(57)【要約】      （修正有）【課題】高いGLP-1受容体/GIP受容体コアゴニスト活性を有し、肥満症などの予防・治療剤として有用な新規なペプチド化合物を提供する。【解決手段】Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−α-ＭｅＰｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ２またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−α-ＭｅＰｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ2またはその塩。
【請求項２】
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−α-ＭｅＰｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ2またはその塩。
【請求項３】
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−α-ＭｅＰｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ2またはその塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチドまたはその塩を含有する医薬。
【請求項５】
GLP-1受容体およびGIP受容体の活性化剤である、請求項４記載の医薬。
【請求項６】
肥満症または糖尿病の予防・治療剤である、請求項４記載の医薬。
【請求項７】
肥満症または糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチドまたはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はGLP-1受容体およびGIP受容体活性化作用を有する新規ペプチド化合物、及び前
記ペプチド化合物の医薬としての利用に関する。
【０００２】
［発明の背景］
グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチ
ド（GIP）は共にインクレチンと呼ばれるペプチドである。GLP-1とGIPはそれぞれ小腸のL
細胞およびK細胞より分泌される。
【０００３】
GLP-1はGLP-1受容体を介して作用し、糖依存性インスリン分泌促進作用および摂食抑制
作用を持つことが知られている。一方、GIPはGIP受容体を介して糖依存性インスリン分泌
促進作用を持つことは知られているが、摂食に与える影響は明確ではない。
【０００４】
GLP-1受容体作動薬であるリラグルチドとGIP受容体作動薬であるN-AcGIPを共投与する
と耐糖能改善作用および体重低下作用がリラグルチド単独投与よりも増強されることが報
告されており（非特許文献１）、また、GLP-1受容体/GIP受容体共作動ペプチドはGLP-1受
容体作動薬単独よりも強い血糖低下作用および体重低下作用を示すことが報告されている
(特許文献１）。
【０００５】
天然のグルカゴン、GIPあるいはGLP-1の構造を基に、GLP-1受容体/GIP受容体コアゴニ
スト、あるいはグルカゴン/GLP-1受容体/GIP受容体トリアゴニスト活性を有するペプチド
の探索や、その抗肥満薬、糖尿病治療薬としての開発も試みられている（特許文献１〜８
）。しかしながら、いずれの文献にも、本発明のペプチド化合物は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO2010/011439
【特許文献２】WO2010/148089
【特許文献３】WO2011/119657
【特許文献４】WO2012/088379
【特許文献５】WO2012/167744
【特許文献６】WO2013/164483
【特許文献７】WO2013/192129
【特許文献８】WO2013/192130
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Clinical Science 121, 107-117 (2011)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、高いGLP-1受容体/GIP受容体コアゴニスト活性を有し、肥満症などの予防・
治療剤として有用な新規なペプチド化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明者らは、優れたGLP-1受容体/GIP受容体コアゴニスト活性を有し、肥満症などの予
防・治療剤として有用な新規なペプチド化合物について鋭意検討した結果、後記式（Ｉ）
で表される部分配列を含有するペプチド化合物等が、優れたGLP-1受容体/GIP受容体コア
ゴニスト活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、
[１]式（Ｉ）：
Ｐ1−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−αＭｅＰｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓ
ｐ−Ｔｙｒ−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａ１６−Ａ１７−Ａｌａ−Ｇｌ
ｎ−Ａ２０−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａ２
９  （配列番号１）
［式中、
Ｐ1は、式：
−ＲA1、
−ＣＯ−ＲA1、
−ＣＯ−ＯＲA1、
−ＣＯ−ＣＯＲA1、
−ＳＯ−ＲA1、
−ＳＯ2−ＲA1、
−ＳＯ2−ＯＲA1、
−ＣＯ−ＮＲA2ＲA3、
−ＳＯ2−ＮＲA2ＲA3、または
−Ｃ(＝ＮＲA1)−ＮＲA2ＲA3
（式中、ＲA1、ＲA2及びＲA3は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基
、または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される基を示し；
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＡｌａを示し；
Ａ１２は、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、ＰｈｅまたはＰｙａ（４）を示し；
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ｃｈａ、Ｌｅｕ、αＭｅＰｈｅまたはα-ＭｅＴｙｒを示し；
Ａ１６は、ＬｙｓまたはＳｅｒを示し；
Ａ１７は、ＧｌｎまたはＩｌｅを示し；
Ａ２０は、ＡｌａまたはＳｅｒを示し；
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを示す] 
で表される部分配列を含有するペプチドまたはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記するこ
とがある。）；
[２]
Ｐ1が、水素原子である、上記[１]記載のペプチドまたはその塩；
[３]
Ａ１１が、Ａｉｂである、上記[１]または[２]記載のペプチドまたはその塩；
[４]
Ａ１２が、Ｉｌｅである、上記[１]、[２]または[３]記載のペプチドまたはその塩；
[５]
Ａ１３が、Ａｉｂである、上記[１]、[２]、[３]または[４]記載のペプチドまたはその塩
；
[６]
Ａ１６が、Ｌｙｓである、上記[１]、[２]、[３]、[４]または[５]記載のペプチドまたは
その塩；
[７]
Ａ１７が、Ｇｌｎである、上記[１]、[２]、[３]、[４]、[５]または[６]記載のペプチド
またはその塩；
[８]
Ａ２０が、Ａｌａである、上記[１]、[２]、[３]、[４]、[５]、[６]または[７]記載のペ
プチドまたはその塩；
[９]
Ａ２９が、Ｇｌｙである、上記[１]、[２]、[３]、[４]、[５]、[６]、[７]または[８]記
載のペプチドまたはその塩；
[１０]
Ａ２９のＣ末端側に、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒ
ｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−で表されるアミノ酸配列を有する、上記[１]、[２]、[３]
、[４]、[５]、[６]、[７]、[８]または[９]記載のペプチドまたはその塩；
[１１]
Ｐ1が、水素原子であり、
Ａ１１が、Ａｉｂであり、
Ａ１２が、Ｉｌｅであり、
Ａ１３が、Ａｉｂであり、
Ａ１６が、Ｌｙｓであり、
Ａ１７が、Ｇｌｎであり、
Ａ２０が、Ａｌａであり、
Ａ２９が、Ｇｌｙであり、
Ａ２９のＣ末端側に、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒ
ｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−で表されるアミノ酸配列を有する、上記[１]記載のペプチ
ドまたはその塩；
[１２]
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−α-ＭｅＰｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓ
ｐ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌ
ｎ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅ
ｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ2またはその塩；
[１３]
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−α-ＭｅＰｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓ
ｐ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌ
ｎ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅ
ｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ2またはその塩；
[１４]
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−α-ＭｅＰｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓ
ｐ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌ
ｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅ
ｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ2またはその塩；
[１５]
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−α-ＭｅＰｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓ
ｐ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌ
ｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅ
ｒ−ＮＨ2またはその塩；
[１６]
上記[１]記載のペプチドまたはその塩を含有する医薬；
[１７]
GLP-1受容体およびGIP受容体の活性化剤である、上記[１６]記載の医薬；
[１８]
肥満症または糖尿病の予防・治療剤である、上記[１６]記載の医薬；
[１９]
哺乳動物に対して上記[１]記載のペプチドまたはその塩の有効量を投与することを特徴と
する、該哺乳動物における肥満症または糖尿病の予防・治療方法；
[２０]
哺乳動物に対して上記[１]記載のペプチドまたはその塩の有効量を投与することを特徴と
する、該哺乳動物におけるGLP-1受容体およびGIP受容体を活性化する方法；
[２１]
肥満症または糖尿病の予防・治療剤を製造するための、上記[１]記載のペプチドまたはそ
の塩の使用；
[２２]
肥満症または糖尿病の予防・治療に使用するための、上記[１]記載のペプチドまたはその
塩；
等に関する。
【発明の効果】
【００１１】
化合物（Ｉ）は、優れたGLP-1受容体/GIP受容体コアゴニスト活性を有し、in vivoで有
意な摂食抑制、体重減少効果を示す。また、化合物（Ｉ）はグルカゴン受容体アゴニスト
活性が低いため、血糖上昇作用のリスクが低く、糖尿病に伴う肥満等の治療にも有用であ
る。さらに、化合物（Ｉ）は溶解性に優れ、医薬としての製剤化が容易であるという利点
も有する。
【００１２】
［発明の詳細な説明］
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置
換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げ
られる。
【００１３】
本明細書中、「Ｃ1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメ
チルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙
げられる。
【００１４】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基」としては、例えば、１
ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルキル
基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロ
ロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロ
エチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロ
プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−ト
リフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−ト
リフルオロヘキシルが挙げられる。
【００１５】
本明細書中、「Ｃ2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、
２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテ
ニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、
４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−
ヘキセニルが挙げられる。
【００１６】
本明細書中、「Ｃ2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、
２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペ
ンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘ
キシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる
。
【００１７】
本明細書中、「Ｃ3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ
［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オ
クチル、アダマンチルが挙げられる。
【００１８】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ3-10シクロアルキル基」としては、例え
ば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ3-10シ
クロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシ
クロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる
。
【００１９】
本明細書中、「Ｃ3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シ
クロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテ
ニルが挙げられる。
【００２０】
本明細書中、「Ｃ6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
【００２１】
本明細書中、「Ｃ7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフ
チルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
【００２２】
本明細書中、「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
【００２３】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」としては、例えば、
１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルコ
キシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメ
トキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
【００２４】
本明細書中、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオ
キシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプ
チルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
【００２５】
本明細書中、「Ｃ1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
【００２６】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基」としては、例えば
、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アル
キルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフ
ルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４
，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
【００２７】
本明細書中、「Ｃ1-6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパ
ノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、
２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが
挙げられる。
【００２８】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基」としては
、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ
1-6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル
、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイ
ル、ヘキサノイルが挙げられる。
【００２９】
本明細書中、「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
【００３０】
本明細書中、「Ｃ6-14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−
ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
【００３１】
本明細書中、「Ｃ7-16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチ
ル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
【００３２】
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチ
ノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
【００３３】
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モル
ホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
【００３４】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基」としては、例えば
、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモ
イル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
【００３５】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基」としては、例え
ば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
【００３６】
本明細書中、「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、
エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、
ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
【００３７】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基」としては、
例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-
6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロ
メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホ
ニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルス
ルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
【００３８】
本明細書中、「Ｃ6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル
、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００３９】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換
されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されてい
てもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカ
ルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキ
シ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が
挙げられる。
【００４０】
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水
素基」を含む）としては、例えば、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキ
ニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-
16アラルキル基が挙げられる。
【００４１】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群
Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、
（７）Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ7-16アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニ
ルオキシ）、
（１１）Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）
、
（１２）Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイル
オキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エト
キシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモ
イルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバ
モイルオキシ）、
（１５）Ｃ6-14アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナ
フチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニ
ルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルス
ルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルオキシ基（
例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基  、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基  、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ6-14アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナ
フチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェ
ネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエ
ニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル
、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ6-14アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニル
スルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ6-14アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスル
フィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエ
ニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ7-16アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミ
ノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチ
ルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エト
キシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニル
アミノ）、
（５５）Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスル
ホニルアミノ）、
（５６）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルアミノ基（
例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、
（５８）Ｃ2-6アルケニル基、
（５９）Ｃ2-6アルキニル基、
（６０）Ｃ3-10シクロアルキル基、
（６１）Ｃ3-10シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ6-14アリール基。
【００４２】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５
個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっ
ても異なっていてもよい。
【００４３】
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」
を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環
基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
【００４４】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）として
は、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員
）の芳香族複素環基が挙げられる。
【００４５】
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリ
ジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，
３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル
、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基
；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、
イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロ
ピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダ
ゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾ
ロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニ
ル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル
、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジ
ニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル
、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジ
ニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙
げられる。
【００４６】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）と
しては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１
０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
【００４７】
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニ
ル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフ
ラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニ
ル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル
、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾ
リル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジ
ヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロ
ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモル
ホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾ
カニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、
ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−
ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル
、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テ
トラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリ
ジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロ
フタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロ
シンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒ
ドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタ
ヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳
香族複素環基が挙げられる。
【００４８】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
【００４９】
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少
なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
【００５０】
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群
Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
【００５１】
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個であ
る。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００５２】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていて
もよいＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバ
モイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキ
ル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-1
4アリール基、Ｃ7-16アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４
員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、
ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スル
ホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
【００５３】
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化
水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
【００５４】
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環
−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基と
は、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が
結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
【００５５】
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル基、Ｃ2-6アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ3-10シクロアルキ
ル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘ
キサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ3-10シクロアルケニル−カルボニル
基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラ
ルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳
香族複素環カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ6-14アリールオキシ−カ
ルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ7-16アラ
ルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボ
ニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、モノ−ま
たはジ−Ｃ2-6アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−また
はジ−Ｃ3-10シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モ
ノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−
またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイ
ル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アル
キル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオ
カルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ2-6アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリ
ルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキル−チオカルバモイル基（
例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−また
はジ−Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−
またはジ−Ｃ7-16アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フ
ェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピ
リジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基（例、メチル
スルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-14
アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルホスホノ基（例、
ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が
挙げられる。
【００５６】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選
ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アル
ケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル
基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニ
ル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル
基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラル
キル−カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基およびＣ6-14アリールスルホニル基
から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
【００５７】
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロ
メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブ
チルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ2-6アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モ
ノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキ
シルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ
−またはジ−Ｃ7-16アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モ
ノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル）−カルボニルアミノ基（
例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルボ
ニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルボニ
ルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族
複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ
−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカル
ボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジル
アミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル）
アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カ
ルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ1-6アルキルスルホニル
アミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールス
ルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ1-6アルキル
）（Ｃ6-14アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）
が挙げられる。
【００５８】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群
Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、
Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基
、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキル−
カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素
環カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カ
ルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ
−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していて
もよいカルバモイル基が挙げられる。
【００５９】
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−ま
たはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ2-6アルケニル−カルバモ
イル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキル−カルバ
モイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−ま
たはジ−Ｃ6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−または
ジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル
−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−ま
たはジ−Ｃ6-14アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）
、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられ
る。
【００６０】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換
基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル
基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキ
ル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキ
ル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族
複素環カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基
、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基およびモノ−また
はジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有して
いてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
【００６１】
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、
モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、
エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−
エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ2-6アルケニル−チオカル
バモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキル
−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカル
バモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオ
カルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジ
ルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオ
カルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（
例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（
例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
【００６２】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基
群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基
、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル
基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキル
−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複
素環カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、
カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基およびモノ−または
ジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有してい
てもよいスルファモイル基が挙げられる。
【００６３】
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ
−またはジ−Ｃ1-6アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルス
ルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メ
チルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ2-6アルケニル−スルファモイル基（例、ジ
アリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキル−スルファモイル基（
例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ
−Ｃ6-14アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ
−Ｃ7-16アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスル
ファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、
アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリ
ール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４
員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
【００６４】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａ
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2
-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキル−カル
ボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カ
ルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバ
モイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ7-16
アラルキル−カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基およびＣ6-14アリールスルホ
ニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
【００６５】
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコ
キシ基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペン
テニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘ
キシルオキシ）、Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ7-16
アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチ
リルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイ
ルオキシ）、Ｃ7-16アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）
、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ない
し１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５
ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ
1-6アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ7-16アラル
キル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ1-6アルキルスル
ホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ6-14アリ
ールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
【００６６】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群
Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、
Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基
、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基および５ないし１４員
芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化さ
れたスルファニル基が挙げられる。
【００６７】
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基
、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ2-6アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、
２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ3-10シクロアルキルチオ基（例、シクロ
ヘキシルチオ）、Ｃ6-14アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ7-16ア
ラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ1-6アルキル−カルボニルチ
オ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロ
イルチオ）、Ｃ6-14アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４
員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチ
オ）が挙げられる。
【００６８】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから
選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6ア
ルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基およびＣ7-16アラルキル基から
選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
【００６９】
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ1-6アルキルシリル基（
例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
【００７０】
以下、式（Ｉ）における各記号の定義について詳述する。
Ｐ1は、式：
−ＲA1、
−ＣＯ−ＲA1、
−ＣＯ−ＯＲA1、
−ＣＯ−ＣＯＲA1、
−ＳＯ−ＲA1、
−ＳＯ2−ＲA1、
−ＳＯ2−ＯＲA1、
−ＣＯ−ＮＲA2ＲA3、
−ＳＯ2−ＮＲA2ＲA3、又は
−Ｃ(＝ＮＲA1)−ＮＲA2ＲA3
（式中、ＲA1、ＲA2及びＲA3は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基
、又は置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される基を示す。
【００７１】
Ｐ1は、好ましくは、水素原子である。
【００７２】
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＡｌａを示す。
Ａ１１は、好ましくは、Ａｉｂである。
【００７３】
Ａ１２は、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、ＰｈｅまたはＰｙａ（４）を示す。
Ａ１２は、好ましくは、Ｉｌｅである。
別の態様として、Ａ１２は、好ましくは、Ｌｙｓである。
【００７４】
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ｃｈａ、Ｌｅｕ、α-ＭｅＰｈｅまたはα-ＭｅＴｙｒを示す。
Ａ１３は、好ましくは、Ａｉｂである。
【００７５】
Ａ１６は、ＬｙｓまたはＳｅｒを示す。
Ａ１６は、好ましくは、Ｌｙｓである。
【００７６】
Ａ１７は、ＧｌｎまたはＩｌｅを示す。
Ａ１７は、好ましくは、Ｇｌｎである。
【００７７】
Ａ２０は、ＡｌａまたはＳｅｒを示す。
Ａ２０は、好ましくは、Ａｌａである。
【００７８】
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを示す。
Ａ２９は、好ましくは、Ｇｌｙである。
【００７９】
化合物（Ｉ）は、式（Ｉ）で表される部分配列のＡ２９のＣ末端側にさらなるペプチド
配列（Ｃ末端側配列）を有していてもよい。
ここで、Ｃ末端側配列の長さは特に限定されないが、好ましくは１〜１１アミノ酸残基
、より好ましくは６〜１１アミノ酸残基である。
【００８０】
Ｃ末端側配列としては、例えば、
(i) Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅ
ｒ−Ｌｙｓ（配列番号２）で表されるアミノ酸配列、
(ii) 前記(i)の配列において、１〜１１個、好ましくは１〜５個のアミノ酸が欠失、置換
（好ましくは保存的置換）、若しくは付加したアミノ酸配列、
(iii) 前記(i)または(ii)の配列において、そのＮ末端側から少なくとも連続した１アミ
ノ酸残基、好ましくは連続した６アミノ酸残基を含む部分配列、を挙げることができる。
【００８１】
Ｃ末端側配列としては、具体的には、
（１）Ｇｌｙ−、
（２）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−、
（３）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、
（４）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−（配列番号３）、
（５）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−（配列番号４）、
（６）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−（配列番号５）、
（７）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−（配列番号６）、
（８）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−（配列番号
７）、
（９）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−（
配列番号８）、
（10）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓ
ｅｒ−（配列番号９）、
（11）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓ
ｅｒ−Ｌｙｓ−（配列番号２）、
などが用いられる。
【００８２】
Ｃ末端側配列としては、好ましくは、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌ
ａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−または
Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−
Ｌｙｓ−である。
【００８３】
Ｃ末端側配列としては、特に好ましくは、
Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−
Ｌｙｓ−である。
【００８４】
上記したＣ末端側配列を有する化合物（Ｉ）は、優れた溶解性を有する。
また、上記したＣ末端側配列を有する化合物（Ｉ）は、in vivoで高いGLP-1受容体およ
びGIP受容体の活性作用を有する。
【００８５】
化合物（Ｉ）の好ましい例としては、以下のペプチドまたはその塩が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｐ1が、水素原子であり、
Ａ１１が、Ａｉｂであり、
Ａ１２が、Ｉｌｅであり、
Ａ１３が、Ａｉｂであり、
Ａ１６が、Ｌｙｓであり、
Ａ１７が、Ｇｌｎであり、
Ａ２０が、Ａｌａであり、
Ａ２９が、Ｇｌｙであり、かつ、
Ａ２９のＣ末端側に、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−で表されるアミノ酸配列を有するペプチドまたはその塩
である、化合物（Ｉ）。
【００８６】
化合物（Ｉ）は、自体公知のペプチドの合成法に従って製造することができる。ペプチ
ドの合成法としては、例えば固相合成法、液相合成法のいずれによっても良い。すなわち
、化合物（Ｉ）を構成し得る部分ペプチドもしくはアミノ酸と残余部分（２個以上のアミ
ノ酸により構成されていてもよい）とを所望配列通りに縮合させることを繰り返し、目的
のペプチドを製造することができる。所望配列を有する生成物が保護基を有する場合は保
護基を脱離することにより目的のペプチドを製造することができる。公知の縮合方法や保
護基の脱離法としてはたとえば、以下の（１）〜（５）に記載された方法が挙げられる。
（１）M. Bodanszky 及び M.A. Ondetti、ペプチド シンセシス (Peptide Synthesis),In
terscience Publishers, New York (1966年)
（２）Schroeder及びLuebke、ザ ペプチド(The Peptide), Academic Press, New York (1
965年)
（３）泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、 丸善(株) （1975年）
（４）矢島治明 及び榊原俊平、生化学実験講座 1、 タンパク質の化学IV、 205、(1977
年)
（５）矢島治明監修、続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合成 広川書店
【００８７】
また、反応後は通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・蒸留・カラムクロマトグラフィー
・液体クロマトグラフィー・再結晶等を組み合わせて化合物（Ｉ）を精製単離することが
できる。上記方法で得られるペプチドが遊離体である場合は公知の方法によって適当な塩
に変換することができるし、逆に塩で得られた場合は、公知の方法によって遊離体に変換
することができる。
【００８８】
なお、原料化合物は塩であってもよく、このような塩としては、後述する化合物（Ｉ）
の塩として例示するものが挙げられる。
【００８９】
保護されたアミノ酸又はペプチドの縮合に関しては、ペプチド合成に使用できる各種活
性化試薬を用いることができるが、特に、トリスフォスフォニウム塩類、テトラメチルウ
ロニウム塩類、カルボジイミド類等がよい。トリスフォスフォニウム塩類としてはベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフ
ォスフェイト(PyBOP)、ブロモトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフ
ォスフェイト(PyBroP)、7-アザベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス（ピロリジノ）
フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyAOP)、テトラメチルウロニウム塩類
としては2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-ヘキサフルオロフォスフェイト(HBTU
)、2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-ヘキサフルオロフォスフェイト(HATU)
、2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボ
レイト(TBTU)、2-(5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド)-1,1,3,3-テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロボレイト(TNTU)、O-(N-スクシミジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロボレイト(TSTU)、カルボジイミド類としてはDCC、N,N'-ジイソプロ
ピルカルボジイミド(DIPCDI)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩(EDCI・HCl)等が挙げられる。これらによる縮合にはラセミ化抑制剤（例えば、HON
B, HOBt, HOAt, HOOBt等）の添加が好ましい。縮合に用いられる溶媒としては、ペプチド
縮合反応に使用しうることが知られている溶媒から適宜選択されうる。たとえば無水又は
含水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン等の酸アミド類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トリフ
ルオロエタノール、フェノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシ
ド類、ピリジン等の三級アミン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ア
セトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類あるいはこれらの適宜の混合物等が用いられる。反応温度はペプチド結合形成反応に使
用され得ることが知られている範囲から適宜選択され、通常約−２０℃〜５０℃の範囲か
ら適宜選択される。活性化されたアミノ酸誘導体は通常１．５から６倍過剰で用いられる
。固相合成の場合にはニンヒドリン反応を用いたテストの結果、縮合が不十分な場合には
保護基の脱離を行うことなく縮合反応を繰り返すことにより十分な縮合を行うことができ
る。反応を繰り返しても十分な縮合が得られないときには、無水酢酸又はアセチルイミダ
ゾール等を用いて未反応アミノ酸をアシル化して、後の反応に影響を及ぼさないようにす
ることができる。
【００９０】
原料アミノ酸のアミノ基の保護基としては、例えば、Ｚ、Boc、tert-ペンチルオキシカ
ルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、Cl
-Z、Br-Z、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミ
ル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、Fmoc、トリチル
等が挙げられる。
【００９１】
原料アミノ酸のカルボキシル基の保護基としては、例えば、上記したＣ1-6アルキル基
、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ7-14アラルキル基の他、アリル、２−アダマンチル、４−
ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベンジル、フェナシル及びベンジル
オキシカルボニルヒドラジド、tert-ブトキシカルボニルヒドラジド、トリチルヒドラジ
ド等が挙げられる。
【００９２】
セリン及びスレオニンの水酸基は、例えばエステル化又はエーテル化によって保護する
ことができる。このエステル化に適する基としては、例えばアセチル基等の低級（Ｃ2-4
）アルカノイル基、ベンゾイル基等のアロイル基等、及び有機酸から誘導される基等が挙
げられる。また、エーテル化に適する基としては、例えばベンジル、テトラヒドロピラニ
ル、tert-ブチル（But）、トリチル（Trt）等である。
【００９３】
チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、例えばBzl、2,6-ジクロルベンジル
、２−ニトロベンジル、Br-Z、tert-ブチル等が挙げられる。
【００９４】
ヒスチジンのイミダゾールの保護基としては、例えばTos、４-メトキシ-2,3,6-トリメ
チルベンゼンスルホニル(Mtr)、DNP、Bom、Bum、Boc、Trt、Fmoc等が挙げられる。
【００９５】
アルギニンのグアニジノ基の保護基としては、例えばTos、Z、4-メトキシ-2,3,6-トリ
メチルベンゼンスルフォニル(Mtr)、p-メトキシベンゼンスルフォニル(MBS)、2,2,5,7,8-
ペンタメチルクロマン-6-スルフォニル(Pmc)、メシチレン-2-スルフォニル(Mts)、2,2,4,
6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル(Pbf)、Boc、Z、NO2等が挙げられ
る。
【００９６】
リジンの側鎖アミノ基の保護基としては、例えばZ、Cl-Z、トリフルオロアセチル、Boc
、Fmoc、Trt、Mtr、4,4-ジメチル-2,6-ジオキソサイクロヘキシリデンエイル（Dde）等が
挙げられる。
【００９７】
トリプトファンのインドリル保護基としては、例えばホルミル(For)、Z、Boc、Mts、Mt
r等が挙げられる。
【００９８】
アスパラギン、グルタミンの保護基としては、例えばTrt、キサンチル(Xan)、4,4'-ジ
メトキシベンズヒドリル(Mbh)、2,4,6-トリメトキシベンジル(Tmob)等が挙げられる。
【００９９】
原料のカルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば対応する酸無水物、アジド
、活性エステル［アルコール（たとえば、ペンタクロロフェノール、2,4,5-トリクロロフ
ェノール、2,4-ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール、
HONB、N-ヒドロキシスクシミド、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、１−ヒ
ドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（HOAt）とのエステル）等が挙げられる。原料のア
ミノ基の活性化されたものとしては、たとえば対応する亜リン酸アミドが挙げられる。
【０１００】
保護基の除去（脱離）方法としては、例えばPd黒あるいはPd炭素等の触媒の存在下での
水素気流中での接触還元や、また、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化トリメシルシラン（TMSBr）、トリメチルシリ
ルトリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロホウ酸、トリス(トリフルオロ)ホウ
素、三臭化ホウ素あるいはこれらの混合液等による酸処理や、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン等による塩基処理、また液体アンモニア
中ナトリウムによる還元等も挙げられる。上記酸処理による脱離反応は一般に−２０℃〜
４０℃の温度で行われるが、酸処理においてはアニソール、フェノール、チオアニソール
、メタクレゾール、パラクレゾールのようなカチオン捕捉剤や、ジメチルスルフィド、1,
4-ブタンジチオール、1,2-エタンジチオール等の添加が有効である。また、ヒスチジンの
イミダゾール保護基として用いられる2,4-ジニトロフェニル基はチオフェノール処理によ
り除去され、トリプトファンのインドール保護基として用いられるホルミル基は上記の1,
2-エタンジチオール、1,4-ブタンジチオール等の存在下の酸処理による脱保護以外に、希
水酸化ナトリウム、希アンモニア等によるアルカリ処理によっても除去される。
原料の反応に関与すべきでない官能基の保護及び保護基、ならびにその保護基の脱離、
反応に関与する官能基の活性化等は公知の保護基あるいは公知の手段から適宜選択しうる
。
【０１０１】
ペプチドのアミド体を得る方法としては、アミド体合成用樹脂を用いて固相合成するか
又はカルボキシル末端アミノ酸のα−カルボキシル基をアミド化した後、アミノ基側にペ
プチド鎖を所望の鎖長まで延ばした後、該ペプチド鎖のＮ末端のα−アミノ基の保護基の
みを除いたペプチドとＣ末端のカルボキシル基の保護基のみを除いたペプチド（又はアミ
ノ酸）とを製造し、この両ペプチドを上記したような混合溶媒中で縮合させる。縮合反応
の詳細については上記と同様である。縮合により得られた保護ペプチドを精製した後、上
記方法によりすべての保護基を除去し、所望の粗ポリペプチドを得ることができる。この
粗ペプチドは既知の各種精製手段を駆使して精製し、主要画分を凍結乾燥することで所望
のペプチドのアミド体を得ることができる。
【０１０２】
化合物（Ｉ）が、エナンチオマー、ジアステレオマー等のコンフィギュレーショナル  
アイソマー（配置異性体）、コンフォーマー（配座異性体）等として存在する場合には、
これらも化合物（Ｉ）として含有されると共に、所望により、自体公知の手段、前記の分
離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体で
ある場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの
混合物の場合も化合物（Ｉ）に含まれる。
【０１０３】
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法に従って、ポリエチレングリコールを用いて化学修飾
することができる。例えば、化合物（Ｉ）のＣｙｓ残基、Ａｓｐ残基、Ｇｌｕ残基、Ｌｙ
ｓ残基等にポリエチレングリコールを共役的に結合させることにより化合物（Ｉ）の化学
修飾体を製造することができる。
【０１０４】
化合物（Ｉ）を、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で修飾することにより、治療上及
び診断上重要なペプチドの生物活性を増強し、血液循環時間を延長し、免疫原性を低下さ
せ、溶解性を高め、代謝抵抗性を高める効果等が得られる。
【０１０５】
ＰＥＧの分子量は、特に限定されないが、通常約１Ｋ〜約１０００Ｋダルトン、好まし
くは約１０Ｋ〜約１００Ｋダルトン、より好ましくは約２０Ｋ〜約６０Ｋダルトンである
。
【０１０６】
化合物（Ｉ）をＰＥＧで修飾する方法として、当該分野で周知の方法を用いることがで
き、例えば以下の方法を利用できる。
（１）化合物（Ｉ）のアミノ基に、活性エステルを有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲ
ＩＧＨＴ ＭＥＧＣ−３０ＴＳ（商品名）、日本油脂）を結合させる。
（２）化合物（Ｉ）のアミノ基に、アルデヒドを有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩ
ＧＨＴ ＭＥ−３００ＡＬ（商品名）、日本油脂）を結合させる。
（３）化合物（Ｉ）に二価性架橋試薬（例、ＧＭＢＳ（同仁化学）、ＥＭＣＳ（同仁化学
）、ＫＭＵＳ（同仁化学）、ＳＭＣＣ（Ｐｉｅｒｃｅ））を結合させ、ついで、チオール
基を有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ−３００−ＳＨ（商品名）、日
本油脂）を結合させる。
（４）化合物（Ｉ）に、ＳＨ導入剤（例、Ｄ−システイン残基、Ｌ−システイン残基、Ｔ
ｒａｕｔ’ｓ 試薬）でチオール基を導入し、このチオール基に、マレイミド基を有する
ＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ−３００ＭＡ（商品名）、日本油脂）を反
応させる。
（５）化合物（Ｉ）に、ＳＨ導入剤（例、Ｄ−システイン残基、Ｌ−システイン残基、Ｔ
ｒａｕｔ’ｓ 試薬）でチオール基を導入し、このチオール基に、ヨードアセトアミド基
を有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ−３００ＩＡ（商品名）、日本油
脂）を反応させる。
（６）化合物（Ｉ）のＮ末端アミノ基に、ω−アミノカルボン酸あるいはα−アミノ酸を
リンカーとして導入し、このリンカーに由来するアミノ基に、活性エステルを有するＰＥ
Ｇ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＧＣ−３０ＴＳ（商品名）、日本油脂）を反応
させる。
（７）化合物（Ｉ）のＮ末端アミノ基に、ω−アミノカルボン酸あるいはα−アミノ酸を
リンカーとして導入し、このリンカーに由来するアミノ基に、アルデヒド基を有するＰＥ
Ｇ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ−３００ＡＬ（商品名）、日本油脂）を反応さ
せる。
【０１０７】
また、化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物）又は無溶媒和物（例、非水和物）であ
ってもよい。
【０１０８】
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ）等で標識されていてもよい
。
【０１０９】
さらに、化合物（Ｉ）は、1Ｈを2Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。
【０１１０】
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron E
mission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いる
ことができ、医療診断などの分野において有用である。
【０１１１】
本明細書におけるペプチドはペプチド標記の慣例に従って左端がＮ末端（アミノ末端）
、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。ペプチドのＣ末端は、アミド（−ＣＯＮＨ
2）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（−ＣＯＯ-）、アルキルアミド
（−ＣＯＮＨＲa）又はエステル（−ＣＯＯＲa）であってもよいが、特にアミド（−ＣＯ
ＮＨ2）が好ましい。
【０１１２】
化合物（Ｉ）は塩の形態であってもよい。このような塩としては、例えば、金属塩、ア
ンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ
酸との塩などが挙げられる。
【０１１３】
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが
挙げられる。
【０１１４】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン
、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチ
レンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【０１１５】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩
が挙げられる。
【０１１６】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【０１１７】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの
塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸
などとの塩が挙げられる。
【０１１８】
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官
能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土
類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウ
ム塩等が、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、
硝酸、硫酸、リン酸を伴う無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒
石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
の有機酸との塩が好ましい。
【０１１９】
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物
（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合
物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化
する化合物をいう。
【０１２０】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化
またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラ
ニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、
ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒ
ドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合
物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、
スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された
化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例えば
、化合物（Ｉ）のカルボキシがＣ1-6アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボ
キシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエス
テル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシ
ルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；などが挙げ
られ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシがメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ
1-6アルキルでエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公
知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１２１】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻
分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化
するものであってもよい。
【０１２２】
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合
物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。
【０１２３】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であって
も化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化すること
によって製造することができる。
【０１２４】
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい
。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、
融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固
体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化
法に従い製造することができる。
【０１２５】
化合物（Ｉ）の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的
性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極め
て有用である。
【０１２６】
化合物（Ｉ）及びそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、
GLP-1受容体およびGIP受容体の活性化作用を有する。
【０１２７】
本発明化合物は、特にin vivoで高いGLP-1受容体およびGIP受容体の活性化作用を有す
る。
【０１２８】
GLP-1及びGIPはインクレチンと呼ばれる消化管ホルモンで、膵臓からのインスリン分泌
を促進する作用を有する。インクレチンは、糖代謝に密接に関連するため、GLP-1受容体
およびGIP受容体活性化作用を有する化合物は、肥満症をはじめ、糖代謝異常に関連した
症状の予防や治療に有用である。
したがって、本発明化合物は、摂食抑制作用、体重増加抑制作用等を有する。
【０１２９】
さらに、本発明化合物は、優れた溶解性を有する。本発明化合物の水に対する溶解性は
、好ましくは1 ｍｇ／ｍL以上であり、より好ましくは1０ ｍｇ／ｍL以上である。
【０１３０】
本発明化合物は、GLP-1受容体およびGIP受容体活性化剤（GLP-1受容体/GIP受容体コア
ゴニスト）として用いることができる。
【０１３１】
本発明において、GLP-1受容体およびGIP受容体活性化剤（GLP-1受容体/GIP受容体コア
ゴニスト）とは、GLP-1受容体活性化作用（GLP-1受容体アゴニスト作用）とGIP受容体活
性化作用（GIP受容体アゴニスト作用）の両方を有する薬剤を意味する。具体的には、GLP
-1受容体に対するEC50とGIP受容体に対するEC50が、１：２０〜２０：１、好ましくは１
：５〜５：１である薬剤を意味する。
【０１３２】
本発明化合物は、グルカゴン受容体活性化作用（グルカゴン受容体アゴニスト）が低く
、そのためこれに起因した血糖上昇作用が低い。本発明化合物のグルカゴン受容体に対す
るEC50は、本発明化合物のGLP-1受容体あるいはGIP受容体に対するEC50に比較して1／１
０００以下、好ましくは1／１００００以下である。
【０１３３】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原
性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル
、マウス、ラット）に対し、後述する各種疾患の予防・治療剤等として安全に投与される
。
【０１３４】
本発明化合物は、上記GLP-1受容体およびGIP受容体の活性化作用により、肥満症をはじ
めとする各種疾患の治療または予防剤として用いることができる。本発明化合物は、例え
ば、症候性肥満、単純性肥満に基づく肥満症、肥満に伴う病態又は疾患、摂食障害、糖尿
病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリ
グリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレス
テロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎
症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、
感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染
症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリ
ックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ
−Ｃ）血症、高血圧症、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態
）、筋肉減少症等の予防又は治療剤として用いることができる。
【０１３５】
症候性肥満としては、内分泌性肥満（例えば、Cushing症候群、甲状腺機能低下症、イ
ンスリノーマ、肥満II型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症）、中枢性肥
満（たとえば、視床下部性肥満、前頭葉症候群、Kleine-Levin症候群）、遺伝性肥満（た
とえば、Prader-Willi症候群、Laurence-Moon-Biedl症候群）、薬剤性肥満（たとえば、
ステロイド剤、フェノチアジン、インスリン、スルホニルウレア（SU）剤、β−ブロッカ
ーによる肥満）等が挙げられる。
【０１３６】
肥満に伴う病態又は疾患としては、例えば、耐糖能障害、糖尿病（特に2型糖尿病、肥
満型糖尿病）、脂質代謝異常（前記した高脂血症と同意義）、高血圧症、心不全、高尿酸
血症・痛風、脂肪肝（non-alchoholic steato-hepatitisを含む）、冠動脈疾患（心筋梗
塞、狭心症）、脳梗塞（脳血栓症、一過性脳虚血発作）、骨・関節疾患（変形性膝関節症
、変形性股関節症、変形性脊椎症、腰痛症）、睡眠時無呼吸症候群・Pickwick症候群、月
経異常（月経周期の異常、月経量と周期の異常、無月経、月経随伴症状の異常）、メタボ
リックシンドローム等が挙げられる。
【０１３７】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告
されている。
【０１３８】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が
１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈
血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿における
グルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿
病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ
／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿に
おけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、
「境界型」と呼ぶ。
【０１３９】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１
９９８年にＷＨＯ（世界保健機構）から、新たな判定基準が報告されている。
【０１４０】
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度
）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血
漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【０１４１】
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコー
ス濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（
静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す
状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコー
ス濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired  Fast
ing  Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired  Fasting  G
lucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃
度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）と呼
ぶ。
【０１４２】
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不
全、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）およびＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemi
a）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全
、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）またはＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia
）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【０１４３】
本発明化合物は体重増加を抑制する作用を有していることから、哺乳動物に対し体重増
加抑制剤として使用することができる。適用対象の哺乳動物は体重増加を回避したい哺乳
動物であればよく、遺伝的に体重増加のリスクを有している哺乳動物であってもよいし、
糖尿病、高血圧症および／または高脂血症等の生活習慣病を患っている哺乳動物であって
もよい。体重増加は食事摂取の過多または栄養バランスを欠いた食生活に起因するもので
あってもよいし、併用薬剤（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン
、シグリタゾン、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲγアゴニスト様作用を有するインスリン抵
抗性改善剤等）に由来する体重増加であってもよい。また、体重増加は肥満症に至る前の
体重増加であってもよいし、肥満患者の体重増加であってもよい。ここで、肥満症とは、
日本人ではＢＭＩ（ボディー・マス・インデックス：体重（ｋｇ）÷［身長（ｍ）］2）
が２５以上（日本肥満学会の基準による）、欧米人ではＢＭＩが３０以上（WHOの基準に
よる）と定義される。
【０１４４】
本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有
用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管
系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系
疾患を予防するために極めて重要である。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの
判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂
質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断
される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of D
iabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of 
Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患
の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel I
IIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高血圧
、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholester
ol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Choleste
rol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatmen
t of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal 
of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001）。
【０１４５】
本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病
性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不
全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、慢性腎不全、糖
尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症
、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳
卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群
、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、急性または
慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛
風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性
脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍
性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘
膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても
用いることができる。
【０１４６】
更に、本発明化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳
管癌、炎症性乳癌等）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性
前立腺癌等）、膵癌（例えば、膵管癌等）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁
平上皮癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、結腸癌（例
えば、消化管間質腫瘍等）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、大腸癌（例えば、家
族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、小腸癌（例えば、非ホ
ジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上
咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様
細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば
、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等
）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍
、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（
眼）黒色腫、メルケル細胞癌等）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例え
ば、甲状腺髄様癌等）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユー
イング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫等）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、
小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍等）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因す
るカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば
、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等）等）の予防・治療剤としても用いるこ
とができる。
【０１４７】
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防及
び進展抑制にも用いられる。また、本発明化合物は、摂食抑制剤、体重増加抑制剤として
も有用である。本発明化合物は、食事療法（例、糖尿病の食事療法）、運動療法と併用す
ることもできる。
【０１４８】
本発明化合物を含有する医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法として一般的に用いら
れている自体公知の手段（例えば、日本薬局方に記載の方法）に従って、本発明化合物を
そのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、錠剤（糖衣錠、フィル
ムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフト
カプセル、マイクロカプセルを含む）、液剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、
注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、外用剤（例
、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤）坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤
、経肺剤（吸入剤）、点滴剤等の医薬製剤とすることにより、経口的又は非経口的（例、
局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
これらの製剤は、速放性製剤又は徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカ
プセル）であってもよい。
なお、医薬製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重
量％である。
【０１４９】
上記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは
無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、
あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤
等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、
湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【０１５０】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、
結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
【０１５１】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク
、コロイドシリカ等が挙げられる。
【０１５２】
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム等が挙げられる。
【０１５３】
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセ
ルロース等が挙げられる。
【０１５４】
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、
ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
【０１５５】
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マ
ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、ト
リエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１５６】
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム
、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム
、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の
親水性高分子等が挙げられる。
【０１５７】
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン
、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
【０１５８】
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げら
れる。
【０１５９】
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
【０１６０】
防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベン
ジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
【０１６１】
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げら
れる。
【０１６２】
着色剤としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号及び３号、食用黄色
４号及び５号、食用青色１号及び２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水
溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、
ベンガラ）等が挙げられる。
【０１６３】
甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパ
ルテーム、ステビア等が挙げられる。
【０１６４】
吸着剤としては、例えば有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ
）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品
名：サイリシア）が挙げられる。
【０１６５】
湿潤剤としては、例えばプロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレ
エート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが
挙げられる。
【０１６６】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的
として、コーティングを行ってもよい。
【０１６７】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィ
ルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング
基剤が挙げられる。
【０１６８】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン
、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種又は２種以上を併用しても
よい。
【０１６９】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシ
エチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテ
ート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、
ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
【０１７０】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カ
ルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メ
タアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマー
ＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイ
ドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
【０１７１】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース
系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品
名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（
商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
【０１７２】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。ま
た、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いても
よい。
【０１７３】
本発明化合物の投与量は、投与対象、症状、投与方法等により適宜選択される。例えば
、本発明化合物を肥満症または糖尿病患者（体重６０ｋｇとして）に経口投与する場合、
本発明化合物の投与量は、一日につき約０.１〜１００ｍｇ、好ましくは約１．０〜５０
ｍｇ、より好ましくは約１．０〜２０ｍｇである。本発明化合物を肥満症または糖尿病患
者（体重６０ｋｇとして）に非経口的に投与する場合、本発明化合物の投与量は、一日に
つき約０．０１〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ、より好ましくは約０．５〜
１０ｍｇである。これらの量を１日１〜数回に分けて投与することができる。
本発明化合物は、例えば毎日（１日あたり１回、１日あたり２回、１日あたり３回、１
日あたり４回、１日あたり５回、１日あたり６回）、２日毎に１回、３日毎に１回、４日
毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、毎週、１週間に２回、隔週、３週間毎に１回、
毎月１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回または６ヶ月に１
回投与することができる。
【０１７４】
本発明化合物は、例えば、本発明化合物の作用（肥満症、糖尿病等の治療効果）の増強
、本発明化合物の使用量の低減等を目的として、本発明化合物に悪影響を及ぼさない他の
薬剤と併用することができる。
本発明化合物と併用し得る薬剤（以下、併用薬剤と略記する場合がある）としては、例
えば、抗肥満剤、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、利尿
剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴
呆薬、勃起不全改善薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などが挙げられる。具体的
には、以下のものが挙げられる。
【０１７５】
抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、
マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロル
カセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、ト
ピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容
体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グ
レリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン
受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタッ
ト（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトラ
ンスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステア
リン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-25691
8）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ
阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシン
ホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））
、GPR119作動薬（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-
1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子
）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、アミリン製剤（例、プ
ラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘
導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤
（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子
工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例
、P-57）等が挙げられる。
【０１７６】
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物イ
ンスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；イ
ンスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例
、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまた
はその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン
酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）
、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チ
グリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、
GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/09979
4記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグ
リトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそ
れらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スル
ホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミ
ド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、
グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水
和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）また
はその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリ
プチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513
、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、トレラグリ
プチン（Trelagliptin）またはその塩（好ましくはコハク酸塩)）、β３アゴニスト（例
、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、ファシグリファム（Fasiglifam）またはその水和物
、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2
005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、SGLT2（sodium-glucos
e cotransporter 2）阻害剤（例、デパグリフロジン(Depagliflozin)、AVE2268、TS-033
、YM543、TA-7284、レモグリフロジン(Remogliflozin)、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネ
クチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトス
タチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、ピラグリアチン(Piragliatin)、AZD
1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/0508
21、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GPR119アゴニスト（例、PSN821
、MBX-2982、APD597）、FGF21、FGFアナログ、ACC2阻害剤等が挙げられる。
【０１７７】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エ
パルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3
201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01
/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-
メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/
039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaur
in mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（AL
T766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例
、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（
例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去
薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチ
ン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−
１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
【０１７８】
高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタ
チン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタ
チンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害
剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセト
キシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5
-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブ
ラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノ
フィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸
系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（n
iaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol
）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、C
ETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω
-3脂肪酸製剤（例、ω−３−脂肪酸エチルエステル９０(ω-3-acid ethyl esters 90)）
等が挙げられる。
【０１７９】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナ
ラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキ
セチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサ
ルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサル
タン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミルなど）、カルシウ
ム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン
、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノ
ロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
【０１８０】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン
、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロ
ペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、
ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジド
など）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱
水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、
クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタク
リン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
【０１８１】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォス
ファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）、抗癌性抗生
物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン
、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げら
れる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンな
どが好ましい。
【０１８２】
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体
、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレス
チン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロ
イキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン
）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類
が好ましい。
【０１８３】
抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの
非ステロイド抗炎症薬などが挙げられる。
【０１８４】
抗血栓剤としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキ
サパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)
）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン
(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivarox
aban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004
/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解
薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(altepl
ase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamite
plase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、ク
ロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサ
ペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(s
arpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
【０１８５】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリ
オール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)
、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、パミドロン酸二ナトリウム
(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrat
e)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)、リセドロン酸二ナトリウム(r
isedronate disodium)などが挙げられる。
【０１８６】
ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ1、ビタミンＢ12などが挙げられる。
【０１８７】
抗痴呆薬としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグ
ミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)などが挙げられる。
【０１８８】
勃起不全改善薬としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデ
ナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
【０１８９】
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride
)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hy
drochloride)などが挙げられる。
【０１９０】
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）な
どが挙げられる。
【０１９１】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロ
オキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロ
ールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、
テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成
長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、Ｉ
Ｌ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
【０１９２】
さらに、糖化阻害剤(例、ＡＬＴ−７１１)、神経再生促進薬(例、Ｙ−１２８、ＶＸ８
５３、prosaptide)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、
抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル(Trileptal)、ケプラ(Keppra)、ゾネグ
ラン(Zonegran)、プレギャバリン(Pregabalin)、ハーコセライド(Harkoseride)、カルバ
マゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、Ａ
ＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込
み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（
例、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、
局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステ
ラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）
、ミダゾラム、ケトコナゾールなども本発明化合物と併用することができる。
【０１９３】
本発明化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に
投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
【０１９４】
投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得ら
れる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２
種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化
して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物
と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（
５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路
での時間差をおいての投与（例、本発明化合物及び併用薬剤の順序での投与、あるいは逆
の順序での投与）等が挙げられる。
【０１９５】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができ
る。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、症状、投与方法、対象疾患、
組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本
発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１９６】
本発明化合物と併用薬剤とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物又は併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減する
ことができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬剤を選択するこ
とができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療期間を長く
設定することができる、
（４）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持続
を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れ
た効果を得ることができる。
【実施例】
【０１９７】
本明細書中で用いられている略号は下記（表１−１及び表１−２）の意味を示す。本明
細書中のα-ＭｅＰｈｅ等に含まれるハイフンは省略されていてもよく、省略されている
場合も同じ意味を示す。
【０１９８】
【表１−１】
2018168167.tif 000002
【表１−２】
2018168167.tif 000003
【０１９９】
本明細書において、塩基やアミノ酸等を略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Co
mmision on Biochemical Nomenclature による略号あるいは当該分野における慣用略号に
基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は
、特記しない限り、明示しなければL体を示すものとする（例えば、「Ala」はL体のAla）
。また、「D-」と示される場合はD体を示し（例えば、「D-Ala」はD体のAla）、「DL-」
と示される場合はD体及びL体のラセミ体を示すものとする(例えば、「DL-Ala」はD体のAl
a及びL体のAlaのラセミ体)。
ＴＦＡ          ：トリフルオロ酢酸
Ｇｌｙ又はＧ    ：グリシン
Ａｌａ又はＡ    ：アラニン
Ｖａｌ又はＶ    ：バリン
Ｌｅｕ又はＬ    ：ロイシン
Ｉｌｅ又はＩ    ：イソロイシン
Ｓｅｒ又はＳ    ：セリン
Ｔｈｒ又はＴ    ：スレオニン
Ｃｙｓ又はＣ    ：システイン
Ｍｅｔ又はＭ    ：メチオニン
Ｇｌｕ又はＥ    ：グルタミン酸
Ａｓｐ又はＤ    ：アスパラギン酸
Ｌｙｓ又はＫ    ：リジン
Ａｒｇ又はＲ    ：アルギニン
Ｈｉｓ又はＨ    ：ヒスチジン
Ｐｈｅ又はＦ    ：フェニルアラニン
Ｔｙｒ又はＹ    ：チロシン
Ｔｒｐ又はＷ    ：トリプトファン
Ｐｒｏ又はＰ    ：プロリン
Ａｓｎ又はＮ    ：アスパラギン
Ｇｌｎ又はＱ    ：グルタミン
ｐＧｌｕ        ：ピログルタミン酸
α-ＭｅＴｙｒ   ：α-メチルチロシン
【０２００】
本発明は、更に以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明される
が、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範
囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。％は、収率はmol/mo
l％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％を、その他は重量％を示す。
【０２０１】
ＴＨＦ:  テトラヒドロフラン
ＤＭＦ:  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＷＳＣ:  1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ:  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
【０２０２】
参考例１
H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(
tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resin（配列番号１０）の
合成
Sieber amide resin (0.69 meq/g、362 mg) を反応管に加え、ペプチド合成機にセット
した。Fmoc/DCC/HOBt protocolにより順次アミノ酸を縮合した。最終工程でN末端のFmoc
基を除去した。縮合終了後樹脂をMeOHで洗浄し、減圧乾燥した。結果、目的の保護ペプチ
ド樹脂を1025 mg (0.244 meq/g) 取得した。
【０２０３】
参考例２
H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(
tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin（配列番号１１）の合成
Sieber amide resin (0.69 meq/g、362 mg)を反応管に加え、ペプチド合成機にセット
した。Fmoc/DCC/HOBt protocolにより順次アミノ酸を縮合した。最終工程でN末端のFmoc
基を除去した。縮合終了後樹脂をMeOHで洗浄し、減圧乾燥した。結果、目的の保護ペプチ
ド樹脂を1331 mg (0.188 meq/g) 取得した。
【０２０４】
参考例３
H-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-
Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resin（
配列番号１２）の合成
Sieber amide resin (0.61 meq/g、410 mg) を反応管に加え、ペプチド合成機にセット
した。Fmoc/DCC/HOBt protocolにより順次アミノ酸を縮合した。 18、20位のAlaおよび19
位のGln(Trt)を導入する際はダブルカップリングを行った。最終工程でN末端のFmoc基を
除去した。縮合終了後樹脂をMeOHで洗浄し、減圧乾燥した。結果、目的の保護ペプチド樹
脂を1110 mg (0.225 meq/g) 取得した。
【０２０５】
実施例１
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gl
n-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Se
r-Lys-NH2（配列番号１３）の合成
参考例１で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-G
ly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resi
n (0.244 meq/g、41.0 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に
、樹脂に対してFmoc-Ala-OH (31.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL) およびdiiso
propylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応液をろ去後、
樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンの
DMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて
20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合
−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、 Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(
OtBu)、Leu、Aib、Ile＊、Ala、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、T
hr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、Aib およびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。樹脂
をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePh
e-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Tr
t)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly
-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resin
を83 mg得た。
【０２０６】
得られた樹脂83 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilan
e (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加
え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢
酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 ×
20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリル
による流量8 mL/分、A/B: 65/35-55/45への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物
を含む分画を集め凍結乾燥し22.5 mgの白色粉末を得た。
【０２０７】
質量分析による (M+H)+ 4267.4 (計算値4267.2)
HPLC溶出時間：7.1分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２０８】
実施例２
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gl
n-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Se
r-Lys-NH2（配列番号１４）の合成
参考例１で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-G
ly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resi
n (0.244 meq/g、41.0mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、
樹脂に対してFmoc-Ala-OH (31.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL) およびdiisopr
opylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応液をろ去後、樹
脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDM
F溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20
分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合−F
moc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、 Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtB
u)、Leu、Aib、Ile＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr(
tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。樹脂をMeO
Hで洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr
(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Al
a-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-
Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resinを84.5
mg得た。
【０２０９】
得られた樹脂84.5 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 65/35-55/45への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し21.5 mgの白色粉末を得た。
【０２１０】
質量分析による (M+H)+ 4281.5 (計算値4281.2)
HPLC溶出時間：7.2分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２１１】
実施例３
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gl
n-Ser-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Se
r-Lys-NH2（配列番号１５）の合成
参考例１で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-G
ly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resi
n (0.244 meq/g、41.0 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に
、樹脂に対してFmoc-Ser(tBu)-OH (38.3 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL) および
diisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応液をろ
去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリ
ジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び
加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸
の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)
、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile＊、Ala、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMe
Phe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。
樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-α
MePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gl
n(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc
)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber ami
de resinを73.3 mg得た。
【０２１２】
得られた樹脂73.3 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 65/35-55/45への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し17.1 mgの白色粉末を得た。
【０２１３】
質量分析による (M+H)+ 4283.6 (計算値4283.2)
HPLC溶出時間：7.1分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２１４】
実施例４
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gl
n-Ser-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Se
r-Lys-NH2（配列番号１６）の合成
参考例１で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-G
ly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resi
n (0.244 meq/g、41.0 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に
、樹脂に対してFmoc-Ser(tBu)-OH (38.3 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL) および
diisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応液をろ
去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリ
ジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び
加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸
の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)
、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMe
Phe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。
樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-α
MePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gl
n(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc
)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber ami
de resinを63 mg得た。
【０２１５】
得られた樹脂63 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilan
e (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加
え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢
酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 ×
20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリル
による流量8 mL/分、A/B: 64/36-54/46への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物
を含む分画を集め凍結乾燥し14.7 mgの白色粉末を得た。
【０２１６】
質量分析による (M+H)+ 4297.8 (計算値4297.2)
HPLC溶出時間：7.2分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２１７】
実施例５
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gl
n-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Se
r-NH2（配列番号１７）の合成
参考例２で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-G
ly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.188 
meq/g、53.2 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対
してFmoc-Ala-OH (31.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarb
odiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMF
で6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を
加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振
とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合−Fmoc脱
保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu)、Le
u、Aib、Ile＊、Ala、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr(tBu)＊
、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。樹脂をMeOHで洗
浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)
-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln
(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(t
Bu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを97 mg得た。
【０２１８】
得られた樹脂97 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilan
e (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加
え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢
酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 ×
20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリル
による流量8 mL/分、A/B: 63/37-53/47への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物
を含む分画を集め凍結乾燥し25.2 mgの白色粉末を得た。
【０２１９】
質量分析による (M+H)+ 4139.2 (計算値4139.1)
HPLC溶出時間：7.3分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２２０】
実施例６
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gl
n-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Se
r-NH2（配列番号１８）の合成
参考例２で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-G
ly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.188 
meq/g、53.2 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対
してFmoc-Ala-OH (31.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarb
odiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMF
で6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を
加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振
とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合−Fmoc脱
保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu)、Le
u、Aib、Ile＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr(tBu)＊
、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。樹脂をMeOHで洗
浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)
-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln
(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(t
Bu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを78.1 mg得た。
【０２２１】
得られた樹脂78.1 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 63/37-53/47への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し18.4 mgの白色粉末を得た。
【０２２２】
質量分析による (M+H)+ 4152.9 (計算値4153.1)
HPLC溶出時間：7.4分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２２３】
実施例７
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gl
n-Ser-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Se
r-NH2（配列番号１９）の合成
参考例２で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-G
ly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.188 
meq/g、53.2 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対
してFmoc-Ser(tBu)-OH (38.3 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL) およびdiisopropy
lcarbodiimide (15.9μL, 0.1 mmol) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応液をろ
去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリ
ジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び
加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸
の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)
、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile＊、Ala、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMe
Phe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。
樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-α
MePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gl
n(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc
)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin
を87 mg得た。
【０２２４】
得られた樹脂87 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilan
e (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加
え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢
酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 ×
20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリル
による流量8 mL/分、A/B: 65/35-55/45への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物
を含む分画を集め凍結乾燥し17 mgの白色粉末を得た。
【０２２５】
質量分析による (M+H)+ 4154.8 (計算値4155.1)
HPLC溶出時間：7.3分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２２６】
実施例８
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gl
n-Ser-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Se
r-NH2（配列番号２０）の合成
参考例２で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-G
ly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.188 
meq/g、53.2 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対
してFmoc-Ser(tBu)-OH (38.3 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL) およびdiisopropy
lcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂
をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF
溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20
分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合−F
moc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu
)、Leu、Aib、Ile＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr(t
Bu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。樹脂をMeOH
で洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(
tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala
-Gln(Trt)-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-
Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを76.8 mg得
た。
【０２２７】
得られた樹脂76.8 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、 A/B: 63/37-53/47への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し16.6 mgの白色粉末を得た。
【０２２８】
質量分析による (M+H)+ 4169.2 (計算値4169.1)
HPLC溶出時間：7.4分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２２９】
実施例９
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gl
n-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Se
r-Lys-NH2（配列番号２１）の合成
参考例３で調製したH-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-L
eu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-
Sieber amide resin (0.225 meq/g, 44.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFを
ろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF
(200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とう
した。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認
した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジ
ンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。
このFmocアミノ酸の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Lys(Boc)、Asp(OtBu
)、Leu、Aib、Lys(Boc)、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Th
r(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。樹脂をM
eOHで洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-T
hr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(
Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-G
ly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resi
nを72.4 mg得た。
【０２３０】
得られた樹脂72.4 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 67/33-57/43への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し13.9 mgの白色粉末を得た。
【０２３１】
質量分析による (M+H)+ 4295.8 (計算値4296.2)
HPLC溶出時間：6.9分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２３２】
実施例１０
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ala-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gl
n-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Se
r-Lys-NH2（配列番号２２）の合成
参考例３で調製したH-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-L
eu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-
Sieber amide resin (0.225 meq/g, 44.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFを
ろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF
(200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とう
した。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認
した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジ
ンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。
このFmocアミノ酸の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Lys(Boc)、Asp(OtBu
)、Leu、Aib、Ala、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr(tBu
)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。樹脂をMeOHで
洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tB
u)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ala-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-G
ln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser
(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resinを86.1 mg
得た。
【０２３３】
得られた樹脂86.1 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 66/34-56/44への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し16.2 mgの白色粉末を得た。
【０２３４】
質量分析による (M+H)+ 4238.6 (計算値4239.2)
HPLC溶出時間：7.1分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２３５】
実施例１１
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Phe-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gl
n-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Se
r-Lys-NH2（配列番号２３）の合成
参考例３で調製したH-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-L
eu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-
Sieber amide resin (0.225 meq/g, 44.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFを
ろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF
(200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とう
した。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認
した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジ
ンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。
このFmocアミノ酸の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Lys(Boc)、Asp(OtBu
)、Leu、Aib、Phe、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr(tBu
)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。樹脂をMeOHで
洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tB
u)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Phe-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-G
ln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser
(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resinを76.4 mg
得た。
【０２３６】
得られた樹脂76.4 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 65/35-55/45への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し4.7 mgの白色粉末を得た。
【０２３７】
質量分析による (M+H)+ 4315.1 (計算値4315.2)
HPLC溶出時間：7.2分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２３８】
実施例１２
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Pya(4)-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala
-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro
-Ser-Lys-NH2（配列番号２４）の合成
参考例３で調製したH-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-L
eu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-
Sieber amide resin (0.225 meq/g, 44.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFを
ろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF
(200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とう
した。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認
した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジ
ンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。
このFmocアミノ酸の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Lys(Boc)、Asp(OtBu
)、Leu、Aib、Pya(4)＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Th
r(tBu)＊＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊縮合時にDIPEA 17.
4μLを追加した。＊＊終夜反応）。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tB
u)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-P
ya(4)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys
(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pr
o-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resinを78.4 mg得た。
【０２３９】
得られた樹脂78.4 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 67/33-57/43への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し15.2 mgの白色粉末を得た。
【０２４０】
質量分析による (M+H)+ 4316.2 (計算値4316.2)
HPLC溶出時間：6.9分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２４１】
実施例１３
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-αMePhe-Leu-Asp-Lys-Gln-Al
a-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pr
o-Ser-Lys-NH2（配列番号２５）の合成
参考例３で調製したH-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-L
eu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-
Sieber amide resin (0.225 meq/g, 44.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFを
ろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF
(200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とう
した。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認
した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジ
ンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。
このFmocアミノ酸の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Lys(Boc)、Asp(OtBu
)、Leu、αMePhe、Ile、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr
(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。樹脂をMe
OHで洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Th
r(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-αMePhe-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Tr
t)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly
-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resin
を69.1 mg得た。
【０２４２】
得られた樹脂69.1 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 64/36-54/46への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し14.4 mgの白色粉末を得た。
【０２４３】
質量分析による (M+H)+ 4356.9 (計算値4357.3)
HPLC溶出時間：7.4分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２４４】
実施例１４
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Cha-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gl
n-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Se
r-Lys-NH2（配列番号２６）の合成
参考例３で調製したH-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-L
eu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-
Sieber amide resin (0.225 meq/g, 44.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFを
ろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF
(200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とう
した。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認
した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジ
ンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。
このFmocアミノ酸の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Lys(Boc)、Asp(OtBu
)、Leu、Cha、Ile、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr(tBu
)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。樹脂をMeOHで
洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tB
u)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Cha-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-G
ln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser
(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resinを71.5 mg
得た。
【０２４５】
得られた樹脂71.5 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 63/37-53/47への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し16 mgの白色粉末を得た。
【０２４６】
質量分析による (M+H)+ 4348.7 (計算値4349.3)
HPLC溶出時間：7.5分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２４７】
実施例１５
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-αMePhe-Leu-Asp-Lys-Gln-Al
a-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pr
o-Ser-Lys-NH2（配列番号２７）の合成
参考例３で調製したH-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-L
eu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-
Sieber amide resin (0.225 meq/g, 44.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFを
ろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF
(200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とう
した。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認
した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジ
ンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。
このFmocアミノ酸の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Lys(Boc)、Asp(OtBu
)、Leu、αMePhe、Lys(Boc)、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe
、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。樹
脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMe
Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(Boc)-αMePhe-Leu-Asp(OtBu)-Lys(
Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(B
oc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber a
mide resinを77.9 mg得た。
【０２４８】
得られた樹脂77.9 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 65/35-55/45への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し13.4 mgの白色粉末を得た。
【０２４９】
質量分析による (M+H)+ 4371.7 (計算値4372.3)
HPLC溶出時間：7.1分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２５０】
実施例１６
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Cha-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gl
n-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Se
r-Lys-NH2（配列番号２８）の合成
参考例３で調製したH-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-L
eu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-
Sieber amide resin (0.225 meq/g, 44.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFを
ろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF
(200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とう
した。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認
した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジ
ンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。
このFmocアミノ酸の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Lys(Boc)、Asp(OtBu
)、Leu、Cha、Lys(Boc)、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Th
r(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。樹脂をM
eOHで洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-T
hr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(Boc)-Cha-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(
Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-G
ly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resi
nを75.1 mg得た。
【０２５１】
得られた樹脂75.1 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 65/35-55/45への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し14.7 mgの白色粉末を得た。
【０２５２】
質量分析による (M+H)+ 4364.7 (計算値4364.3)
HPLC溶出時間：7.1分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２５３】
実施例１７
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-αMeTyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Al
a-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pr
o-Ser-Lys-NH2（配列番号２９）の合成
参考例３で調製したH-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-L
eu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-
Sieber amide resin (0.225 meq/g, 44.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFを
ろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF
(200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とう
した。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認
した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジ
ンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。
このFmocアミノ酸の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Lys(Boc)、Asp(OtBu
)、Leu、αMeTyr、Ile、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr
(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。樹脂をMe
OHで洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Th
r(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-αMeTyr-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Tr
t)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly
-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resin
を56.2 mg得た。
【０２５４】
得られた樹脂56.2 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 65/35-55/45への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し1.4 mgの白色粉末を得た。
【０２５５】
質量分析による (M+H)+ 4373.8 (計算値4373.2)
HPLC溶出時間：7.2分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２５６】
実施例１８
Ac-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-G
ln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-S
er-Lys-NH2（配列番号３０）の合成
参考例１と同様の手法で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Ly
s(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Siebe
r amide resin (0.253 meq/g, 39.5 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過
で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Ala-OH (31.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL)
およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応
液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%
ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液
を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocア
ミノ酸の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys
(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)
、αMePhe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反
応）。次にN末端Fmoc基をピペリジン処理で除去後、樹脂にDMF (200μL)、DIPEA (17.4μ
L) およびAc2O (9.4μL) を順次加え90分振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回
洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、MeOHで樹脂を洗浄し減圧乾燥す
ることで、Ac-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(O
tBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(O
tBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gl
y-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resinを43 mg得た。
得られた樹脂43 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilan
e (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加
え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢
酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 ×
20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリル
による流量8 mL/分、A/B: 62/38-52/48への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物
を含む分画を集め凍結乾燥し7.8 mgの白色粉末を得た。
【０２５７】
質量分析による (M+H)+ 4323.4 (計算値4323.2)
HPLC溶出時間：7.5分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２５８】
実施例１９
Benzoyl-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-
Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-
Pro-Ser-Lys-NH2（配列番号３１）の合成
参考例１と同様の手法で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Ly
s(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Siebe
r amide resin (0.253 meq/g, 39.5 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過
で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Ala-OH (31.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL)
およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応
液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%
ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液
を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocア
ミノ酸の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys
(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)
、αMePhe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反
応）。次にN末端Fmoc基をピペリジン処理で除去後、benzoic acid (12.2 mg)、0.5 M Oxy
mapure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加え終夜振
とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを
確認した後、MeOHで樹脂を洗浄し減圧乾燥することで、Benzoyl-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)
-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(O
tBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-
Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)
-Sieber amide resinを54.8 mg得た。
【０２５９】
得られた樹脂54.8 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 60/40-50/50への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し10.1 mgの白色粉末を得た。
【０２６０】
質量分析による (M+H)+ 4385.2 (計算値4385.2)
HPLC溶出時間：7.7分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２６１】
実施例２０
4PyCO-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Al
a-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pr
o-Ser-Lys-NH2（配列番号３２）の合成
参考例１と同様の手法で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Ly
s(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Siebe
r amide resin (0.253 meq/g, 39.5 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過
で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Ala-OH (31.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL)
およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応
液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%
ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液
を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocア
ミノ酸の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys
(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)
、αMePhe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反
応）。次にN末端Fmoc基をピペリジン処理で除去後、4-pyridinecarboxylic acid (12.3 m
g)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順
次加え終夜振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性
であることを確認した後、MeOHで樹脂を洗浄し減圧乾燥することで、4PyCO-Tyr(tBu)-Aib
-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib
-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp
(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu
)-Lys(Boc)-Sieber amide resinを62.9 mg得た。
【０２６２】
得られた樹脂62.9 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 62/38-52/48への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し13.3 mgの白色粉末を得た。
【０２６３】
質量分析による (M+H)+ 4386.2 (計算値4386.2)
HPLC溶出時間：7.3分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２６４】
実施例２１
cPrCO-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Al
a-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pr
o-Ser-Lys-NH2（配列番号３３）の合成
参考例１と同様の手法で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Ly
s(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Siebe
r amide resin (0.253 meq/g, 39.5 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過
で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Ala-OH (31.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL)
およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応
液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%
ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液
を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocア
ミノ酸の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys
(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)
、αMePhe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反
応）。次にN末端Fmoc基をピペリジン処理で除去後、cyclopropanecarboxylic acid (8.6 
mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を
順次加え終夜振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰
性であることを確認した後、MeOHで樹脂を洗浄し減圧乾燥することで、cPrCO-Tyr(tBu)-A
ib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-A
ib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-T
rp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t
Bu)-Lys(Boc)-Sieber amide resinを61.8 mg得た。
【０２６５】
得られた樹脂61.8 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 61/39-51/49への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し11.7 mgの白色粉末を得た。
【０２６６】
質量分析による (M+H)+ 4349.2 (計算値4349.2)
HPLC溶出時間：7.6分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２６７】
実施例２２
amidino-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-
Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-
Pro-Ser-Lys-NH2（配列番号３４）の合成
【０２６８】
参考例１と同様の手法で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Ly
s(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Siebe
r amide resin (0.253 meq/g, 39.5 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過
で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Ala-OH (31.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL)
およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応
液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%
ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液
を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocア
ミノ酸の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys
(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)
、αMePhe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反
応）。次にN末端Fmoc基をピペリジン処理で除去後、DMF (200μL)、N,N'-Bis(tert-butox
ycarbonyl)-1H-pyrazolo-1-carboxamidine (31 mg)、およびDIPEA (17.4μL) を順次加え
終夜振とうした。反応液をろ去後、再びDMF (200μL)、N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-
1H-pyrazolo-1-carboxamidine (31 mg)、およびDIPEA (17.4μL) を順次加え終夜振とう
した。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認
した後、MeOHで樹脂を洗浄し減圧乾燥することで、BocNHC(=NBoc)-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtB
u)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp
(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Le
u-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Bo
c)-Sieber amide resinを54.7 mg得た。
【０２６９】
得られた樹脂54.7 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 62/38-52/48への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し10.7 mgの白色粉末を得た。
【０２７０】
質量分析による (M+H)+ 4323.2 (計算値4323.2)
HPLC溶出時間：7.3分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２７１】
実施例２３
H-NMeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala
-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro
-Ser-Lys-NH2（配列番号３５）の合成
参考例１と同様の手法で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Ly
s(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Siebe
r amide resin (0.253 meq/g, 39.5 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過
で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Ala-OH (31.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL)
およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応
液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%
ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液
を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocア
ミノ酸の縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys
(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Ile＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)
、αMePhe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびNMeTyr(tBu)を順次縮合した（＊終
夜反応）。MeOHで樹脂を洗浄し減圧乾燥することで、H-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-
Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-
Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-L
ys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieb
er amide resinを66.2 mg得た。
【０２７２】
得られた樹脂66.2 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 63/37-53/47への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し9 mgの白色粉末を得た。
【０２７３】
質量分析による (M+H)+ 4295.1 (計算値4295.2)
HPLC溶出時間：7.2分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２７４】
実施例２４
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gl
n-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Se
r-Lys-NH2（配列番号３６）の合成
参考例１で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-G
ly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resi
n (0.244 meq/g、41.0mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、
樹脂に対してFmoc-Ala-OH (31.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL) およびdiisopr
opylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応液をろ去後、樹
脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDM
F溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20
分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合−F
moc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu
)、Leu、Tyr(tBu)、Lys(Boc)＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMe
Phe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。
樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)- 
αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Leu-Asp(OtBu)
-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-
Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sie
ber amide resinを66.8 mg得た。
【０２７５】
得られた樹脂66.8 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 66/34-56/44への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し16.1 mgの白色粉末を得た。
【０２７６】
質量分析による (M+H)+ 4374.6 (計算値4374.2)
HPLC溶出時間：6.9分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２７７】
実施例２５
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gl
n-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Se
r-Lys-NH2（配列番号３７）の合成
参考例１で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-G
ly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber amide resi
n (0.244 meq/g、41.0mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、
樹脂に対してFmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL) およびdi
isopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応液をろ去
後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジ
ンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加
えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の
縮合−Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、 Gln(Trt)、Lys(Boc)、
Asp(OtBu)、Leu、Tyr(tBu)、Lys(Boc)＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tB
u)、αMePhe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜
反応）。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr
(tBu)-・MePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Leu-Asp
(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Bo
c)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-L
ys(Boc)-Sieber amide resinを55.0 mg得た。
【０２７８】
得られた樹脂55.0 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 66/34-56/44への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し13.7 mgの白色粉末を得た。
【０２７９】
質量分析による (M+H)+ 4431.5 (計算値4431.3)
HPLC溶出時間：6.9分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２８０】
実施例２６
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gl
n-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Se
r-NH2（配列番号３８）の合成
参考例２で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-G
ly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.188 
meq/g、53.2 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対
してFmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg)、0.5 M Oxymapure in DMF (200μL) およびdiisopropy
lcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、1.5時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂
をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF
溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20
分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合−F
moc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu
)、Leu、Tyr(tBu)、Lys(Boc)＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、・Me
Phe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、AibおよびTyr(tBu)を順次縮合した（＊終夜反応）。
樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-α
MePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Leu-Asp(OtBu)-L
ys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-L
eu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber am
ide resinを95.4 mg得た。
【０２８１】
得られた樹脂95.4 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsil
ane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを
加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%
酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak SP-100-5-ODS-P column (250 
× 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量8 mL/分、A/B: 61/39-51/49への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的
物を含む分画を集め凍結乾燥し20.0 mgの白色粉末を得た。
【０２８２】
質量分析による (M+H)+ 4303.0 (計算値4303.2)
HPLC溶出時間：7.1分
溶出条件：
カラムMerck Chromolith Performance RP-18e (100 × 4.6 mm I.D.)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜35/6
5へ。直線型濃度勾配溶出 (10分)。
流速：3.0 mL/分
【０２８３】
試験例１
細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇を指標にした、ヒトＧＩＰＲ、ヒトＧＬＰ−１Ｒ、およびヒトＧ
ｌｕｃａｇｏｎＲに対するアゴニスト活性の評価
（１）ヒトＧＩＰＲ遺伝子の発現プラスミドの構築
ＧｅｎｅｂａｎｋのＡｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｕ３９２３１と同一の配列を有するヒ
トＧＩＰＲ遺伝子をｐＭＳＲα−ｎｅｏベクターにクローニングし、ｈＧＩＰＲ／ｐＭＳ
Ｒα−ｎｅｏを作製した。
【０２８４】
（２）レポータープラスミド発現細胞の構築
ｃＡＭＰ応答配列を上流に有するＬｕｃｉｆｅｒａｓｅレポーター遺伝子をＣＨＯ−Ｋ１
細胞に導入して、ＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を構築した。
【０２８５】
（３）レポータープラスミドの構築
ｐＧＬ３（Ｒ２．２）−Ｂａｓｉｃ  Ｖｅｃｔｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に４コピーのｃＡ
ＭＰ応答配列とＺｅｏｃｉｎ耐性遺伝子を導入して、Ｃｒｅ−ｌｕｃ（Ｚｅｏ）レポータ
ープラスミドを構築した。
【０２８６】
（４）ヒトＧＩＰＲ遺伝子のＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞への導入と発現細胞の取
得
（１）で得られたプラスミドｈＧＩＰＲ／ｐＭＳＲα−ｎｅｏを（２）で得られたＣＲ
Ｅ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入することにより形質転換体を得た。次に、得られた
形質転換体からＧＩＰの添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、ｈＧＩＰＲ／
ＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を選択した。
【０２８７】
（５）ヒトＧＬＰ−１Ｒ遺伝子の発現プラスミドの構築
ＧｅｎｅｂａｎｋのＡｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＭ＿００２０６２と同一の配列を有
するヒトＧＬＰ−１Ｒ遺伝子をｐＩＲＥＳｎｅｏ３ベクターにクローニングし、ｈＧＬＰ
−１／ｐＩＲＥＳｎｅｏ３を作製した。
【０２８８】
（６）ヒトＧＬＰ−１Ｒ遺伝子とレポータープラスミドのＣＨＯ−Ｋ１細胞への導入と発
現細胞の取得
（３）で得られたＣｒｅ−ｌｕｃ（Ｚｅｏ）と（５）で得られたプラスミドｈＧＬＰ−
１／ｐＩＲＥＳｎｅｏ３をＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入することにより形質転換体を得た。次
に、得られた形質転換体からＧＬＰ−１の添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される
株、ｈＧＬＰ−１Ｒ／ＣＲＥ−ｌｕｃ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を選択した。
【０２８９】
（７）ヒトＧｌｕｃａｇｏｎＲ遺伝子の発現プラスミドの構築
ＧｅｎｅｂａｎｋのＡｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＭ＿０００１６０と同一の配列を有
するヒトＧｌｕｃａｇｏｎＲ遺伝子をｐＭＳＲα−ｎｅｏベクターにクローニングし、ｈ
ＧｌｕｃａｇｏｎＲ／ｐＭＳＲα−ｎｅｏを作製した。
【０２９０】
（８）ヒトＧｌｕｃａｇｏｎＲ遺伝子のＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞への導入と発
現細胞の取得
（２）で得られたＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞に（７）で得られたプラスミドｈ
ＧｌｕｃａｇｏｎＲ／ｐＭＳＲα−ｎｅｏを導入することにより、形質転換体を得た。次
に、得られた形質転換体から、Ｇｌｕｃａｇｏｎの添加により、ルシフェラーゼが発現誘
導される株、ｈＧｌｕｃａｇｏｎＲ／ＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を選択した。
【０２９１】
（９）レポーターアッセイ
ｈＧＩＰＲ／ＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を３８４ウェル白色プレート（Ｃｏｒ
ｎｉｎｇ）に５×１０4ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように２５μＬずつ播種し、１０％
ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含む
ＨａｍＦ１２培地中で３７℃のＣＯ2インキュベーター内で一晩培養した。細胞に被検化
合物を含む培地５μＬを添加して、最終１μＭ濃度で３７℃のＣＯ2インキュベーター内
で４時間インキュベーションした。ピッカジーンＬＴ７．５（東洋インキ）を３０μＬず
つ添加し、遮光下で振盪した。３０分後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキン
エルマー）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。１０  ｎＭのＧＩＰ存在下における
ルシフェラーゼ活性を１００％、被検化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した場合のルシフ
ェラーゼ活性を０％として、細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇を指標にＧＩＰＲアゴニスト活性を
算出した。結果を表２に示す。
【０２９２】
ＧＬＰ−１Ｒアゴニスト活性は、ｈＧＬＰ−１Ｒ／ＣＲＥ−ｌｕｃ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞
を用いて、上記と同様のアッセイを行った。１０ｎＭのＧＬＰ−１存在下におけるルシフ
ェラーゼ活性を１００％、被検化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した場合のルシフェラー
ゼ活性を０％として、細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇を指標にＧＬＰ−１Ｒアゴニスト活性を算
出した。結果を表２に示す。
【０２９３】
ＧｌｕｃａｇｏｎＲアゴニスト活性は、ｈＧｌｕｃａｇｏｎＲ／ＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨ
Ｏ−Ｋ１細胞を用いて、上記と同様のアッセイを行った。１０ｎＭのＧｌｕｃａｇｏｎ存
在下におけるルシフェラーゼ活性を１００％、被検化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した
場合のルシフェラーゼ活性を０％として、細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇を指標にＧｌｕｃａｇ
ｏｎアゴニスト活性を算出した。結果を表２に示す。
【０２９４】
表２に示されるように、本発明化合物は優れたGLP-1受容体およびGIP受容体活性化作用
を有する。また、本発明化合物のグルカゴン受容体活性化作用は低い。
【０２９５】
【表２】
2018168167.tif 000004
【０２９６】
試験例２
２日間皮下持続投与試験
被検化合物の摂食抑制活性は以下の方法で調べた。
被検化合物を10 nmol/kg/dayの徐放量になるように溶媒（50% DMSO）に溶解してAlzet 
Pump（DURECT Corporation, model: 1003D）に充填した。ポンプは投与液を充填後生理食
塩水に浸しプライミング後使用した。ポンプの埋め込みは以下の方法にて行った。8-9週
齢の雄性C57BL/6Jマウス（20-26℃、餌と水は自由摂取、12時間明期−12時間暗期）を麻
酔し、その背部上部の皮膚を切開し、上述のポンプを皮下に埋め込み切開部分を縫合した
。マウスの体重を測定後飼育ケージに戻し（単飼）、予め秤量した餌を与え、投与開始か
ら2日後の摂餌量を測定した。摂餌量は投与開始日に与えた餌の重量から餌残量を差し引
くことで算出した。各被検化合物の摂食抑制活性は、溶媒のみを投与した対照群の摂餌量
を抑制率0％とし、投与開始から2日間の累積の摂餌量で評価した。被検化合物の摂食抑制
率（%）は（対照群の摂餌量−被検化合物投与群の摂餌量）／対照群の摂餌量×100と定義
した。
【０２９７】
表３に示されるように本発明化合物は優れた摂食抑制作用を有する。
【０２９８】
【表３】
2018168167.tif 000005
【０２９９】
試験例３
DIOマウス2週間皮下持続投与試験
試験化合物の抗肥満活性は以下の方法で調べた。
食餌性肥満（diet-induced obesity: DIO）マウスは、雄性C57BL/6Jマウスに高脂肪食
（D12451: Research Diets）を与えて作製した。試験化合物を1 nmol/kg/dayの徐放量に
なるように溶媒（50% DMSO）に溶解してAlzet Pump（DURECT Corporation, model: 1002
）に充填した。ポンプは投与液を充填後生理食塩水に浸しプライミング後使用した。ポン
プの埋め込みは以下の方法にて行った。35-37週齢の雄性DIO-C57BL/6Jマウス（20-26℃、
餌と水は自由摂取、12時間明期−12時間暗期）を麻酔し、その背部上部の皮膚を切開し、
上述のポンプを皮下に埋め込み切開部分を縫合した。マウスの体重を測定後飼育ケージに
戻し（単飼）、予め秤量した餌を与え、投与開始から体重を1-3日ごとに測定した。各試
験化合物の抗肥満活性は、溶媒のみを投与した対照群の体重低下率0％とし、投与開始2週
間後の体重低下率で評価した。結果を表４に示す。
【０３００】
表４に示されるように本発明化合物は優れた抗肥満作用を有する。
【０３０１】
【表４】
2018168167.tif 000006
【０３０２】
試験例４
溶解性試験
試験化合物の溶解性は以下の方法で調べた。
試験化合物約2 mgを精密に量り、25℃にて、各pH(pH 3, 5, 7, 9)の溶媒（Britton-Rob
inson buffer（10 μL、20 μLまたは40μL））を加え、目視で溶解性を確認した。
【０３０３】
表５に示されるようにいずれの化合物も、各pHにおいて良好な溶解性を示した。
【０３０４】
【表５】
2018168167.tif 000007
【０３０５】
製剤例１
(1)実施例１の化合物                              １０.０mg
(2)乳糖                                          ７０.０mg
(3)コーンスターチ                                ５０.０mg
(4)可溶性デンプン                                ７.０mg
(5)ステアリン酸マグネシウム                      ３.０mg
実施例１の化合物１０.０mgとステアリン酸マグネシウム３.０mgを可溶性デンプンの水
溶液０.０７ml（可溶性デンプンとして７.０mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０.０m
g及びコーンスターチ５０.０mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０３０６】
製剤例２
(1)実施例１の化合物                          ５.０mg
(2)食塩                                      ２０.０mg
(3)蒸留水                                  全量２mlとする
実施例１の化合物５.０mg及び食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.
０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌し
た後、密封し注射用溶液を得る。
【産業上の利用可能性】
【０３０７】
本発明化合物は、優れたGLP-1受容体/GIP受容体コアゴニスト活性を有し、GLP-1受容体
/GIP受容体に関連した各種疾患、例えば、肥満症等の予防・治療薬として有用である。
【０３０８】
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書
中にとり入れるものとする。
【配列表フリーテキスト】
【０３０９】
配列番号１：人工配列（合成ペプチド（式(I)））
配列番号２：人工配列（合成ペプチド（Ｃ末端配列））
配列番号３：人工配列（合成ペプチド（Ｃ末端配列））
配列番号４：人工配列（合成ペプチド（Ｃ末端配列））
配列番号５：人工配列（合成ペプチド（Ｃ末端配列））
配列番号６：人工配列（合成ペプチド（Ｃ末端配列））
配列番号７：人工配列（合成ペプチド（Ｃ末端配列））
配列番号８：人工配列（合成ペプチド（Ｃ末端配列））
配列番号９：人工配列（合成ペプチド（Ｃ末端配列））
配列番号１０：人工配列（合成ペプチド（参考例１））
配列番号１１：人工配列（合成ペプチド（参考例２））
配列番号１２：人工配列（合成ペプチド（参考例３））
配列番号１３：人工配列（合成ペプチド（実施例１））
配列番号１４：人工配列（合成ペプチド（実施例２））
配列番号１５：人工配列（合成ペプチド（実施例３））
配列番号１６：人工配列（合成ペプチド（実施例４））
配列番号１７：人工配列（合成ペプチド（実施例５））
配列番号１８：人工配列（合成ペプチド（実施例６））
配列番号１９：人工配列（合成ペプチド（実施例７））
配列番号２０：人工配列（合成ペプチド（実施例８））
配列番号２１：人工配列（合成ペプチド（実施例９））
配列番号２２：人工配列（合成ペプチド（実施例１０））
配列番号２３：人工配列（合成ペプチド（実施例１１））
配列番号２４：人工配列（合成ペプチド（実施例１２））
配列番号２５：人工配列（合成ペプチド（実施例１３））
配列番号２６：人工配列（合成ペプチド（実施例１４））
配列番号２７：人工配列（合成ペプチド（実施例１５））
配列番号２８：人工配列（合成ペプチド（実施例１６））
配列番号２９：人工配列（合成ペプチド（実施例１７））
配列番号３０：人工配列（合成ペプチド（実施例１８））
配列番号３１：人工配列（合成ペプチド（実施例１９））
配列番号３２：人工配列（合成ペプチド（実施例２０））
配列番号３３：人工配列（合成ペプチド（実施例２１））
配列番号３４：人工配列（合成ペプチド（実施例２２））
配列番号３５：人工配列（合成ペプチド（実施例２３））
配列番号３６：人工配列（合成ペプチド（実施例２４））
配列番号３７：人工配列（合成ペプチド（実施例２５））
配列番号３８：人工配列（合成ペプチド（実施例２６））
【配列表】
2018168167000001.app