(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｒ−エナンチオマーに関してエナンチオマー濃縮された３−アミノピペリジンの調製プロセスの提供。【解決手段】３−アミノピペリジンのエナンチオマー混合物、とりわけ３−アミノピペリジンのエナンチオマーのラセミ混合物を含有する、溶液、懸濁液、又はエマルジョンからの、特定のキラルカルボン酸によるその酸付加塩の形態にある３−アミノピペリジンを、分別結晶化することを含んでなるプロセス。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−アミノピペリジンをそのＲ−エナンチオマーに関してエナンチオマー濃縮するためのプロセスであって、前記プロセスが、３−アミノピペリジンのエナンチオマー混合物、とりわけ３−アミノピペリジンのエナンチオマーのラセミ混合物を含有する、溶液、懸濁液、又はエマルジョンからの、キラルカルボン酸Ａによるその酸付加塩の形態にある３−アミノピペリジンを、分別結晶化することを含んでなり、
ここで、キラルカルボン酸Ａが、式Ａ：
【化１】
2018168194.tif 000006
の化合物であり、これにおいて、ｋは、０、１、２、３、４、又は５、とりわけ０、１、２、又は３であり、Ｒは、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、又はハロゲンであるか、或いは２つの隣接した可変の置換基Ｒが一緒になって、任意選択で置換されたブタジエン−１，４−ジイル基を表していてもよく、とりわけＲは、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、又はハロゲンであり、かつＸは、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、又はＮＨＣ（Ｏ）、とりわけＳ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり、ここで、キラルカルボン酸Ａがそのエナンチオマーの一方に関してエナンチオマー過剰である、該プロセス。
【請求項２】
カルボン酸Ａが、（Ｓ）−２−フェニルスルホニルアミノ−プロピオン酸、（Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）スルホニルアミノ−プロピオン酸、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ−プロピオン酸、（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−プロピオン酸、及び（Ｒ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−プロピオン酸から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
３−アミノピペリジンを、そのＳ−エナンチオマーに関してエナンチオマー濃縮するためのプロセスであって、前記プロセスが、３−アミノピペリジンのエナンチオマーの混合物、とりわけ３−アミノピペリジンのエナンチオマーのラセミ混合物を含有する溶液、懸濁液、又はエマルジョンから、キラルカルボン酸Ａによるその酸付加塩の形態にある３−アミノピペリジンを、分別結晶化することを含んでなり、
ここで、キラルカルボン酸Ａが、請求項１に定義された通りの式Ａの化合物であり、これにおいてキラルカルボン酸Ａがそのエナンチオマーの一方に関してエナンチオマー過剰である、該プロセス。
【請求項４】
カルボン酸Ａが、（Ｒ）−２−フェニルスルホニルアミノ−プロピオン酸、（Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）スルホニルアミノ−プロピオン酸、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ−プロピオン酸、（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−プロピオン酸、及び（Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−プロピオン酸から選択される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
請求項１、２、又は４において定義された通りの、キラルカルボン酸Ａによる３−アミノピペリジンの酸付加塩、及びその水和物。
【請求項６】
３−アミノピペリジンの一方のエナンチオマーに関するエナンチオマー過剰率が少なくとも７０％である、請求項５に記載の酸付加塩。
【請求項７】
結晶（Ｒ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩−一水和物。
【請求項８】
結晶（Ｓ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩−一水和物。
【請求項９】
２２℃及びＣｕ−Ｋα線での粉末Ｘ線回折図において、２θ値として見積もられた以下の反射：１１．０±０．２°、１６．４±０．２°、１７．０±０．２°、２０．９±０．２°、２４．５±０．２°、２５．３±０．２°、２５．９±０．２°、２６．７±０．２°、２７．３±０．２°、２８．４±０．２°、２９．３±０．２°、３０．０±０．２°、３０．７±０．２°、３１．０±０．２°、３１．８±０．２°、
の少なくとも５個を示す、請求項７又は請求項８に記載の結晶３−アミノピペリジン−二塩酸塩−一水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エナンチオマー濃縮された３−アミノピペリジン、及びとりわけそのＲ−エナンチオマー（Ｒ）−３−アミノピペリジンの調製のためのプロセスに関する。本発明はまた、前記プロセスのエナンチオマー濃縮された中間体、３−アミノピペリジン（以降ＡＰＩＰともいう）の特定の酸付加塩でありＡＰＩＰの単一のエナンチオマーを得るのに有用であるもの、並びに結晶（Ｒ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩一水和物及び結晶（Ｓ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩一水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｒ）−及び（Ｓ）−３−アミノピペリジンの双方は、中枢神経系における受容体の拮抗的リガンドなどの、生物活性化合物の調製のための貴重なビルディングブロックである。（Ｒ）−３−アミノピペリジンはまた、アログリプチン及びリナグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、並びにプロテインキナーゼ阻害剤の合成のための重要な中間体としても知られる。
【０００３】
（Ｒ）−３−アミノピペリジンのエナンチオ選択的調製のためのいくつかのアプローチが当該技術分野において記載されており、それらはα−アミノ酸又はそれらの誘導体、例えばＤ−オルニチン及び誘導体化されたＤ−グルタミン酸などの環化によるか、或いは普通に誘導体化された後エナンチオマー分離された３−アミノピペリジンの水素化による。これらのアプローチは、典型的には高価な出発原料、多数の合成工程、又は白金群金属を含む高価な水素化触媒を要し、それ故工業規模の合成には適さない。
【０００４】
別法として、３−アミノピペリジン誘導体は、先行技術において、Ｎ−保護されたニペコチン酸（ピペリジン−３−カルボン酸）誘導体のクルチウス又はホフマン転位により、Ｒ−エナンチオマーの形態又はラセミ体の形態のいずれかで調製されてきた。このアプローチの具体的な例は以下の通りである：
【０００５】
特許文献１は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護された（Ｒ）−ニペコチン酸をイソブチルクロロホルメート／トリエチルアミンと、次にアジ化ナトリウムと反応させることによる、（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジンの合成を記載する。得られたアシルアジドは、次いでクルチウス転位にかけられ、対応するイソシアネートを生じ、これがベンジルアルコールと共に加熱されて、標題化合物が得られる。
【０００６】
非特許文献１は、硝酸ナトリウムの存在下で１−ベンジル−３−アミノピペリジンを生じる、Ｎ−ベンジル保護されたニペコチン酸ヒドラジドのクルチウス転位を開示している。
【０００７】
特許文献２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基又は任意選択で置換されたベンゾイル基を用いて、対応するＮ−保護（Ｒ）−３−アミノピペリジンへＮ−保護される、（Ｒ）−ニペコチン酸アミドのホフマン転位を開示している。
【０００８】
前述の３−アミノピペリジン合成経路において必要な、Ｎ−保護基の導入及び除去のための付加的な工程は、とりわけ工業規模での（Ｒ）−３−アミノピペリジンの調製にとって不都合である。
【０００９】
さらに、特許文献３は、ラセミ体の又は不充分にエナンチオマー濃縮された３−アミノピペリジンのエナンチオマー分割のための方法を開示しており、この方法は、エナンチオマーの一方のジアステレオメリックな酸付加塩の結晶化に基づく。この文献によれば（Ｒ）−３−アミノピペリジンは、それを２−当量の（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸又は２当量のＮ−（パラ−トルエンスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニンの存在下で生成されるその酸付加塩として結晶化することにより、ラセミ体から取得され得る。残念ながら、（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸又は極めて高価でありかつ、後者の場合については、本発明の発明者らの技量ではＮ−（パラ−トルエンスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニンを用いて事実上何ら分割が得られなかったことから、双方のオプションとも不充分である。同様に、非特許文献２によって記載されたように、ジアステレオメリックな酸付加塩による３−アミノピペリジンの誘電率制御分割におけるＮ−（パラ−トルエンスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニンの使用は、低収率又は不充分なエナンチオマー過剰率を生じる結果となる。
【００１０】
特許文献４は、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ（オルト−トリル）−Ｌ−酒石酸、及びＮ−アセチル−フェニルアラニンを用いて生成されたジアステレオメリックな酸付加塩による、３−アミノピペリジンのキラル分割を開示する。しかしながら、これらのキラル酸は全て不安定であり、せいぜいわずかな分割をもたらすに過ぎない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００１／００５６０９０号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１０／０１０５９１７号明細書
【特許文献３】日本国特開２０１１／０１２０３２号公報
【特許文献４】国際公開第２００７／０７５６３０号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１年、第４２巻、ｐ．５６４５−５６４９
【非特許文献２】Ｓａｋｕｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２０１２年、第２３巻、ｐ．２２１−２２４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
それ故、先行技術の欠点を克服する、ＡＰＩＰ調製のためのプロセスを提供することがなお強く求められている。加えて、かかるプロセス又は、ラセミ若しくは不充分にエナンチオマー濃縮されたＡＰＩＰを生じる、ＡＰＩＰ調製のための別のプロセスの場合に、ＡＰＩＰ、とりわけ（Ｒ）−ＡＰＩＰのエナンチオマー濃縮を可能にする、先行技術の欠陥のないプロセスもまた必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
意外にも、第１の目的は、ピペリジン部分の第二級アミン基の中間体保護を必要としない、３−アミノピペリジン調製のためのプロセスによって解決されることが判明した。
【００１５】
それ故、本発明の第１の態様は、３−アミノピペリジンを調製するためのプロセスであって、以下の工程：
ａ）ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドを提供すること、及び
ｂ）ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドを、ピペリジン−３−カルボニルアジドへ変換すること、及び
ｃ）ピペリジン−３−カルボニルアジドを、水及び酸の存在下で反応させること、を含んでなる該プロセスに関する。
【００１６】
工程ｃ）における反応は、クルチウス転位であり、これは一般にアシルアジドからの窒素ガスの除去と、対応するイソシアネートの転位とを含む。イソシアネートの加水分解及び脱カルボキシル化は、次に、対応するアミンを生じる。したがって工程ｃ）は、意図された３−アミノピペリジンを与える。
【００１７】
クルチウス転位は、典型的にはカルボニル基へ結合した炭素原子の立体配置を保持しながら進行する。それ故本発明のプロセスの工程ａ）で提供されるピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドのキラル中心の立体配置は、プロセスの工程ｃ）で得られる３−アミノピペリジンのものと同一である。結果として、本発明のプロセスは、ラセミ体の、（Ｒ）−立体配置の、又は（Ｓ）−立体配置のピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドが、それぞれ、プロセスの工程ｂ）に導入された場合、ラセミ体の、（Ｒ）−立体配置の、又は（Ｓ）−立体配置の３−アミノピペリジンをもたらす。
【００１８】
本発明の前述のプロセスは、いくつかの利点に関連する。とりわけそれは、工業規模で容易に実施され得る、短くて高収率の合成経路における３−アミノピペリジンの調製を可能にする。
【００１９】
驚いたことに、第２の目標がＮ−修飾アラニン誘導体、とりわけ式Ａ：
【００２０】
【化１】
2018168194.tif 000002
【００２１】
［式中、Ｘは、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、又はＮＨＣ（Ｏ）であり、ｋは、０、１、２、３、４、又は５であり、かつＲは、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、又はハロゲンであるか、或いは２つの隣接した可変の置換基Ｒが一緒になって任意選択で置換されたブタジエン−１，４−ジイル基を表していてもよい］のＬ−アラニン又はＤ−アラニン誘導体であるキラルカルボン酸Ａによる、ＡＰＩＰの酸付加塩の分別結晶化により解決されることもまた判明した。好ましい実施形態によれば、Ｘは、Ｓ（Ｏ）２又はＮＨＣ（Ｏ）であり、ｋは、０、１、２、又は３であり、かつＲは、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、又はハロゲンである。
【００２２】
それ故、第２の態様によれば、本発明はＡＰＩＰのエナンチオマー濃縮のためのプロセスに関し、該プロセスは、本明細書に記載したようなキラルカルボン酸Ａによるその酸付加塩の形態にあるＡＰＩＰの分別結晶化を含んでなり、ここで、キラルカルボン酸は、ＡＰＩＰのエナンチオマーとキラルカルボン酸Ａとの混合物を含有する溶液、エマルジョン、又は懸濁液から、そのエナンチオマーの一方に関しエナンチオマー濃縮され、これにより、ＡＰＩＰの所望のエナンチオマーに関しエナンチオマー濃縮されている、キラルカルボン酸ＡによるＡＰＩＰの酸付加塩が得られる。
【００２３】
本発明はまた、前記キラルカルボン酸Ａによる新規な酸付加塩、とりわけ式Ａのカルボン酸による、エナンチオマー濃縮された、又はエナンチオマー的に純粋なＡＰＩＰの酸付加塩にも関する。本発明の１つの特別な実施形態は、Ｎ−（パラ−トルエンスルホニル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−（パラ−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−（フェニルスルホニル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−（フェニルカルバモイル）−Ｄ−アラニン、又はＮ−（４−クロロフェニルカルバモイル）−Ｄ−アラニンによるＡＰＩＰの酸付加塩、とりわけＡＰＩＰのＲ−エナンチオマーについて濃縮されるものに関する。本発明の別の特別の実施形態は、Ｎ−（パラ−トルエンスルホニル）−Ｄ−アラニン、Ｎ−（パラ−クロロフェニルスルホニル）−Ｄ−アラニン、Ｎ−（フェニルスルホニル）−Ｄ−アラニン、Ｎ−（フェニルカルバモイル）−Ｌ−アラニン、又はＮ−（４−クロロフェニル−カルバモイル）−Ｌ−アラニンによるＡＰＩＰの酸付加塩、又はとりわけＡＰＩＰのＳ−エナンチオマーについて濃縮されているものに関する。
【００２４】
これに関連して、エナンチオマー濃縮とは、酸付加塩のＡＰＩＰの一方のエナンチオマーに関するエナンチオマー過剰率（ｅｅ）が、少なくとも５０％、しばしば少なくとも６０％、とりわけ少なくとも７０％、又は少なくとも８０％であることを意味する。特定的な実施形態は、式Ａのカルボン酸によるＡＰＩＰのエナンチオマー濃縮された酸付加塩に関し、ここで、酸付加塩のＡＰＩＰの一方のエナンチオマーに関するエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、７０％以上、とりわけ８０％以上、又はさらに９０％ｅｅ以上、例えば＞９５％ｅｅ若しくは＞９８％ｅｅである。
【００２５】
カルボン酸ＡによるＡＰＩＰの酸付加塩の使用は、高価なキラル補助剤を使用せずに、良好な結晶化収率と、一般に８０：２０（ｅｅ＝６０％）を超え、しばしば少なくとも８５：１５（ｅｅ＝７０％）、とりわけ少なくとも９０：１０（ｅｅ＝８０％）、又は少なくとも９５：５（ｅｅ＝９０％）の、満足のいくエナンチオマー濃縮とを提供する。満足のいく濃縮は、分割されるべきＡＰＩＰの予備的濃縮なしに得られる。本発明によるＡＰＩＰの酸付加塩の結晶化はまた、水溶液、懸濁液、又はエマルジョンにおいて実施され得、そのことは、高価な若しくは有害な有機溶媒の使用を低減又は回避させ得ることから、プロセスをさらに経済的で、環境にやさしく、かつ低リスクなものにする。
【００２６】
本発明はまた、前述の本発明の２つのプロセスのうちのいずれか一方又は双方を用いることにより取得可能である、結晶（Ｒ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩一水和物にも関する。Ｒ−エナンチオマーのエナンチオマー濃縮は、好ましくは少なくとも８５：１５（ｅｅ＝７０％）、とりわけ少なくとも９０：１０（ｅｅ＝８０％）、又は少なくとも９５：５（ｅｅ＝９０％）である。
【００２７】
本発明はまた、前述の本発明の２つのプロセスのうちのいずれか一方又は双方を用いることにより取得可能である、結晶（Ｓ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩一水和物にも関する。Ｓ−エナンチオマーのエナンチオマー濃縮は、好ましくは少なくとも８５：１５（ｅｅ＝７０％）、とりわけ少なくとも９０：１０（ｅｅ＝８０％）、又は少なくとも９５：５（ｅｅ＝９０％）である。
【００２８】
さらなる態様においては、本発明は、そのＲ−エナンチオマー又はＳ−エナンチオマーのいずれかに関しエナンチオマー濃縮されている、非ラセミピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジド、並びにその酸付加塩及び水和物に関する。エナンチオマー濃縮は、好ましくは少なくとも８５：１５（ｅｅ＝７０％）、とりわけ少なくとも９０：１０（ｅｅ＝８０％）、又は少なくとも９５：５（ｅｅ＝９０％）である。
【００２９】
さらなる態様においては、本発明は、そのＲ−エナンチオマー又はＳ−エナンチオマーのいずれかに関しエナンチオマー濃縮されている、ピペリジン−３−カルボニルアジド、とりわけ非ラセミピペリジン−３−カルボニルアジドに関する。エナンチオマー濃縮は、好ましくは少なくとも８５：１５（ｅｅ＝７０％）、とりわけ少なくとも９０：１０（ｅｅ＝８０％）、又は少なくとも９５：５（ｅｅ＝９０％）である。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】実施例５から得られた（Ｒ）−アミノピペリジン二塩酸塩一水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】実施例５から得られた（Ｒ）−アミノピペリジン二塩酸塩一水和物のＮＩＲスペクトルを示す図である。
【図３】実施例５から得られた（Ｒ）−アミノピペリジン二塩酸塩一水和物のＩＲスペクトルを示す図である。
【図４】実施例５から得られた（Ｒ）−アミノピペリジン二塩酸塩無水物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明に関し、一般的に使用される用語は、以下の通り定義される：
【００３２】
用語「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を包含し、特に塩素が優先される。
【００３３】
用語「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、本明細書で用いる場合、１から８個、とりわけ１又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基（＝Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１，１−ジメチルエチル（＝ｔｅｒｔ−ブチル）、ｎ−フェニル、ｎ−へキシル、及びｎ−オクチルを包含する。
【００３４】
用語「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ」は、本明細書で用いる場合、１から４個、とりわけ１又は２個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基（＝Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及び１，１−ジメチルエチルオキシを包含する。
【００３５】
用語「フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」は、本明細書で用いる場合、１から４個、とりわけ１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を包含し、ここで、１個の水素原子はフェニル基、例えばベンジルで置換されている。
【００３６】
本明細書でプロセスＡとも称される、３−アミノピペリジンを調製するための本発明のプロセスは、以下の工程を含んでなる：
ａ）例えば、ピペリジン−３−カルボン酸の誘導体（ニペコチン酸）、例えばニペコチン酸ハロゲン化物、又はニペコチン酸のアルキルエステル若しくはベンジルエステルを、ヒドラジンと反応させることによってピペラジン−３−カルボン酸ヒドラジドを提供すること、及び
ｂ）ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドを、例えば、ヒドラジドを無機若しくは有機亜硝酸化合物と反応させることにより、ピペリジン−３−カルボニルアジドへ変換すること、及び
ｃ）ピペリジン−３−カルボニルアジドを、水及び酸の存在下で反応させることであり、これは典型的には、クルチウス転位及びそれに続く加水分解により３−アミノピペリジンを得ること。
【００３７】
プロセスＡは、双方のエナンチオマーのラセミ混合物であるか、又はＲ−若しくはＳ−エナンチオマーに関し濃縮されている、ＡＰＩＰを提供するのに適する。プロセスＡは、とりわけＲ−エナンチオマー又はＳ−エナンチオマーに関し濃縮されているＡＰＩＰなどの、エナンチオマー濃縮されているＡＰＩＰを生成するのに特に有用である。好ましくは、ＡＰＩＰをエナンチオマー濃縮された形態で得るために、ニペコチン酸のいずれかのエナンチオマー濃縮された誘導体、例えば（Ｒ）−ニペコチン酸のＣ１−Ｃ４−アルキルエステル若しくはベンジルエステル、又は（Ｓ）−ニペコチン酸のＣ１−Ｃ４−アルキルエステル若しくはベンジルエステル、とりわけ（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−ニペコチン酸のＣ１−Ｃ４−アルキルエステル、特にエチルエステルが、工程ａ）においてピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドに変換されるか、或いは別法として、プロセスＡの工程ｃ）において得られた３−アミノピペリジンがエナンチオマー濃縮プロセスにかけられる。
【００３８】
以下に記載される通りの本発明の反応は、かかる反応のための習慣的な反応容器において実施され、反応は連続式、半連続式、又はバッチ式で実施される。一般に、個々の反応は大気圧下で行われる。しかしながら反応はまた、減圧又は加圧下でも行われる。
【００３９】
本発明のプロセスＡの工程ａ）におけるピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドの供給は、カルボン酸ヒドラジドを調製するための当該技術分野において公知の任意の方法により達成され得る。しかしながら、好ましくは、前記供給は、酸臭化物若しくは酸塩化物、及びとりわけ酸塩化物などの、ピペリジン−３−カルボン酸ハロゲン化物、又はピペリジン−３−カルボン酸のＣ１−Ｃ４−アルキルエステル若しくはベンジルエステルのいずれかを、ヒドラジンと反応させることにより果たされる。
【００４０】
本発明によるプロセスＡにおいては、ヒドラジンは、無水液体、１分子のヒドラジン当たり約１分子の水を含んでなるヒドラジン水和物（Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ）、又は溶液、とりわけ、好ましくは３５から７０％（ｗ／ｗ）の含水量を有する水溶液としてのいずれかの、ヒドラジン反応物を意味するものと理解される。加えて、ヒドラジンはまた、例えばヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン一塩酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、ヒドラジンヘミ硫酸塩、ヒドラジン硫酸塩などの、ヒドラジンの塩としてのヒドラジン反応物を意味するものとも理解され得る。ヒドラジン水和物の使用が優先される。
【００４１】
好ましい実施形態によれは、プロセスＡの工程ａ）は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルエステル又はベンジルエステル（本明細書ではＡＥＰＣとも称する）、とりわけピペリジン−３−カルボン酸のＣ１−Ｃ４−アルキルエステル、特にピペリジン−３−カルボン酸のエチルエステルの、好ましくはその水和物の形態のヒドラジンとの反応により達成される。ＡＥＰＣは、ラセミ混合物の形態、又は非ラセミ混合物、例えば、とりわけＡＥＰＣのＲ−エナンチオマーに関しエナンチオマー濃縮されている混合物、若しくはＡＥＰＣのＳ−エナンチオマーに関しエナンチオマー濃縮されている混合物の形態で使用され得る。
【００４２】
反応は、陽溶媒を用いるか又は用いずに実施され得る。ここで適当な溶媒は、水、所与の反応条件下で不活性な極性有機溶媒、又はかかる極性有機溶媒と水との混合物である。これに関連して、適当な極性有機溶媒は、例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルカノール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、及びブタノール、エーテル、例えば１、２、３、又は４個の酸素原子を有する脂肪族Ｃ４−Ｃ１０−エーテル、及び脂環式Ｃ４−Ｃ６−エーテル、例えばエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサン、並びにそれらの混合物である。反応はまた、水性相と、例えばトルエン又はキシレンなどの芳香族溶媒とを含んでなる、二相系溶媒混合物中でも実施され得る。しかしながら、好ましくは、反応はいかなる陽溶媒もなしに、又はトルエン若しくはキシレンを含んでなる二相系溶媒混合物中で実施される。
【００４３】
ピペリジン−３−カルボン酸のアルキル若しくはベンジルエステルとヒドラジンとの前述の反応は、典型的には２０から１５０℃の範囲、好ましくは３０から１１０℃の範囲、とりわけ４０から９０℃の範囲、及び特に５０から８０℃の範囲の温度において実施される。
【００４４】
ピペリジン−３−カルボン酸のアルキル若しくはベンジルエステルについては、ヒドラジンは好ましくは、少なくとも等モル量で、及びさらに好ましくは１ｍｏｌのエステル当たり１から２．０ｍｏｌの量で使用される。反応がいかなる陽溶媒もなしに実施される場合、ヒドラジンは、とりわけ１ｍｏｌのエステル当たり１から１．２ｍｏｌ、及び特に１ｍｏｌのエステル当たり１．０５から１．１５ｍｏｌの量で使用される。反応が二相系溶媒混合物中で実施される場合、ヒドラジンは、とりわけ１ｍｏｌのエステル当たり１．３から１．８ｍｏｌ、及び特に１ｍｏｌのエステル当たり１．４から１．６ｍｏｌの量で使用される。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態によれば、ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドは、好ましくは、トルエン又はキシレン中のピペリジン−３−カルボン酸のエチルエステルの溶液を、１．４から１．６モル当量のヒドラジン水和物と、５０から８０℃の温度で反応させることにより調製される。
【００４６】
プロセスＡの工程ａ）で得られた反応混合物は、ワークアップ処置にかけられてもよく、或いは、何ら予備的ワークアップなしに、又は存在する場合には有機溶媒の、及び混合物中に含まれ得る残留する過剰のヒドラジンの除去の後のいずれかで、次の合成工程へ直接投入され得る。
【００４７】
プロセスＡの工程ａ）で得られた反応混合物のワークアップ、及びピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドの単離は、慣習的な方法で果たされ得る。好ましくは、反応混合物は最初に水又は極性有機溶媒の水溶液で、及びとりわけ水で希釈される。ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドは次に、好ましくは硫酸、塩酸、又は臭化水素酸等の鉱酸から選択される、とりわけ濃塩酸のような、酸を添加することにより、その酸付加塩の形態で希釈液から結晶化され得る。酸は、通常０から５０℃、好ましくは１０から３０℃、とりわけ１５から２５℃の範囲の温度に、例えば室温に冷却された後、好ましくは徐々に希釈液へ添加される。濃塩酸は、その都度、用いたピペリジン−３−カルボン酸のアルキルエステルの量に基づき、通常約１モル当量、例えば０．９から１．２、とりわけ０．９５から１．１モル当量、又は約２モル当量、例えば１．８から２．４、及びとりわけ１．９から２．２モル当量の量で添加される。約１モル当量か、又は約２モル当量の塩酸が添加されるかに依存して、ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドはその一塩酸塩の形態で、又はその二塩酸塩の形態で単離され得る。結晶化の完了後、得られた付加塩の結晶は、濾過により単離される。単離された結晶は、通常、冷水で、またその後任意選択で、アルカノールなどの極性有機溶媒、例えばイソプロパノールで、そしてその後任意選択で、炭化水素溶媒などの非極性有機溶媒、例えばペンタン、ヘキサン、又はシクロヘキサンで洗浄される。酸付加塩のさらなる量が、典型的には溶媒の蒸発、及び水又は別の適当な溶媒若しくは溶媒混合物からの再結晶化により、母液から取得可能である。ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドは、好ましくはその一塩酸塩付加塩の形態で単離され、それは上記記載のように、約１モル当量の塩酸を希釈反応混合物に添加することによって得られる。
【００４８】
好ましくは、プロセスＡの工程ａ）において得られた反応混合物は、何ら予備的ワークアップの処置なしに、又は存在する場合には有機溶媒の、及び混合物中に含まれ得る残留性の過剰のヒドラジンの除去の後のいずれかで、次の合成工程へ直接投入される。本発明の特に好ましい実施形態によれば、工程ａ）で得られた反応混合物は、存在する場合には有機溶媒の後、及び残留性の過剰のヒドラジンが混合物から除去された後に、次の合成工程へ導入される。過剰のヒドラジンは、典型的には共沸蒸留により除去される。
【００４９】
本発明の１つの実施形態によれば、ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドは、工程ａ）において、その酸付加塩及び水和物を含め、そのエナンチオマーのラセミ混合物として提供される。かかるラセミ混合物は、好ましくはラセミＡＥＰＣ、とりわけピペリジン−３−カルボン酸のラセミエチルエステルを、ヒドラジンと、及びとりわけヒドラジン水和物と反応させることにより調製される。
【００５０】
本発明の特定の実施形態によれば、ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドは、工程ａ）において、そのエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供され、ここで、混合物はそのエナンチオマーの一方、とりわけそのＲ−エナンチオマーに関しエナンチオマー濃縮されている。ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドのエナンチオマーの前記非ラセミ混合物は、本明細書ではまた、エナンチオマー濃縮されたピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドとも称される。これに関連して、エナンチオマー濃縮とは、非ラセミ混合物中のピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドの一方のエナンチオマーに関するエナンチオマー過剰率（ｅｅ）が、少なくとも５０％、しばしば少なくとも６０％、とりわけ少なくとも７０％、又は少なくとも８０％であることを意味する。本発明の好ましい実施形態は、ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドのエナンチオマー濃縮された非ラセミ混合物に関し、ここで、酸付加塩におけるピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドの一方のエナンチオマーに関するエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、９０％ｅｅ以上、例えば＞９５％ｅｅ若しくは＞９８％ｅｅである。
【００５１】
本発明の特定の実施形態は、その一方のエナンチオマーに関し、とりわけそのＲ−エナンチオマー又はその酸付加塩、例えば硫酸塩、硫化水素塩、塩酸塩、又は臭化水素酸塩、或いはそれらの水和物に関しエナンチオマー濃縮されている、ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドに関する。
【００５２】
前記エナンチオマー濃縮されたピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドは、好ましくは、工程ａ）において、ＡＥＰＣ、とりわけ、その一方のエナンチオマー、特にそのＲ−エナンチオマーに関しエナンチオマー濃縮されているピペリジン−３−カルボン酸を、ヒドラジンと、及びとりわけヒドラジン水和物と反応させることにより調製される。
【００５３】
エナンチオマー濃縮されたＡＥＰＣは、さらに、この又は類似の目的のための当該技術分野において公知の任意の方法により、例えば不斉合成によるか、エナンチオマー濃縮されたピペリジン−３−カルボン酸などのキラル前駆体から出発する合成によるか、或いはＡＥＰＣエナンチオマーの混合物のエナンチオマー濃縮によって取得可能である。
【００５４】
ＡＥＰＣのエナンチオマー濃縮は、慣例的な方法により、例えば、キラルクロマトグラフィーによるか、又はキラル分割剤を用いてＡＥＰＣを誘導体化することにより生成され得るジアステレオマーの分離により達成され得る。これに関連して、好ましいキラル分割剤は、ピペリジン−３−カルボン酸のＣ１−Ｃ４−アルキルエステル若しくはベンジルエステルの一方のエナンチオマーに関し、例えば分別結晶化により濃縮され得る、ジアステレオメリックな酸付加塩の生成が可能なキラル酸である。
【００５５】
本発明の好ましい実施形態によれば、プロセスＡの工程ａ）は、ラセミＡＥＰＣ、とりわけピペリジン−３−カルボン酸のラセミエチルエステルを、キラル酸によるＡＥＰＣの酸付加塩の分別結晶化によりエナンチオマー濃縮させることを含んでなる。しかしながら、この方法でＡＥＰＣエナンチオマーの非ラセミ混合物を濃縮することも可能である。このエナンチオマー濃縮を用いて、ＡＥＰＣのＲ−エナンチオマー又はＳ−エナンチオマーを濃縮することが可能であり、好ましくはＲ−エナンチオマーを濃縮するために使用される。この点に関して、又は当該技術分野において公知の好ましいキラル酸は、例えば、ＵＳ５２２００１６及びＷＯ  ００／５６７３０に記載されたような酒石酸、又はＥＰ１３４１７６２に記載されたようなマンデル酸若しくはジベンゾイル酒石酸、又はＵＳ６３４０７６２に記載されたような２−ヒドロキシ−プロピオン酸のエーテルである。ＡＥＰＣのＲ−エナンチオマーのエナンチオマー濃縮は、好ましくは以下の酸の一方によるＡＥＰＣの酸付加塩の結晶化により達成される：Ｌ（＋）酒石酸又はＤ−マンデル酸。ＡＥＰＣのＳ−エナンチオマーのエナンチオマー濃縮は、好ましくは以下の酸の一方によるＡＥＰＣの酸付加塩の結晶化により達成される：Ｄ（−）酒石酸又はＬ−マンデル酸。
【００５６】
上記に概説したように、キラル酸によるＡＥＰＣの分別結晶化は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＡＥＰＣに関しエナンチオマー濃縮されているＡＥＰＣの酸付加塩の結晶をもたらす。それ故、前記結晶化において得られた母液は、このＡＥＰＣのそれぞれのエナンチオマーについて枯渇しており、それ故ＡＥＰＣの反対のエナンチオマーを過剰に含有する。例えば、（Ｒ）−ＡＥＰＣ酸付加塩の結晶化から得られた母液は、（Ｓ）−ＡＥＰＣに関し濃縮されている。収率損失を避けるため、前記母液のＡＰＥＣはラセミ化にかけられ得る。この方法では、ラセミ化に続き、ＡＰＥＣの所望のエナンチオマー、例えば（Ｒ）−ＡＥＰＣの添加量が、エナンチオマー濃縮により、例えば上記記載の分別結晶化を含む方法により調製され得る。非ラセミＡＥＰＣのラセミ化は通常、例えばＷＯ０２／０６８３９１に記載されている既知の方法により、ＡＥＰＣを塩基で処理することにより達成される。適当な方法は、例えば塩基として触媒量のナトリウムエトキシレートを用いた処理を含む。
【００５７】
先行の実施形態のエナンチオマー濃縮のための方法によって得られた、キラル酸によるＡＥＰＣの酸付加塩は、周知の技術により、遊離塩基、即ち遊離のＡＥＰＣへ変換され得る。典型的には、遊離塩基を調製するためには、ＡＥＰＣの酸付加塩は、希釈塩基水溶液、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、又はアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、又は水酸化カリウムの水溶液で、或いは塩基性イオン交換樹脂のいずれかで処理される。遊離塩基は、かくして得られた混合物から、適当な方法、例えば有機溶媒を用いた抽出により抽出され得る。塩基の添加は、好ましくは冷却下で行われる。塩基の濃縮水溶液を使用することは、さらに好ましい。
【００５８】
プロセスＡの工程ｂ）においては、工程ａ）で得られたピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドがピペリジン−３−カルボニルアジドへ変換される。反応は通常、ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドを、適当な反応条件を用いて、酸性条件下で溶媒中で、亜硝酸塩と接触させることにより実施される。ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドは、その遊離塩基として、又はその酸付加塩若しくはその水和物として、とりわけ遊離塩基として、又は塩酸、硫酸、若しくは臭化水素酸などの鉱酸によるその酸付加塩として使用され得る。
【００５９】
ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドは、典型的には、工程ｂ）において、そのまま、即ち遊離塩基として、又はその酸付加塩として、とりわけその一塩酸塩として若しくはその二塩酸塩として使用され、好ましくは遊離塩基として使用される。
【００６０】
本発明のプロセスＡにおいては、亜硝酸塩は、亜硝酸、その塩の１つ、及び有機亜硝酸塩又はそれらの混合物を含め、無機及び有機亜硝酸塩の双方を意味するものと理解される。亜硝酸の適当な塩は、とりわけそのアルカリ金属塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、又は亜硝酸リチウムであり、またそのアルカリ土類金属塩、例えば亜硝酸カルシウム若しくは亜硝酸バリウムである。ここで好ましい塩は、アルカリ金属塩、とりわけ亜硝酸ナトリウム及び亜硝酸カリウムである。これに関連して、用語「有機亜硝酸塩」は、直鎖又は分枝鎖の亜硝酸Ｃ１−Ｃ８−アルキル、例えば亜硝酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸ｎ−プロピル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸イソペンチル（亜硝酸イソアミル）、亜硝酸ネオペンチル（亜硝酸２，２−ジメチルプロピル）、亜硝酸ｎ−へキシル、及び亜硝酸２−エチルへキシル、亜硝酸Ｃ５−Ｃ８−シクロアルキル、例えば亜硝酸シクロへキシル、亜硝酸フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えば亜硝酸ベンジル、又はそれらの混合物を意味する。プロセスＡにおける使用のための好ましい有機亜硝酸塩は、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸イソペンチル、及びそれらの混合物であり、またとりわけ亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸イソペンチル、及びそれらの混合物が好ましい。
【００６１】
本発明の特別の実施形態によれば、プロセスＡにおいて使用される亜硝酸塩は、亜硝酸イソペンチル、亜硝酸ブチル、又は亜硝酸ナトリウム、及びとりわけ亜硝酸イソペンチル若しくは亜硝酸ブチルである。
【００６２】
亜硝酸塩は、工程ｂ）の変換において、用いるピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドの量に基づき、通常１から２モル当量、好ましくは１から１．５モル当量、及びとりわけ１．０５から１．４モル当量の量で使用される。
【００６３】
典型的には、工程ｂ）の変換は、用いるピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドの量に基づき、１から４モル当量、好ましくは１．２から３モル当量、より好ましくは１．５から２．５モル当量、及びとりわけ１．７から２．３モル当量の酸の存在下で行われる。
【００６４】
反応混合物へ添加されるべき酸の量は、亜硝酸及びピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドが工程ｂ）の変換において使用される形態に依存する。例えば、亜硝酸塩が亜硝酸として使用される場合、一般に、添加されるべき酸の量を対応するモル当量数まで低減することが勧められる。同様に、ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドがその酸付加塩として、例えばその一又は二塩酸塩として使用される場合、添加されるべき酸の量は、相応に低減されるべきである。それ故、ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドの二塩酸塩が工程ｂ）で使用される場合、追加の酸は通常必要とされない。
【００６５】
適当な酸は、とりわけ強酸、例えば塩酸、硫酸、又は有機スルホン酸、例えばアルキルスルホン酸若しくはアリールスルホン酸である。ここでは、塩酸が優先される。
【００６６】
工程ｂ）の反応に適した溶媒は、水及び極性有機溶媒、並びにそれらの混合物を包含する。適当な極性有機溶媒の例は、とりわけアルコール、例えばＣ１−Ｃ５−アルカノール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、又はｎ−ペンタノール、Ｃ１−Ｃ４−カルボン酸、例えば酢酸若しくはプロピオン酸、５−及び６−員ラクトン、例えばγ−ブチロラクトン、ポリオール及びポリエテロール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ジメトキシエタン、エチレンジグリコール、又はエチレングリコールモノメチルエーテルである。ここで、好ましい極性有機溶媒は、Ｃ１−Ｃ４−アルカノール、とりわけイソプロパノール、及びＣ１−Ｃ３−カルボン酸、とりわけ酢酸である。本発明のプロセスＡの工程ｂ）における使用のための好ましい溶媒は、水及び、水とＣ１−Ｃ４−アルカノール、例えばイソプロパノールとの、又はＣ１−Ｃ３−カルボン酸、例えば酢酸との混合物である。水が特に優先される。
【００６７】
本発明によるプロセスＡの工程ｂ）において使用される溶媒の量は、通常、１ｍｏｌのピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドを基準として、１００から１０００ｇの範囲、好ましくは２５０から８００ｇの範囲、及びとりわけ３５０から７００ｇの範囲である。
【００６８】
ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドと亜硝酸塩とは、原則的に、任意の所望の順序で互いに接触され得る。例えば、ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドは、適宜に溶媒中に溶解されるか又は分散された形態で最初に投入され、そして亜硝酸塩と混合されてもよく、或いは逆に、亜硝酸塩が、適宜に溶媒中に溶解されるか又は分散された形態で最初に投入され、そしてピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドと混合されてもよい。別法として、これら２つの成分はまた、同時に反応容器へ添加されてもよい。必要であれば、酸は、ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドの添加の前又は後に容器へ添加されてもよく、或いはまたそれと一緒でもよい。
【００６９】
好ましくは少なくとも一部の溶媒に溶解又は分散された、ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（その遊離塩基の形態で、又はその酸付加塩若しくはその水和物の形態で）が、最初に反応容器へ投入され、次いで、必要であれば酸が、反応混合物を約−１０から１０℃、及び好ましくは約−５から５℃の温度に保持しながら添加されることが適切であることが判明している。その後亜硝酸塩が、典型的には連続的又は段階的のいずれかで、個々の場合の反応条件に依存して、約−２５から５℃、及び好ましくは約−１８から０℃の温度において添加される。亜硝酸塩の添加が完了した後、反応混合物を−５から５℃、好ましくは−３から３℃の温度まで温めさせ、そして約１０分から４時間まで、及び好ましくは約２０分から２時間まで撹拌する。
【００７０】
工程ｂ）における変換、及びピペリジン−３−カルボニルアジドの単離から得られた反応混合物のワークアップは、所望であれば、慣例的な方法で、例えば減圧下で溶媒を除去することによるか、又は沈殿により達成され得る。しかしながら好ましくは、工程ｂ）における変換から得られた反応生成物は、予備的なワークアップなしに、本発明によるプロセスＡの工程ｃ）における変換にかけられる。この目的のため、工程ｂ）における変換の完了後に得られた反応混合物は、典型的には直接、工程ｃ）における変換へ導入される。
【００７１】
したがって、本発明のとりわけ好ましい実施形態によれば、プロセスＡの工程ｂ）及びｃ）は、ピペリジン−３−カルボニルアジドの中間体分離なしに実施される。
【００７２】
プロセスＡの工程ｃ）において、工程ｂ）で得られたピペリジン−３−カルボニルアジドは、３−アミノピペリジン（ＡＰＩＰ）へ変換される。反応は通常、ピペリジン−３−カルボニルアジドを溶媒Ｉ中で、加水分解条件下で加熱することにより行われる。
【００７３】
一般に、工程ｂ）における変換に好適として上述された溶媒から、及びとりわけ、そこで好ましいとして述べたものから選択される溶媒Ｉにおける、ピペリジン−３−カルボニルアジドの溶液若しくは分散物を、最初に提供することが有利であることが判明している。ピペリジン−３−カルボニルアジドは、通常、１モルのピペリジン−３−カルボニルアジドを基準として、１００から１０００ｇ、好ましくは２５０から８００ｇ、及びとりわけ３５０から７００ｇの溶媒Ｉ中に溶解若しくは分散される。
【００７４】
本発明の好ましい実施形態によれば、ピペリジン−３−カルボニルアジドの前記溶液又は分散物は、プロセスＡの工程ｂ）における変換の後に得られる、反応混合物の形態で提供され、即ち工程ｂ）における反応の完了後に反応混合物は工程ｃ）におけるピペリジン−３−カルボニルアジドの前記最初の溶液若しくは分散物として使用される。
【００７５】
典型的には、ピペリジン−３−カルボニルアジドの最初に提供された溶液若しくは分散物は、次に連続的に、段階的に、又は一度に、のいずれかで、及び好ましくは連続的若しくは段階的に、５０から１５０℃の範囲、好ましくは７０から１２０℃の範囲、及びとりわけ７５から１００℃の範囲の温度を有する溶媒ＩＩへ添加される。その後、反応混合物はほぼこの温度において、２分から４時間まで、好ましくは５分から２時間まで、及びとりわけ８分から１．５時間まで保持され、その後ほぼ室温に冷却される。
【００７６】
適当な溶媒ＩＩは、工程ｂ）における変換に好適として上述されたものである。しかしながら、とりわけ水が、溶媒ＩＩとして優先される。
【００７７】
プロセスＡの工程ｃ）で得られた反応混合物のワークアップ、及びＡＰＩＰの単離は、当該技術分野における慣例的な方法、例えば減圧下での溶媒の除去、非水混和性有機溶媒によるＡＰＩＰの水溶液の抽出、沈殿、例えば３−アミノピペリジンの、その一又は二塩酸塩としての結晶化など、或いはこれらの処理の組合せにより達成され得る。別法として、工程ｃ）における変換から得られた反応混合物は、何ら予備的ワークアップの工程なしに、ＡＰＩＰのエナンチオマー濃縮のためのプロセス、及びとりわけ、キラル酸によるその付加塩の形態にあるＡＰＩＰの分別結晶化に基づくプロセスへかけられ得る。
【００７８】
好ましくは、ワークアップのためには、用いたピペリジン−３−カルボニルアジドの量に基づき、０．５から２．５モル当量、及びとりわけ０．８から２．０モル当量の塩酸の添加の後、反応混合物は少なくとも溶媒の大部分を除去することにより濃縮される。残留する材料は、任意選択で水中に溶解されてもよく、濃縮され、とりわけイソプロパノールなどの適当な有機溶媒中に溶解され、そして再度濃縮される。得られた残渣は、好ましくは加熱しながら、比較的少量の極性有機溶媒、例えばとりわけメタノール中に溶解される。得られた溶液には、それをほぼ室温に冷却した後、前述の極性有機溶媒の量を基準として約３０から３００重量％の量の、とりわけアセトン若しくはイソプロパノールなどの弱極性有機溶媒を徐々に添加する。エナンチオマー濃縮されたＡＰＩＰが、前記弱極性有機溶媒の添加に先立って合成されている場合、溶液は任意選択で、対応する結晶性塩酸塩とともに播種され得る。かくして得られた沈殿は、任意選択で、例えばイソプロパノール又はイソプロパノールとメタノールとの混合物を添加した後の減圧下での共沸蒸留により脱水され、得られた懸濁液に対し、前述の極性溶媒、例えばメタノールが、任意選択で加熱しながら添加され、次に前述の弱極性有機溶媒、例えばアセトン又はイソプロパノールが、再び徐々に添加される。第１又は第２の沈殿工程の後に得られた生成物は、ＡＰＩＰのヒドロクロリド塩の１つ、例えば、一塩酸塩、二塩酸塩、又は二塩酸塩一水和物である。
【００７９】
本発明の好ましい実施形態によれば、３−アミノピペリジンは、その二塩酸塩又は二塩酸塩一水和物として、工程ｃ）から単離される。
【００８０】
本発明のとりわけ好ましい実施形態によれば、３−アミノピペリジンは、それがＲ−又はＳ−エナンチオマーとして濃縮された形態で得られた場合、その二塩酸塩として、若しくはその二塩酸塩一水和物として、工程ｃ）から単離される。
【００８１】
本発明によるプロセスＡの工程ｃ）において得られたＡＰＩＰがラセミ体であるか又は不充分なエナンチオメリックな純度のものである場合、それは、本発明の第２の態様により、とりわけ、式Ａのキラルカルボン酸によるその酸付加塩の形態にあるＡＰＩＰの分別結晶化によって、エナンチオマー濃縮にかけられ得る。
【００８２】
本発明の第２の態様によれば、３−アミノピペリジンのエナンチオマーの光学分割は、上記記載のように、式ＡのＮ−修飾アラニン誘導体によるそのジアステレオメリックな酸付加塩の形態にある個々のエナンチオマーの分別結晶化により達成される。
【００８３】
それ故、本発明はまた、ＡＰＩＰのエナンチオマー濃縮のためのプロセスに関し、それはまた本明細書においてプロセスＢとも称される。該プロセスは、ＡＰＩＰのエナンチオマーの混合物、とりわけラセミ混合物、及び、Ｎ−修飾Ｌ−アラニン誘導体若しくはＮ−修飾Ｄ−アラニン誘導体のいずれかを含有する溶液、エマルジョン、又は懸濁液から、Ｎ−修飾Ｌ−アラニン誘導体又はＮ−修飾Ｄ−アラニン誘導体のいずれかによるその酸付加塩の形態にあるＡＰＩＰを、分別結晶化することを含んでなる。
【００８４】
適当なＮ−修飾Ｌ−アラニン誘導体は、式Ａ−ＬのＬ−アラニン誘導体であり、一方適当なＮ−修飾Ｄ−アラニン誘導体は、式Ａ−ＤのＤ−アラニン誘導体であるが、それらに限定されない：
【００８５】
【化２】
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【００８６】
式中、ｋは、０、１、２、３、４、又は５であり、Ｒは、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、又はハロゲンであるか、或いは２つの隣接した可変の置換基Ｒが一緒になって未置換若しくは置換されたブタン−１，３−ジエン−１，４−ジイルを表していてもよく、かつＸは、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、又はＮＨＣ（Ｏ）である。可変の置換基ＸがＮＨＣ（Ｏ）である場合、２価の基ＮＨＣ（Ｏ）の窒素原子はベンゼン環へ結合される。式Ａ、Ａ−Ｌ、及びＡ−Ｄにおいては、変数ｋ、Ｒ、及びＸは、互いに独立して、好ましくは以下の意味を有する：変数ｋは、好ましくは０、１、２、又は３である。Ｘは、好ましくはＳ（Ｏ）２又はＮＨＣ（Ｏ）である。Ｒは、好ましくはＣ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、又はハロゲンである。
【００８７】
式Ａ−Ｌ及びＡ−Ｄのアラニン誘導体は、本明細書ではまた、それぞれキラルカルボン酸Ａ−Ｌ及びＡ−Ｄとも称される（本明細書ではまたＣＡＡともいう）。
【００８８】
本明細書において好ましいのは、式中、可変の置換基ＸがＳ（Ｏ）２又はＮＨＣ（Ｏ）であり、変数ｋが０又は１であり、かつ可変の置換基ＲがＣ１−Ｃ２−アルキル、とりわけメチル、又はハロゲン、特にＣｌであるキラルカルボン酸Ａ−Ｌ及びＡ−Ｄである。
【００８９】
本発明の好ましい実施形態によれば、式Ａ−Ｌ又はＡ−Ｄのキラルカルボン酸Ａ−Ｌ及びＡ−Ｄは、それぞれ、式中、ＸがＳ（Ｏ）２であり、ｋが０又は１であり、かつＲが、存在する場合には、メチル又は塩化物であり、かつ好ましくは、可変の置換基Ｘに対しパラ位に結合されている、キラルカルボン酸Ａ−Ｌ及びＡ−Ｄである。これらのカルボン酸Ａ−Ｌ及びＡ−Ｄは、本明細書ではまた、それぞれカルボン酸Ａ−１−Ｌ及びＡ−１−Ｄとも称される。
【００９０】
とりわけ好ましいカルボン酸Ａ−１−Ｌは、（Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）スルホニルアミノ−プロピオン酸（Ｎ−（パラ−トルエンスルホニル）−Ｌ−アラニンとしても知られ、本明細書ではまたＴｓ−Ｌ−Ａｌａとも称される）、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ−プロピオン酸（Ｎ−（パラ−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−アラニンとしても知られ、本明細書ではまたｐＣｌ−Ｐｓ−Ｌ−Ａｌａとも称される）、及び（Ｓ）−２−フェニルスルホニルアミノ−プロピオン酸（Ｎ−（フェニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニンとしても知られ、本明細書ではまたＰｓ−Ｌ−Ａｌａとも称される）である。
【００９１】
とりわけ好ましいカルボン酸Ａ−１−Ｄは、（Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）スルホニルアミノ−プロピオン酸（Ｎ−（パラ−トルエンスルホニル）−Ｄ−アラニンとしても知られ、本明細書ではまたＴｓ−Ｄ−Ａｌａとも称される）、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ−プロピオン酸（Ｎ−（パラ−クロロフェニルスルホニル）−Ｄ−アラニンとしても知られ、本明細書ではまたｐＣｌ−Ｐｓ−Ｄ−Ａｌａとも称される）、及び（Ｒ）−２−フェニルスルホニルアミノ−プロピオン酸（Ｎ−（フェニルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニンとしても知られ、本明細書ではまたＰｓ−Ｄ−Ａｌａとも称される）である。
【００９２】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、キラルカルボン酸Ａ−Ｌ及びＡ−Ｄは、式Ａ−Ｌ又はＡ−Ｄ［式中、ＸはＮＨＣ（Ｏ）であり、ｋは０又は１であり、かつＲは、存在する場合には、ハロゲン、とりわけ塩素であり、かつ好ましくは、変数Ｘに対しパラ位に結合されている］のものである。これらのカルボン酸Ａ−Ｌ及びＡ−Ｄは、本明細書ではまた、それぞれカルボン酸Ａ−２−Ｌ又はＡ−２−Ｄとも称される。
【００９３】
とりわけ好ましいカルボン酸Ａ−２−Ｌは、（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−プロピオン酸（Ｎ−フェニルカルバモイル−Ｌ−アラニンとしても知られ、本明細書ではまたＰＣ−Ｌ−Ａｌａとも称される）及び（Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−プロピオン酸（Ｎ−（４−クロロフェニルカルバモイル）−Ｌ−アラニンとしても知られ、本明細書ではまたＣｌ−ＰＣ−Ｌ−Ａｌａとも称される）である。
【００９４】
とりわけ好ましいカルボン酸Ａ−２−Ｄは、（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−プロピオン酸（Ｎ−フェニルカルバモイル−Ｄ−アラニンとしても知られ、本明細書ではまたＰＣ−Ｄ−Ａｌａとも称される）及び（Ｒ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−プロピオン酸（Ｎ−（４−クロロフェニルカルバモイル）−Ｄ−アラニンとしても知られ、本明細書ではまたＣｌ−ＰＣ−Ｄ−Ａｌａとも称される）である。
【００９５】
ＡＰＩＰのＲ−エナンチオマーは、本発明のプロセスＢにおいて、カルボン酸Ａ−１−ＬをＮ−修飾Ｌ−アラニン誘導体として用いることにより、ＡＰＩＰエナンチオマーの混合物から選択的に結晶化され得、一方ＡＰＩＰのＳ−エナンチオマーは、カルボン酸Ａ−２−Ｌを用いることにより、ＡＰＩＰエナンチオマーの混合物から選択的に結晶化され得ることもまた判明した。
【００９６】
ＡＰＩＰのＳ−エナンチオマーは、本発明のプロセスＢにおいて、カルボン酸Ａ−１−ＤをＮ−修飾Ｄ−アラニン誘導体として用いることにより、ＡＰＩＰエナンチオマーの混合物から選択的に結晶化され得、一方ＡＰＩＰのＲ−エナンチオマーは、カルボン酸Ａ−２−Ｄを用いることにより、ＡＰＩＰエナンチオマーの混合物から選択的に結晶化され得ることもまた判明した。
【００９７】
それ故、特別の態様においては、本発明は、ＡＰＩＰのＲ−エナンチオマーを得るためのプロセスであって、前記Ｒ−エナンチオマーを、カルボン酸Ａ−１−Ｌによるそのジアステレオメリックな塩として、少なくとも１つの溶媒中のＡＰＩＰのエナンチオマー混合物の溶液若しくは懸濁液から分別結晶化することを含んでなる、該プロセスを提供する。
【００９８】
同様に、別の態様においては、本発明は、ＡＰＩＰのＳ−エナンチオマーを得るためのプロセスであって、前記Ｓ−エナンチオマーを、カルボン酸Ａ−２−Ｌによるそのジアステレオメリックな塩として、少なくとも１つの溶媒中のＡＰＩＰのエナンチオマー混合物の溶液若しくは懸濁液から分別結晶化することを含んでなる、該プロセスを提供する。
【００９９】
さらなる特別の態様においては、本発明は、ＡＰＩＰのＳ−エナンチオマーを得るためのプロセスであって、前記Ｓ−エナンチオマーを、カルボン酸Ａ−１−Ｄによるそのジアステレオメリックな塩として、少なくとも１つの溶媒中のＡＰＩＰのエナンチオマー混合物の溶液若しくは懸濁液から分別結晶化することを含んでなる、該プロセスを提供する。
【０１００】
なお特別の態様においては、本発明は、ＡＰＩＰのＲ−エナンチオマーを得るためのプロセスであって、前記Ｒ−エナンチオマーを、カルボン酸Ａ−２−Ｄによるそのジアステレオメリックな塩として、少なくとも１つの溶媒中のＡＰＩＰのエナンチオマー混合物の溶液若しくは懸濁液から分別結晶化することを含んでなる、該プロセスを提供する。
【０１０１】
本発明のプロセスＢによれば、キラルカルボン酸Ａ−Ｌ又はＡ−Ｄ（ＣＡＡ）による（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＡＰＩＰの酸付加塩は、典型的には、それぞれ適当な溶媒又は溶媒混合物中に懸濁又は溶解された、ＡＰＩＰエナンチオマーの混合物を含有する懸濁液又は溶液から結晶化される。
【０１０２】
懸濁液又は溶液中に含有されたＡＰＩＰエナンチオマーの混合物は、ラセミ混合物又は非ラセミ混合物であってよい。非ラセミ混合物が使用される場合、一方のエナンチオマーの過剰率は、一般に３０％、とりわけ２０％を超えず、即ちＳ／Ｒ比（又はＲ／Ｓ比、各々）は、７０：３０から３０：７０の範囲、とりわけ６０：４０から４０：６０の範囲内となる。かかる非ラセミ混合物は、ＡＰＩＰのラセミ混合物の溶液からの一方のエナンチオマーの結晶化を通じて、又は一方のエナンチオマーが既に結晶化された母液へのラセミＡＰＩＰの添加により取得され得る。ラセミ混合物並びに非ラセミ混合物は、双方とも本発明のプロセスＢにおいて使用され得る。
【０１０３】
本発明のプロセスＢにおける、ＣＡＡによる、とりわけ好ましいとして言及されたものによる、ＡＰＩＰのジアステレオメリックな酸付加塩の結晶化は、キラル酸による塩基性窒素原子を有する化合物のエナンチオメリックな混合物の光学分割のための標準的な技術の類似法により、例えば本出願の導入部分において引用された先行技術に記載された方法の類似法によって実施され得る。
【０１０４】
とりわけ、ＡＰＩＰの結晶化は、適量の適切なＣＡＡの存在下で実施される。言うまでもなく、ＣＡＡの量は、ＣＡＡによるＡＰＩＰのジアステレオメリックな酸付加塩の結晶化を確保するべく選択される。通常、用いるＣＡＡの量は、結晶化に先立ち溶液又はスラリー中に含有されている所望のＡＰＩＰエナンチオマー（即ち、（Ｓ）−ＡＰＩＰ又は（Ｒ）−ＡＰＩＰ、どちらのエナンチオマーが結晶化されることになっているかに依存して）の１ｍｏｌ当たり、少なくとも０．８ｍｏｌ、とりわけ少なくとも０．９ｍｏｌである。好ましくは、ＣＡＡは、結晶化に先立ち溶液又はスラリー中に含有されている所望のＡＰＩＰエナンチオマーの１ｍｏｌ当たり、０．９から５ｍｏｌの量で使用される。好ましくは、ＣＡＡは、溶液又は懸濁液がラセミ混合物又はＡＰＩＰエナンチオマーの混合物を含有し、ここでＡＰＩＰのＲ−及びＳ−エナンチオマーの相対量が１：１に近い（即ち、４５：５５から５５：４５）とき、結晶化に先立ち溶液又はスラリー中に含有されている所望のＡＰＩＰエナンチオマーの１ｍｏｌ当たり、１．５から４．５ｍｏｌ、とりわけ１．８から４．２ｍｏｌの量で使用される。
【０１０５】
用語「適当なＣＡＡ」とは、個々のＡＰＩＰエナンチオマーを結晶化するのに特に適しているＣＡＡを意味し、即ち、（Ｒ）−ＡＰＩＰの場合には、適当なＣＡＡはカルボン酸Ａ−１、とりわけ本明細書で好ましいと言及されたものであり、一方（Ｓ）−ＡＰＩＰの場合には、適当なＣＡＡはカルボン酸Ａ−２、とりわけ本明細書で好ましいと言及されたものである。
【０１０６】
所望のＡＰＩＰエナンチオマーの高いエナンチオマー濃縮を達成するためには、結晶化に用いる適当なＣＡＡの光学純度を一般に、少なくとも７０％ｅｅ、しばしば少なくとも８０％ｅｅ、好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、とりわけ少なくとも９５％ｅｅ、及びより好ましくは少なくとも９９％ｅｅとする。
【０１０７】
好ましくは、本発明のプロセスＢにおいて使用されるＣＡＡのモル量は、結晶化前の溶液又は懸濁液中に存在するＡＰＩＰの全モル量の２．５倍を超えない。とりわけ、ＣＡＡは結晶化前の溶液又は懸濁液中に含有されるＡＰＩＰの１ｍｏｌ当たり、０．５から２．５ｍｏｌ、より好ましくは０．８から２．２ｍｏｌの量で使用される。
【０１０８】
プロセスＢにおいて、ＡＰＩＰがその塩酸塩付加塩の１つ、例えばＡＰＩＰの一塩酸塩又は二塩酸塩の形態において使用される場合、前記付加塩は一般に、周知の技術により結晶化に先立ち遊離塩基へ変換される。この目的のため、ＡＰＩＰの塩酸塩付加塩は、ＡＰＩＰの一塩酸塩又は二塩酸塩が使用されるかに依存して、通常約１モル当量又は約２モル当量の塩基水溶液で処理される。適当な塩基水溶液は、アンモニアの、第一級、第二級、又は第三級アミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、又はトリエタノールアミンの、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、又はアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、又は水酸化カリウムの水溶液である。アルカリ金属水酸化物、及びとりわけ水酸化ナトリウムが優先される。塩基水溶液は、水中の、又は水と以下に記載される水混和性有機溶媒との混合物の１つの中の、ＡＰＩＰの塩酸塩付加塩の溶液へ、一度に又は段階的に添加することが好ましい。ＡＰＩＰの遊離塩基を含む、かくして得られた混合物は、典型的には、何ら予備的なワークアップ工程なしに、プロセスＢの結晶化へ直接かけられる。別法として、ＡＰＩＰの塩酸塩付加塩を、イオン交換樹脂により、遊離塩基へ変換することも可能である。
【０１０９】
本発明のプロセスＢによる結晶化のためには、ＣＡＡと、ＡＰＩＰエナンチオマー混合物とは、適当な溶媒又は溶媒混合物中に溶解又は懸濁される。好ましくは、ＣＡＡと、ＡＰＩＰエナンチオマー混合物とは、結晶化に先立ち完全に溶解される。
【０１１０】
ＣＡＡ及びＡＰＩＰエナンチオマーの溶液は、均一溶液になり得る、即ち、ＣＡＡ、エナンチオマー混合物、及び少なくとも１つの溶媒は、結晶化に先立ち、単相か、又は不均一な溶液（多相溶液、例えばエマルジョン）を形成し、これにおいて、ＣＡＡとエナンチオマー混合物とは、少なくとも１つの溶媒中か、又は極性の異なる少なくとも２つの溶媒の混合物中に溶解され、それにより多相液を形成する。均一溶液及びエマルジョンの双方は、固形物、とりわけ未溶解のＡＰＩＰエナンチオマー又は未溶解のＣＡＡをさらに含んでなり得る。好ましくは、何ら未溶解のＡＰＩＰも、また何ら未溶解のＣＡＡも結晶化に先立ち存在しない。
【０１１１】
適当な溶媒は、とりわけ水、極性有機溶媒、及びそれらと水との混合物を包含する。適当な有機溶媒は、少なくとも部分的に水混和性である有機溶媒、即ち２０℃で少なくとも２０％（ｖ／ｖ）の、水との混和性を有するもの、及びまた水との混和性が低減された溶媒、即ち２０℃で２０％（ｖ／ｖ）未満の、とりわけ１０％（ｖ／ｖ）未満の、水との混和性を有するものを包含する。
【０１１２】
少なくとも部分的に水混和性である適当な有機溶媒、即ち２０℃で少なくとも２０％（ｖ／ｖ）の、水との混和性を有するものは、これに限定されないが、以下を包含する：
１．  Ｃ１−Ｃ４−アルカノール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、又はイソプロパノール；
２．  Ｃ１−Ｃ４−カルボン酸、例えばギ酸、酢酸、又はプロピオン酸；
３．  アミド、Ｎ−メチルアミド、及びＣ１−Ｃ３−カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルアミド、例えばホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトアミド、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
４．  合計７個の炭素原子をもつ５又は６員のラクタム、例えばピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、Ｎ−イソプロピルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン；
５．  ジメチルスルホキシド及びスルホラン；
６．  ３から６個の炭素原子を有するケトン、例えばアセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、シクロペンタノン、及びシクロへキサノン；
７．  アセトニトリル；
８．  ５又は６員のラクトン、例えばγ−ブチロラクトン；
９．  ポリオール及びポリエテロール、例えばグリコール、グリセリン、ジメトキシエタン、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジメチルエーテルなど、
１０．  環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、及びトリオキサン、
１１．  低分子量ポリエチレングリコール及び低分子量ポリプロピレングリコール（ＭＷ≦４００）。
【０１１３】
低減された水混和性をもつ適当な有機溶媒、即ち２０℃で２０％（ｖ／ｖ）未満、とりわけせいぜい１０％（ｖ／ｖ）の、水との混和性を有するものは、これに限定されないが、以下を包含する：
１２．  芳香族溶媒、例えばベンゼン又は、トルエン、ベンゾニトリル、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、若しくはキシレンのようなその誘導体、及びヘテロ芳香族液体、例えばピリジン若しくはフラン；
１３．  ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどの、ハロゲン化アルカン；
１４．  ４個以上、例えば４から１０個の炭素原子を有するジアルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
１５．  ５個以上の炭素原子をもつｎ−、ｉ−、又は分枝鎖のカルボン酸のエステルであり、ジエステル、トリエステル、例えば油及び脂肪、並びにポリエステルを包含する；
１６．  ５個以上、例えば５から１０個の炭素原子をもつアルカノール、芳香族及び環式アルコール、例えば２−ヘキサノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、又はオクタノール。
【０１１４】
本発明のプロセスＢにおける結晶化の好ましい実施形態によれば、ＣＡＡ及びＡＰＩＰエナンチオマーの溶液は、均一溶液である。
【０１１５】
プロセスＢにおける結晶化のための好ましい溶媒は、少なくとも１つのプロトン性溶媒を含んでなり、これは、水、Ｃ１−Ｃ４−アルカノール、例えばメタノール、エタノール、又はイソプロパノール、及びＣ１−Ｃ４−カルボン酸、例えば酢酸から選択される。これらの溶媒は、そのままで、混合物として、又はプロトン性溶媒、とりわけ水溶性の低いプロトン性溶媒、例えば２０℃で＜２０％（ｖ／ｖ）、特に≦１０％（ｖ／ｖ）の水溶性をもつプロトン性溶媒との混合物中で使用され得る。
【０１１６】
プロセスＢの結晶化の非常に好ましい実施形態においては、溶液又は懸濁液を形成するために使用される溶媒は、水又は少なくとも１つのＣ１−Ｃ４−アルカノール、例えば好ましくはエタノールを含んでなる。とりわけ溶媒は、水、Ｃ１−Ｃ４−アルカノール、例えばとりわけエタノール、２、３、又は４種、及びとりわけ２種のＣ１−Ｃ４−アルカノールの混合物、例えばエタノールとメタノールとの混合物、又は水と、Ｃ１−Ｃ４−アルカノール若しくはＣ１−Ｃ４−カルボン酸のいずれかとの混合物、例えばとりわけ水とエタノール若しくは酢酸との混合物である。
【０１１７】
ＡＰＩＰがその遊離塩基の形態でプロセスＢによる結晶化へ導入される場合、溶液又は懸濁液を形成するために用いる溶媒は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルカノール、例えばとりわけエタノール、及び水とＣ１−Ｃ４−アルカノール、例えばエタノールとの混合物から選択される。これに関連して、水とＣ１−Ｃ４−アルカノールとの混合物中の水対Ｃ１−Ｃ４−アルカノールの比は、２０：８０（ｖ／ｖ）から８０：２０（ｖ／ｖ）、及びとりわけ４０：６０（ｖ／ｖ）から６０：４０（ｖ／ｖ）の範囲である。
【０１１８】
ＡＰＩＰがその塩酸塩付加塩の形態でプロセスＢによる結晶化へ導入される場合、溶液又は懸濁液を形成するために用いる溶媒は、好ましくは、水、及び水とＣ１−Ｃ４−カルボン酸、例えば酢酸との混合物から選択される。これに関連して、水とＣ１−Ｃ４−カルボン酸との混合物は、１０重量％まで、及び好ましくは５重量％まで、例えば０．５から１０重量％、及びとりわけ１．５から５重量％の、Ｃ１−Ｃ４−カルボン酸からなる。
【０１１９】
上記記載のように、塩基水溶液がＡＰＩＰの塩酸塩付加塩をその遊離塩基へ変換するために添加される場合、塩基水溶液の体積中に含まれる溶媒は、プロセスＢにおけるＣＡＡとＡＰＩＰエナンチオマーとの溶液又は懸濁液を形成するべく使用される前述の溶媒に寄与し、それ故その総量の一部でもある。
【０１２０】
ＡＰＩＰエナンチオマーの混合物を含有する溶液又は懸濁液からの、ＣＡＡによるＡＰＩＰのジアステレオメリックな酸付加塩の結晶化は、当該技術分野において既知の通常の結晶化技術により達成され得る。通常、ＣＡＡとＡＰＩＰエナンチオマー混合物とは、適当な溶媒中に懸濁又は好ましくは溶解されて、前記溶媒中のＣＡＡ及びＡＰＩＰエナンチオマーの懸濁液又は好ましくは溶液が得られる。
【０１２１】
懸濁液又は溶媒中のＡＰＩＰの濃度は、通常、溶媒と遊離塩基の形態にあるＡＰＩＰとの総量を基準に、１から２０重量％、とりわけ３から１０重量％、及びさらに好ましくは３．５から５．５重量％である。ＡＰＩＰ及びＣＡＡの総量は、一般に、ＡＰＩＰ、ＣＡＡ、及び溶媒の総量を基準に、４０重量％、とりわけ２５重量％、かつさらに好ましくは１７重量％を超えない。
【０１２２】
ＣＡＡ及びＡＰＩＰエナンチオマーを充分に懸濁又は溶解するためには、通常、溶液又は懸濁液を３０℃から１５０℃、好ましくは４０から１２０℃、及びとりわけ５０から１００℃の温度まで、適当な時間加熱することが有利である。溶媒中のＣＡＡ及びＡＰＩＰエナンチオマーのかかる懸濁液又は溶液が、詳細にはどのように完成されるかは、通常、補助的な関連ごとである。したがって、可能な選択肢の２つだけ例を挙げると、ＣＡＡ及びＡＰＩＰエナンチオマーが一緒に溶媒へ添加され、次にそれが加熱されてもよく、或いはＣＡＡがＡＰＩＰエナンチオマーの熱溶液へ添加されてもよい。結晶化は、典型的には、溶液又は懸濁液を一般に６５℃未満の温度、例えば１０から６５℃、好ましくは１５から４５℃、及びとりわけ１８から４２℃の範囲の温度に冷却することにより果たされる。
【０１２３】
結晶化を助けるため、ＡＰＩＰ及びＣＡＡを含有する溶液又は懸濁液を、該溶液又は懸濁液を調製するのに用いた溶媒と混和性があり、加えて低い極性をもつ溶液を用いて希釈することが有利であり得る。例えば、単独又は主要な溶媒として、Ｃ１−Ｃ４−アルカノール、例えばエタノールを用いた溶液又は懸濁液からの結晶化は、好ましくは、より極性の低い別のＣ１−Ｃ４−アルカノール、例えばイソプロパノールを添加することにより開始され得る。溶液又は懸濁液へ添加されるべき、より極性の低いＣ１−Ｃ４−アルカノールの量は、元の溶媒の量を基準として、好ましくは２０から８０重量％、とりわけ４０から６０重量％である。結晶化を誘導するための別の選択肢は、所望のＡＰＩＰエナンチオマーの酸付加塩の種結晶を、適当なＣＡＡとともに、ＡＰＩＰ及びＣＡＡを含有する溶液又はスラリーへ添加することである。溶液又は懸濁液へ添加されるべき種結晶の量は、溶液中に含有されるＡＰＩＰの化合物の１ｍｏｌ当たり、好ましくは０．１から１０ｍｍｏｌ、好ましくは０．２から８ｍｍｏｌ、とりわけ０．３から５ｍｍｏｌである。
【０１２４】
かくして生成されたＣＡＡによるＡＰＩＰの酸付加塩は、次に、濾過及び遠心分離などの通常の分離技術により母液から分離される。かくして得られた結晶物質は、任意選択でそれを最初に母液で洗浄した後、適当な溶媒、例えば水及び／又は、酸付加塩がやや溶けにくいだけの又はさらに不溶性の溶媒で洗浄されて、母液及びさらに不純物、とりわけ所望されないＡＰＩＰエナンチオマーの酸付加塩を除去してもよい。好ましくは、母液を用いた任意選択の洗浄の後、結晶物質は、極性の低下していく溶媒を用いた連続的な洗浄にかけられ、例えば、水で洗浄した後、結晶はＣ２−Ｃ６−アルカノール、例えばｎ−ブタノール又はイソブタノールで、次いでジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、又はｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテルで、そして最後にＣ４−Ｃ８−アルカン、又はＣ５−Ｃ８−シクロアルン、例えばペンタン、ヘキサン、又はシクロヘキサンで洗浄され得る。
【０１２５】
本発明のプロセスＢによって得られたＣＡＡによるＡＰＩＰの酸付加塩においては、ＡＰＩＰエナンチオマーのモル比（以降、Ｓ／Ｒ又はＲ／Ｓ比値ともいう）は、通常、少なくとも９０対１０（８０％ｅｅに相当）、とりわけ少なくとも９５対５（９０％ｅｅに相当）である。しかしながら、光学純度は、前記酸付加塩を適当な溶媒から再結晶化することによりさらに改善され得る。適当な溶媒は、これに限定されないが、水、Ｃ１−Ｃ４−アルカノール、とりわけメタノール又はエタノール、及びそれらの水との混合物を包含する。この再結晶化により、光学純度は、所望のエナンチオマーの少なくとも９５％ｅｅ、好ましくは少なくとも９８％ｅｅ、又はさらに少なくとも９９％ｅｅのエナンチオマー過剰率まで改善され得る。再結晶化を達成するためには、酸付加塩を完全に溶解する必要はない。同様に、塩のスラリーを適当な溶媒中で、長時間、例えば２から２４時間にわたり、任意選択で撹拌の間に、高い温度から出発して低い温度で終わる温度勾配を適用しながら撹拌することが可能である。
【０１２６】
ＣＡＡによるＡＰＩＰの酸付加塩の分別結晶化、及びＣＡＡによるＡＰＩＰの酸付加塩の再結晶化の双方は、バッチプロセスとして、又は連続プロセスとして実行され得る。プロセスを連続的に実行するための１つの手段は、それについて完全に参照されているＷＯ
９７／３２６４４の、図１に例示されている。
【０１２７】
かくして得られた、ＣＡＡによるＡＰＩＰエナンチオマーの酸付加塩は、周知の技術、例えば本出願の導入部分において引用された先行技術に記載されたもの、例えばＡＰＩＰ／ＣＡＡ酸付加塩を希釈塩基水溶液で処理すること、そしてその陰イオン形にあるＣＡＡを、例えばイオン交換樹脂により除去することにより、遊離塩基へ変換され得る。しかしながら、好ましくは、ＣＡＡによるＡＰＩＰエナンチオマーの酸付加塩は、塩酸などの強酸を用いて、ＡＰＩＰエナンチオマーの酸付加塩へ変換される。これは通常、最初にＡＰＩＰ／ＣＡＡ付加塩を、水性溶媒、例えば水、又は水と水混和性の有機溶媒との混合物、及びとりわけ水中に懸濁することにより達成される。得られた懸濁液は、強鉱酸の水溶液、例えば塩酸水溶液又は硫酸水溶液、及びとりわけ濃塩酸水溶液（約３７重量％）を用いて処理される。それにより、キラルカルボン酸ＡによるエナンチオメリックなＡＰＩＰの酸付加塩は、前記強鉱酸によるＡＰＩＰの酸付加塩へ変換され、それは水性相中に溶解されたままであり、一方キラルカルボン酸Ａは水性相から沈殿する。沈殿したキラルカルボン酸Ａは、濾過、洗浄、及び乾燥により回収され、これで再使用可能である。母液は、微量のキラルカルボン酸Ａを除去する目的で、比較的極性の高い適当な有機溶媒、例えば先に述べたグループ６に列記された溶媒のいくつか、とりわけ２−ブタノンで洗浄される。母液は次に、例えば珪藻土上で濾過され、減圧下で濃縮され、得られた残渣は任意選択で、例えばイソプロパノール、又はメタノールとイソプロパノールとの混合物を加えた後、減圧下での１回若しくは２回の共沸蒸留により脱水される。最終的に得られた生成物は、前記強酸によるＡＰＩＰエナンチオマーの酸付加塩であり、とりわけＡＰＩＰエナンチオマーの塩酸塩付加塩であり、これは例えば再結晶化によりさらに精製され得る。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態によれば、ＡＰＩＰエナンチオマーの酸付加塩、とりわけＣＡＡによる（Ｒ）−ＡＰＩＰは、エナンチオメリックなＡＰＩＰ二塩酸塩一水和物、とりわけ（Ｒ）−ＡＰＩＰ二塩酸塩一水和物、即ち塩酸による（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＡＰＩＰの酸付加塩へ変換され、これは１ｍｏｌのＡＰＩＰ当たり、約２ｍｏｌの塩酸と約１ｍｏｌの水とを含む。
【０１２９】
既知の無水ＡＰＩＰ二塩酸塩とは対照的に、（Ｒ）−並びに（Ｓ）−ＡＰＩＰ二塩酸一水和物、及びとりわけ（Ｒ）−ＡＰＩＰ二塩酸一水和物は、予想外に高度に結晶性の化合物であることが判明しており、これは、その化学的及びエナンチオメリックな純度の双方を改善する目的で、例えば結晶化により、容易にさらに精製され得る。（Ｒ）−及び（Ｓ）−ＡＰＩＰ二塩酸一水和物は、一般に、容易に濾過される＞０．５ｍｍ（しばしば約１−２ｍｍのサイズ）の非常に大きい結晶に結晶化し、母液ホールドアップの傾向が非常に低く、かつ高い安定性を有しており、それ故、無水（Ｓ）−又は（Ｒ）−ＡＰＩＰ二塩酸塩（以降（Ｓ）−又は（Ｒ）−ＡＰＩＰ二塩酸塩無水物とも称する）に比較して、改善された貯蔵性及び取扱性を特徴とする。
【０１３０】
本発明はそれ故、結晶（Ｒ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩−一水和物及び（Ｓ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩−一水和物にも関する。（Ｒ）−及び（Ｓ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩−一水和物の双方は、約２ｍｏｌ、例えば１．９０から２．１−ｍｏｌ、及びとりわけ１．９５から２．０５ｍｏｌの塩酸塩と、約１モル、例えば０．９から１．１ｍｏｌ、及びとりわけ０．９５から１．０５ｍｏｌの水とを含んでなる。
【０１３１】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩−一水和物及び（Ｓ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩−一水和物の双方は、粉末Ｘ線回折図により特性決定され、これは２２℃で、かつＣｕ−Ｋα線を用いて、２θ値として見積もられた以下の反射の少なくとも５個、とりわけ少なくとも７個、より特定的には少なくとも９個又は少なくとも１１個、及び特に全てを示す：１１．０±０．２°、１６．４±０．２°、１７．０±０．２°、２０．９±０．２°、２４．５±０．２°、２５．３±０．２°、２５．９±０．２°、２６．７±０．２°、２７．３±０．２°、２８．４±０．２°、２９．３±０．２°、３０．０±０．２°、３０．７±０．２°、３１．０±０．２°、３１．８±０．２°。しばしば、以下の反射の少なくとも１つ、とりわけ以下の反射の１、２、又は３個が、任意選択で３個以上の他の反射と一緒に観察される：１７．０±０．２°、２０．９±０．２°、２４．５±０．２°。
【０１３２】
それに対し、既知の（Ｒ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩−無水物及び同様に（Ｒ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩−無水物が、粉末Ｘ線回折図により特性決定され、これは２２℃で、かつＣｕ−Ｋα線を用いて、２θ値として見積もられた以下の反射を示す：９．０±０．２°、１５．８±０．２°、１７．９±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、２３．１±０．２°、２４．４±０．２°、２５．３±０．２°、２８．９±０．２°、３０．７±０．２°。
【０１３３】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩−一水和物は、＞−１．５、とりわけ−１．７の比旋光度（２０°、濃度Ｃ＝１０（Ｈ２Ｏ中）、及び５８９ｎｍ）、ｅｅ＞９８％（ＨＰＬＣ）を示す。
【０１３４】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩−一水和物中の含水率は、９％であると測定された（カールフィッシャー滴定）。これは、１ｍｏｌのＡＰＩＰ当たり１ｍｏｌの水に相当する。
【０１３５】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩−一水和物のＮＩＲスペクトル（近赤外スペクトル）では、水和物の典型的なシグナル、とりわけ５０７０ｃｍ−１に強いバンドが存在する（図１参照）。
【０１３６】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩−一水和物の融点は、２０４−２０７℃である。水は加熱中に除去されることから、それはほぼ無水（Ｒ）−３−アミノピペリジン−二塩酸塩のものと同じである。
【０１３７】
上記で指摘したように、ＣＡＡによるＡＰＩＰのジアステレオメリックな酸付加塩、とりわけカルボン酸Ａ−１による（Ｒ）−ＡＰＩＰの酸付加塩、及びカルボン酸Ａ−２による（Ｓ）−ＡＰＩＰの酸付加塩は、ＡＰＩＰのエナンチオマーに関し光学純度が高く、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）は一般に少なくとも７０％ｅｅ、しばしば８０％ｅｅ、好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、とりわけ少なくとも９５％ｅｅ、さらに好ましくは少なくとも９８％ｅｅ、又は少なくとも９９％ｅｅ若しくは少なくとも９９．５％ｅｅである。ＣＡＡによるＡＰＩＰのこれらのジアステレオメリックな酸付加塩は、新規でありかつ本発明の一部である。
【０１３８】
これらの塩においては、ＡＰＩＰ対ＣＡＡのモル比は、化学量論比に近いが、少々のずれは可能である。通常、これらの塩におけるＡＰＩＰ対ＣＡＡのモル比は、０．９：２から１．１：２、とりわけ０．９５：２から１．０５：２までである。
【０１３９】
ＣＡＡによるＡＰＩＰのジアステレオメリックな酸付加塩は、純粋な形態で存在し得、即ち、ＡＰＩＰ及びＣＡＡとは異なる不純物は、酸付加塩の総量のせいぜい１重量％、とりわけせいぜい０．５重量％、又はせいぜい０．１重量％を占める。しかしながら、ＣＡＡによるＡＰＩＰのジアステレオメリックな酸付加塩は、溶媒和物、例えば水和物の形態で存在してもよく、これもまた本発明の一部である。とりわけ、ＣＡＡによるＡＰＩＰのジアステレオメリックな酸付加塩は、水との溶媒和物の形態で存在する。溶媒和物は、結晶物質の生成に関して有利であろう。それ故、本発明の好ましい実施形態は、水との溶媒和物の形態にある、ＣＡＡによるＡＰＩＰのジアステレオメリックな酸付加塩に関する。本発明のさらに好ましい実施形態によれば、カルボン酸Ａ−１による（Ｒ）−ＡＰＩＰのジアステレオメリックな酸付加塩は、１ｍｏｌのＡＰＩＰ当たり約１ｍｏｌ、例えば０．９５から１．０５ｍｏｌ、及びとりわけ０．９８から１．０２ｍｏｌの水を含んでなり、またカルボン酸Ａ−２による（Ｓ）−ＡＰＩＰのジアステレオメリックな酸付加塩は、１ｍｏｌのＡＰＩＰ当たり約２ｍｏｌ、例えば１．９０から２．１０ｍｏｌ、及びとりわけ１．９５から２．０５ｍｏｌの水を含んでなる。
【０１４０】
それ故、本発明のとりわけ好ましい実施形態は、以下の酸付加塩に関する：
（Ｒ）−ＡＰＩＰ（Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）スルホニルアミノ−ヒドロプロピオネート（１：２）一水和物、
（Ｒ）−ＡＰＩＰ（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ−ヒドロプロピオネート（１：２）一水和物、
（Ｒ）−ＡＰＩＰ（Ｓ）−２−（フェニル）スルホニルアミノ−ヒドロプロピオネート（１：２）一水和物、
（Ｓ）−ＡＰＩＰ（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−ヒドロプロピオネート（１：２）二水和物、及び
（Ｓ）−ＡＰＩＰ（Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−ヒドロプロピオネート（１：２）二水和物。
【０１４１】
当業者は、本明細書に記載された発明が、具体的に記載されたもの以外の変形及び修正の余地があることを理解するであろう。本発明はかかる変形及び修正の全てを包含する。本発明はまた、本明細書で参照又は示された工程、特徴、処方、及び化合物の全てを、個別に又は集合的に、また工程若しくは特徴の、任意の及び全ての、又は任意の２つ以上の組合せを包含する。
【実施例】
【０１４２】
以下の実施例は本発明のさらなる例示に役立つものであり、本発明の範囲を制限することを意図したものではない。
【０１４３】
略語：
Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａ：          （Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）スルホニルアミノ−プロピオン酸
ｐＣｌ−Ｐｓ−Ｌ−Ａｌａ：  （Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ−プロピオン酸
Ｐｓ−Ｌ−Ａｌａ：          （Ｓ）−２−フェニルスルホニルアミノ−プロピオン酸
ＰＣ−Ｌ−Ａｌａ：          （Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−プロピオン酸
Ｃｌ−ＰＣ−Ｌ−Ａｌａ：    （Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−プロピオン酸
ｒａｃ−ＡＰＩＰ：          ラセミ３−アミノピペリジン
（Ｒ）−ＡＰＩＰ：          （Ｒ）−３−アミノピペリジン
（Ｓ）−ＡＰＩＰ：          （Ｓ）−３−アミノピペリジン
Ｓ／Ｒ：                    （Ｓ）−ＡＰＩＰ／（Ｒ）−ＡＰＩＰのエナンチオマー比
ＴＢＭＥ：                  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＭｅＯＨ：                  メタノール
ＭＥＫ：                    メチルエチルケトン（２−ブタノン）
ｒ．ｔ．：                  室温（２２℃）
ｃｏｎｃ．：                濃縮された
【０１４４】
分析：
エナンチオマー比Ｓ／Ｒは、ヘキサン／イソプロパノール９０：１０を溶離液として用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０／４．６／１０カラム上でのモッシャーの酸塩化物による誘導体化の後、キラルＨＰＬＣにより測定した。検出波長は２２０ｎｍであった。保持時間は：それぞれＲｔ（Ｒ−ＡＰＩＰ）＝８ｍｉｎ、及びＲｔ（Ｓ−ＡＰＩＰ）＝１４ｍｉｎであった。
【０１４５】
粉末Ｘ線回折パターンの測定は、室温（２２℃）で、粉末回折計ＳＴＯＥ  ＳＴＡＤＩ
Ｐで、Ｃｕ−Ｋα１線（１．５４０５９８Å）を用いて、Ｄｅｂｅｙｅ  Ｓｃｈｅｒｒｅｒ幾何学において実施した。試料は、内径約０．３ｍｍのキャピラリに収容された。
【０１４６】
Ｉ  ＡＰＩＰの調製
実施例１：ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（ニペコチン酸ヒドラジド）の調製
１５７ｇのラセミニペコチン酸エチル及び５３ｇのヒドラジン水和物を、８０℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、２８０ｇのＴＢＭＥで徐々に希釈した。得られた懸濁液を１時間撹拌した。ラセミニペコチン酸ヒドラジド（１２３ｇ）を、吸引下の濾過及び、５０℃で白色の結晶性固体として乾燥することにより単離した。融点：１１１℃。
【０１４７】
実施例２：ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（ニペコチン酸ヒドラジド）一塩酸塩の調製
１５７ｇのラセミニペコチン酸エチル（技術等級、１．０ｍｏｌ）及び５５．１ｇのヒドラジン水和物（１．１ｍｏｌ）を、８０℃で一晩撹拌した。溶液を１００ｇの蒸留水で希釈し、室温に冷却した。次いで９９ｇの濃塩酸（１．０ｍｏｌ）を徐々に添加し、懸濁液を一晩撹拌した。沈殿した結晶を濾過し、冷水（２ｘ１０ｍｌ）、イソプロパノール（２ｘ１０ｍｌ）、及びペンタン（５０ｍｌ）で洗浄して、１１９ｇのラセミニペコチン酸ヒドラジド一塩酸塩を得た。母液からさらなる２５．４ｇを、蒸発及び水からの再結晶化により得ることができた。それ故、合計１４４ｇの純粋なラセミニペコチン酸ヒドラジド一塩酸塩（８０％）が単離された。
融点：１２７℃。
【０１４８】
実施例３：Ｒ−ニペコチン酸エチル酒石酸塩からの（Ｒ）−ＡＰＩＰ二塩酸塩の調製：
１５７ｇのキシレン（技術的混合物）中の１５３．６ｇのＲ−ニペコチン酸エチルＬ−酒石酸塩の充分に撹拌された懸濁液に、７８ｇの水中の６９．３ｇの技術的水酸化カリウムの溶液を、冷却下で滴下添加した。有機相を分離した；水相をそれぞれ５０ｇ及び４０ｇのキシレンでさらに抽出した。合わせた有機相を１０ｇの硫酸ナトリウム上で脱水した。乾燥剤を濾別し、３９ｇのヒドラジン水和物を添加した。二相混合物を８０℃で激しく撹拌しながら２日間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水中に溶解し、再び濃縮して、水中のＲ−ニペコチン酸ヒドラジドの４０．６％溶液１６８ｇを得た。
【０１４９】
この溶液に、５０ｇの砕氷を添加した。７７ｇの濃塩酸を用いて、ｐＨを２．０の値に調整した。この溶液の約五分の一を取り分けておき、溶液の主要部分に１ｍｌの濃塩酸を添加した。ジアゾ化は、＜０℃で、まず１８ｇの亜硝酸イソペンチル用いて行い、次に、取り分けておいた残りのニペコチン酸二塩酸塩溶液を冷却下で慎重に添加し、最後に５３ｇの亜硝酸イソペンチルを−５から−２℃の間の温度で滴下添加した（約２００ｇの砕氷を分割添加して混合物を冷温に維持した）。その後、溶液を０℃で１時間撹拌した。水相を分離し、２０分間で１００ｇの沸騰水上へ注入した。沸騰を１０分間継続し、５ｇの濃塩酸を添加し、溶液を、ＡＰＩＰ含量６６．２ｇ（二塩酸塩として、３工程での収率は７６％）及び４．６ｇの副産物ニペコチン酸をもつ３３０ｇの最終体積へ濃縮した。溶液を厚い塊に濃縮し、これを７４ｇの沸騰メタノール中に溶解した。冷却により、Ｒ−ＡＰＩＰｘ２ＨＣｌは、厚い塊として結晶化された。ＡＰＩＰｘ２ＨＣｌは、１５０ｇのアセトンを用いた希釈後に濾過により単離された。真空乾燥後、５６．９ｇの乾燥Ｒ−ＡＰＩＰｘ２ＨＣｌが得られた。
【０１５０】
実施例４：亜硝酸へキシルによる（Ｒ）−ＡＰＩＰ二塩酸塩の調製
水中のＲ−ニペコチン酸ヒドラジンの溶液（アッセイ４１．９％、２００ｍｍｏｌ）６８．３ｇに対し、７０ｇの氷及び４６．８ｇの濃塩酸（４７５ｍｍｏｌ、１．９５当量、ヒドラジンの総量を基準として）を添加した。透明溶液を−１０℃に冷却し、３３ｇの亜硝酸ｎ−へキシルを冷却下で（氷／塩浴）３０分間で添加した。水中のＲ−ニペコチン酸ヒドラジドの溶液１７．１ｇ（アッセイ４１．９％、５０ｍｍｏｌ）を、冷却下で１０分間で添加した。その後、さらなる１６ｇの亜硝酸ｎ−へキシルを、冷却下で２０分間で添加した。溶液を−５℃で１時間撹拌し、水相を分離し、１００ｇの沸騰水（＞９５℃）の上に一度に注入した。ｐＨ値はこの時点で１．９である（ｐＨ紙で測定）。５ｇの濃塩酸を添加し、溶液を厚い塊に濃縮し、これを５０ｇの沸騰メタノール中に溶解した。イソプロパノール（１００ｇ）を添加し、溶液を約７０ｇの塊に濃縮した。溶液を播種し、アセトン（１００ｇ）で希釈した。Ｒ−ＡＰＩＰｘ２ＨＣｌ（３６ｇ、８３％）を濾過及び真空乾燥により単離した。
【０１５１】
実施例５：（Ｒ）−ＡＰＩＰ二塩酸塩の調製
１９４ｋｇの脱イオン水中の１３６ｋｇの（Ｒ）−ニペコチン酸ヒドラジドの溶液に、２７４ｋｇの氷及び２１９ｋｇの濃塩酸を添加した。溶液を０℃に冷却し、５０ｋｇの亜硝酸イソペンチルを、−２から＋２℃の温度で徐々に添加した。１８．４ｋｇの水中の１４．６ｋｇの（Ｒ）−ニペコチン酸ヒドラジドの溶液を添加した。溶液を再び０℃に冷却し、１１７ｋｇの亜硝酸イソペンチルを、−２から＋２℃の温度で徐々に添加した。最後に溶液を０℃で３０分間撹拌した。この透明溶液を少量ずつ（約３０ｌ）、４００ｋｇの水に９０℃で注入した。添加の完了後、溶液を９０℃で３０分間加熱した。溶液を室温に冷却し、相を分離した。
【０１５２】
この方法で総量５４４ｋｇの（Ｒ）−ニペコチン酸ヒドラジドから得られた、合わせた３つの水相に、２００ｋｇの濃塩酸を添加した。溶液を濃いシロップに濃縮し、熱メタノール（１３００ｋｇ）中に溶解した。溶液を室温に冷却し、（Ｒ）−アミノピペリジン二塩酸塩水和物とともに播種し、９００ｋｇのアセトンで徐々に希釈した。得られた（Ｒ）−アミノピペリジン二塩酸塩一水和物の結晶を、遠心分離により単離した（湿重量６０１ｋｇ；含水率：９％（カールフィッシャー滴定））。
【０１５３】
試料の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。特徴的な反射を、以下の表１において２θ値として、又は面間隔Ｄとして、相対強度とともに提示する：
【表１】
2018168194.tif 000004
【０１５４】
（Ｒ）−アミノピペリジン二塩酸塩一水和物のＮＩＲスペクトルを、図２に示す。（Ｒ）−アミノピペリジン二塩酸塩一水和物のＩＲスペクトルを、図３に示す。
【０１５５】
この固体に、メタノール（４００ｋｇ）及びイソプロパノール（１０００ｋｇ）を添加した。溶媒を減圧下で、含水率＜１．０％が測定されるまで蒸留した。懸濁液をまずメタノール（４００ｋｇ）で、次に徐々にアセトン（８００ｋｇ）で希釈した。得られた固体を遠心分離により単離し（湿重量５６３ｋｇ）、減圧下で高温で乾燥させて、５２２ｋｇの、光学純度＞９９％ｅｅの化学的に純粋な（Ｒ）−アミノピペリジン二塩酸塩を、その無水物の形態で得た。
【０１５６】
サンプルの粉末Ｘ線回折パターンを図４に示す。特徴的な反射を、以下の表２において２θ値として、又は面間隔Ｄとして、相対強度とともに提示する：
【表２】
2018168194.tif 000005
【０１５７】
実施例６：亜硝酸イソペンチルによるｒａｃ−ＡＰＩＰ二塩酸塩の調製
１２５ｍｌの水中の、３６ｇ（２５０ｍｍｏｌ）のラセミニペコチン酸ヒドラジドに、４５ｍｌ（５００ｍｍｏｌ）の濃塩酸を冷却下（氷／塩）で添加した。２５．１ｇの亜硝酸イソペンチル（３００ｍｍｏｌ）を、０℃において３０分間で添加し、同じ温度でさらに３０分間撹拌した。ＨＰＬＣは、何ら出発原料が残されない、所望のアジドへの完全な変換を示す。混合物を５００ｍｌの熱（８０℃）水上へ１０分間で滴下注入した。沸騰をさらに６０分間継続した。溶液を室温に冷却し、濃塩酸（４０ｍｌ）を添加し、溶液を粘性の塊へ濃縮した。水（１００ｍｌ）を添加し、溶液を再び濃縮した。イソプロピルアルコール（１００ｍｌ）を添加し、溶液を再度濃縮した。残渣を熱メタノール（５０ｍｌ）中に溶解した。冷却されたメタノール溶液に、アセトン（１００ｇ）を激しく撹拌しながら滴下添加した。
【０１５８】
沈殿した３−アミノピペリジン二塩酸塩を単離し（４０ｇの湿性生成物）、２回（各５０ｍｌ）のイソプロパノールを用いて、減圧下の共沸蒸留により脱水した。熱メタノールを添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。懸濁液を７０ｇのアセトンで希釈し、固形物を濾過により単離した。３３．２ｇ（１９２ｍｍｏｌ、収率７７％に相当）の３−アミノピペリジン二塩酸塩を、白色粉末として得た。化学的純度（ＨＰＬＣ）は９８．７％であり、含水率（カールフィッシャー滴定により測定）は０．０４６％である。
【０１５９】
実施例７：共溶媒として酢酸を用いたｒａｃ−ＡＰＩＰ二塩酸塩の調製
１０ｇの水及び２．５ｇの酢酸中の、５．４０ｇのラセミニペコチン酸ヒドラジド二塩酸塩（２５ｍｍｏｌ）に、３．５ｇの亜硝酸イソペンチル（３０ｍｍｏｌ）を−１５℃で滴下添加した。透明な溶液を２時間にわたり０℃に温め、５０ｍｌの沸騰水へ一度に注入した。沸騰を１０分間継続した。溶液を室温に冷却し、濃塩酸（２ｍｌ）を添加し、溶液を粘性の塊に濃縮し、これを１０ｍｌの熱メタノール中に溶解した。透明溶液を室温に冷却することにより、厚い結晶性塊が発生した。アセトン（２０ｍｌ）を添加し、結晶を濾過により単離した。５０℃で１２時間の乾燥後、３．７１ｇのラセミ３−アミノピペリジン二塩酸塩（２１ｍｍｏｌ、収率８４％に相当）が含水率０．６８％で得られた。
【０１６０】
実施例８：共溶媒としてイソプロパノールを用いたｒａｃ−ＡＰＩＰ二塩酸塩の調製
５ｇの水及び５ｇのイソプロパノール中の、５．４０ｇのラセミニペコチン酸ヒドラジド二塩酸塩（２５ｍｍｏｌ）に、３．５ｇの亜硝酸イソペンチル（３０ｍｍｏｌ）を−１５℃で滴下添加した。透明な粘性の溶液を１時間にわたり０℃に温め、５０ｍｌの沸騰水へ一度に注入した。沸騰を１０分間継続した。溶液を室温に冷却し、濃塩酸（２ｍｌ）を添加し、溶液を粘性の塊に濃縮し、これを１０ｍｌの熱メタノール中に溶解した。透明溶液を室温に冷却することにより、厚い結晶性塊が発生した。アセトン（２０ｍｌ）を添加し、結晶を濾過により単離した。５０℃で１２時間の乾燥後、３．４２ｇのラセミ３−アミノピペリジン二塩酸塩（２０ｍｍｏｌ、収率８０％に相当）が含水率０．６４％で得られた。
【０１６１】
実施例９：亜硝酸ナトリウムによるラセミＡＰＩＰ二塩酸塩の調製
１８ｇのラセミニペコチン酸ヒドラジド一塩酸塩（１００ｍｍｏｌ）を、３６ｇの水及び２１ｇの３７％塩酸（２１０ｍｍｏｌ）中に溶解し、−１０℃に冷却した。溶液に７．６ｇのＮａＮＯ２（１１０ｍｍｏｌ）を、温度が≦−５℃に維持されるように少量ずつ添加した。撹拌を−５から０℃の温度で３０分間継続した。次いで冷溶液を、２０ｇの沸騰水中へ少量ずつ注入した。反応混合物を還流下でさらに３０分間撹拌し、次いで室温に冷却して、水中のラセミＡＰＩＰ二塩酸塩の溶液を得た。
【０１６２】
ＩＩ  ジアステレオメリックな酸付加塩の分別結晶化によるラセミＡＰＩＰのエナンチオマー分割
実施例１０：Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａによるｒａｃ−ＡＰＩＰの分割
実施例９で得られたｒａｃ−ＡＰＩＰ二塩酸塩の溶液を、５０ｇの蒸留水で希釈し、次いで１００ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｍｏｌ）を、氷浴上でｐＨが１２に調整されるように滴下添加した。その後、４４ｇのＮ−（パラ−トルエンスルホニル）−Ｌ−アラニン（１８０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を９０℃で３０分間加熱して、透明な溶液を得た。この溶液を、次に６０℃に冷却した。沈殿した結晶をこの温度で１時間熟成させ、次いで室温で一晩撹拌した。得られた塩を濾過により集め、１０ｍｌのイソプロパノール、２ｘ１０ｍｌのペンタンで洗浄し、乾燥させて３１．３５ｇの（Ｒ）−ＡＰＩＰ・２Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａ・Ｈ２Ｏを白色固体として得た。収率：５２％（用いたｒａｃ−ＡＰＩＰの量を基準として）。
エナンチオマー比  Ｓ／Ｒ＝９．５７：９０．４３。
【０１６３】
得られた酸付加塩を、２１０ｇの水からの再結晶化により精製した。
収率：１８．６２ｇ、３１％（用いたｒａｃ−ＡＰＩＰの量を基準として）。
エナンチオマー比  Ｓ／Ｒ＝０．２：９９．８。
【０１６４】
実施例１１：Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａによるｒａｃ−ＡＰＩＰの分割
５．０ｇの水中の、４００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの溶液を、５．０ｇの水中の、８６５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のｒａｃ−ＡＰＩＰ二塩酸塩の溶液へ滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。２４２８ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のＴｓ−Ｌ−Ａｌａを添加し、混合物を透明溶液が得られるまで８０℃で加熱した。溶液を徐々に室温に冷却し、懸濁液を３時間撹拌した。形成された固体を濾過により集め、母液、水、イソブタノール、ＴＢＭＥ、及びペンタン（各１ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、（Ｒ）−ＡＰＩＰ・２Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａ・Ｈ２Ｏを得た。
収率：１４３５ｍｇ、９５％（用いたエナンチオマーの量を基準として）。
エナンチオマー比  Ｓ／Ｒ＝２．０６：９７．９４；Ｓ値（光学分割の効率）＝０．９１。
【０１６５】
得られた酸付加塩を、１３．０ｇの水からの再結晶化により精製した。
収率：１０８７ｍｇ、７２％（用いたエナンチオマーの量を基準として）。
エナンチオマー比  Ｓ／Ｒ＝０．０：１００．０。
融点：１５２℃。
比旋光度［α］Ｄ２０＝−３．８（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。
【０１６６】
実施例１２：Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａによるｒａｃ−ＡＰＩＰの分割
５．０ｇの水及び３００ｍｇ（５ｍｍｏｌ）の酢酸中の、４００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを、５．０ｇの水中の、８６５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のｒａｃ−ＡＰＩＰ二塩酸塩の懸濁液へ連続して添加し、１０分間撹拌した。１４６０ｍｇ（６ｍｍｏｌ）のＴｓ−Ｌ−Ａｌａを添加し、混合物を８０℃で透明溶液が得られるまで加熱した。溶液を徐々に室温に冷却し、懸濁液を３時間撹拌した。形成された固体を濾過により集め、母液、水、イソブタノール、ＴＢＭＥ、及びペンタン（各１ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（Ｒ）−ＡＰＩＰ・２Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａ・Ｈ２Ｏを得た。
収率：１２６５ｍｇ、８４％（用いたエナンチオマーの量を基準として）。
エナンチオマー比  Ｓ／Ｒ＝２．０：９８．０。
【０１６７】
得られた酸付加塩を、１２．０ｇの水からの再結晶化により精製した。
収率：８５８ｍｇ、５７％（用いたエナンチオマーの量を基準として）。
エナンチオマー比  Ｓ／Ｒ＝０．０：１００．０。
【０１６８】
実施例１３：ｐＣｌ−Ｐｓ−Ｌ−Ａｌａによるｒａｃ−ＡＰＩＰの分割
１．０ｇの水中の、８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを、１．０ｇの水中の、１７３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のｒａｃ−ＡＰＩＰ二塩酸塩の溶液へ滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。５２７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のｐＣｌ−Ｐｓ−Ｌ−Ａｌａを添加し、混合物を４０℃で３０分間加熱した。溶液を徐々に室温に冷却し、懸濁液を２時間撹拌した。形成された固体を濾過により集め、母液、水（２ｘ０．５ｍｌ）、アセトン（１ｍｌ）、及びペンタン（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、（Ｒ）−ＡＰＩＰ・２ｐＣｌ−Ｐｓ−Ｌ−Ａｌａ・Ｈ２Ｏを得た。
収率：２７３ｍｇ、８５％（用いたエナンチオマーの量を基準として）。
エナンチオマー比  Ｓ／Ｒ＝４．４１：９５．５９；Ｓ値（光学分割の効率）＝０．７７。
【０１６９】
純粋な酸付加塩が、１０ｇの水中の、５ｍｍｏｌ（Ｒ）−ＡＰＩＰ・２ＨＣｌ、１０ｍｍｏｌ  ＮａＯＨ、及び１０ｍｍｏｌ  ｐＣｌ−Ｐｓ−Ｌ−Ａｌａから、独立して調製され、これは１００％の光学純度を有しており、かつ以下の物理的データを示す：
【０１７０】
エナンチオマー比  Ｓ／Ｒ＝０．０：１００．０。
融点：１３９℃
比旋光度［α］Ｄ２０＝−０．３（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
【０１７１】
実施例１４：Ｐｓ−Ｌ−Ａｌａによるｒａｃ−ＡＰＩＰの分割
５．０ｇの水中の、４００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを、５．０ｇの水中の、８６５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のｒａｃ−ＡＰＩＰ二塩酸塩の溶液へ滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。２２９３ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のＰｓ−Ｌ−Ａｌａを添加し、混合物を８０℃で透明溶液が得られるまで加熱した。溶液を徐々に室温に冷却し、懸濁液を３時間撹拌した。形成された固体を濾過により集め、母液、水、イソブタノール、ＴＢＭＥ、及びペンタン（各１ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、（Ｒ）−ＡＰＩＰ・２Ｐｓ−Ｌ−Ａｌａ・Ｈ２Ｏを白色固体として得た。
収率：７６５ｍｇ、５３％（用いたエナンチオマーの量を基準として）。
エナンチオマー比  Ｓ／Ｒ＝２．９９：９７．０１。
【０１７２】
実施例１５：Ｐｓ−Ｌ−Ａｌａによるｒａｃ−ＡＰＩＰの分割
５．０ｇの水及び３００ｍｇ（５ｍｍｏｌ）の酢酸中の、４００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを、５．０ｇの水中の、８６５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のｒａｃ−ＡＰＩＰ二塩酸塩の溶液へ滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。１１４６ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のＰｓ−Ｌ−Ａｌａを添加し、混合物を８０℃で透明溶液が得られるまで加熱した。溶液を徐々に室温に冷却し、懸濁液を３時間撹拌した。形成された固体を濾過により集め、母液、水、イソブタノール、ＴＢＭＥ、及びペンタン（各１ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、（Ｒ）−ＡＰＩＰ・２Ｐｓ−Ｌ−Ａｌａ・Ｈ２Ｏを白色固体として得た。
収率：１０６９ｍｇ、７４％（用いたエナンチオマーの量を基準として）。
エナンチオマー比  Ｓ／Ｒ＝３．７１：９６．２９。
【０１７３】
得られた酸付加塩を、６．０ｇの水からの再結晶化により精製した。
収率：６０５ｍｇ、４２％（用いたエナンチオマーの量を基準として）。
エナンチオマー比  Ｓ／Ｒ＝０．０３：９９．９７。
融点：１８０．６℃。
比旋光度［α］Ｄ２０＝−４．４（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。
【０１７４】
実施例１６：ＰＣ−Ｌ−Ａｌａによるｒａｃ−ＡＰＩＰの分割
５．０ｇの水中の、４００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを、５．０ｇの水中の、８６５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のｒａｃ−ＡＰＩＰ二塩酸塩の溶液へ滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。２０８２ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のＰＣ−Ｌ−Ａｌａを添加し、混合物を８０℃で透明溶液が得られるまで加熱した。溶液を徐々に室温に冷却し、懸濁液を３時間撹拌した。形成された固体を濾過により集め、母液、水、イソブタノール、ＴＢＭＥ、及びペンタン（各１ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（Ｓ）−ＡＰＩＰ・２ＰＣ−Ｌ−Ａｌａ・Ｈ２Ｏを白色固体として得た。
収率：１２２０ｍｇ、８８％（用いたエナンチオマーの量を基準として）。
エナンチオマー比  Ｓ／Ｒ＝９８．８８：１．１２。Ｓ値（光学分割の効率）＝０．８６。
【０１７５】
得られた１０００ｍｇの酸付加塩を、６．０ｇの水から再結晶化により精製した。
収率：５０４ｍｇ。
エナンチオマー比  Ｓ／Ｒ＝９９．９３：０．０７。
融点：１３５．２℃。
比旋光度［α］Ｄ２０＝＋３．４（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。
【０１７６】
実施例１７：Ｃｌ−ＰＣ−Ｌ−Ａｌａによるｒａｃ−ＡＰＩＰの分割
１０００ｍｇのエタノール中の、１００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のｒａｃ−ＡＰＩＰ及び２４６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−プロピオン酸の混合物を、７０℃でホモジナイズし、室温に冷却し、１ｍｌのイソプロパノールで希釈し、１時間撹拌した。固体を濾過し、母液、イソプロパノール、ＴＢＭＥ、及びペンタン（各１ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（Ｓ）−ＡＰＩＰ・２Ｃｌ−ＰＣ−Ｌ−Ａｌａ・Ｈ２Ｏを得た。
収率：２０９ｍｇ、６７％（用いたエナンチオマーの量を基準として）。
エナンチオマー比  Ｓ／Ｒ＝９６．７４：３．２６。
【０１７７】
実施例１８：Ｃｌ−ＰＣ−Ｌ−Ａｌａによるｒａｃ−ＡＰＩＰの分割
７０００ｍｇのエタノール水溶液（５０％（ｖ／ｖ））中の、３５０ｍｇ（３，５ｍｍｏｌ）のｒａｃ−ＡＰＩＰ及び１７２３ｍｇ（７ｍｍｏｌの（Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−プロピオン酸の混合物を、７０℃でホモジナイズし、４０℃に冷却し、それにより沈殿を得た。懸濁液をこの温度で１時間、次いで室温でさらに１時間撹拌した。固体を濾過により集め、母液、イソプロパノール、ＴＢＭＥ、及びペンタン（各１ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（Ｓ）−ＡＰＩＰ・２Ｌ−ｐ−Ｃｈｌｏｒ−ＰＣ−Ａｌａ・Ｈ２Ｏを得た。
収率：１０２５ｍｇ、９３％（用いたエナンチオマーの量を基準として）。
エナンチオマー比  Ｓ／Ｒ＝９０．０４：９．９６。
【０１７８】
得られた酸付加を、５．０ｇのエタノール水溶液（５０％（ｖ／ｖ））中で、７０℃で、次に室温で撹拌することにより精製した。
収率：８５８ｍｇ、７８％（用いたエナンチオマーの量を基準として）。
エナンチオマー比  Ｓ／Ｒ＝９９．７：０．３。
融点：１３８℃。
比旋光度［α］Ｄ２０＝＋３．２（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。
【０１７９】
ＩＩＩ  キラル酸による（Ｒ）−ＡＰＩＰのジアステレオメリックな酸付加塩の（Ｒ）−ＡＰＩＰ二塩酸塩一水和物（（Ｒ）−ＡＰＩＰ・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ）への変換
実施例１９：（Ｒ）−ＡＰＩＰ・２Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａ・Ｈ２Ｏの（Ｒ）−ＡＰＩＰ・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏへの変換
１８．６ｇ（３１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−ＡＰＩＰ・２Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａ・Ｈ２Ｏ（実施例１０より）を、８０ｇの水中に懸濁し、氷水浴で冷却し、１５．３ｇ（１５５ｍｍｏｌ）の濃塩酸で処理した。沈殿したＴｓ−Ｌ−Ａｌａを濾過により集め、３×１０ｍｌの水で洗浄し、乾燥させて１３．９３ｇ（５７ｍｍｏｌ；収率９２％）の回収されたＴｓ−Ｌ−Ａｌａを得た。母液を２×５０ｍｌのＭＥＫで洗浄して、Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａの最終的な痕跡を除去し、セライトで濾過し、蒸発させた。得られた黄色の油を、２０ｇのメタノール中に溶解し、２０ｇのイソプロパノールで希釈し、蒸発乾燥させた。この方法をもう一度繰り返して、ＡＰＩＰ（遊離塩基）含量５３．６％及び含水量４．２％の、６．４２ｇの（Ｒ）−ＡＰＩＰ・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏを得た（それ故この場合、水和物と無水ＡＰＩＰとの混合物が得られた）。
収率：３１％（用いたラセミ体の量を基準として）。
【０１８０】
塩形成及び精製からの合わせた母液を、蒸発乾燥させ、１６０ｇの水中に溶解した。２７．６ｇ（２８０ｍｍｏｌ）の濃塩酸を、ｐＨ値が１に調整されるよう、氷冷下で滴下添加した。固体を濾過し、乾燥させて、２４．４５ｇ（１０１ｍｍｏｌ）の回収されたＴｓ−Ｌ−Ａｌａを得た。
回収されたＴｓ−Ｌ−Ａｌａの全収率：３８．３８ｇ（１５８ｍｍｏｌ）、８８％（用いた全量を基準として）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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