(57)【要約】      （修正有）【課題】傷、出血部位に適用した後に止血マトリックスを形成して固化することにより、当該適用部位に圧力を加えることなく止血及び傷の治療が可能な新規止血用組成物の提供。【解決手段】ａ）約０．１重量％〜約５重量％のアルギン酸ナトリウム；ｂ）約２重量％〜約２５重量％のキトサン；及びｃ）残余である水；からなる出血の治療に使用するためのゼラチン状マトリックス組成物。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．約０．１重量％〜約９５重量％の１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーと、
ｂ．約０．１重量％〜約９０重量％の１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーと、
ｃ．０．１重量％〜９９．８重量％の水とを含む、生体適合性ポリマー組成物。
【請求項２】
前記１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーが、少なくとも１種の架橋性ポリアニオン性ポリマーを含む、請求項１に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項３】
前記１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーが、少なくとも１種の非架橋性ポリアニオン性ポリマーをさらに含む、請求項２に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項４】
少なくとも１種の架橋性ポリアニオン性ポリマーが、ポリスチレンスルホネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビニルスルフェート、ポリホスフェート、ι−カラギーナン、κ−カラギーナン、ゲランガム、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルアガロース、カルボキシルメチルデキストラン、カルボキシルメチルキチン、カルボキシルメチルキトサン、カルボキシルメチル基で修飾されたポリマー、アルギネート、複数のカルボキシル基を含むポリマー、およびキサンタンガムからなる群から選択される、請求項３に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項５】
１種又は２種以上の架橋性ポリアニオン性ポリマーが、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリメタクリル酸ナトリウム、ポリビニル硫酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、およびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項４に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項６】
少なくとも１種の非架橋性ポリアニオン性ポリマーが、ヒアルロン酸、ポリヌクレオチド、平均残基等電点が７未満であるポリペプチド鎖、グルコサミノグリカン、およびプロテオグリカンからなる群から選択される、請求項３に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項７】
少なくとも１種の非架橋性ポリアニオン性ポリマーが、ヒアルロン酸ナトリウムまたはＲＮＡからなる群から選択される、請求項６に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項８】
前記１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーが、キトサン、キチン、ジエチルアミノエチル−デキストラン、ジエチルアミノエチル−セルロース、ジエチルアミノエチル−アガロース、ジエチルアミノエチル−アルギネート、ジエチルアミノエチル基で修飾されたポリマー、複数のプロトン化されたアミノ基を含むポリマー、および平均残基等電点が７を超えるポリペプチドからなる群から選択される、請求項３に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項９】
少なくとも１種の架橋性ポリアニオン性ポリマーが、水素結合によって少なくとも１種のポリカチオン性ポリマーと架橋結合している、請求項３に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種の架橋性ポリアニオン性ポリマーが、共有結合によって少なくとも１種のポリカチオン性ポリマーと架橋結合している、請求項３に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項１１】
抗菌剤、抗生物質、ホルモン、タンパク質、およびヨウ素からなる群から選択される治療薬をさらに含む、請求項３に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項１２】
ａ．約０．１重量％〜約３０重量％の二価以上のカチオンと、
ｂ．０重量％〜約９０重量％の疎水性ポリマーと、
ｃ．約５重量％〜約９９．９重量％の溶媒とを含む溶液を添加することを含む、請求項１に記載のポリマー組成物上に保護コートをインサイチューで形成する方法。
【請求項１３】
前記疎水性ポリマーが、ポリウレタン、ニトロセルロース、シアノアクリレート、スチレン、ポリテトラフルオロエタン、およびシリコーンからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が、水、酢酸アミル、アセトン、メチルエチルケトン、イソプロパノール、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記二価以上のカチオンが、Ｃａ２＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ａｇ２＋、Ａｇ３＋、Ａｕ２＋、Ａｕ３＋、Ｍｇ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｕ３＋、およびＺｎ２＋の塩からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の生体適合性ポリマー組成物を傷に直接施用することを含む、傷を治療する方法。
【請求項１７】
前記傷が、外部裂傷、擦り傷、火傷、眼球裂傷、実質組織の損傷、内部裂傷、消化管裂傷、表面切り傷およびかすり傷、内出血、動脈出血、静脈出血、歯のまたは口腔の出血および切開からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の生体適合性ポリマー組成物を傷に直接施用することを含む、傷に圧力を加える必要なしで速やかに止血を実現する方法。
【請求項１９】
ａ．約１重量％〜約２０重量％のアルギン酸ナトリウムと、
ｂ．約１重量％〜約５重量％のヒアルロン酸ナトリウムと、
ｃ．約２重量％〜約２０重量％の塩化キトサンと、
ｄ．５５重量％〜９６重量％の、エタノールを水に溶解した５％水溶液とを含む、生体適合性ポリマー組成物。
【請求項２０】
ａ．約０．１重量％〜約１重量％の塩化カルシウムと、
ｂ．約１重量％〜約５重量％のニトロセルロースと、
ｃ．約９４重量％〜約９８．９重量％の酢酸アミルとを含む溶液を添加することを含む、請求項１９に記載のポリマー組成物上に保護コートをインサイチューで形成する方法。
【請求項２１】
前記溶媒が、水、エタノール、酢酸アミル、アセトン、メチルエチルケトン、イソプロパノール、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項１に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本出願は、その全体の開示が参照によりここに組み込まれている２０１１年１１月１３日出願の特許仮出願第６１／５５９，１１０号の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、一般に、生体適合性ポリマー製剤を用いた組成物に関し、特に、傷の治癒において使用するための血友病のポリマーマトリックス、血液の凝固、および化粧用途に関する。
【発明の背景】
【０００３】
傷の治癒は、多様な細胞とマトリックス成分が相互作用を行って最初に仮の組織を確立し、次いで、成熟した代替物を形成しつつこの仮の組織を再構成することを含む、複雑で組織的な過程である。最初に、止血血小板血栓が、感染防止および乾燥防止用の障壁を再確立し、細胞浸潤物の第１の波を引き起こす。これは、主として、生来と獲得の両方の免疫性を提供する白血球からなる。こうした細胞は、微生物による汚染を排除するために酵素および殺菌性分子を産生するが、しかし、こうした同じ防御機構は、失われた組織を再生するのに必要な角化細胞、繊維芽細胞、および内皮細胞に対して有害である。したがって、治癒が進むにつれて、炎症相の事象および過程が消失する必要がある。
【０００４】
皮膚の傷の修復の場合、これは汚染された表面で生ずるので、特別な困難が発生する。
傷が感染した場合、炎症相が慢性になり、再生相が抑制されるので通常の治癒が妨害される。さらに、微生物と白血球の両方から放出される酵素が、傷組織および周囲の皮膚を破壊する。したがって、通常の皮膚の傷において汚染物質によってもたらされる感染を防止するために適切な治癒を保証することが重要である。
【０００５】
傷の治癒は、通常、三つの相：炎症相、増殖相、および再構成相に分割される。フィブロネクチンは、特に侵入細胞が接着する足場を創出することによって傷治癒過程のそれぞれの段階に関係することが報告されてきた。最初に、フィブロネクチンやフィブリノーゲンなどの多数のメディエータが傷部位に放出される。フィブロネクチンは、炎症細胞の傷内への移動および単球によるデブリ食作用を促進する。その後、血管形成および再上皮化が行われる。この段階で、フィブロネクチンは、内皮細胞に対して遊走能を発揮し、上皮細胞および線維芽細胞の基底膜上への移動を促進する。フィブロネクチンはまた、それがコラーゲンフィブリルの組織化で主要な役割を果たす再構成相で必須であるように思われる。線維状コラーゲンは、究極的に、組織の引張強度を増進し、傷の閉鎖をもたらす線維束を形成する。
【０００６】
ヒドロゲルは、通常、傷治癒過程を促進するための局所製剤として利用されてきた。ゲル組成物は、膨張度、生体適合性、浸透性、および膨張動力学という特性で選択されてきた。かかる化合物の例として、ビニルポリマー（例えば、ポリアクリル酸）、セルロース、およびセルロース誘導体が挙げられてきた。カルボマーとも呼ばれるポリアクリル酸ポリマーは、フィブロネクチンの皮膚傷への送達性が優れているので使用されている。
【０００７】
天然に産する生体高分子は、再生医療、再生医薬、薬物送達、医療用インプラント、形成外科、およびその他で応用されている。かかる産生物は、ヒアルロン酸（ＨＡ）、キトサン、ヘパリン、硫酸コンドロイチン、アルギネートおよび他のグルコサミンおよびグリコサミノグリカン、他の多糖類、およびその誘導体を含む成分を有する。
【０００８】
組合せでは、フィブロネクチン（および類似のタンパク質）の濃縮物は、慢性潰瘍を治療するためにアルギン酸塩と一緒に利用されてきた。ドレッシングシステムは、凍結乾燥法によって固化され、ゲルを繊維に変化させる。この手順によって、親水特性を有するスポンジ様構造体が創出される。流体の存在下で、ドレッシングは、ゲル様状態に戻ることができ、傷浸出液中でその重量の２０倍までを吸収する。ドレッシングは、そのスポンジ様構造および水分保持力のために傷治療後容易に除去される。しかし、生理食塩水でいったん水和すると、フィブロネクチン−セルロースドレッシングは、上皮が剥がれたヒトの皮膚の表面上で所望の線維状保護フィルムを提供しない。次いで、創面切除が、あらゆる壊死材料を除去するためにドレッシングの除去で実施される。
【０００９】
したがって、治癒の遅延、肉芽形成と上皮形成の低減、および傷炎症の持続を含めて、急性および慢性の傷の治療において課題が存在する。不完全な傷の治癒によって、感染、痛み、および慢性（非治癒性）の傷の発症など他の合併症および問題をもたらす恐れがある。
【００１０】
治癒を補助し、炎症を低減し、痛みを和らげ、急性と慢性両方の傷における瘢痕形成を防止すると思われる慢性の傷の治療の必要性が現今存在する。治療が可能であると思われる急性の傷として、火傷、擦り傷、乾燥皮膚、術後切開痕、切り傷、刺創、水膨れ、虫刺され、および他の重篤な組織傷害が挙げられる。慢性の傷の治療は、加圧潰瘍、静脈潰瘍、糖尿病性の脚の潰瘍、褥瘡潰瘍、および非治癒性の組織の傷害を含めた治癒の遅い傷を包含すると思われる。
【００１１】
全体として、施用が容易であり、組織の治癒に資するマトリックスを形成し、抗微生物特性を有する組成物が望まれている。その組成物は、生体適合性であってもよく、速やかに反応して細胞毒性の可能性を回避するものであってもよい。さらに、その組成物は、固化した傷ドレッシングの薄いおよび厚い層を提供するための所望の制御された方法を提供しつつ、傷の治癒を促進し、最大化することになる。
【００１２】
間接的な効果として、創面切除などの医療手順に対する必要性の低減、入院期間の短縮、術後の回復期間の短縮、日常的な機能および労働への復帰間隔の短縮、および治療コスト全体の低減を挙げることができる。施用および使用方法を含めた傷の治癒に対するこうした改善が、多様な組織を治療および修復する際に役立つことが望ましい。
【発明の概要】
【００１３】
以下の発明は、内部と外部の両方で形成及び固化できる、ゼラチン状の傷治癒および止血マトリックスである生体適合性ポリマー組成物である。
【００１４】
本発明の一態様では、生体適合性ポリマー組成物は、１）１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーと、２）１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーとを含む。本発明の一態様では、前記１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーは、少なくとも１種の架橋性ポリアニオン性ポリマーを含む。本発明の別の態様では、１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーは、少なくとも１種の架橋性ポリアニオン性ポリマーと少なくとも１種の非架橋性ポリアニオン性ポリマーとを含む。
【００１５】
本発明の一態様では、生体適合性ポリマー組成物は、１）傷の表面で形成できる１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーと、２）固化過程を補助し、血液凝固を促進する１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーとの混合物を含む。本発明の別の態様では、生体適合性ポリマー組成物は、１）傷の表面で形成できる１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーと、２）固化過程を補助し、血液凝固を促進する１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーと、３）周囲の領域を殺菌しつつ傷中でゲルを架橋結合する架橋ミストとの混合物を含む。
【００１６】
本発明の一態様では、前記１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーは、アルギネートまたはヒアルロン酸を含む。本発明の一態様では、前記１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーは、キトサンを含む。本発明の一態様では、架橋ミストは、塩化カルシウム水溶液であってよい。
【００１７】
圧力を加える必要なしで止血を速やかに実現することおよび生体適合性傷治癒マトリックスを提供することを含めた、本発明の医療ゲルを使用する１種又は２種以上の方法も開示されている。
【００１８】
本発明の多様な態様によって、所望の粘度および所定の機能特性を変更するように製剤を調整し、実施することが可能である。一側面では、ポリカチオン性ポリマーとポリアニオン性ポリマーの比を改善して傷の治癒における多様な効率の度合いを実現することができる。別の側面では、治療薬を添加して薬物送達オプション用の薬物製剤を統合することができる。さらに、他の特徴として、医療用ゲルの調製中、ゲルの施用中に温度（複数可）および／または圧力（複数可）を制御すること、ならびに固化マトリックスの弾性または剛性のために制御することを包含することができる。液体と固形両方の構造のマトリックス製剤はまた、解剖上および生理上の測定値ならびに状態で決まる場合もある。
【００１９】
本発明の多様な態様によって、第１の組織部位または第２の組織部位で組成物を調整し実施することが可能になり、明白であるとみなされているかかる改変形態を統合し、多様な量で組み合わせて任意の大きさ、形状および構成の構造マトリックスを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、本発明の一態様の側面図である。
【図２】図２は、本発明物が血液およびそれ自体と相互作用している状況の顕微鏡的描像である。
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｉは、ポリカチオン性ポリマーまたはポリアニオン性ポリマーを形成するのに使用できる多様なポリマーサブユニットを示す。
【図３Ｂ】図３Ａ〜３Ｉは、ポリカチオン性ポリマーまたはポリアニオン性ポリマーを形成するのに使用できる多様なポリマーサブユニットを示す。
【図３Ｃ】図３Ａ〜３Ｉは、ポリカチオン性ポリマーまたはポリアニオン性ポリマーを形成するのに使用できる多様なポリマーサブユニットを示す。
【図３Ｄ】図３Ａ〜３Ｉは、ポリカチオン性ポリマーまたはポリアニオン性ポリマーを形成するのに使用できる多様なポリマーサブユニットを示す。
【図３Ｅ】図３Ａ〜３Ｉは、ポリカチオン性ポリマーまたはポリアニオン性ポリマーを形成するのに使用できる多様なポリマーサブユニットを示す。
【図３Ｆ】図３Ａ〜３Ｉは、ポリカチオン性ポリマーまたはポリアニオン性ポリマーを形成するのに使用できる多様なポリマーサブユニットを示す。
【図３Ｇ】図３Ａ〜３Ｉは、ポリカチオン性ポリマーまたはポリアニオン性ポリマーを形成するのに使用できる多様なポリマーサブユニットを示す。
【図３Ｈ】図３Ａ〜３Ｉは、ポリカチオン性ポリマーまたはポリアニオン性ポリマーを形成するのに使用できる多様なポリマーサブユニットを示す。
【図３Ｉ】図３Ａ〜３Ｉは、ポリカチオン性ポリマーまたはポリアニオン性ポリマーを形成するのに使用できる多様なポリマーサブユニットを示す。
【図４】図４は、既存の技術と比較した場合の本発明の利点を示す。
【発明の詳細な説明】
【００２１】
以下の詳細な説明では、限定するためではなく説明のために、具体的な詳細を開示する例示的な態様を、本発明を完全に理解するために記載する。しかし、本発明は、ここで開示された具体的な詳細から逸脱した他の態様においても実施できることは当業者には明白であろう。他の例では、本発明の説明を曖昧にしないように、周知の組成物および方法の詳細な説明を排除する場合がある。
【００２２】
本発明の生体適合性ポリマー組成物は、外部の傷および内部の傷を治療するのに使用することができる。本発明の一態様では、生体適合性ポリマー組成物は、多様な傷に施用することができる。傷の非限定的な例として、限定されないが、外部裂傷、擦り傷、火傷、眼球裂傷、実質組織の損傷、内部裂傷、消化管裂傷、表面切り傷およびかすり傷、内出血、動脈出血、静脈出血、歯牙または口腔出血および切開が挙げられる。かかる傷の治療から利益を得ることができる対象体として、ヒト；馬、羊、牛、豚、犬、猫などの哺乳類；およびクジラ、イルカ、アザラシ、カワウソ、魚などの海洋動物；および亀などの爬虫類を含む多様な動物が挙げられる。
【００２３】
本発明の一態様による構造マトリックスの例示は図１に示される。図に示すように、組織の損傷断面、すなわち傷（１１２）では、血管系（１１６）が全体にわたり突出している。生体適合性ポリマー組成物（１１４）は、傷（１１２）に施用され、保護コート（１１０）によってコートされている。
【００２４】
図２は、構造ポリマー（２２６）と血友病のポリマー（２２４）とを含む生体適合性ポリマー組成物（１１４）の一態様の拡大図を示す。構造ポリマー（２２６）は、全組成物重量の約０．１％〜９５％の架橋性ポリアニオン性ポリマーと、全組成物重量の０％〜９５％の非架橋性ポリアニオン性ポリマーとを含む。血友病のポリマー（２２４）は、全組成物重量の約１％〜９０％のポリカチオン性ポリマーを含む。赤血球（２１０）は、赤血球−カチオン基結合（２１６）を介してカチオン官能基（２１２）と連携して示されている。
【００２５】
図３Ａ〜３Ｉは、構造ポリマー（２２６）または血友病のポリマー（２２４）として選択され得る種々のポリマーを示す。ポリマーは、カルボキシメチル（ＣＭ）基の付加による修飾によってアニオン官能基（２１８）を得ることができる。図３Ｅは、カルボキシメチルセルロースを示す。アルギネート（３Ａ）、ヒアルロン酸ナトリウム（３Ｆ）、κ−カラギーナン（３Ｇ）、ι−カラギーナン（３Ｈ）、およびポリアクリル酸ナトリウム（３Ｉ）は、構造ポリマー（２２６）として機能すると思われるポリマーの例である。同様に、キチン（３Ｂ）およびキトサン（３Ｃ）は、血友病のポリマー（２２４）として機能すると思われるポリマーの例である。図３Ｄは、任意のポリマー（３４０）が、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）基で修飾することによってカチオン官能基（２１２）を得ることができる状況を示す。
【００２６】
生体適合性ポリマー組成物（１１４）は、全組成物重量の約０．１％〜９９．８％の溶媒を含む。本発明の一態様では、溶媒はエタノールである。好ましくは、溶媒は、エタノールを水に溶解した５％水溶液である。溶媒の非限定的な例として、水、エタノール、酢酸アミル、アセトン、メチルエチルケトン、イソプロパノール、およびテトラヒドロフランが挙げられる。溶液では、構造ポリマー（２２６）および血友病のポリマー（２２４）は、分子間相互作用を行い、それによってそれらが結合して一緒になる。血友病のポリマー（２２４）上のカチオン官能基（２１２）は、構造ポリマー（２２６）上のアニオン官能基（２１８）を引き寄せ、イオン性架橋（２１４）をもたらす。加えて、血友病のポリマー（２２４）および構造ポリマー（２２６）は、シッフ塩基またはアゾメチン結合と同様に、共有結合的に架橋（２２８）され得る。
【００２７】
保護コート（１１０）は、０．１重量％〜３０重量％の二価以上のカチオン（２２０）と、０重量％〜９０重量％の疎水性ポリマーと、５重量％〜９９．９重量％の溶媒とを含む。保護コート（１１０）は、二価カチオン（２２０）を内側に拡散させることによって組成物（１１４）を架橋し、それによって構造ポリマー（２２６）の二価カチオン架橋（２２２）がもたらされる。これによって組成物（１１４）の剛性が増加し、より良好な安定性が可能になる。保護コート（１１０）はまた、疎水性ポリマーを含むことができ、これによって組成物（１１４）からの水の損失が制限され、耐久性が改善される。疎水性ポリマーは、ポリウレタン、ニトロセルロース、シアノアクリレート、スチレン、ポリテトラフルオロエタン、およびシリコーン、およびその組合せであってよい。溶媒は、水、酢酸アミル、アセトン、メチルエチルケトン、イソプロパノール、およびテトラヒドロフラン、およびその組合せであってよい。二価以上のカチオンは、Ｃａ２＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ａｇ２＋、Ａｇ３＋、Ａｕ２＋、Ａｕ３＋、Ｍｇ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｕ３＋、およびＺｎ２＋であってよい。本発明の一態様では、カチオンは、Ｃａ２＋である。
【００２８】
本発明の一態様では、構造ポリマー（２２６）は、０．１重量％〜５重量％のアルギン酸ナトリウムと、１重量％〜５重量％のヒアルロン酸ナトリウムとを含み、血友病のポリマー（２２４）は、２重量％〜２５重量％の塩化キトサンを含み、溶媒は、６５重量％〜９６．９重量％のエタノールを水に溶解した５％水溶液を含む。この態様では、組成物は、より速やかな組織の再生を促進するための傷治癒マトリックスとして機能する。
【００２９】
別の態様では、構造ポリマー（２２６）は、２重量％〜５重量％のアルギン酸ナトリウムと、０重量％〜２重量％のヒアルロン酸ナトリウムとを含み、血友病のポリマー（２２４）は、５重量％〜２０重量％の塩化キトサンを含み、溶媒は、７３重量％〜９３重量％のエタノールを水に溶解した５％水溶液を含む。この態様では、組成物は、圧力を加える必要なしで止血を速やかに実現するための濃厚ゲルとして機能する。組成物は、欠陥のある血管に局所的に送達することができる。
【００３０】
本発明の別の態様では、構造ポリマー（２２６）は、０．１重量％〜４重量％のアルギン酸ナトリウムと、１重量％〜５重量％のリシン富化ポリペプチドとを含み、血友病のポリマー（２２４）は、５重量％〜２５重量％のジエチルアミノエチル−デキストラン（ＤＥＡＥ−デキストラン）を含み、溶媒は、６５重量％〜９３重量％のエタノールを水に溶解した５％水溶液を含む。次いで生体適合性ポリマー組成物（１１４）は、０．１重量％〜１重量％の塩化カルシウムと、１重量％〜５重量％のニトロセルロースと、９４重量％〜９８．９重量％の酢酸アミルとを含むエアロゾルミストを施用することによってインサイチューで架橋結合する。この態様では、組成物は、耐久性があり、傷からの水の損失を制限する切り傷およびかすり傷用の保護被覆として機能する。
【００３１】
本発明の一態様では、生体適合性ポリマー組成物は、約３．６重量％のアルギン酸ナトリウムと、約７重量％の塩化キトサンと、約８９．４重量％のエタノールを水に溶解した５％水溶液とを含む。この態様は、動脈出血を治療するための組成物として機能することができる。
【００３２】
本発明の一態様では、保護コートは、約０．１重量％〜約３０重量％の二価以上のカチオンと、０重量％〜約９０重量％の疎水性ポリマーと、約５重量％〜約９９．９重量％の溶媒とを含む溶液を含む。本発明の一実施形態では、保護コートは、約０．１重量％〜約１重量％の二価カチオンと、約１重量％〜約５重量％の疎水性ポリマーと、約９４重量％〜約９８．９重量％の溶媒とを含む溶液を含む。本発明の一態様では、保護コートは、約０．１重量％〜約１重量％の二価カチオンと、約１重量％〜約５重量％の疎水性ポリマーと、約９４重量％〜約９８．９重量％の溶媒とを含む溶液を含む。
【００３３】
本発明の一態様では、組成物（１１４）は、薬物や生体分子などの治療薬用の担体として使用される。薬物送達システムとしての組成物（１１４）の使用は、傷の治癒ゲルの効率を改善する。一側面では、保護コート（１１０）は、銀塩を用いて調製され、ゲルの抗菌特性が増加する。一態様では、治療薬は、抗菌剤、抗生物質、ホルモン、タンパク質（カルレチクリン、トロンビン、プロトロンビン、ファクターＶＩＩＩなどの）、およびヨウ素、およびその組合せからなる群から選択される。本発明の一態様では、治療薬は、好ましくは、ヨウ素である。本発明の別の態様では、治療薬は、タンパク質である。
【００３４】
本発明の一態様では、架橋性ポリアニオン性ポリマーは、ポリスチレンスルホネート（ポリスチレンスルホン酸ナトリウムなどの）、ポリアクリレート（ポリアクリル酸ナトリウムなどの）、ポリメタクリレート（ポリメタクリル酸ナトリウムなどの）、ポリビニルスルフェート（ポリビニル硫酸ナトリウムなどの）、ポリホスフェート（ポリリン酸ナトリウムなどの）、ι−カラギーナン、κ−カラギーナン、ゲランガム、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルアガロース、カルボキシルメチルデキストラン、カルボキシルメチルキチン、カルボキシルメチルキトサン、カルボキシルメチル基で修飾されたポリマー、アルギネート（アルギン酸ナトリウムなどの）、複数のカルボキシル基を含むポリマー、キサンタンガム、およびその組合せであってよい。好ましくは、架橋性ポリアニオン性ポリマーは、アルギネート、より好ましくは、アルギン酸ナトリウムである。
【００３５】
好ましくは、架橋性ポリアニオン性ポリマーは、約１重量％〜約９５重量％の生体適合性ポリマー組成物を含む；好ましくは、架橋性ポリアニオン性ポリマーは、約５重量％〜約４０重量％の生体適合性ポリマー組成物を含む；好ましくは、架橋性ポリアニオン性ポリマーは、約１０重量％〜約３０重量％の生体適合性ポリマー組成物を含む。
【００３６】
本発明の一態様では、非架橋性ポリアニオン性ポリマーは、ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウムなどの）、ポリヌクレオチド（ＲＮＡなどの）、平均残基等電点が７未満であるポリペプチド鎖、グルコサミノグリカン、およびプロテオグリカン、およびその組合せであってよい。好ましくは、非架橋性ポリアニオン性ポリマーは、ヒアルロン酸、より好ましくは、ヒアルロン酸ナトリウムである。
【００３７】
好ましくは、非架橋性ポリアニオン性ポリマーは、約０重量％〜約９５重量％の生体適合性ポリマー組成物を含む；好ましくは、非架橋性ポリアニオン性ポリマーは、約５重量％〜約２５重量％の生体適合性ポリマー組成物を含む；好ましくは、非架橋性ポリアニオン性ポリマーは、約０重量％〜約５重量％の生体適合性ポリマー組成物を含む；好ましくは、非架橋性ポリアニオン性ポリマーは、約０重量％〜約２重量％の生体適合性ポリマー組成物を含む；好ましくは、非架橋性ポリアニオン性ポリマーは、約１重量％〜約５重量％の生体適合性ポリマー組成物を含む。
【００３８】
本発明の一態様では、ポリカチオン性ポリマーは、キトサン（塩化キトサンなどの）、キチン、ジエチルアミノエチル−デキストラン、ジエチルアミノエチル−セルロース、ジエチルアミノエチル−アガロース、ジエチルアミノエチル−アルギネート、ジエチルアミノエチル基で修飾されたポリマー、複数のプロトン化されたアミノ基を含むポリマー、および平均残基等電点が７を超えるポリペプチド、およびその組合せであってよい。好ましくは、ポリカチオン性ポリマーは、キトサン、より好ましくは、塩化キトサンである。好ましくは、ポリカチオン性ポリマーは、ジエチルアミノエチル−デキストラン（ＤＥＡＥ−デキストラン）である。
【００３９】
好ましくは、ポリカチオン性ポリマーは、約１重量％〜約９０重量％の生体適合性ポリマー組成物を含む；好ましくは、ポリカチオン性ポリマーは、約２重量％〜約８０重量％の生体適合性ポリマー組成物を含む；好ましくは、ポリカチオン性ポリマーは、約２重量％〜約２５重量％の生体適合性ポリマー組成物を含む。
【００４０】
生体適合性ポリマー組成物の個々の成分は、例えば、パック、小袋、チューブ、タブ型容器、ポンプ、シリンジ、ビン、バッグ、およびエアロゾル系スプレー缶を含めた、多様な異なる用途のための多様な異なる容器で貯蔵することができる。成分は、例えば、プラスチック、金属、またはガラスを含めた多様な材料から作製された容器に貯蔵することができる。成分は、操作できるように連結した構成で供給してもよく、使用者が使用前にセットアップする別個の成分として供給してもよい。
【００４１】
ここで記載された組成物またはシステムは、１種以上の、ポリアニオン性ポリマーを含む溶液；ポリカチオン性ポリマーを含む溶液；溶媒；および二価以上のカチオンと、疎水性ポリマーと、溶媒とを含む溶液を含む生体適合性ポリマー組成物を形成するためのキットまたは製造用物品中に含ませることができる。キットまたは製造用物品は、ガーゼ、包帯、テープ、ブラシ、さじ、およびスポンジをさらに含むことができる。
【００４２】
多数の実施法が説明された。しかし、本文書の趣旨および範囲から逸脱することなく多様な改変形態が作成可能であることは理解されよう。特に、例えば、溶液の多様な組成物が説明されたが、同じまたは類似の効果を実現するために、多様な類似の成分および要素を代替として統合または利用することができる。さらに、器官の移植、組織の接合、ならびに／あるいは身体の外部および／または内部の任意の部位もしくは位置における多様な外科切開および損傷を含めた、皮膚の真皮層の内部または外部の多様な傷の位置を標的とするために多様なマトリックスを用いることもできる。したがって、他の実施法も以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【００４３】
さらには、説明された調査結果では、剛性マトリックスを形成するために組成物の一態様を利用することができるが、別の組成物を単独または組み合わせて弾性を増加させるように設計することもできる。さらには、組成物を混合および製剤する方法は、自然に再構築された組織の形成を統合する埋め込まれた固化マトリックスと同じまたは類似の効果を実現するために、任意の順序および組合せで実施することができる。一態様では、１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーは、最初に傷に施用され、次いで１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーが、傷の部位で前記１種又は２種以上の重合性ポリマーに施用される。一態様では、１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーが１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーと混合され、次いで混合物が傷に施用される。一態様では、１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーは、１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーが傷に施用されるのと同時にまたはほぼ同時に傷に施用される。
【００４４】
一態様では、傷を治療する方法は、１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーを傷に施用し、次いで１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーを傷の部位で前記１種又は２種以上の重合したポリマーに施用することを含む。一態様では、傷を治療する方法は、１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーを１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーと混合し、次いでその混合物を傷に施用することを含む。一態様では、傷を治療する方法は、１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーを、１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーを傷に施用するのと同時にまたはほぼ同時に傷に施用することを含む。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
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【図３Ｈ】
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【図３Ｉ】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年7月25日(2018.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）約０．１重量％〜約５重量％のアルギン酸ナトリウム、
ｂ）約２重量％〜約２５重量％のキトサン、および、
ｃ）残余である水、
からなる出血の治療に使用するためのゼラチン状マトリックス組成物であって、圧力を加える必要なく出血が治療される、上記ゼラチン状マトリックス組成物。
【請求項２】
約２重量％〜約５重量％のアルギン酸ナトリウムを含む、請求項１に記載のゼラチン状マトリックス組成物。
【請求項３】
７３重量％〜９３重量％の水を含む、請求項１に記載のゼラチン状マトリックス組成物。
【請求項４】
出血が動脈出血、静脈出血、歯のまたは口腔の出血である、請求項１に記載のゼラチン状マトリックス組成物。
【請求項５】
出血が動脈出血である、請求項１に記載のゼラチン状マトリックス組成物。
【請求項６】
出血が静脈出血である、請求項１に記載のゼラチン状マトリックス組成物。
【請求項７】
出血部位で止血マトリックスを形成する、請求項１に記載のゼラチン状マトリックス組成物。
【請求項８】
出血部位で固化する、請求項１に記載のゼラチン状マトリックス組成物。
【請求項９】
動物において出血が治療される、請求項１に記載のゼラチン状マトリックス組成物。
【請求項１０】
ヒトにおいて出血が治療される、請求項１に記載のゼラチン状マトリックス組成物。
【請求項１１】
パック、小袋、チューブ、シリンジ、ビン、または、バッグ内に貯蔵される、請求項１に記載のゼラチン状マトリックス組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
一態様では、傷を治療する方法は、１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーを傷に施用し、次いで１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーを傷の部位で前記１種又は２種以上の重合したポリマーに施用することを含む。一態様では、傷を治療する方法は、１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーを１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーと混合し、次いでその混合物を傷に施用することを含む。一態様では、傷を治療する方法は、１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーを、１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーを傷に施用するのと同時にまたはほぼ同時に傷に施用することを含む。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１］
ａ．約０．１重量％〜約９５重量％の１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーと、
ｂ．約０．１重量％〜約９０重量％の１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーと、
ｃ．０．１重量％〜９９．８重量％の水とを含む、生体適合性ポリマー組成物。
［２］
前記１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーが、少なくとも１種の架橋性ポリアニオン性ポリマーを含む、［１］に記載の生体適合性ポリマー組成物。
［３］
前記１種又は２種以上のポリアニオン性ポリマーが、少なくとも１種の非架橋性ポリアニオン性ポリマーをさらに含む、［２］に記載の生体適合性ポリマー組成物。
［４］
少なくとも１種の架橋性ポリアニオン性ポリマーが、ポリスチレンスルホネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビニルスルフェート、ポリホスフェート、ι−カラギーナン、κ−カラギーナン、ゲランガム、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルアガロース、カルボキシルメチルデキストラン、カルボキシルメチルキチン、カルボキシルメチルキトサン、カルボキシルメチル基で修飾されたポリマー、アルギネート、複数のカルボキシル基を含むポリマー、およびキサンタンガムからなる群から選択される、［３］に記載の生体適合性ポリマー組成物。
［５］
１種又は２種以上の架橋性ポリアニオン性ポリマーが、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリメタクリル酸ナトリウム、ポリビニル硫酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、およびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される、［４］に記載の生体適合性ポリマー組成物。
［６］
少なくとも１種の非架橋性ポリアニオン性ポリマーが、ヒアルロン酸、ポリヌクレオチド、平均残基等電点が７未満であるポリペプチド鎖、グルコサミノグリカン、およびプロテオグリカンからなる群から選択される、［３］に記載の生体適合性ポリマー組成物。
［７］
少なくとも１種の非架橋性ポリアニオン性ポリマーが、ヒアルロン酸ナトリウムまたはＲＮＡからなる群から選択される、［６］に記載の生体適合性ポリマー組成物。
［８］
前記１種又は２種以上のポリカチオン性ポリマーが、キトサン、キチン、ジエチルアミノエチル−デキストラン、ジエチルアミノエチル−セルロース、ジエチルアミノエチル−アガロース、ジエチルアミノエチル−アルギネート、ジエチルアミノエチル基で修飾されたポリマー、複数のプロトン化されたアミノ基を含むポリマー、および平均残基等電点が７を超えるポリペプチドからなる群から選択される、［３］に記載の生体適合性ポリマー組成物。
［９］
少なくとも１種の架橋性ポリアニオン性ポリマーが、水素結合によって少なくとも１種のポリカチオン性ポリマーと架橋結合している、［３］に記載の生体適合性ポリマー組成物。
［１０］
少なくとも１種の架橋性ポリアニオン性ポリマーが、共有結合によって少なくとも１種のポリカチオン性ポリマーと架橋結合している、［３］に記載の生体適合性ポリマー組成物。
［１１］
抗菌剤、抗生物質、ホルモン、タンパク質、およびヨウ素からなる群から選択される治療薬をさらに含む、［３］に記載の生体適合性ポリマー組成物。
［１２］
ａ．約０．１重量％〜約３０重量％の二価以上のカチオンと、
ｂ．０重量％〜約９０重量％の疎水性ポリマーと、
ｃ．約５重量％〜約９９．９重量％の溶媒とを含む溶液を添加することを含む、［１］に記載のポリマー組成物上に保護コートをインサイチューで形成する方法。
［１３］
前記疎水性ポリマーが、ポリウレタン、ニトロセルロース、シアノアクリレート、スチレン、ポリテトラフルオロエタン、およびシリコーンからなる群から選択される、［１２］に記載の方法。
［１４］
前記溶媒が、水、酢酸アミル、アセトン、メチルエチルケトン、イソプロパノール、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される、［１２］に記載の方法。
［１５］
前記二価以上のカチオンが、Ｃａ２＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ａｇ２＋、Ａｇ３＋、Ａｕ２＋、Ａｕ３＋、Ｍｇ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｕ３＋、およびＺｎ２＋の塩からなる群から選択される、［１２］に記載の方法。
［１６］
［１］に記載の生体適合性ポリマー組成物を傷に直接施用することを含む、傷を治療する方法。
［１７］
前記傷が、外部裂傷、擦り傷、火傷、眼球裂傷、実質組織の損傷、内部裂傷、消化管裂傷、表面切り傷およびかすり傷、内出血、動脈出血、静脈出血、歯のまたは口腔の出血および切開からなる群から選択される、［１６］に記載の方法。
［１８］
［１］に記載の生体適合性ポリマー組成物を傷に直接施用することを含む、傷圧力を加える必要なしで速やかに止血を実現する方法。
［１９］
ａ．約１重量％〜約２０重量％のアルギン酸ナトリウムと、
ｂ．約１重量％〜約５重量％のヒアルロン酸ナトリウムと、
ｃ．約２重量％〜約２０重量％の塩化キトサンと、
ｄ．５５重量％〜９６重量％の、エタノールを水に溶解した５％水溶液とを含む、生体適合性ポリマー組成物。
［２０］
ａ．約０．１重量％〜約１重量％の塩化カルシウムと、
ｂ．約１重量％〜約５重量％のニトロセルロースと、
ｃ．約９４重量％〜約９８．９重量％の酢酸アミルとを含む溶液を添加することを含む、［１９］に記載のポリマー組成物上に保護コートをインサイチューで形成する方法。
［２１］
前記溶媒が、水、エタノール、酢酸アミル、アセトン、メチルエチルケトン、イソプロパノール、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される、［１］に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【外国語明細書】
2018183611000001.pdf