(57)【要約】【課題】本発明は、温度変化に対して流動し難い分離層を形成できる血液分離用組成物および血液採血容器の提供を目的とする。【解決手段】ウレタン樹脂（Ａ）、無機粒子（Ｂ）、およびアミン価１０〜３５０ｍｇＫＯＨ／ｇの化合物（Ｃ）を含む、血液分離用組成物。なお、化合物（Ｃ）のアミン価は、１０〜３５０ｍｇＫＯＨ／ｇであることが好ましい。また、無機粒子（Ｂ）の平均粒子径は、０．００１〜５０μｍであることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウレタン樹脂（Ａ）、無機粒子（Ｂ）、ならびにアミンおよびアミドからなる群より選択される１種以上の化合物（Ｃ）を含む、血液分離用組成物。
【請求項２】
化合物（Ｃ）のアミン価が１０〜３５０ｍｇＫＯＨ／ｇである、請求項１に記載の血液分離用組成物。
【請求項３】
無機粒子（Ｂ）の平均粒子径が０．００１〜５０μｍである、請求項１または２に記載の血液分離用組成物。
【請求項４】
ウレタン樹脂（Ａ）の質量平均分子量が５，０００〜３００，０００である、請求項１〜３いずれか１項に記載の血液分離用組成物。
【請求項５】
ウレタン樹脂（Ａ）は、融点を有さず、かつガラス転移温度が−６０〜０℃である、請求項１〜４いずれか１項に記載の血液分離用組成物。
【請求項６】
容器、および請求項１〜５いずれか１項に記載の血液分離用組成物からなる分離層を備えた、採血容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液を血清又は血漿と血球に分離するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
臨床検査における血液の検査は、全血を血清又は血漿（以下、血清と示す）と血球を含む成分に分離して、それぞれの成分を分析している。全血を分離する方法の一つとして、血清と血球成分の中間の比重を有する物質（血液分離用組成物）を充填した血液採取管（以下、「採血容器」ともいう）に全血を採取し、遠心分離機を使用してチキソ性を有する血液分離用組成物から形成された分離層を境に全血を血清等と血球成分を分離する方法が知られている。
【０００３】
このような血液分離用組成物として、特許文献１には、シクロペンタジエンのオリゴマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体、ソルビトールと芳香族アルデヒドの縮合物を含む、血液分離用組成物が開示されている。
特許文献２では、α−オレフィン−マレイン酸ジエステル共重合体、ならびにスクメタイト粘土の第４級アンモニウム塩誘導体および親水性シリカ粒子を含む、血液分離用組成物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１０−０１０１２２号公報
【特許文献２】特開昭５７−１４９９６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、従来の血液分離用組成物は、シクロペンタジエンのオリゴマーやα−オレフィン−マレイン酸ジエステル共重合体の軟化点が高く温度変化による粘度変化が大きいため、夏季や冬季に採血容器中で分離層が流動し易いことから保存安定性が悪い問題があった。
【０００６】
本発明は、温度変化に対して流動し難く、保存安定性が良好な分離層を形成できる血液分離用組成物および採血容器の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の血液分離用組成物は、ウレタン樹脂（Ａ）、無機粒子（Ｂ）、ならびにアミンおよびアミドからなる群より選択される１種以上の化合物（Ｃ）を含む。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、温度変化に対して流動し難く、保存安定性が良好な分離層を形成できる血液分離用組成物および採血容器を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の血液分離用組成物は、ウレタン樹脂（Ａ）、無機粒子（Ｂ）、ならびアミンおよびアミドからなる群より選択される１種以上の化合物（Ｃ）を含む。
本発明の血液分離用組成物は、高い粘度およびチキソ性を有するため採血容器に充填して使用すると、振動や温度変化で、粘性が変化し難い分離層を形成できる。そのため、本発明の血液分離用組成物を使用した採血容器は、保存安定性が良好である。また分離層の粘性が安定しているため分離後の血清等を良好な状態で取り出すことができる。
【００１０】
＜ウレタン樹脂（Ａ）＞
本発明で用いるウレタン樹脂（Ａ）は、ポリイソシアネートとポリオールとを重付加反応させた樹脂である。ウレタン樹脂（Ａ）は、水酸基を有することが好ましい。
【００１１】
ポリイソシアネートとしては、例えば、芳香族ポリイソシアネート、脂肪族ポリイソシアネート、芳香脂肪族ポリイソシアネート、脂環族ポリイソシアネート等が挙げられる。
【００１２】
芳香族ポリイソシアネートとしては、例えば、１，３−フェニレンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルジイソシアネート、１，４−フェニレンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４−トリレンジイソシアネート、２，６−トリレンジイソシアネート、４，４’−トルイジンジイソシアネート、２，４，６−トリイソシアネートトルエン、１，３，５−トリイソシアネートベンゼン、ジアニシジンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルエーテルジイソシアネート、４，４’，４”−トリフェニルメタントリイソシアネート等が挙げられる。
【００１３】
脂肪族ポリイソシアネートとしては、例えば、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート（別名：ＨＤＩ）、ペンタメチレンジイソシアネート、１，２−プロピレンジイソシアネート、２，３−ブチレンジイソシアネート、１，３−ブチレンジイソシアネート、ドデカメチレンジイソシアネート、２，４，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート等が挙げられる。
【００１４】
芳香脂肪族ポリイソシアネートとしては、例えば、ω，ω’−ジイソシアネート−１，３−ジメチルベンゼン、ω，ω’−ジイソシアネート−１，４−ジメチルベンゼン、ω，ω’−ジイソシアネート−１，４−ジエチルベンゼン、１，４−テトラメチルキシリレンジイソシアネート、１，３−テトラメチルキシリレンジイソシアネート等が挙げられる。
【００１５】
脂環族ポリイソシアネートとしては、例えば、イソホロンジイソシアネート（別名：ＩＰＤＩ）、１，３−シクロペンタンジイソシアネート、１，３−シクロヘキサンジイソシアネート、１，４−シクロヘキサンジイソシアネート、メチル−２，４−シクロヘキサンジイソシアネート、メチル−２，６−シクロヘキサンジイソシアネート、４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）、１，４−ビス（イソシアネートメチル）シクロヘキサン等が挙げられる。
【００１６】
その他、ポリフェニルメタンポリイソシアネート（別名：ＰＡＰＩ）、ナフチレンジイソシアネート、およびこれらの変性物等が挙げられる。
【００１７】
また、これまで例示したポリイソシアネートの変性物も好ましい。ポリイソシアネートの変性物は、例えば、トリメチロールプロパンアダクト体、イソシアヌレート環を有するポリイソシアネートの３量体、カルボジイミド基、ウレトジオン基、ウレトイミン基、ビュレット基のいずれかを有する変性物等の公知の化合物が挙げられる。
ポリイソシアネートの変性物は、ポリイソシアネートと併用することが好ましい。
【００１８】
これらの中でもポリイソシアネートとしては、分離層の比重制御の観点からは比重の高い４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４−トリレンジイソシアネートが好ましく、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネートがより好ましい。また、血液分離組成物の着色抑制という観点からはヘキサメチレンジイソシアネートやイソホロンジイソシアネートが好ましい。
【００１９】
ポリイソシアネートは、単独または２種類以上を使用できる。
【００２０】
ポリオールは、例えばポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオール、ポリカーボネートポリオール、その他ポリオールが好ましい。
【００２１】
ポリエステルポリオールは、例えば、ポリオールと多塩基酸とを縮合させたエステル結合を有するポリオールである。
ポリエステルポリオールは、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、１，６−ヘキサンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、３，３’−ジメチロールヘプタン、１，４−ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、オクタンジオール、ブチルエチルペンタンジオール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、シクロヘキサンジオール、ビスフェノールＡ、グリセリン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール等のポリオール成分とテレフタル酸、アジピン酸、アゼライン酸、セバチン酸、無水フタル酸、イソフタル酸、トリメリット酸等の二塩基酸との縮合物等が挙げられる。
【００２２】
ポリエーテルポリオールは、アルキレンオキシ基を単独ないし複数有するポリオールである。アルキレンオキシ基は、例えば、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、トリメチレンオキシ基、テトラメチレンオキシ基等が挙げられる。
ポリエーテルポリオールは、例えば、テトラヒドロフラン、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、ブチレンオキサイド等のアルキレンオキサイドの重合体、共重合体、およびグラフト共重合体；ヘキサンジオール、メチルヘキサンジオール、ヘプタンジオール、オクタンジオール若しくはこれらの混合物の縮合により得られるポリエーテルポリオール類；、更にはこれら炭素数の異なるオキシアルキレン化合物の付加重合体やブロック共重合体等が挙げられる。
【００２３】
ポリカーボネートポリオールは、カーボネート化合物とジオールとを反応させた下記一般式（１）で示す構造を有するポリオールである。
一般式（１）  :  −［−Ｏ−Ｒ１−Ｏ−ＣＯ−］m−
ただし、式中、Ｒ１は、２価の有機残基、ｍは、１〜１００の整数を表す。）
【００２４】
ポリカーボネートポリオールは、例えば、ジメチルカーボネート、ジフェニルカーボネート、エチレンカーボネート等のカーボネート化合物と、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、メチルペンタンジオール、ヘキサンジオール、ヘプタンジオール、オクタンジオール、ノナンジオール、デカンジオール、ドデカンジオールなどの脂肪族ジオール、シクロヘキサンジオール、水添キシリレングリール、キシリレングリコール等のジオールとの反応物等が挙げられる。
【００２５】
その他ポリオールは、ポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオールポリカーボネート以外のポリオールである。その他ポリオールは、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ブタンジオール、プロパンジオール、１，６− ヘキサンジオール、ネオペンチルグリコール、シクロヘキサンジメタノール等のジオール；グリセリン、トリメチロールプロパン、トリメチロールエタン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、メチルグルコシド等の３官能以上のポリオール等が挙げられる。
【００２６】
ポリオールは、単独または２種類以上を使用できる。
【００２７】
これらポリオールの中でも比重調整の容易さの観点からポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオールが好ましく、ポリエーテルポリオールの中でもポリプロピレングコール、ポリテトラメチレングリコールが好ましい。
【００２８】
ポリオールの質量平均分子量は、１００〜１０，０００が好ましく、５００〜５，０００がより好ましい。ポリオールが適度な質量平均分子量を有することで適度な、粘度およびチキソ性を有するウレタン樹脂（Ａ）を合成し易い。
【００２９】
ウレタン樹脂（Ａ）の合成は、公知の方法を使用できる。例えば、ポリイソシアネートとポリオールをウレタン化触媒の存在下反応させて合成する方法が挙げられる。
ウレタン樹脂（Ａ）は、水酸基を有している。そのため、ポリイソシアネートとポリオールは、ポリオールの水酸基がポリイソシアネートのイソシアネート基よりも過剰になるように配合する。
イソシアネート基（ＮＣＯ）と水酸基（ＯＨ）は、モル比でＮＣＯ／ＯＨが０．２５〜０．９５の割合が好ましく、０．４〜０．９がより好ましい。ＮＣＯ／ＯＨのモル比を適量で反応させると、水酸基を有する、適度な分子量のウレタン樹脂（Ａ）が得易い。
【００３０】
ウレタン化触媒は、例えば、３級アミン、有機金属化合物が好ましい。
３級アミン系化合物は、例えばトリエチルアミン、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（以下ＤＢＵと記載する。）等が挙げられる。
有機金属化合物は、錫化合物、非錫化合物が挙げられる。錫化合物は、例えば、ジブチル錫ジクロリド、ジブチル錫オキシド、ジブチル錫ジブロミド、ジブチル錫ジマレエート、ジブチル錫ジラウレート（以下ＤＢＴＤＬと記載する。）、ジブチル錫ジアセテート、ジブチル錫スルフィド、トリブチル錫スルフィド、トリブチル錫オキシド、トリブチル錫アセテート、トリエチル錫エトキシド、トリブチル錫エトキシド、ジオクチル錫オキシド、トリブチル錫クロリド、トリブチル錫トリクロロアセテート、２−エチルヘキサン酸錫等が挙げられる。非錫化合物は、例えば、ジブチルチタニウムジクロリド、テトラブチルチタネート、ブトキシチタニウムトリクロリド等のチタン化合物、オレイン酸鉛、２−エチルヘキサン酸鉛、安息香酸鉛、ナフテン酸鉛等の鉛化合物、２−エチルヘキサン酸鉄、鉄アセチルアセトネート等の鉄化合物、安息香酸コバルト、２−エチルヘキサン酸コバルト等のコバルト化合物、ナフテン酸亜鉛、２−エチルヘキサン酸亜鉛等の亜鉛化合物、ナフテン酸ジルコニウム等が挙げられる。これらの中でも、ＤＢＴＤＬ、２−エチルヘキサン酸錫が好ましい。
ウレタン化触媒は、単独または２種類以上を使用できる。
【００３１】
ウレタン化反応は、１５０℃以下で行うことが好ましく、８０〜１２０℃がより好ましい。１５０℃以下で反応を行うと副反応を抑制でき、分子量制御が容易になる上、ウレタン樹脂（Ａ）が着色し難い。これに対して、特開昭５８−０１７３６６号公報（特許文献３）に記載された血液分離用組成物は、ウレタン樹脂の合成を１６０℃以上で行っているためポリオール（特にエーテル結合）が分解して粘度が低下する問題、およびウレタン樹脂が着色する問題があった。特許文献３の血液分離用組成物は、着色しているため、遠心分離後の血清と分離層との境界が目視で分かりにくく、血清を採取する際、分離層を採取しかねないので血清を最大限に採取することが難しい問題があった。そこで、ウレタン化反応を１５０℃以下で行うとウレタン樹脂の着色が抑制され、粘度も低下し難くなる。
【００３２】
前記の通り、ウレタン樹脂（Ａ）は、着色が少なければ少ないほど良い。そこで本発明で用いるウレタン樹脂（Ａ）のハーゼン色数（ＡＰＨＡ）で示す着色度は、６００以下が好ましく、３００以下がより好ましい。ハーゼン色数が６００以下になると分離層の着色を抑制できているため血清と分離層の界面が一層明確になり、血清を最大限に採取できるため検査等に投入できる量が増加する。前記ハーゼン色数の下限は、０が好ましいところ技術的に難しい場合があるので１０以上がより好ましい。なお、ハーゼン色数（ＡＰＨＡ）はＪＩＳＫ００７１−１に準じる指標である。
【００３３】
ウレタン樹脂（Ａ）は、融点を有さず、かつガラス転移温度（Ｔｇ）が−６０〜０℃であることが好ましい。Ｔｇは、−５０〜−２０℃がより好ましい。ウレタン樹脂（Ａ）のＴｇを適切な範囲に調整すると夏季および冬季といった様々な温度域で分離層の粘度（粘性）を保持することが容易になる。なお、Ｔｇおよび融点は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いて求めた値である。
【００３４】
ウレタン樹脂（Ａ）の質量平均分子量（Ｍｗ）は、５，０００〜３００，０００が好ましく、１０，０００〜３００，０００がより好ましく、１０,０００〜２００，０００がさらに好ましく、２０，０００〜１００，０００がさらに好ましい。Ｍｗを適切な範囲に調整すると適度な粘性が得易く、他の成分との分散性を維持し易い。なお、Ｍｗは、ゲルパーミネーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により求めた値であり、例えば、東ソー社製「ＨＬＣ−８２２０ＧＰＣ」で測定できる。
【００３５】
＜無機粒子（Ｂ）＞
無機粒子（Ｂ）は、血液分離用組成物の比重を調整するために使用する。また、無機粒子（Ｂ）は血液分離用組成物の増粘やチキソ性のコントロールにも使用できる。
【００３６】
無機粒子（Ｂ）の平均粒子径は、Ｄ５０平均粒子径である。かかるＤ５０平均粒子径は、０．００１〜５０μｍが好ましく、０．０１〜１０μｍがより好ましい。無機粒子（Ｂ）が適度な粒子径を有するとウレタン樹脂（Ａ）との分散性が向上し、比重の調整が容易になる。なお、Ｄ５０平均粒子径は、動的光散乱法を利用した平均粒子径であり、例えば、日機装社製「ナノトラックＵＰＡ」で測定できる。
【００３７】
無機粒子（Ｂ）は、比重を調整できる粒子であれば良く限定されないところ、例えばカーボン粒子、無機酸化物粒子が好ましく、透明性の面で無機酸化物粒子がより好ましい。
無機酸化物粒子は、例えば、チタニウム、亜鉛、ジルコニウム、カルシウム、バリウム、アルミニウム、珪素、リンおよびフッ素からなる群から選ばれる１種以上の元素を含むことが好ましい。
無機酸化物粒子は、例えば、酸化チタン、鉄含有酸化チタン、酸化亜鉛、アルミニウムドープ酸化亜鉛、チタン酸バリウム、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、炭酸カルシウム、酸化アルミニウム、酸化ケイ素、酸化ケイ素/酸化アルミニウム、酸化リン等が挙げられる。これらの中でも、透明性の観点から酸化ケイ素が好ましい。
無機粒子（Ｂ）は、その表面を無機物および／または有機物で被覆処理することができる。
【００３８】
無機粒子（Ｂ）は、単独または２種類以上を使用できる。
【００３９】
血液分離用組成物中の無機粒子（Ｂ）とウレタン樹脂（Ａ）との配合は、特に制限されないが、血液分離用組成物の比重が血清の比重１．０２ｇと血球の比重１．０８との間となるよう配合量を調整することが好ましい。配合量としては、ウレタン樹脂（Ａ）１００質量部に対し、無機粒子（Ｂ）が０．１〜１０質量部が好ましく、０．５〜５質量部がより好ましい。無機粒子（Ｂ）を適量使用すると分散性が向上し、比重の調整が容易になる。
【００４０】
＜化合物（Ｃ）＞
本発明で用いる化合物（Ｃ）は、ウレタン樹脂（Ａ）と無機粒子（Ｂ）に作用し、血液分離用組成物の粘度が増大し、チキソ性が向上する。化合物（Ｃ）は、アミン価を有することが好ましく、アミン価は１０〜３５０ｍｇＫＯＨ／ｇであることがより好ましい。なお、アミン価は、２０〜１５０ｍｇＫＯＨ／ｇがさらに好ましい。化合物（Ｃ）がアミン価を有すると血液分離用組成物中の各成分の分散安定性がより向上する。
【００４１】
化合物（Ｃ）は、例えば、ポリエーテルアミン、脂肪族アミン、脂肪族アミド、アルキルヒドラジド、アミノ基含有シランカップリング剤が好ましい。なお、化合物（Ｃ）は、分散安定性向上に寄与しない第４級アミン塩等の塩化合物を含まない。
【００４２】
ポリエーテルアミンは、分子内にエーテル結合とアミノ基を有する公知の化合物である。例えば、両末端アミノ基変性ポリエチレンオキサイド、両末端アミノ基変性ポリプロピレンオキサイド、両末端アミノ基変性ポリテトラメチレンオキサイド等のジアミン化合物や、片末端アミノ基変性ポリエチレンオキサイド、片末端アミノ基変性ポリプロピレンオキサイド等のモノアミン化合物が挙げられ、これら炭素数の異なるオキシアルキレン化合物の付加重合体やブロック共重合体の末端アミノ基変性体等が挙げられる。
【００４３】
また、ポリエーテルアミンは、下記一般式（２）で示す化合物が好ましい。
一般式（２）
【００４４】
【化１】
2018169214.tif 000002
【００４５】
ただし、式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に水素、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数１〜１５のアルキルフェノキシ基、下記一般式（３）で示す基または−ＣＨ２−Ｎ（−Ｒ４）2を示す。Ｒ４は、水素、炭素数１〜２０のアルキル基、−［−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−］ｐ、または−ＯＨを示し、pは１〜２０の整数である。ｎおよびｍは、それぞれ０〜６０の整数を示す。また、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方は、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｒ４）2である。
【００４６】
一般式（３）
【００４７】
【化２】
2018169214.tif 000003
【００４８】
ただし、式中、ｒは０〜１４の整数である。
【００４９】
ポリエーテルアミンは、例えば、メトキシポリエチレングリコールアミン、ブトキシポリエチレングリコールアミン、フェノキシポリエチレングリコールアミン、メトキシポリプロピレングリコールアミン、Ｎ−メチルアミノポリエチレングリコール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノポリエチレングリコール、Ｎ−メチルアミノポリプロピレングリコール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノポリプロピレングリコール、Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンラウリルアミンエーテル、ポリオキシエチレンステアリルアミンエーテル、ポリオキシエチレンジアミン、ポリプロピレングリコールジアミン等が挙げられる。
【００５０】
ポリエーテルアミン（Ｃ−１）の市販品としては、例えば、ＨＵＮＴＳＭＡＮ社製：Ｍ−６００、Ｍ−１０００、Ｍ−２００５、Ｍ−２０７０（単官能アミン）、Ｄ−２０００、ＸＴＪ−５７８、Ｄ−４０００（２官能アミン、ポリプロピレングリコール骨格主体ｍ＝０）、ＥＤ−９００、ＥＤ−２００３（２官能アミン、ポリエチレングリコール骨格主体ｎ＝０）、日本乳化剤(株)社製：ニューコールＬＡ−４０７、ニューコールＯＤ−４１０、ニューコールＯＤ−４２０、ニューコールＴＡ４２０等が挙げられる。
【００５１】
脂肪族アミンは、芳香族アミン以外のアミンである。脂肪族アミンは、例えば、ラウリルアミン、ステアリルアミン、オレイルアミン、牛脂アミン、ジシクロヘキシルアミン、ジ−ｎ−オクチルアミン、ジステアリルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−オクチルアミン、ジメチルオクチルアミン、ジメチルデシルアミン、ジメチルラウリルアミン、ジメチルミリスチルアミン、ジメチルパルミチルアミン、ジメチルステアリルアミン、ジメチルベヘニルアミン、ジラウリルモノメチルアミン等が挙げられる。
【００５２】
脂肪族アミドは、芳香環を有さない、アミド結合を有する化合物である。脂肪族アミドは、例えば、下記一般式（４）で示す化合物が好ましい
一般式（４）
【００５３】
【化３】
2018169214.tif 000004
【００５４】
ただし、式中、２つのＲ５は、それぞれ独立に水素、炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数１〜１５のアルキルフェノキシ基を示し、Ｒ６は、炭素数４〜２５の有機残基を示す。
【００５５】
脂肪族アミドとしては、例えば、ラウリン酸アミド、パルミチン酸アミド、ステアリン酸アミド、ヒドロキシステアリン酸アミド、Ｎ−オレイルパルミチン酸アミド、Ｎ−ステアリルステアリン酸アミド、Ｎ−オレイルステアリン酸アミド、メチロールステアリン酸アミド、メチレンビスステアリン酸アミド、エチレンビスカプリン酸アミド、ｍ−キシリレンビスステアリン酸アミド、Ｎ,Ｎ’‐ジオレイルアジピン酸アミド等が挙げられる。
【００５６】
化合物（Ｃ）の中でも、チキソ性が向上し、より適度な粘度が得られる面でポリエーテルアミン、脂肪族アミンおよび脂肪族アミドからなる群より選択される１種以上であることが好ましく、ウレタン樹脂（Ａ）との相溶性が良好である面でポリエーテルアミンがより好ましい。
【００５７】
化合物（Ｃ）の配合量は、ウレタン樹脂（Ａ）１００質量部に対し、０．１〜２０質量部が好ましく、０．５〜１０質量部がより好ましい。化合物（Ｃ）を適量使用すると、粘度を適切な範囲に調整し、保存安定性がより向上する。
【００５８】
本発明の血液分離用組成物は、任意成分として、例えばヘパリンやＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）等の血液抗凝固剤；硫酸プロタミン、トロンビン、珪砂、結晶シリカ粉末、珪藻土、ガラス粉末、カオリン、ベントナイト等の血液凝固促進剤などを配合できる。
【００５９】
本発明の血液分離用組成物は、ウレタン樹脂（Ａ）、無機粒子（Ｂ）、および化合物（Ｃ）を混合して製造する。前記混合は、例えば、ニーダー、ロール、アトライター、スーパーミル、乾式粉砕処理機等の強いせん断力が得られる装置を使用することが好ましい。これにより各成分同士を充分に分散できる。
【００６０】
血液分離用組成物の比重は、１．０４〜１．０８程度が好ましく、１．０３５〜１．０５５がより好ましい。
【００６１】
血液分離用組成物の粘度は、２５℃で１００〜５００Ｐａ・ｓ程度が好ましく、１５０〜２５０Ｐａ・ｓがより好ましい。
血液分離用組成物のチキソ性は、２５℃で１．２〜４程度が好ましく、２〜３がより好ましい。なおチキソ性はレオメーターを用いて、０．１ｓｅｃ−１および１ｓｅｃ−１時の粘度を測定し、（０．１ｓｅｃ−１時の粘度／１ｓｅｃ−１時の粘度）を計算した数値である。また、粘度は、前記チキソ性測定における１ｓｅｃ−１時の数値である。また各粘度は、測定開始から１分後の数値である。
【００６２】
本発明の採血容器は、容器、および血液分離用組成物からなる分離層を備えている。前記容器は、採血した血液を収納し、血清とそれ以外を分離可能な形状であればよく、例えば、フラスコ状、球状、円柱状等限定されないところ、取扱いの容易さ試験管状が好ましい。
本発明の採血容器は、容器の内容量の２０％以下の体積になるように血液分離用組成物を充填することが好ましい。この血液分離用組成物は、分離層であり、使用前は容器の底部に沈むが、全血と共に遠心分離機に掛けると比重の関係で血清とそれ以外成分との中間に移動し分離層として機能する。なお、血液分離用組成物は、容器に全血を充填した後に投入することもできる。
【００６３】
前記容器の素材は、例えば、ガラス；ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレート等のプラスチックス等が挙げられる。
【００６４】
採血容器は、検査項目に応じて他の添加剤を使用できる。添加剤は、血液を凝固させるための血液凝固促進剤や血液の凝固を抑制するための血液抗凝固剤等が挙げられる。
血液凝固促進剤は、例えば、硫酸プロタミン、トロンビン、珪砂、結晶シリカ粉末、珪藻土、ガラス粉末、カオリン、ベントナイト等を挙げられる。
血液抗凝固剤は、例えば、ヘパリンやＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）等が挙げられる。
【００６５】
本発明の採血容器の使用方法は、採血容器に血液を採取して、例えば、遠心分離機にセットし遠心分離を行う。遠心分離の条件は、公知の条件で行うことができる。例えば、１２００Ｇ程度の遠心力で、１０分間程度遠心分離することで、血清と血球成分を分離することができる。なお、全血を分離する方法は遠心分離に限定されないことはいうまでもない。
【実施例】
【００６６】
以下、本発明について、具体的な実施例に沿って説明する。しかし、本発明は、以下の実施例によって限定されるものではない。また、実施例中の、「部」は、「質量部」、「％」は、「質量％」である。表中の配合量は、質量部である。
【００６７】
［分子量］
数平均分子量（Ｍｎ）と質量平均分子量（Ｍｗ）の測定は、昭和電工社製ＧＰＣ（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー）「ＳｈｏｄｅｘＧＰＣ Ｓｙｓｔｅｍ−２１」を用いた。ＧＰＣは溶媒に溶解した物質をその分子サイズの差によって分離定量する液体クロマトグラフィーである。試料をテトラヒドロフランに溶解して、テトラヒドロフランを展開溶剤として流速を０．６ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度を４０℃の条件にて、測定した。標準物質としての単分散分子量のポリスチレンを使用した検量線を作成し、共重合体（Ａ）の分子量をポリスチレン換算の数平均分子量（Ｍｎ）、質量平均分子量（Ｍｗ）で測定した。また、分子量分布（Ｍｗ/Ｍｎ）は、質量平均分子量（Ｍｗ）を数平均分子量（Ｍｎ）で割ることで算出した。
【００６８】
［ガラス転移温度（Ｔｇ）］
ロボットＤＳＣ（示差走査熱量計、セイコーインスツルメンツ社製「ＲＤＣ２２０」）に「ＳＳＣ５２００ディスクステーション」（セイコーインスツルメンツ社製）を接続して、測定に使用した。
組成物を、剥離処理されたポリエステルフィルムに塗工し、１３０℃３０分加熱処理により、硬化させたものを約１０ｍｇかきとり、試料としてアルミニウムパンに入れ、秤量して示差走査熱量計にセットし、試料を入れない同タイプのアルミニウムパンをリファレンスとして、１００℃の温度で５分間加熱した後、液体窒素を用いて−１２０℃まで急冷処理した。その後１０℃／分で昇温し、昇温中に得られたＤＳＣチャートからガラス転移温度（Ｔｇ、単位：℃）を決定した。
【００６９】
［色度］
得られたウレタン樹脂（Ａ）の色度は、着色度（ハーゼン色数）を測定した。ハーゼン色数は、ＪＩＳＫ００７１−１に準じて透過色専用測定器ＴＺ６０００（日本電色工業社製)を用いて測定した。
【００７０】
《粘度およびチキソ性評価》
組成物を２５℃の雰囲気下でレオメーターＭＣＲ３０１（アントンパール社製）にて、約０．５ｍｌを測定用試料とし、せん断速度０．０１〜１０ｓｅｃ−１の条件で測定し、０．１ｓｅｃ−１および１ｓｅｃ−１時の粘度を測定し、（０．１ｓｅｃ−１時の粘度／１ｓｅｃ−１時の粘度）を計算し、チキソ性として評価し、１ｓｅｃ−１時の粘度をウレタン樹脂（Ａ）および血液分離用組成物の粘度（Ｐａ・ｓ）とした。
【００７１】
（比重の評価）
組成物の２５℃における比重をＪＩＳＫ７１１２に準じて浮沈法で測定した。
【００７２】
＜ウレタン樹脂（Ａ）の合成＞
＜製造例１＞（ウレタン樹脂（Ａ−１）の合成）
数平均分子量３，２００のポリプロピレングリコール（三洋化成工業社製、ＰＰ−３０００  水酸基価３５）１００部、ヘキサメチレンジイソシアネート５部、ジブチルスズジラウレート（以下ＤＢＴＤＬ）０．００５部を窒素雰囲気下、１２０℃で８時間攪拌しながら反応した。得られたウレタン樹脂（Ａ−１）の質量平均分子量は、ＧＰＣで測定した結果１８０，０００、分子量分布（Ｍｗ/Ｍｎ）は２．５であり、ＤＳＣで測定した結果はガラス転移温度が−５５℃、融点は観測されなかった。又、粘度は１２０Ｐａ・ｓ、比重は１．０２２、ハーゼン色数（ＡＰＨＡ）は７０であった。
【００７３】
＜製造例２＞（ウレタン樹脂（Ａ−２）の合成）
数平均分子量２，０００のポリプロピレングリコール（三洋化成工業社製、ＰＰ−２０００  水酸基価５６）１００部、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート９．４部を窒素雰囲気下、１２０℃で８時間攪拌しながら反応した。得られたウレタン樹脂（Ａ−２）の質量平均分子量は、ＧＰＣで測定した結果８０，０００、分子量分布（Ｍｗ/Ｍｎ）は２．９であり、ＤＳＣで測定した結果はガラス転移温度が−４８℃、融点は観測されなかった。又、粘度は、７０Ｐａ・ｓ、比重は１．０３２、ハーゼン色数（ＡＰＨＡ）は２５０であった。
【００７４】
＜製造例３＞（ウレタン樹脂（Ａ−３）の合成）
数平均分子量２，０００のポリプロピレングリコール（三洋化成工業社製、ＰＰ−２０００  水酸基価５６）１００部、トリメチロールプロパン０．８部、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート９．７部を窒素雰囲気下、１２０℃で８時間攪拌しながら反応した。得られたウレタン樹脂（Ａ−３）の質量平均分子量は、ＧＰＣで測定した結果１５０，０００、分子量分布（Ｍｗ/Ｍｎ）は２．８であり、ＤＳＣで測定した結果はガラス転移温度が−４０℃、融点は観測されなかった。又、粘度は、１１０Ｐａ・ｓ、比重は１．０３４、ハーゼン色数（ＡＰＨＡ）は１９０であった。
【００７５】
＜製造例４＞（ウレタン樹脂（Ａ−４）の合成）
数平均分子量１，９００の両末端水酸基ポリブタジエン（日本曹達社製、Ｇ−２０００水酸基価４８）１００部、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート９．７部を窒素雰囲気下、１２０℃で８時間攪拌しながら反応した。得られたウレタン樹脂（Ａ−４）の質量平均分子量は、ＧＰＣで測定した結果８５，０００、分子量分布（Ｍｗ/Ｍｎ）は２．８であり、ＤＳＣで測定した結果はガラス転移温度が−３５℃、融点は観測されなかった。又、粘度は、１２０Ｐａ・ｓ、比重は１．０１０、ハーゼン色数（ＡＰＨＡ）は２４０であった。
【００７６】
＜製造例５＞（ウレタン樹脂（Ａ−５）の合成）
数平均分子量３０００の３−メチル−１，５−ペンタンジオールとアジピン酸とを反応させたポリエステルポリオール（クラレ社製、Ｐ−１０１０水酸基価１１２）１００部、イソホロンジイソシアネート２０部、ＤＢＴＤＬ０．００５部を窒素雰囲気下、１２０℃で８時間攪拌しながら反応した。得られたウレタン樹脂（Ａ−５）の質量平均分子量は、ＧＰＣで測定した結果２４，０００であり、分子量分布（Ｍｗ/Ｍｎ）は２．４であり、ＤＳＣで測定した結果はガラス転移温度が−４５℃、融点は観測されなかった。又、粘度は、２４０Ｐａ・ｓ、比重は１．０５３、ハーゼン色数（ＡＰＨＡ）は７０であった。
【００７７】
＜製造例６＞（ウレタン樹脂（Ａ−６）の合成）
数平均分子量３，２００のポリプロピレングリコール（三洋化成社製、ＰＰ−３０００  水酸基価３５）１００部、ヘキサメチレンジイソシアネート５部、を窒素雰囲気下、１７０℃で８時間攪拌しながら反応した。得られたウレタン樹脂（Ａ−１）の質量平均分子量は、ＧＰＣで測定した結果８，５００、分子量分布（Ｍｗ/Ｍｎ）は３．５であり、ＤＳＣで測定した結果はガラス転移温度が−５５℃、融点は観測されなかった。又、粘度は１２０Ｐａ・ｓ、比重は１．０２２、ハーゼン色数（ＡＰＨＡ）は８６０であった。
【００７８】
［実施例１］（血液分離用組成物の作製）
ウレタン樹脂（Ａ−１）１００部と無機粒子（Ｂ）として炭酸カルシウム（Ｂ−３）６部とを１００℃の条件にてディスパーで撹拌を行った。その後に、化合物（Ｃ）としてジラウリルモノメチルアミン（Ｃ１−２）を２部添加し１００℃の条件にてディスパーで撹拌し、血液分離用組成物（Ｓ−１）を得た。
【００７９】
［実施例２〜１４］
（血液分離用組成物（Ｓ−２）〜（Ｓ−１４）の作製）
表１に記載した原料と仕込み量を用いた以外は実施例１と同様に行い。それぞれ血液分離用組成物（Ｓ−１）〜（Ｓ−１４）を得た。
【００８０】
［比較例１、２］
表２に記載した原料と仕込み量を用いた以外は実施例１と同様に行い、それぞれ比較血液分離用組成物（比較Ｓ−１）、（比較Ｓ−２）を作製した。なお、表２中に示す比較例３の作成方法は後述する。
【００８１】
［比較例３］
［比較血液分離用組成物（比較Ｓ−３）の作製］
シクロペンタジエン樹脂の水素添加物（エクソン化学社製、ＥＣＲ−３２７Ｓ）１００部、アルコール残基が炭素数９〜１１のアルキル基であるフタル酸ジエステル（三菱ガス化学社製、ＰＬ−２００）５．４０部、ジベンジリデンソルビトール（新日本理化社製、ゲルオールＤ）０．１３部、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体（旭電化工業社製、アデカプルロニックＬ−１２１、ＨＬＢ値５．１）０．５２部、微粉末シリカ（日本アエロジル社製、アエロジルＲ− ８１２）２．３０部、これらを減圧下に１時間混練し、比較血液分離用組成物（比較Ｓ−６）を調製した。この組成物の比重は１．０５、２５℃ における粘度は約１４０Ｐa・ｓであった。なお、この比較例は特許文献１の実施例に相当する。
【００８２】
《保存安定性》
作製した血液分離用組成物を、５０℃１週間、５℃２週間それぞれ静置し、粘度およびチキソ性の評価を行った。以下に示す通り４段階で評価した。
◎：粘度に変化がなかった。優れている。
○：初期粘度に対して４０％未満の粘度上昇があった。良好
△：初期粘度に対して４０％以上１００％未満の粘度上昇があった。実用域
×：初期粘度に対し１００％以上の粘度上昇があった。実用不可
【００８３】
《血液分離評価》
作製した血液分離用組成物を容積１０ｍｌのプレイン採血管（ベクトン・ディッキンソン社製）に１ｍｌを仕込み、血液として、ウマの保存血液（コージンバイオ社製）を８ｍＬ添加し、採血管に蓋をして２０℃、３０００ｒｐｍで５分間遠心分離を行いサンプルを作製した。その後、分離層を境界として形成された上層の血漿成分、下層の血球成分の分離状態を観察した。同時に溶血の有無、油状浮遊物および油膜の有無を目視で観察した。別途、遠心分離を１０分間行った以外は上記同様にサンプルを作製し、目視で評価した。
○：遠心分離５分間で分離ができた。分離状態に異常は無かった。良好
△：遠心分離に１０分間が必要であった。分離状態に異常は無かった。実用域
×：遠心分離が１０分間で分離が完了しなかった。また、一部溶血があった。実用不可
【００８４】
《血清採取量評価》
上記《血液分離評価》で作製した遠心分離１０分間のサンプルを使用してスポイトで血清の採取量を下記基準で評価した。なお、遠心分離１０分間で分離できないサンプルは本評価を行わなかった。
〇：分離後の血清を採取した血液全量に対して５０％以上サンプリングできた。良好
△：分離後の血清を採取した血液全量に対して４０％以上５０％未満サンプリングできた。実用域
【００８５】
表１中の略号は以下の通りである。
＜無機粒子（Ｂ）＞
Ｂ−１：酸化ケイ素（比重２．２g/ｃｍ３、Ｄ５０平均粒子径０．０１２μｍ、アエロジル２００ＣＦ、日本アエロジル社製）
Ｂ−２：酸化ケイ素（比重 ２．２g/ｃｍ３、Ｄ５０平均粒子径０．０１２μｍ、アエロジルＲ９７４、日本アエロジル社製）
Ｂ−３：炭酸カルシウム（比重 ２．７g/ｃｍ３、Ｄ５０平均粒子径５．０μｍ、ＢＦ−２００、白石カルシウム社製）
Ｂ−４：酸化チタン（比重４．１g/ｃｍ３、Ｄ５０平均粒子径０．１５μｍ、ＳＡ−１、堺化学社製）
Ｂ−５：硫酸バリウム（比重４．５g/ｃｍ３、Ｄ５０平均粒子径０．１μｍ、ＢＦ−１Ｌ、堺化学社製）
【００８６】
＜化合物（Ｃ）＞
（Ｃ−１）
Ｍ１０００（単官能アミン含有ポリエーテル、アミン価２５．５ｍｇＫＯＨ／ｇ、ＨＵＮＴＳＭＡＮ社製）
Ｄ２０００（両末端アミン含有ポリエーテル、アミン価５６．８ｍｇＫＯＨ／ｇ、ＨＵＮＴＳＭＡＮ社製）
ニューコールＯＤ４２０（ポリオキシエチレンアルキルアミンエーテル、アミン価１０７ｍｇＫＯＨ／ｇ、日本乳化剤社製）
（Ｃ−２）
ジ−ｎ−オクチルアミン（アミン価２２０ｍｇＫＯＨ／ｇ、和光純薬工業社製）
ジラウリルモノメチルアミン（アミン価１５０ｍｇＫＯＨ／ｇ、ファーミンＭ２−２０９５、花王社製）
（Ｃ−３）
アデカソールＣＯＡ（アミン価１７．３ｍｇＫＯＨ／ｇ、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、アデカ社製）
【００８７】
【表１】
2018169214.tif 000005
【００８８】
【表２】
2018169214.tif 000006
【００８９】
表１および表２の結果から実施例１〜１５の血液分離用組成物は、長時間にわたって良好な保存安定性が得られ、温度変化に対しても安定でかつチキソ性が高く、比重制御が容易な血液分離用組成物であることがわかる。例えば、実施例１〜５に示すように、ウレタン樹脂の組成を変更することで、粘度や比重の調整が容易であり、実施例６〜９に示すように、比重の高い無機粒子（Ｂ）も安定的に分散でき、優れた血液分離用組成物が形成できていることがわかる。
【００９０】
一方、比較例１は、化合物（Ｃ）を用いていない例である。その場合、無機粒子（Ｂ）の分散安定性が得られず、血清分離能はあるが粘性の調整が困難であることや保存安定性が悪いという結果であった。また、比較例２は、無機粒子（Ｂ）を用いていない例であるが、ウレタン樹脂（Ａ）と化合物（Ｃ）のみでは粘性および比重の調整が困難であり、血液分離用組成物としての使用が困難であった。また、比較例３は、特許文献１の実施例を評価したものであるが、低温での保存安定性が悪く、本発明の実施例と比較すると劣る結果となった。