(57)【要約】【課題】本発明の目的は、エタノールの含有量を抑えつつ、１重量％以上という高含有量のモノテルペンを含む外用組成物において、低温で保存してもモノテルペンの析出を抑制できる製剤技術を提供することである。【解決手段】外用組成物において、１〜３重量％のモノテルペンと共にヘパリン類似物質及びエタノールを配合し、且つモノテルペン１重量部当たり、エタノールを２〜１０重量部の比率に設定することによって、皮膚に刺激が感じられない程度にまでエタノール含有量を低減可能であり、しかも１〜３重量％という高含有量のモノテルペンを含みながらも、低温でのモノテルペンの析出の抑制が可能になる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１〜３重量％のモノテルペン、ヘパリン類似物質、及びエタノールを含み、且つモノテルペン１重量部当たり、エタノールが２〜１０重量部である、外用組成物。
【請求項２】
モノテルペンがｌ−メントールである、請求項１に記載の外用組成物。
【請求項３】
ヘパリン類似物質の含有量が０．０５〜１重量％である、請求項１又は２に記載の外用組成物。
【請求項４】
エタノールの含有量が２〜２０重量％である、請求項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項５】
モノテルペンを含む外用組成物においてモノテルペンの析出を抑制する方法であって、
外用組成物に、１〜３重量％のモノテルペン、ヘパリン類似物質、及びエタノールを配合し、且つモノテルペン１重量部当たりのエタノールの比率を２〜１０重量部にする、
モノテルペンの析出抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノテルペンを含有する外用組成物に関する。より具体的には、本発明は、１重量％以上のモノテルペンを含みながらも、モノテルペンの析出が抑制されており、優れた製剤安定性を備える外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｌ−メントール等のモノテルペンは、局所冷感刺激により軽度の知覚麻痺を引き起こし、鎮痛・鎮痒作用を発揮するため、外用組成物に配合され、長年広く利用されている。一方、モノテルペンには、水性溶媒に対する溶解安定性に乏しく、一旦溶解させても低温条件下で保存すると、析出し易いという欠点がある。特に、このようなモノテルペンの析出は、１重量％以上という高含有量で配合されている場合には、顕著に現れる傾向がある。このようなモノテルペンの析出は、外用組成物の外観性状の悪化を招くだけでなくモノテルペンによる所期の薬効を減じることにもなるので、モノテルペンを含む外用組成物では、モノテルペンの析出を抑制する製剤設計が必要とされている。
【０００３】
従来、メントールの析出を抑制して安定に可溶化させるには、一般的に、多量のエタノールを用いてメントールを溶解させる方法が採用されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、エタノールを多量に含む外用組成物では、皮膚に適用した際の刺激が強くなり、皮膚バリア機能が低下している皮膚（敏感肌、炎症を生じている皮膚等）には適用できなくなるという欠点がある。
【０００４】
そこで、多量のエタノールを使用することなく、モノテルペンの析出を抑制する製剤技術についても検討されている。例えば、特許文献２には、含水軟膏において、１重量％以上のｌ−メントールと、特定比率のカンフルとを併用することによって、ｌ−メントールの析出を抑制できることが開示されている。しかしながら、特許文献２の技術では、多量のカンフルが必要になり、製剤設計上の制約が多く、しかもカンフルの香りが支配的になるため、香調の制約も生じるという欠点がある。また、特許文献３は、口腔用組成物において、ｌ−メントールと、プロピレングリコール、グリセリン及び／又はソルビットとを、特定に比率で併用することによって、ｌ−メントールの析出を抑制できることが開示されている。しかしながら、特許文献３の技術は、外用組成物に適用される製剤技術ではないことに加え、ｌ−メントールの十分な析出抑制効果が得られないという欠点がある。
【０００５】
このような従来技術を背景として、エタノールの含有量を抑えつつ、１重量％以上という高含有量のモノテルペンを含みながらも、モノテルペンの析出を抑制できる新たな製剤技術の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１４−１５２１７２号公報
【特許文献２】特開２００２−１５４９５２号公報
【特許文献３】特開２００３−８１７９８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、エタノールの含有量を抑えつつ、１重量％以上という高含有量のモノテルペンを含む外用組成物において、低温条件下で保存してもモノテルペンの析出を抑制できる製剤技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、外用組成物において、１〜３重量％のモノテルペンと共にヘパリン類似物質及びエタノールを配合し、且つモノテルペン１重量部当たり、エタノールを２〜１０重量部の比率に設定することによって、皮膚に刺激が感じられない程度にまでエタノール含有量を低減することも可能になり、しかも１〜３重量％という高含有量のモノテルペンを含みながらも、低温でのモノテルペンの析出の抑制が可能になることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
【０００９】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  １〜３重量％のモノテルペン、ヘパリン類似物質、及びエタノールを含み、且つモノテルペン１重量部当たり、エタノールが２〜１０重量部である、外用組成物。
項２．  モノテルペンがｌ−メントールである、項１に記載の外用組成物。
項３．  ヘパリン類似物質の含有量が０．０５〜１重量％である、項１又は２に記載の外用組成物。
項４．  エタノールの含有量が２〜２０重量％である、項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
項５．  モノテルペンを含む外用組成物においてモノテルペンの析出を抑制する方法であって、
外用組成物に、１〜３重量％のモノテルペン、ヘパリン類似物質、及びエタノールを配合し、且つモノテルペン１重量部当たりのエタノールの比率を２〜１０重量部にする、
モノテルペンの析出抑制方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の外用組成物によれば、１〜３重量％という高含有量のモノテルペンを含んでいながらも、モノテルペンの溶解安定性が向上しており、低温条件下で保存しても、モノテルペンの析出を抑制できるので、冬場や寒冷地であっても、モノテルペンによる所期の薬効を安定に維持させることが可能になる。更に、本発明の外用組成物は、皮膚に刺激が感じられない程度にまでエタノール含有量を低減させることも可能になっているので、皮膚バリア機能が低下している皮膚（敏感肌、炎症を生じている皮膚等）に適用しても、刺激を感じさせることなく、良好な使用感を得ることもできる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
１．外用組成物
本発明の外用組成物は、１〜３重量％のモノテルペン、ヘパリン類似物質、及びエタノールを含み、且つモノテルペン１重量部当たり、エタノールが２〜１０重量部であることを特徴とする。以下、本発明の外用組成物について詳述する。
【００１２】
モノテルペン
本発明の外用組成物は、モノテルペンを１〜３重量％含有する。モノテルペンは、一旦溶解させても、低温で保存すると析出し易い特性を有しており、特に１〜３重量％程度もの高含有量で配合されている場合には、低温での析出が顕著になる傾向があるが、本発明の外用組成物では、特定の組成を具備することによって、１〜３重量％のモノテルペンを含んでいても、低温でのモノテルペンの析出を抑制することが可能になっている。
【００１３】
モノテルペンとは、分子内にイソプレン単位が２個含まれる構造を有し、清涼化作用等を有する公知の成分である。
【００１４】
本発明で使用されるモノテルペンの種類については、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、メントール、チモール、ゲラニオール、リナロール、ボルネオール、シネオール、テルピネオール等のアルコール系モノテルペン；シトラール、シトロネラール、ペリルアルデヒド、サフラナール等のアルデヒド系モノテルペン；カンフル、メントン、カルボメントン、ヨノン等のケトン系モノテルペン等が挙げられる。これらのモノテルペンは、光学異性体が存在する場合には、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよい。これらのモノテルペンは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１５】
また、本発明では、モノテルペンとして、モノテルペンを含む精油の状態で使用してもよい。モノテルペンを含む精油は、公知のものから適宜選択して使用することができるが、例えば、メントールを含む精油としては、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油等が挙げられる。なお、本明細書におけるモノテルペンの含有量や比率に関する記載は、モノテルペンを含む精油を使用する場合は、当該精油に含まれるモノテルペン量に換算した値である。
【００１６】
これらのモノテルペンの中でも、ヘパリン類似物質及び特定比率のエタノールと併用した際に生じる析出をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくアルコール系モノテルペン、更に好ましくはメントール、特に好ましくはｌ−メントールが挙げられる。
【００１７】
本発明の外用組成物におけるモノテルペンの含有量は１〜３重量％である。モノテルペンの析出をより一層効果的に抑制するという観点から、モノテルペンの含有量として、好ましくは１〜２重量％、更に好ましくは１〜１．５重量％が挙げられる。
【００１８】
ヘパリン類似物質
本発明の外用組成物は、更にヘパリン類似物質を含む。ヘパリン類似物質とは、コンドロイチン多硫酸等の多硫酸化ムコ多糖であり、保湿作用、抗炎症作用、血行促進作用等を有することが知られている公知の薬剤である。
【００１９】
本発明で使用されるヘパリン類似物質の由来については、特に制限されないが、例えば、ムコ多糖類を多硫酸化することにより得られたもの、食用獣の組織（例えば、ウシやブタ等の気管軟骨を含む肺臓）から抽出したもの等が挙げられる。本発明の外用組成物では、ヘパリン類似物質として、日本薬局方外医薬品規格に収戴されているヘパリン類似物質が好適に使用される。
【００２０】
本発明の外用組成物におけるヘパリン類似物質の含有量については、使用するモノテルペンの種類や含有量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０５〜１重量％が挙げられる。モノテルペンの析出をより一層効果的に抑制するという観点から、ヘパリン類似物質の含有量として、好ましくは０．０５〜０．３重量％、更に好ましくは０．１〜０．３重量％が挙げられる。
【００２１】
また、本発明の外用組成物において、モノテルペンとヘパリン類似物質の比率については、前述する各含有量に応じて定まるが、例えば、モノテルペン１重量部当たり、ヘパリン類似物質が０．０１〜１重量部が挙げられる。モノテルペンの析出をより一層効果的に抑制するという観点から、モノテルペン１重量部当たり、ヘパリン類似物質が、好ましくは０．０２〜１重量部、更に好ましくは０．０５〜１重量部が挙げられる。
【００２２】
エタノール
本発明の外用組成物は、モノテルペン１重量部当たり、２〜１０重量部の比率でエタノールを含有する。ヘパリン類似物質と共に前記比率のエタノールを使用することによって、低温でのモノテルペンの析出を抑制することが可能になる。更に、エタノールが、前記比率を満たすことによって、その含有量が抑えられ、皮膚に対する刺激を抑制することも可能になる。
【００２３】
モノテルペンの析出抑制効果と皮膚に対する刺激抑制効果とをより一層良好に兼ね備えさせるという観点から、モノテルペン１重量部当たり、エタノールが、好ましくは２〜８重量部、更に好ましくは２〜５重量部が挙げられる。
【００２４】
本発明の外用組成物におけるエタノールの含有量については、前記比率を充足させる範囲で設定すればよいが、具体的には２〜２０重量％、好ましくは２〜１６重量％が挙げられる。モノテルペンの析出抑制効果と皮膚に対する刺激抑制効果とをより一層良好に兼ね備えさせるという観点から、エタノールの含有量として、更に好ましくは２〜１０重量％、特に好ましくは２〜８重量％、最も好ましくは２〜５重量％が挙げられる。
【００２５】
水
本発明の外用組成物は、所望の製剤形態への調製等のために、必要に応じて、水が含まれていてもよい。モノテルペンを含む外用組成物において、水が含まれる場合には、低温でのモノテルペンの析出が顕著になる傾向があるが、本発明の外用組成物では、水を含んでいても、低温でのモノテルペンの析出を効果的に抑制することができる。
【００２６】
本発明の外用組成物において水を含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば５０重量％以上が挙げられる。通常、水の含有量が多い程、モノテルペンの析出が顕著になる傾向があるが、本発明の外用組成物では、水の含有量が多くても、モノテルペンの析出を効果的に抑制することができる。かかる本発明の効果を鑑みれば、本発明の外用組成物における水の含有量として、好ましくは６０〜９０重量％、更に好ましくは７０〜９０重量％、特に好ましくは８０〜９０重量％が挙げられる。
【００２７】
多価アルコール
本発明の外用組成物には、必要に応じて、多価アルコールが含まれていてもよい。
【００２８】
多価アルコールとしては、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、イソプレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの多価アルコールの中でも、好ましくはプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、更に好ましくはプロピレングリコールが挙げられる。
【００２９】
本発明の外用組成物において、多価アルコールを含有させる場合、その含有量については、使用する多価アルコールの種類、外用組成物の製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば１〜２０重量％、好ましくは５〜２０重量％、更に好ましくは５〜１５重量％が挙げられる。
【００３０】
界面活性剤
本発明の外用組成物には、必要に応じて、界面活性剤が含まれていてもよい。
【００３１】
本発明で使用される界面活性剤の種類については、特に制限されず、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤のいずれであってもよい。
【００３２】
非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、マルチトール脂肪酸エステル、ラクトール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００３３】
陰イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、Ｎ−ミリストリルサルコシン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、α−オレフィンスルホン酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルグルタルミン酸ナトリウム、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルタウリンナトリウム等が挙げられる。
【００３４】
陽イオン性界面活性剤としては、例えば、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム等が挙げられる。
【００３５】
両性界面活性剤としては、例えば、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルジメチルアミンオキシド、２-アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリウムベタイン、Ｎ−ラウリルジアミノエチルグリシン、Ｎ−ミリスチルジアミノエチルグリシン、Ｎ−アルキル−１−ヒドロキシエチルイミダゾリンベタインナトリウム等が挙げられる。
【００３６】
これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３７】
これらの界面活性剤の中でも、好ましくは非イオン性界面活性剤、更に好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
【００３８】
本発明の外用組成物において、界面活性剤を含有させる場合、その含有量については、使用する界面活性剤の種類、外用組成物の製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば１〜１０重量％、好ましくは２〜８重量％が挙げられる。
【００３９】
その他の成分
本発明の外用組成物には、前述する成分以外に、所望の製剤形態にするために、外用組成物に通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、水性基剤、油性基剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、乳化剤、可溶化剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、キレート剤、香料、着色料等が挙げられる。
【００４０】
また、本発明の外用組成物には、本発明の効果を妨げない限り、前述する成分の他に、必要に応じて、他の薬理成分を含んでいてもよい。本発明の外用組成物に配合可能な薬理成分については、特に制限されないが、例えば、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等）、局所麻酔剤（プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、安息香酸アルキルエステル（例えば塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル）、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、抗炎症剤（サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等）、殺菌剤（塩化デカリニウム、塩化セチルピリジニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、アンモニア水、スルファジアジン、フェノール等）、鎮痒剤（チアントール等）、皮膚保護剤（ヒマシ油等）、血行促進成分（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、ムコ多糖類（コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルコサミン等）、保湿剤（トリメチルグリシン、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンおよびその共重合体（例えばメタクリル酸アルキルとの共重合体）等）等が挙げられる。これらの薬効成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、本発明の外用組成物において、これらの薬理成分を含有させる場合、その含有量については、使用する薬理成分の種類、期待する効果等に応じて適宜設定すればよい。
【００４１】
製剤形態・使用態様
本発明の外用組成物の剤型については、経皮適用が可能であることを限度として特に制限されず、液状又は半固形状（ゲル状、軟膏状、ペースト状等）のいずれであってもよい。
【００４２】
本発明の外用組成物は、経皮適用される製剤（外用医薬品、化粧料等）として使用され、とりわけ外用医薬品として好適に使用される。
【００４３】
本発明の外用組成物の製剤形態については、経皮適用可能であることを限度として特に制限されず、例えば、液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、水溶性軟膏剤、油脂性軟膏剤、クリーム剤、フォーム剤、ジェル剤、貼付剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液剤、軟膏剤、クリーム剤が挙げられる。これらの製剤形態への調製は、第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従って、製剤形態に応じた添加剤を用いて製剤化することにより行うことができる。
【００４４】
発明の外用組成物は、モノテルペンによる清涼化作用、局所冷感刺激による鎮痛・鎮痒作用等を発揮できるので、清涼化や鎮痛・鎮痒が求められる皮膚に適用して使用される。また、本発明の外用組成物は、ヘパリン類似物質による保湿作用、抗炎症作用、血行促進作用等を発揮できるので、これらの作用が求められる皮膚に適用して使用することもできる。更に、本発明の外用組成物は、エタノールの含有量が抑えられ、皮膚に対する刺激が抑制されているので、乾燥肌、炎症を生じている皮膚等の皮膚バリア機能が低下している皮膚に対しても適用することができる。
【００４５】
２．モノテルペンの析出抑制方法
本発明は、モノテルペンを含む外用組成物においてモノテルペンの析出を抑制する方法であって、外用組成物に、１〜３重量％のモノテルペン、ヘパリン類似物質、及びエタノールを配合し、且つモノテルペン１重量部当たりのエタノールの比率を２〜１０重量部にすることを特徴とする、モノテルペンの析出抑制方法を提供する。
【００４６】
当該析出抑制方法において、使用する成分の種類、含有量、比率、外用組成物の製剤形態等については、前記「１．外用組成物」の場合と同様である。
【実施例】
【００４７】
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４８】
試験例１
表１〜４に示す組成の外用組成物を製造し、メントールの析出抑制効果及び皮膚刺激抑制効果について評価した。具体的な試験方法は、以下の通りである。
【００４９】
（１）外用組成物の製造
先ず、所定量のプロピレングリコールに、所定量のｌ-メントール、及び所定量のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０）を混合し、６０℃に加温して溶解させた後に、所定量のヘパリン類似物質、所定量のエタノール、及び所定量の精製水を加え、ボルテックスミキサーにて十分に撹拌することにより、液状の外用組成物を製造した。得られた外用組成物は、いずれもｌ−メントールが全て溶解した状態になっていた。
【００５０】
（２）メントールの析出抑制効果の評価
得られた外用組成物２０ｇを直径３．０ｃｍ、高さ６．５ｃｍ（蓋を除く）のバイアル瓶に入れて密栓し、４℃の遮光条件下で４８時間静置して保存した。保存開始から、表１〜４に示す所定時間が経過した時点で、外用組成物の外観を観察し、ｌ−メントールの析出の状態を評価した。ｌ−メントールの析出の状態の評価は、比較例１で認められたｌ−メントールの析出物（針状の結晶）の量を「１」、ｌ−メントールの析出物（針状の結晶）が全く認められない場合を「１０」として、その間を析出物の量に応じて１０段階に分割して評点化することにより行った。
【００５１】
（３）皮膚刺激抑制効果の評価
得られた外用組成物５０μｌをモニター（健常者）の前腕内側に塗布し、以下の判定基準に従って皮膚刺激性を評価した。なお、皮膚刺激抑制効果の評価は、実施例１〜１２、比較例１〜８及び参考例１〜４の外用組成物について行った。
＜皮膚刺激性の判定基準＞
◎：刺激を全く感じない。
○：刺激をあまり感じない。
△：刺激をやや感じる。
×：刺激を明らかに感じる。
【００５２】
（４）結果
得られた結果を表１〜４に示す。１重量％のメントールと、ｌ−メントール１重量部当たり１２重量部以上のエタノールを含む場合（参考例１〜４）では、低温保存によるｌ−メントールの析出を抑制できていたが、皮膚に対する刺激が強くなっていた。一方、１重量％のｌ−メントールを含み、ヘパリン類似物質及びエタノールを含まない場合（比較例１）では、低温保存後にｌ−メントールの析出が顕著になっていた。また、１重量％のｌ−メントール及びヘパリン類似物質を含み、エタノールを含まない場合（比較例２〜４）でも、低温保存後にｌ−メントールの析出を全く抑制できていなかった。更に、１又は３重量％のｌ−メントールと、ｌ−メントール１重量部当たり２〜１０重量部のエタノールを含んでいても、ヘパリン類似物質を含まない場合（比較例５〜１０）には、低温保存後にｌ−メントールの析出を十分に抑制できていなかった。
【００５３】
これに対して、１又は３重量％のｌ−メントールと、ヘパリン類似物質と、ｌ−メントール１重量部当たり２〜１０重量部のエタノールを含む場合（実施例１〜１８）では、ｌ−メントールの析出を抑制できており、更に皮膚に対する刺激も十分に抑制できていた。特に、メントールと、ヘパリン類似物質と、ｌ−メントール１重量部当たり２〜５重量部のエタノールを含む場合（実施例１〜６）では、ｌ−メントールの析出抑制効果及び皮膚刺激抑制効果を格段良好に兼ね備えることができていた。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
【表２】
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【００５６】
【表３】
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【００５７】
【表４】
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