(57)【要約】      （修正有）【課題】乾癬の治療のためのバイオマーカー及び患者が乾癬の治療に応答するかどうかを予測する方法の提供。【解決手段】該患者から細胞を得ること;治療化合物の存在下又は非存在下で該細胞を培養すること;CD11c、CD3、CD56、ICAM-1、Foxp3、HLA-DR、及びそれらの組合せから選択される細胞マーカーのレベルを測定すること;並びに該治療化合物の存在下で培養された該細胞内の該細胞マーカーのレベルを該治療化合物の非存在下で培養された細胞内の該細胞マーカーのレベルと比較すること;を含み、ここで、該治療化合物の存在下での該細胞マーカーのレベルの減少が、該治療化合物に対する有効な患者応答の可能性を示す、前記方法。【選択図】図１
2018183146.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者が乾癬の治療に応答するかどうかを予測する方法であって:
該患者から細胞を得ること;
治療化合物の存在下又は非存在下で該細胞を培養すること;
CD11c、CD3、CD56、ICAM-1、Foxp3、HLA-DR、及びそれらの組合せから選択される細胞
マーカーのレベルを測定すること;並びに
該治療化合物の存在下で培養された該細胞内の該細胞マーカーのレベルを該治療化合物
の非存在下で培養された細胞内の該細胞マーカーのレベルと比較すること;
を含み、
ここで、該治療化合物の存在下での該細胞マーカーのレベルの減少が、該治療化合物に
対する有効な患者応答の可能性を示す、前記方法。
【請求項２】
前記細胞マーカーのうちのただ1つのレベルをモニタリングする、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記細胞マーカーのうちの2つ以上のレベルを同時にモニタリングする、請求項1記載の
方法。
【請求項４】
患者が乾癬の治療に応答するかどうかを予測する方法であって:
該患者の表皮領域から細胞を得ること;
治療化合物の存在下又は非存在下で該細胞を培養すること;
該細胞内のランゲリンのレベルを測定すること;及び
該治療化合物の存在下で培養された該細胞内のランゲリンのレベルを該治療化合物の非
存在下で培養された細胞内のランゲリンのレベルと比較すること;
を含み、
ここで、該治療化合物の存在下でのランゲリンのレベルの減少が、該治療化合物に対す
る有効な患者応答の可能性を示す、前記方法。
【請求項５】
前記治療化合物が、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホ
ニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドである、請求項1又は4
記載の方法。
【請求項６】
前記治療化合物が、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フ
ェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イ
ル}-アミドである、請求項1又は4記載の方法。
【請求項７】
乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって:
該患者から生物学的試料を得ること;
該生物学的試料中の、CD11c、CD3、CD56、ICAM-1、Foxp3、ランゲリン、HLA-DR、及び
それらの組合せから選択される細胞マーカーのレベルを測定すること;
治療化合物を該患者に投与すること;
その後、該患者から第二の生物学的試料を得ること;
該第二の生物学的試料中の同じ細胞マーカーのレベルを測定すること;並びに
第一及び第二の生物学的試料から得られた該細胞マーカーのレベルを比較すること;
を含み、
ここで、該第二の生物学的試料中の該細胞マーカーのレベルの減少が、有効な応答を示
す、前記方法。
【請求項８】
真皮領域から得られるCD11cのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物
学的試料中のCD11cのレベルと比較して、約30％、35％、40％、もしくは45％、又はそれ
よりも大きい、請求項7記載の方法。
【請求項９】
表皮領域から得られるCD11cのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物
学的試料中のCD11cのレベルと比較して、約60％、65％、70％、もしくは75％、又はそれ
よりも大きい、請求項7記載の方法。
【請求項１０】
真皮領域から得られるCD3のレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学
的試料中のCD3のレベルと比較して、約15％、20％、25％、もしくは30％、又はそれより
も大きい、請求項7記載の方法。
【請求項１１】
表皮領域から得られるCD3のレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学
的試料中のCD3のレベルと比較して、約25％、30％、35％、もしくは40％、又はそれより
も大きい、請求項7記載の方法。
【請求項１２】
真皮領域から得られるCD56のレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学
的試料中のCD56のレベルと比較して、約15％、20％、25％、もしくは30％、又はそれより
も大きい、請求項7記載の方法。
【請求項１３】
表皮領域から得られるCD56のレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学
的試料中のCD56のレベルと比較して、約60％、65％、70％、もしくは75％、又はそれより
も大きい、請求項7記載の方法。
【請求項１４】
真皮領域から得られるランゲリンのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の
生物学的試料中のランゲリンのレベルと比較して、約40％、45％、50％、もしくは55％、
又はそれよりも大きい、請求項7記載の方法。
【請求項１５】
患者が乾癬の治療に応答するかどうかを予測する方法であって:
該患者の表皮領域から細胞を得ること;
治療化合物の存在下又は非存在下で該細胞を培養すること;
該細胞内のランゲリンのレベルを測定すること;及び
該治療化合物の存在下で培養された該細胞内のランゲリンのレベルを該治療化合物の非
存在下で培養された細胞内のランゲリンのレベルと比較すること;
を含み、
ここで、該治療化合物の存在下でのランゲリンのレベルの減少が、該治療化合物に対す
る有効な患者応答の可能性を示す、前記方法。
【請求項１６】
前記治療化合物が、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホ
ニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドである、請求項7又は15
記載の方法。
【請求項１７】
前記治療化合物が、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フ
ェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イ
ル}-アミドである、請求項7又は15記載の方法。
【請求項１８】
患者が乾癬の治療に応答するかどうかを予測する方法であって:
該患者から細胞を得ること;
治療化合物の存在下又は非存在下で該細胞を培養すること;
ケラチン16、iNOS、IL-12/IL-23 p40、IL-23 p19、IL-17A、IL-22、DEFB4、IL-8、MX-1
、IL-10、IFN-γ、CXCL9、及びそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定
すること;並びに
該治療化合物の存在下で培養された該細胞内の該mRNAのレベルを該治療化合物の非存在
下で培養された細胞内の該mRNAのレベルと比較すること;
を含み、
ここで、該治療化合物の存在下での該mRNAのレベルの減少が、該治療化合物に対する有
効な患者応答の可能性を示す、前記方法。
【請求項１９】
前記mRNAのうちのただ1つのレベルをモニタリングする、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記mRNAのうちの2つ以上のレベルを同時にモニタリングする、請求項18記載の方法。
【請求項２１】
前記治療化合物が、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホ
ニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドである、請求項18記載
の方法。
【請求項２２】
前記治療化合物が、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フ
ェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イ
ル}-アミドである、請求項18記載の方法。
【請求項２３】
乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって:
該患者から生物学的試料を得ること;
該生物学的試料中の、ケラチン16、iNOS、IL-12/IL-23 p40、IL-23 p19、IL-17A、IL-2
2、DEFB4、IL-8、MX-1、IL-10、IFN-γ、CXCL9、及びそれらの組合せのmRNAから選択され
るmRNAのレベルを測定すること;
治療化合物を該患者に投与すること;
その後、該患者から第二の生物学的試料を得ること;
該第二の生物学的試料中の、ケラチン16、iNOS、IL-12/IL-23 p40、IL-23 p19、IL-17A
、IL-22、DEFB4、IL-8、MX-1、IL-10、IFN-γ、CXCL9、及びそれらの組合せのmRNAから選
択されるmRNAのレベルを測定すること;並びに
第一及び第二の生物学的試料から得られた該mRNAのレベルを比較すること;
を含み、
ここで、該第二の生物学的試料中の該mRNAのレベルの減少が、有効な応答を示す、前記
方法。
【請求項２４】
乾癬の薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスをモニタリングする方法であって:
該患者から生物学的試料を得ること;
該生物学的試料中の、ケラチン16、iNOS、IL-12/IL-23 p40、IL-23 p19、IL-17A、IL-2
2、DEFB4、IL-8、MX-1、IL-10、IFN-γ、CXCL9、及びそれらの組合せのmRNAから選択され
るmRNAのレベルを測定すること;並びに
発現レベルが、対照未処置試料中の該発現レベルと比較して、該患者試料中で減少して
いるかどうかを決定すること;
を含み、
ここで、発現の減少が、該薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスを示す、前記方
法。
【請求項２５】
IL-12/IL-13 p40 mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試
料中のIL-12/IL-13 p40 mRNAのレベルと比較して、約80％、85％、90％、もしくは95％、
又はそれよりも大きい、請求項23又は24記載の方法。
【請求項２６】
iNOS mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のiNOS 
mRNAのレベルと比較して、約50％、55％、60％、もしくは65％、又はそれよりも大きい、
請求項23又は24記載の方法。
【請求項２７】
IL-22 mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のIL-2
2 mRNAのレベルと比較して、約65％、70％、75％、もしくは80％、又はそれよりも大きい
、請求項23又は24記載の方法。
【請求項２８】
IL-8 mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のIL-8 
mRNAのレベルと比較して、約65％、70％、75％、もしくは80％、又はそれよりも大きい、
請求項23又は24記載の方法。
【請求項２９】
DEFB4 mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のDEFB
4 mRNAのレベルと比較して、約45％、50％、55％、もしくは60％、又はそれよりも大きい
、請求項23又は24記載の方法。
【請求項３０】
MX-1 mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のMX-1 
mRNAのレベルと比較して、約40％、45％、50％、もしくは55％、又はそれよりも大きい、
請求項23又は24記載の方法。
【請求項３１】
ケラチン16 mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中
のケラチン16 mRNAのレベルと比較して、約50％、55％、60％、もしくは65％、又はそれ
よりも大きい、請求項23又は24記載の方法。
【請求項３２】
IL-17A mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のIL-
17A mRNAのレベルと比較して、約60％、65％、70％、もしくは75％、又はそれよりも大き
い、請求項23又は24記載の方法。
【請求項３３】
IL-23 p19 mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中の
IL-23 p19 mRNAのレベルと比較して、約40％、45％、50％、もしくは55％、又はそれより
も大きい、請求項23又は24記載の方法。
【請求項３４】
IL-10 mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のIL-1
0 mRNAのレベルと比較して、約40％、45％、50％、もしくは55％、又はそれよりも大きい
、請求項23又は24記載の方法。
【請求項３５】
IFN-γ mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のIFN
-γ mRNAのレベルと比較して、約30％、35％、40％、もしくは45％、又はそれよりも大き
い、請求項23又は24記載の方法。
【請求項３６】
CXCL9 mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のCXCL
9 mRNAのレベルと比較して、約20％、25％、30％、もしくは35％、又はそれよりも大きい
、請求項23又は24記載の方法。
【請求項３７】
前記治療化合物が、(S)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホ
ニルエチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アセトアミドであ
る、請求項23又は24記載の方法。
【請求項３８】
前記治療化合物が、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フ
ェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イ
ル}-アミドである、請求項23又は24記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(1.分野)
乾癬の治療前及び治療中に皮膚生検から得られた試料中の特定のバイオマーカーのモニ
タリングが本明細書で提供される。該治療前及び該治療中の1以上の特定の遺伝子又はタ
ンパク質の発現のモニタリングも本明細書で提供される。
【背景技術】
【０００２】
(2.背景)
乾癬は、ケラチノサイト及び内皮細胞の表皮性過剰増殖、並びに炎症細胞の蓄積(例え
ば、活性化T細胞)を特徴とする慢性自己免疫炎症性皮膚障害である。Griffiths CEの文献
(J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2003, 17 Suppl 2:1-5);Creamer JDらの文献(Clin
. Exp. Dermatol. 1995, 20(1):6-9)。また、最近の証拠から、ナチュラルキラー(NK)及
びNK T細胞の乾癬の発病への関与が示唆されているが、それは、これらの細胞が、乾癬ケ
ラチノサイト増殖において役割を果たすことが示されているインターフェロン-γ(IFN-γ
)を産生するからである。Bos JDらの文献(Br. J. Dermatol. 2005, 152(6):1098-107)。
【０００３】
臨床上、乾癬の主な症状は、赤く、下で炎症を起こしている皮膚の表面の灰色又は銀色
のフレーク状のパッチである。提唱されている発病経路の中核をなすのは、活性化された
ケラチノサイト、樹状細胞、好中球、及びNK T細胞によって産生されるサイトカイン、ケ
モカイン、及び他の炎症メディエーターであり、これらは、ケラチノサイト増殖とリンパ
球遊走の両方を誘導すると考えられている。Creamer JDらの文献(Clin. Exp. Dermatol. 
1995, 20(1):6-9);Bos JDらの文献(Br. J. Dermatol. 2005, 152(6):1098-107);Bowcock
らの文献(Nat. Rev. Immunol. 2005, 5(9):699-71)。乾癬皮膚病変で増加することが示さ
れた炎症促進性メディエーターとしては、腫瘍壊死因子-アルファ(TNF-α)、インターロ
イキン-6 (IL-6)、IL-8、IL-12、IFN-γ、及び誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)が挙げら
れる。LaDuca JRらの文献(Dermatol. Clin. 2001, 19(4):617-35);Duan Hらの文献(J. De
rmatol. Sci. 2001, 26(2):119-24);Gottliebらの文献(J. Immunol. 2005, 175(4):2721-
9)。さらに、抗炎症性サイトカインIL-10の低い発現レベルが乾癬病変で観察された。Asa
dullah Kらの文献(Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. 2004, 3(2):185-92)。
【０００４】
乾癬の発病は、IL-10の低下に加えて、少なくともTNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8、及びI
L-12の上方調節を伴うことが報告されているので、PDE4阻害剤が乾癬の治療において治療
的利益を提供し得ると考えられている。特定の治療の予後及び効力に関する正確な評価を
提供することができる信頼性のある乾癬のバイオマーカーに対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
(3.概要)
乾癬の治療の効力を予測又はモニタリングするためのバイオマーカーが本明細書で提供
される。
【０００６】
一実施態様では、治療前又は治療中に患者から得られた細胞内の1以上の特定のバイオ
マーカーのレベルを測定することによって乾癬治療の効力を予測又はモニタリングする方
法が本明細書で提供される。一実施態様では、該細胞は、皮膚生検によって得られる。別
の実施態様では、該バイオマーカーには、CD11c、CD3、CD56、ランゲリン、ICAM-1、HLA-
DR、及び/又はFoxp3が含まれるが、これらに限定されない。一実施態様では、該治療は、
本明細書の他の場所で提供されるPDE4モジュレーターの投与である。
【０００７】
別の実施態様では、乾癬の治療の効力及び経過を予測又は確認するためのバイオマーカ
ーとしての特定のmRNAの使用が本明細書で提供される。一実施態様では、ケラチン16、iN
OS、IL-12/IL-23 p40、IL-23 p19、IL-17A、IL-22、DEFB4、IL-8、MX-1、IL-10、IFN-γ
、及び/又はCXCL9のmRNAレベルを用いて、治療が、乾癬の治療に成功する可能性があるか
どうかを予測することができる。さらに、治療が開始されれば、これらの遺伝子の発現を
用いて、該治療の効力/経過をモニタリングすることができる。一実施態様では、該治療
は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4モジュレーターの投与である。
【０００８】
また別の実施態様では、薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスをモニタリングす
る方法が提供される。該方法は、該患者から生物学的試料を得ること、該試料中の本明細
書で提供される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを測定すること、及び該発
現レベルが、対照未処置試料中の発現レベルと比較して、患者試料中で増加しているか又
は減少しているかを決定することを含み、ここで、発現の増減は、該薬物治療プロトコル
の患者コンプライアンスを示す。
【０００９】
また別の実施態様では、乾癬の効果的な治療の可能性を予測するのに有用なキットが提
供される。該キットは、固体支持体、該支持体と接触している核酸(この場合、該核酸は
、本明細書で提供されるmRNAバイオマーカーの少なくとも20、50、100、200、350、又は
それより多くの塩基に相補的である)、及び生物学的試料中の該mRNAの発現を検出する手
段を含む。
【００１０】
そのようなキットは、例えば、ディップスティック、膜、チップ、ディスク、試験スト
リップ、フィルター、マイクロスフェア、スライド、マルチウェルプレート、又は光ファ
イバーを利用することができる。該キットの固体支持体は、例えば、プラスチック、シリ
コン、金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球体、多糖、
キャピラリー、フィルム、プレート、又はスライドであることができる。生物学的試料は
、例えば、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、オルガネラ、生物学
的流体、血液試料、尿試料、又は皮膚試料であることができる。生物学的試料は、例えば
、皮膚生検であることができる。
【００１１】
(4.詳細な説明)
本明細書で提供されるものは、細胞試料中の特定の分子又はmRNAの存在及びレベルを、
乾癬の治療の有効性又は経過を示すためのバイオマーカーとして利用することができると
いう発見に一部基づく。特に、これらのバイオマーカーを用いて、患者治療の有効性を予
測、評価、及び追跡するか、又は治療レジメンの患者コンプライアンスをモニタリングす
ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
(4.1  図面の簡単な説明)
【図１】1日に2回(1日2回)、20mgの(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドの投与4週後及び12週後の表皮細胞(CD11+樹状細胞;CD3+ T細胞;CD56+ NK細胞;及びランゲルハンス細胞)の変化を示す。
【００１３】
【図２】応答者及び不応答者における、1日に2回(1日2回)、20mgの(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドの投与12週後の表皮細胞(CD11+樹状細胞;CD3+ T細胞;CD56+ NK細胞;及びランゲルハンス細胞)の変化を示す。
【００１４】
【図３】1日に2回(1日2回)、20mgの(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドの投与4週後及び12週後の真皮細胞(CD11+樹状細胞;CD3+ T細胞;CD56+ NK細胞;及びランゲルハンス細胞)の変化を示す。
【００１５】
【図４】応答者及び不応答者における、1日に2回(1日2回)、20mgの(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドの投与12週後の真皮細胞(CD11+樹状細胞;CD3+ T細胞;CD56+ NK細胞;及びランゲルハンス細胞)の変化を示す。
【００１６】
【図５】1日に2回(1日2回)、20mgの(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドの投与4週後及び12週後の乾癬の発病と関連する炎症促進性遺伝子産物(IL-12/23 p40;iNOS;IL-22;IL-8;DEFB4;MX1;ケラチン16;IL-17A;IL-23 p19;IL-10;IFNγ;MIG;TNFα;及びIL-2)の遺伝子発現の変化を示す。
【００１７】
【図６】応答者及び不応答者における、1日に2回(1日2回)、20mgの(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドの投与12週後の乾癬の発病と関連する炎症促進性遺伝子産物(IL-12/23 p40;iNOS;IL-22;IL-8;DEFB4;MX1;ケラチン16;IL-17A;IL-23 p19;IL-10;IFNγ;MIG;TNFα;及びIL-2)の遺伝子発現の変化を示す。
【００１８】
【図７】1日に2回(1日2回)、20mgの(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドの投与4週後の乾癬病変皮膚におけるIFNγ遺伝子発現の変化と1日に2回(1日2回)、20mgの同じ化合物の投与12週後のPASIスコアの相関を示す。
【００１９】
【図８】1日に2回(1日2回)、20mgの(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドの投与4週後の乾癬病変皮膚におけるランゲリン染色の変化と1日に2回(1日2回)、20mgの同じ化合物の投与12週後のPASIスコアの相関を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
(4.2  定義)
本明細書で使用されるように、及び特に明記されない限り、「治療する」、「治療する
こと」、及び「治療」という用語は、患者が乾癬に罹患している間に生じる作用であって
、乾癬の重症度を軽減するか、又は癌の進行を遅延もしくは緩徐化させるものを指す。
【００２１】
「感受性」及び「感受性がある」という用語は、治療に関してなされる場合、治療され
る疾患の症状を軽減するか又は減少させる際の治療化合物の有効性の程度を指す相対的な
用語である。例えば、細胞又は患者の治療に関して使用される場合の「感受性の増加」と
いう用語は、当技術分野で十分に許容されている任意の方法を用いて測定したとき、乾癬
の症状を軽減するか又は減少させる際の有効性の少なくとも5％、又はそれを上回る増加
を指す。
【００２２】
本明細書で使用されるように、及び特に明記されない限り、化合物の「治療的有効量」
という用語は、乾癬の治療もしくは管理において治療的利益を提供するのに十分な量、又
は乾癬と関連する1以上の症状を遅延させるかもしくは最小化するのに十分な量である。
化合物の治療的有効量は、乾癬の治療又は管理における治療的利益を提供する、単独の又
は他の療法と組み合わせた、治療剤の量を意味する。「治療的有効量」という用語は、療
法全体を改善するか、乾癬の症状もしくは原因を軽減もしくは回避するか、又は別の治療
剤の治療効力を増強する量を包含することができる。
【００２３】
本明細書で使用されるように、「有効な患者応答」は、患者に対する治療的利益の何ら
かの増加を指す。「有効な患者腫瘍応答」は、例えば、乾癬の身体症状の5％、10％、25
％、50％、又は100％の減少であることができる。
【００２４】
「可能性」という用語は、通常、事象の確率の増加を指す。患者応答の有効性に関して
使用される場合の「可能性」という用語は、通常、乾癬の症状が軽減又は減少する確率の
増加を意図する。
【００２５】
「予測する」という用語は、通常、前もって決定するか又は言及することを意味する。
乾癬治療の有効性を「予測する」ために使用される場合、例えば、「予測する」という用
語は、治療の転帰の可能性を、最初に、治療が開始まる前に、又は治療期間が実質的に進
む前に、決定することができることを意味する。
【００２６】
本明細書で使用される「モニタリングする」という用語は、通常、活性の監視(oversee
ing)、管理、調節、観察、追跡、又は監視(surveillance)を指す。例えば、「乾癬の治療
の効力をモニタリングする」という用語は、患者において、又は通常患者から得られる細
胞において、乾癬を治療する際の有効性を追跡することを指す。同様に、「モニタリング
」という用語は、患者コンプライアンスに関連して使用される場合、個別に、又は臨床試
験において、患者が規定通りに試験される治療レジメンに実際に従っていることを追跡又
は確認することを指す。
【００２７】
本明細書で使用されるように、本明細書で互換的に使用される「ポリペプチド」及び「
タンパク質」という用語は、ペプチド結合を介して連結された、連続配列の3以上のアミ
ノ酸のアミノ酸のポリマーを指す。「ポリペプチド」という用語は、タンパク質、タンパ
ク質断片、タンパク質類似体、オリゴペプチドなどを含む。本明細書で使用されるポリペ
プチドという用語は、ペプチドを指すこともできる。ポリペプチドを構成するアミノ酸は
、天然から得られたものであってもよく、又は合成されたものであってもよい。ポリペプ
チドは、生物学的試料から精製することができる。
【００２８】
「抗体」という用語は、最も広い意味において本明細書で使用され、完全に会合した抗
体、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体断片(例えばFab、F(ab')2、Fv、及び他
の断片)、単鎖抗体、ダイアボディ、抗体キメラ、ハイブリッド抗体、二重特異性抗体、
ヒト化抗体などを含む。「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体とモノクローナル抗
体の両方を含む。
【００２９】
本明細書で使用される「発現される」又は「発現」という用語は、遺伝子の2つの核酸
鎖のうちの1つの領域と少なくとも部分的に相補的なRNA核酸分子を生じさせる、遺伝子か
らの転写を指す。本明細書で使用される「発現される」又は「発現」という用語は、タン
パク質、ポリペプチド、又はそれらの一部を生じさせる、RNA分子からの翻訳も指す。
【００３０】
「上方調節される」mRNAは、通常、所与の処置又は条件によって「増加」する。「下方
調節される」mRNAは、通常、所与の処置又は条件に応答したmRNAの発現のレベルの「減少
」を指す。状況によっては、mRNAレベルは、所与の処置又は条件によって変化しないまま
であることもある。患者試料由来のmRNAは、「上方調節させる」ことができる、すなわち
、mRNAのレベルは、比較対照mRNAレベルの、例えば、約5％、10％、20％、30％、40％、5
0％、60％、70％、90％、100％、200％、300％、500％、1,000％、5,000％、又はそれを
上回って増加させることができる。或いは、mRNAは、「下方調節させる」ことができる、
すなわち、mRNAレベルのレベルは、比較対照mRNAレベルの、例えば、約99％、95％、90％
、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、1％、又はそれを下回って減少さ
せることができる。
【００３１】
同様に、患者試料由来のポリペプチド又はタンパク質バイオマーカーのレベルを、未処
置対照と比較して増加させることができる。この増加は、比較対照タンパク質レベルの約
5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、90％、100％、200％、300％、500％
、1,000％、5,000％、又はそれを上回るものであることができる。或いは、タンパク質バ
イオマーカーのレベルを減少させることができる。この減少は、例えば、比較対照タンパ
ク質レベルの約99％、95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、
1％、又はそれを下回るレベルで存在することができる。
【００３２】
「PDE4モジュレーター」という用語は、PDE4を阻害する分子又は化合物を指す。一実施
態様では、PDE4モジュレーターは、(本明細書の他の場所で提供される)Celgene Corporat
ionから入手可能なものであることができ、それは、TNF-α産生を強力に阻害するが、LPS
誘導性のIL-1β及びIL-12に対して適度の阻害効果を示し、かつ高い薬物濃度であってもI
L-6を阻害しない。さらに、PDE4阻害剤は、適度のIL-10刺激を生じさせる傾向にある。L.
G. Corralらの文献(Ann. Rheum. Dis., 58:(Suppl I) 1107-1113(1999))。
【００３３】
本明細書で使用される「決定する」、「測定する」、「評価する(evaluating)」、「評
価する(assessing)」、及び「検定する」という用語は、通常、任意の形態の測定を指し
、要素が存在するか否かを決定することを含む。これらの用語は、定量的決定及び/又は
定性的決定の両方を含む。評価すること(Assessing)は、相対的なものであっても、絶対
的なものであってもよい。「の存在を評価すること」は、何か存在するもの量を決定する
こと、及びそれが存在するか又は存在しないかを決定することを含むことができる。
【００３４】
「核酸」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、ヌクレオチド、例えば、デオキシリ
ボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、又は合成により産生された化合物から構成さ
れる任意の長さのポリマーを記載するために本明細書で互換的に使用され、該合成により
産生された化合物は、2つの天然の核酸の配列特異的な様式と類似する配列特異的な様式
で天然の核酸とハイブリダイズすることができる、例えば、ワトソン-クリック型の塩基
対合相互作用に関与することができる。ポリヌクレオチド配列との関連において本明細書
で使用されるように、「塩基(bases)」(又は「塩基」(base))という用語は、「ヌクレオ
チド(nucleotides)」(又は「ヌクレオチド(nucleotide)」)、すなわち、ポリヌクレオチ
ドのモノマーサブユニットと同義である。「ヌクレオシド」及び「ヌクレオチド」という
用語は、既知のプリン及びピリミジン塩基だけでなく、修飾された他の複素環塩基も含有
する部分を含むことが意図される。そのような修飾には、メチル化されたプリンもしくは
ピリミジン、アシル化されたプリンもしくはピリミジン、アルキル化されたリボース、又
は他の複素環が含まれる。さらに、「ヌクレオシド」及び「ヌクレオチド」という用語は
、従来のリボース及びデオキシリボース糖だけでなく、他の糖も同様に含有する部分を含
む。修飾されたヌクレオシド又はヌクレオチドは、例えば、ヒドロキシル基の1つ又は複
数が、ハロゲン原子もしくは脂肪族基と置換されているか、又はエーテル、アミンなどと
して官能化されている、糖部分上の修飾も含む。「類似体」は、類似構造を有する模倣体
、誘導体、又は他の同類語として文献において認識される構造特徴を有する分子を指し、
例えば、非天然ヌクレオチドを組み込んだポリヌクレオチド、2'-修飾ヌクレオシドなど
のヌクレオチド模倣体、ペプチド核酸、オリゴマーヌクレオシドホスホネート、及び保護
基又は連結部分などの付加置換基を有する任意のポリヌクレオチドを含む。
【００３５】
「相補的な」という用語は、ポリヌクレオチドの配列に基づくポリヌクレオチド間の特
異的結合を指す。本明細書で使用されるように、第1のポリヌクレオチド及び第2のポリヌ
クレオチドは、それらがストリンジェントな条件下のハイブリダイゼーションアッセイで
互いに結合する場合、例えば、それらがハイブリダイゼーションアッセイで所定のレベル
又は検出可能なレベルのシグナルを生じさせる場合、相補的である。ポリヌクレオチドの
部分は、それらが、例えば、AがT(又はU)と対合し、GがCと対合するという従来の塩基対
合則に従う場合、互いに相補的であるが、ミスマッチ配列、挿入配列、又は欠失配列の(
例えば、約3塩基未満の)小領域が存在していてもよい。
【００３６】
2つの核酸配列との関連における「配列同一性」又は「同一性」は、特定の比較域にわ
たる最大の一致を求めて整列させたときに同じである2つの配列中の残基を指し、付加、
欠失、及び置換を考慮に入れることができる。
【００３７】
ポリヌクレオチドとの関連におけるその様々な文法的形態の「実質的同一性」又は「相
同な」という用語は、通常、ポリヌクレオチドが、参照配列と比較して、所望の同一性、
例えば、少なくとも60％の同一性、好ましくは少なくとも70％の配列同一性、より好まし
くは少なくとも80％、さらにより好ましくは少なくとも90％、及び一層より好ましくは少
なくとも95％を有する配列を含むことを意味する。ヌクレオチド配列が実質的に同一であ
ることの別の指標は、2つの分子がストリンジェントな条件下で互いにハイブリダイズす
るかどうかということである。
【００３８】
本明細書で使用されるように、「結合した(bound)」という用語は、直接的又は間接的
な付着を示すために本明細書で使用することができる。化学構造との関連において、「結
合した(bound)」(又は「結合した(bonded)」)は、2つの部分を直接的に接続するか、又は
2つの部分を(例えば、連結基もしくは分子の任意の他の介在部分を介して)間接的に接続
する化学結合の存在を指すことができる。該化学結合は、共有結合、イオン結合、配位錯
体、水素結合、ファンデルワールス相互作用、もしくは疎水性スタッキングであってもよ
く、又は複数の種類の化学結合の特徴を示すものであってもよい。特定の例において、「
結合した(bound)」には、付着が直接的である実施態様、さらには、付着が間接的である
実施態様が含まれる。
【００３９】
「単離された」及び「精製された」という用語は、物質(例えば、mRNA又はタンパク質)
が、それが存在する試料の実質的部分を含む、すなわち、該物質が、その自然な又は単離
されていない状態で通常見出されるよりも多いような、該物質の単離を指す。典型的には
、該試料の実質的部分は、例えば、該試料の1％超、2％超、5％超、10％超、20％超、50
％超、又はそれよりも多く、通常、最大約90％〜100％を含む。例えば、単離されたmRNA
の試料は、通常、全mRNAの少なくとも約1％を含む。ポリヌクレオチドを精製するための
技術は当技術分野で周知であり、例えば、ゲル電気泳動、イオン交換クロマトグラフィー
、親和性クロマトグラフィー、フローソーティング、及び密度による沈降を含む。
【００４０】
本明細書で使用される「試料」という用語は、必ずしもその必要はないが、通常、関心
対象の1以上の成分を含有する、流体形態の材料又は材料の混合物に関する。
【００４１】
本明細書で使用される「生物学的試料」は、インビボ又はインサイチュで得られるか、
触れられるか、又は回収される、生物学的組織又は流体起源の試料を含む、生物学的対象
から得られる試料を指す。生物学的試料には、前癌細胞もしくは前癌組織又は癌細胞もし
くは癌組織を含む生物学的対象の領域に由来する試料が含まれる。そのような試料は、哺
乳動物から単離される器官、組織、画分、及び細胞であることができるが、これらに限定
されない。例示的な生物学的試料としては、細胞ライセート、細胞培養物、細胞株、組織
、口腔組織、胃腸組織、器官、オルガネラ、生物学的流体、血液試料、尿試料、皮膚試料
などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい生物学的試料としては、全血、部
分精製血液、PBMC、組織生検などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用される「検体」という用語は、試料の既知又は未知の成分を指す。
【００４３】
本明細書で使用される「捕捉剤」という用語は、薬剤が均一混合物由来のmRNA又はタン
パク質に結合し、それらを濃縮することを可能にするのに十分な相互作用を通じて、該mR
NA又はタンパク質に結合する薬剤を指す。
【００４４】
本明細書で使用される「プローブ」という用語は、特定の標的mRNAバイオマーカー配列
に向けられる捕捉剤を指す。したがって、プローブセットの各プローブは、それぞれの標
的mRNAバイオマーカーを有する。プローブ/標的mRNA二重鎖は、プローブをその標的mRNA
バイオマーカーにハイブリダイズさせることによって形成される構造である。
【００４５】
本明細書で使用されるように、「核酸」又は「オリゴヌクレオチドプローブ」という用
語は、1種類以上の化学結合によって、通常、相補的な塩基対合によって、通常、水素結
合形成によって、本明細書で提供されるmRNAバイオマーカーなどの、相補的配列の標的核
酸と結合することができる核酸を指す。本明細書で使用されるように、プローブは、天然
塩基(例えば、A、G、CもしくはT)、又は修飾塩基(7-デアザグアノシン、イノシンなど)を
含むことができる。さらに、プローブの塩基は、それがハイブリダイゼーションを妨げな
い限り、ホスホジエステル結合以外の結合によって接続されていてもよい。プローブが、
ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーに応じて、プローブ配列との完全な相
補性を欠く標的配列に結合し得ることが当業者によって理解されるであろう。プローブは
、同位体、例えば、発色団、発光団(lumiphore)、色素原で直接的に標識されているか、
又はストレプトアビジン複合体が後に結合し得るビオチンで間接的に標識されていること
が好ましい。プローブの存在又は不在について検定することにより、関心対象の標的mRNA
バイオマーカーの存在又は不在を検出することができる。
【００４６】
「ストリンジェントなアッセイ条件」という用語は、アッセイで所望の特異性レベルを
提供するのに十分な相補性の核酸、例えば、プローブ及び標的mRNAの結合対を生じさせる
のには適合するが、通常、所望の特異性を提供するのに十分でない相補性の結合メンバー
間の結合対の形成には適合しない条件を指す。「ストリンジェントなアッセイ条件」とい
う用語は、通常、ハイブリダイゼーション条件と洗浄条件との組合せを指す。
【００４７】
核酸に関する「標識」又は「検出可能な部分」は、核酸と連結させたときに、該核酸を
、例えば、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、又は化学的手段によって検出可
能にする組成物を指す。例示的な標識としては、放射性同位体、磁気ビーズ、金属ビーズ
、コロイド粒子、蛍光色素、酵素、ビオチン、ジゴキシゲニン、ハプテンなどが挙げられ
るが、これらに限定されない。「標識核酸又はオリゴヌクレオチドプローブ」は、通常、
核酸又はプローブの存在を、該核酸又はプローブに結合した標識の存在を検出することに
よって検出することができるように、リンカーもしくは化学結合を介して共有結合的に、
又はイオン結合、ファンデルワールス力、静電引力、疎水性相互作用、もしくは水素結合
を介して非共有結合的に、標識に結合している核酸又はオリゴヌクレオチドプローブであ
る。
【００４８】
本明細書で使用される「ポリメラーゼ連鎖反応」又は「PCR」という用語は、通常、少
量の核酸、RNA、及び/又はDNAが、例えば、Mullisの米国特許第4,683,195号に記載されて
いるように増幅される手順を指す。通常、オリゴヌクレオチドプライマーを設計すること
ができ;これらのプライマーが、増幅される鋳型の反対の鎖と配列が同一であるか又は類
似するものとなるように、関心対象の領域の端又はそれを越える部分からの配列情報が利
用可能である必要がある。2つのプライマーの5'末端のヌクレオチドは、増幅された材料
の端と一致していてもよい。PCRを用いて、特定のRNA配列、全ゲノムDNA由来の特定のDNA
配列、及び全細胞RNA、バクテリオファージ、又はプラスミド配列から転写されるcDNAな
どを増幅させることができる。一般に、Mullisらの文献(Cold Spring Harbor Symp. Quan
t. Biol., 51: 263(1987));Erlich編, PCR技術(PCR Technology)(Stockton Press, NY, 1
989)を参照されたい。
【００４９】
PCR法に関して本明細書で使用されるときの「サイクル数」又は「CT」という用語は、
蛍光レベルが所与の設定閾値レベルを超えるPCRサイクル数を指す。CT測定値を用いて、
例えば、もとの試料中のmRNAのレベルを概算することができる。CT測定値は、1つの核酸
のCTを別の核酸のCTから差し引いたときの、「dCT」又は「CTの差」スコアの観点から使
用されることが多い。
【００５０】
本明細書で使用されるように、及び特に示されない限り、「光学的に純粋な」という用
語は、化合物の1つの光学異性体を含み、かつその化合物の他の異性体を実質的に含まな
い組成物を意味する。例えば、キラル中心を1つ有する化合物の光学的に純粋な組成物は
、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を2つ有する化合物
の光学的に純粋な組成物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型
的な光学的に純粋な化合物は、約80重量％を超える該化合物の1つのエナンチオマー及び
約20重量％未満の該化合物の他のエナンチオマー、より好ましくは、約90重量％を超える
該化合物の1つのエナンチオマー及び約10重量％未満の該化合物の他のエナンチオマー、
さらにより好ましくは、約95重量％を超える該化合物の1つのエナンチオマー及び約5重量
％未満の該化合物の他のエナンチオマー、より好ましくは、約97重量％を超える該化合物
の1つのエナンチオマー及び約3重量％未満の該化合物の他のエナンチオマー、及び最も好
ましくは、約99重量％を超える該化合物の1つのエナンチオマー及び約1重量％未満の該化
合物の他のエナンチオマーを含む。
【００５１】
本発明で提供される実施態様の実施は、特に示されない限り、分子生物学、微生物学、
及び免疫学の従来技術を利用し、該技術は、当業者の能力の範囲内である。そのような技
術は、文献において十分に説明されている。参照用の特に好適なテキストの例としては、
以下のものが挙げられる:Sambrookらの文献(1989) 分子クローニング;実験マニュアル(Mo
lecular Cloning; A Laboratory Manual)(第2版);D.N Glover編(1985) DNAクローニング
、I巻及びII巻(DNA Cloning, Volumes I and II);M.J. Gait編(1984) オリゴヌクレオチ
ド合成(Oligonucleotide Synthesis);B.D. Hames & SJ. Higgins編(1984) 核酸ハイブリ
ダイゼーション(Nucleic Acid Hybridization);B.D. Hames & S.J. Higgins編(1984) 転
写及び翻訳(Transcription and Translation);R.I. Freshney編(1986) 動物細胞培養;固
定化細胞及び酵素(Animal Cell Culture; Immobilized Cells and Enzymes)(IRL Press, 
1986);細胞の免疫化学法及び分子生物学(Immunochemical Methods in Cell and Molecula
r Biology)(Academic Press, London);Scopesの文献(1987) タンパク質精製:原理及び実
践(Protein Purification: Principles and Practice)(第2版; Springer Verlag, N.Y.);
並びにD.M. Weir及びC. C. Blackwell編(1986) 実験免疫学のハンドブック、I巻〜IV巻(H
andbook of Experimental Immunology, Volumes I-IV)。
【００５２】
(4.3  バイオマーカー)
乾癬の治療の効力を予測又は確認するためのバイオマーカーとしての細胞マーカー分子
及びmRNAの使用に関する方法が本明細書で提供される。細胞マーカー又はmRNAレベルを用
いて、治療が疾患の細胞モデルにおいて成功する可能性があるかどうか決定することがで
きる。
【００５３】
生物学的マーカー又は「バイオマーカー」は、その検出が、例えば、乾癬の経過などの
、特定の生物学的状態を示す物質である。いくつかの実施態様では、バイオマーカーを個
々に決定することができるか、又はいくつかのバイオマーカーを同時に測定することがで
きる。
【００５４】
いくつかの実施態様では、「バイオマーカー」は、疾患のリスクもしくは進行、又は所
与の治療に対する疾患の感受性と相関し得る、核酸発現のレベルの変化を示す。いくつか
の実施態様では、バイオマーカーは、mRNA又はcDNAである。
【００５５】
さらなる実施態様では、「バイオマーカー」は、疾患のリスク、治療に対する感受性、
又は進行と相関し得る、特定の細胞マーカーのレベルの変化を示す。特定の細胞マーカー
の相対的レベルは、当技術分野で公知の方法によって決定することができる。例えば、抗
体に基づく方法、例えば、免疫ブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、又は他の
方法を用いることができる。
【００５６】
(4.3.1  効力を予測するためのバイオマーカーとしての細胞マーカーの使用)
一つには、特定の細胞マーカーの検出可能な増加又は減少が乾癬治療中に観察されると
いう知見に基づき、これらの細胞マーカーのレベルを、潜在的な乾癬治療の感度を予測す
るためのバイオマーカーとして用いることができる。細胞マーカーとしては、CD11c、CD3
、CD56、ランゲリン、ICAM-1、Foxp3、及びHLA-DRが挙げられるが、これらに限定されな
い。これらのバイオマーカーの各々を別々にモニタリングしてもよく、又は該バイオマー
カーのうちの2つ以上を同時にモニタリングしてもよい。
【００５７】
いくつかの実施態様では、これらのバイオマーカーを用いて、患者における乾癬治療の
有効性を予測することができる。一実施態様では、該バイオマーカーのレベルを、潜在的
患者から得られた生物学的試料中で測定することができる。或いは、細胞マーカーを、患
者から細胞の試料を採取し、それらを治療化合物の存在下又は非存在下で培養し、該細胞
を該バイオマーカーのレベルの増加又は減少について検査することによって乾癬治療の成
功を予測するインビトロアッセイ用のバイオマーカーとして用いることもできる。
【００５８】
したがって、一実施態様では、患者が乾癬の治療に応答するかどうかを予測する方法で
あって:
該患者から細胞を得ること;
治療化合物の存在下又は非存在下で該細胞を培養すること;
CD11c、CD3、CD56、ICAM-1、Foxp3、HLA-DR、及びそれらの組合せから選択される細胞
マーカーのレベルを測定すること;並びに
該治療化合物の存在下で培養された該細胞内の該細胞マーカーのレベルを該治療化合物
の非存在下で培養された細胞内の該細胞マーカーのレベルと比較すること;
を含み、
ここで、該治療化合物の存在下での該細胞マーカーのレベルの減少が、該治療化合物に
対する有効な患者応答の可能性を示す、方法が本明細書で提供される。
【００５９】
一実施態様では、該細胞マーカーのうちのただ1つのレベルをモニタリングする。別の
実施態様では、該細胞マーカーのうちの2つ以上のレベルを同時にモニタリングする。
【００６０】
一実施態様では、患者由来の試料細胞を、皮膚生検を用いて得る。一実施態様では、患
者由来の試料細胞を該患者の真皮領域から得る。別の実施態様では、患者由来の試料細胞
を該患者の表皮領域から得る。
【００６１】
一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である
。別の実施態様では、該治療化合物は、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-
2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドである
。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキ
シ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-4-イル}-アミドである。
【００６２】
別の実施態様では、患者が乾癬の治療に応答するかどうかを予測する方法であって:
該患者の表皮領域から細胞を得ること;
治療化合物の存在下又は非存在下で該細胞を培養すること;
該細胞内のランゲリンのレベルを測定すること;及び
該治療化合物の存在下で培養された該細胞内のランゲリンのレベルを該治療化合物の非
存在下で培養された細胞内のランゲリンのレベルと比較すること;
を含み、
ここで、該治療化合物の存在下でのランゲリンのレベルの減少が、該治療化合物に対す
る有効な患者応答の可能性を示す、方法が本明細書で提供される。
【００６３】
一実施態様では、患者由来の試料細胞を、皮膚生検を用いて得る。一実施態様では、患
者由来の試料細胞を該患者の真皮領域から得る。別の実施態様では、患者由来の試料細胞
を該患者の表皮領域から得る。
【００６４】
一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である
。別の実施態様では、該治療化合物は、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-
2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドである
。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキ
シ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-4-イル}-アミドである。
【００６５】
(4.3.2  効力又は患者コンプライアンスをモニタリングするためのバイオマーカーとして
の細胞マーカーの使用)
乾癬を有する患者における治療有効性の可能性の初期予測に加えて、乾癬治療の経過を
、上記の細胞マーカーのレベルをモニタリングすることによって追跡調査することができ
る。したがって、いくつかの実施態様では、患者における乾癬治療の有効性を評価又はモ
ニタリングする方法が提供される。試料を該患者から得て、上記のバイオマーカーのうち
の1つ又は複数のレベルを測定し、そのレベルが治療の開始前のレベルと比較して、増加
しているか又は減少しているかを決定する。
【００６６】
バイオマーカーを用いて、個々の患者の治療有効性を追跡し、調整することもできる。
バイオマーカーを用いて、患者の治療の調整を行なうのに必要な情報を収集し、必要に応
じて薬剤の用量を増加又は減少させることができる。例えば、治療化合物を投与されてい
る患者を、バイオマーカーを用いて検査し、投薬が有効になっているかどうか、又はより
侵襲的な治療計画が必要とされ得るかどうかを理解することができる。
【００６７】
一実施態様では、乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって:
該患者から生物学的試料を得ること;
該生物学的試料中の、CD11c、CD3、CD56、ICAM-1、Foxp3、ランゲリン、HLA-DR、及び
それらの組合せから選択される細胞マーカーのレベルを測定すること;
治療化合物を該患者に投与すること;
その後、該患者から第二の生物学的試料を得ること;
該第二の生物学的試料中の、CD11c、CD3、CD56、ICAM-1、Foxp3、ランゲリン、HLA-DR
、及びそれらの組合せから選択される細胞マーカーのレベルを測定すること;並びに
第一及び第二の生物学的試料から得られた細胞マーカーのレベルを比較すること;
を含み、
ここで、該第二の生物学的試料中の該細胞マーカーのレベルの減少が、有効な応答を示
す、方法が本明細書で提供される。
【００６８】
患者は、例えば、皮膚生検などの任意の所望の手段で細胞試料を提出することができる
。試料を、必要に応じて、例えば、毎日、週に1回、月に2回、月に1回、2カ月に1回、年
に4回、又は年に1回採取し、治療の有効性を追跡調査することができる。一実施態様では
、治療後4週間に1回、及び治療後12週間に1回、検査を実施する。これらのバイオマーカ
ーのレベルを追跡調査することにより、治療有効性を経時的にモニタリングすることがで
きる。
【００６９】
一実施態様では、該細胞マーカーのうちのただ1つのレベルをモニタリングする。別の
実施態様では、該細胞マーカーのうちの2つ以上のレベルを同時にモニタリングする。
【００７０】
一実施態様では、真皮領域から得られるCD11cのレベルをモニタリングし、減少は、該
第一の生物学的試料中のCD11cのレベルと比較して、約30％、35％、40％、もしくは45％
、又はそれよりも大きい。別の実施態様では、表皮領域から得られるCD11cのレベルをモ
ニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD11cのレベルと比較して、約60％、6
5％、70％、もしくは75％、又はそれよりも大きい。
【００７１】
一実施態様では、真皮領域から得られるCD3のレベルをモニタリングし、減少は、該第
一の生物学的試料中のCD3のレベルと比較して、約15％、20％、25％、もしくは30％、又
はそれよりも大きい。別の実施態様では、表皮領域から得られるCD3のレベルをモニタリ
ングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD3のレベルと比較して、約25％、30％、35
％、もしくは40％、又はそれよりも大きい。
【００７２】
一実施態様では、真皮領域から得られるCD56のレベルをモニタリングし、減少は、該第
一の生物学的試料中のCD56のレベルと比較して、約15％、20％、25％、もしくは30％、又
はそれよりも大きい。別の実施態様では、表皮領域から得られるCD56のレベルをモニタリ
ングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD56のレベルと比較して、約60％、65％、70
％、もしくは75％、又はそれよりも大きい。
【００７３】
一実施態様では、真皮領域から得られるランゲリンのレベルをモニタリングし、減少は
、該第一の生物学的試料中のランゲリンのレベルと比較して、約40％、45％、50％、もし
くは55％、又はそれよりも大きい。
【００７４】
一実施態様では、患者由来の試料細胞を、皮膚生検を用いて得る。一実施態様では、患
者由来の試料細胞を該患者の真皮領域から得る。別の実施態様では、患者由来の試料細胞
を該患者の表皮領域から得る。
【００７５】
一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である
。別の実施態様では、該治療化合物は、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-
2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドである
。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキ
シ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-4-イル}-アミドである。
【００７６】
別の実施態様では、乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって:
該患者の表皮領域から生物学的試料を得ること;
該生物学的試料中のランゲリンのレベルを測定すること;
治療化合物を該患者に投与すること;
その後、該患者の表皮領域から第二の生物学的試料を得ること;
該第二の生物学的試料中のランゲリンのレベルを測定すること;並びに
第一及び第二の生物学的試料から得られたランゲリンのレベルを比較すること;
を含み、
ここで、該第二の生物学的試料中のランゲリンのレベルの減少が、有効な応答を示す、
方法が本明細書で提供される。
【００７７】
一実施態様では、ランゲリンのレベルの減少は、該第一の生物学的試料中のランゲリン
のレベルと比較して、5％、10％、15％、又は20％の量である。
【００７８】
この場合も、患者は、例えば、皮膚生検などの任意の所望の手段で細胞試料を提出する
ことができる。試料を、必要に応じて、例えば、毎日、週に1回、月に2回、月に1回、2カ
月に1回、年に4回、又は年に1回採取し、治療の有効性を追跡調査することができる。一
実施態様では、治療後4週間に1回、及び治療後12週間に1回、検査を実施する。これらの
バイオマーカーのレベルを追跡調査することにより、治療有効性を経時的にモニタリング
することができる。一実施態様では、患者由来の試料細胞を、皮膚生検を用いて得る。
【００７９】
一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である
。別の実施態様では、該治療化合物は、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-
2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドである
。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキ
シ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-4-イル}-アミドである。
【００８０】
他の実施態様では、これらのバイオマーカーをさらに用いて、ヒト研究試験に対する品
質管理を追跡もしくは実施するか、又は患者が特定の薬物治療を受けていることを確認す
る手段を提供することによって薬物レジメンの患者コンプライアンスをモニタリングする
ことができる。これらのバイオマーカーは、例えば、患者治療、臨床試験、及び細胞に基
づく研究の管理と関連させて用いることができる。
【００８１】
一実施態様では、これらのバイオマーカーを用いて、個々の治療管理体制の間、又は臨
床試験中の患者コンプライアンスを追跡することができる。例えば、バイオマーカーのレ
ベルを、臨床試験中、規定の間隔で追跡調査し、該試験に含まれる患者が指示通りに薬物
を服用していることを確認することができる。個々の患者の治療を、この手順を用いて追
跡調査することもできる。例えば、特定のバイオマーカーのレベルを測定したとき、未処
置対照のバイオマーカーのレベルの変化と比較したバイオマーカーのレベルの変化は、少
なくとも部分的な、薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスを示す。陽性対照のバイ
オマーカーのレベルの変化と同様の量であるバイオマーカーのレベルの変化は、治療プロ
トコルの完全なコンプライアンスの可能性を示す。
【００８２】
したがって、いくつかの実施態様では、薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスを
評価する方法が提供される。生物学的試料を患者から得て、バイオマーカーのレベルを測
定し、対照未処置試料のバイオマーカーのレベルと比較する。未処置対照試料のバイオマ
ーカーのレベルの変化と比較したバイオマーカーのレベルの変化は、プロトコルのコンプ
ライアンスを示す。
【００８３】
一実施態様では、乾癬の薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスをモニタリングす
る方法であって:
該患者から生物学的試料を得ること;
該生物学的試料中の、CD11c、CD3、CD56、ICAM-1、Foxp3、ランゲリン、HLA-DR、及び
それらの組合せから選択される細胞マーカーのレベルを測定すること;並びに
該発現レベルが、対照未処置試料中の発現レベルと比較して、該患者試料中で減少して
いるかどうかを決定すること;
を含み、
ここで、発現の減少が、該薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスを示す、方法が
本明細書で提供される。
【００８４】
患者は、例えば、皮膚生検などの任意の所望の手段で細胞試料を提出することができる
。試料を、必要に応じて、例えば、毎日、週に1回、月に2回、月に1回、2カ月に1回、年
に4回、又は年に1回採取し、治療の有効性を追跡調査することができる。これらのバイオ
マーカーのレベルを追跡調査することにより、患者コンプライアンスを経時的にモニタリ
ングすることができる。
【００８５】
一実施態様では、該細胞マーカーのうちのただ1つのレベルをモニタリングする。別の
実施態様では、該細胞マーカーのうちの2つ以上のレベルを同時にモニタリングする。
【００８６】
一実施態様では、真皮領域から得られるCD11cのレベルをモニタリングし、減少は、該
第一の生物学的試料中のCD11cのレベルと比較して、約30％、35％、40％、もしくは45％
、又はそれよりも大きい。別の実施態様では、表皮領域から得られるCD11cのレベルをモ
ニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD11cのレベルと比較して、約60％、6
5％、70％、もしくは75％、又はそれよりも大きい。
【００８７】
一実施態様では、真皮領域から得られるCD3のレベルをモニタリングし、減少は、該第
一の生物学的試料中のCD3のレベルと比較して、約15％、20％、25％、もしくは30％、又
はそれよりも大きい。別の実施態様では、表皮領域から得られるCD3のレベルをモニタリ
ングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD3のレベルと比較して、約25％、30％、35
％、もしくは40％、又はそれよりも大きい。
【００８８】
一実施態様では、真皮領域から得られるCD56のレベルをモニタリングし、減少は、該第
一の生物学的試料中のCD56のレベルと比較して、約15％、20％、25％、もしくは30％、又
はそれよりも大きい。別の実施態様では、表皮領域から得られるCD56のレベルをモニタリ
ングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD56のレベルと比較して、約60％、65％、70
％、もしくは75％、又はそれよりも大きい。
【００８９】
一実施態様では、真皮領域から得られるランゲリンのレベルをモニタリングし、減少は
、該第一の生物学的試料中のランゲリンのレベルと比較して、約40％、45％、50％、もし
くは55％、又はそれよりも大きい。
【００９０】
一実施態様では、患者由来の試料細胞を、皮膚生検を用いて得る。一実施態様では、患
者由来の試料細胞を該患者の真皮領域から得る。別の実施態様では、患者由来の試料細胞
を該患者の表皮領域から得る。
【００９１】
一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である
。別の実施態様では、該治療化合物は、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-
2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドである
。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキ
シ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-4-イル}-アミドである。
【００９２】
別の実施態様では、乾癬の薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスをモニタリング
する方法であって:
該患者の表皮領域から生物学的試料を得ること;
該生物学的試料中のランゲリンのレベルを測定すること;及び
該発現レベルが、対照未処置試料中の発現レベルと比較して、該患者試料中で減少して
いるかどうかを決定すること;
を含み、
ここで、発現の減少が、該薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスを示す、方法が
本明細書で提供される。
【００９３】
一実施態様では、ランゲリンのレベルの減少は、該第一の生物学的試料中のランゲリン
のレベルと比較して、5％、10％、15％、又は20％の量である。
【００９４】
この場合も、患者は、例えば、皮膚生検などの任意の所望の手段で細胞試料を提出する
ことができる。試料を、必要に応じて、例えば、毎日、週に1回、月に2回、月に1回、2カ
月に1回、年に4回、又は年に1回採取し、治療の有効性を追跡調査することができる。一
実施態様では、治療後4週間に1回、及び治療後12週間に1回、検査を実施する。これらの
バイオマーカーのレベルを追跡調査することにより、治療有効性を経時的にモニタリング
することができる。一実施態様では、患者由来の試料細胞を、皮膚生検を用いて得る。
【００９５】
一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である
。別の実施態様では、該治療化合物は、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-
2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドである
。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキ
シ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-4-イル}-アミドである。
【００９６】
(4.3.3  効力を予測するためのバイオマーカーとしてのmRNAの使用)
一つには、特定のmRNAの検出可能な減少が乾癬治療中に観察されるという知見に基づき
、これらのmRNAのレベルを、潜在的な乾癬治療の感度を予測するためのバイオマーカーと
して用いることができる。該mRNAとしては、ケラチン16、iNOS、IL-12/IL-23 p40、IL-23
p19、IL-17A、IL-22、DEFB4、IL-8、MX-1、IL-10、IFN-γ、及び/又はCXCL9のmRNAが挙
げられるが、これらに限定されない。これらのバイオマーカーの各々を別々にモニタリン
グしてもよく、又は該バイオマーカーのうちの2つ以上を同時にモニタリングしてもよい
。
【００９７】
いくつかの実施態様では、これらのバイオマーカーを用いて、患者における乾癬治療の
有効性を予測することができる。一実施態様では、該バイオマーカーのレベルを、潜在的
患者から得られた生物学的試料中で測定することができる。或いは、細胞マーカーを、患
者から細胞の試料を採取し、それらを治療化合物の存在下又は非存在下で培養し、該細胞
を該バイオマーカーのレベルの増加又は減少について検査することによって乾癬治療の成
功を予測するインビトロアッセイ用のバイオマーカーとして用いることもできる。
【００９８】
したがって、一実施態様では、患者が乾癬の治療に応答するかどうかを予測する方法で
あって:
該患者から細胞を得ること;
治療化合物の存在下又は非存在下で該細胞を培養すること;
ケラチン16、iNOS、IL-12/IL-23 p40、IL-23 p19、IL-17A、IL-22、DEFB4、IL-8、MX-1
、IL-10、IFN-γ、CXCL9、及びそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定
すること;並びに
該治療化合物の存在下で培養された該細胞内のmRNAのレベルを該治療化合物の非存在下
で培養された細胞内のmRNAのレベルと比較すること;
を含み、
ここで、該治療化合物の存在下での該mRNAのレベルの減少が、該治療化合物に対する有
効な患者応答の可能性を示す、方法が提供される。
【００９９】
一実施態様では、該mRNAのうちのただ1つのレベルをモニタリングする。別の実施態様
では、該mRNAのうちの2つ以上のレベルを同時にモニタリングする。
【０１００】
一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である
。別の実施態様では、該治療化合物は、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-
2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドである
。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキ
シ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-4-イル}-アミドである。
【０１０１】
(4.3.4  効力又は患者コンプライアンスをモニタリングするためのバイオマーカーとして
のmRNAの使用)
乾癬を有する患者における治療有効性の可能性の初期予測に加えて、乾癬治療の経過を
、上記のmRNAのレベルをモニタリングすることによって追跡調査することができる。した
がって、いくつかの実施態様では、患者における乾癬治療の有効性を評価又はモニタリン
グする方法が提供される。試料を患者から得て、上記のmRNAのうちの1つ又は複数のレベ
ルを測定し、そのレベルが治療の開始前のレベルと比較して、増加しているか又は減少し
ているかを決定する。
【０１０２】
バイオマーカーを用いて、個々の患者の治療有効性を追跡し、調整することもできる。
バイオマーカーを用いて、患者の治療の調整を行なうのに必要な情報を収集し、必要に応
じて薬剤の用量を増加又は減少させることができる。例えば、治療化合物を投与されてい
る患者を、投薬が有効になっているかどうか、又はより侵襲的な治療計画が必要とされ得
るかどうかを理解するために、バイオマーカーを用いて検査することができる。
【０１０３】
一実施態様では、乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって:
該患者から生物学的試料を得ること;
該生物学的試料中の、ケラチン16、iNOS、IL-12/IL-23 p40、IL-23 p19、IL-17A、IL-2
2、DEFB4、IL-8、MX-1、IL-10、IFN-γ、CXCL9、及びそれらの組合せのmRNAから選択され
るmRNAのレベルを測定すること;
治療化合物を該患者に投与すること;
その後、該患者から第二の生物学的試料を得ること;
該第二の生物学的試料中の、ケラチン16、iNOS、IL-12/IL-23 p40、IL-23 p19、IL-17A
、IL-22、DEFB4、IL-8、MX-1、IL-10、IFN-γ、CXCL9、及びそれらの組合せのmRNAから選
択されるmRNAのレベルを測定すること;並びに
第一及び第二の生物学的試料から得られたmRNAのレベルを比較すること;
を含み、
ここで、該第二の生物学的試料中の該mRNAのレベルの減少が、有効な応答を示す、方法
が本明細書で提供される。
【０１０４】
患者は、例えば、皮膚生検などの任意の所望の手段で細胞試料を提出することができる
。試料を、必要に応じて、例えば、毎日、週に1回、月に2回、月に1回、2カ月に1回、年
に4回、又は年に1回採取し、治療の有効性を追跡調査することができる。一実施態様では
、治療後4週間に1回、及び治療後12週間に1回、検査を実施する。これらのバイオマーカ
ーのレベルを追跡調査することにより、治療有効性を経時的にモニタリングすることがで
きる。
【０１０５】
一実施態様では、該mRNAのうちのただ1つのレベルをモニタリングする。別の実施態様
では、該mRNAのうちの2つ以上のレベルを同時にモニタリングする。
【０１０６】
一実施態様では、IL-12/IL-13 p40 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の
生物学的試料中のIL-12/IL-13 p40 mRNAのレベルと比較して、約80％、85％、90％、もし
くは95％、又はそれよりも大きい。
【０１０７】
別の実施態様では、iNOS mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的
試料中のiNOS mRNAのレベルと比較して、約50％、55％、60％、もしくは65％、又はそれ
よりも大きい。
【０１０８】
一実施態様では、IL-22 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試
料中のIL-22 mRNAのレベルと比較して、約65％、70％、75％、もしくは80％、又はそれよ
りも大きい。
【０１０９】
別の実施態様では、IL-8 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的
試料中のIL-8 mRNAのレベルと比較して、約65％、70％、75％、もしくは80％、又はそれ
よりも大きい。
【０１１０】
一実施態様では、DEFB4 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試
料中のDEFB4 mRNAのレベルと比較して、約45％、50％、55％、もしくは60％、又はそれよ
りも大きい。
【０１１１】
別の実施態様では、MX-1 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的
試料中のMX-1 mRNAのレベルと比較して、約40％、45％、50％、もしくは55％、又はそれ
よりも大きい。
【０１１２】
一実施態様では、ケラチン16 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物
学的試料中のケラチン16 mRNAのレベルと比較して、約50％、55％、60％、もしくは65％
、又はそれよりも大きい。
【０１１３】
一実施態様では、IL-17A mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的
試料中のIL-17A mRNAのレベルと比較して、約60％、65％、70％、もしくは75％、又はそ
れよりも大きい。
【０１１４】
一実施態様では、IL-23 p19 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学
的試料中のIL-23 p19 mRNAのレベルと比較して、約40％、45％、50％、もしくは55％、又
はそれよりも大きい。
【０１１５】
一実施態様では、IL-10 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試
料中のIL-10 mRNAのレベルと比較して、約40％、45％、50％、もしくは55％、又はそれよ
りも大きい。
【０１１６】
一実施態様では、IFN-γ mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的
試料中のIFN-γ mRNAのレベルと比較して、約30％、35％、40％、もしくは45％、又はそ
れよりも大きい。
【０１１７】
一実施態様では、CXCL9 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試
料中のCXCL9 mRNAのレベルと比較して、約20％、25％、30％、もしくは35％、又はそれよ
りも大きい。
【０１１８】
一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である
。別の実施態様では、該治療化合物は、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-
2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドである
。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキ
シ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-4-イル}-アミドである。
【０１１９】
他の実施態様では、これらのバイオマーカーをさらに用いて、ヒト研究試験に対する品
質管理を追跡もしくは実施するか、又は患者が特定の薬物治療を受けていることを確認す
る手段を提供することによって薬物レジメンの患者コンプライアンスをモニタリングする
ことができる。これらのバイオマーカーは、例えば、患者治療、臨床試験、及び細胞に基
づく研究の管理と関連させて用いることができる。
【０１２０】
一実施態様では、これらのバイオマーカーを用いて、個々の治療管理体制の間、又は臨
床試験中の患者コンプライアンスを追跡することができる。例えば、バイオマーカーのレ
ベルを、臨床試験中、規定の間隔で追跡調査し、該試験に含まれる患者が指示通りに薬物
を服用していることを確認することができる。個々の患者の治療を、この手順を用いて追
跡調査することもできる。例えば、特定のバイオマーカーのレベルを測定したとき、未処
置対照のバイオマーカーのレベルの変化と比較したバイオマーカーのレベルの変化は、少
なくとも部分的な、薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスを示す。陽性対照のバイ
オマーカーのレベルの変化と同様の量であるバイオマーカーのレベルの変化は、治療プロ
トコルの完全なコンプライアンスの可能性を示す。
【０１２１】
したがって、いくつかの実施態様では、薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスを
評価する方法が提供される。生物学的試料を患者から得て、バイオマーカーのレベルを測
定し、対照未処置試料のバイオマーカーのレベルと比較する。未処置対照試料のバイオマ
ーカーのレベルの変化と比較したバイオマーカーのレベルの変化は、プロトコルのコンプ
ライアンスを示す。
【０１２２】
一実施態様では、乾癬の薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスをモニタリングす
る方法であって:
該患者から生物学的試料を得ること;
該生物学的試料中の、ケラチン16、iNOS、IL-12/IL-23 p40、IL-23 p19、IL-17A、IL-2
2、DEFB4、IL-8、MX-1、IL-10、IFN-γ、CXCL9、及びそれらの組合せのmRNAから選択され
るmRNAのレベルを測定すること;並びに
該発現レベルが、対照未処置試料中の発現レベルと比較して、患者試料中で減少してい
るかどうかを決定すること;
を含み、
ここで、発現の減少が、該薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスを示す、方法が
本明細書で提供される。
【０１２３】
患者は、例えば、皮膚生検などの任意の所望の手段で細胞試料を提出することができる
。試料を、必要に応じて、例えば、毎日、週に1回、月に2回、月に1回、2カ月に1回、年
に4回、又は年に1回採取し、治療の有効性を追跡調査することができる。これらのバイオ
マーカーのレベルを追跡調査することにより、患者コンプライアンスを経時的にモニタリ
ングすることができる。
【０１２４】
一実施態様では、該細胞マーカーのうちのただ1つのレベルをモニタリングする。別の
実施態様では、該細胞マーカーのうちの2つ以上のレベルを同時にモニタリングする。
【０１２５】
一実施態様では、IL-12/IL-13 p40 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の
生物学的試料中のIL-12/IL-13 p40 mRNAのレベルと比較して、約80％、85％、90％、もし
くは95％、又はそれよりも大きい。
【０１２６】
別の実施態様では、iNOS mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的
試料中のiNOS mRNAのレベルと比較して、約50％、55％、60％、もしくは65％、又はそれ
よりも大きい。
【０１２７】
一実施態様では、IL-22 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試
料中のIL-22 mRNAのレベルと比較して、約65％、70％、75％、もしくは80％、又はそれよ
りも大きい。
【０１２８】
別の実施態様では、IL-8 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的
試料中のIL-8 mRNAのレベルと比較して、約65％、70％、75％、もしくは80％、又はそれ
よりも大きい。
【０１２９】
一実施態様では、DEFB4 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試
料中のDEFB4 mRNAのレベルと比較して、約45％、50％、55％、もしくは60％、又はそれよ
りも大きい。
【０１３０】
別の実施態様では、MX-1 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的
試料中のMX-1 mRNAのレベルと比較して、約40％、45％、50％、もしくは55％、又はそれ
よりも大きい。
【０１３１】
一実施態様では、ケラチン16 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物
学的試料中のケラチン16 mRNAのレベルと比較して、約50％、55％、60％、もしくは65％
、又はそれよりも大きい。
【０１３２】
一実施態様では、IL-17A mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的
試料中のIL-17A mRNAのレベルと比較して、約60％、65％、70％、もしくは75％、又はそ
れよりも大きい。
【０１３３】
一実施態様では、IL-23 p19 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学
的試料中のIL-23 p19 mRNAのレベルと比較して、約40％、45％、50％、もしくは55％、又
はそれよりも大きい。
【０１３４】
一実施態様では、IL-10 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試
料中のIL-10 mRNAのレベルと比較して、約40％、45％、50％、もしくは55％、又はそれよ
りも大きい。
【０１３５】
一実施態様では、IFN-γ mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的
試料中のIFN-γmRNAのレベルと比較して、約30％、35％、40％、もしくは45％、又はそれ
よりも大きい。
【０１３６】
一実施態様では、CXCL9 mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試
料中のCXCL9 mRNAのレベルと比較して、約20％、25％、30％、もしくは35％、又はそれよ
りも大きい。
【０１３７】
一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である
。別の実施態様では、該治療化合物は、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-
2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドである
。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキ
シ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-4-イル}-アミドである。
【０１３８】
(4.4  PDE4モジュレーター)
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるバイオマーカーを用いて、PDE4モジュ
レーターによる乾癬の治療の効力を予測又はモニタリングすることができる。本明細書で
提供されるPDE4モジュレーターには、ラセミ体の、ステレオマー的に純粋な、及びステレ
オマー的に濃縮されたPDE4モジュレーター、選択的サイトカイン阻害活性を有するステレ
オマー的及びエナンチオマー的に純粋な化合物、並びに医薬として許容し得るそれらの塩
、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、及びプロドラッグが含まれる。本明細書
で提供される特定の化合物は、Celgene Corporation, NJの既知のPDE4モジュレーターで
ある。
【０１３９】
本明細書で使用されるように、及び特に示されない限り、「PDE 4モジュレーター」と
いう用語は、小分子薬物、例えば、ペプチドでも、タンパク質でも、核酸でも、オリゴ糖
でも、他の巨大分子でもない小有機分子を包含する。好ましい化合物は、TNF-α産生を阻
害する。化合物は、LPS誘導性のIL1β及びIL12に対する適度な阻害効果を有することもで
きる。より好ましくは、本明細書で提供される化合物は、強力なPDE 4阻害剤である。
【０１４０】
PDE 4モジュレーターの具体的な例としては、米国特許第5,605,914号及び第5,463,063
号に開示されている環状イミド;米国特許第5,728,844号、第5,728,845号、第5,968,945号
、第6,180,644号、及び第6,518,281号のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリ
ル;米国特許第5,801,195号、第5,736,570号、第6,046,221号、及び第6,284,780号のアリ
ールアミド(例えば、実施態様は、N-ベンゾイル-3-アミノ-3-(3',4'-ジメトキシフェニル
)-プロパンアミドである);米国特許第5,703,098号に開示されているイミド/アミドエーテ
ル及びアルコール(例えば、3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン-1-
オール);米国特許第5,658,940号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド(例えば
、メチル3-(3',4',5'6'-ペトラヒドロフタルイムド)-3-(3",4"-ジメトキシフェニル)プロ
ピオネート);米国特許第6,214,857号及びWO 99/06041号に開示されているイミド及びアミ
ド置換アルカノヒドロキサム酸;米国特許第6,011,050号及び第6,020,358号に開示されて
いる置換フェネチルスルホン;米国特許出願第2004/0204448号に開示されているフルオロ
アルコキシ置換1,3-ジヒドロ-イソインドリル化合物;米国特許第6,429,221号に開示され
ている置換イミド(例えば、2-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン);米
国特許第6,326,388号に開示されている置換1,3,4-オキサジアゾール(例えば、2-[1-(3-シ
クロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-
5-メチルイソインドリン-1,3-ジオン);米国特許第5,929,117号、第6,130,226号、第6,262
,101号、及び第6,479,554号に開示されている置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導
体(例えば、3,3-ビス-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル);WO 01/34606号及び
米国特許第6,667,316号に開示されている、2位でα-(3,4-二置換フェニル)アルキル基と
置換され、かつ4位及び/又は5位で窒素含有基と置換されている、イソインドリン-1-オン
及びイソインドリン-1,3-ジオン、例えば、シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メト
キシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキ
サミド、シクロプロピル-N-{2-[1(S)-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスル
ホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、及びシクロプロピル-
N-{2-[1(R)-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソ
イソインドリン-4-イル}カルボキサミド;並びにWO 01/45702号及び米国特許第6,699,899
号に開示されているイミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸(例えば、(3-(1,3-ジオ
キソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロパノイルアミノ)
プロパノエートが挙げられるが、これらに限定されない。他のPDE 4モジュレーターとし
ては、その内容がその全体として引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許出
願第2005/0014727号に開示されているジフェニルエチレン化合物が挙げられる。他のPDE 
4モジュレーターとしては、米国特許出願第2006/0025457号及び第2006/0084815号に開示
されているイソインドリン化合物が挙げられる。他の具体的なPDE 4モジュレーターとし
ては、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチル
アミノイソインドリン-1,3-ジオン、及びその立体異性体が挙げられる。(+)-2-[1-(3-エ
トキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインド
リン-1,3-ジオンは、WO 03/080049号に開示された。本明細書で特定された特許及び特許
出願の各々の内容は全て、引用により本明細書中に組み込まれる。
【０１４１】
さらなるPDE 4モジュレーターは、合成化学化合物のファミリーに属し、その典型的な
実施態様としては、3-(1,3-ジオキソベンゾ-[f]イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロペ
ンチルオキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド及び3-(1,3-ジオキソ-4-アザイソイ
ンドール-2-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-プロピオンアミドが挙げられる。
【０１４２】
本明細書で提供される様々なPDE4モジュレーターは、1以上のキラル中心を含み、エナ
ンチオマーのラセミ混合物又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。
本明細書における方法及び組成物は、そのような化合物のステレオマー的に純粋な形態の
使用、及びそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、等量又は不等量の特定のPD
E4モジュレーターのエナンチオマーを含む混合物を、本明細書で提供される方法及び組成
物で用いることができる。これらの異性体を、キラルカラム又はキラル分割剤などの標準
的な技術を用いて非対称的に合成又は分割することができる。例えば、Jacques, J.らの
文献、エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割(Enantiomers, Racemates and Resoluti
ons)(Wiley New York, 1981);Wilen, S. H.らの文献(Tetrahedron 33:2725 (1977));Elie
l, E. L.の文献、炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw
NY, 1962);並びにWilen, S. H.の文献、分割剤及び光学分割の表(Tables of Resolving 
Agents and optical Resolutions) 268頁(E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, N
otre Dame, IN, 1972)を参照されたい。
【０１４３】
本明細書で使用されるように、及び特に示されない限り、「光学的に純粋な」という用
語は、化合物の1つの光学異性体を含み、かつその化合物の他の異性体を実質的に含まな
い組成物を意味する。例えば、キラル中心を1つ有する化合物の光学的に純粋な組成物は
、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を2つ有する化合物
の光学的に純粋な組成物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型
的な光学的に純粋な化合物は、約80重量％を超える該化合物の1つのエナンチオマー及び
約20重量％未満の該化合物の他のエナンチオマー、約90重量％を超える該化合物の1つの
エナンチオマー及び約10重量％未満の該化合物の他のエナンチオマー、約95重量％を超え
る該化合物の1つのエナンチオマー及び約5重量％未満の該化合物の他のエナンチオマー、
約97重量％を超える該化合物の1つのエナンチオマー及び約3重量％未満の該化合物の他の
エナンチオマー、又は約99重量％を超える該化合物の1つのエナンチオマー及び約1重量％
未満の該化合物の他のエナンチオマーを含む。
【０１４４】
特定の具体的なPDE4モジュレーターは、その各々が引用により本明細書中に組み込まれ
ている、米国特許第5,698,579号、第5,877,200号、第6,075,041号、及び第6,200,987号、
並びにWO 95/01348号に開示されている非ポリペプチド環状アミドのクラスに属する。代
表的な環状アミドとしては、次式の化合物が挙げられる:
【化１】
2018183146.tif 000003
式中、nは、1、2、又は3の値を有し;
R5は、置換されていないo-フェニレン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセ
トキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル
アミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルキル、及びハロからなる群
から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレンであり;
R7は、(i)フェニル、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ
、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキ
シ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、
及びハロからなる群から他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフ
ェニル、(ii)置換されていないベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カ
ルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ
、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のア
ルコキシ、及びハロからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(i
ii)ナフチル、並びに(iv)ベンジルオキシであり;
R12は、-OH、炭素原子1〜12個のアルコキシ、又は
【化２】
2018183146.tif 000004
であり、
R8は、水素又は炭素原子1〜10個のアルキルであり;かつ
R9は、水素、炭素原子1〜10個のアルキル、-COR10、又は-SO2R10であり、ここで、R10
は、水素、炭素原子1〜10個のアルキル、又はフェニルである。
【０１４５】
このクラスの具体的な化合物としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定され
ない:
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキシイソインドリン-イル)プロピオン酸;
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキシイソインドリン-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキシイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロピ
オンアミド;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキシイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジエトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオン酸;
メチル3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピ
オネート;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン
酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン
アミド;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンア
ミド;
メチル3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピ
オネート;及び
メチル3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロ
ピオネート。
【０１４６】
他の代表的なPDE4モジュレーターとしては、次式の化合物が挙げられる:
【化３】
2018183146.tif 000005
式中、Zは:
【化４】
2018183146.tif 000006
であり、ここで:
R1は、置換されていないか、又はフェニルで置換されているか、又はニトロ、シアノ、
トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カ
ルバミル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜10個のアルキル
、炭素原子1〜10個のアルコキシ、もしくはハロで置換されたフェニルで置換されている
、(i)3,4-ピリジン、(ii)ピロリジン、(iii)イミジゾール、(iv)ナフタレン、(v)チオフ
ェン、又は(vi)炭素原子2〜6個の直鎖もしくは分岐状アルカンの二価残基であり、ここで
、該残基の二価結合は、近接する環炭素原子上にあるものであり;
R2は、-CO-又は-SO2-であり;
R3は、(i)各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキ
シ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ
、アミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、もしくはハロか
ら独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニル、(ii)ピリジル、(iii)ピロリ
ル、(iv)イミダゾリル、(iv)ナフチル、(vi)チエニル、(vii)キノリル、(viii)フリル、
又は(ix)インドリルであり;
R4は、アラニル、アルギニル、グリシル、フェニルグリシル、ヒスチジル、ロイシル、
イソロイシル、リジル、メチオニル、プロリル、サルコシル、セリル、ホモセリル、トレ
オニル、チロニル、チロシル、バリル、ベンズイミドール-2-イル、ベンゾオキサゾール-
2-イル、フェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、又はフェニルカルバモイルで
あり;かつ
nは、1、2、又は3の値を有する。
【０１４７】
他の代表的な環状アミドとしては、次式の化合物が挙げられる:
【化５】
2018183146.tif 000007
式中:
R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、
アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
シルアミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、もしくはハロ
から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレン、或いは(ii)ピリジン、
ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの二価残基であり、ここで、該
二価結合は、近接する環炭素原子上にあるものであり;
R6は、-CO-、-CH2-、又は-SO2-であり;
R7は、(i)R6が-SO2-である場合、水素、(ii)炭素原子1〜12個の直鎖、分岐状、又は環
状アルキル、(iii)ピリジル、(iv)フェニル、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、
アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1
〜10個のアルコキシ、もしくはハロから他のものとは独立に選択される1個以上の置換基
で置換されたフェニル、(v)炭素原子1〜10個のアルキル、(vi)置換されていないベンジル
、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプ
ロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭
素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、もしくはハロからなる群から
選択される1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(vii)ナフチル、(viii)ベンジルオキ
シ、或いは(ix)イミダゾール-4-イルメチルであり;
R12は、-OH、炭素原子1〜12個のアルコキシ、又は
【化６】
2018183146.tif 000008
であり;
nは、0、1、2、又は3の値を有し;
R8'は、水素又は炭素原子1〜10個のアルキルであり;かつ
R9'は、水素、炭素原子1〜10個のアルキル、-COR10、又は-SO2R10であり、ここで、R10
は、水素、炭素原子1〜10個のアルキル、又はフェニルである。
【０１４８】
他の代表的なイミドとしては、次式の化合物が挙げられる:
【化７】
2018183146.tif 000009
式中:
R7は、(i)炭素原子1〜12個の直鎖、分岐状、又は環状アルキル、(ii)ピリジル、(iii)
フェニル、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメト
キシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、もしくはハロ
から他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル、(iv)置換さ
れていないベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボ
メトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒド
ロキシ、アミノ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、もしくはハ
ロからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(v)ナフチル、(vi)
ベンジルオキシ、或いは(vii)イミダゾール-4-イルメチルであり; 
R12は、-OH、炭素原子1〜12個のアルコキシ、-O-CH2-ピリジル、-O-ベンジル、又は
【化８】
2018183146.tif 000010
であり;
ここで、nは、0、1、2、又は3の値を有し;
R8'は、水素又は炭素原子1〜10個のアルキルであり;かつ  R9'は、水素、炭素原子1〜1
0個のアルキル、-CH2-ピリジル、ベンジル、-COR10、又は-SO2R10であり、ここで、R10は
、水素、炭素原子1〜4個のアルキル、又はフェニルである。
【０１４９】
他の具体的なPDE4モジュレーターとしては、その各々が引用により本明細書中に組み込
まれている、WO 99/06041号及び米国特許第6,214,857号に開示されているイミド及びアミ
ド置換アルカノヒドロキサム酸が挙げられる。そのような化合物の例としては、以下の化
合物:
【化９】
2018183146.tif 000011
(式中:
R1及びR2の各々は、互いに独立であるとき、水素、低級アルキルであるか、或いはR1及
びR2は、各々が結合している図示された炭素原子と一緒であるとき、置換されていないo-
フェニレン、o-ナフチレン、もしくはシクロヘキセン-1,2-ジイル、又は各々、ニトロ、
シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセ
チル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアル
コキシ、及びハロからなる群から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されたo-フェニ
レン、o-ナフチレン、もしくはシクロヘキセン-1,2-ジイルであり;
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボ
プロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、
炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、炭素原子1〜10個のアルキ
ルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子3〜6個のシクロアルコキシ、C4-C6-シクロアルキリデ
ンメチル、C3-C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選
択される1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり;
R4は、水素、炭素原子1〜6個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり;
R4'は、水素又は炭素原子1〜6個のアルキルであり;
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、又は-NHCO-であり;かつ
nは、0、1、又は2の値を有する。);或いは
該化合物の酸付加塩
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
本明細書で提供されるさらなる具体的なPDE4モジュレーターとしては、以下のものが挙
げられるが、これらに限定されない:
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロ
ピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-メトキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピ
オンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミ
ド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロ
ピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)
プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオ
ンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンア
ミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-メチル-フタルイミド)プロピオ
ンアミド;
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピ
オンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-
ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)プロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-(2-プロポキシ)-4-メトキシフェニル}-3-フタルイミドプロピオンア
ミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,6-ジフルオロフタルイミド)-N-ヒドロキシプ
ロピオンアミド;
3-(4-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオ
ンアミド;
3-(3-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオ
ンアミド;
3-(3-アセトアミドフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプ
ロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンア
ミド;
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインド
リニル)プロピオンアミド;及び
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロ
ピオンアミド。
【０１５１】
本明細書で提供されるさらなるPDE 4モジュレーターとしては、フェネチル基上でオキ
ソイソインドリン基で置換されたフェネチルスルホンが挙げられる。そのような化合物の
例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第6,020,358号に開示
されているものが挙げられ、これには、次式のものが含まれる:
【化１０】
2018183146.tif 000012
式中、*で示される炭素原子はキラル中心を構成し;
Yは、C=O、CH2、SO2、又はCH2C=Oであり;R1、R2、R3、及びR4の各々は、他のものとは
独立に、水素、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、ニトロ
、シアノ、ヒドロキシ、もしくは-NR8R9であるか;又は隣接する炭素原子上のR1、R2、R3
、及びR4のうちのいずれか2つは、図示されたフェニレン環と一緒になって、ナフチリデ
ンであり;
R5及びR6の各々は、他方とは独立に、水素、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4
個のアルコキシ、シアノ、又は炭素原子が最大18個のシクロアルコキシであり;
R7は、ヒドロキシ、炭素原子1〜8個のアルキル、フェニル、ベンジル、又はNR8'R9'で
あり;
R8及びR9の各々は、他方とは独立に、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、フェニル、も
しくはベンジルであるか、又はR8及びR9のうちの一方は水素であり、もう一方は-COR10も
しくは-SO2R10であるか、又はR8及びR9は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、もしくは-CH2CH2X1CH2CH2-であり、ここで、X1は、-0-、-S-、又は
-NH-であり;かつ
R8'及びR9'の各々は、他方とは独立に、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、フェニル、
もしくはベンジルであるか、又はR8'及びR9'のうちの一方は水素であり、もう一方は-COR
10'もしくは-SO2R10'であるか、又はR8'及びR9'は一緒になって、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン、もしくは-CH2CH2X2CH2CH2-であり、ここで、X2は、-0-、-
S-、又は-NH-である。
【０１５２】
便宜上、上記の化合物はフェネチルスルホンとして特定されているが、R7がNR8'R9'で
ある場合、それらはスルホンアミドを含むことが理解されるであろう。
【０１５３】
そのような化合物の具体的な基は、YがC=O又はCH2である基である。
【０１５４】
そのような化合物のさらなる具体的な基は、R1、R2、R3、及びR4の各々が、他のものと
は独立に、水素、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシ、或いは-NR8R9(式中、R8及びR9の各々は、他方とは独立に、水素もしくはメチルで
あるか、又はR8及びR9のうちの一方は水素であり、もう一方は-COCH3である)である基で
ある。
【０１５５】
特定の化合物は、R1、R2、R3、及びR4のうちの1つが-NH2であり、R1、R2、R3、及びR4
のうちの残りが水素である化合物である。
【０１５６】
特定の化合物は、R1、R2、R3、及びR4のうちの1つが-NHCOCH3であり、R1、R2、R3、及
びR4のうちの残りが水素である化合物である。
【０１５７】
特定の化合物は、R1、R2、R3、及びR4のうちの1つが-N(CH3)2であり、R1、R2、R3、及
びR4のうちの残りが水素である化合物である。
【０１５８】
そのような化合物のさらに好ましい基は、R1、R2、R3、及びR4がメチルであり、R1、R2
、R3、及びR4のうちの残りが水素である基である。
【０１５９】
特定の化合物は、R1、R2、R3、及びR4のうちの1つがフルオロであり、R1、R2、R3、及
びR4のうちの残りが水素である化合物である。
【０１６０】
特定の化合物は、R5及びR6の各々が、他方とは独立に、水素、メチル、エチル、プロピ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、又はシクロヘキソキシである
化合物である。
【０１６１】
特定の化合物は、R5がメトキシであり、R6が、モノシクロアルコキシ、ポリシクロアル
コキシ、及びベンゾシクロアルコキシである化合物である。
【０１６２】
特定の化合物は、R5がメトキシであり、R6がエトキシである化合物である。
【０１６３】
特定の化合物は、R7が、ヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、又はNR8'
R9'(式中、R8'及びR9'の各々は、他方とは独立に、水素もしくはメチルである)である化
合物である。
【０１６４】
特定の化合物は、R7が、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、又はNR8'R9'(式中、R8
'及びR9'の各々は、他方とは独立に、水素もしくはメチルである)である化合物である。
【０１６５】
特定の化合物は、R7がメチルである化合物である。
【０１６６】
特定の化合物は、R7がNR8'R9'(式中、R8'及びR9'の各々は、他方とは独立に、水素もし
くはメチルである)である化合物である。
【０１６７】
さらなるPDE4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米
国特許公報第2004/0204448号に開示されているフルオロアルコキシ置換1,3-ジヒドロ-イ
ソインドリル化合物である。代表的な化合物は、次式のもの:
【化１１】
2018183146.tif 000013
(式中:
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、又はSO2であり;
Zは、-H、-C(O)R3、-(C0-1-アルキル)-SO2-(C1-4-アルキル)、-C1-8-アルキル、-CH2OH
、CH2(O)(C1-8-アルキル)、又は-CNであり;
R1及びR2は各々独立に、-CHF2、-C1-8-アルキル、-C3-18-シクロアルキル、又は-(C1-1
0-アルキル)(C3-18-シクロアルキル)であり、かつR1及びR2のうちの少なくとも1つはCHF2
であり;
R3は、-NR4R5、-アルキル、-OH、-O-アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、
又は置換ベンジルであり;
R4及びR5は各々独立に、-H、-C1-8-アルキル、-OH、-OC(O)R6であり;
R6は、-C1-8-アルキル、-アミノ(C1-8-アルキル)、-フェニル、-ベンジル、又は-アリ
ールであり;
X1、X2、X3、及びX4は各々独立に、-H、-ハロゲン、-ニトロ、-NH2、-CF3、-C1-6-アル
キル、-(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-NR7R8、(C0-4-アル
キル)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)O(
R7R8)、(C0-4-アルキル)-OR8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリ
ル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリル、もしくは(C0-4-アルキル)-トリアゾリルである
か、又はX1、X2、X3、及びX4のうちの2つは一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテ
ロシクロアルキル環を形成することができ(例えば、X1及びX2、X2及びX3、X3及びX4、X1
及びX3、X2及びX4、もしくはX1及びX4は、芳香族であり得る3、4、5、6、もしくは7員環
を形成し、それにより、イソインドリル環との二環系を形成することができ);かつ
R7及びR8は各々独立に、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(
C3-6-シクロアルキル)、(C1-6-アルキル)-N(R7R8)、(C1-6-アルキル)-OR8、フェニル、ベ
ンジル、又はアリールである。);或いは
医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、又はプロド
ラッグである。
【０１６８】
さらなるPDE4モジュレーターとしては、その全てが引用により本明細書中に組み込まれ
ている、米国特許公報第2003/0187052号、第2004/0167199号、及び第2005/0014727号、並
びに国際特許出願公開WO 2003/080048号及びWO 2003.080049号に開示されているエナンチ
オマー的に純粋な化合物が挙げられる。一実施態様では、該化合物は、2-[1-(3-エトキシ
-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,
3-ジオンのエナンチオマー及び3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ
-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドのエナンチオマーである。
【０１６９】
いくつかの実施態様では、PDE4モジュレーターは、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1
-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミド又はシクロプロパンカ
ルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキ
ソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドであり、これらは両方とも、Celgen
e Corp., Warren, NJから入手可能である。3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1
,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドは、以下の化学構造を有する:
【化１２】
2018183146.tif 000014
。
【０１７０】
他のPDE4モジュレーターとしては、その各々が引用により本明細書中に組み込まれてい
る、米国特許第5,728,844号、第5,728,845号、第5,968,945号、第6,180,644号、及び第6,
518,281号、並びにWO 97/08143号及びWO 97/23457号に開示されているシクロアルキルア
ミド及びシクロアルキルニトリルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合
物は、次式のものである:
【化１３】
2018183146.tif 000015
式中:
R1及びR2のうちの一方は、R3-X-であり、もう一方は、水素、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はR3-X-であり;
R3は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、又は炭素原子が最大18個のベンゾシク
ロアルキルであり;
Xは、炭素-炭素結合、-CH2-、又は-O-であり;
R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いは置換されていないニトロ、シアノ、
ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、もしくはカルバモイル
、又は低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、低級アシルアミノ、もしくは低級アルコキシで置換されたニトロ、シアノ、ハロ、ト
リフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、もしくはカルバモイルから各々
独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたo-フェニレン;(ii)ピリジン、ピロリジン
、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの近接二価残基(ここで、該二価結合は、
近接する環炭素原子上にあるものである);(iii)置換されていない、炭素原子4〜10個の近
接二価シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフル
オロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキ
シ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしく
はフェニルからなる群から各々独立に選択される1〜3個の置換基で置換された、炭素原子
4〜10個の近接二価シクロアルキルもしくはシクロアルケニル;(iv)低級アルキルで二置換
されたビニレン;或いは(v)置換されていないエチレン、又は低級アルキルで一置換もしく
は二置換されたエチレンであり;
R6は、-CO-、-CH2-、又は-CH2CO-であり;
Yは、-COZ、-C≡N、-OR8、低級アルキル、又はアリールであり;
Zは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、又は-OR9であり
R8は、水素又は低級アルキルであり;
R9は、低級アルキル又はベンジルであり;かつ
nは、0、1、2、又は3の値を有する。
【０１７１】
一実施態様では、R1及びR2のうちの一方は、R3-X-であり、もう一方は、水素、ニトロ
、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、ア
セトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又
はR3-X-であり;
R3は、炭素原子が最大10個のモノシクロアルキル、炭素原子が最大10個のポリシクロア
ルキル、又は炭素原子が最大10個のベンゾ環状アルキルであり;
Xは、-CH2-、又は-O-であり;
R5は、(i)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの近接
二価残基(ここで、該二価残基の2つの結合は、近接する環炭素原子上にあるものである);
(ii)置換されていない、炭素原子4〜10個の近接二価シクロアルキル、又は各々、ニト
ロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロ
ポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換
アミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、もしくはフェニル
からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換された、炭素原子4〜10個の近接
二価シクロアルキル;
(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カル
ボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子1〜3個のアルキルで置換されたカルバ
モイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜3個のアルキルで置
換されたアミノ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、又はハロで
置換された二置換ビニレン;
(iv)置換されていないエチレン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カ
ルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子
1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、炭素原子1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素
原子1〜4個のアルコキシ、もしくはハロから独立に選択される1〜2個の置換基で置換され
たエチレンであり;
R6は、-CO-、-CH2-、又は-CH2CO-であり;
Yは、-COX、-C≡N、-OR8、炭素原子1〜5個のアルキル、又はアリールであり;
Xは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、又は炭素原子1〜5個のアルキルであり;
R8は、水素又は低級アルキルであり;
R9は、アルキル又はベンジルであり;かつ
nは、0、1、2、又は3の値を有する。
【０１７２】
別の実施態様では、R1及びR2のうちの一方は、R3-X-であり、もう一方は、水素、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、
アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、
HF2CO、F3CO、又はR3-X-であり;
R3は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、炭素原子が最大18個のベンゾシクロア
ルキル、テトラヒドロピラン、又はテトラヒドロフランであり;
Xは、炭素-炭素結合、-CH2-、-O-、又は-N=であり;
R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いは各々、置換されていないニトロ、シ
アノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、もしくはカルバ
モイル、又は低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキ
ルアミノ、低級アシルアミノ、もしくは低級アルコキシで置換されたニトロ、シアノ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、もしくはカルバモイルか
ら独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたo-フェニレン;(ii)ピリジン、ピロリジ
ン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの近接二価残基(ここで、該二価結合は
、近接する環炭素原子上にあるものである);(iii)置換されていない、炭素原子4〜10個の
近接二価シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、又は各々、ニトロ、シアノ、ハロ、
トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、
カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ
、もしくはフェニルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、炭
素原子4〜10個の近接二価シクロアルキルもしくはシクロアルケニル;(iv)低級アルキルで
二置換されたビニレン;或いは(v)置換されていないエチレン、又は低級アルキルで一置換
もしくは二置換されたエチレンであり;
R6は、-CO-、-CH2-、又は-CH2CO-であり;
Yは、-COX、-C≡N、-OR8、炭素原子1〜5個のアルキル、又はアリールであり;
Xは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、又は炭素原子1〜5個のアルキルであり;
R8は、水素又は低級アルキルであり;
R9は、アルキル又はベンジルであり;かつ
nは、0、1、2、又は3の値を有する。
【０１７３】
他の代表的な化合物は、次式のものである:
【化１４】
2018183146.tif 000016
式中:
Yは、-C≡N又はCO(CH2)mCH3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル
、炭素原子1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒド
ロキシ、アミノ、炭素原子1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子1〜4個のアル
キル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、もしくはハロから独立に選択される1〜3個の置換基
で置換されたo-フェニレン;(ii)ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又
はチオフェンの二価残基(ここで、該二価結合は、近接する環炭素原子上のものである);(
iii)置換されていない、炭素原子4〜10個の二価シクロアルキル、又は各々、ニトロ、シ
アノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチ
ル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原
子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、フェニル、もしくはハロからなる
群から他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換された、炭素原子4〜10個の
二価シクロアルキル;(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カル
ボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子1〜3個のアルキルで
置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜3
個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコ
キシ、又はハロで置換された二置換ビニレン;或いは(v)置換されていないエチレン、又は
各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボ
プロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子1〜3個のアルキルで置換されたカルバモ
イル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜3個のアルキルで置換
されたアミノ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、もしくはハロ
から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されたエチレンであり;
R6は、-CO-、-CH2-、-CH2CO-、又は-SO2-であり;
R7は、(i)炭素原子1〜12個の直鎖又は分岐状アルキル;(ii)炭素原子1〜12個の環状又は
二環状アルキル;(iii)ピリジル;(iv)各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カル
ベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、
カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜10個の直鎖、分岐状、環状、もしくは二
環状アルキル、炭素原子1〜10個の直鎖、分岐状、環状、もしくは二環状アルコキシ、CH2
R(式中、Rは、炭素原子1〜10個の環状又は二環状アルキルである)、又はハロから他のも
のとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル;(v)各々、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル
、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜4個のアル
キル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、又はハロからなる群から独立に選択される1〜3個
の置換基で置換されたベンジル;(vi)ナフチル;或いは(vii)ベンジルオキシであり;かつ
nは、0、1、2、又は3の値を有する。
【０１７４】
別の実施態様では、PDE 4モジュレーターは、次式のものである:
【化１５】
2018183146.tif 000017
式中:
R5は、(i)ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの二価
残基(ここで、該二価結合は、近接する環炭素原子上にあるものである);(ii)置換されて
いない、炭素原子4〜10個の二価シクロアルキル、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイ
ル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1〜10個のア
ルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、フェニル、もしくはハロからなる群から他のも
のとは独立に選択される1個以上の置換基で置換された、炭素原子4〜10個の二価シクロア
ルキル;(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、
カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子1〜3個のアルキルで置換されたカ
ルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜3個のアルキル
で置換されたアミノ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、又はハ
ロで置換された二置換ビニレン;或いは(iv)置換されていないエチレン、又は各々、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ
、アセチル、カルバモイル、炭素原子1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセ
トキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜3個のアルキルで置換されたアミ
ノ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、もしくはハロから独立に
選択される1〜2個の置換基で置換されたエチレンであり;
R6は、-CO-、-CH2-、-CH2CO-、又は-SO2-であり;
R7は、(i)炭素原子4〜12個の環状又は二環状アルキル;(ii)ピリジル;(iii)各々、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、
アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜1
0個の直鎖、分岐状、環状、もしくは二環状アルキル、炭素原子1〜10個の直鎖、分岐状、
環状、もしくは二環状アルコキシ、CH2R(式中、Rは、炭素原子1〜10個の環状もしくは二
環状アルキルである)、又はハロから他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置
換されたフェニル;(iv)各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カ
ルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、
ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、又は
ハロからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたベンジル;(v)ナフチル
;或いは(vi)ベンジルオキシであり;かつ
Yは、COX、-C≡N、OR8、炭素原子1〜5個のアルキル、又はアリールであり;
Xは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、又は炭素原子1〜5個のアルキルであり;
R8は、水素又は低級アルキルであり;
R9は、アルキル又はベンジルであり;かつ
nは、0、1、2、又は3の値を有する。
【０１７５】
他のPDE 4モジュレーターとしては、その各々が引用により本明細書中に組み込まれて
いる、米国特許第5,801,195号、第5,736,570号、第6,046,221号、及び第6,284,780号に開
示されているアリールアミド(例えば、実施形態は、N-ベンゾイル-3-アミノ-3-(3',4'-ジ
メトキシフェニル)-プロパンアミドである)が挙げられるが、これらに限定されない。代
表的な化合物は、次式のものである:
【化１６】
2018183146.tif 000018
式中:
Arは、(i)炭素原子1〜12個の直鎖、分岐状、もしくは環状非置換アルキル;(ii)炭素原
子1〜12個の直鎖、分岐状、もしくは環状置換アルキル;(iii)フェニル;(iv)各々、ニトロ
、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、ア
セチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭
素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、又はハロからなる群から他の
ものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル;(v)複素環;或いは(vi)
各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプ
ロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭
素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、又はハロから他のものとは独
立に選択される1個以上の置換基で置換された複素環であり;
Rは、-H、炭素原子1〜10個のアルキル、CH2OH、CH2CH2OH、又はCH2COZ(式中、Zは、炭
素原子1〜10個のアルコキシ、ベンジルオキシ、もしくはNHR1であり、ここで、R1は、Hも
しくは炭素原子1〜10個のアルキルである)であり;かつ
Yは、i)置換されていないフェニルもしくは複素環、又は各々、ニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバ
モイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、
炭素原子1〜10個のアルコキシ、もしくはハロから互いに独立に選択される1個以上の置換
基で置換されたフェニルもしくは複素環、或いはii)ナフチルである。該化合物の具体的
な例は、次式のものである:
【化１７】
2018183146.tif 000019
式中:
Arは、各々の置換基が、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボ
メトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒド
ロキシ、アミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、及びハロ
からなる群から他のものとは独立に選択される3,4-二置換フェニルであり;
Zは、炭素原子1〜10個のアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、又は炭素原子1〜10個
のアルキルアミノであり;かつ
Yは、(i)置換されていないフェニル、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル
、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセト
キシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個
のアルコキシ、及びハロからなる群から互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換
されたフェニル、或いは(ii)ナフチルである。
【０１７６】
他のPDE 4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国
特許第5,703,098号に開示されているイミド/アミドエーテル及びアルコール(例えば、3-
フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール)が挙げられるが、これ
らに限定されない。代表的な化合物は、次式を有する:
【化１８】
2018183146.tif 000020
式中:
R1は、(i)炭素原子1〜12個の直鎖、分岐状、もしくは環状非置換アルキル;(ii)炭素原
子1〜12個の直鎖、分岐状、もしくは環状置換アルキル;(iii)フェニル;又は(iv)各々、ニ
トロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ
、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミ
ノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子3〜10
個のシクロアルキル、炭素原子5〜12個のビシクロアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキ
シ、炭素原子3〜10個のシクロアルコキシ、炭素原子5〜12個のビシクロアルコキシ、及び
ハロからなる群から他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニ
ルであり;
R2は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル、又はアルコキシ
メチルであり;
R3は、(i)エチレン、(ii)ビニレン、(iii)炭素原子3〜10個の分岐状アルキレン、(iv)
炭素原子3〜10個の分岐状アルケニレン、(v)置換されていない、炭素原子4〜9個のシクロ
アルキレン、もしくは各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カル
ボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒ
ドロキシ、アミノ、炭素原子1〜6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子1〜6個のア
シルで置換されたアミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜12個のアルコキシ、
及びハロからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、炭素原子4〜9
個のシクロアルキレン、(vi)置換されていない、炭素原子4〜9個のシクロアルケニレン、
もしくは各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、
カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、炭素原子1〜6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子1〜6個のアシルで置換さ
れたアミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜12個のアルコキシ、及びハロから
なる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、炭素原子4〜9個のシクロア
ルケニレン、(vii)置換されていないo-フェニレン、もしくは各々、ニトロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カル
バモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜6個のアルキルで
置換されたアミノ、炭素原子1〜6個のアシルで置換されたアミノ、炭素原子1〜10個のア
ルキル、炭素原子1〜12個のアルコキシ、及びハロからなる群から独立に選択される1個以
上の置換基で置換されたo-フェニレン、(viii)ナフチル、又は(ix)ピリジルであり;
R4は、-CX-、-CH2-、又は-CH2CX-であり;
Xは、O又はSであり;かつ
nは、0、1、2、又は3である。
【０１７７】
他のPDE 4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国
特許第5,658,940号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド(例えば、メチル3-(3
',4',5'6'-ペトラヒドロフタルイムド)-3-(3",4"-ジメトキシフェニル)プロピオネート)
が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式のものである:
【化１９】
2018183146.tif 000021
式中:
R1は、-CH2-、-CH2CO-、又は-CO-であり;
R2及びR3は一緒になって、(i)置換されていないエチレン、又は炭素原子1〜10個のアル
キルもしくはフェニルで置換されたエチレン、(ii)各々、炭素原子1〜10個のアルキル及
びフェニルからなる群から他のものとは独立に選択される2個の置換基で置換されたビニ
レン、或いは(iii)置換されていない、炭素原子5〜10個の二価シクロアルキル、又は各々
、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロ
ポキシ、アセチル、置換されていないカルバモイルもしくは炭素原子1〜3個のアルキルで
置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、
炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、ノルボルニル、フェニル、
又はハロからなる群から他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換された、
炭素原子5〜10個の二価シクロアルキル;
R4は、(i)炭素原子4〜8個の直鎖もしくは分岐状の非置換アルキル、(ii)置換されてい
ない、炭素原子5〜10個のシクロアルキルもしくはビシクロアルキル、又は各々、ニトロ
、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、ア
セチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭
素原子1〜10個の分岐状、直鎖、もしくは環状アルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、
フェニル、もしくはハロからなる群から他のものとは独立に選択される1個以上の置換基
で置換された、炭素原子5〜10個のシクロアルキルもしくはビシクロアルキル、(iii)各々
、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポ
キシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換ア
ミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、炭素原子3〜10個の
シクロアルキルもしくはビシクロアルキル、炭素原子3〜10個のシクロアルコキシもしく
はビシクロアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から他のものとは独立に選択され
る1個以上の置換基で置換されたフェニル、(iv)置換されていないピリジンもしくはピロ
リジン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキ
シ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ
、アミノ、置換アミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、フ
ェニル、もしくはハロからなる群から他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で
置換されたピリジンもしくはピロリジンであり;かつ
R5は、-COX、-CN、-CH2COX、炭素原子1〜5個のアルキル、アリール、-CH2OR、-CH2アリ
ール、又は-CH2OHであり、
ここで、Xは、NH2、OH、NHR、又はOR6であり、
ここで、Rは、低級アルキルであり;かつ
ここで、R6は、アルキル又はベンジルである。
【０１７８】
他のPDE 4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国
特許第6,429,221号に開示されている置換イミド(例えば、2-フタルイミド-3-(3',4'-ジメ
トキシフェニル)プロパン)が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、
次式を有する:
【化２０】
2018183146.tif 000022
式中:
R1は、(i)炭素原子1〜12個の直鎖、分岐状、又は環状アルキル、(ii)フェニル、又は各
々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロ
ポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素
原子1〜10個の直鎖もしくは分岐状アルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、もしくはハ
ロから他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル、(iii)ベン
ジル、又は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カ
ルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、もしくはハロから各々
他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたベンジル、或いは(iv) -Y-P
h(式中、Yは、炭素原子1〜12個の直鎖、分岐状、又は環状アルキルであり、かつPhは、フ
ェニル、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキ
シ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ
、アミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、もしくはハロか
ら他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルである)であり;
R2は、-H、炭素原子1〜10個の分岐状もしくは非分岐状アルキル、フェニル、ピリジル
、複素環、-CH2-アリール、又は-CH2-複素環であり;
R3は、i)エチレン、ii)ビニレン、iii)炭素原子3〜10個の分岐状アルキレン、iv)炭素
原子3〜10個の分岐状アルケニレン、v)置換されていない、炭素原子4〜9個のシクロアル
キレン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキ
シ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ
、アミノ、置換アミノ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、もし
くはハロから独立に選択される1〜2個の置換基で置換された、炭素原子4〜9個のシクロア
ルキレン、vi)置換されていない、炭素原子4〜9個のシクロアルケニレン、又は各々、ニ
トロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ
、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ
、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、もしくはハロから独立に選
択される1〜2個の置換基で置換された、炭素原子4〜9個のシクロアルケニレン、或いはvi
i)置換されていないo-フェニレン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カ
ルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ
、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子
1〜4個のアルコキシ、もしくはハロから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されたo-
フェニレンであり;かつ
R4は、-CX、又は-CH2-であり;
Xは、O又はSである。
【０１７９】
他のPDE4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特
許第6,326,388号に開示されている置換1,3,4-オキサジアゾール(例えば、2-[1-(3-シクロ
ペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-5-メ
チルイソインドリン-1,3-ジオン)が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合
物は、次式の化合物:
【化２１】
2018183146.tif 000023
(式中:
*で示される炭素原子はキラル中心を構成し;
Yは、C=O、CH2、SO2、又はCH2C=Oであり;
Xは、水素、又は炭素原子1〜4個のアルキルであり;
R1、R2、R3、及びR4の各々は、他のものとは独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル
、アセチル、炭素原子1〜8個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ
、ヒドロキシ、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9、もしくは-NR8R9であるか、又は
隣接する炭素原子上のR1、R2、R3、及びR4のうちのいずれか2つは、図示されたベンゼ
ン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベ
ンゾジオキソール、もしくは2-ヒドロキシベンズイミダゾールであり;
R5及びR6の各々は、他方とは独立に、水素、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜6
個のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子が最大18個のシクロアルコ
キシ、炭素原子が最大18個のビシクロアルコキシ、炭素原子が最大18個のトリシクロアル
コキシ、又は炭素原子が最大18個のシクロアルキルアルコキシであり;
R8及びR9の各々は、他方とは独立に、水素、炭素原子1〜8個の直鎖又は分岐状アルキル
、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであるか、或いはR8及びR9のうちの一
方は水素であり、もう一方は、-COR10、又は-SO2R10であるか、或いはR8及びR9は一緒に
なって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、-CH=NCH=CH-、又は-CH2CH2
X1CH2CH2-(式中、X1は、-O-、-S-、もしくは-NH-である)であり、
R10は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、シクロアルキル、炭素原子が最大6個のシク
ロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチ
ル、NR11R12、CH2R14R15、又はNR11R12であり、
ここで、R14及びR15は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、又はプロピルであり、
かつ
ここで、R11及びR12は、互いに独立に、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、フェニル、
又はベンジルである。);並びに
プロトン化を受けやすい窒素原子を含有する該化合物の酸付加塩
である。
【０１８０】
他の実施態様では、PDE4モジュレーターは、次式のものである:
【化２２】
2018183146.tif 000024
式中:
*で示される炭素原子はキラル中心を構成し;
Yは、C=O、CH2、SO2、又はCH2C=Oであり;
Xは、水素、又は炭素原子1〜4個のアルキルであり;
(i)R1、R2、R3、及びR4の各々は、他のものとは独立に、水素、ハロ、トリフルオロメ
チル、アセチル、炭素原子1〜8個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシ、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9、もしくは-NR8R9であるか、又は
(ii)隣接する炭素原子上のR1、R2、R3、及びR4のうちのいずれか2つは、それらが結合
している図示されたベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン
、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、もしくは2-ヒドロキシベンズイミダゾール
であり;
R5及びR6の各々は、他方とは独立に、水素、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜6
個のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子が最大18個のシクロアルコ
キシ、炭素原子が最大18個のビシクロアルコキシ、炭素原子が最大18個のトリシクロアル
コキシ、もしくは炭素原子が最大18個のシクロアルキルアルコキシであり;
(i)R8及びR9の各々は、他方とは独立に、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、フェニル
、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであるか、或いは
(ii)R8及びR9のうちの一方は水素であり、もう一方は-COR10、又は-SO2R10であり、こ
こで、R10は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、シクロアルキル、炭素原子が最大6個の
シクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジル
メチル、NR11R12、又はCH2NR14R15であり、ここで、R11及びR12は、互いに独立に、水素
、炭素原子1〜8個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、かつR14及びR15は、互い
に独立に、水素、メチル、エチル、又はプロピルであるか;或いは
(iii)R8及びR9は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、-
CH=NCH=CH-、又は-CH2CH2X1CH2CH2-(式中、X1は、-O-、-S-、もしくは-NH-である)である
。
【０１８１】
他の具体的なPDE4モジュレーターとしては、その各々が引用により本明細書中に組み込
まれている、米国特許第5,929,117号、第6,130,226号、第6,262,101号、及び第6,479,554
号に開示されている置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体(例えば、3,3-ビス-(3,4
-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル)が挙げられるが、これらに限定されない。代表
的な化合物は、次式のものである:
【化２３】
2018183146.tif 000025
式中:
(a)Xは、-O-又は-(CnH2n)-(式中、nは、0、1、2、もしくは3の値を有する)であり、か
つR1は、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子が最大10個のモノシクロアルキル、炭素
原子が最大10個のポリシクロアルキル、又は炭素原子が最大10個のベンゾ環状アルキルで
あるか、或いは
(b)Xは-CH=であり、かつR1は、炭素原子が最大10個のアルキリデン、炭素原子が最大10
個のモノシクロアルキリデン、又は炭素原子が最大10個のビシクロアルキリデンであり;
R2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、
カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり;
R3は、(i)置換されていないフェニル、又は各々、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオ
ロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイ
ル、炭素原子1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒ
ドロキシ、アミノ、炭素原子1〜5個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が最大10個
のアルキル、炭素原子が最大10個のシクロアルキル、炭素原子が最大10個のアルコキシ、
炭素原子が最大10個のシクロアルコキシ、炭素原子が最大10個のアルキリデンメチル、炭
素原子が最大10個のシクロアルキリデンメチル、フェニル、もしくはメチレンジオキシか
ら独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル;(ii)ピリジン、置換ピリジン
、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェン;(iii)置換されていない、炭
素原子4〜10個のシクロアルキル、又は各々、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、ア
セトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1〜10個のアルキル
、炭素原子1〜10個のアルコキシ、フェニルからなる群から独立に選択される1個以上の置
換基で置換された、炭素原子4〜10個のシクロアルキルであり;
R4及びR5の各々は個々に水素であるか、又はR4及びR5は一緒になって、炭素-炭素結合
であり;
Yは、-COZ、-C≡N、又は炭素原子1〜5個の低級アルキルであり;
Zは、-OH、-NR6R6、-R7、又は-OR7であり;R6は、水素又は低級アルキルであり;かつR7
は、アルキル又はベンジルである。
【０１８２】
他の実施態様では、PDE4モジュレーターは、次式のものである:
【化２４】
2018183146.tif 000026
式中:
(a)Xは、-O-又は-(CnH2n)-(式中、nは、0、1、2、もしくは3の値を有する)であり、か
つR1は、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子が最大10個のモノシクロアルキル、炭素
原子が最大10個のポリシクロアルキル、又は炭素原子が最大10個のベンゾ環状アルキルで
あるか、或いは
(b)Xは-CH=であり、かつR1は、炭素原子が最大10個のアルキリデン、炭素原子が最大10
個のモノシクロアルキリデン、又は炭素原子が最大10個のビシクロアルキリデンであり;
R2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、
カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり;
R3は、置換されていないピロリジン、イミダゾール、もしくはチオフェン、又は各々、
ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボ
プロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、
置換アミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、もしくはフェ
ニルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換されたピロリジン、イミダ
ゾール、もしくはチオフェンであり;
R4及びR5の各々は個々に水素であるか、又はR4及びR5は一緒になって、炭素-炭素結合
であり;
Yは、-COZ、-C≡N、又は炭素原子1〜5個の低級アルキルであり;
Zは、-OH、-NR6R6、-R7、又は-OR7であり;R6は、水素又は低級アルキルであり;かつR7
は、アルキル又はベンジルである。
【０１８３】
特定の実施態様では、PDE4モジュレーターは、次式のニトリルである:
【化２５】
2018183146.tif 000027
式中:
(a)Xは、-O-又は-(CnH2n)-(式中、nは、0、1、2、もしくは3の値を有する)であり、か
つR1は、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子が最大10個のモノシクロアルキル、炭素
原子が最大10個のポリシクロアルキル、又は炭素原子が最大10個のベンゾ環状アルキルで
あるか、或いは
(b)Xは-CH=であり、かつR1は、炭素原子が最大10個のアルキリデン又は炭素原子が最大
10個のモノシクロアルキリデンであり;
R2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、
カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロであり;かつ
R3は、(i)置換されていないフェニルもしくはナフチル、又は各々、ニトロ、シアノ、
ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセ
チル、カルバモイル、もしくは炭素原子1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、ア
セトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜5個のアルキルで置換されたア
ミノ、アルコキシ、もしくは炭素原子1〜10個のシクロアルコキシから独立に選択される1
個以上の置換基で置換されたフェニルもしくはナフチル;或いは(ii)置換されていない、
炭素原子4〜10個のシクロアルキル、又は各々、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメ
チル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、
アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1〜10個のアルキ
ル、炭素原子1〜10個のアルコキシ、もしくはフェニルからなる群から独立に選択される1
個以上の置換基で置換された、炭素原子4〜10個のシクロアルキルである。
【０１８４】
一例は、次式のニトリルである:
【化２６】
2018183146.tif 000028
。
【０１８５】
他のPDE4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、WO 01/
34606号及び米国特許第6,667,316号に開示されている、2位でα-(3,4-二置換フェニル)ア
ルキル基と置換され、かつ4位及び/又は5位で窒素含有基と置換されているイソインドリ
ン-1-オン及びイソインドリン-1,3-ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。代表
的な化合物は、次式のもの:
【化２７】
2018183146.tif 000029
又は医薬として許容し得るその塩及び立体異性体であり、
式中:
X及びX'のうちの一方は、=C=O又は=SO2であり、X及びX'のうちのもう一方は、=C=O、=C
H2、=SO2、又は=CH2C=Oであり;
nは、1、2、又は3であり;
R1及びR2は各々独立に、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、シアノ、(C3-C18)シク
ロアルキル、(C3-C18)シクロアルコキシ、又は(C3-C18)シクロアルキル-メトキシであり;
R3は、SO2-Y、COZ、CN、又は(C1-C6)ヒドロキシアルキルであり、ここで:
Yは、(C1-C6)アルキル、ベンジル、又はフェニルであり;
Zは、-NR6R7、(C1-C6)アルキル、ベンジル、又はフェニルであり;
R6は、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C18)シクロアルキル、(C2-C5)アルカノイル、ベンジ
ル、又はフェニルであり、その各々は、ハロ、アミノ、又は(C1-C4)アルキル-アミノで任
意に置換されていてもよく;
R7は、H又は(C1-C4)アルキルであり;
R4及びR5は一緒になって、-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-、又は-N=CH-R8-を提供し、ここで:
R8は、CH2、O、NH、CH=CH、CH=N、又はN=CHであるか;或いは
R4及びR5のうちの一方はHであり、R4及びR5のうちのもう一方は、イミダゾリル、ピロ
リル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、又は式(A)の構造
【化２８】
2018183146.tif 000030
(式中:
zは、0もしくは1であり;
R9は:H;ハロ、アミノ、(C1-C4)アルキル-アミノ、もしくは(C1-C4)ジアルキル-アミノ
で任意に置換された、(C1-C4)アルキル、(C3-C18)シクロアルキル、(C2-C5)アルカノイル
、もしくは(C4-C6)シクロアルカノイル;フェニル;ベンジル;ベンゾイル;(C2-C5)アルコキ
シカルボニル;(C3-C5)アルコキシアルキルカルボニル;N-モルホリノカルボニル;カルバモ
イル;(C1-C4)アルキルで置換されたN-置換カルバモイル;もしくはメチルスルホニルであ
り;かつ
R10は、H、(C1-C4)アルキル、メチルスルホニル、もしくは(C3-C5)アルコキシアルキル
カルボニルであるか;又は
R9及びR10は一緒になって、アミノ、(C1-C4)アルキル-アミノ、もしくは(C1-C4)ジアル
キル-アミノで任意に置換された、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、もしくは(C1-C2)アル
キリデンを提供する。)であるか;或いは
R4とR5は両方とも、式(A)の構造である。
【０１８６】
一実施態様では、zは、(i)R3が、-SO2-Y、-COZ、又は-CNであり、かつ(ii)R4又はR5の
うちの1つが水素であるとき、0ではない。別の実施態様では、R9及びR10は一緒になって
、アミノ、(C1-C4)アルキル-アミノ、又は(C1-C4)ジアルキル-アミノで置換された-CH=CH
-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、又は(C1-C2)アルキリデンである。別の実施態様では、R4とR5は
両方とも、式(A)の構造である。
例示的な化合物は、次式のもの:
【化２９】
2018183146.tif 000031
及びそのエナンチオマーである。さらなる例示的な化合物は、次式のものである:
【化３０】
2018183146.tif 000032
。
【０１８７】
さらなる例としては、以下のもの:2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルス
ルホニルエチル]-4,5-ジニトロイソインドリン-1,3-ジオン;2-[1-(3-エトキシ-4-メトキ
シフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジアミノイソインドリン-1,3-ジオン;7-[1
-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-3-ピロリノ[3,4-e]ベン
ズイミダゾール-6,8-ジオン;7-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニ
ルエチル]ヒドロ-3-ピロリノ[3,4-e]ベンズイミダゾール-2,6,8-トリオン;2-[1-(3-エト
キシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-3-ピロリノ[3,4-f]キノキサリン
-1,3-ジオン;シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスル
ホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド;2-クロロ-N-{2-[1-
(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインド
リン-4-イル}アセトアミド;2-アミノ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチ
ルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド;2-N,N-ジメチ
ルアミノ-N-{2-[-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジ
オキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド;N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)
-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2,2,2-トリフルオロ
アセトアミド;N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1
,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メトキシカルボキサミド;4-[1-アザ-2-(ジメチルア
ミノ)ビニル]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソ
インドリン-1,3-ジオン;4-[1-アザ-2-(ジメチルアミノ)プロプ-1-エニル]-2-[1-(3-エト
キシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン;2-[1
-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-(5-メチル-1,3,4-オ
キサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェ
ニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン;4-(アミノメ
チル)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-イソインド
リン-1,3-ジオン;2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4
-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン;N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニ
ル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド;N-{2-[1-(
3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル
}アセトアミド;N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-
ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド;N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニ
ル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド;N-{2-[1S-(3-
エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イ
ル}アセトアミド;N-{2-[1S-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジ
オキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド;4-アミノ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフ
ェニル)-3-ヒドロキシブチルイソインドリン-1,3-ジオン;4-アミノ-2-[1-(3-エトキシ-4-
メトキシフェニル)-3-オキソブチル]イソインドリン-1,3-ジオン;2-[1-(3-エトキシ-4-メ
トキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン;2-クロロ-N-{
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドール-
4-イル}アセトアミド;2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3
-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド;4-アミノ-2-[1R-(3-
エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]イソインドリン-1,3-ジオン;4-アミ
ノ-2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]イソインドリン-1,3-ジオ
ン;2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリ
ン-1,3-ジオン;2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキ
ソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド;シクロペンチル-N-{2-[1-
(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソイン
ドリン-4-イル}カルボキサミド;3-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフ
ェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}プロパンア
ミド;2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホ
ニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}プロパンアミド;N-{2-[(1R)-1-(3-エ
トキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリ
ン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド;N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフ
ェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチ
ルアミノ)アセトアミド;4-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリル}-2-[1-(3-エトキシ-4-
メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオン;シクロプ
ロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-
1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド;2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2
-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン;N-{2-[1-(3,4-ジメ
トキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2
-(ジメチルアミノ)アセトアミド;シクロプロピル-N-{2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-
(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド;シク
ロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3
-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド;2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキ
シ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル
}アセトアミド;シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メ
チルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド;シクロプロピ
ル-N-{2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オ
キソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド;(3R)-3-[7-(アセチルアミノ)-1-オキソイソ
インドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
(3R)-3-[7-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-
エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;3-{4-[2-(ジメチルアミノ)
アセチルアミノ]-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル}-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェ
ニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;(3R)-3-[7-(2-クロロアセチルアミノ)-1-オキソイソ
インドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド
;(3R)-3-{4-[2-(ジメチルアミノ)アセチルアミノ]-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル}
-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;3-(1,3-ジオキソ-4-
ピロリルイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプ
ロパンアミド;2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-
(イミダゾリル-メチル)イソインドリン-1,3-ジオン;N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフ
ェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)ア
セトアミド;2-クロロ-N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル
)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド;2-(ジメチルアミノ
)-N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオ
キソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド;4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-2
-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1,
3-ジオン;2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-[(メ
チルスルホニル)アミノ]イソインドリン-1,3-ジオン;N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフ
ェニル)-3-ヒドロキシペンチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド;N-{
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソペンチル]1,3-ジオキソイソインドリン
-4-イル}アセトアミド;2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチ
ル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン;2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ
フェニル)-3-オキソブチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン;N-{2-[1-(3
-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソイ
ンドリン-4-イル}アセトアミド;N-{2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)
-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド;2-[1-(3-シクロペ
ンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジ
オン;2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-[ビス(メチルスルホニル)アミ
ノ]イソインドリン-1,3-ジオン;並びに医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、及
び立体異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
さらに他のPDE 4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれているW
O 01/45702号及び米国特許第6,699,899号に開示されているイミド及びアミド置換アシル
ヒドロキサム酸(例えば、(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メ
トキシフェニル)プロパノイルアミノ)プロパノエートが挙げられるが、これらに限定され
ない。代表的な化合物は、次式のものである:
【化３１】
2018183146.tif 000033
式中:
*で示される炭素原子はキラル中心を構成し、
R4は、水素又は-(C=O)-R12であり、
R1及びR12の各々は、互いに独立に、炭素原子1〜6個のアルキル、フェニル、ベンジル
、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル、又はCHR*(CH2)nNR*R
0であり、
ここで、R*及びR0は、他方とは独立に、水素、炭素原子1〜6個のアルキル、フェニル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾリル、又はイミダゾリルメチルであり、
かつn＝0、1、又は2であり;
R5は、C=O、CH2、CH2-CO-、又はSO2であり;
R6及びR7の各々は、他方とは独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベト
キシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カル
ボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子1〜6個のアルコキシ
、炭素原子3〜8個のシクロアルコキシ、ハロ、炭素原子が最大18個のビシクロアルキル、
炭素原子が最大18個のトリシクロアルコキシ、1-インダニルオキシ、2-インダニルオキシ
、C4-C8-シクロアルキリデンメチル、又はC3-C10-アルキリデンメチルであり;
R8、R9、R10、及びR11の各々は、他のものとは独立に、
(i)水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カ
ルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、
炭素原子1〜10個のアルコキシ、ハロであるか、又は
(ii)R8、R9、R10、及びR11のうちの1つは、低級アルキルを含むアシルアミノであり、
かつR8、R9、R10、及びR11のうちの残りは水素であるか、又は
(iii)R8及びR9が一緒になって、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾー
ル、ベンゾジオキソール、2-ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアル
コキシ、もしくはジアルキルである場合、水素であるか、又は
(iv)R10及びR11が一緒になって、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾー
ル、ベンゾジオキソール、2-ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアル
コキシ、もしくはジアルキルである場合、水素であるか、又は
(v)R9及びR10が一緒になってベンゾである場合、水素である。
【０１８９】
他のPDE 4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国
特許公報第2004/0254214号に開示されている7-アミド-イソインドリル化合物が挙げられ
るが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式のもの:
【化３２】
2018183146.tif 000034
(式中:
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、もしくはSO2であり;
XはHであり;
Zは、(C0-4-アルキル)-C(O)R3、C1-4-アルキル、(C0-4-アルキル)-OH、(C1-4-アルキル
)-O(C1-4-アルキル)、(C1-4-アルキル)-SO2(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)-SO(C1-4-
アルキル)、(C0-4-アルキル)-NH2、(C0-アルキル)-N(C1-8アルキル)2、(C0-4-アルキル)-
N(H)(OH)、もしくはCH2NSO2(C1-4-アルキル)であり;
R1及びR2は独立に、C1-8-アルキル、シクロアルキル、もしくは(C1-4-アルキル)シクロ
アルキルであり;
R3は、NR4R5、OH、もしくはO-(C1-8-アルキル)であり;
R4はHであり;
R5は、-OH、もしくは-OC(O)R6であり;
R6は、C1-8-アルキル、アミノ-(C1-8-アルキル)、(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアル
キル)、C3-6-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはアリールである。);又は
医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくは
プロドラッグ;或いは、次式のもの:
【化３３】
2018183146.tif 000035
(式中:
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、もしくはSO2であり;
Xは、ハロゲン、-CN、-NR7R8、-NO2、もしくは-CF3であり;
Zは、(C0-4アルキル)-SO2(C1-4-アルキル)、-(C0-4-アルキル)-CN、-(C0-4-アルキル)-
C(O)R3、C1-4-アルキル、(C0-アルキル)OH、(C0-4-アルキル)O(C1-4-アルキル)、(C0-4-
アルキル)SO(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)NH2、(C0-4-アルキル)N(C1-8-アルキル)2
、(C0-4-アルキル)N(H)(OH)、(C0-4-アルキル)-ジクロロピリジン、もしくは(C0-4-アル
キル)NSO2(C1-4-アルキル)であり;
Wは、-C3-6-シクロアルキル、-(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、-(C0-8-アル
キル)-(C3-6-シクロアルキル)NR7R8、(C0-8-アルキル)-NR7R8、(C0-4アルキル)-CHR9-(C0
-4アルキル)-NR7R8であり;
R1及びR2は独立に、C1-8-アルキル、シクロアルキル、もしくは(C1-4-アルキル)シクロ
アルキルであり;
R3は、C1-8-アルキル、NR4R5、OH、もしくはO-(C1-8-アルキル)であり;
R4及びR5は独立に、H、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、OH
、もしくは-OC(O)R6であり;
R6は、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、アミノ-(C1-8-アル
キル)、フェニル、ベンジル、もしくはアリールであり;
R7及びR8は各々独立に、H、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)
、フェニル、ベンジル、アリールであるか、もしくはそれらと接続している原子と一緒に
なって、3〜7員のヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成することができ
;
R9は、C1-4アルキル、(C0-4アルキル)アリール、(C0-4アルキル)-(C3-6-シクロアルキ
ル)、(C0-4アルキル)-複素環である。);又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水
和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグである
【０１９０】
一実施態様では、Wは、
【化３４】
2018183146.tif 000036
である。
【０１９１】
別の実施態様では、代表的な化合物は、次式のもの:
【化３５】
2018183146.tif 000037
(式中:
R1、R2、及びR3は独立に、H又はC1-8-アルキルであり、但し、R1、R2、及びR3のうちの
少なくとも1つはHではない。);又は
医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくは
プロドラッグ
である。
【０１９２】
他のPDE 4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国
特許公報第2006/0025457号に開示されているイソインドリン化合物が挙げられるが、これ
らに限定されない。代表的な化合物は、下の表1に記載されており、これらについては、
医薬として許容し得るそのプロドラッグ、塩、溶媒和物、及び立体異性体も包含される:
【表１】
2018183146.tif 000038
2018183146.tif 000039
【０１９３】
別の実施態様では、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチ
ル]-4,5-ジニトロイソインドリン-1,3-ジオン及びその酸付加塩も提供される。別の実施
態様では、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジ
ニトロイソインドリン-1,3-ジオンの塩酸塩も提供される。
【０１９４】
他のPDE 4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国
特許公報第2006/0084815号に開示されているイソインドリン化合物が挙げられるが、これ
らに限定されない。代表的な化合物は、以下の化学構造を有するシクロプロパンカルボン
酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-エチル
]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド、並びに医薬として許容し
得るその塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体である:
【化３６】
2018183146.tif 000040
。
【０１９５】
他のPDE 4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国
特許公報第2004/0259873号に開示されているN-アルキル-ヒドロキサム酸-イソインドリル
化合物が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式のもの:
【化３７】
2018183146.tif 000041
(式中:
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、もしくはSO2であり;
R1及びR2は独立に、C1-8-アルキル、CF2H、CF3、CH2CHF2、シクロアルキル、もしくは(
C1-8-アルキル)シクロアルキルであり;
Z1は、H、C1-6-アルキル、-NH2-NR3R4、もしくはOR5であり;
Z2は、HもしくはC(O)R5であり;
X1、X2、X3、及びX4は各々独立に、H、ハロゲン、NO2、OR3、CF3、C1-6-アルキル、(C0
-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-N-(R8R9)、(C0-4-アルキル)-NH
C(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-
4-アルキル)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-アルキル)-O-R8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0
-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)オキサジアゾリル、(C0-4-アルキル)-トリアゾ
リル、もしくは(C0-4-アルキル)-複素環であり;
R3、R4、及びR5は、各々独立に、H、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、フェニル、ベ
ンジル、もしくはアリールであり;
R6及びR7は独立に、HもしくはC1-6-アルキルであり;
R8及びR9は各々独立に、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(
C3-6シクロアルキル)、(C0-6-アルキル)-N(R4R5)、(C1-6-アルキル)-OR5、フェニル、ベ
ンジル、アリール、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、ピロリジ
ニル、モルホリノ、もしくはC3-7-ヘテロシクロアルキルである。)
又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もし
くはプロドラッグ
である。
【０１９６】
他のPDE 4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国
特許公報第2005/0014727号に開示されているジフェニルエチレン化合物が挙げられるが、
これらに限定されない。代表的な化合物は、次式のもの:
【化３８】
2018183146.tif 000042
又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は水和物であり、
式中:
R1は、-CN、低級アルキル、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低級アルキル、-C(O)-ベンジ
ル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)O-ベンジルであり;
R4は、-H、-NO2、シアノ、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アル
コキシ、ハロゲン、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2であり;
R5は、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、又は置換も
しくは非置換アルケニルであり;
Xは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置
換ピロリジン、置換もしくは非置換イミジゾール、置換もしくは非置換ナフタレン、置換
もしくは非置換チオフェン、又は置換もしくは非置換シクロアルキルであり;
R9の各々の出現は独立に、-H、又は置換もしくは非置換低級アルキルであり;かつ
R10の各々の出現は独立に、-H、又は置換もしくは非置換低級アルキルである。
【０１９７】
別の実施態様では、代表的な化合物は、次式のもの:
【化３９】
2018183146.tif 000043
又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、
式中:
R1及びR2は独立に、-H、-CN、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換
アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、-COOH、-C(O)-低級アルキル、-C(O)O-低級
アルキル、-C(O)-N(R9)2、置換もしくは非置換アリール、又は置換もしくは非置換複素環
であり;
Ra、Rb、Rc、及びRdの各々の出現は独立に、-H、置換もしくは非置換低級アルキル、置
換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアル
キル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R
9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S
(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、
-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であり;
R3は、-H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もし
くは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ
、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)
2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(
R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O
)-R10-NH2であるか、或いはR3は、Ra又はR4のどちらかと一緒に、-O-C(R16R17)-O-又は-O
-(C(R16R17))2-O-を形成し;
R4は、-H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もし
くは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ
、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)
2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(
R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O
)-R10-NH2であり;
R5は、-H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もし
くは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ
、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)
2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(
R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O
)-R10-NH2であり;
R6は、-H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もし
くは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ
、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)
2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(
R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O
)-R10-NH2であり;
R7は、-H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もし
くは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ
、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)
2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(
R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O
)-R10-NH2であり;
R8は、-H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もし
くは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ
、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)
2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(
R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O
)-R10-NH2であるか、或いはR8は、Rc又はR7のどちらかと一緒に、-O-C(R16R17)-O-又は-O
-(C(R16R17))2-O-を形成し;
R9の各々の出現は独立に、-H、置換もしくは非置換低級アルキル、又は置換もしくは非
置換シクロアルキルであり;
R10の各々の出現は独立に、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換シ
クロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換低級ヒドロキシアルキ
ルであるか、又はR10及びそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換複素環を形成
するか、又はR10は、適切な場合、-Hであり;かつ
R16及びR17の各々の出現は独立に、-H又はハロゲンである。
【０１９８】
一実施態様では、本明細書で提供される化合物は、それぞれ、以下の構造:
【化４０】
2018183146.tif 000044
を有する、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセ
チルアミノイソインドリン-1,3-ジオン及びシクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メト
キシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキ
サミド、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。別
の実施態様では、これらの化合物の立体異性体も包含される。
【０１９９】
記載されている化合物は全て、市販で購入することができるか、又は本明細書に開示さ
れている特許もしくは特許公報に記載の方法に従って調製することができるかのいずれか
である。さらに、光学的に純粋な化合物を、既知の分割剤又はキラルカラム及び他の標準
的な合成有機化学技術を用いて、非対称的に合成又は分割することができる。
【０２００】
本明細書で使用される化合物は、約1,000g/mol未満の分子量を有する小有機分子であっ
てもよく、かつタンパク質でも、ペプチドでも、オリゴヌクレオチドでも、オリゴ糖でも
、他の巨大分子でもない。
【０２０１】
特定の一実施態様では、PDE4モジュレーターは、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシ
フェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトア
ミド:
【化４１】
2018183146.tif 000045
又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
【０２０２】
別の実施態様では、PDE4モジュレーターは、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-
エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1
H-イソインドール-4-イル}-アミド:
【化４２】
2018183146.tif 000046
又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
【０２０３】
図示された構造とその構造に与えられている名称に矛盾がある場合、図示された構造に
より重きが置かれるということに留意すべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体
化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は該構造の一部は、その
全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
【０２０４】
(4.5  試料中のmRNA又はタンパク質レベル検出する方法)
mRNA又はタンパク質バイオマーカーのレベルの差を検出する任意の好適な方法を用いる
ことができる。いくつかの実施態様では、検出されるべきバイオマーカーは、mRNA分子で
ある。他の実施態様では、遺伝子又はタンパク質発現を測定する方法は、cDNAハイブリダ
イゼーション、フローサイトメトリー、免疫蛍光、免疫ブロット、ELISA、又はマイクロ
スポット化抗体免疫蛍光アッセイ、抗体ベースのディップスティックアッセイ、サイトメ
トリービーズアレイ、又は他の一般的なmRNAもしくはタンパク質検出法などの方法を含む
ことができる。
【０２０５】
(4.5.1  試料中のmRNAレベルを検出する方法)
mRNAレベルを検出又は定量するいくつかの方法が当技術分野で公知である。例示的な方
法としては、ノーザンブロット、リボヌクレアーゼ保護アッセイ、PCRベースの方法など
が挙げられるが、これらに限定されない。バイオマーカーがmRNA分子である場合、mRNA配
列、又はその断片を用いて、少なくとも部分的に相補的であるプローブを調製することが
できる。その後、該プローブを用いて、任意の好適なアッセイ、例えば、PCRベースの方
法、ノーザンブロッティング、ディップスティックアッセイなどを用いて、試料中のmRNA
配列を検出することができる。
【０２０６】
他の実施態様では、生物学的試料中の免疫調節活性について検査するための核酸アッセ
イを準備することができる。アッセイは通常、固体支持体及び該支持体と接触している少
なくとも1つの核酸を含み、その場合、該核酸は、患者において、免疫調節治療の間に発
現が変化したmRNAの少なくとも一部に対応する。該アッセイは、試料中のmRNAの発現の変
化を検出するための手段を有することもできる。
【０２０７】
アッセイ法は、所望のmRNA情報の種類に応じて変更することができる。例示的な方法と
しては、ノーザンブロット及びPCRベースの方法(例えば、qRT-PCR)が挙げられるが、これ
らに限定されない。qRT-PCRなどの方法は、試料中のmRNAの量を正確に定量することもで
きる。
【０２０８】
任意の好適なアッセイプラットフォームを用いて、試料中のmRNAの存在を決定すること
ができる。例えば、アッセイは、ディップスティック、膜、チップ、ディスク、試験スト
リップ、フィルター、マイクロスフェア、スライド、マルチウェルプレート、又は光ファ
イバーの形態であってもよい。アッセイ系は、mRNAに対応する核酸を付着させる固体支持
体を有することができる。該固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹
脂、ガラス、膜、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球体、多糖、キャピラリー、
フィルム、プレート、又はスライドを含むことができる。アッセイの構成要素を準備し、
mRNAを検出するためのキットとして一緒に包装することができる。
【０２０９】
望ましい場合、核酸を標識して、標識mRNAの集団を作製することができる。一般に、試
料は、当技術分野で周知である方法(例えば、DNAリガーゼ、末端トランスフェラーゼを用
いるもの、又はRNA骨格を標識することによるものなど;例えば、Ausubelらの文献、分子
生物学のショートプロトコル(Short Protocols in Molecular Biology), 第3版. Wiley &
Sons 1995、及びSambrookらの文献、分子クローニング:実験マニュアル(Molecular Clon
ing: A Laboratory Manual), 第3版, 2001 Cold Spring Harbor, N.Y.を参照されたい) 
を用いて標識することができる。いくつかの実施態様では、試料を蛍光標識で標識する。
例示的な蛍光色素としては、キサンテン色素、フルオレセイン色素、ローダミン色素、フ
ルオレセインイソチオシアネート(FITC)、6カルボキシフルオレセイン(FAM)、6カルボキ
シ-2',4',7',4,7-ヘキサクロロフルオレセイン(HEX)、6カルボキシ4',5'ジクロロ2',7'ジ
メトキシフルオレセイン(JOE又はJ)、N,N,N',N'テトラメチル6カルボキシローダミン(TAM
RA又はT)、6カルボキシXローダミン(ROX又はR)、5カルボキシローダミン6G(R6G5又はG5)
、6カルボキシローダミン6G(R6G6又はG6)、及びローダミン110;シアニン色素、例えば、C
y3、Cy5、及びCy7色素;Alexa色素、例えば、Alexa-fluor-555;クマリン、ジエチルアミノ
クマリン、ウンベリフェロン;ベンズイミド色素、例えば、Hoechst 33258;フェナントリ
ジン色素、例えば、Texas Red;エチジウム色素;アクリジン色素;カルバゾール色素;フェ
ノキサジン色素;ポルフィリン色素;ポリメチン色素、BODIPY色素、キノリン色素、ピレン
、フルオレセインクロロトリアジニル、R110、エオシン、JOE、R6G、テトラメチルローダ
ミン、リサミン、ROX、ナフトフルオレセインなどが挙げられるが、これらに限定されな
い。
【０２１０】
核酸は、固体支持体上の特定のアドレス可能な位置に存在することができ;各々は、細
胞又は患者において免疫調節化合物の処置によって示差的に発現されるmRNA配列の少なく
とも一部に対応する。
【０２１１】
典型的なmRNAアッセイ法は、1)表面に結合した対象プローブを得る工程;2)特異的結合
を提供するのに十分な条件下での、該表面に結合したプローブへのmRNA集団のハイブリダ
イゼーションの工程;3)該ハイブリダイゼーションで結合しない核酸を除去するためのハ
イブリダイゼーション後の洗浄の工程;及び4)ハイブリダイズしたmRNAの検出の工程を含
むことができる。これらの工程の各々において使用される試薬及びその使用条件は、特定
の用途に応じて異なり得る。
【０２１２】
ハイブリダイゼーションは、好適なハイブリダイゼーション条件下で行なうことができ
、該条件は、望ましい場合、ストリンジェンシーが異なっていてもよい。相補的結合メン
バーの間で、すなわち、表面に結合した対象プローブと試料中の相補的mRNAとの間で、固
体表面上にプローブ/標的複合体を生じさせるには、通常の条件で十分である。特定の実
施態様では、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件を利用することができる。
【０２１３】
ハイブリダイゼーションは、通常、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下
で行なわれる。標準的なハイブリダイゼーション技術(例えば、プローブに対する試料中
の標的mRNAの特異的結合を提供するのに十分な条件下にあるもの)は、Kallioniemiらの文
献(Science 258:818-821 (1992))及びWO 93/18186号に記載されている。一般的技術のい
くつかの手引書が入手可能であり、例えば、Tijssenの文献、核酸プローブを用いたハイ
ブリダイゼーション(Hybridization with Nucleic Acid Probes), 第I部及び第II部(Else
vier, Amsterdam 1993)がある。インサイチュハイブリダイゼーションに好適な技術の説
明については、Gallらの文献(Meth. Enzymol., 21:470-480 (1981));及びAngererらの文
献、遺伝子工学:原理及び方法(Genetic Engineering: Principles and Methods)(Setlow
及びHollaender編) 7巻, 43-65頁(Plenum Press、New York 1985)を参照されたい。温度
、塩濃度、ポリヌクレオチド濃度、ハイブリダイゼーション時間、洗浄条件のストリンジ
ェンシーなどを含む適切な条件の選択は、試料の供給源、捕捉剤の実体、予想される相補
性の程度などを含む実験設計によって決まり、当業者にとってのルーチン的な実験の問題
として決定することができる。
【０２１４】
当業者は、別の、しかし、同程度のハイブリダイゼーション条件及び洗浄条件を用いて
、同様のストリンジェンシーの条件を提供することができることを容易に認識するであろ
う。
【０２１５】
mRNAハイブリダイゼーション手順の後に、通常、表面に結合したポリヌクレオチドを洗
浄して、未結合の核酸を除去する。洗浄は、任意の好都合な洗浄プロトコルを用いて行な
うことができ、その場合、洗浄条件は通常、上記のように、ストリンジェントである。そ
の後、プローブに対する標的mRNAのハイブリダイゼーションを、標準的な技術を用いて検
出する。
【０２１６】
(4.5.2  mRNAバイオマーカーを検出するPCRベースの方法)
他の方法、例えば、PCRベースの方法を用いて、mRNAバイオマーカーの発現を追跡調査
することもできる。PCR法の例は文献に見出すことができる。PCRアッセイの例は、その全
体が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第6,927,024号に見出すことが
できる。RT-PCR法の例は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特
許第7,122,799号に見出すことができる。蛍光インサイチュPCRの方法は、その全体が引用
により本明細書中に組み込まれている、米国特許第7,186,507号に記載されている。
【０２１７】
いくつかの実施態様では、リアルタイム逆転写-PCR(qRT-PCR)をRNA標的の検出と定量の
両方に用いることができる(Bustinらの文献(2005, Clin. Sci, 109:365-379))。qRT-PCR
によって得られる定量的結果は、通常、定性的データよりも情報量が多い。したがって、
いくつかの実施態様では、qRT-PCRベースのアッセイは、細胞ベースのアッセイの間にmRN
Aレベルを測定するために有用であり得る。qRT-PCR法は、患者治療をモニタリングするた
めにも有用である。qRT-PCRベースの方法の例は、例えば、その全体が引用により本明細
書中に組み込まれている、米国特許第7,101,663号に見出すことができる。
【０２１８】
通常の逆転写酵素PCR及びアガロースゲルによる解析とは対照的に、リアルタイムPCRは
、定量的な結果を与える。リアルタイムPCRのさらなる利点は、使用の相対的な容易性及
び簡便性である。リアルタイムPCR用の機器、例えば、Applied Biosystems 7500は、TaqM
an Sequence Detection化学などの試薬と同様に、市販されている。例えば、TaqMan(登録
商標) Gene Expression Assaysを、製造業者の指示に従って用いることができる。これら
のキットは、ヒト、マウス、及びラットmRNA転写物の迅速で、信頼性のある検出及び定量
のための、予め調剤された遺伝子発現アッセイである。例示的なPCRプログラムは、例え
ば、2分間の50℃、10分間の95℃、40サイクルの15秒間の95℃、次いで1分間の60℃である
。
【０２１９】
特定のアンプリコン蓄積と関連する蛍光シグナルが閾値(CTと呼ばれる)を超えるサイク
ル数を決定するために、データを、例えば、比較CT相対定量計算法を用いる7500 Real-Ti
me PCR System Sequence Detectionソフトウェアvl.3を用いて解析することができる。こ
の方法を用いると、出力は、発現レベルの倍率変化として表される。いくつかの実施態様
では、閾値レベルは、ソフトウェアで自動的に決定されるように選択することができる。
いくつかの実施態様では、閾値は、ベースラインを超えるが、増幅曲線の指数関数的増殖
領域内にあるように十分に低く設定される。
【０２２０】
(4.5.3  ポリペプチド又はタンパク質バイオマーカーを検出する方法)
バイオマーカーがタンパク質である場合、いくつかのタンパク質検出及び定量方法を用
いて、バイオマーカーの存在を測定することができる。任意の好適なタンパク質定量方法
を用いることができる。いくつかの実施態様では、抗体ベースの方法を用いる。使用可能
な例示的な方法としては、免疫ブロッティング(ウェスタンブロット)、酵素結合免疫吸着
アッセイ(ELISA)、免疫組織化学、フローサイトメトリー、サイトメトリービーズアレイ
、及び質量分析などが挙げられるが、これらに限定されない。直接ELISA、間接ELISA、及
びサンドイッチELISAを含む、いくつかのタイプのELISAが一般に用いられる。
【０２２１】
(4.6  mRNAバイオマーカーを検出するためのキット)
いくつかの実施態様では、mRNAバイオマーカーを検出するためのキットを調製すること
ができる。キットは、例えば、乾癬についての関心対象のmRNAバイオマーカー(複数可)と
結合することができるオリゴヌクレオチドを含むプローブ又はプローブセットを含むこと
ができる。洗浄溶液、ハイブリダイゼーションアッセイを行なうための試薬、mRNAの単離
又は精製手段、検出手段、並びに陽性対照及び陰性対照を含めることもできる。キットは
、該キットの構成要素を用いるための指示書を含むこともできる。キットは、家庭内使用
、臨床使用、又は研究使用に合わせて作ることができる。
【０２２２】
(4.7  ポリペプチド又はタンパク質バイオマーカーを検出するためのキット)
いくつかの実施態様では、タンパク質レベルを検出するためのキットを調製することが
できる。キットは、例えば、タンパク質を認識する抗体でコーティングされたディップス
ティック、洗浄溶液、アッセイを行なうための試薬、タンパク質の単離又は精製手段、検
出手段、並びに陽性対照及び陰性対照を含むことができる。キットは、該キットの構成要
素を用いるための指示書を含むこともできる。キットは、家庭内使用、臨床使用、又は研
究使用に合わせて作ることができる。
【実施例】
【０２２３】
(5.実施例)
下記の実施例は、特に詳細に記載されている場合を除き、当業者に周知かつルーチン的
である標準的な技術を用いて実施される。該実施例は、単に例示的であることを意図する
。
【０２２４】
(5.1  組織学的解析における乾癬のバイオマーカー)
皮膚生検を臨床試験で20人の患者に対して評価した。該臨床試験では、20mgの(S)-N-(2
-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソ
インドリン-4-イル)アセトアミドを乾癬患者に1日2回投与した。皮膚生検は、処置の4週
後及び12週後に行なった。
【０２２５】
該生検を組織学的解析に供し、該解析では、応答を、皮膚生検のH&E染色切片において
、ケラチン16、CD3、CD11c、ICAM-1、ランゲリン、CD56、Foxp3、及びHLA-DRに対する抗
体で皮膚生検の凍結切片を染色した後に評価した。このように、この解析には、表皮増殖
/分化、T細胞及びDCサブセットによる皮膚浸潤、調節性T細胞の存在、並びに皮膚病変に
おける炎症調節分子の存在の評価が含まれた。
【０２２６】
解析した20例のうち、19例が、ベースライン生検でかなりの又は活動性の乾癬病変を示
した。1例は、ベースライン病変生検でごくわずかの反応性しかない表皮を有しており、
そのため、該ベースライン生検では活動性尋常性乾癬の組織学的基準を満たさなかった。
29日目に、10例は、表皮過形成の低下及び/又はケラチン16染色の低下に基づく、乾癬の
改善を示した。測定された厚さの値を全て用いると、4週での表皮厚は23％低下していた(
両側検定でp＝0.07又は統計的有意性に近似する)。9例は、85日目の生検で疾患の改善を
示し、5例は、ケラチン16染色の不在を示した。この時点で、表皮厚の平均減少は34％で
あった(p-値0.049)。したがって、表皮厚の量的減少は、このグループ全体について有意
であった。乾癬が自然な改善を示すことは非常に珍しく、そのため、表皮がK16-(ケラチ
ン16陰性)となった5例は、定性的な観点から極めて有意である。
【０２２７】
これらの生検における浸潤白血球に関して、T細胞の減少は、29日及び85日の生検で測
定されたが、応答の不均一性のために、全体的な減少の統計的有意性が得られなかった。
CD11cは、ヒト皮膚の骨髄樹状細胞を特徴付ける。通常、真皮にはCD11c+細胞の常在集団
が存在するが、乾癬は、真皮CD11c+ DCの増加とCD11c+細胞の皮膚病変の表皮への不適切
な遊走の両方を示す。真皮CD11c+ DCは、4週及び12週の生検で減少しており、4週の生検
での45％の平均減少は極めて有意であった(p＝0.001)。表皮CD11c+浸潤物は、それぞれ、
4週及び12週で、さらにより強く減少した(73〜84％)。両方の組の減少は極めて有意(0.00
1以下)であった。このことは、治療化合物が、T細胞に対する効果と比べて、骨髄白血球
に対するより強い抑制効果を有することを示している可能性がある。CD56+細胞(NK細胞又
はNK-T細胞)は、治療中、すなわち、4週から12週の間、ごくわずかしか変化しなかった。
表皮ランゲルハンス細胞のわずかな増加が85日の生検で確認され、これは、効果的な療法
によるこの細胞集団の正常化と一致する。
【０２２８】
炎症関連分子ICAM-1及びHLA-DRの発現は、表皮厚又はK16染色によって示される疾患の
改善と並行して減少した。これらは炎症の定性的マーカーであったため、その変化は、定
量化されておらず、また、統計解析に供されていない。しかしながら、1例は、表皮過形
成の減少と並行したICAM-1及びHLA-DR染色の段階的減少の好例を示した。
【０２２９】
皮膚病変の真皮におけるFoxp3+細胞の存在は、T細胞の減少と並行して、時間とともに
減少した。1例は、この転帰の好例を示した。これは、作用機序が、Treg T細胞集団の増
加による炎症の抑制ではなく、活動性炎症の抑制により関連していることを示唆している
。
【０２３０】
特定の組織学的解析で観察された結果を下にまとめる:
【表２】
2018183146.tif 000047
【０２３１】
(5.2  ゲノム解析におけるバイオマーカー)
種々の炎症分子についてのmRNA存在量をリアルタイムRT-PCRで測定し、発現をハウスキ
ーピング遺伝子HARP(ヒト酸性リボソームタンパク質)に対して正規化した。mRNAレベルで
評価された炎症マーカーには、ケモカインCXCL9、β-ディフェンシン(DEFB4)、インター
フェロン-γ、IL-10、IL-17a、IL-22、IL-8、ケラチン16、MX-1、IL-12/23 p40、IL-23 p
19、iNOS、及びTNFが含まれた。これらは、活性化されたDC集団、Th1、Th17、Th22 T細胞
によって産生される炎症分子であり、インターフェロンに対する応答遺伝子(MX-1、CXCL9
)又はIL-17に対する応答遺伝子(ディフェンシン)である。また、別の手段で表皮応答を評
価するために、ケラチン16をmRNAレベルで測定した。
【０２３２】
12週で、K16 mRNAが平均して78％減少し(p＝0.045)、これは、この同じ時点での表皮厚
の大きさで評価したときの乾癬の全体的な改善を裏付けるものである。このケラチンは、
反応性(過形成性)の表皮でしか産生されないので、K16 mRNAの減少は、表皮厚の減少より
も程度が大きかった。正常な表皮は、一定の厚さ値を有するので、厚さ減少の最大の例は
、正常値までのものである。
【０２３３】
組織学的解析から、CD11c+骨髄性白血球は、病変においてT細胞よりも一貫性のある減
少を示した。ゲノムの観点から、iNOS、p40、及びp19遺伝子は、炎症性(CD11c+)DCの産物
である。正規化されたiNOS mRNA発現は、4週で61％減少し(p=0.015)、12週で100％減少し
た(p＝0.005)。これは、炎症性皮膚病変において生体活性TNFを減少させる中心的薬物機
構と一致する。
【０２３４】
CD11c+ DCにおける別のTNF誘導型遺伝子は、IL-12/23 p40遺伝子である。1つのp40カス
タムプローブセットは、4週及び12週の生検で有意な減少を示した。特定の理論によって
限定されるものではないが、この減少が予測するのは、IL-12及び/又はIL-23のレベルが
減少し、その後、Th1、Th17、及びTh22 T細胞活性化が減少し、それに続いて、IL-17又は
インターフェロンシグナリングの下流の遺伝子が減少することである。正規化されたIL-1
7A mRNAレベルは12週で49％減少し(p＝0.023)、正規化されたIL-22 mRNAレベルは12週で1
00％減少した(p＝0.001)。
【０２３５】
DEFB4は、ケラチノサイトでIL-17により誘導されるディフェンシンである。正規化され
たDEFB4発現は、4週で47％減少し(p＝0.036)、12週の生検で45％減少した(p＝0.011)。IL
-8もまた、ケラチノサイトでIL-17により誘導される。正規化されたこの炎症性ケモカイ
ンの発現は、4週の生検で76％減少し(p＝0.001)、12週の生検で66％減少した(p＝0.017)
。特定の理論によって限定されるものではないが、(DEFB4と比較したときの)IL-8のより
程度の大きい減少は、TNFによるIL-8の共調節と、TNFシグナリングがおそらく試験薬物に
よって減少するという事実とを反映していると思われる。
【０２３６】
生検における正規化されたMX-1 mRNAの減少も一貫して観察された:4週で51％の平均減
少(p＝0.005)及び12週で52％の減少(p＜0.001)。これは、ゲノムプローブによって直接的
には測定されなかった他のインターフェロン(1型インターフェロン)の減少を反映してい
る可能性が最も高い。
【０２３７】
結果を以下の表にまとめる:
【表３】
2018183146.tif 000048
【０２３８】
(5.3  乾癬の治療)
(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドの薬力学的効果を、治療抵抗性の尋常性乾癬
における該化合物の安全性、忍容性、及び効力を評価する第2相多施設オープンラベル試
験において、該化合物で処置した対象由来の皮膚生検で検討した。皮膚生検を、ベースラ
イン時の非病変部及び病変部の皮膚から、並びに4週後及び12週後に、1日2回、20mgの(S)
-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキ
ソイソインドリン-4-イル)アセトアミドで処置した後の病変部皮膚から採取した。
【０２３９】
この試験で20人の患者に対して皮膚生検を評価した。該生検を、1組の細胞マーカー(ケ
ラチン16、CD3、CD11c、ICAM-1、ランゲリン、CD56、Foxp3、及びHLA-DR)の免疫組織化学
によって解析し、表皮増殖/分化、T細胞及び樹状細胞(DC)による皮膚浸潤、調節性T細胞
の存在、並びに皮膚病変における炎症調節分子の存在を評価した。
【０２４０】
ICAM-1、Foxp3、及びHLA-DRの抗体染色は定性的なものであり、これらのマーカーにつ
いて大きな変化は確認されなかった。全体として、4週と12週の両方で表皮(図1)と真皮(
図3)の両方において、TIP-DC(TNF-及びiNOS-産生DC)とも呼ばれる炎症性骨髄CD11c+ DCが
大きく減少した。特に、図1に示すように、骨髄DCによる乾癬性表皮の病的浸潤が最も強
く阻害された。また、表皮及び真皮においてCD3+ T細胞が有意に減少し、表皮においてCD
56+ NK細胞が有意に減少した。
【０２４１】
さらに、生検から観察される減少を応答者と不応答者で別々に評価した。一般に、表皮
(図2)及び真皮(図4)における細胞浸潤物の減少は、不応答者よりも応答者(12週で75％以
上のPASIの変化を有するもの)で大きかった。ランゲルハンス細胞(LC)のマーカーである
ランゲリンは、表皮でわずかに増加したが(図1)、真皮では増加せず(図3)、この効果は、
統計的に有意ではなかったものの、それは、大部分は、不応答者の表皮におけるLCの増加
によるものであった(図2)。
【０２４２】
乾癬の発病に関与することが知られている炎症促進性遺伝子産物の発現をリアルタイム
ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)で測定した。遺伝子発現に関して、IL-17A及びIL-22 mRNA
が減少するとともに、iNOS及びIL-12/IL-23 p40 mRNAが減少し、これは、Th1、Th17、及
びTh22経路の阻害を示している(図5)。IL-12/23 p40 mRNAレベルは、4週及び12週の生検
で有意な減少を示した。正規化されたIL-17A mRNAレベルは、12週で49％減少し、正規化
されたIL-22 mRNAレベルは、12週で100％減少した。ケラチノサイトでIL-17により誘導さ
れるディフェンシンであるDEFB4は、4週の生検で55％減少し、12週の生検で82％減少した
。ケラチノサイトでIL-17により誘導されるIL-8は、4週の生検で76％減少し、12週の生検
で66％減少した。
【０２４３】
さらに、遺伝子発現の減少を応答者と不応答者で別々に評価した。一般に、遺伝子発現
の阻害は、不応答者よりも応答者で大きかった(図6)。この解析の結果は、骨髄樹状細胞
の阻害と、Th1、Th17、及びTh17炎症促進性経路に寄与する遺伝子の抑制とが関係するメ
カニズムによる、尋常性乾癬における(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-
(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドの生物学
的活性を強く裏付けるものである。
【０２４４】
(5.4  細胞浸潤及び遺伝子発現の変化とPASIスコアとの相関)
PASIスコアの変化と相関する細胞浸潤又は遺伝子発現の変化を同定するために、スピア
マンの順位相関法を用いて相関解析を行なった。表4に示すように、4週での表皮のCD56+ 
NK細胞の減少とPASIスコアの減少との間に有意な相関が認められた(p＝0.009)。4週での
表皮のCD11c+骨髄DCの減少とPASIスコアの減少との間に強い傾向が認められた(p＝0.052)
。
【表４】
2018183146.tif 000049
【０２４５】
下の表5に示すように、4週での遺伝子発現の変化とPASI変化の間で、DEFB4(p＝0.005)
、MX-1(p＝0.008)、及びIL-12/IL-23p40(p＝0.033)についての有意な相関があった。12週
で、PASIスコアの低下とDEFB4(p＝0.009)、IL-17A(p＝0.03)、K16(p＝0.001)、及びiNOS(
p＝0.033)の発現の低下の間に有意な相関があった。12週で、PASIスコアの減少とIL-8の
発現についても認められた強い傾向もあった(p＝0.051)(表14.2.20.4)。
【表５】
2018183146.tif 000050
【０２４６】
さらに、12週でのPASI-75又はそれよりも大きいPASIによって定義される最終的な臨床
応答を予測し得る、4週での細胞浸潤又は遺伝子発現の具体的な変化を同定するために、
スピアマンの順位相関解析を行なった。例えば、IFN-γ/hARP比が、4週で-70％〜-100％
減少する場合、対象はPASI-75応答;さもなければ、非PASI-75応答を有するであろうと予
測された。この解析から、有意な相関は、4週でのIFN-γ発現の変化と後の12週でのPASI
スコアの変化の間で見られた(p＝0.04)(図7)。図7に示すように、12週でPASI-75応答を有
した4人の対象のうち、3人が、4週で-70％〜-100％のIFNγ変化を示し、これは、この予
測モデルの75％の精度を示すものであった。実際、12週でPASI-75又はそれよりも良好なP
ASIを得た3人の対象は、4週で皮膚におけるIFN-γ遺伝子発現の100％減少を示した。さら
に、12週で非PASI-75応答を有した8人に対象は全て、IFNγ変化が70％未満の減少である
ことを示し、これは、100％の精度を示すものであった。
【０２４７】
或いは、-60％〜-100％のIFNγ発現の変化となるPASI-75応答を指定するように、解析
を設定することができる。この解析を実施したとき、予測精度は、それぞれ、PASI-75応
答について約75％、及び非PASI-75応答について80％であった。それゆえ、皮膚又は末梢
血におけるIFN-γ発現の減少について対象をモニタリングすることは、有益な臨床応答の
最終的な獲得の早期予測の方法を提供することができる。
【０２４８】
別の有用な予測マーカーは、4週での真皮におけるランゲリン(ランゲルハンス細胞、又
はLCのマーカー)の量の減少であり得る。IFNγ解析と同様に、真皮におけるランゲリン染
色が、4週で-70％〜-100％減少したとき、対象は、PASI-75応答;さもなければ、非PASI-7
5応答を有するであろうと予測された。図8に示すように、12週でPASI-75応答を有した4人
の対象のうち、3人は、4週で-70％〜-100％のランゲリン変化を示し、これは、この予測
モデルの75％の精度を示すものであった。さらに、12週で非PASI-75応答を有した10人の
対象のうちの9人は、70％未満の減少のランゲリン変化を示し、これは、90％の精度を示
すものであった。
【０２４９】
上記のことから、特定の実施態様が説明のために本明細書に記載されているが、本明細
書で提供されるものの精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を行なうことがで
きることが理解されるであろう。上述の参考文献は全て、その全体が引用により本明細書
中に組み込まれる。
【図１】
2018183146.tif 000051
【図２】
2018183146.tif 000052
【図３】
2018183146.tif 000053
【図４】
2018183146.tif 000054
【図５】
2018183146.tif 000055
【図６】
2018183146.tif 000056
【図７】
2018183146.tif 000057
【図８】
2018183146.tif 000058
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月26日(2018.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。
【外国語明細書】
2018183146000001.pdf