(57)【要約】【課題】  不純物としてアジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンの溶液から、高純度のアジルサルタンを効率的且つ簡便に製造する方法を提供する。【解決手段】不純物としてアジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンの溶液と、活性炭とを接触した後、当該溶液からアジルサルタンを分別することで高純度のアジサルタンを製造する。中でも、前記活性炭は、ＢＥＴ法で求めた比表面積が１０００〜３５００ｍ２／ｇであり、且つ、累積細孔容積が０．6〜１．５ｍＬ／ｇであるものを使用することが好ましい。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
不純物として下記式（１）
【化１】
2018087178.tif 000018
で示されるアジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンが溶解した溶液と、活性炭とを接触させた後、
下記式（２）
【化２】
2018087178.tif 000019
で示されるアジルサルタンの結晶を該溶液から分別することを特徴とするアジルサルタンの製造方法。
【請求項２】
前記活性炭が、ＢＥＴ法で求めた比表面積が１０００〜３５００ｍ２／ｇであり、且つ、累積細孔容積が０．６〜１．５ｍＬ／ｇであることを特徴とする請求項１記載のアジルサルタンの製造方法。
【請求項３】
前記粗アジルサルタンが、
下記式（３）
【化３】
2018087178.tif 000020
（式中、Ｒ１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルを、無機塩基により加水分解して得られたものであることを特徴とする請求項１又は２に記載のアジルサルタンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度のアジルサルタン（化学名称：１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４− オキサジアゾール−３−イル）[１，１’−ビフェニル−４−イル]メチル]−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（２）
【０００３】
【化１】
2018087178.tif 000002
【０００４】
で示されるアジルサルタン（化学名称：１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４− オキサジアゾール−３−イル）[１，１’−ビフェニル−４−イル]メチル]−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸）は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として優れた効果を示す治療薬として非常に有用な化合物である（特許文献１）。以下、単に、「アジルサルタン」とする場合もある。
【０００５】
アジルサルタンは、以下のような製造方法で合成されている。
【０００６】
【化２】
2018087178.tif 000003
【０００７】
即ち、前記式（４）で示されるアルキル  ２−エトキシ−1−［［２’−（ヒドロキシイミノカルボキサミド）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に、「アミドキシム化合物」とする場合もある）をそのまま環化反応に用いるか、又は、該アミドキシム化合物のヒドロキシル基をエステル保護基で保護する、エステル保護反応を行い、前記式（５）で示されるアルキル  ２−エトキシ−１−［［２’−（アルキロキシ−カルボニルオキシカルバムイミドイル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に、「エステル保護基含有化合物」とする場合もある）とした後、環化反応を行い、前記式（３）で示されるアルキル  ２−エトキシ−1−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に、「アジルサルタンアルキルエステル」とする場合もある）を製造する。そして、最後に、該アジルサルタンアルキルエステルを加水分解することにより、前記式（２）で示されるアジルサルタンを製造する（例えば、特許文献１〜２、非特許文献１参照）。
【０００８】
以上のような方法で得られるアジルサルタンは、非常に高純度のものが望まれており、様々な合成方法、精製方法が検討されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許２６４５９９６２号
【特許文献２】特表２０１４−５０５０９７号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー、（米国）、１９９６年、ｖｏｌ．３９、ｐ．５２２８−５２３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者等が検討したところ、上記特許文献１〜２、および非特許文献１の方法に従いアジルサルタンを製造したとしても、低減することが難しい不純物があることが分かった。この不純物を分析したところ、
下記式（１）
【００１２】
【化３】
2018087178.tif 000004
【００１３】
で示されるアジルサルタンが二量化した不純物（以下、単に、「アジルサルタン二量体」とする場合もある）であることが分かった。
【００１４】
前記アジルサルタン二量体は、以下のようにして合成されるものと考えられた。すなわち、アジルサルタンを製造する際の前記環化反応において、
下記式（４）
【００１５】
【化４】
2018087178.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ１はアルキル基である）
で示される未反応のアミドキシム化合物と、
下記式（２）
【００１７】
【化５】
2018087178.tif 000006
【００１８】
で示されるアジルサルタンとが先ず反応して、
下記式（６）
【００１９】
【化６】
2018087178.tif 000007
【００２０】
（式中、Ｒ１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルの二量体（以下、単に、「アジルサルタンアルキルエステル二量体」とする場合もある）が製造される。次いで、このアジルサルタンアルキルエステル二量体が、そのまま加水分解されて副生するものと考えられた。つまり、アジルサルタンを製造する際に、他反応が同時に進行して製造されるもの（原料等を高純度化しても反応の際に生成してしまうもの）であると考えられた。
【００２１】
さらに、当該不純物（アジルサルタン二量体）は、従来の方法では、最終生成物からの低減が困難であった。また、加水分解前のアジルサルタンアルキルエステル二量体も、同様に除去が困難であった。そのため、従来の方法において、アジルサルタン二量体をより低減するためには、精製操作を繰り返して行う必要があり、操作性や収率の点で工業的に製造するには改善の余地があった。
【００２２】
したがって、本発明の目的は、不純物としてアジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンから、特にアジルサルタン二量体の含有量をより低減することができる、高純度のアジルサルタンの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。具体的には、粗アジルサルタンの溶液から前記アジルサルタン二量体を効果的に除去する方法について検討を行った。その結果、粗アジルサルタンが溶解した溶液に、活性炭を接触させることによって、活性炭を除去した後の溶液における前記アジルサルタン二量体の含有量が大きく低減されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２４】
すなわち、本発明は、
下記式（１）
【００２５】
【化７】
2018087178.tif 000008
【００２６】
で示されるアジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンが溶解した溶液と、活性炭とを接触させた後、
下記式（２）
【００２７】
【化８】
2018087178.tif 000009
【００２８】
で示されるアジルサルタンの結晶を該溶液から分別することを特徴とするアジルサルタンの製造方法である。
【００２９】
なお、本発明においては、前記活性炭が、ＢＥＴ法で求めた比表面積が１０００〜３５００ｍ２／ｇであり、且つ、累積細孔容積が０．６〜１．５ｍＬ／ｇであること好ましい。
【００３０】
また、前記粗アジルサルタンは、
下記式（３）
【００３１】
【化９】
2018087178.tif 000010
【００３２】
（式中、Ｒ１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルを、無機塩基により加水分解して得られたものである場合に、特に優れた効果を発揮する。
【発明の効果】
【００３３】
本発明の方法によれば、特に、不純物としてアジルサルタン二量体の含有量が低減された高純度のアジルサルタンを、精製操作を繰り返すことなく、効率的且つ簡便な方法で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明は、不純物としてアジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンの溶液と、活性炭とを接触させた後、アジルサルタンの結晶を該溶液から分別することを特徴とするアジルサルタンの製造方法である。
以下、上記本発明の方法について、順を追って説明する。
【００３５】
（粗アジルサルタン）
本発明において、粗アジルサルタンとは、不純物としてアジルサルタン二量体を含むアジルサルタンを意味する。本発明において、粗アジルサルタンは、特に制限されるものではなく、公知の方法で製造したものを使用することができる。例えば、特許文献１、非特許文献１に記載の方法で製造したもの、及び精製したものを使用することができる。そのため、粗アジルサルタンは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析で９６．０〜９９．０％純度のアジルサルタンであってもよい（以下、本発明において、純度、不純物の割合（％）は、ＨＰＬＣで測定した際の面積％の値である。）。このような粗アジルサルタンは、アジルサルタンアルキルエステルを加水分解することで好適に製造することができる。また、精製の対象となる粗アジルサルタンには、前記アジルサルタン二量体が０．０１〜０．５０％含まれるものであってもよい。本発明においては、前記アジルサルタン二量体を効率よく低減できるため、上記割合で前記アジルサルタン二量体が含まれていてもよい。
【００３６】
先ず、精製の対象となる粗アジルサルタンの製造方法について説明する。低減する対象となるアジルサルタン二量体は、以下のようにして副生されると考えられる。すなわち、原料として使用するアミドキシム化合物（式（４）の化合物）と、該アミドキシム化合物を環化する際に、既に生成していると考えられるアジルサルタン（式（２）の化合物）とが先ず反応して、アジルサルタンアルキルエステル二量体を生成する。次いで、該アジルサルタンアルキルエステル二量体からアジルサルタン二量体が得られると考えられる。そのため、最初に、該アジルサルタンアルキルエステルの製造方法について説明する。
【００３７】
（原料化合物；アジルサルタンアルキルエステルの合成）
当該加水分解反応に用いるアジルサルタンアルキルエステルは、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。例えば、特許文献１〜２、非特許文献１に記載の方法で製造したものをそのまま使用することができる。具体的には、以下の反応式に従い製造することができる。
【００３８】
【化１０】
2018087178.tif 000011
【００３９】
前記式（４）で示されるアミドキシム化合物は、公知の化合物であり、その製造方法は、非特許文献１、特許文献１に記載されている。つまり、塩基の存在下、前記式（４）で示されるアミドキシム化合物と、ＸＣＯＯＲ２で示される化合物とを反応させて、エステル保護反応を行い、前記式（５）で示されるエステル保護基含有化合物を製造した後、環化反応を行い、前記式（３）で示されるアジルサルタンアルキルエステルを製造する。
【００４０】
本発明の方法によれば、効率よく、前記アジルサルタン二量体を低減できる。しかしながら、最終的に得られるアジルサルタンは純度が高い方がよいことから、以下の方法を採用して、アジルサルタンアルキルエステル（式（３）の化合物）を合成することが好ましい。
【００４１】
以下の方法でアジルサルタンアルキルエステルを製造することで、アジルサルタン二量体の前駆体であるアジルサルタンアルキルエステル二量体、その他の前駆体不純物を低減することができ、原料となるアジルサルタンアルキルエステルを高純度化することができる。その結果、最終的に得られるアジルサルタンの純度もより高純度となる。
【００４２】
（アミドキシム化合物のエステル保護反応）
前記反応式において、前記式（４）で示されるアミドキシム化合物と反応させるＸＣＯＯＲ２は、Ｘがハロゲン原子であり、Ｒ２が前記式（５）で示されるエステル保護基含有化合物におけるＲ２と同じであり、ヒドロキシル基を保護する保護基である。
【００４３】
前記Ｒ２は、ヒドロキシル基を保護する、一般的な保護基が挙げられる。具体的には、置換基を有していてもよいアルキル基、ベンジル基、置換基を有していてもよいフェニル基等が挙げられる。中でも、工業的入手のし易さ、エステル保護基含有化合物における役割、最終的に除去すること等を考慮すると、炭素数１〜８の非置換アルキル基であることが好ましい。この非置換アルキル基は、直鎖状のアルキル基であっても、分岐状のアルキル基であってもよい。
【００４４】
前記ＸＣＯＯＲ２を具体的に例示すれば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸アミル、クロロギ酸−２−エチルヘキシル、クロロギ酸ヘキシル、クロロギ酸ヘプチル、クロロギ酸クロロメチル、クロロギ酸−２−クロロエチル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸−４−クロロフェニル等が挙げられる。この中でも、工業的入手のし易さ、反応性、およびエステル保護基含有化合物における役割等を考慮すると、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル等を用いることが好ましい。
【００４５】
前記ＸＣＯＯＲ２の使用量は、特に制限されるものではない。具体的には、前記式（４）で示される化合物１モルに対して、ＸＣＯＯＲ２の使用量は１〜５モルとすればよい。
【００４６】
エステル保護反応は、塩基の存在下で行う。使用する塩基を例示すれば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等の無機塩基；メチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペラジン、ピロリジン、アニリン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基を挙げることができる。この中でも、反応の進行性、除去し易さ、後工程における処理等を考慮すると、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンの有機塩基であることが好ましい。前記の塩基は、１種類を使用することもできるし、複数種類の塩基を使用することもできる。複数種類の塩基を使用する場合には、基準となる塩基の量は、複数種類の塩基の合計量である。
【００４７】
前記塩基の使用量は、特に制限されるものではない。具体的には、前記式（４）で示されるアミドキシム化合物１モルに対して、前記塩基の使用量は１〜５モルとすればよい。なお、後述するが、エステル基含有化合物を環化する際には、塩基の存在下で実施することが好ましい。そのため、この反応で得られるエステル基含有化合物を環化する場合には、前記塩基が残存している状態で環化反応を実施することもできる。
【００４８】
また、使用する溶媒は、ＸＣＯＯＲ２と反応しない非プロトン性溶媒の中から選択すればよい。具体的には、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン等を挙げることができる。これら反応溶媒は、１種類を使用してもよいし、２種類以上の混合溶媒を使用してもよい。
【００４９】
反応は、塩基の存在下、溶媒中、前記式（４）で示されるアミドキシム化合物、および前記ＸＣＯＯＲ２が十分に接するように、撹拌混合することが好ましい。これら成分を反応容器に導入する手順は、特に制限されるものではない。好ましい方法としては、予め溶媒中に前記式（４）で示されるアミドキシム化合物と前記塩基とを加え、次いで必要に応じて溶媒で希釈したＸＣＯＯＲ２を加えていくことが好ましい。この際、急激な発熱を防ぐため、ＸＣＯＯＲ２を滴下することが好ましい。その他、前記反応を行う際の条件は、特に制限されるものではない。反応温度は、−１０〜１０℃であることが好ましい。また、反応時間は、原料であるアミドキシム化合物の残量をモニタリングしながら、適宜決定すればよいがアミドキシム化合物の残量が０．５％以下となることが好ましい。通常０．５〜１５時間行えば十分である。
【００５０】
以上のような条件で反応させることにより、前記式（５）で示されるエステル保護基含有化合物を製造することができる。前記エステル保護基含有化合物を反応系から取り出す方法は、特に制限されるものではない。具体的には、前記エステル保護基含有化合物を酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような水に難溶な溶媒に溶解させ、水洗、濃縮、乾燥等を行うことにより、前記エステル保護基含有化合物を取り出すことができる。なお、溶媒に前記水に難溶な溶媒を使用した場合には、そのまま、溶液を水洗することもできる。
【００５１】
以上のような条件で得られる前記式（５）で示されるエステル保護基含有化合物は、特に制限されるものではないが、純度が９０．０〜９９．５％のものとすることができる。また、水洗を調整することにより、取り出した該エステル保護基含有化合物が塩基を含んだ状態で、次の環化反応を実施することもできる。
【００５２】
（該エステル保護基含有化合物の環化反応）
環化反応は、前記反応で得られたエステル保護基含有化合物を、炭素数１〜８のアルコールを含む反応溶媒中で加熱して実施することが好ましい。当該方法にて環化反応を行うことにより、除去が困難な不純物である
下記式（６）
【００５３】
【化１１】
2018087178.tif 000012
【００５４】
（式中、Ｒ１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステル二量体や、
下記式（７）
【００５５】
【化１２】
2018087178.tif 000013
【００５６】
（式中、Ｒ１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルの加水分解物（以下、単に、「アジルサルタンアルキルエステルデスエチル体」とする場合もある）、
さらに構造は明らかではないが、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ−ＭＡＳＳ）の分析結果において、アジルサルタンメチルエステルの分子量に１０を加えた分子量の不純物を低減することができる。
【００５７】
以上の不純物は、アジルサルタンアルキルエステルとの分離が難しく、最終的には、これら不純物由来の不純物（加水分解されたもの）がアジルサルタンに含まれる可能性がある。そのため、なるべくこれら不純物が生成しない、下記に詳述する方法を採用することが好ましい。
【００５８】
この環化反応は、加熱することにより、その反応を進行することができる。具体的には、前記エステル保護基含有化合物が炭素数１〜８のアルコールに溶解した反応溶液を加熱することにより、環化反応が促進され、前記エステル保護基含有化合物をアジルサルタンアルキルエステルとすることができる。この環化反応の際には、前記エステル保護基含有化合物を反応溶媒に溶解し、撹拌混合しながら加熱することが好ましい。なお、当然のことながら、前記エステル保護基含有化合物と反応溶媒とを攪拌させながら加熱して反応溶液とし、その反応溶液をそのまま加熱してもよい。
【００５９】
この環化反応において使用する反応溶媒は、炭素数１〜８のアルコールを含む溶媒である。炭素数１〜８のアルコールを具体的に例示すれば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ヘキサノール、２−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−１−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、オクタノール等が挙げられる。この中でも、環化反応の際の温度を高くし、反応速度を高めることができ、かつ不純物を低減できる溶媒としては、炭素数３〜８の直鎖状、又は分岐状のアルコールを使用することが好ましい。具体的には、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールを使用することが好ましく、１−プロパノール、１−ブタノールが特に好ましい。また、これら炭素数１〜８のアルコールは、１種類を使用することもできるし、複数種類の混合溶媒を使用することもできる。混合溶媒を使用する場合には、基準となる該アルコールの量は、混合溶媒の合計量である。なお、反応溶媒は、炭素数１〜８のアルコール以外のその他の溶媒を５０質量％未満の割合で含むこともできるが、精製のし易さ等を考慮すると、その他の溶媒は、１０質量％以下であることが好ましく、０質量％であることがさらに好ましい。
【００６０】
本発明において、反応溶媒における炭素数１〜８のアルコールの使用量は、特に制限されるものではない。反応の効率化、不純物の低減、および後工程の操作性を考慮すると、前記エステル保護基含有化合物１ｇに対して、反応溶媒における炭素数１〜８のアルコールの量が３〜３０ｍｌであることが好ましい。この範囲を満足することにより、環化反応終了後、冷却してアジルサルタンメチルエステルを結晶として取り出し易くなる。前記効果をより発揮するためには、前記エステル保護基含有化合物１ｇに対して、反応溶媒における炭素数１〜８のアルコールの量が５〜２０ｍｌであることがさらに好ましい。なお、反応溶媒の前記体積は、２３℃における体積である。
【００６１】
環化反応の反応温度は、反応速度を高め、かつ不純物を低減するためには、５０℃以上、反応溶液の還流温度以下とすることが好ましく、６０℃以上、反応溶液の還流温度以下とすることがより好ましく、７０℃以上、反応溶液の還流温度以下とすることがさらに好ましい。反応溶液の還流温度は、使用する反応溶媒、前記エステル保護基含有化合物の濃度、副生するＲ２−ＯＨの種類によって異なるため、一概に限定できない。ただし、より不純物の生成を抑制するためには、反応温度は、１００℃以下とすることが好ましい。
【００６２】
本発明においては、前記条件に従って環化反応を促進できる。中でも、反応時間をより短くするためには、塩基の存在下で実施する好ましい。具体的には、前記反応溶液中に塩基が含まれる状態であればよい。環化反応において使用できる塩基は、特に制限されるものではないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等の無機塩基が挙げられる。また、メチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペラジン、ピロリジン、アニリン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基を使用することができる。中でも、得られるアジルサルタンアルキルエステルの精製のし易さ、操作性を向上するためには、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を使用することが好ましい。これら塩基は、１種類を使用することもできるし、複数種類の塩基を使用することもできる。複数種類の塩基を使用する場合には、基準となる塩基の量は、複数種類の塩基の合計量である。なお、この塩基は、前記の通り、前記エステル保護基含有化合物を製造する際に塩基を使用した場合には、該エステル保護基含有化合物を取り出す際に残存している塩基を使用することもできる。
【００６３】
本発明においては、塩基を使用なくとも、環化反応を進行させることができる。ただし、塩基を使用する場合には、前記エステル保護基含有化合物１モルに対して、使用する塩基の量は０．０１〜５モルとすることが好ましい。塩基をこの範囲で使用することにより、反応速度を高めることができ、かつアジルサルタンアルキルエステルの収率、および純度を高くすることができる。この効果をより高めるためには、前記エステル保護基含有化合物１モルに対して、使用する塩基の量は０．１〜１モルとすることがより好ましい。本発明において、塩基を使用する場合には、反応溶媒に、予め塩基、および前記エステル保護基含有化合物を加えて、加熱しながら撹拌混合することもできる。また、撹拌混合しながら加熱している反応溶液に、途中から反応を促進させるために該塩基を追加することもできる。途中から塩基を追加した場合には、使用した塩基の全量が基準の量となる。
【００６４】
以上のような条件で環化反応を行うことにより、アジルサルタンアルキルエステルを製造することができる。得られたアジルサルタンアルキルエステルを反応系から取り出す方法は、特に制限されるものではなく、非特許文献１、特許文献１に記載の方法を採用することができる。中でも、本発明においては、反応溶媒に１〜８のアルコールを含む溶媒を使用しているため、以下の方法を採用することが好ましい。具体的には、反応溶液を冷却するか、反応溶液から反応溶媒を一部留去して、炭素数１〜８のアルコールを含む反応溶媒中でアジルサルタンアルキルエステルの結晶を析出させて、該結晶を取り出すことが好ましい。特に、反応溶液を冷却して、結晶を析出させることが好ましい。反応溶媒中でアジルサルタンアルキルエステルの結晶を析出させる場合には、特に制限されるものではない。具体的には、アジルサルタンアルキルエステル１ｇに対して、炭素数１〜８のアルコールの量を３〜３０ｍｌとすることが好ましい。炭素数１〜８のアルコールが前記範囲を満足することにより、操作性が向上し、かつ純度を高くすることができる。よりこの効果を高めるためには、アジルサルタンアルキルエステル１ｇに対して、炭素数１〜８のアルコールの量を５〜２０ｍｌとすることが好ましい。なお、炭素数１〜８のアルコールの前記量は、２３℃における体積である。
【００６５】
環化反応は、好ましくは加熱して行う。そして、より好ましい態様では、反応溶液の温度（反応温度）を５０℃以上とする。そのため、反応終了後の反応溶液を、３０℃以下の範囲に冷却することが好ましく、さらに−１０〜３０℃の範囲に冷却することが好ましく、特に−１０〜１０℃の範囲に冷却することが好ましい。本発明においては、炭素数１〜８のアルコールを使用しているため、前記冷却温度の範囲において、アジルサルタンアルキルエステルの結晶が容易に析出する。また、結晶を析出させる際に種結晶を用いることもできる。そして、本発明においては、冷却してアジルサルタンアルキルエステルの結晶が析出するように調整すれば、該結晶が、副生物、および必要に応じて配合される塩基を取り込み難くなる。
【００６６】
得られるアジルサルタンアルキルエステルの純度をより高くするためには、反応終了後の反応溶液を１０〜３０℃／時間の冷却速度で冷却して、３０℃以下、好ましくは０〜３０℃、さらに好ましくは−１０〜３０℃、特に好ましくは−１０〜２０℃の温度とすることが好ましい。さらに、得られたアジルサルタンアルキルエステルの収率を高めるためには、３０℃以下、好ましくは０〜３０℃、さらに好ましくは−１０〜３０℃、特に好ましくは−１０〜２０℃の温度として１時間以上、好ましくは２時間以上２０時間以下放置することが好ましい。
【００６７】
本発明においては、前記アジルサルタンアルキルエステルをそのまま加水分解して、粗アジルサルタンとすることもできる。ただし、このようにして得られた未精製のアジルサルタンアルキルエステルには、不純物としてアジルサルタンアルキルエステル二量体の他に複数の不純物を含有しており、より高純度のアジルサルタンを得るためには、前記方法で得られたアジルサルタンアルキルエステルを、ケトン溶媒を含む溶媒で再結晶することが好ましい。再結晶を行うことで、アジルサルタンアルキルエステル二量体を含む不純物の量をさらに低減することができる。使用するケトン溶媒を例示すれば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン等を挙げることができる。中でも、純度を高め、操作性を改善するためには、アセトンを使用することが好ましい。これらケトン溶媒は１種類で使用することもできるし、複数種類の混合溶媒を使用することもできる。混合溶媒を使用する場合には、基準となるケトン溶媒の量は、混合溶媒の合計量である。なお、ケトン溶媒を含む溶媒は、ケトン溶媒以外のその他の溶媒を５０質量％未満の割合で含むこともできるが、精製のし易さ等を考慮すると、その他の溶媒は、１０質量％以下であることが好ましく、０質量％であることがさらに好ましい。使用するケトン溶媒の量は、特に制限されるものではない。具体的には、前記アジルサルタンアルキルエステルの結晶１ｇに対して、ケトン溶媒の量は３〜３０ｍｌとすることが好ましく、さらに５〜２０ｍｌとすることが好ましい。
【００６８】
再結晶の方法としては、ケトン溶媒を含む溶媒中に前記アジルサルタンアルキルエステルの結晶を溶解させる。好ましくは、溶液の還流温度（約６０℃）に加熱して前記アジルサルタンアルキルエステルの結晶を溶解させる。次いで、１０〜３０℃／時間の冷却速度で冷却し、０〜３０℃、さらに好ましくは−１０〜３０℃、特に好ましくは−１０〜２０℃の温度範囲で一定時間放置することが好ましい。
【００６９】
以上の方法で得られるアジルサルタンアルキルエステル（式（３）の化合物）は、不純物が少なく、最終的に得られるアジルサルタンの純度を高くすることができる。ただし、この方法においては、環化反応時に少量ではあるがアジルサルタンが生成（副生）するものと考えられる。そして、原料である前記アミドキシム化合物と該アジルサルタンとが反応し、その含有量は少ないがアジルサルタンアルキルエステル二量体が副生すると推定される。そのため、上記方法に従えば、アジルサルタンアルキルエステルの純度が９７．０〜９９．５％であり、不純物であるアジルサルタンアルキルエステルデスエチル体の量が０．０１％〜０．１５％、アジルサルタンアルキルエステル二量体の量が０．０５〜０．２０％とすることも可能である。次に、以上の方法で得られたアジルサルタンアルキルエステルを加水分解する方法について説明する。
【００７０】
（アジルサルタンアルキルエステルの加水分解；粗アジルサルタンの製造）
前記方法で得られたアジルサルタンアルキルエステルは、公知の方法で加水分解することにより、本発明の精製の対象となる粗アジルサルタンとすることができる。以上の方法に従えば、比較的純度の高い粗アジルサルタンとすることができるため、最終的に得られるアジルサルタンの純度を高くすることができる。
【００７１】
アジルサルタンアルキルエステルの加水分解は、特に制限されるものではないが、無機塩基を使用することが好ましい。次に、無機塩基を使用して加水分解する方法について説明する。
【００７２】
（無機塩基を使用したアジルサルタンアルキルエステルの加水分解）
当該加水分解反応においては、無機塩基を使用することが好ましい。特に、該加水分解は、アジルサルタンアルキルエステル、無機塩基、及び水を含む溶液中（水溶液中）で反応を行うことが好ましい。これらを混合する手順（反応容器内に導入する手順）は、特に制限されるものではない。その中でも、操作性を考慮すると、無機塩基の水溶液とアジルサルタンアルキルエステルとを接触させることが好ましい。当該無機塩基を含む水溶液は、特に制限されるものではなく、無機塩基を一定量の水で希釈・溶解したものを使用することができる。
【００７３】
使用する無機塩基を例示すれば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等を挙げることができる。この中でも、反応の進行性、後工程における処理等を考慮すると、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機水酸化物であることが好ましい。前記の無機塩基は、１種類をすることもできるし、複数種類の無機塩基を使用することもできる。複数種類の無機塩基を使用する場合には、基準となる無機塩基の量は、複数種類の無機塩基の合計量である。
【００７４】
前記無機塩基の使用量は、特に制限されるものではない。具体的には、アジルサルタンアルキルエステル１モルに対して、前記無機塩基の使用量は１〜１０モルとすればよい。さらに、前記無機塩基は水で適当な濃度に希釈・溶解して水溶液の状態で使用すればよい。この際、用いる水の量は、使用する無機塩基の量、および種類により適宜決定すれば良いが、操作性等を考慮すると前記無機塩基の水溶液が０．１〜５モル／Ｌの濃度（無機塩基の濃度）となるよう調整することが好ましく、１〜３モル／Ｌの濃度であることがより好ましい。前記方法によって調整した無機塩基の水溶液は、アジルサルタンアルキルエステル１ｇに対して、１〜５０ｍＬ使用すればよい。
【００７５】
（アジルサルタンアルキルエステルを加水分解する際の反応条件）
当該加水分解反応は、アジルサルタンアルキルエステルと無機塩基の水溶液とを混合して行なうことができる。これらを混合する順序は、特に限定されず、攪拌混合して行うことが好ましい。
【００７６】
また、加水分解時の反応温度は、アジルサルタンの収率を高める観点、及び不純物であるアジルサルタン二量体の生成量を抑制する観点から、４０〜８０℃が好ましく、５０〜７０℃の範囲で行うがより好ましい。また、反応時間は、特に制限されるものではないが、通常１〜１０時間の範囲で行われる。このようにして得られた反応液を、粗アジルサルタンの溶液として、活性炭を接触させることが好ましい。
【００７７】
前記方法で得られたアジルサルタンアルキルエステルを、前記方法で加水分解することにより、比較的不純物の少ない粗アジルサルタンを得ることができる。この加水分解時に、アジルサルタンアルキルエステル二量体も加水分解されて、アジルサルタン二量体となる。
【００７８】
以上のようにして得られる粗アジルサルタンは、アジルサルタンの純度が９９．０〜９９．７％、不純物であるアジルサルタンデスエチル体の量が０．０２〜０．２０％、アジルサルタン二量体の量が０．０５〜０．３０％とすることができる。このような粗アジルサルタンを対象とすることにより、より一層最終生成物のアジルサルタンの純度を高くすることができる。本発明によれば、アジルサルタン二量体を効率よく除去できるため、前記範囲の純度、不純物量の粗アジルサルタン以外のものを精製の対象とすることができる。ただし、最終的に製造するアジルサルタンは、高純度のものとすることが好ましい。そのため、前記範囲の純度、不純物量の粗アジルサルタン以外のものを精製の対象とすることが好ましい。
【００７９】
（粗アジルサルタンが溶解した溶液と活性炭との接触方法）
本発明においては、アジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンの溶液と、活性炭とを接触させることを最大の特徴とする。
【００８０】
本発明で使用する活性炭は、特に制限されるものではないが、ＢＥＴ法で求めた比表面積が１０００〜３５００ｍ２／ｇであり、且つ、累積細孔容積が０．６〜１．５ｍＬ／ｇであることが好ましい。当該範囲の物性を有する活性炭を用いることで、前記アジルサルタン二量体をより効果的に低減することができる。
【００８１】
使用する活性炭の賦活（活性化）方法は、特に制限されず、薬品賦活法により得られる塩化亜鉛炭、水蒸気賦活法により得られる水蒸気炭のどちらも好適に使用することができる。また、活性炭の種類も特に制限されず、粉末炭、破砕炭、粒状炭、顆粒炭、成形炭等、前記物性を満たすものであれば使用することができる。中でも、取り扱い易さや、活性炭自体の除去効率等を考慮すると、粉末炭、粒状炭を使用することが好ましい。活性炭について、具体的に例示すれば、精製白鷺、特性白鷺、粒状白鷺、白鷺Ａ、白鷺Ｐ、白鷺Ｃ、白鷺Ｍ（以上、大阪ガスケミカル製）、太閤Ａ、太閤ＣＡ、太閤Ｋ、太閤Ｍ（以上、フタムラ化学製）等を挙げることができる。
【００８２】
本発明において、活性炭と接触させる粗アジルサルタンの溶液は、不純物であるアジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンが溶解している溶液であれば、特に制限されるものではない。そのため、粗アジルサルタンの溶液に使用する溶媒は、該粗アジルサルタンが溶解できる溶媒であれば、有機溶媒であっても、水であってもよい。その中でも、前記の通り、アジルサルタンアルキルエステルを加水分解して得られる粗アジルサルタンを含む溶液（加水分解反応後に得られる粗アジルサルタンを含む溶液）と、活性炭とを接触させることが好ましい。この場合、粗アジルサルタンを含む溶液は塩基を含むことができる。また、アジルサルタン二量体を低減することを目的として、該溶液から取り出したアジルサルタンを、再度、塩基性水溶液等に溶解した溶液と活性炭とを接触させることもできる。ただし、作業性を考慮すると、加水分解反応後に得られる粗アジルサルタンを含む溶液を対象とすることが好ましい。
【００８３】
粗アジルサルタンの溶液と上記活性炭を接触させる方法は、特に限定されるものではない。例えば、粗アジルサルタン、活性炭、及び粗アジルサルタンを溶解できる溶媒を同時に混合する方法、粗アジルサルタンが溶解した溶液を準備し、該溶液に活性炭を添加して混合する方法、又は活性炭を充填したカラムに該溶液を通過させる方法などを採用することができる。中でも、操作の容易性から、該溶液に活性炭を添加して混合する方法を採用することが好ましい。
【００８４】
本発明において、活性炭の使用量は、活性炭の種類、不純物量等によって適宜決定すればよい。前記方法で得られる粗アジルサルタンが溶解した溶液を使用する場合には、粗アジルサルタン１ｇに対して、活性炭を０．０３〜０．２ｇ使用することが好ましい。この際、該溶液と活性炭との混合は、撹拌して行なうことが好ましい。また、撹拌混合時の温度は１５〜３５℃で行うことが好ましく、２０〜３０℃で行うことが特に好ましい。また、活性炭との接触時間は、特に制限されず、通常、当該温度にて１〜５時間の範囲で行えば十分である。
【００８５】
（活性炭の除去方法）
前記のように、粗アジルサルタンの溶液と、活性炭とを接触させた後、次に、当該混合液から活性炭を分離して分離液を回収する。活性炭を分離する方法は、特に制限されず、公知の方法により実施することができる。例えば、デカンテーション、ろ過、遠心ろ過などの分離方法を採用すればよい。この際、ろ過の効率を向上させる目的で、セライト、ラヂオライトなどのろ過助剤を使用することもできる。
【００８６】
（アジルサルタンの分別）
本発明においては、前記活性炭処理後に得られた分離液からアジルサルタンの結晶を分別する必要がある。分離液からアジルサルタンの結晶を分別する方法についても、特に制限されず、公知の方法により実施することができる。例えば、分離液から溶媒をそのまま留去することによってアジルサルタンの結晶を分別する方法や、分離液を中和してアジルサルタンの結晶を析出させる方法が、特に制限なく採用できる。
【００８７】
上記方法で析出させたアジルサルタンの結晶は、公知の方法により、分離する（分取する）ことができる。具体的には、デカンテーション、減圧／加圧ろ過、遠心ろ過などの分離方法を採用すればよい。また、分離されたアジルサルタンの結晶は、前記溶媒と同種の溶媒を用いて洗浄することが好ましい。このようにして得られたアジルサルタンの結晶は湿体であり、３０〜５０℃で３〜２０時間乾燥することによって、アジルサルタンの結晶の乾燥体が得られる。
【００８８】
本発明では、上記のとおり、不純物としてアジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンと、活性炭とを接触させた後、アジルサルタンの結晶を該溶液から分別することにより、特にアジルサルタン二量体の含有量が低減された、高純度のアジルサルタンの結晶を得ることができる。さらに、上記活性炭として、ＢＥＴ法で求めた比表面積が１０００〜３５００ｍ２／ｇであり、累積細孔容積が０．６〜１．５ｍＬ／ｇであるものを使用することによって、前記アジルサルタン二量体の含有量をより低減させることができ、より高純度のアジルサルタンの結晶が得られる。
【００８９】
本発明によれば、効率的に、簡便な方法で高純度のアジルサルタンを得ることができる。当該アジルサルタンの結晶は、アジルサルタン二量体やその他の不純物の含有量が低減された、高純度のものであるから、そのまま医薬品として十分に使用可能なものである。
【００９０】
なお、本発明の方法により得られたアジルサルタンは、その後、より高純度のものとするために、公知の精製方法で精製することもできる。
【実施例】
【００９１】
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００９２】
なお、実施例および比較例における純度評価は、以下の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法で行った。
【００９３】
＜ＨＰＬＣの測定条件＞
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
機種：２６９５−２４８９−２９９８（Ｗａｔｅｒｓ社製）。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）。
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（粒子径５μｍ）（ＡｋｚｏＮｏｂｅｌ社製）。
カラム温度：３０℃一定。
サンプル温度：２５℃一定。
移動相Ａ：アセトニトリル。
移動相Ｂ：１５ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２．５  リン酸にて調整）。
移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
【００９４】
【表１】
2018087178.tif 000014
【００９５】
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
測定時間：９０分。
【００９６】
上記条件において、前記アジルサルタンメチルエステルは約１４．５分、前記アジルサルタンメチルエステルデスエチル体は約７．０分、前記アジルサルタンメチルエステル二量体は約４９．１分、前記アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は約５．５分、前記アジルサルタンは約７．３分、前記アジルサルタンデスエチル体は約３．５分、前記アジルサルタン二量体は約２９．１分にピークが確認される。
【００９７】
以下の実施例、比較例において、前記エステル保護基含有化合物、前記アジルサルタンメチルエステル、前記アジルサルタンの各純度は、すべて、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピーク面積値の割合である。
【００９８】
製造例１（アジルサルタンメチルエステルの製造）
（エステル保護反応）
直径１５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２Ｌ四つ口フラスコに前記アミドキシム化合物（Ｒ１がメチル基である化合物）１２０ｇ（２７０．０ｍｍｏｌ）を量りとり、塩化メチレン８４０ｍＬ、トリエチルアミン３３．０ｇ（３２４．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら０℃まで冷却した。得られた溶液にクロロギ酸エチル３５．４ｇ（３２４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３６０ｍＬで希釈した溶液をゆっくりと滴下しながら加えた。全量滴下後、０℃で２時間撹拌しながら反応した。反応後の溶液を２０℃まで昇温し、水４８０ｍＬを加えて有機層を抽出した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣として前記エステル保護基含有化合物（Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がエチル基である化合物）を得た。前記エステル基含有化合物の純度：９６．１％、前記アミドキシム化合物：０．１４％であった。
【００９９】
（環化反応）
前記減圧濃縮後の残渣に１−プロパノール９６０ｍＬを加え、還流温度（約９５℃）まで加熱した後、同温度にて１２時間反応を行った。前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９１．５％、前記エステル保護基含有化合物：１．８％であった。反応後の反応溶液を２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１４時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、１０７．６ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９７．３％、前記アジルサルタンメチルエステルデスエチル体：０．１４％、前記アジルサルタンメチルエステル二量体：０．２０％）を得た（収率：８４．７％）。また、アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。
【０１００】
製造例２（アジルサルタンメチルエステルの再結晶）
直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたアジルサルタンメチルエステル９０ｇを量りとり、アセトン９００ｍＬを加え、還流温度（約５７℃）まで加熱し、アジルサルタンメチルエステルを溶解した。溶解後、２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、７８．９ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９９．１％、前記デスエチル体：０．０２％、前記アジルサルタンメチルエステル二量体：０．０７％）を得た（収率：８７．７％）。また、アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。
【０１０１】
製造例３（非特許文献１記載の方法によるアジルサルタンメチルエステルの製造）
（エステル保護反応）
直径７．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた５００ｍＬ四つ口フラスコに前記アミドキシム化合物（Ｒ１がメチル基である化合物）３０ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）を量りとり、ジメチルホルムアミド１２０ｍＬ、ピリジン５．９ｇ（７４．３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら０℃まで冷却した。得られた溶液にクロロギ酸−２−エチルヘキシル１３．０ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下しながら加えた。全量滴下後、０℃で１時間撹拌しながら反応した。反応後の溶液を２０℃まで昇温し、酢酸エチル２７０ｍＬ、水６０ｍＬを加えて有機層を抽出した。得られた有機層をさらに水６０ｍＬで洗浄した後、有機層を減圧濃縮し、残渣として前記エステル保護基含有化合物（Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が２−エチルヘキシル基である化合物）を得た。前記エステル基含有化合物の純度：９４．５％、前記アミドキシム化合物：１．２６％であった。
【０１０２】
（環化反応）
前記減圧濃縮後の残渣にキシレン４２０ｍＬを加え、還流温度（約１３０℃）まで加熱した後、同温度にて２時間反応を行った。反応後の溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル４２０ｍＬを加え、還流温度（約８０℃）まで昇温し、濃縮残渣の結晶を完全に溶解した。得られた溶液を２０℃まで冷却し、２０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、１５．９ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：８８．３％、前記デスエチル体：０．３６％、前記アジルサルタンメチルエステル二量体：０．２７％））を得た（収率：５０．１％）。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は１０．８％であった。
【０１０３】
実施例１（アジルサルタンの製造；活性炭処理あり）
（加水分解）
直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例２で得られたアジルサルタンメチルエステル５ｇを量りとり、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍＬを加え、７０℃まで加熱した後、同温度にて２時間反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液のアジルサルタン純度：９９．６１％、アジルサルタンデスエチル体：０．０６％、アジルサルタン二量体：０．０７％であった。反応後の粗アジルサルタン溶液のアジルサルタン純度および不純物量の結果を表２に示した。
【０１０４】
（活性炭処理）
加水分解反応終了後の溶液を３０℃まで冷却した後、精製白鷺（大阪ガスケミカル製、比表面積：１４３０ｍ２／ｇ、累積細孔容積：１．１７ｍＬ／ｇ）０．２４ｇを加えて、２０〜３０℃で１時間撹拌を行った。活性炭処理後の溶液のアジルサルタン純度：９９．８５％、アジルサルタンデスエチル体：０．０５％、アジルサルタン二量体：０．０１％であった。
【０１０５】
（活性炭の除去、及び精製）
次いで、減圧ろ過して精製白鷺を除去し、得られたろ液を４０℃まで加温した後、同温度でアセトン２５ｍＬ、酢酸１７ｍＬ、水１７ｍＬを加えて、アジルサルタンの結晶を析出させた。反応液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した後、同温度にて６時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で乾燥して、４．６ｇのアジルサルタンの結晶を得た（収率：９５．６％）。前記アジルサルタンの純度：９９．８９％、アジルサルタンデスエチル体：０．０３％、アジルサルタン二量体：未検出、不明不純物：未検出であった。結果を表３に示した。
【０１０６】
実施例２〜３
（加水分解）
表２に示した製造例のアジルサルタンアルキルエステルを原料として使用した以外は、実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。加水分解反応後の粗アジルサルタン溶液の純度、および不純物量の測定結果を表２に示した。
【０１０７】
（（活性炭処理）、（活性炭の除去、および精製））
また、加水分解後の溶液に、実施例１と同様の方法で（活性炭処理）、（活性炭の除去、および精製）を行い、アジルサルタンの結晶を得た。得られたアジルサルタンの結晶について、同様に純度及び不純物量の測定を行った。その結果を表３に示した。
【０１０８】
実施例４〜５
（加水分解）
実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液の純度および不純物量の測定結果を表２に示した。
【０１０９】
（活性炭処理）
また、表３に示すように、活性炭処理時の活性炭の使用量を変更した以外は、実施例１と同様にして処理を行った。
【０１１０】
（活性炭の除去、および精製）
活性炭の除去、および精製については、実施例１と同様の操作を行った。得られたアジルサルタンの結晶について純度及び不純物量の測定を行った。その結果を表３に示した。
【０１１１】
実施例６〜９
（加水分解）
実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液の純度および不純物量の測定結果を表２に示した。
【０１１２】
（活性炭処理）
また、表３に示すように、活性炭処理時の活性炭の種類、使用量を変更した以外は、実施例１と同様にして処理を行った。表４に実施例で使用した活性炭の特性（比表面積、累積細孔容積）をまとめた。
【０１１３】
（活性炭の除去、および精製）
活性炭の除去、および精製については、実施例１と同様の操作を行った。得られたアジルサルタンの結晶について純度及び不純物量の測定を行った。その結果を表３に示した。
【０１１４】
参考例１（アジルサルタンの製造；活性炭処理なし）
直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたアジルサルタンメチルエステル５ｇを量りとり、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍＬを加え、７０℃まで加熱した後、同温度にて２時間反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液のアジルサルタン純度：９８．９８％、アジルサルタンデスエチル体：０．２０％、アジルサルタン二量体：０．２２％であった。反応後の粗アジルサルタン溶液のアジルサルタン純度および不純物量の結果を表２に示した。
【０１１５】
次いで、得られた反応液を４５℃まで冷却した後、同温度でアセトン２５ｍＬ、酢酸１７ｍＬ、水１７ｍＬを加えて、アジルサルタンの結晶を析出させた。反応液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した後、同温度にて６時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で乾燥して、４．７ｇのアジルサルタンの結晶を得た（収率：９６．５％）。前記アジルサルタンの純度：９９．１７％、アジルサルタンデスエチル体：０．１５％、アジルサルタン二量体：０．２０％、不明不純物：未検出であった。結果を表３に示した。
【０１１６】
参考例２〜３（アジルサルタンの製造；活性炭処理なし）
表２に示す製造例のアジルサルタンアルキルエステルを原料として使用した以外は、参考例１と同様にして、加水分解反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液の純度および不純物量の測定結果を表２に示した。
【０１１７】
また、参考例１と同様の方法で得られた反応液からアジルサルタンの結晶を取り出した。得られたアジルサルタンの結晶について、同様に純度及び不純物量の測定を行った。その結果を表３に示した。
【０１１８】
【表２】
2018087178.tif 000015
【０１１９】
【表３】
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【０１２０】
【表４】
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