(57)【要約】      （修正有）【課題】固体形態の、例えば錠剤またはカプセル剤としての、経口投与に十分適用可能なスフィンゴシン−１ホスフェート（Ｓ１Ｐ）受容体調節剤含有製剤、小児または老齢患者に嚥下が容易であるＳ１Ｐ受容体調節剤含有経口製剤、および、多様な投与力価を有するＳ１Ｐ受容体調節剤の投与形態を容易に製造する方法の提供。【解決手段】Ｓ１Ｐ受容体調節剤を含む経口医薬組成物であって、（ａ）メタクリル酸コポリマ、及び／又は、セルロースを含む１種以上のポリマー樹脂、（ｂ）１種以上の金属オキシドを含むコーティングを含み、及び／又は（Ｃ）ポリエチレングリコール又は糖アルコール、を含む医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓ１Ｐ受容体調節剤を含む経口医薬組成物であって、
（ａ）１種以上のポリマー樹脂
（ｂ）１種以上の金属オキシド
を含むコーティングを含んで成る、医薬組成物。
【請求項２】
１種以上のポリマー樹脂がメタクリル酸コポリマーを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１種以上のポリマー樹脂がセルロースを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
さらに
（ｃ）ポリエチレングリコールまたは糖アルコール
を含む、請求項１〜３の何れかに記載の組成物。
【請求項５】
さらに
（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素
を含む、請求項１〜４の何れかに記載の組成物。
【請求項６】
アンモニオ−メタクリレートコポリマーを３５〜５０％ｗ／ｗの量で含む、請求項１〜
５の何れかに記載の組成物。
【請求項７】
ヒドロキシプロピルセルロースを２５〜４５％ｗ／ｗの量で含む、請求項１〜６の何れ
かに記載の組成物。
【請求項８】
１種以上の金属オキシドが１５〜２５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１〜７の何れか
に記載の組成物。
【請求項９】
二酸化チタンを１２．５〜１７．５％ｗ／ｗの量で含む、請求項１〜８の何れかに記載
の組成物。
【請求項１０】
アルミニウムレーキを２．５〜７．５％ｗ／ｗの量で含む、請求項１〜９の何れかに記
載の組成物。
【請求項１１】
ポリエチレングリコールを０．０１〜１０％ｗ／ｗの量で含む、請求項１〜１０の何れ
かに記載の組成物。
【請求項１２】
コロイド状二酸化ケイ素を０．０１〜１％ｗ／ｗの量で含む、請求項１〜１１の何れか
に記載の組成物。
【請求項１３】
コーティングが以下のもの：
【表１】
2018087222.tif 000025
を含む、請求項１〜１２の何れかに記載の組成物。
【請求項１４】
コーティングが以下のもの：
【表２】
2018087222.tif 000026
を含む、請求項１〜１２の何れかに記載の組成物。
【請求項１５】
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｂ）グリセロール
（ｃ）金属オキシド
を含む液体コーティングを含んで成る、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
６０〜８０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
グリセロールが４〜１０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１５または１６に記載の組成
物。
【請求項１８】
金属オキシドが１５〜３０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１５〜１７の何れかに記載
の組成物。
【請求項１９】
金属オキシドが黄色酸化鉄である、請求項１５〜１８の何れかに記載の組成物。
【請求項２０】
コーティングが下記のもの：
【表３】
2018087222.tif 000027
を含む、請求項１５〜１９の何れかに記載の組成物。
【請求項２１】
即時崩壊固体医薬組成物であって、下記のもの：
（ａ）Ｓ１Ｐ受容体調節剤
（ｂ）アルカリ土類金属シリケート
（ｃ）崩壊剤
を含み、該シリケート：崩壊剤の比が２：１〜１０：１である、組成物。
【請求項２２】
比が３：１〜７：１である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
比が５：１である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
崩壊剤がクロスポビドンおよびクロスカルメロースから選択される、請求項２１〜２３
の何れかに記載の組成物。
【請求項２５】
崩壊時間が６０秒未満である、請求項２１〜２４の何れかに記載の組成物。
【請求項２６】
凍結乾燥投与形態のＳ１Ｐ受容体調節剤を含む、即時崩壊医薬組成物。
【請求項２７】
ゼラチン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、ショ糖、ラクトース、マル
トース、マルトデキストリン、トウモロコシシロップ固体、トレハロース、ポリビニルピ
ロリドン、高分子電解質ゲルＡコンドロイチン硫酸、セルロース、デンプン誘導体、プル
ラン、グリシン、ドキュセートＮａ、ＰＶＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、マンニトール＆グリセロー
ル、キサンタンゴム／カラギーナン（carragean）ゴム／アカシアゴム／グアーガム／ト
ラガカント、マンニトール、ポリソルベート６０、ドデシル硫酸ナトリウム、脂肪酸、胆
汁塩、メチルヒドロキシベンゾエートナトリウム、プロピルヒドロキシベンゾエートナト
リウム、増粘剤、風味剤、甘味剤の１種以上をさらに含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
崩壊時間が１０秒未満である、請求項２６または２７に記載の組成物。
【請求項２９】
経口投与に適した固体医薬組成物であって、下記のもの：
（ａ）Ｓ１Ｐ受容体調節剤；および
（ｂ）微結晶セルロース
を含み、糖アルコールを含まない組成物。
【請求項３０】
微結晶セルロース９０〜９９．５重量％を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
微結晶セルロースがＡｖｉｃｅｌ（登録商標）を含む、請求項２９または３０に記載の
組成物。
【請求項３２】
Ｓ１Ｐ受容体調節剤を含むコーティングを含んで成る、医薬組成物。
【請求項３３】
該コーティングで被覆されたコアを含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
コアが顆粒、ペレット、錠剤またはミニタブレットを含む、請求項３３に記載の組成物
。
【請求項３５】
コアがＳ１Ｐ受容体調節剤を含む、請求項３３または３４に記載の組成物。
【請求項３６】
コーティングがポリマーをさらに含む、請求項３２〜３５の何れかに記載の組成物。
【請求項３７】
ポリマーがセルロースを含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまた
はメチルセルロースを含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
エタノールおよびアセトンの一方または両方を含む、請求項３２〜３８の何れかに記載
の組成物。
【請求項４０】
コーティングが下記のもの：
【表４】
2018087222.tif 000028
を含む、請求項３２〜３９の何れかに記載の組成物。
【請求項４１】
組成物が１種以上のさらなるコーティングを含む、請求項３２〜４０の何れかに記載の
組成物。
【請求項４２】
顆粒の形態の、請求項１〜４１の何れかに記載の組成物。
【請求項４３】
錠剤の形態の、請求項１〜４１の何れかに記載の組成物。
【請求項４４】
カプセル剤の形態の、請求項１〜４１の何れかに記載の組成物。
【請求項４５】
滑沢剤をさらに含む、請求項１〜４４の何れかに記載の組成物。
【請求項４６】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
滑沢剤１．５〜２．５重量％を含む、請求項４５または４６に記載の組成物。
【請求項４８】
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセ
ルロースから選択されるセルロースを含む、請求項１〜４７の何れかに記載の組成物。
【請求項４９】
Ｓ１Ｐ受容体調節剤と微結晶セルロースを含み、糖アルコールを含まない硬ゼラチンカ
プセル剤の形態の、請求項２９に記載の組成物。
【請求項５０】
Ｓ１Ｐ受容体調節剤０．５〜５重量％を含む、請求項１〜４９の何れかに記載の組成物
。
【請求項５１】
Ｓ１Ｐ受容体調節剤がＳ１Ｐ受容体アゴニストである、請求項１〜５０の何れかに記載
の組成物。
【請求項５２】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］
プロパン−１，３−ジオールまたは２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フ
ェニルペンチル）−フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、またはその薬学的
に許容される塩を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
免疫抑制を必要とする対象を処置する方法であって、当該対象に請求項１〜５２の何れ
かに記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項５４】
臓器または組織移植拒絶の予防または処置用、あるいは炎症性または自己免疫性疾患の
予防または処置用医薬の製造のための、請求項１〜５２の何れか記載の組成物の使用。
【請求項５５】
臓器または組織移植拒絶の予防または処置、あるいは炎症性または自己免疫性疾患の予
防または処置のための、請求項１〜５２の何れか記載の組成物の使用。
【請求項５６】
多発性硬化症対象を神経変性脳炎症から保護する方法であって、当該対象に請求項１〜
５２の何れかに記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項５７】
経口投与用被覆医薬錠剤を製造する方法であって：
（ａ）Ｓ１Ｐ受容体調節剤を含む錠剤コアを製造すること；および
（ｂ）請求項１〜２０のいずれかに定義の通りに被覆を行うこと
を含む方法。
【請求項５８】
医薬組成物を製造する方法であって、
（ａ）Ｓ１Ｐ受容体調節剤の凍結乾燥投与形態と構造形成剤を混合すること；
（ｂ）５０％未満の固体を含む水性懸濁液を製造すること；そして
（ｃ）所望によりさらに、凍結乾燥工程を行うこと
を含む方法。
【請求項５９】
請求項２９の医薬組成物を製造する方法であって、下記工程：
（ａ）Ｓ１Ｐ受容体調節剤と微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）を混合
すること；
（ｂ）（ａ）で得た混合物を摩砕すること；そして
（ｃ）（ｂ）で得た摩砕した混合物を滑沢剤と混合すること
を含む方法。
【請求項６０】
請求項３２の医薬組成物を製造する方法であって：
（ａ）コア組成物を製造すること；
（ｂ）前記コアを、Ｓ１Ｐ受容体調節剤を含むコーティングで被覆すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スフィンゴシン−１ホスフェート受容体調節剤、とりわけスフィンゴシン−
１ホスフェート受容体アゴニストを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１ホスフェート（本明細書において、「Ｓ１Ｐ」と称する）は天然血
清脂質である。現在８つのＳ１Ｐ受容体、すなわちＳ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ８が知られている。
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストはリンパ球ホーミングを加速させる特性を有する。
【０００３】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは免疫調節化合物であり、これは循環系から二次的リンパ管組
織へのリンパ球の再分配（好ましくは可逆的）からもたらされるリンパ球減少を引き起こ
し、全身的な免疫抑制を惹起する。未感作細胞は隔離され、ＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞、
ならびに血液由来のＢ細胞は、リンパ節（ＬＮ）およびパイアー斑（ＰＰ）に移動するよ
うに刺激され、こうして、細胞の移植臓器への浸潤が阻害される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
多数の既知のＳ１Ｐ受容体調節剤は構造的類似を示し、これによって好適な製剤を提供
するにおいて関連した問題が生じる。固体形態の、例えば錠剤またはカプセル剤としての
、経口投与に十分適用可能なＳ１Ｐ受容体調節剤含有製剤が必要とされている。さらに、
経口経路は薬剤送達のためには通常最も便利な経路であるが、不運なことに多くの患者が
、例えば投与形の望ましくない味または摂取時に水が利用できないなどのため、嚥下困難
に遭遇する。したがって、例えば小児または老齢患者に嚥下が容易であるＳ１Ｐ受容体調
節剤含有経口製剤も必要とされている。さらにまた、多様な投与力価を有するＳ１Ｐ受容
体調節剤の投与形態を容易に製造する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、これらの必要に応えるＳ１Ｐ受容体調節剤を含む様々な医薬組成物を提供す
る。該組成物は、Ｓ１Ｐ受容体調節剤および他の調節剤の全身投与の簡便な手段を提供し
、注射または経口用液体製剤の欠点を有さず、そして良好な物理化学的特性および貯蔵特
性を有する。特に、本発明の組成物は、組成物中のＳ１Ｐ受容体調節剤の分布における高
レベルな均一性、ならびに高い安定性を示し得る。本発明の組成物は、高速自動装置で製
造することができ、したがって手作業でのカプセル充填を必要としない。
【０００６】
ある局面において、本発明は、口腔内で速やかに崩壊し、味をマスクする甘味剤または
風味剤の使用に依存せず、そして投与形態を嚥下するための液体の存在に依存しない即時
分散投与形態を提供する。かかる投与形態は口の中、特に唾液中で崩壊することができる
。好ましくは、該投与形態は良好な口当たりを有し、口の中での薬剤の早すぎる放出を示
さない。固体医薬組成物の即時崩壊は、有効成分の溶解性を増加し得る。特に唾液の場合
、これによって小腸内におけるよりもよりよい薬剤の溶解性を導き得る。
【０００７】
本発明の医薬組成物は、標準的な方法、例えば常套の混合、造粒、溶解または凍結乾燥
プロセスによって製造することができる。使用することができる方法は、当該技術分野に
おいて既知であり、例えばL. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial 
Pharmacy, 3rd Ed, 1986、H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 19
91、Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)
および Remington’s Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) 
またはその後の版に記載されている。
【０００８】
本発明の組成物は、標準的な安定性試験によって示されるように良好な安定性を示し、
例えば１、２または３年まで、およびそれ以上の保存寿命安定性を有し得る。好ましくは
、該組成物は周囲温度で少なくとも６ヶ月安定である。安定性は例えば、ある時間、ある
温度、例えば２０℃、４０℃または６０℃で貯蔵後にＨＰＬＣ分析によって分解生成物を
測定することによって測定することができる。
【０００９】
コーティングを含む組成物
コーティングを錠剤コアまたはペレットコアに、またはカプセルの表面に適用すること
によって、医薬組成物をより嚥下容易にすることができ、したがって不快な味を減少させ
るまたはマスクすることによってコンプライアンスが改善され得る。
【００１０】
１つの局面において、本発明は、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、例えばＳ１Ｐ受容体アゴニスト
を含む経口医薬組成物であって：
（ａ）１種以上のポリマー樹脂
（ｂ）１種以上の金属オキシド
を含むコーティングを含んで成る組成物を提供する。
【００１１】
固体組成物は異なるサイズのペレットの形態を取ってもよく、個々のペレットにコーテ
ィングを施されて複数の形態で存在することができ、例えば１個のカプセルまたはサシェ
ット中に含まれていてもよい。
固体組成物は微粉化していてもよい粉末成分から形成することができ、そして種々の硬
度の組成物に圧縮することができる。
【００１２】
１つの態様において、圧縮組成物の粉末成分は、圧縮前にコーティングする。
他の態様において、圧縮組成物は圧縮後にコーティングする。
他の態様において、該コーティングを圧縮前後のいずれにも適用する。
液体経口組成物は、液体組成物を含むカプセル剤を含み、ここで該カプセル剤はコーテ
ィングを含む。
【００１３】
１つの態様において、該コーティングはカプセルの外側表面上に適用する。
他の態様において、該コーティングはカプセルの外側表面内に分散する。
しかし、カプセルは液体成分に限定されず、粉末、ペレットの形態の固体組成物または
均一液体および不均一懸濁液を含んでいてもよい。
【００１４】
該固体組成物がペレットまたは顆粒の形態であるとき、これらは本明細書に記載のコー
ティングの適用後、それ自体、またはカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルもしくは他の
貯蔵手段、例えばサシェットに投与前に充填して使用することができる。
ペレットおよび顆粒は直径２〜０．３ｍｍであってよく、例えば「通常のペレット」は
１〜０．６ｍｍのサイズを有し、「ビーズペレット」は０．４〜０．８ｍｍのサイズを有
する。
本発明の被覆（コーティング）組成物は、ここで錠剤コアと称され、例示される錠剤組
成物に対して使用するのに特に適している。
【００１５】
１つの態様において、被覆組成物を用いてＳ１Ｐ調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニストを含
む圧縮錠剤コアをコーティングする。
該錠剤コアは経口投与用固体製剤であってよい。
「コア」なる用語は、広い意味において、錠剤、ペレットまたは顆粒だけでなく、ゼラ
チンまたはデンプンのカプセル、例えば軟もしくは硬カプセルも含む。かかるコアは常套
の方法で製造することができる。
【００１６】
錠剤コアを用いるとき、これは好ましくは、約１０〜７０Ｎの硬度を有する。該錠剤コ
アは３８Ｎ／ｃｍ２未満、例えば２２Ｎ／ｃｍ２以下の抗張力を有してもよい。
Ｓ１Ｐ調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニストを含む錠剤コアの硬度は、本明細書に記載のと
おりコーティングを適用することによって、増加し得る。したがって該コーティングは、
３８Ｎ／ｃｍ２（２．５ｋＰ）未満の抗張力を有するコア、すなわちコーティングなしで
は実際の使用には弱すぎると考えられるコアから、良好な構造的強度を有する錠剤を得る
ための手段を提供し得る。当該コアは３０Ｎ／ｃｍ２（２．０ｋＰ）未満、好ましくは２
２Ｎ／ｃｍ２（１．５ｋＰ）未満の抗張力を有してもよい。
【００１７】
当該コアは軽い圧縮によって形成することができ、そして被覆成分およびもろい成分、
例えばカプセルを、圧縮混合物中で損傷がほとんどないかまたは全くない状態で用いるこ
とができる。
該錠剤コアはアジュバントとＳ１Ｐ調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニストを含んでいてもよ
い。
【００１８】
該錠剤コアは、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、流動促進剤、界面活性剤、放出補助
剤、着色剤、発泡剤等を含む常套の錠剤成分を含んでいてもよい。
該錠剤コアは、当業者に既知のあらゆる既知の製剤によって製剤することができる。
該錠剤コアは、増量剤、例えばポリオール、粉末マンニトール、例えばまたは他の単糖
類もしくは糖、糖アルコール等、例えばラクトース、ショ糖、デキストロース、マンニト
ールおよびデンプンを含んでいてもよいが、これらに限定されない。
【００１９】
該錠剤コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、結合剤、例えばＰＶＰ、例え
ばセルロース、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、デ
ンプン粘液、アカシア、アルギニン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチ
ン、グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウ
ムマグネシウム、カルトデクトリン（kaltodectrin）、メチルセルロース、ポリエチレン
オキシド、ポビドン、アルギン酸ナトリウムおよび水素化植物油を含んでいてもよい。
該錠剤コアは、さらに、または他の成分に替えて、崩壊剤（発泡剤を含むまたは含まな
い）、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、クロ
スポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムを含んでいてもよい。
【００２０】
該錠剤コアは、さらに、または他の成分に替えて、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリールフマル酸ナトリウム、コロイド状シリカ
またはタルクを含んでいてもよい。
１つの態様において、該錠剤コアは、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたは
ステアリン酸カルシウム１．５〜２％を含む。
該錠剤コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、流動促進剤、例えばシリカを
含んでいてもよい。
該錠剤コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、界面活性剤、例えばラウリル
サルフェートナトリウムまたはドキュセートナトリウムを含んでいてもよい。
該錠剤コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、風味剤を含んでいてもよい。
【００２１】
該錠剤コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、発泡剤、例えば重炭酸ナトリ
ウムまたはクエン酸を含んでいてもよい。
該錠剤コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、甘味剤を含んでいてもよい。
該錠剤コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、ｐＨ調節剤、例えばクエン酸
またはフマル酸を含んでいてもよい。
該錠剤コアは放出速度制御添加物を含んでいてもよい。例えば、該薬剤は疎水性ポリマ
ーマトリックス内に保持されて、体液と接触すると徐々にマトリックス外に浸出し得る。
【００２２】
あるいは、体液の存在下で徐々にまたは速やかに溶解する親水性マトリックス内に該薬
剤を保持することができる。該錠剤コアは異なる放出特性を有する２種以上の層を含み得
る。当該層は、親水性、疎水性または親水性と疎水性の混合層であってもよい。多層錠剤
コアの隣接層は、不溶性の障壁層または親水性の分離層によって分けられ得る。不溶性障
壁層は不溶性外皮の形成に使用する物質で形成し得る。親水性分離層は錠剤コアの他の層
よりもより溶解性の物質から形成することができ、これによって分離層が溶解して錠剤コ
アの放出層が露出する。
【００２３】
好適な放出速度制御ポリマーは、ポリメタクリレート、エチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、アクリル酸ポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシ
ド、カラギーナン、セルロースアセテート、ゼイン等を含む。
【００２４】
該錠剤コアは、水性液体と接触すると膨潤する物質をさらに含んでいてもよく、当該物
質にはポリマー物質が含まれ、そして該ポリマー物質は、架橋カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルアミド、メタクリレートジビニルベンゼンカリウムコポリマー、
ポリメチルメタクリレート、架橋ポリビニルピロリドンまたは高分子量ポリビニルアルコ
ールを含んでいてもよい。
【００２５】
該錠剤コアはＳ１Ｐ調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニストに加えて、さらなる薬学的に活性
な成分を含んでいてもよい。
１つの態様において、該錠剤コア組成物が単位投与形態であるとき、各単位投与量は適
切にはＳ１Ｐ受容体調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニスト０．５〜１０ｍｇを含む。
該錠剤コアの可能性のある製造は、全ての成分を混合し、さらに錠剤に圧縮すること、
および造粒し、さらに顆粒を錠剤に圧縮することを含む。
【００２６】
１つの態様において、糖アルコールを含むコア組成物を提供する。Ｓ１Ｐ受容体調節剤
、例えばＳ１Ｐアゴニストを含む錠剤コアの例示的製剤は、Ｓ１Ｐ調節剤と糖アルコール
の製剤を開示しているWO 2004/089341に見ることができる。
該糖アルコールは、希釈剤、担体、増量剤または充填剤として作用し得て、好適にはマ
ンニトール、マルチトール、イノシトール、キシリトールまたはラクチトール、好ましく
は実質的に非吸湿性の糖アルコール、例えばマンニトール（Ｄ−マンニトール）であり得
る。１種の糖アルコールを使用することができるか、または２種以上の糖アルコールの混
合物、例えば１：１〜４：１の比の例えばマンニトールとキシリトールの混合物を用いる
ことができる。
【００２７】
他の態様において、微結晶セルロースとＳ１Ｐ受容体調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニスト
を含み、糖アルコールを含まないコア組成物を提供する。
好ましくは、該錠剤コアとコーティングの両方の成分を微粉化する。
１つの態様において、該固体製剤は、速い崩壊速度を有するように製剤することができ
る。
【００２８】
好ましくは、該有効成分用量は０〜１０００ｍｇの範囲である。
被覆組成物は粉末または液体ベースであり得る。
該被覆組成物は好適な電気的性質を有し、かつ医薬錠剤コアのコーティングにおけるコ
ーティング物質として使用するのに好適な温度で可溶性であり得る。
【００２９】
ポリマー樹脂の例は、ポリメタクリレート、例えばアンモニオメタクリレート、セルロ
ースおよびその誘導体、セルロースエーテルおよびエステル、およびセルロースアセテー
トフタレートが含まれ得るが、これらに限定されない。
好ましくは、該ポリマー樹脂は非伝導性である。
該被覆組成物は、ポリエチレングリコールまたは糖アルコール、例えばキシリトールを
含んでいてもよい。
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、ワックスおよびオイル、またはワ
ックスもしくはオイルのアルコール、ポロキサマー、アルキルフタレート、例えばジエチ
ルフタレート、クエン酸またはエステルを含む他の可能性のある物質を含んでいてもよい
。
【００３０】
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、１種以上のアクリル酸、アクリル
酸のポリマーおよびコポリマー、ならびにそれらの誘導体、例えばポリメチルアクリレー
ト、ポリアルケンおよびそれらの誘導体、例えばエステルおよびアリール−エステルおよ
びそれらの誘導体、ポリビニルアルコールおよびエステル、セルロースおよびその誘導体
、例えばセルロースエーテルおよびセルロースエステル（架橋または非架橋）、例えばエ
チルセルロース、ならびに１種以上の腸溶性ポリマー、例えばセルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、１種以上の生分解性ポリマー、例えば１種以上のポリラクチド、ポリグリコリド、ポ
リヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバリレート、エチレンビニルアセテートコポリ
マー、およびポリ無水物（ホモまたはヘテロポリマー）、またはポリエチレンオキシドを
含んでいてもよい。
【００３１】
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、分散剤、例えばラウリルサルフェ
ートナトリウム、ドキュセートナトリウム、ツイーン（ソルビタン脂肪酸エステル）、ポ
ロキサマーおよびセトステアリールアルコールを含んでいてもよい。
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、粉末コーティング物質の粒子間の
摩擦および／または他の力を減少させて粉末の流動性を改善する減摩成分、例えば二酸化
チタン、コロイド状二酸化ケイ素、タルクまたはデンプン、またはそれらの組合せを含ん
でいてもよい。
【００３２】
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、崩壊剤、例えばデンプングリコー
ル酸ナトリウム（架橋）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（架橋）、天然デンプ
ン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムまたはグリシネートナトリウムを含んでいてもよい。
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、着色剤、例えば金属オキシドまた
はレーキ（例えばアルミニウムレーキ）、酸化鉄または染料を含んでいてもよい。
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、味調節剤、例えばアスパルテーム
、アセサルフェームｋ、チクロ、サッカリン、糖または糖アルコールを含んでいてもよい
。
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、風味剤を含んでいてもよい。
【００３３】
１つの態様において、該コーティングは：
（ａ）メタクリル酸コポリマー
（ｂ）セルロース
（ｃ）１種以上の金属オキシド
を含む。
【００３４】
本発明はまた、経口投与用被覆医薬組成物を製造する方法であって：
（ａ）Ｓ１Ｐ受容体調節剤を含む錠剤コアを製造すること；そして
（ｂ）上記定義のとおりにコーティングを適用すること
を含む方法を提供する。
【００３５】
１つの態様において、該方法は：
（ａ）Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたは他の調節剤を糖アルコールと混合すること；
（ｂ）（ａ）で得た混合物を摩砕および／または造粒すること；そして
（ｃ）（ｂ）で得た摩砕混合物を滑沢剤と混合すること、
（ｄ）所望により、プロピレングリコール中の他の溶媒、風味剤または保存剤およびグリ
セリンを添加すること；そして
（ｅ）本発明の被覆組成物を適用すること
を含む。
【００３６】
この方法を用いて、良好なレベルの体積およびブレンド均一性（例えば、該組成物中で
Ｓ１Ｐ受容体調節剤の実質的に均一な分散）、溶解時間および安定性を有する製剤が得ら
れる。
【００３７】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、例えば２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エ
チル］プロパン−１，３−ジオールヒドロクロライドを含む錠剤コア組成物の場合、該組
成物は所望により微粉化し、および／または塊を除去するために例えば４００〜５００μ
ｍメッシュスクリーンで工程（ａ）の前に篩過することができる。混合工程（ａ）は好適
には、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストと糖アルコール、例えばマンニトールを、任意の好適なブ
レンダーまたはミキサーで、例えば１００〜４００回転で混合することを含み得る。
【００３８】
該方法は、成分を乾燥混合して行うことができる。この態様において、摩砕工程（ｂ）
は好適には、（ａ）で得た混合物を好ましくはメッシュサイズ４００〜５００μｍを有す
るスクリーンに通すことを含んでいてもよい。方法工程（ａ）は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニス
トまたは他の調節剤の全量を最初に少量の糖アルコール、例えば糖アルコールの総重量の
５〜２５重量％と混合して、前混合物を形成する工程を含んでいてもよい。その後、残り
の量の糖アルコールを前記前混合物に加える。工程（ａ）はまた、結合溶液、例えばメチ
ルセルロースおよび／またはキシリトール、例えば水溶液を前記混合物に加える工程を含
んでいてもよい。
【００３９】
工程（ｂ）で得た摩砕混合物は、滑沢剤と混合する前に所望により１回以上混合しても
よい。該滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムは、好ましくは混合前に例えば８００
〜９００μｍスクリーンで予め篩過する。
【００４０】
あるいは、湿式造粒方法を用いる。この態様において、Ｓ１Ｐ受容体調節剤は好ましく
は、最初に所望の糖アルコール、例えばマンニトールと乾燥混合し、そして得られた糖ア
ルコール／Ｓ１Ｐ受容体調節剤混合物を結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースま
たはヒドロキシプロピルメチルセルロースと乾燥混合する。水を加え、混合物を、例えば
自動造粒機を用いて造粒する。次に該顆粒を乾燥させ、摩砕する。
【００４１】
所望により、さらなる量の結合剤を工程（ｃ）において、（ｂ）で得られた混合物に加
えることができる。
該方法は、（ｃ）で得た混合物を打錠または、例えば硬ゼラチンカプセルに自動充填装
置を用いて、充填する工程をさらに含んでいてもよい。該カプセル剤を、それぞれの外見
を区別し、すぐに認識できるように着色またはマークを付してもよい。カプセルの外見を
向上させ、識別するために、着色料を用いることができる。医薬に用いるのに適した着色
料は、典型的には、カロチノイド、酸化鉄およびクロロフィルを含む。好ましくは、該カ
プセルを、コードを用いてマークを付す。
【００４２】
特に被覆錠剤コアの場合、該被覆混合物は、ポリマー、着色剤および他の添加物の混合
物の溶融押出によって製造することができ、そしてさらに、製造した溶融押出物の微粉化
が必要である（７〜１０ミクロン）。該被覆粉末は、適当なパッケージング中で安定であ
り、そして製造後少なくとも１年間生成物を被覆するために用いることができる。
錠剤コアを覆うコーティングは、可溶性粒子を含む粉末の静電固着によって行われる。
【００４３】
この技術によって、薄い連続フィルムを錠剤コアの表面領域に形成することができる。
一般に、該フィルムは錠剤コアの表面積の２５〜１００％、好ましくは５０〜１００％を
カバーする。得られた錠剤は好ましくは、少なくとも５０Ｎ／ｃｍ２、６０Ｎ／ｃｍ２、
最も好ましくは少なくとも７０Ｎ／ｃｍ２の抗張力を有する。
【００４４】
１つの態様において、下記コーティング方法を用いる：
最初に、コアをホイールに固定し（吸引により）、帯電させ、コーティングチャンバー
に移し、反対に帯電させたコーティング粉末を当該コア表面に付着させる。次に、この粉
末層を形成したホイール上のコアをＩＲランプ部に移し、該コーティング粉末を溶融させ
た。次に、当該コアを隣接した第２ホイールに移し、該錠剤コアの底部について上記方法
を反復する。
フィルム厚：２０−５０μｍ。
【００４５】
典型的なコーティング重量は、コア重量の３−４％、例えば１０ｍｍ２凸面錠剤でコー
ティング６ｍｇである。１２ｍｍ丸コアでの最大コーティング重量は、２０ｍｇである。
該コーティングは好ましくは高度に均一であり、そして好ましくは均一な厚さを有する。
【００４６】
加熱工程：これは、室温から錠剤を加熱して、該錠剤表面の温度が最大で約１００℃、
錠剤コアで約７０℃に、約２０秒間のピークとする。総熱曝露は常套のフィルムコーティ
ングよりも少ない（６０〜７０℃で１〜２時間）。
好ましくは、該被覆組成物は非伝導性であり、そして１０３℃未満の融点を有し、例え
ば１３０℃で５秒で融解する。
【００４７】
好ましくは、当該コアは伝導性である。伝導性でないとき、当該コアは好ましくは、３
〜５％の塩、例えばＮａＣｌ、ＫＣｌ、ラクチロールまたはクエン酸を含む。
１つの態様において、Ｓ１Ｐ調節剤は該錠剤コアに伝導性を賦与する。
【００４８】
したがって、Ｓ１Ｐ調節剤を含む被覆組成物を製造する方法であって：下記工程
（ａ）Ｓ１Ｐ調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニストを含む組成物を製造すること
（ｂ）該組成物に静電コーティングを適用すること
（ｃ）該コーティングを固定すること
を含む方法を提供する。
【００４９】
１つのとりわけ好ましい方法において、該Ｓ１Ｐ調節剤は、コア組成物の伝導性成分の
少なくとも５０％、例えば少なくとも６０％、典型的には７５％以上を示す。
該Ｓ１Ｐ調節剤は、該コア組成物中で唯一の伝導性成分であり得る。
【００５０】
該コーティングは、スプレー技術によっても適用することができる。簡便には、当該コ
アを室温で処理するか、または４０℃まで、例えば４０℃〜７０℃の温気によって、スプ
レー前に温めることができる。コアの粘着を防止するため、該スプレー方法は好ましくは
、一定の時間間隔で中断し、該コアを再び温める。しかし、例えば排気および／またはコ
アの温度を考慮したスプレー量の自動制御によって、スプレー方法を中断せずに処理する
ことも可能である。
【００５１】
該コーティングに多くのデザイン、プリント、形等を適用して、異なる外見を有する最
終生成物を得ることができる。
スプレー圧は広い範囲で変化してもよく、一般に満足のいく結果が、約１〜約１．５ｂ
ａｒのスプレー圧で得られる。
【００５２】
崩壊剤を含む組成物
即時崩壊投与形態、例えば即時崩壊錠剤を用いて、嚥下の容易さを改善することもでき
る。
【００５３】
他の局面において、本発明は、即時崩壊固体医薬組成物であって：
（ａ）Ｓ１Ｐ調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニスト
（ｂ）アルカリ土類金属シリケート
（ｃ）崩壊剤
（ここで、前記シリケート：崩壊剤の比は２：１〜１０：１である）
を含む組成物を提供する。
【００５４】
アルカリ土類金属シリケートは、ケイ酸カルシウムおよびケイ酸マグネシウムを含む。
崩壊剤はさらに、発泡剤を含んでいてもよい。
崩壊剤の例には、クロスカルメロールセルロース、クロスポビドンおよびデンプングリ
コール酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【００５５】
該組成物はさらに増量剤を含んでいてもよく、これは例えば、ゼラチン、糖アルコール
、例えばマンニトール、ソルビトール、デキストロース、ショ糖、ラクトース、マルトー
ス、ソルビトール、マルトデキストリン、トウモロコシシロップ固体、または他の単糖類
もしくは糖、トレハロース、ポリビニルピロリドン、高分子電解質ゲルＡコンドロイチン
硫酸、セルロース、デンプン誘導体、プルラン、グリシン、ドキュセートＮａ、ＰＶＣ、
ＨＰＣ−ＳＬ，マンニトール＆グリセロール、キサンタンゴム／カラギーナン（carragea
n）／アカシアゴム／グアーガム／トラガカント、マンニトール、ポリソルベート６０、
ドデシル硫酸ナトリウム、脂肪酸、胆汁塩、メチルヒドロキシベンゾエートナトリウム、
プロピルヒドロキシベンゾエートナトリウム、ポリオールおよびデンプンから選択され得
る。
【００５６】
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマレートナトリウム、コロイド状シリカま
たはタルクを含んでいてもよい。
【００５７】
該組成物はさらに、さらなる結合剤、例えばＰＶＰ、例えばセルロース、ポリエチレン
グリコール、ポリビニルピロリドン、デンプン粘液、アカシア、アルギニン酸、カルボキ
シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グル
コース、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネ
シウム、カルトデクトリン（kaltodectrin）、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド
、ポビドン、アルギン酸ナトリウムまたは水素化植物油を含んでいてもよい。
【００５８】
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、界面活性剤、例えばラウリルサルフェ
ートナトリウムまたはドキュセートナトリウムを含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、発泡剤、例えば重炭酸ナトリウムまた
はクエン酸を含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、風味剤を含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、流動促進剤、例えばシリカを含んでい
てもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、甘味剤を含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、ｐＨ調節剤、例えばクエン酸またはフ
マル酸を含んでいてもよい。
【００５９】
１つの態様において：
０．１〜１％のＳ１Ｐ調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニスト；
６０〜９０％の増量剤、例えば糖アルコール；
２０〜４５％のシリケート；そして
４〜１０％の崩壊剤
を含む組成物を提供する。
【００６０】
本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット、トローチ、ピル、ミニタブ
レット、ペレット、ビーズまたは顆粒の形態であってもよい。
固体組成物がペレットまたは顆粒の形態であるとき、これらはそれ自体として、または
カプセル、例えば硬ゼラチンカプセル、または他の貯蔵手段、例えばサシェットに投与前
に充填して用いることができる。
ペレットおよび顆粒は直径２〜０．３ｍｍであってよく、例えば「通常のペレット」は
１〜０．６ｍｍのサイズを有し、「ビーズペレット」は０．４〜０．８ｍｍのサイズを有
する。
【００６１】
該組成物は、体液の存在下で徐々にまたは速やかに溶解する親水性マトリックス内に保
持することができる。
該組成物はさらに、水性液体と接触して膨潤する物質を含んでいてもよく、該物質はポ
リマー物質であってもよく、該ポリマー物質は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルセルロース、カ
ルボキシメチルアミド、メタクリレートジビニルベンゼンカリウムコポリマー、ポリメチ
ルメタクリレート、架橋ポリビニルピロリドンまたは高分子量ポリビニルアルコールを含
んでいてもよい。
【００６２】
好ましくは、該組成物の崩壊時間（ＤＴ）は、液体、例えば水または唾液と接触して６
０秒未満である。
とりわけ好ましくは、ＤＴは約３０秒である。
錠剤硬度を調節して、特定のＤＴを有するあらゆる具体的な組成物とすることができる
。このため、本発明の組成物は多様な硬度を有していてもよい。
したがって、本発明の組成物は、例えば３０Ｎ／ｃｍ２〜８０Ｎ／ｃｍ２の抗張力を有
していてもよい。
【００６３】
好ましくは、一旦崩壊すると、該組成物は粒子サイズ１ｎｍ〜１０ｍｍ、例えば５０ｎ
ｍ〜２００ｎｍであり、これは溶解し得るかまたは微細な懸濁液を形成し得る。
速い崩壊時間について、シリケート、例えばカルシウムシリケート対崩壊剤の比は、２
：１〜１０：１、例えば３：１〜７：１、典型的には６：１、５：１または４：１であり
得る。
１つの態様において、カルシウムシリケート対崩壊剤の比は５：１である。例えばカル
シウムシリケート対クロスポビドンまたはクロスカルメロースの比は５：１であり得る。
１つの態様において、本発明の速い崩壊速度を有する多数のペレットを含むカプセル剤
を提供する。
【００６４】
即時崩壊または崩壊効率の改善によって、活性物質のより高い溶解性が提供され得る。
体液中で沈殿する危険がより低いため、薬剤のより高い溶解性はより高い生物学的利用能
を導き得る。
【００６５】
Ｓ１Ｐ受容体調節剤、特にＳ１Ｐ受容体アゴニストの生物学的利用能は、潜在的に初回
通過効果を減少させ得る経口吸収部位に頬側吸収部位を加えることによって増加させるこ
とができる。Ｓ１Ｐ受容体調節剤が舌下経路、経口粘膜、食道内層、および／または扁桃
腺を通じて頬側的に吸収されるとき、該頬側吸収経路はＧＩ管（腸内ｐ−ｇｐ）および初
回通過肝臓効果を回避するため、生物学的利用能が改善される。増加した生物学的利用能
によって、安全性プロファイルの改善を導く投与量に減少させることができる。
【００６６】
頬側、舌下または歯肉吸収のための口腔に医薬を適用するための医薬投与形態は、増感
剤、例えば実施例に記載のもの（これらに限定されない）の存在下およびそれを含まずに
用いることができる。
これらの投与形態の例は：頬側スプレー、発泡性錠剤、顆粒、経口崩壊錠剤、薄膜また
はウエハー、および粘膜接着ディスクもしくはパッチを含むが、これらに限定されない。
好ましくは、有効成分用量は０〜１０００ｍｇ、例えば０〜５００ｍｇの範囲である。
【００６７】
凍結乾燥投与形態を含む組成物
他の局面において、本発明は、凍結乾燥投与形態のＳ１Ｐ調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニ
ストを含む即時崩壊医薬組成物を提供する。
１つの態様において、該組成物は１種以上のＳ１Ｐ調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニストを
含む凍結乾燥投与形態であって、コーティングしていないか、または口内で最低薬剤放出
を示すポリマーもしくは脂質物質でコーティングしていてもよい。
【００６８】
これは例えば、粗被覆薬剤粒子を用いて、そして乾燥単位の物理的特性を変化させるこ
となく懸濁液での保持時間中に粒子沈降を最小とするように懸濁液の粘度を制御して、得
ることができる。
得られた投与形態は、少なくとも嚥下前に口内で味をマスクするのに十分な時間、典型
的には嚥下後薬剤の制御放出または徐放を提供するより長い時間、薬剤の遅延放出を示す
。
【００６９】
凍結乾燥後にＳ１Ｐ調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニストを含むネットワークまたはマトリ
ックスを形成する該担体物質は、薬学的に許容され、前記薬学的活性物質に対して不活性
であり、そして即時崩壊ネットワークを形成することができ、すなわち例えば口内で１０
秒以下で崩壊する、あらゆる水溶性または水懸濁性物質であってよい。
【００７０】
凍結乾燥投与形態の効果は、当該投与形態が高度に分散され、そして結果として速やか
に崩壊することができることである。結果として、該組成物は口内で唾液と接触して、微
細な懸濁液または溶液を形成することができる。
【００７１】
好ましい担体物質はゼラチンであり、通常医薬グレードのゼラチンである。担体物質と
して使用することができる他の物質には、例えば加水分解デキストロース、デキストラン
、デキストリン、マルトデキストリン、アルギン酸、ヒドロキシエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、トウモロコシシロップ固体、ペ
クチン、カラギーナン、寒天、キトサン、ローカストビーンガム、キサンタンガム、グア
ーガム、アカシアゴム、トラガカント、コンニャク粉、コメ粉、コムギグルテン、デンプ
ングリコレートナトリウム、ダイズ繊維タンパク質、ポテトタンパク質、パパイン、ホー
スラディッシュペルオキシダーゼ、グリシンおよびマンニトールが含まれる。
【００７２】
該組成物はまた、さらなる賦形剤、例えばセルロースまたは糖アルコールを含んでいて
もよい。
【００７３】
担体物質として使用しないがそれでもなお使用されるさらなる賦形剤は、例えば、糖ア
ルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、デキストロース、ショ糖、ラクトース、
マルトース、ソルビトール、マルトデキストリン、トウモロコシシロップ固体、トレハロ
ース、ポリビニルピロリドン、高分子電解質ゲルＡコンドロイチン硫酸、セルロース、デ
ンプン誘導体、プルラン、グリシン、ドキュセートＮａ、ＰＶＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、マンニ
トール＆グリセロール、キサンタンゴム／カラギーナン（carragean）ゴム／アカシアゴ
ム／グアーガム／トラガカント、マンニトール、ポリソルベート６０、ドデシル硫酸ナト
リウム、脂肪酸、胆汁塩、メチルヒドロキシベンゾエートナトリウム、プロピルヒドロキ
シベンゾエートナトリウム、ポリオールおよびデンプンから選択され得る。
【００７４】
該組成物は、体液の存在下で徐々にまたは速やかに溶解する親水性マトリックス内に保
持することができる。
該組成物はさらに、水性液体と接触して膨潤する物質を含んでいてもよく、そして架橋
カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量
ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルアミド、メタクリレートジビニルベン
ゼンカリウムコポリマー、ポリメチルメタクリレート、架橋ポリビニルピロリドンおよび
高分子量ポリビニルアルコールから選択されるポリマー物質を組成物中に含んでいてもよ
い。
【００７５】
１つの態様において、該組成物はゼラチンおよび多糖、例えばプルランもしくは糖アル
コールと、凍結乾燥形態のＳ１Ｐ受容体アゴニストもしくは他の調節剤を含む。
具体的な態様において、糖アルコールは構造形成剤として作用する。
他の態様において、ゼラチンと糖アルコールは、３：１〜１：３、例えば２：１〜１：
２、典型的には１：１の比で存在する。
さらなる態様において、ゼラチンは２〜１０％、例えば２〜４％の量で存在し、そして
糖アルコールは０．１〜１５％、例えば０．５〜８％の量で存在する。
【００７６】
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、結合剤、例えばＰＶＰ、例えばセルロ
ース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、デンプン粘液、アカシア、アル
ギニン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロー
ス、ゼラチン、グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸
アルミニウムマグネシウム、カルトデクトリン（kaltodectrin）、メチルセルロース、ポ
リエチレンオキシド、ポビドン、アルギン酸ナトリウムまたは水素化植物油を含んでいて
もよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、崩壊剤（発泡剤を含むまたは含まない
）、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、クロス
ポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムを含んでいてもよい。
【００７７】
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、滑沢剤、例えばステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミトステアリン
酸グリセリル、ステアリルフマレートナトリウム、キャノーラ油、水素化植物油、例えば
水素化ヒマシ油（例えばＣｕｔｉｎａ（登録商標）もしくはＬｕｂｒｉｗａｘ（登録商標
）１０１）、鉱油、ラウリルサルフェートナトリウム、酸化マグネシウム、コロイド状二
酸化ケイ素、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、タ
ルク、ポロキサマー、または上記のいずれかの混合物を含んでいてもよい。
【００７８】
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、界面活性剤、ラウリルサルフェートナ
トリウム、ドキュセートナトリウムを含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、流動促進剤、例えばシリカを含んでい
てもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、風味剤を含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、発泡剤、例えば重炭酸ナトリウムまた
はクエン酸を含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、甘味剤を含んでいてもよい。
【００７９】
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、ｐＨ調節剤、例えばクエン酸またはフ
マル酸を含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、増粘剤を含んでいてもよい。
本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット、トローチ、ピル、ミニタブ
レット、ペレット、ビーズまたは顆粒の形態であり得る。
該固体組成物がペレットまたは顆粒の形態であるとき、これらは本明細書に記載のコー
ティングの適用後、それ自体、またはカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルもしくは他の
貯蔵手段、例えばサシェットに投与前に充填して使用することができる。
ペレットおよび顆粒は直径２〜０．３ｍｍであってよく、例えば「通常のペレット」は
１〜０．６ｍｍのサイズを有し、「ビーズペレット」は０．４〜０．８ｍｍのサイズを有
する。
【００８０】
１つの態様において、本発明の即時崩壊速度を有する複数のペレットを含むカプセル剤
を提供する。
即時崩壊または崩壊効率の改善によって、活性物質のより高い溶解性が提供され得る。
体液中で沈殿する危険がより低いため、薬剤のより高い溶解性はより高い生物学的利用能
を導き得る。
【００８１】
「即時崩壊」なる用語は、本明細書において使用するとき、固体投与形態が水中、３７
℃で６０秒以下で崩壊することを意味する。当該形態は、Disintegration Test for Tabl
ets, B.P. 1973（英国特許番号1548022に記載されている）と同様の方法に従って試験し
たとき、通常約５〜２０秒、より通常５〜１０秒以下で崩壊する。
【００８２】
Ｓ１Ｐ受容体調節剤、特にＳ１Ｐ受容体アゴニストの生物学的利用能は、潜在的に初回
通過効果を減少させ得る経口吸収部位に頬側吸収部位を加えることによって増加させるこ
とができる。Ｓ１Ｐ受容体調節剤が舌下経路、経口粘膜、食道内層、および／または扁桃
腺を通じて頬側的に吸収されるとき、該頬側吸収経路はＧＩ管（腸内ｐ−ｇｐ）および初
回通過肝臓効果を回避するため、生物学的利用能が改善される。増加した生物学的利用能
によって、安全性プロファイルの改善を導く投与量に減少させることができる。
【００８３】
頬側、舌下または歯肉吸収のための口腔に医薬を適用するための医薬投与形態は、増感
剤、例えば実施例に記載のもの（これらに限定されない）の存在下およびそれを含まずに
用いることができる。
これらの投与形態の例は：頬側スプレー、発泡性錠剤、顆粒、経口崩壊錠剤、薄膜また
はウエハー、および粘膜接着ディスクもしくはパッチを含むが、これらに限定されない。
【００８４】
好ましくは、有効成分用量は０〜１０００ｍｇ、例えば０〜５００ｍｇの範囲である。
該投与形態は既知の方法で製造することができ、懸濁液等とすることができる。次に液
体懸濁液を、例えば好適な型のポケットに含まれる個々の単位に分注する。あるいは、該
懸濁液は固体単位、例えば凍結単位または単体物質が容易にゲルを形成するゲル単位の形
態で存在し得る。典型的には各単位は、薬剤２５０ｍｇまで、例えば１０〜１００ｍｇを
含む。即時崩壊形態中の薬剤の単位投与形態は本発明によって包含される。
【００８５】
担体物質中の粒子の懸濁液は、好ましくは多数の凹部（各凹部は経口投与生成物に望ま
しい形状およびサイズである）を有する型に導入して、好ましくは個々の単位に形成され
る。当該型は好ましくは、医薬のブリスターパッケージにおいて簡便に使用される物質と
同じであり得るフィルム状物質の形状に形成した複数の凹部を含む。
【００８６】
懸濁液の個々の凍結単位またはゲル単位を形成する別の方法は、滴下方法で混合物を固
化することを含む。例えば、該懸濁液は１個以上の穴を通過させて、冷温ガスまたは液体
、例えば液体窒素を通過させて固化することができる液滴、球または小粒子のスプレーを
形成させることができる。あるいは、該液滴、球またはスプレーは、溶液または懸濁液と
非混和性であり、液滴が固化して非混和性液体を通過して落ちるか、または非混和性液体
の表面に浮くような密度を有する冷温液体と接触して固化し得る。
【００８７】
薬学的に活性な物質を含む懸濁液の個々の単位からの連続相の除去を、当業者に周知の
技術によって行う。例えば、個々の単位が液体形態であるとき、それらは一般に、乾燥前
に凍結またはゲル化する。好適な型のポケットに含まれる懸濁液は、例えば気体状冷却媒
体、例えば液体窒素を型に通過させるか、または型を窒素スプレー凍結チャンバーに挿入
することによって凍結させる。あるいは、当該型を冷表面に通過させて冷却することがで
きる。投与形態を凍結させると、当該型を乾燥前に冷温貯蔵で貯蔵することができる。
【００８８】
個々の凍結単位を、当該技術分野で周知の技術による凍結乾燥によって乾燥させること
ができる。連続相、例えば水を凍結乾燥プロセスにおいて、固相溶媒（氷）を直接蒸気に
変換する減圧下で昇華させる。凍結乾燥プロセスは一般に、凍結乾燥チャンバーにおいて
、典型的には０．１〜１．０ｍＢａｒの真空下で１８０〜５００分間操作して行う。
【００８９】
本発明はまた、医薬組成物を製造する方法であって：
（ａ）凍結乾燥投与形態のＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは他の調節剤と構造形成剤を混合
すること；
（ｂ）５０％未満の固体を含む水性懸濁液を製造すること；そして
（ｃ）所望によりさらに凍結乾燥工程を行うこと
を含む方法を提供する。
１つの態様において、凍結乾燥工程の前に該懸濁液を１０〜２０℃、例えば１５℃に冷
却する。
【００９０】
糖アルコールを含まない組成物
さらなる局面において、本発明は経口投与に適した固体医薬組成物であって：
（ａ）Ｓ１Ｐ受容体調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニスト；および
（ｂ）微結晶セルロース
を含み、糖アルコールを含まない医薬組成物を提供する。
該組成物はさらに滑沢剤を含む。
【００９１】
好適な滑沢剤は、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸亜鉛、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリルフマレートナ
トリウム、キャノーラ油、水素化植物油、例えば水素化ヒマシ油（例えばＣｕｔｉｎａ（
登録商標）もしくはＬｕｂｒｉｗａｘ（登録商標）１０１）、鉱油、ラウリルサルフェー
トナトリウム、酸化マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリエチレングリコール、
ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、タルク、ポロキサマー、または上記のいず
れかの混合物を含む。
好ましくは、該滑沢剤はステアリン酸マグネシウムまたは水素化植物油を含む。
該組成物は好ましくは、組成物の総重量に基づいて、滑沢剤０．０１〜５重量％、より
好ましくは１〜３重量％、例えば約２重量％を含む。
【００９２】
該組成物は、１種以上のさらなる賦形剤、例えば担体、結合剤または希釈剤を含んでい
てもよい。
該組成物はさらなる結合剤、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸２カルシウム、ＰＶＰ、例えばセルロー
ス、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、デンプン粘液、アカシア、アルギ
ニン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース，、デキストリン、
エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ
酸アルミニウムマグネシウム、カルトデクトリン（kaltodectrin）、メチルセルロース、
ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルギン酸ナトリウムまたは水素化植物油を含んでい
てもよい。
【００９３】
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、流動促進剤、例えばシリカを含んでい
てもよい。
該組成物は粉末、顆粒またはペレットの形態、あるいは単位投与形態、例えば錠剤また
はカプセル剤であってよい。該組成物は経口投与用カプセル殻、とりわけ硬ゼラチン殻へ
のカプセル化によく適用される。あるいは、該組成物は錠剤に圧縮することができる。
【００９４】
錠剤は例えば、タルクまたは多糖（例えばセルロース）またはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースコーティングで被覆することができる。
該組成物はまた、崩壊剤をさらに含んでいてもよい。崩壊剤の例は、例えばクロスカル
メロースセルロース、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムである。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、界面活性剤、例えばラウリルサルフェ
ートナトリウムまたはドキュセートナトリウムを含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、発泡剤、例えば重炭酸ナトリウムまた
はクエン酸を含んでいてもよい。
【００９５】
該組成物は、放出速度制御添加剤を含んでいてもよい。例えば該薬剤は、体液と接触し
てマトリックスの外に徐々に浸出する疎水性ポリマーマトリックス内に保持させることが
できる。
あるいは、体液の存在下で徐々にまたは速やかに溶解する親水性マトリックス内に該薬
剤を保持することができる。該錠剤コアは異なる放出特性を有する２種以上の層を含み得
る。当該層は、親水性、疎水性または親水性と疎水性の混合層であってもよい。多層錠剤
コアの隣接層は、不溶性の障壁層または疎水性の分離層によって分断し得る。不溶性障壁
層は不溶性外皮の形成に使用する物質で形成し得る。疎水性分離層は錠剤コアの他の層よ
りもより溶解性の物質から形成することができ、これによって分離層が溶解して錠剤コア
の放出層が露出する。
【００９６】
好適な放出速度制御ポリマーは、ポリメタクリレート、エチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、アクリル酸ポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシ
ド、カラギーナン、酢酸セルロース、ゼイン等を含む。
【００９７】
該組成物はさらに、水性液体と接触して膨潤する物質を含んでいてもよく、そして架橋
カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量
ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルアミド、メタクリレートジビニルベン
ゼンカリウムコポリマー、ポリメチルメタクリレート、架橋ポリビニルピロリドンおよび
高分子量ポリビニルアルコールから選択されるポリマー物質を組成物中に含んでいてもよ
い。
【００９８】
１つの態様において、該組成物は二酸化ケイ素を含む。
微結晶セルロースは希釈剤、担体、増量剤または充填剤として作用してもよく、そして
好適にはＡｖｉｃｅｌ（登録商標）であり得る。微結晶セルロースの粒子サイズは変化し
得る。
【００９９】
微結晶セルロース物質の使用によって、該組成物の微結晶セルロース中のＳ１Ｐ受容体
調節剤の均一な分散の促進を補助し得る。小さい平均サイズおよび／または粗い粒子表面
を有する粒子から成る微結晶セルロース製剤を提供することによって、より大きい表面積
が達成される。
微粉化した、例えば平均粒子サイズ３０μｍ未満である微結晶セルロースが該物質から
形成された錠剤の圧縮性および硬度を改善することも見出された。
【０１００】
該物質は好ましくは、組成物の総重量に基づいて微結晶セルロース７５〜９９．９９重
量％、例えば８５〜９９．９％、例えば９０〜９９．５重量％を含む。
典型的には、糖アルコールはラクトース、ショ糖、デキストロース、マンニトールまた
はソルビトールを含む。
本発明の組成物は例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、トローチ、ピル、ミニタブ
レット、ペレット、ビーズまたは顆粒の形態であってもよい。
【０１０１】
該固体組成物がペレットまたは顆粒の形態であるとき、これらは本明細書に記載のコー
ティングの適用後、それ自体、またはカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルもしくは他の
貯蔵手段、例えばサシェットに投与前に充填して使用することができる。
ペレットおよび顆粒は直径２〜０．３ｍｍであってよく、例えば「通常のペレット」は
１〜０．６ｍｍのサイズを有し、「ビーズペレット」は０．４〜０．８ｍｍのサイズを有
する。
【０１０２】
本発明はまた、医薬組成物を製造する方法であって：
（ａ）Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたは他の調節剤と微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅ
ｌ（登録商標）を混合すること；
（ｂ）（ａ）で得られた混合物を摩砕および／または造粒すること；そして
（ｃ）所望により（ｂ）で得られた摩砕混合物を滑沢剤と混合すること
を含む方法を提供する。
【０１０３】
この方法を用いて、良好なレベルの体積およびブレンド均一性（例えば、該組成物中で
Ｓ１Ｐ受容体調節剤の実質的に均一な分散）、溶解時間および安定性を有する製剤が得ら
れる。
Ｓ１Ｐ受容体調節剤、例えば２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル
］プロパン−１，３−ジオールヒドロクロライドを含む錠剤コア組成物の場合、該組成物
は所望により微粉化し、および／または塊を除去するために例えば４００〜５００μｍメ
ッシュスクリーンで工程（ａ）の前に篩過することができる。混合工程（ａ）は好適には
、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストと糖アルコール、例えばマンニトールを、任意の好適なブレン
ダーまたはミキサーで、例えば１００〜４００回転で混合することを含み得る。
【０１０４】
該方法は、成分を乾燥混合して行うことができる。この態様において、摩砕工程（ｂ）
は好適には、（ａ）で得た混合物を好ましくはメッシュサイズ４００〜５００μｍを有す
るスクリーンに通すことを含んでいてもよい。方法工程（ａ）は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニス
トまたは他の調節剤の全量を最初に少量の糖アルコール、例えば糖アルコールの総重量の
５〜２５重量％と混合して、前混合物を形成する工程を含んでいてもよい。その後、残り
の量の糖アルコールを前記前混合物に加える。工程（ａ）はまた、結合溶液、例えばメチ
ルセルロースおよび／またはキシリトール、例えば水溶液を前記混合物に加える工程を含
んでいてもよい。
【０１０５】
（ｂ）で得た摩砕混合物は、滑沢剤と混合する前に所望により１回以上混合してもよい
。該滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムは、好ましくは混合前に例えば８００〜９
００μｍスクリーンで予め篩過する。
【０１０６】
あるいは、湿式造粒方法を用いる。この態様において、Ｓ１Ｐ受容体調節剤は好ましく
は、最初に所望の糖アルコール、例えばマンニトールと乾燥混合し、そして得られた糖ア
ルコール／Ｓ１Ｐ受容体調節剤混合物を結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースま
たはヒドロキシプロピルメチルセルロースと乾燥混合する。水を加え、混合物を、例えば
自動造粒機を用いて造粒する。次に該顆粒を乾燥させ、摩砕する。
【０１０７】
所望により、さらなる量の結合剤を工程（ｃ）において、（ｂ）で得られた混合物に加
えることができる。
【０１０８】
該方法は、（ｃ）で得た混合物を打錠または、例えば硬ゼラチンカプセルに自動カプセ
ル化装置を用いて、カプセル化する工程をさらに含んでいてもよい。該カプセル剤を、そ
れぞれの外見を区別し、すぐに認識できるように着色またはマークを付してもよい。染料
を用いて、カプセルの外見を向上し、同定することができる。医薬に用いるのに適した染
料は、典型的には、カロチノイド、酸化鉄およびクロロフィルを含む。好ましくは、該カ
プセルを、コードを用いてマークを付す。
【０１０９】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストを含むコーティングを含んで成る組成物
Ｓ１Ｐ受容体調節剤を含むコーティングを組成物に適用して、異なる投与力価または組
合せ生成物を製剤することができる。
【０１１０】
したがって、さらなる局面において本発明は、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、例えばＳ１Ｐ受容
体アゴニストを含むコーティングを含んで成る医薬組成物を提供する。
該医薬組成物は一般に、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、例えばＳ１Ｐ受容体アゴニストを含むコ
ーティングで被覆されたコアを含む。
当該コアは経口投与用のあらゆる固体製剤であってよい。
【０１１１】
「コア」なる用語は、広い意味において、錠剤、ペレットまたは顆粒だけでなく、ゼラ
チンまたはデンプンのカプセル、例えば軟もしくは硬カプセルも含む。とりわけ、当該コ
アは顆粒、ペレット、錠剤またはミニタブレットであり得る。かかるコアは常套の方法で
製造することができる。
ある態様において、当該コアはまた、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、例えばＳ１Ｐ受容体アゴニ
ストも含む。他の態様において、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストはコアに含まれない。
固体組成物は異なるサイズのペレットの形態を取ってもよく、個々のペレットをコーテ
ィングし、例えば、１個のカプセルまたはサシェット内に複数個のペレットを存在させて
もよい。
【０１１２】
固体組成物は微粉化していてもよい粉末成分から形成することができ、そして異なる硬
度の組成物に圧縮することができる。
１つの態様において、圧縮組成物の粉末成分を圧縮前にコーティングする。
他の態様において、該圧縮組成物を圧縮後にコーティングする。
他の態様において、該コーティングは圧縮の前後いずれもに適用する。
液体経口組成物は液体組成物を含むカプセル剤を含み、当該カプセルはコーティングを
含む。
１つの態様において、該コーティングはカプセルの外面に提供される。
【０１１３】
他の態様において、該コーティングはカプセルの外面に分散する。
しかし、カプセル剤は液体内容物に限定されず、粉末、ペレットの形態の固体組成物ま
たは均一液体に加えて不均一懸濁液の形態を含んでいてもよい。
該固体組成物がペレットまたは顆粒の形態であるとき、これらは本明細書に記載のコー
ティングの適用後、それ自体、またはカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルもしくは他の
貯蔵手段、例えばサシェットに投与前に充填して使用することができる。
【０１１４】
ペレットおよび顆粒は直径２〜０．３ｍｍであってよく、例えば「通常のペレット」は
１〜０．６ｍｍのサイズを有し、「ビーズペレット」は０．４〜０．８ｍｍのサイズを有
する。
本発明のコーティング組成物はとりわけ、本明細書において錠剤コアと記載され例示さ
れる錠剤組成物での使用に好適である。
１つの態様において、該被覆組成物を用いてＳ１Ｐ調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニストを
含む圧縮錠剤コアを被覆する。
【０１１５】
錠剤コアを用いるとき、これは好ましくは約１０〜７０Ｎの硬度を有する。該錠剤コア
は、３８Ｎ／ｃｍ２未満、例えば２２Ｎ／ｃｍ２以下の抗張力を有する。
当該コアは軽い圧縮によって形成することができ、そして被覆成分およびもろい成分、
例えばカプセルを、圧縮混合物中で損傷がほとんどないかまたは全くない状態で用いるこ
とができる。
当該コアはアジュバントおよびＳ１Ｐ調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニストを含んでいても
よい。
【０１１６】
当該コアは、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、流動促進剤、界面活性剤、放出助剤、
着色剤、発泡剤等を含む常套の錠剤成分を含んでいてもよい。
当該コアは当業者に既知のあらゆる既知の製剤によって製剤することができる。
【０１１７】
当該コアは、増量剤、例えばポリオール、粉末マンニトール、または例えば他の単糖類
もしくは糖、糖アルコール等、例えばラクトース、ショ糖、デキストロース、マンニトー
ルおよびデンプンを含んでいてもよいが、これらに限定されない。
【０１１８】
該コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、結合剤、例えばＰＶＰ例えばセル
ロース、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、デンプン
粘液、アカシア、アルギニン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グ
ルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグ
ネシウム、カルトデクトリン（kaltodectrin）、メチルセルロース、ポリエチレンオキシ
ド、ポビドン、アルギン酸ナトリウムおよび水素化植物油を含んでいてもよい。
【０１１９】
該コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、崩壊剤（発泡剤を含むまたは含ま
ない）、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、ク
ロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムを含んでいてもよい。
該コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、滑沢剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマレートナトリウム、コロイド状シリ
カまたはタルクを含んでいてもよい。
【０１２０】
１つの態様において、該コア組成物は、１．５〜２％の滑沢剤、例えばステアリン酸マ
グネシウムまたはステアリン酸カルシウムを含む。
該コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、流動促進剤、例えばシリカを含ん
でいてもよい。
該コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、界面活性剤、例えばラウリルサル
フェートナトリウムまたはドキュセートナトリウムを含んでいてもよい。
【０１２１】
該コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、風味剤を含んでいてもよい。
該コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、発泡剤、例えば重炭酸ナトリウム
またはクエン酸を含んでいてもよい。
該コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、甘味剤を含んでいてもよい。
該コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、ｐＨ調節剤、例えばクエン酸また
はフマル酸を含んでいてもよい。
【０１２２】
該コア組成物は放出速度制御添加剤を含んでいてもよい。例えば、該薬剤は疎水性ポリ
マーマトリックス内に保持されて、体液と接触すると徐々にマトリックス外に浸出し得る
。
【０１２３】
あるいは、体液の存在下で徐々にまたは速やかに溶解する親水性マトリックス内に該薬
剤を保持することができる。当該コアは異なる放出特性を有する２種以上の層を含み得る
。当該層は、親水性、疎水性または親水性と疎水性の混合層であってもよい。多層錠剤コ
アの隣接層は、不溶性の障壁層または疎水性の分離層によって分断し得る。不溶性障壁層
は不溶性外皮の形成に使用する物質で形成し得る。疎水性分離層は錠剤コアの他の層より
もより溶解性の物質から形成することができ、これによって分離層が溶解して錠剤コアの
放出層が露出する。
【０１２４】
好適な放出速度制御ポリマーは、ポリメタクリレート、エチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、アクリル酸ポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシ
ド、カラギーナン、セルロースアセテート、ゼイン等を含む。
【０１２５】
該錠剤コアは、水性液体と接触すると膨潤する物質をさらに含んでいてもよく、そして
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分
子量ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルアミド、メタクリレートジビニル
ベンゼンカリウムコポリマー、ポリメチルメタクリレート、架橋ポリビニルピロリドンお
よび高分子量ポリビニルアルコールから選択されるポリマー物質を組成物中に含んでいて
もよい。
【０１２６】
当該コアはＳ１Ｐ調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニストに加えてさらなる薬学的に活性な成
分を含んでいてもよい。
１つの態様において、該コア組成物が単位投与形態であるとき、各単位投与形態は好適
にはＳ１Ｐ受容体調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニスト０．５〜１０ｍｇを含む。
該錠剤コアの可能性のある製造は、全ての成分を混合し、さらに錠剤に圧縮すること、
および造粒し、さらに顆粒を錠剤に圧縮することを含む。
【０１２７】
１つの態様において、糖アルコールを含むコア組成物を提供する。Ｓ１Ｐ受容体調節剤
、例えばＳ１Ｐアゴニストを含む錠剤コアの例示的製剤は、Ｓ１Ｐ調節剤と糖アルコール
の製剤を開示しているWO 2004/089341に見ることができる。
【０１２８】
該糖アルコールは、希釈剤、担体、増量剤または充填剤として作用し得て、好適にはマ
ンニトール、マルチトール、イノシトール、キシリトールまたはラクチトール、好ましく
は実質的に非吸湿性の糖アルコール、例えばマンニトール（Ｄ−マンニトール）であり得
る。１種の糖アルコールを使用することができるか、または２種以上の糖アルコールの混
合物、例えば１：１〜４：１の比の例えばマンニトールとキシリトールの混合物を用いる
ことができる。
【０１２９】
他の態様において、微結晶セルロースとＳ１Ｐ受容体調節剤、例えばＳ１Ｐアゴニスト
を含み、糖アルコールを含まないコア組成物を提供する。
好ましくは、該錠剤コアとコーティングの両方の成分を微粉化する。
【０１３０】
１つの態様において、該固体製剤は、速い崩壊速度を有するように製剤することができ
る。
好ましくは、該有効成分用量は０〜１０００ｍｇの範囲である。
被覆組成物は粉末または液体ベースであり得る。
該被覆組成物はポリマー樹脂を含んでいてもよい。
【０１３１】
ポリマー樹脂の例は、ポリメタクリレート、例えばアンモニオメタクリレート、セルロ
ースおよびその誘導体、セルロースエーテルおよびエステル、およびセルロースアセテー
トフタレートが含まれ得るが、これらに限定されない。
該被覆組成物は、ポリエチレングリコールまたは糖アルコール、例えばキシリトールを
含んでいてもよい。
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、ワックスおよびオイル、またはワ
ックスもしくはオイルのアルコール、ポロキサマー、アルキルフタレート、例えばジエチ
ルフタレート、クエン酸またはエステルを含む他の可能性のある物質を含んでいてもよい
。
【０１３２】
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、１種以上のアクリル酸、アクリル
酸のポリマーおよびコポリマー、ならびにそれらの誘導体、例えばポリメチルアクリレー
ト、ポリアルケンおよびそれらの誘導体、例えばエステルおよびアリール−エステルおよ
びそれらの誘導体、ポリビニルアルコールおよびエステル、セルロースおよびその誘導体
、例えばセルロースエーテルおよびセルロースエステル（架橋または非架橋）、例えばエ
チルセルロース、ならびに１種以上の腸溶性ポリマー、例えばセルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、１種以上の生分解性ポリマー、例えば１種以上のポリラクチド、ポリグリコリド、ポ
リヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバリレート、エチレンビニルアセテートコポリ
マー、およびポリ無水物（ホモまたはヘテロポリマー）、またはポリエチレンオキシドを
含んでいてもよい。
【０１３３】
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、分散剤、例えばラウリルサルフェ
ートナトリウム、ドキュセートナトリウム、ツイーン（ソルビタン脂肪酸エステル）、ポ
ロキサマーおよびセトステアリールアルコールを含んでいてもよい。
【０１３４】
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、粉末コーティング物質の粒子間の
摩擦および／または他の力を減少させて粉末の流動性を改善する減摩成分、例えば二酸化
チタン、コロイド状二酸化ケイ素、タルクまたはデンプン、またはそれらの組合せを含ん
でいてもよい。
【０１３５】
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、崩壊剤、例えばデンプングリコー
ル酸ナトリウム（架橋）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（架橋）、天然デンプ
ン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムまたはグリシネートナトリウムを含んでいてもよい。
【０１３６】
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、着色剤、例えば金属オキシドまた
はレーキ（例えばアルミニウムレーキ）、酸化鉄または染料を含んでいてもよい。
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、味調節剤、例えばアスパルテーム
、アセサルフェームｋ、チクロ、サッカリン、糖または糖アルコールを含んでいてもよい
。
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、風味剤を含んでいてもよい。
【０１３７】
該組成物は、１種以上のさらなるコーティングを含んでいてもよい。該組成物は、薬剤
含有コーティングから保護コーティングによって分離されていてもよい。あるいはまたは
さらに、該薬剤含有コーティングは上塗りによって被覆することができる。該または各さ
らなるコーティングは、ポリマー物質、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースまた
はヒドロキシプロピルセルロースを含んでいてもよい。かかるコーティングを当該技術分
野において既知の技術を用いて製造および組成物に適用することができる。
【０１３８】
本発明はまた、被覆医薬組成物を製造する方法であって：
（ａ）コア組成物を製造すること；そして
（ｂ）当該コアを、Ｓ１Ｐ受容体調節剤を含むコーティングで被覆すること
を含む方法を提供する。
【０１３９】
該コア組成物は、本明細書に記載のあらゆる技術を用いて製造することができる。
該コーティングは、当該技術分野において周知の技術を用いて、例えば流動床方法によ
って、当該コアに適用することができる。
【０１４０】
Ｓ１Ｐ調節剤
本明細書に記載の多数の組成物は各々、Ｓ１Ｐ調節剤を含む。本明細書に記載の各組成
物の態様において、該Ｓ１Ｐ調節剤はＳ１Ｐアゴニストである。
【０１４１】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは典型的にはスフィンゴシンアナログ、例えば２−置換２−ア
ミノ−プロパン−１，３−ジオールまたは２−アミノ−プロパノール誘導体である。適切
なＳ１Ｐ受容体アゴニストの例は、例えば下記のものである：
EP 627406A1に記載の化合物、例えば式Ｉ
【化１】
2018087222.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は直鎖または分枝鎖（Ｃ１２−２２）炭素鎖であり、
これは当該鎖中に結合または二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６およびカルボニルから
選択されるヘテロ原子を有していてもよく、ここでＲ６はＨ、アルキル、アラルキル、ア
シルまたはアルコキシカルボニルであり；そして／または
これは置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキ
シ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、ア
ルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有しいてもよいか；または
【０１４２】
Ｒ１は、フェニルアルキル｛ここでアルキルは直鎖または分枝鎖（Ｃ６−２０）炭素鎖で
ある｝；または
フェニルアルキル｛ここでアルキルは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−３０）炭素鎖であり、こ
こで当該フェニルアルキルは
所望によりハロゲンで置換された直鎖または分枝鎖（Ｃ６−２０）炭素鎖、
所望によりハロゲンで置換された直鎖または分枝鎖（Ｃ６−２０）アルコキシ、
直鎖または分枝鎖（Ｃ６−２０）アルケニルオキシ
で置換されている｝；
フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキ
シアルコキシまたはフェノキシアルキル；
直鎖または分枝鎖（Ｃ６−２０）アルキル鎖で置換されたシクロアルキルアルキル；
直鎖または分枝鎖（Ｃ６−２０）アルキル鎖で置換されたヘテロアリールアルキル；
ヘテロ環式アルキル｛ここで、当該アルキルは直鎖または分枝鎖（Ｃ６−２０）炭素鎖で
ある｝；または
直鎖または分枝鎖（Ｃ２−２０）アルキル鎖で置換されたヘテロ環式アルキル
であり、
そしてここで、当該アルキル基は当該炭素鎖中に結合または二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ
、スルフィニル、スルホニルまたはＮＲ６選択されるヘテロ原子を有していてもよく、こ
こでＲ６は上記定義の通りであり；
そして置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキ
シ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、ア
ルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである
〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩；
【０１４３】
EP 1002792Aに記載の化合物、例えば式ＩＩ
【化２】
2018087222.tif 000003
〔式中、
ｍが１〜９であり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、アルキルまたはアシルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩；
【０１４４】
EP 0778263 A1に記載の化合物、例えば式ＩＩＩ
【化３】
2018087222.tif 000004
〔式中、
ＷはＨ；直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニルまたは（Ｃ
２−６）アルキニル；非置換であるかまたはＯＨ置換フェニル；Ｒ４Ｏ（ＣＨ２）ｎ；ま
たは１〜３個の置換基（ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはＯＨ置換フェニルか
ら成る群から選択される）で置換された直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１−６）アルキルであり
；
ＸはＨ、またはアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、
アシルアミノ、オキソ、ハロアルキル、ハロゲン、非置換フェニルまたは１〜３個の置換
基（アルキル、ＯＨ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ア
シルアミノ、ハロアルキルおよびハロゲンから成る群から選択される）で置換されたフェ
ニルから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換された、ｐ個の炭素原子を有する
置換もしくは非置換直鎖アルキルまたは（ｐ−１）個の炭素原子を有する置換もしくは非
置換直鎖アルコキシであり；
ＹはＨ、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ
、アシルアミノ、ハロアルキルまたはハロゲンであり、Ｚは単結合またはｑ個の炭素原子
を有する直鎖アルキレンであり、
ｐとｑは各々独立して１〜２０の整数（ただし、６≦ｐ＋ｑ≦２３）であり、ｍは１、２
または３であり、
ｎは２または３であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、Ｈ、アルキルまたはアシルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩；
【０１４５】
WO 02/18395に記載の化合物、例えば式ＩＶａまたはＩＶｂ
【化４】
2018087222.tif 000005
〔式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ１または基−（ＣＨ２）ｎ−（当該基は、非置換であるかまたは１〜４
個のハロゲンで置換されている）であり；
ｎは１または２であり、
Ｒ１はＨまたは（Ｃ１−４）アルキル（当該アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで
置換されている）であり；
Ｒ１ａはＨ、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはＯ（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで
アルキルは非置換であるかまたは１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ１ｂはＨ、ＯＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるか
またはハロゲンで置換されており；
Ｒ２は各々独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキル（当該アルキルは非置換であるかまた
はハロゲンで置換されている）から選択され；
式ＩＶａの化合物の場合、Ｒ３はＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ（Ｃ１−４）アルキルであ
り、ここでアルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；
式ＩＶｂの化合物の場合、Ｒ３はＨ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル（ここで、
アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されている）、またはＯ（Ｃ１−４）ア
ルキル（ここで、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されている）であり、
Ｙは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、ＯまたはＳで
あり、
Ｒ４は（Ｃ４−１４）アルキルまたは（Ｃ４−１４）アルケニルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【０１４６】
WO 02/06268またはJP-14316985に記載の化合物、例えば式ＶＩＩ
【化５】
2018087222.tif 000006
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｈまたはアミノ保護基であり；
Ｒ３は水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ４は（Ｃ１−６）アルキルであり；
ｎは１−６の整数であり；
Ｘはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ２−（式中、Ｄはカルボニルである
）を有する基、式−ＣＨ（ＯＨ）−を有する基、Ｏ、ＳまたはＮ；アリールまたは下記定
義のグループａから選択される３個のメンバーで置換されたアリールであり；
Ｙは単結合、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０アルキレン（グループａおよびｂから選
択される１〜３個の置換基で置換されている）、炭素鎖の中もしくは末端にＯもしくはＳ
を有するＣ１−１０アルキレン、または炭素鎖の中もしくは末端にＯもしくはＳを有し、
グループａおよびｂから選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１−１０アルキ
レンであり；
Ｒ５は水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、グループａおよびｂから選択される
１〜３個のメンバーで置換されたシクロアルキル、グループａおよびｂから選択される１
〜３個のメンバーで置換されたアリール、またはグループａおよびｂから選択される１〜
３個のメンバーで置換されたヘテロ環であり；そして
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈまたはグループａから選択される置換基であり；
＜グループａ＞はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族ア
シル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシル
アミノ、シアノおよびニトロであり；
＜グループｂ＞はシクロアルキル、アリール、ヘテロ環であり、各々所望によりグループ
ａから選択される３個までの置換基で置換されている；
ただし、Ｒ５が水素であるとき、Ｙは単結合または直鎖Ｃ１−１０アルキレンである〕
化合物、例えば（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）
ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オール、またはその薬理学的
に許容される塩もしくはエステル。
【０１４７】
式Ｉの化合物においてＲ１の炭素鎖が置換されているとき、これは好ましくはハロゲン
、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。該炭素鎖が所望によ
り置換されたフェニレンで中断されているとき、当該炭素鎖は好ましくは非置換である。
該フェニレン基が置換されているとき、これは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、メ
トキシ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。アシルは基Ｒ−ＣＯ−であって
よく、ここでＲはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル
−Ｃ１−４アルキルである。
【０１４８】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１が１３−２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖
、好ましくは直鎖アルキルであり、所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシま
たはカルボキシで置換されているもの、およびより好ましくは、Ｒ１が所望によりハロゲ
ンで置換された直鎖または分枝鎖Ｃ６−１４アルキルで置換されたフェニルアルキルであ
り、当該アルキル基は所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキルであるもので
ある。より好ましくは、Ｒ１が直鎖または分枝鎖、好ましくは直鎖Ｃ６−１４アルキル鎖
でフェニル上で置換されたフェニル−Ｃ１−６アルキルである。Ｃ６−１４アルキル鎖は
オルト、メタまたはパラ、好ましくはパラに存在し得る。
【０１４９】
好ましくはＲ２〜Ｒ５は各々Ｈである。
【０１５０】
式Ｉの好ましい化合物は、２−アミノ−２−テトラデシル−１，３−プロパンジオール
である。とりわけ好ましい式ＩのＳ１Ｐ受容体アゴニストは、遊離形または薬学的に許容
される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニルエチル）］プロパン−１，
３−ジオール（本明細書において、化合物Ａと称する）、例えばその塩酸塩、すなわちＦ
ＴＹ７２０：
【化６】
2018087222.tif 000007
である。
【０１５１】
式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ２〜Ｒ５が各々Ｈであり、そしてｍが４であるもの、す
なわち遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキ
ソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール（本明細書
において、化合物Ｂと称する）、例えばその塩酸塩である。
【０１５２】
好ましい式ＩＶａの化合物は、化合物Ａ−リン酸塩（Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＯＨであ
り、ＸがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨである）である。好ましい式Ｖの化合物は
、化合物Ｂ−リン酸塩（Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３がＨであり、ＸがＯであり、ｍが
１であり、Ｒ２がリン酸塩であり、そしてＲが２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペ
ンチル）フェニル］エチルである）である。
【０１５３】
式Ｉ〜ＶＩＩの化合物が当該分子内に１個以上の不斉中心を有するとき、多数の光学異
性体ならびにラセミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物が包含される。
【０１５４】
式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の薬学的に許容される塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素
酸および硫酸との塩、有機酸との塩、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ま
たは適切であるとき、金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウ
ムとの塩、アミン、例えばトリエチルアミンとの塩、ならびに二塩基性アミノ鎖、例えば
リシンとの塩を含む。本発明の化合物および塩は、水和物および溶媒和物形態を含む。
【０１５５】
本発明の組成物は、Ｓ１Ｐ調節剤の１種以上の塩および／または遊離酸を含み得る。
本発明の組成物は好ましくは、組成物の総重量に基づいて０．０１〜２０重量％、より
好ましくは０．１〜１０％、例えば０．５〜５重量％のＳ１Ｐ受容体調節剤を含む。
医薬カプセル剤が単位投与形態であるとき、各単位用量は好適にはＳ１Ｐ受容体調節剤
０．５〜１０ｍｇを含み得る。
【０１５６】
使用
本発明の医薬組成物は、単独でまたは他の活性剤との組合せにおいて、例えばUS 5,604
,229、WO 97/24112、WO 01/01978、US 6,004,565、US 6,274,629およびJP-14316985（こ
れらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）に記載の状態の処置および予防に有
用である。
本明細書に記載の組成物は、血液脳関門を通過して脳内にＳ１Ｐ調節剤の吸収および分
散を促進することができる。
【０１５７】
とりわけ、本医薬組成物は：
ａ）臓器もしくは組織移植片拒絶の処置および予防、例えば心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓
、膵臓、皮膚または角膜移植の受容者の処置、および例えば骨髄移植後に時折生じる移植
片対宿主病の予防；とりわけ急性もしくは慢性同種および異種移植片拒絶の処置またはイ
ンシュリン産生細胞、例えば膵島細胞の移植における処置；
ｂ）自己免疫性疾患または炎症性状態、例えば多発性硬化症、関節炎（例えばリウマチ性
関節炎）、炎症性腸疾患、肝炎等の処置および予防；
ｃ）Ａ型肝炎およびＡＩＤＳを含むウイルス性心筋炎によって惹起されるウイルス性心筋
炎およびウイルス性疾患の処置および予防
に有用である。
【０１５８】
本発明は１つの態様において、炎症性状態の処置に関する。１つの例において、本発明
は炎症性状態、例えば多発性硬化症における脳の救助のためのマスト細胞活性化および分
泌の制御および／または抑制用組成物に関する。
【０１５９】
多発性硬化症対象を神経変性脳炎症から保護する方法であって、当該対象に本明細書に
記載の組成物、例えばＳ１Ｐアゴニストまたは他の調節剤を含む組成物を投与することを
含む方法も提供する。
【０１６０】
本発明の組成物および希釈物および医薬溶液を製造するための濃縮物を、Ｓ１Ｐ受容体
調節剤の投与によって処置することができる疾患または状態に対して治療上有効である量
で投与することができる。
【０１６１】
投与するＳ１Ｐ受容体調節剤またはその薬学的に許容される塩の正確な量は広く変化し
得る。投与量は、具体的な化合物、投与経路、投与速度、特定の濃縮物または使用する医
薬溶液の濃度、処置する疾患または状態の性質、および患者の性別、年齢および体重に依
存し得る。投与量はまた、当該濃縮物または医薬製剤の投与に伴い得る有害な副作用の存
在、性質および程度に依存し得る。典型的には、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、例えば化合物Ａ０
．５〜５ｍｇの投与量を小児に投与する。
【０１６２】
本発明の組成物および希釈用濃縮物および各医薬溶液は、他の免疫抑制剤、ステロイド
、例えばプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン等
、または非ステロイド抗炎症剤との組合せで使用することができる。活性剤の組合せの投
与は、最初に投与する活性剤の１つと同時または連続的であってよい。組合せ処置の活性
剤の投与量は、各活性剤の効果および作用部位、ならびに組合せ療法に使用する薬剤間の
相互作用に依存し得る。
【０１６３】
本発明は、下記具体的な実施例の記載によって説明される。
【実施例】
【０１６４】
実施例１
微粉化した化合物２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン
−１，３−ジオール塩酸塩（ＦＴＹ７２０）を篩過し、微結晶セルロース剤、例えばAvic
el PH 102と混合する。該混合物をFrewitt MGI装置（Key International Inc. USA）で、
３０メッシュスクリーンを用いて摩砕する。ステアリン酸マグネシウムを２０メッシュス
クリーンで篩過し、ＦＴＹ７２０／セルロース混合物と混合する。クロスカルメロースを
混合して、生成組成物を製造する。
【０１６５】
直接圧縮で得た６ｍｍ丸形８０ｍｇ錠剤コアの例を下記に示す：
【表１】
2018087222.tif 000008
【０１６６】
別の物として、錠剤コア組成物を錠剤圧縮機で７ｍｍ杵を用いて圧縮して、１２０ｍｇ
錠剤を形成することができ、この例は
【表２】
2018087222.tif 000009
であり得る。
遊離形のＦＴＹ７２０  １ｍｇはＦＴＹ７２０  ＨＣｌ塩１．１２ｍｇに相当する。
【０１６７】
実施例２
さらなる例において、ステアリン酸マグネシウムをＣｕｔｉｎａ（登録商標）（水素化
ヒマシ油）に置き換えて実施例１の方法を反復する。
【０１６８】
実施例３
さらなる例において、該錠剤をＦＴＹ７２０をそれぞれの場合において２−アミノ−２
−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１
，３−ジオール塩酸塩に置き換えて実施例１および２に記載のとおり製造する。
【０１６９】
実施例４〜７
下記成分（ｍｇ）を含む錠剤を製造する：
【表３】
2018087222.tif 000010
＊  括弧で示したキシリトールの量を、結合剤として用いた。
【０１７０】
ＦＴＹ７２０、Ｄ−マンニトールおよびキシリトールを流動床造粒機（MP-01 モデル、
Powrex）に入れ、５分間混合し、結合溶液のスプレー下で造粒し、その後排気温度が４０
℃に達するまで乾燥させる。造粒条件は下記に示すとおりである。乾燥粉末を２４メッシ
ュふるいに通し、特定量の増量剤および滑沢剤を加え、そしてミキサー（Tubular Mixer,
WAB）中で３分間混合して、圧縮用粉末を製造する。
【０１７１】
得られた粉末を、内径７ｍｍｘＲ  ７．５ｍｍの杵を備えた打錠機（Cleanpress corre
ct 12 HUK, Kikushui Seisakusho）で圧縮力９８００Ｎで圧縮する。
【表４】
2018087222.tif 000011
【０１７２】
実施例８
粉末被覆組成物の例：
成分を高度せん断下で予め混合し、次に高度せん断下で水と混合して湿式造粒する。造
粒混合物を流動床乾燥機で乾燥させて、水分含量を３重量％未満に減少させる。乾燥させ
た顆粒を摩砕し、粉末に微粉化する。
【表５】
2018087222.tif 000012
【０１７３】
実施例９：
粉末被覆組成物の例：
【表６】
2018087222.tif 000013
【０１７４】
実施例１０：
液体被覆組成物の例（水性分散剤）：
溶融または乾燥室で、エネルギーをコア表面に加えて粉末を溶融させるか、または液体
を乾燥させて、当該コアの露出表面に均一なコーティングを施す。エネルギーは、好まし
くは赤外線領域の集中照射によって提供し；該エネルギーパワー容量は主としてコーティ
ング物質によって決る。溶融または乾燥後、該コーティングを送風機を用いて冷却して定
着させる。
【表７】
2018087222.tif 000014
【０１７５】
実施例１０
本発明の７ｍｍ丸形１２７ｍｇ即時崩壊錠剤の例：
【表８】
2018087222.tif 000015
該錠剤を既知の方法によって製造することができる。例えば、該錠剤を全成分を混合し
、そしてさらに錠剤に圧縮しそして／または造粒そして／または微粉化し、そしてさらに
顆粒を錠剤に圧縮して製造することができる。
【０１７６】
実施例１１
ゼラチン（３％）、構造形成剤としてマンニトール（１−５％）、甘味剤、風味剤を含
む即時崩壊製剤を製造する。
ゼラチンおよびマンニトールを水に加え、４０℃に加熱して溶解させる。該ゼラチン／
マンニトール溶液を２３℃に冷却し、活性成分、例えばＳ１Ｐアゴニストまたは他の調節
剤と混合する。総固体含量は５０％未満である。当該懸濁液をまず、１５℃に冷却して懸
濁液の沈降を予防し、その後凍結乾燥を開始する（被覆または非被覆）。
【０１７７】
実施例１２
マンニトールをソルビトールと置き換える以外、実施例１１と同様である。
【０１７８】
実施例１３
微粉化した化合物２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン
−１，３−ジオール塩酸塩（ＦＴＹ７２０）を篩過し、微結晶セルロース剤、例えばAvic
el PH 102と混合する。該混合物をFrewitt MGI装置（Key International Inc. USA）で、
３０メッシュスクリーンを用いて摩砕する。ステアリン酸マグネシウムを２０メッシュス
クリーンで篩過し、ＦＴＹ７２０／セルロース混合物と混合する。クロスカルメロースを
混合して、生成組成物を製造する。
【０１７９】
直接圧縮で得た６ｍｍ丸形８０ｍｇ錠剤コアの例を下記に示す：
【表９】
2018087222.tif 000016
【０１８０】
実施例１４
微粉化した化合物Ａ、例えば２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル
］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（ＦＴＹ７２０）を篩過し、篩過した化合物１１６
．７ｇを微結晶セルロース剤９６８３．３ｇと混合する。該混合物をFrewitt MGI装置（K
ey International Inc. USA）で、３０メッシュスクリーンを用いて摩砕する。ステアリ
ン酸マグネシウムを２０メッシュスクリーンで篩過し、篩過した化合物２００ｇをＦＴＹ
７２０混合物と混合して、生成組成物を製造する。
【０１８１】
該生成組成物を７ｍｍ杵を用いて圧縮して、１２０ｍｇ錠剤を形成することができ、こ
れは各々：
【表１０】
2018087222.tif 000017
を含む（＊遊離形の化合物Ａ  １ｍｇは、ＦＴＹ７２０  １．１２ｍｇに相当する）。
【０１８２】
実施例１５
さらなる例において、ステアリン酸マグネシウムをＣｕｔｉｎａ（登録商標）（水素化
ヒマシ油）と置き換えて実施例１４の方法を反復する。
【０１８３】
実施例１６
化合物Ａ、例えばＦＴＹ７２０および微結晶セルロース、例えばAvicel PH 102を各々
別個に、１８メッシュスクリーンを用いて篩過する。篩過したＦＴＹ７２０  １．９ｇを
篩過した微結晶セルロース４０ｇと、ブレンダー中１２０回転、３２ｒｐｍで混合する。
該ＦＴＹ７２０混合物を３５メッシュスクリーンを通して篩過する。
【０１８４】
篩過したＦＴＹ７２０混合物を造粒機に、さらなる微結晶セルロース、例えばAvicel P
H 102  ３４０．１ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース１２ｇと共に加える。次に水
を１００ｍｌ／分の速度で加え、該混合物を２分間造粒する。当該顆粒をトレイ乾燥機に
移し、５０℃で１５０分間乾燥させる。
【０１８５】
当該混合物をFrewitt MGIデバイスで、３５メッシュスクリーンを用いて摩砕する。ス
テアリン酸マグネシウムを篩過し、篩過した化合物６ｇを９０回転、３２ｒｐｍでＦＴＹ
７２０混合物と混合して、混合物中の微結晶セルロース、例えばAvicel PH 102にＳ１Ｐ
受容体アゴニストの実質的に均一な分散を示す生成組成物を製造する。
【０１８６】
次に、当該生成組成物をサイズ３の硬ゼラチン空カプセルに、H ＆ K 400カプセル充填
装置で充填する。これらの生成組成物１２０ｍｇを各カプセルに加える。したがって、各
カプセル剤は：
【表１１】
2018087222.tif 000018
を含む。
【０１８７】
実施例１７
さらなる例において、ステアリン酸マグネシウムをＣｕｔｉｎａ（登録商標）（水素化
ヒマシ油）と置き換えて、実施例１６の方法を反復する。
【０１８８】
実施例１８
さらなる例において、ヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセル
ロースと置き換えて、実施例１６の方法を反復する。
【０１８９】
実施例１９
微粉化した化合物Ａ、例えばＦＴＹ７２０を、４２５μｍ（４０メッシュ）スクリーン
を用いて篩過する。該篩過した化合物５８．３５ｇを微結晶セルロース、例えばAvicel P
H 102  ４８４１．６５ｇと、２５Ｌ  Bohle binブレンダーで２４０混合回転で混合する
。次に、該混合物をFrewitt MGIデバイスで４２５μｍメッシュスクリーンを用いて摩砕
し、そして摩砕した混合物を１回以上ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを篩過し
、該篩過化合物１００ｇをＦＴＹ７２０混合物と混合して、混合物中にＳ１Ｐ受容体アゴ
ニストの実質的に均一な分散を示す生成組成物を製造する。
【０１９０】
次に当該生成組成物をサイズ３の硬ゼラチン空カプセルに、H ＆ K 400カプセル充填装
置で充填する。該生成組成物１２０ｍｇを各カプセルに加える。したがって、各カプセル
剤は：
【表１２】
2018087222.tif 000019
を含む。
【０１９１】
実施例２０および２１
さらなる例において、下記量：
【表１３】
2018087222.tif 000020
の各成分を含む各カプセル剤を、実施例１９に記載のとおりに製造する。
【０１９２】
実施例２２〜２４
さらなる例において、ステアリン酸マグネシウムをＣｕｔｉｎａ（登録商標）（水素化
ヒマシ油）と置き換えて、実施例１９に記載のとおりカプセル剤を製造する。
【０１９３】
実施例２５〜３５
さらなる例において、ＦＴＹ７２０を各場合において２−アミノ−２−｛２−［４−（
１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩
酸塩と置き換えて、実施例１３〜２３に記載のとおりにカプセル剤または錠剤を製造する
。
【０１９４】
実施例３６〜３８
下記成分：
【表１４】
2018087222.tif 000021
を含む医薬組成物を製造する。
【０１９５】
ＦＴＹ７２０とＦＴＹ７２０の２倍の重量に等しい割合の微結晶セルロース、例えばAv
icel PH 102を、Microspeed Mixer MS-5 タイプ（Palmer, USA）で２分間、１２００ｒｐ
ｍで混合する。残りの微結晶セルロースを当該混合物に加え、さらに２分間混合する。５
％メチルセルロース SM-25溶液８０または６０ミリリットルをホッパーから供給し、そし
て同じ条件下で造粒する。当該混合物を開口０．４ｍｍのスクリーンを通して押出機RG-5
タイプを用いて押し出す。当該押出物を６５℃で、流動床造粒機STREA I Type （Patheon
, Canada）で乾燥させ、次に２４メッシュふるいで篩過する。６０メッシュふるいを通過
した微細粒子を除去する。得られた微細顆粒をカプセルに、Zuma カプセル剤充填機（１
００ｍｇ／カプセル）で充填する。
【０１９６】
実施例３９
湿式造粒で得たＦＴＹ７２０  １．２５ｍｇを含む錠剤製剤の例。
湿式造粒組成物：
【表１５】
2018087222.tif 000022
【０１９７】
微結晶セルロースをＦＴＹ７２０とＨＰＭＣの水溶液と湿式造粒した。乾燥後、当該混
合物をふるいにかけ、マンニトール、二酸化ケイ素、クロスカルメロースおよびステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、そして６ｍｍ丸形１００ｍｇ錠剤に圧縮した。
【０１９８】
あるいは、マンニトールのような糖アルコールを含まず、微結晶セルロースを代わりに
用いてこの製剤を製造することができる：
【表１６】
2018087222.tif 000023
【０１９９】
実施例４０
ＦＴＹ７２０を含む被覆組成物の例。
ペレット、ミニタブレットおよび小錠剤のコーティング用組成物
【表１７】
2018087222.tif 000024
【０２００】
ポリマーＨＰＭＣを例えばＨＰＣまたは他の同様なポリマーと置き換えることができる
。ＦＴＹ７２０コーティングは、例えば保護コーティング（例えばＨＰＭＣ）とは別にお
よび／または上塗り（例えばＨＰＭＣ）で被覆して、活性もしくはプラセボペレット、ミ
ニタブレットまたは小錠剤に適用することができる。この投与形態をカプセル（例えばＨ
ＰＭＣまたはＨＧＣ）またはスティックパックに充填することができ、したがって異なる
投与力価または組合せ品を製剤することができるという意味において柔軟である。