(57)【要約】      （修正有）【課題】慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）をはじめとする疾患の治療に有用な多標的チロシンキナーゼ阻害剤である、３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドの多形体の提供。【解決手段】Ａ形〜Ｋ形の、新規な結晶性３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド一塩酸塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド塩酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１２年１２月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／７３６，５４３号；２０１２年１２月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／７３７，００７号；および２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７８８，２０８号の優先権を主張するものであり、上記出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本願は、３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドおよび３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド一塩酸塩の新規な結晶形、このような結晶形を含む組成物ならびにその調製方法および使用方法に関する。３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドは式量５３２．５６ｇ／ｍｏｌに相当する化学式Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏをもつ。その化学構造を下に示す：
【化１】
2018168191.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドのＣＡＳ登録番号は９４３３１９−７０−８である。
【０００４】
３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド一塩酸塩は式量５６９．０２ｇ／ｍｏｌに相当する化学式Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏをもつ。その化学構造を下に示す：
【化２】
2018168191.tif 000003
【０００５】
３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド一塩酸塩のＣＡＳ登録番号は１１１４５４４−３１−８である。
【０００６】
３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドの米国一般名（ＵＳＡＮ）および国際一般名（ＩＮＮ）はポナチニブである。ポナチニブの別の化学名には、ベンズアミド、３−（２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］および３−［２−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチニル］−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドがある。
【０００７】
３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド一塩酸塩の米国一般名（ＵＳＡＮ）および国際一般名（ＩＮＮ）はポナチニブ塩酸塩である。ポナチニブ塩酸塩の別の化学名には、ベンズアミド、３−（２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−，塩酸塩（１：１）および３−［２−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチニル］−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド一塩酸塩がある。
【０００８】
ポナチニブは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）をはじめとする疾患の治療に有用な多標的チロシンキナーゼ阻害剤である。ポナチニブ塩酸塩は、これまでのチロシンキナーゼ阻害剤療法に抵抗性または不耐容性を示す慢性期、移行期もしくは急性転化期ＣＭＬまたはフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）の成人患者の治療用に臨床開発中の小分子汎ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害薬である。このようなＣＭＬまたはＰｈ＋ＡＬＬの治療に関連するその他のチロシンキナーゼ阻害剤としては、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）およびＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）（ニロチニブ）（ともにＮｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ社）、ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）（ダサチニブ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社）ならびにＢＯＳＵＬＩＦ（登録商標）（ボスチニブ）（Ｐｆｉｚｅｒ社）が挙げられる。ポナチニブ塩酸塩の新薬申請（ＮＤＡ）が２０１２年７月３０日、米国ＦＤＡに提出された。米国ＦＤＡは２０１２年１２月１４日にこのＮＤＡを承認し、ポナチニブ塩酸塩は現在、商標名ＩＣＬＵＳＩＧ（登録商標）（ポナチニブ）で市販されている。
【０００９】
さらに、ポナチニブ塩酸塩は、他のタンパク質キナーゼの阻害が関与するその他の障害または病態の治療に臨床的に有用である可能性がある。このようなキナーゼおよびそれによる障害または病態については、Ｏ’Ｈａｒｅ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、第１６巻、第５号、４０１−４１２（２００９）および国際公開第２０１１／０５３９３８号で言及されており、これらは、あらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。
【００１０】
ポナチニブおよびポナチニブ塩酸塩などの医薬品有効成分に考えられる多形体を理解していれば、薬物の開発に有用である。ＡＰＩに存在するまたは望まれる具体的な多形体を知らなければＡＰＩの製造に一貫性がなくなり、その結果、薬物によって得られる結果がＡＰＩの各種ロット間で異なってくる可能性があるからである。さらに、上とほぼ同じ理由から、多形体の安定性を長期間にわたって体系的に明らかにすることができるようにＡＰＩの多形体を可能な限り発見することが重要である。医薬品開発に具体的な多形体を選択した後、今度はその多形体を再現可能なように調製できることが重要になってくる。このほか、不純物が薬物の性能に影響を及ぼす可能性があることから、ポナチニブおよびポナチニブ塩酸塩などのＡＰＩを高純度で作製する工程があるのが望ましい。
【００１１】
本出願者の知るなかで最も早くポナチニブ塩酸塩の化学構造を開示した特許公報は、本出願者（ＡＲＩＡＤ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）のものでもある国際公開第２００７／０７５８６９号であり、これはあらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。国際公開第２００７／０７５８６９号の実施例１６では、生成物が５３３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）の固体として得られたことが記載されている。この質量はポナチニブの遊離塩基に相当する。実施例１６ではこのほか、ポナチニブの一塩酸塩の調製について述べられている。実施例１６には、得られたポナチニブ塩酸塩が結晶であったことに具体的に言及する部分はなく、ポナチニブ塩酸塩の特定の結晶形も明記されていない。
【００１２】
米国特許出願公開第２００７／０１９１３７６号として公開されている米国特許出願第１１／６４４，８４９号は国際公開第２００７／０７５８６９号の対応出願であり、２０１２年２月１４日に米国特許第８，１１４，８７４号として付与されたものであり、これはあらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。米国特許出願公開第１３／３５７，７４５号は米国特許出願第１１／６４４，８４９の継続出願であり、同様にあらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。
【００１３】
本出願者のもので、ポナチニブ塩酸塩を扱い、本願の出願日で公開されている特許出願としてはほかにも、国際公開第２０１１／０５３９３８号および国際公開第２０１２／１３９０２７号が挙げられ、これらはあらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。国際公開第２００７／０７５８６９号と同じく、国際公開第２０１１／０５３９３８号および国際公開第２０１２／１３９０２７号にはともに、ポナチニブ塩酸塩の特定の結晶形は明記されていない。
【発明の概要】
【００１４】
現在、ポナチニブおよびポナチニブ塩酸塩がともにある特定の結晶形をはじめとする多形体で存在することが可能であり、そのうちのあるものは医薬製剤開発に適していることが明らかになっている。
【００１５】
一態様では、本開示はポナチニブの多形に関する。本明細書ではポナチニブの多形をＡ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形、Ｈ形、Ｉ形、Ｊ形およびＫ形と命名する。
【００１６】
別の態様では、本開示は、治療有効量の本明細書に開示されるポナチニブの多形と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤または補形剤とを含む、医薬組成物に関する。
【００１７】
また別の態様では、本開示は、実質的に純粋なポナチニブ塩酸塩の結晶形に関する。本明細書では、実質的に純粋なポナチニブ塩酸塩の結晶形をＡ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形、Ｈ形、Ｉ形、Ｊ形およびＫ形と命名する。
【００１８】
また別の態様では、本開示は、治療有効量の本明細書に開示される実質的に純粋なポナチニブ塩酸塩の結晶形と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤または補形剤とを含む、医薬組成物に関する。
【００１９】
また別の態様では、本開示は、ポナチニブと塩酸とを接触させることによって実質的に純粋なポナチニブ塩酸塩の結晶形を調製する工程を提供する。
【００２０】
また別の態様では、本開示は、ヒトに治療有効量の本明細書に開示されるポナチニブの多形を投与することによって、タンパク質キナーゼの阻害が奏効するヒトの障害または病態を治療する方法に関する。ある特定の実施形態では、障害または病態は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【００２１】
また別の態様では、本開示は、ヒトに治療有効量の本明細書に開示される実質的に純粋なポナチニブ塩酸塩の結晶形を投与することによって、タンパク質キナーゼの阻害が奏効するヒトの障害または病態を治療する方法に関する。ある特定の実施形態では、タンパク質キナーゼがＢｃｒ−Ａｂｌまたはその変異体である場合、障害または病態は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）またはフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）である。
【００２２】
以下の図面は本明細書の一部をなすものであり、本発明の特定の態様を詳細に示すために含まれる。これらの図面の１つまたは複数のものと、本明細書に示される具体的な実施形態に関する詳細な説明とを参照することにより、本発明をよりよく理解し得る。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】発見されＡ形〜Ｋ形として識別されて本明細書に開示される、ＨＣｌ多形および擬似多形を含めたポナチニブ塩酸塩の１１種類の固体形のまとめである。
【図２】発見され図１で識別されて本明細書に開示される、ポナチニブ塩酸塩の特定の固体形のまとめである。図２の説明文は以下の通りである：  ａ出発物質：凍結乾燥によって得られたＨＣｌ１形または非晶物質（Ａｍ）。  ｂＯｃｃ：総出現率には第２段階（本明細書の実施例１に記載されている）で実施した２１６例の実験が含まれ、この実験では３９個の試料をさらに湿式分析するか、母液を蒸発させて分析し、合計２５４の物質を特性評価した。例えば、「（３、１．２％）」は、その形が２５４回の測定のうち３回出現し、その百分率が１．２％であることに対応する。２５４回の測定のうち６２回（９％）については、生成物の収率が低すぎて固体形が同定できなかったか、その物質が湿っていた。  ｄＡｍ：非晶形。
【図３】Ａ形ポナチニブ塩酸塩の２種類のバッチの特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであり、各バッチのデータはＤＶＳ湿度循環の前後に得られたものである。縦軸に相対強度（カウント数で表示）、横軸に角度（２θ）が示されている。
【図４】Ａ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。縦軸に相対強度（カウント数で表示）、横軸に角度（２θ）が示されている。
【図５】Ａ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のスキャンである。縦軸に熱流量［ｍＷ］、横軸に温度（℃）が示されている。
【図６】Ａ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）および揮発性物質の質量分光分析と組み合わせた熱重量分析（ＴＧＭＳ）のスキャンである。
【図７】３００ＫにおけるＤＭＳＯ−ｄ６中のＡ形ポナチニブ塩酸塩から得られた溶液中のポナチニブ塩酸塩の特徴的な１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ）である。縦軸に正規化強度、横軸に化学シフト（ｐｐｍ）が示されている。
【図８】３００ＫにおけるＤＭＳＯ−ｄ６中のＡ形ポナチニブ塩酸塩から得られた溶液中のポナチニブ塩酸塩の特徴的な１９Ｆ−ＮＭＲスペクトル（５６４ＭＨｚ）である。縦軸に正規化強度、横軸に化学シフト（ｐｐｍ）が示されている。
【図９】３００ＫにおけるＤＭＳＯ−ｄ６中のＡ形ポナチニブ塩酸塩から得られた溶液中のポナチニブ塩酸塩の特徴的な１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１５１ＭＨｚ）である。縦軸に正規化強度、横軸に化学シフト（ｐｐｍ）が示されている。
【図１０】Ａ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的な質量スペクトルパターンであり、上の質量スペクトルパターンは観測されたＡ形の質量であり、下の質量スペクトルパターンは上のＡ形に示される親の娘イオンのスペクトルである。縦軸に相対存在量、横軸に原子量（ｍ／ｚ）が示されている。
【図１１】Ａ形ポナチニブ塩酸塩の特徴的な質量スペクトルフラグメンテーションパターンである。縦軸に相対存在量、横軸に原子量（ｍ／ｚ）が示されている。
【図１２】本明細書の「Ａ形ポナチニブ塩酸塩の結晶データおよび構造精密化」という名称の表に示されるデータによるＡ形ポナチニブ塩酸塩の構造を示す図である。この図１２の原子は原子の種類に従って、炭素が灰色、窒素が青色、酸素が赤色、水素が白色、フッ素が黄色、塩素が緑色に色分けされている。
【図１３】Ａ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的なＦＴ−ＩＲスペクトルである。縦軸にパーセント透過率（％）、横軸に波数（ｃｍ−１）が示されている。
【図１４】Ａ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的なＨＰＬＣスペクトルである。縦軸に吸光度単位（ｍＡＵ）、横軸に時間（分）が示されている。
【図１５】Ａ形ポナチニブ塩酸塩（下）から得られた特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンとＢ形（中央）およびＣ形（上）のＸＲＰＤパターンとの比較を示す図である。縦軸に相対強度（カウント数で表示）、横軸に角度（２θ）が示されている。
【図１６】Ｂ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的なＨＰＬＣスペクトルである。縦軸に吸光度単位（ｍＡＵ）、横軸に時間（分）が示されている。
【図１７】Ｃ形ポナチニブ塩酸塩（上）から得られた特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンとＡ形（下）のＸＲＰＤパターンとの比較である。縦軸に相対強度（カウント数で表示）、横軸に角度（２θ）が示されている。
【図１８】Ｃ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のスキャンである。縦軸に熱流量［ｍＷ］、横軸に温度（℃）が示されている。
【図１９】Ｃ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）のスキャンである。
【図２０】Ｃ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的なＴＧＭＳサーモグラムである。
【図２１】Ｃ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的なＨＰＬＣスペクトルである。縦軸に吸光度単位（ｍＡＵ）、横軸に時間（分）が示されている。
【図２２】Ｄ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンとＡ形およびＨＣｌ３のクラスに含まれる特定の他の結晶形のＸＲＰＤパターンとの比較である。縦軸に相対強度（カウント数で表示）、横軸に角度（２θ）が示されている。
【図２３】Ｄ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のスキャンである。縦軸に熱流量［ｍＷ］、横軸に温度（℃）が示されている。
【図２４】Ｄ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）のスキャンである。
【図２５】Ｄ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的なＦＴ−ＩＲスペクトルである。縦軸にパーセント透過率（％）、横軸に波数（ｃｍ−１）が示されている。Ａ形出発物質が赤色、Ｄ形（ＰＳＭ１）が青色で示されている。
【図２６】Ｄ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的なＨＰＬＣスペクトルである。縦軸に吸光度単位（ｍＡＵ）、横軸に時間（分）が示されている。
【図２７】Ｆ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンとＡ形およびＨＣｌ５のクラスに含まれる特定の他の結晶形のＸＲＰＤパターンとの比較である。縦軸に相対強度（カウント数で表示）、横軸に角度（２θ）が示されている。
【図２８】Ｆ形ポナチニブ塩酸塩から得られた２つの特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のスキャンを示す図である。上のスキャンはＶＤＳ１のＤＳＣ曲線である。下のスキャンはＶＤＳ２のＤＳＣ曲線である。縦軸に熱流量［ｍＷ］、横軸に温度（℃）が示されている。
【図２９】Ｆ形ポナチニブ塩酸塩（ＶＤＳ１）から得られた特徴的な熱重量分析とＳＤＴＡ（上）およびＴＧＭＳ（下）のスキャンの重ね合せである。
【図３０】Ｆ形ポナチニブ塩酸塩（ＶＤＳ２）から得られた特徴的な熱重量分析（上）およびＴＧＭＳ（下）のスキャンの重ね合せである。
【図３１】Ｆ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的なＦＴ−ＩＲスペクトルである。縦軸にパーセント透過率（％）、横軸に波数（ｃｍ−１）が示されている。Ａ形出発物質が赤色、Ｆ形（ＶＤＳ１）が緑色で示されている。
【図３２】Ｆ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的なＦＴ−ＩＲスペクトルである。縦軸にパーセント透過率（％）、横軸に波数（ｃｍ−１）が示されている。Ａ形出発物質が紫色、Ｆ形（ＶＤＳ２）が赤色で示されている。
【図３３】Ｆ形ポナチニブ塩酸塩（ＶＤＳ２）から得られた特徴的なＨＰＬＣスペクトルである。縦軸に吸光度単位（ｍＡＵ）、横軸に時間（分）が示されている。
【図３４】Ｈ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンとＡ形（一番下）およびＨＣｌ６のクラスに含まれる特定の他の結晶形のＸＲＰＤパターンとの比較である。縦軸に相対強度（カウント数で表示）、横軸に角度（２θ）が示されている。
【図３５】Ｈ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のスキャンである。上のスキャンはＶＤＳ３のＤＳＣ曲線である。下のスキャンはＶＤＳ４のＤＳＣ曲線である。縦軸に熱流量［ｍＷ］、横軸に温度（℃）が示されている。
【図３６】Ｈ形ポナチニブ塩酸塩（ＶＤＳ３）から得られた特徴的な熱重量分析（上）およびＴＧＭＳ（下）のスキャンの重ね合せである。
【図３７】Ｈ形ポナチニブ塩酸塩（ＶＤＳ４）から得られた特徴的な熱重量分析（上）およびＴＧＭＳ（下）のスキャンの重ね合せである。
【図３８】Ｈ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的なＦＴ−ＩＲスペクトルである。縦軸にパーセント透過率（％）、横軸に波数（ｃｍ−１）が示されている。Ａ形出発物質は紫色、Ｈ形（ＶＤＳ３）は赤色で示されている。
【図３９】Ｈ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的なＦＴ−ＩＲスペクトルである。縦軸にパーセント透過率（％）、横軸に波数（ｃｍ−１）が示されている。Ａ形出発物質が紫色、Ｈ形（ＶＤＳ４）が赤色で示されている。
【図４０】Ｈ形ポナチニブ塩酸塩（ＶＤＳ４）から得られた特徴的なＨＰＬＣスペクトルである。縦軸に吸光度単位（ｍＡＵ）、横軸に時間（分）が示されている。
【図４１】図１で識別される各固体形の特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの重ね合せであり、縦軸は相対強度（カウント数）であり、横軸は２シータ（角度）を表す。この図の固体形および溶媒は下から上に向かって以下の通りである：出発物質ポナチニブＨＣｌ（ＨＣｌ１）（Ａ形）、ＨＣｌ２形（ＱＳＡ１２．１、溶媒：水）（Ｂ形）、ＨＣｌ２ｂ形（ＱＳＡ２１．１、溶媒：水）（Ｃ形）、ＨＣｌ３クラス形（ＧＲＰ１２．１、溶媒：トルエン）（Ｄ形）、混合物ＨＣｌ１＋ＨＣｌ４（ＧＲＰ１．１、溶媒：ヘキサフルオロベンゼン）（Ｅ形）、ＨＣｌ５形（ＶＤＳ２８．１、溶媒：酢酸ブチル）（Ｆ形）、ＨＣｌ５ｂ形（乾燥後のＶＤＳ２８．２、溶媒：酢酸ブチル）（Ｇ形）およびＨＣｌ６クラス（ＶＤＳ６．１、溶媒：メタノール）（Ｈ形）。
【図４２】（上から下、左から右に向かって）：ＨＣｌ６クラス（ＶＤＳ６．１、ｖｄｓ０５０．０ｃ：Ｅ１）、ＨＣｌ５形（ＶＤＳ２８．１、ｖｄｓ０５．０ｃ：Ｂ３）、ＨＣｌ５ｂ形（ＶＤＳ２８．２、ｖｄｓ０５．１ｃ：Ｂ６）、混合物ＨＣｌ１＋ＨＣｌ４（ＧＲＰ１．１、ｇｒｐ０２．０ｃ：Ａ１）、ＨＣｌ３クラス形（ＧＲＰ１２．１、ｇｒｐ０２．１ｃ：Ｌ１）、ＨＣｌ２形（ＱＳＡ１２．１、ｑｓａ００．１ｃ：Ａ２）およびＨＣｌ２ｂ形（ＱＳＡ２１．１、ｑｓａ００．１ｃ：Ｊ２）の代表的なデジタル画像を示す図である。
【図４３】Ｊ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。縦軸に相対強度（カウント数で表示）、横軸に角度（２θ）が示されている。
【図４４】Ｋ形ポナチニブ塩酸塩から得られた特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。縦軸に相対強度（カウント数で表示）、横軸に角度（２θ）が示されている。
【図４５】Ａ形ポナチニブ塩酸塩（下のパターン）および非晶形ポナチニブ塩酸塩（上のパターン）（溶媒：２，２，２−トリフルロエタノール（ｔｒｉｆｌｕｒｏｅｔｈａｎｏｌ））の特徴的なＸＲＰＤパターンを示す図であり、縦軸が相対強度（カウント数）、横軸が２シータ（角度）を表す。
【図４６】非晶形３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド一塩酸塩の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。この非晶形の融点に相当する２５９．４℃をピークとする強い吸熱事象が観察された。縦軸が熱流量［ｍＷ］を表し、横軸が温度（℃）を表す。
【図４７】Ｈ形ポナチニブ塩酸塩（ＶＤＳ４）から得られた特徴的なＨＰＬＣスペクトルである。縦軸に吸光度単位（ｍＡＵ）、横軸に時間（分）が示されている。縦軸に吸光度単位（ｍＡＵ）、横軸に時間（分）が示されている。
【図４８】Ａ形〜Ｊ形として識別される多形および擬似多形を含むポナチニブの固体形をまとめた表である。
【図４９】Ａ形〜Ｊ形として識別されるポナチニブの多形および擬似多形の出現率、晶析方法、物理的形態、吸熱および純度をまとめた表である。
【図５０】単結晶Ｘ線解析によって決定されたＡ形ポナチニブ遊離塩基結晶（無水物）の分子構造および付番スキームを示す図である。
【図５１】Ａ形ポナチニブ遊離塩基結晶（無水物）のシミュレートしたＸＲＰＤパターンおよび実験的に得られたＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図５２】ポナチニブ遊離塩基のＡ形結晶（無水物）から得られた特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のスキャンである。縦軸に熱流量［ｍＷ］、横軸に温度（℃）が示されている。
【図５３】単結晶Ｘ線解析によって決定されたＢクラスポナチニブ／１，４−ジオキサン（１：１）溶媒和物（Ｂ形）の分子構造および付番スキームを示す図である。
【図５４】Ｂクラスポナチニブ／１，４−ジオキサン（１：１）溶媒和物（Ｂ形）のシミュレートしたＸＲＰＤパターンである。
【図５５】単結晶Ｘ線解析によって決定されたＢクラスポナチニブ／ペルフルオロベンゼン（１：１）溶媒和物（Ｂ形）の分子構造および付番スキームを示す図である。
【図５６】Ｂクラスポナチニブ／ペルフルオロベンゼン（１：１）溶媒和物（Ｂ形）のシミュレートしたＸＲＰＤパターンおよび実験的に得られたＸＲＰＤパターンである。
【図５７】Ｂ形ポナチニブ／２−メチルＴＨＦ（１：０．４）溶媒和物（上のパターン）；Ｂ形ポナチニブ／シクロヘキサノン（１：１）溶媒和物（中央のパターン）；およびＡ形（下のパターン）のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図５８】Ｂクラス１：１ポナチニブ／シクロヘキサノン溶媒和物（ＱＳＡ７．１）から得られた特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のスキャンである。縦軸に熱流量［ｍＷ］、横軸に温度（℃）が示されている。
【図５９】Ｂクラス１：１ポナチニブ／シクロヘキサノン溶媒和物（ＱＳＡ７．１）の特徴的なＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムの重ね合せである。
【図６０】Ｂクラス１：０．４ポナチニブ／２−メチルＴＨＦ溶媒和物（ＧＥＮ８．１）から得られた特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のスキャンである。縦軸に熱流量［ｍＷ］、横軸に温度（℃）が示されている。
【図６１】Ｂクラス１：０．４ポナチニブ／２−メチルＴＨＦ溶媒和物（ＧＥＮ８．１）の特徴的なＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムの重ね合せである。
【図６２】低結晶性Ｃ形ポナチニブ（ＧＥＮ３．１）から得られた特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のスキャンである。縦軸に熱流量［ｍＷ］、横軸に温度（℃）が示されている。
【図６３】低結晶性Ｃ形ポナチニブ（ＧＥＮ３．１）の特徴的なＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムの重ね合せである。
【図６４】低結晶性Ｃ形ポナチニブ（ＧＥＮ３．１）（上のパターン）およびＡ形（下のパターン）のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図６５】Ｄ形ポナチニブ（ＧＥＮ５．１Ｒ１）から得られた特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のスキャンである。縦軸に熱流量［ｍＷ］、横軸に温度（℃）が示されている。
【図６６】Ｄ形ポナチニブ（ＧＥＮ５．１Ｒ１）の特徴的なＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムの重ね合せである。
【図６７】Ｄ形ポナチニブ（中央のパターン）およびＡ形（下のパターン）のＸＲＰＤパターンを示す図である。このほか、Ｂクラスポナチニブ溶媒和物とＤ形ポナチニブ混合物（上のパターン）のＸＲＰＤパターンが示されている。
【図６８】Ｅクラスポナチニブ／ＴＨＦ１：１溶媒和物（ＧＥＮ７．１）から得られた特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のスキャンである。縦軸に熱流量［ｍＷ］、横軸に温度（℃）が示されている。
【図６９】Ｅクラスポナチニブ／ＴＨＦ１：１溶媒和物（ＧＥＮ７．１）の特徴的なＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムの重ね合せである。
【図７０】Ｅクラスポナチニブ／ＴＨＦ１：１溶媒和物（ＧＥＮ７．１）（上のパターン）；Ｅクラスポナチニブ／クロロホルム溶媒和物（ＳＬＰ３．１）（中央のパターン）；およびＡ形（下のパターン）のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図７１】Ｆ形ポナチニブ（ＡＳ１６．２）の特徴的なＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムの重ね合せである。
【図７２】Ｈ形（ＶＬＤ１、ストック由来の乾燥固体）から得られた特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のスキャンである。縦軸に熱流量［ｍＷ］、横軸に温度（℃）が示されている。
【図７３】Ｈ形（ＶＬＤ１、ストック由来の乾燥固体）の特徴的なＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムの重ね合せである。
【図７４】以下の一連のＸＲＰＤパターンを示す図である：プロット１はＨ形（ＶＬＤ２実験、２週間および乾燥後）である；プロット２はＨ形（ＶＬＤ１実験、２週間および乾燥後）である；プロット３はＨ形（ＶＬＤ１実験、ＤＶＳ後のストック由来の乾燥固体）である；プロット４はＨ形（ＶＬＤ１、ストック由来の乾燥固体）である；プロット５はＨ形（ＶＬＤ１９）である；一番下のプロットはＡ形のＸＲＰＤである。
【図７５】Ｈ形ポナチニブから得られた特徴的なＦＴ−ＩＲスペクトルとＡ形で得られたＦＴ−ＩＲスペクトルとを重ね合せた図である。縦軸にパーセント透過率（％）、横軸に波数（ｃｍ−１）が示されている。
【図７６】Ｈ形ポナチニブから得られた特徴的なＦＴ−ＩＲスペクトルとＡ形で得られたＦＴ−ＩＲスペクトルの波長１７５０〜６００ｎｍの領域を重ね合せた図である。縦軸にパーセント透過率（％）、横軸に波数（ｃｍ−１）が示されている。
【図７７】Ｉ形（ＧＥＮ９．１）から得られた特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のスキャンである。縦軸に熱流量［ｍＷ］、横軸に温度（℃）が示されている。
【図７８】Ｉ形（ＧＥＮ９．１）の特徴的なＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムの重ね合せである。
【図７９】ポナチニブＩ形（上のパターン）とＡ形（下のパターン）とを重ね合せたＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図８０】以下のＸＲＰＤパターンの重ね合せを示す図である：プロット６はＡ形（ＶＤＳ２、安定性試験の後）のＸＲＰＤパターンである；プロット７はＪ形（ＶＤＳ２）のＸＲＰＤパターンである；プロット８はＪ形（スクリーニングＳ１００１０ＡのＶＤＳ１０）のＸＲＰＤパターンである；プロット９はＡ形ポナチニブの別のＸＲＰＤパターンである。
【図８１】Ａ形で得られたＦＴ−ＩＲスペクトルと重ね合せたＪ形から得られた特徴的なＦＴ−ＩＲスペクトルを示す図である。縦軸にパーセント透過率（％）、横軸に波数（ｃｍ−１）が示されている。
【図８２】Ｊ形から得られた特徴的なＦＴ−ＩＲスペクトルとＡ形で得られたＦＴ−ＩＲスペクトルの波長１７５０〜６００ｎｍの領域を重ね合せて示した図である。縦軸にパーセント透過率（％）、横軸に波数（ｃｍ−１）が示されている。
【図８３】選択されたポナチニブ遊離塩基多形（下から上に向かって）：Ａ形（ＳＭ）；Ｂクラス（ＱＳＡＳ７．１）；Ｃ形、低結晶性（ＧＥＮ３．１）；Ｄ形（ＧＥＮ５．１）；Ｅクラス（ＳＬＰ３．１）；Ｆ形（ＳＬＰ１０．１）；Ｇ形（ＡＳ１９．１）；Ｈ形（ＶＤＬ１９．１）；Ｉ形、低結晶性（ＧＥＮ９．１）；およびＪ形、低結晶性（ＶＤＳ１０．１）で得られたＸＲＰＤの結果を重ね合せて示した図である。
【図８４】遊離塩基出発物質のＸＲＰＤパターンの重ね合せを示す図であり、この２つのパターンは２種類のバッチ（Ｆ０９−０５５７５：下のパターン；およびＦ０９−０５５７６：上のパターン）を表している。
【図８５】ポナチニブ遊離塩基出発物質のバッチＦ０９−０５５７５で得られた特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のスキャンである。縦軸に熱流量［ｍＷ］、横軸に温度（℃）が示されている。
【図８６】ポナチニブ遊離塩基出発物質のバッチＦ０９−０５５７６で得られた特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のスキャンである。縦軸に熱流量［ｍＷ］、横軸に温度（℃）が示されている。
【図８７】ポナチニブ遊離塩基出発物質のバッチＦ０９−０５５７５の特徴的なＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムの重ね合せである。
【図８８】ポナチニブ遊離塩基出発物質のバッチＦ０９−０５５７６の特徴的なＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムの重ね合せである。
【図８９】数種類のポナチニブ固体形の物理的安定性をまとめた表である。
【図９０】選択された遊離塩基形のスケールアップ実験の結果をまとめた表である。
【図９１】１２０ｍｇスケールで再現したポナチニブ遊離塩基形の各種特性評価をまとめた表である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドおよび３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド一塩酸塩がともに様々な固体の結晶形で得られ得ることが明らかになった。
【００２５】
「結晶形」、「多形体」または「多形」という用語は本明細書では互換的に使用され得るものであり、熱力学的安定性、物理パラメータ、Ｘ線構造、ＤＳＣおよび調製工程などのある特定の物理的特性によって決定されるポナチニブもしくはポナチニブ塩酸塩の非晶形またはポナチニブもしくはポナチニブ塩酸塩のその他の形態（１つもしくは複数）と異なるポナチニブまたはポナチニブ塩酸塩の結晶形を指す。
【００２６】
多形性が古典的には、ある化合物が２種類以上の異なる結晶種（化学構造は同じであるが物理化学的特性が全く異なる）に晶析する能力を指すのに対して、「擬似多形性」という用語は通常、溶媒和物および水和物の結晶形に適用される。しかし、本開示の目的のために、真の多形も擬似多形（すなわち、水和物および溶媒和物）もともに「結晶形」および「多形体」という用語の範囲内に含める。さらに、「非晶形」は不規則な固体を指す。
【００２７】
特定の結晶形の異なる試料ではＸＲＰＤの主要ピークが同じになり得るが、微小ピークに関してＸＲＰＤのパターンに差がみられる場合があることに留意するべきである。ＸＲＰＤに関して、「約」という用語は、ＸＲＰＤの最大値（２シータの角度で表される）に関して使用される場合は一般に、所与の値の０．３度２シータ以内を意味する。あるいは、「約」という用語は、当業者が許容される標準誤差の範囲内に収まると見なす値を意味し得る（この文脈を含めたあらゆる文脈において）。本明細書で使用される「単離された」および「実質的に純粋な」という用語は、選択された物質中に存在する他の固体形（１つまたは複数）の合計に対して、約５０％超の結晶性ポナチニブまたはポナチニブ塩酸塩が、同定された結晶形で存在する（当該技術分野の方法によって決定することができる）ことを意味する。
【００２８】
定義および略号
溶媒の略号：
・ＤＣＭ：ジクロロメタン
・ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
・ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
・ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
・ＴＦＥ：２，２，２−トリフルオロエタノール
・ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
・２−メチルＴＨＦ：２−メチルテトラヒドロフラン
・ＥｔＯＨ：エタノール
・ＭｅＯＨ：メタノール
その他の略号（アルファベット順）：
・Ａｍ：非晶形
・ＡＰＩ：医薬品有効成分
・ＡＳ：貧溶媒
・ＣＩ：対イオン
・ＤＳＣ：示差走査熱量測定
・ＤＶＳ：動的蒸気収着
・ＧＲＰ：粉砕実験のＩＤ
・ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
・ＨＴ−ＸＲＰＤ：ハイスループット粉末Ｘ線回折
・ＨＲ−ＸＲＰＤ：高分解能粉末Ｘ線回折
・ＬＣ：低結晶性物質
・ＭＳ：質量分光測定
・ＰＳＭ：冷却／蒸発晶析実験のＩＤ
・ＳＡＳ：溶解度評価
・ＳＤＴＡ：単一の示差熱分析
・Ｓ：溶媒
・ＳＭ：出発物質
・ＴＧＡ：熱重量分析
・ＴＧＭＳ：質量分光測定と組み合わせた熱重量分析
・ＶＤＬ：液体中への蒸気拡散実験のＩＤ
・ＶＤＳ：固体上への蒸気拡散実験のＩＤ
・ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
【００２９】
分析方法
粉末Ｘ線回折
Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔ２ハイスループットＸＲＰＤ一式を用いてＸＲＰＤパターンを得た。Ｈｉ−Ｓｔａｒ面積検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＧＡＤＤＳ回折計にプレートを載せた。長いｄ間隔にはベヘン酸銀を用いて、また短いｄ間隔にはコランダムを用いてＸＲＰＤプラットフォームを較正した。
【００３０】
ＸＲＰＤパターンのうち最も特徴が表れやすい部分である１．５°〜４１．５°の２θ領域に単色ＣｕＫα線を用いて室温にてデータ収集を実施した。各フレームの露出時間を９０秒として２種類の２θの範囲（第一のフレームでは１．５°≦２θ≦２１．５°、第二のフレームでは１９．５°≦２θ≦４１．５°）で各ウェルの回折パターンを収集した。ＸＲＰＤパターンにはバックグラウンドの減算も曲線の平滑化も施さなかった。ＸＲＰＤ解析時に使用した担体物質はＸ線を透過させるものであり、バックグラウンドの生成はごくわずかであった。
【００３１】
熱分析
熱流束ＤＳＣ８２２ｅ機器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で記録したＤＳＣサーモグラムから融解特性を把握した。インジウムの小片（ｍ．ｐ．＝１５６．６℃；ΔＨｆ＝２８．４５Ｊ／ｇ）を用いてＤＳＣ８２２ｅの温度およびエンタルピーを較正した。試料を４０μｌの標準アルミニウムパン中に密封し、小さい穴を開け、ＤＳＣ中、加熱速度１０℃／分で２５℃から３００℃に加熱した。測定中、乾燥Ｎ２ガスを流速５０ｍｌ／分で用いてＤＳＣ機器をパージした。
【００３２】
ＴＧＡ／ＳＤＴＡにより各種結晶試料からの溶媒または水減少による質量減少を測定した。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ機器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で加熱中に試料の重量をモニターして重量対温度曲線を得た。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅはインジウムおよびアルミニウムを用いて温度を較正した。１００μｌのアルミニウム製るつぼに試料を量り取って密封した。密封したものに小さい穴を開け、るつぼをＴＧＡ中、加熱速度１０℃／分で２５℃から３００℃に加熱した。乾燥Ｎ２ガスをパージングに用いた。
【００３３】
ＴＧＡ試料から放出されたガスを質量分析計Ｏｍｎｉｓｔａｒ  ＧＳＤ  ３０１  Ｔ２（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  Ｖａｃｕｕｍ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で分析した。後者は０〜２００ａｍｕの範囲の質量を分析する四極子質量分析計である。
【００３４】
デジタル撮像
Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｐｈｏｔｏｓｌｉｄｅｒソフトウェアによって制御されたＰｈｉｌｉｐｓ  ＰＣＶＣ  ８４０Ｋ  ＣＣＤカメラを用いて、各ウェルプレートの全ウェルのデジタル画像を自動的に収集した。
【００３５】
プレス
圧縮試験にはＡｔｌａｓ  Ｐｏｗｅｒ  Ｐｒｅｓｓ  Ｔ２５（Ｓｐｅｃａｃ）を用いた。Ａｔｌａｓ  Ｐｏｗｅｒ  Ｔ２５は最大２５トンまで作動する電動式水圧プレスである。
【００３６】
ＨＰＬＣ分析法
ＵＶおよびＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ  ＨＰＬＣシステムを以下に示す条件に従って用いてＨＰＬＣ分析を実施した：
【表１】
2018168191.tif 000004
【００３７】
化合物の完全性をクロマトグラム中の「注入ピーク」以外の各ピークの面積および総ピーク面積から以下のように計算されるピーク面積百分率として表す：
ピーク面積％＝（ピーク面積／総面積）*１００％
【００３８】
目的とする化合物のピーク面積百分率を試料中の成分の純度の指標として用いる。
【００３９】
Ｉ．ポナチニブ一塩酸塩の多形体
ＸＲＰＤ解析からポナチニブ塩酸塩の多形体が計１１種類発見された。この１１種類の新規な多形体を本明細書ではそれぞれ、ＨＣｌ１（本明細書では「Ａ形」とも呼ばれる）、ＨＣｌ２（本明細書では「Ｂ形」とも呼ばれる）、ＨＣｌ２ｂ（本明細書では「Ｃ形」とも呼ばれる）、ＨＣｌ３クラス（本明細書では「Ｄ形」とも呼ばれる）、ＨＣｌ１＋ＨＣｌ４混合物（本明細書では「Ｅ形」とも呼ばれる）、ＨＣｌ５クラスまたは単にＨＣｌ５（本明細書では「Ｆ形」とも呼ばれる）、ＨＣｌ５ｂまたはＨＣｌ５脱溶媒和物（本明細書では「Ｇ形」とも呼ばれる）、ＨＣｌ６クラス（本明細書では「Ｈ形」とも呼ばれる）、ＨＣｌ６脱溶媒和物（本明細書では「Ｉ形」とも呼ばれる）、ＨＣｌ７（本明細書では「Ｊ形」とも呼ばれる）およびＨＣｌ８（本明細書では「Ｋ形」とも呼ばれる）と呼ぶ。これら１１種類の多形体の性状または起源を図１に示す。さらにこのほか、参照される多形体の特定の特徴を図２に示す。例えば、Ａ形はポナチニブ塩酸塩の無水物であることに加えて、単結晶として得られたことが示されている。
【００４０】
一般に、結晶形のポナチニブ塩酸塩には、非晶形のポナチニブ塩酸塩に比べて固形剤形の市販製剤に有利な物理的特性（高い安定性など）がある。結晶性ポナチニブ塩酸塩と非晶形ポナチニブ塩酸塩との違いは、本明細書に開示されるポナチニブ塩酸塩の個々の結晶形を識別するのに用いられる同じ種類の物理化学的データ（例えば、ＤＳＣ、ＸＲＰＤ、熱分析）から容易にわかる。
【００４１】
次に、上の方法論を参照しながら、発見された３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド一塩酸塩の多形それぞれに注目する。
【００４２】
Ａ形（ＨＣｌ１）の特徴：
無水物のＨＣｌ１（出発物質と同じ結晶形）は発見された結晶形の主要なものであった。ポナチニブ塩酸塩の化学構造は、核磁気共鳴分光測定（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）ならびに単結晶Ｘ線結晶構造解析と、元素および塩化物分析、フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光測定ならびに紫外（ＵＶ）分光測定法から得られた確証的データとを組み合わせることによって明確に確認されている。好ましいポナチニブ塩酸塩の固体形は無水結晶性ＨＣｌ−１固体形、すなわちＡ形である。
【００４３】
図３に関して、ポナチニブＨＣｌの試料、ＡＳＩバッチ１１００２０およびＣＧＡＭバッチＦ０８−０６０５７を粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）により分析した。各場合において、ＤＶＳ湿度循環の前後に物質を分析した。ハイスループットＸＲＰＤ回折計を用いてＸＲＰＤパターンを得た。ＸＲＰＤパターンのうち最も特徴が表れやすい部分である１．５°〜４１．５°の２θ領域に単色ＣｕＫα線を用いて室温にてデータ収集を実施した。各フレームの露出時間を９０秒として２種類の２θの範囲（第一のフレームでは１．５°≦２θ≦２１．５°、第二のフレームでは１９．５°≦２θ≦４１．５°）で各ウェルの回折パターンを収集した。ＸＲＰＤパターンにはバックグラウンドの減算も曲線の平滑化も施さなかった。図３は、これらの物質それぞれのＨＣｌ−１固体形における粉末Ｘ線回折パターンを示している。この粉末パターンは、ＨＣｌ−１形の単結晶Ｘ線回折実験でシミュレートされた粉末パターンと一致している。ＤＶＳ湿度循環実験の前後に得られたＸＲＰＤデータから、湿度循環後にもＨＣｌ−１の固体形が維持されていることがわかる。図３に示されるＡ形のＸＲＰＤパターンには、角度２シータ（２θ）に以下のピーク：５．９；７．１；１０．０；１２．５；１６．４；１９．３；２１．８；２３．８；および２６．１のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ａ形のＸＲＰＤパターンは２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。「約」という用語は、この形および本開示で言及される他のすべての形について挙げられる各ピークに適用される。
【００４４】
図４は、ＸＲＰＤよりも詳細にみえるＡ形のポナチニブ塩酸塩に特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。図４に示されるＡ形のＸＲＰＤパターンは、以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：５．９；７．１；１０．０；１２．５；１３．６；１４．１；１５．０；１６．４；１７．７；１８．６；１９．３；２０．４；２１．８；２２．３；２３．８；２４．９；２６．１；２７．０；２８．４；３０．３；３１．７；および３５．１のうちの少なくとも１つまたは複数を示している。ある特定の実施形態では、Ａ形は、次の２シータ（２θ）のピーク：１２．５；１９．３；２３．８；および２６．１のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ａ形のＸＲＰＤパターンは２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。
【００４５】
ＨＣｌ−１を用いた示差蒸気収着（ＤＶＳ）実験では、２５℃の一定温度、１段階当たり６０分の保持時間で相対湿度を４５％から９５％（収着）、０％（脱着）にして４５％（収着）に戻すように循環させた。ポナチニブＨＣｌ  ＣＧＡＭバッチＦ０８−０６０５０７で実施したこのＤＶＳ実験の結果は湿度９５％で１．１％の水取込み率を示し、ポナチニブＨＣｌ  ＡＳＩバッチ１１００２０は相対湿度９５％で１．４％の水取込み率を示した。この水取込み率は湿度の低い方に循環させても可逆的であった。これらの結果はＨＣｌ−１が吸湿性化合物ではないことを示している。このほか、ＤＶＳ実験の前後に粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析によって湿度循環のＨＣｌ−１に対する影響を評価した。ＸＲＰＤデータから、湿度循環はこの物質の固体形に全く影響を及ぼさず、この物質がＨＣｌ−１固体形を保つことが明らかになった。
【００４６】
図５に関して、ＨＣｌ−１固体形でのポナチニブＨＣｌの融点を示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により決定した。ポナチニブＨＣｌの試料、ＡＳＩバッチ１１００２０を小さい穴を開けたるつぼ中、乾燥Ｎ２ガスパージを用いて、加熱速度１０℃／分、２５℃〜３００℃の温度範囲で分析した。Ａ形の融点に相当する２６４．１℃をピークとする強い吸熱事象が観察された。
【００４７】
図６に関して、熱重量分析（ＴＧＡ）および揮発性物質の質量分光分析と組み合わせた熱重量分析（ＴＧＭＳ）をポナチニブＨＣｌ、ＡＳＩバッチ１１００２０で実施した。小さい穴を開けたるつぼに入れた試料をＴＧＡ機器中、パージングに乾燥Ｎ２ガスを使用し、加熱速度１０℃／分で２５℃から３００℃に加熱した。ＴＧＡから放出されたガスを四極子質量分析計を用いて分析した。ＨＣｌ−１固体形のポナチニブＨＣｌ、ＡＳＩバッチ１１００２０には放出時に０．３１重量％の水および０．８５重量％のエタノールが含まれていた。ＴＧＡ／ＴＧＭＳ実験では、２５〜１３０℃および１３０〜２４０℃の温度範囲でそれぞれ０．２％（水）および０．６％（晶析溶媒に由来するエタノール）の質量減少が観察されることが示された。この質量減少は放出時の水およびエタノールの含有量と一致する。エタノールは水よりも高い温度で物質から放出されるが、溶媒和物としてのＨＣｌ−１固体形のポナチニブＨＣｌに起因するものではない。
【００４８】
１Ｄおよび２Ｄの複数のＮＭＲ法の組合せを用いて、Ａ形のポナチニブＨＣｌの液相ＮＭＲ研究を徹底的に実施し、１Ｈ、１９Ｆおよび１３Ｃ共鳴を完全に帰属し、それによりポナチニブＨＣｌの化学構造を確認した。重水素化ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒に溶かしたポナチニブＨＣｌ（ＡＳＩバッチ１１００２０）の試料の分析をＡＲＩＡＤ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）で実施した。５ｍｍ  ＢＢＦＯ  ｚ−勾配プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ−６００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計により温度３００ＫでＮＭＲスペクトルを取得した。全１Ｈの化学シフトの基準を２．５ｐｐｍにおけるＤＭＳＯのピークとした。図７にはＤＭＳＯ−ｄ６中のＡ形ポナチニブＨＣｌの１Ｄ１Ｈ−ＮＭＲスペクトルが示されている。１Ｈ共鳴３２ａはポナチニブＨＣｌのプロトン化ピペラジン部分から生じるものである。１Ｈスペクトル（図７）および１３Ｃスペクトル（図９）の両方にみられるＥｔＯＨ共鳴は、ポナチニブＨＣｌ中に存在する残りのＥｔＯＨから生じるものである。図８はＤＭＳＯ−ｄ６中のＡ形ポナチニブＨＣｌの１Ｄ１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを示しており、５７．９４ｐｐｍに特徴的な化学シフトがみられる。図９はＤＭＳＯ−ｄ６中のＡ形ポナチニブＨＣｌの１Ｄ１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００４９】
１Ηおよび１３Ｃ−ＮＭＲ実験から得られたＡ形ポナチニブ一塩酸塩の重要な化学シフトデータを表１にまとめる。シグナルの数および相対強度（ｉｎｔｅｇｒａｌｓ）からＡ形ポナチニブＨＣｌの構造中のプロトンおよび炭素の数が確認される。これらの化学シフトデータはすぐ下に示す原子の付番スキームに従って報告される。
【化３】
2018168191.tif 000005
【００５０】
【表２】
2018168191.tif 000006
【００５１】
図１０に関して、それぞれ陽イオンエレクトロスプレーモードで作動するＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｅｇａｎ  Ｅｘａｃｔｉｖｅ精密質量分析計およびＬＴＱ  ＸＬ  イオントラップ質量分析計を用いて、Ａ形ポナチニブＨＣｌの質量スペクトル実験および衝突活性化ＭＳ２フラグメンテーションを実施した。アセトニトリルに溶かしたＡ形ポナチニブＨＣｌ（ＡＳＩバッチ１１００２０）の試料をシリンジポンプによる注入によって質量分析計に導入した。Ｅｘａｃｔｉｖｅ質量分析計をフルスキャンモードで用いてポナチニブＨＣｌの精密質量を得た。この注入実験で観測された質量はｍ／ｚ５３３．２２６９（ＭＨ＋）であり、計算精密質量が５３３．２２７１（ＭＨ＋）で質量差は０．２ｍｍｕ（Δｐｐｍが−０．３８）である（図１０、上段）。Ｅｘａｃｔｉｖｅ質量分析計によるポナチニブＨＣｌのフラグメンテーションスペクトルが図１０に示されており、これにはｍ／ｚ５３３．２２６９（ポナチニブＨＣｌの分子イオン）由来の生成イオンおよび一緒に溶出した他のすべての化合物由来のイオンが含まれている。
【００５２】
図１１はＬＴＱ  ＸＬイオントラップ質量分析計で得られたＭＳフラグメンテーションのデータを示している。図１１（Ａ）は注入時の試料のｍ／ｚ５３３（ＭＨ＋）のフルスキャンＭＳを示している。図１１（Ｂ）（ＭＳ２スキャン）は選択された質量ｍ／ｚ５３３のフラグメントスペクトルを示している。図１１（Ｃ）および図１１（Ｄ）はそれぞれｍ／ｚ４３３および２６０由来の生成イオンを示しており、イオンｍ／ｚ４３３および２６０それ自体はｍ／ｚ５３３由来の最初の生成イオン（分子イオン）である。
【００５３】
単結晶Ｘ線回折解析を用いてＡ形ポナチニブ塩酸塩の結晶構造を決定した。液体中への蒸気拡散晶析法にポナチニブＨＣｌ  ＣＧＡＭバッチＦ０８−０６０５７を用いて無水物ＨＣｌ−１形のポナチニブＨＣｌの単結晶を得た。溶媒のメタノールを貧溶媒の酢酸エチルとともに用いて得られた単結晶を単結晶Ｘ線回折により分析した。これまでの実験から、この形の結晶がよく回折し、図１２に示されるポナチニブＨＣｌの構造の解明が導かれることがわかっており、その結晶学的パラメータを表２にまとめた。ピペラジンの末端窒素はポナチニブＨＣｌのプロトン化部位であり、既に記載されているポナチニブＨＣｌのＮＭＲ分析と一致している。結晶構造内には塩化物対イオンがプロトン化部位にすぐ隣接して存在する。この構造解析に基づいて、Ａ形が無水形であると判断した。
【００５４】
【表３】
2018168191.tif 000007
【００５５】
Ａ形ポナチニブＨＣｌ、ＡＳＩバッチ１１００２０の減衰全反射（ＡＴＲ）ＦＴ−ＩＲスペクトルを図１３に示す。図１３に示されるＦＴ−ＩＲに基づく選択したポナチニブＨＣｌのＩＲバンド帰属を表３にまとめる。
【００５６】
【表４】
2018168191.tif 000008
【００５７】
ＦＴ−ＩＲでは官能基領域が４０００〜１３００ｃｍ−１にわたってみられる。３３００〜２８００ｃｍ−１の領域（領域Ａ）には、水素原子と他の一部の原子との間の伸縮振動、おそらくアミドＮ−Ｈ伸縮振動、芳香族Ｃ−Ｈ伸縮振動（イミダゾ−ピリダジン複素環およびフェニル基に由来する）および脂肪族Ｃ−Ｈ伸縮振動（メチル基とメチレン基における）から生じたと思われる複数の重複する吸収バンドがみられ、すべてポナチニブＨＣｌの構造内に存在するものである。２１００〜２２６０ｃｍ−１（領域Ｂ）にみられる弱いバンドは三重Ｃ−Ｃ結合の伸縮振動によるものである。１６４０〜１６９０ｃｍ−１の範囲にはアミドＣ＝Ｏ伸縮振動（アミド１）による中程度の強さのバンドが予想され、このバンドは１６６９．８ｃｍ−１（領域Ｃ）に観測されるものであると思われる。強いバンドが２つ観測される１５００〜１５６０ｃｍ−１の範囲には第二級アミドＮ−Ｈ変角振動による吸収バンド（アミド２）がある（領域Ｄ）。１３００〜１６００ｃｍ−１の範囲に観測される弱いバンドないし中程度のバンドは（ヘテロ）芳香族の共鳴安定化した二重Ｃ−Ｃ結合および二重Ｃ−Ｎ結合（環伸縮振動）ならびにＣ−Ｈ変角振動（メチル基およびメチレン基に由来する）によるものである（領域Ｅ）。特に１３１４．９ｃｍ−１における強いバンドを含め複数のバンドが観測される１２５０〜１３３５ｃｍ−１の範囲および１２５０〜１０２０ｃｍ−１の範囲には、それぞれ芳香族および脂肪族アミンＣ−Ｎ伸縮振動のバンドが予想される（領域Ｆ、Ｇ）。１３００〜９１０ｃｍ−１のフィンガープリント領域は１１２２．６ｃｍ−１における強く広いバンドと複合したものであり（領域Ｈ）、Ｃ−Ｆ伸縮振動によるものと思われる。芳香族領域９１０〜６５０ｃｍ−１の吸収バンドは主としてヘテロ芳香環Ｃ−Ｈ結合の面外変角振動によるものであり、化合物のヘテロ芳香族性を示している（領域Ｉ）。ここに挙げたＦＴ−ＩＲスペクトルのデータは、提唱されるＡ形ポナチニブ塩酸塩の構造を裏付けるものである。
【００５８】
Ａ形の純度を明らかにする実験を実施した。図１４に関して、Ａ形ポナチニブ塩酸塩の純度は９９．８１６０％（面積パーセント）であることが明らかになった。
【００５９】
Ｂ形（ＨＣｌ２）の特徴：
ＴＦＥ／水における溶解度評価からＨＣｌ２形が得られ、特定の試料をＸＲＰＤで再び測定して確認したところ、測定プレートを周囲条件下で保管してから１日後にＨＣｌ２ｂ形に転換した。ＨＣｌ２はこのほか、本明細書に記載される第２段階で実施した実験で水性溶媒系（水およびＭｅＯＨ／水）から得られ、同じく周囲条件下で保管中にＨＣｌ２ｂ形に転換した（図２の概要を参照されたい）。
【００６０】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によりＢ形を解析した。図１５は（下から上に向かって）：出発物質（Ａ形）、ＨＣｌ２形（Ｂ形）（ＱＳＡ１２．１、溶媒：水）およびＨＣｌ２ｂ形（Ｃ形）（ＱＳＡ１２．２、周囲条件下で数日後に再測定したもの）のＸＲＰＤパターンを示している。図１５に示されるＸＲＰＤパターンでは、Ｂ形に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：３．１；６．５；１２．４；１３．８；１５．４；１６．２；１７．４；１８．０；２０．４；２３．２；２４．４；２６．１；および２６．９のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。参照用に、図１５に示されるＸＲＰＤパターンでは、Ｃ形に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：６．５；１２．４；１３．８；１７．４；１８．０；２０．６；２２．０；２３．０；２５．５；２６．５；および２７．４のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｂ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：１３．８；１５．４；１７．４；１８．０；２６．１；および２６．９のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。このような実施形態では、Ｂ形およびＣ形のＸＲＰＤパターンは２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。
【００６１】
Ｂ形の純度を明らかにする実験を実施した。図１５に関して、Ｂ形ポナチニブ塩酸塩の純度は９９．７５３５％（面積パーセント）であることが明らかになった。
【００６２】
Ｃ形（ＨＣｌ２ｂ）の特徴：
Ｃ形は水和形である。ＨＣｌ２ｂ形は最初、周囲条件下で何日間にもわたる溶解度評価実験からＢ形の転換によって、またはＴＦＥ／水溶媒混合物から直接得られた。Ｃ形はこのほか、第２段階の実験で水性溶媒系（水および水／ＤＭＳＯ）から得られた（図２の概要を参照されたい）。
【００６３】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によりＣ形を解析した。図１７は（下から上に向かって）：出発物質（ＨＣｌ１）およびＨＣｌ２ｂ形（ＱＳＡ２１．１、溶媒：水）のＸＲＰＤパターンを示している。図１７に示されるＸＲＰＤパターンでは、Ｃ形に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：３．１；６．５；１２．４；１３．８；１７．４；１８．０；２０．６；２２．０；２３．０；２５．５；２６．５；２７．４；２８．４；および２９．０のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｃ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：１３．８；１７．４；１８．０；および２５．５のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｃ形のＸＲＰＤパターンは２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。
【００６４】
図１８に関して、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりＣ形ポナチニブＨＣｌの融点を決定した。試料を小さい穴を開けたるつぼ中、乾燥Ｎ２ガスパージを用いて、加熱速度１０℃／分、２５℃〜３００℃の温度範囲で分析した。Ｔｐｅａｋ＝１２２．９℃、Ｔｐｅａｋ＝１５８．２℃およびＴｐｅａｋ＝２５６．２℃で強い吸熱事象がみられた。
【００６５】
図１９はＱＳＡ２１．１のＴＧＡおよびＳＤＴＧＡサーモグラムを示している。図２０は実験ＱＳＡ２１．１のＣ形のＴＧＭＳサーモグラムを示している。４０℃〜１４０℃の温度区間で４．３％の質量減少（水）が観察される。ＡＰＩ：水の比は１：１．４と評価された。
【００６６】
Ｃ形の純度を明らかにする実験を実施した。図２１に関して、Ｃ形ポナチニブ塩酸塩の純度は９９．７８５０％（面積パーセント）であることが明らかになった。
【００６７】
Ｄ形（ＨＣｌ３クラス）の特徴：
ＨＣｌ３クラスは図２の概要からかわるように、ほとんどがＭｅＯＨ／アセトニトリル混合物を除いて芳香族溶媒から得られたものである。Ｄ形はトルエンでの冷却−蒸気晶析法を用いた１２０ｍｇスケールで良好に再現された。
【００６８】
熱分析に基づいて、Ｄ形の代表的な試料をトルエン溶媒和形（ＡＰ：トルエン  １：０．５）と命名した。この形は１９９．５℃で脱溶媒和して再結晶化し、２５７．６℃（ほぼＡ形の融点に相当する）で２回目の融解が観察された。ＨＣｌ３クラスはやや吸湿性であり、９５％ＲＨでの水質量取込み率が２．５％である。この過程は物理的安定性および試料の外観に関して可逆的であった。
【００６９】
ＨＣｌ３クラスの試料は周囲条件下で８か月保管した後およびＤＶＳ循環の後でも物理的に安定であることがわかった。しかし、湿度室（４０℃／７５％ＲＨ）中では、ＨＣｌ３クラスの試料は１週間後にＨＣｌ１に転換した。
【００７０】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によりＤ形を解析した。図２２は、（下から上に向かって）：ＨＣｌ１（ＡＰ２４５３４ＨＣｌ塩出発物質）、ＨＣｌ３クラス（ＰＳＭ１７、溶媒：トルエン）、ＨＣｌ３（ＰＳＭ１、溶媒：トルエン）、ＨＣｌ１＋ＨＣｌ３（４０℃／７５％ＲＨで１週間後のＰＳＭ１）およびＨＣｌ３（ＤＶＳ後のＰＳＭ１）のＸＲＰＤを重ね合せたＸＲＰＤパターンを示している。図２２に示されるＸＲＰＤパターンでは、ＨＣｌ３に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：８．２；１０．１；１０．９；１４．９；１６．０；１６．３；１６．８；１７．７；１８．７；２０．２；２２．９；２４．０；２５．６；２６．７；および２８．５のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｄ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：８．２；１０．１；１４．９；および２５．６のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。図２２に示されるＸＲＰＤパターンでは、ＨＣｌ３＋ＨＣｌ１に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：６．５；７．４；１２．５；１３．６；１４．１；１６．７；１７．４；１８．０；１９．３；２０．４；２１．８；２４．０；２５．１；２６．３；および２８．０のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ３＋ＨＣｌ１は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：１２．５；１９．３；および２６．３のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｄ形のＸＲＰＤパターンは２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。
【００７１】
図２３に関して、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりＤ形ポナチニブＨＣｌ（ＰＳＭ１）の融点を決定した。試料を小さい穴を開けたるつぼ中、乾燥Ｎ２ガスパージを用いて、加熱速度１０℃／分、２５℃〜３００℃の温度範囲で分析した。Ｔｐｅａｋ＝１９９．５℃、Ｔｐｅａｋ＝２０４．１℃およびＴｐｅａｋ＝２５７．６℃で強い吸熱事象がみられた。
【００７２】
図２４に関して、Ｄ形（ＰＳＭ１）のＴＧＡおよびＳＤＴＧＡサーモグラムが示されている。１２０℃〜２２０℃の温度区間で７．７％の質量減少（トルエン、ＡＰＩ：溶媒の比は１：０．５１）が観察された。
【００７３】
図２５に関して、１７５０〜５００ｃｍ−１の領域のＦＴ−ＩＲスペクトルが示されている。これらのデータは提唱されるＤ形ポナチニブ塩酸塩の構造を裏付けるものである。さらに、このスペクトルはＡ形と比べてＤ形に固有の特徴を示している。
【００７４】
Ｄ形（ＰＳＭ１）の純度を明らかにする実験を実施した。図２６に関して、Ｄ形ポナチニブ塩酸塩の純度は９７．３６６４％（面積パーセント）であることが明らかになった。
【００７５】
Ｅ形（ＨＣｌ４＋ＨＣｌ１の混合物）の特徴：
ＨＣｌ４はヘキサフルオロベンゼンを用いた粉砕実験からＡ形との混合物としてのみ得られた（図２の概要を参照されたい）。
【００７６】
Ｅ形ポナチニブ塩酸塩は周囲条件下での保管時に物理的に安定でないことがわかった。８か月間の保管後に混合物ＨＣｌ１＋ＨＣｌ４をＸＲＰＤにより再測定したところ、Ａ形に転換していた。
【００７７】
Ｆ形（ＨＣｌ５クラス）の特徴：
ＨＣｌ５形は、本明細書に記載される酢酸ブチル中での固体上への蒸気拡散実験から得られたものである（図２の概要を参照されたい）。ＤＳＣ、循環ＤＳＣ、ＴＧＭＳ、ＦＴＩＲ、ＨＰＬＣおよびＤＶＳによりＨＣｌ５クラスを特性評価した。短期間の保管条件下（すなわち、４０℃、７５％ＲＨで１週間）での物理的安定性を検討した。ＨＣｌ５クラスの試料は、周囲条件下で８か月間保管した後もＸＲＰＤによる評価で物理的に安定であった。湿度室（４０℃／７５％ＲＨ）中で１週間経過した後、この物質は依然としてＨＣｌ５クラスであったが、ＸＲＰＤパターンにわずかな差がみられた。
【００７８】
ＤＶＳ実験では、ＨＣｌ５クラスは吸湿性が高く、水質量吸着率が３７％であることがわかった。この物質はＤＶＳ実験後のＸＲＰＤからわかるように、晶析度が失われた。
【００７９】
Ｆ形は、それまでに発見された多形を同定する最初の実験と同じ条件を用いて１２０ｍｇスケールに良好にスケールアップされた。２種類のスケールアップ実験を実施し、対応するＸＲＰＤパターンから、ＨＣｌ５と同形の形であることがわかった。これらの同形の形をＨＣｌ５およびＨＣｌ５ｂとともにＨＣｌ５クラス、つまりＦ形と命名した。
【００８０】
図２７は、（下から上に向かって）：ＨＣｌ１（Ａ形出発物質）；ＨＣｌ５およびＨＣｌ５ｂ（湿式および乾式ＶＤＳ２８、溶媒：酢酸ブチル）；ＨＣｌ５クラス（ＶＤＳ１、溶媒：酢酸ブチル）、低結晶性（ＤＶＳ後のＶＤＳ１）；ＨＣｌ５クラス（ＶＤＳ２、溶媒：酢酸ブチル）；ならびにＨＣｌ５クラス（４０°、７５％ＲＨで１週間後のＶＤＳ２）のＸＲＰＤを重ね合せたＸＲＰＤパターンを示している。図２７に示されるＸＲＰＤパターンでは、ＨＣｌ５に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：６．８；９．８；１２．４；１６．２；１７．９；１９．０；２４．０；および２５．１のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ５は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：９．８；１２．４；および２５．１のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。図２７に示されるＸＲＰＤパターンでは、ＨＣｌ５クラス（一番上のパターン）に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：７．９；８．７；９．７；１１．４；１５．６；１６．５；および２５．８のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ５クラスは、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：１５．６；１６．５；２５．８のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｆ形のＸＲＰＤパターンは２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。
【００８１】
図２８に関して、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりＦ形ポナチニブＨＣｌ（ＰＳＭ１）の融点を決定した。２種類の異なる実験の試料を小さい穴を開けたるつぼ中、乾燥Ｎ２ガスパージを用いて、加熱速度１０℃／分、２５℃〜３００℃の温度範囲で分析した。一方の実験の試料（ＶＤＳ１、上段の曲線）では、Ｔｐｅａｋ＝１２０．７℃、Ｔｐｅａｋ＝１８４．３℃およびＴｐｅａｋ＝２０９．４℃で強い吸熱事象が起こることが明らかになった。もう一方の実験の試料（ＶＤＳ２、下段の曲線）では、Ｔｐｅａｋ＝１２２．１℃、Ｔｐｅａｋ＝２０９．７℃およびＴｐｅａｋ＝２５２．１℃で強い吸熱事象が起こることが明らかになった。
【００８２】
循環ＤＳＣ実験では、ＨＣｌ５クラスが脱溶媒和すると、約２１０℃で融解し「ＨＣｌ５脱溶媒和物」と命名される形に転換することがわかった。
【００８３】
図２９に関して、Ｆ形のＴＧＡ／ＳＤＴＡサーモグラム（ＶＤＳ１、上段）およびＴＧＭＳ（下段）サーモグラムが示されている。２５℃〜１６０℃の温度区間で１７．１％の質量減少（酢酸ブチル、ＡＰＩ：溶媒の比は１：１．０１）が観察された。ＴＧ−ＭＳ分析では、ＨＣｌ５クラスはＡＰＩ：酢酸ブチルの比が１：１の酢酸ブチル溶媒和物であり、約１２０℃で脱溶媒和することがわかった。図３０は、ＶＤＳ２のＦ形の対応するＴＧＡ／ＳＤＴＡ（上段）およびＴＧＭＳ（下段）サーモグラムを示している。２５℃〜１６０℃の温度区間で１６．６％の質量減少（酢酸ブチル、ＡＰＩ：溶媒の比は１：０．９８）が観察された。
【００８４】
図３１および３２に関して、１７５０〜５００ｃｍ−１の領域のＦＴ−ＩＲスペクトルが示されている。これらのデータは提唱されるＦ形ポナチニブ塩酸塩の構造を裏付けるものである。さらに、このスペクトルはＡ形と比べてＦ形に固有の特徴を示している。
【００８５】
Ｆ形（ＶＤＳ２）の純度を明らかにする実験を実施した。図３３に関して、Ｄ形ポナチニブ塩酸塩の純度は９８．２８３３％（面積パーセント）であることが明らかになった。
【００８６】
Ｇ形（ＨＣｌ５ｂ）の特徴：
Ｇ形ポナチニブ塩酸塩は、完全な真空下で３日間乾燥させてＨＣｌ５が転換することによって得られたものである。ＨＣｌ５ｂ形は、周囲条件下で８か月間保管した後でも物理的に安定であることがわかった。
【００８７】
Ｇ形の特性評価のデータはＦ形との関連で本明細書に記載されている。
【００８８】
Ｈ形（ＨＣｌ６クラス）の特徴：
ＨＣｌ６は２種類の実験、それぞれＭｅＯＨ／水およびＭｅＯＨ溶媒系での溶液中への蒸発および固体上への蒸発から得られたものである（図２の概要を参照されたい）。物質の試料採取時点に差がみられたことから、対応するＸＲＰＤパターンがわずかに異なることがわかったが、このことは、理論に束縛されるものではないが、ＨＣｌ６がおそらく同形のクラス形であることを示している。ＨＣｌ６クラスは、元のスクリーニング実験のＭｅＯＨによる固体上への蒸発実験と同じ条件を用いて、１２０ｍｇまで良好にスケールアップされた。
【００８９】
ＤＳＣ、循環ＤＳＣ、ＴＧＭＳ、ＦＴＩＲ、ＨＰＬＣおよびＤＶＳによりＨＣｌ６クラスを特性評価した。短期間の保管条件下（すなわち、４０℃、７５％ＲＨで１週間）での物理的安定性を検討した。Ｈ形の試料は、周囲条件下で８か月間保管した後もＸＲＰＤによる評価で物理的に安定であった。湿度室（４０℃／７５％ＲＨ）中で１週間経過した後、物質は依然としてＨＣｌ６クラスであったが、ＸＲＰＤにわずかな差がみられた。
【００９０】
図３４は、（下から上に向かって）：Ａ形（ポナチニブ塩酸塩出発物質）、ＨＣｌ６クラス（ＶＤＳ６、溶媒：メタノール）、ＨＣｌ６クラス（ＶＤＳ３、溶媒：メタノール）、ＨＣｌ６（ＤＶＳ後のＶＤＳ３）、ＨＣｌ６クラス（人工気候室後のＶＤＳ３）、ＨＣｌ６クラス（ＶＤＳ４、溶媒：メタノール）およびＨＣｌ６クラス（ＤＶＳ後のＶＤＳ４）のＸＲＰＤを重ね合せたＸＲＰＤパターンを示している。図３４に示されるＸＲＰＤパターンでは、ＨＣｌ６（Ａ形パターンのすぐ上）に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：５．９；８．１；９．５；１０．７；１３．４；１６．０；１７．０；２２．０；２２．８；２４．７；および２８．３のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ６は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：８．１；１０．７；１３．４；２４．７；および２８．３のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。図３４に示されるＸＲＰＤパターンでは、ＨＣｌ６クラス（一番上のパターン）に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：８．０；１０．２；１０．９；１１．８；１４．１；１５．４；１６．３；１９．９；２２．３；２３．７；２５．０；および２８．２のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ６クラスは、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：１０．２；１５．４；２３．７；２５．０のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｆ形のＸＲＰＤパターンは２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。両試料のＸＲＰＤ解析では、ＤＶＳ実施後にほぼ同じパターンが観測されることがわかったが、ＶＤＳ４のＴＧＭＳ分析では、試料中にはもはやメタノール分子が存在せず、ＨＣｌ６クラスに属する半水和形と思われるものを形成している水分子に置き換わっていることがわかった。
【００９１】
図３５に関して、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりＨ形ポナチニブＨＣｌの融点を決定した。２種類の異なる実験の試料を小さい穴を開けたるつぼ中、乾燥Ｎ２ガスパージを用いて、加熱速度１０℃／分、２５℃〜３００℃の温度範囲で分析した。一方の実験の試料（ＶＤＳ３、上段の曲線）では、Ｔｐｅａｋ＝２１９．４℃で強い吸熱事象が起こることが明らかになった。もう一方の実験（ＶＤＳ４、下段の曲線）では、Ｔｐｅａｋ＝２１９．４℃およびＴｐｅａｋ＝２５６．８℃で強い吸熱事象が起こることが明らかになった。
【００９２】
図３６に関して、Ｈ形のＴＧＡ／ＳＤＴＡサーモグラム（ＶＤＳ３、上段）およびＴＧＭＳ（ＶＤＳ３、下段）サーモグラムが示されている。３０℃〜１５０℃の温度区間で５．４％の質量減少（メタノール、ＡＰＩ：溶媒の比は１：１．０１）が観察され、１９０℃〜２２０℃の温度区間で０．３％の質量減少（メタノール、ＡＰＩ：溶媒の比は１：０．０５）が観察された。ＶＤＳ４について、対応するＨ形のＴＧＡ／ＳＤＴＡサーモグラム（上段）およびＴＧＭＳ（下段）サーモグラムが図３７に示されている。３０℃〜１５０℃の温度区間で３．３％の質量減少（メタノール、ＡＰＩ：溶媒の比は１：０．６）が観察され、１９０℃〜２２０℃の温度区間で０．７％の質量減少（メタノール、ＡＰＩ：溶媒の比は１：０．１２）が観察された。
【００９３】
図３８および３９に関して、１７５０〜５００ｃｍ−１の領域のＦＴ−ＩＲスペクトルが示されている。これらのデータは提唱されるＨ形ポナチニブ塩酸塩の構造を裏付けるものである。さらに、このスペクトルはＡ形と比べてＨ形に固有の特徴を示している。
【００９４】
Ｈ形（ＶＤＳ４）の純度を明らかにする実験を実施した。図４０に関して、Ｈ形ポナチニブ塩酸塩の純度は９７．９７９４％（面積パーセント）であることが明らかになった。
【００９５】
Ｉ形（ＨＣｌ６脱溶媒和物）の特徴：
Ｈ形の実験に関連して実施した循環ＤＳＣ実験では、ＨＣｌ６クラスが脱溶媒和すると、約２２０℃で融解する「ＨＣｌ６−脱溶媒和物」と命名される形に転換することがわかった。
【００９６】
Ｊ形（ＨＣｌ７）の特徴：
Ｊ形はポナチニブＨＣｌの五水和物であり、単結晶解析との関連で発見されたものである。Ｊ形は、三水和物と五水和物との間での競合的な水中スラリーが示す通り、確認されたなかで最も安定な水和構造である。
【００９７】
ｎ−酢酸ブチルを貧溶媒として溶媒混合物メタノール／水（２０：８０）で実施した蒸気拡散実験で適切な大きさの単結晶が得られた。晶析バイアルから大きさ約０．４５×０．２５×０．１２の平行六面体の単結晶を１つ収集し、ガラス繊維上に載せた。その結晶学的データ（θ＝２７．５°まで収集）を表４に列記する。
【００９８】
【表５】
2018168191.tif 000009
【００９９】
非対称単位は陽イオン、塩化物陰イオンおよび５つの水分子を含む（五水和物）。水分子は水素結合（Ｈ結合）を介して陰イオン、陽イオンおよび隣接する水分子と結合している。
【０１００】
親のＨ結合の配置による重要な結果は、この結晶中では両荷電原子（すなわち、ＡＰＩのプロトン化窒素と塩化物陰イオン）が複数の水分子によって架橋／分離されているということである。
【０１０１】
図４３は、Ｊ形ポナチニブ塩酸塩の特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示している。図４３に示されるＪ形のＸＲＰＤパターンは、相対強度が２０％以上の角度２シータ（２θ）のピーク：６．１；７．０；１３．３；１６．４；２０．７；２２．２；２３．９；２５．５；および２９．１のうちの少なくとも１つまたは複数示している。ある特定の実施形態では、Ｊ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：７．０；２２．２；および２５．５のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｊ形のＸＲＰＤパターンは２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。
【０１０２】
Ｋ形（ＨＣｌ８）の特徴：
Ｋ形は単結晶解析との関連で発見されたものである。５０：５０のＴＦＥ／Ｈ２Ｏ混合物で実施した穏やかな蒸発の実験で単結晶が成長した。大きさ約０．４０×０．３０×０．２５ｍｍの塊状単結晶を解析した。結晶は大型であったが回折が極めて少なく、このことは構造中に不規則な部分があることを示している。したがって、測定値はθ＝２５°までのみを記録した。結晶学的パラメータを表５に列記する。
【０１０３】
【表６】
2018168191.tif 000010
【０１０４】
混合型のＴＦＥ溶媒和／水和形の構造は陽イオン、塩化物陰イオンおよび２つの中性物質、トリフルオロエタノールと水分子を含む。この構造では、水分子がＨ結合に関与しているが、五水和物および三水和物形とは異なり荷電原子を分離していない。ＴＦＥおよび水分子は水素結合ネットワークで供与体としてのみ役割を果たしていた。特に水分子では、水素原子のうち１つのみがドナーとしての役割を果たし、このことが水分子が不規則であること、およびＡＰＩ分子に対する水分子の比が化学量論的でないことの原因になっていると考えられる。
【０１０５】
図４４は、Ｋ形ポナチニブ塩酸塩の特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示している。図４４に示されるＫ形のＸＲＰＤパターンは、相対強度が２０％以上の角度２シータ（２θ）のピーク：６．１；７．４；１３．５；１７．４；１８．５；２０．７；２３．９；および２８．３のうちの少なくとも１つまたは複数を示している。ある特定の実施形態では、Ｋ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：７．４および２３．９のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｋ形のＸＲＰＤパターンは２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。
【０１０６】
非晶形ポナチニブ塩酸塩の特徴：
図４５は、Ａ形ポナチニブ塩酸塩（下のパターン）および非晶形ポナチニブ塩酸塩（上のパターン）（溶媒：２，２，２−トルフルロエタノール（ｔｒｉｆｌｕｒｏｅｔｈａｎｏｌ））のＸＲＰＤパターンを示している。Ａ形では特定の角度２シータに明確に区別できるピークのセットがみられるのに対して、非晶形ポナチニブ塩酸塩には明確なピークがないことが容易に見て取れる。
【０１０７】
さらに、非晶形ポナチニブ塩酸塩にはＡ形の非晶形ポナチニブ塩酸塩と比べて固有の融解温度がある。図４６は、非晶形ポナチニブ塩酸塩の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示している。２５９．４℃にピークのある強い吸熱事象が観察されたが、これは非晶形の融点に相当する。この融点は、２６４．１℃の融点を示したＡ形ポナチニブ塩酸塩に観察されたものとは異なっている。
【０１０８】
非晶形ポナチニブ塩酸塩とＡ形ポナチニブ塩酸塩の固有で異なる物理的特性は、それぞれの物質の純度に起因するものではないと思われる。非晶形ポナチニブ塩酸塩の場合、ＨＰＬＣにより物質の純度が９９．７８７７％（面積パーセント）であることが明らかになった（図４７を参照されたい）のに対して、Ａ形ポナチニブ塩酸塩の純度は９９．８％（面積パーセント）であることが明らかになった。
実施例
【０１０９】
実施例１
多形体の発見
ポナチニブ塩酸塩の多形を発見する最初の取組みを２つの段階に分けた。第１段階には、出発物質の特性評価、実現可能性試験および第２段階の溶媒を選択するためのデータを得る溶解度試験を含めた。第２段階には、ミリリットル（ｍｌ）スケールの多形スクリーニング実験１９２例を含めた。これらの最初の取組みから、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形およびＨ形の８種類の多形体が発見された。
【０１１０】
第１段階：出発物質の特性評価
約２４グラムの化合物ポナチニブ塩酸塩を淡黄色の固体として得た。この出発物質をＸＲＰＤ、デジタル撮像、ＤＳＣ、ＴＧＭＳおよびＨＰＬＣにより特性評価した。出発物質、３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド一塩酸塩は結晶物質（ＨＣｌ１と命名される）として得られ、その化学的純度はＨＰＬＣにより９９．８％と評価された。ＴＧＡおよびＴＧＭＳ分析では、熱分解過程の前の２５℃〜２４０℃の温度区間で０．７％の質量減少（残留エタノール）がみられた。ＤＳＣ分析ではＴｐｅａｋ＝２６４．８℃の吸熱事象がみられ、これは化合物、３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド一塩酸塩の融解および／または分解によるものと思われる。
【０１１１】
第１段階：溶解度試験
２０種類の溶媒のセットを用いてポナチニブ塩酸塩出発物質の定量的溶解度試験を実施した。平衡時間２４時間でスラリーを調製した後、このスラリーをろ過した。ＨＰＬＣにより飽和溶液から溶解度を決定した。ＸＲＰＤにより残留固体を特性評価した。その結果を表６にまとめる。
【０１１２】
【表７】
2018168191.tif 000011
【０１１３】
表６に示される実験のうち１９例では、１９種類の異なる溶媒で溶解度評価した後に分析した物質は、ＨＣｌ１と命名される出発物質と同じ形であると思われた。２，２，２−トリフルオロエタノールで実施した実験ＱＳＡ１３では、選択した濃度で物質が完全に溶解し、溶媒蒸発後に得られた試料から非晶質物質が生じた。２種類の水中スラリーから得られた固体（ＱＳＡ１２およびＱＳＡ２１）から、それぞれ２種類の異なる形、ＨＣｌ２形およびＨＣｌ２ｂ形が生じた。周囲条件下で保管して数日後、ＨＣｌ２形がＨＣｌ２ｂ形に転換したため、それ以上特性評価することはできなかった。さらに特性評価したところ、ＨＣｌ２ｂ形は水和形（ＡＰＩ／水の比は１：１．４）であることが明らかになった。
【０１１４】
第１段階：実現可能性試験
実現可能性試験を実施して、この研究の第２段階の部分のいくつかの晶析技術に用いることが可能な非晶形出発物質を得ることを試みた。２種類の技術、すなわち粉砕および凍結乾燥を用いた。その結果を下に示す。
【０１１５】
粉砕
３０Ｈｚの振動数で持続時間を変えて２種類の粉砕実験を実施した。６０分間粉砕した後、結晶性の出発物質が非晶形に転換した。１２０分後、得られた物質は非晶形のままであり、化学的純度は９９．６％であった。
【０１１６】
凍結乾燥
３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド一塩酸塩で８種類の凍結乾燥実験を実施した。これらの実験を表７にまとめる。
【０１１７】
【表８】
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【０１１８】
化合物ポナチニブ塩酸塩のテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランおよびジクロロメタンへの溶解度が低すぎたため、良好な条件で凍結乾燥法を用いることはできなかった。メタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）およびＴＦＥ／水混合物のような溶媒では非晶質物質が得られた。未希釈のＴＦＥまたはＴＦＥ含有量の高い溶媒混合物から得られた試料では、乾燥粉末中に残留溶媒が１１％検出された（ＴＧＭＳの結果による）。メタノールおよびＴＦＥ／水（５０：５０）から得られた試料では残留溶媒の含有量がこれより少なく、それぞれわずか０．９％および１．５％であった。さらに２４時間乾燥させたところ、ＴＦＥ／水（５０：５０）から生成した非晶質物質中の残留溶媒の量を１％未満まで減少させることができた。メタノールおよびＴＦＥ／水（５０：５０）から得られた非晶形試料ではともに、化学的純度がＨＰＬＣにより９９．８％と評価された。メタノールを用いた凍結乾燥実験ではクリーピングが観察されたため、第２段階の冷却−蒸発晶析および固体上への蒸気拡散の実験に使用する非晶形ポナチニブ塩酸塩の生成にはＴＦＥ／水（５０：５０）を用いる方法を選択した。
【０１１９】
第２段階：多形の発見
６種類の異なる晶析法：（１）冷却−蒸発；（２）貧溶媒添加；（３）粉砕；（４）スラリー；（５）溶液中への蒸気拡散；および（６）固体上への蒸気拡散を用いる１９２種類の異なる条件を用いて、ミリリットル（ｍｌ）スケールでポナチニブ塩酸塩の多形スクリーニング実験を実施した。スクリーニング実験終了後、物質を収集し、ＸＲＰＤおよびデジタル撮像により解析した。
【０１２０】
冷却−蒸発晶析実験
３６種類の異なる溶媒および溶媒混合物と１種類の濃度とを用いて、表８に示されるｍｌスケールの冷却−蒸発実験３６例を１．８ｍｌバイアルで実施した。各バイアルに非晶形ポナチニブ塩酸塩２５ｍｇを量り取った。次いで、スクリーニング溶媒を濃度が約６０ｍｇ／ｍｌに達するまで加えた。ほかにも磁気攪拌子を入れたバイアルの蓋を閉じ、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｃｒｙｓｔａｌ１６に入れて温度プロファイルを実行した（下の表９に記載されている）。混合物を５℃に冷却し、その温度で４８時間保持した後、バイアルを真空下に置いた。溶媒を２００ｍｂａｒまたは１０ｍｂａｒで数日間蒸発させた後、ＸＲＰＤおよびデジタル撮像により解析した。
【０１２１】
【表９】
2018168191.tif 000013
【０１２２】
【表１０】
2018168191.tif 000014
【０１２３】
貧溶媒添加による急速晶析（ｃｒａｓｈ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）実験
急速晶析実験には、１種類の溶媒と２４種類の異なる貧溶媒とを使用し３６種類の異なる晶析条件を用いた（表９を参照されたい）。貧溶媒添加実験を次のように進めた。ストック溶液を調製し、２４時間の平衡化後にポナチニブ塩酸塩の濃度が周囲温度で飽和状態でその濃度に達した後、８ｍｌバイアルにろ過しながら入れた。これらの各バイアルに溶媒と貧溶媒の比１：０．２５を用いて異なる貧溶媒を加えた。沈殿が生じなかったため、添加の間に６０分の待機時間を設けてこの比を１：４に増大させた。依然として沈降が生じなかったため、室温、真空下で溶媒を完全に蒸発させた。蒸発後、この実験では収量が得られないという結果になった。
【０１２４】
【表１１】
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【０１２５】
粉砕実験
液滴粉砕法では、原料の３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド一塩酸塩に少量の溶媒を加え、これをステンレス製粉砕ボールが２個入ったステンレス製粉砕ジャーで粉砕する。このようにして、２４種類の異なる溶媒（表１０を参照されたい）の効果を検討した。典型的には、出発物質３０ｍｇを粉砕容器に量り取り、この容器に溶媒１０μｌを加えた。３０Ｈｚで１２０分間、粉砕実験を実施した。次いで、各湿潤物質をＸＲＰＤおよびデジタル撮像により解析した。
【０１２６】
【表１２】
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【０１２７】
スラリー実験
化合物ポナチニブ塩酸塩と２４種類の溶媒を用いて１０℃および３０℃で２週間にわたって合計４８例のスラリー実験を実施した。表１１に実験条件をまとめる。物質を溶媒に懸濁させた懸濁液を制御された温度で攪拌することによって実験を実施した。スラリー化時間の終了時、バイアルを遠心分離して固体と母液を分離した。固体をさらに完全な真空下、室温で乾燥させ、ＸＲＰＤおよびデジタル撮像により解析した。
【０１２８】
【表１３】
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【０１２９】
溶液中への蒸気拡散
この蒸気拡散実験では、ポナチニブ塩酸塩の飽和溶液を室温で２週間、溶媒蒸気に曝露した。一定体積の飽和溶液を８ｍｌバイアルに移して蓋を開けたままにし、貧溶媒２ｍｌを入れ蓋を閉じた４０ｍｌバイアル内に置いた（表１２を参照されたい）。２週間後、試料の固体形成を確認した。試料を真空下（２００ｍｂａｒまたは１０ｍｂａｒ）で乾燥させたが、収量が得られないという結果になった。この結果に基づいて、表に記載されている１２種類の異なる晶析条件で新たに実験を実施した（実験ＩＤ、ＶＤＬ２５〜ＶＤＬ３６）。
【０１３０】
【表１４】
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【０１３１】
固体上への蒸気拡散
この蒸気拡散実験では、非晶形ポナチニブ塩酸塩を室温で２週間、溶媒蒸気に曝露した。非晶形ＡＰＩの入った８ｍｌバイアルの蓋を開けたままにし、貧溶媒２ｍｌを入れ蓋を閉じた４０ｍｌバイアル内に置いた（表１３を参照されたい）。２週間後、ＸＲＰＤおよびデジタル撮像により固体を解析した。固体が蒸気によって液化していた場合、試料を真空下（２００ｍｂａｒまたは１０ｍｂａｒ）で乾燥させた後にＸＲＰＤおよびデジタル撮像により解析した。
【０１３２】
【表１５】
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【０１３３】
これらの最初の取組みの晶析実験では、得られた乾燥した（および該当する場合は湿潤した）試料のＸＲＰＤ解析から、非晶質物質および出発物質Ａ形に加えて新たに７種類の多形体の存在が明らかになった。この７種類の形をＨＣｌ２、ＨＣｌ２ｂ、ＨＣｌ３クラス、ＨＣｌ５、ＨＣｌ５ｂ、ＨＣｌ６クラスおよび混合物ＨＣｌ１＋ＨＣｌ４と命名する。
【０１３４】
これらの最初の取組みの第２段階で得られた様々な形の出現率を図２に示す。これらの第２段階の実験で得られた各形の代表的なＸＲＰＤパターンおよびデジタル画像を得た。これらの最初の取組みの第１段階で得られた形の特性評価を表１４にまとめる。
【０１３５】
【表１６】
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【０１３６】
これらの第１段階および第２段階の実験で同定され図２に示される多形は主としてＸＲＰＤ解析により帰属させたものである。この解析の過程で、一部のパターンについては、ＸＲＰＤパターンの一般的なフィンガープリントはほぼ同じであるが、ピークのシフトまたは別のより小さいピークのようなわずかな差をいくつか示しているのが観察された。このようなタイプのパターンはパターンのクラス（例えば、ＨＣｌ３クラス）としてまとめた。ＸＲＰＤに基づいて、クラス内でのＸＲＰＤパターンの間の類似性は、これらの固体形が同形水和物／溶媒和物である（結晶充填はほぼ同じであるが、結晶構造内への異なる溶媒および水の組込みによって単位格子パラメータにわずかな差がみられる）ことによって説明されるという結論が導かれた。
【０１３７】
同形溶媒和物のクラスを数字（ＨＣｌ３クラス）または数字と文字の組合せ（例えば、ＨＣｌ２とＨＣｌ２ｂ）により命名した。文字と数字の組合せによって命名された同形溶媒和物／水和物のクラスは、実験でこのクラスにいくつかのサブクラスが観察されたことを示している（例ＨＣｌ２とＨＣｌ２ｂ）。クラス内にサブクラスが４つ以上確認できた場合、同形溶媒和物／水和物のクラスに対応する全ＸＲＰＤパターンを１つの数字で再編成した（例ＨＣｌ３クラス）。
【０１３８】
ある特定のクラス内または同じ数字が命名されたクラス間の同形溶媒和物は、異なる数字が命名された同形溶媒和物のクラスの場合よりもそのＸＲＰＤパターンに高い類似性がみられた。このような異なるクラスの同形水和物／溶媒和物の方がＸＲＰＤパターンに大きな差がみられるのは、結晶構造の充填率が有意に異なっていることを反映している。
【０１３９】
一部のＸＲＰＤパターンには、同定された形と比較してピークが１つまたは２つ新たに観察された。このようなピークは既知の形に明確に帰属させることができなかったため、これらを「プラスピーク」と表した。
【０１４０】
実施例２
多形体のさらなる発見
後続の取組みを実施して３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド一塩酸塩の単結晶を解析した。このような取組みにより５種類の異なる擬似多形が発見され、この新たな多形のうち２種類がそれまで発見されていないものであった。この新たに発見された２種類の多形を本明細書ではＨＣｌ７（本明細書では「Ｊ形」とも呼ばれる）およびＨＣｌ８（本明細書では「Ｋ形」とも呼ばれる）と命名する。これらのその後の実験では、３種類の異なる晶析法：（１）晶析溶媒の穏やかな蒸発；（２）３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド一塩酸塩溶液中への貧溶媒の拡散；および（３）温度を制御した晶析を用いて、解析に適した大きさの単結晶を成長させた。これらのその後の実験では、構造決定のために計５４例の晶析実験を実施して、水和形のポナチニブ塩酸塩の単結晶を成長させることを試みた。
【０１４１】
温度を制御した晶析に関しては、アルコールと水の混合物を用いて２４例の実験を準備した（表１５を参照されたい）。各実験では、ポナチニブ塩酸塩１０ｍｇを用いた。ＡＰＩと溶媒の混合物を最高８０℃まで急速に加熱し、室温まで穏やかに冷却した（０．１℃／分）。
【０１４２】
【表１７】
2018168191.tif 000021
【０１４３】
溶液中への蒸発拡散に関しては、２５例の実験を実施した。各実験では、ポナチニブ塩酸塩１０ｍｇをＴＦＥ／水（１０：９０）混合物またはＭｅＯＨ／水（３０：７０）混合物１ｍｌに溶かした。各溶液を６ｍｌバイアルに入れ、これを貧溶媒３ｍｌの入った２０ｍｌバイアルの中に入れた。このバイアルを室温で２〜４週間保管した。詳細を表１６に報告する。
【０１４４】
【表１８】
2018168191.tif 000022
【０１４５】
溶媒の穏やかな蒸発に関しては、ポナチニブ塩酸塩１０ｍｇを８ｍｌバイアルに入れ、溶媒（溶媒の混合物）２ｍｌを加えた。固体が溶解しない場合、バイアルを９０℃に加熱した。次いで、混合物を室温まで穏やかに放冷した（表１７を参照されたい）。表１７の最後に記載されている実験５３については、物質を９０℃で数時間保持しても完全には溶解しなかった。
【０１４６】
【表１９】
2018168191.tif 000023
【０１４７】
本明細書に開示される多形体はそれぞれ、ポナチニブＨＣｌを出発物質として用いた特定の晶析／溶媒の方法で作製される。ポナチニブＨＣｌの合成については既に記載されているが（例えば、国際公開第２００７／０７５８６９号および同第２０１１／０５３９３８号）、以下のポナチニブＨＣｌの合成を実施例６に記載する。
【０１４８】
実施例３
Ａ形ポナチニブ塩酸塩のストレス試験
Ａ形は、様々な溶媒から高い再現性で得られた結晶性の無水固体である。ＨＣｌ−１形は本質的に化学的に安定であり、これはＨＣｌ１形の熱力学的安定性と直接相関がある。ＨＣｌ−１形は温度、圧力および湿度によるストレスならびに一部の溶媒蒸気への曝露に安定であり、熱力学的に安定である。その安定性を確認する試験が、製剤化された状態（錠剤）および製剤化されていない状態（原薬）ともに多数実施されてきた。このような試験の結果を下の表１８に記載する。
【０１４９】
【表２０】
2018168191.tif 000024
【０１５０】
ＨＣｌ−１形は温度、圧力および湿度によるストレスならびに溶媒蒸気への曝露に安定であり、これまでに単離されたもののうち最も熱力学的に安定な固体形である。
【０１５１】
結晶性ＨＣｌ１形の物理的安定性を試験するため、以下のように実験を実施した。
【０１５２】
結晶性ＨＣｌ１形およびＨＣｌ１と非晶質物質の５０：５０の物理的混合物をエタノール蒸気に２週間曝露した（蒸気拡散実験を参照されたい）。結晶性ＨＣｌ１形に５０ｋＮ／ｃｍ２および１００ｋＮ／ｃｍ２（または４トン／ｃｍ２および８トン／ｃｍ２）の圧力を１０秒間かけることにより錠剤を調製した。Ａ形を周囲条件下で最大１７か月間、カプセルで保管した。これらの試料を高解像度ＸＲＰＤにより解析した。
【０１５３】
得られた結果を表１９にまとめ、またＸＲＰＤの測定結果およびデジタル画像を得た。これらは、加えたストレス条件の範囲内では多形ＨＣｌ１形が変化しないことを示し、その優れた物理的安定性を裏付けるものであった。
【０１５４】
【表２１】
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【０１５５】
実施例４
特定の多形体の安定性
ＨＣｌ塩の８種類の固体形の試料を選択してその物理的安定性を試験した。得られたＨＣｌ塩の関連する多形それぞれの代表的な試料を２つ選択した。各試料をＸＲＰＤにより再び解析した。周囲条件下で８か月間保管した後の各形の物理的安定性。その結果を以下にまとめる：
ＨＣｌ１、ＨＣｌ２ｂ、ＨＣｌ３クラス、ＨＣｌ５ｂおよびＨＣｌ６クラスは検討した条件下で安定である；
ＨＣｌ２はＨＣｌ２ｂに転換した（この転換は試料を周囲条件下で１日間保管した後に既に起こったものである）；
ＨＣｌ５はＨＣｌ５ｂに転換した（この転換は完全な真空下で３日間乾燥させた後に既に起こったものである）；
混合物ＨＣｌ１＋ＨＣｌ４は周囲条件下で８か月後にＨＣｌ１に転換した。
【０１５６】
【表２２】
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【０１５７】
実施例５
Ａ形の調製
Ａ形ポナチニブＨＣｌは、ポナチニブ遊離塩基のエタノール溶液にＨＣｌ（１．０当量）のエタノール溶液を添加することによって結晶物質として形成される。原薬ポナチニブＨＣｌは、原薬に極めて一貫性があり特徴的な粒子の大きさおよび範囲をもたらす種晶の添加によって、原薬合成の最終段階で結晶化する。ＨＣｌ−１形ポナチニブＨＣｌの最後のキログラムスケールのバッチ１０個のエタノール含有量は０．８〜１．２％であった。
【０１５８】
ＨＣｌ−１形にエタノールおよび水の存在を示す証拠はみられなかったことから、Ａ形は無水物である。さらに、ＨＣｌ−１形の結晶充填にはエタノールをはじめとする有機小分子を収納することができる空隙がない。エタノール含有量および乾燥過程でのポナチニブＨＣｌからのエタノールの除去を検討した新たな試験では、エタノールがＡ形ポナチニブＨＣｌの結晶表面と結合しているように思われることがわかった。
【０１５９】
ＨＣｌ−１形は、全バッチの原薬中に残留エタノールが約１重量％のレベルで一貫して存在することを特徴とする。結晶学的研究をはじめとする研究から、残留エタノールが結晶表面に存在し（捕捉されており）結晶単位格子の一部ではないこと、およびＨＣｌ−１がエタノール溶媒和物またはチャネル溶媒和物ではないことがわかった。最後の１０個のマルチキログラムスケールの原薬バッチのエタノールレベルは０．８〜１．２％であった。
【０１６０】
ＩＩ．ポナチニブ遊離塩基の多形体
ポナチニブ遊離塩基出発物質（ＡＰ２３５３４）の調製については本開示の合成の節で図示し述べる（スキーム１を参照されたい）。非晶形遊離塩基の調製については、のちに記載される本開示の「ポナチニブ遊離塩基化合物の実現可能性試験」と題する節で述べる。
【０１６１】
ＸＲＰＤ解析では、ポナチニブ遊離塩基出発物質を起源とし、無水物、水和物、溶媒和物および同形水和物／溶媒和物形を含めた計１１種類のポナチニブの多形が発見された。この１１種類の新規な多形を本明細書ではＡ形、Ｂ形（またはＢクラス形）、Ｃ形、Ｄ形、Ｅ形（またはＥクラス）、Ｆ形、Ｇ形、Ｈ形（またはＨクラス形）、Ｉ形、Ｊ形およびＫ形と呼ぶ。
【０１６２】
無水物Ａ形（融点２００℃前後）がスクリーニングでみられた主要な結晶形であった。Ｂ形には４種類の同形溶媒和物、すなわち、１：１ジオキサン溶媒和物、１：１ペルフルオロベンゼン溶媒和物、１：０．４  ２−メチルＴＨＦ溶媒和物および１：１シクロヘキサノン溶媒和物が含まれる。Ｅ形にはクロロホルムおよびジクロロメタン同形溶媒和物が含まれる。Ｄ形は溶媒和物形（例えば、ＤＭＡ）である。Ｆ形は一水和物形である。Ｈ形には２種類の同形溶媒和物、１：０．６  １−プロパノール溶媒和物および１：０．９３  ２−メトキシエタノール溶媒和物が含まれる。
【０１６３】
第３段階および第４段階の実験で得られた形の帰属は主としてＸＲＰＤ解析に基づくものであった。この解析から、一部のパターンが、ＸＲＰＤパターンの一般的なフィンガープリントはほぼ同じであるが、ピークのシフトおよび／または別の小さいピークのようなわずかな差をいくつか示していることを観察することができた。このようなタイプのパターンはパターンのクラス（例えば、Ｂクラス）としてまとめた。ＸＲＰＤに基づくと、クラス内でのＸＲＰＤパターンの間の類似性は、これらの固体形が同形水和物／溶媒和物である（結晶充填はほぼ同じであるが、結晶構造内への異なる溶媒および水の組込みによって単位格子パラメータにわずかな差がみられる）ことを示している可能性がある。同形溶媒和物のクラスを文字（Ｂクラス）により命名した。
【０１６４】
一部のＸＲＰＤパターンには、同定された各種形と比較してピークが１つまたは複数新たに観察された。このようなピークは、必ずしも既知の形に明確に帰属させることができるわけではなかったため、必要に応じて「プラスピーク」（例えば、「Ｆ形プラスピーク」）と表した。
【０１６５】
ポナチニブの多形スクリーニングは、ミリリットルスケールで実施する晶析方法を６種類含むものであった。これらの方法には：貧溶媒添加による急速晶析；粉砕；スラリー実験；溶液中への蒸気拡散；冷却−蒸発晶析；および固体上への蒸気拡散が含まれていた。これらの方法は、各種のポナチニブ塩酸塩多形の調製について上に述べられている。ポナチニブ遊離塩基多形に適用する場合に方法に何らかの違いがあれば以下で述べる。
【０１６６】
Ａ形および２種類のＢ形溶媒和物の結晶構造を単結晶Ｘ線データ解析により決定した。この実験から、Ａ形が結晶構造に採用している配座および２種類のＢ形溶媒和物中への溶媒含有が明らかになった。
【０１６７】
一般に、本明細書に開示されるポナチニブのこれらの各種結晶形には、非晶形ポナチニブに比べて固形剤形の市販製剤に有利な物理的特性（高い安定性など）がある。本明細書に開示される個々のポナチニブ結晶形を識別するのに使用するものと同じ種類の物理化学的データ（例えば、ＤＳＣ、ＸＲＰＤ、熱分析）を用いれば、結晶性ポナチニブと非晶形ポナチニブとの間の差が容易にわかる。
【０１６８】
図４８および４９は、本明細書に開示されるＡ形〜Ｊ形として同定された多形および擬似多形を含めた１１種類のポナチニブの固体形のうち１０種類を表にまとめたものである（Ｋ形については本明細書でのちに別途述べられ、このまとめの表の一部ではない）。図４８および４９にはポナチニブ多形の起源、出現率および様々な特徴がまとめて記載されている。
【０１６９】
図４８に関して、「ＬＣ」は、他の各種多形の出発物質として使用される低結晶性ポナチニブ（例えば、Ｃ形）を指す。「Ａ」は、最も多く存在するポナチニブ結晶形であり、上に挙げた各種晶析方法による他の形を調製するのに使用することができるＡ形を指す。図４８の表に記載されている脚注は以下の通りである：
（ａ）晶析実験終了後にＸＲＰＤにより分類；
（ｂ）晶析方法：冷却−蒸発（ＰＳＭ）、貧溶媒添加による急速晶析（ＡＳ）、粉砕（ＧＲＰ）、スラリー（ＳＬＰ）、固体上への蒸気拡散（ＶＤＳ）および溶液中への蒸気拡散（ＶＤＬ）。低結晶性物質の生成には凍結乾燥（ＦＤ）を用いた（第３段階の実験を参照されたい）。ＱＳＡ：定量的溶解度実験（第３段階）；
（ｃ）Ｏｃｃ：総出現率には第４段階で実施した１９２例の実験が含まれ、この実験では６１個の試料をさらに湿式分析するか、母液を蒸発させて分析し、合計２５３の物質を特徴評価した。例えば、「（６、２．４％）」は、その形が２５３回の測定のうち６回出現し、その百分率が２．４％であることに対応する。２５３回の測定のうち４回（１．６％）については、一部の生成物の収率または散乱強度が低すぎて固体形が同定できなかったか、その物質が湿っていた；
（ｄ）ＰＯ：好ましい配向効果；ならびに
（ｅ）出発物質：凍結乾燥によって得られたＡ形または低結晶性（ＬＣ）物質。
【０１７０】
ポナチニブ塩酸塩多形を評価するのに用いた上記方法論に関しては、以下で３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド遊離塩基の多形について述べる。
【０１７１】
Ａ形ポナチニブの特徴
無水物Ａ形（出発物質と同じ結晶形）はスクリーニングで発見された主要な結晶形であった。ポナチニブＡ形の化学構造は単結晶Ｘ線結晶構造解析により明確に確立されている。観察されたポナチニブの固体形は無水結晶性固体のＡ形である。
【０１７２】
図５０は、単結晶Ｘ線回折から得られたＡ形ポナチニブ遊離塩基化合物（無水物）の分子構造および付番スキームを示している。この構造解析に基づいて、Ａ形が無水物形であることが明らかになった。
【０１７３】
無水物Ａ形の結晶学的データ（最大θ＝２６°まで収集）を表２１に列記する。
【０１７４】
【表２３】
2018168191.tif 000027
【０１７５】
図５１は、Ａ形の実験的ＸＲＰＤパターンと、決定された結晶構造に基づいて計算されたパターン（ＦＷＨＭ＝０．１°とする）との比較を示している。２つのＸＲＰＤパターンが極めて類似していることから、Ａ形の結晶構造がバルク物質の代表的なものであることがわかる。
【０１７６】
図５１に示されるＸＲＰＤパターンでは、結晶性Ａ形に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：６．２；８．８；９．９；１１．２；１２．３；１２．９；１３．５；１３．８；１４．２；１４．４；１６．０；１６．４；１７．２；１７．６；１８．０；１８．２；１９．３；１９．５；１９．８；２０．６；２１．５；２１．９；２２．２；２２．６；２３．１；２４．０；２４．４；２５．１；２５．６；２５．９；２６．８；２７．４；２７．８；２９．１；および２９．８のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ａ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：６．２；１２．３；１３．８；１４．４；１６．０；１６．４；１７．２；１７．６；１８．２；１９．５；１９．８；２０．６；２１．５；２２．２；２４．０；２５．９；２６．８；２７．４；および２７．８のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。図５１に示されるＸＲＰＤパターンでは、Ａ形に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：１２．３；１３．８；１４．４；１７．６；１９．８；２０．６；２１．５；２２．６；および２４．０のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ａ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：１２．３；１３．８；１７．６；１９．８；２０．６；２１．５；２２．６；および２４．０のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ａ形のＸＲＰＤパターンは、上記ピークから選択される２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。ある特定の実施形態では、ポナチニブ遊離塩基の結晶性Ａ形は、図５１の上のＸＲＰＤパターン（得られたパターン）と実質的にほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶性Ａ形は、図５１の下（シミュレートしたパターン）または上（得られたパターン）のいずれかのパターンに示される角度２シータで表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを含む。
【０１７７】
図５２に関して、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により無水物Ａ形のポナチニブの融点を決定した。２種類のポナチニブの試料、ＡＰ２４５３４ロット１２８５．２０６Ａ（１−ＰｒＯＨで処理）およびＡＰ２４５２４ロット１−ＰｒＯＨ未処理を小さい穴を開けたるつぼ中、乾燥Ｎ２ガスパージを用いて、加熱速度１０℃／分、３０℃〜３５０℃の温度範囲で分析した。Ａ形ポナチニブの融点に相当する１９９．６℃をピークとする吸熱事象が観察された。
【０１７８】
Ｂ形（Ｂクラス）ポナチニブ多形の特徴
ポナチニブ／１，４−ジオキサン１：１溶媒和Ｂ形の特徴
単結晶Ｘ線回折解析を用いて１：１の１，４−ジオキサン溶媒和Ｂ形の結晶構造を決定した。図５３は、単結晶Ｘ線回折から得られた１：１の１，４−ジオキサン溶媒和Ｂ形の分子構造および付番スキームを示している。
【０１７９】
１：１の１，４−ジオキサン溶媒和Ｂ形の結晶学的データ（最大θ＝２７．４°まで収集）を表２２に列記する。
【０１８０】
【表２４】
2018168191.tif 000028
【０１８１】
図５４は、決定された結晶構造に基づいて計算されたポナチニブ／１，４−ジオキサン１：１溶媒和Ｂ形のパターンを示している。
【０１８２】
図５４に示されるＸＲＰＤパターンでは、ポナチニブ／１，４−ジオキサン１：１溶媒和Ｂ形に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：５．６；７．２；９．８；１０．８；１２．１；１２．５；１２．８；１４．５；１５．３；１５．８；１７．０；１７．３；１７．５；１８．５；１９．０；１９．５；２０．０；２０．３；２１．１；２１．６；２２．４；２２．８；２３．５；２４．１；２４．５；２５．３；２６．０；２６．４；２７．０；２７．５；２８．４；３０．８；および３２．０のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、ポナチニブ／１，４−ジオキサン１：１溶媒和Ｂ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：５．６；１０．８；１２．１；１４．５；１５．３；１５．８；１７．０；１７．３；１８．５；１９．０；２０．０；２０．３；２１．６；２２．４；２４．５；および２６．０のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。図５４に示されるＸＲＰＤパターンでは、ポナチニブ／１，４−ジオキサン１：１溶媒和Ｂ形に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：５．６；１２．１；１４．５；１５．３；１５．８；１７．３；１８．５；１９．０；２０．３；２１．６；および２６．０のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、ポナチニブ／１，４−ジオキサン１：１溶媒和Ｂ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：５．６；１４．５；１５．３；１５．８；１９．０；２０．３；および２６．０のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、ポナチニブ／１，４−ジオキサン１：１溶媒和Ｂ形のＸＲＰＤパターンは、上記ピークから選択される２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。ある特定の実施形態では、ポナチニブ／１，４−ジオキサン１：１溶媒和Ｂ形は、図５４のＸＲＰＤパターンと実質的にほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、ポナチニブ／１，４−ジオキサン１：１溶媒和Ｂ形は結晶性である。
【０１８３】
ポナチニブ／ペルフルオロベンゼン１：１溶媒和Ｂ形の特徴
単結晶Ｘ線回折解析を用いて１：１のペルフルオロベンゼン溶媒和Ｂ形の結晶構造を決定した。図５５は、単結晶Ｘ線回折から得られた１１：１のペルフルオロベンゼン溶媒和Ｂ形の分子構造および付番スキームを示している。１，４−ジオキサン溶媒和物とフルオロベンゼン溶媒和物との間にみられる単位格子および結晶充填の類似性から、これらのＢ形クラス物質が同形溶媒和物であることが確認された。
【０１８４】
１：１のペルフルオロベンゼン溶媒和Ｂ形の結晶学的データ（最大θ＝２７．６°まで収集）を表２３に列記する。
【０１８５】
【表２５】
2018168191.tif 000029
【０１８６】
図５６は、Ｂ形１：１ペルフルオロベンゼン溶媒和物の実験的ＸＲＰＤパターンと、決定された結晶構造に基づいて計算されたパターン（ＦＷＨＭ＝０．１℃とする）との比較を示している。２つのＸＲＰＤパターンが極めて類似していることから、Ｂ形１：１ペルフルオロベンゼンの結晶構造がバルク物質の代表的なものであることがわかる。
【０１８７】
図５６のＸＲＰＤパターンでは、Ｂ形１：１のポナチニブ／ペルフルオロベンゼン溶媒和物に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：７．０；８．２；９．８；１１．０；１１．５；１２．４；１２．８；１２４．０；１４．４；１５．３；１６．０；１６．６；１７．２；１８．２；１９．０；１９．５；２０．０；２０．１；２１．１；２２．０；２２．５；２２．７；２３．５；２４．０；２４．５；２５．１；２６．０；２７．０；２７．８；２８．２；３１．８；および３５．４のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｂ形１：１ポナチニブ／ペルフルオロベンゼン溶媒和物は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：５．６；１１．０；１２．４；１２．８；１４．４；１５．３；１６．０；１６．６；１７．２；１８．２；１９．０；２０．１；２２．０；２２．５；２２．７；２３．５；２４．５；２６．０；および２８．２のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。図５６に示されるＸＲＰＤパターンでは、Ｂ形１：１ポナチニブ／ペルフルオロベンゼン溶媒和物に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：５．６；１２．４；１５．３；１６．０；１９．０；２０．１；２２．０；２２．５；２２．７；および２６．０のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｂ形１：１ポナチニブ／ペルフルオロベンゼン溶媒和物は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：５．６；１２．４；１５．３；２２．０；および２６．０のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｂ形１：１ポナチニブ／ペルフルオロベンゼン溶媒和物のＸＲＰＤパターンは２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。ある特定の実施形態では、Ｂ形１：１ポナチニブ／ペルフルオロベンゼン溶媒和物は、図５６の上のＸＲＰＤパターンと実質的にほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｂ形１：１ポナチニブ／ペルフルオロベンゼン溶媒和物は、図５６の下のＸＲＰＤパターンと実質的にほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶性Ｂ形は、図５６の上または下のいずれかに示される角度２シータで表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含む。
【０１８８】
ポナチニブ／シクロヘキサノン１：１溶媒和Ｂ形およびポナチニブ／２−メチルＴＨＦ  １：０．４溶媒和Ｂ形の特徴。
図５７は、２種類の他のＢクラス形のＸＲＰＤパターンと、Ａ形で得られたＸＲＰＤパターンとの比較を示している。上のパターンは１：０．４のポナチニブ／２−メチルＴＨＦ溶媒和物（Ｂクラス、凍結乾燥、溶媒＝２−メチルＴＨＦ）、ＧＥＮ８．１で得られらものである。中央のパターンは１：１のポナチニブ／シクロヘキサノン溶媒和物（Ｂクラス、溶媒＝シクロヘキサノン）、ＱＳＡ７．１で得られたものである。下のパターンは無水物Ａ形で得られたものである。
【０１８９】
図５７に示される上のＸＲＰＤパターンでは、Ｂ形１：０．４ポナチニブ／２−メチルＴＨＦ溶媒和物に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：５．６；９．５；１０．５；１１．２；１２．０；１２．５；１３．５；１４．０；１５．０；１５．５；１６．２；１６．８；１７．０；１８．１；１８．８；２０．１；２１．２；２２．１；２６．０；２６．１；２７．５；および２８．２のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｂ形１：０．４ポナチニブ／２−メチルＴＨＦ溶媒和物は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：５．６；１２．０；１４．０；１５．０；１５．５；１６．８；１８．１；２０．１；および２６．０のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。図５７に示される上のＸＲＰＤパターンでは、Ｂ形１：０．４ポナチニブ／２−メチルＴＨＦ溶媒和物に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：５．６；１２．０；１４．０；２０．１；２２．１および２６．０のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｂ形１：０．４ポナチニブ／２−メチルＴＨＦ溶媒和物は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：５．６；１４．０；２０．１；および２６．０のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｂ形１：０．４ポナチニブ／２−メチルＴＨＦ溶媒和物のＸＲＰＤパターンは、上記ピークから選択される２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。ある特定の実施形態では、Ｂ形１：０．４ポナチニブ／２−メチルＴＨＦ溶媒和物は、図５７の上のＸＲＰＤパターンと実質的にほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶性Ｂ形は、図５７の上のパターンに示される角度２シータで表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含む。
【０１９０】
図５７に示される中央のＸＲＰＤパターンでは、Ｂ形１：１ポナチニブ／シクロヘキサノン溶媒和物に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：５．６；９．５；１１．０；１２．０；１２．９；１４．０；１５．２；１６．２；１６．８；１７．０；１８．１；１８．８；１９．５；２０．１；２１．８；２２．３；２３．０；２４．５；２６．１；２７．５；２８．０；および２８．２のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｂ形１：１ポナチニブ／シクロヘキサノン溶媒和物は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：５．６；１１．０；１２．０；１２．９；１４．０；１５．２；１６．８；１８．１；１８．８；２０．１；２１．８；２２．３；２４．５；および２６．１のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。図５７に示される中央のＸＲＰＤパターンでは、Ｂ形１：１ポナチニブ／シクロヘキサノン溶媒和物に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：５．６；１４．０；１５．２；１６．８；２０．１；２１．８；２２．３；および２６．１のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｂ形１：１ポナチニブ／シクロヘキサノン溶媒和物は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：５．６；１４．０；１５．２；１６．８；２０．１；２２．３；および２６．１のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｂ形１：１ポナチニブ／シクロヘキサノン溶媒和物のＸＲＰＤパターンは、上記ピークから選択される２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。ある特定の実施形態では、Ｂ形１：１ポナチニブ／シクロヘキサノン溶媒和物は、図５７の中央のＸＲＰＤパターンと実質的にほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶性Ｂ形は、図５７の中央のパターンに示される角度２シータで表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含む。
【０１９１】
図５８はＢクラス１：１ポナチニブ／シクロヘキサノン溶媒和物（ＱＳＡ７．１）で得られたＤＳＣ曲線であり、Ｔｐｅａｋ＝１１０．１℃およびＴｐｅａｋ＝１９８．６℃で吸熱事象がみられる。
【０１９２】
図５９は、Ｂクラス１：１ポナチニブ／シクロヘキサノン溶媒和物（ＱＳＡ７．１）のＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムを示すプロットである。
【０１９３】
Ｂクラス１：１ポナチニブ／シクロヘキサノン溶媒和物（ＱＳＡ７．１）のＴＧＭＳデータは、それぞれ５０〜１６０℃および１６０〜２１０℃の温度区間内で起こる１４．８％（シクロヘキサノンおよび水）および水０．２％（シクロヘキサノン）の質量減少を示した。ポナチニブ／シクロヘキサノンは、ＴＧＭＳデータから約１．０／０．９６であると評価された。
【０１９４】
ＨＰＬＣを用いて、Ｂクラス１：１ポナチニブ／シクロヘキサノン溶媒和物（ＱＳＡ７．１）の純度を明らかにする実験を実施した。ＨＰＬＣから、Ｂクラス１：１ポナチニブ／シクロヘキサノン溶媒和物（ＱＳＡ７．１）の純度が９９．７４６０％（面積パーセント）であることが明らかになった。
【０１９５】
図６０はＢクラス１：０．４ポナチニブ／２−メチルＴＨＦ溶媒和物（ＧＥＮ８．１）で得られたＤＳＣ曲線であり、Ｔｐｅａｋ＝６７．１℃およびＴｐｅａｋ＝１９７．５℃で吸熱事象がみられる。
【０１９６】
図６１は、Ｂクラス１：０．４ポナチニブ／２−メチルＴＨＦ溶媒和物（ＧＥＮ８．１）のＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムを示すプロットである。
【０１９７】
Ｂクラス１：０．４ポナチニブ／２−メチルＴＨＦ溶媒和物（ＧＥＮ８．１）のＴＧＭＳデータは、それぞれ４０〜９０℃、９０〜１６５℃および１６５〜２１５℃の温度区間内で起こる３．１％（２−メチルＴＨＦ）、１．９％および１．０％（２−メチルＴＨＦ）の質量減少を示した。ポナチニブ／２−メチルＴＨＦの比は、ＴＧＭＳデータから約１．０／０．４であると評価された。
【０１９８】
ＨＰＬＣを用いて、Ｂクラス１：０．４ポナチニブ／２−メチルＴＨＦ溶媒和物（ＧＥＮ８．１）の純度を明らかにする実験を実施した。ＨＰＬＣから、Ｂクラス１：０．４ポナチニブ／２−メチルＴＨＦ溶媒和物（ＧＥＮ８．１）の純度が９９．５９３９％（面積パーセント）であることが明らかになった。
【０１９９】
Ｃ形ポナチニブ（低結晶性）多形の特徴
低結晶性のＣ形は、スラリー実験で溶媒のメタノール中の結晶性Ａ形から得ることができる。Ｃ形は、約１：０．２のポナチニブ／メタノール比で溶媒和メタノールを含有することがわかった。
【０２００】
図６２は低結晶性Ｃ形（ＧＥＮ３．１）で得られたＤＳＣ曲線であり、Ｔｐｅａｋ＝９５．９℃で吸熱事象、Ｔｐｅａｋ＝１３５．３℃で発熱事象およびＴｐｅａｋ＝１９８．１℃で吸熱事象がみられる。
【０２０１】
図６３は低結晶性Ｃ形（ＧＥＮ３．１）のＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムを示すプロットである。
【０２０２】
Ｃ形（ＧＥＮ３．１）のＴＧＭＳデータは、４０〜１５０℃の温度区間内で起こる１．３％の質量減少（メタノール）を示した。ポナチニブ／メタノールの比は、ＴＧＭＳデータから約１．０／０．２であると評価された。
【０２０３】
Ｃ形を粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）により解析した。図６４は、出発物質結晶性Ａ形（下のパターン）と低結晶性Ｃ形（上のパターン）を重ね合せたＸＲＰＤのＸＲＰＤパターンを示している。
【０２０４】
図６４に示される上のＸＲＰＤパターンでは、Ｃ形に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：３．２；１１．１；１１．７；１２．８；１３．３；１３．５；１４．２；１７．１；１８．２；２０．８；２２．３；および２６．５のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｃ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：３．２；１２．８；１４．２；１７．１；１８．２；２０．８；２２．３および２６．５のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。図６４に示されるＸＲＰＤパターンでは、Ｃ形に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：３．２；１２．８；１４．２；および１８．２のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｃ形のＸＲＰＤパターンは、上記ピークから選択される２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。ある特定の実施形態では、Ｃ形は、図６４の上のＸＲＰＤパターンと実質的にほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶性Ｃ形は、図６４に示される角度２シータで表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含む。
【０２０５】
ＨＰＬＣを用いて、Ｃ形（ＧＥＮ３．１）の純度を明らかにする実験を実施した。ＨＰＬＣから、Ｃ形ポナチニブの純度が９９．５７２５％（面積パーセント）であることが明らかになった。
【０２０６】
Ｄ形ポナチニブ多形の特徴
Ｄ形は、貧溶媒添加によるＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中での急速晶析によって結晶性Ａ形から得ることができる。このように生成したＤ形は、ポナチニブ／ＤＭＡの比が約１：１のＤＭＡ溶媒和物であることがわかった。
【０２０７】
図６５はＤ形（ＧＥＮ５．１Ｒ１）で得られたＤＳＣ曲線であり、Ｔｐｅａｋ＝１０３．３℃、Ｔｐｅａｋ＝１２５．６℃およびＴｐｅａｋ＝１９８．４℃で吸熱事象がみられる。
【０２０８】
図６６は、低結晶性Ｄ形（ＧＥＮ５．１Ｒ１）のＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムを示すプロットである。
【０２０９】
Ｄ形（ＧＥＮ５．１Ｒ１）のＴＧＭＳデータは、４０〜１４０℃の温度区間内で起こる１３．８％の質量減少（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅａｍｉｄｅ））を示した。ポナチニブ／ＤＭＡの比は、ＴＧＭＳデータから約１．０／０．９８であると評価された。
【０２１０】
Ｄ形を粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）により解析した。図６７は、（下から上に向かって）出発物質結晶性Ａ形；Ｄ形（ＧＥＮ５．１Ｒ１）；および３日後の再測定（ＧＥＮ５．１Ｒ４）を重ね合せたＸＲＰＤのＸＲＰＤパターンを示しており、解析した試料はＤ形とともにＢクラス形を含有する可能性がある。
【０２１１】
図６７に示される中央のＸＲＰＤパターンでは、Ｄ形に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：６．２；８．０；１０．８；１１．５；１２．４；１３．５；１３．８；１４．５；１５．６；１６．５；１７．６；１８．５；１９．３；１９．８；２０．１；２０．８；２１．６；２２．１；２３．８；２６．０；２７．１；および２９．６のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｄ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：６．２；１０．８；１２．４；１３．８；１４．５；１５．６；１６．５；１８．５；２０．２；２０．８；２１．６；２６．０；および２７．１のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。図６７に示される中央のＸＲＰＤパターンでは、Ｄ形に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：６．２；１２．４；１４．５；１５．６；１６．５；１８．５；２０．２；２０．８；２１．６；２６．０；および２７．１のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｄ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：６．２；１５．６；１６．５；１８．５；２０．２；２１．６；２６．０；および２７．１のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｄ形のＸＲＰＤパターンは、上記ピークから選択される２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。ある特定の実施形態では、Ｄ形ポナチニブは、図６７の中央のＸＲＰＤパターンと実質的にほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶性Ｄ形は、図６７に示される角度２シータで表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含む。
【０２１２】
ＨＰＬＣを用いて、Ｄ形の純度を明らかにする実験を実施した。ＨＰＬＣから、Ｄ形ポナチニブの純度が９９．５０５６％（面積パーセント）であることが明らかになった。
【０２１３】
Ｅ形（Ｅクラス）ポナチニブ多形の特徴
Ｅクラス溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルムおよびジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒を用いたスラリー実験および溶解度実験で、または固体上への蒸気拡散によって、結晶性Ａ形もしくは低結晶性Ｃ形のいずれかから調製される。
【０２１４】
熱分析に基づいて、Ｅ形の代表的な１つの試料をポナチニブ／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１：１溶媒和形とした。Ｅ形の代表的なもう１つの試料はクロロホルム溶媒和物であると思われるが、この物質はＸＲＰＤによる以外にそれ以上特性評価しなかった。
【０２１５】
図６８はＥクラスポナチニブ／ＴＨＦ  １：１溶媒和物（ＧＥＮ７．１）で得られたＤＳＣ曲線であり、Ｔｐｅａｋ＝９５．９℃およびＴｐｅａｋ＝１９８．１℃で吸熱事象がみられる。
【０２１６】
図６９は、Ｅクラスポナチニブ／ＴＨＦ  １：１溶媒和物（ＧＥＮ７．１）のＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムを示すプロットである。
【０２１７】
Ｅクラスポナチニブ／ＴＨＦ  １：１溶媒和物（ＧＥＮ７．１）のＴＧＭＳデータは、４０〜１３０℃の温度区間内で起こる１１．７％（ＴＨＦ）の質量減少を示した。ポナチニブ／ＴＨＦの比は、ＴＧＭＳデータから約１．０／０．９８であると評価された。
【０２１８】
上記２種類のクラスＥ多形を粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）により解析した。図７０は、（下から上に向かって）出発物質結晶性Ａ形；Ｅクラスポナチニブ／ＴＨＦ  １：１溶媒和物（ＧＥＮ７．１）；およびＥクラスポナチニブ／クロロホルム溶媒和物（ＳＬＰ３．１）を重ね合せたＸＲＰＤのＸＲＰＤパターンを示している。
【０２１９】
図７０に示される上のＸＲＰＤパターンでは、Ｅクラスポナチニブ／ＴＨＦ  １：１溶媒和物（ＧＥＮ７．１）に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：６．２；７．０；１０．０；１３．０；１５．１；１６．４；１７．２；１８．５；２０．４；２０．５；２２．５；２４．４；２５．６；および２７．０のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｅクラスポナチニブ／ＴＨＦ  １：１溶媒和物（ＧＥＮ７．１）は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：６．２；７．０；１０．０；１５．１；１６．４；１７．２；１８．５；２０．４；２０．５  ２４．４；および２７．０のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。図７０に示される上のＸＲＰＤパターンでは、Ｅクラスポナチニブ／ＴＨＦ  １：１溶媒和物（ＧＥＮ７．１）に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：６．２；１５．１；１６．４；１７．２；１８．５；２０．４；２４．４；および２７．０のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｅクラスポナチニブ／ＴＨＦ  １：１溶媒和物（ＧＥＮ７．１）は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：６．２；１５．１；１６．４；２０．４；および２０．５のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｅクラスポナチニブ  ＴＨＦ  １：１溶媒和物（ＧＥＮ７．１）のＸＲＰＤパターンは、上記ピークから選択される２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。ある特定の実施形態では、Ｅクラスポナチニブ／ＴＨＦ  １：１溶媒和物は、図７０の上のＸＲＰＤパターンと実質的にほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶性Ｅ形は、図７０の上のパターンに示される角度２シータで表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含む。
【０２２０】
図７０に示される中央のＸＲＰＤパターンでは、Ｅクラスポナチニブ／クロロホルム溶媒和物（ＳＬＰ３．１）に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：６．２；７．０；８．７；９．８；１２．１；１２．５；１３．０；１５．２；１６．４；１７．２；１８．５；２０．０；２１．０；２３．０；２４．４；２５．０；および２６．２のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｅクラスポナチニブ／クロロホルム溶媒和物（ＳＬＰ３．１）は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：６．２；７．０；１３．０；１５．２；１６．４；１７．２；１８．５；２０．０；２１．０；２４．４；２５．０；および２６．２のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｅクラスポナチニブ／クロロホルム溶媒和物（ＳＬＰ３．１）のＸＲＰＤパターンは、上記ピークから選択される２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。ある特定の実施形態では、Ｅクラスポナチニブ／クロロホルム溶媒和物は、図７０の中央のＸＲＰＤパターンと実質的にほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶性Ｅ形は、図７０の中央のパターンに示される角度２シータで表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含む。
【０２２１】
ＨＰＬＣを用いて、Ｅクラスポナチニブ／ＴＨＦ  １：１溶媒和物（ＧＥＮ７．１）の純度を明らかにする実験を実施した。ＨＰＬＣから、ポナチニブのＥクラスポナチニブＴＨＦ  １：１溶媒和物（ＧＥＮ７．１）の純度が９９．５１２０％（面積パーセント）であることが明らかになった。
【０２２２】
Ｆ形ポナチニブ多形の特徴
Ｆ形は、極性溶媒の存在下など特定の実験条件下でＡ形から形成されたものである。ＴＧＭＳによるＦ形の分析から、Ｆ形が最初の温度範囲２５〜１４０℃で水を３．３％失うことがわかった。これらの結果から、観察された最初の吸熱事象が脱水過程に相当し、またＦ形が水和形、例えば水との１：１水和物であると推定することができた。
【０２２３】
スクリーニング実験から、純粋なＦ形（６つの試料）およびＡ形とＦ形の混合物（６つの試料）の選択した試料を周囲温度で４か月間保管した後、ＸＲＰＤにより再び解析した。その結果を下の表２４に示す。
【０２２４】
【表２６】
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【０２２５】
表２４の結果は、多形がほとんどん場合、変化していないことを示している。貧溶媒による急速晶析の実験（２−メトキシエタノール／水）で得られた結果は、試料が湿潤状態で回収された場合、得られたＦ形物質が４か月後にＡ形に転換することを示していた。またアセトン／水を用いた貧溶媒添加実験でも、Ｆ形が４か月後にＡ形とＦ形の混合物に転換した。
【０２２６】
図７１は、Ｆ形（ＡＳ１６．２）で得られたＴＧＡおよびＳＤＴＡのプロットを示している。Ｆ形（ＡＳ１６．２）は、温度範囲１３０〜１４０℃において、最初の吸熱とそれに続く再結晶を示した。Ｆ形（ＡＳ１６．２）の融点は約１８９℃で観察された。
【０２２７】
上記の通り、Ｆ形（ＡＳ１６．２）のＴＧＭＳデータは、２５〜１４０℃の温度区間内で起こる３．３％の質量減少（水）を示した。Ｆ形のポナチニブ／水の比は、ＴＧＭＳデータから約１．０／１．０１であると評価された。
【０２２８】
Ｆ形（ＳＬＰ１０．１）を粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）により解析した。図８３には多数のＸＲＤＰパターンが積み上げるような形で示されており、この図ではＦ形（ＳＬＰ１０．１）のパターンは上から５番目のパターンである。この試料（ＳＬＰ１０．１）は、１，２−ジメトキシエタンを溶媒としてを用いたスラリー実験で得られたものである。
【０２２９】
図８３の上から５番目のパターンとして示されるＸＲＰＤパターンでは、Ｆ形ポナチニブに以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：７．２；１３．２；１４．１；１５．９；１８．１；２０．４；２１．１；２２．０；２３．５；２４．２；２５．５；および２６．８のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｆ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：７．２；１３．２；１４．１；１５．９；１８．１；２０．４；２３．５；２５．５および２６．８のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。図８３の上から５番目のパターンとして示されるＸＲＰＤパターンでは、Ｆ形に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：７．２；１４．１；１８．１；２０．４；２５．５；および２６．８のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｆ形のＸＲＰＤパターンは、上記ピークから選択される２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。ある特定の実施形態では、Ｆ形ポナチニブは、図８３の上から５番目のＸＲＰＤパターンと実質的にほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶性Ｆ形は、図８３の上から５番目のパターンに示される角度２シータで表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含む。
【０２３０】
Ｈ形（Ｈクラス）ポナチニブ多形の特徴
ポナチニブ／１−プロパノール１：１溶媒和Ｈ形の特徴
１−プロパノールを用いた溶解実験から回収された固体がＨ形の１−プロパノール溶媒和物であることが明らかになった。
【０２３１】
Ｈクラスポナチニブ／１−プロパノール溶媒和物（ＳＡＳ３５）で得られたＤＳＣ曲線は、約９３℃のＴｐｅａｋおよび約１９２℃のＴｐｅａｋで現れる吸熱事象を示した。
【０２３２】
Ｈクラスポナチニブ／１−プロパノール溶媒和物（ＳＡＳ３５）のＴＧＭＳデータは、２５〜１２０℃の温度区間内で起こる９．２％の質量減少（１−プロパノール）を示した。ポナチニブ／１−プロパノールの比は、ＴＧＭＳデータからＨクラスポナチニブ／１−プロパノール溶媒和物（ＳＡＳ３５）で約１．０／０．９であると評価された。また別の試料（ＳＡＳ３０）では１：０．６溶媒和物に対応する質量減少がみられたが、この試料は転換して一部が結晶性無水物Ａ形に戻ったため、バルク試料で観察された全体的な溶媒減少が低下したことがのちに明らかになった。
【０２３３】
Ｈクラス溶媒和物（ＳＡＳ３５）を粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）により解析したところ、以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：６．１；６．８；１０．０；１２．０；１３．２；１３．５；１６．０；１６．５；１６．０；１６．５；１８．０；１９．０；１９．５；２０．４；２１．０；２２．５；２５．０；２５．５；２６．２；２７．０；および２７．５のうちの少なくとも１つまたはすべてが出現した。ある特定の実施形態では、Ｈ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：１２．０；１３．２；１３．５；１８．０；２５．０および２５．５のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｈ形のＸＲＰＤパターンは、上記ピークから選択される２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。
【０２３４】
ポナチニブ／２−メトキシエタノール１：１溶媒和Ｈ形の特徴
他のアルコール中でＨ形の同形溶媒和物からポナチニブ遊離塩基を形成することができる。出発物質のＡ形から開始し、溶媒として２−メトキシエタノールを用いた液体中への蒸気拡散法によって２−メトキシエタノール溶媒和物が得られた。この形の純度は９８．０％であると評価された。ＴＧＭＳから、これは１：０．９３のポナチニブ／２−メトキシエタノール溶媒和物であることが確認され、約９６℃で脱溶媒和した。脱溶媒和後、ＤＳＣにおいてＡ形の融点にほぼ相当する約１９８．８℃の融点が観察された。
【０２３５】
ＤＶＳ実験では脱着時に約３．６％の重量減少がみられたが、４５％ＲＨへの収着時に元に戻ることはなかった。ＤＶＳ実験終了時のＸＲＰＤ解析では物理的変化は全く示されなかった。部分的な脱溶媒和が起こった可能性があるが、この過程が結晶構造の崩壊を引き起こすことはなかった（脱溶媒和時に約１２％の重量減少がＴＧ−ＭＳで観察されることからわかる）。
【０２３６】
しかし、Ｈ形は、周囲条件下で１０か月間保管している間のほかにも、湿度室で１週間、ストレス条件を加速させた（４０℃、７５％ＲＨ）後、Ａ形に転換した。
【０２３７】
図７２はＨ形（ＶＬＤ１、ストック由来の乾燥固体）で得られたＤＳＣ曲線であり、Ｔｐｅａｋ＝９６．１℃（脱溶媒和事象）およびＴｐｅａｋ＝１９８．８℃で吸熱事象がみられる。１９８．８℃での吸熱事象はＡ形の融解事象であると思われる。
【０２３８】
図７３は、Ｈ形（ＶＬＤ１、ストック由来の乾燥固体）の特徴的なＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムの重ね合せである。
【０２３９】
Ｈ形（ＶＬＤ1、ストック由来の乾燥固体）のＤＶＳ実験では、２５〜１２０℃の温度範囲で約１１．７％の重量減少（２−メトキシエタノール）がみられた。これらの結果から、観察された最初の吸熱事象は脱溶媒和過程に対応するものであり、またＨ形（ＶＬＤ１、ストック由来の乾燥固体）は１：０．９３のポナチニブ／２−メトキシエタノール溶媒和物であった。
【０２４０】
図７４は、Ｈ形ポナチニブの各種試料で得られた一連のＸＲＰＤパターンをＡ形のＸＲＰＤとともに示している。図７４では：プロット１はＨ形（ＶＬＤ２実験、２週間および乾燥後）であり；プロット２はＨ形（ＶＬＤ１実験、２週間および乾燥後）であり；プロット３はＨ形（ＶＬＤ１実験、ＤＶＳ後のストック由来の乾燥固体）であり；プロット４はＨ形（ＶＬＤ１、ストック由来の乾燥固体）であり；プロット５はＨ形（ＶＬＤ１９）であり；一番下のプロットはＡ形のＸＲＰＤである。プロット１〜５として示されるＸＲＰＤパターンは実質的にほぼ同じである。
【０２４１】
図７４のプロット５として示されるＸＲＰＤパターンでは、Ｈ形ポナチニブに以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：６．２；６．５；１０．１；１２．０；１３．２；１５．０；１５．５；１６．０；１６．５；１８．０；１９．１；１９．６；２０．５；２１．１；２３．０；２３．７；および２５．５のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｈ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：６．２；１２．０；１３．２；１６．０；１８．０；１９．１；１９．６；２０．５；２１．１；２３．０；および２５．５のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。図７４のプロット５として示されるＸＲＰＤパターンでは、Ｈ形に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：６．２；１２．０；１８．０；および２５．５のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｈ形のＸＲＰＤパターンは、上記ピークから選択される２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。ある特定の実施形態では、Ｈ形ポナチニブは、図７４の１〜５のパターンのいずれか１つと実質的にほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶性Ｈ形は、図７４の１〜５のパターンのいずれか１つに示される角度２シータで表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含む。
【０２４２】
ＨＰＬＣを用いて、Ｈ形（ストック由来のＶＬＤ１乾燥固体）の純度を明らかにする実験を実施した。ＨＰＬＣから、Ｈ形ポナチニブ（ストック由来のＶＬＤ１乾燥固体）の純度が９８．０４６４％（面積パーセント）であることが明らかになった。
【０２４３】
図７５は、Ｈ形ポナチニブ（ストックから乾燥させたＶＬＤ１）から得られた特徴的なＦＴ−ＩＲスペクトル（プロット１）とＡ形から得られたＦＴ−ＩＲスペクトル（プロット２）とを重ね合せたものである。縦軸にパーセント透過率（％）、横軸に波数（ｃｍ−１）が示されている。
【０２４４】
図７６は、Ｈ形ポナチニブ（ストックから乾燥させたＶＬＤ１）から得られた特徴的なＦＴ−ＩＲスペクトル（プロット１）とＡ形で得られたＦＴ−ＩＲスペクトル（プロット２）の波長１７５０〜６００ｎｍの領域を重ね合せたものである。縦軸にパーセント透過率（％）、横軸に波数（ｃｍ−１）が示されている。この重ね合せにはＨ形に特徴的な複数のピークのほか、Ａ形に特徴的な複数のピークが認められる。これに関して、図７６のＡ形（プロット２）に特徴的ないくつかのピークとして：１６０５ｃｍ−１；１４１５ｃｍ−１；１２９５ｃｍ−１；１２５０ｃｍ−１；１１５０ｃｍ−１；１１４５ｃｍ−１；１１１０ｃｍ−１；１１００ｃｍ−１；８９５ｃｍ−１；８５５；および７９０ｃｍ−１が挙げられる。
【０２４５】
Ｉ形ポナチニブ低結晶性多形の特徴
低結晶性Ｉ形はジクロロメタン（ＤＣＭ）での凍結乾燥技術によって得られたものである。
【０２４６】
熱分析に基づくと、Ｉ形（ＧＥＮ９．１）は、約１：０．０３のポナチニブ／ＤＣＭ比に相当するわずかなレベルの溶媒和ＤＣＭを含有する。
【０２４７】
図７７はＩ形（ＧＥＮ９．１）で得られたＤＳＣ曲線であり、Ｔｐｅａｋ＝１００．１℃で発熱事象がみられ、Ｔｐｅａｋ＝１９６．７℃で吸熱事象がみられる。
【０２４８】
図７８は、Ｉ形（ＧＥＮ９．１）のＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムを示すプロットである。
【０２４９】
Ｉ形（ＧＥＮ９．１）のＴＧＭＳデータは、４０〜１７５℃の温度区間内で起こる０．５％の質量減少（ＤＣＭ）を示した（わずかに溶媒和されていた）。ポナチニブ／ＤＣＭの比は、ＴＧＭＳデータから約１．０／０．０３であると評価された。
【０２５０】
Ｉ形（ＧＥＮ９．１）を粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）により解析した。図７７は、（下から上に向かって）出発物質結晶性Ａ形とＩ形（ＧＥＮ９．１）のＸＲＰＤの重ね合せを示している。
【０２５１】
図７９に示される上のＸＲＰＤパターンでは、Ｉ形（ＧＥＮ９．１）に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：６．５；８．２；９．８；１４．３；１５．５；１７．５；２１．２；２３．１；および２６．５のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｉ形（ＧＥＮ９．１）は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：６．５；８．２；９．８；１４．３；１５．５；１７．５；２１．２；および２６．５のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。図７９の上のＸＲＰＤパターンでは、Ｉ形（ＧＥＮ９．１）に以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：６．５；８．２；１５．５；１７．５；２１．２；および２６．５のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｉ形（ＧＥＮ９．１）は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：８．２；および１５．５のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｉ形（ＧＥＮ９．１）のＸＲＰＤパターンは、上記ピークから選択される２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。ある特定の実施形態では、Ｉ形ポナチニブは、図７９の上のパターンと実質的にほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶性Ｉ形は、図７９の上のパターンに示される角度２シータで表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含む。
【０２５２】
ＨＰＬＣを用いて、Ｉ形（ＧＥＮ９．１）の純度を明らかにする実験を実施した。ＨＰＬＣから、Ｉ形（ＧＥＮ９．１）ポナチニブの純度が９９．５８０２％（面積パーセント）であることが明らかになった。
【０２５３】
Ｊ形ポナチニブ多形の特徴
Ｊ形は固体上への蒸気拡散法によって得られたものである。純度は９６．５％であると評価された。ＴＧＭＳ分析（２５〜１３０℃の区間でチオフェンの１１．４％の重量減少）から、Ｊ形「低結晶性」が８３．７℃で脱溶媒和する１：０．８２のポナチニブ／チオフェン溶媒和物であることが確認された。脱溶媒和後、約１９７．３℃で融点事象が起こり、これはＡ形の融解である思われる。
【０２５４】
ＤＶＳ実験では脱着時に約１．３％の重量減少がみられた。収着相では少なくとも４５％相対湿度（ＲＨ）まで重量が元に戻らないと思われる（質量取込みは約０．３３％）。ＤＶＳ実験終了時のＸＲＰＤ解析では物質がＡ形に転換するのがわかった。
【０２５５】
低結晶性Ｊ形はほかにも、周囲条件下で１０か月間保管した後およびストレス条件下（４０℃、７５％ＲＨ）で１週間経過した後にＡ形に転換した。
【０２５６】
２種類のＪ形ポナチニブの試料（スクリーニングＳ１００１０Ａ用にＶＤＳ２およびＶＤＳ１０と命名した）を粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）により解析した。図７８はＸＲＰＤパターンの重ね合せを示し、（上から下に向かって）：プロット６はＡ形（ＶＤＳ２、安定性試験の後）のＸＲＰＤパターンであり；プロット７はＪ形（ＶＤＳ２）のＸＲＰＤパターンであり；プロット８はＪ形（スクリーニングＳ１００１０ＡのＶＤＳ１０）のＸＲＰＤパターンであり；プロット９はＡ形ポナチニブの別のＸＲＰＤパターンである。
【０２５７】
図８０のＸＲＰＤプロット７および８では、Ｊ形ポナチニブに以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：５．８；７．０；１２．１；１５．１；１６．８；１８．１；１８．６；１９．１；１９．５；２０．１；２１．１；２１．８；２２．８；２５．０；２５．７；および２７．０のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｊ形ポナチニブは、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：５．８；７．０；１２．１；１５．１；１６．８；１８．１；１９．１；１９．５；２０．１；２１．１；２１．８；２２．８；２５．０；２５．７；および２７．０のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。図８０の上のＸＲＰＤパターンでは、Ｊ形ポナチニブに以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：５．８；７．０；１２．１；１５．１；１６．８；１８．６；１９．１；１９．５；２１．８；２２．８；２５．０；２５．７；および２７．０のうちの少なくとも１つまたはすべてが示されている。ある特定の実施形態では、Ｊ形ポナチニブは、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：５．８；７．０；１２．１；１５．１；１８．６；１９．５；２１．８；２５．０；２５．７；および２７．０のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｊ形ポナチニブのＸＲＰＤパターンは、上記ピークから選択される２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。ある特定の実施形態では、Ｊ形ポナチニブは、図８０のプロット７および８のいずれか一方と実質的にほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶性Ｊ形は、図８０のプロット７および８のいずれか一方に示される角度２シータで表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含む。
【０２５８】
ＨＰＬＣを用いて、Ｊ形（ＶＤＳ２）の純度を明らかにする実験を実施した。ＨＰＬＣから、Ｊ形（ＶＤＳ２）ポナチニブの純度が９６．４５０９％（面積パーセント）であることが明らかになった。
【０２５９】
図８１は、Ａ形で得られたＦＴ−ＩＲスペクトル（プロット２）と重ね合せたＪ形（ＶＤＳ２）ポナチニブから得られた特徴的なＦＴ−ＩＲスペクトル（プロット１）を示している。縦軸にパーセント透過率（％）、横軸に波数（ｃｍ−１）が示されている。
【０２６０】
図８２は、Ｊ形（ＶＤＳ２）ポナチニブから得られた特徴的なＦＴ−ＩＲスペクトル（プロット１）とＡ形で得られたＦＴ−ＩＲスペクトル（プロット２）の波長１７５０〜６００ｎｍの領域を重ね合せたものである。縦軸にパーセント透過率（％）、横軸に波数（ｃｍ−１）が示されている。
【０２６１】
Ｋ形ポナチニブ多形の特徴
固体Ｋ形は、試料ＳＡＳ５８（ＭＳＺＷ実験）中に１−プロパノール／アセトニトリル（３０／７０）中２５ｍｇ／ｍＬでみられたものである。ＴＧＭＳサーモグラムは、融解前にごくわずかな質量減少（温度区間２５〜１７５℃において０．０４％未満）を示した。ＳＤＴＡシグナルから、Ｋ形の融点は１８４℃である。
【０２６２】
Ｋ形ポナチニブで得られたＤＳＣ曲線は、約１８４℃のＴｐｅａｋで現れる吸熱事象を示した。
【０２６３】
Ｋ形ポナチニブを粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）により解析したところ、以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：１０．０；１１．０；１３．４；１４．６；１５．２；１６．０；１７．０；１７．５；１８．０；１９．６；２０．９；２２．１；２２．８；２４．１；２４．８；２６．５；２７．１；２８．５；および３０．５のうちの少なくとも１つまたはすべてが現れた。ある特定の実施形態では、Ｋ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：１０．０；１１．０；１３．４；１４．６；１５．２；１６．０；１９．６；２０．９；２２．１；２２．８；２４．１；２４．８；および２６．５のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｋ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：１０．０；１１．０；１３．４；１４．６；１５．２；１９．６；２２．１；２２．８；および２４．１のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｋ形のＸＲＰＤパターンは、上記ピークから選択される２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。
【０２６４】
選択されたポナチニブ多形のＸＲＰＤパターンの重ね合せ
図８３は、選択されたポナチニブ遊離塩基多形で得られたＸＲＰＤの結果の重ね合せである。図示されるＸＲＰＤパターンは、下から上に向かって：Ａ形（ＳＭ）；Ｂクラス（ＱＳＡＳ７．１）；Ｃ形、低結晶性（ＧＥＮ３．１）；Ｄ形（ＧＥＮ５．１）；Ｅクラス（ＳＬＰ３．１）；Ｆ形（ＳＬＰ１０．１）；本明細書でのちに述べるＧ形（ＡＳ１９．１）；Ｈ形（ＶＤＬ１９．１）；Ｉ形、低結晶性（ＧＥＮ９．１）；およびＪ形、低結晶性（ＶＤＳ１０．１）で得られたものである。
【０２６５】
Ｇ形ポナチニブ多形の特徴
図８３には急速晶析／貧溶媒工程によって得られたＧ形ポナチニブが図示されており、この工程では使用した溶媒は３−メチル−１−ブタノールであり、使用した貧溶媒はシクロヘキサンである。Ｇ形ポナチニブを粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）により解析したところ、以下に挙げる角度２シータ（２θ）のピーク：５．０；６．５；９．５；１２．０；１２．５；１４．０；１５．０；１６．５；１７．２；１８．４；２０．０；２１．０；２２．８；２３．５；２４．６；および２９．５のうちの少なくとも１つまたはすべてが現れた。ある特定の実施形態では、Ｇ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：５．０；６．５；９．５；１４．０；１５．０；１６．５；１７．２；１８．４；２０．０；および２２．８のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｇ形は、以下に挙げるピーク２シータ（２θ）：５．０；６．５；９．５；１４．０；１７．２；１８．４；２０．０；および２２．８のうちの１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、Ｇ形のＸＲＰＤパターンは、上記ピークから選択される２つのピーク、３つのピーク、４つのピークまたは５つのピークを示す。ある特定の実施形態では、Ｇ形ポナチニブは、図８３の重ね合せたパターンの上から４番目のパターンと実質的にほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶性Ｇ形は、図８３の上から４番目のパターンに示される角度２シータで表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含む。
【０２６６】
実施例６
ポナチニブの多形体の発見
ポナチニブの多形体を発見する最初の取組みを２つの段階に分けた。第３段階には、出発物質の特性評価、実現可能性試験および第４段階の溶媒を選択するためのデータを得る溶解度試験を含めた。第４段階には、ミリリットル（ｍｌ）スケールの多形スクリーニング実験１９２例を含めた。これらの最初の取組みから、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形、Ｈ形、Ｉ形、Ｊ形およびＫ形の１１種類のポナチニブ遊離塩基の多形が発見された。
【０２６７】
第１段階：出発物質の特性評価
本明細書でのちに述べる合成によって化合物ポナチニブ遊離塩基が得られ、これをアミンサブユニットとメチルエステルサブユニットのアミドカップリング反応によって特性評価した。約２０グラムの遊離塩基（Ｆ０９−０５５７５およびＦ０９−０５５７６と命名された２つのバッチの合計）が淡黄色固体として得られた。この出発物質をＸＲＰＤ、デジタル撮像、ＤＳＣ、ＴＧＭＳおよびＨＰＬＣにより特性評価した。
【０２６８】
図８４は遊離塩基出発物質のＸＲＰＤパターンを示し、２つのパターンは上記２つのバッチ（Ｆ０９−０５５７５：下のパターン；およびＦ０９−０５５７６：上のパターン）を表している。
【０２６９】
図８５はポナチニブ遊離塩基出発物質のバッチＦ０９−０５５７５のＤＳＣ曲線であり、Ｔｐｅａｋ＝１８２．６℃およびＴｐｅａｋ＝１９９．０℃（主要）で吸熱事象がみられる。主要な吸熱は融解事象に対応し、脱溶媒和過程を伴うと思われる（このバッチのＴＧＡ／ＳＤＴＡトレースに観察される）。
【０２７０】
図８６はポナチニブ遊離塩基出発物質のバッチＦ０９−０５５７６のＤＳＣ曲線であり、Ｔｐｅａｋ＝１９９．６℃で吸熱事象がみられる。吸熱は融解事象に対応し、脱溶媒和過程を伴うと思われる（このバッチのＴＧＡ／ＳＤＴＡトレースに観察される）。
【０２７１】
図８７は、ポナチニブ遊離塩基出発物質のバッチＦ０９−０５５７５のＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムを示すプロットである。
【０２７２】
図８８は、ポナチニブ遊離塩基出発物質のバッチＦ０９−０５５７６のＴＧＡおよびＳＤＴＡサーモグラムを示すプロットである。
【０２７３】
ＴＧＡおよびＴＧＭＳ分析では、バッチＦ０９−０５５７５に１段階のみの質量減少がみられた（温度区間２５〜２１０℃で０．９％）のに対して、バッチＦ０９−０５５７６には２段階の質量減少が観察された（温度区間２５〜１２０℃で０．３％の質量減少および区間１２０〜２１０℃で０．９％の質量減少）。両バッチで観察された質量減少は２−メチルテトラヒドロフランに対応する（ＭＳデータで観察されたｍ／ｚ比によって確認された）。この溶媒が残量中に存在するのは、ポナチニブ遊離塩基化合物の最後の合成段階に由来するものであると考えられる。
【０２７４】
ＨＰＬＣを用いて、ポナチニブ遊離塩基化合物の純度を明らかにする実験を実施した。ＨＰＬＣからバッチＦ０９−０５５７５の純度が９９．５１６６％（面積パーセント）、バッチＦ０９−０５５７６の純度が９９．６８６９％（面積パーセント）であることが明らかになった。
【０２７５】
各種実施形態では、Ａ形を調製する代替方法により様々な晶析度の試料が得られた。
【０２７６】
Ａ形ポナチニブ遊離塩基の代替的な調製方法
調製１
１８０ｇ量のＡＢＬ４１１０５７（２−Ｍｅ−ＴＨＦ、１．１当量のアニリン、１．６当量のＫＯｔＢｕ）のＭ０１０５７８試料を未希釈の１−プロパノールから晶析し、次いで、１−ＰｒＯＨ湿潤生成物を未希釈のアセトニトリル中で研和して、純度９９．３９ａ％のＡ形を得た。
【０２７７】
調製２
溶媒を２−Ｍｅ−ＴＨＦから１−ＰｒＯＨに交換した後に得られたＭ０１０５７８の１−ＰｒＯＨ溶液から１８０ｇ量のＡＢＬ４１１０６０（２−Ｍｅ−ＴＨＦ、２６℃  ＩＴ、１．１当量のアニリン、１．６当量のＫＯｔＢｕ）の２つの試料を得た。１−ＰｒＯＨ溶液を９：１に分けた。
【０２７８】
上記Ｍ０１０５７８の１−ＰｒＯＨ溶液７７９．５ｇ（９に当たる部分）を周囲温度で一晩晶析した。ろ過後、湿潤ろ塊をアセトニトリル１６０ｇ中、４０℃で研和し、ろ過し、乾燥させて（５０℃、３ｍｂａｒ）Ａ形ポナチニブ遊離塩基２１１．６ｇ（９９．８７ａ％）を得た。
【０２７９】
上記Ｍ０１０５７８の１−ＰｒＯＨ溶液８６．６ｇ（１に当たる部分）にアセトニトリル２６０ｇを加えた。１時間後、懸濁液をろ過し、ろ塊をＡＣＮ／１−ＰｒＯＨ（３：１ｖ／ｖ）で洗浄し、乾燥させて遊離塩基２５．６ｇ（９９．２７ａ％）を得た。１−プロパノールから晶析および単離し、次いでアセトニトリル中で研和することにより、ＡＣＮ／１−ＰｒＯＨ混合物から沈殿させて単離するよりもＨＰＬＣ純度が高い生成物が得られた。
【０２８０】
第１段階：溶解度試験
２０種類の溶媒のセットを用いてポナチニブ遊離塩基出発物質の定量的溶解度試験を実施した。平衡時間２４時間でスラリーを調製した後、このスラリーをろ過した。ＨＰＬＣにより飽和溶液から溶解度を決定した。ＸＲＰＤにより残留固体を特性評価した。その結果を下の表２５にまとめる。
【０２８１】
【表２７】
2018168191.tif 000031
【０２８２】
２２の異なる溶解度評価のうち１９から得られた物質は、Ａ形と命名された出発物質遊離塩基と同じ多形であった。シクロヘキサノンによるスラリーから得られた固体は異なるＸＲＰＤを示し、これをＢクラス形と命名した。Ｂ形は上で述べたように、さらに４種類の溶媒和物として特徴付けられた。
【０２８３】
ポナチニブ遊離塩基化合物の実現可能性試験
実現可能性試験を実施して、第４段階のいくつかの晶析技術に用いることが可能な非晶形遊離塩基物質を得ることを試みた。２種類の技術、すなわち粉砕および凍結乾燥を用いた。その結果を下に示す。
【０２８４】
粉砕
下の表２６にまとめる通り、３０Ｈｚの振動数、２種類の異なる持続時間で２種類の粉砕実験を実施した。６０分または１２０分間の破砕後、物質は結晶性（Ａ形）のままであった。
【０２８５】
【表２８】
2018168191.tif 000032
【０２８６】
凍結乾燥
ポナチニブ遊離塩基化合物で８種類の凍結乾燥実験を実施した。これらの実験を下の表２７にまとめる。
【０２８７】
【表２９】
2018168191.tif 000033
【０２８８】
２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）およびＴＦＥ／水混合物のような溶媒和物では非晶質物質が得られた。２−メチルテトラヒドロフラン、ＤＭＡ／水（９０：１０）およびＴＨＦで実施した実験では、３種類の新規な結晶形が観察され、Ｂクラス、ＤおよびＥクラスと命名した。スクリーニング第４段階ではほかにもＢクラス形およびＥクラス形が観察され、これらはその結果から同形構造であることが示唆された。メタノールおよびジクロロメタンで実施した残りの実験では、２種類の低結晶性物質が生成した（それぞれＣ形低結晶性およびＩ形低結晶性）。
【０２８９】
この新規な結晶形をＤＳＣ、ＴＧＭＳおよびＨＰＬＣによりさらに分析して、その特徴を明らかにした。Ｄ形およびＥ形は溶媒和物（それぞれ１：１のＡＰＩ／ＤＭＡおよび１：１のＡＰＩ／ＴＨＦ）であることが確認された。
【０２９０】
メタノールから得られた低結晶性物質（Ｃ低結晶性）およびジクロロメタンから得られた低結晶性物質（Ｉ低結晶性）は残留溶媒の量が少なかった（それぞれ、温度区間４０℃〜１５０℃で１．３％および区間４０℃〜１７５℃で０．５％）。
【０２９１】
メタノールを用いて凍結乾燥させる方法は低結晶性物質の生成には最適ではなかったため、第４段階の冷却／蒸発晶析および固体上への蒸気拡散の実験に使用するこの物質を生成するのにジクロロメタンを用いる方法を選択した。
【０２９２】
ポナチニブ遊離塩基の実現可能性試験および溶解挙動の結果を踏まえて、第４段階の実験の溶媒を選択した。
【０２９３】
溶媒の評価
スクリーニング溶媒を選択し、スクリーニングで用いる濃度範囲を決定するため、遊離塩基出発物質のバッチＦ０９−０５５７５で定量的溶解度試験を実施した。このスクリーニングには２０種類の溶媒のセットを用いた。各溶媒では、標準的な１．８ｍｌスクリューキャップバイアルに出発物質４０ｍｇ、溶媒２００μｌおよび磁気攪拌子を入れた。次いでバイアルを蓋を閉じ、攪拌しながら２５℃で２４時間平衡化させた。得られた混合物（スラリー）をろ過し（０．５ミクロン）、分離された母液を検量曲線に従って選択した２種類の希釈物に希釈した。希釈した溶液中のＡＰＩの量をＨＰＬＣ分析（ＤＡＤ）により決定した。２，２，２−トリフルオロエタノールで別個に調製した２種類の遊離塩基化合物のストック溶液から検量曲線を得た。
【０２９４】
溶解度が決定された後、真空下、周囲温度で各バイアル（スラリー）から残留溶媒を蒸発させた。得られた残渣をすべて粉末Ｘ線回折により解析し新規な結晶形について分析した。
【０２９５】
実現可能性試験
遊離塩基化合物の実現可能性試験の実験条件を下の表２８にまとめる。実験後、ＨＰＬＣ分析を実施して純度を明らかにし、熱分析を実施して各形の熱的挙動を明らかにした。
【０２９６】
【表３０】
2018168191.tif 000034
【０２９７】
多形スクリーニングの実験デザインおよびプロトコル
ポナチニブ遊離塩基化合物の多形スクリーニング実験を１９２種類の異なる条件を用いてミリリットル（ｍｌ）スケールで実施し、この実験では以下の６種類の異なる晶析方法を用いた：冷却−蒸発、貧溶媒添加、粉砕、スラリー、溶液中への蒸気拡散および固体上への蒸気拡散。
【０２９８】
冷却−蒸発晶析実験
２４種類の異なる溶媒および１種類の濃度を用いて、ｍｌスケールの冷却−蒸発実験２４例を８ｍｌバイアルで実施した。各バイアル中、ポナチニブ遊離塩基２５ｍｇに液体（ジクロロメタン）を加えた。試料を凍結乾燥させて粉末状の低結晶性物質を得た。次いで、スクリーニング溶媒を濃度が約６０ｍｇ／ｍｌに達するまで加えた（下の表２９を参照されたい）。バイアルの蓋を閉じ、下の表３０に記載される温度プロファイルにした。混合物を５℃に冷却し、その温度で４８時間保持した後、バイアルを真空下に置いた。溶媒を２００ｍｂａｒまたは１０ｍｂａｒで数日間蒸発させ、ＸＲＰＤおよびデジタル撮像により解析した。
【０２９９】
【表３１】
2018168191.tif 000035
【０３００】
【表３２】
2018168191.tif 000036
【０３０１】
貧溶媒添加による急速晶析
急速晶析実験には、２３種類の異なる溶媒と１８種類の異なる貧溶媒とを使用し４８種類の異なる晶析条件を用いた（下の表３１を参照されたい）。各溶媒では、ストック溶液を調製し、１７時間平衡化後に各場合のポナチニブ遊離塩基の濃度が周囲温度で飽和状態でその濃度に達した後、１組の８ｍｌバイアルにろ過しながら入れた。これらの各バイアルに溶媒と貧溶媒の比１：０．２５を用いて異なる貧溶媒を加えた。沈殿が生じなかった場合、添加の間に６０分の待機時間を設けてこの比を１：４に増大させた。貧溶媒添加の間の待機時間に沈殿した固体を遠心分離により分離した。固体が得られなかった場合、室温、真空下で溶媒を完全に蒸発させた。固体が得られた場合、これをＸＲＰＤおよびデジタル撮像により解析した。
【０３０２】
【表３３】
2018168191.tif 000037
【０３０３】
粉砕実験
液滴粉砕法では、ポナチニブ遊離塩基原料に少量の溶媒を加え、これをステンレス製粉砕ボールが２個入ったステンレス製粉砕ジャーで粉砕する。このようにして、２４種類の異なる溶媒（表３２を参照されたい）の効果を検討した。典型的には、出発物質３０ｍｇを粉砕し解析した。
【０３０４】
【表３４】
2018168191.tif 000038
【０３０５】
スラリー実験
ポナチニブ遊離塩基と２４種類の溶媒を用いて１０℃および３０℃それぞれで２週間にわたって合計４８例のスラリー実験を実施した。下の表３３に実験条件をまとめる。物質を溶媒に懸濁させた懸濁液を制御された温度で攪拌することによって実験を実施した。スラリー化時間の終了時、バイアルを遠心分離して固体と母液を分離した。固体をさらに完全な真空下、室温で乾燥させ、ＸＲＰＤおよびデジタル撮像により解析した。
【０３０６】
【表３５】
2018168191.tif 000039
【０３０７】
溶液中への蒸気拡散
蒸気拡散実験では、ポナチニブ遊離塩基の飽和溶液を室温で２週間、溶媒蒸気に曝露した。一定体積の飽和溶液を８ｍｌバイアルに移して蓋を開けたままにし、貧溶媒２ｍｌを入れ蓋を閉じた４０ｍｌバイアル内に置いた（下の表３４を参照されたい）。２週間後、試料の固体形成を確認した。固体が存在していた場合、固体から液体を分離した。試料を真空下（２００ｍｂａｒまたは１０ｍｂａｒ）で乾燥させた後、これをＸＲＰＤおよびデジタル撮像により解析した。
【０３０８】
【表３６】
2018168191.tif 000040
【０３０９】
固体上への蒸気拡散
この蒸気拡散実験では、非晶形ポナチニブ遊離塩基を室温で２週間、溶媒蒸気に曝露した。ＡＰＩを８ｍｌバイアルに液体で加えた後、凍結乾燥させた。非晶質物質の入った８ｍｌバイアルの蓋を開けたままにし、貧溶媒２ｍｌを入れ蓋を閉じた４０ｍｌバイアル内に置いた（下の表３５を参照されたい）。２週間後、ＸＲＰＤおよびデジタル撮像により固体を解析した。固体が蒸気によって液化していた場合、試料を真空下（２００ｍｂａｒまたは１０ｍｂａｒ）で乾燥させた後にＸＲＰＤおよびデジタル撮像により解析した。
【０３１０】
【表３７】
2018168191.tif 000041
【０３１１】
選択されたポナチニブ多形の物理的安定性およびスケールアップ
この試験の目的は、本明細書で上に述べた試験で同定されたポナチニブ固体形を再現し、さらに特性評価することであった。この試験から、Ｄ形（同形溶媒和物）およびＦ形（一水和物）が周囲条件下で少なくとも１０か月間は物理的に安定であることが明らかになった。ＢクラスおよびＥクラスの形ならびにＧ形、Ｈ形、Ｉ形（低結晶性）およびＪ形（低結晶性）は周囲条件下で１０か月間の間にＡ形に転換した。
【０３１２】
Ｈ形およびＪ形（低結晶性）のスケールアップが成功を収めた。Ｇ形のスケールアップを試みた結果、Ａ形が生じた。スケールアッププロジェクトは以下の３つの段階で実施した：
第１段階：それまでの研究で得られた各種形を周囲条件下で８〜１０か月間保管した後、ＸＲＰＤによりその物理的安定性を検討する；
第２段階：選択されたポナチニブ遊離塩基の固体形をさらに特性評価するために５０〜１２０ｍｇまでスケールアップする；および
第３段階：第２段階で得られた物質の溶媒和状態、熱的特性および物理的安定性を明らかにする。
【０３１３】
第１段階の結果
Ｄ形（同形溶媒和物）およびＦ形（一水和物）は試験期間中、安定である。Ｂ形クラスおよびＥ形クラスの同形溶媒和物はいずれもＡ形に転換した。Ｇ形、Ｈ形、Ｉ形（低結晶性）およびＪ形（低結晶性）はいずれもＡ形に転換した。図８９は、数種類のポナチニブ固体形の物理的安定性を表にまとめたものである。
【０３１４】
第２段階：選択されたポナチニブ遊離塩基形のスケールアップ
スケールアップ試験にＧ形、Ｈ形およびＪ形（低結晶性）を選択した。スケールアップの実験条件には本明細書に開示される多形スクリーニングのものから採用した。Ｈ形およびＪ形（低結晶性）でスケールアップが成功した。図９０は、選択された遊離塩基形のスケールアップ実験の結果を表にまとめたものである。
【０３１５】
第３段階：スケールアップで得られた形の特性評価
前の段階でスケールアップされＸＲＰＤにより形が確認された固体形をＤＳＣ、ＴＧＭＳ、ＦＴＩＲ、ＨＰＬＣおよびＤＶＳによりさらに特性評価した。Ｇ形のスケールアップを試みて生じたＡ形については、それ以上特性評価しなかった。さらに、加速させた時効状態（４０℃、７５％ＲＨで１週間）に対する物理的安定性を検討した。図９１は、１２０ｍｇスケールでの再現に成功したポナチニブ遊離塩基形の各種特性評価を表にまとめたものである。
【０３１６】
医薬組成物およびそれによる生理学的状態の処置
本開示は、治療有効量の本明細書に開示されるポナチニブ塩酸塩の結晶形と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤または補形剤とを含む、医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物の単位投与剤形はＡＰＩとしてポナチニブ塩酸塩の単一の結晶形を含む。あるいは、医薬組成物の単位投与剤形は、２種類以上のポナチニブ塩酸塩の結晶形を含む。ある特定の実施形態では、組成物中に存在する単一の結晶形の約５０％超、約７０％超、約８０％超または約９０％超が、選択された形のうちの１つのものである。上記実施形態のいずれにおいても、１つまたはすべての結晶形が実質的に純粋である。例えば、ある特定の実施形態では、医薬組成物は実質的に純粋なＡ形ポナチニブ塩酸塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤または補形剤とを含む。あるいは、医薬組成物はＡ形およびＪ形ポナチニブ塩酸塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤または補形剤とを含む。本開示の便益を受けた当業者には、この主題のその他の変形形態が容易に明らかになるであろう。
【０３１７】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補形剤は当業者によって容易に選択され得るものであり、また所望の投与方法によって決定されるものである。適切な投与方法の具体例としては、経口投与、経鼻投与、非経口投与、局所投与、経皮投与および経直腸投与が挙げられる。本明細書に開示される医薬組成物は、当業者によって適切なものとして認識される任意の医薬形態をとり得る。適切な医薬形態としては、固形剤、半固形剤、液状製剤または凍結乾燥製剤、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、懸濁剤、リポソームおよびエアゾール剤が挙げられる。
【０３１８】
治療を必要とする対象に各種固体形のポナチニブおよび各種固体形のポナチニブ塩酸塩を単独で、または任意に組み合わせて、治療有効量で投与し得る。同様に、本明細書に開示される任意の固体形のポナチニブおよびポナチニブ塩酸塩を単独で、または任意に組み合わせて、のちにヒトをはじめとする動物の様々な疾患状態の治療に用いることができる医薬組成物に製剤化し得る。例えば、任意の単一の、または組み合わせたポナチニブおよび／またはポナチニブ塩酸塩の多形を含む医薬組成物を、必要とする対象に治療有効量の医薬組成物を投与することによって、必要とする対象のＣＭＬまたはＰｈ＋ＡＬＬの治療に用い得る。
【０３１９】
ＩＩＩ．ポナチニブおよびポナチニブ塩酸塩の合成
ポナチニブ遊離塩基およびポナチニブＨＣｌは、スキーム１に図示される４段階の収束的合成の生成物である。段階１では、出発物質ＡＰ２４５９５、ＡＰ２８１４１およびＡＰ２５５７０から「メチルエステル」中間体ＡＰ２５０４７が合成される。段階２では、出発物質ＡＰ２９０８９から「アニリン」中間体ＡＰ２４５９２が合成される。段階３は塩基触媒によるＡＰ２５０４７とＡＰ２４５９２のカップリングであり、ＡＰ２４５３４とも呼ばれるポナチニブ遊離塩基が生成し、遊離塩基として単離される。段階４は、エタノール中でのポナチニブ一塩酸塩の形成および晶析である。
【０３２０】
代表的なポナチニブＨＣｌの合成経路を工程Ｃと呼ぶ。
【０３２１】
スキーム１：工程Ｃ
【化４】
2018168191.tif 000042
【０３２２】
段階１：ＡＰ２５０４７（「メチルエステル」）中間体の合成
概要および合成スキーム
ポナチニブＨＣｌ工程の段階１は、スキーム１に図示されるように、出発物質ＡＰ２４５９５、ＡＰ２５５７０およびＡＰ２８１４１から３つの反応順序（１ａ、１ｂおよび１ｃと呼ぶ）で、中間体単離を省いて実施する（「短縮する」）、メチルエステル中間体ＡＰ２５０４７の合成である。単一のアルキンリンカーによって連結されて並んだ２つの芳香環系は、２つのタンデムなパラジウム／銅触媒による薗頭カップリングおよび塩基性条件下でのｉｎ  ｓｉｔｕ脱シリル反応によって構築される。次いで、粗ＡＰ２５０４７生成物を、残留無機触媒を除去し副生成物を処理するよう設計された一連の処理段階に供する。これらの操作には、非極性溶媒トルエン（単位操作１．３）からＡＰ２５０４７をＨＣｌ塩として晶析すること、水性の後処理およびシリカゲルプラグによるろ過（単位操作１．４）ならびに極性溶媒２−プロパノール（単位操作１．５）からの晶析が含まれる。この２回の晶析は、極性の異なる関連物質の不純物を排除するための直交精製（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）となる。トルエンからのＨＣｌ塩の晶析および溶媒洗浄は、特定の工程の不純物を工程内で分析試験することによって管理される。２−プロパノールからのＡＰ２５０４７中間体の最後の晶析は、短縮した反応から生じる他の不純物を確実に排除する設計空間を明確にする多変量ＤｏＥ試験に供されている。段階１の一連の８つの工程内試験により、反応完了の定量分析的管理、不純物の排除および残留溶媒の効果的な除去がもたらされる。
【０３２３】
スキーム２：段階１−ＡＰ２５０４７の合成
【化５】
2018168191.tif 000043
【０３２４】
単位操作１．１：第一の薗頭反応
反応器にＡＰ２４５９５、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ヨウ化銅（Ｉ）（Ｃｕｌ）、トリエチルアミンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を入れる。混合物を攪拌し窒素で脱気した後、予め脱気したＡＰ２８１４１を入れる。得られた混合物を４５〜５５℃にして３時間以上保持する。ＩＰＣ−１（ＨＰＬＣ）により反応の終了を判定する。ＩＰＣ−１の基準を満たしていれば、混合物を目的とする体積に濃縮し冷却する。
【０３２５】
単位操作１．２：脱保護／第二の薗頭反応
反応器にＡＰ２５５７０、また別のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ヨウ化銅（Ｉ）（Ｃｕｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を入れる。混合物を濃縮し、ＩＰＣ−２（ＫＦ）により水含有量を決定する。ＩＰＣ−２の基準を満たしていれば、混合物を４５〜６０℃に温め、ナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液を徐々に加える。反応混合物を攪拌し、４５〜５５℃で３０〜６０分間保持する。ＩＰＣ−３（ＨＰＬＣ）により反応の進行を判定する。ＩＰＣ分析中は反応混合物を上記温度より低い温度で保持してもよい。ＩＰＣ−３の基準を満たしていれば、単位操作１．３まで工程を継続する。
【０３２６】
単位操作１．３：ＡＰ２５０４７・ＨＣｌの単離
冷えた反応混合物を攪拌しながら、塩化水素ガスの添加により反応を停止させる。沈殿が形成されたら、窒素パージにより懸濁液から残留塩化水素を除去する。減圧下でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を共沸蒸留によりトルエンに置換する。得られた温かいスラリーを攪拌型のろ過乾燥機でろ過し、ろ塊をトルエンで研和し洗浄する。工程の不純物ＡＰ２９１１６の含有量をＩＰＣ−４（ＨＰＬＣ）により決定する。ＩＰＣ−４の基準を満たしていれば、湿ったろ塊を窒素流および減圧下、３５〜４５℃（ジャケット温度）で攪拌して乾燥させる。ＩＰＣ−５（ＬＯＤ、重量測定）により乾燥をモニターする。ＩＰＣ−５の基準を満たしていれば、粗ＡＰ２５０４７  ＨＣｌを取り出してプラスチック容器内のＦＥＰ袋に詰める。単離されたＡＰ２５０４７  ＨＣｌは次の処理まで最大７日間保管することができる。
【０３２７】
単位操作１．４：後処理
粗ＡＰ２５０４７  ＨＣｌ固体をジクロロメタン（ＤＣＭ）とともに容器に入れ、アンモニア水で洗浄する。収率を回復させる目的で水相をＤＣＭにより逆抽出し、合わせた有機相にアンモニア水で２回目の洗浄を行う。次いで、有機層を水相がＩＰＣ−６（ｐＨ試験紙）によって示されるｐＨ１〜２に達するまで塩酸水溶液で洗浄する。ＩＰＣ−６の基準を満たしていれば、有機相を水性洗浄がＩＰＣ−７（ｐＨ試験紙）によって示されるＮＬＴ７のｐＨに達するまで炭酸水素ナトリウム水溶液で処理する。有機相を短時間で濃縮した後、新たなジクロロメタンを加える。有機溶液をシリカゲルパッドに通した後、生成物の回収量を増大させるためにまた新たなジクロロメタンで洗浄する。
【０３２８】
単位操作１．５：ＡＰ２５０４７の晶析
ジクロロメタン溶液を減圧下で濃縮し、減圧下でジクロロメタンを共沸蒸留により２−プロパノールに置換して、目的の最終体積範囲にする。次いで、得られた懸濁液を冷却し、攪拌してさらに熟成させる。
【０３２９】
単位操作１．６：単離／乾燥
沈殿した生成物を窒素流下、攪拌型のろ過乾燥機で単離し、ろ塊を２−プロパノールで洗浄する。湿ったろ塊を窒素流および減圧下、４５〜５５℃（ジャケット温度）で攪拌して乾燥させる。ＩＰＣ−８（ＬＯＤ、重量測定）により乾燥をモニターする。ＩＰＣ−８の基準を満たしていれば、生成物を採取してポリエチレン袋に詰め、熱融着したマイラー樹脂コートアルミニウムホイル袋に入れ、ＨＤＰＥ輸送用容器に入れる（予想される収率範囲は６５〜８９％）。
【０３３０】
段階２：ＡＰ２４５９２（「アニリン」）中間体の合成
概要および合成スキーム
ポナチニブＨＣｌ工程の段階２は、下に図示される、ニトロ−芳香族出発物質ＡＰ２９０８９の接触水素化によるアニリン中間体ＡＰ２４５９２の合成である。この反応は、出発物質および生成物が極めて溶解しやすい溶媒の酢酸エチル中で実施する。この反応の触媒は炭素上のパラジウムであり、水素をガスとして反応混合物中に直接導入する。反応終了時、蒸留により溶媒を酢酸エチルからｎ−ヘプタンに交換することによって自発的なＡＰ２４５９２の晶析が促進され、純度の高い物質が得られる。この晶析は、工程の不純物のほとんどがｎ−ヘプタン中で可溶化されたままであるため、精製効果が極めて高いことが示されている。
【０３３１】
段階２の３つの工程内管理は、出発物質の消費を確認するための反応混合物のＨＰＬＣ、ｎ−ヘプタンへの共沸溶媒交換後の酢酸エチルのＧＣ測定および乾燥時の溶媒減少の重量測定である。
【０３３２】
スキーム３：段階１〜段階２：ＡＰ２４５９２の合成
【化６】
2018168191.tif 000044
【０３３３】
単位操作２．１：溶解および水素パージング
ＡＰ２９０８９、炭素上の１０％パラジウムおよび酢酸エチルを反応器に入れ、懸濁液を水素圧力下で攪拌する。
【０３３４】
単位操作２．２：水素化
反応器を安定な圧力範囲に達するまで水素で加圧した後、混合物を水素雰囲気下で少なくともさらに４時間攪拌する。反応器を減圧し、試料を採取して反応の終了を評価する（ＩＰＣ−１）。ＩＰＣ−１の基準を満たしていれば、単位操作２．３まで工程を継続する。
【０３３５】
単位操作２．３：濃縮／晶析
反応混合物をフィルターカートリッジに通して触媒を除去し、新たな酢酸エチルでカートリッジを洗浄する。ろ液と洗浄溶液を合わせたものを真空下で濃縮して、目的とする体積の酢酸エチルを除去する。ｎ−ヘプタンを加え、真空下で目標体積になるまで蒸留を継続する。ＩＰＣ−２（ＧＣ）により酢酸エチル含有量を測定する。ｌＰＣ−２の基準を満たしていれば、単位操作２．４まで工程を継続する。
【０３３６】
単位操作２．４：単離／乾燥
固体生成物を真空下、目標温度範囲で乾燥させる。ＩＰＣ−３（ＬＯＤ、重量測定）により乾燥の終了を判定する。ＡＰ２４５９２が８０〜９７％の範囲（ＡＰ２９０８９投入量に基づく）で白色〜黄色の固体として得られる。
【０３３７】
段階３：ポナチニブ遊離塩基の合成
概要および合成スキーム
段階３は、スキーム４に示される、ＡＰ２５０４７とＡＰ２４５９２の塩基触媒反応によるポナチニブ遊離塩基の合成である。この反応は、強塩基のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、ＡＰ２５０４７のメチルエステルから対応する非反応性カルボン酸への望ましくない加水分解を最小限に抑えるため実質的に無水条件下で実施する。この副生成物が存在すると、収率が低下するだけでなく、反応の後処理における下流処理が複雑なものになる。一連の共沸蒸留による反応混合物の乾燥では、工程内で水を検査して管理することにより、確実な反応および出発物質の量的な消費が確保される。工程の不純物が確実に排除される反応条件および晶析のパラメータについては、ＤｏＥ試験を踏まえれば十分に理解される。
【０３３８】
スキーム４：段階３−ＡＰ２４５３４遊離塩基の合成
【化７】
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【０３３９】
単位操作３．１：反応混合物の乾燥
ＡＰ２５０４７、ＡＰ２４５９２および２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）を反応器に入れる。混合物を減圧下で目標体積まで濃縮する。新たに２−メチルテトラヒドロフランを加え、再び蒸留を実施する。もう一度２−メチルテトラヒドロフランを加え、蒸留サイクルを実施した後、ＩＰＣ−１（ＫＦ）で混合物の水含有量を測定する。ＩＰＣ−１の基準を満たしていれば、単位操作３．２まで工程を継続する。
【０３４０】
単位操作３．２：反応
懸濁液を１３〜２３℃の範囲の目標温度で攪拌して維持しながらカリウムｔｅｒｔブトキシド（ＫＯｔＢｕ）を加える。３時間以上経過してから、ＨＰＬＣ（ＩＰＣ−２）により反応の進行を判定する。ＩＰＣの基準を満たしていれば、単位操作３．３まで工程を継続する。
【０３４１】
単位操作３．３：反応停止および抽出
反応混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）で希釈し、塩化ナトリウム水溶液の添加により反応を停止させる。有機層を分離し、水層を２−メチルテトラヒドロフランで２回抽出する。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液および水で順次洗浄する。次いで、有機層を１５〜３０℃で熟成させる。
【０３４２】
単位操作３．４：濃縮／溶媒交換
熟成後（単位操作３．３を参照されたい）、混合物をカートリッジフィルターに通し、真空下で目標体積になるまで濃縮する。１−プロパノールを加え高温で攪拌して溶液とし、真空下で目標体積になるまで蒸留した後、２０〜３０℃の温度範囲になるまで徐々に冷却する。
【０３４３】
単位操作３．５：晶析
生成物の１−プロパノール溶液を固体の存在が目視で観察されるまで２０〜３０℃の温度で攪拌しながら熟成させる。攪拌しながら懸濁液にアセトニトリルを加え、得られた懸濁液を次の単位操作で単離する前に２０〜３０℃で６０〜１２０分間さらに熟成させる。
【０３４４】
単位操作３．６：単離／乾燥
単位操作３．５で生成したスラリーを真空下、フィルター／乾燥機中で単離する。固体を１−プロパノールとアセトニトリルの混合物で２回洗浄する。次いで固体を真空下で乾燥させ、ＩＰＣ−３（ＬＯＤ、重量測定）によりモニターする。ＩＰＣの基準を満たしていれば、生成物をオフホワイト〜黄色の固体として取り出し、二重のポリエチレン袋に詰め周囲温度で保管する。
【０３４５】
段階４：ポナチニブＨＣｌの合成
概要および合成スキーム
ポナチニブＨＣｌ工程の段階４は、エタノール中での等モル量のポナチニブ遊離塩基と塩酸との化合による一塩酸塩の形成および種晶添加による晶析の誘導である。この工程のパラメータについては、ＤｏＥ試験で所望の固体形の生成およびこの工程の粒度分布に対する影響が検討されている。段階４の合成スキームをスキーム５に示す。
【０３４６】
スキーム５：段階４−ポナチニブＨＣｌの合成
【化８】
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【０３４７】
単位操作４．１：溶解
ＡＰ２４５３４遊離塩基および無水エタノール（ＥｔＯＨ）を反応器に入れ、６０〜７５℃で攪拌して溶液にする。目視観察により溶解を確認する。
【０３４８】
単位操作４．２：清澄化
溶液をフィルターに通した後、６０〜７８℃のエタノールで洗浄する。
【０３４９】
単位操作４．３：酸性化／播種
生成物の溶液を真空下で目標体積になるまで濃縮する。攪拌しながら、反応器に塩化水素の１Ｎエタノール溶液の最初の部分（約２５％）を加える。溶液を６０〜７０℃の温度にて適格なＡＰ２４５３４ＨＣｌの種晶で処理して晶析を開始する。単位操作４．４まで工程を継続する。
【０３５０】
単位操作４．４：晶析
目視観察により反応器内に固体の存在が確認されれば、攪拌している混合物に塩化水素の１Ｎエタノール溶液の残り（約７５％）を徐々に加える。混合物を少なくとも１０分間熟成させ、ＩＰＣ−１を実施して溶液のｐＨを測定する。ＩＰＣの基準を満たしていれば、混合物を５〜１５℃の温度まで冷却し、攪拌しながら熟成させる。
【０３５１】
単位操作４．５：単離／乾燥
ろ過により固体生成物を単離し、５〜１５℃の温度のエタノールで洗浄する。周囲温度で穏やかな攪拌および窒素流により固体から過剰なエタノールを除去する。次いで、固体を真空下、６０〜７０℃で乾燥させる。ＩＰＣ−２（ＬＯＤ、重量測定）により乾燥をモニターする。ＩＰＣ−２の基準を満たしていれば、ポナチニブＨＣｌをオフホワイト〜黄色の固体として取り出して二重のポリエチレン袋に詰め、２０〜３０℃にてプラスチックドラム内で保管する。
【０３５２】
以上の記述は本来例示および説明を目的とし、本開示の一般的な発明の概念およびその好ましい実施形態を説明するためのものであることを理解するべきである。本開示の便益を受けた当業者であれば、ルーチンの実験により、本開示の趣旨および範囲を逸脱することなく明白な修正形態および変形形態を認識し得る。したがって、本開示は上の記述に限定されるのではなく、むしろ以下の特許請求の範囲およびその均等物によって限定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
2018168191.tif 000091
【図４６】
2018168191.tif 000092
【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
2018168191.tif 000096
【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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