(57)【要約】【課題】慢性疼痛を効果的に軽減する慢性疼痛治療剤を提供する。【解決手段】REV-ERB作動薬により慢性疼痛を軽減させる。慢性疼痛には脊髄グリア細胞の異常興奮が関与しており、脊髄グリア細胞に存在する時計遺伝子REV-ERBの活性を制御する薬物が鎮痛薬となる。REV-ERB作動薬は例えばSR9009である。神経障害性疼痛モデルの脊髄くも膜下腔内にREV-ERB作動薬SR9009を投与したところ、3時間後から用量依存的に痛みを緩和する効果が観察された。対照群にSR9009を投与しても痛みの閾値に影響を与えなかった。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
REV-ERB作動薬を含有することを特徴とする慢性疼痛治療剤。
【請求項２】
前記REV-ERB作動薬は、SR9009であることを特徴とする請求項１に記載の慢性疼痛治療剤。
【請求項３】
前記REV-ERB作動薬は、GSK4112であることを特徴とする請求項１に記載の慢性疼痛治療剤。
【請求項４】
前記慢性疼痛は、神経障害性疼痛又は炎症性疼痛であることを特徴とする請求項１乃至３の何れか１項に記載の慢性疼痛治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性疼痛治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みのタイプは、組織の損傷を伴う急性疼痛と、組織の損傷を伴わない慢性疼痛とに分類される。急性疼痛では、熱、化学的刺激、機械的衝撃等が皮膚、関節、筋肉あるいは内臓等に加わることで、局所的に発痛物質と呼ばれる様々な化学物質が産生・遊離され、これが一次知覚神経を興奮させることで痛みが発生する。この場合、興奮した知覚神経は、その情報を脊髄へ伝え、さらに上位中枢（延髄・中脳・視床）を経由して、最終的に大脳皮質知覚領にて痛みと認識される。
【０００３】
慢性疼痛は、組織の損傷や病変が治癒した後も長期間に亘って残存する痛みであり、痛みに対する感受性が高まった状態や、本来痛みと感じない触覚刺激すらも痛みと感じるような状態が特徴として現れる。慢性疼痛状態では、上述した痛みの伝達経路のいずれか（特に脊髄・脳）に可塑的な変化が生じることで刺激に対する感受性が高まっていると推察されているが、急性疼痛と異なり詳細な発症メカニズムは明らかではない。
【０００４】
最近、核内受容体とされるタンパク質REV-ERBが代謝や免疫の調節等の様々な生理学的プロセスに関与していることがわかり（非特許文献１）、その一例として、糖尿病や脂質異常症の病態の基盤となっている炎症が、合成リガンドとして、REV-ERB作動薬であるSR9009又はGSK4112を投与すると、その炎症を抑制することが判明している。
【０００５】
そこで、脳や脊髄等の疼痛伝達経路における炎症反応が、慢性疼痛を惹起する発症メカニズムの一つであるという知見があるが、しかしながら、現実には、慢性疼痛に対しては現在使用されている代表的な鎮痛薬であるアスピリンやロキソプロフェンといった非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs）では十分な治療効果が得られておらず、抗炎症薬が直ちに慢性疼痛の治療に有益であることを意味するものではない。
【０００６】
現在、慢性疼痛を軽減するための種々の薬剤の使用乃至提案が試みられているが、それらは鎮痛効果の点で必ずしも満足できるものではない（特許文献１，２，３）。上記NSAIDsは、発痛物質プロスタグランジンを産生する酵素であるシクロオキシゲナーゼを抑制することにより鎮痛作用をもたらすものであるが、慢性疼痛を効果的に軽減するためには、既存メカニズムとは全く異なるメカニズムの慢性疼痛治療剤が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１５−２１４５８６号公報
【特許文献２】特開２０１５−１２９１６０号公報
【特許文献３】特開２００９−２４２３６０号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Biochem. Biophys. Res. Commun., 2016
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明はかかる問題点に鑑みてなされたものであって、慢性疼痛を効果的に軽減する慢性疼痛治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明にかかる慢性疼痛治療剤は、REV-ERB作動薬としての薬理作用を有することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば既存の鎮痛薬では奏功しない慢性疼痛を効果的に抑制することができる。国内の慢性疼痛患者数は人口の約14％〜23％と報告されているが、そのうち治療に満足しているとしている患者の割合はこれら慢性疼痛患者の約１/４に過ぎず大きな社会問題となっているが、本発明によればこれら慢性疼痛患者のQOL(quality of life)及びADL(activities of daily living)を向上させることができ、本発明による社会的利益は図りしれない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】神経障害性疼痛モデルに対するREV-ERB作動薬SR9009の鎮痛効果を示す。
【図２】炎症性疼痛モデルに対するREV-ERB作動薬SR9009及びGSK4112の鎮痛効果を示す。
【図３】炎症性疼痛モデルに対するREV-ERB作動薬SR9009の鎮痛効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、添付の図面を参照して本発明の実施形態について具体的に説明するが、当該実施形態は本発明の原理の理解を容易にするためのものであり、本発明の範囲は、下記の実施形態に限られるものではなく、当業者が以下の実施形態の構成を適宜置換した他の実施形態も、本発明の範囲に含まれる。
【００１４】
本実施形態にかかる慢性疼痛治療剤は、REV-ERB作動薬を有する。
【００１５】
本発明者は、慢性疼痛には脊髄グリア細胞（ミクログリア・アストロサイト）の異常興奮が関与しており、脊髄グリア細胞に存在する時計遺伝子REV-ERBの活性を制御する薬物が新たな鎮痛薬となることを新知見として見出した。即ち、核内受容体REV-ERBに対する強力な合成REV-ERB作動薬が慢性疼痛に対する鎮痛薬となるという新メカニズムに基づいて本発明を完成させた。核内受容体REV-ERBは行動と代謝のリズムを調節する時計蛋白の発現を統合する役割を果たしている。
【００１６】
REV-ERB作動薬は、特に限定されるものではないが、例えば、SR9009、GSK4112、SR9011、又は、SR8278である。
【００１７】
SR9009は下記式で示される。
【００１８】
【化１】
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【００１９】
GSK4112は下記式で示される。
【００２０】
【化２】
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【００２１】
SR9011は下記式で示される。
【００２２】
【化３】
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【００２３】
SR8278は下記式で示される。
【００２４】
【化４】
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【００２５】
慢性疼痛は、３カ月間以上の持続又は再発、急性組織損傷の回復後１カ月以上の持続、あるいは治癒しない病変の随伴がみられる疼痛である。なお原因には慢性疾患（癌、関節炎、糖尿病等）及び損傷（椎間板ヘルニア、靭帯断裂等）がある。
【００２６】
慢性疼痛には、神経障害性疼痛又は炎症性疼痛が含まれる。神経障害性疼痛は、痛覚受容器の刺激ではなく、末梢神経系あるいは中枢神経系における損傷又は機能障害に起因する疼痛である。具体例としては、帯状疱疹後神経痛や、糖尿病性神経障害に伴う痛み・しびれ、坐骨神経痛、三叉(さんさ)神経痛、脳卒中後疼痛や脊髄損傷後疼痛等が挙げられる。炎症性疼痛は、組織破壊の結果、炎症部位で産生されるブラジキニン、ATPやプロトン等の発痛物質やプロスタグランジン（PG）等の感作物質により引き起こされる疼痛である。具体例としては、リウマチ性関節痛が挙げられる。
【００２７】
本実施形態にかかるREV-ERB作動薬は、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等のような経口投与の製剤、経口投与に適した様々な液体製剤、又は注射剤、坐剤のような非経口投与用製剤とすることが可能である。
【００２８】
経口投与の製剤の場合、REV-ERB作動薬の微粉末と分散剤及び／又は溶解改善剤を製剤担体と共に錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等の形態で製剤化して得られる。
【００２９】
製剤担体としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、及び可塑剤等を使用できる。賦形剤としては、例えば、白糖、塩化ナトリウム、マンニトール、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ケイ酸塩等を使用できる。結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を使用できる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、乾燥デンプン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等を使用できる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール、コロイド状ケイ酸、硬化油等を使用できる。可塑剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ジオクチルフタレート、ジブチルフタレート、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ヒマシ油等を使用できる。
【００３０】
分散剤及び／又は溶解改善剤としては、水溶性高分子及び界面活性剤等を使用できる。水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸等を使用できる。界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のアルキル硫酸塩；デカグリセリルモノラウレート、デカグリセリルモノミリステート等のポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンモノステアレート等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油；ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖バルミチン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル等を使用できる。
【００３１】
錠剤を調製するには、REV-ERB作動薬粉末を上記製剤担体を用いて常法により錠剤とする。顆粒剤又は細粒剤は、REV-ERB作動薬粉末に上記製剤担体を添加し、流動層造粒、高速攪拌造粒、攪拌流動層造粒、遠心流動造粒、押し出し造粒等で顆粒化することにより調製できる。カプセル剤は、不活性な医薬充填剤又は希釈剤と共に混合して調製し、硬ゼラチンカプセル又は軟カプセルに詰められる。
【００３２】
経口液体製剤は、REV-ERB作動薬と、甘味料（例えば、ショ糖）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、着色料、香料等とを混合して調製する。
【００３３】
非経口投与用製剤のうち注射用製剤は、例えば、液剤、乳濁液、又は懸濁液の形態で調製され、血液に対して等張にされる。液体、乳濁液又は懸濁液の形態の製剤は、例えば、水性媒体、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを用いて調製される。水性媒体としては、水又は水を含有する媒体が挙げられる。水としては、滅菌水が使用される。水を含有する媒体としては、例えば、生理食塩水、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）又は乳酸配合リンゲル液等が挙げられる。
【００３４】
注射用製剤において、当技術分野で通常使用されている添加剤を適宜用いることができる。添加剤としては、例えば、等張化剤、安定化剤、緩衝剤、保存剤、キレート剤、抗酸化剤、又は溶解補助剤等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール等の糖類、塩化ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤等が挙げられる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル、ベンジルアルコール、クロロクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、デキストラン、ポリビニルピロリドン、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、サリチル酸アミド、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体等が挙げられる。
【００３５】
本実施形態にかかる慢性疼痛治療剤におけるREV-ERB作動薬の投与量は、特に限定されるものではなく、慢性疼痛患者の年齢、性別、体重、症状等により適宜設定することが可能であり、例えば、成人（体重５０ｋｇ）で１日当１０〜５００ｍｇ好ましくは１００〜２００ｍｇを１回又は２〜数回に分けて投与することが可能である。
【実施例】
【００３６】
（１）疼痛モデルの作製
実験動物として雄性マウス（ddy系、5週齢）を用いた。神経障害性疼痛モデルは後肢の皮膚切開することで坐骨神経を露出し、絹糸にて坐骨神経を部分的に結紮・損傷することで作製した(partial sciatic nerve ligation 群; PSNL群)。一方で、同様に坐骨神経を露出したのみで神経に損傷を与えていないマウスを対照群として用いた（偽手術（sham）群）。炎症性疼痛モデルは炎症惹起物質であるlipopolysaccharide (LPS、0.1 μg)を脊髄クモ膜下腔内、及びComplete Freund adjuvant (CFA)を後肢足蹠内へそれぞれ投与して作製した。対照群には生理食塩水(saline)を投与した。なお、慢性疼痛時にはTLR2/4という受容体が持続的に活性化されているが、LPSはTLR2/4という受容体に作用して痛みを引き起こして慢性疼痛状態をモデル化する。また、麻酔した動物にCFAを投与すると関節炎だけでなく全身性の炎症が引き起こされるが、病理学的にはヒトの関節リウマチに似ている。
（２）痛みの測定
神経障害性疼痛モデルは手術後14日後、CFAによる炎症性疼痛モデルは投与後7日後に、薬物(SR9009)による痛みに及ぼす効果を測定した。LPSによる炎症性疼痛モデルに対しては、薬物(GSK4112&SR9009)を投与した1時間後にLPSを投与し、その後24時間までの痛みに対する効果を検討した。
【００３７】
痛み閾値の測定は、von Frey filamentを用いて測定した。von Frey filamentは機械的な刺激を与える器具として汎用されている。これらにはfilamentの太さ（強度をgで分類）が異なったものがあり、細い（強度が弱い）filamentから順にマウスの後肢足底に刺激を与えていき（filamentを足裏に押し当てると相当する重量(g)の力が刺激として加わる）、逃避行動（足を挙げる、舐めるなど）を示す値を測定して痛み閾値(g)とした。すなわち逃避行動を起こす値が小さいほど、痛みに対する刺激に過敏になっている（痛み閾値が低下している）ことを示す。合成REV-ERB作動薬（SR9009、GSK4112）は脊髄くも膜下腔内へ投与した。その際、薬物に対する対照としてそれぞれ溶媒（ジメチルスルホキシド（DMSO）、生理食塩水（saline））を同用量投与した。
【００３８】
図1は、神経障害性疼痛モデルに対するREV-ERB作動薬SR9009の鎮痛効果を示す。グラフの縦軸は痛みの強さを示しており、値が小さいほど痛みは強い。横軸はSR9009を脊髄くも膜下腔内に投与してからの時間を示す。上記したように神経障害性疼痛モデルマウスを作製し、14日後に痛みの測定を行った。対照群（□）に対して、神経障害群（PSNL群, ■）は強い痛みを示す。PSNL群に対して、SR9009を投与すると、3時間後から用量依存的に痛みを緩和する効果が観察された（◇＜●＜▲）。対照群にSR9009を投与しても痛みの閾値に影響を与えなかった（〇）。対照群、PSNL群いずれに対しても、SR9009の溶媒であるDMSOを投与しても痛み閾値に影響を及ぼさなかった（□、■）。
【００３９】
図2は、炎症性疼痛モデルに対するREV-ERB作動薬SR9009及びGSK4112の鎮痛効果を示す。グラフの縦軸は痛みの強さ、横軸はLPSを脊髄くも膜下腔内に投与してからの時間を示す。上記したようにマウスの脊髄クモ膜下腔内へのLPS投与により炎症性疼痛モデルマウスを作製し、マウスの脊髄くも膜下腔内にSR9009、GSK4112を投与し、その1時間後にさらにLPSを脊髄くも膜下腔内に投与した。SR9009（○＜▲）、GSK4112（●）を投与するとLPS（■）による痛みが改善された。
【００４０】
図3は、炎症性疼痛モデルに対するREV-ERB作動薬SR9009の鎮痛効果を示す。グラフの縦軸は痛みの強さ、横軸はSR9009を脊髄くも膜下腔内に投与してからの時間を示す。上記したようにマウスの後肢足底部にCFAを投与して炎症性疼痛モデルマウスを作製し、7日後に痛みの測定を行った。対照群（saline投与群、□）に対して、CFA投与群（■）は強い痛みを示す。CFA群に対して、SR9009を投与すると、1時間後から用量依存的に痛みを緩和する効果が観察された（●＜▲）。対照群にSR9009を投与しても痛みの閾値に影響を与えなかった（〇）。対照群、PSNL群いずれに対しても、SR9009の溶媒であるDMSOを投与しても痛み閾値に影響を及ぼさなかった（□、■）。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
慢性疼痛の治療に利用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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