(57)【要約】      （修正有）【課題】生物試料中の少なくとも２つの被検物質の量を決定するためのカートリッジを提供する。【解決手段】カートリッジ１００が、生物試料１０８を受け取るためのカートリッジ入口１０４を備え、カートリッジ入口に流体接続される試料保持チャンバ１０６をさらに備える。カートリッジは、所定のボリュームの生物試料を受け取るための、生物試料のための２つ以上の測定チャンバをさらに備え、２つ以上の測定チャンバの各々のための測定構造をさらに備える。測定構造はマイクロ流体構造に流体接続される。【選択図】図１
2018081084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カートリッジ（１００）を使用して生物試料（１０８）中の少なくとも２つの被検物質の量を決定する方法であって、前記生物試料が流体を含み、前記カートリッジが回転軸（１０２）の周りでスピンするように動作可能であり、前記カートリッジが、
前記生物試料を受け取るためのカートリッジ入口（１０４）と、
前記カートリッジ入口に流体接続された試料保持チャンバ（１０６）と、
所定のボリュームの前記生物試料を受け取るための２つ以上の測定チャンバ（１１６、１１８、１２０）であって、前記２つ以上の測定チャンバの各々が試料入口（１２２）を備え、前記２つ以上の測定チャンバの各々が試料出口（１２４）を備え、前記２つ以上の測定チャンバの各々が所定の量を計量分配するための測定出口（１２６）を備える、２つ以上の測定チャンバ（１１６、１１８、１２０）と、
前記試料入口を前記試料保持チャンバに流体接続する前記２つ以上の測定チャンバの各々のための接続チューブ（１２８）と、
少なくとも１つの試料分配チャンネル（１３２）であって、前記少なくとも１つの試料分配チャンネルの各々が、第１の選択される測定チャンバの前記試料出口と第２の選択される測定チャンバの試料入口との間に接続され、前記２つ以上の測定チャンバが前記第１の選択される測定チャンバを含み、前記２つ以上の測定チャンバが前記第２の選択される測定チャンバを含み、前記第２の選択される測定チャンバが前記第１の選択される測定チャンバに隣接する、少なくとも１つの試料分配チャンネル（１３２）と、
前記２つ以上の測定チャンバの各々のためのマイクロ流体構造（８００）であって、前記マイクロ流体構造が前記試料出口に接続され、前記マイクロ流体構造が、前記生物試料を処理して処理済み試料とするように構成される、マイクロ流体構造（８００）と、
前記処理済み試料中の前記被検物質の濃度を決定するための前記処理済み試料の測定を可能にするための、前記２つ以上の測定チャンバの各々のための測定構造（８０４）であって、前記測定構造が前記マイクロ流体構造に流体接続された、測定構造（８０４）と、
を備え、前記方法が、
前記試料保持チャンバを少なくとも部分的に充填するために前記生物試料を前記カートリッジ入口の中に配置するステップと、
前記試料の一部分を前記試料保持チャンバから前記２つ以上の測定チャンバの各々まで輸送するために前記回転軸を中心として前記カートリッジを回転させるステップ（１１００）であって、前記カートリッジの回転により、前記試料の前記一部分の第１の部分が、前記２つ以上の測定チャンバの各々のための前記接続チューブを介して、前記２つ以上の測定チャンバの各々まで同時に輸送され、前記カートリッジの回転により、前記試料の前記一部分の第２の部分が、前記少なくとも１つの試料分配チャンネルを介して前記２つ以上の測定チャンバのうちの少なくとも１つまで連続的に輸送される、ステップ（１１００）と、
前記２つ以上の測定チャンバの各々からの測定された生物試料を前記マイクロ流体構造まで輸送するために前記回転軸を中心とした前記カートリッジの前記回転を制御するステップ（１１０２）であって、前記測定された生物試料が前記所定のボリュームを有する、ステップ（１１０２）と、
前記測定された生物試料を処理して前記処理済み試料とするために前記回転軸を中心とした前記カートリッジの前記回転を制御するステップ（１１０４）と、
前記処理済み試料を前記マイクロ流体構造から前記測定構造まで移送するために前記カートリッジの前記回転を制御するステップ（１１０６）と、
前記２つ以上の測定チャンバの各々の前記測定構造および測定システムを使用して少なくとも２つの被検物質の量を測定するステップ（１１０８）と、
を含む方法。
【請求項２】
前記カートリッジ入口が前記試料保持チャンバより前記回転軸に接近して位置し、前記試料保持チャンバが細長い経路（１１０）に沿って細長であり、前記細長い経路が少なくとも部分的に前記回転軸の周りを囲み、前記試料保持チャンバが前記回転軸から最も離れた縁部（１１２）を有し、前記最も離れた縁部から前記回転軸までの距離が前記細長い経路に沿って増大し、前記２つ以上の測定チャンバの各々のための前記接続チューブが、前記最も離れた縁部のところで前記試料保持チャンバに接続される、請求項１の方法。
【請求項３】
前記流体が、少なくとも１つの固体と、少なくとも１つの流体と、少なくとも１つの脂質とを含む多成分流体である、請求項１または２の方法。
【請求項４】
前記生物試料が全血試料であり、前記２つ以上の測定チャンバが血漿分離チャンバである、請求項１、２または３の方法。
【請求項５】
生物試料中の少なくとも２つの被検物質の量を決定するためのカートリッジ（１００）であって、前記カートリッジが回転軸（１０２）の周りでスピンするように動作可能であり、前記カートリッジが、
前記生物試料を受け取るためのカートリッジ入口（１０４）と、
前記カートリッジ入口に流体接続された試料保持チャンバ（１０６）と、
所定のボリュームの前記生物試料を受け取るための、前記生物試料のための２つ以上の測定チャンバ（１１６、１１８、１２０）であって、前記２つ以上の測定チャンバの各々が試料入口（１２２）を備え、前記２つ以上の測定チャンバの各々が試料出口（１２４）を備え、前記２つ以上の測定チャンバの各々が所定のボリュームを計量分配するための測定出口（１２６）を備える、２つ以上の測定チャンバ（１１６、１１８、１２０）と、
前記試料入口を前記試料保持チャンバに流体接続する前記２つ以上の測定チャンバの各々のための接続チューブ（１２８）と、
少なくとも１つの試料分配チャンネル（１３２）であって、前記少なくとも１つの試料分配チャンバの各々が第１の選択される測定チャンバの前記試料出口と第２の選択される測定チャンバの試料入口との間に接続され、前記２つ以上の測定チャンバが前記第１の選択される測定チャンバを含み、前記２つ以上の測定チャンバが前記第２の選択される測定チャンバを含み、前記第２の選択される測定チャンバが前記第１の選択される測定チャンバに隣接する、少なくとも１つの試料分配チャンネル（１３２）と、
前記２つ以上の測定チャンバの各々のためのマイクロ流体構造（８００）であって、前記マイクロ流体構造が前記試料出口に接続され、前記マイクロ流体構造が試料を処理して処理済み試料とするように構成される、マイクロ流体構造（８００）と、
前記処理済み試料中の前記被検物質の量を決定するための前記処理済み試料の測定を可能にするための、前記２つ以上の測定チャンバの各々のための測定構造（８０４）であって、前記測定構造が前記マイクロ流体構造に流体接続された、測定構造（８０４）と
を備える、カートリッジ（１００）。
【請求項６】
前記２つ以上の測定チャンバが、最初に充填される測定チャンバ（１１６）、および、１つまたは複数の順番に充填される測定チャンバ（１１８、１２０）を備え、前記１つまたは複数の順番に充填される測定チャンバの各々が、前記試料入口を前記試料出口に流体接続する試料バイパスチャンネル（２００）を備える、請求項５のカートリッジ。
【請求項７】
前記少なくとも２つの被検物質の各々が、以下のもの：トロポニンＴ、トロポニンＩ、ＣＫＭＢ、ＮＴｐｒｏＢＮＰ、Ｄ−Ｄｉｍｅｒ、ミオグロビン、ＴＳＨおよびＰＣＴ、のうちの任意の１つを含む、請求項５または６のカートリッジ。
【請求項８】
前記カートリッジがプラスチックディスクおよびカバープレートから形成され、前記試料チャンバの少なくとも一部分が前記カバープレートおよび／または前記プラスチックディスクを通して可視である、請求項５、６または７のいずれか一項のカートリッジ。
【請求項９】
前記試料保持チャンバが、３０μＬから５０００μＬの間のボリュームを有する前記生物試料を受け取るように構成される、請求項５から８までのいずれか一項のカートリッジ。
【請求項１０】
前記カートリッジ入口が前記試料保持チャンバより前記回転軸に接近して位置し、前記試料保持チャンバが細長い経路（１１０）に沿って細長であり、前記細長い経路が少なくとも部分的に前記回転軸の周りを囲み、前記試料保持チャンバが前記回転軸から最も離れた縁部（１１２）を有し、前記最も離れた縁部から前記回転軸までの距離が前記細長い経路に沿って増大し、前記２つ以上の測定チャンバの各々のための前記接続チューブが、前記最も離れた縁部のところで前記試料保持チャンバに接続される、請求項５から９までのいずれか一項のカートリッジ。
【請求項１１】
前記２つ以上の測定チャンバの各々の前記接続チューブが、前記試料入口に隣接する前記少なくとも１つの試料分配チャンネルのうちの１つにさらに接続される、請求項５から１０までのいずれか一項のカートリッジ。
【請求項１２】
前記生物学的流体が、以下のもの：全血、尿、精液、唾液、糞便試料、血漿、血清および間質液、のうちの任意の１つである、請求項５から１１までのいずれか一項のカートリッジ。
【請求項１３】
請求項５から１２までのいずれか一項に記載のカートリッジ（１００）を備える自動分析器（１０００）であって、前記自動分析器が、回転軸（１０２）を中心とした前記カートリッジの回転を制御するためのカートリッジスピナ（１００２）をさらに備え、前記自動分析器が、２つ以上の測定チャンバの各々の測定チャンバの測定構造（８０４）を使用して少なくとも２つの被検物質の量を測定するための測定システム（１０１２）をさらに備える、自動分析器（１０００）。
【請求項１４】
前記自動分析器が、機械実行可能命令（１０３０）を記憶するためのメモリ（１０２２）と、前記自動分析器を制御するためのプロセッサ（１０１８）とをさらに備え、前記機械実行可能命令の実行により、前記プロセッサが、
生物試料の一部分を前記試料保持チャンバから前記２つ以上の測定チャンバの各々まで輸送することを目的として前記回転軸を中心として前記カートリッジを回転させるために前記カートリッジスピナを制御するステップ（１１００）であって、前記カートリッジの回転により、前記生物試料の前記一部分の第１の部分が、前記２つ以上の測定チャンバの各々のための接続チューブを介して、前記２つ以上の測定チャンバの各々まで同時に輸送され、前記カートリッジの回転により、前記生物試料の前記一部分の第２の部分が、少なくとも１つの血液分配チャンネルを介して前記２つ以上の測定チャンバの各々まで連続的に輸送される、ステップ（１１００）と、
測定された生物試料を各々の２つ以上の血漿分離チャンバからマイクロ流体構造まで輸送することを目的として前記回転軸を中心とした前記カートリッジの前記回転を制御するために、前記カートリッジスピナを制御するステップ（１１０２）であって、前記測定された生物試料が所定のボリュームを有する、ステップ（１１０２）と、
前記測定された生物試料を処理して処理済み試料とすることを目的として前記回転軸を中心とした前記カートリッジの前記回転を制御するために、前記カートリッジスピナを制御するステップ（１１０４）と、
前記処理済み試料を各々の前記２つ以上の血漿分離チャンバの前記マイクロ流体構造から前記測定構造まで移送することを目的として前記カートリッジの前記回転を制御するために、前記カートリッジスピナを制御するステップ（１１０６）と、
各々の前記２つ以上の血漿分離チャンバの前記測定構造および測定システムを使用して少なくとも２つの被検物質の量を測定するステップ（１１０８）と
を行う、請求項１３の自動分析器。
【請求項１５】
前記生物試料が全血試料であり、前記２つ以上の測定チャンバが２つ以上の血漿分離チャンバであり、前記機械実行可能命令の実行により、さらに、遠心分離により各々の前記２つ以上の血漿分離チャンバ内で前記血液試料の一部分から血漿を分離することを目的として前記回転軸を中心とした前記カートリッジの前記回転を制御するために、前記プロセッサが前記カートリッジスピナを制御する、請求項１４の自動分析器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生物試料のための分析試験デバイスに関し、より詳細には、生物試料の測定を実施するための回転可能カートリッジの設計構成および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療分析の分野では、湿式分析システムおよび乾式化学分析システムの２つの種類の分析システムが知られている。本質的に「湿式試薬（ｗｅｔ  ｒｅａｇｅｎｔ）」（液体試薬）を使用して動作する湿式分析システムは、例えば、試料および試薬を試薬容器の中に提供すること、試薬容器内で試料および試薬を一体に混合すること、ならびに、所望の分析的結果（分析結果）を提供するための測定変数の特性に関して混合物を測定および分析することなどの、いくつかの必要なステップを介して分析を実施する。このようなステップは、しばしば、関与する要素の多種多様な移動を可能にする、技術的に複雑であり、大型であるライン運転型（ｌｉｎｅ−ｏｐｅｒａｔｅｄ）分析機器を使用して実施される。この種類の分析システムは、通常、大きい医療分析ラボラトリで使用される。
【０００３】
一方、乾式化学分析システムは、通常は試験要素に一体化されて例えば「テストストリップ」として実装される「乾式試薬」を使用して動作する。これらの乾式化学分析システムが使用されるとき、液体試料が試験要素内の試薬を溶解し、試料および溶解した試薬の反応により測定変数が変化し、この変化が試験要素自体の上で測定され得る。中でも、通常、光学的に分析可能な（具体的には、比色定量）分析システムはこの種類に入り、ここでは、測定変数が色変化または他の光学的に測定可能な変数である。電気化学システムも通常はこの種類に入り、ここでは、測定ゾーン内に設けられる電極を使用して、分析のための電気測定変数（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｖａｒｉａｂｌｅ）の特性が、また具体的には所定の電圧の印加時の電流が、試験要素の測定ゾーン内で測定され得る。
【０００４】
乾式化学分析システムの分析機器は通常コンパクトであり、それらの一部は可搬性がありバッテリ式である。これらのシステムは、分散された分析のために、例えば、内勤医のところや、病院の病棟や、患者自身により医療分析パラメータを監視するときのいわゆる「ホームモニタリング」で（具体的には、糖尿病患者による血糖分析、または、ワルファリン患者による凝固状態）、使用される。
【０００５】
湿式分析システムでは、高性能分析機器により、より複雑な多段階反応シーケンス（「試験プロトコル」）を実施することが可能となる。例えば、免疫化学分析はしばしば多段階反応シーケンスを必要とし、ここでは、「結合／遊離の分離」（以下、「ｂ／ｆ分離」）つまり結合相と遊離相との分離が必要となる。１つの試験プロトコルによると、例えば、プローブが、最初に、被検物質のための特異結合試薬を含む多孔質固体マトリックスを通して輸送され得る。次いで、マーカー付与試薬（ｍａｒｋｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔ）が多孔質マトリックスを通して流されて、それにより結合する被検物質を標識してその検出を可能にすることができる。正確な分析を達成するために、洗浄ステップを実施しなければならず、ここでは、結合しないマーカー付与試薬が完全に除去される。多種多様な被検物質を決定するための多くの試験プロトコルが知られており、これらは多種多様に異なるが、多段階反応ステップを含む複雑な取り扱いを必要とするという共通の特徴を有し、具体的には、ｂ／ｆ分離も必要である可能性がある。
【０００６】
テストストリップおよび同様の分析要素は、通常、多段階反応順序を制御するのを可能にしない。テストストリップと同様の試験要素は既知のものであり、これらは、試薬を乾燥形態で供給することに加えて、全血から赤血球を分離することなどの別の機能も可能にする。しかし、通常、これらは個別の反応ステップの時間シーケンスを正確に制御することが可能ではない。湿式化学ラボラトリシステムはこれらの能力を提供するが、大型で高コストであり、また、多くの用途には取り扱いが複雑すぎる。
【０００７】
このような隙間を埋めるために、外部から制御される（つまり、試験要素自体の外部にある要素を使用する）少なくとも１つの液体輸送ステップをその中で実施するように実装される試験要素を使用して動作する分析システムが提案されている（「制御可能な試験要素」）。このような外部からの制御は、圧力差を適用すること（過剰圧力または低圧力）、あるいは、力の作用を変化させること（例えば、試験要素の姿勢変化または加速力により重力の作用方向を変化させること）、に基づいてよい。このような外部から制御は特に、多くの場合は、回転速度の関数として回転する試験要素に作用する遠心力によって実施される。
【０００８】
制御可能な試験要素を有する分析システムが知られており、これらは、通常、寸法的に安定したプラスチック材料を含むハウジングと、ハウジングによって囲まれた試料分析チャンネルとを有し、試料分析チャンネルは、しばしば、一続きの複数のチャンネルセクションと、それらの間に位置する、チャンネルセクションと比較して幅広であるチャンバとを備える。そのチャンネルセクションおよびチャンバを有する試料分析チャンネルの構造は、プラスチック部品の外形を造ることによって画定される。このように外形を造ることは、射出成形技術またはホットスタンピングによって行われ得る。しかし、最近では、リソグラフィ手法によって作られるマイクロ構造が使用されるようになってきている。
【０００９】
制御可能な試験要素を有する分析システムは、大型のラボラトリシステムを使用してのみ実施されることが可能であった試験を小型化することが可能である。加えて、これらは、１つの試料からの同様の被検物質および／または異なる試料からの同一の被検物質の並列処理ための同一の構造を繰り返し適用することにより手順を並列化することを可能にする。さらなる利点は、試験要素が通常は確立した製造手法を使用して製造され得ること、および、試験要素が既知の分析方法を使用してさらに測定および分析され得ることである。このような試験要素の化学的成分および生化学的成分では、既知の方法および製品が採用されてもよい。
【００１０】
これらの利点にも関わらず、改善することがさらに必要とされる。具体的には、制御可能な試験要素を使用して動作する分析システムは依然として過度に大型である。可能な範囲で寸法を最もコンパクトにすることは、多くの意図される用途において高い実用的な重要性を有する。
【００１１】
米国特許第８，１１４，３５１（Ｂ２）号が、被検物質のための体液試料を分析するための分析システムを開示している。この分析システムは、試験要素と、ドーシングステーションおよび測定ステーションを有する分析機器とを提供する。試験要素は、ハウジングと、ハウジングによって囲まれる（少なくとも）１つの試料分析チャンネルとを有する。試験要素は、試験要素を通って延在する回転軸の周りを回転することができる。
【００１２】
米国特許第８，４７０，５８８（Ｂ２）号が、被検物質を検出するための試験要素および方法を開示している。試験要素は、本質的にディスク形状で、平坦であり、ディスク形状の試験要素の平面に対して垂直である好適には中心軸を中心として回転させられ得る。
【００１３】
Ｋｉｍ，Ｔａｅ−Ｈｙｅｏｎｇらの「Ｆｌｏｗ−ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｓｏｒｓ  ｏｎ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  ｐｌａｔｆｏｒｍｓ」、Ｌａｂ  ｏｎ  ａ  Ｃｈｉｐ１３．１８（２０１３）、３７４７〜３７５４ページ、ｄｏｉ：１０．１０３９／ｃ３ｌｃ５０３７４ｇ（以下、「Ｋｉｍら」）が、ビードベースの酵素結合免疫吸着アッセイを介して生物試料から標的抗原を捕捉するためのおよび流動性向上（ｆｌｏｗ−ｅｎｈａｎｃｅｄ）電気化学検出のための特徴を有する、完全に一体化された遠心マイクロ流体デバイスを開示している。これは、「ラボ−オン−ディスク」またはマイクロ流体ＣＤとしても知られる、遠心マイクロ流体ディスクに一体化される。
【００１４】
Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｄｕａｒｔｅ，Ｒｏｄｒｉｇｏらの、「Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ３Ｄ  ｃａｒｂｏｎ−ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｄｉｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ｏｎ  ａ  ＣＤ−ｌｉｋｅ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  ｐｌａｔｆｏｒｍ」、Ｌａｂ  ｏｎ  ａ  Ｃｈｉｐ１０．８（２０１０）、１０３０〜１０４３ページ、ｄｏｉ：１０．１０３９／Ｂ９２５４５６Ｋ（以下「Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｄｕａｒｔｅ」ら）が、コンパクトディスク（ＣＤ）ベースの遠心プラットフォームを備える誘電泳動補助（ＤＥＰ）フィルタ（ｄｉｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｆｉｌｔｅｒ）を開示している。三次元炭素電極がＣ−ＭＥＭＳ技術を使用して製作され、対象の粒子を捕らえるための誘電泳動可能なアクティブフィルタ（ＤＥＰ−ｅｎａｂｌｅｄ  ａｃｔｉｖｅ  ｆｉｌｔｅｒ）を実装するのに使用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第８，１１４，３５１号明細書
【特許文献２】米国特許第８，４７０，５８８号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００９／０１９１６４号明細書
【特許文献４】国際特許出願ＷＯ２０１５／１８５７６３
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｋｉｍ，Ｔａｅ−Ｈｙｅｏｎｇらの「Ｆｌｏｗ−ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｓｏｒｓ  ｏｎ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  ｐｌａｔｆｏｒｍｓ」、Ｌａｂ  ｏｎ  ａ  Ｃｈｉｐ１３．１８（２０１３）、３７４７〜３７５４ページ、ｄｏｉ：１０．１０３９／ｃ３ｌｃ５０３７４ｇ
【非特許文献２】Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｄｕａｒｔｅ，Ｒｏｄｒｉｇｏらの、「Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ３Ｄ  ｃａｒｂｏｎ−ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｄｉｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ｏｎ  ａ  ＣＤ−ｌｉｋｅ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  ｐｌａｔｆｏｒｍ」、Ｌａｂ  ｏｎ  ａ  Ｃｈｉｐ１０．８（２０１０）、１０３０〜１０４３ページ、ｄｏｉ：１０．１０３９／Ｂ９２５４５６Ｋ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、独立請求項の、方法と、カートリッジと、自動分析器とを提供する。従属請求項で実施形態が与えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
生物試料上で試験を実施するための流体構造を備える回転カートリッジの使用が、診療室または医者の研究室などの場所に割り当てられ得るカートリッジ・自動分析器システムを実現することができる。これらは、安価におよび迅速に診断結果を提供するための非常に便利で正確な手法を実現することができる。一つの困難な点は、多くの場合、医者または他の介護者は複数の試験結果を得ることに関心を持つ可能性があることである。これは、複数のカートリッジの中に配置するのに十分な生物試料を有するように、比較的大きいボリュームの生物試料を調達する必要があることを意味することができる。
【００１９】
同一のカートリッジ上で独立した試験を行うために生物試料を複数の部分に分割することは決して容易なことではない。多くの生物試料は複数の成分を有することが大きな問題となる。例えば、全血試料は、血漿、赤血球（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ）および脂質を含む可能性がある。多様な診断試験のために全血試料を複数の部分に分ける行為には、複数の部分内での血漿、赤血球（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ）および脂質の割合を変化させるという影響がある可能性がある。これにより、試験結果に歪みが生じる可能性があるかまたは試験結果が不正確になる可能性がある。
【００２０】
回転カートリッジの経験的試験により、複数の測定チャンバに同時に全血を供給する場合に試験結果が不正確になることが示された。他の試験構造も試みた。一連の測定チャンバを順番に充填する実験も試みた。ディスクが回転させられるとき、最初に全血が第１の測定チャンバに入れられた。測定チャンバを順番にまたは連続的に接続するのに試料分配チャンネルを使用した。これにより測定チャンバを次々と充填していった。これらの試験カートリッジでもやはり、試験結果に歪みが生じるか試験結果が不正確となった。血漿、赤血球（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ）および脂質の相対的な割合が不適切であった。複数の試験は互いに整合しなかった。
【００２１】
本発明の実施形態は、試料の各々で正確な試験が実施され得るように十分に厳密にその元の組成を維持しながら生物試料を複数の部分に分割する手段を提供することができる。
例示のカートリッジは、測定チャンバを生物試料で充填するための２つの別個の経路を提供することによって、これを行う。実施形態は、初期状態において生物試料を保管する保持チャンバを有する。個別の測定チャンバが保持チャンバの周辺または周囲に分布される。保持チャンバとそれぞれの測定チャンバの入口との間に接続される、各々の測定チャンバのための接続チューブが存在する。測定チャンバの各々が、試料入口および試料出口を有する。測定チャンバが一連の試料分配チャンネルによって接続される。試料分配チャンネルが１つの測定チャンバの出口から隣接する測定チャンバの入口まで接続される。試料分配チャンネルにより測定チャンバが連続的にまたは次々と充填される。
【００２２】
接続チューブは、測定チャンバのための並行なつまり同時の充填経路を提供し、分配チャンネルは、測定チャンバのための連続的な充填経路を形成する。カートリッジがその回転軸を中心として回転させられると、生物試料が接続チューブを通過させられ、測定チャンバの各々が充填され始める。測定チャンバが完全に充填され始めると、余剰分が分配チャンネルを通る経路をとって近隣のまたは隣接する測定チャンバに達する。測定チャンバを充填する両方の手段を使用することの効果は、測定チャンバ内の生物試料が、試料保持チャンバ内に元々配置されていた生物試料の組成により厳密に類似することである。
【００２３】
上述の構造は全血を用いて試験したものである。この効果は、精液、流体と混合された糞便試料、または、複数の成分を有する他の流体などの、他の生物試料でも有効である。また、生物試料は汚染されている可能性があるため、複数の成分を有すると通常はみなされない生物試料と共に使用する場合でも有利である。例えば、尿は細胞またはさらにはカルシウム結晶で汚染されている可能性がある。本明細書で説明されるカートリッジを使用することにより、２つ以上の測定チャンバを使用して元の生物試料を複数の二次試料（ｓｕｂ  ｓａｍｐｌｅ）に分割する場合に、より正確で、より均一で、より確実な結果を提供する試験構造を実現することができる。
【００２４】
本明細書で使用されるカートリッジが、生物試料を処理して処理済み生物試料とするための任意の試験要素をさらに取り囲む。カートリッジは、生物試料に対して測定を実施するのを可能にする構造または構成要素を有することができる。カートリッジは、米国特許第８，１１４，３５１（Ｂ２）号および米国特許第８，４７０，５８８（Ｂ２）号で定義され、説明されるような試験要素である。本明細書で使用されるカートリッジは、「ラボ−オン−ディスク」またはマイクロ流体ＣＤとしても知られる遠心マイクロ流体ディスクとも称され得る。
【００２５】
以下でおよび特許請求の範囲内で生物試料および生物製品を参照することが、血液試料および／または血液製剤ならびに／あるいは全血を意味するものとして修正され得ることを理解されたい。
【００２６】
本明細書で使用される生物試料は、有機体から取られた試料から、抽出されるか、コピーされるか、複製されるか、または、再生される化学製品を包含する。
一態様では、本発明は、カートリッジを使用して生物試料中の少なくとも２つの被検物質の量を決定する方法を提供する。生物試料は流体を含む。カートリッジは回転軸の周りでスピンするように動作可能である。
【００２７】
本発明はまた、カートリッジを使用して生物試料中の１つの被検物質の量を少なくとも２回決定する（分析の正確さを上げるために）方法を提供することができる。
カートリッジは、生物試料を受け取るためのカートリッジ入口を備える。カートリッジは、カートリッジ入口に接続される試料保持チャンバをさらに備える。カートリッジは、所定のボリュームの生物試料を受け取るための２つ以上の測定チャンバをさらに備える。２つ以上の測定チャンバの各々が試料入口を備える。２つ以上の測定チャンバの各々が試料出口を備える。２つ以上の測定チャンバの各々が、測定される試料ボリュームのための出口を備える。測定される試料ボリュームは、各々の測定チャンバに入る所定のボリュームの生物試料の一部分である。
【００２８】
カートリッジは、試料入口を試料保持チャンバに流体接続する２つ以上の測定チャンバの各々のための接続チューブをさらに備える。カートリッジは少なくとも１つの試料分配チャンネルをさらに備える。少なくとも１つの試料分配チャンネルの各々が、第１の選択される測定チャンバの試料出口と第２の選択される測定チャンバの試料入口との間に接続される。２つ以上の測定チャンバは、第１の選択される測定チャンバを含む。２つ以上の測定チャンバは、第２の選択される測定チャンバを含む。第２の選択される測定チャンバは、第１の選択される測定チャンバに隣接する。
【００２９】
接続チューブは、個別の測定チャンバを試料保持チャンバに直接接続する。試料分配チャンネルは測定チャンバを直列に接続するように構成される。これにより、生物試料が２つ以上の測定チャンバの各々の中に流れるための２つの別個のルートが提供される。
【００３０】
カートリッジは、２つ以上の測定チャンバの各々のためのマイクロ流体構造をさらに備える。マイクロ流体構造は試料出口に接続される。マイクロ流体構造は、測定される試料ボリュームを処理して処理済み試料とするように構成される。カートリッジは、処理済み試料中の被検物質の濃度を決定するための処理済み試料の測定を可能にするための、２つ以上の測定チャンバの各々のための測定構造をさらに備える。被検物質の濃度は生物試料中の被検物質の濃度と直接関係がある。測定構造はマイクロ流体構造に流体接続される。
【００３１】
測定構造は、異なる実施例において多様な形態をとることができる。例えば、一実施例では、測定構造は、処理済み試料中のマーカーに付着する抗体を有するクロマトグラフィー膜であってよい。この場合、被検物質の量の測定を実施するのに蛍光マーカーが使用され得る。他の実施例では、処理済み試料が光学的に透明な容器または領域まで輸送され得、次いで光学的な透明な容器または領域が分光学的な測定を受けることができる。
【００３２】
この方法は、試料保持チャンバを少なくとも部分的に充填するために生物試料をカートリッジ入口の中に配置することを含む。この方法は、試料の一部分を試料保持チャンバから２つ以上の測定チャンバの各々まで輸送するために回転軸を中心としてカートリッジを回転させることをさらに含む。カートリッジの回転により、この一部分の試料の第１の部分が、２つ以上の測定チャンバの各々のための接続チューブを介して、２つ以上の測定チャンバの各々まで同時に輸送される。カートリッジの回転により、さらに、この一部分の試料の第２の部分が、少なくとも１つの試料分配チャンネルを介して、２つ以上の測定チャンバの各々まで連続的に輸送される。２つの異なるルートを介して２つ以上の測定チャンバまで流体を同時に移送することは有利となり得る。その理由は、所定のボリュームの生物試料の組成が、２つのルートのうちの１つのルートのみを使用する場合の生物試料により近い組成または構成を有することができるためである。例えば、全血などの多成分生物試料は、本質的に、全血細胞（ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ）などの固体、血漿、およびさらには脂質を含む。２つの以上の測定チャンバを充填する複数の手法を使用することで、より良好な結果を提供することができる。この方法は、２つ以上の測定チャンバの各々からの測定された試料をマイクロ流体構造まで輸送するために回転軸を中心としたカートリッジの回転を制御することをさらに含む。この方法は、試料を処理して処理済み試料とするために回転軸を中心としたカートッジの回転を制御することをさらに含む。この方法は、処理済み試料を２つ以上の測定チャンバの各々のマイクロ流体構造から測定構造まで移送するためにカートリッジの回転を制御することをさらに含む。この方法は、２つ以上の測定チャンバの各々の測定構造および測定システムを使用して少なくとも２つの被検物質の量を測定することをさらに含む。測定には、限定しないが、光度透過率の測定、光の散乱の測定、化学発光、蛍光発光、ならびに、電気化学・電気化学発光（ＥＣＬ：ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｓｅ）測定、が含まれてよい。
【００３３】
この実施形態は、２つ以上の測定チャンバに対して生物試料のための複数のルートを提供することで少なくとも２つの被検物質の量のより正確な測定を可能にすることができるため、有利となり得る。
【００３４】
別の実施形態では、カートリッジ入口が、試料保持チャンバより回転軸に接近して位置する。試料保持チャンバは、細長い経路に沿って細長である。細長い経路は少なくとも部分的に回転軸の周りを囲む。試料保持チャンバは、回転軸から最も離れた縁部を有する。最も離れた縁部から回転軸までの距離は、細長い経路に沿って増大する。２つ以上の測定チャンバの各々のための接続チューブが、最も離れた縁部のところで試料保持チャンバに接続される。この実施形態は、試料保持チャンバの構造が各々の接続チューブを通して２つ以上の測定チャンバの中に個別に血液を入れることができるため、有利となり得る。
【００３５】
別の実施形態では、生物試料は多成分流体である。本明細書で使用される多成分流体は、以下のもの：固体または沈殿物（ｓｅｄｉｍｅｎｔ）、第２の流体、生物細胞、コロイド懸濁液、油、脂質、血清、およびそれらの組み合わせ、のうちの任意の１つと混合される流体を包含する。
【００３６】
別の態様では、本発明は、生物試料中の少なくとも２つの被検物質の量を決定するためのカートリッジを提供する。カートリッジは回転軸の周りでスピンするように動作可能である。カートリッジは、生物試料を受け取るためのカートリッジ入口を備える。カートリッジは、カートリッジ入口に接続される試料保持チャンバをさらに備える。カートリッジは、所定のボリュームの生物試料を受け取るための、生物試料のための２つ以上の測定チャンバをさらに備える。２つ以上の測定チャンバの各々が試料入口を備える。２つ以上の測定チャンバの各々が測定出口を備える。カートリッジは、試料入口を試料保持チャンバに流体接続する、各々の２つ以上の測定チャンバのための接続チューブをさらに備える。カートリッジは少なくとも１つの試料分配チャンバをさらに備える。
【００３７】
少なくとも１つの試料分配チャンバの各々が、試料入口を備える第１の選択される測定チャンバの試料出口に接続され、さらには、第２の選択される測定チャンバに接続される。２つ以上の測定チャンバは、第１の選択される測定チャンバを含む。２つ以上の測定チャンバは、第２の選択される測定チャンバを含む。第２の選択される測定チャンバは、第１の選択される測定チャンバに隣接する。カートリッジは、２つ以上の測定チャンバの各々のためのマイクロ流体構造をさらに備える。マイクロ流体構造は試料出口に接続される。マイクロ流体構造は、生物試料を処理して処理済み試料とするように構成される。カートリッジは、試料中の被検物質の量を決定するための処理済み試料の測定を可能にするための、２つ以上の測定チャンバの各々のための測定構造をさらに備える。測定構造はマイクロ流体構造に流体接続される。
【００３８】
別の実施形態では、２つ以上の測定チャンバが、最初に充填される測定チャンバ、および、１つまたは複数の順番に充填される測定チャンバを含む。最初に充填される測定チャンバという用語は、測定チャンバのうちの１つの測定チャンバを意味するのに使用される表記である。１つまたは複数の順番に充填される測定チャンバの各々が、試料入口を試料出口に流体接続する試料バイパスチャンネルを備える。試料バイパスチャンネルを使用することは、試料保持チャンバの過充填時にカートリッジが生物試料を２つ以上の測定チャンバの各々に分配するのを可能にするため、有利となり得る。
【００３９】
別の実施形態では、２つの被検物質の各々が、以下のもの：トロポニンＴ、トロポニンＩ、ＣＫＭＢ、ＮＴｐｒｏＢＮＰ、Ｄ−Ｄｉｍｅｒ、ミオグロビン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ：Ｔｈｙｒｏｉｄ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）およびプロカルシトニン（ＰＣＴ：Ｐｒｏｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、のうちの任意の１つを含む。
【００４０】
別の実施形態では、カートリッジがプラスチックディスクおよびカバープレートから形成される。試料チャンバの少なくとも一部分が、カバープレートおよび／またはプラスチックディスクを通して可視である。試料チャンバのこの一部分を可視にすることは、カートリッジのオペレータが試料チャンバが適切に充填されたときにそれを確認するのを補助するのに有用となり得る。
【００４１】
別の実施形態では、試料保持チャンバが、３０μｌから５００μｌの間のボリュームを有する試料を受け取るように構成される。このように広範囲であることは、生物試料をカートリッジ入口の中に配置する前にカートリッジの使用者が生物試料を正確に測定する必要がないため、有利となり得る。
【００４２】
別の実施形態では、測定構造の各々がクロマトグラフィー膜である。
別の実施形態では、測定構造が廃棄物フリースまたは吸収ゾーンを備える。
クロマトグラフィー膜は毛管現象有効ゾーン（ｃａｐｉｌｌａｒｙ−ａｃｔｉｖｅ  ｚｏｎｅ）と称されてよい。一実施形態では、毛管現象有効ゾーンが多孔質の吸収性マトリックスを備える。本発明による試験要素の一実施形態では、軸に近い毛管現象有効ゾーンの第２の端部が別の吸収性材料または吸収構造に隣接し、その結果、別の吸収性材料または吸収構造が毛管現象有効ゾーンから液体を取ることができるようになる。この目的のために、通常、毛管現象有効ゾーンと別の吸収性材料はわずかに重なり合う。別の材料または別の吸収構造は、一方で、毛管現象有効ゾーンの、また具体的には多孔質の吸収性マトリックスの吸引作用を補助するように機能し、他方で、毛管現象有効ゾーンを既に通過した液体のための保持ゾーンとして機能する。これに関連して、この別の材料は、マトリックスと同じ材料で構成されてもまたはマトリックスとは異なる材料で構成されてもよい。例えば、マトリックスが膜であってよく、別の吸収性材料がフリースまたは紙であってよい。もちろん、他の組み合わせも同様に可能である。
【００４３】
流体構造は、被検物質結合パートナー（通常、被検物質が抗原またはハプテンである場合には、被検物質と結合することができる抗体または免疫学的に活性な抗体フラグメント、あるいは、被検物質が抗体である場合には、抗原またはハプテン）の複合体を含む試薬ゾーンと、視覚的手段、光学的手段または電気化学的手段により直接または間接的に検出され得るラベルと、を含むことができ、ここでは、複合体が液体試料によって溶解され得る。適切なラベルは、例えば、酵素、蛍光ラベル、化学発光ラベル、金属ラベルまたは炭素ラベルなどの電気化学的に活性なグループまたはいわゆるダイレクトラベル、あるいは、有色格子（ｃｏｌｏｒｅｄ  ｌａｔｔｉｃｅ）である。このゾーンは複合体ゾーンと称されることもある。
【００４４】
複合体ゾーンは試料適用ゾーンとしても機能してよく、または、別個の試料適用ゾーンが試験要素上に位置してもよい。複合体ゾーンは、上述の被検物質結合パートナーの複合体およびラベルに加えて、第２の被検物質結合パートナー（同様に、通常は、被検物質と結合することができる抗体または免疫学的に活性な抗体フラグメント）の追加の複合体と、それ自体が結合対中のパートナーである標識物質と、をさらに含むことができる。標識物質は、例えば、ビオチン、ストレプトアビジンまたはジゴキシゲニンであってよく、検出ゾーンおよび／または制御ゾーン内にある、標識をつけられた複合体、被検物質、標識された複合体から構成されるサンドイッチ合成物を固定化するのに使用され得る。
【００４５】
クロマトグラフィー膜は、被検物質のための、または、被検物質を含む合成物のための永久的に固定化された結合パートナー（つまり、液体試料によって引き離され得ない）を含む検出ゾーンをさらに備えることができる。固定化された結合パートナーは、同様に、通常、被検物質と結合することができる抗体または免疫学的に活性な抗体フラグメントであるか、あるいは、抗原または（ポリ）ハプテンである。例えば被検物質結合パートナーと一緒にビオチンまたはジゴキシゲニンを含むような、上で言及した標識された複合体のうちの１つが使用される場合、固定化された結合パートナーは、ストレプトアビジンまたはポリストレプトアビジン、および、抗ジゴキシゲニン抗体であってもよい。
【００４６】
最後に、被検物質結合パートナーの複合体のための永久的に固定化された結合パートナーと、標識をつけられた複合体からの被検物質結合パートナーに結合することができる、被検物質の類似体として機能する例えば固定化されたポリハプテンの形態のラベルと、を含む制御ゾーンがクロマトグラフィー膜内にまたはその上にさらに存在してよい。制御ゾーンは、被検物質のためのまたは被検物質を含む合成物のための１つまたは複数の永久的に固定化された結合パートナーをさらに含むことができる。この後者の結合パートナーは、検出ゾーンの固定化された結合パートナーに関連して上述したものと同じ化合物から選択され得る。検出ゾーン内と制御ゾーン内のこれらの固定化された結合パートナーは通常は同じである。しかし、これらは、ビオチンで標識された複合体のための結合パートナー（したがって、例えば、ポリストレプトアビジン）が検出ゾーン内で固定化され、ポリハプテンに加えて抗アナライト抗体が制御ゾーン内で固定化される場合には、異なっていてもよい。後者の事例では、制御ゾーン内で追加的に固定化される抗アナライト抗体が（別の）独立したエピトープに対して向けられ、したがって、複合体の抗体（ビオチンで標識された複合体および標識をつけられた複合体）によって識別されないものとなる。
【００４７】
別の実施形態では、吸収構造が廃棄物フリースである。
別の実施形態では、クロマトグラフィー膜が、固定化された試薬を含む１つまたは複数のゾーンを含むことができる。
【００４８】
特異結合試薬、例えば、抗原、抗体、（ポリ）ハプテン、ストレプトアビジン、ビオチン、ポリストレプトアビジン、リガンド、受容体、核酸ストランド（捕捉プローブ）などの特異結合パートナーは、通常、毛管現象有効ゾーン内で、また具体的には多孔質の吸収性マトリックス内で固定化される。これらは、被検物質を特異的に捕捉するために、あるいは、被検物質から抽出されるかまたは毛管現象有効ゾーンを通って流れる試料からの被検物質に関連する種（ｓｐｅｃｉｅｓ）を特異的に捕捉するために使用される。これらの結合パートナーは、毛管現象有効ゾーンの材料内でまたはそれらの上で、線、ポイント、パターンの形態で固定化された状態で存在してよく、あるいはこれらは、例えばいわゆるビードにより毛管現象有効ゾーンに間接的に結合されてもよい。したがって、例えば、免疫学的検定の場合、被検物質に対しての１つの抗体が、毛管現象有効ゾーンの表面上に、または、多孔質の吸収性マトリックス内に、固定化された状態で存在してよく、この１つの抗体が試料から被検物質（この事例では、抗原またはハプテン）を捕捉して、さらにそれを例えば吸収性マトリックスなどの毛管現象有効ゾーン内で固定化する。この事例では、被検物質は、例えば標識をつけられた結合可能なパートナーに追加的に接触させられるなどの別の反応により、視覚的に、光学的にまたは蛍光光学的に検出され得る例えばラベルにより、検出可能とされ得る。
【００４９】
別の実施形態では、流体構造が、検出可能なラベルを有する被検物質の第１の特異結合パートナーと、捕捉ラベルを有する第２の特異結合パートナーとを含む。これらの両方が被検物質と共に結合する合成物を形成する。これは、第１の特異結合パートナー、第２の特異結合パートナー、および、被検物質から構成され得る。これが、第２の特異結合パートナーの捕捉ラベルに対して特異的である固定化された結合パートナー内に測定構造を追加的に提供し得る。
【００５０】
別の実施形態では、検出が蛍光ベースである。
別の実施形態では、ラベルが粒子ベースの蛍光ラベルである。
別の実施形態では、クロマトグラフィー膜が光学的較正ゾーンを含む。光学的較正ゾーンは、例えば、所定の量の固定化されたラベルを含む測定構造上の領域であってよく、この領域が、機器の光学素子が適切に機能しているかどうかを検査し、適切に機能していない場合にそれを適切に較正するための手段を提供する。他の実施形態では、光学的較正ゾーンが試験要素上の異なるロケーションに位置する。
【００５１】
別の実施形態では、測定構造が試薬・流れ制御ゾーンを含む。これは、試薬およびイムノクロマトグラフィーに関してカートリッジが適切に機能しているかどうかを検査する手段を提供することができる。例えば、試薬／流量・制御ゾーンと、光学測定を行うときの放射線源または励起源の強さを修正するための機器制御ゾーンとしての光学的較正ゾーンと、の２つの異なる制御ゾーンが存在してよい。
【００５２】
別の実施形態では、カートリッジがディスク形状であるかまたは少なくとも部分的にディスク形状である。
別の実施形態では、カートリッジが、回転軸の周りに形成される円の中に嵌合される外側縁部を有することができる。
【００５３】
別の実施形態では、カートリッジが外側縁部を有する。外側縁部は回転軸を中心として回転対称である部分を有することができる。
別の実施形態では、２つ以上の測定チャンバが、以下のもの：３つの測定チャンバ、４つの測定チャンバ、および、５つの測定チャンバ、のうちの任意の１つである。
【００５４】
別の実施形態では、２つ以上の測定チャンバが、最後に充填される測定チャンバを含む。最後に充填される測定チャンバという用語は特定の測定チャンバの表記である。カートリッジは、測定チャンバの試料出口に接続された廃棄物リザーバをさらに備える。２つ以上の測定チャンバが順番に充填されるとき、最後に充填される測定チャンバは、試料分配チャンネルの連鎖上の最も遠い側にある測定チャンバである。
【００５５】
別の実施形態では、カートリッジ入口が、試料保持チャンバより回転軸に接近して位置する。試料保持チャンバは細長い経路に沿って細長である。細長い経路は少なくとも部分的に回転軸の周りを囲む。試料保持チャンバは回転軸から最も離れた縁部を有する。最も離れた縁部から回転軸のまでの距離は、細長い経路に沿って増大する。２つ以上の測定チャンバの各々のための接続チューブが、最も離れた縁部のところで試料保持チャンバに接続される。
【００５６】
別の実施形態では、２つ以上の測定チャンバの各々の接続チューブが、試料入口に隣接する少なくとも１つの試料分配チャンネルのうちの１つにさらに接続される。これは、生物試料が測定チャンバに入るための共通の場所を提供するため、有利となり得る。
【００５７】
別の実施形態では、２つ以上の測定チャンバの各々の接続チューブが毛細管ストップを備える。毛細管ストップを使用することは、回転軸を中心としたカートリッジの回転が開始されるまで試料保持チャンバ内の流体が２つ以上の測定チャンバの中へ流れたり移動したりすることがないため、有利となり得る。これは、２つ以上の測定チャンバの中への生物試料の流れを制御するのに有利となり得る。
【００５８】
別の実施形態では、生物学的流体が、以下のもの：全血、尿、精液、唾液、流体と混合された糞便試料、血漿、血清および間質液、のうちの任意の１つである。
別の実施形態では、測定構造が２つ以上の電極および／または光学測定構造を備える。測定システムは電気測定を行うためのシステムを備える。測定システムは光学測定を行うためのシステムを備える。
【００５９】
いくつかの実施形態では、光学測定構造が透明な構造または光学的に透明な構造であってよい。測定システムは光学測定システムを備える。
いくつかの実施例では、光学的に透明であることが、近赤外線または近紫外線を含んでよい。他の実施例では、光学的に透明であることが、近赤外線または近紫外線を除外してもよい。
【００６０】
いくつかの実施例が、透明構造を備える測定構造と、さらにより複雑な試験のための電極と、の両方を有することができる。例えば、測定構造は電気化学発光測定を行うための構造であってよく、ここでは、電極が試料中で光学的励起を引き起こす。
【００６１】
他の実施例では、測定構造が、処理済み生物試料の電気測定またはＥＣＬ測定を行うための２つ以上の電極を備える。例えば、Ｍａｒｔｉｎｅｚ−ＤｕａｒｔｅらまたはＫｉｍらの測定構造がカートリッジに組み込まれ得る。
【００６２】
また、複数の実施例が電極のみを有することができる。例えば、電気化学検出構造では、電極が、酵素反応の結果として生じる電流を測定するために使用され得る。
別の態様では、自動分析器が、回転軸を中心としたカートリッジの回転を制御するためのカートリッジスピナ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ｓｐｉｎｎｅｒ）をさらに備える。自動分析器は、２つ以上の測定チャンバの各々の測定構造を使用して少なくも２つの被検物質の量を測定するための測定システムをさらに備える。
【００６３】
自動分析器は、機械実行可能命令を記憶するためのメモリと、自動分析器を制御するためのプロセッサとをさらに備える。機械実行可能命令の実行により、さらに、生物試料の一部分を試料保持チャンバから２つ以上の測定チャンバの各々まで輸送することを目的として回転軸を中心としてカートリッジを回転させるために、プロセッサがカートリッジスピナを制御する。カートリッジの回転により、この一部分の生物試料の第１の部分が、２つ以上の測定チャンバの各々のための接続チューブを介して、２つ以上の測定チャンバの各々まで同時に輸送される。カートリッジの回転により、この一部分の生物試料の第２の部分が、少なくとも１つの血液分配チャンネルを介して２つの以上の測定チャンバの各々まで連続的に輸送される。
【００６４】
機械実行可能命令の実行により、さらに、測定された試料を２つ以上の測定チャンバの各々からマイクロ流体構造まで輸送することを目的として回転軸を中心としたカートリッジの回転を制御するために、プロセッサがカートリッジスピナを制御する。機械実行可能命令の実行により、さらに、測定された試料を処理して処理済み試料とすることを目的として回転軸を中心としたカートリッジの回転を制御するために、プロセッサがカートリッジスピナを制御する。機械実行可能命令の実行により、さらに、処理済み試料を２つ以上の測定チャンバの各々のマイクロ流体構造から測定構造まで移送することを目的としてカートリッジの回転を制御するために、プロセッサがカートリッジスピナを制御する。機械実行可能命令の実行により、さらに、プロセッサが、２つ以上の測定チャンバの各々の測定構造および測定システムを使用して少なくとも２つの被検物質の量を測定する。
【００６５】
別の実施形態では、生物試料が全血試料である。２つ以上の測定チャンバは２つの以上の血漿分離チャンバである。血漿分離チャンバは血液分離チャンバと称されてもよい。米国特許出願公開第２００９／０１９１６４３（Ａ１）号が、全血試料の血球分画（主に赤血球（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ））から血清または血漿を分離することができる回転ディスク内にあるマイクロ流体構造を説明している。
【００６６】
機械実行可能命令の実行により、さらに、遠心分離により２つ以上の血漿分離チャンバ内の各々で全血試料のこの一部分から血漿を分離することを目的として回転軸を中心としたカートリッジの回転を制御するために、プロセッサがカートリッジスピナを制御する。
【００６７】
組み合わせられる実施形態が相互に排他的ではない限りにおいて、本発明の上で言及した実施形態のうちの１つまたは複数の実施形態が組み合わされ得ることを理解されたい。
以下で、単に例として図面を参照して本発明の実施形態をより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】カートリッジの実施例を示す図である。
【図２】カートリッジの別の実施例を示す図である。
【図３】図２のカートリッジを示す別の図である。
【図４】図２のカートリッジを示す別の図である。
【図５】図２のカートリッジを示す別の図である。
【図６】図２のカートリッジを示す別の図である。
【図７】図２のカートリッジを示す別の図である。
【図８】カートリッジの別の実施例を示す図である。
【図９】図８のカートリッジを示す別の図である。
【図１０】自動分析器の実施例を示す図である。
【図１１】図１０の自動分析器を使用する方法を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
これらの図中で同じ参照符号を付された要素は、等価の要素であるかまたは同じ機能を果たすものである。上で考察した要素は、その機能が等価である場合には、後の図では必ずしも考察されない。
【００７０】
図１はカートリッジの実施例を示す。カートリッジ１００が回転軸１０２を有する。カートリッジはカートリッジ入口１０４をさらに備える。この実施例では、カートリッジ入口１０４は、回転軸１０２がある場所に位置する。しかし、カートリッジ入口１０４は回転軸１０２からずれていてもよい。カートリッジ入口１０４は試料保持チャンバ１０６に接続される。この実施例では、試料保持チャンバ１０６は細長い経路１１０に沿う。細長い経路は回転軸１０２の周りを部分的に巻いている。試料保持チャンバ１０６は、回転軸１０２から最も離れた縁部である、最も離れた縁部１１２を有する。
【００７１】
図１の試料保持チャンバ１０６は、試料保持チャンバ１０６の中に配置された生物試料１０８を含んでいるのを見て取ることができる。カートリッジ１００の種々の構造内でいくつかの事象１１４を見て取ることができる。カートリッジ１００は、第１の測定チャンバ１１６と、第２の測定チャンバ１１８と、最後の測定チャンバ１２０とをさらに備える。各測定チャンバ１１６、１１８、１２０は、試料入口１２２、試料出口１２４、および、測定出口１２６を有する。測定チャンバ１１６、１１８、１２０の各々のための接続チューブ１２８が存在し、これは、試料入口１２２を試料保持チャンバ１０６の最も離れた縁部１１２に直接接続する。流体が試料保持チャンバ１０６から試料入口１２２まで直接に移動することができる。
【００７２】
図１では、２つの試料分配チャンネル１３２がさらに示される。試料分配チャンネル１３２は、測定チャンバ１１６、１１８、１２０を順番に充填するためにも使用される。試料分配チャンネル１３２のうちの１つが、第１の測定チャンバ１１６の試料出口１２４を第２の測定チャンバ１１８の試料入口１２２に接続する。第２の測定チャンバ１１８の試料出口１２４に接続され、さらに最後の測定チャンバ１２０の試料入口１２２に接続される第２の試料分配チャンネル１３２が存在する。接続チューブ１２８と試料分配チャンネル１３２の組み合わせにより、測定チャンバ１１６、１１８、１２０が連続的な形および並行する形の両方で充填されることになる。この充填方法は、生物試料が複数の成分を含む場合に特に有利となり得る。
【００７３】
例えば、生物試料１０８が赤血球などの固体を含む場合、それがスピンするときに、赤血球を第１の測定チャンバ１１６内に集めることができる。やはり例として使用される全血は脂質などの脂肪成分をさらに含む。単一の試料を使用して複数のタスクを実施する場合、元の生物試料が、生物試料１０８の組成に可能な限り近い組成を測定チャンバ１１６、１１８、１２０内に有することが有利である。並行する形で充填するための接続チューブ１２８および連続的な形で充填するための試料分配チャンネル１３２の両方を使用することで、連続的な充填のみまたは並列的な充填のみを使用して測定チャンバ１１６、１１８、１２０の充填を実施する場合よりも生物試料１０８の組成により厳密に一致する試料が測定チャンバ１１６、１１８、１２０内に提供されることが、実験により示されている。並列的な充填のみを使用する場合は、複数の試料の組成が問題となるのではなく、各々の試料を均一なボリュームで分配することが困難であることが問題となる。並列的な充填のみでは、各測定構造を確実に完全に充填することが困難である。
【００７４】
測定チャンバ１１６、１１８、１２０の各々が、流体要素に接続される測定出口１２６を備える。図１に描かれる流体要素１３４は試験ディスク上でマイクロ流体構造および測定構造をシミュレートするのに使用した試験要素であった。流体構造１３４は、測定された生物試料を収集するのに使用され得る。流体要素１３４は、測定された試料を処理して処理済み試料とするためのマイクロ流体構造、およびさらには測定構造などの、別の構造に容易に置き換えられ得る。このような構造がいくつかの後の図に示される。
【００７５】
カートリッジ１００は、最後の測定チャンバ１２０の試料出口１２４に接続される廃棄物リザーバ１３６を任意選択で含むものとして示されている。
図２〜７は３つの測定チャンバへの生物試料の分配を示す。図２〜７に示されるカートリッジ１００は、試料入口１２２を第２の測定チャンバ１１８および最後の測定チャンバ１２０の試料出口１２４に接続する試料バイパスチャンネル２００が追加されていることを除いて、図１のカートリッジ１００と同じである。実験では、試料バイパスチャンネル２００を追加することが、試料保持チャンバ１０６の過充填の場合に、充填された測定チャンバ１１６、１１８、１２０に生物試料１０８を分配するときに生物試料１０８の組成を保存するのに有効であることが示された。
【００７６】
図２では、生物試料１０８がカートリッジ入口１０４を介して試料保持チャンバ１０６の中に配置されている。図２では、カートリッジ１００は回転軸１０２を中心としてまだ回転させられていない。
【００７７】
図３は、回転軸１０２を中心としてカートリッジ１００が回転し始めた直後のカートリッジ１００を示す。遠心力が、最も離れた縁部１１２に沿って生物試料１０８を押し込む。３つの測定チャンバ１１６、１１８、１２０が接続チューブ１２８を介して充填され始める。
【００７８】
図４は、図３に示されるよりもより長い時間回転させられた後のカートリッジ１００を示す。試料保持チャンバ１０６内の生物試料１０８の量が激減している。最後の測定チャンバ１２０が接続チューブ１２８により生物試料１０８で充填されなくなるところまで、生物試料１０８の量が減少している。しかし、第１の測定チャンバ１１６および第２の測定チャンバ１１８は依然として充填されている。
【００７９】
図５は、図４に示されるよりもより長い時間回転した後のディスク１０８を示す。図５では、生物試料１０８が試料保持チャンバ１０６からほぼ完全になくなっている。第２の測定チャンバ１１８および最後の測定チャンバ１２０は、もはや接続チューブ１２８によって充填されていない。しかし、この時点では、第１の測定チャンバ１１６が完全に充填されている。このときには、生物試料１０８が試料出口１２４から出て第１の試料分配チャンネル１３２を通って第２の測定チャンバ１１８の試料入口１２２まで流れている。
【００８０】
図６は、図５に示されるよりもより長い時間回転した後のカートリッジ１００を示す。図６では、３つのすべての測定チャンバ１１６、１１８、１２０が充填される時点のカートリッジ１００が示される。一部の生物試料１０８が試料分配チャンネル１３２を通って移動しているものとして示され得る。第２の測定チャンバ１１８が充填された後、生物試料が第２の測定チャンバ１１８の試料出口１２４から最後の測定チャンバ１２０の試料入口１２２まで流れ始める。
【００８１】
図７は、図６に示されるよりもより長い時間回転させられた後のカートリッジ１００を示す。余剰分の生物試料１０８が廃棄物リザーバ１３６に輸送されるまで、カートリッジが継続して回転する。
【００８２】
図８は、図２〜７に示されるものと同様のカートリッジ１００の正面図を示し、図９は背面図を示す。この実施例では、第１の測定チャンバ１１６、第２の測定チャンバ１１８および最後の測定チャンバ１２０が、全血から血漿を分離するためのチャンバである。この実施例では、２つの試薬チャンバを備えるマイクロ流体構造が存在する。２つの試薬チャンバは、測定出口１２６を通って外に出る血漿を有する１つまたは複数の試薬を組み合わせるのに使用され得る。マイクロ流体構造８００が測定構造８０４に接続される。測定構造が、廃棄物フリース８０８に接触するクロマトグラフィー膜８０６を備える。図９に描かれるカートリッジの背面側が、分光学的機器によりクロマトグラフィー膜８０６上で測定を行うのを可能にする検出窓８１０を示す。さらに、カートリッジの背面側が、洗浄緩衝剤で充填されたいくつかのブリスタまたはリザーバ８１２を示す。図８に示されるカートリッジの前面が、クロマトグラフィー膜８０６を洗浄するまたはきれいにするために洗浄緩衝剤を複数回にわたって計量分配するためのいくつかのアリコート構造８１４を示す。アリコート構造８１４は、その機能が、国際特許出願ＷＯ２０１５／１８５７６３で説明される流体の複数のアリコートを計量分配するための構造に類似する。
【００８３】
図１０は自動分析器１０００の実施例を示す。自動分析器１０００は、カートリッジ１００を受け取るように適合される。回転軸１０２を中心としてカートリッジ１００を回転させるように動作可能であるカートリッジスピナ１００２が存在する。カートリッジスピナ１００２は、カートリッジの一部分１００８に取り付けられるグリッパ１００６に取り付けられたモータ１００４を有する。カートリッジ１００は、測定構造または透明構造１０１０をさらに有するものとして示される。カートリッジ３００は、測定構造１０１０を測定システム１０１２の前方に移動させるように、回転させられ得、測定システム１０１２が例えば処理済み生物試料に対して光学測定を実施することができる。
【００８４】
カートリッジスピナ１００２および測定システム１０１２は、すべて、制御装置１０１４のハードウェアインターフェース１０１６に接続されるものと示される。制御装置１０１４が、ハートウェアインターフェース１０１６と、電子記憶装置１０２０と、電子メモリ１０２２と、ネットワークインターフェース１０２４と通信状態にあるプロセッサ１０１８を含む。電子メモリ１０３０は、プロセッサ１０１８により自動分析器１０００の動作および機能を制御するのを可能にする機械実行可能命令を有する。電子記憶装置１０２０は、プロセッサ１０１８により命令１０３０が実行されたときに得られた測定結果１０３２を含むものとして示される。ネットワークインターフェース１０２４は、プロセッサ１０１８によりネットワークインターフェース１０２６を介してラボラトリ情報システム１０２８に測定結果１０３２を送信するのを可能にする。
【００８５】
図１１は、図１０の自動分析器１０００を動作させる方法を示すフローチャートを示す。最初に、ステップ１１００で、生物試料の一部分を試料保持チャンバから２つ以上の測定チャンバの各々まで輸送することを目的として回転軸を中心としてカートリッジ１００を回転させるように、カートリッジスピナ１００２が制御される。カートリッジの回転により、この一部分の生物試料の第１の部分が、２つ以上の測定チャンバの各々のための接続チューブを介して、２つ以上の測定チャンバの各々まで同時に輸送される。カートリッジの回転により、この一部分の生物試料の第２の部分が、少なくとも１つの血液分配チャンネルを介して、２つ以上の測定チャンバの各々まで連続的に輸送される。次いで、ステップ１１０２で、測定された試料を２つの以上の測定チャンバの各々からマイクロ流体構造まで輸送することを目的として回転軸を中心としたカートリッジ１００の回転を制御するように、カートリッジスピナ１００２がさらに制御される。次いで、ステップ１１０４で、測定された試料を処理して処理済み試料とすることを目的として回転軸を中心としてカートリッジを回転させるように、カートリッジスピナ１００２が制御される。次いで、ステップ１１０６で、処理済み試料を２つ以上の測定チャンバの各々のマイクロ流体構造からその測定構造８０４まで移送することを目的としてカートリッジを回転させるように、カートリッジスピナ１００２が制御される。最後に、ステップ１１０８で、２つ以上の測定チャンバの各々の測定構造８０４を使用して少なくとも２つの被検物質の量を測定するように、測定システム１０１２が制御される。
【符号の説明】
【００８６】
１００  カートリッジ
１０２  回転軸
１０４  カートリッジ入口
１０６  試料保持チャンバ
１０８  生物試料
１１０  細長い経路
１１２  最も離れた縁部
１１４  通気孔
１１６  第１の測定チャンバ
１１８  第２の測定チャンバ
１２０  最後の測定チャンバ
１２２  試料入口
１２４  試料出口
１２６  測定出口
１２８  接続チューブ
１３０  毛細管ストップ
１３２  試料分配チャンネル
１３４  流体要素
１３６  廃棄物リザーバ
２００  試料バイパスチャンネル
８００  マイクロ流体構造
８０２  試薬チャンバ
８０４  測定構造
８０６  クロマトグラフィー膜
８０８  廃棄物フリース
８１０  検出窓
８１２  ブリスタ
８１４  アリコート構造
１０００  自動分析器
１００２  カートリッジスピナ
１００４  モータ
１００６  グリッパ
１００８  カートリッジの一部分
１０１０  測定構造
１０１２  測定システム
１０１４  制御装置
１０１６  ハードウェアインターフェース
１０１８  プロセッサ
１０２０  電子記憶装置
１０２２  電子メモリ
１０２４  ネットワークインターフェース
１０２６  ネットワーク接続
１０２８  ラボラトリ情報システム
１０３０  実行可能命令
１０３２  測定結果
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【外国語明細書】
2018081084000001.pdf