(57)【要約】      （修正有）【課題】ジペプチジルペプチダーゼＩＶ(ＤＰＰ−ＩＶ)阻害剤、好ましくはビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む製剤、かかる製剤を含む錠剤およびそれの製造のための方法の提供。【解決手段】活性成分がビルダグリプチンおよびメトホルミンまたは各々の薬学的に許容される塩からなり、乾燥重量に基づいて５０から９８重量％の間、６０から９８重量％の間、７０から９８重％または８０から９８重量％の間の活性成分を含む医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分がビルダグリプチンおよびメトホルミンまたは各々の場合のその薬学的に許容
される塩からなり、乾燥重量に基づいて５０から９８重量％の間、６０から９８重量％の
間、７０から９８重量％または８０から９８重量％の間の活性成分を含む医薬組成物。
【請求項２】
活性成分がビルダグリプチンおよびメトホルミンまたは各々の場合のその薬学的に許容
される塩からなり、乾燥重量に基づいて５０から９８重量％の間、６０から９８重量％の
間、７０から９８重量％の間、または８０から９８重量％の間の活性成分を含む、錠剤ま
たは直接圧縮錠剤。
【請求項３】
活性成分がビルダグリプチンおよびメトホルミンまたは各々の場合のその薬学的に許容
される塩からなり、乾燥重量に基づいて５０から９６重量％の間、６０から９６重量％の
間、７０から９６重量％の間、または８０から９６重量％の間の活性成分を含む請求項１
から２のいずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項４】
少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含む請求項１から３のいずれかに記載の
組成物または錠剤。
【請求項５】
メトホルミンが顆粒の形態である請求項１から４のいずれかに記載の組成物または錠剤
。
【請求項６】
メトホルミンが顆粒の形態であり、ここで顆粒が少なくとも一つの薬学的に許容される
賦形剤を含む請求項５に記載の組成物または錠剤。
【請求項７】
メトホルミンが顆粒の形態であり、ここで顆粒が結合剤を含有する請求項５から６のい
ずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項８】
メトホルミンが１から２５％の間の結合剤を含む顆粒の形態である請求項５から７のい
ずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項９】
ｉ)乾燥重量に基づいて１から２５重量％の間、１から２０重量％の間もしくは１から
１２重量％の間の薬学的に許容される結合剤；
ｉｉ)乾燥重量に基づいて２.９から１１重量％の間もしくは６.５から９.５重量％の間の
薬学的に許容される結合剤；または
ｉｉｉ)乾燥重量に基づいて７.５から１７.５重量％の間もしくは１２.５から１７.５重
量％の間の薬学的に許容される結合剤；
を含む請求項１から８のいずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項１０】
メトホルミン顆粒とビルダグリプチンおよび所望により少なくとも一つの薬学的に許容
される賦形剤との直接圧縮により得られる請求項１から９のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１１】
活性成分として、
ｉ)１.５から３５％の間のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；
ｉｉ)６５から９８.５％の間のメトホルミンまたはその薬学的に許容される塩；
を含み、ここでメトホルミンが１から２５％の間の結合剤を含む顆粒の形態である医薬組
成物または錠剤。
【請求項１２】
活性成分として、
ｉ)１.５から２０％の間のビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩；
ｉｉ)８０から９８.５％の間のメトホルミンまたはその薬学的に許容される塩；
を含み、ここでメトホルミンが１から２５％の間の結合剤を含む顆粒の形態である請求項
１から１１のいずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項１３】
顆粒が、
ｉ)乾燥重量に基づいて１から２０重量％の間もしくは３から１３重量％の間の薬学的に
許容される結合剤；
ｉｉ)乾燥重量に基づいて４.９から１２重量％の間もしくは７.５から１０.５重量％の間
の薬学的に許容される結合剤；または
ｉｉｉ)乾燥重量に基づいて７.５から１７.５重量％の間もしくは１２.５から１７.５重
量％の間の薬学的に許容される結合剤；
を含む請求項７、８、１１または１２のいずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項１４】
結合剤がデンプン；セルロースおよびその誘導体；スクロース；デキストロース；コー
ンシロップ；多糖類；ならびにゼラチンから選択される請求項７から１３のいずれかに記
載の組成物または錠剤。
【請求項１５】
結合剤が微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセ
ルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロースから選択されるセルロースまたは
その誘導体である請求項７から１４のいずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項１６】
少なくとも一つの従来の薬学的に許容される賦形剤を組成物に添加することができる請
求項１から１５のいずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項１７】
薬学的に許容される賦形剤が結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、固体増量剤、流動促進
剤および担体から選択される請求項４から１６のいずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項１８】
組成物が乾燥重量に基づいて２５重量％または２０重量％、好ましくは１７.５、１５
重量％または１１重量％を超えない薬学的に許容される結合剤を含む賦形剤を含有する請
求項１から１７のいずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項１９】
ｉ)乾燥重量に基づいて１から１２重量％の間もしくは２.９から１１重量％の間の薬学
的に許容される結合剤および所望により乾燥重量に基づいて０.１から１０重量％の間の
さらなる薬学的に許容される賦形剤；または
ｉｉ)乾燥重量に基づいて７.５から１７.５重量％の間もしくは１２.５から１７.５重量
％の間の薬学的に許容される結合剤および所望により乾燥重量に基づいて０.１から１０
重量％の間のさらなる薬学的に許容される賦形剤；
を含む請求項１から１８のいずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項２０】
さらなる薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤である請求項４から１９のいずれかに記載
の組成物または錠剤。
【請求項２１】
組成物の０.１重量％から５重量％の間、０.１重量％から２重量％の間、または０.５
重量％から１.５重量％の間の薬学的に許容される滑沢剤を含む請求項４から１９のいず
れかに記載の組成物または錠剤。
【請求項２２】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項２０または２１に記載の組成物または
錠剤。
【請求項２３】
メトホルミン顆粒が結合剤と共に湿式造粒または溶融造粒により製造される請求項５か
ら２２のいずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項２４】
メトホルミン顆粒が水またはエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、グリコフロ
ールもしくはプロピレングリコールから選択される溶媒を用いる湿式造粒により製造され
る請求項５から２３のいずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項２５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が二塩酸１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチ
ルアミノ}アセチル−２(Ｓ)−シアノ−ピロリジン、ビルダグリプチン、Ｌ−スレオ−イ
ソロイシルチアゾリジン、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−４７７１１８、３−
(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−
イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フ
ェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドならび
に所望により各々の場合のその医薬用塩から選択される請求項１１または１３から２４の
いずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項２６】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がビルダグリプチンまたはその医薬用塩であり、そして１.５から
３５％の間の活性成分に相当する請求項１から２４のいずれかに記載の組成物または錠剤
。
【請求項２７】
ビルダグリプチンが粒子の形態である請求項１から２６のいずれかに記載の組成物また
は錠剤。
【請求項２８】
ビルダグリプチンが粒子の形態であり、
ｉ)ここで少なくとも４０％、好ましくは６０％、最も好ましくは８０％もしくは９０％
のビルダグリプチンが２５０μｍ未満の粒度分布を有する；
ｉｉ)ここで少なくとも４０％、好ましくは６０％、最も好ましくは８０％もしくは９０
％のビルダグリプチンが１０から２５０μｍの間の粒度分布を有する；または
ｉｉｉ)ここで少なくとも２５％もしくは少なくとも３５％の粒度分布が５０から１５０
μｍの間である；
請求項１から２７のいずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項２９】
カプセルに入っているか、または錠剤、圧縮錠剤もしくは直接圧縮錠剤の形態である請
求項１から２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
メトホルミン顆粒とビルダグリプチンおよび所望により少なくとも一つの薬学的に許容
される賦形剤との直接圧縮により得られる請求項１２から２９のいずれかに記載の錠剤。
【請求項３１】
Opadryプレミックスのフィルムコーティングによるようなさらにフィルムコーティング
されている請求項２または１０から２０に記載の錠剤。
【請求項３２】
製剤が二層または三層錠の層の一つに相当する請求項１、３から３１のいずれかに記載
の医薬用組成物。
【請求項３３】
ｉ)２５ｍｇから１００ｍｇの間のビルダグリプチンもしくはその医薬用塩；または
ｉｉ)２５ｍｇ、５０ｍｇもしくは１００ｍｇのビルダグリプチンもしくはその医薬用塩
；
を含む請求項１から３２のいずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項３４】
ｉ)５０から２０００ｍｇの間もしくは２５０から１０００ｍｇの間のメトホルミンも
しくはその医薬用塩；または
ｉｉ)２５０ｍｇ、５００ｍｇ、８５０ｍｇもしくは１０００ｍｇのメトホルミンもしく
はその医薬用塩；
を含む請求項１から３３のいずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項３５】
ｉ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン２５０ｍｇまたは各々の場合のその
医薬用塩；
ｉｉ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン５００ｍｇまたは各々の場合のその
医薬用塩；
ｉｉｉ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン８５０ｍｇまたは各々の場合のそ
の医薬用塩；
ｉｖ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン１０００ｍｇまたは各々の場合のそ
の医薬用塩；
ｖ)ビルダグリプチン５０ｍｇおよびメトホルミン５００ｍｇまたは各々の場合のその医
薬用塩；
ｖｉ)ビルダグリプチン５０ｍｇおよびメトホルミン８５０ｍｇまたは各々の場合のその
医薬用塩；
ｖｉｉ)ビルダグリプチン５０ｍｇおよびメトホルミン１０００ｍｇまたは各々の場合の
その医薬用塩；
を含む請求項１から３４のいずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項３６】
スルホニル尿素またはピオグリタゾンもしくはロシグリタゾンのようなグリタゾンであ
るさらなる活性成分を含む請求項１から３５のいずれかに記載の組成物または錠剤。
【請求項３７】
ｉ)メトホルミンおよび結合剤を造粒すること；
ｉｉ)メトホルミンおよび結合剤を含有する顆粒を乾燥させること；
ｉｉｉ)ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、原体をメトホルミンおよび結合剤を含有する顆粒と混和す
ること；
ｉｖ)所望により滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを工程ｉｉｉ)で得られた混合
物と混和すること；
を含む、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミンまたは任意の場合のその医薬用塩を含む
医薬組成物を製造するための方法。
【請求項３８】
ｉ)メトホルミンおよび結合剤を造粒すること；
ｉｉ)メトホルミンおよび結合剤を含有する顆粒を乾燥させること；
ｉｉｉ)ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、原体をメトホルミンおよび結合剤を含有する顆粒と混和す
ること；
ｉｖ)所望により滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを工程ｉｉｉ)で得られた混合
物と混和すること；
ｖ)単位投薬形態の錠剤を形成するために得られた混和物を圧縮すること；
を含む、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミンまたは任意の場合のその医薬用塩を含む
医薬用錠剤を製造するための方法。
【請求項３９】
工程ｉｉ)の間で顆粒をＬＯＤ０.５−３.５％、好ましくは１.５−２.４％まで乾燥さ
せる請求項３７または３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
工程ｉｉ)の終わりにメトホルミンまたはその医薬用塩が乾燥重量に基づいて１から２
５重量％の間、または３から１３重量％の間、または４.９から１２重量％の間、または
７.５から１０.５重量％の間、または７.５から１７.５重量％の間、または１２.５から
１７.５重量％の間の薬学的に許容される結合剤を含む顆粒の形態である請求項３７から
３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
工程ｉ)の間または工程ｉｉｉ)の間に混和される混合物に少なくとも一つのさらなる薬
学的に許容される賦形剤が添加される請求項３７から４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
さらなる薬学的に許容される賦形剤が希釈剤または崩壊剤である請求項４１に記載の方
法。
【請求項４３】
さらなるコーティング工程が工程ｖ)から得られた錠剤に適用される請求項３８から４
２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
工程ｉ)の造粒が溶融造粒または湿式造粒である請求項３７から４３のいずれかに記載
の方法。
【請求項４５】
メトホルミンおよび結合剤を混和し、そして混和物を溶融造粒のための押出機に通す造
粒工程ｉ)を含む請求項３７から４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
押出機を混合領域で１４０から２２０℃の間、または１５５から２０５℃の間、または
１７０から１９０℃の間に設定する請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
結合剤が微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセ
ルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロースから選択されるセルロースまたは
その誘導体である請求項３７から４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
ＤＰＰ４阻害剤がビルダグリプチンまたはその医薬用塩である請求項３７から４７のい
ずれかに記載の方法。
【請求項４９】
メトホルミンがメトホルミンＨＣｌの形態であり、そしてＤＰＰ４阻害剤がビルダグリ
プチンまたはその医薬用塩である請求項１から３６のいずれかに記載の医薬組成物もしく
は錠剤または請求項３６から４６のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
錠剤硬度が６０から３４０Ｎの間に含まれる；
錠剤摩損度が０.８％より低い；そして
錠剤の厚さが４.５から８.３ｍｍの間に含まれる；
請求項１から４９のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５１】
錠剤硬度が６０から３４０Ｎの間に含まれる；
錠剤摩損度が０.８％より低い；そして
錠剤の厚さが４.５から８.３ｍｍの間に含まれる；
パドル法を用いることにより少なくとも７０％のビルダグリプチンが３０分以内に溶出さ
れる；
パドル法を用いることにより少なくとも８０％のメトホルミンＨＣｌが４５分以内に溶解
する；
請求項５０に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジペプチジルペプチダーゼＩＶ(ＤＰＰ−ＩＶ)阻害剤、好ましくはビルダグリ
プチンおよびメトホルミンを含む製剤、かかる製剤を含む錠剤およびそれの製造のための
方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メトホルミンはＮＩＤＤＭの患者において血糖を低下させるために広く処方されており
、そして５００、７５０、８５０および１０００ｍｇ力価で市販されている。しかしなが
ら、それは短時間作用型薬物であるので、メトホルミンは１日２回または１日３回投与(
５００−８５０ｍｇ錠２−３／日または１０００ｍｇ  １日２回を食事と共に)が必要で
ある。米国特許第３１７４９０１号に開示されるビグアナイド血糖降下薬メトホルミンは
現在米国でその塩酸塩の形態(Glucophage@)、Bristol−Myers Squibb Company)で市販さ
れている。メトホルミン(ジメチルジグアニド)およびその塩酸塩の製造は最先端であり、
そして最初にEmil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc. 121:1790-1794(1922)によ
り開示された。メトホルミンを例えば商標GLUCOPHAGE(商標)の下で市販されるような形態
で投与することができる。
【０００３】
メホルミンは宿主の末梢組織におけるインスリンに対する感受性を高める。メホルミン
はまた腸におけるグルコース吸収の阻止、肝臓のグルコース新生の抑制および脂肪酸酸化
の阻止に関与する。メホルミンの適当な投薬計画は、１日２から３回のための５００ｍｇ
単位用量を含み、そして１日５回、または８５０ｍｇ１日１もしくは２回でも成し得る。
[Martindale, The Complete Drug Reference]。
【０００４】
本明細書にて使用される際には「メトホルミン」なる用語はメトホルミンまたは塩酸塩
、メトホルミン(２：１)フマル酸塩、および１９９９年３月４日出願の米国特許出願番号
第０９／２６２５２６号に開示されるメトホルミン(２：１)コハク酸塩、臭化水素酸塩、
ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩もしくはエンボン酸塩、ならびに米国特許第３１７４９０１
号に開示されるものを含む一および二塩基性カルボン酸を含むその他の公知のメトホルミ
ン塩のようなその薬学的に許容される塩を指し、その塩全てをまとめてメトホルミンと称
する。本明細書にて用いられるメトホルミンはメトホルミン塩基酸、すなわちGLUCOPHAGE
−DまたはGLUCOPHAGE XR(Bristol−Myers Squibb Companyの商標)として市販されている
ものであるのが好ましい。
【０００５】
本文脈では、「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」、「メトホルミン」、「グリタゾン」または「ピ
オグリタゾン」、「ロシグリタゾン」のような任意の具体的なグリタゾンもまた任意のそ
の薬学的に許容される塩、結晶形態、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたは鏡像異
性体を含むと意図される。
【０００６】
本発明が主に対象とする好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物を以下に記載する：
本文脈では、「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」はまたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性代謝体およびプ
ロドラッグのようなその活性代謝体およびプロドラッグを含むと意図される。「代謝体」
はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が代謝されたときに生成されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の誘導体である
。「プロドラッグ」はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に代謝されるか、またはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と
同一の代謝体(複数もある)に代謝されるかのいずれかである化合物である。
【０００７】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は当分野において公知である。例えばＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、例え
ば第ＷＯ９８／１９９９８号、独国特許公開第１９６１６４８６Ａ１号、第ＷＯ００／３
４２４１号、第ＷＯ９５／１５３０９号、第ＷＯ０１／７２２９０号、第ＷＯ０１／５２
８２５号、第ＷＯ９３１０１２７号、第ＷＯ９９２５７１９号、第ＷＯ９９３８５０１号
、第ＷＯ９９４６２７２号、第ＷＯ９９６７２７８号および第ＷＯ９９６７２７９号にお
いて、各々の場合で一般的および具体的に開示される。
【０００８】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は以下の特許出願において記載されている；第ＷＯ０２０
５３５４８号、特に化合物１００１から１２９３および実施例１から１２４、第ＷＯ０２
０６７９１８号、特に化合物１０００から１２７８および２００１から２１５９、第ＷＯ
０２０６６６２７号、特に記載される実施例、第ＷＯ０２／０６８４２０号、特に実施例
ＩからＬＸＩＩＩに具体的に列挙される全ての化合物および記載される対応する類似体、
さらに好ましい化合物はＩＣ５０を報告する表に記載される２(２８)、２(８８)、２(１
１９)、２(１３６)であり、第ＷＯ０２０８３１２８号、特に実施例１から１３、米国特
許出願公開第２００３／０９６８４６号、特に具体的に記載される化合物、第ＷＯ２００
４／０３７１８１号、特に実施例１から３３および請求項３から５の化合物、第ＷＯ０１
６８６０３号、特に実施例１から１０９の化合物、欧州特許第１２５８４８０号、特に実
施例１から６０の化合物、第ＷＯ０１８１３３７号、特に実施例１から１１８、第ＷＯ０
２０８３１０９号、特に実施例１Ａから１Ｄ、第ＷＯ０３０００３２５０号、特に実施例
１から１６６、最も好ましくは１から８の化合物、第ＷＯ０３０３５０６７号、特に実施
例に記載される化合物、第ＷＯ０３／０３５０５７号、特に実施例に記載される化合物、
米国特許出願公開第２００３／２１６４５０号、特に実施例１から４５０、第ＷＯ９９／
４６２７２号、特に請求項１２、１４、１５および１７の化合物、第ＷＯ０１９７８０８
号、特に請求項２の化合物、第ＷＯ０３００２５５３号、特に実施例１から３３の化合物
、第ＷＯ０１／３４５９４号、特に実施例１から４記載される化合物、第ＷＯ０２０５１
８３６号、特に実施例１から７１２、欧州特許第１２４５５６８号、特に実施例１から７
、欧州特許第１２５８４７６号、特に実施例１から３２、米国特許出願公開第２００３／
０８７９５０号、特に記載される実施例、第ＷＯ０２／０７６４５０号、特に実施例１か
ら１２８、第ＷＯ０３０００１８０号、特に実施例１から１６２、第ＷＯ０３０００１８
１号、特に実施例１から６６、第ＷＯ０３００４４９８号、特に実施例１から３３、第Ｗ
Ｏ０３０２９４２号、特に実施例１から６８、米国特許第６４８２８４４号、特に記載さ
れる実施例、第ＷＯ０１５５１０５号、特に実施例１および２に列挙された化合物、第Ｗ
Ｏ０２０２５６０号、特に実施例１から１６６、第ＷＯ０３００４４９６号、特に実施例
１から１０３、第ＷＯ０３／０２４９６５号、特に実施例１から５４、第ＷＯ０３０３７
２７号、特に実施例１から２０９、第ＷＯ０３６８７５７号、特に実施例１から８８、第
ＷＯ０３０７４５００号、特に実施例１から７２、実施例４.１から４.２３、実施例５.
１から５.１０、実施例６.１から６.３０、実施例７.１から７.２３、実施例８.１から８
.１０、実施例９.１から９.３０、第ＷＯ０２０３８５４１号、特に実施例１から５３、
第ＷＯ０２０６２７６４号、特に実施例１から２９３、好ましくは実施例９５の化合物(
塩酸２−{{３−(アミノメチル)−４−ブトキシ−２−ネオペンチル−１−オキソ−１,２
ジヒドロ−６−イソキノリニル}オキシ}アセトアミド)、
【０００９】
第ＷＯ０２３０８０９０号、特に実施例１−１から１−１０９、実施例２−１から２−９
、実施例３、実施例４−１から４−１９、実施例５−１から５−３９、実施例６−１から
６−４、実施例７−１から７−１０、実施例８−１から８−８、９０頁の実施例７−１か
ら７−７、９１から９５頁の実施例８−１から８−５９、実施例９−１から９−３３、実
施例１０−１から１０−２０、米国特許出願公開第２００３／２２５１０２号、特に化合
物１から１１５、実施例１から１２１の化合物、好ましくは化合物ａ)からｚ)、ａａ)か
らａｚ)、ｂａ)からｂｚ)、ｃａ)からｃｚ)およびｄａ)からｄｋ)、第ＷＯ０２１４２７
１号、特に実施例１から３２０および米国特許出願公開第２００３／０９６８５７号、第
ＷＯ２００４／０５２８５０号、特に実施例１から４２のような具体的に記載される化合
物および請求項１の化合物、独国特許公開第１０２５６２６４(Ａ１)号、特に実施例１か
ら１８１のような記載される化合物および請求項５の化合物、第ＷＯ０４／０７６４３３
号、特に表Ａに列挙されるような具体的に記載される化合物、好ましくは表Ｂに列挙され
た化合物、好ましくは化合物ＩからＸＸＸＸＶＩＩ、または請求項６から４９の化合物、
第ＷＯ０４／０７１４５４号、特に具体的に記載される化合物、例えば化合物１から５３
もしくは表ＩａからＩｆの化合物、または請求項２から５５の化合物、第ＷＯ０２／０６
８４２０号、特に化合物ＩからＬＸＩＩＩのような具体的に記載される化合物、または実
施例Ｉおよび類似体１から１４０、または実施例２および類似体１から１７４、または実
施例３および類似体１、または実施例４から５、または実施例６および類似体１から５、
または実施例７および類似体１−３、または実施例８および類似体１、または実施例９、
または実施例１０および類似体１から５３１、さらに好ましいのは請求項１３の化合物で
あり、第ＷＯ０３／０００２５０号、特に化合物１から１６６のような具体的に記載され
る化合物、好ましくは実施例１から９の化合物、第ＷＯ０３／０２４９４２号、特に化合
物１から５９のような具体的に記載される化合物、表１の化合物(１から６８)、請求項６
、７、８、９の化合物、第ＷＯ０３０２４９６５号、特に化合物１から５４のような具体
的に記載される化合物、第ＷＯ０３００２５９３号、特に表１または請求項２から１５の
化合物のような具体的に記載される化合物、第ＷＯ０３０３７３２７号、特に実施例１か
ら２０９の化合物のような具体的に記載される化合物、第ＷＯ０３／０００２５０号、特
に化合物１から１６６のような具体的に記載される化合物、好ましくは実施例１から９の
化合物、第ＷＯ０３／０２４９４２号、特に化合物１から５９のような具体的に記載され
る化合物、表１の化合物(１から６８)、請求項６、７、８、９の化合物、第ＷＯ０３０２
４９６５号、特に化合物１から５４のような具体的に記載される化合物、第ＷＯ０３００
２５９３号、特に表１または請求項２から１５の化合物のような具体的に記載される化合
物、第ＷＯ０３０３７３２７号、特に実施例１から２０９の化合物のような具体的に記載
される化合物、第ＷＯ０２３８５４１号、第ＷＯ０２３０８９０号、２００１年２月１６
日出願の米国特許出願番号第０９／７８８１７３(代理人ファイルＬＡ５０)特に実施例に
記載されるもの、第ＷＯ９９／３８５０１号、特に実施例に記載されるもの、第ＷＯ９９
／４６２７２号、特に実施例に記載されるもの、および独国特許公開第１９６１６４８６
(Ａ１)号、特にイソロイシル−チアゾリジドおよびイソロイシル−ピロリジドのｖａｌ−
ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリジ
ドおよびフマル酸塩、第ＷＯ０２３８５４１号、特に実施例１から５３の化合物のような
具体的に記載される化合物、第ＷＯ０３／００２５３１号、特に具体的に記載される化合
物、好ましくは９から１３頁に列挙された化合物、最も好ましくは実施例１から４６の化
合物、および実施例９のさらに好ましい化合物、米国特許第６３９５７６７号、好ましく
は実施例１から１０９の化合物、最も好ましくは実施例６０の化合物。
【００１０】
さらに好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤には１[２−[(５−シアノ(eyano)ピリジン−２−イ
ル)アミノエチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンおよび(２Ｓ)−１−[(
２Ｓ)−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル]−２−ピロリジンカルボニトリルのよ
うな米国特許第６１２４３０５号および米国特許第６１０７３１７号、国際特許出願公開
番号第ＷＯ９８１９９９８号、第ＷＯ９５１５３０９号および第ＷＯ９８１８７６３号に
開示される具体例が含まれる。
【００１１】
第ＷＯ９８１９９９８号はＮ−(Ｎ’−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、とりわ
け１−[２−[５−シアノピリジン−２−イル]アミノ]−エチルアミノ]アセチル−２−シ
アノ−(Ｓ)−ピロリジンを開示する。第ＷＯ０３／００２５５３号に記載される好ましい
化合物を９から１１頁に列挙し、そして出典明示により本出願の一部とする。公開特許出
願第ＷＯ００３４２４１号および公開された米国特許第６１１０９４９号は各々Ｎ置換ア
ダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジンおよびＮ−(置換グリシル)−４−
シアノピロリジンを開示する。目的のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に請求項１から４に引用さ
れるものである。とりわけこれらの出願では化合物１−[[(３−ヒドロキシ−１−アダマ
ンチル)アミノ]アセチル]−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン(ＬＡＦ２３７としても公知で
ある)が記載される。
【００１２】
第ＷＯ９５１５３０９号はＤＰＰ−ＩＶの阻害剤としてアミノ酸２−シアノピロリジン
アミドを開示し、そして第ＷＯ９５２９６９１号はアルファ−アミノアルキルホスホン酸
のジエステルのペプチジル誘導体、特にプロリンまたは関連する構造を有するものを開示
する。目的のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に表１から８に引用されるものである。第ＷＯ０１
／７２２９０号では、目的のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に実施例１および請求項１、４およ
び６に引用されるものである。第ＷＯ９３１０１２７号はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有用
なプロリンボロン酸エステルを開示している。目的のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に実施例１
から１９に引用されるものである。公開特許出願第ＷＯ９９２５７１９号はストレプトミ
セス微生物を培養することにより製造されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤スルフォスチンを開示し
ている。第ＷＯ９９３８５０１はＮ−置換４から８員複素環式環を開示している。目的の
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に請求項１５から２０に引用されるものである。
【００１３】
第ＷＯ９９４６２７２号はＤＰＰ−ＩＶの阻害剤としてのリン酸化合物を開示している
。目的のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に請求項１から２３に引用されるものである。
その他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特許出願第ＷＯ０３／０５７２００号の１４か
ら２７頁に開示される式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物である。最も好ましいＤＰＰ−Ｉ
Ｖ阻害剤は２８および２９頁に具体的に記載される化合物である。
公開特許出願第ＷＯ９９６７２７８号および第ＷＯ９９６７２７９号はＤＰＰ−ＩＶプ
ロドラッグおよびＡ−Ｂ−Ｃ(ここでＣは安定または不安定のいずれかのＤＰＰ−ＩＶの
阻害剤である)形態の阻害剤を開示している。
【００１４】
好ましくはＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは式ＶＩＩ：
【化１】
2018052945.tif 000002
(式中、
ｊは０、１または２であり；
Ｒε１は天然アミノ酸の側鎖を表し；そして
Ｒε２は低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロを表す)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
本発明の非常に好ましい態様では、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミン
は式ＶＩＩａ：
【化２】
2018052945.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
例えば式ＶＩＩまたはＶＩＩａのＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンお
よびその製造はH.U. Demuth et al.によりJ. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2、１２９
−１４２頁、特に１３０−１３２頁に記載されている。
【００１７】
最も好ましくは、阻害剤は遊離形態または酸付加塩形態の式(Ｉ)
【化３】
2018052945.tif 000004
(式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
ｎは０から３である)
のＮ−(置換グリシル)−２−シアノピロリジンである。
【００１８】
「置換アダマンチル」なる用語はアルキル、−ＯＲ１または−ＮＲ２Ｒ３から選択され
る１個またはそれより多い、例えば２個の置換基により置換されたアダマンチル、すなわ
ち１−または２−アダマンチルを指し、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ア
ルキル、(Ｃ１−Ｃ８アルカノイル)、カルバミルまたは−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、ここ
でＲ４およびＲ５は別個にアルキル、非置換または置換アリールであり、ここでＲ４およ
びＲ５の一方はさらに水素であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒にＣ２−Ｃ７アルキレ
ンを表す。
【００１９】
「アリール」なる用語は好ましくはフェニルを表す。置換フェニルは好ましくは例えば
アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１個またはそ
れより多い、例えば２個の置換基により置換されたフェニルである。
「アルコキシ」なる用語はアルキル−Ｏ−を指す。
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
「アルキレン」なる用語は２から７個の炭素原子、好ましくは３から６個の炭素原子、
最も好ましくは５個の炭素原子の直鎖架橋を指す。
【００２０】
本発明の化合物の好ましい群は、アダマンチルの置換基が橋頭または橋頭に隣接するメ
チレンに結合している式(Ｉ)の化合物である。グリシル−２−シアノピロリジン部分が橋
頭に結合している式(Ｉ)の化合物では、アダマンチルのＲ’置換基は３−ヒドロキシであ
るのが好ましい。グリシル−２−シアノピロリジン部分が橋頭に隣接するメチレンに結合
している式(Ｉ)の化合物では、アダマンチルのＲ’置換基は５−ヒドロキシであるのが好
ましい。
【００２１】
本発明は特に遊離形態または薬学的に許容される酸付加塩の形態の式(ＩＡ)または(Ｉ
Ｂ)：
【化４】
2018052945.tif 000005
(式中、
Ｒ’はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシもしくはＲ５
Ｒ４Ｎ−ＣＯ−Ｏ−を表し、ここでＲ４およびＲ５は別個にＣ１−Ｃ７アルキルまたは非
置換であるかもしくはＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲンおよびトリ
フルオロメチルから選択される置換基により置換されているフェニルであり、ここでＲ４
はさらに水素であるか；またはＲ４およびＲ５は一緒にＣ３−Ｃ６アルキレンを表し；そ
して
Ｒ’’は水素を表すか；または
Ｒ’およびＲ’’は別個にＣ１−Ｃ７アルキルを表す)
の化合物に関する。
【００２２】
式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)のこれらのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物は公知であり、そし
て２０００年１２月２６日発行の米国特許第６１６６０６３号および第ＷＯ０１／５２８
２５号に記載されている。特に(Ｓ)−１−{２−[５−シアノピリジン−２イル)アミノ]エ
チル−アミノアセチル)−２−シアノ−ピロリジンまたは(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−
１アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ＬＡＦ２３７)が開示されて
いる。それらは遊離形態または酸付加塩形態で存在し得る。薬学的に許容される、すなわ
ち無毒性のおよび生理学的に許容される塩が好ましいが、例えば本発明の化合物の単離ま
たは精製においてその他の塩もまた有用である。好ましい酸付加塩は塩酸塩であるが、メ
タンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、乳酸および酢酸の塩を利用することもできる
。
【００２３】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はMona Patel and col.(Expert Opinion Investig. Drugs
12(4):623-33(2003 Apr))によりパラグラフ５に記載されるもの、特にＰ３２／９８、Ｋ
−３６４、ＦＥ−９９９０１１、ＢＤＰＸ、ＮＶＰ−ＤＤＰ−７２８等(その出版物は出
典明示により本明細書の一部とする)、特に記載されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
ＦＥ−９９９０１１は特許出願第ＷＯ９５／１５３０９号１４頁に化合物Ｎｏ.１８と
して記載されている。
【００２４】
その他の好ましい阻害剤は米国特許第６３９５７６７号(実施例６０の化合物)に開示さ
れる化合物ＢＭＳ−４７７１１８であり、特許出願第ＷＯ２００４／０５２８５０号２頁
の式Ｍに表されるような(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロ
キシトリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシ
クロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル、安息香酸塩(１：１)および対応する遊離
塩基、特許出願第ＷＯ２００４／０５２８５０号３頁の式Ｍに表されるような(１Ｓ,３Ｓ
,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシ−トリシクロ[３.３.１.１３,
７]デク−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ−[３.１.０]ヘキサン−３
−カルボニトリル(Ｍ’)およびその一水和物(Ｍ”)としても公知である。化合物ＢＭＳ−
４７７１１８はサクサグリプチンとしても公知である。
【００２５】
別の好ましい阻害剤は第ＷＯ０３／００２５３１号(実施例９)に開示される化合物ＧＳ
Ｋ２３Ａであり、塩酸(２Ｓ,４Ｓ)−１−((２Ｒ)−２−アミノ−３−[(４−メトキシベン
ジル)スルホニル]−３−メチルブタノイル)−４−フルオロピロリジン−２−カルボニト
リルとしても公知である。
【００２６】
その他の非常に好ましい本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は国際特許出願第ＷＯ０２／０７
６４５０号(特に実施例１から１２８)にて、およびWallace T. Ashton(Bioorganic & Med
icinal Chemistry Letters 14:859-863(2004))により記載され、特に化合物１ならびに表
１および２に列挙される化合物である。好ましい化合物は式：
【化５】
2018052945.tif 000006
の化合物２１ｅ(表１)である。
【００２７】
３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンとし
ても公知のＰ３２／９８またはＰ３２９８(ＣＡＳ番号：２５１５７２−８６−８)は以下
：
【化６】
2018052945.tif 000007
に示されるような３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チ
アゾリジンおよび(２Ｅ)−２−ブテン二酸塩(２：１)混合物として使用されることができ
、そしてProbiodrugの名で第ＷＯ９９／６１４３１号にて、およびDiabetes 47:1253-125
8(1998)に、およびまた同会社により記載される化合物Ｐ９３／０１の名の下で記載され
る。
【００２８】
その他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特許出願第ＷＯ０２／０８３１２８号に開示さ
れる請求項１から５のような化合物である。最も好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は実施例１
から１３および請求項６から１０により具体的に記載される化合物である。
その他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特許出願第ＷＯ２００４／０３７１６９号に記
載され、特に実施例１から４８に記載されるもの、および第ＷＯ０２／０６２７６４号、
特に記載される実施例１から２９３であり、さらに好ましいのは７頁にて、および特許出
願第ＷＯ２００４／０２４１８４号、特に参照実施例１から４にも記載される化合物３−
(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−
イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フ
ェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドである
。
【００２９】
その他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特許出願第ＷＯ０３／００４４９８号、特に実
施例１から３３に記載され、そして最も好ましくは実施例７により記載される式：
【化７】
2018052945.tif 000008
の化合物であり、そしてＭＫ−０４３１またはシタグリプチンとしても公知である。
【００３０】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた特許出願第ＷＯ２００４／０３７１８１号、特に実
施例１から３３に記載され、最も好ましくは請求項３から５に記載される化合物である。
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＮ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノ
ピロリジン、Ｎ−(置換グリシル)−４−シアノピロリジン、Ｎ−(Ｎ’−置換グリシル)−
２−シアノピロリジン、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン、Ｎ−アミノアシルピロリジン、
Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−スレオ−イソロイシルピロリジンおよびＬ−
アロ−イソロイシルピロリジン、１−[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エ
チルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンならびにその医薬用塩である。
【００３１】
特に好ましいのは式：
【化８】
2018052945.tif 000009
の二塩酸１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−２
(Ｓ)−シアノ−ピロリジン(ＤＰＰ７２８)、特にその二塩酸塩、および式：
【化９】
2018052945.tif 000010
の(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロ
リジン(ＬＡＦ２３７)、およびＬ−スレオ−イソロイシルチアゾリジン(前記した通りPro
biodrugによる化合物コード：Ｐ３２／９８)、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−
４７７１１８、３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,
２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−
イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}
アセトアミドならびに所望により任意の場合のその医薬用塩である。
【００３２】
ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は非常に好ましい化合物であり、そして具体的には各
々第ＷＯ９８／１９９９８号の実施例３および第ＷＯ００／３４２４１号の実施例１に開
示されている。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤Ｐ３２／９８(前記参照)は具体的にはDiabetes ４７
：１２５３−１２５８(１９９８)に記載されている。ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７を
第ＷＯ９８／１９９９８号の２０頁または第ＷＯ００／３４２４１号に記載されるように
製剤することができる。ＬＡＦ２３７の投与のために好ましい製剤は米国特許仮出願第６
０／６０４２７４号に記載されている。
【００３３】
特に好ましいのは経口で活性なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
各々の場合で、とりわけ化合物クレームおよび実施例の最終生成物において、最終生成
物の対象物、医薬製剤およびクレームは本明細書にて言及される出版物または特許出願の
明示により本出願の一部とする。
【００３４】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、例えば式(Ｉ)のもの、およびその対応する薬学的に許容さ
れる酸付加塩を一つまたはそれより多い薬学的に許容される担体および、所望により一つ
またはそれより多いその他の従来の医薬用佐剤と組み合わせ、そして経腸的に、例えば経
口的に錠剤、カプセル、キャプレット等の形態で、または非経口的に、例えば静脈内に、
無菌注射用溶液もしくは懸濁液の形態で投与することができる。経腸用および非経口用組
成物を従来の手段により製造することができる。
【００３５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、例えば式(Ｉ)のもの、およびその対応する薬学的に許容さ
れる酸付加塩を、ＤＰＰ−ＩＶ阻止により媒介される症状を処置するのに有効である活性
物質の量を含有する経腸用および非経口用医薬組成物に製剤することができ、かかる組成
物は単位投薬量形態であり、そしてかかる組成物は薬学的に許容される担体を含む。
【００３６】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、例えばその範囲下の各々および実施例の各々のものを含む
式(Ｉ)のものを鏡像異性的に純粋な形態で、例えば＞９８％、好ましくは＞９９％；また
はＲ鏡像異性体と一緒に、例えばラセミ体で投与することができる。前記の投薬量範囲は
Ｒ鏡像異性体の量を排除した式(Ｉ)の化合物の量に基づく。
【００３７】
ＤＰＰ−ＩＶを阻止するその能力に鑑みて、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、例えば式(Ｉ)
のもの、およびその対応する薬学的に許容される酸付加塩はＤＰＰ−ＩＶ阻止により媒介
される症状を処置するのに有用である。前記および文献における知見に基づいて、本明細
書に開示される化合物はインスリン依存性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植およびカルシ
トニン−骨粗鬆症のような症状の処置に有用であると予測される。加えて、ＧＬＰ−１お
よびＧＬＰ−２のようなグルカゴン様ペプチドの役割、ならびにＤＰＰ−ＩＶ阻止とのそ
の関連性に基づいて、本明細書に開示される化合物は例えば鎮静または抗不安効果を生み
出すのに、または手術後の異化変化およびストレスに対するホルモン応答を減弱させるの
に、または心筋梗塞後の死亡率および有病率を低下させるのに、またはＧＬＰ−１および
／もしくはＧＬＰ−２レベルにより媒介され得る前記の効果に関連する症状の処置におい
て有用であると予測される。
【００３８】
さらに具体的には、例えばＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、例えば式(Ｉ)のもの、およびそ
の対応する薬学的に許容される酸付加塩は経口グルコース負荷に対する初期インスリン応
答を改善し、そしてしたがって、インスリン非依存性糖尿病を処置するのに有用である。
【００３９】
本発明において有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、特に式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物
は吸湿性であり、安定性の問題があり、そして本質的に圧縮成形不可である。その結果、
インビトロで許容される溶出プロファイルおよび活性成分の良好な安定性を有する強固な
錠剤に圧縮することが可能である自由流動性のおよび凝集性の組成物を提供する必要性が
ある。錠剤を、適当な増量剤を伴うかまたは伴わない、原体を含有する固体投薬医薬形態
として定義できる。それは活性成分および加工を助けるため、および製品の特性を改善す
るために選択される特定の賦形剤を含有する製剤の圧縮または圧縮成形により生成される
。錠剤をコーティングしてもまたはしなくてもよく、そして粉末化された結晶性材料から
作成される。それは種々の希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、および多くの
場合着色剤を含むことができる。用いられる賦形剤はそれらが果たす機能にしたがって分
類される。例えば流動促進剤を用いてホッパー中のおよび錠剤金型への粉末混和の流動性
を改善することができる。
【００４０】
１９世紀後半から錠剤が広く用いられており、そして医薬用投薬形態の大部分が錠剤と
して市販されている。投薬形態としての錠剤の人気の主要な理由は生成の簡易性、低費用
および速さである。その他の理由には、薬物製品の安定性、包装、輸送および分配の利便
性が含まれる。錠剤は患者または消費者に投与の利便性、正確な投薬の容易さ、小型であ
ること、携帯性、味に刺激がないこと、投与の容易さ、および洗練され、そして区別可能
な外観を提供する。
【００４１】
錠剤は素、フィルムまたは糖衣でコーティングされた分割、エンボス加工、多層または
徐放でよい。それを種々の大きさ、形状および色で作成することができる。錠剤を嚥下、
咀嚼または口腔内もしくは舌下で溶出させることができる。それを部分または局所適用の
ために水中に溶出させることができる。無菌錠剤は通常非経口用溶液および皮膚下の移植
に用いられる。
【００４２】
活性または治療用成分に加えて、錠剤は賦形剤として公知の多くの不活性材料を含有し
得る。それが最終錠剤において果たす役割にしたがってそれを分類することができる。一
次組成物は増量剤、結合剤、滑沢剤および流動促進剤を含む。完成された錠剤に物理学的
特徴を与えるその他の賦形剤は着色剤、およびチュワブル錠の場合は芳香剤である。賦形
剤なしではたいていの薬物および医薬成分を直接錠剤に圧縮することはできない。これは
主にたいていの薬物の乏しい流動性および凝集性特性のためである。典型的には賦形剤を
製剤に加えて、圧縮される材料に良好な流動性および圧縮性特徴を付与する。かかる特性
は湿式造粒、スラッギング、噴霧乾燥球形化または結晶化のような前処理工程を通して付
与される。
【００４３】
滑沢剤は典型的には、錠剤化する材料がパンチに固着するのを防御し、錠剤圧縮の間の
抵抗を最小化し、そして圧縮された錠剤を金型から取り出すのを可能にするために添加さ
れる。かかる滑沢剤は通常約１重量％の量で一般に最終錠剤混合物に含まれる。
【００４４】
賦形剤のその他の望ましい特徴には以下のものが含まれる：
低い圧縮力で強固な錠剤を作成することを可能にする高圧縮性；
粉末化された材料に凝集性品質を付与する；
許容される崩壊速度；
製剤中のその他の賦形剤の流動性を改善することができる良好な流動特性；および
凝集性(加工、輸送および取り扱い中に錠剤が砕けることを防御する)。
【００４５】
圧縮錠剤を作成するために商業上重要な三つの方法：湿式造粒、直接圧縮および乾式造
粒(スラッギングまたはローラー圧縮)がある。製造の方法および賦形剤の型は、錠剤の急
速な圧縮を可能にする望ましい物理学的特徴を錠剤製剤に与えるために選択される。圧縮
後、錠剤は外観、硬度、崩壊能力および許容される溶出プロファイルのような多くのさら
なる特質を有さなければならない。増量剤およびその他の賦形剤の選択は薬物の化学的お
よび物理的特性、加工中の混合物の性質および最終錠剤の特性に依存する。プレフォーミ
ュレーション研究を行って活性構成成分と提示された賦形剤との化学的および物理的適合
性を決定する。
【００４６】
薬物の特性、その投薬形態および操作の経済性は錠剤化のための最良の方法の選択を決
定する。一般に錠剤の開発において湿式造粒および直接圧縮の双方を用いる。
【００４７】
構成要素の一つ、薬物または希釈剤のいずれかが錠剤化されるのに十分な凝集特性を有
する場合、乾式造粒法を用いることができる。方法は混和、成分のスラッギング、乾燥篩
い分け、滑沢化および圧縮からなる。
【００４８】
湿式造粒法を用いて粉末混合物を、錠剤化に適当な流動性および凝集特性を有する顆粒
に変換する。手順は適当な混合機内での粉末の混合、続いて顆粒を得るための剪断下での
混合粉末への造粒液の添加からなる。次いで湿潤塊を適当な篩に通して篩い分けし、そし
てトレイ乾燥または流動床乾燥により乾燥させる。これに代えて、湿った塊を乾燥させ、
そして粉砕機を通過させることができる。方法全体には秤量、乾燥粉末混和、湿式造粒、
乾燥、粉砕、滑沢剤混和および圧縮が含まれる。
【００４９】
一般に、粉末は堅く、強固な顆粒を形成するのに十分な粘着または凝集特性を有してい
ない。通常、たいていの粉末の凝集特性が乏しいために結合剤が粉末粒子を一緒に結合さ
せることを要求される。熱および水分に鋭敏な薬物は通常湿式造粒を用いて製造すること
ができない。製造経費のレベルが高いために、加工工程数の多さおよび加工時間が問題で
ある。湿式造粒はまた微結晶性セルロースのようないくつかの医薬用賦形剤の圧縮性を低
下させることも知られている。
【００５０】
直接圧縮は、薬物の物理的および化学的特性を変化させることなく粉末材料が直接圧縮
される場合に比較的迅速な方法であると見なされる。活性成分(複数もある)、直接圧縮賦
形剤ならびに流動促進剤および滑沢剤のようなその他の補助物質を錠剤に圧縮する前にツ
インシェルブレンダーまたは類似の低剪断装置中で混和する。この型の混合は「薬学的に
許容される」投薬形態を製造するために必須であると考えられていた。薬学系の科学者に
は滑沢剤を製剤に添加する様式は注意深く制御されなければならないと考える者もいる。
したがって通常穏やかに混合することにより滑沢剤を顆粒に添加する。滑沢剤と顆粒との
混和に時間がかかると、得られた錠剤の硬度および崩壊時間に実質的に影響し得るとも考
えられている。滑沢剤と顆粒成分との過剰な混和は顆粒の防水性を引き起こし、そして圧
縮錠剤の錠剤硬度または強度を低下させ得る。これらの理由のために、直接圧縮投薬形態
を製造するために高剪断混合条件は用いられていない。
【００５１】
直接圧縮の利点には混和の均一性、伴われる製造工程が少ないことが含まれ、すなわち
方法全体は粉末の秤量、混和および圧縮、故に低経費；熱および水分の排除、主な粒子の
解離および物理的安定性を伴う。
【００５２】
製薬業者は迅速な加工時間および経費の利点のために、湿式または乾式造粒法よりも直
接圧縮技術の使用を好む。しかしながら通常直接圧縮は、薬物または活性成分が薬学的に
許容される錠剤を形成するために要求される物理的特性を有するこれらの状況に限定され
る。しかしながら直接圧縮法を使用できる前に、多くの成分が必要な特性を有していない
ので、しばしば一つまたはそれより多い賦形剤を活性成分と組み合わせなければならない
。製剤に添加される各賦形剤は最終製品の錠剤の大きさを増すので、製造者はしばしば圧
縮錠剤あたり低用量の活性成分を含有する製剤では直接圧縮法を用いるように制限される
。
【００５３】
高用量の薬物を含有する固体投薬形態(すなわち薬物自体が全圧縮錠剤重量のかなりの
部分を含む)は、薬物自体が十分な物理的特性、例えば直接圧縮される成分に関する凝集
性を有する場合、および薬物が適切に製剤される場合、唯一直接圧縮され得る。
【００５４】
例としては、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えば式(Ｉ)のものは高用量薬物と考えられる。た
いていの錠剤製剤は錠剤あたり７０−８５重量％の範囲のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む。直
接圧縮にはかなり劣るその物理的特性と組み合わされたこの高用量薬物は、最終錠剤を製
造するための方法としての直接圧縮は認められていない。加えて活性成分は、湿式造粒法
の使用に不利に働く別の因子である水の存在下で安定性が乏しい。
【００５５】
錠剤製造の方法としての直接圧縮の別の制限は圧縮錠剤の見込まれる大きさである。活
性成分の量が多い場合、医薬製剤考案者は、望ましい量の活性成分で許容される大きさの
錠剤を得るために活性成分をその他の賦形剤と共に湿式造粒することを選択し得る。湿式
造粒の方法は錠剤の望ましい物理的特性に寄与するので、湿式造粒に必要な増量剤、結合
剤またはその他の賦形剤の量は直接圧縮に要求されるものよりも少ない。
【００５６】
加工時間および経費の低減のような直接圧縮の利点にかかわらず、湿式造粒が固体投薬
形態を製造するために業界で広く用いられている。湿式造粒は製剤中の種々の成分の物理
的特性と関連する任意の問題を打破する機会を多く有しているので、湿式造粒が直接圧縮
よりもしばしば好ましい。これは許容される固体投薬形態を得るために必要な、要求され
る流動性および凝集特性を有する材料を提供する。
【００５７】
直接圧縮に比較される湿式造粒の普及は少なくとも三つの利点に基づく。第１に湿式造
粒は、特に疎水性原体の場合により良好な湿潤特性で圧縮される材料を提供する。親水性
賦形剤の添加により疎水性薬物の表面をより親水性にし、崩壊および溶出の問題を低減さ
せる。第２に、全ての顆粒は通常同一量の薬物を含有するので、固体投薬形態の含量均一
性が一般に湿式造粒で改善される。最後に、賦形剤からの薬物(複数もある)の分離が回避
される。
【００５８】
分離は直接圧縮で潜在する問題であり得る。圧縮される顆粒を含む粒子の粒径および形
状は湿式造粒過程を経て最適化される。これは乾燥固体が湿式造粒される場合、粒子が球
形の顆粒に塊化するように、結合剤が粒子を一緒に「接着する」ためである。
【００５９】
本発明の製剤中に重要な量のメトホルミンが存在するので、得られた錠剤の大きさおよ
び形状は患者への容易な経口投与、および本明細書に記載される要件に全て合致する容易
な製造方法のための問題になる。したがって製造者が高用量ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメ
トホルミン組み合わせ錠剤(高薬物負荷)を製造するのを可能にする技術および医薬製剤が
業界では必要とされている。高用量ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミン錠剤は、好ま
しくは錠剤の大きさを低減させるために限定数および量の医薬用賦形剤を伴って本明細書
に列挙される要件に全て合致しなければならない。
【発明の開示】
【００６０】
容易に造粒または錠剤に圧縮することが可能である自由流動性の、凝集性錠剤用粉末の
形態でＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミンを含む製剤を提供することが本発明の目的
である。
【００６１】
許容される溶出プロファイル、ならびに許容される程度の硬度、摩損度および細片化へ
の抵抗性、ならびに適切な崩壊時間および錠剤中の活性成分の高い安定性を有する、ＤＰ
Ｐ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミンを含む単位投薬形態の高薬物負荷錠剤を提供すること
が本発明のさらなる目的である。
【００６２】
ビルダグリプチンは水分に対して感受性であり、そしてしたがって製品安定性の問題点
、すなわち活性成分の分解にさらされている。この問題を打破するために、出願者は良好
な錠剤特性、例えば硬度、摩損度を得るために、およびが、活性成分の安定性が改善され
ているが、薬物負荷はたった２５％である製剤(選択された賦形剤を伴う)および直接圧縮
方法(湿式造粒を回避するため)を開発した。
【００６３】
メトホルミンは典型的には高い薬物負荷を伴う湿式造粒法により製造され、そして加工
するのが非常に困難であることが知られている。ローラー圧縮は乏しい圧縮成形特性のた
めに許容されないことも知られており、そしてかかる高薬物負荷製剤には直接圧縮方法は
推奨されない。乏しい圧縮性および錠剤摩損度が公知の問題点であり、そしてしたがって
開発中の別の主要な重要事項であった。その他の課題は以下のとおりである：
・多量のメトホルミン、故に大きな錠剤およびＬＡＦ２３７低薬物負荷。
・Ｍｅｔの加工の困難さ。
・Ｍｅｔは湿式造粒法であり、そして水分はＬＡＦには有害であることが知られている。
【００６４】
したがって、糖尿病患者に２５から１００ｍｇの間のビルダグリプチンおよび１０００
ｍｇまでのメトホルミンを含み、許容される大きさの錠剤で、良好な錠剤特性、例えば硬
度、摩損度および活性成分の安定性を有する圧縮錠剤を提供する必要性は満たされていな
い。
【００６５】
錠剤の大きさを低減させるために高薬物負荷を有し、活性成分は安定なままであるＤＰ
Ｐ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミンを含む単位投薬形態の錠剤を提供することが本発明の
さらなる目的である。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミンまたは任意の場合でのその塩を含む製剤または
錠剤を製造するための方法を提供することが本発明のさらなる目的である。
本発明は錠剤に圧縮することが可能であり、十分な粒径、硬度、安定性、急速な崩壊時
間および許容される溶出パターンを有する錠剤用粉末の形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および
メトホルミンを含む製剤を提供する。
【００６６】
活性成分に加えて、錠剤用粉末は多くの賦形剤として公知の不活性材料を含有する。そ
れが最終錠剤で果たす役割にしたがってそれを分類することができる。一次組成物は増量
剤、結合剤または希釈剤、滑沢剤、崩壊剤および流動促進剤を含む。完成された錠剤に物
理的特性を与えるその他の賦形剤は着色剤、およびチュアブル錠の場合、芳香剤である。
典型的には賦形剤を製剤に添加して圧縮される材料に良好な流動性および圧縮特性を付与
する。
【００６７】
本発明の好ましい製剤は以下：ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物およびメトホルミンである活
性成分、ならびに結合剤；を含む。
薬学的に許容される結合剤の例には、限定するものではないがデンプン；セルロースお
よびその誘導体、例えば微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシ
ルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロース；スクロース；デキス
トロース；コーンシロップ；多糖類；ならびにゼラチンが挙げられる。結合剤は、例えば
組成物の約１重量％から約４０重量％まで、好ましくは１％から３０％または１％から２
５％または１％から２０％の量で存在し得る。
【００６８】
所望により、一つ、二つ、三つまたはそれより多い希釈剤を本発明の製剤に添加するこ
とができる。薬学的に許容される増量剤および薬学的に許容される希釈剤の例には、限定
するものではないが粉砂糖、圧縮用の糖、デキストレート、デキストリン、デキストロー
ス、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、
スクロースおよびタルクが挙げられる。増量剤および／または希釈剤は、例えば組成物の
約１５重量％から約４０重量％の量で存在し得る。好ましい希釈剤には、繊維性植物材料
からパルプとして得られるアルファセルロースの希鉱酸溶液での制御された加水分解によ
り製造される微結晶性セルロースが含まれる。加水分解の後、水和セルロースをろ過によ
り精製し、そして水性スラリーを噴霧乾燥させて、広い粒度分布の乾燥多孔性粒子を形成
する。適当な微結晶性セルロースは約２０ｎｍから約２００ｎｍの平均粒度を有する。微
結晶性セルロースはいくつかの提供者から入手可能である。適当な微結晶性セルロースに
はFMC Corporationにより製造されたAvicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH103、Avice
l PH105およびAvicel PH200が含まれる。本発明の実施において特に好ましいのは表面積
が最低であり、そして細孔構造を有するAvicel PH102である。好ましくは、微結晶性セル
ロースは錠剤製剤中約２５重量％から約７０重量％の量で存在する。この材料の別の好ま
しい範囲は約３０重量％から約３５重量％；さらに別の好ましい範囲は約３０重量％から
約３２重量％である。別の希釈剤はラクトースである。好ましくは、製剤前にラクトース
を約５０μｍと約５００μｍの間の平均粒度を有するように粉砕する。ラクトースは錠剤
製剤中約５重量％から約４０重量％の量で存在し、そして約１８重量％から約３５重量％
にでき、そして最も好ましくは約２０重量％から約２５重量％にできる。
【００６９】
所望により、一つ、二つ、三つまたはそれより多い崩壊剤を本発明の製剤に添加するこ
とができる。薬学的に許容される崩壊剤の例には、限定するものではないがデンプン；粘
土；セルロース；アルギン酸；ガム；架橋重合体、例えば架橋ポリビニルピロリドン、架
橋カルシウムカルボキシメチルセルロースおよび架橋カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム；大豆多糖類；ならびにグアーガムが挙げられる。崩壊剤は、例えば組成物の約２重
量％から約２０重量％、例えば約５重量％から約１０重量％、例えば約７重量％の量で存
在し得る。崩壊剤はまた選択的であるが有用な錠剤製剤の構成成分である。崩壊剤は、錠
剤が許容される崩壊速度を有することを確実にするために含まれる。典型的な崩壊剤には
デンプン誘導体およびカルボキシメチルセルロースの塩が含まれる。デンプングリコール
酸ナトリウムがこの製剤に好ましい崩壊剤である。好ましくは、崩壊剤は錠剤製剤中約０
重量％から約１０重量％の量で存在し、そして約１重量％から約４重量％でよく、そして
最も好ましくは約１.５重量％から約２.５重量％でよい。
【００７０】
所望により、一つ、二つ、三つまたはそれより多い滑沢剤を本発明の製剤に添加するこ
とができる。薬学的に許容される滑沢剤および薬学的に許容される流動促進剤の例には、
限定するものではないがコロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、
第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステア
リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉
末セルロースおよび微結晶性セルロースが挙げられる。滑沢剤は、例えば組成物の約０.
１重量％から約５重量％の量で存在し得るが；一方流動促進剤は、例えば約０.１重量％
から約１０重量％の量で存在し得る。滑沢剤は典型的には、錠剤材料がパンチに固着する
のを防御し、錠剤圧縮中の抵抗を最小限にし、そして圧縮錠剤を金型から取り出すことを
可能にするために添加される。かかる滑沢剤は一般に最終錠剤混合物中１重量％未満の量
で含まれる。滑沢剤構成成分は疎水性または親水性でよい。かかる滑沢剤の例にはステア
リン酸、タルクおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。ステアリン酸マグネシウ
ムは錠剤の圧縮および押し出しの間の金型壁と錠剤混合物の間の摩損度を低減させる。そ
れは錠剤のパンチおよび金型への付着を防御するのを助ける。ステアリン酸マグネシウム
はまたホッパー内および金型への粉末の流れをも助ける。それは４５０−５５０ミクロン
の粒度範囲および１.００−１.８０ｇ／ｍｌの密度範囲を有する。それは安定であり、そ
して錠剤混合物内では重合化しない。好ましい滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムも
また製剤中で用いられる。好ましくは、滑沢剤は錠剤製剤中約０.２５重量％から約６重
量％の量で存在し；また好ましいのは約０.５重量％から約４重量％；そして最も好まし
くは約０.１重量％から約２重量％のレベルである。その他の可能な滑沢剤にはタルク、
ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が含まれる。本発明の選択的態様では
、滑沢剤は製剤中に存在しないが、製剤に直接添加されるよりむしろ、金型またはパンチ
に噴霧される。
【００７１】
所望によりトウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、一および二ステアリン酸グリセ
リル、ソルビトール、マンニトール、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、アルギン酸、デキストラン、アカシアガム、カラヤガム、ローカストビーンガ
ム、トラガント等のような天然または合成ガムのようなその他の従来の固体増量剤または
担体、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤および芳香剤を用いることもできる。
【００７２】
所望により本発明の組成物に添加することができる有用な賦形剤のさらなる例はthe Ha
ndbook of pharmaceutical excipients, 3rd edition , Edited by A.H.Kibbe, Publishe
d by: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X、
またはHandbook of Pharmaceutical Excipients(4th edition), Edited by Raymond C Ro
we - Publisher: Science and Practice (それらを出典明示により本明細書の一部とする
)に記載されている。
【００７３】
したがって第１の態様では、本発明は乾燥重量に基づいて５０から９８重量％の間、５
０重量％から９６重量％の間、６０重量％から９８重量％の間、６０重量％から９６重量
％の間、または７０から９８重量％の間、７０重量％と９６重量％の間、８０から９８重
量％の間、または８０から９６重量％の間の活性成分を含む高薬物負荷医薬組成物に関し
、ここで活性成分はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチンおよびメトホルミ
ンまたは各々の場合のその薬学的に許容される塩からなる。
【００７４】
第２の態様では、本発明は乾燥重量に基づいて５０から９８重量％の間、５０重量％か
ら９６重量％の間、６０重量％から９８重量％の間、６０重量％から９６重量％の間、ま
たは７０から９８重量％の間、７０重量％と９６重量％の間、好ましくは８０から９８重
量％の間、または８０から９６重量％の間の活性成分を含む高用量負荷錠剤または直接圧
縮錠剤に関し、ここで活性成分はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチンおよ
びメトホルミンまたは各々の場合のその薬学的に許容される塩からなる。
【００７５】
メトホルミンが顆粒の形態である本明細書前記で記載されるような組成物または錠剤。
メトホルミンが顆粒の形態であり、そして顆粒が少なくとも一つの薬学的に許容される
賦形剤を含有する本明細書前記で記載されるような組成物または錠剤。
メトホルミンが顆粒の形態であり、そして顆粒が結合剤を含有する本明細書前記で記載
されるような組成物または錠剤。
メトホルミンが１から２５％の間の結合剤を含む顆粒の形態である本明細書前記で記載
されるような組成物または錠剤(乾燥重量に基づいて顆粒の重量の１から２５％)。
メトホルミン顆粒とビルダグリプチンおよび所望により少なくとも一つの薬学的に許容
される賦形剤との直接圧縮により得られる本明細書で記載されるような錠剤。
【００７６】
乾燥重量に基づいて１から２５重量％の間の結合剤、好ましくは１から２０重量％の間
、好ましくは１から１２重量％の間、２.９から１１重量％の間、または６.５から９.５
重量％の間、または７.５から１７.５重量％の間、または１２.５から１７.５重量％の間
の薬学的に許容される結合剤を含む本明細書前記で記載されるような組成物または錠剤。
少なくとも一つの薬学的に許容される滑沢剤である賦形剤を好ましくは組成物もしくは
錠剤の０.１重量％から５重量％の間、０.１重量％から２重量％の間、もしくは０.１重
量％から１.５重量％の間、または組成物もしくは錠剤の０.１重量％から１重量％の間で
含む本明細書前記で記載されるような組成物または錠剤。滑沢剤がステアリン酸マグネシ
ウムである本明細書前記で記載されるような医薬組成物または錠剤。
【００７７】
結合剤がデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶性セルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメ
チルセルロース；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；多糖類；ならびにゼラ
チンから選択される本明細書で記載されるような医薬組成物または錠剤。
【００７８】
結合剤がセルロースおよびその誘導体、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース(Ｈ
ＰＣ)から選択される本明細書で記載されるような医薬組成物または錠剤。
本明細書で記載される比率はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、メトホルミンおよび賦形剤、例えば
結合剤に関して乾燥重量に基づいて得られた。
【００７９】
単位投薬形態の形態である本明細書で記載されるような医薬組成物。単位投薬形態は、
カプセル、錠剤(好ましくは直接圧縮錠剤)、顆粒、チュアブル錠等のような任意の種類の
医薬用投薬形態である。
さらなる態様では、本発明は活性成分として
ｉ)０.５から３５％の間、または１.５から３５％の間、好ましくは０.５から２０％の間
または１.５から２０％の間のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチンまたは
その薬学的に許容される塩；
ｉｉ)６５から９８.５％の間、好ましくは８０から９８.５％の間のメトホルミンまたは
その薬学的に許容される塩；
を含む錠剤または医薬組成物に関し、ここでメトホルミンは１から２５％の間の結合剤(
乾燥重量に基づいて顆粒の重量の１から２５％)を含む顆粒の形態であるか、または
活性成分として
ｉ)０.５から３５％の間、または１.５から３５％の間、好ましくは０.５から２０％の間
または１.５から２０％の間のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチンまたは
その薬学的に許容される塩；
ｉｉ)６５から９８.５％の間、好ましくは８０から９８.５％の間のメトホルミンまたは
その薬学的に許容される塩；
を含む本明細書に記載される高負荷錠剤もしくは高薬物負荷医薬組成物であり、
ここでメトホルミンは１から２５％の間の結合剤を含む顆粒(乾燥重量に基づいて顆粒の
重量の１から２５％)の形態である。
【００８０】
顆粒が乾燥重量に基づいて１から２０重量％の間、好ましくは３から１３重量％の間、
４.９から１２重量％の間、または７.５から１０.５重量％の間、または７.５から１７.
５重量％の間、または１２.５から１７.５重量％の間の薬学的に許容される結合剤を含む
本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。
結合剤がデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶性セルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメ
チルセルロース；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；多糖類；ならびにゼラ
チンから選択される本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。
【００８１】
結合剤がセルロースおよびその誘導体、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース(Ｈ
ＰＣ)から選択される本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。
本明細書にて特許請求される組成物および錠剤は好ましくは少なくとも一つの薬学的に
許容される賦形剤を含有する。
本明細書で記載される従来の結合剤、希釈剤、崩壊剤、固体増量剤または担体のような
少なくとも一つ、例えば一つ、二つ、三つまたは四つのさらなる従来の薬学的に許容され
る賦形剤を所望により本明細書で記載される製剤に添加することができる。好ましくは、
製剤は乾燥重量に基づいて２５重量％もしくは２０重量％または好ましくは１７.５もし
くは１５重量％もしくは１１重量％を超えない結合剤を含む薬学的に許容される賦形剤を
含有する。
【００８２】
乾燥重量に基づいて組成物／錠剤の１から１２重量％の間、好ましくは２.９から１１
重量％の間、または６.５から９.５重量％の間、または７.５から１７.５重量％の間、ま
たは１２.５から１７.５重量％の間の薬学的に許容される結合剤、および所望により乾燥
重量に基づいて０.１から１０％の間のさらなる薬学的に許容される賦形剤(一つ、二つま
たはそれより多い)、例えば０.１重量％から２重量％の間の滑沢剤(例えばステアリン酸
マグネシウム)を含む本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。好ましくは、
顆粒は乾燥重量に基づいて３から１３重量％の間、４.９から１２重量％の間、または７.
５から１０.５重量％の間、または７.５から１７.５重量％の間、または１２.５から１７
.５重量％の間の薬学的に許容される結合剤を含む。
【００８３】
乾燥重量に基づいて５０から９８重量％の間、７０から９８重量％の間、または好まし
くは８０から９８重量％の間、または８０から９６重量％の間の活性成分を含む本明細書
で記載されるような錠剤または医薬組成物、ここで活性成分は好ましくはビルダグリプチ
ンおよびメトホルミン、または各々の場合のその薬学的に許容される塩からなる。
【００８４】
少なくとも一つのさらなる薬学的に許容される賦形剤を含む本明細書で記載されるよう
な錠剤または医薬組成物。
さらなる薬学的に許容される賦形剤が増量剤、結合剤または希釈剤、滑沢剤、崩壊剤お
よび流動促進剤でよい本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。完成された錠
剤に物理的特性を与えるその他の賦形剤は着色剤および、チュアブル錠の場合は芳香剤で
ある。
【００８５】
好ましくは組成物の０.１重量％から５重量％の間、または０.１重量％から２重量％の
間、最も好ましくは組成物／錠剤の０.５重量％から１.５重量％の間の、滑沢剤である少
なくとも一つのさらなる薬学的に許容される賦形剤を含む本明細書で記載されるような錠
剤または医薬組成物。
０.１から５％の間、好ましくは０.１から２％の間、または０.５から１.５％の間のス
テアリン酸マグネシウムを含む本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである本明細書で記載されるような錠剤または医薬
組成物。
メトホルミン顆粒が結合剤を用いて湿式または溶融造粒により生成される本明細書で記
載されるような錠剤または医薬組成物。
【００８６】
メトホルミンか顆粒が湿式造粒により水またはエタノール、イソプロパノール、酢酸エ
チル、グリコフロール、プロピレングリコールのような有機溶媒から選択される溶媒を用
いて生成される本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。
メトホルミン顆粒が溶融造粒により生成される本明細書で記載されるような錠剤または
医薬組成物。溶融造粒過程は「Hot-melt extrusion Technique」: A Review;Iranian Jou
rnal of Pharmaceutical Research 3:3-16(2004);Rina Chokshi et al. または総説Joerg
Breitenbach 「Melt extrusion: from process to drug delivery technology」: Europ
ean Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54:107-117(2002)(双方を出典明
示により本明細書の一部とする)のような多くの出版物に記載されている。
【００８７】
ビルダグリプチンが原体の形態で存在する本明細書で記載されるような錠剤または医薬
組成物。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチンが０.５から３５％の間、または１.
５から３５％の間のすなわちＤＰＰ−ＩＶ阻害剤＋メトホルミンからの活性成分に相当す
る本明細書で記載されるような錠剤または製剤。
ビルダグリプチンが粒子の形態であり、ここで少なくとも４０％、好ましくは６０％、
最も好ましくは８０％、なおさらに好ましくは９０％のビルダグリプチンが２５０μｍ未
満もしくは好ましくは１０から２５０μｍの間の粒度分布を有するか、または少なくとも
２５％もしくは少なくとも３５％の粒度分布が５０から１５０μｍの間である本明細書で
記載されるような錠剤または医薬組成物。
【００８８】
ビルダグリプチンが粒子の形態である本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成
物。
ビルダグリプチン粒子が溶媒造粒により生成される本明細書で記載されるような錠剤ま
たは医薬組成物。
造粒方法に用いられる溶媒が好ましくはエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、
グリコフロールまたはプロピレングリコールから選択される本明細書で記載されるような
錠剤または医薬組成物。
カプセル中に含有されるか、または錠剤好ましくは圧縮錠剤もしくは直接圧縮錠剤の形
態である本明細書で記載されるような医薬組成物。錠剤にさらにフィルムコーティング例
えばOpadryプレミックスのフィルムコーティングを施すことができる。
製剤が二層または三層錠の層の一つに相当する本明細書で記載されるような医薬組成物
。本発明による好ましい二層錠は本発明の製剤を含む第１層および第２層としてさらなる
メトホルミンまたはグリタゾン(例えばピオグリタゾンもしくはロシグリタゾンまたは任
意の場合のその医薬用塩)製剤を含有する。
【００８９】
グリタゾン、例えばピオグリタゾンもしくはロシグリタゾン、またはスルホニル尿素の
ようなインスリン分泌促進剤、例えばグリピザイド、グリブリドおよびアマリル；メグリ
チニドのようなインスリン分泌促進性スルホニル尿素受容体リガンド、例えばナテグリニ
ドおよびレパグリニドであるさらなる活性成分を含む本発明による製剤。グリタゾンまた
はスルホニル尿素はメトホルミン顆粒中に(メトホルミン＋結合剤＋グリタゾンまたはメ
トホルミン＋結合剤＋スルホニル尿素)、またはＬＡＦ２３７原体と共に含まれてよい。
【００９０】
本発明による製剤が一つの層に相当し、そしてグリタゾン、例えばピオグリタゾン、ロ
シグリタゾンまたはスルホニル尿素が第２層に存在する二層または三層錠。
本明細書に記載される従来の希釈剤、崩壊剤、固体増量剤または担体のような
さらなる従来の薬学的に許容される賦形剤(少なくとも一つ、例えば一つ、二つ、三つま
たは四つの賦形剤)を所望により本明細書で記載される製剤に添加することができる。好
ましくは、製剤は乾燥重量に基づいて２５重量％、２０重量％、１７.５または１３重量
％を超えない結合剤、すなわちメトホルミン顆粒に存在する結合剤を含む薬学的に許容さ
れる賦形剤を含有する。
【００９１】
最も好ましくは、医薬組成物は０.１から５％の間、好ましくは０.５から３％の間、ま
たは０.５から１.５％の間の薬学的に許容される滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネ
シウムを含む。
前記された組成物はAvicel PH102およびラクトースのような微結晶性セルロースから選
択される一つまたは二つの希釈剤を含むことができる。
本出願では、薬学的に許容される崩壊剤に対する言及は少なくとも一つの崩壊剤を意味
し、二つまたは三つの崩壊剤の混合物にも及ぶ。
本出願では、薬学的に許容される滑沢剤に対する言及は少なくとも一つの滑沢剤を意味
し、二つまたは三つの滑沢剤の混合物にも及ぶ。
【００９２】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＬＡＦ２３７であり、好ましい希釈剤は微結晶性セルロ
ースもしくはラクトースまたは好ましくは微結晶性セルロースおよびラクトースの組み合
わせであり、好ましい崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、好ましい結合剤
はセルロース型結合剤(セルロースおよびその誘導体)、例えばＨＰＣであり、そして好ま
しい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００９３】
前記された製剤は特に医薬用錠剤、例えば圧縮錠剤もしくは直接圧縮錠剤、キャプレッ
トまたはカプセルの生成に適用され、そして当業者に要求されるような必要な物理的特性
、溶出および薬物放出プロファイルを提供する。したがってさらなる態様では、本発明は
医薬用錠剤、キャプレットまたはカプセルの製造のための、とりわけ造粒、直接圧縮およ
び乾式造粒(スラッギングまたはローラー圧縮)のための前記された製剤のいずれかの使用
に関する。
【００９４】
前記された製剤はまた錠剤、特に圧縮錠剤または直接圧縮錠剤の生成に特に有用である
。
とりわけ前記された製剤を用いて得られた錠剤は低い摩損度問題、非常に良好な破壊強
度、改善された製造ロバスト性、錠剤重量比率に対して最適な錠剤の厚み(直接圧縮錠剤)
、製剤特に直接圧縮錠剤中の少ない水、英国薬局方(１９８８)、good Dispersion Qualit
yによる良好な分散崩壊時間を有する。
【００９５】
本発明は混和、造粒および圧縮に関与する。賦形剤の等級の選択はまた粉末混合物の均
質性および活性成分の含量の均一性を可能にする範囲内で維持される粒度を考慮に入れた
。それは圧縮中のホッパー内での粉末の分離を防御する。本発明の製剤を用いる利点は、
それが粉末混和物の圧縮性、凝集性および流動性を付与することである。加えて、圧縮は
競争力のある単位生成経費、貯蔵寿命を提供し、熱および水分を排除し、主な粒子の解離
、物理的安定性を可能にし、そして粒度均一性を確実にする。
【００９６】
請求された組成物の記載される利点はまたは例えばローラー圧縮または湿式造粒、圧縮
および直接圧縮に、またはカプセルに充填するのに非常に有用である。
本明細書で記載される医薬組成物の開発において、出願者は；
ｉ)ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む粒子が２５０μｍ未満、好ましくは１０から２５０μｍの
間の粒度分布を有する；ならびに／または
ｉｉ)２５℃および室内湿度(ＲＨ)６０％で１週間後、錠剤の水含量が１０％未満である
；
場合に、圧縮錠剤、特に直接圧縮錠剤が特に有利であることを見出した。
【００９７】
したがってさらなる態様(ａ)では本発明は本明細書で記載されるような医薬製剤または
圧縮錠剤に関し、ここで分散物は遊離形態または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好
ましくはＬＡＦ２３７を含む粒子を含有し、ここで錠剤中の粒度分布の少なくとも６０％
、好ましくは８０％、および最も好ましくは９０％が２５０μｍ未満または好ましくは１
０から２５０μｍの間である。
【００９８】
本発明は本明細書で記載されるような医薬製剤または圧縮錠剤に関し、ここで分散物は
遊離形態または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を含む粒子
を含有し、ここで錠剤中の粒度分布の少なくとも６０％、好ましくは８０％、および最も
好ましくは９０％が１０μｍより大きい。
【００９９】
「ここでメトホルミンは顆粒の形態である」なる用語は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がメトホ
ルミンを含有する顆粒中に存在しないことを意味する。
「ここで少なくとも６０％、好ましくは８０％および最も好ましくは９０％」なる用語
は少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％および最も好ましくは少なくとも９０
％を意味する。
「ここで少なくとも２５％、好ましくは３５％および最も好ましくは４５％」なる用語
は少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３５％および最も好ましくは少なくとも４５
％を意味する。
【０１００】
とりわけ本発明は本明細書で記載されるような医薬製剤または圧縮錠剤に関し、ここで
分散物は遊離形態または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を
含む粒子を含有し、ここで錠剤中の粒度分布の少なくとも２５％、好ましくは３５％およ
び最も好ましくは４５％が５０から１５０μｍの間である。
【０１０１】
第２の態様では、本発明は本明細書で記載されるような医薬製剤または圧縮錠剤に関し
、ここで分散物は遊離形態または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ
２３７を含む粒子を含有し、ここで；
ｉ)錠剤中の粒度分布の少なくとも６０％、好ましくは８０％および最も好ましくは９０
％が２５０μｍ未満、好ましくは１０から２５０μｍの間である；
ｉｉ)２５℃およびＲＨ６０％で１週間後、錠剤の水含量が１０％未満である。
【０１０２】
好ましくは、本発明は本明細書で記載されるような医薬製剤または圧縮錠剤に関し、こ
こで分散物は遊離形態または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３
７を含む粒子を含有し、ここで；
ｉ)錠剤中の粒度分布の少なくとも２５％、好ましくは３５％および最も好ましくは４５
％が５０から１５０μｍの間である；
ｉｉ)２５℃およびＲＨ６０％で１週間後、錠剤の水含量が１０％未満であるか、または
２５℃およびＲＨ６０％で１週間後、錠剤の水含量が５％未満である。
【０１０３】
好ましくは、ＤＰＰＩＶ粒子、特にＬＡＦ２３７粒子は７０％を超えるＤＰＰＩＶ阻害
剤、最も好ましくは９０％または９５％を超える、そしてなおさらに好ましくは９８％を
超えるＤＰＰＩＶ阻害剤を含む。
好ましくは、ＬＡＦ２３７粒子は７０％を超えるＬＡＦ２３７、最も好ましくは９０％
または９５％を超える、そしてなおさらに好ましくは９８％を超えるＬＡＦ２３７を含む
ＤＰＰＩＶ阻害剤、特にＬＡＦ２３７の選択された粒度分布は錠剤の最良の圧縮成形を
提供するために特に重要であることが見出されている。
【０１０４】
適合した粒度分布を有する好ましい賦形剤を例えばHandbook of Pharmaceutical Excip
ients(4th edition), Edited by Raymond C Rowe - Publisher： Science and Practice
から選ぶことができる。
薬物の粒度、例えばＬＡＦ２３７の粒度を結晶化、乾燥および／または粉砕／篩過(非
限定的な例を以下に記載する)により制御される。粒度をローラー圧縮および粉砕／篩過
を用いて粉末状にすることもできる。正確な粒度の生成は周知であり、そして「Pharmace
utical dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.S
chwartz(Chapter 3: SIZE REDUCTION)」のように当分野において記載されている。
【０１０５】
適切なＬＡＦ２３７粒度を得るための方法は特許出願第ＷＯ２００５／０６７９７６号
(それを出典明示により本明細書の一部とする)にも記載されている。
多数の粒度が研究されており、そして本明細書で記載される具体的な粒径範囲が圧縮成
形のための良好な結果を提供する。
【０１０６】
分析用篩による粒度分布推定：当業者に周知な手順である篩過分析、光子相関分光法も
しくはレーザー回折(国際標準ＩＳＯ１３３２０−１)、もしくはエレクトロニックセンシ
ングゾーン、光遮断(light obstruction)、沈殿または顕微鏡を用いて粒度分布を測定す
る。粒度分布により粉末を分類する最も古い方法の一つは篩過である。かかる方法は周知
であり、そして任意の分析化学教本において、または米国薬局方(ＵＳＰ)出版物ＵＳＰ−
ＮＦ(２００４、Chapter ７８６(The United States Pharmacopeial Convention, Inc., 
Rockville, MD))(これは米国食品医薬品局(ＦＤＡ)の法的強制力のある標準を記載する)
によるように当分野において記載されている。使用される技術は例えばPharmaceutical d
osage forms： volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz
に記載され、良好な例である。それはまた(１８７頁)さらなる方法についても言及してい
る：エレクトロニックセンシングゾーン、光遮断、空気浸透、気体または液体での沈殿。
【０１０７】
粒度の空気ジェット篩過測定では、回転スリットから篩を通して上方に空気を吹き出し
て、篩上の材料が流動化する。同時に篩の底部に陰圧が適用され、それが微細粒子を収集
装置に移動させる。単一の篩を連続して使用することにより、粒度分布の微細な最終生成
物から粒子を取り出すことにより粒径分析および平均粒度測定を実施する。これに関して
さらに詳細には「Particle Size Measurement」, 5th Ed. , p 178, vol. 1;T. Allen, C
hapman & Hall, London, UK, 1997をも参照。したがって当業者にはこのような粒径測定
は従来の性格のものである。
【０１０８】
当業者に周知の方法である乾燥減量法またはカールフィッシャー法を用いて錠剤の水含
量を測定することができる(例えばサーモグラメトリー(thermogrametry)による乾燥減量
により水含量を測定することができる)。かかる方法は周知であり、そして任意の分析化
学教本(J.A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, Section 19, McGraw-Hill, New Yo
rk, 1995)において、または米国薬局方(ＵＳＰ)出版物ＵＳＰ−ＮＦ(２００４)(これは米
国食品医薬品局(ＦＤＡ)の法的強制力のある標準を記載する)(２００４、ＵＳＰ−Chapte
r 921)によるように当分野において記載されている。
【０１０９】
本発明はとりわけ本明細書にて定義される分散性錠剤に関する英国薬局方試験にしたが
って、７１０μｍのメッシュ開口を有する篩網を通過することができる分散物を提供する
ために、１５から５０分間、または２０−４５分間以内で水中に分散することができる圧
縮錠剤または直接圧縮錠剤を提供する。
【０１１０】
本発明による、および水中で迅速に分散できる錠剤は、それが分散時間および分散品質
に関する分散性錠剤のための英国薬局方(Ｂ.Ｐ.)試験に合致するというさらなる利点を有
する(すなわち７１０μｍ篩を通過する)。
好ましくは、本発明による錠剤の分散時間は１５分未満、さらに好ましくは１２分未満
、および最も好ましくは１０分未満である。
【０１１１】
本発明による錠剤のさらなる利点は、比較的微細な分散物が形成されるので、錠剤の溶
出時間が短く、そしてしたがって薬物がさらに速やかに血流に吸収され得るという点であ
る。さらに、本発明による錠剤で得られる速やかな分散時間および比較的微細な分散物は
また嚥下用錠剤のための利点でもある。したがって本発明による錠剤を水中の分散、およ
びまた直接嚥下の双方のため提示することができる。嚥下を意図する本発明によるこれら
の錠剤は嚥下を助けるためにフィルムコーティングされているのが好ましい。
【０１１２】
さらなる態様では、本発明は本明細書で記載されるような医薬製剤または圧縮錠剤に関
し、ここで、
ｉ)０から４５分の間に９０から９９.５％のＬＡＦ２３７が放出され、そして
ｉｉ)１０から４５分の間に７０から９９％のメトホルミンが放出される。
薬物の溶出速度(放出％)を測定するために０.０１Ｎ  ＨＣｌ１０００ｍｌを用いるパ
ドル法を使用する。かかる方法は周知であり、そして任意の分析化学教本において、また
は米国薬局方(ＵＳＰ)出版物ＵＳＰ−ＮＦ(２００４)(これは米国食品医薬品局(ＦＤＡ)
の法的強制力のある標準を記載する)(２００４−Chapter 711)によるように当分野におい
て記載されている。
【０１１３】
本発明はまた、
ｉ)メトホルミンおよび結合剤を造粒すること；
ｉｉ)メトホルミンおよび結合剤を含有する顆粒を乾燥させること；
ｉｉｉ)ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７、原体をメトホルミンおよび結合
剤を含有する顆粒と混和すること；
ｉｖ)所望により滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを工程ｉｉｉ)で得られた混合
物と混和すること；
を含む、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７またはその医薬用塩およびメトホ
ルミンまたはその医薬用塩を含む医薬製剤を製造するための方法をも提供する。
【０１１４】
本発明また、
ｉ)メトホルミンおよび結合剤を造粒すること；
ｉｉ)メトホルミンおよび結合剤を含有する顆粒を乾燥させること；
ｉｉｉ)ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７、原体をメトホルミンおよび結合
剤を含有する顆粒と混和すること；
ｉｖ)所望により滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを工程ｉｉｉ)で得られた混合
物と混和すること；
ｖ)単位投薬形態の錠剤を形成するために得られた混和物を圧縮すること；
を含む、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７またはその医薬用塩およびメトホ
ルミンまたはその医薬用塩を含む医薬用錠剤を製造するための方法をも提供する。
【０１１５】
得られた混和物は錠剤に圧縮することができる錠剤用粉末の形態である。
乾燥後の顆粒の最終的な水分のレベル(ＬＯＤ)はまたメトホルミン湿式造粒の十分な圧
縮成形特性および流動性を得るために必須であり得る(ＬＯＤが低下する場合、圧縮成形
特性および錠剤摩損度は乏しいが、ＬＯＤが上昇する場合、顆粒は有意なピッキングを引
き起こし、および／または凝集物を形成しそして粉末流動性を制限し始める)。提示され
た目標ＬＯＤは〜２％(０.５から３.５の範囲、好ましくは１.５から２.４％の範囲)であ
る。
【０１１６】
したがって工程ｉｉ)の間の好ましい態様では、顆粒をＬＯＤ０.５−３.５％、好まし
くは１.５−２.４％まで乾燥させる。(ＬＯＤ：乾燥減量法(ＵＳＰで定義される方法)
好ましくは工程ｉ)の造粒は湿式造粒または溶融造粒である。
メトホルミンおよび結合剤が溶融造粒(工程ｉ)により造粒される場合、予想外の良好な
結果が観察された。得られた最終製剤または錠剤は本明細書で記載される利点、例えば改
善された硬度、低摩損度、良好な圧縮形成性、溶出および安定性を呈する。
【０１１７】
したがって好ましい局面では、溶融造粒のためにメトホルミンおよび結合剤を混和し、
そして混和物を押出機に通す。
好ましくは押出機を混合領域で１４０から２２０℃の間、または１５５から２０５℃の
間、または１７０から１９０℃の間に設定する。
好ましくは、圧縮工程ｖ)は工程ｉｉｉ)またはｉｖ)から得られる混和物の直接圧縮で
ある。
【０１１８】
さらなる態様では、前記した方法は：
工程ｉ)工程ｉｉ)の終わりでメトホルミンが乾燥重量に基づいて１から２５重量％の間
、または１から２０重量％の間、好ましくは１から２０重量％の間、最も好ましくは３か
ら１３重量％の間、４.９から１２重量％の間、または７.５から１０.５重量％の間、ま
たは７.５から１７.５重量％の間、または１２.５から１７.５重量％の間の薬学的に許容
される結合剤を含む顆粒の形態のであるためである。
工程ｉ)、ここで少なくとも一つのさらなる薬学的に許容される希釈剤または崩壊剤の
ような賦形剤が混和される混合物に添加される。好ましくはさらなる薬学的に許容される
(複数の)賦形剤は乾燥重量に基づいて顆粒重量の２５％を超えず、好ましくは１７.５％
または１５％未満に相当する。
工程ｉｉｉ)、ここで少なくとも一つのさらなる薬学的に許容される希釈剤または崩壊
剤のような賦形剤が混和される混合物に添加される。
さらなるコーティング工程が得られた圧縮核(錠剤)に適用される。
所望により錠剤コーティングの前に圧縮核をＬＯＤ＜１％、好ましくは＜０.５％まで
乾燥させる。
【０１１９】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＬＡＦ２３７であり、好ましい希釈剤は微結晶性セルロ
ースもしくはラクトース、または好ましくは微結晶性セルロースおよびラクトースの組み
合わせであり、好ましい崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、そして好まし
い滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
工程(１)の前に、基本的な塊除去のために、すなわちいかなる凝集物／ケークも取り除
くために篩過工程を製剤に適用するのが好ましい。工程(３)の前に、それをメトホルミン
顆粒に添加する前に、篩過工程をＬＡＦ２３７に適用するのが好ましい。
【０１２０】
その他の態様では、本発明は前記された医薬組成物を含むカプセルに及ぶ。
最終生成物は従来の打錠機または類似の機械を用いることにより錠剤、カプセル等の形
態に製造される。
本明細書で記載される方法の一つにより得られる、圧縮力１５ｋＮで１４ｋｐと３０ｋ
ｐの間に含まれる硬度および／または圧縮力１５から２０ｋＮで０.５％と０.１８％の間
の摩損度を有する錠剤。
【０１２１】
最も好ましくは、本明細書で記載される製剤、圧縮錠剤または加工のためのＤＰＰ−Ｉ
Ｖ阻害剤は二塩酸１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ}アセ
チル−２(Ｓ)−シアノ−ピロリジン、(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)
アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン、Ｌ−スレオ−イソロイシルチアゾリジン、
ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−４７７１１８、３−(アミノメチル)−２−イソ
ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミ
ドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,
２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドならびに所望により任意の場合の
その医薬用塩から選択される。
【０１２２】
最も好ましくは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は１−[３−ヒドロキシ−アダマント−１−イル
アミノ)−アセチル]−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボニトリル(ＬＡＦ２３７またはビルダ
グリプチン)またはその医薬用塩である。
(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロ
リジン(ビルダグリプチン)の投薬量は好ましくは１日１０から１５０ｍｇの間、最も好ま
しくは１日２５から１５０ｍｇの間、または５０から１００ｍｇの間、または２５から１
００ｍｇの間である。１日経口投薬量の好ましい例は２５、３０、３５、４５、５０、５
５、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇである。活性成分の適用は１日３回まで、
好ましくは１日１または２回行うことができる。
【０１２３】
三剤併用の形態の本発明の製剤に組み合わせることができるグリタゾンは当分野におい
て周知であり、そして多くの出版物に記載されている。
開発中のグリタゾンはＡＺ２４２(AstraZeneca)第２相；ＫＲＰ−２９７(Kyorin, Merc
kにライセンス供与された)第１−２相；ＭＣＣ−５５５(Mitsubishi Chemicals, J&Jにラ
イセンス供与された)第２相；ＪＴＴ−５０１(Japan Tobacco, Pharmaciaにライセンス供
与された)第２相である。
【０１２４】
グリタゾン５−{[４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}
チアゾリジン−２,４−ジオン(ピオグリタゾン、欧州特許第０１９３２５６(Ａ１)号)、
５−{[４−(２−(メチル−２−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チア
ゾリジン−２,４−ジオン(ロシグリタゾン、欧州特許第０３０６２２８(Ａ１)号)、５−{
[４−((３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(ト
ログリタゾン、欧州特許第０１３９４２１号)、(Ｓ)−((３,４−ジヒドロ−２−(フェニ
ル−メチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル)メチル−チアゾリジン−２,４−ジオ
ン(エングリタゾン、欧州特許第０２０７６０５(Ｂ１)号)、５−(２,４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イルメチル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)ベ
ンズアミド(ＫＲＰ２９７、ＪＰ１００８７６４１−Ａ)、５−[６−(２−フルオロ−ベン
ジルオキシ)ナフタレン−２−イルメチル]チアゾリジン−２,４−ジオン(ＭＣＣ５５５、
欧州特許第０６０４９８３(Ｂ１)号)、５−{[４−(３−(５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル)−１−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−
ジオン(ダルグリタゾン、欧州特許第０３３２３３２号)、５−(２−ナフチルスルホニル)
−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＡＹ−３１６３７、米国特許第４９９７９４８号)、５
−{[４−(１−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−
２,４−ジオン(シグリタゾン、米国特許第４２８７２００号)は各々の場合一般名であり
、そして具体的には各物質の後の括弧内に引用される文献に開示され、各々の場合、とり
わけ化合物クレームおよび実施例の最終生成物では、最終生成物の対象物、医薬製剤およ
び請求の範囲はこれらの出版物の出典明示により本明細書の一部とする。ＤＲＦ２１８９
および５−{[４−(２−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシ)フェニル]メチ
ル}−チアゾリジン−２,４−ジオンの製造はB.B. Lohray et al., J. Med. Chem. 41:161
9-1630(1998)；１６２７および１６２８頁の実施例２ｄおよび３ｇに記載されている。５
−[３−(４−クロロフェニル])−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)−チアゾリ
ジン−２,４−ジオンおよびＡが本明細書で言及されたフェニルエチニルであるその他の
化合物の製造をJ. Wrobel et al., J. Med. Chem. 41:1084-1091(1998)に記載される方法
にしたがって実施することができる。
【０１２５】
とりわけＭＣＣ５５５を欧州特許第０６０４９８３Ｂ１号４９頁３０から４５行に開示
されるように；エングリタゾンを６頁５２行から７頁６行に開示されるように、または欧
州特許第０２０７６０５Ｂ１号の２４頁の実施例２７もしくは２８に類似して製剤するこ
とができ；ならびにダルグリタゾンおよび５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＢＭ−１３.
１２４６)を欧州特許第０３３２３３２Ｂ１号の８頁４２行から５４行に開示されるよう
に製剤することができる。ＡＹ−３１６３７を米国特許第４９９７９４８号４段３２から
５１行に開示されるように、およびロシグリタゾンを欧州特許第０３０６２２８Ａ１号の
９頁３２から４０頁に開示されるように、後者は好ましくはそのマレイン酸塩として投与
することができる。ロシグリタゾンを例えば商標VANDIA(商標)の下で市販されるような形
態で投与することができる。トログリタゾンを例えば商標ReZulin(商標)、PRELAY(商標)
、ROMOZIN(商標)(英国)またはNOSCAL(商標)(日本)の下で市販されるような形態で投与す
ることができる。ピオグリタゾンを欧州特許第０１９３２５６Ａ１号の実施例２に開示さ
れるように、好ましくは一塩酸塩の形態で投与することができる。１人の患者の必要性に
対応してピオグリタゾンを商標ACTOS(商標)の下で市販されるような形態で投与すること
が可能である。シグリタゾンを、例えば米国特許第４２８７２００号の実施例１３に開示
されるように製剤することができる。
【０１２６】
グリタゾンの成人糖尿病患者(体重：５０ｋｇ)への投与のために、例えば１日あたりの
用量は通常０.０１から１０００ｍｇ、好ましくは０.１から５００ｍｇである。この用量
を１日１回から数回投与することができる。特に塩酸ピオグリタゾンはインスリン感受性
改善薬として用いられる場合、塩酸ピオグリタゾンの１日あたりの用量は通常７.５から
６０ｍｇ、好ましくは１５から４５ｍｇである。トログリタゾンをインスリン感受性改善
薬として用いる場合、トログリタゾンの１日あたりの用量は通常１００から１０００ｍｇ
、好ましくは２００から６００ｍｇである。ロシグリタゾン(またはそのマレイン酸塩)を
インスリン感受性改善薬として用いる場合、ロシグリタゾンの１日あたりの用量は通常１
から１２ｍｇ、好ましくは２から１２ｍｇである。
【０１２７】
グリタゾンは好ましくはピオグリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾンまたは
ロシグリタゾン(またはそのマレイン酸塩)、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
ACTOS(登録商標)(ピオグリタゾン)は単剤治療で、またはスルホニル尿素、メトホルミ
ンもしくはインスリンとの組み合わせで４５ｍｇ１日１回を超えてはならない。メトホル
ミンと組み合わせたACTOSを１５ｍｇまたは３０ｍｇ１日１回で開始することができる。
現在のメトホルミン用量をACTOS治療の開始時に続けることができる。ACTOSとの組み合わ
せ治療の間に低血糖によりメトホルミンの用量の調整が要求されるとは考えにくい。ACTO
Sは１５ｍｇ、３０ｍｇおよび４５ｍｇ錠で入手可能である。
【０１２８】
AVANDIA(登録商標)(ロシグリタゾン)を１日１回用量として４ｍｇの出発用量で投与す
るか、または分割して、そして朝および夕に投与することができる。処置の８から１２週
後に、ＦＰＧの低下により決定されるような応答が不十分である患者には、単剤治療とし
て１日８ｍｇまで増加させるか、またはメトホルミンと組み合わせることができる。AVAN
DIAの用量は１回用量として、または１日２回に分割して１日８ｍｇを超えてはならない
。AVANDIAは２ｍｇ、４ｍｇおよび８ｍｇ錠で入手可能である。
【０１２９】
メトホルミンでの糖尿病治療の投薬量は有効性および耐性に基づいて個別に決定される
べきであるが、２０００ｍｇであるメトホルミンの最大推奨１日用量を超えてはならない
。メトホルミンはＮＩＤＤＭの患者の血糖を低下させるために広く製剤されており、そし
て５００、７５０、８５０および１０００ｍｇ力価で市販されている。しかしながら、そ
れは短時間作用型薬物であるので、メトホルミンは１日２回または１日３回投与(５００
−８５０ｍｇ錠２−３個／日または１０００ｍｇ１日２回毎食時)を要求される。好まし
くは本発明で用いられる投薬量は２５０から２０００ｍｇの間、好ましくは２５０から１
０００ｍｇの間である。メトホルミンまたはその医薬用塩２５０ｍｇ、５００ｍｇ、８５
０ｍｇまたは１０００ｍｇを含む本明細書で記載される本発明による医薬組成物、錠剤ま
たはカプセル。
【０１３０】
したがってさらなる態様では、本発明は活性成分が、
ｉ)メトホルミン５０から２０００ｍｇ、好ましくはメトホルミン２５０から１０００ｍ
ｇ；
ｉｉ)ＤＰＰ−４阻害剤、好ましくはビルダグリプチン２５から１００ｍｇ；
からなる本発明の錠剤または製剤に関する。
【０１３１】
本発明はまた、
活性成分が；
ｉ)メトホルミン５０から２０００ｍｇ、好ましくはメトホルミン２５０から１０００ｍ
ｇ；
ｉｉ)ＤＰＰ−４阻害剤、好ましくはビルダグリプチン２５から１００ｍｇ、好ましくは
ビルダグリプチン２５から５０ｍｇ；
からなる本発明の製剤を含む医薬用単位投薬形態、好ましくは錠剤またはカプセルにも関
する。
【０１３２】
本発明はまた、
活性成分が：
ｉ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン２５０ｍｇまたは各々の場合のその医
薬用塩；
ｉｉ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン５００ｍｇまたは各々の場合のその
医薬用塩；
ｉｉｉ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン８５０ｍｇまたは各々の場合のそ
の医薬用塩；
ｉｖ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン１０００ｍｇまたは各々の場合のそ
の医薬用塩；
ｖ)ビルダグリプチン５０ｍｇおよびメトホルミン５００ｍｇまたは各々の場合のその医
薬用塩；
ｖｉ)ビルダグリプチン５０ｍｇおよびメトホルミン８５０ｍｇまたは各々の場合のその
医薬用塩；
ｖｉｉ)ビルダグリプチン５０ｍｇおよびメトホルミン１０００ｍｇまたは各々の場合の
その医薬用塩；
からなる本発明の製剤を含む医薬用単位投薬形態、好ましくは錠剤またはカプセルにも関
する。
【０１３３】
本発明はまた、
ａ)活性成分が：
ｉ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン２５０ｍｇまたは各々の場合のその医
薬用塩；
ｉｉ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン５００ｍｇまたは各々の場合のその
医薬用塩；
ｉｉｉ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン８５０ｍｇまたは各々の場合のそ
の医薬用塩；
ｉｖ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン１０００ｍｇまたは各々の場合のそ
の医薬用塩；
ｖ)ビルダグリプチン５０ｍｇおよびメトホルミン５００ｍｇまたは各々の場合のその医
薬用塩；
ｖｉ)ビルダグリプチン５０ｍｇおよびメトホルミン８５０ｍｇまたは各々の場合のその
医薬用塩；
ｖｉｉ)ビルダグリプチン５０ｍｇおよびメトホルミン１０００ｍｇまたは各々の場合の
その医薬用塩；
からなり；そして
ｂ)メトホルミンが１から２５％の結合剤(乾燥重量に基づいて顆粒の重量の１から２５％
)、１から２０％の結合剤、または７.５から１７.５％の間の結合剤を含む顆粒の形態で
あり；
ｃ)組成物または錠剤が乾燥重量に基づいて５０から９８重量％の間、５０重量％から９
６重量％の間、６０重量％から９８重量％の間、６０重量％から９６重量％の間、または
７０から９８重量％の間、７０重量％と９６重量％の間、８０から９８重量％の間、また
は８０から９６重量％の間の活性成分を含み；
ｄ)組成物は所望により０.１％と２％の間のステアリン酸マグネシウムのような少なくと
も一つのさらなる賦形剤を含む；
本発明の製剤または錠剤にも関する。
【０１３４】
本発明はまた本発明の製剤を含む医薬用単位投薬形態、好ましくは錠剤またはカプセル
にも関し、ここで活性成分は、
ｉ)５０から２０００ｍｇの間のメトホルミン、好ましくは２５０から１０００ｍｇの間
のメトホルミン；
ｉｉ)２５から１００ｍｇの間のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくはビルダグリプチン、好ま
しくは２５から５０ｍｇの間のビルダグリプチン；および
ｉｉｉ)２から５０ｍｇの間のグリタゾン、好ましくは２から８ｍｇの間のロシグリタゾ
ンまたは１５から４５ｍｇの間のピオグリタゾン；
からなる。
【０１３５】
したがってさらなる態様では、本発明は、
−  錠剤硬度が６０から３４０Ｎの間に含まれる；
−  錠剤摩損度が０.８％より低い；そして
−  錠剤の厚さが４.５から８.３ｍｍの間に含まれる；
本発明の錠剤に関する。
【０１３６】
したがってさらなる態様では、本発明は：
−  錠剤硬度が６０から３４０Ｎの間に含まれる；
−  錠剤摩損度が０.８％より低い；
−  錠剤の厚さが４.５から８.３ｍｍの間に含まれる；そして
パドル法を用いることにより、
−  少なくとも７０％のビルダグリプチンが３０分以内に溶解する；
−  少なくとも８０％のメトホルミンＨＣｌが４５分以内に溶解する；
本発明の錠剤に関する。
【０１３７】
さらなる態様では、本発明は、メトホルミンがそのＨＣｌ塩の形態である本発明の錠剤
または製剤に関する。
乾燥重量に基づいて５０から９８重量％の間、５０重量％から９６重量％の間、６０重
量％から９８重量％の間、６０重量％から９６重量％の間、または７０から９８重量％の
間、７０重量％と９６重量％の間、または８０から９８重量％もしくは８０から９６重量
％の間の活性成分を含み、ここで活性成分はビルダグリプチンおよびメトホルミンまたは
各々の場合のその薬学的に許容される塩からなる本明細書で記載されるいずれかの組成物
または錠剤。
【０１３８】
さらなる局面では、本発明は非インスリン依存性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植、カ
ルシトニン−骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝不全、ＩＧＴ(耐糖能障害)、アルツハイ
マー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患のような症状の処置、高脂質血症の変
調、高脂質血症に関連する症状の変調のため、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レ
ベルを低下させるため、心血管もしくは腎臓疾患、例えば糖尿病性心筋症、左または右心
室肥大、動脈および／または大血管の肥大内側肥厚(hypertrophic medial thickening)、
腸間膜血管肥大、血管間膜肥大、神経変性障害およびうっ血性障害、鎮静または抗不安効
果を生むため、手術後の異化変化およびストレスに対するホルモン応答を減弱させるため
、心筋梗塞後の死亡率および有病率を低下させるため、ＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ
−２レベルにより媒介され得る前記の効果に関連する疾患の処置のための本明細書で記載
される製剤、カプセル、錠剤、圧縮錠剤、直接圧縮錠剤の使用に関する。
【０１３９】
各々の場合で、とりわけ化合物クレームでは、実施例の最終生成物、最終生成物の対象
物、分析および測定方法(例えばＵＳＰ文書)、正確な粒度を得るための方法、医薬製剤、
賦形剤および特許請求の範囲は本明細書にて言及された出版物または特許出願の出典明示
により本明細書の一部とする。
本発明を以下の実施例によりさらに説明する：
【実施例】
【０１４０】
実施例１：製造方法
保存中に固化するメトホルミン原体のために、１.６８ｍｍ篩を装着した振動ミル(Frew
itt)を用いるデコンパクション(decompaction)過程が要求される。次いでメトホルミンを
高剪断ミキサー中で１−２分間、ＨＰＣ−EXF(EXF：粘度および粒度に関する製造者(Aqua
lon)の等級指定、ｘ＝xtrafine、ＨＦ＝意味はないが、その他のＨＰＣ等級ＨＦ、ＧＦ、
ＬＦ、ＥＦと同程度の粘度指定)と予混合する。９(重量／重量)％ＨＰＣ溶液を十分な顆
粒が形成されるまで一定速度(４分)で高剪断造粒機にポンプ輸送する(水の全量〜７％)。
次いで顆粒を流動床乾燥機内で最終ＬＯＤ(乾燥減量)〜２％(１.５から２.４％の範囲)ま
で乾燥させる。乾燥した顆粒をFitzmill(０.０７８”または２ｍｍ篩を装着)またはFrewi
ttオシレーター(１.６８ｍｍ篩を装着)のいずれかに通す。ＬＡＦ２３７原体を１ｍｍ手
持ち篩に通し、そしてビンブレンダー内で粉砕したメトホルミン顆粒と３００回転混和す
る。またステアリン酸マグネシウムを１ｍｍ手持ち篩に通し、そしてＭｅｔ／ＬＡＦ混合
物と６０回転混和する。次いで回転打錠機で混和物を圧縮する。圧縮された核を錠剤コー
ティングの前にＬＯＤ＜０.５％まで乾燥させる。コーティング重量およそ５ｍｇ／ｃｍ
２がコーティング過程の間に適用される。
【０１４１】
５：１、１０：１、２０：１および４０：１の比率でメトホルミン：ＬＡＦ２３７核バ
ッチを含む本明細書で記載される製剤のバッチを製造するために用いられる方法パラメー
ター
【表１】
2018052945.tif 000011
【０１４２】
本明細書で記載される製剤の開発のために用いられる製造装置の説明
【表２】
2018052945.tif 000012
【０１４３】
試験されるバッチサイズ
試験用バッチのためのバッチサイズは典型的には＜１.０ｋｇであった。製剤開発の間
、３.０から６.０ｋｇの範囲のバッチサイズで２５ｌ  Collette Gralミキサー中で湿式
造粒を完了した。
最終過程の上級化の可能性およびロバスト性に関する記載
メトホルミン湿式造粒の製造を組み込んだ全ての過程および乾燥過程、ならびに混合、
圧縮およびコーティングは標準的な方法であり、そして標準的な装置を使用する。ＦＢＤ
(流動床乾燥)乾燥過程の終点ＬＯＤ(１.５−２.４％)。
乾燥顆粒の水分のレベルは錠剤化特性に重大な影響力を有するので、全ての顆粒をＫＧ
５ミキサーを用いて製造し、そしてオーブン内でＬＯＤおよそ２％(好ましい範囲は１.５
−２.４％)まで乾燥させる。
【０１４４】
製造方法：代替法
工程１：メトホルミンおよびＨＰＣを１７００μｍ篩に通して篩過する。篩過された成
分を拡散ブレンダーに入れ、そして２０ｒｐｍで２００回転予混和する。
工程２：混和物を１８０℃(混合領域で)に設定した２軸押し出し機に通す−溶融造粒。
工程３：frewittを用いて顆粒を５００μｍ篩に通して篩過する(粉砕工程)。
工程４：ＬＡＦ２３７を５００μｍ篩に通して篩過し、そして工程３の顆粒と２０ｒｐ
ｍで３００回転混和する。
工程５：ステアリン酸マグネシウムを１０００μｍ篩に通して篩過し、そして２０ｒｐ
ｍで６０回転混和する。
工程６：得られた組成物の圧縮。
工程７：フィルムコーティング。
【０１４５】
実施例１Ｂ：溶融造粒法を用いるメトホルミンの製造：
【表３】
2018052945.tif 000013
内相成分、すなわち塩酸メトホルミンおよびHercules Chemical Co.(Wilmington, Dela
ware)からKLUCEL EXFとして入手可能なヒドロキシプロピルセルロースを組み合わせ、そ
してビンブレンダー内で約２００回転混和する。混和物を２軸押し出し機の供給部または
ホッパーに導入する。適当な２軸押し出し機はThermo Electron Corp.(Waltham, Massach
usetts)から入手可能な医薬品用２軸押し出し機PRISM  １６ｍｍである。
【０１４６】
２軸押し出し機の末端に位置するのはおよそ３ｍｍの内径を有する金型である。２軸押
し出し機は五つの個々のバレル領域または部で構成され、別個に異なるパラメーターに調
整することができる。ホッパーから出発して金型まで、領域は各々以下の温度まで加熱さ
れる：４０℃、１１０℃、１３０℃、１７０℃および１８５℃。加熱領域の温度はおよそ
２３２℃である塩酸メトホルミンの溶融温度を超えない。スクリュー速度は１５０ｒｐｍ
に設定されるが、４００ｒｐｍほどにでき、そして体積供給速度は分あたり材料約３０か
ら４５ｇの間の分配に調整される。押出量を４ｇ／分から８０ｇ／分に調整することがで
きる。
【０１４７】
次いで押出機からの押出物または顆粒をおよそ１５から２０分間放置することにより室
温まで冷却する。冷却した顆粒を続いて５００μｍ篩(すなわち１ｍｍ篩)に通して篩過す
る。
【０１４８】
外相に関しては、ステアリン酸マグネシウムを１０００μｍ篩に通して篩過し、そして
ビルダグリプチン原体を最初に５００μｍ篩に通す。次いでビルダグリプチンを適当なビ
ンブレンダーを用いて得られた顆粒と共におよそ１５０または３００回転混和する。ステ
アリン酸マグネシウムを得られた混合物と共に５０または７０回転混和する。得られた最
終混和物を従来の回転打錠機(Manesty Beta Press)を用い、６ｋＮと２５ｋＮの間の範囲
の圧縮力を用いて錠剤に圧縮する。得られた錠剤は一体構造であり、そして５ｋＰから３
５ｋＰの範囲の硬度を有する。１５ｋＰから３５ｋＰの範囲の硬度を有する錠剤は５００
回落下後に１.０重量／重量％未満の許容される摩損度に至った。さらにこれらの錠剤の
崩壊時間は０.１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃でディスクを用いて２０分以下である。
【０１４９】
実施例２
Ａ．拡張適合性試験の要旨
標準的な賦形剤を伴う本明細書で記載される製剤の賦形剤適合性研究を５０℃／７５％
(開放)で４週間行った。適合性結果に基づいて、データにより本明細書で記載される製剤
および錠剤がメトホルミンまたはＬＡＦ２３７をほとんど分解しなかったことが示される
。
【０１５０】
Ｂ．安定性プロトコール
安定性研究を誘導シールした(induction sealed)ＨＤＰＥ(高密度ポリエチレン)ボトル
中乾燥剤を伴って２５℃／６０％ＲＨ、３０／６５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで、
ならびに乾燥剤を伴わずに４０℃／７５％ＲＨ開放で行った(開放)。様々な時点での安定
性条件は本明細書に記載される製剤および錠剤を用いて良好な結果を示している。
ＲＨ＝相対湿度
【０１５１】
(ａ)表ｉ)試験用製剤安定性保存条件
【表４】
2018052945.tif 000014
【０１５２】
(ｂ)表ｉｉ)溶融造粒および低水分系安定性保存条件
【表５】
2018052945.tif 000015
安定性結果：本明細書で記載される製剤および錠剤で良好な安定性が得られた。
【０１５３】
低水分系製剤、Ｍｅｔ：ＬＡＦ  ４０：１比率の安定性
(メトホルミン直接圧縮)(錠剤への直接圧縮のための「新しい等級」として販売されて
いる予め造粒された材料)＋ＬＡＦ２３７(溶媒造粒)は４０℃／７５％ＲＨ＋６週密閉保
存条件で２.９％のＬＡＦ２３７全分解に至る。
(６.６％ＨＰＣで水造粒したメトホルミン)＋ＬＡＦ２３７(溶媒造粒)(特許請求される
製剤)は４０℃／７５％ＲＨ＋６週密閉保存条件で０.９％のＬＡＦ２３７全分解に至る。
６.６％ＨＰＣを伴う(メトホルミン＋ＬＡＦ２３７)の同時造粒は４０℃／７５％ＲＨ
＋６週閉鎖系保存条件で６.６％のＬＡＦ２３７全分解に至る。
【０１５４】
さらに出願者は多くのその他の製剤を試験し、そしてＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホ
ルミンを含み、そして高薬物負荷を有する製剤(例えば単位投薬形態の錠剤)が、特に結合
剤が存在する場合、好ましくはＨＰＣが存在する場合、より良好な安定性結果を提供する
ことを見出した。
【０１５５】
Ｃ．溶出速度に関する試験条件
選択された方法は、異なるｐＨのもので(０.０１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ４.５およびｐＨ６.
８バッファー)メトホルミンおよびＬＡＦ２３７の類似の放出プロファイルを示す先行の
方法開発研究から、ならびにパドルまたはバスケット(５０および１００ｒｐｍ)からの結
果に基づいた。
ＵＳＰ装置：Ｉ(バスケット)
回転速度：１００ｒｐｍ
溶出溶媒：０.０１Ｎ  ＨＣｌ、脱気
容量：９００ｍｌ
最初の試料に関してのみ溶出を実施した(ｎ＝３)。本明細書に記載される製剤および錠
剤を用いる安定性試料に関する溶出は良好な結果を示している。溶出速度要件は合致して
いる。
【０１５６】
３．組成物：
全投薬力価に関する組成物の例を表３−１から表３−６に列挙する。
【表６】
2018052945.tif 000016
ａ加工中に除去。
＊９(重量／重量)％メトホルミンＨＣｌおよびＨＰＣ全量に基づいて計算された。
【０１５７】
【表７】
2018052945.tif 000017
ａ加工中に除去。
＊９(重量／重量)％メトホルミンＨＣｌおよびＨＰＣ全量に基づいて計算された。
【０１５８】
【表８】
2018052945.tif 000018
ａ加工中に除去。
＊９(重量／重量)％メトホルミンＨＣｌおよびＨＰＣ全量に基づいて計算された。
【０１５９】
【表９】
2018052945.tif 000019
ａ加工中に除去。
＊９(重量／重量)％メトホルミンＨＣｌおよびＨＰＣ全量に基づいて計算された。
【０１６０】
【表１０】
2018052945.tif 000020
ａ加工中に除去。
＊９(重量／重量)％メトホルミンＨＣｌおよびＨＰＣ全量に基づいて計算された。
【０１６１】
【表１１】
2018052945.tif 000021
ａ加工中に除去。
＊９(重量／重量)％メトホルミンＨＣｌおよびＨＰＣ全量に基づいて計算された。
【０１６２】
実施例４
前記の説明および実施例にしたがって製造された錠剤を以下のように試験することがで
きる。
錠剤評価方法
１．平均錠剤重量。２４個の錠剤を化学てんびんで秤量し、そして平均錠剤重量を計算
する。
２．錠剤の破壊強度(キロボンド−ｋｐ)。Schleuniger硬度計を用いて錠剤を別個に試
験し、そして平均破壊強度を計算する。
３.摩損度(損失％)。正確に秤量した１０個の錠剤をRoche摩損度試験器を用いる１０分
間摩損度試験に供する。錠剤を除塵し、再秤量し、そして摩損度による重量損失を初期重
量のパーセンテージとして計算する。
４．分散崩壊時間ＤＴ(英国薬局方1988, Volume II, page 895−ＢＰ１９８８に定義さ
れる分散性錠剤に関する試験)。分散性錠剤に関して前記で定義されるＢＰ試験(ディスク
なし)にしたがって錠剤を試験する。これは１９℃−２１℃の温度の水を利用する。
５．分散品質。分散性錠剤に関する分散試験のＢＰ均一性にしたがって(BP1988 Volume
II page 895)、２個の錠剤を１９℃−２１℃の水１００ｍｌ中に置き、そして分散させ
る。
【０１６３】
顆粒評価方法
１．乾燥減量(ＬＯＤ)。９０℃に設定したComputrac水分分析器を用いて製造者の手順
にしたがって操作して試料３−４ｇに関して顆粒の残留水分含量(ＬＯＤ)を決定すること
ができる。
２．重量中央径(ＷＭＤ)。顆粒の試料１０ｇをAllen Bradley音波篩で製造者の指示書
にしたがって適当なパルスおよび篩径で２分間篩過する。３００μｍ、２５０μｍ、２０
０μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、５３μｍおよび４０μｍの篩を使用する。コンピュー
タープログラムを用い累積パーセンテージ篩下粒度分布からＷＭＤを計算する。
【０１６４】
実施例５：
改善された製造ロバスト性
様々な製剤を用いてCarverプレスで予備圧縮成形性評価を実施する。
データにより、我々が特許請求する組成物は圧力レベル(圧縮力)を上げて圧縮されたと
きによく適応した錠剤強度を示すことが実証される。とりわけ、例えば本明細書で記載さ
れる製剤は良好な錠剤強度および圧縮成形性を示している。圧力(圧縮力)を上げると、我
々が特許請求する製剤および選択される範囲が実質的に有用な錠剤強度の増加を示す。
【０１６５】
上および下の双方のパンチに力および変位センサーを有する機器を搭載したKorschシン
グルステーションプレスで圧縮成形性研究(D. Becker、パーソナルコミュニケーション)
を実施する。
これらのデータから優れた圧縮成形性を有する十分な増量剤を用いて希釈しないと、Ｌ
ＡＦ２３７錠剤が錠剤硬度／破砕強度に劣る可能性が非常に高いという明白な指摘が得ら
れる。しかしながら、我々が特許請求する製剤および選択される範囲は特にＬＡＦ２３７
：メトホルミン比率１：５に関して要求される圧縮成形性を提供するのに適している。
得られた結果により、メトホルミン顆粒が例えば１から２０％の間、好ましくは３から
１３％の間、３から１７.５％の間のＨＰＣのような結合剤を含有する場合、都合よい錠
剤硬度を得ることができることが示される。
【０１６６】
実施例６：
摩損度
六つの異なる設定でManesty Betapressを用いて評価を実施する：ひずみ速度設定６６
−９０ｒｐｍ(６３０００−８６０００  ＴＰＨ)および力７.５−１５ｋＮ。試験は２５
０ｍｇ錠剤に関して直径９ｍｍおよび３１０ｍｇ錠剤に関して直径１０ｍｍ(被験錠剤の
重量に依存してその他の直径を使用する)の平面はす縁(ＦＦＢＥ)工具を使用する。摩損
度、圧縮プロファイル、ひずみ速度プロファイルおよび重量変動は測定結果である。研究
設計および研究から得られた摩損度の結果を用いて硬度の結果に影響力のある変数(製剤
中の粒度分布、錠剤重量、錠剤の厚さおよび重量、錠剤中の水含量等)を決定する。我々
が特許請求する製剤および選択される範囲は特に要求される摩損度を提供するのに適して
いる。
【０１６７】
例−メトホルミン：ＬＡＦ２３７比率２０：１の錠剤：結果によりＬＡＦ２３７＋(結
合剤を伴わないメトホルミン顆粒)を含む錠剤はほぼ０.８％の摩損度を有するが、ＬＡＦ
２３７＋(１２％ＨＰＣを含むメトホルミン顆粒)は０.２％未満の摩損度(圧縮力１５ｋＮ
で)を有する。
【０１６８】
実施例７：
機械的応力(粒度分布)
望ましい粒度範囲の材料を任意の形態のビルダグリプチン、例えば非晶質ビルダグリプ
チンから機械的応力により生成することができる。この応力を衝撃、剪断または圧縮によ
り媒介することができる。たいていの市販により入手可能である粉砕装置では、これらの
原理の組み合わせを行う。ビルダグリプチンに関しては、好ましくは機械衝撃式ミルまた
はジェットミルを使用する。最も好ましい機械的衝撃ミルを異なる種類のビーター、篩、
ライナーと、またはピンプレートと共に装着することができる。我々の方法には、プレー
トビーターおよびスリット篩５×２.５ｃｍを伴う衝撃式ミルを使用するのが好ましい。
衝撃速度は(周辺機器速度として)２０から１００ｍ／ｓの間で変動させて任意のバッチ間
変動に適合させるべきである。我々の場合はビーターの周辺機器速度約４０−５０ｍ／ｓ
を用いる。
【外国語明細書】
2018052945000001.pdf