(57)【要約】【課題】混乱した状況下でも容易にCa-DTPA又はZn-DTPAを患者に投与することができ、しかもCa-DTPA又はZn-DTPAを効率よく血中に取り込ませることができる、放射線核種キレート化剤を内包する経口投与剤を提供する。【解決手段】本発明に係る放射線核種キレート化剤を内包する経口投与剤は、ジエチレントリアミン五酢酸カルシウム三ナトリウム及びジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムの少なくとも一つを含む薬効成分と、前記薬効成分を封入する、腸溶性カプセルとから構成されることを特徴とする。前記腸溶性カプセルには、薬効成分に加えて、小腸や大腸において前記薬効成分の吸収を促す吸収促進剤が封入されているとなお良い。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
a) ジエチレントリアミン五酢酸カルシウム三ナトリウム及びジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムの少なくとも一つを含む薬効成分と、
b) 前記薬効成分を封入する、腸溶性カプセルと
から構成されることを特徴とする放射線核種キレート化剤を内包する経口投与剤。
【請求項２】
請求項１に記載の経口投与剤において、
さらに、吸収促進剤が前記腸溶性カプセルに封入されていることを特徴とする放射線核種キレート化剤を内包する経口投与剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体内に取り込まれた放射線核種の体外への排泄を促進するための薬剤である放射線核種キレート化剤を内包する経口投与剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
原子力発電所の使用済み燃料に多く含まれるプルトニウム(Pt)、アメリシウム(Am)及びキュリウム(Cm)等の超ウラン元素の放射線核種は、体内に取り込まれるとα線により周囲の細胞を傷害する（内部被曝）。特に、これら放射線核種が吸入摂取されると、その多くは鼻咽腔、気管、気管支及び肺胞領域に沈着し、肺胞に到達した放射線核種は肺胞壁から直接、又はリンパ節を経て血中に移行する。血中に移行した超ウラン元素は骨や肝臓などの臓器に取り込まれて、癌等の様々な疾患を引き起こす。このため、国内の核関連施設において放射線核種による汚染事故が発生した場合の対策が検討されている。
【０００３】
放射線核種による内部被曝を低減するためには、血中に移行した放射線核種を速やかに体外に排泄させる必要がある。血中の放射線核種の体外への排泄を促進する薬剤の一つにジエチレントリアミン五酢酸カルシウム三ナトリウム（CaNa3-DTPA（以下、「Ca-DTPA」とする。））及びジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム（ZnNa3-DTPA（以下、「Zn-DTPA」とする。））が挙げられる（非特許文献１)。現在、放射線核種の体外除去に最も効果ある投与法は静脈内投与法であるため、核保有国や原子力設備の保有国で注射薬としてCa-DTPA及び／又はZn-DTPAが備蓄されている。
【０００４】
Ca-DTPA及びZn-DTPAは、その内部に有するカルシウム又は亜鉛と放射線核種とが置換して化学的により安定な錯体を形成するキレート化剤である。Ca-DTPA及び／又はZn-DTPAは、特に静脈内投与により血中の放射線核種の体外排泄を促進することができると考えられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】岩本順子，藤田稔，JAERI，4048(1969)
【非特許文献２】福田俊,"キレート剤ＤＴＰＡの毒性評価", 保健物理, 24，pp. 201-210，1989
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
静脈内投与は、Ca-DTPA又はZn-DTPAを速やかに且つ効率よく血中に取り込むことができる。しかし、静脈内投与法は、医師や看護師等が行わなければならず、事故等の緊急事態発生時に多くの人に対して行う方法としては問題があることから、これに代わる、投与法の開発が望まれている。
【０００７】
これに対して、患者自身が行うことが可能な投与形態である吸入投与あるいは経口投与により、Ca-DTPA又はZn-DTPAを血中に取り込ませることが検討されている。吸入投与は、鼻咽腔、気管、気管支を経て肺胞から血中にCa-DTPA又はZn-DTPAを取り込ませ、経口投与は、腸から血中にCa-DTPA又はZn-DTPAを取り込ませる方法である。前者は肺胞への到達効率が悪く、その効果は静脈内投与の効果の1/10程度とされている。米国では吸入投与によるCa-DTPA又はZn-DTPAの使用は容認されているが、ドイツ及びフランスでは容認されていない。また、米国では噴霧器（ネブライザー）を用いて薬剤を肺胞に取り込む噴霧法が採用されているが、噴霧法による薬害も報告されている。さらに、日本人と米国人との生理学的な違いを考慮すると実証実験が必要であり、米国で使用されている投与法を直ちに日本に適用することは出来ない。一方、後者の経口投与法として、Ca-DTPA又はZn-DTPAを水に溶かして経口投与した結果が報告されているが（非特許文献２）、これによると腸からの吸収効率が悪いとされており、いずれの国においても使用実績がない。その理由として、粉末のキレート化剤を服用すると喉で固まるなどして非常に飲みづらく、胃焼・嘔吐・胸焼等を起こす欠点が指摘されている。
【０００８】
本発明が解決しようとする課題は、混乱した状況下でも容易にCa-DTPA又はZn-DTPAを患者が服用することができ、しかもCa-DTPA又はZn-DTPAを効率よく小腸及び大腸まで運びそこで吸収されるよう工夫することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために成された本発明に係る放射線核種キレート化剤を内包する経口投与剤は、ジエチレントリアミン五酢酸カルシウム三ナトリウム（Ca-DTPA）及びジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム（Zn-DTPA）の少なくとも一つを含む薬効成分と、本薬効成分を封入する腸溶性カプセルとから構成されることを特徴とする。
【００１０】
本発明は、従来から開発は進められてきているにも関わらず、Ca-DTPA又はZn-DTPAの経口投与剤が実用化されていないことから、経口投与したCa-DTPA又はZn-DTPAの体内動態について本願発明者が検討を重ねた結果、想到したものである。すなわち、Ca-DTPA又はZn-DTPAを経口投与したときの腸管からの吸収率が３〜８％と非常に低く、嘔吐、胸焼感や小腸粘膜の炎症等が見られるが(非特許文献２参照)、これらの症状はCa-DTPA及びZn-DTPAの一部が腸に到達しほとんどがジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）による可能性が高い。そこで、本発明者は、従来の経口投与剤では、Ca-DTPA又はZn-DTPAではなく、DTPAが小腸や大腸に到達している可能性を考えた。例えば、これまで報告されている、キレート化剤（Ca-DTPA/Zn-DTPA）を水に溶かし経口投与したデータでは (非特許文献2参照)、Ca-DTPA又はZn-DTPAは胃でDTPAに変化し、腸での評価はDTPAでの薬理評価をしている可能性がある。また、Ca-DTPA又はZn-DTPAをカプセルに封入したとしても、pHが1〜2程度の胃内においてカプセルが崩壊し、カプセル内のCa-DTPA又はZn-DTPAが胃酸に晒され、その結果、Ca-DTPA又はZn-DTPAが胃酸と反応してDTPAに変化してしまう可能性がある。そこで、そのことを実証すべく、胃酸に相当する塩酸（pH1）とCa-DTPA及びZn-DTPAとの反応を調べる実験を行ったところ、Ca-DTPA及びZn-DTPAが容易にDTPAに変化することが確認された。
【００１１】
そこで、本発明では、薬剤成分を封入するカプセルとして腸溶性カプセルを採用した。腸溶性カプセルとは、胃では溶解又は崩壊せず、小腸や大腸で溶解又は崩壊するカプセルをいう。このため、本発明に係る経口投与剤は、薬剤がカプセルに封入された状態で小腸又は大腸まで到達し、そこから血中に取り込むことができる。この場合、１個のカプセルには、Ca-DTPA又はZn-DTPAの１回分の服用量（約１ｇ）を封入するか、１回分の服用量を分割した量を封入することになる。
【００１２】
本発明に係る経口投与剤には、上記薬効成分の他、該薬効成分の小腸や大腸からの吸収を促す吸収促進剤が含まれることが好ましい。吸収促進剤としては、小腸や大腸におけるCa-DTPA及びZn-DTPAの粘膜透過性を一過性で上昇させる成分、例えば、界面活性剤、胆汁酸、キレート化剤、脂肪酸、一酸化窒素が挙げられる。特に、界面活性剤、胆汁酸、キレート化剤、脂肪酸に比べて一酸化窒素は粘膜傷害性が低く、有効である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、経口投与された後、カプセルが胃内で溶解又は崩壊せず、小腸又は大腸に到達してから溶解又は崩壊して内部の薬効成分が放出され、小腸又は大腸から血中に取り込まれるため、体内に取り込まれている放射線核種をキレート化して速やかに体外に排泄することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明に係る放射線核種キレート化剤を内包する経口投与剤は、ジエチレントリアミン五酢酸カルシウム三ナトリウム（Ca-DTPA）及びジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム（Zn-DTPA）の少なくとも一つを含む薬効成分と、該薬効成分を封入する、腸溶性カプセルとから構成される。
【００１５】
腸溶性カプセルは一般的なカプセルに腸溶性フィルムをコーティングすることにより実現できる。腸溶性フィルムの材料としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。
【００１６】
また、カプセルの全体を腸溶性成分から構成したものを腸溶性カプセルとしても良い。このような腸溶性カプセルとしては、例えばクオリカプス（Qualicaps）株式会社製のハードカプセル（QUALI-V-S）が挙げられる。もちろん、胃溶性成分から構成されたカプセルの表面に、腸溶性フィルムをコーティングしたものを本発明に係る経口投与剤の腸溶性カプセルとして用いることも可能である。
【００１７】
また、腸溶性カプセルとしては、ハードカプセルとソフトカプセルの2種類があり、いずれを用いることも可能であるが、薬効成分を固形物の状態で充填する場合はハードカプセルが、薬効成分を液体の状態で充填する場合はソフトカプセルが望ましい。Ca-DTPA及びZn-DTPAは粉末状であるためハードカプセルが好ましいが、粉末を基材油に懸濁化して液体状にすることによりソフトカプセルに充填することが可能である。
【００１８】
腸溶性カプセルは様々なメーカから販売されており、その例として以下のものがある。
（１）クオリカプス株式会社製ハードカプセル（QUALI-V-S）
溶解特性
pH 1.2（胃酸と同程度）：42分で崩壊
pH 6.8（腸液と同程度）：5分で崩壊
【００１９】
（２）富士カプセル株式会社製腸溶性ソフトカプセル
溶解特性（第１６局日本薬局方  崩壊試験法  腸溶性製剤に準拠した試験結果）
１液（人工胃液）：120分後も未崩壊
２液（人工腸液）：8分後に崩壊
【００２０】
（３）中日本カプセル株式会社製腸溶性カプセル（IS-Capsule）
人工胃液（pH 1.2、温度37±1℃ ）：120分経過後も形状を保持（内容物は非溶出）
人工腸液（pH 約7、温度37±1℃ ）：10分経過後に内容物が溶出開始、30分経過後に内容物がほとんど放出、40分経過後に完全に崩壊
【００２１】
（４）三生医薬株式会社製腸溶性カプセル（E-カプセル（ソフトカプセル及びハードカプセル）
溶解特性（耐酸性、腸溶性）
人工胃液：2時間後も未崩壊
人工腸液：1時間以内に崩壊
耐熱性・耐湿性
温度50℃、湿度75％で24時間保管してもカプセル同士が付着しなかった。
【００２２】
以上の他、株式会社アイセロ化学が開発した腸溶性カプセル（カプセルの表面にキトサン皮膜と腸溶性皮膜を重ねてコーティングした腸溶性カプセル）や、東海カプセル株式会社が製造販売する腸溶性カプセルを利用することも可能である。
【００２３】
また、本発明に係る放射線核種キレート化剤を内包する経口投与剤は、Ca-DTPA又はZn-DTPAと吸収促進剤を腸溶性カプセルに封入したものとしても良い。
【００２４】
次に、Ca-DTPA及びZn-DTPAの胃内における動態を調べるために、以下の実験を行った。
＜実験：塩酸とCa-DTPA及びZn-DTPAの中和実験＞
胃酸の主成分である塩酸を用いて、胃内における、ジエチレントリアミン五酢酸カルシウム三ナトリウム（Ca-DTPA）及びジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム（Zn-DTPA）の挙動を調べるための以下の２つの実験を行った。
【００２５】
＜実験１＞
室温下でCa-DTPA 20.00g(40.2mmol)に蒸留水 200.07gを加えて撹拌し、溶解させた。このときの溶液のｐＨは7.37であった。
この溶液に対して、1mol/Lの塩酸を205.10g(201.1mmol)滴下した。滴下後の溶液のｐＨは1.43であった。滴下完了後、５℃で終夜冷却を行ったところ、白色の結晶が析出した。これを濾過した後、10mlの蒸留水でリンスし、O.2kPa/80℃で6時間、乾燥させたところ、13.44g (34.2mmo1）の白色結晶が得られた(粗収率85.0%)。これを蒸留水より再結晶化することにより、白色結晶物12.84g(Ca-DTPAより収率81.2%)を得た。
【００２６】
＜実験２＞
室温下で、Zn-DTPA 20.OOg(38.3mmol)に蒸留水200.03gを加え撹持、溶解させた。この時の溶液のｐＨは7.32であった。ここに1mol/Lの塩酸を191.15g（191.3mmol）滴下させた。滴下後のｐＨは1.40であった。滴下完了後、5℃で終夜冷却を行ったところ、白色の結晶が析出した。これを濾過した後、10mlの蒸留水でリンスし、O.2kPa/80℃で6時間乾燥したところ、12.88g(32.8mmol)の白色結晶が得られた(粗収率85.6%)。これを蒸留水により再結晶化することにより、白色結晶物12.34g(Zn-DTPAより収率82.0%)を得た。
【００２７】
実験１及び実験２で得られた白色結晶物と市販品のDTPA（東京化成工業株式会社（TCI）製）、及び実験１及び実験２で原料として用いたCa-DTPA及びZn-DTPAの融点、ｐＨを測定した。
表１は融点の測定結果を示している。ここで、融点は、ヤマト科学株式会社製の融点測定器（型式：MP-21）
を用いて測定し、３回測定した結果の平均値とした。
【００２８】
【表１】
2018052884.tif 000002
【００２９】
表１から明らかなように、実験１及び実験２により得られた白色結晶物の融点はいずれも211℃であり、同一であった。また、市販品のDTPAの融点である210℃とも殆ど同じであった。一方、原料のCa-DTPA及びZn-DTPAは、いずれも300℃まで融解せず、融点は300℃以上であった。
以上の結果より、実験１及び実験２により得られた白色結晶物は、原料であるCa-DTPA及びZn-DTPAではなく、DTPAであることが推測された。
【００３０】
ｐＨの測定結果を以下の表２に示す。なお、ｐＨは、各試料の結晶 1gを蒸留水10mlにて溶解し、できた溶液を株式会社堀場製作所製のポータブル型ｐＨメーター（型式:D-71)を用いて測定した。表２から分かるように、実験１及び実験２により得られた白色結晶物の溶液のｐＨはそれぞれ2.29及び2.30であり、ほぼ一致していた。また、市販品のDTPAの溶液のｐＨは2.34であり、実験１及び実験２により得られた白色結晶物の溶液のｐＨとほぼ同じであった。
一方、原料のCa-DTPA及びZn-DTPAの溶液のｐＨは、それぞれ7.36及び7.34であり、明らかに白色結晶物とは異なっていた。
以上の表１及び表２に示す結果より、実験１及び実験２により得られた白色結晶物はDTPAであることが確認された。
【００３１】
【表２】
2018052884.tif 000003
【００３２】
以上の結果から、Ca-DTPA及びZn-DTPAが胃酸によりDTPAに変化するとの本発明者の推測が実証された。