(57)【要約】【課題】エルデカルシトールの更なる固相形態(溶媒和形態)を提供すること。【解決手段】エルデカルシトールの固相形態、その調製方法、及びこれらの固相形態を含む医薬組成物、エルデカルシトールの他の固相形態を調製するための、エルデカルシトールの固相形態の使用、エルデカルシトールの固相形態のいずれか1種又は組合せと、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤、並びにその調製方法。【選択図】図１
2018052931.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記:
a. 4.2、8.4、10.3、13.7、及び17.8度2θ±0.2度2θにピークを有するXRPDパターン;
b. 図1に示されるXRPDパターン;
c. 図5に示されるXRPDパターン;及び
d. これらのデータの組合せ
の1つ又は複数から選択されるデータによって特徴付けられる、エルデカルシトールの結晶質形態。
【請求項２】
4.2、8.4、10.3、13.7、及び17.8度2θ±0.2度2θにピークを有し、8.8、12.3、15.0、19.1、及び23.2度2θ±0.2度2θから選択される1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの更なるピークも有するXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項1に記載のエルデカルシトールの結晶質形態。
【請求項３】
多形的に純粋である、請求項1又は請求項2に記載のエルデカルシトールの結晶質形態。
【請求項４】
下記:
a. 4.8、7.5、12.5、13.8、及び19.0度2θ±0.2度2θにピークを有するXRPDパターン;
b. 図2に示されるXRPDパターン;及び
c. これらのデータの組合せ
の1つ又は複数から選択されるデータによって特徴付けられる、エルデカルシトールの結晶質形態。
【請求項５】
4.8、7.5、12.5、13.8、及び19.0度2θ±0.2度2θにピークを有し、9.1、10.0、14.8、17.3、及び22.0度2θ±0.2度2θから選択される1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの更なるピークも有するXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項4に記載のエルデカルシトールの結晶質形態。
【請求項６】
多形的に純粋である、請求項4又は請求項5に記載のエルデカルシトールの結晶質形態。
【請求項７】
請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶質形態を含む、医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物及び/又は製剤の製造での、請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶質形態の使用。
【請求項９】
請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶質形態又は請求項7に記載の医薬組成物と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬製剤。
【請求項１０】
請求項9に記載の医薬製剤を調製するための方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶質形態又は請求項7に記載の医薬組成物と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを合わせる工程を含む、方法。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項7に記載の医薬組成物又は請求項9に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
骨粗しょう症の治療に使用するための、請求項7に記載の医薬組成物又は請求項9に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
骨粗しょう症を治療する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶質形態、請求項7に記載の医薬組成物、又は請求項9に記載の医薬製剤の治療有効量を、骨粗しょう症に罹患している又はさもなければ、治療を必要としているヒト以外の対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項１４】
骨粗しょう症を治療する医薬を製造するための、請求項7に記載の医薬組成物又は請求項9に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
エルデカルシトールの別の固相形態又はエルデカルシトール塩若しくはその固相形態の調製での、請求項1から6のいずれか一項に記載のエルデカルシトールの結晶質形態の使用。
【請求項１６】
エルデカルシトール塩又はその固相形態を調製するための方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載のエルデカルシトールの結晶質形態のいずれか1種又は組合せを調製する工程と、それをエルデカルシトール塩又はその固相形態に変換する工程とを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、エルデカルシトールの固相形態(solid state form)、その調製方法、及びその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エルデカルシトールは、化学名(1R,2R,3R,5Z,7E)-2-(3-ヒドロキシプロピルオキシ)-9,10-セココレスタ-5,7,10(19)-トリエン-1,3,25-トリオールを有する。エルデカルシトールは、下記の化学構造:
【０００３】
【化１】
2018052931.tif 000003
【０００４】
を有する。
【０００５】
エルデカルシトールは、骨粗しょう症の治療のため、中外、大正製薬会社によりEdirol(登録商標)として販売されている。
【０００６】
エルデカルシトールは、米国特許第4,666,634号に開示されている。米国特許第6,448,421号は、結晶形態(本明細書では、以下、形態1と呼ぶ)及び無色形態のエルデカルシトールについて開示する。
【０００７】
多形現象、異なる結晶形態の出現は、一部の分子及び分子複合体の性質である。エルデカルシトールのような単一化合物は、明らかに異なる結晶構造と、融点、熱的挙動(例えば、熱重量分析-「TGA」、又は示差走査熱量測定-「DSC」によって測定される)、X線粉末回折(XRPD)パターン、赤外線吸収フィンガープリント、ラマン吸収フィンガープリント、及び固相(13C-)NMRスペクトルのような物理的性質とを有する様々な多形体を生じさせる可能性がある。これらの技法の1つ又は複数が、化合物の異なる多形形態を区別するのに使用できる。
【０００８】
活性医薬成分の異なる固相形態(溶媒和形態を含む)は、異なる性質を保有し得る。異なる固相形態及び溶媒和物のそのような多様性は、例えば特性のより良好な加工又は取扱いを容易にすることによって、又は溶解プロファイルを改善することによって、又は安定性(多形体並びに化学的安定性)及び保存寿命を改善することによって、製剤を改善するための基礎を提供し得る。異なる固相形態の性質のこれらの多様性は、例えばバイオアベイラビリティを改善する働きをする場合に、最終剤形の改善をもたらし得る。活性医薬成分の異なる固相形態及び溶媒和物は、様々な多形体又は結晶質形態も生じさせる可能性があり、したがって改善された生成物を提供するために、固体活性医薬成分の性質及び特徴の多様性を使用する更なる機会をもたらし得る。
【０００９】
医薬生成物の新しい固相形態及び溶媒和物の発見は、取扱いの容易さ、加工の容易さ、保存安定性、及び精製の容易さ等の所望の加工特性を有する材料を提供することができ、又は他の多形形態への変換を容易にする所望の中間結晶形態として、材料を提供することができる。薬学的に有用な化合物の新しい多形形態及び溶媒和物は、医薬生成物の性能特性(溶解プロファイル、バイオアベイラビリティ等)を改善する機会を提供することもできる。このことは例えば、異なる性質、例えばより良好な加工若しくは取扱い特性、改善された溶解プロファイル、又は改善された保存寿命を提供し得る、異なる晶癖、より高い結晶化度、又は多形安定性を生成物に与えることによって、製剤の最適化のために利用可能な、製剤科学者が有している材料のレパートリーを拡大する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第4,666,634号
【特許文献２】米国特許第6,448,421号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これらの理由により、エルデカルシトールの更なる固相形態(溶媒和形態)が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示は、エルデカルシトールの固相形態、その調製方法、及びこれらの固相形態を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本開示は、エルデカルシトールの他の固相形態を調製するための、エルデカルシトールの固相形態の使用も提供する。
【００１４】
本開示は、エルデカルシトールの他の固相形態の調製で使用される、本開示のエルデカルシトールの固相形態も提供する。
【００１５】
本開示は更に、エルデカルシトールの他の固相形態を調製するための方法を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、本開示は、任意選択で骨粗しょう症を治療するための、医薬組成物及び/又は製剤の調製に使用される、エルデカルシトールの記述される固相形態を包含する。
【００１７】
別の実施形態では、本開示は、医薬組成物及び/又は製剤を調製するための、エルデカルシトールの記述される固相形態の使用を包含する。
【００１８】
本開示は更に、本開示によるエルデカルシトールの固相形態のいずれか1種又は組合せを含む、医薬組成物を提供する。
【００１９】
更に別の実施形態では、本開示は、エルデカルシトールの記述される固相形態のいずれか1種又は組合せと、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬製剤を包含する。
【００２０】
本開示は、エルデカルシトールの前記医薬製剤を調製する方法であって、記述される固相形態のいずれか1種又は組合せと、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを合わせる工程を含む、方法を包含する。
【００２１】
本明細書に定義される固相形態、並びにエルデカルシトールの固相形態の医薬組成物又は製剤は、特に骨粗しょう症を治療するための医薬として使用することができる。
【００２２】
本開示は、骨粗しょう症を治療する方法であって、本開示のエルデカルシトールの固相形態のいずれか1種又は組合せ、又は本明細書に記述される医薬組成物若しくは製剤の少なくとも1種の治療有効量を、骨粗しょう症に罹患している又はさもなければ、治療を必要としている対象に投与する工程を含む、方法も提供する。
【００２３】
本開示は、骨粗しょう症を治療する医薬を製造するための、本開示のエルドカルシトールの固相形態のいずれか1種又は組合せ、又は上記医薬組成物若しくは製剤の少なくとも1種の使用も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】エルデカルシトールの形態2の、X線粉末回折図(XRPD)を示す図である。
【図２】エルデカルシトールの形態3の、XRPDを示す図である。
【図３】実施例1により得られた結晶質エルデカルシトールのX線粉末回折図を示す図である。
【図４】エルデカルシトールの形態4のXRPDを示す図である。
【図５】実施例5により得られたエルデカルシトールの形態2のXRPDを示す図である。
【図６】実施例6により得られた、結晶質エルデカルシトール形態1のXRPDを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本開示は、エルデカルシトールの固相形態、その調製方法、及びこの固相形態を含む医薬組成物に関する。この開示は、エルデカルシトールの記述される固相形態から、エルデカルシトールの他の固相形態への変換にも関する。
【００２６】
本開示によるエルデカルシトールの固相形態は:化学又は多形純度、流動性、溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ、モルホロジー又は晶癖、安定性-例えば多形変換に対する化学的安定性並びに熱的及び機械的安定性、脱水に向けての安定性及び/又は保存安定性、より低い吸湿度、残留溶媒の低含量、及び有利な加工及び取扱い特性、例えば圧縮性、又は嵩密度の、少なくとも1つから選択される有利な性質を有し得る。
【００２７】
結晶形態は、本明細書では、図「に示される」グラフデータによって特徴付けられると言及され得る。そのようなデータには、例えば、粉末X線回折図及び固相NMRスペクトルが含まれる。当技術分野で周知のように、グラフデータは、数値又はピーク位置のみを参照することによって必ずしも記述することができないそれぞれの固相形態(いわゆる「フィンガープリント」)を更に定義するために、更なる技術情報を潜在的に提供する。いずれにしても当業者なら、データのそのようなグラフ表示は、例えば、当業者に周知である機器の応答の変動と試料濃度及び純度の変動等の要因に起因してピーク相対強度及びピーク位置において小さい変動を受ける可能性があることが理解されよう。それにも関わらず、当業者は、本明細書の図中のグラフデータと未知の結晶形態に関して作成したグラフデータとを容易に比較することが可能であり、2組のグラフデータが同じ結晶形態又は2つの異なる結晶形態を特徴付けているか否かを確認すると考えられる。したがって図「に示される」グラフデータによって特徴付けられると本明細書で言及されるエルデカルシトールの結晶形態は、図との比較によって、当業者に周知のように、そのような小さい変動を有するグラフデータで特徴付けられるエルデカルシトールの任意の結晶形態を含むことが理解されよう。
【００２８】
固相形態(又は多形体)は、本明細書では、多形的に純粋である又は任意の他の固相(又は多形体)形態を実質的に含まないと言及され得る。この文脈において本明細書で使用される、「任意の他の形態を実質的に含まない」という表現は、固相形態が、例えばXRPDによって測定されたときに対象化合物の任意の他の形態を約20%以下、約10%以下、約5%以下、約2%以下、約1%以下、又は0%含有することを、意味することが理解されよう。このように、任意の他の固相形態を実質的に含まないと本明細書に記述されるエルデカルシトールの固相形態は、エルデカルシトールの対象固相形態を約80%(w/w)超、約90%(w/w)超、約95%(w/w)超、約98%(w/w)超、約99%(w/w)超、又は100%含有することが理解されよう。したがって、この開示のいくつかの実施形態では、エルデカルシトールの記述された固相形態は、同じエルデカルシトールの1種又は複数の他の固相形態を約1%から約20%(w/w)、約5%から約20%(w/w)、又は約5%から約10%(w/w)含有していてもよい。
【００２９】
本明細書で使用されるように、他に記述しない限り、本明細書に報告されるXRPDピークは、CuKα放射線、λ=1.54Åを使用して任意選択で測定される。
【００３０】
本明細書で使用される、本開示のエルデカルシトールの固相形態に関する「単離された」という用語は、内部で固相形態が形成される反応混合物から物理的に分離されたエルデカルシトールの固相形態に該当する。
【００３１】
もの、例えば反応混合物は、しばしば「RT」と省略される「室温」にあると又は「室温」にすることが可能であると本明細書では特徴付けられることができる。これは、ものの温度が、ものが位置付けられている空間、例えば室内又はドラフトの温度に近いこと又は同じであることを意味する。典型的には、室温は、約20℃から約30℃、約22℃から約27℃、又は約25℃である。
【００３２】
方法又は工程は、本明細書では、「一晩」実施されると言及され得る。これは例えば、方法又は工程を能動的に観察できるわけではない夜の間の時間に及ぶ、方法又は工程に関する時間間隔を指す。この時間間隔は、約8から約20時間、約10から約18時間、又は約16時間である。
【００３３】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、他に指示しない限り、結晶構造内に溶媒を取り込んだ結晶形態を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物をしばしば「水和物」と呼ぶ。溶媒和物中の溶媒は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかで存在していてもよい。
【００３４】
化学プロセス、例えば反応又は結晶化で用いられる溶媒の量を、本明細書では、いくつかの「体積」又は「vol」又は「V」と言及する場合がある。例えば材料は、10体積(又は10vol若しくは10V)中に懸濁されると言及する場合がある。この文脈において、この表現は、懸濁される材料のグラム当たりの溶媒のミリリットル数を意味することが理解され、したがって溶媒10体積中への材料5グラムの懸濁は、溶媒が、懸濁される材料のグラム当たり溶媒10ミリリットルの量で使用されること、又はこの実施例では溶媒50mLが使用されることを意味するようになる。別の文脈では、「v/v」という用語は、液体混合物に添加される溶媒の体積数を、その混合物の体積に対して示すのに使用する場合がある。例えば、100mlの反応混合物へのメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)(1.5v/v)の添加は、MTBE 150mLが添加されたことを示すと考えられる。
【００３５】
本明細書で使用される「減圧」という用語は、約10μbarから50mbarの圧力を指す。
【００３６】
本明細書で使用される「結晶質エルデカルシトール形態1」という用語は、米国特許第6,448,421号に記載される結晶質エルデカルシトール形態を指す。例えば、結晶質エルデカルシトール形態1は、空間群P212121によって特徴付けられ、X線結晶構造は、格子定数a=10.352、b=34.058、及びc=8.231オングストローム、及びZ=4によって特徴付けられる。
【００３７】
本開示は、形態2と示されるエルデカルシトールの結晶質形態を含む。エルデカルシトールの結晶質形態2は、下記:4.2、8.4、10.3、13.7、及び17.8度2θ±0.2度2θにピークを有するXRPDパターン;図1又は図5に示されるXRPDパターン;及びこれらのデータの組合せの、1つ又は複数から選択されるデータによって特徴付けられることができる。エルデカルシトールの結晶質形態2は、4.2、8.4、10.3、13.7、及び17.8度2θ±0.2度2θにピークを有する、及び8.8、12.3、15.0、19.1、及び23.2度2θ±0.2度2θから選択される1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの更なるピークも有するXRPDパターンによって、更に特徴付けられることができる。エルデカルシトールの結晶質形態2は、上記特徴のそれぞれのみによって/又は全ての可能性ある組合せによって、例えば4.2、8.4、10.3、13.7、及び17.8度2θ±0.2度2θにピークを有するXRPDパターンと図1に示されるXRPDパターンとによって、特徴付けられることができる。
【００３８】
ある実施形態では、本開示は、多形的に純粋な形態2、即ち任意の他の固相(又は多形)形態を実質的に含まない形態2(本明細書に開示される実施形態のいずれかに記述される)を含む。多形的にという用語は、本明細書で上記にて定義された通りである。特に、本開示の多形的に純粋な形態2は、エルデカルシトールの任意の他の固相(又は多形)形態を、約20%以下、約10%以下、約5%以下、約2%以下、約1%以下、又は0%含有する。このように、本明細書に記述されるエルデカルシトールの結晶質形態2は、エルデカルシトールの結晶質形態2を約80%(w/w)超、約90%(w/w)超、約95%(w/w)超、約98%(w/w)超、約99%(w/w)超、又は約100%含有する。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、エルデカルシトールの結晶質形態2は、エルデカルシトールの任意の他の固相(又は多形)形態を約1%から約20%(w/w)、約5%から約20%(w/w)、又は約5%から約10%(w/w)含有していてもよい。
【００３９】
本開示は、形態3と示されるエルデカルシトールの結晶質形態を含む。エルデカルシトールの結晶質形態3は、下記:4.8、7.5、12.5、13.8、及び19.0度2θ±0.2度2θにピークを有するXRPDパターン;図2に示されるXRPDパターン;及びこれらのデータの組合せの、1つ又は複数から選択されるデータによって特徴付けられることができる。
【００４０】
エルデカルシトールの結晶質形態3は、4.8、7.5、12.5、13.8、及び19.0度2θ±0.2度2θにピークを有する、及び9.1、10.0、14.8、17.3、及び22.0度2θ±0.2度2θから選択される1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの更なるピークも有するXRPDパターンによって、更に特徴付けられることができる。
【００４１】
エルデカルシトールの結晶質形態3は、4.8、7.5、12.5、13.8、及び19.0度2θ±0.2度2θにピークを有するXRPDパターンによって、また20.4度2θ±0.2度2θにピークがないことによっても、更に特徴付けられることができる。
【００４２】
エルデカルシトールの結晶質形態3は、上記特徴のそれぞれのみによって/又は全ての可能性ある組合せによって、例えば4.8、7.5、12.5、13.8、及び19.0度2θ±0.2度2θにピークを有するXRPDパターンと図2に示されるXRPDパターンとによって特徴付けられることができる。
【００４３】
ある実施形態では、本開示は、多形的に純粋な形態3、即ち、任意の他の固相(又は多形)形態を実質的に含まない形態3(本明細書に開示される実施形態のいずれかに記述される)を含む。多形的にという用語は、本明細書で上記にて定義された通りである。特に、本開示の多形的に純粋な形態3は、エルデカルシトールの任意の他の固相(又は多形)形態を約20%以下、約10%以下、約5%以下、約2%以下、約1%以下、又は0%含有する。このように、本明細書に記述されるエルデカルシトールの結晶質形態3は、エルデカルシトールの結晶質形態3を約80%(w/w)超、約90%(w/w)超、約95%(w/w)超、約98%(w/w)超、約99%(w/w)超、又は約100%含有する。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、エルデカルシトールの結晶質形態3は、エルデカルシトールの任意の他の固相(又は多形)形態を約1%から約20%(w/w)、約5%から約20%(w/w)、又は約5%から約10%(w/w)含有していてもよい。
【００４４】
本開示は、形態4と示されるエルデカルシトールの結晶質形態を含む。エルデカルシトールの結晶質形態4は、下記:3.9、8.0、17.8、22.6、及び23.3度2θ±0.2度2θでピークを有するXRPDパターン;図4に示されるXRPDパターン;及びこれらのデータの組合せの、1つ又は複数から選択されるデータによって特徴付けられることができる。
【００４５】
エルデカルシトールの結晶質形態4は、3.9、8.0、17.8、22.6、及び23.3度2θ±0.2度2θでピークを有する、及び9.9、12.3、14.6、16.8、及び24.2度2θ±0.2度2θから選択される1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの更なるピークも有するXRPDパターンによって、更に特徴付けられることができる。
【００４６】
エルデカルシトールの結晶形態4は、上記特徴のそれぞれのみ/又は全ての可能性ある組合せによって、例えば3.9、8.0、17.8、22.6、及び23.3度2θ±0.2度2θでピークを有するXRPDパターン及び図4に示されるXRPDパターンによって、特徴付けられることができる。
【００４７】
本開示によるエルデカルシトールの固相形態は:化学又は多形純度、流動性、溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ、モルホロジー又は晶癖、安定性-例えば多形変換に対する化学的安定性並びに熱的及び機械的安定性、脱水に向けての安定性及び/又は保存安定性、より低い吸湿度、残留溶媒の低含量、及び有利な加工及び取扱い特性、例えば圧縮性、又は嵩密度の、少なくとも1つから選択される有利な性質を有することができる。
【００４８】
詳細には、本発明の固相形態、特に結晶質エルデカルシトール形態2及び結晶質エルデカルシトール形態3は、極めて低いレベルの残留溶媒を有しており、したがって改善された安全性を有しており、医薬としての使用に非常に適している。対照的に、エルデカルシトールの結晶質形態1は、米国特許第6,448,421号で報告されるように且つ本開示の出願人によって確認されるように、高レベルの溶媒含量を有する。
【００４９】
本開示は、エルデカルシトールの固相形態を調製するための方法も提供する。本開示のエルデカルシトールの固相形態を調製するための方法は、本明細書の実施例で述べられる方法を含むことができる。
【００５０】
本開示は、エルデカルシトールの他の固相形態、エルデカルシトール塩、及びそれらの固相形態を調製するための、エルデカルシトールの固相形態の使用も提供する。
【００５１】
本開示は、エルデカルシトールの他の固相形態の調製で使用される、本開示のエルデカルシトールの固相形態も提供する。本開示は更に、エルデカルシトールの他の固相形態を調製するための方法を包含する。方法は、本開示の固相形態のいずれか1種又は組合せを調製する工程と、それをエルデカルシトールの他の固相形態に変換する工程とを含む。
【００５２】
別の実施形態では、本開示は、任意選択で骨粗しょう症を治療するための、医薬組成物及び/又は製剤の調製で使用されるエルデカルシトールの上述の固相形態を包含する。
【００５３】
別の実施形態では、本開示は、医薬組成物及び/又は製剤を調製するための、エルデカルシトールの上述の固相形態の使用を包含する。本開示は、医薬組成物及び/又は製剤の調製で使用される、本開示のエルデカルシトールの固相形態も提供する。
【００５４】
本開示は更に、本開示によるエルデカルシトールの固相形態のいずれか1種又は組合せを含む、医薬組成物を提供する。
【００５５】
更に別の実施形態では、本開示は、エルデカルシトールの上述の固相形態のいずれか1種又は組合せと、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬製剤を包含する。
【００５６】
本開示は、エルデカルシトールの前記製剤を調製する方法であって、エルデカルシトールの上記固相形態のいずれか1種又は組合せと、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを合わせる工程を含む、方法を包含する。
【００５７】
本明細書に定義されるエルデカルシトールの固相形態、並びにその医薬組成物又は製剤は、少なくとも、特に骨粗しょう症を治療するための医薬として使用することができる。
【００５８】
本開示は、骨粗しょう症を治療する方法であって、本開示のエルデカルシトールの固相形態のいずれか1種又は組合せ、又は上記医薬組成物若しくは製剤の少なくとも1種の治療有効量を、骨粗しょう症に罹患している又はさもなければ、治療を必要としている対象に投与する工程を含む、方法も提供する。
【００５９】
本開示は、骨粗しょう症を治療する医薬を製造するための、本開示のエルデカルシトールの固相形態のいずれか1種又は組合せ、又は上記医薬組成物若しくは製剤の少なくとも1種の使用も提供する。
【００６０】
本開示について、ある好ましい実施形態を参照しながら記述してきたが、本明細書を考慮することにより他の実施形態が当業者に明らかにされよう。本開示について、本開示の組成物の調製及び使用方法を詳細に記述する以下の実施例を参照することによって更に例示する。本開示の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両方に多くの修正を行ってもよいことが当業者に明らかにされよう。
【実施例】
【００６１】
分析方法
X線粉末回折法:
分析は、固相検出機を備えたARL(SCINTAG)粉末X線回折計モデルX'TRAで行った。1.54Åの銅放射線を使用した。走査パラメータ:範囲:2〜40度2θ;走査モード:連続走査;ステップサイズ:0.05°、及び速度3度/分。
【００６２】
【表１】
2018052931.tif 000004
【００６３】
エルデカルシトールは、米国特許第4,666,634号に従い調製することができる。
【００６４】
(実施例1)
出発材料結晶質エルデカルシトールの調製
エルデカルシトール(3.88g)をアセトン(427mL)に溶解し、溶液を濾過し、蒸発させて約140mLにした。懸濁液が形成された。懸濁液を-20℃に冷却し、この温度で約2時間撹拌した。沈殿した固形分を濾過によって分離し、25℃/50mbar未満で約3時間乾燥させて、エルデカルシトール2.87gを白色結晶として得、そのHPLC純度は99.22%であった。
【００６５】
エルデカルシトール(2.97g、先の工程により得られた)をアセトン(350mL)に溶解して、透明な溶液を得た。溶液を濾過し、蒸発させて約115mLにした。懸濁液が得られた。懸濁液を-20℃に冷却し、この温度で約2時間撹拌した。沈殿した固形分を濾過によって分離し、25℃/50mbar未満で約2時間乾燥させて、エルデカルシトールを、HPLCによる純度99.60%で白色結晶として得た。結晶質エルデカルシトール(形態1)は、図3に示されるように粉末X線回折(PXRD)により確認された。
【００６６】
(実施例2)
エルデカルシトール形態2の調製
エルデカルシトール(HPLCによる純度98.2%)129mgを、磁気撹拌子を使用して1.5mlの無水エタノールに溶解した。15mlの水(HPLCグレード)を25℃で10分間の間に溶液に滴下した。約5mlの水を添加した後に沈殿物が形成された。混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで混合物を約5℃に冷却し、約5℃で2時間撹拌した。
【００６７】
沈殿物を濾過により分離し、真空炉(圧力約<1mbar)内で、23〜25℃の温度で18時間乾燥して、結晶質生成物91.9mgを得た。試料をPXRDにより分析し、形態2が得られた。PXRDパターンを図1に示す。
【００６８】
(実施例3)
エルデカルシトール形態3の調製
実施例1により調製された結晶質エルデカルシトール99.9mgを無水エタノール1.8mlに溶解し、得られた溶液を-18℃に冷却した。冷水12.8mlを溶液に一度に添加した。得られた混合物を-70℃に冷却し、この温度で1時間保持し、次いで-18℃に加熱し、この温度で24時間保持した。
【００６９】
試料を150〜55μbarの真空中で凍結乾燥して(-25℃で23時間、-20℃で41時間、+11℃で2時間)、HPLCによる99.60%の純度の白色固体100.2mgを得た。試料をPXRDにより分析し;エルデカルシトール形態3が、図2に示されるようにPXRDにより確認された。
【００７０】
(実施例4)
エルデカルシトール形態4の調製
エルデカルシトール(500mg、形態1)を、磁気撹拌子及び滴下漏斗を備えた琥珀色丸底フラスコ内のエタノール(無水  GC/UPLCグレード;5.8ml、11.6V)に溶解した。水(HPLCグレード;58ml、116V)を、25分間(20℃、350RPM)の間に滴下した。沈殿物が、水8mlを添加した後に形成し始め、粘性の塊が、水を約30ml添加した後に沈殿した。エタノール(1ml)を添加し、混合物を約3〜5℃の温度に冷却し、約3〜5℃の温度で2.5時間撹拌した。得られた固体を濾過によって分離し、水(20ml)で洗浄し、ブフナー漏斗上で約2〜3分間乾燥した。固体を-76℃で一晩保持した。
【００７１】
試料をPXRDにより分析し、形態4が得られた。PXRDパターンを図4に示す。
【００７２】
(実施例5)
エルデカルシトール形態2の調製
エルデカルシトール(1.24mmol、610mg)を、磁気撹拌子及び滴下漏斗を備えた琥珀色丸底フラスコ内のEtOH(9.1ml;15V;無水. GCグレード)に溶解した。水(92ml;150V;HPLCグレード)を、室温で撹拌しながら(300RPM)、50分間の期間にわたって滴下した。得られたスラリーを室温で2時間撹拌し、次いで氷/塩浴を使用して-5℃に冷却し、更に2時間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空炉内(室温、2〜3mbar)で18時間乾燥した。エルデカルシトール551mg(収率90%)を得た。試料をPXRDにより分析し、エルデカルシトール形態2が得られた。PXRDパターンを図5に示す。得られたエルデカルシトール形態2の溶媒含量は、下記の通りである。
【００７３】
溶媒含量:
ジクロロメタン    検出されず
メタノール        検出されず
エタノール        約1400ppm
アセトン        約60ppm
【００７４】
(実施例6)
エルデカルシトール形態1の調製
エルデカルシトール(1.65mmol、834mg)を、磁気撹拌子を備えた琥珀色丸底フラスコ内のアセトン(80ml;96V)に溶解した。溶液を、脱脂綿に通して濾過した。アセトン約80〜85mlを室温で蒸発させて、濃厚なスラリーを形成した。スラリーを室温で2時間撹拌した。得られた固体を濾過し、冷アセトンで洗浄し、真空炉(室温、2〜3mbar)内で4時間乾燥し、エルデカルシトール255mg(収率32%)を得た。試料をPXRDにより分析し、形態1が得られた。PXRDパターンを図6に示す。得られたエルデカルシトール形態1の溶媒含量は、下記の通りである。
【００７５】
溶媒含量:
ジクロロメタン    検出されず
アセトニトリル    検出されず
メタノール        検出されず
エタノール        969ppm
アセトン          約1%(10,034ppm)
【図１】
2018052931.tif 000005
【図２】
2018052931.tif 000006
【図３】
2018052931.tif 000007
【図４】
2018052931.tif 000008
【図５】
2018052931.tif 000009
【図６】
2018052931.tif 000010
【外国語明細書】
2018052931000001.pdf