(57)【要約】      （修正有）【課題】ゲノム情報を含むデータセット内の変異をフィルタリングする方法およびシステムを提供する。【解決手段】ゲノム情報が被験者から入手された後に、そのゲノム情報を調査して、被験者のゲノムが１つまたは複数の標準ゲノムまたは制御ゲノム（control genome）と異なる場合を判定する。ゲノム情報を以前に収集されたゲノム情報のデータベースと比較することによって、変異を同定する。被験者から同定された変異と、その変異の周囲のまたはその変異に関連するゲノムの領域とが、共通変異と共通ではない変異との間の関連を判定する。【選択図】図１５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）変異を含み１人または複数の個人からの１つまたは複数の試料からの変異データを含むデータセットを受け取るように構成され、
（ｂ）生物学的情報のデータベースと通信し、
（ｃ）生物学的情報に関連する変異によって前記データセットをフィルタリングすることによって前記データセットを変形することが可能であり、前記フィルタリングは、前記データセットと前記生物学的情報の一部またはすべてとの間の関連を確立することを含む
生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項２】
生物学的情報の前記データベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、前記知識ベースは、オントロジを用いて構造化される、請求項１に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項３】
前記変異と前記生物学的情報との間の前記関連は、１つまたは複数のホップによって定義される関係を含む、請求項２に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項４】
ユーザは、フィルタリングのために前記生物学的情報を選択する、請求項２に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項５】
前記フィルタリングは、前記生物学的情報に関連する変異をアンマスクする、請求項２に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項６】
前記フィルタリングは、前記生物学的情報に関連しない変異をマスクする、請求項２に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項７】
前記フィルタリングは、前記生物学的情報に関連する変異をマスクする、請求項２に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項８】
前記フィルタリングは、前記生物学的情報に関連しない変異をアンマスクする、請求項２に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項９】
フィルタリングのための生物学的情報は、前記データセットから推論される、請求項２に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項１０】
フィルタリングのための生物学的情報は、ユーザによって以前に入力された研究設計情報から推論される、請求項２に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項１１】
前記生物学的コンテキストフィルタは、最終的な変異リストを生成するためにフィルタカスケード内で他のフィルタと組み合わされる、請求項２に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項１２】
前記生物学的コンテキストフィルタは、２００個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で、共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、薬理遺伝学フィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる、請求項１１に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項１３】
前記生物学的コンテキストフィルタは、５０個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で、共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、薬理遺伝学フィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる、請求項２に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項１４】
前記生物学的コンテキストフィルタの厳密性は、ユーザが調節することができ、前記ユーザからの前記厳密性調節は、
（ａ）フィルタリングに使用される関連内のホップ数、
（ｂ）フィルタリングに使用される関連内のホップの強度、
（ｃ）フィルタリングに使用される関連内のホップの正味の影響、および／または
（ｄ）フィルタリングに使用される関連内のホップの上流または下流の性質
のうちの１つまたは複数を変更する、請求項３に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項１５】
前記生物学的コンテキストフィルタの厳密性は、最終的なフィルタリングされたデータセット内の変異の所望の個数に基づいて自動的に調節され、前記厳密性調節は、
（ａ）フィルタリングに使用される関連内のホップ数、
（ｂ）フィルタリングに使用される関連内のホップの強度、
（ｃ）フィルタリングに使用される関連内のホップの正味の影響、および／または
（ｄ）フィルタリングに使用される関連内のホップの上流または下流の性質
のうちの１つまたは複数を変更する、請求項３に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項１６】
上流ホップだけが使用される、請求項２から１５に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項１７】
下流ホップだけが使用される、請求項２から１５に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項１８】
ホップの前記正味の影響が使用される、請求項２から１５に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項１９】
フィルタリングのための前記生物学的情報は、生物学的機能である、請求項２に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項２０】
前記生物学的機能は、遺伝子、転写物、タンパク質、分子複合体、分子ファミリもしくは酵素活性、療法上の標的もしくは治療用分子標的、経路、過程、表現型、疾病、機能領域、行動、解剖学的特徴、生理的特徴もしくは生理的状態、バイオマーカー、またはその組合せである、請求項１９に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項２１】
前記生物学的コンテキストフィルタの厳密性は、フィルタリングのための前記生物学的情報の選択によって調節される、請求項２に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項２２】
前記生物学的コンテキストフィルタは、同一のデータセットに対して以前に実行された別のフィルタからのマスクを受け入れるように構成される、請求項２に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項２３】
前記生物学的コンテキストフィルタは、前記フィルタリングされたデータセットをユーザに出力するためにハードウェアと通信する、請求項２に記載の生物学的コンテキストフィルタ。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれかに記載の前記生物学的コンテキストフィルタを実行に移す機械可読命令を担持するコンピュータプログラム製品。
【請求項２５】
（ａ）変異を含み１人または複数の個人からの１つまたは複数の試料からの変異データを含むデータセットを受け取るように構成され、
（ｂ）１つまたは複数の増殖性疾患に関連する変異によって前記データセットをフィルタリングすることによって前記データセットを変形することが可能である
癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項２６】
前記癌ドライバ変異フィルタは、前記フィルタリングされたデータセットをユーザに出力するハードウェアと通信する、請求項２５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項２７】
前記データセットは、１つまたは複数の増殖性疾患に関連する変異を含む疑いがある、請求項２５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項２８】
前記データセットは、増殖性疾患を有する患者に由来する１つまたは複数の試料を含む、請求項２７に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項２９】
前記増殖性疾患は、癌である、請求項２５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項３０】
ユーザは、フィルタリングのために関心を持たれている１つまたは複数の増殖性疾患を指定する、請求項２５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項３１】
前記フィルタリングは、前記１つまたは複数の増殖性疾患に関連する変異をアンマスクする、請求項２５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項３２】
前記フィルタリングは、前記１つまたは複数の増殖性疾患に関連しない変異をマスクする、請求項２５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項３３】
前記フィルタリングは、前記１つまたは複数の増殖性疾患に関連する変異をマスクする、請求項２５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項３４】
前記フィルタリングは、前記１つまたは複数の増殖性疾患に関連しない変異をアンマスクする、請求項２５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項３５】
フィルタリングのための前記１つまたは複数の増殖性疾患は、前記データセットから推論される、請求項２５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項３６】
フィルタリングのための前記１つまたは複数の増殖性疾患は、ユーザによって以前に入力された研究設計情報から推論される、請求項２５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項３７】
癌ドライバ変異フィルタは、最終的な変異リストを生成するためにフィルタカスケード内で他のフィルタと組み合わされる、請求項２５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項３８】
前記癌ドライバ変異フィルタは、２００個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で、共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、薬理遺伝学フィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる、請求項３７に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項３９】
前記癌ドライバ変異フィルタは、５０個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で、共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、薬理遺伝学フィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる、請求項３７に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項４０】
前記フィルタリングされる変異は、
ａ）癌関連遺伝子破壊表現型を有する動物モデルオルソログを有するヒト遺伝子内に位置し、
ｂ）既知のまたは予測された癌サブネットワーク調節部位に影響し、
ｃ）適当な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連細胞過程に影響し、
ｄ）変異レベルおよび／もしくは遺伝子レベルで知識ベース内の公表された癌文献発見に関連し、
ｅ）適切な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連経路に影響し、かつ／または
ｆ）癌治療標的および／もしくは上流／原因サブネットワークに関連する
という判断基準のうちの１つまたは複数を満足することが観察されまたは予測される変異である、請求項２５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項４１】
前記判断基準は、１つまたは複数の特定の癌疾病モデルに制限される、請求項４０に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項４２】
前記癌ドライバ変異フィルタは、生物学的情報のデータベースと通信し、生物学的情報の前記データベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、前記知識ベースは、オントロジを用いて構造化される、請求項２５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項４３】
前記癌ドライバ変異フィルタの厳密性は、ユーザ調節可能であり、前記ユーザからの前記厳密性調節は、関係内のホップ数および／もしくはホップの強度、ならびに／または前記変異が
ａ）癌関連遺伝子破壊表現型を有する動物モデルオルソログを有するヒト遺伝子内に位置し、
ｂ）既知のまたは予測された癌サブネットワーク調節部位に影響し、
ｃ）適当な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連細胞過程に影響し、
ｄ）変異レベルおよび／もしくは遺伝子レベルで知識ベース内の公表された癌文献発見に関連し、
ｅ）適切な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連経路に影響し、かつ／または
ｆ）癌治療標的および／もしくは上流／原因サブネットワークに関連する
という特性のうちの１つまたは複数を有することが観察されまたは予測されるか否かを変更する、請求項４２に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項４４】
前記癌ドライバ変異フィルタの厳密性は、最終的なフィルタリングされたデータセット内の変異の所望の個数に基づいて自動的に調節され、前記厳密性調節は、関係内のホップ数および／もしくはホップの強度、ならびに／または、前記変異が、
ａ）癌関連遺伝子破壊表現型を有する動物モデルオルソログを有するヒト遺伝子内に位置し、
ｂ）既知のまたは予測された癌サブネットワーク調節部位に影響し、
ｃ）適当な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連細胞過程に影響し、
ｄ）変異レベルおよび／もしくは遺伝子レベルで知識ベース内の公表された癌文献発見に関連し、
ｅ）適切な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連経路に影響し、かつ／または
ｆ）癌治療標的および／もしくは上流／原因サブネットワークに関連する
という特性のうちの１つまたは複数を有することが観察されまたは予測されるか否かを変更する、請求項４２に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項４５】
１つまたは複数の増殖性疾患に関連する前記変異は、
ａ）癌関連遺伝子破壊表現型を有する動物モデルオルソログを有するヒト遺伝子内に位置し、
ｂ）既知のまたは予測された癌サブネットワーク調節部位に影響し、
ｃ）適当な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連細胞過程に影響し、
ｄ）変異レベルおよび／もしくは遺伝子レベルで知識ベース内の公表された癌文献発見に関連し、
ｅ）適切な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連経路に影響し、かつ／または
ｆ）癌治療標的および／もしくは上流／原因サブネットワークに関連する
という特性のうちの１つまたは複数を有すると予測されまたは観察される変異から１つまたは複数のホップである変異である、請求項４２に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項４６】
前記癌ドライバ変異フィルタの前記厳密性は、前記ホップの前記強度に重みを付けることによって調節される、請求項４２から４５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項４７】
前記癌ドライバ変異フィルタの前記厳密性は、前記ホップ数を変更することによって調節される、請求項４２から４５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項４８】
前記ホップは、上流ホップである、請求項４２から４５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項４９】
前記ホップは、下流ホップである、請求項４２から４５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項５０】
前記ホップの正味の影響は、判定され、癌を駆動する正味の影響に関連する変異だけが、フィルタリングされる、請求項４２から４５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項５１】
前記癌ドライバ変異フィルタは、同一のデータセットに対して以前に実行された別のフィルタからのマスクを受け入れるように構成される、請求項２５に記載の癌ドライバ変異フィルタ。
【請求項５２】
請求項２５から５１に記載の癌ドライバ変異フィルタを実行に移す機械可読命令を担持するコンピュータプログラム製品。
【請求項５３】
（ａ）変異を含み１人または複数の個人からの１つまたは複数の試料からの変異データを含むデータセットを受け取るように構成され、
（ｂ）遺伝的論理に従って前記データセットをフィルタリングすることによって前記データセットを変形することが可能である
遺伝分析フィルタ。
【請求項５４】
前記遺伝分析フィルタは、前記フィルタリングされたデータセットをユーザに出力するためにハードウェアと通信する、請求項５３に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項５５】
オプションで同一の個人からの試料を同定するか前記データセット内の試料を用いて個人の間の遺伝関係を同定する情報を受け取るようにさらに構成される、請求項５３に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項５６】
前記フィルタリングは、
ａ）症例試料の指定された分数以上であるが、対照試料の指定された分数以下である、所与の接合性と共に存在する変異をフィルタリングすること、および／または
ｂ）症例試料の指定された分数以下であるが、対照試料の指定された分数以上である、所与の接合性と共に存在する変異をフィルタリングすること
を含む、請求項５３に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項５７】
前記フィルタリングは、
ａ）症例試料の指定された分数以上であるが、対照試料の指定された分数以下である、所与の品質レベルで存在する変異をフィルタリングすること、および／または
ｂ）症例試料の指定された分数以下であるが、対照試料の指定された分数以上である、所与の品質レベルで存在する変異をフィルタリングすること
を含む、請求項５３に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項５８】
前記データセット内の少なくとも１つの試料は、疾病症例試料であり、前記データセット内の別の試料は、同一の個人からの正常な対照試料であり、前記フィルタリングは、前記疾病試料と前記正常な試料との両方で観察された、または前記疾病試料もしくは前記正常な試料のいずれかに特有に観察された変異をフィルタリングすることを含む、請求項５５に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項５９】
前記遺伝的論理は、劣性遺伝病、優性遺伝病、ｄｅ  ｎｏｖｏ突然変異、または癌体細胞変異に関するユーザからのプリセットに基づいて構成される、請求項５３に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項６０】
（ａ）症例試料の指定された分数以上であるが対照試料の指定された分数以下である、または（ｂ）症例試料の指定された分数以下であるが対照試料の指定された分数以上であるのいずれかである遺伝子の機能獲得または機能喪失に寄与すると推論される変異はフィルタリングされる、請求項５３に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項６１】
前記データセット内の前記１つまたは複数の試料は、前記データセット内の別の試料の遺伝的な親である、請求項５５に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項６２】
前記フィルタリングは、メンデル遺伝学に矛盾する前記データセットからの変異をフィルタリングすることを含む、請求項６１に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項６３】
前記フィルタリングは、（ａ）少なくとも１人の親がホモ接合である時に子に存在せず、かつ／または（ｂ）両方の親がホモ接合である場合に前記子でヘテロ接合である変異をフィルタリングすることを含む、請求項６１に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項６４】
前記フィルタリングは、ホモ接合の子の親のうちの少なくとも１つに存在しない変異をフィルタリングすることを含む、請求項６１に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項６５】
前記フィルタリングは、変異を有する子の親の両方に存在しない変異をフィルタリングすることを含む、請求項６１に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項６６】
フィルタリングされる変異は、ゲノムのヘミ接合領域に位置する単一コピー変異である、請求項６１に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項６７】
前記遺伝分析フィルタは、さらに、生物学的情報のデータベースと通信し、生物学的情報の前記データベースは、生物学的情報の前記データベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、前記知識ベースは、オントロジを用いて構造化され、前記データセットからの前記変異は、ホップによって前記生物学的情報に関連付けられ得る、請求項５３から６６に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項６８】
前記生物学的情報は、遺伝子のハプロ不全に関する情報を含む、請求項６７に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項６９】
ハプロ不全遺伝子に関連するヘテロ接合の変異は、フィルタリングされる、請求項６８に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項７０】
接合性ならびに／あるいは（ａ）少なくとも指定された個数もしくは最小限の分数の症例試料および多くとも指定された個数もしくは最大限の分数の対照試料または（ｂ）多くとも指定された個数もしくは最大限の分数の症例試料および少なくとも指定された個数もしくは最小限の分数の対照試料のいずれかでユーザによって指定された品質セッティングと共に発生する変異はフィルタリングされる、請求項６７に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項７１】
（ａ）少なくとも指定された個数もしくは最小限の分数の症例試料および少なくとも指定された個数もしくは最大限の分数の対照試料または（ｂ）多くとも指定された個数もしくは最大限の分数の症例試料および少なくとも指定された個数もしくは最小限の分数の対照試料のいずれかで同一の遺伝子に影響する変異はフィルタリングされる、請求項６８に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項７２】
（ａ）少なくとも指定された個数もしくは最小限の分数の症例試料および多くとも指定された個数もしくは最大限の分数の対照試料または（ｂ）多くとも指定された個数もしくは最大限の分数の症例試料および少なくとも指定された個数もしくは最小限の分数の対照試料のいずれかで１つまたは複数のホップ以内の同一のネットワークに影響する変異はフィルタリングされる、請求項６８に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項７３】
前記遺伝分析フィルタの厳密性は、前記ホップの強度に重みを付けることによって調節される、請求項６７に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項７４】
前記遺伝分析フィルタの厳密性は、調節され、ホップ数を変更する、請求項６７に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項７５】
前記ホップは、上流ホップである、請求項６７に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項７６】
前記ホップは、下流ホップである、請求項６７に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項７７】
前記データセットは、以前にフィルタリングされ、前記データセット内のデータポイントのサブセットは、前記以前のフィルタによってマスクされた、請求項５３に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項７８】
厳密性は、ユーザによって調節される、請求項５３に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項７９】
フィルタ厳密性は、最終的なフィルタリングされたデータセット内の変異の所望の個数に基づいて自動的に調節される、請求項５３に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項８０】
前記遺伝分析フィルタは、関心を持たれている最終的なフィルタリングされたデータセットをユーザに与えるためにフィルタカスケード内で他のフィルタと組み合わされる、請求項５３に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項８１】
５０個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、物理位置フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、薬理遺伝学フィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる、請求項８０に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項８２】
２００個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、物理位置フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、薬理遺伝学フィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる、請求項８０に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項８３】
前記厳密性調節は、前記フィルタの接合性要件を変更する、請求項７８から７９に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項８４】
前記厳密性調節は、前記フィルタの変異品質要件を変更する、請求項７８から７９に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項８５】
前記厳密性調節は、フィルタリングに関する症例試料の要求される個数または分数を変更する、請求項７８から７９に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項８６】
前記厳密性調節は、変異が（ａ）接合性および／もしくは前記ユーザによって指定される品質セッティングと共に現れ、（ｂ）同一の遺伝子に影響し、または（ｃ）１つもしくは複数のホップ以内の同一のネットワークに影響するかどうかに基づいて、前記遺伝分析フィルタが前記変異をフィルタリングするかどうかを変更する、請求項７８から７９に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項８７】
前記遺伝分析フィルタの前記厳密性は、前記ホップの強度に重みを付けることによって調節される、請求項７８から７９に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項８８】
前記遺伝分析フィルタの厳密性は、ホップ数を変更することによって調節される、請求項７８から７９に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項８９】
前記ホップの正味の影響は、判定され、ユーザが選択した正味の影響に関連する変異だけは、フィルタリングされる、請求項６７に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項９０】
前記遺伝分析フィルタは、前記同一のデータセットに対して以前に実行された別のフィルタからのマスクを受け入れるように構成される、請求項５３から８９に記載の遺伝分析フィルタ。
【請求項９１】
請求項５３から９０に記載の前記遺伝分析フィルタを実行に移す機械可読命令を担持するコンピュータプログラム製品。
【請求項９２】
（ａ）変異を含み１人または複数の個人からの１つまたは複数の試料からの変異データを含むデータセットを受け取るように構成され、
（ｂ）生物学的情報のデータベースと通信し、生物学的情報の前記データベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、前記知識ベースは、オントロジを用いて構造化され、前記生物学的情報は、１つまたは複数の薬剤に関する情報であり、
（ｃ）生物学的情報に関連する変異によって前記データセットをフィルタリングすることによって前記データセットを変形することが可能であり、前記フィルタリングは、前記データセットと前記生物学的情報の一部またはすべてとの間の関連を確立することを含む
薬理遺伝学フィルタ。
【請求項９３】
前記薬理遺伝学フィルタは、前記フィルタリングされたデータセットをユーザに出力するためにハードウェアと通信する、請求項９２に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項９４】
１つまたは複数の薬剤に関する情報は、薬剤標的、薬物反応、薬物代謝、または薬物毒性を含む、請求項９２に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項９５】
前記変異と前記生物学的情報との間の前記関連は、１つまたは複数のホップによって定義される関係を含む、請求項９２に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項９６】
ユーザは、フィルタリングのために前記生物学的情報を選択する、請求項９２に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項９７】
前記フィルタリングは、前記生物学的情報に関連する変異をアンマスクする、請求項９２に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項９８】
前記フィルタリングは、前記生物学的情報に関連しない変異をマスクする、請求項９２に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項９９】
前記フィルタリングは、前記生物学的情報に関連する変異をマスクする、請求項９２に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項１００】
前記フィルタリングは、前記生物学的情報に関連しない変異をアンマスクする、請求項９２に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項１０１】
フィルタリングのための生物学的情報は、前記データセットから推論される、請求項９２に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項１０２】
フィルタリングのための生物学的情報は、ユーザによって以前に入力された研究設計情報から推論される、請求項９２に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項１０３】
前記薬理遺伝学フィルタは、最終的な変異リストを生成するためにフィルタカスケード内で他のフィルタと組み合わされる、請求項９２に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項１０４】
前記薬理遺伝学フィルタは、２００個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で、共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる、請求項９２に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項１０５】
前記薬理遺伝学フィルタは、５０個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で、共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる、請求項９２に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項１０６】
前記薬理遺伝学フィルタの厳密性は、ユーザが調節することができ、前記ユーザからの前記厳密性調節は、
（ａ）フィルタリングに使用される関連内のホップ数、
（ｂ）フィルタリングに使用される関連内のホップの強度、
（ｃ）予測された薬物反応情報がフィルタリングに使用されるか否か、
（ｄ）予測された薬物代謝情報または薬物毒性情報がフィルタリングに使用されるか否か、
（ｅ）確立された薬剤標的（複数可）がフィルタリングに使用されるか否か、
（ｆ）フィルタリングに使用される関連内のホップの正味の影響、および／または
（ｇ）フィルタリングに使用される関連内のホップの上流または下流の性質
のうちの１つまたは複数を変更する、請求項９２に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項１０７】
前記薬理遺伝学フィルタの厳密性は、最終的なフィルタリングされたデータセット内の変異の所望の個数に基づいて自動的に調節され、前記厳密性調節は、
（ａ）フィルタリングに使用される関連内のホップ数、
（ｂ）フィルタリングに使用される関連内のホップの強度、
（ｃ）予測された薬物反応情報がフィルタリングに使用されるか否か、
（ｄ）予測された薬物代謝情報または薬物毒性情報がフィルタリングに使用されるか否か、
（ｅ）確立された薬剤標的（複数可）がフィルタリングに使用されるか否か、
（ｆ）フィルタリングに使用される関連内のホップの正味の影響、および／または
（ｇ）フィルタリングに使用される関連内のホップの上流または下流の性質
のうちの１つまたは複数を変更する、請求項９２に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項１０８】
上流ホップだけが使用される、請求項９２から１０７に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項１０９】
下流ホップだけが使用される、請求項９２から１０７に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項１１０】
ホップの前記正味の影響が使用される、請求項９２から１０９に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項１１１】
前記薬理遺伝学フィルタの厳密性は、前記ユーザによって調節可能である、請求項９２から１１０に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項１１２】
前記薬理遺伝学フィルタは、同一のデータセットに対して以前に実行された別のフィルタからのマスクを受け入れるように構成される、請求項９２に記載の薬理遺伝学フィルタ。
【請求項１１３】
請求項９２から１１２に記載の前記薬理遺伝学フィルタ変異フィルタを実行に移す機械可読命令を担持するコンピュータプログラム製品。
【請求項１１４】
（ａ）変異を含み１人または複数の個人からの１つまたは複数の試料からの変異データを含むデータセットを受け取るように構成され、
（ｂ）有害または非有害と予測される変異によってデータをフィルタリングすることによって前記データセットを変形することが可能である
予測された有害物フィルタ。
【請求項１１５】
前記予測された有害物フィルタは、前記フィルタリングされたデータセットをユーザに出力するためにハードウェアと通信する、請求項１１４に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１１６】
前記フィルタリングは、前記データセット内の有害な変異または非有害な変異を予測する少なくとも１つのアルゴリズムを利用することと、その後、前記予測された有害な変異または非有害な変異をフィルタリングすることとを含む、請求項１１４に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１１７】
前記少なくとも１つのアルゴリズムは、ＳＩＦＴ、ＢＳＩＦＴ、ＰｏｌｙＰｈｅｎ、ＰｏｌｙＰｈｅｎ２、ＰＡＮＴＨＥＲ、ＳＮＰｓ３Ｄ、ＦａｓｔＳＮＰ、ＳＮＡＰ、ＬＳ−ＳＮＰ、ＰＭＵＴ、ＰｕｐａＳｕｉｔｅ、ＳＮＰｅｆｆｅｃｔ、ＳＮＰｅｆｆｅｃｔＶ２．０、Ｆ−ＳＮＰ、ＭＡＰＰ、ＰｈＤ−ＳＮＰ、ＭｕｔＤＢ、ＳＮＰ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｐｏｒｔａｌ、ＰｏｌｙＤｏｍｓ、ＳＮＰ＠Ｐｒｏｍｏｔｅｒ、Ａｕｔｏ−Ｍｕｔｅ、ＭｕｔＰｒｅｄ、ＳＮＰ＠Ｅｔｈｎｏｓ、ｎｓＳＮＰａｎａｌｙｚｅｒ、ＳＮＰ＠Ｄｏｍａｉｎ、ＳｔＳＮＰ、ＭｔＳＮＰｓｃｏｒｅ、またはＧｅｎｏｍｅ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｖｅｒである、請求項１１６に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１１８】
非常に進化的に保存された変異は、フィルタリングされる、請求項１１４に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１１９】
前記予測された有害な変異は、遺伝子融合予測アルゴリズムに基づいてフィルタリングされる、請求項１１６に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１２０】
前記予測された有害な変異は、予測されたまたは実験的に妥当性検査されたｍｉｃｒｏＲＮＡ結合部位を作成しまたは破壊する変異に基づいてフィルタリングされる、請求項１１４に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１２１】
前記予測された有害な変異は、予測されたコピー数増加アルゴリズムに基づいてフィルタリングされる、請求項１１６に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１２２】
前記予測された有害な変異は、予測されたコピー数損失アルゴリズムに基づいてフィルタリングされる、請求項１１６に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１２３】
前記予測された有害な変異は、予測されたスプライス部位損失または予測されたスプライス部位増加に基づいてフィルタリングされる、請求項１１６に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１２４】
前記予測された有害な変異は、既知のまたは予測されたｍｉｃｒｏＲＮＡまたはｎｃＲＮＡの破壊に基づいてフィルタリングされる、請求項１１４に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１２５】
前記予測された有害な変異は、既知のまたは予測された転写因子結合部位の破壊または作成に基づいてフィルタリングされる、請求項１１４に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１２６】
前記予測された有害な変異は、既知のまたは予測されたエンハンサ部位の破壊または作成に基づいてフィルタリングされる、請求項１１４に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１２７】
前記予測された有害な変異は、非翻訳領域（ＵＴＲ）の破壊に基づいてフィルタリングされる、請求項１１４に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１２８】
前記予測された有害物フィルタは、さらに、生物学的情報のデータベースと通信し、生物学的情報の前記データベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、前記知識ベースは、オントロジを用いて構造化され、前記データセットからの前記変異は、（ａ）前記知識ベース内の１つもしくは複数の変異発見に直接に基づいて、または（ｂ）遺伝子発見と機能予測アルゴリズムとの組合せによってのいずれかで、前記生物学的情報に関連付けられ得る、請求項１１４から１２７に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１２９】
前記生物学的情報は、有害な表現型を含み、前記有害な表現型に関連する前記変異は、フィルタリングされる、請求項１２８に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１３０】
前記有害な表現型は、疾病である、請求項１２９に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１３１】
予測された有害な変異は、
ａ）前記知識ベース内の変異発見に直接に関連し、
ｂ）予測された有害な（または無害ではない）一塩基多様性であり、
ｃ）ＲＮＡスプライス部位を作成しまたは破壊すると予測され、
ｄ）転写因子結合部位を作成しまたは破壊すると予測され、
ｅ）ノンコーディングＲＮＡを破壊すると予測され、
ｆ）ｍｉｃｒｏＲＮＡ標的を作成しまたは破壊すると予測され、または、
ｇ）既知のエンハンサを破壊すると予測される
変異を含む、請求項１１４に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１３２】
関心を持たれている最終的なフィルタリングされたデータセットをユーザに与えるためにフィルタカスケード内で他のフィルタと組み合わされる、請求項１１４に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１３３】
５０個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で共通変異フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、薬理遺伝学フィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる、請求項１１４に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１３４】
２００個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で共通変異フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、薬理遺伝学フィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる、請求項１１４に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１３５】
前記予測された有害物フィルタの厳密性は、前記ユーザによって調節可能である、請求項１１４から１３４に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１３６】
厳密性は、最終的なフィルタリングされたデータセット内の変異の所望の個数に基づいて自動的に調節される、請求項１１４から１３５に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１３７】
前記予測された有害な変異は、病原性アノテータに基づいてフィルタリングされる、請求項１１４から１３６に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１３８】
前記予測された有害物フィルタは、同一のデータセットに対して以前に実行された別のフィルタからのマスクを受け入れるように構成される、請求項１１４から１３７に記載の予測された有害物フィルタ。
【請求項１３９】
請求項１１４から１３８に記載の予測された有害物フィルタを実行に移す機械可読命令を担持するコンピュータプログラム製品。
【請求項１４０】
病原性アノテータであって、前記病原性アノテータは、予測された有害物フィルタおよび生物学的情報のデータベースを使用して変異を分類し、生物学的情報の前記データベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、前記知識ベースは、オントロジを用いて構造化される、病原性アノテータ。
【請求項１４１】
前記病原性アノテータは、前記分類をユーザに出力するためにハードウェアと通信する、請求項１４０に記載の病原性アノテータ。
【請求項１４２】
前記変異は、前記予測された有害物フィルタの結果と有害な表現型に関連する各変異を支持しまたは誤りを証明する前記知識ベース内の証拠の重みの組合せに基づいて、病原性、病原性と推定されるもしくは病原性の可能性が高い、不明または不確実、良性と推定されるもしくは良性の可能性が高い、または良性というカテゴリに出力される、請求項１４０に記載の病原性アノテータ。
【請求項１４３】
ａ）「病原性」は、既知の遺伝病がない個人のゲノムのデータベース内の変異の０．０７％未満の頻度と、生物医学文献の複数の異なる論文からの変異と有害な表現型との間の原因結合または関連結合を引き出す複数の発見とを意味し、
ｂ）「病原性と推定される」または「病原性の可能性が高い」は、既知の遺伝病がない個人のゲノムのデータベース内での変異の０．０７％未満の頻度と、前記変異と有害な表現型との間の原因結合または関連結合を引き出す１つの発見とを意味し、
ｃ）「不明」または「不確実」は、既知の遺伝病がない個人のゲノムのデータベース内での変異の０．０７％と０．１％との間の頻度を意味し、
ｄ）「良性と推定される」または「良性の可能性が高い」は、既知の遺伝病がない個人のゲノムのデータベース内での変異の０．１％と１％との間の頻度を意味し、
ｅ）「良性」は、既知の遺伝病がない個人のゲノムのデータベース内での変異の１％以上の頻度を意味する
請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
ａ）変異を含むデータセットに関するユーザによって提供される情報を受け取るように構成され、前記データセットは、１人または複数の個人からの１つまたは複数の試料からの変異データを含み、
ｂ）１つまたは複数のフィルタと通信し、
ｃ）変異を含む前記データセットと通信し、
ｄ）前記ユーザによって提供される前記情報に少なくとも部分的に従って前記フィルタを制御することができる
プリコンフィギュレータであって、前記プリコンフィギュレータは、最終的なフィルタリングされたデータセットを与えるためにユーザによって提供される前記情報に関するフィルタおよびフィルタ厳密性を選択する、
プリコンフィギュレータ。
【請求項１４５】
前記プリコンフィギュレータは、共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、遺伝分析フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、薬理遺伝学フィルタ、物理位置フィルタ、または癌ドライバ変異フィルタのうちの１つまたは複数の追加、除去、および厳密性セッティングを制御する、請求項１４４に記載のプリコンフィギュレータ。
【請求項１４６】
前記プリコンフィギュレータは、２００個を超えない変異の最終的なフィルタリングされたデータセットを達成するために、フィルタおよびフィルタ厳密性セッティングの追加または除去を最適化する、請求項１４４に記載のプリコンフィギュレータ。
【請求項１４７】
前記プリコンフィギュレータは、５０個を超えない変異の最終的なフィルタリングされたデータセットを達成するために、フィルタおよびフィルタ厳密性セッティングの追加または除去を最適化する、請求項１４４に記載のプリコンフィギュレータ。
【請求項１４８】
前記ユーザによって提供される前記情報は、関心を持たれている疾病の遺伝様式を含む、請求項１４４に記載のプリコンフィギュレータ。
【請求項１４９】
前記ユーザによって提供される前記情報は、
ａ）原因となる疾病変異を同定し、
ｂ）癌ドライバ変異を同定し、
ｃ）試料のあるセットを層化しまたは試料の別のセットから区別する変異を同定し、または
ｄ）健康管理、治療、オーダーメイド医療、および／もしくは個別化医療に関して関心を持たれている変異を同定するためにゲノムを分析する
フィルタリングを選択する命令として前記プリコンフィギュレータによって認識され得るユーザ入力を含む、請求項１４４に記載のプリコンフィギュレータ。
【請求項１５０】
前記プリコンフィギュレータは、管理された生物医学内容の知識ベースと通信し、前記知識ベースは、オントロジを用いて構造化される、請求項１４４に記載のプリコンフィギュレータ。
【請求項１５１】
ユーザからの前記情報は、１つまたは複数の遺伝子、転写物、タンパク質、薬剤、経路、過程、表現型、疾病、機能領域、行動、解剖学的特徴、生理的特徴もしくは生理的状態、バイオマーカー、またはその組合せを含む生物学的情報を含む、請求項１４４に記載のプリコンフィギュレータ。
【請求項１５２】
請求項１４４から１５１を実行に移す機械可読命令を担持するコンピュータプログラム製品。
【請求項１５３】
（ａ）変異のリストを受け取ることと、
（ｂ）１つまたは複数の共通変異フィルタを用いて変異の前記リストをフィルタリングすることと、
（ｃ）１つまたは複数の予測された有害物フィルタを用いて変異の前記リストをフィルタリングすることと、
（ｄ）１つまたは複数の遺伝分析フィルタを用いて変異の前記リストをフィルタリングすることと、
（ｅ）１つまたは複数の生物学的コンテキストフィルタを用いて変異の前記リストをフィルタリングすることと、
（ｆ）見込みのある原因変異のリストとして変異の前記フィルタリングされたリストを出力することと
を含む、見込みのある原因変異を同定する方法。
【請求項１５４】
前記原因を出力するステップは、前記受信するステップの後１日未満に発生する、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
前記原因を出力するステップは、前記受信するステップの後１週間未満に発生する、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５６】
変異の前記リストは、百万個を超える変異を含み、変異の前記出力されるフィルタリングされたリストは、５０個未満の変異を含む、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５７】
フィルタカスケードの出力を表示するグラフィカルユーザインターフェースであって、前記フィルタカスケードは、
ａ）共通変異フィルタ、
ｂ）予測された有害物フィルタ、
ｃ）遺伝分析フィルタ、
ｄ）生物学的コンテキストフィルタ、
ｅ）薬理遺伝学フィルタ、
ｆ）統計的関連フィルタ、または
ｇ）ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｈｉｔｔｅｒフィルタ
のうちの１つまたは複数を含む、グラフィカルユーザインターフェース。
【請求項１５８】
（ａ）見積の要求を受信するステップであって、前記見積要求は、顧客による数の開示を含み、前記数は、顧客がゲノム解析サービスに関する価格見積を求める試料の個数である、ステップと、
（ｂ）試料の前記個数に少なくとも部分的に基づく価格見積を送信するステップであって、前記価格見積は、生物学的情報のデータベースを使用する前記試料内の変異の生物学的解釈に関する対話型レポートのコストを含み、生物学的情報の前記データベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、前記知識ベースは、オントロジを用いて構造化される、ステップと、
（ｃ）顧客から注文を受信するステップであって、前記注文は、生物学的情報のデータベースを使用する変異の前記生物学的解釈に関する前記対話型レポートを注文することを含む、ステップと、
（ｄ）ハイパーリンクを前記顧客に提供することであって、前記ハイパーリンクは、前記顧客を、生物学的情報のデータベースを使用する変異の前記生物学的解釈に関する前記対話型レポートに向ける、ステップと
を含む、対話型レポート方法の送達の方法。
【請求項１５９】
（ａ）見積の要求を受信するステップであって、前記見積要求は、顧客による数の開示を含み、前記数は、顧客がゲノム解析サービスに関する価格見積を求める試料の個数である、ステップと、
（ｂ）試料の前記個数に少なくとも部分的に基づく価格見積を送信するステップであって、前記価格見積は、生物学的情報のデータベースを使用する変異の生物学的解釈に関する対話型レポートのコストを含む、ステップと、
（ｃ）顧客から注文を受信するステップであって、前記注文は、生物学的情報のデータベースを使用する変異の前記生物学的解釈に関する前記対話型レポートを注文することを含まない、ステップと、
（ｄ）ハイパーリンクを前記顧客に提供することであって、前記ハイパーリンクは、前記顧客を、前記対話型レポートに関してオンラインで取引する能力を前記顧客に与える生物学的情報のデータベースを使用する変異の前記生物学的解釈に関する前記対話型レポートに向ける、ステップと
を含む、対話型レポート方法の送達の方法。
【請求項１６０】
生物学的情報のデータベースを使用する変異の前記生物学的解釈に関する前記対話型レポートは、第２の価格見積を提供する前に生成された、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
生物学的情報のデータベースを使用する変異の生物学的解釈に関する対話型レポートを顧客に提供する方法であって、
（ａ）パートナー会社からゲノム情報を含むデータセットを受信することであって、前記パートナー会社は、顧客から試料を受け取り、前記試料から前記データセットを生成した、受信することと、
（ｂ）ユーザによる将来のアクセスのための変異の生物学的解釈のために前記データセットをソフトウェアシステムにロードすることと
を含む方法。
【請求項１６２】
（ａ）対話型レポートの生成の後に前記顧客から注文の確認を受信することと、
（ｂ）前記対話型レポートを前記顧客に提供することと
をさらに含む、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
生物学的情報の前記データベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、前記知識ベースは、オントロジを用いて構造化される、請求項１５８から１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
顧客は、ヘルスケア提供者である、請求項１５８から１６２に記載の方法。
【請求項１６５】
顧客は、個人である、請求項１５８から１６２に記載の方法。
【請求項１６６】
顧客は、ヘルスケア消費者である、請求項１５８から１６２に記載の方法。
【請求項１６７】
顧客は、組織である、請求項１５８から１６２に記載の方法。
【請求項１６８】
ゲノム解析サービスのプロバイダによって送達されるデータセットおよび前記データセットに関する前記対話型レポートは、同一の日に前記顧客に送達される、請求項１５８から１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
ゲノム解析サービスのプロバイダによって送達されるデータセットおよび前記データセットに関する前記対話型レポートは、同一の週に前記顧客に送達される、請求項１５８から１６７に記載の方法。
【請求項１７０】
ゲノム解析サービスおよび前記ゲノム解析サービスによって作られる前記データセットに関する前記対話型レポートは、同一の日に前記顧客に見積もられる、請求項１５８から１６７に記載の方法。
【請求項１７１】
対話型レポートは、フィルタカスケードを使用して生成され、前記フィルタカスケードは、薬理遺伝学、共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数を含む、請求項１５８から１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
（ａ）一方の軸上に試料、他方の軸上に１つまたは複数の試料内で発生する変異を有する２次元グリッドをユーザに表示することであって、前記グリッドの各セルは、各試料内の変異の別個のインスタンス（またはその不在）を表す、表示することと、
（ｂ）各セル内に１つまたは複数の色付きのアイコンを表示することであって、前記グリッドの各セル内の前記１つまたは複数のアイコンの前記色は、前記セルによって表される変異が機能獲得、機能喪失を引き起こすのか、そのセルによって表される前記試料内の遺伝子または遺伝子ネットワークの正常な機能をもたらすのかを予測することに依存して変化する、表示することと
を含む、ユーザに遺伝情報を表示する方法。
【請求項１７３】
特定の変異および特定の試料を表すセル内の複数の視覚的に別個の形状は、前記特定の試料内の前記特定の変異の位置での接合性および／またはコピー数に線形に相関する、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
セル内の前記アイコンは、そのセルによって表される前記試料が参照ゲノムと同一の遺伝子型を有する場合に、形状および／または色において別個である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７５】
色彩強度は、遺伝子型品質に従って変更され、より強い色彩強度は、より高い品質の測定値を示す、請求項１７２から１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
セル内の前記アイコンのうちの１つまたは複数は、そのセルによって表される前記変異がそのセルによって表される前記試料内の遺伝子融合を作成すると予測される場合に、形状および／または色を変更する、請求項１７２から１７４に記載の方法。
【請求項１７７】
セル内の前記アイコンは、そのセルによって表される前記変異の位置が、データを有しないか、そのセルによって表される前記試料内のその変異の前記位置で正確な遺伝子型コールを行う能力がない場合に、形状および／または色において別個である、請求項１７２から１７４に記載の方法。
【請求項１７８】
請求項１５８から１７７を実行に移す機械可読命令を担持するコンピュータプログラム製品。
【請求項１７９】
（ａ）所与の試料がそれに由来する個人の母親に由来する可能性が最も高い試料を同定するためにユーザからの入力を利用し、
（ｂ）所与の試料がそれに由来する前記個人の父親に由来する可能性が最も高い前記試料を同定するために前記ユーザからの入力を利用する
ように構成されたコンピュータ実施される血統ビルダ。
【請求項１８０】
前記血統ビルダは、血統情報を構成し、情報を、変異のさらなるフィルタリングのために請求項６２に記載の遺伝分析フィルタにとって使用可能なものにするように構成される、請求項１７９に記載のコンピュータ実施される血統ビルダ。
【請求項１８１】
前記血統ビルダは、所与の研究内で三人組および家族関係を推論する、請求項１８０に記載の血統ビルダ。
【請求項１８２】
前記血統ビルダは、潜在的な血統矛盾を同定する、請求項１８０に記載の血統ビルダ。
【請求項１８３】
前記血統ビルダは、ユーザ入力に由来する関係とコンピュータ分析に由来する関係との間の矛盾を同定する、請求項１８２に記載の血統ビルダ。
【請求項１８４】
血統矛盾は、非父系、試料への誤ったラベル付けもしくは試料取り違え誤り、または関係しない個人からなる関連する研究設計内の関係する個人の同定を含むことができる、請求項１８２に記載の血統ビルダ。
【請求項１８５】
前記血統ビルダは、同一の個人識別子を同一の個人に由来する複数の試料に割り当てる、請求項１８０に記載の血統ビルダ。
【請求項１８６】
前記血統ビルダは、患者の正常なゲノムおよび同一の患者からの照合される腫瘍ゲノム（複数可）を推論することができる、請求項１８５に記載の血統ビルダ。
【請求項１８７】
（ａ）入力としてフィルタカスケード内の前のフィルタの入力を利用し、
（ｂ）複数の試料グループの間で統計的に有意に異なる基本的な対立遺伝子モデル、優性モデル、または劣性モデルを使用して変異をフィルタリングする
ように構成された、コンピュータ実施される統計的関連フィルタ。
【請求項１８８】
前記統計的関連フィルタは、負荷量試験を使用して統計的優性を有する複数の試料グループの間で異なって遺伝子を摂動させる変異をフィルタリングするように構成される、請求項１８７に記載のコンピュータ実施される統計的関連フィルタ。
【請求項１８９】
前記統計的関連フィルタは、経路負荷量試験または遺伝子セット負荷量試験を使用して複数の試料グループの間で経路／遺伝子セットを異なって摂動させる変異をフィルタリングするように構成される、請求項１８７に記載のコンピュータ実施される統計的関連フィルタ。
【請求項１９０】
前記統計的有意性は、症例負荷量試験、対照負荷量試験、および両面負荷量負荷量試験から選択される負荷量試験を使用して、表現型の影響を受ける状態と表現型の影響を受けない状態との間で区別する、請求項１８８に記載の統計的関連フィルタ。
【請求項１９１】
ステップ（ｃ）の前記統計的有意性は、統計的に有意な変異の計算でステップ（ａ）の前記フィルタカスケード内の前記前のフィルタを通過する変異だけを利用する負荷量試験を使用して、表現型の影響を受ける状態と表現型の影響を受けない状態との間で区別する、請求項１８８に記載の統計的関連フィルタ。
【請求項１９２】
前記統計的関連フィルタは、請求項１１４に記載の前記予測された有害物フィルタおよび請求項５３に記載の前記遺伝分析フィルタを利用することによって、有害であり、推論された遺伝子レベルの機能喪失または推論された遺伝子レベルの機能獲得に寄与する変異を同定することができる、請求項１８８に記載の統計的関連フィルタ。
【請求項１９３】
前記経路／遺伝子セット負荷量試験は、文献からの発見の知識ベースを利用することによって、表現型の影響を受ける状態と表現型の影響を受けない状態との間で区別し、経路生物学、領域、発現、生物学的過程、疾病の関連性、グループ、および複雑な注釈のうちの１つまたは複数から選択される１つまたは複数の共有される要素に基づいて、集合的な相互に関係するセットを一緒に形成する遺伝子を同定することができる、請求項１８９に記載の統計的関連フィルタ。
【請求項１９４】
前記経路または遺伝子セット負荷量試験は、複数の試料グループの間で有意により多くまたは有意により少なく前記経路または遺伝子セットを摂動させる変異を同定することによって、表現型の影響を受ける状態と表現型の影響を受けない状態との間で区別する、請求項１８９に記載の統計的関連フィルタ。
【請求項１９５】
前記経路または遺伝子セット負荷量試験は、経路／遺伝子セットのライブラリまたはそのユーザ指定のサブセットにまたがって実行される、請求項１８９に記載の統計的関連フィルタ。
【請求項１９６】
（ａ）ユーザが関心を持たれている分析を指定することを可能にし、
（ｂ）前記ユーザが前記分析の短い名前および／または説明を入力することを可能にし、
（ｃ）前記ユーザによって刊行物に埋め込まれ得るＵＲＬインターネットリンクを前記ユーザに提供し、
（ｄ）幅広いアクセスのために公表される分析を公開する能力を前記ユーザに提供し、
（ｅ）前記ユーザによる前記公開の際に、ステップ（ｃ）の前記ＵＲＬにアクセスするか使用可能な公表される分析のリストをブラウズする他のユーザに、前記ユーザの公表される分析へのアクセスを提供する
ように構成された、コンピュータ実施される公表特徴。
【請求項１９７】
コンピュータ実施される投薬可能経路特徴であって、１つまたは複数の患者試料内の疾病に関する原因変異またはドライバ変異である１つまたは複数の変異を与えられて、
（ａ）前記１つまたは複数の変異と同一の経路または遺伝的ネットワーク内で同時に発生する遺伝子、遺伝子産物、または遺伝子セットを標的にし、活性化し、かつ／または抑制することが既知の薬剤を同定し、
（ｂ）因果ネットワーク分析を介して、前記経路または遺伝的ネットワークに対する前記前記患者試料内の前記１つまたは複数の変異の予測された正味の影響を同定し、
（ｃ）前記経路または遺伝的ネットワークに対する前記１つまたは複数の変異の前記予測された影響と正反対である前記経路または遺伝的ネットワークに対する正味の影響を有するステップ（ａ）で同定された薬剤をさらに同定する
ように構成された、コンピュータ実施される投薬可能経路特徴。
【請求項１９８】
方法は、配列変異プロフィールに基づいて関心を持たれている１つまたは複数の特定の薬剤に反応する可能性が高い患者を表す患者試料を同定するのに利用される、請求項１９７に記載の投薬可能経路特徴。
【請求項１９９】
前記病原性アノテータは、疾病に関連する変異、遺伝子、および経路を定義する疾病モデルの知識ベースと通信し、病原性アノテータは、特定の変異および特定の疾病の特定の組合せに関する病原性アセスメントを提供するのに前記疾病モデルを利用する、請求項１４０に記載の病原性アノテータ。
【請求項２００】
トリヌクレオチド反復アノテータであって、
（ａ）良性である反復の個数および１つまたは複数のヒト表現型またはその重症度に関連する反復の個数に関する情報を含む既知のトリヌクレオチド反復領域の知識ベースと相互作用し、
（ｂ）１つまたは複数の患者全ゲノムシークエンシング試料またはエクソームシークエンシング試料内の前記知識ベース内で定義される１つまたは複数のゲノム領域でのトリヌクレオチド反復の個数を査定し、
（ｃ）トリヌクレオチド反復ごとに、前記知識ベースに基づいて、（ｂ）で計算された前記トリヌクレオチド反復長が表現型を引き起こすのに十分であるかどうかを査定し、
（ｄ）前記知識ベースに基づいて、ステップ（ｂ）で計算された前記トリヌクレオチド反復長に関連する表現型情報を前記ユーザに通信し、
（ｅ）前記トリヌクレオチド反復アノテータの結果に基づいて表現型を引き起こす変異のフィルタリングを可能にするために予測された有害物フィルタと通信する
ように構成されたコンピュータ実施されるトリヌクレオチド反復アノテータ。
【請求項２０１】
（ａ）関心を持たれている疾病または表現型によって影響されない個人に由来する試料のコレクションの中で突然変異する超可変遺伝子およびゲノム領域の知識ベースにアクセスし、
（ｂ）超可変遺伝子および／またはゲノム領域内で発生する変異をフィルタリングする
ように構成されたＦｒｅｑｕｅｎｔ  Ｈｉｔｔｅｒｓフィルタ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、参照することにより実際上完全に援用されている、２０１１年１１月７日に出願した米国特許仮出願第６１／５５６，５９９号明細書、名称「Method and Systems for Identification of Causal Genomic Variants」および２０１１年１１月７日に出願した米国特許仮出願第６１／５５６，７５８号明細書、名称「Method and Systems for Identification of Causal Genomic Variants」の利益および優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
フルゲノムシークエンシングは、ヒトゲノム内の６０億個の塩基対に関する情報を提供することができるが、この膨大な量の情報の分析は、困難であることが判明している。たとえば、ゲノム間には大量の変異があるが、変異の一部だけが、実際に表現型に影響する。表現型に影響する変異のうちで、これらのサブセットだけが、特定の表現型、たとえば疾病に関係する。現在、被験者から完全なゲノム配列情報を入手する臨床医または研究者は、特定の表現型にとって重要である可能性がある変異のサブセットを試行し、同定するために、膨大な量の変異情報をふるいにかけるという課題に直面する。本明細書で説明されるのは、研究者または臨床医の注意の焦点を潜在的に関係するゲノム変異に合わせるシステムおよび方法である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ゲノム情報を含むデータセット内の変異をフィルタリングする方法およびシステムを、本明細書で提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
いくつかの実施形態では、変異を含むデータセットを受け取るように構成され、生物学的情報のデータベースと通信し、生物学的情報に関連する変異によってデータセットをフィルタリングすることによってデータセットを変形することが可能であり、フィルタリングは、データセットと生物学的情報の一部またはすべてとの間の関連を確立することを含む生物学的コンテキスト（biological context）フィルタ。いくつかの実施形態では、生物学的情報の生物学的データベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、知識ベースは、オントロジを用いて構造化される。いくつかの実施形態では、変異と生物学的情報との間の関連は、１つまたは複数のホップによって定義される関係を含む。いくつかの実施形態では、ユーザは、フィルタリングのために生物学的情報を選択する。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、生物学的情報に関連する変異をアンマスクする。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、生物学的情報に関連しない変異をマスクする。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、生物学的情報に関連する変異をマスクする。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、生物学的情報に関連しない変異をアンマスクする（unmasks）。いくつかの実施形態では、フィルタリングのための生物学的情報は、データセットから推論される。いくつかの実施形態では、フィルタリングのための生物学的情報は、ユーザによって以前に入力された研究設計情報から推論される。
【０００５】
いくつかの実施形態では、生物学的コンテキストフィルタは、変異を含み１人または複数の個人からの１つまたは複数の試料からの変異データを含むデータセットを受け取るように構成され、生物学的情報のデータベースと通信し、生物学的情報に関連する変異によってデータセットをフィルタリングすることによってデータセットを変形することが可能であり、フィルタリングは、データセットと生物学的情報の一部またはすべてとの間の関連を確立することを含む。
【０００６】
いくつかの実施形態では、生物学的コンテキストフィルタは、最終的な変異リストを生成するためにフィルタカスケード内で他のフィルタと組み合わされる。いくつかの実施形態では、生物学的コンテキストフィルタは、２００個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で、共通変異フィルタ、予測された有害物（predicted deleterious）フィルタ、癌ドライバ（cancer driver）変異フィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、薬理遺伝学フィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる。いくつかの実施形態では、生物学的コンテキストフィルタは、５０個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で、共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、薬理遺伝学フィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる。
【０００７】
いくつかの実施形態では、生物学的コンテキストフィルタの厳密性は、ユーザが調節することができ、ユーザからの厳密性調節は、フィルタリングに使用される関連内のホップ数、フィルタリングに使用される関連内のホップの強度、フィルタリングに使用される関連内のホップの正味の影響、および／またはフィルタリングに使用される関連内のホップの上流または下流の性質のうちの１つまたは複数を変更する。いくつかの実施形態では、生物学的フィルタの厳密性は、最終的なフィルタリングされたデータセット内の変異の所望の個数に基づいて自動的に調節され、厳密性調節は、フィルタリングに使用される関連内のホップ数、フィルタリングに使用される関連内のホップの強度、フィルタリングに使用される関連内のホップの正味の影響、および／またはフィルタリングに使用される関連内のホップの上流または下流の性質のうちの１つまたは複数を変更する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、上流ホップだけが使用される。いくつかの実施形態では、下流ホップだけが使用される。いくつかの実施形態では、ホップの正味の影響が使用される。いくつかの実施形態では、フィルタリングのための生物学的情報は、生物学的機能である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、生物学的機能は、遺伝子、転写物、タンパク質、分子複合体、分子ファミリもしくは酵素活性、療法上の標的もしくは治療用分子標的、経路、過程、表現型、疾病、機能領域、行動、解剖学的特徴、生理的特徴もしくは生理的状態、バイオマーカー、またはその組合せである。いくつかの実施形態では、生物学的コンテキストフィルタの厳密性は、フィルタリングのための生物学的情報の選択によって調節される。いくつかの実施形態では、生物学的コンテキストフィルタは、同一のデータセットに対して以前に実行された別のフィルタからのマスクを受け入れるように構成される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、生物学的コンテキストフィルタは、フィルタリングされたデータセットをユーザに出力するためにハードウェアと通信する。いくつかの実施形態では、機械可読命令を担持するコンピュータプログラム製品が、生物学的コンテキストフィルタを実行に移す。
【００１１】
いくつかの実施形態では、変異を含む第１のデータセットを受け取るように構成され、１つまたは複数の増殖性疾患に関連する変異によってデータセットをフィルタリングすることによって第１のデータセットを変形することが可能である癌ドライバ変異フィルタが提供される。いくつかの実施形態では、癌ドライバ変異フィルタは、フィルタリングされたデータセットをユーザに出力するハードウェアと通信する。いくつかの実施形態では、第１のデータセットは、１つまたは複数の増殖性疾患に関連する変異を含む疑いがある。いくつかの実施形態では、第１のデータセットは、増殖性疾患を有する患者に由来した。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、癌である。いくつかの実施形態では、ユーザは、フィルタリングのために関心を持たれている１つまたは複数の増殖性疾患を指定する。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、１つまたは複数の増殖性疾患に関連する変異をアンマスクする。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、１つまたは複数の増殖性疾患に関連しない変異をマスクする。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、１つまたは複数の増殖性疾患に関連する変異をマスクする。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、１つまたは複数の増殖性疾患に関連しない変異をアンマスクする。
【００１２】
いくつかの実施形態では、癌ドライバ変異フィルタは、変異を含み１人または複数の個人からの１つまたは複数の試料からの変異データを含むデータセットを受け取るように構成され、１つまたは複数の増殖性疾患に関連する変異によってデータセットをフィルタリングすることによってデータセットを変形することが可能である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、癌ドライバ変異フィルタは、変異を含み１人または複数の個人からの１つまたは複数の試料からの変異データを含むデータセットを受け取るように構成され、１つまたは複数の増殖性疾患に関連する変異によってデータセットをフィルタリングすることによってデータセットを変形することが可能である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、フィルタリングのための１つまたは複数の増殖性疾患は、データセットから推論される。いくつかの実施形態では、フィルタリングのための１つまたは複数の増殖性疾患は、ユーザによって以前に入力された研究設計情報から推論される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、癌ドライバ変異フィルタは、最終的な変異リストを生成するためにフィルタカスケード内で他のフィルタと組み合わされる。いくつかの実施形態では、癌ドライバ変異フィルタは、２００個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で、共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、薬理遺伝学フィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる。いくつかの実施形態では、癌ドライバ変異フィルタは、５０個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で、共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、薬理遺伝学フィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、フィルタリングされる変異は、癌関連遺伝子破壊表現型を有する動物モデルオルソログ（animal model ortholog）を有するヒト遺伝子内に位置し、既知のまたは予測された癌サブネットワーク調節部位に影響し、適当な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連細胞過程に影響し、変異レベルおよび／もしくは遺伝子レベルで知識ベース内の公表された癌文献発見に関連し、適切な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連経路に影響し、かつ／または癌治療標的および／もしくは上流／原因サブネットワークに関連するという判断基準のうちの１つまたは複数を満足することが観察されまたは予測される変異である。いくつかの実施形態では、判断基準は、１つまたは複数の特定の癌疾病モデルに制限される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、癌ドライバ変異フィルタは、生物学的情報のデータベースと通信し、生物学的情報のデータベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、知識ベースは、オントロジを用いて構造化される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、癌ドライバ変異フィルタの厳密性は、ユーザ調節可能であり、ユーザからの厳密性調節は、関係内のホップ数および／もしくはホップの強度、ならびに／または変異が、癌関連遺伝子破壊表現型を有する動物モデルオルソログを有するヒト遺伝子内に位置し、既知のまたは予測された癌サブネットワーク調節部位に影響し、適当な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連細胞過程に影響し、変異レベルおよび／もしくは遺伝子レベルで知識ベース内の公表された癌文献発見に関連し、適切な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連経路に影響し、かつ／または癌治療標的および／もしくは上流／原因サブネットワークに関連するという特性のうちの１つまたは複数を有することが観察されまたは予測されるか否かを変更する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、癌ドライバ変異フィルタの厳密性は、最終的なフィルタリングされたデータセット内の変異の所望の個数に基づいて自動的に調節され、厳密性調節は、関係内のホップ数および／もしくはホップの強度、ならびに／または、変異が、癌関連遺伝子破壊表現型を有する動物モデルオルソログを有するヒト遺伝子内に位置し、既知のまたは予測された癌サブネットワーク調節部位に影響し、適当な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連細胞過程に影響し、変異レベルおよび／もしくは遺伝子レベルで知識ベース内の公表された癌文献発見に関連し、適切な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連経路に影響し、かつ／または癌治療標的および／もしくは上流／原因サブネットワークに関連するという関係のうちの１つまたは複数の特性を有することが観察されまたは予測されるか否かを変更する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の増殖性疾患に関連する変異は、癌関連遺伝子破壊表現型を有する動物モデルオルソログを有するヒト遺伝子内に位置し、既知のまたは予測された癌サブネットワーク調節部位に影響し、適当な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連細胞過程に影響し、変異レベルおよび／もしくは遺伝子レベルで知識ベース内の公表された癌文献発見に関連し、適切な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連経路に影響し、かつ／または癌治療標的および／もしくは上流／原因サブネットワークに関連するという特性のうちの１つまたは複数を有すると予測されまたは観察される変異から１つまたは複数のホップである変異である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、癌ドライバ変異フィルタの厳密性は、ホップの強度に重みを付けることによって調節される。いくつかの実施形態では、癌ドライバ変異フィルタの厳密性は、ホップ数を変更することによって調節される。いくつかの実施形態では、ホップは、上流ホップであり、あるいは、ホップは、下流ホップである。いくつかの実施形態では、ホップの正味の影響は、判定され、癌を駆動する正味の影響に関連する変異だけは、フィルタリングされる。いくつかの実施形態では、癌ドライバ変異フィルタは、同一のデータセットに対して以前に実行された別のフィルタからのマスクを受け入れるように構成される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、癌ドライバ変異フィルタを実行に移す機械可読命令を担持するコンピュータプログラム製品。
【００２３】
いくつかの実施形態では、変異を含む第１のデータセットを受け取るように構成され、遺伝的論理に従って第１のデータセットをフィルタリングすることによって第１のデータセットを変形することが可能である遺伝分析フィルタが提供される。いくつかの実施形態では、遺伝分析フィルタは、フィルタリングされたデータセットをユーザに出力するためにハードウェアと通信する。いくつかの実施形態では、遺伝分析フィルタは、さらに、第１のデータセットのソースに遺伝的に関係する試料から入手された１つまたは複数の追加のデータセットを受け取るように構成される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、遺伝分析フィルタは、オプションで同一の個人からの試料を同定するかデータセット内の試料を用いて個人の間の遺伝関係を同定する情報を受け取るように構成される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、データセット内の少なくとも１つの試料は、疾病症例試料であり、データセット内の別の試料は、同一の個人からの正常な対照試料であり、フィルタリングは、疾病試料と正常な試料との両方で観察された、または疾病試料もしくは正常な試料のいずれかに特有に観察された変異をフィルタリングすることを含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、データセット内の１つまたは複数の試料は、データセット内の別の試料の遺伝的な親である。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、メンデル遺伝学に矛盾するデータセットからの変異をフィルタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、親でヘテロ接合であり、その子孫からの試料でホモ接合である変異をフィルタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、ホモ接合の子の親のうちの少なくとも１つに存在しない変異をフィルタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、変異を有する子の親の両方に存在しない変異をフィルタリングすることを含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、データセットは、以前にフィルタリングされ、データセット内のデータポイントのサブセットは、以前のフィルタによってマスクされたものである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、フィルタリングは、症例試料の指定された分数以上であるが対照試料の指定された分数以下の所与の接合性に存在する変異をフィルタリングすること、および／または症例試料の指定された分数以下であるが対照試料の指定された分数以上の所与の接合性に存在する変異をフィルタリングすることを含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、フィルタリングは、症例試料の指定された分数以上であるが、対照試料の指定された分数以下である、所与の品質レベルで存在する変異をフィルタリングすること、および／または症例試料の指定された分数以下であるが、対照試料の指定された分数以上である、所与の品質レベルで存在する変異をフィルタリングすることを含む。
【００３０】
いくつかの実施形態では、第１のデータセットは、腫瘍試料からのものであり、第２のデータセットは、同一個体からの正常試料からのものであり、フィルタリングは、第１のデータセットと第２のデータセットとの両方で観察された、または腫瘍試料もしくは正常な試料のいずれかに特有に観察された変異をフィルタリングすることを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、遺伝的論理は、劣性遺伝病、優性遺伝病、ｄｅ  ｎｏｖｏ突然変異、または癌体細胞変異体に関するユーザからのプリセットに基づいて構成される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、（ａ）症例試料の指定された分数以上であるが対照試料の指定された分数以下である、または（ｂ）症例試料の指定された分数以下であるが対照試料の指定された分数以上であるのいずれかである遺伝子の機能獲得または機能喪失に寄与すると推論される変異はフィルタリングされる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の追加のデータセットは、第１のデータセットのソースの遺伝学的な親の一方または両方からのデータセットを含む。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、メンデル遺伝学に矛盾する第１のデータセットからの変異をフィルタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、第１のデータセットのソースの両方の親でホモ接合であるが、第１のデータセットでヘテロ接合である変異をフィルタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、第１のデータセットのソースの親の少なくとも一方に存在しないが、第１のデータセットでホモ接合である変異をフィルタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、第１のデータセットのソースの親の両方に存在しないが第１のデータセットに存在する変異をフィルタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、フィルタリングされる変異は、ゲノムのヘミ接合領域に位置する単一コピー変異である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、フィルタリングは、ａ）少なくとも１人の親がホモ接合である時に子に存在せず、かつ／または（ｂ）両方の親がホモ接合である場合に子でヘテロ接合である変異をフィルタリングすることを含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、遺伝分析フィルタは、さらに、生物学的情報のデータベースと通信し、生物学的情報のデータベースは、生物学的情報のデータベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、知識ベースは、オントロジを用いて構造化され、第１のデータセットからの変異は、ホップによって生物学的情報に関連付けられ得る。
【００３６】
いくつかの実施形態では、生物学的情報は、遺伝子のハプロ不全に関する情報を含む。いくつかの実施形態では、ハプロ不全遺伝子に関連するヘテロ接合の変異は、フィルタリングされる。
【００３７】
いくつかの実施形態では、接合性ならびに／あるいは（ａ）少なくとも指定された個数もしくは最小限の分数の症例試料および多くとも指定された個数もしくは最大限の分数の対照試料または（ｂ）多くとも指定された個数もしくは最大限の分数の症例試料および少なくとも指定された個数もしくは最小限の分数の対照試料のいずれかでユーザによって指定された品質セッティングと共に発生する変異はフィルタリングされる。いくつかの実施形態では、（ａ）少なくとも指定された個数もしくは最小限の分数の症例試料および多くとも指定された個数もしくは最大限の分数の対照試料または（ｂ）多くとも指定された個数もしくは最大限の分数の症例試料および少なくとも指定された個数もしくは最小限の分数の対照試料のいずれかで同一の遺伝子に影響する変異はフィルタリングされる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、（ａ）少なくとも指定された個数もしくは最小限の分数の症例試料および少なくとも指定された個数もしくは最大限の分数の対照試料または（ｂ）多くとも指定された個数もしくは最大限の分数の症例試料および少なくとも指定された個数もしくは最小限の分数の対照試料のいずれかで１つまたは複数のホップ以内の同一のネットワークに影響する変異はフィルタリングされる。いくつかの実施形態では、遺伝分析フィルタの厳密性は、ホップの強度に重みを付けることによって調節される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、遺伝分析フィルタの厳密性は、調節され、ホップ数を変更する。いくつかの実施形態では、ホップは、上流ホップである。いくつかの実施形態では、ホップは、下流ホップである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、第１の遺伝子データセットは、以前にフィルタリングされたものであり、第１のデータセット内のデータポイントのサブセットは、以前のフィルタによってマスクされたものである。いくつかの実施形態では、厳密性は、ユーザによって調節される。いくつかの実施形態では、フィルタ厳密性は、最終的なフィルタリングされたデータセット内の変異の所望の個数に基づいて自動的に調節される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、遺伝分析フィルタは、関心を持たれている最終的なフィルタリングされたデータセットをユーザに与えるためにフィルタカスケード内で他のフィルタと組み合わされる。いくつかの実施形態では、遺伝分析フィルタは、５０個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、物理位置フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、薬理遺伝学フィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる。いくつかの実施形態では、遺伝分析フィルタは、２００個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、物理位置フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、薬理遺伝学フィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、厳密性調節は、フィルタの接合性要件を変更する。いくつかの実施形態では、厳密性調節は、フィルタの変異品質要件を変更する。いくつかの実施形態では、厳密性調節は、フィルタリングに関する症例試料の要求される個数または分数を変更する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、厳密性調節は、変異が（ａ）接合性および／もしくはユーザによって指定される品質セッティングと共に現れ、または（ｂ）同一の遺伝子に影響し、または（ｃ）１つもしくは複数のホップ以内の同一のネットワークに影響するかどうかに基づいて、遺伝分析フィルタが変異をフィルタリングするかどうかを変更する。いくつかの実施形態では、遺伝分析フィルタの厳密性は、ホップの強度に重みを付けることによって調節される。いくつかの実施形態では、遺伝分析フィルタの厳密性は、ホップ数を変更することによって調節される。いくつかの実施形態では、ホップの正味の影響は、判定され、ユーザが選択した正味の影響に関連する変異だけは、フィルタリングされる。いくつかの実施形態では、癌ドライバ変異フィルタは、同一のデータセットに対して以前に実行された別のフィルタからのマスクを受け入れるように構成される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、遺伝分析フィルタは、変異を含み１人または複数の個人からの１つまたは複数の試料からの変異データを含むデータセットを受け取るように構成され、遺伝的論理に従ってデータセットをフィルタリングすることによってデータセットを変形することが可能である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、機械可読命令を担持するコンピュータプログラム製品は、遺伝分析フィルタを実行に移す。
【００４６】
いくつかの実施形態では、変異を含むデータセットを受け取るように構成され、生物学的情報のデータベースと通信し、生物学的情報のデータベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、知識ベースは、オントロジを用いて構造化され、生物学的情報は、１つまたは複数の薬剤に関する情報であり、生物学的情報に関連する変異によってデータセットをフィルタリングすることによってデータセットを変形することが可能であり、フィルタリングは、データセットと生物学的情報の一部またはすべてとの間の関連を確立することを含む薬理遺伝学フィルタが提供される。いくつかの実施形態では、薬理遺伝学フィルタは、フィルタリングされたデータセットをユーザに出力するためにハードウェアと通信する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の薬剤に関する情報は、薬剤標的、薬物反応、薬物代謝、または薬物毒性を含む。いくつかの実施形態では、変異と生物学的情報との間の関連は、１つまたは複数のホップによって定義される関係を含む。いくつかの実施形態では、ユーザは、フィルタリングのために生物学的情報を選択する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、薬理遺伝学フィルタは、変異を含み１人または複数の個人からの１つまたは複数の試料からの変異データを含むデータセットを受け取るように構成され、生物学的情報のデータベースと通信し、生物学的情報のデータベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、知識ベースは、オントロジを用いて構造化され、生物学的情報は、１つまたは複数の薬剤に関する情報であり、生物学的情報に関連する変異によってデータセットをフィルタリングすることによってデータセットを変形することが可能であり、フィルタリングは、データセットと生物学的情報の一部またはすべてとの間の関連を確立することを含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、フィルタリングは、生物学的情報に関連する変異をアンマスクする。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、生物学的情報に関連しない変異をマスクする。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、生物学的情報に関連する変異をマスクする。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、生物学的情報に関連しない変異をアンマスクする。
【００４９】
いくつかの実施形態では、フィルタリングのための生物学的情報は、データセットから推論される。いくつかの実施形態では、フィルタリングのための生物学的情報は、ユーザによって以前に入力された研究設計情報から推論される。いくつかの実施形態では、生物学的コンテキストフィルタは、最終的な変異リストを生成するためにフィルタカスケード内で他のフィルタと組み合わされる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、薬理遺伝学フィルタは、２００個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で、共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる。いくつかの実施形態では、薬理遺伝学フィルタは、５０個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で、共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、薬理遺伝学フィルタの厳密性は、ユーザが調節することができ、ユーザからの厳密性調節は、フィルタリングに使用される関連内のホップ数、フィルタリングに使用される関連内のホップの強度、予測された薬物反応情報がフィルタリングに使用されるか否か、予測された薬物代謝情報または薬物毒性情報がフィルタリングに使用されるか否か、確立された薬剤標的（複数可）がフィルタリングに使用されるか否か、フィルタリングに使用される関連内のホップの正味の影響、および／またはフィルタリングに使用される関連内のホップの上流または下流の性質のうちの１つまたは複数を変更する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、薬理遺伝学フィルタの厳密性は、最終的なフィルタリングされたデータセット内の変異の所望の個数に基づいて自動的に調節され、厳密性調節は、フィルタリングに使用される関連内のホップの強度をフィルタリングするのに使用される関連内のホップ数、予測された薬物反応生物学的情報がフィルタリングに使用されるか否か、予測された薬物代謝情報または薬物毒性情報がフィルタリングに使用されるか否か、確立された薬剤標的（複数可）がフィルタリングに使用されるか否か、フィルタリングに使用される関連内のホップの正味の影響、および／またはフィルタリングに使用される関連内のホップの上流または下流の性質のうちの１つまたは複数を変更する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、薬理遺伝学フィルタでは、上流ホップだけが使用され、下流ホップだけが使用され、かつ／またはホップの正味の影響が使用される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、薬理遺伝学フィルタの厳密性は、ユーザによって調節可能である。いくつかの実施形態では、理遺伝学フィルタは、同一のデータセットに対して以前に実行された別のフィルタからのマスクを受け入れるように構成される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、機械可読命令を担持するコンピュータプログラム製品は、薬理遺伝学フィルタ変異フィルタを実行に移す。
【００５６】
いくつかの実施形態では、変異を含むデータセットを受け取るように構成され、有害または非有害と予測される変異によってデータをフィルタリングすることによってデータセットを変形することが可能である予測された有害物フィルタが提供される。いくつかの実施形態では、予測された有害物フィルタは、フィルタリングされたデータセットをユーザに出力するためにハードウェアと通信する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、フィルタリングは、データセット内の有害な変異または非有害な変異を予測する少なくとも１つのアルゴリズムを利用することと、その後、予測された有害な変異または非有害な変異をフィルタリングすることとを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのアルゴリズムは、ＳＩＦＴ、ＢＳＩＦＴ、ＰｏｌｙＰｈｅｎ、ＰｏｌｙＰｈｅｎ２、ＰＡＮＴＨＥＲ、ＳＮＰｓ３Ｄ、ＦａｓｔＳＮＰ、ＳＮＡＰ、ＬＳ−ＳＮＰ、ＰＭＵＴ、ＰｕｐａＳｕｉｔｅ、ＳＮＰｅｆｆｅｃｔ、ＳＮＰｅｆｆｅｃｔＶ２．０、Ｆ−ＳＮＰ、ＭＡＰＰ、ＰｈＤ−ＳＮＰ、ＭｕｔＤＢ、ＳＮＰ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｐｏｒｔａｌ、ＰｏｌｙＤｏｍｓ、ＳＮＰ＠Ｐｒｏｍｏｔｅｒ、Ａｕｔｏ−Ｍｕｔｅ、ＭｕｔＰｒｅｄ、ＳＮＰ＠Ｅｔｈｎｏｓ、ｎｓＳＮＰａｎａｌｙｚｅｒ、ＳＮＰ＠Ｄｏｍａｉｎ、ＳｔＳＮＰ、ＭｔＳＮＰｓｃｏｒｅ、またはＧｅｎｏｍｅ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｖｅｒである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、保存された変異は、フィルタリングされる。いくつかの実施形態では、予測された有害な変異は、遺伝子融合予測アルゴリズムに基づいてフィルタリングされる。いくつかの実施形態では、予測された有害な変異は、予測されたまたは実験的に妥当性検査されたマイクロＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ）結合部位を作成しまたは破壊する変異に基づいてフィルタリングされる。いくつかの実施形態では、予測された有害な変異は、予測されたコピー数増加アルゴリズムに基づいてフィルタリングされる。いくつかの実施形態では、予測された有害な変異は、予測されたコピー数損失アルゴリズムに基づいてフィルタリングされる。いくつかの実施形態では、予測された有害な変異は、予測されたスプライス部位損失（splice site loss）または予測されたスプライス部位増加（splice site gain）に基づいてフィルタリングされる。いくつかの実施形態では、予測された有害な変異は、既知のまたは予測されたｍｉＲＮＡまたはｎｃＲＮＡの破壊に基づいてフィルタリングされる。いくつかの実施形態では、予測された有害な変異は、既知のまたは予測された転写因子結合部位の破壊または作成に基づいてフィルタリングされる。いくつかの実施形態では、予測された有害な変異は、既知のまたは予測されたエンハンサ部位の破壊または作成に基づいてフィルタリングされる。いくつかの実施形態では、予測された有害な変異は、非翻訳領域（ＵＴＲ）の破壊に基づいてフィルタリングされる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、予測された有害物フィルタは、さらに生物学的情報のデータベースと通信し、生物学的情報のデータベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、知識ベースは、オントロジを用いて構造化され、第１のデータセットからの変異は、（ａ）知識ベース内の１つもしくは複数の突然変異発見に直接に基づいて、（ｂ）遺伝子発見と機能予測アルゴリズムとの組合せによってのいずれかで、生物学的情報に関連付けられ得る。いくつかの実施形態では、生物学的情報は、有害な表現型を含み、有害な表現型に関連する変異は、フィルタリングされる。いくつかの実施形態では、有害な表現型は、疾病である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、予測された有害な変異は、知識ベース内の突然変異発見に直接に関連し、予測された有害な（または無害ではない）一塩基多様性であり、スプライス部位を作成しまたは破壊すると予測され、転写因子結合部位を作成しまたは破壊すると予測され、ノンコーディングＲＮＡであると予測されまたはそれであることが既知であり、ｍｉＲＮＡ標的であると予測されまたはそれであることが既知であり、エンハンサであると予測されまたはそれであることが既知である変異を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態では、予測された有害な変異は、知識ベース内の変異発見に直接に関連し、予測された有害な（または無害ではない）一塩基多様性であり、ＲＮＡスプライス部位を作成しまたは破壊すると予測され、転写因子結合部位を作成しまたは破壊すると予測され、ノンコーディングＲＮＡを破壊すると予測され、ｍｉｃｒｏＲＮＡ標的を作成しまたは破壊すると予測され、既知のエンハンサを破壊すると予測される変異を含む。
【００６２】
いくつかの実施形態では、予測された有害物フィルタは、関心を持たれている最終的なフィルタリングされたデータセットをユーザに与えるためにフィルタカスケード内で他のフィルタと組み合わされる。いくつかの実施形態では、予測された有害物フィルタは、５０個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で共通変異フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、薬理遺伝学フィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる。いくつかの実施形態では、予測された有害物フィルタは、２００個未満の変異の最終的な変異リストに達するように、フィルタカスケード内で共通変異フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、薬理遺伝学フィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数と組み合わされる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、予測された有害物フィルタの厳密性は、ユーザによって調節可能である。いくつかの実施形態では、厳密性は、最終的なフィルタリングされたデータセット内の変異の所望の個数に基づいて自動的に調節される。いくつかの実施形態では、予測された有害な変異は、病原性アノテータに基づいてフィルタリングされる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、予測された有害物フィルタは、同一のデータセットに対して以前に実行された別のフィルタからのマスクを受け入れるように構成される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、予測された有害物フィルタは、変異を含み１人または複数の個人からの１つまたは複数の試料からの変異データを含むデータセットを受け取るように構成され、有害または非有害と予測される変異によってデータをフィルタリングすることによってデータセットを変形することが可能である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、機械可読命令を担持するコンピュータプログラム製品は、予測された有害物フィルタを実行に移す。
【００６７】
いくつかの実施形態では、病原性アノテータは、予測された有害物フィルタおよび生物学的情報のデータベースを使用して変異を分類し、生物学的情報のデータベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、知識ベースは、オントロジを用いて構造化される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、病原性アノテータは、分類をユーザに出力するためにハードウェアと通信する。いくつかの実施形態では、変異は、予測された有害物フィルタの結果と有害な表現型に関連する各変異を支持しまたは誤りを証明する知識ベース内の証拠の重みの組合せに基づいて、病原性、病原性の可能性が高い、不確実、良性の可能性が高い、または良性というカテゴリに出力される。いくつかの実施形態では、用語法が変更され、またはより多数もしくはより少数のカテゴリがあり、たとえば、変異を、予測された有害物フィルタの結果と有害な表現型との各変異の関連を支持しまたは誤りを証明する知識ベース内の証拠の重みとの組合せに基づいて、病原性の、病原性と推定される、不明、良性と推定される、良性というカテゴリに出力することができる。いくつかの実施形態では、カテゴリ化は、不明、未検査、非病原性、おそらくは非病原性、おそらくは病原性、病原性、薬物反応、組織的合成、または他というカテゴリのうちの１つまたは複数を含む。いくつかの実施形態では、ａ）「病原性」は、既知の遺伝病がない個人のゲノムのデータベース内の変異の０．０７％未満の頻度と、生物医学文献の複数の異なる論文からの変異と有害な表現型との間の原因結合または関連結合を引き出す複数の発見とを意味し、「病原性と推定される」「病原性が予想される」または病原性の可能性が高い」は、既知の遺伝病がない個人のゲノムのデータベース内での変異の０．０７％未満の頻度と、変異と有害な表現型との間の原因結合または関連結合を引き出す１つの発見とを意味し、「不明」または「不確実」は、既知の遺伝病がない個人のゲノムのデータベース内での変異の０．０７％と０．１％との間の頻度を意味し、「良性と推定される」または「良性の可能性が高い」または「おそらくは非病原性」は、既知の遺伝病がない個人のゲノムのデータベース内での変異の０．１％と１％との間の頻度を意味し、「良性」は、既知の遺伝病がない個人のゲノムのデータベース内での変異の１％以上の頻度を意味する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、病原性アノテータは、疾病に関連する変異、遺伝子、および経路を定義する疾病モデルの知識ベースと通信し、病原性アノテータは、特定の変異および特定の疾病の特定の組合せに関する病原性アセスメントを提供するのに疾病モデルを利用する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、プリコンフィギュレータは、プリコンフィギュレータは、変異を含むデータセットに関するユーザによって提供される情報を受け取るように構成され、１つまたは複数のフィルタと通信し、変異を含むデータセットと通信し、ユーザによって提供される情報に少なくとも部分的に従ってフィルタを制御することができ、プリコンフィギュレータは、最終的なフィルタリングされたデータセットを与えるためにユーザによって提供される情報に関するフィルタおよびフィルタ厳密性を選択する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、プリコンフィギュレータは、共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、遺伝分析フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、薬理遺伝学フィルタ、物理位置フィルタ、または癌ドライバ変異フィルタのうちの１つまたは複数の追加、除去、および厳密性セッティングを制御する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、プリコンフィギュレータは、２００個を超えない変異の最終的なフィルタリングされたデータセットを達成するために、フィルタおよびフィルタ厳密性セッティングの追加または除去を最適化する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、プリコンフィギュレータは、５０個を超えない変異の最終的なフィルタリングされたデータセットを達成するために、フィルタおよびフィルタ厳密性セッティングの追加または除去を最適化する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ユーザによって提供される情報は、関心を持たれている疾病の遺伝様式を含む。いくつかの実施形態では、ユーザによって提供される情報は、原因となる疾病変異を同定し、癌ドライバ変異を同定し、ある集団を層化しまたは別の集団から区別する変異を同定し、または健康管理、治療、オーダーメイド医療、および／もしくは個別化医療に関して関心を持たれている変異を同定するためにゲノムを分析するフィルタリングを選択する命令としてプリコンフィギュレータによって認識され得るユーザ入力を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態では、プリコンフィギュレータは、管理された生物医学内容の知識ベースと通信し、知識ベースは、オントロジを用いて構造化される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ユーザからの情報は、１つまたは複数の遺伝子、転写物、タンパク質、薬剤、経路、過程、表現型、疾病、機能領域、行動、解剖学的特徴、生理的特徴もしくは生理的状態、バイオマーカー、またはその組合せを含む生物学的情報を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、機械可読命令を担持するコンピュータプログラム製品は、プリコンフィギュレータを実行に移す。
【００７８】
いくつかの実施形態では、変異のリストを受け取ることと、１つまたは複数の共通変異フィルタを用いて変異のリストをフィルタリングすることと、１つまたは複数の予測された有害物フィルタを用いて変異のリストをフィルタリングすることと、１つまたは複数の遺伝分析フィルタを用いて変異のリストをフィルタリングすることと、１つまたは複数の生物学的コンテキストフィルタを用いて変異のリストをフィルタリングすることと、見込みのある原因変異のリストとして変異のフィルタリングされたリストを出力することとを含む、見込みのある原因変異を同定する方法が、本明細書で提供される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、原因を出力するステップは、受信するステップの後１日未満に発生する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、原因を出力するステップは、受信するステップの後１週間未満に発生する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、変異のリストは、百万個を超える変異を含み、変異の出力されるフィルタリングされたリストは、５０個未満の変異を含む。
【００８２】
いくつかの実施形態では、グラフィカルユーザインターフェースは、フィルタカスケードの出力を表示するのに使用され、フィルタカスケードは、共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、遺伝分析フィルタ、または生物学的コンテキストフィルタのうちの１つまたは複数を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態では、見積の要求を受信するステップであって、見積要求は、顧客による数の開示を含み、数は、顧客がゲノム解析サービスに関する価格見積を求める試料の個数である、ステップと、試料の個数に少なくとも部分的に基づく価格見積を送信するステップであって、価格見積は、生物学的情報のデータベースを使用する試料内の変異の生物学的解釈に関する対話型レポートのコストを含み、生物学的情報のデータベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、知識ベースは、オントロジを用いて構造化される、ステップと、顧客から注文を受信するステップであって、注文は、生物学的情報のデータベースを使用する変異の生物学的解釈に関する対話型レポートを注文することを含む、ステップと、ハイパーリンクを顧客に提供することであって、ハイパーリンクは、顧客を、生物学的情報のデータベースを使用する変異の生物学的解釈に関する対話型レポートに向ける、ステップとを含む、対話型レポート方法の送達の方法が、本明細書で提供される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、見積の要求を受信するステップであって、見積要求は、顧客による数の開示を含み、数は、顧客がゲノム解析サービスに関する価格見積を求める試料の個数である、ステップと、試料の個数に少なくとも部分的に基づく価格見積を送信するステップであって、価格見積は、生物学的情報のデータベースを使用する変異の生物学的解釈に関する対話型レポートのコストを含む、ステップと、顧客から注文を受信するステップであって、注文は、生物学的情報のデータベースを使用する変異の生物学的解釈に関する対話型レポートを注文することを含まない、ステップと、ハイパーリンクを顧客に提供することであって、ハイパーリンクは、顧客を、生物学的情報のデータベースを使用する変異の生物学的解釈に関する対話型レポートの第２の価格見積に向ける、ステップとを含む、対話型レポート方法の送達の方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、生物学的情報のデータベースを使用する変異の生物学的解釈に関する対話型レポートは、第２の価格見積を提供する前に生成されたものである。いくつかの実施形態では、第２価格見積は、分析のプレビューを含む。いくつかの実施形態では、分析のプレビューは、顧客が関心を持つと予測された変異である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、生物学的情報のデータベースを使用する変異の生物学的解釈に関する対話型レポートを顧客に提供する方法であって、パートナー会社からゲノム情報を含むデータセットを受信することであって、パートナー会社は、顧客から試料を受け取り、試料からデータセットを生成し、ユーザによる将来のアクセスのための変異の生物学的解釈のためにデータセットをソフトウェアシステムにロードすることとを含む方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ソフトウェアシステムは、本明細書で説明されるフィルタのうちの１つまたは複数を含む。いくつかの実施形態では、方法は、対話型レポートの生成の後に顧客から注文の確認を受信することと、対話型レポートを顧客に提供することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、生物学的情報のデータベースは、管理された生物医学内容の知識ベースであり、知識ベースは、オントロジを用いて構造化される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、顧客は、ヘルスケア提供者である。いくつかの実施形態では、顧客は、個人である。いくつかの実施形態では、顧客は、ヘルスケア消費者である。いくつかの実施形態では、顧客は、組織である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、ゲノム解析サービスのプロバイダによって送達されるデータセットおよび前記データセットに関する対話型レポートは、同一の日に顧客に送達される。いくつかの実施形態では、ゲノム解析サービスのプロバイダによって送達されるデータセットおよび前記データセットに関する対話型レポートは、同一の週に顧客に送達される。送達は、いくつかの実施形態で、顧客による支払とほぼ同時に発生することができる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、ゲノム解析サービスおよび前記ゲノム解析サービスによって作られるデータセットに関する対話型レポートは、同一の日に顧客に見積もられる。場合によっては、見積は、１時間以内、数分以内、または同時である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、ゲノム解析サービスおよび前記ゲノム解析サービスによって作られるデータセットに関する対話型レポートは、同一の日に顧客に見積もられる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、対話型レポートは、フィルタカスケードを使用して生成され、フィルタカスケードは、薬理遺伝学、共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、癌ドライバ変異フィルタ、物理位置フィルタ、遺伝分析フィルタ、発現フィルタ、ユーザ定義の変異フィルタ、生物学的コンテキストフィルタ、またはカスタム注釈フィルタのうちの１つまたは複数を含む。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ユーザに遺伝情報を表示する方法は、一方の軸上に試料、他方の軸上に１つまたは複数の試料内で発生する変異を有する２次元グリッドをユーザに表示することであって、グリッドの各セルは、各試料内の変異の別個のインスタンス（またはその不在）を表す、表示することと、各セル内に１つまたは複数の色付きのアイコンを表示することであって、グリッドの各セル内の１つまたは複数のアイコンの色は、セルによって表される変異が機能獲得、機能喪失を引き起こすのか、そのセルによって表される試料内の遺伝子または遺伝子ネットワークの正常な機能をもたらすのかに依存して変化する、表示することとを含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、特定の変異および特定の試料を表すセル内の複数の視覚的に別個の形状は、前記特定の試料内の前記特定の変異の位置での接合性および／またはコピー数に線形に相関する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、セル内のアイコンは、そのセルによって表される試料が参照ゲノムと同一の遺伝子型を有する場合に、形状および／または色において別個である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、色彩強度は、遺伝子型品質に従って変更され、より強い色彩強度は、より高い品質の測定値を示す。
【００９５】
いくつかの実施形態では、セル内のアイコンのうちの１つまたは複数は、そのセルによって表される変異がそのセルによって表される試料内の遺伝子融合を作成すると予測される場合に、形状および／または色を変更する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、セル内のアイコンは、そのセルによって表される変異の位置が、データを有しないか、そのセルによって表される試料内のその変異の位置で正確な遺伝子型コールを行う能力がない場合に、形状および／または色において別個である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、遺伝情報をユーザに表示する方法を実行に移す機械可読命令を担持するコンピュータプログラム製品。
【００９８】
いくつかの実施形態では、コンピュータ実施される血統ビルダは、所与の試料がそれに由来する個人の母親に由来する可能性が最も高い試料を同定するためにユーザからの入力を利用するように構成される。他の実施形態では、血統ビルダは、所与の試料がそれに由来する個人の父親に由来する可能性が最も高い試料を同定するためにユーザからの入力を利用するように構成される。他の実施形態では、血統ビルダは、血統情報を構成し、変異のさらなるフィルタリングのために請求項６２に記載の遺伝分析フィルタから使用可能にするように構成される。いくつかの実施形態では、血統ビルダは、所与の研究内ですべての三人組および家族関係を推論し、潜在的な血統矛盾を同定し、ユーザ入力に由来する関係とコンピュータ分析に由来する関係との間などの潜在的な血統矛盾を同定することもでき、あるいは、血統矛盾は、非父系、試料への誤ったラベル付けもしくは試料取り違え誤りを含むことができる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、血統ビルダが、患者の正常なゲノムおよび同一の患者からの照合される腫瘍ゲノム（複数可）を推論することができるように、血統ビルダは、同一の個人識別子を同一の個人に由来する複数の試料に割り当てることができる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、コンピュータ実施される統計的関連フィルタは、入力としてフィルタカスケード内の前のフィルタの入力を利用し、複数の試料グループの間で統計的に有意に異なる基本的な対立遺伝子モデル、優性モデル、または劣性モデルを使用して変異をフィルタリングし、負荷量試験を使用して統計的優性を有する複数の試料グループの間で異なって遺伝子を摂動させる変異をフィルタリングし、経路負荷量試験または遺伝子セット負荷量試験を使用して複数の試料グループの間で経路／遺伝子セットを異なって摂動させる変異をフィルタリングするように構成される、コンピュータ実施される統計的関連フィルタ。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、統計フィルタは、症例負荷量（case-burden）試験、対照負荷量（control-burden）試験、および両面負荷量（2-sided burden）試験から選択される負荷量試験を使用して、疾病の影響を受ける状態と疾病の影響を受けない状態との間で区別することができる。他の実施形態では、統計的関連フィルタは、統計的に有意な変異の計算でプログラムに入力されるフィルタカスケード内の前のフィルタを通過する変異だけを利用する負荷量試験を使用して、疾病の影響を受ける状態と疾病の影響を受けない状態との間で区別することができる。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、統計的関連フィルタは、予測された有害物フィルタおよび遺伝分析を利用することによって、有害であり、推論された遺伝子レベルの機能喪失または推論された遺伝子レベルの機能獲得に寄与する変異を同定することができる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、統計的関連フィルタは、文献からの発見の知識ベースを利用することによって、疾病の影響を受ける状態と疾病の影響を受けない状態との間で区別し、経路生物学（pathway biology）、領域、発現、生物学的過程、疾病の関連性、グループ、および複雑な注釈のうちの１つまたは複数から選択される１つまたは複数の共有される要素に基づいて、集合的な相互に関係するセットを一緒に形成する遺伝子を同定することができる。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、統計的関連フィルタは、複数の試料グループの間で有意により多くまたは有意により少なく前記経路または遺伝子セットを摂動させる変異を同定することによって、疾病の影響を受ける状態と疾病の影響を受けない状態との間で区別することができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、経路または遺伝子セット負荷量試験が、経路／遺伝子セットのライブラリまたはそのユーザ指定のサブセットにまたがって実行され得る、請求項１８７の統計的関連フィルタ。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、使用が関心を持たれている分析を指定することを可能にし、ユーザが前記分析の短い名前および／または説明を入力することを可能にし、ユーザによって刊行物に埋め込まれ得るＵＲＬインターネットリンクをユーザに提供し、幅広いアクセスのために公表される分析を公開する能力をユーザに提供し、ユーザによる前記公開の際に、ステップ（ｃ）のＵＲＬにアクセスするか使用可能な公表される分析のリストをブラウズする他のユーザに、ユーザの公表される分析へのアクセスを提供するように構成された、コンピュータ実施される公表特徴。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、コンピュータ実施される投薬可能（druggable）経路特徴であって、１つまたは複数の患者試料内の疾病に関する原因変異またはドライバ変異である１つまたは複数の変異を与えられて、前記１つまたは複数の変異と同一の経路または遺伝的ネットワーク内で同時に発生する遺伝子、遺伝子産物、または遺伝子セットを標的にし、活性化し、かつ／または抑制することが既知の薬剤を同定し、因果ネットワーク分析を介して、経路または遺伝的ネットワークに対する患者試料内の前記１つまたは複数の変異の予測された正味の影響を同定し、前記経路または遺伝的ネットワークに対する変異の予測された影響と正反対である経路または遺伝的ネットワークに対する正味の影響を有するステップ（ａ）で同定された薬剤をさらに同定するように構成された、コンピュータ実施される投薬可能経路特徴。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、投薬可能経路特徴は、配列変異プロフィールに基づいて関心を持たれている１つまたは複数の特定の薬剤に反応する可能性が高い患者を表す患者試料を同定するのに使用される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  Ｈｉｔｔｅｒｓフィルタは、関心を持たれている疾病または表現型によって影響されない個人に由来する試料のコレクションの中で突然変異する超可変遺伝子およびゲノム領域の知識ベースにアクセスし、超可変遺伝子および／またはゲノム領域内で発生する変異をフィルタリングし、トリヌクレオチド反復アノテータを介してトリヌクレオチド反復を列挙するように構成される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｈｉｔｔｅｒフィルタのトリヌクレオチド反復アノテータは、良性である反復の個数および１つまたは複数のヒト表現型またはその重症度に関連する開始および反復の個数に関する情報を含む既知のトリヌクレオチド反復領域の知識ベースと相互作用し、１つまたは複数の患者全ゲノムシークエンシング試料またはエクソームシークエンシング試料内の知識ベース内で定義される１つまたは複数のゲノム領域でのトリヌクレオチド反復の個数を査定し、トリヌクレオチド反復ごとに、知識ベースに基づいて、（ｂ）で計算されたトリヌクレオチド反復長が表現型を引き起こすのに十分であるかどうかを査定し、トリヌクレオチド反復アノテータの結果に基づいて表現型を引き起こす変異のフィルタリングを可能にするために予測された有害物フィルタと通信するように構成される。
【０１１１】
参照による援用
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許出願は、各対象の刊行物および特許出願が参照によって援用されることを特に個別に示されているかのように、同一の範囲まで参照によって本明細書に援用されている。
【０１１２】
本発明の新規の特徴を、添付の特許請求の範囲に詳細に示す。本発明の特徴および利点のよりよい理解は、本発明の原理を利用する例示的な実施形態を示す次の詳細な説明およびその添付図面を参照することによって得られる。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】この場合には共通変異フィルタ、予測された有害物フィルタ、遺伝分析フィルタ、および生物学的コンテキストフィルタからなる、１つまたは複数のフィルタを含む左側に沿って垂直にフィルタカスケードを表すユーザインターフェースの一実施形態を示す図である。各フィルタは、変異データセットからの変異を「保持し」、「除外し」、または「加え戻す（add back）」ことができる。各フィルタは、オプションで、以前のフィルタからの１つまたは複数のマスクを入力としてとることもでき、このマスクは、フィルタカスケード内の前のフィルタステップで、どの変異が保持され、どの変異がマスクアウトされたのかを明記する。この非限定的な例では、最終的なフィルタリングされた変異データセットがユーザに提示され、最終的なフィルタリングされた変異データセット内で表される変異の個数および関連する遺伝子は、左端の垂直の棒内のフィルタカスケードの最下部でユーザに提示される。マスクアウトされなかった変異に関する詳細は、左側のフィルタカスケードの選択されたステップで保持された変異について、右側のテーブルビュー内に示される。  カラーコーディングされた「症例試料」列および「対照試料」列は、遺伝情報の分析に関する有用な情報のスペクトルを、単一のマルチカラーグラフィカルディスプレイに組み合わせ、前記ディスプレイの凡例は、右側に示される。青色は、遺伝子レベルでの機能喪失を示し、オレンジ色は、機能獲得を示し、黒は、遺伝子のおそらくは正常な機能を示す。グラフィカルアイコンは、（ａ）コピー数増加、（ｂ）コピー数損失、（ｃ）変異の接合性、（ｄ）参照ゲノムへのアイデンティティ、（ｅ）変異もしくは遺伝子型品質、（ｆ）遺伝子融合状況、（ｇ）その位置で所与の試料内の遺伝子型コールを行う能力の不確かさもしくは欠如、および／または（ｇ）ホモ接合変異、ヘミ接合領域内のヘテロ接合変異、複合ヘテロ接続性もしくはハプロ不全が発生する遺伝子内のヘミ接合領域でのヘテロ接合変異などの原因によって含まれる機能喪失を含む、各症例試料および各対照試料の遺伝情報の複数のキー要素のユーザによるすばやい視覚的検出を可能にする。
【図２】（Ａ）生物学的コンテキストフィルタユーザインターフェースの一実施形態のビューを示す図である。右の生物学的コンテキストフィルタユーザインターフェースが、フィルタの厳密性のユーザ調節の例を示し、この特定の例では、ユーザが、２ホップを選択し、関心を持たれている生物学的過程「Ｄｉｒｅｃｔｌｙ  Ａｃｔｉｖａｔｅ／Ｃａｕｓｅ  ｇａｉｎ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ（直接に活性化する／機能獲得を引き起こす）」変異を指定しようとしていることに留意されたい。フィルタユーザインターフェースは、ユーザが、オートコンプリーションを用い、オントロジを使用して編成された知識ベースを活用することによって、下流ホップおよび関心を持たれている１つまたは複数の生物学的概念を指定することをも可能にする。（Ｂ）オントロジを使用して構造化された知識ベースにリンクされたフィルタは、オートコンプリーションから利益を得ることができ、ユーザは、生物学的概念の名前のすべてまたは一部をタイプし、オントロジからの同義語を含む、入力された文字への一致（各ユーザキーストロークに伴って動的に更新される）が、ユーザに提示される。これは、ユーザによる生物学的情報および生物学的概念の便利な選択と、関心を持たれている各生物学的概念によってオントロジに組み入れられた概念に包含される生物学的情報が自動的に含まれることとを可能にする。この非限定的な例は、生物学的コンテキストフィルタのユーザインターフェース内でオントロジを使用して構造化された知識ベースに基づくオートコンプリーションの応用例を示す。
【図３】癌ドライバ変異フィルタのユーザインターフェースの一実施形態を示す図であり、フィルタリングされた変異は、次の判断基準のうちの１つまたは複数を満足することが観察されまたは予測される。  １．癌関連遺伝子破壊表現型を有するマウスオルソログを有するヒト遺伝子内にあり、  ２．適当な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに、癌関連細胞過程に影響し、  ３．適当な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに、癌関連経路に影響し、  ４．癌治療標的および／または上流／原因サブネットワークに関連し、  ５．変異レベルおよび／または遺伝子レベルで知識ベース内の公表された癌文献発見に関連し、  ６．所与の頻度で体細胞変異のＣＯＳＭＩＣデータベース内にあり、かつあるいは  ７．既知のまたは予測された癌経路サブネットワーク調節部位に影響する。  このフィルタは、他のフィルタ要素のすべての焦点を、疾病モデルによって記述される癌の特定の形に関連する生物学的情報に合わせる、疾病モデル（たとえば、「乳癌」）選択からも利益を得る。
【図４】癌ドライバ変異を同定するのに利用される知識ベースを示す図である。
【図５】一実施形態の共通変異フィルタを示す図である。この実施形態では、共通変異フィルタは、１つまたは複数の変異のデータベースでの変異の頻度（複数可）に基づいて、変異をフィルタリングすることができる。これは、所与の集団に所与の頻度で、それを超えて、またはそれ未満で現れることが観察された変異データセット内の変異をユーザがフィルタリングする（すなわち、マスクしまたはアンマスクする）ための高速で便利な機構を可能にする。
【図６】カスタム注釈変異フィルタユーザインターフェースの一実施形態を示す図である。本発明のいくつかの実施形態では、ユーザは、変異データセット内の変異の英数字注釈に基づいてカスタムフィルタを作成し、「染色体」注釈列が「Ｘ」と等しい場合の変異の発見は、たとえば、Ｘ染色体上の変異を同定するのに使用される物理位置フィルタと同等であるはずである。また、いくつかの実施形態では、ユーザは、変異データセットにカスタム列をインポートすることができ、これらのカスタム列に存在する注釈に基づいてフィルタリングするためにカスタム注釈フィルタを適用することができる。このフィルタを、ＲＮＡ配列決定研究、プロテオミクス研究、またはマイクロアレイ研究からのインポートされた発現データの列と共に使用して、たとえば、所与のレベル以上で表されるエクソン上に存在する変異を同定し、あるいは、クロマチン免疫沈降研究またはメチル化研究で同定された領域内で発生する変異についてフィルタリングすることができる。
【図７】図７は、（ａ）症例接合性および／もしくは対照接合性、ならびに／または（ｂ）症例および／もしくは対照の変異品質もしくは遺伝子型品質、ならびに／または（ｃ）変異が（ｉ）前記症例接合性および症例品質と共に発生し、かつ／もしくは（ｉｉ）同一の遺伝子に影響し、かつ／もしくは（ｉｉｉ）１つまたは複数のホップ以内で同一のネットワークに影響する症例試料の個数または分数、ならびに／または（ｄ）変異が（ｉ）前記対照接合性および対照品質と共に発生し、かつ／もしくは（ｉｉ）同一の遺伝子に影響し、かつ／もしくは（ｉｉｉ）１つまたは複数のホップ以内で同一のネットワークに影響する対照試料の個数を変更することによって厳密性の調整を可能にする、遺伝分析フィルタユーザインターフェースの一実施形態を示す図である。（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を達成するインターフェースは、ここでは図示されていないが、たとえば、最下部のテキストを「ｔｈｅ  ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ａｂｏｖｅ  ［ｏｃｃｕｒ｜ａｆｆｅｃｔ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ｇｅｎｅ｜ａｆｆｅｃｔ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ｎｅｔｗｏｒｋ  （１  ｈｏｐ）］  ｉｎ  ａｔ  ｌｅａｓｔ  ［１｜２］  ｏｆ  ｔｈｅ  ２  ｃａｓｅ  ｓａｍｐｌｅｓ  （１００％）（上で選択された遺伝子型は、２つの症例試料（１００％）の少なくとも［１｜２］で［発生する｜同一の遺伝子に影響する｜同一のネットワーク（１ホップ）に影響する］）」に変更することによって、本発明においてたやすく達成される。最上部の箱は、単純化された遺伝分析フィルタユーザインターフェースの例を示し、このインターフェースは、Ｃｕｓｔｏｍｉｚｅ（カスタマイズ）ボタンをクリックすることによって、下部に表示されるより複雑で機能豊富な遺伝分析フィルタに展開することができる。
【図８】薬理遺伝学フィルタユーザインターフェースの実施形態を示す図である。このフィルタは、オントロジを用いて構造化された管理された生物医学内容の知識ベースと通信して、薬物反応、薬物代謝、薬物毒性に影響するか１つまたは複数の薬剤の標的に影響することが観察されまたは予測される変異をすばやく同定するために、１つまたは複数の薬剤または薬剤標的に関する構造化された生物医学情報を適用することができる。好ましい実施形態では、フィルタのデフォルト挙動は、任意の薬剤に関するこれらの判断基準のうちの１つまたは複数を満足する変異を同定することであり、適用可能な場合に、関心を持たれている生物学的情報、この場合には薬剤、薬剤標的、およびその確立された同義語ヘのオントロジ内での各キーストローク一致をユーザに示すオートコンプリーションウィジェットを使用して、関心を持たれている特定の薬剤または薬剤標的にフィルタリングするオプションの能力を有する。他のフィルタと同様に、薬理遺伝学フィルタは、フィルタの動作の一部として、除外する（すなわち、フィルタ判断基準を満足する変異をマスクしまたは除去する）、〜だけを保持する（すなわち、フィルタ判断基準を満足しないすべての変異をマスクしまたは除去する）、または追加する（すなわち、フィルタ判断基準を満足するすべての変異をアンマスクしまたは加え戻す）ように構成され得る。
【図９】図９は、予測された有害物フィルタユーザインターフェースの一実施形態を示す図であり、このインターフェースは、変異が、病原性アノテータに基づいて関心を持たれている選択された病原性カテゴリに含まれるかどうか、変異が、遺伝子の機能獲得に関連すると予測されまたは観察されたかどうか、あるいは、変異が、遺伝子の機能喪失に関連すると予測されまたは観察されたかどうかに基づいて、データセット内の変異をマスクしまたはアンマスクするフィルタの厳密性をユーザが便利に構成することを可能にする。他のフィルタと同様に、予測された有害物フィルタは、他の上流フィルタおよび下流フィルタと相互作用し、変異データセットおよびオプションで１つまたは複数のマスクを前のフィルタから受け取り、フィルタセッティングに基づいてデータセット内の変異をマスクしまたはアンマスクすることができる。
【図１０】ユーザ定義変異フィルタユーザインターフェースの一実施形態を示す図である。本発明のいくつかの実施形態では、ユーザは、遺伝子および／または変異のユーザ定義のリストを保存し、ユーザ定義変異フィルタのインスタンスでの使用のためにコンピュータシステムからこれらのリストを呼び戻すことができる。この非限定的な例では、ユーザは、研究から推定の原因変異のセットを呼び戻し、このリストに含まれる変異「だけを保持する」ために、ユーザ定義の変異フィルタを適用しようとしている。これは、「ｃｒａｎｉｏ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｃａｕｓａｌ（頭蓋推定原因）」変異リストに存在しない他のすべての変異をマスクしまたは除去するという影響を有する。
【図１１】変異の生物学的解釈に関する対話型レポートの顧客への提供を示す例の流れ図である。このプロセスは、顧客、変異データセットを生成するゲノムサービスプロバイダ、および変異の生物学的解釈に関する対話型レポートのプロバイダを伴う。変異の生物学的解釈に関する対話型レポートの見積が、ゲノムサービスに関するサービスプロバイダの見積と一緒に提供され、１試料あたりの価格が設定される。さらに、ゲノムサービスプロバイダは、顧客の試料から生成されたデータセットが使用可能になった時に、対話型レポートシステムにその試料を直接にアップロードし、顧客経験を能率的にし、変異データセットがゲノムサービスプロバイダによって生成された後に、それに関する対話型レポートへのほぼ即座のアクセスを顧客に与える。このデータアップロードステップが、顧客がゲノムサービスを注文した時にレポートを注文したかどうかに関わりなく実行されることに留意されたい。これは、顧客が、データセットの準備ができたことの通知をゲノムサービスプロバイダから受信した後に、顧客と対話レポートの取引を行う第２の機会を与える。ゲノムサービスが完了し、顧客のデータセットの準備ができた時に、ゲノムサービスプロバイダは、顧客を対話型レポートに向けるリンクを顧客に送信する。顧客は、シークエンシング結果が使用可能であることの通信をサービスプロバイダから受信するのとほぼ同時に、このリンクを受信する。
【図１２】本発明に関するデータの再検討または分析をそれを介して達成できる代表的な例の論理デバイスを示すブロック図である。
【図１３】本発明に従って構成されたシステムの実施形態を示す流れ図である。このシステムは、データ分析パッケージへのアクセスを得るためのトランザクションを、分析のためにデータ分析パッケージに入力されるデータセットを生成するのに使用される製品またはサービスのトランザクションとバンドルする方法を提供する。
【図１４】家族性グリア芽腫の見込みのある原因変異の同定を示す図である。
【図１５】個別化された癌ＲＮＡ変異の同定を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１１４】
定義
以下の説明で使用される時には、
【０１１５】
「疾病」は、たとえば、疾病もしくは疾病状態、疾病に対する素因もしくは感受性、または異常な薬物反応を含む、関心事であるすべての表現型または表現型形質を意味する。疾病状態の例示的で非限定的な例は、癌、高コレステロールレベル、鬱血性心不全、高血圧、糖尿病、耐糖能異常、鬱病、不安、感染症、中毒症状、薬物療法副作用、薬物療法の無効果、アルコール依存症、麻薬中毒、トラウマなどを含む。
【０１１６】
「疾病関連の経路」は、疾病をもたらす体内の一連の生化学反応、すなわち、疾病状態に対する影響、たとえば、開始、進行、寛解、または増悪を集合的に有する体内の一連の、一直線のまたは分岐した生物学的相互作用である。そのような生物学的相互作用すなわち、生物学的影響または機能的関係は、たとえば、結合、苦悶、拮抗、阻害、活性化、調整、修飾など、体内で発生する生物学的過程である。
【０１１７】
「療法」および「療法上の」は、予防法および予防薬を含み、疾病状態に関連する徴候の予防ならびに回復、疾病状態の進行の阻害または遅延、および疾病状態の治療を包含する。
【０１１８】
「タンパク質」または「遺伝子産物」は、翻訳されたまたは翻訳の後に修飾され得る、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質を意味する。遺伝子産物は、ＲＮＡ分子である可能性もある。
【０１１９】
「発見」は、情報データベースを作成するのに使用されるデータである。このデータは、データベースおよび科学刊行物など、公共のソースに由来する場合があるが、プロプライエタリデータまたはプロプライエタリデータと公共データとの混合物を含む場合もある。さまざまな実施形態では、発見は、下でより詳細に輪郭を描かれる方法に従って、自然言語（たとえば、英語）の形式化されたテキスト内容から導出される。
【０１２０】
「生物学的影響」は、所与の生物学的概念の分子影響ならびに細胞、組織、または生物のレベルでのそのような概念の影響を含む。
【０１２１】
「変異」は、確立された参照ヌクレオチドまたは参照ヌクレオチド配列に対する相対的なヌクレオチドまたはヌクレオチド配列内の任意の特定の変化を意味し、そのような参照は、限定なしに、ＮＣＢＩ３６／ｈｇ１８およびＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９と称する公共参照ヒトゲノム配列を含む。これは、限定なしに、メチル化などの核酸修飾、ならびにゲノム内のヌクレオチドまたはヌクレオチド配列の異常な個数のコピーをも含む。
【０１２２】
「全ゲノム」は、エクソン、イントロン、および遺伝子間領域を含む、被験者のシークエンシング可能なゲノムの実質的な大部分を含む配列を意味する。
【０１２３】
「全ゲノム解析」は、１つまたは複数の全ゲノムのシークエンシングから生じるデータの解釈を意味する。
【０１２４】
「被験者」は、遺伝的には、分析に使用可能な、関連情報および配列情報と、オプションで表現型情報とを有する生物有機体を一般に意味する。
【０１２５】
「ユーザ」は、本明細書で説明される１つまたは複数の方法を使用して、ヌクレオチド配列情報を解析しまたは解釈しつつある人を意味する。
【０１２６】
「疾病モデル」は、疾病の進行に包含される科学的に確立された現象のオントロジにおける表現である。これらの現象は、苦しむ個人が通常診察を受けに来る疾病に特有の徴候、疾病状態で通常は無調節の細胞過程またはシグナル伝達経路もしくは代謝経路、疾病進行に影響することが既知であるか疾病に関する薬剤の標的である変異、遺伝子、または分子複合体を含む。疾病モデル内の現象を、遺伝子と現象との間の関係を報告する独立の生物医学的発見から、遺伝子に翻訳することができる。疾病モデル内の現象は、疾病状態（過活動または低活動／休止のいずれか）での関連する方向性を有する場合があり、生物医学的発見からの各遺伝子が、現象に影響する（増やす／活性化するまたは減らす／阻害する）ことがどのように確立されたのかを使用して、データセット内の変異が遺伝子に対して有する正味の影響（機能獲得または機能喪失）が、疾病進行の促進と一貫するかどうかを判定することができる。
【０１２７】
「フィルタリング」は、１つまたは複数のデータセットに注釈を付けまたは変更することを意味する。フィルタリングは、データセットからのデータポイントを保持し、追加し、減じ、または戻って追加することを意味することができる。フィルタリングは、データセット内の１つまたは複数のデータポイントをマスクすることを意味することができる。フィルタリングは、データセット内のデータポイントをアンマスクすることを意味することができる。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、反復プロセスである。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、１つまたは複数のフィルタを用いて実行される。いくつかの実施形態では、あるフィルタによって除去されまたはマスクされたデータポイントが、第２のフィルタによって戻って追加されまたはアンマスクされる。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、変異のリストに対して実行される。フィルタリングされたデータセットは、オリジナルのデータセットより小さくまたはより大きくなる可能性がある。いくつかの実施形態では、フィルタリングされたデータセットは、オリジナルのデータセットから除去されなかったデータポイントを含む。いくつかの実施形態では、フィルタリングされたデータセットは、オリジナルのデータセットより多くの情報を含む。たとえば、フィルタリングされたデータセットは、オリジナルのデータセット、各データポイントが現在マスクされているかどうかに関する情報、各データポイントが以前にマスクされたかどうかに関する情報、および以前のフィルタリングに関する情報のうちの１つまたは複数を含むことができる。以前のフィルタに関する情報は、適用されたフィルタの種類、そのフィルタの適用に関して選択された任意の変数、そのフィルタによって設けられた任意の仮定、およびまたはそのフィルタが頼る任意の情報（たとえば、データベースからの情報）とすることができる。
【０１２８】
「物理位置フィルタ」  物理位置フィルタは、１つまたは複数の個体からの１つまたは複数の試料からの変異データを含む変異データセットを入力としてとり、各変異が発生する染色体と、オプションで前記染色体上の各変異の物理位置とに基づいて変異をフィルタリングするフィルタである。これは、関心を持たれている遺伝性疾患と一貫する位置にある変異をユーザが同定することを可能にするので、フィルタカスケードの非常に有用なコンポーネントになる可能性がある。１つの単純で非限定的な例では、物理位置フィルタを使用して、Ｘ染色体連鎖障害の原因変異を同定する際の使用のためにＸ染色体上に位置する変異を同定することができる。物理位置フィルタは、ユーザから、関心を持たれている１つまたは複数の物理位置を受け入れ、これらの物理位置のいずれかまたはすべての中もしくはこれとオーバーラップする変異を同定することができる。論理「ａｎｄ」および論理「ｏｒ」関係が、フィルタリングのために指定された物理位置の間に存在することができる。別のの実施形態では、物理位置を、ユーザによって指定された研究設計パラメータに基づいて自動的に選択し、かつ／またはユーザのデータセットおよび研究設計から推論することができる。１つまたは複数の物理位置は、それぞれ、染色体と、前記染色体上の関心を持たれている開始座標およびオプションの停止座標を含むオプションの数値座標範囲とを含むことができる。物理位置を、１つまたは複数の細胞学的な帯または帯範囲（たとえば、「１３ｑ１４．３−ｑ２１．１」）として指定することもできる。物理位置を、２つの遺伝マーカーによって境界を定められる座標範囲として指定することもでき、前記遺伝マーカーは、ＲＦＬＰ（すなわち、制限酵素切断断片長多型；Restriction Fragment Length Polymorphism）、ＳＳＬＰ（すなわち、単純配列長多型；Simple Sequence Length Polymorphism）、ＡＦＬＰ（すなわち、増幅断片長多型；Amplified Fragment Length Polymorphism）、ＲＡＰＤ（すなわち、増幅断片多型；Random Amplification of Polymorphic ＤＮＡ）、ＶＮＴＲ（すなわち、反復配列多型；Variable Number Tandem Repeat）、マイクロサテライト多型、ＳＳＲ（すなわち、単純反復配列；Simple Sequence Repeat）、ＳＮＰ（すなわち、一塩基多型；Single Nucleotide Polymorphism）、ＳＴＲ（すなわち、縦列型反復配列；Short Tandem Repeat）、ＳＦＰ（すなわち、単一機能多型；Single Feature Polymorphism）、ＤＡｒＴ（すなわち、多様性配列技術；Diversity Arrays Technology）、ＲＡＤマーカー（すなわち、制限酵素認識サイト関連（Restriction site Associated） ＤＮＡマーカー）のうちの１つまたは複数を含むことができる。
【０１２９】
物理位置フィルタは、変異がユーザによって指定された座標範囲内にあり（または、オプションでこれとオーバーラップし）、指定された１つまたは複数の染色体上に位置するかどうかに基づいて、データセットから変異をマスクしまたはアンマスクすることができる。いくつかの実施形態では、物理位置フィルタの厳密性を、ユーザが、たとえば、１つまたは複数の染色体および座標範囲を選択することによって調節することができる。いくつかの実施形態では、物理位置フィルタの厳密性を、最終的なフィルタリングされたデータセット内の変異の所望の目標個数に基づき、ならびに／またはデータセットの諸態様および／もしくは研究設計の諸態様に基づいて、自動的に構成することができる。物理位置フィルタを、他のフィルタと共にフィルタカスケードに組み合わせて、変異データセットを、たとえば２００個未満または５０個未満の変異を有する最終的なデータセットに変形することが可能である。いくつかの実施形態では、物理位置フィルタの機能を、カスタム注釈フィルタによって達成することができる。
【０１３０】
「カスタム注釈フィルタ」  本発明のさまざまな実施形態で、カスタム注釈フィルタユーザは、変異データセット内の変異の英数字注釈に基づいてカスタムフィルタを作成し、たとえば「Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ（染色体）」注釈列が「Ｘ」と等しい場合の変異の発見は、Ｘ染色体上の変異を同定するのに使用される物理位置フィルタと同等であるはずである。また、いくつかの実施形態では、ユーザは、変異データセットにカスタム列をインポートすることができ、これらのカスタム列またはデータセット内の任意の他の列に存在する注釈に対してフィルタリングするために、カスタム注釈フィルタを適用することができる。いくつかの実施形態では、カスタム注釈フィルタのユーザインターフェースは、フィルタリングに関するオプションをユーザに提供し、このオプションは、それに関してフィルタが作成されつつあるデータセット内の関心を持たれている所与の列の内容に基づいて最適化される。たとえば、カスタム注釈フィルタは、数値列の便利なフィルタリングオプションとして、「ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ（〜より大きい）」、「ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ  ｏｒ  ｅｑｕａｌ  ｔｏ（〜以上）」、「ｅｑｕａｌ  ｔｏ（〜と等しい）」、「ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ（〜より小さい）」、「ｂｅｔｗｅｅｎ（〜の間）」、または「ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ  ｏｒ  ｅｑｕａｌ  ｔｏ（〜以下）」を提供することができる。いくつかの実施形態では、フィルタは、低濃度内容を有する列のフィルタリングオプションの中で選択するために、ユーザにピックリストを提供する。いくつかの実施形態では、カスタム注釈フィルタは、テキスト情報を含む列に対してフィルタリングするために、「ｃｏｎｔａｉｎｓ（含む）」、「ｂｅｇｉｎｓ  ｗｉｔｈ（〜から始まる）」、「ｅｎｄｓ  ｗｉｔｈ（〜で終わる）」、および「ｉｓ（〜である）」などのフィルタリングオプションを提供する。これらのフィルタを、ＲＮＡ配列決定、プロテオミクス、またはマイクロアレイ研究からのインポートされた発現データの列と共に使用して、たとえば所与のレベル以上で発現したエクソン上に存在する変異をフィルタリングし、または、別の例として、クロマチン免疫沈降研究で同定された領域内で発生する変異をフィルタリングし、または、さらに別の例として、絶対項または相対項のいずれかでの所与のレベルで発現した遺伝子に影響するかその遺伝子内にある変異をフィルタリングすることができる。カスタム注釈フィルタは、他のフィルタと同様に、指定されたフィルタ判断基準を満足する変異をマスクしもしくはアンマスクし、除去し、または戻って追加することができる。一実施形態では、カスタム注釈フィルタは、ユーザが、指定されたフィルタ判断基準を満足する変異「だけを保持し」、「除外し」、または「追加する」ことを可能にする。カスタム注釈フィルタを、本明細書で説明する他のすべてのフィルタと同様に、１つまたは複数の他のフィルタと共にフィルタカスケードに組み合わせて、変異データセットを最終的なデータセットに変形することが可能である。いくつかの実施形態では、フィルタを、たとえばユーザへの通信のために２００個未満または５０個未満の変異を有する最終的なデータセットを作るために、自動��にまたは手作業で組み合わせて構成することができる。
【０１３１】
「発現フィルタ」  発現フィルタは、１つまたは複数の個体からの１つまたは複数の試料からの変異データを含む変異データセットを入力としてとり、エクソン、転写物、遺伝子、タンパク質、ペプチド、ｍｉＲＮＡ、ノンコーディングＲＮＡ、または他の生物学的実体が所与の試料内で発現される度合に基づいて、変異を「保持し」、「除外し」、または「追加する」ために変異をフィルタリングするフィルタである。いくつかの実施形態では、発現フィルタは、２つ以上の試料からの相対発現値を含む差分発現データセットを操作する。いくつかの実施形態では、さまざまな試料の発現値を、発現フィルタによる使用のためにデータベースに事前にロードすることができる。いくつかの実施形態では、前記データベースは、オントロジに従って構造化された知識ベースである。いくつかの実施形態では、発現フィルタは、ユーザが、たとえばマイクロアレイ、ＲＮＡ配列決定、またはプロテオーム研究からの１つまたは複数の発現データセットをインポートすることを可能にする。いくつかの実施形態では、ユーザによってインポートされるデータセットは、変異データセット内で表される個体および試料に直接に対応する。いくつかの実施形態では、発現フィルタは、カスタム注釈フィルタによって達成される。発現フィルタを、本明細書で説明される他のすべてのフィルタと同様に、１つまたは複数の他のフィルタと共にフィルタカスケードに組み合わせて、変異データセットを最終的なデータセットに変形することが可能である。いくつかの実施形態では、フィルタを、たとえばユーザへの通信のために２００個未満または５０個未満の変異を有する最終的なデータセットを作るために、自動的にまたは手作業で組み合わせて構成することができる。
【０１３２】
そうではないと指定されない限り、「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」および「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」は、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含むこと）を意味するが限定されず、「ａ」は１つまたは複数を意味する。
【０１３３】
ゲノム情報の入手
研究者および臨床医は、被験者から大量のゲノミクス情報を入手することができる。一般に、被験者は、ゲノムを有する任意の生物有機体とすることができる。被験者は、人間、たとえば、自分のゲノムシークエンシングを行わせるために支払う被験者とすることができる。被験者は、患者、たとえば、遺伝病の疑いのある患者とすることができる。被験者は、研究対象、たとえば、明らかに正常な個人または関心を持たれている表現型もしくは疾病を有する個人とすることができる。被験者は、動物、たとえば研究動物または家畜とすることもできる。被験者は、細菌または植物とすることもできる。場合によっては、被験者は、ヌクレオチドの人工的に作られた系統である。場合によっては、ゲノミクス情報は、複数の被験者から入手される。場合によっては、ゲノミクス情報は、同族の被験者から入手される。
【０１３４】
さまざまな実施形態で、本発明は、ゲノミクスデータの分析および解釈を可能にする。本システムを使用するために、ユーザは、ゲノムデータセットまたは複数のデータセットを入手することができる。データは、購入されまたはユーザに与えられたものとすることができるが、通常、ユーザは、生物学的実験または診断を実行する研究者または臨床医である。データは、ソフトウェアから抽出されまたは出力されたデータとすることができる。たとえば、データは、シークエンシング実験から生成されたデータファイルとすることができる。本システムは、いくつかの実施形態で、複数のソースから、たとえば複数のユーザからまたは複数の実験にまたがって、データを受け入れることができる。さまざまな実施形態では、データセットの内容は、遺伝子発現、遺伝子型決定、シークエンシング、一塩基多型、コピー数多型、ハプロタイピング（haplotyping）、ゲノム構造、またはゲノム変異に関するデータを含む。データセットを、診断データまたは臨床データに関係付けることができ、あるいは、データセットを、基礎科学研究のために生成することができる。
【０１３５】
一般に、ゲノミクス情報は、被験者からの試料の分析を介して入手される。試料は、被験者のゲノムの一部またはすべてを含む任意の物質とすることができる。たとえば、血液試料、毛髪試料、または頬のなすりつけ標本を、ゲノムを分析するために患者から入手することができる。複数の試料を、同一の被験者から入手することができる。場合によっては、試料は、被験者の癌組織から入手される。場合によっては、試料は、被験者の免疫系から入手される。場合によっては、試料は、同一の被験者から異なる時点に入手され、時には、試料のタイミングが規則的であり（たとえば、１日１回または毎週１回）、時には、試料のタイミングは、疾病の状態によって指示される（たとえば、ゲノム試料を、疾病の兆候の増悪時または患者が薬物治療に有利に反応する時に採取することができる）。
【０１３６】
ゲノムを分析することによってゲノミクス情報を生成する複数の方法が存在する。シークエンシングは、当技術分野で周知の、古典的なサンガーシークエンシング法を介して達成することができる。シークエンシングは、成長するストランドへの取込の直後または取込の際の配列決定されるヌクレオチドの検出、すなわち、リアルタイムまたは実質的にリアルタイムでの配列の検出を可能にするものもあるハイスループットシステムを使用して達成することもできる。場合によっては、ハイスループットシークエンシングは、１時間あたり少なくとも１，０００個、少なくとも５，０００個、少なくとも１０，０００個、少なくとも２０，０００個、少なくとも３０，０００個、少なくとも４０，０００個、少なくとも５０，０００個、少なくとも１００，０００個、または少なくとも５００，０００個の配列読取を生成し、各読取は、１読取あたり少なくとも５０塩基、少なくとも６０塩基、少なくとも７０塩基、少なくとも８０塩基、少なくとも９０塩基、少なくとも１００塩基、少なくとも１２０塩基、または少なくとも１５０塩基である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ハイスループットシークエンシングは、合成化学による可逆ターミネータベースのシークエンシングを用いる。たとえば、イルミナ（Illumina）社のＨｉＳｅｑ  ２０００機械は、８日間で２０００億個のＤＮＡ読取を作ることができる。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ハイスループットシークエンシングは、色素標識オリゴヌクレオチドを用いるシーケンシャルライゲーションに基づく。たとえば、ＡＢＩ  Ｓｏｌｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍによって入手可能な技術の使用による。ビーズに結合したクローン的に増幅されたＤＮＡ断片の大規模並列シークエンシングを可能にするこの遺伝分析プラットフォーム。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、ハイスループットシークエンシングは、イオン  トレント（Ion Torrent）社のPersonal Genome Machine（ＰＭＧ）によって使用可能な技術の使用を伴う。ＰＧＭは、２時間で１千万回の読取を行うことができる。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、ハイスループットシークエンシングは、Single Molecule Sequencing by Synthesis（ＳＭＳＳ）法など、ヘリコス  バイオサイエンス社（Helicos BioSciences Corporation）（米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）によって使用可能な技術の使用を伴う。ＳＭＳＳは、２４時間まででのヒトゲノム全体のシークエンシングを可能にする。この高速シークエンシング法は、実質的にリアルタイムまたはリアルタイムでの、配列内のＳＮＰヌクレオチドの検出をも可能にする。ＳＭＳＳが強力なのは、ＭＩＰ技術と同様に、ハイブリダイゼーションの前の事前増幅ステップを必要としないからである。ＳＭＳＳは、増幅を全く必要としない。ＳＭＳＳは、米国特許出願公開第２００６００２４７１Ｉ号明細書、米国特許出願公開第２００６００２４６７８号明細書、米国特許出願公開第２００６００１２７９３号明細書、米国特許出願公開第２００６００１２７８４号明細書、および米国特許出願公開第２００５０１００９３２号明細書に部分的に記載されている。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、ハイスループットシークエンシングは、機器内のＣＣＤカメラによって記録されるシークエンシング反応によって生成された化学発光信号を透過させる光ファイバプレートを含むピコ  タイター  プレート（Pico Titer Plate）デバイスなど、４５４  ライフサイエンシーズ社（Lifesciences,Inc.）（米国コネティカット州ブランフォード）によって使用可能な技術の使用を伴う。この光ファイバの使用は、４．５時間で最低限２千万個の塩基対の検出を可能にする。
【０１４２】
ビーズ増幅とその後の光ファイバ検出とを使用する方法が、マーギルス・エム（Marguiles, M.）他、「ミクロ加工高密度プリコリットルリアクタでのゲノムシークエンシング(Genome sequencing in microfabricated high-density pricolitre reactors)」,Nature, doi:10.1038/nature03959ならびに米国特許出願公開第２００２００１２９３０号明細書、米国特許出願公開第２００３００５８６２９号明細書、米国特許出願公開第２００３０１００１０２号明細書、米国特許出願公開第２００３０１４８３４４号明細書、米国特許出願公開第２００４０２４８１６１号明細書、米国特許出願公開第２００５００７９５１０号明細書、米国特許出願公開第２００５０１２４０２２号明細書、および米国特許出願公開第２００６００７８９０９号明細書に記載されている。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、ハイスループットシークエンシングは、Ｃｌｏｎａｌ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ａｒｒａｙ（ソレクサ社（Solexa,Inc.））または可逆ターミネータ化学作用を利用するｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ−ｂｙ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＳＢＳ）を使用して実行される。これらの技術は、米国特許第６，９６９，４８８号明細書、米国特許第６，８９７，０２３号明細書、米国特許第６，８３３，２４６号明細書、および米国特許第６，７８７，３０８号明細書と、米国特許出願公開第２００４０１０６１３０号明細書、米国特許出願公開第２００３００６４３９８号明細書、米国特許出願公開第２００３００２２２０７号明細書と、コンスタンス・エイ（Constans, A.）,The Scientist 2003,17(13):36とに部分的に記載されている。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、ＲＮＡまたはＤＮＡのハイスループットシークエンシングを、ＡｎｙＤｏｔ．ｃｈｊｐｓ（ゲノボックス（Genovoxx）社、ドイツ）を使用して行うことができる。具体的には、ＡｎｙＤｏｔ−ｃｈｉｐｓは、ヌクレオチド蛍光信号検出の１０倍〜５０倍の増強を可能にする。ＡｎｙＤｏｔ．ｃｈｉｐｓおよびこれを使用する方法は、国際公開第ＷＯ０２／０８８３８２号パンフレット、国際公開第ＷＯ０３／０２０９６８号パンフレット、国際公開第ＷＯ０３／０３１９４７号パンフレット、国際公開第ＷＯ２００５／０４４８３６号パンフレット、国際公開第ＰＣＴ／ＥＰ０５／１０５６５７号パンフレット、および国際公開第ＰＣＴ／ＥＰ０５／１０５６５５号パンフレットと、独国特許出願第ＤＥ  １０１  ４９  ７８６号明細書、独国特許出願第ＤＥ  １０２  １４  ３９５号明細書、独国特許出願第ＤＥ  １０３  ５６  ８３７号明細書、独国特許出願第ＤＥ  １０  ２００４  ００９  ７０４号明細書、独国特許出願第ＤＥ  １０  ２００４  ０２５  ６９６号明細書、独国特許出願第ＤＥ  １０  ２００４  ０２５  ７４６号明細書、独国特許出願第ＤＥ  １０  ２００４  ０２５  ６９４号明細書、独国特許出願第ＤＥ  １０  ２００４  ０２５  ６９５号明細書、独国特許出願第ＤＥ  １０  ２００４  ０２５  ７４４号明細書、独国特許出願第ＤＥ  １０  ２００４  ０２５  ７４５号明細書、および独国特許出願第ＤＥ  １０  ２００５  ０１２  ３０１号明細書とに部分的に記載されている。
【０１４５】
他のハイスループットシークエンシングシステムは、ベンター・ジェイ（Venter, J.）他、Science、２００１年２月１６日、アダムス・エム（Adams, M.）他、Science、２０００年３月２４日、およびエム・ジェイ・レーベン（M. J, Levene）他、Science 299:682-686、２００３年１月と、米国特許出願公開第２００３００４４７８１号明細書および米国特許出願公開第２００６／００７８９３７号明細書とで開示されたものを含む。全体的に、そのようなシステムは、核酸の分子上で測定される重合反応を介する塩基の時間的添加によって複数の塩基を有する標的核酸分子のシークエンシングを用いる、すなわち、シークエンシングされるテンプレート核酸分子上の核酸重合酵素の活性が、リアルタイムで追跡される。その後、塩基添加のシーケンス内の各ステップでの核酸重合酵素の触媒活性による標的核酸の成長する相補ストランドにどの塩基が取り込まれつつあるのかを同定することによって、配列を演繹することができる。標的核酸分子複合体上のポリメラーゼが、標的核酸分子に沿って移動し、活性部位のオリゴヌクレオチドプライマを延ばすのに適する位置に提供される。複数の標識付けされたタイプのヌクレオチド類似体が、活性部位に近接して提供され、各区別できるタイプのヌクレオチド類似体は、標的核酸配列内の異なるヌクレオチドに対して相補的である。成長する核酸ストランドは、活性部位で核酸ストランドにヌクレオチド類似体を添加するのにポリメラーゼを使用することによって延ばされ、添加されるヌクレオチド類似体は、活性部位の標的核酸のヌクレオチドに対して相補的である。重合ステップの結果としてオリゴヌクレオチドプライマに添加されたヌクレオチド類似体が、同定される。標識付けされたヌクレオチド類似体を提供するステップ、成長する核酸ストランドを重合させるステップ、および添加されたヌクレオチド類似体を同定するステップが、繰り返され、その結果、核酸ストランドが、さらに延ばされ、標的核酸の配列が、判定されるようになる。
【０１４６】
一実施形態では、まれな細胞の遺伝物質の配列分析は、ライゲーション方式（degenerate ligation）による４色シークエンシング（たとえば、ＳＯＬｉＤシークエンシング）を含む場合があり、この４色シークエンシングは、４つの位置のうちの１つへのアンカープライマのハイブリッド形成を含む。次に、蛍光色素を用いて標識付けされたｄｅｇｅｎｅｒａｔｅ  ｎｏｎａｍｅｒの集団へのアンカープライマの酵素的ライゲーション（enzymatic ligation）反応を実行する。任意の所与のサイクルに、その位置のうちの１つの同一性が、使用される九量体に付着した蛍光団の同一性と相関されるように、九量体の集団が構成される。リガーゼが、その問い合わされる位置での相補性について識別する範囲で、蛍光信号は、塩基の同一性の推論を可能にする。ライゲーションおよび４色イメージグを実行した後に、アンカプライマ九量体複合体が、はぎ取られ、新しいサイクルが始まる。ライゲーションを実行した後に配列情報をイメージングする方法は、当技術分野で既知である。
【０１４７】
本発明のいくつかの実施形態では、ゲノミクス情報は、ユーザまたは顧客によって入手される。ゲノミクス情報を、ネットワークを介してエンティティに送信することができ、このエンティティは、ゲノミクス情報を受信し、その情報を分析し、分析結果をユーザまたはネットワークに送り返す。いくつかの実施形態では、ゲノミクス情報のサブセットだけが、分析のために送信される。ゲノミクス情報が、入手されるかネットワークを介して送信された後に、その情報を、電子的に格納することができる。
【０１４８】
３．ゲノム変異の同定
ゲノム情報内の変異は、同定に有用である。というのは、これが、被験者の間での表現型変異の原因を示す可能性があるからであり、１つの理論は、正常な被験者のゲノムの不変部領域が、これらの被験者の発達および生存に必要な本質的な成分をコーディングするのに重要である可能性が高いというものである。変異は、人の間の正常な表現型の相違の原因である場合があり、かつまたは変異は、疾病関連の変異の原因である場合がある。
【０１４９】
ゲノム情報が被験者から入手された後に、そのゲノム情報を調査して、被験者のゲノムが１つまたは複数の標準ゲノムまたは制御ゲノム（control genome）と異なる場合を判定することができる。場合によっては、ゲノム情報は、１つのゲノムまたは部分的なゲノムを含む。これらの相違の範囲を、「変異」と称する。変異は、単一のヌクレオチドの相違である可能性があり、あるいは、ゲノムのより長い広がり、たとえば、１０個、１００個、もしくは１０００個を超える塩基対またはそれより長い可能性がある。変異は、１つまたは複数の染色体上の欠失を含む可能性もある。変異は、１つまたは複数の染色体上の挿入を含む可能性もある。変異は、逆位または転座を含む可能性がある。場合によっては、変異は、ホモ接合性の領域を含む。場合によっては、変異は、ゲノム内の反復配列、たとえば、１つまたは複数のトリヌクレオチド反復（たとえば、１つまたは複数のＣＡＧ反復、あるいは１つまたは複数のＣＧＧ反復）を含む。場合によっては、変動は、反復配列の個数の相違を含む。場合によっては、変異は、ＳＮＰまたはＳＮＶである。場合によっては、変異は、ミトコンドリア遺伝物質、プラスミド遺伝物質、または葉緑体遺伝物質上に存在する。場合によっては、変異は、ｓｅ染色体など、特定の染色体内にある。場合によっては、変異は、染色体内の特定の位置にある。
【０１５０】
場合によっては、本明細書で説明されるシステムおよび方法は、トランスクリプトームまたは部分的なトランスクリプトーム内の変異を見つけ、調査するために適用される。したがって、場合によっては、変異は、成熟ｍＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ、またはノンコーディングＲＮＡ内にある。
【０１５１】
場合によっては、変異は、人工的に作られたヌクレオチド配列上に存在する。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法およびシステムを使用して、人工的に作られたヌクレオチド配列を含む試料を分析することができる。
【０１５２】
ゲノム情報を以前に収集されたゲノム情報のデータベースと比較することによって、変異を同定することができる。その代わりにまたはそれと組み合わせて、ゲノム情報を、実験試料と一致する収集された試料と比較して、変異を同定することができる。その代わりにまたはそれと組み合わせて、複数の試料を、単一の被験者から収集することができる。たとえば、一家族からゲノム試料を収集することができる。これらの試料が多数の以前に収集された試料のデータベースとどのように異なるのかにより、研究者はより大きい集団からの変異について知ることができる。家族からのゲノム試料を、お互いと比較して、試料の間の変異を判定することができる。別の例として、癌細胞からのゲノム試料および非癌細胞からのゲノム試料を、単一の被験者から収集することができる。単一の被験者からの複数のゲノム試料の間の変異を、判定することができ、オプションで、以前に収集されたゲノム情報または家族構成員と比較することができる。ゲノム比較を統計的に実行して、ゲノム試料内の変異を判定することができる。
【０１５３】
４．変異の分析
所与の試料または試料から、多数の変異が見つかる可能性が高いが、変異の一部だけが、ユーザに関連する（たとえば、疾病に関する変異）。したがって、変異の重要性を分析する必要がある。
【０１５４】
本明細書のシステムおよび方法によって説明されるように、変異を分析することができる。変異の分析の方法およびシステムを使用して、変異をソートしまたはフィルタリングして、ユーザの注意の焦点を潜在的に関連する変異に合わせることができる。御しやすい量のデータがユーザに提示されることを保証する自動化された方法およびシステムを提示する。
【０１５５】
Ａ）変異性状のアルゴリズム的分析
ゲノム情報内で同定された変異を、アルゴリズムを使用して調査して、たとえば、変異がどのように機能し得るのか、変異が生物学的結果をどのように働かせ得るのかを予測し、または、特定の変異が特定の表現型に関連するかどうかを判定することができる。さまざまなアルゴリズム的方法を使用して、変異を分析することができる。たとえば、ＳＩＦＴ、ＰｏｌｙＰｈｅｎ、ＰｏｌｙＰｈｅｎ２、ＰＡＮＴＨＥＲ、ＳＮＰｓ３Ｄ、ＦａｓｔＳＮＰ、ＳＮＡＰ、ＬＳ−ＳＮＰ、ＰＭＵＴ、ＰｕｐａＳｕｉｔｅ、ＳＮＰｅｆｆｅｃｔ、ＳＮＰｅｆｆｅｃｔＶ２．０、Ｆ−ＳＮＰ、ＭＡＰＰ、ＰｈＤ−ＳＮＰ、ＭｕｔＤＢ、ＳＮＰ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｐｏｒｔａｌ、ＰｏｌｙＤｏｍｓ、ＳＮＰ＠Ｐｒｏｍｏｔｅｒ、Ａｕｔｏ−Ｍｕｔｅ、ＭｕｔＰｒｅｄ、ＳＮＰ＠Ｅｔｈｎｏｓ、ｎｓＳＮＰａｎａｌｙｚｅｒ、ＳＮＰ＠Ｄｏｍａｉｎ、ＳｔＳＮＰ、ＭｔＳＮＰｓｃｏｒｅ、またはＧｅｎｏｍｅ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｖｅｒを単独でまたは組み合わせて使用して、変異を分析することができる。これらのアルゴリズムは、すべて、突然変異がタンパク質機能／活性に対して有する影響を予測することを試みるものである。これらのアルゴリズムの予測を、ユーザに出力することができる。代替として、アルゴリズムの予測は、変異をソートしまたはフィルタリングするシステムの一部として働くことができる。場合によっては、変異は、ＲＮＡまたはタンパク質などの遺伝子産物における配列変化を引き起こす。場合によっては、変異は、遺伝子産物の転写調節または翻訳調節の相違を引き起こす。場合によっては、変異は、プロモータ、エンハンサ、サイレンサ、または関心を持たれている１つまたは複数の遺伝子を制御する別の制御配列内に位置する。場合によっては、変異は、遺伝子産物のスプライシングの変化を引き起こす。場合によっては、変異は、タンパク質の翻訳後修飾または局在化の変化、たとえば、リン酸エステル化、細胞間輸送、または分泌の変化を引き起こす。場合によっては、変異は、遺伝子産物の免疫原性の相違を引き起こす。
【０１５６】
Ｂ）共通変異
複数のゲノム試料を比較することによって、共通の個々の変異がどれほどこれらの試料にまたがって存在するのかを判定することが可能である。たとえば、所与の集団内の変異の分布を表す数またはスコアを、その変異に割り当てることができる。たとえば、１０００  ｇｅｎｏｍｅ  ｐｒｏｊｅｃｔは、１０００人を超える人間の被験者の全ゲノムを収集した。これらのゲノムは、人間の遺伝的変異を定量化するために比較された。米国医学図書館での現在の調査またはｈｕｍａｎ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｇｅｎｏｍｅ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ  １８（ｈｇ１８）との比較を実行することもできる。したがって、本発明のシステムは、ある試料内の個々の変異について、どれほど共通であるのか（または共通性スコアの値）を判定することができる。
【０１５７】
理論に縛られずに、共通変異の同定は、疾病を引き起こす変異の同定に有用である可能性がある。たとえば、ある疾病を有する被験者が、多数の変異を有する場合に、調査者は、これらの変異のうちのどれが、その疾病を有しない集団に共通するのかを判定することができる。これらの共通変異を、疾病を引き起こす変異としての考慮から除外することができる。代替として、これらの共通変異に、疾病を引き起こす変異である尤度においてより低いランクを与えることができる。
【０１５８】
共通変異と共通ではない変異との間の関連を判定することもできる。たとえば、所与の集団内の所与の被験者に複数の変異が現れる尤度を計算することができる。研究者は、本発明のシステムを使用して、たとえば、ある疾病を有する被験者が変異のありそうにない組合せを有するかどうかを判定することができる。場合によっては、たとえば、２つの変異を同時に持つ尤度を判定するために、分析においてハプロタイプ情報が利用される。
【０１５９】
Ｃ）情報との変異の関連付け
被験者から同定された変異と、その変異の周囲のまたはその変異に関連するゲノムの領域とが、ある程度まで既に研究済みである場合がある。研究者または臨床医は、試料内で同定された変異に関する以前に既知の情報、たとえば、科学文献内の情報を収集し、分析するよう動機付けられる。この情報の収集は、同定された変異のすべてについて、時間のかかるものになる可能性がある。文献が、変異に関連する可能性がある性状を記述するための用語の使用において一貫していない可能性があるので、収集がむずかしくなる可能性もある。研究者または臨床医に、穏当な時間枠の中でふるいにかけるべき御しやすい量の情報を与えることができる。したがって、本明細書で説明されるのは、ゲノム変異に関連する科学文献からの情報を同定する方法およびシステムである。たとえば、変異が、ゲノム内で突き止められ、特定の遺伝子に関連付けられた後に、調査者は、その遺伝子、それがコード化する可能性があるタンパク質、そのタンパク質を用いる経路、およびその経路によって影響されることが既知の任意の疾病に関して、できる限り多くを学ぶことを望む。この知識は、研究者または臨床医が、変異が関心を持たれている疾病または表現型に関係する可能性が高いかどうかを判定するのを助けることができる。したがって、変異ごとに、研究者または臨床医は、刊行された科学文献の膨大な広がりを使用して、変異が関心を持たれている疾病に関連する可能性が高いかどうかの判定を試みることができ、いくつかの実施形態では、本発明は、このプロセスを促進する方法およびシステムを有する。他の実施形態では、本明細書の方法およびシステムは、どれが研究者または臨床医が関心を持つ可能性が最も高いのかに従って表現型をソートしまたはフィルタリングすることによって、研究者または臨床医が注意を払わなければならない変異を絞りこむのに有用である。
【０１６０】
ゲノム上の変異の特定の領域に関して知られている情報と変異を比較することによって、変異を調査することができる。たとえば、変異が、特定のタンパク質をコード化しまたは特定のタンパク質の発現を調節することが知られているゲノム領域内に存在することがわかっている場合には、その変異を、そのタンパク質、そのタンパク質に関連する疾病、そのタンパク質がその中で機能し得る経路、そのタンパク質を標的にすることが知られている薬剤などに結合することができる。変異が、ゲノムにまたがって突き止められる可能性があるので、変異に関連する可能性がある情報の量は、非常に多い。使用可能な膨大な量の生物学的データとの多数の変異の比較を行うために、さまざまなコンピュータ化されたシステムおよびデータベースを使用することができる。
【０１６１】
所与の試料内の変異の個数は、非常に多く、たとえば、１，０００個超、５，０００個超、１０，０００個超、２５，０００個超、５０，０００個超、１００，０００個超、５００，０００個超、１，０００，０００個超、またはそれより多い可能性がある。研究者または臨床医は、それについて学習すべき変異の個数を絞りこむか優先順位を付けることを望む可能性がある。フィルタを使用して、変異をソートすることができる。いくつかの例では、１つまたは複数のフィルタの適用は、さらなる照会のために５００個未満、２００個未満、１００個未満、５０個未満、３０個未満、１０個未満、５個未満、またはより少数の変異を同定し、１つまたは複数の同定された変異をユーザに出力することができる。たとえば、研究者は、ある疾病を有する患者から試料を入手することができる。研究者は、その後、全ゲノム配列を入手することができる。研究者は、その後、全ゲノム配列内の変異を同定することができる。研究者は、その後、それらの変異に関連する科学文献を同定するために、本明細書で説明されるシステムおよび方法を使用することができる。研究者は、その後、変異に関連することが知られている性状によって変異をソートしまたはフィルタリングすることができる。したがって、たとえば、研究者は、既知の性状、たとえば特定の疾病、タンパク質、遺伝子、経路、または患者集団との既知の関係を有する変異を同定する命令をコンピュータに与えることができる。したがって、既知の情報、たとえば科学文献内の情報を使用して変異をソートし，またはランキングする方法およびシステムが、本明細書で説明される。
【０１６２】
変異を囲むゲノム領域の機能を予測するために、変異を囲む配列を、以前に収集されたデータと比較することもできる。さまざまな実施形態では、変異に近いが変異にオーバーラップしない遺伝子またはゲノム領域が、既知の情報と比較される。変異と既知の情報と比較される遺伝子またはゲノム領域との間の距離は、変異が遺伝子またはゲノム領域に影響しまたはこれに関係する可能性がどれほど高いのかの尺度である可能性がある。たとえば、研究者は、関心を持たれている遺伝子から特定の距離以内に位置する試料内のすべての変異を選択するように、コンピュータに指示することを選ぶことできる。返される結果が多すぎる場合には、研究者は、同定される変異の個数を減らすために、距離を減らすことができる。場合によっては、コンピュータは、所定の個数の変異を出力するために、変異と関心を持たれている遺伝子との間の距離を自動的に調整することができる。
【０１６３】
Ｄ）変異分析に有用なデータベース
膨大な量の既知の情報の、変異のリストとの比較は、本明細書で説明される特殊化されたデータベースおよびコンピュータシステムを使用して達成される。したがって、本発明のさまざまな実施形態は、ユーザの提供するゲノムデータベースをオントロジまたは知識ベースの内容にマッピングし、かつ／または比較するシステムおよび方法を提供する。いくつかの実施形態では、マッピングおよび／または比較は、ユーザが提供するデータセットの内容と、オントロジまたは知識ベース内で表される生物学的実体との間で実行される。いくつかの実施形態では、生物学的実体のサブセットが、比較および／またはマッピングのために選択される。比較は、知識ベースまたはオントロジ内の生物学的実体の性状の値の間の相違の分析を含むことができる。マッピングは、ユーザが提供するデータセット内の１つもしくは複数の生物学的実体の同定、または知識ベースもしくはオントロジ内に格納された１つもしくは複数生物学的実体との照合を含むことができる。マッピングは、共有される行動の同定、たとえば、ユーザが提供するデータセット内での１つもしくは複数生物学的実体の性状および知識ベースの増加、またはオントロジでの１つまたは複数の生物学的実体の性状の同定の増加をも含むことができる。ユーザが提供するデータセットは、当技術分野で既知のさまざまな適切なデータタイプ、たとえば、遺伝子発現、遺伝子型決定、シークエンシング、一塩基多型、変異、コピー数多型、ハプロタイピング、またはゲノム構造を含むことができる。データセットを、診断データまたは臨床データに関係付けることができ、あるいは、データセットを、基本的な科学調査について生成することができる。
【０１６４】
さまざまな実施形態では、情報、たとえば科学的発見が、相互作用することができる１つまたは複数のデータベースに格納され、これを使用してアクセスされる。たとえば、第１のデータベースを、一般にエフェクタ遺伝子（および／または産物）→対象遺伝子（および／または産物）タイプ関係の形をとる所定の因果関係に従って構造化された科学的発見の知識ベース（「ＫＢ」）（以下では「発見ＫＢ」）とすることができる。場合によっては、この発見ＫＢのデータベース構造は、フレームベースの知識表現データモデルであるが、その代わりに、科学的発見の構造化に他のデータベース構造を使用することができる。第２のデータベースを、オントロジとすることができる。オントロジは、関心を持たれている領域に関する、好ましくはフレームベースのフォーマットで編成された、分類学のおよび形式的な概念および関係の複数階層表現である。発見ＫＢおよびオントロジを、本明細書では、集合的に知識表現システム（「ＫＲＳ」）と称する。ＫＲＳを含む１つまたは複数の知識ベースを含む他のデータベース構造を、本発明を実践する時に知識の本体を表すのに使用することができる。しかし、オントロジが、ＫＲＳを形成するために他のＫＢと一緒に使用されるか、ＫＲＳとしてのみ使用される時に、本発明の方法は、特に発見が複雑なまたは複数方向の一連の原因事象の一部を形成する場合に、即座に明白ではない可能性がある科学的発見に関する結論を推論するために、オントロジで定義された分類学のおよび形式的な概念および関係を利用することができる。したがって、下で提供されるのは、本発明を実践するのに使用できる例示的なオントロジのさらなる説明である。
【０１６５】
本明細書で説明されるシステムは、データを編成するのに構造化データベースを使用する。いくつかの実施形態では、このシステムは、オントロジ的データベースを含む。いくつかの実施形態では、データ分析パッケージ内のオントロジ的データベースは、データセットの生物学的内容に関する編成された情報を含む。オントロジ的データベースに関する方法およびシステムは、参照することにより援用されている、米国特許出願公開第２０１１−０１９１２８６  Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８−００３３８１９  Ａ１号明細書、米国特許第７，６５０，３３９号明細書、米国特許出願公開第２００４−０２３６７４０  Ａ１号明細書、米国特許第７，５７７，６８３号明細書、米国特許出願公開第２００７−０１７８４７３  Ａ１号明細書、および米国特許出願公開第２００６−００３６３６８  Ａ１号明細書に記載されたものである。
【０１６６】
さまざまな実施形態で、本明細書で説明されるシステムおよび方法は、ゲノム情報の編成および分析に関し、これは、遺伝子に関する情報、そのＤＮＡ配列、ｍＲＮＡ、遺伝子が発現する時にもたらされるタンパク質、および発現するタンパク質の１つまたは複数の生物学的影響を含むことができるが、他の関連する情報を含むことができる。ゲノミクス情報が、他のゲノミクス情報、タンパク質情報、代謝情報、および行動情報に関する情報、ならびに他の生物学的過程に関する情報、および細胞の生物学的影響などを含む、細胞などのタンパク質および遺伝子以外の生物学的要素に関する情報とすることもできることは、読者には明白であろう。オントロジ構造の例は、その内容をフレームベースのフォーマットで格納し、このフォーマットは、オントロジに格納された項目の間の関係を見つけるため、またはそれらの項目に関する推論を行うためのオントロジの検索を可能にする。この例示的なオントロジでは、主要な組織的グループ化が、クラスと呼ばれる。クラスは、同様の性状を共有するもののグループを表す。たとえば、本明細書で説明されるオントロジでは、１つのクラスが、ヒトの細胞であり、このクラスは、肺細胞、皮膚細胞、脳細胞などを含む。あるクラスのメンバのそれぞれは、そのクラスの「インスタンス」であり、このインスタンスは、指定されたクラスに属する単一の項目または要素を表す。したがって、被験者の血液細胞は、ヒト細胞のクラスのインスタンスである。
【０１６７】
オントロジ内の異なるインスタンスの間の関係は、「スロット」によって定義される。スロットは、２つのクラスを関係付ける動詞と考えることができる。たとえば、膵臓ベータ細胞は、それらをインスリンに結合するスロット「作る」を有する。「ファセット」は、「スロット」に関するより詳細な情報を表し、場合によっては、クラスの特定のインスタンスに関係する時にスロットが有することのできる値を制限することができる。スロットおよびファセットは、クラスの間の分類学的関係およびパートノミック（ｐａｒｔｏｎｏｍｉｃ）関係を定義し、構造化する。
【０１６８】
科学的発見がオントロジに入力される時に、各発見は、その別個の構成要素すなわち「概念」に分離される。したがって、たとえば、発見「Ｈｕｍａｎ  Ｂａｘ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｔｈｅ  ｄｅａｔｈ  ｂｙ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  （”ＤＲＧ”）  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｓｉｎｄｂｉｓ  Ｖｉｒｕｓ（ヒトＢａｘタンパク質は、シンドビスウィルスに感染した後に、ラットの後根神経節（「ＤＲＧ」）神経のアポトーシスによる死を加速した）」では、次の大括弧に囲まれた句のそれぞれが、概念である［Ｈｕｍａｎ  Ｂａｘ  ｐｒｏｔｅｉｎ］  ［ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ］  ｔｈｅ  ［ｄｅａｔｈ］  ｂｙ  ［ａｐｏｐｔｏｓｉｓ］  ｏｆ  ［ｒａｔ］  ［ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ］  ａｆｔｅｒ  ［ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ］  ｗｉｔｈ  ［Ｓｉｎｄｂｉｓ  Ｖｉｒｕｓ］。アクタ概念は、経路内の別の反応を引き起こすかそれにつながる、経路の物理的な生物学的要素である。現在の例では、アクタ概念は、Ｈｕｍａｎ  Ｂａｘ  ｐｒｏｔｅｉｎおよびＳｉｎｄｂｉｓ  Ｖｉｒｕｓである。アクタ概念は、遺伝子または遺伝子産物（たとえば、受容体および酵素を含む）である可能性が高いが、たとえば、他のＤＮＡ配列（たとえば、転写されないＤＮＡまたは転写されず翻訳されないＤＮＡを含む）、ＲＮＡ（たとえば、ｍＲＮＡ転写物を含む）、細胞、および細菌、ウィルス、または他の病原体とすることもできる。
【０１６９】
オントロジの有効性を高めるためには、類似するものに関する用語の共通のセットを開発することが有用である。同一の遺伝子、タンパク質、または他の生物学的物質に、異なる研究室によって異なる用語が適用され、慣例が固まるにつれて用語法が経時的に変化することは、ゲノミクスなどの動きの速い科学分野での明確に認識された問題である。したがって、ゲノミクス情報の格納およびアクセスは、好ましくは、意味論的な一貫性を保証するように編成される。たとえば、データ入力は、事前にセットされた用語または用語集、入力された用語を受け入れられた用語に自動的に変換する科学シソーラスを含めること、およびシソーラスまたは用語集を更新するための人間の再検討に制限することができる。
【０１７０】
ゲノミクスであれ毒性学であれ、オントロジによって取り込まれ、記述される主題に関わりなく、知識を、正しいクラスに編成し、適切なスロットおよびファセットによって結合し、最終的に、オントロジに含まれる内容および関係を正しく表現し、検索し、アクセスし、維持することを可能にする形で格納できるようにするために、主題を含む知識の本体を詳細に調べることが必要である。
【０１７１】
オントロジに含まれる情報または「事実」のソースの選択と、事実を正しい形でオントロジに供給できるようにするためにこれらのソースを要約するのに使用される方法とが、その参照することにより実際上本明細書に援用されている、本願の譲受人に譲渡された（１）米国特許第６，７７２，１６０号明細書、（２）米国特許第６，７４１，９８６号明細書、および（３）米国特許第７，５７７，６８３号明細書に記載されている。
【０１７２】
オントロジのデータソースを含む論文を読む科学者は、事実テンプレートに記入することによって、これらの論文に含まれる事実を要約することができる。要約される事実は、オントロジの計算情報言語で書き直される（たとえば、テンプレートを使用することによって）情報ソースから取り出された事実を指す。完成した事実テンプレートを、インスタンス化されたテンプレートと呼ぶ。インスタンス化されたテンプレートの内容は、オントロジ内に配置される。これらの事実テンプレートのタイプおよびフォーマットは、オントロジの内容および構造によって規定される。これらの事実に含まれる情報は、発見ＫＢにも格納され、この発見ＫＢは、上で言及したように、科学的発見を格納するのに使用される。発見ＫＢ内のすべての情報は、オントロジ内にも含まれるが、特定の発見が後に取り出される時には、発見ＫＢを使用することが有利である可能性がある。というのは、これが、オントロジ内の発見に含まれる、たとえばエフェクタおよび／または対象の分類に関する情報が不要である場合に、複数の発見の検索に関する計算効率を促進できるからである。
【０１７３】
オントロジの許可される事実の各タイプを、その特定のタイプの事実を含む情報またはデータのオントロジへの正しい入力を容易にするために作成される事実テンプレートに関連付けることもできる。これらの事実テンプレートは、科学者がソースから情報を要約する時に、科学者に提示される。オントロジおよび／または知識ベースの生成に関して本明細書で説明されるシステムは、データ入力用のコンピュータインターフェースを提供することができる。たとえば、テンプレート内のプルダウンメニューは、システムのオペレータに、特定の事実タイプの適切なクラス、スロット、およびファセットを提示することができる。
【０１７４】
情報を要約するプロセスは、知識をオントロジの構造およびアーキテクチャに配置するので、知識の構造化と呼ばれる。知識を構造化する方法は、実験計画法の定式化されたモデルおよび生物学的概念に基づく。これらのモデルは、学術文献に通常見られるゆるく区切られた発見のかなりの部分を取り込むフレームワークを提供する。本明細書で説明されるシステムのユーザ、たとえば産業界のおよび学究的な科学者にとって最大の価値を有する実験結果の特定のレベルを、特に取込の標的にすることができる。たとえば、ゲノミクスの分野では、遺伝子、遺伝子産物（ＲＮＡおよびタンパク質）、および小分子への摂動とさまざまな物理的刺激との両方が生物系に及ぼす影響に焦点を合わせた知識を、選り抜くことができる。これらの摂動および刺激は、例示的なオントロジの中軸を形成し、複雑な生物学的情報のより洗練された表現を開発するのに必要なフレームワークを提供する。
【０１７５】
オントロジに翻訳できる事実および生物学的関係のタイプの例は、ａ）Ｆａｄｄタンパク質の量の増加は、アポトーシスを増やす、ｂ）Ｒａｆレベルの減少は、Ｒｉｐ２の活性化を増やす、およびｃ）ＣＣＲ５の対立遺伝子デルタ３２は、野生型対立遺伝子と比較してＨＩＶ感染を減らす、である。いくつかの実施形態では、生物系は、過程および対象に関して定義される。別個の対象は、特定の遺伝子、タンパク質、細胞、および生物など、物理的なものである。過程は、これらの対象に作用するアクションである。過程の例は、タンパク質などの別個の対象に作用するリン酸エステル化と、細胞に作用するアポトーシスとを含む。対象の摂動が、過程または対象に対する影響を有する可能性がある。対象および過程のこれらの概念を使用して、オントロジ内の情報を、さまざまな事実タイプによって表すことができる。
【０１７６】
上で言及したように、テンプレートは、各事実タイプに関連する。いくつかの実施形態では、オントロジへの事実の入力に使用される５つのテンプレートタイプがある。対応する事実タイプは、観察事実、比較事実、症例管理事実、症例管理修飾子事実、または症例管理比較事実と説明することができる。もちろん、事実タイプの構造およびバラエティは、オントロジの知識の分野に依存し、そのすべてが、当業者に既知である。
【０１７７】
いくつかの実施形態の前述の事実タイプのそれぞれの例を、これに続ける。観察事実（ＯＦ）は、あるものに関する観察である。ＯＦの例は、「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＮＲＳ−１  ｗａｓ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ．（ＩＮＲＳ−１のチロシンリン酸エステル化が観察された。）」である。比較事実（ＣＦ）は、あるものの性状を別のものの性状と比較する。ＣＦの例は、「Ｔｈｅ  ｓｉｚｅ  ｏｆ  ａ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｉｎ  ｏｎｅ  ｏｒｇａｎｉｓｍ  ｉｓ  ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ  ｔｈｅ  ｓｉｚｅ  ｏｆ  ａ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｉｎ  ａｎｏｔｈｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｍ．（ある生物のリンパ球のサイズは、別の生物のリンパ球のサイズより大きい。）」である。症例管理事実（ＣＣＦ）は、あるものの性状態様の変化を引き起こす、あるものの変化を記述する。ＣＣＦの例は、「Ｍｏｕｓｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｂｒｃａ−１  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｔｈｅ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ２９３  ｃｅｌｌｓ．（マウス由来のＢｒｃａ−１は、２９３細胞のアポトーシスの割合を高めた。）」である。症例管理比較事実（ＣＣＣＦ）は、あるものが第１の事実において有する影響を、そのものが第２の事実において有する影響と比較する。ＣＣＣＦの例は、「Ｆａｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｏｔａｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ２９３  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  Ｂｒｄ４  （ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｖｅｃｔｏｒ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）  ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ  ｉｔ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｏｔａｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ２９３  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｂｒｄ４．（Ｆａｓは、Ｂｒｄ４のない２９３細胞の全アポトーシスの増加より多く、Ｂｒｄ４（ベクタ転換によって導入）を有する２９３細胞の全アポトーシスを増やす。）」である。症例管理修飾子事実（ＣＣＰＭＦ）は、過程の修飾子の性状の変化を引き起こす、あるものの変化を表す。ＣＣＰＭＦの例は、「Ｍｏｕｓｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ＢＲＣＡ−１  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｔｈｅ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ２９３  ｃｅｌｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．（マウス由来のＢＲＣＡ−１は、２９３細胞アポトーシスの誘導の割合を高める。）」である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、事実検証方式は、テンプレートに由来する事実の自然言語表示を含み、その結果、科学者は、テンプレートに入力された構造化された事実の自然言語表現を再検討することによって、テンプレートに入力された事実が意図された通りの事実であったかどうかを検証できるようになる。
【０１７９】
その代わりにまたはそれに加えて、論文を「読み」、分析し、オントロジに含めるためにそこからデータを抽出するのにコンピュータを使用することによって、情報が、自動的に抽出される。これらの実施形態では、自然言語（たとえば、英語）ソーステキストは、まず、計算言語学を使用して解釈されて、可能な範囲まで、自然言語ソースに含まれる「事実」の正確な意味が判定される。この「事実」は、判定された後に、再検討され、その後、自動化された手順、手作業の手順（すなわち、人間の介入）、またはこの両方の組合せに従って、要約される。いくつかの実施形態では、手作業と自動化との組合せ手順を使用して、ソーステキストから抽出された事実が、関心を持たれている事実であり、ソーステキストの意図された意味を正確に反映し、オントロジへの格納に適切に構造化されていることを検証する。データソースは、機関誌論文に制限されない。他のデータソースは、たとえば、公衆データベース、プライベートデータベース、および特定の研究所内で開発され、その研究所に制限された機密データなどのプロプライエタリデータを含む。
【０１８０】
発見情報は、情報ソースならびに上で議論したより正式な文書ソースおよび刊行物ソースに由来するものとすることができる。たとえば、発見を、ネットワークを検索し、関心を持たれている生物学的概念に関すると思われるページに含まれる情報の抽出を試みるネットワーク検索ツール（たとえば、インターネット上で検索するウェブクローラ）を使用して抽出することができる。その代わりにまたはそれに加えて、検索エンジンを使用して、会社電子メール、ディスカッショングループ、パワーポイント（PowerPoint）プレゼンテーションなどをスキャンして、生物学的機能に関する情報を同定し、抽出することができる。もちろん、データ解析が自動的であり、手作業で入力される内容より高い誤り率がある可能性が高く、内容ソースが、ピアレビューされる機関誌および類似物ではなく、非公式または説得力の弱い議論である可能性が高いので、これらのソースからの結果の品質は、より低いと期待される。
【０１８１】
発見を、文献に基づくプライベート情報または公的情報に制限する必要はない。たとえば、発見は、たとえばある会社のマイクロアレイチップ実験に由来する発見を含むことができる。この場合に、アレイデータを再検討して、どの遺伝子が共発現し、かつ／または共調節しつつあるのかを同定することを試み、その同定から「Ａ←→Ｂ」関係を演繹することができる。これらの発見を、ＫＢに直接にまたはグラフ構造に直接に送ることができる。データは、科学者が直接に入力する発見を含むことができ、あるいは、実験から直接の（すなわち、科学者による解釈を伴わない）データとすることができる。上で議論した発見獲得プロセスは、データ抽出プロセスまたはデータ入力プロセスに加えて、公表のツールとしても有用である可能性がある。著者が、提出のために刊行物を提案する時に要約およびインデクシングキーワードを含める必要があるのと同様に、著者は、「発見フォーマット」で主要な結論を書き留めることを要求される可能性もある。この企図された使用では、著者または第三者は、発見抽出を実行することができる（たとえば、米国医学図書館が、現在、紙の要約に関連するキーワードを、作成しない場合に承認する責任を負うのと同様に）。ＫＲＳ技術は、構造化されたデータベースを作成するために必要ではない。ＫＲＳ技術は、データ獲得およびデータ構造化のプロセスである種のタスクを単純化することができるので、場合によっては有利である可能性があるが、既存のリレーショナルデータベース技術、オブジェクトデータベース技術、またはＸＭＬデータベース技術を使用してＫＢを作成することも可能である。
【０１８２】
複数のソースからのデータを、上で説明したものなどで獲得し、データベースに格納すると、たとえばデータが要求されたソースの個数および一貫しない言葉の使用（たとえば、同一のタンパク質の異なる名前が、同時にまたは経時的に使用される）のゆえに、以前には同定がきわめてむずかしいか不可能であった変異、遺伝子、および遺伝子産物の間の関係を判定することが、可能になる。したがって、１人または少数の被験者が、非常に狭く定義された分野に関するすべてまたはほとんどの刊行物について状況を常に把握することが可能である場合があるが、上で説明したものなどの構造化されたデータベースの助けなしに、多数の変異に関する疾病経路を同定するために公共データソースを探しまわることを考えるのは、非実用的である。特定の変異、疾病、遺伝子、または遺伝子産物に関しても、この作業は、構造化されたデータベースの助けがなければ、法外にむずかしく、時間のかかるものになる可能性がある。
【０１８３】
本発明のさまざまな実施形態は、知識ベースまたはオントロジ内の生物学的実体をグループ化する方法およびシステムに関する。場合によっては、グループ化は、上で説明したプロフィールを作成する方法論を使用して構成される。プロフィールは、生物学的実体の過程または経路の関連を使用して生成することができる。場合によっては、あるプロフィールまたはグループ化内の遺伝子の統計的に有意なセットによって共有される生物学的関連を、プロフィールまたはグループ化に注釈として付けることができる。場合によっては、生物学的過程、経路、または組織固有の発現などの類似する生物学的関連を共有するプロフィールまたはグループ化を、プロフィールおよびグループ化のコレクションにコンパイルすることができる。しかし、プロフィールまたはグループ化のコレクションを生成する、基礎になる理由は、生物学的関連に限定されない。プロフィールまたはグループ化のコレクションは、知識ベースまたはオントロジによって定式化される他の共有される特性を使用して形成することができる。場合によっては、共有される特性を、システムの管理者またはユーザなど、知識ベースまたはオントロジ以外の他のソースによって定式化することができる。その代わりに、コレクションを、明白な理由なしにまたはユーザの意志で（たとえば、ユーザの好みのプロフィールおよびグループ化）生成することができる。
【０１８４】
本発明のさまざまな実施形態は、オントロジまたは知識ベース内の生物学的実体を実体のサブセットにフィルタリングする方法およびシステムを提供する。場合によっては、事前に形成されるグループもしくはプロフィールまたはそのコレクションが、生物学的実体をサブセットにフィルタリングするのに使用される。場合によっては、システムは、ユーザが、ユーザインターフェースを介してフィルタまたはフィルタのセットを生成することを可能にする。代替として、システムが、事前に構成されたフィルタまたはフィルタのセットを提供することができる。場合によっては、システムは、ユーザによって提供される入力を使用して、事前に構成されるフィルタを生成し、選択し、かつ／または修飾する。さまざまな実施形態では、ユーザが提供するデータ内の配列変異は、本明細書で説明される判断基準を介してフィルタリングされ、変異の扱いやすいセットがユーザに提供される。多くの場合に、フィルタは、データセットが生じた研究の目的のコンテキストで適用される。
【０１８５】
「プロフィール」は、生物学的に調整された形で働く、たとえば、疾病関連経路、細胞、ならびに／あるいは細胞成分、解剖的部位、分子、細胞過程もしくは疾病過程、およびそれらの間の関係のすべてまたは一部を形成すると思われる遺伝子または遺伝子産物の特定の組合せなどの概念に関する情報を含み、それらの概念に従って定義され得る。この議論で使用される「プロフィール」は、研究者の目標に適する判断基準（複数可）に従って定義される、データベースに含まれるデータのサブセットを指す。したがって、判断基準（１つまたは複数）は、少なくとも部分的に研究者の必要によって決定される、プロフィールの任意の属性を意味する。これは、１つまたは複数の生物学的概念、プロフィールのサイズ（たとえば、グラフサイズ）、またはプロフィール内の発見接続性に関して定義される判断基準を含むことができる。したがって、下で列挙されるプロフィール判断基準の例は、プロフィールを定義する判断基準の例示的な実施形態に過ぎないものとして意図されていることを想起されたい。一般に、本発明によるプロフィール構造が、研究目標によって駆動されるので、プロフィールを定義する判断基準が、本発明の応用例ごとに変化することを理解されたく、また、実際にそうなると期待される。
【０１８６】
したがって、情報を通信する際の１つまたは複数のプロフィールの有効性は、プロフィール（複数可）を定義するのに使用された判断基準（１つまたは複数）に依存し、この判断基準は、当然、それに関して情報が探されつつある特定の科学的目標に依存する。たとえば、特定の細胞過程に関する情報が、標的にされた経路について非常に情報を与えるものであると思われる場合に、この細胞過程に関する発見は、プロフィール判断基準を選択する時に考慮すべき要因になるはずである。別の状況では、発見のソース（たとえば、組織タイプ）またはプロフィールのサイズ（たとえば、プロフィールを示すグラフ構造のサイズ）が、有効なプロフィール選択判断基準になる可能性がある。
【０１８７】
本発明の分析のさまざまな態様は、生物学的経路の計算モデルを生成する。これらのモデルは、「プロフィール」と称するが、ゲノムデータセット、たとえば変異を質問し、解釈するツールになる。プロフィールは、ＫＢ内の発見から構成され、その既知の高分子相互作用と一緒の遺伝子（産物）要約のセットと、遺伝子がその中で役割を演じるとＫＢが主張するさまざまな生物学的過程とからなる。
【０１８８】
例示的実施形態では、遺伝子要約は、潜在的にヒトとヒト以外の種との両方からの、ＫＢ内の遺伝子および遺伝子産物のマッピングされた既知のインスタンスである公式のＬｏｃｕｓＬｉｎｋ遺伝子記号を含む。分子間相互作用は、エフェクタ遺伝子（産物）→対象遺伝子（産物）関係の特定のインスタンスからなり、したがって、より抽象的な遺伝子記号への遺伝子（産物）インスタンスのマッピングは、推論された一般化されたエフェクタ遺伝子記号→対象遺伝子記号関係を可能にする（前に論じたように）。グラフ理論から概念を借用することによって、使用可能な遺伝子および遺伝子相互作用を、有向「エッジ」（相互作用に関する）によって接続された「ノード」（遺伝子に関する）のコレクションとして計算的に表すことができ、さまざまな性状は、各ノード（たとえば、遺伝子性状）およびさまざまなエッジに関連するさまざまな性状（たとえば、分子過程タイプ、過程変化の方向、相互作用を主張する発見／刊行物の数など）に関連する。さらに、さまざまな性状を、たとえば生物学的過程、プロフィール内の遺伝子の個数、構成の方法などを含めて、プロフィール全体に関連付けることができる。
【０１８９】
ノード、エッジ、およびグラフプロパティの豊富なセットをプロフィールに関連付ける能力は、さまざまな選択判断基準をプロフィールに適用する機会を提供し、ノードおよび／またはエッジの選択中に適用される判断基準は、作られるプロフィールの構成および構造における多様性を提供することができる。プロフィール構成の後であるが、ユーザが提供するデータに対するスコアリングの前に適用される判断基準は、非生産的な誤った「ヒット」を減らし、またはより焦点の合った分析を提供することができる。プロフィール構成の後、ユーザが提供するデータに対するスコアリングの後に適用される判断基準は、研究者による再検討のためにプロフィールの追加のランキング（スコアリング以外の判断基準による）を提供することができる。さまざまな実施形態では、本明細書で説明される方法およびシステムは、プロフィール、グループ化、またはそのコレクションに判断基準を適用し、前記プロフィール、グループ化、またはそのコレクションをランキングし、強調し、強調をやめ、または除去するためにフィルタを使用する。
【０１９０】
プロフィール生成は、判断基準のある種のセットをあてはめるマスタグラフ（またはネットワーク）の動的事前計算から始めることができる。判断基準は、システムによって事前にセットされ、またはユーザによって定義されるものとすることができ、データベース内の任意のカテゴリ、たとえば、遺伝子もしくは遺伝子産物、化学物質、タンパク質複合体、タンパク質ファミリ、過程、発見のソース、実験技法、生体コンテキスト、または他の判断基準、たとえばユーザのデータによれば存在しない遺伝子に関係するものとすることができる。プロフィールは、システムによって事前にセットされるかユーザによって定義されるさらなる判断基準、たとえば、ユーザが特に関心を持つ遺伝子、１プロフィールあたりのノードの最大個数などに基づいて、このグラフから作成される。
【０１９１】
概念上、各プロフィールは、判断基準を満足する発見のネットワークを見つけるためのＫＢへの照会に対する応答である。これらのプロフィールは、性能を最適化するためにＫＢのコピーから事前に作成される（事前に作成されたプロフィールのライブラリを作る）ものとすることができ、あるいは、最近に発見された発見がＫＢに格納される時にプロフィールがその発見を取り込むことを可能にするために、プロフィールをＫＲＳに対して直接に作成することができる。プロフィールを、なんらかの「ブートストラップ手法」を使用して作成することもでき、プロフィールの初期セットを作成し、発現変化などのさらなる供給されるデータの変化における感度について試験し、最良のプロフィールを拡大し（より多くの遺伝子メンバを追加することによって、プロフィールを合併することによって、またはプロフィールモデルを定義する判断基準を他の形で変更することによって）、感度試験を繰り返すことができる。
【０１９２】
例示的実施形態では、プロフィールは、まず、ＫＢ発見のサブセットを抽出することと、その後、発見を大きいグラフデータ構造に変換することとによって生成される。これは、本質的に、高性能グラフデータ構造動作に従うＫＢの単純化されたバージョンである。この単純化の一部は、各発見が実行された実験からの結果を表す文献ベースの表現から、各発見が生物学に関する結論を表す生物学ベースの表現へ、発見を変換することを含むことができる。プロフィール生成アルゴリズムは、このグラフを処理して、プロフィール生成アルゴリズムへのパラメータとして入力され、入力判断基準と一致する、分析固有の、たとえば、シークエンシング、変異、またはアレイ発現データなどのユーザの提供した生物学データとすることができるサブネットワーク（プロフィール）のコレクションを作ることができる。入力判断基準の例は、プロフィールのサイズ（各プロフィール内のノードの個数）、プロフィールがユーザのデータセット内の特異な結果またはユーザが関心を持つものとして他の形でフラグを立てられた結果を示すかどうか、関わる過程（たとえば、「活性化＋開裂」または「リン酸エステル化」）、および／または発見のソース（たとえば、ヒトの肝細胞でのみ観察される）である。プロフィール生成アルゴリズムおよびパラメータのセットを与えられて、多数のそのようなコレクションを事前に生成することができる。プロフィールコレクションが、ＫＢのコピーに基づいて作成される場合には、プロフィールを最新状態に保つために、ＫＢが変化する時（たとえば、新しい発見が追加される時）に、プロフィールコレクションを再作成することができる。コレクションを、動的にすなわち、ＫＢが変化する時または新しいユーザ提供の生物学データが使用可能になる時に、作成することもできる。いずれの構成も、企図され、本発明の範囲内と考えられる。
【０１９３】
遺伝子中心アルゴリズムなど、さまざまなプロフィール生成アルゴリズムを使用して、本明細書で説明されるプロフィールを生成することができる。いくつかの実施形態では、アルゴリズムは、ＫＢ内の遺伝子ごとに１つのプロフィールを作成する。各遺伝子のプロフィールは、プロフィールを「アンカリングする」遺伝子と、ある判断基準と一致する「近くの」遺伝子のセットとからなる。「近くの」遺伝子または遺伝子産物は、遺伝子をアンカ遺伝子に結合する発見およびまたは複数のそのような発見によって定義されるある関連を介してアンカ（または「シード」）に最も直接に関係する遺伝子または遺伝子産物を指すものとすることができる。プロフィールが、事前定義のアルゴリズム的モデルに基づくので、この手法を「モデル駆動」と称する。代替として、「データ駆動」モデルを使用することができ、この場合には、プロフィールは、事前に生成されるのではなく、代わりに、ＫＢによって明らかにされる既知の相互作用と一緒に、ユーザが関心を持つデータセット（たとえば、変異）であると仮定される。本質的に、すべてのユーザ遺伝子を、ＫＢからの発見を使用してこの形で接続することができる。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、第２の生物学的実体に最も直接に関係する、「近くの」生物学的実体、最も一般的には遺伝子または遺伝子産物を、第２の生物学的実体から１「ホップ」離れていると言う。いくつかの実施形態では、お互いに１ホップ離れている生物学的実体は、オントロジによって構造化された知識ベース内で１つのエッジによって接続されたノードである。本明細書で使用される時に、「ホップ」は、オントロジによって構造化された知識ベース内の生物学的実体（遺伝子／遺伝子産物を含むがこれに限定されない）の間の関係を含むことができる。そのような関係は、「ｂｉｎｄｓ（束縛する）」、「ａｃｔｉｖａｔｅｓ（活性化する）」、または「ｒｅｐｒｅｓｓｅｓ（抑制する）」を含むことができるが、これに限定されない。
【０１９５】
ホップの強度または品質は、非限定的な例で、知識ベースからの文献サポートの度合によっておよび／または間接的相互作用に対して直接的相互作用を優先することによって定義することができる。たとえば、ホップは、知識ベース内に特定の事実の多数の表現がある場合にはより強く、ホップは、知識ベース内に特定の事実の両立しない表現がある場合にはより弱い。別の例として、ホップは、因果関係がホップのソースである場合にはより強いものとすることができ、関連がホップのソースである場合にはより弱いものとすることができる。いくつかの実施形態では、ホップの個数を、ホップの強度の判定に少なくとも部分的に使用することができる。たとえば、第１のホップに、第２のホップより多くの重みを与えることができ、第２のホップに、第３のホップより多くの重みを与えることができる。
【０１９６】
前に論じた実施形態では、少なくとも部分的に、たとえば変異のユーザが規定したデータのセットに基づいて、構成されるプロフィールの性質を決定する、ハイブリッドモデルおよびデータ駆動手法が使用されている。「遺伝子」は、本明細書では、オントロジによって構造化される知識ベース内でまたはオントロジ内で表された生物学的実体を参照するので、交換可能に遺伝子または遺伝子産物を記述するのに使用される。プロフィールを、その代わりに純粋にモデル駆動の手法を使用して構成することができる。この手法は、性質において「遺伝子中心的」とみなすことができ、経路プロフィールは、「シード」遺伝子としてＫＢ内の遺伝子記号のそれぞれを使用し、ＫＢ内でシードが相互作用することが既知である他の遺伝子を含めることによって、ＫＢ内の遺伝子記号のそれぞれを中心として構成される。この形で、プロフィールは、シード遺伝子の「相互作用近隣」または「勢力範囲」を表すようになる。プロフィールを、その代わりに、「シード」として非遺伝子概念を使用して構成することができる。たとえば、アポトーシスなどの細胞過程を使用して、シードとして働く複数の遺伝子、この場合には、アポトーシスに包含されるＫＢ内の遺伝子のすべてまたはあるサブセットを選択することができる。シードを形成する遺伝子を、その既知の分子間相互作用（エッジとして）と一緒にプロフィールに追加することができる。所望の個数の「近くの」遺伝子を１回、２回、またはそれ以上追加し、オリジナルのシード遺伝子に直接には接続されていない可能性があるさらなる遺伝子を追加することによって、プロフィールをさらに拡張することができる。プロフィール内の「シード」の性質に関わりなく、プロフィールを使用してデータセットにさらなる意味を与えることができ、データセットを、ゲノムデータセット（たとえば、変異）などのユーザの提供するデータセットと相関させることができる場合には、「シード」は、解釈の焦点になる。
【０１９７】
「シード」ノードおよびシードを他のノードに接続するエッジを超えて、プロフィールを無数の形で構成することができる。これらの手法の多くは、次の概念を処理するように駆動される。ＫＲＳによって表される高分子相互作用の完全なセットは、通常、ユーザの提供するデータセット、しばしばゲノム内容とその全体を比較するには大きすぎ、多様にすぎる。したがって、ゲノムデータセットのより微細な粒度の徹底調査をサポートするために、この大きい「高分子相互作用空間」を多数の実用的なサイズの相互作用近隣に「切り分ける」ために、アルゴリズムが必要である。この切り分けは、遺伝子のまれな組合せが見逃される可能性を最小にするために、異なるプロフィールの間のかなりの遺伝子オーバーラップを伴って行うことができる。その一方で、サイズの穏当なプロフィールを設計することができ、その結果、プロフィールに帰する可能性がある生物学的機能のセットが、あまりに多様または異種ではなくなる。より小さいサイズのプロフィールは、人間の再検討および解釈を大きく助けもする。その一方で、プロフィールは、ゲノムデータセットおよび／またはＫＢ内で定義される分子過程、細胞過程、生体過程等の生物学的関連性、および／または疾病過程との相関を計算する時に十分な統計的検出力があるようにするために、十分に大きいものでなければならない（すなわち、たとえば十分な個数の遺伝子を含まなければならない）。別の考慮事項は、中央の「シード」遺伝子に接続される遺伝子のコレクション内のプロフィールの相対的な対称性である。言い換えると、非常に相互接続された「第１のティア」遺伝子（すなわち、シードに直接に接続された遺伝子）は、第２のティア遺伝子（すなわち、シードから１ステップ追い出された遺伝子）でプロフィールを圧倒してはならない。というのは、これが、プロフィールのシード遺伝子中心性を変化させ得るからである。関心を持たれている遺伝子から１ホップ以上離れた遺伝子に焦点を合わせた研究について、プロフィールを、所望の遺伝子からの所望の量のホップを可能にするように設計することができる。たとえば、標的遺伝子から１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０「ホップ」離れた遺伝子を含むプロフィールを生成することができる。
【０１９８】
上記の目標に対処するために開発された代替アルゴリズムの例を、「スパイラル」アルゴリズムと称する。このアルゴリズムでは、プロフィールは、すべての既知の相互作用の十分に拡張されたマスタグラフから生成される。グラフは、ＫＢ内に保持された対ごとの高分子相互作用の完全なセットから構成され、当然、その異なる部分では密度（すなわち、ノードの間の連結性）が異なる。マスタグラフ内のノードによって表される遺伝子または遺伝子産物の概念ごとに、１）遺伝子（たとえば、ランダムな遺伝子もしくは変異を含む遺伝子、または別の判断基準によって選択された遺伝子、たとえば、特定の生物学的経路に関連する遺伝子のうちの１つ）またはその産物を「シード」ノードとして指定する。２）シードおよび隣接物が相互作用するという主張を支持する発見の個数が１を超える限り、すべての直接に隣接するノード（シード遺伝子との相互作用に参加することが既知の遺伝子）を追加し、あるいは、最大個数のノードに達した場合には追加を停止する。単一の発見だけに基づく相互作用の除去は、未確認のまたは弱く実証された発見を取り除くと思われる。これらは、第１のティアノードであり、シードからそのノードへの接続は、第１のティアエッジである。３）第１のティアノードごとに、相互作用を支持する発見の個数が４つ以上である限り、第１のティアノードの隣接物であるノードおよびエッジ（シードを除く）のリストをコンパイルする。これは、相互作用の科学的信頼の厳密性を高め、この科学的信頼は、上で説明したように、遺伝子の間に介在する遺伝子がある時の、別の遺伝子に対するある遺伝子の影響の度合の減少に関する仮定と一貫する。これらの追加のノードおよびエッジは、「第２のティア」候補と考えられる。４）第２のティア候補エッジを、減少する発見カウントによってソートする。５）すべての第２のティアエッジ候補が列挙され、発見カウントによってソートされた後に、ラウンドロビンの形でプロフィールへの第２のティア候補の追加を開始し、最多数の発見を有する第２のティアエッジを選択することによって、第１のティアノードのそれぞれについて１つの第２のティアエッジ候補を選択する。６）第２ティアエッジ候補の個数を使い果たすか、プロフィールのノードの最大個数に達するかのいずれかになるまで、ステップ５）のラウンドロビンエッジ追加を繰り返す。これは、相互作用を実証する最大個数の科学的発見を有するエッジに基づくプロフィールをもたらす。
【０１９９】
上の「スパイラル」手法（本質的に、使用可能なノードの幅優先検索）は、対称な形でプロフィールを拡大することを目指すものである。第２のティアエッジは、機会均等に（しかし、より多くの発見カウントを有するものを優先して）第１のティアノードから追加され、多く接続された第１のティアノード（多数の第２のティアエッジを有する）がその接続でプロフィールを圧倒する可能性を減らす。したがって、シード遺伝子を囲む勢力範囲が、最適に表される。追加のプロフィールアセンブリアルゴリズムを使用することもできる。
【０２００】
上のアルゴリズムは、ＫＢ内の各遺伝子または産物に適用される時に、各遺伝子の勢力範囲のモデルが集められる、プロフィールライブラリをもたらす。使用可能なエッジから選択する時に、特定のエッジタイプ／分子過程判断基準、細胞過程タイプ、疾病状態など（たとえば、結合のみ、機能的相互作用のみ、またはすべてのタイプ）を使用するプロフィールライブラリを、構成することができる。エッジ方向性を、多くの場合にノードに上流役割または下流役割を指定する、判断基準とすることができる。ゲノムデータセット（たとえば、配列変異データセット）を分析する時に、プロフィールライブラリ（１つまたは複数）内の各被験者モデルを、データセットに質問するのに使用するために使用可能とすることができる。場合によっては、モデルとデータセットとの間の対応するあてはめが、計算される。場合によっては、さまざまなモデルプロフィール内で定義される相互作用は、データ分析を案内することができる。たとえば、１つまたは複数の「シード」遺伝子から所望の個数の「ホップ」だけ離れた、モデルプロフィール内の「近くの」遺伝子を、分析で考慮することができる。これらの「近くの」遺伝子を選択して、「シード」遺伝子を選択された方向性に関係付けることができる。「シード」遺伝子に対する「近くの」遺伝子での変化の正味の影響（他の遺伝子の活性に対して活性または非活性のいずれかであることが既知の、ある遺伝子の活性化する／増やす影響または阻害する／減らす影響のいずれかの一致）を、判断基準とすることができる。ユーザの提供したデータを分析する時には、「近くの」遺伝子に対する「シード」遺伝子の正味の影響を判断基準とすることもできる。
【０２０１】
この手法を、「モデル駆動」と称する。上で言及したように、プロフィール構成に対する基本的に異なる「データ駆動」手法を実行することもできる。
【０２０２】
アセンブルされたプロフィールの使用は、プロフィールが静的モデルとして扱われる、大スケールのゲノムセットに質問し、解釈することに焦点を合わせた。プロフィールの追加の使用も可能である。たとえば、経路プロフィールを、探査される相互作用する遺伝子の動的な行動を可能にすることができるシミュレーションソフトウェアに供給することができる。分子間相互作用の過程の性質および方向性（増加／減少）を使用して、プロフィール内の１つまたは複数の遺伝子の変化（発生量）およびプロフィールの他のメンバに対するその変化の結果に関する「ｗｈａｔ  ｉｆ」シナリオを追跡することができる。ブールネットワークおよびペトリネットは、そのようなシミュレーションで使用できるいくつかの技術を提供する。経路をどのように使用できるのかの別の例は、試験可能な仮説の生成においてである。分子相互作用に関する実験的に検証可能な予測を生成し、おそらくは使用可能な試薬（たとえば、プロフィールの遺伝子の一部でのマウスノックアウト）および実験の実行に関する追加情報に関するレポートさえ生成するために、計算システムを考案することができる。これらの実験検証から入手される新しい知識を反映するためのプロフィールモデルの改訂／微調整に関する計算サポートがあるものとすることもできる。
【０２０３】
さまざまな実施形態では、プロフィールは、ユーザが提供する生物学的データセット、たとえば変異への関係に基づいて選択され、ランキングされる。たとえば、疾病を共有する複数の被験者からの配列変異データを分析することができる。被験者によって共通して共有される多数の変異を含むプロフィールを、より高くランキングすることができる。共有される変異が、正常な被験者に一般的には見られない場合に、ランキングをさらに調節することができる。所与のプロフィール内の変異の前記セットを発見することの統計的有意性をさらに考慮して、ランキングを調節することができる。生物学的概念に基づくプロフィールと疾病との間の一致に基づいて、ランキングを調節することもできる。ユーザが供給するデータ、たとえば配列変異データまたは遺伝子発現データに対してプロフィールをランキングするＰ値を計算することによって、プロフィールをスコアリングすることができる。特定の応用例では、生成される多数のプロフィールライブラリがある可能性があり、ライブラリのそれぞれは、ユーザまたはシステムが指定する判断基準と一致するプロフィールを含む。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、既存のスコアに基づいて、一致するプロフィールの複合スコアまたはより粗いランキングのいずれかとして、グラフ理論メトリックを含む集約スコアリングメトリックを開発することができる。たとえば、第１のメトリックを使用して同等によいスコアになるＮ個のプロフィールについて、たとえば、遺伝子がより多く接続されればされるほど、それらが一緒に働く可能性が高いという仮定の下で、グラフ接続性メトリックにさらに基づいて、それらのプロフィールをランキングする。
【０２０５】
別の実施形態では、システムは、ユーザが発現データセット内の（仮説の）依存性を示すために注釈を付けることを可能にすることができる。具体的には、ユーザが、彼らの実験の遺伝子（たとえば、１つまたは複数の変異を含む遺伝子）の間の依存性に関する先験的知識を有する場合に、ユーザは、分析される遺伝子のセットにその先験的知識を含めることを許されるものとすることができる（たとえば、エッジ注釈、新しいエッジの追加、またはその証拠が弱いという仮説を立てられたエッジの除去として）。この特徴は、分析遺伝子セットが、プロフィールエッジの基礎になるものと同一の直接性のセマンティクスを使用するエッジ描画を有することを必要とする可能性がある（この情報をグラフの形で表示することが望ましい場合）すなわち、データ駆動プロフィールを、ユーザが供給した情報から構成することができる。代替として、エッジを入力するフォームを提供することができ、エッジの視覚的出力のためのテーブルを提供することができる。したがって、文献からの発見に加えて、ユーザは、彼ら自身の発見を追加するか、たとえば信頼尺度を指定することによって、既存の発見を変更することができる。これらのユーザ発見は、ＫＢ自体またはグラフ自体に対する変更とすることができる。ＫＢに対する更新は、これらの新しい発見を入力するのにテンプレートを使用することができる。これらの発見がグラフに追加される場合に、グラフ編集用にカスタマイズされたテンプレートを使用することができる。この結果のデータ駆動プロフィールまたはモデル駆動プロフィール（または、遺伝子セットに関する複数の仮説の依存性がある場合には複数のプロフィール）を使用して、たとえばモデルベースのプロフィールとの同形比較を行うことによって、既存のプロフィールをさらにランキングすることができる。したがって、いくつかの実施形態では、データ駆動プロフィールまたはモデル駆動プロフィールは、ＫＲＳで主張される以前の知識とデータに関するユーザの個人的な知識仮定との両方に対してランキングされる。
【０２０６】
結果の出力を、使用可能なすべての関係するＫＢアプリケーションを作る統合されたサイトの一部としてオンラインでユーザに送達することができる。これは、出力のすべてで生成される複数の情報が、ＫＢに格納された概念および発見に基づき、この概念および発見をも、結果に関するより詳細な情報についてＫＢに質問するためにネットワーク（たとえば、インターネット）上に位置するクライアントにとって使用可能なものにすることができるので、有利になる可能性がある。したがって、たとえば、ユーザを高水準の結果から詳細な支持する証拠につれてゆく「クリックスルー」および「ドリルダウン」機能性を可能にすることによって、本発明の実施形態を、支持する内容と緊密に一体化することができる。
【０２０７】
統計的に有意な形でプロフィール内の遺伝子のコレクションに関連するＫＢからの生物学的現象を明らかにすることができる。プロフィール内の２０個または４０個の遺伝子が、それぞれ多数の生物学的過程に関連する可能性が高いが、最も関心を持たれる生物学的過程は、プロフィール内の遺伝子の多数によって共有される生物学的過程である。統計的に有意であるためには、共有される生物学的関連は、偶然のみによって期待される頻度より高い頻度で発生しなければならない。さらに、統計的有意性の尺度を、たとえばｐ値を使用することによって、これらの関連について計算することができる。
【０２０８】
例として、プロフィールＸが２０個の遺伝子を有し、この２０個の遺伝子のうちの１２個が、細胞過程「移動」に関連することが既知である（ＫＢから）と仮定する。回答されるべき質問は、「移動」に結合された、２０個の遺伝子のうちの１２個を、ＫＢ全体の遺伝子のセットの中での「移動」細胞過程の頻度を単純に反映するものとして説明できるのか、あるいは「移動」遺伝子のこの集中は普通ではないのか、である。この質問に回答するためには、ＫＢ内の任意のランダムに選択された遺伝子が「移動」に関連する確率（ｐ）を知る必要がある。この確率は、ＫＢ内で表されるさまざまな細胞過程にまたがるＫＢ遺伝子の分布を計算することによって判定することができる。その後、データベース内に情報を格納することによって、この分布を、分析ソフトウェアによるすばやいアクセスのために使用可能にすることができる。１つの例示的な例では、このＫＢ内の合計１０，５００個の遺伝子のうちで３８６個の遺伝子が、「移動」の細胞過程に結合されている。これは、任意のランダムに選択された遺伝子が「移動」遺伝子である確率が、３８６÷１０，５００すなわち０．０３６８であることを意味する。２０個のランダムに選択された遺伝子のうちの１２個が「移動」に結合されている確率は、二項分布を使用して計算することができる。
【０２０９】
【数１】
2018081698.tif 000003
ここで、ｎは、ランダムに選択される項目の個数であり、ｋは、１種類の観察されるイベントの回数であり、ｐは、単一の項目が特定のイベントを有する確率（頻度）である。
【０２１０】
【数２】
2018081698.tif 000004
項は、「ｎ個からｋ個を選択する」であり、
【０２１１】
【数３】
2018081698.tif 000005
と同等である。
【０２１２】
上の例から、ｐは０．０３６８になるはずである。（１）およびｐ＝０．０３６８から、２０個の遺伝子のランダム選択のうちの１２個が「移動」に結合される確率を
【０２１３】
【数４】
2018081698.tif 000006
として計算することができる。
【０２１４】
これが、２０個のうちの正確に１２個の遺伝子が「移動」に結合される確率を計算することに留意することが重要である。これの有意性を判断する際に、我々は、２０個のうちの１２個「以上」の遺伝子の累積確率に関心がある。これは、二項確率を合計することによって、（１）から計算される。
【０２１５】
【数５】
2018081698.tif 000007
ここで、ｋ１＝１２、ｎ＝２０、ｐ＝０．０３６８である。
【０２１６】
「移動」細胞過程について、これは、２０のプロフィールのうちの１２個以上の遺伝子の観察が偶然によって発生する、１．９ｅ−１２の累積確率を与える。これはＰ値であり、この場合には、結果が偶然に起因する、１．０ｅ１２分の１の可能性を与える。
【０２１７】
この試験は、一般に「フィッシャーサイン試験」と呼ばれ、いくつかの実施形態では、ＫＢ内の遺伝子に結合された細胞関連、生体関連、および疾病関連のいずれかのプロフィールに対して自動的に実行される。
【０２１８】
他のタイプの結果、たとえば、既知の薬剤標的である（すなわち、標的分子が見つかったか作成された）か、たとえば遺伝子ファミリメンバシップに基づいて、よい薬剤標的である可能性があることを示唆する証拠がある遺伝子（またはこれらの遺伝子に関連する変異）を視覚的に強調表示することによって薬剤標的情報を用いて注釈を付けられたプロフィールを、ユーザに提供することができる。プロフィール図上で遺伝子を単純に強調表示することによって、薬剤標的情報を結果に一体化することができ、あるいは、プロフィールをスコアリングする時に、薬剤標的情報を考慮に入れることができる。プロフィールの同定をトリガした生物学的実体を強調表示することもできる。さらに、薬剤の望まれない副作用に関する注釈と共にプロフィールを表示することができる。研究の焦点に関する組織特異性などの生物学的コンテキストを、プロフィールのスコアリングで考慮することができる。プロフィールのスコアリングは、さらに、少なくとも部分的に、プロフィール内の特許を取得した生物学的実体の個数に基づくものとすることができる。
【０２１９】
上で説明したものなどのオントロジを用いると、疾病に関するアクタ概念、たとえば、変異、遺伝子、および遺伝子産物について知識表現システムに照会し、これによって、上で説明したように、数ステップ後ろに延びる、オーバーラップする疾病関連経路を同定するために分岐する疾病関連経路を構成することが、実用的である。経路内の各遺伝子または遺伝子産物を１つまたは複数の変異に関連付けることができ、疾病関連経路に関する所与の試料からの変異を同定することができる。
【０２２０】
当業者には、さらなる妥当性検査が適当である可能性があることは明白であろう。そのようなさらなる妥当性検査は、行われる場合に、本明細書で説明される異なる遺伝子発現データなどの他の関連データと変異を相関させることによってまたは動物モデルの使用によってを含む複数の形で行うことができる。
【０２２１】
一般に、応答を作るように設計された照会を構成することと、その後、表現型形質状態または生物学的に表現型形質に関係することが既に知られている身体の生物学的要素に生物学的に関係するすべての概念を明らかにするデータベース（またはオントロジ）のコンピュータ分析によって、表現型形質、たとえば、疾病状態もしくは疾病状態に対する素因または他の関心を持たれている表現型形質を同定するために、データベースに照会する。また、照会は、表現型形質または他の生物学的要素から除去されるステップの個数を固定することができる。
【０２２２】
ゲノミクス情報を格納し、これにアクセスする手段および格納された概念の中の複雑な関係のコンピュータ分析の手段は、通常、コンピュータシステムすなわち、格納された、たとえばディジタル化されたデータと、格納されたデータを照会する手段とを含む任意のタイプのシステムを含む。そのようなコンピュータシステムは、独立型のコンピュータ、マルチコンポーネントコンピュータ、たとえば、格納されたデータがユーザインターフェースから物理的にリモートであるコンピュータ、ネットワーク化されたコンピュータなどとすることができる。データベースに照会する任意の既知の手段、たとえば、フィールド、カテゴリ、またはデータベース全体を電子的に検索するソフトウェアおよびハードウェアも、有用になる。
【０２２３】
したがって、一態様では、本明細書で説明されるシステムおよび方法は、（ａ）ゲノミクス情報を格納し、これにアクセスする手段を提供することであって、前記手段は、格納された概念の間の複雑な関係のコンピュータ分析を可能にする、提供することと、（ｂ）疾病関連経路を同定するためにデータベースに照会することと、（ｃ）生化学反応に含まれるアクタ概念のうちの１つまたは複数が、これによって疾病に関連する変異を含む、疾病関連経路内の生化学反応を同定することとによって、疾病関連変異を同定するのに使用される。疾病関連変異を、さらに、診断目的に使用することができる。たとえば、被験者を、疾病関連標的内で見つかった配列変異に関連する、発現プロフィールなどの存在または他の関連する生物学的性状についてスクリーニングすることができる。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、転写物（たとえば、遺伝子）活性のモデルが、データセット内の物理試料（physical sample）ごとに推論される。物理試料は、特定の時点（たとえば、療法の前または後）に特定の位置（たとえば、組織または腫瘍）からとられた一個人のゲノム内に見られる変異を指す。デフォルトの（またはカスタマイズされた）予測された有害物フィルタセッティング、生物学的情報のデータベースからの遺伝子機能および構造の生物学的知識、ならびに遺伝原理に基づいて、物理試料内の各遺伝子は、正常に機能する能力を有するか、過活動である（機能獲得）か、非活性である（機能喪失）かのいずれかであるものと推論される。これは、同一の個人からの別の試料内に存在しない、ある物理試料（たとえば、腫瘍および正常な組織）内の異常な機能を有する遺伝子（および対応する有害な変異）の同定を可能にする。これは、破壊された遺伝子内の変異が１つまたは複数の調節ホップだけ下流の遺伝子に対して有する「正味の影響」（たとえば、疾病包含的）を計算するための原因分析をも可能にする。さらに、これは、ある物理試料内の複数の遺伝子内の複数の有害な変異が、データベース内で表される任意のまたはすべての現象にどのように影響すると推論されるのかを判定するために、物理試料内の各遺伝子の推論された能力と、各遺伝子が生物医学的発見から現象に対して活性化する／阻害する影響をどのように働かせることが知られているのかとを条件として、原因推論を全ゲノムスケールで行うことを可能にする。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、コンピュータシステムまたは論理デバイスが、本明細書で提供されるシステムおよび方法を実施するのに使用される。図１２は、本発明に関するデータの再検討または分析をそれを介して達成できる代表的な例の論理デバイスを示すブロック図である。そのようなデータは、個人の疾病、障害、または状態に関するものとすることができる。図１２は、たとえば結果を作るために、スキャニング感知システム８２４と共に使用される装置８２０に接続されたコンピュータシステム（またはディジタルデバイス）８００を示す。コンピュータシステム８００は、媒体８１１および／またはネットワークポート８０５から命令を読み取ることができる論理装置と理解することができ、ネットワークポート８０５は、オプションで、固定媒体８１２を有するサーバ８０９に接続され得る。図１２に示されたシステムは、ＣＰＵ  ８０１と、ディスクドライブ８０３と、キーボード８１５および／またはマウス８１６などのオプションの入力デバイスと、オプションのモニタ８０７とを含む。データ通信を、ローカル位置またはリモート位置のサーバ８０９への示された通信媒体を介して達成することができる。通信媒体は、データを送信し、かつ／または受信する任意の手段を含むことができる。たとえば、通信媒体は、ネットワーク接続、無線接続、またはインターネット接続とすることができる。そのような接続は、ワールドワイドウェブを介する通信を提供することができる。本発明に関するデータを、当事者８２２による受信および／または再検討のために、そのようなネットワークまたは接続を介して送信できることが、構想されている。受信する当事者８２２は、ユーザ、科学者、臨床医、患者、ヘルスケアプロバイダ、またはヘルスケアマネージャとすることができるが、これに限定されない。一実施形態では、コンピュータ可読媒体は、生物学的試料の分析の結果の送信に適する媒体を含む。媒体は、被験者の疾病条件または疾病状態に関する結果を含むことができ、そのような結果は、本明細書で説明される方法を使用して導出される。
【０２２６】
４．変異の優先順位付けおよびフィルタリング
さまざまな理由から、ユーザは、ゲノム試料内で同定される複数の変異に優先順位を付けるか、これをフィルタリングすることを望む場合がある。たとえば、患者からのゲノミクス情報を入手することができ、多数の変異を同定することができる。研究者または臨床医は、変異に関連する性状に従ってこれらの変異をソートしまたはフィルタリングすることができる。これらの性状は、たとえば、患者の疾病に関するものとすることができる。最終的に、臨床医は、これによって、患者の疾病に関連する変異を同定する。その後、臨床医は、変異が原因となるものであるかどうか、またはある治療計画が好ましいかどうかを査定することができる。本明細書で説明されるシステムおよび方法は、関連を同定し、変異の優先順位付けおよび／またはフィルタリングを実行する。
【０２２７】
コンピュータを、変異の優先順位付けまたはフィルタリングを助けるように構成することができる。場合によっては、複数の変異を、ユーザによって選択された性状に従ってコンピュータによってランク順序付けすることができる。たとえば、ユーザは、ゲノムデータセットを入力し、データセット内の変異を同定し、関心を持たれている性状を選択し、変異が関心を持たれている性状に関連するかどうかを同定するようにコンピュータに指令し、各変異が選択された性状にどれほど強く関連するのかのランキングの形で情報を受け取ることができる。いくつかの実施形態では、コンピュータは、１つまたは複数のゲノムデータセットを受け取り、データセット内の変異を同定し、関心を持たれている性状の選択を受け取り、関心を持たれている１つまたは複数の性状と各変異との間の関連を計算するように構成される。コンピュータを、さらに、各変異が選択された性状にどれほど強く関連するのかに基づくランキングまたはフィルタリングの形で情報を出力するように構成することができる。代替として、しきいレベルを超えて選択された性状に関連する変異のリストを、システムによって提供することができる。場合によっては、関連の尺度を、変異ごとに提供することもできる。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、変異は、変異が生物学的事実に関して有する関係の種類に基づいて優先順位を付けられる。事実との関係には、変異が疾病または表現型の原因となるかこれに相関する可能性が高いことを示す可能性があるものと、変異が疾病または音標活字に関わる可能性がより低いことを意味する可能性があるものとがある。たとえば、第２の遺伝子産物をリン酸化するか活性化する遺伝子産物に関連する変異は、リン酸化関係が生物学的に関連する可能性が高いので、特に関心を持たれる可能性がある。同様に、特定の経路、過程、疾病表現型、またはバイオマーカーに関わる遺伝子産物に関連する変異は、特に関心を持たれる可能性がある。これらの変異に、高い優先順位を付けることができる。その一方で、集団内で一般的に観察される変異、不完全に進化的に保存された変異、生物学的過程を摂動させるとは期待されない変異、またはそれに関連する遺伝子産物（複数可）が、関連する経路、過程、疾病表現型、もしくはバイオマーカーに関連しない変異は、関心を持たれている表現型の原因変異またはドライバ変異を表す、より低い尤度を有する可能性がある。同様に、非常に冗長な結合を有する、すなわち、複数の他の経路に含まれる遺伝子は、標的としての破壊が、複数の経路を破壊すると期待され、特定の疾病を引き起こすとは期待されない可能性があるので、これに低い優先順位を与えることができる。同様に、高い偽陽性率を有して方法または実験によって確立された関連に、低い優先順位を与えることができる。
【０２２９】
優先順位付けに加えてまたはこれと組み合わせて、フィルタリングを使用して、関心を持たれている変異を同定することができる。フィルタは、ユーザが、多数の変異から開始し、フィルタを満足しない変異を除去することを可能にすることができる。したがって、さまざまなフィルタを、本明細書で説明する。フィルタは、単独でまたは組み合わせて使用することができる。フィルタを、さまざまな形で活性化することができる。最も基本的なレベルでは、ユーザが、結果を手作業でフィルタリングすることができる。たとえば、臨床医は、試料から変異のリストを入手し、その後、１つずつ各変異を調べ、関心を持たれている性状に基づいて変異を除外することができる。たとえば、研究者は、関心を持たれている遺伝子の近くに位置しない変異を除外することができる。そのような手作業の手法は、面倒であり、時間がかかる。好ましい実施形態では、フィルタは、コンピュータ上で活性化される。フィルタは、コンピュータ上でユーザがさまざまな所定のフィルタから選択することによって実行に移すことができる。フィルタに耐える変異の個数を、フィルタの選択と同時に表示して、変異のセットがフィルタの適用によって減らされる度合に関するほとんど瞬間的なフィードバックをユーザに提供することができる。他の実施形態では、フィルタは、ユーザの所定の必要または規定された必要に従って、自動的に実行に移される。
【０２３０】
Ａ）共通変異フィルタ
本明細書で説明するように、所与の変異の尤度を、所与の集団内で計算することができる。所与の集団は、たとえば、特定の疾病または表現型によって影響されることが知られていない集団とすることができる。コンピュータを、共通変異を除去し、共通変異だけを保持し、または共通変異を戻って追加することによって、変異のセットをフィルタリングするように構成することができる。そのようなフィルタを、本明細書では共通変異フィルタと称する。理論に縛られずに、共通変異フィルタは、変異が正常な集団に共通する場合に、その変異が疾病の原因となる可能性がより低いものとすることができるので、有用である可能性がある。その代わりに、共通変異を保持することは、所与の経路に影響する共通して観察される対立遺伝子に関心を持つ研究者にとって有用になり得る。共通変異フィルタの厳密性は、より多数またはより少数の共通変異についてフィルタリングすることによって調節することができる。したがって、たとえば、いくつかの実施形態では、コンピュータは、変異のセットを受け取るように構成される。その後、コンピュータは、共通変異のデータベースに照会し、ユーザに出力される変異の共通変異リストを除去する。いくつかの実施形態では、コンピュータは、関心を持たれている障害を有しないことが既知の約１０００人の被験者の試料に１回または複数回現れる変異を除去するか、優先順位を下げる。いくつかの実施形態では、１０００個を超える、２０００個を超える、５０００個を超える、２０，０００個を超える、または５０，０００個を超えるランダムに入手されたゲノムのうちの２個以下に現れる変異。いくつかの実施形態では、共通変異フィルタのしきい値は、ほぼ、集団内の表現型または疾病の既知のまたは予測される分布である。たとえば、障害が、ある集団の１００，０００人の被験者につき１件発生することが既知である場合に、その集団の１００，０００人の被験者につきたとえば５件以上発生する変異を除去するか優先順位を下げるように、共通変異フィルタをセットすることができる。いくつかの実施形態では、コンピュータは、変異の入力されたリストをゲノムの統計的マップと比較するように構成され、ゲノムの統計的マップは、ゲノム領域の統計的変異性の計算されたレベルを反映する。
【０２３１】
Ｂ）癌ドライバ変異フィルタ
さまざまなフィルタを適用して、ユーザの注意の焦点を、癌または他の増殖性疾患に関わる可能性がより高い変異に合わせることができる。そのようなフィルタを、本明細書では集合的に癌ドライバ変異フィルタと称する。
【０２３２】
被験者の正常な細胞および試験細胞（たとえば、癌細胞または癌の疑いのある細胞）から入手されたゲノム試料を、入手することができ、変異を判定することができ、試料内の変異を分析することができる。いくつかの実施形態では、コンピュータは、分析および比較を実行するように構成される。たとえば、正常な細胞内のホモ接合の変異を、試験試料から入手された変異のリストからフィルタリングすることができる。このフィルタの１つの原理的説明は、癌試料が、正常な試料に見られてはならない突然変異を獲得した可能性が高いことである。したがって、癌細胞内にあり、正常な細胞内でホモ接合である変異は、癌を駆動する獲得された突然変異ではない可能性が高い。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、癌ドライバ変異フィルタは、データベース、たとえばオントロジを用いて構造化された知識ベースを使用して管理される生物医学内容の知識ベースに格納された情報を使用して、ａ）既知のもしくは予測された癌サブネットワーク調節部位に影響する変異、ｂ）癌関連細胞過程（たとえば、ＤＮＡ修復、アポトーシス）に影響する変異、ｃ）適切な方向性を有する癌関連経路に影響する変異、および／またはｄ）癌治療標的および上流／原因サブネットワークを同定することによって、癌表現型を駆動する可能性が最も高い変異について予測し、質を高める。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、癌ドライバフィルタは、上記の戦略の組合せを使用するように構成される。いくつかの実施形態では、組合せは、ユーザによって生成された仮説に基づいて選択される。さまざまな実施形態では、癌ドライバ変異フィルタは、研究に関連する情報の複数のレイヤからの情報を使用する。場合によっては、患者レベル情報（たとえば、薬物反応）、疾病機構レベル情報（たとえば、前立腺癌の経過に関する情報）、細胞機構レベル情報（たとえば、アポトーシスまたは脈管形成に関する情報）、および分子機構レベル情報（たとえば、Ｆａｓ経路に関する情報）のうちの１つまたは複数を、分析に取り込むことができる。いくつかの実施形態では、組合せは、単独でまたはフィルタカスケードを形成するために他のフィルタと組み合わせて使用される時に、ユーザによるフォローアップ研究のために御しやすい個数の変異を出力するために、システムによって自動的に選択される。
【０２３５】
癌ドライバ変異フィルタは、より多数またはより少数の変異をフィルタリングするために、その厳密性を調節させることができる。癌ドライバ変異フィルタの厳密性を調節するさまざまな形、たとえば、変異と癌に関連する生物学的機能との間のホップ数を変更することによる厳密性の調整を、本明細書で議論する。厳密性を調整するために、（ａ）癌関連遺伝子破壊表現型を有する動物モデルオルソログを有するヒト遺伝子に影響し、（ｂ）既知のまたは予測された癌サブネットワーク調節部位に影響し、（ｃ）適切な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連細胞過程に影響し、（ｄ）変異レベルおよび／もしくは遺伝子レベルで知識ベース内の公表された癌文献発見に関連し、または（ｅ）適切な方向性の強制を伴ってまたは伴わずに癌関連経路に影響し、かつ／または（ｆ）癌治療標的および／もしくは上流／原因サブネットワークに関連する、という判断基準のうちの１つまたは複数を満足する変異をフィルタが探すかどうかをイネーブルしまたはディスエーブルすることが望ましい場合もある。
【０２３６】
Ｃ）予測された有害物フィルタ
ユーザは、有害であると予測されまたは予測されない、のいずれかである変異を、保持し、変異のリストから除去し、または変異のリストに戻って追加することを望む可能性がある。たとえば、遺伝子障害の疑いがある患者のゲノムを調査する臨床医は、患者の生物学に悪影響すると予測される変異だけを調べることを望む可能性がある。したがって、本発明の一態様は、予測された有害物フィルタである。いくつかの実施形態で、予測された有害物フィルタは、フィルタリングされる変異に関連する１つまたは複数の配列に基づくアルゴリズムを含む。これらのアルゴリズムは、たとえば、一塩基多様性（ＳＮＶ）が無害と予測される（たとえば、ＳＩＦＴまたはＰｏｌｙｐｈｅｎなどの機能予測アルゴリズムを使用して）かどうかを予測することができる。次のアルゴリズムを、予測された有害物フィルタの一部として、単独でまたは組み合わせて使用することができる−  ＳＩＦＴ、ＰｏｌｙＰｈｅｎ、ＰｏｌｙＰｈｅｎ２、ＰＡＮＴＨＥＲ、ＳＮＰｓ３Ｄ、ＦａｓｔＳＮＰ、ＳＮＡＰ、ＬＳ−ＳＮＰ、ＰＭＵＴ、ＰｕｐａＳｕｉｔｅ、ＳＮＰｅｆｆｅｃｔ、ＳＮＰｅｆｆｅｃｔＶ２．０、Ｆ−ＳＮＰ、ＭＡＰＰ、ＰｈＤ−ＳＮＰ、ＭｕｔＤＢ、ＳＮＰ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｐｏｒｔａｌ、ＰｏｌｙＤｏｍｓ、ＳＮＰ＠Ｐｒｏｍｏｔｅｒ、Ａｕｔｏ−Ｍｕｔｅ、ＭｕｔＰｒｅｄ、ＳＮＰ＠Ｅｔｈｎｏｓ、ｎｓＳＮＰａｎａｌｙｚｅｒ、ＳＮＰ＠Ｄｏｍａｉｎ、ＳｔＳＮＰ、ＭｔＳＮＰｓｃｏｒｅ、またはＧｅｎｏｍｅ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｖｅｒ。これらのアルゴリズムおよび、突然変異がタンパク質機能、活性、または調節に対して有する影響を予測することを試みる当技術分野で既知の他の適切なアルゴリズムを、利用することができる。たとえば、予測された転写因子結合部位、ｎｃＲＮＡｓ、ｍｉＲＮＡ標的、エンハンサ、およびＵＴＲをフィルタに取り込んで、データ分析を実行することができる。コーディング領域に関連する変異とノンコーディング領域に関連する変異とを、異なって扱うことができる。同様に、エクソンに関連する変異とイントロンに関連する変異とを異なって扱うことができる。最後に、コーディング領域内の同義の変異と非同義の変異とを異なって扱うことができる。場合によっては、コドン変化を分析する時に、被験者の翻訳機構を考慮することができる。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、予測された有害物フィルタは、変異に関連する配列が進化的に保存されたものであるかどうかを判定する。大いに進化的に保存された配列内に発生する変異は、より有害であると期待される可能性があり、したがって、いくつかの実施形態では、予測された有害物フィルタは、応用例に応じて、これらを保持する（または除去する）ことができる。ヌクレオチドレベル進化的保存性の度合を定量化するのに使用できる１つの尺度が、ゲノム進化速度プロファイリング（Genomic Evolutionary Rate Profiling）（ＧＥＲＰ）である。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、予測された有害物フィルタは、変異に関連するアミノ酸置換の性質を査定する。たとえば、グランサムマトリックススコア（Grantham matrix score）を計算することができる。いくつかの例では、高いスコアまたは低いスコアに関連する変異が、フィルタリングされる。同様に、いくつかの実施形態では、変異は、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ＰｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇアルゴリズムまたはＳｏｒｔｉｎｇ  Ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔ  ｆｒｏｍ  Ｔｏｌｅｒａｎｔアルゴリズムに従ってフィルタリングされる。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、予測された有害物フィルタは、データベース、たとえばオントロジを用いて構造化された知識ベースを使用して管理される生物医学内容の知識ベースに格納された情報を使用して、病原性である可能性が最も高い変異について予測し、質を高める。逆に、予測された有害物フィルタは、病原性である可能性が高くない変異をフィルタリングすることができる。病原性の尤度を、たとえば変異と既知の疾患を引き起こす要素との間の関係を同定することによって確立することができる。
【０２４０】
予測された有害物フィルタは、いくつかの実施形態で、情報のコンテキストに基づいて、変異が病原性である可能性が高いかどうかに関する情報により多くの重みを与えることができる。たとえば、変異を病原性表現型に結合する単一の症例または単一の観察には、文献で報告され知識ベースに格納された複数の関連しない症例または管理下試験がある時に、より少ない重みを付けることができる。同様に、単一の家族から生成されたデータに、複数の家族からのデータより少ない重みを付けることができる。証拠の重みは、フィルタが適用されるかどうかに寄与することができる。フィルタの厳密性を、重み付けされた証拠を含めまたは除外することによって調節することができる。場合によっては予測された有害物フィルタに関して変異が病原性である可能性が高いかどうかに関する情報により多くの重みを与えるのに使用できる別の変形形態は、特定の事実が妥当性検査された範囲である。たとえば、予測された機能喪失突然変異に関する情報は、その突然変異に関連する表現型または遺伝子産物の機能の変化を実証する報告された実験がある場合に、より多くの重みを付けられる。同一の突然変異が、因果律を実証するために動物モデルで再作成される場合には、さらに多くの重みをその事実に与えることができる。
【０２４１】
変異に関する情報のコンテキストに重みを付けるのに使用できる他の要因は、変異に関連する突然変異の浸透率、情報の基礎になる研究の統計的検出力、情報の基礎になる研究を含むコントロールの個数およびタイプ、療法が情報に基づいて予測可能に作用することが既知であるかどうか、経路内の複数の突然変異が予測可能な表現型を引き起こすことが既知であるかどうか、知識ベースに矛盾した証拠があるかどうか、およびそのような証拠の量／信憑性、同一の遺伝子／経路を破壊する１つもしくは複数の変異が健康な個人で頻繁に観察されるかどうか、変異が発生する位置もしくは領域が大いに進化的に保存されたものであるか否か、ならびに／または変異に関係する表現型模写が存在し、予測可能に作用するかどうかを含むが、これに限定されない。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、予測された有害物フィルタに関する情報を使用して、変異が病原性である可能性が高いかどうかに従って変異を分類することができる。この分類は、病原性アノテータによって実行することができる。いくつかの実施形態では、オントロジおよび／または知識ベース内の項目に基づいて尤度として表された、生物学的実体に関連する性状の病原性または非病原性を予測するデータの強度。したがって、いくつかの実施形態では、病原性アノテータは、分類プロトコルとして数値の尤度を表す。
【０２４３】
別の実施形態では、病原性アノテータは、疾病への最も説得力のある原因結合を有する変異を得る便利な機構を提供する、臨床およびヒト遺伝学研究者と共鳴するカテゴリに変異を分類する。これは、たとえば、オントロジを使用して構造化された、文献から管理された発見の知識ベースを活用することと、文献証拠の独立の行を、「正常な」ヒト集団での進化的保存性および観察された対立遺伝子頻度と組み合わせることとによって達成することができる。いくつかの実施形態で、病原性アノテータは、有毒表現型に関連する原因を支持する文献証拠の複数の独立の行を有する変異に、「病原性の」変異として注釈を付ける。その一方で、まれな疾病の原因として単一の論文によって引用されるが、そのまれな疾病表現型を欠く集団の高いパーセンテージに存在することがわかっている変異は、良性である可能性がより高い。
【０２４４】
たとえば、変異を「病原性の」、「病原性の可能性が高い」、「不確実」、「良性の可能性が高い」、または「良性」として、病原性アノテータを用いて注釈を付けられ分類することができ、「病原性の」は、既知の遺伝病がない個人のゲノムのデータベース内での変異の０．０７％未満の頻度と、生物医学文献の複数の異なる論文からの変異（および／またはオプションで変異によって破壊される遺伝子または経路）と有害な表現型との間の原因結合または関連結合を引き出す複数の発見とを意味し、「病原性と推定される」は、既知の遺伝病がない個人のゲノムのデータベース内での変異の０．０７％未満の頻度と、生物医学文献の複数の異なる論文からの変異（および／またはオプションで変異によって破壊される遺伝子または経路）と有害な表現型との間の原因結合または関連結合を引き出す１つの発見とを意味し、「不明」は、既知の遺伝病がない個人のゲノムのデータベース内での変異の０．０７％と０．１％との間の頻度を意味し、「良性と推定される」は、既知の遺伝病がない個人のゲノムのデータベース内での変異の０．１％と１％との間の頻度を意味し、「良性」は、既知の遺伝病がない個人のゲノムのデータベース内での変異の１％以上の頻度を意味する。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、病原性アノテータは、疾病に関連する変異、遺伝子、および経路を定義する疾病モデルの知識ベースと通信する。病原性アノテータは、特定の変異および特定の疾病の特定の組合せの病原性アセスメントを提供するのに、疾病モデルを利用する。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、進化的保存性も、この予測に使用される。いくつかの実施形態では、予測されたフィルタは、臨床的有意性を計算するために、知識ベース内の変異レベル文献発見（複数可）を有しない変異の病原性状況を推論する。その場合に、変異が、疾病に包含されることが知識ベースから既知の（２〜３千個のうちの１つ）遺伝子内にあり、かつ／またはその遺伝子に有害と予測され、変異が、同義ではなく、機能予測アルゴリズムによって無害と予測されない（たとえば、ＳＩＦＴ予測なしのフレームシフト、またはＳＩＦＴ予測なしもしくは損傷を与える／活性化するＳＩＦＴ予測を伴う非同義）場合には、変異レベル発見に使用される１０００個のゲノムの頻度に基づいて、上で概要を示したように、その変異は、病原性、病原性と推定される、不確実、良性の可能性が高い、または良性と推論される。公衆ＳＩＦＴ分析は、タンパク質の進化的分岐の度合および所与の変異によって引き起こされると予測される生化学的変化（たとえば、親水性から疎水性へのアミノ酸の変化）の深刻さに対して観察されたコーディング変化を評価する。
【０２４７】
Ｄ）生物学的コンテキストフィルタ
癌ドライバ変異フィルタおよび予測された有害物フィルタで説明したように、生物学的コンテキストは、変異をスクリーニングする変数として働くことができる。生物学的コンテキストフィルタは、データベース、たとえば、オントロジを用いて構造化された知識ベースを使用して管理される生物医学内容の知識ベースに格納された情報を使用して、生物学的機能に関する可能性が最も高い変異について予測し、質を高めることができる。生物学的機能は、たとえば、表現型、疾病、機能領域、細胞過程、代謝経路もしくはシグナル伝達経路、行動、解剖学的特徴、生理的特徴もしくは生理的状態、または前述のうちの１つもしくは複数のバイオマーカーとすることができる。生物学的機能を、他の種の遺伝子破壊の影響から推論することもでき、たとえば、特定の遺伝子に破壊を有するマウスの表現型を、ヒトの関連する表現型に現れる可能性があるヒトオルソログ遺伝子内のヒト変異を同定するのに使用することができる。
【０２４８】
生物学的コンテキストフィルタの厳密性は、より多数またはより少数の変異がフィルタを通過することを許されるように調節することができる。いくつかの実施形態では、厳密性は、ユーザによって調節される。いくつかの実施形態では、厳密性は、コンピュータによって調節され、フィルタまたはフィルタカスケードに耐える変異の所定の標的個数によって駆動される。
【０２４９】
生物学的機能の選択は、生物学的コンテキストフィルタの厳密性を変更する１つの形である。たとえば、変異のデータセットが、自己免疫疾患との既知の関係を有する変異についてフィルタリングされる場合には、どちらかといえば低い厳密性のフィルタが。より高い厳密性のスクリーンは、１型糖尿病との既知の関係を有する変異についてフィルタリングするためのものになるはずである。
【０２５０】
生物学的コンテキストフィルタの厳密性を変更する別の形は、変異と生物学的機能との間のホップ数を変更することである。一般に、必要なホップが多ければ多いほど、フィルタは厳密ではなくなる。生物学的コンテキストフィルタでのホップの追加は、新規の原因変異と、破壊された時にヒトの疾病を引き起こし得る遺伝子との発見を可能にするのを助ける。
【０２５１】
変異が、既知の生物学的機能を有する遺伝子または遺伝子産物などの実体に関係する状況では、一連のホップを介して、所与の実体の下流または上流でのみ働く変異についてフィルタリングすることが可能である。したがって、ユーザは、たとえば、１つまたは複数の既知の生物学的過程または実体の上流で働く可能性が高い変異についてフィルタリングすることができる。
【０２５２】
さらに、生物学的コンテキストフィルタを使用して、特定の正味の影響を有する変異についてフィルタリングすることができる。たとえば、１つまたは複数のホップの後に、１つまたは複数の特定の生物学的実体または過程での原因となる機能喪失をもたらす可能性が高い変異をスクリーニングするスクリーンを確立することができる。これは、いくつかの実施形態で、ホップの間の因果律を調べることによって達成することができる。１つの非限定的な例で、ユーザが、生物学的実体、遺伝子Ｃまたはその産物の正味の機能喪失を引き起こすことが既知であるか引き起こすと予測される遺伝子Ｃの上流２ホップ以内にある遺伝子（または遺伝子産物）の変異を探しており、遺伝子Ｂが遺伝子Ｃを活性化することが既知であり、遺伝子Ａが遺伝子Ｂを活性化することが既知である場合に、遺伝子Ａの機能喪失を引き起こす（しかし、機能獲得は引き起こさない）ことが既知であるか予測される変異が、このフィルタ判断基準を満足するものとして同定されるはずである。別の非限定的な例で、ユーザが、遺伝子Ｃまたはその産物の正味の機能喪失を引き起こすことが既知であるか予測される、上流２ホップ以内の変異を探しつつあり、遺伝子Ｂが遺伝子Ｃを抑制することが既知であり、遺伝子Ａが遺伝子Ｂを活性化することが既知である場合に、遺伝子Ａの機能獲得を引き起こす（しかし、機能喪失は引き起こさない）ことが既知であるか予測される変異を同定することができる。
【０２５３】
Ｅ）遺伝分析フィルタ
変異を、遺伝的論理を使用して、たとえば、変異がメンデル遺伝と一貫する特性を示すかどうか、変異が、ある集団（たとえば、希な遺伝病の影響を受ける患者、または特定の治療過程に反応できない患者）で頻繁に観察されるが別の集団（たとえば、疾病のない個人、または同一の治療過程に反応する患者）では頻繁に観察されないかどうか、変異が、ある集団では同一の遺伝子を頻繁に摂動させるが、別の集団では摂動させないかどうか、および／または変異が、ある集団では同一の経路を頻繁に摂動させるが、別の集団では摂動させないかどうかによってフィルタリングすることができる。そのようなフィルタを、本明細書では遺伝分析フィルタと称する。遺伝分析フィルタは、遺伝的に関係する被験者からのゲノム情報を入手することを含むことができる。たとえば、研究者または臨床医は、１つまたは複数の家族に分離する遺伝病に関心を持つ場合に、メンデル遺伝と一貫しない変異をフィルタリングによって除去することができる。この例では、研究者または臨床医は、家族構成員に関するゲノム情報を入手することができ、ここで、一部の家族構成員は、メンデル遺伝パターンに従う疾病を有するが、その原因は不明である。変異を、家族構成員ごとに同定することができる。メンデル遺伝の法則を満足しない変異を、フィルタリングすることができる。たとえば、一方または両方の親でホモ接合であるが、影響を受ける子に存在しない変異を、フィルタリングによって除去することができる。影響を受ける子に存在するが、いずれの親にも存在しない変異も、フィルタリングすることができる。子でホモ接合であるが、親の一方に存在しない変異も、フィルタリングによって除去することができる。ゲノム情報のコピー数分析は、遺伝分析フィルタに有用である可能性がある。通常は機能喪失を引き起こすのに不十分な単一コピー変異を、フィルタリングによって除去することができるが、ゲノムのヘミ接合領域で発生する同一の変異を、疾病の潜在的原因として保持することができる。同様に、異なる組織位置または治療後の異なる時からの腫瘍など、同一個人からの複数の試料を、その個人の正常なゲノムと比較して、データセット内の各個人の対照試料と照合される疾病試料との両方での存在に起因して疾病原因である可能性が低い変異をフィルタリングによって除去することができる。
【０２５４】
遺伝分析フィルタは、変異を含めまたは除外するために、既知の情報を利用することもできる。これは、他の遺伝子とのヒト遺伝子およびネットワークの関係に関する知識ベースに含まれるデータを使用することによって達成することができる。たとえば、ハプロ不全遺伝子（haploinsufficient gene）を摂動させると予測されるヘテロ接合の変異を、疾病を引き起こす機能喪失を潜在的に生じさせるものとして遺伝分析フィルタによって含めることができる。ハプロ不全とは考えられない遺伝子を摂動させると予測されるヘテロ接合の変異を、孤立して疾病を引きこす可能性が低いものとして遺伝分析フィルタによって含めることができる。遺伝分析フィルタは、機能喪失を一貫して引き起こす変異を同定することもできる。しばしば、遺伝病は、すべてが同一のまたは非常に類似する臨床的障害を生じさせることができる複数の遺伝原因を有する可能性がある。たとえば、疾病、頭蓋骨癒合症は、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＴＷＩＳＴ、およびＥＦＮＢ１内の突然変異によって引き起こされる可能性がある。突然変異した時に頭蓋骨癒合症を引き起こす新しい遺伝子が、発見され続けている。複数の遺伝子での突然変異によって引き起こされる可能性がある遺伝病について、および複数の遺伝子での突然変異によって引き起こされるか否かが不明である遺伝病について、遺伝分析フィルタが、ある集団（たとえば、関心を持たれている疾病または表現型を有する個人（複数可））にまたがって一貫して遺伝子から１ホップまたは２ホップ以内にあり、別の集団（たとえば、関心を持たれている疾病または表現型を有しない個人（複数可））では一貫して存在しない同一の１つまたは複数の遺伝子のいずれかで機能を破壊すると期待される変異を同定するのに知識ベースを使用することが、強力である。いくつかの変異は、たとえば自己抑制（self-inhibitory）制御配列を失うことによって、遺伝子の単一のコピーに過活動にならせる突然変異である。遺伝分析フィルタは、ゲノム内で見つかったコピー数に関わりなく、これらの既知のまたは予測された優性に作用する（dominant-acting）変異を保持することができる。
【０２５５】
遺伝分析フィルタは、複数の異なる変異が１つまたは複数の試料の集団にまたがって同一の遺伝子（または遺伝子の転写物）を破壊すると予測されるかどうかを判定することもできる。たとえば、遺伝分析フィルタは、２つのヘテロ接合の変異が、同一の試料内で組み合わさって所与の遺伝子（すなわち、複合ヘテロ接合変異）または経路の機能を破壊する可能性があるかどうかを判定でき、これによって、同一の遺伝子（または経路）が、個人のある集団（たとえば、関心を持たれている疾病または表現型を有する個人（複数可））にまたがって一貫して破壊されるが、別の集団（たとえば、その疾病または表現型を有しない個人）では破壊しないかどうかを判定することができる。この能力は、たとえば、腫瘍試料と照合される正常な試料との両方でヘテロ接合であるが、コピー数変化または遺伝子内の追加の（複合）突然変異に起因して腫瘍内で遺伝子機能喪失を引き起こすのみであると推論される有害な変異を保持することができる。
【０２５６】
遺伝分析フィルタは、配列情報の品質を考慮に入れることもできる。たとえば、遺伝分析フィルタは、データベース内の表現の品質または個数に関する情報を有することができる。低品質の配列または表現の少ない配列をフィルタリングすることができる。このフィルタの厳密性を、データ品質のメトリックに従って調節することができる。たとえば、遺伝分析フィルタの厳密性が低いバージョンは、低品質のデータを含めることを可能にするが、厳密性が高いフィルタは、高品質のデータのみを含めることができる。遺伝分析フィルタは、特定の変異が高品質である可能性が高いかどうかの推定値を含むことができる。たとえば、ゲノムが、シークエンシングされ、特定の変異が、シークエンシングで１回だけ表される場合に、その変異がシークエンシングの誤りである確率は、同一の変異が複数回シークエンシングされる場合より高い。遺伝分析フィルタは、場合によっては、データベース内でより少数の表現を有する配列をフィルタリングすることができる。遺伝分析フィルタは、その品質データを獲得することがむずかしい可能性がより高いゲノムの領域を考慮に入れることもできる。変異が、シークエンシング品質を下げ、かつ／または変異の発生を人工的に増やすことが既知のゲノムの特徴（すなわち、「ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｈｉｔｔｅｒ」領域）またはその付近に位置する時に、遺伝分析フィルタは、そのような変異をフィルタリングによって除去することができる。厳密性は、潜在的に問題のあるゲノムの特徴により近いまたはより遠い変異を含めまたは除外することによって調節することができる。たとえば、所与の変異が、ゲノムの繰返しの多い領域またはその付近にある場合に、遺伝分析フィルタは、その変異を除外することができる。
【０２５７】
したがって、対立遺伝子レベル、遺伝子レベル、および／または経路ベルでの機能獲得／喪失、コピー数、複合ヘテロ接合性、ハプロ不全、対照集団での頻度、メンデル遺伝パターンとの一貫性、ならびに複数の集団内での観察の存在および／または不在の一貫性などの特徴のすべてを、遺伝分析フィルタに取り込むことができる。たとえば、遺伝分析フィルタは、腫瘍が薬物療法を用いて治療される時に、経時的に、対立遺伝子レベル、遺伝子レベル、および／または経路ベルでの経時的な頻度において一貫して高められまたは増やされた変異を同定することができる。
【０２５８】
Ｆ）薬理遺伝学フィルタ
場合によっては、ユーザは、薬物処理および代謝に関わる薬剤標的またはタンパク質に対する変異の既知のまたは予測された関係に基づいて変異をフィルタリングすることを望む場合がある。したがって、いくつかの実施形態では、薬理遺伝学フィルタは、たとえば、１つまたは複数の潜在的な薬剤標的に影響する変異または薬物反応、代謝、および／もしくは毒性に影響することが観察されまたは予測された変異を同定するために、変異のリストをフィルタリングすることができる。たとえば、すべての薬剤を選択するのではなく、ユーザは、関心を持たれている薬剤、薬剤Ａを選択することができる。知識ベースは、薬剤Ａが遺伝子Ｚを標的とすることを同定することができ、知識ベースは、遺伝子Ｚの機能喪失が、患者への薬剤Ａの有効性を減らすことを同定することができる。したがって、薬理遺伝学フィルタは、遺伝子Ｚの機能喪失を引き起こすか引き起こすと予測されるユーザのデータセット内の変異が、ユーザによって入力された薬剤Ａに関連する薬理遺伝学定影響を有すると期待されることを同定することができる。
【０２５９】
Ｇ．プリコンフィギュレータ
本発明のさまざまな実施形態は、全ゲノムシークエンシングデータおよび全エクソームシークエンシングデータを含む、大きいデータセットからの配列変異データを分析するシステムおよび方法を提供する。場合によっては、分析は、関心を持たれている疾病または別の表現型に包含され得る配列変異の検索を含む。１つまたは複数のそのようなデータセットを、ユーザが提供し、本システムによって分析することができる。研究される疾病に関連しない可能性が高い配列変異を除去するさまざまなフィルタリング方法を、上で説明した。本発明のさまざまな実施形態では、フィルタのセットを事前に構成して、所望のタイプのデータを分析し、研究タイプを考慮して最も可能性の高い興味深い変異を同定することができる。たとえば、フィルタのセットを事前に構成して、生物学的コンテキスト（たとえば、組織タイプ、疾病関連、表現型、経路、または過程）に基づいて、ユーザが提供するデータセット内の配列変異を除去すると同時に、遺伝子変異の許容されるセットをフィルタによって同定される遺伝子変異から１つまたは複数のホップまでに拡張することができる。フィルタのセットを、システムによって提案することができ、ユーザは、そのセットを再検討し、変更することを許されるものとすることができる。代替として、フィルタのセットを、ユーザが組み合わせることができ、場合によっては、システム内でセットとして保存することができる。
【０２６０】
変異の個数の減少は、アプリケーションの親しみやすさを高め、ユーザが、たとえば、さまざまなフィルタの手作業の構成なしで、数千個、数万個、数十万個、または数百万個以上の変異の中から関心を持たれている２００個未満または５０個未満の変異をすばやく得るのを助ける。フィルタを組み合わせる方法がどれであれ、フィルタを事前に構成して、変異の個数を所望の個数、たとえば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、２５個、５０個、１００個、２００個、またはそれを超える変異に減らすことができる。代替として、フィルタを事前に構成して、変異の個数を所望の個数、たとえば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、２５個、５０個、１００個、２００個、またはそれを超える変異未満に減らすことができる。場合によっては、フィルタを事前に構成して、変異の個数を減らすが、しきい個数未満、たとえば少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、２５個、５０個、１００個、２００個、またはそれを超える変異を返さないことができる。
【０２６１】
本発明のさまざまな実施形態は、事前に構成されたフィルタセットを使用して配列変異の個数を標的範囲まで減らす方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、反復的であり、たとえば、フィルタのセットの初期セッティングが、ユーザの提供したデータセットを減らすのに使用される。返される変異の個数が、望みより少ない場合には、場合によっては、フィルタのうちの１つまたは複数を、より厳密でないセッティングに切り替えることができる。場合によっては、フィルタのうちの１つまたは複数を、セットから除去することができる。その一方で、返される変異の個数が望みより多い場合には、場合によっては、フィルタのうちの１つまたは複数を、より厳密なセッティングに切り替えることができる。場合によっては、１つまたは複数のフィルタを、セットに追加することができる。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、プリコンフィギュレータのために使用すべきフィルタのセットに関してコンピュータに指示するために、フィルタ質問がユーザに提示される。たとえば、次の質問をユーザに提示することができる。
（１）達成しようとしていることを最もよく記述しているのはどれですか？（インターフェース上のラジオボタンが、ユーザ選択（大括弧によって示される）を可能にすることができる）
ａ．［］遺伝病  所与の疾病の原因変異またはドライバ変異を同定します（デフォルト）
ｂ．［］癌  癌ドライバ変異を同定します
ｃ．［］層化  あるグループ（症例）を別の（対照）グループから区別する変異を同定します（症例または対照試料が１つ未満の場合にはディスエーブルされる）
ｄ．［］個人ゲノム  疾病または表現型に潜在的に関連する変異を見つけます（試料が２つ以上の場合にはディスエーブルされる）
ｅ．［］他  ［説明してください］
ｆ．［進む＞＞］
（２）関心を持たれている特定の疾病または生物学的過程はありますか？
ａ．オートコンプリーションを用いる知識ベース内のすべての疾病および過程に対するＯｕｔｌｏｏｋ様「ｃｏｎｔａｉｎｓ（含む）」検索。ユーザは１つまたは複数を選択することができる。
ｂ．［＜＜戻る］  ［特にありません＞＞］  ［はい、上で選択しました＞＞］  （何も選択されていない場合にはディスエーブルされる）
（３）［「疾病」が上で選択された場合］  その疾病の遺伝型を最もよく記述しているのはどれですか？（ラジオボタン）
ａ．［］  優性
ｂ．［］  劣性
ｃ．［］  Ｘ連鎖性
ｄ．［］  Ｄｅ  ｎｏｖｏ突然変異
ｅ．［］  その他／未知
ｆ．［＜＜戻る］  ［進む＞＞］  （何も選択されていない場合にはディスエーブルされる）
（４）［＜＜戻る］  ［分析開始＞＞］
【０２６３】
ユーザに提示された質問への回答に応じて、フィルタ論理は、フォローアップ研究のために御しやすい個数の変異を出力するために適当なフィルタを選択することができる。フィルタ論理の例は、次の通りで得ある。
（１）デフォルトパラメータを有する共通変異フィルタを自動的に追加する。
（２）予測された有害物フィルタを自動的に追加する。
ａ．個人ゲノムが選択され、かつ、特定の疾病が選択されない場合には、「病原性」および「おそらくは病原性」だけにチェックマークを付け
ｂ．そうではない場合には、下の（４）．ａ．ｉｉｉ．１による変更を除いて、デフォルトパラメータを使用する。
（３）疾病／過程が選択される場合には、「〜だけを保持」、２ホップ上流（「影響」オプションを選択）、および２ホップ下流を伴い、ボックス内に選択された疾病／過程を有する生物学的コンテキストフィルタを追加する。
（４）「癌」が選択される場合には、１００％症例について「〜だけを保持」、「１つまたは複数の」対照試料に存在する変異の同一のカテゴリを「除外」の遺伝分析フィルタを追加する。「癌  体細胞のみ（機能的影響景況に限定）」のオプションを事前にセットする。
ａ．すべての試料が照合される場合には、「同一被験者からの対／照合試料」オプションを選択し、「ヌル欠損」オプションおよび「ヘミ接合」オプションを追加する。また、予測された有害物フィルタで、「コピー数増加」、「ヌル欠損」、および「ヘミ接合」のオプションを追加／チェックマークを付ける必要がある。
ｂ．「〜だけを保持」ですべてのオプションが選択された癌ドライバ変異フィルタを追加する。
ｉ．選択された疾病が、癌疾病モデルである場合には、その疾病モデルを有する癌ドライバ変異フィルタを投入する。
（５）「疾病」または「層化」が選択され、かつ、１つまたは複数の症例および１つまたは複数の対照試料がある場合には、１００％症例について「〜だけを保持」、「１つまたは複数の」対照試料に存在する変異の同一のカテゴリを「除外」する遺伝分析フィルタを追加する。
ａ．上で「劣性」が選択される場合には、「劣性遺伝病」のオプションをセットし
ｂ．上で「優性」または「その他／未知」が選択される場合には、「優性遺伝病」のオプションをセットし
ｃ．上で「Ｘ連鎖性」が選択される場合には、Ｘ染色体上にある変異だけを保持するために物理位置フィルタを追加し
ｄ．上で「Ｄｅ  ｎｏｖｏ突然変異」が選択される場合には、「Ｄｅ  ｎｏｖｏ突然変異」のオプションをセットする（すなわち、遺伝分析フィルタの「メンデル遺伝と一貫する変異に制限する」オプション＝チェックマークを外す）。
（６）選択された疾病が癌である場合には、「〜だけを保持」、すべてのオプションが選択された癌ドライバ変異フィルタを追加する。
ａ．選択された疾病が癌疾病モデルである場合には、その疾病モデルを有する癌ドライバ変異フィルタを投入する。
（７）最下部のフィルタの結果が０個の変異である場合には
ａ．遺伝フィルタで必要な個数／症例を１つだけ減らす。まだ０である場合には、遺伝フィルタで必要な個数／症例＝１になるまでこのステップを繰り返す。
ｂ．共通変異１０００ゲノム頻度をデフォルトから２％増やす。
ｃ．癌の場合には、遺伝分析フィルタを「癌  体細胞のみ（機能的影響景況に限定）」から「癌  体細胞のみ」セッティングに変更する。
ｄ．結果が１つ以上の変異になるまで、最下部のフィルタを削除する。
（８）最下部のフィルタの結果が、５０個を超える変異である場合には
ａ．生物学的コンテキストフィルタ下流ホップを２から１に減らす。まだ５０個を超える場合には…
ｂ．生物学的コンテキストフィルタ下流遺伝子をオフに切り替える。まだ５０個を超える場合には…
ｃ．生物学的コンテキストフィルタ上流ホップを２から１に減らす。まだ５０個を超える場合には…
ｄ．生物学的コンテキストフィルタ上流セッティングを「影響する」から「直接に影響する」に変更する。まだ５０個を超える場合には…
ｅ．生物学的コンテキストフィルタ上流遺伝子をオフに切り替える。まだ５０個を超える場合には…
ｆ．ノンコーディング変異を除去するように予測された有害物フィルタオプションを変更する。まだ５０個を超える場合には…
ｇ．「病原性」カテゴリの変異だけを保持するように予測された有害物フィルタオプションを変更する。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、プリコンフィギュレータは、計算で関連する内容を調節するのに、ユーザの実験のコンテキスト（たとえば、ユーザがどのタイプの細胞株を使用したのか、ある種の遺伝子がノックアウトされまたは導入されることをユーザが知っているのかどうかなど）を考慮に入れる。これは、プロフィールが実験に関するこの背景知識にどれほどよく調和したのかに基づいてプロフィールにスコアを付けることを可能にすることができる。他の実施形態では、プリコンフィギュレータは、ユーザのデータセット内で観察される変異のデータ駆動性状に基づいて、たとえば、Ｙ染色体上の所与の個人のデータセット内の変異の存在または不在に基づいて「雄」または「雌」を事前に指定することまたはデータセット内のある種の変異の存在（または不在）に基づいて「癌」または癌型を事前に指定することによって、デフォルト選択を事前に構成しまたは提供する。他の実施形態では、プリコンフィギュレータは、異なる細胞について何が「正常」であるのか、タンパク質が潜在的に何と相互作用できるのかなどの期待を洗練するために中スループットデータを考慮に入れる。これは、さまざまな生物学的コンテキストにまたがる正規化されたベースラインを提供し、統計的に有意な結果を区別できる感度を洗練することができる。
【０２６５】
Ｈ．血統ビルダ
本発明のさまざまな実施形態は、配列変異を有する試料の間の関係を判定するシステムおよび方法を提供する。試料の間の近縁性の変動または測定値を考慮に入れて、本発明のいくつかの実施形態は、試料の間の血統または関係の概要を新たにアセンブルすることを可能にすることができる。これを、血統ビルダによって達成することができる。
【０２６６】
場合によっては、血統ビルダを使用して、シークエンシングデータから同定された配列変異に関するフェーズ情報（phase information）を提供することができる。フェージング（phasing）分析は、関心を持たれている疾病または別の表現型と共に包含され得る配列変異のペアレンタルソース（parental source）の険悪を含む。いくつかの実施形態では、たとえば、血統ビルダは、試料が、所与の試料がそれに由来する個人の母親に由来する可能性が最も高い場合を推論し、またはこれを同定するためにユーザから入力を受け入れるように構成される。他の実施形態では、血統ビルダは、所与の試料がそれに由来する個人の父親に由来する可能性が最も高い試料を推論し、またはこれを同定するためにユーザから入力を受け入れるように構成される。フェージング情報は、１つまたは複数の変異がシス（すなわち、ＤＮＡの単一のストランド）またはトランス（すなわち、ＤＮＡの複数のストランドにまたがって）に存在するかどうかの判定に重要である可能性がある。この情報は、配列変異に関連する表現型の疾病の重症度を査定する際に重要である可能性がある。
【０２６７】
配列変異に関するフェージング情報を、本明細書で説明される遺伝分析フィルタによって利用することもできる。遺伝子フィルタ分析は、フェーズ情報を利用して、メンデル遺伝パターンと一貫する変異をフィルタリングすることができる。この情報は、血統ビルダが所与の研究内で三人組関係および家族関係を推論することを可能にする際に有用である可能性もある。たとえば、これは、臨床試験試料処理を含むことができるが、これに限定されない。
【０２６８】
さらに、血統ビルダは、単一の個人から採取された複数の試料を認識し、これらに個人識別子を割り当てるように構成される。血統ビルダは、遺伝子血統の構成に基づいて個人の間の遺伝的な差を区別すると同時に、同一の個人に由来する可能性があるが、ある遺伝的変異を反映する試料に同一の識別子を割り当てる能力を保持するように構成される。本発明のいくつかの実施形態では、これは、血統ビルダが、ある試料からの患者の正常なゲノムを、同一の患者から採取された追加の試料からとられた腫瘍ゲノム（複数可）から推論するのに有用である可能性がある。
【０２６９】
場合によっては、血統ビルダを、ユーザ入力に由来する関係と患者の配列データのコンピュータ分析に完全に由来する推論された関係との間の矛盾を同定するように構成することもできる。一例では、これは、非父系、誤ったラベルを付けられた試料、または試料取り違え問題を含む可能性があるケースの同定を含むことができるが、これに限定されない。これらの問題は、他の形で配列データセットの分析および解釈を混乱させる可能性がある。
【０２７０】
Ｉ．統計的関連フィルタ
場合によっては、ユーザは、複数の試料グループと関心を持たれている疾病または表現型との間の統計的関連に基づいて変異をフィルタリングすることを望む。本発明の一実施形態では、統計的関連フィルタは、フィルタカスケード内の前のフィルタの入力をとり、基本的な対立遺伝子モデル、優性モデル、または劣性モデルを使用して変異をフィルタリングするように構成される。お互いとの統計的有意差を示す変異を、症例負荷量試験、対照負荷量試験、または両面負荷量試験を使用してさらにフィルタリングすることができる。これは、異なる統計的に有意な変異が、複数の試料グループの間（たとえば、影響を受けた表現型と影響を受けていない表現型と）で遺伝子をどのように異なって摂動させるかを示すことができる。
【０２７１】
一例では、統計的関連フィルタを、有害であり、推論された遺伝子レベル機能喪失および推論された遺伝子レベル機能獲得に寄与する変異を同定するように構成することができる。この分析は、本明細書で説明される予測された有害物フィルタおよび遺伝分析フィルタを利用することもできる。
【０２７２】
本発明の他の実施形態では、統計的関連フィルタを使用して、経路全体または遺伝子セット全体を摂動させる変異をフィルタリングすることもできる。複数の試料グループの間で統計的有意差を示す変異を、負荷量試験を使用してさらにフィルタリングすることができる。場合によっては、負荷量試験は、共有される経路生物学、領域、発現、生物学的過程、疾病の関連性、グループ、または複合体注釈に基づいて集合的な相互に関係するセットを一緒に形成する遺伝子を同定するために、文献からの発見の知識ベースを利用することができる。場合によっては、統計的関連フィルタは、複数の試料グループの間で有意により多くまたは有意により少なく経路または遺伝子セットを摂動させる変異を同定することができる。他の場合に、負荷量試験を、ユーザによってさらに定義され得る経路または遺伝子セットのライブラリにまたがって実行することができる。
【０２７３】
Ｊ．公表特徴
本発明のいくつかの実施形態では、ユーザは、分析の結果を共有しまたは公表することを望む可能性がある。ユーザが、関心を持たれている分析を指定し、分析を記述し、分析の詳細をＵＲＬインターネットリンクにリンクすることを可能にするように、公表特徴を構成することができる。ＵＲＬを、ユーザが刊行物または他のタイプの開示に組み込むことができる。ユーザが望む時に、ユーザが、幅広いアクセスのために公表される分析を公開する能力を保持するように、公表特徴を構成することもできる。本発明の他の実施形態では、公表特徴は、前述のＵＲＬにアクセスする他のユーザまたは使用可能な公表された分析のリストをブラウズする他のユーザに、ユーザの公表された分析へのアクセスを提供することができる。
【０２７４】
所与の変異がフィルタリングされ、同定された後に、本発明のさまざまな実施形態は、そのような変異によって影響を受ける経路上の薬剤および可能な影響を同定するシステムおよび方法を提供する。場合によっては、変異は、疾病または表現型の原因変異である。他の場合に、変異は、疾病または表現型のドライバである。１つまたは複数の変異と同一の経路または遺伝的ネットワーク内で同時に発生する遺伝子、遺伝子産物、または遺伝子セットを標的にし、活性化し、かつ／または抑制することが既知の薬剤をまず同定するように、投薬可能な経路特徴を構成することができる。本発明のいくつかの実施形態では、この特徴を、因果ネットワーク分析を介して経路または遺伝的ネットワーク上の患者サンプル内の１つまたは複数の変異の正味の影響を予測するようにさらに構成することができる。他の実施形態では、投薬可能な経路特徴は、さらに、以前に同定された経路または遺伝的ネットワーク上の変異の予測された影響と正反対の、経路または遺伝的ネットワーク上の正味の影響を有する薬剤を同定することもできる。
【０２７５】
場合によっては、投薬可能な経路特徴を使用して、配列変異プロフィールに基づいて、関心を持たれている１つまたは複数の特定の薬剤に反応する可能性が高い特許を表す患者試料を同定することができる。場合によっては、投薬可能な経路特徴は、薬剤臨床試験での患者の補充、選択、または登録に重要である可能性がある。他の場合に、投薬可能な経路特徴を、患者に新規の治療オプションを提供する際に使用することができる。
【０２７６】
本発明のさまざまな実施形態は、超可変遺伝子またはゲノム領域を同定するシステムおよび方法をも提供する。いくつかの実施形態では、Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  Ｈｉｔｔｅｒｓフィルタは、関心を持たれている疾病または表現型によって影響されない個人に由来する試料のコレクションの中で頻繁に突然変異する超可変遺伝子およびゲノム領域の知識ベースにアクセスするように構成される。Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  Ｈｉｔｔｅｒｓフィルタは、超可変遺伝子またはゲノム領域内で発生する変異をフィルタリングすることもできる。さらに、Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  Ｈｉｔｔｅｒｓフィルタは、トリヌクレオチドアノテータを介して、非常に反復的なトリヌクレオチド反復の注釈を可能にすることもできる。
【０２７７】
場合によっては、トリヌクレオチドアノテータは、良性である反復の個数と１つまたは複数のヒト表現型または重症度に関連する反復の個数とに関する情報を含む既知のトリヌクレオチド反復領域の知識ベースと相互作用するように構成される。他の場合に、Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  Ｈｉｔｔｅｒｓフィルタは、１つまたは複数の患者全ゲノムまたはエクソームシークエンシング試料内の知識ベース内で定義される１つまたは複数のゲノム領域でのトリヌクレオチド反復の個数を査定するように構成される。他の場合に、Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｈｉｔｔｅｒｓフィルタは、トリヌクレオチド反復ごとに、知識ベースに基づいて、以前に計算されたトリヌクレオチド反復長が表現型を引き起こすのに十分であるかどうかを査定するように構成される。この情報を、以前に計算されたトリヌクレオチド反復長に関連する使用がトリヌクレオチド反復に関連する潜在的な疾病または表現型を知ることができるように、通信することができる。Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  Ｈｉｔｔｅｒｓから入手された情報を、トリヌクレオチド反復アノテータの結果に基づいて表現型を引き起こす可能性が高いまたはその可能性が低い変異のフィルタリングを可能にするために、予測された有害物フィルタと共有することもできる。
【０２７８】
一例では、Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  Ｈｉｔｔｅｒフィルタの使用は、ハンチントン病の家族歴を有する患者に有用である可能性がある。この神経変性疾患は、ハンチントン遺伝子（ＨＴＴ）内の可変長トリヌクレオチド反復によって引き起こされる。この反復の長さは、個人の間ならびに世代の間で変化する可能性がある。反復の長さは、ハンチントン病自体の重症度に影響すると考えられる。Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｈｉｔｔｅｒは、ハンチントン病を有する疑いのある個人に、トリヌクレオチド反復の長さと変異長に関連することが既知の疾病の重症度とに関する情報を提供することができる。
【０２７９】
５．変異の応用例
本発明を使用して、治療レジメンもしくは予防レジメンに反応する可能性がより高い被験者もしくはより低い被験者、特定の治療計画に起因して毒性学的エンドポイントもしくは有害事象を経験する可能性がより高い被験者もしくはより低い被験者、または所与の治療により敏感もしくはより鈍感であり、したがって代替の投薬、治療の持続期間、および／もしくは治療の強度を必要とする可能性がある被験者を解明することによって、オーダーメイド治療を助けることができる。本発明の使用を介して行われるこれらの発見は、たとえば、最大の利益を得て、有害事象の最低のリスクを有する患者集団をこれらの治療の標的にするために、既存のまたは将来の治療のための新しい比較診断に現れることができる。
【０２８０】
本発明を使用して、個別化された免疫療法などの療法の最も格好の標的であるはずの特定の患者の癌固有ドライバ変異を同定することによって、個別化された癌治療を開発することもできる。
【０２８１】
本発明を使用して、関心を持たれているヒト疾病または他の表現型の、単独のまたは他の変異および／もしくは環境刺激と組み合わされた原因である新規の変異を同定することもできる。
【０２８２】
もう１つの態様では、本発明は、所与の疾病の診断マーカーを同定する方法を含む。この態様では、本発明は、（ａ）ゲノミクス情報を格納し、アクセスする手段を提供することであって、前記手段は、格納された概念の間の複雑な関係のコンピュータ分析を可能にする、提供することと、（ｂ）疾病に関連するマーカーを同定するためにデータベースに照会することとを含む。疾病に関連するマーカーは、変異とすることができる。
【０２８３】
本発明は、薬理ゲノミクスの分野でも有用である。たとえば、別の態様では、本発明は、特に薬物反応、たとえば望まれない副作用または非反応性に関する診断マーカーを同定する方法を提供する。副作用または非反応性を予測する変異を同定することによって、所与の疾病を有する患者の集団を、臨床試験での登録または治療のために、深刻な有害事象を有する尤度または所与の療法に反応しない尤度に基づいて副集団に層化することができる。
【０２８４】
創薬のために疾病経路および標的を予測する本発明の方法は、創薬のために疾病経路および標的を同定する他の方法から入手されるデータを用いてデータベースに照会することによって入手される情報を活用することによって、質を高められ得る。たとえば、本発明の方法は、さらに、データベース内で明らかに示される関係に関連する絶対発現データおよび／または差分発現データの使用を含むことができる。
【０２８５】
６．システムへのデータの提供／システムおよびトランザクションモデルへのアクセス
ユーザは、データを分析するか他の形で解釈するためにシステムにデータを提供する。データを、ソフトウェアを実行するローカルコンピュータにアップロードすることができ、あるいは、アップロードを、ネットワークを介して行うことができる。ユーザがデータを提供することを可能にする、ローカルソフトウェアとシステムのネットワークベースの態様または「クラウド」ベースの態様との両方の組合せがあるものとすることができる。場合によっては、データの提供は、単に、ユーザが、単に、生物学的データが既に配置されている場合にはいつでもその生物学的データにシステムアクセスすることを許可することであり、たとえば、ユーザは、システムが、データを既に含むハードドライブにアクセスすることを許可することができる。
【０２８６】
ユーザは、繰り返してシステムにデータを提供することができる。いくつかの実施形態では、データは、コンピュータ可読媒体上にあり、このコンピュータ可読媒体がシステムに提供される。たとえば、ユーザは、ネットワークへのアクセスを用いてまたは用いずに、ユーザの都合のよい時にユーザが新しいデータセットを分析することを可能にするソフトウェアを購入することができる。代替として、ユーザは、ネットワークを介して分析ツールにアクセスすることができる。たとえば、ユーザは、ネットワークを介する分析ツールへのアクセスを可能にするパスワードを入手することができる。別の実施形態では、ユーザは、システムに動作可能にリンクされたコンピュータ可読媒体にデータを格納する。このリンクは、システムへのアクセスを可能にすることができる。
【０２８７】
一実施形態では、システムにデータを提供するユーザの能力は、ユーザがデータを生成するのに必要なコンポーネントを購入する時に使用可能にされる。たとえば、ユーザがシークエンシング器具もしくは消耗品を購入し、またはシークエンシングサービスを購入する時に、ユーザに、ネットワークを介してシステムにアクセスするためのコードを与えることができる。いくつかの実施形態では、そのようなトランザクションは、１つまたは複数のデータセットの生成のための１つまたは複数の製品またはサービスの購入を含む。データ分析パッケージにアクセスする許可は、オプションで、トランザクションにリンクされる形で提供される。いくつかの実施形態では、システムおよび／または支払状況へのアクセスは、ユーザの電子メールアドレスにリンクされる。いくつかの実施形態では、データ分析パッケージへのアクセスは、アクセスコードまたは部分的コードを含む。いくつかの実施形態では、アクセスは、データ分析パッケージの全体に対して与えられる。いくつかの実施形態では、部分的アクセスは、分析パッケージの特定の部分に対して提供される。いくつかの実施形態では、アクセスは、時間において制限され、たとえば、アクセスを３ヵ月、６ヵ月、９ヵ月、１２ヵ月、２５ヵ月、２４ヵ月、またはそれ以上の後に終了することができる。場合によっては、アクセスを、時間期間について延長することができ、たとえば、アクセスを、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、またはそれ以上だけ延長することができる。延長について、追加の支払を要求することができる。場合によっては、データは、延長に関する支払状況に関わりなく、システム内で保持される。さまざまな実施形態では、データは、システムへのアクセスに関する支払状況またはシステムによって生成されるすべてのレポートに関わりなく、システムにロードされる。データセットは、第１のトランザクションで購入される製品またはサービスを使用して生成される。いくつかの実施形態では、データ収集は、少なくとも部分的にユーザによって実行される。いくつかの実施形態では、データセットは、サービスプロバイダと共有される。いくつかの実施形態では、データ収集は、少なくとも部分的にサービスプロバイダによって実行される。いくつかの実施形態では、データセットは、ユーザと共有される。いくつかの実施形態では、第１のトランザクションは、ユーザとサービスプロバイダとの間である。いくつかの実施形態では、データセットは、データ収集の後にデータ分析パッケージに入力される。いくつかの実施形態では、データセットは、データ収集中にデータ分析パッケージに入力される。いくつかの実施形態では、データは、サービスプロバイダによってシステムに入力される。いくつかの実施形態では、システムは、サービスプロバイダに出力またはレポートを提供する。いくつかの実施形態では、システムは、ユーザに出力またはレポートを提供する。いくつかの実施形態では、分析パッケージへのアクセスを購入するための見積またはオプションは、第１のトランザクションの前またはその中で、ユーザに通信される。ユーザに、ゲノムをシークエンシングする価格など、製品またはサービスの価格だけを詳細に示す見積を与えることができ、あるいは、ユーザに、製品またはサービスの入手に加えて、データ分析／報告パッケージおよび／またはパッケージ／システムによって生成された任意の出力／レポートへのアクセスを得るためのバンドル価格を提供することができる。いくつかの実施形態では、第２のトランザクションは、分析パッケージへのアクセスまたは部分的アクセスを得るための許可を購入することを含む。いくつかの実施形態では、第１および第２のトランザクションは、独立のイベントである。
【０２８８】
本発明のいくつかの実施形態では、データ分析パッケージは、さまざまなフォーマットの１つまたは複数のユーザ提供データセットを入力として受け入れる。ユーザは、製品もしくはサービスの購入者またはシークエンシング施設など、製品もしくはサービスを提供する二次的実体とすることができる。いくつかの実施形態では、データセットは、実験からの未処理／生のデータを含む。さまざまな実施形態では、ユーザが提供するデータセットは、生物学的データセットである。いくつかの実施形態では、ユーザが生成するデータセットは、全ゲノム配列または部分的ゲノム配列を含む。いくつかの実施形態では、ユーザが生成するデータセットは、ＲＮＡ配列または遺伝子発現データを含む。
【０２８９】
図１１に、シークエンシングサービスの購入を生成されたシークエンシングデータの分析および／またはレポートの購入にリンクするバンドルされたトランザクションシステムの例を示す。この例では、顧客は、サービスプロバイダと通信し、シークエンシングサービスの見積が、生成される。見積は、シークエンシングサービスに加えて、シークエンシングサービスの分析から生じる報告サービスを含むバンドルされたオプションを含む。注文は、この見積に基づいて行われ、試料が、シークエンシングサービスプロバイダに送られる。生成されたデータが、処理される。多くの場合に、データ処理は、システム内、たとえば本願の他所で説明されるデータベース内で、シークエンシングデータを他のシークエンシングデータに整列させることと、ユーザデータ相違を呼び出すこと、したがってシークエンシング変異を同定することとを含む。さまざまな場合に、精度管理機能が実行される。Ｖａｒｉａｎｔ  Ｃａｌｌ  Ｆｉｌｅ（ＶＣＦ）が、データ処理の結果として生成される。多くの場合に、サービスプロバイダは、たとえば結果をハードドライブにアップロードすることと、これを顧客に出荷することとによって、シークエンシングサービスの結果を顧客に提供する。たとえばインターネットによる、データ転送の代替の適切な形が、構想され、当業者に既知である。場合によっては、ＶＣＦも、顧客に提供される。ＶＣＦは、アプリケーションプログラミングインターフェース（ＡＰＩ）またはユーザインターフェース（ＵＩ）を介するなど、当技術分野で既知の適切な方法を使用して、Ｖａｒｉａｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｒｅｐｏｒｔシステムなどの報告サービスにアップロードされる。いくつかの実施態様では、データは、報告システムについて支払が行われるかどうかに関わりなく、報告システムに転送される。その後、報告を、さらなるトランザクションなしで生成することができる。ユーザが、報告システムについて支払または注文を提供した場合には、サービスプロバイダは、レポートサービスプロバイダにレポートのコミッションを送ることができる。さまざまな場合に、サービスプロバイダは、サービスの状況をユーザに通信する。報告サービスの結果にアクセスするためのリンクを、この通信中にまたは別の通信に含めることができる。ユーザは、このリンクを使用して、レポートシステムにアクセスすることができる。報告システムに関して支払が既に行われている場合には、ユーザは、レポートにアクセスすることができる。支払が行われていない場合には、システムへのアクセスを得るために支払を行うオプションを提供することができる。多くの場合に、ユーザは、分析を操作し、代替のレポートを生成する許可を与えられる。場合によっては、システムの支援された使用に関する電話サポートなど、有料または無料のアドオン特徴を、報告システムと共に含めることができる。
【０２９０】
図１３では、本発明に従って構築されたシステムの実施形態の流れ図が示されている。このシステムは、全体的に符号１００によって指定される。システム１００は、データ分析パッケージへのアクセスを得るためのトランザクションを、分析のためにデータ分析パッケージに入力されるデータセットを生成するのに使用される製品またはサービスのトランザクションとバンドルする方法を提供する。システム１００を示す流れ図は、データ分析パッケージの使用に関する、製品もしくはサービスのトランザクションまたは値引きされたトランザクション１０２と、アクセスもしくは部分的アクセスのトランザクションまたは値引きされたトランザクション１０３とを示す。トランザクション１０２および１０３は、選択として提供されるか、１０２と１０３との両方を含む単一のトランザクションオプションが、提供される。いくつかの実施形態では、組み合わされたトランザクションに関連する価格または価値は、対照のトランザクション１０２および１０３に関連する２つの価格または価値の合計より少ない。いくつかの実施形態では、トランザクション１０２に関連する価格値は、０である。いくつかの実施形態では、トランザクション１０３に関連する価格値は、０である。システム１００は、製品またはサービス１１０を含み、この製品またはサービス１１０は、トランザクション１０２中に購入される。１つまたは複数のデータセット１１１が、製品またはサービス１１０を使用して生成される。データ分析パッケージへのアクセスまたは部分的アクセス１２０が、トランザクション１０３中に購入される。アクセスまたは部分的アクセス１２０は、指定された条件の下でデータ分析パッケージを使用する許可を認可する。いくつかの実施形態では、トランザクション１０２は、複数の製品またはサービス１１０の購入を認可する。いくつかの実施形態では、トランザクション１０３は、データ分析パッケージへの繰り返されるアクセスまたは部分的アクセスの購入を認可する。いくつかの実施形態では、製品またはサービス１１０の個数およびアクセスまたは部分的アクセス１２０の回数が、リンクされる。いくつかの実施形態では、アクセスまたは部分的アクセス１２０は、指定された時間期間または指定された時間の長さに関して認可される。
【０２９１】
システム１００は、製品またはサービス１１０を使用するデータの生成１１１を容易にする。アクセスまたは部分的アクセス１２０は、データ分析パッケージへのデータ１１１の入力を可能にする。第１の分析１３０が、データ分析パッケージを使用して実行される。システム１００は、１つまたは複数の補足トランザクション１４０を提供する。データ分析パッケージへの機能強化されたアクセスまたは部分的アクセス１５０を、補足トランザクション１４０中に購入することができる。いくつかの実施形態では、補足トランザクション１４０は、データ分析パッケージの特定の部分または機能性への機能強化された部分的アクセス１５０のために調節される。機能強化された分析１６０が、トランザクション１５０中に購入されたデータ分析パッケージの部分および機能性を使用して実行される。いくつかの実施形態では、機能強化されたアクセスまたは部分的アクセスのトランザクション１４０は、初期トランザクション１０１内でバンドルされる。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、データ分析パッケージへのアクセスまたは部分的アクセスは、製品またはサービスへのユーザ登録１０１を介して与えられる。いくつかの実施形態では、データ分析パッケージへのアクセスまたは部分的アクセスは、サービスプロバイダに与えられる。いくつかの実施形態では、サービスプロバイダは、製品またはサービス１１０に関連する実験のすべてまたは一部を実行する。いくつかの実施形態では、中核研究所がデータ分析を実行する。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、製品またはサービスに関するユーザ登録１０１は、電子メールアドレスおよびパスワードを含む。いくつかの実施形態では、パスワードは、英数字文字を含む。いくつかの実施形態では、パスワードは、印刷可能なすべての文字を含む。さまざまな実施形態では、パスワードは、１文字、２文字、３文字、４文字、５文字、６文字、７文字、８文字、９文字、１０文字、１１文字、１２文字、１３文字、１４文字、１５文字、１６文字、１７文字、１８文字、１９文字、２０文字、またはそれより長い。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、データ分析パッケージの一部またはすべてにアクセスする権利を、使い棄てまたは複数回使用を基礎として提供することができる。いくつかの実施形態では、アクセスする権利は、ある時間期間内に制限される。いくつかの実施形態では、データ分析パッケージの部分またはすべてにアクセスする権利は、製品またはサービス１１０と共に提供される。いくつかの実施形態では、コードまたは通し番号が、製品またはサービス１１０に付随し、これを使用して、データ分析パッケージへの部分的アクセスまたは完全なアクセスを得ることができる。いくつかの実施形態では、製品またはサービス１０１に付随するコードまたは通し番号は、データ分析パッケージは、製品またはサービス１０１のタイプをデータ分析パッケージにコード化する。いくつかの実施形態では、ユーザは、１試料あたりの基礎で製品へのアクセスを購入し、その後、ユーザは、分析を実行し、事前に規定された時間期間の間に追加の料金なしで他のユーザとその試料および結果の分析を共有することを許される。いくつかの実施形態では、ユーザは、分析を実行し、試料コレクションの分析を共有することができ、そのような試料コレクションは、アクセスが以前に購入された試料だけを含む。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、コンピュータ可読アクセス認識ソフトウェアが、ユーザを認識する。したがって、システムは、アクセスする権利を有するユーザにアクセスを認可する。いくつかの実施形態では、アクセス認識ソフトウェアは、ユーザのコンピュータ内にインストールされる。いくつかの実施形態では、アクセス認識ソフトウェアは、リモートにインストールされる。いくつかの実施形態では、アクセス認識は、ユーザによるサービスまたは製品の購入によって情報を与えられる。さまざまな実施形態では、サービスまたは製品は、ユーザがデータ分析パッケージを使用して分析するデータセットを生成するのに使用される。いくつかの実施形態では、認識は、ユーザのコンピュータを認識することに基づく。いくつかの実施形態では、認識は、登録された電子メールアドレス、ＩＰアドレス、またはユーザのコンピュータに格納されたソフトウェア（例えば、クッキー）を認識することに基づく。
【０２９６】
さまざまな実施形態では、製品またはサービス１１０は、生物学的データを生成する備えを有し、生成されたデータ１１１は、生物学的データセットを含む。
【０２９７】
７．例
例１  Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｂａｓｅを使用して比較全ゲノムシークエンシング結果を分析することによる頭蓋骨癒合症でのＩＬ１１ＲＡの役割の同定
変異を同定する。４人の被験者の完全なヒトゲノム配列（遺伝型の頭蓋骨癒合症を有する子供からの２つのゲノムおよび両方ともこの疾病に影響されていない彼らの親からの２つのゲノム）を、システムにロードする。影響を受けた子供１のゲノムは、３，７１４，７００個の変異を含み、影響を受けた子供２のゲノムは、３，６０７，８７４個の変異を含み、影響を受けない父親のゲノムは、３，６７７，１３０個の変異を含み、影響を受けない母親のゲノムは、３，７７９，２２３個の変異を含む。合計５，３９４，６３８個の変異が、４つのゲノムの組合せで見つかる。
【０２９８】
共通変異フィルタを適用する。当該の疾病を有することが観察されないＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ６９  Ｇｅｎｏｍｅｓデータベースの被験者または１０００  ゲノム  プロジェクト（genome project）被験者の１つまたは複数で観察された変異を減じ、変異の総数を３３０，３０２個に減らす。除去されたＤＮＡ変異は、集団に共通する傾向があり、したがって、まれな遺伝病を引き起こす可能性は低いと考えられる。
【０２９９】
予測された有害物フィルタを適用する。生物学的機能を破壊することが観察されない変異またはそうすると予測されない変異を、知識ベースを使用して同定し、やはりこれを減じ、残りの変異の個数を２，７３４個に減らす。たとえば、同義または１つもしくは複数の突然変異機能予測アルゴリズム、たとえばＳＩＦＴおよび／もしくはＰｏｌｙｐｈｅｎによってタンパク質機能を破壊しないと他の形で予測されるコーディング変異を除去する。さらに、ノンコーディング変異が、予測されたまたは既知のスプライス部位、ｍｉＲＮＡ標的、エンハンサ部位、ｎｃＲＮＡ、または転写因子結合部位を破壊しない限り、それらのノンコーディング変異を除去する。
【０３００】
遺伝分析フィルタを適用する。含まれる変異は、次の判断基準を満足し、残りの変異の個数を１２個に減らす。残りの変異は、（１）影響を受けた子供の両方でホモ接合（またはおそらくはホモ接合）であり（影響を受けない親の両方でホモ接合ではなく）、（２）影響を受けた子供の両方の所与の遺伝子（たとえば、複合ヘテロ接合の）の両方のコピーで機能喪失を他の形で引き起こすと期待され（影響を受けない親の両方で期待されず）、（３）影響を受けた子供の両方でハプロ不全であることがＩｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｂａｓｅによって知られている所与の遺伝子の一方または両方のコピーで機能喪失を引き起こすと期待され（影響を受けない親の両方で期待されず）、または（４）第１の影響を受けた子供の遺伝子（「遺伝子１」）の両方のコピーで機能喪失を引き起こすと期待され、他方の影響を受けた子供の異なる遺伝子（「遺伝子２」）の両方のコピーで機能喪失を引き起こすと期待される（遺伝子２は、遺伝子１と同一の経路内または遺伝子１から１ネットワークホップまたは２ネットワークホップ以内にある）のいずれかでなければならない。オプションで、メンデル遺伝と一貫する変異だけが保持されるように変異をフィルタリングする。
【０３０１】
生物学的コンテキストフィルタを適用する。
【０３０２】
知識ベースを使用するネットワーク分析によって疾病の生物学的コンテキストに関係しなかった変異をフィルタリングによって除去する。たとえば、
知識ベースおよびオントロジに基づいて、突然変異して頭蓋骨癒合症を引き起こすことが以前に既知の他の遺伝子の１ホップまたは２ホップ上流（および／または下流）のいずれかである遺伝子の機能を変更しない変異、あるいは、
知識ベースおよびオントロジに基づいて、骨形成、頭蓋骨癒合症に関係する生物学的過程に関連することが以前に既知の他の遺伝子の１ホップまたは２ホップ上流（および／または下流）のいずれか以内にある遺伝子の機能を変更しない変異。
【０３０３】
変異の総数は、フィルタリングの最終ラウンドの後に、ＩＬ１１ＲＡ遺伝子内の唯一のコーディング変異を含むように減らされ、この変異は、この家族の疾病の原因変異であることが確認された。
【０３０４】
例２  グリア芽腫の見込みのあるドライバ変異の同定
グリア芽腫患者の２つの腫瘍の完全なまたは部分的なヒトゲノム配列と、その患者の健康な組織からの別の類似するゲノム配列とを、システムにロードする。
【０３０５】
当該の疾病を有することが観察されないＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ６９  Ｇｅｎｏｍｅｓデータベースの被験者のうちの１人もしくは複数または１０００  ゲノム  プロジェクト（genome project）被験者のうちの１人もしくは複数で観察された変異を減じ、変異の総数を９３３，８６６個に減らす（図１４）。除去されたＤＮＡ変異は、集団に共通する傾向があり、したがって、まれな遺伝病を引き起こす可能性は低いと考えられる。
【０３０６】
生物学的機能を破壊することが以前に観察されなかった変異またはそうすると予測されない変異を、知識ベースを使用して同定し、やはりこれを減じ、残りの変異の個数を１０，５２７個に減らす。除外される変異は、次の判断基準のうちの１つまたは複数を満足する。
−  Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｂａｓｅ内の突然変異表現型発見に直接に関連しない
−  １つまたは複数の突然変異機能予測アルゴリズム、たとえば、ＳＩＦＴおよび／またはＰｏｌｙｐｈｅｎからの予測に基づいて、同義ではないか他の形で無害である（すなわち、有害ではない）
−  タンパク質をコーディングせず、スプライス部位、転写因子結合部位、ｎｃＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ標的、および／またはエンハンサで発生することが知られていないか予測されない
【０３０７】
健康な組織内でホモ接合である変異を除去し、次の遺伝学を有する癌によって選択された変異を残す。
−  腫瘍試料（複数可）内でホモ接合（またはおそらくはホモ接合）である
−  腫瘍試料（複数可）内の所与の遺伝子の両方のコピーで機能喪失を引き起こすと期待される（たとえば、複合ヘテロ接合）
−  腫瘍試料（複数可）内の所与の遺伝子の１つまたは複数のコピーで機能獲得を引き起こすと期待される、または
−  （オプション）ハプロ不全であることがＩｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｂａｓｅによって知られている所与の遺伝子の一方または両方のコピーで機能喪失を引き起こすと期待される
【０３０８】
さらに、別のフィルタを適用し、この場合の患者の疾病の極端に早い発症が、有害対立遺伝子の２つのコピーのうちの１つが出生時に存在した可能性があることを暗示することを考慮して、患者の正常な組織内でヘテロ接合である変異だけを保持する。これらの遺伝分析フィルタの適用の後に、変異の残りの個数は、１０７個に減る。
【０３０９】
この患者は、通常より高い割合で突然変異を蓄積すると思われ、これは、疾病の生物学的コンテキストがＤＮＡ修復に関係する可能性があることを示唆する。したがって、知識ベースを使用するネットワーク分析によって疾病の生物学的コンテキストに関係しないすべての変異を除去する。この例では、次の判断基準の一方または両方を満足する変異だけが保持され、残りは除去され、変異の残りの個数は２個に減る。
−  知識ベースおよびオントロジに基づいて、突然変異してグリア芽腫を引き起こすことが以前に既知の他の遺伝子から１ホップまたは２ホップ上流（および／または下流）のいずれかにある遺伝子の機能を変更する変異、
−  知識ベースおよびオントロジに基づいて、「ＤＮＡ修復」の過程に関連することが以前に既知の他の遺伝子から１ホップまたは２ホップ上流（および／または下流）のいずれか以内にある遺伝子の機能を変更する変異。
【０３１０】
例３  個別化癌療法ＲＮＡカクテルの開発に向けたＤＮＡ変異の同定
図１５に、癌療法ＲＮＡカクテルでの使用のために変異を同定するためのフィルタのカスケードの使用を示す。２つのデータセットの間に約２５，０００個の変異を提供する、患者の腫瘍および患者の正常な組織の完全なヒトゲノムを、システムにロードする。
【０３１１】
腫瘍に特有であり、正常な組織に存在しない変異を保持し、残りを除去し、変異の個数を約２，０００個に減らす。
【０３１２】
同義ではない変異は、患者の免疫系が、正常な細胞とは異なり、したがって、「異物」であるものとして腫瘍細胞を同定するのに潜在的に使用することができるタンパク質コーディングの差をもたらす候補である。これらの非同義変異を保持し、残りを除去し、変異の個数を約７００個に減らす。
【０３１３】
患者の免疫系によって認識できる腫瘍固有の抗原は、免疫系が腫瘍と闘うための可能性の高い候補を提示する。したがって、腫瘍で発現することが知られていない変異を、フィルタリングによって除去し、残りの変異の個数を約１５０個に減らす。腫瘍内でよく発現しない変異は、免疫系によって検出されるのに十分な発生量で腫瘍細胞の表面に提示される可能性がより低い。
【０３１４】
腫瘍にクリティカルと予測される変異、すなわち癌ドライバ変異は、本明細書で要約される。これらの変異に焦点を合わせることは、癌が将来の免疫療法治療を「回避する」ために進化できる尤度を下げる。癌ドライバ変異フィルタを使用して、残りの変異の個数は、約４０個に減らされる。
【０３１５】
免疫反応を誘発する可能性が最も高い変異を、ＩＥＤＢデータベースからの測定値に基づいて予測することができる。追加の免疫原性フィルタは、変異の個数を約３０個に減らす。この例で説明される連続するフィルタの適用中に、上記のフィルタの厳密性は、５０個未満、理想的には３０個未満の変異がフィルタに耐えるように調節される。この範囲は、ＲＮＡワクチンに含めるための所望の個数の変異を提供する。ＲＮＡワクチンを、この例で入手された変異情報を使用して開発することができ、たとえば患者のリンパ節に送達することができ、リンパ節では、ＲＮＡワクチンは、患者の腫瘍細胞を攻撃するために患者のＴ細胞を効果的に「トレーニング」する樹状細胞によって吸収される。
【０３１６】
本発明の好ましい実施形態を、図示し、本明細書で説明したが、当業者には、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは明白であろう。本発明から逸脱せずに、多数の変形、変更、および置換を、当業者は思い浮かべるであろう。本明細書で説明された本発明の実施形態に対するさまざまな代替物を、本発明を実践する際に使用できることを理解されたい。次の特許請求の範囲が、本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法および構造が、これによって包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年12月26日(2017.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）変異を含み１人または複数の個人からの１つまたは複数の試料からの変異データを含むデータセットを受け取るように構成され、
（ｂ）生物学的情報のデータベースと通信し、
（ｃ）生物学的情報に関連する変異によって前記データセットをフィルタリングすることによって前記データセットを変形することが可能であり、前記フィルタリングは、前記データセットと前記生物学的情報の一部またはすべてとの間の関連を確立することを含む
生物学的コンテキストフィルタ。
【外国語明細書】
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