(57)【要約】【課題】抗ウイルス化合物を調製するためのプロセスを提供すること。【解決手段】本開示は、抗ウイルス剤として有用な、下式の化合物を調製するためのプロセスを提供する。本開示はまた、合成中間体である化合物を提供する。本開示は、一般に、抗ウイルス化合物を調製する有機合成法、およびそれによって調製された合成中間体の分野に関する。本開示は、式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を作製するためのプロセスを提供する。式（Ａ）の化合物は、抗ウイルス特性を呈することが公知である。本明細書では、その生成に適したプロセスを開示する。2018052985.tif 000227【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本開示は、一般に、抗ウイルス化合物を調製する有機合成法、およびそれによって調製された合成中間体の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
Ｃ型肝炎は、肝臓のウイルス疾患と認識されている。肝臓を標的化する薬物は、広く使用されており、有効性が示されているが、毒性および他の副作用によって、それらの有用性が制限されている。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤は、ＨＣＶによる感染症の確立および進行を制限するのに有用であり、さらにはＨＣＶのための診断アッセイにおいても有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
要約
式（Ａ）の化合物は、抗ウイルス特性を呈することが公知である（ＷＯ２０１３／０７５０２９）。本明細書では、その生成に適したプロセスを開示する。
本開示は、式（Ａ）の化合物
【化１】
2018052985.tif 000002
またはその塩もしくは溶媒和物を作製するためのプロセスを提供する。
【０００４】
一実施形態では、式（Ａ）の化合物
【化２】
2018052985.tif 000003
またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化３】
2018052985.tif 000004
を、式（Ｊ）の化合物またはその塩
【化４】
2018052985.tif 000005
と、式（Ｇ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化５】
2018052985.tif 000006
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）式（Ｇ）の化合物を、式（Ｈ）の化合物またはその塩
【化６】
2018052985.tif 000007
と、式（Ｂ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化７】
2018052985.tif 000008
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）式（Ｂ）の化合物を、式（Ｃ）の化合物
【化８】
2018052985.tif 000009
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｄ）式（Ｃ）の化合物を、式（Ｄ）の化合物
【化９】
2018052985.tif 000010
を得るのに十分な条件下で、脱水素するステップと、
（ｅ）式（Ｄ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化１０】
2018052985.tif 000011
を得るのに十分な条件下で、脱保護するステップと、
（ｆ）式（Ｅ）の化合物を、式（Ｆ）の化合物
【化１１】
2018052985.tif 000012
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基であり、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２からなる群から選択され、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである）
を含む、プロセスが提供される。
【０００５】
別の実施形態では、式（Ａ）の化合物
【化１２】
2018052985.tif 000013
またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｉ−ａ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化１３】
2018052985.tif 000014
を、式（Ｊ）の化合物またはその塩
【化１４】
2018052985.tif 000015
と、式（Ｇ’）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化１５】
2018052985.tif 000016
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）式（Ｇ’）の化合物を、式（Ｈ）の化合物またはその塩
【化１６】
2018052985.tif 000017
と、式（Ｂ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化１７】
2018052985.tif 000018
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）式（Ｂ）の化合物を、式（Ｃ）の化合物
【化１８】
2018052985.tif 000019
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｄ）式（Ｃ）の化合物を、式（Ｄ）の化合物
【化１９】
2018052985.tif 000020
を得るのに十分な条件下で、脱水素するステップと、
（ｅ）式（Ｄ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化２０】
2018052985.tif 000021
を得るのに十分な条件下で、脱保護するステップと、
（ｆ）式（Ｅ）の化合物を、式（Ｆ）の化合物
【化２１】
2018052985.tif 000022
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基である）
を含む、プロセスが提供される。
【０００６】
また本明細書では、式（Ｄ）の化合物
【化２２】
2018052985.tif 000023
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化２３】
2018052985.tif 000024
を、式（Ｊ）の化合物またはその塩
【化２４】
2018052985.tif 000025
と、式（Ｇ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化２５】
2018052985.tif 000026
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）式（Ｇ）の化合物を、式（Ｈ）の化合物またはその塩
【化２６】
2018052985.tif 000027
と、式（Ｂ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化２７】
2018052985.tif 000028
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）式（Ｂ）の化合物を、式（Ｃ）の化合物
【化２８】
2018052985.tif 000029
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｄ）式（Ｃ）の化合物を、式（Ｄ）の化合物を得るのに十分な条件下で、脱水素するステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基であり、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２からなる群から選択され、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである）
を含む、プロセスが提供される。
【０００７】
また本明細書では、式（Ｃ）の化合物
【化２９】
2018052985.tif 000030
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化３０】
2018052985.tif 000031
を、式（Ｊ）の化合物またはその塩
【化３１】
2018052985.tif 000032
と、式（Ｇ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化３２】
2018052985.tif 000033
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）式（Ｇ）の化合物を、式（Ｈ）の化合物またはその塩
【化３３】
2018052985.tif 000034
と、式（Ｂ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化３４】
2018052985.tif 000035
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）式（Ｂ）の化合物を、式（Ｃ）の化合物を得るのに十分な条件下で、環化するステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基であり、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２からなる群から選択され、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである）
を含む、プロセスが提供される。
【０００８】
別の実施形態では、式（Ｉ−ａ）の化合物、その立体異性体または立体異性体の混合物
【化３５】
2018052985.tif 000036
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｌ）の化合物
【化３６】
2018052985.tif 000037
を、式（Ｋ）の化合物
【化３７】
2018052985.tif 000038
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｂ）式（Ｋ）の化合物を、式（Ｉ−ａ）の化合物を得るのに十分な条件下で、臭素化するステップと
（式中、Ｚは、水素、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒ１、−ＢＦ３−、−Ｂ（ＯＲ２）２、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＲ１３であり、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール（heteraryl）であり、Ｒ２は、アルキ
ルである）
を含む、プロセスが提供される。
【０００９】
また、式（Ｋ）の化合物
【化３８】
2018052985.tif 000039
を調製するためのプロセスであって、式（Ｏ）の化合物
【化３９】
2018052985.tif 000040
を、式（Ｋ）の化合物を得るのに十分な条件下で、反応させるステップを含む、プロセスが提供される。
【００１０】
別の実施形態では、式（Ｋ）の化合物
【化４０】
2018052985.tif 000041
を調製するためのプロセスであって、式（Ｐ）の化合物
【化４１】
2018052985.tif 000042
（Ｒ７は、アルキルである）を、式（Ｋ）の化合物を得るのに十分な条件下で、加水分解するステップを含む、プロセスが提供される。
【００１１】
別の実施形態では、式（Ｋ）の化合物
【化４２】
2018052985.tif 000043
を調製するためのプロセスであって、式（Ｑ）の化合物
【化４３】
2018052985.tif 000044
を、式Ｋの化合物を得るのに十分な条件下で、誘導体化するステップを含む、プロセスが提供される。
【００１２】
一実施形態では、式（Ｒ）の化合物は、
【化４４】
2018052985.tif 000045
（ａ）式（Ｕ）の化合物
【化４５】
2018052985.tif 000046
を、式（Ｖ）の化合物
【化４６】
2018052985.tif 000047
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｂ）式（Ｖ）の化合物を、式（Ｒ）の錯体を得るのに十分な条件下で、酸と接触させるステップとによって調製される（式中、ＰＧは、アミン保護基であり、Ｒ４は、任意選択で置換されているアルキルまたは任意選択で置換されているアリールである）。一部の実施形態では、（Ｒ）の塩は、ある特定の酸、例えば中でもパラ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−ブロモベンゼンスルホン酸を使用して合成することができる。特定の実施形態では、Ｒ４は、アルキルであり、より具体的な実施形態では、Ｒ４は、エチルである。
【００１３】
具体的な一実施形態では、式（Ｒ−ａ）の錯体
【化４７】
2018052985.tif 000048
である、（Ｒ）の塩（式中、Ｒ４は、エチルである）を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｕ’）の化合物
【化４８】
2018052985.tif 000049
を、式（Ｖ’）の化合物
【化４９】
2018052985.tif 000050
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｂ）式（Ｖ’）の化合物を、式（Ｒ−ａ）の錯体を得るのに十分な条件下で、パラ−トルエンスルホン酸と接触させるステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基である）
を含む、プロセスが提供される。
【００１４】
また、本明細書では、式（Ｊ）の化合物またはその塩
【化５０】
2018052985.tif 000051
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｗ）の化合物
【化５１】
2018052985.tif 000052
を、式（Ｘ）の化合物
【化５２】
2018052985.tif 000053
を得るのに十分な条件下で、ヒドロホウ素化試薬と接触させるステップと、
（ｂ）式（Ｘ）の化合物を、式（Ｙ）の化合物
【化５３】
2018052985.tif 000054
を得るのに十分な条件下で、メチル化するステップと、
（ｃ）式（Ｙ）の化合物を、式（Ｊ）の化合物を得るのに十分な条件下で、分割するステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基であり、ＰＧ１は、カルボン酸保護基である）
を含む、プロセスが提供される。
【００１５】
他の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のプロセスにおいて有用な中間体化合物を提供する。したがって、例えば一実施形態は、式Ｌの化合物である
【化５４】
2018052985.tif 000055
（式中、Ｚは、水素、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒ１、−ＢＦ３−、−Ｂ（ＯＲ２）２、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＲ１３であり、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、アルキルである）。
【００１６】
また、本明細書では、式（Ｑ）の化合物
【化５５】
2018052985.tif 000056
が提供される。
【００１７】
本開示の本発明を、本明細書を通して記載する。さらに、具体的な実施形態は、本明細書に開示されている通りである。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ａ）の化合物
【化１５８】
2018052985.tif 000057
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物
【化１５９】
2018052985.tif 000058
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を、式（Ｊ）の化合物またはその塩
【化１６０】
2018052985.tif 000059
と、式（Ｇ）の化合物
【化１６１】
2018052985.tif 000060
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）前記式（Ｇ）の化合物を、式（Ｈ）の化合物またはその塩
【化１６２】
2018052985.tif 000061
と、式（Ｂ）の化合物
【化１６３】
2018052985.tif 000062
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）式（Ｂ）の化合物を、式（Ｃ）の化合物
【化１６４】
2018052985.tif 000063
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｄ）前記式（Ｃ）の化合物を、式（Ｄ）の化合物
【化１６５】
2018052985.tif 000064
を得るのに十分な条件下で、脱水素するステップと、
（ｅ）前記式（Ｄ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化１６６】
2018052985.tif 000065
を得るのに十分な条件下で、脱保護するステップと、
（ｆ）前記式（Ｅ）の化合物を、式（Ｆ）の化合物
【化１６７】
2018052985.tif 000066
と、式（Ａ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基であり、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２からなる群から選択され、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アリール、または置換アリールである）
を含む、方法。
（項目２）
Ｘが、ブロモであり、Ｙが、ブロモである、項目１に記載の方法。
（項目３）
ステップ（ａ）の反応条件が、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトンからなる群から選択される溶媒を含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
ステップ（ａ）の反応条件が、約１０℃〜約６０℃または約１０℃〜約３０℃の温度を含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
ステップ（ａ）の反応条件が、リン酸塩または炭酸塩を含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記式（Ｊ）の化合物が、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である、項目１に記載の方法。
（項目７）
ステップ（ｂ）の反応条件が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、
ジクロロメタン、トルエン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
ステップ（ｂ）の反応条件が、約４０℃〜約６０℃または約４０℃〜約５０℃の温度を含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
ステップ（ｂ）の反応条件が、リン酸塩または炭酸塩を含む、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記式（Ｈ）の化合物が、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
ステップ（ｃ）の反応条件が、アミン試薬を含み、前記アミン試薬が、酢酸アンモニウム、ヘキサメチルジシラザン、アンモニア、ギ酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ヘキサン酸アンモニウム、またはオクタン酸アンモニウムを含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
ステップ（ｃ）の反応条件が、トルエン、キシレン、アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目１に記載の方法。
（項目１３）
ステップ（ｃ）の反応条件が、約６０℃〜約１１０℃または約８５℃〜約９５℃の温度を含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
ステップ（ｄ）の反応条件が、オキシダントを含む、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記オキシダントが、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
ステップ（ｄ）の反応条件が、カーボネート塩基、アミン、酸、および酢酸塩からなる群から選択される添加剤を含む、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記添加剤が、酢酸である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
ステップ（ｄ）の反応条件が、２−メチルテトラヒドロフラン、またはトルエンとテトラヒドロフランとの混合物を含む、項目１に記載の方法。
（項目１９）
ステップ（ｄ）の反応条件が、約−１０℃〜約８０℃または約−１５℃〜約１０℃の温度を含む、項目１に記載の方法。
（項目２０）
ステップ（ｅ）が、前記式（Ｅ）の化合物を中和することをさらに含む、項目１に記
載の方法。
（項目２１）
ステップ（ｅ）が、前記式（Ｅ）の化合物を結晶化することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目２２）
ステップ（ｆ）の反応条件が、ジクロロメタン、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目１に記載の方法。
（項目２３）
ステップ（ｆ）の反応条件が、約−２０℃〜約３０℃または約１０℃〜約２０℃の温度を含む、項目１に記載の方法。
（項目２４）
ステップ（ｆ）の反応条件が、カップリング剤および有機塩基を含む、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記カップリング剤が、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記有機塩基が、Ｎ−メチルモルホリンである、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
式（Ｄ）の化合物を調製する方法であって、
【化１６８】
2018052985.tif 000067
（ａ）式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化１６９】
2018052985.tif 000068
を、式（Ｊ）の化合物またはその塩
【化１７０】
2018052985.tif 000069
と、式（Ｇ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化１７１】
2018052985.tif 000070
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）前記式（Ｇ）の化合物を、式（Ｈ）の化合物またはその塩
【化１７２】
2018052985.tif 000071
と、式（Ｂ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化１７３】
2018052985.tif 000072
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）式（Ｂ）の化合物を、式（Ｃ）の化合物
【化１７４】
2018052985.tif 000073
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｄ）式（Ｃ）の化合物を、式（Ｄ）の化合物を得るのに十分な条件下で、脱水素するステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基であり、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２からなる群から選択され、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである）
を含む、方法。
（項目２８）
ステップ（ａ）の反応条件が、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトンからなる群から選択される溶媒を含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
ステップ（ａ）の反応条件が、約１０℃〜約６０℃または約１０℃〜約３０℃の温度を含む、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
ステップ（ａ）の反応条件が、リン酸塩または炭酸塩を含む、項目２７に記載の方法。（項目３１）
前記式（Ｊ）の化合物が、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である、項目２７に記載の方法。
（項目３２）
ステップ（ｂ）の反応条件が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目２７に記載の方法。
（項目３３）
ステップ（ｂ）の反応条件が、約４０℃〜約６０℃または約４０℃〜約５０℃の温度を含む、項目２７に記載の方法。
（項目３４）
ステップ（ｂ）の反応条件が、リン酸塩または炭酸塩を含む、項目２７に記載の方法。（項目３５）
前記式（Ｈ）の化合物が、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である、項目２７に記載の方法。
（項目３６）
ステップ（ｃ）の反応条件が、アミン試薬を含み、前記アミン試薬が、酢酸アンモニウム、ヘキサメチルジシラザン、アンモニア、ギ酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ヘキサン酸アンモニウム、またはオクタン酸アンモニウムを含む、項目２７に記載の方法。
（項目３７）
ステップ（ｃ）の反応条件が、トルエン、キシレン、アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目２７に記載の方法。
（項目３８）
ステップ（ｃ）の反応条件が、約６０℃〜約１１０℃または約８５℃〜約９５℃の温度を含む、項目２７に記載の方法。
（項目３９）
ステップ（ｄ）の反応条件が、オキシダントを含む、項目２７に記載の方法。
（項目４０）
ステップ（ｄ）の反応条件が、カーボネート塩基、アミン、酸、および酢酸塩からなる群から選択される添加剤を含む、項目２７に記載の方法。
（項目４１）
ステップ（ｄ）の反応条件が、２−メチルテトラヒドロフラン、またはトルエンとテトラヒドロフランとの混合物を含む、項目２７に記載の方法。
（項目４２）
ステップ（ｄ）の反応条件が、約−１０℃〜約８０℃または約−１５℃〜約１０℃の温度を含む、項目２７に記載の方法。
（項目４３）
Ｘが、ブロモであり、Ｙが、ブロモである、項目２７に記載の方法。
（項目４４）
式（Ｃ）の化合物を調製する方法であって、
【化１７５】
2018052985.tif 000074
（ａ）式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化１７６】
2018052985.tif 000075
を、式（Ｊ）の化合物またはその塩
【化１７７】
2018052985.tif 000076
と、式（Ｇ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化１７８】
2018052985.tif 000077
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）前記式（Ｇ）の化合物を、式（Ｈ）の化合物またはその塩
【化１７９】
2018052985.tif 000078
と、式（Ｂ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化１８０】
2018052985.tif 000079
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）式（Ｂ）の化合物を、式（Ｃ）の化合物を得るのに十分な条件下で、環化するステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基であり、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２からなる群から選択され、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである）
を含む、方法。
（項目４５）
ステップ（ａ）の反応条件が、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトンからなる群から選択される溶媒を含む、項目４４に記載
の方法。
（項目４６）
ステップ（ａ）の反応条件が、約１０℃〜約６０℃または約１０℃〜約３０℃の温度を含む、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
ステップ（ａ）の反応条件が、リン酸塩または炭酸塩を含む、項目４４に記載の方法。（項目４８）
前記式（Ｊ）の化合物が、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である、項目４４に記載の方法。
（項目４９）
ステップ（ｂ）の反応条件が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目４４に記載の方法。
（項目５０）
ステップ（ｂ）の反応条件が、約４０℃〜約６０℃または約４０℃〜約５０℃の温度を含む、項目４４に記載の方法。
（項目５１）
ステップ（ｂ）の反応条件が、リン酸塩または炭酸塩を含む、項目４４に記載の方法。（項目５２）
前記式（Ｈ）の化合物が、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である、項目４４に記載の方法。
（項目５３）
ステップ（ｃ）の反応条件が、アミン試薬を含み、前記アミン試薬が、酢酸アンモニウム、ヘキサメチルジシラザン、アンモニア、ギ酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ヘキサン酸アンモニウム、またはオクタン酸アンモニウムを含む、項目４４に記載の方法。
（項目５４）
ステップ（ｃ）の反応条件が、トルエン、キシレン、アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目４４に記載の方法。
（項目５５）
ステップ（ｃ）の反応条件が、約６０℃〜約１１０℃または約８５℃〜約９５℃の温度を含む、項目４４に記載の方法。
（項目５６）
式（Ｉ−ａ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物を調製する方法であって、
【化１８１】
2018052985.tif 000080
（ａ）式（Ｌ）の化合物
【化１８２】
2018052985.tif 000081
を、式（Ｋ）の化合物
【化１８３】
2018052985.tif 000082
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｂ）前記式（Ｋ）の化合物を、式（Ｉ−ａ）の化合物を得るのに十分な条件下で、臭素化するステップと
（式中、Ｚは、水素、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒ１、−ＢＦ３−、−Ｂ（ＯＲ２）２、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＲ１３であり、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｒ２は、アルキルである）
を含む、方法。
（項目５７）
ステップ（ａ）の反応条件が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびアセトニトリルからなる群から選択される溶媒を含む、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
ステップ（ａ）の反応条件が、約２０℃〜約８０℃の温度を含む、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
ステップ（ａ）の反応条件が、パラジウム触媒、炭酸塩、およびホスフィン試薬の少なくとも１つを含む、項目５６に記載の方法。
（項目６０）
ステップ（ｂ）の反応条件が、ピリジニウムトリブロミド、臭素、およびＮ−ブロモスクシンイミドからなる群から選択される臭素化試薬を含む、項目５６に記載の方法。
（項目６１）
ステップ（ｂ）の反応条件が、ジクロロメタン、メタノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目５６に記載の方法。
（項目６２）
ステップ（ｂ）の反応条件が、約２０℃の温度を含む、項目５６に記載の方法。
（項目６３）
前記式（Ｌ）の化合物
【化１８４】
2018052985.tif 000083
が、式（Ｍ）の化合物
【化１８５】
2018052985.tif 000084
を、式（Ｎ）の化合物
【化１８６】
2018052985.tif 000085
と、前記式（Ｌ）の化合物を得るのに十分な条件下で接触させることによって調製される（式中、Ｘ１は、脱離基であり、Ｙ１は、水素、ハロまたはトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｚは、水素、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒ１、−ＢＦ３−、−Ｂ（ＯＲ２）２、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＲ１３であり、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、アルキルである）、
項目５６に記載の方法。
（項目６４）
Ｘ１が、ハロ、−ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３であり、Ｒ３が、アルキル、ハロアルキル、またはアリールであり、前記アリールが、ハロ、アルキル、またはハロアルキルにより任意選択で置換されている、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
反応条件が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびアセトニトリルからなる群から選択される溶媒を含む、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
反応条件が、約２０℃〜約７０℃の温度を含む、項目６３に記載の方法。
（項目６７）
式（Ｋ）の化合物を調製する方法であって、
【化１８７】
2018052985.tif 000086
式（Ｑ）の化合物
【化１８８】
2018052985.tif 000087
を、前記式Ｋの化合物を得るのに十分な条件下で、誘導体化させるステップを含む、方法。
（項目６８）
反応条件が、酸を含む、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
反応条件が、有機溶媒、水性溶媒、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶
媒を含む、項目６７に記載の方法。
（項目７０）
反応条件が、約６０℃〜約７０℃の温度を含む、項目６７に記載の方法。
（項目７１）
式（Ｈ）の化合物を調製するステップをさらに含む、項目１に記載の方法であって、
【化１８９】
2018052985.tif 000088
式（Ｈ）の化合物を調製するステップが、
（ａ）式（Ｒ）の化合物またはその塩
【化１９０】
2018052985.tif 000089
を、式（Ｓ）の化合物
【化１９１】
2018052985.tif 000090
と、式（Ｔ）の化合物
【化１９２】
2018052985.tif 000091
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）前記式（Ｔ）の化合物を、前記式（Ｈ）の化合物を得るのに十分な条件下で、加水分解するステップと
（式中、Ｒ４は、任意選択で置換されているアルキルまたは任意選択で置換されているアリールである）
を含む、方法。
（項目７２）
ステップ（ａ）の反応条件が、カップリング試薬を含む、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
ステップ（ａ）の反応条件が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、および２−メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む、項目７１に記載の方法。
（項目７４）
ステップ（ａ）の反応条件が、約０℃〜約２５℃の温度を含む、項目７１に記載の方法。
（項目７５）
ステップ（ｂ）の反応条件が、水酸化物塩基を含む、項目７１に記載の方法。
（項目７６）
ステップ（ｂ）の反応条件が、テトラヒドロフラン、アルキルアルコール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目７１に記載の方法。（項目７７）
ステップ（ｂ）の反応条件が、約１５℃〜約２５℃の温度を含む、項目７１に記載の方法。
（項目７８）
式（Ｒ）の錯体を調製するステップをさらに含む、項目７１に記載の方法であって、
【化１９３】
2018052985.tif 000092
式（Ｒ）の錯体を調製するステップが、
（ａ）式（Ｕ）の化合物
【化１９４】
2018052985.tif 000093
を、式（Ｖ）の化合物
【化１９５】
2018052985.tif 000094
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｂ）前記式（Ｖ）の化合物を、前記式（Ｒ）の錯体を得るのに十分な条件下で、酸と接触させるステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基であり、Ｒ４は、任意選択で置換されているアルキルまたは任意選択で置換されているアリールである）
を含む、方法。
（項目７９）
ステップ（ａ）の反応条件が、水素化ホウ素試薬および有機酸を含む、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
ステップ（ａ）の反応条件が、酢酸アルキル溶媒を含む、項目７８に記載の方法。
（項目８１）
ステップ（ａ）の反応条件が、約−１０℃〜約２０℃の温度を含む、項目７８に記載の方法。
（項目８２）
ステップ（ｂ）の反応条件が、酢酸エチルを含む、項目７８に記載の方法。
（項目８３）
ステップ（ｂ）の反応条件が、約１５℃〜約１１０℃の温度を含む、項目７８に記載の
方法。
（項目８４）
ステップ（ｂ）の前記酸が、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびナフタレンスルホン酸からなる群から選択される、項目７８に記載の方法。
（項目８５）
前記式（Ｒ）の錯体が、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、またはナフタレンスルホン酸塩である、項目７８に記載の方法。
（項目８６）
ステップ（ｂ）の前記酸が、パラ−トルエンスルホン酸であり、前記式（Ｒ）の錯体が、パラ−トルエンスルホン酸塩である、項目７８に記載の方法。
（項目８７）
式（Ｒ−ａ）の錯体を調製する方法であって、
【化１９６】
2018052985.tif 000095
（ａ）式（Ｕ’）の化合物
【化１９７】
2018052985.tif 000096
を、式（Ｖ’）の化合物
【化１９８】
2018052985.tif 000097
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｂ）前記式（Ｖ’）の化合物を、前記式（Ｒ−ａ）の錯体を得るのに十分な条件下で、パラ−トルエンスルホン酸と接触させるステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基である）
を含む、方法。
（項目８８）
ステップ（ａ）の反応条件が、水素化ホウ素試薬および有機酸を含む、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
ステップ（ａ）の反応条件が、酢酸アルキル溶媒を含む、項目８７に記載の方法。
（項目９０）
ステップ（ａ）の反応条件が、約−１０℃〜約２０℃の温度を含む、項目８７に記載の方法。
（項目９１）
ステップ（ｂ）の反応条件が、酢酸エチルを含む、項目８７に記載の方法。
（項目９２）
ステップ（ｂ）の反応条件が、約１５℃〜約８０℃の温度を含む、項目８７に記載の方法。
（項目９３）
式（Ｊ）の化合物またはその塩を調製する方法であって、
【化１９９】
2018052985.tif 000098
（ａ）式（Ｗ）の化合物
【化２００】
2018052985.tif 000099
を、ヒドロホウ素化試薬と、式（Ｘ）の化合物
【化２０１】
2018052985.tif 000100
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）前記式（Ｘ）の化合物を、式（Ｙ）の化合物
【化２０２】
2018052985.tif 000101
を得るのに十分な条件下で、メチル化するステップと、
（ｃ）前記式（Ｙ）の化合物を、式（Ｊ）の化合物を得るのに十分な条件下で、分割するステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基であり、ＰＧ１は、カルボン酸保護基である）
を含む、方法。
（項目９４）
式（Ｊ）の化合物を調製するステップをさらに含む、項目１に記載の方法であって、
【化２０３】
2018052985.tif 000102
式（Ｊ）の化合物またはその塩を調製するステップが、
（ａ）式（Ｚ）の化合物
【化２０４】
2018052985.tif 000103
を、ＨＣＮまたはその塩と、式（ＡＡ）の化合物
【化２０５】
2018052985.tif 000104
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）前記式（ＡＡ）の化合物を、ハロゲン化アシルおよびＲ６−ＯＨと、式（ＢＢ）の化合物
【化２０６】
2018052985.tif 000105
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）前記式（ＢＢ）の化合物を、式（ＣＣ）の化合物
【化２０７】
2018052985.tif 000106
を形成するのに十分な条件下で、選択的に加水分解するステップと、
（ｄ）前記式（ＣＣ）の化合物を、ヒドロホウ素化試薬と、式（ＤＤ）の化合物
【化２０８】
2018052985.tif 000107
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｅ）前記式（ＤＤ）の化合物を、式（Ｊ）の化合物を得るのに十分な条件下で、メチル化するステップと
（式中、Ｒ５は、脱離基であり、Ｒ６は、任意選択で置換されているアルキルであり、ＰＧは、アミン保護基であり、ＰＧ１は、カルボン酸保護基である）
を含む、方法。
（項目９５）
ステップ（ａ）の反応条件が、ＨＣＮのナトリウム塩を含む、項目９４に記載の方法。（項目９６）
ステップ（ａ）の反応条件が、ＨＣＮのカリウム塩を含む、項目９４に記載の方法。
（項目９７）
ステップ（ａ）の反応条件が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドからなる群から選択される溶媒を含む、項目９４に記載の方法。
（項目９８）
ステップ（ｂ）の反応条件が、酸を含む、項目９４に記載の方法。
（項目９９）
ステップ（ｂ）の反応条件が、メタノール、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼン、およびニトロベンゼンからなる群から選択される溶媒を含む、項目９４に記載の方法。
（項目１００）
ステップ（ｂ）の反応条件が、約２０℃〜約６０℃の温度を含む、項目９４に記載の方法。
（項目１０１）
ステップ（ｃ）の反応条件が、水酸化物塩を含む、項目９４に記載の方法。
（項目１０２）
ステップ（ｃ）の反応条件が、テトラヒドロフラン、メタノール、および２−メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む、項目９４に記載の方法。
（項目１０３）
ステップ（ｃ）の反応条件が、約−２０℃〜約２０℃の温度を含む、項目９４に記載の方法。
（項目１０４）
ステップ（ｄ）の反応条件が、２−メチルテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、および水からなる群から選択される溶媒を含む、項目９４に記載の方法。
（項目１０５）
ステップ（ｄ）の反応条件が、約−２０℃〜約４０℃の温度を含む、項目９４に記載の方法。
（項目１０６）
前記ヒドロホウ素化試薬が、ジボランまたはボラン錯体を含み、前記ボラン錯体が、ボランジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、またはボラン−アミン錯体を含む、項目９４に記載の方法。
（項目１０７）
ステップ（ｅ）の反応条件が、ヨウ化メチル、ならびに水酸化物塩、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−メチルピリジン、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される塩基を含む、項目９４に記載の方法。
（項目１０８）
ステップ（ｅ）の反応条件が、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、およびトルエンからなる群から選択される溶媒を含む、項目９４に記載の方法。
（項目１０９）
ステップ（ｅ）の反応条件が、約−１０℃〜約４０℃の温度を含む、項目９４に記載の方法。
（項目１１０）
式（Ａ）の化合物、その塩、またはその溶媒和物を調製する方法であって、
【化２０９】
2018052985.tif 000108
（ａ）式（Ｉ−ａ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化２１０】
2018052985.tif 000109
を、式（Ｊ）の化合物またはその塩
【化２１１】
2018052985.tif 000110
と、式（Ｇ’）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化２１２】
2018052985.tif 000111
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）前記式（Ｇ’）の化合物を、式（Ｈ）の化合物またはその塩
【化２１３】
2018052985.tif 000112
と、式（Ｂ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化２１４】
2018052985.tif 000113
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）前記式（Ｂ）の化合物を、式（Ｃ）の化合物
【化２１５】
2018052985.tif 000114
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｄ）前記式（Ｃ）の化合物を、式（Ｄ）の化合物
【化２１６】
2018052985.tif 000115
を得るのに十分な条件下で、脱水素するステップと、
（ｅ）前記式（Ｄ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化２１７】
2018052985.tif 000116
を得るのに十分な条件下で、脱保護するステップと、
（ｆ）前記式（Ｅ）の化合物を、式（Ｆ）の化合物
【化２１８】
2018052985.tif 000117
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基である）
を含む、方法。
（項目１１１）
ステップ（ａ）の反応条件が、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトンからなる群から選択される溶媒を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
ステップ（ａ）の反応条件が、約１０℃〜約６０℃または約１０℃〜約３０℃の温度を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１１３）
ステップ（ａ）の反応条件が、リン酸塩または炭酸塩を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１１４）
前記式（Ｊ）の化合物が、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である、項目１１０に記載の方法。
（項目１１５）
ステップ（ｂ）の反応条件が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１１６）
ステップ（ｂ）の反応条件が、約４０℃〜約６０℃または約４０℃〜約５０℃の温度を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１１７）
ステップ（ｂ）の反応条件が、リン酸塩または炭酸塩を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１１８）
前記式（Ｈ）の化合物が、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である、項目１１０に記載の方法。
（項目１１９）
ステップ（ｃ）の反応条件が、アミン試薬を含み、前記アミン試薬が、酢酸アンモニウム、ヘキサメチルジシラザン、アンモニア、ギ酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ヘキサン酸アンモニウム、またはオクタン酸アンモニウムを含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１２０）
ステップ（ｃ）の反応条件が、トルエン、キシレン、アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１２１）
ステップ（ｃ）の反応条件が、約６０℃〜約１１０℃または約８５℃〜約９５℃の温度を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１２２）
ステップ（ｄ）の反応条件が、オキシダントを含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１２３）
前記オキシダントが、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンである、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
ステップ（ｄ）の反応条件が、カーボネート塩基、アミン、酸、および酢酸塩からなる群から選択される添加剤を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１２５）
前記添加剤が、酢酸である、項目１２４に記載の方法。
（項目１２６）
ステップ（ｄ）の反応条件が、２−メチルテトラヒドロフラン、またはトルエンとテトラヒドロフランとの混合物を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１２７）
ステップ（ｄ）の反応条件が、約−１０℃〜約８０℃または約−１５℃〜約１０℃の温度を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１２８）
ステップ（ｅ）が、前記式（Ｅ）の化合物を中和することをさらに含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１２９）
ステップ（ｅ）が、前記式（Ｅ）の化合物を結晶化することをさらに含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１３０）
ステップ（ｆ）の反応条件が、ジクロロメタン、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１３１）
ステップ（ｆ）の反応条件が、約−２０℃〜約３０℃または約１０℃〜約２０℃の温度を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１３２）
ステップ（ｆ）の反応条件が、カップリング剤および有機塩基を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１３３）
前記カップリング剤が、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドである、項目１３２に記載の方法。
（項目１３４）
前記有機塩基が、Ｎ−メチルモルホリンである、項目１３２に記載の方法。
（項目１３５）
式（Ｌ）の化合物
【化２１９】
2018052985.tif 000118
（式中、Ｚは、水素、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒ１、−ＢＦ３−、−Ｂ（ＯＲ２）２、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＲ１３であり、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、アルキルである）。
（項目１３６）
Ｚが、ブロモである、項目１３５に記載の化合物。
（項目１３７）
式（Ｑ）の化合物
【化２２０】
2018052985.tif 000119
。
（項目１３８）
前記式（Ｍ）の化合物
【化２２１】
2018052985.tif 000120
が、式（Ｍ’）の化合物
【化２２２】
2018052985.tif 000121
を、ＴＨＦおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド中、塩化イソプロピルマグネシウムと反応させて、式（Ｍ）を形成することによって調製される
（式中、Ｘ１は、脱離基であり、Ｙ１は、水素、ハロまたはトリフルオロメタンスルホネートである）、
項目６３に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
詳細な説明
定義および一般パラメータ
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、それらが使用されている文脈によって別段示されている場合を除き、一般に下記の意味を有することが企図される。
【００１９】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子、または１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシル等の基によって例示される。
【００２０】
用語「置換アルキル」は、以下を指す：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、へテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、先
に定義のアルキル基。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい；あるいは
２）酸素、硫黄およびＮＲａ（式中、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立に選択される１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４または５個の原子）によって介在されている、先に定義のアルキル基。すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって任意選択でさらに置換されていてもよい；あるいは
３）先に定義の１、２、３、４または５個の置換基を有しており、また以下に定義される通り１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４または５個の原子）によって介在されている、先に定義のアルキル基。
【００２１】
用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲン基で置換されているアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１〜３ハロアルキル」は、１〜７個、または１〜６個、または１〜３個のハロゲン（複数可）に共有結合により結合している１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびハロゲンは、本明細書で定義されている。一部の実施形態では、Ｃ１〜３ハロアルキルには、例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３−フルオロプロピルが含まれる。
【００２２】
用語「低級アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等の基によって例示される。
【００２３】
用語「置換低級アルキル」は、置換アルキルについて定義されている通り、１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、先に定義の低級アルキル、または置換アルキルについて定義されている通り、１、２、３、４もしくは５個の原子によって介在されている、先に定義の低級アルキル基、または先に定義の通り１、２、３、４もしくは５個の置換基を有し、かつやはり先に定義の通り１、２、３、４もしくは５個の原子によって介在されている、先に定義の低級アルキル基を指す。
【００２４】
用語「アルキレン」は、一部の実施形態では、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１０個の炭素原子、または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子）を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等の基によって例示される。  
【００２５】
用語「低級アルキレン」は、一部の実施形態では、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。
【００２６】
用語「置換アルキレン」は、置換アルキルについて定義されている通り、１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、先に定義のアルキレン基を指す。
【００２７】
用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素二重結合、例えば１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルケニル基には、エテニル（またはビニル、すなわち−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン（またはアリル、すなわち−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）等が含まれる。
【００２８】
用語「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する、先に定義のアルケニルを指す。
【００２９】
用語「置換アルケニル」は、置換アルキルについて定義されている通り、１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、先に定義のアルケニル基を指す。
【００３０】
用語「アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基を指し、ここでＲは、アルキルまたは−Ｙ−Ｚであり、Ｙは、アルキレンであり、Ｚは、アルケニルまたはアルキニルであり、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、本明細書で定義されている通りである。一部の実施形態では、アルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、それには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が含まれる。
【００３１】
用語「低級アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基を指し、ここでＲは、任意選択で置換されている低級アルキルである。この用語は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の基によって例示される。
【００３２】
用語「置換アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基を指し、ここでＲは、置換アルキルまたは−Ｙ−Ｚであり、Ｙは、置換アルキレンであり、Ｚは、置換アルケニルまたは置換アルキニルであり、置換アルキル、置換アルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書で定義されている通りである。
【００３３】
用語「アルキニル」は、一部の実施形態では、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、すなわち−Ｃ≡ＣＣＨ３）等が含まれる。
【００３４】
用語「置換アルキニル」は、置換アルキルについて定義した通り、１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、先に定義のアルキニル基を指す。
【００３５】
用語「アルキニレン」は、一部の実施形態では、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素のジラジカルを指す。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、単一の環式環または複数の縮合環を有する、３〜２０個の炭素原子、または３〜１０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基には、例として、単一の環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等、または複数の環構造、例えばアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、もしくはアリール基が縮合している環式アルキル基、例えばインダニル等が含まれ、ただし結合点は、環式アルキル基を介する。
【００３７】
用語「シクロアルケニル」は、単一の環式環または複数の縮合環を有し、少なくとも１個の二重結合、および一部の実施形態では１〜２個の二重結合を有する、３〜２０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。
【００３８】
用語「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指す。また、用語「置換シクロアルキル」には、シクロアルキル基の環状炭素原子の１個または複数が、それに結合したオキソ基を有するシクロアルキル基が含まれる。さらに、シクロアルキルまたはシクロアルケニル上の置換基は、置換シクロアルキルもしくはシクロアルケニルと６，７−環系の結合と同じ炭素原子に結合していてもよく、またはジェミナルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００３９】
用語「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ−基を指す。
【００４０】
用語「置換シクロアルコキシ」は、置換シクロアルキル−Ｏ−基を指す。
【００４１】
用語「シクロアルケニルオキシ」は、シクロアルケニル−Ｏ−基を指す。
【００４２】
用語「置換シクロアルケニルオキシ」は、置換シクロアルケニル−Ｏ−基を指す。
【００４３】
用語「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）または複数の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環（例えば、ナフチル、フルオレニルおよびアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。一部の実施形態では、アリールには、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリル等が含まれる。
【００４４】
アリール置換基について定義によって別段制約されない限り、このようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）により任意選択で置換されていてもよい。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００４５】
用語「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を指し、ここでアリール基は、先に定義されている通りであり、それには、やはり先に定義されている、任意選択で置換されているアリール基が含まれる。用語「アリールチオ」は、Ｒ−Ｓ−基を指し、ここでＲは、アリールについて定義されている通りである。
【００４６】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」は、環内に１〜４０個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、および１〜４個のヘテロ原子を有する、単一の環または複数の縮合環を有するモノラジカル飽和基を指す。一部の実施形態では、「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」基は、環内のヘテロ原子の１個を介して分子の残りに連結している。
【００４７】
複素環式置換基について定義によって別段制約されない限り、このような複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）により任意選択で置換されていてもよい。さらに、複素環式基上の置換基は、置換複素環式基と６，７−環系の結合と同じ炭素原子に結合していてもよく、またはジェミナルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、
アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。複素環式の例として、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル等が挙げられる。
【００４８】
用語「ヘテロシクロオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環内に、１〜１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、単一のまたは複数の環を含む基を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「芳香族ヘテロアリール」および「部分的に飽和のヘテロアリール」の一般用語である。用語「芳香族ヘテロアリール」は、結合点に関わらず、少なくとも１個の環が芳香族であるヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例として、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンが挙げられる。
【００５０】
用語「部分的に飽和のヘテロアリール」は、元となる芳香族ヘテロアリールの芳香族環において飽和された１個または複数の二重結合を有している元となる芳香族ヘテロアリールに等価な構造を有するヘテロアリールを指す。部分的に飽和のヘテロアリールの例として、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、クロマン、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル等が挙げられる。
【００５１】
ヘテロアリール置換基について定義によって別段制約されない限り、このようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）により任意選択で置換されていてもよい。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールまたはベンゾチエニル）を有することができる。窒素ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例として、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン等、ならびにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリ
ール化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５２】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【００５３】
用語「ベンジル」は、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５基を指す。
【００５４】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００５５】
用語「アミン」は、置換アミノ基、アルキルアミン基、ジアルキルアミン基、またはトリアルキルアミン基を指す。
【００５６】
用語「置換アミノ」は、−ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ただしＲ基は、共に水素または−Ｙ−Ｚ基ではなく、ここでＹは、任意選択で置換されているアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００５７】
用語「アルキルアミン」は、Ｒ−ＮＨ２を指し、ここでＲは、任意選択で置換されているアルキルである。
【００５８】
用語「ジアルキルアミン」は、Ｒ−ＮＨＲを指し、ここで各Ｒは、独立に、任意選択で置換されているアルキルである。
【００５９】
用語「トリアルキルアミン」は、ＮＲ３を指し、ここで各Ｒは、独立に、任意選択で置換されているアルキルである。
【００６０】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００６１】
用語「アジド」は、
【化５６】
2018052985.tif 000122
基を指す。
【００６２】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００６３】
用語「ケト」または「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
【００６４】
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を指す。
【００６５】
用語「エステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールで
あり、ｎは、０、１または２である）によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００６６】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００６７】
用語「ハロゲン化アシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＲＸ基を示し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｘは、ハロゲン化物基である。用語「ハロゲン化物」であるハロゲン化イオンは、負電荷を担持するハロゲン原子を指す。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００６８】
用語「カルボキシアルキル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基を指し、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、本明細書で定義されている通りであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００６９】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、または両方のＲ基は、接合して複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００７０】
用語「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００７１】
用語「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００７２】
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、アルキルであり、Ｒｄは、水素またはアルキルである。定義によって別段制約されない限り、各アルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００７３】
用語「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、ここでＲｃは、水素またはアルキルであり、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００７４】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【００７５】
用語「チオカルボニル」は、＝Ｓ基を指す。
【００７６】
用語「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【００７７】
用語「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
【００７８】
用語「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指す。
【００７９】
用語「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール基を指す。
【００８０】
用語「ヘテロアリールチオール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、ここでヘテロアリール基は、先に定義されている通りであり、やはり先に定義されている、任意選択で置換されているヘテロアリール基を含む。
【００８１】
用語「スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは、本明細書で定義の通りの置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００８２】
用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
る。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００８３】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００８４】
用語「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨＯＨ基を指す。
【００８５】
用語「アルコキシアミノ」は、−ＮＨＯＲ基を指し、ここでＲは、任意選択で置換されているアルキルである。
【００８６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【００８７】
用語「ヒドロホウ素化試薬」は、ホウ素を含有する試薬を指し、ヒドロホウ素化反応中に使用することができる。非限定的な例は、ＢＨ３−ＴＨＦ、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（「９−ＢＢＮ」）、カテコールボラン、およびジシアミルボランであり得る。
【００８８】
用語「試薬」は、化学反応をもたらすために添加することができる物質または化合物を指す。
【００８９】
用語「オキシダント」は、化学反応において別の化合物から電子密度（denisty）を獲
得することができる炭素を有する化合物を指す。
【００９０】
用語「アミン試薬」は、窒素を有する化合物を指す。
【００９１】
用語「添加剤」は、化学反応に添加することができる化合物を指すことができる。
【００９２】
用語「カップリング試薬」または「カップリング剤」は、ある化合物を別の化合物にカップリングする反応をもたらす一助になる化合物を指す。
【００９３】
用語「有機塩基」は、塩基として作用する有機化合物である。
【００９４】
用語「有機酸」は、酸として作用する有機化合物である。
【００９５】
用語「臭素化試薬」または「臭素化剤」は、臭素化反応を実施するために添加することができる化合物を指す。
【００９６】
用語「水素化ホウ素試薬」は、水素化ホウ素化合物、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、またはトリプロピオンオキシ水素化ホウ素（tripropionoxyborohydride）ナトリウムを指す。
【００９７】
用語「錯体」は、ある分子と第２の分子との間の相互作用から生じた形成物を指す。
【００９８】
「脱離基」は、化学反応中に反応する炭素原子との共有結合から一対の電子と共に逸脱することができる分子断片を含む。
【００９９】
「任意選択の」または「任意選択で」は、後述の事象または環境が、生じてもよく、または生じなくてもよいこと、ならびに説明が、前記事象または環境が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。
【０１００】
「置換されている」基は、モノラジカル置換基が、置換されている基の単一原子に結合している（例えば、分枝を形成する）実施形態を含み、また置換基が、置換されている基の２個の隣接原子に結合しているジラジカル架橋基であり、それによって置換されている基上に縮合環を形成することができる実施形態も含む。
【０１０１】
本明細書において、所与の基（部分）が第２の基に結合していると記載され、結合部位が明示されていない場合、所与の基は、所与の基の利用可能な任意の部位において、第２の基の利用可能ないかなる部位に結合していてもよい。例えば「低級アルキル置換フェニル」は、結合部位が明示されていない場合、フェニル基の利用可能な任意の部位に結合している、低級アルキル基の任意の利用可能な部位を有することができる。これに関して、「利用可能な部位」は、基の水素が置換基で置き換えられていてもよい基の部位である。
【０１０２】
先に定義の置換されているすべての基において、置換基をそれら自体に対するさらなる置換基で定義することによってたどり着いたポリマー（例えば、置換アリール基等でそれ自体が置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール）は、本明細書では含まれることが企図されないことを理解されたい。また、置換基が同じであろうと異なっていようと、無数の置換基は含まれない。このような場合には、このような置換基の最大数は、３個である。したがって、先の定義のそれぞれは、例えば置換アリール基が、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるという制限によって制約される。
【０１０３】
所与の式の化合物は、本開示の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、異性体、互変異性体、溶媒和物、同位体、水和物、多形およびプロドラッグを包含するものとする。さらに、本開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することができ、ラセミ混合物として、または個々の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体として生成され得る。所与の式の任意の所与の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に応じて決まる（２ｎ個の立体異性体が存在可能であり、ここでｎは不斉中心の数である）。個々の立体異性体は、合成のいくつかの適切な段階において中間体のラセミもしくは非ラセミ混合物を分割することによって、または従来の手段によって化合物を分割することによって得ることができる。個々の立体異性体（個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、それらのすべては、別段具体的に示されない限り、本明細書の構造によって図示されるものとする。
【０１０４】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体には、立体異性体、鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。
【０１０５】
「立体異性体」は、原子が空間内に配置される方式だけが異なっている異性体である。
【０１０６】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切な場合にはラセミ混合物を示すために使用される。
【０１０７】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
【０１０８】
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ  Ｉｎｇｏｌｄ  Ｐｒｅｌｏｇ  ＲＳ系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長において偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定される。
【０１０９】
化合物の一部は、「互変異性的な異性体」または「互変異性体」として存在する。互変異性的な異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミドを含有する化合物は、イミド酸互変異生体と平衡状態で存在し得る。互変異性体が示されているかどうかを問わず、互変異性体間の平衡状態の性質を問わず、化合物は、アミド互変異性体とイミド酸互変異性体の両方を含むことが、当業者に理解される。したがって、アミドを含有する化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸を含有する化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。アミドを含む互変異性体およびイミド酸を含む互変異性体の非限定的な例は、以下に示されている：
【化５７】
2018052985.tif 000123
。
【０１１０】
用語「多形」は、結晶性化合物の異なる結晶構造を指す。異なる多形は、結晶パッキングの差異（パッキング多型）、または同じ分子の異なる配座異性体の間のパッキングの差異（配座多型）から生じ得る。
【０１１１】
用語「溶媒和物」は、化合物と溶媒を組み合わせることによって形成された複合体を指す。
【０１１２】
用語「水和物」は、化合物と水を組み合わせることによって形成された複合体を指す。
【０１１３】
用語「プロドラッグ」は、活性な薬物、薬学的に許容されるその塩または生物学的に活性なその代謝産物をもたらすために、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換され得、および／または分子の残りから分離され得る化学基を含む化合物を指す。
【０１１４】
また、本明細書に記載の任意の式または構造は、化合物の非標識化形態ならびに同位体的に標識された形態を表すものとする。同位体的に標識された化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書に記載の式によって図示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン（phosphorous）、フ
ッ素および塩素の同位体、例えばそれらに限定されるものではないが、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられる。本開示の同位体的に標識された様々な化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれる化合物。同位体的に標識されたこのような化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む代謝的研究、反応速度研究、検出もしくは画像処理技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは患者への放射性処置において有用であり得る。
【０１１５】
本開示はまた、炭素原子に結合している１〜ｎ個（ｎは、分子中の水素の数である）の
水素が、ジュウテリウムによって置き換えられている化合物を含む。このような化合物は、代謝に対して高い抵抗性を呈し、したがって、哺乳動物に投与されると、任意の式Ｉの化合物の半減期を増大するのに有用である。例えば、Foster、「Deuterium  Isotope  Effects  in  Studies  of  Drug  Metabolism」、Trends  Pharmacol.  Sci.  ５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば１つまたは複数の水素がジュウテリウムによって置き換えられた出発材料を用いることによって合成される。
【０１１６】
ジュウテリウムで標識されたまたは置換された本開示の治療用化合物は、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関係する改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができる。ジュウテリウムなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大、必要投与量の低減、および／または治療指数の改善から生じるある特定の治療上の利点をもたらすことができる。１８Ｆで標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。同位体的に標識された本開示の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、スキームまたは下記の実施例および調製例に開示の手順を実施することによって、同位体的に標識されていない試薬の代わりに容易に利用可能な同位体的に標識された試薬を用いることによって、調製することができる。この文脈では、ジュウテリウムは、化合物の置換基とみなされると理解される。
【０１１７】
このようなより重い同位体、具体的にはジュウテリウムの濃度は、同位体富化因子によって定義され得る。本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。別段指定されない限り、ある位置が、具体的に「Ｈ」または「水素」と指定される場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成において水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物では、ジュウテリウム（Ｄ）と具体的に指定されている任意の原子は、ジュウテリウムを表すことを意味する。
【０１１８】
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれに類似の基が存在することによって、酸「塩」および／または塩基「塩」を形成することができる。ある場合には、所与の化合物の「塩」は、薬学的に許容される塩である。所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にもその他の方式でも望ましい塩を指す。
【０１１９】
塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導された塩として、単なる一例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導された塩には、それらに限定されるものではないが、第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式アミン、三複素環式アミン、ジアミンとトリアミンの混合物（ここで、アミン上の置換基の少なくとも２個は、異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式等からなる
群から選択される）の塩が含まれる。また、２個または３個の置換基が、アミノの窒素と一緒になって、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンが含まれる。アミンは、一般構造Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）（Ｒ３２）のアミンであり、ここで、一置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうち２個を水素として有し、二置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうち１個を水素として有するが、三置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のいずれも水素として有していない。Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、水素、任意選択で置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール（heteroayl）、シクロアル
キル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルなどの様々な置換基から選択される。前述のアミンは、窒素上の１個、２個または３個の置換基のいずれかが名称で列挙されている通りである化合物を指す。例えば、用語「シクロアルケニルアミン」は、「シクロアルケニル」が本明細書で定義の通りであるシクロアルケニル−ＮＨ２を指す。用語「ジヘテロアリールアミン」は、「ヘテロアリール」が本明細書で定義の通りであるＮＨ（ヘテロアリール）２等を指す。適切なアミンの具体例として、単なる一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等が挙げられる。
【０１２０】
酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸から誘導された塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。有機酸から誘導された塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸等が含まれる。
【０１２１】
用語「反応条件」は、化学反応が進行する物理的条件および／または環境条件を指すものとする。反応条件の例として、それらに限定されるものではないが、以下の１つまたは複数：反応温度、溶媒、ｐＨ、圧力、反応時間、反応物のモル比、塩基もしくは酸の存在、または触媒、放射線等が挙げられる。反応条件は、例えばカップリング条件、水素化条件、アシル化条件、還元条件等の条件が用いられる特定の化学反応にちなんで命名され得る。ほとんどの反応の反応条件は、一般に当業者に公知であり、または文献から容易に得ることができる。本明細書で提供される化学変換を実施するのに十分な例示的な反応条件は、本明細書を通して、特に以下の実施例に見出すことができる。また、反応条件が、特定の反応において列挙されているものに加えて、試薬を含み得ることが企図される。
【０１２２】
用語「還元剤」は、分子に水素を付加することを指す。例示的な還元剤として、水素ガス（Ｈ２）、ならびに水素化物試薬、例えば水素化ホウ素、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）および水素化トリエチルホウ素リチウムが挙げられる。
【０１２３】
用語「保護基」は、官能基の特性または化合物の特性を全体として遮蔽し、または変える化合物の部分を指す。化学的保護基および保護／脱保護のための戦略は、当技術分野で周知である。例えば、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry、Theodora  W.  Greene、John  Wiley  &  Sons,  Inc.、New  York、１９９１年を参照されたい。保護基は、しばしば、ある特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の効率を助けるために、例えば化学結合を秩序的および計画的に作製し、および切断するために利用される。
【０１２４】
用語「脱保護する」は、保護基を除去することを指す。
【０１２５】
用語「アミン保護基」は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、アミン官能基性に付加され、後にアミン官能基性から除去される化学的部分を指す。適切な窒素保護基には、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）（水素化分解によって除去される）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）（水素化分解によって除去される）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）（ＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸などの濃縮強酸によって、または加熱によって除去される）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）（ピペリジンなどの塩基によって除去される）、アセチル（Ａｃ）（塩基を用いる処理によって除去される）、ベンゾイル（Ｂｚ）（塩基を用いる、ほとんどの場合、水性もしくはガス状アンモニアまたはメチルアミンを用いる処理によって除去される）、ベンジル（Ｂｎ）（水素化分解によって除去される）、カルバメート（酸および穏やかな加熱によって除去される）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）（水素化分解によって除去される）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）（水素化分解によって除去される）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）（硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）によって除去される）、スクシンイミド（すなわち、環状イミド）（塩基を用いる処理によって除去される）、トシル（Ｔｓ）（濃縮酸および強力な還元剤によって除去される）、および他のスルホンアミド（ノシルおよびＮｐｓ）（ヨウ化サマリウム、水素化トリブチルスズ等によって除去される）が含まれる。
【０１２６】
用語「カルボン酸保護基」は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、カルボン酸官能基性に付加され、後にカルボン酸官能基性から除去される化学的部分を指す。適切なカルボン酸保護基には、メチルエステル（酸または塩基によって除去される）、ベンジルエステル（水素化分解によって除去される）、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（酸、塩基、およびいくつかの還元剤によって除去される）、シリルエステル（酸、塩基、および有機金属試薬によって除去される）、オルトエステル（エステルを形成するための穏やかな水性の酸によって除去され、このエステルは、エステルの特性に従って除去することができる）、およびオキサゾリン（熱を用いてｐＨ＜１またはｐＨ＞１２で除去される）が含まれる。
【０１２７】
用語「スクシンイミド」は、環状イミドを指し、単環式、二環式（例えば、フタルイミド）または多環式であってよく、任意選択でさらに置換されていてよい。非限定的な例として、Ｎ−フタルイミド（pthalimide）、Ｎ−ジクロロフタルイミド、Ｎ−テトラクロロフタルイミド、Ｎ−４−ニトロフタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、およびＮ−２，３−ジメチルマレイミドが挙げられる。
【０１２８】
用語「触媒」は、化学反応を、通常は他の可能な条件よりも急速に、または他の可能な条件とは異なる条件で（例えばより低い温度で）進行させることができる化学物質を指す。
【０１２９】
さらに、本明細書で使用される略語は、以下の通り、それぞれの意味を有する。
【表１−１】
2018052985.tif 000124
【表１−２】
2018052985.tif 000125
【表１−３】
2018052985.tif 000126
【０１３０】
プロセス
一般に前述の通り、本開示は、一部の実施形態において、式（Ａ）の化合物を作製するためのプロセスを提供する。
【０１３１】
本開示による化合物の典型的な実施形態は、下記の一般反応スキームを使用して合成され得る。本明細書の説明を考慮すると、一般スキームは、出発材料を、類似の構造を有する他の材料で置換して、それに応じて異なる生成物をもたらすことによって変更され得る
ことが明らかである。以下の合成の説明は、対応する生成物を提供するために出発材料を変えることができる方法の数々の例を提供する。置換基が定義付けられている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は、一般に、調査によって決定され得る。出発材料は、典型的に、商業的供給源から得られ、または公開されている方法を使用して合成される。本開示の実施形態である化合物を合成するためには、合成される化合物の構造を調査することにより、各置換基の識別名（identity）が得られる。最終生成物の識別名により、一般に、簡単な調査プロセスによって、本明細書の実施例を考慮して必要な出発材料の識別名が明らかになる。
【０１３２】
本開示の化合物は、例えば以下の一般法および手順を使用して、容易に利用可能な出発材料から調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、別段指定されない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、当業者によって日常的な最適化手順により決定され得る。
【０１３３】
さらに、当業者に明らかとなる通り、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けないようにするために、従来の保護基が必要となる場合がある。様々な官能基に適した保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するのに適した条件は、当技術分野で周知である。例えば、数々の保護基が、T.  W.  GreeneおよびG.  M.  Wuts（１９９９年）Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis、第３版、Wiley、New  York、およびそれに引用されている参考文献に記載されている。
【０１３４】
さらに、本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有することができる。したがって所望に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体が富化された混合物として調製または単離され得る。このようなすべての立体異性体（および富化された混合物）は、別段指定されない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化された混合物）は、例えば当技術分野で周知の光学的に活性な出発材料または立体選択的な試薬を使用して調製することができる。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を使用して分離することができる。
【０１３５】
以下の反応の出発材料は、一般に公知の化合物であり、または公知の手順もしくはその明らかな改変によって調製することができる。例えば、出発材料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ＵＳＡ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｂａｃｈｅｍ（ＵＳＡ、カリフォルニア州トーランス）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｉｅまたはＳｉｇｍａ（ＵＳＡ、ミズーリ州セントルイス）などの商業的供給者から利用可能である。他のものは、標準参考テキスト、例えばFieser  and  Fieser's  Reagents  for  Organic  Synthesis、１〜１５巻（John  Wiley,  and  Sons、１９９１年）、Rodd's  Chemistry  of
Carbon  Compounds、１〜５巻および付録（Elsevier  Science  Publishers、１９８９年）  organic  Reactions、１〜４０巻（John  Wiley,  and  Sons、１９９１年）、March's  Advanced  Organic  Chemistry（John  Wiley,  and  Sons、第５版、２００１年
）、ならびにLarock's  Comprehensive  Organic  Transformations（VCH  Publishers  Inc.、１９８９年）に記載されている手順または明らかなその改変によって調製することができる。
【０１３６】
用語「溶媒」、「不活性な有機溶媒」または「不活性な溶媒」は、それと関連して記載されている反応条件下で不活性な溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロ
ロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等を含む）。別段反対の特定がない限り、本開示の反応で使用される溶媒は、不活性な有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくは窒素下で行われる。
【０１３７】
例示的なスキームのそれぞれにおいて、反応生成物を互いに分離し、および／または出発材料から分離することが有利な場合がある。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当技術分野でよく見られる技術によって、所望の均質度まで分離および／または精製される（以下分離される）。典型的に、このような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析；擬似移動床法（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を伴うことができる。
【０１３８】
別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応の出発材料、反応副生成物等に結合し、またはそうでなければそれらを分離可能にするように選択される試薬を用いて、混合物を処理することを含む。このような試薬には、吸着剤または吸収剤、例えば活性炭、分子ふるい、イオン交換媒体等が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等であり得る。
【０１３９】
適切な分離方法の選択は、関与する材料の性質に応じて決まる。例えば、沸点、ならびに蒸留および昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在または非存在、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の材料の安定性等。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。
【０１４０】
単一の立体異性体、例えば実質的にその立体異性体を含まない鏡像異性体は、光学的に活性な分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を使用して、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる（E.  L.  Eliel、McGraw  HillによるStereochemistry  of  Carbon  Compounds（１９６２年）；Lochmuller,  C.  H.（１９７５年）J.
Chromatogr.、１１３巻、３号）２８３〜３０２頁）。本開示のキラル化合物のラセミ
混合物は、（１）キラル化合物を用いるイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）実質的に純粋なまたは富化された立体異性体の、キラル条件下での直接的な分離を含む任意の適切な方法によって分離され、単離され得る。
【０１４１】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等と、酸性官能基性、例えばカルボン酸およびスルホン酸を担持する不斉化合物との反応によって形成され得る。ジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸を添加することによって、ジアステレオマー塩を形成することができる。
【０１４２】
あるいは、方法（２）によって、分割される基質を、キラル化合物の一方の鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマーの一対を形成する（Eliel,  E.およびWilen,  S.（１９９４年）Stereochemistry  of  Organic  Compounds、John  Wiley  &  Sons,  Inc.、３２２頁）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、鏡像異性的に純粋なキラル誘導体
化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させ、その後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して、鏡像異性的に富化された遊離基質を得ることによって形成され得る。光学純度を決定する方法は、塩基の存在下で、ラセミ混合物のキラルエステル、例えばメンチルエステル、例えばクロロギ酸（−）メンチル、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（Jacob  III.（１９８２年）J.  Org.  Chem.
４７巻：４１６５頁）を作製し、２個のアトロプ異性体ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル−イソキノリンを分離する方法に従って、順相および逆相クロマトグラフィーによって分離し、単離することができる（Hoye,  T.、ＷＯ９６／
１５１１１）。方法（３）によって、２個の鏡像異性体のラセミ混合物を、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（Chiral  Liquid  Chromatography（１９８９年）W.  J.  Lough、ChapmanおよびHall編、New  York；Okamoto、（１９９０年）J.  of  Chromatogr.  ５１３巻：３７５〜３７８頁）。富化または精製さ
れた鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法、例えば旋光法および円二色法によって識別することができる。
【０１４３】
スキーム１は、式（Ａ）の化合物の例示的な合成を表しており、本明細書に記載の実施形態に従って行うことができる。
【化５８】
2018052985.tif 000127
【０１４４】
一部の実施形態では、ＸおよびＹは、以下に論じる様々な部分であり得る。スキーム１で用いられる特定の反応条件および試薬を、以下に論じる。
【０１４５】
一実施形態では、本開示は、式（Ａ）の化合物
【化５９】
2018052985.tif 000128
またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化６０】
2018052985.tif 000129
を、式（Ｊ）の化合物またはその塩
【化６１】
2018052985.tif 000130
と、式（Ｇ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化６２】
2018052985.tif 000131
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）式（Ｇ）の化合物を、式（Ｈ）の化合物またはその塩
【化６３】
2018052985.tif 000132
と、式（Ｂ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化６４】
2018052985.tif 000133
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）式（Ｂ）の化合物を、式（Ｃ）の化合物
【化６５】
2018052985.tif 000134
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｄ）式（Ｃ）の化合物を、式（Ｄ）の化合物
【化６６】
2018052985.tif 000135
を得るのに十分な条件下で、脱水素するステップと、
（ｅ）式（Ｄ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化６７】
2018052985.tif 000136
を得るのに十分な条件下で、脱保護するステップと、
（ｆ）式（Ｅ）の化合物を、式（Ｆ）の化合物
【化６８】
2018052985.tif 000137
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基であり、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２からなる群から選択され、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである）
を含む、プロセスが提供される。
【０１４６】
一部の実施形態では、置換アリールは、先に論じた通り、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロゲンなどの１つまたは複数の置換基を有するアリールであり得る。
【０１４７】
一実施形態では、Ｘは、ブロモであり、Ｙは、ブロモである。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）、およびメチルイソブチルケトン（「ＭＩＢＫ」
）からなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約１０℃〜約６０℃または約１０℃〜約３０℃の温度を含む。
【０１４９】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、リン酸塩または炭酸塩を含む。ある特定の実施形態では、リン酸塩には、それらに限定されるものではないが、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、およびＮａ３ＰＯ４が含まれる。一部の実施形態では、炭酸塩には、それらに限定されるものではないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およびＮａＨＣＯ３が含まれる。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、式（Ｊ）の化合物は、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約４０℃〜約６０℃または約４０℃〜約５０℃の温度を含む。
【０１５２】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、リン酸塩または炭酸塩を含む。ある特定の実施形態では、リン酸塩には、それらに限定されるものではないが、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、およびＮａ３ＰＯ４が含まれる。一部の実施形態では、炭酸塩には、それらに限定されるものではないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＣｓＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３およびＮａＨＣＯ３が含まれる。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の相間移動試薬を使用して、反応の一助にすることができる。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ）の化合物は、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である。
【０１５４】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、アミン試薬を含み、ここでアミン試薬は、酢酸アンモニウム、ヘキサメチルジシラザン（hexamethyldisilzane）、アンモ
ニア、ギ酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ヘキサン酸アンモニウム、またはオクタン酸アンモニウムを含む。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、トルエン、キシレン、アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、約６０℃〜約１１０℃または約８５℃〜約９５℃の温度を含む。一部の実施形態では、アルコールは、イソプロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メトキシエタノール、またはグリコール、例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコールであり得る。一部の実施形態では、反応条件は、トルエンと２−ブタノールまたはイソプロパノールとの混合物を含む。一部の実施形態では、水は、プロセス中に除去される。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、オキシダントを含む。一部の実施形態では、オキシダントは、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンである。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、カーボネート塩基（例えば、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウム）、アミン（
例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）、酸（有機酸および無機酸）、および酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム）からなる群から選択される添加剤を含む。一部の実施形態では、添加剤は、酢酸である。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、２−メチルテトラヒドロフラン、またはトルエンとテトラヒドロフランとの混合物を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約−１５℃〜約８０℃または約−１５℃〜約１０℃の温度を含む。一部の実施形態では、温度は、約０℃である。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、脱保護試薬を含み、ここで脱保護試薬は、塩酸（塩酸が塩化アセチルから産生されるものを含む）、リン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、塩化チオニル、および塩化トリメチルシリルであり得る。それらに限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、およびトルエンを含む、広範な溶媒を用いることができる。脱保護は、約２０℃〜約１１０℃または約５５℃〜約６５℃の範囲の温度で進行することができる。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｅ）は、式（Ｅ）の化合物を中和することをさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｅ）の化合物の中和は、様々な有機溶媒および水性溶媒中で行うことができ、約−２０℃〜約６０℃または約５℃〜約１５℃の温度で実施することができる。中和試薬は、多種多様な塩基であり得る。ある特定の実施形態では、塩基は、ナトリウムメトキシドであり得る。一部の実施形態では、中和溶媒は、メタノールであり得る。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｅ）は、式（Ｅ）の化合物を結晶化することをさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｅ）の化合物の再結晶化は、水、アルコール（例えば、１−プロパノール、２−プロパノール、メタノール、またはエタノール）、またはアセトニトリルを含む。一部の実施形態では、温度は、約−２０℃〜約１００℃の範囲であり得る。温度は、約６０℃からであってよく、約２０℃まで勾配的に冷却することができる。一部の実施形態では、式（Ｅ）の化合物の再結晶化は、結晶化試薬を含む。結晶化試薬は、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シュウ酸、グルクロン酸、またはリン酸であり得る。一部の実施形態では、結晶化試薬は、リン酸である。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｆ）の反応条件は、ジクロロメタン、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｆ）の反応条件は、約−２０℃〜約３０℃または約１０℃〜約２０℃の温度を含む。
【０１６３】
一部の実施形態では、ステップ（ｆ）の反応条件は、カップリング剤および有機塩基を含む。カップリング剤は、典型的に当技術分野で公知のものであり得る。一部の実施形態では、カップリング剤は、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドである。一部の実施形態では、有機塩基は、アミンであり得る。ある特定の実施形態では、有機塩基は、Ｎ−メチルモルホリンである。
【０１６４】
別の実施形態では、式（Ａ）の化合物
【化６９】
2018052985.tif 000138
またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｉ−ａ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化７０】
2018052985.tif 000139
を、式（Ｊ）の化合物またはその塩
【化７１】
2018052985.tif 000140
と、式（Ｇ’）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化７２】
2018052985.tif 000141
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）式（Ｇ’）の化合物を、式（Ｈ）の化合物またはその塩
【化７３】
2018052985.tif 000142
と、式（Ｂ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化７４】
2018052985.tif 000143
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）式（Ｂ）の化合物を、式（Ｃ）の化合物
【化７５】
2018052985.tif 000144
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｄ）式（Ｃ）の化合物を、式（Ｄ）の化合物
【化７６】
2018052985.tif 000145
を得るのに十分な条件下で、酸化するステップと、
（ｅ）式（Ｄ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化７７】
2018052985.tif 000146
を得るのに十分な条件下で、脱保護するステップと、
（ｆ）式（Ｅ）の化合物を、式（Ｆ）の化合物
【化７８】
2018052985.tif 000147
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基である）
を含む、プロセスが提供される。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ＭＥＫ、およびＭＩＢＫからなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約１０℃〜約６０℃または約１０℃〜約３０℃の温度を含む。
【０１６６】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、リン酸塩または炭酸塩を含む。ある特定の実施形態では、リン酸塩には、それらに限定されるものではないが、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、およびＮａ３ＰＯ４が含まれる。一部の実施形態では、炭酸塩には、それらに限定されるものではないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およびＮａＨＣＯ３が含まれる。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、式（Ｊ）の化合物は、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセ
シウム塩である。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約４０℃〜約６０℃または約４０℃〜約５０℃の温度を含む。
【０１６９】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、リン酸塩または炭酸塩を含む。ある特定の実施形態では、リン酸塩には、それらに限定されるものではないが、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、およびＮａ３ＰＯ４が含まれる。一部の実施形態では、炭酸塩には、それらに限定されるものではないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３が含まれる。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ）の化合物は、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である。
【０１７１】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、アミン試薬を含み、ここでアミン試薬は、酢酸アンモニウム、ヘキサメチルジシラザン、アンモニア、ギ酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ヘキサン酸アンモニウム、またはオクタン酸アンモニウムを含む。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、トルエン、キシレン、アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、約６０℃〜約１１０℃または約８５℃〜約９５℃の温度を含む。一部の実施形態では、アルコールは、イソプロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メトキシエタノール、またはグリコール、例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコールであり得る。一部の実施形態では、反応条件は、トルエンとイソプロパノールの混合物を含む。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、オキシダントを含む。一部の実施形態では、オキシダントは、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンである。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、カーボネート塩基（例えば、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウム）、アミン（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）、酸（有機酸および無機酸）、および酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム）からなる群から選択される添加剤を含む。一部の実施形態では、添加剤は、酢酸である。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、２−メチルテトラヒドロフラン、またはトルエンとテトラヒドロフランとの混合物を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約−１５℃〜約８０℃または約−１５℃〜約１０℃の温度を含む。一部の実施形態では、温度は、約０℃である。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、脱保護試薬を含み、ここで脱保護試薬は、塩酸（塩酸が塩化アセチルから産生されるものを含む）、リン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、塩化チオニル、お
よび塩化トリメチルシリルであり得る。それらに限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、およびトルエンを含む、広範な溶媒を用いることができる。脱保護は、約２０℃〜約１１０℃または約５５℃〜約６５℃の範囲の温度で進行することができる。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｅ）は、式（Ｅ）の化合物を中和することをさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｅ）の化合物の中和は、様々な有機溶媒および水性溶媒中で行うことができ、約−２０℃〜約６０℃または約５℃〜約１５℃の温度で実施することができる。中和試薬は、多種多様な塩基であり得る。ある特定の実施形態では、塩基は、ナトリウムメトキシドであり得る。一部の実施形態では、中和溶媒は、メタノールであり得る。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｅ）は、式（Ｅ）の化合物を結晶化することをさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｅ）の化合物の再結晶化は、水、アルコール（例えば、１−プロパノール、２−プロパノール、メタノール、またはエタノール）、またはアセトニトリルを含む。一部の実施形態では、温度は、約−２０℃〜約１００℃の範囲であり得る。温度は、約６０℃からであってよく、約２０℃まで勾配的に冷却することができる。一部の実施形態では、式（Ｅ）の化合物の再結晶化は、結晶化試薬を含む。結晶化試薬は、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シュウ酸、グルクロン酸、またはリン酸であり得る。一部の実施形態では、結晶化試薬は、リン酸である。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｆ）の反応条件は、ジクロロメタン、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｆ）の反応条件は、約−２０℃〜約３０℃または約１０℃〜約２０℃の温度を含む。
【０１８０】
一部の実施形態では、ステップ（ｆ）の反応条件は、カップリング剤および有機塩基を含む。カップリング剤は、典型的に当技術分野で公知のものであり得る。一部の実施形態では、カップリング剤は、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドである。一部の実施形態では、有機塩基は、アミンであり得る。ある特定の実施形態では、有機塩基は、Ｎ−メチルモルホリンである。
【０１８１】
一実施形態では、式（Ｄ）の化合物
【化７９】
2018052985.tif 000148
は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化８０】
2018052985.tif 000149
を、式（Ｊ）の化合物またはその塩
【化８１】
2018052985.tif 000150
と、式（Ｇ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化８２】
2018052985.tif 000151
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）式（Ｇ）の化合物を、式（Ｈ）の化合物またはその塩
【化８３】
2018052985.tif 000152
と、式（Ｂ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化８４】
2018052985.tif 000153
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）式（Ｂ）の化合物を、式（Ｃ）の化合物
【化８５】
2018052985.tif 000154
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｄ）式（Ｃ）の化合物を、式（Ｄ）の化合物を得るのに十分な条件下で、脱水素するステップとによって調製される
（式中、ＰＧは、アミン保護基であり、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２からなる群から選択され、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、またはアリールもしくは置換アリールである）。
【０１８２】
一部の実施形態では、置換アリールは、先に論じた通り、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロゲンなどの１つまたは複数の置換基を有するアリールであり得る。
【０１８３】
一実施形態では、Ｘは、ブロモであり、Ｙは、ブロモである。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ＭＥＫ、およびＭＩＢＫからなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約１０℃〜約６０℃または約１０℃〜約３０℃の温度を含む。
【０１８５】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、リン酸塩または炭酸塩を含む。ある特定の実施形態では、リン酸塩には、それらに限定されるものではないが、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、およびＮａ３ＰＯ４が含まれる。一部の実施形態では、炭酸塩には、それらに限定されるものではないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およびＮａＨＣＯ３が含まれる。
【０１８６】
ある特定の実施形態では、式（Ｊ）の化合物は、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約４０℃〜約６０℃または約４０℃〜約５０℃の温度を含む。
【０１８８】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、リン酸塩または炭酸塩を含む。ある特定の実施形態では、リン酸塩には、それらに限定されるものではないが、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、およびＮａ３ＰＯ４が含まれる。一部の実施形態では、炭酸塩には、それらに限定されるものではないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３が含まれる。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ）の化合物は、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である。
【０１９０】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、アミン試薬を含み、ここでアミン試薬は、酢酸アンモニウム、ヘキサメチルジシラザン、アンモニア、ギ酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ヘキサン酸アンモニウム、またはオクタン酸アンモニウムを含む。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、トルエン、キシレン、アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、約６０℃〜約１１０℃または約８５℃〜約９５℃の温度を含む。一部の実施形態では、アルコールは、イソプロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メトキシエタノール、またはグリコール、例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコールであり得る。一部の実施形態では、反応条件は、トルエンとイソプロパノールとの混合物を含む。
【０１９２】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、オキシダントを含む。一部の実施形態では、オキシダントは、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾ
キノンである。
【０１９３】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、カーボネート塩基（例えば、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウム）、アミン（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）、酸（有機酸および無機酸）、および酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム）からなる群から選択される添加剤を含む。一部の実施形態では、添加剤は、酢酸である。
【０１９４】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、２−メチルテトラヒドロフラン、またはトルエンとテトラヒドロフランとの混合物を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約−１５℃〜約８０℃または約−１５℃〜約１０℃の温度を含む。一部の実施形態では、温度は、約０℃である。
【０１９５】
一実施形態では、式（Ｃ）の化合物
【化８６】
2018052985.tif 000155
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化８７】
2018052985.tif 000156
を、式（Ｊ）の化合物またはその塩
【化８８】
2018052985.tif 000157
と、式（Ｇ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化８９】
2018052985.tif 000158
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）式（Ｇ）の化合物を、式（Ｈ）の化合物またはその塩
【化９０】
2018052985.tif 000159
と、式（Ｂ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化９１】
2018052985.tif 000160
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）式（Ｂ）の化合物を、式（Ｃ）の化合物を得るのに十分な条件下で、環化するステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基であり、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２からなる群から選択され、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、またはアリールもしくは置換アリールである）
を含む、プロセスが提供される。
【０１９６】
一部の実施形態では、置換アリールは、先に論じた通り、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロゲンなどの１つまたは複数の置換基を有するアリールであり得る。
【０１９７】
一実施形態では、Ｘは、ブロモであり、Ｙは、ブロモである。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ＭＥＫ、およびＭＩＢＫからなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約１０℃〜約６０℃または約１０℃〜約３０℃の温度を含む。
【０１９９】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、リン酸塩または炭酸塩を含む。ある特定の実施形態では、リン酸塩には、それらに限定されるものではないが、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、およびＮａ３ＰＯ４が含まれる。一部の実施形態では、炭酸塩には、それらに限定されるものではないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およびＮａＨＣＯ３が含まれる。
【０２００】
ある特定の実施形態では、式（Ｊ）の化合物は、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形
態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約４０℃〜約６０℃または約４０℃〜約５０℃の温度を含む。
【０２０２】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、リン酸塩または炭酸塩を含む。ある特定の実施形態では、リン酸塩には、それらに限定されるものではないが、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、およびＮａ３ＰＯ４が含まれる。一部の実施形態では、炭酸塩には、それらに限定されるものではないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３が含まれる。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ）の化合物は、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である。
【０２０４】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、アミン試薬を含み、ここでアミン試薬は、酢酸アンモニウム、ヘキサメチルジシラザン、アンモニア、ギ酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ヘキサン酸アンモニウム、またはオクタン酸アンモニウムを含む。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、トルエン、キシレン、アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、約６０℃〜約１１０℃または約８５℃〜約９５℃の温度を含む。一部の実施形態では、アルコールは、イソプロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メトキシエタノール、またはグリコール、例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコールであり得る。一部の実施形態では、反応条件は、トルエンとイソプロパノールの混合物を含む。
【０２０６】
一実施形態では、式（Ｉ−ａ）の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
【化９２】
2018052985.tif 000161
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｌ）の化合物
【化９３】
2018052985.tif 000162
を、式（Ｋ）の化合物
【化９４】
2018052985.tif 000163
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｂ）式（Ｋ）の化合物を、式（Ｉ−ａ）の化合物を得るのに十分な条件下で、臭素化するステップと
（式中、Ｚは、水素、ハロ、ＯＳＯ２Ｒ１、−ＢＦ３−、−Ｂ（ＯＲ２）２、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＲ１３であり、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは置換アリ
ールであり、Ｒ２は、アルキルである）
を含む、プロセスが提供される。一部の実施形態では、置換アリールは、先に論じた通り、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロゲンなどの１つまたは複数の置換基を有するアリールであり得る。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびアセトニトリルからなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約２０℃〜約８０℃の温度を含む。一部の実施形態では、温度は、約８０℃である。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、パラジウム触媒、炭酸塩、およびホスフィン試薬の少なくとも１つを含む。一部の実施形態では、パラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）であり得る。一部の実施形態では、ホスフィン試薬は、ＰＰｈ３であり得る。一部の実施形態では、炭酸塩は、炭酸カリウムであり得る。反応条件は、臭化テトラブチルアンモニウムをさらに含むことができる。反応は、約５時間〜約７時間行うことができる。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、ピリジニウムトリブロミド、臭素、およびＮ−ブロモスクシンイミドからなる群から選択される臭素化試薬を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、ジクロロメタン、メタノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約２０℃の温度を含む。反応は、約２時間〜約５時間行うことができる。
【０２１０】
一実施形態では、式（Ｌ）の化合物は、式（Ｍ）の化合物
【化９５】
2018052985.tif 000164
を、式（Ｎ）の化合物
【化９６】
2018052985.tif 000165
と、式（Ｌ）の化合物を得るのに十分な条件下で接触させることによって調製される
（式中、Ｘ１は、脱離基であり、Ｙ１は、水素、ハロ、またはトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｚは、水素、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒ１、−ＢＦ３−、−Ｂ（ＯＲ２）２、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＲ１３であり、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｒ２は、アルキルである）。一部の実施形態では、Ｘ１は、ハロ、−ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３であり、Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、またはアリールであり、アリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、またはアルコキシにより任意選択で置換されている。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、反応条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびアセトニトリルからなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、反応条件は、約２０℃〜約７０℃の温度を含む。一部の実施形態では、温度は、約７０℃である。一部の実施形態では、反応条件は、カーボネート塩基、例えば炭酸カリウムを含む。ヨウ化ナ
トリウムを使用することもできる。反応は、約２時間行うことができる。
【０２１２】
一実施形態では、式（Ｉ−ａ）の化合物
【化９７】
2018052985.tif 000166
を調製するためのプロセスであって、式（Ｏ）の化合物
【化９８】
2018052985.tif 000167
を、式（Ｉ−ａ）の化合物を得るのに十分な条件下で反応させるステップを含む、プロセスが提供される。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、反応条件は、酸化試薬およびパラジウム触媒を含む。パラジウム触媒は、ジクロロ［２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）キノリン］パラジウム（ＩＩ）であり得る。酸化剤は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドであり得る。テトラフルオロホウ酸銀などの添加剤を使用することができる。
【０２１４】
一部の実施形態では、反応条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、反応条件は、約２０℃〜約２５℃または約０℃〜約１００℃の温度を含む。反応は、約３０分間〜約１２時間または約３０分間〜約４８時間行うことができる。
【０２１５】
一実施形態では、式（Ｋ）の化合物は、式（Ｐ）の化合物
【化９９】
2018052985.tif 000168
（式中、Ｒ７は、アルキルである）を、式（Ｋ）の化合物を得るのに十分な条件下で、加水分解することによって調製される。
【０２１６】
ある特定の実施形態では、反応条件は、酸を含む。一部の実施形態では、反応条件は、ジクロロメタン、水、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、反応条件は、約５℃〜約３５℃または約０℃〜約１００℃の温度を含む。酸は、トリフルオロ酢酸であり得る。反応は、約３０分間〜約２時間または約３０分間〜約４８時間行うことができる。
【０２１７】
一実施形態では、式（Ｋ）の化合物は、式（Ｑ）の化合物
【化１００】
2018052985.tif 000169
を、式（Ｋ）の化合物を得るのに十分な条件下で、誘導体化することによって調製される。
【０２１８】
ある特定の実施形態では、反応条件は、酸を含む。一部の実施形態では、反応条件は、有機溶媒、水性溶媒、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、反応条件は、約０℃〜約１００℃、６０℃〜約７０℃、または約６５℃の温度を含む。反応は、約０．２時間〜約４８時間または約３時間行うことができる。一部の実施形態では、溶媒は、水であり得る。一部の実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸であり得る。
【０２１９】
一実施形態では、式（Ｈ）の化合物
【化１０１】
2018052985.tif 000170
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｒ）の化合物の塩
【化１０２】
2018052985.tif 000171
を、式（Ｓ）の化合物
【化１０３】
2018052985.tif 000172
と、式（Ｔ）の化合物
【化１０４】
2018052985.tif 000173
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）式（Ｔ）の化合物を、式（Ｈ）の化合物を得るのに十分な条件下で、加水分解するステップと
（式中、Ｒ４は、任意選択で置換されているアルキルまたは任意選択で置換されているアリールである）
を含む、プロセスが提供される。
【０２２０】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、カップリング試薬を含む。ある特定の実施形態では、反応条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、および２−メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、反応条件は、約０℃〜約２５℃の温度を含む。一部の実施形態では、カップリング試薬は、典型的なペプチドカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレートであり得
る。一部の実施形態では、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンを使用することができる。
【０２２１】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、水酸化物塩基を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、テトラヒドロフラン、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール）、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約１５℃〜約２５℃の温度を含む。一部の実施形態では、水酸化物塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムであり得る。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、および水の混合物であり得る。
【０２２２】
一実施形態では、式（Ｒ）の化合物は、
（ａ）式（Ｕ）の化合物
【化１０５】
2018052985.tif 000174
を、式（Ｖ）の化合物
【化１０６】
2018052985.tif 000175
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｂ）式（Ｖ）の化合物を、式（Ｒ）の錯体を得るのに十分な条件下で、酸と接触させるステップとによって調製される
（式中、ＰＧは、アミン保護基であり、Ｒ４は、任意選択で置換されているアルキルまたは任意選択で置換されているアリールである）。
【０２２３】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、水素化ホウ素試薬および有機酸を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、酢酸アルキル溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約−１０℃〜約０℃または約−１０℃〜約２０℃の温度を含む。酢酸アルキル溶媒は、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等であり得る。水素化ホウ素試薬は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム（sodium  borohydrodride）、またはトリプロピオンオキシ水素化ホウ素ナトリウムであり得る。有機酸は、トリフルオロ酢酸、酢酸、またはプロピオン酸であり得る。一部の実施形態では、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を使用することができる。
【０２２４】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、およびイソプロパノール（isoprophanol）からなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、酢酸エチルを含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約１５℃〜約１１０℃または約１５℃〜約８０℃の温度を含む。
【０２２５】
一部の実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン（benezensulfonic）酸、およびナフタレンスルホン酸からなる群から選択される
。一部の実施形態では、式（Ｒ）の錯体は、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、メシル酸塩、
ベシル酸塩、またはナフタレンスルホン酸塩である。
【０２２６】
一部の実施形態では、酸は、パラ−トルエンスルホン酸であり、式（Ｒ）の塩は、パラ−トルエンスルホン酸塩である。このような実施形態では、Ｒ４は、エチル基である。一部の実施形態では、酸は、塩酸であり、式（Ｒ）の塩は、塩酸塩である。このような実施形態では、Ｒ４は、ベンジル基であり得る。
【０２２７】
一実施形態では、式（Ｒ−ａ）の錯体
【化１０７】
2018052985.tif 000176
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｕ’）の化合物
【化１０８】
2018052985.tif 000177
を、式（Ｖ’）の化合物
【化１０９】
2018052985.tif 000178
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
（ｂ）式（Ｖ’）の化合物を、式（Ｒ−ａ）の錯体を得るのに十分な条件下で、パラ−トルエンスルホン酸と接触させるステップと（式中、ＰＧは、アミン保護基である）を含む、プロセスが提供される。
【０２２８】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、水素化ホウ素試薬および有機酸を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、酢酸アルキル溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約−１０℃〜約０℃または約−１０℃〜約２０℃の温度を含む。酢酸アルキル溶媒は、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ−酢酸プロピル、酢酸ブチル等であり得る。水素化ホウ素試薬は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、またはトリプロピオンオキシ水素化ホウ素ナトリウムであり得る。有機溶媒は、トリフルオロ酢酸、酢酸、またはプロピオン酸であり得る。一部の実施形態では、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を使用することができる。一部の実施形態では、ステップ（ａ）は、式（Ｕ’）の化合物を環化し、還元することを含む。
【０２２９】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、酢酸エチルを含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約１５℃〜約１１０℃または約１５℃〜約８０℃の温度を含む。
【０２３０】
一実施形態では、式（Ｊ）の化合物またはその塩
【化１１０】
2018052985.tif 000179
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｗ）の化合物
【化１１１】
2018052985.tif 000180
を、式（Ｘ）の化合物
【化１１２】
2018052985.tif 000181
を得るのに十分な条件下で、ヒドロホウ素化試薬と接触させるステップと、
（ｂ）式（Ｘ）の化合物を、式（Ｙ）の化合物
【化１１３】
2018052985.tif 000182
を得るのに十分な条件下で、メチル化するステップと、
（ｃ）式（Ｙ）の化合物を、式（Ｊ）の化合物を得るのに十分な条件下で、分割するステップと
（式中、ＰＧは、アミン保護基であり、ＰＧ１は、カルボン酸保護基である）
を含む、プロセスが提供される。
【０２３１】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、ヒドロホウ素化試薬を含み、ここでヒドロホウ素化試薬は、ボラン−ジメチルスルフィドである。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、トルエン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約−３０℃〜約−２０℃または約０℃〜約１００℃の温度を含む。
【０２３２】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、酸およびメタノールを含むことができる。一部の実施形態では、酸は、塩酸であり得る。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約２０℃〜約６０℃または約２５℃の温度を含む。
【０２３３】
一実施形態では、式（Ｊ）の化合物またはその塩は、
（ａ）式（Ｚ）の化合物
【化１１４】
2018052985.tif 000183
を、式（ＡＡ）の化合物
【化１１５】
2018052985.tif 000184
を得るのに十分な条件下で、ＨＣＮまたはその塩と接触させるステップと、
（ｂ）式（ＡＡ）の化合物を、式（ＢＢ）の化合物
【化１１６】
2018052985.tif 000185
を得るのに十分な条件下で、ハロゲン化アシルまたは酸およびＲ６−ＯＨと接触させるステップと、
（ｃ）式（ＢＢ）の化合物を、式（ＣＣ）の化合物
【化１１７】
2018052985.tif 000186
を形成するのに十分な条件下で、選択的に加水分解するステップと、
（ｄ）式（ＣＣ）の化合物を、式（ＤＤ）の化合物
【化１１８】
2018052985.tif 000187
を得るのに十分な条件下で、ボラン試薬と接触させるステップと、
（ｅ）式（ＤＤ）の化合物を、式（Ｊ）の化合物を得るのに十分な条件下で、メチル化するステップとによって調製される
（式中、Ｒ５は、脱離基であり、Ｒ６は、任意選択で置換されているアルキルであり、ＰＧは、アミン保護基であり、ＰＧ１は、カルボン酸保護基である）。
【０２３４】
一部の実施形態では、Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ２Ｒ８であってよく、Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、アリール、または置換アリールである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＴｓであり得る。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、ＨＣＮのナトリウム塩またはカリウム塩を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドからなる群から選択される溶媒を含む。
【０２３５】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、酸を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、メタノール、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼ
ン、およびニトロベンゼンからなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約２０℃〜約６０℃の温度を含む。一部の実施形態では、温度は、約５５℃であり得る。酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、カンファースルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、または酢酸であり得る。
【０２３６】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、必要に応じて保護基（複数可）を添加する追加のステップをさらに含むことができる（例えば、保護基が反応中に開裂されている場合）。このような方法は、当技術分野で周知であり、本明細書に記載の通り、使用される保護基に基づいて変わり得る。例えば、一部の実施形態では、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートが、重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルと共に約２０℃の温度で使用され得る。
【０２３７】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、水酸化物塩を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、テトラヒドロフラン、メタノール、および２−メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、約−２０℃〜約２０℃または約０℃の温度を含む。水酸化物塩は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または水酸化バリウムであり得る。
【０２３８】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、２−メチルテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、および水からなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約−２０℃〜約４０℃または約２０℃の温度を含む。
【０２３９】
一部の実施形態では、ボラン試薬は、ジボランまたはボラン錯体を含み、ここでボラン錯体は、ボランジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、またはボラン−アミン錯体を含む。
【０２４０】
一部の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、ヨウ化メチルならびに水酸化物塩、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−メチルピリジン、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される塩基を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、およびトルエンからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、約−１０℃〜約４０℃または約−４℃〜約１℃の温度を含む。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムである。
【０２４１】
本発明のプロセスは、本明細書に開示の方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮して明らかとなる日常的なその改変を使用して調製することができる。本明細書の教示に加えて、従来の周知の合成法を使用することができる。本明細書に記載の典型的な化合物、例えば式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＡＡ、ＢＢ、ＣＣ、ＤＤ、ＥＥ、Ａ−ａ、Ａ−ｂ、Ｂ−ａ、Ｃ−ａ、Ｄ−ａ、Ｅ−ａ、Ｅ−ｂ、Ｇ−ａ、Ｇ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｊ−ａ、Ｌ−ａ、Ｍ−ａ、Ｍ−ｂ、Ｍ−ｃ、Ｐ−ａ、Ｒ−ａ、Ｔ−ａ、Ｕ−ａ、Ｕ’、Ｖ−ａ、Ｖ’、Ｗ−ａ、Ｘ−ａ、Ｙ−ａ、ＡＡ−ａ、ＢＢ−ａ、ＢＢ−ｂ、ＣＣ−ａ、ＤＤ−ａ、ＤＤ−ｂ、もしくは他の式の１つもしくは複数によって記載されている構造を有する化合物、または本明細書に開示の化合物（例えば、番号が付された化合物１−１、１−２等）の合成は、以下の実施例に記載の通り達成することができる。利用可能な場合、試薬は、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質供給者から商業的に購入することができる。
【０２４２】
化合物
他の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のプロセスにおいて有用な中間体化合物を提供する。したがって、例えば一実施形態は、式（Ｌ）の化合物である
【化１１９】
2018052985.tif 000188
（式中、Ｚは、水素、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒ１、−ＢＦ３−、−Ｂ（ＯＲ２）２、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＲ１３であり、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、アルキルである）。
【０２４３】
一実施形態では、Ｚは、ブロモである。一部の実施形態では、Ｚは、クロロである。一部の実施形態では、置換アリールは、先に論じた通り、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロゲンなどの１つまたは複数の置換基を有するアリールであり得る。
【０２４４】
別の実施形態では、式（Ｑ）の化合物が提供される
【化１２０】
2018052985.tif 000189
。
【実施例】
【０２４５】
本開示の化合物は、本明細書に開示の方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮して明らかとなる日常的なその改変を使用して調製することができる。本明細書の教示に加えて、従来の周知の合成法を使用することができる。本明細書に記載の化合物の合成は、以下の実施例に記載の通り達成することができる。利用可能な場合、試薬は、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質供給者から商業的に購入することができる。別段の注記がない限り、以下の反応の出発材料は、商業的供給源から得ることができる。
【０２４６】
（実施例１）化合物（Ｈ）の合成
【化１２１】
2018052985.tif 000190
【０２４７】
グリニャール付加：化合物（１−１）から化合物（Ｕ−ａ）への変換
【０２４８】
反応容器に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、続いてＴＨＦ中３ＭのＭｅＭｇＢｒ（１９．４ｍｌ、５８．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を投入した。溶液を約−１２℃に冷却し、次にＮ−Ｂｏｃ−ピログルタミン酸エチルエステル（１０．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、１当量）（化合物（１−１））のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、内部温度を約−５℃未満に維持しながら、反応内容物に３０分間かけて添加した。反応が完了したら、２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を相分離した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、次に、合わせた有機相を１：１（ｖ／ｖ）２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液／１０％ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、セライトパッドを介して清澄濾過し（polish  filter）、次にロータリーエバポレーションによって濃縮し、さらに乾燥させて、化合物（Ｕ−ａ）を得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.24-4.94  (br  s,  1H),  4.37-3.95  (m,  3H),  2.70-2.36  (m,  2H),  2.30-1.97  (m,  4H),  1.96-1.76  (m,  1H),
1.61-1.38  (m,  9H),  1.36-1.05  (m,  3H).
【０２４９】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−ピログルタミン酸エチルエステルの代わりに、代替の出発材料は、Ｎ−Ｂｏｃ−ピログルタミン酸ベンジルエステル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピログルタミン酸メチルエステル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピログルタミン酸イソプロピルエステル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピログルタミン酸ｔ−ブチルエステルであり得る。さらに、グリニャール試薬は、臭化メチルマグネシウムの代わりにメチルマグネシウムクロリドであり得る。
【０２５０】
テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、およびシクロペンチルメチルエーテルなどの代替の溶媒を、反応で使用することができる。反応は、約−７８℃〜約１０℃または約−１０℃〜約０℃の範囲の温度で行うこともできる。
【０２５１】
還元的環化：化合物（Ｕ−ａ）から化合物（Ｖ−ａ）への変換
反応フラスコに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．７ｇ、４６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＥｔＯＡｃ（４８ｍＬ）を投入した。混合物を約−１０℃に冷却し、
化合物（Ｕ−ａ）（９．５ｇ、３５ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（４８ｍＬ）溶液を添加した後、内容物温度を０℃未満の温度に維持しながら、トリフルオロ酢酸（１１．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、４．３当量）を添加した。反応が完了したら、２０％Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物を相分離した。有機相を２０％Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（３×２５ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、次に濃縮し、さらに乾燥させて、化合物（Ｖ−ａ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.46-3.77  (m,  4H),  2.34-1.79  (m,  9H),  1.73-0.98  (m,  10H).
【０２５２】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、トリストリフルオロアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリプロピオニルオキシ水素化ホウ素ナトリウムを、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの代わりに使用することができる。さらに、トリフルオロ酢酸の代わりに、酢酸またはプロピオン（prioionic）酸を使
用することができる。代替の溶媒には、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、および酢酸ブチルが含まれていてよく、約−１０〜約０℃または約−１０〜約２０℃の範囲の温度を用いることができる。
【０２５３】
脱保護および塩形成：化合物（Ｖ−ａ）から化合物（Ｒ−ａ）への変換
反応フラスコに、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（６．６ｇ、３５ｍｍｏｌ、１当量）を投入し、次に化合物（Ｖ−ａ）（１１．０ｇ、推定３５ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液を、セライトパッドを介して清澄濾過してフラスコに入れた後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）による洗い込みを行った。混合物を約５０℃に加温し、約９０分間保持した。反応が完了したら、スラリーを約２０℃に冷却し、次に濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗い込んだ。固体を約４０℃において真空下で乾燥させて、化合物（Ｒ−ａ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.70  (d,  J  =  4.6  Hz,  2H),
7.23  (d,  J  =  4.6  Hz,  2H),  4.54-4.40  (m,  1H),  4.40-4.18  (m,  2H),  3.88-3.64  (m,  1H),  2.53-2.33  (m,  5H),  2.32-2.08  (m,  2H),  1.80-1.56  (m,
1H),  1.43  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H),  1.30  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２５４】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、パラ−トルエンスルホン酸の代わりに、代替の試薬は、トリフルオロ酢酸、無水ＨＣｌ、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸であり得る。ジクロロメタン、トルエン、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールなどの様々な溶媒を使用することもできる。反応は、約１５℃〜約１１０℃の温度で行うことができる。得られた塩は、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、およびナフタレンスルホン酸塩として単離することができる。
【０２５５】
化合物（Ｒ−ａ）のペプチドカップリングによる化合物（Ｔ−ａ）の形成
反応容器に、化合物（Ｒ−ａ）（３０．０ｇ、９１．０ｍｍｏｌ、１当量）、２−（Ｓ）−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（１７．５ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．１０当量）、およびＨＡＴＵ（３８．０ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．１０当量）、続いてジクロロメタン（４５０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（４９．６ｍＬ、３００ｍｍｏｌ、３．３０当量）を投入した。約１時間後、混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を１０％ＨＣｌ（４×５０ｍＬ）、続いて５％Ｎａ２ＣＯ３（４×５０ｍＬ）および２０％ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、セライトを介して濾過し、濃縮し、次にジクロロメタンから蒸発させて、粗製化合物（Ｔ−ａ）を生成し、それを、さらなる精製なしに使用した。
【０２５６】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の試薬は、Ｔ３Ｐ、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ−ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ−ＨＡＴＵ、ク
ロロギ酸（chlorofomate）イソブチル／ＮＭＭであり得る。反応は、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、２−Ｍｅ−ＴＨＦを含む様々な溶媒中、約０℃〜約２５℃の温度で行うことができる。
【０２５７】
化合物（Ｔ−ａ）のエステル加水分解による化合物（Ｈ）の形成
粗製化合物（Ｔ−ａ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と共に添加して、溶液を生成した。この溶液に、ＬｉＯＨ（１０．９ｇ、０．４５５ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を添加した。約１３時間後、反応物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、得られた溶液をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水相を、セライトを介して清澄濾過し、６ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を用いてｐＨ２の酸性にした。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物（Ｈ）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  d6-アセトン)  δ
6.50-6.19  (m,  1H),  4.80-4.53  (m,  1H),  4.48-4.29  (m,  1H),  4.27-3.94  (m,  1H),  3.75-3.38  (m,  3H),  2.44-1.52  (m,  9H),  1.32  (d,  3H),  0.96  (m,
6H).
【０２５８】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの様々な塩基を使用することができる。エタノール、イソプロパノール、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、およびＮＭＰなどの様々な溶媒を使用することができ、温度は、約１５℃〜約２５℃の範囲であり得る。
【０２５９】
（実施例２）化合物（Ｊ−ａ）の合成
【化１２２】
2018052985.tif 000191
【０２６０】
加水分解およびＢｏｃ−保護：化合物（ＡＡ−ａ）から化合物（ＢＢ−ａ）への変換
【０２６１】
塩化アセチル（９．８８ｋｇ、１２６ｍｏｌ）を、冷却したメタノール（６．７３ｋｇ）にゆっくり添加した。得られた塩化水素メタノール溶液を、反応温度を２５℃未満に維持しながら、化合物（ＡＡ−ａ）（４．２６ｋｇ、１６．８ｍｏｌ）のメタノール（１０．１ｋｇ）溶液に約１時間かけて添加した。反応混合物を、約２０℃で約１時間かき混ぜ、次に、反応が完了するまで加熱還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、約１５℃に
冷却し、重炭酸ナトリウム（８ｗｔ％水溶液、３４．９Ｌ）で塩基性化した。酢酸エチル（１９．２ｋｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．６６ｋｇ、１６．８ｍｏｌ）の酢酸エチル（７．７ｋｇ）溶液を添加し、混合物を約１時間かき混ぜ、層を分離した。水層を酢酸エチル（１２．８ｋｇ）で抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮して、化合物（ＢＢ−ａ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:    4.25  (dt,  1H),  3.84-3.52  (comp  m,  8H),  3.01  (m,  1H),    2.45  (m,  1H),  2.28  (m,  1H),  1.38  (m,  9H).
【０２６２】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、硫酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、カンファースルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、および酢酸などの様々な酸を、加水分解のために用いることができ、代替の溶媒には、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼン、およびニトロベンゼンが含まれ得る。あるいは、加水分解は、メタノール中パラジウムを用いて行うことができる。反応は、約２０℃〜約６０℃の温度で行うことができる。
【０２６３】
それらに限定されるものではないが、炭酸フェニルｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−スクシンイミジル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル、４−ホルミルフェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル、および炭酸アジドｔｅｒｔ−ブチルを含む他のｂｏｃ−保護試薬を使用することができる。ｂｏｃ−保護ステップ中に使用される代替の塩基には、ホスフェート塩基（例えば、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、および三塩基性リン酸ナトリウム）、カーボネート塩基（例えば、炭酸カリウムおよび炭酸セシウム）、水酸化物塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム）、水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、および有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンを含むアミン）が含まれ得る。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの様々な溶媒を用いることができる。温度は、約０℃〜約１００℃の範囲であってもよい。
【０２６４】
選択的エステル加水分解による化合物（ＣＣ−ａ）の調製
水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液、２０．２ｋｇ、２０．２ｍｏｌ）を、反応温度を−１℃未満に維持しながら、化合物（ＢＢ−ａ）（４．３２ｋｇ、１５．０４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２ｋｇ）溶液に、約２時間かけて添加した。完全に変換したら、氷酢酸（０．５ｋｇ）を添加し、混合物を約２０℃に加温した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１３．６ｋｇ）を添加し、混合物をかき混ぜ、層を分離した。有機層を、重炭酸ナトリウムで２回抽出した（５％水溶液、２×８．５ｋｇ）。３つの水層を合わせ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１４．５ｋｇ）を添加し、混合物を、内部温度を１５℃未満に維持しながら、塩酸（１０％水溶液、１４．７ｋｇ）でｐＨ１の酸性にした。層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１３．７ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を、２５％ブラインで２回洗浄し（２×８．２ｋｇ）、撹拌可能な最小限の体積まで真空下で濃縮した。２−メチルテトラヒドロフラン（２８ｋｇ）を残留物に投入し、混合物を、撹拌可能な最小限の体積まで真空下で濃縮した。２−メチルテトラヒドロフラン（１９．６ｋｇ）を残留物に投入して、化合物（ＣＣ−ａ）を溶液として得た。1H-NMR  (400
MHz,  アセトン-d6)  δ:  4.27  (t,  1H),  3.83-3.52  (comp  m,  5H),  3.19  (m,  1H),  2.55  (m,  1H),  2.19  (m,  1H),  1.39  (m,  9H).
【０２６５】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の塩基には、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、および酵素が含まれ得る。メタノールまたはＭｅ−ＴＨＦなどの様々な溶媒を用いることができ、温度は、−２０℃
〜２０℃の範囲であり得る。
【０２６６】
化合物（ＣＣ−ａ）の還元による化合物（ＤＤ−ａ）の形成
ボラン−ジメチルスルフィド錯体（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、９．２ｋｇ、１．５当量）を、反応温度を２５℃未満に維持しながら、化合物（ＣＣ−ａ）（３．８ｋｇ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１６．５ｋｇ）溶液に９０分間かけて添加した。完全に変換したら、１０％酢酸アンモニウム水溶液（１９．６ｋｇ）を添加し、混合物を約１時間かき混ぜ、層を分離した。有機層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７．２ｋｇ）で希釈し、１０％酢酸アンモニウム水溶液（１１．４ｋｇ）で洗浄した。合わせた水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６．８ｋｇ）で逆抽出した。合わせた有機層を、２０％ブライン溶液（１２．７ｋｇ）で洗浄し、真空下で濃縮して、化合物（ＤＤ−ａ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  4.28  (dt,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.65  (m,  3H),  3.25  (dd,  1H),  2.42  (m,  2H),  1.79  (m,  1H),  1.63  (s,  1H),  1.44  (m,  9H).
【０２６７】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の還元試薬を使用することができる。非限定的な例として、水素化ホウ素ナトリウム−三フッ化ホウ素エーテラート混合物、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、および様々なボラン−アミン錯体（例えば、ボラン−トリエチルアミン、ボラン−ジエチルアニリン等）が挙げられる。あるいは、活性化試薬を使用することもでき、このような活性化試薬の非限定的な例として、塩化チオニル、塩化オキサリル、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、シアヌル酸クロリド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、および２，２，２−トリフルオロエタノールが挙げられ、次に、還元試薬には、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素リチウムが含まれ得る。メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、および水などの様々な溶媒を使用することができ、温度は、約−２０℃〜４０℃の範囲であり得る。
【０２６８】
化合物（ＤＤ−ａ）からの化合物（３−２）の合成
水酸化ナトリウム水溶液（３０ｗ／ｗ％、１０３ｇ）を、化合物（ＤＤ−ａ）（８０．３ｇ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３２０ｍＬ）溶液に約１０℃で添加する。混合物を約２０℃に加温し、約２時間かき混ぜる。水（８０ｍＬ）を添加し、混合物をかき混ぜ、次に層を分離する。塩化ナトリウム（２０．８ｇ）を水層に投入し、溶解するまでかき混ぜる。溶液を約５℃に冷却し、次に１５ｗ／ｗ％塩酸水溶液（１９５ｇ）を約２時間かけて添加する。バッチに化合物（３−２）（０．０８ｇ）を種晶として加え、内容物を約１時間かき混ぜる。得られたスラリーを濾過し、単離した固体を１０ｗ／ｗ％塩化ナトリウム水溶液（２４０ｍＬ）、続いて水（４０ｍＬ）で洗浄する。湿潤固体を乾燥させて、化合物（３−２）を得る。
【０２６９】
化合物（３−２）からの化合物（Ｊ−ａ）の合成
ヨウ化メチル（１８．３ｍＬ）を、化合物（３−２）（４８．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を約１０℃に冷却する。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５．０ｇ）を約１０分間かけて添加し、次に反応混合物を約２０℃に加温し、さらに約３時間かき混ぜる。次に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２５ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）を添加する。二相性混合物をかき混ぜ、層を分離し、有機層を水（１２５ｍＬ）で抽出する。水層を合わせ、塩化ナトリウム（４８．０ｇ）を添加する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１９２ｍＬ）を添加し、温度を約１０℃に調節する。１５ｗ／ｗ％塩酸溶液（６０ｇ）を約１５分間かけて添加する。混合物をかき混ぜ、層を分離する。有機層を、逐次的に、２０ｗ／ｗ％メタ重亜硫酸ナトリウム／１０ｗ／ｗ％塩化ナトリウム溶液（４８ｍＬ）、続いて１０ｗ／ｗ％塩化ナトリウム（４８ｍＬ）で洗浄
し、次に硫酸マグネシウムで脱水し、濾過する。全有機濾液の３分の１を濃縮して、溶媒を除去し、次にイソプロパノール（３８ｍＬ）を添加する。溶液を濃縮して溶媒を除去し、次にイソプロパノール（７．５ｍＬ）を添加する。溶液を約２０℃に調節し、水（１２ｍＬ）を添加する。溶液に化合物（Ｊ−ａ）（０．０４ｇ）を種晶として加え、約３０分間かき混ぜる。水（３ｍＬ）を添加し、混合物を約１時間かき混ぜる。水（３３ｍＬ）を約２時間かけて添加し、次に、混合物を約１．５時間かけて約３５℃に加熱する。混合物を約３５℃で約２時間かき混ぜ、次に約３．５時間かけて約０℃に冷却する。得られたスラリーを濾過し、５：１ｖ／ｖ水：イソプロパノール（７．５ｍＬ）の混合物で洗浄し、乾燥させて、化合物（Ｊ−ａ）を得る。1H  NMR  (400  MHz,  アセトン-d6)  δ:  4.20
(dd,  1H),  3.61  (m,  1H),  3.35  (m,  2H),  3.26  (s,  3H),  3.10  (m,  1H),
2.45  (m,  2H),  1.73  (m,  1H),  1.39  (m,  9H).
【０２７０】
化合物（ＤＤ−ａ）からの化合物（Ｊ−ａ）の代替合成
ヨウ化メチル（１１．８ｋｇ）を、化合物（ＤＤ−ａ）（３．０ｋｇ、１１．５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｋｇ）溶液に添加した。水酸化ナトリウム（２０ｗｔ％水溶液、９．３ｋｇ）を、反応温度を約１５℃未満に維持しながら、約１時間かけて添加し、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８．８ｋｇ）および水（３ｋｇ）で希釈した。混合物をかき混ぜ、層を分離し、有機層を水（６．２ｋｇ）で抽出した。合わせた水層を、塩酸（１０ｗｔ％水溶液、３４．０ｋｇ）でｐＨ１の酸性にし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した（２×９．７ｋｇ）。合わせた有機層を、亜硫酸水素ナトリウム（１０ｗｔ％水溶液、６ｋｇ）および１０％ブライン（６ｋｇ）で洗浄し、真空下で濃縮した。トルエン（１８．６ｋｇ）を添加し、溶液を真空下で濃縮した。残留物をトルエン（５．４ｋｇ）に溶解させ、ヘプタン（３．０ｋｇ）を添加し、バッチに化合物（Ｊ−ａ）（０．０３４ｋｇ）を種晶として加えた。ヘプタン（１２．８ｋｇ）を３０分間かけて添加し、得られたスラリーを約２０℃で約２時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ヘプタン（４．２ｋｇ）で洗浄し、約２０℃において真空下で乾燥させて、化合物（Ｊ−ａ）を得た。
【０２７１】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の試薬および添加剤には、硫酸ジメチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、および炭酸メチルが含まれ得る。トリフルオロメタンスルホン酸銀を添加することもできる。水酸化カリウム、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−メチルピリジン、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化リチウムなどの様々な塩基を用いることもできる。代替の溶媒には、それらに限定されるものではないが、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、およびトルエンが含まれる。反応は、約０℃〜約６０℃の範囲または約１５℃の温度で進行することもできる。化合物（Ｊ−ａ）は、トルエン、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、および２−メチルテトラヒドロフラン中、ジシクロヘキシルアミン塩；トルエン、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、および２−メチルテトラヒドロフラン中、ジシクロヘキシルアミン塩；ナトリウム塩；カリウム塩；またはリチウム塩などの様々な形態で単離することもできる。
【０２７２】
（実施例３）化合物（Ｊ−ａ）の代替合成
【化１２３】
2018052985.tif 000192
【０２７３】
化合物（３−１）のエステル化による化合物（Ｗ−ａ）の形成
【０２７４】
反応器に、化合物（３−１）（１００ｇ、０．４４０ｍｏｌ、１．０当量）、４，４−ジメチルアミノ−ピリジン（１０．７ｇ、０．０８８ｍｏｌ、０．２当量）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）を投入する。この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０５ｇ、０．４８４ｍｏｌ、１．１当量）を２時間かけて添加する。得られた混合物を、反応が完了するまで、約２０℃〜約３０℃でさらに約２〜約３時間撹拌し、次に希塩酸（２００ｍＬ）、希水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄する。層分離後に得られた有機相を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空蒸留によって濃縮して化合物（Ｗ−ａ）を得、それを次のステップで直接使用する。
【０２７５】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、それらに限定されるものではないが、炭酸フェニルｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−スクシンイミジル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル、４−ホルミルフェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル、および炭酸アジドｔｅｒｔ−ブチルを含む他のｂｏｃ−保護試薬を使用することができる。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの様々な溶媒を用いることができる。温度は、約０℃〜約１００℃の範囲であってもよい。
【０２７６】
化合物（Ｗ−ａ）からの化合物（Ｘ−ａ）の合成
（−）−ピネン（２８．０ｇ、２０５．６ｍｍｏｌ、３当量）を、反応温度を約−２０℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン中１．０Ｍボラン−ジメチルスルフィド（１００ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液１００ｍＬにゆっくり添加する。得られた混合物を、約２．５時間かけてゆっくり約２５℃に加温し、さらに２時間撹拌する。次に、混合物を約−３０℃に冷却し、粗製化合物（Ｗ−ａ）１８．８ｇ（６６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１８．８ｍＬ溶液を、反応温度を約−２０℃未満に維持しながら、ゆっくり添加する。次に、反応混合物を１時間かけて約０℃まで加温し、この温度で約１５時間撹拌する。ガスの発生が鎮静するまで、水をゆっくり添加し、次に反応混合物を、Ｎａ２ＰＯ４／ＮａＯＨ溶液４０ｍＬ（水４０ｍＬに溶解させた二塩基性リン酸ナトリウム１０ｇおよび水酸化ナトリウム１ｇ）で希釈する。３０％過酸化水素溶液３５ｍＬを、反応温度を約５℃未満に維持しながら添加する。次に、反応混合物を約２５℃に加温し、この温度でさらに１時間撹拌する。層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（９０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（９０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水する。濾液を真空下で濃縮して、粗製化合物（Ｘ−ａ）を得、それを次のステップで直接使用する。
【０２７７】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、それらに限定されるものではないが、ボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−アミン錯体、ジシアミルボラン、モノイソピノカンフェニルボラン、ジエチルボラン、ジメシチルボランおよび９−ＢＢＮを含む追加のヒドロホウ素化試薬を使用することができる。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、トルエン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの様々な溶媒を用いることができる。温度は、約０℃〜約１００℃の範囲であってもよい。
【０２７８】
化合物（Ｘ−ａ）の脱保護による化合物（３−２）の形成
化合物（Ｘ−ａ）（４８ｇ）を、２０％メタノールＨＣｌ（９０ｍＬ）と混合し、約２５℃で約１５時間かき混ぜる。次に、混合物を真空蒸留によって濃縮し、メタノール（５０ｍＬ）と混合し、再度濃縮する。残留物を水（１００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）と混合する。層を分離し、有機相を水（５０ｍＬ）で抽出する。合わせた水相を１５％水酸化ナトリウム水溶液で処理して、ｐＨを約７〜８に調節する。この混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１．７ｇ、９９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（３５．０ｇ）を投入する。混合物を約２５℃で３時間かき混ぜ、次にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）を投入する。層を分離し、塩化ナトリウム（３０ｇ）を水層に投入する。水層を１０％塩酸水溶液で処理して、ｐＨ２〜３に調節し、次に酢酸エチルで２回抽出する（１００ｍＬおよび５０ｍＬ）。有機層を合わせ、真空蒸留によって濃縮乾固させる。残留物を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）に再溶解させ、次に再度濃縮する。この操作を２回反復して、酢酸エチルからメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに、溶媒を完全に置き換える。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル約３０ｍＬの最終溶液を、周囲温度で約１時間撹拌して、スラリーを得る。固体を濾過によって単離し、乾燥させて、粗製化合物（３−２）を得る。
【０２７９】
粗製化合物（３−２）（１１ｇ）を、約４５℃においてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物に溶解させる。溶液を濃縮し、溶媒をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに交換して、生成物の沈殿を引き起こす。沈殿した生成物を、濾過によって単離し、乾燥させて、精製した化合物（３−２）を得る。
【０２８０】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、硫酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、カンファースルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、および酢酸などの様々な酸を、加水分解のために用いることができ、代替の溶媒には、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼン、およびニトロベンゼンが含まれ得る。あるいは、加水分解は、メタノール中パラジウムを用いて行うことができる。反応は、約２０℃〜約６０℃の温度で行うことができる。
【０２８１】
それらに限定されるものではないが、炭酸フェニルｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−スクシンイミジル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル、４−ホルミルフェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル、および炭酸アジドｔｅｒｔ−ブチルを含む他のｂｏｃ−保護試薬も使用することができる。ｂｏｃ−保護ステップ中に使用される代替の塩基には、ホスフェート塩基（例えば、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、および三塩基性リン酸ナトリウム）、カーボネート塩基（例えば、炭酸カリウムおよび炭酸セシウム）、水酸化物塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム）、水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、および有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンを含むアミン）が含まれ得る。
【０２８２】
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの様々な溶媒を用いることができる。温度は、約０℃〜約１００℃の範囲であってもよい。
【０２８３】
化合物（３−２）のメチル化による化合物（Ｙ−ａ）の形成
化合物（３−２）（７．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解させる。得られた溶液を、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１３．７ｇ、１７１．３ｍｍｏｌ、６．０当量）、次にヨウ化メチル（１２．２ｇ、８６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と混合する。混合物を約２５℃で約１５時間かき混ぜ、次に真空蒸留によって濃縮して、有機溶媒の大部分を除去する。濃縮物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％塩酸水溶液で処理して、ｐＨを２〜３に調節する。層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、次にブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水する。濾過した溶液を、真空蒸留によって濃縮して、粗製化合物（Ｙ−ａ）を得る。
【０２８４】
粗製化合物（Ｙ−ａ）１５．２ｇ（５８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２０ｍＬ）溶液に、ジシクロヘキシルアミン（９．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、０．８５当量）を添加する。混合物を約６０℃に加温し、約３時間かき混ぜる。得られたスラリーを、２時間かけて約２０℃までゆっくり冷却し、次にさらに２時間かき混ぜる。スラリーを濾過し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）ですすいで、化合物（Ｙ−ａ）を、白色固体であるジシクロヘキシルアミン塩として得る。
【０２８５】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の試薬および添加剤には、硫酸ジメチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、メチルトリフレート、および炭酸メチルが含まれ得る。銀トリフレートを添加することもできる。水酸化カリウム、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−メチルピリジン、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化リチウムなどの様々な塩基を用いることもできる。代替の溶媒には、それらに限定されるものではないが、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、およびトルエンが含まれる。反応は、約０℃〜約６０℃の範囲または約１５℃の温度で進行することもできる。化合物（Ｙ−ａ）は、ナトリウム塩、カリウム塩、またはリチウム塩などの様々な形態で単離することもできる。
【０２８６】
化合物（Ｙ−ａ）からの化合物（Ｊ−ａ）の合成
化合物（Ｙ−ａ）のジシクロヘキシルアミン塩（１４．６ｇ）を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）と混合し、ｐＨを、１５％水酸化ナトリウム水溶液で１０〜１１に調節する。層を分離し、有機相を廃棄する。水相にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７５ｍＬ）を添加し、次にｐＨを、温度を２５℃未満に維持しながら、１０％塩酸を添加することによって２〜３に調節する。層を分離し、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３７．５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を、ブライン（３７．５ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで脱水する。混合物を濾過し、濾液を真空蒸留によって濃縮乾固させる。残留物をヘキサン（３０ｍＬ）と混合し、得られた混合物を、真空蒸留によって濃縮乾固させる。残留物をヘキサン（７５ｍＬ）およびジクロロメタン（３．７５ｍＬ）と混合する。混合物を、約６０℃に加熱し、約１時間かき混ぜる。次に、混合物を約２時間かけて約２０℃にゆっくり冷却し、さらに１時間かき混ぜる。沈殿した固体を、濾過によって単離し、ヘキサン（３０ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、化合物（Ｊ−ａ）を得る。
【０２８７】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、塩の崩壊中に使用する代替の塩基には、他の水酸化物塩基（例えば、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム）、ホスフェート塩基（例えば、三塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、および三塩基性リン酸ナトリウム）、およびカーボネート塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウム）が含まれ得る。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、およびトルエンなどの様々な溶媒を用いることができる。
【０２８８】
（実施例４）化合物（Ｊ−ａ）の代替合成
【化１２４】
2018052985.tif 000193
【０２８９】
化合物（４−１）の環化による化合物（４−２）の形成
【０２９０】
テトラヒドロフラン（１５２ｋｇ、１７１Ｌ）およびギ酸ナトリウム（２９．８ｋｇ、４２５ｍｏｌ、３．８当量）の混合物を、約０℃〜約５℃に冷却し、約１時間かき混ぜる。この混合物に、内部温度を約０℃〜約５℃に維持しながら、塩化アセチル（２６．７ｋｇ、３４０ｍｏｌ、３．０当量）をゆっくり投入する。混合物を約３０分間かき混ぜ、次に約２５℃に加温し、反応が完了するまでさらに１４〜１６時間かき混ぜる。
【０２９１】
第２の反応器に、テトラヒドロフラン（３２３ｋｇ、３６３Ｌ）およびリチウムアミド（１２．５ｋｇ、５４４ｍｏｌ、４．８当量）を投入する。混合物を約５０℃〜約６０℃に加熱し、ヘキサメチルジシラザン（９６．９ｋｇ、６００ｍｏｌ、５．３当量）を３〜４時間かけて添加する。混合物を、さらに１〜２時間かき混ぜ、約６５℃〜約７５℃に調節し、１０〜１５時間かき混ぜる。得られたリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液を、約−７５℃〜−７０℃に冷却する。内部温度を約−７５℃〜−７０℃に維持しながら、化合物（４−１）（３６ｋｇ、１１３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９３Ｌ）溶液を１〜２時間かけて添加する。次に、酢酸ギ酸無水物の溶液を、冷却した反応混合物に添加する。得られた反応混合物を、１〜２時間かけて約−６５℃〜約−６０℃にゆっくり加温し、次に酢酸（５５ｋｇ、５２Ｌ、９１６ｍｏｌ、８．１当量）のテトラヒドロフラン（５５ｋｇ、６２Ｌ）溶液を、内部温度を約−３５℃未満に維持しながら投入する。反応混合物の温度を、約−２０℃〜約−１０℃に調節し、内部温度を約１０℃未満に維持しながら、水（１８３Ｌ）を投入する。層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１８３ｋｇ、２４７Ｌ）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（２０９ｋｇ、１７５Ｌ）、続いて水（１９０Ｌ）で洗浄する。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム（３０ｋｇ）で１時間脱水する。スラリーを濾過し、フィルターをジクロロメタン（６０ｋｇ、４５Ｌ）ですすぐ。濾液を、４０〜５０℃で真空蒸留によって濃縮する。反応器にジクロロメ
タン（１００ｋｇ、７５Ｌ）を投入し、混合物を４０〜５０℃で真空蒸留によって濃縮する。第２のポーションのジクロロメタン（１００ｋｇ、７５Ｌ）を投入し、混合物を、４０〜５０℃で真空蒸留によって濃縮する。残留物をジクロロメタン（２５６ｋｇ、１９２Ｌ）に溶解させ、約０℃〜約５℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１２．９ｋｇ、８．７Ｌ、１１３ｍｏｌ、１当量）を、内部温度を５℃未満に維持しながら混合物に添加する。混合物を約３０分間かき混ぜ、次に約２０℃〜約２５℃に加温し、さらに６〜１０時間かき混ぜる。内部温度を１０℃〜約２０℃に調節し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｋｇ、１４２ｍｏｌ、１．３当量）をゆっくり投入して、ｐＨ６〜７に調節する。混合物を約３０℃〜約４０℃に調節し、真空下で蒸留して、およそ１６０ｋｇのジクロロメタン（１２０Ｌ）を除去する。次に、混合物を約２０℃〜約３５℃に調節し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１８０ｋｇ、２４３Ｌ）で抽出する。層を分離し、水層を、第２のポーションのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１８０ｋｇ、２４３Ｌ）で抽出する。有機層を合わせ、１０％塩化ナトリウム水溶液（１２０ｋｇ、１１２Ｌ）で洗浄する。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム（５０ｋｇ）で脱水する。スラリーをシリカゲル（１５ｋｇ）に通過させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｋｇ、８１Ｌ）を用いて溶出する。溶離液を、真空蒸留によって約３５℃〜約４５℃で油状物に濃縮し、残留物をメタノール（４０ｋｇ、５１Ｌ）に溶解させ、次のステップで直接使用する。
【０２９２】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の塩基には、それらに限定されるものではないが、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等が含まれ得る。酢酸ギ酸無水物の代わりに、代替のホルミル化剤は、ギ酸フェニル、ギ酸２，２，２−トリフルオロエチル等であり得る。それらに限定されるものではないが、メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等を含む様々な溶媒を使用することができる。
【０２９３】
化合物（４−２）の水素化による化合物（ＢＢ−ｂ）の形成
化合物（４−２）のメタノール溶液を、水素化反応器に投入し、１０％炭素担持パラジウム（４．５ｋｇ、４．２ｍｏｌ、０．０４当量）、メタノール（１２０ｋｇ、１５２Ｌ）、および酢酸（０．９ｋｇ、１５．０ｍｏｌ、０．１当量）と混合する。反応器を、水素ガスを用いて加圧し、混合物を、反応がＴＬＣ分析によって完了したとみなされるまで（例えば約１２〜１６時間）、約２０℃〜約３０℃でかき混ぜる。次に、混合物を濾過して固体を除去し、濾液を真空蒸留によって３０℃〜約４０℃で濃縮して、粗製化合物（ＢＢ−ｂ）を得る。残留物をテトラヒドロフラン（３０ｋｇ、３４Ｌ）に溶解させ、次のステップで直接使用する。
【０２９４】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、白金ジオキシド、酢酸パラジウムおよび木炭混合物、ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどの他の触媒を用いることができる。代替の還元剤は、ギ酸アンモニウム、ギ酸、トリエチルシラン等であり得る。代替の溶媒には、それらに限定されるものではないが、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、および水が含まれる。反応は、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で進行することもできる。
【０２９５】
化合物（ＢＢ−ｂ）の還元による化合物（Ｘ−ａ）の形成
粗製化合物（ＢＢ−ｂ）を、テトラヒドロフラン（９０ｋｇ、１０１Ｌ）および水（３０Ｌ）と混合する。混合物の温度を約２０℃〜約２５℃に調節し、水素化ホウ素ナトリウム（１４．４ｋｇ、３８１ｍｏｌ、４．０当量）を添加する。得られた混合物を、反応がＴＬＣ分析によって完了したとみなされるまで（例えば約２〜４時間）、約２０〜約２５℃でかき混ぜる。次に、混合物を約０℃〜約１０℃に冷却し、１２％塩酸水溶液（３０ｋ
ｇ、２８Ｌ）を投入して、ｐＨを６〜７に調節する。混合物を、セライト（１０ｋｇ）を介して濾過し、フィルターをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｋｇ、４１Ｌ）ですすぐ。濾液を沈殿させて、層を分離する。層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｋｇ、２０３Ｌ）で２回抽出する。有機層を合わせ、ブライン（５０ｋｇ、４２Ｌ）で洗浄し、約３５℃〜約４５℃で真空蒸留によって油状物に濃縮する。残留物にメタノール（６０ｋｇ、７６Ｌ）を混合し、得られた溶液を、約３５〜４５℃で真空蒸留によって濃縮して、粗製化合物（Ｘ−ａ）を得、それを次のステップで直接使用する。
【０２９６】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の還元試薬を使用することができる。非限定的な例として、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、９−ＢＢＮ、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。メタノール、エタノール、メチルテトラヒドロフラン、モノグリム、ジグリムなどの様々な溶媒を使用することができる。反応は、約−２０℃〜約４０℃の範囲の温度で行うこともできる。
【０２９７】
化合物（Ｉ−ａ）の合成
化合物（Ｘ−ａ）からの化合物（Ｉ−ａ）の合成を、実施例３に記載の通り行うことができる。
（実施例５）化合物（Ｉ−ａ）の合成
【化１２５】
2018052985.tif 000194
【０２９８】
化合物（Ｎ）を用いる化合物（５−１）から化合物（５−２）へのアルキル化
【０２９９】
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物（Ｎ））（１．０ｇ）および１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１．７５ｇ）（化合物（５−１））およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）の混合物に、周囲温度で炭酸カリウム（１．２８ｇ）を添加した。変換が完了した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、単離した固体を、５０℃において減圧下で乾燥させて、７−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物（５−２））を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋  ＭＳ／ＭＳ）、Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＣｌＯ２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）算出値：３６４．９
９４４、および３６６．９９２３。実測値：３６４．９９４７、および３６６．９９４８。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.62  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.56  (s,  1H),  7.50  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.24  -  7.11  (m,  3H),  5.10  (s,  2H),
2.98  -  2.86  (m,  2H),  2.70  -  2.60  (m,  2H),  2.21  -  2.06  (m,  2H).
【０３００】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の求電子試薬には、１−ブロモ−４−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン、１−ブロモ−４−クロロ−２−（フルオロメチル）ベンゼン、１−ブロモ−４−クロロ−２−（ヨードメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−クロロベンジル４−メチルベンゼンスルホネート、２−ブロモ−５−クロロベンジルベンゼンスルホネート、（２−ブロモ−５−クロロフェニル）メタノール、２−ブロモ−５−クロロベンジルメタンスルホネート、２−ブロモ−５−クロロベンジルトリフルオロメタンスルホネート、および２−ブロモ−５−クロロベンジル４−ニトロベンゼンスルホネートが含まれる。
【０３０１】
さらに、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸ベリリウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸ストロンチウム、重炭酸バリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、セシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ベリリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カルシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ストロンチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、バリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシド、チタンｔｅｒｔ−ブトキシド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、２，６−ジｔｅｒｔブチルピリジン、４−メチル−２，６−ジｔｅｒｔブチルピリジン、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三セシウム、リン酸ベリリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸ストロンチウム、リン酸水素二リチウム、リン酸水素（hydorgenphosphate）二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二セシウム、リ
ン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムおよびリン酸二水素セシウムを含む様々な塩基を使用することができる。
【０３０２】
様々な溶媒を用いることができる。非限定的な例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、およびニトロメタンであり得る。
【０３０３】
反応は、約３５℃または約０℃〜約４０℃の範囲の温度で、約１時間〜約４８時間または約２４時間かけて行うことができる。
【０３０４】
化合物（５−２）から化合物（５−３）への環化
７−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．００ｇ）（化合物（５−２））、炭酸カリウム（１．１９ｇ）、トリフェニルホスフィン（３８．３ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３２．４ｍｇ）、ピバル酸（８６．４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）の混合物を、約６０℃に加熱した。出発材料が完全に消費された後、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を
濾過し、濾過ケーキを水（２×２０ｍＬ）、次にヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを周囲温度において減圧下で乾燥させて、３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（化合物（５−３））を得た。1H
NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  77.65  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.61  (s,  1H),
7.54  (s,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.17  (s,  1H),  5.06  (s,  2H),  3.02  -  2.86  (m,  2H),  2.73  -  2.53  (m,  2H),  2.26  -  2.00  (m,  2H).
【０３０５】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、７−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの代わりに、代替の環化出発材料には、７−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、７−（５−クロロ−２−ヨードベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、４−クロロ−２−（（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート、７−（５−ブロモ−２−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、７−（２，５−ジブロモベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、７−（５−ブロモ−２−ヨードベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、および４−ブロモ−２−（（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートが含まれ得る。他の出発材料には、化合物（５−６）が含まれ得る
【化１２６】
2018052985.tif 000195
（式中、Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、ＲｂＣＯ２−、ＲｂＳＯ２−、およびＨＳＯ２−であり得る。Ｙは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、ＲｂＣＯ２−、ＲｂＳＯ２−、およびＨＳＯ２−であり得る。Ｒｂは、ＤＯ−、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ＰｒＯ−、ｉＰｒＯ−  ＢｕＯ−、ＰｈＯ−、トルイル−Ｏ−、４−ＮＯ２ＰｈＯ−、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３Ｏ−、ＣＦ２ＨＯ−、ＣＦＨＯ−、アルコキシ、およびアリール−Ｏ−であり得る）。
【０３０６】
触媒の金属構成成分は変わり得る。非限定的な例として、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ピバル酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート、（ＳＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド、（ＸＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド、（ＲｕＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド、（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ）パ
ラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド、および（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリドが挙げられる。
【０３０７】
触媒の配位子構成成分は、当技術分野で公知の任意の配位子であり得る。例えば、配位子構成成分は、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンヒドロテトラフルオロボレート、メチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、メチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンヒドロテトラフルオロボレート、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ−（２−フリル）ホスフィン、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、トリ（４−フルオロフェニル）ホスフィン、トリ（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン、トリ（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリ（３−メチルフェニル）ホスフィン、トリ（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、トリ（２−フラニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン、１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリニウムクロリド、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリニウムクロリド、１，３−ジイソプロピルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾリウムテトラフルオロボレート、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム水和物、２−ジフェニルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−｛ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ｝−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル等であり得る。
【０３０８】
代替の酸および塩基を用いることができる。酸の例は、プロパン酸、酪酸、ペンタン酸、イソ酪酸、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸、アダマンチルカルボン酸、およびトリフルオロ酢酸であり得る。塩基の例は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸ベリリウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸ストロンチウム、重炭酸バリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、セシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ベリリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カルシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ストロンチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、バリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシド、チタンｔｅｒｔ−ブトキシド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、２，６
−ジｔｅｒｔブチルピリジン、４−メチル−２，６−ジｔｅｒｔブチルピリジン、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三セシウム、リン酸ベリリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸ストロンチウム、リン酸水素二リチウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二セシウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素セシウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸リチウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、プロパン酸リチウム、プロパン酸ナトリウム、プロパン酸カリウム、プロパン酸セシウム、イソ酪酸リチウム、イソ酪酸ナトリウム、イソ酪酸カリウム、イソ酪酸セシウム、アダマンチルカルボン酸リチウム、アダマンチルカルボン酸ナトリウム、アダマンチルカルボン酸カリウム、アダマンチルカルボン酸セシウム、トリフルオロ酢酸（trifluoroaceate）リチウム、トリフルオロ酢酸ナ
トリウム、トリフルオロ酢酸カリウムおよびトリフルオロ酢酸セシウムであり得る。
【０３０９】
例示的な溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、およびジイソプロピルエーテルを挙げることができる。
【０３１０】
Ｎ−アセチルシステイン、活性炭、木炭、エチレンジアミン四酢酸、１，２−エチレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、およびトリス（２−アミノエチル）アミンなどの代替のパラジウム捕捉剤を用いることができる。
【０３１１】
反応は、約６０℃〜約７０℃または約２０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約５時間〜６時間または約１時間〜約４８時間かけて行うことができる。
【０３１２】
化合物（５−３）から化合物（Ｏ）への鈴木反応
３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（５．００ｇ）（化合物（５−３））を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．７２ｇ）
２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と合わせた。水酸化カリウム（３．９４ｇ）および水（２９ｍＬ）の溶液、続いてビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３．５３ｇ）を添加した。混合物を約７０℃に加熱した。変換が完了した後、温度を約５０℃に調節し、Ｎ−アセチルシステイン（０．７２ｇ）、続いてセライト（２．５ｇ）を添加した。３時間後、混合物を濾過し、有機相を５％水酸化カリウム水溶液（１５ｍＬ）および１Ｍ塩酸水溶液（１×７５ｍＬおよび１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、温度を約５０℃に調節した。ヘプタン（１０ｍＬ）を添加し、温度を約２３℃に調節し、混合物を濾過した。濾過ケーキをヘプタン（５ｍＬ）で洗浄し、約４０℃において減圧下で乾燥させて、３−ビニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（化合物（Ｏ））を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋  ＭＳ／ＭＳ）Ｃ１９Ｈ１７Ｏ２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）算出値：２７７．１２２９；実測値：２７７．１２３８；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.69  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.62  (s,  1H),  7.58  (s,  1H),  7.43  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.21  (s,  1H),  6.72  (dd,
J  =  17.5,  10.9  Hz,  1H),  5.81  (d,  J  =  17.6  Hz,  1H),  5.32  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  5.11  (s,  2H),  3.03  -  2.89  (m,  2H),  2.70  -  2.58  (m,  2H),  2.21  -  2.06  (m,  2H).
【０３１３】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の出発材料には、３−ブロモ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−ヨード−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イルベンゼンスルホネート、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル４−フルオロベンゼンスルホネート、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボン酸、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボン酸リチウム、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボン酸ナトリウム、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボン酸カリウム、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボン酸セシウム、メチル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、エチル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、プロピル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、イソプロピル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、ブチル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、イソブチル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、２，２，２−トリフルオロエチル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、フェニル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、ｐ−トリル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、４−ニトロフェニル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、４−フルオロフェニル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、４−（トリフルオロメチル）フェニル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、４−メトキシフェニル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、トリフルオロメチル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、ジフルオロメチル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、およびフルオロメチル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレートが含まれ得る。追加の代替の出発材料には、化合物（５−７）、化合物（５−８）、化合物（５−８）、および化合物（５−１０）が含まれ得る。
【化１２７】
2018052985.tif 000196
（式中、Ｒｃは、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシであってよく、Ｘは、ハロ、−ＯＳＯ２Ｒｈであってよく、Ｒｈは、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは置換アリールであり得る）。一部の実施形態では、置換アリールは、先に論じた通り、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロゲンなどの１つまたは複数の置換基を有するアリールであり得る。
【０３１４】
代替のビニル構成成分を用いることもできる。このような構成成分の非限定的な例として、以下の構造の化合物を挙げることができる
【化１２８】
2018052985.tif 000197
（式中、Ｒｅには、アルキルまたはエチレンが含まれていてよく、Ｒｆには、アルキルまたはアリールが含まれていてよく、金属は、亜鉛（例えば化合物（５−７）または化合物（５−１０）と組み合わせて使用される場合）、マグネシウム、リチウム、またはアルミニウムであり得る）。
【０３１５】
ビニル構成成分のさらなる例は、ビニルボロン酸、ビニルボロン酸ジメチル、ビニルボロン酸ジエチル、ビニルボロン酸ジプロピル、ビニルボロン酸ジイソプロピル、ビニルボロン酸ジブチル、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン、４，４，６−トリメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボリナン、６−メチル−２−ビニル−１，３，６，２−ジオキサアザボロカン−４，８−ジオン、ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体、（＋）−ビニルボロン酸ピナンジオールエステル、６−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］−２−ビニル−１，３，６，２−ジオキサアザボロカン−４，８−ジオン、ビニルトリメチルシラン、ビニルトリエチルシラン、ジメチルジビニルシラン、テトラビニルシラン、クロロ（ジメチル）ビニルシラン、トリクロロビニルシラン、ビニルトリメトキシシラン、トリイソプロポキシ（ビニル）シラン、トリエトキシビニルシラン、トリス（トリメチルシロキシ）（ビニル）シラン、トリアセトキシ（ビニル）シラン、トリス（アリルオキシ）（ビニル）シラン、ビニルトリイソプロペンオキシシラン、トリス（２−メトキシエトキシ）（ビニル）シラン、１，３，５，７，９，１１，１３，１５−オクタビニルペンタシクロ［９．５．１．１〜３，９〜．１〜５，１５〜．１〜７，１３〜］オクタシロキサン、トリフェノキシ（ビニル）シラン、１，３，５，７，９，１１，１３−へプタイソブチル−１５−ビニルペンタシクロ［９．５．１．１〜３，９〜．１〜５，１５〜．１〜７，１３〜］オクタシロキサン、１−ビニル−２，８，９−トリオキサ−５−アザ−１−シラビシクロ［３．３．３］ウンデカン、ビニル亜鉛クロリド、ビニル亜鉛ブロミド、ビニルリチウム、塩化ビニルマグネシウム、臭化ビニルマグネシウム、およびビニルアルミニウムであり得る。
【０３１６】
当技術分野で公知の触媒の任意の金属構成成分および配位子構成成分を用いることもできる。金属構成成分には、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ピバル酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート、（ＳＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド、（ＸＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド、（ＲｕＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド、（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド、および（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリドが含まれ得る。
【０３１７】
配位子構成成分の非限定的な例は、トリ−（２−フリル）ホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンヒドロテトラフルオロボレート、メチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、メチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンヒドロテトラフルオロボレート、４，５−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、トリ（２−フラニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン、１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリニウムクロリド、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリニウムクロリド、１，３−ジイソプロピルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾリウムテトラフルオロボレート、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム水和物、２−ジフェニルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−｛ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ｝−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル等であり得る。
【０３１８】
様々な塩基を用いることもできる。非限定的な例は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、
炭酸セシウム、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム  水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸ベリリウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸ストロンチウム、重炭酸バリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、セシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ベリリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カルシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ストロンチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、バリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシド、チタンｔｅｒｔ−ブトキシド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、２，６−ジｔｅｒｔブチルピリジン、４−メチル−２，６−ジｔｅｒｔブチルピリジン、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三セシウム、リン酸ベリリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸ストロンチウム、リン酸水素二リチウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二セシウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素セシウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸リチウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、プロパン酸リチウム、プロパン酸ナトリウム、プロパン酸カリウム、プロパン酸セシウム、イソ酪酸リチウム、イソ酪酸ナトリウム、イソ酪酸カリウム、イソ酪酸セシウム、アダマンチルカルボン酸リチウム、アダマンチルカルボン酸ナトリウム、アダマンチルカルボン酸カリウム、アダマンチルカルボン酸セシウム、トリフルオロ酢酸リチウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸カリウム、トリフルオロ酢酸セシウム、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムプロポキシド、リチウムブトキシド、リチウムフェノキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムフェノキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムプロポキシド、カリウムブトキシド、カリウムフェノキシド、セシウムメトキシド、セシウムエトキシド、セシウムイソプロポキシド、セシウムプロポキシド、セシウムブトキシド、およびセシウムフェノキシドであり得る。
【０３１９】
代替の溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、およびニトロメタンであり得る。
【０３２０】
ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどの様々な添加剤を用いることができる。代替のパラジウム捕捉剤は、Ｎ−アセチルシステイン、活性炭、木炭、エチレンジアミン四酢酸、１，２−エチレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、およびトリス（２−アミノエチル）アミンであり得る。
【０３２１】
反応は、約７０℃または約２０℃〜約１００℃の範囲の温度で行うことができ、反応は
、約２時間〜約６時間または約１時間〜約４８時間で行うことができる。
【０３２２】
化合物（Ｏ）から化合物（５−４）への反応
３−ビニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（３０ｇ）（化合物（Ｏ））を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）および水（１１ｍＬ）と合わせ、約１５℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１．３ｇ）を数回に分けて添加した。変換が完了した後、ジクロロメタンを添加した（１３５ｍＬ）。混合物を１３％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１３５ｍＬ）で洗浄した後、ジクロロメタン（２２５ｍＬ）を添加した。有機相を水（１２０ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。メチルシクロヘキサンを添加した。混合物を約５℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキをメチルシクロヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、次に約４０℃において減圧下で乾燥させて、３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（化合物（５−４））を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋  ＭＳ／ＭＳ）Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＯ３  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）算出値：３７３．０４３９、および３７５．０４１９；実測値：３７３．０４５０、および３７５．０４３２；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.74  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.62  (s,  1H),  7.58  (s,  1H),  7.41  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.23  (s,  1H),  5.11  (s,  2H),  5.03  -  4.85  (m,  1H),  3.74  -  3.62  (m,  1H),  3.60  -  3.46  (m,  1H),  3.05  -  2.86  (m,  2H),  2.75  (s,  1H),  2.68  -
2.56  (m,  2H),  2.23  -  2.06  (m,  2H).
【０３２３】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、様々な臭素化剤、例えば臭素、一塩化臭素、５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントイン、ピリジニウムトリブロミド、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノン、ジブロモイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム塩、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジブロモ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、臭素酸ナトリウム、臭素酸リチウム、臭素酸カリウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド、トリメチルアンモニウムトリブロミド、トリエチルアンモニウムトリブロミド、ポリマー支持体担持臭素、４−（ジメチルアミノ）ピリジントリブロミド、結合ピリジニウムトリブロミドポリマー、ブロモトリクロロメタン、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸リチウム、次亜臭素酸カリウム、次亜臭素酸ベリリウム、次亜臭素酸マグネシウム、次亜臭素酸カルシウム、Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド、亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸リチウム、亜臭素酸カリウム、Ｎ−ブロモグルタルイミド、１，３−ジブロモ−２，４−イミダゾリジンジオン、３−ブロモ−１−クロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、１−ブロモ−５−エチル−３，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（imidaolidinedione）、１，３−ジブロモ−５−エチル−５−メチルヒダントイン、
１，３，−ジブロモ−５−イソプロピル−５−メチルヒダントイン、３−ブロモ−５−メチル−５−フェニル−イミダゾリジン（imidaolidine）−２，４−ジオン、ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン、四臭化炭素、ブロモホルム、ジブロモメタン、ヘキサブロモアセトン、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウム、臭化ベリリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化アルミニウム、臭化インジウム、臭化チタン、臭化第一鉄、臭化第二鉄、臭化スズ、および臭化水素酸を用いることができる。
【０３２４】
代替の酸素化剤を用いることができる。非限定的な例として、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸セリウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸ベリリウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸バリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム、ギ
酸、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸セシウム、ギ酸ベリリウム（berylium）、ギ酸マグネシウム、ギ酸カルシウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸リチウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸（tutylcarboxylate）セシウム、酢酸、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、プロパン酸、プロパン酸リチウム、プロパン酸ナトリウム、プロパン酸カリウム、プロパン酸セシウム、酪酸、酪酸リチウム、酪酸ナトリウム（sodim）、酪酸カリウム、酪酸セシウム、酪酸ベリリ
ウム、酪酸マグネシウム、酪酸カルシウム、酪酸バリウム、イソ酪酸、イソ酪酸リチウム、イソ酪酸ナトリウム、イソ酪酸カリウム、イソ酪酸セシウム、アダマンチルカルボン酸、アダマンチルカルボン酸リチウム、アダマンチルカルボン酸ナトリウム、アダマンチルカルボン酸カリウム、アダマンチルカルボン酸セシウム、トリフルオロ酢酸リチウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸カリウム、トリフルオロ酢酸セシウム、安息香酸、安息香酸リチウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸セシウム、安息香酸ベリリウム、安息香酸マグネシウム、安息香酸カルシウム、４−ニトロ安息香酸、４−ニトロ安息香酸リチウム、４−ニトロ安息香酸ナトリウム、４−ニトロ安息香酸カリウム、４−ニトロ安息香酸セシウム、４−ニトロ安息香酸ベリリウム、４−ニトロ安息香酸マグネシウム、４−ニトロ安息香酸カルシウム、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロ安息香酸リチウム、４−フルオロ安息香酸ナトリウム、４−フルオロ安息香酸カリウム、４−フルオロ安息香酸セシウム、４−フルオロ安息香酸ベリリウム、４−フルオロ安息香酸マグネシウム、および４−フルオロ安息香酸カルシウムを挙げることができる。
【０３２５】
代替の溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、およびニトロメタンであり得る。
【０３２６】
温度は、約０℃〜約５℃または約−１０℃〜約１００℃の範囲であってよく、反応時間は、約３０分間〜約２４時間または約３０分間〜約４時間の範囲であり得る。
【０３２７】
化合物（５−４）から化合物（５−５）への反応
ジクロロメタン（１８１ｍＬ）中、３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（化合物（５−４））（８．０ｇ）に、約２℃でピリジニウムトリブロミド（７．７ｇ）のＭｅＯＨ（８．１ｍＬ）溶液を添加した。変換が完了した後、反応混合物を、水（２３ｍＬ）および塩酸水溶液（３．４ｗｔ％、２×２５ｍＬ）で抽出して、生成物である９−ブロモ−３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（化合物（５−５））を含有する溶液を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋  ＭＳ／ＭＳ）Ｃ１９Ｈ１７Ｂｒ２Ｏ３  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）算出値：４５０．９５４４および４５２．９５２４；実測値：４５０．９５２４、および４５２．９５３４；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.75  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.61  (s,  1H),  7.42  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.24  (s,  1H),  5.13  (s,  2H),  4.99-4.96  (m,  1H),  4.73  (dd,  J  =  4.1,  4.1  Hz,  1H),  3.69-3.66
(m,  1H),  3.58-3.53  (m,  1H),  3.35-3.27  (m,  1H),  2.96-2.90  (m,  1H),  2.58-2.44  (m,  2H),  C-OHは観測されなかった.
【０３２８】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、様々な臭素化剤、例えば臭素、一塩化臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントイン、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノン、ジブロモイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム塩、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジブロモ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、臭素酸ナトリウム、臭素酸リチウム、臭素酸カリウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド、トリメチルアンモニウムトリブロミド、トリエチルアンモニウムトリブロミド、ポリマー支持体担持臭素、４−（ジメチルアミノ）ピリジントリブロミド、結合ピリジニウムトリブロミドポリマー、ブロモトリクロロメタン、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸リチウム、次亜臭素酸カリウム、次亜臭素酸ベリリウム、次亜臭素酸マグネシウム、次亜臭素酸カルシウム、Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド、亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸リチウム、亜臭素酸カリウム、Ｎ−ブロモグルタルイミド、１，３−ジブロモ−２，４−イミダゾリジンジオン、３−ブロモ−１−クロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、１−ブロモ−５−エチル−３，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、１，３−ジブロモ−５−エチル−５−メチルヒダントイン、１，３，−ジブロモ−５−イソプロピル−５−メチルヒダントイン、３−ブロモ−５−メチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン、四臭化炭素、ブロモホルム、ジブロモメタン、ヘキサブロモアセトン、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウム、臭化ベリリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化アルミニウム、臭化インジウム、臭化チタン、臭化第一鉄、臭化第二鉄、臭化スズ、および臭化水素酸を用いることができる。
【０３２９】
代替の溶媒には、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、およびニトロメタンが含まれ得る。
【０３３０】
反応は、約０℃〜約５℃または約−１０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約３０分間〜約４時間または約３０分間〜約２４時間かけて行うことができる。
【０３３１】
化合物（５−５）から化合物（Ｉ−ａ）への反応
９−ブロモ−３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（およそ３．２ｇ）（化合物（５−５））のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を、約２０℃で、重炭酸ナトリウム（０．８ｇ）、臭化ナトリウム（０．８ｇ）、ＴＥＭＰＯ（５６ｍｇ）および水（１８ｍＬ）と合わせた。混合物を、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１０．３ｗｔ％、９．４ｍＬ）と合わせた。反応が完了した後、イソプロピルアルコール（９．１ｍＬ）、続いて塩酸水溶液（１０ｗｔ％、４．３ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、ケーキを、水（２９ｍＬ）、およびイソプロピルアルコールとジクロロメタンの１：５混合物で約５℃において洗浄した。固体を収集し、真空下で乾燥させて、９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（化合物（Ｉ−ａ））を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋  ＭＳ／ＭＳ）化学式：Ｃ１９Ｈ１５Ｂｒ２Ｏ３  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）算出値：４４８．９３８８および４５０．９３６７；実測値：４４８．９３９６、および４５０．９３８０。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.03-8.01  (m,
1H),  7.85  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.67
(s,  1H),  5.19  (s,  2H),  4.74  (dd,  J  =  4.1,  4.1  Hz,  1H),  4.45  (s,
2H),  3.37-3.29  (m,  1H),  2.99-2.92  (m,1H),  2.59-2.46  (m,  2H);  13C  NMR
(100  MHz, CDCl3)  δ  190.4,  189.6,  154.2,  136.6,  134.1,  133.9,  132.9,
131.8,  129.3,  127.2,  125.6,  124.2,  123.3,  117.0,  68.1,  49.9,  31.8,  30.4,  25.5.
【０３３２】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、ＴＥＭＰＯの代わりに、代替の触媒には、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル、１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル、１，３−ジメチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル、および４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキソアンモニウムテトラフルオロボレートが含まれ得る。
【０３３３】
様々な酸化剤を用いることができる。酸化剤の例として、ジアセトキシヨードベンゼン、ジ（トリフルオロアセトキシ（trifluoxoacetoxy））ヨードベンゼン、ジクロロヨードベンゼン、過硫酸カリウム、過ホウ酸ナトリウム、臭素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素尿素（hydorgen）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、トリメチルアンモニウム（trimethyammonium）−Ｎ−オキシド、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、ヨードソベンゼン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、ｍ−クロロ過安息香酸、２−ヨードキシ安息香酸、三塩化ルテニウム、ロジウム（Ｉ）トリス−（トリフェニルホスフィン）クロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、チタンテトライソプロポキシド、臭化第二鉄、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン、トリメチルアルミニウム、アルミニウムトリイソプロポキシド、ジメチルスルホキシド、ペルオキシ一硫酸カリウム、硝酸セリウムアンモニウム、酸素、トリクロロイソシアヌル（trichloroisicyanuric）酸、クロミン（cromine）、ヨウ素、塩素、臭素、一塩化臭素、５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒ
ダントイン、ピリジニウムトリブロミド、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノン、ジブロモイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム塩、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジブロモ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、臭素酸ナトリウム、臭素酸リチウム、臭素酸カリウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド、トリメチルアンモニウムトリブロミド、トリエチルアンモニウムトリブロミド、ポリマー支持体担持臭素、４−（ジメチルアミノ）ピリジントリブロミド、結合ピリジニウムトリブロミドポリマー、ブロモトリクロロメタン、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸リチウム、次亜臭素酸カリウム、次亜臭素酸ベリリウム、次亜臭素酸マグネシウム、次亜臭素酸カルシウム、Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド、亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸リチウム、亜臭素酸カリウム、Ｎ−ブロモグルタルイミド、１，３−ジブロモ−２，４−イミダゾリジンジオン、３−ブロモ−１−クロロ−５，５−ｄジメチルヒダントイン、１−ブロモ−５−エチル−３，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、１，３−ジブロモ−５−エチル−５−メチルヒダントイン、１，３，−ジブロモ−５−イソプロピル−５−メチルヒダントイン、および３−ブロモ−５−メチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、ジブロモ（トリフェニル）ホスホランを挙げることができる。
【０３３４】
代替の添加剤には、臭化水素酸、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウム、臭化ベリリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラメチル、臭化ピリジニウム、臭化アルミニウム、臭化チタン、臭化インジウム、臭化第二鉄、臭化第一鉄（fFerrous）、臭
化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化水素酸、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化ベリリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチル、ヨウ化ピリジニウム、ヨウ化アルミニウム、ヨウ化チタン、ヨウ化インジウム、ヨウ化第二鉄、ヨウ化第一鉄、ヨウ化銅（Ｉ）、およびヨウ化銅（ＩＩ）が含まれ得る。
【０３３５】
様々な塩基、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸ベリリウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸ストロンチウム、重炭酸バリウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、セシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ベリリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カルシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ストロンチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、バリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三セシウム、リン酸ベリリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸ストロンチウム、リン酸水素二リチウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二セシウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、およびリン酸二水素セシウムを用いることができる。
【０３３６】
代替の溶媒には、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、およびニトロメタンが含まれ得る。
【０３３７】
反応は、約２０℃〜約２５℃または約０℃〜約４０℃の範囲の温度で、約３０分間〜約２時間または約０．２時間〜約２４時間かけて行うことができる。
【０３３８】
（実施例６）化合物（Ｉ−ａ）の代替合成
【化１２９】
2018052985.tif 000198
【０３３９】
化合物（５−４）から化合物（６）への反応
【０３４０】
１Ｌ反応器に、３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（２５ｇ）（化合物（５−４））ジクロロメタン（３７０ｍＬ）、およびＴＥＭＰＯ（０．２ｇ）を投入した。混合物を約２℃に冷却した。重炭酸ナトリウム（７．４ｇ）、臭化ナトリウム（７．４ｇ）および水（１３０ｍＬ）の溶液を投入し、混合物をかき混ぜた。混合物を、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１１．９ｗｔ％、８０ｍＬ）と合わせた。反応が完了した後、２−プロパノール（４０ｍＬ）を投入し、混合物を約２５℃に加温した。約３分の２の体積のジクロロメタンを減圧下で除去し、混合物を約５℃に冷却し、次にフリット漏斗を介して濾過した。濾過ケーキを、水（７５ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、次に約４
０℃において減圧下で乾燥させて、３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（化合物（６））を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.01  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.84  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.84  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),
7.81  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.65  (s,  2H),  7.65  (s,  2H),  5.18  (s,
2H),  4.45  (s,  2H),  3.08  -  2.91  (m,  2H),  2.75  -  2.59  (m,  2H),  2.26  -  2.07  (m,  2H).
【０３４１】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の触媒には、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル、１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル、１，３−ジメチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル、および４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキソアンモニウムテトラフルオロボレートが含まれ得る。
【０３４２】
様々な酸化剤を用いることができる。非限定的な例として、ジアセトキシヨードベンゼン、ジ（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン、ジクロロヨードベンゼン、過硫酸カリウム、過ホウ酸ナトリウム、臭素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素尿素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、トリメチルアンモニウム−Ｎ−オキシド、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、ヨードソベンゼン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、ｍ−クロロ過安息香酸、２−ヨードキシ安息香酸、三塩化ルテニウム、ロジウム（Ｉ）トリス−（トリフェニルホスフィン）クロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、チタンテトライソプロポキシド、臭化第二鉄、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン、トリメチルアルミニウム、アルミニウムトリイソプロポキシド、ジメチルスルホキシド、ペルオキシ一硫酸カリウム、硝酸セリウムアンモニウム、酸素、トリクロロイソシアヌル酸、クロミン、ヨウ素、塩素、臭素、一塩化臭素、５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントイン、ピリジニウムトリブロミド、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノン、ジブロモイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム塩、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジブロモ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、臭素酸ナトリウム、臭素酸リチウム、臭素酸カリウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド、トリメチルアンモニウムトリブロミド、トリエチルアンモニウムトリブロミド、ポリマー支持体担持臭素、４−（ジメチルアミノ）ピリジントリブロミド、結合ピリジニウムトリブロミドポリマー、ブロモトリクロロメタン、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸リチウム、次亜臭素酸カリウム、次亜臭素酸ベリリウム、次亜臭素酸マグネシウム、次亜臭素酸カルシウム、Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド、亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸リチウム、亜臭素酸カリウム、Ｎ−ブロモグルタルイミド、１，３−ジブロモ−２，４−イミダゾリジンジオン、３−ブロモ−１−クロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、１−ブロモ−５−エチル−３，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジノン、１，３−ジブロモ−５−エチル−５−メチルヒダントイン、１，３，−ジブロモ−５−イソプロピル−５−メチルヒダントイン、および３−ブロモ−５−メチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、およびジブロモ（トリフェニル）ホスホランが挙げられる。
【０３４３】
臭化水素酸、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウム、臭化ベリリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラメチル、臭化ピリジニウム、臭化アルミニウム、臭化
チタン、臭化インジウム、臭化第二鉄、臭化第一鉄、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化水素酸、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化ベリリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチル、ヨウ化ピリジニウム、ヨウ化アルミニウム、ヨウ化チタン、ヨウ化インジウム、ヨウ化第二鉄、ヨウ化第一鉄、ヨウ化銅（Ｉ）、およびヨウ化銅（ＩＩ）などの代替の添加剤を用いることができる。
【０３４４】
様々な塩基、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸ベリリウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸ストロンチウム、重炭酸バリウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、セシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ベリリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カルシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ストロンチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、バリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三セシウム、リン酸ベリリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸ストロンチウム、リン酸水素二リチウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二セシウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、およびリン酸二水素セシウムを用いることができる。
【０３４５】
代替の溶媒を用いることができる。非限定的な例として、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、およびニトロメタンを挙げることができる。
【０３４６】
反応は、約２０℃〜約２５℃または約０℃〜約４０℃の範囲の温度で、約３０分間〜約２時間または約０．２時間〜約６時間かけて行うことができる。
【０３４７】
化合物（６）から化合物（Ｉ−ａ）への反応
３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（２．５８ｇ）（化合物（６））、ピリジニウムトリブロミド（２．５６ｇ）、ジクロロメタン（２２ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）の混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、次に４０℃において減圧下で乾燥させて、９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（化合物（Ｉ−ａ））を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋  ＭＳ／ＭＳ）化学式：Ｃ１９Ｈ１５Ｂｒ２Ｏ３  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）算出値：４４８．９３８８および４５０．９３６７；実測値：４４８．９３９６、および４５０．９３８０。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ
8.03-8.01  (m,  1H),  7.85  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.67  (s,  1H),  5.19  (s,  2H),  4.74  (dd,  J  =  4.1,  4.1  Hz,  1H),  4.45  (s,  2H),  3.37-3.29  (m,  1H),  2.99-2.92  (m,1H),  2.59-2.46  (m,  2H).
【０３４８】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、化合物（６）の代わりに、追加の出発材料は、３−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンおよび３−アセチル−９−ブロモ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンであり得る。
【０３４９】
様々な臭素化剤を用いることができる。非限定的な例として、臭素、一塩化臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントイン、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノン、ジブロモイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム塩、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジブロモ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、臭素酸ナトリウム、臭素酸リチウム、臭素酸カリウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド、トリメチルアンモニウムトリブロミド、トリエチルアンモニウムトリブロミド、ポリマー支持体担持臭素、４−（ジメチルアミノ）ピリジントリブロミド、結合ピリジニウムトリブロミドポリマー、ブロモトリクロロメタン、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸リチウム、次亜臭素酸カリウム、次亜臭素酸ベリリウム、次亜臭素酸マグネシウム、次亜臭素酸カルシウム、Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド、亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸リチウム、亜臭素酸カリウム、Ｎ−ブロモグルタルイミド、１，３−ジブロモ−２，４−イミダゾリジンジオン、３−ブロモ−１−クロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、１−ブロモ−５−エチル−３，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、１，３−ジブロモ−５−エチル−５−メチルヒダントイン、１，３，−ジブロモ−５−イソプロピル−５−メチルヒダントイン、３−ブロモ−５−メチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン、四臭化炭素、ブロモホルム、ジブロモメタン、ヘキサブロモアセトン、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウム、臭化ベリリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化アルミニウム、臭化インジウム、臭化チタン、臭化第一鉄、臭化第二鉄、臭化スズ、および臭化水素酸を挙げることができる。
【０３５０】
代替の溶媒は、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、およびニトロメタンであり得る。
【０３５１】
反応は、約０℃〜約５℃または約−１０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約３０分間〜約４時間または約３０分間〜約２４時間かけて行うことができる。
【０３５２】
（実施例７）化合物（Ｉ−ａ）の代替合成
【化１３０】
2018052985.tif 000199
【０３５３】
化合物（５−３）から化合物（７）への反応
【０３５４】
反応フラスコに、周囲温度で、３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１０．０ｇ）（化合物（５−３））、粉末化無水リン酸三カリウム（２２．４ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（「ＸＰｈｏｓ」）（１．３４ｇ）、およびＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（３６４ｍｇ）を投入した。アセトニトリル（１４０ｍＬ）、続いてトリメチルシリルアセチレン（１８ｍＬ）を添加した。混合物を約６５℃に加熱した。約６時間後、反応が完了したと判断され、混合物を約２０℃に冷却した。混合物を排出し、フリット漏斗を介して濾過し、濾過ケーキをＭｅＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で約１５０ｍＬまで濃縮し、ヘプタン（５０ｍＬ、次に３×１００ｍＬ）で抽出した。Ｎ−アセチルシステイン（１５ｇ）をＭｅＣＮ相に添加し、混合物を約４５℃で約５時間かき混ぜた。混合物を約２３℃に冷却し、フリット漏斗を介して濾過し、濾過ケーキをＭｅＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で約１２０ｍＬまで濃縮した。水（１２０ｍＬ）を添加し、混合物を約４５℃で約４０分間かき混ぜ、次に周囲温度に冷却した。約３０分後、混合物を、フリット漏斗を介して濾過して、３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（化合物（７））を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋  ＭＳ／ＭＳ）化学式：Ｃ２２Ｈ２３Ｏ２Ｓｉ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）算出値：３４７．１４６７；実測値：３４７．１４８６。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.65
(d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.60  (s,  1H),  7.55  (s,  1H),  7.47  (dd,  J  =
8.1,  1.4  Hz,  1H),  7.27  (s,  1H),  5.06  (s,  2H),  2.95  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.67  -  2.59  (m,  2H),  2.18  -  2.08  (m,  2H),  0.26  (s,  9H).
【０３５５】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンの代わりに、代替の出発材料は、以下の構造の化合物であり得る
【化１３１】
2018052985.tif 000200
（式中、Ｒｇは、アルコキシ、アリールオキシ、またはヘテロシクロオキシであり得る）。他の代替の出発材料には、３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−ブロモ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−ヨード−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イルベンゼンスルホネート、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル４−フルオロベンゼンスルホネート、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボン酸、リチウム８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボン酸ナトリウム、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボン酸カリウム、８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボン酸セシウム、メチル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、エチル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロ
メン−３−カルボキシレート、プロピル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、イソプロピル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、ブチル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、イソブチル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、２，２，２−トリフルオロエチル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、フェニル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、ｐ−トリル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、４−ニトロフェニル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、４−フルオロフェニル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、４−（トリフルオロメチル）フェニル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、４−メトキシフェニル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、トリフルオロメチル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、ジフルオロメチル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレート、およびフルオロメチル８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−カルボキシレートが含まれ得る。
【０３５６】
代替の金属構成成分および触媒の配位子構成成分を用いることができる。金属構成成分の非限定的な例として、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ピバル酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート、（ＳＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド、（ＸＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド、（ＲｕＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド、（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド、および（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリドを挙げることができる。
【０３５７】
配位子構成成分は、少なくとも１個のアルキル置換基を有するホスフィンであり得る。配位子構成成分の非限定的な例は、トリ−（２−フリル）ホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンヒドロテトラフルオロボレート、メチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、メチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンヒドロテトラフルオロボレート、４，５−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、トリ（２−フラニル）ホスフ
ィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン、１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリニウムクロリド、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリニウムクロリド、１，３−ジイソプロピルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾリウムテトラフルオロボレート、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム水和物、２−ジフェニルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−｛ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ｝−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、１，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）ヘキサン、ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，５−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）ペンタン、１，６−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）ヘキサン、ビス（ジイソプロピルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，５−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）ペンタン、１，６−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）ヘキサン、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，５−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ペンタン、１，６−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ヘキサン、ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，５−ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）ペンタン、１，６−ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）ヘキサン等であり得る。
【０３５８】
様々な塩基、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸ベリリウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸ストロンチウム、重炭酸バリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド、セシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ベリリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カルシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ストロンチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、バリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシド、チタンｔｅｒｔ−ブトキシド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、２，６−ジｔｅｒｔブチルピリジン、４−メチル−２，６−ジｔｅｒｔブチルピリジン、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三セシウム、リン酸ベリリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸ストロンチウム、リン酸水素二リチウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二セシウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素セシウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸リチウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、プロパン酸リチウム、プロパン酸ナトリウム、プロパン酸カリウム、プロパン酸セシウム、イソ酪酸リチウム、イソ酪酸ナトリウム、イソ酪酸カリウム、イソ酪酸セシウム、アダマンチルカルボン酸リチウム、アダマンチルカルボン酸ナトリウム、アダマンチルカルボン酸カリウム、アダマンチルカルボン酸セシウム、トリフルオロ酢酸リチウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸カリウム、トリフルオロ酢酸セシウム、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムプロポキシド、リチウムブトキシド、リチウムフェノキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムフェノキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムプロポキシド、カリウムブトキシド、カリウムフェノキシド、セシウムメトキシド、セシウムエトキシド、セシウムイソプロポキシド、セシウムプロポキシド、セシウムブトキシド、およびセシウムフェノキシドを用いることもできる。
【０３５９】
代替の溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、およびニトロメタンが含まれ得る。
【０３６０】
反応は、約５℃〜約１００℃の範囲の温度で、約１時間〜約４８時間かけて行うことができる。
【０３６１】
化合物（７）から化合物（Ｋ）への反応
３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（８５０ｍｇ）を、約２３℃でギ酸（９．８ｍＬ）と合わせた。混合物を約６５℃に加熱した。約３時間後、反応が完了したと判断された。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶媒勾配５％−８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって、精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、３−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（化合物（Ｋ））を得た：1H  NMR  (400  MHz,
CDCl3)  δ  8.00  -  7.94  (m,  1H),  7.81  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.64  (s,  2H),  5.16  (s,  2H),  2.98  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.69  -  2.64  (m,  2H),  2.63  (s,  3H),  2.21  -  2.09  (m,  2H).
【０３６２】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、化合物（Ｋ）の代わりに、代替の出発材料は、３−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−（（トリエチルシリル）エチニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エチニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−（（メチルジフェニルシリル）エチニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−エチニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−（１−メトキシビニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−（１−エトキシビニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−（１−（２−ヒドロキシエトキシ）ビニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−（１−イソプロポキシビニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−（１−プロポキシビニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−（１−ブトキシビニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−（１−ブロモビニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−（１−クロロビニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、３−（２−メチル−１，３−ジオキセパン−２−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン、および３−（２−メチル−１，３−ジオキソカン−２−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンであり得る。
【０３６３】
代替の酸には、ギ酸、酢酸、プロパン酸、酪酸、イソ酪酸、ペンタン酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、フルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、安息香酸、４−ニトロ安息香酸、４−フルオロ安息香酸、４−クロロ安息香酸、４−ブロモ安息香（fromobenzoic）酸、４−ヨード安息香酸、４−メチル安息香酸、４−トリフルオロメチル安息香酸、フェノール、４−ニトロフェノール、４−フルオロフェノール、４−クロロフェノール、４−ブロモフェノール、４−ヨードフェノール、４−トリフルオロメチルフェノール、４−メチルフェノール、メチルスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、４−フルオロベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、４−ヨードベンゼンスルホン酸、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸、フルオロアンチモン酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、および硫酸が含まれ得る。
【０３６４】
様々な溶媒を用いることができる。非限定的な例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン  ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、およびニトロメタンが
挙げられる。
【０３６５】
反応は、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約１２分間〜約４８時間かけて行うことができる。
【０３６６】
化合物（Ｋ）から化合物（Ｉ−ａ）への反応
反応容器に、周囲温度で、３−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１００ｍｇ）（化合物（Ｋ））、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）およびピリジニウムトリブロミド（２４６ｍｇ）を投入した。溶液を約３５℃に加熱した。約３０分後、反応が完了したと判断された。混合物を約２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）、２％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（化合物（Ｉ−ａ））を得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.03  -  8.01  (m,  1H),  7.85  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.82  (s,
1H),  7.71  (s,  1H),  7.67  (s,  1H),  5.19  (s,  2H),  4.74  (dd,  J  =  4.1,  4.1  Hz,  1H),  4.45  (s,  2H),  3.37-3.29  (m,  1H),  2.99  -  2.92  (m,1H),
2.59  -  2.46  (m,  2H).
【０３６７】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、化合物（Ｋ）の代わりに、代替の出発材料は、３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（化合物（６））または３−アセチル−９−ブロモ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンであり得る。
【０３６８】
様々な臭素化剤を使用することができる。非限定的な例として、臭素、一塩化臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントイン、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノン、ジブロモイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム塩、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジブロモ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、臭素酸ナトリウム、臭素酸リチウム、臭素酸カリウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド、トリメチルアンモニウムトリブロミド、トリエチルアンモニウムトリブロミド、ポリマー支持体担持臭素、４−（ジメチルアミノ）ピリジントリブロミド、結合ピリジニウムトリブロミドポリマー、ブロモトリクロロメタン、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸リチウム、次亜臭素酸カリウム、次亜臭素酸ベリリウム、次亜臭素酸マグネシウム、次亜臭素酸カルシウム、Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド、亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸リチウム、亜臭素酸カリウム、Ｎ−ブロモグルタルイミド、１，３−ジブロモ−２，４−イミダゾリジンジオン、３−ブロモ−１−クロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、１−ブロモ−５−エチル−３，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、１，３−ジブロモ−５−エチル−５−メチルヒダントイン、１，３，−ジブロモ−５−イソプロピル−５−メチルヒダントイン、３−ブロモ−５−メチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン、四臭化炭素、ブロモホルム、ジブロモメタン、ヘキサブロモアセトン、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウム、臭化ベリリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化アルミニウム、臭化インジウム、臭化チタン、臭化第一鉄、臭化第二鉄、臭化スズ、および臭化水素酸を挙げることができる。
【０３６９】
代替の溶媒、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、およびニトロメタンを用いることができる。
【０３７０】
反応は、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で、約２時間〜約５時間または約１２分間〜約２４時間かけて行うことができる。
【０３７１】
（実施例８）化合物（Ｉ−ａ）の代替合成
【化１３２】
2018052985.tif 000201
【０３７２】
化合物（８−１）からの化合物（Ｍ−ａ）の調製
【０３７３】
撹拌した２−ブロモ−５−ヨードベンジルアルコール（５．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）（化合物（８−１））の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、内部温度を約−１０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ中２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム溶液（１７．６ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に白色懸濁液が形成された。混合物を、約−１０℃またはそれ未満で約１時間撹拌し、次に、約３分間かけてＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３．７３ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間かけて約２０℃に加温した。反応混合物を約０℃に冷却し、３ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた二相性混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）、続いて水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、化合物（Ｍ−ａ）を粗製生成物の混合物として得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.07  (s,
1H),  7.72  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.63  (d,  J=8.4Hz,  1H),  4.79  (s,  2H),  2.59  (s,  3H).
【０３７４】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、塩化イソプロピルマグネシウムの代わりに、代替のメタル化試薬は、マグネシウム金属、アルキルリチウム、またはリチウム金属であってよく、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの代わりに、代替のアシル化試薬は、アセトニトリル、塩化アセチルまたは無水酢酸であり
得る。ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、およびクロロトリメチルシランなどの様々な添加剤を用いることができる。テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、またはトルエンとテトラヒドロフランとの混合物などの様々な溶媒を用いることができ、反応は、約−１５℃〜約２０℃の温度で進行することができる。
【０３７５】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル保護を介する化合物（Ｍ−ａ）の代替調製
【化１３３】
2018052985.tif 000202
【０３７６】
ステップＡ：撹拌した２−ブロモ−５−ヨードベンジルアルコール（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）（化合物（８−１））のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、イミダゾール、続いてＴＢＤＭＳ−Ｃｌを室温で添加した。混合物を室温で約２時間撹拌し、ジクロロメタン（追加の１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物（８−２）である（２−ブロモ−５−ヨードベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０３７７】
ステップＢ：撹拌した化合物（８−２）（１２．５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３７．５ｍＬ）溶液に、内部温度を−２０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ中２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム溶液（１６．１ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−２０℃またはそれ未満で約４５分間撹拌し、次に、約３分間かけてＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３．７３ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、約１時間かけて約２０℃に加温した。反応混合物を約０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物（８−３）である１−（４−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）エタノンを得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０３７８】
ステップＣ：撹拌した化合物（８−３）（１１．４２ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５Ｌ）溶液に、水中２ＭのＨＣｌ溶液（３３．３ｍＬ）を室温で添加し、混合物を約３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと、逐次的に、飽和重炭酸ナトリウムおよび水との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物（Ｍ−ａ）を得た。
【０３７９】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、ステップＢでは、塩化イソプロピルマグネシウムの代わりに、代替のメタル化試薬は、マグネシウム金属、アルキルリチウム、またはリチウム金属であってよく、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの代わりに、代替のアシル化試薬は、アセトニトリル、塩化アセチルまたは無水酢酸であり得る。ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、およびクロロトリメチルシランなどの様々な添加剤を用いることができる。テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランなどの様々な溶媒を用いることができ、反応は、約−１５℃〜約２０℃の温度で進行することができる。反応は、約１時間〜約５時間かけて進行することができる。
【０３８０】
ステップＡでは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、テトラヒドロピラニルなどの代替の保護基を使用することができる。ステップＡで使用される保護基に応じて、ステップＣでは適切な脱保護条件が用いられるべきである。保護／脱保護の戦略は、当技術分野で周知である。例えば、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry、Theodora  W.  Greene、John  Wiley  &  Sons,  Inc.、New  York、１９９１年を参照されたい。ステップＡおよびＣの反応は、約２０℃で約２時間〜約３時間かけて進行することができる。
【０３８１】
化合物（Ｍ−ｂ）、１−（４−ブロモ−３−（クロロメチル）フェニル）エタノンの調製
【化１３４】
2018052985.tif 000203
【０３８２】
撹拌した１−（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタノン（３．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．８２ｍＬ、２０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１．１５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を、冷却した混合物に約３分間かけて滴下添加した。得られた混合物を約０℃で約３０分間撹拌し、次に塩化リチウム（２．９ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、さらに約２時間撹拌した。反応混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）と水（２×１５ｍＬ）の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で最小体積まで濃縮した。ヘプタン（１５ｍＬ）を残留物に添加し、混合物を約２時間穏やかに撹拌して、懸濁液を得た。固体を濾過によって収集し、ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物（Ｍ−ｂ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.05  (s,  1H),  7.75  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.69  (d,  J=8.4Hz,  1H),  4.73  (s,  2H),  2.60  (s,  3H).
【０３８３】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、塩化メタンスルホニルの代わりに、代替の試薬は、メタンスルホン酸無水物であり得る。塩素化するための代替の試薬は、塩化トシル／塩化リチウム、塩化チオニル、およびトリフェニルホスフィン／Ｎ−クロロスクシンイミドであり得る。また、塩化リチウムを使用せずに、メシル化反応中に産生された残りのトリエチルアミン塩酸塩を塩素化剤として使用することもできる。テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約０℃〜約２０℃の範囲の温度で、約５時間〜約７時間かけて行うことができる。
【０３８４】
化合物（Ｍ−ｃ）、１−（４−ブロモ−３−（ブロモメチル）フェニル）エタノンの調製
【化１３５】
2018052985.tif 000204
【０３８５】
撹拌した１−（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタノン（４５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４１７ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．１０７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、混合物に滴下添加し、約０℃で約１時間撹拌した。反応
混合物を、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）と水（２×１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メシレートを得た。メシレートに、ＴＨＦ（５ｍＬ）および臭化リチウム（６９５ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で約２時間撹拌した。反応混合物を、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）と水（２×１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物（Ｍ−ｃ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.02  (d,  J=2.0Hz,  1H),
7.74-7.68  (m,  2H),  4.63  (s,  2H),  2.60  (s,  3H).
【０３８６】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、塩化メタンスルホニルの代わりに、代替の試薬は、メタンスルホン酸無水物であり得る。臭素化のための代替の試薬には、塩化トシル／臭化リチウム、臭化チオニル、トリフェニルホスフィン／Ｎ−ブロモスクシンイミド、亜リン酸トリブロミド（phosphorous  tribromide）
、トリフェニルホスフィン／四臭化炭素、および臭化水素酸が含まれ得る。テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約０℃〜約２０℃の範囲の温度で、約３０分間〜約３時間または約３０分間〜約１時間かけて行うことができる。
【０３８７】
化合物（Ｌ−ａ）、７−（５−アセチル−２−ブロモベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの調製
【化１３６】
2018052985.tif 000205
【０３８８】
ＤＭＡｃ（３ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−（クロロメチル）フェニル）エタノン（６００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、７−ヒドロキシテトラロン（３９３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６８ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（７８ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で約２０時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１８ｍＬ）と水（２×６ｍＬ）との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、おおよその体積５ｍＬまで濃縮した。生成物の沈殿物を濾過し、酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物（Ｌ−ａ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.14  (d,  J=2.4Hz,  1H),  7.7  (dd,  J=8.4,  2.4Hz,  1H),  7.70  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.64  (d,  J=2.4Hz,  1H),  7.23-7.16  (m,  2H),  5.17  (s,  2H),  2.92  (t,  J=6.4Hz,  2H),  2.65  (dd,  J=13.2,  6.0Hz,
2H),  2.60  (s,  3H),  2.16-2.10  (m,  2H).
【０３８９】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の試薬は、ヨウ化ナトリウムであり得る。テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびアセトニトリルなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約２０℃の温度または約２０℃〜約６５℃の範囲の温度で行うことができ、約６時間〜約２０時間かけて行うことができる。
【０３９０】
化合物（Ｌ−ａ）の代替調製
【化１３７】
2018052985.tif 000206
【０３９１】
１−（４−ブロモ−３−（ブロモメチル）フェニル）エタノン（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、７−ヒドロキシテトラロン（２９１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を、約７０℃で約２時間加熱した。混合物を、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）と水（２×１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製混合物を、１５−５０％酢酸エチルヘキサン勾配を使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに供し、その後のメタノール（３．５ｍＬ）から再結晶化させて、化合物（Ｌ−ａ）を得た。
【０３９２】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の試薬は、ヨウ化ナトリウムであり得る。テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびアセトニトリルなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約２０℃〜約７０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０３９３】
化合物（Ｋ）、３−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンの調製
【化１３８】
2018052985.tif 000207
【０３９４】
反応容器に、７−（５−アセチル−２−ブロモベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）（化合物（Ｌ−ａ））、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７５．５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ピバル酸（２０５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡｃ（５０ｍＬ）を投入した。反応容器を排気し、窒素を充填し直した。次に、反応混合物を、約８０℃において窒素雰囲気下で約５時間加熱した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）、続いて水（７５ｍＬ）を投入した。二相性混合物を室温で約２０分間を撹拌し、セライトパッドを介して濾過し、分配した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、おおよその最終体積１０ｍＬまで減圧下で濃縮した。沈殿した生成物を濾過によって収集し、氷冷酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物（Ｋ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.05  (d,  J=8.0Hz,  1H),
7.98  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.90  (s,  1H),  7.36  (s,  1H),  5.21  (s,  2H),  2.95  (t,  J=5.6Hz,  1H),  2.61-2.56  (m,  3H),  2.59  (s,  3H),  2.05-2.02  (m,  2H).
【０３９５】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の試薬には、テトラブチルアンモニウムブロミド、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐ（４−ＦＰｈ）３、
ＫＨＣＯ３、およびＤＭＦが含まれ得る。ＤＭＦおよびアセトニトリルなどの様々な溶媒を使用することができる。さらに、反応は、トリフェニルホスフィンがない状態で実施することができる。反応は、約２０℃〜約８０℃の範囲の温度で、約５時間〜約７時間かけて行うこともできる。
【０３９６】
化合物（Ｉ−ａ）の調製
【化１３９】
2018052985.tif 000208
【０３９７】
撹拌した化合物（Ｋ）（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の９：１ジクロロメタン／メタノール混合物（２ｍＬ）溶液に、ピリジニウムトリブロミド（２５０ｍｇ、９０％技術的グレード、０．７１８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を約５時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、メタノール（１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物（Ｉ−ａ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.17-8.01  (m,  3H),  8.01-7.92
(m,  1H),  7.43  (s,  1H),  5.24  (s,  2H),  5.05  (dd,  J=8.0および4.0Hz,  1H),  4.94  (s,  2H),  3.15-3.00(m,  2H),  2.63-2.55  (m,  1H),  2.41-2.35  (m,  1H).
【０３９８】
実施例７に記載の通り、代替の試薬および反応条件を用いることもできる。触媒作用的ＨＢｒを、臭素化反応の初期開始のために使用することができる。
【０３９９】
（実施例９）化合物（Ｉ−ｂ）の合成
【化１４０】
2018052985.tif 000209
【０４００】
反応容器に、化合物（Ｉ−ａ）（１０ｇ）、およびテトラヒドロフランと水の溶液（１０体積：１体積；５００ｍＬ）を投入した。反応器の内容物をかき混ぜ、塩化ナトリウム（２６ｇ）を添加した。内部温度を約４０℃に調節した。変換が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を濾過した。濾過ケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）に約３０℃で懸濁させた。約１２時間後、混合物を約２℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを水（３００ｍＬ）で洗浄し、約４０℃において減圧下で乾燥させて、化合物（Ｉ−ｂ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.00  (m,  1H),
7.86  (m,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  5.20  (s,
2H),  4.74  (m,  1H),  4.70  (s,  2H),  3.40  -  3.27  (m,  1H),  2.96  (m,  1H),  2.60  -  2.44  (m,  2H).
【０４０１】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、塩化ナトリウムの代わりに代替の試薬は、塩化リチウム、塩化カリウム、塩化セシウム、塩化ベリリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、および塩化バリウムであり得る。様々な溶媒を用いることができる。非限定的な例として、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、およびニトロメタンを挙げることができる。反応は、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で、約１６時間または約３０分間〜約４８時間かけて進行することができる。
【０４０２】
（実施例１０）化合物（Ｉ−ａ）の代替合成
【化１４１】
2018052985.tif 000210
【０４０３】
化合物（Ｏ）からの化合物（Ｋ）の調製
【０４０４】
化合物（Ｏ）から化合物（Ｋ）への変換は、パラジウム（例えば、ジクロロ［２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）キノリン］パラジウム（ＩＩ））と、酸化剤としてのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、添加剤としてのテトラフルオロホウ酸銀、および溶媒としてのＤＭＦと水の混合物の存在下で行うことができる。反応は、約２０℃〜約７０℃で、約３０分間〜約２４時間かけて行うことができる。
【０４０５】
あるいは、化合物（Ｏ）から化合物（Ｋ）への変換は、パラジウム触媒（例えば、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）または塩化パラジウム（ＩＩ））と、酸化剤としての酸素、および溶媒としてのＤＭＡｃと水の混合物の存在下で行うことができる。反応は、約２０℃〜約８０℃で、約３０分間〜約２４時間かけて行うことができる。
【０４０６】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を企図することもできる。代替のパラジウム触媒は、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ピバル酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）、テトラフルオロホウ酸銅（Ｉ）、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）、ヘキサフルオロアンチモン酸銅（Ｉ）、およびヘキサフルオロアンチモン酸銅（ＩＩ）であり得る。
【０４０７】
それらに限定されるものではないが、（Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロ−４−イソプロピル−２−オキサゾリル）キノリン、２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）キノリン、１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリニウムクロリド、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリニウムクロリド、１，３−ジイソプロピルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾリウムテトラフルオロボレート、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド、スパルテイン、エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、およびトレーガー塩基を含む様々な配位子を用いることができる。
【０４０８】
代替の酸化剤には、酸素、過酸化水素、過酸化水素尿素、パラジウム（ＩＩ）試薬、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）、テトラフルオロホウ酸銅（Ｉ）、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）、ヘキサフルオロアンチモン酸銅（Ｉ）、ヘキサフルオロアンチモン酸銅（ＩＩ）、ジアセトキシヨードベンゼン、ジ（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン、ジクロロヨードベンゼン、過硫酸カリウム、過ホウ酸ナトリウム、臭素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素尿素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、トリメチルアンモニウム−Ｎ−オキシド、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、ヨードソベンゼン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、ｍ−クロロ過安息香酸、２−ヨードキシ安息香酸、三塩化ルテニウム、ロジウム（Ｉ）トリス−（トリフェニルホスフィン）クロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、チタンテトライソプロポキシド、臭化第二鉄、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン、トリメチルアルミニウム、アルミニウムトリイソプロポキシド、ジメチルスルホキシド、ペルオキシ一硫酸カリウム、硝酸セリウムアンモニウム、酸素、トリクロロイソシアヌル酸、クロミン、ヨウ素、塩素、臭素、一塩化臭素、５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントイン、ピリジニウムトリブロミド、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノン、ジブロモイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム塩、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジブロモ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、臭素酸ナトリウム、臭素酸リチウム、臭素酸カリウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド、トリメチルアンモニウムトリブロミド、トリエチルアンモニウムトリブロミド、ポリマー支持体担持臭素、４−（ジメチルアミノ）ピリジントリブロミド、結合ピリジニウムトリブロミドポリマー、ブロモトリクロロメタン、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸リチウム、次亜臭素酸カリウム、次亜臭素酸ベリリウム、次亜臭素酸マグネシウム、次亜臭素酸カルシウム、Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド、亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸リチウム、亜臭素酸カリウム、Ｎ−ブロモグルタルイミド、１，３−ジブロモ−２，４−イミダゾリジンジオン、３−ブロモ−１−クロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、１−ブロモ−５−エチル−３，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジノン、１，３−ジブロモ−５−エチル−５−メチルヒダントイン、１，３，−ジブロモ−５−イソプロピル−５−メチルヒダントイン、３−ブロモ−５−メチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、およびジブロモ（トリフェニル）ホスホランが含まれ得る。
【０４０９】
代替の添加剤を用いることができる。非限定的な例は、硝酸銀、ヘキサフルオロアンチモン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）、テトラフルオロホウ酸銅（Ｉ）、テトラフルオロホウ酸（tetrafluioroborate）銅（ＩＩ）、ヘキサフルオロアンチモン酸銅（Ｉ）、お
よびヘキサフルオロアンチモン酸銅（ＩＩ）であり得る。
【０４１０】
反応は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、ニトロメタン、および水などの様々な溶媒中で行うことができる。
【０４１１】
反応は、約０℃〜１００℃の範囲の温度で、約３０分間〜約４８時間かけて進行することができる。
【０４１２】
化合物（Ｋ）からの化合物（Ｉ−ａ）の調製
【０４１３】
反応容器に、周囲温度で３−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１００ｍｇ）、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）およびピリジニウムトリブロミド（２４６ｍｇ）を投入した。溶液を約３５℃に加熱した。約３０分後、反応が完了したと判断された。混合物を約２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）、２％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（化合物（Ｉ−ａ））を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.03  -
8.01  (m,  1H),  7.85  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.67  (s,  1H),  5.19  (s,  2H),  4.74  (dd,  J  =  4.1,  4.1  Hz,  1H),  4.45  (s,  2H),  3.37-3.29  (m,  1H),  2.99  -  2.92  (m,1H),  2.59  -  2.46  (m,  2H).
【０４１４】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の出発材料は、３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンまたは３−アセチル−９−ブロモ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンであり得る。
【０４１５】
様々な臭素化剤を使用することができる。非限定的な例として、臭素、一塩化臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントイン、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノン、ジブロモイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、ｎ−ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム塩、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジブロモ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、臭素酸ナトリウム、臭素酸リチウム、臭素酸カリウム、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド、トリメチルアンモニウムトリブロミド、トリエチルアンモニウムトリブロミド、ポリマー支持体担持臭素、４−（ジメチルアミノ）ピリジントリブロミド、結合ピリジニウムトリブロミドポリマー、ブロモトリクロロメタン、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸リチウム、次亜臭素酸カリウム、次亜臭素酸ベリリウム、次亜臭素酸マグネシウム、次亜臭素酸カルシウム、Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド、亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸リチウム、亜臭素酸カリウム、ｎ−ブロモグルタルイミド、１，３−ジブロモ−２，４−イミダゾリジンジオン、３−ブロモ−１−クロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、１−ブロモ−５−エチル−３，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、１，３−ジブロモ−５−エチル−
５−メチルヒダントイン、１，３，−ジブロモ−５−イソプロピル−５−メチルヒダントイン、３−ブロモ−５−メチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン、四臭化炭素、ブロモホルム、ジブロモメタン、ヘキサブロモアセトン、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウム、臭化ベリリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化アルミニウム、臭化インジウム、臭化チタン、臭化第一鉄、臭化第二鉄、臭化スズ、および臭化水素酸を挙げることができる。
【０４１６】
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、およびニトロメタンなどの様々な溶媒を用いることができる。
【０４１７】
反応は、約０℃〜６０℃の範囲の温度で、約１２分間〜約２４時間かけて進行することができる。
【０４１８】
（実施例１１）化合物（Ｉ−ａ）の代替合成
【化１４２】
2018052985.tif 000211
【０４１９】
化合物（５−３）からの化合物（Ｐ−ａ）の調製
【０４２０】
化合物（５−３）から化合物（Ｐ−ａ）を合成するために、化合物（５−３）を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの触媒、１，３−ジイソプロピルホスフィノプロパンなどの配位子、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることができる。反応のための溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり得る。反応温度は、約２０℃〜約８０℃であってよく、反応時間は、約２０分間〜約２時間の範囲であり得る。反応は、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンなどの安定剤の存在下で実施することができる。
【０４２１】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を企図することもできる。例えば、代替の触媒には、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ピバル酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート、（ＳＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド、（ＸＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド、（ＲｕＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド、（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド、および（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリドが含まれ得る。
【０４２２】
１，３−ジイソプロピルホスフィノプロパンの代わりに、代替の配位子は、当技術分野で公知の任意の配位子であり得る。非限定的な例は、トリフェニルホスフィン、トリ−（２−フリル）ホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンヒドロテトラフルオロボレート、メチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、メチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンヒドロテトラフルオロボレート、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、４−（メトキシ）フェニルジフェニルホスフィン、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、トリ（４−フルオロフェニル）ホスフィン、トリ（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン、トリ（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリ（３−メチルフェニル）ホスフィン、トリ（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、トリ（２−フラニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン、１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリニウムクロリド、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリニウムクロリド、１，３−ジイソプロピルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾリウムテトラフルオロボレート、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム水和物、２−ジフェニルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−｛ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ｝−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、１，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）ヘキサン、ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）メタン、１，
２−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，５−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）ペンタン、１，６−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）ヘキサン、ビス（ジイソプロピルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，５−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）ペンタン、１，６−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）ヘキサン、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，５−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ペンタン、１，６−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ヘキサン、ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，５−ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）ペンタン、１，６−ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）ヘキサン等であり得る。
【０４２３】
代替のアルケンは、１−（ビニルオキシ）メタン、１−（ビニルオキシ）エタン、１−（ビニルオキシ）プロパン、１−（ビニルオキシ）−２−プロパン、ｔｅｒｔ−ブチルビニルエーテル、エチレングリコールビニルエーテル、イソブチルビニルエーテル、酢酸ビニル、トリ（エチレングリコール）ジビニルエーテル、１，４−ブタンジオールビニルエーテル、ジ（エチレングリコール）ビニルエーテル、ジ（エチレングリコール）ジビニルエーテル、イソオクチルビニルエーテル、２−エチルヘキシルビニルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ビニルオキシ）エタンアミン、プロピオン酸ビニル、ピバル酸ビニル、シクロヘキシルビニルエーテル、２，２，２−トリフルオロエチルビニルエーテル、酪酸ビニル、およびトリフルオロ酢酸ビニルであり得る。
【０４２４】
様々な塩基を用いることができる。非限定的な例として、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸ベリリウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸ストロンチウム、重炭酸バリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、セシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ベリリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カルシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ストロンチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、バリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシド、チタンｔｅｒｔ−ブトキシド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、２，６−ジｔｅｒｔブチルピリジン、４−メチル−２，６−ジｔｅｒｔブチルピリジン、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三セシウム、リン酸ベリリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸ストロンチウム、リン酸水素二リチウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二セシウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素セシウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸リチウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、プロパン酸リチウム、プロパン酸ナトリウム、プロパン酸カリウム、プロパン酸セシウム、イソ酪酸リチウム、イソ酪酸ナトリウム、イソ酪酸カリウム、イソ酪酸セシウム、アダマンチルカルボン酸リチウム、アダマンチルカルボン酸ナトリウム、アダマンチルカルボン酸カリウム、アダマンチルカルボン酸セシウム、トリフルオロ酢酸リチウム、トリフルオロ酢
酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸カリウム、トリフルオロ酢酸セシウム、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムプロポキシド、リチウムブトキシド、リチウムフェノキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムフェノキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムプロポキシド、カリウムブトキシド、カリウムフェノキシド、セシウムメトキシド、セシウムエトキシド、セシウムイソプロポキシド、セシウムプロポキシド、セシウムブトキシド、およびセシウムフェノキシドを挙げることができる。
【０４２５】
様々な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、およびニトロメタンを用いることができる。
【０４２６】
反応温度は、約２０℃〜約１００℃の範囲であってよく、反応時間は、約３０分間〜約４８時間の範囲であり得る。
【０４２７】
化合物（Ｐ−ａ）からの化合物（Ｋ）の調製
【０４２８】
化合物（Ｐ−ａ）から化合物（Ｋ）を合成するために、化合物（Ｐ−ａ）を、ジクロロメタンと水の混合物の溶媒中、トリフルオロ酢酸と反応させることができる。反応は、約５℃〜約４０℃で行うことができ、反応時間は、約３０分間〜約１２時間の範囲であり得る。
【０４２９】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の酸を用いることができる。非限定的な例として、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ピバル酸、ペンタン酸、安息香酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン（cirtric）酸、硝酸、シュウ酸等を挙げることができる。それ
らに限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン  ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、ニトロメタン、および水を含む様々な溶媒を用いることができる。
【０４３０】
反応温度は、約０℃〜約１００℃の範囲であってよく、反応時間は、約３０分間〜約４８時間の範囲であり得る。
【０４３１】
化合物（Ｋ）からの化合物（Ｉ−ａ）の調製
【０４３２】
化合物（Ｉ−ａ）は、実施例７および８に記載の通り、化合物（Ｋ）から合成すること
ができる。
【０４３３】
（実施例１２）化合物（Ｉ−ａ）の代替合成
【化１４３】
2018052985.tif 000212
化合物（Ｐ−ａ）からの化合物（Ｉ−ａ）の調製
【０４３４】
化合物（Ｉ−ａ）は、臭素化剤、例えばピリジニウムトリブロミドの存在下で、ジクロロメタンとメタノールの混合物などの溶媒中、化合物（Ｐ−ａ）から合成することができる。反応は、約０℃〜約４０℃で行うことができ、反応時間は、約２０分間〜約２時間であり得る。
【０４３５】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の出発材料は、化合物（６）または３−アセチル−９−ブロモ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンであり得る。
【０４３６】
様々な臭素化剤を用いることができる。非限定的な例として、臭素、一塩化臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントイン、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノン、ジブロモイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム塩、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（sulfonamide）、臭素酸ナトリウム、臭素酸リチウム、臭素酸カリウム、テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムトリブロミド、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド、トリメチルアンモニウムトリブロミド、トリエチルアンモニウムトリブロミド、ポリマー支持体担持臭素、４−（ジメチルアミノ）ピリジントリブロミド、結合ピリジニウムトリブロミドポリマー、ブロモトリクロロメタン、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸リチウム、次亜臭素酸カリウム、次亜臭素酸ベリリウム、次亜臭素酸マグネシウム、次亜臭素酸カルシウム、Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド、亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸リチウム、亜臭素酸カリウム、Ｎ−ブロモグルタルイミド、１，３−ジブロモ−２，４−イミダゾリジンジオン、３−ブロモ−１−クロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、１−ブロモ−５−エチル−３，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、１，３−ジブロモ−５−エチル−５−メチルヒダントイン、１，３，−ジブロモ−５−イソプロピル−５−メチルヒダントイン、３−ブロモ−５−メチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン、四臭化炭素、ブロモホルム、ジブロモメタン、ヘキサブロモアセトン、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウム、臭化ベリリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化アルミニウム、臭化インジウム、臭化チタン、臭化第一鉄、臭化第二鉄、臭化スズ、および臭化水素酸を挙げることができる。
【０４３７】
代替の溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、
ベンゼン、およびニトロメタンであり得る。
【０４３８】
反応温度は、約０℃〜約６０℃の範囲であってよく、反応時間は、約１２分間〜約２４時間の範囲であり得る。
【０４３９】
（実施例１３）化合物（Ａ）の合成
【化１４４】
2018052985.tif 000213
【０４４０】
第１のアルキル化：化合物（Ｉ−ａ）から化合物（Ｇ−ａ）への変換
【化１４５】
2018052985.tif 000214
【０４４１】
ジクロロメタン（４５０ｍＬ）中、化合物（Ｉ−ａ）（４５ｇ、１．０当量）、化合物（Ｊ−ａ）（２６．７ｇ、１．０３当量）および炭酸カリウム（２０．７ｇ、１．５当量）を、約２０℃でおよそ３〜４時間撹拌した。反応が完了した後、水（４５０ｍＬ）を反応器に投入し、混合物を撹拌した。層を分離し、水層を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、２ｗｔ％ＮａＨ２ＰＯ４／１０ｗｔ％ＮａＣｌ溶液（４５０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を濃縮し、溶媒を、ジクロロメタンからテトラヒドロフランに取り換えた。精製した化合物（Ｇ−ａ）の試料は、以下のスペクトルを有する：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.90-7.94  (m,  1H),  7.81-7.85  (m,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.66  (s,  1H),  5.19-5.56  (2dd,  2H),  5.17  (s,  2H),  4.73  (t,  1H),  4.39-4.48  (m,  1H),  3.70-3.77  (m,  1H),  3.37-3.45  (m,  2H),  3.33-3.35  (d,  3H),  3.28-3.32  (m,  1H),  3.20-3.25  (dd,  1H),
2.92-2.96  (dt,  1H),  2.44-2.59  (m,  4H),  1.97-2.09  (m,  1H),  1.44  (d,  9H).
【０４４２】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の出発材料は、化合物（Ｉ）であってよく、ここで、Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＴｓ、−ＯＳＯ２Ｐｈ、−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｒ、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２であってよく、Ｙは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＴｓ、−ＯＳＯ２Ｐｈ、−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｒ、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２であり得る。Ｒは、アルキル、ハロアルキル、または任意選択で置換されているアリールであり得る。
【０４４３】
リン酸塩（それらに限定されるものではないが、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、およびＮａ３ＰＯ４を含む）および炭酸塩（それらに限定されるものではないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およびＮａＨＣＯ３を含む）などの様々な塩基を用いることもできる。出発材料が化合物（Ｊ）である場合、ＫＨＣＯ３または事前に形成された化合物（Ｊ）のカリウム塩、ナトリウム塩、およびセシウム塩を使用することもできる。
【０４４４】
代替の溶媒には、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ＭＥＫ、およびＭＩＢＫが含まれ得る。
【０４４５】
反応温度は、約１０℃〜約６０℃の範囲であり得る。
【０４４６】
第２のアルキル化：化合物（Ｇ−ａ）から化合物（Ｂ−ａ）への変換
【化１４６】
2018052985.tif 000215
【０４４７】
化合物（Ｇ−ａ）溶液（前述の通り、化合物（Ｉ−ａ）４５ｇから出発して調製される）を、化合物（Ｈ）（４２．９ｇ、１．５当量）、および炭酸セシウム（２６．１ｇ、０．８当量）と混合した。反応混合物を、反応が完了するまで、約４０〜４５℃で撹拌し、次に約２０℃に冷却した。水（４５０ｍＬ）および酢酸エチル（２２５ｍＬ）を添加し、混合物をかき混ぜた。層を分離し、水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、溶媒をトルエンに取り換えた。精製した化合物（Ｂ−ａ）の試料は、以下のスペクトルを有する：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.90-7.93  (m,  1H),  7.81-7.83  (m,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.63-7.64  (d,  1H),  7.59-7.60  (d,  1H),
5.52-5.63  (m,  1H),  5.30-5.43  (q,  1H),  5.13-5.23  (s+m,  3H),    4.56-4.64  (m,  2H),  4.39-4.48  (m,  1H),  4.20-4.27  (m,  1H),  3.62-3.79  (m,  2H),  3.66  (s,  2H),  3.36-3.45  (m,  2H),  3.34-3.35  (d,  3H),  3.07-3.25  (m,  3H),  2.59-2.37  (m,  5H),  1.97-2.16  (m,  3H),  1.60  (s,  3H),  1.38-1.45  (m,  12H),  0.91-1.03  (m,  6H).
【０４４８】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の出発材料には、化合物（Ｇ）が含まれていてよく、ここで、Ｙは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＴｓ、−ＯＳＯ２Ｐｈ、−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｒ、または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２であってよく、Ｒは、アルキル、アリール、または置換アリールである。一部の実施形態では、置換アリールは、先に論じた通り、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロゲンなどの１つまたは複数の置換基を有するアリールであり得る。
【０４４９】
様々な塩基を用いることができる。非限定的な例として、リン酸塩（それらに限定されるものではないが、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、およびＮａ３ＰＯ４を含む）および炭酸塩（それらに限定されるものではないが、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３を含む）を挙げることができる。化合物（Ｈ）が出発材料として使用される場合、Ｌｉ２ＣＯ３または事前に形成された化合物（Ｈ）のカリウム塩、ナトリウム塩、およびセシウム塩を用いることができる。
【０４５０】
代替の溶媒には、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ／トルエン混合物、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、ＭＥＫおよびＭＩＢＫが含まれ得る。代替の添加剤は、ヨウ化カリウムであってよく、反応温度は、約４０℃〜約６０℃または約４０℃〜約５０℃の範囲であり得る。
【０４５１】
環化：化合物（Ｂ−ａ）から化合物（Ｃ−ａ）への変換
【化１４７】
2018052985.tif 000216
【０４５２】
化合物（Ｂ−ａ）のトルエン溶液（化合物（Ｉ−ａ）４５ｇからの溶液６０４ｇ）を、酢酸アンモニウム（１８５．２ｇ）およびイソプロパノール（９１．０ｇ）を含有する反応容器に投入した。反応器の内容物を、反応が完了するまで（約１６〜２４時間）、約９０℃でかき混ぜた。反応混合物を約４５℃に冷却し、次に、層を分離するために沈殿させた。水（２２６ｇ）を有機相に添加し、得られた混合物を、約３０℃で分離した。メタノール（２７４ｇ）、セライト（２６．９ｇ）、および水酸化ナトリウム水溶液（６７．５ｇ、５０％）および水（６０８ｇ）中塩化ナトリウム（５４．０ｇ）を、有機相に添加し、得られた混合物を最低でも３０分間かき混ぜた。次いで混合物を、セライトを介して濾過し、トルエン（２５０ｇ）とイソプロパノール（１１ｇ）の混合物で洗い込んだ。二相性濾液を分離し、水（２２３ｇ）を有機相に添加し、得られた混合物を、約３０℃で少なくとも１５分間かき混ぜた。混合物を、セライトを介して濾過し、トルエン（９１ｇ）で洗い込んだ。有機層を真空蒸留によって３５５ｇまで濃縮し、ｎ−ヘプタン（５７８ｇ）を含有する別の反応器に、３０分間かけて添加した。得られたスラリーを濾過し、湿潤ケーキをｎ−ヘプタン（４５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、化合物（Ｃ−ａ）を得た。精製した化合物（Ｃ−ａ）の試料は、以下のスペクトルを有する：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  12.27-11.60  (m,  1  H),  11.18-10.69  (m,  1  H),  7.83  -  7.44  (m,  4  H),  7.36  (d,  J  =  7.9  Hz,  1  H),  7.28  -  7.05  (m,
1  H),  5.65  -  5.25  (m,  1H),  5.25  -  4.83  (m,  4  H),  4.34  -  4.03  (m,  2  H),  3.93  -  3.63  (m,  4  H),  3.52  (s,  1  H),  3.35  (d,  J  =  2.4
Hz,  4  H),  3.19  -  2.94  (m,  4  H),  2.88  (dd,  J  =  12.0,  7.9  Hz,  3
H),  2.66  -  1.85  (m,  5  H),  1.79  (s,  5  H),  1.37  -  1.12  (m,  6H),  1.04-0.98  (m,  6  H),  0.82  (t,  J  =  7.7  Hz,  2  H).
【０４５３】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、酢酸アンモニウムの代わりに、代替の試薬には、ヘキサメチルジシラザン、アンモニア、ギ酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ヘキサン酸アンモニウム、およびオクタン酸アンモニウムが含まれ得る。トルエン、キシレン、アルコール（それらに限定されるものではないが、イソプロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メトキシエタノール、およびグリコール、例えばエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む）などの様々な溶媒を用いることができる。代替の触媒／添加剤には、ステアリン酸マグネシウム、酢酸、プロピオン酸、および無水酢酸が含まれ得る。反応温度は、約６０℃〜約１１０℃または約８５℃〜約９５℃の範囲であり得る。
【０４５４】
脱水素：化合物（Ｃ−ａ）から化合物（Ｄ−ａ）への変換
【化１４８】
2018052985.tif 000217
【０４５５】
ＤＤＱをオキシダントとして使用する化合物（Ｄ−ａ）の調製
化合物（Ｃ−ａ）（２５５．８４ｇ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１５３５ｍＬ）溶液を、約０℃に冷却し、酢酸（０．９２ｍＬ）を添加した。この混合物に、ＤＤＱ（７６．９８ｇ）の２−メチルテトラヒドロフラン（３８５ｍＬ）溶液を約３０分間かけて添加した。反応が完了したら、１０ｗｔ％水酸化カリウム水溶液（１２７５ｍＬ）を約３０分間かけて添加し、混合物を約２０℃に加温した。セライト（１０１．５ｇ）を添加し、スラリーを、セライト（５０．０ｇ）を介して濾過し、濾過ケーキを２−メチルテトラヒドロフラン（７６５ｍＬ）ですすいだ。濾液の相を分離した。有機相を、水酸化カリウム水溶液（１０２０ｍＬ、１０ｗｔ％）、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０２０ｍＬ、１０ｗｔ％）、重炭酸ナトリウム水溶液（１０２０ｍＬ、５ｗｔ％）および塩化ナトリウム水溶液（１０２０ｍＬ、５ｗｔ％）で順次洗浄した。次に、有機相を、体積約６５０ｍＬまで濃縮した。シクロペンチルメチルエーテル（１５３０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、体積約７１０ｍＬまで濃縮した。温度を約４０℃に調節し、化合物（Ｄ−ａ）の種（１．０ｇ）を添加した。混合物を、スラリーが形成されるまでかき混ぜ、次にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２３００ｍＬ）を約３時間かけて添加した。スラリーを約２時間かけて約２０℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２７５ｍＬ）ですすぎ、約４０℃の真空オーブン中で乾燥させて、化合物（Ｄ−ａ）を得た。精製した化合物（Ｄ−ａ）の試料は、以下のスペクトルを有する：1H  NMR  (400
MHz,  CDCl3)  δ  13.05-10.50  (comp  m,  2H),  8.65-6.95  (comp  m,  8H),  5.50-5.35  (m,  2H),  5.25-4.60  (comp  m,  3H),  4.35-4.20  (m,  1H),  4.00-3.65
(comp  m,  4H),  3.60-3.45  (m,  1H),  3.45-3.25  (comp  m,  4H),  3.25-3.00  (comp  m,  2H),  2.95-1.65  (comp  m,  6H),  1.47  (br  s,  9H),  1.40-1.25  (comp  m,  2H),  1.20-0.70  (comp  m,  9H).
【０４５６】
ＭｎＯ２をオキシダントとして使用する化合物（Ｄ−ａ）の代替調製
【０４５７】
化合物（Ｃ−ａ）（５０．０ｇ）、酸化マンガン（ＩＶ）（１５２．８ｇ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）の混合物を、約２０℃で撹拌する。反応が完了したら、セライト（１５ｇ）を添加した。得られたスラリーを、セライト（２０ｇ）を介して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（５００ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、溶媒をシクロペンチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）に交換した。得られた溶液を約６０℃に加温し、水酸化カリウム水溶液（２５０ｍＬ、１０ｗｔ％）で処理した。二相性混合物を約４５℃で約１２時間撹拌する。次に、相を分離し、有機相を体積約１５０ｍＬまで濃縮する。濃縮物を濾過し、化合物（Ｄ−ａ）の種晶を加え、約４０℃でかき混ぜて、スラリーを得る。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４５０ｍＬ）を、３０分間かけてスラリーに添加し、得られた混合物を約２０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）ですすぎ、約４０℃の真空オーブン中で乾燥させて、化合物（Ｄ−ａ）を得た。
【０４５８】
触媒作用的脱水素を介する化合物（Ｄ−ａ）の代替調製
【０４５９】
化合物（Ｃ−ａ）（２．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）、５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３（２．５ｇ）および１−プロパノール（２５ｍＬ、脱気した）の混合物を、不活性環境下で約５．５時間、還流状態で撹拌した。次に、反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトを介して濾過し、残留物を１−プロパノール（２×５ｍＬ）ですすいで、化合物（Ｄ−ａ）溶液を得た。
【０４６０】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、化学量論的オキシダントを用いる反応スキームでは、代替のオキシダントには、酸化マンガン（ＩＶ）、酢酸銅（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）
、臭素（Ｂｒ２）、ヨウ素（Ｉ２）、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、１，４−ベンゾキノン、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（クロラニル）、硝酸セリウムアンモニウム、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、過酸化ベンゾイル、酸素（Ｏ２）、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、オキソン、ジアセトキシヨードベンゼン、およびビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンが含まれ得る。様々な添加剤を用いることができ、非限定的な例は、カーボネート塩基（例えば、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等）、アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、および酸（例えば、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、安息香酸、塩酸、硫酸、リン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸）、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）であり得る。反応温度は、約−１０℃〜８０℃の範囲であり得る。反応は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン等）、エーテル溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、トリグリム等）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール等）、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノン等）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ピリジン、ジメチルスルホキシド等）、アミン溶媒（例えば、トリエチルアミン、モルホリン等）、酢酸、および水などの溶媒中で行うことができる。
【０４６１】
触媒作用的オキシダントを用いる反応スキームでは、代替の触媒には、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、安息香酸パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、炭素担持パラジウム、アルミナ担持パラジウム、ヒドロキシアパタイト担持パラジウム、炭酸カルシウム担持パラジウム、硫酸バリウム担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム（ＩＩ））、白金触媒（例えば、炭素担持白金、酸化白金（ＩＶ）、塩化白金酸、塩化白金酸カリウム）、ロジウム触媒（例えば、炭素担持ロジウム、アルミナ担持ロジウム、ビス（スチレン）ビス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（０））、ルテニウム触媒（例えば、ルテニウム（ＩＩ）サレン、ジクロロ（パラ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー）、イリジウム触媒（例えば、塩化イリジウム（ＩＩＩ）、（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド、ビス（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート、ビス（トリフェニルホスフィン）（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）カルボニルクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート）、銅触媒（例えば、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ））、鉄触媒（例えば、硫酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ））、バナジウム触媒（例えば、ジクロロ（エトキシ）オキソバナジウム、ジクロロ（イソプロポキシ）オキソバナジウム）、マンガン触媒（例えば、酸化マンガン（ＩＶ）、塩化マンガン（ＩＩＩ）（サレン））、コバルト触媒（例えば、酢酸コバルト（ＩＩ）、塩化コバルト（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）サレン）、塩化インジウム
（ＩＩＩ）、酸化銀（Ｉ）、タングステン酸ナトリウム、キノン触媒（例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、１，４−ベンゾキノン、およびテトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（クロラニル））が含まれ得る。
【０４６２】
代替の共オキシダントには、それらに限定されるものではないが、亜硝酸ナトリウム、酢酸銅（ＩＩ）、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、過ホウ酸ナトリウム、ニトロベンゼンスルホネート、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、ピリジン−Ｎ−オキシド、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、過酸化ベンゾイル、酸素（Ｏ２）、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、オキソン、ジアセトキシヨードベンゼン、およびビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンが含まれ得る。
【０４６３】
様々な水素受容体を用いることができる。非限定的な例として、不飽和炭化水素（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエチレン、ｔｅｒｔ−ブチルアセチレン、２−ヘキシン、シクロヘキセン等）、アクリレートエステル（例えば、メチルアクリレート、エチルアクリレート、イソプロピルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート等）、マレイン酸エステル（例えば、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、マレイン酸ジイソプロピル、マレイン酸ジブチル等）、フマル酸エステル（例えば、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル、フマル酸ジイソプロピル、フマル酸ジブチル等）、およびキノン（例えば、クロラニル、１，４−ベンゾキノン等）を挙げることができる。
【０４６４】
カーボネート塩基（例えば、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等）、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ（オルト−トリル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、安息香酸、塩酸、硫酸、リン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等）、酢酸ナトリウム、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、サレン、２，２’−ビピリジン、９，１０−フェナントロリン、およびキニーネなどの代替の添加剤を用いることができる。
【０４６５】
反応は、約１０℃〜約１２０℃の範囲の温度で進行することができる。それらに限定されるものではないが、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン等）、エーテル溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、トリグリム等）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール（glyco）等）、エステ
ル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノン等）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ピリジン、ジメチルスルホキシド等）、アミン溶媒（例えば、トリエチルアミン、モルホリン等）、酢酸、および水を含む様々な溶媒を用いることができる。
【０４６６】
脱保護：化合物（Ｄ−ａ）から化合物（Ｅ−ａ）への変換
【化１４９】
2018052985.tif 000218
【０４６７】
塩化アセチル（１３５ｍＬ、５当量）を、反応温度を外部冷却下で３０℃未満に維持しながら、メタノール（７５０ｍＬ）にゆっくり添加した。得られた塩化水素メタノール溶液を約２０℃に冷却し、約６０℃で保持した化合物（Ｄ−ａ）（３００ｇ、１当量）のメタノール（７５０ｍＬ）溶液に、約１時間かけてゆっくり添加し、メタノール（３００ｍＬ）で洗い込んだ。反応混合物を、反応が完了するまで（約１時間）、約６０℃でかき混ぜ、次に約５℃に冷却した。反応混合物を、反応温度を約２０℃未満に維持しながら、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５ｗｔ％溶液、３７０ｍＬ）を約２０分間かけて添加することによって、ｐＨ７〜８に調節した。リン酸（８５ｗｔ％、２６ｍＬ、１当量）およびセライト（１２０ｇ）を反応混合物に添加し、それを、次に約２０℃に調節し、濾過し、濾過ケーキをメタノール（１０５０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を清澄濾過し、リン酸（８５ｗｔ％、１０４ｍＬ、４当量）で処理した。混合物を約６０℃に調節し、化合物（Ｅ−ａ）の種晶（１．５ｇ）を加え、約６０℃で４時間寝かせ、約７．５時間かけて約２０℃にゆっくり冷却した。沈殿した生成物を濾過し、メタノール（２×６００ｍＬ）で洗浄し、約４５℃の真空オーブン中で乾燥させて、化合物（Ｅ−ａ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  D2O)  δ  7.53-6.77  (comp  m,  8H),  5.24-4.80  (comp  m,  3H),  4.59-4.38  (comp  m,  2H),  4.15-3.90  (m,  1H),  3.65-3.38  (comp  m,  5H),
3.36-3.14  (comp  m,  4H),  2.75  (s,  1H),  2.87-2.66  (m,  1H),  2.29-1.60  (comp  m,  6H),  1.27  (d,  3H),  0.76  (m,  6H).
【０４６８】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。様々な脱保護剤は、当業者に周知であり、それには、T.W.  GreeneおよびP.G.M.  Wuts、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（第４版）J.  Wiley  &  Sons、２００７年に開示のものが含まれ、これは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。例えば、それらに限定されるものではないが、リン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、塩化チオニル、および塩化トリメチルシリルを含む広範な酸を使用することができる。それらに限定されるものではないが、水、エタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、およびトルエンを含む広範な溶媒を用いることができる。脱保護は、約２０℃〜約１１０℃または約５５℃〜約６５℃の範囲の温度で進行することができる。
【０４６９】
広範な塩基を、中和試薬として用いることができる。非限定的な例として、二塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、および４−メチルモルホリンを挙げることができる。中和のために、水、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、およびジクロロエタンなどの様々な溶媒を使用することができる。中和は、約−２０℃〜約６０℃または約５℃〜約１５℃の範囲の温度で進行することができる。
【０４７０】
様々な結晶化試薬を用いることができる。非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シュウ酸、およびグルクロン酸であり得る。結晶化のための溶媒には、それらに限定されるものではないが、水、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、およびアセトニトリルが含まれ得る。結晶化は、約−２０℃〜約１００℃の範囲の温度で進行することができる。
【０４７１】
化合物（Ｅ−ａ）の遊離塩基化による化合物（Ｅ）の調製
【化１５０】
2018052985.tif 000219
【０４７２】
化合物（Ｅ−ａ）（１０．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、水（１００ｇ）に溶解させ、次に、ジクロロメタン（１３２ｇ）および２８％水酸化アンモニウム（７．２ｇ）を逐次的に添加した。二相性混合物を４５分間撹拌した。セライト（２．２ｇ）を添加し、混合物を、追加のセライト床（５．１ｇ）を介して濾過し、次に相を分離した。下方の有機相を水（５０ｇ）で洗浄し、濾過し、次にロータリーエバポレーションによって濃縮して、化合物（Ｅ）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.35-7.17  (m,  8H),  5.6-4.68  (m,  3H),  4.41-3.96  (m,  2H),  3.96-3.72  (br  s,  1H),  3.74-3.48  (m,  2H),  3.42  (d,  2H),  3.33  (s,  3H),  3.28  (s,  1H),  3.19-3.01  (m,  1H),  3.00-2.79  (m,  1H),  2.69-1.82  (m,  6H),  1.80-1.45  (m,  3H),  1.21-0.73  (m,  8H).
【０４７３】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、化合物（Ｅ）のトリス−塩酸塩を使用することができる。炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどの様々な塩基を用いることができる。２−メチルテトラヒドロフランおよび酢酸エチルなどの様々な溶媒を用いることができる。温度は、約１５℃〜約２５℃の範囲であり得る。
【０４７４】
化合物（Ｅ−ｂ）の代替遊離塩基化による化合物（Ｅ）の調製
【化１５１】
2018052985.tif 000220
【０４７５】
化合物（Ｅ−ｂ）（１５．２ｇ）を水（１００ｇ）に溶解させ、次にジクロロメタン（１３２ｇ）および２８％水酸化アンモニウム（７．４ｇ）を逐次的に添加した。二相性混合物を約４５分間撹拌した。セライト（２．１ｇ）を添加し、混合物を、追加のセライト床（５．２ｇ）を介して濾過し、次に相を分離した。下方の有機相を水（５０ｇ）で洗浄し、濾過し、次にロータリーエバポレーションによって濃縮して、化合物（Ｅ）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.92-6.73  (m,  8H),  5.51-4.90  (m,  2H),
4.63-4.30  (m,  3H),  4.21-3.78  (m,  1H),  3.73-3.46  (m,  5H),  3.40-3.19  (m,  4H),  3.07-2.49  (m,  3H),  2.41-1.61  (m,  6H),  1.44-1.14  (m,  2H),  1.04-0.55  (m,  7H).
【０４７６】
化合物（Ｅ−ａ）から化合物（Ｅ−ｂ）への塩変換
【化１５２】
2018052985.tif 000221
【０４７７】
化合物（Ｅ−ａ）溶液（１０．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、３７％ＨＣｌ（１０ｇ）の水（２０ｇ）溶液、およびアセトニトリル（３０ｇ）を約５０℃に加温し、約１時間かき混ぜた。溶液を約２０℃に冷却し、アセトニトリル（５８ｇ）を反応器に投入すると、その間にスラリーが形成された。スラリーを約２１時間撹拌し、次に追加のアセトニトリル（３９ｇ）を添加した。スラリーを約０℃に冷却し、約６０分間保持し、次に固体を濾過によって単離し、既に約５℃に冷却したアセトニトリル（２２ｇ）中７％（ｗ／ｗ）水ですすいだ。湿潤ケーキを、部分的に脱液して、化合物（Ｅ−ｂ）を得た。1H  NMR  (400
MHz,  D2O)  δ  7.92-6.73  (m,  8H),  5.51-4.90  (m,  2H),  4.63-4.30  (m,  3H),  4.21-3.78  (m,  1H),  3.73-3.46  (m,  5H),  3.40-3.19  (m,  4H),  3.07-2.49
(m,  3H),  2.41-1.61  (m,  6H),  1.44-1.14  (m,  2H),  1.04-0.55  (m,  7H).
【０４７８】
化合物（Ｅ）と化合物（Ｆ）のカップリング反応による化合物（Ａ）の調製
【化１５３】
2018052985.tif 000222
【０４７９】
フラスコに、２−クロロ−４，６−ビス［３−（ペルフルオロヘキシル）プロピルオキシ］−１，３，５−トリアジン（「ＣＤＭＴ」）（２．２ｇｉｖ）およびメタノール（８．９ｇ）を逐次的に投入し、スラリーを約０℃に冷却した。混合物に、内部温度を２０℃未満に維持しながら、ＮＭＭ（１．３ｇ）を約５分間かけて添加した。溶液を約２０分間撹拌して、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドのメタノール溶液を生成した。
【０４８０】
化合物（Ｅ）（７．１ｇ）のジクロロメタン（１７０ｇ）溶液に、化合物（Ｆ）（２．８ｇ）を添加した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドのメタノール溶液を、２分間かけて添加した後、メタノール（１．１ｇ）ですすいだ。約２．５時間後、反応が完了した溶液を、１０％重炭酸カリウム水溶液（４０ｍＬ）、３％塩酸（４０ｍＬ）、および１０％重炭酸カリウム水溶液（４０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。下方の有機相を水（４０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、次にロータリーエバポレーションによって濃縮して、化合物（Ａ）を生成した。1H  NMR
(400  MHz,  CD3OD)  δ  8.56-6.67  (m,  13H),  5.76-4.94  (m,  4H),  4.86-4.67
(m,  1H),  4.47-3.98  (m,  1H),  3.98-2.72  (m,  15H),  2.74-1.77  (m,  7H),  1.77-1.40  (m,  2H),  1.39-0.53  (m,  8H).
【０４８１】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の出発材料として、化合物（Ｇ）のトリス−リン酸塩またはトリス−塩酸塩を使用することができる。反応は、約１０℃〜約２０℃の温度範囲で行うことができる。代替のカップリング剤には、それらに限定されるものではないが、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ
、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＣｌＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣＩ／Ｏｘｙｍａ、Ｔ３Ｐ、および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムテトラフルオロボレートが含まれる。用いることができる代替の塩基は、ジイソプロピルエチルアミンであり得る。反応は、ＤＭＦ中、約−２０℃〜約３０℃の範囲の温度で進行することができる。
【０４８２】
化合物（Ａ）の塩形成および結晶化
化合物（Ａ−ａ）の結晶化
【化１５４】
2018052985.tif 000223
【０４８３】
フラスコに、化合物（Ａ）（１０ｇ）およびエタノール（１２５ｍＬ）を投入し、次に約４５℃に加温した。濃塩酸（２．３ｍＬ）、続いて化合物（Ａ−ａ）の種結晶（５ｍｇ）を添加した。混合物を約５時間かけて約２０℃に冷却し、さらに約１１時間保持した。固体を濾過によって単離し、エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、脱液して化合物（Ａ−ａ）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.94-7.22  (m,  14H),  5.78-5.11  (m,  5H),  4.53-4.04  (m,  1H),  3.99-3.57  (m,  10H),  3.57-3.41  (m,  2H),  2.99-2.24  (m,  5H),  2.24-1.85  (m,  3H),  1.80-1.50  (m,  2H),  1.39-0.73  (m,  8H).
【０４８４】
化合物（Ａ−ｂ）の代替の結晶化
【化１５５】
2018052985.tif 000224
【０４８５】
反応容器に、化合物（Ａ）（２５．０ｇ）、続いてエタノール（１２５ｍＬ）および１０％Ｈ３ＰＯ４（２５０ｍＬ）を投入した。溶液に化合物（Ａ−ｂ）（１００ｍｇ）を種晶として加え、約１７．５時間撹拌した。固体を濾過によって単離し、エタノール（２×５ｍＬ）で洗浄し、脱液し、真空オーブン中で乾燥させて、化合物（Ａ−ｂ）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  D2O)  δ  7.76-6.48  (m,  13H),  5.53-4.90  (m,  3H),  4.60-4.32  (m,  2H),  4.29-3.76  (m,  1H),  3.70-2.75  (m,  14H),  2.66-1.51  (m,
8H),  1.51-1.09  (m,  3H),  1.05-0.45  (m,  7H).
【０４８６】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の酸は、塩酸、臭化水素酸、Ｌ−酒石酸であり得る。メタノール、エタノール、水、およびイソプロパノールなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約５℃〜約６０℃の範囲の温度で進行することができる。
【０４８７】
化合物（Ａ）の遊離塩基化
化合物（Ａ−ａ）の遊離塩基化による化合物（Ａ）の調製
【化１５６】
2018052985.tif 000225
【０４８８】
反応容器に、化合物（Ａ−ａ）（１８．２ｇ）、続いて酢酸エチル（１８８ｇ）および１０％重炭酸カリウム（１８８ｇ）を投入し、混合物を約２５分間撹拌した。相を分離し、次に、上方の有機相を水（１８８ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液を濃縮し、エタノール（１８８ｇ）を添加し、溶液を蒸発させて、濃縮物（７５ｇ）を生成した。得られた濃縮物を水（３７６ｇ）に添加して、スラリーを生成した。固体を濾過によって単離し、水（３８ｇ）で洗浄し、脱液し、約５０℃の真空オーブン中で乾燥させて、化合物（Ａ）を生成した。
【０４８９】
化合物（Ａ−ｂ）の代替遊離塩基化による化合物（Ａ）の調製
【化１５７】
2018052985.tif 000226
【０４９０】
反応容器に、化合物（Ａ−ｂ）（３．０ｇ）、続いてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および１０％ＫＨＣＯ３（１５ｍＬ）を投入し、かき混ぜを開始した。約５時間後、相を分離し、有機相を水（１５ｍＬ）で洗浄し、次にロータリーエバポレーションによって真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）に溶かし、次に水（３０ｍＬ）に添加してスラリーを生成した。約１５分後、固体を濾過によって単離し、水（３×３ｍＬ）で洗い込んだ。固体を、約５０〜６０℃の真空オーブンで約１５時間乾燥させて、化合物（Ａ）を生成した。
【０４９１】
先に開示のものの代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の塩基は、水酸化アンモニウムまたは二塩基性リン酸カリウムであり得る。エタノールおよび水などの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約１５℃〜約２５℃の範囲の温度で進行することができる。
【０４９２】
本開示は、本開示のいくつかの実施形態を例示することを企図される実施例に開示の具体的な実施形態によってある範囲に制限されず、本開示の範囲に含まれる機能的に等価な任意の実施形態によっても制限されない。実際、本明細書に示され、記載されているものに加えて、本開示の様々な改変が、当業者には明らかとなり、それらは添付の特許請求の範囲内に含まれることが企図される。この目的を達成するために、１個または複数の水素原子またはメチル基は、このような有機化合物の許容されている略記法と一致する図示の構造から省略できることができ、有機化学の当業者によって、それらの存在が容易に理解されることに留意されたい。本明細書に引用されているあらゆる特許文書および刊行物は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【外国語明細書】
2018052985000001.pdf