(57)【要約】      （修正有）【課題】安価な原料化合物から、異性体の生成を抑制し、効率の悪い分離操作を必須とせず、高収率で３−ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体を製造する方法の提供。【解決手段】下式（１）の化合物と下式（２）の化合物とを反応させ、次に塩基又は酸と反応させて、下式（３）の３−ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体を製造する方法。2018087142.tif 000031［Ｒ１はＣ１〜６のハロゲン化アルキル基；Ｒ２及びＲ３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ６〜１８のアリール基、置換基を有するＣ６〜２６のアリール基、Ｃ４〜１２のヘテロアリール基又は置換基を有するＣ４〜３０のヘテロアリール基；Ｘは−ＣＮ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５又はＣＯＯＲ６；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立にＣ１〜６のアルキル基］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（１）で表わされる化合物と下式（２）で表わされる化合物とを反応させ、次に塩基または酸と反応させることを特徴とする下式（３）で表わされる３−ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
【化１】
2018087142.tif 000024
ただし、式中Ｒ１はＣ１〜６のハロゲン化アルキル基。Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ６〜１８のアリール基、置換基を有するＣ６〜２６のアリール基、Ｃ４〜１２のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４〜３０のヘテロアリール基。Ｘは−ＣＮ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＣ１〜６のアルキル基。
【請求項２】
前記式（１）で表わされる化合物と前記式（２）で表わされる化合物とを反応させて、下式（１１）で表わされる化合物、下式（１２）で表される化合物及び下式（１３）で表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含む中間生成物１を得る請求項１に記載の製造方法。
ただし、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸはそれぞれ前記と同じ意味を表す。
【化２】
2018087142.tif 000025
【請求項３】
前記式（１）で表わされる化合物と前記式（２）で表わされる化合物とを、酸の存在下に反応させて、前記中間生成物１を得る、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記中間生成物１を塩基と反応させて環化反応を行う請求項２または３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記式（１）で表わされる化合物と前記式（２）で表わされる化合物との反応を、溶媒の存在下に行う請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記式（１）で表わされる化合物と前記式（２）で表わされる化合物との反応を、式Ｒ７ＯＨで表わされるアルコール系溶媒の存在下で行い、下式（１３’）で表わされる化合物をさらに含む前記中間生成物１を得る請求項２〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
ただし、式中Ｒ７はＣ１〜６のアルキル基。
【化３】
2018087142.tif 000026
【請求項７】
前記式（１）で表わされる化合物と前記式（２）で表わされる化合物とを反応させて、下式（１４）で表わされる化合物及び下式（１５）で表わされる化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含む中間生成物２を得る請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
ただし、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸはそれぞれ前記と同じ意味を表す。
【化４】
2018087142.tif 000027
【請求項８】
前記式（１）で表わされる化合物と前記式（２）で表わされる化合物とを、塩基の存在下に反応させて、前記中間生成物２を得る、請求項７に記載の製造方法。 
【請求項９】
前記中間生成物２を酸と反応させて環化反応を行う請求項７または８に記載の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法により得られた下式（３）で表される化合物におけるＸを−ＣＯＯＨに変換することを特徴とする下式（３Ａ）で表わされる３−ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
【化５】
2018087142.tif 000028
ただし、式中Ｒ１はＣ１〜６のハロゲン化アルキル基。Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ６〜１８のアリール基、置換基を有するＣ６〜２６のアリール基、Ｃ４〜１２のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４〜３０のヘテロアリール基。Ｘは−ＣＮ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＣ１〜６のアルキル基。
【請求項１１】
下式（１１）で表される化合物、下式（１２）で表される化合物、下式（１３）で表される化合物、または下式（１３’）で表される化合物。
【化６】
2018087142.tif 000029
ただし、式中Ｒ１はＣ１〜６のハロゲン化アルキル基。Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ６〜１８のアリール基、置換基を有するＣ６〜２６のアリール基、Ｃ４〜１２のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４〜３０のヘテロアリール基。Ｘは−ＣＮ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＣ１〜６のアルキル基。Ｒ７はＣ１〜６のアルキル基。
【請求項１２】
下式（１４）で表される化合物または下式（１５）で表される化合物。
【化７】
2018087142.tif 000030
ただし、式中Ｒ１はＣ１〜６のハロゲン化アルキル基。Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ６〜１８のアリール基、置換基を有するＣ６〜２６のアリール基、Ｃ６〜１０のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４〜３０のヘテロアリール基。Ｘは−ＣＮ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＣ１〜６のアルキル基。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３位にハロゲン化アルキル基が置換した３−ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体の新規な製造方法および該製造方法の過程で得られる新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘテロ環を有する化合物（以下、「ヘテロ環化合物」という。）は、天然物や生体成分中に多くみられることから、医薬品、農薬等の薬理活性物質として多用されている。また、液晶材料、有機半導体材料など機能性材料としても幅広く用いられている。
ヘテロ環化合物のうち、窒素原子２個が隣り合った５員環であるピラゾール環を有するピラゾール誘導体は、医薬品、農薬、またはそれらの製造中間体として有用な化合物として知られている。
【０００３】
３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（以下、「ＤＦＰＡ」とも称する。）は農薬として有用な化合物の中間体である。ＤＦＰＡの製造方法としては、４、４−ジフルオロアセト酢酸エチルとトリエトキシメタンを反応させて得られる２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチルを経由する方法、および１，１，２，２−テトラフルオロエチルジメチルアミンと三フッ化ホウ素および３−メトキシアクリル酸メチルを反応して得られるイミニウム塩を経由する方法が報告されている（特許文献１及び２）。
【０００４】
また、ＤＦＰＡと類似構造を有する１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルをアセト酢酸エチルと１−ホルミル−１−メチルヒドラジンを反応させ、得られた反応混合物へナトリウムエトキシドを添加するワンポット合成方法により得た例が報告されている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０９／１０６６１９号
【特許文献２】国際公開第０８／１５２１３８号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｔｅｖｅｎ  Ａ．Ｒａｗ，Ａｎｄｒｅｗ  Ｔ．Ｔｕｒｎｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５０（２００９）６９６−６９９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献１及び２に記載の方法で使用するトリエトキシメタンや三フッ化ホウ素等は、高価で取り扱いが難しい化合物である。また、生成物中に副生成物であるピラゾール誘導体の異性体も多く含まれるため、目的化合物を単離することが容易ではなく、煩雑な作業が必要であった。
非特許文献１に記載の製造方法で得られる目的化合物は、ピラゾール環の３位の炭素にメチル基が結合している化合物であるが、その収率は５０％未満と低い。また本発明者らが非特許文献１にならって本発明の目的物である３位にハロゲン化アルキル基が置換する３−ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体を得ようとしても、異性体の生成により収率が更に低下して工業的に実施可能な効率のよい製造方法にはなりえなかった。
本発明は、安価な原料化合物から、異性体の生成を抑制し、異性体の分離操作を必須とせずに、工業的に実施可能な反応操作により、高収率で３−ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体を製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
すなわち、本発明は下記＜１＞〜＜１２＞に関するものである。
＜１＞下式（１）で表わされる化合物と下式（２）で表わされる化合物とを反応させ、次に塩基または酸と反応させることを特徴とする下式（３）で表わされる３−ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
【０００９】
【化１】
2018087142.tif 000002
【００１０】
ただし、式中Ｒ１はＣ１〜６のハロゲン化アルキル基。Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ６〜１８のアリール基、置換基を有するＣ６〜２６のアリール基、Ｃ４〜１２のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４〜３０のヘテロアリール基。Ｘは−ＣＮ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＣ１〜６のアルキル基。
＜２＞前記式（１）で表わされる化合物と前記式（２）で表わされる化合物とを反応させて、下式（１１）で表わされる化合物、下式（１２）で表される化合物及び下式（１３）で表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含む中間生成物１を得る前記＜１＞に記載の製造方法。
ただし、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸはそれぞれ前記と同じ意味を表す。
【００１１】
【化２】
2018087142.tif 000003
【００１２】
＜３＞前記式（１）で表わされる化合物と前記式（２）で表わされる化合物とを、酸の存在下に反応させて、前記中間生成物１を得る、前記＜２＞に記載の製造方法
＜４＞前記中間生成物１を塩基と反応させて環化反応を行う前記＜２＞または＜３＞に記載の製造方法。
＜５＞前記式（１）で表わされる化合物と前記式（２）で表わされる化合物との反応を、溶媒の存在下に行う前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１に記載の製造方法。
＜６＞前記式（１）で表わされる化合物と前記式（２）で表わされる化合物との反応を、式Ｒ７ＯＨで表わされるアルコール系溶媒の存在下で行い、下式（１３’）で表わされる化合物をさらに含む前記中間生成物１を得る前記＜２＞〜＜５＞のいずれか１に記載の製造方法。
ただし、式中Ｒ７はＣ１〜６のアルキル基。
【００１３】
【化３】
2018087142.tif 000004
【００１４】
＜７＞前記式（１）で表わされる化合物と前記式（２）で表わされる化合物とを反応させて、下式（１４）で表わされる化合物及び下式（１５）で表わされる化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含む中間生成物２を得る前記＜１＞〜＜６＞のいずれか１に記載の製造方法。
ただし、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸはそれぞれ前記と同じ意味を表す。
【００１５】
【化４】
2018087142.tif 000005
【００１６】
＜８＞前記式（１）で表わされる化合物と前記式（２）で表わされる化合物とを、塩基の存在下に反応させて、前記中間生成物２を得る、前記＜７＞に記載の製造方法。
＜９＞前記中間生成物２を酸と反応させて環化反応を行う前記＜７＞または＜８＞に記載の製造方法。
＜１０＞前記＜１＞〜＜９＞のいずれか１に記載の製造方法により得られた下式（３）で表される化合物におけるＸを−ＣＯＯＨに変換することを特徴とする下式（３Ａ）で表わされる３−ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
【００１７】
【化５】
2018087142.tif 000006
【００１８】
ただし、式中Ｒ１はＣ１〜６のハロゲン化アルキル基。Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ６〜１８のアリール基、置換基を有するＣ６〜２６のアリール基、Ｃ４〜１２のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４〜３０のヘテロアリール基。Ｘは−ＣＮ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＣ１〜６のアルキル基。
＜１１＞下式（１１）で表される化合物、下式（１２）で表される化合物、下式（１３）で表される化合物、または下式（１３’）で表される化合物。
【００１９】
【化６】
2018087142.tif 000007
【００２０】
ただし、式中Ｒ１はＣ１〜６のハロゲン化アルキル基。Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ６〜１８のアリール基、置換基を有するＣ６〜２６のアリール基、Ｃ４〜１２のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４〜３０のヘテロアリール基。Ｘは−ＣＮ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＣ１〜６のアルキル基。Ｒ７はＣ１〜６のアルキル基。
＜１２＞下式（１４）で表される化合物または下式（１５）で表される化合物。
【００２１】
【化７】
2018087142.tif 000008
【００２２】
ただし、式中Ｒ１はＣ１〜６のハロゲン化アルキル基。Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ６〜１８のアリール基、置換基を有するＣ６〜２６のアリール基、Ｃ６〜１０のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４〜３０のヘテロアリール基。Ｘは−ＣＮ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＣ１〜６のアルキル基。
【発明の効果】
【００２３】
本発明にかかる製造方法によれば、安価な原料化合物から、異性体の生成を抑制し、効率の悪い異性体の分離操作を必須とせずに、工業的に実施可能な反応操作により高収率で３−ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。本明細書においては、「式（Ａ）で表される化合物」を「化合物（Ａ）」とも記載する。Ｃ１とは炭素数１であることを示し、Ｃ１〜６とは炭素数１〜６であることを示し、他の炭素数においても同様である。構造式中での波線は、Ｅ／Ｚの異性体のうち、いずれか一方または両方の混合物であることを意味する。
【００２５】
＜化合物（１）＞
本発明にかかる製造方法おいては、化合物（１）と化合物（２）とを反応させる。
【００２６】
【化８】
2018087142.tif 000009
【００２７】
ただし、Ｒ１はＣ１〜６のハロゲン化アルキル基。Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ６〜１８のアリール基、置換基を有するＣ６〜２６のアリール基、Ｃ４〜１２のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４〜３０のヘテロアリール基。Ｘは−ＣＮ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＣ１〜６のアルキル基。
【００２８】
式（１）において、Ｒ１はＣ１〜６のハロゲン化アルキル基であり、Ｒ１の炭素数は１〜５が好ましく、１〜３がより好ましい。ハロゲン化アルキル基とは、アルキル基の水素原子の１個以上がハロゲン原子に置換された基をいう。ハロゲン原子としては、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子、または塩素原子が挙げられ、塩素原子、フッ素原子が好ましい。ハロゲン化アルキル基中のハロゲン原子の数および結合位置は特に限定されず、アルキル基の結合末端の炭素原子にハロゲン原子が結合してなるハロゲン化アルキル基が好ましい。ハロゲン化アルキル基は直鎖構造または分岐構造が好ましい。
ハロゲン化アルキル基（Ｒ１）としては、ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、３−ブロモプロピル基、４−ブロモブチル基、５−ブロモペンチル基、６−ブロモヘキシル基、ヨードメチル基、２−ヨードエチル基、３−ヨードプロピル基、４−ヨードブチル基、５−ヨードペンチル基、６−ヨードヘキシル基、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、５−フルオロペンチル基、６−フルオロヘキシル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等、ジフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基が好ましく、ジフルオロメチル基が特に好ましい。
式（１）において、Ｘは−ＣＮ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＯＲ６である。Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立にＣ１〜６のアルキル基である。アルキル基の炭素数は、１〜３が好ましく、１〜２がより好ましい。Ｃ１〜６のアルキル基（Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６）としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が例示でき、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が好ましい。具体的な−ＣＯＮＲ４Ｒ５としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｓ−ブチルアミノ基、ジ−ｔ−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ等が例示でき、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基が好ましい。具体的な−ＣＯＯＲ６としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブチロキシカルボニル基、ｓ−ブチロキシカルボニル基、ｔ−ブチロキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が例示でき、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が好ましい。
【００２９】
化合物（１）におけるＲ１がジフルオロメチル基である場合の化合物（１）の具体例としては、以下の化合物が挙げられる。他の化合物（１）の例としては、Ｒ１部分の構造が異なる化合物が挙げられる。
【００３０】
【化９】
2018087142.tif 000010
【００３１】
化合物（１）は入手が容易であり、市販の化合物をそのまま用いてもよく、公知の方法で合成したものを用いることもできる。入手しやすさの観点からは、化合物（１）としては、Ｘが−ＣＯＯＲ６である化合物（１）である４，４−ジフロロアセト酢酸エチル、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル等が好ましい。
【００３２】
＜化合物（２）＞
本発明においては、化合物（１）と化合物（２）を反応させる。化合物（２）におけるＲ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ６〜１８のアリール基、置換基を有するＣ６〜２６のアリール基、Ｃ４〜１２のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４〜３０のヘテロアリール基である。
【００３３】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立にＣ１〜６のアルキル基である場合、アルキル基の炭素数は１〜３が好ましい。アルキル基の具体例および好ましい態様は、前記のＲ４、Ｒ５、およびＲ６における態様と同一である。
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立にＣ６〜１８のアリール基である場合、フェニル基、ナフチル基が好ましい。
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に置換基を有するＣ６〜１８のアリール基である場合、前記アリール基の水素原子の１個以上が、置換基で置換された基であって、総炭素数が６〜１８である基を意味する。該置換基としては、本発明に係る製造方法における反応に関与しない基から選択され、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のアルコキシ基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基を有するアリール基の例として、２−メチルフェニル基（ｏ−トリル基、２−トルイル基）、３−メチルフェニル基（ｍ−トリル基、３−トルイル基）、４−メチルフェニル基（ｐ−トリル基、４−トルイル基）、２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基等を例示でき、２−トルイル基、３−トルイル基、４−トルイル基が好ましい。
【００３４】
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立にＣ４〜１２のヘテロアリール基である場合、ヘテロ原子としては酸素原子、窒素原子、硫黄原子が好ましい。Ｃ４〜１２のヘテロアリール基としてはフリル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ジベンゾチエニル基、ピロリル基、インドリル基、カルバゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、アゼピニル基、キノリル基、インドリジニル基、シンノリニル基、プリニル基、カルボニリル基、フェナントロリニル基、イミダゾピリミジニル基等が挙げられ、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基が好ましい。
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に置換基を有するＣ４〜３０のヘテロアリール基であるとは、前記Ｃ４〜１２のヘテロアリール基の水素原子の１個以上が置換基で置換された基であって、総炭素数が４〜３０である基を意味する。該置換基としては、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ６〜１８のアリール基等が挙げられる。Ｃ１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。Ｃ１〜６のアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチロキシ基、ｓ−ブチロキシ基、ｔ−ブチロキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
置換基を有するＣ４〜３０のヘテロアリール基の具体例としては、５−メチルチエニル基、５−メトキシチエニル基、５−クロロチエニル基、１−メチルイミダゾリル基、１−フェニルイミダゾリル基等が挙げられる。
【００３５】
Ｒ２としては、水素原子、メチル基、エチル基等が好ましい。Ｒ３としては、水素原子、メチル基、エチル基等が好ましい。
好ましい化合物（２）としては、１−メチル−１−ホルミルヒドラジン、Ｎ−ホルミルヒドラジン、１−エチル−１−ホルミルヒドラジン、Ｎ−アセチルヒドラジン、１−メチル−１−アセチルヒドラジン、１−エチル−１−アセチルヒドラジン、Ｎ−プロピオニルヒドラジン、１−メチル−１−プロピオニルヒドラジン、１−エチル−１−プロピオニルヒドラジンが挙げられる。
化合物（２）は市販の化合物をそのまま用いてもよく、公知の方法で合成したものを用いてもよい。
【００３６】
＜化合物（１）と化合物（２）の反応＞
本発明においては、化合物（１）と化合物（２）とを反応させる。
化合物（１）と化合物（２）の反応は、化合物（１）と化合物（２）を接触させることで実施できる。化合物（２）に対する化合物（１）の量は、特に限定されず、０．５〜２．０倍モルが好ましく、０．８〜１．２倍モルがより好ましい。
化合物（１）と化合物（２）との反応は、溶媒の存在下に実施するのが好ましく、化合物（１）と化合物（２）を溶媒中に溶解または分散さることにより反応させるのが好ましい。
【００３７】
化合物（１）と化合物（２）の反応に溶媒を使用する場合、溶媒は特に限定されず、プロトン性溶媒であっても、非プロトン性溶媒であってもよい。プロトン性溶媒としてはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒等が挙げられる。非プロトン性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、エチレンジクロリド等の脂肪族ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上の混合溶媒であってもよい。
溶媒の使用量は、特に制限は無く、化合物（１）に対して、１〜５０倍量（重量基準）が好ましく、２〜１０倍量（重量基準）がより好ましい。
化合物（１）と化合物（２）の反応に用いうる溶媒としては、中間生成物の溶解性の点から、プロトン性溶媒が好ましく、具体的にはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等が好ましく、エタノールがより好ましい。
化合物（１）は下記に示すケト−エノール互変異性の平衡状態を形成しうる化合物である。特にＲ１がハロゲン原子を含む基であることから、平衡はエノール型に移動しやすい。
【００３８】
【化１０】
2018087142.tif 000011
【００３９】
化合物（１）と化合物（２）との反応において、化合物（１）が化合物（２）と反応して得られる生成物と、化合物（１）の互変異性体である化合物（１’）が化合物（２）と反応して得られる生成物とは異なる。効率よく目的物とする化合物（３）を得るためにはケト−エノール互変異性の平衡を制御して反応を行うのが好ましい。ケト−エノール互変異性の平衡は、化合物の構造や、反応条件、ｐＨ等により変化しうる。
【００４０】
たとえば、平衡をケト型に移動させたい場合には、Ｘが−ＣＮ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５である化合物（１）を用いるのが好ましい。平衡をエノール型に移動させたい場合には、Ｘが−ＣＯＯＲ６である化合物（１）を用いると、化合物（１’）の割合が多くなりうる。また、ｐＨを塩基性にすることにより、ケト型に移動させうる。
化合物（１）と化合物（２）の反応温度は特に限定されず、溶媒の融点以上、沸点以下で行うことが好ましく、反応効率および副反応を抑制する観点から−３０〜９０℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。反応圧力は特に限定されず、大気圧がより好ましい。
【００４１】
化合物（１）と化合物（２）の反応は、必要に応じて反応を促進させるために、酸または塩基の存在下に行ってもよい。
酸または塩基の使用量はいずれも化合物（１）１モルに対して、０．１〜１０モルが好ましく、０．３〜５モルがより好ましく、０．５〜２モルが更に好ましい。
化合物（１）の平衡をケト型に移動させた条件で反応を行いたい場合は、酸の存在下で反応させるのが好ましい。酸としては、酢酸などの有機酸や硫酸などの無機酸が好ましい。
【００４２】
化合物（１）の平衡をエノール型に移動させた条件で反応を行いたい場合は、塩基の存在下で反応させるのが好ましい。
塩基としては、無機塩基、有機塩基、金属アルコキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種の塩基が挙げられる。無機塩基としてはアンモニア、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、リン酸水素アルカリ金属が挙げられ、具体的には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウムなどが好ましく、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムが挙げられる。有機塩基としては、芳香族アミン、脂肪族アミンが挙げられ、具体的にはピリジン、ルチジン、コリジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンなどが挙げられ、ピリジン、トリエチルアミン、ピペリジンが好ましい。金属アルコキシドとしてはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウムなどが好ましく、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドがより好ましい。
化合物（１）と化合物（２）の反応においては、反応容器内の気相区域を、窒素、アルゴン等の不活性ガスで置換することが好ましい。
【００４３】
＜中間生成物＞
化合物（１）と化合物（２）との反応で生成する生成物としては、化合物（１）（ケト型）由来の生成物である、下記の化合物（１１）、化合物（１２）及び化合物（１３）からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含む中間生成物（以下、中間生成物１と記す）が挙げられる。ただし、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記とそれぞれ同義である。
【００４４】
【化１１】
2018087142.tif 000012
【００４５】
中間生成物１中の化合物（１１）及び化合物（１２）は平衡関係にある化合物であり、反応条件により、それらの生成比率は変化しうる。
化合物（１）と化合物（２）との反応を、式Ｒ７ＯＨで表わされるアルコール系溶媒の存在で行った場合は、中間生成物１中に下記化合物（１３’）も含まれる場合がある。ただし、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記とそれぞれ同義であり、Ｒ７はＣ１〜６のアルキル基を表す。
【００４６】
【化１２】
2018087142.tif 000013
【００４７】
化合物（１）と化合物（２）を反応させて中間生成物１を得る反応においては、下記化合物（３’）が副生する場合もあることから、化合物（３’）の副生を抑制する反応条件を選択することや、化合物（３’）を含む反応粗生成物を精製することにより、所望の純度の化合物（３）を得ることが好ましい。
なお、化合物（３）を製造する従来法で副生する化合物は、ピラゾール環の２位にＲ２が置換し、Ｒ１、Ｒ３及びＸは化合物（３）と同様の異性体である。当該異性体が副生した場合に化合物（３）を単離することは非常に困難である。一方、本発明にかかる製造方法にて副生する下記化合物（３’）は化合物（３）の異性体ではないことから、通常の反応粗生成物の精製により、分離できる。
【００４８】
【化１３】
2018087142.tif 000014
【００４９】
ただし、式中Ｒ１、Ｒ２は前記とそれぞれ同義であり、Ｙは−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５、または−ＯＲ６であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同じ意味を表す。
【００５０】
また、化合物（１’）と化合物（２）との反応で生成する生成物としては、化合物（１’）（エノール型）由来の生成物として化合物（１４）及び化合物（１５）からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含む中間生成物２が挙げられる。ただし、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記とそれぞれ同義である。
【００５１】
【化１４】
2018087142.tif 000015
【００５２】
化合物（１）と化合物（２）の反応系中には、（化合物（１）のケト−エノール平衡が完全に片方に移動した場合を除き）、化合物（１）と化合物（１’）とが存在しうることから、これらを化合物（２）と反応させた中間生成物には、中間生成物１及び中間生成物２が含まれると考えられる。すなわち、化合物（１）と化合物（２）の反応は、化合物（１１）、化合物（１２）及び化合物（１３）からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物と、化合物（１４）および化合物（１５）からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物とを含む混合物を生成物として得る反応であると考えられる。また該生成物には化合物（１３’）も含みうる。以下、化合物（１）と化合物（２）との反応生成物中に含まれる化合物を限定せずに表現する場合、「中間生成物」と称する。
【００５３】
なお、化合物（１）と化合物（２）の実際の反応においては、生成物に中間生成物１が多く含まれ、中間生成物２は含まれないか含まれていても含有量が少ない場合が多い。これは、化合物（１）（ケト型）と化合物（２）の反応速度が、化合物（１’）（エノール型）と化合物（２）との反応速度と比較して速いため、化合物（１）（ケト型）の反応が優勢となり、結果として中間生成物１が多く生成し、中間生成物２が生成しにくくなるためと考えられる。平衡がエノール型に移動する傾向にあるＸ＝ＣＯＯＲ６である化合物（１）を、化合物（２）との反応に使用した場合においても、中間生成物１が多く生成しうる。
【００５４】
＜化合物（３）の製造方法＞
本発明においては、化合物（１）と化合物（２）とを反応させ、次に、塩基または酸とを反応させて化合物（３）を製造する。化合物（１）と化合物（２）との反応により得られた中間生成物は、そのまま、または、精製した後、塩基または酸と反応させる。
本発明の製造方法においては、安価な原料化合物から、単離しにくい化合物（３）の異性体の生成を抑制することができ、複雑な単離操作を必須とせずに高収率で化合物（３）を得ることができる。
本発明の製造方法においては、化合物（１）と化合物（２）との反応により得た中間生成物を、そのまま次の反応に用いてもよい。該反応は、１つの反応容器で、連続反応させる方法（ワンポット法）で実施してもよい。また中間生成物を精製する場合は、中間生成物中に含まれる化合物の少なくとも１種を単離してもよく、しなくてもよい。精製方法は、公知ないしは周知の方法が適用できる。
【００５５】
＜塩基を用いた環化反応による化合物（３）の製造方法（製造方法１）＞
化合物（１１）、化合物（１２）及び化合物（１３）は塩基の存在下に環化反応を行い、化合物（３）に誘導できる。よって、中間生成物が中間生成物１のみである場合や、中間生成物中に含まれる中間生成物１の割合が多い場合は、塩基の存在下に環化反応を行うことにより、化合物（３）を得る方法（製造方法１という）を採用するのが好ましい。
化合物（３）は、化合物（１１）、化合物（１２）及び化合物（１３）のいずれの化合物の環化反応によっても得られる。また、中間生成物１が化合物（１３’）を含む場合、環化反応によって化合物（３）を生成することもできる。
【００５６】
中間生成物中に含まれる化合物のうち、化合物（１３）に比べて、化合物（１１）及び化合物（１２）は環化反応して化合物（３）を生成しやすい化合物であることから、化合物（３）の収率を向上させうる。
また、化合物（３）には、ピラゾール環に結合する置換基（Ｒ１、Ｘ、Ｒ３）の置換位置が異なる位置異性体が存在しうるが、化合物（１１）、化合物（１２）及び化合物（１３）を環化反応させる製造方法１によれば、該位置異性体を生成させることなく、化合物（３）を製造できる。ピラゾール環に結合する置換基の置換位置が異なる異性体、特に２位にＲ２が置換した異性体は、化合物（３）からの分離精製が容易ではなく、このような異性体の生成が生成しないか、生成量が少ない点で、本製造方法１は有利である。
【００５７】
製造方法１における環化反応は、塩基を存在させて行う。塩基としては無機塩基、有機塩基、金属アルコキシドおよびアルキル金属からなる群より選ばれる少なくとも１種の塩基が挙げられる。
無機塩基としてはアンモニア、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、リン酸水素アルカリ金属が挙げられ、具体的には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウムなどが好ましく、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムが挙げられ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムがより好ましい。
有機塩基としては、芳香族アミン、脂肪族アミンが挙げられ、ピリジン、ルチジン、コリジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンなどがあげられるが、ピリジン、トリエチルアミン、ピペリジンが好ましい。金属アルコキシドとしてはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウムなどが好ましく、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドがより好ましい。
塩基の使用量は化合物（１）１モルに対して、０．１〜１０モルが好ましく、０．３〜５モルがより好ましく、０．５〜２モルが更に好ましい。
【００５８】
製造方法１の環化反応は、塩基とともに、溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、特に限定されず、前記の化合物（１）と化合物（２）の反応で使用された溶媒と同様の溶媒が挙げられる。環化反応の溶媒は、化合物（１）と化合物（２）の反応で用いる溶媒と同一の溶媒であっても、異なる溶媒であってもよい。
好ましい溶媒は、塩基の溶解性の点からプロトン性溶媒が好ましく、具体的にはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等が好ましく、エタノールがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に制限は無く、化合物（１）に対して、１〜５０倍量（重量基準）が好ましく、２〜１０倍量（重量基準）がより好ましい。
【００５９】
製造方法１における環化反応の反応温度は、反応速度、反応効率の点から−３０〜９０℃が好ましく、０〜５０がより好ましい。反応圧力は特に限定されないが、大気圧がより好ましい。製造方法１における環化反応の反応容器内に気相区域が存在する場合は、窒素、アルゴン等の不活性ガスで置換することが好ましい。
【００６０】
＜酸を用いた環化反応による化合物（３）の製造方法（製造方法２）＞
化合物（１４）及び化合物（１５）は酸の存在下に環化反応を行い、化合物（３）に誘導できる。よって、中間生成物が中間生成物２のみである場合や、中間生成物中に含まれる中間生成物２の割合が多い場合は、酸の存在下に環化反応を行うことにより、化合物（３）を得る方法（製造方法２という）を採用するのが好ましい。中間生成物２における化合物（１５）は、化合物（１４）の脱水反応により生成する化合物である。
化合物（３）は、化合物（１４）及び化合物（１５）のいずれの化合物の環化反応によっても得られる。
【００６１】
化合物（３）には、ピラゾール環に結合する置換基（Ｒ１、Ｘ、Ｒ３）の置換位置が異なる位置異性体が存在しうるが、化合物（１４）および化合物（１５）を環化させる製造方法２によれば、該位置異性体を生成させることなく、化合物（３）を製造できる。製造方法２は、２位にＲ２が置換した異性体が生成しないか、生成量したとしてもその量が少ない点で有利な方法である。
【００６２】
製造方法２における環化反応は酸を存在させる。酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられ、有機酸が好ましく、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸がより好ましい。
酸の使用量は化合物（１）１モルに対して、０．１〜１０モルが好ましく、０．３〜５モルがより好ましく、０．５〜２モルが更に好ましい。
【００６３】
製造方法２の環化反応は、酸とともに溶媒の存在下に反応を行うのが好ましい。溶媒としては、特に限定されず、前記の化合物（１）と化合物（２）の反応で使用された溶媒と同様の溶媒が挙げられる。メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が好ましく、エタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンがより好ましい。溶媒は１種のみであっても、２種類以上の混合溶媒であってもよい。
溶媒の使用量に特に制限は無く、化合物（１）に対して、１〜５０倍量（重量基準）が好ましく、２〜１０倍量（重量基準）がより好ましい。
【００６４】
製造方法２における反応温度、反応圧力は製造方法１と同様であり、好ましい態様も同様である。製造方法２における環化反応の反応容器内に気相区域が存在する場合は、窒素、アルゴン等の不活性ガスで置換することが好ましい。
製造方法２における環化反応の反応温度は−３０〜９０℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。反応圧力は特に限定されないが、大気圧が好ましい。
【００６５】
化合物（３）は、Ｘをカルボキシ基に変換することにより、下式（３Ａ）で表わされる化合物に変換できる。Ｘをカルボキシル基に変換する方法としては、公知ないしは周知の反応方法が適用できる。また該変換は、精製処理とともに行ってもよい。式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ前記と同じ意味を表す。
【００６６】
【化１５】
2018087142.tif 000016
【００６７】
化合物（３）および化合物（３Ａ）はいずれも、医農薬中間体、特に農薬の中間体として有用な化合物へと容易に誘導できる有用な化合物である。例えば、化合物（３）および化合物（３Ａ）農薬の中間体として重要なＤＦＰＡの製造原料となりうる。
本発明によれば、安価な原料化合物から、異性体の生成を抑制し、効率の悪い分離操作を行う必要なく、工業的に実施可能な反応操作により高収率で化合物（３）および化合物（３Ａ）を製造する方法が提供される。
また、本発明の製造工程中の化合物のうち、化合物（１１）、化合物（１２）、化合物（１３）、化合物（１３’）、化合物（１４）、及び化合物（１５）は新規な化合物である。これらの化合物の具体例としては、次の化合物が挙げられる。
【００６８】
【化１６】
2018087142.tif 000017
【００６９】
【化１７】
2018087142.tif 000018
【００７０】
【化１８】
2018087142.tif 000019
【００７１】
【化１９】
2018087142.tif 000020
【００７２】
【化２０】
2018087142.tif 000021
【００７３】
【化２１】
2018087142.tif 000022
【００７４】
本発明に係る製造方法によれば、化合物（３）および／または化合物（３Ａ）を製造するのに有用であり、かつ新規な化合物も提供される。化合物（３）の例としては、下記化合物が挙げられ、化合物（３Ａ）としては、化合物（３）の４位が−ＣＯＯＨとなった対応する構造を有する化合物が挙げられる。
【００７５】
【化２２】
2018087142.tif 000023
【実施例】
【００７６】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
本実施例において合成した化合物の構造は、日本電子株式会社製の核磁気共鳴装置（ＪＮＭ−ＥＣＰ４００）により１Ｈ−ＮＭＲ、１９Ｆ−ＮＭＲ測定を行うことで同定した。１Ｈ−ＮＭＲではテトラメチルシランのケミカルシフト０ｐｐｍを基準値として測定した。１９Ｆ−ＮＭＲではＣ６Ｆ６のケミカルシフト−１６２ｐｐｍを基準値として測定した。
【００７７】
＜実施例１＞
窒素雰囲気下、４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル５．０ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）のエタノール  ５０ｍｌ溶液に２０℃で１−メチル−１−ホルミルヒドラジン２．３ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで６時間加熱還流したのちに２０℃まで冷却した。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮した。ＮＭＲで分析したところ、濃縮液には、４，４−ジフルオロ−３−（２−ホルミル−２−メチルヒドラゾノ）ブタン酸エチル（化合物（１１）相当）、４，４−ジフルオロ−３−（２−ホルミル−２−メチルヒドラジニル）−２−ブテン酸エチル（化合物（１２）相当）及び４，４−ジフルオロ−３−（２−ホルミル−２−メチルヒドラジニル）−３−ヒドロキシブタン酸エチル（化合物（１３）相当）が含まれていた。
【００７８】
濃縮液にエタノール５０ｍｌを添加し、次いでナトリウムエトキシド２．０５ｇのエタノール９．８ｇの溶液を添加後、２．５時間加熱還流を行ったのち、室温まで冷却した。ロータリーエバポレーターでエタノールを留去濃縮し、得られた残渣に３ｍｏｌ／Ｌの塩化アンモニウム水溶液２５ｍｌ、飽和食塩水２５ｍｌ、水２５ｍｌを加え、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌで抽出、分液した。水相をさらにｔ−ブチルメチルエーテル、５０ｍｌで一回、ついで２５ｍｌで一回抽出した。有機相を混合し、飽和食塩水２５ｍｌ、ついで水２５ｍｌで洗浄したのち、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＮＭＲで分析したところ、１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−カルボン酸エチルエステルが収率３３％（４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル基準）で得られたことを確認した。
【００７９】
さらに前記の水相を濃硫酸でｐＨ２まで酸性化したのちｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌで２回抽出し、有機相を飽和食塩水２５ｍｌ、ついで水２５ｍｌで洗浄し、分相したのち有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＮＭＲで分析したところ、１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−カルボン酸が収率３３％（４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル基準）で得られていることを確認した。
１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−カルボン酸エチルエステル及び加水分解したカルボン酸を合計すると収率は６６％（４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル基準）であった。
【００８０】
＜１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−カルボン酸エチルエステル＞
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ＝１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８９（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ＝−１１６．２（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ）．
＜１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−カルボン酸＞
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ＝３．９５（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ＝−１１４．２（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ）．
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明によれば、高い薬理活性を発揮しうる農薬の製造において有用な中間体である３−ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体を、異性体の副生を抑えて、安価かつ効率的に製造できる。また該製造において有用な中間体を提供する。