(57)【要約】【課題】造血細胞、造血幹細胞および造血前駆細胞、白血球、および悪性細胞、ならびに造血器腫瘍細胞などの細胞を骨髄から動員するためのＥ−セレクチンアンタゴニストの使用のための方法を提供すること。【解決手段】造血細胞、造血幹細胞および造血前駆細胞、白血球、および悪性細胞、ならびに造血器腫瘍細胞などの細胞を骨髄から動員するためのＥ−セレクチンアンタゴニストの使用のための方法が本明細書で提供される。さらに具体的には、本発明によれば、細胞を、骨髄から末梢の血管系および組織まで動員するための、例えば、糖模倣性化合物、抗体、アプタマー、およびペプチドを含めたＥ−セレクチンアンタゴニストを使用するための方法が提供される。【選択図】図１Ｄ
2018087240.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１２年１２月７日に出願した米国仮出願第６１／７３４，９２４号および２０１３年３月１４日に出願した米国仮出願第６１／７８４，２０６号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）項の下での利益を主張する。これらの出願は、その全体が本明細書において参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
技術分野
Ｅ−セレクチンアンタゴニストであり、治療剤として使用することができる、薬剤、およびその組成物が本明細書に記載されている。本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニストを使用して骨髄から細胞を動員するための方法が記載されている。
【０００３】
関連技術の説明
自家造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）は、様々な悪性の血液病およびリンパ様疾患に対する治癒の可能性のある治療アプローチである。造血幹細胞（ＨＳＣ）を血液または骨髄から採取し、造血を再度根付かせる（repopulate）ために使用することができる。最近の研究は、骨髄ＨＳＣと比較した、自己動員した末梢血幹細胞を再注入することの臨床的利点を実証している（例えば、Lemoliら、Haematologica、９３巻：３２１〜３２４頁（２００
８年）；Gratwohlら、Blood、１００巻：２３７４〜８６頁（２００２年）を参照された
い）。サイトカインである顆粒球コロニー−刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）は、ＨＳＣの動員のために診療所で主に使用されている薬剤である。さらに最近になって、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）受容体４（ＣＸＣＲ４）アンタゴニストであるＡＭＤ３１００（プレリキサフォルとも呼ばれる）がこの目的のために単独でまたはＧ−ＣＳＦと共に投与されている。
【０００４】
Ｇ−ＣＳＦで治療したすべての患者が末梢血幹細胞の動員に成功したわけではない。リンパ腫、多発性骨髄腫、または急性白血病を有する患者では２５％もの患者、および正常なボランティアのうちの１０〜２０％であり、これら全員が長期に渡るアフェレーシスを必要とする（例えば、Pelus、Curr.  Opin.  Hematol.、１５巻：２８５〜９２頁（２０
０８年）およびその中に引用されている参考文献を参照されたい）。複数投薬の所要量を減少させ、長期的な生活の質を改善するために、単独でまたはＧ−ＣＳＦと組み合わせて使用するための追加の薬剤を特定するための研究が進行中である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Lemoliら、Haematologica、９３巻：３２１〜３２４頁（２００８年）
【非特許文献２】Gratwohlら、Blood、１００巻：２３７４〜８６頁（２００２年）
【非特許文献３】Pelus、Curr.  Opin.  Hematol.、１５巻：２８５〜９２頁（２００８年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、末梢血幹細胞を動員するのに有用な、極めて有効で、無毒性、および安上
がりの治療剤を特定する必要性が当技術分野において存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
簡単な概要
簡単に説明すると、Ｅ−セレクチンアンタゴニストである薬剤、この薬剤を含む組成物、およびのこの薬剤を使用するための方法が本明細書に提供されている。これらの薬剤は、造血細胞、例えば、造血幹細胞および前駆細胞など、ならびに白血球、例えば、顆粒球など（好中球を含む）を含めた細胞を、骨髄から動員するのに有用である。他の実施形態では、細胞は、腫瘍細胞、例えば、悪性腫瘍細胞または血液腫瘍細胞などである。これらの方法において使用することができる糖模倣性化合物は、本明細書に記載されている通りのＥ−セレクチンアンタゴニストである。
【０００８】
一実施形態、実施形態Ｉでは、被験体において骨髄から細胞を動員するための方法であって、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2018087240.tif 000003
を有する化合物（Ｅ−セレクチンアンタゴニストである糖模倣性化合物）または薬学的に許容され得るその塩、異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物をこの被験体に投与することを含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹであり、ＹはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル、または非糖模倣性部分もしくはリンカー−非糖模倣性部分であり、前記非糖模倣性部分はポリエチレングリコール、チアゾリル、およびクロメニルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであるか、またはＺ１およびＺ２は結合して環を形成し、
Ｒ５はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ６は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルである方法が提供される。
【０００９】
実施形態２：  （ａ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである；（ｂ）Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである；（ｃ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも２つがＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである；（ｄ）Ｒ２がリンカー−非糖模倣性部分である；または（ｅ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、Ｒ２がリンカー−非糖模倣性部分である、実施形態１に記載の方法。
【００１０】
実施形態３：  各Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルが、−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２Ｘ、ＣＨＸ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＸ２、−ＣＸ３および−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＸ３から独立して選択され、ｍが０〜６であり、ＸがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、実施形態１または実施形態２に記載の方法。実施形態４：  少なくとも１つのＸがＦである、実施形態３に記載の方法。実施形態５：  少なくとも１つのＣ１〜Ｃ８ハロアルキルが−ＣＨ２Ｘ、−ＣＨＸ２または−ＣＸ３である、実施形態３に記載の方法。実施形態６：  ＸがＦである、実施形態５に記載の方法。
【００１１】
実施形態７：  Ｒ４が−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２がそれぞれＣ１〜Ｃ８アルキルである、実施形態１から３のいずれか一つに記載の方法。実施形態８：
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ−ＣＨ３である、実施形態７に記載の方法。
【００１２】
実施形態９：  Ｒ７が−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルである、実施形態１から８のいずれか一つに記載の方法。実施形態１０：  Ｒ７が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＦ２である、実施形態９に記載の方法。
【００１３】
実施形態１１：  Ｒ３がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、またはシクロプロピルである、実施形態１から１０のいずれか一つに記載の方法。実施形態１２：  Ｒ３がメチルまたはトリフルオロメチルである、実施形態１１に記載の方法。
【００１４】
実施形態１３：  Ｒ８がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルである、実施形態１から１２のいずれか一つに記載の方法。実施形態１４：  Ｒ８がメチルまたはトリフルオロメチルである、実施形態１３に記載の方法。
【００１５】
実施形態１５：  Ｒ６が−ＯＨである、実施形態１から１４のいずれか一つに記載の方法。
【００１６】
実施形態１６：  Ｒ５がシクロヘキシルである、実施形態１から１５のいずれか一つに記載の方法。
【００１７】
実施形態１７：  Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである、実施形態１から１６のいずれか一つに記載の方法。実施形態１８：  Ｒ１がエチルまたは−ＣＨＦ２である、実施形態１７に記載の方法。
【００１８】
実施形態１９：  前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の構造：
【化２】
2018087240.tif 000004
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹであり、ＹはＣ１〜Ｃ４アルキル、または非糖模倣性部分もしくはリンカー−非糖模倣性部分であり、前記非糖模倣性部分はポリエチレングリコール、チアゾリル、およびクロメニルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７は−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである）
を有する、実施形態１から１８のいずれか一つに記載の方法。
【００１９】
実施形態２０：  ハロがＦである、実施形態１９に記載の方法。
【００２０】
実施形態２１：  Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＦ３である、実施形態１９または実施形態２０に記載の方法。
【００２１】
実施形態２２：  Ｒ３が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、実施形態１９から２１のいずれか一つに記載の方法。
【００２２】
実施形態２３：  Ｒ４が−ＯＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）２である、実施形態１９から２２のいずれか一つに記載の方法。
【００２３】
実施形態２４：  Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、実施形態１９から２３のいずれか一つに記載の方法。
【００２４】
実施形態２５：  Ｒ８が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、実施形態１９から２４のいずれか一つに記載の方法。
【００２５】
実施形態２６：  Ｒ２がリンカー−非糖模倣性部分であり、前記非糖模倣性部分がポリエチレングリコールを含む、実施形態１から２５のいずれか一つに記載の方法。
【００２６】
実施形態２７：  前記式（Ｉ）の化合物が本明細書に記載されている式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）のうちの１つを有する、実施形態２６に記載の方法。
【化３】
2018087240.tif 000005
式中、ｎは１〜１００である。実施形態２８：  ｎが４、８、１２、１６、２０、２４、または２８である、実施形態２７に記載の方法。
【００２７】
実施形態２９および実施形態３０：  前記化合物が、式：
【化４】
2018087240.tif 000006
のうちの１つを有する、実施形態２７または実施形態２８に記載の方法。
【００２８】
実施形態３１：  Ｒ２がチアゾリルもしくはクロメニルなどのリンカー−非糖模倣性部分であり、前記化合物が、本明細書に記載されている式のうちの１つを有する、実施形態１から２０のいずれか一つに記載の方法。
【００２９】
実施形態３２：  前記式（Ｉ）の化合物が、本明細書に記載されている式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）のうちの１つを有する、実施形態１または実施形態１９に記載の方法。実施形態３３：  Ｒ２がリンカー−非糖模倣性部分であり、前記非糖模倣性部分がポリエチレングリコールを含む、実施形態３２に記載の方法。
【００３０】
実施形態３４：  前記式（Ｉ）の化合物が、本明細書に記載されている特定の式のうちの１つを有する、実施形態１に記載の方法。このような化合物の例は、以下を包含する：
【化５−１】
2018087240.tif 000007
【化５−２】
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【００３１】
実施形態３５：  被験体において骨髄から細胞を動員するための方法であって、薬学的に許容され得る賦形剤と、実施形態１から３４の一項に記載の化合物のＥ−セレクチンへの結合を競合的に阻害することが可能な薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含み、前記薬剤が抗体、ポリペプチド、ペプチドまたはアプタマーである方法。実施形態３６：  前記薬剤が、以下の構造：
【化６】
2018087240.tif 000009
（式中、ｎ＝１〜１００である）を有する化合物の結合を阻害することが可能である、実施形態３５に記載の方法。実施形態３７：  ｎ＝４、８、１２、１６、２０、２４、または２８である、実施形態３６に記載の方法。
【００３２】
実施形態３８：  前記細胞が造血細胞である、実施形態１から３７のいずれか一つに記載の方法。実施形態３９：  前記造血細胞が造血幹細胞および造血前駆細胞である、実施形態３８に記載の方法。実施形態４０：  前記造血細胞が成熟白血球である、実施形態３８に記載の方法。
【００３３】
実施形態４１：  前記細胞が腫瘍細胞である、実施形態１から３７のいずれか一つに記載の方法。実施形態４２：  前記腫瘍細胞が血液腫瘍細胞である、実施形態４１に記載の方法。実施形態４３：  前記腫瘍細胞が悪性細胞である、実施形態４１に記載の方法。
【００３４】
以下の記載において、ある特定の詳細は様々な実施形態の十分な理解が得られるように述べられている。しかし、当業者であれば、本発明は、これらの詳細なしに実施することができることを理解する。他の場合において、周知の構造は、実施形態の記載をいたずらに不明瞭にすることがないよう、詳細に表示または記載されていない。特に状況により必
要とされない限り、本明細書およびそれに続く特許請求の範囲の全体を通して、「含む」という単語、およびその変化形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる」などは、開かれた、包括的な意味、すなわち、「〜を含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。加えて、「含んでいる」（および関連用語、例えば「含む」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する」または「含めて（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）など）という用語は、他の特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載されている任意の物質組成、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載されている特色「からなる」または「から本質的になる」ことができることを除外することを意図していない。本明細書に提供されている表題は、便宜上のものに過ぎず、特許請求された実施形態の範囲または意味と解釈されるものではない。
【００３５】
本明細書全体を通して、「一実施形態」または「ある実施形態」への言及は、実施形態に関連して記載されているある特定の特色、構造または特徴が、少なくとも一つの実施形態に含まれていることを意味する。したがって、本明細書全体を通して様々な箇所における「一実施形態では」または「ある実施形態では」という句の出現は、必ずしもすべてが同一の実施形態について言及しているわけではない。さらに、一つまたは複数の実施形態では、特定の特色、構造、または特徴を任意の適切な方式で組み合わせてもよい。
【００３６】
また、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形の「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに他を指示していない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、一つもしくは複数の化合物、または複数のこのような化合物を指すことができ、「細胞」または「その細胞」への言及は、当業者に公知の一つまたは複数の細胞およびその等価物（例えば、複数の細胞）への言及を含む。同様に、「組成物」への言及は、複数のこのような組成物を含み、文脈が明らかに他を指示していない限り、一つまたは複数の組成物を指す。方法のステップが記載または特許請求され、これらのステップがある特定の順序で行われると記載されている場合、第２のステップ「以前に」（すなわち、前に）第１のステップが行われる（または実施される）という記載は、それが書き換えられて、第２のステップが第１のステップ「に続いて」行われる（または実施される）と述べられている場合と同一の意味を有する。数または数値的範囲について言及する場合、「約」という用語は、言及された数または数値的範囲が、実験の変動内（または統計的実験誤差内）の近似値であることを意味し、数または数値的範囲は、示されている数または数値的範囲の１％〜１５％の間で変動してもよい。「または」という用語は、文脈が明らかに他を指示していない限り、「および／または」を含むその意味において一般的に利用されることにもまた注目されたい。「少なくとも一つ」という用語は、例えば、少なくとも一つの化合物または少なくとも一つの組成物について言及している場合、「一つまたは複数」という用語と同一の意味を有し、「一つまたは複数」として理解される。
【００３７】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳述された記載および添付する図を参照して明らかとなる。本明細書で開示されているすべての参考文献は、それぞれが個々に組み込まれているかのように、それら全体が参考として本明細書中で援用される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｄは、本明細書に提供されている式Ｉを有する化合物の実施形態（化合物２５）の合成を図示する図を提示している。
【図１Ｂ】図１Ａ〜１Ｄは、本明細書に提供されている式Ｉを有する化合物の実施形態（化合物２５）の合成を図示する図を提示している。
【図１Ｃ】図１Ａ〜１Ｄは、本明細書に提供されている式Ｉを有する化合物の実施形態（化合物２５）の合成を図示する図を提示している。
【図１Ｄ】図１Ａ〜１Ｄは、本明細書に提供されている式Ｉを有する化合物の実施形態（化合物２５）の合成を図示する図を提示している。
【図２】図２は、本明細書に提供されている式Ｉを有する化合物の実施形態の合成を図示する図である。
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｄは、化合物２５のＮＭＲスペクトルのスキャンを提示している。
【図３Ｂ】図３Ａ〜３Ｄは、化合物２５のＮＭＲスペクトルのスキャンを提示している。
【図３Ｃ】図３Ａ〜３Ｄは、化合物２５のＮＭＲスペクトルのスキャンを提示している。
【図３Ｄ】図３Ａ〜３Ｄは、化合物２５のＮＭＲスペクトルのスキャンを提示している。
【図４】図４は、例示的Ｅ−セレクチンアンタゴニストである化合物２５による好中球の動員を図示している。動物の群に、２０ｍｇ／ｋｇ（化合物２５（２０））、４０ｍｇ／ｋｇ（化合物２５（４０））、または６０ｍｇ／ｋｇ（化合物２５（４０））の用量で化合物２５を与えた。別の群の動物には、３ｍｇ／ｋｇのプレリキサフォル（ＡＭＤ−３１００）を与えた。投薬後、２、３、および６時間の時点で採取した血液試料中の好中球を数えた（Ｋ／μｌ）。
【図５Ａ】図５Ａ〜５Ｅは、静脈内に注入した２０、４０または６０ｍｇ／ｋｇの化合物の単回投薬後のＣＤ−１マウスにおける化合物２５の動員活性を示している。化合物２５の動員活性を、３ｍｇ／ｋｇの量で投薬したＡＭＤ３１００および未処置の対照と比較した。投薬後２、３、および６時間の時点で動物から血液を採取し、全白血球（ＷＢＣ）（図５Ａ）、好中球（図５Ｂ）、好酸球（図５Ｃ）、リンパ球（図５Ｄ）、単球（図５Ｅ）のレベルについて分析した。
【図５Ｂ】図５Ａ〜５Ｅは、静脈内に注入した２０、４０または６０ｍｇ／ｋｇの化合物の単回投薬後のＣＤ−１マウスにおける化合物２５の動員活性を示している。化合物２５の動員活性を、３ｍｇ／ｋｇの量で投薬したＡＭＤ３１００および未処置の対照と比較した。投薬後２、３、および６時間の時点で動物から血液を採取し、全白血球（ＷＢＣ）（図５Ａ）、好中球（図５Ｂ）、好酸球（図５Ｃ）、リンパ球（図５Ｄ）、単球（図５Ｅ）のレベルについて分析した。
【図５Ｃ】図５Ａ〜５Ｅは、静脈内に注入した２０、４０または６０ｍｇ／ｋｇの化合物の単回投薬後のＣＤ−１マウスにおける化合物２５の動員活性を示している。化合物２５の動員活性を、３ｍｇ／ｋｇの量で投薬したＡＭＤ３１００および未処置の対照と比較した。投薬後２、３、および６時間の時点で動物から血液を採取し、全白血球（ＷＢＣ）（図５Ａ）、好中球（図５Ｂ）、好酸球（図５Ｃ）、リンパ球（図５Ｄ）、単球（図５Ｅ）のレベルについて分析した。
【図５Ｄ】図５Ａ〜５Ｅは、静脈内に注入した２０、４０または６０ｍｇ／ｋｇの化合物の単回投薬後のＣＤ−１マウスにおける化合物２５の動員活性を示している。化合物２５の動員活性を、３ｍｇ／ｋｇの量で投薬したＡＭＤ３１００および未処置の対照と比較した。投薬後２、３、および６時間の時点で動物から血液を採取し、全白血球（ＷＢＣ）（図５Ａ）、好中球（図５Ｂ）、好酸球（図５Ｃ）、リンパ球（図５Ｄ）、単球（図５Ｅ）のレベルについて分析した。
【図５Ｅ】図５Ａ〜５Ｅは、静脈内に注入した２０、４０または６０ｍｇ／ｋｇの化合物の単回投薬後のＣＤ−１マウスにおける化合物２５の動員活性を示している。化合物２５の動員活性を、３ｍｇ／ｋｇの量で投薬したＡＭＤ３１００および未処置の対照と比較した。投薬後２、３、および６時間の時点で動物から血液を採取し、全白血球（ＷＢＣ）（図５Ａ）、好中球（図５Ｂ）、好酸球（図５Ｃ）、リンパ球（図５Ｄ）、単球（図５Ｅ）のレベルについて分析した。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
詳細な説明
造血細胞、例えば、造血幹細胞および造血前駆細胞など、ならびに白血球（例えば、顆粒球（好中球を含む）、マクロファージなど）を含む細胞を、骨髄から動員するための方法が本明細書に提供されている。本明細書に記載されている細胞を動員するための方法はまた、骨髄から腫瘍細胞（例えば、造血器腫瘍細胞、悪性細胞）を動員するのにも有用である。これらの方法は、Ｅ−セレクチンと、シアリルＬｅａ（ｓＬｅａ）またはシアリルＬｅｘ（ｓＬｅｘ）との相互作用を阻害する、本明細書に記載されている糖模倣性化合物を含めた、Ｅ−セレクチンアンタゴニストである薬剤を投与することを含む。化合物が結合するＥ−セレクチン上の結合部位において、または結合部位付近で結合する抗体、ポリペプチド、ペプチドおよびアプタマーである薬剤（すなわち、本明細書に記載されているような抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーは、Ｅ−セレクチンと、シアリルＬｅａ（ｓＬｅａ）またはシアリルＬｅｘ（ｓＬｅｘ）との相互作用を阻害するために化合物と競合することが可能である）もまた提供される。
【００４０】
Ｅ−セレクチンは、内皮細胞上に発現し、対向する結合細胞の表面上に見出される特定の炭水化物配列（シアリルＬｅｘおよびシアリルＬｅａ）に結合する接着分子である。正常な脈管構造の大部分において内皮は、炎症性の伝達物質によるタンパク質合成の刺激があるまでＥ−セレクチンを発現しない。新規のタンパク質合成の約３時間後、Ｅ−セレクチンが炎症反応の結果としてその後発現される。その一方で、Ｅ−セレクチンは、血管の内側を覆っている内皮細胞により骨髄の中で構成的に発現される。ここでは、理論に束縛されることを望むことなく、造血幹細胞および造血前駆細胞は、Ｅ−セレクチンを含めた接着分子へ結合することにより骨髄の脈管構造のすき間に存在すると考えられている。最近の証拠はまた、Ｅ−セレクチンがこれらの細胞を活性化し、細胞増殖を引き起こし、分化を開始する役割を果たすことも示唆している。
【００４１】
本開示において、造血細胞を含めた細胞を、骨髄から動員するＥ−セレクチンのアンタゴニストが提供される。このようなアンタゴニストとして、小分子、抗体、アプタマー、ペプチド、および糖タンパク質を挙げることができるがこれらに限定されない。自己ドナーおよび同種異系ドナーのそれぞれの骨髄から動員した細胞由来の幹細胞は、広範囲な治療用途を有する。年齢、疾患、および特定の遺伝子の状態により、一部の個体は、幹細胞を動員する現行の方法、例えば、プレリキサフォル（ＡＭＤ−３１００）および／またはＧ−ＣＳＦの使用などに対して十分に応答しない。一実施形態では、骨髄脈管構造内の主要な接着タンパク質であるＥ−セレクチンを阻害することにより幹細胞を動員するための方法が提供される。この方法は、Ｅ−セレクチンアンタゴニストを、単独でまたは造血幹細胞を動員するために現在使用されている他の薬剤と組み合わせて使用することを含み得る。造血細胞を動員し、したがってこれら方法および他の方法に対して有用な、Ｅ−セレクチンの特異的小分子アンタゴニストが本明細書に記載されている。
【００４２】
薬剤
本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト（例えば、式Ｉの化合物）は、エステラーゼにより切断される可能性の少ない置換基を含み、したがってより高い安定性を有する。したがって、これらの化合物は、当技術分野で以前に記述されたものより改善された化合物を提供する。
【００４３】
一実施形態では、Ｅ−セレクチンアンタゴニストは、以下の式（Ｉ）：
【化７】
2018087240.tif 000010
を有する糖模倣性化合物、薬学的に許容され得るその塩（すなわち、生理学的に適切な塩）、異性体、互変異性体、水和物または溶媒和物である。式Ｉは、本明細書に提供されている選択に従い置換基（例えば、Ｒ８）または置換基の一部（例えば、Ｒ３）が変化し得る、化合物上での位置を表すＲ１〜Ｒ８を含む。
【００４４】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ（Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルである）、非糖模倣性部分もしくはリンカー−非糖模倣性部分（すなわち、非糖模倣性部分に結合しているリンカー）であり、この非糖模倣性部分は、ポリエチレングリコール、チアゾリル、およびクロメニルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであるか、またはＺ１およびＺ２は結合して環を形成し、
Ｒ５はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ６は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（ａ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである化合物；（ｂ）Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである化合物；（ｃ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも２つがＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである化合物；（ｄ）Ｒ２がリンカー−非糖模倣性部分である化合物；または（ｅ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、Ｒ２がリンカー−非糖模倣性部分である化合物から選択される。
【００４６】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルは、−ＣＨ２Ｘ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２Ｘ、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＸ２、−ＣＸ３および−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＸ３（式中、ｍは０〜６であり、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）から選択される。本実施形態では、末端炭素は、１種または複数のハロ基で置換されている。特定の実施形態では、ＸはＦである。２つ以上のハロ基が存在する場合、それぞれが独立して選択される。「ｍ」で表されるメチレン基の数は「０〜６」であり、これは、０、１、２、３、４、５、６を含み、０から６の間および０と６を含むすべての範囲を含む。特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルのうちの少なくとも１つはＣＨ２Ｘ、−ＣＨＸ２、または−ＣＸ３である。ある特定のさらなる特定の実施形態では、ＸはＦである。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルである。式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである。さらなる特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである。さらなる特定の実施形態では、Ｒ１はメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または−ＣＦ３もしくは−ＣＨＦ２である。別の実施形態では、Ｒ１はエチル（−ＣＨ２ＣＨ３）または−ＣＨＦ２である。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨ２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹであり、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルである。他の実施形態では、Ｒ２は非糖模倣性部分（Ｍ）またはリンカー（Ｌ）−非糖模倣性部分であり、この非糖模倣性部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、チアゾリル、およびクロメニルから選択される。１つの特定の実施形態では、Ｒ２は、非糖模倣性部分（Ｍ）、リンカー（Ｌ）−非糖模倣性部分（−Ｌ−非糖模倣性部分または−Ｌ−Ｍとも示される）であり、この非糖模倣性部分はポリエチレングリコールである。特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２である。特定の実施形態では、Ｒ２が本明細書に記載されている非糖模倣性部分またはリンカー−非糖模倣性部分を含む場合、これらの部分は、有利なまたは改善された特徴、例えば、向上したバイオアベイラビリティー；所望の薬物動態学；改善された安定性などを化合物に提供し、非免疫原性である。本明細書に記載されている他の例示的非糖模倣性部分として、チアゾリルおよびクロメニルヘテロアリール、例えば４−メチルチアゾリルおよび７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン−イルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００４９】
Ｒ２は、式（Ｉ）（または以下に記載されている式Ｉａ）の化合物の糖模倣性ポーションに、直接的に結合していてもリンカー（Ｌ）を介して結合していてもよい。リンカーは当業者に周知である。特定の実施形態では、式Ｉの糖模倣性部分を非糖模倣性部分（Ｍ）に結合させるリンカーは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、さらなる特定の実施形態では、リンカーは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ＮＨＣ（＝Ｏ）−であるか、またはリンカーは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−である。他の特定の実施形態では、リンカーは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜４であり、さらなる特定の実施形態では、リンカーは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２であるか、またはリンカーは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２である。リンカーとしては、当技術分野で「クリック化学反応」リンカーと呼ばれているものも挙げられる（例えば、Brikら、Chem.  Bio.  Chem.、２００３年、４巻、１２４６頁；Helmsら、J.  Am.  Chem.  Soc.、２００４年、
１２６巻、１５０２０頁；Loberら、Org.  Lett.、２００３年、５巻、１７５３頁；Mosesら、Chem.  Soc.  Rev、２００７年、３６巻、１２４９〜１２６２頁を参照されたい）
。
【００５０】
他の例示的リンカーは、国際出願公開ＷＯ２００７／０２８０５０号に記載されている。追加の例として、リンカーには以下が含まれる。
【化８】
2018087240.tif 000011
【００５１】
さらなる他の実施形態では、リンカーは
【化９】
2018087240.tif 000012
である。
【００５２】
別の実施形態では、リンカーは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニルまたはシクロプロピルである。式Ｉの化合物の他の特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルまたはシクロプロピルである。さらなる特定の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである。さらなる特定の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３（メチル）または−ＣＨ２−ＣＨ３（エチル）または−ＣＦ３または−ＣＨＦ２である。さらなる他の実施形態では、Ｒ３はメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４は−ＯＨ、または−ＮＺ１Ｚ２であり、−Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであるか、またはＺ１およびＺ２は結合して環を形成する。Ｚ１およびＺ２が結合して環を形成する場合、この環はヘテロ環式環であり、ヘテロ原子はＮである。１つの特定の実施形態では、Ｒ４は−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２はそれぞれＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる特定の実施形態では、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ−ＣＨ３であり、−ＮＺ１Ｚ２は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ５はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）である。別の実施形態では、Ｒ５はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ５はシクロヘキシルである。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６は−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルである。式Ｉの化合物の他の特定の実施形態では、Ｒ６は−ＯＨである。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルである。式Ｉの化合物のまた別の特定の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである。さらなる特定の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ３である。別の特定の実施形態では、Ｒ７はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである。さらなる特定の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である。別の特定の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＦ２である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルである。式Ｉの化合物の別の特定の実施形態では、Ｒ８はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである。さらなる特定の実施形態では、Ｒ８はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである。さらなる特定の実施形態では、Ｒ８はメチル（−ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２またはトリフルオロメチル（−ＣＦ３）である。別の特定の実施形態では、Ｒ８はメチルまたはトリフルオロメチル（−ＣＦ３）である。
【００５９】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つまたは少なくとも２つはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである。他の特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである。他の特定の実施形態では、Ｒ２は本明細書で定義されたようなリンカー（Ｌ）−非糖模倣性部分（Ｍ）である。さらなる他の特定の実施形態では、Ｒ２はリンカー（Ｌ）−非糖模倣性部分（Ｍ）であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つ以上がＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである場合、これらのハロアルキルは独立して選択される。すなわち、同じでも異なっていてもよく、または両方であってよい（少なくとも３つが存在する場合）。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つ以上がＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、Ｒ２が非糖模倣性部分（Ｍ）またはリンカー（Ｌ）−非糖模倣性部分（−Ｌ−Ｍ）を含む場合、化合物の経口バイオアベイラビリティーを改善することができ、および／または化合物の半減期を増加させることができる。
【００６０】
本明細書に提供されている式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５はシクロヘキシルであり、Ｒ６は−ＯＨであり、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉａ）：
【化１０】
2018087240.tif 000013
または薬学的に許容され得るその塩（すなわち、生理学的に適切な塩）、異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物を有する
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ（ＹはＣ１〜Ｃ４アルキルである）、非糖模倣性部分またはリンカー−非糖模倣性部分であり、この非糖模倣性部分は、ポリエチレングリコール、チアゾリル、およびクロメニルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである）。
【００６１】
特定の実施形態では、ハロはＦである。
【００６２】
他の特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００６３】
他の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。
【００６４】
また別の特定の実施形態では、Ｒ４は−ＯＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ま
たは−ＣＦ３である。
【００６６】
さらなる別の特定の実施形態では、Ｒ８は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。
【００６７】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の例示的化合物（式中、Ｒ１はエチル、ＣＦ３、または−ＣＨＦ２であり、Ｒ３はメチルまたは−ＣＦ３であり、Ｒ４は−ＯＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ５はシクロヘキシルであり、Ｒ６は−ＯＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、Ｒ８はメチル、−ＣＦ３、または−ＣＨＦ２であり、Ｒ２はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨ２、式Ｉの化合物に対して上記に記載されているような非糖模倣性部分（Ｍ）、またはリンカー（Ｌ）−非糖模倣性部分（Ｍ）である）が提供される。他の実施形態では、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して、上記に記載されている通りである。本明細書に記載されている例は、以下の構造式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）のうちの１つを有する。
【化１１−１】
2018087240.tif 000014
【化１１−２】
2018087240.tif 000015
【００６８】
ある特定の実施形態では、Ｒ２はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３（−ＣＯＯＣＨ３としても図示されている）であり、例示的化合物は以下の式のうちの１つを有する。
【化１２−１】
2018087240.tif 000016
【化１２−２】
2018087240.tif 000017
【化１２−３】
2018087240.tif 000018
【００６９】
式（Ｉ）の以下の化合物もまた本明細書に記載されている：
【化１３】
2018087240.tif 000019
【００７０】
式Ｉおよび式Ｉａの化合物の特定の実施形態では、Ｒ２はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である非糖模倣性部分である。ＰＥＧは、エチレンオキシドの繰返し単位のポリマーである。長さ、したがって分子量は、繰返し単位がいくつ存在するかによって変化する。エチレンオキシド単位は、本明細書では、
【化１４】
2018087240.tif 000020
（式中、ｎは整数または１〜１００の一般的な範囲の整数であり、この一般的範囲内の任意のより小さな範囲内にある）と略記する。例えば、ｎに対する整数の範囲は、１〜２５、１〜５０、２〜１５、２〜２０、２〜２５、２〜４０、２〜５０、２〜１００、５〜２０、５〜４０、５〜１００、ならびにすべての他の数値的組合せであってよい。特定の実施形態では、ｎは４、８、１２、１６、２０、２４、または２８である。
【００７１】
特定の実施形態では、ＰＥＧは非糖模倣性部分（Ｍ）であり、リンカー（Ｌ）は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−であることで、式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）を有する以下の化合物のうちの１つを提供する：
【化１５】
2018087240.tif 000021
（式中、ｎは１〜１００である）。特定の実施形態では、ｎは４、８、１２、１６、２０、２４、または２８である。
【００７２】
他の特定の実施形態では、ＭがＰＥＧである場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【化１６】
2018087240.tif 000022
のうちの１つを有する。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｒ２はリンカー−非糖模倣性部分（Ｍ）であり、非糖模倣性部分はチアゾリルまたはクロメニル、例えば、４−メチルチアゾリルまたは７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン−イルであり、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【化１７】
2018087240.tif 000023
のうちの１つを有する。
【００７４】
式Ｉの化合物は、すべての異性体、生理学的に許容され得る塩（すなわち、薬学的に許容され得る塩）、水和物、溶媒和物、多形体、代謝産物および任意のプロドラッグを含む。異性体の例は、立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびラセミ体）および互変異性体である。
【００７５】
また本明細書に提供されているのは、式（Ｉ）、その下位構造（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｋ））および特定の構造の化合物のうちの１種または複数と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物である。式（Ｉ）の化合物またはこの化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載されている方法で使用することができる。本明細書でより詳細に考察されているように、被験体において、造血細胞（例えば、造血幹細胞、造血前駆細胞）、白血球、例えば、好中球、単球、リンパ球、好酸球、および好塩基球など、ならびに腫瘍細胞を含めた細胞を骨髄から動員するための方法であって、式（Ｉ）、下位構造、および特定の構造のうちの化合物、または薬学的に許容され得る賦形剤と、式Ｉの構造を有するこれらの化合物のうちのいずれか１種または複数とを含む医薬組成物を、この被験体に投与することを含む方法が提供される。
【００７６】
定義
本明細書に使用する場合、以下の用語は、別途示されていない限り、以下の意味を有する。本明細書で命名された特定の化学基にはある簡単な表記が先行し、これは、示された化学基において見出されることになる炭素原子の総数を示している。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜８個、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子をそれぞれ有し、直鎖、分枝、または環式（例えば、シクロアルカニル）であってよいアルカン置換基を指す。「アルカニル」という用語もまた本明細書で使用することができ、アルキルと同一の意味を有する。アルキルの例として、メチル（「Ｍｅ」）、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。「Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲン（ハロ）で置換されているＣ１〜Ｃ８アルカニルを指す。１個より多くのハロゲンが存在する場合、存在するこれらのハロゲンは同じでも異なっていてもよく、または両方であってよい（少なくとも３個存在する場合）。「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」または「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」は、２〜８個の
炭素原子または２〜４個の炭素原子をそれぞれ有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、直鎖、分枝または環式（シクロアルケニル）であってよいアルケン置換基を指す。例は、アルケニルが少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するということを除いて、「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」の例と同様である。「Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル」は、少なくとも１個のハロゲン（ハロ）で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニルを指す。１個より多くのハロゲンが存在する場合、これらの存在するハロゲンは同じでも異なっていてもよく、または両方であってよい（少なくとも３個存在する場合）。「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」または「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」は、２〜８個の炭素原子または２〜４個の炭素原子をそれぞれ有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、直鎖、分枝、または環式（例えば、シクロアルキニル）であってよいアルキン置換基を指す。例は、アルキニルが少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有するということを除いて、「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」の例と同様である。「Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニル」は、少なくとも１つのハロゲン（ハロ）で置換されている「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」を指す。１つより多くのハロゲンが存在する場合、これらの存在するハロゲンは同じでも異なっていてもよく、または両方であってよい（少なくとも３個存在する場合）。
【００７８】
非糖模倣性部分（Ｍ）は、化合物に、化合物の有効性および使用をインビボで向上させる１種または複数の有利な特性を付与する部分である。このような特性の例として、水溶性の増加、免疫原性の低減、安定性の改善、および薬物動態学的プロファイルの改善が挙げられる。改善された薬物動態学的プロファイルとして、血清半減期の増加、クリアランスの減少が挙げられ、したがって、治療指数が改善される。
【００７９】
「ハロ」（または「ハロゲン」または「ハロゲン化物」）はフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）基である。
【００８０】
「アリール」は、水素、６〜３０個の炭素原子および少なくとも一つの芳香環を含む炭化水素環系由来の基を指す。アリール基は、単環式環系であっても、二環式環系であっても、三環式環系であっても、四環式環系であってもよく、これらは、縮合した環系または架橋した環系を含み得る。アリール基として、これらに限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンの炭化水素環系由来のアリール基が挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、「アリール」という用語または接頭語「ａｒ−」（例えば、「アラルキル」などにおけるもの）は、場合によって置換されているアリール基を含むことが意図されている。
【００８１】
「アラルキル」は、Ｒｂが上で定義されたようなアルキレン鎖であり、Ｒｃが上で定義されたような一つまたは複数のアリール基である、式−Ｒｂ−Ｒｃの基を指し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルなどである。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アラルキル基は場合によって置換されていてもよい。
【００８２】
「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式環」は、２〜２３個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜８個のヘテロ原子を含む、安定な３〜２４員の非芳香環基を指す。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の複素環である。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリル基は、単環式環系であっても、二環式環系であっても、三環式環系であっても、四環式環系であってもよく、これらは縮合した環系または架橋した環系を含み得、そして、ヘテロシクリル基内の窒素、炭素または硫黄原子（複数可）は場合によって酸化されていてもよく、窒素原子は場合によって四級化
されていてもよく、また、ヘテロシクリル基は部分的に飽和していても、完全に飽和していてもよい。このようなヘテロシクリル基の例として、これらに限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、２１−クラウン−７、アザ−１８−クラウン−６、ジアザ−１８−クラウン−６、アザ−２１−クラウン−７およびジアザ−２１−クラウン−７が挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリル基は場合によって置換されていてもよい。
【００８３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃの基を指し、Ｒｂは上で定義されたようなアルキレン鎖であり、Ｒｃは上で定義されたような１種または複数のヘテロシクリル基であり、例えば、テトラヒドロフラニル−メチル、テトラヒドロピラニル−メチルなどである。６員のヘテロシクリルアルキルは、ヘテロシクリル部分が環内に６個の原子を有する、ヘテロシクリルアルキルを指す。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリルアルキル（heterocyclalkyl）基は場合によって置換されていてもよい。
【００８４】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１〜１３個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子と、少なくとも一つの芳香環とを含む５〜１４員の環系基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、３〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリールである。本発明を目的として、ヘテロアリール基は、単環式環系であっても、二環式環系であっても、三環式環系であっても、四環式環系であってもよく、これらは縮合した環系または架橋した環系を含み得、そして、ヘテロアリール基内の窒素、炭素または硫黄原子が場合によって酸化されていてもよく、窒素原子が場合によって四級化されていてもよい。例として、これらに限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロアリール基は場合によって置換されていてもよい。
【００８５】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃの基を指し、Ｒｂは上で定義されたよ
うなアルキレン鎖であり、Ｒｃは上で定義されたような１種または複数のヘテロアリール基であり、例えば、フラニル−メチル、ピリジル−メチルなどである。６員のヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール部分が環内に６個の原子を有する、ヘテロアリールアルキルを指す。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロアリールアルキル基は場合によって置換されていてもよい。
【００８６】
本明細書に記載されている化合物は、一般的に、遊離酸または遊離塩基として使用することができる。あるいは、化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用することもできる。遊離塩基アミノ化合物の酸付加塩は、当技術分野で周知の方法に従い調製することができ、有機酸および無機酸から形成することができる。適切な有機酸として、（これらに限定されないが）マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸として、（これらに限定されないが）塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。本明細書に記載されている化合物の遊離酸化合物の塩基付加塩もまた、当技術分野で周知の方法に従い調製することができ、有機塩基および無機塩基から形成することができる。適切な無機塩基として、（これらに限定されないが）ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどの水酸化物または他の塩、および有機塩基、例えば、置換アンモニウム塩などが挙げられる。したがって、式Ｉおよびその下位構造の化合物、ならびに本明細書に記載されている任意およびすべての下位構造および特定の化合物の「薬学的に許容され得る塩」（または生理学的に適切な塩）という用語は、任意およびすべての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図する。
【００８７】
式Ｉおよびその下位構造ならびに特定の構造の化合物は、時にはアニオン種として描写されてもよい。当業者であれば、等モル比のカチオンと一緒にこれらの化合物が存在することを認識している。例えば、本明細書に記載されている化合物は、完全にプロトン化された形態、または塩の形態、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウムなど、または上記に記載されているような任意の無機塩基と組み合わせて存在することができる。１種より多くのアニオン種が図示されている場合、各アニオン種は、独立して、プロトン化された種または塩の種のいずれかとして存在することができる。いくつかの特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物はナトリウム塩として存在する。
【００８８】
さらに、本明細書に記載されている任意の化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在することができ、この多形体もまた本開示に含まれ、想定されてもよい。加えて、化合物のいくつかは、水または他の溶媒と共に溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物は同様に、本明細書に記載されている化合物および組成物の範囲内に含まれる。
【００８９】
立体異性体に関して、式Ｉならびに本明細書に記載されている任意の下位構造または特定の構造の化合物は、１個または複数のキラル（または非対称）中心を有することができ、したがって、絶対立体配置の点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じることができる。本明細書に記載されている化合物がオレフィン性二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、他に特定されていない限り、この化合物はＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）の両方を含むことが意図される。同様に、特に明記しない限り、すべての可能な異性体、ならびにこれらのラセミおよび光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性形態も含まれることが意図される。したがって、様々な立体異性体およびその混合物は「エナンチオマー」を含むことが想定され、ここで、「
エナンチオマー」とは、分子が重ね合わせ不可能な互いにミラーイメージである２つの立体異性体を指す。したがって、化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物を含めた任意の異性体の形態、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。互変異性体は、ある分子の１個の原子から同一の分子の別の原子へのプロトンのシフトを指す。
【００９０】
「プロドラッグ」は、生理的条件下でまたは加溶媒分解により、本明細書に記載されている生物学的活性化合物に変換され得る化合物を示すことが意図されている。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容され得る、本明細書に記載されている化合物の代謝性前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与されたときに不活性であってよいが、インビボにおいて本明細書に記載されているとおりの活性化合物に変換される。プロドラッグは通常、インビボで急速に転化させられることによって、例えば、血中での加水分解により本明細書に記載されている親化合物を生成する。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳類生物において溶解性、組織適合性または遅延放出という利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５年）、７〜９頁、２１〜２４頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい）。プロドラッグについての考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｔら、”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ
Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（これらは両方ともその全体が本明細書に参考として援用される）において提供されている。
【００９１】
「プロドラッグ」という用語はまた、このようなプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合、インビボで本明細書に記載されている活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことが意図されている。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、規定どおりの操作中にまたはインビボで本明細書に記載されている親化合物に対する修飾が開裂させられるような方法で、本明細書に記載されている化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が、化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合に開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する任意の基に結合している本明細書に記載されている化合物を含む。プロドラッグの例として、これらに限定されないが、本明細書に記載されている化合物のヒドロキシ、カルボキシ、メルカプトまたはアミノ官能基のエステルおよびアミド誘導体などが挙げられる。
【００９２】
化合物の合成手順
当業者に精通している技法を使用して、実施例を含めて、本明細書に記載されている通り、式Ｉの化合物（および下位構造、および特定の化合物）の合成を実施することができる。本明細書に記載されている例示的化合物を調製するための合成法が実施例１に記載されている。本明細書に記載されている技法および方法、ならびに当技術分野で慣用的に実施されている技法および方法を使用して、特定の化合物の調製のための適当な反応物質を使用することによって、式Ｉの化合物の合成のために本方法を使用することができる。さらなる例として、図１および２は、本明細書に記載されている例示的化合物のための合成スキームの概略図を提供する。
【００９３】
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的反応スキームＩに従い調製することができる：
一般的反応スキーム１
【化１８】
2018087240.tif 000024
【００９４】
一般的な反応スキーム１について言及すると、構造Ａの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）に対して定義された通りであるか、またはＲ１もしくはＲ２へと合成的に変換できる部分であり、Ｐ１は適切な保護基である）は、販売元から購入するか、または当技術分野で公知の方法に従い調製することができる。同様に、構造Ｂの化合物（式中、Ｒ８は式（Ｉ）に対して定義された通りであるか、またはＲ８へと合成的に変換できる部分であり、Ｐ２は適切な保護基である）は、販売元から購入するか、または当技術分野で公知の方法に従い調製することができる。適当な条件（例えば、臭素に続いて臭化テトラエチルアンモニウム（tetraethylamonium  bromide））下でのＡとＢとの反応、それに続くＰ１の選択的除去により、構造Ｃの化合物を生成する。
【００９５】
並行スキームでは、化合物Ｄ（式中、Ｐ３は適切な保護基であり、Ｐ４は、適切な保護基、または合成的に操作することによってＲ３（式（Ｉ）に対して定義された通りである）を得ることができる部分である）は、購入するか、または公知の技法に従い調製することができる。Ｄと適切な活性化剤（例えば、Ｃｌ３ＣＣＮ）との反応により活性化した化合物Ｅを生成する。構造Ｄの化合物を活性化するための他の適切な手段は当業者に公知で
ある。適当な条件下でのＣとＥのカップリングにより、構造Ｆの化合物を生成する。
【００９６】
Ｐ３の選択的除去、続いて選択的保護により、構造Ｇの化合物（式中、Ｐ５は適切な保護基である）を生成する。ＧとＨ（式中、Ｐ６は適切な保護基、または合成的に操作することによってＲ４（式（Ｉ）に対して定義された通りである）を得ることができる部分であり、Ｒ５は式（Ｉ）に対して定義された通りであり、ＬＧは適切に活性化した脱離基（例えば、トリフレートなど）である）の反応、および脱保護により、式（Ｉ）の例示的化合物を生成する。
【００９７】
式（Ｉ）のある化合物を得るためにさらなる合成操作が所望されてもよいことを理解されたい。例えば、特定の実施形態では、Ｐ４はアリルオキシ基であってもよく、このアリルオキシ基を変換して、アルキルアミド（例えば、メチル）を得ることができる。他の例では、上記スキームのＲ１はアルケニル部分であってよく、合成スキームは、アルケンのアルキル基への還元を含む。上記の一般的な反応スキームＩの様々な他の変化形、例えば、Ｒ６および／またはＲ７において他の非ヒドロキシル部分を含むように出発物質を変化させる、または反応生成物のいずれかを修飾することが可能である。上記例示的スキームのこれらおよび他の修正のための方法は当技術分野で周知であり、実施例においてさらに詳細に記載されている。
【００９８】
たとえ具体的に記載されていなかったとしても、本明細書に記載されている方法において、中間体化合物の官能基を、適切な保護基により保護することが必要であり得ることも当業者であれば理解されよう。このような官能基として、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに対する適切な保護基として、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに対する適切な保護基として、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに対する適切な保護基として、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”［ここで、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである］、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に対する適切な保護基として、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知であり、本明細書に記載されているような標準的な技法に従い添加させても、除去してもよい。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ、Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｚ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９年）、第３版、Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者であれば理解しているように、保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチル−塩化物樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
【００９９】
上記に記載されているものに対する特定のおよび類似の反応物質は、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（米国化学会）のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅで作成された公知の化学薬品のインデックスを介して特定することもでき、このインデックスは、大部分の公共図書館および大学図書館、ならびにオンラインデータベースを介して利用可能である（さらなる詳細については、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．に問い合わせることができる）。公知ではあるが、カタログ市販されていない化学薬品は、特注化学合成の会社で調製することができ、標準的な化学薬品供給会社（例えば、上記に列挙されたもの）の多くは、特注の合成サービスを提供している。本発明の開示の薬学的塩の調製および選択のための参考文献は、P.  H.  Stahl  &  C.  G.  Wermuth、「Handbook  of  Pharmaceutical  Salts」、Verlag  Helvetica  Chimica  Acta、Zurich、２００２年である。
【０１００】
一般的に、本明細書に記載されている反応に使用される化合物は、市販の化学薬品および／または化学の文献に記載されている化合物から出発して、一般的な反応スキームＩ、実施例１および２、図１および２ならびに／または当業者に公知の有機合成技法に従い作製することができる。「市販の化学薬品」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ、Ｓｉｇｍａ  ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ  ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ  Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ  ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ  ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ
Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ  ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ  ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ  ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ  ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ  ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ  ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ  （Ｈｏｕｓｔｏｎ  ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ  ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ
Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ  ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ）、およびＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  ＶＡ）を含めた標準的な販売元から入手することができる。
【０１０１】
当業者に公知の方法は、様々な参考図書、論文およびデータベースを介して特定することができる。本発明の開示の化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述している、または調製について記載している論文への参照を提供する適切な参考図書および専門書として、例えば、「Synthetic  Organic  Chemistry」、John  Wiley  &  Sons、Inc.、New  York；S.  R.  Sandlerら、「Organic  Functional  Group  Preparations」、第２版、Academic  Press、New  York、１９８３年；H.  O.  House、「Modern  Synthetic  Reactions」、第２版、W.  A.  Benjamin,  Inc.  Menlo  Park,  Calif.、１９７２年；T.  L.
Gilchrist、「Heterocyclic  Chemistry」、第２版、John  Wiley  &  Sons,  New  York、１９９２年；J.  March、「Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms  and  Structure」第４版、Wiley-Interscience、New  York、１９９２年が挙げられ
る。本発明の開示の化合物の調製に有用な反応物質の合成について詳述している、または調製について記載している論文への参照を提供する追加の適切な参考図書および専門書として、例えば、Fuhrhop,  J.およびPenzlin  G.、「Organic  Synthesis:  Concepts,  Methods,  Starting  Materials」、改訂増補第２版（１９９４年）John  Wiley  &  Sons、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Hoffman,  R.V.、「Organic  Chemistry,  An  Intermediate  Text」（１９９６年）Oxford  University  Press、ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Larock,  R.  C.、「Comprehensive  Organic  Transformations:  A  Guide  to  Functional  Group  Preparations」、第２版（１９９９年）Wiley-VCH、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；March,  J.、「Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms,  and  Structure」第４版（１９９２年）、John  Wiley
&  Sons、ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Otera,  J.（編）、「Modern  Carbonyl  Chemistry」（２０００年）Wiley-VCH、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１
；Patai,  S.「Patai’s  1992  Guide  to  the  Chemistry  of  Functional  Groups
」（１９９２年）Interscience、ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；  Quin,  L.D.ら、「A  Guide  to  Organophosphorus  Chemistry」、（２０００年）Wiley-Interscience、ＩＳＢＮ：０−４７１−３１８２４−８；Solomons,  T.  W.  G.、「Organic  Chemistry」第７版（２０００年）、John  Wiley  &  Sons、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９
０９５−０；Stowell,  J.C.、「Intermediate  Organic  Chemistry」第２版（１９９３年）Wiley-Interscience、ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；「Industrial  Organic  Chemicals:  Starting  Materials  and  Intermediates:  An  Ullmann’s  Encyclopedia」（１９９９年）John  Wiley  &  Sons、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−
Ｘ、全８巻；「Organic  Reactions」（１９４２〜２０００年）John  Wiley  &  Sons、全５５巻超；および「Chemistry  of  Functional  Groups」、John  Wiley  &  Sons、
全７３巻が挙げられる。
【０１０２】
非糖模倣性Ｅ−セレクチンアンタゴニスト
上述のように、本明細書に記載されている式Ｉの化合物に加えて、この化合物が結合するＥ−セレクチン上の結合部位において、または結合部位付近で結合する他の薬剤が提供される。したがって、薬剤は、式Ｉの化合物と競合して、Ｅ−セレクチンとｓＬｅａまたはｓＬｅｘとの相互作用を阻害することが可能であるものを包含する。他の薬剤として、抗体、ポリペプチド、ペプチドおよびアプタマーが挙げられる。このような薬剤は、当技術分野で周知の様々な手段により生成することができる。例えば、Ｅ−セレクチンタンパク質を使用して、抗体のライブラリーを生成する。本明細書で開示されている化合物を競合的阻害剤として使用して、目的の１種または複数の抗体について抗体のライブラリーをスクリーニングする。あるいは、例えば、この化合物と結合するＥ−セレクチンのポーションを同定および使用することによって、目的の抗体を生成する（例えば、免疫原としてこのポーションを使用）。Ｅ−セレクチンのこのポーションを使用して、本明細書に記載されている化合物と競合するポリペプチド、ペプチドおよびアプタマーをデザインおよび生成することもできる。
【０１０３】
特定の実施形態では、被験体において細胞、例えば、造血細胞（例えば、造血幹細胞、造血前駆細胞、白血球、例えば、好中球など）または腫瘍細胞（例えば、造血器腫瘍細胞または悪性細胞）を動員するための方法であって、薬学的に許容され得る賦形剤と、式（Ｉ）の化合物のＥ−セレクチンへの結合を競合的に阻害することが可能である薬剤（この薬剤は抗体、ポリペプチド、ペプチドまたはアプタマーである）とを含む医薬組成物をこの被験体に投与することを含む方法が本明細書に提供されている。ある特定の実施形態では、薬剤は化合物のＥ−セレクチンへの結合を競合的に阻害することが可能であり、この化合物は以下の構造を有する：
【化１９】
2018087240.tif 000025
（式中、ｎ＝１〜１００である）。特定の実施形態では、ｎ＝８、１２、１６、２０、２４、または２８である。
【０１０４】
抗体およびその抗原結合フラグメント
Ｅ−セレクチンアンタゴニストであり、本明細書に記載されている方法および使用に対
して有用であり得る抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーであってよい薬剤もまた本明細書に提供されている。このような薬剤は、本明細書に提供されているような式（Ｉ）の化合物が結合するＥ−セレクチン上の結合部位において、または結合部位付近でＥ−セレクチンに結合する。したがって、これらの薬剤は、Ｅ−セレクチンへの結合を式Ｉの化合物と競合することが可能であり、Ｅ−セレクチンのＥ−セレクチンリガンドへの結合を遮断する（すなわち、阻害する）ことが可能である。
【０１０５】
薬剤は、Ｅ−セレクチンと特に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。本明細書に記載されているように、このような抗体が結合するエピトープは、本明細書に提供されているとおりの化合物が結合するＥ−セレクチン上の結合部位において、または結合部位付近のアミノ酸を含む。このような抗体が結合するエピトープは、本明細書に提供されているとおりの化合物が結合する残基と隣接する１種または複数のアミノ酸を含むことができ、および／または隣接していないが、その化合物と相互作用する１種または複数のアミノ酸残基を含むことができる。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、抗体は、抗原と検出可能なレベルで反応する場合、目的の抗原に「免疫特異的」、「〜に対して特異的」または「特異的に結合する」であると言われる。抗体およびその抗原結合フラグメントの親和性は、従来の技法、例えば、Scatchard
ら（Ann.  N.  Y.  Acad.  Sci.  USA、５１巻：６６０頁（１９４９年））において記載されている従来の技法を使用して、および表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）（例えば、Wolffら、Cancer  Res.５３巻：２５６０〜２５６５頁（１９９３年）を参照されたい）によ
り、容易に決定することができる。抗原への抗体の結合特性は、例えば、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、免疫沈降、免疫ブロット、向流免疫電気泳動法、ラジオイムノアッセイ、ドットブロットアッセイ、阻害または競合アッセイなどを含めた免疫検出方法を使用して一般的に決定および評価することができ、これらの方法は当業者であれば容易に実施することができる（例えば、米国特許第４，３７６，１１０号および第４，４８６，５３０号；Harlowら、Antibodies:  A  Laboratory  Manual、Cold  Spring  Harbor  Laboratory（１９８８年）を参照されたい）。
【０１０７】
これらの特異的な抗体は、動物の免疫およびその後の抗体の単離により調製された、または当技術分野で寛容的に実施され、本明細書に記載されている方法および技法に従い特異的Ｂ細胞からクローン化された、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であってよい。可変領域または１種または複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、抗原結合フラグメントまたはペプチドライブラリーから同定および単離することができる。抗体、またはその抗原結合フラグメントは、組み換えにより操作されることができ、および／または組み換えにより生成することができる。
【０１０８】
抗体は、任意のイムノグロブリンクラスに属し得る。抗体は、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または他のげっ歯類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ラクダ、ヒト、または他の霊長類などを含むがこれらに限定されない、家禽（例えば、ニワトリ）および哺乳動物などの動物から入手してもよいし、または動物由来のものであってよい。抗体は内在化する抗体であってよい。抗体は一般的に、当業者に公知のおよび本明細書に記載されている様々な技法のいずれかにより調製することができる。例えば、Harlowら、Antibodies:  A  Laboratory  Manual、  Cold  Spring  Harbor  Laboratory（１９８８年）；Peterson、ILAR  J.、４６巻：３１４〜１９頁（２００５年）；KohlerおよびMilstein（Nature、２５６巻：４９５〜９７頁（１９７６年）；Eur.  J.  Immunol.、６巻：５１１〜１９頁（１９７５年）；Coliganら(編)、Current  Protocols  in  Immunology、１
巻：２．５．１〜２．６．７頁（John  Wiley  &  Sons、１９９１年））を参照されたい。
【０１０９】
ヒトモノクローナル抗Ｅ−セレクチン抗体は、当業者が精通している多数の技法により作ることができる（例えば、米国特許第４，４６４，４５６号；Lonbergら、Nature、３
６８巻：８５６頁（１９９４年）；米国特許第５，８７７，３９７号；Bruggemannら、Curr.  Opin.  Biotechnol.、８巻：４５５〜５８頁（１９９７年）；Jakobovitsら、Ann.
N.  Y.  Acad.  Sci.、７６４巻：５２５〜３５頁（１９９５年））；（ＷＯ９２／０
２５５１；米国特許第５，６２７，０５２号；Babcookら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA、９３巻：７８４３〜４８頁（１９９６年）；または当技術分野で公知の他の手順を
参照されたい）。目的のＥ−セレクチンポーションに対して特異的な、ヒト化キメラ抗体を含めたキメラ抗体もまた作ることができる。例えば、Morrisonら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA、８１巻：６８５１〜５５頁（１９８４年）；Shinら、Methods  Enzymol.
、１７８巻：４５９〜７６頁（１９８９年））を参照されたい。ヒト化抗体をデザインするための戦略は、当技術分野で慣用的に実施されている（例えば、Jonesら、Nature、３
２１巻：５２２〜２５頁（１９８６年）；Riechmannら、Nature、３３２巻：３２３〜２
７頁（１９８８年）；Padlanら、FASEB、９巻：１３３〜３９頁（１９９５年）；Chothiaら、Nature、３４２巻：３７７〜８３頁（１９８９年）；Bajorathら、Ther.  Immunol.
、２巻：９５〜１０３頁（１９９５年）を参照されたい）。
【０１１０】
特定の使用に対して、抗体の抗原結合フラグメントが所望されることもある。抗体フラグメントＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、およびＦｄは、例えば、抗体のタンパク質分解的加水分解により入手することもできるし（例えば、Weir、Handbook  of  Experimental  Immunology、Blackwell  Scientific、Boston（１９８６年）を参照された
い）、または合成により調製するか、もしくは遺伝子操作することもできる。抗体フラグメントは、軽鎖および重鎖の可変領域がペプチドリンカーにより接続されている組換え型単鎖ポリペプチド分子（ｓｃＦｖタンパク質）、および超可変領域を模倣しているアミノ酸残基からなる最小認識単位（少なくとも１つのＣＤＲを含む）を含む。抗体フラグメントを調製および単離するための方法および技法は、当技術分野において記載されている（例えば、Larrickら、Methods:  A  Companion  to  Methods  in  Enzymology  2：１０
６頁（１９９１年）；Courtenay-Luck,  in  Monoclonal  Antibodies:  Production,  Engineering  and  Clinical  Application、Ritterら(編)、１６６頁（Cambridge  University  Press  １９９５年）；およびWardら、in  Monoclonal  Antibodies:  Principles  and  Applications、Birchら(編)、１３７頁(Wiley-Liss,  Inc.、１９９５年）；国
際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１／０８６９４号および同第ＰＣＴ／ＵＳ９１／０４６６６号）；Scottら、Science、２４９巻：３８６頁（１９９０年）；Devlinら、Science、２
４９巻：４０４号（１９９０年）；Cwirlaら、Science、２７６巻：１６９６〜９９頁（
１９９７年）；米国特許第５，２２３，４０９号；米国特許第５，７３３，７３１号；米国特許第５，４９８，５３０号；米国特許第５，４３２，０１８号；米国特許第５，３３８，６６５号；米国特許第５，９２２，５４５号；国際出願公開第ＷＯ９６／４０９８７号および同第ＷＯ９８／１５８３３号を参照されたい）。
【０１１１】
抗体はまた、ヒト、ウサギ、マウスまたはニワトリのイムノグロブリンファージライブラリーから同定および単離することができる。非ヒト種または非ヒトイムノグロブリンライブラリーから単離した抗体を遺伝子操作することによって、抗体またはそのフラグメントを「ヒト化する」ことができる。例えば、Winterら、Annu.  Rev.  Immunol.、１２巻
：４３３〜５５頁（１９９４年）；Burtonら、Adv.  Immunol.、５７巻：１９１〜２８０頁（１９９４年）；米国特許第５，２２３，４０９号；Huseら、Science、２４６巻：１
２７５〜８１頁（１９８９年）；Kangら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA、８８巻：４３６３〜６６頁（１９９１年）；Hoogenboomら、J.  Molec.  Biol.、２２７巻：３８１
〜３８８頁（１９９２年）；米国特許第６，７０３，０１５号）を参照されたい。
【０１１２】
Ｅ−セレクチンアンタゴニストである薬剤として、ペプチド−ＩｇＦｃ融合ポリペプチ
ドをはじめとする、ペプチド−イムノグロブリン（Ｉｇ）定常領域融合ポリペプチドも挙げられる。このペプチドは任意の自然発生分子でもよいし、または組み換えにより調製した分子であってよい。ペプチド−Ｉｇ定常領域融合ポリペプチド、例えば、ペプチド−ＩｇＦｃ融合ポリペプチド（当技術分野ではペプチボディとも呼ばれる（例えば、米国特許第６，６６０，８４３号を参照されたい、））などは、Ｅ−セレクチンのｓＬｅａまたはｓＬｅｘ結合機能を変更することが可能な生物活性ペプチドまたはポリペプチドであって、一部分、少なくとも１つの定常領域ドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、および／またはＣＨ４）とインフレーム融合しているペプチドまたはポリペプチドを含む。抗体関連配列は、Kabatら（Sequences  of  Proteins  of  Immunological  Interest、第
４版（U.S.  Dept.  of  Health  and  Human  Services、U.S.  Government  Printing
Office、１９９１年）において提供されている。
【０１１３】
ペプチドおよびペプチド模倣体
特定の実施形態では、本明細書に提供されている化合物を結合するＥ−セレクチンポーションのペプチドまたはペプチド模倣体によって、Ｅ−セレクチンとｓＬｅａまたはｓＬｅｘとの間の相互作用が阻害され得る（すなわち、生物学的または統計学的に有意な方式で阻害、低減、破壊、減少する）。ペプチドおよびペプチド模倣体のペプチド部分は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６〜２０、２１〜２５、２６〜３０、３１〜３５、３６〜４０、４１〜４５、または４６〜５０のアミノ酸を含んでもよい。ペプチドおよびペプチド模倣体は通常、１０４ダルトン未満、１０３ダルトン未満、または１０２ダルトン未満の分子質量を有する。
【０１１４】
治療剤を特徴づけるための方法
本明細書に記載されている治療剤の少なくとも一つの生物活性の特徴づけは、当技術分野で規定通りに実施され、本明細書または当技術分野において記載されている、一つまたは複数のインビトロおよびインビボの実験を実施することにより決定され得る。インビトロアッセイとして、限定するものではないが、結合アッセイ、イムノアッセイ、競合的結合アッセイおよび細胞ベースの活性アッセイが挙げられる。動物モデルの研究も実施することができ、これは代表的には当技術分野で記載されているか、または、有効性をインビボで決定することを含めて、薬剤を特徴づけるために当業者により慣用的に開発され、もしくは適応されている、げっ歯類動物の研究である。例として、造血幹細胞および造血前駆細胞などの造血細胞、成熟白血球、または腫瘍細胞を含めた、細胞の動員を決定するために、当技術分野ではマウスの動物モデルが使用される。巨視的な分析およびアッセイ（例えば、異なるタイプの造血細胞上に存在する特定のマーカーを検出するイムノアッセイ）を使用して、経時的な造血細胞の数を容易に決定することができる。非ヒト霊長類動物モデルを臨床研究に先行する前臨床研究において使用することができる；しかし、これらの動物モデルは、治療剤の有効性または他の特徴を評価するためにデザインされたげっ歯類動物研究と同一の慣用方式で典型的に利用されるわけではない。動物研究をデザインおよび実行する当業者であればまた、研究に含める適当な対照群を容易に決定することができ、ならびにデータを評価するための適当な統計分析または分析を決定することができる。
【０１１５】
Ｅ−セレクチンのアンタゴニストについてスクリーニングするために阻害アッセイを使用することができる。例えば、アッセイは、本明細書に記載されている化合物または他の薬剤の、Ｅ−セレクチンとｓＬｅａまたはｓＬｅｘとの相互作用を阻害する（すなわち、統計的にまたは生物学的に有意な方式で減少、遮断、低減、または阻止する）能力を特徴づけるために実施することができる。阻害アッセイは、ＩＣ５０値の測定を可能にする競合的結合アッセイであってよい。例として、この方法は、Ｅ−セレクチン／Ｉｇキメラをマトリックス（例えば、通常、ポリスチレンなどのポリマーで作製されたマルチウェルプレート；試験管など）上に固定化するステップと、非特異的結合を減少させる組成物（例
えば、当業者により規定通りに使用されている無脂肪の乾燥ミルクまたはウシ血清アルブミンまたは他の遮断緩衝液を含む組成物）を添加するステップと、レポーター基を含むｓＬｅａの存在下で、固定化したＥ−セレクチンへの、ｓＬｅａの結合を可能にするのに十分な条件下でかつ十分な時間にわたって、固定化したＥ−セレクチンを候補の剤と接触させるステップと、固定化したＥ−セレクチンを洗浄するステップと、固定化したＥ−セレクチンに結合しているｓＬｅａの量を検出するステップとを含む。このようなステップの変化形は、当業者により容易にかつ規定通りに達成できる。
【０１１６】
ある特定のアッセイに対する条件は、温度、緩衝剤（塩、カチオン、媒体を含む）、およびアッセイに使用される任意の細胞および化合物の統合性を維持する他の成分を含み、当業者であれば、これらに精通しており、そして／または容易にそれらを決定することができる。当業者はまた、本明細書に記載されているインビトロの方法およびインビボの方法を実施する場合、適当な対照をデザインすることができ、これを含めることができることを容易に理解する。
【０１１７】
本明細書に記載されており、そして当技術分野における一つまたは複数のアッセイおよび技法により特徴づけられる薬剤の供給源は、上記剤で処置されたことのある被験体から得た生物学的試料であってよい。アッセイにおいて使用することができる細胞はまた、生物学的試料で提供されてもよい。「生物学的試料」は被験体からの試料を含んでもよく、血液試料（この血液試料から血清または血漿を調製できる）、バイオプシー検体、１種または複数種の体液（例えば、肺洗浄、腹水、粘膜洗浄液、滑液、尿）、骨髄、リンパ節、組織外植片、器官培養物、あるいは被験体もしくは生物学的供給源に由来する任意の他の組織または細胞調製物であり得る。生物学的試料は、形態学的完全性または物理的な状態が、例えば、解剖、解離、可溶化、分画化、均質化、生化学的もしくは化学的抽出、微粉粉砕、凍結乾燥、超音波処理、または被験体もしくは生物学的供給源に由来する試料を処理するための任意の他の手段により破砕されている、組織または細胞調製物をさらに指すこともできる。特定の実施形態では、被験体または生物学的供給源は、ヒトもしくは非ヒト動物、一次細胞培養物（例えば、免疫細胞）、または、これらに限定されないが、染色体的に統合されたもしくはエピソーム組み換え型の核酸配列を含有し得る遺伝子操作細胞系、不死化もしくは不死化可能な細胞系、体細胞ハイブリッド細胞系、分化もしくは分化可能な細胞系、形質転換細胞系などを含めた培養馴化細胞系であってよい。
【０１１８】
骨髄から細胞を動員するための方法
糖模倣体、抗体またはその抗原結合フラグメント、ポリペプチド、ペプチドおよびアプタマーを含めた、本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト剤は、骨髄から末梢血管系および組織へと細胞を動員するための方法において有用であり得る。本明細書中で論じたように、特定の実施形態では、Ｅ−セレクチンアンタゴニスト剤は、造血幹細胞および造血の前駆細胞を含めた造血細胞を動員するのに有用である。本明細書に記載されているように、Ｅ−セレクチン化合物は、正常な血球タイプの動員剤として作用する。したがって、他の実施形態では、この薬剤は、成熟白血球（本明細書では白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ）とも呼ぶことができる）、例えば、顆粒球（例えば、好中球、好酸球、好塩基球）、リンパ球、および単球などを、骨髄または他の免疫の細胞区画、例えば脾臓および肝臓などから動員するための方法において使用される。腫瘍細胞を骨髄から動員するための、本明細書に記載されている糖模倣性化合物を使用するための方法もまた提供される。腫瘍細胞は、がんにおける悪性細胞（例えば、転移性がん細胞である腫瘍細胞、または極めて侵襲性の腫瘍細胞）であってよい。これらの腫瘍細胞は、造血細胞由来の細胞であっても、または骨の中に潜んでいる別の起源の悪性細胞であってもよい。造血器腫瘍細胞は、非限定的例として、ＡＭＬ細胞および多発性骨髄腫細胞が挙げられる。本明細書に記載されている糖模倣性化合物の使用は、保護的内皮のすき間からの腫瘍細胞の動員を促進することができ、したがって腫瘍細胞が、標準のケア用化学療法薬または他のがん
処置の影響をさらに受けやすくなる。したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法およびＥ−セレクチンアンタゴニストは、血液の悪性腫瘍および転移性疾患を、特に化学療法および／または放射線療法と組み合わせてまたはこれらの補助療法として処置するのに有用である。
【０１１９】
特定の実施形態では、本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニストを使用する方法は、造血細胞、例えば、造血幹細胞および前駆細胞など、ならびに白血球（顆粒球、例えば好中球などを含む）を動員するのに有用であり、これらは、Ｅ−セレクチンアンタゴニストを与えた被験体から採取し（すなわち、収集し、入手する）、後になって、同一の被験体（自己ドナー）に再び投与するか、または異なる被験体（同種異系ドナー）に投与する。造血幹細胞の置き換えおよび造血幹細胞移植は、本明細書に記載されているような、および当技術分野におけるいくつかの疾患（がんを含む）を治療するために成功裏に使用されてきた。例として、幹細胞補充療法または移植は、被験体の骨髄除去に続き、例えば、高用量の化学療法および／または放射線療法の投与に伴って行われる。望ましくは、同種異系ドナーは、十分なＨＬＡ抗原をレシピエント／被験体と共有することによって、レシピエント（すなわち、造血幹細胞移植を受ける被験体）において宿主対移植片疾患のリスクを最小限に抑える。ドナー被験体（自己ドナーまたは同種異系ドナー）から造血細胞を得ることは、アフェレーシスまたは白血球除去療法により実施される。潜在的ドナーおよびレシピエントならびにアフェレーシスまたは白血球除去療法のＨＬＡの分類は、臨床的技術分野において慣用的に実施されている方法である。
【０１２０】
非限定的例として、自己または同種異系の造血幹細胞および前駆細胞は、特定のがん、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫などを有するレシピエント被験体を処置するために使用することができる。同種異系造血幹細胞および前駆細胞は、例えば、急性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＡＬＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；無巨核球症／先天性血小板減少症；再生不良性貧血／不応性貧血；家族性の血球貪食性リンパ組織球症；骨髄異形成症候群／他の骨髄異形成障害；大理石骨病；発作性夜間ヘモグロビン尿症；およびウィスコットアルドリッチ症候群を有するレシピエント被験体を処置するために使用することができる。自己造血幹細胞および前駆細胞に対する例示的使用として、アミロイドーシス；胚細胞腫瘍（例えば、精巣がん）；または固形腫瘍を有するレシピエント被験体を処置することが挙げられる。同種異系の造血幹細胞の移植もまた、固形腫瘍の処置における使用のために調査されている（例えば、Uenoら、Blood、１
０２巻：３８２９〜３６頁（２００３年）を参照されたい）。
【０１２１】
本明細書に記載されている方法の他の実施形態では、被験体は、末梢の造血細胞のドナーではなく、被験体における造血細胞の動員が臨床的利点を提供する、疾患、障害、または状態を有する。別の言い方をすれば、この臨床的状況は、自己の造血細胞の置き換えと同様である一方で、動員した造血細胞は除去されず、例えば、骨髄除去療法を受ける被験体に行っているように後で同一の被験体に再び戻される。したがって、本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニストを投与することによって、造血細胞、例えば、造血幹細胞および前駆細胞ならびに白血球（顆粒球、例えば、好中球などを含む）などを動員するための方法が提供される。造血幹細胞および前駆細胞を動員することは、炎症状態を処置するため、または組織修復もしくは創傷治癒のために有用であり得る。例えば、Mimeaultら、Clin.  Pharmacol.  Therapeutics、８２巻：２５２〜６４頁（２００７年）
）を参照されたい。
【０１２２】
他の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、被験体において造血性白血球（白血球）を動員するのに有用であり、この方法は、白血球、例えば、好中球、好酸球、リンパ球、単球、好塩基球などの増加が臨床的利点を提供することになる疾患、障害、および状態を処置するために使用することができる。例えば、がん患者に対して、本明細書に
記載されているＥ−セレクチンアンタゴニストは、好中球の産生を刺激して、化学療法または放射線療法により生じる造血の欠乏を埋め合わせるのに有利である。治療すべき他の疾患、障害、および状態として、感染症および関連する状態、例えば、敗血症などが挙げられる。少なくとも１種のＥ−セレクチン阻害剤が投与される被験体がドナーである場合、造血機能の減少、免疫機能の減少、好中球カウント数の減少、好中球の動員の減少、重症の慢性的好中球減少、白血球減少症、血小板減少症、貧血、および後天性免疫不全症候群を有するレシピエント被験体への投与のために好中球を採取することができる。成熟白血球の動員は、被験体において、組織修復を改善または向上させるため、および（例えば肝臓移植、心筋梗塞または四肢虚血後の）血管損傷および組織損傷を最小限に抑えるまたは防止するために有用であり得る。例えば、Pelus,  Curr.  Opin.  Hematol.、１５巻：２８５〜９２頁（２００８年）；Lemoliら、Haematologica、９３巻：３２１〜２４頁（
２００８年）を参照されたい。
【０１２３】
本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト（例えば、式Ｉの化合物）は、造血細胞を動員する１種または複数の他の薬剤と組み合わせて使用することができる。このような薬剤として、例えば、Ｇ−ＣＳＦ；ＡＭＤ３１００または他のＣＸＣＲ４アンタゴニスト；ＧＲＯ−β（ＣＸＣＬ２）およびＮ末端４アミノ短縮形態（ＳＢ−２５１３５３）；ＩＬ−８ＳＤＦ−１αペプチド類似体であるＣＴＣＥ−００２１およびＣＴＣＥ−０２１４；ならびにＳＤＦ１類似体であるＭｅｔ−ＳＤＦ−１β（例えば、上記Ｐｅｌｕｓおよびその中に引用された参考文献を参照されたい）が挙げられる。本明細書に記載されている式Ｉの糖模倣性化合物は、低い毒性を有する。例として、化合物２５は、マウスにおいて、１０００ｍｇ／ｋｇの用量が許容される。したがって、式Ｉの化合物を、当技術分野で使用されている他の動員剤と組み合わせることは、式Ｉの化合物の不在下で必要とされる量より低い用量のＧＣＳＦまたはＡＭＤ３１００の投与を可能にし得る。Ｅ−セレクチンアンタゴニストを、単数または複数の別の動員剤と組み合わせて投与するための適当な療法レジメンは、臨床的技術分野における当業者により容易に決定することができる。
【０１２４】
医学的技術分野の当業者であれば理解しているように、「処置する」および「処置」という用語は、被験体（すなわち、患者、個体）の疾患、障害、または状態の医学的な管理を指す（例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙを参照されたい）。一般的に、適当な用量および処置レジメンは、本明細書に記載されている少なくとも１種の糖模倣性化合物または他の薬剤を、治療上および／または予防上の利点を得るのに十分な量で提供する。治療上および／または予防上の利点として、例えば、治療的処置と予防的または防止的手段の両方での臨床転帰の改善が挙げられ、この目的は、所望されない生理学的変化もしくは障害を予防もしくは減速もしくは遅らせる（低下させる）こと、またはこのような障害の拡大または重症化を予防もしくは減速もしくは遅らせる（低下させる）ことである。本明細書中で論じたように、被験体を処置することによる有利なまたは所望の臨床的結果として、これらに限定されないが、処置すべき疾患、状態、または障害から生じるかまたはこれらに伴う症状の寛解、低下、または軽減；症状の発症の低減；生活の質の改善；疾患を患っていない状態の延長（すなわち、疾患の診断がなされるときの基礎である症状を被験体が提示する可能性または傾向を低減させること）：疾患の程度の減退；疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態；疾患の進行を遅延または減速させること；疾患状態の回復または緩和；および検出可能または検出不能に関わらず、緩解（部分的または全体的）、および／または全生存期間（ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）が挙げられる。「処置」はまた、被験体が処置を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を長引かせることを意味することもできる。処置を必要とする被験体として、疾患、状態、または障害をすでに有する被験体、さらに疾患、状態、または障害を発症しやすいまたは発症のリスクが高い被験体、および疾患、状態、または障害を予防すべき被験体（すなわち、疾患、障害、または状態の発症の可能
性を低減させる）が挙げられる。
【０１２５】
本明細書に記載されている方法の特定の実施形態では、被験体はヒトまたは非ヒト動物である。本明細書に記載されている処置を必要とする被験体は、本明細書に記載されているがんの疾患、障害、または状態の症状または後遺症を示すことがあるか、または疾患、障害、もしくは状態を発症するリスクが高いことがある。処置され得る非ヒト動物として、哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ゴリラなど）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、ケナガイタチ、ウサギ）、ウサギ目の動物、ブタ（ｓｗｉｎｅ）（例えば、ブタ（ｐｉｇ）、小型ブタ（ｍｉｎｉａｔｕｒｅ  ｐｉｇ））、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ属、および他の飼い慣らした動物、農場動物、および動物園の動物が挙げられる。
【０１２６】
本明細書に記載されている化合物、薬剤または組成物の、疾患または障害または状態の処置または予防における有効性、ならびに適切な投与計画の決定および調整（例えば、１用量当たりの化合物の量ならびに／または投与回数および投与頻度を調整すること）は、医学的および臨床的技術分野の当業者により容易に決定され得る。健康診断、評価および臨床症状のモニタリング、ならびに本明細書に記載されている分析試験および方法の性能を含めた診断法の一つまたは任意の組合せを被験体の健康状態のモニタリングに使用することができる。
【０１２７】
造血細胞の動員は、当業者により慣用的に実施されている方法および技法を使用してモニターすることができる。例えば、全白血球のカウント数および異なる白血球のカウント数を決定することは、慣用的な臨床検査の手順である。造血幹細胞は、特定の細胞表面マーカーが存在するか、または存在しないかを同定することによって同定することができる（例えば、Baumら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA  ８９巻：２８０４〜２８０８頁（１９９２）を参照されたい）。例えば、造血幹細胞の存在およびレベルは、細胞の表面上のＣＤ３４（すなわち、ＣＤ３４＋細胞）の存在を検出する方法により決定することができる。
【０１２８】
医薬組成物および医薬組成物を使用する方法
また本明細書に提供されているのは、本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト剤の任意の１種または複数種、例えば、本明細書に記載されている式Ｉの糖模倣性化合物、式Ｉａの下位構造およびその特定の構造のうちの１種または複数種などを含む医薬組成物である。本明細書に記載されている単離した抗体はまた、ヒト被験体を含めた被験体において、薬学的使用のために調製することもできる。本明細書に記載されている化合物は、造血細胞（造血幹細胞および造血前駆細胞（progenitor  cell）を包含する）を動員するための医薬および治療剤、ならびに造血細胞の動員が有益であるかまたは造血細胞の移植もしくは置き換え（transplant  or  replacement）を受けることが有益であ
る疾患または障害の処置または予防的（または防止的）処置（例えば、疾患の発生または悪化の可能性を、もしくはその疾患の症状のうちの一つもしくは複数を減少させる）における使用のための医薬組成物に製剤化されてもよい。本明細書に記載されている方法および賦形剤は例示的であり、決して限定するものではない。
【０１２９】
薬学的剤形において、本明細書に記載されている式Ｉの糖模倣性化合物、下位構造および特定の構造のうちのいずれか１種または複数種は、薬学的に許容され得る誘導体、例えば、塩などの形態で投与されるか、あるいは、これらは、単独で、または他の薬学的活性のある化合物を適切に伴って、ならびに他の薬学的活性のある化合物と組み合わせて使用することもできる。
【０１３０】
有効量または治療有効量とは、単一用量としてまたは一連の用量の一部として被験体に
投与した場合に所望の治療上の効果をもたらすのに有効である、糖模倣性化合物、あるいは、１種もしくは複数種の化合物、または１種もしくは複数種の単離された抗体（または本明細書に記載されている他のＥ−セレクチンアンタゴニスト）を含む組成物の量を指す。最適な用量は一般的に、実験モデルおよび／または治験を使用して決定することができる。本明細書に記載されている治療剤のそれぞれ（予防的利点のために投与した場合を含む）に対する前臨床および臨床研究のデザインおよび実施は、十分に関連技術分野の当業者の範囲内である。治療剤に最適な用量は、被験体の体質量、体重、または血液量に依存し得る。一般的には、１用量中に存在する、本明細書に記載されている化合物の量は、宿主の体重１ｋｇ当たり約０．０１μｇ〜約１０００μｇの範囲である。一般的には、１用量中に存在する、本明細書に記載されているポリペプチドもしくはペプチド、または抗体もしくはその抗原結合フラグメントの量もまた、被験体１ｋｇ当たり約０．０１μｇ〜約１０００μｇの範囲である。有効な治療を提供するのに十分な最小用量の使用が通常好ましい。被験体は一般的に、処置されているかまたは予防されている疾患または状態に対して適切なアッセイを使用して治療上の有効性についてモニターすることができ、このアッセイは当業者にはよく知られており、本明細書に記載されている。被験体に投与する化合物またはポリペプチドのレベルは、被験体由来の生物学的流体中、例えば、血液、血液画分（例えば、血清）中、および／または尿中、および／または他の生物学的試料中の化合物、ペプチド、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、またはポリペプチド（または前記分子のいずれかの代謝産物）のレベルを決定することによってモニターすることができる。その分子を検出するために当技術分野で実施されているいずれの方法も、治療的レジメンの経過中にその分子のレベルを測定するために使用することができる。
【０１３１】
本明細書に記載されている化合物、ペプチド、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、またはポリペプチドの用量は、被験体の状態、すなわち、疾患の段階、疾患により引き起こされた症状の重症度、全般的な健康状態、ならびに年齢、性別、および体重、ならびに医学的技術分野の当業者には明らかな他の要素に依存し得る。同様に、疾患または障害を処置するための治療剤の用量は、医学的技術分野の当業者により理解されているパラメーターに従い決定することができる。
【０１３２】
医薬組成物は、処置すべき疾患または障害に対して適当な方式で、医学的技術分野の当業者により決定された通りに投与され得る。適当な用量ならびに投与の適切な継続時間および頻度は、患者の状態，患者の疾患の種類および重症度、活性成分の特定の形態、および投与方法を含めた、本明細書中で論じられたような要素により決定される。一般的に、適当な用量（または有効用量）および処置レジメンは、本明細書に記載されている医薬組成物を、治療上および／または予防上の利点（例えば、改善された臨床での転帰、例えば、より頻繁な、完全もしくは部分的な緩解、または疾患を患っていないおよび／もしくは全生存期間の延長、または症状の重症度を低下させること、または上に詳細に記載されている他の利点）を提供するのに十分な量で提供される。
【０１３３】
本明細書に記載されている医薬組成物は、化合物の有効量を効果的に送達するいくつかの経路のうちのいずれか一つにより、それを必要とする被験体に投与され得る。このような投与経路として、例えば、局所的、経口、鼻、髄腔内、経腸、口腔、舌下、経皮的、直腸、経膣、眼内、結膜下、舌下、または非経口投与（これらは、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、空洞内、道内（ｉｎｔｒａｍｅａｔａｌ）もしくは尿道内への注射または点滴を含む）などが挙げられる。これらの投与経路などにより投与される組成物は、より詳細に本明細書に記載されている。
【０１３４】
医薬組成物は、無菌の水性溶液であっても、水性懸濁液であっても、水性乳濁液であっても、無菌の非水性溶液であっても、非水性懸濁液であっても、非水性乳濁液であってもよく、これらは、生理学的に許容され得る賦形剤（薬学的に許容され得るまたは適切な賦
形剤または担体）（すなわち、活性成分の活性を妨げない無毒性材料）をさらに含む。このような組成物は、固体、液体、またはガス（エアゾール）の形態であってよい。あるいは、本明細書に記載されている組成物は、凍結乾燥物として製剤化してもよいか、または本明細書に記載されている化合物およびポリペプチドまたはペプチドは、当技術分野で公知の技術を使用してリポソーム内に封入されてもよい。医薬組成物はまた、生物学的に活性であっても不活性であってもよい他の成分を含有してよい。このような成分として、これらに限定されないが、緩衝液（例えば、中性緩衝化食塩水またはリン酸緩衝食塩水）、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、ポリペプチドまたはアミノ酸、例えば、グリシンなど、抗酸化剤、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡまたはグルタチオンなど、安定剤、色素、香味剤、および懸濁化剤および／または保存剤が挙げられる。
【０１３５】
医薬組成物における使用のための、当業者に公知の任意の適切な賦形剤または担体を、本明細書に記載されている組成物において利用することができる。治療的使用のための賦形剤は周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、２１版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５年））に記載されている。一般的に、賦形剤の種類は、投与形式、ならびに活性成分の化学組成に基づいて選択される。医薬組成物は、例えば、局所的、経口、鼻、髄腔内、経腸、口腔、舌下、経皮的、直腸、経膣、眼内、結膜下、舌下または非経口での投与（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、空洞内、道内（intrameatal）または尿道内での注射または点滴を含む）を含めた任意の適当な投与様式
用に製剤化することができる。非経口投与に対して、担体は好ましくは、水、食塩水、アルコール、脂肪、ワックスまたは緩衝液を含む。経口投与に対して、上記賦形剤または固体賦形剤もしくは担体のうちのいずれか、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、カオリン、グリセリン、デンプンデキストリン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、グルコース、スクロースおよび／または炭酸マグネシウムなどを利用することができる。
【０１３６】
医薬組成物（例えば、経口投与または注射による送達に対して）は液体の形態であってよい。液体医薬組成物として、例えば、以下のうちの１種または複数種を挙げることができる：無菌の希釈剤、例えば、注射用水、食塩水溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ  ｍｅｄｉｕｍ）としての役目を果たすことができる不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；緩衝液および張度調整のための剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースなど。非経口の調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与用バイアルの中に封入することができる。生理食塩水の使用が好ましく、注射用医薬組成物は好ましくは無菌である。
【０１３７】
経口製剤に対して、本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト剤のうちの少なくとも１種を、単独で、あるいは、錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤を作製するための適当な添加物、例えば、任意の１種もしくは複数種の従来の添加物、崩壊剤、滑沢剤、および所望する場合、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、着色剤、および香味剤と組み合わせて使用することができる。組成物は、胃の環境の低いｐＨからの活性成分の保護および／または腸溶コーティングを提供する緩衝剤を含むように製剤化され得る。組成物は、経口送達用に、香味剤を用いて、例えば、液体、固体もしくは半固体製剤で、かつ／または腸溶コーティングを用いて、製剤化することができる。
【０１３８】
経口用製剤は、ゼラチンカプセル剤として提供され得、このゼラチンカプセル剤は、粉
末状担体と共に活性化合物または生物学的化合物を含有することができる。同様の担体および希釈剤を使用して、圧縮錠を作製することができる。錠剤およびカプセル剤は、ある期間にわたる活性成分の連続放出を得るための持続放出製品として製造され得る。圧縮錠は、いずれの不快な味覚も遮蔽し、錠剤を大気から保護するために糖コーティングもしくはフィルムコーティングされ得るか、または、消化管内で選択的に崩壊するように腸溶コーティングされ得る。
【０１３９】
医薬組成物は、持続放出または緩徐放出するように製剤化され得る。このような組成物は一般的に周知の技術を使用して調製され得、例えば、口腔、直腸または皮下への埋込み、または所望のターゲット部位での埋込みにより投与され得る。持続放出製剤は、担体マトリックス中に分散した活性のある治療剤を含有することができ、そして／または速度制御膜に取り囲まれたリザーバー内に含有され得る。このような製剤内で使用するための賦形剤は生体適合性であり、それは、生分解性であってよい。好ましくは、製剤は、比較的一定のレベルの活性成分の放出を提供する。持続放出製剤内に含有される活性のある治療剤の量は、埋込みの部位、放出の速度および予想される継続時間、ならびに処置または予防する状態の性質に依存する。
【０１４０】
本明細書に記載されている医薬組成物は、様々な基剤、例えば、乳化基剤または水溶性基剤などと混合することによって坐剤として製剤化され得る。医薬組成物は、吸入によって投与されるエアゾール製剤として調製されてもよい。組成物は、加圧した、許容される噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などへと製剤化されてもよい。
【０１４１】
本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニストのうちのいずれか１種または複数種を、局所的に（例えば、経皮的投与により）投与してもよい。局所的製剤は、経皮的パッチ剤、軟膏剤、ペースト剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤などの形態であってよい。局所的製剤は、浸透剤もしくは強化剤（透過促進剤とも呼ばれる）、増粘剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、または結合剤のうちの１種または複数種を含み得る。物理的浸透促進剤は、例えば、イオントホレーシスなどの電気泳動技法、超音波（または「音波泳動法」）の使用などを含む。化学的浸透促進剤は、治療剤の投与前、投与と同時、または投与直後のいずれかに投与される剤であり、皮膚、特に角質層の透過性を増加させて、皮膚を通しての薬物の浸透の向上を提供する。追加的な化学的および物理的浸透促進剤は、例えば、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、Ａ．Ｆ．  Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ（編）１９８７年、ＣＲＬ  Ｐｒｅｓｓ；Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ、Ｓｍｉｔｈら編（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５年）；Ｌｅｎｎｅｒａｓら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、５４巻：４９９〜５０８頁（２００２年）；Ｋａｒａｎｄｅら、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．、１９巻：６５５〜６０頁（２００２年）；Ｖａｄｄｉら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、９１巻：１６３９〜５１頁（２００２年）；Ｖｅｎｔｕｒａら、Ｊ．  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ、９巻：３７９〜９３頁（２００１年）；Ｓｈｏｋｒｉら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、２２８巻（１−２号）：９９〜１０７頁（２００１年）；Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ、２４巻：６９８〜７００頁（２００１年）；Ａｌｂｅｒｔｉら、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ、７１巻：３１９〜２７頁（２００１年）；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５７巻：３０１〜５頁（２００１年）；Ｋｉｉｊａｖａｉｎｅｎら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、１０巻：９７〜１０２頁（２０００年）；およびＴｅｎｊａｒｌａら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、１９２巻：１４７〜５８頁（１９９９年）において記載されている。
【０１４２】
本明細書に記載されている化合物、ポリペプチド、ペプチド、アプタマー、抗体およびそれらの抗原結合フラグメントのうちの１種または複数種の単位用量（通常は、経口また
は注射用の用量）を有するキットが提供される。このようなキットは、単位用量が中に入っている容器と、目的の病的状態の処置における治療剤の使用および付随して生じる利点を説明する情報提供のためのパッケージ挿入物と、必要に応じて組成物の送達のための器具または装置を含み得る。
【実施例】
【０１４３】
（実施例１）
Ｅ−セレクチン阻害剤の合成
【０１４４】
式Ｉの例示的糖模倣性化合物を、この実施例において記載されているとおり、および図１〜２に示される例示的合成スキームに示されているとおりに合成した。
【０１４５】
化合物２の合成：化合物１（６０ｇ）をＨ２Ｏ（８００ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。撹拌しながら固体ＮａＨＣＯ３（１２０ｇ）を少しずつ添加し、次いでＫＩ（４７４．３ｇ）およびＩ２（１２７ｇ）のＨ２Ｏ（８００ｍｌ）溶液を撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で終夜、暗所で撹拌した。次いで反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２×５００ｍｌ）で洗浄し、次いで合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機層（２１００ｍｌ）を合わせ、冷Ｈ２Ｏ（１×５００ｍｌ）および冷ブライン（１×５００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮することによって、淡黄色の結晶として化合物２を得た（１１９ｇ）。純度：＞９５％（ＴＬＣによる）。
【０１４６】
化合物３の合成：化合物２（１１９ｇ）のＴＨＦ（１６００ｍｌ）溶液に、室温で撹拌しながらＤＢＵ（１１９ｍｌ）を添加し、終夜撹拌しながら反応混合物を穏やかに還流させた。いくらかの沈殿物が形成され、ＴＬＣは出発材料が残存しないことを示した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）中に溶解させ、水性洗浄液のｐＨが２〜３になるまで０．５Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで有機層をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）でさらに洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出して、第二の有機層を得た。合わせた有機層（９００ｍｌ）をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮することによって、化合物３を得た（５８ｇ）。純度：＞９５％（ＴＬＣによる）。
【０１４７】
化合物４の合成：化合物３（５８ｇ）のＭｅＯＨ（８００ｍｌ）溶液に、撹拌しながらＮａＨＣＯ３（４７ｇ）を添加した。反応混合物を穏やかな還流下で３時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）中に溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層（６００ｍｌ）を０．５Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）、およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１→３：２）、化合物４を得た（５４ｇ）。純度：＞９５％（ＴＬＣによる）。
【０１４８】
化合物５の合成：化合物４（３１ｇ）をｔＢｕＯＭｅ（６２０ｍｌ）中に溶解させ、激しく撹拌しながら酢酸ビニル（１６６ｍｌ）を添加した。ＮＯＶＯＺＹＭＥ  ４３５（１．４ｇ）を添加し、激しい撹拌を５．５時間継続した。反応混合物を濾過し、−２０℃で保存した。１２〜１８時間後、別のバッチのＮＯＶＯＺＹＭＥ４３５樹脂（１．４ｇ）を添加し、８時間激しく撹拌した。樹脂を濾過し、乾固するまで濃縮した。油性の残渣を、０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（シリカ）で精製することによって、化合物５を得た（１３．０ｇ）。
【０１４９】
化合物６の合成：化合物５（１３．５ｇ）をアルゴン下でＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中に溶解させ、撹拌しながら、アルゴン下、室温でＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２６．４ｇ）を添加した。ＤＢＵ（３２．４ｍｌ）を添加し、アルゴン下、室温で終夜、撹拌を継続した。ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を添加し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）の冷飽和溶液、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。溶媒ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜１５％）を使用するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＳｉＯ２）で残渣を精製することによって、化合物６を得た（１８ｇ）。純度＞９５％（ＴＬＣによる）。
【０１５０】
化合物７の合成：化合物６（１２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（７７％、１９ｇ）を添加し、溶液を数時間撹拌し、この間に反応混合物の温度は室温に到達した。撹拌を室温で終夜継続した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）を添加し、ＮａＨＣＯ３（３×４００ｍｌ）の冷飽和溶液、ブライン（冷たい）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０→３０％）を使用するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＳｉＯ２）で残渣を精製することによって、７を得た（９ｇ）。純度：＞９５％（ＴＬＣによる）。
【０１５１】
化合物８の合成：このステップのすべての作業はアルゴン雰囲気内で行った。ＣｕＣＮ（９．４２ｇ）を真空下、１６０℃で４０分間乾燥させ、室温に冷却し、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中に懸濁させた。混合物を−７８℃に冷却した。この時間の間に、テトラビニルスズ（１２ｍｌ）およびヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１００ｍｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中で、０℃で３０分間反応させた。この溶液をＴＨＦ中のＣｕＣＮの混合物に添加し、得られた混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、これに蒸留したばかりのＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（６ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中化合物７（５ｇ）を添加し、反応混合物を−７８℃で５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（７ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍｌ）を添加し、混合物を乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍｌ）の飽和溶液、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。溶媒ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０→５％）を使用するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＳｉＯ２）で残渣を精製することによって、化合物８を得た（２．５ｇ）。
【０１５２】
化合物１０の合成：化合物８（２．２５ｇ、７ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍｌ）中に溶解させ、溶媒を蒸発させた。このプロセスを２度繰り返し、最後に真空下で１５分間乾燥させた。残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中に溶解させ、ＤＭＦ（４５ｍｌ）を添加した。溶液をアルゴン下、室温で撹拌し、モレキュラーシーブ（３ｇ、４Å、粉末状にし、炎にあてて乾燥した）を添加した。Ｅｔ４ＮＢｒ（３．３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、２．２当量、２００℃で２時間乾燥）を添加し、撹拌をアルゴン下、室温で１時間継続した。
【０１５３】
化合物９（５．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．４２当量）をトルエン（３×２０ｍｌ）と共蒸発させ、真空下で乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中に溶解させた。反応混合物を氷浴内に配置し、１０分間撹拌した。氷浴内で撹拌しながら、この溶液にＢｒ２（０．８ｍｌ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。撹拌を同一の温度で４０分間継続した。氷浴を除去し、１０分後ゆっくりと撹拌しながらシクロヘキセン（２．１ｍｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、これをアルゴン下、上記の反応混合物に室温で撹拌しながらゆっくりと添加した。撹拌を１７時間継続し、次いでピリジン（４ｍｌ）を添加し、濾過し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶解させ、分液ロートに移した。有機層を冷ブライン（２×７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮し、トルエン（３×５０ｍｌ）と共に共蒸
発させ、真空下で乾燥させた。残渣をＴＨＦ（８ｍｌ）中に溶解させ、撹拌しながらＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ、１．４２当量）溶液を室温で添加した。撹拌を１５時間継続し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶解させ、分液ロートに移し、冷ブライン（２×７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（ＥｔＯＡｃ中、ヘキサン−酢酸エチル、１００％ヘキサンから７０％ヘキサン）、化合物１０を得た（１．６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、２ステップ通算で３７％）。ＴＬＣ：ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃおよびヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃ。
【０１５４】
化合物１２の合成：市販の化合物１１（１０ｇ）を終夜真空下で、終夜乾燥させ、アルゴン下室温で、撹拌しながらＮａＯＭｅ（５Ｍ、１０ｍｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）溶液に添加した。室温のアルゴン中で撹拌を終夜継続し、Ｅｔ３Ｎ（７ｍｌ）を滴下添加し、続いてアリルクロロホルメート（３．５ｍｌ）を滴下添加した。撹拌をアルゴン下、室温で６時間継続した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、ピリジン（１００ｍｌ）中に溶解させた。アルゴン下、室温でＡｃ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜１００％）を使用するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を収集し、乾固するまで濃縮することによって、化合物１２を得た（１０．２ｇ）。
【０１５５】
化合物１３の合成：化合物１２（７．５ｇ）をＤＭＦ（１４０ｍｌ）中に溶解させ、これに撹拌しながらＮＨ４ＯＡＣ（４．０５ｇ）を添加した。撹拌をアルゴン下、室温で終夜継続した。翌日、反応混合物をアルゴン下、５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中に溶解させ、ブラインで洗浄し（１００ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ２：１→１：２）、化合物１３を得た（６ｇ）。
【０１５６】
化合物１４の合成：化合物１３（６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解させ、これにＣＣｌ３ＣＮ（６ｍｌ）およびＤＢＵ（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物１４を得た（４．５ｇ）。
【０１５７】
化合物１５の合成：化合物１０（２ｇ）および化合物１４（２．１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液に、モレキュラーシーブ（４Å、０．８ｇ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、撹拌しながらＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ中に０．２５ｍｌを溶解）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物１５を得た（１．８ｇ）。
【０１５８】
化合物１６の合成：化合物１５（１．７ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中０．０１ＮのＮａＯＭｅで２時間処理し、ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂で中和し、濾過し、乾固するまで濃縮することによって、化合物１６を得た（１．２５ｇ）。
【０１５９】
化合物１７の合成：化合物１６（１．２ｇ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍｌ）を添加し、０℃に冷却した。この溶液にＢｚＣＮ（１０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中０．３５ｍｇ）を、０℃で２０分の間に滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、乾固するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物１７を得た（０．９５ｇ）。
【０１６０】
化合物１９の合成：化合物１７（０．９ｇ）をＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中に溶解させた。この溶液に、Ｂｕ２ＳｎＯ（０．４ｇ）を添加し、混合物を２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残留溶媒をトルエンと共に３回共蒸発させた。残渣をジメトキシエタン（１５ｍｌ）中に溶解させた。この溶液に、ＣｓＦ（０．８ｇ）および化合物１８（２．１ｇ、以前に記載されているように合成した、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、４２巻、４９０９頁、１９９９年）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物１９を得た（０．８ｇ）。
【０１６１】
化合物２０の合成：化合物１９（０．７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ）４（０．１４ｇ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．１５ｍｌ）、およびＡｃ２Ｏ（０．３ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物２０を得た（０．５ｇ）。
【０１６２】
化合物２１の合成：化合物２０（０．４５ｇ）のジオキサン−Ｈ２Ｏ−ＡｃＯＨ（１０：２：１、２．６ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１５ｇ）を添加し、水素の陽圧（２０ｐｓｉ）下、室温で５時間反応混合物を振盪した。固体を濾別し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物２１を得た（０．３ｇ）。
【０１６３】
化合物２２の合成：化合物２１（０．２８ｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中０．０２５ＮのＮａＯＭｅで４時間処理し、ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂で中和し、濾過し、濾液を乾固するまで濃縮することによって、化合物２２を得た（０．２１ｇ）。
【０１６４】
化合物２３の合成：化合物２２（０．１８ｇ）をエチレンジアミン（２ｍｌ）中に溶解させ、８０℃で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＳｅｐ−ｐａｋＣ１８カートリッジを用いて精製することによって、化合物２３を得た（０．１５ｇ）。
【０１６５】
化合物２５の合成：化合物２３（２００ｍｇ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、これにＥｔ３Ｎ（０．１ｍｌ）を加えた。この溶液にＭｅＰＥＧ１２ＮＨＳ（２０６ｍｇ）（化合物２４）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。固体の残渣をＥｔＯＡｃ（３×４ｍｌ）で洗浄した。固体の残渣をＨ２Ｏ（２ｍｌ）中に溶解し、生成した溶液のｐＨをＮａＯＨの添加により７．４に調整した。ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（０〜５０％）を溶離液として使用する逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｐ−ｐａｋ  Ｃ１８カートリッジ）により反応混合物を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮乾固させ、凍結乾燥することによって、化合物２５を得た（２８０ｍｇ）。図１Ｄを参照されたい。
【０１６６】
1H-NMR  (400  MHz,  D2O):  δ  4.94  (d,  J  =  4.0Hz,  1H),  4.81  (dd,  J  =
6.8Hz,  J  =  3.2Hz,    1H),  4.43  (d,  J  =  8.4Hz,  1H),  3.90  (br  t,  J
=  9.2Hz,  1H),  3.81-3.78  (m,  3H),  3.75-3.71  (m,  2H),  3.70-3.67  (m,  2H),  3.65-3.58  (m,  46H),  3.54-3.52  (m,  2H),  3.48  (br  t,  J  =  6.0Hz,  1H),  3.36  (br  d,  J  =  9.6Hz,  1H),  3.29  (s,  3H),  3.27-3.18  (m,  5H),  2.43  (t,  J  =  6.0Hz,  2H),  2.25  (bt,  J  =  12.4Hz,  1H),  2.08-2.05  (m,  1H),  1.97  (s,  3H),  1.79-1.76  (m,  2H),  1.68-1.21  (m,  11H),  1.19-1.04  (m,  8H),  0.86-0.76  (m,  5H);ＬＣ−ＭＳ  Ｃ６０Ｈ１０８ＮａＮ３Ｏ２７に対する計
算値［１３２６．７（Ｍ＋）、１３４８．７（Ｍ＋Ｎａ）］。ＮＭＲスペクトルのスキャンが図３Ａ〜３Ｄに提示されている。
【０１６７】
化合物２６の合成：ＰＥＧ反応物質のｎが、化合物２５の合成のように１２ではなく、８である（すなわち、８つの繰返しＰＥＧ単位を有する）ことを除いて、化合物２５に対
して記載されているように化合物２６を合成した（図１Ｄを参照されたい）。
化合物２６：
【化２０】
2018087240.tif 000026
【０１６８】
化合物２７の合成：図２に記載されているように化合物２７を合成した。
化合物２７：
【化２１】
2018087240.tif 000027
【０１６９】
化合物２７Ａの合成：化合物１９（０．０５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、撹拌しながら室温で、Ｐｄ［（Ｐｈ３）Ｐ］４（５ｍｇ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．００１１ｍｌ）、および（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（０．００１５ｍｌ）を加えた。撹拌を室温で３０分間継続した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物２７Ａを得た（０．０３０ｇ）。
【０１７０】
化合物２１に対して記載されている方法とまったく同一の方法で、化合物２７Ａ（０．０２５ｇ）に、１０％Ｐｄ−Ｃを用いた水素化を施し、触媒の濾過後、溶媒を蒸発させた。化合物２２に対して記載されているように、残渣をＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅで処理し、ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂で中和し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製することによって、化合物２７を得た（７ｍｇ）。
【０１７１】
化合物２８の合成：
化合物２８：
【化２２】
2018087240.tif 000028
【０１７２】
化合物２８に対する合成スキーム：
【化２３】
2018087240.tif 000029
【０１７３】
化合物２８の合成：市販の化合物２７Ｂ（０．０１４ｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．００１７５ｍｌ）およびＨＡＴＵ（０．０３８ｇ）を加え、反応混合物を室温で２分間撹拌した。化合物２３（０．０３５ｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製することによって、化合物２８を得た（１７ｍｇ）。
【０１７４】
化合物２９の合成：
化合物２９：
【化２４】
2018087240.tif 000030
【０１７５】
化合物２９に対する合成スキーム：
【化２５】
2018087240.tif 000031
【０１７６】
化合物２８に対して記載されている方法とまったく同一の方法で、市販の化合物２７Ｃ（０．０２１ｇ）を化合物２３（０．０３５ｇ）と反応させ、ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製することによって、化合物２９を得た（０．０２０ｇ）。
【０１７７】
（実施例２）
Ｅ−セレクチン活性−結合アッセイ
【０１７８】
Ｅ−セレクチンの糖模倣性アンタゴニストについてスクリーニングし、特徴づける阻害アッセイは競合的結合アッセイであり、このアッセイにより、ＩＣ５０値の決定が可能である。３７℃で２時間のインキュベーションにより、Ｅ−セレクチン／Ｉｇキメラを９６ウェルマイクロタイタープレート内に固定化した。非特異性の結合を減少させるために、ウシ血清アルブミンを各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ビオチン化した、ｓＬｅａポリアクリルアミドのコンジュゲートの存在下、ストレプトアビジン／西洋わさびペルオキシダーゼと共に試験化合物の段階希釈物をウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。
【０１７９】
洗浄後、固定化したＥ−セレクチンに結合しているｓＬｅａの量を決定するために、ペルオキシダーゼ基質、３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を添加した。３分後、Ｈ３ＰＯ４の添加により酵素反応を停止させ、波長４５０ｎｍでの光の吸光度を決定した。結合を５０％阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度を決定し、以下の表に示されているように、各糖模倣性Ｅ−セレクチンアンタゴニストに対するＩＣ５０値として報告した。本明細書で開示されている例示的化合物に対するＩＣ５０値は、以下の表に提供されている。
【０１８０】
【表１】
2018087240.tif 000032
【０１８１】
上で測定されているような絶対的ＩＣ５０値の報告に加えて、相対的ＩＣ５０値（ｒＩＣ５０）を、試験化合物について測定されたＩＣ５０対、各アッセイに対して述べられている内部対照（基準）のＩＣ５０の比により決定する。
【０１８２】
化合物２２のＲ３の位置のメチル基をトリメチルフルオロ（−ＣＦ３）基で置換することは、化合物２２のＥ−セレクチンアンタゴニスト活性を有意には変化させなかった。しかし、この置換は分子の疎水性を増加させ、それにより糖模倣性化合物のバイオアベイラビリティーを改善した。
【０１８３】
（実施例４）
Ｅ−セレクチンアンタゴニストによる造血細胞の動員
【０１８４】
この実施例は、例示的Ｅ−セレクチンアンタゴニストによる造血幹細胞の動員について記載する。マウスの群（１群当たり１６匹のマウス）に、２０、４０、または６０ｍｇ／ｋｇの化合物２５または３ｍｇ／ｋｇの、ＣＸＣＲ４アンタゴニストであるプレリキサフォル（ＡＭＤ−３１００とも呼ばれる）の単回投薬を与えた。これらの化合物は静脈内に一度投与した。動物８匹の対照群にはビヒクルのみを与えた。投薬後２、３、および６時間の時点で血液試料を採取し、分析して完全な血球算定（ＣＢＣ）を得た。各時間点において、各試料中の好中球を数えた（Ｋ／μｌ）（すなわち、１マイクロリットル当たり１０００個の数）。データが図４に提示されている。化合物２５の投与は、血液中の好中球の数の増加をもたらした（すなわち、動員）。化合物２５を与えた動物において観察された好中球の動員は、ＡＭＤ−３１００を与えた動物において観察されたのと同様の増加の反応速度およびレベルを示した。
【０１８５】
（実施例５）
Ｅ−セレクチンアンタゴニストによる造血細胞の動員
【０１８６】
別の実験では、化合物２５などの接着アンタゴニストの、脾臓、骨髄、および肝臓などの免疫区画から正常な血球を放出させる能力を試験した。投薬の少し後の循環している追加の血球サブタイプのレベルを検査することによって、化合物２５の動員活性をモニターした。
【０１８７】
２０、４０または６０ｍｇ／ｋｇの単回投薬を静脈内に注入後、ＣＤ−１マウスのコホートにおいて化合物２５の動員活性を調べた。化合物２５の動員活性を、３ｍｇ／ｋｇで
投薬したＡＭＤ３１００と、および未処置の対照と比較した。投薬後２、３、および６時間の時点で動物から血液を採取し、標準的なＣＢＣ微分解析法により血球レベル（ＷＢＣ、リンパ球、単球、好酸球、および好中球）について分析した。
【０１８８】
化合物２５のすべての用量レベルは、循環している全ＷＢＣ、リンパ球、単球、好酸球、および好中球のレベルを増加させ、大部分の細胞型に対してピーク動員は３時間の時点で起こった。ＡＭＤ３１００によるＷＢＣ動員のレベルおよびタイミングは、化合物２５により誘発されたものと全般的に同等であった（図５）。
【０１８９】
（実施例６）
Ｅ−セレクチンアンタゴニストの効力
【０１９０】
ＥＬＩＳＡベースのアッセイにおいて、固定化されたＥ−セレクチンに対する内部対照Ｅ−セレクチン糖模倣性化合物７７の結合を阻害するその能力について化合物２５を評価した。この阻害アッセイは競合的結合アッセイであり、ＩＣ５０値の決定を可能にする（実施例２もまた参照されたい）。簡単に説明すると、９６ウェルマイクロタイタープレート内で、３７℃でインキュベートすることによって、Ｅ−セレクチン／Ｉｇキメラを固定化した。非特異性結合を減少させるため、ウシ血清アルブミンを各ウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。プレートを洗浄し、結合した免疫複合体（ビオチン化した、ＳＬｅａポリアクリルアミドと、ストレプトアビジン／西洋わさびペルオキシダーゼとのコンジュゲート）を検出可能な試薬の存在下で、試験化合物の段階希釈物をウェルに加えた。洗浄後に固定化したＥ−セレクチンに結合しているＳＬｅａ試薬の量を決定するために、ペルオキシダーゼ基質である３、３’、５，５’テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を加えた。１０分後、Ｈ３ＰＯ４の添加により酵素反応を停止し、４５０ｎｍの波長での光の吸光度を決定した。結合を５０％阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度を決定し、各糖模倣性Ｅ−セレクチンアンタゴニストに対するＩＣ５０値として報告した。上記のとおりに測定した絶対的ＩＣ５０値を報告するのに加えて、試験化合物に対して測定したＩＣ５０と、各アッセイに対して述べられている内部対照（基準）のＩＣ５０との比により相対的ＩＣ５０値を決定した。化合物２５を、内部対照である化合物７７に対して測定した。
【０１９１】
平均ＩＣ５０が２．４μＭである化合物２５は、平均ＩＣ５０が４．３３μＭであった基準化合物である化合物７７よりも実質的に低い濃度でＥ−セレクチンの競合的阻害を示した。化合物２５は、Ｅ−セレクチンの結合を選択的かつ強力に阻害する。
【０１９２】
上記の様々な実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書において言及されかつ／または出願データシートに列挙されたすべての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、非米国特許、非米国特許出願、および非特許公報は、これらの全体が本明細書に参考として援用されている。必要であれば、様々な特許、出願および公報の概念を利用するために実施形態の態様を修正することによって、またさらなる実施形態を提供することができる。
【０１９３】
上で詳述された記載を考慮して、実施形態にこれらおよび他の変更を加えることができる。一般的に、以下の特許請求の範囲において、使用されている用語は、特許請求の範囲を、明細書および特許請求の範囲に開示された特定の実施形態に限定するものであると解釈されるべきではなく、権利が与えられているこのような特許請求の範囲と等価物の全範囲と共にすべての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は開示により限定されない。
【０１９４】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
被験体において骨髄から細胞を動員するための方法であって、薬学的に許容される賦形剤と、式（Ｉ）の構造：
【化２６】
2018087240.tif 000033
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹであり、ＹはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル、または非糖模倣性部分もしくはリンカー−非糖模倣性部分であり、前記非糖模倣性部分はポリエチレングリコール、チアゾリル、およびクロメニルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであるか、またはＺ１およびＺ２は結合して環を形成し、
Ｒ５はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ６は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルである）とを含む組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項２）
（ａ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである；（ｂ）Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである；（ｃ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも２つがＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである；（ｄ）Ｒ２がリンカー−非糖模倣性部分である；または（ｅ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、Ｒ２がリンカー−非糖模倣性部分である、上記項１に記載の方法。
（項３）
各Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルが、−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２Ｘ、ＣＨＸ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＸ２、−ＣＸ３および−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＸ３から独立して選択され、ｍが０〜６であり、ＸがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、上記項１または上記項２に記載の方法。
（項４）
少なくとも１つのＸがＦである、上記項３に記載の方法。
（項５）
少なくとも１つのＣ１〜Ｃ８ハロアルキルが−ＣＨ２Ｘ、−ＣＨＸ２または−ＣＸ３である、上記項３に記載の方法。
（項６）
ＸがＦである、上記項５に記載の方法。
（項７）
Ｒ４が−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２がそれぞれＣ１〜Ｃ８アルキルである、上記項１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項８）
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ−ＣＨ３である、上記項７に記載の方法。
（項９）
Ｒ７が−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルである、上記項１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項１０）
Ｒ７が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＦ２である、上記項９に記載の方法。
（項１１）
Ｒ３がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、またはシクロプロピルである、上記項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項１２）
Ｒ３がメチルまたはトリフルオロメチルである、上記項１１に記載の方法。
（項１３）
Ｒ８がＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである、上記項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項１４）
Ｒ８がメチルまたはトリフルオロメチルである、上記項１３に記載の方法。
（項１５）
Ｒ６が−ＯＨである、上記項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項１６）
Ｒ５がシクロヘキシルである、上記項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項１７）
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである、上記項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項１８）
Ｒ１がエチルまたは−ＣＨＦ２である、上記項１７に記載の方法。
（項１９）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の構造：
【化２７】
2018087240.tif 000034
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹであり、ＹはＣ１〜Ｃ４アルキル、または非糖模倣性部分もしくはリンカー−非糖模倣性部分であり、前記非糖模倣性部分はポリエチレングリコール、チアゾリル、およびクロメニルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７は−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである）
を有する、上記項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項２０）
ハロがＦである、上記項１９に記載の方法。
（項２１）
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＦ３である、上記項１９または上記項２０に記載の方法。
（項２２）
Ｒ３が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、上記項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項２３）
Ｒ４が−ＯＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）２である、上記項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項２４）
Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、上記項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項２５）
Ｒ８が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、上記項１９から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項２６）
Ｒ２がリンカー−非糖模倣性部分であり、前記非糖模倣性部分がポリエチレングリコールを含む、上記項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項２７）
前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）：
【化２８】
2018087240.tif 000035
（式中、ｎは１〜１００である）のうちの１つを有する、上記項２６に記載の方法。
（項２８）
ｎが４、８、１２、１６、２０、２４、または２８である、上記項２７に記載の方法。
（項２９）
前記化合物が、式：
【化２９】
2018087240.tif 000036
のうちの１つを有する、上記項２７または上記項２８に記載の方法。
（項３０）
前記化合物が、式：
【化３０】
2018087240.tif 000037
のうちの１つを有する、上記項２７または上記項２８に記載の方法。
（項３１）
Ｒ２がリンカー−非糖模倣性部分であり、前記化合物が、式：
【化３１】
2018087240.tif 000038
のうちの１つを有する、上記項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項３２）
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）：
【化３２−１】
2018087240.tif 000039
【化３２−２】
2018087240.tif 000040
のうちの１つを有する、上記項１または上記項１９に記載の方法。
（項３３）
Ｒ２がリンカー−非糖模倣性部分であり、前記非糖模倣性部分がポリエチレングリコールを含む、上記項３２に記載の方法。
（項３４）
前記式（Ｉ）の化合物が、式：
【化３３−１】
2018087240.tif 000041
【化３３−２】
2018087240.tif 000042
【化３３−３】
2018087240.tif 000043
のうちの１つを有する、上記項１に記載の方法。
（項３５）
被験体において骨髄から細胞を動員するための方法であって、薬学的に許容される賦形剤と、上記項１から３４のうちの一項に記載の化合物のＥ−セレクチンへの結合を競合的に阻害することが可能な薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含み、前記薬剤が抗体、ポリペプチド、ペプチドまたはアプタマーである方法。
（項３６）
前記薬剤が、以下の構造：
【化３４】
2018087240.tif 000044
（式中、ｎ＝１〜１００である）を有する化合物の結合を阻害することが可能である、上記項３５に記載の方法。
（項３７）
ｎ＝４、８、１２、１６、２０、２４、または２８である、上記項３６に記載の方法。
（項３８）
前記細胞が造血細胞である、上記項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項３９）
前記造血細胞が造血幹細胞および造血前駆細胞である、上記項３８に記載の方法。
（項４０）
前記造血細胞が成熟白血球である、上記項３８に記載の方法。
（項４１）
前記細胞が腫瘍細胞である、上記項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項４２）
前記腫瘍細胞が血液腫瘍細胞である、上記項４１に記載の方法。
（項４３）
前記腫瘍細胞が悪性細胞である、上記項４１に記載の方法。
【図１Ａ】
2018087240.tif 000045
【図１Ｂ】
2018087240.tif 000046
【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【外国語明細書】
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