(57)【要約】【課題】簡単な構造、合成の容易さ、より優れた治療効果、およびより低い副作用を有する、抗血小板凝集に対する候補薬を開発する緊急の必要性がある。【解決手段】本発明は、一般式(I)と(I-1)によって表される化合物、およびその調製方法、血小板凝集関連疾患の治療、および血小板凝集関連疾患を治療する薬物の調製における該化合物の使用、ならびに該化合物を含有する医薬組成物および医薬製剤に関し、該一般式において、R1、R2、R3、およびR2aが、明細書のものと同一の定義を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I-1)によって表される化合物、または医薬として許容できるその塩。
【化１】
2018087236.tif 000050
(式中、
R1が、非置換もしくはR4-置換C1〜C8ヒドロカルビル、または非置換もしくはR5-置換5〜6員環式基を表し、
R2aが、非置換もしくはR5-置換C3〜C8飽和もしくは不飽和脂肪族ヒドロカルビル、非置換もしくはR5-置換C3〜C8脂環式基、非置換もしくはR6-置換C6〜C10アリール-C2〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換5〜10員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜10員ヘテロアリール-C1〜C4アルキルを表し、
R3が、HまたはR2aを表し、
R4が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ハロゲン化C1〜C4アルキル、ハロゲン化C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表し、
R5が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表し、
R6が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表すが、
ただし、
R1が-CH3であり、R3がHである場合、R2aが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、3-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-3-ヒドロキシル-1-プロペニル、3-メチル-4-ヒドロキシル-1-ブテニル、フルフリルメチレン、3-メチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、3-メチルブチル、3-メチル-4-ヒドロキシルブチル、3-メチル-4-ヒドロキシル-2-ブテニル、もしくは3-メチル-4-ヒドロキシル-3ブテニルではなく、または、
R1がプロピルである場合、R2aが、シクロペンチル、イソプロピル、n-プロピル、もしくはn-ブチルではない)
【請求項２】
R1が、非置換またはR4-置換C1〜C6アルキルを表し、R4が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ハロゲン化C1〜C4アルキル、ハロゲン化C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表す、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項３】
R2aが、非置換もしくはR5-置換C3〜C6アルキル、非置換もしくはR5-置換C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロアリール-C1〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換フェニル-C2〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表し、R5が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、およびC1〜C4アルキル-CO-からなる群から選択され、R6が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、およびC1〜C4アルキル-CO-からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項４】
R1が、C1〜C6アルキルを表し、R2aが、C3〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくはR6-置換フェニル-C2〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロアリール-C1〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表し、R6が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、およびC1〜C4アルキル-CO-からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項５】
R1が、C1〜C4アルキルを表し、R2aが、C3〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、非置換もしくはC1〜C4アルキル-置換もしくはC1〜C4アルコキシル-置換フェニル-C2〜C4アルキル、非置換もしくはC1〜C4アルキル-置換もしくはC1〜C4アルコキシル-置換5〜6員ヘテロアリール-C1〜C4アルキル、または、非置換もしくはC1〜C4アルキル-置換もしくはC1〜C4アルコキシル-置換5〜6員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表す、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項６】
R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、またはブチルを表し、R2aが、n-ヘキシル、シクロヘキシル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、メトキシルフェニルエチル、2-チエニルエチル、フリルメチル、またはテトラヒドロフリルメチルを表す、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項７】
R3が、HまたはC3〜C6アルキルを表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項８】
以下の化合物
2-プロピルチオ-6-n-ヘキシルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-シクロヘキシルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-プロピルチオ-6-シクロヘキシルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-イソプロピルチオ-6-シクロヘキシルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-ブチルチオ-6-シクロヘキシルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-ベンジルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-プロピルチオ-6-ベンジルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-ブチルチオ-6-ベンジルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-(1-フェニルエチル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-プロピルチオ-6-([4-メトキシルベンジル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-メチルチオ-6-フェニルエチルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-フェニルエチルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-プロピルチオ-6-フェニルエチルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-ブチルチオ-6-フェニルエチルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-メチルチオ-6-([4-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-([4-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-プロピルチオ-6-([4-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-ブチルチオ-6-([4-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-([3-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-プロピルチオ-6-([3-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6,6-(ジブチルアミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-プロピルチオ-6-(2-チエニルエチル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-(3-フェニルプロピル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-(4-フェニルブチル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-(2-フリルメチル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;および
2-エチルチオ-6-(2-テトラヒドロフリルメチル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン
または医薬として許容できるその塩。
【請求項９】
請求項1に記載の化合物を調製する方法であって、
【化２】
2018087236.tif 000051
式中、Rがアシルであり、R1、R2a、およびR3が請求項1で定義されている通りであり、
グアノシン1を出発原料として使用して、まずグアノシンのリボース環における3つのヒドロキシル基の従来のエステル化保護を、酸無水物またはハロゲン化アシルで行うステップと、次いで、従来のハロゲン化試薬を使用して、6位の異性化ヒドロキシル基をハロゲン化して、2-アミノ-6-ハロゲン化-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン3を得るステップと、次いで従来のジアゾ化試薬を用いて、無水条件下で、3の2位にあるアミノをジアゾ化した後、二硫化物と反応させて、対応する2-アルキルチオ-6-ハロゲン化-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン4を得るステップと、最後に、アルカリの作用下で、アミンと求核置換反応を行うステップと、アルカリ金属アルコキシドの触媒作用によって保護基を除去して、式(I-1)の最終生成化合物を得るステップとを含む、方法。
【請求項１０】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩、および医薬として許容できる担体を含む、医薬製剤。
【請求項１２】
血小板凝集に関連する疾患を治療または予防する薬剤の製造における、式(I)の化合物、または医薬として許容できるその塩の使用。
【化３】
2018087236.tif 000052
(式中、
R1が、非置換もしくはR4-置換C1〜C8ヒドロカルビル、または非置換もしくはR5-置換5〜6員環式基を表し、
R2が、非置換もしくはR5-置換C3〜C8飽和もしくは不飽和脂肪族ヒドロカルビル、非置換もしくはR5-置換C3〜C8脂環式基、非置換もしくはR6-置換C6〜C10アリール-C1〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換5〜10員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜10員ヘテロアリール-C1〜C4アルキルを表し、
R3が、HまたはR2を表し、
R4が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ハロゲン化C1〜C4アルキル、ハロゲン化C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表し、
R5が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表し、
R6が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表す)
【請求項１３】
R1が、非置換もしくはR4-置換C1〜C6アルキルを表し、R2が、非置換もしくはR5-置換C3〜C6アルキル、非置換もしくはR5-置換C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロアリール-C1〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換フェニル-C1〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表し、R3が、HまたはC3〜C6アルキルを表し、R4が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ハロゲン化C1〜C4アルキル、ハロゲン化C1〜C4アルコキシル、またはC1〜C4アルキルチオを表し、R5が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-からなる群から選択され、R6が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、およびC1〜C4アルキル-CO-からなる群から選択される、請求項12に記載の使用。
【請求項１４】
R1が、C1〜C6アルキルを表し、R2が、C3〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、非置換もしくはR6-置換フェニル-C1〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロアリール-C1〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表し、R6が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、およびC1〜C4アルキルチオからなる群から選択される、請求項13に記載の使用。
【請求項１５】
R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、またはブチルを表し、R2が、n-ヘキシル、シクロヘキシル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、メトキシルフェニルエチル、2-チエニルエチル、フリルメチル、またはテトラヒドロフリルメチルを表す、請求項13に記載の使用。
【請求項１６】
血小板凝集に関連する前記疾患が、血栓性疾患、過凝固状態を有するウイルス性疾患、腫瘍性疾患、冠状動脈性心疾患、卒中、高血圧、白血病、および播種性血管内凝固(DIC)からなる群から選択される、請求項12に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リボフラノシルプリン化合物、同化合物を調製する方法、および、血小板凝集に関連する疾患を治療する薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、親構造として9-β-D-リボフラノシルプリンを有し、6位に置換アミノ基、および2位に置換ヒドロスルフリルを含む化合物に関し、同化合物を調製する方法、ならびに、血小板凝集に関連する疾患の治療に対するそれらの使用、および血小板凝集に関連する疾患を治療する薬剤の製造におけるそれらの使用に関し、かつ、前記化合物を含む医薬組成物および医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プリンの生物学的重要性、ならびにプリンの抗腫瘍薬および抗ウイルス薬に関する薬理学者の研究により、プリンの化学が急速に発展している。調査により、プリン化合物は、抗ウイルス活性、抗癌活性、血圧低下活性などの重要な生物学的活性を有することが示されている。プリン誘導体を中間体として使用することにより調製される化合物は、癌、AIDS、血栓症などに格別の有効性を有する。最初のアシクロビルから最近開発されたガンシクロビル、バルガンシクロビル、アバカビル、フルダラビンなどまでの薬は、幅広く、かつ臨床的に適用されている(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009、19、242〜246頁およびSynthesis 2008、20、3253〜3260頁)。WO2004/058791A2において、6-(置換)ベンジルアミノアデノシン誘導体は、抗癌特性、分裂特性、免疫抑制特性、抗老化特性を有すると考えられていることが開示されている。WO2010/130233A1において、2-置換-6-(置換)ベンジルアミノプリンリボシド誘導体は、抗アポトーシス活性、抗炎症活性、分化活性を有すると考えられていることが開示されている。
【０００３】
Anthony H. Ingallらは、1994年(WO94/18216)に、以下の式
【０００４】
【化１】
2018087236.tif 000002
【０００５】
を有するN-アルキル-2-置換-ATP類似体、および同類似体を調製する方法を開示しており、
式中、R1およびR2が、独立してHまたはハロゲンを表し、R3およびR4が、独立してフェニルまたは場合により、OR5、C1〜6アルキルチオ、NR6R7、フェニル、COOR8、およびハロゲンから選択される1つもしくは複数の置換基によって置換されるC1〜6アルキルを表し、R5、R6、R7、およびR8が、独立してHまたはC1〜6アルキルを表し、Xが酸性基を表す。上記PCT出願はさらに、化合物のin vitro抗血小板凝集活性試験の典型的なデータを提供する。この試験は、水で処理したヒト血小板を使用することにより実行された。Anthony H. Ingallらはさらに、1999年に、以下の式
【０００６】
【化２】
2018087236.tif 000003
【０００７】
を有する2-アルキルチオ-6-(アルキル)アミノ-5'-置換-9-β-D-リボフラノシルプリン化合物(AR-C化合物)を調製する方法、および、水で処理したヒト血小板を使用することにより実行されたADP誘導血小板凝集抵抗性の活性測定の結果を開示した。結果により、上述の化合物は、ADP誘導ヒト血小板凝集抵抗性の活性を有することが示された(J.Med.Chem.1999、42、213〜220頁)。AR-C化合物であるCangrelorは、高い活性、早い効果、短い半減期、可逆性、血小板活性化の直接抑制などの利点を有し(Eur. Heart. J. Suppl. 2008、10、133〜137頁およびRecent Patents on Cardiovascular Drug Discovery、2008、3、194〜200頁)、新種の抗血栓症薬に発展する可能性を有すると考えられている。したがって、上記5'-置換-9-β-D-リボフラノシルプリン化合物の抗血小板凝集活性の研究は、薬物調査の分野においてホットスポットの1つになった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO2004/058791A2
【特許文献２】WO2010/130233A1
【特許文献３】WO94/18216
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009、19、242〜246頁
【非特許文献２】Synthesis 2008、20、3253〜3260頁
【非特許文献３】J.Med.Chem.1999、42、213〜220頁
【非特許文献４】Eur. Heart. J. Suppl. 2008、10、133〜137頁
【非特許文献５】Recent Patents on Cardiovascular Drug Discovery、2008、3、194〜200頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、AR-C化合物は複雑な構造、長い合成経路、およびきわめて冗長な後処理プロセスを有し、特に、置換三リン酸側鎖を5'位に導入するために、生化学試薬が必要となり、しかも前記化合物は経口アベイラビリティが低い。したがって、簡単な構造、合成の容易さ、より優れた治療効果、およびより低い副作用を有する、抗血小板凝集に対する候補薬を開発する緊急の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
血小板凝集抑制剤の研究中に、本発明者らは、著しい抗血小板凝集活性、および簡単な構造を有する、一連の新規な2-置換ヒドロスルフリル-6-置換アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン化合物を発見し、本発明を達成するために、該化合物のin vitro抗血小板凝集活性を測定した。
【００１２】
本発明の1つの目的は、抗血小板凝集活性を有する、以下の式(I)の化合物、または医薬として許容できるその塩、ならびに、血小板凝集抑制剤としてのその使用、または血小板凝集に関連する疾患を治療もしくは予防する薬剤の製造におけるその使用を提供することである。
【００１３】
【化３】
2018087236.tif 000004
【００１４】
式中、
R1が、非置換もしくはR4-置換C1〜C8ヒドロカルビル、または非置換もしくはR5-置換5〜6員環式基を表し、
R2が、非置換もしくはR5-置換C3〜C8飽和もしくは不飽和脂肪族ヒドロカルビル、非置換もしくはR5-置換C3〜C8脂環式基、非置換もしくはR6-置換C6〜C10アリール-C1〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換5〜10員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜10員ヘテロアリール-C1〜C4アルキルを表し、
R3が、HまたはR2を表し、
R4が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ハロゲン化C1〜C4アルキル、ハロゲン化C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表し、
R5が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表し、
R6が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表す。
【００１５】
本発明の別の目的は、以下の式(I-1)の構造を有する、式(I)の新規な化合物、または医薬として許容できるその塩を提供することであり、
【００１６】
【化４】
2018087236.tif 000005
【００１７】
式中、
R1が、非置換もしくはR4-置換C1〜C8ヒドロカルビル、または非置換もしくはR5-置換5〜6員環式基を表し、
R2aが、非置換もしくはR5-置換C3〜C8飽和もしくは不飽和脂肪族ヒドロカルビル、非置換もしくはR5-置換C3〜C8脂環式基、非置換もしくはR6-置換C6〜C10アリール-C2〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換5〜10員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜10員ヘテロアリール-C1〜C4アルキルを表し、
R3が、HまたはR2aを表し、
R4が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ハロゲン化C1〜C4アルキル、ハロゲン化C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表し、
R5が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表し、
R6が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表すが、
ただし、
R1が-CH3であり、R3がHである場合、R2aが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、3-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-3-ヒドロキシル-1-プロペニル、3-メチル-4-ヒドロキシル-1-ブテニル、フルフリルメチレン、3-メチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、3-メチルブチル、3-メチル-4-ヒドロキシルブチル、3-メチル-4-ヒドロキシル-2-ブテニル、または3-メチル-4-ヒドロキシル-3ブテニルでなく、かつ、
R1がプロピルである場合、R2aが、シクロペンチル、イソプロピル、n-プロピル、またはn-ブチルではない。
【００１８】
本発明の別の目的は、式(I)の化合物(式(I-1)の化合物(式(I)においてR2=R2aである場合)を含む)を調製する方法を提供することである。該方法は、グアノシン1を出発原料として使用して、まずグアノシンのリボース環における3つのヒドロキシル基の従来のエステル化保護を、無水物、またはハロゲン化アシル、例えば塩化アシルで行うステップと、次いで、6位の異性化ヒドロキシル基を(オキシハロゲン化リン(POX3)など、従来のハロゲン化試薬を使用して)ハロゲン化して、2-アミノ-6-ハロゲン化-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン3を得るステップと、次いで、無水条件化で(亜硝酸イソアミルなど、従来のジアゾ化試薬を用いて)、3の2位にあるアミノをジアゾ化した後、二硫化物と反応させて、対応する2-アルキルチオ-6-ハロゲン化-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン4を得るステップと、最後に、アルカリの作用下で、アミンと求核置換反応を行うステップと、有機塩基、例えば、ナトリウム、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはカリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドによる触媒作用によって保護基を除去して、式(I)または(I-1)(式(I)においてR2=R2aである場合)の、最終生成物である2-置換ヒドロスルフリル-6-置換アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン化合物を得るステップとを含む。上記合成プロセスは簡単な操作、少ない反応ステップ、および比較的高い収率を有する。合成経路は以下のように示される。
【００１９】
【化５】
2018087236.tif 000006
【００２０】
式中、Rがアシルであり、Xがハロゲンであり、R1、R2、R2a、およびR3が、上式(I)または(I-1)の化合物で定義されている通りである。
【００２１】
本発明の別の目的は、式(I)の化合物(式(I-1)の化合物(式(I)においてR2=R2aである場合)を含む)、または医薬として許容できるその塩を含む医薬組成物および医薬製剤を提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、血小板凝集に関連する疾患を治療または予防する薬剤の製造における、式(I)の化合物(式(I-1)の化合物(式(I)においてR2=R2aである場合)を含む)、または医薬として許容できるその塩の使用を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、血小板凝集に関連する疾患を治療または予防する方法であって、式(I)の化合物(式(I-1)の化合物(式(I)においてR2=R2aである場合)を含む)または医薬として許容できるその塩の治療または予防に有効な量を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明において、「C1〜C8ヒドロカルビル」という用語は、1〜8個の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐した、飽和または不飽和ヒドロカルビルを表し、C1〜C8直鎖または分岐アルキル、C1〜C8直鎖または分岐アルケニル、およびC1〜C8直鎖または分岐アルキニル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-アミル、イソアミル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,2,3-トリメチルブチル、2,3,3-トリメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘプチル、3-メチルヘプチル、4-メチルヘプチル、3-エチルヘキシル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、n-オクチル、アリル、2-ブテニル、2-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、4-オクテニル、プロパルギル、2-ブチニル、2-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、2-オクチニル、3-オクチニル、4-オクチニルなどを含み、C1〜C6ヒドロカルビルが好ましい。
【００２５】
「5〜6員環式基」という用語は、5〜6員の、飽和もしくは不飽和の、脂環式である非芳香族炭素環基、または、5〜6員の、飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含み、6員環式基が特に好ましい。前記環式基は、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、ジヒドロフリル、チエニル、ジヒドロチエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、チアゾリル、ジヒドロチアゾリル、イソチアゾリルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
本発明において、「C3〜C8飽和または不飽和脂肪族ヒドロカルビル基」という用語は、3〜8個の炭素原子を有する、直鎖のまたは分岐した、飽和または不飽和ヒドロカルビルを表し、C3〜C8直鎖または分岐アルキル基、C3〜C8直鎖または分岐アルケニル、およびC3〜C8直鎖または分岐アルキニルを含む。前記ヒドロカルビル基は、例えばプロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-アミル、イソアミル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,2,3-トリメチルブチル、2,3,3-トリメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘプチル、3-メチルヘプチル、4-メチルヘプチル、3-エチルヘキシル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、n-オクチル、アリル、イソプロペニル、2-ブテニル、2-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、4-オクテニル、プロパルギル、2-ブチニル、2-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、2-オクチニル、3-オクチニル、4-オクチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
本発明において、「C3〜C8脂環式基」という用語は、3〜8員の、飽和または不飽和脂環式炭素環基を表し、前記基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明において、「C6〜C10アリール」という用語は、6〜10員の、芳香族の、単環式または二環式炭素環基を表し、二環式炭素環基の1つの環が水素化されていてもよく、例えば、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルなどを含む。
【００２９】
前記「C6〜C10アリール-C1〜C4アルキル」は、例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピル、フェニルブチル、フェニルイソブチル、フェニルt-ブチル、メナフチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ジヒドロメナフチル、ジヒドロナフチルエチル、ジヒドロナフチルプロピル、ジヒドロナフチルブチル、テトラヒドロメナフチル、テトラヒドロナフチルエチル、テトラヒドロナフチルプロピル、テトラヒドロナフチルブチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明において、「5〜10員ヘテロシクリル」という用語は、5〜10員の、N、O、およびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含有する単環式または二環式脂環式ヘテロシクリルを表す。前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、1,3-オキサチアニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
本発明において、「5〜10員ヘテロシアリール基」という用語は、5〜10員の、芳香族の、N、O、およびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含有する単環式または二環式ヘテロアリールを表す。前記ヘテロアリール基は、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、イミダゾリル、ピラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、プリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジアジニル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３２】
本発明において、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表す。
【００３３】
本発明において、「医薬として許容できる塩」という用語は、医薬として許容できる無毒の酸と、本発明の式(I)または(I-1)の化合物のアルカリ基とを反応させることによって形成される塩を表し、例えば、塩酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、炭酸塩、炭酸水素塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、ペンタン酸塩、ホウ酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩、マンデル酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、ラクトビオン酸塩などを含む。上記塩は、当業者によく知られた方法で調製できる。
【００３４】
本発明の式(I)または(I-1)の化合物の一実施形態において、R3は、HまたはC3〜C6アルキルを表す。
【００３５】
本発明の式(I)または(I-1)の化合物の好ましい一実施形態において、R1は、非置換またはR4-置換C1〜C6アルキルを表し、R4が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ハロゲン化C1〜C4アルキル、ハロゲン化C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4-アルキル-CO-を表す。
【００３６】
本発明の式(I)の化合物の好ましい一実施形態において、R2は、非置換もしくはR5-置換C3〜C8、好ましくはC3〜C6アルキル、非置換もしくはR5-置換C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくはR6-置換フェニル-C1〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロアリール-C1〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表し、R5が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、およびC1〜C4アルキル-CO-からなる群から選択され、R6が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、およびC1〜C4アルキル-CO-からなる群から選択される。
【００３７】
本発明の式(I-1)の化合物の好ましい一実施形態において、R2aは、非置換もしくはR5-置換C3〜C8、好ましくはC3〜C6アルキル、非置換もしくはR5-置換C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくはR6-置換フェニル-C2〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロアリール-C1〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表し、R5が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、およびC1〜C4アルキル-CO-からなる群から選択され、R6が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、およびC1〜C4アルキル-CO-からなる群から選択される。
【００３８】
本発明の式(I)の化合物の好ましい一実施形態において、R1は、非置換またはR4-置換C1〜C6アルキルを表し、R2は、非置換もしくはR5-置換C3〜C6アルキル、非置換もしくはR5-置換C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロアリール-C1〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換フェニル-C1〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表し、R3は、HまたはC3〜C6アルキルを表し、R4が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ハロゲン化C1〜C4アルキル、ハロゲン化C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキル-CO-を表し、R5が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、およびC1〜C4アルキル-CO-からなる群から選択され、R6が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、およびC1〜C4アルキル-CO-からなる群から選択される。
【００３９】
本発明の式(I-1)の化合物の好ましい一実施形態において、R1は、非置換またはR4-置換C1〜C6アルキルを表し、R2aは非置換もしくはR5-置換C3〜C6アルキル、非置換もしくはR5-置換C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロアリール-C1〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換フェニル-C2〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表し、R3は、HまたはC3〜C6アルキルを表し、R4が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ハロゲン化C1〜C4アルキル、ハロゲン化C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4-アルキル-CO-を表し、R5が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、およびC1〜C4アルキル-CO-からなる群から選択され、R6が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、およびC1〜C4アルキル-CO-からなる群から選択される。
【００４０】
本発明の式(I)の化合物の別の好ましい実施形態において、R1は、C1〜C6アルキルを表し、R2は、C3〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、非置換もしくはR6-置換フェニル-C1〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロアリール-C1〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表し、R6が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルキルチオからなる群から選択される。
【００４１】
本発明の式(I-1)の化合物の別の好ましい実施形態において、R1は、C1〜C6アルキルを表し、R2aは、C3〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、非置換もしくはR6-置換フェニル-C2〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロアリール-C1〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表し、R6が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルキルチオからなる群から選択される。
【００４２】
本発明の式(I)の化合物の別の好ましい実施形態において、R1は、C1〜C4アルキルを表し、R2は、C3〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、あるいは、C1〜C4アルキル-置換もしくはC1〜C4アルコキシル-置換フェニル-C1〜C4アルキル、非置換もしくはC1〜C4アルキル-置換もしくはC1〜C4アルコキシル-置換5〜6員ヘテロアリール-C1〜C4アルキル、または非置換もしくはC1〜C4アルキル-置換もしくはC1〜C4アルコキシル-置換5〜6員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表し、R3は、HまたはC3〜C4アルキルを表す。
【００４３】
本発明の式(I-1)の化合物の別の好ましい実施形態において、R1は、C1〜C4アルキルを表し、R2aは、C4〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル-置換もしくC1〜C4アルコキシル-置換フェニル-C2〜C4アルキル、非置換もしくはC1〜C4アルキル-置換もしくはC1〜C4アルコキシル-置換5〜6員ヘテロアリール-C1〜C4アルキル、または非置換もしくはC1〜C4アルキル-置換もしくはC1〜C4アルコキシル-置換5〜6員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表し、R3は、HまたはC3〜C4アルキルを表す。
【００４４】
本発明の式(I)の化合物の別の好ましい実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、またはブチルを表し、R2は、n-ヘキシル、シクロヘキシル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、メトキシルフェニルエチル、2-チエニルエチル、フリルメチル、またはテトラヒドロフリルメチルを表し、R3は、HまたはC3〜C4アルキルを表す。
【００４５】
本発明の式(I-1)の化合物の別の好ましい実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、またはブチルを表し、R2aは、n-ヘキシル、シクロヘキシル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、メトキシルフェニルエチル、2-チエニルエチル、フリルメチル、またはテトラヒドロフリルメチルを表し、R3は、HまたはC3〜C4アルキルを表す。
【００４６】
本発明の式(I)または(I-1)(式(I)においてR2=R2aの場合)の特に好ましい化合物は、以下の化合物および医薬として許容できるそれらの塩を含む。
【００４７】
【化６】
2018087236.tif 000007
【００４８】
【表１Ａ】
2018087236.tif 000008
【００４９】
【表１Ｂ】
2018087236.tif 000009
【００５０】
一般式(I)または(I-1)(一般式(I)においてR2=R2aの場合)の化合物を調製する方法の一実施形態において、該方法は以下の特定のステップを含むことができる。
【００５１】
【化７】
2018087236.tif 000010
【００５２】
a) 乾燥したグアノシン1、無水酢酸またはハロゲン化アシル、およびトリエチルアミンなどの有機塩基を、約1:3.5:4のモル比で、無水アセトニトリルに連続して加え、完全に溶解したとき、この溶液に触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加え、室温で0.5時間激しく撹拌し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させ、次いでイソプロパノールを用いて残渣を再結晶化させ、中間体2を得るステップと、
b) 中間体2、無水Et4NCl、POCl3、およびN,N-ジメチルアニリンを、約1:3:4.5:1.5のモル比で、無水アセトニトリルおよび無水1,2-ジクロロエタンの、体積比1:2の混合溶媒に連続して加え、混合物を20〜25分間加熱し還流させ、次いで、生じた混合物を砕氷に徐々に注ぎ、完全に溶解したとき、液体を分離し、抽出し、得られた有機相を合わせ、5%炭酸水素ナトリウム溶液を用いてpH約7.0に調整し、液体を再分離し(re-separating)、抽出し、有機相を乾燥させ、次いで、有機相を減圧下で蒸留し、エタノールを用いて残渣を再結晶化させて、白い結晶性中間体3を得るステップと、
c) 中間体3および対応する二硫化物を、1:5のモル比で無水アセトニトリルに連続して加え、次いで、混合物を室温で撹拌し、保護ガスを約20〜30分間反応系に供給し、直ちに亜硝酸イソアミル(i-AmONO)6.2molを加え、引き続き撹拌し、次いで、60〜80℃で4〜8時間反応させ、生じた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、中間体4を得るステップと、
d) 中間体4、対応するアミン、および有機塩基(例えば、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、カリウムtertブトキシドなど)を、約1:5:1のモル比で無水アルコール、例えばエタノールまたはメタノールに連続して加え、混合物を4〜8時間加熱し還流させ、出発原料が消失したことをTLCによってモニターしてから、触媒量の金属ナトリウムまたは金属カリウムを加え、引き続き、反応混合物を、反応が完了したことをTLCによってモニターするまで加熱し還流させ、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、アルカリを用いて中和したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、再結晶化させて式(I)または(I-1)(式(I)においてR2=R2aの場合)の目標生成化合物を得るステップ。
【００５３】
本発明の式(I)の化合物が注目すべき抗血小板凝集活性を有し、血小板凝集に関連する様々な疾患の治療および/または予防に使用できることが、試験によって証明されている。
【００５４】
したがって、本発明は、式(I-1)の化合物、または医薬として許容できるその塩、および医薬として許容できる担体を含有する医薬組成物をさらに提供する。
【００５５】
医薬として許容できる担体は、当技術分野における従来の医薬として許容できる担体、例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶媒、可溶化剤、経皮パッチ用基材、坐薬用基材などを含むことができ、デンプン、粉糖、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクパウダー、デキストリン、セルロースおよびその誘導体、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、生理食塩水、グルコース溶液、従来の経皮パッチ用基材であるアクリル系粘着剤、シロキサン(シリコーン)粘着剤、ポリイソブチレン粘着剤、またはそれらの組合せなど、ココアバター、パラフィンなどを含むが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、他の様々な一般的添加剤、例えば、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、着香料などを含むこともできる。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、医薬として許容できるあらゆる適切な剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粒剤、シロップ、注射剤、溶液、懸濁液、経皮パッチ、坐薬などとして調製できる。
【００５８】
本発明の式(I)の化合物、または医薬として許容できるその塩は、哺乳動物、例えばヒトに、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、局所、経皮、眼内、鼻腔内、吸入、皮下、筋肉内、口腔内、舌下、直腸投与などを含めた効果的な経路を経由して投与でき、単独で、または他の活性成分と組み合わせて投与できる。本発明の式(I)の化合物、または医薬として許容できるその塩は、kg重量当たり1日当たり約0.01mg(mg/kg/日)から約100mg/kg/日、例えば、約0.1mg/kg/日から約80mg/kg/日が有効量である。好ましい量は、当業者らにより決定し得る。例えば、担当医は、従来の方法によって、および類似の状況下で得られた結果を観察することによって、容易に有効量を決定できる。本発明の化合物の有効量を決定する一方で、多くの要因を担当医は考慮に入れるべきであり、そのような要因には、投与される特定の化合物;他の医薬品との併用投与;哺乳動物の種類、大きさ、年齢、および一般的健康状態;疾患の重症度;個々の患者の反応;投与方法、投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性;選択される投与計画;他の併用薬の使用、および他の関連状況が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本発明は、血小板凝集に関連する疾患を治療する薬剤の製造における、本発明の式(I)の化合物の使用をさらに提供する。
【００６０】
血小板凝集に関連する疾患は、例えば、血栓性疾患、過凝固状態を有するウイルス性疾患、腫瘍性疾患、冠状動脈性心疾患、卒中、高血圧、白血病、播種性血管内凝固(DIC)などを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
(実施例)
本発明は、以下の実施例によって、さらに、かつ具体的に説明される。しかし、これらの実施例は本発明を単に例示するためだけに使用され、本発明の保護範囲を限定するとみなされるものではない。
【００６２】
実施例において、略語であるMeOHはメタノールを表し、EtOAcは酢酸エチルを表し、Et3Nはトリエチルアミンを表し、Et4NClは塩化テトラエチルアンモニウムを表し、P.E.は石油エーテル(60〜90℃の沸点範囲を有する)を表し、CDCl3は重水素化クロロホルムを表し、DMSO-d6は重水素化ジメチルスルホキシドを表し、ADPはアデノシン二リン酸を表し、AAはアラキドン酸を表し、TLCは薄層クロマトグラフィーを表し、i-AmONOは亜硝酸イソアミルを表し、Ac2Oは無水酢酸を表し、R1SSR1は二硫化物を表し、EtOHはエタノールを表す。
【００６３】
1H NMRを、Varian Mercury 200(200MHz)、Varian Mercury Plus 300(300MHz)、Bruker 400 AMX(400MHz)またはBruker 600 AMX(600MHz)の核磁気共鳴装置を用いて測定し、sはシングレットを表し、br sは広域シングレットを表し、dはダブレットを表し、tはトリプレットを表し、qはカルテットを表し、sextetはセクステットを表し、heptetはヘプテットを表し、mはマルチプレットを表し、Arはアリールを表す。
【００６４】
I.化合物の調製例
(実施例1)
2-アミノ-6-ヒドロキシル-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(2)の調製
【００６５】
【化８】
2018087236.tif 000011
【００６６】
室温で、乾燥したグアノシン1(11.3g、40mmol)、トリエチルアミン(22.9mL、158.4mmol)、および無水酢酸(13.6mL、144mmol)を、無水アセトニトリル500ml中にそれぞれ溶解し、4-ジメチルアミノピリジン(366mg、3mmol)をそこに加えた。生じた混合溶液を、室温で30分間激しく撹拌し、次いで、無水メタノール5mlを加えてから、引き続き10分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生じた固体をイソプロパノール180mLで再結晶化させて、白い結晶2(15.7g、96%)、m.p229〜231℃を得た。
【００６７】
【数１】
2018087236.tif 000012
【００６８】
(実施例2)
2-アミノ-6-クロロ-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(3)の調製
【００６９】
【化９】
2018087236.tif 000013
【００７０】
無水アセトニトリル(15mL)および無水1,2-ジクロロエタン(30mL)を、100ml三つ口ボトルに入れた。室温で撹拌しながら、化合物2  10.0g(24.4mmol)、Et4NCl  11.0g(66.4mmol)およびPOCl3  16.8g(10.0mL、109.6mmol)ならびにN,N-ジメチルアニリン4.78g(5.0mL、35.1mmol)を連続してそこに加え、急速に加熱して還流させた。20〜25分保持してから、生じた混合溶液を砕氷に徐々に滴加し、撹拌し、1,2-ジクロロエタン10mLを追加した。砕氷が完全に溶解してから、生じた混合溶液を分離するために250mLの分液漏斗に注いだ。水性相を1,2-ジクロロエタン50mLで3回抽出してから、有機相同士を一緒に合わせ、5%炭酸ナトリウム冷溶液でpH7に調整し、次いで液体分離を実行した。有機相を冷水50mLで3回洗浄し、無水MgSO4上で完全に乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、溶媒を除去した。次いで、無水エタノール70mLを残渣に加え、無水エタノールから残渣を白い結晶3(8.56g、81.9%の収率)、m.p155〜156℃として再結晶化させた。
【００７１】
【数２】
2018087236.tif 000014
【００７２】
以下の反応経路に従って、中間体化合物4を調製した。
【００７３】
【化１０】
2018087236.tif 000015
【００７４】
(実施例3)
2-メチルチオ-6-クロロ-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(4a)の調製
【００７５】
化合物3(2.5g、5.85mmol)および二硫化ジメチル(29.25mmol)を、無水アセトニトリル35mLにそれぞれ加え、次いで窒素ガスを混合溶液に供給し、室温で混合溶液を30分間撹拌し、次いで、亜硝酸イソアミル(4.25g、36.3mmol)を混合溶液に直ちに加えた。生じた混合溶液を、室温で10分間引き続き撹拌し、次いで、60℃での油浴に移行し、4〜8時間加熱した。出発原料が消失したことをTLC(EtOAc-P.E.、1:1)で検出してから、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc-P.E.、2:3、1:1)によって単離して、淡黄色の油状液体4aを、66%の収率で得た。
【００７６】
【数３】
2018087236.tif 000016
【００７７】
(実施例4)
2-エチルチオ-6-クロロ-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(4b)の調製
二硫化ジメチルを二硫化ジエチルに置き換えたことを除いて、実施例3の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc-P.E.、2:3、1:1)によって単離して、淡黄色の液体4bを、62%の収率で得た。
【００７８】
【数４】
2018087236.tif 000017
【００７９】
(実施例5)
2-プロピルチオ-6-クロロ-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(4c)の調製
二硫化ジメチルを二硫化ジプロピルに置き換えたことを除いて、実施例3の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc-P.E.、2:3、1:1)によって単離して、淡黄色の液体4cを、57%の収率で得た。
【００８０】
【数５】
2018087236.tif 000018
【００８１】
(実施例6)
2-イソプロピルチオ-6-クロロ-9-(2',3',5'-トリ-オキシ-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(4d)の調製
二硫化ジメチルを二硫化ジイソプロピルに置き換えたことを除いて、実施例3の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc-P.E.、2:3、1:1)によって単離して、淡黄色の液体4dを、43%の収率で得た。
【００８２】
【数６】
2018087236.tif 000019
【００８３】
(実施例7)
2-ブチルチオ-6-クロロ-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(4e)の調製
二硫化ジメチルを二硫化ジブチルに置き換えたことを除いて、実施例3の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc-P.E.、2:3、1:1)によって単離して、淡黄色の液体4eを、50%の収率で得た。
【００８４】
【数７】
2018087236.tif 000020
【００８５】
本発明の式(I)または(I-1)(式(I)においてR2=R2aの場合)の化合物を、以下の反応経路に従って調製した。
【００８６】
【化１１】
2018087236.tif 000021
【００８７】
(実施例8)
2-プロピルチオ-6-n-ヘキシルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
化合物4c(2mmol)を無水エタノール20mLに溶解し、次いでトリエチルアミン(1mmol)およびn-ヘキシルアミン(10mmol)を連続して加え、8時間還流させた。出発原料が消失したことをTLC(MeOH-EtOAc、1:15、v/v)で検出してから、触媒量(0.05mmol)の金属ナトリウムを加えて、アセチルの保護基を除去した。反応が完了したことをTLCによってモニターしてから、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって単離した。メタノールで再結晶化させ、水で洗浄すると、標題化合物が、白い結晶として84%の収率、m.p186〜188℃で得られた。
【００８８】
【数８】
2018087236.tif 000022
【００８９】
(実施例9)
2-エチルチオ-6-シクロヘキシルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4bをシクロヘキシルアミンと10時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として80%の収率、m.p166〜168℃で得た。
【００９０】
【数９】
2018087236.tif 000023
【００９１】
(実施例10)
2-プロピルチオ-6-シクロヘキシルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4cをシクロヘキシルアミンと7時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として82%の収率、m.p162〜164℃で得た。
【００９２】
【数１０】
2018087236.tif 000024
【００９３】
(実施例11)
2-イソプロピルチオ-6-シクロヘキシルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4dをシクロヘキシルアミンと9時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として77%の収率、m.p136〜138℃で得た。
【００９４】
【数１１】
2018087236.tif 000025
【００９５】
(実施例12)
2-ブチルチオ-6-シクロヘキシルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4eをシクロヘキシルアミンと9時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として88%の収率、m.p138〜140℃で得た。
【００９６】
【数１２】
2018087236.tif 000026
【００９７】
(実施例13)
2-エチルチオ-6-ベンジルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4bをベンジルアミンと8時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:50、1:25、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として82%の収率、m.p172〜174℃で得た。
【００９８】
【数１３】
2018087236.tif 000027
【００９９】
(実施例14)
2-プロピルチオ-6-ベンジルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4cをベンジルアミンと8時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:50、1:25、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として79%の収率、m.p168〜170℃で得た。
【０１００】
【数１４】
2018087236.tif 000028
【０１０１】
(実施例15)
2-ブチルチオ-6-ベンジルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4eをベンジルアミンと8時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:50、1:25、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として80%の収率、m.p170〜172℃で得た。
【０１０２】
【数１５】
2018087236.tif 000029
【０１０３】
(実施例16)
2-エチルチオ-6-(1-フェニルエチル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4bを1-フェニルエチルアミンと8時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって分離し、シクロヘキサンで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として72%の収率、m.p84〜86℃で得た。
【０１０４】
【数１６】
2018087236.tif 000030
【０１０５】
(実施例17)
2-プロピルチオ-6-([4-メトキシルベンジル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4cを4-メトキシルベンジルアミンと11時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として81%の収率、m.p152〜154℃で得た。
【０１０６】
【数１７】
2018087236.tif 000031
【０１０７】
(実施例18)
2-メチルチオ-6-フェニルエチルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4aを2-フェニルエチルアミンと9時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として85%の収率、m.p156〜158℃で得た。
【０１０８】
【数１８】
2018087236.tif 000032
【０１０９】
(実施例19)
2-エチルチオ-6-フェニルエチルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4bを2-フェニルエチルアミンと9時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として84%の収率、m.p130〜132℃で得た。
【０１１０】
【数１９】
2018087236.tif 000033
【０１１１】
(実施例20)
2-プロピルチオ-6-フェニルエチルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4cを2-フェニルエチルアミンと9時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として80%の収率、m.p110〜112℃で得た。
【０１１２】
【数２０】
2018087236.tif 000034
【０１１３】
(実施例21)
2-ブチルチオ-6-フェニルエチルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4eを2-フェニルエチルアミンと9時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として81%の収率、m.p124〜126℃で得た。
【０１１４】
【数２１】
2018087236.tif 000035
【０１１５】
(実施例22)
2-メチルチオ-6-([4-メトキシルフェニルエチル]-アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4aを4-メトキシルフェニルエチルアミンと12時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として82%の収率、m.p152〜154℃で得た。
【０１１６】
【数２２】
2018087236.tif 000036
【０１１７】
(実施例23)
2-エチルチオ-6-([4-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4bを4-メトキシルフェニルエチルアミンと9時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として81%の収率、m.p140〜142℃で得た。
【０１１８】
【数２３】
2018087236.tif 000037
【０１１９】
(実施例24)
2-プロピルチオ-6-([4-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4cを4-メトキシルフェニルエチルアミンと12時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として83%の収率、m.p170〜172℃で得た。
【０１２０】
【数２４】
2018087236.tif 000038
【０１２１】
(実施例25)
2-ブチルチオ-6-([4-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4eを4-メトキシルフェニルエチルアミンと12時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として80%の収率、m.p122〜124℃で得た。
【０１２２】
【数２５】
2018087236.tif 000039
【０１２３】
(実施例26)
2-エチルチオ-6-([3-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4bを3-メトキシルフェニルエチルアミンと11時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として84%の収率、m.p110〜112℃で得た。
【０１２４】
【数２６】
2018087236.tif 000040
【０１２５】
(実施例27)
2-プロピルチオ-6-([3-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4cを3-メトキシルフェニルエチルアミンと11時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、MeOH-EtOAc、1:30、1:15、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として76%の収率、m.p120〜122℃で得た。
【０１２６】
【数２７】
2018087236.tif 000041
【０１２７】
(実施例28)
2-エチルチオ-6,6-(ジブチルアミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4bをn-ジブチルアミンと14時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、勾配溶離、EtOAc-石油エーテル、1:10、1:1、v/v)によって分離し、n-ヘキサンで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として58%の収率、m.p152〜154℃で得た。
【０１２８】
【数２８】
2018087236.tif 000042
【０１２９】
(実施例29)
2-エチルチオ-6-(2-チエニルエチル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4bを2-チエニルエチルアミンと4時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、MeOH-EtOAc、1:20、v/v)によって分離し、EtOAcで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として80%の収率、m.p142〜144℃で得た。
【０１３０】
【数２９】
2018087236.tif 000043
【０１３１】
(実施例30)
2-プロピルチオ-6-(2-チエニルエチル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4cを2-チエニルエチルアミンと5時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、MeOH-EtOAc、1:15、v/v)によって分離し、n-ヘキサンで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として70%の収率で得た。
【０１３２】
【数３０】
2018087236.tif 000044
【０１３３】
(実施例31)
2-エチルチオ-6-(3-フェニルプロピル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4bを3-フェニル-1-プロピルアミンと4時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、MeOH-EtOAc、1:20、v/v)によって分離し、メタノールで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として80%の収率、m.p180〜182℃で得た。
【０１３４】
【数３１】
2018087236.tif 000045
【０１３５】
(実施例32)
2-エチルチオ-6-(4-フェニルブチル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4bを4-フェニル-1-ブチルアミンと5時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、MeOH-EtOAc、1:20、v/v)によって分離し、メタノールで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として80%の収率、m.p146〜148℃で得た。
【０１３６】
【数３２】
2018087236.tif 000046
【０１３７】
(実施例33)
2-エチルチオ-6-(2-フリルメチル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4bを2-フリルメチルアミンと5時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、MeOH-EtOAc、1:15、v/v)によって分離し、酢酸エチルおよび石油エーテルの混合溶媒で再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として75%の収率、m.p190〜192℃で得た。
【０１３８】
【数３３】
2018087236.tif 000047
【０１３９】
(実施例34)
2-エチルチオ-6-(2-テトラヒドロフリルメチル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリンの調製
中間体4bを2-テトラヒドロフリルメチルアミンと5時間反応させたことを除いて、実施例8の上記調製方法を使用し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Et3N-中和シリカゲル、MeOH-EtOAc、1:15、v/v)によって分離し、メタノールで再結晶化させた。標題化合物を、白い結晶として82%の収率、m.p89〜91℃で得た。
【０１４０】
【数３４】
2018087236.tif 000048
【０１４１】
II.製剤の調製例
製剤例1:注射剤の調製
40.0gの実施例19の化合物を、22.56gのリン酸水素二ナトリウム、0.519gのリン酸二水素ナトリウム、2gの二亜硫酸ナトリウム、5gのベンジルアルコール、5gのグリセロールと十分に混合した。注射のために水を1000mLまで加え、本発明の化合物を含有する注射剤を得た。
【０１４２】
製剤例2:錠剤の調製
5gの実施例18の化合物、12gのラクトース、8gのコーンスターチ、0.2gのステアリン酸マグネシウム、および0.02gのメチルセルロースを一緒に混合し、従来の方法に従って圧縮し、100錠を得た。
【０１４３】
III.生物活性アッセイ
本発明者らは、本発明の化合物に対して、抗血小板凝集活性スクリーニングを行い、ヒトの生理的状態から遮断され、水で洗浄されていない血小板を使用することにより、抗血小板凝集試験を実行した。いくつかの化合物に対する、ADPによって誘導されるin vitro抗血小板凝集活性試験、およびAA(アラキドン酸)によって誘導されるin vitro抗血小板凝集活性試験も行った。本発明は、まず、前記の種類の化合物を用いて行った、AAによって誘導されるin vitro抗血小板凝集活性試験を開示する。結果により、本発明の化合物は、注目すべき抗血小板凝集活性を有することが示される。
【０１４４】
抗血小板凝集活性の評価
本化合物の抗血小板凝集活性試験を、Chrono-Log Corp.製の血小板凝集計(モデル400VS、Chrono-Log、Haverston、PA)によって行った。ADP、AA(アラキドン酸)、DMSO、およびクエン酸三ナトリウムをSigamaから購入した。
【０１４５】
1.試験方法
2週間以内にいかなる抗血小板薬も摂取していない健常志願者から、全血を得た。対象の、空腹時の静脈血を採取し、3.8%クエン酸ナトリウムを含有する50mL試料採取管に入れ、抗凝固のために1:9(v/v)の比で均質に混合し、300rpm/分で20分間遠心分離した。
【０１４６】
多血小板血漿(PRP)を得るために上清を取った。次いで、残留した血液を、900rpm/分で10分間遠心分離し、少血小板血漿(PPP)を得るために上清液を取った。血小板凝集の分析を、血小板凝集計(Chrono-Log Corp.)を使用することにより行い、PRPおよびPPPを、比濁管2本にそれぞれ加えた。血小板凝集計において、少血小板血漿(PPP)を対照群として使用した。DMSOを陰性対照群として使用した。比濁管を37℃で3分間インキュベートした。PRPを、900rpm/分で10秒〜20秒撹拌棒で撹拌し、誘導剤であるADP(10μM)またはAA(0.5mM)をPRPに加え、凝集の波動パターンの記録を開始する。レコーダー(モデル707、Chrono-Log、Haverston、PA、USA)のチャート送り速度を、1cm分-1に設定し、3分以上凝集反応を記録した。最終的に、該装置は自動的に凝集曲線を描き、結果、すなわち最大血小板凝集率を計算した。血小板凝集が対照群の50%未満であった場合、化合物のIC50を計算した。
【０１４７】
2.試験結果:表1参照
【０１４８】
【表２】
2018087236.tif 000049
【０１４９】
in vitro抗血小板凝集試験の結果により、すべての化合物が、ADP-誘導血小板凝集を様々な程度で、in vitroで抑制する効果を有し、同時に該化合物の一部は、AA(アラキドン酸)-誘導血小板凝集をin vitroで抑制する注目すべき効果を有することが示された。
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月22日(2018.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I-1)によって表される化合物、または医薬として許容できるその塩。
【化１】
2018087236.tif 000053
(式中、
R1が、非置換もしくはR4-置換C1〜C8ヒドロカルビル、または非置換もしくはR5-置換5〜6員環式基を表し、
R2aが、非置換もしくはR5-置換C3〜C8飽和脂肪族ヒドロカルビル、非置換もしくはR5-置換C3〜C8脂環式基、非置換もしくはR6-置換C6〜C10アリール-C2〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換5〜10員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜10員ヘテロアリール-C1〜C4アルキルを表し、
R3が、HまたはR2aを表し、
R4が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ハロゲン化C1〜C4アルキル、ハロゲン化C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表し、
R5が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表し、
R6が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表すが、
ただし、
R1が-CH3であり、R3がHである場合、R2aが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、3-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-3-ヒドロキシル-1-プロペニル、3-メチル-4-ヒドロキシル-1-ブテニル、フルフリルメチレン、3-メチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、3-メチルブチル、3-メチル-4-ヒドロキシルブチル、3-メチル-4-ヒドロキシル-2-ブテニル、もしくは3-メチル-4-ヒドロキシル-3ブテニルではなく、または、
R1がプロピルである場合、R2aが、シクロペンチル、イソプロピル、n-プロピル、もしくはn-ブチルではない)
【請求項２】
R1が、非置換またはR4-置換C1〜C6アルキルを表し、R4が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ハロゲン化C1〜C4アルキル、ハロゲン化C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、またはC1〜C4アルキル-CO-を表す、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項３】
R2aが、非置換もしくはR5-置換C3〜C6アルキル、非置換もしくはR5-置換C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロアリール-C1〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換フェニル-C2〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表し、R5が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、およびC1〜C4アルキル-CO-からなる群から選択され、R6が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、およびC1〜C4アルキル-CO-からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項４】
R1が、C1〜C6アルキルを表し、R2aが、C3〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくはR6-置換フェニル-C2〜C4アルキル、非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロアリール-C1〜C4アルキル、または非置換もしくはR6-置換5〜6員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表し、R6が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキルチオ、およびC1〜C4アルキル-CO-からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項５】
R1が、C1〜C4アルキルを表し、R2aが、C3〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、非置換もしくはC1〜C4アルキル-置換もしくはC1〜C4アルコキシル-置換フェニル-C2〜C4アルキル、非置換もしくはC1〜C4アルキル-置換もしくはC1〜C4アルコキシル-置換5〜6員ヘテロアリール-C1〜C4アルキル、または、非置換もしくはC1〜C4アルキル-置換もしくはC1〜C4アルコキシル-置換5〜6員ヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表す、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項６】
R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、またはブチルを表し、R2aが、n-ヘキシル、シクロヘキシル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、メトキシルフェニルエチル、2-チエニルエチル、フリルメチル、またはテトラヒドロフリルメチルを表す、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項７】
R3が、HまたはC3〜C6アルキルを表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項８】
以下の化合物
2-プロピルチオ-6-n-ヘキシルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-シクロヘキシルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-プロピルチオ-6-シクロヘキシルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-イソプロピルチオ-6-シクロヘキシルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-ブチルチオ-6-シクロヘキシルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-ベンジルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-プロピルチオ-6-ベンジルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-ブチルチオ-6-ベンジルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-(1-フェニルエチル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-プロピルチオ-6-([4-メトキシルベンジル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-メチルチオ-6-フェニルエチルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-フェニルエチルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-プロピルチオ-6-フェニルエチルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-ブチルチオ-6-フェニルエチルアミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-メチルチオ-6-([4-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-([4-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-プロピルチオ-6-([4-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-ブチルチオ-6-([4-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-([3-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-プロピルチオ-6-([3-メトキシルフェニルエチル]アミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6,6-(ジブチルアミノ)-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-プロピルチオ-6-(2-チエニルエチル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-(3-フェニルプロピル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-(4-フェニルブチル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;
2-エチルチオ-6-(2-フリルメチル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン;および
2-エチルチオ-6-(2-テトラヒドロフリルメチル)アミノ-9-β-D-リボフラノシルプリン
または医薬として許容できるその塩。
【請求項９】
請求項1に記載の化合物を調製する方法であって、
【化２】
2018087236.tif 000054
式中、Rがアシルであり、R1、R2a、およびR3が請求項1で定義されている通りであり、
グアノシン1を出発原料として使用して、まずグアノシンのリボース環における3つのヒドロキシル基の従来のエステル化保護を、酸無水物またはハロゲン化アシルで行うステップと、次いで、従来のハロゲン化試薬を使用して、6位の異性化ヒドロキシル基をハロゲン化して、2-アミノ-6-ハロゲン化-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン3を得るステップと、次いで従来のジアゾ化試薬を用いて、無水条件下で、3の2位にあるアミノをジアゾ化した後、二硫化物と反応させて、対応する2-アルキルチオ-6-ハロゲン化-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン4を得るステップと、最後に、アルカリの作用下で、アミンと求核置換反応を行うステップと、アルカリ金属アルコキシドの触媒作用によって保護基を除去して、式(I-1)の最終生成化合物を得るステップとを含む、方法。
【請求項１０】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩、および医薬として許容できる担体を含む、医薬製剤。
【請求項１２】
血小板凝集に関連する疾患を治療または予防する薬剤の製造における、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩の使用。
【請求項１３】
血小板凝集に関連する前記疾患が、血栓性疾患、過凝固状態を有するウイルス性疾患、腫瘍性疾患、冠状動脈性心疾患、卒中、高血圧、白血病、および播種性血管内凝固(DIC)からなる群から選択される、請求項12に記載の使用。
【外国語明細書】
2018087236000001.pdf