独立して、Ｈ、クロロ、またはフルオロから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。別の実施形態において、本発明は、Ｒ３がＨである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。他の実施形態において、本発明は、Ｒ３がクロロである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。なお別の実施形態において、本発明は、Ｒ３がフルオロである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４が独立して：
−Ｏ−；
【化５】
2018087213.tif 000113
または−ＣＨ２−Ｒ７から選択され、ここで：
−Ｏ−は、１個のＪＱで置換されており；
環Ａは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
環Ｂは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７は独立して、ＨまたはＣ１〜８脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；そして
ｐは、０または１である、
構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００２６】
１つの例において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。いくつかの例において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、ＪＱは独立して、−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜３アルキル）Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、または−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００２７】
別の例において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、ＪＱはＱ２である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。なお別の例において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ２は、酸素、硫黄、または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００２８】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ２は独立して、５員〜６員のアリール、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員の脂環式、または４員〜７員のヘテロシクリルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。なお別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ２は４員〜７員のヘテロシクリルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。なお別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ２は独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル、１，３−チアジナニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、およびオキセタニルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ２は独立して、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはアゼチジニルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。他の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ２はピペリジニルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ２は、５員〜６員のヘテロアリールである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ２は独立して、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。なお別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ２はピリジニルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００３０】
別の例において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ２は、４員〜６員の脂環式である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。なお別の例において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ２は独立して、シクロブチルまたはシクロヘキシルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。他の例において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ２はフェニルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ２は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ２は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ２は６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、ＪＲはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられている、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。他の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、ＪＲは独立して、Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−から選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。さらに他の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、ＪＲはＣ１〜４アルキルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、ＪＲは、酸素、硫黄、または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜６員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。なお別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、ＪＲは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、ＪＲは独立して、オキセタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルから独立して選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。他の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、ＪＲはオキセタニルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。さらに他の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、ＪＲはシクロプロピルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、ＪＲはＱ３である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。別の実施形態において、本発明は、Ｑ３は、酸素、硫黄、または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜６員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。なお別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ３は、酸素、窒素、または硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ３は独立して、オキセタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルから独立して選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。他の実施形態において、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ３はオキセタニルである。さらに他の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、Ｑ３はシクロプロピルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、ＪＲは、＝Ｏまたはハロである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００３６】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、同じ原子上に２個存在するＪＲは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環を形成する、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。なお別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、同じ原子上に２個存在するＪＲが、これらが結合している原子と一緒になることにより形成されたこの環は、オキセタニル、シクロブチル、またはアゼチジニルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００３７】
他の例において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、ＪＴは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜６員のヘテロシクリル環である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。いくつかの例において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−である場合、ＪＴはピペラジニルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００３８】
別の例において、本発明の式ＩおよびＩ−Ａの化合物は、表１に表される。本発明の化合物は、種々の互変異性形態で表され得ることが、当業者により理解される。
【表１−１】
2018087213.tif 000114
【表１−２】
2018087213.tif 000115
【表１−３】
2018087213.tif 000116
【表１−４】
2018087213.tif 000117
【表１−５】
2018087213.tif 000118
【表１−６】
2018087213.tif 000119
【表１−７】
2018087213.tif 000120
【表１−８】
2018087213.tif 000121
【表１−９】
2018087213.tif 000122
【００３９】
別の例において、本発明は、Ｒ４が環Ａであり、これは構造：
【化６】
2018087213.tif 000123
によって表される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａが、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。他の実施形態において、本発明は、環Ａが４員〜６員のヘテロシクリルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。他の実施形態において、本発明は、環Ａが３員〜７員のヘテロシクリルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。さらに他の実施形態において、本発明は、環Ａが独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル、１，３−チアジナニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−チアゼパニル、およびアゼチジニルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。なお別の実施形態において、本発明は、環Ａが独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、およびモルホリニルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａが独立して、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、環Ａが５員ヘテロアリールである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。他の実施形態において、本発明は、環Ａは独立し
て、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。さらに他の実施形態において、本発明は、環Ａが独立して、ピラゾリルまたはイミダゾリルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａが、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。別の例において、本発明は、環Ａが独立して、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］、またはオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００４３】
なお別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＱは、Ｃ１〜８脂肪族鎖であり、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられている、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。なお別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＱはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられている、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＱは独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ０〜４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ０〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ０〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ０〜４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ０〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）−、−（Ｏ）Ｃ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＱは独立して、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ０〜４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ０〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ０〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ０〜４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ０〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。さらに他の実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＱはＣ１〜４アルキルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。さらに他の実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＱは、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００４４】
１つ以上の例において、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＱはＱ２である。
【００４５】
別の例において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、Ｑ２は、３員〜７員のヘテロシクリルまたはカルボシクリルであり；このヘテロシクリルは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。他の例において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、Ｑ２は独立して、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シクロブチル、チオモルホリニル、またはモルホリニルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。なお他の例において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、Ｑ２は独立して、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによっ
て表される化合物である。いくつかの例において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、Ｑ２はオキセタニルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、Ｑ２は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、Ｑ２は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。別の例において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、Ｑ２は独立して、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００４７】
なお別の実施形態において、本発明は、２個存在するＪＱが、環Ａと一緒になって、有橋環系を形成する、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００４８】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＱは＝Ｏである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＲは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。さらに他の実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＲは独立して、オキセタニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。なお別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＲはピペラジニルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＲは独立して、ハロ、＝Ｏ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ０〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−（Ｃ０〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、同じ原子上に２個存在するＪＲは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の芳香族または非芳香族の環を形成する、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。他の実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＲは独立して、オキセタニルまたはアゼチジニルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００５２】
なお別の実施形態において、本発明は、２個存在するＪＲが、環Ａと一緒になって、有橋環系を形成する、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＪＴが、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。他の実施形態において、本発明は、ＪＴがオキセタニル（ｏｘｙｔａｎｙｌ）である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。別の実施形態において、ＪＴはＣ１〜６脂肪族である。別の実施形態において、ＪＴはメチルである。
【００５４】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ａ−１：
【化７】
2018087213.tif 000124
の化合物を提供し；
式Ｉ−Ａ−１において：
Ｒ５は、Ｃ１〜４脂肪族、３員〜６員のシクロアルキル、または酸素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜３アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ５およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の非芳香環を形成する。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ａ−１におけるＲ１がフルオロである、構造式Ｉ−Ａ−１によって表される化合物である。
【００５６】
別の例において、本発明は、Ｒ５がＣ１〜４脂肪族である、構造式Ｉ−Ａ−１によって表される化合物である。なお他の実施形態において、本発明は、Ｒ５が独立して、メチルまたはエチルから選択される、構造式Ｉ−Ａ−１によって表される化合物である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５が３員〜６員のシクロアルキル、構造式Ｉ−Ａ−１によって表される化合物である。他の実施形態において、本発明は、Ｒ５がシクロプロピルである、構造式Ｉ−Ａ−１によって表される化合物である。
【００５８】
なお別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、酸素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリルである、構造式Ｉ−Ａ−１によって表される化合物である。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５がテトラヒドロフラニルまたはオキセタニルである、構造式Ｉ−Ａ−１によって表される化合物である。
【００５９】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ５とＲ８とが、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の非芳香環を形成する、構造式Ｉ−Ａ−１によって表される化合物である。別の実施形態において、本発明は、Ｒ５とＲ８とによって形成された環が五員環である、構造式Ｉ−Ａ−１によって表される化合物である。なお別の実施形態において、本発明は、Ｒ５とＲ８とによって形成された環が六員環である、構造式Ｉ−Ａ−１によって表される化合物である。
【００６０】
別の例において、本発明の式Ｉ、Ｉ−Ａ、およびＩ−Ａ−１の化合物は、表２に表される。
【表２−１】
2018087213.tif 000125
【表２−２】
2018087213.tif 000126
【表２−３】
2018087213.tif 000127
【表２−４】
2018087213.tif 000128
【表２−５】
2018087213.tif 000129
【表２−６】
2018087213.tif 000130
【表２−７】
2018087213.tif 000131
【表２−８】
2018087213.tif 000132
【表２−９】
2018087213.tif 000133
【表２−１０】
2018087213.tif 000134
【表２−１１】
2018087213.tif 000135
【表２−１２】
2018087213.tif 000136
【表２−１３】
2018087213.tif 000137
【表２−１４】
2018087213.tif 000138
【表２−１５】
2018087213.tif 000139
【表２−１６】
2018087213.tif 000140
【表２−１７】
2018087213.tif 000141
【表２−１８】
2018087213.tif 000142
【表２−１９】
2018087213.tif 000143
【表２−２０】
2018087213.tif 000144
【表２−２１】
2018087213.tif 000145
【表２−２２】
2018087213.tif 000146
【表２−２３】
2018087213.tif 000147
【表２−２４】
2018087213.tif 000148
【表２−２５】
2018087213.tif 000149
【表２−２６】
2018087213.tif 000150
【００６１】
他の実施形態において、本発明の化合物は、以下：
【化８】
2018087213.tif 000151
のうちの１つから選択される。
【００６２】
別の例において、本発明は、Ｒ４が環Ｂであり、構造：
【化９】
2018087213.tif 000152
によって表される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、本発明は、ｐが１である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、ｐが１である場合、環Ｂは、３員〜７員の脂環式環、または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。他の実施形態において、本発明は、ｐが１である場合、環Ｂは独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル、１，３−チアジナニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−チアゼパニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、およびアゼチジニルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。さらに他の実施形態において、本発明は、環Ｂがピペリジニルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ｂである場合、ＪＱは、−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１〜４アルキルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ｂである場合、ＪＱはＣ１〜４アルキルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００６６】
なお別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ｂである場合、ＪＱはＱ２である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ４が環Ｂである場合、本発明は、Ｑ２は独立して、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、シクロブチル、チオモルホリニル、またはモルホリニルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。他の実施形態において、本発明は、Ｒ４が環Ｂである場合、Ｑ２はオキセタニルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００６７】
１つの実施形態において、本発明は、ｐが０である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本発明は、ｐが０である場合、環Ｂは独立して、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｙｌ）、またはピラゾリルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。なお別の実施形態において、本発明は、ｐが０である場合、環Ｂはイミダゾリルである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。他の実施形態において、本発明は、ｐが０である場合、環Ｂは独立して、フェニルまたはピリジニルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−ＣＨ２−（Ｒ７）である、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。なお別の実施形態において、本発明は、Ｒ７がＨである、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００７０】
さらに他の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の非芳香環を形成する、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＪＺが独立して、→ＯまたはＣ１〜４アルキルから選択される、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物である。
【００７２】
別の例において、本発明は、構造式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物であり、ここで本発明の化合物は、表３に表される。
【表３−１】
2018087213.tif 000153
【表３−２】
2018087213.tif 000154
【表３−３】
2018087213.tif 000155
【表３−４】
2018087213.tif 000156
【表３−５】
2018087213.tif 000157
【表３−６】
2018087213.tif 000158
【表３−７】
2018087213.tif 000159
【００７３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下：
【化１０】
2018087213.tif 000160
のうちの１つから選択される。
【００７４】
式Ｉ−Ｂ：
【化１１】
2018087213.tif 000161
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式Ｉ−Ｂにおいて：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜４員の炭素環式環を形成し；
Ｒ３は独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各Ｌ１は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環で必要に応じて置換されており；
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各Ｌ２は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成し；環Ｄは、０個〜５個の存在のＪＧで必要に応じて置換されており；
環Ｄは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和もしくは部分不飽和の二環式環から選択され；
ＪＧは独立して、ハロ；−Ｎ（Ｒ°）２；３員〜６員のカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃ
ｙｃｙｌ）；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリル；またはＣ１〜４アルキル鎖から選択され、ここでこのアルキル鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各ＪＧは、０個〜２個の存在のＪＫで必要に応じて置換されている。
同じ原子上に２個存在するＪＧは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；
２個存在するＪＧは、環Ｄと一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＫは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環であり；
Ｌ３は独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
ｎは、０、１、または２であり；そして
ＲおよびＲ°は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００７５】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ｂ：
【化１２】
2018087213.tif 000162
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、式Ｉ−Ｂにおいて：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜４員の炭素環式環を形成し；
Ｒ３は独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各Ｌ１は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環で必要に応じて置換されており；
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各Ｌ２は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有す
る３員〜６員の非芳香環で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成し；環Ｄは、０個〜５個の存在のＪＧで必要に応じて置換されており；
環Ｄは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和もしくは部分不飽和の二環式環から選択され；
ＪＧは独立して、ハロ；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；３員〜６員のカルボシクリル；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリル；またはＣ１〜４アルキル鎖から選択され、ここでこのアルキル鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各ＪＧは、０個〜２個の存在のＪＫで必要に応じて置換されている。
同じ原子上に２個存在するＪＧは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；
２個存在するＪＧは、環Ｄと一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＫは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環であり；
ｎは、０、１、または２であり；そして
ＲおよびＲ°は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００７６】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ｂ：
【化１３】
2018087213.tif 000163
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、式Ｉ−Ｂにおいて：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜４員の炭素環式環を形成し；
Ｒ３は独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各Ｌ１は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環で必要に応じて置換されており；
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する
３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各Ｌ２は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成し；環Ｄは、０個〜５個の存在のＪＧで必要に応じて置換されており；
環Ｄは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和もしくは部分不飽和の二環式環から選択され；
ＪＧは独立して、ハロ；→Ｏ；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；３員〜６員のカルボシクリル；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリル；またはＣ１〜４アルキル鎖から選択され、ここでこのアルキル鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各ＪＧは、０個〜２個の存在のＪＫで必要に応じて置換されている。
同じ原子上に２個存在するＪＧは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；
２個存在するＪＧは、環Ｄと一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＫは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環であり；
ｎは、０、１、または２であり；そして
ＲおよびＲ°は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００７７】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ｂ：
【化１４】
2018087213.tif 000164
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、式Ｉ−Ｂにおいて：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜４員の炭素環式環を形成し；
Ｒ３は独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（
Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各Ｌ１は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環で必要に応じて置換されており；
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各Ｌ２は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成し；環Ｄは、０個〜５個の存在のＪＧで必要に応じて置換されており；
環Ｄは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和もしくは部分不飽和の二環式環から選択され；
ＪＧは独立して、ハロ；−Ｎ（Ｒ°）２；３員〜６員のカルボシクリル；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員のヘテロシクリル；またはＣ１〜４アルキル鎖から選択され、ここでこのアルキル鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；各ＪＧは、０個〜２個の存在のＪＫで必要に応じて置換されている。
同じ原子上に２個存在するＪＧは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；
２個存在するＪＧは、環Ｄと一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＫは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環であり；
ｎは、０、１、または２であり；そして
ＲおよびＲ°は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００７８】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ｂ：
【化１５】
2018087213.tif 000165
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、式Ｉ−Ｂにおいて：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜４員の炭素環式環を形成し；
Ｒ３は独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；または−ＣＮから選択され；
Ｌ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｌ２は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；または
Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成し；環Ｄは、０個〜５個の存在のＪＧで必要に応じて置換されており；
環Ｄは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の完全飽和もしくは部分不飽和の二環式環から選択され；
ＪＧは独立して、Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｒ°）２、または３員〜５員のカルボシクリルから選択されるか；あるいは
２個存在するＪＧは、環Ｄと一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；そして
Ｒ°は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００７９】
別の例において、式Ｉ−ＢのＲ１はフルオロである。なお別の例において、式Ｉ−ＢのＲ１は−ＣＨ２ＣＮである。さらに他の例において、式Ｉ−ＢのＲ１はクロロである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、式Ｉ−ＢのＲ３は独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、またはＣ１〜４アルキルから選択される。１つ以上の実施形態において、式Ｉ−ＢのＲ３は独立して、Ｈ、クロロ、またはフルオロから選択される。なお別の実施形態において、式Ｉ−ＢのＲ３はＨである。他の実施形態において、式Ｉ−ＢのＲ３はクロロである。さらに他の実施形態において、式Ｉ−ＢのＲ３はフルオロである。
【００８１】
別の実施形態において、本発明は、Ｌ１およびＬ２が独立して、Ｈ；−（Ｃ１〜３アルキル）Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）；−（Ｃ１〜３アルキル）Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２；Ｃ１〜４アルキル；アゼチジニル；ピペリジニル；オキセタニル（ｏｘｙｔａｎｙｌ）；またはピロリジニルから選択される、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。別の実施形態において、本発明は、Ｌ１およびＬ２がＣ１〜３アルキルである、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。
【００８２】
他の実施形態において、本発明は、Ｌ１およびＬ２が、これらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成する、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。なお別の実施形態において、本発明は、環Ｄが、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員のヘテロシクリル環である、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｄは独立して、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｐｙｒａｎｙｌ）、アゼチジニル、ピロリジニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。別の実施形態において、本発明は、環Ｄが、ピペラジニル、ピペリジニル、１，４−ジアゼパニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルである、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。さらに他の実施形態において、本発明は、環Ｄが、ピペリジニルまたはピペラジニルである、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。さらに他の実施形態において、環Ｄはピペラジニルである。
【００８３】
１つ以上の局面において、本発明は、環Ｄが、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の完全飽和もしくは部分不飽和の二環式環である、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。他の例において、本発明は、環Ｄが、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンまたはオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールである、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。別の例において、環Ｄは、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンである。
【００８４】
なお別の例において、本発明は、ＪＧが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ１〜３ア
ルキル）、−ＯＨ、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２である、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。他の実施形態において、本発明は、ＪＧが、メチル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、エチル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、シクロプロピル、オキセタニル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルである、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。さらに他の実施形態において、本発明は、ＪＧが、メチル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルである、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。なお別の例において、本発明は、ＪＧが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２である、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。他の実施形態において、本発明は、ＪＧが、メチル、エチルまたはシクロプロピルである、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。いくつかの実施形態において、本発明は、ＪＧがメチルである、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。さらに他の実施形態において、本発明は、ＪＧがオキセタニルである、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。
【００８５】
別の例において、本発明は、２個存在するＪＧが、環Ｄと一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成する、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。いくつかの例において、本発明は、この有橋環系が、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。いくつかの例において、本発明は、この有橋環系が１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンである、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明は、同じ原子上に２個存在するＪＧが、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成する、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。他の実施形態において、本発明は、同じ原子上に２個存在するＪＧによって形成された環が、オキセタニルまたはシクロプロピルから選択される、構造式Ｉ−Ｂによって表される化合物である。
【００８７】
別の例において、本発明は、構造式Ｉ、Ｉ−Ａ、およびＩ−Ｂによって表される化合物であり、ここで本発明の化合物は、表４に表される。
【表４−１】
2018087213.tif 000166
【表４−２】
2018087213.tif 000167
【表４−３】
2018087213.tif 000168
【表４−４】
2018087213.tif 000169
【表４−５】
2018087213.tif 000170
【表４−６】
2018087213.tif 000171
【表４−７】
2018087213.tif 000172
【表４−８】
2018087213.tif 000173
【表４−９】
2018087213.tif 000174
【表４−１０】
2018087213.tif 000175
【表４−１１】
2018087213.tif 000176
【表４−１２】
2018087213.tif 000177
【００８８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下：
【化１６】
2018087213.tif 000178
のうちの１つから選択される。
【００８９】
好ましくは、この化合物は、構造Ｉ−Ｇ−３２：
【化１７】
2018087213.tif 000179
または薬学的に受容可能な塩を有する。
【００９０】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ａ：
【化１８】
2018087213.tif 000180
の化合物を調製するためのプロセスを包含し、このプロセスは、式６の化合物：
【化１９】
2018087213.tif 000181
を、アミド結合を形成するのに適切な条件下で反応させる工程を包含し、ここでＪ、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００９１】
いくつかの例において、アミド結合を形成するのに適切な条件は、式６の化合物を置換３−アミノピリジンと、非プロトン性溶媒中で、加熱の下で反応させることを包含する。他の例において、この非プロトン性溶媒は、ＮＭＰ、必要に応じて置換されたピリジン、またはＤＭＦから選択される。別の実施形態において、この非プロトン性溶媒は、必要に応じて置換されたピリジンである。さらに他の実施形態において、その反応温度は、少なくとも８０℃である。別の実施形態において、その反応温度は、少なくとも１００℃である。
【００９２】
別の実施形態において、上に記載されるプロセスは、式５の化合物：
【化２０】
2018087213.tif 000182
を、活性化エステルを形成するのに適切な条件下で反応させることによって、式６の化合物：
【化２０Ａ】
2018087213.tif 000183
を調製する工程をさらに包含し、ここでＪおよびＲ１は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、活性化エステルを形成するのに適切な条件は、式５の化合物をアミドカップリング剤と、有機塩基の存在下で反応させることを包含する。他の実施形態において、この有機塩基は脂肪族アミンである。さらに他の実施形態において、この有機塩基は独立して、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡから選択される。１つ以上の実施形態において、このアミドカップリング剤は独立して、ＥＤＣＩ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、またはＣＯＭＵから選択される。なお別の実施形態において、このアミドカップリング剤は独立して、ＴＢＴＵまたはＴＣＴＵから選択される。別の実施形態において、このアミドカップリング剤はＴＣＴＵである。
【００９４】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ａの化合物：
【化２２】
2018087213.tif 000184
を調製するためのプロセスを包含し、このプロセスは、式５の化合物：
【化２３】
2018087213.tif 000185
を、アミド結合を形成するのに適切な条件下で反応させる工程を包含し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００９５】
本発明のなお別の局面は、式４の化合物：
【化２４】
2018087213.tif 000186
を適切な加水分解条件下で反応させることによって、式５の化合物：
【化２４Ａ】
2018087213.tif 000187
を調製するためのプロセスを包含し、ここでＲ１は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、適切な加水分解条件は、式４の化合物をシランと、金属触媒の存在下で反応させることを包含する。他の実施形態において、このシランはフェニルシランである。別の実施形態において、この金属触媒はパラジウム触媒である。なお別の実施形態において、このパラジウム触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。別の実施形態において、適切な加水分解条件は、式４の化合物を４−メチルベンゼンスルフィネートと、
金属触媒の存在下で反応させることを包含する。
【００９７】
さらに他の実施形態において、適切な加水分解条件は、式４の化合物を水性アルカリと反応させることを包含する。いくつかの実施形態において、この水性アルカリは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨから選択される。
【００９８】
本発明の別の局面は、式３の化合物：
【化２６】
2018087213.tif 000188
をピリミジン環を形成するために適切な縮合条件下で反応させることによって、式４の化合物：
【化２６Ａ】
2018087213.tif 000189
を調製するためのプロセスを包含する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、ピリミジン環を形成するための適切な縮合条件は、式３の化合物を１，３−二求電子種（１，３−ｄｉｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｓｐｅｃｉｅｓ）と、溶媒の存在下で反応させることを包含する。別の実施形態において、この１，３−二求電子種は、１，３−ジアルデヒドまたは３−（ジアルキルアミノ）−プロパ−２−エナールから選択される。さらに他の実施形態において、この溶媒は、水中のＤＭＳＯまたはＤＭＦから選択される。他の実施形態において、この１，３−二求電子種は、保護された１，３−二求電子種からインサイチュで生成する。別の実施形態において、この１，３−二求電子種は、スルホン酸の存在下でケタールから生成する。なお別の実施形態において、このスルホン酸はＰＴＳＡである。
【０１００】
本発明の別の局面は、式２の化合物：
【化２８】
2018087213.tif 000190
をピラゾール環を形成するために適切な縮合条件下で反応させることによって、式３の化合物：
【化２８Ａ】
2018087213.tif 000191
を調製するためのプロセスを包含する。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、ピラゾール環を形成するための適切な縮合条件は、式２の化合物を、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物と、非プロトン性溶媒の存在下で、塩基性条件下で反応させることを包含する。別の実施形態において、この非プロトン性溶媒はＤＭＦである。なお別の実施形態において、この塩基性条件は、式２の化合物を、酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムの存在下で反応させることを包含する。
【０１０２】
本発明のなお別の局面は、式１の化合物：
【化３０】
2018087213.tif 000192
を適切な陰イオン縮合条件下で反応させることによって、式２の化合物：
【化３０Ａ】
2018087213.tif 000193
を調製するためのプロセスを包含する。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、適切な陰イオン縮合条件は、１）式１の化合物を塩基と、溶媒の存在下で反応させて、式１の化合物の陰イオンを生成すること；および２）この式１の化合物の陰イオンをトリクロロアセトニトリルと反応させることを包含する。さらに他の実施形態において、この塩基は、酢酸カリウムである。なお別の実施形態において、この溶媒はアルコールである。他の実施形態において、この溶媒はイソプロピルアルコールである。
【０１０４】
本発明の１つの実施形態は、式９の化合物：
【化３２】
2018087213.tif 000194
をピリミジン環を形成するために適切な縮合条件下で反応させることを包含する、式Ｉ−Ａの化合物：
【化３２Ａ】
2018087213.tif 000195
を調製するためのプロセスを包含し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義されるとおりである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ピリミジン環を形成するための適切な縮合条件は、式９の化合物を１，３−二求電子種と、溶媒の存在下で反応させることを包含する。別の実施形態において、この１，３−二求電子種は、１，３−ジアルデヒドまたは３−（ジアルキルアミノ）−プロパ−２−エナールから選択される。さらに他の実施形態において、この溶媒は、水中のＤＭＳＯまたはＤＭＦから選択される。他の実施形態において、この１，３−二求電子種は、保護された１，３−二求電子種からインサイチュで生成する。別の実施形態において、この１，３−二求電子種は、スルホン酸の存在下でケタールから生成する。なお別の実施形態において、このスルホン酸はＰＴＳＡである。
【０１０６】
本発明の別の実施形態は、式８の化合物：
【化３４】
2018087213.tif 000196
をピラゾール環を形成するために適切な縮合条件下で反応させることによって、式９の化合物：
【化３４Ａ】
2018087213.tif 000197
を調製するためのプロセスを包含する。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ピラゾール環を形成するための適切な縮合条件は、１）式８の化合物を塩基と、溶媒の存在下で反応させて、式Ｉの化合物の陰イオンを生成すること；２）この陰イオンをトリクロロアセトニトリルと反応させること；および３）２）から得られた生成物をヒドラジンまたはヒドラジン水和物と、非プロトン性溶媒の存在下で反応させることを包含する。別の実施形態において、この非プロトン性溶媒は、ＮＭＰまたはＤＭＦである。いくつかの実施形態において、この塩基は、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムから選択される。
【０１０８】
なお別の実施形態は、式７の化合物：
【化３６】
2018087213.tif 000198
を、アミド結合を形成するのに適切な条件下で反応させることによって、式８の化合物：
【化３６Ａ】
2018087213.tif 000199
を調製するためのプロセスを包含する。
【０１０９】
いくつかの例において、アミド結合を形成するのに適切な条件は、式７の化合物を置換３−アミノピリジンと、アミドカップリング剤を用いて、非プロトン性溶媒および有機塩基の存在下で反応させることを包含する。他の例において、この非プロトン性溶媒は、ＮＭＰまたはＤＭＦから選択される。別の実施形態において、この有機塩基は脂肪族アミンである。さらに他の実施形態において、この有機塩基は独立して、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡから選択される。なお別の実施形態において、このアミドカップリング剤は独立して、ＴＢＴＵまたはＴＣＴＵから選択される。
【０１１０】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ｇ−３２の化合物：
【化３８】
2018087213.tif 000200
を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式３０の化合物：
【化３９】
2018087213.tif 000201
を式２５の化合物：
【化４０】
2018087213.tif 000202
と、アミド結合を形成するのに適切な条件下で反応させる工程を包含する。
【０１１１】
本発明のさらに他の実施形態は、式２８の化合物：
【化４１】
2018087213.tif 000203
をカルボン酸を形成するために適切な脱保護条件下で反応させることによって、式３０の化合物：
【化４１Ａ】
2018087213.tif 000204
を調製するためのプロセスを包含する。
【０１１２】
別の実施形態は、式６ａ＊の化合物：
【化４４】
2018087213.tif 000205
を式２７の化合物：
【化４５】
2018087213.tif 000206
と、アミド結合を形成するのに適切な条件下で反応させることによって、式２８の化合物：
【化４５Ａ】
2018087213.tif 000207
を調製するためのプロセスを包含する。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、アミド結合を形成するのに適切な条件は、式２９の化合物を式２５の化合物と、アミドカップリングパートナー、非プロトン性溶媒、および塩基の存在下で反応させることを包含する。他の実施形態において、この非プロトン性溶媒は独立して、ＮＭＰ、ＤＭＦ、またはテトラヒドロフランから選択される。さらに他の実施形態において、この非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。別の実施形態において、この塩基は脂肪族アミンである。なお別の実施形態において、この塩基はＤＩＰＥＡである。いくつかの実施形態において、このアミドカップリングパートナーは独立して、ＴＢＴＵまたはＴＣＴＵから選択される。１つ以上の実施形態において、このアミドカップリングパートナーはＴＣＴＵである。
【０１１４】
他の実施形態において、適切な脱保護条件は、式２８の化合物を酸と、溶媒の存在下で反応させることを包含する。いくつかの実施形態において、この酸はＨＣｌである。別の実施形態において、この溶媒は１，４−ジオキサンである。
【０１１５】
なお別の実施形態において、アミド結合を形成するのに適切な条件は、式６ａ＊の化合物を式２７の化合物と、非プロトン性溶媒中で、加熱の下で反応させることを包含する。さらに他の実施形態において、この非プロトン性溶媒は独立して、ＮＭＰ、ピリジン、またはＤＭＦから選択される。別の実施形態において、この非プロトン性溶媒はピリジンである。いくつかの実施形態において、この反応は、少なくとも８０℃の温度で実施される。
【０１１６】
本発明の別の局面は、式２７の化合物：
【化４６】
2018087213.tif 000208
を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式２６の化合物：
【化４７】
2018087213.tif 000209
を、アミンを形成するのに適切な条件下で反応させる工程を包含する。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、アミンを形成するのに適切な条件は、式２７の化合物を、当業者に公知であるＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件下で反応させることを包含する。
【０１１８】
なお別の実施形態は、
１）式１８の化合物：
【化４９】
2018087213.tif 000210
を適切なハロゲン交換条件下で反応させて、式３２の化合物
【化５０】
2018087213.tif 000211
を生成する工程、および
２）式３２の化合物：
【化５１】
2018087213.tif 000212
を式２２の化合物：
【化５２】
2018087213.tif 000213
と適切な置換条件下で反応させる工程
によって、式２６の化合物：
【化５２Ａ】
2018087213.tif 000214
を調製するためのプロセスを提供する。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、適切なハロゲン交換条件は、式１８の化合物をフッ化カリウムと、非プロトン性溶媒および相間移動触媒の存在下で反応させることを包含する。他の実施形態において、この非プロトン性溶媒は独立して、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、またはスルホネートから選択される。さらに他の実施形態において、この相間移動触媒はＭｅ４ＮＣｌである。さらに他の実施形態において、適切な置換条件は、式３２の化合物を式２２の化合物と、塩基の存在下で反応させることを包含する。別の実施形態において、この塩基は脂肪族アミンである。いくつかの実施形態において、この脂肪族アミンはＤＩＰＥＡである。
【０１２０】
本発明の他の実施形態は、式３１の化合物：
【化５３】
2018087213.tif 000215
を適切なハロゲン化条件下で反応させることによって、式１８の化合物：
【化５３Ａ】
2018087213.tif 000216
を調製するためのプロセスを提供する。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、適切なハロゲン化条件は、１）式３１の化合物を塩基と反応させて陰イオンを生成すること；および２）この陰イオンを塩素化剤と反応させることを包含する。なお別の実施形態において、この塩基はＬＤＡである。別の実施形態において、この塩素化剤は１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタンである。
【０１２２】
本願の目的で、用語実施形態、例、および局面は、交換可能に使用されることが理解される。
【０１２３】
本願の目的で、２個存在するＪＱが、Ｑ１と一緒になって有橋環系を形成する場合、この２個存在するＪＱは、Ｑ１の別々の原子に結合することが、理解される。さらに、２個存在するＪＲが、Ｑ２と一緒になって有橋環系を形成する場合、この２個存在するＪＲは、Ｑ２の別々の原子に結合する。さらに、２個存在するＪＴが、Ｑ３と一緒になって有橋環系を形成する場合、この２個存在するＪＴは、Ｑ３の別々の原子に結合する。さらに、２個存在するＪＷが、Ｗと一緒になって有橋環系を形成する場合、この２個存在するＪＷは、Ｗの別々の原子に結合する。最後に、２個存在するＪＧが、環Ｄと一緒になって有橋環系を形成する場合、この２個存在するＪＧは、環Ｄの別々の原子に結合する。
【０１２４】
→Ｏにおける矢印は、配位結合を表すことが、当業者によって理解される。
【０１２５】
本発明の化合物には、本明細書に一般的に記述されるものが含まれ、さらに本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種によって表わされる。本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、下記の定義が適用される。本発明の目的で、化学元素は、ＣＡＳ版「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ」第７５版の元素周期表に従って識別される。さらに、有機化学の一般的原理は「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版，編者Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの全内容が本明細書中に参考として援用される。
【０１２６】
本明細書中で記載される場合、原子の指定された数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１個〜４個の原子を有する基は、１個、２個、３個、または４個の原子を有し得る。
【０１２７】
本明細書中で使用される場合、本発明の化合物は、本明細書に一般的に示されるように、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるように、必要に応じて１個または１個より多くの置換基で置換され得る。句「必要に応じて置換された」は、句「置換されたまたは置換されていない」と交換可能に使用されることが理解される。一般に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」により先行されるか否かにかかわらず、指定されている置換基のラジカルで、与えられた構造中の水素ラジカルを置き換えることをいう。他に示されない限り、必要に応じて置換された基は、その基のそれぞ
れ置換可能な位置に置換基を有し得、任意の所定の構造における１つより多くの位置が、特定の基から選択された１つより多くの置換基で置換され得るとき、この置換基はそれぞれの位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定化合物、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
【０１２８】
他に示されない限り、環の中心から描かれる結合によって接続される置換基は、この環の任意の位置に結合し得る。例えば、以下の例ｉにおいて、Ｊｗは、ピリジル環上の任意の位置に結合し得る。二環式環については、両方の環を通って描かれる結合は、その置換基が、この二環式環の任意の位置から結合し得ることを示す。例えば、以下の例ｉｉにおいて、Ｊｗは、５員環（例えば、窒素原子上）に結合しても、６員環に結合してもよい。
【化５５】
2018087213.tif 000217
【０１２９】
用語「安定」とは、本明細書中で使用される場合、化合物の生成、検出、回収、精製、および本明細書中に開示される目的のうちの１つまたは１つより多くのための使用を可能にする条件に供されるときに、実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物とは、４０℃またはそれ未満の温度で、水分も他の化学的に反応性の条件も存在しない状態で維持される場合に、少なくとも１週間にわたり、実質的に変化しない化合物である。
【０１３０】
用語「配位結合（ｄａｔｉｖｅ  ｂｏｎｄ）」とは、本明細書中で使用される場合、分子種間の相互作用の際に形成される配位結合（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  ｂｏｎｄ）であって、これらの分子種のうちの一方が、形成される錯体において共有されるべき電子対のドナーとして働き、そして他方がアクセプターとして働くものと定義される。
【０１３１】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、完全飽和であるかまたは１個もしくは１個より多くの不飽和単位を含み、分子の残部への１個の結合点を有する、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、または環状の、置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。
【０１３２】
他に特定されない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基であり得る。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基はまた、環状であり得るか、または直鎖基もしくは分枝鎖基と環式基との組み合わせを有し得る。このような型の脂肪族基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
用語「脂環式」（または「炭素環」または「カルボシクリル」）とは、完全飽和である
かまたは１個もしくは１個より多くの不飽和単位を含むが芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素であって、この二環式環系における任意の個々の環は、３〜７の員を有するものをいう。脂環式基の例としては、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロピル、およびシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」とは、本明細書中で使用される場合、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式の環系であって、１個または１個より多くの環員が、独立して選択されるヘテロ原子であるものを意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、または「複素環式」基は、３〜１４の環員を有し、ここで１個または１個より多くの環員は、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、そしてこの系内の各環は、３〜７の環員を含む。
【０１３５】
複素環の例としては、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
環式基（例えば、脂環式および複素環）は、直線状に縮合しても、橋架けしても、スピロ環式であってもよい。
【０１３７】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、あるいはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素または複素環式環の置換可能な窒素の第四級化形態（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）もしくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つあるいは１つより多くを意味する。
【０１３８】
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、ある部分が、１つまたは１つより多くの不飽和単位を有することを意味する。当業者によって公知であるように、不飽和基は、部分不飽和であっても完全不飽和であってもよい。部分不飽和基の例としては、ブテン、シクロヘキセン、およびテトラヒドロピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。完全不飽和基は、芳香族であっても、反芳香族であっても、非芳香族であってもよい。完全不飽和基の例としては、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、および１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
用語「アルコキシ」、または「チオアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を介して結合している、先に定義されたようなアルキル基をいう。
【０１４０】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」とは、１個または１個より多くのハロゲン原子で置換されている、場合に応じてアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語は、ペルフルオロ化アルキル基（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３）を包含する。
【０１４１】
用語「ハロゲン」、「ハロ」、および「ｈａｌ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【０１４２】
単独でか、または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」などのより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」とは、合計５〜１４の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系であって、その系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、そしてその系内の各環が３〜７の環員を含むものをいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。
【０１４３】
単独でか、または「ヘテロアリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」などのより大きい部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」とは、合計５〜１４の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系であって、その系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、その系内の少なくとも１個の環は、１個または１個より多くのヘテロ原子を含み、そしてその系内の各環が３〜７の環員を含むものをいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、ならびにイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
用語「ヘテロアリール」は、２つの異なる形態の間で平衡状態で存在する、特定の型のヘテロアリール環を包含することが理解されるべきである。より具体的には、例えば、ヒドロピリジンおよびピリジノン（ならびに同様に、ヒドロキシピリミジンおよびピリミジノン）などの種は、「ヘテロアリール」の定義の範囲に含まれることが意図される。
【化５６】
2018087213.tif 000218
【０１４５】
用語「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書中で使用される場合、交換可能であり、そして複数の反応性部位を有する化合物において、１つまたは１つより多くの所望の官能基を一時的に遮断するために使用される剤をいう。特定の実施形態において、保護基は、以下の特徴のうちの１つもしくは１つより多く、または全てを有する：ａ）保護された基材を与えるために良好な収率で官能基に選択的に富化される、すなわち、ｂ）他の反応性部位のうちの１つまたは１つより多くにおいて起こる反応に対して安定である；およびｃ）再生された脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去可能である。当業者によって理解されるように、いくつかの場合において、これらの試薬は、その化合物中の他の反応性基を攻撃しない。他の場合において、これらの試薬はまた、その化合物中の他の反応性基と反応しないかもしれない。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（およびこの書籍の他の版）に詳述されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。用語「窒素保護基」とは、本明細書中で使用される場合、多官能性化合物中の１つまたは１つより多くの所望の窒素反応性部位を一時的に遮断するために使用される剤をいう。好ましい窒素保護基もまた、上で保護基について例示された特徴を有し、そして特定の例示的な窒素保護基もまた、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳述されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、アルキル鎖または脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基で必要に応じて置き換えられる。このような原子または基の例としては、窒素、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−が挙げられるが、これらに限定されない。これらの原子または基は、一緒になって、より大きい基を形成し得る。このようなより大きい基の例としては、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、および−ＮＲＳＯ２ＮＲ−が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲは、例えば、ＨまたはＣ１〜６脂肪族である。これらの基は、脂肪族鎖のメチレン単位に、単結合、二重結合、または三重結合を介して結合し得ることが理解されるべきである。脂肪族鎖に二重結合を介して結合する必要に応じた置き換えの例（この場合には、窒素原子）は、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３である。いくつかの場合において、特に末端において、必要に応じた置き換えは、脂肪族基に三重結合を介して結合し得る。これの一例は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎである。この状況において、末端窒素は別の原子に結合しないことが理解されるべきである。
【０１４７】
用語「メチレン単位」はまた、分枝メチレン単位または置換メチレン単位をいい得ることもまた理解されるべきである。例えば、イソプロピル部分［−ＣＨ（ＣＨ３）２］において、最初に記載される「メチレン単位」を置き換える窒素原子（例えば、ＮＲ）は、ジメチルアミン［−Ｎ（ＣＨ３）２］をもたらす。これらのような例において、当業者は、この窒素原子にはいかなるさらなる原子も結合していないこと、および「ＮＲ」由来の「Ｒ」はこの場合には存在しないことを理解する。
【０１４８】
他に示されない限り、必要に応じた置き換えは、化学的に安定な化合物を形成する。必要に応じた置き換えは、その鎖の鎖中および／またはいずれかの端部の両方で；すなわち、結合点で、および／または末端でもの両方で、起こり得る。２つの必要に応じた置き換えはまた、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖中で互いに隣接し得る。例えば、Ｃ３脂肪族は、２個の窒素原子により必要に応じて置き換えられて、−Ｃ−Ｎ≡Ｎを形成し得る。これらの必要に応じた置き換えはまた、鎖中の炭素原子の全てを完全に置き
換え得る。例えば、Ｃ３脂肪族は、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ−により必要に応じて置き換えられて、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成し得る。
【０１４９】
他に示されない限り、この置き換えが末端で起こる場合、この置き換え原子は、その末端の水素原子に結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が−Ｏ−で必要に応じて置き換えられる場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。別の例において、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が−ＮＨ−で必要に応じて置き換えられる場合、得られる化合物は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり得る。末端原子が自由原子価電子を含まない場合、水素原子はその末端に必要とされない（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）ことが理解されるべきである。
【０１５０】
他に示されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何、配座、および回転）形態を含むことが意図される。例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）の配座異性体は、本発明に含まれる。当業者に理解されるように、ある置換基は、任意の回転可能な結合の周りで自由に回転し得る。例えば、
【化５７】
2018087213.tif 000219
と描かれる置換基は、
【化５８】
2018087213.tif 000220
もまた表す。
【０１５１】
従って、本化合物の単一の立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何、配座、および回転混合物は、本発明の範囲内である。
【０１５２】
他に示されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【０１５３】
さらに、他に示されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１つまたは１つより多くの同位体富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意図される。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ富化炭素もしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置き換え以外には、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおけるプローブまたは分析用ツールとして、有用である。
【０１５４】
薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、包接化合物（ｃｈｌａｔｒａｔｅ）、プロドラッグ、および他の誘導体
本明細書中に記載される化合物は、遊離形態でか、または適用可能である場合、塩として存在し得る。薬学的に受容可能である塩が特に興味深い。なぜなら、これらの塩は、医療目的で以下に記載される化合物を投与する際に有用であるからである。薬学的に受容可
能ではない塩は、製造プロセスにおいて、単離および精製の目的で、ならびにいくつかの例においては、本発明の化合物またはその中間体の立体異性体形態を分離する際に使用するために、有用である。
【０１５５】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の副作用（例えば、毒性、刺激、およびアレルギー応答など）なしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、そして合理的な利益／危険比に見合う、化合物の塩をいう。
【０１５６】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（本明細書中に参考として援用される）に詳細に記載する。本明細書中に記載される化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸および無機塩基、ならびに有機酸および有機塩基から誘導されるものが挙げられる。これらの塩は、この化合物の最終的な単離および精製中に、インサイチュで調製され得る。
【０１５７】
本明細書中に記載される化合物が、塩基性基、または充分に塩基性であるバイオ同配体を含む場合、酸付加塩は、１）精製した化合物をその遊離塩基形態で、適切な有機酸または無機酸と反応させ、そして２）そのように形成された塩を単離することによって、調製され得る。実際には、酸付加塩は、使用のためにより好都合な形態であり得、そしてその塩の使用は、その遊離塩基形態の使用に等しい。
【０１５８】
薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と、あるいは当該分野において使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
【０１５９】
本明細書中に記載される化合物が、カルボキシル基または充分に酸性であるバイオ同配体を含む場合、塩基付加塩は、１）精製した化合物をその酸形態で、適切な有機塩基または無機塩基と反応させ、そして２）そのように形成された塩を単離することによって、調製され得る。実際には、塩基付加塩の使用は、より好都合であり得、そして塩形態の使用は本質的に、その遊離酸形態の使用に等しい。適切な塩基から誘導された塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）塩、アンモニウム塩ならびにＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の第四級化を想定する。水または油に可溶性または分散可能である生成物もまた、このような第四級化によって得られ得る。
【０１６０】
塩基付加塩としては、薬学的に受容可能な金属塩およびアミン塩が挙げられる。適切な金属塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、およびアルミニウムが挙げられる。ナトリウム塩およびカリウム塩が、通常好ましい。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンが挙げられる。適切な無機塩基付加塩は、金属塩基から調製され、これには、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、および水酸化亜鉛などが挙げられる。適切なアミン塩基付加塩は、その低い毒性および医学用途のための受容可能性に起因して医薬品化学において頻繁に使用されるアミンから、調製される。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、およびジシクロヘキシルアミンなどが、適切な塩基付加塩の例である。
【０１６１】
他の酸および塩基が、それら自体では薬学的に受容可能ではなくても、本明細書中に記載される化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において、使用され得る。
【０１６２】
本発明は、異なる薬学的に受容可能な塩の混合物／組み合わせ物、およびまた、化合物の遊離形態と薬学的に受容可能な塩との混合物／組み合わせ物を包含することが理解されるべきである。
【０１６３】
本明細書中に記載される化合物はまた、薬学的に受容可能な溶媒和物（例えば、水和物）および包接化合物として存在し得る。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な溶媒和物」とは、１つまたは１つより多くの薬学的に受容可能な溶媒分子の、本明細書中に記載される化合物の１つへの会合から形成される、溶媒和物である。用語溶媒和物は、水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、および四水和物など）を包含する。
【０１６４】
本明細書中で使用される場合、用語「水和物」とは、非共有結合性の分子間力により結合した、化学量論的量または非化学量論的量の水をさらに含む、本明細書中に記載される化合物またはその塩を意味する。
【０１６５】
本明細書中で使用される場合、用語「包接化合物（ｃｌａｔｈｒａｔｅ）」とは、内部に捕捉されたゲスト分子（例えば、溶媒もしくは水）を有する空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子の形態の、本明細書中に記載される化合物またはその塩を意味する。
【０１６６】
本明細書中に記載される化合物に加えて、これらの化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグもまた、本明細書中で同定される障害を処置または予防するための組成物中で使用され得る。
【０１６７】
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」としては、レシピエントに投与されると、直接または間接的にのいずれかで、本明細書中に記載される化合物またはその阻害
活性を有する代謝産物もしくは残基を提供することが可能である、本明細書中に記載される化合物の任意の薬学的に受容可能なエステル、エステルの塩、または他の誘導体が挙げられる。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者に投与されるときに、その化合物のバイオアベイラビリティを（例えば、経口投与された化合物が血液中により容易に吸収されることを可能にすることによって）増大させるもの、または生物学的区画（例えば、脳もしくはリンパ系）への親化合物の送達を、その親種と比較して増強させるものである。
【０１６８】
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、用語「プロドラッグ」とは、生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解、酸化、または他の方法で反応して、本明細書中に記載される化合物を提供し得る、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのこのような反応の際に活性になり得るか、またはプロドラッグは、その未反応形態で活性を有し得る。本発明において想定されるプロドラッグの例としては、生体加水分解性部分（例えば、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバメート、生体加水分解性カーボネート、生体加水分解性ウレイド、および生体加水分解性ホスフェートアナログ）を含む、本発明の化合物のアナログまたは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む、本明細書中に記載される化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは代表的に、周知の方法（例えば、ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ
ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編，第５版）により記載される方法）を使用して、調製され得る。
【０１６９】
略語
以下の略語が使用される：
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＡＴＰ        アデノシン三リン酸
１ＨＮＭＲ    プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｒｔ          保持時間
ＲＴ          室温
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＮＭＰ        Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
Ｂｐ          沸点
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＰＴＳＡ      ｐ−トルエンスルホン酸
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｍＣＰＢＡ    メタ−クロロ過安息香酸
ＨＯＢｔ      ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ      １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート  
ＴＢＴＵ      ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート
Ｔ３Ｐ        プロピルリン酸無水物
ＣＯＭＵ      １−［（１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ）］ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＣＴＵ      ［（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ−（ジメチルアミ
ノ）メチレン］−ジメチル−アンモニウム  テトラフルオロボレート
ＨＢＴＵ      Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミド
ＥＤＣＩ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド。
【０１７０】
化合物の使用
本発明の１つの局面は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤であり、従って、ＡＴＲが疾患、状態、もしくは障害に関与する被験体または患者おいて、その疾患、状態、もしくは障害を処置するため、またはそれらの重篤度を軽減するために有用である、化合物を提供する。
【０１７１】
本明細書中で使用される場合、用語「被験体」および「患者」は、交換可能に使用される。用語「被験体」および「患者」とは、動物をいい、より特定すると、ヒトをいう。１つの実施形態において、この被験体は、非ヒト動物（例えば、ラットまたはイヌ）である。好ましい実施形態において、この被験体はヒトである。
【０１７２】
本発明の別の局面は、過剰または異常な細胞増殖により特徴付けられる疾患、障害、および状態の処置に有用な化合物を提供する。そのような疾患としては、増殖性または過剰増殖性疾患が挙げられる。増殖性または過剰増殖性疾患の例としては、がんおよび骨髄増殖性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式Ｉ−Ａの化合物からなる群より選択される。別の局面において、これらの化合物は、式Ｉ−Ｂからなる群より選択される。別の局面において、これらの化合物は、式ＩまたはＩ−Ａ−１からなる群より選択される。用語「がん」としては、以下のがん：口部：口腔、口唇、舌、口、咽頭、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形種、肺：非小細胞、気管支癌（扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍および巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科／女性：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳房；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性
白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］ヘアリーセル；リンパ球様障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、未分化甲状腺がん、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫、ならびに副腎：神経芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、このがんは、肺のがんまたは膵臓のがんから選択される。他の実施形態において、このがんは、肺がん、頭頸部がん、膵臓がん、胃がん、または脳がんから選択される。なお他の実施形態において、このがんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆管がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌、または卵巣がんから選択される。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、このがんは肺がんである。他の実施形態において、この肺がんは、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである。別の実施形態において、このがんは非小細胞肺がんである。なお別の実施形態において、この非小細胞肺がんは扁平非小細胞肺がんである。
【０１７６】
従って、用語「癌性細胞」は、本明細書で提供される場合、上で同定された状態のいずれか１つに冒された細胞を含む。いくつかの実施形態において、がんは、結腸直腸がん、甲状腺がん、または乳がんから選択される。他の実施形態において、このがんはトリプルネガティブ乳がんである。
【０１７７】
用語「骨髄増殖性疾患」は、例えば真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性マスト細胞症、および造血障害などの障害を包含し、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を包含する。
【０１７８】
薬学的組成物
本発明はまた、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用な化合物および組成物を提供する。
【０１７９】
本発明の１つの局面は、本明細書中に記載される化合物の任意のもの、および必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む、薬学的に受容可能な組成物を提供する。
【０１８０】
薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルは、本明細書で使用される場合、望ましい特定の剤形に適切な、任意のあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、および滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物の製剤化のために使用される様々なキャリア、およびその調製のための公知の技術を開示している。何らかの従来のキャリア媒体が本発明の化合物と不適合である（例えば、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらすことによって、または薬学的に受容可能な組成物の他の任意の成分と他の有害な様式で相互作用することによって）場合を除き、その使用は、本発明の範囲内にあることが想定される。
【０１８１】
薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る材料の例としては、イオン交換体、アルミ
ナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤蝋）；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油）；グリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるがこれらに限定されず、そして着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤および香料、防腐剤および酸化防止剤もまた、製剤者の判断により本組成物中に存在し得る。
【０１８２】
併用療法
本発明の別の局面は、処置を必要としている被験体におけるがんの処置方法に関し、この方法は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、さらなる治療剤とを投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、この化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、さらなる治療剤との、逐次投与または同時投与を包含する。
【０１８３】
本明細書中で使用される場合、用語「合わせて」または「同時投与」は、交換可能に使用され得、１つより多くの治療（例えば、１つまたは１つより多くの治療剤）の使用をいう。この用語の使用は、治療（例えば、治療剤）が被験体に施される順序を制限しない。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤は抗がん剤である。他の実施形態において、このさらなる治療剤はＤＮＡ損傷因子である。なお他の実施形態において、このさらなる治療剤は、放射線治療、化学療法、または放射線治療もしくは化学療法と代表的に一緒に使用される他の剤（例えば、放射線増感剤および化学的増感剤）から選択される。なお他の実施形態において、このさらなる治療剤は電離放射線である。
【０１８５】
当業者に公知であるように、放射線増感剤は、放射線治療と合わせて使用され得る剤である。放射線増感剤は様々な異なる様式で働き、がん細胞を放射線治療に対して感作すること、放射線治療と相乗作用して改善された相乗効果を提供すること、放射線治療と相加的に作用すること、または周囲の健常な細胞を放射線治療により引き起こされる損傷から保護することが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、化学的増感剤は、化学療法と合わせて使用され得る剤である。同様に、化学的増感剤は様々な異なる様式で働き、癌細胞を化学療法に対して感作すること、化学療法と相乗作用して改善された相乗効果を提供すること、化学療法と相加的に作用すること、または周囲の健常な細胞を化学療法により引き起こされる損傷から保護することが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
本発明の化合物と合わせて使用され得るＤＮＡ損傷因子の例としては、白金製剤（Ｐｌａｔｉｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体）；Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤（例えば、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体）；代謝拮抗物質（例えば、葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質））；プリンアンタゴニストおよびピリ
ミジンアンタゴニスト（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および関連物質）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミドおよび関連物質））；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質（例えば、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体））；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび関連物質）；ストレプトミセス系（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）；ならびに紫外光が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
本発明の剤と併用され得る他の治療または抗がん剤としては、外科手術、放射線治療（例えば、γ線照射、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、プロトン療法、近接照射療法、全身放射性同位体などが挙げられるが、ほんの数例である）、内分泌治療、生物応答モディファイア（インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などが挙げられるが、ほんの数例である）、温熱療法および低温療法、任意の有害作用を軽減する剤（例えば、制吐剤）、ならびに他の認可された化学療法剤が挙げられ、これには、本明細書中に列挙されているＤＮＡ損傷因子、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
本発明の化合物はさらに、以下の治療剤のうちのいずれかと併用してがんを治療する際に有用であり得る：
アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブスルファン静脈内用（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；ブスルファン経口用（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロザン２０インプラントを有するカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコクシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ錠剤（登録商
標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ注射用（登録商標））；ドキソルビシンリポソーム（  Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ注射用（登録商標））；エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα  ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））；インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；ロイプロリド酢酸塩（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メ��ロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；メゲストロール酢酸塩（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェニルプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子剤（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペグアスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））
；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；スニチニブマレイン酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（  Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄカプセル剤（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
【０１８９】
最新のがん治療についての総合的な議論については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍのＦＤＡ認可腫瘍薬リスト、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７版，１９９９を参照のこと。これらは内容の全体が本明細書中に参考として援用される。
【０１９０】
被験体に投与するための組成物
ＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその薬物学的塩は、動物またはヒトに投与するための薬学的組成物に製剤化することができる。これらの薬学的組成物は、本明細書中に記載されている疾患または状態を処置または予防するために有効な量のＡＴＲ阻害剤と、薬学的に受容可能なキャリアとを含み、これらは本発明の別の実施形態である。
【０１９１】
治療に必要な化合物の正確な量は、被験体の種、年齢、および一般的状態、障害の重篤度、具体的な剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに異なる。本発明の化合物は好ましくは、投与のしやすさおよび投与量の均一性のために、投与単位の形態で製剤化される。本明細書で使用される表現「投与単位の形態」は、処置されるべき患者に適した、物理的に別個になっている単位の薬物をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効用量レベルは、処置される障害およびその障害の重篤度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の化合物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；投与時間、経路、および用いられる特定の化合物の排出速度；処置の持続時間；用いられる特定の化合物、用いられる特定の化合物と併用または同時に使用される薬物、ならびに医学分野に周知である同様の要素を含む、様々な要素に依存する。用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、これらの組成物は必要に応じてさらに、１種または１種
より多くのさらなる治療剤を含む。例えば、増殖性疾患およびがんを処置するために、化学療法剤または他の抗増殖剤が、本発明の化合物と組み合わせられ得る。これらの組成物を組み合わせることができる公知の剤の例は、上記「併用療法」の項の下、および本明細書全体にわたって列挙されている。いくつかの実施形態は、組み合わせた調製物の同時使用、別個使用、または逐次使用を提供する。
【０１９３】
投与様式および剤形
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置される障害の重篤度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、または滴下薬として）、または口内（口腔または鼻腔スプレーとして）などによって、投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口または非経口で、望ましい治療効果を得るために、１日に１回またはそれより多く、被験体の体重あたり１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで投与され得る。あるいは、本発明の化合物の投薬計画は、変化し得る。
【０１９４】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ、およびエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、この液体剤形は、当該分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、矯味矯臭剤、および香料などのアジュバントもまた含み得る。
【０１９５】
例えば滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁物などの注射可能な調製物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って調剤化され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌された注射可能な溶液、懸濁物またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的で、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる、任意のブランドの不揮発性油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能物の調製に使用される。
【０１９６】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタでの濾過によって、または滅菌固形組成物（これらは、使用前に滅菌水もしくは他の注射可能な媒体に溶解もしくは分散され得る）の形態で殺菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０１９７】
本発明の化合物の効果を延長させる目的で、皮下注射用製剤または筋肉内注射からのこの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶性または非晶質の金属の液体懸濁物の使用によって達成され得る。これにより、この化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、これは次に、結晶のサイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクル中にこの化合物を溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、例えばポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にこの化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例と
しては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射可能な製剤はまた、身体組織に適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することによって調製される。
【０１９８】
直腸または膣での投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、これは、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、従って、直腸または膣の腔内で融解し、活性化合物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤蝋）と、本発明の化合物を混合することによって調製され得る。
【０１９９】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）、ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレー）、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。
【０２００】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖などの賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いられ得る。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、および医薬製剤分野において周知である他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製され得る。これらは必要に応じて、不透明化剤を含み得、そしてまた、活性成分を、腸管の特定の部分のみで（または優先的に）、必要に応じて遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などのビヒクル、ならびに高分子量ポリエチレングリコールおよび同様物を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用され得る。
【０２０１】
活性化合物はまた、上記のような１つまたは１つより多くの賦形剤を含む、マイクロカプセル形態であり得る。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において周知である他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製され得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。そのような剤形はまた、通常の実施として、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤化滑沢剤ならびに他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース））をさらに含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形はまた、緩衝剤を含み得る。これらは必要に応じて、不透明化剤を含み得、そしてまた、活性成分を、腸管の特定の部分のみで（または優先的に）、必要に応じて遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。
【０２０２】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、ク
リーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリア、および必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であることが想定される。さらに、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を想定する。そのような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または懸濁させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を通しての化合物の流入を増大させるために使用され得る。この速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を分散させることのいずれかによって、制御され得る。
【０２０３】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、直腸、鼻、頬、膣、または移植されたレザバによって投与され得る。用語「非経口」としては、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内への注射または点滴の技術が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、これらの組成物は、経口、腹腔内、または静脈内で投与される。
【０２０４】
本発明の組成物の滅菌された注射可能な形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当該分野において公知である技術に従って調剤化され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌された注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的で、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる、任意のブランドの不揮発性油が用いられ得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体であって、特にそのポリオキシエチレン化されたもの）が、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）と同様に、注射可能物の調製のために有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤）を含み得、これらは、エマルジョンおよび懸濁物が挙げられる薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用されている。他の一般的に使用されている界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ）、および他の乳化剤、あるいは薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用されているバイオアベイラビリティー増強剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。
【０２０５】
本発明の薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられるこれらに限定されない経口で受容可能な任意の剤形で経口投与され得る。経口使用の錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、一般的に添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁物が必要である場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。所望であれば、特定の甘味料、矯味矯臭剤、または着色料もまた添加され得る。
【０２０６】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、経直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って、直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。そのような材料としては、カカオ脂、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
本発明の薬学的組成物はまた、特に処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な
領域または器官（目、皮膚、または下部腸管の疾患が挙げられる）を含む場合に、局所投与され得る。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
【０２０８】
下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照のこと）または適切な浣腸製剤で行われ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。
【０２０９】
局所適用のために、これらの薬学的組成物は、１種または１種より多くのキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、１種または１種より多くの薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームに製剤化され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
眼での使用のために、これらの薬学的組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含むかもしくは含まずに、ｐＨ調整された等張滅菌生理食塩水中の微細化懸濁物として、または好ましくは、ｐＨ調整された等張滅菌生理食塩水中の溶液として、製剤化され得る。あるいは、眼での使用のために、これらの薬学的組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。
【０２１１】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻用のエアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、製剤処方の分野において周知である技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０２１２】
１個の剤形を製造するためにキャリア材料と合わせられ得るプロテインキナーゼ阻害剤の量は、処置される宿主、具体的な投与様式に依存して異なる。好ましくは、これらの組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投薬量が、これらの組成物を与えられる患者に投与され得るように、製剤化されるべきである。あるいは、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／用量の投薬量の阻害剤が、これらの化合物を受ける患者に投与され得る。
【０２１３】
任意の特定の患者についての具体的な投薬量および処置レジメンは、種々の要因（用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置する医師の判断、ならびに処置されるべき特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することもまた、理解されるべきである。阻害剤の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【０２１４】
別の剤と一緒の投与
処置または予防されるべき特定のプロテインキナーゼ媒介性状態に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる薬物が、本発明の化合物と一緒に投与され得る。
【０２１５】
これらのさらなる剤は、複数投薬量レジメンの一部として、プロテインキナーゼ阻害剤含有化合物または組成物とは別個に投与され得る。あるいは、これらの剤は、単一の組成
物中にプロテインキナーゼ阻害剤と混合された、単一の剤形の一部であり得る。
【０２１６】
本発明の別の局面は、がんの処置を必要とする被験体において癌を処置する方法に関し、この方法は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、抗がん剤との逐次投与または併用投与を包含する。いくつかの実施形態において、この抗がん剤は、白金製剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプララチン、ネダプラチン、またはサトラプラチン、および他の誘導体）；Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤（例えば、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、および他の誘導体）；代謝拮抗物質（例えば、葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物））；プリンファミリー（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリンおよび関連物）；ピリミジンファミリー（シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシルおよび関連物）、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミドおよび関連物質））；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質（例えば、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体））；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび関連物質）；ストレプトミセス系（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）；ならびに紫外光から選択される。
【０２１７】
別の実施形態は、本発明の化合物を、塩基除去修復タンパク質を阻害または調節するさらなる治療剤と一緒に投与することを提供する。いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンから選択される。他の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、またはＰｏｌＢから選択される。なお他の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２から選択される。いくつかの実施形態において、この剤は、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１またはＫＵ−００５９４３６としても公知）、イニパリブ（ＢＳＩ−２０１またはＳＡＲ２４０５５０としても公知）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８としても公知）、ルカパリブ（ＰＦ−０１３６７３３８としても公知）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、Ｅ７０１６、ＢＭＮ６７３、あるいはＡＺＤ２４６１から選択される。
【０２１８】
生物学的サンプル
ＡＴＲキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物はまた、生物学的サンプルにおいて有用である。本発明の１つの局面は、生物学的サンプルにおいてＡＴＲキナーゼ活性を阻害することに関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本明細書中に記載される化合物、またはその化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書中で使用される場合、インビトロまたはエキソビボのサンプルを意味し、これらとしては、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。用語「本明細書中に記載される化合物」には、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ−１、およびＩ−Ｂの化合物が含まれる。
【０２１９】
生物学的サンプルにおけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的に有用である。そのような目的の例としては、輸血、臓器移植、および生物学的標本保
存が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
プロテインキナーゼの研究
本発明の別の局面は、生物学的現象および病理学的現象におけるプロテインキナーゼの研究、そのようなプロテインキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、ならびに新たなプロテインキナーゼ阻害剤の比較評価に関連する。そのような用途の例としては、酵素アッセイおよび細胞ベースのアッセイなどの生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２１】
化合物のプロテインキナーゼ阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化したキナーゼのキナーゼ活性またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤がプロテインキナーゼに結合する能力を定量し、これは阻害剤が結合する前に放射標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定すること、または新しい阻害剤が、既知の放射性リガンドに結合したキナーゼと一緒にインキュベートされる競合実験を実施することのいずれかによって、測定することができる。ＡＴＲの阻害剤として本発明に利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下実施例に記載されている。
【０２２２】
本発明の別の局面は、本明細書中に記載される化合物をＡＴＲキナーゼと接触させることによって、酵素活性を調節する方法を提供する。
【０２２３】
処置の方法
１つの局面において、本発明は、ＡＴＲキナーゼが疾患状態に関与する疾患、状態または障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するための方法を提供する。別の局面において、本発明は、酵素活性の阻害が疾患の処置に関与するＡＴＲキナーゼ疾患、状態または障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するための方法を提供する。別の局面において、本発明は、ＡＴＲキナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する化合物を用いて、疾患、状態または障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するための方法を提供する。別の局面は、ＡＴＲキナーゼの酵素活性をＡＴＲキナーゼ阻害剤で阻害することによって、キナーゼ疾患、状態または障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するための方法を提供する。
【０２２４】
本発明の１つの局面は、患者においてＡＴＲキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、本明細書中に記載される化合物、またはその化合物を含有する組成物を患者に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、がんなどの増殖性疾患および過剰増殖性疾患から選択される状態を処置または予防するために使用される。
【０２２５】
本発明の別の局面は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、それらを必要としている被験体に投与する工程を包含する、増殖性疾患または過剰増殖性疾患を処置するか、予防するか、またはその重篤度を軽減するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、この方法は、がんを処置または予防するために使用される。いくつかの実施形態において、この方法は、固形腫瘍を有する型のがんを処置または予防するために使用される。なお別の実施形態において、このがんは、以下のがんから選択される：口部：口腔、口唇、舌、口、咽頭、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形種、肺：非小細胞、気管支癌（扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小
腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍および巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳房、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫、ならびに副腎：神経芽腫。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、このがんは、本明細書中に記載されるがんから選択される。いくつかの実施形態において、このがんは、肺がん、頭頸部がん、膵臓がん、胃がん、または脳がんである。他の実施形態において、このがんは、肺または膵臓のがんから選択される。
【０２２７】
なお他の実施形態において、このがんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆管がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌、または卵巣がんから選択される。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、この肺がんは小細胞肺がんであり、そしてさらなる治療剤は、シスプラチンおよびエトポシドである。他の例において、この肺がんは非小細胞肺がんであり、そしてこのさらなる治療剤は、ゲムシタビンおよびシスプラチンである。なお他の実施形態において、この非小細胞肺がんは扁平非小細胞肺がんである。別の実施形態において、このがんは乳がんであり、そしてこのさらなる治療剤はシスプラチンである。他の実施形態において、このがんはトリプルネガティブ乳がんである。
【０２２９】
特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、上記疾患を処置するために効果のある量である。本発明の方法によれば、化合物および組成物は、この疾患を処置するか、またはその重篤度を軽減するために有効な、任意の量および投与経路を使用して投与され得る。
【０２３０】
１つの局面は、本明細書中に記載される化合物を、本明細書中に記載されるように投与する工程を包含する、患者においてＡＴＲを阻害する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書中に記載される化合物を患者に投与する工程を包含する、がんを処置する方法を提供し、ここでその変数は、本明細書中で定義される通りである。
いくつかの実施形態は、ＤＮＡ損傷因子から選択されるさらなる治療剤をこの患者に投
与することを含み、このさらなる治療剤は、処置される疾患に適切なものであり、そしてこのさらなる治療剤は、上記化合物と一緒に単一剤形として、または複数剤形の一部として上記化合物とは別個に、投与される。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、このＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、放射線類似作用ネオカルチノスタチン、白金製剤、Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される。他の実施形態において、このＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、白金製剤、Ｔｏｐｏ
Ｉ阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される。
【０２３２】
白金製剤の例としては、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体が挙げられる。他の白金製剤としては、ロバプラチン、およびトリプラチン（Ｔｒｉｐｌａｔｉｎ）が挙げられる。他の白金製剤としては、テトラニトレート（Ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンが挙げられる。
【０２３３】
Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤の例としては、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体が挙げられる。他のＴｏｐｏ  Ｉ阻害剤としては、ベロテカンが挙げられる。
【０２３４】
Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤の例としては、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドが挙げられる。
【０２３５】
代謝拮抗物質の例としては、葉酸ファミリー、プリンファミリー（プリンアンタゴニスト）、またはピリミジンファミリー（ピリミジンアンタゴニスト）のメンバーが挙げられる。葉酸ファミリーの例としては、メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質が挙げられる。プリンファミリーの例としては、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、および関連物質が挙げられる。ピリミジンファミリーの例としては、シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および関連物質が挙げられる。
【０２３６】
代謝拮抗物質のいくつかの他の具体的な例としては、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシウレアが挙げられる。
【０２３７】
アルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジンおよびアジリジンが挙げられる。ナイトロジェンマスタードの例としては、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシルおよび関連物質が挙げられる。ニトロソウレアの例としては、カルムスチンが挙げられる。トリアゼンの例としては、ダカルバジンおよびテモゾロミドが挙げられる。アルキルスルホネートの例としては、ブスルファンが挙げられる。
【０２３８】
アルキル化剤のいくつかの他の具体的な例としては、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、チオテパ、トリアジク
オン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンが挙げられる。
【０２３９】
抗生物質の例としては、マイトマイシン、ヒドロキシウレア；アントラサイクリン、アントラセンジオン、ストレプトミセス系が挙げられる。アントラサイクリンの例としては、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体が挙げられる。アントラセンジオンの例としては、ミトキサントロンおよび関連物質が挙げられる。ストレプトミセス系としては、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、およびアクチノマイシンが挙げられる。
【０２４０】
特定の実施形態において、この白金製剤は、シスプラチンまたはオキサリプラチンであり；このＴｏｐｏ  Ｉ阻害剤はカンプトテシンであり；このＴｏｐｏ  ＩＩ阻害剤はエトポシドであり；そしてこの抗生物質はマイトマイシンである。他の実施形態において、この白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され；このＴｏｐｏ  Ｉ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され；このＴｏｐｏ  ＩＩ阻害剤は、エトポシドから選択され；この代謝拮抗物質は、葉酸ファミリー、プリンファミリー、またはピリミジンファミリーのメンバーから選択され；このアルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され；そしてこの抗生物質は、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトミセス系から選択される。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤は電離放射線である。他の実施形態において、このさらなる治療剤は、シスプラチンまたはカルボプラチンである。なお他の実施形態において、このさらなる治療剤はエトポシドである。なお他の実施形態において、このさらなる治療剤はテモゾロミドである。
【０２４２】
特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、以下のもののうちの１つまたは１つより多く：シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミド、または電離放射線から選択される。
【０２４３】
別の実施形態は、本明細書中に記載される化合物を別の公知の膵臓がん処置と合わせて投与することによって、膵臓がんを処置する方法を提供する。本発明の１つの局面は、本明細書中に記載される化合物をゲムシタビンと合わせて投与することを包含する。いくつかの実施形態において、この膵臓がんは、以下の細胞系統：ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃ−１のうちの１つを含む。別の局面によれば、このがんは、以下の原発性腫瘍系統：Ｐａｎｃ−ＭまたはＭＲＣ５のうちの１つを含む。
【０２４４】
本発明の別の局面は、本明細書中に記載される化合物を放射線治療と合わせて投与することを包含する。なお別の局面は、本明細書中に記載される化合物を放射線処置と合わせて投与することによって、放射線により誘導されるＧ２／Ｍチェックポイントを根絶する方法を提供する。
【０２４５】
別の局面は、膵臓がん細胞に、本明細書中に記載される化合物を、１つまたは１つより多くのがん治療と合わせて投与することによって、膵臓がんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物は、化学放射線、化学療法、および／または放射線治療と合わせられる。当業者により理解されるように、化学放射線とは、化学療法（例えば、ゲムシタビン）と放射線との両方を含む処置レジメンをいう。いくつかの実施形態において、この化学療法はゲムシタビンである。
【０２４６】
なお別の局面は、本明細書中に記載される化合物をがん治療と合わせて投与することによって、ゲムシタビンまたは放射線治療から選択されるがん治療に対する膵臓がん細胞の感受性を増大させる方法を提供する。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、このがん治療はゲムシタビンである。他の実施形態において、このがん治療は放射線治療である。なお別の実施形態において、このがん治療は化学放射線である。
【０２４８】
別の局面は、膵臓がん細胞においてＣｈｋ１（Ｓｅｒ３４５）のリン酸化を阻害する方法を提供し、この方法は、ゲムシタビン（１００ｎＭ）および／または放射線（６Ｇｙ）での処置後に、膵臓がん細胞に本明細書中に記載される化合物を投与する工程を包含する。
【０２４９】
別の局面は、本明細書中に記載される化合物を、放射線治療と合わせて腫瘍細胞に投与することによって、低酸素性のＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃＭ腫瘍細胞を放射線増感させる方法を提供する。
【０２５０】
なお別の局面は、本明細書中に記載される化合物を、ゲムシタビンと合わせて腫瘍細胞に投与することによって、低酸素性のＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃＭ腫瘍細胞を感作させる方法を提供する。
【０２５１】
別の局面は、本明細書中に記載される化合物を腫瘍細胞に、化学放射線と合わせて投与することによって、ＰＳＮ−１およびＭｉａＰａＣａ−２腫瘍細胞を化学放射線に対して感作させる方法を提供する。
【０２５２】
別の局面は、本明細書中に記載される化合物を放射線治療と合わせて膵臓がん細胞に投与することによって、損傷により誘導される細胞周期チェックポイントを破壊する方法を提供する。
【０２５３】
別の局面は、本明細書中に記載される化合物を、以下の処置：化学放射線、化学療法、および放射線治療のうちの１つまたは１つより多くと合わせて投与することによって、膵臓がん細胞において、相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法を提供する。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、この化学療法はゲムシタビンである。
【０２５５】
別の局面は、本明細書中に記載される化合物をゲムシタビンおよび放射線治療と合わせて投与することによって、膵臓がん細胞において、相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法を提供する。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、この膵臓がん細胞は、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃ−１から選択される膵臓細胞系統由来である。
【０２５７】
他の実施形態において、これらの膵臓がん細胞は、がん患者中にある。
【０２５８】
本発明の別の局面は、非小細胞肺がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、本明細書中に記載される化合物を、以下のさらなる治療剤：シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシド、および電離放射線のうちの１つまたは１つより多くと合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態は、患者に、本明細書中に記載される化合物を、シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシド、および電離放射線と合わせて投与す
る工程を包含する。いくつかの実施形態において、この組み合わせ物は、シスプラチン、エトポシド、および電離放射線である。他の実施形態において、この組み合わせ物は、カルボプラチン、エトポシド、および電離放射線である。
【０２５９】
別の実施形態は、がん細胞において細胞死を促進する方法を提供し、この方法は、患者に、本明細書中に記載される化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２６０】
なお別の実施形態は、がん細胞においてＤＮＡ損傷の細胞修復を防止する方法を提供し、この方法は、患者に、本明細書中に記載される化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。なお別の実施形態は、がん細胞において、ＤＮＡ損傷により引き起こされる細胞修復を防止する方法を提供し、この方法は、患者に、式Ｉの化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２６１】
別の実施形態は、ＤＮＡ損傷因子に対して細胞を感作させる方法を提供し、この方法は、患者に、本明細書中に記載される化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、この方法は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠損を有するがん細胞に対して使用される。いくつかの実施形態において、この欠損は、以下：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、またはＳＭＣ１のうちの１つまたは１つより多くの変化した発現または活性である。他の実施形態において、この欠損は、以下：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸのうちの１つまたは１つより多くの変化した発現または活性である。別の実施形態によれば、この方法は、がん、がん細胞、またはＤＮＡ損傷がん遺伝子を発現する細胞に対して使用される。
【０２６３】
別の実施形態において、この細胞は、ＤＮＡ損傷がん遺伝子を発現するがん細胞である。いくつかの実施形態において、このがん細胞は、以下：Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂのうちの１つまたは１つより多くの変化した発現または活性を有する。
【０２６４】
別の実施形態によれば、この方法は、がん、がん細胞、または塩基除去修復に関与するタンパク質（「塩基除去修復タンパク質」）に欠陥を有する細胞に対して使用される。腫瘍が塩基除去修復に欠陥を有するか否かを決定するための、当該分野において公知である多数の方法が存在する。例えば、各塩基除去修復遺伝子（例えば、ＵＮＧ、ＰＡＲＰ１、またはＬＩＧ１）のゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡ産物のいずれかの配列決定は、その遺伝子産物の機能または発現を調節すると予測される変異が存在するか否かを確証するために、腫瘍のサンプルに対して実施され得る（Ｗａｎｇら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ
５２：４８２４（１９９２））。変異の不活性化に加えて、腫瘍細胞は、ＤＮＡ修復遺伝子のプロモーター領域を過剰メチル化することによってこのＤＮＡ修復遺伝子を調節し得、遺伝子発現の減少をもたらし得る。これは最も一般的に、目的の塩基除去修復遺伝子のプロモーターにおけるメチル化レベルを定量するためのメチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して評価される。塩基除去修復遺伝子プロモーターメチル化の分析は、市販で利用可能である（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓａｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ／ｄｎａ＿ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ＿ｐｒｏｄｕｃｔ／ＨＴＭＬ／ＭＥＡＨ−４２１Ａ．ｈｔｍｌ）。
【０２６５】
最後に、塩基除去修復遺伝子の発現レベルは、例えば定量的逆転写酵素結合ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）および免疫組織化学（ｉｍｍｕｎｈｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ＩＨＣ）などの標準的な技術を使用して、各遺伝子のそれぞれｍＲＮＡおよびタンパク質産物のレベルを直接定量することによって評価され得る（Ｓｈｉｎｍｕｒａら，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２５：２３１１（２００４）、Ｓｈｉｎｍｕｒａら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２２５：４１４（２０１１））。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンである。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、またはＰｏｌＢである。他の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２である。
【０２６８】
上に記載された方法（遺伝子配列、プロモーターメチル化およびｍＲＮＡ発現）はまた、目的の他の遺伝子またはタンパク質（例えば、腫瘍により発現されるＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子、または細胞のＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠損）の状態（例えば、発現または変異）を特徴付けるために使用され得る。
【０２６９】
なお別の実施形態は、放射線増感剤または化学的増感剤としての、本明細書中に記載される化合物の使用を提供する。
【０２７０】
なお他の実施形態は、がんを処置するための単剤（単剤療法）としての、式Ｉの化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠損を有するがんを有する患者を処置するために使用される。他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの変異または欠損である。
【０２７１】
使用のための化合物および組成物
１つの実施形態は、放射線増感剤または化学的増感剤として使用するための、本明細書中に記載されるような化合物または組成物を提供する。別の実施形態は、がんを処置するための単剤（単剤療法）として使用するための、本明細書中に記載されるような化合物または組成物を提供する。
【０２７２】
別の実施形態は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴うがんを有する患者を処置するための、本明細書中に記載されるような化合物または組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの変異または欠損である。いくつかの他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、またはＳＭＣ１の変異または欠損である。
【０２７３】
別の実施形態は、がんを処置するための、本明細書中に記載される化合物または組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物または組成物は、本明細書中に記載されるさらなる治療剤とさらに合わせられる。いくつかの実施形態において、この化合
物または組成物は、本明細書中に記載されるＤＮＡ損傷因子とさらに合わせられる。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、このがんは、本明細書中に記載される経路に欠陥を有する。
【０２７５】
医薬の製造
１つの実施形態は、放射線増感剤または化学的増感剤として使用するための医薬の製造における、本明細書中に記載される化合物または組成物の使用を提供する。別の実施形態は、がんを処置するための単剤（単剤療法）として使用するための医薬の製造における、本明細書中に記載される化合物または組成物の使用を提供する。
【０２７６】
なお別の実施形態は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴うがんを有する患者を処置するための医薬の製造における、本明細書中に記載される化合物または組成物の使用を提供する。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの変異または欠損である。他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、またはＳＭＣ１の変異または欠損である。
【０２７８】
別の実施形態は、がんを処置するための医薬の製造における、本明細書中に記載される化合物または組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物または組成物は、本明細書中に記載されるさらなる治療剤（例えば、ＤＮＡ損傷因子）と合わせられる。別の実施形態において、このがんは、本明細書中に記載される経路に欠陥を有する。
【実施例】
【０２７９】
実験材料および方法
全ての市販の溶媒および試薬を、そのまま使用した。マイクロ波反応を、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙマイクロ波を使用して行った。フラッシュクロマトグラフィーを、例えば、ＩＳＣＯ（Ｃ）ＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＲ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭシステムで、０％から１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出して行った。当該分野において公知である他の方法もまた、フラッシュクロマトグラフィーを実施するために利用した。サンプルを、シリカに予め吸収させて用いた。記載される場合、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ機で行った。全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００機器を使用して、５００ＭＨｚで記録した。ＭＳサンプルを、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ質量分析計で、正イオンモードと負イオンモードとで動作するエレクトロスプレーイオン化操作を用いて分析した。クロマトグラフィーを使用して、サンプルをこの質量分析計に導入した。実験の詳細に他に記載されない限り、全ての最終生成物は、９５％以上の純度を有した。ＨＰＬＣ純度を、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムで、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ，２．１×５０ｍｍカラムおよびＶａｎｇｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ８
１．７μｍ，２．１×５ｍｍ保護カラムを備え付けたＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ  ＭＳ機器を用いて測定した。
【０２８０】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｒｔ（ｍｉｎ）」とは、その化合物に関連する、分の単位でのＨＰＬＣの保持時間をいう。他に示されない限り、報告される保持時間を得るために利用したＨＰＬＣ方法は、以下に記載されるとおりである：
ＨＰＬＣ方法Ａ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ；
カラム：Ｖａｎｇｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ，２．１×５ｍｍ保護カラムを備えるＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ，２．１×５０ｍｍ；
カラム温度：４５℃；
移動相Ａ：水中１０ｍＭのギ酸アンモニウム：アセトニトリル９５：５，ｐＨ９；
移動相Ｂ：アセトニトリル；
検出：２１０〜４００ｎｍ
勾配：最初：２％のＢ，０〜１．１５分間：２％のＢから９８％のＢ，１．１５〜１．３５分間：９８％のＢで保持，１．３５〜１．４０分間：９８％のＢから２％のＢ，１．４０〜１．５０分間：２％のＢで保持；
流量：１．０ｍＬ／分；
ＨＰＬＣ方法Ｂ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ；
カラム：Ｖａｎｇｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ，２．１×５ｍｍ保護カラムを備えるＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ，２．１×５０ｍｍ；
カラム温度：４５℃；
移動相Ａ：水中１０ｍＭのギ酸アンモニウム：アセトニトリル９５：５，ｐＨ９；
移動相Ｂ：アセトニトリル；
検出：２１０〜４００ｎｍ；
勾配：０〜０．４０分間：２％のＢ，０．４０〜４．８５分間：２％のＢから９８％のＢ，４．８５〜４．９０分間：９８％のＢから２％のＢ，４．９０〜５．００分間：２％のＢで保持；
流量：０．６ｍＬ／分。
【０２８１】
実施例およびスキーム
本開示の化合物を、本明細書を考慮して、当業者に一般的に公知である工程を使用して調製し得る。これらの化合物を、公知の方法（ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）が挙げられるが、これらに限定されない）によって分析し得る。以下の一般スキームおよび実施例は、本開示の化合物を調製する方法を図示する。これらの実施例は、説明のみを目的とするのであり、本発明の範囲をいかなる方法でも限定すると解釈されるべきではない。
【０２８２】
本明細書中に提供される化学構造と対応する名称との間に不一致が存在する場合、化学構造が優先することが理解される。
【０２８３】
スキーム１：化合物Ｉ−Ａの調製のための一般アプローチ
【化５９】
2018087213.tif 000221
本発明の化合物を、スキーム１に図示される方法と類似の方法に従って、合成し得る。
【０２８４】
市販のシアノ酢酸アリル１の陰イオンは、トリクロロアセトニトリルと反応して、中間体２を与え得る。この陰イオン縮合工程において、市販のシアノ酢酸アリル１の陰イオンは、塩基（例えば、酢酸カリウム）を用いて、適切な溶媒（例えば、アルコール（例えば、イソプロピルアルコール））中で生成し得る。次いで、この陰イオンは、トリクロロアセトニトリルと室温で反応する（具体的な詳細は、以下の調製１の工程１に与えられる）。
【０２８５】
次いで、中間体２はヒドラジンと反応して、ジアミノピラゾール３を形成する。このピラゾール形成工程において、中間体２は、ヒドラジン（またはその水和物）と、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で反応して、ジアミノピラゾール３を与える。この反応は、塩基性条件下（例えば、酢酸カリウムまたはＡｃＯＮａの存在下）で加熱しながら（例えば、１１０℃）行われて、完全な環化を確実にする（具体的な詳細は、以下の調製１の工程２に与えられる）。
【０２８６】
中間体３は、ジ求電子カップリングパートナーとさらに縮合して、ピリミジン４ａ−ｃを形成し得る。このピリミジン形成工程において、中間体３は、１，３−二求電子種（例えば、１，３−ジアルデヒドまたは３−（ジアルキルアミノ）−プロパ−２−エナール）と、種々の型の溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ／水）中で反応して、二環式コア４ａ−ｃを与える。その求電子中心のうちの１個または２個が保護／マスクされている場合（例えば、ケタールとしてマスクされたアルデヒド）、スルホン酸（例えば、ＰＴＳＡ）の導入が、その反応性官能基を遊離させるために必要とされる（具体的な詳細は、以下の調製４の工程１に与えられる）。
【０２８７】
アリルエステルの脱保護（例えば、加水分解による）は、カルボン酸５ａ−ｃをもたらす。この脱保護工程において、化合物４ａ−ｃは、当業者に公知である加水分解条件に供される。例えば、４ａ−ｃの、フェニルシランまたは４−メチルベンゼンスルフィネートでの、触媒量のパラジウム（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下での処理は、対応するカルボン酸５ａ−ｃの形成をもたらす。あるいは、化合物４ａ−ｃを水性アルカリ（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）で処理して、酸５ａ−ｃを生成し得る（具体的な詳細は、以下の調製４の工程２に与えられる）。
【０２８８】
代替のエステル形成工程において、カルボン酸５ａ−ｃは、当業者に公知であるアミドカップリング剤と反応させられる。このカップリング剤が適切に選択される場合、これら
の反応は、室温で有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ）の存在下で迅速に（約１時間）進行して、活性化エステル６ａ−ｃを与え得る。例えば、アミドカップリング剤ＴＢＴＵ［Ｊ＝Ｈ］またはＴＣＴＵ［Ｊ＝Ｃｌ］が使用される場合、化合物６ａ−ｃは、この反応混合物の濾過によって、容易に得られる（具体的な詳細は、以下の調製４の工程３に与えられる）。
【０２８９】
Ｉ−Ａを調製するための、アミド結合形成の前の活性化エステル６ａ−ｃの形成は、一般に好ましいが、５ａ−ｃの、本発明の式Ｉ−Ａの化合物への直接の転換もまた可能である。代替の活性化エステルもまた利用され得（単離またはインサイチュで形成される）、そして当業者に公知である（例えば、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＣＯＭＵカップリング剤を使用する）。
【０２９０】
このアミド結合形成工程において、活性化エステル６ａ−ｃは、置換３−アミノピリジンと反応させられて、本発明の式Ｉ−Ａの化合物を提供し得る。このアミドカップリングのための反応条件は一般に、非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰ、ピリジン、ＤＭＦなど）中で、加熱（例えば、９０℃以上）を伴う（具体的な詳細は、以下の実施例１に与えられる）。この３−アミノピリジンは、アミド結合形成後に、さらに官能基化され得る。
【０２９１】
あるいは、上記２つの工程は、合わせられ得る。すなわち、カルボン酸５ａ−ｃが、アミド結合形成のための出発点として使用され得、そして活性化エステルが、上に記載されたものと同じアミドカップリング剤を使用してインサイチュで生成される。本発明の化合物Ｉ−Ａは、上に記載された様式と類似の様式で、単離される（具体的な詳細は、以下の実施例３ａに与えられる）。
【０２９２】
式Ｉ、Ｉ−Ａ−１、およびＩ−Ｂの化合物もまた、類似の方法を使用して調製され得る。
【０２９３】
スキーム２：化合物Ｉ−Ａの調製のための代替のアプローチ
【化６０】
2018087213.tif 000222
あるいは、本開示の化合物は、スキーム２に図示される方法と類似の方法に従って、調製され得る。
【０２９４】
アミド８は、市販のシアノ酢酸７から容易に調製され得る。このアミド結合形成工程において、シアノ酢酸７は、置換３−アミノピリジンと反応させられて、本発明の化合物８を提供し得る。このアミドカップリングのための反応条件は一般に、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＮＭＰ、ＤＭＦなど）中で、有機塩基（例えば、脂肪族アミン（例えば、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ））および当業者に公知であるアミドカップリング剤（例えば、ＥＤＣＩ、ＴＢＴＵ、ＣＯＭＵ、Ｔ３Ｐなど）の存在下である（具体的な詳細は、以下の実施例３ｅの工程１に与えられる）。
【０２９５】
このピラゾール形成工程において、シアノアミド８の陰イオンが、塩基（例えば、酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウム）を用いて、適切な溶媒（例えば、アルコール（例えば、エタノール））中で生成し得る。次いで、この陰イオンは、トリクロロアセトニトリルと室温で反応する（具体的な詳細は、以下の実施例３ｅの工程２に与えられる）。次いで、
得られる固体（これは、濾過により集められ得る）は、ヒドラジン（またはその水和物）と非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中で反応して、ジアミノピラゾール９を与え、このジアミノピラゾールは、ジ求電子カップリングパートナーとさらに縮合して、本発明の式Ｉ−Ａの化合物のピリミジン部分を形成する。
【０２９６】
このピリミジン形成工程において、中間体９は、１，３−二求電子種（例えば、１，３−ジアルデヒドまたは３−（ジアルキルアミノ）−プロパ−２−エナール）と、種々の型の溶媒（例えば、ｉＰｒＯＨ／水、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯ／水）中で反応して、所望の生成物Ｉ−Ａを与える。その求電子中心のうちの１個または２個が保護／マスクされている場合（例えば、ケタールとしてマスクされたアルデヒド）、スルホン酸（例えば、ＰＴＳＡ）の導入が、その反応性官能基を遊離させるために必要とされる（具体的な詳細は、以下の実施例３ｅの工程３に与えられる）。
【０２９７】
式Ｉ、Ｉ−Ａ−１、およびＩ−Ｂの化合物もまた、類似の方法を使用して調製され得る。
【０２９８】
調製１：３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アリル
【化６１】
2018087213.tif 000223
工程１：３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノブタ−２−エン酸アリル２
ＫＯＡｃ（５８９．４ｇ，６．００６ｍｏｌ）のイソプロパノール（３Ｌ）中の溶液に、シアノ酢酸アリル（４２９．４ｇ，４０３．２ｍＬ，３．４３２ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５℃まで冷却した。トリクロロアセトニトリル（４９５．５ｇ，３．４３２ｍｏｌ）を５０ｍＬずつ、温度を１５℃未満に維持しながら添加した。次いで、この反応混合物を２０℃まで温め、そして３時間撹拌した。水（約４Ｌ）を添加してその無機物質を溶解させ、そして所望の生成物を析出させた。この混合物を２０分間撹拌し、そしてその固体を減圧下での濾過により単離した。この固体を濾過し、水（２×０．５Ｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中４０℃で一晩乾燥させて、３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノブタ−２−エン酸アリル２をオフホワイトの粉末として得た（７８７ｇ，８５％）。
【０２９９】
工程２：３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アリル３
３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノ−ブタ−２−エン酸アリル２（６１９ｇ，２．２９７ｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６７６．３ｇ，６．８９１ｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４７６Ｌ）中の懸濁物に、０℃でヒドラジン水和物（１７２．５ｇ，１６７．６ｍＬ，３．４４６ｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この段階で、１Ｈ  ＮＭＲは、出発物質の完全な消費を示す。次いで、反応混合物を１１０℃で一晩加熱し、その後、室温まで冷却し、そしてさらに４８時間撹拌した。この混合物を半融ガラス漏斗で濾過して沈殿した固体を除去し、そしてその濾液を減圧下でエバポレートして、濃厚な液体を得た。ＤＣＭ（およそ２Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を再度濾過して、沈殿したさらなる固体を除去した。その濾液を１ｋｇのシリカゲルプラグに通して（溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配）精製し、そしてその溶媒を除去して、橙色固体を得、これをアセトニトリルに懸濁させ、そして全ての固体が溶液になるまで約７０℃で加熱し、この時点で、この溶液を周囲温度まで冷却
し、次いで２℃まで冷却した。形成した沈殿物を減圧下での濾過により単離し、冷ＭｅＣＮ（約５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン中で一定質量になるまで乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの粉末として得た（１７１．２ｇ，４１％）。
【０３００】
調製２ａ：２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル
【化６２】
2018087213.tif 000224
工程１：２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ａ
３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アリル３（４２．７２ｇ，２３４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２７０．８ｍＬ）／水（２７０．８ｍＬ）中の懸濁物に、ｐ−ＴｓＯＨ水和物（４６．７２ｇ，２４５．６ｍｍｏｌ）および３−（ジイソプロピルアミノ）−２−フルオロ−プロパ−２−エナール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３３（３），３５７−６０；１９９２に記載される）（３８．６９ｇ，２２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で３時間加熱し、この時間の間に、固体が溶液からゆっくりと析出した。その橙色懸濁物を一晩で室温まで冷却した。その固体を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ａを砂色固体として得た（４５．０５ｇ，収率８５％）。
【０３０１】
工程２：２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａ
２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ａ（４５ｇ，１９０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．３５Ｌ）中の懸濁物に、フェニルシラン（４１．２３ｇ，４６．９６ｍＬ，３８１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．８０５ｇ，７．６２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２時間３０分撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその固体をＤＣＭで洗浄して、薄黄色固体（４３．２ｇ）を得た。この固体をＤＣＭ（２２５ｍＬ）中室温で４５分間さらに摩砕し、次いで濾過し、そして減圧下で一晩乾燥させて、２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａを薄黄色固体として得た（３７．７７ｇ，収率１００％）。
【０３０２】
代替の方法において、４−メチルベンゼンスルフィネート（無水物，１．２当量，２２．６ｇ，１２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（２０倍体積，５００ｍｌ）に懸濁させた。この撹拌混合物を窒素雰囲気下で３０℃まで温めた。完全に溶解したら、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｏｌ％，２．４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃〜３０℃で１０分間撹拌し、この時間の後に、濁った黄色溶液が存在した。２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル（２５ｇ，１０５．８ｍｍｏｌ）を、その温度を２５℃〜３０℃で維持しながら少しずつ添加した。一旦、添加が完了したら、ＨＰＬＣにより判断してこの反応が完了するまで（２〜３時間）、この曇った溶液を撹拌した。この基質の添加の１５分後に、多量の沈殿物が形成された。この反応が進行するにつれて、この混合物は濃厚になった。この反応混合物を水（１２５ｍｌ）で希釈し、そして２ＭのＨＣｌ（６６ｍｌ）を、その温度を２５℃〜３０℃で維持しなが
らゆっくりと添加した。このスラリーを３０分間撹拌し、次いで濾過した。この濾過は遅かった（２時間）。得られた固体を水で洗浄し、次いで焼結製品上で乾燥させた。この固体をＤＣＭ（８倍体積）で１時間スラリー化した。その固体を濾過し（速い濾過）そしてＤＣＭで洗浄した。その固体をクロロホルム（８倍体積）で１時間再度スラリー化した。この酸を濾過し、そして焼結製品上で乾燥させた。これを真空オーブン中５０℃で２４時間さらに乾燥させた。その生成物をオフホワイトの固体として得た（１８．６ｇ，８５％）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１４  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ９．３１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４７  （２Ｈ，  ｂｒＳ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１５３．６５；  ＭＳ（ＥＳ＋）  １９７．１。
【０３０３】
工程３：２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル６ａ
２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａ（２０ｇ，１０２．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３００ｍＬ）中の懸濁物に、Ｅｔ３Ｎ（１１．３５ｇ，１５．６３ｍＬ，１１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を約５分間撹拌し、次いで（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ジメチルアミノ−メチレン）−ジメチル−アンモニウムボロンテトラフルオリド（３２．７５ｇ，１０２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を６０℃で１時間加熱し、その後、その濃厚な懸濁物を室温まで冷却した。得られた懸濁物を濾過し、クロロホルム（２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で一晩乾燥させて、表題化合物６ａを薄黄色粉末として得た（３２．５ｇ，８８％）。
【０３０４】
調製２ｂ：（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート６ａ＊
【化６３】
2018087213.tif 000225
撹拌棒、冷却器、窒素ラインおよびＨａｎｎａ温度プローブを備え付けた２．５Ｌの三つ口フラスコに、２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａ（６０ｇ，３０５．９ｍｍｏｌ）、クロロホルム（９００．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３２．４４ｇ，４４．６８ｍＬ，３２０．６ｍｍｏｌ）を入れた。［（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ−（ジメチルアミノ）メチレン］−ジメチル−アンモニウム（四フッ化ホウ素イオン（１））（８７．００ｇ，２４４．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加した（添加の完了時に内部が２２．７℃から２１．５℃に低下した）。混合物を６０℃（内部温度）で２時間加熱し、依然としてクリーム色の懸濁物であった。混合物を室温まで冷却し、次いで固体を濾過により集め、クロロホルムで（濾液が本質的に無色で流れるまで）よく洗浄し、そして吸引により乾燥させると、生成物６ａ＊がクリーム色の固体として残った（８２．２ｇ，収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  １Ｈ）および６．８７  （ｓ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ３４８．１。
【０３０５】
代替の方法において、２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
３−カルボン酸５ａ（３０ｇ，１５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５４０ｍｌ）でスラリー化した。トリエチルアミン（２２．５ｍｌ，１５３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、［（６−クロロベンゾトリアゾール−１イル）オキシ−（ジメチルアミノ）メチレン］−ジメチルアンモニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ，５４．４ｇ，１５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。その生成物を濾過により単離した。そのフィルターケーキをアセトニトリル（２×６０ｍｌ）で洗浄した（４９．３ｇ，９３％）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５５  （ｄｄ，
１Ｈ），  ８．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  １Ｈ）および６．８７  （ｓ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１５０．１；ＭＳ（ＥＳ＋）  ３４８．１。
【０３０６】
調製３：２−アミノ−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル
【化６４】
2018087213.tif 000226
工程１：２−アミノ−６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート４ｂ
３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アリル３（１ｇ，５．４８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、（Ｚ）−２−クロロ−３−ジメチルアミノ−プロパ−２−エニリデン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（１．６８３ｇ，５．４８９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（７２２．１ｍｇ，９９４．６μＬ，７．１３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で４時間加熱し、この時間の間に、固体が溶液からゆっくりと析出した。この褐色懸濁物を室温まで冷却した。その固体を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、２−アミノ−６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ｂを褐色固体として得た（１．０９２ｇ，収率７２％）。
【０３０７】
工程２：２−アミノ−６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｂ
２−アミノ−６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ｂ（１ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の懸濁物に、フェニルシラン（８５６．６ｍｇ，０．９７５６ｍＬ，７．９１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８２．９ｍｇ，０．１５８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で７時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその固体をＤＣＭで洗浄して、薄黄色固体（４３．２ｇ）を得た。この固体をＤＣＭ（２２５ｍＬ）中室温で４５分間さらに摩砕し、次いで濾過し、そして減圧下で一晩乾燥させて、２−アミノ−６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｂを黄色固体として得た（７９１ｍ，収率９４％）。
【０３０８】
工程３：２−アミノ−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル６ｂ
２−アミノ−６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｂ（１．５１ｇ，７．１０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５．１ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴ
Ｕボロンテトラフルオリド（２．７３７ｇ，８．５２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８６２．５ｍｇ，１．１８８ｍＬ，８．５２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその固体を酢酸エチルで摩砕して、表題化合物６ｂを黄色固体として得た（２．０５ｇ，８８％）。
【０３０９】
調製４：２−アミノ−６−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル
【化６５】
2018087213.tif 000227
工程１：２−アミノ−６−（シアノメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ｃ
３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アリル３（６３．４９ｇ，３４８．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（３４０ｍＬ）と水（３４０ｍＬ）との混合物中の懸濁物に、３−（ジメトキシメチル）−４，４−ジメトキシ−ブタンニトリル（以下のスキーム３）（８５ｇ，４１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、パラ−トルエンスルホン酸水和物（１）（１１．２７ｇ，５９．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８５℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。この反応混合物を氷浴で冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（６８０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１．３６Ｌ）で希釈した。その沈殿物を濾過し、そして水ですすぎ、次いで水とＥｔＯＡｃとの混合物ですすいだ。その褐色固体を減圧下で乾燥させて、２−アミノ−６−（シアノメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ｃを褐色固体として得た（５５．９４ｇ，収率６２％）。
【０３１０】
工程２：２−アミノ−６−（シアノメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｃ
２−アミノ−６−（シアノメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ｃ（１０．２ｇ，３９．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の懸濁物に、フェニルシラン（８．５８１ｇ，９．７７３ｍＬ，７９．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５ｇ，１．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその固体をＤＣＭで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、２−アミノ−６−（シアノメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｃを黄色固体として得た（８．６１ｇ，収率１００％）。
【０３１１】
工程３：２−アミノ−６−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル６ｃ
２−アミノ−６−（シアノメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｃ（５．１１ｇ，２３．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５１ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵボロンテトラフルオリド（９．０６７ｇ，２８．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．８５８ｇ，３．９３７ｍＬ，２８．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその固体を熱クロロホルムで摩砕して、表題化合物６ｃをベージュの固体として得た（６．５９ｇ，８４％）。
【０３１２】
実施例１：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１）
【化６６】
2018087213.tif 000228
２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イル６ａ（調製２ａに記載される方法と類似の方法に従って調製した）（５ｇ，１５．６２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７８．２７ｍＬ）中の懸濁物に、４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−アミン（以下に記載される調製Ｎ−１に記載される方法と類似の方法に従って調製した）（３．６６０ｇ，１５．６２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで予め湿らせたＳＣＸカートリッジ（２×５０ｇのカートリッジ）に通し、そしてこのカートリッジをメタノールで洗浄した。この生成物をメタノール中２Ｍのアンモニアで溶出し、そしてその溶出物を減圧中で濃縮すると、暗色固体が残った。これを、ＩＳＣＯカラムｃｏｍｐａｎｉｏｎを使用し、ＤＣＭおよび９０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（０％〜１００％の勾配，４０ｇのカラム）で溶出する、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮すると、生成物が黄色固体として残った。これを次いでメタノールから再結晶すると、純粋な生成物が黄色固体として残った。ＭＳ（ＥＳ＋）４１３．２。
【０３１３】
実施例２：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２）
【化６７】
2018087213.tif 000229
Ｎ−［１−［３−［［２−アミノ−６−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル］アミノ］−４−ピリジル］−４−ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１に記載される方法と類似の方法に従って調製した）（７０ｍｇ，０．１４２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ，１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートして乾固させ、そしてＨＰＬＣ：水（ＴＦＡ改質剤）中１０％〜９０％のＡＣＮにより精製し、そしてその画分をフリーズドライさせた。その固体残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、そして予め湿らせた（１５ｍＬのメタノール）２ｇのＳＣＸ−２カートリッジに充填した。このカートリッジをメタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄し
、次いで生成物を、メタノール中２Ｍのアンモニア溶液（３×１５ｍＬ）を使用して遊離塩基として溶出した。生成物を含む画分をエバポレートして乾固させ、水／メタノールに再溶解させ、そしてフリーズドライさせて、所望の生成物を黄色固体として得た（１７ｍｇ，３１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３９１．１。
【０３１４】
実施例３ａ：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−３）
【化６８】
2018087213.tif 000230
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（以下に記載される調製Ｎ−１に記載される方法と類似の方法に従って調製した）（５８８．１ｍｇ，３．０５９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａ（調製２ａの一連の工程１〜工程２に記載される方法と類似の方法に従って調製した）（５００ｍｇ，２．５４９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．１４６ｇ，３．５６９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５１５．９ｍｇ，７１０．６μＬ，５．０９８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７ｍＬ）中の混合物を、密封チューブ内１１０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過後に濃縮した。その固体をＤＣＭ中で摩砕し、次いで濾別した。これをＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７１．３。
【０３１５】
あるいは、化合物Ｉ−Ｎ−３を、スキーム２に従って、実施例３ｂに記載された手順を使用して調製し得る。
【０３１６】
実施例３ｂ：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−３）
工程１：２−シアノ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド８
２−シアノ酢酸７（１．１５ｇ，１３．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の氷冷溶液に、塩化オキサリル（１．３ｍＬ，１４．９０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、その後、触媒量のＤＭＦを添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（以下に記載される調製Ｎ−１に記載される方法と類似の方法に従って調製した）（１．３ｇ，６．７６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０２６ｇ，１．４１３ｍＬ，１０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄した。その水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）でさらに抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、２−シアノ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド８を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２６０．１。
【０３１７】
工程２：３，５−ジアミノ−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド９
２−シアノ−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］アセトアミド８（１．６ｇ，６．１７０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中の懸濁物に、酢酸ナトリウム（１．０５２ｇ，１２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリクロロアセトニトリル（１．０４２ｇ，７３３．８μＬ，７．２１９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この不均質な混合物を窒素の雰囲気下室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＮＭＰ（３０ｍＬ）に溶解させた。ヒドラジン水和物（８０３ｍｇ，７８０．４μＬ，１６．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ中で摩砕して、褐色固体を形成し、これを濾過により単離して、３，５−ジアミノ−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド９（１ｇ，５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３１７．１。
【０３１８】
工程３：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｚ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−２−フルオロ−プロパ−２−エナール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９２），３３（３），３５７−６０）（２２．８１ｍｇ，０．１３１７ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（水（１））（３０．０５ｍｇ，０．１５８０ｍｍｏｌ）、３，５−ジアミノ−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１５８０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の混合物を１４０℃で２５分間撹拌した。この粗製混合物をＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＨＰＬＣにより精製した。その水性画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（１０ｍｇ，２１％）。
【０３１９】
実施例３ｃ：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−４）
【化６９】
2018087213.tif 000231
２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イル６ａ（６．２７１ｇ，２０．０２ｍｍｏｌ）、［１−（３−アミノ−５−フルオロ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン臭化水素酸塩１７ａ（６．９８ｇ，１６．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８０２ｇ，３．７７６ｍＬ，２１．６８ｍｍｏｌ）のピリジン（６３ｍＬ）中の懸濁物を密封チューブに入れ、そして１００℃で２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いで減圧中で濃縮した。得られた残渣をシリカに装填し、そしてクロマトグラフィー（３３０ｇのＳｉＯ２，０．５％〜７．５％のＭｅＯＨ（１０％の水酸化アンモニウムを含む）／ＤＣＭ）により精製した。その残渣をエタノール中で５分間撹拌し、
そして形成した固体を濾過により集め、最小量のエタノールで洗浄し、吸引により２時間乾燥させ、所望の生成物を淡黄色固体として得た（４．７１ｇ，５６．５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５００．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ２．５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝
４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，
３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３２０】
実施例３ｄ：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−４）
【化７０】
2018087213.tif 000232
実施例３ｃに報告される方法に対する代替の方法において、化合物Ｉ−Ｇ−４を以下のように調製し得る：
オーバーヘッド攪拌機、空気冷却器、温度計および窒素ラインを備え付けた２Ｌのフラスコに、２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａ（１４．１９ｇ，７２．３６ｍｍｏｌ）を入れ、次いでピリジン（３５３ｍＬ）を入れ、その後、［（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ−（ジメチルアミノ）メチレン］−ジメチル−アンモニウムトリフルオロホウ酸塩（２２．１４ｇ，６５．７８ｍｍｏｌ）を周囲温度で撹拌しながら入れた。この懸濁物を１時間にわたり５０℃で加熱した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１７．８５ｇ，２４．０６ｍＬ，１３８．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、［１−（３−アミノ−５−フルオロ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩１７ｂ（調製Ｎ−１４に従って調製した）（２３．５４ｇ，６５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。その内部温度を９０℃まで上昇させ、そしてこの反応混合物をこの温度で１３時間撹拌した。次いで、この混合物をゆっくりと冷却し、そしてその溶媒を減圧中でエバポレートした。その残渣をＤＣＭ（２５０ｍｌ）でスラリー化し、そしてその橙色固体をＤＣＭ（１Ｌ）と２Ｍの炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、２Ｍの炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮すると、橙色固体が残った。この固体残渣をＥｔＯＨ（１１５ｍＬ）中で１０分間さらにスラリー化し、次いで、濾過により集め、さらなるエタノール（およそ１００ｍＬ）で洗浄し、吸引により乾燥させて、生成物を淡黄色固体として得た（１８．７５ｇ，５７％）。
【０３２１】
実施例３ｅ：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−４）
【化７１】
2018087213.tif 000233
実施例３ｃおよび３ｄに報告される方法に対する代替の方法において、化合物Ｉ−Ｇ−４を以下のように調製し得る：
スキーム２ａ：
【化７２】
2018087213.tif 000234
【０３２２】
工程１：２−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド８ａ
［１−（３−アミノ−５−フルオロ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩１７ｂ（３００ｍｇ，０．８３８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４１．８ｍｇ，７３０．２μＬ，４．１９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、シアノ酢酸７（１０６．９ｍｇ，１．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を氷浴で冷却し、次いでＥＤＣＩ（２４１．０ｍｇ，１．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで４時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍｌ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物８ａを橙色泡状物として得た（２９２ｍｇ，９０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３８９．２。
【０３２３】
工程２：３，５−ジアミノ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド９ａ
２−シアノ−Ｎ−［５−フルオロ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］アセトアミド８ａ（２９０ｍｇ，０．７４６６ｍｍｏｌ）をエタノール（３．３ｍＬ）でスラリー化した。酢酸ナトリウム（１２７．４ｍｇ，１．５５３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリクロロアセトニトリル（１２９．４ｍｇ，９１．１３μＬ，０．８９５９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌し、この時間の後に、オフホワイトの沈殿物が形成された。この固体を濾過により集め、最小量のエタノール、次いで最小量の水で洗浄し、そして吸引により乾燥させて、白色固体（１５５ｍｇ）を得た。その濾液を減圧中で濃縮してエタノールを除去し、次いで残った水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮すると、粘性油状物が残った。これをＥｔＯＡ
ｃ（５ｍＬ）中で摩砕して、オフホワイトの沈殿物を形成させた。これを濾過により集め、最小量のＥｔＯＡｃで洗浄し、そして吸引により乾燥させると、２番目の収穫の固体（４９ｍｇ）が残った。合計２０４ｍｇ（５１％）の３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノ−Ｎ−［５−フルオロ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］ブタ−２−エナミドを単離した；ＭＳ（ＥＳ＋）５３２．０。
【０３２４】
３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノ−Ｎ−［５−フルオロ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］ブタ−２−エナミド（４．１ｇ，７．６９５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（４０ｍＬ）に溶解させた。ヒドラジン水和物（１．００２ｇ，９７３．８μＬ，２０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで８０℃で３．５時間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、次いで、その残渣をＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。その有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（６４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）４４６．１，  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １１．０３
（ｓ，  １Ｈ），  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），４．４７  −  ４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  −  ４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  −  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１  −  ３．３９  （ｍ，２Ｈ），  ３．２４  −  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ）  ３．０５  −  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  −  ２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  −  ２．７６  （ｍ，
４Ｈ），  １．７３  −  １．７１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３２５】
工程３：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドＩ−Ｇ−４
３，５−ジアミノ−Ｎ−［５−フルオロ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド９ａ（１０６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のＩＰＡ／水（１：１，１ｍＬ）および酢酸（７１．４６ｍｇ，６７．６７μＬ，０．１０７８ｍｍｏｌ）中の懸濁物に、３−（ジイソプロピルアミノ）−２−フルオロ−プロパ−２−エナール（４１．２１ｍｇ，０．２３７９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６時間加熱還流し、次いで、一晩で室温まで冷却した。ＩＰＡを減圧中で除去し、そして得られた水溶液をＤＣＭと２Ｍの炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。その有機層を１：１のブライン／水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮すると、黄色固体が残った。これをエタノール（０．５ｍＬ）中の懸濁物として２時間撹拌した。その固体を濾過により集めて、所望の化合物Ｉ−Ｇ−４（６３ｍｇ，５３％）を得た。
【０３２６】
実施例３ｆ：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−４−［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−ピペリジル］−３−ピリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−３２）
【化７３】
2018087213.tif 000235
スキーム２ｂ：化合物Ｉ−Ｇ−３２の調製
【化７４】
2018087213.tif 000236
工程１：１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２８
２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）６ａ＊（４４．０２ｇ，１２６．６ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２７（調製Ｎ−１５に従って調製した）（３４ｇ，１１５．１ｍｍｏｌ）のピリジン（５１０．０ｍＬ）中の混合物を内部温度９５℃で一晩（１８時間）加熱した。混合物を室温まで冷却し（生成物が沈殿した）、次いでエタノール（３４０．０ｍＬ）を添加し、そして室温で１０分間撹拌した。黄色固体を濾過により集め、エタノールでよく洗浄し、吸引により乾燥させ、次いで高真空ライン下で１時間乾燥させると、生成物２８が黄色固体として残った（３２．５ｇ収率５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，
１Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５  −  ２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），
２．５５  −  ２．４７  （遮蔽された信号，  １Ｈ），  ２．０２  −  １．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ４７４．２。
【０３２７】
工程２：１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩２９
１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２８（６９．７ｇ，１４７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３４８．５ｍＬ）およびトリエチルシラン（１８．８３ｇ，２５．８７ｍＬ，１６１．９ｍｍｏｌ）中の懸濁物に、ＴＦＡ（１５１．１ｇ，１０２．１ｍＬ，１．３２５ｍｏｌ）を添加した（混合物は、ＴＦＡの最初の添加の時に固体に固化し、次いで、完全な添加後に溶液になった）。得られた橙色溶液を室温で一晩撹拌した。さらなるＴＦＡ（１６．７８ｇ，１１．３４ｍＬ，１４７．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を４０℃で２０分間加熱して、反応を完全に完了させた。混合物を減圧中で濃縮し、クロロホルム（３００ｍＬ）を添加し、そして混合物を減圧中で再度濃縮すると、橙色固体懸濁物が残った。混合物をＤＣＭ（およそ２００ｍＬ）中で摩砕し、２０分間撹拌し、次いで固体を濾過により集め、最小量のＤＣＭで洗浄し、そして吸引により乾燥させると、黄色固体が残った。濾液を減圧中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（およそ５０ｍＬ）で再度スラリー化し、２０分間撹拌し、次いで固体を濾過により集め、最小量のＤＣＭで洗浄し、そして吸引により乾燥させると、黄色固体が残った。これを最初に採取した固体と合わせた。固体を減圧下で一晩乾燥させると、所望の生成物２９が黄色固体として残った（８２．８ｇ，９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１３  −  ３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５７  −  ２．４７  （遮蔽された信号，  １Ｈ）および２．０８  −  １．９３  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ４１８．１。
【０３２８】
工程３：１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩３０
１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸（トリフルオロ酢酸）２９（７３ｇ，１２４．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６６２．７ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（３７．４０ｍＬの４Ｍ，１４９．６ｍｍｏｌ）を添加した。数秒後、黄色沈殿物が形成された。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで固体を濾過により集め、最小量のＮＭＰ、次いでＭＴＢＥで洗浄し、そして吸引により乾燥させると、純粋な生成物３０が薄黄色固体として残った（５９．７ｇ，定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．１。
【０３２９】
工程４：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−４−［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−ピペリジル］−３−ピリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−３２）
１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸（塩酸）３０（５９．７ｇ，１３１．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４７７．６ｍＬ）中の黄色懸濁物に、ＤＩＰＥＡ（５０．９９ｇ，６８．７２ｍＬ，３９４．５ｍｍｏｌ）、次いで［（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ−（ジメチルアミノ）メチレン］−ジメチル−アンモニウム（四フッ化ホウ素イオン（１））（５１．４４ｇ，１４４．７ｍｍｏｌ）を添加した。数分後、黄色懸濁物が形成される。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン２５（以下の調製Ｎ−３２に従って調製した）（２６．１８ｇ，１８４．１ｍｍｏｌ）を添加した。このクリーム色／黄褐色の懸濁物は、橙色溶液に変わる（２３．９℃から２９．４℃への発熱）。そのフラスコを、内部温度が２４℃になるまで氷／水浴に載せ、次いで、氷浴を外すと、その後、内部温
度は２４℃で一定である。
【０３３０】
この溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで氷／塩／水浴で１０℃まで冷却し、その後、水（１．０１５Ｌ）を１００ｍＬずつゆっくりと添加した。次の１００ｍＬの水を添加する前に、１７℃と２０℃との間（内部）への発熱を待ち、その後、１０℃と１５℃との間まで冷却した。全ての水を添加するまで繰り返した。一旦、発熱が止んだら、氷／塩／水浴を外し、そして混合物を周囲温度で２０分間撹拌した（濃厚な黄／クリーム色の懸濁物が形成される）。固体を半融漏斗での濾過により集め、水でよく洗浄し、次いで吸引により１０分間乾燥させた。吸引を外し、そして固体を半融漏斗上で水でスラリー化させ、次いで再度減圧し、そして固体を一晩吸引することにより乾燥させ、次いで真空オーブン中４０℃、１０ｍＢａｒ未満で２４時間乾燥させた。
【０３３１】
固体（５４．５ｇ）をエタノール（５４５ｍＬ，１０体積当量）に懸濁させ、そして２時間加熱還流し、次いで２時間かけて室温まで冷却した。固体を濾過により集め、最小量のエタノールで洗浄し、そして吸引により１時間乾燥させると、生成物が淡黄色固体として残った。固体を、２３．５℃、１０ｍＢａｒ未満の真空オーブンに一晩入れると、生成物Ｉ−Ｇ−３２が淡黄色固体として残った（５１ｇ，収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  ０．７Ｈ），  ３．６１  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ３．４８  −  ３．４１  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．２２  −  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  −  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  −  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ２．１７  −  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｔ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）５４２．３。
【０３３２】
スキーム２ｃ：化合物Ｉ−Ｇ−３２を調製するための代替のアプローチ
【化７５】
2018087213.tif 000237
工程１：１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２８
２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル６ａ＊（４５ｇ，１２９．４ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２７（４０．１ｇ，１３５．９ｍｍｏｌ）をピリジン（６７５ｍｌ）でスラリー化した。この混合物を、この反応が完了するまで（ＨＰＬＣ分析により決定）窒素下９５℃で加熱した。この混合物を冷却し、そしてエタノール（４５０ｍｌ）を滴下により添加した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをエタノール（２×７０ｍｌ）で洗浄した。この湿ったケーキを乾燥させて、生成物２８を
黄色結晶性固体として得た（４７．７ｇ，７８％）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，
１Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５  −  ２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），
２．５５  −  ２．４７  （遮蔽された信号，  １Ｈ），  ２．０２  −  １．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −  １５３．５，  −１３６．３；  ＭＳ（ＥＳ＋）４７４．２。
【０３３３】
工程２：１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩３０
１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２８（３６ｇ，７６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ，６７０ｍｌ）に懸濁させた。水（３６ｍｌ）を、手早く撹拌しているスラリーに滴下により添加した。この混合物を、この反応が完了するまで（ＨＰＬＣ分析により決定）窒素下で撹拌した。この混合物を１，４−ジオキサン（１８０ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。そのフィルターケーキをＴＢＭＥ（２×７２ｍｌ）で洗浄した。この湿ったケーキを乾燥させて、淡褐色固体を得た（塩酸塩，３２．７ｇ，９５％）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５３−９．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｍ，  １Ｈ），
３．１３  −  ３．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５７  −  ２．４７  （遮蔽された信号，  １Ｈ）および２．０８  −  １．９３  （ｍ，  ４Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −  １５２．９，  −１３３．８；  ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．１。
【０３３４】
工程３：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−３２）
１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（５２５ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７２ｍｌ，９．９１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（塩酸塩，１．５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を添加した。［（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ−（ジメチルアミノ）メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ，１．２９ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、反応の完了まで（ＨＰＬＣ分析により決定）窒素下で撹拌した。この混合物を冷却し、そして水（２４ｍｌ）を滴下により添加した。この混合物を周囲温度まで温め、そして３時間撹拌し、次いで濾過した。そのフィルターケーキを（３×３ｍｌ）で洗浄した。その湿ったケーキを減圧下（窒素をブリード（ｂｌｅｅｄ）しながら）４０℃で乾燥させた。その生成物を黄色固体として得た（１．５４ｇ，８６％）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  ０．７Ｈ），  ３．６１  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ３．４８  −  ３．４１  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．２２  −  ３．１７  （ｍ，
２Ｈ），  ３．０５  −  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  −  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ２．１７  −  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｔ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  
（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −  １５２．８，  −１３６．１；  ＭＳ（ＥＳ＋）５４２．３。
【０３３５】
スキーム３−ブタンニトリル中間体の調製
【化７６】
2018087213.tif 000238
工程１：３−（ジメトキシメチル）−４，４−ジメトキシブタンニトリル１１
２−（ジメトキシメチル）−３，３−ジメトキシ−プロパン−１−オール１０（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７３），９５（２６），８７４１）（９２ｇ，４７３．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（９２０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの混合物を氷浴で冷却した。トリエチルアミン（１４３．８ｇ，１９８．１ｍＬ，１．４２１ｍｏｌ）を一度に添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（５９．６９ｇ，４０．３３ｍＬ，５２１．１ｍｍｏｌ）を、１時間かけて、その内部温度を５℃未満に維持しながら滴下により添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで室温まで温めた。この混合物を酢酸エチル（９２０ｍＬ）および水（９２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そしてその有機層を単離し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、次いでブラインで洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、［２−（ジメトキシメチル）−３，３−ジメトキシプロピル］メタンスルホネートを橙色油状物として得（１２５．３１ｇ，９７％）、これをさらに精製せずに直接使用した。
【０３３６】
テトラエチルアンモニウムシアニド（１４２．３ｇ，９１０．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて、［２−（ジメトキシメチル）−３，３−ジメトキシプロピル］メタンスルホネート（１２４ｇ，４５５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．２４Ｌ）中の溶液に少しずつ添加した。この反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１．２４Ｌ）と水（１．２４Ｌ）との間で分配（ｐｏｒｔｉｏｎ）した。層を分離し、そしてその有機層を単離し、ブラインで洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、３−（ジメトキシメチル）−４，４−ジメトキシブタンニトリル１１を暗褐色油状物として得た（８６．１ｇ）。
【０３３７】
工程２：３−（ジメトキシメチル）−４，４−ジメトキシ−２−メチルブタンニトリル１２ａおよび３−（ジメトキシメチル）−４，４−ジメトキシ−２，２−ジメチルブタンニトリル１３ａ
３−（ジメトキシメチル）−４，４−ジメトキシ−ブタンニトリル１１（２５０ｍｇ，１．２０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、−７５℃で、ヨードメタン（５１３．１ｍｇ，２２５．０μＬ，３．６１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中の溶液を添加した。次いで、（ビス（トリメチルシリル）アミノ）ナトリウムのＴＨＦ溶液（１．８０８ｍＬの２Ｍ，３．６１５ｍｍｏｌ）を、その温度を−６０℃未満に維持しながら添加した。添加後、この反応混合物を−７５℃で２時間撹拌した。次いで、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を水およびエーテルで希釈し、そして層を分離した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、黄色油状物を得、これを、石油エーテル：ＥｔＯＡｃの１００：０から８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧中で濃縮して、透明油状物を得た（１９４ｍｇ）。ＮＭＲにより、この油状物は、
８０％のモノメチル化合物１２ａと２０％のビスメチル化合物１３ａとの混合物であることが分かった。この混合物をその後の工程で直接使用した。
【０３３８】
工程３：３−（ジメトキシメチル）−２−エチル−４，４−ジメトキシブタンニトリル１２ｂおよび３−（ジメトキシメチル）−２−ジエチル−４，４−ジメトキシブタンニトリル１３ｂ
上記スキーム３の工程２と類似の手順において、ヨウ化エチルをヨウ化メチルの代わりに使用する場合、モノ置換化合物１２ｂとジ置換化合物１３ｂとの混合物が単離され、これをその後の工程で直接使用した。
【０３３９】
調製Ｎ−１：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン１５
スキーム４
【化７７】
2018087213.tif 000239
工程１：１−メチル−４−（３−ニトロ−４−ピリジル）ピペラジン１４
ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２ｇ，１２．６１ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペラジン（１．５１５ｇ，１．６７８ｍＬ，１５．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４４５ｇ，３．２９５ｍＬ，１８．９２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。この混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（４０ｍｌ）との間で分配（ｐａｒｔｉｏｎ）した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、橙色油状物を得、これを、５％〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／０．５％〜１％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、１−メチル−４−（３−ニトロ−４−ピリジル）ピペラジン１４を深黄色油状物として得、これは、静置すると結晶化した。（２．５６ｇ，１１．５２ｍｍｏｌ，９１．３６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２２３．４。
【０３４０】
工程２：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン１５
メタノール（２００ｍＬ）中の１−メチル−４−（３−ニトロ−４−ピリジル）ピペラジン１４（２．５６ｇ，１１．５２ｍｍｏｌ）を炭素担持パラジウム（１０％ｗｔ％  Ｄｅｇｕｓｓａ）（３００ｍｇ）で処理し、そしてバルーン圧下室温で３時間水素化した。その触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン１５を無色固体として得た（２．１２４ｇ，１１．０５ｍｍｏｌ，９５．８９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）１９３．１。
【０３４１】
以下の３−アミノピリジン中間体を、調製Ｎ−１を使用して調製した：
４−モルホリノピリジン−３−アミン；
【化７８】
2018087213.tif 000240
；
４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化７９】
2018087213.tif 000241
；
４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化８０】
2018087213.tif 000242
；
４−（アゼパン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化８１】
2018087213.tif 000243
；
（１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン：
【化８２】
2018087213.tif 000244
；
４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−アミン：
【化８３】
2018087213.tif 000245
；
４−（３−アミノピリジン−４−イル）チオモルホリン１−オキシド：
【化８４】
2018087213.tif 000246
；
１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル：
【化８５】
2018087213.tif 000247
；
４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化８６】
2018087213.tif 000248
；
１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オール：
【化８７】
2018087213.tif 000249
；
８−（３−アミノピリジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール：
【化８８】
2018087213.tif 000250
；
１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール：
【化８９】
2018087213.tif 000251
；
２−（１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール：
【化９０】
2018087213.tif 000252
；
（（１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化９１】
2018087213.tif 000253
；
（１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化９２】
2018087213.tif 000254
；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−３−オール：
【化９３】
2018087213.tif 000255
；
４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化９４】
2018087213.tif 000256
；
４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）ピリジン−３−アミン：
【化９５】
2018087213.tif 000257
；
（Ｓ）−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−アミン：
【化９６】
2018087213.tif 000258
；
（Ｒ）−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−アミン：
【化９７】
2018087213.tif 000259
；
１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−４−オール：
【化９８】
2018087213.tif 000260
；
４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化９９】
2018087213.tif 000261
；
（４−（３−アミノピリジン−４−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メタノール：
【化１００】
2018087213.tif 000262
；
４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１０１】
2018087213.tif 000263
；
４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１０２】
2018087213.tif 000264
；
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１０３】
2018087213.tif 000265
；
４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１０４】
2018087213.tif 000266
；
４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１０５】
2018087213.tif 000267
；
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１０６】
2018087213.tif 000268
；
４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１０７】
2018087213.tif 000269
；
４−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１０８】
2018087213.tif 000270
；
４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１０９】
2018087213.tif 000271
；
４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１１０】
2018087213.tif 000272
；
４−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１１１】
2018087213.tif 000273
；
４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１１２】
2018087213.tif 000274
；
４−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１１３】
2018087213.tif 000275
；
４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１１４】
2018087213.tif 000276
；
（１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１１５】
2018087213.tif 000277
；
４−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１１６】
2018087213.tif 000278
；
（（４−（３−アミノピリジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１１７】
2018087213.tif 000279
；
４−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１１８】
2018087213.tif 000280
；
（Ｒ）−４−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１１９】
2018087213.tif 000281
；
（Ｓ）−４−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１２０】
2018087213.tif 000282
；
８−（３−アミノピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１２１】
2018087213.tif 000283
；
４−（４−（モルホリノスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１２２】
2018087213.tif 000284
；
４−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１２３】
2018087213.tif 000285
：
４−（４−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１２４】
2018087213.tif 000286
；
８−（３−アミノピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１２５】
2018087213.tif 000287
；
４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１２６】
2018087213.tif 000288
；
４−（３−アミノピリジン−４−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン：
【化１２７】
2018087213.tif 000289
；
４−（３−アミノピリジン−４−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド：
【化１２８】
2018087213.tif 000290
；
（Ｒ）−２−（３−アミノピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン：
【化１２９】
2018087213.tif 000291
；
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１３０】
2018087213.tif 000292
；
４−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１３１】
2018087213.tif 000293
；
４−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１３２】
2018087213.tif 000294
；
４−（３−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１３３】
2018087213.tif 000295
；
２−（３−アミノピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４（１Ｈ）−オン：
【化１３４】
2018087213.tif 000296
；
４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１３５】
2018087213.tif 000297
；
２−（３−アミノピリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン：
【化１３６】
2018087213.tif 000298
；
７−（３−アミノピリジン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン：
【化１３７】
2018087213.tif 000299
；
８−（３−アミノピリジン−４−イル）−１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン：
【化１３８】
2018087213.tif 000300
；
８−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン：
【化１３９】
2018087213.tif 000301
；
４−（３−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルモルホリン−２−カルボキサミド：
【化１４０】
2018087213.tif 000302
；
８−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン：
【化１４１】
2018087213.tif 000303
；
９−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン：
【化１４２】
2018087213.tif 000304
；
１−（１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン：
【化１４３】
2018087213.tif 000305
；
８−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン：
【化１４４】
2018087213.tif 000306
；
（３ａＳ，７ａＳ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン：
【化１４５】
2018087213.tif 000307
；
４−（４−（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１４６】
2018087213.tif 000308
；
４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１４７】
2018087213.tif 000309
；
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１４８】
2018087213.tif 000310
；
１−（３−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド：
【化１４９】
2018087213.tif 000311
；
４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１５０】
2018087213.tif 000312
；
４−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１５１】
2018087213.tif 000313
；
４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１５２】
2018087213.tif 000314
；
４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１５３】
2018087213.tif 000315
；
４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１５４】
2018087213.tif 000316
；
４−（４−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１５５】
2018087213.tif 000317
；
（Ｓ）−２−（３−アミノピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン：
【化１５６】
2018087213.tif 000318
；
４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１５７】
2018087213.tif 000319
；
４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１５８】
2018087213.tif 000320
；
４−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１５９】
2018087213.tif 000321
；
４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２，２−ジメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド：
【化１６０】
2018087213.tif 000322
；および
４−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１６１】
2018087213.tif 000323
。
【０３４２】
アミノピリジンのミセル調製
調製Ｎ−２：１−（３−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド
【化１６２】
2018087213.tif 000324
工程１：１−（３−アミノ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸
マイクロ波バイアルに、１−（３−アミノ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（調製Ｎ−１に記載される方法と類似の方法に従って調製した）（１７６ｍｇ，０．７１０６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を入れた。ＬｉＯＨ（５１．０６ｍｇ，２．１３２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応を、ｐＨ＝３〜４に達するまでのＨＣｌの水溶液の添加によりクエンチした。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮して、１−（３−アミノ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２２２．１。
【０３４３】
工程２：１−（３−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−
カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、１−（３−アミノ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２５ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルメタンアミン（３．５ｍＬ，ＭｅＯＨ中２Ｍ）を入れた。このチューブを密封し、そしてこの混合物を１２０℃で３時間撹拌した。その粗製物質をＭｅＯＨに再度溶解させ、そしてＭｅＯＨで予め洗浄したＳＣＸカラムに充填し、ＭｅＯＨですすぎ、そしてその生成物をメタノール性アンモニアで遊離させた。このアンモニア抽出物を減圧下で濃縮して、１−（３−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２４９．２。
【０３４４】
調製Ｎ−３：４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化１６３】
2018087213.tif 000325
工程１：（１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［１−（３−ニトロ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１００ｍｇ，６．５１４ｍｍｏｌ）（調製Ｎ−１の工程１に記載される方法と類似の方法に従って調製した）およびヨードメタン（４．６２３ｇ，２．０２８ｍＬ，３２．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（３１２．７ｍｇ，７．８１７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物を０℃で１時間、および室温で１時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぐことによってこの反応をクエンチし、次いで酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、そしてエバポレートすると、橙色固体が残った。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させたこの粗製固体に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（３４６ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、そしてエバポレートすると、（１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色油状物として残った（６００ｍｇ，２０％）ＭＳ（ＥＳ＋−ｔＢｕ）２５１．１。
【０３４５】
工程２：４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＬｉＡｌＨ４の溶液（４９．５７ｍｇ，１．３０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［１−（３−アミノ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．３２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に室温で滴下により添加した。この反応物を５０℃で３時間撹拌し、次いで室温で、この反応混合物を、湿潤ＴＨＦの滴下による添加によりクエンチした。この反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレートすると、４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミンが黄色油状物として残った。ＭＳ（ＥＳ＋）２２１．１。
【０３４６】
調製Ｎ−４：４−（３−（メトキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化１６４】
2018087213.tif 000326
工程１：２−（メトキシメチル）−１−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール（調製Ｎ−１の工程１に記載される方法と類似の方法に従って調製した）（２５０ｍｇ，０．９９１０ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＨ（５９．４３ｍｇ，１．４８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、その後、ＭｅＩ（２８１．３ｍｇ，１２３．４μＬ，１．９８２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。この反応混合物を、予め洗浄したＳＣＸカラムに充填し、ＭｅＯＨですすぎ、そしてその生成物をメタノール性アンモニアで遊離させた。そのアンモニア抽出物を減圧下で濃縮した。その残渣を、１％〜１５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（メトキシメチル）−１−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジンを得た（８４ｍｇ，３２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２３７．１。
【０３４７】
工程２：４−（３−（メトキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
２−（メトキシメチル）−１−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジン（８４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液に、Ｃ担持Ｐｄ（１０％，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ）（１０ｍｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を水素のバルーン下室温で一晩撹拌した。その触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、４−（３−（メトキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンをフィルムとして得た（７２ｍｇ，９６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２６７．１。
【０３４８】
調製Ｎ−５：４−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化１６５】
2018087213.tif 000327
工程１：２−メチル−１−（３−ニトロ−４−ピリジル）ピペラジン
３−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製Ｎ−１の工程１に記載される方法と類似の方法に従って調製した）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．４４５ｇ，９７６．４μＬ，１２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、その溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質をＭｅＯＨに再度溶解させ、そしてＭｅＯＨで予め洗浄したＳＣＸカラムに充填し、ＭｅＯＨですすぎ、そしてその生成物をメタノール性アンモニアで遊離させた。このアンモニア抽出物を減圧下で濃縮して、２−メチル−１−（３−ニトロ
−４−ピリジル）ピペラジンを得た（３３４ｍｇ，７１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２２３．１。
【０３４９】
工程２：２，４−ジメチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジン
ＤＭＦ中の２−メチル−１−（３−ニトロ−４−ピリジル）ピペラジン（１．５ｍＬの０．３Ｍ，０．４５００ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＨ（１８．００ｍｇ，０．４５００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（６０．６８ｍｇ，２６．６１μＬ，０．４２７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、そして水の添加によりクエンチした。この粗製物質をＭｅＯＨで予め洗浄したＳＣＸカラムに充填し、ＭｅＯＨですすぎ、そしてその生成物をメタノール性アンモニアで遊離させた。そのアンモニア抽出物を減圧下で濃縮した。その残渣を、１％〜１５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，４−ジメチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２３７．２。
【０３５０】
工程３：４−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
２，４−ジメチル−１−（３−ニトロ−４−ピリジル）ピペラジン（８９ｍｇ，０．３７６７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液およびＣ担持Ｐｄ（１０％，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ）（２０ｍｇ）を、水素（バルーン）の雰囲気下室温で一晩水素化した。その触媒をセライトカートリッジで濾別し、メタノールで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、４−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（７１ｍｇ，９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２０７．２。
【０３５１】
調製Ｎ−６：４−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化１６６】
2018087213.tif 000328
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（調製Ｎ−１に記載される方法と類似の方法に従って調製した）（１２０ｍｇ，０．５８１７ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＨ（２０．９４ｍｇ，０．５２３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（２７６．３ｕＬ，０．５５２６ｍｍｏｌ，ＴＢＤＭＥ中２Ｍ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして室温で２時間撹拌した。この粗製物質をＭｅＯＨで予め洗浄したＳＣＸカラムに充填し、ＭｅＯＨですすぎ、そしてその生成物をメタノール性アンモニアで遊離させた。このアンモニア抽出物を減圧下で濃縮して、４−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１２８ｍｇ，７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２２１．１。
【０３５２】
調製Ｎ−７：４−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化１６７】
2018087213.tif 000329
工程１：１−（３−ニトロピリジン−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン
丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の１−（３−ニトロ−４−ピリジル）ピペラジン（調製Ｎ−１の工程１に記載される方法と類似の方法に従って調製した）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（９８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）および酢酸（１２９ｕＬ，２．２７ｍｍｏｌ）を入れた。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４８２．４ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡＣとＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液との間で分配した。その有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１−（３−ニトロピリジン−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２７９．１。
【０３５３】
工程２：４−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
１−（３−ニトロピリジン−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン（３１６ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液、Ｃ担持Ｐｄ（１０％，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ）（１２０ｍｇ）を水素雰囲気下（バルーン）室温で一晩撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質をＭｅＯＨに再度溶解させ、そしてＭｅＯＨで予め洗浄したＳＣＸカラムに充填し、ＭｅＯＨですすぎ、そしてその生成物をメタノール性アンモニアで遊離させた。このアンモニア抽出物を減圧下で濃縮して、４−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを固体として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。（３００ｍｇ，純度７７％，収率８２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２４９．２。
【０３５４】
以下のアミノピリジンを、調製Ｎ−７に図示される方法と類似の方法に従って調製した：
４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１６８】
2018087213.tif 000330
；
４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１６９】
2018087213.tif 000331
；および
４−（１−メチル−９−オキサ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１７０】
2018087213.tif 000332
。
【０３５５】
調製Ｎ−８：４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化１７１】
2018087213.tif 000333
工程１：３−ニトロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
ピラゾール（１５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５２６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）中の懸濁物を不活性雰囲気下で２０分間撹拌した。次いで、４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２３３ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして７５℃で一晩撹拌した。不溶性物質を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、３−ニトロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンを得、これをさらに精製せずに使用した。（４１０ｍｇ，９８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）１９１．１。
【０３５６】
工程２：４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
３−ニトロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（４１０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃ担持Ｐｄ（１０％，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ）（１２９ｍｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を水素（バルーン）の雰囲気下室温で一晩激しく撹拌した。その触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミンを得た（２８５ｍｇ，８２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）１６１．１。
【０３５７】
以下のアミノピリジンを、調製Ｎ−８に図示される方法と類似の方法に従って調製した
：
４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１７２】
2018087213.tif 000334
；
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１７３】
2018087213.tif 000335
；
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１７４】
2018087213.tif 000336
；
４−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１７５】
2018087213.tif 000337
；
４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１７６】
2018087213.tif 000338
；および
４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１７７】
2018087213.tif 000339
。
【０３５８】
調製Ｎ−９：５−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化１７８】
2018087213.tif 000340
工程１：１−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン
１００ｍＬの密封した反応容器／ボンベ内で、３−クロロ−５−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（５６００ｍｇ，２１．７５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１２ｍＬ）に溶解させた。得られた透明褐色溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．３７３ｇ，４．５４６ｍＬ，２６．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ピペラジン（２．８１０ｇ，３２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この容器を密封し、そして１２０℃で１８時間、熱を加えて加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮して、褐色ガム状物質を得、これを、ＤＣＭ−ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（９０：１０：１）の１００−０から０：１００の勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。きれいな生成物を含む画分を集め、そして減圧中で濃縮して、１−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジンをクリーム色の固体として得た（３．５２ｇ，７５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２１６．０。
【０３５９】
工程２：１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン
１−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン（９００ｍｇ，４．１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０００ｍＬ）中の懸濁物に、３−オキセタノン（６０１．４ｍｇ，８．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、Ｎ２下で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０３４ｇ，９．５９８ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ
添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）をこのフラスコに添加し、その後、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（５０ｍｌ）とＥｔＡＯｃ（５０ｍｌ）との間で分配した。その水相をＮＨ４ＯＨでｐＨ７〜８まで塩基性にした。合わせた有機物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンをクリーム色の固体として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２７２．１。
【０３６０】
工程３：５−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（８００ｍｇ，２．９４４ｍｍｏｌ）を含む耐圧チューブ内に、ジオキサン（６ｍＬ）を添加した。この溶液に、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１７．３ｍｇ，４．４１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９１８ｇ，５．８８８ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（８５．１７ｍｇ，０．１４７２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３４．８ｍｇ，０．１４７２ｍｍｏｌ）を添加した。このチューブを密封し、そして１１５℃で６０時間、熱を加えて加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトのパッドで濾過した。そのケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧中で濃縮して、黒色油状物にした。その残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（３ｍｌ）を添加した。得られた暗褐色の透明溶液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＳＣＸ−２（１０ｇ）カートリッジに充填した。ＭｅＯＨ（３倍，ＣＶ）でフラッシュし、その後、所望の生成物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（３倍ＣＶ）で溶出した。その塩基性溶出物を減圧中で濃縮して、暗褐色油状物を得、これを、ＤＣＭ−ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（９０：１０：１）の１００−０から３０：７０の勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を集め、そして減圧中で濃縮して、５−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを薄褐色固体として得た。２９５ｍｇ：ＭＳ（ＥＳ＋）２５３．２。
【０３６１】
以下のアミノピリジンを、調製Ｎ−９に図示される方法と類似の方法に従って調製した：  
４−（５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１７９】
2018087213.tif 000341
。
【０３６２】
調製Ｎ−１０：５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化１８０】
2018087213.tif 000342
工程１：１−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
３−クロロ−５−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（２．１８ｇ，８．４６８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１．２７２ｇ，１．４０９ｍＬ，１２．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１８９ｇ，２．９５０ｍＬ，１６．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１３．０８ｍＬ）中の溶液をマイクロ波中１３０℃で３００分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮すると、１−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−メチルピペラジンが黄／褐色油状物として残った（１．１６ｇ，５９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２３０．０。
【０３６３】
工程２：５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０９．９ｍｇ，６．０６０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２９１ｇ，１０．１０ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４６．１ｍｇ，０．２５２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３１．２ｍｇ，０．２５２５ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−４−メチル−ピペラジン（１．１６ｇ，５．０５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１１．６０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で１時間加熱した。室温で、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０９．９ｍｇ，６．０６０ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４６．１ｍｇ，０．２５２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２３１．２ｍｇ，０．２５２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をマイクロ波中１２０℃で１時間さらに加熱した。次いで、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてメタノールで洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＩＳＣＯカラムｃｏｍｐａｎｉｏｎシステムを使用する、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを薄褐色粘性油状物として得た（６４２ｍｇ，６０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２１１．１。
【０３６４】
調製Ｎ−１１：４−（３−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８１】
2018087213.tif 000343
工程１：４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（７００ｍｇ，２．９４８ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２３．６ｍｇ，４．４２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７６２．０ｍｇ，１．０２７ｍＬ，５．８９６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した（１ｇ，９９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３４３．１。
【０３６５】
工程２：４−（３−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ，２．６２６ｍｍｏｌ）およびＺｎＢｒ２（１１８．３ｍｇ，２８．１６μＬ，０．５２５２ｍｍｏｌ）のメタノール（２７．００ｍＬ）中の溶液に、Ｃ担持Ｐｄ（１０％，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ）（３００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を水素（バルーン）の雰囲気下室温で４時間撹拌した。その触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、４−（３−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これをさらに精製せずに使用した（８２０ｍｇ，９９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３１３．２。
【０３６６】
以下のアミノピリジンを、調製Ｎ−１１に図示される方法と類似の方法に従って調製した：
５−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１８２】
2018087213.tif 000344
；
（１−（３−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン：
【化１８３】
2018087213.tif 000345
；
（１−（３−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）メタノン：
【化１８４】
2018087213.tif 000346
；
５−クロロ−４−（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１８５】
2018087213.tif 000347
；
５−クロロ−４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１８６】
2018087213.tif 000348
；
（Ｒ）−１−（３−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル：
【化１８７】
2018087213.tif 000349
；
１−（３−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−オール：
【化１８８】
2018087213.tif 000350
；および
５−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１８９】
2018087213.tif 000351
。
【０３６７】
調製Ｎ−１２：１−メチル−４−（３−メチル−５−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジン
【化１９０】
2018087213.tif 000352
工程１：１−メチル−４−（３−メチル−５−ニトロ−４−ピリジル）ピペラジン
オーブンで乾燥させたフラスコに、窒素下で、１−（３−ブロモ−５−ニトロ−４−ピリジル）−４−メチル−ピペラジン（３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジンから、調製Ｎ−１の工程１に記載される方法と類似の方法に従って合成した）（７５０ｍｇ，２．４９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３４．２１ｍｇ，０．０３７３６ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（３５．６２ｍｇ，０．０７４７３ｍｍｏｌ）を添加した。無水ＴＨＦ（３７．５０ｍＬ）を添加し、その後、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタントリメチルアルマン（１，４−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔａｎｅ  ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｌｕｍａｎｅ）（６３８．６ｍｇ，２．４９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＩＳＣＯカラムｃｏｍｐａｎｉｏｎシステム（２４ｇのカラム，酢酸エチル／石油エーテル（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ））を使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−メチル−４−（３−メチル−５−ニトロ−４−ピリジル）ピペラジンを黄色油状物として得た（２９０ｍｇ，４９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２３７．１。
【０３６８】
工程２：５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
Ｃ担持Ｐｄ（１０％，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ）（１３０．６ｍｇ，０．１２２７ｍｍｏｌ）と１−メチル−４−（３−メチル−５−ニトロ−４−ピリジル）ピペラジン（２９０
ｍｇ，１．２２７ｍｍｏｌ）とのメタノール（５．８００ｍＬ）中の懸濁物を、水素（バルーン）の雰囲気下室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてメタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮すると、５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンが黄色油状物として残った（２４３ｍｇ，９６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２０７．１。
【０３６９】
調製Ｎ−１３：（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（臭化水素酸塩）１７ａ
スキーム５
【化１９１】
2018087213.tif 000353
工程１：（１−（２−ブロモ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１６
丸底フラスコに、ＮＭＰ（１６０ｍＬ）中の（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジル）メタノン二塩酸塩（１６．４５ｇ，５７．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３．２０ｇ，３１．２７ｍＬ，１７９．５ｍｍｏｌ）を入れた。２，４−ジブロモ−５−フルオロ−３−ニトロ−ピリジン（１７．３６ｇ，５７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。さらなる（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジル）メタノン二塩酸塩（１．６５ｇ，０．１当量）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ，０．１当量）を添加し、そして室温でさらに３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（３回）。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー（３３０ｇのＳｉＯ２，０％から５％のＭｅＯＨ（１０％の水酸化アンモニウムを含む）／ＤＣＭ）により精製して、生成物を黄色固体として得た（２０．２４ｇ，８１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）４３２．０。
【０３７０】
工程２：（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン臭化水素酸塩１７ａ
［１−（２−ブロモ−５−フルオロ−３−ニトロ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１６（２０．２４ｇ，４７．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３８９ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（７８ｍＬ）に溶解／懸濁させ、そしてＰｄ（ＯＨ）２（１．６５１ｇ，２．３５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を減圧／窒素サイクル（５回）により脱気し、そしてその大気を減圧／水素サイクル（５回）により交換した。この反応混合物を水素雰囲気下（バルーン）で６時間激しく撹拌した。さらなるＰｄ（ＯＨ）２（４．９５ｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を水素下で一晩撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗い流した。その濾液を減圧中で濃縮すると、橙色ガム状物質が残った。およそ１５０ｍＬのエタノールを添加し、そしてこの混合物をｂｕｃｈｉｉで１０分間回転させ、この時間中に、黄色沈殿物が形成された。この懸濁物を５分間高音波処理し、次いで、その固体を濾過により集め、最小量のエタノールで洗浄し、そして吸引により１時間乾燥させて、生成物を淡黄色固体として得た。そ
の濾液を減圧中で濃縮することによって、生成物の２番目の収穫を得た。次いで、その残渣を最小量のエタノールでスラリー化し、そして５分間超音波処理し、次いで固体を濾過により集め、吸引により乾燥させると、生成物の２番目の収穫が黄色固体として残った。生成物の両方の収穫を合わせて、生成物を黄色固体として得た（１５．８ｇ，７９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．２。
【０３７１】
調製Ｎ−１４：（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（塩酸塩）１７ｂ
スキーム６
【化１９２】
2018087213.tif 000354
工程１：３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピリジン塩酸塩１８
−７８℃に冷却したジイソプロピルアミン（６．８９９ｇ，９．５５５ｍＬ，６８．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍを２５ｍＬ，６２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−２０℃まで温め、次いで冷却して−７８℃に戻した。３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（１０ｇ，５６．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液を、温度を−７０℃未満に維持しながら滴下により添加した（およそ３０分間）。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタン（１４．８ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、温度を−７０℃未満に維持しながら（およそ３０分間にわたり）、滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、室温まで温め、冷却して０℃に戻し、そして水（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、そして有機層を分離し、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮すると、褐色固体が残った。その固体をペンタン（１００ｍＬ）中で１０分間摩砕し、次いで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物を褐色油状物として得、これは、静置すると結晶性の固体に変わった。１１．８５ｇ，８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３７２】
３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン（７．５６ｇ，３２．１８ｍｍｏｌ）のペンタン（１００ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（エーテル中２Ｍ）（２Ｍを１７．７ｍＬ，３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。オフホワイトの沈殿物が即座に形成された。この混合物を５分間撹拌し、次いで、この固体を濾過により集め、ペンタンで洗浄し、そして吸引により乾燥させて、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（４．７９ｇ，６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３７３】
工程２：（１−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１９
（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジル）メタノン二塩酸塩（５０．６５ｇ，１７８．２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン塩酸塩１８（４０ｇ，１６２ｍｍｏｌ）および炭酸二カリウム（９４．０４ｇ，６８０．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４００ｍＬ）中の混合物を１５０℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いで濾過して無機塩を除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。そ
の残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶解させ、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、褐色粘性油状物を得た。この残渣をシリカゲルカラム（およそ８００ｇのシリカ）により精製し、生成物をＤＣＭ中でシリカに充填し、次いで３％のメタノール（１０％の水酸化アンモニウムを含む）／ＤＣＭで溶出して、所望の生成物を褐色油状物として得、これは、静置すると結晶化した（２７．４４ｇ，４４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３８７．１。
【０３７４】
工程３：（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩１７ｂ
Ｐｄ２（ｄｂａ３）（３．８１８ｇ，４．１６９ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４．８２４ｇ，８．３３７ｍｍｏｌ）を、ジフェニルメタンイミン（１６．６２ｇ，１５．３９ｍＬ，９１．７１ｍｍｏｌ）、［１−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１９（３２．１２ｇ，８３．３７ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６４９ｇ，３１．１５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８１．４９ｇ，２５０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５５０ｍＬ）中の脱気（３回の減圧／Ｎ２サイクル）混合物に、丸底フラスコ内Ｎ２下で添加した。この反応混合物を、窒素で、２回の減圧／Ｎ２サイクルによりフラッシュし、次いでＮ２下１００℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、暗橙色粘性油状物を得た（５６．１５ｇ）。次いで、この粗製残渣をＴＨＦ（４８２ｍＬ）および塩化水素（３００ｍＬの２Ｍ，６００ｍｍｏｌ）に溶解させ、そしてこの混合物を６０℃で３０分間加熱した。ＴＨＦを減圧中で除去し、そして残った水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し（２回）、次いで２ＭのＮａＯＨ溶液（およそ３１０ｍＬ）でｐＨ＝８まで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色固体を得た（２５．４４ｇ）。この橙色固体をジオキサン（３００ｍＬ）に溶解させ、次いでジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１９．８ｍＬ，７９．１６ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくりと添加した。この混合物を２０分間撹拌し、そして形成した沈殿物を濾過により集め、ジオキサン（およそ１００ｍＬ）、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、吸引により乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（２５．１３ｇ，８４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．２。
【０３７５】
工程３ａ：（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１７
上記工程３に対する代替の方法において、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．１８９ｇ，１．２９８ｍｍｏｌ）およびｘａｎｔｐｈｏｓ（１．５０２ｇ，２．５９６ｍｍｏｌ）を、［１−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１９（１０ｇ，２５．９６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６．９２ｇ，５１．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中の脱気（３回の減圧／Ｎ２サイクル）混合物に、Ｎ２下で添加した。この混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその沈殿物を濾別し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮すると、Ｎ−［５−フルオロ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが赤色固体として残り、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．２。
【０３７６】
Ｎ−［５−フルオロ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３４ｇ，７．９２４ｍ
ｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中の懸濁物に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（８ｍＬの４Ｍ）を添加し、そしてこの混合物を４０℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてこの固体を濾過により集め、ジオキサン（１５ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させると、白色固体が残った。これをＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）と１Ｍの炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）との間で分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、２．２６ｇのオフホワイトの固体を得、これをＭｅＣＮ（５ｍＬ）でスラリー化した。この固体を濾過により集め、最小量のＭｅＣＮ（３から５ｍＬ）で洗浄し、そして吸引により乾燥させると、（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンが白色固体として残った。ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．１。
【０３７７】
以下のアミノピリジン中間体を、調製Ｎ−１３または調製Ｎ−１４のいずれかと類似の手順を使用して調製した：
５−フルオロ−４−（４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１９３】
2018087213.tif 000355
；
（４−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（キヌクリジン−３−イル）メタノン：
【化１９４】
2018087213.tif 000356
；
（Ｒ）−５−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１９５】
2018087213.tif 000357
；
（Ｓ）−５−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１９６】
2018087213.tif 000358
；
５−フルオロ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化１９７】
2018087213.tif 000359
：
１−（４−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール：
【化１９８】
2018087213.tif 000360
；
（４−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン：
【化１９９】
2018087213.tif 000361
；
１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−スルホンアミド：
【化２００】
2018087213.tif 000362
；
１−（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン：
【化２０１】
2018087213.tif 000363
；
１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド：
【化２０２】
2018087213.tif 000364
；
５−フルオロ−４−（４−（モルホリノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２０３】
2018087213.tif 000365
；
５−フルオロ−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２０４】
2018087213.tif 000366
；
１−（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン：
【化２０５】
2018087213.tif 000367
；
５−フルオロ−４−（４−（モルホリノスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２０６】
2018087213.tif 000368
；
２−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン：
【化２０７】
2018087213.tif 000369
；
５−フルオロ−４−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２０８】
2018087213.tif 000370
；
５−フルオロ−４−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２０９】
2018087213.tif 000371
；
４−（（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１−メチルピペラジン−２−オン：
【化２１０】
2018087213.tif 000372
；
（Ｒ）−２−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン：
【化２１１】
2018087213.tif 000373
；
（Ｓ）−２−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン：
【化２１２】
2018087213.tif 000374
；
５−フルオロ−４−（４−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２１３】
2018087213.tif 000375
；
５−フルオロ−４−（４−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２１４】
2018087213.tif 000376
；
５−フルオロ−４−（８−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２１５】
2018087213.tif 000377
；
５−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２１６】
2018087213.tif 000378
；
２−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１
，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン：
【化２１７】
2018087213.tif 000379
；
４−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド：
【化２１８】
2018087213.tif 000380
；
（Ｒ）−７−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン：
【化２１９】
2018087213.tif 000381
；
５−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２２０】
2018087213.tif 000382
；
２−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン：
【化２２１】
2018087213.tif 000383
；
８−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン：
【化２２２】
2018087213.tif 000384
；
５−フルオロ−４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２２３】
2018087213.tif 000385
；
２−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４（１Ｈ）−オン：
【化２２４】
2018087213.tif 000386
；
８−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン：
【化２２５】
2018087213.tif 000387
；
４−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン：
【化２２６】
2018087213.tif 000388
；
１−（（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−オン：
【化２２７】
2018087213.tif 000389
；
５−フルオロ−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２２８】
2018087213.tif 000390
；
５−フルオロ−４−（４−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２２９】
2018087213.tif 000391
；および
４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−アミン：
【化２３０】
2018087213.tif 000392
。
【０３７８】
調製Ｎ−１５：１−（３−アミノ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
スキーム７ａ：
【化２３１】
2018087213.tif 000393
工程１：１−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６
温度計、凝縮器、窒素ラインおよびオーバーヘッド攪拌機を備え付けた３Ｌのフランジ付きフラスコを４０℃（外部）まで加熱し、次いでシクロヘキサノール（７５０ｍＬ）、炭酸二ナトリウム（１２９．８ｇ，１．２２５ｍｏｌ）、３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン（塩酸１８）（１３７．５ｇ，５５６．８ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３．８ｇ，６６８．２ｍｍｏｌ）を入れ、シクロヘキサノール（３５０ｍＬ）ですすぎ入れた。混合物を内部温度１２０℃で一晩（１８時間）加熱した。反応混合物をホットプレートから下ろし、そして室温まで冷却した。水（６８７．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６８７．５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。さらなるＥｔＯＡｃ（１．２３８Ｌ）を添加し、混合し、そし
て水相を除去した。有機相を水（６８７ｍＬ）でさらに洗浄し、水相を除去し、有機相を集めた。水相を合わせ、そしてＥｔＯＡｃ（６８７．５ｍＬ）で逆抽出し、水層を除去し、そして有機相を他の有機物と合わせた。有機物を減圧中（水浴温度＝６０℃、２ｍＢａｒまで減圧）で濃縮すると、粘性褐色油状物が残った。
【０３７９】
油状物を２５％のＥｔＯＡｃ／石油に溶解させ、次いで短いシリカパッドに通し、さらなる生成物が流れなくなるまで、２５％のＥｔＯＡｃ／石油で溶出した。濾液を減圧中で濃縮すると、褐色油状物１２７．１ｇが残った。生成物をＩＳＣＯ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１．５Ｋｇのシリカ，ＤＣＭに充填，０％から２０％のＥｔＯＡｃ／石油で溶出）により再度精製し、生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮すると、所望の生成物２６が淡黄色からクリーム色の固体として残った（９８ｇ，収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．３９  −  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｔｔ，  ２Ｈ），  ２．４９  −  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ）および１．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ３６１．０。
【０３８０】
工程２：１−（３−アミノ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２７
１−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６（９８ｇ，２７２．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（５９．３４ｇ，５４．９４ｍＬ，３２７．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７７．８ｇ，５４５．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．２７４Ｌ）中の溶液に、ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５．７８ｇ，２７．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２．４９ｇ，１３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素下９５℃で一晩で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ，１０体積当量）と水（４９０ｍＬ，５体積当量）との間で分配し、混合し、そして有機層を分離した。有機物を水（１×２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）でさらに洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮すると、粗製生成物が暗赤色粘性油状物として、１８５．３ｇ残った。
【０３８１】
得られた生成物油状物（１８５．３ｇ）をＴＨＦ（８８２．０ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（５４５．５ｍＬの２Ｍ，１．０９１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。ＴＨＦを減圧中で除去し、次いでさらなる（ＨＣｌ（２Ｍ）（５８８．０ｍＬ）を添加した。その水性物質をＥｔＯＡｃ（２９４．０ｍＬ）で２回洗浄した。多量の黄色沈殿物が、抽出中に、有機相と水相との両方において形成され、有機相と水相との両方からの固体を濾過により集め、そして吸引により乾燥させた。混合した有機性および水性の濾液を分液漏斗に加え、２ＭのＨＣｌ（２×２００ｍＬ）で抽出した。水相および焼結製品上に集まった固体の全て（生成物）を合わせて、懸濁物を得た。そのｐＨを、２ＭのＮａＯＨを使用して６に調整し、そしてＤＣＭ（３×６００ｍＬ）で抽出した。その有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮すると、淡橙色の蝋状固体１１２．２ｇが残った。この固体をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）でスラリー化し、１０分間撹拌し、次いで固体を濾過により集め、最小量のＭｅＣＮで洗浄し、そして吸引により乾燥させると、生成物２７が白色固体として残った（６６．８ｇ，収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８２  （ｄ，
１Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１１  −
３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｔｔ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｔｔ，  １Ｈ），  １．８８  −  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）２９７．１。
【０３８２】
スキーム７ｂ：１−（３−アミノ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代替の合成
【化２３２】
2018087213.tif 000394
工程１：３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピリジン塩酸塩１８
ジイソプロピルアミン（１０１．２ｇ，１４０．２ｍＬ，１．０００ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．１４８Ｌ）中の溶液を−２５℃と−２０℃との間まで冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（４００ｍＬの２．５Ｍ，１．０００ｍｏｌ）を、その反応温度を−２０℃未満に維持するような速度で添加した（添加２０分間）。次いで、この混合物を１時間かけて４℃まで温め、次いで−７８℃まで再度冷却した。テトラヒドロフラン（３８２．５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（１５３．０ｇ，８６９．６ｍｍｏｌ）を４０分間かけて添加した。この混合物を９０分間撹拌し、次いで１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタン（２０５．９ｇ，８６９．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５０．０ｍＬ）中の溶液を滴下により４０分間かけて添加した。一旦、この添加が完了したら、この混合物を周囲温度まで一晩温めた。この混合物を０℃まで冷却し、次いで冷水（２Ｌ）に移し、２０分間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（２．５Ｌ）を添加し、そして３０分間激しく撹拌し、次いで分液漏斗に移し、そして有機層を分離した。水性物質を反応容器に戻し、そしてＭＴＢＥ（２．５Ｌ）でさらに抽出し、１０分間激しく撹拌し、次いで分液漏斗に移し、そして有機層を分離した。有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、褐色油状物にした。この油状物をペンタン（５００ｍｌ）およびエーテル（３００ｍｌ）に溶解させた。ＨＣｌ（エーテル中２Ｍ）（４３４．８ｍＬの２Ｍ，８６９．６ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと添加した。添加が完了したら、この混合物を２０分間撹拌し、次いで固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして減圧下で１時間乾燥させると、生成物１８がベージュの固体として残った（１４８．９ｇ，６９％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ８．７７  （２Ｈ，  ｓ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２４．８；  ＭＳ  ２１０．８。
【０３８３】
工程２：１−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６
３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン塩酸塩１８（６２ｇ，２５１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６００ｍＬ）に懸濁させ、そして撹拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、そして水酸化ナトリウム（２７６．２ｍＬの１Ｍ，２７６．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。この混合物の相を分離した。さらなるＤＣＭ／水を添加して、相分離を補助した。いくらかタール状の粒子が、その水相に残った。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をヘプタンで摩砕した。このヘプタン溶液をフロリジルパッドで濾過し、ヘプタンで溶出した。その濾液を濃縮して油状物にし、これは固化した。これにより、４１ｇの遊離塩基を得た。
【０３８４】
徹底的に撹拌している、３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピリジン遊離塩基（５５ｇ，０．２６ｍｏｌ）、フッ化カリウム（３１ｇ，０．５３ｍｏｌ）およびＭｅ４ＮＣ
ｌ（５．８ｇ，５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中の溶液を１３０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩２２（６６ｇ，０．３０ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５ｇ，０．５０ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧中でエバポレートした。その残渣をＤＣＭ／水の間で分配した。その有機層を水（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてＤＣＭを溶出液として使用してシリカゲルで濾過した。その濾液をエバポレートして、１−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６（６１ｇ，６５％）を薄黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．３９  −  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｔｔ，  ２Ｈ），  ２．４９  −  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ）および１．４３  （ｓ，  ９Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ
−１３５．２；ＭＳ（ＥＳ＋）３６１．０。
【０３８５】
工程３：１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２７
１−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６（８００ｇ，２．２３ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．５Ｌ）に溶解させた。ジフェニルメタンイミン（４８４ｇ，２．６７ｍｏｌ）を一度に添加し、その後、炭酸セシウム（１．４５Ｋｇ，４．４５ｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２９ｇ，２２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０２ｇ，１１１ｍｍｏｌ）を添加した。さらなる１，４−ジオキサン（２．９Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を窒素下で、この反応が完了するまで（ＨＰＬＣ分析により決定）９５℃で加熱した。この混合物を２０℃まで冷却し、そして酢酸エチル（８Ｌ）および水（４Ｌ）を添加した。その有機相を単離し、そして水（４Ｌ）およびブライン（３．５Ｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮して褐色油状物（１．３Ｋｇ）にした。この油状物を２−メチルテトラヒドロフラン（７．２Ｌ）に溶解させ、そして２ＭのＨＣｌを２０℃で添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。その水層を単離し、そしてその有機層を２ＭのＨＣｌ（１．２Ｌ）で抽出した。合わせた水性物質を２ＭのＮａＯＨ（５．４Ｌ，ｐＨ８〜９）で中和した。その生成物を２−メチルテトラヒドロフラン（１４Ｌ、次いで２×５Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１．６Ｌ）で洗浄し、そしてその有機溶液を濃縮した。その残渣をアセトニトリル（２Ｌ）でスラリー化し、濾過し、そして乾燥させた。これにより、生成物２７を白色固体として得た（５６８．７ｇ，８６．５％）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８２  （ｄ，
１Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１１  −
３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｔｔ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｔｔ，  １Ｈ），  １．８８  −  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −  １４０．０；  ＭＳ（ＥＳ＋）２９７．１。
【０３８６】
調製Ｎ−１６：５−シクロプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化２３３】
2018087213.tif 000395
工程１：１−（３−シクロプロピル−５−ニトロピリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
１−（３−ブロモ−５−ニトロ−４−ピリジル）−４−メチル−ピペラジン（１−メチルピペラジンおよび３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジンから、調製Ｎ−１の工程１の手順を使用して合成した）（４６７．４ｍｇ，１．５５２ｍｍｏｌ）、第一鉄；ジクロロ−ビス［シクロペンタ−１，４−ジエン−１−イル（ジフェニル）ホスファニウミル］パラジウム（２−）；ジクロロメタン（６３．３７ｍｇ，０．０７７６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２９．０ｍｇ，３．１０４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（２００．０ｍｇ，２．３２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を脱気し、そして窒素でフラッシュした（２回）。この反応物を密封チューブ内１００℃で１８時間加熱した。室温でこの反応混合物をセライトで濾過し、そしてエバポレートして乾固させて、１−（３−シクロプロピル−５−ニトロピリジン−４−イル）−４−メチルピペラジンを暗橙色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した（２８８ｍｇ，６６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２６３．２。
【０３８７】
工程２：５−シクロプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
１−（３−シクロプロピル−５−ニトロ−４−ピリジル）−４−メチル−ピペラジン（２２０．４ｍｇ，０．８４０３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中の溶液に、炭素担持Ｐｄ（１０％，Ｄｅｇｕｓｓａ，６．３８７ｍｇ，０．００６００２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を水素のバルーン下室温で７時間撹拌した。この反応物をセライトのプラグで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、５−シクロプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを橙色残渣として得た（１９４ｍｇ，９９％）。
【０３８８】
調製Ｎ−１７：６−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化２３４】
2018087213.tif 000396
工程１：１−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−メチルピペラジン（２９８．５ｍｇ，３３０．６μＬ，２．９８０ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン（５００ｍｇ，２．５９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０１．８ｍｇ，５４１．５μＬ，３．１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素の雰囲気下０℃で添加した。この反応物を
周囲温度で１時間撹拌し、次いで、その溶媒を減圧中で除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，４０ｇのカラム，０％から１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液で溶出）により精製して、１−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−４−メチルピペラジンを黄色固体として得た（６３８ｍｇ，収率９６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２５７．１。
【０３８９】
工程２：６−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
１−（２−クロロ−５−ニトロ−４−ピリジル）−４−メチル−ピペラジン（５８０ｍｇ，２．２６０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＦｅ（２．５２４ｇ，４５．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、次いで５０ｇのＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＯＨで予め洗浄した）に充填した。このカートリッジをＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で洗浄し、その後、この生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物中２ＭのＮＨ３で溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、６−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを紫色固体として得た（５１０ｍｇ，収率９９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２２７．１。
【０３９０】
調製Ｎ−１８：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
【化２３５】
2018087213.tif 000397
工程１：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−アミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中１−メチルピペラジン（２６５．５ｍｇ，２９４．０μＬ，２．６５１ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−２−アミン（４００ｍｇ，２．３０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５７．５ｍｇ，４８１．８μＬ，２．７６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、窒素の雰囲気下０℃で添加した。この反応物を周囲温度で９０時間撹拌し、その後、その溶媒を減圧中で除去した。その残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨで摩砕し、そして得られた沈殿物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，４０ｇのカラム，０％から１０％のＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／ＤＣＭで溶出）により精製して、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−アミンを黄色固体として得た（３５５ｍｇ，収率６５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２３８．１。
【０３９１】
工程２：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
Ｃ担持Ｐｄ（１０％，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ）（１４０ｍｇ，０．１３１６ｍｍｏｌ）を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−アミン（３５５ｍｇ，１．４９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とＥｔＯＨ（５０ｍＬ）との混合物中の撹拌溶液に添加した。この反応物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で１６時間撹拌した。その触媒を、セライトのパッドでの濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２，５−ジアミンを褐色固体として得た（２９１ｍｇ，収率９４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２０８．１。
【０３９２】
調製Ｎ−１９：  ５−（ジフルオロメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化２３６】
2018087213.tif 000398
工程１：５−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＤＣＭ（６２．５０ｍＬ）中の１−メチルピペラジン（２．１０９ｇ，２１．０６ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（５０００ｍｇ，２１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２６６ｇ，４．４０２ｍＬ，２５．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６２．５０ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で添加した。この反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とＤＣＭとの間で分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その橙色固体を酢酸（６０．００ｍＬ）に懸濁させ、その後、鉄（７．０５９ｇ，１２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で温め、そして１５分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（４：１）（４００ｍＬ）をこの反応物に添加した。得られた褐色懸濁物を、予め湿らせたセライトカートリッジ（２５ｇ）を使用して濾過し、さらなるＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４：１）（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、赤／褐色ガム状物質を得、これをシリカでのクロマトグラフィー（Ｒｆ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，８０ｇのカートリッジ）により、ＤＣＭ−ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＥ３（９０：１０：１）の１００−０から２０：８０の勾配で溶出して精製した。きれいな生成物を含む画分を集め、そして減圧中で濃縮して、５−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを粘性透明薄黄色油状物として得た。これは、静置すると固化する。ＭＳ（ＥＳ＋）２７３．１。
【０３９３】
工程２：１−（３−ブロモ−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
５−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（３０００ｍｇ，１１．０６ｍｍｏｌ）、ヘキサン−２，５−ジオン（６．３１２ｇ，６．４８７ｍＬ，５５．３０ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液との間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、油状物を得、これをシリカでの濾過により精製して、１−（３−ブロモ−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペラジンをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３５１．１。
【０３９４】
工程３：５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアルデヒド
１−［３−ブロモ−５−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−４−ピリジル］−４−メチル−ピペラジン（１２５０ｍｇ，３．５７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５．７９ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却し、そしてｔ−ＢｕＬｉ（２．１０５ｍＬの１．７Ｍ，３．５７９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（２６１．６ｍｇ，２７７．１μＬ，３．５７９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。この反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、そして室温まで温めた。この反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬおよび５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレートすると、橙色油状物が残った。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ２０％）により精製して、５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアルデヒドを淡黄色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２９９．２。
【０３９５】
工程４：１−（３−（ジフルオロメチル）−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
５−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ，０．３３５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３３５．１μＬ）中の溶液に、室温で２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−｛４｝−スルファニル）エタンアミン（３７０．８ｍｇ，１．６７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１８時間加熱還流した。室温で、この反応を水（２ｍＬ）でクエンチし、そして塩化メチレン（２×５ｍＬ）で抽出して、１−（３−（ジフルオロメチル）−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペラジンを黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３２１．２。
【０３９６】
工程５：５−（ジフルオロメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
１−［３−（ジフルオロメチル）−５−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−４−ピリジル］−４−メチル−ピペラジン（８０ｍｇ，０．２４９７ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ（１６５．０ｍｇ，４．９９４ｍｍｏｌ）の、トリエチルアミン（１０１．１ｍｇ，１３９．３μＬ，０．９９８８ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）の混合物中の溶液を２０時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、この反応を、ＳＣＸ−２カートリッジに直接充填することによりクエンチし、そしてＭｅＯＨ、その後、ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。その塩基性画分を減圧中で濃縮して、５−（ジフルオロメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２４３．１。
【０３９７】
調製Ｎ−２０：（Ｓ）−５−フルオロ−４−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化２３７】
2018087213.tif 000399
工程１：（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン
ＭｓＣｌ（３９３．３ｍｇ，２６５．７μＬ，３．４３３ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（２７５ｍｇ，３．１２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３７９．０ｍｇ，５２２．０μＬ，３．７４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に０℃で添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。その水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ
）でさらに抽出し、そして合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、そして１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペラジン（１．０１０ｇ，４．６８２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１１８℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２４ｇのカラム，０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮すると、（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジンがオフホワイトの固体として残った。ＭＳ（ＥＳ＋）２８８．１。
【０３９８】
工程２：（Ｓ）−５−フルオロ−４−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（４．１８３ｍｇ，０．００５２５０ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２．８１８ｍｇ，０．００５２５０ｍｍｏｌ）を、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５３．７ｍｇ，１．３１２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２８．７ｍｇ，１．３３９ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン（７５ｍｇ，０．２６２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５００ｍＬ）中の溶液に添加し、そして得られた混合物を密封し（マイクロ波チューブ内での反応）、そして１００℃に予熱したｄｒｙｓｙｎブロックに入れ、そして６時間加熱した。さらなるＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（４．１８３ｍｇ，０．００５２５０ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２．８１８ｍｇ，０．００５２５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を再度密封し、そして１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、次いでセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その濾液を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮すると、淡黄色油状物（１０２ｍｇ）が残った。その残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（２９９．３ｍｇ，２０２．２μＬ，２．６２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＳＣＸカートリッジに通し、その生成物をメタノール中２Ｍのアンモニアで溶出した。その濾液を減圧中で濃縮し、そして０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、４ｇのカラムで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮すると、生成物が無色油状物として残った。ＭＳ（ＥＳ＋）２６７．２。
【０３９９】
調製Ｎ−２１：Ｎ２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
【化２３８】
2018087213.tif 000400
工程１：１−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１−メチルピペラジン（１１９．３ｍｇ，１３２．６μＬ，１．１９１ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン（２００ｍｇ，１．０３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６０．６ｍｇ，２１６．４μＬ，１．２４３ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（３．０００ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素の雰囲気下０℃で添加した。この反応物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）との間で分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１−（２−クロロ−５−ニトロ−４−ピリジル）−４−メチル−ピペラジンを得た（１００％）ＭＳ（ＥＳ＋）２５７．１。
【０４００】
工程２：Ｎ−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−アミン
１−（２−クロロ−５−ニトロ−４−ピリジル）−４−メチル−ピペラジン（２６５．９ｍｇ，１．０３６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（２．５９０ｍＬの２Ｍ，５．１８０ｍｍｏｌ）を、密封チューブ内６０℃で一晩加熱した。この混合物を、０．５％〜１５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカでのクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  １２ｇ）により精製して、Ｎ−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−アミン（２４３ｍｇ，９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２５２．１。
【０４０１】
工程：３：Ｎ２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
Ｎ−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−アミン（２４３ｍｇ，０．９６７０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＣ担持Ｐｄ，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ（５０ｍｇ，０．４６９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応系を排気して水素で満たすことを３回行い、そして室温で一晩撹拌したままにした。その触媒を濾別し、そしてその溶媒を減圧下で除去して、Ｎ２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（１７３ｍｇ，８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２２２．１。
【０４０２】
調製Ｎ−２２：５−フルオロ−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化２３９】
2018087213.tif 000401
工程１：１−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オール
３−クロロ−５−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（１ｇ，３．８８５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７５３．１ｍｇ，１．０１５ｍＬ，５．８２８ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オール（５８９．４ｍｇ，５．８２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１２０℃で４時間加熱した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で２回、およびブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄色固体にし、これを、ＤＣＭ、次いで２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−オールを得た。ＭＳ
（ＥＳ＋）２３１．０。
【０４０３】
工程２：エタンチオ酸Ｓ−（１−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）
（ＮＥ）−Ｎ−イソプロポキシカルボニルイミノカルバミン酸イソプロピル（７２３．１ｍｇ，３．５７６ｍｍｏｌ）を、１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−オール（７５０ｍｇ，３．２５１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９３７．９ｍｇ，８２８．５μＬ，３．５７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、−２０℃で滴下により添加した。１５分間撹拌した後に、エタンチオＳ−酸（２７２．２ｍｇ，２５５．６μＬ，３．５７６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温まで温め、そしてさらに３０分間撹拌した。次いで、この混合物をエチルアセテート（３０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で２回、およびブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄色固体にし、これを、副生成物を溶出するための５／９５のエーテル／石油エーテル、次いで１０／９０のエーテル／石油エーテルで溶出するで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。関連する画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、エタンチオ酸Ｓ−（１−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）を緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２８９．０。
【０４０４】
工程３：１−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−スルホニルクロリド
ＨＣｌ（１．０３８ｍＬの２Ｍ，２．０７７ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（８ｍＬ）の混合物に、ＮＣＳ（６９３．４ｍｇ，５．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１０℃まで冷却し、そしてこのＮＣＳ（６９３．４ｍｇ，５．１９３ｍｍｏｌ）のほとんどが溶解するまで撹拌した。エタンチオ酸Ｓ−［１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］（５００ｍｇ，１．７３１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この溶液を１０℃で３０分間撹拌し、エーテルで希釈し、そして希薄ブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、１−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−スルホニルクロリドを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３１３．０。
【０４０５】
工程４：１−（（１−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）スルホニル）−４−メチルピペラジン
１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−スルホニルクロリド（４００ｍｇ，１．２７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１２９．２ｍｇ，１７８．０μＬ，１．２７７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１−メチルピペラジン（２５５．８ｍｇ，２．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をエチルアセテート（３０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で２回、およびブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄色固体にした。この生成物を、５／９５のメタノール／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。関連する画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、１−（（１−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）スルホニル）−４−メチルピペラジンを緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７７．１。
【０４０６】
工程５：５−フルオロ−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１１．３ｍｇ，１．８０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７３．４ｍｇ，１．８０４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（１４３．７ｍｇ，０．１８０４ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（９６．８３ｍｇ，０．１８０４ｍｍｏｌ）を、減圧／窒素サイクル（５回）により脱気した。１−［［１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］スルホニル］
−４−メチル−ピペラジン（３４０ｍｇ，０．９０２２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（９．８８４ｍＬ）中の溶液を添加し、そして得られた混合物を８０℃まで加熱した。８０℃で５分後、この反応物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄色固体にした。この黄色固体を、副生成物を溶出するための１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで生成物を溶出するための５％〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。関連する画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、薄黄色固体を得た。これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、その後、ＴＦＡ（１．０２９ｇ，６９５．３μＬ，９．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、５−フルオロ−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを薄橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３５８．１。
【０４０７】
以下のアミンを、手順Ｎ−２２に図示される方法と類似の方法に従って調製した。
４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−アミン：
【化２４０】
2018087213.tif 000402
；
４−（４−（モルホリノスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２４１】
2018087213.tif 000403
；
４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２４２】
2018087213.tif 000404
；
４−（４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−アミン：
【化２４３】
2018087213.tif 000405
；
４−（４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２４４】
2018087213.tif 000406
；
４−（４−（オキセタン−３−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２４５】
2018087213.tif 000407
；および
４−（４−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン：
【化２４６】
2018087213.tif 000408
。
【０４０８】
調製Ｎ−２３：１−（（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン
【化２４７】
2018087213.tif 000409
工程１：４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタンスルホニルクロリド（１８６．３ｍｇ，１２５．９μＬ，１．６２６ｍｍｏｌ）を、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，１．６２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２２．８ｍｇ，３００．３μＬ，１．７２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で滴下により添加した。この反応混合物を１６時間かけて周囲温度まで温め、次いで水で処理した。その相を分離し、そしてその水相をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、副表題化合物を白色固体として得（５０５ｍｇ，
収率＞１００％）、これを、１００％の収率および純度と仮定して直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋−ｔ−Ｂｕ）２３８．０。
【０４０９】
工程２：４−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウムの６０％の分散物（８４．５５ｍｇ，２．１１４ｍｍｏｌ）を、４−メチルピペラジン−２−オン（２４１．３ｍｇ，２．１１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７７ｍｇ，１．６２６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに９２時間、次いで５０℃でさらに２０時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、水の添加によりクエンチし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（３回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，４０ｇのカラム，０から１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出，ＤＣＭ中で充填）により精製して、４−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル生成物を無色油状物として得た（９９ｍｇ，収率２０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３１２．２。
【０４１０】
工程３：４−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−オン
ＴＦＡ（１ｍＬ，１２．９８ｍｍｏｌ）を、４−［（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８ｍｇ，０．３１４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびエーテル（２回）と共沸した。その残渣を５ｇのＳＣＸ−２カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で洗浄した。このカートリッジを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物中２ＭのＮＨ３で洗浄することによって、生成物を溶出させた。その溶媒を減圧中で除去して、４−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−オンを無色油状物として得た（６５ｍｇ，収率９８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２１２．０。
【０４１１】
工程４：４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
調製Ｎ−１３に従った。ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．１。
【０４１２】
調製Ｎ−２４：４−（４−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化２４８】
2018087213.tif 000410
工程１：４−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，３−ジフルオロピロリジン（塩酸（１））（９６５ｍｇ，６．７２２ｍｍｏｌ）、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７２０ｇ，８．０６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９５５．６ｍｇ，１．２８８ｍＬ，７．３９４ｍｍｏｌ）および砕いた４Ａ  ＭＳ（９６５ｍｇ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（ナトリウムイオン（１））（２．８４８ｇ，１３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに１６時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し（ＤＣＭで洗浄）、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，８０ｇのカラム，０％から１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出，ＤＣＭ中で充填）により精製して、４−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得、これを１００％の収率および純度と仮定して、直接脱保護した。ＭＳ（ＥＳ＋）３０５．１。
【０４１３】
工程２：４−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピペリジン
ＴＦＡ（７６６．５ｍｇ，５１７．９μＬ，６．７２２ｍｍｏｌ）を４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０４６ｇ，６．７２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で６６時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびエーテル（２回）と共沸した。その残渣を５０ｇのＳＣＸ−２カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で洗浄した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物中２ＭのＮＨ３で洗浄することによって、生成物を溶出させた。その溶媒を減圧中で除去して、４−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピペリジンを淡黄色固体として得た（１．１５ｇ，２工程にわたり収率８４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２０５．１。
【０４１４】
工程３：４−（４−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
調製Ｎ−１に従った。ＭＳ（ＥＳ＋）２９７．２。
【０４１５】
調製Ｎ−２５：４−（４−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化２４９】
2018087213.tif 000411
工程１：１−チア−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−オキサ−８−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，４．６８９ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（３５６．９ｍｇ，４．６８９ｍｍｏｌ）の混合物に、水を添加し、そしてこの混合物を室温で７２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭと水との間で分配し、その有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、１−チア−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートを淡黄色油状物として得、これは、静置すると固化した（９１０ｍｇ，８４％）。ＭＳ（ＥＳ＋−ｔ−Ｂｕ）１７３．９。
【０４１６】
工程２：４−メルカプト−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−チア−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ，１．８７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（リチウムイオン（１））（０．９３７５ｍＬの２Ｍ，１．８７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この反応を、水（２ｍｌ）を注意深く滴下により添加することによりクエンチし、１０分間撹拌し、その後、この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、４−メチル−４−スルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た（３８０ｍｇ，８７％）。ＭＳ（ＥＳ−）２３１．０。
【０４１７】
工程３：４−メチル−４−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
−７８℃に冷却した、４−メチル−４−スルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ，１．６４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．７２４ｍＬの１Ｍ，１．７２４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１０分間撹拌し、その後、ＭｅＩ（２５６．３ｍｇ，０．１１２４ｍＬ，１．８０６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液をおよそ１時間かけて０℃まで温めた。次いで、この反応を、飽和塩化アンモニウムの添加により注意深くクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その水性物質をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、黄色油状物を得た（３９０ｍｇ，９６％）。
【０４１８】
工程４：４−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチル−４−メチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ，１．５４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そして３−クロロ過安息香酸（８６７．８ｍｇ，３．８７２ｍｍｏｌ）をおよそ１０分間かけて少しずつ添加した。この溶液を３０分間撹拌し、次いで室温まで温め、そしてさらに１時間撹拌した。この反応を飽和炭酸水素ナトリウム（４ｍｌ）および飽和チオ硫酸ナトリウム（４ｍｌ）でクエンチし、そして５分間激しく撹拌した。そのＤＣＭ層を除去し、そしてその水性物質をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、４−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを粘性油状物として得、これは、静置すると固化した（４５０ｍｇ，１００％）。
【０４１９】
工程５：４−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペリジン
４−メチル−４−メチルスルホニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ，１．５５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ，３８．９４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてＤＣＭと２回共沸して、４−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペリジンを粘性油状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）１７８．０。
【０４２０】
工程６：４−（４−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
調製Ｎ−１に従った。ＭＳ（ＥＳ＋）２７０．１。
【０４２１】
調製Ｎ−２６：８−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−イソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
【化２５０】
2018087213.tif 000412
工程１：２−イソプロピル−８−（３−ニトロピリジン−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
ＮａＨ（１５．８７ｍｇ，０．３９６７ｍｍｏｌ）、次いで２−ヨードプロパン（７３．５６ｍｇ，４３．１９μＬ，０．４３２７ｍｍｏｌ）を、２−（３−ニトロ−４−ピリジル）−３，４，６，７，８，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−９−オン（１００ｍｇ，０．３６０６ｍｍｏｌ）（調製Ｎ−１の工程１と類似の手順に従って調製した）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液にＮ２下で添加した。この反応混合物を還流しながら２４時間撹拌し、次いでこれを、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸塩水溶液との間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、油状物を生成し、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）３２０．１。
【０４２２】
工程２：８−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−イソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
調製Ｎ−１の工程２に従った。ＭＳ（ＥＳ＋）２９０．２。
【０４２３】
調製Ｎ−２７：（Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン１，１−ジオキシド
工程１：（Ｓ）−４−（メチルスルホニル）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６．２５ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下０℃でＴＥＡ（１．８７２ｇ，２．５７９ｍＬ，１８．５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＭｓＣｌ（２．９１３ｇ，１．９６８ｍＬ，２５．４３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を周囲温度まで温め、そしてさらに１８時間撹拌した。この懸濁物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、淡い蜂蜜色の油状物を得た（４．９ｇ）。その残渣を、ＤＣＭ（Ａ）：メタノール（Ｂ）（０％〜１０％の（Ｂ），８０ｇ，１６．０ＣＶ，６０ｍＬ／分）で溶出するＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ＥＬＳＤ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物の混合物（２．３ｇ）を得た。この油性残渣を、ＤＣＭ（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（０％〜５０％の（Ｂ），４０ｇ，２５．０ＣＶ，４０ｍＬ／分）で溶出するＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ＥＬＳＤ）でのカラムクロマトグラフィーにより再度精製して、（Ｓ）−４−（メチルスルホニル）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た（１．５８ｇ，３７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３１７．０。
【０４２４】
工程２：（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジオキシド
（３Ｓ）−４−メチルスルホニル−３−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペラジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，１．３４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．４７６ｍＬの１．０Ｍ，１．４７６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を撹拌し、そして９０分間かけてゆっくりと周囲温度に達せさせ、そしてさらに１８時間撹拌した。この反応物を再度−７８℃まで冷却し、そしてこれに、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．４７６ｍＬの１．０Ｍ，１．４７６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を撹拌し、そして９０分間かけてゆっくりと周囲温度に達せさせ、そしてさらに２時間撹拌した。この反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの水溶液と酢酸エチル（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物（４９０ｍｇ）を得た。その残渣を、石油エーテル（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（０％〜４０％の（Ｂ），１２ｇ，２１．０分間，３０ｍＬ／分）で溶出するＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ＥＬＳＤ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジオキシドを淡いクリーム色の固体として得た（３６１ｍｇ，９７％）。ＭＳ（ＥＳ＋−ｔ−Ｂｕ）２２１．０。
【０４２５】
工程３：（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン１，１−ジオキシド
（３ａＳ）−１，１−ジオキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロイソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ，１．３０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴＦＡ（１．２５ｍＬ，１６．２２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を撹拌し、そして４５分間かけてゆっくりと周囲温度まで温めた。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を予め湿らせた（メタノール／ＤＣＭ（１：１），１０ｍＬ）ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に吸着させ、そしてＤＣＭ／メタノール（１：１，５０ｍＬ）でフラッシュし、次いで、塩基性成分をメタノール中２Ｍのアンモニア（５０ｍＬ）で溶出した。その塩基性溶出物をエバポレートにより乾固させて、（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン１，１−ジオキシドを無色油状物として得た（１９２ｍｇ，８４％）。
【０４２６】
工程４：（Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン１，１−ジオキシド
調製Ｎ−１に従った。ＭＳ（ＥＳ＋）２６９．１。
【０４２７】
調製Ｎ−２８：４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン
【化２５１】
2018087213.tif 000413
工程１：３−ブロモ−４−イソチオシアナトピリジン
３−ブロモピリジン−４−アミン（５ｇ，２８．９０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１００ｍＬ）に懸濁させ、そして氷浴中で冷却した。チオホスゲン（６．６４６ｇ，４．４０７ｍＬ，５７．８０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）中の溶液を滴下により２５分間かけて添加した。得られた橙／赤色懸濁物を還流しながら一晩撹拌した。この赤色懸濁物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、暗褐／赤色固体を得た。この物質を飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭとの間で分配した。その水層をさらなるＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃
縮して、暗赤色の固体／ガム状物質を得た。この物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭに懸濁させ、減圧下でシリカに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７５％のＥｔＯＡｃ，約３００ｍＬのシリカ）により精製して、３−ブロモ−４−イソチオシアナトピリジンを赤色油状物として得、これは、静置すると固化した（３．５１３ｇ，収率５７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２１６．９。
【０４２８】
工程２：２−アセチル−Ｎ−（３−ブロモピリジン−４−イル）ヒドラジンカルボチオアミド
３−ブロモ−４−イソチオシアナト−ピリジン（１ｇ，４．６５０ｍｍｏｌ）およびアセチルヒドラジン（３４４．５ｍｇ，４．６５０ｍｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、そして８０℃で０．７５時間撹拌した。この橙色懸濁物を室温まで冷却した。この粘性懸濁物をエーテルで希釈し、そしてその固体を濾過により集め、そしてエーテル（３×５ｍＬ）で洗浄して、２−アセチル−Ｎ−（３−ブロモピリジン−４−イル）ヒドラジンカルボチオアミドをサーモンピンクの固体として得た（１．２１８７ｇ，収率９１％）。ＭＳ（ＥＳ−）２８８．９。
【０４２９】
工程３：４−（３−ブロモピリジン−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
２−アセチル−Ｎ−（３−ブロモピリジン−４−イル）ヒドラジンカルボチオアミド（２００ｍｇ，０．６９１７ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウム（４ｍＬ）に溶解させ、そして５０℃で２時間、および１００℃で５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温で４８時間静置し、その後、これを希ＨＣｌで注意深く中和し、そしてＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで分配した。その水層をさらなるＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、４−（３−ブロモピリジン−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを橙色固体として得た（１５２．６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）２７２．９。
【０４３０】
工程４：３−ブロモ−４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジン
４−（３−ブロモ−４−ピリジル）−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（１４５ｍｇ，０．５３４８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）に懸濁させ、そして氷浴中で冷却した。過酸化水素（１３３．５μＬの３０％ｗ／ｖ，１．１７７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液をゆっくりと滴下により添加し、そして得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を氷浴で冷却し、そして２ＭのＮａＯＨをゆっくりと添加することによりクエンチし、そしてＤＣＭで分配した。その水層をさらなるＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色のガム状物質／固体を得た（１１２．５ｍｇ）。この物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭに再度溶解させ、減圧下でシリカに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中７．５％のＭｅＯＨ，約７５ｍＬのシリカ）により精製して、３−ブロモ−４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジンをクリーム色の固体として得た（８２．３ｍｇ，収率６４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２４０．９。
【０４３１】
工程５：４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン
調製Ｎ−１４の工程３ａと類似の手順を使用した。
【０４３２】
調製Ｎ−２９：５−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化２５２】
2018087213.tif 000414
工程１：３−ブロモ−４−ヒドラジニル−５−ニトロピリジン
３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（５００ｍｇ，２．１０６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１５８．１ｍｇ，１５３．６μＬ，３．１５９ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０００ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この明黄色沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、そして減圧下で乾燥させると、３−ブロモ−４−ヒドラジニル−５−ニトロピリジンが残った（３９０ｍｇ，７９．５％）。ＭＳ（ＥＳ−）２３２．８。
【０４３３】
工程２：３−ブロモ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン
２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アセトアルデヒド（３２０ｍｇ，２．４５９ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−５−ニトロ−４−ピリジル）ヒドラジン（２８６．４ｍｇ，１．２２９ｍｍｏｌ）をエタノール（２．８６４ｍＬ）中で一晩加熱還流した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮すると、３−ブロモ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ニトロピリジンが黄色油状物として残った（２００ｍｇ，８５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２８４．９。
【０４３４】
工程３：３−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン
オーブンで乾燥させたフラスコに、窒素下で、３−ブロモ−４−（５−メチルピラゾール−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン（２００ｍｇ，０．６００５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８．２４９ｍｇ，０．００９００８ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（８．５９０ｍｇ，０．０１８０２ｍｍｏｌ）を添加した。無水ＴＨＦ（１．７００ｍＬ）を添加し、その後、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；トリメチルアルマン（１５３ｍｇ，０．６００５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却し、その後、これを水の添加によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮すると、３−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ニトロピリジンと４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ニトロピリジンとの３／１の混合物が残った。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。（１４０ｍｇの生成物が混合物として単離された）。ＭＳ（ＥＳ＋）２１９．０。
【０４３５】
工程４：５−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
還元を、調製Ｎ−１の工程２に従って行った。ＭＳ（ＥＳ＋）１８９．０。
【０４３６】
調製Ｎ−３０：５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化２５３】
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工程１：３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドラジニルピリジン
シクロヘキサノール中の３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン（５００ｍｇ，２．３７６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（７６１．４ｍｇ，７４５．７μＬ，２３．７６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５０３．７ｍｇ，４．７５２ｍｍｏｌ）を１００Ｃで一晩加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてＳＣＸカラムに充填し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で洗浄し、そしてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３の溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮し、そして３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドラジニルピリジンと３−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドラジニルピリジンとの３／１の混合物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２０５．９。
【０４３７】
工程２：３−ブロモ−５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン
ジオキサン中のアセトアミド（１３６．７ｍｇ，２．３１５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（３８２．０ｍｇ，４２５．９μＬ，３．２０６ｍｍｏｌ）を１５０ｍｍＨｇの減圧下４５℃〜５０℃で２時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。この残渣に、（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ピリジル）ヒドラジン（３６７ｍｇ，１．７８１ｍｍｏｌ）およびジオキサン−酢酸（１／１）を添加し、そしてこの混合物を１３０℃で１時間、次いで１６０℃で２時間加熱した。室温で、その残渣をＳＣＸカラムに充填し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、純粋な３−ブロモ−５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジンを暗色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２５７．０。
【０４３８】
工程３：５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
アミノ化反応を、調製Ｎ−１４の工程３と類似の手順に従って行った。ＭＳ（ＥＳ＋）１９４．０。
【０４３９】
調製Ｎ−３１：ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
スキーム８
【化２５４】
2018087213.tif 000416
工程１：ピペリジン−１，４−ジカルボン酸Ｏ１−ベンジルＯ４−ｔｅｒｔ−ブチル２１
５Ｌのフランジ付フラスコに、ＤＣＭ（５００．０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸２０（２００ｇ，７５９．６ｍｍｏｌ）を入れ、その後、さらなるＤＣＭ（２．０００Ｌ）、ｔ−ブタノール（１４０．８ｇ，１８１．７ｍＬ
，１．８９９ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４６．４０ｇ，３７９．８ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を氷／塩／水浴（内部−３．４℃）で冷却した。３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン（塩酸（１））（１４５．６ｇ，７５９．６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて、添加漏斗をＤＣＭ（５００．０ｍＬ）ですすぎながら少しずつ添加した。混合物を氷浴上でおよそ２時間撹拌した。次いで、氷浴を外し（内部３℃）、そして室温で一晩温めた。混合物を５％のクエン酸（２×５００ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）で洗浄し、そして有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、これを次いで濾過し、そして減圧中で濃縮すると、生成物２１が粘性薄黄色油状物として残った。これは、静置すると白色固体に変わった（２４６．１ｇ，１０１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４０  −  ７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｔｔ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ）および１．４５  −  １．３７  （ｍ，  １１Ｈ）。
【０４４０】
工程２：ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２２
３Ｌのフロレンチン（ｆｌｏｒｅｎｔｉｎｅ）に、窒素下で、Ｃ担持Ｐｄ，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ（１０％Ｐｄ，５０％水）（８．１２０ｇ，７６．３０ｍｍｏｌ）、次いでＥｔＯＡｃ（１．７０６Ｌ）を入れた。この混合物をＮ２／減圧のサイクル（３回）により脱気し、次いでピペリジン−１，４−ジカルボン酸Ｏ１−ベンジルＯ４−ｔｅｒｔ−ブチル２１（２４３．７ｇ，７６３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２４３．７ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。水素を再び満たし、そして混合物をさらに３．５時間撹拌した。メタノール（６０ｍＬ）を添加して沈殿物の溶解を補助し、次いでセライトで濾過し、メタノールで洗い流した。濾液を減圧中で濃縮すると、白色固体のわずかな懸濁を含む褐色油状物１３８．６ｇが残った。固体を濾過により除去し、そして最小量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮すると、所望の生成物が薄褐色油状物として残った（１２９ｇ，９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．８８  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｔｄ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｔｔ，  １Ｈ），  １．６９  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ）および１．４１  −  １．３３  （ｍ，  １１Ｈ）。
【０４４１】
調製Ｎ−３２：１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン
スキーム９
【化２５５】
2018087213.tif 000417
工程１：４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル２４
ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル２３（２７．３ｍＬ，１４２．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３１３．１ｍＬ）に溶解させ、そしてオキセタン−３−オン（１２．２９ｇ，１０．９３ｍＬ，１７０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を氷浴中で冷却した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５９．９９ｇ，２８４．４ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ添加し、およそ４分の１を添加した。混合物を氷浴から出し、室温まで温め、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の添加を少しずつ３０分間かけて続けた。添加が完了したら、２２℃から３２℃へのゆっくりとした発熱が観察されたので、この混合物をその後、２２℃の内部温度に達するまで氷浴で冷却した。この氷浴を外すと、この反応混合物の内部温度は、２２℃で一定であった。この混合物を室温で一晩撹拌した。
【０４４２】
得られた白色懸濁物を、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（およそ１５０ｍＬ）（ｐＨ＝８）の添加によりクエンチし、そして減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。次いで、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮すると、生成物２４が白色固体として残った（３２．７ｇ収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３９  −
７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４３  −  ３．３９  （ｍ，  ５Ｈ）および２．２２  （ｔ，  ４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）２７６．８。
【０４４３】
工程２：１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン２５
１Ｌのフロレンチンに、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．６６１ｇ，２．３６６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。ＭｅＯＨ（１３０．８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２６１．６ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、減圧／窒素サイクル（３回）によって脱気した。次いで、４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル２４（３２．７ｇ，１１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下で週末にわたって撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ、次いでメタノールで洗い流した。濾液を減圧中で濃縮すると、生成物２５が橙色油状物１として残った（８．１ｇ，定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．５１  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．３６  −  ３．３０  （遮蔽された信号，
１Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  ４Ｈ）および２．１４  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ）。
【０４４４】
以下の化合物を、実施例１または実施例３ａ−３ｅと類似の手順を使用して、首尾よく調製した：
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−４）；
２−アミノ−Ｎ−（５−シクロプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−５）；
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（８−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−６）；
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−７）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−８）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−９）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１１）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１３）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１６）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１７）；
Ｎ−（４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１８）；
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２０）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２２）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２３）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２４）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２５）；
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２６）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２７）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２８）；
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６
−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−３０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−３１）；
２−アミノ−Ｎ−（５−シクロプロピル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−３２）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−３３）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−３４）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−３５）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−３６）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−３７）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−３９）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−４０）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−４１）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−４２）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−４３）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−４４）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−４５）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−４６）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（メトキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−４７）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−４８）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−４９）；
２−アミノ−Ｎ−（６−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−５０）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−５１）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−５２）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−５３）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−５４）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−５５）；
Ｎ−（４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−５６）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−５７）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−５８）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−５９）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−６０）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（８−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−６１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−６２）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キサミド（化合物Ｉ−Ｎ−６３）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−６４）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−６５）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−６６）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−６７）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−６８）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−６９）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−７０）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−７１）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−７２）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−７３）；
メチル−１−（３−（２−アミノ−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（化合物Ｉ−Ｎ−７４）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−７５）；
２−アミノ−６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−７６）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−７７）；
２−アミノ−６−（１−シアノエチル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−７８）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（アゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−７９）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−８０）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−モルホリノピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−８１）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−８２）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−８３）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−８４）；
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−８５）；
２−アミノ−Ｎ−（５−（ジフルオロメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１１１）
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１１２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１１４）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１１５）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１１６）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１１７）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１２５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１２７）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（キヌクリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１３０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−９−オキサ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１３３）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１３５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−
ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１３６）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１３７）；
２−アミノ−６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１３８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１３９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１４０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリノピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１４１）；
２−アミノ−６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１４２）；
２−アミノ−６−（１−シアノエチル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１４３）；
２−アミノ−６−（１−シアノエチル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１４４）；
２−アミノ−６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１４５）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１４６）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１４７）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）スルファモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１４８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（モルホリノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１４９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１５０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１５１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１５２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（モルホリノスルホニル
）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１５５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１６１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１６２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１６３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１６５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１６６）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１６７）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１６９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（モルホリノスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１７０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１７１）；
２−アミノ−６−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１８０）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１８２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１８３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１８４）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１８６）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１８７）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１８９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１９０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１９１）；
２−アミノ−６−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１９２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１９３）；
Ｎ−（４−（４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１９６）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１９７）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２００）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２０２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２０８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２０９）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２１０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２１２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２１３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２１５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２１６）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２１７）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２１８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２１９）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２２０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２２１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２２２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２２３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（３ａＲ，７ａＲ）−２−メチル−３−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２２４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２２５）；
Ｎ−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２２６）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２２９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２３０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−メチル−３−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２３１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２３２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（８−メチル−９−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２３３）；
４−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルモルホリン−２−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２３４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２３５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−メチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２３６）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２３８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２３９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−メチル−９−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２４０）；
Ｎ−（４−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２４１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２４２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２４３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（６−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２４４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（８−イソプロピル−９−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２４５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２４６）；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２４７）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２４８）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２５０）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２５２）；
Ｎ−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２５３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２５６）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２５８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２５９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２６０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２６３）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（アゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２６４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２６５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２６６）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２６７）；
Ｎ−（４−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２６８）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２６９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２７０）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２７１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２７２）；
Ｎ−（４−（４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２７３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（６−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２７７）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（６−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２７９）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（６−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２８０）；
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）
−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２８１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２８２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２８３）；
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２８４）；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（３−シアノピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２８５）；
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２８６）；
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２８７）；
Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２８８）
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２８９）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（３−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２９０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５’−メトキシ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−８２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−８３）；
２−アミノ−Ｎ−（４−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−８４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−１）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−２）；
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−４）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−６）；
Ｎ−（４−（４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−７）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−１３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−１５）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−２５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−５４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−６５）；および
Ｎ−（４−（４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−６６）。
【０４４５】
以下の化合物を、実施例２に記載される手順に図示される方法と類似の方法に従って調製した：
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−８６）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−８７）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−８８）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−８９）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（２−（アミノメチル）モルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−９０）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−９１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−
Ｎ−１１８）；
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１２６）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（６−（メチルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１２９）；および
Ｎ−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２５５）。
【０４４６】
実施例４：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−９）
【化２５６】
2018087213.tif 000418
工程１：１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物Ｉ−Ｎ−９２）
１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１に記載される方法と類似の方法に従って調製した）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（１ｍＬ，１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸をベージュ色の固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．１。
【０４４７】
工程２：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（トリフルオロ酢酸（２））（３０ｍｇ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ジメチルアミノ−メチレン）−ジメチル−アンモニウム（四フッ化ホウ素イオン（１））（４６．１７ｍｇ，０．１４３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３．０７ｍｇ，４５．５５μＬ，０．３２６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物を室温で５分間撹拌し、その後、１−エチルピペラジン（１３．６８ｍｇ，０．１１９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘにより直接精製して、２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−
５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。収率３８％ＭＳ（ＥＳ＋）５１４．０。
【０４４８】
以下の化合物を、実施例４と類似の手順を使用して、首尾よく調製した：
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−１０）；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−１１）；
Ｎ−（４−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−１４）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−１６）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−１８）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−１９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−２０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−２１）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−２２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−２３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−２４）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−２６）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−２９）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−３０）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−３１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−３２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−３３）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−３５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−３６）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−３７）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−３８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−４０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−４１）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−４２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−４３）；
Ｎ−（４−（４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−４６）；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−４７）；
Ｎ−（４−（４−（［１，３’−ビアゼチジン］−１’−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−４９）；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−５０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−５２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−５３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−５５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−５７）；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（［１，３’−ビピロリジン］−１’−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−５８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−５９）；
Ｎ−（４−（４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−６０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−６３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−６４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−６７）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−６８）；
Ｎ−（４−（４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−６９）；
Ｎ−（４−（４−（（５Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−７０）；
Ｎ−（４−（４−（（５Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−７１）；
Ｎ−（４−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−７２）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−７３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−７４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−７５）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（３−シアノアゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−７６）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−７７）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−７８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−７９）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−８０）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（３−シアノアゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−８１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−８２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−８３）；
Ｎ−（４−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−８４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−８５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−８６）；
Ｎ−（４−（４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−８７）；
Ｎ−（４−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−８８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−８９）；
Ｎ−（４−（４−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−９０）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（３−エトキシアゼチジン−１−カルボニル）ピペリジ
ン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−９１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−９２）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−９３）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−９４）；
４−（１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−１−メチルピペラジン１−オキシド（化合物Ｉ−Ｇ−９５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−９６）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−９８）；および
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−９９）。
【０４４９】
実施例５：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−１２）
【化２５７】
2018087213.tif 000419
実施例４と類似の手順を使用して調製した４−（１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＤＣＭ（５ｍＬ）／ＴＦＡ（１ｍＬ，１２．９８ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させ、そして室温で９０分間撹拌した。次いで減圧中で濃縮した。その残渣をｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘにより精製した。きれいな画分をフリーズドライさせて、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４８６．２。
【０４５０】
以下の化合物を、実施例５と類似の手順を使用して、首尾よく調製した：
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−２７）；
Ｎ−（４−（４−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−２８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−３４）；
Ｎ−（４−（４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−４４）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−４５）；
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−４８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−５１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−４−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−５６）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−６１）；および
Ｎ−（４−（４−（２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｇ−６２）。
【０４５１】
実施例６：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−９３）
【化２５８】
2018087213.tif 000420
工程１：２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−ピリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１と類似の手順に従って調製した）（４２０ｍｇ，０．９７７１ｍｍｏｌ
）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（４．８８６ｍＬの２Ｍ，９．７７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、２．５Ｎの水性水酸化ナトリウムで塩基性にし、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを淡黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）３８６．１。
【０４５２】
工程２：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［４−（４−オキソ−１−ピペリジル）−３−ピリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１２９６ｍｍｏｌ）、アゼチジン（塩酸（１））（１２．１２ｍｇ，０．１２９６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（８．１７２ｍｇ，０．１２９６ｍｍｏｌ）のトルエン中の溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で１時間加熱還流した。この反応物を室温まで冷却し、そしてエバポレートした。得られた黄色固体をＤＭＳＯに溶解させ、そしてｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘにより精製して、２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た（２７ｍｇ，３１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）４２７．２。
【０４５３】
以下の化合物を、実施例６と類似の手順を使用して、首尾よく調製した：
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−９４）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−９５）；
Ｎ−（４−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−９６）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−９７）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−９８）；
Ｎ−（４−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−９９）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１００）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１０１）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１０２）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１０３）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１０４）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１０５）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１０６）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１０７）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１０８）；および
Ｎ−（４−（４−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１０９）。
【０４５４】
実施例７：２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１１０）
【化２５９】
2018087213.tif 000421
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）（実施例２と類似の手順に従って合成した）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、オキセタン−３−オン（１４．３１ｍｇ，１１．６３μＬ，０．１９８６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリド（ナトリウムイオン（１））（５６．１２ｍｇ，０．２６４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘにより精製して、２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４４７．２。
【０４５５】
以下の化合物を、実施例７と類似の手順に従って合成した：
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（８−（オキセタン−３−イル）ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−３８）；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（５−シクロプロピル−４−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１１９）；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−シクロプロピル−４−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１２０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１２１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１２２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１２３）；および
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１２４）。
【０４５６】
実施例８：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１２８）
【化２６０】
2018087213.tif 000422
マイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７９ｍｇ，０．２１１０ｍｍｏｌ）（実施例２と類似の手順に従って合成した）、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（塩酸（１））（３７．９０ｍｇ，０．２１１０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７４．５２ｍｇ，０．２３２１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４６．９７ｍｇ，６４．７０μＬ，０．４６４２ｍｍｏｌ）を入れ、このチューブを密封し、そして１００℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＭｅＯＨで予め洗浄したＳＣＸカラムに充填し、ＭｅＯＨですすぎ、そしてメタノール性アンモニアで遊離させた。このアンモニア抽出物を減圧下で濃縮して、１１０ｍｇの褐色油状物／ガム状物質を得、これをＦｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。きれいな画分を合わせ、そしてフリーズドライさせて、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５００．２。
【０４５７】
以下の化合物を、実施例８と類似の手順に従って合成した：
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（キヌクリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１３４）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１５３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（１−メチルピロリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１５６）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（１−メチルピロリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１５７）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１６０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（１−メチルピペリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１７３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチルモルホリン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１７４）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（１−メチルピロリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１８１）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１−エチルピロリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１８５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１８７）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（１−メチルピロリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１９８）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（１−メチルピロリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１９９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（オクタヒドロインドリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２０３）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１−エチルピペリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２０４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（１−イソプロピルピロリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２０５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（１−イソプロピルピロリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２０６）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１−エチルピロリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２０７）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２１１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（１−メチルピペリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２１４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチルモルホリン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２２７）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２５４）；
Ｎ−（４−（２−アセチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２５１）；
Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２５４）；
Ｎ−（４−（２−アセチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２５７）；
メチル−４−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物Ｉ−Ｎ−２６１）；
Ｎ−（４−（１−アセチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２６２）；
Ｎ−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−６９）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−７０）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（１−（１−シアノシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−７１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２７４）；
Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２７５）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２７６）；および
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２７８）。
【０４５８】
実施例９：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（アゼチジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１６８）
【化２６１】
2018087213.tif 000423
３−（４−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３ｍｇ，０．１３０９ｍｍｏｌ）（実施例８と類似の手順を使用して調製した）をＤＣＭ（２１９．０μＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（２９８．５ｍｇ，２０１．７μＬ，２．６１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘにより精製して、２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（アゼチジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドをクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４５８．１。
【０４５９】
以下の化合物を、実施例９と類似の手順に従って合成した：
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（モルホリン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１７２）。
【０４６０】
実施例１０：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１５８）
【化２６２】
2018087213.tif 000424
テトラヒドロピラン−４−スルホニルクロリド（１６．２８ｍｇ，０．０８８１５ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ，
０．０８０１４ｍｍｏｌ）（実施例２と類似の手順に従って合成した）およびＥｔ３Ｎ（１２．１６ｍｇ，１６．７５μＬ，０．１２０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の懸濁物に添加した。この粗製混合物をＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＨＰＬＣにより精製した。きれいな水性画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５２３．１。
【０４６１】
以下の化合物を、実施例１０に記載される手順に記載される方法と類似の方法に従って合成した：
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１５９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１７５）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１７６）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１７７）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１７８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１７９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１８８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１９５）；および
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２０２）。
【０４６２】
実施例１１：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１３１）
【化２６３】
2018087213.tif 000425
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例２と類似の手順に従って合成した）の溶液に、ＤＣＥ（５．０ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．０５０ｍＬ）との混合物を溶解させた。ホルムアルデヒド（水中３７％，４７．４６ｍｇ，０．５８４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシボラヌイド（ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒａｎｕｉｄｅ）（ナトリウムイオン（１））（１８６ｍｇ，０．８７７２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして水およびメタノールの添加によりクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘにより精製して、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４５５．２。
【０４６３】
以下の化合物を、実施例１１と類似の手順に従って合成した：
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１３２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１５４）；および
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１６４）。
【０４６４】
実施例１２：２−アミノ−Ｎ−（５−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１１３）
【化２６４】
2018087213.tif 000426
２−アミノ−Ｎ−［５−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８０
．４ｍｇ，０．１７９０ｍｍｏｌ）（実施例１と類似の手順に従って合成した）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．５５７ｍｇ，０．００７１６０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１８．９２ｍｇ，１０．２３μＬ，０．１６１１ｍｍｏｌ）およびｘａｎｔｐｈｏｓ（８．２８６ｍｇ，０．０１４３２ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したマイクロ波チューブに入れて排気し、そして窒素でフラッシュした。溶媒のＤＭＦ（１．６ｍＬ）を添加し、そして窒素をこの反応物に通して（出口および入口として針を用いて）５分間吹き込んだ。この反応物を１２０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応がほぼ完了したことを示すので、室温まで冷却し、そしてにＳＣＸ−２カートリッジに充填し、ＭｅＯＨ、次いでＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出する。塩基性の画分をエバポレートし、そしてｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘにより精製し、そして凍結乾燥させて、２−アミノ−Ｎ−（５−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３９６．２。
【０４６５】
実施例１３：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（アゼチジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１９４）；
２−アミノ−Ｎ−［４−［４−（アゼチジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−３−ピリジル］−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸（２））（２０ｍｇ，０．０２９１８ｍｍｏｌ）（実施例９に従って合成した）、およびホルムアルデヒド（３．５５２μＬの３７％ｗ／ｖ，０．０４３７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシボラヌイド（ナトリウムイオン（１））（９．２７７ｍｇ，０．０４３７７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、メタノールの添加によってこれをクエンチした。この粗製混合物をＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＨＰＬＣにより精製した。その水性画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（アゼチジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３ｍｇ，２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４７２．１。
【０４６６】
実施例１４：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２２８）
１−（アゼチジン−１−イル）−２−クロロ−エタノン（１２．０３ｍｇ，０．０９００３ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸（３））（５０ｍｇ，０．０６００２ｍｍｏｌ）（実施例２と類似の手順に従って合成した）およびＥｔ３Ｎ（３０．３７ｍｇ，４１．８３μＬ，０．３００１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。この溶液を室温で１８時間撹拌した。
【０４６７】
この粗製混合物をＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＨＰＬＣにより精製した。その水性画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ，７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４７２．１。
【化２６５−１】
2018087213.tif 000427
【化２６５−２】
2018087213.tif 000428
【化２６５−３】
2018087213.tif 000429
【化２６５−４】
2018087213.tif 000430
【化２６５−５】
2018087213.tif 000431
【化２６５−６】
2018087213.tif 000432
【化２６５−７】
2018087213.tif 000433
【化２６５−８】
2018087213.tif 000434
【化２６５−９】
2018087213.tif 000435
【化２６５−１０】
2018087213.tif 000436
【化２６５−１１】
2018087213.tif 000437
【化２６５−１２】
2018087213.tif 000438
【化２６５−１３】
2018087213.tif 000439
【化２６５−１４】
2018087213.tif 000440
【化２６５−１５】
2018087213.tif 000441
【化２６５−１６】
2018087213.tif 000442
【化２６５−１７】
2018087213.tif 000443
【化２６５−１８】
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【化２６５−１９】
2018087213.tif 000445
【化２６５−２０】
2018087213.tif 000446
【化２６５−２１】
2018087213.tif 000447
【化２６５−２２】
2018087213.tif 000448
【化２６５−２３】
2018087213.tif 000449
【化２６５−２４】
2018087213.tif 000450
【化２６５−２５】
2018087213.tif 000451
【化２６５−２６】
2018087213.tif 000452
【化２６５−２７】
2018087213.tif 000453
【化２６５−２８】
2018087213.tif 000454
【化２６５−２９】
2018087213.tif 000455
【化２６５−３０】
2018087213.tif 000456
【化２６５−３１】
2018087213.tif 000457
【化２６５−３２】
2018087213.tif 000458
【化２６５−３３】
2018087213.tif 000459
【化２６５−３４】
2018087213.tif 000460
【化２６５−３５】
2018087213.tif 000461
【化２６５−３６】
2018087213.tif 000462
【化２６５−３７】
2018087213.tif 000463
【化２６５−３８】
2018087213.tif 000464
【化２６５−３９】
2018087213.tif 000465
【化２６５−４０】
2018087213.tif 000466
【化２６５−４１】
2018087213.tif 000467
【化２６５−４２】
2018087213.tif 000468
【化２６５−４３】
2018087213.tif 000469
【化２６５−４４】
2018087213.tif 000470
【化２６５−４５】
2018087213.tif 000471
【化２６５−４６】
2018087213.tif 000472
【化２６５−４７】
2018087213.tif 000473
【化２６５−４８】
2018087213.tif 000474
上記実験方法および材料の節に記載されたＨＰＬＣ方法Ｂを使用して測定した保持時間を、（＊）により表す。他の全ての化合物について、保持時間を、ＨＰＬＣ方法Ａを使用して測定した。
【０４６８】
調製Ｏ−１：（Ｓ）−３−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
スキーム７
【化２６６】
2018087213.tif 000475
工程１：（３Ｓ）−３−［（３−ニトロ−４−ピリジル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（４９２．０ｍｇ，１２．３０ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０９５ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を０℃で１５分間撹拌した。４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（１．５ｇ，９．４６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物を添加し、そしてこの反応物を周囲温度までゆっくりと２時間かけて温めた。この反応を水でクエンチし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，８０ｇのカラム，０％から１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）により精製して、（３Ｓ）−３−［（３−ニトロ−４−ピリジル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として得た（２．６５ｇ，収率８７％，９３％ｅｅ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３２４．１。
【０４６９】
工程２：（Ｓ）−３−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃ担持Ｐｄ（１０％，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ）（１ｇ，０．９３９７ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−３−［（３−ニトロ−４−ピリジル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６５ｇ，８．１９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。この反応物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で１６時間撹拌した。その触媒を、セライトのパッドでの濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、副表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２．４６ｇ，収率＞１００％）。ＭＳ（２ＥＳ＋）５８７．３。
【０４７０】
以下のアミノピリジンを、調製Ｏ−１を使用して調製した：
（Ｒ）−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２６７】
2018087213.tif 000476
；
４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２６８】
2018087213.tif 000477
；
（Ｒ）−４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２６９】
2018087213.tif 000478
；
（Ｓ）−４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２７０】
2018087213.tif 000479
；
４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２７１】
2018087213.tif 000480
；
４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２７２】
2018087213.tif 000481
；
２−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）エタノール：
【化２７３】
2018087213.tif 000482
；
３−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）プロパン−１−オール：
【化２７４】
2018087213.tif 000483
；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２７５】
2018087213.tif 000484
；
４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２７６】
2018087213.tif 000485
；
（Ｒ）−４−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２７７】
2018087213.tif 000486
；
６−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２７８】
2018087213.tif 000487
；
４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２７９】
2018087213.tif 000488
；
４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２８０】
2018087213.tif 000489
；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン：
【化２８１】
2018087213.tif 000490
；
５−クロロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２８２】
2018087213.tif 000491
；
（Ｒ）−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２８３】
2018087213.tif 000492
；
（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル：
【化２８４】
2018087213.tif 000493
；
（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル：
【化２８５】
2018087213.tif 000494
；
（Ｓ）−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２８６】
2018087213.tif 000495
；
４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２８７】
2018087213.tif 000496
；
（Ｓ）−４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２８８】
2018087213.tif 000497
；
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２８９】
2018087213.tif 000498
；
４−エトキシピリジン−３−アミン：
【化２９０】
2018087213.tif 000499
；
４−メトキシピリジン−３−アミン：
【化２９１】
2018087213.tif 000500
；
４−イソプロポキシピリジン−３−アミン：
【化２９２】
2018087213.tif 000501
；
４−シクロブトキシピリジン−３−アミン：
【化２９３】
2018087213.tif 000502
；
４−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２９４】
2018087213.tif 000503
；
４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２９５】
2018087213.tif 000504
；
４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２９６】
2018087213.tif 000505
；
４−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２９７】
2018087213.tif 000506
；
４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２９８】
2018087213.tif 000507
；
（Ｒ）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン：
【化２９９】
2018087213.tif 000508
；
（Ｓ）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン：
【化３００】
2018087213.tif 000509
；
４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン：
【化３０１】
2018087213.tif 000510
；
４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン：
【化３０２】
2018087213.tif 000511
；
（Ｒ）−３−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化３０３】
2018087213.tif 000512
；
（２−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化３０４】
2018087213.tif 000513
；
（４ｒ，６ｓ）−６−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化３０５】
2018087213.tif 000514
；
（４ｓ，６ｒ）−６−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化３０６】
2018087213.tif 000515
；
４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン：
【化３０７】
2018087213.tif 000516
；
６−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化３０８】
2018087213.tif 000517
；
６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−アミン：
【化３０９】
2018087213.tif 000518
；
３−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化３１０】
2018087213.tif 000519
；および
（Ｒ）−４−（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン：
【化３１１】
2018087213.tif 000520
。
【０４７１】
アミノピリジンのミセル調製
調製Ｏ−２：４−（（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン
【化３１２】
2018087213.tif 000521
工程１：６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−オール
６−（アミノメチル）ピリジン−３−オール（１５０ｍｇ，１．２０８ｍｍｏｌ）、ギ酸（１ｍＬ，２６．５１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１ｍＬ，３６．３０ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−オールを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４７２】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−（（３−ニトロピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミン
６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−オールのＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８３４．８ｍｇ，６．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（１９１．５ｍｇ，１．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で６０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、油状物を得、これをＳＣＸカラムにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−（（３−ニトロピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンを無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２７５．１。
【０４７３】
工程３：４−（（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（５−（（３−ニトロピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミン（１５０ｍｇ，０．５４６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（５８．２０ｍｇ，０．５４６９ｍｍｏｌ）を水素（バルーン）下室温で一晩撹拌した。その触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題生成物を透明油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２４５．２。
【０４７４】
以下のアミノピリジンを、調製Ｏ−２の工程２および工程３を使用して合成した：
４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン：
【化３１３】
2018087213.tif 000522
；および
４−フェノキシピリジン−３−アミン：
【化３１４】
2018087213.tif 000523
。
【０４７５】
調製Ｏ−３：（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
【化３１５】
2018087213.tif 000524
工程１：４−［（３−ニトロ−４−ピリジル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸
４−［（３−ニトロ−４−ピリジル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（２５０．０ｍｇ，０．８９２０ｍｍｏｌ）（調製Ｏ−１の工程１に記載される方法と類似の方法に従って調製した）の、ＴＨＦ（２．７４８ｍＬ）、水（２．７４８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌し、そして水酸化リチウム一水和物（水（１））（２２４．６ｍｇ，５．３５２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、有機物を除去した。この水溶液を氷浴中で冷却し、次いでＨＣｌ（５．３５２ｍＬの１Ｍ，５．３５２ｍｍｏｌ）でｐＨ４〜５まで酸性にした。次いで酢酸エチルを添加し、そして層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮すると、４−［（３−ニトロ−４−ピリジル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸が黄色油状物として残った。さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２６７．０。
【０４７６】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−ニトロ−４−ピリジル）オキシ］シクロヘキサンカルボキサミド
ＴＢＴＵ（６３０．０ｍｇ，１．９６２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１．７８４
ｍＬの２Ｍ，３．５６８ｍｍｏｌ）を、４−［（３−ニトロ−４−ピリジル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸（４７５ｍｇ，１．７８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５３．６ｍｇ，３４１．８μＬ，１．９６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．５００ｍＬ）中の溶液に添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出する、ＩＳＣＯカラムｃｏｍｐａｎｉｏｎシステム（１２ｇのカラム）を使用する、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。きれいな画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−ニトロ−４−ピリジル）オキシ］シクロヘキサンカルボキサミドを淡黄色油状物として得た（１８０ｍｇ，３４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２９４．３。
【０４７７】
工程３：（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
Ｃ担持Ｐｄ（１０％，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ）（６５．３１ｍｇ，０．０６１３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−ニトロ−４−ピリジル）オキシ］シクロヘキサンカルボキサミド（１８０ｍｇ，０．６１３７ｍｍｏｌ）のメタノール（６．３００ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。その触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮すると、表題生成物が黄色油状物として残った（１６０ｍｇ，９９％），ＭＳ（ＥＳ＋）２６４．３。
【０４７８】
以下のアミノピリジンを、調製Ｏ−３に記載される方法と類似の方法に従って合成した：
（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン：
【化３１６】
2018087213.tif 000525
。
【０４７９】
調製Ｏ−４：４−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドおよび４−（（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド
【化３１７】
2018087213.tif 000526
ある量のｍＣＰＢＡ（５１３．０ｍｇ，２．０８１ｍｍｏｌ）を、３−ニトロ−４−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ピリジン（調製Ｏ−１に記載される方法と類似の方法に従って調製した）（４００ｍｇ，１．６６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後、５ｍＬのＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および５ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭと水との間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、油状物を得、これをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ１０％（１７７．２ｍｇ，１．６６５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を一晩水素化した（Ｈ２バルーン）。その触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、「スルホキシドおよびスルホンアミノピリジン」中間体の１／１の混合物を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）２２７．１（スルホキシド）；および
ＭＳ（ＥＳ＋）２４３．１（スルホン）。
【０４８０】
調製Ｏ−５：５−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン
【化３１８】
2018087213.tif 000527
工程１：２−ブロモ−５−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−ニトロピリジン
ＮａＨ（８６．６７ｍｇ，２．１６７ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペリジン−４−オール（１９２．０ｍｇ，１．６６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０００ｍＬ）中の溶液に０℃で少しずつ添加し、そして得られた溶液を１５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５．０００ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−５−フルオロ−３−ニトロ−ピリジン（５００ｍｇ，１．６６７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２４ｇのカラム，０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）で溶出する、ＩＳＣＯカラムｃｏｍｐａｎｉｏｎシステムを使用するシリカでのカラムクロマトグラフにより精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮すると、生成物が黄色油状物として残った。これは、静置すると固化した（１２５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３３４．０  ３３６．０。
【０４８１】
工程２：５−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン
２−ブロモ−５−フルオロ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−３−ニトロ−ピリジン（９６ｍｇ，０．２８７３ｍｍｏｌ）、ＺｎＢｒ２（１２．９４ｍｇ，３．０８０μＬ，０．０５７４６ｍｍｏｌ）およびＣ担持Ｐｄ，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ（３１ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液を、水素でフラッシュして排気し（３回）、次いで水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒をセライトパッドで濾別し、そしてメタノールと酢酸エチルとの混合物で洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮すると、淡黄色油状物が残った。これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２２６．１。
【０４８２】
以下のアミノピリジンを、調製Ｏ−５の工程１および工程２を使用して調製した：
５−フルオロ−４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン：
【化３１９】
2018087213.tif 000528
。
【０４８３】
調製Ｏ−６：（５−アミノ−４−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２０】
2018087213.tif 000529
工程１：（５−ヨード−４−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（３７．７０ｍｇ，０．９４２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．８５６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌懸濁物に添加し、そしてこの反応物を０℃で１５分間撹拌した。ＭｅＩ（１４５．９ｍｇ，６３．９９μＬ，１．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間かけて周囲温度まで温めた。この混合物を水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして層を分離した。その有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１回）、ブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，４０ｇのカラム，０％から３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出，ＤＣＭ中で充填）により精製して、（５−ヨード−４−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た（２６９ｍｇ，収率８６％）。ＭＳ（ＥＳ＋−ｔ−Ｂｕ）３０９．４。
【０４８４】
工程２：（５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−４−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３．７０ｍｇ，０．０３６８０ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４２．５８ｍｇ，０．０７３５９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．５ｍＬ）中のＮ−（５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６８ｍｇ，０．７３５９ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（１７３．４ｍｇ，１６０．６μＬ，０．９５６７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７１９．４ｍｇ，２．２０８ｍｍｏｌ）を含む密封チューブに加えた。この反応系を窒素の雰囲気下に置き、そして１００℃で４時間加熱した。室温で、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，４０ｇのカラム，０％から３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出，ＤＣＭ中で充填）により精製して、（５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−４−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た
（２１３ｍｇ，収率６９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．２。
【０４８５】
工程３：（５−アミノ−４−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＨＣｌ（１００μＬの２Ｍ，０．２０００ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−４−メトキシ−２−ピリジル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１２ｍｇ，０．５０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により単離し、そしてその濾液を周囲温度でさらに６時間撹拌した。この反応物を１ＭのＨＣｌで希釈し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した（３回）。飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によりこの水層を塩基性にし、そしてＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、（５−アミノ−４−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを赤色油状物として得た（９８．２ｍｇ，収率７６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２５４．１。
【０４８６】
以下の化合物を、実施例１または実施例３ａと類似の手順を使用して合成した：
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１）；
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５）；
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７）；
４−（（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物Ｉ−Ｏ−８）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−９）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１２）；
（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（化合物Ｉ−Ｏ−１３）；
２−アミノ−Ｎ−（４−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１４）；
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１５）；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１６）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１７）；
（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（化合物Ｉ−Ｏ−１８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１９）；
２−アミノ−６−（１−シアノプロピル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２０）；
２−アミノ−６−（１−シアノエチル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２１）；
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２２）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２３）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２４）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−フェノキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２５）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２６）；
２−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−６−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２７）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−エトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２８）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２９）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３０）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３１）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３２）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３３）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３４）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３５）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−シクロブトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３６）；
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３７）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３８）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３９）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４０）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４１）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４２）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４４）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４５）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４６）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４７）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４８）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４９）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５０）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５１）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５２）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５３）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５４）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５５）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５６）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５７）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５８）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５９）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６０）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６１）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６２）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６３）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６４）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６５）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６６）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３
−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６７）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６８）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６９）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７０）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７１）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−８８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−８９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−９１）；および
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−９２）。
【０４８７】
以下の化合物を、実施例２と類似の手順を使用して調製した：
Ｎ−（４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７２）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７３）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７４）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７５）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７６）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７７）；
Ｎ−（４−（（４ｓ，６ｒ）−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７８）；
Ｎ−（４−（（４ｒ，６ｓ）−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７９）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−
イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−８０）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−８１）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−６−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−８２）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（２−アミノエトキシ）ピリジン−３−イル）−６−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−８３）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−８４）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−８５）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−８６）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−８７）；および
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−９０）。
【化３２１−１】
2018087213.tif 000530
【化３２１−２】
2018087213.tif 000531
【化３２１−３】
2018087213.tif 000532
【化３２１−４】
2018087213.tif 000533
【化３２１−５】
2018087213.tif 000534
【化３２１−６】
2018087213.tif 000535
【化３２１−７】
2018087213.tif 000536
【化３２１−８】
2018087213.tif 000537
【化３２１−９】
2018087213.tif 000538
【化３２１−１０】
2018087213.tif 000539
【化３２１−１１】
2018087213.tif 000540
【化３２１−１２】
2018087213.tif 000541
【化３２１−１３】
2018087213.tif 000542
上記実験方法および材料の節に記載されたＨＰＬＣ方法Ｂを使用して測定した保持時間を、（＊）により表す。他の全ての化合物について、保持時間を、ＨＰＬＣ方法Ａを使用して測定した。
【０４８８】
調製Ｃ−１：４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン
【化３２２】
2018087213.tif 000543
工程１：４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−ニトロ−ピリジン
４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（３５０ｍｇ，２．２０８ｍｍｏｌ）の、トルエン
（７．００ｍＬ）、エタノール（１．７５ｍＬ）および炭酸ナトリウム溶液（ａｑ）（２．２１ｍＬの１Ｍ，２．２１ｍｍｏｌ）中の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（９８５．３ｍｇ，４．４１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０．６６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１５．８ｍｇ，１０２．３μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７５℃（還流）で１８時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートして乾固させ、そしてその残渣を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（２×３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、そしてエバポレートして乾固させて、暗褐色油状物を得、これを、石油エーテル（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（２０％〜１００％の（Ｂ），２４ｇ，３０．０ＣＶ，３５ｍＬ／分）、次いで酢酸エチル（Ａ）：メタノール（Ｂ）（０％〜１０％の（Ｂ））で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−ニトロ−ピリジンを赤色油状物として得た（３０５ｍｇ，６３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２２０．１。
【０４８９】
工程２：４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン
４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−ニトロ−ピリジン（３００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（３．００ｍＬ）中の溶液に、Ｃ担持Ｐｄ（１０％，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ）（２９．１２ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を水素の雰囲気下周囲温度で１８時間撹拌した。その触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）１９２．１。
【０４９０】
以下のアミノピリジンを、調製Ｃ−１に従って合成した：
４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３２３】
2018087213.tif 000544
。
【０４９１】
調製Ｃ−２：５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２４】
2018087213.tif 000545
工程１：７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−４−カルボン酸
５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボン酸（塩酸（２））（１ｇ，３．９８２ｍｍｏｌ）の、水（２０．００ｍＬ）およびジオキサン（２０．００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１．６７３ｇ，１９．９１ｍｍｏｌ）の混合物中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８６９．１ｍｇ，９１４．８μＬ，３．９８２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸
エチルと水との混合物に溶解させ、そしてその水相のｐＨを、重硫酸ナトリウム溶液を使用してｐＨ４に調整した。その有機層と水層とを分離し、その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−４−カルボン酸（４４０ｍｇ，４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２７９．２。
【０４９２】
工程２：５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−４−カルボン酸（４４０ｍｇ，１．５８１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２０７．９ｍｇ，２８６．４μＬ，２．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジフェニルホスホリルアジド（４７８．６ｍｇ，３７４．８μＬ，１．７３９ｍｍｏｌ）を窒素下室温で添加した。この反応物を９０℃で２時間加熱した。室温で、この反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、１％〜１５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３９７ｍｇ，１００．７％）。ＭＳ（２ＥＳ＋）５０１．２。
【０４９３】
調製Ｃ−３：［４，４’−ビピリジン］−３−アミン
【化３２５】
2018087213.tif 000546
ジオキサン（３ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（１００ｍｇ，０．６３０７ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（７７．５２ｍｇ，０．６３０７ｍｍｏｌ）、パラジウム；トリフェニルホスファン（３６．４５ｍｇ，０．０３１５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９４６．０μＬの２Ｍ，１．８９２ｍｍｏｌ）をマイクロ波中１３０℃で３０分間加熱した。この混合物をＳＣＸカラムに充填し、ＭｅＯＨで洗浄した。この生成物を、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ１０％（４２．０４ｍｇ，０．３９５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を一晩水素化した（Ｈ２バルーン）。その触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して［４，４’−ビピリジン］−３−アミンを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）１７２．１。
【０４９４】
調製Ｃ−４：３’−メチル−［４，４’−ビピリジン］−３−アミン
ジオキサン（４．０００ｍＬ）中の［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ピリジル］ボロン酸（１００ｍｇ，０．４２０１ｍｍｏｌ）、パラジウム；トリフェニルホスファン（４８．５５ｍｇ，０．０４２０１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−メチル−ピリジン（１１３．９ｍｇ，０．５４６１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６３０．０μＬの２Ｍ，１．２６０ｍｍｏｌ）をＭＷ中１３０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。１時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＳＣＸカラムに充填し、ＭｅＯＨで洗浄した。この生成物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出し、濾液を減圧中で濃縮して３’−メチル−［４，４’−ビピリジン］−３−アミンを得、これをさらに精製せずに次の反
応で使用した（９０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）１７２．１。
【０４９５】
以下のアミノピリジンを、調製Ｃ−３または調製Ｃ−４と類似の手順を使用して調製した：
［３，４’−ビピリジン］−３’−アミン：
【化３２６】
2018087213.tif 000547
；
２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−３’−アミン：
【化３２７】
2018087213.tif 000548
；
６−メチル−［３，４’−ビピリジン］−３’−アミン：
【化３２８】
2018087213.tif 000549
；
（４−（３−アミノピリジン−４−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン：
【化３２９】
2018087213.tif 000550
；
４−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３３０】
2018087213.tif 000551
；
６−メトキシ−［３，４’−ビピリジン］−３’−アミン：
【化３３１】
2018087213.tif 000552
；
４−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３３２】
2018087213.tif 000553
；
４−メチル−［３，４’−ビピリジン］−３’−アミン：
【化３３３】
2018087213.tif 000554
；
４−（３−メチルピリダジン−４−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３３４】
2018087213.tif 000555
；
３’−アミノ−［３，４’−ビピリジン］−２−オール：
【化３３５】
2018087213.tif 000556
；
４−（４−メチルピリダジン−３−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３３６】
2018087213.tif 000557
；
６−フルオロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−３’−アミン：
【化３３７】
2018087213.tif 000558
；
２−フルオロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−アミン：
【化３３８】
2018087213.tif 000559
；
３−メチル−［２，４’−ビピリジン］−３’−アミン：
【化３３９】
2018087213.tif 000560
；
２−クロロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−アミン：
【化３４０】
2018087213.tif 000561
；
４−（４−（３−アミノピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化３４１】
2018087213.tif 000562
；
（４−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチルフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン：
【化３４２】
2018087213.tif 000563
；
（３’−アミノ−３−クロロ−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン：
【化３４３】
2018087213.tif 000564
；
（３’−アミノ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン：
【化３４４】
2018087213.tif 000565
；
２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［３，４’−ビピリジン］−３’−アミン：
【化３４５】
2018087213.tif 000566
；
（Ｓ）−２−メチル−６−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［３，４’−ビピリジン］−３’−アミン：
【化３４６】
2018087213.tif 000567
；
（３’−アミノ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン：
【化３４７】
2018087213.tif 000568
；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［３，４’−ビピリジン］−３’−アミン：
【化３４８】
2018087213.tif 000569
；
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３４９】
2018087213.tif 000570
；
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３５０】
2018087213.tif 000571
；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３５１】
2018087213.tif 000572
；
３’−アミノ−１−メチル−［２，４’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン：
【化３５２】
2018087213.tif 000573
；
３’−アミノ−１−メチル−［３，４’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン：
【化３５３】
2018087213.tif 000574
；
［２，４’−ビピリジン］−３’−アミン：
【化３５４】
2018087213.tif 000575
；
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−アミン：
【化３５５】
2018087213.tif 000576
；
４−（３−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３５６】
2018087213.tif 000577
；
４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３５７】
2018087213.tif 000578
；
４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３５８】
2018087213.tif 000579
；
４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−アミン：
【化３５９】
2018087213.tif 000580
；
４−（５−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３６０】
2018087213.tif 000581
；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３６１】
2018087213.tif 000582
；
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３６２】
2018087213.tif 000583
；
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３６３】
2018087213.tif 000584
；
４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３６４】
2018087213.tif 000585
；
５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３６５】
2018087213.tif 000586
；
４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３６６】
2018087213.tif 000587
；
（Ｓ）−４−（４−（４−メチルモルホリン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−アミン：
【化３６７】
2018087213.tif 000588
；
５−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３６８】
2018087213.tif 000589
；
（４−（３−アミノピリジン−４−イル）フェニル）（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）メタノン：
【化３６９】
2018087213.tif 000590
；
（４−（３−アミノピリジン−４−イル）フェニル）（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン：
【化３７０】
2018087213.tif 000591
；
（４−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−フルオロフェニル）（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）メタノン：
【化３７１】
2018087213.tif 000592
；
（４−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−フルオロフェニル）（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン：
【化３７２】
2018087213.tif 000593
；
（３’−アミノ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン：
【化３７３】
2018087213.tif 000594
；
（３’−アミノ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン：
【化３７４】
2018087213.tif 000595
；
（３’−アミノ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン：
【化３７５】
2018087213.tif 000596
；
５’−メトキシ−［３，４’−ビピリジン］−３’−アミン：
【化３７６】
2018087213.tif 000597
；
４−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−３−アミン：
【化３７７】
2018087213.tif 000598
；および
４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン：
【化３７８】
2018087213.tif 000599
。
【０４９６】
調製Ｃ−５：４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン
【化３７９】
2018087213.tif 000600
工程１：３’−ニトロ−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＥ（２０．００ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（１ｇ，６．３０７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１４５ｇ，６．９３８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２１．４ｍｇ，０．３１５４ｍｍｏｌ）を、３回の減圧／窒素サイクルを使用して脱気した。Ｎａ２ＣＯ３（９．４６０ｍＬの２Ｍ，１８．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、さらに脱気し、そしてこの反応物を８０℃で１８時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，１２０ｇのカラム，０％から７０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出，乾式充填）により精製して、３’−ニトロ−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として得た（８８４ｍｇ，収率４６％）。ＭＳ（ＥＳ  Ｎａ＋）３２８．１。
【０４９７】
工程２：３’−ニトロ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４，４’−ビピリジン
ＴＦＡ（２ｍＬ，２５．９６ｍｍｏｌ）を、４−（３−ニトロ−４−ピリジル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８３ｍｇ，２．８９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびエーテル（２回）と共沸した。その残渣を２５ｇのＳＣＸ−２カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で洗浄した。このカートリッジをＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ混合物で洗浄することによって生成物を溶出させ、そして減圧中で濃縮して、３’−ニトロ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４，４’−ビピリジンを橙色油状物として得た（５２３ｍｇ，収率８８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２０６．１。
【０４９８】
工程３：３’−ニトロ−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４，４’−ビピリジン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ナトリウムイオン（１））（１．１８９ｇ，５．６０８ｍｍｏｌ）を、３−ニトロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン（５２３ｍｇ，２．５４９ｍｍｏｌ）および３−オキセタノン（３１２．２ｍｇ，２７７．８μＬ，４．３３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に窒素の雰囲気下０℃で少しずつ添加した。この反応物を周囲温度まで温め、そして１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を滴下により添加し、そしてこの混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を水とＥｔＡＯｃとの間で分配した。ＮＨ４ＯＨの添加により、その水層のｐＨをｐＨ７〜８に調整し、そして層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、
３’−ニトロ−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４，４’−ビピリジンを赤色油状物として得た（６１５ｍｇ，収率９２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２６２．１。
【０４９９】
工程４：４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン
Ｃ担持Ｐｄ，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ（２４０ｍｇ，０．２２５５ｍｍｏｌ）を、３−ニトロ−４−［１−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］ピリジン（６１４ｍｇ，２．３５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。この反応物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で１５時間撹拌した。その触媒を、セライトのパッドでの濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミンを淡黄色固体として得た（５１８ｍｇ，収率９５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２３４．２。
【０５００】
調製Ｃ−６：５−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン
【化３８０】
2018087213.tif 000601
工程１：３’−クロロ−５’−フルオロ−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４，４’−ビピリジン
ＤＭＥ（１０．００ｍＬ）中の３−クロロ−５−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（５００ｍｇ，１．９４２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（４７６．６ｍｇ，２．１３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６８．１５ｍｇ，０．０９７１０ｍｍｏｌ）を、３回の減圧／窒素サイクルを使用して脱気した。Ｎａ２ＣＯ３（２．９１３ｍＬの２Ｍ，５．８２６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、さらに脱気し、そしてこの反応物を８０℃で１８時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で洗浄した。このカートリッジを、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ混合物で洗浄することによって生成物を溶出させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，４０ｇのカラム，０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％のＮＨ４ＯＨで溶出，ＤＣＭ中で充填）により精製して、３’−クロロ−５’−フルオロ−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４，４’−ビピリジンを赤色固体として得た（３７８ｍｇ，収率８６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２２７．１。
【０５０１】
工程２：（５−フルオロ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−クロロ−５−フルオロ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ピリジン（３７７ｍｇ，１．６６３ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（９７４．１ｍｇ，８．３１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８１５．１ｍｇ，８．４８１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（６６．２５ｍｇ，０．０８３１５ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４４．６３ｍｇ，０．０８３１５ｍｍｏｌ）を密封可能なチューブに入れ、そして減圧／窒素サイクル（５回）により脱気した。乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を、予熱したブロックに１００℃で入れ、そしてこの温度で１６時間撹拌した。さらなるＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（６６．２５ｍｇ，０．０８３１５ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４４．６３ｍｇ，０．０８３１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１００℃で８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、予め湿らせた（ＥｔＯＡｃ）セライトカートリッジ（２．５ｇ）に通した。このカートリッジをＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、そして濾液の層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，４０ｇのカラム，０％から１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出，ＤＣＭ中で充填）により精製して、（５−フルオロ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３０８．２。
【０５０２】
工程３：５−フルオロ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−アミン
ＴＦＡ（２ｍＬ，２５．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［５−フルオロ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８３ｍｇ，１．５７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で６時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびエーテル（２回）と共沸した。その残渣を１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で洗浄した。このカートリッジをＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ混合物で洗浄することによって生成物を溶出させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，４０ｇのカラム，０％から１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％のＮＨ４ＯＨで溶出，ＤＣＭ中で充填）により精製して、５−フルオロ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−アミンをオフホワイトの固体として得た（６１ｍｇ，２工程にわたり収率１９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２０８．１。
【０５０３】
工程４：５−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン
Ｃ担持Ｐｄ，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ（２５ｍｇ，０．１１７５ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン（６１ｍｇ，０．２９４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。この反応物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で１５時間撹拌した。さらなるＣ担持Ｐｄ，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ（２５ｍｇ，０．１１７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で２４時間撹拌した。その触媒を、セライトのパッドでの濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、５−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミンをオフホワイトの固体として得た（５８ｍｇ，収率９５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２１０．１。
【０５０４】
調製Ｃ−７：５−フルオロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン
【化３８１】
2018087213.tif 000602
工程１：３’−クロロ−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の３−クロロ−５−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（７５０ｍｇ，２．９１３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９０．７ｍｇ，３．２０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０２．２ｍｇ，０．１４５６ｍｍｏｌ）を、３回の減圧／窒素サイクルを使用して脱気した。Ｎａ２ＣＯ３（４．３７０ｍＬの２Ｍ，８．７３９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、さらに脱気し、そしてこの反応物を９０℃で２時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，８０ｇのカラム，０％から２０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出，ＤＣＭ中で充填）により精製して、３’−クロロ−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイトの固体として得た（７０８ｍｇ，収率７８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３１３．１。
【０５０５】
工程２：３’−クロロ−５’−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４，４’−ビピリジン
ＴＦＡ（２ｍＬ，２５．９６ｍｍｏｌ）を４−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０８ｍｇ，２．２６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で２時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびエーテル（２回）と共沸した。その残渣を１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で洗浄した。このカートリッジをＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ混合物で洗浄することによって生成物を溶出させ、そして減圧中で濃縮して、３’−クロロ−５’−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４，４’−ビピリジンをオフホワイトの固体として得た（４６８ｍｇ，収率９７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２１３．１。
【０５０６】
工程３：３’−クロロ−５’−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４，４’−ビピリジン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ナトリウムイオン（１））（１．０２６ｇ，４．８４２ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−５−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン（４６８ｍｇ，２．２０１ｍｍｏｌ）および３−オキセタノン（２６９．７ｍｇ，２３９．９μＬ，３．７４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素の雰囲気下０℃で少しずつ添加した。この反応物を１６時間かけて周囲温度まで温めた。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を滴下により添加し、そしてこの混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そして水とＥｔＡＯｃとの間で分配した。ＮＨ４ＯＨの添加により、その水層のｐＨをｐＨ７〜８に調整し、そして層
を分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３’−クロロ−５’−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４，４’−ビピリジンを白色固体として得た（５７３ｍｇ，収率９７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２６９．１。
【０５０７】
工程４：（５−フルオロ−１’−（オキセタン−３−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−クロロ−５−フルオロ−４−［１−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］ピリジン（５７２ｍｇ，２．１２９ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４６ｇ，１０．６４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０４４ｇ，１０．８６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（８４．７８ｍｇ，０．１０６４ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５７．１１ｍｇ，０．１０６４ｍｍｏｌ）を密封可能なチューブに入れ、そして減圧／窒素サイクル（５回）により脱気した。乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を、予熱したブロックに１００℃で入れ、そしてこの温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、予め湿らせた（ＥｔＯＡｃ）セライトカートリッジ（２．５ｇ）に通した。このカートリッジをＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、そして濾液の層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，８０ｇのカラム，０％から１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出，ＤＣＭ中で充填）により精製して、（５−フルオロ−１’−（オキセタン−３−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として得た（１８０ｍｇ，収率２４％）。１９７ｍｇのＳＭと生成物との混合物もまた単離する。ＭＳ（ＥＳ＋）３５０．２。
【０５０８】
工程５：（５−フルオロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃ担持Ｐｄ，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ（７０ｍｇ，０．０６５７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［５−フルオロ−４−［１−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］−３−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ，０．５１５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。この反応物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で４６時間撹拌した。その触媒を、セライトのパッドでの濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、（５−フルオロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイトの固体として得た（１７５ｍｇ，収率９７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．２。
【０５０９】
工程６：５−フルオロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン
ＴＦＡ（１ｍＬ，１２．９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［５−フルオロ−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］−３−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７４ｍｇ，０．４９５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で４時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびエーテル（２回）と共沸した。その残渣を５ｇのＳＣＸ−２カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で洗浄した。このカートリッジをＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ混合物で洗浄することによって生成物を溶出させ、そして減圧中で濃縮して、５−フルオロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミンを黄色油状物として得た（１０９ｍｇ，収率８８％）。ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）２５２．１。
【０５１０】
調製Ｃ−８：（３’−アミノ−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−イル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン
【化３８２】
2018087213.tif 000603
工程１：（３’−クロロ−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−イル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン
３−クロロ−５−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン（５４０ｍｇ，２．５３９ｍｍｏｌ）（調製Ｃ−７の工程１および工程２に記載される方法と類似の方法に従って調製した）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（１．２２３ｇ，３．８０９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（塩酸（１））（５４７．４ｍｇ，３．０４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５６．３ｍｇ，８８４．５μＬ，５．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を、予め湿らせた（メタノール，２０ｍＬ）ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に吸着させ、そしてＤＣＭ／メタノール（１：１，２×２０ｍＬ）でフラッシュし、次いで、塩基性成分をメタノール中２Ｍのアンモニア（２×２０ｍＬ）で溶出した。その塩基性溶出物をエバポレートにより乾固させて、淡橙色油状物を得た（７４４ｍｇ）。その残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中で摩砕し、そして白色固体を濾別した。その濾液を、ＤＣＭ（Ａ）：ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１，（Ｂ））（０％〜１００％の（Ｂ），４０ｇ，２０．０ＣＶ，４０ｍＬ／分）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３’−クロロ−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−イル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノンを淡橙色油状物として得た（４１０ｍｇ，４８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３３８．５。
【０５１１】
工程２：（３’−アミノ−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−イル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン
［４−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（１−メチル−４−ピペリジル）メタノン（４００ｍｇ，１．１８４ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９３．５ｍｇ，５．９２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６３．５５ｍｇ，０．１１８４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（９４．３４ｍｇ，０．１１８４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８０．３ｍｇ，６．０３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＳｃｈｌｅｎｋチューブにに加えた。この固体混合物を、減圧／窒素サイクル（５回）により脱気し、次いで無水トルエン（８．０００ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を、予熱したブロックに１００℃で入れ、そして４時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１，２×５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、淡橙色油状物を得た（４５６ｍｇ）。その残渣を、ＤＣＭ（Ａ）：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１，（Ｂ））（０％〜１００％の（Ｂ）
，４０ｇ，２０．０ＣＶ，４０ｍＬ／分）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３’−アミノ−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−イル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン（２００ｍｇ）を得た。これをＤＣＭ（２．０００ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、予め湿らせた（ＤＣＭ／メタノール，（１：１）１０ｍＬ）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に充填し、そしてＤＣＭ／メタノール（１：１，２５ｍＬ）でフラッシュし、次いで、その塩基性成分をメタノール中２Ｍのアンモニア（２０ｍＬ）で溶出した。その塩基性溶出物をエバポレートにより乾固させて、淡黄色油状物（３２５ｍｇ）を得、これを、ＤＣＭ（Ａ）：ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１，（Ｂ））（５０％〜１００％の（Ｂ），２４ｇ，２０．０ＣＶ，３５ｍＬ／分）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３’−アミノ−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−イル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノンを無色油状物として得た（５５ｍｇ，１２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３１９．２。
【０５１２】
調製Ｃ−９：４−（３−アミノピリジン−４−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン
【化３８３】
2018087213.tif 000604
工程１：（１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ピリジル］ボロン酸（２００ｍｇ，０．８４０２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−ピリジン−２−オン（１５８．０ｍｇ，０．８４０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４８．５５ｍｇ，０．０４２０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の懸濁物に、Ｎａ２ＣＯ３（８４０．０μＬの２Ｍ，１．６８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして予め湿らせた（メタノール，５ｍＬ）セライトカートリッジ（２．５ｇ）で濾過し、そしてメタノール（３５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、淡褐色油状物（５００ｍｇ）を得た。その残渣をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物を乾燥させ（相分離カートリッジ）、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物（２８０ｍｇ）を得た。その残渣を、ＤＣＭ（Ａ）：ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１，（Ｂ））（０％〜１００％の（Ｂ），１２ｇ，１６．０ＣＶ，３０ｍＬ／分）で溶出するＩＳＣＯ
Ｃｏｍｐａｎｉｏｎでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色油状物として得た（１２１ｍｇ，４８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３０２．１。
【０５１３】
工程２：（４−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［４−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−３−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．３９８２ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中の０
．０５Ｍの溶液を、Ｈキューブ内で、０．５ｍＬ／分の流量で、５０Ｃ５０ｂａｒでＰｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔに通した。この手順をさらに３回繰り返した。生成物の溶液を減圧中で濃縮して、（４−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た（７４ｍｇ，６１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３０６．１。
【０５１４】
工程３：４−（３−アミノピリジン−４−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン
ＴＦＡ（０．７５ｍＬ，９．７３５ｍｍｏｌ）をＮ−［４−（１−メチル−２−オキソ−４−ピペリジル）−３−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４ｍｇ，０．２４２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に添加し、そして周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を予め湿らせた（メタノール／ＤＣＭ（１：１），２ｍＬ）ＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）に吸着させ、そしてＤＣＭ／メタノール（１：１，２０ｍＬ）でフラッシュし、次いで、塩基性成分をメタノール中２Ｍのアンモニア（２０ｍＬ）で溶出した。その塩基性溶出物をエバポレートにより乾固させて、４−（３−アミノピリジン−４−イル）−１−メチルピペリジン−２−オンを淡黄色油状物として得た（５０ｍｇ，９７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２０６．１。
【０５１５】
調製Ｃ−１０：１−（（３−アミノピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−オン
【化３８４】
2018087213.tif 000605
【０５１６】
工程１：１−（（３−ブロモピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−オン
溶液Ａ：水素化ナトリウム（１４１．５ｍｇ，３．５３７ｍｍｏｌ）をピロリジン−２−オン（３１６．１ｍｇ，２８２．２μＬ，３．７１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの溶液を３０分間撹拌した。
溶液Ｂ：（３−ブロモ−４−ピリジル）メタノール（６６５ｍｇ，３．５３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．４６７ｍＬ，３．３５１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．２８７ｍＬ，３．７０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温まで温め、そして１時間撹拌した。
【０５１７】
溶液Ｂを溶液Ａに添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして（室温で）減圧中で濃縮して油状物を得、これを、シリカでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２％〜４％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、１−（（３−ブロモピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−オンを黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２１１．０。
【０５１８】
工程２：１−（（３−アミノピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−オン
調製Ｎ−１４の工程３と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）１９２．０。
【０５１９】
以下のアミドを、実施例１または実施例３ａと類似の手順を使用して形成した：
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−１）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−２）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−５）；
２−アミノ−６−（シアノメチル）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−６）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−７）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−１０）；
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−１１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１’−（オキセタン−３−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−１２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−１３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−１４）；
Ｎ−（［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−１５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−１９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−２０）
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−２１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−２２）；
２−アミノ−６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−２３）；
Ｎ−（［４，４’−ビピリジン］−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−２４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−２５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−２６）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−２７）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−２８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（３’−メチル−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドＩ−Ｃ−２９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−３０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（３−メチルピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−３１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−３２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチルピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−３３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−３４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−３５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−［２，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−３６）；
２−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−３７）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１’−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−３８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−３９）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−４０）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−６−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−４１）；
２−アミノ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−４２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−４３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−４４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−
１−カルボニル）フェニル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−４５）；
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［２，４’−ビピリジン］−３’−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−４６）；および
２−アミノ−Ｎ−（４−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−４７）；
Ｎ−（４−（４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）フェニル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−４８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−４９）；
Ｎ−（４−（４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−５０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−５１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−５２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−５３）；
２−アミノ−Ｎ−（６−（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−５４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−５５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−５６）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−５７）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−５８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−５９）；
Ｎ−（［２，４’−ビピリジン］−３’−イル）−２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−６０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−６１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（３−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−
３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−６２）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−６３）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−６４）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−６５）；
（Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（４−メチルモルホリン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−６６）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（５−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−６７）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−６８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−７２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−７３）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−７５）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−７６）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−７７）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−７８）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−７９）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−８０）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−８１）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５’−メトキシ−［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−８２）；
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−８３）；および
２−アミノ−Ｎ−（４−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−８４）。
【０５２０】
実施例１５：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−８）
【化３８５】
2018087213.tif 000606
５−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解させた。酢酸（９１．８８ｍｇ，８７．０１μＬ，１．５３０ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中３７％の溶液，９９．３３ｍｇ，９１．１３μＬ，１．２２４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２４．３ｍｇ，１．５３０ｍｍｏｌ）を順番に添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とＤＣＭとの間で分配した。不溶性物質を濾別し、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。不溶性物質と残渣とを合わせ、そしてｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘにより精製して、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３４２．２。
【０５２１】
実施例１６：５−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン２−オキシド（化合物Ｉ−Ｃ−９）
【化３８６】
2018087213.tif 000607
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１２ｍｇ，０．０３５１６ｍｍｏｌ）に、ｍＣＰＢＡ（５．７６４ｍｇ，０．０３３４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌し、その後、その溶媒を減圧中で除去した。その残渣をＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘにより精製して、５−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン２−オキシドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３５８．２。
【０５２２】
実施例１７：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−１６）
【化３８７】
2018087213.tif 000608
工程１：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
４−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−４−ピリジル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５５ｍｇ，１．２１８ｍｍｏｌ）（実施例２と類似の手順を使用して調製した）のＭｅＯＨ（２．１３５ｍＬ）およびＤＣＭ（２．１３５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（６．２ｇ，４．２ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で９６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてメタノールおよびＤＣＭに溶解させ、そして２５ｇのＳＣＸカートリッジに通し、メタノール（３カラム体積）でフラッシュし、その後、メタノール中２Ｍのアンモニア（３カラム体積）でフラッシュして、生成物を溶出した。その濾液を減圧中で濃縮すると、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドが黄色固体として残った。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）３５６．１。
【０５２３】
工程２：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＴＢＴＵ（１５４．５ｍｇ，０．４８１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８２．９２ｍｇ，１１１．８μＬ，０．６４１６ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［４−（４−ピペリジル）−３−ピリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１１４ｍｇ，０．３２０８ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（塩酸（１））（６９．１６ｍｇ，０．３８５０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．２８０ｍＬ）中の溶液に添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＳＣＸカートリッジに通して、所望の生成物をメタノール中２Ｍのアンモニアでフラッシュし、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＨＰＬＣにより精製し、そして生成物の画分を合わせてフリーズドライさせると、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドが黄色の結晶性固体として残った。ＭＳ（ＥＳ＋）４８１．３。
【０５２４】
以下の化合物を、実施例１７と類似の手順を使用して形成した：
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−１７）；および
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−（キヌクリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−１８）。
【０５２５】
実施例１８：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−７４）
ＮａＨ（３．９５８ｍｇ，０．０９８９４ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２８ｍｇ，０．０８９９５ｍｍｏｌ）（実施例１または実施例３ａと類似の手順に従って合成した）およびＭｅＩ（１１．４９ｍｇ，５．０３９μＬ，０．０８０９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の懸濁物にＮ２下で添加した。この懸濁物を室温で５時間撹拌し、その後、水（２滴）を添加した。この粗製混合物をＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＨＰＬＣにより精製した。きれいな画分を凍結乾燥させて、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（５ｍｇ，１６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３２６．１。
【化３８８−１】
2018087213.tif 000609
【化３８８−２】
2018087213.tif 000610
【化３８８−３】
2018087213.tif 000611
【化３８８−４】
2018087213.tif 000612
【化３８８−５】
2018087213.tif 000613
【化３８８−６】
2018087213.tif 000614
【化３８８−７】
2018087213.tif 000615
【化３８８−８】
2018087213.tif 000616
【化３８８−９】
2018087213.tif 000617
【化３８８−１０】
2018087213.tif 000618
上記実験方法および材料の節に記載されたＨＰＬＣ方法Ｂを使用して測定した保持時間を、（＊）により表す。他の全ての化合物について、保持時間を、ＨＰＬＣ方法Ａを使用して測定した。
【０５２６】
実施例１９：細胞ＡＴＲ阻害アッセイ：
化合物を、ヒドロキシウレアで処理した細胞において、ＡＴＲ基質ヒストンＨ２ＡＸのリン酸化を検出する免疫蛍光顕微鏡アッセイを使用して、細胞内ＡＴＲを阻害する能力についてスクリーニングし得る。ＨＴ２９細胞を、９６ウェルの黒色撮像プレート（ＢＤ  ３５３２１９）中で、１０％のウシ胎仔血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補充したＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）中で、１個のウェルあたり１４，０００個の細胞でプレートし、そして５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次いで、２５μＭの最終濃度から３倍連続希釈で、細胞培地に化合物を加え、そしてこれらの細胞を５％  
ＣＯ２中、３７℃で培養する。１５分後、ヒドロキシウレア（Ｓｉｇｍａ  Ｈ８６２７）を加えて、最終濃度を２ｍＭにする。
【０５２７】
ヒドロキシウレアでの処理の４５分後、細胞をＰＢＳで洗い、ＰＢＳに希釈した４％のホルムアルデヒド（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ  １８８１４）で１０分間固定し、ＰＢＳ中０．２％のＴｗｅｅｎ−２０（洗浄緩衝液）で洗浄し、ＰＢＳ中０．５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で１０分間透過性にする（これらを全て、室温で行う）。次いで、細胞を洗浄緩衝液で１回洗い、そして室温で３０分間、洗浄緩衝液で希釈液した１０％のヤギ血清（Ｓｉｇｍａ  Ｇ９０２３）（ブロック緩衝液）中でブロックする。Ｈ２ＡＸリン酸化レベルを検出するために、細胞を次いで、ブロック緩衝液で１：２５０に希釈した一次抗体（マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンＨ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９抗体；Ｕｐｓｔａｔｅ  ０５−６３６）中でさらに１時間室温でインキュベートする。次いで、細胞を洗浄緩衝液で５回洗浄し、その後、洗浄緩衝液でそれぞれ１：５００および１：５０００に希釈した二次抗体（ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８結合抗体；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ１１０２９）とＨｏｅｃｈｓｔ染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｈ３５７０）との混合物中で、暗所室温で１時間インキュベートする。次いで、細胞を洗浄緩衝液で５回洗浄し、そして最後に、１００μＬのＰＢＳを各ウェルに添加し、その後、撮像を行う。
【０５２８】
細胞を、ＢＤ  Ｐａｔｈｗａｙ  ８５５  ＢｉｏｉｍａｇｅｒおよびＡｔｔｏｖｉｓｉｏｎソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン１．６／８５５）を使用して、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８およびＨｏｅｃｈｓｔの強度について撮像して、それぞれリン酸化Ｈ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９およびＤＮＡ染色を定量する。次いで、倍率２０倍での９枚の画像のモンタージュで、ＢＤ  Ｉｍａｇｅ  Ｄａｔａ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン２．２．１５）を使用して、各ウェルについてリン酸化Ｈ２ＡＸ陽性の核の百分率を計算する。リン酸化Ｈ２ＡＸ陽性の核は、ヒドロキシウレアで処理されていない細胞の平均Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８強度の１．７５倍であるＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８強度を含む目的のＨｏｅｃｈｓｔ陽性領域として定義される。Ｈ２ＡＸ陽性の核の百分率を、最終的に各化合物の濃度に対してプロットし、そして細胞内ＡＴＲ阻害のＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて決定する。
【０５２９】
本明細書中に記載される化合物をまた、当該分野において公知である他の方法に従って試験され得る（Ｓａｒｋａｒｉａら，「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＴＭ  ａｎｄ  ＡＴＲ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ」，Ｃａｆｆｅｉｎｅ：Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９：４３７５〜５３８２（１９９９）；Ｈｉｃｋｓｏｎら，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｔａｘｉａ−Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  Ｍｕｔａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ＡＴＭ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ
６４：９１５２〜９１５９（２００４）；Ｋｉｍら，「Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｔａｔｉｖｅ
Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ｏｆ  ＡＴＭ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｍｅｍｂｅｒｓ」Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７４（５３）：３７５３８〜３７５４３（１９９９）；およびＣｈｉａｎｇら，「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｍＴＯＲ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３−ｋｉｎａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ」Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８１：１２５〜４１（２００４）を参照のこと）。
【０５３０】
実施例２０：ＡＴＲ阻害アッセイ：
化合物を、放射性同位体リン酸塩取込みアッセイを用いて、これらの化合物がＡＴＲキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＤＴＴの混合物中で実施した。最終的な基質濃度は１０μＭの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）および８００μＭの標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦＳＡＫＫＫ）であった。
【０５３１】
アッセイを、５ｎＭの全長ＡＴＲの存在下で、２５℃で実施した。アッセイ用ストック緩衝液を、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上で列挙された全ての試薬を含めて調製した。１３．５μＬのストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、その後、試験化合物の連続希釈物（代表的には最終濃度１５μＭから開始して、３倍連続希釈）を含むＤＭＳＯストック２μＬを２連で添加した（最終ＤＭＳＯ濃度７％）。プレートを２５℃で１０分間予めインキュベーションし、そして１５μＬの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを添加することによって反応を開始させた（最終濃度１０μＭ）。
【０５３２】
２４時間後に、２ｍＭのＡＴＰを含む０．１Ｍのリン酸３０μＬを添加することによって、反応を停止させた。マルチスクリーンリン酸セルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を０．２Ｍのリン酸１００μＬで前処理し、その後、４５μＬの停止したアッセイ混合物を添加した。プレートを５×２００μＬの０．２Ｍのリン酸で洗浄した。乾燥後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加し、その後、シンチレーション計数を行った（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ
Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）。
【０５３３】
全てのデータ点について平均バックグラウンド値を差し引いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、初速度データの非線形回帰分析から、Ｋｉ（ａｐｐ）データを計算した。
【０５３４】
以下の表５は、本開示の化合物の、ＡＴＲ阻害Ｋｉ値を示す。０．０１μＭ未満のＫｉ値を有する化合物に、「＋＋＋」の印をつける。０．０１μＭより高いが１μＭ未満であるＫｉ値を有する化合物に、「＋＋」の印をつける。１μＭより高いが５μＭ未満であるＫｉ値を有する化合物に、「＋」の印をつける。
【表５−１】
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【表５−２】
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【表５−３】
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【表５−４】
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【表５−５】
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【表５−６】
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【表５−７】
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【０５３５】
実施例２１：シスプラチン感作アッセイ
化合物を、９６ｈ細胞バイアビリティ（ＭＴＳ）アッセイを使用して、シスプラチンに
対してＨＣＴ１１６結腸直腸がん細胞をこれらの化合物が感作する能力に関してスクリーニングし得る。シスプラチンに対するＡＴＭシグナル伝達の欠陥を有するＨＣＴ１１６細胞（Ｋｉｍら；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１：３８６４（２００２）を参照のこと；またＴａｋｅｍｕｒａら；ＪＢＣ  ２８１：３０８１４（２００６）も参照のこと）を、９６ウェルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９６）中で、１０％のウシ胎仔血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補充した１５０μＬのＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）中で、１個のウェルあたり４７０個の細胞でプレートし、５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次いで、最終細胞体積２００μＬ中の濃度のフルマトリックスとして、トップ最終濃度１０μＭから２倍連続希釈で、化合物とシスプラチンとを同時に細胞培地に添加し、次いで細胞を、５％  ＣＯ２中、３７℃でインキュベートする。９６時間後、４０μＬのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ３５８ａ）を各ウェルに添加し、そして細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で１時間インキュベートする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、吸光度を４９０ｎｍで測定し、そしてシスプラチンのＩＣ５０を単独で少なくとも３分の１（小数点以下１桁）に低減するために必要な化合物の濃度を報告し得る。
【０５３６】
以下の表６は、本開示の化合物のシスプラチン感作値を示す。０．０２μＭ未満のシスプラチン感作値を有する化合物に、「＋＋＋」の印をつける。０．０２μＭより高いが０．２μＭ未満であるシスプラチン感作値を有する化合物に、「＋＋」の印をつける。０．２μＭより高いが５μＭ未満であるシスプラチン感作値を有する化合物に、「＋」の印をつける。
【表６−１】
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【表６−２】
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【表６−３】
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【表６−４】
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【表６−５】
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【表６−６】
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【表６−７】
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【表６−８】
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【０５３７】
実施例２２：単剤ＨＣＴ１１６活性
化合物を、９６ｈ細胞バイアビリティ（ＭＴＳ）アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６結腸直腸がん細胞に対する単剤活性に関してスクリーニングし得る。ＨＣＴ１１６を、９６ウェルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９６）中で、１０％のウシ胎仔血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補充した１５０μＬのＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）中で、１個のウェルあたり４７０個の細胞でプレートし、５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次いで、最終細胞体積２００μＬ中の濃度のフルマトリックスとして、トップ最終濃度１０μＭから２倍連続希釈で、化合物を細胞培地に添加し、次いで細胞を、５％  ＣＯ２中、３７℃でインキュベートする。９６時間後、４０μＬのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ３５８ａ）を各ウェルに添加し、そして細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で１時間インキュベートする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、吸光度を４９０ｎｍで測定し、そしてＩＣ５０値を計算し得る。
【０５３８】
実施例２３：ＡＴＲ複合体阻害アッセイ
化合物を、パートナータンパク質ＡＴＲＩＰ、ＣＬＫ２およびＴｏｐＢＰ１の存在下で、放射性同位体リン酸塩取込みアッセイを用いて、これらの化合物がＡＴＲキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＤＴＴの混合物中で実施した。最終的な基質濃度は１０μＭの［ｇ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３．５μＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｎｍｏｌ  ＡＴＰ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）および８００μＭの標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦＳＡＫＫＫ，Ｉｓｃａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ）であった。
【０５３９】
アッセイを、４ｎＭの全長ＡＴＲ、４０ｎＭの全長ＡＴＲＩＰ、４０ｎＭの全長ＣＬＫ２および６００ｎＭのＴｏｐＢＰ１（Ａ８９１−Ｓ１１０５）の存在下で、２５℃で実施した。酵素ストック緩衝液を、標的ペプチド、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上で列挙された全ての試薬を含めて調製した。この酵素ストックを、２５℃で３０分間予めインキュベートした。８．５μＬの酵素ストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、そ
の後、試験化合物の連続希釈物（代表的には最終濃度１．５μＭから開始して、２．５倍連続希釈）を含むＤＭＳＯストック２μＬおよび５μｌの標的ペプチドを２連で添加した（最終ＤＭＳＯ濃度７％）。プレートを２５℃で１０分間予めインキュベーションし、そして１５μＬの［ｇ−３３Ｐ］ＡＴＰを添加することによって反応を開始させた（最終濃度１０μＭ）。
【０５４０】
２０時間後に、２ｍＭのＡＴＰを含む０．３Ｍのリン酸３０μＬを添加することによって、反応を停止させた。リン酸セルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ  ＭＡＰＨＮＯＢ５０，Ｍｅｒｃｋ−Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）を０．１Ｍのリン酸１００μＬで前処理し、その後、４５μＬの停止したアッセイ混合物を添加した。プレートを５×２００μＬの０．１Ｍのリン酸で洗浄した。乾燥後、５０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）をウェルに添加し、その後、シンチレーション計数を行った（Ｗａｌｌａｃ  １４５０
Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）。
【０５４１】
全てのデータ点について平均バックグラウンド値を差し引いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン６．０ｃ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）を使用して、初速度データの非線形回帰分析から、Ｋｉ（ａｐｐ）データを計算した。
【０５４２】
以下の表７は、本開示の化合物のシスプラチン感作値を示す。０．０２μＭ未満のシスプラチン感作値を有する化合物に、「＋＋＋」の印をつける。０．０２μＭより高いが０．２μＭ未満であるＫｉ値を有する化合物に、「＋＋」の印をつける。０．２μＭより高いが５μＭ未満であるＫｉ値を有する化合物に、「＋」の印をつける。
【表７】
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【０５４３】
本発明の多くの実施形態を記載したが、本発明の化合物、方法、およびプロセスを利用
する他の実施形態を提供するために、これらの基本的な例を変化させることができることが明らかである。従って、本発明の範囲は、本明細書で実施例として提示された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解される。
【外国語明細書】
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