(57)【要約】【課題】細胞浄化を促進するための経口製剤を提供すること。【解決手段】経口製剤は、細胞性解毒を促進する複数の作用因子を含む。被験体による経口製剤の摂取によりＮｒｆ２関連遺伝子の発現をモジュレートする作用因子であって、Ｎｒｆ２関連遺伝子には、内在性の抗酸化物質をコードする少なくとも１つの遺伝子、および細胞性解毒物質をコードする少なくとも１つの遺伝子が含まれる作用因子が含まれてもよい。さらに、複数の作用因子の少なくとも１つは、炎症を弱める。特定の実施形態では、前記Ｎｒｆ２関連遺伝子が、ＮＦＥ２Ｌ２、ＧＣＬＭ、ＧＣＬＣ、ＧＳＲ、ＧＳＴＡ１、ＧＰＸ１、ＧＰＸ４、ＨＭＯＸ１、ＮＱＯ１、ＳＲＸＮ１、ＳＱＳＴＭ１、ＳＯＤ１、ＵＧＴ１Ａ６、ＮＯＳ２、ＮＯＳ３およびＰＴＧＳ２からなる群から選択される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１１年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／４５２，４７８号の利益を主張する。米国仮出願第６１／４５２，４７８号の内容は全て本明細書に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
加齢の過程が生物体のレベルでそれ自体現れ得る１つの様式は、細胞性損傷の増加をもたらす、酸化的ストレスおよび求電子性傷害へ応答する能力の変化である。次に、そのような変化は、組織を構成し、器官系でそれらの機能に寄与する様々な細胞型の変化の関数になることができる。細胞の活性、構造および独自性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は、遺伝子発現によって調節される通りの、その特異的なタンパク質補体から生じる。このように、細胞の構造および機能における年齢に関連した変化は、遺伝子発現の変化に根本が見出されるようである。
【０００３】
ますますより洗練された遺伝子発現測定方法を通して、加齢の遺伝子相関物を同定することが可能になった。例えば、全ゲノム転写プロファイリング、ＤＮＡマイクロアレイおよび定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を使用すれば、加齢の転写バイオマーカーを同定すること、およびそれらの発現に及ぼす加齢の影響を定量することが可能である。したがって、これらの影響を遅らせるか打ち消す介入は、細胞、組織、器官および生物体の加齢を相殺するために役立つことができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
本発明の１つの実施形態により、経口製剤は、被験体による経口製剤の摂取により、細胞修復、解毒または細胞防護を調節する、Ｎｒｆ２関連遺伝子を初めとする遺伝子経路の発現をモジュレートする、少なくとも１つまたは複数の作用因子を含むことができる。Ｎｒｆ２関連遺伝子には、内在性の抗酸化物質をコードする少なくとも１つの遺伝子、および／または細胞性解毒物質をコードする少なくとも１つの遺伝子が含まれてもよい。さらなる態様では、複数の作用因子のうちの少なくとも１つは、炎症を弱める。別の態様では、複数の作用因子のうちの少なくとも１つは、Ｎｒｆ２関連遺伝子の発現における年齢関連の変化を実質的に逆転させる。特定の態様では、作用因子のうちの少なくとも１つは、内在性の抗酸化物質の発現を上方調節する。別の特定の態様では、作用因子のうちの少なくとも１つは、細胞性解毒物質の発現を上方調節する。本技術の他の実施形態は、これらの要素の１つ、複数または全てを提供する１つまたは複数の作用因子を含む経口製剤を示す。すなわち、１つの例では、経口製剤は、細胞性解毒を促進するようにＮｒｆ２関連遺伝子の発現をモジュレートする少なくとも１つまたは複数の作用因子を含むことができる。別の例では、経口製剤は、Ｎｒｆ２関連遺伝子の発現をモジュレートし、炎症を弱める少なくとも１つまたは複数の作用因子を含むことができる。さらに別の例では、細胞性解毒を促進し、炎症を弱めるために、経口製剤は、Ｎｒｆ２関連遺伝子の発現をモジュレートする、少なくとも１つまたは複数の作用因子を含むことができる。
【０００５】
別の実施形態では、被験体の細胞で解毒を促進するための方法は、Ｎｒｆ２関連遺伝子の発現をモジュレートする複数の作用因子を含む経口製剤を被験体に投与することを含むことができる。特定の実施形態では、投与は夜間に行うことができる。別の態様では、被験体が寝床に入るときに投与を行うことができる。
【０００６】
別の実施形態では、経口製剤は、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウ全体の抽出物、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、コエンザイムＱ１０、ザクロ抽出物、クルクミン、ＥＧＣＧ、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、レスベラトロール、五味子（Ｓｃｈｉｚａｎｄｒａ  ｂｅｒｒｙ）抽出物、酸果桜桃（ｔａｒｔ  ｃｈｅｒｒｙ）、チョウセンニンジン、ローズマリー抽出物およびＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓのうちの少なくとも２つを含むことができる。そのような経口製剤の投与は、被験体の細胞における解毒を促進するための方法を構成することができる。
【０００７】
別の実施形態では、健康を促進するための系は、投与された場合に被験体での代謝性能を強化する複数の作用因子を有する性能強化製剤、および被験体が経験する強化された代謝性能の代謝効果からの回復を促進する複数の作用因子を有する解毒製剤も包含することができる。健康を促進するための方法は、特に時間予定表による、被験体へのそのような製剤の投与を含むことができる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
被験体により経口製剤が摂取されるとＮｒｆ２関連遺伝子の発現をモジュレートする複数の作用因子を含む経口製剤であって、該Ｎｒｆ２関連遺伝子は、内在性の抗酸化物質をコードする少なくとも１つの遺伝子、および細胞性解毒物質をコードする少なくとも１つの遺伝子を含み、該複数の作用因子のうちの少なくとも１つは炎症を弱める、経口製剤。
（項目２）
前記Ｎｒｆ２関連遺伝子が、ＮＦＥ２Ｌ２、ＧＣＬＭ、ＧＣＬＣ、ＧＳＲ、ＧＳＴＡ１、ＧＰＸ１、ＧＰＸ４、ＨＭＯＸ１、ＮＱＯ１、ＳＲＸＮ１、ＳＱＳＴＭ１、ＳＯＤ１、ＵＧＴ１Ａ６、ＮＯＳ２、ＮＯＳ３およびＰＴＧＳ２からなる群から選択される、項目１に記載の経口製剤。
（項目３）
前記複数の作用因子のうちの少なくとも１つが、前記Ｎｒｆ２関連遺伝子のうちの少なくとも１つの発現における年齢関連の変化を実質的に逆転させる、項目２に記載の経口製剤。
（項目４）
前記複数の作用因子が一緒になって少なくとも５つのＮｒｆ２関連遺伝子の発現をモジュレートする、項目１に記載の経口製剤。
（項目５）
前記複数の作用因子のうちの少なくとも１つが、内在性の抗酸化物質をコードする遺伝子を上方調節する、項目１に記載の経口製剤。
（項目６）
前記複数の作用因子のうちの少なくとも１つが、細胞性解毒物質をコードする遺伝子を上方調節する、項目１に記載の経口製剤。
（項目７）
前記複数の作用因子のうちの少なくとも１つは、前記被験体の組織における自己貪食を刺激する、項目１に記載の経口製剤。
（項目８）
前記複数の作用因子は、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウ全体の抽出物、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、コエンザイムＱ１０、ザクロ抽出物、クルクミン、ＥＧＣＧ、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、レスベラトロール、五味子抽出物、酸果桜桃、チョウセンニンジン、ローズマリー抽出物およびＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓのうちの少なくとも２つを含む、項目１に記載の経口製剤。
（項目９）
ブロッコリー種子抽出物、レッドオレンジ抽出物およびブドウ種子抽出物を含む、項目１に記載の経口製剤。
（項目１０）
２０から３０重量％までのブロッコリー種子抽出物、２５重量％から３５重量％までのレッドオレンジ抽出物、および４５から５５重量％までのブドウ種子抽出物を含む、項目９に記載の経口製剤。
（項目１１）
オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムＱ１０を含む、項目１に記載の経口製剤。
（項目１２）
２５重量％から３５重量％までのオリーブ葉抽出物、５重量％から１５重量％までのオリーブ果実抽出物、１５重量％から２５重量％までのレッドオレンジ抽出物、２５重量％から３５重量％までのブドウ種子抽出物、および５重量％から１５重量％までのコエンザイムＱ１０を含む、項目１１に記載の経口製剤。
（項目１３）
ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸およびブドウ種子抽出物を含む、項目１に記載の経口製剤。
（項目１４）
１０重量％から３０重量％までのブロッコリー種子抽出物、１５重量％から６０重量％までのαリポ酸、および２５重量％から５５重量％までのブドウ種子抽出物を含む、項目１３に記載の経口製剤。
（項目１５）
オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、αリポ酸、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムＱ１０を含む、項目１に記載の経口製剤。
（項目１６）
２０重量％から３５重量％までのオリーブ葉抽出物、５重量％から１５重量％までのオリーブ果実抽出物、１０重量％から５０重量％までのαリポ酸、２０重量％から３５重量％までのブドウ種子抽出物、および５重量％から１５重量％までのコエンザイムＱ１０を含む、項目１５に記載の経口製剤。
（項目１７）
カプセル剤、錠剤、散剤、飲料、ウエハー、菓子類、チュアブル剤、ゲル剤、ペースト剤、エリキシル剤、シロップ剤、ドロップ剤およびロゼンジ剤からなる群から選択される剤形で存在する、項目１に記載の経口製剤。
（項目１８）
微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、ステアリン酸、食品グレードのガム、レシチンおよび固結防止剤からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、項目１に記載の経口製剤。
（項目１９）
被験体の細胞における解毒を促進するための方法であって、Ｎｒｆ２関連遺伝子の発現をモジュレートする複数の作用因子を含む経口製剤を該被験体に投与することを含み、該Ｎｒｆ２関連遺伝子は、内在性の抗酸化物質をコードする少なくとも１つの遺伝子、および細胞性解毒物質をコードする少なくとも１つの遺伝子を含み、該複数の作用因子のうちの少なくとも１つは炎症を弱める、方法。
（項目２０）
前記Ｎｒｆ２関連遺伝子が、ＮＦＥ２Ｌ２、ＧＣＬＭ、ＧＣＬＣ、ＧＳＲ、ＧＳＴＡ１、ＧＰＸ１、ＧＰＸ４、ＨＭＯＸ１、ＮＱＯ１、ＳＲＸＮ１、ＳＱＳＴＭ１、ＳＯＤ１、ＵＧＴ１Ａ６、ＮＯＳ２、ＮＯＳ３およびＰＴＧＳ２からなる群から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記複数の作用因子が一緒になって少なくとも５つのＮｒｆ２関連遺伝子の発現をモジュレートする、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記複数の作用因子のうちの少なくとも１つが、前記被験体の組織における自己貪食を刺激する、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記複数の作用因子は、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウ全体の抽出物、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、コエンザイムＱ１０、ザクロ抽出物、チョウセンニンジン、クルクミン、ＥＧＣＧ、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、レスベラトロール、五味子抽出物、酸果桜桃、ローズマリー抽出物およびＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓのうちの少なくとも２つを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
前記複数の作用因子が、ブロッコリー種子抽出物、レッドオレンジ抽出物およびブドウ種子抽出物を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２５）
前記複数の作用因子が、２０重量％から３０重量％までのブロッコリー種子抽出物、２５重量％から３５重量％までのレッドオレンジ抽出物、および４５重量％から５５重量％までのブドウ種子抽出物を含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
投与することが、１２５ｍｇのレッドオレンジ抽出物、２１０ｍｇのブドウ種子抽出物および１１５ｍｇのブロッコリー種子抽出物の日投薬量を前記被験体に提供する、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
投与することが、約０．１５ｍｇから約１８ｍｇのレッドオレンジ抽出物、約０．３ｍｇから約３０ｍｇのブドウ種子抽出物、および約０．１５ｍｇから約１６．５ｍｇのブロッコリー種子抽出物の体重１ｋｇあたりの投薬量を前記被験体に提供する、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記複数の作用因子が、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムＱ１０を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２９）
前記複数の作用因子が、２５重量％から３５重量％までのオリーブ葉抽出物、５重量％から１５重量％までのオリーブ果実抽出物、１５重量％から２５重量％までのレッドオレンジ抽出物、２５重量％から３５重量％までのブドウ種子抽出物、および５重量％から１５重量％までのコエンザイムＱ１０を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
投与することが、１２５ｍｇのレッドオレンジ抽出物、２１０ｍｇのブドウ種子抽出物、７５ｍｇのコエンザイムＱ１０、２００ｍｇのオリーブ葉抽出物、および６７ｍｇのオリーブ果実抽出物の日投薬量を前記被験体に提供する、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
投与することが、約０．１５ｍｇから約１８ｍｇまでのレッドオレンジ抽出物、約０．３ｍｇから約３０ｍｇまでのブドウ種子抽出物、約０．１ｍｇから約１１ｍｇまでのコエンザイムＱ１０、約０．２８ｍｇから約２８ｍｇまでのオリーブ葉抽出物、および約０．０９ｍｇから約９．６ｍｇまでのオリーブ果実抽出物の体重１ｋｇあたりの投薬量を前記被験体に提供する、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記複数の作用因子が、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸およびブドウ種子抽出物を含む、項目１９に記載の方法。
（項目３３）
前記複数の作用因子が、１０重量％から３０重量％までのブロッコリー種子抽出物、１５重量％から６０重量％までのαリポ酸、および２５重量％から５５重量％までのブドウ種子抽出物を含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記複数の作用因子が、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、αリポ酸、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムＱ１０を含む、項目１９に記載の方法。
（項目３５）
前記複数の作用因子が、２０重量％から３５重量％までのオリーブ葉抽出物、５重量％から１５重量％までのオリーブ果実抽出物、１０重量％から５０重量％までのαリポ酸、２０重量％から３５重量％までのブドウ種子抽出物、および５重量％から１５重量％までのコエンザイムＱ１０を含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記経口製剤を前記被験体に夜間に投与することを含む、項目１９に記載の方法。
（項目３７）
前記被験体が寝床に入るときに前記被験体に前記経口製剤を投与することを含む、項目１９に記載の方法。
（項目３８）
ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウ全体の抽出物、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、コエンザイムＱ１０、ザクロ抽出物、クルクミン、ＥＧＣＧ、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、レスベラトロール、五味子抽出物、酸果桜桃、チョウセンニンジン、ローズマリー抽出物およびＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓのうちの少なくとも２つを含む、細胞浄化を促進するための経口製剤。
（項目３９）
ブロッコリー種子抽出物、レッドオレンジ抽出物およびブドウ種子抽出物を含む、項目３８に記載の経口製剤。
（項目４０）
２０重量％から３０重量％までのブロッコリー種子抽出物、２５重量％から３５重量％までのレッドオレンジ抽出物、および４５重量％から５５重量％までのブドウ種子抽出物を含む、項目３９に記載の経口製剤。
（項目４１）
オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムＱ１０を含む、項目３８に記載の経口製剤。
（項目４２）
２５重量％から３５重量％のオリーブ葉抽出物、５重量％から１５重量％のオリーブ果実抽出物、１５重量％から２５重量％のレッドオレンジ抽出物、２５重量％から３５重量％のブドウ種子抽出物、および５重量％から１５重量％のコエンザイムＱ１０を含む、項目４１に記載の経口製剤。
（項目４３）
前記複数の作用因子が、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸およびブドウ種子抽出物を含む、項目３８に記載の経口製剤。
（項目４４）
前記複数の作用因子が、１０重量％から３０重量％までのブロッコリー種子抽出物、１５重量％から６０重量％までのαリポ酸、および２５重量％から５５重量％までのブドウ種子抽出物を含む、項目４３に記載の経口製剤。
（項目４５）
オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、αリポ酸、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムＱ１０を含む、項目３８に記載の経口製剤。
（項目４６）
２０重量％から３５重量％までのオリーブ葉抽出物、５重量％から１５重量％までのオリーブ果実抽出物、１０重量％から５０重量％までのαリポ酸、２０重量％から３５重量％までのブドウ種子抽出物、および５重量％から１５重量％までのコエンザイムＱ１０を含む、項目４５に記載の経口製剤。
（項目４７）
被験体の細胞における解毒を促進するための方法であって、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウ全体の抽出物、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、コエンザイムＱ１０、ザクロ抽出物、クルクミン、ＥＧＣＧ、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、レスベラトロール、五味子抽出物、酸果桜桃、チョウセンニンジン、ローズマリー抽出物およびＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓのうちの少なくとも２つを含む経口製剤を該被験体に投与することを含む、方法。
（項目４８）
前記経口製剤が、ブロッコリー種子抽出物、レッドオレンジ抽出物およびブドウ種子抽出物を含む、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記経口製剤が、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムＱ１０を含む、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記経口製剤が、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸およびブドウ種子抽出物を含む、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
前記経口製剤が、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、αリポ酸、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムＱ１０を含む、項目４７に記載の方法。
（項目５２）
前記経口製剤を前記被験体に夜間に投与することを含む、項目４７に記載の方法。
（項目５３）
前記被験体が寝床に入るときに前記被験体に前記経口製剤を投与することを含む、項目４７に記載の方法。
（項目５４）
被験体における健康を促進するための系であって、
被験体に投与されたときに該被験体における代謝性能を強化する複数の作用因子を含む性能強化製剤；および
該被験体に投与されたときに該被験体における強化された代謝性能の代謝効果からの回復を促進する複数の作用因子を含む解毒製剤
を含む系。
（項目５５）
前記代謝効果が代謝廃棄物の増加を含む、項目５４に記載の系。
（項目５６）
前記代謝効果が酸化的ストレスの増加を含む、項目５４に記載の系。
（項目５７）
前記性能強化製剤が代謝性能に及ぼす加齢の影響を打ち消す、項目５４に記載の系。
（項目５８）
前記解毒製剤がＮｒｆ２関連遺伝子の発現をモジュレートする、項目５４に記載の系。
（項目５９）
前記解毒製剤が、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウ全体の抽出物、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、コエンザイムＱ１０、ザクロ抽出物、クルクミン、ＥＧＣＧ、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、レスベラトロール、五味子抽出物、酸果桜桃、チョウセンニンジン、ローズマリー抽出物およびＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓのうちの少なくとも２つを含む、項目５４に記載の系。
（項目６０）
被験体における健康を促進する方法であって、代謝性能を強化する複数の作用因子を含む性能強化製剤、および強化された代謝性能の代謝効果からの回復を促進する複数の作用因子を含む解毒製剤を該被験体に投与することを含み、
該解毒製剤が、該被験体への該性能強化製剤の投与から２４時間以内に該被験体に投与される、方法。
（項目６１）
前記性能強化製剤を朝に投与し、前記解毒製剤を夜間に投与することを含む、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記被験体が寝床に入るときに該被験体に前記解毒製剤を投与することを含む、項目６０に記載の方法。
（項目６３）
前記解毒製剤が、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウ全体の抽出物、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、コエンザイムＱ１０、ザクロ抽出物、クルクミン、ＥＧＣＧ、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、レスベラトロール、五味子抽出物、酸果桜桃、チョウセンニンジン、ローズマリー抽出物およびＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓのうちの少なくとも２つを含む、項目６０に記載の方法。
（項目６４）
被験体に投与されたときに該被験体における代謝性能を強化するための経口性能強化製剤；および
該被験体に投与されたときに該被験体における強化された代謝性能の代謝効果からの回復を促進するための経口解毒製剤
を含むキットであって、
該経口解毒製剤が、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウ全体の抽出物、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、コエンザイムＱ１０、ザクロ抽出物、クルクミン、ＥＧＣＧ、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、レスベラトロール、五味子抽出物、酸果桜桃、チョウセンニンジン、ローズマリー抽出物およびＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓのうちの少なくとも２つを含む、キット。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
例示的な実施形態の詳細な説明
本発明の実施形態の記載では、以下の用語が用いられる。
【０００９】
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別のことを指図しない限り、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「作用因子」への言及は、そのような作用因子の１つまたはそれより多くへの言及を含み、「投与すること」はそのようなステップの１つまたはそれより多くを含む。
【００１０】
本明細書で用いられる場合、便宜上、複数のアイテム、構成要素、組成物の要素および／または材料が共通のリストで提示されることがある。しかし、これらのリストは、リストの各メンバーが別々の独特のメンバーとして個々に同定されるかのように解釈するべきである。したがって、そのようなリストの個々のメンバーは、それとは反対の表示なしで共通群でのそれらの提示だけに基づいて、同じリストの他の任意のメンバーの事実上の同等物であると解釈するべきでない。
【００１１】
濃度、量および他の数値データは、本明細書において範囲の形式で表すか提示することができる。そのような範囲の形式は、単に便宜上および簡潔さのために用いられ、したがって、範囲の限界として明示的に挙げられる数値だけを含むのではなく、あたかも各数値および部分領域が明示的に挙げられたかのように、その範囲内に包含される全ての個々の数値または部分領域も含むものと柔軟に解釈するべきであることを理解すべきである。例示として、「５０〜２５０ミリグラム」の数値範囲は、約５０ミリグラムおよび２５０ミリグラムという明示的に挙げられた値だけを含むのではなく、示された範囲内の個々の値および部分領域も含むと解釈するべきである。したがって、この数値範囲には、６０、７０および８０ミリグラムなどの個々の値、ならびに５０〜１００ミリグラム、１００〜２００、および１００〜２５０ミリグラムなどの部分領域が含まれる。この同じ原理は、１つの数値だけを挙げている範囲に適用され、範囲の幅または記載されている特性に関係なく適用されるべきである。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、用語「約」は、寸法、サイズ、製剤、パラメータ、形状ならびに他の量および特性が正確でなく、かつ正確である必要がないが、近似値でよく、ならびに／または許容差、変換係数、丸め、測定誤差など、および当業者に公知である他の因子を反映して、所望により、より大きいかまたはより小さくてよいことを意味する。さらに、他に明記しない限り、用語「約」は、範囲および数値データに関する上の議論と一貫して、「正確に」を明示的に含むものとする。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、「上方調節」および「下方調節」は、１つまたはそれより多くの遺伝子、およびその結果としてのそれらの遺伝子によってコードされるタンパク質（複数可）の、例えばあるシグナル、状態または作用因子に応答しての、増加または減少した発現をそれぞれ指す。
【００１４】
本明細書で用いられる場合、「有効量」は、組成物に含まれたときに、意図された組成物のまたは生理的効果を達成するのに十分である成分量を指す。したがって、「治療的有効量」は、活性作用因子の非毒性であるが、その活性作用因子が有効であることが公知である状態の処置または予防で治療的結果を達成するのに十分な量を指す。その意図されたタスクを実行する物質の能力に様々な生物的因子が影響を及ぼすことができることが理解される。したがって、一部の例では、「有効量」または「治療的有効量」はそのような生物的因子に依存することがある。さらに、治療効果の達成は、医師または資格のある他の医療関係者が当技術分野で公知である評価を用いて測定することができるが、処置に対する個々の変動および応答が治療効果の達成を主観的な決定にすることがあることが認識される。有効量の決定は、薬科学および栄養学ならびに医学の分野の通常の技術の十分に範囲内である。
【００１５】
本明細書で用いられる場合、「薬学的または栄養学的に許容される担体」および「担体」は互換的に用いることができ、被験体への送達のために特定の投薬製剤を達成するために生体活性作用因子または栄養作用因子と組み合わせることができる、任意の不活性で薬学的または栄養学的に許容される材料を指す。一般原理として、担体は、生体活性作用因子を実質的に分解するか、さもなければ生体活性作用因子に悪影響を与える様式で生体活性作用因子と反応してはならない。
【００１６】
本明細書で用いられる場合、過程の「減弱」は、その過程が減速するか、停止するか、逆転するか、増加が阻止される結果を含む。特定の例では、炎症の減弱は、炎症促進過程および経路を減速または停止させることによって、ならびに抗炎症過程および経路を上方調節することによって達成することができる。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、「Ｎｒｆ２関連遺伝子」は、核因子（赤血球由来２）様２タンパク質（本明細書で「Ｎｒｆ２」と呼ばれる）をコードする遺伝子（例えばＮＦＥ２Ｌ２）、ならびにこれらの遺伝子と関連する抗酸化物質応答エレメント（ＡＲＥ）へのＮｒｆ２の結合によって発現をモジュレートすることができる遺伝子を指す。
【００１８】
本明細書で用いられる場合、「賦形剤」は、被験体への送達のために特定の投薬製剤を達成するか、特定の性能特性を剤形に提供するために活性作用因子および担体と組み合わせることができる、実質的に不活性の物質を指す。例えば、賦形剤には、結合剤、滑沢剤などを含めることができるが、特に活性作用因子および担体は排除される。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「被験体」は、本明細書に挙げられる組成物の投与または方法から恩恵を受けることができる哺乳動物を指す。最も頻繁には、被験体はヒトである。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、「投与」および「投与すること」は、活性作用因子またはそれを含有する組成物が被験体へ提示される様式を指す。投与は、経口方法および非経口方法などの、当技術分野で周知の様々な経路によって達成することができる。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「経口投与」は、薬剤または栄養処方を含む経口剤形を飲み込むか、噛むか、または吸うことによって達成することができる投与経路を指す。周知の経口剤形の例には、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、散剤、顆粒剤、飲料、シロップ剤、エリキシル剤、糖剤または他の食品アイテムなどが含まれる。
【００２２】
本技術には、細胞浄化を強化して、加齢の負の効果に対抗するかまたは弱めるための、新規の栄養的介入が含まれる。酸化的損傷、求電子損傷および炎症は、加齢の過程および年齢関連の疾患の発達に深く関与する。従来の抗加齢戦略は、加齢の負の効果と闘うために、外来性の抗酸化物質の送達だけに代表的に焦点を合わせてきた。本革新は、以下を含む内在性の細胞保護機構を直接に標的にすることができる天然化合物を同定する新戦略を反映する：１）生体異物および生体異物代謝産物の解毒に関与する遺伝子の上方調節、２）内在性の抗酸化物質および抗酸化物質酵素の合成および調節に関与する遺伝子の上方調節、ならびに３）炎症の減弱に関与する遺伝子のモジュレーション。
【００２３】
詳細には、細胞浄化を促進して内在性の抗酸化物質応答を強化する製剤では、Ｎｒｆ２によって媒介される重要な年齢関連の経路の中の遺伝子をモジュレートする化合物が使用されてよい。Ｎｒｆ２は、求電子ストレッサーおよび酸化的傷害に対して防御するものを含む、細胞保護因子をコードする一連の大群の遺伝子の基礎的で誘導可能な発現を正に調節する転写因子である。Ｎｒｆ２活性は、酸化的および求電子ストレスへの細胞の曝露により観察されている。以下のものは、Ｎｒｆ２関連遺伝子の非限定例である：
ＮＦＥ２Ｌ２（核因子、赤血球由来２、様２）。求電子ストレッサーおよび酸化的傷害に対して防御する多くの抗酸化物質タンパク質および第ＩＩ段階解毒酵素をコードするものを含む、抗酸化物質応答エレメント（ＡＲＥ）調節遺伝子の誘導可能および構成的の両方の発現を担うＮｒｆ２転写因子をコードする。
【００２４】
ＧＣＬＭおよびＧＣＬＣ。グルタミン酸システインリガーゼはγ−グルタミルシステインシンテターゼとしても公知であり、グルタチオン（ＧＳＨ）合成の第１の律速酵素である。この酵素は２つのサブユニット（重い触媒サブユニット（ＧＣＬＣ）および軽い調節サブユニット（ＧＣＬＭ））からなる。ショウジョウバエでのＧＣＬＣまたはＧＣＬＭの過剰発現は、酸素消費の速度に影響を及ぼすことなく、寿命を延長させる。
【００２５】
ＧＳＲは、クラスＩピリジンヌクレオチド−ジスルフィドオキシドレダクターゼファミリーのメンバーであるグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＲ）をコードする。これは細胞性抗酸化物質防御で中心的な酵素であり、酸化したグルタチオンジスルフィド（ＧＳＳＧ）をスルフヒドリル形のＧＳＨに還元する。
【００２６】
ＧＳＴＡ１は、αクラスグルタチオンＳトランスフェラーゼ（ａｌｐｈａ  ｃｌａｓｓ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓ−ｔｒａｎｆｅｒａｓｅ）をコードし、それは発がん物質、治療薬、環境毒素および酸化的ストレスの生成物を含めた求電子化合物の、ＧＳＨとのコンジュゲーションによる解毒において機能する。肝臓でビリルビンおよび特定の抗がん薬を代謝することに加えて、αクラスグルタチオンＳトランスフェラーゼはグルタチオンペルオキシダーゼ活性を示し、それによって反応性酸素種および過酸化生成物から細胞を保護する。
【００２７】
ＧＰＸ１は、電子供与体としてＧＳＨを利用して、傷害性反応性酸素種である過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）および合成有機過酸化物の除去を担う内在性の抗酸化物質酵素であるグルタチオンペルオキシダーゼをコードする。
【００２８】
ＧＰＸ４は、ＧＰＸ１と同じ活性を有するが、代謝性毒物である脂肪酸ヒドロペルオキシドおよびコレステロールヒドロペルオキシドを除去するさらなる能力を有する、内在性の抗酸化物質酵素であるリン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼをコードする。
【００２９】
ＳＯＤ１は、反応性スーパーオキシドラジカル（Ｏ２−）の触媒除去に関与する内在性の抗酸化物質酵素である銅亜鉛スーパーオキシドジスムターゼ（ＣｕＺｎＳＯＤ１）の可溶性形をコードする。
【００３０】
ＨＭＯＸ１は、ヘム分解の第１のおよび律速性の酵素の誘導可能なアイソフォームであるヘムオキシゲナーゼ（ＨＯ−１）をコードする。ＨＯ−１は、強力な抗酸化物質機能および抗炎症機能も有する。ＨＯ−１の誘導は、酸化的ストレスの細胞傷害性およびアポトーシス細胞死から保護する。
【００３１】
ＮＱＯ１は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ（キノン）ファミリーのメンバーであり、細胞質の２電子レダクターゼをコードする。このタンパク質の発現変化は多くの腫瘍で観察されており、アルツハイマー病（ＡＤ）とも関連している。
【００３２】
ＳＲＸＮ１は、重要なＮｒｆ２調節遺伝子であり、肺での酸化的損傷に対する保護に寄与する。マウスでの遺伝子ノックアウトによるＮｒｆ２シグナル伝達の破壊または細胞でのＲＮＡｉは、Ｓｒｘ１の発現を下方調節した。ＳＲＸＮ１の５’−プロモーター隣接領域のコンピューター分析は、高度に保存される複数の抗酸化物質応答エレメント（ＡＲＥ）を同定した。レポーターおよびクロマチン免疫沈降アッセイは、−２２８位のＡＲＥ１がＮｒｆ２調節応答のために重要なことを実証した。ＲＮＡｉによるＳＲＸＮ１発現の減弱はＨ２Ｏ２の毒性を強化し、一方、ＳＲＸＮ１の過剰発現はｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨ２Ｏ２媒介細胞死から保護した。
【００３３】
ＵＧＴ１Ａ６は、小さな親油性分子、例えばステロイド、ビリルビン、ホルモンおよび薬物を水溶性の排泄可能な代謝産物に転換するグルクロン酸化経路の酵素であるＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼをコードする。この遺伝子によってコードされる酵素は、フェノール性および平面性の化合物に活性がある。
【００３４】
ＮＯＳ２。一酸化窒素は、神経伝達ならびに抗微生物活性および抗腫瘍活性を含むいくつかの過程で生物学的媒介物質として作用する反応性フリーラジカルである。この遺伝子は、肝臓で高度に発現される誘導可能な一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）をコードする。
【００３５】
ＮＯＳ３は、血管拡張のために必要な一酸化窒素の生産を担う内皮由来のＮＯＳ（ｅＮＯＳ）をコードする；炎症状態および加齢で異常調節される。
【００３６】
ＰＴＧＳ２。プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ（ＰＴＧＳ）はシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）としても公知であり、プロスタグランジン生合成での鍵となる酵素であり、ジオキシゲナーゼおよびペルオキシダーゼの両方として作用する。ＰＴＧＳの２つのアイソザイム（構成的ＰＴＧＳ１および誘導可能なＰＴＧＳ２）があり、それらはそれらの発現の調節および組織分布が異なる。この遺伝子は、誘導可能なアイソザイムをコードする。それは特異的な刺激性事象によって調節され、炎症およびマイトジェネシスに関与するプロスタノイド生合成をそれが担うことを示唆している。
【００３７】
本技術の１つの実施形態では、経口製剤は、被験体による経口製剤の摂取によりＮｒｆ２関連遺伝子の発現をモジュレートする、複数の作用因子を含むことができる。モジュレートされる遺伝子は、細胞で抗酸化物質として作用する生成物をコードする遺伝子、または酸化還元反応を媒介する酵素をコードする遺伝子、ならびに廃棄生成物の除去または再利用に関与するタンパク質をコードする遺伝子のいずれであってよい。詳細には、Ｎｒｆ２関連遺伝子には、内在性の抗酸化物質をコードする少なくとも１つの遺伝子、および細胞性解毒物質をコードする少なくとも１つの遺伝子が含まれてもよい。別の態様では、複数の作用因子のうちの少なくとも１つは、炎症を弱める。炎症に及ぼす効果は、遺伝子発現をモジュレートすることを含むことができる。例えば、炎症は、炎症経路に寄与する遺伝子生成物（例えばＴＮＦ−α）の発現を下方調節することによって、および／または抗炎症性タンパク質（例えばサイトカインＩＬ−１０）の発現を上方調節することによって弱めることができる。
【００３８】
さらに別の態様では、作用因子のうちの少なくとも１つは、酸化的ストレスへの応答を強化するような様式で、誘導可能な自己貪食を刺激することができる。タンパク質ｐ６２は、ユビキチン結合タンパク質凝集体の形成のために重要であることが公知である。Ｐ６２は、Ｎｒｆ２のプロテアソーム分解を媒介するユビキチンリガーゼ複合体の構成成分であるＫｅａｐ１とも相互作用する。しかし、Ｎｒｆ２に対するＫｅａｐ１の阻害効果はＫｅａｐ１システインの酸化還元状態に依存し、したがってＮｒｆ２ユビキチン結合およびタンパク質分解は酸化条件で抑制される。自己貪食の減少は、細胞質でのｐ６２の蓄積およびＫｅａｐ１のより多くの結合をもたらす。反対に、自己貪食の誘導の増加は、Ｋｅａｐ１との相互作用のためのｐ６２の利用可能性の減少をもたらすことができ、それはＮｒｆ２の酸化的応答を調節するＫｅａｐ１の能力を温存することができる。
【００３９】
本技術に従って、製剤は、特定のＮｒｆ２関連遺伝子またはそのような遺伝子のパネルもしくは経路に及ぼすそれらの作用に基づいて選択される作用因子を含むことができる。上記のように、そのような一遺伝子群としては、ＮＦＥ２Ｌ２、ＧＣＬＭ、ＧＣＬＣ、ＧＳＲ、ＧＳＴＡ１、ＧＰＸ１、ＧＰＸ４、ＨＭＯＸ１、ＮＱＯ１、ＳＲＸＮ１、ＳＱＳＴＭ１、ＳＯＤ１、ＵＧＴ１Ａ６、ＮＯＳ２、ＮＯＳ３およびＰＴＧＳ２を挙げることができるが、これらに限定されない。１つの例では、製剤は、複数のＮｒｆ２関連遺伝子をモジュレートする作用因子を含むことができる。さらなる態様では、製剤は、組み合わせた作用因子がＮｒｆ２関連遺伝子のうちの少なくとも一部の最小数をモジュレートするように選択される複数のそのような作用因子を含むことができる。本技術に従って、そのような製剤中の作用因子は、一緒になって少なくとも３つのそのような遺伝子をモジュレートすることができるが、より具体的な実施形態ではそのような遺伝子のうちの少なくとも４つから５つをモジュレートすることができる。留意すべきはこれが１つの例に過ぎず、したがって作用因子の多くの組合せを選択し、一緒になって他の数の遺伝子をモジュレートすることができることである。
【００４０】
経口製剤の投与は、細胞保護機構への加齢のインパクトを小さくすることができる。一態様では、加齢被験体での製剤の使用は、これらの機構に及ぼす年齢関連の影響に対抗するか、弱めるか、または逆転させることができる。特定の態様では、経口製剤は、その転写生成物が細胞保護機構に関与する遺伝子の発現における年齢関連の変化に対抗するか、弱めるか、または逆転させるのに有効である。１つの態様では、経口製剤の投与は、Ｎｒｆ２の約１．１倍から約３．０倍の年齢関連の下方調節を実質的に逆転する。別の態様では、経口製剤の投与は、グルタチオン合成に関与する遺伝子の年齢関連の下方調節に対抗する。一例では、経口製剤は、ＧＣＬＣ、ＧＣＬＭおよびＧＳＲのいずれかの発現における１．１倍から３．０倍の年齢関連の減少を逆転させる。別の例では、経口製剤は、ＧＳＴＡ１における発現の約１．５倍から約６．０倍の年齢関連の減少を実質的に逆転させるのに有効である。
【００４１】
別の態様では、経口製剤の投与は、抗酸化物質および解毒遺伝子発現の年齢関連の上方調節を逆転させる。一例では、経口製剤は、Ｇｐｘ１、Ｇｐｘ４およびＳＲＸＮ１のいずれかの発現における約１．０５倍から約４．０倍の年齢関連の増加を実質的に逆転させるのに有効である。別の例では、経口製剤は、ＳＯＤ１の発現における約１．０５倍から約３．０倍の年齢関連の増加を実質的に逆転させるのに有効である。
【００４２】
別の態様では、経口製剤は、炎症と関連する発現での年齢関連の影響を逆転させるのに有効である。一例では、経口製剤は、ＮＯＳ２およびＮＯＳ３のいずれかの発現における約１．０５倍から約３．０倍の年齢関連の増加を実質的に逆転させるのに有効である。
【００４３】
本技術の別の態様では、経口製剤は、ＤＮＡ安定性での年齢関連の変化を実質的に逆転させるのに有効である。一例では、製剤は、ＤＮＡ修復のための経路の年齢関連の下方調節を逆転させる。別の例では、製剤は、テロメアの維持および組織化のための経路を上方調節することなどの、他の保護効果を発揮することができる。別の態様では、経口製剤は、自己貪食での年齢関連の変化を実質的に逆転させるのに有効である。別の態様では、経口製剤は、炎症性応答での年齢関連の変化を実質的に逆転させるのに有効である。
【００４４】
製剤中の複数の作用因子は、摂取されたときにＮｒｆ２関連遺伝子の発現をモジュレートする、栄養素および植物抽出物などの天然化合物を含むことができる。そのような化合物としては、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウ全体の抽出物、チョウセンニンジン、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、コエンザイムＱ１０、ザクロ抽出物、クルクミン、ＥＧＣＧ、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、レスベラトロール、五味子抽出物、酸果桜桃抽出物、ローズマリー抽出物およびＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓが挙げられる。特定の例では、経口製剤は、これらの化合物のうちの少なくとも２つを含む。
【００４５】
上記のように、異なる有効モジュレーションプロファイルを提供するために、作用因子の異なる組合せが含まれてよい。１つの実施形態では、経口製剤で、ブロッコリー種子抽出物、レッドオレンジ抽出物およびブドウ種子抽出物を組み合わせることができる。より具体的な実施形態では、製剤は、２０から３０重量％のブロッコリー種子抽出物、２５重量％から３５重量％のレッドオレンジ抽出物、および４５から５５重量％のブドウ種子抽出物を含むことができる。別の実施形態では、製剤は、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムＱ１０を含む。より具体的な例では、製剤は、２５から３５重量％のオリーブ葉抽出物、５重量％から１５重量％のオリーブ果実抽出物、１５重量％から２５重量％のレッドオレンジ抽出物、２５から３５重量％のブドウ種子抽出物、および５から１５重量％のコエンザイムＱ１０を含む。
【００４６】
経口製剤の別の実施形態は、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸およびブドウ種子抽出物を含む。この実施形態の具体例は、１０重量％から３０重量％のブロッコリー種子抽出物、１５重量％から６０重量％のαリポ酸、および２５重量％から５５重量％のブドウ種子抽出物を含む。さらに別の実施形態は、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、αリポ酸、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムＱ１０を含む。具体的な例では、成分は、２０から３５重量％のオリーブ葉抽出物、５重量％から１５重量％のオリーブ果実抽出物、１０重量％から５０重量％のαリポ酸、２０から３５重量％のブドウ種子抽出物、および５から１５重量％のコエンザイムＱ１０である。
【００４７】
製剤を用いた結果の一貫性は、特定の活性構成成分に従って成分を標準化することによって強化することができる。例えば、上記の実施形態の態様では、ブドウ種子抽出物は、約５０％から約９９％までのポリフェノールを含有するように標準化することができる。具体例では、ブドウ種子抽出物は、約９５％のポリフェノールを含有する。別の態様では、レッドオレンジ抽出物は、約２．５％から約２５％までのポリフェノールを含有するように標準化することができる。具体例では、レッドオレンジ抽出物は、約１５％のポリフェノールを含有する。別の態様では、用いるブロッコリー種子抽出物は、約１％から約２０％までのスルホラファンを含有するように標準化される。１つの具体例では、ブロッコリー種子抽出物は、約１３％のスルホラファンを含有する。さらなる例では、コエンザイムＱ１０は、約１５％から約９９％までのユビキノンを含有するように標準化することができる。１つの具体例では、コエンザイムＱ１０は、約２０％のユビキノンを含有する。別の態様では、製剤は、約１％から約２５％までのオレウロペインを含有するように標準化されたオリーブ葉抽出物を含み、オリーブ果実抽出物は、約１％から約１０％までのヒドロキシチロソールを含有するように標準化することができる。具体例では、オリーブ葉抽出物は約２０％のオレウロペインを含有し、オリーブ果実抽出物は約６％のヒドロキシチロソールを含有する。
【００４８】
経口製剤は、経口投与に適する任意の送達形または剤形で調製することができる。例えば、製剤中の活性作用因子を液体担体と合わせ、次に濃縮または希釈して液体形を調製することができる。あるいは、固体剤形の調製のために、活性作用因子を乾燥させ、加工して、担体、充填剤、錠剤成形剤、可塑剤などの適切な材料と合わせることができる。一部の態様では、経口製剤は、活性作用因子の乾燥粉末形から、または活性作用因子を含有する天然の供給源からの抽出物から本質的になることができ、それは適する経口投与のために包装されて提示される。カプセル剤、錠剤、散剤、飲料、ウエハース、菓子類、チュアブル剤、ゲル剤、ペースト剤、エリキシル剤、シロップ剤、ドロップ剤、ロゼンジ剤などの、食品および医薬の分野で公知である固体および液体の剤形が用いられることが企図される。特定の実施形態では、経口製剤は、甘味剤および着香剤を必要に応じて含むことができ、飲料を作製するために水または他の液体に溶解可能である粉末に加工される。別の特定の実施形態では、経口製剤は加工されて、ゼラチンカプセルなどのカプセルに入れられる。
【００４９】
送達形を調製するために必要に応じて、経口製剤は１つまたはそれより多くの賦形剤をさらに含むことができる。様々な剤形を作製するための、医薬、栄養補助剤および食品産業で一般に公知である様々な賦形剤を用いることができる。これらには、例えば、液体担体、溶媒、充填剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、着香剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ）および着色剤が含まれる。特定の実施形態では、経口製剤は、食品等級のガム、固結防止剤（ａｎｔｉ−ｃａｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、レシチン、微結晶性セルロース、シリカゲル、着香剤および甘味剤のうちの１つまたはそれより多くを含む。食品等級のガムとしては、キサンタンガム（ｘａｎｔｈａｒ  ｇｕｍ）およびグァーガムが挙げられる。固結防止剤として、二酸化ケイ素、ステアリン酸、リン酸三カルシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、タルク、ベントナイト、フェロシアン化ナトリウム、フェロシアン化カリウムおよび骨質リン酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５０】
本技術に従って、細胞の浄化（ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、または洗浄（ｃｌｅａｎｓｉｎｇ）を促進するための方法は、Ｎｒｆ２関連遺伝子の発現をモジュレートする複数の作用因子を含む経口製剤を被験体に投与することを含むことができる。Ｎｒｆ２関連遺伝子には、内在性の抗酸化物質をコードする少なくとも１つの遺伝子、および細胞性解毒物質をコードする少なくとも１つの遺伝子が含まれてもよい。さらなる態様では、複数の作用因子のうちの少なくとも１つは、炎症を弱める。別の態様では、複数の作用因子のうちの少なくとも１つは、被験体の組織における自己貪食を刺激する。
【００５１】
経口製剤は、特定の投薬計画に従って活性作用因子の有効量を提供するように製剤化することができる。本明細書での経口製剤は、所望の日用量に従って活性作用因子の各々を提供することができる。具体的な実施形態では、経口製剤を投与することは、１２５ｍｇのレッドオレンジ抽出物、２１０ｍｇのブドウ種子抽出物および１１５ｍｇのブロッコリー種子抽出物の日投薬量を被験体に提供する。別の実施形態では、経口製剤を投与することは、１２５ｍｇのレッドオレンジ抽出物、２１０ｍｇのブドウ種子抽出物、７５ｍｇのコエンザイムＱ１０、２００ｍｇのオリーブ葉抽出物、および６７ｍｇのオリーブ果実抽出物の日投薬量を被験体に提供する。
【００５２】
別の態様では、経口製剤は、体重あたり基準の活性作用因子の所望量を送達するように被験体に投与することができる。投与は、被験体の種（例えば哺乳動物の被験体、またはより具体的にはヒト被験体）、ならびに性別、年齢、医学的状態などの他の因子に基づいて構成することができる。特定の実施形態では、経口製剤の有効量は、約０．１５から約１８ｍｇまでのレッドオレンジ抽出物、約０．３から約３０ｍｇまでのブドウ種子抽出物、および約０．１５から約１６．５ｍｇまでのブロッコリー種子抽出物を含む、体重１ｋｇあたりの日用量を被験体に送達する。別の実施形態では、製剤を投与することは、約０．１５から約１８ｍｇまでのレッドオレンジ抽出物、約０．３から約３０ｍｇまでのブドウ種子抽出物、約０．１から約１１ｍｇまでのコエンザイムＱ１０、約０．２８から約２８ｍｇまでのオリーブ葉抽出物、および約０．０９から約９．６ｍｇまでのオリーブ果実抽出物の体重１ｋｇあたりの投薬量を被験体に提供する。
【００５３】
典型的な日中の正常な細胞活動は酸化的ストレスおよび代謝廃棄生成物の蓄積を最終的にもたらすことができ、それらは激しい活動または他のストレッサーの増加によって増加するが、それは加齢によって悪化する問題である。したがって、長時間の活動の後、例えば１日の終わりに、細胞解毒および抗酸化物質応答が特に必要とされる可能性がある。したがって、本明細書に記載される製剤の使用の１つの適応は、夜間の投与である。しかし、投与の時間は、被験体の活動周期に基づいて選択することができる。例えば、長時間の夜の活動（例えば夜間シフトの仕事）に従事する被験体は、活動期間が終了した後の朝に製剤をとることから恩恵を受けることができる。したがって、具体的な態様では、製剤は、被験体が寝床に入るいかなる時間にでも被験体に投与することができる。
【００５４】
本明細書で議論される製剤および方法は、他の処置と併用することができることがさらに企図される。例えば、本明細書で議論される製剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第１３／１１５，０２７号に記載されるような性能強化製剤と併用することができる。１つの例では、代謝性能を強化する作用因子を含む性能強化製剤は朝にとることができ、本技術による解毒製剤は夜間にとることができる。性能強化製剤によって促進される活動の増加は、酸化的ストレスの増加および代謝廃棄生成物の増加などの代謝効果をもたらすことができ、したがって、本製剤によって提供される解毒および回復へのより大きな必要性が生じる可能性がある。このように、単一の２４時間以内の２つの製剤の併用投与は、これらの製剤のうちの１つだけの使用と比較して、全体の系またはプログラムとして、被験体の健康および健やかさを向上させるのに実質的な恩恵をもたらすことができる。別の実施形態に従って、上記性能強化製剤および本技術による解毒製剤は、キットに含まれてもよい。キットは、特定の時間割に従って（例えば互いの２４時間以内に）各製剤を投与することを使用者に指導する取扱説明書をさらに含むことができる。
【００５５】
本発明の態様は、以下の例示的な実施形態でさらに例示される。これらの実施例は、開示の限定とみなすべきでなく、単に、本発明の実施を当業者に教えるために記載されているだけである。発明の才能を発揮することなしに、かつ本発明の原理および概念から逸脱せずに、形、使用法および実行の詳細に多くの改変を加えることができることは、当業者に明らかとなる。したがって、下記の請求項によることを除いて、本発明が限定されることを意図しない。
【実施例】
【００５６】
（実施例１）
若齢マウスの肝臓および肺におけるＮｒｆ２関連遺伝子の発現に成分が及ぼす影響の試験
給餌プロトコル：
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを６週齢時に入手し、靴箱型ケージに個々に収容し、１週あたり２４グラム（およそ８４ｋｃａｌ）のＡＩＮ−９３Ｍ食餌を与えた（月曜日および水曜日に７グラム、金曜日に１０グラム）。８週齢時に開始されてから２２週齢まで継続して、マウスは１）ＡＩＮ９３Ｍ食餌（若齢対照、ＹＣ）で維持されたか；２）６３ｋｃａｌ／週の改変ＡＩＮ９３Ｍ製剤を供給するカロリー制限（ＣＲ）食餌を給餌されたか；または３）いくつかの植物抽出物、ビタミンもしくは植物化学物質のうちの１つを補充したＡＩＮ９３Ｍ食餌に割り当てられた。１キログラムの食餌あたりの各成分の量は、研究した実験成分によって異なった。２２週齢時に、組織をマウスから収集し、液体窒素で急速冷凍し、後の分析のために−８０℃で保存した。
【００５７】
試験した成分：
ケルセチン（Ｆａｖａ  ｄ’Ａｎｔａから）、酸果桜桃（Ｐｒｕｎｕｓ  ｃｅｒａｓｕｓ  Ｌ．（Ｒｏｓａｃｅａｅ）ｃｖ．Ｂａｌａｔｏｎ）、カルノソール（ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｌｉｎｎ．、カルノシン酸）、ブロッコリー種子抽出物（１３％スルホラファングルコシノレート）、αリポ酸、ＰｏｗｅｒＧｒａｐｅ（商標）（ブドウ全体の抽出物）、ブドウ種子抽出物（ＧＳＥ）、オリーブ葉およびオリーブ水抽出物（ヒドロキシチロソール／オレウロペイン）、Ｓｃｈｉｚａｎｄｒａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、ザクロ抽出物、Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇならびにＣｏＱ１０／ユビキノール。
【００５８】
スクリーニング：
ＣＲまたは成分がＮｒｆ２経路に正に影響して異物代謝遺伝子および酸化的ストレス遺伝子の発現を調節したか、ならびに／または炎症の調節を担う遺伝子に正に影響したかを決定するために、本発明者らは、マウスの全ての群からの肝臓および肺全体から単離されたＲＮＡで、定量的リアルタイムＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）分析を実施した。簡潔には、変化の大きさを各遺伝子について決定し、若齢対照（ＹＣ）群とカロリーまたはエネルギー制限（ＣＲ）群とを、およびＹＣと処置マウスとを比較した。個々の遺伝子の発現での変化が統計的に有意であったかどうか決定するために、両側ｔ検定（同等の分散を仮定する）を用いた。発現の変化の大きさは、統計分析のために正規性仮定に適合するようにｌｏｇ２調整された「変化倍数」値として報告される。
【００５９】
成分のスクリーニングのために、Ｎｒｆ２および炎症経路を代表する一団の１０遺伝子：ＧＣＬＭ、ＧＣＬＣ、ＧＳＲ、ＧＳＴＡ１、ＨＭＯＸ１、ＮＱＯ１、ＳＲＸＮ１、ＵＧＴ１Ａ６、ＮＯＳ２およびＰＴＧＳ２を選択した。
【００６０】
結果
肝臓組織：
ＣＲおよび様々な栄養素に応答して、頑強な遺伝子発現の変化が肝臓で見られた。最も大きな正のインパクトを及ぼした成分には、ブロッコリー種子抽出物（スルホラファン）、ブラッドオレンジ抽出物、αリポ酸およびオリーブ抽出物が含まれた。最も頑強な変化は、Ｎｒｆ２／ＡＲＥ／解毒関連遺伝子にあった。抗炎症遺伝子は、一例を除いて比較的影響を受けないままだった。ＣＯＸ２／Ｐｔｇｓ２は（予測されるように）ＣＲで２倍下方調節されたが、それはＳｃｈｉｓａｎｄｒａによって２倍を超えて上方調節され、この植物材料の炎症促進効果の可能性を示唆した。
【００６１】
肺組織：
介入、ＣＲまたは栄養素に関係なく、肺では遺伝子発現の極めて少ない変化しか観察されなかった。観察された変化のうち、最も大きな恩恵は、抗炎症遺伝子ｉＮＯＳ／Ｎｏｓ２の下方調節であった。ＣＲ、ＣｏＱ１０およびケルセチンによって、ｉＮＯＳの中程度の下方調節が観察された。
【００６２】
（実施例２）
若齢マウスおよび高齢マウスの腓腹筋におけるＮｒｆ２関連遺伝子の発現に及ぼす成分およびＣＲの効果の比較
給餌プロトコル：
実施例１の場合のとおりにＢ６Ｃ３Ｆ１マウスを入手して収容した。若齢対照（ＹＣ）群については、８週齢から開始して２２週齢まで継続して、マウスをＡＩＮ９３Ｍ食餌で維持した。高齢動物群については、１４月齢から開始して３０月齢まで継続して、マウスは、１）ＡＩＮ９３Ｍ食餌で維持された（高齢対照）か；２）６３ｋｃａｌ／週の改変ＡＩＮ９３Ｍ製剤を供給するカロリーもしくはエネルギー制限（ＣＲ）食餌を給餌されたか；または３）いくつかの植物抽出物、ビタミンもしくは植物化学物質のうちの１つを追加したＡＩＮ９３Ｍ食に割り当てられた。１キログラムの食餌あたりの各成分の量は、研究した実験成分によって異なった。給餌期間の終わりに、マウスの腓腹筋から組織を収集し、液体窒素で急速冷凍して、後の分析のために−８０℃で保存した。
【００６３】
スクリーニング
ＣＲまたは成分がＮｒｆ２経路の年齢関連の衰退に対抗して異物代謝遺伝子および酸化的ストレス遺伝子の発現を調節したかを決定するために、マウスの全ての群からの腓腹筋から単離されたＲＮＡについて、定量的リアルタイムＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）分析を実施した。各遺伝子について、変化の大きさを決定した（ＹＣ対ＯＣおよびＯＣ対高齢処置マウス）。個々の遺伝子の発現での変化が統計的に有意であったかどうか決定するために、両側ｔ検定（同等の分散を仮定する）を用いた。発現の変化の大きさは、統計分析のために正規性仮定に適合するようにｌｏｇ２調整される「変化倍数」値として報告される。
【００６４】
成分のスクリーニングのために、Ｎｒｆ２経路を代表する一団の５遺伝子：ＧＣＬＭ、ＧＣＬＣ、ＧＳＲ、ＧＳＴＡ１およびＮＱＯ１を選択した。筋肉でスクリーニングした成分には、αリポ酸、ＣｏＱ１０、ザクロ、レスベラトロール、その他が含まれた。
【００６５】
結果
αリポ酸は、ＧＣＬＣ（グルタチオン合成関連遺伝子）およびＧＳＲ（還元型ＧＳＨを維持する、酸化的ストレス状態の指標）を上方調節した。さらに、αリポ酸は、ＧＣＬＣおよびＧＳＲの発現の年齢関連の減少に対抗した。ＣｏＱ１０はＧＣＬＣを上方調節して、ＧＣＬＣの発現における年齢関連の減少に対抗した。ザクロ抽出物はＧＣＬＭ（グルタチオン合成関連遺伝子）を上方調節して、ＧＣＬＭの発現における年齢関連の減少に対抗した。
【００６６】
（実施例３）
若齢マウスおよび中年齢マウスでのＮｒｆ２関連遺伝子の発現に成分が及ぼす影響の試験
給餌プロトコル：
承認されたＶＡ動物飼育プロトコルの下で単独で試験された化合物の４つの混合物のうちの１つをＣＢＡ／Ｊマウスに給餌する。これらの混合物を、中年齢のマウス（およそ１５月齢）に給餌する。実施例１の場合のように全てのマウスを個々に収容し、カロリーを制御した量の規定のＡＩＮ９３Ｍ食餌を給餌する。実験の終わりに、混合物が目的の経路を改変する能力、および／または加齢の過程を遅らせる能力を有するかどうか決定するために、マウスから組織を収集する。
【００６７】
これらの研究は、青年期（およそ２月齢）からまたは中年齢（およそ１５月齢）から開始して、３〜５カ月（２〜５または１８〜２０月齢）にわたって、ＣＢＡ／Ｊマウスについて実施される。以下の群を研究する：
１．ＡＩＮ９３Ｍ食餌だけを給餌された若齢対照（ＹＣ）（ｎ＝８匹のマウス）を用いて、若齢遺伝子発現のベースラインを確立する；
２．ＡＩＮ９３Ｍ食餌だけを給餌された中年齢対照（ＭＡＣ）（ｎ＝８匹のマウス）を用いて、処置がない場合の加齢にともなう遺伝子発現のベースラインを確立する；
３．食餌化合物の４つの混合物のうちの１つで強化されたＡＩＮ９３Ｍ食餌を給餌された中年齢マウス（４つ全ての食餌についてｎ＝６４匹のマウス）。
【００６８】
ａ．処置１。レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物およびブロッコリー種子抽出物
ｂ．処置２。Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、ザクロ抽出物およびＰａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ抽出物
ｃ．処置３。レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、コエンザイムＱ１０、オリーブ葉抽出物およびオリーブ果実抽出物
ｄ．処置４。レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブロッコリー種子抽出物、Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、ザクロ抽出物およびＰａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ抽出物
処置で変化する個々の遺伝子および遺伝子の機能的クラスを同定するために、遺伝子発現プロファイリングが用いられる。肝臓、脂肪、心臓、脳、肺および腓腹筋が検査される。試料調製およびマイクロアレイ分析のための詳細な実験方法は、他の場所（http://dx.doi.org/10.1073/pnas.232308999）で公開されている。１つの例外は、この実験のために、２０，６９６個の特異な遺伝子の検出を可能にする、アフィメトリクスマウス１．０遺伝子ＳＴアレイが利用されることである。
【００６９】
加齢に伴って起こる遺伝子発現の変化を同定するために、中年齢対照試料の平均値が、若齢対照の平均値と比較される。処置で起こる遺伝子発現の変化を同定するために、処置試料の平均値が、中年齢対照の平均値と比較される。個々の遺伝子の発現における変化が統計的に有意であるかどうか決定するために、両側ｔ検定（同等の分散を仮定する）を用いる。発現の変化の大きさは、統計分析のために正規性仮定に適合するようにｌｏｇ２調整される「変化倍数」値として報告される。
【００７０】
処置で変化する遺伝子の機能的クラスまたは経路を同定するために、前に記載の通りに（http://dx.doi.org/10.1186/1471-2105-6-144）、遺伝子セット濃縮のパラメトリック解析（ＰＡＧＥ）が適用される。個々の遺伝子をそれらの機能と関連づけるために、遺伝子オントロジー（ＧＯ）コンソーシアムからの注釈が用いられる（http://www.geneontology.org）。「レベル３」以上からの注釈が含まれ、１０を超えるが１０００未満の遺伝子によって表されるＧＯ項だけが考慮される。ＰＡＧＥ技術は、各ＧＯ項についてのｚスコアも計算し、正の値はＧＯ項が処置で上方調節されることを示し、負の値は処置によるＧＯ項の下方調節を示す。
【００７１】
マイクロアレイの知見は、遺伝子の代表的サブセットを用いる、マウスの全ての群からの組織から単離されたＲＮＡについての定量的リアルタイムＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）分析によって確認される。各遺伝子について、変化の大きさを決定する（ＹＣ対ＭＡＣ；ＭＡＣ対処置マウス）。個々の遺伝子の発現における変化が統計的に有意であるかどうか決定するために、両側ｔ検定（同等の分散を仮定する）を用いる。発現における変化の大きさは、統計分析のために正規性仮定に適合するようにｌｏｇ２調整される「変化倍数」値として報告される。
【００７２】
結果
栄養化合物の混合物を追加した中年齢マウスの栄養補助は、第ＩＩ段階解毒経路および他の細胞保護経路に関連する遺伝子発現経路における年齢関連の変化に対抗するかまたは弱めるのが見られる。それらはまた、自己貪食および炎症の調節の制御に関連する遺伝子における年齢関連の変化にも対抗するかまたは弱める。最後に、それらは抗酸化物質保護機構を担う遺伝子の発現における年齢関連の減退に対抗する。栄養補助食品ブレンドは、遺伝子発現での年齢関連の変化に対抗するのに、単独で給餌される個々の成分の効果よりも大きな効果を有する。このブレンドは、以下に対抗する：１）生体異物および生体異物代謝産物の解毒に関与する遺伝子の下方調節、２）内在性の抗酸化物質および抗酸化物質酵素の合成および調節に関与する遺伝子の下方調節、３）自己貪食制御に関与する遺伝子の下方調節、ならびに４）炎症の調節に関与する遺伝子の年齢関連のモジュレーション。
【００７３】
（実施例４）
製剤
上の結果に基づき、有効成分は以下に示す２つの製剤で組み合わされた：
【００７４】
【表１】
2018087246.tif 000002
【００７５】
【表２】
2018087246.tif 000003
【外国語明細書】
2018087246000001.pdf