(57)【要約】【課題】眼部における摩擦を低減させる眼科組成物を提供する。【解決手段】Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）と、ビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（Ｂ）と、アミノ酸類および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種（Ｃ）とを含有する、眼科組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）と、ビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（Ｂ）と、アミノ酸類からなる群より選択される少なくとも１種（Ｃ）とを含有させることを含む、眼科組成物（但し、プラノプロフェン又はその塩を含有するもの、及び下記一般式（６）で示される両性界面活性剤を含有するものを除く。）の製造方法。
【化１】
2018168200.tif 000024
［一般式（６）中、Ｒ１はＲまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒはヒドロキシルによって場合により置換されていてよいＣ８〜Ｃ１６アルキルであり、ｎは２、３または４であり、Ｒ２およびＲ３は各々独立に、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選ばれ、そしてＲ４はヒドロキシルによって場合により置換されていてよいＣ２〜Ｃ８アルキレンである。］
【請求項２】
前記（Ａ）成分の含有量が、眼科組成物全量を基準として、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記（Ａ）成分が、ポリビニルピロリドンＫ９０である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記（Ｂ）成分がビグアニド系殺菌剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記（Ｃ）成分が、ムコ多糖およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記（Ｃ）成分が、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
さらに、非イオン界面活性剤、エデト酸およびその塩、無機塩類、テルペノイド、並びに緩衝剤からなる群より選択される少なくとも１種以上を含有させることを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
前記眼科組成物が、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ装着点眼液である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
眼科組成物（但し、プラノプロフェン又はその塩を含有するもの、及び下記一般式（６）で示される両性界面活性剤を含有するものを除く。）に、Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）と、ビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（Ｂ）と、アミノ酸類からなる群より選択される少なくとも１種（Ｃ）とを含有させることを含む、該眼科組成物にコンタクトレンズの摩擦を低減させる作用を付与する方法。
【化２】
2018168200.tif 000025
［一般式（６）中、Ｒ１はＲまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒはヒドロキシルによって場合により置換されていてよいＣ８〜Ｃ１６アルキルであり、ｎは２、３または４であり、Ｒ２およびＲ３は各々独立に、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選ばれ、そしてＲ４はヒドロキシルによって場合により置換されていてよいＣ２〜Ｃ８アルキレンである。］
【請求項１０】
眼科組成物（但し、プラノプロフェン又はその塩を含有するもの、及び下記一般式（６）で示される両性界面活性剤を含有するものを除く。）に、Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）と、ビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（Ｂ）と、アミノ酸類からなる群より選択される少なくとも１種（Ｃ）とを含有させることを含む、該眼科組成物にコンタクトレンズの眼表面への貼り付きを低減させる作用を付与する方法。
【化３】
2018168200.tif 000026
［一般式（６）中、Ｒ１はＲまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒはヒドロキシルによって場合により置換されていてよいＣ８〜Ｃ１６アルキルであり、ｎは２、３または４であり、Ｒ２およびＲ３は各々独立に、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選ばれ、そしてＲ４はヒドロキシルによって場合により置換されていてよいＣ２〜Ｃ８アルキレンである。］
【請求項１１】
前記（Ａ）成分の含有量が、眼科組成物全量を基準として、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記（Ａ）成分が、ポリビニルピロリドンＫ９０である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記（Ｂ）成分がビグアニド系殺菌剤である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記（Ｃ）成分が、ムコ多糖およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記（Ｃ）成分が、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
さらに、非イオン界面活性剤、エデト酸およびその塩、無機塩類、テルペノイド、並びに緩衝剤からなる群より選択される少なくとも１種以上を含有させることを含む、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記眼科組成物が、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ装着点眼液である、請求項９〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科組成物およびそれに摩擦低減作用を付与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリビニルピロリドンは、眼科組成物の分野において、例えば溶解補助剤等として、使用されている（特許文献１）。
【０００３】
眼部においては、瞼、角膜、結膜の間で瞬き等の運動が加わった場合に摩擦が発生し、これが、角結膜や、涙液膜、眼瞼部の異常の原因の一つになるといわれている。また、特にコンタクトレンズを装用している場合であれば、コンタクトレンズとこれらの組織間においても摩擦が発生し、この摩擦がコンタクトレンズの装用感の悪化につながると考えられる。
眼部における摩擦を低減するための方法については、これまで充分に検討されていないのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１−２９４６２０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、眼部における摩擦を低減させる眼科組成物を提供することをその目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、眼科組成物の成分として、ポリビニルピロリドンのなかでも、Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）を選択し、これに、ビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（Ｂ）と、アミノ酸類および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種（Ｃ）とを組合せることによって、得られる眼科組成物は、意外にも、眼部における摩擦を顕著に低減できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［７］を提供する。
［１］Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）と、ビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（Ｂ）と、アミノ酸類および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種（Ｃ）とを含有する、眼科組成物。
［２］上記（Ａ）成分の含有量が０．００１〜１０ｗ／ｖ％である、［１］に記載の眼科組成物。
［３］上記（Ａ）成分が、ポリビニルピロリドンＫ９０である、［１］または［２］に記載の眼科組成物。
［４］上記（Ｂ）成分がビグアニド系殺菌剤である、［１］〜［３］のいずれかに記載の眼科組成物。
［５］上記（Ｃ）成分が、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ムコ多糖、セルロース誘導体およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、［１］〜［４］のいずれかに記載の眼科組成物。
［６］さらに、非イオン界面活性剤、エデト酸およびその塩、無機塩類、並びにテルペノイドからなる群より選択される少なくとも１種（Ｄ）を含有する、［１］〜［５］のいずれかに記載の眼科組成物。
［７］眼科組成物に、Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）と、ビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（Ｂ）と、アミノ酸類および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種（Ｃ）とを含有させることを含む、眼科組成物に摩擦を低減させる作用を付与する方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の眼科組成物は、Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）と、ビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（Ｂ）と、アミノ酸類および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種（Ｃ）とを含有することにより、眼部における摩擦を低減させることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
つぎに、本発明の実施の形態について詳しく説明する。ただし、本発明は、以下の実施の形態に限るものではない。
【００１０】
本明細書において、含有量の単位である「ｗ／ｖ％」は、容積に対する質量の割合を示すものであり、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。
本明細書において、特に記載のない限り、略記「ＰＯＥ」はポリオキシエチレンを意味する。
本明細書において、特に記載のない限り、略記「ＰＯＰ」はポリオキシプロピレンを意味する。
【００１１】
本実施形態に係る眼科組成物は、Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）と、ビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（Ｂ）と、アミノ酸類および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種（Ｃ）とを含有する。以下、順に説明する。
【００１２】
＜（Ａ）成分＞
上記Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）とは、非イオン性の水溶性ポリマーであって、毛細管粘度計によって測定される相対粘度値（２５℃）を下記の式（１）に適用して算出される粘性特性値（Ｋ値）が、４０以上であるものをいう。
【００１３】
〔式〕
Ｋ＝（１．５ｌｏｇηｒｅｌ−１）／（０．１５＋０．００３ｃ）＋［３００ｃｌｏｇηｒｅｌ＋（ｃ＋１．５ｃｌｏｇηｒｅｌ）２］１／２／（０．１５ｃ＋０．００３ｃ２）  …（１）
ηｒｅｌ：ポリビニルピロリドン水溶液の水に対する相対粘度
ｃ：ポリビニルピロリドン水溶液中のポリビニルピロリドン濃度（％）
【００１４】
Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）としては、例えば、ポリビニルピロリドンＫ４０、ポリビニルピロリドンＫ５０、ポリビニルピロリドンＫ６０、ポリビニルピロリドンＫ８０、ポリビニルピロリドンＫ８５、ポリビニルピロリドンＫ９０、ポリビニルピロリドンＫ１２０等があげられる。
【００１５】
これらのなかでも、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、Ｋ値が５０以上のポリビニルピロリドンが好ましく、Ｋ値が７０以上のポリビニルピロリドンがより好ましく、Ｋ値が９０以上のポリビニルピロリドンがさらに好ましく、Ｋ値が９０〜１２０であるポリビニルピロリドンがさらにより好ましい。なかでも、ポリビニルピロリドンＫ９０が特に好ましく用いられる。ここで、Ｋ値は、第十六改正日本薬局方「ポビドン」のＫ値に関する記載に準じて、表示Ｋ値の９０〜１０８％であることから、例えば、「Ｋ９０」とは、上記の式（１）に適用して算出される粘性特性値（Ｋ値）が８１．０〜９７．２の範囲にあるものをいう。
【００１６】
なお、上記ポリビニルピロリドンＫ９０は、公知の方法により合成してもよいが、アイフタクトＫ−９０（第一工業製薬社製）、コリドンＫ９０（ＢＡＳＦジャパン社製）、プラスドンＫ９０（アイエスピー・ジャパン社製）、ポビドンＫ９０（ＤＳＰ五協フード＆ケミカル社製）等の市販品を用いてもよい。そして、これらは、１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１７】
そして、上記（Ａ）成分の含有量は、特に限定されるものではないが、例えば、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準として、（Ａ）成分の総含有量が、０．００１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５〜５．０ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１〜３．０ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．０３〜１．０ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。上記（Ａ）成分の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から好適である。また、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％、なかでも０．００２〜０．４ｗ／ｖ％、さらに０．００３〜０．３ｗ／ｖ％、特に０．００５〜０．１ｗ／ｖ％も好適に用いられる。
【００１８】
＜（Ｂ）成分＞
本実施形態に係る眼科組成物においては、上記（Ａ）成分および後述する（Ｃ）成分とともに、ビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（Ｂ）を含有する。
【００１９】
〈ビグアニド系殺菌剤〉
上記ビグアニド系殺菌剤とは、構造式中に、式：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−で表されるビグアニド基を少なくとも１つ有する化合物であり、ビグアニド基を少なくとも１つ有するモノマー、該モノマーから構成されるポリマー、およびそれらの塩形態の化合物として公知の殺菌剤であり、公知の方法により製造してもよく市販品として入手することもできる。
【００２０】
本実施形態で用いられるビグアニド系殺菌剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）または生理学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、下記一般式（２）、（３）、（４）および（５）で示される化合物が例示される。これらの化合物については、塩の形態であってもよい。
【００２１】
【化１】
2018168200.tif 000002
【００２２】
上記一般式（２）および（３）中、ｎは、１以上の整数、好ましくは１〜５００の整数、より好ましくは１〜１００の整数、さらに好ましくは１〜４０の整数、特に好ましくは１０〜１３の整数である。
【００２３】
本実施形態に用いられるビグアニド系殺菌剤として、具体的には、ヘキサメチレンビグアニドおよびそのポリマー（即ち、ポリヘキサメチレンビグアニド（略記：ＰＨＭＢ）、ポリヘキサニド）、クロルヘキシジン、アレキシジン、ヘキセチジン等があげられ、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、好ましくはヘキサメチレンビグアニドおよびそのポリマー、より好ましくはヘキサメチレンビグアニドのポリマーが例示される。
【００２４】
本実施形態で用いられるビグアニド系殺菌剤の塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）または生理学的に許容されるものであれば特に制限されない。本実施形態で用いられるビグアニド系殺菌剤の塩として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホウ酸、リン酸、硝酸等の無機酸塩；酢酸、グルコン酸、マレイン酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等があげられ、無機酸塩が好ましく、塩酸塩がより好ましい。
ビグアニド系殺菌剤の塩として具体的には、塩酸ポリヘキサニド（塩酸ポリヘキサメチレンビグアニド）、塩酸アレキシジン、グルコン酸クロルヘキシジンがあげられ、塩酸ポリヘキサニド、グルコン酸クロルヘキシジンが好ましく、塩酸ポリヘキサニドがさらに好ましい。
【００２５】
そして、上記ビグアニド系殺菌剤の含有量は、特に限定されるものではないが、その種類、併用する成分および含有量等に応じて適宜設定される。ビグアニド系殺菌剤の含有量としては、例えば、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準として、ビグアニド系殺菌剤の含有量が、通常０．００００００１〜０．１ｗ／ｖ％であり、０．０００００１〜０．０１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００００１〜０．００１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００００１〜０．０００１５ｗ／ｖ％であることがさらにより好ましく、０．００００２〜０．０００１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
【００２６】
本発明の実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するビグアニド系殺菌剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分およびビグアニド系抗菌剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、眼科組成物の用途および製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するビグアニド系殺菌剤の含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ビグアニド系殺菌剤の総含有量が、０．０００００１〜１質量部であることが好ましく、０．０００００５〜０．５質量部であることがより好ましく、０．００００１〜０．１質量部であることがさらに好ましく、０．００００５〜０．０１質量部であることがさらにより好ましい。
【００２７】
〈トロメタモール〉
上記トロメタモールは、式：Ｃ４Ｈ１１ＮＯ３で示される公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく、市販品として入手することもできる。
【００２８】
本実施形態に係る眼科組成物におけるトロメタモールの含有量は、特に限定されるものではないが、その種類、併用する成分および含有量等に応じて適宜設定される。トロメタモールの含有量としては、例えば、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準として、トロメタモールの含有量が、０．００１〜２０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５〜１０ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１〜５ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．０５〜１ｗ／ｖ％であることがさらにより好ましく、０．０５〜０．５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。また、トロメタモールの含有量としては、０．２ｗ／ｖ％以下であることも好ましい形態としてあげられる。
【００２９】
本発明の実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するトロメタモールの含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分の種類、他の配合成分の種類および含有量、眼科組成物の用途および製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するトロメタモールの含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、トロメタモールの総含有量が、０．００５〜５００質量部であることが好ましく、０．０１〜１００質量部であることがより好ましく、０．０５〜５０質量部であることがさらに好ましく、０．１〜２０質量部であることがさらにより好ましい。
【００３０】
これら（Ｂ）成分のビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールは、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。（Ｂ）成分のなかでも、摩擦低減率の点から、ビグアニド系殺菌剤であることが好ましく、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸ポリヘキサニドであることがより好ましく、塩酸ポリヘキサニドであることがさらに好ましい。また、別の観点から、塩酸ポリヘキサニド、グルコン酸クロルヘキシジン、トロメタモールであることが好ましいこともある。
【００３１】
（Ｂ）成分の含有量としては、例えば、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準として、（Ｂ）成分の含有量が、通常０．００００００１〜２０ｗ／ｖ％であり、０．０００００１〜５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００００１〜１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００００２〜０．５ｗ／ｖ％であることがさらに好ましい。
【００３２】
本発明の実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分および（Ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類および含有量、眼科組成物の用途および製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｂ）成分の総含有量が、０．０００００１〜５００質量部であることが好ましく、０．０００００５〜１００質量部であることがより好ましく、０．００００１〜５０質量部であることがさらに好ましく、０．００００５〜２０質量部であることがさらにより好ましい。
【００３３】
＜（Ｃ）成分＞
本実施形態に係る眼科組成物においては、上記（Ａ）成分および上記（Ｂ）成分とともに、アミノ酸類および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種（Ｃ）を含有する。
【００３４】
〈アミノ酸類〉
上記アミノ酸類とは、分子内にアミノ基とカルボキシ基もしくはスルホ基とを有する化合物またはその誘導体を意味する。具体的には、アミノ酸、ムコ多糖およびそれらの誘導体、並びにそれらの塩が例示される。アミノ酸、ムコ多糖およびそれらの誘導体の塩は、医薬上、薬理学的にまたは生理学的に許容される塩を含む。アミノ酸、ムコ多糖およびそれらの誘導体の塩としては、例えば、有機酸との塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）等］、無機酸との塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等が例示でき、化合物によって適宜選択される。なかでも、無機塩基との塩が好ましく、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩がより好ましい。アミノ酸類のうち、アミノ酸およびその塩としては、例えば、グリシン、アラニン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ吉草酸等のモノアミノモノカルボン酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等のモノアミノジカルボン酸およびそれらの塩；アルギニン、リジン等のジアミノモノカルボン酸およびそれらの塩；アミノエチルスルホン酸（タウリン）等の誘導体およびそれらの塩があげられる。アミノ酸およびその塩としては、Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれであってもよく、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウムおよびＬ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム等量混合物等が例示される。また、アミノ酸類のうち、ムコ多糖およびその塩としては、例えば、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸等およびそれらの塩があげられる。
【００３５】
このようなアミノ酸類のなかでも、特に、Ｌ−アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ムコ多糖およびそれらの塩が好ましく、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム等量混合物、アミノエチルスルホン酸、ムコ多糖がより好ましく、なかでもムコ多糖がさらに好ましく、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムがさらにより好ましく、コンドロイチン硫酸ナトリウムがとりわけ好ましい。また、別の観点から、Ｌ−アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸およびそれらの塩が好ましくＬ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム等量混合物、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムがより好ましく、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムがさらに好ましい。
【００３６】
上記アミノ酸類の含有量は特に限定されず、アミノ酸類の種類、併用する（Ａ）成分、（Ｂ）成分の種類および含有量等に応じて適宜設定される。アミノ酸類の含有量としては、例えば、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準として、アミノ酸類の総含有量が、０．０００１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５〜５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１〜４ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．０１〜３ｗ／ｖ％であることがさらにより好ましく、０．１〜２．５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。また、アミノ酸類の含有量としては２ｗ／ｖ％以下も好ましい形態としてあげられる。上記アミノ酸類の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、好適である。
【００３７】
アミノ酸類がコンドロイチン硫酸およびその塩である場合には、例えば、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準として、コンドロイチン硫酸およびその塩の総含有量が、０．０１〜５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５〜３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１〜１ｗ／ｖ％であることがさらに好ましい。
アミノ酸類がヒアルロン酸およびその塩である場合には、例えば、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準として、ヒアルロン酸およびその塩の総含有量が、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１〜０．３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０５〜０．１ｗ／ｖ％であることがさらに好ましい。
【００３８】
本発明の実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するアミノ酸類の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分およびアミノ酸類の種類、他の配合成分の種類および含有量、眼科組成物の用途および製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するアミノ酸類の含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、アミノ酸類の総含有量が、０．００００５〜５００質量部であることが好ましく、０．０００１〜１００質量部であることがより好ましく、０．０００５〜５０質量部であることがさらに好ましく、０．００１〜１０質量部であることがさらにより好ましい。
【００３９】
アミノ酸類がコンドロイチン硫酸およびその塩である場合には、（Ａ）成分に対するコンドロイチン硫酸およびその塩の含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、コンドロイチン硫酸およびその塩の総含有量が、０．０１〜５００質量部であることが好ましく、０．０５〜１００質量部であることがより好ましく、０．１〜５０質量部であることがさらに好ましい。
アミノ酸類がヒアルロン酸およびその塩である場合には、（Ａ）成分に対するヒアルロン酸およびその塩の含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ヒアルロン酸およびその塩の総含有量が、０．００１〜５００質量部であることが好ましく、０．０１〜１００質量部であることがより好ましく、０．１〜５０質量部であることがさらに好ましい。
【００４０】
〈増粘剤〉
上記増粘剤としては、例えば、ポリビニルアルコール（完全または部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、Ｋ３０）、カルボキシビニルポリマー、セルロース誘導体［メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）（２２０８、２９０６、２９１０等）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースまたはそれらの塩等］、アラビアゴム、トラガント、デキストラン（４０、７０等）等が例示でき、好ましくはポリビニルアルコール（完全または部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、Ｋ３０）、カルボキシビニルポリマー、セルロース誘導体、デキストラン（７０）であり、より好ましくは、セルロース誘導体であり、さらに好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、さらにより好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０であり、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６である。これらの増粘剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００４１】
上記増粘剤を含有する場合、その含有量は、増粘剤の種類、他の含有成分の種類および含有量等に応じて適宜設定される。増粘剤の含有量としては、例えば、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準として、増粘剤の総含有量が、０．０００１〜５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１〜３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５〜１．５ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．０１〜１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
【００４２】
本発明の実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する増粘剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分および増粘剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、眼科組成物の用途および製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する増粘剤の含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、増粘剤の総含有量が、０．００１〜５００質量部であることが好ましく、０．００５〜１００質量部であることがより好ましく、０．０１〜５０質量部であることがさらに好ましく、０．０５〜１０質量部であることがさらにより好ましい。
【００４３】
上記増粘剤を含有する場合、その含有量は、（Ｃ）成分の種類、他の含有成分の種類および含有量等に応じて適宜設定される。（Ｃ）成分の含有量としては、例えば、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準として、（Ｃ）成分の総含有量が、０．０００１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５〜５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１〜３ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．０１〜２ｗ／ｖ％であることがさらにより好ましく、０．１〜１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
【００４４】
本発明の実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する増粘剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分および（Ｃ）成分の種類、他の配合成分の種類および含有量、眼科組成物の用途および製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、増粘剤の総含有量が、０．００００５〜５００質量部であることが好ましく、０．０００１〜１００質量部であることがより好ましく、０．０００５〜５０質量部であることがさらに好ましく、０．００１〜１０質量部であることがさらにより好ましい。
【００４５】
＜（Ｄ）成分＞
また、本実施形態に係る眼科組成物には、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、さらに、非イオン界面活性剤、エデト酸およびその塩、無機塩類、並びにテルペノイドからなる群より選択される少なくとも１種（Ｄ）を含有させることが好ましい。
【００４６】
〈非イオン界面活性剤〉
上記非イオン界面活性剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）または生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。非イオン界面活性剤として、具体的には、例えば、モノラウリル酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油５、ＰＯＥ硬化ヒマシ油１０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油２０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油４０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油５０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油６０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油１００等のＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油３、ＰＯＥヒマシ油４、ＰＯＥヒマシ油６、ＰＯＥヒマシ油７、ＰＯＥヒマシ油１０、ＰＯＥヒマシ油１３．５、ＰＯＥヒマシ油１７、ＰＯＥヒマシ油２０、ＰＯＥヒマシ油２５、ＰＯＥヒマシ油３０、ＰＯＥヒマシ油３５、ＰＯＥヒマシ油５０等のＰＯＥヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（９Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２３Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（３２Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．、ステアリン酸ポリオキシル４０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（５５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（７５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１４０Ｅ．Ｏ．、ステアリン酸ポリオキシル１４０）等のモノステアリン酸ポリエチレングリコール、ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、ＰＯＥ（５４）ＰＯＰ（３９）グリコール（ポロクサマー２３５）、ＰＯＥ（１６０）ＰＯＰ（３０）グリコール（ポロクサマー１８８）、ＰＯＥ（４２）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０３）、ＰＯＥ（１２０）ＰＯＰ（４０）グリコール（ポロクサマー２３７）、ＰＯＥ（２００）ＰＯＰ（７０）グリコール等のＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマー、ポロキサミン等のエチレンジアミンのＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマー付加物、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル、ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル等があげられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００４７】
本実施形態に係る眼科組成物には、ＨＬＢ値が１０未満の非イオン界面活性剤を１種以上組み合わせることがより好ましい。
【００４８】
ＨＬＢ値が１０未満の非イオン界面活性剤としては、例えば、ＰＯＥ硬化ヒマシ油５、ＰＯＥ硬化ヒマシ油１０等の酸化エチレンの平均付加モル数が２０未満であるＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油３、ＰＯＥヒマシ油４、ＰＯＥヒマシ油６、ＰＯＥヒマシ油７、ＰＯＥヒマシ油１０、ＰＯＥヒマシ油１３．５、ＰＯＥヒマシ油１７、ＰＯＥヒマシ油２０等の酸化エチレンの平均付加モル数が２３未満であるＰＯＥヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４Ｅ．Ｏ．）等の酸化エチレンの平均付加モル数が７未満であるモノステアリン酸ポリエチレングリコールをあげることができ、なかでも、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、酸化エチレンの平均付加モル数が２０未満であるＰＯＥ硬化ヒマシ油、酸化エチレンの平均付加モル数が２３未満であるＰＯＥヒマシ油が好ましく、酸化エチレンの平均付加モル数が２３未満であるＰＯＥヒマシ油がより好ましく、ＰＯＥヒマシ油３、ＰＯＥヒマシ油１０がさらに好ましい。
【００４９】
上記非イオン界面活性剤を含有する場合、その含有量は、用いる非イオン界面活性剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定されるが、例えば、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準に、非イオン界面活性剤の総含有量が、０．００１〜３ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５〜２ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１〜１ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．０５〜１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
【００５０】
〈エデト酸およびその塩〉
上記エデト酸（エチレンジアミン四酢酸、ＥＤＴＡ）は、式：Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ８で示される公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
また、エデト酸の塩としては、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等のアルカリ金属類があげられ、水和物としては例えばエデト酸二ナトリウムの２水和物等のエデト酸ナトリウム水和物があげられる。
これらのなかでもエデト酸二ナトリウム２水和物が好ましく用いられる。
【００５１】
上記エデト酸およびその塩の少なくとも１種を含有する場合、その含有量は、エデト酸およびその塩の種類、他の含有成分の種類および含有量等に応じて適宜設定される。エデト酸およびその塩の少なくとも１種の含有量としては、例えば、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準として、エデト酸およびその塩の少なくとも１種の総含有量が、０．００１〜１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５〜０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１〜０．１ｗ／ｖ％であることがさらに好ましい。
【００５２】
〈無機塩類〉
上記無機塩類としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等があげられる。なかでも、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウムが好ましく、塩化カリウム、塩化ナトリウムがより好ましい。
【００５３】
上記無機塩類を含有する場合、その含有量は、無機塩類の種類、他の含有成分の種類および含有量等に応じて適宜設定される。無機塩類の含有量としては、例えば、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準として、無機塩類の総含有量が、０．０００１〜５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１〜３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５〜１ｗ／ｖ％であることがさらに好ましい。
【００５４】
〈テルペノイド〉
テルペノイドとしては、例えば、メントール（ｌ−メントール、ｄｌ−メントール等）、メントン、カンフル（ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル等）、ボルネオール（ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール等）、ゲラニオール、シネオール、シトラール、リナロール、アネトール、リモネン、オイゲノール等があげられる。これらはｄ体、ｌ体またはｄｌ体のいずれでもよいが、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、ｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ゲラニオールを用いることが好ましい。なかでもｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ゲラニオールが好ましく、ｌ−メントールがさらに好ましい。また、前記テルペノイドは、精油に含有した状態で使用することもでき、好ましい精油は、ハッカ油、ペパーミント油、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油等である。これらのテルペノイドは、１種または２種以上を組み合わせて使用することもできる。
【００５５】
上記テルペノイドの含有量は特に限定されず、テルペノイドの種類、他の配合成分の種類および含有量等に応じて適宜設定される。テルペノイドの含有量としては、例えば、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準として、テルペノイドの総含有量が、０．００００１〜０．３ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００５〜０．０５ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．００１〜０．０２ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。上記テルペノイドの含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、好適である。
【００５６】
＜その他の任意成分＞
本実施形態に係る眼科組成物は、本発明による効果をより一層高めるために、さらに緩衝剤を含有することが好ましい。これにより、本発明の効果をより一層顕著に発揮できる。緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）または生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤等があげられる。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を併用してもよい。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸またはその塩（ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等）があげられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸またはその塩（リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等）があげられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸またはその塩（炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等）があげられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸またはその塩（クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等）があげられる。酢酸緩衝剤としては、酢酸またはその塩（酢酸アルカリ金属塩、酢酸アルカリ土類金属塩等）があげられる。また、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤または酢酸緩衝剤として、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩または酢酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸またはその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等）；リン酸緩衝剤として、リン酸またはその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸またはその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤として、クエン酸またはその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸またはその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤のなかでも、ホウ酸緩衝剤（例えば、ホウ酸とホウ砂の組合せ等）、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組合せ等）が好ましく、ホウ酸緩衝剤がさらに好ましい。
【００５７】
上記緩衝剤を含有する場合、その含有量は、緩衝剤の種類、他の含有成分の種類および含有量等に応じて適宜設定される。緩衝剤の含有量としては、例えば、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準として、緩衝剤の総含有量が、０．０１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５〜５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１〜３ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．５〜２ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
【００５８】
本実施形態に係る眼科組成物には、本発明による効果をより一層高める観点から、さらに多価アルコールを含有させてもよい。多価アルコールとしては、例えば、ポリエチレングリコール（４００、４０００、６０００等）、プロピレングリコール、グリセリン等があげられる。多価アルコールとして、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールが好ましく、ポリエチレングリコールがより好ましい。そして、多価アルコールとして、市販のものを用いることもできる。多価アルコールは、１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５９】
本実施形態に係る眼科組成物に用いることのできる、多価アルコールの含有量は、特に限定されず、多価アルコールの種類、他の配合成分の種類および含有量、眼科組成物の用途および製剤形態等に応じて適宜設定される。多価アルコールの含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、多価アルコールの総含有量が、０．０１〜５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５〜２ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１〜１ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．１〜０．５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
【００６０】
なお、本実施形態に係る眼科組成物のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）または生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されない。眼科組成物のｐＨとしては、例えば、４．０〜９．５であることが好ましく、５．０〜９．０であることがより好ましく、５．５〜８．５であることがさらに好ましい。
【００６１】
また、本実施形態に係る眼科組成物の浸透圧比については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。眼科組成物の浸透圧比としては、例えば、０．５〜５．０であることが好ましく、０．６〜３．０であることがより好ましく、０．７〜２．０であることがさらに好ましく、０．９〜１．５５であることが特に好ましい。浸透圧の調整は、無機塩、多価アルコール、糖アルコールまたは糖等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）については、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。
【００６２】
本実施形態に係る眼科組成物の粘度については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター：１°３４’×Ｒ２４）で測定した２５℃における粘度が、例えば、１〜１０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１〜１００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１〜５０ｍＰａ・ｓであることがさらに好ましい。
【００６３】
また、本実施形態に係る眼科組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分または生理活性成分を適当量含有していてもよい。このような成分は、特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造販売承認基準２０１２年版（一般社団法人  レギュラトリーサイエンス学会監修）に記載された各種医薬における有効成分を例示することができる。具体的には、眼科用薬において用いられる成分として、以下の成分があげられる。
抗ヒスタミン剤：例えば、イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、塩酸オロパタジン、塩酸レボカバスチン等。
抗アレルギー剤：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム、アシタザノラスト等。
ステロイド剤：例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド等。
充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン等。
眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン、硫酸アトロピン等。
消炎剤：例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、プラノプロフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、トラネキサム酸、ε−アミノカプロン酸、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、リゾチーム、甘草等。
収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
ビタミン類：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール等。
局所麻酔剤：例えば、リドカイン等。
その他：例えば、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム等。
【００６４】
また、本実施形態に係る眼科組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途または製剤形態に応じて、常法にしたがい、様々な添加物を適宜選択し、１種または２種以上を併用して適当量含有していてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分としてつぎの添加物があげられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン、ブドウ糖等。
糖アルコール：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
安定化剤：例えば、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等。
陰イオン界面活性剤：例えば、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、α−スルホ脂肪酸エステル塩、α−オレフィンスルホン酸等。
（Ｂ）成分以外の防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩化亜鉛、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール等。
ｐＨ調節剤：例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
油類：例えば、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、オリーブ油等の植物油、スクワラン等の動物油、流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等。
【００６５】
本実施形態に係る眼科組成物は、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分と、必要に応じて他の任意成分とを、所望の含有量となるように担体に添加することにより調製される。上記担体としては医薬上、薬理学的に（製薬上）または生理学的に許容される水を使用すればよく、このような水として、具体的には、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等が例示される。
【００６６】
そして、例えば、精製水で、これらの成分を溶解または懸濁させ、所定のｐＨおよび浸透圧比に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することにより、本実施形態に係る眼科組成物を調製することができる。
【００６７】
本実施形態に係る眼科組成物は、眼科組成物の総量に対して、水の含有量が８５ｗ／ｖ％以上であり、９０ｗ／ｖ％以上であることが好ましく、９２ｗ／ｖ％以上であることがより好ましく、９４ｗ／ｖ％以上であることがさらに好ましく、９５ｗ／ｖ％以上であることが特に好ましい。
【００６８】
本実施形態に係る眼科組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。製剤形態として、例えば、液剤、ゲル剤、半固形剤（軟膏等）等があげられる。本実施形態に係る眼科組成物は、液剤であることが好ましい。
【００６９】
本実施形態に係る眼科組成物は、任意の容器に収容して提供される。本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミドおよびこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものがあげられる。好ましくは、ポリエチレンテレフタレートである。また、本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。好ましくは透明容器である。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器および有色透明容器の双方が含まれる。本実施形態に係る眼科組成物は、例えば、有色透明のプラスチック製容器等に、繰り返し使用可能なマルチドーズの形態で収容して使用できる。また、別の態様として、ユニットドーズの形態で収容して使用することもできる。
【００７０】
そして、本実施形態に係る眼科組成物は、医薬品または医薬部外品の製剤として使用でき、いわゆる点眼剤（ただし、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む）の他に、洗眼剤（ただし、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む）、コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤、コンタクトレンズ用消毒・洗浄・保存液＜マルチパーパスソリューション＞）等］、コンタクトレンズ装着液およびコンタクトレンズ装用中の点眼剤の両方の用途に用いられる、コンタクトレンズ装着点眼液等が含まれる。本発明の好適な一例として、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ装着点眼液があげられ、特に好適な例として点眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ装着点眼液があげられる。なお、コンタクトレンズ用組成物として用いる場合には、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ（イオン性および非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズおよび非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの双方のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズを包含する）を含むあらゆるコンタクトレンズに適用可能である。
【００７１】
また、本実施形態において、裸眼時、コンタクトレンズ装用時を問わず、眼部において瞬目時等に発生する摩擦を低減させることができるが、コンタクトレンズ装用中においては、コンタクトレンズと結膜との間、コンタクトレンズと角膜の間等に摩擦が生じることから、摩擦低減効果がより一層顕著に奏される。よって、眼科組成物はコンタクトレンズ用であることが好ましく、なかでもソフトコンタクトレンズ用であることが、とりわけ好ましい。ソフトコンタクトレンズのなかでも、表面に色や模様がプリント等の方法で施されたカラーコンタクトレンズは、カラーコンタクトレンズ以外のコンタクトレンズに比べて、コンタクトレンズ表面の摩擦が大きいことから、カラーコンタクトレンズ用眼科組成物であることが特に好ましい。また、一般的にその他のソフトコンタクトレンズに比べて硬度が高い傾向にあるシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、摩擦により眼球表面へ与える影響が大きいことから、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物であることが特に好ましい。
【００７２】
（Ｉ）摩擦低減作用
そして、本実施形態に係る眼科組成物とすることにより、眼部における摩擦の低減効果が期待できる。
【００７３】
（ＩＩ）細胞賦活化作用
一般に、コンタクトを装着することによる涙液の流動性の低下や、加齢等による涙液の質の低下等により、眼部が貧栄養の状態に晒されることから、角膜の細胞生存割合が低下する可能性があるが、本実施形態に係る眼科組成物を用いると、角膜細胞の生存割合が顕著に上昇（角膜細胞が賦活化）するようになる。
【００７４】
（ＩＩＩ）低酸素暴露後の酸化ストレス耐性作用
また、一般に、コンタクトを装着して眼部が低酸素状態になり、その後コンタクトレンズを外した際や、睡眠からの覚醒時には、過剰量の酸素の影響により、角結膜上において酸化ストレスが発生し、炎症、角膜障害等が生じる傾向があるが、本実施形態に係る眼科組成物を用いると、低酸素暴露後の酸化ストレスによって生じる炎症、角膜障害を低減させることができる。
炎症が生じると、ＩＬ−６が放出されることから、ＩＬ−６遺伝子の発現量を計測することにより、低酸素暴露後の酸化ストレスによる炎症の程度を測定することができる。
また、ムチンは涙液や眼表面の恒常性維持に重要であるが、酸化ストレスによって角膜表面のムチン発現が減少することが報告されている。ムチン発現に関わる遺伝子であるＭＵＣ１の発現量を指標として、低酸素暴露後の酸化ストレスによって生じる角膜障害を評価することができる。
一方、低酸素暴露後の酸化ストレスによる角膜に対するダメージの発生に伴い、種々の抗酸化因子が分泌され、酸化ストレスを低減させる。ＧＳＴｐ−１（抗酸化因子の発現に関する遺伝子の１つ）、ＨＭＯＸ−１（抗酸化因子の発現に関する遺伝子の１つ）等の抗酸化因子に起因する遺伝子を計測することにより、低酸素暴露後における酸化ストレスに対する耐性を測定することができる。
【００７５】
（ＩＶ）なお、本実施形態に係る眼科組成物としては、上記作用をより好ましく発現させる観点から、プラノプロフェンまたはその塩と、抗アレルギー剤、抗炎症剤および水溶性ビタミンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物とを含有する配合の組み合わせを、本実施形態に係る眼科組成物から除くことが好ましく、さらにプラノプロフェンまたはその塩を含まない眼科組成物であることが好ましく、特にプラノプロフェンを含まないことが好ましい。
【００７６】
また、上記作用をより好ましく発現させる観点から、本実施形態に係る眼科組成物を点眼剤として用いる場合には、両性界面活性剤を、特に、下記一般式（６）で示される両性界面活性剤を、本実施形態に係る眼科組成物から除くことが好ましい。
【００７７】
【化２】
2018168200.tif 000003
【００７８】
上記一般式（６）中、Ｒ１はＲまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒはヒドロキシルによって場合により置換されていてよいＣ８〜Ｃ１６アルキルであり、ｎは２、３または４であり、Ｒ２およびＲ３は各々独立に、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選ばれ、そしてＲ４はヒドロキシルによって場合により置換されていてよいＣ２〜Ｃ８アルキレンである。
【００７９】
本実施形態に係る眼科組成物は、瞬目時やコンタクトレンズ装用時の、該眼科組成物と接触する対象部分（結膜［眼瞼縁の結膜：ｌｉｄ  ｗｉｐｅｒ］を含む）、角膜、コンタクトレンズ（表面［装用時に外界に接する面］、裏面［装用時に眼球に接する面］およびエッジ部分を含む）等における、摩擦抵抗が低減されて滑らかになるため、眼部における不快感、瞬目時に目がこすれる感じ、瞬目がしにくい感じ、目の異物感（ゴロゴロする感じ等）、コンタクトレンズが貼り付く感じ等が軽減され、コンタクトレンズ使用時においても、長時間にわたって良好な使用感が得られるという効果を奏する。さらに、コンタクトレンズ装用時においては、コンタクトレンズと結膜、コンタクトレンズと角膜の間において発生する摩擦を軽減することから、コンタクトレンズによって結膜や角膜が受ける損傷を低減させることができる。
したがって、本発明の一実施形態として、Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）と、ビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（Ｂ）と、アミノ酸類および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種（Ｃ）とを含有する眼科組成物からなる、摩擦の低減剤（好ましくは、コンタクトレンズ装用中の摩擦の低減剤）が提供される。
【００８０】
さらに、本発明の一実施形態として、眼科組成物に、Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）と、ビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（Ｂ）と、アミノ酸類および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種（Ｃ）とを含有させ、眼科組成物に摩擦の低減作用（好ましくは、コンタクトレンズ装用中の摩擦の低減作用）を付与する方法が提供される。
【００８１】
さらにまた、本発明の一実施形態として、コンタクトレンズ装用中の摩擦の低減方法であって、Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）と、ビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（Ｂ）と、アミノ酸類および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種（Ｃ）とを含有する眼科組成物をコンタクトレンズに適用するステップを含む方法が提供される。なお、当該方法において、眼科組成物のコンタクトレンズへの適用は、コンタクトレンズ装用中であってもよく、コンタクトレンズ装着時であってもよい。
【００８２】
本発明の（Ａ）〜（Ｃ）成分の少なくとも１種は、有効成分として含有されていてもよい。
【実施例】
【００８３】
以下に、実施例および試験例をあげて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。
後記の表１〜１９における各成分量の単位は、全て「ｗ／ｖ％」である。また、表１〜７、１５〜１９における「適量」は、所定のｐＨを得る量を示す。
【００８４】
〔試験例１：摩擦評価（１）〕
ソフトコンタクトレンズ（製品名：プロクリアワンデー（オマフィルコンＡ（ｏｍａｆｉｌｃｏｎＡ））、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）基準によるソフトコンタクトレンズ分類：グループＩＩ、クーパービジョン社製）１枚を、リン酸緩衝生理食塩水（塩化ナトリウム：０．８３ｗ／ｖ％、リン酸水素ナトリウム１２水和物：０．５９９３ｗ／ｖ％、リン酸二水素ナトリウム２水和物：０．０５２８ｗ／ｖ％）ですすぎ、表面に付着した余分な液を拭き取った後に、下記の表１に示す処方の各製剤中に１０秒間浸漬させた。その後、摩擦感テスター（Ｔｒｉｂｏｍａｓｔｅｒ  ＴＬ２０１Ｔｓ、トリニティラボ社製）の接触子にソフトコンタクトレンズを接着させた。一方、生理食塩水に１時間浸漬した人工皮革を摩擦感テスターの移動テーブルに張り付け、人工皮革上に生理食塩水４ｍＬを、接触子が移動しうる全面に充分に行き渡るように広げた。つぎに測定ユニットに２０ｇの錘を装着した。ソフトコンタクトレンズを接着させた接触子を、測定ユニットに取り付け、１秒あたり１００回、２０秒間測定を行った。測定開始後５〜２０秒の測定結果から得られた摩擦係数の平均値を算出し、その製剤の摩擦係数（μｋ）とした。
下記の式（７）に従い、対応する比較例（比較例１−１（基準））の摩擦係数を１とした場合の、他の処方例、すなわち、比較例１−２〜１−７および実施例１−１、１−２の摩擦係数の割合を算出した。その結果を、下記の表１および２に併せて示す。
【００８５】
〔式〕
摩擦係数割合＝各処方例における摩擦係数／対応する比較例の摩擦係数  …（７）
【００８６】
【表１】
2018168200.tif 000004
【００８７】
【表２】
2018168200.tif 000005
【００８８】
上記表１および２の結果からわかるように、ポリビニルピロリドンＫ９０、塩酸ポリヘキサニド、コンドロイチン硫酸ナトリウムまたはヒアルロン酸ナトリウムを単独で含有する比較例１−１、１−２、１−３、１−５と比較して、ポリビニルピロリドンＫ９０、塩酸ポリヘキサニド、および、コンドロイチン硫酸ナトリウムまたはヒアルロン酸ナトリウムを含有した実施例１−１、１−２は、意外なことに、摩擦係数割合が大きく低下しており、摩擦低減作用が顕著に向上することが確認された。一方、ポリビニルピロリドンＫ９０の代わりにポリビニルピロリドンＫ２５を用いた比較例１−４、１−７は、顕著な摩擦低減作用を示さなかった。
【００８９】
〔試験例２：摩擦評価（２）〕
処方例として、下記表３〜５に示す処方を用いたこと、対応する比較例を比較例２−１としたこと以外は、試験例１と同じ方法で、対応する比較例（比較例２−１（基準））の摩擦係数を１とした場合の、他の処方例の摩擦係数の割合を求めた。その結果を下記表３〜５に併せて示す。
【００９０】
【表３】
2018168200.tif 000006
【００９１】
【表４】
2018168200.tif 000007
【００９２】
【表５】
2018168200.tif 000008
【００９３】
上記表３〜５の結果からわかるように、ポリビニルピロリドンＫ９０、塩酸ポリヘキサニド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６を含有している場合（実施例２−１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６の代わりに、コンドロイチン硫酸ナトリウムまたはヒアルロン酸ナトリウムを含有し、ポリビニルピロリドンＫ９０の濃度を変えた場合（実施例２−２〜２−５）、ポリビニルピロリドンＫ９０、塩酸ポリヘキサニド、アミノエチルスルホン酸を含有している場合（実施例２−６）、塩酸ポリヘキサニドの代わりに、グルコン酸クロルヘキシジンまたはトロメタモールを含有する場合（実施例２−７〜２−１０）のいずれの場合においても、比較例２−１と比較して、摩擦係数割合が大きく低下しており、摩擦低減作用が顕著に向上することが確認された。
【００９４】
〔試験例３：摩擦評価（３）〕
処方例として、下記表６に示す処方を用いたこと、対応する比較例を、比較例３−１としたこと以外は、試験例１と同じ方法で、対応する比較例（比較例３−１（基準））の摩擦係数を１とした場合の、他の処方例の摩擦係数の割合を求めた。その結果を下記表６に併せて示す。
【００９５】
【表６】
2018168200.tif 000009
【００９６】
上記表６の結果からわかるように、ポリビニルピロリドンＫ９０、塩酸ポリヘキサニド、コンドロイチン硫酸ナトリウム以外に、さらにポリオキシエチレンヒマシ油１０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ｌ−メントール、ポロクサマー４０７等を含有している場合（実施例３−１〜３−３）においても、比較例３−１と比較して、摩擦係数割合が大きく低下しており、摩擦低減作用が顕著に向上することが確認された。
【００９７】
〔試験例４：摩擦評価（４）〕
処方例として、下記表７に示す処方を用いたこと、対応する比較例を比較例４−１としたこと以外は、試験例１と同じ方法で、対応する比較例（比較例４−１（基準））の摩擦係数を１とした場合の、他の処方例の摩擦係数の割合を求めた。その結果を下記表７に併せて示す。
【００９８】
【表７】
2018168200.tif 000010
【００９９】
上記表７の結果からわかるように、ポリビニルピロリドンＫ９０、塩酸ポリヘキサニド、ヒアルロン酸ナトリウム０．１ｗ／ｖ％を含有している場合（実施例４−１）、塩酸ポリヘキサニドの代わりにグルコン酸クロルヘキシジンを含有している場合（実施例４−２）のいずれの場合においても、比較例４−１と比較して、摩擦係数割合が大きく低下しており、摩擦低減作用が顕著に奏されることが確認された。
【０１００】
〔試験例５：細胞賦活化作用に対する評価（１）〕
下記表８および９に記載の処方に従い、各試験液（眼科組成物）を調製した。
９６ウェルプレートに、不死化ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥ−Ｔ）を２×１０４個／ウェルとなるように播種し、コンフルエントになるまで培養を行った。培地を除去した後に、各試験液を、１００μＬずつ添加し、３７℃で２４時間インキュベートした。同時に、各試験液に替えて、Ｂｕｆｆｅｒのみのものを準備し、コントロールとした。その後、Ｃｅｌｌ−ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８を用いて、コントロールに対する各試験液の細胞生存率（％）を求めた。次いで、下記式（８）を用いて、対応する比較例（比較例５−１（基準））の細胞生存率を１とした場合の、他の処方例、すなわち、比較例５−２、５−３、実施例５−１、５−２の各試験液の細胞生存割合を算出した。その結果を下記表８および９に併せて示す。
【０１０１】
〔式〕
細胞生存割合＝各試験液の細胞生存率／対応する比較例の細胞生存率  …（８）
【０１０２】
【表８】
2018168200.tif 000011
【０１０３】
【表９】
2018168200.tif 000012
【０１０４】
上記表８および９の結果からわかるように、塩酸ポリヘキサニド、ヒアルロン酸ナトリウムを単独で配合した比較例５−２、５−３の試験液では、比較例５−１の試験液と比較して、細胞生存割合の上昇がほとんど見られなかった。これに対し、ポリビニルピロリドンＫ９０にさらに、塩酸ポリヘキサニド、ヒアルロン酸ナトリウムまたはアミノエチルスルホン酸を配合した実施例５−１、５−２の試験液では、細胞生存割合が顕著に上昇することが確認された。
以上の結果より、本発明の眼科組成物を使用することで、細胞生存割合が顕著に上昇することから、貧栄養の状態に晒された場合においても細胞生存割合の低下が軽減されており、すなわち、角膜細胞が賦活化されていることが確認された。
【０１０５】
〔試験例６：細胞賦活化作用に対する評価（２）〕
試験液を、下記表１０および１１に記載のものに変更したこと、対応する比較例として、比較例６−１（基準）を用いたこと以外は、試験例５と同様の方法で、各処方における細胞生存割合を算出した。
【０１０６】
【表１０】
2018168200.tif 000013
【０１０７】
【表１１】
2018168200.tif 000014
【０１０８】
上記表１０および１１の結果からわかるように、ヒアルロン酸ナトリウムを単独で配合した比較例６−２の試験液では、比較例６−１の試験液と比較して、細胞生存割合の上昇がほとんど見られなかった。これに対し、ポリビニルピロリドンＫ９０に、さらに塩酸ポリヘキサニド、ヒアルロン酸ナトリウムを配合した実施例６−１の試験液では、細胞生存割合が顕著に上昇することが確認された。また、ポリビニルピロリドンＫ９０に、さらに塩酸ポリヘキサニド、アミノエチルスルホン酸を配合した実施例６−２の試験液では、細胞生存割合が顕著に上昇することが確認された。
【０１０９】
〔試験例７：低酸素暴露後の酸化ストレスへの耐性評価（１）〕
下記表１２および１３に記載の処方に従い、各試験液（眼科組成物）を調製した。
６ウェルプレートに、不死化ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥ−Ｔ）を播種し、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地４７０ｍＬに対し、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ  １００×  ５ｍＬ、ＤＭＳＯ  ２．５ｍＬ、ＥＧＦ  ０．５ｍＬ、Ｉｎｓｕｌｉｎ  ０．６ｍＬおよびＦＢＳ  ２５ｍＬを添加したもの）中コンフルエントになるまで培養を行った。各試験液を各ウェルに２ｍＬずつ添加し、アネロパック・ケンキ（三菱ガス化学社製）を使用した低酸素条件下で、３７℃で６時間インキュベートを行った。その後、ＱＩＡｓｈｒｅｄｄｅｒ  ＆  ＲＮａｓｅ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）を使用して細胞よりＲＮＡを抽出し、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩ（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を使用してｃＲＮＡに逆転写した後、ＡＢＩ  ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ  ＲｅａｌＴｉｍｅ  ＰＣＲ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ社製）にて、ｑ−ＰＣＲを行い、リアルタイムＰＣＲ法における立ち上がりサイクル数（Ｃｔ）値を計測した。対応する比較例に対する、ＩＬ−６遺伝子の相対的発現比を、下記式（９）を用いて求めた。内部標準として、１８Ｓ遺伝子（Ｈｏｕｓｅ  Ｋｅｅｐｉｎｇ遺伝子）を用いた。下記に示す（Ａ）〜（Ｃ）成分を含有しない対象例（ブランク）のＩＬ−６遺伝子発現量を１として、他の処方例のＩＬ−６遺伝子の発現比を算出した。結果を下記表１２および１３に併せて示す。
比較例７−１と実施例７−１における対応する比較例は、対象例である。
【０１１０】
【数１】
2018168200.tif 000015
【０１１１】
【表１２】
2018168200.tif 000016
【０１１２】
【表１３】
2018168200.tif 000017
【０１１３】
上記表１２および１３の結果からわかるように、ポリビニルピロリドンＫ９０を単独で含有させた比較例７−１の試験液では、ＩＬ−６遺伝子の発現比が増加し、炎症反応が高く出る可能性があることが確認された。さらに、塩酸ポリヘキサニド、およびコンドロイチン硫酸ナトリウムを配合した実施例７−１、塩酸ポリヘキサニド、ヒアルロン酸ナトリウムを配合した実施例７−２では、比較例７−１の試験液と比較してＩＬ−６遺伝子の発現比が減少し、炎症反応が抑えられる傾向があることが確認された。
また、実施例７−２の試験液では、さらにＭＵＣ１換算値、ＧＳＴｐ−１換算値について、顕著に上昇する傾向が確認された（対象例を１としたときの換算値は、ＭＵＣ１：１．２３、ＧＳＴｐ−１：１．１３）。ＭＵＣ１は、ムチンの発現、ＧＳＴｐ−１は抗酸化因子の発現に関与する遺伝子の一つであり、これらの換算値が上昇することは、低酸素時における角膜に対するダメージが軽減し、酸化ストレス発生時に角膜の保護に働く遺伝子の産生促進につながると考えられる。
【０１１４】
以上の結果より、低酸素条件下に晒された場合においても、本実施形態に係る眼科組成物を使用することで、低酸素暴露により発生する酸化ストレス時に生じる炎症の軽減作用、角膜の保護に働く遺伝子の産生促進作用を有することが確認された。よって、本実施形態に係る眼科組成物は、低酸素暴露によって引き起こされる角膜障害の治療または予防に有用であることが確認された。
【０１１５】
〔試験例８：低酸素後の酸化ストレスへの耐性評価（２）〕
６ウェルプレートの代わりに１２ウェルプレートを用いたこと、処方例を下記表１４のものを用いた以外は、試験例７と同様の手順で実施した。対応する比較例は、比較例８−１（基準）とした。結果を下記表１４に併せて示す。
【０１１６】
【表１４】
2018168200.tif 000018
【０１１７】
上記表１４の結果からわかるように、ポリビニルピロリドンＫ９０と、塩酸ポリヘキサニド、アスパラギン酸カリウムを含む実施例８−１は、比較例８−１の試験液と比較してＩＬ−６遺伝子の発現比が減少し、炎症反応が抑えられる傾向があることが確認された。
また、実施例８−１の試験液では、さらにＭＵＣ１換算値、ＨＭＯＸ−１換算値について、顕著に向上する傾向が確認された（比較例８−１を１としたときの換算値は、ＭＵＣ１：３．２２、ＨＭＯＸ−１：２．７４）。
【０１１８】
以上の結果より、処方例を変えた場合においても、本実施形態に係る眼科組成物を使用することで、低酸素暴露により発生する酸化ストレス時に生じる炎症、角膜障害の軽減作用、角膜の保護に働く遺伝子の産生促進作用を有することが確認された。よって、本実施形態に係る眼科組成物は、低酸素暴露によって引き起こされる角膜障害の治療または予防に有用であることが確認された。
【０１１９】
〔試験例９：使用感試験〕
下記表１５に記載の処方に従い、各水性組成物（コンタクトレンズ装着点眼液）を調製し、これを被験液とした。各被験液は、１３ｍＬ容量のポリエチレンテレフタレート製点眼容器に１３ｍＬ充填した。充填後、容器にポリエチレン製ノズルを装着した。
普段からソフトコンタクトレンズを装用している、健常者４名を被験者とし、右目に実施例９−１を、左目に比較例９−１を、直接コンタクトレンズの凹面（内側、角膜と接触する面）に片方のレンズにつき１滴ずつ滴下した後に、コンタクトレンズを装着した。
コンタクトレンズを装用してから８時間後に、０〜１００のメモリを付した１０ｃｍの直線を用いた「ＶＡＳ法（Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇ  Ｓｃａｌｅ）」で目の諸症状（瞬目時のこする感じ、瞬目のしにくさ、目の異物感、コンタクトレンズが貼り付く感じ、目の乾き、目の疲れ、目のかすみ）に対する改善効果を評価した。スコアが低いほど、それらの症状が感じられず、目の状態として好ましいことを示している。
別日に、同じ被験者が、右目に比較例９−１、左目に実施例９−１を、滴下したこと以外は、上記と同様の方法で評価を行った。
各被験液を使用した場合のスコアを全て平均し、各被験液の平均ＶＡＳスコア値とした。
各被験液のスコアを用いて、比較例９−１に対する実施例９−１の、各項目におけるスコア低下率（％）を、症状改善率（％）として、下記式（１０）を用いて算出した。その結果を下記表１５に併せて示す。
【０１２０】
〔式〕
症状改善率（スコア低下率）（％）＝｛（比較例９−１の被験液の平均ＶＡＳスコア値−実施例９−１の被験液の平均ＶＡＳスコア値）／比較例１の被験液の平均ＶＡＳスコア値｝×１００      …（１０）
【０１２１】
【表１５】
2018168200.tif 000019
【０１２２】
上記表１５の結果からわかるように、ポリビニルピロリドンＫ９０、塩酸ポリヘキサニド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合することにより、眼部における摩擦が低減され、瞬目時のこすれる感じ、瞬目のしにくさ、目の異物感、コンタクトレンズが貼り付く感じが、改善されることが確認された。
加えて、ポリビニルピロリドンＫ９０、塩酸ポリヘキサニド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合することにより、目のかわき、目の疲れ、目のかすみが改善されることが確認された。
【０１２３】
＜製剤例＞
下記表１６〜１９に記載の処方で、常法により点眼剤（製剤例１〜９）、コンタクトレンズ（ＣＬ）用点眼剤（製剤例１０〜２３）、コンタクトレンズ装着点眼液（製剤例２４〜２６）を調製する。
表１６〜１９における各成分量の単位は、全て「ｗ／ｖ％」である。
【０１２４】
【表１６】
2018168200.tif 000020
【０１２５】
【表１７】
2018168200.tif 000021
【０１２６】
【表１８】
2018168200.tif 000022
【０１２７】
【表１９】
2018168200.tif 000023
【０１２８】
また、上記製剤例１〜２６をポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製の容器に収容し、ポリエチレン（ＰＥ）製のノズルを装着した（製剤例１’〜２６’）。
また、同様にして、上記製剤例１〜２６のそれぞれ全く同じ組成の製剤を、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製の容器に収容し、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）製のノズルを装着した（製剤例１”〜２６”）。
【産業上の利用可能性】
【０１２９】
本発明は、瞬目時やコンタクトレンズ装用時の眼部における摩擦低減用の眼科組成物として、広く利用することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月25日(2018.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）と、ビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（Ｂ）と、ムコ多糖およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種（Ｃ）とを含有させることを含み、前記（Ａ）成分の含有量が、眼科組成物全量を基準として、０．０３〜０．４ｗ／ｖ％である、眼科組成物（但し、プラノプロフェン又はその塩を含有するものを除き、さらに、下記一般式（６）で示される両性界面活性剤を含有するものを除き、さらに、クロロブタノール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する粘膜適用組成物を除き、さらに、抗ヒスタミン剤と、グリチルリチン酸及び／又はその塩と、コンドロイチン硫酸ナトリウム及び／又はその塩と、０．５ｗ／ｖ％以上のポリビニルピロリドンとを含み、ｐＨが５．５〜６．８であるソフトコンタクトレンズ用眼科組成物を除く。）の製造方法。
【化１】
2018168200.tif 000027
［一般式（６）中、Ｒ１はＲまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒはヒドロキシルによって場合により置換されていてよいＣ８〜Ｃ１６アルキルであり、ｎは２、３または４であり、Ｒ２およびＲ３は各々独立に、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選ばれ、そしてＲ４はヒドロキシルによって場合により置換されていてよいＣ２〜Ｃ８アルキレンである。］
【請求項２】
前記（Ａ）成分が、ポリビニルピロリドンＫ９０である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記（Ｂ）成分がビグアニド系殺菌剤である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記（Ｃ）成分が、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
さらに、非イオン界面活性剤、エデト酸およびその塩、無機塩類、テルペノイド、並びに緩衝剤からなる群より選択される少なくとも１種以上を含有させることを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記眼科組成物が、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ装着点眼液である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
眼科組成物（但し、プラノプロフェン又はその塩を含有するものを除き、さらに、下記一般式（６）で示される両性界面活性剤を含有するものを除き、さらに、クロロブタノール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する粘膜適用組成物を除き、さらに、抗ヒスタミン剤と、グリチルリチン酸及び／又はその塩と、コンドロイチン硫酸ナトリウム及び／又はその塩と、０．５ｗ／ｖ％以上のポリビニルピロリドンとを含み、ｐＨが５．５〜６．８であるソフトコンタクトレンズ用眼科組成物を除く。）に、Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）と、ビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（Ｂ）と、ムコ多糖およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種（Ｃ）とを含有させることを含み、前記（Ａ）成分の含有量が、眼科組成物全量を基準として、０．０３〜０．４ｗ／ｖ％である、該眼科組成物にコンタクトレンズの摩擦を低減させる作用を付与する方法。
【化２】
2018168200.tif 000028
［一般式（６）中、Ｒ１はＲまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒはヒドロキシルによって場合により置換されていてよいＣ８〜Ｃ１６アルキルであり、ｎは２、３または４であり、Ｒ２およびＲ３は各々独立に、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選ばれ、そしてＲ４はヒドロキシルによって場合により置換されていてよいＣ２〜Ｃ８アルキレンである。］
【請求項８】
眼科組成物（但し、プラノプロフェン又はその塩を含有するものを除き、さらに、下記一般式（６）で示される両性界面活性剤を含有するものを除き、さらに、クロロブタノール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する粘膜適用組成物を除き、さらに、抗ヒスタミン剤と、グリチルリチン酸及び／又はその塩と、コンドロイチン硫酸ナトリウム及び／又はその塩と、０．５ｗ／ｖ％以上のポリビニルピロリドンとを含み、ｐＨが５．５〜６．８であるソフトコンタクトレンズ用眼科組成物を除く。）に、Ｋ値が４０以上であるポリビニルピロリドン（Ａ）と、ビグアニド系殺菌剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（Ｂ）と、ムコ多糖およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種（Ｃ）とを含有させることを含み、前記（Ａ）成分の含有量が、眼科組成物全量を基準として、０．０３〜０．４ｗ／ｖ％である、該眼科組成物にコンタクトレンズの眼表面への貼り付きを低減させる作用を付与する方法。
【化３】
2018168200.tif 000029
［一般式（６）中、Ｒ１はＲまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒはヒドロキシルによって場合により置換されていてよいＣ８〜Ｃ１６アルキルであり、ｎは２、３または４であり、Ｒ２およびＲ３は各々独立に、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選ばれ、そしてＲ４はヒドロキシルによって場合により置換されていてよいＣ２〜Ｃ８アルキレンである。］
【請求項９】
前記（Ａ）成分の含有量が、眼科組成物全量を基準として、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％である、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記（Ａ）成分が、ポリビニルピロリドンＫ９０である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記（Ｂ）成分がビグアニド系殺菌剤である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記（Ｃ）成分が、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、非イオン界面活性剤、エデト酸およびその塩、無機塩類、テルペノイド、並びに緩衝剤からなる群より選択される少なくとも１種以上を含有させることを含む、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記眼科組成物が、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ装着点眼液である、請求項７〜１３のいずれか一項に記載の方法。