(57)【要約】【課題】人体への安全性が高く、また溶出率が向上されたトルバプタンの非晶質体を提供する。【解決手段】本発明の非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの製造方法は、７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンをアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解させて溶液を得る工程（Ａ）、並びに前記溶液から溶媒を留去する工程（Ｂ）を含む。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンをアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解させて溶液を得る工程（Ａ）、並びに
前記溶液から溶媒を留去する工程（Ｂ）
を含む非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの製造方法。
【請求項２】
前記工程（Ｂ）が、ロータリーエバポレーターを用いて行われる、請求項１に記載の非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの製造方法。
【請求項３】
前記アセトン及びエタノールの混合溶媒において、アセトン及びエタノールが、重量比でアセトン：エタノール＝１：０．４〜１：４の割合で混合されている請求項１又は２に記載の非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの製造方法。
【請求項４】
７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンをアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解させて得られた溶液から溶媒を留去することにより得られる、非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン。
【請求項５】
ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する、請求項４に記載された非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン。
【請求項６】
非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン１５ｍｇに、乳糖水和物８９ｍｇ、結晶セルロース３３ｍｇ、コーンスターチ３６ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加えて混合した後、直打法により得られた固形医薬製剤とした場合に、第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法におけるパドル法により、温度３７℃、ｐＨ１．２、回転数５０ｒｐｍで試験し、試験液をＨＰＬＣ法により測定した、溶出試験開始後１０分経過後の溶出率が２０％以上である、非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン。
【請求項７】
請求項４〜６のいずれか１項に記載の非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（SIADH）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、及び循環不全の予防並びに治療に用いられる請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形医薬製剤に用いられる非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンに関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）で表される７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン（以下、「トルバプタン」ともいう。）は、水利尿作用を有するバソプレシン拮抗剤として使用されている。
【化１】
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【０００３】
しかしながら、現在使用されているトルバプタンは、結晶形であり、水への溶解性が著しく低い。そのため、トルバプタンを経口投与した場合、トルバプタンの生物学的利用率は低くならざるを得ない。
【０００４】
特許文献１には、トルバプタンの溶解性を向上させることを目的とした、トルバプタン及び水溶性ヒドロキシセルロースを含む非晶質な固形製剤組成物が記載されている。この非晶質な固形医薬製剤組成物は、トルバプタン及び水溶性ヒドロキシセルロースをメタノール又はエタノールと、ジクロロメタンとの混合溶媒中に一定の割合で溶解させ、有機溶媒を噴霧乾燥法で除去して得られたものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１１−２１２４１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１で得られる非晶質な固形製剤組成物は、人体に悪影響のあるクラス２の溶媒（医薬品中の残留量を規制すべき溶媒）であるジクロロメタンを含む溶媒を使用するため、残留溶媒の人体への影響が懸念された。また、多様な態様に適用させるため、水溶性ヒドロキシセルロースを含まないトルバプタン自体の溶出率を向上させることが望まれていた。さらには、噴霧乾燥法では、高価なスプレードライヤーを用いるため、より簡便な固形医薬製剤の製造方法が求められた。
したがって、本発明は、人体への安全性が高く、また溶出率が向上されたトルバプタンの非晶質体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の態様を含む。
［１］７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンをアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解させて溶液を得る工程（Ａ）、並びに
前記溶液から溶媒を留去する工程（Ｂ）
を含む非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの製造方法。
［２］前記工程（Ｂ）が、ロータリーエバポレーターを用いて行われる、［１］に記載の非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの製造方法。
［３］前記アセトン及びエタノールの混合溶媒において、アセトン及びエタノールが、重量比でアセトン：エタノール＝１：０．４〜１：４の割合で混合されている［１］又は［２］に記載の非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの製造方法。
［４］７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンをアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解させて得られた溶液から溶媒を留去することにより得られる、非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン。
［５］ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する、［４］に記載された非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン。
［６］非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン１５ｍｇに、乳糖水和物８９ｍｇ、結晶セルロース３３ｍｇ、コーンスターチ３６ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加えて混合した後、直打法により得られた固形医薬製剤とした場合に、第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法におけるパドル法により、温度３７℃、ｐＨ１．２、回転数５０ｒｐｍで試験し、試験液をＨＰＬＣ法により測定した、溶出試験開始後１０分経過後の溶出率が２０％以上である、非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン。
［７］［４］〜［６］のいずれかに記載の非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
［８］高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（SIADH）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、及び循環不全の予防並びに治療に用いられる［７］に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、人体への安全性が高く、また溶出率が向上されたトルバプタンの非晶質体が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】アセトン及びエタノールの混合溶媒中のエタノール濃度と、トルバプタン１ｇを完全に溶解するために必要とされるアセトン及びエタノールの混合溶媒の量の関係を示すグラフ。
【図２】実施例１で得られた非晶質化されたトルバプタンの粉末Ｘ線回折パターンを示す図。
【図３】溶出試験第一液（ｐＨ１．２）に対する溶解試験を行なった場合の実施例及び比較例で得られた非晶質化されたトルバプタンを用いた固形医薬製剤の溶出率を示すグラフ。
【図４】ＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液（ｐＨ４．０）に対する溶解試験を行なった場合の実施例及び比較例で得られた非晶質化されたトルバプタンを用いた固形医薬製剤の溶出率を示すグラフ。
【図５】水に対する溶解試験を行なった場合の実施例及び比較例で得られた非晶質化されたトルバプタンを用いた固形医薬製剤の溶出率を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１．非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの製造方法
非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの製造方法は、
７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンをアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解させて溶液を得る工程（Ａ）、並びに
前記溶液から溶媒を留去する工程（Ｂ）
を含む。
前記製造方法は、さらに減圧乾燥工程（Ｃ）及び粉砕工程（Ｄ）を有することが好ましい。
【００１１】
＜７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンをアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解させて溶液を得る工程（Ａ）＞
（１）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン
トルバプタンともいう。結晶体であっても、非晶体であってもよいが、入手が容易な点から、結晶体であることが好ましい。
【００１２】
（２）アセトン及びエタノールの混合溶媒
アセトン及びエタノールの混合溶媒におけるアセトンとエタノールとの混合比は、特に制限されないが、トルバプタンの溶出率及び必要とする混合溶媒の量の観点から、重量比でアセトン：エタノール＝１：０．１〜１：９が好ましく、１：０．４〜１：４がより好ましく、１：０．７〜１：１．５がより好ましい。
このように、本発明はクラス２の溶媒であるジクロロメタン（濃度限度値６００ｐｐｍ）より安全なクラス３の溶媒（濃度限度値５０００ｐｐｍ）であるアセトン及びエタノールを用いるので、人体への安全性が高い。
【００１３】
（３）溶液
トルバプタンをアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解させて、トルバプタンの溶液とする。なお、このトルバプタンの溶液は、水溶性ヒドロキシプロピルセルロース等の賦形剤を含まないことが好ましく、トルバプタン、アセトン及びエタノールのみから構成されることがより好ましい。トルバプタンのみからなる非晶質体を得ることができるからである。
【００１４】
トルバプタンは、アセトン及びエタノールの混合溶媒中に完全に溶解していることが好ましい。
トルバプタン１ｇを完全に溶解するために必要とされるアセトン及びエタノールの混合溶媒の量は、混合溶媒中のアセトンとエタノールとの重量比によっても異なるが、還流下（５５〜８０℃）において通常５ｇ〜２０ｇ、好ましくは７ｇ〜１２ｇ、より好ましくは７ｇ〜９ｇである。
【００１５】
実際に非晶質化する場合は、上記の溶媒量（飽和状態）より多い溶媒量で溶解することが好ましい。実際の使用量としては、上記の溶媒量（飽和状態）の１．１〜１．３倍であることがより好ましい。また、溶解の際は、還流温度である５５〜８０℃に加熱することが好ましい。このような溶媒量及び加熱温度を選択することにより、結晶の析出を抑制する効果を高めることができる。
【００１６】
＜前記溶液から溶媒を留去する工程（Ｂ）＞
溶液からの溶媒の留去は、減圧下蒸留することによって行うことが好ましく、ロータリーエバポレーターを用いて行うことがより好ましい。トルバプタンは、溶媒に溶解した後溶媒を留去した場合、結晶体になりやすいため、従来技術では非晶質化するために賦形剤を溶液に含有させることが必要であったが、ロータリーエバポレーターを用いることによって、賦形剤等を含まないトルバプタン自体の非晶質体を得ることが容易となる。
減圧は、特に制限されないが、３００ｍｍＨｇ以下にすることが好ましい。
また蒸留は、特に制限されないが、３５〜４５℃に加熱して行なうことが好ましい。
【００１７】
溶液からの溶媒の留去を行なうと、まずトルバプタン溶液の濃縮物が得られ、濃縮物はその後アメ状物を経てカルメ状になり、非晶質化されたトルバプタンが得られる。この非晶質化されたトルバプタンは、結晶体のトルバプタンを含まないことが好ましい。したがって、溶解液から結晶がわずかでも析出しないようにして工程（Ｂ）を行なうことが好ましい。
【００１８】
＜減圧乾燥工程（Ｃ）＞
前記工程（Ｂ）で得られた粗粉末をさらに減圧乾燥して、残留溶媒量を減じることも好ましい。本工程（Ｃ）を経て最終的に得られる粉末の残留溶媒量は、５００ｐｐｍ以下が好ましい。
【００１９】
＜粉砕工程（Ｄ）＞
前記工程（Ｂ）で得られた粗粉末又は前記工程（Ｃ）で得られた粉末を粉砕し、より微粒子とすることが好ましい。粒子の大きさとしては、特に制限されないが、平均粒子径２０μｍ以下が好ましい。
【００２０】
＜固形医薬製剤の製造＞
上記製造方法により得られた非晶質化されたトルバプタンは、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の治療上不活性な担体を加え、固形医薬製剤とすることができる。
本発明では、このように非晶質化されたトルバプタンを得てから、固形医薬製剤とすることが好ましい。その結果、多様な固形医薬製剤とすることが可能である。
【００２１】
治療上不活性な担体の例としては、乳糖又はその水和物、白糖又はその水和物、デンプン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ等の澱粉、タルク、ステアリン酸塩などが挙げられる。
固形医薬製剤の製造方法としては、上記製造方法により得られた非晶質化されたトルバプタンに、上記治療上不活性な担体を加えて混合した後、直接打錠することが挙げられる。
固形医薬製剤において、非晶質化されたトルバプタンは、１〜６０ｍｇ含まれることが好ましい。また、固形医薬製剤中、非晶質化されたトルバプタンの量は、投与方法により異なり、特に制限されないが、１〜３０％含まれることが好ましい。
固形医薬製剤の剤型としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。
【００２２】
２．非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン
上記製造方法により、非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンを得ることができる。
【００２３】
上記製造方法により得られた非晶質化されたトルバプタンは、実施例の項にて後述するように、Ｘ線回折を用いて測定すると、ハローピークとなり、構造を解析することができない。しかしながら、実施例の項にて後述するように、上記製造方法により得られた非晶質化されたトルバプタンは、トルバプタンをジクロロメタン及びエタノールの混合溶液に溶解させて得られた溶液から溶媒を留去することにより得られた非晶質化されたトルバプタンとは、溶出率が異なり、両者は異なるということができる。したがって、上記製造方法により得られた非晶質化されたトルバプタンは、上記製造方法によって特定されることができ、たとえば７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンをアセトン及びエタノールの混合溶液に溶解させて得られた溶液から溶媒を留去することにより得られる非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンという表現により特定することができる。
【００２４】
このようにして得られた上記製造方法により得られた非晶質化されたトルバプタン及び前記治療上不活性な担体を含む固形医薬製剤（非晶質化されたトルバプタン１５ｍｇに、治療上不活性な担体である乳糖水和物８９ｍｇ、結晶セルロース３３ｍｇ、コーンスターチ３６ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加えて混合した後、直打法により得られた固形医薬製剤）を第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法におけるパドル法により、温度３７℃、ｐＨ１．２、回転数５０ｒｐｍで試験し、試験液をＨＰＬＣ法により測定した、溶出試験開始後１０分経過後の溶出率は、２０％以上であることが好ましい。
ｐＨ４．０で試験した以外は同様にして測定した、溶出試験開始後４５分経過後の溶出率は、４５％以上であることが好ましい。
水で試験した以外は同様にして測定した、溶出試験開始後１５分経過後の溶出率は、３０％以上であることが好ましい。
【００２５】
３．用途
本発明の非晶質化されたトルバプタン及び前記治療上不活性な担体を含む固形医薬製剤は、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（SIADH）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、及び循環不全等の予防並びに治療に用いられる。
前記予防及び治療に用いられる固形医薬製剤の投与量は、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択される。
【実施例】
【００２６】
はじめに、好適なアセトン及びエタノールの混合溶媒の組成を見出すため、混合溶媒中のアセトンとエタノールとの重量比とトルバプタン１ｇを完全に溶解するために必要とされるアセトン及びエタノールの還流下（５５〜８０℃）における混合溶媒の量を確認した。結果を表１及び図１に示す。
【表１】
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【００２７】
表１及び図１より、アセトン単独溶媒より、アセトン及びエタノールの混合溶媒の方が、トルバプタン１ｇを完全に溶解するために必要とされる量が少なく、トルバプタンに対する溶解性が高いことがわかった。また、特に、アセトン：エタノールが１：０．４〜１：４である場合に、トルバプタン１ｇを完全に溶解するために必要とされる溶媒量が少ないことがわかった。
【００２８】
また、上記表に記載されたトルバプタンのアセトン溶液及びエタノール溶液、並びにアセトン：エタノールが１：０．４〜１：４であるアセトン及びエタノールの混合溶媒にトルバプタンを溶解した溶液を室温で放置したところ、アセトン溶液、エタノール溶液は３０分以内に結晶が析出してしまったのに対してアセトン：エタノールが１：０．４〜１：４であるアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解した溶液は２時間経過しても結晶は析出しなかった。
上記結果から、好適なアセトン及びエタノールの混合溶媒について検討を行なった。
【００２９】
［実施例１］
結晶体の７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン１００ｇを、アセトン７７０ｇ及びエタノール３３０ｇの混合溶媒［重量比  アセトン：エタノール＝１：０．４］に加え、この混合溶媒の還流温度である約６０℃に加熱して溶解して溶液を得た。ロータリーエバポエーターを用いて外浴約４０℃、減圧度３００ｍｍＨｇ以下で、前記溶液から前記溶媒を留去して粗粉末を得た。得られた粗粉末を減圧乾燥後、粉砕して粉末を得た。得られた粉末は粉末Ｘ線回折により、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
【００３０】
［実施例２］
結晶体の７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン４０ｇを、アセトン１３９ｇ及びエタノール２０９ｇの混合溶媒［重量比  アセトン：エタノール＝１：１．５］に、この混合溶媒の還流温度で溶解した以外は、実施例１と同様にして粉末を得た。得られた粉末は粉末Ｘ線回折により、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
【００３１】
［比較例１］
結晶体の７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン１０ｇを、アセトン２５０ｇに、この溶媒の還流温度で溶解した以外は、実施例１と同様にして粉末を得た。得られた粉末は粉末Ｘ線回折により、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
【００３２】
［比較例２］
結晶体の７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン２０ｇを、ジクロロメタン２７９ｇ及びエタノール７１ｇの混合溶媒［重量比  ジクロロメタン：エタノール＝１：０．２５］に、この混合溶媒の還流温度で溶解した以外は、実施例１と同様にして粉末を得た。得られた粉末は粉末Ｘ線回折により、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
【００３３】
［比較例３］
結晶体の７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン２０ｇを、エタノール２５０ｇに、この溶媒の還流温度で溶解した以外は、実施例１と同様にして粉末を得た。得られた粉末は粉末Ｘ線回折により、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
【００３４】
［比較例４］
結晶体の７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン１００ｇを、そのまま粉砕して粉末を得た。
【００３５】
［製剤例１、２及び比較製剤例１〜４］
上記実施例及び比較例で得られた粉末各１５ｍｇに、治療上不活性な担体（乳糖水和物８９ｍｇ、結晶セルロース３３ｍｇ、コーンスターチ３６ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇ）を加えて混合した後、直打法により疑似固形医薬製剤を作製した。
【００３６】
＜溶出試験１＞
各実施例及び比較例で得られた固形医薬製剤を第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法におけるパドル法に従い、回転数５０ｒｐｍ、温度３７℃、９００ｍＬの溶出試験第一液（ｐＨ１．２）中で溶出試験を行なった。
溶出率は、以下の定量方法及び条件に従って、ＨＰＬＣ法により求めた。
（１）試験液の定量
標準溶液として１０５℃で４時間乾燥させたトルバプタン原薬を用いて、８．２５μｇ／ｍＬの溶液を調整する。試料溶液は各時点で採取した溶液を、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターで濾過し、移動相で適宜希釈して標準溶液近傍の濃度とする。これらの溶液をＨＰＬＣ法により測定し、トルバプタンのピークエリア面積から、希釈率を考慮して溶出率を算出した。
（２）ＨＰＬＣ測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長 ２５４ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ １５０×４．６ｍｍ Ｉ.Ｄ.  ５μｍ，４０℃
移動相：水／アセトニトリル／リン酸混液（５００：５００：１）
結果を表２に示す。なお、表２〜４において、時間は、試験開始からの時間を示す。
【表２】
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【００３７】
＜溶出試験２＞
溶出試験第一液（ｐＨ１．２）をＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液（ｐＨ４．０）に変更した以外は、溶出試験１と同様にして溶出試験及び溶出率の算出を行なった。
結果を表３に示す。
【表３】
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【００３８】
＜溶出試験３＞
溶出試験第一液（ｐＨ１．２）を水に変更した以外は、溶出試験１と同様にして溶出試験及び溶出率の算出を行なった。
結果を表４に示す。
【表４】
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【００３９】
上記溶出試験１〜３より、トルバプタンをアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解した溶液から溶媒を留去して得られた非晶質化されたトルバプタンは、トルバプタンをアセトン単独、エタノール単独又はジクロロメタン及びエタノールの混合溶媒に溶解した溶液から溶媒を留去して得られた非晶質化されたトルバプタン並びに結晶体のトルバプタンよりも溶出率が高かった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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