(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するための方法及び医薬組成物の提供。【解決手段】処置上有効な量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを、それを必要としている被験体に投与することを含む、前記被験体におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置する方法。前記被験体が、遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤを含む任意のＢ型肝炎ウイルスの遺伝子型に感染している、前記方法。前記被験体が、慢性ＨＢＶ感染症に罹患している、前記方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置上有効な量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを、それを必要としている被験体に投与することを含む、前記被験体におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置する方法。
【請求項２】
被験体が、遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤを含む任意のＢ型肝炎ウイルスの遺伝子型に感染している、請求項１記載の方法。
【請求項３】
被験体が、慢性ＨＢＶ感染症に罹患している、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストが、選択的ＦＸＲアゴニストである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
被験体が、ＨＢＶ感染症に対する以前の処置に応答しなかった、請求項１記載の方法。
【請求項６】
以前の処置が、ラミブジン（Epivir）、アデホビル（Hepsera）、テノホビル（Viread）、テルビブジン（Tyzeka）、及びエンテカビル（Baraclude）、並びに２つの免疫系調節因子インターフェロンアルファ−２ａ及びペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Pegasys）又はインターフェロンアルファ−２ｂ（ViraferonPeg ou Introna）等の抗ウイルス薬からなる群から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
ＦＸＲアゴニストが、ラミブジン（Epivir）、アデホビル（Hepsera）、テノホビル（Viread）、テルビブジン（Tyzeka）、及びエンテカビル（Baraclude）、並びに２つの免疫系調節因子インターフェロンアルファ−２ａ及びペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Pegasys）及びインターフェロンアルファ−２ｂ（ViraferonPeg ou Introna）等の抗ウイルス薬からなる群から選択される処置と組み合わせて投与される、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するための方法及び医薬組成物に関する。
【０００２】
背景技術：
ＨＢＶは、４つのオープンリーディングフレームを有する３．２kbの部分二重鎖ＤＮＡゲノムを含有するエンベロープウイルスである。これらオープンリーディングフレームは、逆転写酵素、プレコア、及びコアタンパク質；３つの表面抗原タンパク質（ｐｒｅ−Ｓ１、ｐｒｅ−Ｓ２、及びＳ）；並びにＸタンパク質をコードしている。ＨＢＶ転写の調節は、４つのプロモータ（コア、ｐｒｅ−Ｓ１、ｐｒｅ−Ｓ２／Ｓ、及びＸプロモータ）及び２つのエンハンサ領域（ＥＮ１及びＥＮ２）の制御下にある。Ａ〜Ｈと命名されたＨＢＶの８つの遺伝子型が、一部の地理的分布と共に決定されている。ウイルスは、非細胞変性であり、ウイルス特異的細胞免疫が、ＨＢＶへの曝露の転帰、すなわち、６ヶ月間以内に肝疾患が消散する急性感染症又は進行性肝損傷を伴うことの多い慢性ＨＢＶ感染症の主な決定要因である。従来の診断的免疫アッセイによる血清中のＨＢｓＡｇの検出は、ＨＢＶの感染についての重要な診断マーカーであり、そして、６ヶ月間を超えて血清中にＨＢｓＡｇが持続的に検出されることは、慢性ＨＢＶ感染症の特徴である。臨床的に意義のあるＨＢＶ複製についての最良のマーカーは、高感度ポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）ベースのアッセイによって検出される、血清中のＨＢＶ  ＤＮＡのレベルである。世界中で３．５億人を超える人々が慢性的にＨＢＶに感染しているので、重篤な肝疾患、例えば、慢性肝炎、肝硬変、肝不全、及び肝細胞癌（ＨＣＣ）等を発現するリスクが高い。
【０００３】
慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）の処置の主要目的は、ＨＢＶの複製を永続的に抑制し、そして、肝疾患を予防又は改善することである。現在７種の薬物がＣＨＢ感染の処置に利用可能であり、該薬物は、従来のインターフェロン、ペグ化インターフェロン、及び直接抗ウイルス剤である。直接抗ウイルス剤（ヌクレオシド／ヌクレオチド類似体）は、以下の３つの分類：Ｌ−ヌクレオシド（ラミブジン、テルビブジン、及びエムトリシタビン）；デオキシグアノシン類似体（エンテカビル）、及びヌクレオシドホスホン酸塩（アデホビル及びテノホビル）に属し、これらは、主に連鎖停止剤としてＨＢＶ  ＤＮＡの複製に直接干渉する。インターフェロン処置の重大な制約は、重篤な副作用、ＨＢＶ  ＤＮＡ抑制速度が低いこと、そして、ＡＬＴ正常化速度が低いことであり；直接抗ウイルス剤による処置の重大な制約は、耐性の発現；療法中止後にＨＢＶの複製が回復するので、長期の生涯にわたる処置を要すること、ＨＢｓＡｇクリアランス速度が非常に低いこと、長期の生涯にわたる処置に伴って有害事象のリスクが増大することである。重要なことに、現在の直接抗ウイルス剤は、プレゲノムウイルスＲＮＡのゲノムＤＮＡへの逆転写を阻止する。したがって、該直接抗ウイルス剤は、ウイルスが肝細胞に侵入した後に形成されるｃｃｃＤＮＡの形成の下流で作用する。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスｍＲＮＡに転写され、そして、肝細胞が分裂するときに娘細胞に伝達される追加のミニ染色体として細胞核中に存在する。現在の直接抗ウイルス剤は、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡリザーバ及びウイルス遺伝子の発現に対して全く又はほとんど影響を及ぼさない。したがって、現在利用可能な処置は、準最適であり、そして、重篤な副作用を伴う場合がある。したがって、ＨＢＶ感染症、特にＣＨＢ感染症における処置目標を達成するためのより優れた療法が必要とされている。インターフェロンの他に、間接作用型抗ウイルス剤（ＩＡＤ）が、抗ウイルス剤の非常に有望な代替分類として台頭している。ＨＩＶの侵入及びＨＣＶの複製を妨げるために、細胞タンパク質とウイルスタンパク質との相互作用をブロックする低分子の開発が成功している。ウイルスの侵入及び自然免疫は、新規処置標的を同定するためにスクリーニングされる明白な細胞機能である。しかし、そして、ＨＩＶ及びＨＣＶとは異なり、肝細胞において複製するためにＨＢＶによって用いられる特定の細胞機能に関する我々の知見は、依然として非常に限られており、そして、可能性のある処置標的及び分子の多様性を増大させるためには、これら必須宿主因子を同定するための系統的スクリーニングが必要である。したがって、主要目的は、耐性に対して高いバリアを有するより安全な広域スペクトル分子によって、ウイルスによるこれら機能の使用及び／又は撹乱を妨げるために、該機能を同定することである。
【０００４】
最近のデータは、核受容体スーパーファミリーの一員であるファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が、ＨＢＶコアプロモータ活性の調節に関与しており、そして、胆汁酸が、ＨＢＶ感染症の自然経過において重要な役割を果たしている可能性があることを強く示唆している（Ramiere C, Scholtes C, Diaz O, Icard V, Perrin-Cocon L, Trabaud MA, Lotteau V, Andre P. Transactivation of the hepatitis B virus core promoter by the nuclear receptor FXRalpha. Journal of Virology, 2008; 82: 10832-10840）。具体的には、様々なＨＢＶ感染ベクターを含むＨｕｈ−７細胞株における感染症の特定の細胞モデルにおいて、ＦＸＲαアゴニストはウイルスの複製を増大させるが、ＦＸＲαのアンタゴニストは、ＨＢＶの複製を阻害することによってＨＢＶ感染症の処置に有用な新規分類の化合物を表し得ることがデータによって示唆された。
【０００５】
発明の概要：
本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の患者を処置するための新規方法を提供する。具体的には、本発明は、特許請求の範囲によって定義される。
【０００６】
発明を実施するための形態：
本発明は、それを必要としている被験体におけるＢ型肝炎ウイルス感染症を処置する方法において使用するためのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストに関する。
【０００７】
本明細書で使用するとき、「Ｂ型肝炎ウイルスに感染している患者」とは、任意のＢ型肝炎ウイルスの遺伝子型、例えば、遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ等に感染している患者を意味する。
【０００８】
本発明によれば、用語「被験体」又は「患者」、及び「それを必要としている被験体」又は「それを必要としている患者」は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染する可能性のあるヒト又は非ヒト哺乳類を意図する。幾つかの実施態様では、被験体は、慢性ＨＢＶ感染症に罹患している。
【０００９】
本明細書で使用するとき、用語「処置」又は「処置する」とは、疾患に罹患するリスクがあるか又は疾患に罹患していたと疑われる患者、並びに病気であるか又は疾患若しくは病状に罹患していると診断された患者の処置を含む、予防的又は防止的処置と治癒的又は疾患修飾性処置との両方を指し、そして、臨床的再発の抑止を含む。処置は、障害又は再発障害の１つ以上の症状を予防する、治癒させる、発症を遅延させる、重篤度を低減する、若しくは寛解させるために、又はこのような処置を行わない場合に予測される生存期間を超えて被験体の生存期間を延長するために、医学的障害を有するか又は最終的に障害に罹患する可能性のある被験体に投与してよい。「処置レジメン」とは、病気の処置パターン、例えば、ＨＢＶの処置中に用いられる投薬パターンを意味する。処置レジメンは、導入レジメン及び維持レジメンを含み得る。語句「導入レジメン」又は「導入期間」とは、疾患の初期処置に用いられる処置レジメン（又は処置レジメンの一部）を指す。導入レジメンの一般的な目的は、処置レジメンの初期期間中に高濃度の薬物を患者に与えることである。導入レジメンは、維持レジメン中に医師が用いるよりも高用量の薬物を投与すること、維持レジメン中に薬物を投与する医師よりも高頻度で薬物を投与すること、又はこれらの両方を含み得る「負荷レジメン」を（部分的に又は全体的に）使用し得る。語句「維持レジメン」又は「維持期間」とは、病気の処置中に患者を維持するため、例えば、長期間（数ヶ月又は数年）にわたって患者の寛解状態を保つために用いられる処置レジメン（又は処置レジメンの一部）を指す。維持レジメンは、連続療法（例えば、毎週、毎月、毎年等の一定間隔で薬物を投与する）又は間欠療法（例えば、断続処置、間欠処置、再発時の処置、又は特定の所定基準［例えば、疼痛、疾患の顕在化等］を満たしたときの処置）を使用し得る。
【００１０】
処置レジメンの効果は、標準的なプロトコールを用いてモニタリングすることができる。処置の後に、血清中のＨＢＶレベルの判定及び血清ＡＬＴレベルの測定を行ってもよい。例えば、血清中のＨＢＶ  ＤＮＡの存在について患者を評価してよい。ＨＢＶ  ＤＮＡ（IU/mL）は、処置中一定間隔で、例えば、１日目（投与前、並びに投与の４、８、及び１２時間後）、並びに２日目、３日目、８日目、１５日目、２９日目、及び１２週間目、２４週間目、３６週間目、４８週間目、７２週間目（適用可能な場合）の投与前に、並びに経過観察時に測定することができる。したがって、処置の効果は、国際的に認められているパラメータを用いてモニタリングされる：ａ）高感度定量ＰＣＲベースのアッセイを用いて血清ＨＢＶ  ＤＮＡレベルをモニタリングして、ウイルス複製に対する効果を評価する。ｂ）ＨＢｅＡｇ陽性患者では、対応する抗ＨＢｅと共にＨＢｅＡｇをモニタリングして、ＨＢｅ抗体陽転が生じたかどうかを判定する。ｃ）ＡＬＴ及び／又はＡＳＴの血清レベルをモニタリングして、肝炎症及び肝細胞死に対する影響を評価する。そして、ｄ）ＨＢｓＡｇクリアランス及び抗体陽転が最適な処置結果を示すので、対応する抗ＨＢｓと共に血清ＨＢｓＡｇを定性的及び定量的にモニタリングして、ＨＢｓ抗体陽転が生じたかどうかを判定する。最終的に、たとえ実際の通常診療ではなくても、特異的ＰＣＲによってｃｃｃＤＮＡの持続性を評価して、肝生検中のウイルスミニ染色体のレベルを定量することができる。
【００１１】
用語「ＦＸＲ」とは、超生理学的レベルのファルネソールによって活性化される核受容体である、ファルネソイドＸ受容体を指す（Forman et al., Cell, 1995,81,687-693）。ＦＸＲは、ＮＲ１Ｈ４、レチノイドＸ受容体相互作用タンパク質１４（ＲＩＰ１４）、及び胆汁酸受容体（ＢＡＲ）としても知られている。保存されているＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）及びＣ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含有するので、ＦＸＲは、一次胆汁酸ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）並びにそのタウリン及びグリシン抱合体を含む様々な天然胆汁酸（ＢＡ）に結合し、そして、該ＢＡによって活性化される（Makishima et al., 1999；Parks et al., 1999；Wang et al., 1999）。活性化されると、ＦＸＲ−ＲＸＲヘテロダイマーは、標的遺伝子のプロモータ領域に結合し、そして、胆汁酸のホメオスタシスに関与する幾つかの遺伝子の発現を調節する。肝ＦＸＲ標的遺伝子は、２つの主な群に分類される（Edwards PA. et al. 2002、Kapadia SB. Et al. 2005）。第１の群は、肝胆汁酸の排出を増加させ、そして、合成を減少させることによって、肝胆汁酸の濃度を低下させる機能を有する。リン脂質輸送タンパク質ＰＬＴＰ及びアポリポタンパク質等のＦＸＲ標的遺伝子の第２の群は、血清中のリポタンパク質レベルを調節し、そして、血漿トリグリセリド濃度を低下させる。ＦＸＲによって調節される遺伝子のより詳細なリストについては、例えば、国際公開公報第０３／０１６２８８号の２２〜２３ページを参照されたい。米国特許第６，００５，０８６号には、哺乳類のＦＸＲタンパク質をコードしている核酸配列が開示されている。ＦＸＲのヒトポリペプチド配列は、アクセッション番号NM_005123、Q96RI1、NP_005114 AAM53551、AAM53550、AAK60271としてヌクレオチド及びタンパク質データベースに寄託されている。
【００１２】
本明細書では、用語「ＦＸＲアゴニスト」は、当技術分野における一般的な意味を有し、そして、具体的には、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を標的とし、そして、選択的に結合することによって機能し、そして、Maloney et al. (J. Med. Chem. 2000, 43:2971-2974)に記載されているアッセイにおいてバックグラウンドよりも少なくとも４０％高くＦＸＲを活性化する化合物を指す。
【００１３】
幾つかの実施態様では、本発明のＦＸＲアゴニストは、選択的ＦＸＲアゴニストである。本明細書で使用するとき、用語「選択的ＦＸＲアゴニスト」とは、ＬＸＲα、ＬＸＲβ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ、ＲＸＲα、ＲＡＲγ、ＶＤＲ、ＳＸＲ、ＥＲα、ＥＲβ、ＧＲ、ＡＲ、ＭＲ、及びＰＲからなる核受容体のパネルのうちの１つ以上、理想的には実質的に全てに対して顕著な交差反応性を示さないＦＸＲアゴニストを指す。顕著な交差反応性を判定する方法は、J. Med. Chem. 2009, 52, 904-907に記載されている。
【００１４】
ＦＸＲアゴニストは、当業者に周知である。例えば、当業者は、以下の刊行物からＦＸＲアゴニストを容易に同定することができる：
−  Adorini L, Pruzanski M, Shapiro D. Farnesoid X receptor targeting to treat nonalcoholic steatohepatitis. Drug Discov Today. 2012 Sep;17(17-18):988-97. doi: 10.1016/j.drudis.2012.05.012. Epub 2012 May 29. Review.
−  Akwabi-Ameyaw A, Bass JY, Caldwell RD, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Madauss KP, Marr HB, McFadyen RB, Miller AB, Navas F 3rd, Parks DJ, Spearing PK, Todd D, Williams SP, Bruce Wisely G. FXR agonist activity of conformationally constrained analogs of GW 4064. Bioorg Med Chem Lett. 2009 Aug 15;19(16):4733-9. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.06.062. Epub 2009 Jun 21.
−  Akwabi-Ameyaw A, Bass JY, Caldwell RD, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Jones SA, Kaldor I, Liu Y, Madauss KP, Marr HB, McFadyen RB, Miller AB, Iii FN, Parks DJ, Spearing PK, Todd D, Williams SP, Wisely GB. Conformationally constrained farnesoid X receptor (FXR) agonists: Naphthoic acid-based analogs of GW 4064. Bioorg Med Chem Lett. 2008 Aug 1;18(15):4339-43. doi: 10.1016/j.bmcl.2008.06.073. Epub 2008 Jun 28.
−  Akwabi-Ameyaw A, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Madauss KP, Marr HB, Miller AB, Navas F 3rd, Parks DJ, Spearing PK, Todd D, Williams SP, Wisely GB. Conformationally constrained farnesoid X receptor (FXR) agonists: alternative replacements of the stilbene. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Oct 15;21(20):6154-60. doi: 10.1016/j.bmcl.2011.08.034. Epub 2011 Aug 11.
−  Baghdasaryan A, Claudel T, Gumhold J, Silbert D, Adorini L, Roda A, Vecchiotti S, Gonzalez FJ, Schoonjans K, Strazzabosco M, Fickert P, Trauner M. Dual farnesoid X receptor/TGR5 agonist INT-767 reduces liver injury in the Mdr2-/- (Abcb4-/-) mouse cholangiopathy model by promoting biliary HCO-3output. Hepatology. 2011 Oct;54(4):1303-12. doi: 10.1002/hep.24537.
−  Bass JY, Caldwell RD, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Madauss KP, Marr HB, McFadyen RB, Miller AB, Parks DJ, Todd D, Williams SP, Wisely GB. Substituted isoxazole analogs of farnesoid X receptor (FXR) agonist GW4064. Bioorg Med Chem Lett. 2009 Jun 1;19(11):2969-73. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.04.047. Epub 2009 Apr 18.
−  Bass JY, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Madauss KP, Marr HB, McFadyen RB, Miller AB, Mills WY, Navas F 3rd, Parks DJ, Smalley TL Jr, Spearing PK, Todd D, Williams SP, Wisely GB. Conformationally constrained farnesoid X receptor (FXR) agonists: heteroaryl replacements of the naphthalene. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Feb 15;21(4):1206-13. doi: 10.1016/j.bmcl.2010.12.089. Epub 2010 Dec 23.
−  Buijsman et al., Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1017
−  Chiang PC, Thompson DC, Ghosh S, Heitmeier MR. A formulation-enabled preclinical efficacy assessment of a farnesoid X receptor agonist, GW4064, in hamsters and cynomolgus monkeys. J Pharm Sci. 2011 Nov;100(11):4722-33. doi: 10.1002/jps.22664. Epub 2011 Jun 9.
−  Crawley, Expert Opin. Ther. Pat. 2010, 20, 1047
−  Feng S, Yang M, Zhang Z, Wang Z, Hong D, Richter H, Benson GM, Bleicher K, Grether U, Martin RE, Plancher JM, Kuhn B, Rudolph MG, Chen L. Identification of an N-oxide pyridine GW4064 analog as a potent FXR agonist. Bioorg Med Chem Lett. 2009 May 1;19(9):2595-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.03.008. Epub 2009 Mar 9.
−  Flatt B, Martin R, Wang TL, Mahaney P, Murphy B, Gu XH, Foster P, Li J, Pircher P, Petrowski M, Schulman I, Westin S, Wrobel J, Yan G, Bischoff E, Daige C, Mohan R. Discovery of XL335 (WAY-362450), a highly potent, selective, and orally active agonist of the farnesoid X receptor (FXR). J Med Chem. 2009 Feb 26;52(4):904-7. doi: 10.1021/jm8014124.
−  Ghebremariam YT, Yamada K, Lee JC, Johnson CL, Atzler D, Anderssohn M, Agrawal R, Higgins JP, Patterson AJ, Boger RH, Cooke JP. FXR agonist INT-747 upregulates DDAH expression and enhances insulin sensitivity in high-salt fed Dahl rats. PLoS One. 2013 Apr 4;8(4):e60653. doi: 10.1371/journal.pone.0060653. Print 2013.
−  Gioiello A, Macchiarulo A, Carotti A, Filipponi P, Costantino G, Rizzo G, Adorini L, Pellicciari R. Extending SAR of bile acids as FXR ligands: discovery of 23-N-(carbocinnamyloxy)-3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-24-nor-5β-cholan-23-amine. Bioorg Med Chem. 2011 Apr 15;19(8):2650-8. doi: 10.1016/j.bmc.2011.03.004. Epub 2011 Mar 10.
−  Hoekstra M, van der Sluis RJ, Li Z, Oosterveer MH, Groen AK, Van Berkel TJ. FXR agonist GW4064 increases plasma glucocorticoid levels in C57BL/6 mice. Mol Cell Endocrinol. 2012 Oct 15;362(1-2):69-75. doi: 10.1016/j.mce.2012.05.010. Epub 2012 May 27.
−  Iguchi Y, Kihira K, Nishimaki-Mogami T, Une M. Structure-activity relationship of bile alcohols as human farnesoid X receptor agonist. Steroids. 2010 Jan;75(1):95-100. doi: 10.1016/j.steroids.2009.11.002. Epub 2009 Nov 12.
−  Lin HR. Triterpenes from Alisma orientalis act as farnesoid X receptor agonists. Bioorg Med Chem Lett. 2012 Jul 15;22(14):4787-92. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.05.057. Epub 2012 May 23.
−  Lefebvre P, Cariou B, Lien F, Kuipers F, Staels B. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation. Physiol Rev. 2009 Jan;89(1):147-91. doi: 10.1152/physrev.00010.2008.
−  Lundquist JT, Harnish DC, Kim CY, Mehlmann JF, Unwalla RJ, Phipps KM, Crawley ML, Commons T, Green DM, Xu W, Hum WT, Eta JE, Feingold I, Patel V, Evans MJ, Lai K, Borges-Marcucci L, Mahaney PE, Wrobel JE. Improvement of physiochemical properties of the tetrahydroazepinoindole series of farnesoid X receptor (FXR) agonists: beneficial modulation of lipids in primates. J Med Chem. 2010 Feb 25;53(4):1774-87. doi: 10.1021/jm901650u.
−  Ma Y, Huang Y, Yan L, Gao M, Liu D. Synthetic FXR agonist GW4064 prevents diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance. Pharm Res. 2013 May;30(5):1447-57. doi: 10.1007/s11095-013-0986-7. Epub 2013 Feb 1.
−  Marinozzi M, Carotti A, Sardella R, Buonerba F, Ianni F, Natalini B, Passeri D, Rizzo G, Pellicciari R. Asymmetric synthesis of the four diastereoisomers of a novel non-steroidal farnesoid X receptor (FXR) agonist: Role of the chirality on the biological activity. Bioorg Med Chem. 2013 Jul 1;21(13):3780-9. doi: 10.1016/j.bmc.2013.04.038. Epub 2013 Apr 23.
−  Misawa T, Hayashi H, Makishima M, Sugiyama Y, Hashimoto Y. E297G mutated bile salt export pump (BSEP) function enhancers derived from GW4064: structural development study and separation from farnesoid X receptor-agonistic activity. Bioorg Med Chem Lett. 2012 Jun 15;22(12):3962-6. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.04.099. Epub 2012 Apr 30.
−  Mudaliar S, Henry RR, Sanyal AJ, Morrow L, Marschall HU, Kipnes M, Adorini L, Sciacca CI, Clopton P, Castelloe E, Dillon P, Pruzanski M, Shapiro D. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2013 Sep;145(3):574-82. e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.05.042. Epub 2013 May 30.
−  Richter HG, Benson GM, Bleicher KH, Blum D, Chaput E, Clemann N, Feng S, Gardes C, Grether U, Hartman P, Kuhn B, Martin RE, Plancher JM, Rudolph MG, Schuler F, Taylor S. Optimization of a novel class of benzimidazole-based farnesoid X receptor (FXR) agonists to improve physicochemical and ADME properties. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Feb 15;21(4):1134-40. doi: 10.1016/j.bmcl.2010.12.123. Epub 2010 Dec 31.
−  Rizzo G, Passeri D, De Franco F, Ciaccioli G, Donadio L, Rizzo G, Orlandi S, Sadeghpour B, Wang XX, Jiang T, Levi M, Pruzanski M, Adorini L. Functional characterization of the semisynthetic bile acid derivative INT-767, a dual farnesoid X receptor and TGR5 agonist. Mol Pharmacol. 2010 Oct;78(4):617-30. doi: 10.1124/mol.110.064501. Epub 2010 Jul 14.
−  Schuster D, Markt P, Grienke U, Mihaly-Bison J, Binder M, Noha SM, Rollinger JM, Stuppner H, Bochkov VN, Wolber G. Pharmacophore-based discovery of FXR agonists. Part I: Model development and experimental validation. Bioorg Med Chem. 2011 Dec 1;19(23):7168-80. doi: 10.1016/j.bmc.2011.09.056. Epub 2011 Oct 4.
−  Soisson SM, Parthasarathy G, Adams AD, Sahoo S, Sitlani A, Sparrow C, Cui J, Becker JW. Identification of a potent synthetic FXR agonist with an unexpected mode of binding and activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Apr 8;105(14):5337-42. doi: 10.1073/pnas.0710981105. Epub 2008 Apr 7.
−  Watanabe M, Horai Y, Houten SM, Morimoto K, Sugizaki T, Arita E, Mataki C, Sato H, Tanigawara Y, Schoonjans K, Itoh H, Auwerx J. Lowering bile acid pool size with a synthetic farnesoid X receptor (FXR) agonist induces obesity and diabetes through reduced energy expenditure. J Biol Chem. 2011 Jul 29;286(30):26913-20. doi: 10.1074/jbc.M111.248203. Epub 2011 Jun 1.
−  Yu D, Mattern DL, Forman BM. An improved synthesis of 6α-ethylchenodeoxycholic acid (6ECDCA), a potent and selective agonist for the Farnesoid X Receptor (FXR). Steroids. 2012 Nov;77(13):1335-8. doi: 10.1016/j.steroids.2012.09.002. Epub 2012 Sep 21.
−  Zhang S, Wang J, Liu Q, Harnish DC. Farnesoid X receptor agonist WAY-362450 attenuates liver inflammation and fibrosis in murine model of non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2009 Aug;51(2):380-8. doi: 10.1016/j.jhep.2009.03.025. Epub 2009 May 18。
【００１５】
典型的に、ＦＸＲアゴニストは、ステロイドＦＸＲアゴニスト及び非ステロイドＦＸＲアゴニストの分類を含む。
【００１６】
本発明の特定の実施態様では、ＦＸＲアゴニストは、以下の刊行物に開示されているＦＸＲ調節因子として作用する低分子化合物から選択される： 
欧州特許第１３９２７１４号；
欧州特許第１５６８７０６号；
欧州特許第２１２８１５８号、
欧州特許第２２８９８８３号、
特開２００５２８１１５５号；
米国特許出願公開第２００３０２０３９３９号；
米国特許出願公開第２００５０８００６４号；
米国特許出願公開第２００６１２８７６４号；
米国特許出願公開第２００７００１０５６２号
米国特許出願公開第２００７００１５７９６号；
米国特許出願公開第２００８００３８４３５号；
米国特許出願公開第２００８０３００２３５号
米国特許出願公開第２００９００６２５２６号、
米国特許出願公開第２００９０１６３５５２号、
米国特許出願公開第２０１０００９３８１８号、
米国特許出願公開第２０１００１８４８０９号；
米国特許出願公開第２０１１００７７２７３号、
米国特許出願公開第２０１１０１０５４７５号；
米国特許第６９８４５６０号；
米国特許第７６７１０８５号、
国際公開公報第２００００３７０７７号；
国際公開公報第２０００４０９６５号；
国際公開公報第２０００７６５２３号；
国際公開公報第２００１０１７９９４号
国際公開公報第２００３０１５７７１号；
国際公開公報第２００３０１６２８０号；
国際公開公報第２００３０１６２８８号；
国際公開公報第２００３０３０６１２号；
国際公開公報第２００３０６００７８号
国際公開公報第２００３０８０８０３号；
国際公開公報第２００３０９０７４５号；
国際公開公報第２００４００７５２１号
国際公開公報第２００４０４６１６２号
国際公開公報第２００４０４８３４９号；
国際公開公報第２００５０８２９２５号；
国際公開公報第２００５０９２３２８号；
国際公開公報第２００５０９７０９７号；
国際公開公報第２００６０２０６８０号
国際公開公報第２００７０７６２６０号
国際公開公報第２００７０７６２６０号；
国際公開公報第２００７０９２７５１号；
国際公開公報第２００７１４０１７４号
国際公開公報第２００７１４０１８３号
国際公開公報第２００８０００６４３号
国際公開公報第２００８００２５７３号；
国際公開公報第２００８０２５５３９号
国際公開公報第２００８０２５５４０号
国際公開公報第２００８０５１９４２号；
国際公開公報第２００８０７３８２５号；
国際公開公報第２００８１５７２７０号
国際公開公報第２００９００５９９８号
国際公開公報第２００９０１２１２５号、
国際公開公報第２００９０２７２６４号；
国際公開公報第２００９０６２８７４号、
国際公開公報第２００９０８０５５５号；
国際公開公報第２００９１２７３２１号；
国際公開公報第２００９１４９７９５号、
国際公開公報第２０１００２８９８１号；
国際公開公報第２０１００３４６４９号、
国際公開公報第２０１００３４６５７号
国際公開公報第２０１００６９６０４号、
国際公開公報第２０１１０２０６１５号、
国際公開公報第２０１３００７３８７号、
及び国際公開公報第２０１３０３７４８２号。
【００１７】
ＦＸＲアゴニストの具体例は、ＧＷ４０６４（国際公開公報第００／３７０７７号又は米国特許出願公開第２００７／００１５７９６号に開示されている通り）、６−エチル−ケノデオキシコール酸（６ＥＣＤＣＡ）、特に、３α，７α−ジヒドロキシ７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸（ＩＮＴ−７４７とも称される）；６−エチル−ウルソデオキシコール酸、ＩＮＴ−１１０３、ＵＰＦ−９８７、ＷＡＹ−３６２４５０、ＭＦＡ−１、ＧＷ９６６２、Ｔ０９０１３１７、フェキサラミン、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロジヒドロフシジン酸塩、タウロデオキシコール酸、コール酸塩、グリココール酸塩、デオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、ケノデオキシコール酸、７−Ｂ−メチルコール酸、メチルリトコール酸を含むが、これらに限定されない。
【００１８】
幾つかの実施態様では、ＦＸＲアゴニストは、天然胆汁酸、好ましくは、ケノデオキシコール酸［ＣＤＣＡ］又はタウリン−若しくはグリシン−抱合ＣＤＣＡ［タウロ−ＣＤＣＡ又はグリコ−ＣＤＣＡ］、及び天然胆汁酸の合成誘導体、好ましくは、６−エチル−ＣＤＣＡ又はタウリン−若しくはグリシン−抱合６−エチル−ＣＤＣＡ、天然非ステロイドアゴニスト、好ましくは、ジテルペノイド（例えば、カフェストール及びカーウェオール）、あるいは合成非ステロイドＦＸＲアゴニストからは選択されない。
【００１９】
幾つかの実施態様では、ＦＸＲアゴニストは、ＧＷ４０６４、６ＥＣＤＣＡ、及びＣＡＳ登録番号１１９２１７１−６９−９によって特定される化合物（国際公開公報第２００９１２７３２１号に記載されており、ＰＸＬ００７とも命名されている）からなる群から選択される：
【化１】
2018168179.tif 000002
【００２０】
幾つかの実施態様では、ＦＸＲアゴニストは、以下の式：
【化２】
2018168179.tif 000003
で表される化合物である。
【００２１】
幾つかの実施態様では、ＦＸＲアゴニストは、以下の式：
【化３】
2018168179.tif 000004
で表される化合物である。
【００２２】
幾つかの実施態様では、ＦＸＲアゴニストは、以下の式：
【化４】
2018168179.tif 000005
で表される化合物である。
【００２３】
幾つかの実施態様では、ＦＸＲアゴニストは、
【化５】
2018168179.tif 000006
からなる群から選択される。
【００２４】
幾つかの実施態様では、ＦＸＲアゴニストは、国際公開公報第２０１３００７３８７号に開示されている化合物、すなわち、
【化６】
2018168179.tif 000007
2018168179.tif 000008
2018168179.tif 000009
からなる群から選択される。
【００２５】
幾つかの実施態様では、ＦＸＲアゴニストは、国際公開公報第２０１１０２０６１５号に開示されている化合物からなる群、すなわち、以下から選択される：
３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（isoxazαl）−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸
（−）−３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸
（＋）−３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸
３−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸
３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸
４−（４−（（４−（２−（３−カルボキシフェニル）シクロプロピル）−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−３，５−ジクロピリジン１−オキシド
３−（２−（２−クロロ−４−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸
４−（（４−（２−（６−（１／−／−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール
５−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロフェニル（pheπyl））イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ピコリン酸．
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ（dichlcro）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸
１，３−ジヒドロキシ（dιhydroxy）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンゾアート
（＋）−４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（ιsoxazol）−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸（beπzoic acid）
（−）−４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル（dιchlorophenyl））イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸
６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル（dιchlorophenyl））イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
（＋）−６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（ιsoxazoI）−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−ｉ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
（−）−６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル（dιchlorophenyl））イソキサゾール（ιsoxazol）−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（carboxylιc acid）
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（ιsoxazol）−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（benzamιde）
２−（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル（dιchlorophenyl））イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド（benzannido））エタンスルホン酸
４−（（４−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル（dιchlorophenyl））イソキサゾール
４−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸
５−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（ιsoxazol）−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル（ιsopropyl）−ＩＨ−ピラゾール−３−カルボン酸
６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（ιsoxazol）−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−ｉ−イソプロピル（ιsopropyl）−１Ｈ−インダゾール（ιndazole）−３−カルボン酸
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（ιsoxazol）−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−２，６−ジメチル安息香酸（benzoιc acid）
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸
（＋）−２−（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル（dιchlorophenyl））イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド（benzamιdo））エタンスルホン酸（ethanesulfonιc acιd）
２−（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル（dιchlorophenyl））イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル（proρyl））ベンズアミド）酢酸
及び４−（２−（２−クロロ−４−（（４−（２，６−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸。
【００２６】
幾つかの実施態様では、ＦＸＲアゴニストは、国際公開公報第２００９１４９７９５号に開示されている化合物、すなわち、
【化７】
2018168179.tif 000010
からなる群から選択される。
【００２７】
幾つかの実施態様では、ＦＸＲアゴニストは、国際公開公報第２００８０２５５３９号に開示されている化合物、すなわち、
【化８】
2018168179.tif 000011
からなる群から選択される。
【００２８】
幾つかの実施態様では、ＦＸＲアゴニストは、国際公開公報第２００８０２５５４０号に記載されている化合物、すなわち、
【化９】
2018168179.tif 000012
からなる群から選択される。
【００２９】
幾つかの実施態様では、ＦＸＲアゴニストは、国際公開公報第２００９１２７３２１号に記載されている化合物、すなわち、
４−（４−ブロモ−２−エトキシカルボニル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
．  ４−（４−ブロモ−２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
−  ４−（２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
．  ５−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
−  ４−（２−エトキシカルボニル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
−  ５−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
−  ５−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
−  ４−ブロモ−５−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド−５−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−（２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
−  ２−［４−（４−ブロモ−２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
−  ４−（４−クロロ−２−エトキシカルボニル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
−  ４−（２−カルボキシ−４−クロロ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
−  ５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
−  ５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−（４−tert−ブチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
−  ４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
−  ４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
−  ４−ブロモ−５−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（carboxyiic acid）
−  ５−［４−（３−アリル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−（４−tert−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（３−カルボキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸エトキシ−アミド
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸−４−クロロ−５−［４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸−４−クロロ−５−［４−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−（２−カルボキシ−４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
−  ４−（２−カルボキシ−４−クロロ−ベンゾフラン−５−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
−  ４−（４−ブロモ−２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
−  ４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ｛４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
−  ４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
−  ４−ブロモ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−メチル−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２−クロロ（Chlorc）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルＨ−メチル−ベンゾフラン−カルボン酸
−  ５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−メチル−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−メチル−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−メチル−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−メチル−５−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（３−アリル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−メチル−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−（２−カルボキシ−４−シアノ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
−  ４−ブロモ−５−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−エトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸ベンジルアミド
−  ５−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２−アリルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−｛４−［シクロプロパンカルボニル−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−｛４−［（４−クロロ−ベンジル）−シクロプロパンカルボニル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（３−アリルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（３−アリル−２−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−メチル−５−（４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１  Ｉ４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
−  ｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
−  ｛５−［４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
−  ｛４−ブロモ−５−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
−  ｛４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
−  ｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
−  ｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
−  ４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（３−アリル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−メチル−５−［４−（２，３，６−トリクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−｛４−［４−ブロモ−５−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−（４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−シクロプロピルメチル−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
−  ４−クロロ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ｛４−クロロ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
−  ｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ（dichioro）−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
−  ４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
−  ４−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ｛５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
−  ４−クロロ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ｛５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
−  ４−クロロ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ｛４−クロロ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
−  ４−クロロ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ｛４−クロロ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
−  ５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ｛５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
−  ｛４−クロロ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
−  ４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
−  ５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ｛５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
−  ｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
−  ４−ブロモ−５−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［１−（２，３−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−［２−（１Ｈテトラゾール−５−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸terブチルエステル
−  ５−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ４−クロロ−５−［４−（２−メチル−５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
−  ５−［４−（２＞４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸、及びこれらの立体異性体、立体異性体の混合物、又は薬学的に許容し得る塩形態からなる群から選択される。
【００３０】
幾つかの実施態様では、ＦＸＲアゴニストは、国際公開公報第２００８０００６４３号に記載されている化合物、すなわち、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−フェニル−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル）−アセトアミド塩化水素、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルアミド、
４−｛ｌ−［シクロヘキシル−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステルヒドロクロリド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［５，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−ナフタレン−１−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド塩化水素、２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−エトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド塩化水素、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−フェニル−ブチルアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−３−メチル−ブチルアミド塩化水素、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド塩化水素、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−ピリジン−２−イル−アセトアミド塩化水素、
Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロペンチル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド塩化水素、
４−｛ｌ−［シクロヘキシル−（シクロヘキシルカルバモイル−メチル）］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−ナフタレン−２−イル−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
３−｛ｌ−［シクロヘキシル−（シクロヘキシルカルバモイル−メチル）］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル、
２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルアミド、
２−［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルアミド、
２−［２−（ｌＨ−インドール−５−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルアミド、
２−［２−（ｌＨ−インドール−６−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルアミド、
２−［２−（４−アミノ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルアミド、
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−（（Ｒ）１−フェニル−エチル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−フェニル−ブチルアミド、
２−［２−（３−シアノ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［４−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル｝−アセトアミド塩化水素、
３−［ｌ−（ベンジルカルバモイル−シクロペンチル−メチル）−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−ヘキサン酸シクロヘキシルアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド塩化水素、
Ｎ−ベンジル−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−ブチル）−アセトアミド、
４−［ｌ−（ベンジルカルバモイル−シクロペンチル−メチル）−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
Ｎ−シクロペンチル−２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−フェニル−ブチルアミド塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド塩化水素、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロペンチル−アセトアミド塩化水素、
Ｎ−ベンズヒドリル−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−（２−ナフタレン−ｌ−イル−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル）−４−フェニル−ブチルアミド、
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−ｌ−イル）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−フェニル−ブチルアミド、
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−ペンチル−アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミド塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロペンチル−２−（２−ナフタレン−１−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２−［２−（３−シアノ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−４−フェニル−ブチルアミド、
２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルアミド塩化水素、
Ｎ−tert−ブチル−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
４−［  ｌ−（ｌ−ベンジルカルバモイル−３−フェニル−プロピル）−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
４−［  ｌ−（ｌ−シクロヘキシルカルバモイル−３−フェニル−プロピル）−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
２，Ｎ−ジシクロペンチル−２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ナフサ［２，３−ｄ］イミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルアミド、
Ｎ−ベンジル−２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−フェニル−ブチルアミド、
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−（３−イソプロポキシ−プロピル）−アセトアミド、
２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−イソプロピル−４−フェニル−ブチルアミド、
Ｎ−ベンジル−２−シクロペンチル−２−（２−ナフタレン−１−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルアミド、
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
２−［２−（２，３−ジメトキシ（diniethoxy）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−Ｎ−イソプロピル−４−フェニル−ブチルアミド、２−［２−（４−アセチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−４−フェニル−ブチルアミド、
Ｎ−ベンジル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−フェニル−ブチルアミド（butyraniide）塩化水素、
４−［ｌ−（ｌ−イソプロピルカルバモイル−ペンチル）−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
２−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−メチル−ペンタン酸イソプロピルアミド、
２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ブチル−２−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ブチル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−フェニル−ブチルアミド、
２−［２−（４−アセチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−ヘキサン酸イソプロピルアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
２−［２−（４−アセチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−ｏ−トリル−アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセトアミド、
２−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−ヘキサン酸イソプロピルアミド、
４−｛ｌ−［（２−フルオロ−フェニル）−イソプロピルカルバモイル−メチル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル、
２−［２−（３−シアノ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルアミド、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−フェニル−ブチルアミド塩化水素、
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセトアミド、
２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−イソプロピル−４−フェニル−ブチルアミド、
２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルアミド、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−イソプロピル−４−フェニル−ブチルアミド、
Ｎ−ブチル−２−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（２，４−ジメトキシ（diniethoxy）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（３−シアノ−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−Ｎ−イソプロピル−４−フェニル−ブチルアミド、
２−［２−（４−アセチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−イソプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）アセトアミド、
４−｛ｌ−［イソプロピルカルバモイル（carbanioyl）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［ｌ−（イソプロピルカルバモイル−フェニル−メチル）−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（ｌ−メチル−ｌＨ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−４−フェニル−ブチルアミド、
２−［２−（３−シアノ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−ヘキサン酸イソプロピルアミド、
２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−ペンタン酸イソプロピルアミド、
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ブチル−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−シクロヘキサ−３−エニル−Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−シアノ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド塩化水素、
２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド塩化水素、
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アセトアミド、
４−｛［ｌ−シクロペンチル−（シクロペンチルカルバモイル−メチル）］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−キノリン−６−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド塩化水素、
２−［２−（４−アミノ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−５−フェニル−ペンタン酸シクロヘキシルアミド塩化水素、
４−［ｌ−（ｌ−シクロペンチルカルバモイル−３−フェニル−プロピル）−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−スルファモイル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［３−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル｝−アセトアミド塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［４−（ｌＨ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル｝−アセトアミド塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［４−（ｌＨ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（ｌ，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−イソインドール−５−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド塩化水素、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−テトラゾール−ｌ−イル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド塩化水素、
４−［ｌ−（シクロヘキシル−３−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル−メチル）−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル塩化水素、
trans４−（ｌ−｛シクロヘキシル−［（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル塩化水素、
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩化水素、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−フェニル−アセトアミド塩化水素、
４−（ｌ−｛シクロヘキシル−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−メチル｝−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル塩化水素、
４−｛ｌ−［シクロヘキシル−（３−メトキシカルボニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル塩化水素、
４−｛ｌ−［シクロヘキシル−（４−メトキシカルボニル−ブチルカルバモイル）−メチル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル塩化水素、
４−｛ｌ−［シクロヘキシル−（５−メトキシカルボニル−ペンチルカルバモイル）−メチル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル塩化水素、
２−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩化水素、
２−［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
４−｛ｌ−［シクロヘキシル−（３−ホルミルアミノ−フェニルカルバモイル）−メチル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル塩化水素、
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−ナフタレン−１−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピオンアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−フェニル−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル）−アセトアミド、
２−［ｌ−（シクロヘキシル−シクロヘキシルカルバモイル（carbanioyl）−ジエチル（niethyl））−ｌＨ−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−２−イル］−ベンズアミド、
２−［２−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（５−ジエチル（niethyl）−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（ｌＨ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−フラン−２−イル−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル）−アセトアミド、
２−［６−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
（Ｓ）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［ｌ−（シクロヘキシル−シクロヘキシルカルバモイル−メチル）−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−フラン−３−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−メチル−フラン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−ｍ−トリル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−ビニル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，３−ジメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−エチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２−エチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（ｌＨ−インドール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（ｌＨ−インドール−６−イル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−アセチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（２−アセチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２−ジメチルアミノ（diniethylaniino）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−ジエトキシ（niethoxy）−３−ジエチル（niethyl）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−ジエトキシ（niethoxy）−４−ジエチル（niethyl）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２−エトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド（acetaniide）、２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−３−ジエチル（niethyl）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド（acetaniide）、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（５−ジエチル（niethyl）−ｌＨ−インドール−２−イル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−アセトアミド（acetaniide）、
２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（５−フルオロ−ｌＨ−インドール−２−イル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−アセトアミド（acetaniide）、
２−（２−ベンゾチアゾール−６−イル−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，５−ジメトキシ（diniethoxy）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−ジフルオロジエトキシ（niethoxy）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−アセトアミド（acetaniide）、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−トリフルオロジエチル（niethyl）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−アセトアミド（acetaniide）、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−ブロモ（Bronio）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−トリフルオロジエトキシ（niethoxy）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−アセトアミド（acetaniide）、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（７−エトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−５−ジエチル（niethyl）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、２−［２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−６−ジエチル（niethyl）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−キノキサリン−６−イル−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル）−アセトアミド、
２−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド（acetaniide）、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−ベンゾイル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−シアノ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２−フェノキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［２−（ｌ，ｌ，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［３−（ｌ，ｌ，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−｛２−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジクロロ−５−スルファモイル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−ピリジン−２−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−キノリン−３−イル−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−キノリン−４−イル−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル）−アセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−トリフルオロジエチル（niethyl）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルアミド、
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−トリフルオロジエチル（niethyl）−フェニル）−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−ｐ−トリル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
（Ｓ）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（６−フルオロ−２−ピリジン−２−イル−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（ｌＨ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（ｌ，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（ｌＨ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
２−［５−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド、
２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
（Ｓ）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド、
２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロペンチル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−ヘプタン酸シクロヘキシルアミド、
（Ｓ）−２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロペンチル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド（acetaniide）、２−［ｌ−（シクロヘキシル−シクロヘキシルカルバモイル−メチル）−５，６−ジフルオロ−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル）−アセトアミド、
２−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［６−クロロ−ｌ−（シクロヘキシル−シクロヘキシルカルバモイル−メチル）−５−フルオロ−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
２−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジン−２−イル−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、２−［６−クロロ−２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［６−クロロ−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−３−エチル−ペンタン酸シクロヘキシルアミド、
２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（ｌ−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アセトアミド、
２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（ｌ−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アセトアミド、２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（ｌ−イソプロピル−２−ジエチル（niethyl）−プロピル）−アセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド（acetaniide）、（Ｓ）−２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド、
２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−フルオロ−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−６−ジエトキシ（niethoxy）−ベンゾイミダゾール（benzoiniidazol）−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロペンチル−２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロペンチル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、２−［２−（３−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロペンチル−アセトアミド、
２−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロペンチル−アセトアミド、
２−シクロブチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド、
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロペンチル−アセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２，Ｎ−ジシクロペンチル−アセトアミド、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［６−メトキシ−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、
２−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロブチル−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−２−シクロブチル−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド、及び
Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロペンチル−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−アセトアミド、並びにこれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルからなる群から選択される。
【００３１】
幾つかの実施態様では、ＦＸＲアゴニストは、米国特許第２００９２１５７４８号に記載されている化合物、すなわち、
（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−４，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１，６−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチレン−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチレン−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−テトラメチレン−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−トリメチレン−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸シクロブチルアミド；
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸シクロブチルアミド；
３−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルアミド；
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−９−（３−メチル−ブチリルアミノ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−９−フェニルアセチルアミノ−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸シクロブチルアミド；
３−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸シクロブチルアミド；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル（benzoy1））−１，４，４−トリメチル（trimethy1）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ（pyrro1o）［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸２−エチル（ethy1）エステル８−イソプロピル（isopropy1）エステル；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル（benzoy1））−４，４−ジメチル（dimethy1）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ（pyrro1o）［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸２−エチル（ethy1）エステル８−イソプロピル（isopropy1）エステル；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸ジメチルエステル；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸ジエチルエステル；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−４，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−８−カルボン酸エチルエステル；
６−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−Ｄ］アゼピン−８−カルボン酸エチルエステル；
６−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−Ｄ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステル；
９−（１−ベンジル−３，３−ジメチル−ウレイド）−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
９−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
９−（アセチル−メチル−アミノ）−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
９−［ベンジル−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−アミノ］−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
９−ジメチルアミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
９−フルオロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
９−フルオロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルアミド；
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；
９−フルオロ−３−シクロヘキサンカルボニル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
シクロブチル  ３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキサミド；
ジエチル  ３−（４−フルオロベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシラート；
エチル１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール５−カルボキシラート；
エチル１，１−ジメチル−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシラート；
エチル３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシラート；
エチル３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシラート；
エチル３−（４−クロロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシラート；
エチル３−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシラート；
エチル３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシラート；
エチル３−（４−フルオロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシラート；
イソプロピル３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシラート；
イソプロピル３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシラート；
ｎ−プロピル３（４−フルオロベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシラート；及び
ｎ−プロピル３（４−フルオロベンゾイル）−２−メチル−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシラート
からなる群選択される。
【００３２】
幾つかの実施態様では、ＦＸＲアゴニストは、国際公開公報第２０１３０３７４８２号に開示されている化合物から選択される化合物、すなわち、
４−（（（６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸；
３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸；
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸；
５−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；
６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；
３−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）安息香酸；
５−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；
４−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）安息香酸；
３−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）安息香酸；及び
５−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチン酸
からなる群から選択される。
【００３３】
本発明において有用な更なるＦＸＲアゴニストは、その教示全体が参照により本明細書に組み入れられる国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／３０９４７号に記載されているアッセイ等に基づいて当業者がルーチン的に同定することができる。典型的に、ＦＸＲアゴニストは、核受容体−ペプチドアッセイを用いて同定される。このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）を利用し、そして、推定リガンドがＦＸＲに結合するかどうかを試験するために用いることができる。ＦＲＥＴアッセイは、転写活性化に必要な活性化補助因子タンパク質との相互作用を促進する核受容体において、リガンドが立体構造の変化を誘導するという原理に基づいている。ＦＲＥＴでは、蛍光ドナー分子は、（通常、蛍光分子である）アクセプタ分子に対する非放射性双極子間相互作用を介してエネルギーを転移する。
【００３４】
典型的に、本発明のＦＸＲアゴニストは、処置上有効な量で被験体に投与される。上記ＦＸＲアゴニストの「処置上有効な量」とは、任意の医学的処置に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比で、Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するのに十分なＦＸＲアゴニストの量を意味する。しかし、本発明の化合物及び組成物の合計日用量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者についての具体的な処置上有効な用量レベルは、処置される障害及び該障害の重篤度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、全身健康、性別、及び食生活；使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路、及び排出速度；処置期間；使用される具体的なアゴニストと併用される薬物；並びに医学分野で周知の類似要因を含む、様々な要因に依存する。例えば、所望の処置効果を達成するのに必要な用量よりも低いレベルの化合物の用量で開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させることは、十分に当技術分野の技術の範囲内である。しかし、生成物の日用量は、成人１人当たり１日当たり０．０１〜１，０００mgという広範囲にわたって変動し得る。好ましくは、処置される患者に対する投与量を症状に合わせて調整するために、組成物は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０、及び５００mgの活性成分を含有する。医薬は、典型的に、約０．０１mg〜約５００mgの活性成分、好ましくは１mg〜約１００mgの活性成分を含有する。有効量の薬物は、通常、１日当たり０．０００２mg/kg（体重）〜約２０mg/kg（体重）、特に、１日当たり約０．００１mg/kg（体重）〜７mg/kg（体重）の投与量レベルで供給される。
【００３５】
上記処置レジメンのいずれかを、ＨＢＶに感染していると診断された個体に投与してよい。上記処置レジメンのいずれかを、ＨＢＶ感染症に対する以前の処置が不奏効であった個体（処置不奏効患者）に投与してよい。「処置不奏効患者」とは、本明細書で使用するとき、一般的に、ＨＢＶに対する以前の処置に応答しなかったＨＢＶ感染患者（「非応答者」と称する）又は最初は以前の処置に応答していたが、処置応答が維持されなかった患者（「再発者」と称する）を指す。以前の処置及び現行の処置は、一般的に、ラミブジン（Epivir）、アデホビル（Hepsera）、テノホビル（Viread）、テルビブジン（Tyzeka）、及びエンテカビル（Baraclude）、並びに２つの免疫系調節因子インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Pegasys）、及びインターフェロンアルファ−２ｂ（ViraferonPeg ou Introna）等の抗ウイルス薬による処置を含んでよい。
【００３６】
特に、本発明に係るＦＸＲアゴニストは、逆転写酵素阻害剤、ラミブジン（Epivir）、アデホビル（Hepsera）、テノホビル（Viread）、テルビブジン（Tyzeka）、及びエンテカビル（Baraclude）等、並びに免疫系調節因子、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Pegasys）、又はインターフェロンアルファ−２ｂ（ViraferonPeg ou Introna）等の抗ウイルス薬による処置を含む、現行の処置と組み合わせて被験体に投与してもよい。
【００３７】
本発明のＦＸＲアゴニストは、薬学的に許容し得る賦形剤及び任意で徐放性マトリクス（例えば、生分解性ポリマー）と合わせて、医薬組成物を形成し得る。
【００３８】
「薬学的に」又は「薬学的に許容し得る」とは、必要に応じて、哺乳類、特にヒトに投与したとき、副作用、アレルギー反応、又は他の有害反応を生じさせない分子実体及び組成物を指す。薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とは、非毒性の固体、半固体、又は液体の充填剤、希釈剤、封入材料、又は任意の種類の製剤補助剤を指す。
【００３９】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、又は直腸内に投与するための本発明の医薬組成物では、活性成分を、単独で又は別の活性成分と組み合わせて、単位投与形態で、従来の医薬サポートとの混合物として、動物及びヒトに投与してよい。好適な単位投与形態は、錠剤、ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤、並びに経口用の懸濁剤又は液剤等の経口経路形態、舌下及び頬側投与形態、エアゾール、インプラント、皮下、経皮、局部、腹腔内、筋肉内、静脈内、皮下、経皮、くも膜下腔内、及び鼻腔内投与形態、並びに直腸内投与形態を含む。
【００４０】
特に、医薬組成物は、注射することができる製剤について薬学的に許容し得るビヒクルを含有する。これらは、特に、等張滅菌生理食塩水（リン酸一ナトリウム若しくは二ナトリウム、塩化ナトリウム、カリウム、カルシウム、若しくはマグネシウム等、又はこのような塩の混合物）であってもよく、症例に応じて滅菌水又は生理食塩水を添加したときに注射液を構成することができる、乾燥、特に凍結乾燥組成物であってもよい。
【００４１】
注射可能な用途に好適な医薬形態は、滅菌水溶液又は分散液；ゴマ油、ピーナッツ油、又は水性プロピレングリコールを含む製剤；並びに滅菌注射溶液又は分散液を即時調製するための滅菌粉末を含む。全ての場合において、該形態は、滅菌されていなければならず、そして、容易に注射可能である程度に流体でなければならない。それは、製造及び保存条件下で安定でなければならず、そして、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用から保護されなければならない。
【００４２】
遊離塩基又は薬学的に許容し得る塩として本発明の化合物を含む溶液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中、並びに油中で分散液を調製してもよい。通常の保存及び使用条件下で、これら調製品は、微生物の成長を妨げるために保存剤を含有する。
【００４３】
本発明のＦＸＲアゴニストは、中性又は塩の形態の組成物に製剤化することができる。薬学的に許容し得る塩は、（タンパク質の遊離アミノ基と形成される）酸付加塩を含み、そして、これは、例えば、塩酸若しくはリン酸等の無機塩、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等の有機塩と形成される。また、遊離カルボキシル基と形成される塩は、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、又は第二鉄等の無機塩基、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカイン等の有機塩基から誘導され得る。
【００４４】
また、担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、これらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であってよい。例えば、レシチン等のコーティングを使用することによって、分散液の場合は必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持することができる。微生物の作用は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤及び抗真菌剤によって阻害することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続性吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅延させる剤を組成物中で使用することによって実現し得る。
【００４５】
滅菌注射液は、必要に応じて、様々な比率の上に列挙した他の成分と共に、必要量の活性ポリペプチドを適切な溶媒中に配合し、次いで、滅菌濾過することによって調製される。一般的に、分散液は、塩基性分散媒と上に列挙したものから必要な他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに、様々な滅菌活性成分を配合することによって調製される。滅菌注射液を調製するための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これにより、活性成分の粉末に加えて、その既に滅菌濾過された溶液から任意の更なる所望の成分が得られる。
【００４６】
製剤化する際、溶液は、投薬製剤に適合する方法で、そして、例えば、処置上有効な量で投与される。製剤は、例えば、上記注射液の種類等の様々な投薬形態で容易に投与されるが、薬物放出カプセル等を使用してもよい。
【００４７】
水溶液中で非経口的に投与する場合、例えば、溶液は、必要に応じて好適に緩衝すべきであり、そして、まず十分な生理食塩水又はグルコースで液体希釈剤を等張にする。これら特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内の投与に特に好適である。これに関連して、使用することができる滅菌水性媒体は、本開示に鑑みて当業者にわかるであろう。例えば、１回分の投薬量を等張ＮａＣｌ溶液 １mLに溶解させ、そして、皮下注入流体 １０００mLに添加するか、又は注入の提案部位に注射してよい。投薬量の何らかの変動は、処置される被験体の状態に依存して必然的に生じるであろう。投与に責任のある人物が、いかなる場合も、個々の被験体について適切な用量を決定する。
【００４８】
本発明のＦＸＲアゴニストは、１用量当たり約０．０００１〜１．０ミリグラム、又は約０．００１〜０．１ミリグラム、又は約０．１〜１．０、又は更には約１０ミリグラム程度を含むように、処置混合物内で製剤化してよい。複数回の用量を投与してもよい。
【００４９】
静脈内又は筋肉内注射等の非経口投与のために製剤化される本発明の化合物に加えて、他の薬学的に許容し得る形態は、例えば、経口投与用の錠剤又は他の固体；リポソーム製剤；持続放出性カプセル剤；及び現在使用されている任意の他の形態を含む。
【００５０】
以下の図面及び実施例によって本発明を更に説明する。しかし、これら実施例及び図面は、いかなる手段によっても、本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】ＦＸＲ調節因子の存在下における、ＨＢＶ感染ＨｅｐａＲＧ細胞株の上清中の表面ＨＢｓ抗原（ＨＢｓＡｇ）の分泌。  分化したＨｅｐａＲＧ細胞をＨＢＶに感染させ（１００geq/細胞、２４時間）、次いで、指定濃度（μM）のＦＸＲ調節因子で３回連続処理した（感染後４、７、及び１１日目）。ＨＢｓＡｇ（Architec Abbott）を定量するために、感染後１４日目に細胞上清を回収した。
【図２Ａ】ＨＢＶ感染ＨｅｐａＲＧの上清中のＨＢＶ表面（ＨＢｓＡｇ）抗原、コア（ＨＢｅＡｇ）抗原、及びＨＢＶ  ＤＮＡの分泌。  分化したＨｅｐａＲＧ細胞をＨＢＶに感染させ（１００geq/細胞、２４時間）、次いで、指定濃度（μM）のＦＸＲアゴニスト及びアンタゴニスト、又はＦＸＲ不活性胆汁酸ＵＤＣＡで３回連続処理した（感染後４、７、及び１１日目）。ｒｃＤＮＡプライマーを用いて定量ＰＣＲによってＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ（Architec Abbott）、又はＨＢＶ  ＤＮＡを定量するために、感染後１４日目に細胞上清を回収した（ｎ＝３±ＳＥＭ）。Ａ−ＦＸＲアゴニストであるＧＷ４０６４及び６ＥＣＤＣＡは、いずれも、用量依存的に上清中でＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇの分泌を阻害するが、一方、ＵＤＣＡ及び０５２ＥＤＬ１３３は、抗原分泌に対して全く効果を有しない。
【図２Ｂ】ＨＢＶ感染ＨｅｐａＲＧの上清中のＨＢＶ表面（ＨＢｓＡｇ）抗原、コア（ＨＢｅＡｇ）抗原、及びＨＢＶ  ＤＮＡの分泌。  分化したＨｅｐａＲＧ細胞をＨＢＶに感染させ（１００geq/細胞、２４時間）、次いで、指定濃度（μM）のＦＸＲアゴニスト及びアンタゴニスト、又はＦＸＲ不活性胆汁酸ＵＤＣＡで３回連続処理した（感染後４、７、及び１１日目）。ｒｃＤＮＡプライマーを用いて定量ＰＣＲによってＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ（Architec Abbott）、又はＨＢＶ  ＤＮＡを定量するために、感染後１４日目に細胞上清を回収した（ｎ＝３±ＳＥＭ）。Ｂ−ＦＸＲアゴニストであるＧＷ４０６４及び６ＥＣＤＣＡは、いずれも、用量依存的に上清中で感染性ＨＢＶ  ＤＮＡ陽性ウイルス粒子の分泌を阻害する。ＵＤＣＡ及び０５２ＥＤＬ１３３は、ビリオン分泌に対して全く効果を有しないか又は限定的な効果しか有しない。
【図２Ｃ】ＨＢＶ感染ＨｅｐａＲＧの上清中のＨＢＶ表面（ＨＢｓＡｇ）抗原、コア（ＨＢｅＡｇ）抗原、及びＨＢＶ  ＤＮＡの分泌。  分化したＨｅｐａＲＧ細胞をＨＢＶに感染させ（１００geq/細胞、２４時間）、次いで、指定濃度（μM）のＦＸＲアゴニスト及びアンタゴニスト、又はＦＸＲ不活性胆汁酸ＵＤＣＡで３回連続処理した（感染後４、７、及び１１日目）。ｒｃＤＮＡプライマーを用いて定量ＰＣＲによってＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ（Architec Abbott）、又はＨＢＶ  ＤＮＡを定量するために、感染後１４日目に細胞上清を回収した（ｎ＝３±ＳＥＭ）。Ｃ−ＦＸＲアゴニストであるＰＸＬ００７は、用量依存的に、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、及びＨＢＶ  ＤＮＡを抑制する。
【図３】ＦＸＲアゴニストの存在下又は非存在下における、ＨｅｐａＲＧ細胞内でのＨＢＶコアタンパク質（ＨＢｃ）の発現。  カバーガラス上で成長させた分化したＨｅｐａＲＧ細胞を感染させ、そして、図１のレジェンドに記載の通り処理した（ｎ＝３±ＳＥＭ）。感染後１４日目に細胞を固定し、そして、抗ＨＢｃ抗体を用いる免疫細胞化学を実施した。蛍光顕微鏡により、ＦＸＲアゴニストであるＧＷ４０６４及び６ＥＣＤＣＡが、感染細胞においてＨＢｃの発現を劇的に低下させることが明らかになった。ＵＤＣＡ及び０５２ＥＤＬ１３３は、ＨＢｃの発現を調節していないように見える。
【図４】ＦＸＲアゴニストの存在下又は非存在下における、ＨＢＶ感染ＨｅｐａＲＧ細胞株中のＨＢＶプレゲノム／プレコアｍＲＮＡ及びｃｃｃＤＮＡの発現。  分化したＨｅｐａＲＧ細胞を感染させ、そして、図１のレジェンドに記載の通り処理した。細胞を溶解させ、そして、ＲＮＡを抽出し、次いで、定量ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）のためにｃＤＮＡに逆転写するか（Ａ）、又はノーザンブロット実験で用いた（Ｂ）。同じ実験を繰り返し、そして、ＤＮＡを抽出した。Plasmid-safe DNAaseで処理した後、特異的ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡプライマー及びTaqManプローブを用いてｑＰＣＲ実験によってｃｃｃＤＮＡ発現を定量した（ｎ＝３±ＳＥＭ）（Ｃ）。ｃｃｃＤＮＡの定量は、βグロビン遺伝子の数に対して正規化した。ＨＢＶプレゲノム遺伝子に加えて、正規化のために３つのハウスキーピング遺伝子の発現レベルを定量した（ｎ＝３±ＳＥＭ）。ＦＸＲアゴニストであるＧＷ４０６４及び６ＥＣＤＣＡは、いずれも、用量依存的にＨＢＶプレゲノム／プレコアｍＲＮＡの発現を阻害する。この低減は、ノーザンブロットで確認される（３．４〜３．５Kbのバンド）。濃度測定グラフにおいて分かる通り、他のＨＢＶ  ｍＲＮＡ（Ｓ：２．１〜２．４Kb；Ｘ：０．７Kb）の発現も低下する（ｎ＝３±ＳＥＭ）。また、ＦＸＲアゴニストで処理した後、ｃｃｃＤＮＡレベルも５０％超低下した。
【図５】ＨＢＶ感染ＨｅｐａＲＧ細胞の上清中における、ＦＸＲアゴニストによるＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇの分泌の調節に対するＨＢＶ侵入阻害剤シクロスポリンＡの効果。  分化したＨｅｐａＲＧ細胞を感染させ、そして、図１のレジェンドに記載の通り処理した。既に記載されている通常のプロトコールに加えて、ＨＢＶ感染中（すなわち、２４時間）又はＦＸＲαアゴニストによる１回目の処理中（すなわち、７２時間；感染後４日目〜７日目）のいずれかにシクロスポリンＡ（ＣｙＡ）で細胞を処理した。ＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇを定量するために、感染後１４日目に細胞上清を回収した（ｎ＝３±ＳＥＭ）。Ａ）ＨＢＶ感染中のＣｙＡ処理は、用量依存的にウイルスの侵入を阻害し、そして、ＦＸＲアゴニストによる処理後のＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇの分泌の減少を妨げない。Ｂ）感染後のＣｙＡ処理は、ＦＸＲアゴニストの存在下でも非存在下でも、ＨＢＶ抗原分泌に対して全く効果を有しない。
【図６】ＦＸＲとＨＢｘタンパク質との免疫共沈降アッセイ。  融合タンパク質３ＸＦ−ＨＢｘ及びＧｌｕｃ−ＦＸＲをコードしているプラスミドをＨＥＫ２９３Ｔ細胞に同時導入した。感染の４８時間後、細胞を溶解させ、そして、予め抗３ＸＦ抗体と結合させたDynabeads（登録商標）プロテインＧを用いて免疫共沈降を実施した。細胞溶解物及び免疫共沈降生成物を、ウェスタンブロットによって分析し；ＦＸＲ発現を抗Ｇｌｕｃ抗体で検出した。対照（Ｇｌｕｃ−ＦＸＲのみ）又は試験細胞（Ｇｌｕｃ−ＦＸＲ及び３ＸＦ−ＨＢｘの共発現）中のＦＸＲ発現は、左のウェスタンブロットにおいて示されている通り、同程度であった。抗３ＸＦ抗体を用いた免疫沈降後、ＦＸＲ融合タンパク質は、試験条件下では明らかに検出されたが、対照では検出されなかった（右のウェスタンブロット）。これら観察結果は、ウイルスＨＢｘタンパク質と核受容体ＦＸＲとの間の相互作用を強く示唆している。
【図７】ＦＸＲ及びそれによって調節される遺伝子のうちの２つのｍＲＮＡ発現。  分化したＨｅｐａＲＧ細胞を感染させ、そして、図１のレジェンドに記載の通り処理した。細胞を溶解させ、そして、ＲＮＡを抽出し、次いで、ｑＰＣＲのためにｃＤＮＡに逆転写した。対象となる３つの遺伝子：ＦＸＲα、ＳＨＰ、及びＡＰＯＡ１に加えて、正規化のための３つのハウスキーピング遺伝子の発現レベルを定量した（ｎ＝３±ＳＥＭ）。ＦＸＲアゴニストであるＧＷ４０６４及び６ＥＣＤＣＡは、用量依存的にＦＸＲ  ｍＲＮＡの発現を阻害する。ＳＨＰ及びＡＰＯＡ１は、ＦＸＲの調節下にある２つの遺伝子である：ＳＨＰは、ＦＸＲによって誘導されるが、ＡＰＯＡ１は抑制される。ここで、ＳＨＰ  ｍＲＮＡの発現は、ＧＷ４０６４及び６ＥＣＤＣＡ処理によって増加するが、ＡＰＯＡ１  ｍＲＮＡの発現は減少する。これは、発現の低下にもかかわらず、ＦＸＲが活性化されたことを示唆する。
【図８】ラミブジン、強力なヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤によるＦＸＲアゴニストの同時処理。  分化したＨｅｐａＲＧ細胞を感染させ、そして、図１のレジェンドに記載の通り処理した。感染後１４日目に細胞上清を回収した。（Ａ）ＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇの分泌の定量。（Ｂ）ＤＮＡ抽出による分泌された感染性粒子の定量及びｑＰＣＲによる定量。１０μM ラミブジンによる処理は、ＨＢＶ抗原の分泌に対して非常に限定的な効果しか有しないが、一方、そのＨＢＶ  ＤＮＡ分泌に対する効果は、細胞上清中のＨＢＶ  ＤＮＡを９７％減少させるというほとんど完全なものである。
【００５２】
実施例：
方法：
ヒト肝細胞癌（cellularhepato carcinoma）に由来するＨｅｐａＲＧ株は、規定条件下で４週間培養した後、分化し、そして、肝細胞の多くの表現型形質を回復する（Hantz O. et al. , 2009. J Gen Virol 90: 127-135）。分化後、これら細胞は、ＨｅｐＧ２．２．１５株によって産生されるＨＢＶビリオンに高ＭＯＩで感染しやすくなる。これら条件下では、感染後２週間目にウイルスの産生を観察することができる。この系により、細胞への侵入、ウイルスゲノムの核への移行、ｃｃｃＤＮＡの修復及び合成、プレゲノム及びウイルスｍＲＮＡの転写を含む、ウイルス複製サイクルのほとんどの工程に加えて、ウイルスタンパク質の合成、感染性ビリオンのアセンブリ及び分泌、並びにウイルスタンパク質ＨＢｓ及びＨＢｅの分泌を伴う複製サイクルのより後期についての研究が可能になる。  
【００５３】
したがって、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞株から調製されたＨＢＶ感染性ビリオンストックに感染した後の、ＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇ並びにビリオンが取り込まれたＤＮＡの細胞培養上清への分泌をモニタリングすることが、ＨｅｐａＲＧ系によって可能になる。また、この系により、プレゲノム及びウイルスｍＲＮＡ、並びに細胞質複製中間体及びｃｃｃＤＮＡの合成をモニタリングすることが可能になる。アルブミン及びアポリポタンパク質Ｂとしての肝臓マーカーの定量を含む、細胞生理及び細胞分化機能に対する分子の効果について調べた。ＦＸＲ  ｍＲＮＡ、並びに発現がＦＸＲの制御下にあるＳＨＰ及びａｐｏＡ１をコードしているｍＲＮＡを分析及び定量することによって、細胞胆汁酸経路に対する化合物の効果をモニタリングした。
【００５４】
結果：
ＦＸＲアゴニストは、強力なＨＢＶ複製阻害剤である：
まず、これまでに記載されておらず、そして、ＦＸＲ活性のオリジナル又はレファレンス調節因子である分子のパネルを、Ramiere C, et al., 2008, J Virol; 82: 10832-10840に記載の通り、Ｈｕｈ−７細胞株において、２つのＦＸＲ応答エレメントを含有するＨＢＶ  Ｅｎｈ２／コアプロモータ領域の制御下にあるレポーター遺伝子の発現について試験した。次いで、それぞれ、ＦＸＲの転写制御下あるレポーター遺伝子の発現の増加又は減少に基づいて、分子をＦＸＲのアゴニスト又はアンタゴニストとして分類した。一部の分子は、中間のプロファイルを有しており、別々に試験したときは中程度のアゴニストであり、そして、レファレンスアゴニストに対する競合状態で試験したときは弱いアンタゴニストであった（データ不掲載）。まず、最も強力でありかつ代表的な化合物を、ＨｅｐＧ２．２．１５において産生されるＨＢＶに自然に感染したＨｅｐａＲＧ細胞培養系の細胞上清において、ＨＢｓＡｇの合成及び分泌に対する効果について評価した（図１）。予想外なことに、最も強力なアンタゴニスト（すなわち、１００ＥＤ００３８、１００ＥＤ０１３６、１００ＥＤ０１３７、及び１００ＥＤ０１６６）並びに国際公開公報第２００７０５２８４３号（武田薬品工業株式会社、大阪、日本）に記載されているレファレンスアンタゴニスト０５２ＥＤＬ１３３は、ＨＢｓＡｇ分泌に対してほとんど又は全く効果を有していなかった。驚くべきことに、アゴニストＧＷ４０６４（例えば、国際公開公報第００／３７０７７号又は米国特許出願公開第２００７／００１５７９６号に開示されている）は、ＨＢｓＡｇ分泌に対して強力かつ用量依存的な阻害効果を有していた（１０μＭで約７０％阻害）。ＰＸＬ０９１４（４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（国際公開公報第２００９１２７３２１号））、ＰＸＬ０９２４（５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（国際公開公報第２００９１２７３２１号））、及びＰＸＬ０７４３（４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（国際公開公報第２００９１２７３２１号））等の部分アゴニストは、中間の阻害プロファイルを有していた。したがって、一部の分子は、用量依存的にＨＢｓＡｇの産生を減少させた。レポーター遺伝子コンストラクトを用いたＨｕｈ−７細胞におけるスクリーニング試験によって、活性分子をそのアンタゴニスト、アゴニスト、「部分」アゴニストに分類した場合、以前の確率に対して、ＨＢｓＡｇの産生に対する阻害効果は、分子が強力なＦＸＲアゴニストである傾向と共に増大すると思われる。
【００５５】
この知見を確認するために、本発明者らは、次に、幾つかの分子、レファレンスＦＸＲアンタゴニスト０５２ＥＤＬ１３３（上記を参照）、２つの十分に特性評価されているＦＸＲアゴニスト（異なる化学的分類に属する）ＧＷ４０６４（上記を参照）及び６ＥＣＤＣＡ（胆汁酸塩誘導体かつ強力なＦＸＲアゴニスト、現在原発性胆汁性肝硬変及びインスリン抵抗性について臨床試験中、上記を参照）、並びに胆汁酸塩類似体ウルソデオキシコール酸（ursodesoxycholic acid）（ＦＸＲリガンドではない）(Parks DJ1, et al. Science. 1999 May 21;284(5418):1365-8. Makishima M1, et al. Science. 1999 May 21;284(5418):1362-5)について試験した。図２Ａは、ＧＷ４０６４及び６ＥＣＤＣＡのみが、１０日間の処理後、感染細胞のＨｅｐａＲＧ上清中においてＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇの分泌に対して用量依存的かつ強力な阻害効果を有していたことを示す。胆汁酸塩ウルソデオキシコール酸塩は、いずれの用量でもウイルスタンパク質の分泌を阻害せず、そして、ＦＸＲアンタゴニスト０５２ＥＤＬ１３３は、ほとんど又は全く効果を有していなかった。上清中においてウイルスＤＮＡの分泌に対するこれら分子の効果を試験したときも、同様の知見が観察された（図２Ｂ）。２つのアゴニストでは最大８０％の強い阻害が観察されたが、ＵＤＣＡは、ウイルスＤＮＡの分泌を調節しなかった。しかし、アンタゴニスト０５２ＥＤＬ１３３は、１０μMにおいて、分泌されるウイルスＤＮＡの量を中程度低減した（約２０％阻害）ことに留意すべきである。最後に、ＣＡＳ登録番号１１９２１７１−６９−９によって特定される化学的に異なるＦＸＲアゴニストＰＸＬ００７（国際公開公報第２００９１２７３２１号に記載）のウイルス複製に対する活性について、同じアッセイで試験した。このＦＸＲアゴニストも、ウイルスタンパク質及びＤＮＡの分泌を強く阻害した（図２Ｃ）。
【００５６】
本発明者らは、免疫蛍光によってウイルスコアタンパク質ＨＢｃの細胞発現に対するＧＷ４０６４及び６ＥＣＤＣＡの効果について更に調べた（図３）。この場合も、両ＦＸＲアゴニストは、感染細胞においてＨＢｃ発現を強く阻害したが、ＵＤＣＡ及び０５２ＥＤＬ１３３は、ＨＢｃ合成を顕著には修飾しなかった。
【００５７】
最後に、本発明者らは、ＧＷ４０６４及び６ＥＣＤＣＡ、並びにｃｃｃＤＮＡリザーバの変異で処理した又は処理していない感染細胞において定量ＲＴ−ＰＣＲ及びノーザンブロッティングによってウイルスＲＮＡの量を定量した（図４）。２つの３．４及び３．５プレコア並びにプレゲノムＲＮＡの存在は、定量ＲＴ−ＰＣＲによって測定したとき、ＦＸＲアゴニストによって用量依存的に最大７５％減少した（パネルＡ）。３つの分類のウイルスｍＲＮＡ、すなわち、３．４及び３．５プレコア並びにプレゲノムｍＲＮＡ、２．１〜２．４Ｓ  ｍＲＮＡ、並びに０．７Ｘ  ｍＲＮＡの存在は、ノーザンブロッティングによって測定したとき、１０μMにおいて同程度減少した（パネルＢ）。興味深いことに、ｃｃｃＤＮＡリザーバも、１０μMの２つのアゴニストで処理した後、５０％超減少した（パネルＣ）。 
【００５８】
作用機序
最近、ナトリウム・タウロコール酸共輸送体ペプチド（ＮＴＣＰ）が、肝細胞の側底細胞膜においてＨＢｓＡｇの受容体として同定された。ＮＴＣＰの発現は、ウイルスの肝細胞への侵入に必須である。ナトリウム・タウロコール酸共輸送ポリペプチドは、ヒトＢ型及びＤ型肝炎ウイルスの機能的受容体である（Yan H. et al. Elife (Cambridge). 2012 Nov 13;1:e00049. doi: 10.7554/eLife.00049）。ＨＢＶ及び胆汁酸は、ＮＴＣＰにおいて共通の結合部位を共有しており、そして、受容体について競合している（Yan H. et al. J Virol. 2014 Mar;88(6):3273-84. doi: 10.1128/JVI.03478-13. Epub 2014 Jan 3）。ＦＸＲアゴニストは、胆汁酸から直接誘導される分子であるか又は胆汁酸と幾つかの分子決定基を共有しているので、ＦＸＲアゴニストは、受容体についての競合を通してウイルスの侵入だけを阻害している可能性がある。したがって、本発明者らは、ＮＴＣＰに媒介される胆汁酸の取り込みを阻害し、プレＳ１ペプチド結合部位と同一であるか又は重複している部位でＮＴＣＰに結合する分子であるシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）のＦＸＲアゴニストへの添加の効果について試験した（Nkongolo S, et al. J Hepatol. 2014 Apr;60(4):723-31. doi: 10.1016/j.jhep.2013.11.022. Epub 2013 Dec 1）。感染中に漸増濃度のＣｓＡを培養培地に導入したとき、予想通り、ＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇ分泌の阻害とともにＨＢＶ侵入との用量依存的競合が観察された。ＧＷ４０６４又は６ＥＣＤＣＡによる処理は、ウイルスタンパク質の分泌を更に減少させた（図５Ａ）。それに対して、感染期間後のＣｓＡの添加は、保存されているＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇの分泌を伴うＨＢＶ複製に対して全く効果を有しておらず、ＦＸＲアゴニストの効果も調節しなかった（図５Ｂ）。既に報告した通り、この系における培養中にウイルスがほとんど又は全く拡大しないことを考慮して、本発明者らは、ＦＸＲアゴニストの抗ウイルス活性が、ＮＴＣＰの直接阻害とは関係しておらず、感染サイクルのより後期の工程を変調するものであると結論付ける。
【００５９】
本発明者らは、次に、タグ付のウイルスタンパク質及びＦＸＲを用いる免疫共沈降によって、ウイルスタンパク質がＦＸＲに干渉し得るかどうかを調べた。本発明者らは、ＨＢｘウイルスタンパク質及びＦＸＲが、一方又は他方のタンパク質に対する抗体によって免疫沈降し得ることを見出した（図６）。このデータは、ＨＢｘとＦＸＲとの間の相互作用を示唆しており、これは、ウイルスがＦＸＲ活性を密接に調節するという仮説を補強するものである。
【００６０】
次に、本発明者らは、ＦＸＲ自体、並びにその発現がそれぞれＦＸＲの正及び負の制御下にある２つの遺伝子であるＳＨＰ及びＡｐｏＡ１をコードしているｍＲＮＡの発現レベルに対するＦＸＲアゴニストの効果について調べた。本発明者らは、ＦＸＲアゴニストＧＷ４０６４及び６ＥＣＤＣＡによる１０日間の処理が、ＳＨＰ  ｍＲＮＡの発現を増加させ、そして、ＡｐｏＡ１  ｍＲＮＡの発現を減少させることを見出し、これは、実際にＦＸＲアゴニストがＦＸＲ活性を増強したことを示す（図７）。興味深いことに、ＦＸＲ  ｍＲＮＡ発現も、恐らくＦＸＲ発現に対するＳＨＰ依存性の負の制御ループの結果として、両アゴニストによって強く抑制された。したがって、ＦＸＲアゴニストによる処理は、胆汁酸代謝を著しくかつ持続的に調節し、ＦＸＲ発現の減少とともにＦＸＲ活性が増加する。
【００６１】
ＦＸＲアゴニスト及び逆転写酵素阻害剤による併用処理のＨＢＶ複製に対する効果。
このように、ＦＸＲアゴニストは、ウイルス侵入後に生じる段階において、そして、主にｃｃｃＤＮＡリザーバの安定性及び発現については、逆転写段階前にＨＢＶ複製を抑制すると思われる。したがって、本発明者らは、ＨＢＶに感染しているＨｅｐａＲＧ細胞の併用処理のウイルス複製に対する効果について試験した（図８）。本発明者らは、ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤ラミブジンによる処理は、予想通り、高濃度（１０μM、ＩＣ５０は６nM、Lada O, et al. Antivir Ther. 2004 Jun;9(3):353-63）でさえも、ＨＢｓＡ及びＨＢｅＡｇの分泌を弱くしか抑制しないが、ＨＢＶ  ＤＮＡ陽性ビリオン分泌を非常に効果的に減少させることを観察した。ＦＸＲアゴニストの添加は、この条件では、ウイルスＤＮＡの分泌を更には減少させないようであったが、ウイルスタンパク質の合成及び分泌を強力に抑制した。
【００６２】
考察：
本発明者らは、ＦＸＲが、肝細胞におけるＨＢＶの発生における必須宿主因子であり、そして、予想外にも、ＦＸＲアゴニストが、ＨｅｐａＲＧ細胞株におけるＨＢＶ複製に対してアンタゴニストよりも強力な阻害剤であることを示した。この抗ウイルス活性は、構造的に非常に多様かつ選択的なＦＸＲアゴニストであるＧＷ４０６４、ＰＸＬ００７（ＣＡＳ登録番号：１１９２１７１−６９−９を有する分子）、胆汁酸誘導体６ＥＣＤＣＡ、及びその他で示された。これは、「オフターゲット」効果の可能性を低下させるものである。ＦＸＲアゴニストは、ウイルスミニ染色体からのウイルスｍＲＮＡの転写及び発現に対して、そして、ｃｃｃＤＮＡの安定性に対して、主に作用すると思われる。全体的にＦＸＲアゴニストは、逆転写酵素ポリメラーゼ阻害剤で効果的かつ安全に得られ得る効果である、ウイルスＤＮＡの複製及び感染性ビリオンの産生の低減に加えて、ウイルスタンパク質の合成及び分泌を減少させ、そして、ｃｃｃＤＮＡリザーバのサイズを低減するという独特の能力を有する。これら２つの後半の効果は、ポリメラーゼ阻害剤によっては得られず、そして、インターフェロンで処置した患者のうちの低い割合しか到達することができない。ウイルスタンパク質の分泌及びｃｃｃＤＮＡリザーバの低減は、ＨＢＶ感染を治癒させるための２つの主な目的であるが、その理由は、一方では、ウイルスタンパク質が、主にＴＬＲとの相互作用を通して自然免疫応答を弱め、そして、ウイルスに対する免疫寛容状態を維持することが示されており、他方、ウイルスの残留性及び潜伏は、ｃｃｃＤＮＡの常在に依存するためである。
【００６３】
また、ＨＢＶ複製の持続は、特に、ウイルス遺伝子の発現のための活性転写細胞機構を提供する支持的細胞環境の存在を必要とする。ウイルスによるＦＸＲ活性の調節は、ウイルス自身の複製を制御するためのウイルスの戦略の一部であり得る。実際、ＮＴＣＰについてのＨＢＶビリオンと胆汁酸との間の競合は、細胞内の胆汁酸のプールを減少させ、その結果、ＦＸＲ活性が低下し、そして、ＦＸＲ発現レベルが増加する（Oehler N, et al. Hepatology. 2014 Apr 8. doi: 10.1002/hep.27159. [Epub ahead of print]）。ＦＸＲアゴニストによる処理は、ウイルスによって誘導される胆汁酸代謝の調節を逆転させることが証明されたので、ウイルス複製を支持するための有益な条件として現れる。 
【００６４】
２つの別個の適応症（すなわち、原発性胆汁性肝硬変及びインスリン抵抗性）において臨床開発中の分子である６ＥＣＤＣＡの抗ウイルス効果の発見は、長期処置中の良好な寛容性とともに、ＨＢＶ感染の処置において分子を「再配置」する機会を提供する。結論として、本発明者らは、ＨＢＶ感染を調節（低減）する新規分子（すなわち、ＦＸＲアゴニスト）を同定した。これにより、既に臨床試験中のＦＸＲアゴニストを用いて、マウスモデルにおいて又は直接ヒトにおいて試験することができる候補者を選択することが可能になるはずである。
【００６５】
参照文献：
本願全体を通して、様々な参照文献が、本発明が関連する技術分野の状況について説明している。これら参照文献の開示は、参照により本開示に組み入れられる。
【図１】
2018168179.tif 000013
【図２Ａ】
2018168179.tif 000014
【図２Ｂ】
2018168179.tif 000015
【図２Ｃ】
2018168179.tif 000016
【図３】
2018168179.tif 000017
【図４】
2018168179.tif 000018
【図５】
2018168179.tif 000019
【図６】
2018168179.tif 000020
【図７】
2018168179.tif 000021
【図８】
2018168179.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月25日(2018.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置上有効な量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを含む、それを必要としている被験体において慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置するための医薬組成物。
【請求項２】
被験体が、遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤから選択されるＢ型肝炎ウイルスの遺伝子型に感染している、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストが、選択的ＦＸＲアゴニストである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストが、ＣＡＳ登録番号１１９２１７１−６９−９、６ＥＣＤＣＡ、ＧＷ４０６４、ＰＸＬ０９１４、及びＰＸＬ０７４３によって特定される化合物からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストが、ＣＡＳ登録番号１１９２１７１−６９−９及び６ＥＣＤＣＡによって特定される化合物からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
被験体が、ＨＢＶ感染症に対する以前の処置に応答しなかった、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
以前の処置が、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジン、エンテカビル、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ及びインターフェロンアルファ−２ｂからなる群から選択される、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＦＸＲアゴニストが、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジン、エンテカビル、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ及びインターフェロンアルファ−２ｂからなる群から選択される処置と組み合わせて投与される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
処置上有効な量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを含む、それを必要としている被験体において、ＨＢｓＡｇ及び／若しくはＨＢｅＡＧの合成及び／若しくは分泌を減少させるための、又は血清中のＨＢＶのＤＮＡを減少させるための医薬組成物。
【請求項１０】
被験体が、遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤから選択されるＢ型肝炎ウイルスの遺伝子型に感染している、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストが、選択的ＦＸＲアゴニストである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストが、ＣＡＳ登録番号１１９２１７１−６９−９、６ＥＣＤＣＡ、ＧＷ４０６４、ＰＸＬ０９１４、及びＰＸＬ０７４３によって特定される化合物からなる群から選択される、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストが、ＣＡＳ登録番号１１９２１７１−６９−９及び６ＥＣＤＣＡによって特定される化合物からなる群から選択される、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１４】
被験体が、ＨＢＶ感染症に対する以前の処置に応答しなかった、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１５】
以前の処置が、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジン、エンテカビル、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ及びインターフェロンアルファ−２ｂからなる群から選択される、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＦＸＲアゴニストが、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジン、エンテカビル、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ及びインターフェロンアルファ−２ｂからなる群から選択される処置と組み合わせて投与される、請求項９記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2018168179000001.pdf