(57)【要約】【課題】治療用化合物および組成物を提供すること。【解決手段】本発明は、第ＸＩａ因子またはカリクレインを阻害する化合物および組成物、ならびにこれらの化合物および組成物を使用する方法を提供する。本発明は、第ＸＩａ因子またはカリクレインを阻害する化合物、ならびにこれらの化合物の１種または複数種を単独でまたは他の分子と組み合わせて哺乳動物に投与することによって、望ましくない血栓症または血管浮腫（例えば、遺伝性血管浮腫）を予防または処置する方法を特徴とする。本発明はまた、これらの構造物を使用して、追加の第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤を設計または選択する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の第ＸＩａ因子またはカリクレインを阻害する化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年２月７日に出願された米国仮特許出願第６１／９３７，０３１号に対して米国特許法§１１９（ｅ）の下、優先権を主張する。この出願は本明細書において参照として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
血液凝固は、傷害後の失血に対するファーストラインの防御である。血液凝固「カスケード」は、いくつかの循環セリンプロテアーゼ酵素前駆体、制御補因子およびインヒビターを含む。各酵素がその酵素前駆体から生成すると、カスケードにおける次の酵素前駆体を特異的に切断して、活性なプロテアーゼを生成する。このプロセスは、最後にトロンビンが、フィブリノゲンからフィブリノペプチドを切断してフィブリンを生成し、それが重合して血餅を形成するまで反復される。効率的な凝血によって、外傷部位の失血は制限されるが、全身的な凝固により大量の血栓症を引き起こす危険性もある。正常な環境下では、止血は、クロット形成（凝固）とクロット溶解（線維素溶解）との間のバランスを維持する。しかし、急性心筋梗塞および不安定狭心症などのある特定の疾患では、確立されたアテローム性動脈硬化巣の破裂によって、冠動脈の脈管構造に異常な血栓形成が生じる。
血液凝固から生じる疾患、例えば心筋梗塞、不安定狭心症、心房細動、脳卒中、肺塞栓症、および深部静脈血栓症は、先進国の主な死亡原因の一つである。現在の抗凝固剤治療、例えば注射可能な未分画および低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン、および経口投与されるワルファリン（クマジン）は、出血エピソードの危険性を伴い、患者間の変動を呈するので、緊密なモニタリングおよび治療用量の設定が必要である。結果的に、現在利用可能な薬物の副作用のいくつかまたはすべてが存在しない新規な抗凝固薬物が、医学的に非常に必要とされている。
【０００３】
第ＸＩａ因子は、これらの疾患に関連する経路に関与する魅力的な治療標的である。第ＸＩａ因子レベルまたは第ＸＩａ因子活性の増大は、静脈血栓症（Meijersら、N.  Engl.
J.  Med.  ３４２巻：６９６頁、２０００年）、急性心筋梗塞（Minnemaら、Arterioscler  Thromb  Vasc  Biol  ２０巻：２４８９頁、２０００年）、急性冠症候群（Butenasら、Thromb  Haemost  ９９巻：１４２頁、２００８年）、冠動脈疾患（Butenasら、Thromb  Haemost  ９９巻：１４２頁、２００８年）、慢性閉塞性肺疾患（Jankowskiら、Thromb  Res  １２７巻：２４２頁、２０１１年）、大動脈狭窄（Blood  Coagul  Fibrinolysis、２２巻：４７３頁、２０１１年）、急性脳血管虚血（Undasら、Eur  J  Clin  Invest、４２巻：１２３頁、２０１２年）、および虚血心筋症に起因する収縮期心不全（Zabcykら、Pol  Arch  Med  Wewn.  １２０巻：３３４頁、２０１０年）を含めたいくつかの血栓塞栓性障害に観測されている。第ＸＩ因子の遺伝的欠損のため第ＸＩ因子が欠如している患者は、あるとしてもごくわずかであるが、虚血性脳卒中を呈する（Salomonら、Blood、１１１巻：４１１３頁、２００８年）。同時に、第ＸＩａ因子活性が喪失しても、凝固を無傷で開始する経路の１つが残され、止血は中断されない。ヒトでは、第ＸＩ因子の欠損は、特に高レベルの局所性血栓溶解活性を有する組織、例えば尿路、鼻、口腔および扁桃において、軽度から中程度の出血障害をもたらし得る。さらに、止血は、第ＸＩ因子欠損マウスにおいてほぼ正常である（Gailani、Blood  Coagul  Fibrinolysis、８巻：１３４頁、１９９７年）。結果的に、第ＸＩａ因子を阻害する化合物は、広範な血栓塞栓性障害を予防または処置する一方で、凝固経路の他の構成成分を阻害する薬物にとって問題となる副作用および治療上の問題を回避する潜在性を有する。さらに、望ましくない血栓症（例えば、深部静脈血栓症および脳卒中）を阻害するための現在のいくつかの治療の有効
性が制限され、有害な副作用があることに起因して、望ましくない血栓症を予防または処置するための改善された化合物および方法（例えば、第ＸＩａ因子と関連するもの）が必要である。
【０００４】
もう１つの治療標的は、酵素カリクレインである。ヒト血漿カリクレインは、凝固、ならびに例えば血圧、炎症および疼痛の調節にとって非常に重要ないくつかの下流因子（例えば、ブラジキニンおよびプラスミン）を活性化することに関与し得るセリンプロテアーゼである。カリクレインは、例えば前立腺、上皮、および中枢神経系（ＣＮＳ）に発現し、例えば、精液の液化、細胞接着タンパク質の切断、およびＣＮＳのニューロン可塑性の制御に関与し得る。さらに、カリクレインは、腫瘍形成、ならびにがんおよび血管浮腫、例えば遺伝性血管性浮腫の発達に関与し得る。カリクレイン−キニン経路の過剰活性化は、血管浮腫、例えば遺伝性血管性浮腫を含めたいくつかの障害をもたらし得る（Schneiderら、J.  Allergy  Clin.  Immunol.  １２０巻：２号、４１６頁、２００７年）。現在
まで、ＨＡＥの処置選択肢は限られていた（例えば、ＷＯ２００３／０７６４５８）。したがって、これらの疾患を予防または処置するための治療が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００３／０７６４５８号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Meijersら、N.  Engl.  J.  Med.  ３４２巻：６９６頁、２０００年
【非特許文献２】Minnemaら、Arterioscler  Thromb  Vasc  Biol  ２０巻：２４８９頁、２０００年
【非特許文献３】Butenasら、Thromb  Haemost  ９９巻：１４２頁、２００８年
【非特許文献４】Jankowskiら、Thromb  Res  １２７巻：２４２頁、２０１１年
【非特許文献５】Blood  Coagul  Fibrinolysis、２２巻：４７３頁、２０１１年
【非特許文献６】Undasら、Eur  J  Clin  Invest、４２巻：１２３頁、２０１２年
【非特許文献７】Zabcykら、Pol  Arch  Med  Wewn.  １２０巻：３３４頁、２０１０年
【非特許文献８】Salomonら、Blood、１１１巻：４１１３頁、２００８年
【非特許文献９】Gailani、Blood  Coagul  Fibrinolysis、８巻：１３４頁、１９９７年
【非特許文献１０】Schneiderら、J.  Allergy  Clin.  Immunol.  １２０巻：２号、４１６頁、２００７年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、第ＸＩａ因子またはカリクレインを阻害する化合物、ならびにこれらの化合物の１種または複数種を単独でまたは他の分子と組み合わせて哺乳動物に投与することによって、望ましくない血栓症または血管浮腫（angiodema）（例えば、遺伝性血管浮腫）
を予防または処置する方法を特徴とする。本発明はまた、これらの構造物を使用して、追加の第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤を設計または選択する方法を提供する。望ましくは、これらの化合物は、該化合物が、第ＸＩａ因子またはカリクレインの活性部位の特異的な残基と相互作用できるようにするある特定の構造的、物理的、および空間的な特徴を有する。
【０００８】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2018168190.tif 000002
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ５、−ＯＲ５、−ＣＨＮ（ＯＲ５）、またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ａは、結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、またはＣ２〜６アルキニレンであり、Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（例えば、ピペリドニル、ピペリジニル、ピリドニル、ベンゾジオキソリル、例えば、ジフルオロベンゾジオキソリル）であり、そのそれぞれは、Ｒ６の０〜３個の出現で置換されており、各Ｒ５は、独立に、Ｈであるか、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各Ｒ６は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３））、−Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３））、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）、−ＳＯｑＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル（例えば、
【化２】
2018168190.tif 000003
）であるか、または２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環（例えば、
【化３】
2018168190.tif 000004
）を形成し、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル（例えば３〜８員のシクロアルキル、例えば５〜７員のシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル（例えば３〜８員のヘテロシクリル、例えば５〜７員のヘテロシクリル）であり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、Ｒ７は、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３））、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、各Ｒ８は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３））、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリー
ル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されている５〜７員環（例えば、
【化４】
2018168190.tif 000005
）を形成し、各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、置換アルキル（例えば、
【化５】
2018168190.tif 000006
））、アラルキル、またはアリールであり、ｑは、０〜２の整数であり、ｎは、０〜２の整数である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【０００９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００１０】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｈであるか、−ＮＨ２またはＲ６の１個の出現で置換されている、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールである。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈであるか、Ｒ６の１個の出現で置換されている、メチル、エチル、イソプロピル、またはベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ５は、エチルである。
【００１１】
一部の実施形態では、Ａは、Ｃ１〜６アルキレン（例えば、エチレンまたはプロピレン）である。
【００１２】
一部の実施形態では、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６が出現しないフェニル（phenyl  with  0  occurrences  of  R6）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６の１〜２個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ、−Ｃ１〜６アルコキシまたは−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）であり、各Ｒ８は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）であり、各Ｒ８は、独立に、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）であり、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ヘキシル）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６の０〜３個の出現で置換されているヘテロアリール（例えば、６員のヘテロアリールまたは５員のヘテロアリール）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６の０〜３個の出現で置換されている６員のヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素含有ヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６の１〜２個の出現で置換されているピリジルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＨＲ１０であり、Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＯＲ１１であり、Ｒ１１は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、置換アルキル（例えば、
【化６】
2018168190.tif 000007
））である。
【００１３】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５は、Ｈである。
【００１４】
一部の実施形態では、ｎは、０である。
【００１５】
一部の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、−ＣＦ３）である。
【００１６】
一部の実施形態では、Ｙは、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）である。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の０〜３個の出現で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の０個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の２個の出現で置換されているフェニルである。
【００１７】
一部の実施形態では、Ｙは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ６は、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）である。一部の実施形態では、Ｙは、アリールまたはヘテロアリールであり、２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成する。一部の実施形態では、Ｙは、アリールまたはヘテロアリールであり、２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、
【化７】
2018168190.tif 000008
から選択される５〜７員環を形成する。一部の実施形態では、Ｙは、フェニルであり、Ｒ６は、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）である。一部の実施形態では、Ｙは、フェニルであり、２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成する。一部の実施形態では、Ｙは、フェニルであり、２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、
【化８】
2018168190.tif 000009
から選択される５〜７員環を形成する。
【００１８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）
【化９】
2018168190.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＹは、式（Ｉ）について記載されている通りであり、ｍは、１〜６の整数である］
の化合物から選択される。
【００１９】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｂ）
【化１０】
2018168190.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（Ｉａ）について記載されている通りである］
の化合物から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、
【化１１−１】
2018168190.tif 000012
【化１１−２】
2018168190.tif 000013
【化１１−３】
2018168190.tif 000014
【化１１−４】
2018168190.tif 000015
【化１１−５】
2018168190.tif 000016
【化１１−６】
2018168190.tif 000017
【化１１−７】
2018168190.tif 000018
【化１１−８】
2018168190.tif 000019
である。
【００２０】
一態様では、本発明は、式（ＩＩ）
【化１２】
2018168190.tif 000020
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ５、−ＯＲ５、−ＣＨＮ（ＯＲ５）またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ａは、結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンであり、Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、各Ｒ５は、独立に、Ｈであるか、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各Ｒ６は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３））、Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３））、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）、−ＳＯｑＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環（例えば、
【化１３】
2018168190.tif 000021
）を形成し、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（
Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、シクロアルキル（例えば、３〜８員のシクロアルキル、例えば５〜７員のシクロアルキル）、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル（例えば、３〜８員のヘテロシクリル、例えば５〜７員のヘテロシクリル）（そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている）または置換−Ｃ１〜６アルキルまたは置換アリール（例えば、１〜３個のＲ６で置換されている）であり、Ｒ７は、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３））、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、各Ｒ８は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３））、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されている５〜７員環を形成し、各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、置換アルキル（例えば、
【化１４】
2018168190.tif 000022
））、アラルキル、またはアリールであり、ｑは、０〜２の整数であり、ｎは、０〜２の整数である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【００２１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｈであるか、−ＮＨ２またはＲ６の１個の出現で置換されている、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールである。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈであるか、Ｒ６の１個の出現で置換されている、メチル、エチル、イソプロピル、またはベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ５は、エチルである。
【００２３】
一部の実施形態では、Ａは、Ｃ１〜６アルキレン（例えば、エチレンまたはプロピレン）である。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシまたは−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）であり、各Ｒ８は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ８は、独立に、Ｈまたは−ＣＯ２Ｒ５である。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ヘキシル）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されているヘテロアリール（例えば、６員のヘテロアリールまたは５員のヘテロアリール）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている６員のヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている窒素含有ヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６の１個の出現で置換されているピリジルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ）である。一部の実施形態
では、Ｒ４は、−ＮＨ２の１個の出現で置換されているピリジルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＨＲ１０であり、Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１であり、Ｒ１１は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、置換アルキル（例えば、
【化１５】
2018168190.tif 000023
））である。
【００２５】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５は、Ｈである。
【００２６】
一部の実施形態では、ｎは、０である。
【００２７】
一部の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、−ＣＦ３）である。一部の実施形態では、Ｒ７は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、−ＣＦ３である。
【００２８】
一部の実施形態では、Ｙは、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル（そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている）、または置換アリールである。一部の実施形態では、Ｙは、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）である。一部の実施形態では、Ｙは、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、インダゾリル）である。一部の実施形態では、Ｙは、置換アリール（例えば、置換フェニル、ナフチル）である。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の１〜２個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｙは、フェニルであり、Ｒ６は、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）である。一部の実施形態では、Ｙは、フェニルであり、Ｒ６は、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ）である。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の２個の出現で置換されているフェニルである。
【００２９】
一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）である。一部の実施形態では、２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成する。一部の実施形態では、２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、該環は、
【化１６】
2018168190.tif 000024
から選択される。
【００３０】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）
【化１７】
2018168190.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＹは、式（ＩＩ）について記載されている通りであり、ｍは、１〜６の整数である］
の化合物から選択される。
【００３１】
一部の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩｂ）
【化１８】
2018168190.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（ＩＩａ）について記載されている通りである］
の化合物から選択される。
【００３２】
一部の実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物は、
【化１９−１】
2018168190.tif 000027
【化１９−２】
2018168190.tif 000028
【化１９−３】
2018168190.tif 000029
【化１９−４】
2018168190.tif 000030
【化１９−５】
2018168190.tif 000031
【化１９−６】
2018168190.tif 000032
【化１９−７】
2018168190.tif 000033
【化１９−８】
2018168190.tif 000034
【化１９−９】
2018168190.tif 000035
【化１９−１０】
2018168190.tif 000036
である。
【００３３】
一部の実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物から選択される。
【化２０】
2018168190.tif 000037
【００３４】
一態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）
【化２１】
2018168190.tif 000038
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ２〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ２〜６アルキル、ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ５、−ＯＲ５、−ＣＨＮ（ＯＲ５）、またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ａは、結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンであり、Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、各Ｒ５は、独立に、Ｈであるか、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各Ｒ６は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）、−ＳＯｑＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を
形成し、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、Ｒ７は、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、各Ｒ８は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されている５〜７員環を形成し、各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各Ｒ１２は、独立に、ハロアルキル、任意選択で置換されている−Ｃ３〜６アルキル、またはアラルキルであり、ｑは、０〜２の整数であり、ｎは、０〜２の整数である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【００３５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００３６】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３）、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ５（例えば、−ＳＯ２Ｒ５）、−ＯＲ５、−ＣＨＮ（ＯＲ５）、またはヘテロアリール（例えば、トリアゾリル、テトラゾリル、任意選択で置換されているオキサゾリル、任意選択で置換されているイソオキサゾリル）である。一部の実施形態では、Ｒ１２は、ハロアルキル、プロピル、またはアラルキル（例えば、ベンジル）である。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）またはアリール（例えば、フェニル）である。
【００３７】
一部の実施形態では、Ａは、Ｃ１〜６アルキレン（例えば、エチレンまたはプロピレン）である。
【００３８】
一部の実施形態では、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシまたは−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）であり、各Ｒ８は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ８は、独立に、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ヘキシル）である。
【００３９】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されているヘテロアリール（例えば、６員のヘテロアリールまたは５員のヘテロアリール）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている６員のヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ（例えば、クロロ）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２の１個の出現で置換されているピリジルである。
【００４０】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５は、Ｈである。
【００４１】
一部の実施形態では、ｎは、０である。
【００４２】
一部の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。一部の実施形態では、Ｒ７は、アリール（例えば、フェニル）である。
【００４３】
一部の実施形態では、Ｙは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の０個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルコキシである。
【００４４】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）
【化２２】
2018168190.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＹは、式（ＩＩＩ）について記載されている通りであり、ｍは、１〜６の整数である］
の化合物から選択される。
【００４５】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）
【化２３】
2018168190.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（ＩＩＩａ）について記載されている通りである］
の化合物から選択される。
【００４６】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、
【化２４−１】
2018168190.tif 000041
【化２４−２】
2018168190.tif 000042
【化２４−３】
2018168190.tif 000043
【化２４−４】
2018168190.tif 000044
である。
【００４７】
一態様では、本発明は、式（ＩＶ）
【化２５】
2018168190.tif 000045
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ５、−ＯＲ５、−ＣＨＮ（ＯＲ５）またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ａは、結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンであり、Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、各Ｒ５は、独立に、Ｈであるか、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）、−ＳＯｑＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換
されており、Ｒ７は、Ｈであるか、−Ｃ２〜６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている）、または置換アリールであり、各Ｒ８は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されている５〜７員環を形成し、各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、ｑは、０〜２の整数であり、ｎは、０〜２の整数である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【００４８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００４９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキル（例えば、エチル）である。
【００５０】
一部の実施形態では、Ａは、Ｃ１〜６アルキレン（例えば、エチレンまたはプロピレン）である。
【００５１】
一部の実施形態では、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシまたは−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）であり、各Ｒ８は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されているヘテロアリール（例えば、６員のヘテロアリールまたは５員のヘテロアリール）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている６員のヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１であり、Ｒ１１は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、置換アルキル（例えば、
【化２６】
2018168190.tif 000046
））である。
【００５２】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５は、Ｈである。
【００５３】
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ２〜６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、または置換アリールである。
【００５４】
一部の実施形態では、ｎは、０である。
【００５５】
一部の実施形態では、Ｙは、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２または
Ｒ６の０〜３個の出現で置換されている。一部の実施形態では、Ｙは、アリール（例えば、アリール、ナフチル）である。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の０個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）またはハロ（例えば、クロロ）である。一部の実施形態では、Ｙは、アリールまたはヘテロアリールであり、２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、
【化２７】
2018168190.tif 000047
から選択される５〜７員環を形成する。一部の実施形態では、Ｙは、フェニルであり、２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成する。一部の実施形態では、Ｙは、フェニルであり、２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、
【化２８】
2018168190.tif 000048
から選択される５〜７員環を形成する。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の０〜３個の出現で置換されているヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、インダゾリル）である。一部の実施形態では、Ｙは、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）である。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の０個の出現で置換されている−Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の１〜３個の出現で置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、アリールである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の２個の出現で置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、アリール（例えば、フェニル）である。
【００５６】
一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）
【化２９】
2018168190.tif 000049
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＹは、式（ＩＶ）について記載されている通りであり、ｍは、１〜６の整数である］
の化合物から選択される。
【００５７】
一部の実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物は、式（ＩＶｂ）
【化３０】
2018168190.tif 000050
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（ＩＶａ）について記載されている通りである］
の化合物から選択される。
【００５８】
一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、
【化３１−１】
2018168190.tif 000051
【化３１−２】
2018168190.tif 000052
【化３１−３】
2018168190.tif 000053
【化３１−４】
2018168190.tif 000054
【化３１−５】
2018168190.tif 000055
【化３１−６】
2018168190.tif 000056
【化３１−７】
2018168190.tif 000057
【化３１−８】
2018168190.tif 000058
【化３１−９】
2018168190.tif 000059
である。
【００５９】
一態様では、本発明は、式（Ｖ）
【化３２】
2018168190.tif 000060
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ５、−ＯＲ５、−ＣＨＮ（ＯＲ５）またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ａは、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、またはＣ２〜６アルキニレンであり、Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、各Ｒ５は、独立に、Ｈであるか、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各Ｒ６は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）、−ＳＯｑＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれ
ぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、Ｒ７は、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、各Ｒ８は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されている５〜７員環を形成し、各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、ｑは、０〜２の整数であり、ｎは、０〜２の整数である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、エチル）、またはアラルキル（例えば、ベンジル）である。
【００６２】
一部の実施形態では、Ａは、Ｃ２〜６アルキレン（例えば、エチレンまたはプロピレン）である。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４は、アリールである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ）、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）または−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）であり、各Ｒ８は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）であり、各Ｒ８は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ヘキシル）である。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されているヘテロアリール（例えば、６員のヘテロアリールまたは５員のヘテロアリール）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている６員のヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ（例えば、クロロ）である。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５は、Ｈである。
【００６６】
一部の実施形態では、ｎは、０である。
【００６７】
一部の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、−ＣＦ３）である。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｙは、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、エチル、プロピル）、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている。一部の実施形態では、Ｙは、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）である。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の０個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキ
ル、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ）またはハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）である。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の２個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成する。一部の実施形態では、２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、該環は、
【化３３】
2018168190.tif 000061
から選択される。
【００６９】
一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）
【化３４】
2018168190.tif 000062
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＹは、式（Ｖ）について記載されている通りであり、ｍは、２〜６の整数である］
の化合物から選択される。
【００７０】
一部の実施形態では、式（Ｖａ）の化合物は、式（Ｖｂ）
【化３５】
2018168190.tif 000063
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（Ｖａ）について記載されている通りである］
の化合物から選択される。
【００７１】
一部の実施形態では、式（Ｖｂ）の化合物は、
【化３６−１】
2018168190.tif 000064
【化３６−２】
2018168190.tif 000065
【化３６−３】
2018168190.tif 000066
【化３６−４】
2018168190.tif 000067
である。
【００７２】
一態様では、本発明は、式（ＶＩ）
【化３７】
2018168190.tif 000068
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ５、−ＯＲ５、−ＣＨＮ（ＯＲ５）またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、各Ｒ５は、独立に、Ｈであるか、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各Ｒ６は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）、−ＳＯｑＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、Ｙは、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、Ｒ７は、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、各Ｒ８は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されている５〜７員環を形成し、各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、Ｒ１３は、−Ｃ１〜６アルキルであり、ｑは、０〜２の整数であり、ｍは、１〜６の整数である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【００７３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキル（例えば、エチル）である。
【００７５】
一部の実施形態では、Ａは、Ｃ１〜６アルキレン（例えば、エチレンまたはプロピレン）である。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ（例えば、クロロ）である。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されているヘテロアリール（例えば、６員のヘテロアリールまたは５員のヘテロアリール）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている６員のヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ（例えば、クロロ）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２の１個の出現で置換されているピリジルである。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５は、Ｈである。
【００７９】
一部の実施形態では、ｎは、０である。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｙは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている。一部の実施形態では、Ｙは、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）である。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の０個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｒ１３は、メチルである。
【００８３】
一部の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩａ）
【化３８】
2018168190.tif 000069
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＹは、式（ＶＩ）について記載されている通りであり、ｍは、１〜６の整数である］
の化合物から選択される。
【００８４】
一部の実施形態では、式（ＶＩａ）の化合物は、式（ＶＩｂ）
【化３９】
2018168190.tif 000070
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（ＶＩａ）について記載されている通りである］
の化合物から選択される。
【００８５】
一部の実施形態では、式（ＶＩｂ）の化合物は、
【化４０】
2018168190.tif 000071
である。
【００８６】
一態様では、本発明は、式（ＶＩＩ）
【化４１】
2018168190.tif 000072
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ５、−ＯＲ５、−ＣＨＮ（ＯＲ５）またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、−Ｃ１〜６アルキルであり、Ａは、結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンであり、Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、各Ｒ５は、独立に、Ｈであるか、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各Ｒ６は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）、−ＳＯｑＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ
アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、Ｒ７は、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、各Ｒ８は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されている５〜７員環を形成し、各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、ｑは、０〜２の整数であり、ｎは、０〜２の整数である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはアラルキル（例えば、ベンジル）である。
【００８９】
一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
【００９０】
一部の実施形態では、Ａは、Ｃ１〜６アルキレン（例えば、エチレンまたはプロピレン）である。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ（例えば、クロロ）またはＣ１〜６アルコキシである。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されているヘテロアリール（例えば、６員のヘテロアリールまたは５員のヘテロアリール）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている６員のヘテロアリール（例えば、ピリジン）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ（例えば、クロロ）である。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５は、Ｈである。
【００９４】
一部の実施形態では、ｎは、０である。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）またはアリール（例えば、フェニル）である。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｙは、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている。一部の実施形態では、Ｙは、アリールである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の０個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである。
【００９７】
一部の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）
【化４２】
2018168190.tif 000073
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＹは、式（ＶＩＩ）について記載されている通りであり、
ｍは、１〜６の整数である］
の化合物から選択される。
【００９８】
一部の実施形態では、式（ＶＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩｂ）
【化４３】
2018168190.tif 000074
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（ＶＩＩａ）について記載されている通りである］
の化合物から選択される。
【００９９】
一部の実施形態では、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、
【化４４】
2018168190.tif 000075
である。
【０１００】
一部の実施形態では、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、式（ＶＩＩｃ）
【化４５】
2018168190.tif 000076
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（ＶＩＩｂ）について記載されている通りであり、Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、Ｒ６の０〜３個の出現で置換されている］
の化合物から選択される。
【０１０１】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を対象とする。
【０１０２】
一部の実施形態では、組成物は、溶液として提供される。
【０１０３】
一態様では、本発明は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）に罹患している被験体に、有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、該被験体の脳卒中（例えば、虚血、例えば一過性虚血事象）の危険性を低下させる方法を対象とする。
【０１０４】
一部の実施形態では、上記投与するステップによって、上記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の脳卒中の危険性を低下させる。
【０１０５】
一態様では、本発明は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）に罹患している被験体に、有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、該被験体の非中枢神経系の全身性塞栓症（例えば、虚血、例えば一過性虚血事象）を低減する方法を対象とする。
【０１０６】
一部の実施形態では、上記投与するステップによって、上記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の非中枢神経系の全身性塞栓症を低減する。
【０１０７】
一態様では、本発明は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）に罹患している被験体に、有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、深部静脈血栓症を処置する方法を対象とする。
【０１０８】
一態様では、本発明は、深部静脈血栓症に罹患している被験体に、有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、深部静脈血栓症の再発の危険性を低下させる方法を対象とする。一部の実施形態では、上記投与するステップによって、上記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の深部静脈血栓症の再発の危険性を低下させる。
【０１０９】
一態様では、本発明は、肺塞栓症に罹患している被験体に、有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、肺塞栓症（例えば、症候性肺塞栓症）の再発の危険性を低下させる方法を対象とする。
【０１１０】
一部の実施形態では、上記投与するステップによって、上記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の肺塞栓症の再発の危険性を低下させる。
【０１１１】
一態様では、本発明は、肺塞栓症に罹患している被験体に、有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、該被験体の肺塞栓症を予防する方法を対象とする。
【０１１２】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるそ
の塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を含む組成物）を、虚血事象（例えば、一過性虚血）を有している被験体に投与するステップを含む、該被験体を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、上記化合物は、上記被験体の虚血事象の発症後、２４時間もしくはそれ未満、例えば１２時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間もしくはそれ未満の内に、該被験体に投与される。
【０１１３】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を含む組成物）を、虚血事象（例えば、一過性虚血）を有している被験体に投与するステップを含む、該被験体を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、上記化合物は、上記被験体の虚血事象の発症後、２時間超〜１２時間、例えば２時間超〜１０時間もしくはそれ未満、２時間超〜８時間もしくはそれ未満の内に、該被験体に投与される。
【０１１４】
一態様では、本発明は、虚血に罹患している被験体に、有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、該被験体の第ＸＩａ因子を阻害する方法を対象とする。
【０１１５】
一部の実施形態では、上記被験体は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。一部の実施形態では、上記被験体は、外科手術（例えば、膝関節置換術、股関節置換術）を受けている。一部の実施形態では、上記被験体は、非弁膜症性心房細動を有している被験体である。一部の実施形態では、上記被験体は、脳卒中の以下の危険因子：過去の脳卒中（例えば、虚血性、未知、出血性）、一過性脳虚血発作、または非ＣＮＳの全身性塞栓症の１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、上記被験体は、脳卒中の以下の危険因子：７５歳またはそれ超の年齢、高血圧、心不全もしくは左心室駆出率（例えば、３５％またはそれ未満）、または糖尿病の１つまたは複数を有する。
【０１１６】
一部の実施形態では、上記化合物は、経口または非経口（例えば、静脈内）投与によって投与される。
【０１１７】
一部の実施形態では、上記化合物は、虚血事象前に（例えば、虚血事象の危険性がある被験体に）投与される。
【０１１８】
一部の実施形態では、上記化合物は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）後に投与される。
【０１１９】
一部の実施形態では、上記化合物は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）の約１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後もしくは１４日後、またはそれより後に投与される、
【０１２０】
一部の実施形態では、上記化合物は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）の約１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、７週間後もしくは８週間後、またはそれより後に投与される。
【０１２１】
一部の実施形態では、上記化合物は、追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、上記化合物の投与後に投与される。一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、経口投与される。一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、上記化合物の投与の少なくとも１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、１８時間後、２０時間後もしくは２４時間後、またはそれより後に投与される。一部の実施
形態では、上記追加の治療剤は、上記化合物の投与の少なくとも１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、１４日後、２１日後もしくは２８日後、またはそれより後に投与される。一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、上記化合物の投与の約１日後、約２日後、約３日後、約４日後、約５日後、約６日後、約７日後、またはそれより後に投与される。
【０１２２】
一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、上記化合物の投与後、長期的に（例えば、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間もしくは約１４日間、またはそれより長く）投与される。
【０１２３】
一部の実施形態では、上記追加の治療剤により、副作用（例えば、活性な病理学的出血または重症の過敏症反応（例えば、アナフィラキシー反応）、脊髄血腫およびまたは硬膜外血腫、胃腸障害（例えば、上腹部痛、消化不良、歯痛）、全般的障害および投与部位状態（例えば、疲労）、感染症および寄生（例えば、副鼻腔炎、尿路感染症）、筋骨格および結合組織の障害（例えば、背部痛、変形性関節症）、呼吸器、胸部および縦隔の障害（例えば、中咽頭疼痛）、傷害、中毒、および処置合併症（例えば、創傷分泌）、筋骨格および結合組織の障害（例えば、四肢の疼痛、筋痙縮）、神経系障害（例えば、失神）、皮膚および皮下組織の障害（例えば、掻痒、疱疹）、血液およびリンパ系の障害（例えば、無顆粒球症）、胃腸障害（例えば、後腹膜出血）、肝胆道障害（例えば、黄疸、胆汁うっ滞、肝細胞融解性肝炎）、免疫系障害（例えば、過敏症、アナフィラキシー反応、アナフィラキシーショック、血管浮腫）、神経系障害（例えば、脳出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、不全片麻痺）、皮膚および皮下組織の障害（例えば、スティーブンス−ジョンソン症候群）が処置される。
【０１２４】
一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、ナプロキセン）、血小板凝集阻害剤（例えば、クロピドグレル）、または抗凝固剤（例えば、ワルファリン、エノキサパリン）である。
【０１２５】
一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、相加的治療効果をもたらす。
【０１２６】
一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、相乗的治療効果をもたらす。
【０１２７】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物）および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を特徴とする。
【０１２８】
別の態様では、本発明は、患者の第ＸＩａ因子をモジュレートする（例えば阻害する）方法を特徴とする。上記方法は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物）を、それを必要としている患者に投与し、それによって第ＸＩａ因子をモジュレートする（例えば阻害する）ステップを含む。
別の態様では、本発明は、血栓塞栓性障害のための、それを必要としている被験体を処置する方法を特徴とする。上記方法は、上記被験体に、治療有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物）を投与するステップを含む。
【０１２９】
上記血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、初期心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血（例えば、虚血性突然死または一過性脳虚血発作）、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、ならびに（ａ）人工弁もしくは他の埋め込み物、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を促進する人工表面に血液が曝露される他の手
順から生じる血栓症を含めた、動脈心血管の血栓塞栓性障害、静脈心血管の血栓塞栓性障害、および心腔の血栓塞栓性障害であり得る。
【０１３０】
別の態様では、本発明は、脳卒中または血栓症の危険性があると同定された被験体を処置し、それによって該被験体の脳卒中または血栓症の可能性を低減する方法を特徴とする。一部の実施形態では、上記被験体は、さらに、出血（例えば、過度の出血）または敗血症の危険性があると同定される。一部の実施形態では、上記処置は、出血傾向を伴わず有効である。一部の実施形態では、上記処置は、注入ポートおよびラインの開存性を維持するのに有効である。さらに、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物）は、トロンビン産生が、生理的役割を担うものとして関与している他の疾患の処置および予防に有用である。例えば、トロンビンは、細胞表面トロンビン受容体の特異的切断および活性化、有糸分裂誘発効果、多様な細胞機能、例えば細胞増殖、例えば、再狭窄または血管新生をもたらす血管細胞の異常増殖、ＰＤＧＦの放出、およびＤＮＡ合成を介して多くの異なる細胞型を制御するその能力によって、慢性および変性疾患、例えばがん、関節炎、アテローム性動脈硬化症、血管性認知症、およびアルツハイマー病の罹患率および死亡率への寄与に関与するとされている。第ＸＩａ因子の阻害は、トロンビン産生を有効に妨害し、したがって様々な細胞型に対するトロンビンの任意の生理的効果を中和する。上に記述した代表的な適応症には、第ＸＩａ因子阻害剤を用いる処置の影響を受けやすい、潜在的に可能な臨床的状況のすべてではないがいくつかが含まれる。
【０１３１】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を含む組成物）を、浮腫（例えば、血管浮腫、例えば、遺伝性血管性浮腫）を有する被験体に投与するステップを含む、該被験体を処置する方法を特徴とする。
【０１３２】
別の態様では、本発明は、浮腫（例えば、血管浮腫、例えば、遺伝性血管性浮腫）を有する被験体に、有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を含む組成物）を、その被験体に投与するステップを含む、該被験体のカリクレインを阻害する方法を特徴とする。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）
【化１６７】
2018168190.tif 000077
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ５、−ＯＲ５、−ＣＨＮ（ＯＲ５）、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａは、結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、またはＣ２〜６アルキニレンであり、
Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、Ｒ６の０〜３個の出現で置換されており、
各Ｒ５は、独立に、Ｈであるか、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各Ｒ６は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）、−ＳＯｑＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙは、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
Ｒ７は、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されている５〜７員環を形成し、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜１０アルキル、アラルキル、またはアリールであり、ｑは、０〜２の整数であり、
ｎは、０〜２の整数である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｒ１が、Ｈである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５が、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ａが、Ｃ１〜６アルキレンである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ４が、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである、項目５に記載の化合物。（項目７）
Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルコキシまたは−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ６が、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）であり、各Ｒ８が、Ｈである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ８が、独立に、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ５が、−Ｃ１〜６アルキルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４が、Ｒ６の０〜３個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目５に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ４が、Ｒ６の０〜３個の出現で置換されている６員のヘテロアリールである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ４が、窒素含有ヘテロアリールである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ４が、Ｒ６の１個の出現で置換されているピリジルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ６が、ハロである、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５が、Ｈである、項目１６に記載の化合物。（項目１８）
ｎが、０である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ７が、−Ｃ１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｙが、シクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｙが、Ｒ６の０〜３個の出現で置換されているアリールまたはヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｙが、Ｒ６の０個の出現で置換されているフェニルである、項目２１に記載の化合物。（項目２３）
Ｙが、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである、項目２１に記載の化合物。（項目２４）
Ｒ６が、ハロアルコキシである、項目２１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｙが、Ｒ６の２個の出現で置換されているフェニルである、項目２１に記載の化合物。（項目２６）
２つのＲ６基が、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成する、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
前記環が、
【化１６８】
2018168190.tif 000078
から選択される、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）
【化１６９】
2018168190.tif 000079
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＹは、式（Ｉ）について記載されている通りであり、
ｍは、１〜６の整数である］
の化合物から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
前記式（Ｉａ）の化合物が、式（Ｉｂ）
【化１７０】
2018168190.tif 000080
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（Ｉａ）について記載されている通りである］
の化合物から選択される、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
前記式（Ｉｂ）の化合物が、
【化１７１−１】
2018168190.tif 000081
【化１７１−２】
2018168190.tif 000082
【化１７１−３】
2018168190.tif 000083
【化１７１−４】
2018168190.tif 000084
【化１７１−５】
2018168190.tif 000085
【化１７１−６】
2018168190.tif 000086
【化１７１−７】
2018168190.tif 000087
である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
式（ＩＩ）
【化１７２】
2018168190.tif 000088
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−
ＳＯｑＲ５、−ＯＲ５、−ＣＨＮ（ＯＲ５）またはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａは、結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンであり、
Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
各Ｒ５は、独立に、Ｈであるか、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各Ｒ６は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）、−ＳＯｑＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙは、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル（そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている）、または置換−Ｃ１〜６アルキルまたは置換アリールであり、
Ｒ７は、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されている５〜７員環を形成し、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜１０アルキル、アラルキル、またはアリールであり、ｑは、０〜２の整数であり、
ｎは、０〜２の整数である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３２）
Ｒ１が、Ｈである、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５が、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである、項目３１に記載の化合物。
（項目３４）
Ａが、Ｃ１〜６アルキレンである、項目３１に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールである、項目３１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ４が、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ６が、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシまたは−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）である、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ６が、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）であり、各Ｒ８が、Ｈである、項目３７に記
載の化合物。
（項目３９）
Ｒ８が、独立に、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、項目３７に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ５が、−Ｃ１〜６アルキルである、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ４が、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目３１に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ４が、窒素含有ヘテロアリールである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ４が、Ｒ６の１個の出現で置換されているピリジルである、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ４が、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている６員のヘテロアリールである、項目４１に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ６が、ハロまたはヒドロキシである、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である、項目３１に記載の化合物。
（項目４７）
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５が、Ｈである、項目４６に記載の化合物。（項目４８）
ｎが、０である、項目３１に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ７が、−Ｃ１〜６アルキルである、項目３１に記載の化合物。
（項目５０）
Ｙが、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル（そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている）、または置換アリールである、項目３１に記載の化合物。
（項目５１）
Ｙが、シクロアルキルである、項目３１に記載の化合物。
（項目５２）
Ｙが、置換アリールである、項目３１に記載の化合物。
（項目５３）
Ｙが、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである、項目３１に記載の化合物。（項目５４）
Ｒ６が、アルコキシまたはハロアルコキシである、項目３１に記載の化合物。
（項目５５）
Ｙが、Ｒ６の２個の出現で置換されているフェニルである、項目２１に記載の化合物。（項目５６）
２つのＲ６基が、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成する、項目５５に記載の化合物。
（項目５７）
前記環が、
【化１７３】
2018168190.tif 000089
から選択される、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩａ）
【化１７４】
2018168190.tif 000090
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＹは、式（ＩＩ）について記載されている通りであり、
ｍは、１〜６の整数である］
の化合物から選択される、項目３１に記載の化合物。
（項目５９）
前記式（ＩＩａ）の化合物が、式（ＩＩｂ）
【化１７５】
2018168190.tif 000091
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（ＩＩａ）について記載されている通りである］
の化合物から選択される、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
前記式（ＩＩｂ）の化合物が、
【化１７６−１】
2018168190.tif 000092
【化１７６−２】
2018168190.tif 000093
【化１７６−３】
2018168190.tif 000094
【化１７６−４】
2018168190.tif 000095
【化１７６−５】
2018168190.tif 000096
【化１７６−６】
2018168190.tif 000097
【化１７６−７】
2018168190.tif 000098
【化１７６−８】
2018168190.tif 000099
【化１７６−９】
2018168190.tif 000100
【化１７６−１０】
2018168190.tif 000101
である、項目５９に記載の化合物。
（項目６１）
前記式（ＩＩｂ）の化合物が、式（ＩＩｃ）
【化１７７】
2018168190.tif 000102
の化合物から選択される、項目６０に記載の化合物。
（項目６２）
式（ＩＩＩ）
【化１７８】
2018168190.tif 000103
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ２〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ２〜６アルキル、ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ５、−ＯＲ５、−ＣＨＮ（ＯＲ５）、またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａは、結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンであり、
Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
各Ｒ５は、独立に、Ｈであるか、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各Ｒ６は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）、−ＳＯｑＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙは、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
Ｒ７は、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されている５〜７員環を形成し、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜１０アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各Ｒ１２は、独立に、ハロアルキル、任意選択で置換されている−Ｃ３〜６アルキル、またはアラルキルであり、
ｑは、０〜２の整数であり、
ｎは、０〜２の整数である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目６３）
Ｒ１が、Ｈである、項目６２に記載の化合物。
（項目６４）
Ａが、Ｃ１〜６アルキレンである、項目６２に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールである、項目６２に記載の化合物。
（項目６６）
Ｒ４が、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである、項目６５に記載の化合物。
（項目６７）
Ｒ６が、ハロである、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
Ｒ４が、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目６５に記載の化合物。
（項目６９）
Ｒ４が、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている６員のヘテロアリールである、項目６８に記載の化合物。
（項目７０）
Ｒ６が、ハロである、項目６９に記載の化合物。
（項目７１）
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である、項目６２に記載の化合物。
（項目７２）
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５が、Ｈである、項目７１に記載の化合物。（項目７３）
ｎが、０である、項目６２に記載の化合物。
（項目７４）
Ｒ７が、−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールである、項目６２に記載の化合物。
（項目７５）
Ｙが、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、項目６２に記載の化合物。
（項目７６）
Ｙが、Ｒ６の０個の出現で置換されているフェニルである、項目７５に記載の化合物。（項目７７）
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩａ）
【化１７９】
2018168190.tif 000104
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＹは、式（ＩＩＩ）について記載されている通りであり、
ｍは、１〜６の整数である］
の化合物から選択される、項目６２に記載の化合物。
（項目７８）
前記式（ＩＩＩａ）の化合物が、式（ＩＩＩｂ）
【化１８０】
2018168190.tif 000105
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（ＩＩＩａ）について記載されている通りである］
の化合物から選択される、項目７７に記載の化合物。
（項目７９）
前記式（ＩＩＩｂ）の化合物が、
【化１８１−１】
2018168190.tif 000106
【化１８１−２】
2018168190.tif 000107
【化１８１−３】
2018168190.tif 000108
である、項目７８に記載の化合物。
（項目８０）
式（ＩＶ）
【化１８２】
2018168190.tif 000109
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ５、−ＯＲ５、−ＣＨＮ（ＯＲ５）、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａは、結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンで
あり、
Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
各Ｒ５は、独立に、Ｈであるか、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）、−ＳＯｑＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙは、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
Ｒ７は、Ｈであるか、−Ｃ２〜６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている）、または置換アリールであり、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されている５〜７員環を形成し、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
ｑは、０〜２の整数であり、
ｎは、０〜２の整数である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目８１）
Ｒ１が、Ｈである、項目８０に記載の化合物。
（項目８２）
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５が、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである、項目８０に記載の化合物。
（項目８３）
Ａが、Ｃ１〜６アルキレンである、項目８０に記載の化合物。
（項目８４）
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールである、項目８０に記載の化合物。
（項目８５）
Ｒ４が、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである、項目８４に記載の化合物。
（項目８６）
Ｒ６が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１である、項目８５に記載の化合物。
（項目８７）
Ｒ４が、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目８４に記載の化合物。
（項目８８）
Ｒ４が、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている６員のヘテロアリールである、項目８７に記載の化合物。
（項目８９）
Ｒ６が、ハロである、項目８８に記載の化合物。
（項目９０）
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である、項目８０に記載の化合物。
（項目９１）
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５が、Ｈである、項目９０６に記載の化合物。
（項目９２）
ｎが、０である、項目８０に記載の化合物。
（項目９３）
Ｙが、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、項目８０に記載の化合物。
（項目９４）
Ｙが、Ｒ６の０個の出現で置換されているフェニルである、項目９３に記載の化合物。（項目９５）
Ｙが、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである、項目９３に記載の化合物。（項目９６）
Ｒ６が、ハロアルコキシである、項目９５に記載の化合物。
（項目９７）
Ｙが、Ｒ６の２個の出現で置換されているフェニルである、項目９３に記載の化合物。（項目９８）
２つのＲ６基が、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成する、項目９７に記載の化合物。
（項目９９）
前記環が、
【化１８３】
2018168190.tif 000110
から選択される、項目１０４に記載の化合物。
（項目１００）
Ｙが、シクロアルキルである、項目９３に記載の化合物。
（項目１０１）
Ｙが、アリールである、項目９３に記載の化合物。
（項目１０２）
前記式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＶａ）
【化１８４】
2018168190.tif 000111
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＹは、式（ＩＶ）について記載されている通りであり、
ｍは、１〜６の整数である］
の化合物から選択される、項目８０に記載の化合物。
（項目１０３）
前記式（ＩＶａ）の化合物が、式（ＩＶｂ）
【化１８５】
2018168190.tif 000112
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（ＩＶａ）について記載されている通りである］
の化合物から選択される、項目１０２に記載の化合物。
（項目１０４）
前記式（ＩＶ）の化合物が、
【化１８６−１】
2018168190.tif 000113
【化１８６−２】
2018168190.tif 000114
【化１８６−３】
2018168190.tif 000115
【化１８６−４】
2018168190.tif 000116
【化１８６−５】
2018168190.tif 000117
【化１８６−６】
2018168190.tif 000118
【化１８６−７】
2018168190.tif 000119
【化１８６−８】
2018168190.tif 000120
【化１８６−９】
2018168190.tif 000121
である、項目１０３に記載の化合物。
（項目１０５）
式（Ｖ）
【化１８７】
2018168190.tif 000122
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ５、−ＯＲ５、−ＣＨＮ（ＯＲ５）、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａは、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンであり、Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
各Ｒ５は、独立に、Ｈであるか、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各Ｒ６は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）、−ＳＯｑＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙは、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
Ｒ７は、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されている５〜７員環を形成し、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
ｑは、０〜２の整数であり、
ｎは、０〜２の整数である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１０６）
Ｒ１が、Ｈである、項目１０５に記載の化合物。
（項目１０７）
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはアラルキルである、項目１０５に記載の化合物。
（項目１０８）
Ａが、Ｃ２〜６アルキレンである、項目１０５に記載の化合物。
（項目１０９）
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールである、項目１０５に記載の化合物。
（項目１１０）
Ｒ４が、Ｒ６の０〜１個の出現で置換されているフェニルである、項目１０９に記載の化合物。
（項目１１１）
Ｒ６が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシである、項目１１０に記載の化合物。
（項目１１２）
Ｒ４が、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されているヘテロアリールである
、項目１１１に記載の化合物。
（項目１１３）
Ｒ４が、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている６員のヘテロアリールである、項目１１２に記載の化合物。
（項目１１４）
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である、項目１０５に記載の化合物。
（項目１１５）
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５が、Ｈである、項目１１４に記載の化合物。
（項目１１６）
ｎが、０である、項目１０５に記載の化合物。
（項目１１７）
Ｒ７が、−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールである、項目１０５に記載の化合物。
（項目１１８）
Ｙが、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、項目１０５に記載の化合物。
（項目１１９）
Ｙが、シクロアルキルである、項目１１８に記載の化合物。
（項目１２０）
Ｙが、Ｒ６の０個の出現で置換されているフェニルである、項目１１８に記載の化合物。
（項目１２１）
Ｙが、Ｒ６の１〜２個の出現で置換されているフェニルである、項目１１８に記載の化合物。
（項目１２２）
前記式（Ｖ）の化合物が、式（Ｖａ）
【化１８８】
2018168190.tif 000123
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＹは、式（Ｖ）について記載されている通りであり、
ｍは、２〜６の整数である］
の化合物から選択される、項目１０５に記載の化合物。
（項目１２３）
前記式（Ｖａ）の化合物が、式（Ｖｂ）
【化１８９】
2018168190.tif 000124
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（Ｖａ）について記載されている通りである］
の化合物から選択される、項目１２２に記載の化合物。
（項目１２４）
前記式（Ｖｂ）の化合物が、
【化１９０−１】
2018168190.tif 000125
【化１９０−２】
2018168190.tif 000126
【化１９０−３】
2018168190.tif 000127
【化１９０−４】
2018168190.tif 000128
である、項目１２３に記載の化合物。
（項目１２５）
式（ＶＩ）
【化１９１】
2018168190.tif 000129
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ５、−ＯＲ５、−ＣＨＮ（ＯＲ５）またはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
各Ｒ５は、独立に、Ｈであるか、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各Ｒ６は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）、−ＳＯｑＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、
Ｙは、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
Ｒ７は、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されている５〜７員環を形成し、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
Ｒ１３は、−Ｃ１〜６アルキルであり、
ｑは、０〜２の整数であり、
ｍは、１〜６の整数である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１２６）
Ｒ１が、Ｈである、項目１２５に記載の化合物。
（項目１２７）
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５が、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである、項目１２５に記載の化合物。
（項目１２８）
Ａが、Ｃ１〜６アルキレンである、項目１２５に記載の化合物。
（項目１２９）
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールである、項目１２５に記載の化合物。
（項目１３０）
Ｒ４が、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである、項目１２９に記載の化合物。
（項目１３１）
Ｒ６が、ハロである、項目１３０に記載の化合物。
（項目１３２）
Ｒ４が、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目１２９に記載の化合物。
（項目１３３）
Ｒ４が、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている６員のヘテロアリールである、項目１３２に記載の化合物。
（項目１３４）
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である、項目１２５に記載の化合物。
（項目１３５）
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５が、Ｈである、項目１２５に記載の化合物。
（項目１３６）
ｎが、０である、項目１２５に記載の化合物。
（項目１３７）
Ｒ７が、−Ｃ１〜６アルキルである、項目１２５に記載の化合物。
（項目１３８）
Ｙが、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、項目１２５に記載の化合物。
（項目１３９）
Ｙが、シクロアルキルである、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４０）
Ｙが、Ｒ６の０個の出現で置換されているアリールである、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４１）
Ｙが、Ｒ６の０個の出現で置換されているフェニルである、項目１４０に記載の化合物。
（項目１４２）
Ｙが、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである、項目１３８に記載の化合物
。
（項目１４３）
Ｒ１３が、メチルである、項目１２５に記載の化合物。
（項目１４４）
前記式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩａ）
【化１９２】
2018168190.tif 000130
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＹは、式（ＶＩ）について記載されている通りであり、
ｍは、１〜６の整数である］
の化合物から選択される、項目１２５に記載の化合物。
（項目１４５）
前記式（ＶＩａ）の化合物が、式（ＶＩｂ）
【化１９３】
2018168190.tif 000131
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（ＶＩａ）について記載されている通りである］
の化合物から選択される、項目１４２に記載の化合物。
（項目１４６）
前記式（ＶＩｂ）の化合物が、
【化１９４】
2018168190.tif 000132
である、項目１４５に記載の化合物。
（項目１４７）
式（ＶＩＩ）
【化１９５】
2018168190.tif 000133
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ５、−ＯＲ５、−ＣＨＮ（ＯＲ５）、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａは、結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンであり、
Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
各Ｒ５は、独立に、Ｈであるか、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各Ｒ６は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（ＮＲ８）（Ｎ（Ｒ８）２）、−ＳＯｑＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙは、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
Ｒ７は、Ｈであるか、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されており、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されている５〜７員環を形成し、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
ｑは、０〜２の整数であり、
ｎは、０〜２の整数である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１４８）
Ｒ１が、Ｈである、項目１４７に記載の化合物。
（項目１４９）
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５が、Ｈまたはアラルキルである、項目１４７に記載の化合物。
（項目１５０）
Ａが、Ｃ１〜６アルキレンである、項目１４７に記載の化合物。
（項目１５１）
Ｒ３が、メチルである、項目１４７に記載の化合物。
（項目１５２）
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールである、項目１４７に記載の化合物。
（項目１５３）
Ｒ４が、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである、項目１５２に記載の化合物。
（項目１５４）
Ｒ６が、ハロまたはＣ１〜６アルコキシである、項目１５３に記載の化合物。
（項目１５５）
Ｒ４が、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目１５２に記載の化合物。
（項目１５６）
Ｒ４が、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている６員のヘテロアリール
である、項目１５５に記載の化合物。
（項目１５７）
Ｒ４が、Ｒ６の１個の出現で置換されているピリジルである、項目１５６に記載の化合物。
（項目１５８）
Ｒ６が、ハロである、項目１５７に記載の化合物。
（項目１５９）
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である、項目１４７に記載の化合物。
（項目１６０）
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５が、Ｈである、項目１５９に記載の化合物。
（項目１６１）
ｎが、０である、項目１４７に記載の化合物。
（項目１６２）
Ｒ７が、−Ｃ１〜６アルキルである、項目１４７に記載の化合物。
（項目１６３）
Ｙが、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−ＮＨ２またはＲ６の０〜３個の出現で置換されている、項目１４７に記載の化合物。
（項目１６４）
Ｙが、Ｒ６の０個の出現で置換されているフェニルである、項目１６３に記載の化合物。
（項目１６５）
Ｙが、Ｒ６の１個の出現で置換されているフェニルである、項目１６３に記載の化合物。
（項目１６６）
前記式（ＶＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩａ）
【化１９６】
2018168190.tif 000134
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＹは、式（ＶＩＩ）について記載されている通りであり、
ｍは、１〜６の整数である］
の化合物から選択される、項目１４７に記載の化合物。
（項目１６７）
前記式（ＶＩＩａ）の化合物が、式（ＶＩＩｂ）
【化１９７】
2018168190.tif 000135
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（ＶＩＩａ）について記載されている通りである］
の化合物から選択される、項目１６６に記載の化合物。
（項目１６８）
前記式（ＶＩＩｂ）の化合物が、
【化１９８】
2018168190.tif 000136
である、項目１６７に記載の化合物。
（項目１６９）
一部の実施形態において、
前記式（ＶＩＩｂ）の化合物が、式（ＶＩＩｃ）
【化１９９】
2018168190.tif 000137
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（ＶＩＩｂ）について記載されている通りであり、Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、Ｒ６の０〜３個の出現で置換されている］
の化合物から選択される。
（項目１７０）
表１に列挙されている化合物から選択される化合物。
（項目１７１）
薬学的に許容される塩である、項目１〜１７０のいずれかに記載の化合物。
（項目１７２）
項目１〜１７０に記載の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
（項目１７３）
溶液として提供される、項目１９７に記載の組成物。
（項目１７４）
虚血事象に罹患している被験体に、有効量の項目１〜１７０に記載の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目１７２に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体の脳卒中の危険性を低下させる方法。
（項目１７５）
前記投与するステップによって、前記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の脳卒中の危険性を低下させる、項目１７４に記載の方法。
（項目１７６）
虚血事象に罹患している被験体に、有効量の項目１〜１７０に記載の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目１７２に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体の非中枢神経系の全身性塞栓症を低減する方法。
（項目１７７）
前記投与するステップによって、前記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の非中枢神経系の全身性塞栓症を低減する、項目１７６に記載の方法。
（項目１７８）
虚血事象に罹患している被験体に、有効量の項目１〜１７０に記載の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目１７２に記載の組成物を投与するステップを含む、深部静脈血栓症を処置する方法。
（項目１７９）
深部静脈血栓症に罹患している被験体に、有効量の項目１〜１７０に記載の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目１７２に記載の組成物を投与するステップを含む、深部静脈血栓症の再発の危険性を低下させる方法。
（項目１８０）
前記投与するステップによって、前記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の深部静脈血栓症の再発の危険性を低下させる、項目１７９に記載の方法。
（項目１８１）
肺塞栓症に罹患している被験体に、有効量の項目１〜１７０に記載の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目１７２に記載の組成物を投与するステップを含む、肺塞栓症の再発の危険性を低下させる方法。
（項目１８２）
前記投与するステップによって、前記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の肺塞栓症の再発の危険性を低下させる、項目１８１に記載の方法。
（項目１８３）
肺塞栓症に罹患している被験体に、有効量の項目１〜１７０に記載の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目１７２に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体の肺塞栓症を予防する方法。
（項目１８４）
肺塞栓症に罹患している被験体に、有効量の項目１〜１７０に記載の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目１７２に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体の肺塞栓症を予防する方法。
（項目１８５）
虚血事象を有している被験体を処置する方法であって、該被験体の該虚血事象の発症後、１２時間もしくはそれ未満、例えば９、６、３、２時間もしくはそれ未満、または１時間もしくはそれ未満の内に、項目１〜１７０に記載の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目１７２に記載の組成物を該被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目１８６）
虚血事象を有している被験体を処置する方法であって、該被験体の該虚血事象の発症後、２時間超〜１２時間、例えば２時間超〜１０時間もしくはそれ未満、２時間超〜８時間もしくはそれ未満の内に、項目１〜１７０に記載の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目１７２に記載の組成物を該被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目１８７）
虚血に罹患している被験体に、有効量の項目１〜１７０に記載の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目１７２に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体の第ＸＩａ因子を阻害する方法。
（項目１８８）
前記被験体が、哺乳動物（例えば、ヒト）である、項目１７４〜１８７に記載の方法。（項目１８９）
前記被験体が、外科手術を受けている、項目１８８に記載の方法。
（項目１９０）
前記被験体が、非弁膜症性心房細動を有する被験体である、項目１８８に記載の方法。（項目１９１）
前記被験体が、脳卒中の以下の危険因子：過去の脳卒中（例えば、虚血性、未知、出血性）、一過性脳虚血発作、または非ＣＮＳの全身性塞栓症の１つまたは複数を有する、項目１８８に記載の方法。
（項目１９２）
前記被験体が、脳卒中の以下の危険因子：７５歳またはそれ超の年齢、高血圧、心不全もしくは左心室駆出率（例えば、３５％またはそれ未満）、または糖尿病の１つまたは複数を有する、項目１８８に記載の方法。
（項目１９３）
前記化合物が、経口または非経口投与によって投与される、項目１８８に記載の方法。（項目１９４）
前記化合物が、虚血事象後に投与される、項目１８８に記載の方法。
（項目１９５）
前記化合物が、虚血事象の約１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後もしくは１４日後、またはそれより後に投与される、項目１９４に記載の方法。
（項目１９６）
前記化合物が、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）の約１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、７週間後もしくは８週間後、またはそれより後に投与される、項目１９４に記載の方法。
（項目１９７）
前記化合物が、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）の約１カ月後、２カ月後、３カ月後、４カ月後、５カ月後もしくは６カ月後、またはそれより後に投与される、項目１９４に記載の方法。
（項目１９８）
前記化合物が、追加の治療剤と組み合わせて投与される、項目１８８に記載の方法。
（項目１９９）
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与後に投与される、項目１９８に記載の方法。
（項目２００）
前記追加の治療剤が、経口投与される、項目２９８に記載の方法。
（項目２０１）
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与の少なくとも１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、１８時間後、２０時間後もしくは２４時間後、またはそれより後に投与される、項目１９９に記載の方法。
（項目２０２）
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与の少なくとも１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、１４日後、２１日後もしくは２８日後、またはそれより後に投与される、項目１９９に記載の方法。
（項目２０３）
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与の約１日後、約２日後、約３日後、約４日後、約５日後、約６日後、約７日後、またはそれより後に投与される、項目１９９に記載の方法。
（項目２０４）
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与後、長期的に（例えば、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間もしくは約１４日間、またはそれより長く）投与される、項目１９９に記載の方法。
（項目２０５）
前記追加の治療剤が、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、ナプロキセン）、血小板凝集阻害剤（例えば、クロピドグレル）、または抗凝固剤（例えば、ワルファリン、エノキサパリン）である、項目１９８に記載の方法。
（項目２０６）
前記追加の治療剤が、相加的治療効果をもたらす、項目１９８に記載の方法。
（項目２０７）
前記追加の治療剤が、相乗的治療効果をもたらす、項目１９８に記載の方法。
（項目２０８）
項目１〜１７０に記載の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目１７２に記載の組成物を、浮腫を有する被験体に投与するステップを含む、該被験体を処置する方法。
（項目２０９）
浮腫を有する被験体に、有効量の項目１〜１７０に記載の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目１７２に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体のカリクレインを阻害する方法。
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｍは、図表Ａ、ならびに構造Ａ−８およびＡ−９の合成を示す図である。
【図１Ｂ】図１Ａ〜１Ｍは、図表Ａ、ならびに構造Ａ−８およびＡ−９の合成を示す図である。
【図１Ｃ】図１Ａ〜１Ｍは、図表Ａ、ならびに構造Ａ−８およびＡ−９の合成を示す図である。
【図１Ｄ】図１Ａ〜１Ｍは、図表Ａ、ならびに構造Ａ−８およびＡ−９の合成を示す図である。
【図１Ｅ】図１Ａ〜１Ｍは、図表Ａ、ならびに構造Ａ−８およびＡ−９の合成を示す図である。
【図１Ｆ】図１Ａ〜１Ｍは、図表Ａ、ならびに構造Ａ−８およびＡ−９の合成を示す図である。
【図１Ｇ】図１Ａ〜１Ｍは、図表Ａ、ならびに構造Ａ−８およびＡ−９の合成を示す図である。
【図１Ｈ】図１Ａ〜１Ｍは、図表Ａ、ならびに構造Ａ−８およびＡ−９の合成を示す図である。
【図１Ｉ】図１Ａ〜１Ｍは、図表Ａ、ならびに構造Ａ−８およびＡ−９の合成を示す図である。
【図１Ｊ】図１Ａ〜１Ｍは、図表Ａ、ならびに構造Ａ−８およびＡ−９の合成を示す図である。
【図１Ｋ】図１Ａ〜１Ｍは、図表Ａ、ならびに構造Ａ−８およびＡ−９の合成を示す図である。
【図１Ｌ】図１Ａ〜１Ｍは、図表Ａ、ならびに構造Ａ−８およびＡ−９の合成を示す図である。
【図１Ｍ】図１Ａ〜１Ｍは、図表Ａ、ならびに構造Ａ−８およびＡ−９の合成を示す図である。
【図２】図２は、図表Ｂおよび構造Ｂ−５の合成を示す図である。
【図３】図３は、図表ＣおよびＤ、ならびに構造Ｄ−８の合成を示す図である。
【図４】図４は、図表Ｅおよび構造Ｅ−６の合成を示す図である。
【図５】図５は、図表Ｆおよび構造Ｆ−８の合成を示す図である。
【図６】図６は、図表Ｇおよび構造Ｇ−４の合成を示す図である。
【図７】図７は、図表Ｈおよび構造Ｈ−９の合成を示す図である。
【図８】図８は、図表Ｉおよび構造Ｉ−４〜Ｉ−７の合成を示す図である。
【図９Ａ】図９Ａ〜９Ｂは、図表Ｊ、ならびに構造Ｊ−３およびＪ−４の合成を示す図である。
【図９Ｂ】図９Ａ〜９Ｂは、図表Ｊ、ならびに構造Ｊ−３およびＪ−４の合成を示す図である。
【図１０Ａ】図１０Ａ〜１０Ｂは、図表Ｋおよび構造Ｋ−９の合成を示す図である。
【図１０Ｂ】図１０Ａ〜１０Ｂは、図表Ｋおよび構造Ｋ−９の合成を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１３４】
詳細な説明
定義
用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段指定されない限り、完全に飽和、一価不飽和、または多価不飽和であり得、二価および多価ラジカルを
含むことができ、指定の炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）、直鎖もしくは分岐鎖もしくは環式の炭化水素ラジカル、またはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例として、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、それらの同族体および異性体、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の基が挙げられるが、それらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにそれより高次の同族体および異性体が含まれるが、それらに限定されない。用語「アルキル」は、別段の注記がない限り、以下により詳細に定義されるアルキルの誘導体、例えば「ヘテロアルキル」を含むことも意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。別段の指定がない限り、アルキル基の各場合は、独立に、任意選択で置換されている、すなわち非置換であるか（「非置換アルキル」）、または１つもしくは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。アルキルの一般的略語には、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が含まれる。
【０１３５】
用語「アルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、それに限定されるものではないが−−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−−によって例示される通り、アルカンに由来する二価のラジカルを意味し、それには、以下に「ヘテロアルキレン」として記載される基がさらに含まれる。典型的に、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有しているが、本発明では、１０個またはそれ未満の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個またはそれ未満の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【０１３６】
用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子（別段の注記がない限り）を含有し、１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例として、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニルおよび３−オクテニル基が挙げられるが、それらに限定されない。二重結合の炭素の１つは、任意選択で、アルケニル置換基の結合点であってもよい。
【０１３７】
用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−を指す。
【０１３８】
用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子（別段の注記がない限り）を含有し、１つまたは複数の三重結合を有することを特徴とする、直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例として、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが挙げられるが、それらに限定されない。三重結合の炭素の１つは、任意選択で、アルキニル置換基の結合点であってもよい。
【０１３９】
用語「アルキニレン」は、二価のアルキニル、例えば−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ≡ＣＨ−、および−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ２−を指す。
【０１４０】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコ
キシ）は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りに結合しているアルキル基を指す。
【０１４１】
用語「シアノ」および「ニトリル」は、−ＣＮラジカルを指す。
【０１４２】
用語「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、それら自体で、または他の用語と組み一緒になって、別段指定されない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル等が挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルの例として、１−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル（tetrahydrothien-2-yl）、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４３】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、親の鎖中に１つまたは複数の（例えば、１、２、３または４個の）ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含む、本明細書で定義されているアルキル基を指し、ここで１つもしくは複数のヘテロ原子は、親の炭素鎖内の隣接する炭素原子の間に挿入され、かつ／または１つもしくは複数のヘテロ原子は、炭素原子と親分子との間、すなわち結合点の間に挿入される。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）を指す。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜９個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜８個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜７個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１、２または３個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜４個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、２〜６個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）である。別段の指定がない限り、ヘテロアルキル基の各場合は、独立に、非置換であるか（「非置換ヘテロアルキル」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）である。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【０１４４】
用語「ヘテロシクリル」は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、ヘテロシクリルアルキル）、上で定義のヘテロシクリル環を含む。したがって、用語「ヘテロシ
クリルアルキル」は、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば酸素原子によって置き換えられているアルキル基を含めたアルキル基に、ヘテロシクリル基が結合しているラジカルを含むことを意味する。
【０１４５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それら自体で、または別の置換基の一部として、別段指定されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
【０１４６】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の（例えば、１、２、３または４個の）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）をさらに含む、本明細書で定義されているアルキル基を指し、ここでアルキル基は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されている。ある特定の実施形態では、ハロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子および１、２、３または４個のハロゲン原子を有する飽和基（「ハロＣ１〜１０アルキル」）を指す。さらに、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を含むがそれらに限定されないことを意味する。
【０１４７】
用語「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシル」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の（例えば、１、２、３または４個の）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）をさらに含む、本明細書で定義されているアルコキシ基を指し、ここでアルコキシ基は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されている。
【０１４８】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨラジカルを指す。
【０１４９】
用語「アリール」は、別段指定されない限り、一緒になって縮合しているか、または共有結合によって連結している、単一の環または複数の環（好ましくは１〜３個の環）であり得る、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、ここで窒素原子および硫黄原子は、任意選択で酸化されており、窒素原子（複数可）は、任意選択で四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合していてもよい。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上で記載のアリール環系およびヘテロアリール環系のそれぞれのための置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。
【０１５０】
簡潔にするために、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル）、上で定義のアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」、「アラルキル」および「ヘテロアラルキル」は、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば酸素原子によって置き換えられているアルキル基を含めたアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）に、アリール基またはヘテロアリール基が結合しているラジカル（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）を含むことを意味する。
【０１５１】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【０１５２】
「保護基」は、本明細書で使用される場合、特定の反応条件下で実質的に安定であるが、異なる反応条件下で基質から切断される、基質の一部を指す。また保護基は、本発明の化合物の芳香環構成成分の直接的な酸化に関与するように選択することができる。有用な保護基の例については、例えば、Greeneら、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、John  Wiley  &  Sons、New  York、１９９１年を参照されたい。
【０１５３】
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、本明細書で定義の通り、任意選択で置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル基、「置換」もしくは「非置換」アルケニル基、「置換」もしくは「非置換」アルキニル基、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「非置換」アリール基、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換されている」は、用語「任意選択で」が先行していてもしていなくても、基（例えば、炭素原子または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容できる置換基で、例えば置換されると安定な化合物、例えば転位、環化、除去、または他の反応などによる変換を自発的に経ない化合物をもたらす置換基で、置き換えられることを意味する。別段指定されない限り、「置換されている」基は、該基の１つまたは複数の置換可能な位置において置換基を有し、任意の所与の構造における２つ以上の位置が置換されている場合、置換基は各位置で同じか、または異なっている。用語「置換されている」は、安定な化合物を形成する本明細書に記載の有機化合物の、すべての許容できる置換基による置換を含むことを企図する。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分を形成する、水素置換基および／または本明細書に記載の任意の適切な置換基を有することができる。
【０１５４】
例示的な炭素原子置換基として、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａａ  −Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリール（各アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている）が挙げられるが、それらに限定されない。
Ｒａａの各場合は、独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択され、または２つのＲａａ基は、一緒になって３〜１４員のヘテロシクリル環または５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている。
Ｒｂｂの各場合は、独立に、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択され、または２つのＲｂｂ基は、一緒になって３〜１４員のヘテロシクリル環または５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている。
Ｒｃｃの各場合は、独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択され、または２つのＲｃｃ基は、一緒になって３〜１４員のヘテロシクリル環または５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている。
Ｒｄｄの各場合は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２，−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されており、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基は、一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することができる。
Ｒｅｅの各場合は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６
アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている。
Ｒｆｆの各場合は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、または２つのＲｆｆ基は、一緒になって３〜１４員のヘテロシクリル環または５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている。
Ｒｇｇの各場合は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールであり、または２つのジェミナルＲｇｇ置換基は、一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ、Ｘ−は、対イオンである。
【０１５５】
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲においてより詳細に記載されている。本発明は、いかなる方式でも上の置換基の例示的な一覧によって制限されるものではない。
【０１５６】
化合物
本明細書では、第ＸＩａ因子またはカリクレインを阻害する化合物、例えば本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物）が記載される。
【０１５７】
例示的な化合物として、以下の表１に記載の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【表１−１】
2018168190.tif 000138
【表１−２】
2018168190.tif 000139
【表１−３】
2018168190.tif 000140
【表１−４】
2018168190.tif 000141
【表１−５】
2018168190.tif 000142
【表１−６】
2018168190.tif 000143
【表１−７】
2018168190.tif 000144
【表１−８】
2018168190.tif 000145
【表１−９】
2018168190.tif 000146
【表１−１０】
2018168190.tif 000147
【表１−１１】
2018168190.tif 000148
【表１−１２】
2018168190.tif 000149
【表１−１３】
2018168190.tif 000150
【表１−１４】
2018168190.tif 000151
【表１−１５】
2018168190.tif 000152
【表１−１６】
2018168190.tif 000153
【表１−１７】
2018168190.tif 000154
【表１−１８】
2018168190.tif 000155
【表１−１９】
2018168190.tif 000156
【表１−２０】
2018168190.tif 000157
【表１−２１】
2018168190.tif 000158
【０１５８】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、塩に形成される。本明細書に記載の化合物は、遊離酸、双性イオンまたは塩として投与することができる。また塩は、カチオンと、本明細書に記載の化合物上の負電荷の置換基との間で形成され得る。適切なカチオン性対イオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウムイオン（例えば、テトラアルキルアンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムイオン）が含まれる。正電荷の置換基または塩基性置換基を含む化合物の場合、塩は、アニオンと、本明細書に記載の化合物上の正電荷の置換基（例えば、アミノ基）または塩基性置換基（例えば、ピリジル）との間で形成され得る。適切なアニオンには、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、および酢酸イオンが含まれる。
【０１５９】
また、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物）の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機酸および有機酸ならびに塩基に由来する塩が含まれる。適切な酸塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【０１６０】
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（アルキル）４＋塩が含まれる。また本発明は、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性または油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得ることができる。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を含めた本発明の化合物は、薬学的に許容される誘導体またはそのプロドラッグを含むと定義される。「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味し、これらは、レシピエントに投与されると、本発明の化合物を（直接的または間接的に）提供することができる。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物が哺乳動物に投与されると、このような化合物のバイオアベイラビリティを親種と比較して増大し（例えば、経口投与される化合物が、血液へより容易に吸収されるようにすることによって）、または親化合物の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を増強する誘導体およびプロドラッグである。好ましいプロドラッグには、水溶性または腸膜を介する能動輸送を増強する基が、本明細書に記載の式の構造に付加されている誘導体が含まれる。
【０１６２】
また、本明細書に記載の任意の式または化合物は、化合物の標識されていない形態ならびに同位体で標識された形態を表すものとし、同位体で標識された化合物は、１種または複数種の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に記載の式によって図示された構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン（phosphorous）
、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、５１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書で定義の通り同位体で標識された様々な化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位元素が存在する化合物を含む。このような同位体で標識された化合物は、代謝的研究（１４Ｃを用いる）、反応速度研究（例えば１Ｈまたは３Ｈを用いる）、検出または画像処理技法、例えば薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含めた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）またはシングルフォトンエミッションコンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識された化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に望ましい場合があり、同位体で標識された本発明の化合物およびそれらのプロドラッグは、一般に、下記のスキームまたは実施例および調製において開示された手順を実施することによって、非同位体で標識された試薬の代わりに、容易に利用可能な同位体で標識された試薬を使用することによって調製することができる。
【０１６３】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち２ＨまたはＤ）による置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または必要投与量の低減または治療指数の改善から生じる、ある特定の治療上の利点をもたらすことができる。この文脈では、重水素は、本明細書に記載の式の化合物の置換基とみなされると理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用される場合、特定の同位体の同位体存在量と、天然存在量との間の比を意味する。本発明の化合物における置換基（a  substituent  m  a  compound  of  this  invention）が表示の重水素である場合、このような化合物は、指定
の各重水素原子の同位体濃縮係数が、少なくとも３５００（指定の各重水素原子において５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、または少なくとも８６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）である。
【０１６４】
同位体で標識された本明細書に記載の化合物は、一般に、当業者に公知の従来技法によって、または既に用いられている非標識試薬の代わりに、適切な同位体で標識された試薬を使用する、添付の実施例および調製に記載のプロセスに類似のプロセスによって調製することができる。本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体で置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、Ｄ２−アセトン、Ｄ２−ＤＭＳＯが含まれる。
【０１６５】
本発明の化合物（複数可）の任意の不斉原子（例えば炭素等）は、ラセミまたは鏡像異性的に富化された、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（ＲＳ）−配置で存在することができ、ある特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置に少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合にはシス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−形態で存在することができる。したがって本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体（tautoroer）の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば実質的に純粋
な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー（diastereorner）、光学異性
体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在することができる。得られた任意の異性体の混合物は、構成物の物理化学的な差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【０１６６】
得られた最終生成物または中間体の任意のラセミ体は、公知の方法によって、例えば光学的に活性な酸または塩基を用いて得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に塩基性部分を用いて、例えば、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸を用いて形成された塩の分別結晶化によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割することができる。また、ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、キラル吸着剤を使用して分割することができる。
【０１６７】
また、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物）、例えば式
（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物は、複数の互変異性体の形態で提示することができる。このような場合、本発明は、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体の形態を明確に含む。本明細書に記載の化合物のすべての結晶形は、本発明に明確に含まれる。
【０１６８】
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物）は、第ＸＩａ因子またはカリクレインをモジュレートする（例えば阻害する）その能力について評価することができる。
【０１６９】
化合物を合成する方法
本明細書に記載の化合物は、従来の方法によって、市販で利用可能な出発材料および試薬を使用して合成することができる。例えば、化合物は、米国特許第７，５０１，４０４号に記載の方法を利用して、または本明細書に記載の方法に記載されている通り合成することができる。
【０１７０】
処置方法
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物）は、第ＸＩａ因子またはカリクレインを阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、第ＸＩａ因子およびカリクレインの両方を阻害することができる。その結果として、これらの化合物は、本明細書に記載の障害の処置または予防に有用となり得る。例示的な障害として、冠動脈および脳血管疾患と関連する血栓症事象、静脈または動脈血栓症、凝固症候群、虚血および狭心症（安定および不安定）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固障害、カサバッハ−メリット症候群、肺塞栓症、心筋梗塞、脳梗塞、脳血栓、一過性脳虚血発作、心房細動、脳塞栓症、外科手術（例えば股関節置換術または膝関節置換術、人工心臓弁の導入および動脈内膜切除術）の血栓塞栓性合併症、ならびに末梢動脈閉塞が挙げられ、これらの化合物は、心筋梗塞、脳卒中、狭心症およびアテローム性動脈硬化巣の破裂の他の結果を処置または予防するのにも有用となり得る。また、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害活性を有する本発明の化合物は、がん患者の血栓症を予防し、組織プラスミノーゲン活性化因子ベースのまたは機械的な血管開存性の回復時のまたはその後の血栓塞栓性事象を予防するのに有用となり得る。また、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害活性を有する本発明の化合物は、例えば全血の調製、保存および分画中の、血液凝固の阻害剤として有用となり得る。
【０１７１】
本発明による第ＸＩａ因子阻害は、トロンビンまたは第Ｘａ因子などの他の凝固セリンプロテアーゼの阻害と比較して、血栓症を阻害するより有効でより安全な方法となり得る。小分子第ＸＩａ因子阻害剤の投与は、出血時間に対して全くまたは実質的に全く影響することなく、止血に対してほとんどまたは全く障害を及ぼさずに、トロンビン産生およびクロット形成を阻害する効果を有するはずである。これらの結果は、出血時間を延長し、抗血栓有効性と出血時間延長の間の分離が少ないことが実証されている、他の「直接作用する」凝固プロテアーゼ阻害剤（例えば、トロンビンおよび第Ｘａ因子の活性部位阻害剤）の結果とは実質的に異なっている。本発明による好ましい一方法は、哺乳動物に、本発明の少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む。
【０１７２】
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物のいずれか）、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物は、カリクレインを阻害することができる。その結果として、これらの化合物は、炎症に関与する疾患、例えば浮腫（例えば、脳浮腫、黄斑浮腫、および血管浮腫（例えば、遺伝性血管性浮腫））の処置または予防に有用となり得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は、遺伝性血管性浮腫の処置または予防に有用となり得る。また、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物）、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（
ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物は、例えば脳卒中、虚血、および周術期失血の処置に有用となり得る。
【０１７３】
本発明の方法は、第ＸＩａ因子またはカリクレインの作用を伴う状態を処置または予防するのに有用である。したがって、本発明の方法は、血栓症または血栓形成傾向にある状態の凝固カスケードの活性化と関連する心血管疾患を含めたアテローム性動脈硬化巣破裂の結果を処置するのに有用である。本明細書で使用される場合、用語「処置する」または「処置」は、応答または予防の対策、例えば疾患の発症を阻害もしくは遅延させ、症状もしくは病状を完全もしくは部分的に低減し、または疾患もしくは障害もしくはその症状を軽減、緩和もしくは治癒するように設計された対策を包含する。
【０１７４】
より具体的には、本発明の方法は、急性冠症候群、例えば冠動脈疾患、心筋梗塞、不安定狭心症（漸増性狭心症を含む）、虚血（例えば、血管閉塞から生じる虚血）、および脳梗塞を処置するために使用することができる。本発明の方法は、さらに、脳卒中および関係する脳血管疾患（脳血管障害、血管性認知症、および一過性脳虚血発作を含む）；静脈血栓症および血栓塞栓症、例えば深部静脈血栓症（ＤＶＴ）および肺塞栓症；心房細動、心室拡大、拡張型心筋症、または心不全と関連する血栓症；末梢動脈疾患および間欠性跛行；アテローム性動脈硬化巣および移植後アテローム性動脈硬化症の形成；内因的に誘導された（アテローム性動脈硬化巣の破裂によって）または外因的に誘導された（侵襲型の心臓病学的手順、例えば血管形成術から生じた血管壁傷害によって）動脈傷害後の再狭窄；播種性血管内凝固障害、カサバッハ−メリット症候群、脳血栓、ならびに脳塞栓症の処置に有用となり得る。
【０１７５】
さらに、本発明の方法は、がん；外科手術（例えば、股関節置換術、動脈内膜切除術、人工心臓弁導入、血管グラフト、機械臓器、および臓器、組織または細胞の移植または埋込）；心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症および同様の状態に罹患している患者における医薬品（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子または類似の薬剤および血管開存性の外科的回復）；医薬品（例えば、経口避妊薬、ホルモン補充薬、およびヘパリン、例えばヘパリン誘発性血小板減少症を処置するため）；敗血症（例えば、播種性血管内凝固に関係する敗血症）；ならびに妊娠または出産と関連する血栓塞栓性の結果または合併症を処置するのに有用となり得る。本発明の方法は、拘束（すなわち固定化、入院、床上安静、例えば固定化ギプスを用いる四肢固定等）に起因する血栓症を処置するために使用することができる。
【０１７６】
本発明の方法はまた、例えば経管的冠動脈形成術を受けている患者における、または血管外科手術、例えばバイパス移植術、動脈再建術、粥腫切除術、血管グラフト、ステント開存、および臓器、組織もしくは細胞の埋込および移植に関連する、血管開存性を維持するために使用することができる。本発明の方法は、全血の調製、保存、分画、または使用と関連する血液凝固を阻害するために使用することができる。例えば、本発明の方法は、例えば、分析的試験および生物学的試験、例えば血小板および他の細胞機能のｅｘ  ｖｉｖｏ研究、生体分析手順、ならびに血液含有構成成分の定量、または透析もしくは外科手術（例えば、冠動脈バイパス術）に見られるような体外（extracorpeal）血液回路の維持に必要な、流体相における全血および分画血液の維持に使用することができる。
【０１７７】
さらに、本発明の方法は、がんの血栓形成促進性の合併症の処置および予防に有用となり得る。上記方法は、血管新生を予防するため、ならびにがん、より具体的には肺、前立腺、結腸、乳房、卵巣、および骨のがんを処置するための化学療法の補助剤として、腫瘍成長の処置に有用となり得る。
【０１７８】
虚血
「虚血」または「虚血事象」は、一般に血管閉塞または組織への血液供給の制限を伴う血管疾患である。虚血は、細胞の代謝に必要な酸素およびグルコースの不足を引き起こし得る。虚血は、一般に、組織の損傷または機能障害をもたらす、問題のある血管によって引き起こされる。虚血は、うっ血（例えば、血管収縮、血栓症、または塞栓症）から生じる身体の所与の部分における血液または酸素の局所的な喪失を指す場合もある。その原因には、塞栓症、アテローム性動脈硬化症の動脈の血栓症、外傷、静脈の問題、動脈瘤、心臓の状態（例えば、心筋梗塞、僧帽弁疾患、慢性の動脈細動、心筋症、および人工器官）、外傷または外傷性傷害（例えば、四肢に対して部分的または全体的な血管閉塞をもたらすもの）、胸郭出口症候群、アテローム性動脈硬化症、低血糖、頻脈、低血圧症、外部からの血管の圧縮（例えば、腫瘍による）、鎌状赤血球病、限局性超低温（例えば、凍傷による）、止血帯の適用、グルタミン酸受容体刺激、動静脈奇形、組織または臓器に供給する重要な血管の破裂、ならびに貧血が含まれる。
【０１７９】
一過性虚血事象は、一般に、急性梗塞（例えば、組織死亡）のない、血流喪失（例えば、病巣の脳、脊髄または網膜における）によって引き起こされる神経機能障害の一過性の（例えば、一時的な）エピソードを指す。一部の実施形態では、一過性虚血事象は、７２時間未満、４８時間未満、２４時間未満、１２時間未満、１０時間未満、８時間未満、４時間未満、２時間未満、１時間未満、４５分間未満、３０分間未満、２０分間未満、１５分間未満、１０分間未満、５分間未満、４分間未満、３分間未満、２分間未満、または１分間未満、継続する。
【０１８０】
血管浮腫
血管浮腫は、真皮、皮下組織、粘膜、および粘膜下組織の急速な腫脹である。血管浮腫は、典型的に、遺伝性または後天性のいずれかとして分類される。
【０１８１】
「後天性血管浮腫」は、免疫学的、非免疫学的、または特発性であり得、例えばアレルギーによって引き起こされ、医薬品、例えばＡＣＥ阻害剤医薬品の副作用として引き起こされる。
【０１８２】
「遺伝性血管性浮腫」または「ＨＡＥ」は、顔、肢、頸部、喉、喉頭、四肢、胃腸管、および生殖器を含めた身体のほとんどすべての部分に生じ得る、急性期の浮腫（例えば、腫脹）をもたらす遺伝性障害を指す。ＨＡＥによる発作は、患部に応じた重症度により、しばしば生命を危うくするものとなり得、例えば腹部発作は、腸（intenstinal）閉塞を
もたらすおそれがあり、喉頭および上気道の腫脹は、窒息をもたらすおそれがある。遺伝性血管性浮腫の病変形成は、カリクレインまたは凝固因子（例えば、第ＸＩＩ因子）の初期産生による接触経路の妨げられない活性化（unopposed  activation）に関係し得る。
【０１８３】
徴候および症候には、例えば顔面頭蓋（skill  of  the  face）、口または喉の粘膜、および舌の腫脹が含まれる。そう痒、疼痛、患部の感覚低下、蕁麻疹（urticaria）（す
なわち、蕁麻疹（hives））、または気道の喘鳴は、血管浮腫の徴候でもあり得る。しか
し、例えば遺伝性血管性浮腫に関連しないそう痒または蕁麻疹が存在し得る。ＨＡＥの被験体は、腹痛（例えば、１〜５日継続する腹痛、被験体の白血球細胞数を増加させる腹部発作）、嘔吐、脱力感、水様性下痢、または発疹をおこすおそれがある。
【０１８４】
ブラジキニンは、血管浮腫、特に遺伝性血管性浮腫において重要な役割を担っている。ブラジキニンは、数々の異なる刺激に対する応答において様々な細胞型によって放出される、疼痛メディエーターである。ブラジキニンの生成または分解の妨害は、血管浮腫をもたらすおそれがある。遺伝性血管性浮腫における酵素カリクレインの連続的な生成は、ブラジキニンの形成を容易にし得る。カリクレインの阻害は、ブラジキニンの生成を妨害し、血管浮腫を処置または予防することができる。
【０１８５】
医薬組成物
本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物）、ならびに存在する場合には追加の治療剤を、疾患または疾患症状（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレインと関連する疾患など）の処置を達成するのに有効な量で含む。
【０１８６】
ここで提供される医薬組成物に使用することができる、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル、医薬剤形で使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎまたは他の類似のポリマー性送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、それらに限定されない。シクロデキストリン、例えばα−、β−およびγ−シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体、例えば２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含めたヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載の式の化合物の送達を増強するために、有利に使用することができる。
【０１８７】
投与の経路
本明細書で提供される医薬組成物は、経口、直腸内、または非経口（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射、吸入、埋込）によって投与することができる。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）、鼻腔内、吸入、肺、経皮、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または他の注入技法を含む。本明細書で提供される医薬組成物は、従来の、非毒性の薬学的に許容される任意の担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。ある場合には、製剤のｐＨは、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液を用いて調整することができる。
【０１８８】
医薬組成物は、例えば注入可能な滅菌水性または油性溶液または懸濁液として、注入可能な滅菌調製物の形態であり得る。この懸濁液は、当技術分野に公知の技法に従って、適切な分散剤（dispersing  agent）または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０など）およ
び懸濁化剤を使用して製剤化することができる。また、注入可能な滅菌調製物は、例えば１，３−ブタンジオール溶液として、非毒性の非経口に許容される賦形剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液または懸濁液であり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めたあらゆる無刺激性の固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョンなので、注射剤の調製に有用である。また、これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール賦形剤もしくは分散剤（dispersant）、あるいはカルボキシメチルセルロース、または乳濁液およびもしくは懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤に一
般に使用される類似の分散剤を含有することができる。薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造に一般に使用される、他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎまたは他の類似の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。
【０１８９】
本明細書で提供される医薬組成物は、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁剤、分散液剤ならびに液剤を含めた、経口に許容される任意の剤形で経口投与することができる。経口使用するための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、典型的に添加される。カプセル剤形態の経口投与については、有用な賦形剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤または乳剤が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせて油相に懸濁または溶解させることができる。所望に応じて、ある特定の甘味剤または香味剤または着色剤または矯味剤を添加することができる。
【０１９０】
本明細書に記載の化合物は、例えば、注射、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内もしくは皮下、または経口、口腔内頬側、経鼻、経粘膜、局所により、約０．５〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投与量で、あるいは４〜１２０時間毎に１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の投与量で、または特定の薬物の要件に従って投与することができる。上記方法は、本明細書では、所望のまたは記載の効果を達成するのに有効な量の化合物または化合物組成物（compound  composition）を投与
することを企図する。典型的に、本明細書で提供される医薬組成物は、１日約１〜約６回（例えば、静脈内ボーラス注射により）、または、あるいは持続注入として投与される。このような投与は、長期的治療または緊急治療として使用することができる。単一剤形を生成するための担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置を受ける宿主および特定の投与様式に応じて変わる。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１９１】
組合せ
本発明の方法を実施する際、本発明の化合物（第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）を、互いに組み合わせ、治療上の利益を達成するための他の１つまたは複数の薬剤、例えば抗血栓剤または抗凝固剤、抗高血圧剤、抗虚血剤、抗不整脈剤、血小板機能阻害剤等と組み合わせて投与することが望ましい場合がある。例えば、本発明の方法は、小分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤を、ある一種の小分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤と組み合わせて投与することによって実施され得る。より具体的には、本発明の方法は、小分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤を、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはＣＳ−７４７、ワルファリン、低分子量ヘパリン（例えばＬＯＶＥＮＯＸ）、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａ遮断薬、ＰＡＩ−１阻害剤、例えばＸＲ−３３０およびＴ−６８６、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト；トロンボキサン受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン（ifetroban））、プロスタサイクリン模
倣薬、トロンボキサンＡ合成酵素阻害剤（例えば、ピコタミド）、セロトニン−２−受容体アンタゴニスト（例えばケタンセリン）；他の凝固因子、例えばＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、プロトロンビン、ＴＡＦＩおよびフィブリノゲンを阻害する化合物、またはＦＸＩもしくはカリクレインを阻害する他の化合物；血栓溶解剤、例えばＴＰＡ、ストレプトキナーゼ、ＰＡＩ−１阻害剤、およびα−２−抗プラスミンの阻害剤、例えば抗α−２−抗プラスミン抗体フィブリノゲン受容体拮抗薬、α−１−アンチトリプシンの阻害剤、脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＡＺ４５２２、およびピタバスタチン（itavastatin））、およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパ
ク質阻害剤（例えば、米国特許第５，７３９，１３５号、同第５，７１２，２７９号および同第５，７６０，２４６号に開示されているもの）；抗高血圧剤、例えばアンギオテンシン−変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリルまたはホシノプリル）；アンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン）；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト（gemopatrilat））；あるいはβ−遮断薬（例えばプロプラノロール、ナドロールおよびカルベジロール）と組み合わせて投与することによって実施され得る。本発明の方法は、小分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤を、例えば心房細動のための抗不整脈剤、例えばアミオダロンまたはドフェチリドと組み合わせて投与することによって実施され得る。
【０１９２】
本発明の方法を実施する際、本発明の化合物（第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）を、治療上の利益のために細胞のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルを増大する薬剤と組み合わせて投与することが望ましい場合がある。例えば、本発明の化合物は、ＰＤＥ１阻害剤（例えば、Journal  of  Medicinal  Chemistry、４０巻、２１９６〜２２１０頁［１
９９７年］に記載のもの）、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤（例えば、レビジノン（revizinone）、ピモベンダンまたはオルプリノン）、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロリプラム、シロミラストまたはピクラミラスト）、ＰＤＥ７阻害剤、または他のＰＤＥ阻害剤、例えばジピリダモール、シロスタゾール、シルデナフィル、デンブチリン（denbutyline）
、テオフィリン（１，２−ジメチルキサンチン）、ＡＲＩＦＬＯＴ（商標）（すなわち、ｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸）、アロフィリン（arofyline）、ロフルミラスト、Ｃ−
１１２９４Ａ、ＣＤＣ−８０１、ＢＡＹ−１９−８００４、シパムフィリン（cipamfylline）、ＳＣＨ３５１５９１、ＹＭ−９７６、ＰＤ−１８９６５９、メシオプラム（mesiopram）、プマフェントリン（pumafentrine）、ＣＤＣ−９９８、ＩＣ−４８５、およびＫ
Ｗ−４４９０を含めたホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせて使用される場合、有利な効果を有することができる。
【０１９３】
本発明の方法は、本発明の化合物を、血栓溶解促進（prothrombolytic）剤、例えば組
織プラスミノーゲン活性化因子（天然または組換え）、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼ、アクチバーゼ、ラノテプラーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化ストレプトキナーゼプラスミノーゲン活性化因子複合体（ＡＳＰＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲン活性化因子等と組み合わせて投与することによって実施され得る。
【０１９４】
本発明の方法は、本発明の化合物を、β−アドレナリン作動薬、例えばアルブテロール、テルブタリン、ホルモテロール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロール（pilbuterol）、またはフェノテロール；抗コリン作用薬、例えば臭化イプラトロピウム；抗炎症薬である副腎皮質ステロイド（cortiocosteroid）、例えばベクロメタゾン、トリ
アムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリドまたはデキサメタゾン；ならびに抗炎症剤、例えばクロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジロートン、ザフィルルカスト、モンテルカスト（monteleukast）およびプランルカスト（pranleukast）と組み
合わせて投与することによって実施され得る。
【０１９５】
小分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤は、上記の薬剤の１つまたは複数と相乗的に作用し得る。したがって、血栓溶解剤（複数可）の用量を低減して使用し、したがってこれらの化合物の投与の利益を得る一方で、出血および他の副作用の潜在的な可能性を最小限に抑えることができる。
【０１９６】
処置過程
本明細書に記載の組成物は、治療有効量の本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子また
はカリクレイン阻害剤）を、治療上の利益を達成するための他の１つまたは複数の薬剤（例えば、追加の治療剤）、例えば抗血栓剤または抗凝固剤、抗高血圧剤、抗虚血剤、抗不整脈剤、血小板機能阻害剤等と組み合わせて含む。
【０１９７】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）を投与した後に投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）の投与の１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１８時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後またはそれより後に投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、医療施設（例えば病院）から退院した後に投与される（例えば、経口）。
【０１９８】
一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）および追加の治療剤は、単一の組成物または剤形に、共製剤化される。一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）および追加の治療剤は、別個に投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）および追加の治療剤は、順次投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）および追加の治療剤は、別個に、順次投与される。一般に、本発明の化合物の少なくとも１つ（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）および追加の治療剤は、非経口（例えば、鼻腔内、筋肉内、口腔内頬側、吸入、埋込、経皮、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）、皮下、皮内、鼻腔内、肺、経皮、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または他の注入技法）、経口、または直腸内、例えば筋肉内注射または静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射））により投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、非経口投与される（例えば、鼻腔内、口腔内頬側、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）または筋肉内）。一部の実施形態では、追加の治療剤は、経口投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）は、非経口投与され（例えば、鼻腔内、口腔内頬側、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）または筋肉内）、追加の治療剤は、経口投与される。
【０１９９】
一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）は、１日１回または１日数回投与することができる。その後、例えば１日１回による、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日またはそれより長い期間の処置期間が続く場合がある。一部の実施形態では、処置は、長期的である（例えば、生涯にわたり）。一部の実施形態では、処置は、経口投与される。一部の実施形態では、個々の投薬単位もしくはそれより小さいいくつかの投薬単位の形態の単回投与、またはある特定の間隔での分割投与量の複数回投与が、施行される。例えば、投薬単位は、傷害の約０時間〜約１時間後、約１時間〜約２４時間後、約１〜約７２時間後、約１〜約１２０時間後、または約２４時間〜少なくとも約１２０時間後に投与することができる。あるいは、投薬単位は、傷害の約０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、１８時間後、１９時間後、２０時間後、２１時間後、２２時間後、２３時間後、２４時間後、３０時間後、４０時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１２０時間後またはそれより後に投与することができる。その後の投薬単位は、治療効果が達成されるように、初回投与後の任意の時間に投与することができる。一部の実施形態では、初回用量は、経口投与される。一部の実施形態では、初回用量を投与した後の用量は、非経口（例えば、鼻腔内、筋肉内
口腔内頬側、吸入、埋込、経皮、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）、皮下、皮内、鼻腔内、肺、経皮、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内
および頭蓋内注射、または他の注入技法）、経口、または直腸内に投与される。
【０２００】
治療を受ける被験体が、治療の最初のサイクル完了後に、部分的な応答または再発を呈する場合、部分的または完全な治療応答を達成するために、その後の治療過程が必要になる場合がある（例えば、長期的処置、例えば生涯にわたり）。
【０２０１】
一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）は、例えば静脈内注入または静脈内ボーラス注射として、約５分間〜約１週間、約３０分間〜約２４時間、約１時間〜約１２時間、約２時間〜約１２時間、約４時間〜約１２時間、約６時間〜約１２時間、約６時間〜約１０時間；約５分間〜約１時間、約５分間〜約３０分間；約１２時間〜約１週間、約２４時間〜約１週間、約２日間〜約５日間、または約３日間〜約５日間、静脈内投与される。一実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）は静脈内注入として、約５分間、１０分間、１５分間、３０分間、４５分間もしくは６０分間またはそれより長く、約１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間もしくは２４時間またはそれより長く、約１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間もしくは１０日間またはそれより長く、投与される。
【０２０２】
投与量および投与レジメン
本発明に従って投与される小分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤の有効量は、当業者によって決定され得る。任意の特定の被験体のための特定の用量レベルおよび投与頻度は変わり得、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験体の種、年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、投与様式および投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに特定の状態の重症度を含めた様々な因子に応じて決まる。
【０２０３】
患者の状態を改善する上で、本明細書で提供される維持用量の化合物、組成物または組合せを、必要に応じて投与することができる。その後、症状が所望のレベルまで軽減されたら、改善された状態が保持されるレベルまで、投与量または投与頻度またはその両方を、症状の関数として、低減することができる。しかし患者は、疾患症状の任意の再発に基づいて、長期間の断続的処置が必要になる場合がある。
【実施例】
【０２０４】
本発明の化合物は、以下の図表、スキーム、中間体の調製および実施例に記載の通り調製され、または有機合成の当業者に容易に知られ利用可能な、それに類似の方法によって調製される。
【０２０５】
本発明の化合物の合成
温度は、摂氏（℃）で示される。別段指定されない限り、操作は、室温または周囲温度で、すなわち湿気を除去した不活性雰囲気中で１８〜２５℃の範囲の温度で実施される。クロマトグラフィーは、Still,  W.C、Kahn,  M.；Mitra,  A.  J.  Org.  Chem.  １９
７８年、４３巻、２９２３頁に記載の通り、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で実施される。ＮＭＲデータは、利用した重水素化溶媒の重水素ロックシグナルに対して百万分率（ｐｐｍ）で示される。シグナル形状の従来の略語が使用される。質量スペクトル（ＭＳ）については、分子ごとの最小質量の主要イオンが報告され、同位体の分割によって、複数の質量スペクトルピークが得られる。溶媒混合物の組成は、体積百分率または体積比として示される。ＮＭＲスペクトルが複雑な場合、診断シグナルだけを報告する。
【０２０６】
分析ＨＰＬＣ
方法Ａ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラム、１．５ｍＬ／分、溶媒Ａ−水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ−アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、勾配−５分９５％Ａ〜９０％Ｂ；１分間保持；次に再循環させる（９５％Ａまで１分間かけて）、２１４ｎｍおよび２５４ｎｍにおいてＵＶ検出。
【０２０７】
方法Ｂ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラム、１．５ｍＬ／分、溶媒Ａ−水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ−アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、勾配−５分９５％Ａ〜９０％Ｂ；１分間保持；次に再循環させる（９５％Ａまで１分間かけて）、２１０ｎｍおよび２５４ｎｍにおいてＵＶ検出。
【０２０８】
方法Ｃ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラム、１．５ｍＬ／分、溶媒Ａ−水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ−アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、勾配−６分９５％Ａ〜９５％Ｂ；１分間保持；次に再循環させる（９５％Ａまで１分間かけて）、２１０ｎｍおよび２５４ｎｍにおいてＵＶ検出。
【０２０９】
用語および略語：
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＢＯＣ＝Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ＝ブロード
ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
Ｃａｔ．＝触媒作用による
Ｃｏｎｃ．＝濃縮
ｄ＝ダブレット
ｄｄ＝ダブレットのダブレット
ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット
ｄｔ＝トリプレットのダブレット
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
デス−マーチンペルヨージナン＝１，１，１−トリス（アセチルオキシ）１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（dimethylforamide）
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エチルアルコール
ｅｑｕｉｖ．＝当量
ｈ＝時間
Ｈ２Ｏ＝水
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＩＳＣＯ＝Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯから供給された順相シリカゲルカートリッジ
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＬｉＢＨ４＝テトラヒドロホウ酸リチウム
ＬｉＢｒ＝臭化リチウム
ＬｉＣｌ＝塩化リチウム
ＬＡＨ＝テトラヒドロアルミン酸リチウム
ｍ＝マルチプレット
ｍｉｎ．＝ｍｉｎ＝分
ＭｇＣｌ２＝塩化マグネシウム
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム
ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム
ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｄ−Ｃ＝パラジウム活性炭素
ｐ＝ペンテット（pentet）
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル
ＰＭＢＣｌ＝塩化ｐ−メトキシベンジル
ｒｅｔ＝保持
ｒｔ＝室温
ｓ＝シングレット
ｓａｔ＝飽和
ｔ＝トリプレット
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＢＤＰＳ＝ｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【０２１０】
（実施例１）一般合成スキームおよび方法
一般に、本発明の化合物が、単離および取扱いを容易にするために、塩基性置換基（例えば、アミノ基、ピリジル）、酸性置換基（substitutent）（例えば、カルボン酸）を含有するか、または双性イオンである場合（すなわち、塩基性置換基および酸性置換基の両方を含有する）、化合物を塩として単離することが好ましい。この塩の形態は、特徴付けを容易にし、生物学的アッセイで直接使用される。
【０２１１】
【化４６】
2018168190.tif 000159
【０２１２】
スキーム１は、一般構造Ａ−８およびＡ−９の（２Ｓ、３Ｒ）−トランス−二置換４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートを調製するための一般法を記載する。Ｎ−保護アゼチジノンＡ−１（例えば、Ｒ１＝ＴＢＳ）のジアニオンを、市販で利用可能なまたは容易に調製される一般構造Ａ−２のアルキルハロゲン化物を用いてアルキル化することによって、所望の中間体を、２位に立体化学を保持した優位を占めるトランス生成物として得る（Baldwin,  J.E.ら、Tetrahedron、１９９０年、４６巻、４７３３頁）。アミノピ
リジンを含有している化合物については、中間体１の調製に記載の臭化物は、アルキル化剤として好ましい。さらに、中間体１の調製に記載の合成順序は、市販で利用可能なエステルおよびアルコールから、いくつかの必須の一般構造Ａ−２の臭化物を調製するのに一般的な実用性がある。標準縮合条件下でカルボン酸をエステル化することによって、順相クロマトグラフィーによって容易に精製される中間体Ａ−４を得る。カルボン酸の一時的な保護については、ベンジルエステルおよび４−メトキシベンジルエステルは、特に有用である。ベータラクタムのＮ−保護基を除去することによって、中間体Ａ−５を得る。その中間体は、市販で利用可能なまたは容易に調製されるイソシアネートＡ−６を用いて容易にアシル化されて（例えば、Tsai,  M.H.、Takaoka,  L.R.、Powell,  N.A.、Nowick,
J.S.  Org.  Syn.  ２００２年、７８巻、２２０頁）、ベータラクタム中間体Ａ−８を生じる。また中間体Ａ−５は、アミンと反応することが公知のいくつかの他の試薬、例えばフェニルカルバメート（Ａ−７。ここでＡｒ＝フェニルである。例えばThavonekham,  B.  Synthesis、１９９７年、１１８９頁）および４−ニトロフェニルカルバメート（Ａ
−７。ここでＡｒは、４−ニトロフェニルである。例えばHutchins,  S.M.、Chapman,  K.T.  Tet.  Lett.  １９９４年、３５巻、４０５５頁）と反応して尿素を得ることによって、Ａ−８に変換させることができる。さらに、Ａ−５と塩化カルバモイル（Ａ−１０。ここでＲ５＝Ｍｅである。例えばHolmes,  D.L.、Smith,  E.  M.、Nowick,  J.  S.  J.
Am.  Chem.  Soc.  １９９７年、１１９巻（３３号）、７６６５頁）の反応によって、四置換尿素Ａ−８（Ｒ５＝Ｍｅ）を得る。市販で利用可能なまたは容易に調製されるアミンＲ４−ＮＨ２（特に興味深いアミンの不斉合成に関する最近の総説については、Robak,
M.T.、Herbage,  M.A.、Ellman,  J.A.  Chem.  Rev.  ２０１０年、１１０巻、３６００頁を参照されたい）は、イソシアネートＡ−６およびカルバメートＡ−７を調製するのに適した出発材料として働く。カルボキシレートの一時的な保護基の除去（Ｒ３がベンジルである場合には水素化によって、またはＲ３が４−メトキシベンジルである場合にはＴＦＡを用いるアシドリシスによって）および分子中に存在する任意の他の保護基の除去によって、一般構造Ａ−９の例が得られる。エステルＣＯ２Ｒ３が保持される例では、分子中に存在する任意の他の保護基の除去によって、一般構造Ａ−８の例が得られる。いくつ
かの構造Ａ−９について、カルボン酸を、当業者に公知の方法を使用してエステル化すると、一般構造Ａ−８のさらなる例を得ることもできる。スキーム１に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Ａにまとめる（図１Ａ〜１Ｍ）。
【０２１３】
【化４７】
2018168190.tif 000160
【０２１４】
スキーム２は、２−シアノ基を含有する２，３−二置換４−オキソアゼチジンを調製するための一般法を記載する。中間体Ｂ−１のカルボン酸（スキーム１の中間体Ａ−３について記載されている通り調製される）を、カルボキサミドに変換することによって（例えば、Pozdnev,  V.、Tet.  Lett.、１９９５年、３６巻、７１１５頁に記載されている通
り、ピリジンの存在下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートおよび重炭酸アンモニウムの作用によって）、中間体Ｂ−２が得られると同時にＮ−１におけるシリル保護基が除去される。脂肪族アミドの脱水によって、ニトリル中間体Ｂ−３を得る（一般的な総説については、Mowry,  D.、Chem.  Rev.  １９４８年、４２巻、１８９頁を参照されたい）
。イソシアネートＢ−４との反応、および必要に応じて、残りの任意の保護基の除去によって、一般式Ｂ−５の例が得られる。スキーム２に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Ｂにまとめる（図２）。
【０２１５】
【化４８】
2018168190.tif 000161
【０２１６】
スキーム３は、一般構造Ｃ−８の３−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］アゼチジン−２−オンの合成を記載する。アルケンＣ−２（スキーム１に記載の方法によって容易に調製される）の酸化によって、アルデヒドＣ−３が得られ、それを臭化テトラブチルアンモニウムで逐次的に処理した後、チオ尿素で処理して、アミノチアゾール中間体Ｃ−４が得られると同時にＮ−１におけるシリル保護基が除去される。アミノチアゾールを、ＢＯＣなどの適切な保護基で保護することによって、中間体Ｃ−５が得られる。イソシアネートＣ−６と反応させた後、任意の保護基を除去することによって、一般式Ｃ−８の例が得られる。スキーム３に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表ＣおよびＤにまとめる（図３）。
【０２１７】
【化４９】
2018168190.tif 000162
【０２１８】
スキーム４は、一般構造Ｄ−８の３−（２−アミノ−チアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−２−オンの合成を記載する。ビニルハロゲン化物Ｄ−２（スキーム１に記載の方法によって容易に調製される）をＭＣＰＢＡで処理した後、中間体クロロエポキシドをチオ尿素と縮合させることにより、アミノチアゾール中間体Ｄ−３が得られる。アミノチアゾールを、ＢＯＣなどの適切な基で保護することにより、中間体Ｄ−４が得られる。ベータラクタム窒素の脱保護およびイソシアネートＤ−６との反応によって、中間体Ｄ−７が得られる。任意の残りの保護基を除去することによって、一般式Ｄ−８の例が得られる。スキーム４に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表ＣおよびＤにまとめる（図３）。
【０２１９】
【化５０】
2018168190.tif 000163
【０２２０】
スキーム５は、一般構造Ｅ−６の２−カルボキサミドを調製するための一般法を記載する。酸Ｅ−１（スキーム１のＡ−３に記載の通り調製される）の縮合によって、アミドＥ−２が得られる。Ｎ−１保護基を除去した後、イソシアネートＥ−４を縮合することにより、中間体Ｅ−５が得られる。アミド保護基および分子に存在する任意の他の保護基を除去することによって、一般式Ｅ−６の例が得られる。スキーム５に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Ｅにまとめる（図４）。
【０２２１】
【化５１】
2018168190.tif 000164
【０２２２】
スキーム６は、一般式Ｆ−８の（２Ｒ，３Ｒ）−トランス−二置換エーテルの合成を記載する。Ｆ−１の酸化的脱炭酸（スキーム１のＡ−３に記載の通り調製される）によって、ベンゾエートＦ−２が得られる（例えば、Shiozaki,  M.、Synthesis、１９９０年、６９１頁参照）。Ｎ−１保護基を除去した後、ベンゾエートを酸素求核試薬であるＦ−５で置き換えることによって、エーテルＦ−６が得られる。イソシアネートＦ−７と反応させ、分子に存在する任意の保護基を除去することによって、一般式Ｆ−８の例が得られる。スキーム６に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Ｆにまとめる（図５）。
【０２２３】
【化５２】
2018168190.tif 000165
【０２２４】
スキーム７は、一般式Ｇ−４のスルホンの合成を記載する。ベンゾエートＧ−１（スキーム６のＦ−３について記載の通り調製される）とメタンスルフィン酸ナトリウムの反応によって、スルホンＧ−２が得られる（Clauss,  K.ら、Liebigs  Ann.  Chem.  １９７
４年、５３９頁）。イソシアネートＧ−３と反応させ、その後分子に存在する任意の保護基を除去することによって、一般式Ｇ−４の例が得られる。スキーム７に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Ｇにまとめる（図６）。
【０２２５】
【化５３】
2018168190.tif 000166
【０２２６】
スキーム８は、一般構造Ｈ−９のオキシムを調製するための一般法を記載する。Ｎ−保護アゼチジノンＨ−１（例えば、Ｒ１＝ＴＢＤＰＳ）の還元によって、ヒドロキシメチル中間体Ｈ−２が得られる。この中間体は、アルデヒドＨ−３に容易に酸化される。メトキシアミンとの縮合によって、幾何異性体の混合物としてオキシムＨ−４が得られる。オキシムＨ−４のアニオンを、市販で利用可能なまたは容易に調製される一般構造Ｈ−５のアルキルハロゲン化物を用いてアルキル化することによって、２，３−トランス生成物Ｈ−６が得られる。ベータラクタムのＮ−保護基を除去することによって、中間体Ｈ−７が得られる。イソシアネートＨ−８と反応させ、分子に存在する任意の保護基を除去することによって、一般式Ｈ−９の例が得られる。スキーム８に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Ｈにまとめる（図７）。
【０２２７】
【化５４】
2018168190.tif 000167
【０２２８】
スキーム９は、一般構造Ｉ−４〜Ｉ−７の例を調製するための一般法を記載する。Ｉ−１のＢｏｃおよびＰＭＢ保護基（スキーム１のＡ−８について記載の通り調製される）を除去することによって、アミノピリジンＩ−２を得る。クロロホルメートまたは他の適切な炭酸誘導体との反応によって、一般構造Ｉ−４のカルバメートが得られる。所望に応じて、カルボン酸基を除去することによって、一般構造Ｉ−５の化合物が得られる。さらに、適切な縮合剤が存在する状態で、Ｉ−２とカルボン酸Ｒ７ＣＯ２Ｈを反応させることによって、一般構造Ｉ−６の化合物が得られる。カルボン酸保護基を除去し、適切な縮合剤が存在する状態で、異なるアルコールＲ３ＯＨと縮合させることによって、Ｉ−６のＲ３基の相互変換が可能になる。遊離カルボン酸が望ましい場合、カルボン酸保護基および分子に存在する任意の他の保護基を除去することによって、一般構造Ｉ−７の化合物が得られる。スキーム９に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Ｉにまとめる（図８）。
【０２２９】
【化５５】
2018168190.tif 000168
【０２３０】
スキーム１０は、一般構造Ｊ−３およびＪ−４の例を調製するための一般法を記載する。一般構造Ｊ−１の化合物（スキーム１に記載の通り調製される）を一時的にシリル化させた後、炭酸ニトロフェニルＪ−２（Ｒ５＝ＨまたはＭｅ）と反応させることによって、一般構造Ｊ−３の化合物が得られる。適切な塩基の存在下、適切な縮合剤またはブロミド（Ｒ３−Ｂｒ）が存在する状態で、Ｊ−３をアルコール（Ｒ３−ＯＨ）と反応させることによって、一般構造Ｊ−４のエステルが得られる。スキーム１０に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Ｊにまとめる（図９Ａ〜９Ｂ）。
【０２３１】
【化５６】
2018168190.tif 000169
【０２３２】
スキーム１１は、一般構造Ｋ−９の（２Ｓ，３Ｒ）−三置換４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートを調製するための一般法を記載する。化学反応は、スキーム１に記載の方法に、完全に類似しており、利用される出発材料は、公知のラクタムＫ−１である（Finke,  P.  E.ら、J.  Med.  Chem.  １９９５年、３８巻、２４４９頁参照）。スキー
ム１１に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Ｋにまとめる（図１０Ａ〜１０Ｂ）。
【０２３３】
（実施例２）中間体の調製
中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］（４−メトキ
シベンジル）カルバメート
【化５７】
2018168190.tif 000170
【０２３４】
ステップ１．メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］イソニコチネートの調製
【化５８】
2018168190.tif 000171
【０２３５】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４７．８ｇ、２１９ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（６５０ｍＬ、６．８０ｍｏｌ）溶液を、３３℃で温め、メチル２−アミノイソニコチネート（３０．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）で数回に分けて１時間かけて処理した［１０分毎に約５ｇを添加した］。反応混合物を３３℃で終夜（１８時間）撹拌することによって、ＨＰＬＣ／ＬＣ  ＭＳによって、ほぼ完全な変換が示された。固体を真空濾過によって収集し［目の粗いフリット焼結ガラス漏斗］、Ｅｔ２Ｏ（約２００ｍＬ）で洗浄した。淡褐色固体を、恒量が達成されるまで（３９．６５ｇ、７９％）、高真空下で３．５時間乾燥させた。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２７５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ保持時間：３．２５分（方法Ｂ）。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメートの調製
【化５９】
2018168190.tif 000172
【０２３６】
ＤＭＦ（６１０ｍＬ、７．９０ｍｏｌ）中メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］イソニコチネート（４１．５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）のスラリーを、約０℃（氷／ＮａＣｌ）に冷却し、ＴＨＦ（１９７ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）中、ＮａＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液で、滴下により２時間かけて処理して、透明な褐色溶液を得た。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＰＭＢＣｌ（２４．５ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）で滴下により１１分間かけて処理した。反応混合物を１０分間撹拌して、黄色／褐色混合物を得、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間４０分間撹拌した。ＨＰＬＣによって、ほぼ完全な変換が示された。反応混合物を約０℃（氷／ＮａＣｌ）に冷却し、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物を室温に温め、Ｅｔ２Ｏ（１×２００ｍＬ）で抽出した。分離した水層を水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１×４００ｍＬ）水溶液で洗浄し、分離した水層を濾過し［目の粗い焼結ガラス］、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、１０％ＬｉＣｌ水溶液（２×６００ｍＬ）で
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、オレンジ色の油を得た。粗製材料を、高真空下で終夜さらに乾燥させて、薄い色の固体／オレンジ色の油（８０．８６ｇ）を得、それをさらなる操作なしに持ち越した：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間：４．５３分（方法Ｂ）；１Ｈ  ＮＭＲによって、材料にヘキサメチルジシラザンが混入していることが示された。
【０２３７】
先の粗製のメチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］イソニコチネート（８０．８６ｇ）を、２つの等しい分量に分割し、それぞれを以下の通り処理した。粗製材料のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を、約０℃（氷／ＮａＣｌ）に冷却し、ＬｉＢＨ４（３．９４ｇ、１８１ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を５分間撹拌し、冷却浴を除去し、反応混合物を撹拌下で３０分間かけて室温に温めた。フラスコを、予熱した５０℃の油浴に移し、反応混合物を、４０℃で２．５時間撹拌すると、ＨＰＬＣによって、完全な変換が示された。反応混合物を約０℃に冷却し、反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり滴下添加することによって、注意深くクエンチした。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×２００ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１×２００ｍＬ）、水（１×２００ｍＬ）、およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色の粘性油として得（５５．６ｇ、８９％）、それをさらなる操作なしに持ち越した。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間：３．１９分（方法Ｂ）。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメートの調製
【化６０】
2018168190.tif 000173
【０２３８】
氷／水浴で冷却した、撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメート（２３．１４ｇ、６７．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３．６ｍＬ、９７．８ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｓＣｌ（７．２０ｍＬ、９３．１ｍｍｏｌ）を、１５分間かけてゆっくり添加し、反応混合物を、０℃で１時間撹拌すると、ＨＰＬＣによって、ほぼ完全な変換が示された。ＬｉＢｒ（８．５４ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、冷却浴を除去した。反応混合物を終夜室温で撹拌すると、ＨＰＬＣによって、所望の生成物への完全な変換が示された。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）に分配した。分離した水相を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、粘性のオレンジ色の油（１２．０５ｇ）を得た。粗製混合物を、シリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカ５００ｇ、ヘキサンで充填、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、標題化合物を薄黄色の油として得た（１１．５９ｇ、４２％）。Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０７．１、４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間：４．４８分（方法Ｂ）；1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  δ  8.42-8.30  (m,
1H),  7.73  (br  s,  1H),  7.26-7.19  (m,  2H),  7.07-6.9.9  (m,  1H),  6.85-6.77  (m,  2H),  5.14  (s,  2H),  4.38  (s,  2H),  3.78  (s,  3H),  1.44  (s,  9H).
【０２３９】
中間体２：１−［（１Ｒ）−１−イソシアナトエチル］−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
【化６１】
2018168190.tif 000174
冷却し（０〜５℃）、激しく撹拌した（１Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタンアミン塩酸塩（実施例４のステップ１〜３に記載の通り、３−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから調製した）（０．１９７ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．０８０ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。３０分後、混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（１５５ｍｇ、８２％）を粘性油として得、それをさらなる精製なしにすぐに使用した。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  1.63
(d,  J  =  7  Hz,  3  H),  4.82  (q,  J  =  7  Hz,  1  H),  7.16-7.29  (m,  3
H),  7.41  (t,  J  =  8  Hz,  1  H).
【０２４０】
中間体３．４−メトキシベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレート
【化６２】
2018168190.tif 000175
４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．３７８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、周囲温度で、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチルアミン（０．３９０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１８０ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を４５分間かけて滴下添加した。１５分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１ＮのＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ニトロフェニル［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］カルバメートを得、それをさらなる精製なしに使用した。Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：４．４分（方法Ｃ）。上記のカルバメートのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、４−メトキシベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（１８５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．００２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。３日後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサンおよび酢酸エチル（１５〜３０％）を溶出剤として使用して精製し、標題化合物（２２０ｍｇ、７４％）を白
色固体として得たが、およそ１５％の（Ｓ，Ｓ）−１，３−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチル）−尿素を含有していた。これは、保護基を除去した後に、クロマトグラフィーによって容易に除去された。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  1.43  (s,  9  H),  3.02-3.24  (m,  2  H),  3.50-3.56  (m,  1  H),  3.78  (s,  3  H),  3.80  (s,  3  H),  4.29  (d,  J  =  3  Hz,  1  H),  5.50-5.62  (m,  1  H),
6.79-6.85  (重複しているm,  5  H),  7.10  (d,  J  =  9  Hz,  2  H),  7.21-7.23
(重複しているm,  3  H),  7.39-7.45  (重複しているm,  6  H),  7.64  (s,  1  H),
8.27  (d,  J  =  5  Hz,  1  H)；Ｃ４０Ｈ４１Ｆ３Ｎ４Ｏ８のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：５．５４分（方法Ｃ）。
【０２４１】
中間体４．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ブロモエチル）ピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメート
【化６３】
2018168190.tif 000176
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピリジン−２−イル）カルバメートの調製
【化６４】
2018168190.tif 000177
【０２４２】
２−ピリジンアミン、４−メチル−（０．６０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（３５ｍＬ）溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０℃で２日間と１７時間撹拌すると、ＨＰＬＣ／ＴＬＣによって生成物への変換が示された。溶媒を真空中で除去して、黄褐色の結晶固体を得、それを温かいイソプロパノールから再結晶化させて、標題化合物を白色結晶固体として得た（０．８７ｇ、７５％）。（１Ｈ  ＮＭＲは、一貫していかなる混入も示さず、これはＬＣ
ＭＳと一致している（ＨＰＬＣでは２つのピークが示されるが））。Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１５３．２［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間：２．２４分（２．１１分における第２のピーク）（方法Ｂ）。
【０２４３】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−メチルピリジン−２−イル）カルバメートの調製
【化６５】
2018168190.tif 000178
【０２４４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（８１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を、−１０℃に冷却し（氷／ブライン）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を
、−１０℃で２０分間激しく撹拌して、ほぼ均一な溶液を得、それをＰＭＢＣｌ（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４０分間撹拌して、桃色の混合物を得、冷却浴を除去し、混合物を室温で１７時間撹拌して、オレンジ色の混合物を得ると、ＨＰＬＣ／ＬＣ  ＭＳによって、生成物への完全な変換が示された。反応を、水（１ｍＬ）を添加することによってクエンチし、水（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を、水（１０ｍＬ）、０．１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、薄いオレンジ色の油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によって（２×８ｃｍシリカ；Ｈｅｘ、５％、１０％、２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、標題化合物を、透明な無色油（９１ｍｇ、７１％）として得た。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間：３．６６分（方法Ｂ）。
【０２４５】
ステップ３．エチル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝アセテートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチルニコチネートの調製
【化６６】
2018168190.tif 000179
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（３．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびジエチルカーボネート（６．１ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８２ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し（アセトン／ＣＯ２）、ヘキサン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中ＬＤＡの１．３３Ｍ溶液（９．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で１５分間かけて滴下により処理した。黄色からオレンジ色の反応混合物を、−７８℃で３０分間撹拌すると、ＨＰＬＣによって、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート、所望の生成物であるエチル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝アセテートおよび副生成物であるｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチルニコチネートの１．１：１：０．５混合物が示された。４５分間経過したら、反応を、酢酸（０．６８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加することによってクエンチし、混合物を水（７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３６ｍＬ）で希釈した。混合物を室温に温め、分離した水層を、ＥｔＯＡｃ（２×３６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、黄色油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によって（５×１８ｃｍシリカ；Ｈｅｘ、５％、１０％、１５％、２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、エチル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝アセテートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチルニコチネートの７０：３０混合物を、透明な無色油として得（１．７７ｇ、３３％）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−メチルピリジン−２−イル）カルバメートを透明な無色油として回収した（１．７８ｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲによって、エチル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝アセテートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチルニコチネートの２．９：１混合物が示された。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ５のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；エチル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−
４−イル｝アセテートのＨＰＬＣ保持時間：４．２２分（方法Ｂ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチルニコチネートのＨＰＬＣ保持時間：３．２４分（方法Ｂ）。
【０２４７】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメートの調製
【化６７】
2018168190.tif 000180
【０２４８】
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中、エチル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝アセテート（１．７７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチルニコチネートの約２：１混合物を、０℃に冷却し（氷／ブライン）、ＬｉＢＨ４（０．２１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去し、反応混合物を２０分間かけて室温に温めた後、５０℃で３時間加熱した。ＨＰＬＣ／ＬＣ  ＭＳによって、｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝アセテートの完全な消費が示された。反応混合物を室温に冷却し、反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）水溶液を添加することによって注意深くクエンチした。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、鮮黄色の油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によって（４×１４ｃｍシリカ；Ｈｅｘ、１０％、３０％、５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、標題化合物を透明な無色油（０．９１ｇ、７８％）として得た。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間：３．１７分（方法Ｂ）。
【０２４９】
ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ブロモエチル）ピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメートの調製
【化６８】
2018168190.tif 000181
【０２５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメート（０．９１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（０．９３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却した（氷／水）。トリフェニルホスフィン（０．７３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、鮮黄色の反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌すると、ＨＰＬＣによって、生成物へのほぼ完全な変換が示された。２時間経過すると、ＨＰＬＣは、変化を示さなかった。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）で洗浄した。分離した水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、透明な無色油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によって（４×１６ｃｍ
シリカ；Ｈｅｘ、１０％、２０％、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、標題化合物を、透明な無色油として得た（０．６９ｇ、６４％）。Ｃ２０Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ３のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間：４．２９分（方法Ｂ）；1H  NMR
(CDCl3,  300  MHz)  δ  8.37-8.28  (m,  1H),  7.54  (br  s,  1H),  7.26-7.16  (m,  2H),  6.90-6.84  (m,  1H),  6.84-6.74  (m,  2H),  5.38-4.88  (m,  2H),  3.77  (s,  3H),  3.62-3.51  (m,  2H),  3.19-3.09  (m,  2H),  1.44  (s,  9H).
【０２５１】
中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバメート
【化６９】
2018168190.tif 000182
【０２５２】
ステップ１．メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］イソニコチネートの調製
【化７０】
2018168190.tif 000183
【０２５３】
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中、メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］イソニコチネート（５．０ｇ、２．０Ｅ１ｍｍｏｌ）のスラリーを、約０℃（氷／ＮａＣｌ）に冷却し、ＴＨＦ中ナトリウムヘキサメチルジシラザンの１．０Ｍ溶液（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で、２５分間かけて滴下により処理して、透明な黄色／褐色溶液を得た。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（１．４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２０分間撹拌し、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌すると、ＨＰＬＣ／ＬＣ  ＭＳによって、生成物への完全な変換が示された。反応混合物を約０℃に冷却し、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物を室温に温め、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×５０ｍＬ）および１０％ＬｉＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、沈殿物と共に鮮黄色の油を得た。粗製材料を、高真空下で終夜さらに乾燥させて、粗製標題化合物を、薄い色の固体／黄色油（５．２９ｇ）として得た。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４ＬＣのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：３．７８分（方法Ｂ）。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバメートの調製
【化７１】
2018168190.tif 000184
【０２５４】
粗製のメチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］イソニコチネート（５．２９ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、約０℃（氷／ブライン）に冷却し、テトラヒドロホウ酸リチウム（０．４７ｇ、２２ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を１０分間撹拌し、冷却浴を除去し、反応混合物を３０分間かけて室温に温めた。フラスコを、予熱した４０℃の油浴に移し、反応混合物を、４０℃で３．５時間撹拌すると、ＨＰＬＣによって、生成物および出発材料の混合物が示された。油浴温度を、５０分間かけて５０℃に増加させると、ＨＰＬＣによって、生成物へのほぼ完全な変換が示された。反応混合物を室温に冷却し、０〜５℃で終夜保存した。反応混合物を約０℃に冷却し、反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）をゆっくり滴下添加することによって、注意深くクエンチした。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）、およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗製標題化合物を黄褐色の油として得た（４．４９ｇ）。Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ３ＬＣのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：２．１０分（方法Ｂ）。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバメートの調製
【化７２】
2018168190.tif 000185
【０２５５】
粗製のｔｅｒｔ−ブチル［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバメート（４．４９ｇ）および四臭化炭素（７．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ）に溶解し、約０℃（氷水）に冷却した。トリフェニルホスフィン（５．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、鮮黄色の反応混合物を２０分間撹拌し、冷却浴を除去し、オレンジ色から赤色の混合物を室温で１時間撹拌すると、ＨＰＬＣ／ＬＣ
ＭＳによって、生成物への完全な変換が示された。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。分離した水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、赤色からオレンジ色の油を得、それを０〜５℃で終夜保存した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって（５×１４ｃｍシリカ；Ｈｅｘ、１０％、２０％、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、標題化合物を、透明なほぼ無色の油として得た（４．７４ｇ、８０％）。Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０１．１、３０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：３．５２分（方法Ｂ）；1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.43-8.27  (m,  1H),  7.84-7.66  (m,  1H),  7.12-6.92  (m,  1H),
4.39  (br  s,  2H),  3.41  (s,  3H),  1.54  (s,  9H).
【０２５６】
（実施例３）スキーム１：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
【化７３】
2018168190.tif 000186
ステップ１．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化７４】
2018168190.tif 000187
【０２５７】
オーブンで乾燥させた三つ口フラスコを、窒素下で冷却し、それに（２Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（３．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１１０ｍＬ）を入れ、混合物を−７０℃に冷却した。ＴＨＦ中リチウムジイソプロピルアミド［１．２５Ｍ（滴定）、２１．４ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ］を、８分間かけて滴下添加し、内部温度を−５５℃未満に維持し、得られた黄褐色の混合物を、−７８℃で３５分間撹拌し、次に氷−ブライン−ＭｅＯＨ浴に入れ、追加の３０分間、−１５℃未満で撹拌した。次に、０℃に冷却しておいたｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメート（５．８６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液を、５分間かけて添加し、内部温度を−５℃未満に維持し、得られた暗色混合物を、この温度で１時間撹拌し、クエン酸水溶液（０．５Ｍ、１２０ｍＬ）でクエンチし、水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を透明な粘性の残留物として得、それを、次のステップでそのまま使用した。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ６ＳｉのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化７５】
2018168190.tif 000188
【０２５８】
撹拌した粗製の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液を、窒素下、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）で処理した後、ベンジルアルコール（１．６２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた褐色混合物を室温で２時間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、反応が完了したことが示された。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（６０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって［カートリッジ１２０ｇ；１０〜２０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出］、標題化合物４．１６ｇ（約１５ｗｔ％ベンジルアルコールが混入していた；最初の２つのステップで収率４２％）を黄褐色の粘性油として得、それをさらなる精製なしに使用した。Ｃ３６Ｈ４７Ｎ３Ｏ６ＳｉのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化７６】
2018168190.tif 000189
【０２５９】
撹拌したベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（２．９８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３９ｍＬ）溶液を、窒素下、酢酸（０．７８０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）で処理した後、フッ化アンモニウムのＭｅＯＨ溶液（０．５Ｍ、１０．２ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた均一な混合物を室温で１時間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって［カートリッジ４０ｇ；２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出］、標題化合物１．９５ｇ（９４％）を白色固体として得た。Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ６のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化７７】
2018168190.tif 000190
【０２６０】
撹拌したベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（２．７２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５１ｍＬ）溶液を、窒素下、Ｅｔ３Ｎ（２．５０ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）で処理した後、市販の［（１Ｒ）−１−イソシアナトエチル］シクロヘキサン（１．０２ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液で処理し、混合物を、終夜室温で撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、出発材料がほぼ消費されたことが示された。１７時間経過したら、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して［１２０ｇ；１５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出］、標題化合物２．３１ｇ（６６％）を、白色の泡状物質として得た。Ｃ３９Ｈ４８Ｎ４Ｏ７のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６８５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化７８】
2018168190.tif 000191
【０２６１】
１：１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５６ｍＬ）中、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（１．９４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１０％パラジウム炭素（３０１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌのＰｄ）で処理し、混合物を脱気し、窒素を２回充填し、次に水素雰囲気下で（二重層バルーン）７０分間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、反応が完了したことが示された。触媒を、ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃを介して濾別し、１：１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物１．６７ｇ（９９％）を白色の粘性固体として得た。Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ７のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６．（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
【化７９】
2018168190.tif 000192
【０２６２】
撹拌した（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（７８．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．１ｍＬ）溶液を、窒素下、氷水浴で冷却し、ＴＦＡ（０．７ｍＬ、９ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。得られた混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、次に室温に温め、終夜撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによりＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ系［Ｃ１８Ｇｏｌｄカラム３０ｇ；１０％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）〜１００％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）の勾配で溶出］で精製した。生成物画分の凍結乾燥によって、標題化合物４５ｍｇ（７０％）を、白色の非晶質固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.79  (d,
J  =  6.4  Hz,  1H),  6.98  (s,  1H),  6.91  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  6.64  (bd,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.27  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.70  (m,  2H),  3.24  (m,  2H),  1.85-1.65  (m,  5H),  1.42  (m,  1H),  1.36-1.15  (m,  3H),  1.17
(d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.15-0.95  (m,  2H)；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４（親）のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：３．２１分（方法Ａ）。
【０２６３】
（実施例４）スキーム１：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−１−｛［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
【化８０】
2018168190.tif 000193
【０２６４】
ステップ１．（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化８１】
2018168190.tif 000194
【０２６５】
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミド（０．２０７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、硫酸第二銅（０．８１８６ｇ、５．１２９ｍｍｏｌ）を添加した後、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒド（０．３５０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、セライトを介して濾過し、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶出剤としてヘキサンと酢酸エチル（２〜８％））、標題化合物（０．４６８ｇ、９５％）を油として得た。Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：４．７３分（方法Ｃ）。
ステップ２．Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化８２】
2018168190.tif 000195
【０２６６】
冷却した（−２０℃）（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２７４ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に、３Ｍ臭化メチルマグネシウム（エチルエーテル中３Ｍ、３．１５７ｍＬ、９．４７１ｍｍｏｌ）を、−１５℃未満の反応温度を維持するのに十分に緩慢な速度で、１５分間かけて添加した。−２０℃で６０分間経過した後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチした。混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶出剤としてヘキサンと酢酸エチル２０〜３０％）、標題生成物（より緩慢に溶出する主なジアステレオマー、０．２３４ｇ、８１％）を油として得た。Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：４．２０分（方法Ｃ）。
【０２６７】
ステップ３．（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エタンアミン塩酸塩の調製
【化８３】
2018168190.tif 000196
【０２６８】
冷却した（０〜５℃）Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２３４ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）のメタノール（４．６ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中塩化水素（４Ｍ、０．９５８ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残留物を、メタノールから２回、エチルエーテルから２回濃縮し、真空中で乾燥させて、標題化合物（０．１７５ｇ、９６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  1.67  (t,  J  =  7  Hz,  3  H),  4.55  (q,  J  =  7  Hz,  2  H),  7.29-7.36  (m,  2
H),  7.43-7.44  (m,  1  H)；ＨＰＬＣ保持時間：２．６９分（方法Ｃ）。
【０２６９】
ステップ４．フェニル［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］カルバメートの調製
【化８４】
2018168190.tif 000197
【０２７０】
冷却した（０〜５℃）（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１３２ｍＬ、０．９４７ｍｍｏｌ）を添加した後、クロロギ酸フェニル（０．０５４ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１５分後に氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶出剤としてヘキサンと酢酸エチル５％）、標題化合物（１４０ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２ＮＯ４のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：４．７５分（方法Ｃ）。
ステップ５．４−メトキシベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−｛［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化８５】
2018168190.tif 000198
【０２７１】
４−メトキシベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（実施例３に記載の通り、ステップ２のベンジルアルコールの代わりに４−メトキシベンジルアルコールを使用して調製した、０．１６１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、フェニル［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］カルバメート（０．１２０ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶出剤としてヘキサンと酢酸エチル５〜２０％）、標題化合物（１５６ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。Ｃ４１Ｈ４２Ｆ２Ｎ４Ｏ１０のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７８９．５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：５．７１分（方法Ｃ）。
【０２７２】
ステップ６．（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−１−
｛［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
【化８６】
2018168190.tif 000199
【０２７３】
冷却した（０〜５℃）４−メトキシベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−｛［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（１ｍＬ）を添加した後、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。２時間後、氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製し［ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｃ−１８ｇｏｌｄシリカゲルカートリッジ３０ｇ、溶媒勾配：１０％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）〜１００％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）］、凍結乾燥させて、標題化合物（８０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  1.54  (d,  J  =  7  Hz,  3  H),  3.20-3.29  (m,  2  H),  3.69-3.75  (m,  1  H),  4.30  (d,  J  =  3  Hz,  1  H),  4.94-5.00  (m,  1  H),  6.90-6.98  (m,
2  H),  7.13-7.26  (m,  3  H)；Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ６のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／
ｚ４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：３．３９分（方法Ｃ）。
【０２７４】
（実施例５）スキーム１：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−１−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
【化８７】
2018168190.tif 000200
ステップ１．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化８８】
2018168190.tif 000201
【０２７５】
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、スキーム１に記載の一般法によって調製した）のジメチルスルホキシド（０．５８ｍＬ）溶液に、フェニル［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル］カルバメート（７４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２１ｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル（５〜１５％）を溶出剤として使用して精製し、標題化合物（７０ｍｇ、５０％）を黄褐色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  0.97-1.33  (m,  5  H),  1.42  (s,  9  H),  1.59-1.86  (m,  6  H),  3.05-3.25  (m,  2  H),  3.53-3.59  (m,  1  H),  3.78  (s,  3  H),  4.31-4.39  (重複しているm,  2  H),  5.09-5.25  (重複しているm,  4  H),  6.64  (d,  J  =  10  Hz,  1  H),  6.78-6.86  (重複しているm,  3  H),  7.19-7.23  (m,  4  H),  7.32-7.36  (m,  3  H),  7.65  (s,  1  H),  8.27  (d,  J  =  5  Hz,  1  H)；Ｃ３９Ｈ４５Ｆ３Ｎ４Ｏ７のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ
７３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ保持時間：５．９９分（方法Ｃ）。
ステップ２．（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−１−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
【化８９】
2018168190.tif 000202
【０２７６】
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を含有するフラスコに、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、１気圧のＨ２の下で３時間撹拌し、ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃパッドを介して濾別し、減圧下で濃縮した。上で得られた、冷却した（０〜５℃）残留物の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（０．５ｍＬ）を添加した後、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。２時間後、氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製し［ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｃ−１８  ｇｏｌｄシリカゲルカートリッジ３０ｇ、溶媒勾配：１０％アセ
トニトリル（０．０７％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）〜１００％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）］、凍結乾燥させて、標題化合物（４０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  1.08-1.39  (m,  5  H),  1.68-1.92  (m,  6  H),  3.23-3.29  (m,  2  H),  3.76-3.82  (m,  1  H),  4.34-4.39  (重複しているm,  2  H),
6.90-6.93  (m,  1  H),  6.98  (s,  1  H),  7.78-7.80  (m,  1  H)；Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：３．８９分（方法Ｃ）。
【０２７７】
（実施例６）スキーム１：（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル］カルバモイル｝−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）アゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
【化９０】
2018168190.tif 000203
冷却した（０〜５℃）４−メトキシベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−１−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、スキーム１に記載の一般法によって調製した）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。５分後、氷浴を除去し、反応物を周囲温度でさらに３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をエーテルから２回濃縮した。残留物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を含有するフラスコに添加した。トリエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１気圧のＨ２の下で３０分間撹拌した。混合物を、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製し［ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｃ−１８  ｇｏｌｄシリカゲルカートリッジ３０ｇ、溶媒勾配：１０％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）〜１００％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）］、凍結乾燥させて、標題化合物（３９ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (CD3OD)  δ  1.07-1.39  (m,  5  H),
1.68-1.93  (m,  6  H),  3.46-3.61  (m,  2  H),  3.89-3.95  (m,  1  H),  4.36-4.44  (重複しているm,  2  H),  8.02  (d,  J  =  7  Hz,  2  H),  8.76  (d,  J  =  7  Hz,  2  H)；Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１４．０（Ｍ＋
Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：３．４５分（方法Ｃ）。
【０２７８】
（実施例７）スキーム２：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−２−シアノ−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アゼチジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化９１】
2018168190.tif 000204
【０２７９】
ステップ１．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化９２】
2018168190.tif 000205
【０２８０】
標題化合物を、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートから、実施例３のステップ５に記載の一般手順に従って、収率９８％で粘性の白色固体として調製した。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ６ＳｉのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−カルバモイル−４−オキソアゼチジン−３−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートの調製
【化９３】
2018168190.tif 000206
【０２８１】
撹拌した（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（ステップ１、４１７ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液を、窒素下、ピリジン（３８μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２０５ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）および炭酸水素アンモニウム（７１．２ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）で順次処理し、得られた黄褐色の混合物を、終夜室温で撹拌した。２４時間後のＨＰＬＣによって、反応が完了したことが示され、したがって混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ラジアルクロマトグラフィーによる精製によって［２０００ミクロンのシリカゲルローター、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶出剤］、標
題化合物２２５ｍｇ（６８％）をガラス状の固体として得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ５のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−シアノ−４−オキソアゼチジン−３−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートの調製
【化９４】
2018168190.tif 000207
【０２８２】
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−カルバモイル−４−オキソアゼチジン−３−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（ステップ２、７５．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３３．０μＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、窒素下、氷−ブライン−ＭｅＯＨ浴で−１０℃において冷却し、無水トリフルオロ酢酸（２８．８μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）で約３分間かけて滴下によりゆっくり処理した。得られた均一な混合物を、２５分間かけて０℃にゆっくり温めると、その時点でＨＰＬＣによって、反応が本質的に完了したことが示された。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、透明なフィルム状物質７５ｍｇを得た。この粗生成物を、追加の反応から得た別の粗生成物７２ｍｇと合わせ、ラジアルクロマトグラフィーによって精製して［２０００ミクロンのシリカゲルローター、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶出剤］、標題化合物１１９ｍｇ（反応の組合せで８６％）を白色固体として得た。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−シアノ−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−カルバモイル｝アゼチジン−３−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートの調製
【化９５】
2018168190.tif 000208
【０２８３】
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−シアノ−４−オキソアゼチジン−３−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートおよび［（１Ｒ）−１−イソシアナトエチル］ベンゼンから、実施例３のステップ４の一般手順に従って、５２％でガラス状の固体として調製した。Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ５のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５．（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−２−シアノ−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アゼチジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
【化９６】
2018168190.tif 000209
【０２８４】
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−シアノ−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−３−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートから、実施例３のステップ６に記載の一般手順に従って、５１％で白色固体として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.82  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.38  (m,  4H),  7.29  (m,  1  H),  7.09  (bd,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.97  (s,  1  H),  6.91  (dd,  J  =  6.8,
1.6  Hz,  1H),  5.00  (m,  1H),  4.70  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  4.17  (td,  J  =  8.0,  3.2  Hz,  1H),  3.27  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  1.55  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H)；Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ２（親）のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５０．３（Ｍ＋
Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：２．８５分（方法Ａ）。
【０２８５】
（実施例８）スキーム２：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−２−シアノ−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−オキソアゼチジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化９７】
2018168190.tif 000210
【０２８６】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−シアノ−１−［（ジフェニルメチル）カルバモイル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメートの調製
【化９８】
2018168190.tif 000211
【０２８７】
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−シアノ−４−オキソ
アゼチジン−３−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートおよび１，１’−（イソシアナトメチレン）ジベンゼンから、実施例３のステップ４の一般手順に従って、反応時間１．５時間を使用して、８４％でガラス状の固体として調製した。Ｃ３７Ｈ３７Ｎ５Ｏ５のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−２−シアノ−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−オキソアゼチジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
【化９９】
2018168190.tif 000212
【０２８８】
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−シアノ−１−［（ジフェニルメチル）カルバモイル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメートから、実施例３のステップ６の一般手順に従って、５４％で白色固体として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.81  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.44  (bd,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.28-7.40  (m,
10  H),  6.96  (m,  1  H),  6.91  (dd,  J  =  6.8,  1.6  Hz,  1H),  6.15  (d,
J  =  8.0  Hz,  1H),  4.73  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  4.22  (td,  J  =  8.0,
3.2  Hz,  1H),  3.27  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H)；Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ２（親）のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：３．３６分（方法Ａ）。
【０２８９】
（実施例９）スキーム３：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−１−［（ジフェニルメチル）カルバモイル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
【化１００】
2018168190.tif 000213
【０２９０】
ステップ１．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソ−３−ペンタ−４−エン−１−イルアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１０１】
2018168190.tif 000214
【０２９１】
標題化合物を、実施例３のステップ１および２の一般手順に従って、ただしステップ１では５−ブロモペンタ−１−エンを使用し、０℃に温めてアルキル化して調製した。標題化合物を、２９％で粘性油として得た。Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ３ＳｉのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソ−３−（４−オキソブチル）アゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１０２】
2018168190.tif 000215
【０２９２】
撹拌した１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）／水（３ｍＬ）中、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソ−３−ペンタ−４−エン−１−イルアゼチジン−２−カルボキシレート（４１２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１５６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理した後、四酸化オスミウム（２−メチル−２−プロパノール中２．５ｗｔ％、６７０μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、室温において窒素下、２．５時間撹拌すると、その時点でベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート中間体［Ｃ２２Ｈ３５ＮＯ５ＳｉのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋］への変換が完了したことがＨＰＬＣによって明らかになった。メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２８４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた不均一な白色混合物を室温で２．５時間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、中間体が消費されたことが示された。混合物を、半飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、標題化合物４１８ｍｇ（１００％）を粘性油として得、それを、さらなる精製なしに使用した。Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ４ＳｉのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１０３】
2018168190.tif 000216
【０２９３】
撹拌したベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソ−３−（４−オキソブチル）アゼチジン−２−カルボキシレート（４１４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１ｍＬ）溶液を、窒素下、三臭化テトラブチルアンモニウム（５１２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で一度に処理し、得られた濃い黄色の均一な混合物を室温で７５分間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（２×４０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−オキソブチル）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート中間体［Ｃ２１Ｈ３０ＢｒＮＯ４ＳｉのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋］３０２ｍｇを黄褐色の粘性油として得た。この中間体のＥｔＯＨ（１１ｍＬ）溶液を、チオ尿素（８９．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、２時間、穏やかに加熱還流させ、室温に冷却し、ＤＣＭ（４５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって［４０ｇ、２．５〜７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶出剤］、標題化合物６０ｍｇ（１７％）を黄褐色固体として得た。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＴＢＳで保護された副生成物であるベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートも、単離した（１４５ｍｇ、２４％、純度８０％）。Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ３ＳＳｉのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１０４】
2018168190.tif 000217
【０２９４】
撹拌したベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（５７．０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、窒素下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４８．８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温でおよそ２日間撹拌し、その間に追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を減圧下で濃縮し、ラジアルクロマトグラフィーによって精製して［２０００ミクロンのシリカゲルローター、２．５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶出剤］、標題化合物７４ｍｇ（８１％）をガラス状のフィルム状物質として得た（ビス−ＢＯＣ副生成物であるベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートが混入していた）。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）−１−［（ジフェニルメチル
）カルバモイル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１０５】
2018168190.tif 000218
【０２９５】
標題化合物を、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートおよび１，１’−（イソシアナトメチレン）ジベンゼンから、実施例３のステップ４の一般手順に従って、５時間の反応時間を使用して、８２％でガラス状の固体として調製した。Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）−１−［（ジフェニルメチル）カルバモイル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化１０６】
2018168190.tif 000219
【０２９６】
１：１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）−１−［（ジフェニルメチル）カルバモイル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（８５．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１０％パラジウム炭素（３５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌのＰｄ）で処理し、混合物を脱気し、窒素を２回充填し、次に水素雰囲気下で（二重層バルーン）およそ６時間撹拌し、その間に、追加の１０％パラジウム炭素（３５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌのＰｄ）を一度に添加した。触媒を、ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃを介して濾別し、１：１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物７１ｍｇ（９７％）をオフホワイト色の泡状物質として得、それを、さらなる精製なしに使用した。Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７．（２Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−１−［（ジフェニルメチル）カルバモイル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
【化１０７】
2018168190.tif 000220
【０２９７】
標題化合物を、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）−１−［（ジフェニルメチル）カルバモイル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸から、実施例３のステップ６の一般手順に従って、５時間の反応時間を使用して、４７％で白色固体として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.26-7.39  (m,  10H),  6.96  (br  s,  1H),  6.11  (br  s,  1H),  4.31  (br  s,  1H),  3.40  (m,  1H),  2.88  (m,  2H),  2.16  (m,  2H)；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ（親）のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：３．２５分（方法Ａ）。
【０２９８】
（実施例１０）スキーム３：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
【化１０８】
2018168190.tif 000221
【０２９９】
ステップ１．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１０９】
2018168190.tif 000222
【０３００】
標題化合物を、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートおよび［（１Ｒ）−１−イソシアナトエチル］ベンゼンから、実施例３のステップ４の一般手順に従って、６６％でガラス状の固体として調製した。Ｃ３
０Ｈ３４Ｎ４Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化１１０】
2018168190.tif 000223
【０３０１】
標題化合物を、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレートから、実施例９のステップ６の一般手順に従って、８２％で白色固体として調製した。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．（２Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
【化１１１】
2018168190.tif 000224
【０３０２】
標題化合物を、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボン酸から、実施例３のステップ６の一般手順に従って、５時間の反応時間を使用して、６６％で白色固体として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.36  (m,  4H),  7.27  (m,  1H),  6.96  (br  s,  1H),  4.98  (q,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.26  (br  s,  1H),  3.35  (m,  1H),  2.89  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.16  (m,  2H),  1.53  (d,  J  =  6.8  Hz,  3  H)；Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ（親）のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：２．７１分（方法Ａ）。
【０３０３】
（実施例１１）スキーム４：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１−［（ジフェニルメチル）カルバモイル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
【化１１２】
2018168190.tif 000225
ステップ１．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−［（２Ｅ）−３−クロロプロパ−２−エン−１−イル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１１３】
2018168190.tif 000226
【０３０４】
標題化合物を、実施例３のステップ１〜２の一般手順に従って、ただしステップ１ではｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメートの代わりに（１Ｅ）−１，３−ジクロロプロパ−１−エンを使用し、反応温度を０℃に温めて調製した。標題化合物を、３９％（Ｅ／Ｚ異性体の混合物）で粘性油として得た。Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮＯ３ＳｉのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１１４】
2018168190.tif 000227
【０３０５】
撹拌したベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−［（２Ｅ）−３−クロロプロパ−２−エン−１−イル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（２．８ｍＬ）溶液を、ねじ口バイアル中、ｍ−クロロ過安息香酸（２８９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、洗浄し乾燥させた。純度＞９０％）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（７．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃まで急速に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、半飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジ
メチル）シリル］−３−［（３−クロロオキシラン−２−イル）メチル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート中間体［Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮＯ４ＳｉのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋］を粘性油として得、それを、さらなる精製なしに使用した。撹拌した乾燥１，２−ジメトキシエタン（５．５ｍＬ）中、この中間体の混合物を、窒素下、チオ尿素（５３．１ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に加熱し、この温度で２．５時間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって、中間体が消費されたことが示された。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、水（８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物２４０ｍｇを得、それを、先の反応から得た粗生成物１００ｍｇと合わせた。ラジアルクロマトグラフィーによる精製によって［２０００ミクロンのシリカゲルローター、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶出剤］、標題化合物１７２ｍｇ（反応の組合せで４９％）を粘性油として得た。Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ３ＳＳｉのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１１５】
2018168190.tif 000228
【０３０６】
撹拌したベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（１６８ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を、窒素下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温でおよそ２４時間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮し、ラジアルクロマトグラフィーによって精製して［２０００ミクロンのシリカゲルローター、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出剤］、標題化合物２４２ｍｇ（１００％）を、油性フィルム状物質として得た（ビス−ＢＯＣ副生成物であるベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート）が混入していた）。Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ５ＳＳｉのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１１６】
2018168190.tif 000229
【０３０７】
標題化合物を、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートから、実施例３のステップ３の一般手順に従って、９９％で調製した（ビス−ＢＯＣ副生成物であるベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートが混入していた）。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１−［（ジフェニルメチル）カルバモイル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１１７】
2018168190.tif 000230
【０３０８】
標題化合物を、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートおよび１，１’−（イソシアナトメチレン）ジベンゼンから、実施例３のステップ４の一般手順に従って、３時間の反応時間を使用して、８８％でガラス状の固体として調製した。Ｃ３４Ｈ３４Ｎ４Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１−［（ジフェニルメチル）カルバモイル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化１１８】
2018168190.tif 000231
【０３０９】
標題化合物を、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１−［（ジフェニルメチル）カルバモイル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートから、実施例９のステップ６の一般手順に従って、定量的収率で白色固体として調製した。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７．（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１−［（ジフェニルメチル）カルバモイル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
【化１１９】
2018168190.tif 000232
【０３１０】
標題化合物を、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１−［（ジフェニルメチル）カルバモイル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸から、実施例３のステップ６の一般手順に従って、３時間の反応時間を使用して、５３％で白色固体として調製した。1H  NMR
(400  MHz,  MeOD)  δ  7.49  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.40-7.27  (m,  10  H),  7.14  (s,  1  H),  6.12  (m,  1  H),  4.34  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.69  (td,  J  =  7.2,  2.8  Hz,  1H),  3.25  (m,  2  H)；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ（親）のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：３．１１分（方法Ａ）。
【０３１１】
（実施例１２）スキーム４：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
【化１２０】
2018168190.tif 000233
【０３１２】
ステップ１．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１２１】
2018168190.tif 000234
【０３１３】
標題化合物を、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートおよび［（１Ｒ）−１−イソシアナトエチル］ベンゼンから、実施例３のステップ４の一般手順に従って、およそ９５％でガラス状の固体として調製した。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化１２２】
2018168190.tif 000235
【０３１４】
標題化合物を、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレートから、実施例９のステップ６の一般手順に従って、７５％で白色固体として調製した。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
【化１２３】
2018168190.tif 000236
【０３１５】
標題化合物を、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボン酸から、実施例３のステップ６の一般手順に従って、５時間の反応時間を使用して、５４％で白色固体として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.37  (m,  4H),  7.28  (m,  1H),  7.16  (s,
1H),  4.98  (q,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.32  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H)  3.65  (td,  J  =  7.2,  2.8  Hz,  1H),  3.25  (m,  2H),  1.54  (d,  J  =  7.2  H,  3H)
；Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓ（親）のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：２．５８分（方法Ａ）。
【０３１６】
（実施例１３）スキーム５：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アゼチジン−１，２−ジカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１２４】
2018168190.tif 000237
【０３１７】
ステップ１．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２−オキソ−４−［（２，４，６−トリメトキシベンジル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネートの調製
【化１２５】
2018168190.tif 000238
【０３１８】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を、（２，４，６−トリメトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩（８１．６ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）で処置した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８２μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を０℃で撹拌した。１５分後のＨＰＬＣによる分析によって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ２５ｍＬで希釈し、２５ｍＬ分のＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機相を、２０ｍＬ分のＨ２Ｏおよび２０ｍＬ分のブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、わずかに黄褐色の液体を得、それを高真空下に置いて、ＤＭＦを除去した。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル６０ｇ、１５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）、標題化合物（１３０ｍｇ、６０％）をわずかに黄色のガラス状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間：５．０５分（方法Ａ）；Ｃ３６Ｈ５４Ｎ４Ｏ９ＳｉのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−２−オキソ−４−［（２，４，６−トリメトキシベンジル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネートの調製
【化１２６】
2018168190.tif 000239
【０３１９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２−オキソ−４−［（２，４，６−トリメトキシベンジル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネート（１３７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のメタノール（３．３ｍＬ）溶液を、酢酸（３８μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で滴下により処理した後、メタノール中０．５Ｍフッ化アンモニウム（０．４６ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、ＨＰＬＣによって反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮し、残留物をトルエン７ｍＬで希釈し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬに溶解し、１０ｍＬ分のＨ２Ｏおよび１０ｍＬ分の飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（７０ｍｇ、９５％）を、淡黄色の固めの泡状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間、３．８４分（方法Ａ）；Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ９のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
ステップ３．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−２−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝−４−［（２，４，６−トリメトキシベンジル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネートの調製
【化１２７】
2018168190.tif 000240
【０３２１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−２−オキソ−４−［（２，４，６−トリメトキシベンジル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネート（９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．５ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（８７μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）で滴下により処理した後、［（１Ｒ）−１−イソシアナトエチル］ベンゼン（２９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で撹拌した。４時間後、ＨＰＬＣによって反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬに溶解し、濃縮して、わずかに黄色のガラス状物質を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル３０ｇ、４０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、標題化合物（９４ｍｇ、８０％）を無色のガラス状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間、４．８８分（方法Ａ）；Ｃ３９Ｈ４９Ｎ５Ｏ１０のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３９Ｈ４９Ｎ５Ｏ１０のＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ７４６．５（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４．（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アゼチジン−１，２−ジカルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
【化１２８】
2018168190.tif 000241
【０３２２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−２−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝−４−［（２，４，６−トリメトキシベンジル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネート（９４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で滴下により処理し、混合物を０℃で６０分間撹拌し、その時点で反応物を室温に温めた。２４時間撹拌した後、反応が完了したことがＨＰＬＣによって見出された。反応混合物を濃縮し、粗製材料を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して［ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｃ−１８  ｇｏｌｄシリカゲルカートリッジ３０ｇ、溶媒勾配：１０％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）〜１００％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）］、標題化合物（３１ｍｇ、５１％）を、凍結乾燥後に白色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．５８分（方法Ａ）；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；1H
NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.96  (1  H,  br.  s.)  7.77  (1  H,  d,  J=6.6  Hz)  7.40  (1  H,  br.  s.)  7.35  (4  H,  m)  7.26  (1  H,  m)  7.09  (1  H,  d,
J=7.8  Hz)  6.96  (1  H,  s)  6.89  (1  H,  dd,  J=6.7,  1.6  Hz)  4.96  (1  H,  m)  4.28  (1  H,  d,  J=2.8  Hz)  3.67  (1  H,  dt,  J=8.0,  2.8  Hz)  3.23  (2  H,  m)  1.52  (3  H,  d,  J=7.1  Hz).
【０３２３】
（実施例１４）スキーム６：４−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−イル］オキシ｝安息香酸トリフルオロアセテート
【化１２９】
2018168190.tif 000242
【０３２４】
ステップ１．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−イル３−クロロベンゾエートの調製
【化１３０】
2018168190.tif 000243
【０３２５】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（２０１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７．０ｍＬ）溶液を、氷浴で０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理した後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を０℃で２５分間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を濾過し、固体を、１／１Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬで洗浄し、濾液を、１５ｍＬのＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色のガラス状物質を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４５ｇ、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、標題化合物（１３１ｍｇ、５４％）を無色のガラス状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間、５．９５分（方法Ａ）；Ｃ３２Ｈ４４ＣｌＮ３Ｏ７ＳｉのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４６．３／６４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル３−クロロベンゾエートの調製
【化１３１】
2018168190.tif 000244
【０３２６】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−イル３−クロロベンゾエート（１３０．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）溶液を、酢酸（４０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理した後、メタノール中０．５Ｍフッ化アンモニウム（０．４８ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をトルエン５ｍＬに溶解し、溶液を濃縮した。このプロセスを１回反復し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２２５ｍＬに溶解し、溶液を、１５ｍＬのＨ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（１０６ｍｇ、９６％）をわずかに黄色のガラス状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間：４．４３分（方法Ａ）；Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ７のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３２．１／５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．ベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］オキシ｝ベンゾエートの調製
【化１３２】
2018168190.tif 000245
【０３２７】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル３−クロロベンゾエート（１０５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液を、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した後、炭酸セシウム（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、室温で７０分間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を、Ｈ２Ｏ２５ｍＬで希釈し、２５ｍＬ分のＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を、ブライン２５ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、無色のガラス状物質を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル３０ｇ、５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、標題化合物（８５ｍｇ、７１％）を無色のガラス状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間、４．７１分（方法Ａ）；Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ８のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ８のＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６０４．６（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４．ベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）
−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−イル］オキシ｝ベンゾエートの調製
【化１３３】
2018168190.tif 000246
【０３２８】
ベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］オキシ｝ベンゾエート（８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．２ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（７６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）で滴下により処理し、その後［（１Ｒ）−１−イソシアナトエチル］ベンゼン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で４時間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、ほとんどすべての出発材料が消費されたことが示された。追加のイソシアネート１０μＬを添加し、反応をさらに１時間継続させた。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬに溶解し、溶液を濃縮して、白色の固めの泡状物質を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２５ｇ、２５〜４５ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、標題化合物（８７ｍｇ、８５％）を無色のガラス状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間：５．５４分（方法Ａ）；Ｃ４２Ｈ４６Ｎ４ＯのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５．４−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−イル］オキシ｝安息香酸の調製
【化１３４】
2018168190.tif 000247
【０３２９】
ベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−イル］オキシ｝ベンゾエート（８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）および酢酸エチル（３．０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム炭素（１２ｍｇ）で注意深く処理した。反応フラスコを脱気し、水素ガスを３回充填し、混合物を水素雰囲気下で４．５時間撹拌すると、その時点でＴＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を、ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃパッドを介して濾過し、パッドを１／１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ４０ｍＬで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物（７７ｍｇ、１００％）を無色のガラス状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間、４．５６分（方法Ａ）；Ｃ３５Ｈ４０Ｎ４Ｏ９のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４０Ｎ４Ｏ９のＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５５９．８（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ６．４−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル
］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−イル］オキシ｝安息香酸トリフルオロアセテートの調製
【化１３５】
2018168190.tif 000248
【０３３０】
４−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−イル］オキシ｝安息香酸（７６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．３ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．６６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後氷浴をゆっくり終了させた。７時間後、ＨＰＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を、真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬに溶解し、濃縮して、粗生成物を薄桃色のガラス状物質として得た。材料を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して［ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｃ−１８  ｇｏｌｄシリカゲルカートリッジ３０ｇ、溶媒勾配：１０％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）〜１００％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）］、標題化合物（３２ｍｇ、４８％）を白色粉末として得た。ＨＰＬＣ保持時間：３．１３分（方法Ａ）；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ５のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.94  (2  H,  m)  7.72  (1  H,  d,  J=6.6  Hz)  7.34  (4  H,  m)  7.27  (2  H,  m)  7.13  (2  H,  m)  6.91  (1  H,  s)  6.86  (1  H,  dd,  J=6.8,
1.5  Hz)  6.08  (1  H,  d,  J=1.5  Hz)  4.96  (1  H,  m)  3.79  (1  H,  dt,  J=8.2,  1.5  Hz)  3.24  (2  H,  d,  J=8.1  Hz)  1.53  (3  H,  d,  J=7.1  Hz).
【０３３１】
（実施例１５）スキーム７：（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−２−（メチルスルホニル）−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アゼチジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１３６】
2018168190.tif 000249
【０３３２】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（メチルスルホニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバメートの調製
【化１３７】
2018168190.tif 000250
【０３３３】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル３−クロロベンゾエート（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）および水（１．１ｍＬ）溶液を、メタンスルフィン酸ナトリウム（８７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を濃縮して、ＣＨ３ＣＮのほとんどを除去し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで希釈した。水相を１０ｍＬ分のＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のガラス状物質を得た。粗製材料を、分取ＴＬＣによって精製して（２０ｃｍ×１０ｃｍ×１．０ｍｍ分取ＴＬＣプレート、６５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、標題化合物（５２ｍｇ、６０％）を無色のガラス状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間、３．５０分（方法Ａ）；Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４７４．３（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（メチルスルホニル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−３−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバメートの調製
【化１３８】
2018168190.tif 000251
【０３３４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（メチルスルホニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバメート（５２．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．４ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（６１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で滴下により処理し、その後［（１Ｒ）−１−イソシアナトエチル］ベンゼン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を濃縮して、無色油を得た。材料をＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬに溶解し、濃縮して、得られた粗生成物を、分取ＴＬＣによって精製して（２０ｃｍ×２０ｃｍ×１．０ｍｍ分取ＴＬＣプレート、５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、標題化合物（６３ｍｇ、９１％）を、無色の固めの泡状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間：５．０２分（方法Ａ）；Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ７ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２３．５（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ７ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−２−（メチルスルホニル）−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アゼチジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
【化１３９】
2018168190.tif 000252
【０３３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（メチルスルホニル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−３−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバメート（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温めた。２３時間後、反応混合物のＨＰＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。粗製反応混合物を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬに溶解し、濃縮して、粗生成物を桃色のガラス状物質として得た。粗製材料を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して［ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｃ−１８  ｇｏｌｄシリカゲルカートリッジ３０ｇ、溶媒勾配：１０％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）〜１００％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）］、標題化合物（３１ｍｇ、６０％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．９９分（方法Ａ）；Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.77  (1  H,  d,  J=6.8  Hz)  7.35  (4  H,  d,  J=4.3  Hz)  7.27  (1  H,  m)
7.19  (1  H,  d,  J=7.6  Hz)  6.98  (1  H,  s)  6.91  (1  H,  dd,  J=6.8,  1.5
Hz)  5.30  (1  H,  d,  J=2.8  Hz)  4.97  (1  H,  m)  4.02  (1  H,  m)  3.34  (1  H,  m)  3.21  (1  H,  m)  3.17  (3  H,  s)  1.54  (3  H,  d,  J=7.1  Hz).
【０３３６】
（実施例１６）スキーム８：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−２−［（メトキシイミノ）メチル］−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アゼチジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１４０】
2018168190.tif 000253
【０３３７】
ステップ１．（４Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−４−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−２−オンの調製
【化１４１】
2018168190.tif 000254
【０３３８】
ベンジル（２Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（２．２０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し（氷水）、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．５５ｇ、１５ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を撹拌し、ゆっくり室温に温めた。１８時間後、ＴＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液１０ｍＬでクエンチし、混合物を濃縮して、溶媒を除去した。得られた乳白色の懸濁液を、Ｈ２Ｏ２０ｍＬで希釈し、２５ｍＬ分のＭＴＢＥで３回抽出した。有機相をブライン２０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮して、無色の粘性油を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（１１０ｇ、１５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、標題化合物（０．８２ｇ、４８％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間：４．４７分（方法Ａ）。
ステップ２．（２Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルバルデヒドの調製
【化１４２】
2018168190.tif 000255
【０３３９】
（４Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−４−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−２−オン（５３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３９ｍＬ）溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（１．３２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で撹拌して、透明な溶液を生成した。室温で１．５時間経過した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ４０ｍＬで希釈し、真空中で濃縮して透明油を得、それをＥｔ２Ｏ５０ｍＬに溶解し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液４０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３４０ｍＬの１／１混合物を添加した。混合物を、すべての固体が溶解するまで激しく撹拌した。分離した水層を、２０ｍＬ分のＥｔ２Ｏで２回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（５２０ｍｇ、９９％）を無色の粘性油として得、それを次のステップでそのまま使用した。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  9.12  (1
H,  d,  J=4.1  Hz)  7.68  (2  H,  m)  7.59  (2  H,  m)  7.45  (6  H,  m)  3.76
(1  H,  m)  3.39  (1  H,  dd,  J=15.8,  6.3  Hz)  3.02  (1  H,  dd,  J=15.8,  3.1  Hz)  1.25  (9  H,  s).
ステップ３．（２Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムの調製
【化１４３】
2018168190.tif 000256
【０３４０】
（２Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルバルデヒド（５２０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１４ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１７７μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）で処理した後、メトキシアミン塩酸塩（１５４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）で一度に処理した。溶液を室温で１９時間撹拌すると
、その時点でＴＬＣ（３０％ＥＡ／ｈｅｘ）によって、反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮して、溶媒のほとんどを除去し、得られた無色液体を、Ｈ２Ｏ２０ｍＬで希釈し、２０ｍＬ分のＭＴＢＥで３回抽出した。有機相を、Ｈ２Ｏ２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の粘性油を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（５０ｇ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、標題化合物（４６９ｍｇ、８２％）を、Ｅ／Ｚ幾何異性体の混合物である無色の粘性油として得た。ＨＰＬＣ保持時間：４．９３分（方法Ａ）；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２ＳｉのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ３８９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４１】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−２−［（メトキシイミノ）メチル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメートの調製
【化１４４】
2018168190.tif 000257
【０３４２】
（２Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−４−オキソアゼチジン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム（４６９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．６ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し、ヘキサン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中リチウムジイソプロピルアミドの１．２Ｍ溶液（１．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。薄黄色の反応混合物を１５分間撹拌し、カニューレを介して、予冷した（−７８℃）ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメート（５７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．６ｍＬ）溶液に、滴下により１５分間かけて移して、黄色から褐色の溶液を得た。反応混合物を、−７８℃で９０分間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１０ｍＬを添加することによってクエンチした。冷却浴を除去し、混合物を５分間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ２０ｍＬで希釈し、４０ｍＬ分のＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を、２０ｍＬ分のＨ２Ｏおよび２０ｍＬ分のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、栗色の粘性油を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル８０ｇ、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、標題化合物（５５３ｍｇ、６２％）を、Ｅ／Ｚ幾何異性体の混合物である淡黄色の固めの泡状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間：５．７７／５．８２分（方法Ａ）；Ｃ４０Ｈ４８Ｎ４Ｏ５ＳｉのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６９３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）［４−（｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（メトキシイミノ）メチル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］カルバメートの調製
【化１４５】
2018168190.tif 000258
【０３４４】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−２−［（メトキシイミノ）メチル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメート（５５３ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、酢酸（１３０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）で滴下により処理し、その後メタノール中０．５Ｍフッ化アンモニウム（１．６ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、得られた油をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬに溶解した。有機相を、２５ｍＬ分の飽和ＮａＨＣＯ３および２５ｍＬ分のＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色油を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル６０ｇ、４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、標題化合物（２５０ｍｇ、８１％）を、Ｅ／Ｚ異性体の混合物であるわずかに黄色のガラス状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間：３．５９／３．６６分（方法Ａ）；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ５のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ５のＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４５３．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４５】
ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（メトキシイミノ）メチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−３−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバメートの調製
【化１４６】
2018168190.tif 000259
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）［４−（｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（メトキシイミノ）メチル］−４−オキソアゼチジン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（１３１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．６ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（１６０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で滴下により処理し、その後［（１Ｒ）−１−イソシアナトエチル］ベンゼン（５３μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２１時間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬに溶解し、濃縮して、黄褐色の残留物を得た。その材料を、１／１Ｅｔ２Ｏ／ｈｅｘに溶解し、懸濁液を、細かいフリットを介して濾過した。固体を、追加の１／１Ｅｔ２Ｏ／ｈｅｘで洗浄し、濾液を濃縮して、黄褐色の固めの泡状物質を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２５ｇ、２５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、標題化
合物（１４５ｍｇ、８３％）を、Ｅ／Ｚ異性体の混合物である無色のガラス状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間：４．８４分（方法Ａ）；Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ６のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０２．５（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ６のＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６００．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４７】
ステップ７．（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−２−［（メトキシイミノ）メチル］−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アゼチジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
【化１４７】
2018168190.tif 000260
【０３４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（メトキシイミノ）メチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−３−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバメート（１４５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温めた。反応混合物を２４時間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶解し、濃縮して、黄褐色のガラス状物質を得た。粗製材料を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して［ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｃ−１８  ｇｏｌｄシリカゲルカートリッジ３０ｇ、溶媒勾配：１０％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）〜１００％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）］、標題化合物（７１ｍｇ、５９％）を、凍結乾燥後に白色固体として得た。（データは、Ｅ／Ｚ混合物に関する）ＨＰＬＣ保持時間：２．８８／２．９３分（方法Ａ）；Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.78  (1
H,  m)  7.48  (0.6  H,  d,  J=6.6  Hz)  7.34  (4  H,  m)  7.26  (1  H,  m)  6.96  (0.4  H,  d,  J=4.8  Hz)  6.94  (1  H,  s)  6.88  (1  H,  m)  4.94  (1  H,  m)  4.73  (0.4  H,  dd,  J=4.9,  3.2  Hz)  4.43  (0.6  H,  dd,  J=6.4,  2.9  Hz)
3.79  (1.2  H,  s)  3.78  (1.8  H,  s)  3.73  (0.6  H,  dt,  J=8.0,  3.0  Hz)
3.58  (0.4  H,  dt,  J=7.6,  3.2  Hz)  3.21  (2  H,  m)  1.51  (3  H,  d,  J=7.1  Hz)
【０３４９】
（実施例１７）スキーム９：エチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−｛［（ヘキシルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレート
【化１４８】
2018168190.tif 000261
【０３５０】
ステップ１．エチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１４９】
2018168190.tif 000262
【０３５１】
エチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］−ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレート（４７４ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）で滴下により処理した。溶液を０℃で６０分間撹拌し、その後室温に温めた。２４時間後、ＨＰＬＣによって出発材料が消費されたことが示された。紫色の油を、ＣＨ２Ｃｌ２１５ｍＬに溶解し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２１１ｍＬに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３１０ｍＬで処理し、発泡が停止するまで室温で撹拌した。混合物を分液漏斗に注ぎ、相を分離した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬで洗浄し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、固めの泡状物質を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル３５ｇ、６〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、標題化合物（２５４ｍｇ、８９％）を無色の固めの泡状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間：３．０１分（方法Ａ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３９５．３（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．エチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−｛［（ヘキシルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１５０】
2018168190.tif 000263
【０３５２】
撹拌したエチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（０．５０ｍＬ）溶液を、窒素下、氷水浴で冷却し、ピリジン（２２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した後、クロロギ酸ヘキシル（２３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した後、室温にゆっくり温めた（２．５時間かけて）。反応混合物を、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで希釈し、１５ｍＬ分のＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を、１５ｍＬ分のＨ２Ｏおよび１５ｍＬ分のブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して、ほぼ無色の粘性油を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２５ｇ、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、標題化合物（４３ｍｇ、６６％）を無色のガラス状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間：４．２７分（方法Ａ）；Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ６のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ６のＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２３．４（Ｍ−Ｈ）−；1H
NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.21  (1  H,  d,  J=5.1  Hz)  7.93  (1  H,  s)  7.73  (1  H,  br.  s.)  7.35  (4  H,  m)  7.28  (1  H,  m)  6.89  (1  H,  dd,  J=5.1,  1.5  Hz)  6.67  (1  H,  d,  J=8.1  Hz)  5.03  (1  H,  m)  4.16  (5  H,  m)
3.54  (1  H,  ddd,  J=8.3,  6.8,  2.7  Hz)  3.20  (1  H,  m)  3.09  (1  H,  m)
1.70  (2  H,  m)  1.55  (3  H,  d,  J=7.1  Hz)  1.37  (6  H,  m)  1.16  (3  H,
t,  J=7.2  Hz)  0.91  (3  H,  m).
【０３５３】
（実施例１８）スキーム９：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−｛［（ヘキシルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボン酸
【化１５１】
2018168190.tif 000264
【０３５４】
ステップ１．（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１５２】
2018168190.tif 000265
【０３５５】
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレート（３４４ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６．４ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフル
オロ酢酸（２．１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。溶液を０℃で６０分間撹拌し、その後室温に温めた。２４時間後、ＨＰＬＣによって反応が完了したことが示された。紫色の油を、ＣＨ２Ｃｌ２１５ｍＬに溶解し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３１０ｍＬで処理し、発泡が停止するまで室温で撹拌した。混合物を分液漏斗に注ぎ、相を分離した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬで洗浄し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、淡黄色の固めの泡状物質を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル３０ｇ、（４〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、標題化合物（２０６ｍｇ、８９％）を無色の固めの泡状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間：３．４８分（方法Ａ）；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４５７．２（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−｛［（ヘキシルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１５３】
2018168190.tif 000266
【０３５６】
撹拌したベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレート（２０６ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液を、窒素下、氷水浴で冷却し、ピリジン（９５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した後、クロロギ酸ヘキシル（１１０μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、その時点で冷却浴を２．５時間かけてゆっくり室温に温めた。この時点で、ＨＰＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を、Ｈ２Ｏ２０ｍＬで希釈し、２０ｍＬ分のＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を、１５ｍＬのＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して、淡黄色のガラス状物質を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル３０ｇ、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、標題化合物（２４２ｍｇ、９２％）を無色のガラス状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間：４．５１分（方法Ａ）；Ｃ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ６のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−｛［（ヘキシルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化１５４】
2018168190.tif 000267
【０３５７】
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−｛［（ヘキシルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレート（２４２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）および酢酸エチル（４．０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒（４４ｍｇ）で注意深く処理した。反応フラスコを脱気し、水素ガスを３回充填し、反応物を水素雰囲気下で１．５時間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を、ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃパッドを介して濾過し、パッドを１／１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ４０ｍＬで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物（１９７ｍｇ、９６％）を無色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間：３．７７分（方法Ａ）；Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ６のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ６のＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４９５．２（Ｍ−Ｈ）−；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.34  (1  H,  br.  s.)  8.04  (2  H,  s)  7.33  (4  H,  s)  7.28
(1  H,  m)  6.95  (1  H,  d,  J=4.5  Hz)  6.78  (1  H,  d,  J=7.8  Hz)  5.05  (1  H,  m)  4.31  (1  H,  br.  s.)  4.15  (2  H,  t,  J=6.7  Hz)  3.63  (1  H,  ddd,  J=8.8,  6.1,  2.8  Hz)  3.22  (1  H,  m)  3.09  (1  H,  m)  1.67  (2  H,  m)  1.56  (3  H,  d,  J=6.8  Hz)  1.33  (6  H,  m)  0.88  (3  H,  m).
【０３５８】
（実施例１９）スキーム９：エチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［２−（Ｌ−アラニルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−｛［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化１５５】
2018168190.tif 000268
【０３５９】
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−１−｛［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（７９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９４ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（３０〜４０％）を溶出剤として使用して部分的に精製して、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−１−｛［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ、およそ８０％純度、４０％）を黄褐色固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。Ｃ３５Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ９のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１３ｍｇ）を含有しているフラスコに、上記の中間体（１３０ｍｇ
、類似の純度の２つのロットの組合せ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、１気圧のＨ２の下で５時間撹拌した。追加のＰｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加し、混合物を、１気圧のＨ２の下でさらに３時間撹拌した。混合物を、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−１−｛［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ９のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
得られた（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−１−｛［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、エタノール（０．２８ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１ｍｇ）を添加した。１６時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、０〜５℃に冷却した。冷却した溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を０〜５℃で３０分間撹拌し、次に周囲温度で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して［ＲｅｄｉＳｅｐ
Ｃ−１８  ｇｏｌｄシリカゲルカートリッジ３０ｇ、溶媒勾配：１０％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）〜１００％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）］、凍結乾燥させて、標題化合物（２４ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。1H
NMR  (CD3OD)  δ  1.09  (t,  J  =  7  Hz,  3  H),  1.54  (d,  J  =  7  Hz,  3
H),  1.62  (d,  J  =  7  Hz,  3  H),  3.15-3.29  (m,  2  H),  3.69-3.74  (m,  1  H),  4.05-4.18  (m,  3  H),  4.28  (d,  J  =  3  Hz,  1  H),  4.95-4.98  (m,
1  H),  7.14-7.24  (重複しているm,  4  H),  8.07  (br  s,  1  H),  8.28  (d,  J  =  5  Hz,  1  H)；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ７のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４８．１
（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：３．５８分（方法Ｃ）。
【０３６２】
（実施例２０）スキーム１０：エチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］カルバモイル｝−３−｛［２−（｛［（イソブチリルオキシ）メトキシ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート
【化１５６】
2018168190.tif 000269
【０３６３】
ステップ１．炭酸クロロメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステルの調製
【化１５７】
2018168190.tif 000270
【０３６４】
４−ニトロフェノール（３．８１ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸クロロメチル（４．００ｇ、０．０３０ｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２９ｍＬ、０．０３０ｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（６．１０ｇ、９６％）を黄色固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。1H  NMR  (CDCl3)  δ  5.88  (s,  2  H),  7.44  (d,  J  =  9  Hz,  2H),  8.32  (d,  J  =  9  Hz,    2H).
【０３６５】
ステップ２．炭酸ヨードメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステルの調製
【化１５８】
2018168190.tif 000271
【０３６６】
炭酸クロロメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（３．００ｇ、０．０１３ｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（５．８２ｇ、０．０３９ｍｏｌ）および４Å分子ふるい（３．００ｇ）を添加した。混合物を、一定分量の反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲによる試験によって、完了したと判断されるまで（およそ６時間）、４０℃で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトパッドを介して濾過した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（３．８２ｇ、９１％）を固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.08  (s,  2  H),  7.44  (d,  J  =  9  Hz,  2  H),  8.32  (d,  J  =  9  Hz,  2  H).
ステップ３．２−メチルプロピオン酸銀の調製
【０３６７】
２−メチルプロピオン酸（２．６５ｇ、０．０３０ｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、酸化第一銀（４．１２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を添加した。フラスコを光から保護し、７０℃で９０分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトパッドを介して濾過した。揮発物を真空中で除去して、標題化合物（５．６５ｇ、９６％）を黄褐色固体として得、それをさらなる精製なしまたは特徴付けることなしに使用した。
ステップ４．２−メチルプロピオン酸４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチルエステルの調製
【化１５９】
2018168190.tif 000272
【０３６８】
炭酸ヨードメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（２．１０ｇ、６．５０ｍｍ
ｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、２−メチルプロパン酸銀（２．５３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、一定分量の反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲによる試験によって、完了したと判断されるまで（およそ５時間）、５５℃で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトパッドを介して濾過し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサンおよび酢酸エチル（５％）を溶出剤として使用して精製して、標題化合物（１．５１ｇ、８２％）を油として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  1.25  (d,  J  =  7  Hz,  6  H),  2.68  (ヘプテット,  J  =  7  Hz,  1  H),  5.91  (s,  2  H),  7.42  (d,  J  =  9  Hz,  2  H),  8.31  (d,  J  =  9  Hz,  2  H).
ステップ５．（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］カルバモイル｝−３−｛［２−（｛［（イソブチリルオキシ）メトキシ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化１６０】
2018168190.tif 000273
【０３６９】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中、撹拌した（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−１−｛［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］カルバモイル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート（０．２００ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロトリメチルシラン（０．１８０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１７ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間加熱し、次に周囲温度に冷却した。２−メチルプロピオン酸４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチルエステル（０．２０１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３６ｍＬ）溶液を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２日間加熱し、次に周囲温度に冷却した。反応を、０．１ＨＣＬ水溶液（ｐＨおよそ３）を添加することによってクエンチし、１５分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてヘキサンおよび酢酸エチル（２０％）を使用し、その後ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１〜２％）を使用して精製して、標題化合物（０．０８０ｇ、３８％）をガラス状の白色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  1.19  (d,  J  =  6  Hz,  6  H),  1.56  (d,  J  =  8  Hz,  3  H),  2.61  (ヘプテット,  J  =  7  Hz,  1  H),  3.11-3.31  (m,  2  H),  3.68-3.74  (m,  1  H),  4.32  (d,  J  =  2  Hz,
1  H),  5.01  (ペンテット,  J  =  7  Hz,  1  H),  5.83-5.88  (m,  2  H),  6.75
(d,  J  =  8  Hz,  1  H),  7.04-7.08  (m,  4  H),  8.06-8.12  (重複しているm,
2  H),  9.79  (非常にブロードなs,  1  H)；Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ１０のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：３．９８分（方法Ｃ）。
ステップ６．エチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］カルバモイル｝−３−｛［２−（｛［（イソブチリルオキシ）メトキシ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１６１】
2018168190.tif 000274
【０３７０】
（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛［（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］カルバモイル｝−３−｛［２−（｛［（イソブチリルオキシ）メトキシ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、エタノール（０．１１８ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、０．２５ＮのＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（２０〜４０％）を溶出剤として使用して、標題化合物（３５ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  1.14-1.22  (重複しているトリプレット,  9  H),  1.54  (d,  J  =  7  Hz,
3  H),  2.63  (ヘプテット,  J  =  7  Hz,  1  H),  3.10-3.27  (m,  2  H),  3.54-3.60  (m,  1  H),  4.13-4.24  (重複しているm,  3  H),  4.99  (ペンテット,  J  =
6  Hz,  1  H),  5.89  (s,  2  H),  6.65  (d,  J  =  7  Hz,  1  H),  6.98-7.07
(重複しているm,  4  H),  8.02  (s,  1  H),  8.31  (d,  J  =  5  Hz,  1  H),  9.66  (s,  1  H)；Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ１０のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２１．１（
Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間：５．０１分（方法Ｃ）。
【０３７１】
（実施例２１）スキーム１１：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボン酸
【化１６２】
2018168190.tif 000275
【０３７２】
ステップ１：ベンジル−（２Ｓ，３Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１６３】
2018168190.tif 000276
【０３７３】
５０ｍＬの２つ口丸底フラスコに、Finke,  P.E.ら、J.  Med.  Chem.  １９９５年、
３８巻、２４４９頁の方法によって調製した、（２Ｓ，３Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（４５０．０ｍｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを脱気し、窒素を３回充填した。テトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）を添加し、溶液を氷浴で０℃に冷却した。ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（２．８ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）中、ＬＤＡの１．４５Ｍ溶液を滴下添加し、溶液を０℃で５５分間撹拌した。１−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）エタン（０．５４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下添加し、撹拌を０℃で２時間継続した後、反応混合物を室温に温めた。室温で６時間経過した後、反応混合物を酢酸エチル２５ｍＬで希釈し、分液漏斗に入れた氷冷した０．５ＭのＫＨＳＯ４溶液１４ｍＬに注いだ。混合物を抽出し、相を分離した。水相を、２０ｍＬ分の酢酸エチルで２回洗浄し、合わせた有機相をブライン２０ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の油を得た。粗生成物を塩化メチレン（１１ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）で処理した後、ベンジルアルコール（２１０μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２３５ｍＬで希釈し、２５ｍＬ分のＨ２Ｏで２回、およびブライン２０ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の油を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル７５ｇ；５〜２０％酢酸エチル／ｈｅｘ）、未同定の不純物が混入している標題化合物１６８ｍｇを黄色油として得た。純度は、ＨＰＬＣによって５７〜６２％であった。ＨＰＬＣ保持時間５．７７分（方法Ａ）。
ステップ２：ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１６４】
2018168190.tif 000277
【０３７４】
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（５．３ｍＬ）溶液を、酢酸（７２μＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した後、メタノール（１．０ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）中、０．５ＭのＮＨ４Ｆで滴下により処理し、混合物を室温で２０時間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、出発材料がまだ存在することが示された。反応混合物を、ＨＯＡｃ１６μＬおよび０．５ＭのＮＨ４Ｆ溶液１９０μＬで処理し、室温でさらに２０時間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、反
応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮し、残留物を、トルエン１０ｍＬに溶解し、濃縮した。このプロセスを１回反復し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２２５ｍＬに溶解し、２０ｍＬ分のＨ２Ｏおよび２０ｍＬ分のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の粘性油を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２５ｇ；２０〜４０％酢酸エチル／ｈｅｘ）、標題化合物（８０ｍｇ）を、無色のガラス状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間３．８１分（方法Ａ）；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.39  (m,  5  H),  7.11  (d,
J=8.59  Hz,  2  H),  6.83  (m,  2  H),  6.22  (br.  s.,  1  H),  5.23  (m,  2
H),  4.08  (s,  1  H),  3.79  (s,  3  H),  2.68  (m,  2  H),  2.00  (m,  2  H),  1.19  (s,  3  H).
ステップ３：ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化１６５】
2018168190.tif 000278
【０３７５】
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．８ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（９５μＬ、０．６７９ｍｍｏｌ）で処理した後、［（１Ｒ）−１−イソシアナトエチル］ベンゼン（３１μＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）で滴下により処理し、混合物を室温で１８時間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶解し、濃縮して、無色の粘性油／固体を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣによって精製して（２０ｃｍ×２０ｃｍ×１．０ｍｍ分取ＴＬＣプレート；３０％酢酸エチル／ｈｅｘ）、標題化合物（７２ｍｇ）を無色のガラス状物質として得た。ＨＰＬＣ保持時間４．８４分（方法Ａ）；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.35  (m,  9  H),  7.29  (m,  1  H),  7.10  (d,  J=8.59  Hz,  2  H),  6.84  (m,  2  H),  6.71  (d,  J=7.83  Hz,  1  H),  5.27  (m,  1  H),  5.18  (m,  1  H),  5.09  (m,  1
H),  4.43  (s,  1  H),  3.80  (s,  3  H),  2.72  (m,  1  H),  2.62  (m,  1  H),  2.04  (m,  2  H),  1.57  (d,  J=6.82  Hz,  3  H),  1.17  (s,  3  H).
ステップ４：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化１６６】
2018168190.tif 000279
【０３７６】
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−４−オキソ−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−２−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２．３ｍＬ）および酢酸エチル（２．３ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム炭素（１３ｍｇ）で注意深く処理した。反応フラスコを脱気し、水素ガスを３回充填し、反応混合物を室温において水素雰囲気下で３．５時間撹拌すると、その時点でＴＬＣ（２５％酢酸エチル／ｈｅｘ）によって、ＳＭが消費されたことが示された。反応混合物を、ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃパッドを介して濾過し、パッドを１／１酢酸エチル／ＭｅＯＨ３０ｍＬで洗浄した。濾液を濃縮して、無色のガラス状物質を得、それをメタノール水溶液に溶解し、凍結乾燥させて、標題化合物（５６ｍｇ）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間４．１９分（方法Ａ）；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ５のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ５のＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４０９．２（Ｍ−Ｈ）−；1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ
7.35  (m,  4  H),  7.26  (m,  1  H),  7.15  (m,  2  H),  7.11  (d,  J=7.83  Hz,  1  H),  6.84  (m,  2  H),  4.97  (m,  1  H),  4.43  (s,  1  H),  3.76  (s,  3
H),  2.77  (m,  1  H),  2.65  (m,  1  H),  2.05  (m,  2  H),  1.52  (d,  J=7.07  Hz,  3  H),  1.31  (s,  3  H).
【０３７７】
（実施例２２）プロテアーゼ阻害剤の用量応答アッセイ
材料：
アッセイ緩衝液：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４；１５０ｍＭのＮａＣｌ；０．０２％Ｔｗｅｅｎ  ２０
化合物：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液
基質：２０ｍＭのＧｌｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、２５ｍｇ／２．３ｍＬのＨ２Ｏ（＋４℃で保存）［第ＸＩａ因子、トロンビン、およびトリプシン］
２０ｍＭのＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  Ｉ−１２９５）、２５ｍｇ／２．２ｍＬのＨ２Ｏ（＋４℃で保存）［第Ｘａ因子］
酵素：第ＸＩａ因子；５０％グリセロール中０．２５μＭ（２０μｇ／ｍＬ）
トリプシン；５０％グリセロール中０．２μＭ（４．８μｇ／ｍＬ）
トロンビン；５０％グリセロール中０．２μＭ（７．３４μｇ／ｍＬ）
第Ｘａ因子；５０％グリセロール中０．２μＭ（９．２μｇ／ｍＬ）
これらの原液を、一定分量にし（約１００μＬ／一定分量）、−２０℃で保存する。
【０３７８】
方法：
１．アッセイ緩衝液中１００μＭまで基質を希釈する（３０μＬ／６ｍＬ）。酵素を、使用直前に０．５ｎＭまで希釈する（第ＸＩａ因子については１２μＬ／６ｍＬ；残りのすべてについては１５μＬ／６ｍＬ）。
２．基質５０μＬを、９６ウェル（１２×８）のマイクロタイタープレートの各ウェルにピペットで入れる。（列１は、１００％活性対照として使用し、化合物を入れず、列１２は、ブランクであり、酵素を入れない）。列２に追加の４６μＬを添加する。
３．プレートの列２の適切なウェルに、各化合物４μＬをピペットで入れる（未知物質を三重にアッセイし、標準物質を二重にアッセイする）。化合物の最終濃度は、原液の５０分の１になる。
４．列２の試料を混合し、５０μＬを取り出して次のウェルに入れ（列３）、混合し、取り出して列４等に入れることによって、列１１まで、化合物を２倍段階希釈する。列１１を混合した後、５０μＬを取り出し、破棄する。
５．緩衝液５０μＬを列１２にピペットで入れる。酵素溶液５０μＬを、列１〜１１の各ウェルに可能な限り急速に添加することによって、反応を開始させる。
６．分光光度計（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）により３０℃でプレートを読み取り、各ウェルを、６０秒毎に３０分間、測定する。第Ｘａ因子のアッセイでは、各ウェルを、１分毎に合計６０分間測定する。
７．第ＸＩａ因子のアッセイでは、化合物を、３つの異なる出発濃度、２０μＭ、２μＭ、および０．２μＭ；１０ｍＭ原液の１：１０、１：１００、および１：１０００希釈で、二重にアッセイする。すべてのデータセットを、グラフ表示およびデータフィッティングのために組み合わせる。
８．データは、ＩＣ５０およびＫｏｎの両方の推定のために使用することができる。
【０３７９】
（実施例２３）ラット血漿におけるβ−ラクタムの安定性
保存試薬：
−８０℃で保存した正常なラット血漿
プロトコール：
１．各化合物６μＬを、０．５ｍＬの微量遠心管または９６ウェルのＵ字底ポリプロピレンマイクロタイタープレートに入れる。
２．アセトニトリル（ＡｃＮ）４０μＬを、１〜９を表示した０．５ｍＬの微量遠心管に入れる。
３．血漿１１４μＬを各化合物に添加する。
４．化合物／血漿の試料１０μＬを、室温におけるインキュベーションの２分目、１０分目、２０分目、３０分目、６０分目、９０分目、１２０分目、２４０分目、および４８０分目に、ＡｃＮに入れる。
５．試料を添加し、氷上に置いた後、各時点で混合する。
６．各時点で遠心分離し（１２，０００ｒｐｍ、３分）、上清１５μＬを取り出し、Ｖ字底マイクロタイタープレート中０．１％ＴＦＡ１５μＬと混合する。
７．ＨＰＬＣのオートサンプラーにマイクロタイタープレートを入れ、Ｒｅｓｔｅｋ  Ｐｉｎｎａｃｌｅ  Ｃ１８カラム（２．１×１００ｍｍ）で分析する。
８．親化合物および親化合物＋１８（Ｈ２Ｏ）について抽出したイオンクロマトグラムを作製する。抽出したイオンクロマトグラム（ＥＩＣ）を積分し親および付加物の総ピーク面積％対時間をプロットする。単相の指数関数的減衰モデルにフィットさせる［Ｙ＝Ａ０＊ｅｘｐ（−ｋ＊ｘ）＋Ｃ］。Ｔ１／２は、ｌｎ（２）／ｋに等しい。
【０３８０】
（実施例２４）第ＸＩａ因子の酵素阻害アッセイ
本発明の化合物が第ＸＩａ因子を阻害する能力を、精製した酵素を使用して、酵素活性の５０％低下（ＩＣ５０）をもたらした阻害剤の濃度を決定することによって評価した。第ＸＩａ因子の潜在的に可能な阻害剤を、以下のアッセイを使用して評価した。
【０３８１】
ＣＰＣ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．から利用可能なＳ−２３６６、ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−７−メチルアミノクマリン（methylaminocourin）（ＡＭＣ）は
、Ｄｉａｐｈａｒｍａ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ）から利用可能な基質ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡに基づくものであり、ここでｐ−ニトロアニリン（nitroanaline）基は、７−メチルアミノクマリン（ＡＭＣ）で置き換えられている。
【０３８２】
アッセイにおける最終基質濃度は、５０μＭであり、酵素の最終濃度は、０．２５ｎＭであった。阻害剤を、適切な範囲にわたって段階希釈することによって試験して、阻害剤のＩＣ５０値を決定するための用量応答曲線を得た。アッセイ混合物を、プログレス曲線を作製するために、１分毎に３０分間読み取った。プレートを、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ｍ５  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＬＬＣ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で読み取った。用量応答曲線を、以下の等式１にフィットさせた。式中、Ａは、最大阻害値であり、Ｂは、最小阻害値であり、Ｃは、ＩＣ５０であり、Ｄは、ヒル係数である。
［（Ａ−Ｂ）／（１＋（Ｘ／Ｃ）Ｄ）］＋Ｂ    （等式１）
【０３８３】
望ましい化合物は、第ＸＩａ因子を阻害するのに、１マイクロモル濃度未満、１００ナノモル濃度未満、１０ナノモル濃度未満、または１ナノモル濃度未満（好ましさが低い方から高い順に）のＩＣ５０値を有する。
【表２−１】
2018168190.tif 000280
【表２−２】
2018168190.tif 000281
【表２−３】
2018168190.tif 000282
【表２−４】
2018168190.tif 000283
【表２−５】
2018168190.tif 000284
【表２−６】
2018168190.tif 000285
【０３８４】
表２について：ＦＸＩａおよびｈＦＸＩａは、それぞれ第ＸＩａ因子およびヒト第ＸＩａ因子を指す。
【０３８５】
効力：「Ａ」は、＜１０ｎＭを示し、「Ｂ」は、１０〜１００ｎＭを示し、「Ｃ」は、１００〜１０００ｎＭを示し、「Ｄ」は、＞１０００ｎＭを示し、「Ｅ」は、データが利用不可能であるか、または決定されなかったことを示す。
【０３８６】
選択性：「Ｆ」は、＜１を示し、「Ｇ」は、１〜５００を示し、「Ｈ」は、５００〜１０００を示し、「Ｉ」は、＞１０００を示し、「Ｊ」は、データが利用不可能であるか、または決定されなかったことを示す。
【０３８７】
ラット血漿中安定性：「Ｋ」は、０〜１００分を示し、「Ｌ」は、＞１００分を示し、「Ｍ」は、データが利用不可能であるか、または決定されなかったことを示す。
【０３８８】
（実施例２５）可溶性アッセイ
以下の手順を使用して、９６ウェルプレートフォーマットにおいて、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ−ＮａＣｌ１３７ｍＭ、ＫＣｌ２．７ｍＭ、Ｎａ２ＨＰＯ４８．１ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４１．５ｍＭ、ｐＨ７．４）への試験化合物の水溶性を、ＨＰＬＣ−ＵＶ／ＶＩＳ分析によって決定した。試験化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液からＰＢＳ中２００μＭで調製した。最終的なＤＭＳＯ濃度は、２％であった。ＰＢＳ緩衝液試料を、十分に混合した後、室温で２４時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、ＰＢＳ緩衝液試料を遠心分離し、上清をＨＰＬＣによって分析した。ＰＢＳへの試験化合物の水溶性（μＭ）を、較正標準（２００μＭ）における主要ピークのピーク面積と、ＰＢＳ試料のそれぞれにおける対応するピークのピーク面積を比較することによって決定した。アッセイ範囲は、およそ０．５μＭ〜２００μＭであった。各アッセイで使用した参照化合物は、完全に可溶性のもの（２００μＭ）から、可溶性の低いもの（＜１μＭ）まで順に並べて、メトプロロール、リファンピシン、ケトコナゾール、フェニトイン、ハロペリドール、シンバスタチン、ジエチルスチルベストロール、およびタモキシフェンであった。
【０３８９】
（実施例２６）代謝安定性アッセイ
以下の手順を使用して、９６ウェルプレートフォーマットにおいて、プールしたヒトの肝ミクロソーム（男女混合）における試験化合物の安定性を決定した。試験化合物を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって５つの時点で定量した。アッセイにおけるミクロソームタンパク質の最終濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬであった。各化合物を、０．０１％ＤＭＳＯ、０．２５％アセトニトリルおよび０．２５％メタノールを用いて０．１μＭで試験した。試験化合物を、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、ヒト肝ミクロソームと共に３７℃の振とう水槽中で５分間プレインキュベートした。ＮＡＤＰＨ生成系を添加することによって反応を開始させ、０分間、１５分間、３０分間、４５分間および６０分間、インキュベートした。インキュベーション混合物をアセトニトリル／メタノールに移すことによって、反応を停止させた。次に、試料を混合し、遠心分離し、上清をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために使用した。試験化合物に対応するピーク面積を記録した。残りの化合物を、各時点におけるピーク面積と０時点を比較することによって算出した。４つの参照化合物を、各アッセイで試験した。プロプラノロールおよびイミプラミンは、相対的に安定であるが、ベラパミルおよびテルフェナジンは、ヒト肝ミクロソームにおいて容易に代謝される。
【０３９０】
（実施例２７）血漿タンパク質結合アッセイ
以下の手順を使用して、９６ウェルプレートフォーマットにおいて、平衡透析を介して、プールしたヒト血漿（男女混合）における試験化合物の血漿タンパク質結合を決定した。透析液区画に、リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）をロードし、試料側に、１０μＭ濃度
の試験化合物でスパイクした血漿をロードした。ロードした後、試料を被覆し、３７℃で４時間インキュベートした。インキュベーション後、各区画から試料採取し、アセトニトリル／緩衝液で希釈し、遠心分離した。上清を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。血漿区画において測定された量は、遊離薬物および結合薬物の両方を含んでいるが、緩衝液側の量は、遊離薬物だけをあらわすので、この差異を使用して、結合した血漿タンパク質の百分率を算出する。各アッセイでは、以下の３つの参照化合物、アセブトロール、キニジンおよびワルファリンを試験した。これらの化合物により、それぞれヒト血漿タンパク質に対して弱い結合、中程度の結合および強い結合を表すタンパク質結合値が得られる。
【表３】
2018168190.tif 000286
Ｎは、＞９８％を示し、Ｏは、９０〜９８％を示し、Ｐは、＜９０％を示し、Ｑは、データが利用不可能であるか、検出不可能であるか、または決定されなかったことを示す。
Ｒは、＞１００μＭを示し、Ｓは、１０〜１００μＭを示し、Ｔは、１〜１０μＭを示し、Ｕは、＜１μＭを示す。
Ｖは、＞６０分を示し、Ｗは、３０〜６０分を示し、Ｘは、＜３０分を示し、Ｙは、データが利用不可能であるか、検出不可能であるか、または決定されなかったことを示す。
【図１Ａ】
2018168190.tif 000287
【図１Ｂ】
2018168190.tif 000288
【図１Ｃ】
2018168190.tif 000289
【図１Ｄ】
2018168190.tif 000290
【図１Ｅ】
2018168190.tif 000291
【図１Ｆ】
2018168190.tif 000292
【図１Ｇ】
2018168190.tif 000293
【図１Ｈ】
2018168190.tif 000294
【図１Ｉ】
2018168190.tif 000295
【図１Ｊ】
2018168190.tif 000296
【図１Ｋ】
2018168190.tif 000297
【図１Ｌ】
2018168190.tif 000298
【図１Ｍ】
2018168190.tif 000299
【図２】
2018168190.tif 000300
【図３】
2018168190.tif 000301
【図４】
2018168190.tif 000302
【図５】
2018168190.tif 000303
【図６】
2018168190.tif 000304
【図７】
2018168190.tif 000305
【図８】
2018168190.tif 000306
【図９Ａ】
2018168190.tif 000307
【図９Ｂ】
2018168190.tif 000308
【図１０Ａ】
2018168190.tif 000309
【図１０Ｂ】
2018168190.tif 000310
【外国語明細書】
2018168190000001.pdf