(57)【要約】      （修正有）【課題】ＴＫＩ化学療法に対して抵抗性の患者における悪性腫瘍を処置するための、代替の処置経路及び医薬組成物の提供。【解決手段】ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体などのアルキル化ヘキシトール誘導体を用いる。ＢＨ３ミメチックの投与をさらに含むことができ、組成物はＢＨ３ミメチックをさらに含むことができる。ＡＨＩ１遺伝子の調節不全を有する対象において、方法は、ＡＨＩ１遺伝子又はＡＨＩ１タンパク質の発現又は活性を変更する薬剤の投与をさらに含むことができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
悪性腫瘍を処置するための方法であって、悪性腫瘍が、（１）少なくとも１つのチロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）の標的であるタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも１つの変異、又は（２）野生型若しくは変異状態のいずれかの、少なくとも１つのＴＫＩの治療効果に対する抵抗性を付与する生成物をコードする少なくとも１つのさらなる遺伝子の存在による、少なくとも１つのＴＫＩに対する抵抗性によって特徴付けられ、治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体の投与を含む、上記方法。
【請求項２】
野生型若しくは変異状態のいずれかの、少なくとも１つのＴＫＩの治療効果に対する抵抗性を付与する生成物をコードするさらなる遺伝子がＡＨＩ−１である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＡＨＩ−１遺伝子が、プロウイルス挿入の結果として変異している、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つのＴＫＩに対する抵抗性が、ＴＫＩの標的であるＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質の一部であるＡＢＬ１タンパク質のキナーゼドメインにおける変異による、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
アルキル化ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アルキル化ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、及びジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アルキル化ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アルキル化ヘキシトール誘導体が、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、及びジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
アルキル化ヘキシトール誘導体がジアセチルジアンヒドロガラクチトールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
アルキル化ヘキシトール誘導体が、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
アルキル化ヘキシトール誘導体がジブロモズルシトールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
治療有効量のＢＨ３ミメチックを対象に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ＢＨ３ミメチックが、
（ａ）ペプチド、
（ｂ）修飾されているペプチド、
（ｃ）ターピリジンベースのペプチドミメチック、
（ｄ）テレフタルアミドベースのペプチドミメチック、
（ｅ）ベンゾイル尿素ベースのペプチドミメチック、
（ｆ）オバトクラックス、
（ｇ）ＴＷ３７、
（ｈ）ＴＷ３７の類似体又は類似体、
（ｉ）（−）ゴシポール、
（ｊ）ゴシポール誘導体、
（ｋ）イソキサゾリジン誘導体、
（ｌ）Ａ−３８５３５８、
（ｍ）Ａ−３８５３５８の類似体又は誘導体、
（ｎ）ＡＢＴ−７３７、
（ｏ）ＡＢＴ−７３７の類似体又は誘導体、
（ｐ）ＡＢＴ−２６３、
（ｑ）ＡＢＴ−２６３の類似体又は誘導体、
（ｒ）ＴＭ−１２０６、及び、
（ｓ）ＴＭ−１２０６の類似体又は誘導体
からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＢＨ３ミメチックが、ＢＨ３に対する結合パートナー上の疎水性の溝とＢＨ３ミメチックとの間に結合が生じるＢＨ３ミメチックである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ＢＨ３ミメチックが、結合パートナー上に位置する疎水性の溝に対する結合の際に、ヘリックス構造又は結合パートナーによってヘリックス構造と等価と認識される構造をとるＢＨ３ミメチックである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
ＢＨ３ミメチックが、ＢＨ３に対する結合パートナー上の４つの疎水性ポケットで相互作用するｉ、ｉ＋３、ｉ＋７、及びｉ＋１１の間隔での疎水性アミノ酸残基を有するＢＨ３ミメチックである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを対象に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
治療有効量のＢＨ３ミメチックを対象に投与するステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
治療有効量のＪＡＫ２インヒビターを対象に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを対象に投与するステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療有効量のＢＨ３ミメチックを対象に投与するステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
治療有効量のＳＴＡＴ５インヒビターを対象に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを対象に投与するステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
治療有効量のＢＨ３ミメチックを対象に投与するステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
治療有効量のＳｒｃキナーゼインヒビターを対象に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを対象に投与するステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
治療有効量のＢＨ３ミメチックを対象に投与するステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
治療有効量のキナーゼインヒビターの組合せを、悪性腫瘍を処置するために対象に投与するステップをさらに含み、キナーゼインヒビターの組合せが、対象に対する（１）ＪＡＫ２インヒビター及びＳＴＡＴ５インヒビター、（２）ＪＡＫ２インヒビター及びＳｒｃインヒビター、（３）ＳＴＡＴ５インヒビター及びＳｒｃインヒビター、並びに（４）ＪＡＫ２インヒビター、ＳＴＡＴ５インヒビター、及びＳｒｃインヒビターからなる群から選択される組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを対象に投与するステップをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
治療有効量のＢＨ３ミメチックを対象に投与するステップをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される治療有効量の治療薬を、悪性腫瘍を処置するために対象に投与するステップを含む、チミジンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）に対する抵抗性を付与する生殖系列欠失多型を有する悪性腫瘍に罹患している対象における悪性腫瘍を処置するための方法。
【請求項３２】
悪性腫瘍が慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
悪性腫瘍が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
悪性腫瘍がトリプルネガティブ乳癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
治療薬が、ジアンヒドロガラクチトール、及びジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項３６】
治療薬がジアンヒドロガラクチトールである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
治療薬が、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体が、（ｉ）ジアンヒドロガラクチトールの２つのヒドロキシル基の水素の一方又は両方が低級アルキルで置き換えられているジアンヒドロガラクチトールの誘導体、（ｉｉ）２つのエポキシド環に結合している水素の１つ又は複数が低級アルキルで置き換えられているジアンヒドロガラクチトールの誘導体、（ｉｉｉ）ジアンヒドロガラクチトールに存在する、ヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方がＣ２〜Ｃ６低級アルキルで置き換えられているジアンヒドロガラクチトールの誘導体、及び（ｉｖ）ジアンヒドロガラクチトールに存在する、ヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方が、メチル基の水素をハロ基で置き換えることによって、ハロ基で置換されているジアンヒドロガラクチトールの誘導体からなる群から選択されるジアンヒドロガラクチトールの誘導体である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
治療薬が、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、及びジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
治療薬がジアセチルジアンヒドロガラクチトールである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
治療薬がジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体が、（ｉ）アセチル部分の一部であるメチル基の一方又は両方がＣ２〜Ｃ６低級アルキルで置き換えられているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、（ｉｉ）エポキシド環に結合している水素の一方又は両方が低級アルキルで置き換えられているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、（ｉｉｉ）アセチル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方がＣ２〜Ｃ６低級アルキルで置き換えられているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、及び（ｉｖ）ヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方が、ハロ基でメチル基の水素を置き換えることにより、ハロ基で置換されているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体からなる群から選択されるジアセチルジアンヒドロガラクチトールである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
治療薬が、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項４４】
治療薬がジブロモズルシトールである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
治療薬がジブロモズルシトールの誘導体又は類似体である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
ジブロモズルシトールの誘導体又は類似体が、（ｉ）１つ又は複数の水素が低級アルキルで置き換えられているジブロモズルシトールの誘導体、及び（ｉｉ）一方又は両方のブロモ基がクロロ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される別のハロ基で置き換えられているジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるジブロモズルシトールの誘導体である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
悪性腫瘍に罹患している特定の対象が、ＴＫＩに対する抵抗性を付与する生殖系列欠失多型を有するか否かを確認するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４８】
悪性腫瘍に罹患している特定の対象が、ＴＫＩに対する抵抗性を付与する生殖系列欠失多型を有するか否かを確認するステップが、ＤＮＡ対エンドタグ（ＤＮＡ−ＰＥＴ）分析により行われる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
生殖系列ＤＮＡ欠失多型が、ＢＩＭ遺伝子に位置する２９０３ｂｐの生殖系列ＤＮＡ欠失多型である、請求項３１に記載の方法。
【請求項５０】
生殖系列ＤＮＡ欠失多型が、ＢＨ３ドメインを欠くＢＩＭタンパク質のアイソフォームの発現をもたし、したがってアポトーシスの誘発を阻害するスプライス変異を引き起こす、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
治療有効量のＢＨ３ミメチックを対象に投与するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項５２】
ＢＨ３ミメチックが、
（ａ）ペプチド、
（ｂ）修飾されているペプチド、
（ｃ）ターピリジンベースのペプチドミメチック、
（ｄ）テレフタルアミドベースのペプチドミメチック、
（ｅ）ベンゾイル尿素ベースのペプチドミメチック、
（ｆ）オバトクラックス、
（ｇ）ＴＷ３７、
（ｈ）ＴＷ３７の類似体又は誘導体、
（ｉ）（−）ゴシポール、
（ｊ）ゴシポール誘導体、
（ｋ）イソキサゾリジン誘導体、
（ｌ）Ａ−３８５３５８、
（ｍ）Ａ−３８５３５８の類似体又は誘導体、
（ｎ）ＡＢＴ−７３７、
（ｏ）ＡＢＴ−７３７の類似体又は誘導体、
（ｐ）ＡＢＴ−２６３、
（ｑ）ＡＢＴ−２６３の類似体又は誘導体、
（ｒ）ＴＭ−１２０６、及び、
（ｓ）ＴＭ−１２０６の類似体又は誘導体
からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ＢＨ３ミメチックが、ＢＨ３に対する結合パートナー上の疎水性の溝とＢＨ３ミメチックとの間に結合が生じるＢＨ３ミメチックである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
ＢＨ３ミメチックが、結合パートナー上に位置する疎水性の溝に対する結合の際に、ヘリックス構造又は結合パートナーによってヘリックス構造と等価と認識される構造をとるＢＨ３ミメチックである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
ＢＨ３ミメチックが、ＢＨ３に対する結合パートナー上の４つの疎水性ポケットで相互作用するｉ、ｉ＋３、ｉ＋７、及びｉ＋１１の間隔での疎水性アミノ酸残基を有するＢＨ３ミメチックである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
ＢＨ３ミメチックがペプチドである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
Ｈ３ミメチックが修飾されているペプチドである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
修飾されているペプチドがステープルドＢＩＤ  ＢＨ３ヘリックスである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
ＢＨ３ミメチックがターピリジンベースのペプチドミメチックである、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
ＢＨ３ミメチックがテレフタルアミドベースのペプチドミメチックである、請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
ＢＨ３ミメチックがベンゾイル尿素ベースのペプチドミメチックである、請求項５２に記載の方法。
【請求項６２】
ＢＨ３ミメチックがオバトクラックスである、請求項５２に記載の方法。
【請求項６３】
ＢＨ３ミメチックがＴＷ３７である、請求項５２に記載の方法。
【請求項６４】
ＢＨ３ミメチックがＴＷ−３７の類似体又は誘導体である、請求項５２に記載の方法。
【請求項６５】
ＢＨ３ミメチックが（−）ゴシポールである、請求項５２に記載の方法。
【請求項６６】
ＢＨ３ミメチックがゴシポール誘導体である、請求項５２に記載の方法。
【請求項６７】
ＢＨ３ミメチックがＡ−３８５３５８である、請求項５２に記載の方法。
【請求項６８】
ＢＨ３ミメチックがＡ−３８５３５８の類似体又は誘導体である、請求項５２に記載の方法。
【請求項６９】
ＢＨ３ミメチックがＡＢＴ−７３７である、請求項５２に記載の方法。
【請求項７０】
ＢＨ３ミメチックがＡＢＴ−７３７の類似体又は誘導体である、請求項５２に記載の方法。
【請求項７１】
ＢＨ３ミメチックがＡＢＴ−２６３である、請求項５２に記載の方法。
【請求項７２】
ＢＨ３ミメチックがＡＢＴ−７３７の類似体又は誘導体である、請求項５２に記載の方法。
【請求項７３】
ＢＨ３ミメチックがＴＭ−１２０６である、請求項５２に記載の方法。
【請求項７４】
ＢＨ３ミメチックがＴＭ−１２０６の類似体又は誘導体である、請求項５２に記載の方法。
【請求項７５】
方法が、治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを対象に投与するステップをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項７６】
チロシンキナーゼインヒビターが、イマチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、及びダサチニブからなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
チロシンキナーゼインヒビターがイマチニブである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
チロシンキナーゼインヒビターが、エルロチニブ、アファチニブ、及びダコミチニブからなる群から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
治療有効量のＪＡＫ２インヒビターを対象に投与するステップをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項８０】
ＪＡＫ２インヒビターが、（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド（ＡＧ４９０）、ルキソリチニブ、トファシチニブ、トファシチニブシトラート、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（ＴＧ−１０１３４８）、（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＡＺＤ１４８０）、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ３８７）、バリシチニブ、（Ｓ，Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルエチル）アクリルアミド（ＷＰ１０６６）、Ｓ−ルキソリチニブ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（ＴＧ１０１２０９）、Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−８−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ＣＥＰ３３７７９）、８−（３，５−ジフルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５）、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（ＡＺ  ９６０）、３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（ＬＹ２７８４５４４）、１−シクロプロピル−３−（３−（５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素（ＡＴ９２８３）、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＸＬ０１９）、及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（ＴＧ１０１３４８）からなる群から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
治療有効量のＳＴＡＴ５インヒビターを対象に投与するステップをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項８２】
ＳＴＡＴ５インヒビターが、Ｎ’−（（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）メチレン）ニコチノヒドラジド及びピモジドからなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
治療有効量のＳｒｃインヒビターを対象に投与するステップをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項８４】
Ｓｒｃインヒビターが、ダサチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、Ｎ−ベンジル−２−（５−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（ＫＸ２−３９１）、ＣＧＰ７６０３０、及び４−メチル−３−（１−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２）からなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
１）ＪＡＫ２インヒビター及びＳＴＡＴ５インヒビター、（２）ＪＡＫ２インヒビター及びＳｒｃインヒビター、（３）ＳＴＡＴ５インヒビター及びＳｒｃインヒビター、並びに（４）ＪＡＫ２インヒビター、ＳＴＡＴ５インヒビター、及びＳｒｃインヒビターである、治療有効量のキナーゼインヒビターの組合せを対象に投与するステップをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項８６】
ＴＫＩ治療に対する抵抗性を付与する生殖系列欠失多型に対するスクリーニングと、生殖系列欠失多型が存在することが見出された場合、対象におけるＴＫＩに対して抵抗性である悪性腫瘍の処置とを組合せる方法であって、
（ａ）悪性腫瘍を有する対象において生殖系列欠失多型に対してスクリーニングするステップと、
（ｂ）悪性腫瘍を有する対象において生殖系列欠失多型が存在することが見出された場合、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される治療有効量の治療薬を、悪性腫瘍を処置するために対象に投与するステップと
を含む、上記方法。
【請求項８７】
ＴＫＩ治療に対する抵抗性を付与する生殖系列欠失多型が、ＢＩＭ遺伝子に位置する２９０３ｂｐの欠失である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
生殖系列ＤＮＡ欠失多型が、ＢＨ３ドメインを欠くＢＩＭタンパク質のアイソフォームの発現をもたし、したがってアポトーシスの誘発を阻害するスプライス変異を引き起こす、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
悪性腫瘍を有する対象における生殖系列欠失多型に対するスクリーニングのステップが、ＤＮＡ対エンドタグ（ＤＮＡ−ＰＥＴ）分析により行われる、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
悪性腫瘍が慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９１】
悪性腫瘍が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９２】
悪性腫瘍がトリプルネガティブ乳癌である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９３】
治療薬が、ジアンヒドロガラクチトール、及びジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項９４】
治療薬がジアンヒドロガラクチトールである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
治療薬が、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、及びジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項９６】
治療薬がジアセチルジアンヒドロガラクチトールである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
治療薬が、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項９８】
治療薬がジブロモズルシトールである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
治療有効量のＢＨ３ミメチックを対象に投与するステップをさらに含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項１００】
ＢＨ３ミメチックが、
（ａ）ペプチド、
（ｂ）修飾されているペプチド、
（ｃ）ターピリジンベースのペプチドミメチック、
（ｄ）テレフタルアミドベースのペプチドミメチック、
（ｅ）ベンゾイル尿素ベースのペプチドミメチック、
（ｆ）オバトクラックス、
（ｇ）ＴＷ３７、
（ｈ）ＴＷ３７の類似体又は誘導体、
（ｉ）（−）ゴシポール、
（ｊ）ゴシポール誘導体、
（ｋ）イソキサゾリジン誘導体、
（ｌ）Ａ−３８５３５８、
（ｍ）Ａ−３８５３５８の類似体又は誘導体、
（ｎ）ＡＢＴ−７３７、
（ｏ）ＡＢＴ−７３７の類似体又は誘導体、
（ｐ）ＡＢＴ−２６３、
（ｑ）ＡＢＴ−２６３の類似体又は誘導体、
（ｒ）ＴＭ−１２０６及び、
（ｓ）ＴＭ−１２０６の類似体又は誘導体
からなる群から選択される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
ＢＨ３ミメチックが、ＢＨ３に対する結合パートナー上の疎水性の溝とＢＨ３ミメチックとの間に結合が生じるＢＨ３ミメチックである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
ＢＨ３ミメチックが、結合パートナー上に位置する疎水性の溝に対する結合の際に、ヘリックス構造又は結合パートナーによってヘリックス構造と等価と認識される構造をとるＢＨ３ミメチックである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
ＢＨ３ミメチックが、ＢＨ３に対する結合パートナー上の４つの疎水性ポケットで相互作用するｉ、ｉ＋３、ｉ＋７、及びｉ＋１１の間隔での疎水性アミノ酸残基を有するＢＨ３ミメチックである、請求項９９に記載の方法
【請求項１０４】
ＢＨ３ミメチックがＡＢＴ−７３７である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０５】
治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを対象に投与することをさらに含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項１０６】
チロシンキナーゼインヒビターが、イマチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、及びダサチニブからなる群から選択される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
チロシンキナーゼインヒビターがイマチニブである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
チロシンキナーゼインヒビターが、エルロチニブ、アファチニブ、及びダコミチニブからなる群から選択される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
ＡＨＩ１遺伝子の変異又は調節不全に付随する悪性腫瘍に罹患している対象における悪性腫瘍を処置するための方法であって、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される治療有効量の治療薬を、悪性腫瘍を処置するために対象に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項１１０】
悪性腫瘍が慢性骨髄性白血病である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
治療薬が、ジアンヒドロガラクチトール、及びジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
治療薬がジアンヒドロガラクチトールである、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
治療薬がジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１４】
ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体が、（ｉ）ジアンヒドロガラクチトールの２つのヒドロキシル基の水素の一方又は両方が低級アルキルで置き換えられているジアンヒドロガラクチトールの誘導体、（ｉｉ）２つのエポキシド環に結合している水素の１つ又は複数が低級アルキルで置き換えられているジアンヒドロガラクチトールの誘導体、（ｉｉｉ）ジアンヒドロガラクチトールに存在する、ヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方がＣ２〜Ｃ６低級アルキルで置き換えられているジアンヒドロガラクチトールの誘導体、及び（ｉｖ）ジアンヒドロガラクチトールに存在する、ヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方が、メチル基の水素をハロ基で置き換えることによって、ハロ基で置換されているジアンヒドロガラクチトールの誘導体からなる群から選択されるジアンヒドロガラクチトールの誘導体である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
治療薬が、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、及びジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１６】
治療薬がジアセチルジアンヒドロガラクチトールである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
治療薬がジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体が、（ｉ）アセチル部分の一部であるメチル基の一方又は両方がＣ２〜Ｃ６低級アルキルで置き換えられているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、（ｉｉ）エポキシド環に結合している水素の一方又は両方が低級アルキルで置き換えられているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、（ｉｉｉ）アセチル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方がＣ２〜Ｃ６低級アルキルで置き換えられているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、及び（ｉｖ）ヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方が、ハロ基でメチル基の水素を置き換えることによりハロ基で置換されているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体からなる群から選択されるジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
治療薬が、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１２０】
治療薬がジブロモズルシトールである、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
治療薬がジブロモズルシトールの誘導体又は類似体である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２２】
ジブロモズルシトールの誘導体又は類似体が、（ｉ）１つ又は複数の水素が低級アルキルで置き換えられているジブロモズルシトールの誘導体、並びに（ｉｉ）一方又は両方のブロモ基がクロロ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される別のハロ基で置き換えられているジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるジブロモズルシトールの誘導体である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
ＡＨＩ１遺伝子又はＡＨＩ１タンパク質いずれかの発現又は活性を変更する薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１２４】
ＡＨＩ１遺伝子又はＡＨＩ１タンパク質いずれかの発現又は活性を変更する薬剤が、ＡＨＩ１遺伝子の発現を変更する薬剤である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
ＡＨＩ１遺伝子の発現を変更する薬剤が、転写レベルでＡＨＩ１遺伝子の発現を変更する、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
ＡＨＩ１遺伝子の発現を変更する薬剤が、翻訳レベルでＡＨＩ１遺伝子の発現を変更する、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２７】
転写レベルでＡＨＩ１遺伝子の発現を変更する薬剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、及び合成ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、アンチセンス核酸、及び相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）からなる群から選択される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２８】
転写レベルでＡＨＩ１遺伝子の発現を変更する薬剤がｓｉＲＮＡである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
ＡＨＩ１遺伝子又はＡＨＩ１タンパク質いずれかの発現又は活性を変更する薬剤が、ＡＨＩ１タンパク質の活性を阻害する薬剤である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３０】
ＡＨＩ１タンパク質の活性を阻害する薬剤が、ＡＨＩ１タンパク質に特異的に結合する抗体である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
ＡＨＩ１タンパク質の活性を阻害する薬剤が、ＡＨＩ１タンパク質に対する受容体に特異的に結合する抗体である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３２】
ＡＨＩ１タンパク質の活性を阻害する薬剤が、ＡＨＩ１タンパク質に特異的に結合する受容体のアンタゴニストである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３３】
ＡＨＩ１遺伝子又はＡＨＩ１タンパク質いずれかの発現又は活性を変更する薬剤が、ＡＨＩ１遺伝子のプロモーターに結合部位を有する転写因子を阻害する薬剤である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３４】
ＡＨＩ１遺伝子のプロモーターに結合部位を有する転写因子が、ＲＦＸ１、ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵ２Ｆ１ａ、Ｎｋｘ２−５、Ｅｖｉ−１、及びＲＳＲＦＣ４からなる群から選択される、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍、及びＡＨＩ１遺伝子の変異又は調節不全に付随する悪性腫瘍から選択される悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減するための方法であって、
（ａ）ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するため又はＡＨＩ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び／又は副作用の発生に関連する少なくとも１つの因子又はパラメータを同定するステップと、
（ｂ）ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍又はＡＨＩ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減するように因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、上記方法。
【請求項１３６】
悪性腫瘍がＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
悪性腫瘍がＡＨＩ１遺伝子の変異又は調節不全に付随する悪性腫瘍である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３８】
因子又はパラメータが、
（１）投与量の変更、
（２）投与経路、
（３）投与のスケジュール、
（４）使用のための適応症、
（５）病期の選択、
（６）他の適応症、
（７）患者の選択、
（８）患者／疾患の表現型、
（９）患者／疾患の遺伝子型、
（１０）前／後処置の調製、
（１１）毒性のマネージメント、
（１２）薬物動態学的／薬力学的モニタリング、
（１３）薬物の組合せ、
（１４）化学増感、
（１５）化学相乗作用、
（１６）処置後の患者のマネージメント、
（１７）代替医療／治療のサポート、
（１８）バルク製剤の改善、
（１９）希釈剤系、
（２０）溶媒系、
（２１）賦形剤、
（２２）剤形、
（２３）投薬キット及び包装、
（２４）薬物送達系、
（２５）薬物コンジュゲート形態、
（２６）化合物の類似体、
（２７）プロドラッグ、
（２８）多剤システム、
（２９）生物学的治療の増強、
（３０）生物学的治療の抵抗性の変更、
（３１）放射線治療の増強、
（３２）新規な作用機序、
（３３）選択的標的細胞集団治療法、及び
（３４）その活性を増強する薬剤との使用
からなる群から選択される、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３９】
改善が投与量の変更によって行われ、投与量の変更が、
（ａ）数時間から数日間の持続的ｉ．ｖ．注入、
（ｂ）週２回投与、
（ｃ）５ｍｇ／ｍ２／日を超える投与量、
（ｄ）患者の忍容性に基づく１ｍｇ／ｍ２／日からの投薬の累進的な増加、
（ｅ）代謝を変更するためのカフェインの使用、
（ｆ）代謝を変更するためのイソニアジドの使用、
（ｇ）投薬量の投与の選択された、且つ間欠的なブースティング、
（ｈ）ボーラスによる５ｍｇ／ｍ２／日から増大する単回投与量及び複数回投与量の投与、
（ｉ）３０ｍｇ／ｍ２未満の経口投与量、
（ｊ）１３０ｍｇ／ｍ２を超える経口投与量、
（ｋ）３日間最高４０ｍｇ／ｍ２の経口投与量、次いで１８〜２１日の最下点／回復期間、
（ｌ）長期間（例えば、２１日間）、低レベルの投薬、
（ｍ）高レベルの投薬、
（ｎ）２１日を超える最下点／回復期間の投薬、
（ｏ）単一の細胞毒性薬剤としてのアルキル化ヘキシトール誘導体の使用、
（ｐ）即時放出投薬、
（ｑ）遅放出性投薬、及び
（ｒ）徐放投薬
からなる群から選択される少なくとも１つの投与量の変更である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
改善が投与経路によってなされ、投与経路が、
（ａ）局所投与、
（ｂ）経口投与、
（ｃ）遅放出性の経口送達、
（ｄ）くも膜下腔内投与、
（ｅ）動脈内投与、
（ｆ）持続的注入、
（ｇ）間欠的注入、
（ｈ）静脈内投与、例えば、３０分間の静脈内投与、
（ｉ）長期の注入による投与、
（ｊ）ＩＶプッシュによる投与、及び
（ｋ）腹腔内投与
からなる群から選択される少なくとも１つの投与経路である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４１】
改善が投与のスケジュールによってなされ、投与のスケジュールが、
（ａ）毎日投与、
（ｂ）毎週投与、
（ｃ）３週間毎週投与、
（ｄ）週２回投与、
（ｅ）１〜２週の休薬期間で３週間、週２回投与
（ｆ）間欠的なブースト投与量の投与、及び
（ｇ）複数の週の間、１週間毎日投与
からなる群から選択される少なくとも１つの投与のスケジュールである、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４２】
改善が病期の選択によってなされ、病期の選択が、
（ａ）ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍に好適な病期における使用、
（ｂ）新たに診断された疾患に対する使用、
（ｃ）再発疾患に対する使用、
（ｄ）抵抗性又は不応性の疾患に対する使用、
（ｅ）ＡＨＩ１−関連悪性腫瘍の処置のための使用、
（ｆ）トリプルネガティブ乳癌の処置のための使用、及び
（ｇ）変異性疾患の処置のための使用
からなる群から選択される病期の少なくとも１つの選択である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４３】
改善が患者の選択によってなされ、患者の選択が、
（ａ）ヒストンデアセチラーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者を選択すること、
（ｂ）血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い又は高い患者を選択すること、
（ｃ）ＧＩ毒性に忍容性ではない患者を選択すること、
（ｄ）ｃ−Ｊｕｎ、ＧＰＣＲ、シグナル伝達タンパク質、ＶＥＧＦ、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｅ）ＢＩＭの同時欠失に基づく患者の選択、及び
（ｆ）ＡＨＩ１の変異又は調節不全に基づく患者の選択
からなる群から選択される基準によって行われる患者の選択である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４４】
改善が患者又は疾患の表現型の分析によってなされ、患者又は疾患の表現型の分析が、
（ａ）患者の特定の表現型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
（ｂ）ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ、前立腺特異的遺伝子の遺伝子生成物であるタンパク質、ｊｕｎの遺伝子生成物であるタンパク質、プロテインキナーゼ、デスモグレイン−３、及びカスパーゼ由来ネオエピトープからなる群から選択される、マーカーを測定するための方法の使用、
（ｃ）代理化合物の投薬、並びに
（ｄ）酵素の状態に対する低投与量の予備試験
からなる群から選択される方法によって行われる、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４５】
改善が患者又は疾患の遺伝子型の分析によってなされ、患者又は疾患の遺伝子型の分析が、
（ａ）患者の特定の遺伝子型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
（ｂ）遺伝子チップの使用、
（ｃ）遺伝子発現分析の使用、
（ｄ）一塩基多型（ＳＮＰ）分析の使用、及び
（ｅ）代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定
からなる群から選択される方法によって行われる、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４６】
改善が前／後処置の調製によってなされ、前／後処置の調製が、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用、
（ｂ）尿酸排泄性の使用、
（ｃ）ウリカーゼの使用、
（ｄ）ニコチンアミドの非経口使用、
（ｅ）徐放形態のニコチンアミドの使用、
（ｆ）ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
（ｇ）カフェインの使用、
（ｈ）ロイコボリンレスキューの使用、
（ｉ）感染の制御、及び
（ｊ）降圧薬の使用
からなる群から選択される、前／後処置の調製の方法である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４７】
改善が毒性のマネージメントによってなされ、毒性のマネージメントが、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用、
（ｂ）尿酸排泄性の使用、
（ｃ）ウリカーゼの使用、
（ｄ）ニコチンアミドの非経口使用、
（ｅ）徐放形態のニコチンアミドの使用、
（ｆ）ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
（ｇ）カフェインの使用、
（ｈ）ロイコボリンレスキューの使用、
（ｉ）徐放アロプリノールの使用、
（ｊ）アロプリノールの非経口使用
（ｋ）骨髄移植の使用、
（ｌ）血液細胞刺激薬の使用、
（ｍ）血液又は血小板注入の使用、
（ｎ）フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦからなる群から選択される薬剤の投与、
（ｏ）疼痛マネージメント技術の適用、
（ｐ）抗炎症薬の投与、
（ｑ）輸液の投与、
（ｒ）コルチコステロイドの投与、
（ｓ）インスリンコントロール薬物の投与、
（ｔ）解熱薬の投与、
（ｕ）抗嘔吐処置の投与、
（ｖ）止瀉処置の投与、
（ｗ）Ｎ−アセチルシステインの投与、
（ｘ）抗ヒスタミン薬の投与、及び
（ｙ）胃毒性を低減するための薬剤の投与
からなる群から選択される、毒性マネージメントの方法である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４８】
改善が薬物動態学的／薬力学的モニタリングによってなされ、薬物動態学的／薬力学的モニタリングが、
（ａ）血漿レベルの複数回の決定、及び
（ｂ）血中又は尿中の少なくとも１つの代謝産物の複数回の決定
からなる群から選択される方法である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４９】
改善が薬物の組合せによってなされ、薬物の組合せが、
（ｃ）チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用、
（ｄ）シグナル伝達インヒビターとの使用、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体との使用、
（ｆ）アルキル化薬との使用、
（ｇ）抗チューブリン薬との使用、
（ｈ）代謝拮抗薬との使用、
（ｉ）ベルベリンとの使用、
（ｊ）アピゲニンとの使用、
（ｋ）コルヒチン又はその類似体との使用、
（ｌ）ゲニステインとの使用、
（ｍ）エトポシドとの使用、
（ｎ）シタラビンとの使用、
（ｏ）カンプトテシンとの使用、
（ｐ）ビンカアルカロイドとの使用、
（ｑ）トポイソメラーゼインヒビターとの使用、
（ｒ）５−フルオロウラシルとの使用、
（ｓ）クルクミンとの使用、
（ｔ）ＮＦ−κＢインヒビターとの使用、
（ｕ）ロスマリン酸との使用、
（ｖ）ミトグアゾンとの使用、
（ｗ）メイソインジゴとの使用、
（ｘ）イマチニブとの使用、
（ｙ）ダサチニブとの使用、
（ｚ）ニロチニブとの使用、
（ａａ）エピジェネティックモジュレーターとの使用、
（ａｂ）転写因子インヒビターとの使用、
（ａｃ）タキソールとの使用、
（ａｄ）ホモハリングトニンとの使用、
（ａｅ）ピリドキサールとの使用、
（ａｆ）スピロゲルマニウムとの使用、
（ａｇ）カフェインとの使用、
（ａｈ）ニコチンアミドとの使用、
（ａｉ）メチルグリオキサルビスグアニルヒドラゾンとの使用、
（ａｊ）Ｒｈｏキナーゼインヒビターとの使用、
（ａｋ）１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドとの使用、
（ａｌ）アルキルグリセロールとの使用、
（ａｍ）Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ−３受容体キナーゼのインヒビターとの使用、
（ａｎ）ＡＴＲキナーゼのインヒビターとの使用、
（ａｏ）Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレーターとの使用、
（ａｐ）エンドキシフェンとの使用、
（ａｑ）ｍＴＯＲインヒビターとの使用、
（ａｒ）Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ２ｂキナーゼのインヒビターとの使用、
（ａｓ）ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレーターとの使用、
（ａｔ）ホスホイノシチド３−キナーゼのモジュレーターとの使用、
（ａｕ）システインプロテアーゼインヒビターとの使用、
（ａｖ）フェンフォルミンとの使用、
（ａｗ）シンドビスウイルスベースのベクターとの使用、
（ａｘ）Ｓｍａｃのミメチックとして働き、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチドミメチックとの使用、
（ａｙ）Ｒａｆキナーゼインヒビターとの使用、
（ａｚ）核移行モジュレーターとの使用、
（ｂａ）酸セラミダーゼインヒビター及びコリンキナーゼインヒビターとの使用、
（ｂｂ）チロシンキナーゼインヒビターとの使用、
（ｂｃ）抗ＣＳ１抗体との使用、
（ｂｄ）プロテインキナーゼＣＫ２のインヒビターとの使用、
（ｂｅ）抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体との使用、
（ｂｆ）ヒストンデアセチラーゼインヒビターとの使用、
（ｂｇ）カンナビノイドとの使用、
（ｂｈ）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニストとの使用、
（ｂｉ）Ｂｃｌ−２又はＢｃｌ−ｘＬのインヒビターとの使用、
（ｂｊ）Ｓｔａｔ３経路インヒビターとの使用、
（ｂｋ）ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）のインヒビターとの使用、
（ｂｌ）ＧＢＰＡＲ１アクチベータとの使用、
（ｂｍ）セリン−スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレーターとの使用、
（ｂｎ）タキサンとの使用、
（ｂｏ）ジヒドロ葉酸還元酵素のインヒビターとの使用、
（ｂｐ）アロマターゼのインヒビターとの使用、
（ｂｑ）ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬との使用、
（ｂｒ）Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）インヒビターとの使用、
（ｂｓ）ＣＣＲ９インヒビターとの使用、
（ｂｔ）酸スフィンゴミエリナーゼインヒビターとの使用、
（ｂｕ）ペプチドミメチック大環状分子との使用、
（ｂｖ）コラン酸アミドとの使用、
（ｂｗ）置換オキサザホスホリンとの使用、
（ｂｘ）抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体との使用、
（ｂｙ）ＥｒｂＢ３結合タンパク質との使用、
（ｂｚ）グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との使用、
（ｃａ）置換ホスホロジアミデートとの使用、
（ｃｂ）ＭＥＫＫプロテインキナーゼのインヒビターとの使用、
（ｃｄ）ＣＯＸ−２インヒビターとの使用、
（ｃｅ）シメチジン及びシステイン誘導体との使用、
（ｃｆ）抗ＩＬ−６受容体抗体との使用、
（ｃｇ）抗酸化剤との使用、
（ｃｈ）チューブリン重合のイソキサゾールインヒビターとの使用、
（ｃｉ）ＰＡＲＰインヒビターとの使用、
（ｃｊ）オーロラプロテインキナーゼインヒビターとの使用、
（ｃｋ）前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの使用、
（ｃｌ）ＣＤ１９結合剤との使用、
（ｃｍ）ベンゾジアゼピンとの使用、
（ｃｎ）トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストとの使用、
（ｃｏ）架橋二環式スルファミドとの使用、
（ｃｐ）上皮成長因子受容体キナーゼのインヒビターとの使用、
（ｃｑ）アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼとの使用、
（ｃｒ）ミルシノン酸Ａ又はその類似体との使用、
（ｃｓ）サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとの使用、
（ｃｔ）ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用のインヒビターとの使用、
（ｃｕ）受容体チロシンキナーゼＭＥＴのインヒビターとの使用、
（ｃｖ）ラルガゾール又はラルガゾール類似体との使用、
（ｃｗ）ＡＫＴプロテインキナーゼのインヒビターとの使用、
（ｃｘ）２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウリジン又はＬ−デオキシチミジンとの使用、
（ｃｙ）ＨＳＰ９０モジュレーターとの使用、
（ｃｚ）ＪＡＫキナーゼのインヒビターとの使用、
（ｄａ）ＰＤＫ１プロテインキナーゼのインヒビターとの使用、
（ｄｂ）ＰＤＥ４インヒビターとの使用、
（ｄｅ）プロトオンコジーンｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼのインヒビターとの使用、
（ｄｆ）インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのインヒビターとの使用、
（ｄｇ）ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）との使用、
（ｄｈ）核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）インヒビターとの使用、
（ｄｉ）ＸＩＡＰファミリータンパク質のアンタゴニストとの使用、
（ｄｊ）腫瘍標的化スーパー抗原との使用、
（ｄｋ）Ｐｉｍキナーゼのインヒビターとの使用、
（ｄｌ）ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼのインヒビターとの使用、
（ｄｍ）アンジオポエチン様４タンパク質のインヒビターとの使用、
（ｄｎ）Ｓｍｏアンタゴニストとの使用、
（ｄｏ）ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストとの使用、
（ｄｐ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとの使用、
（ｄｑ）アデノシンＡ３受容体アンタゴニストとの使用、
（ｄｒ）癌ワクチンとの使用、
（ｄｓ）ＪＡＫ２インヒビターとの使用、及び
（ｄｔ）Ｓｒｃインヒビターとの使用
からなる群から選択される、薬物の組合せである、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１５０】
改善が薬物の組合せによってなされ、薬物の組合せが、
（ｉ）ＡＣＥインヒビターとの使用、
（ｉｉ）アデノシンキナーゼインヒビターとの使用、
（ｉｉｉ）副腎皮質アンタゴニストとの使用、
（ｉｖ）ＡＫＴ経路インヒビターとの使用、
（ｖ）血管新生インヒビターとの使用、
（ｖｉ）アンジオスタティックステロイド（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ）との使用、
（ｖｉｉ）抗アンドロゲン薬との使用、
（ｖｉｉｉ）抗エストロゲン薬との使用、
（ｉｘ）抗カルシウム血症薬との使用、
（ｘ）アポトーシスインヒビターとの使用、
（ｘｉ）ＡＴＩ受容体アンタゴニストとの使用、
（ｘｉｉ）オーロラキナーゼインヒビターとの使用、
（ｘｉｉｉ）アロマターゼインヒビターとの使用、
（ｘｉｖ）ビスホスホネートとの使用、
（ｘｖ）ブルトンのチロシンキナーゼインヒビターとの使用、
（ｘｖｉ）カルシニュリンインヒビターとの使用、
（ｘｖｉｉ）ＣａＭキナーゼＩＩインヒビターとの使用、
（ｘｖｉｉｉ）ＣＤ４５チロシンホスファターゼインヒビターとの使用、
（ｘｉｘ）ＣＤＣ２５ホスファターゼインヒビターとの使用、
（ｘｘ）ＣＨＫキナーゼインヒビターとの使用、
（ｘｘｉ）プロテイン又は脂質キナーゼ活性を標的化／低減する化合物との使用、
（ｘｘｉｉ）プロテイン又は脂質ホスファターゼの活性を、標的化、低減、又は阻害する化合物との使用、
（ｘｘｉｉｉ）細胞の分化プロセスを誘発する化合物との使用、
（ｘｘｉｖ）ｃＲＡＦキナーゼインヒビターとの使用、
（ｘｘｖ）サイクリン依存性キナーゼインヒビターとの使用、
（ｘｘｖｉ）システインプロテアーゼインヒビターとの使用、
（ｘｘｖｉｉ）ＤＮＡインターカレーターとの使用、
（ｘｘｖｉｉｉ）ＤＮＡ鎖切断剤との使用、
（ｘｘｉｘ）Ｅ３リガーゼインヒビターとの使用、
（ｘｘｘ）ＥＤＧバインダーとの使用、
（ｘｘｘｉ）内分泌性ホルモンとの使用、
（ｘｘｘｉｉ）ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターとの使用、
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｆｌｋ−１キナーゼインヒビターとの使用、
（ｘｘｘｉｖ）Ｆｌｔ−３インヒビターとの使用、
（ｘｘｘｖ）ゴナドレリンアゴニストとの使用、
（ｘｘｘｖｉ）ヘパラナーゼインヒビターとの使用、
（ｘｘｘｖｉｉ）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターとの使用、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）ＨＳＰ９０インヒビターとの使用、
（ｘｘｘｉｘ）ｌκＢαインヒビターとの使用、
（ｘｌ）インスリン受容体チロシンキナーゼインヒビターとの使用、
（ｘｌｉ）ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼインヒビターとの使用、
（ｘｌｉｉ）微小管結合剤との使用、
（ｘｌｉｉｉ）マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼインヒビターとの使用、
（ｘｌｉｖ）ＭＤＭ２インヒビターとの使用、
（ｘｌｖ）ＭＥＫインヒビターとの使用、
（ｘｌｖｉ）メチオニンアミノペプチダーゼインヒビターとの使用、
（ｘｌｖｉｉ）ＭＭＰインヒビターとの使用、
（ｘｌｖｉｉｉ）ＮＧＦＲチロシンキナーゼインヒビターとの使用、
（ｘｌｉｘ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターとの使用、
（ｌ）ｐ５６チロシンキナーゼインヒビターとの使用、
（ｌｉ）ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼインヒビターとの使用、
（ｌｉｉ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターとの使用、
（ｌｉｉｉ）ホスファターゼインヒビターとの使用、
（ｌｉｖ）白金薬剤との使用、
（ｌｖ）プロテインホスファターゼインヒビターとの使用、
（ｌｖｉ）ＰＫＣインヒビターとの使用、
（ｌｖｉｉ）ＰＫＣデルタキナーゼインヒビターとの使用、
（ｌｖｉｉｉ）ポリアミン合成インヒビターとの使用、
（ｌｉｘ）プロテアソームインヒビターとの使用、
（ｌｘ）ＰＴＰ１Ｂインヒビターとの使用、
（ｌｘｉ）プロテインチロシンキナーゼインヒビターとの使用、
（ｌｘｉｉ）ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼインヒビターとの使用、
（ｌｘｉｉｉ）Ｓｙｋチロシンキナーゼインヒビターとの使用、
（ｌｘｉｖ）ヤヌス（ＪＡＫ−２及び／又はＪＡＫ−３）チロシンキナーゼインヒビターとの使用、
（ｌｘｖ）Ｒａｓ癌遺伝子アイソフォームのインヒビターとの使用、
（ｌｘｖｉ）レチノイドとの使用、
（ｌｘｖｉｉ）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビターとの使用、
（ｌｘｖｉｉｉ）ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長インヒビターとの使用、
（ｌｘｉｘ）Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼインヒビターとの使用、
（ｌｘｘ）セリン／スレオニンキナーゼインヒビターとの使用、
（ｌｘｘｉ）セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性又は機能を標的化、低減、又は阻害する化合物との使用、
（ｌｘｘｉｉ）ソマトスタチン受容体アンタゴニストとの使用、
（ｌｘｘｉｉｉ）テロメラーゼインヒビターとの使用、
（ｌｘｘｉｖ）トポイソメラーゼインヒビターとの使用、
（ｌｘｘｖ）ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビターとの使用、及び
（ｌｘｘｖｉ）ＲＡＮＫＬインヒビターとの使用
からなる群から選択される薬物の組合せである、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１５１】
改善が化学増感によってなされ、化学増感が、
（ａ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｂ）不正ヌクレオシド、
（ｃ）不正ヌクレオチド、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｇ）アルキル化薬、
（ｈ）抗チューブリン薬、
（ｉ）代謝拮抗薬、
（ｊ）ベルベリン、
（ｋ）アピゲニン、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体、
（ｍ）ゲニステイン、
（ｎ）エトポシド、
（ｏ）シタラビン、
（ｐ）カンプトテシン、
（ｑ）ビンカアルカロイド、
（ｒ）５−フルオロウラシル、
（ｓ）クルクミン、
（ｔ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｕ）ロスマリン酸、及び
（ｖ）ミトグアゾン
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた化学増感薬としてのアルキル化ヘキシトール誘導体の使用を含む、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１５２】
改善が化学相乗作用によってなされ、化学相乗作用が、
（ａ）不正ヌクレオシド、
（ｂ）不正ヌクレオチド、
（ｃ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｄ）シグナル伝達インヒビター、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｆ）アルキル化薬、
（ｇ）抗チューブリン薬、
（ｈ）代謝拮抗薬、
（ｉ）ベルベリン、
（ｊ）アピゲニン、
（ｋ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体、
（ｌ）ゲニステイン、
（ｍ）エトポシド、
（ｎ）シタラビン、
（ｏ）カンプトテシン、
（ｐ）ビンカアルカロイド、
（ｑ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｒ）５−フルオロウラシル、
（ｓ）クルクミン、
（ｔ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｕ）ロスマリン酸、
（ｖ）ミトグアゾン、及び
（ｗ）生物学的治療薬
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた化学相乗作用薬としてのアルキル化ヘキシトール誘導体の使用を含む、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１５３】
改善が処置後マネージメントによってなされ、処置後マネージメントが、
（ａ）疼痛マネージメントに関連する治療、
（ｂ）栄養のサポート、
（ｃ）制吐薬の投与、
（ｄ）抗嘔吐治療、
（ｅ）抗炎症薬の投与、
（ｆ）解熱薬の投与、及び
（ｇ）免疫刺激薬の投与
からなる群から選択される方法である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１５４】
改善が代替医療／処置後サポートによってなされ、代替医療／処置後サポートが、
（ａ）催眠術、
（ｂ）鍼治療、
（ｃ）瞑想、
（ｄ）合成的に又は抽出により作り出された植物薬、及び
（ｅ）応用運動学
からなる群から選択される方法である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１５５】
代替医療／処置後サポートが、合成的に又は抽出により作り出された植物薬であり、合成的に又は抽出により作り出された植物薬が、
（ａ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｂ）天然の抗炎症薬、
（ｃ）免疫刺激薬、
（ｄ）抗微生物薬、及び
（ｅ）フラボノイド、イソフラボン、又はフラボン
からなる群から選択される、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
合成的に又は抽出によりのいずれかで作り出された植物薬がＮＦ−κＢインヒビターであり、ＮＦ−κＢインヒビターが、パルテノリド、クルクミン、及びロスマリン酸からなる群から選択される、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
合成的に又は抽出によりのいずれかで作り出された植物薬が天然の抗炎症薬であり、天然の抗炎症薬がレイン及びパルテノリドからなる群から選択される、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５８】
合成的に又は抽出によりのいずれかで作り出された植物薬が免疫賦活薬であり、免疫賦活薬が、エキナセア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ）中に見出され、又はエキナセアから単離される生成物である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５９】
合成的に又は抽出によりのいずれかで作り出された植物薬が抗微生物薬であり、抗微生物薬がベルベリンである、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６０】
合成的に又は抽出によりのいずれかで作り出された植物薬が、フラボノイド、イソフラボン、又はフラボンであり、フラボノイド又はフラボンが、アピゲネニン、ゲニステイン、ゲニスチン、６’’−Ｏ−マロニルゲニスチン、６’’−Ｏ−アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、６’’−Ｏ−マロニルダイジン、６’’−Ｏ−アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、６’’−Ｏ−マロニルグリシチン、及び６−Ｏ−アセチルグリシチンからなる群から選択される、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６１】
改善がバルク製剤の改善によってなされ、バルク製剤の改善が、
（ａ）塩の形成、
（ｂ）均質な結晶構造としての調製、
（ｃ）純粋な異性体としての調製、
（ｄ）純度の増大、
（ｅ）残留溶媒含量がより低い調製、及び
（ｆ）残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択されるバルク製剤の改善である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１６２】
改善が希釈剤の使用によってなされ、希釈剤が、
（ａ）エマルジョン、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｄ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
（ｅ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、
（ｆ）エタノール、
（ｇ）ベンジルアルコール、
（ｈ）デキストロース含有注射用水、
（ｉ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｊ）シクロデキストリン、及び
（ｋ）ＰＥＧ
からなる群から選択される希釈剤である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１６３】
改善が溶媒系の使用によってなされ、溶媒系が、
（ａ）エマルジョン、
（ｂ）ＤＭＳ、
（ｃ）ＮＭＦ、
（ｄ）ＤＭＦ、
（ｅ）ＤＭＡ、
（ｆ）エタノール、
（ｇ）ベンジルアルコール、
（ｈ）デキストロース含有注射用水、
（ｉ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｊ）ＰＥＧ、及び
（ｋ）塩系
からなる群から選択される溶媒系である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１６４】
改善が賦形剤の使用によってなされ、賦形剤が、
（ａ）マンニトール、
（ｂ）アルブミン、
（ｃ）ＥＤＴＡ、
（ｄ）亜硫酸水素ナトリウム、
（ｅ）ベンジルアルコール、
（ｆ）炭酸バッファー、
（ｇ）リン酸バッファー、
（ｈ）ＰＥＧ、
（ｉ）ビタミンＡ、
（ｊ）ビタミンＤ、
（ｋ）ビタミンＥ、
（ｌ）エステラーゼインヒビター、
（ｍ）チトクロームｐ４５０インヒビター、
（ｎ）多剤耐性（ＭＤＲ）インヒビター、
（ｏ）有機樹脂、
（ｐ）洗剤、
（ｑ）ペリリルアルコール、又はその類似体、及び
（ｒ）チャンネル形成型受容体のアクチベータ
からなる群から選択される賦形剤である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１６５】
改善が剤形の使用によってなされ、剤形が、
（ａ）錠剤、
（ｂ）カプセル剤、
（ｃ）局所用ゲル剤、
（ｄ）局所用クリーム剤、
（ｅ）パッチ剤、
（ｆ）坐剤、
（ｇ）凍結乾燥した投薬充填物、
（ｈ）即時放出製剤、
（ｉ）遅放出性製剤、
（ｊ）放出制御製剤、及び
（ｋ）液体入りカプセル剤
からなる群から選択される剤形である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１６６】
改善が投薬キット及び包装の使用によってなされ、投薬キット及び包装が、光線から保護する褐色バイアルの使用、及び有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパの使用からなる群から選択される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１６７】
改善が薬物送達系の使用によってなされ、薬物送達系が、
（ａ）経口剤形、
（ｂ）ナノ結晶、
（ｃ）ナノ粒子、
（ｄ）共溶媒、
（ｅ）スラリー剤、
（ｆ）シロップ剤、
（ｇ）生体内分解性ポリマー、
（ｈ）リポソーム、
（ｉ）遅放出性注射用ゲル、
（ｊ）ミクロスフェア、及び
（ｋ）上皮増殖因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物
からなる群から選択される薬物送達系である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１６８】
改善が薬物コンジュゲート形態の使用によってなされ、薬物コンジュゲート形態が、
（ａ）ポリマー系、
（ｂ）ポリラクチド、
（ｃ）ポリグリコリド、
（ｄ）アミノ酸、
（ｅ）ペプチド、
（ｆ）多価リンカー、
（ｇ）免疫グロブリン、
（ｈ）シクロデキストリンポリマー、
（ｉ）修飾されているトランスフェリン、
（ｊ）疎水性又は疎水性−親水性ポリマー、
（ｋ）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲート、
（ｌ）荷電した架橋剤を組み入れる細胞結合剤とのコンジュゲート、及び
（ｍ）リンカーによるβ−グルクロニドとのコンジュゲート
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１６９】
改善が化合物の類似体の使用によってなされ、化合物の類似体が、
（ａ）親油性を増大又は低減するための側鎖の変更、
（ｂ）反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される性質を変更するためのさらなる化学官能基の追加、並びに
（ｃ）塩形態の変更
からなる群から選択される化合物の類似体である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１７０】
改善がプロドラッグ系の使用によってなされ、プロドラッグ系が、
（ａ）酵素感受性のエステルの使用、
（ｂ）二量体の使用、
（ｃ）シッフ塩基の使用、
（ｄ）ピリドキサール複合体の使用、
（ｅ）カフェイン複合体の使用、
（ｆ）一酸化窒素放出性プロドラッグの使用、
（ｇ）線維芽細胞活性化タンパク質α−切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用、
（ｈ）アセチル化剤又はカルバミル化剤との反応の生成物であるプロドラッグの使用、
（ｉ）ヘキサノアートコンジュゲートであるプロドラッグの使用、
（ｊ）ポリマー−薬剤コンジュゲートであるプロドラッグの使用、及び
（ｋ）酸化還元活性化に供されるプロドラッグの使用、
からなる群から選択されるプロドラッグ系である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１７１】
改善が多剤システムの使用によってなされ、多剤システムが、
（ａ）多剤耐性のインヒビター、
（ｂ）特異的な薬物耐性のインヒビター、
（ｃ）選択的酵素の特異的なインヒビター、
（ｄ）シグナル伝達インヒビター、
（ｅ）メイソインジゴ、
（ｆ）イマチニブ、
（ｇ）ヒドロキシ尿素
（ｈ）ダサチニブ、
（ｉ）カペシタビン、
（ｊ）ニロチニブ、
（ｋ）修復阻害剤、及び
（ｌ）副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビター
からなる群から選択される多剤システムである、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１７２】
改善が生物学的治療の増強によってなされ、生物治療学的増強が、
（ａ）生物学的応答変更因子、
（ｂ）サイトカイン、
（ｃ）リンホカイン、
（ｄ）治療用抗体、
（ｅ）アンチセンス治療、
（ｆ）遺伝子治療、
（ｇ）リボザイム、及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉
からなる群から選択される治療薬又は治療技術である治療薬又は治療技術と増感剤／増強剤として組み合わせた使用によって行われる、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１７３】
改善が生物学的治療の抵抗性の変更の使用によってなされ、生物学的治療の抵抗性の変更が、
（ａ）生物学的応答変更因子、
（ｂ）サイトカイン、
（ｃ）リンホカイン、
（ｄ）治療用抗体、
（ｅ）アンチセンス治療、
（ｆ）遺伝子治療、
（ｇ）リボザイム、及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉
からなる群から選択される治療薬又は治療技術にも抵抗性であるＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍に対する使用である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１７４】
改善が生物学的治療の抵抗性の変更の使用によってなされ、生物学的治療の抵抗性の変更が、
（ａ）生物学的応答変更因子、
（ｂ）サイトカイン、
（ｃ）リンホカイン、
（ｄ）治療用抗体、
（ｅ）アンチセンス治療、
（ｆ）遺伝子治療、
（ｇ）リボザイム、及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉
からなる群から選択される治療薬又は治療技術にも抵抗性であるＡＨＩ１遺伝子の調節不全に付随する悪性腫瘍に対する使用である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１７５】
改善が放射線治療の増強によってなされ、放射線治療の増強が、
（ａ）低酸素細胞増感薬との使用、
（ｂ）放射線増感薬／保護薬との使用、
（ｃ）光増感薬との使用、
（ｄ）放射線修復インヒビターとの使用、
（ｅ）チオール枯渇薬との使用、
（ｆ）血管標的化薬との使用、
（ｇ）ＤＮＡ修復インヒビターとの使用、
（ｈ）放射性シードとの使用、
（ｉ）放射性核種との使用、
（ｊ）放射標識した抗体との使用、及び
（ｋ）近接照射療法との使用
からなる群から選択される放射線治療増強薬又は技術である、請求項１３８に記載の使用。
【請求項１７６】
改善が新規な作用機序の使用により、新規な作用機序が、
（ａ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビター、
（ｂ）脈管構造に影響を及ぼす薬剤、
（ｃ）血管拡張を促進する薬剤、
（ｄ）発癌性標的化薬、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）ＥＧＦＲ阻害を誘発する薬剤、
（ｇ）プロテインキナーゼＣ阻害を誘発する薬剤、
（ｈ）ホスホリパーゼＣの下方制御を誘発する薬剤、
（ｉ）ｊｕｎの下方制御を含む薬剤、
（ｊ）ヒストン遺伝子の発現を変更する薬剤、
（ｋ）ＶＥＧＦの発現を変更する薬剤、
（ｌ）オルニチンデカルボキシラーゼの発現を変更する薬剤、
（ｍ）ｊｕｎＤの発現を変更する薬剤、
（ｎ）ｖ−ｊｕｎの発現を変更する薬剤、
（ｏ）ＧＰＣＲの発現を変更する薬剤、
（ｐ）プロテインキナーゼＡの発現を変更する薬剤、
（ｑ）プロテインキナーゼＡ以外のプロテインキナーゼの発現を変更する薬剤、
（ｒ）テロメラーゼの発現を変更する薬剤、
（ｓ）前立腺特異的遺伝子の発現を変更する薬剤、及び
（ｔ）ヒストンデアセチラーゼの発現を変更する薬剤
からなる群から選択される標的又は機序との治療的相互作用である新規な作用機序である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１７７】
改善が選択的標的細胞集団治療法の使用によってなされ、選択的標的細胞集団治療法の使用が、
（ａ）放射線感受性細胞に対する使用、
（ｂ）放射線抵抗性細胞に対する使用、及び
（ｃ）エネルギー枯渇細胞に対する使用
からなる群から選択される使用である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１７８】
改善がアルキル化ヘキシトール誘導体の活性を増強する薬剤との使用によってなされ、アルキル化ヘキシトール誘導体の活性を増強する薬剤が、
（ａ）ニコチンアミド、
（ｂ）カフェイン、
（ｃ）テタンドリン（ｔｅｔａｎｄｒｉｎｅ）、及び
（ｄ）ベルベリン
からなる群から選択される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１７９】
ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍を処置するための、アルキル化ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減する組成物であって、
（ａ）非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、治療有効量の修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又は修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
（ｂ）（ｉ）治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
（ｉｉ）少なくとも１つのさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学相乗作用に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、又は薬物送達系
を含む組成物であって、非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する組成物、
（ｃ）非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み入れられている治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
（ｄ）非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
（ｅ）非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、バルク製剤の改善に供される治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される代替を含む、上記組成物。
【請求項１８０】
ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１８１】
ＡＨＩ１遺伝子の変異又は調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１８２】
組成物が、
（ｉ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
（ｉｉ）
（ａ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｂ）不正ヌクレオシド、
（ｃ）不正ヌクレオチド、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｇ）アルキル化薬、
（ｈ）抗チューブリン薬、
（ｉ）代謝拮抗薬、
（ｊ）ベルベリン、
（ｋ）アピゲニン、
（ｌ）アモナフィド、
（ｍ）ビンカアルカロイド、
（ｎ）５−フルオロウラシル、
（ｏ）クルクミン、
（ｐ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｑ）ロスマリン酸、
（ｒ）ミトグアゾン、
（ｓ）テトランドリン、
（ｔ）ＪＡＫ２インヒビター、
（ｕ）ＳＴＡＴ５インヒビター、及び
（ｖ）Ｓｒｃインヒビター
からなる群から選択される
さらなる治療薬
を含む薬物の組合せを含む、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１８３】
（ａ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、及び
（ｂ）ＢＨ３ミメチック
を含む薬物の組合せを含んでいる、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１８４】
ＢＨ３ミメチックが、
（ｉ）ペプチド、
（ｉｉ）修飾されているペプチド、
（ｉｉｉ）ターピリジンベースのペプチドミメチック、
（ｉｖ）テレフタルアミドベースのペプチドミメチック、
（ｖ）ベンゾイル尿素ベースのペプチドミメチック、
（ｖｉ）オバトクラックス、
（ｖｉｉ）ＴＷ３７、
（ｖｉｉｉ）ＴＷ３７の類似体又は誘導体、
（ｉｘ）（−）ゴシポール、
（ｘ）ゴシポール誘導体、
（ｘｉ）イソキサゾリジン誘導体、
（ｘｉｉ）Ａ−３８５３５８、
（ｘｉｉｉ）Ａ−３８５３５８の類似体又は誘導体、
（ｘｉｖ）ＡＢＴ−７３７、
（ｘｖ）ＡＢＴ−７３７の類似体又は誘導体、
（ｘｖｉ）ＡＢＴ−２６３、
（ｘｖｉｉ）ＡＢＴ−２６３の類似体又は誘導体、
（ｘｖｉｉｉ）ＴＭ−１２０６、及び、
（ｘｉｘ）ＴＭ−１２０６の類似体又は誘導体
からなる群から選択されるＢＨ３ミメチックである、請求項１８３に記載の組成物。
【請求項１８５】
（ａ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、及び
（ｂ）ＡＨＩ１遺伝子の発現を変更し、又はＡＨＩ１タンパク質の活性を変更する薬剤
を含む薬物の組合せを含んでいる、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１８６】
（ａ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
（ｂ）ＡＨＩ１遺伝子の発現を変更し、又はＡＨＩ１タンパク質の活性を変更する薬剤、及び
（ｃ）ＢＨ３ミメチック
を含む薬物の組合せを含んでいる、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１８７】
（ａ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
（ｂ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグが化学増感薬として作用する、
（ｉ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｉｉ）不正ヌクレオシド、
（ｉｉｉ）不正ヌクレオチド、
（ｉｖ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｖ）シグナル伝達インヒビター、
（ｖｉ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｖｉｉ）アルキル化薬、
（ｖｉｉｉ）抗チューブリン薬、
（ｉｘ）代謝拮抗薬、
（ｘ）ベルベリン、
（ｘｉ）アピゲニン、
（ｘｉｉ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体、
（ｘｉｉｉ）ゲニステイン、
（ｘｉｖ）エトポシド、
（ｘｖ）シタラビン、
（ｘｖｉ）カンプトテシン、
（ｘｖｉｉ）ビンカアルカロイド、
（ｘｖｉｉｉ）５−フルオロウラシル、
（ｘｉｘ）クルクミン、
（ｘｘ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｘｘｉ）ロスマリン酸、及び
（ｘｘｉｉ）ミトグアゾン
からなる群から選択される、化学増感に供される治療薬
を含む、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１８８】
（ａ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、及び
（ｂ）
（ｉ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｉｉ）不正ヌクレオシド
（ｉｉｉ）不正ヌクレオチド、
（ｉｖ）チミジル酸シンテターゼインヒビター、
（ｖ）シグナル伝達インヒビター、
（ｖｉ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｖｉｉ）アルキル化薬、
（ｖｉｉｉ）抗チューブリン薬、
（ｉｘ）代謝拮抗薬、
（ｘ）ベルベリン
（ｘｉ）アピゲニン、
（ｘｉｉ）アモナフィド、
（ｘｉｉｉ）ビンカアルカロイド、
（ｘｉｖ）５−フルオロウラシル、
（ｘｖ）クルクミン、
（ｘｖｉ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｘｖｉｉ）ロスマリン酸、
（ｘｖｉｉｉ）ミトグアゾン、及び
（ｘｉｘ）テトランドリン
からなる群から選択される化学的保護に供される治療薬
を含み、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグが化学相乗作用薬として働く、
請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１８９】
アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグがバルク製剤の改善に供され、バルク製剤の改善が、
（ｉ）塩の形成、
（ｉｉ）均質な結晶構造としての調製、
（ｉｉｉ）純粋な異性体としての調製、
（ｉｖ）純度の増大、
（ｖ）残留溶媒含量がより低い調製、及び
（ｖｉ）残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択される、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１９０】
組成物がアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ及び希釈剤を含み、希釈剤が、
（ｉ）エマルジョン、
（ｉｉ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｉｉｉ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｉｖ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
（ｖ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）
（ｖｉ）エタノール、
（ｖｉｉ）ベンジルアルコール、
（ｖｉｉｉ）デキストロース含有注射用水、
（ｉｘ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｘ）シクロデキストリン、及び
（ｘｉ）ＰＥＧ
からなる群から選択される、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１９１】
組成物がアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ及び溶媒系を含み、溶媒系が、
（ｉ）エマルジョン、
（ｉｉ）ＤＭＳＯ、
（ｉｉｉ）ＮＭＦ、
（ｉｖ）ＤＭＦ、
（ｖ）ＤＭＡ、
（ｖｉ）エタノール、
（ｖｉｉ）ベンジルアルコール、
（ｖｉｉｉ）デキストロース含有注射用水、
（ｉｘ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｘ）ＰＥＧ、及び
（ｘｉ）塩系
からなる群から選択される、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１９２】
組成物がアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ及び賦形剤を含み、賦形剤が
（ｉ）マンニトール、
（ｉｉ）アルブミン、
（ｉｉｉ）ＥＤＴＡ、
（ｉｖ）亜硫酸水素ナトリウム、
（ｖ）ベンジルアルコール、
（ｖｉ）炭酸バッファー、及び
（ｖｉｉ）リン酸バッファー
（ｖｉｉｉ）ＰＥＧ
（ｉｘ）ビタミンＡ、
（ｘ）ビタミンＤ、
（ｘｉ）ビタミンＥ、
（ｘｉｉ）エステラーゼインヒビター、
（ｘｉｉｉ）チトクロームＰ４５０インヒビター、
（ｘｉｖ）多剤耐性（ＭＤＲ）インヒビター、
（ｘｖ）有機樹脂、
（ｘｖｉ）洗剤、
（ｘｖｉｉ）ペリリルアルコール、又はその類似体、及び
（ｘｖｉｉｉ）チャンネル形成型受容体のアクチベータ
からなる群から選択される、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１９３】
アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグが、
（ｉ）錠剤、
（ｉｉ）カプセル剤、
（ｉｉｉ）局所用ゲル剤、
（ｉｖ）局所用クリーム剤、
（ｖ）パッチ剤、
（ｖｉ）坐剤、
（ｖｉｉ）凍結乾燥した投薬充填物
（ｖｉｉｉ）即時放出製剤、
（ｉｘ）遅放出性製剤、
（ｘ）放出制御製剤、及び
（ｘｉ）液体入りカプセル剤
からなる群から選択される剤形中に組み入れられる、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１９４】
アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグが投薬キット、並びに光線から保護するための褐色バイアル及び有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパからなる群から選択される包装に組み入れられている、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１９５】
（ａ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、及び
（ｂ）    （ｉ）経口剤形、
（ｉｉ）ナノ結晶、
（ｉｉｉ）ナノ粒子、
（ｉｖ）共溶媒、
（ｖ）スラリー剤、
（ｖｉ）シロップ剤、
（ｖｉｉ）生体内分解性ポリマー、
（ｖｉｉｉ）リポソーム、
（ｉｘ）遅放出性注射用ゲル、
（ｘ）ミクロスフェア、及び
（ｘｉ）上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物
からなる群から選択される、薬物送達系
を含んでいる、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１９６】
治療薬が修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体であり、修飾が、
（ａ）親油性を増大又は低減するための側鎖の変更、
（ｂ）反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される性質を変更するためのさらなる化学官能基の追加、並びに
（ｃ）塩形態の変更
からなる群から選択される、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１９７】
治療薬が、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであり、治療薬が、
（ｉ）ポリマー系、
（ｉｉ）ポリラクチド、
（ｉｉｉ）ポリグリコリド、
（ｉｖ）アミノ酸、
（ｖ）ペプチド、
（ｖｉ）多価リンカー、
（ｖｉｉ）免疫グロブリン、
（ｖｉｉｉ）シクロデキストリンポリマー、
（ｉｘ）修飾されているトランスフェリン、
（ｘ）疎水性、又は疎水性−親水性ポリマー、
（ｘｉ）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲート、
（ｘｉｉ）荷電した架橋剤を組み入れる細胞結合剤とのコンジュゲート、及び
（ｘｉｉｉ）リンカーによるβ−グルクロニドとのコンジュゲート
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態において組成物に存在する、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１９８】
治療薬が、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体若しくは類似体であり、治療薬がプロドラッグ系の形態であり、プロドラッグ系が、
（ｉ）酵素感受性エステル、
（ｉｉ）二量体、
（ｉｉｉ）シッフ塩基、
（ｉｖ）ピリドキサール複合体、
（ｖ）カフェイン複合体、
（ｖｉ）一酸化窒素放出性プロドラッグ、
（ｖｉｉ）線維芽細胞活性化タンパク質α切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグ、
（ｖｉｉｉ）アシル化剤又はカルバミル化剤との反応のプロドラッグ、
（ｉｘ）ヘキサノアートコンジュゲート、
（ｘ）ポリマー−薬剤コンジュゲート、及び
（ｋ）酸化還元活性化に供されるプロドラッグ
からなる群から選択される、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項１９９】
治療薬が、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであり、組成物が多剤システムを形成するためのさらなる治療薬を少なくとも１つさらに含んでおり、少なくとも１つのさらなる治療薬が、
（ｉ）多剤耐性のインヒビター、
（ｉｉ）特異的な薬物耐性のインヒビター、
（ｉｉｉ）選択的な酵素の特異的なインヒビター、
（ｉｖ）シグナル伝達インヒビター、
（ｖ）修復酵素のインヒビター、及び
（ｖｉ）副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビター
からなる群から選択される、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項２００】
アルキル化ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項１７９に記載の組成物。
【請求項２０１】
アルキル化ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項２００に記載の組成物。
【請求項２０２】
アルキル化ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体である、請求項２００に記載の組成物。
【請求項２０３】
ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体が、
（ｉ）ジアンヒドロガラクチトールの２つのヒドロキシル基の水素の一方又は両方が低級アルキルで置き換えられているジアンヒドロガラクチトールの誘導体、（ｉｉ）２つのエポキシド環に結合している水素の１つ又は複数が低級アルキルで置き換えられているジアンヒドロガラクチトールの誘導体、（ｉｉｉ）ジアンヒドロガラクチトールに存在する、ヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方がＣ２〜Ｃ６低級アルキルで置き換えられているジアンヒドロガラクチトールの誘導体、及び（ｉｖ）ジアンヒドロガラクチトールに存在する、ヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方が、メチル基の水素をハロ基で置き換えることによって、ハロ基で置換されているジアンヒドロガラクチトールの誘導体からなる群から選択されるジアンヒドロガラクチトールの誘導体である、請求項２０２に記載の組成物。
【請求項２０４】
アルキル化ヘキシトール誘導体がジアセチルジアンヒドロガラクチトールである、請求項２０２に記載の組成物。
【請求項２０５】
アルキル化ヘキシトール誘導体がジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体である、請求項２００に記載の組成物。
【請求項２０６】
ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体が、（ｉ）アセチル部分の一部であるメチル基の一方又は両方がＣ２〜Ｃ６低級アルキルで置き換えられているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、（ｉｉ）エポキシド環に結合している水素の一方又は両方が低級アルキルで置き換えられているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、（ｉｉｉ）アセチル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方がＣ２〜Ｃ６低級アルキルで置き換えられているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、及び（ｉｖ）ヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方が、ハロ基でメチル基の水素を置き換えることによりハロ基で置換されているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体からなる群から選択されるジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体である、請求項２０５に記載の組成物。
【請求項２０７】
アルキル化ヘキシトール誘導体がジブロモズルシトールである、請求項２００に記載の組成物。
【請求項２０８】
アルキル化ヘキシトール誘導体がジブロモズルシトールの誘導体又は類似体である、請求項２００に記載の組成物。
【請求項２０９】
ジブロモズルシトールの誘導体又は類似体が、（ｉ）１つ又は複数の水素が低級アルキルで置き換えられているジブロモズルシトールの誘導体、及び（ｉｉ）一方又は両方のブロモ基がクロロ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される別のハロ基で置き換えられているジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるジブロモズルシトールの誘導体である、請求項２０８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容が参照により本明細書に援用される、Ｄ．Ｍ．Ｂｒｏｗｎらによる２０１３年５月１７日出願の、「ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、又はこれらの類似体若しくは誘導体を用いた、遺伝子多型を有する患者におけるチロシンキナーゼインヒビター抵抗性悪性腫瘍を処置するための方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ−Ｋｉｎａｓｅ−Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  Ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ  Ｄｉａｎｈｙｄｒｏｇａｌａｃｔｉｔｏｌ，Ｄｉａｃｅｔｙｌｄｉａｎｈｙｄｒｏｇａｌａｃｔｉｔｏｌ，Ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ  ｏｒ  Ａｎａｌｏｇｓ  ｏｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）」という表題の仮出願第６１／８２４，６７２号、及びその内容が参照により本明細書に援用される、Ｄ．Ｍ．Ｂｒｏｗｎらによる２０１２年６月２６日出願の、「ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、又はこれらの類似体若しくは誘導体を用いた、遺伝子多型を有する患者におけるチロシンキナーゼインヒビター抵抗性悪性腫瘍を処置するための方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ−Ｋｉｎａｓｅ−Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  Ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ  Ｄｉａｎｈｙｄｒｏｇａｌａｃｔｉｔｏｌ，Ｄｉａｃｅｔｙｌｄｉａｎｈｙｄｒｏｇａｌａｃｔｉｔｏｌ，Ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ  ｏｒ  Ａｎａｌｏｇｓ  ｏｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）」という表題の仮出願第６１／６６４，２７９号の利益を請求するものである。
【０００２】
本発明は、ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、又はこれらの類似体若しくは誘導体を用いて、遺伝子多型を有する患者におけるチロシンキナーゼインヒビター抵抗性悪性腫瘍を処置するための方法、抵抗性がＡＨＩ１遺伝子の発現により媒介される悪性腫瘍を処置するための方法、又はトリプルネガティブ乳癌を処置するための方法に対するものであり、及び遺伝子多型を有する患者におけるチロシンキナーゼインヒビター抵抗性悪性腫瘍、抵抗性がＡＨＩ１遺伝子の発現により媒介される悪性腫瘍、又はトリプルネガティブ乳癌を処置するための医薬組成物に対するものである。
【０００３】
チロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）の使用は、発癌性キナーゼの活性により駆動されると考えられているある範囲の悪性腫瘍を呈する患者において効果的な治療応答を担っている（参照により本明細書に援用される、Ｐ．Ａ．Ｊａｎｎｅら、「小分子キナーゼインヒビターに対する癌の感受性の根源となる因子（Ｆａｃｔｏｒｓ  Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒｓ  ｔｏ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｎａｔ．Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．、８巻、７０９〜７２３頁（２００９年））。しかし、ＴＫＩを使用する前は、ブレークポイントクラスタ領域（ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｒｅｇｉｏｎ）（ＢＣＲ）−ｃ−ａｂｌ発癌遺伝子１、非受容体型チロシンキナーゼ（ＡＢＬ１）キナーゼが駆動する慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及びＥＧＦＲ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）により例証される通り、このような悪性腫瘍は極めて化学療法抵抗性であると一般に考えられていた（両方とも参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｍ．Ｃａｒｅｌｌａら、「慢性骨髄性白血病患者に対する生物学における新たな見識及び現在の治療の選択肢（Ｎｅｗ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ）」、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、８２巻、４７８〜４９５頁（１９９７）、及びＪ．Ｈ．Ｓｃｈｉｌｌｅｒら、「進行した非小細胞肺癌に対する４つの化学療法レジメンの比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｆｏｕｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｇｉｍｅｎｓ  ｆｏｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ−Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ）」、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３４６巻、９２〜９８頁（２００２年））。ＴＫＩが出現し、臨床的に使用された後は、これら両方の悪性腫瘍における処置の応答は典型的に８０％に近づいた（両方とも参照により本明細書に援用される、Ｖ．Ｌ．Ｋｅｅｄｙら、「米国臨床腫瘍学会暫定的臨床見解：第一線のＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター治療を考慮した、進行した非小細胞肺癌を有する患者に対する上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異の試験（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｐｉｎｉｏｎ：Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ＥＧＦＲ）  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ−Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇ  Ｆｉｒｓｔ−Ｌｉｎｅ  ＥＧＦＲ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２９巻、２１２１〜２１２７頁（２０１１年）、及びＭ．Ｂａｃｃａｒａｎｉら、「慢性骨髄性白血病：欧州白血病ネットの構想及びマネージメント勧告の最新情報（Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ：  Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｆ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｒｅ��ｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ＬｅｕｋｅｍｉａＮｅｔ）」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２７巻、６０４１〜６０５１頁（２００９年））。
【０００４】
しかし、ＴＫＩが、化学療法では処置不能と以前には考えられていた数々のタイプの悪性腫瘍を処置するのに効果的であると証明されても、ＴＫＩ化学療法に対して抵抗性である患者はかなりの割合で存在する。これらの患者の多くは東アジア起源であり、ＴＫＩ化学療法に対する抵抗性を引き起こし得る遺伝的変異の存在が示唆される。
【０００５】
したがって、ＴＫＩ化学療法に対して抵抗性である患者における悪性腫瘍を処置することができる治療方法及び医薬組成物が緊急に必要とされている。
【０００６】
さらに、ＡＨＩ１遺伝子、特にＡＨＩ１遺伝子の変異又は調節不全に付随する、他の悪性腫瘍、特に、それだけには限定されないが、慢性リンパ性白血病が存在する。ＡＨＩ１遺伝子は、ＷＤ４０リピート及びＳＨ３ドメインを有する調節タンパク質をコードする遺伝子である。この遺伝子のゲノム位置にプロウイルスを挿入すると、おそらく切断型の遺伝子の発現により、悪性腫瘍の発症に関連する（参照により本明細書に援用される、Ｘ．Ｊｉａｎｇら、「ＷＤ４０リピート及びＳＨ３ドメインを有するモジュラータンパク質をコードする新規な遺伝子であるＡｈｉ−１はＡｈｉ−１及びＭｉｓ−２のプロウイルス挿入により標的化される（Ａｈｉ−１，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｇｅｎｅ  Ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａ  Ｍｏｄｕｌａｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈ  ＷＤ４０−Ｒｅｐｅａｔ  ａｎｄ  ＳＨ３  Ｄｏｍａｉｎｓ，Ｉｓ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｈｉ−１  ａｎｄ  Ｍｉｓ−２  Ｐｒｏｖｉｒｕｓ  Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎｓ）」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、７６巻、９０４６〜９０５９頁（２００２年））。フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）であるヒト白血病も、ＡＨＩ１遺伝子の発現の調節解除を示す（参照により本明細書に援用される、Ｘ．Ｊｉａｎｇら、「白血病のマウスモデルにおける挿入変異により活性化される遺伝子であるＡＨＩ−１のＰｈ＋ヒト白血病における発現の調節解除（Ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈ＋  Ｈｕｍａｎ  Ｌｅｕｋｅｍｉａｓ  ｏｆ  ＡＨＩ−１，  ａ  Ｇｅｎｅ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｙ  Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎａｌ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ）」、Ｂｌｏｏｄ、１０３巻、３８９７〜３９０４頁（２００４））。
【０００７】
したがって、ＡＨＩ１遺伝子の変異又は調節不全に付随する悪性腫瘍、特に白血病を処置するための改善された方法が緊急に必要とされている。
【０００８】
さらに、トリプルネガティブ乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、又はＨＥＲ２遺伝子を発現しない腫瘍によって特徴付けられる一形態の乳癌である。この形態の乳癌は、内分泌療法又は数々の標的化薬剤に対して応答しないため、重大な臨床上の難題を表す。トリプルネガティブ乳癌に対する現在の処置戦略には、アントラサイクリン、タキサン、イクサベピロン、及び白金薬剤、並びに選択された生物学的薬剤、及びおそらく抗ＥＧＦＲ薬などの、多くの化学療法薬剤が含まれる。
【０００９】
しかし、トリプルネガティブ乳癌を処置するための改善された方法も、緊急に必要とされている。
【００１０】
本発明は、ＴＫＩ化学療法に対して抵抗性の患者における悪性腫瘍を処置するための、一代替の処置経路を提供する方法及び医薬組成物に対するものである。
【００１１】
本発明の一態様は、悪性腫瘍を処置するための方法であって、悪性腫瘍が、（１）少なくとも１つのチロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）の標的であるタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも１つの変異、又は（２）野生型若しく変異状態のいずれかの、少なくとも１つのＴＫＩの治療効果に対する抵抗性を付与する生成物をコードする少なくとも１つのさらなる遺伝子の存在による、少なくとも１つのＴＫＩに対する抵抗性によって特徴付けられ、治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体の投与を含む、方法である。一代替において、野生型若しくは変異状態のいずれかの、少なくとも１つのＴＫＩの治療効果に対する抵抗性を付与する生成物をコードするさらなる遺伝子はＡＨＩ−１である。別の一代替において、少なくとも１つのＴＫＩに対する抵抗性は、ＴＫＩの標的であるＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質の一部であるＡＢＬ１タンパク質のキナーゼドメインにおける変異によるものである。方法は、治療有効量のＢＨ３ミメチックを対象に投与するステップをさらに含むことができる。或いは、方法は、治療有効量のＳＴＡＴ５インヒビター、ＪＡＫ２インヒビター、Ｓｒｃインヒビター、又は２つ以上のキナーゼインヒビターの組合せを投与するステップをさらに含むことができる。
【００１２】
本発明の別の一態様は、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される治療有効量の治療薬を、悪性腫瘍を処置するために対象に投与するステップを含む、ＴＫＩに対する抵抗性を付与する生殖系列欠失多型を有する悪性腫瘍に罹患している対象における悪性腫瘍を処置するための方法である。
【００１３】
悪性腫瘍は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であってよい。別の一代替において、悪性腫瘍はトリプルネガティブ乳癌であってよい。
【００１４】
本発明の別の一態様は、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される治療有効量の治療薬を、悪性腫瘍を処置するために対象に投与するステップを含む、ＡＨＩ１遺伝子の変異又は調節不全に付随する悪性腫瘍に罹患している対象における悪性腫瘍を処置するための方法である。悪性腫瘍は、この代替において、慢性骨髄性白血病であってよい。方法は、ＡＨＩ１遺伝子又はＡＨＩ１タンパク質のいずれかの発現又は活性を変更する薬剤の治療有効量を投与することをさらに含むことができる。
【００１５】
本発明の別の一態様は、生殖系列欠失多型に対するスクリーニングを組み合わせる方法であり、生殖系列欠失多型が存在することが見出された場合、悪性腫瘍の処置は対象におけるＴＫＩに抵抗性である。
【００１６】
概して、この方法は、
（１）悪性腫瘍を有する対象において生殖系列欠失多型に対してスクリーニングするステップと、
（２）悪性腫瘍を有する対象において生殖系列欠失多型が存在することが見出された場合、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される治療有効量の治療薬を、悪性腫瘍を処置するために対象に投与するステップとを含む。
【００１７】
これらの方法は、治療有効量の（１）ＢＨ３ミメチック、又は（２）ＢＨ３ミメチック及びチロシンキナーゼインヒビター治療薬の両方を、生殖系列欠失多型が存在する悪性腫瘍に罹患している対象において投与するステップをさらに含むことができる。
【００１８】
適切なＢＨ３ミメチックには、それだけには限定されないが、
（１）ペプチド、
（２）修飾されているペプチド、
（３）ターピリジンベースのペプチドミメチック、
（４）テレフタルアミドベースのペプチドミメチック、
（５）ベンゾイル尿素ベースのペプチドミメチック、
（６）オバトクラックス、
（７）ＴＷ３７、
（８）ＴＷ３７の類似体又は誘導体、
（９）（−）ゴシポール、
（１０）ゴシポール誘導体、
（１１）イソキサゾリジン誘導体、
（１２）Ａ−３８５３５８、
（１３）Ａ−３８５３５８の類似体又は誘導体、
（１４）ＡＢＴ−７３７、
（１５）ＡＢＴ−７３７の類似体又は誘導体、
（１６）ＡＢＴ−２６３、
（１７）ＡＢＴ−２６３の類似体又は誘導体、
（１８）ＴＭ−１２０６、及び、
（１９）ＴＭ−１２０６の類似体又は誘導体
が含まれる。
【００１９】
特に好ましいＢＨ３ミメチックはＡＢＴ−７３７である。
【００２０】
チロシンキナーゼインヒビターは、それだけには限定されないが、イマチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、又はダサチニブであってよい。特に好ましいチロシンキナーゼインヒビターはイマチニブである。別の一代替において、チロシンキナーゼインヒビターは、それだけには限定されないが、エルロチニブ、アファチニブ、又はダコミチニブであってよい。
【００２１】
本発明の別の態様は、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減するための方法であって、
（１）ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び／又は副作用の発生に関連する少なくとも１つの因子又はパラメータを同定するステップと、
（２）ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減するように因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、方法である。
【００２２】
典型的には、この方法の中で、因子又はパラメータは、
（１）投与量の変更、
（２）投与経路、
（３）投与のスケジュール、
（４）使用のための適応症、
（５）病期の選択、
（６）他の適応症、
（７）患者の選択、
（８）患者／疾患の表現型、
（９）患者／疾患の遺伝子型、
（１０）前／後処置の調製、
（１１）毒性のマネージメント、
（１２）薬物動態学的／薬力学的モニタリング、
（１３）薬物の組合せ、
（１４）化学増感、
（１５）化学相乗作用、
（１６）処置後の患者のマネージメント、
（１７）代替医療／治療のサポート、
（１８）バルク製剤の改善、
（１９）希釈剤系、
（２０）溶媒系、
（２１）賦形剤、
（２２）剤形、
（２３）投薬キット及び包装、
（２４）薬物送達系、
（２５）薬物コンジュゲート形態、
（２６）化合物の類似体、
（２７）プロドラッグ、
（２８）多剤システム、
（２９）生物学的治療の増強、
（３０）生物学的治療の抵抗性の変更、
（３１）放射線治療の増強、
（３２）新規な作用機序、
（３３）選択的標的細胞集団治療法、並びに
（３４）その活性を増強する薬剤との使用
からなる群から選択される。
【００２３】
組成物の別の一態様は、
（ｉ）修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又は修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグが、非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、治療有効量の修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
（ｉｉ）非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、
（ａ）治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、及び
（ｂ）少なくとも１つのさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学相乗作用に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、又は薬物送達系
を含む組成物、
（ｉｉｉ）剤形に組み入れられている、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグが、非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、ＴＫＩ抵抗性の悪性腫瘍、又はＡＨ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形に組み入れられている、治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
（ｉｖ）投薬キット及び包装に組み入れられている、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグが、非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、ＴＫＩ抵抗性の悪性腫瘍、又はＡＨ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装に組み入れられている、治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
（ｖ）バルク製剤の改善に供される、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグが、非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、ＴＫＩ抵抗性の悪性腫瘍、又はＡＨ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、バルク製剤の改善に供される、治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される一代替を含む、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減する組成物である。
【００２４】
組成物は、例えば、他の代替の中でも、ＢＨ３ミメチック、化学増感に供される治療薬、化学的保護に供される治療薬、バルク製剤の改善、希釈剤、溶媒系、賦形剤、剤形、投薬キット及び包装、薬物送達系、治療薬の修飾、プロドラッグ系、又は多剤システムを含めた薬物の組合せを含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
これら及び他の特徴、態様、並びに本発明の利点は、以下の記載、添付の特許請求の範囲、及び添付の図面を参照すればより十分に理解される。
【００２６】
【図１】３０００細胞／ウエル及び７２時間の期間を用い、０．１μＭから１００μＭまでの濃度のジアンヒドロガラクチトールを用いた、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１癌細胞の増殖に対するジアンヒドロガラクチトールの効果を示すグラフである（繰返し２回）。
【００２７】
【図２】３０００細胞／ウエル及び７２時間の期間を用い、０．１μＭから１００μＭまでの濃度のジアンヒドロガラクチトールを用いた、ＨＣ  Ｃ１１４３癌細胞の増殖に対するジアンヒドロガラクチトールの効果を示すグラフである（繰返し２回）。
【００２８】
【図３】２０００細胞／ウエル及び７２時間の期間を用い、０．１μＭから１００μＭまでの濃度のジアンヒドロガラクチトールを用いた、Ｋ５６２癌細胞の増殖に対するジアンヒドロガラクチトールの効果を示すグラフである（繰返し２回）。
【００２９】
【図４】２０００細胞／ウエル及び７２時間の期間を用い、０．１μＭから１００μＭまでの濃度のジアンヒドロガラクチトールを用いた、Ｋ５６２−Ａｈｉ−１癌細胞の増殖に対するジアンヒドロガラクチトールの効果を示すグラフである（繰返し２回）。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、ＴＫＩ化学療法に抵抗性である患者における、特に抵抗性が遺伝子多型による患者における、悪性腫瘍を処置することができる方法及び医薬組成物を提供する。本発明は、ＡＨＩ１遺伝子の変異又は調節不全に付随する悪性腫瘍、特に白血病を処置することができる方法及び医薬組成物をさらに提供する。本発明は、トリプルネガティブ乳癌を処置することができる方法及び医薬組成物をさらに提供する。
【００３１】
最近の研究により、ＴＫＩ化学療法に対する抵抗性は、少なくとも部分的に、ＴＫＩに対するアポトーシス応答をもたらす遺伝子多型によることが確立されている。
【００３２】
具体的には、これらの多型には、それだけには必ずしも限定されないが、ＢＣＬ−２ファミリーメンバーであるＢＨ３−オンリータンパク質をコードする、遺伝子ＢＣＬ２Ｌ１１（ＢＩＭとしても知られている）における多型が含まれる。ＢＨ３−オンリータンパク質は、ＢＣＬ２ファミリー（ＢＣＬ２、ＢＣＬ２様１（ＢＣＬ２Ｌ１としても知られる、ＢＣＬ−ＸＬ）、骨髄細胞白血病配列１（ＭＣＬ１）、及びＢＣＬ２関連タンパク質Ａ１（ＢＣＬ２Ａ１））の生存促進性メンバーに対抗することにより、又はアポトーシス促進性のＢＣＬ２ファミリーメンバー（ＢＣＬ２−関連Ｘタンパク質（ＢＡＸ）及びＢＣＬ２−アンタゴニスト／キラー１（ＢＡＫ））に結合しこれらのアポトーシス促進性の機能を直接活性化することによりのいずれかで細胞死を活性化し、アポトーシス促進性の機能の活性化により細胞死がもたらされる（参考により本明細書に援用される、Ｒ．Ｊ．Ｙｏｕｌｅ及びＡ．Ｓｔｒａｓｓｅｒ、「ＢＣＬ−２タンパク質ファミリー：細胞死を媒介する対向活性（Ｔｈｅ  ＢＣＬ−２  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｏｐｐｏｓｉｎｇ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｔｈａｔ  Ｍｅｄｉａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ）」、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、９巻、４７〜５９頁（２００８年））。
【００３３】
ＣＭＬ及びＥＧＦＲ  ＮＳＣＬＣなど、キナーゼが駆動するいくつかの癌は、ＢＩＭ転写を抑制することにより、またマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＡＰＫ−１）依存性のリン酸化によってプロテアソームの分解に対してＢＩＭタンパク質を標的化することにより、生存上の利点を維持し得ることも以前に示されている。これらの悪性腫瘍全てにおいて、ＴＫＩが癌細胞のアポトーシスを誘発するのにＢＩＭの上方制御が必要とされ、ＢＩＭ発現の抑制は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴＫＩに対する抵抗性を付与するのに十分である（全て参考により本明細書に援用される、Ｊ．Ｋｕｒｏｄａら、「Ｂｉｍ及びＢａｄはＢｃｒ／Ａｂｌ＋白血病細胞のイマチニブ誘発性の死滅を媒介し、これらの喪失による抵抗性はＢＨ３ミメチックにより克服される（Ｂｉｍ  ａｎｄ  Ｂａｄ  Ｍｅｄｉａｔｅ  Ｉｍａｔｉｎｉｂ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｋｉｌｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｂｃｒ／Ａｂｌ＋  Ｌｅｕｋｅｍｉｃ  Ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｄｕｅ  ｔｏ  Ｔｈｅｉｒ  Ｌｏｓｓ  ｉｓ  Ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ａ  ＢＨ３  Ｍｉｍｅｔｉｃ）」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１０３巻、１４９０７〜１４９１２頁（２００６年）；Ｋ．Ｊ．Ａｉｃｈｂｅｒｇｅｒら、「慢性骨髄性白血病を有する患者の白血病細胞におけるアポトーシス促進性Ｂｃｌ−２−相互作用性メディエータの低レベルの発現：ＢＣＲ／ＡＢＬの役割、根源となるシグナリング経路のキャラクタリゼーション、及び新規な薬理学的化合物による再発現（Ｌｏｗ−Ｌｅｖｅｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂｃｌ−２−Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  Ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｉｎ  Ｌｅｕｋｅｍｉｃ  Ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＢＣＲ／ＡＢＬ，  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐａｔｈｗａｙｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６５巻、９４３６〜９４４４頁（２００５年）；Ｒ．Ｋｕｒｉｂａｒａら、「正常の、及びＢｃｌ−Ａｂｒ発現性造血前駆細胞のアポトーシスにおけるＢｉｍの役割（Ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｍ  ｉｎ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｂｃｌ−Ａｂｒ−Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ）」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、２４巻、６１７２〜６１８３頁（２００４年）；Ｍ．Ｓ．Ｃｒａｇｇら、「変異ＥＧＦＲ発現性ＮＳＣＬＣ細胞系のゲフィチニブ誘発性の死滅はＢＩＭを必要とし、ＢＨ３ミメチックにより増強され得る（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｋｉｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ＮＳＣＬＣ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  Ｍｕｔａｎｔ  ＥＧＦＲ  Ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ＢＩＭ  ａｎｄ  Ｃａｎ  Ｂｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｂｙ  ＢＨ３  Ｍｉｍｅｔｉｃｓ）」、ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ．、４巻、１６８１〜１６８９頁（２００７年）；  Ｙ．  Ｇｏｎｇら、「ＢＩＭの誘発は、変異ＥＧＦＲ依存性肺腺癌においてＥＧＦＲキナーゼインヒビターにより誘発されるア��トーシスに不可欠である（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＩＭ  Ｉｓ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ｂｙ  ＥＧＦＲ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｍｕｔａｎｔ  ＥＧＦＲ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｌｕｎｇ  Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）」、ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ．、４巻ｅ２９４頁（２００７年）；Ｄ．Ｂ．Ｃｏｓｔａら、「ＢＩＭは発癌性ＥＧＦＲ変異を有する肺癌におけるＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター誘発性アポトーシスを媒介する（ＢＩＭ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  ＥＧＦＲ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒｓ  ｗｉｔｈ  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＥＧＦＲ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）」、ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ．、４巻、１６６９〜１６７９頁（２００７年））。
【００３４】
最近の知見の一つは、アポトーシスの促進に関与する重大なＢＨ３ドメインを欠くＢＩＭの選択的スプライシングされたアイソフォームの産生をもたらす、ＢＩＭ遺伝子の欠失多型の発見である。この多型は、欠失したアレルが１コピーあれば細胞に内在的にＴＫＩ抵抗性を付与するのに十分であるように、ＣＭＬ及びＥＧＦＲ  ＮＳＣＬＣ細胞のＴＫＩ感受性に対して深刻な効果を有する。したがってこの多型は、このような細胞をＴＫＩ化学療法に対して抵抗性にするように優性的に機能する。この知見には、多型を有する個体は、多型のない個体よりも、ＴＫＩに対する応答が顕著に劣るという結果も含まれる。特に、多型が存在すると、ＣＭＬにおいて、ＴＫＩであるイマチニブに対する応答の度合いがより劣り、ＥＧＦＲ  ＮＳＣＬＣにおいて、ＥＧＦＲ  ＴＫＩ治療での無増悪生存期間（ＰＦＳ）がより短いことに関連する（参照により本明細書に援用される、Ｋ．Ｐ．Ｎｇら「通常のＢＩＭ欠失多型は癌におけるチロシンキナーゼインヒビターに対する固有の抵抗性及び劣悪な応答を媒介する（Ａ  Ｃｏｍｍｏｎ  ＢＩＭ  Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｒｉｏｒ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ）」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．ｄｏｉ  １０．１３８／ｎｍ．２７１３（２０１２年３月１８日）。
【００３５】
ＣＭＬにおけるこれらの新たなＴＫＩ抵抗性の機序を同定するために、大量にペアエンドジタグ（ｐａｉｒｅｄ−ｅｎｄ  ｄｉｔａｇ）の平行ＤＮＡ配列決定を行って、ＴＫＩ処置に対して感受性又は抵抗性いずれかであった対象から得た５つのＣＭＬ試料のゲノムを調査した。ＢＣＲ−ＡＢＬ１の転座が全てのＣＭＬ試料で同定されたが、完全寛解の患者から得た対照試料では同定されなかった。
【００３６】
ＴＫＩ抵抗性の試料全てに共通である様々な構造上の変動が見出されたが、特定の一変動が特に意義深いと考えられた。この変動はＢＩＭ遺伝子のイントロン２に生じ、抵抗性の患者からの３試料全てに共通である同一の２９０３ｂｐの欠失を含んでおり、また、この変動が３人の患者全てにおいて同一であったという事実により、これが生殖系列であり、多型であることが示唆された。スクリーニングにより、この多型は東アジア起源の患者に極めて頻繁に生じるが、アフリカ又はヨーロッパ起源の個体には非存在であるという所見がもたらされた。
【００３７】
ＢＩＭ遺伝子の構造を調べると、エクソン３内に終止コドン及びポリアデニル化シグナルが存在することから、エクソン３のスプライシング及びエクソン４のスプライシングが相互に独占的に生じることが示唆された。ＣＭＬ細胞において同定可能なＢＩＭ転写物を全て配列決定することにより、エクソン３及びエクソン４は同じ転写物に決して生じないことが確認された。これはエクソン３の５’末端のイントロン−エクソン境界に極めて近接する（１０７ｂｐ）ため、上記した欠失多型は、エクソン４よりもエクソン３の優先的なスプライシングをもたらすことが仮定された。欠失の存在がエクソン４よりもエクソン３の優先的な包括をもたらすか否かを評価するためにミニ遺伝子を構築すると、結果は、このモデル系においてエクソン４よりもエクソン３を含むことに少なくとも５倍の優先性があったことを指摘した。このモデル系における結果は、一次ＣＭＬ細胞の試験によって確認され、同じ優先性が多型を含有するＣＭＬ細胞に示され、一方で全体的なＢＩＭ転写は多型による影響を受けなかった。同様の結果が、通常の健常ＨａｐＭａｐ個体から得たリンパ芽球腫細胞系で得られ、多型に細胞系列依存性の効果があることが指摘された。これらの結果は、したがって、２．９ｋｂの欠失領域は、ＢＩＭエクソン３のスプライシングを抑制するｃｉｓエレメントを含んでおり、これは、細胞において欠失を有し、エクソン４よりもエクソン３の優先的なスプライシングをもたらすことを示唆している。
【００３８】
アポトーシス促進性のＢＨ３ドメインは、ＢＩＭのエクソン４により独占的にコードされている（参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ａｄａｃｈｉら、「ダイニン軽鎖連結したＢＨ３−オンリータンパク質Ｂｉｍアイソフォームの命名法（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｄｙｎｅｉｎ  Ｌｉｇｈｔ  Ｃｈａｉｎ−Ｌｉｎｋｅｄ  ＢＨ３−Ｏｎｌｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｉｍ  Ｉｓｏｆｏｒｍｓ）」、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ．、１２巻、１９２〜１９３頁（２００５年））。このドメインはＢＩＭのアポトーシス機能に必要とされる（全て参照により本明細書に援用される、Ｅ．Ｈ  Ｃｈｅｎｇら、「ＢＣＬ−３、ＢＣＬ−Ｘ（Ｌ）はＢＨ３ドメイン−オンリー分子を隔絶し、ＢＡＸ−及びＢＡＫ−媒介性アポトーシスを妨げる（ＢＣＬ−２，ＢＣＬ−Ｘ（Ｌ）Ｓｅｑｕｅｓｔｅｒ  ＢＨ３  Ｄｏｍａｉｎ−Ｏｎｌｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ＢＡＸ−  ａｎｄ  ＢＡＫ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．、８巻、７０５〜７１１頁（２００１年）；Ｄ．Ｃ．Ｈｕａｎｇ及びＡ．Ｓｔｒａｓｓｅｒ、「ＢＨ３−オンリータンパク質：アポトーシス細胞死の不可欠なイニシエーター（ＢＨ３−Ｏｎｌｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ）」、Ｃｅｌｌ、１０３巻、８３９〜８４２頁（２０００年））。これらの観察は、ＴＫＩ抵抗性に対する以前は未同定であった機序を示唆するものである。この機序において、ＴＫＩ暴露後、多型含有ＣＭＬ細胞、及びこの多型又はＢＩＭのスプライシングを変更する他の多型を保有する他の悪性腫瘍細胞はおそらく、エクソン４含有ＢＩＭ転写物よりもエクソン３含有ＢＩＭ転写物の発現を支持し、ＢＨ３含有ＢＩＭアイソフォームの発現の低減をもたらし、したがってＢＨ３ドメイン依存性のアポトーシスの障害をもたらす。これを確認するために、２．９ｋｂの欠失を含んでいる、日本の細胞系であるＫＣＬ２２（参照により本明細書に援用される、Ｉ．Ｋｕｂｏｎｉｓｈｉ及びＩ．Ｍｉｙｏｓｈｉ、「急性転化における慢性骨髄性白血病からのＰｈ１染色体陽性細胞系の確立（Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｐｈ１  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  ｆｒｏｍ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｉｎ  Ｂｌａｓｔ  Ｃｒｉｓｉｓ）」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、１巻、１０５〜１１７頁（１９８３年））を試験し、この系統からの細胞は、欠失のない細胞に比べてエクソン３転写物対エクソン４転写物の比率の増大を表したことが確認された。これらＫＣＬ２２細胞はまた、ＴＫＩ暴露後にエクソン４含有転写物の誘発の低下、及び主なＢＨ３含有ＢＩＭアイソフォームであるＢＩＭＥＬタンパク質の濃度の低下を示した（Ｍ．Ａｄａｃｈｉら（２００５年）、上述）。
【００３９】
これらの所見と一致して、ＫＣＬ２２細胞は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１依存性のシグナリングの低下により確認されたように、イマチニブ誘発性アポトーシスに対して抵抗性であり、イマチニブ暴露後、効果的なＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害にかかわらず、アポトーシスシグナリングの障害を示した。ＫＣＬ２２細胞も、エクソン４を含有し、したがってＢＨ３をコードする（しかしエクソン３は含有しない）ＢＩＭアイソフォームの発現の増大後、アポトーシスの誘発に対して極めて感受性であった。これは、次に、ＫＣＬ２２細胞におけるイマチニブが誘発するアポトーシスの障害は、ＢＨ３ミメチック薬物を加えることにより回復され得ることを示唆するものであるが、ＢＨ３ミメチック薬物とは生存促進性のＢＣＬ２ファミリーメンバーに結合し、阻害することによりＢＨ３−オンリータンパク質を機能的に擬するものである（参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｓ．Ｃｒａｇｇら、「ＢＨ３ミメチックによる発癌性キナーゼのインヒビターの威力の解放（Ｕｎｌｅａｓｈｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｐｏｗｅｒ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｋｉｎａｓｅｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  ＢＨ３  Ｍｉｍｅｔｉｃｓ）」、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、９巻、３２１〜３２６頁（２００９年））。
【００４０】
これらＢＨ３ミメチックの１つはＡＢＴ−７３７である。ＡＢＴ−７３７は、４［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］ベンズアミドである。ＡＢＴ−７３７の構造式を、以下の式（Ｉ）として示す。ＡＴＢ−７３７の活性は、両方とも参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｆ．ｖａｎ  Ｄｅｌｆｔら、「ＢＨ３ミメチックＡＢＴ−７３７は選択的Ｂｃｌ−２タンパク質を標的化し、Ｍｃｌ−１が中和されていればＢａｋ／Ｂａｘによってアポトーシスを効果的に誘発する（Ｔｈｅ  ＢＨ３  Ｍｉｍｅｔｉｃ  ＡＢＴ−７３７  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｂｃｌ−２  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｖｉａ  Ｂａｋ／Ｂａｘ  ｉｆ  Ｍｃｌ−１  Ｉｓ  Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｄ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、１０巻、３９８〜３９９頁（２００６年）、及びＭ．Ｆ．Ｂｒｕｎｃｋｏら、「Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ｘＬの強力な二重のインヒビターを導く研究（Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  Ｐｏｔｅｎｔ，  Ｄｕａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｂｃｌ−２  ａｎｄ  Ｂｃｌ−ｘＬ）」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５０巻、６４１〜６６２頁（２００７年）に記載されている。
【化１】
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【００４１】
さらなるＢＨ３ミメチックには、それだけには限定されないが、以下：（１）ベンゼン環に結合している塩素がフッ素、臭素、又はヨウ素で置き換えられているＡＢＴ−７３７の類似体、（２）ベンゼン環の１つ又は複数の水素が低級アルキルで置き換えられているＡＢＴ−７３７の類似体、（３）ピペラジニル部分の１つ又は複数の水素が低級アルキルで置き換えられているＡＢＴ−７３７の類似体、及び（４）ジメチルアミノ部分が、ジエチルアミノ部分のアミノ基に結合している１つ又は２つの低級アルキル基を含めた別の部分で置き換えられている、ＡＢＴ−７３７の類似体を含めたＡＢＴ−７３７の類似体又は誘導体が含まれる。
【００４２】
他のＢＨ３ミメチックは当技術分野において知られており、以下にさらに記載する。
【００４３】
ＢＨ３ミメチックの使用により、ＫＣＬ２２細胞におけるイマチニブ誘発性アポトーシスは実際に回復した。結果は、エクソン３含有転写物のｓｉＲＮＡ媒介性のノックダウンはＫＣＬ２２細胞をイマチニブに対して感受性にしなかったことも確認しており、エクソン３含有のアイソフォームはおそらくＴＫＩ抵抗性において重要な役割を果たさないことが指摘される。
【００４４】
ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）により促進される遺伝子ターゲティングを用いて、もともとイマチニブ感受性であったＫ５６２ＣＭＬ細胞のＢＩＭ遺伝子における欠失多型を正確に再現した。このターゲティングが企てられる前、これらのＫ５６２細胞は欠失多型を欠き、イマチニブに対して感受性であり、細胞はアポトーシスを開始することによりイマチニブに対して応答した。ＺＦＮによって促進される遺伝子ターゲティングの後、次いで細胞を、ＢＩＭスプライシング及び発現における変化に対して、及びＴＫＩ誘発性アポトーシスに対して分析した。欠失多型に対してヘテロ接合性（Ｋ５６２−ＢＩＭｉ２＋／−）又はホモ接合性（Ｋ５６２−ＢＩＭｉ２−／−）であるサブクローンを産生した。エクソン３転写物対エクソン４転写物の割合の増大、及び両方のサブクローンからの細胞にＢＩＭ−γタンパク質発現における多型−投与量依存的な、小規模であるが再現性のある増大が観察された。欠失多型にホモ接合型の細胞でさえ、ＢＩＭ−γタンパク質の発現は低く、ＢＩＭ−γタンパク質の半減期が比較的短いこと（＜１時間）に起因すると考えられた。欠失多型を含む細胞はさらに、ＥＬＩＳＡベースのアッセイにおけるＤＮＡ断片化によって測定して、イマチニブ暴露後のエクソン４含有転写物の誘発の低減を示し、ＢＩＭＥＬタンパク質の上方制御の増大、アポトーシスシグナリングの低減、及びアポトーシス細胞死の低減を示した。ＫＣＬ２２細胞におけるように、上記したＢＨ３ミメチックのＡＢＴ−７３７をイマチニブと組み合わせると、チミジンキナーゼインヒビターのイマチニブが多型含有細胞におけるアポトーシスを活性化する能力を増強した。
【００４５】
最も大量にあるＢＩＭアイソフォームであるＢＩＭＥＬは、イマチニブでの処理あり又はなしの、多型含有細胞において再発現された。ＡＢＴ−７３７で見られた効果に類似して、ＢＩＭＥＬを強制的に発現させると、イマチニブが、欠失含有Ｋ５６２細胞においてアポトーシスを活性化する能力も増強した。同様に、欠失多型を有する対象から得た一次ＣＭＬ細胞は、欠失のない細胞に比べてアポトーシスによるイマチニブ誘発性の死滅に感受性が低く、また、欠失多型含有細胞の相対的なＴＫＩ抵抗性は、ＢＨ３ミメチックのＡＢＴ−７３７を加えることにより克服され得る。
【００４６】
これらの結果より、ＢＩＭ欠失多型は、ＢＨ３含有アイソフォームから逸れてスプライシングを偏らせることによりイマチニブに対するアポトーシス応答を損ない、この偏りはＣＭＬ細胞をイマチニブに対して内在的に抵抗性にするのに十分であることが確立された。これらの結果より、イマチニブに対するアポトーシス応答は、それだけには限定されないがＡＢＴ−７３７などのＢＨ３ミメチックで処置することにより、多型含有細胞において回復され得ることも確立された。
【００４７】
上記に指摘した通り、ＴＫＩ治療に対する抵抗性は、東アジア起源の対象間に特に普及している。そこで、ＣＭＬを有する東アジア対象において、ＴＫＩ応答に対する欠失多型の影響に関する遡及分析を行った。この分析は、シンガポール、マレーシア、又は日本の同齢集団から慢性期のＣＭＬを有すると新たに診断された患者の群を伴うものであった。これらの患者において、臨床応答を、欠失多型のある及びない個体における標準投与量のイマチニブ（４００ｍｇ／日）での第一線の治療に対して比較した。臨床応答を、欧州白血病ネット（ＥＬＮ）の診断基準に従って分類し、抵抗性の個体を、ＥＬＮ診断基準に従って「最適ではない応答者」又は「失敗」と規定し（完全な細胞毒性応答、又はＢＣＲ−ＡＢＬ１転写レベルの３ｌｏｇの低下を実現しない対象が含まれる）、感受性の個体がＥＬＮに規定される「最適の応答者」に合致した。地理的な両コホートにおいて、欠失多型を有する対象は、対照に比べて感受性の疾患よりも抵抗性の疾患を有する可能性が高く、欠失多型のない患者に比べて欠失多型を有する患者間の抵抗性の疾患に対する全体的なオッズ比は２．９４であり、有意の結果が指摘された。対照的に、診断からイマチニブ処置の開始までの時間の中間値、診断時又はインターフェロンでの処置前のＳｏｋａｌスコアを含めた、他の潜在的な予後因子又は共同設立（ｃｏｆｏｕｎｄｉｎｇ）因子に関して２群間に有意差はなかった。欠失多型を有する抵抗性の対象の大多数は、引き続き、ボスチニブ、ニロチニブ、又はダサチニブでの第２世代のＴＫＩ治療に応答しなかったことも注目され、これは細胞系に観察された内在性の抵抗性と一致する所見であり、また欠失多型により付与される抵抗性はイマチニブに限定されず、他のＴＫＩ治療薬に拡張することを指摘する所見であった。
【００４８】
ＣＭＬにおけるＴＫＩ抵抗性は、疾患の慢性期における抵抗性の個体の最高５０％に見出され得るＢＣＲ−ＡＢＬ１キナーゼドメインにおける体細胞変異の獲得に最も一般的に関連する（参照により本明細書に援用される、Ｐ．Ｌａ  Ｒｏｓｅｅ及びＡ．Ｈｏｃｈｈａｕｓ、「慢性骨髄性白血病におけるイマチニブに対する抵抗性：機序及び臨床上の意義（Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、Ｃｕｒｒ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｍａｌｉｇ．Ｒｅｐ．、３巻、７２〜７９頁（２００８年））。しかし、上記した欠失多型は生殖系列であり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで内在性のＴＫＩ抵抗性を引き起こすのに十分であり、生殖系列欠失多型を有する個体は、キナーゼドメイン変異が非存在であってもＴＫＩ治療に抵抗性であることが予想された。この仮説を検証するための試験では、対象を以下の３つの臨床群に分けた：（１）抵抗性でＢＣＲ−ＡＢＬ１変異なし、（２）抵抗性でＢＣＲ−ＡＢＬ１変異あり、及び（３）感受性。欠失多型を有する個体は、欠失多型のない個体に比べて、（２）群と（３）群を合わせたものであるよりも、（１）群である可能性が高かった。これは、ＴＫＩ治療に対する抵抗性の生成における、欠失多型のｉｎ  ｖｉｖｏ効果の強力な証明である。
【００４９】
ＢＩＭバイオマーカーの役割は、別のキナーゼが駆動する癌、すなわちＥＧＦＲ  ＮＳＣＬＣにおいてやはり検証されており、ＥＧＦＲ  ＮＳＣＬＣでは、ＥＧＦＲにおける増感性の変異によりＥＧＦＲインヒビターで処置された患者の高い応答率が予測され（両方とも参照により本明細書に援用される、Ｊ．Ｇ．Ｐａｅｚら、「肺癌におけるＥＧＦＲ変異：ゲフィチニブ治療に対する臨床応答との相関（ＥＧＦＲ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０４巻、１４９７〜１５００頁（２００４年）；Ｔ．Ｊ．Ｌｙｎｃｈら、「非小細胞肺癌のゲフィチニブに対する応答性の根源となる上皮成長因子受容体における活性化変異（Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ−Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ｔｏ  Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３５０巻、２１２９〜２１３９頁（２００４年））、ＢＩＭ発現はＴＫＩ感受性に必要とされる。ＥＧＦＲインヒビターには、それだけには限定されないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、ラパチニブ、ペニツムマブ、及びバンデタニブが含まれる。非小細胞肺癌のさらなる、関連の一側面は、これが東アジア諸国に特に一般的であるということであり、東アジア諸国ではＥＧＦＲ変異の活性化がＮＳＣＬＣの最高５０％に見出されることがあり（それに比べると、西側諸国では１５％である）、東アジアの非喫煙の女性間に多い。
【００５０】
そこで、ＴＫＩ感受性のＥＧＦＲ変異を有するが不可解にもＴＫＩ抵抗性である（あらゆる知られている２次抵抗性を付与する変異がないと規定される）ＮＳＣＬＣ細胞系に対して研究を行った。このような細胞系の１つであるＨＣＣ２２７９を同定したが、ＨＣＣ２２７９はとりわけ、効果的なＥＧＦＲ阻害にかかわらずアポトーシスを活性化することができなかった。ＨＣＣ２２７９細胞における欠失多型の存在を確認し、ＢＩＭ機能に対する多型の存在の効果も決定した。欠失により、多型のない細胞と比較した場合、エクソン４含有（したがってＢＨ３含有）のＢＩＭアイソフォームに比べて増加したエクソン３含有の発現がもたらされた。特に、ＥＧＦＲ  ＮＳＣＬＣを有し、欠失多型のある又はない対象からの一次末梢血単核細胞も同じ結果を示した（多型を有する細胞でエクソン３含有ＢＩＭアイソフォームの発現が増大した）。ＨＣＣ２２７９細胞も、ＴＫＩ暴露後、エクソン４含有転写物及びＢＩＭＥＬタンパク質の誘発が低下し、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）切断により測定されたアポトーシスシグナリングの活性化が損なわれた。ＴＫＩ抵抗性はＢＨ３含有ＢＩＭタンパク質の濃度が低下した結果であるという考えに一致して、上記したＢＨ３−ミメチック薬であるＡＢＴ−７３７を加えると、ＴＫＩ誘発性のアポトーシスシグナリング及び細胞死が増強された。欠失多型が、ＥＧＦＲ  ＮＳＣＬＣにおいてＴＫＩ抵抗性を引き起こすのに十分であることを確認するために、欠失多型をＴＫＩ−感受性ＰＣ９細胞に導入した。Ｋ５６２−ＢＩＭｉ２−／−細胞に関する所見同様、ＰＣ９−ＢＩＭｉ２＋／＋細胞に比べて、ＰＣ９−ＢＩＭｉ２−／−細胞は、エクソン４含有ＢＩＭ及びＢＨ３含有の、ＢＩＭ転写物及びタンパク質の発現をそれぞれ低下させ、内在的にＴＫＩ抵抗性であり、ＢＨ３ミメチックのＡＢＴ７３７によりＴＫＩを再び感受性にすることが見出された。
【００５１】
欠失多型の存在は、ＥＧＦＲ変異を活性化するＮＳＣＬＣを有する対象におけるＥＧＦＲ  ＴＫＩに対する応答の持続時間に相関するか否かを決定するために、試験をさらに行った。欠失多型のある個体又はない個体は、病期を含めて（８５％を超える対象はステージＩＶであった）、知られている予後因子に関して違いがなかった。それにもかかわらず、多型が存在すると著しく短い無増悪生存期間（ＰＦＳ）が予測され、欠失多型のある個体のＰＦＳの中央値は６．６か月であり、それに比べて、ない個体では１１．９か月であった。Ｃｏｘ回帰モデルを用いた多変量解析において、欠失多型及びＴＫＩ抵抗性エクソン２０変異の存在だけが（両方とも参照により本明細書に援用される、（Ｊ．Ｗｕら、「上皮成長因子エクソン２０変異のある肺癌はゲフィチニブ処置の応答不十分に関連する（Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｅｘｏｎ  ２０  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  Ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｏｒ  Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１４巻、４８７７〜４８８２頁（２００８年）；Ｈ．Ｓａｓａｋｉら、「日本の肺癌におけるＥＧＦＲエクソン２０の挿入変異（ＥＧＦＲ  Ｅｘｏｎ  ２０  Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ）」、Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ、５８巻、３２４〜３２８頁（２００７年））、より短いＰＦＳに対する独立の予後因子として浮上した。
【００５２】
これらの結果により、癌は体細胞が獲得した駆動性変異に従って分類しなければならないが、生殖系列多型は標的化治療に対するこのような癌の応答を直接変更することができ、臨床結果に強力に影響を及ぼし得るという原理が実証される。特に、これらの結果は、通常のＢＩＭ欠失多型は、標的化治療で処置される特定のタイプの癌を有する、分子的に規定される患者間に見られる応答の不均一の一因となることを実証するものである。これらの結果はまた、単一の生殖系列多型は、共通の、又は実質的に共通の生物学を共有する様々な癌における臨床結果に強力に影響を及ぼし得、これらの悪性腫瘍におけるＴＫＩ感受性を媒介する上でのＢＩＭの中心的役割をおそらく反映するものである。これには、ＴＫＩ感受性に関してＢＩＭ発現にやはり依存する他の悪性腫瘍も十分に含まれ得る（両方とも参照により本明細書に援用される、Ｐ．Ｍ．Ｇｏｒｄｏｎ及びＤ．Ｅ．Ｆｉｓｈｅｒ、「ｃ−ＫＩＴ依存性消化管間質細胞系におけるイマチニブ誘発性アポトーシス媒介におけるアポトーシス促進因子ＢＩＭに対する役割（Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｆａｃｔｏｒ  ＢＩＭ  ｉｎ  Ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  Ｉｍａｔｉｎｉｂ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ａ  ｃ−ＫＩＴ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｓｔｒｏｍａｌ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ）」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２８５巻、１４１０９〜１４１１４頁（２０１０年）；Ｂ．Ｗｉｌｌら、「ＪＡＫ２阻害により誘発されるアポトーシスはＢｉｍにより媒介され、ＪＡＫ２変異ヒト赤血球細胞におけるＢＨ３ミメチックＡＢＴ−７３７により増強される（Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ＪＡＫ２  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｂｉｍ  ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＢＨ３  Ｍｉｍｅｔｉｃ  ＡＢＴ−７３７  ｉｎ  ＪＡＫ２  Ｍｕｔａｎｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ  Ｃｅｌｌｓ）」、Ｂｌｏｏｄ、１１５巻、２９０１〜２９０９頁（２０１０年））。
【００５３】
ＢＩＭ欠失多型は、東アジア血統の個体にのみ見出されている。したがって、ＣＭＬにおいて、欧州及び北米の個体（２６％）に比べて東アジアの個体間に（およそ５０％）、より高率のイマチニブに対する不完全な細胞遺伝学的応答が報告されていることに留意すると興味深い。欠失多型は、東アジア患者のおよそ２１％の抵抗性の根源となると推定されており、これは部分的に、これら２つの世界人口間に観察される完全な細胞遺伝学的応答率における違いを説明し得る。
【００５４】
ＴＫＩ抵抗性に対する生殖系列のバイオマーカーとして、ＢＩＭ欠失多型も、後天性の（すなわち、体細胞の）変異を含むバイオマーカーを凌ぐいくつかの利点を提供するものである。第１に、ＢＩＭ欠失多型は、最初の発現時、どの個体にＴＫＩ抵抗性を発生するリスクが増大しているかを予測するのに用いることができる。第２に、欠失多型は、あらゆる特定の腫瘍又は腫瘍のクラスのＤＮＡに関連しない生殖系列多型であるため、個体の多型の状態の評価は腫瘍特異的ＤＮＡの分析を必要としない。患者が最初に発現した時にこの欠失多型に対してスクリーニングできることにより、最初の発現時に、又は１つ若しくは複数のＴＫＩ治療薬に対する抵抗性の最初の徴候のあった時にＢＨ３ミメチック薬を投与するなど、治療手段によってＴＫＩ抵抗性の出現を防止する可能性がもたらされる。欠失多型が、あらゆる特定の腫瘍又は腫瘍のクラスのＤＮＡに関連しない生殖系列多型であるという事実は、ＥＧＦＲ  ＮＳＣＬＣなど、腫瘍特異的な組織に対する第２の生検が、このような手順が伴い得るリスク（感染など）のある、侵襲的な手順を通常必要とする固形腫瘍の状況において特に有利である。これらの診断手段は、ＴＫＩ応答性を予想するために処置前に腫瘍におけるＢＩＭ  ＲＮＡレベルの測定と一緒に行うことができるが（Ａ．Ｆａｂｅｒら、「無処置癌の処置におけるＢＩＭ発現によりキナーゼインヒビターに対する応答性が予測される（ＢＩＭ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｎａｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒｓ  Ｐｒｅｄｉｃｔｓ  Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．、１巻、３５２〜３６５頁（２０１１年））、上記した欠失多型は、ＴＫＩ暴露後のＢＩＭの機能的なアイソフォームの誘発をやはり予測することができるバイオマーカーの重要性を強調するものである。
【００５５】
上記した結果は、ＢＩＭ機能に対する欠失多型の効果を解明する上で、多型がＣＭＬ及びＥＧＦＲ駆動性ＮＳＣＬＣにおける薬物抵抗性の一因となる新規なスプライシングの機序も記述するものであった。これは、ＢＩＭ機能を薬理的に回復すると、両方の癌において、この特定な形態のＴＫＩ抵抗性に打ち勝ち得ることを示唆している。これらの結果は、ヒトの疾患における遺伝子のスプライシングパターンにおける変更のますます認められる役割も支持するものであり（両方とも参照により本明細書に援用される、Ｌ．Ｃａｒｔｅｇｎｉら、「サイレンスに耳を傾け、ナンセンスを理解する：スプライシングに影響を及ぼすエクソンの変異（Ｌｉｓｔｅｎｉｎｇ  ｔｏ  Ｓｉｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  Ｎｏｎｓｅｎｓｅ：  Ｅｘｏｎｉｃ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  Ｔｈａｔ  Ａｆｆｅｃｔ  Ｓｐｌｉｃｉｎｇ）」、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．、３巻、２８５〜２９８頁（２００２）；Ｎ．Ｌｏｐｅｚ−Ｂｉｇａｓら、「遺伝病の最も頻繁な原因はスプライス変異なのか？（Ａｒｅ  Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｔｈｅ  Ｍｏｓｔ  Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  Ｃａｕｓｅ  ｏｆ  Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ？）」、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、５７９巻、１９００〜１９０３頁（２００５年））、標的化癌治療に対する抵抗性の一因となる遺伝される生殖系列変異の新たな一例を提供するものである。欠失多型の存在は、臨床上のＴＫＩ抵抗性及びより短いＰＦＳに強く関連するものの、他の遺伝因子は、後天的でも遺伝的でも、あらゆる個々の患者におけるＴＫＩ治療に対する最終的な応答をおそらく指示する。上方制御された肝細胞成長因子依存的シグナリング（参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｙａｎｏら、「肝細胞成長因子は、上皮成長因子受容体を活性化する変異を有する肺腺癌のゲフィチニブ抵抗性を誘発する（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｗｉｔｈ  Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６８巻、９４７９〜９４８７頁（２００８年））、活性化されたＢ細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー（ＮＦ−κＢ）依存性シグナリング、（参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｇ．Ｂｉｖｏｎａら、「ＦＡＳ及びＮＦ−κＢシグナリングは肺癌の変異ＥＧＦＲに対する依存性を変更する（ＦＡＳ  ａｎｄ  ＮＦ−κＢ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｍｏｄｕｌａｔｅ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒｓ  ｏｎ  Ｍｕｔａｎｔ  ＥＧＦＲ）」、Ｎａｔｕｒｅ、４７１巻、５２３〜５２６頁（２０１１年））、及びｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２  Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）変異（参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｔａｋｅｄａら、「非小細胞肺癌を有するＥＧＦＲ変異陽性患者における上皮成長因子受容体−チロシンキナーゼインヒビターに対する新規な抵抗性（Ｄｅ  Ｎｏｖｏ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋ��ｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ＥＧＦＲ−Ｍｕｔａｔｉｏｎ−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ）」、Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．、５巻、３９９〜４００頁（２０１０年）を含めた、ＥＧＦＲ依存的な抵抗性の他の機序がいくつか記載されている。
【００５６】
ＴＫＩに対する臨床上の抵抗性は、１次又は２次として通常分類され、２次は、ＴＫＩ治療に対する最初に応答を経験し、次いで後に抵抗性を生じる個体に生じるものと定義される。２次抵抗性は、ＴＫＩ治療の選択圧の下に出現する後天的な体細胞変異によって媒介され、抵抗性の内在性の機序は、生殖系列多型を含め、１次抵抗性とともに存在し、あらゆる事前の応答がない可能性が高いことが一般的に想定される。この推論の線は、抵抗性を付与する生殖系列多型は、ＴＫＩに対する相対的な抵抗性に対立するものとして絶対的な抵抗性をもたらすという仮説に基づく。しかし、上記した結果は、欠失多型を有するＣＭＬ及びＥＧＦＲ  ＮＳＣＬＣ細胞の両方を作り出すことにより、ＢＩＭ多型が相対的なＴＫＩ抵抗性をもたらすことが実証されることを示している。これは、癌細胞がＢＩＭタンパク質濃度のわずかな変化に抵抗性であることに一致する（参照により本明細書に援用される、Ｋｕｒｏｄａら（２００６年）、上述；Ａ  Ｅｇｌｅら、「ＢｉｍはＭｙｃ誘発性マウスＢ細胞白血病の抑制因子である（Ｂｉｍ  Ｉｓ  ａ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  Ｍｙｃ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｍｏｕｓｅ  Ｂ  Ｃｅｌｌ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ）」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１０１巻、６１６４〜６１６９頁（２００４年））。これは、欠失多型を保有する細胞はＴＫＩに完全に抵抗性ではなく、ある状況下でいくらかの応答を示し得ることを意味する。
【００５７】
これらの結果は、他の多型は、癌の生物学の他の側面の中で、不均一性の説明となり得ることも示唆する。これらの多型は、特定の集団、特に、実質的に同族結婚であることが知られている集団に存在し得、又は高頻度で生じ得ることもあり得る。このような集団は数々知られており、ある場合には、これらの集団は特定のタイプの癌に対するリスクが増大していることが示されている。特に、以下に記載する通り、本明細書に記載するアルキル化ヘキシトール誘導体での治療は、生殖系列変異又は体細胞変異のいずれかを有する患者に有用である。
【００５８】
ＢＨ３ドメインは、アポトーシス促進性及び抗アポトーシス性両方の活性を有するＢＣＬ−２ファミリーとして知られているファミリーにおける数々のタンパク質間で共有されるドメインである。これらのタンパク質には、ＢＩＭに加えて、ＢＡＫ、ＢＡＸ、ＢＩＫ、ＢＩＤ、及びＨＲＫが含まれる。ＢＨ３ドメインは、アポトーシス促進性及び抗アポトーシス性のＢＣＬ−２ファミリータンパク質両方において保存されている。アポトーシス促進性のタンパク質のＢＨ３ドメインは、二重の機能を与えてくれる。これは、これらの細胞死活性に、及び抗アポトーシスタンパク質とのヘテロ二量体化を媒介するのに不可欠である。
【００５９】
ＢＩＭの優勢型である、天然ヒトＢＩＭＥＬの配列は以下の通りである：
ＭＡＫＱＰＳＤＶＳＳＥＣＤＲＥＧＲＱＬＱＰＡＥＲＰＰＱＬＲＰＧＡＰＴＳＬＱＴＥＰＱＧＮＰＥＧＮＨＧＧＥＧＤＳＣ
ＰＨＧＳＰＱＧＰＬＡＰＰＡＳＰＧＰＦＡＴＲＳＰＬＦＩＦＭＲＲＳＳＬＬＳＲＳＳＳＧＹＦＳＦＤＴＤＲＳＰＡＰＭＳＣＤＫＳ
ＴＱＴＰＳＰＰＣＱＡＦＮＨＹＬＳＡＭＡＳＭＲＱＡＥＰＡＤＭＲＰＥＩＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮ  ＡＹＹＡＲＲＶＦＬＮ  ＮＹＱＡＡＥＤＨＰＲＭＶＩＬＲＬＬＲＹＩＶＲＬＶＷＲＭＨ（配列番号１）
【００６０】
このタンパク質内のＢＨ３ドメインは、残基１４８〜１６２（アミノ酸１５個）であり、配列ＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮＡＹ（配列番号２）を有する。ＢＩＭＥＬにおけるＢＨ３のポーションに類似の配列は、ＢＩＫにおけるＬＡＣＩＧＤＥＭＤ（配列番号３）、ＨＲＫにおけるＬＫＡＬＧＤＥＬＤ（配列番号４）、ＢＡＫにおけるＬＡＩＩＧＤＤＩＮ（配列番号５）、ＢＩＤにおけるＬＡＱＶＧＤＳＭＤ（配列番号６）、ＢＡＸにおけるＬＫＲＩＧＤＥＬＤ（配列番号７）、ＢＮＩＰ３におけるＬＫＫＮＳＤＷＩＷ（配列番号８）、ＢＡＤにおけるＬＲＲＭＳＤＥＦＥ（配列番号９）、ＢＣＬ−２におけるＬＲＱＡＧＤＤＦＳ（配列番号１０）、及びＢＣＬ−ＸＬにおけるＬＲＥＡＧＤＥＦＥ（配列番号１１）など、他のタンパク質に見出されている。これらの配列は、ＢＩＭＥＬにおけるＢＨ３ドメインの５番目のアミノ酸に相当する最初のロイシン（Ｌ）、及びＢＩＭＥＬにおけるＢＨ３ドメインの１０番目のアミノ酸に相当するアスパラギン酸（Ｄ）など、共通のアミノ酸をいくつか有する。これらの配列に、他の同一の、又は保存的に置換されているアミノ酸が生じる。これらの相同性は、参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｙａｓｕｄａら、「アデノウイルスＥ１Ｂ−１９Ｋ／ＢＣＬ−２相互作用タンパク質ＢＮＩＰ３はＢＨ３ドメイン及びミトコンドリアの標的化配列を含んでいる（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ  Ｅ１Ｂ−１９Ｋ／ＢＣＬ−２  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＢＮＩＰ３  Ｃｏｎｔａｉｎｓ  ａ  ＢＨ３  Ｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ａ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ）」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７３巻、１２４１５〜１２４２１頁（１９９８年）に記載されている。
【００６１】
上記に指摘した通り、ＡＢＴ−７３７など、数々のＢＨ３ミメチックが発見されている。ＢＨ３ミメチックは、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｌｅｓｓｅｎｅら、「癌治療のためのＢＣＬ−２ファミリーアンタゴニスト（ＢＣＬ−２  Ｆａｍｉｌｙ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、７巻、９８９〜１０００頁（２００７年）に記載されている。
【００６２】
哺乳動物細胞において、アポトーシスの出現又は非出現は、生存促進性タンパク質とアポトーシス促進性タンパク質、特に、タンパク質のＢＣＬ−２ファミリーのメンバーとの間の相互作用により、支配されている。哺乳動物細胞では、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、ＢＣＬ−ｗ、ＭＣＬ１、及びＡ１の５つの生存促進性タンパク質が、ＢＡＫ及びＢＡＸのアポトーシス促進性機能に拮抗する。ＢＡＫ及びＢＡＸの死滅活性は、ミトコンドリアの外膜上に局在し、外膜は死滅シグナルに応答して透過性になる。その結果、チトクロームｃがミトコンドリアからサイトゾル中に放出され、カスパーゼカスケードの活性化及びアポトーシスの誘発をまねく。
【００６３】
５つの生存促進性タンパク質、並びにＢＡＫ及びＢＡＸは全て、ＢＣＬ−２ホモロジー１（ＢＨ１）、ＢＨ２、ＢＨ３、及びＢＨ４として知られている配列ホモロジーの４つのドメインを共有する。これらは、カルボキシ末端の膜繋留性配列及び同様の四次構造も有する。しかし、アポトーシスを編成する他のタンパク質も存在する。アポトーシス促進性機能を有するこれらのさらなるタンパク質がＢＨ３−オンリータンパク質であり、ＢＨ１、ＢＨ２、及びＢＨ４ドメインを欠くためこのように呼ばれる。哺乳動物では、８個、すなわちＢＩＭ、ＢＩＤ、ＰＵＭＡ、ＮＯＸＡ、ＢＡＤ、ＢＭＦ、ＨＲＫ、及びＢＩＫのＢＨ３−オンリータンパク質が知られており、これらのタンパク質は、ストレスシグナルに応答して、転写又は翻訳後プロセシングにより上方制御される。
【００６４】
アポトーシス促進性タンパク質のＢＨ３ドメインは、抗アポトーシス（生存促進性）ファミリーメンバーとの相互作用の一次メディエータである。例えば、生存促進性タンパク質であるＢＣＬ−ＸＬは、ＢＡＫ又はＢＡＸ（両方ともアポトーシスを促進する）のＢＨ３ドメインに結合することによりにこれらに拮抗し、次いで、ＢＨ３−オンリータンパク質がＢＣＬ−ＸＬに同様に結合することによりこの拮抗を緩和し、これにより競合による拮抗が妨げられると提唱されている。ある種のＢＨ３−オンリータンパク質とＢＡＸとの間にも直接的な相互作用が存在し得る。しかし、いずれのモデルも、生存促進性タンパク質に結合するＢＨ３ミメチックが、アポトーシスを誘発又は促進することを強力に示唆している。
【００６５】
ＢＨ３−オンリータンパク質と生存促進性タンパク質との間には、選択的な相互作用が存在する。ＢＩＭ及びＰＵＭＡは５つ全ての生存促進性タンパク質に結合し、ＢＡＤ及びＮＯＸＡは相補的な結合プロファイルを有する。以下にさらに論じる通り、選択パターンが変更されている変異ＢＨ３配列が発見されている。
【００６６】
潜在的なＢＨ３ミメチックには、
（１）ペプチド、
（２）修飾されているペプチド、
（３）ターピリジンベースのペプチドミメチック、
（４）テレフタルアミドベースのペプチドミメチック、
（５）ベンゾイル尿素ベースのペプチドミメチック、
（６）オバトクラックス、
（７）ＴＷ３７、
（８）（−）ゴシポール、
（９）ゴシポール誘導体、
（１０）イソキサゾリジン誘導体、
（１１）Ａ−３８５３５８、
（１２）ＡＢＴ−７３７、
（１３）ＡＢＴ−２６３、及び
（１４）ＴＭ−１２０６
が含まれる。
【００６７】
ＢＨ３ミメチックのデザインに適用できる一般的な原理には、以下が含まれる；（１）Ｂｃｌ−ＸＬ上に位置する疎水性の溝とＢＡＤなどのＢＨ３ドメインとの間に結合が生じる、（２）ＢＨ３−オンリータンパク質のＢＡＤは、Ｂｃｌ−ＸＬ上に位置する疎水性の溝に対する結合の際にヘリックス構造をとる、及び（３）ＢＨ３ドメイン内のｉ、ｉ＋３、ｉ＋７、及びｉ＋１１の位置に位置する４つの疎水性アミノ酸はＢａｄのＢｃｌ−ＸＬに対する結合に不可欠であり、Ｂｃｌ−ＸＬ結合溝に位置する４つの疎水性ポケットで相互作用し、ＢＨ３ドメインにおける疎水性残基が高度に保存されている。
【００６８】
これらのＢＨ３ミメチックを以下に詳しく記載する。
【００６９】
修飾されているペプチドには、両方とも参照により本明細書に援用される、Ｌ．Ｄ．Ｗａｌｅｎｓｋｙら、「ステープルドＢＩＤ  ＢＨ３ヘリックスはＢＡＸに直接結合し、活性化する（Ａ  Ｓｔａｐｌｅｄ  ＢＩＤ  ＢＨ３  Ｈｅｌｉｘ  Ｄｉｒｅｃｔｌｙ  Ｂｉｎｄｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ＢＡＸ）」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、２４巻、１９９〜２１０頁（２００６）、及びＬ．Ｄ．Ｗａｌｅｎｓｋｙら、「炭水化物ステープルドＢＨ３ヘリックスによるアポトーシスのｉｎ  ｖｉｖｏの活性化（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ｂｙ  ａ  Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ−Ｓｔａｐｌｅｄ  ＢＨ３  Ｈｅｌｉｘ）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０５巻、１４６６〜１４７０頁（２００４年）に記載されている通り、ステープルドＢＩＤ  ＢＨ３ヘリックスが含まれる。これらのステープルドヘリックスは、Ｓ−ペンテニルアラニン誘導体の２つの位置のＢＨ３ヘリックスへの置換、及びノルロイシンの隣接位のメチオニンに対する置換により生成される。次いで、炭化水素の架橋が、ルテニウムが触媒するオレフィンのメタセシスにより産生され、二重結合が１個ある架橋構造が残される。
【００７０】
修飾されているペプチドＢＨ３ミメチックに対する別の一代替には、参照により本明細書に援用される、Ｊ．Ｄ．Ｓａｄｏｗｓｋｙら、「ＢＨ３ドメイン／Ｂｃｌ−ｘＬ認識の（α／β＋α）ペプチドアンタゴニスト：タンパク質−タンパク質相互作用のフォルダマーベースの阻害に対する一般的戦略に向けて（（α／β＋α）Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ＢＨ３  Ｄｏｍａｉｎ／Ｂｃｌ−ｘＬ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ：Ｔｏｗａｒｄ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｆｏｌｄａｍｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２９巻、１３９〜１５４頁（２００７年）に記載されているヘリックスペプチドベースのフォルダマーが含まれる。
【００７１】
ターピリジンベースのペプチドミメチックは、参照により本明細書に援用される、Ｊ．Ｍ．Ｄａｖｉｓら、「ａ−ヘリックスミメチックとしての２，３’；６’，３’’−ターピリジン骨格の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ２，３’；６’，３’’−Ｔｅｒｐｙｒｉｄｉｎｅ  Ｓｃａｆｆｏｌｄ  ａｓ  ａｎ  ａ−Ｈｅｌｉｘ  Ｍｉｍｅｔｉｃ）」、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、７巻、５４０４〜５４０８頁（２００５年）に記載されている。
【００７２】
テレフタルアミドベースのペプチドミメチックは、参照により本明細書に援用される、Ｈ．Ｙｉｎ及びＡ．Ｄ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ、「Ｂａｋペプチド標的のＢｃｌ−ｘＬタンパク質のヘリックス領域のミメチックとしてのテレフタルアミド誘導体（Ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｍｉｄｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｍｉｍｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｌｉｃａｌ  Ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  Ｂａｋ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｂｃｌ−ｘＬ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１４巻、１３７５〜１３７９頁（２００４年）に記載されている。
【００７３】
ベンゾイル尿素ベースのＢＨ３ミメチックは、参照により本明細書に援用される、Ｌｅｓｓｅｎｅらによる米国特許出願公開第２００８／０１５３８０２号に記載されている。
【００７４】
オバトクラックスは、２−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロル−５−イル）−１Ｈ−インドールであり、以下の式（ＩＩ）に示す構造を有する。
【化２】
2018087205.tif 000003
【００７５】
ＴＷ３７は、Ｎ−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−２，３，４−トリヒドロキシ−５−（２−イソプロピル−ベンジル）−ベンズアミドであり、以下の式（ＩＩＩ）に示す構造を有し、両方とも参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｐ．Ｗａｎｇら、「抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質の強力な小分子インヒビターの構造ベースのデザイン（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉ−Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂｃｌ−２  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５０巻、３１６３〜３１６６頁（２００６年）、及びＭ．Ａ．Ｖｅｒｈａｅｇｅｎら、「新規なＢＨ３ミメチックによりｐ５３及び活性酸素種により制御されるメラノーマ細胞死のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ依存性機序が明らかになる（Ａ  Ｎｏｖｅｌ  ＢＨ３  Ｍｉｍｅｔｉｃ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  Ｍｉｔｏｇｅｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｂｙ  ｐ５３  ａｎｄ  Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ｓｐｅｃｉｅｓ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６６巻、１１３４８〜１１３５９頁（２００６年）に記載されている。
【化３】
2018087205.tif 000004
【００７６】
さらなるＢＨ３ミメチックには、それだけには限定されないが、以下を含めたＴＷ３７の類似体及び誘導体が含まれる：（１）ベンゼン環の１つ又は複数の水素が低級アルキルで置き換えられているＴＷ３７の類似体、及び（２）トリヒドロキシフェニル部分のヒドロキシル基における１つ又は複数の水素が低級アルキルで置き換えられているＴＷ３７の類似体。
【００７７】
ＡＢＴ−２６３は、（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミドであり、以下の式（ＩＶ）に示す構造を有する。ＡＢＴ−２６３の活性は、Ｃ．Ｔｓｅら、「ＡＢＴ−２６３：強力且つ経口で生物学的に利用可能なＢｃｌ−２ファミリーインヒビター（ＡＢＴ−２６３：Ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｂｃｌ−２  Ｆａｍｉｌｙ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６８巻、３４２１〜３４２８頁（２００８年）、及びＡ．Ｒ．Ｓｈｏｅｍａｋｅｒら、「小細胞肺癌異種移植片モデルのパネルにおけるＢｃｌ−２ファミリーインヒビターＡＢＴ−２６３の活性（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｃｌ−２  Ｆａｍｉｌｙ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＡＢＴ−２６３  ｉｎ  ａ  Ｐａｎｅｌ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  Ｍｏｄｅｌｓ）」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１４巻、３２６８〜３２７７頁（２００８年）に記載されている。
【化４】
2018087205.tif 000005
【００７８】
さらなるＢＨ３ミメチックには、それだけには限定されないが、以下を含めたＡＢＴ−２６３の類似体及び誘導体が含まれる：（１）ベンゼン環に結合している塩素がフッ素、臭素、又はヨウ素で置き換えられているＡＢＴ−２６３の類似体、（２）ベンゼン環の１つ又は複数の水素が低級アルキルで置き換えられているＡＢＴ−２６３の類似体、（３）ピペラジニル部分の１つ又は複数の水素が低級アルキルで置き換えられているＡＢＴ−２６３の類似体、及び（４）ジメチルアミノ部分が、ジエチルアミノ部分のアミノ基に結合している１つ又は２つの低級アルキル基を含めた別の部分で置き換えられているＡＢＴ−２６３の類似体。
【００７９】
ＡＢＴ−７３７と部分的な構造上の相同性を有する化合物がＡ−３８５３５８である。Ａ−３８５３５８は、［（Ｒ）−４−（３−ジメチルアミノ−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ）−Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドであり、以下の式（Ｖ）として示す構造を有する。Ａ−３８５３５８の活性は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｒ．Ｓｈｏｅｍａｋｅｒら、「Ｂｃｌ−ＸＬの小分子インヒビターはｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで細胞毒性薬物の活性を増強する（Ａ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｂｃｌ−ＸＬ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６６巻、８７３１〜８７３９頁（２００６年）に記載されている。
【化５】
2018087205.tif 000006
【００８０】
さらなるＢＨ３ミメチックには、それだけには限定されないが、以下を含めたＡ−３８５３５８の類似体又は誘導体が含まれる、（１）ベンゼン環の１つ又は複数の水素が低級アルキルで置き換えられているＡ−３８５３５８の類似体、及び（２）ジメチルアミノ部分が、ジエチルアミノ部分のアミノ基に結合している１つ又は２つの低級アルキル基を含めた別の部分で置き換えられているＡ−３８５３５８の類似体。
【００８１】
ゴシポールの（−）鏡像異性体はＢＨ３ミメチックの活性を有することが示されており、この鏡像異性体のＢＨ３ミメチック活性は、参照により本明細書に援用される、Ｊ．Ｐ．Ｑｉｕら、「ゴシポール鏡像異性体による細胞死滅の様々な経路（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｐａｔｈｗａｙｓ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｋｉｌｌｉｎｇ  ｂｙ  Ｇｏｓｓｙｐｏｌ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ）」、Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、２２７巻、３９８〜４０１頁（２００２年）に記載されている。
【００８２】
ＢＨ３ミメチックの活性に関する、ゴシポール誘導体及び類似体の活性は、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｚ．Ｔａｎｇら、「抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質のインヒビターとしてのアシルピロガロール（Ａｃｙｌｐｙｒｏｇａｌｌｏｌｓ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂｃｌ−２  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５１巻、７１７〜７２０頁（２００８年）に記載されている。特に重要なゴシポール誘導体の１つはアポゴシポロン（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｅ）であり、アポゴシポロンのＢＨ３ミメチック活性は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ａ．Ａｒｎｏｌｄら、「アポゴシポロンの前臨床試験：濾胞性の小型切断細胞リンパ腫モデルにおけるＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−Ｘ−Ｌ、及びＭｃｌ−１タンパク質の新規な非ペプチドパン小型分子インヒビター（Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｅ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｉｃ  Ｐａｎ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｂｃｌ−２，Ｂｃｌ−Ｘ−Ｌ  ａｎｄ  Ｍｃｌ−１  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  Ｓｍａｌｌ  Ｃｌｅａｖｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｍｏｄｅｌ）」、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ、７巻、２０〜３０頁（２００８年）に記載されている。
【００８３】
ＴＭ−１２０６は以下の式（ＶＩ）に示す構造を有する。ＴＭ−１２０６のＢＨ３ミメチック活性は、上述のＧ．Ｚ．Ｔａｎｇら（２００７年）に記載されている。
【化６】
2018087205.tif 000007
【００８４】
さらなるＢＨ３ミメチックには、それだけには限定されないが、以下を含むＴＭ−１２０６の類似体又は誘導体が含まれる、（１）ベンゼン環の１つ又は複数の水素が低級アルキルで置き換えられているＴＭ−１２０６の類似体、及び（２）トリヒドロキシフェニル部分のヒドロキシル基における１つ又は複数の水素が低級アルキルで置き換えられているＴＭ−１２０６の類似体。
【００８５】
他のＢＨ３ミメチックが当技術分野において知られている。
【００８６】
代替の処置モダリティーを提供し、アルキル化薬として作用する一連の薬剤は、上記した生殖系列欠失多型を有する患者におけるＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置することができる。これらの代替の薬剤がＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置する能力は、問題の規模を考慮する場合に重要である。上記した通り、上記した生殖系列欠失多型が、東アジア起源のヒトにおけるＧｌｅｅｖｅｃなどのＴＫＩに対する抵抗性を説明するのに考慮に入れられる（症例の約１５％）。これは、このカテゴリーにおける患者およそ５５２，０００人中、生殖系列欠失多型を保有し、したがってＧｌｅｅｖｅｃなどのＴＫＩに抵抗性である患者に毎年少なくとも約７８０００症例の肺癌が生じることを意味する。加えて、人口１００，０００人あたり少なくとも１症例、すなわち毎年およそ２，５００症例の薬物耐性慢性骨髄性白血病が存在すると推定されるが、これは非常に保守的な推定であり、生殖系列欠失多型を保有する人口における薬物耐性ＣＭＬの症例数はさらに高い可能性が十分にある。
【００８７】
以下にさらに記載するこれらの薬剤は、特定の細胞型又は組織型に影響を及ぼす生殖系列変異又は体細胞変異のいずれかである１つ又は複数の変異が、ＢＩＭタンパク質、又はＴＫＩが開始するアポトーシスにリン酸化が必要とされる別のタンパク質のリン酸化を妨げる、他のＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍の処置にも用いることができる。
【００８８】
生殖系列欠失多型を有する患者において上首尾に用いることができる治療薬のクラスは、ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、及びこれらの誘導体及び類似体を含めた、ガラクチトール、置換されているガラクチトール、ズルシトール、及び置換されているズルシトールである。
【００８９】
これらのガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールは、以下にさらに論じる通り、アルキル化薬、又はアルキル化薬のプロドラッグのいずれかである。
【００９０】
ジアンヒドロガラクチトールの構造を、以下の式（ＶＩＩ）に示す。
【化７】
2018087205.tif 000008
【００９１】
ジアンヒドロガラクチトールの誘導体も本発明の範囲内であり、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体は、例えば、ジアンヒドロガラクチトールの２つのヒドロキシル基の一方若しくは両方の水素が低級アルキルで置換されており、２つのエポキシド環に結合している１つ若しくは複数の水素が低級アルキルで置き換えられており、又はジアンヒドロガラクチトールに存在しヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基がＣ２〜Ｃ６低級アルキルで置き換えられ、若しくはメチル基の水素をハロ基などで置き換えることによりハロ基などで置換されている。本明細書で用いられる「ハロ基」の語は、さらなる限定なく、フルオロ、クロモ、ブロモ、又はヨードの１つを意味する。本明細書で用いられる「低級アルキル」の語は、さらなる限定なく、Ｃ１〜Ｃ６基を意味し、メチルを含む。「低級アルキル」の語は、「Ｃ２〜Ｃ６低級アルキル」など、さらに限定することができ、この語はメチルを除外する。「低級アルキル」の語は、さらに限定しなければ、直鎖及び分枝鎖両方のアルキル基を意味する。
【００９２】
ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの構造を、以下の式（ＶＩＩＩ）に示す。
【化８】
2018087205.tif 000009
【００９３】
ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体も本発明の範囲内であり、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体は、アセチル部分の一部である一方若しくは両方のメチル基がＣ２〜Ｃ６低級アルキルで置換されており、エポキシド環に結合している一方又は両方の水素が低級アルキルで置き換えられており、又はアセチル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基が低級アルキルで置き換えられ、若しくは水素をハロ基などで置き換えることによりハロ基などで置換されている。
【００９４】
ジブロモズルシトールの構造を以下の式（ＩＸ）に示す。ジブロモズルシトールは、ズルシトールを高温で臭化水素酸と反応させ、引き続きジブロモズルシトールを結晶化することにより生成することができる。ジブロモズルシトールの性質のいくつかは、参照により本明細書に援用される、Ｎ．Ｅ．Ｍｉｓｃｈｌｅｒら、「ジブロモズルシトール（Ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｃｉｔｏｌ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．、６巻、１９１〜２０４頁（１９７９年）に記載されている。特に、α、ω−ジブロモ化ヘキシトールとして、ジブロモズルシトールは、ジブロモマンニトール及びマンニトールミレランなどの同様の薬物の生化学的性質及び生物学的性質の多くを共有している。ジブロモズルシトールのジエポキシドジアンヒドロガラクチトールへの活性化はｉｎ  ｖｉｖｏで生じ、ジアンヒドロガラクチトールは薬物の主な活性型を表し得るが、これはジブロモズルシトールがプロドラッグの性質の多くを有することを意味する。ジブロモズルシトールの経口経路による吸収は速やかであり、かなり完全である。ジブロモズルシトールは、メラノーマ、胸部リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンの両方）、直腸結腸癌、急性リンパ芽球性白血病において既知の活性を有し、中枢神経系白血病、非小細胞肺癌、子宮頸癌、膀胱癌、及び転移性の血管外皮細胞腫の発生率を下げることが示されている。
【化９】
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【００９５】
本発明の範囲内には、例えば、ヒドロキシル基の１つ若しくは複数の水素が低級アルカリで置き換えられており、又はブロモ基の一方若しくは両方がクロロ、フルオロ、若しくはヨードなどの別のハロ基で置き換えられているジブロモズルシトールの誘導体もある。
【００９６】
上記した通り、また以下により全般的に詳述する通り、アルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体及び類似体、ＢＨ３ミメチック、及び本発明による方法又は組成物において用いられる他の治療上活性な薬剤は、誘導体又は類似体の薬理活性に実質的に影響を及ぼさない１つ又は複数の基で任意選択により置換されていてもよい。これらの基は当技術分野において一般的に知られている。任意選択の置換基として用いることができる数々の一般的な基に対する定義を以下に提供するが、これらの定義からいかなる基が抜け落ちていても、任意選択の置換基に対する化学的及び薬理学的な要件が満たされている限り、このような基は任意選択の置換基として用いることができないことを意味すると理解してはならない。
【００９７】
本明細書で用いられる「アルキル」の語は、任意選択により置換されていてよい炭素原子１個から１２個までの、非分枝、分枝、又は環状の飽和ヒドロカルビル残基、又はこれらの組合せを意味し、アルキル残基は非置換の場合、Ｃ及びＨだけを含んでいる。非分枝又は分枝の飽和ヒドロカルビル残基は炭素原子１個から６個までであるのが典型的であり、これを本明細書で「低級アルキル」と呼ぶ。アルキル残基が環状であり、環を含む場合、ヒドロカルビル残基は少なくとも３個の炭素原子を含むことが理解され、３個というのは環を形成する最小の数である。本明細書で用いられる「アルケニル」の語は、炭素−炭素二重結合を１つ又は複数有する、非分枝、分枝、又は環状のヒドロカルビル残基を意味する。本明細書で用いられる「アルキニル」の語は、炭素−炭素三重結合を有する、非分枝、分枝、又は環状のヒドロカルビル残基を意味し、残基は二重結合も１つ又は複数含むことができる。「アルケニル」又は「アルキニル」の使用に関して、複数の二重結合が存在しても芳香環を生成することはできない。本明細書で用いられる「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルケニル」、及び「ヒドロキシアルキニル」の語はそれぞれ、置換基としてヒドロキシル基を１つ又は複数含むアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味し、以下に詳述する通り、さらなる置換基が任意選択により含まれてもよい。本明細書で用いられる「アリール」の語は、よく知られている芳香族性の特徴を有する単環又は縮合二環部分を意味し、例としてフェニル及びナフチルが含まれ、これらは任意選択により置換されていてもよい。本明細書で用いられる、「ヒドロキシアリール」の語は、置換基としてヒドロキシル基を１つ又は複数含むアリール基を意味し、以下にさらに詳述する通り、さらなる置換基が任意選択により含まれてもよい。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」の語は、芳香族性の特徴を有し、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数含む、単環又は縮合二環系を意味する。ヘテロ原子が含まれることにより、５員環及び６員環での芳香族性が可能となる。典型的な複素環式芳香族系には、単環Ｃ５〜Ｃ６複素環式芳香族基、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、及びイミダゾリル、並びにこれら単環複素環式芳香族基をフェニル環と、又はあらゆる複素環式芳香族単環基と縮合してＣ８〜Ｃ１０二環基を形成することにより形成される縮合二環部分、例えば、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾリルピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、及び当技術分野において知られている他の環系が含まれる。環系にわたる非局在化電子分布に関して芳香族性の特徴を有する、あらゆる単環又は縮合環二環系がこの定義に含まれる。この定義は、少なくとも残りの分子に直接結合している環が、芳香族性に特徴的である非局在化電子分布を含めた芳香族性の特徴を有する場合の二環基も含む。典型的に、環系は５個から１２個の環員原子、及び最高４個のヘテロ原子を含んでおり、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される。しばしば、単環式ヘテロアリールが環員を５個から６個含み、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最高３個含み、しばしば、二環式ヘテロアリールが環員を８個から１０個含み、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最高４個含む。ヘテロアリール環構造におけるヘテロ原子の数及び配置は、芳香族性及び安定性のよく知られている制約にしたがうものであり、この場合、安定性は、複素環式芳香族基が生理学的温度の水にさらされても速やかに分解することなく十分安定であることを必要とする。本明細書で用いられる「ヒドロキシヘテロアリール」の語は、置換基としてヒドロキシル基を１つ又は複数含むヘテロアリール基を意味し、以下にさらに詳述する通り、さらなる置換基が任意選択によって含まれてもよい。本明細書で用いられる「ハロアリール」及び「ハロヘテロアリール」の語は、少なくとも１つのハロ基で置換されているアリール基及びヘテロアリール基をそれぞれ意味し、「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンを意味し、ハロゲンが塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるのが典型的であり、以下に詳述する通り、さらなる置換基が任意選択により含まれてもよい。本明細書で用いられる「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」の語は、少なくとも１つのハロ基で置換されているアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基をそれぞれ意味し、「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンを意味し、ハロゲンが塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるのが典型的であり、以下に詳述する通り、さらなる置換基が任意選択により含まれてもよい。
【００９８】
本明細書で用いられる「任意選択により置換されている」の語は、任意選択により置換されていると言及する特定の基（単数若しくは複数）が非ハロゲンの置換基を有していてもよく、又は基（単数若しくは複数）が、結果として生じる分子の化学的及び薬理学的活性に一致する１つ又は複数の非水素の置換基を有していてもよいことを示す。別段の特定がなければ、存在することができるこのような置換基の合計数は、記載されている非置換形態の基の上に存在する水素原子の合計数に等しく、このような置換基は最大数より少ない数で存在し得る。任意選択の置換基が、カルボニル炭素（Ｃ＝Ｏ）などの二重結合により結合している場合、基は、任意選択の置換基が結合している炭素原子の利用可能な原子価を２つ取り上げ、したがって含まれ得る置換基の合計数は、利用可能な原子価の数にしたがって減少し得る。本明細書で用いられる「置換されている」の語は、「任意選択により置換されている」の一部として用いられていても、又はその他の方法で用いられていても、特定の基、部分、又はラジカルを修飾するために用いられる場合は、１つ又は複数の水素原子が、各々、相互に独立に、同じ又は異なる置換基（単数若しくは複数）で置き換えられていることを意味する。
【００９９】
特定の基、部分、又はラジカルにおける飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基には、それだけには限定されないが、−Ｚａ、＝Ｏ、−ＯＺｂ、−ＳＺｂ、＝Ｓ−、−ＮＺｃＺｃ、＝ＮＺｂ、＝Ｎ−ＯＺｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｚｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＺｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）ＯＺｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（ＯＺｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｚｂ、−Ｃ（ＮＺｂ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−Ｃ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）Ｚｂ、−ＮＺｂＣ（Ｓ）Ｚｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）Ｚｂ、−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃが含まれ、式中、Ｚａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｚｂは、独立に水素若しくはＺａであり、各Ｚｃは、独立にＺｂであり、又は代替的に、２つのＺｃ’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって４−、５−、６−、若しくは７員シクロヘテロアルキル環構造を形成し、このシクロヘテロアルキル環構造には、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される同じ又は異なるヘテロ原子１個から４個が任意選択により含まれてもよい。具体的な例として、−ＮＺｃＺｃは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ−ピロリジニル、及びＮ−モルホリニルを含むことを意味するが、これら特定の代替に限定されず、当技術分野において知られている他の代替を含む。同様に、別の具体的な一例として、置換アルキルは、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−シクロヘテロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＺｂ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＺｂＺｂ、及びＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を含むことを意味するが、これら特定の代替に限定されず、当技術分野において知られている他の代替を含む。１つ又は複数の置換基は、これらが結合している原子と一緒になって、それだけには限定されないがシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルを含む環状環を形成することができる。
【０１００】
同様に、特定の基、部分、又はラジカルにおける不飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基には、それだけには限定されないが、−Ｚａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＺｂ、−ＳＺｂ、−Ｓ−、−ＮＺｃＺｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｚｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（ＯＺｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｚｂ、−Ｃ（ＮＺｂ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−Ｃ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）Ｚｂ、及び−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃが含まれ、Ｚａ、Ｚｂ、及びＺｃは上記に規定した通りである。
【０１０１】
同様に、ヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル基における窒素原子を置換するのに有用な置換基には、それだけには限定されないが、−Ｚａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＺｂ、−ＳＺｂ、−Ｓ−、−ＮＺｃＺｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｚｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（ＯＺｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｚｂ、−Ｃ（ＮＺｂ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−Ｃ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）Ｚｂ、−ＮＺｂＣ（Ｓ）Ｚｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）Ｚｂ、及び−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃが含まれ、Ｚａ、Ｚｂ、及びＺｃは上記に規定した通りである。
【０１０２】
本明細書に記載する化合物は、１つ又は複数のキラル中心及び／又は二重結合を含むことができ、それゆえ二重結合異性体（すなわち、Ｅ及びＺなどの幾何異性体）、エナンチオマー、又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。本発明は各々の単離されている立体異性体型（例えば、エナンチオマー的に純粋な異性体、Ｅ異性体とＺ異性体、及び立体異性体に対する他の代替）、並びにラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、及びＥ異性体とＺ異性体との混合物を含めた、ＥとＺとの様々な度合いのキラル純度又はパーセント値の立体異性体の混合物を含む。したがって、本明細書に示す化学構造は、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何異性的に純粋な、エナンチオマー的に純粋な、又はジアステレオマー的に純粋な）、並びにエナンチオマーと立体異性体との混合物を含めて、図示する化合物の可能なエナンチオマー及び立体異性体を全て包含する。エナンチオマーと立体異性体との混合物は、当業者にはよく知られている分離技術又はキラル合成技術を用いて、これらの成分のエナンチオマー又は立体異性体に分解することができる。本発明は、各々の単離されている立体異性体型、及びラセミ混合物を含めた様々な度合いのキラル純度の立体異性体の混合物を含む。本発明はまた、様々なジアステレオマーも包含する。特定の異性体を示すのに他の構造が出現し得るが、これは便宜上にすぎず、本発明を図示するオレフィン異性体に限定しようとするものではない。化学名が化合物の異性体型を特定しない場合、化学名は、化合物の可能な異性体型又は異性体型の混合物のあらゆる１つを意味する。
【０１０３】
化合物はいくつかの互変異性体型で存在してもよく、本明細書における１つの互変異性体の記述は便宜上にすぎず、示す他の型の互変異性体を包含することも理解される。したがって、本明細書に示す化学構造は、図示する化合物の可能な互変異性体型を全て包含する。本明細書で用いられる「互変異性体」の語は、相互に非常に容易に変化するため平衡状態で一緒に存在することができる異性体を意味し、平衡状態は、安定性の考慮に応じて、互変異性体の１つを強力に支持し得る。例えば、ケトン及びエノールは、１つの化合物の２つの互変異性体型である。
【０１０４】
本明細書で用いられる「溶媒和化合物」の語は、溶媒和（溶媒分子の、溶質の分子若しくはイオンとの組合せ）によって形成される化合物を意味し、又は溶質のイオン若しくは分子、すなわち本発明の化合物と１つ若しくは複数の溶媒分子からなる凝集物を意味する。水が溶媒である場合、相当する溶媒和化合物は「水和物」である。水和物の例には、それだけには限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物、及び他の水を含む種が含まれる。当業者であれば、本発明の化合物の薬学的に許容される塩及び／又はプロドラッグは、溶媒和化合物の形態においても存在し得ることを理解されたい。溶媒和化合物は、本発明の化合物の調製物のいずれかの一部である水和によって、又は本発明の無水化合物による水分の自然の吸収によって形成されるのが典型的である。
【０１０５】
本明細書で用いられる「エステル」の語は、分子の−ＣＯＯＨ官能基のいずれかが−ＣＯＯＲ官能基によって置き換えられている本発明の化合物のあらゆるエステルを意味し、エステルのＲ部分は、安定なエステル部分を形成するあらゆる炭素含有基であり、それだけには限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びこれらの置換されている誘導体が含まれる。本発明の化合物の加水分解性のエステルは、化合物のカルボキシルが加水分解性のエステル基の形態において存在する化合物である。すなわち、これらのエステルは薬学的に許容され、ｉｎ  ｖｉｖｏで相当するカルボキシル酸に加水分解され得る。
【０１０６】
上記に記載した置換基の他に、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を、代替的に、又はさらに、その各々が任意選択により置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、又はＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールによって置換することができる。また、さらに、環のメンバーを５個から８個有する環を形成することができる２つの基が、同じ又は隣接する原子上に存在する場合、２つの基は任意選択により、これらに結合し置換基における原子（単数又は複数）と一緒になってこのような環を形成することができる。
【０１０７】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」などは、相当するヒドロカルビル（アルキル、アルケニル、及びアルキニル）基と同様に規定されるが、「ヘテロ」の語は、バックボーン残基内に１〜３個のＯ、Ｓ、若しくはＮヘテロ原子又はこれらの組合せを含む基を意味し、したがって相当するアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基の少なくとも１つの炭素原子が、特定のヘテロ原子の１つによって置き換えられて、それぞれヘテロアルキル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアルキニル基を形成する。化学的安定性の理由から、別段の特定がなければ、このような基は、ニトロ基又はスルホニル基におけるようにＮ又はＳ上にオキソ基が存在する場合を除いて、２つを超える近接するヘテロ原子を含まないことも理解される。
【０１０８】
本明細書で用いられる「アルキル」はシクロアルキル基及びシクロアルキルアルキル基を含むが、「シクロアルキル」の語は本明細書において、環の炭素原子により接続されている炭素環式の非芳香族基を記載するのに用いることができ、「シクロアルキルアルキル」は、アルキルリンカーにより分子に接続されている炭素環式の非芳香族基を記載するのに用いることができる。
【０１０９】
同様に、「ヘテロシクリル」は、環員として少なくとも１つのヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるのが典型的である）を含み、Ｃ（炭素連結）又はＮ（窒素連結）であってもよい環原子により分子に接続している、非芳香族性環状基を記載するのに用いることができ、「ヘテロシクロアルキル」は、リンカーにより別の分子に接続しているような基を記載するのに用いられ得る。ヘテロシクリルは完全に飽和していても、又は部分的に飽和していてもよいが、非芳香族性である。シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、及びヘテロシクリルアルキル基に適するサイズ及び置換基は、アルキル基に対して上記に記載したものと同じである。ヘテロシクリル基は、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を１つ、２つ、又は３つ含むのが典型的であり、Ｎ又はＳは、ヘテロシクリル系におけるこれらの原子上に一般的に見出される基で置換されていてもよい。本明細書で用いられる、これらの語には、結合している環が芳香族性でない限り、二重結合を１つ又は２つ含む環も含まれる。置換シクロアルキル基及び置換ヘテロシクリル基には、基の結合点が、芳香族／複素環式芳香族の環に対するよりもむしろシクロアルキル又はヘテロシクリル環に対するのであれば、芳香族環又は複素環式芳香族環に縮合しているシクロアルキル環又はヘテロシクリル環も含まれる。
【０１１０】
本明細書で用いられる「アシル」は、カルボニル炭素原子の２つの利用可能な原子価の位置の１つに結合している、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はアリールアルキル基を含む基を包含し、ヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも１つの炭素が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、相当する基を意味する。
【０１１１】
アシル基及びヘテロアシル基は、これらがカルボニル炭素原子のオープンの原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）により結合している、あらゆる基又は分子に結合する。これらがホルミル、アセチル、ピバロイル、及びベンゾイルを含むＣ１〜Ｃ８アシル基、並びにメトキシアセチル、エトキシカルボニル、及び４−ピリジノイルを含むＣ２〜Ｃ８ヘテロアシル基であるのが典型的である。
【０１１２】
同様に、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレンなどの連結基によりこれらの結合点に結合する、芳香族及び複素環式芳香族環系を意味し、連結基には置換又は非置換の、飽和又は不飽和の、環状又は非環式のリンカーが含まれる。リンカーがＣ１〜Ｃ８アルキルであるのが典型的である。これらのリンカーはカルボニル基も含むことができ、それゆえこれらはアシル又はヘテロアシル部分として置換基を提供できるようになる。アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基におけるアリール環又はヘテロアリール環は、アリール基に対して上記に記載した同じ置換基で置換されていてもよい。アリールアルキル基が、アリール基に対して上記に規定した基で任意選択により置換されているフェニル環、及び非置換又は１つ若しくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基又はヘテロアルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンを含むのが好ましく、アルキル基又はヘテロアルキル基は任意選択により環化してシクロプロパン、ジオキソラン、又はオキサシクロペンタンなどの環を形成することができる。同様に、ヘテロアリールアルキル基は、アリール基上で典型的な置換基として上記に記載した基で任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ６単環ヘテロアリール基、及び非置換又は１つ若しくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基又はヘテロアルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンを含むのが好ましく、或いはヘテロアリールアルキル基は、任意選択により置換されているフェニル環又はＣ５〜Ｃ６単環ヘテロアリール、及び非置換又は１つ若しくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基又はヘテロアルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキレンを含み、アルキル基又はヘテロアルキル基は任意選択により環化してシクロプロパン、ジオキソラン、又はオキサシクロペンタンなどの環を形成することができる。
【０１１３】
アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基が任意選択により置換されていると記載する場合、置換基は、アルキル若しくはヘテロアルキルの部分のいずれかの上、又は基のアリール若しくはヘテロアリールの部分上にあってよい。アルキル又はヘテロアルキルの部分上に任意選択により存在する置換基は、一般にアルキル基に対して上記に記載したものと同じであり、アリール又はヘテロアリールの部分上に任意選択により存在する置換基は、一般にアリール基に対して上記に記載したものと同じである。
【０１１４】
本明細書で用いられる「アリールアルキル」基は、非置換の場合はヒドロカルビル基であり、環及びアルキレン又は同様のリンカーにおける炭素原子の合計数によって記載する。したがってベンジル基はＣ７−アリールアルキル基であり、フェニルエチルはＣ８−アリールアルキルである。
【０１１５】
上記に記載した「ヘテロアリールアルキル」は、連結基により結合しているアリール基を含む部分を意味し、アリール部分の少なくとも１つの環原子又は連結基における１つの原子がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であるという点で「アリールアルキル」と異なる。ヘテロアリールアルキル基は、本明細書において、組み合わされる環及びリンカーにおける原子の合計数にしたがって記載するものであり、これらにはヘテロアルキルリンカーにより連結されるアリール基、アルキレンなどのヒドロカルビルリンカーにより連結されるヘテロアリール基、及びヘテロアルキルリンカーにより連結されるヘテロアリール基が含まれる。このように、例えば、Ｃ７−ヘテロアリールアルキルには、ピリジルメチル、フェノキシ、及びＮ−ピロリルメトキシが含まれる。
【０１１６】
本明細書で用いられる「アルキレン」は二価のヒドロカルビル基を意味し、二価であることからこれは他の２つの基を一緒に連結することができる。典型的にこれは−（ＣＨ２）ｎ−を意味し、この場合ｎは１〜８であり、好ましくはｎは１〜４であり、特定される場合は、アルキレンが他の基によって置換されていてもよく、他の長さであってもよく、オープンの原子価が鎖の反対側の終端である必要はない。
【０１１７】
一般的に、置換基に含まれるあらゆるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、又はアリール基若しくはアリールアルキル基は、それ自体、さらなる置換基によって任意選択により置換されていてもよい。これらの置換基の性質は、置換基に別段の記載がなければ第一の置換基自体に関して列挙したものと同様である。
【０１１８】
本明細書で用いられる「アミノ」は−ＮＨ２を意味するが、アミノが「置換されている」又は「場合により置換されている」と記載される場合、この語はＮＲ’Ｒ’’を含み、式中、各Ｒ’及びＲ’’は独立にＨであり、又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアリールアルキル基であり、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアリールアルキル基は各々、相当する基に適すると本明細書に記載する置換基で任意選択により置換されており、Ｒ’基及びＲ’’基、並びにこれらが結合している窒素原子は、３員から８員環を任意選択により形成することができ、この３員から８員環は、飽和でも、不飽和でも、又は芳香族でもよく、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでおり、アルキル基に適すると記載されている置換基で任意選択により置換されており、或いはＮＲ’Ｒ’’が芳香族基である場合、これはヘテロアリール基に典型的であると記載される置換基で任意選択により置換されている。
【０１１９】
本明細書で用いられる「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、又は「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」の語は、環に炭素原子だけを含む環状環を意味し、「複素環」又は「複素環式」の語は、ヘテロ原子を含む環を意味する。カルボシクリルは、完全に飽和されていても、又は部分的に飽和されていてもよいが、非芳香族性である。例えば、カルボシクリルはシクロアルキルを包含する。炭素環式及び複素環式の構造は、単環式、二環式、又は多環式の環系を有する化合物を包含し、このような系は、芳香族性、複素環式、及び炭素環式の環を混合することができる。混合された環系は、記載される化合物の残りに結合している環に従って記載される。
【０１２０】
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」の語は、窒素、酸素、又はイオウなど、炭素又は水素ではないあらゆる原子を意味する。ヘテロ原子が鎖又は環のバックボーン又は骨格の一部である場合、ヘテロ原子は少なくとも２価でなければならず、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択されるのが典型的である。
【０１２１】
本明細書で用いられる「アルカノイル」の語は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に共有結合性に連結しているアルキル基を意味する。「低級アルカノイル」の語は、アルカノイル基のアルキル部分がＣ１〜Ｃ６であるアルカノイル基を意味する。アルカノイル基のアルキル部分は、上記に記載する通り、任意選択により置換されていてもよい。「アルキルカルボニル」の語を代わりに用いることができる。同様に、「アルケニルカルボニル」及び「アルキニルカルボニル」の語は、カルボニル基に連結しているアルケニル基又はアルキニル基をそれぞれ意味する。
【０１２２】
本明細書で用いられる「アルコキシ」の語は、酸素原子に共有結合性に連結しているアルキル基を意味し、アルキル基がヒドロキシル基の水素原子を置き換えると考えてもよい。「低級アルコキシ」の語は、アルコキシ基のアルキル部分がＣ１〜Ｃ６であるアルコキシ基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、上記に記載した通り、任意選択により置換されていてもよい。本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」の語は、アルキル部分が１つ又は複数のハロ基で置換されているアルコキシ基を意味する。
【０１２３】
本明細書で用いられる「スルホ」の語は、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）置換基を意味する。
【０１２４】
本明細書で用いられる「スルファモイル」の語は、構造−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２との置換基を意味し、基のＮＨ２部分の窒素は、上記に記載した通り、任意選択により置換されていてもよい。
【０１２５】
本明細書で用いられる「カルボキシ」の語は、構造−Ｃ（Ｏ２）Ｈの基を意味する。
【０１２６】
本明細書で用いられる「カルバミル」の語は、構造−Ｃ（Ｏ２）ＮＨ２の基を意味し、基のＮＨ２部分の窒素は、上記に記載した通り、任意選択により置換されていてもよい。
【０１２７】
本明細書で用いられる「モノアルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」の語は、構造−Ａｌｋ１−ＮＨ−Ａｌｋ２及びＡｌｋ１−Ｎ（Ａｌｋ２）（Ａｌｋ３）の基を意味し、式中、−Ａｌｋ１、Ａｌｋ２、及びＡｌｋ３は、上記に記載したアルキル基を意味する。
【０１２８】
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」の語は、構造−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋの基を意味し、Ａｌｋは上記に記載したアルキル基を意味する。「アルケニルスルホニル」及び「アルキニルスルホニル」の語は、同様に、それぞれアルケニル基及びアルキニル基に共有結合性に結合しているスルホニル基を意味する。「アリールスルホニル」の語は、構造−Ｓ（Ｏ）２−Ａｒの基を意味し、式中、Ａｒは上記に記載したアリール基を意味する。「アリールオキシアルキルスルホニル」の語は、構造−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｒの基を意味し、Ａｌｋは上記に記載したアルキル基であり、Ａｒは上記に記載したアリール基である。「アリールアルキルスルホニル」の語は、構造−Ｓ（Ｏ）２−ＡｌｋＡｒの基を意味し、Ａｌｋは上記に記載したアルキル基であり、Ａｒは上記に記載したアリール基である。
【０１２９】
本明細書で用いられる「アルキルオキシカルボニル」の語は、アルキル基を含むエステル置換基を意味し、この場合カルボニル炭素が分子に対する結合点である。一例は、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−である、エトキシカルボニルである。同様に、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」、及び「シクロアルキルカルボニル」の語は、それぞれアルケニル基、アルケニル基、又はシクロアルキル基を含む同様のエステル置換基を意味する。同様に、「アリールオキシカルボニル」の語は、アリール基を含むエステル置換基を意味し、この場合カルボニル炭素が分子に対する結合点である。同様に、「アリールオキシアルキルカルボニル」の語は、アルキル基を含むエステル置換基を意味し、この場合アルキル基自体がアリールオキシ基によって置換されている。
【０１３０】
他の組合せの置換基が当技術分野において知られており、例えば、参照によって本明細書に援用される、Ｊｕｎｇらへの米国特許第８，３４４，１６２号に記載されている。例えば、「チオカルボニル」の語、及び「チオカルボニル」を含む置換基の組合せには、二重結合のイオウが、基における通常の二重結合した酸素を置き換えているカルボニル基が含まれる。「アルキリデン」の語及び同様の専門用語は、特定する通り、水素原子２つが単一の炭素原子から除去され、その結果基が構造の残部に二重結合している、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はシクロアルキル基を意味する。
【０１３１】
ジアンヒドロガラクチトール及び他の置換されているヘキシトールには、ＴＫＩ抵抗性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置における使用に数々の利点を有する。これらの薬剤は、癌幹細胞（ＣＳＣ）の増殖を抑制することができ、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）による薬物の不活性化に対して抵抗性である。ジアンヒドロガラクチトールは、Ｎ７でＤＮＡの架橋を引き起こす新規なアルキル化薬である。
【０１３２】
以下に詳述する通り、ジアンヒドロガラクチトール及び他の置換されているヘキシトールは、ＴＫＩに対して抵抗性である患者における悪性腫瘍を処置するのに用いることができる。
【０１３３】
本発明の一態様は、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される治療有効量の治療薬を、悪性腫瘍を処置するために対象に投与するステップを含む、ＴＫＩに対する抵抗性を付与する生殖系列欠失多型を有する、悪性腫瘍に罹患している対象における悪性腫瘍を処置するための方法である。
【０１３４】
上記に詳述した通り、悪性腫瘍は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であってよいが、以下に詳述する通り、治療薬は、トリプルネガティブ乳癌を含めた他の悪性腫瘍を処置するのに用いることができる。
【０１３５】
典型的に、悪性腫瘍に罹患している特定の対象が、ＴＫＩに対する抵抗性を付与する生殖系列欠失多型を有するか否かの確認は、ＤＮＡ対エンドタグ（ＤＮＡ−ＰＥＴ）分析を行うことによりなされる。ＰＥＴ配列の結合性により欠失の検出が可能になる。例えば、フラグメントは、全てがあるサイズであるように選択され得る。マッピング後、ＰＥＴ配列は、ゆえに、一貫して相互に特定の距離であることが予想される。この距離からの相違が、ＰＥＴ配列間の構造上の変動を示す。例えば、基準ゲノムは配列決定されたゲノムに存在しないＤＮＡのセグメントを有するので、配列決定されたゲノムに欠失があると、そのマップは基準ゲノムにおいて予想されるよりもさらに離れているというリードを有する。これを用いて、上記した２９０３ｂｐの生殖系列欠失多型、又はＴＫＩに対する抵抗性を付与する効果を有する別の欠失など、欠失の存在を決定することができる。典型的に、生殖系列ＤＮＡ欠失多型はスプライス変異を引き起こし、スプライス変異は、ＢＨ３ドメインを欠き、したがってアポトーシスの誘発を阻害するアイソフォームのＢＩＭタンパク質の発現をもたらす。
【０１３６】
本発明の別の一態様は、生殖系列欠失多型に対するスクリーニングと、生殖系列欠失多型が存在することが見出された場合は、対象におけるＴＫＩに対して抵抗性である悪性腫瘍の処置とを組み合わせた方法である。
【０１３７】
全般的に、方法は、
（１）悪性腫瘍を有する対象において生殖系列欠失多型に対してスクリーニングするステップと、
（２）悪性腫瘍を有する対象において生殖系列欠失多型が存在することが見出された場合、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される治療有効量の治療薬を、悪性腫瘍を処置するために対象に投与するステップを含む。
【０１３８】
上記に詳述した通り、悪性腫瘍は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、又はトリプルネガティブ乳癌であってよい。しかし、チロシンキナーゼ活性が異常な、又は非制御の細胞の増殖に付随する他の悪性疾患を、類似の方法により処置することができる。
【０１３９】
これらの方法は、治療有効量の、（１）ＢＨ３ミメチック、又は（２）ＢＨ３ミメチック及びチロシンキナーゼインヒビター治療薬の両方を、生殖系列欠失多型が存在する悪性腫瘍に罹患している対象において投与するステップをさらに含むことができる。
【０１４０】
適切なＢＨ３ミメチックは上記したものである。特に好ましいＢＨ３ミメチックはＡＢＴ−７３７である。
【０１４１】
適切なＴＫＩ治療薬には、イマチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、及びダサチニブが含まれ、これらは全てＢｃｒ−Ａｂｌ受容体チロシンキナーゼを標的化する。一般的に、イマチニブが好ましい。さらなるＴＫＩ治療薬には、野生型又は変異されているＥＧＦＲに対して活性である（可逆的又は不可逆的な）ＥＧＦＲインヒビターである、エルロチニブ、アファチニブ、及びダコミチニブが含まれ、これらの薬剤はＥＧＦＲチロシンキナーゼを特異的に標的化する。
【０１４２】
ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、又はジブロモズルシトールの誘導体又は類似体（本明細書において全般的に「アルキル化ヘキシトール誘導体」と呼ぶ）の、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するための投与は、これらの１つ又は複数のヘキシトール誘導体の投与に対する改善された治療結果を実現するための以下の原理に従って行うことができる。
【０１４３】
したがって、本発明の一態様は、悪性腫瘍が、（１）少なくとも１つのチロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）の標的であるタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも１つの変異、又は（２）野生型若しくは変異状態のいずれかの、少なくとも１つのＴＫＩの治療効果に対する抵抗性を付与する生成物をコードする少なくとも１つのさらなる遺伝子の存在による、少なくとも１つのＴＫＩに対する抵抗性によって特徴付けられ、治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体の投与を含む、悪性腫瘍を処置するための方法である。典型的に、アルキル化ヘキシトール誘導体は、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、又はジブロモズルシトールの誘導体又は類似体である。
【０１４４】
一代替において、野生型又は変異状態のいずれかの、少なくとも１つのＴＫＩの治療効果に対する抵抗性を付与する生成物をコードするさらなる遺伝子はＡＨＩ−１である。
【０１４５】
以下に詳述する通り、これらの方法は、悪性腫瘍を処置するために、（１）治療有効量のＢＨ３ミメチックを対象に投与するステップ、（２）治療有効量のＴＫＩを対象に投与するステップ、（３）治療有効量のＪＡＫ２インヒビターを対象に投与するステップ、（４）治療有効量のＳＴＡＴ５インヒビターを対象に投与するステップ、（５）治療有効量のＳｒｃキナーゼインヒビターを対象に投与するステップ、又は（６）治療有効量のキナーゼインヒビターの組合せを対象に投与するステップをさらに含むことができ、キナーゼインヒビターの組合せは、対象に対する（ａ）ＪＡＫ２インヒビター及びＳＴＡＴ５インヒビター、（ｂ）ＪＡＫ２インヒビター及びＳｒｃインヒビター、（ｃ）ＳＴＡＴ５インヒビター及びＳｒｃインヒビター、並びに（ｄ）ＪＡＫ２インヒビター、ＳＴＡＴ５インヒビター、及びＳｒｃインヒビターからなる群から選択される組合せである。さらに、方法が、治療有効量のＪＡＫ２インヒビター、ＳＴＡＴ５インヒビター、Ｓｒｃインヒビター、又は２つ以上のＪＡＫ２インヒビター、ＳＴＡＴ５インヒビター、及びＳｒｃインヒビターを対象に投与するステップを含む場合、方法は、治療有効量のＢＨ３ミメチック又はＴＫＩを対象に投与するステップをさらに含むことができる。この方法で用いるのに適切なＢＨ３ミメチック、ＴＫＩ、ＪＡＫ２インヒビター、ＳＴＡＴ５インヒビター、及びＳｒｃインヒビターを以下に記載する。
【０１４６】
本発明の別の態様は、化合物を投与する時間に対する変更、化合物の代謝速度を制御する投与量変更薬（ｄｏｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）の使用、正常組織保護薬（ｎｏｒｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、及び他の変更によってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍の処置のためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善方法である。全般的な例として、注入スケジュールの変動（例えば、ボーラスｉ．ｖ．対持続的注入）、免疫応答を改善するため若しくは骨髄抑制薬によって引き起こされる貧血を予防するために白血球数を増大するためのリンホカインの使用（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ）、又は５−ＦＵに対するロイコボリン若しくはシスプラチン処置に対するチオ硫酸塩などのレスキュー薬（ｒｅｓｃｕｅ  ａｇｅｎｔ）の使用が含まれる。ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、数時間から数日間の持続的ｉ．ｖ．注入、週２回投与、５ｍｇ／ｍ２／日を超える投与量、患者の忍容性に基づく１ｍｇ／ｍ２／日からの投薬の累進的な増大、１４日を超える１ｍｇ／ｍ２未満の投与量、代謝を変更するためのカフェインの使用、代謝を変更するためのイソニアジドの使用、選択的及び間欠的なブースト投与量の投与、ボーラスによる５ｍｇ／ｍ２から増大する単回投与量及び複数回投与量、又は３０ｍｇ／ｍ２未満若しくは１３０ｍｇ／ｍ２を超える経口投与量が含まれる。
【０１４７】
本発明の別の一態様は、化合物を投与する経路における変更によってなされる、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、経口投与から静脈内投与及びその反対の経路の変化、又は皮下、筋肉内、動脈内、腹腔内、病巣内、リンパ管内、腫瘍内、くも膜下腔内、嚢内、頭蓋内などの特殊化した経路の使用が含まれる。ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、毎日、３週間毎週、２週間毎週、週２回、１〜２週の休薬期間で３週間週２回、間欠的なブースト投与量の投与、複数の週の間１週間毎日次いで週１回、最大４０ｍｇ／ｍ２で３日間次いで１８〜２１日間の最低点（ｎａｄｉｒ）／回復期間での投薬、長期間（例えば２１日）の低レベルの投薬、より高レベルの投薬、２１日を超える最低点／回復期間での投薬、及び単一の治療薬としてアルキル化ヘキシトール誘導体の使用が含まれる。
【０１４８】
本発明のさらに別の一態様は、化合物を投与する診断／進行時の病期における変更によってなされる、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、切除不可能な局所疾患に対する化学療法の使用、転移拡散を防ぎ、又は疾患の進行若しくはより悪性の病期への転換を阻害するための予防的使用が含まれる。ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、特に中枢神経系における転移拡散を防ぎ若しくは制限するための、アバスチンなどの血管新生インヒビター、ＶＥＧＦインヒビターとのアルキル化ヘキシトール誘導体の使用、新たに診断された疾患に対するジアンヒドロガラクチトールなどのアルキル化ヘキシトール誘導体の使用、再発性疾患に対するアルキル化ヘキシトール誘導体の使用、及び抵抗性若しくは不応性の疾患に対するアルキル化ヘキシトール誘導体の使用が含まれる。
【０１４９】
本発明のさらに別の一態様は、化合物の使用に最も忍容性がある、又は使用の恩恵を受ける患者のタイプに対する変更によってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、高齢患者に対する小児投与量の使用、肥満患者に対して変更した投与量；糖尿病、肝硬変、又は化合物の特徴を独自に活用し得る他の状態などの共存する疾患状態の活用が含まれる。ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、高レベルの代謝酵素、ヒストンデアセチラーゼ、プロテインキナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼを有する疾患状態を有する患者；低レベルの代謝酵素、ヒストンデアセチラーゼ、プロテインキナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼを有する疾患状態を有する患者；血小板減少症、好中球減少症に対する感受性が低い若しくは高い患者；ＧＩ毒性に不耐性の患者；ｊｕｎ、ＧＰＣＲ、及びシグナル伝達タンパク質、ＶＥＧＦ、前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼ、又はテロメラーゼの過剰発現又は過少発現が含まれる。
【０１５０】
本発明のさらに別の一態様は、化合物に忍容性があり、化合物を代謝し、化合物の使用を活用する患者の能力をより正確に同定することによってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、遺伝子標的に対する特定の薬物の使用を特異的に誂え、若しくはモニタリングするように採取及び分析してもよい、腫瘍若しくは正常組織（例えば、グリア細胞若しくは中枢神経系の他の細胞）の生検試料；独特の腫瘍遺伝子の発現パターンの試験；又は有効性を増強し、若しくは特定の薬物感受性の正常組織の毒性を回避するためのＳＮＰ（一塩基多型）の分析が含まれる。ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、患者の特定の遺伝子型を確認するための診断用ツール、技術、キット、及びアッセイ；遺伝子／タンパク質発現チップ及び分析；一塩基多形（ＳＮＰ）の評価；ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＧＰＣＲ、プロテインキナーゼ、テロメナーゼ、若しくはｊｕｎに対するＳＮＰ；及び代謝酵素及び代謝産物の同定及び測定が含まれる。
【０１５１】
本発明のさらに別の一態様は、化学療法薬の使用の前又は後の患者の特殊化された調製物によってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、代謝酵素の誘導又は阻害、感受性の正常組織又は器官系の特異的な保護が含まれる。ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、コルヒチン又は類似体の使用、プロベネシドなどの利尿薬又は尿酸排泄促進薬の使用、ウリカーゼの使用、ニコチンアミドの非経口使用、ニコチンアミドの徐放形態、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、カフェインの使用、ロイコボリンレスキュー、感染症の制御、降圧薬が含まれる。
【０１５２】
本発明のさらに別の一態様は、潜在的な副作用又は毒性を防ぎ、又は低減するためのさらなる薬物又は手順の使用によってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、制吐薬、抗嘔吐（ａｎｔｉ−ｎａｕｓｅａ）；好中球減少症、貧血、血小板減少症を制限し、又は予防するための血液学的支持薬（ｓｕｐｐｏｒｔ  ａｇｅｎｔ）；ビタミン、抗うつ薬、性機能不全に対する処置、及び他の支持的技術の使用が含まれる。ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、コルヒチン若しくは類似体の使用；プロベネシドなどの利尿薬又は尿酸排泄促進薬の使用；ウリカーゼの使用；ニコチンアミドの非経口使用；徐放形態のニコチンアミド；ポリＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターの使用；カフェインの使用；ロイコボリンレスキュー；徐放アロプリノールの使用；アロプリノールの非経口使用；骨髄移植刺激薬、血液、血小板の注入、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ、Ｇ−ＣＳＦ；ＧＭ−ＣＳＦ；疼痛のマネージメント；抗炎症薬；輸液；コルチコステロイド；インスリンコントロール薬物療法；解熱薬；制吐薬処置；止瀉処置；Ｎ−アセチルシステイン；抗ヒスタミン薬が含まれる。
【０１５３】
本発明のさらに別の一態様は、患者の薬物血漿レベルを最大にしようとする、毒性代謝産物の産生をモニタリングしようとする投薬後の薬物レベルのモニタリング、薬物−薬物相互作用に関して有益若しくは有害であり得る補助的な医薬のモニタリングの使用によってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、薬物血漿タンパク質結合のモニタリング、及び他の薬物動態学的又は薬力学的な変数のモニタリングが含まれる。ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、薬物血漿レベルの複数回の決定、血液又は尿中の代謝産物の複数回の決定が含まれる。
【０１５４】
本発明のさらに別の一態様は、有効性又は副作用のマネージメントにおいて相加作用又は相乗作用の改善を超えて提供することができる、独特の薬物の組合せを活用することによってなされる、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせて、不正ヌクレオシドとの使用、不正ヌクレオチドとの使用、チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用、シグナル伝達インヒビターとの使用、シスプラチン又は白金類似体との使用；ニトロソ尿素（ＢＣＮＵ、Ｇｌｉａｄｅｌウエハー、ＣＣＮＵ、ニムスチン（ＡＣＮＵ）、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）などのアルキル化薬との使用；ジアンヒドロガラクチトール又は別のアルキル化ヘキシトール誘導体と異なる場所でＤＮＡを損傷するアルキル化薬（ＴＭＺ、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、及び全てグアニンのＯ６でＤＮＡを損傷する他のアルキル化薬、ジアンヒドロガラクチトールはＮ７で架橋連結する）との使用、一官能性アルキル化薬との使用、二官能性アルキル化薬との使用、抗チューブリン薬との使用、代謝拮抗薬との使用、ベルベリンとの使用、アピゲニンとの使用、アモナフィドとの使用、コルヒチン又はその類似体との使用、ゲニステインとの使用、エトポシドとの使用、シタラビンとの使用、カンポテシンとの使用、ビンカアルカロイドとの使用、トポイソメラーゼインヒビターとの使用、５−フルオロウラシルとの使用、クルクミンとの使用、ＮＦ−κＢインヒビターとの使用、ロスマリン酸との使用、ミトグアゾンとの使用、テトランドリンとの使用、テモゾロミド（ＴＭＺ）との使用；アバスチン（ＶＥＧＦインヒビター）、リツキサン、ハーセプチン、アービタックスなどの抗体などの生物療法と組み合わせた使用；癌ワクチン治療と組み合わせた使用、エピジェネティックモジュレータとの使用、転写因子インヒビターとの使用、タキソールとの使用、ホモハリングトニンとの使用、ピリドキサールとの使用、スピロゲルマニウムとの使用、カフェインとの使用、ニコチンアミドとの使用、メチルグリオキサルビスグアニルヒドラゾンとの使用、Ｒｈｏキナーゼインヒビターとの使用、１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドとの使用、アルキルグリセロールとの使用、Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ−３受容体キナーゼのインヒビターとの使用、ＡＴＲキナーゼのインヒビターとの使用、Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレーターとの使用、エンドキシフェンとの使用、ｍＴＯＲインヒビターとの使用、Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ２ｂキナーゼのインヒビターとの使用、ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレーターとの使用、ホスホイノシチド３−キナーゼのモジュレーターとの使用、システインプロテアーゼインヒビターとの使用、フェンホルミンとの使用、シンドビスウイルスベースのベクターとの使用、Ｓｍａｃのミメチックとして働き、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチドミメチックとの使用、���ａｆキナーゼインヒビターとの使用、核移行モジュレーターとの使用、酸セラミダーゼインヒビター及びコリンキナーゼインヒビターとの使用、チロシンキナーゼインヒビターとの使用、抗ＣＳ１抗体との使用、プロテインキナーゼＣＫ２のインヒビターとの使用、抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体との使用、ヒストンデアセチラーゼインヒビターとの使用、カンナビノイドとの使用、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニストとの使用、Ｂｃｌ−２又はＢｃｌ−ｘＬのインヒビターとの使用、Ｓｔａｔ３経路インヒビターとの使用、ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）のインヒビターとの使用、ＧＢＰＡＲ１アクチベータとの使用、セリン−スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレーターとの使用、タキサンとの使用、ジヒドロ葉酸還元酵素のインヒビターとの使用、アロマターゼのインヒビターとの使用、ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬との使用、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）インヒビターとの使用、ＣＣＲ９インヒビターとの使用、酸スフィンゴミエリナーゼインヒビターとの使用、ペプチドミメチック大環状分子との使用、コラン酸アミドとの使用、置換されているオキサザホスホリンとの使用、抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体との使用、ＥｒｂＢ３結合タンパク質との使用、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との使用、置換されているホスホロジアミデートとの使用、ＭＥＫＫプロテインキナーゼのインヒビターとの使用、ＣＯＸ２インヒビターとの使用、シメチジン及びシステイン誘導体との使用、抗ＩＬ６受容体抗体との使用、抗酸化剤との使用、チューブリン重合化のイソキサゾールインヒビターとの使用、ＰＡＲＰインヒビターとの使用、オーロラプロテインキナーゼインヒビターとの使用、前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの使用、ＣＤ１９結合剤との使用、ベンゾジアゼピンとの使用、トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストとの使用、架橋二環式スルファミドとの使用、上皮成長因子受容体キナーゼのインヒビターとの使用、アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼとの使用、ミルシノン酸Ａ又はその類似体との使用、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとの使用、ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用のインヒビターとの使用、受容体チロシンキナーゼＭＥＴのインヒビターとの使用、ラルガゾール又はラルガゾール類似体との使用、ＡＫＴプロテインキナーゼのインヒビターとの使用、２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウリジン又はＬ−デオキシチミジンとの使用、ＨＳＰ９０モジュレーターとの使用、ＪＡＫキナーゼのインヒビターとの使用、ＰＤＫ１プロテインキナーゼのインヒビターとの使用、ＰＤＥ４インヒビターとの使用、プロトオンコジーンｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼのインヒビターとの使用、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのインヒビターとの使用、ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）との使用、核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）インヒビターとの使用、ＸＩＡＰファ��リータンパク質のアンタゴニストとの使用、腫瘍標的化スーパー抗原との使用、Ｐｉｍキナーゼのインヒビターとの使用、ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼのインヒビターとの使用、アンジオポエチン様４タンパク質のインヒビターとの使用、Ｓｍｏアンタゴニストとの使用、ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストとの使用、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとの使用、アデノシンＡ３受容体アンタゴニストとの使用、癌ワクチンとの使用、ＪＡＫ２インヒビターとの使用、又はＳｒｃインヒビターとの使用が含まれる。
【０１５５】
本発明のさらに別の一態様は、単独で用いた場合には測定可能な活性が観察されないが他の治療薬と組み合わせると相加作用又は相乗作用を超えた有効性における改善が観察される、化学増感薬としてアルキル化ヘキシトール誘導体を活用することによってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせて化学増感薬として；不正ヌクレオシドと組み合わせた化学増感薬として；不正ヌクレオチドと組み合わせた化学増感薬として；チミジル酸シンターゼインヒビターと組み合わせた化学増感薬として；シグナル伝達インヒビターと組み合わせた化学増感薬として；シスプラチン又は白金類似体と組み合わせた化学増感薬として；ＢＣＮＵ、Ｇｌｉａｄｅｌウエハー、ＣＣＮＵ、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）、若しくはテモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ）などのアルキル化薬と組み合わせた化学増感薬として；抗チューブリン薬と組み合わせた化学増感薬として；代謝拮抗薬と組み合わせた化学増感薬として；ベルベリンと組み合わせた化学増感薬として；アピゲニンと組み合わせた化学増感薬として；アモナフィドと組み合わせた化学増感薬として；コルヒチン又はその類似体と組み合わせた化学増感薬として；ゲニステインと組み合わせた化学増感薬として；エトポシドと組み合わせた化学増感薬として；シタラビンと組み合わせた化学増感薬として；カンポテシンと組み合わせた化学増感薬として；ビンカアルカロイドと組み合わせた化学増感薬として、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせた化学増感薬として；５−フルオロウラシルと組み合わせた化学増感薬として；クルクミンと組み合わせた化学増感薬として、；ＮＦ−κＢインヒビターと組み合わせた化学増感薬として；ロスマリン酸と組み合わせた化学増感薬として；ミトグアゾンと組み合わせた化学増感薬として；又はテトランドリンと組み合わせた化学増感薬としてが含まれる。
【０１５６】
本発明のさらに別の一態様は、単独では最小の治療活性が観察されるが他の治療学的に独特な薬物と組み合わせると相加作用又は相乗作用を超えた有効性における改善が観察される、化学増感薬としてアルキル化ヘキシトール誘導体を活用することによってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として；不正ヌクレオシドと組み合わせた化学相乗作用薬として；チミジル酸シンターゼインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として；シグナル伝達インヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として；シスプラチン又は白金類似体と組み合わせた化学相乗作用薬として；ＢＣＮＵ、ＢＣＮＵウエハー、Ｇｌｉａｄｅｌ、若しくはベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）などのアルキル化薬と組み合わせた化学相乗作用薬として；抗チューブリン薬と組み合わせた化学相乗作用薬として；代謝拮抗薬と組み合わせた化学相乗作用薬として；ベルベリンと組み合わせた化学相乗作用薬として；アピゲニンと組み合わせた化学相乗作用薬として；アモナフィドと組み合わせた化学相乗作用薬として；コルヒチン又はその類似体と組み合わせた化学相乗作用薬として；ゲニステインと組み合わせた化学相乗作用薬として；エトポシドと組み合わせた化学相乗作用薬として；シタラビンと組み合わせた化学相乗作用薬として；カンポテシンと組み合わせた化学相乗作用薬として；ビンカアルカロイドと組み合わせた化学相乗作用薬として、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として；５−フルオロウラシルと組み合わせた化学相乗作用薬として；クルクミンと組み合わせた化学相乗作用薬として；ＮＦ−κＢインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として；ロスマリン酸と組み合わせた化学相乗作用薬として；ミトグアゾンと組み合わせた化学相乗作用薬として；又はテトランドリンと組み合わせた化学相乗作用薬としてが含まれる。
【０１５７】
本発明のさらに別の一態様は、化合物で処置する患者に最大の利益を可能にする薬物、処置、及び診断薬によってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、疼痛マネージメント、栄養のサポート、制吐薬、抗嘔吐治療、抗貧血治療、抗炎症薬が含まれる。ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、疼痛マネージメントに関連する治療の使用、栄養のサポートの使用、制吐薬の使用、抗嘔吐治療の使用、抗貧血治療の使用、抗炎症薬の使用、解熱薬の使用、免疫刺激薬の使用が含まれる。
【０１５８】
本発明のさらに別の一態様は、有効性を増強し、又は副作用を低減するための補完療法又は方法の使用によりなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、催眠術；鍼治療；瞑想；ＮＦ−κＢインヒビター（パルテノリド、クルクミン、ロスマリン酸など）を含めた、合成的に又は抽出のいずれかにより作り出された植物薬；天然の抗炎症薬（レイン、パルテノリドを含む）；免疫刺激薬（エキナセア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ）中に見出されるものなど）；抗微生物薬（ベルベリンなど）；フラボノイド、イソフラボン、及びフラボン（アピゲニン、ゲニステイン、ゲニスチン、６’’−Ｏ−マロニルゲニスチン、６’’−Ｏ−アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、６’’−Ｏ−マロニルダイジン、６−Ｏ−アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、６’’−Ｏ−マロニルグリシチン、及び６−Ｏ−アセチルグリシチンなど）；応用運動学が含まれる。
【０１５９】
本発明のさらに別の一態様は、製薬上のバルク物質における変更によってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、塩の形成、均質な結晶構造、純粋な異性体が含まれる。ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、塩の形成、均質な結晶構造、純粋な異性体、純度の増大、より低い残留溶媒、及び重金属が含まれる。
【０１６０】
本発明のさらに別の一態様は、投与のために化合物を可溶化及び送達／提示するのに用いられる希釈剤における変更によってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、水に溶けにくい（ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ）化合物に対して、シクロデキストリンＣｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬが含まれる。ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、エマルジョン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、エタノール、ベンジルアルコール、デキストロース含有注射用水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、シクロデキストリン、ＰＥＧの使用が含まれる。
【０１６１】
本発明のさらに別の一態様は、投与のために、又はさらなる希釈のために化合物を可溶化するのに用いられ、又は必要とされる溶媒における変更によってなされる、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）が含まれる。ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、エマルジョン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、エタノール、ベンジルアルコール、デキストロース含有注射用水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、ＰＥＧ、又は塩系の使用が含まれる。
【０１６２】
本発明のさらに別の一態様は、適切な投与のために化合物を安定化し、提示するのに必要とされる、材料／賦形剤、緩衝剤、又は保存剤における変更によりなされる、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、マンニトール、アルブミン、ＥＤＴＡ、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコールが含まれる。ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、マンニトールの使用、アルブミンの使用、ＥＤＴＡの使用、亜硫酸水素ナトリウムの使用、ベンジルアルコールの使用、炭酸バッファーの使用、リン酸バッファーの使用、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の使用、ビタミンＡの使用、ビタミンＤの使用、ビタミンＥの使用、エステラーゼインヒビターの使用、チトクロームＰ４５０インヒビターの使用、多剤耐性（ＭＤＲ）インヒビターの使用、有機樹脂の使用、洗剤の使用、ペリリルアルコール若しくはその類似体の使用、又はチャンネル形成型受容体のアクチベータの使用が含まれる。
【０１６３】
本発明のさらに別の一態様は、投与経路、効果の持続時間、必要とされる血漿レベル、副作用の正常組織への暴露、及び代謝酵素に依存する化合物の潜在的な剤形における変更によってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、錠剤、カプセル剤、局所用ゲル剤、クリーム剤、パッチ剤、坐剤が含まれる。アルキル化ヘキシトール誘導体を使用するための具体的な本発明の例には、錠剤、カプセル剤、局所用ゲル剤、局所用クリーム剤、パッチ剤、坐剤、凍結乾燥した投薬充填物の使用、即時放出製剤の使用、遅放出性製剤の使用、放出制御製剤の使用、又は液体入りカプセル剤の使用が含まれる。
【０１６４】
本発明のさらに別の一態様は、剤形、容器／密閉系、混合の正確さ、並びに投与量の調製及び提示における変更によりなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、光線から保護するための褐色バイアル、特殊化されたコーティングを有するストッパが含まれる。ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、光線から保護するための褐色バイアル、有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパの使用が含まれる。
【０１６５】
本発明のさらに別の一態様は、利便性、効果の持続期間、毒性の低減など、医薬品の潜在的な特質を改善するための送達系の使用によってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、ナノ結晶、生体内分解性ポリマー、リポソーム、遅放出性注射用ゲル、ミクロスフェアが含まれる。ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、経口剤形の使用、ナノ結晶の使用、ナノ粒子の使用、共溶媒の使用、スラリー剤の使用、シロップ剤の使用、生体内分解性ポリマーの使用、リポソームの使用、遅放出性注射用ゲルの使用、ミクロスフェアの使用、又は上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物の使用が含まれる。
【０１６６】
本発明のさらに別の一態様は、有効性、毒性、薬物動態学、代謝、又は投与経路を変更するために、共有結合、イオン結合、又は水素結合している部分を有する親のアルキル化ヘキシトール誘導体に対する変更によってなされる、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、ポリエチレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、アミノ酸、ペプチド、又は多価リンカーなどのポリマー系が含まれる。ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、ポリエチレングリコールなどのポリマー系の使用、ポリラクチドの使用、ポリグリコリドの使用、アミノ酸の使用、ペプチドの使用、多価リンカーの使用、免疫グロブリンの使用、シクロデキストリンポリマーの使用、修飾されているトランスフェリンの使用、疎水性又は疎水性−親水性ポリマーの使用、ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートの使用、荷電している架橋剤を組み入れる細胞結合剤とのコンジュゲートの使用、又はリンカーによるβ−グルクロニダーゼとのコンジュゲートの使用が含まれる。
【０１６７】
本発明のさらに別の一態様は、有効性を変更し、毒性を低減し、薬理学的性能を改善し、特定の投与経路と適合性であり、又は治療薬の代謝を変更し得るさらなる化学官能基を有する分子の親構造の変更によってなされる、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、親油性を増大又は低減するための側鎖の変更、反応性、電子親和性、結合能力を変更するためのさらなる化学官能基、塩形態が含まれる。ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトールに対する具体的な本発明の例には、親油性を増大若しくは低減するための側鎖の変更、反応性、電子親和性、若しくは結合能力を変更するためのさらなる化学官能基、又は塩形態が含まれる。
【０１６８】
本発明のさらに別の一態様は、体内に導入された後、分子の一部分が切断されて好ましい活性分子が現れる点で、活性分子のバリアントで改善された製薬上の性能が得られるように、分子に対する変更によってなされる、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、酵素感受性のエステル、二量体、シッフ塩基が含まれる。ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、酵素感受性のエステル、二量体の使用、シッフ塩基の使用、ピリドキサール複合体の使用、カフェイン複合体の使用、一酸化窒素放出性プロドラッグの使用、線維芽細胞活性化タンパク質α−切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用、アセチル化薬又はカルバミル化薬との反応の生成物であるプロドラッグの使用、ヘキサノアートコンジュゲートであるプロドラッグの使用、ポリマー−薬剤コンジュゲートであるプロドラッグの使用、又は酸化還元活性化に供されるプロドラッグの使用が含まれる。
【０１６９】
本発明のさらに別の一態様は、適切な様式で投与した場合に、独特且つ有益な効果を実現することができる、さらなる化合物、生物学的薬剤の使用によってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、多剤耐性のインヒビター、特異的な薬物耐性のインヒビター、選択的酵素の特異的なインヒビター、シグナル伝達インヒビター、修復阻害が含まれる。ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、多剤耐性のインヒビターの使用、特異的な薬物耐性のインヒビターの使用、選択的酵素の特異的なインヒビターの使用、シグナル伝達インヒビターの使用、修復阻害の使用、又は副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビターの使用が含まれる。
【０１７０】
本発明のさらに別の一態様は、増感薬／相乗作用薬として生物学的応答変更因子と組み合わせたアルキル化ヘキシトール誘導体の使用によってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、生物学的応答変更因子、サイトカイン、リンホカイン、治療用抗体、アンチセンス治療、遺伝子治療と組み合わせた増感薬／相乗作用薬としての使用が含まれる。ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、増感薬／相乗作用薬として生物学的応答変更因子と組み合わせた使用、増感薬／相乗作用薬としてサイトカインと組み合わせた使用、増感薬／相乗作用薬としてリンホカインと組み合わせた使用、増感薬／相乗作用薬として治療用抗体と組み合わせた使用；増感薬／相乗作用薬としてアバスチン、ハーセプチン、リツキサン、及びアービタックスなどのアンチセンス治療と組み合わせた使用；増感薬／相乗作用薬として遺伝子治療と組み合わせた使用、増感薬／相乗作用薬としてリボザイムと組み合わせた使用、又は増感薬／相乗作用薬としてＲＮＡ干渉と組み合わせた使用が含まれる。
【０１７１】
本発明のさらに別の一態様は、生物学的治療薬の効率的な使用に対する抵抗性の発達に打ち勝ち、又は完了させるためのアルキル化ヘキシトール誘導体の選択的使用を活用することによってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、生物学的応答変更因子、サイトカイン、リンホカイン、治療用抗体、アンチセンス治療、遺伝子治療の効果に抵抗性の腫瘍が含まれる。ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、生物学的応答変更因子の作用に対して抵抗性である腫瘍に対する使用、サイトカインの作用に対して抵抗性である腫瘍に対する使用、リンホカインの作用に対して抵抗性である腫瘍に対する使用、治療用抗体の作用に対して抵抗性である腫瘍に対する使用、アンチセンス治療の作用に対して抵抗性である腫瘍に対する使用；アバスチン、リツキサン、ハーセプチン、若しくはアービタックスなどの治療の作用に対して抵抗性である腫瘍に対する使用；遺伝子治療の作用に対して抵抗性である腫瘍に対する使用、リボザイムの作用に対して抵抗性である腫瘍に対する使用、又はＲＮＡ干渉の作用に対して抵抗性である腫瘍に対する使用が含まれる。
【０１７２】
本発明のさらに別の一態様は、電離放射線、光線治療、熱治療、又は高周波発生治療と組み合わせたアルキル化ヘキシトール誘導体の使用を活用することによりなされる、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、低酸素細胞増感薬、放射線増感薬／保護薬、光増感薬、放射線修復インヒビターが含まれる。ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、電離放射線と組み合わせた使用、低酸素細胞増感薬と組み合わせた使用、放射線増感薬／保護薬と組み合わせた使用、光増感薬と組み合わせた使用、放射線修復インヒビターと組み合わせた使用、チオール枯渇薬（ｔｈｉｏｌ  ｄｅｐｌｅｔｅｒ）と組み合わせた使用、血管標的化薬（ｖａｓｏ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  ａｇｅｎｔ）と組み合わせた使用、放射性シードと組み合わせた使用、放射性核種と組み合わせた使用、放射標識した抗体と組み合わせた使用、又は近接照射療法と組み合わせた使用が含まれる。このような放射線治療の有効性における改善、又は放射線治療をジアンヒドロガラクチトールなどのアルキル化ヘキシトール誘導体の投与と組み合わせることにより相乗効果を発揮する能力は著しい。
【０１７３】
本発明のさらに別の一態様は、分子の有用性をよりよく活用するための、より大きな理解及び精密度に対する化合物の生物学的標的である、様々な作用機序を決定することによりその利用性を最適化することによってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターとの使用、脈管構造に影響を及ぼす薬剤との使用、血管拡張を促進する薬剤との使用、発癌性標的化薬との使用、シグナル伝達インヒビターとの使用、ＥＧＦＲ阻害を誘発する薬剤との使用、プロテインキナーゼＣ阻害を誘発する薬剤との使用、ホスホリパーゼＣの下方制御を誘発する薬剤との使用、ｊｕｎの下方制御を誘発する薬剤との使用、ヒストン遺伝子の発現を変更する薬剤との使用、ＶＥＧＦの発現を変更する薬剤との使用、オルニチンデカルボキシラーゼの発現を変更する薬剤との使用、ｊｕｎＤの発現を変更する薬剤との使用、ｖ−ｊｕｎの発現を変更する薬剤との使用、ＧＰＣＲの発現を変更する薬剤との使用、プロテインキナーゼＡの発現を変更する薬剤との使用、テロメラーゼの発現を変更する薬剤との使用、前立腺特異的遺伝子の発現を変更する薬剤との使用、プロテインキナーゼＡ以外のプロテインキナーゼの発現を変更する薬剤との使用、ヒストンデアセチラーゼの発現を変更する薬剤との使用が含まれる。
【０１７４】
本発明のさらに別の一態様は、より正確な同定、並びに化合物の、化合物の効果を最大に活用することができる選ばれた細胞の集団に対する暴露によってなされる、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、放射線感受性細胞に対する使用、放射線抵抗性細胞に対する使用、及びエネルギー枯渇細胞（ｅｎｅｒｇｙ  ｄｅｐｌｅｔｅｄ  ｃｅｌｌ）に対する使用が含まれる。
【０１７５】
本発明のさらに別の一態様は、アルキル化ヘキシトール誘導体の活性を増強する薬剤の使用によってなされる、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、ニコチンアミド、カフェイン、テトランドリン、又はベルベリンとの使用が含まれる。ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体に対する本発明の具体的な例には、ニコチンアミドとの使用、カフェインとの使用、テトランドリンとの使用、又はベルベリンとの使用が含まれる。
【０１７６】
アルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用におけるこれらの改善は、（１）ＡＨＩ１の変異又は調節不全によって特徴付けられる悪性腫瘍など、ＡＨＩ１関連悪性腫瘍の処置、及び（２）トリプルネガティブ乳癌の処置において使用することもできる。
【０１７７】
したがって、本発明の別の態様は、
（１）ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び／又は副作用の発生に関連する少なくとも１つの因子又はパラメータを同定するステップと、
（２）ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減するように因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減する方法である。
【０１７８】
典型的に、因子又はパラメータは、
（１）投与量の変更、
（２）投与経路、
（３）投与のスケジュール、
（４）使用のための適応症、
（５）病期の選択、
（６）他の適応症、
（７）患者の選択、
（８）患者／疾患の表現型、
（９）患者／疾患の遺伝子型、
（１０）前／後処置の調製、
（１１）毒性のマネージメント、
（１２）薬物動態学的／薬力学的モニタリング、
（１３）薬物の組合せ、
（１４）化学増感、
（１５）化学相乗作用、
（１６）処置後の患者のマネージメント、
（１７）代替医療／治療のサポート、
（１８）バルク製剤の改善、
（１９）希釈剤系、
（２０）溶媒系、
（２１）賦形剤、
（２２）剤形、
（２３）投薬キット及び包装、
（２４）薬物送達系、
（２５）薬物コンジュゲート形態、
（２６）化合物の類似体、
（２７）プロドラッグ、
（２８）多剤システム、
（２９）生物学的治療の増強、
（３０）生物学的治療の抵抗性の変更、
（３１）放射線治療の増強、
（３２）新規な作用機序、
（３３）選択的標的細胞集団治療法、並びに
（３４）その活性を増強する薬剤との使用
からなる群から選択される。
【０１７９】
上記に詳述した通り、アルキル化ヘキシトール誘導体の治療的使用におけるこれらの改善は、（１）ＡＨＩ１の変異又は調節不全によって特徴付けられる悪性腫瘍など、ＡＨＩ１関連悪性腫瘍の処置、及び（２）トリプルネガティブ乳癌の処置において使用することもできる。ＡＨＩ１関連悪性腫瘍の処置における、及びトリプルネガティブ乳癌の処置におけるアルキル化ヘキシトール誘導体の使用についてのさらなる詳細を、以下に提供する。
【０１８０】
上記した通り、アルキル化ヘキシトール誘導体は、典型的に、ガラクチトール、置換されているガラクチトール、ズルシトール、又は置換されているズルシトール、例えば、それだけには限定されないが、ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、及びこれらの誘導体及び類似体である。これらの化合物は、アルキル化薬、又はアルキル化薬のプロドラッグのいずれかである。
【０１８１】
これらのアルキル化ヘキシトール誘導体には、それだけには限定されないが、（１）ジアンヒドロガラクチトール、（２）例えば、ヒドロキシル基の水素が低級アルキルで置き換えられており、エポキシド環に結合している水素が低級アルキルで置き換えられており、又はヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基が低級アルキルで置き換えられ、若しくはハロ基などで置換されているジアンヒドロガラクチトールの誘導体、（３）ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、（４）例えば、アセチル部分の一部であるメチル基が低級アルキルで置き換えられており、エポキシド環に結合している水素が低級アルキルで置き換えられており、又はアセチル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基が低級アルキルで置き換えられ、若しくはハロ基などで置換されている、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、（５）ジブロモズルシトール、及び（６）例えば、ヒドロキシル基の１つ又は複数の水素が低級アルキルで置き換えられており、又はブロモ基の一方若しくは両方が、クロロ若しくはフルオロなどの別のハロ基で置き換えられている、ジブロモズルシトールの誘導体が含まれる。
【０１８２】
なされる改善が投与量の変更である場合、投与量の変更は、それだけには限定されないが、
（ａ）数時間から数日間の持続的ｉ．ｖ．注入、
（ｂ）週２回投与、
（ｃ）５ｍｇ／ｍ２／日を超える投与量、
（ｄ）患者の忍容性に基づく１ｍｇ／ｍ２／日からの投薬の累進的な増加、
（ｅ）代謝を変更するためのカフェインの使用、
（ｆ）代謝を変更するためのイソニアジドの使用、
（ｇ）投薬量の投与の選択された、且つ間欠的なブースティング、
（ｈ）ボーラスによる５ｍｇ／ｍ２／日から増大する単回投与量及び複数回投与量の投与、
（ｉ）３０ｍｇ／ｍ２未満の経口投与量、
（ｊ）１３０ｍｇ／ｍ２を超える経口投与量、
（ｋ）３日間最高４０ｍｇ／ｍ２の経口投与量、次いで１８〜２１日の最下点／回復期間、
（ｌ）長期間（例えば、２１日間）、低レベルの投薬、
（ｍ）高レベルの投薬、
（ｎ）２１日を超える最下点／回復期間の投薬、
（ｏ）単一の細胞毒性薬剤としてのアルキル化ヘキシトール誘導体の使用、
（ｐ）即時放出投薬、
（ｑ）遅放出性投薬、及び
（ｒ）徐放投薬
からなる群から選択される、少なくとも１つの投与量の変更であってもよい。
【０１８３】
即時放出投薬の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｆｌａｎｎｅｒらによる米国特許第８，２９９，０５２号に記載されている。遅放出性投薬の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｖｅｒｇｎａｕｔらへの米国特許第８，３０３，９８６号に記載されている。放出制御投薬の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｄｚｉｅｒｂａらへの米国特許第８，３０４，５７７号に記載されている。放出制御投薬は、それだけには限定されないが、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及び架橋されている、又は両親媒性のヒドロゲルのブロック共重合体などの、生体内分解性ポリマーの使用により実現することができる。
【０１８４】
改善が投与経路によってなされる場合、投与経路は、それだけには限定されないが、
（ａ）局所投与、
（ｂ）経口投与、
（ｃ）遅放出性の経口送達、
（ｄ）くも膜下腔内投与、
（ｅ）動脈内投与、
（ｆ）持続的注入、
（ｇ）間欠的注入、
（ｈ）３０分間の静脈内投与などの静脈内投与、
（ｉ）長期注入による投与、
（ｊ）ＩＶプッシュによる投与、及び
（ｋ）腹腔内投与
からなる群から選択される少なくとも１つの投与経路であってもよい。
【０１８５】
改善が投与のスケジュールによってなされる場合、投与のスケジュールは、それだけには限定されないが、
（ａ）毎日投与、
（ｂ）毎週投与、
（ｃ）３週間毎週投与、
（ｄ）週２回投与、
（ｅ）１〜２週の休薬期間で３週間、週２回投与
（ｆ）間欠的なブースト投与量の投与、及び
（ｇ）複数の週の間、１週間毎日投与
からなる群から選択される少なくとも１つの投与のスケジュールであってもよい。
【０１８６】
改善が病期の選択によってなされる場合、病期の選択は、それだけには限定されないが、
（ａ）ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍に適切な病期における使用、
（ｂ）新たに診断された疾患に対する使用、
（ｃ）再発疾患に対する使用、
（ｄ）抵抗性又は不応性の疾患に対する使用、
（ｅ）ＡＨＩ１−関連悪性腫瘍の処置のための使用、
（ｆ）トリプルネガティブ乳癌の処置のための使用、及び
（ｇ）変異性疾患の処置のための使用
からなる群から選択される少なくとも１つの病期の選択であってもよい。
【０１８７】
改善が患者の選択によってなされる場合、患者の選択は、それだけには限定されないが、
（ａ）ヒストンデアセチラーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者を選択すること、
（ｂ）血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い又は高い患者を選択すること、
（ｃ）ＧＩ毒性に忍容性ではない患者を選択すること、
（ｄ）ｃ−Ｊｕｎ、ＧＰＣＲ、シグナル伝達タンパク質、ＶＥＧＦ、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｅ）ＢＩＭの同時欠失に基づく患者を選択すること、及び
（ｆ）ＡＨＩ１の変異又は調節不全に基づく患者を選択すること
からなる群から選択される基準によって行われる患者の選択であってもよい。
【０１８８】
細胞のプロトオンコジーンであるｃ−Ｊｕｎは、ｃ−Ｆｏｓと組み合わさって、ＡＰ−１初期応答転写因子を形成するタンパク質をコードしている。このプロトオンコジーンは転写において主要な役割を果たし、転写及び遺伝子発現に影響を及ぼす大多数のタンパク質と相互作用する。プロトオンコジーンは、子宮内膜及び腺上皮細胞の細胞を含めた数々の組織の部分を形成する細胞の増殖及びアポトーシスにも関与する。Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、重要なシグナル伝達性受容体である。Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーには、多数の受容体が含まれる。これらの受容体は、タンパク質の膜貫通領域（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｓｐａｎｎｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎ）を代表すると予想される、７つの疎水性ドメインを含むアミノ酸配列によって特徴付けられる内在性膜タンパク質である。これらは広範囲の生物体において見出され、これらのヘテロ三量体Ｇタンパク質との相互作用の結果、細胞の内部に対するシグナルの伝達に関与する。これらは、脂質類似体、アミノ酸誘導体、エピネフリン及びドーパミンなどの小分子を含めた様々な範囲の薬剤、並びに様々な感覚刺激に応答する。多くの知られているＧＰＣＲの性質は、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｗａｔｓｏｎ及びＳ．Ａｒｋｉｎｓｔａｌｌ、「Ｇタンパク質連結した受容体の事実の書（Ｔｈｅ  Ｇ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｌｉｎｋｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ）」、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９９４年）に要約されている。ＧＰＣＲ受容体には、それだけには限定されないが、アセチルコリン受容体、β−アドレナリン作動性受容体、β３−アドレナリン作動性受容体、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）受容体、ドーパミン受容体、アデノシン受容体、アンジオテンシンＩＩ型受容体、ブラジキニン受容体、カルシトニン受容体、カルシトニン遺伝子関連受容体、カンナビノイド受容体、コレシストキニン受容体、ケモカイン受容体、サイトカイン受容体、ガストリン受容体、エンドセリン受容体、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体、ガラニン受容体、グルカゴン受容体、グルタマート受容体、黄体形成ホルモン受容体、絨毛性ゴナドトロピン受容体、濾胞刺激ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、性腺刺激ホルモン放出因子受容体、ロイコトリエン受容体、神経ペプチドＹ受容体、オピオイド受容体、副甲状腺ホルモン受容体、血小板活性化因子受容体、プロスタノイド（プロスタグランジン）受容体、ソマトスタチン受容体、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体、バソプレッシン及びオキシトシン受容体が含まれる。
【０１８９】
エーベルソンヘルパーインテグレーション（Ａｂｅｌｓｏｎ  Ｈｅｌｐｅｒ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）部位−１（ＡＨＩ１）は、ＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）を含めたいくつかの白血病細胞系において調節解除されることが見出されている、新規な癌遺伝子である。ＡＨＩ１はｉｎ  ｖｉｖｏでＢＣＲ−ＡＢＬ１の効果を増強し、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ５、及びＳｒｃファミリーキナーゼを含めた数々のキナーゼを誘発し、最終的にチミジンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）に対する応答又は抵抗性を媒介する。数々の研究が、原始的な造血細胞においてＡＨＩ１が過剰発現されると、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでこのような細胞に増殖上の利点を付与し、ｉｎ  ｖｉｖｏで白血病を誘発し得、ＢＣＲ−ＡＢＬ１の作用を増強し得ることを示している。ＣＭＬを有する患者からの細胞で行った試験では、ＡＨＩ１はＴＫＩ抵抗性を媒介することにより、ＢＣＲ−ＡＢＬ１誘発性の悪性転換の一因になることも示された。加えて、ＡＢＬ１タンパク質のキナーゼドメイン内に変異があると、イマチニブ及び他のＴＫＩに対する抵抗性の一因にもなり得、最も頻繁に見出される変異は単一のアミノ酸置換であるＴ３１５Ｉに関与する点変異である（参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｂ．Ｂａｌｃｉら、「慢性骨髄性白血病患者におけるＡＨＩ１遺伝子発現レベル及びＢＣＲ−ＡＢＬ１  Ｔ３１５Ｉ変異（ＡＨＩ１  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｌｅｖｅｌｓ  ａｎｄ  ＢＣＲ−ＡＢＬ１  Ｔ３１５Ｉ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ）」、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、１６巻、３５７〜３６０頁（２０１１年））。ＡＨＩ１遺伝子座は当初、エーベルソンプレＢ細胞リンパ腫における共通のヘルパープロウイルスインテグレーション部位として同定され、ｃ−ｍｙｂプロトオンコジーンに接近して連結していることが示された。ＡＨＩ１遺伝子座内に挿入されたプロウイルスを抱え持つエーベルソンマウス白血病ウイルス誘発性プレ−Ｂ−リンパ腫にｃ−ｍｙｂ発現の著しい変更が見出されなかったため、これは、この遺伝子座に、調節解除が腫瘍形成に関与する他の遺伝子が少なくとも１つ含まれることを示唆している。この遺伝子座のこの遺伝子がＡＨＩ１遺伝子である。プロウイルスの挿入物は、逆転写方向における遺伝子の３’末端に見出され、プロウイルスの挿入物の殆どが遺伝子の最後のエクソンの周囲又は下流に位置し、別の挿入物は遺伝子のイントロン２２内に見出された。さらに、以前に同定された別のプロウイルス挿入部位であるＭｉｓ−２は、ＡＨＩ１遺伝子のイントロン１６内に位置付けられることが見出された。ＡＨＩ１のｃＤＮＡはアミノ酸残基１０４７個のタンパク質をコードする。予想されるＡＨＩ１タンパク質は、ＳＨ３モチーフを１個、及びＷＤ４０リピートを７個含むモジュラータンパク質である。ＡＨＩ１遺伝子は哺乳動物において高度に保存されており、５ｋｂ及び４．２ｋｂの主な２つのＲＮＡ種、並びに他の短いスプライス変異をいくつかコードしている。ＡＨＩ１遺伝子はマウス胚において、並びにマウス及びラットのいくつかの器官において発現され、とりわけ脳及び精巣で高レベルの発現が生じる。ＡＨＩ１に挿入変異を抱え持つ腫瘍細胞では、ＳＨ３ドメインの欠失を有するいくつかのスプライス変異を含めた、切断されたＡＨＩ１／ウイルス融合転写物が同定されている。ＡＨＩ１は、シグナリング分子のいくつかの特徴を表し、正常細胞のシグナル伝達において重要な役割を果たすと考えられている。ＡＨＩ１の挿入部位が、ｖ−ａｂｌ欠損レトロウイルス若しくはｃ−ｍｙｃ導入遺伝子を抱え持つ腫瘍において、又はＮｆ１の欠失を表す腫瘍において同定されたことから、ＡＨＩ１はまた、おそらく他の癌遺伝子（例えば、ｖ−ａｂｌ及びｃ−ｍｙｃ）と、又は癌抑制遺伝子（Ｎｆ１）と協同して、腫瘍の発生に関与している可能性がある。全長のヒトＡＨＩ１遺伝子は２９個のエクソン（すなわち、エクソン２４、２８、２９、及び３２を除くエクソン１から３３）からなり、終止コドンはエクソン３３に位置する。しかし、ＳＨ３ドメインを欠き、２４個のエクソン（エクソン１から２４のみ）からできており、エクソン２４にインフレームの終止コドンを含んでいる切断されているアイソフォームが存在する。３２個のエクソン（エクソン２４を除くエクソン１から３３）からできている第２の切断されているアイソフォームが存在するが、終止コドンはエクソン２８である。プロウイルスの挿入に起因する３’末端挿入変異の中には、正常なスプライシング機構を変更し得、ウイルス又はこれらに近いイントロン配列内で代替のスプライシングを強制し得、ゆえに、通常、ＡＨＩ１タンパク質のカルボキシル末端領域をコードするエクソンが欠落しているものがある。遺伝学的な証拠により、ＡＨＩ１遺伝子のプロウイルス挿入変異は、数々の異なる細胞系列における腫瘍形成の一因となることが示唆される。ＡＨＩ１遺伝子座は、最初はエーベルソン（ｖ−ａｂｌ誘発性）プレＢリンパ腫、及び後にＭＭＴＶＤ／ｍｙｃ  Ｔｇマウスにおけるｃ−ｍｙｃ誘発性Ｔ細胞リンパ腫において、通常のプロウイルスインテグレーション部位と同定され、これが何らかの方法でこれらの癌遺伝子と協同して腫瘍形成を誘発し得ることが示唆された。この遺伝子座は、他のタイプの腫瘍、すなわち、Ｅμ／ｍｙｃＴｇマウスのプレＢ細胞腫瘍、及びＮｆ１ヘテロ接合性マウスにおける急性骨髄性白血病において、プロウイルスの挿入により再編成されることも見出されている。同様に、Ｍｉｓ−２遺伝子座は、モロニーＭｕＬＶ誘発性ラットＴ細胞リンパ腫（胸腺腫）における通常のプロウイルス挿入部位と同定された。これらプロウイルス挿入変異がランダムではなく、比較的高比率の腫瘍で同定されているという事実は、この変異が発癌のプロセス間に選択され、この変異が発癌のプロセスに関与することを示唆するものである。発癌のプロセスにおける挿入変異の役割は、非欠損のレトロウイルス誘発性の腫瘍においてプロトオンコジーンを活性化することが見出されている、共通のプロウイルス挿入部位のいくつかの例により支持される。ＡＨＩ１遺伝子に変異を抱え持つ腫瘍におけるＲＮＡの分析により、これら挿入変異がＡＨＩ１遺伝子の発癌の可能性を増強し得る機序は、切断されたＡＨＩ１タンパク質をコードする能力のあるＡＨＩ１のＲＮＡの切断型の産生によることが示唆される。これらの切断されたＲＮＡは分析した腫瘍に特��的であり、非再編成の腫瘍に見出されていない。これら切断されたＲＮＡは形質転換のプロセスに関与している可能性がある。ＳＨ３ドメインを含めた、タンパク質のカルボキシル末端をコードする配列の欠失は、ＡＨＩ１の他のタンパク質との相互作用に大幅に影響を及ぼし得、おそらくこの分子をドミナントネガティブの変異体に変換する。或いは、ＳＨ３ドメインが分子内で結合している場合、又はＳＨ３ドメインがインヒビターに結合している場合は、切断されたＡＨＩ１タンパク質は異常な機能獲得変異体を表し得る。プロトオンコジーンｃ−ｓｒｃ又はｃ−ａｂｌなどの非受容体型チロシンキナーゼでは、これらのＳＨ３ドメインの欠失又は変異は、概ね、これらのチロシンキナーゼの発癌の活性化をまねき、ＳＨ３ドメインがキナーゼ活性のインヒビターに結合していることが示唆される。ゆえに、ＡＨＩ１におけるＳＨ３欠失によりいくつかのドメインが明らかになり得、新規なタンパク質の相互作用が可能になり、又はインヒビターの結合を妨げ得る。腫瘍に検出されたものに非常に似通った切断されたタンパク質をコードする可能性のあるＡＨＩ１のｃＤＮＡが正常の組織から単離されたという事実は、切断されたＡＨＩ１タンパク質が、各組織において必ずしも発癌性であり得ないことを示唆する。むしろ、いくつかの特定の細胞型において、切断されたＡＨＩ１タンパク質の、不適当な、調節解除された、又は増大された発現は、形質転換プロセスの一因となり得る（参照により本明細書に援用される、（Ｘ．Ｊｉａｎｇら「ＷＤ４０リピート及びＳＨ３ドメインを有するモジュラータンパク質をコードする新規な遺伝子であるＡｈｉ−１は、Ａｈｉ−１及びＭｉｓ−２プロウイルスインテグレーションにより標的化される（Ａｈｉ−１，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｇｅｎｅ  Ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａ  Ｍｏｄｕｌａｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈ  ＷＤ４０−Ｒｅｐｅａｔ  ａｎｄ  ＳＨ３  Ｄｏｍａｉｎｓ，Ｉｓ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｈｉ−１  ａｎｄ  Ｍｉｓ−２  Ｐｒｏｖｉｒｕｓ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｓ）」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、７６巻、９０４６〜９０５９頁（２００２年））。ＡＨＩ１遺伝子座は、ＮＦ−１ヘテロ接合型マウスに生じる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の発生、及びモロニーマウス白血病ウイルス（Ｍｏ−ＭｕＬＶ）誘発性ラットＴ細胞リンパ腫にも関与する。ＡＨＩ１タンパク質の機能は完全に決定されていないが、いくつかの経路によるシグナリングで役割を果たしているのは明らかである。ＡＨＩ１タンパク質は複数のＳｒｃホモロジー３（ＳＨ３）結合部位、ＳＨ３ドメイン、及び複数のトリプトファン−アスパラギン酸４０（ＷＤ４０）リピートドメインを有することが知られている。このタンパク質には、少なくとも３つのヒトアイソフォームが存在する。より短いヒトアイソフォームＩＩはＳＨ３ドメインを欠き、ヒトアイソフォームＩＩＩは全長のアイソフォームＩよりもやはり短いが、アイソフォームＩ又はアイソフォームＩＩのいずれかに存在しないさらなるコード配列を含んでいる。したがって、ＡＨＩ１遺伝子は、正常細胞でも選択的スプライシングに供される。しかし、ＡＨＩ１の変異型は、特にヒト造血器悪性腫瘍の発生において、協同性の癌遺伝子として働き得る。ＡＨＩ１の転写は、最も原始的なタイプの正常造血細胞において最も活性であり、次いで、初期分化の間に下方制御されることが見出された。発現レベルの大幅に増大した、ＡＨＩ１発現の顕著な調節解除は、広域のヒト白血病細胞系において、及びフィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）の白血病から直接得た細胞に見られたが、Ｐｈ−白血病では見られなかった。これは、ＡＨＩ１の発現における変更がＰｈ＋白血病の発生に重要であることを強く示唆している。正常なヒト造血細胞の分化の間、殆どの原始ｌｉｎ−ＣＤ３４＋ＣＤ３８−サブセットから殆どの成熟ｌｉｎ＋ＣＤ３４−細胞までのＡＨＩ１の発現に、全体で６倍の低下が存在した。アイソフォームＩ及びＩＩの相対的な上方制御を含めた、スプライシングの混乱も見られた。アイソフォームＩＩはＳＨ３ドメインを欠き、おそらく機能獲得活性を含めた、明確な性質を有し得る切断されたタンパク質であるが、ＳＨ３ドメインの喪失により、ＡＨＩ１タンパク質の正常のシグナリング機能が乱され得る（参照により本明細書に援用される、Ｘ．Ｊｉａｎｇら、「白血病のマウスモデルにおける挿入変異により活性化される遺伝子であるＡＨＩ−１のＰｈ＋ヒト白血病における発現の調節解除（Ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈ＋  Ｈｕｍａｎ  Ｌｅｕｋｅｍｉａｓ  ｏｆ  ＡＨＩ−１，ａ  Ｇｅｎｅ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｙ  Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎａｌ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ）」、Ｂｌｏｏｄ、１０３巻、３８９７〜３９０４頁（２００４年））。
【０１９０】
さらに、ＡＨＩ１タンパク質は、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質、並びに造血及び造血の制御に関与する他のタンパク質と相互作用する。この相互作用は、参照により本明細書に援用される、Ｌ．Ｌ．Ｚｈｏｕら、「ＡＨＩ−１はＢＣＲ−ＡＢＬと相互作用し、ＢＣＲ−ＡＢＬ形質転換活性及びＣＭＬ幹／前駆細胞に対するイマチニブ応答を変更する（ＡＨＩ−１  Ｉｎｔｅｒａｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ＢＣＲ−ＡＢＬ  ａｎｄ  Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ＢＣＲ−ＡＢＬ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｉｍａｔｉｎｉｂ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ＣＭＬ  Ｓｔｅｍ／Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  Ｃｅｌｌｓ）」、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１１巻、２６５７〜２６７１頁（２００５年）に記載されている。具体的に述べると、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子を獲得したＣＭＬ幹細胞の稀な集団により始まり、増殖するが、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子は、ＣＭＬ病原性を駆動するチロシンキナーゼ活性の構成的な上昇を示すキメラの腫瘍性タンパク質（ＢＣＲ−ＡＢＬ）をコードする。これは、他の効果の中でも、Ｒａｓ、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ、及びＮＦ−κＢ経路を含めた複数のシグナリング経路に対する効果により、細胞増殖の調節解除、及びアポトーシス制御に関与する。上記に詳述した通り、ＣＭＬの処置に頻繁に用いられる、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼのインヒビターであるイマチニブメシラートは、チロシンキナーゼインヒビターに対する抵抗性の発生に供され、再発又は処置の失敗をまねく。ダサチニブ及びニロチニブなどの他のチロシンキナーゼインヒビターは、抵抗性が発生した場合、又はイマチニブに対して発生する可能性がある場合に有用であり得るが、チロシンキナーゼインヒビターとＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼとの間の特異的な相互作用に依存しない機序によって抵抗性の発生を防ぐことが依然として必要とされる。
【０１９１】
最近の研究により、慢性期の患者におけるＣＭＬ幹／前駆細胞は、ＩＭ及び他のチロシンキナーゼインヒビターに対する応答性が劣り、イマチニブメシラートに対する抵抗性の発生に対する決定的な標的集団であることが実証されている。このようなＣＭＬ幹／前駆細胞には、遺伝的不安定性の性質があり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでイマチニブメシラート抵抗性変異体を生じることが頻繁にある。
【０１９２】
上記に指摘した通り、Ａｈｉ−１遺伝子（マウス）、又はＡｈｉ−１遺伝子の保存されているヒトホモログ（ＡＨＩ−１）は、協同的癌遺伝子の候補としてｖ−ａｂｌ誘発性マウスプレＢ細胞リンパ腫におけるプロウイルス挿入変異原性により同定される、新規な遺伝子である。マウスＡｈｉ−１遺伝子はＳＨ３ドメイン、複数のＳＨ３結合部位、及びＷＤ４０−リピートドメインを有する独特なタンパク質をコードし、これらは全てタンパク質−タンパク質相互作用の重要なメディエータであることが知られており、正常のＡｈｉ−１タンパク質（マウス）又はヒトホモログＡＨＩ−１タンパク質には新規なシグナリング活性があり、この活性を調節解除すると特異的な細胞シグナリング経路に影響を及ぼし得ることが示唆される。保存されているヒトホモログＡＨＩ−１は、アミノ末端領域にさらなるコイルドコイルドメインを有する。Ａｈｉ−１遺伝子（マウス）又はＡＨＩ−１遺伝子（ヒト）は、マウス及びヒトの間で高度に保存されている様式で、造血の複数の段階で制御されることが実証されている。全般的に、これらの遺伝子は、マウス及びヒトの両方で、殆どの原始的な造血細胞においてこれらの最高レベルに発現され、次いで、細胞が分化を始めると速やかに下方制御される。全般的に、ＡＨＩ−１発現の調節解除が数々のヒト白血病細胞系、特にＣＭＬ細胞系（Ｋ５６２）及びフィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋ＢＣＲ−ＡＢＬ＋）一次白血病細胞に見られたが、Ｐｈ−細胞、特にＣＭＬを有する患者からの高度に濃縮された白血病幹細胞には見られなかった。さらに、ＢＣＲ−ＡＢＬ転写物のレベルは同じＣＭＬ幹細胞集団で非常に上昇し、ＡＨＩ−１及びＢＣＲ−ＡＢＬの協同的活性は、白血病発生の初期段階に、調節解除された幹細胞の永久に拡大するクローンを産生するのに重要であり得ることが示唆される。
【０１９３】
原始造血細胞におけるマウス遺伝子Ａｈｉ−１単独の過剰発現は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで増殖上の利点を付与し、ｉｎ  ｖｉｖｏで致死的な白血病を誘発することが見出され、これらの効果はＢＣＲ−ＡＢＬにより増強された。ＣＭＬ患者からのＢＣＲ−ＡＢＬを形質導入した原始臍帯血及び原始白血病細胞における小型干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）により、相同のヒト遺伝子ＡＨＩ−１を安定的に抑制すると、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでこれらの増殖の自律性を低下させ、したがってこのような細胞の白血病誘発性を低めることが予想される。ｓｉＲＮＡに対する一代替は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｒｉｎｇｒｏｓｅら、「ヒト皮膚Ｔ細胞リンパ腫の白血病バリアントである、セザリー症候群におけるＡＨＩ−１の発癌性の役割に対する証拠（Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａｎ  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＡＨＩ−１  ｉｎ  Ｓｅｚａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ａ  Ｌｅｕｋｅｍｉｃ  Ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ）」、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２０巻、１５９３〜１６０１頁（２００６年）に記載されている。これらのｓｉＲＮＡをコードするオリゴヌクレオチドは、５’−ＧＡＴＣＣＣＣＧＴＧＡＴＧＡＴＣＣＣＧＡＣＡＣＴＡＴＴＴＣＡＡＧＡＧＡＡＴＡＧＴＧＴＣＧＧＧＡＴＣＡＴＣＡＣＴＴＴＴＴＡ−３’（配列番号：１２）及び５’−ＡＧＣＴＴＡＡＡＡＡＧＴＧＡＴＧＡＴＣＣＣＧＡＣＡＣＴＡＴＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＡＧＴＧＴＣＧＧＧＡＴＣＡＴＣＡＣＧＧＧ−３’（配列番号：１３）であった。さらに、Ａｈｉ−１（マウス）の過剰発現は、異常な分化（系統転換（ｌｉｎｅａｇｅ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ）を含む）を誘発する。このように、マウスにおけるＩＬ−３依存性造血細胞のＡｈｉ−１単独の過剰発現は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方で強力な形質転換活性をまねき、これはＢＣＲ−ＡＢＬの効果と相加的である。Ａｈｉ−１の過剰発現は、マウス造血幹／前駆細胞に増殖の利点を付与し、ＢＣＲ−ＡＢＬの効果を増強する。ｍＲＮＡ転写物をＱ−ＲＴ−ＰＣＲ分析することにより、過剰発現をモニタリングした。さらにＡｈｉ−１発現の増大が、Ａｈｉ−１自体を形質導入せずにＢＣＲ−ＡＢＬ単独を形質導入した細胞において観察されたが、発現のレベルはＡｈｉ−１を形質導入した細胞に対するより低かった。
【０１９４】
さらに、ＣＭＬを有する患者に由来し、ＡＨＩ−１の高度に増大した発現によって特徴付けられる細胞系であるＫ５６２細胞において、ヒトホモログＡＨＩ−１の抑制又は過剰発現のいずれかの作用を調査したが、ＡＨＩ−１発現の抑制により増殖の制御はある程度回復し、増殖因子依存性の増殖、形成されたコロニーのサイズ、及び単一の細胞からクローンを形成する能力は低下した。対照的に、ＡＨＩ−１の過剰発現は、対照細胞に比べてコロニー形成能力を甚だしく増大させ、ｓｉＲＮＡ干渉に供された細胞においてＡＨＩ−１遺伝子又はＡＨＩ−１タンパク質の発現が回復することで、ＡＨＩ−１の抑制に起因し得る増殖の欠損が逆転した。同様の結果がｉｎ  ｖｉｖｏで見られ、ＡＨＩ−１における発現は変動した。
【０１９５】
同様に、ｉｎ  ｖｉｖｏで、原始的なＢＣＲ−ＡＢＬを形質導入したヒトＣＢ細胞、及び一次ＣＭＬ幹／前駆細胞においてＡＨＩ−１発現を抑制すると、これらの増殖自律性が低下した。この抑制は、レンチウイルスのＲＮＡ干渉を用いることにより行った。結果は、ＡＨＩ−１が、ＣＭＬの骨髄細胞の過剰生成において役割を果たし得ることを示唆していた。
【０１９６】
さらに、ＡＨＩ−１転写物のレベルを、イマチニブメシラート治療に対して後続の臨床応答を有するＣＭＬ慢性期患者（応答者及び非応答者の両方）からの、並びに急性転化における患者からの、処置前のｌｉｎ−ＣＤ３４＋細胞において評価した。ｌｉｎ−ＣＤ３４＋正常ＢＭ細胞と比べて、レベルの増大したＡＨＩ−１の発現が、全ての患者試料からのｌｉｎ−ＣＤ３４＋幹／前駆細胞に観察された。イマチニブメシラート非応答者からの細胞は、応答者からの細胞よりも、高レベルのＡＨＩ−１転写物を発現した。過剰発現は、レンチウイルスのＲＮＡ干渉により抑制され得た。イマチニブメシラートに対する応答者からよりも、非応答者から又は急性転化の患者からの、形質転換した一次ＣＭＬ細胞におけるレンチウイルスのＲＮＡ干渉により誘発されたコロニー形成細胞に、大幅な低減があった。
【０１９７】
ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬの発現のレベルがドキシサイクリンへの暴露により可変的に下方制御され得る、ＢＣＲ−ＡＢＬを形質導入したＢａＦ３細胞系において、Ａｈｉ−１の協同的な効果を調査した。ドキシサイクリン存在下でＢＣＲ−ＡＢＬタンパク質の発現が低下すると、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの液体懸濁培養物及び半流動培養物の両方で、ＢａＦ３細胞の増殖因子独立的な対応する低下がもたらされ、これはＢＣＲ−ＡＢＬタンパク質の発現の低下は腫瘍原性の潜在性の低下に相関することを示唆するものである。同様に、ＢＣＲ−ＡＢＬ発現を下方制御すると、ＩＬ−３非存在下の半流動培養物におけるコロニー形成性の細胞産生が完全に阻害された。しかし、Ａｈｉ−１を、ＢＣＲ−ＡＢＬ発現が阻害されている細胞中に導入すると、ＢＣＲ−ＡＢＬ単独を形質導入した細胞よりも、細胞は液体懸濁培養物で持続的に増殖できるようになり、アネキシンＶ＋アポトーシス性細胞を少なく有するようになり、因子非依存的なコロニー形成細胞を多く生成できるようになった。これは、これらの細胞でＡｈｉ−１の発現により引き起こされる腫瘍原性の潜在性の増大に一致する。要約すると、これらの結果は、Ａｈｉ−１が、ＢＣＲ−ＡＢＬの下方制御に起因するｉｎ  ｖｉｔｒｏの増殖欠損を逆転する能力を実証し、ＢＣＲ−ＡＢＬが媒介する形質転換におけるＡｈｉ−１の制御的役割の証拠を提供する。
【０１９８】
さらに、ＢＣＲ−ＡＢＬ誘発性細胞におけるＡｈｉ−１の同時発現は、ＢＣＲ−ＡＢＬのチロシンリン酸化を維持し、ＪＡＫ２及びＳＴＡＴ５の活性化を増強することも実証されている。具体的に述べると、ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬのチロシンリン酸化は、ドキシサイクリンの存在下でも、Ａｈｉ−１及びＢＣＲ−ＡＢＬの両方を同時形質導入した細胞では大幅に抑制されなかった。同様に、ＢＣＲ−ＡＢＬタンパク質発現も、ＢＣＲ−ＡＢＬのみを形質導入した細胞よりも、同時形質導入した細胞で低い程度に抑制され、Ａｈｉ−１タンパク質発現は、ＢＣＲ−ＡＢＬのみを形質導入した細胞よりも同時形質導入した細胞のほうが高いことが見出された。ＢＣＲ−ＡＢＬ誘発性細胞におけるＪＡＫ２、ＳＴＡＴ５、ＮＦ−κＢ  ｐ６５（Ｓｅｒ−５６３及びＳｅｒ−４６８の）、及びＳｒｃ（Ｔｙｒ−４１６の）、並びにＡｈｉ−１を同時形質導入したＢＣＲ−ＡＢＬ誘発性細胞に、対照のＢａＦ３に比べて、リン酸化レベルの増大もあった。さらに、殆どの下流タンパク質のリン酸化は、ＢＣＲ−ＡＢＬ発現がドキシサイクリンによって阻害された場合に下方制御されたが、ＪＡＫ２及びＳＴＡＴ５の持続的なリン酸化が、ＩＬ−３及びドキシサイクリンの存在下で同時形質導入した細胞に一貫して観察された。ＩＬ−３の非存在下で、ＪＡＫ２及びＳＴＡＴ５のリン酸化は、ＢＣＲ−ＡＢＬ発現が抑制された場合に、同時形質導入した細胞で低減した。Ｓｒｃの持続的なリン酸化の、同様であるがはっきりしない所見も、特に、ＩＬ−３の存在下のＡｈｉ−１＋ＢＣＲ−ＡＢＬ細胞に観察された。これらの結果は、Ａｈｉ−１は、ＩＬ−３シグナリング経路によるＪＡＫ２及びＳＴＡＴ５の活性化の増強に付随するＢＣＲ−ＡＢＬ活性の媒介において、またＳｒｃの活性化においても、制御的な役割を果たし得ることを示唆している。
【０１９９】
さらに、同時免疫沈降により、ＣＭＬ細胞におけるＡＨＩ−１とＡＢＬとの間に物理的な相互作用が検出された。チロシンリン酸化されているｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬは、抗ホスホチロシン抗体を用いてＫ５６２細胞で検出され得る。このタンパク質複合体は、チロシン−リン酸化されているＪＡＫ２にも関連する。ＡＨＩ−１の配列に由来する抗原性のペプチドは、ＡＨＩ−１抗体の能力を特異的に阻止してチロシン−リン酸化されているＢＣＲ−ＡＢＬ及びＪＡＫ２の両方を沈降させたが、非関連のペプチドには効果がなかった。イマチニブメシラートで細胞を処理するとチロシン−リン酸化されているＢＣＲ−ＡＢＬ及びＪＡＫ２の両方が検出できなくなることから、この相互作用の複合体はＢＣＲ−ＡＢＬのチロシンキナーゼ活性によって変更されることも見出された。これらの結果は、ＡＨＩ−１及びＢＣＲ−ＡＢＬは相互作用し、チロシン−リン酸化されているＪＡＫ２に関与する複合体を形成し得ることを指摘する。
【０２００】
ＢＣＲ−ＡＢＬ及びＡＨＩ−１はＪＡＫ２と一緒に相互作用して、ＢＣＲ−ＡＢＬ＋細胞のイマチニブメシラート感受性／抵抗性を媒介する。ＢＣＲ−ＡＢＬを形質導入したＢａＦ３細胞、及びＡｈｉ−１を同時形質導入した細胞を様々な投与量のイマチニブメシラートで処理した実験では、ＢＣＲ−ＡＢＬを形質導入した細胞は、ＩＬ−３の存在下又は非存在下でのイマチニブメシラート処理に応答して、コロニー形成細胞の出力における大幅な低減を示した。しかし、ＢＣＲ−ＡＢＬ及びＡｈｉ−１の両方を同時形質導入したＢａＦ３細胞はイマチニブメシラートに対して応答を示さず、ＩＬ−３の存在下で、イマチニブメシラートで処理しなかった同じ細胞により生成されたのと同じくらい多くのコロニー形成細胞を生成した。同時形質導入した細胞は、ＩＬ−３の存在下の細胞よりもイマチニブメシラート処理に対して感受性であったが、これらの細胞は、ＩＬ−３の非存在下のコロニー形成細胞の生成に関して、イマチニブメシラートに対するより強力な応答も表した。これらの結果は、Ａｈｉ−１は、ＢＣＲ−ＡＢＬ＋細胞においてＩＬ−３シグナリングが活性化されると、これらの細胞におけるＩＭ誘発性の増殖の抑制に打ち勝つことができることを指摘する。ＡＨＩ−１の過剰発現又は抑制に関して、同様の結果がヒトＫ５６２細胞に見られた。過剰発現はイマチニブメシラート処理に対するより強力な抵抗性をもたらすが、レンチウイルスのＲＮＡ干渉による抑制はイマチニブメシラートに対する感受性の増大をもたらした。しかし、過剰発現は、レンチウイルスのＲＮＡ干渉の存在下でも、イマチニブメシラートに対する抵抗性を回復した。ウエスタンブロット分析により、ＡＨＩ−１過剰発現を有する細胞における、チロシン−リン酸化されているＢＣＲ−ＡＢＬ、ＪＡＫ２、及びＳＴＡＴ５の増大、並びにＡＨＩ−１発現の抑制を有する細胞におけるこれらリン酸化されているタンパク質のレベルの低下が明らかになり、ＡＨＩ−１構築物をレンチウイルスのＲＮＡ干渉を行った細胞中に再導入すると、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＪＡＫ２、及びＳＴＡＴ５のリン酸化が増大した。さらに、ＡＨＩ−１が過剰発現されるとこれらのタンパク質の発現が著しく増強され、ＡＨＩ−１が抑制されると発現が低下し、ＡＨＩ−１構築物の導入によりＡＨＩ−１発現がレスキューされる場合はＡＨＩ−１抑制細胞では発現が回復することにより実証される通り、ＡＨＩ−１の発現は、ＢＣＲ−ＡＢＬ＋Ｋ５６２細胞におけるＢＣＲ−ＡＢＬ、ＪＡＫ２、及びＳＴＡＴ５のリン酸化を変更するだけでなく、これら遺伝子のタンパク質発現を調節もする。
【０２０１】
これらの観察と一致したのは、イマチニブメシラート、ダサチニブ、及びニロチニブに対するＡＨＩ−１の発現の抑制のある及びない、ｌｉｎ−Ｃｄ３４＋ＣＭＬ幹／前駆細胞の感受性に対する観察であった。ＡＨＩ−１発現を抑制すると、３つ全てのチロシンキナーゼインヒビターに対する感受性が増大したが、全ての条件下で、細胞は、他の２つのチロシンキナーゼインヒビターよりもダサチニブに対して感受性であった。これらの結果は、ＡＨＩ−１は、ＢＣＲ−ＡＢＬ＋ＣＭＬ細胞において、イマチニブメシラート、及び他の選択的ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼインヒビターに対する感受性を変更する上で重要な役割を果たすことを示唆するものである。
【０２０２】
重要な知見は、ＢＣＲ−ＡＢＬ誘導性細胞におけるＡｈｉ−１の同時発現は、ＢＣＲ−ＡＢＬの下方制御により阻害される増殖因子非依存的な細胞増殖をレスキューし得ることである。興味深いことに、この再生されたＧＦのＡｈｉ−１の導入との非依存性は、持続的発現よりむしろ、ＢＣＲ−ＡＢＬの持続的なリン酸化によって制御されると思われる、というのは、これらの効果は、ＢＣＲ−ＡＢＬの発現がｉｎ  ｖｉｔｒｏで誘導的に抑制された、同時形質導入された細胞において観察されたからである。これらの結果は、Ａｈｉ−１（マウス）又はＡＨＩ−１（ヒト）とＢＣＲ−ＡＢＬとの間のこの物理的な相互作用はタンパク質−タンパク質相互作用の複合体を安定化し得、この複合体はＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ活性を構成的に活性にすることができ、さらに細胞の増殖及びアポトーシスの制御を調節解除する特異的な下流のＢＣＲ−ＡＢＬシグナリング経路を変更することを示唆するものである。これは、この相互作用の複合体における関連のタンパク質としてのＪＡＫ２の同定により、及びＩＬ−３でのＧＦ刺激の存在下でＡｈｉ−１を同時形質導入したＢＣＲ−ＡＢＬ−誘発性細胞においてＪＡＫ２−ＳＴＡＴ５経路の活性化が増強される知見によりさらに支持される。ＢＣＲ−ＡＢＬシグナリングは、サイトカイン受容体のシグナリング経路を緊密に擬し、ＩＬ−３／ＧＭ−ＣＳＦ受容体の活性化及びＢＣＲ−ＡＢＬ腫瘍性タンパク質は両方とも、ＪＡＫ２及びＳＴＡＴ５を含めた多くのタンパク質が共通の基質であるチロシンリン酸化カスケードを誘発し得ることが知られている。興味深いことに、ＢＣＲ−ＡＢＬ発現性細胞は、ＩＬ−３刺激により誘発される細胞、又は強制的なＩＬ−３過剰発現を有する細胞に対して多くの類似点がある。ＢＣＲ−ＡＢＬは、ＩＬ−３／ＧＭ−ＣＳＦ受容体の共通のβ鎖と相互作用し、ＪＡＫ２を構成的に活性化することができることが示されている。特に、ＳＴＡＴ５のリン酸化の増大は、以前はＢＣＲ−ＡＢＬ腫瘍性タンパク質の即時的な機能と考えられていたが、今では一次ＣＭＬのＣＤ３４＋前駆細胞において大部分はＩＬ−３の自己刺激のＢＣＲ−ＡＢＬ誘発性の活性化の結果として生じ、ＳＴＡＴ５の活性化をまねくことが示されている。ＳＴＡＴ５Ａ及びＳＴＡＴ５Ｂ遺伝子の標的化された破壊は骨髄性前駆細胞の数を低減することが報告されており、ＳＴＡＴ５の原始的な正常の造血における非冗長的な役割が示唆される。ＧＭ−ＣＳＦの自己分泌生成は、ＪＡＫ２及びＳＴＡＴ５経路の活性化によるＢＣＲ−ＡＢＬ＋前駆細胞におけるＩＭ及びＮＬ抵抗性の一因となり得、ｓｈＲＮＡの取組みによるＳＴＡＴ５発現の阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＣＤ３４＋ＣＭＬ前駆細胞のコロニー形成を大幅に低減する。さらに、ＪＡＫ２はＢＣＲ−ＡＢＬのＣ末端領域と相互作用することが知られており、最近の研究により、ＢＣＲ−ＡＢＬのＴ３１５Ｉ変異体により形質転換されたマウス造血細胞を誘発してＪＡＫ２インヒビターである、（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド（ＡＧ４９０）によるアポトーシスを経験させることができることがさらに示されている。まとめると、これらの結果は、ＣＭＬ幹／前駆細胞におけるＪＡＫ２−ＳＴＡＴ５経路の活性化は、ＢＣＲ−ＡＢＬ標的化治療に対する応答の一因となる重要な機序である可能性があることを指摘しており、この経路に関与する新規なメディエータとしてＡｈｉ−１／ＡＨＩ−１を同定することで、潜在的なさらなる治療薬として、ＡＨＩ−１単独、又はＡＨＩ−１のＪＡＫ２及びＳＴＡＴ５との組合せが示唆される。Ａｈｉ−１／ＡＨＩ−１とＢＣＲ−ＡＢＬとの間の物理的相互作用に対する潜在的な機序が、これらの分子構造に基づいて明らかにされており、これらの分子構造は特異的なタンパク質−タンパク質相互作用に適合性である。Ａｈｉ−１は、そのＳＨ３ドメイン若しくはＳＨ３結合部位によって（すなわち、一方のタンパク質のＳＨ３ドメインが他方のＳＨ３結合部位と相互作用する）、又は、Ａｈｉ−１がリン酸化されたチロシンであれば（Ａｈｉ−１は潜在的なチロシンリン酸化部位を２つ含む）ＢＣＲ−ＡＢＬのＳＨ２ドメインによって、ＢＣＲ−ＡＢＬと相互作用し得る。さらに、ＢＣＲ−ＡＢＬは広範にチロシン−リン酸化されており、多くの潜在的なドッキング部位をＳＨ２ドメイン含有タンパク質に提供することが知られている通り、Ａｈｉ−１は、ＢＣＲ−ＡＢＬの基質であるＳＨ２含有タンパク質に結合し得、ゆえに複合体を形成する。さらに、他のＢＣＲ−ＡＢＬ相互作用性タンパク質によって実証される通り、Ａｈｉ−１は、ＢＣＲ−ＡＢＬの複数のドメインと相互作用し得る。これらの結果、すなわちＢＣＲ−ＡＢＬを形質導入した細胞が、イマチニブメシラート誘発性の細胞の増殖抑制をＩＬ−３の存在下で完全にレスキューし得ることは、Ａｈｉ−１はＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの直接的な基質ではなく、むしろＩＬ−３依存的なＢＣＲ−ＡＢＬ及びＪＡＫ２−ＳＴＡＴ５活性を媒介するために他のチロシンリン酸化タンパク質と安定なタンパク質相互作用複合体を形成するモジュラータンパク質であり得ることを示唆するものである。さらに、このタンパク質相互作用複合体は、イマチニブメシラートによりＢＣＲ−ＡＢＬのチロシンリン酸化を抑制することによって破壊されると思われる。加えて、Ｓｒｃの増強されたリン酸化が、Ａｈｉ−１同時発現性ＢＣＲ−ＡＢＬ誘導性細胞においてＩＬ−３の存在下で観察され、他のキナーゼも、ＢＣＲ−ＡＢＬ及びＡＨＩ−１が同時発現される場合にＩＬ−３の刺激でやはり活性化されることが示唆された。この知見はまた、ＡＨＩ−１が抑制されているＣＭＬ前駆細胞は、Ｓｒｃ活性も阻害するより強力なチミジンキナーゼインヒビターであるダサチニブに対して応答して、コロニー形成細胞の産生の強力な阻害を経験するという観察も説明するものである。
【０２０３】
したがって、本発明の別の一態様は、（１）ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される治療有効量の治療薬を悪性腫瘍を処置するために対象に、並びに（２）治療有効量のＪＡＫ２インヒビターを悪性腫瘍を処置するために対象に投与するステップを含む、チミジンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）に抵抗性を付与する生殖系列欠失多型を有する悪性腫瘍に罹患している対象における悪性腫瘍を処置するための方法である。
【０２０４】
ＪＡＫ２インヒビターは、それだけには限定されないが、（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド（ＡＧ４９０）、ルキソリチニブ、トファシチニブ、トファシチニブシトラート、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（ＴＧ−１０１３４８）、（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＡＺＤ１４８０）、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ３８７）、バリシチニブ、（Ｓ，Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルエチル）アクリルアミド（ＷＰ１０６６）、Ｓ−ルキソリチニブ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（ＴＧ１０１２０９）、Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−８−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ＣＥＰ３３７７９）、８−（３，５−ジフルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５）、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（ＡＺ  ９６０）、３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（ＬＹ２７８４５４４）、１−シクロプロピル−３−（３−（５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素（ＡＴ９２８３）、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＸＬ０１９）、及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（ＴＧ１０１３４８）であってよい。他のＪＡＫ２インヒビターは当技術分野において知られており、２−メチル−１−フェニル−４−ピリジン−２−イル−２−（２−ピリジン−２−イルエチル）ブタン−１−オン；３−［５−［（４−オキソ−４−フェニル−ブタン−２−イリデン）アミノ］ペンチルイミノ］−１−フェニル−ブタン−１−オン；２−（ジエチルアミノメチル）−４−［４−［３−（ジエチルアミノメチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］ヘキサ−３−エン−３−イル］フェノール；２−ジブトキシホスホリルオキシペンタンニトリル；イッテルビウム（＋３）カチオントリヒドロキシド；及���４−［（１Ｓ）−６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］ベンゾニトリルを含めて、参照により本明細書に援用される、Ｓａｙｅｓｋｉらへの米国特許第８，３６７，０７８号に記載されている。なお他のＪＡＫ２インヒビターは、７−ヨード−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−（４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アクリルアミド；７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アクリルアミド；メチル２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート；７−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；１−エチル−３−（２−メトキシ−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）尿素；Ｎ−（４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；２−メトキシ−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェノール；２−シアノ−Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（シアノメチル）−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；１−エチル−３−（４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素；Ｎ−（３−ニトロフェニル）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−ヨード−Ｎ−（３−ニトロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ１−（７−（２−エチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン；ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ１−（７−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン；７−（４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−（２−エチルフェニル）−Ｎ���（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（３−（５−メチル−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；４−（５−メチル−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（５−メチル−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；７−ヨード−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−ブロモ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ７−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン；Ｎ７−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，７−ジアミン；７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド；７−ヨード−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；（３−（７−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタノール；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（３−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−７−（４−ニトロフェニルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（���−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−ヨード−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−メチル−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド；エチル３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾアート；７−ブロモ−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−（３−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（シアノメチル）−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート；７−ブロモ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−（（４−エチルピペラジン
−１−イル）メチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−（シアノメチル）−３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジルカルバマート；３−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート；７−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート；７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジ−ヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジルカルバマート；Ｎ−（３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ミルイミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド；７−ブロモ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；（３−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール；（４−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール；（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール；（４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール；Ｎ−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジルカルバマート；Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−７−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−（２−エチルフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−（４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；又はＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンを含めて、参照により本明細書に援用される、Ｂｏｕｒｋｅらへの米国特許第８，３５４，４０８号に記載されている。なお他のＪＡＫ２キナーゼインヒビターは、４−ピラゾリル−Ｎ−アリールピリミジン−２−アミン及び４−ピラゾリル−Ｎ−ヘテロアリールピリミジン−２−アミンを含めて、参照により本明細書に援用される、Ｌｉらへの米国特許第８，３０９，７１８号に記載されている。なお他のＪＡＫ２キナーゼインヒビターは、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを含めて、参照により本明細書に援用される、Ｍｅｎｅｔらへの米国特許第８，２４２，２７４号に記載されている。なお他のＪＡＫ２キナーゼインヒビターは、アゼチジン及びシクロブタンを含めて、参照により本明細書に援用される、Ｒｏｄｇｅｒｓらへの米国特許第８，１５８，６１６号に記載されており、好ましい化合物は、１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル」アセトニトリルである。なお他のＪＡＫ２キナーゼインヒビターは、ビアリールメタ−ピリミジン化合物を含めて、参照により本明細書に援用される、Ｎｏｒｏｎｈａらへの米国特許第８，１３８，１９９号に記載されている。なお他のＪＡＫ２キナーゼインヒビターは、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−アミン及びピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−５−イル−アミンを含めて、参照により本明細書に援用される、Ｒｏｄｇｅｒｓらへの米国特許第８，０５３，４３３号に記載されている。なお他のＪＡＫ２キナーゼインヒビターは、３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−８−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンを含めて、参照により本明細書に援用される、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒらへの米国特許第７，８９７，６００号に記載されている。なお他のＪＡＫ２キナーゼインヒビターは、ヘテロアリール置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及びヘテロアリール置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリミジンを含めて、参照により本明細書に援用される、Ｒｏｄｇｅｒｓらへの米国特許第７，５９８，２５７号に記載されている。なお他のＪＡＫ２キナーゼインヒビターは、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミン及びピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イルアミンを含めて、参照により本明細書に援用される、Ｒｏｄｇｅｒｓらへの米国特許第７，３５５，６７７号に記載されている。他のＪＡＫ２キナーゼインヒビターは、当技術分野において知られている。
【０２０５】
方法は、治療有効量のＢＨ３ミメチックを対象に投与するステップをさらに含むことができる。或いは、方法は、治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを対象に投与するステップをさらに含むことができる。
【０２０６】
本発明のさらに別の一態様は、（１）ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される治療有効量の治療薬を悪性腫瘍を処置するために対象に、並びに（２）治療有効量のＳＴＡＴ５インヒビターを悪性腫瘍を処置するために対象に投与するステップを含む、チミジンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）に抵抗性を付与する生殖系列欠失多型を有する悪性腫瘍に罹患している対象における悪性腫瘍を処置するための方法である。
【０２０７】
ＳＴＡＴ５インヒビターには、それだけには限定されないが、Ｎ’−（（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）メチレン）ニコチノヒドラジド及びピモジドが含まれる。他のＳＴＡＴ５インヒビターは、ピリメタミン、酢酸グアナベンズ、塩酸アルプレノロール、ニフロキサジド、アルファソラニン、塩酸フルオキセチン、イホスファミド、パモ酸ピルビニウム、塩酸モリシジン、３，３’−オキシビス［テトラヒドロチオフェン、１，１，１’，１’−テトラオキシド］、２−（１，８−ナフチリジン−２−イル）フェノール、及び３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルプロパンアミドを含めて、参照により本明細書に援用される、Ｆｒａｎｋによる米国特許出願公開第２０１１／０１４４０４３号に開示されている。
【０２０８】
方法は、治療有効量のＢＨ３ミメチックを対象に投与するステップをさらに含むことができる。或いは、方法は、治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを対象に投与するステップをさらに含むことができる。
【０２０９】
本発明のさらに別の一態様は、（１）ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される治療有効量の治療薬を悪性腫瘍を処置するために対象に、並びに（２）治療有効量のＳｒｃインヒビターを悪性腫瘍を処置するために対象に投与するステップを含む、チミジンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）に抵抗性を付与する生殖系列欠失多型を有する、悪性腫瘍に罹患している対象における悪性腫瘍を処置するための方法である。
【０２１０】
Ｓｒｃインヒビターには、ダサチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、Ｎ−ベンジル−２−（５−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（ＫＸ２−３９１）、ＣＧＰ７６０３０、及び４−メチル−３−（１−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２）が含まれる。Ｓｒｃキナーゼインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｍｉｓｓｂａｃｈら、「置換されている５，７−ジフェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：チロシンキナーゼｃ−Ｓｒｃの強力なインヒビター（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ５，７−ｄｅｐｈｅｎｙｌ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ：Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ｃ−Ｓｒｃ）」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１０巻、９４５〜９４９頁（２０００年）に記載されている。他のＳｒｃインヒビターは当技術分野において知られており、α−［［６−（４−ブロモフェニル）−３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］チオ］−ベンゼン酢酸、１，４−ジヒドロ−２−［［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］チオ］−５−メチル−４−オキソ−チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、６−ヒドロキシ−７−オキソ−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ペリミジン−４−スルホン酸、７−エトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノキサリン−１１−オン、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エチル］−２Ｈ−インドール−２−オン、１−（４−フルオロフェニル）−２−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−１，３−ブタンジオン、２−［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］チオ］−３−（３−ピリジニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２，７−ジニトロ−オキシム−９Ｈ−フルオレン−９−オン、及び３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル−３，４−チアゾリジンジカルボン酸を含めて、参照により本明細書に援用される、Ｄｅｓａｉらによる米国特許第８，３８９，５２５号に記載されている。参照により本明細書に援用される、Ｘｉｅらへの米国特許第８，２８３，４４１号は、Ｓｒｃキナーゼドメインに結合するヘリックス又はヘリックス様構造を含むペプチドを記載している。参照により本明細書に援用される、Ｈａｎｇａｕｅｒ，Ｊｒ．への米国特許第８，２３６，７９９号は、Ｓｒｃキナーゼのインヒビターであるビアリール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｈａｎｇａｕｅｒ，Ｊｒ．らへの米国特許第８，０８８，７６８号らは、ナフタレンベースのＳｒｃインヒビター骨格、イソキノリンベースのＳｒｃインヒビター骨格、及びインドールベースのＳｒｃインヒビター骨格を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｙｚｏｖａらへの米国特許第８，０８０，２５２号は、Ｓｒｃインヒビターとして、２−オキソ−３（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドール��２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−５−スルホン酸ジメチルアミド及び２−オキソ−３（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸アミドを含む、３−（４，５，６，７−テトラヒドロイノール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｎｏｌ）−２−イルメチリデン）−２−インドリノン誘導体を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｈｏｎｏｌｄらへの米国特許第８，０５８，２８３号は、Ｓｒｃインヒビターとして７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オンを記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎらへの米国特許第７，９８２，０３７号は、Ｓｒｃキナーゼインヒビターとしてピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎらへの米国特許第７，９５１，８２０号は、Ｓｒｃキナーゼインヒビターとしてトリアゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉらへの米国特許第７，９１９，６２５号は、Ｓｒｃインヒビターとして４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルを含む、４−アニリノ−３−キノリンカルボニトリルを記載している。参照により本明細書に援用される、Ａｒｏｎｏｖらへの米国特許第７，８４２，７１２号はＳｒｃインヒビターとしてインダゾリノンを記載している。参照により本明細書に援用される、Ｆｕｋｕｍｏｔｏらへの米国特許第７，８４２，７０１号は、Ｓｒｃインヒビターとして、３−アミノ−２−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン、３−アミノ−２−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン、３−アミノ−２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７−（３−モルホリン−４−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン、３−アミノ−２−（５−ヒドロキシ−２−イルプロポキシ）メチルフェニル）−７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンを含むピラゾロキノリン誘導体を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｈｏｎｏｌｄらへの米国特許第７，７８６，１１３号は、Ｓｒｃインヒビターとして、（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸エチルエステル；｛２��［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸アリルエステル；｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸エチルエステル；｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸アリルエステル；（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル；｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸イソブチルエステル；｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル；（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸エチルエステル；（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル；（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸アリルエステル；（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸イソブチルエステル；｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸イソブチルエステル；［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸アリルエステル；［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル；［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル；［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸エチルエステル；［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピ��ロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸アリルエステル；［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−メチル−アリルエステル；（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸シクロヘキシルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソブチルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸アリルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸シクロペンチルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸エチルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸ｓｅｃ−ブチルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−エチル−プロピルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−フェニル−エチルエステル；（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸プロピルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−メチル−プロパ−２−イニルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−メチル−ブタ−２−イニルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸シクロブチルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）
−カルバミン酸１，３−ジメチル−ブチルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１，２−ジメチル−プロピルエステル；｛２−［３−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸（Ｅ）−１−メチル−ブタ−２−エニルエステル；（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１，２−ジメチル−アリルエステル；｛２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（３−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−アミド酸イソプロピルエステル；｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（４−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（４−スルファモイル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（３−アミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（４−アミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（３−メチルスルフィニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（３−メチルスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；（２−｛４−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−３−フルオロ−フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；３−（６−イソプロポキシカルボニルアミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸；｛２−［３−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルカルバモイル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；｛２−［３−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；（２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；（２−チオフェン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；及び｛２−［２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステルを含む複素環式カルバマート誘導体を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｏｙｄらへの米国特許第７，７７６，８７８号は、Ｓｒｃインヒビターとして、（１−フェニル−エチル）−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミン；ベンジル−｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アミン；｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−（２−メチル−ベンジル）−アミン；ベンジル−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アミン；（２−メチル−ベンジル）−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アミン；Ｎ−［３−（５−ベンジルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；Ｎ−［４−（５−ベンジルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；及びＮ−｛４−［５−（２−メチル−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミドを含む複素環式ベンジルアミノ誘導体を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎらへの米国特許第７，６９１，８５３号は、Ｓｒｃキナーゼインヒビターとしてピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｅｎｇｈらへの米国特許第７，６５５，６０１号は、Ｓｒｃキナーゼインヒビターとして３−フェニルジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジノンのアミド誘導体を開示している。参照により本明細書に援用される、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎらへの米国特許第７，６２５，９１３号は、Ｓｒｃキナーゼインヒビターとして、（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−フェニル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−フェニル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メチルフェニルアミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−アミン；［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−フェニル−２−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミン；［２−（３−クロロフェニル）アミノ−６−（３−ニトロフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３−クロロフェニル）アミノ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；［２−（ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ−）−６−エチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−クロロフェニル）アミノ−６−エチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−クロロフェニル）アミノ−６−（３−ニトロフェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；［２−（３−クロロフェニル）アミノ−６−（３−ニトロフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（６−フェニル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アミン；［２−（４−クロロフェニル）アミノ−５，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５，６−ジメチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−クロロフェニル）アミノ−６−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−６−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；及び（６−メトキシメチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを含めたピラゾール化合物を記載している。Ｌｅｅへの米国特許第７，６２２，４７２号は、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキサミドを含むＳｒｃインヒビターを開示している。参照により本明細書に援用される、Ｈｏｎｏｌｄらへの米国特許第７，６１８，９６４号は、Ｓｒｃキナーゼインヒビターとして、２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド；２−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；Ｎ−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド；２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；２−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド；２，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド；４−メトキシ−Ｎ−｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド；３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−ベンズアミド；３，５−ジメ
トキシ−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；Ｎ−｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−メチル−ベンズアミド；２−メトキシ−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド；Ｎ−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−クロロ−ベンズアミド；Ｎ−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２，４−ジクロロ−ベンズアミド；Ｎ−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド；Ｎ−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−クロロ−６−メチル−ベンズアミド；Ｎ−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；２−ブロモ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンズアミド；５−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−［２−（３−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンズアミド；３−［６−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−安息香酸；３−（６−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド；３−（６−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−（２−｛３−［２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルカルバモイル］−フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−［２−（４−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メタンスルフィニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（３−アミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−クロロ−ベンズアミド；Ｎ−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−クロロ−ベンズアミド；Ｎ−（２−｛４−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−３−フルオロ−フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−クロロ−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−（２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−（２−チオフェン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−クロロ−ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド；及び２−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンズアミドを含むベンズアミド誘導体を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｘｉａｏらへの米国特許第７，５８３，７６７号は、Ｓｒｃインヒビターとして置換されているピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｈｏｎｏｌｄらへの米国特許第７，５５０，５８９号は、Ｓｒｃインヒビターとして、２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；２−（４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；及び２−（４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミドを含めた、６−（２−アルキル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎらへの米国特許第７，５３１，５３６号は、Ｓｒｃキナーゼインヒビターとしてピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｅｎｇｈらへの米国特許第７，４９４，９９３号は、７−アミノ−３−フェニル−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジノンのアミド誘導体を開示している。参照により本明細書に援用される、Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉらへの米国特許第７，４７９，５６１号は、Ｓｒｃインヒビターとして、４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝−３−キノリンカルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フリル｛−３−キノリンカルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［５−（モルホリン−４−イルメチル）］−３−フリル］−３−キノリンカルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛５−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝−３−キノリンカルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（５−｛［４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３−フリル）−３−キノリンカルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−３−フリル］キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−３−フリル］キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−３−フリル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛５−［（４−エチイピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（５−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３−フリル）キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛５−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝キノリン−３−カルボニトリル；７−｛５−［（４−ブチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（５−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３−フリル）キノリン−３−カルボニトリル；７−｛５−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メト
キシ−７−（５−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３−フリル）キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛５−［（ジプロピルアミノ）メチル］−３−フリル｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−３−フリル｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛５−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−３−フリル｝キノリン−３−カルボニトリット；７−｛５−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（５−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３−フリル）キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛５−［（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（５−｛［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３−フリル）キノリン−３−カルボニトリル；７−（５−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３−フリル）−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（５−｛［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３−フリル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−３−フリル］キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［５−（チオモルホリン−４−イルメチル）−３−フリル］キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（５−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−フリル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−｝５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−３−フリル）キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（５−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３−フリル）キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（５−｛［４−｛２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３−フリル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（５−｛［４−（２，６−ジメチイフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３−フリル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［５−（｛４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−３−フリル］−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（５−｛［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３−フリル）キノリン−３−カルボニトリル；及び４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（５−｛［４−（２，６−ジメチイフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３−フリル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリルを含む４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ−６−メトキシ−７−｛［５−置換−アミノ）メチル］−３−フリル｝−３−キノリンカルボニトリルを記載している。参照により本明細書に援用される、Ｄａｖｉｅｓらへの米国特許第７，４７３，６９１号は、Ｓｒｃインヒビターとしてピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉらへの米国特許第７，４１７，１４８号は、Ｓｒｃインヒビターとして、４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ］−３−キノリンカルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［２−（４−エチル−１−ピペラジニル）エトキシ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−キノリンカルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−３−キノリンカルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−プロピル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリル；４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−キノリンカルボニトリル；６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；６−メトキシ−４−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；６−メトキシ−４−［（５−メトキシ−２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；及び４−［（２，４−ジクロロ−５−エトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリルを含む４−アニリノ−３−キノリンカルボニトリルを記載している。参照により本明細書に援用される、Ｄａｖｉｅｓらへの米国特許第７，３９０，８１５号は、Ｓｒｃインヒビターとしてピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｅｎｉｓｈらへの米国特許第７，２８５，５５６号は、Ｓｒｃインヒビターとして、２−チアゾールカルボキサルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−クロロベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ブロモベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−フルオロベンズアルデヒド（６，７−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１−（３−ピリジニル）エタノン（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−プロポキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−プロポキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１Ｈ−インドール−５−カルボキサルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；エタナール（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；プロパナール（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；ブタナール（７−メチイチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；ペンタナール（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；テトラヒドロ−３−フランカルボキサルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−シクロヘキセン−１−カルボキサルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；Ｅ−２−ブテナール（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；ベンゼンアセトアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−
カルボキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ピリジンカルボキサルデヒド（６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（７−エチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（７−プロピルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（４−メタンスルホニルフェニル）チエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−メタンスルホニルフェニル）チエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（３−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（３−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（２−クロロフェニル）７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−（２−クロロフェニル）７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（７−メチル−６−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルビニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルビニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルビニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（４−カルボキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−（４−カルボキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−カルボキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−オイリジンカルボキサルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−カルボキシ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−カルボキシ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−カルボキシ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−カルボキシ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（１−ベンジル−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，
２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−（１−ベンジル−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ベンジル−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−ヒドロキシメチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−ヒドロキシメチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−ヒドロキシメチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３，４，５−トリメトキシフェニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３，４，５−トリメトキシフェニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３，４，５−トリメトキシフェニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３，４，５−トリメトキシフェニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−ピリジル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−ピリジル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−ピリジル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−ピリジル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［２−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［２−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［２−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；及び３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［２−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾンを含むチエノピリジン化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉらへの米国特許第７，２７６，５１９号は、Ｓｒｃインヒビターとして、３−ブロモ−７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−（４−ホルミルフェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；及び７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを含むチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル及びチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを記載している。参照により本明細書に援用される、Ａｒｏｎｏｖらへの米国特許第７，２６２，２００号は、Ｓｒｃインヒビターとしてインダゾリノン化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ａｒｎｏｓｔらへの米国特許第７，２２６，９２０号は、Ｓｒｃインヒビターとしてアミノトリアゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｈｏｎｏｌｄらへの米国特許第７，１８９，７３２号は、Ｓｒｃインヒビターとして、６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニルアミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；及び６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−（３−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミドを含むピリド［２，３−ｄ］ピリミジンジクロロ−フェニル誘導体を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｈｏｎｏｌｄらへの米国特許第７，１６９，７８１号は、Ｓｒｃインヒビターとして、２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（３−ブロモフェニル）−５−（２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール；２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−５−（２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール；２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−５−（２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル−アミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール；２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−５−（２−［４−ジメチルアミノフェニル−アミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール；２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−５−（２−［４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−スルファモイル）フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール；２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−５−（２−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール；２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−５−（２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール；２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−クロロフェニル）−５−（２−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール；２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−クロロフェニル）−５−（２−［４−メチルスフィニル−フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール；２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−クロロフェニル）−５−（２−［４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−スルファモイル）フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール；２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール；２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２−［４−ヒドロキシフェニル−アミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール；２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２−［４−メトキシフェニル−アミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール；２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２−［４−エトキシフェニル−アミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール；２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（３−エチニルフェニル）−５−（２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール；２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（３−エチニルフェニル）−５−（２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール；及び２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−エチニルフェニル）−５−（２−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾールを含むイミダゾール誘導体を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｈｏｎｏｌｄらへの米国特許第７，１６３，９４１号は、Ｓｒｃインヒビターとして、６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド、６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−７−カルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルカルバモイルメチル−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３−メチルアミノ−プロピル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；（Ｓ）−６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド；（Ｒ）−６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルフィニル−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エタンスルフィニル）−エチル］−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−アミド；（Ｒ）−６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド；（Ｒ）−６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミド；（Ｓ）−６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；１−［６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニル］セミカルバジド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸Ｎ’−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ヒドラジド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；（Ｓ）−６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ピロリジン−３−イルアミド；（Ｒ）−６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ピロリジン−３−イルアミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メチルスルファモイルメチル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−フェニルアミノ］−ピリド［２，−３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−［４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；及び６−（２−ブロモ−フェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−フェニルアミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−６−（２−ブロモ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニルアミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニル−アミノ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピペリジン−２−イルメチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−フェニルアミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−フェニルアミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミドＨＣｌ塩；６−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミドＨＣｌ塩；及び２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−６−（２−ブロモ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミドＨＣｌ塩を含むピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｌｕｋらへの米国特許第７，１２９，３５１号は、Ｓｒｃインヒビターとして、（＋）−３−（２−ブロモ−フェニル）−７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン及び（−）−３−（２−ブロモ−フェニル）−７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを含むピリミド化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎらへの米国特許第７，１１５，７３９号は、Ｓｒｃインヒビターとしてトリアゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎらへの米国特許第７，０９８，３３０号は、Ｓｒｃインヒビターとしてピラゾリルアミン置換されているキノロン化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｃａｉらへの米国特許第７，０９１，３４５号は、Ｓｒｃインヒビターとしてアミノ置換されているジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジノン誘導体を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎらへの米国特許第７，０８７，６０３号は、Ｓｒｃインヒビターとしてピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎらへの米国特許第７，００８，９４８号は、Ｓｒｃインヒビターとして融合ピリミジニルピリミジルピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎらへの米国特許第６，９８９，３８５号は、Ｓｒｃインヒビターとして、｛２−［（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−キナゾリン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−キナゾリン−４−イル｝−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−キナゾリン−４−イル）−アミン；（２−ベンジルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミン；（２−シクロヘキシルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（２−シクロヘキシルメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；［２−（３−クロロフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−クロロフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−フルオロベンジルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；｛２−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−キナゾリン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−キナゾリン−４−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（インダン−５−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；［２−（４−アセトアミド−３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（４−エチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（４−プロピルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−キナゾリン−４−イル｝−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−キナゾリン−４−イル）−アミン；［２−（２−シクロヘキシルエチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−カルボキシメトキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（２−フェノキシエチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（チオフェン−２−メチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；［２−（４−カルボキシメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メトキシカルボニルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；［２−（３−カルボキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−エチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メトキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニン−４−イル）−アミン；［２−（ビフェニル−３−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−フェニルプロパ−１−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；［２−（４−アセトアミド−３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；［２
−（３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（２−クロロ−５−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［４−（モルホリン−１−イル）フェニルアミノ］−キナゾリン−４−イル｝−アミン；［２−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３−エチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３−メトキシフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アセトアミド−３−シアノフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（２−メトキシビフェニル−５−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アセトアミドフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−シアノフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（６−オキソ−６，１０−ジヒドロ−４ａＨ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；［２−（ビフェニル−３−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−メトキシカルボニルメチル−３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−カルボキシメチル−３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アミノフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−ブロモフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−イソブチリルアミノ−フェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−キナゾリン−４−イル）−アミン；（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［２−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［２−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；［２−（アダマンタン−２−イルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン；（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−（２−メチル−フェニル−アミノ−キナゾリン−４−イル）−アミン；［２−（２−クロロ−フェニル）−アミノ−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン；（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［２−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミジン−４−イル）−アミン；［２−（ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（７−ベンジル−２−フェニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−ベンジル−２−（４−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（６−ベンジル−２−フェニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミン；［２−（４−シアノベンジルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミン；［２−（４−シアノメチルフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−シアノフェニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン；及び［２−（４−シアノベンジルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミンを含むピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉらへの米国特許第６，９８７，１１６号は、Ｓｒｃインヒビターとしてチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル及びチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを記載している。参照により本明細書に援用される、Ｄａｖｉｅｓらへの米国特許第６，６９６，４５２号は、Ｓｒｃインヒビターとしてピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎらへの米国特許第６，６６４，２４７号は、Ｓｒｃインヒビターとして、（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メトキシカルボニル−フェニリルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［５，６−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［５−メチル−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−メチル−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−（モルホリン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２イル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；［６−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（ナフタレン−２−イル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−（２−メチルフェニル）−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アセトアミド−フェニルスルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−アミン；［２−（４−イソブチリリルアミノ−フェニルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−フェニル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；［２−（４−シクロプロパンカルボニルアミノ−フェニルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛６−フェニル−２−［４−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；［２−（４−エタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アセトアミドフェニル−スルファニル）−６−（２−メチルフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−イソブタンカルボニルアミノ−フェニル−スルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−５−メチル−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−（３−アセトアミドフェニル）−２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−イソプロパンスルホニルアミノ−フェニル−スルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニルスルファニル］−６−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−ベンジルスルファニル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−ベンジルスルファニル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）
−アミン；［２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−フェニル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；［２−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−６−（ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［４−（モルホリンスルホニル）−ベンジルスルファニル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−［４−（モルホリンスルホニル）−ベンジルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；｛６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［４−（モルホリンスルホニル）−ベンジルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−メトキシメチル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−メトキシカルボニル−フェニル−スルファニル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルスルファニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルスルファニル）−６−ピロリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−モルホリン−４−イル−２−（ナフタレン−２−イル−メチルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；｛２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−６−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−６−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−ヒドロキシメチル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−（１−ブトキシカルボニル）−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；及び［６−メトキシカルボニル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを含むピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎらへの許第６，６６０，７３１号は、Ｓｒｃインヒビターとしてピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎらへの米国特許第６，６５３，３０１号は、Ｓｒｃインヒビターとして、（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メトキシカルボニル−フェニリルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［５，６−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［５−メチル−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−メチル−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−（モルホリン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；［６−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−（２−メチルフェニル）−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アセトアミド−フェニルスルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−アミン；［２−（４−イソブチリルアミノ−フェニルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−フェニル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；［２−（４−シクロプロパンカルボニルアミノ−フェニルスルファニル）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛６−フェニル−２−［４−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；［２−（４−エタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アセトアミドフェニル−スルファニル）−６−（２−メチルフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−イソブタンカルボニルアミノ−フェニル−スルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−５−メチル−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−（３−アセトアミドフェニル）−２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−イソプロパンスルホニルアミノ−フェニル−スルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニルスルファニル］−６−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−ベンジルスルファニル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−ベンジルスルファニル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−フェニル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；［２−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−６−（ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［４−（モルホリンスルホニル）−ベンジルスルファニル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−［４−（モルホリンスルホニル）−ベンジルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；｛６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［４−（モルホリンスルホニル）−ベンジルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−メトキシメチル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−メトキシカルボニル−フェニル−スルファニル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルスルファニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルスルファニル）−６−ピロリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［６−モルホリン−４−イル−２−（ナフタレン−２−イル−メチルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；｛２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−６−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−６−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−ヒドロキシメチル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−アセトアミド−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−（１−ブトキシカルボニル）−２−（４−プロピオニルアミノ−
フェニル−スルファニル）ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；及び［６−メトキシカルボニル−２−（４−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを含むピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎらへの米国特許第６，６５３，３００号は、Ｓｒｃインヒビターとして、（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェノキシ−キナゾリン−４−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（３−メチルフェノキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；［２−（３−メトキシフェノキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（３−メトキシカルボニルフェノキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェノキシメチル−キナゾリン−４−イル）−アミン；（２−ベンジルオキシメチル−キナゾリン−４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（２−ベンジル−キナゾリン−４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミン；［２−（４−クロロフェノキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−クロロフェノキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（２−クロロフェノキシメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（２−クロロフェノキシメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミン；（６−メチル−２−フェノキシメチル−ピリミジン−４−イル）−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（６−メチル−２−フェノキシメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（６−メチル−２−フェニルスルファニルメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；［６−メチル−２−（４−メチル−フェニルスルファニルメチル）−ピリミジン−４−イル］−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［６−メチル−２−（４−メチル−フェニルスルファニルメチル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；［２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミン；（６−エチル−２−フェニルスルファニルメチル−ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（６−エチル−２−フェノキシメチル−ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−エチル−２−（４−フルオロフェノキシメチル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−エチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−クロロロフェノキシメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−クロロロフェノキシメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−クロロロフェノキシメチル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−クロロロフェノキシメチル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−［５−（フラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミン；（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フェニルスルファニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−イル）−アミン；［２−（４−メチルフェニルスルファニルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［７−ベンジル−２−（２，６−ジクロロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−ベンジル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（４−クロロフェノキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［２−（２−フェニル−シクロプロピル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［２−（２−フェニル−シクロプロピル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［２−（２−フェニル−シクロプロピル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（２−フェニル−シクロプロピル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；［６−エチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−メチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；［６−メチル−２−（１−フェニル−シクロプロピル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；及び［６−エチル−２−（１−メチル−１−フェニル−プロピル）−ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを含むピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｄａｖｉｅｓらへの米国特許第６，６３８，９２６号は、Ｓｒｃインヒビターとしてピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｋｎｅｇｔｅｌらへの米国特許第６，６１３，７３６号は、Ｓｒｃインヒビターとしてピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｄａｖｉｅｓらへの米国特許第６，６１０，６７７号は、Ｓｒｃインヒビターとしてピラゾール化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｅｎｉｓｈらへの米国特許第６，５０３，９１４号は、Ｓｒｃインヒビターとして、ベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ピリジンカルボキサルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−クロロベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキサルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−フランカルボキサルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−チオフェンカルボキサルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−エトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−フルオロベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−フルオロベンズアルデヒド（６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；５−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−シアノベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−シアノベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−エトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；シクロプロパンカルボキサルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−
４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキサルデヒド（７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；及び３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾンを含むチエノピリミジン化合物を記載している。参照により本明細書に援用される、Ｂｕｄｄｅらへの米国特許第６，１００，２５４号は、Ｓｒｃインヒビターとして１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン核をベースとする化合物を記載している。
【０２１１】
方法は、治療有効量のＢＨ３ミメチックを対象に投与するステップをさらに含むことができる。或いは、方法は、治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを対象に投与するステップをさらに含むことができる。
【０２１２】
本発明のさらに別の一態様は、（１）ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される治療有効量の治療薬を、悪性腫瘍を処置するために対象に、並びに（２）キナーゼインヒビターの組合せが（１）ＪＡＫインヒビター及びＳＴＡＴ５インヒビター、（２）ＪＡＫインヒビター及びＳｒｃインヒビター、（３）ＳＴＡＴ５インヒビター及びＳｒｃインヒビター、並びに（４）ＪＡＫインヒビター、ＳＴＡＴ５インヒビター、及びＳｒｃインヒビターからなる群から選択される組合せである、治療有効量のキナーゼインヒビターの組合せを悪性腫瘍を処置するために対象に投与するステップを含む、チミジンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）に対する抵抗性を付与する生殖系列欠失多型を有する悪性腫瘍に罹患している対象における悪性腫瘍を処置するための方法である。
【０２１３】
方法は、治療有効量のＢＨ３ミメチックを対象に投与するステップをさらに含むことができる。或いは、方法は、治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを対象に投与するステップをさらに含むことができる。
【０２１４】
特定のキナーゼインヒビターのＪＡＫインヒビター、ＳＴＡＴ５インヒビター、又はＳｒｃインヒビターとしての記載は、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ５、Ｓｒｃの１つ若しくは複数などの別のキナーゼに対する阻害活性、又はＢＣＬ−ＡＢＬ融合タンパク質に付随するキナーゼ活性を有すると言及又は記載されるキナーゼインヒビターを除外するものではない。
【０２１５】
改善が患者又は疾患の表現型の分析によってなされる場合、患者又は疾患の表現型の分析は、それだけには限定されないが、
（ａ）患者の特定の表現型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
（ｂ）ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ、プロテアーゼ特異的遺伝子の遺伝子生成物であるタンパク質、ｊｕｎの遺伝子生成物であるタンパク質、プロテインキナーゼ、デスモグレイン−３、及びカスパーゼ由来のネオエピトープからなる群から選択されるマーカーを測定するための方法の使用、
（ｃ）代理化合物の投薬、並びに
（ｄ）酵素の状態に対する低投与量の予備試験
からなる群から選択される方法により行われる患者又は疾患の表現型の分析の方法であってもよい。
【０２１６】
腫瘍のリンパ節への転移のマーカーとしてのタンパク質デスモグレイン−３の測定、及び対象からの試料中のデスモグレイン−３の量に基づいた好適な治療の選択は、参照により本明細書に援用される、Ｇｕｔｋｉｎｄらによる米国特許出願公開第２０１２／００８７８９２号に記載されている。
【０２１７】
抗悪性腫瘍薬によって誘発されるアポトーシスを含めた、アポトーシスの指標としてのカスパーゼ由来のネオエピトープの測定は、参照により本明細書に援用される、Ｗｅｌｌｓらによる米国特許出願公開第２１０２／００２８２６６号に記載されている。
【０２１８】
改善が、患者又は疾患の遺伝子型の分析によってなされる場合、患者又は疾患の遺伝子型の分析は、それだけには限定されないが、
（ａ）患者の特定の遺伝子型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
（ｂ）遺伝子チップの使用、
（ｃ）遺伝子発現分析の使用、
（ｄ）一塩基多型（ＳＮＰ）分析の使用、及び
（ｅ）代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定
からなる群から選択される方法によって行われる患者又は疾患の遺伝子型の分析の方法であってもよい。
【０２１９】
遺伝子チップの使用は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｊ．Ｌｅｅ及びＳ．Ｒａｍａｓｗａｍｙ、「生物学上の発見及び患者のケアにおけるＤＮＡマイクロアレイ（ＤＮＡ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｃａｒｅ）」、Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（Ｇ．Ｓ．Ｇｉｎｓｂｕｒｇ及びＨ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、２０１０年）、第７章、７３〜８８頁に記載されている。
【０２２０】
方法が、一塩基多型（ＳＮＰ）の分析の使用である場合、ＳＮＰ分析は、ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ、前立腺特異的遺伝子、ｃ−Ｊｕｎ、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子に対して行うことができる。ＳＮＰ分析の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｌｅｖｙ及びＹ．−Ｈ．Ｒｏｇｅｒｓ、「ヒトゲノムの変動を検出するためのＤＮＡ配列決定（ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ）」、Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（Ｇ．Ｓ．Ｇｉｎｓｂｕｒｇ及びＨ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、２０１０年）、第３章、２７〜３７頁に記載されている。
【０２２１】
コピー数の変動の分析及びＤＮＡのメチル化の分析など、さらに他の遺伝子技術も用いることができる。コピー数の変動の分析は、参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ｌｅｅら、「コピー数の変動とヒトの健康（Ｃｏｐｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｈｅａｌｔｈ）」、Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（Ｇ．Ｓ．Ｇｉｎｓｂｕｒｇ及びＨ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、２０１０年）、第５章、４６〜５９頁に記載されている。ＤＮＡのメチル化の分析は、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｃｏｔｔｒｅｌｌら、「ＤＮＡメチル化分析：ヒトの疾患に対する新たな見識の提供（ＤＮＡ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ  Ｎｅｗ  Ｉｎｓｉｇｈｔ  ｉｎｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（Ｇ．Ｓ．Ｇｉｎｓｂｕｒｇ及びＨ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、２０１０年）第６章、６０〜７２頁に記載されている。
【０２２２】
改善が、前／後処置の調製によってなされる場合、前／後処置の調製は、それだけには限定されないが、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用、
（ｂ）尿酸排泄性の使用、
（ｃ）ウリカーゼの使用、
（ｄ）ニコチンアミドの非経口使用、
（ｅ）徐放形態のニコチンアミドの使用、
（ｆ）ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
（ｇ）カフェインの使用、
（ｈ）ロイコボリンレスキューの使用、
（ｉ）感染の制御、及び
（ｊ）降圧薬の使用
からなる群から選択される前／後処置の調製の方法であってもよい。
【０２２３】
尿酸排泄促進薬には、それだけには限定されないが、プロベネシド、ベンズブロマロン、及びスルフィンピラゾンが含まれる。特に好ましい尿酸排泄促進薬はプロベネシドである。プロベネシドを含む尿酸排泄促進薬には利尿作用もあってよい。
【０２２４】
Ｐｏｌｙ−ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｊ．Ｓｏｕｔｈａｎ及びＣ．Ｓｚａｂｏ、「ポリ（ＡＤＰ−リボース）インヒビター（Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１０巻、３２１〜２４０頁（２００３年）に記載されており、ニコチンアミド、３−アミノベンズアミド、置換３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン及びイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、ベンズイミダゾール、インドール、フタラジン−１（２Ｈ）−オン、キナゾリノン、イソインドリノン、フェナントリジノン、並びに他の化合物が含まれる。
【０２２５】
ロイコボリンレスキューは、メトトレキセートを投与している患者に葉酸（ロイコボリン）を投与することを含む。ロイコボリンは葉酸の還元型であり、ジヒドロ葉酸還元酵素を迂回し、造血機能を回復する。ロイコボリンは静脈内又は経口のいずれかで投与することができる。
【０２２６】
前／後処置が尿酸排泄促進薬の使用である一代替において、尿酸排泄促進薬はプロベネシド又はその類似体である。
【０２２７】
改善が毒性のマネージメントによってなされる場合、毒性のマネージメントは、それだけには限定されないが、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用、
（ｂ）尿酸排泄性の使用、
（ｃ）ウリカーゼの使用、
（ｄ）ニコチンアミドの非経口使用、
（ｅ）徐放形態のニコチンアミドの使用、
（ｆ）ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
（ｇ）カフェインの使用、
（ｈ）ロイコボリンレスキューの使用、
（ｉ）徐放アロプリノールの使用、
（ｊ）アロプリノールの非経口使用
（ｋ）骨髄移植の使用、
（ｌ）血液細胞刺激薬の使用、
（ｍ）血液又は血小板注入の使用、
（ｎ）フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦからなる群から選択される薬剤の投与、
（ｏ）疼痛マネージメント技術の適用、
（ｐ）抗炎症薬の投与、
（ｑ）輸液の投与、
（ｒ）コルチコステロイドの投与、
（ｓ）インスリンコントロール薬物の投与、
（ｔ）解熱薬の投与、
（ｕ）抗嘔吐処置の投与、
（ｖ）止瀉処置の投与、
（ｗ）Ｎ−アセチルシステインの投与、
（ｘ）抗ヒスタミン薬の投与、及び
（ｙ）胃毒性を低減するための薬剤の投与
からなる群から選択される毒性のマネージメントの方法であってもよい。
【０２２８】
フィルグラスチムは、組換えＤＮＡ技術によって生成される顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）類似体であり、顆粒球の増殖及び分化を刺激するのに用いられ、好中球減少症を処置するのに用いられ、Ｇ−ＣＳＦを同様に用いることができる。ＧＭ−ＣＳＦは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子であり、幹細胞を刺激して顆粒球（好酸球、好中球、及び好塩基球）並びに単球を生成し、これの投与は感染症を予防又は処置するのに有用である。
【０２２９】
抗炎症薬は当技術分野においてよく知られており、コルチコステロイド及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。抗炎症活性のあるコルチコステロイドには、それだけには限定されないが、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニド、及びフルドロコルチゾンが含まれる。非ステロイド性抗炎症薬には、それだけには限定されないが、アセチルサリチル酸（アスピリン）、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸（ｃｈｏｌｉｎｅ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｔｒｉｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラック、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフィン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｉｎ）、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アパゾン、アラプロフェン、アザプロパゾン、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ベルモプロフェン、ベンズピペリロン、ブロムフェナク、ブクロキシ酸、ブマジゾン、ブチブフェン、カルプロフェン、シミコキシブ（ｃｉｍｉｃｏｘｉｂ）、シンメタシン、シンノキシカム（ｃｉｎｎｏｘｉｃａｍ）、クリダナック（ｃｌｉｄａｎａｃ）、クロフェゾン、クロニキシン、クロピラック、ダルブフェロン、デラコキシブ、ドロキシカム、エルテナック（ｅｌｔｅｎａｃ）、エンフェナミック酸（ｅｎｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、エピリゾール、エスフルルビプロフェン、エテンザミド、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンクロジン（ｆｅｎｃｌｏｚｉｎｅ）、フェンドサール、フェンチアザック、フェプラゾン、フィレナドール、フロブフェン、フロリフェニン、フロスリド（ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ）、フルビチンメタンスルホネート（ｆｌｕｂｉｃｈｉｎ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、フルフェナム酸、フルフェニザール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロフェン、フルプロクアゾン（ｆｌｕｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）、フロフェナック、イブフェナック、イムレコキシブ（ｉｍｒｅｃｏｘｉｂ）、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソキセパック、イソキシカム、リコフェロン、ロブプロフェン、ロモキシカム、ロナゾラック、ロキサプロフェン（ｌｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ルマリコキシブ（ｌｕｍａｒｉｃｏｘｉｂ）、マブプロフェン（ｍａｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、ネパファナク（ｎｅｐａｆａｎａｃ）、ニフルム酸、ニトロフェナク、ニトロフルルビプロフェン、ニトロナプロキセン、オルパノキシン、オキサ��プロール（ｏｘａｃｅｐｒｏｌ）、オキシンダナック（ｏｘｉｎｄａｎａｃ）、オキシピナック（ｏｘｐｉｎａｃ）、オキシフェンブタゾン、パミコグレル、パルセタサル（ｐａｒｃｅｔａｓａｌ）、パレコキシブ、パルサルミド、ペルビプロフェン、ペメドラック、フェニルブタゾン、ピラゾラック、ピルプロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）、プラノプロフェン、サリシン、サリチルアミド、サリチルサリチル酸、サチグレル（ｓａｔｉｇｒｅｌ）、スドキシカム、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タゾフェロン（ｔａｚｏｆｅｌｏｎｅ）、テブフェロン、テニダップ、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、チアラミド、チルマコキシブ、チノリジン、チオピナック、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トリフルサール、トロペシン（ｔｒｏｐｅｓｉｎ）、ウルソル酸、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジドメタシン、及びゾメピラック、並びにこれらの塩、溶媒和化合物、類似体、同族体、生物学的同等物（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、加水分解生成物、代謝産物、前駆体、及びプロドラッグが含まれる。
【０２３０】
コルチコステロイドの臨床使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂ．Ｐ．Ｓｃｈｉｍｍｅｒ及びＫ．Ｌ．Ｐａｒｋｅｒ、「副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドとその合成類似体；副腎皮質刺激ホルモンの合成及び作用のインヒビター（Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃ  Ｈｏｒｍｏｎｅ；Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ａｎａｌｏｇｓ；Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ）」、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、（Ｌ．Ｌ．Ｂｒｕｎｔｏｎ、第１１版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００６年）、第５９章、１５８７〜１６１２頁に記載されている。
【０２３１】
抗嘔吐処置には、それだけには限定されないが、オンダンセトロン、メトクロプラミド、プロメタジン、シクリジン、ヒヨスチン、ドロナビノール、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メジジン（ｍｅｄｉｚｉｎｅ）、ドラセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ラモセトロン、ドンペリドン、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ロラゼパム、及びチエチルペラジンが含まれる。
【０２３２】
止瀉処置には、それだけには限定されないが、ジフェノキシラート、ジフェノキシン、ロペラミド、コデイン、ラセカドトリル、オクトレオシド（ｏｃｔｒｅｏｓｉｄｅ）、及びベルベリンが含まれる。
【０２３３】
Ｎ−アセチルシステインは、生物学的に接近可能なイオウをやはり提供する、抗酸化薬及び粘液溶解薬である。
【０２３４】
胃毒性を低減するための薬剤には、それだけには限定されないが、フェルギノール（参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ａｒｅｃｈｅら、「マウス及びラットにおけるフェルギノールの胃保護活性：胃分泌、内在性プロスタグランジン及び非タンパク質スルフヒドリルに対する効果」（Ｇａｓｔｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｆｅｒｒｕｇｉｎｏｌ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  ａｎｄ  Ｒａｔｓ：  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，  Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  Ｎｏｎ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｕｌｆｈｙｄｒｙｌｓ）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０：２４５〜２５１（２００８））が含まれる。
【０２３５】
改善が薬物動態学的／薬力学的モニタリングによってなされる場合、薬物動態学的／薬力学的モニタリングは、それだけには限定されないが、
（ａ）血漿レベルの複数回の決定、及び
（ｂ）血中又は尿中の少なくとも１つの代謝産物の複数回の決定
からなる群から選択される方法であってもよい。
【０２３６】
血漿レベルの決定、又は血中若しくは尿中の少なくとも１つの代謝産物の決定は、イムノアッセイにより行われるのが典型的である。イムノアッセイを行うための方法は当技術分野においてよく知られており、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検定法）、競合的イムノアッセイ、ラテラルフローテストストリップを用いるイムノアッセイ、及び他のアッセイ方法が含まれる。
【０２３７】
改善が薬物の組合せによってなされる場合、薬物の組合せは、それだけには限定されないが、
（ａ）不正ヌクレオシドとの使用、
（ｂ）不正ヌクレオチドとの使用、
（ｃ）チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用、
（ｄ）シグナル伝達インヒビターとの使用、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体との使用、
（ｆ）アルキル化薬との使用、
（ｇ）抗チューブリン薬との使用、
（ｈ）代謝拮抗薬との使用、
（ｉ）ベルベリンとの使用、
（ｊ）アピゲニンとの使用、
（ｋ）コルヒチン又はその類似体との使用、
（ｌ）ゲニステインとの使用、
（ｍ）エトポシドとの使用、
（ｎ）シタラビンとの使用、
（ｏ）カンプトテシンとの使用、
（ｐ）ビンカアルカロイドとの使用、
（ｑ）トポイソメラーゼインヒビターとの使用、
（ｒ）５−フルオロウラシルとの使用、
（ｓ）クルクミンとの使用、
（ｔ）ＮＦ−κＢインヒビターとの使用、
（ｕ）ロスマリン酸との使用、
（ｖ）ミトグアゾンとの使用、
（ｗ）メイソインジゴとの使用、
（ｘ）イマチニブとの使用、
（ｙ）ダサチニブとの使用、
（ｚ）ニロチニブとの使用、
（ａａ）エピジェネティックモジュレーターとの使用、
（ａｂ）転写因子インヒビターとの使用、
（ａｃ）タキソールとの使用、
（ａｄ）ホモハリングトニンとの使用、
（ａｅ）ピリドキサールとの使用、
（ａｆ）スピロゲルマニウムとの使用、
（ａｇ）カフェインとの使用、
（ａｈ）ニコチンアミドとの使用、
（ａｉ）メチルグリオキサルビスグアニルヒドラゾンとの使用、
（ａｊ）Ｒｈｏキナーゼインヒビターとの使用、
（ａｋ）１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドとの使用、
（ａｌ）アルキルグリセロールとの使用、
（ａｍ）Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ−３受容体キナーゼのインヒビターとの使用、
（ａｎ）ＡＴＲキナーゼのインヒビターとの使用、
（ａｏ）Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレーターとの使用、
（ａｐ）エンドキシフェンとの使用、
（ａｑ）ｍＴＯＲインヒビターとの使用、
（ａｒ）Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ２ｂキナーゼのインヒビターとの使用、
（ａｓ）ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレーターとの使用、
（ａｔ）ホスホイノシチド３−キナーゼのモジュレーターとの使用、
（ａｕ）システインプロテアーゼインヒビターとの使用、
（ａｖ）フェンフォルミンとの使用、
（ａｗ）シンドビスウイルスベースのベクターとの使用、
（ａｘ）Ｓｍａｃのミメチックとして働き、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチドミメチックとの使用、
（ａｙ）Ｒａｆキナーゼインヒビターとの使用、
（ａｚ）核移行モジュレーターとの使用、
（ｂａ）酸セラミダーゼインヒビター及びコリンキナーゼインヒビターとの使用、
（ｂｂ）チロシンキナーゼインヒビターとの使用、
（ｂｃ）抗ＣＳ１抗体との使用、
（ｂｄ）プロテインキナーゼＣＫ２のインヒビターとの使用、
（ｂｅ）抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体との使用、
（ｂｆ）ヒストンデアセチラーゼインヒビターとの使用、
（ｂｇ）カンナビノイドとの使用、
（ｂｈ）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニストとの使用、
（ｂｉ）Ｂｃｌ−２又はＢｃｌ−ｘＬのインヒビターとの使用、
（ｂｊ）Ｓｔａｔ３経路インヒビターとの使用、
（ｂｋ）ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）のインヒビターとの使用、
（ｂｌ）ＧＢＰＡＲ１アクチベータとの使用、
（ｂｍ）セリン−スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレーターとの使用、
（ｂｎ）タキサンとの使用、
（ｂｏ）ジヒドロ葉酸還元酵素のインヒビターとの使用、
（ｂｐ）アロマターゼのインヒビターとの使用、
（ｂｑ）ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬との使用、
（ｂｒ）Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）インヒビターとの使用、
（ｂｓ）ＣＣＲ９インヒビターとの使用、
（ｂｔ）酸スフィンゴミエリナーゼインヒビターとの使用、
（ｂｕ）ペプチドミメチック大環状分子との使用、
（ｂｖ）コラン酸アミドとの使用、
（ｂｗ）置換オキサザホスホリンとの使用、
（ｂｘ）抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体との使用、
（ｂｙ）ＥｒｂＢ３結合タンパク質との使用、
（ｂｚ）グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との使用、
（ｃａ）置換ホスホロジアミデートとの使用、
（ｃｂ）ＭＥＫＫプロテインキナーゼのインヒビターとの使用、
（ｃｄ）ＣＯＸ−２インヒビターとの使用、
（ｃｅ）シメチジン及びシステイン誘導体との使用、
（ｃｆ）抗ＩＬ−６受容体抗体との使用、
（ｃｇ）抗酸化剤との使用、
（ｃｈ）チューブリン重合のイソキサゾールインヒビターとの使用、
（ｃｉ）ＰＡＲＰインヒビターとの使用、
（ｃｊ）オーロラプロテインキナーゼインヒビターとの使用、
（ｃｋ）前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの使用、
（ｃｌ）ＣＤ１９結合剤との使用、
（ｃｍ）ベンゾジアゼピンとの使用、
（ｃｎ）トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストとの使用、
（ｃｏ）架橋二環式スルファミドとの使用、
（ｃｐ）上皮成長因子受容体キナーゼのインヒビターとの使用、
（ｃｑ）アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼとの使用、
（ｃｒ）ミルシノン酸Ａ又はその類似体との使用、
（ｃｓ）サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとの使用、
（ｃｔ）ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用のインヒビターとの使用、
（ｃｕ）受容体チロシンキナーゼＭＥＴのインヒビターとの使用、
（ｃｖ）ラルガゾール又はラルガゾール類似体との使用、
（ｃｗ）ＡＫＴプロテインキナーゼのインヒビターとの使用、
（ｃｘ）２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウリジン又はＬ−デオキシチミジンとの使用、
（ｃｙ）ＨＳＰ９０モジュレーターとの使用、
（ｃｚ）ＪＡＫキナーゼのインヒビターとの使用、
（ｄａ）ＰＤＫ１プロテインキナーゼのインヒビターとの使用、
（ｄｂ）ＰＤＥ４インヒビターとの使用、
（ｄｅ）プロトオンコジーンｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼのインヒビターとの使用、
（ｄｆ）インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのインヒビターとの使用、
（ｄｇ）ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）との使用、
（ｄｈ）核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）インヒビターとの使用、
（ｄｉ）ＸＩＡＰファミリータンパク質のアンタゴニストとの使用、
（ｄｊ）腫瘍標的化スーパー抗原との使用、
（ｄｋ）Ｐｉｍキナーゼのインヒビターとの使用、
（ｄｌ）ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼのインヒビターとの使用、
（ｄｍ）アンジオポエチン様４タンパク質のインヒビターとの使用、
（ｄｎ）Ｓｍｏアンタゴニストとの使用、
（ｄｏ）ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストとの使用、
（ｄｐ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとの使用、
（ｄｑ）アデノシンＡ３受容体アンタゴニストとの使用、
（ｄｒ）癌ワクチンとの使用、
（ｄｓ）ＪＡＫ２インヒビターとの使用、及び
（ｄｔ）Ｓｒｃインヒビターとの使用
からなる群から選択される薬物の組合せであってもよい。
【０２３８】
これらの薬物の組み合わせは、前述したＢＨ３ミメチックと一緒にしたアルキル化ヘキシトール誘導体の使用に追加する。
【０２３９】
さらに、以下にさらに記載するように、アルキル化ヘキシトール誘導体は、ＡＨＩ１遺伝子の発現を変更するか、又はＡＨＩ１タンパク質の活性を変更する薬剤と一緒に使用することができる。
【０２４０】
トポイソメラーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤ、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスファート、テニポシド、ドキソルビシン及び４−［２−（３，５−ジオキソ−１−ピペラジニル）−１−メチルプロピル］ピペラジン−２，６−ジオン（ＩＣＲＦ−１９３）が含まれる。
【０２４１】
不正ヌクレオシドには、それだけには限定されないが、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン、及びフルダラビンが含まれ、他の不正ヌクレオシドは当技術分野において知られている。
【０２４２】
不正ヌクレオチドには、それだけには限定されないが、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びアデホビルジピボキシルが含まれ、他の不正ヌクレオチドは当技術分野において知られている。
【０２４３】
チミジル酸合成酵素インヒビターには、それだけには限定されないが、ラルトトレキセド、ペメトレキセド、ノラトレキセド、ＺＤ９３３１、ＧＳ７０９４Ｌ、フルオロウラシル、及びＢＧＣ９４５が含まれる。
【０２４４】
シグナル伝達インヒビターは、その全文が参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｖ．Ｌｅｅら、「シグナル伝達インヒビターの作用の新たなメカニズム：受容体チロシンキナーゼの下方制御及びシグナルトランスアクチベーションの阻止（Ｎｅｗ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ａｃｔｉｏｎ：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｏｗｎ−Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、９巻、５１６ｓ頁（２００３年）に記載されている。
【０２４５】
アルキル化薬には、それだけには限定されないが、参照により本明細書に援用される、Ｃｈａｏらによる米国特許第７，４４６，１２２号に記載されている、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベンダムスチン、ベストラブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、細胞増殖抑制性二白金（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、メルファラン、ミトラクトール、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン、及びトリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）が含まれる。
【０２４６】
抗チューブリン薬には、それだけには限定されないが、ビンカアルカロイド、タキサン、ポドフィロトキシン、ハリコンドリンＢ、及びホモハリコンドリンＢが含まれる。
【０２４７】
代謝拮抗薬には、それだけには限定されないが、メトトレキセート、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、及びペントスタチン、アラノシン、ＡＧ２０３７（Ｐｆｉｚｅｒ）、５−ＦＵ−フィブリノゲン、アカンチ葉酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ  ｓｏｄｉｕｍ）、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビンコンジュゲート、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｉｌｌ−Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デアザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ダイドックス（ｄｉｄｏｘ）、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼインヒビター、チロシンプロテインキナーゼインヒビター、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴ、及びウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）が含まれる。
【０２４８】
ベルベリンには抗生物質活性があり、炎症誘発性サイトカイン及びＥセレクチンの発現を防止及び抑制し、アディポネクチン発現を増大する。
【０２４９】
アピゲニンは、シクロスポリンの有害作用を逆転することができるフラボンであり、単独又は糖と誘導体化してのいずれかで、化学的保護活性を有する。
【０２５０】
コルヒチンは、タンパク質チューブリンに結合することによって活性を発揮する三環性アルカロイドである。コルヒチンの類似体には、それだけには限定されないが、コルヒセインアミド、Ｎ−デスアセチルチオコルヒチン、デメコルチン、Ｎ−アセチルヨードコルヒノール、トリメチルコルヒチン酸（ＴＭＣＡ）メチルエーテル、Ｎ−アセチルコルヒノール、ＴＭＣＡエチルエーテル、イソコルヒチン、イソコルヒセインアミド、イソ−ＴＭＣＡメチルエーテル、コルヒセイン、ＴＭＣＡ、Ｎ−ベンゾイルＴＭＣＡ、コルヒコサミド（ｃｏｌｃｈｉｃｏｓａｍｉｄｅ）、コルヒコシド、コルヒノール及びコルヒノン酸（ｃｏｌｃｈｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）が含まれる（いずれも参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｈ．Ｚｗｅｉｇ  ＆  Ｃ．Ｆ．Ｃｈｉｇｎｅｌｌ「いくつかのコルヒチン誘導体、ビンブラスチン及びポロフィロトキシンとラット脳微小管タンパク質との相互作用（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｍｅ  Ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ，Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ  ｗｉｔｈ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：２１４１〜２１５０（１９７３）及びＢ．Ｙａｎｇら、「環Ｃを修飾したコルヒチン類似体の合成及び生物学的評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｉｎｇ  Ｃ−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ）」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０：３８３１〜３８３３（２０１０））。
【０２５１】
ゲニステインは、体系名５，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンを有するイソフラボンである。ゲニステインは、ＰＰＡＲの活性化、いくつかのチロシンキナーゼの阻害、トポイソメラーゼの阻害、抗酸化活性、Ｎｒｆ２抗酸化応答の活性化、エストロゲン受容体ベータの活性化及び哺乳類ヘキソース輸送体ＧＬＵＴ２の阻害を含むいくつかの生物学的活性を有する。
【０２５２】
エトポシドは、主にトポイソメラーゼＩＩインヒビターとして作用する抗癌剤である。エトポシドは、ＤＮＡ及びトポイソメラーゼＩＩ酵素と共に３要素複合体を形成し、ＤＮＡ鎖が再連結するのを妨害し、したがって、ＤＮＡ鎖の破損を誘導し、癌細胞のアポトーシスを促進する。
【０２５３】
シタラビンは、リボースをアラビノースで置き換えたヌクレオシド類似体である。ＤＮＡに組み入れることができ、ＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ並びにヌクレオチドレダクターゼの両方も阻害する。急性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病の処置に特に有用である。
【０２５４】
カンプトテシンには、カンプトテシン、ホモカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ＤＢ６７、ＢＮＰ１３５０、エキサテカン、ラルトテカン、ＳＴ１４８１及びＣＫＤ６０２が含まれる。これらの化合物は、トポイソメラーゼＩインヒビターとして作用し、癌細胞においてＤＮＡ合成をブロックする。
【０２５５】
ビンカアルカロイドには、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンが含まれる。
【０２５６】
トポイソメラーゼインヒビターには、トポイソメラーゼＩインヒビター及びトポイソメラーゼＩＩインヒビターが含まれる。トポイソメラーゼＩインヒビターには、カンプトテシン及びラメラリンＤが含まれる。トポイソメラーゼＩＩインヒビターには、アモナフィド及びその誘導体及び類似体に加えて、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン及びオーリントリカルボン酸が含まれる。ゲニステイン、ケルセチン及びレスベラトロールなどの植物から得られた天然に生じるいくつかのフェノール性化合物は、トポイソメラーゼＩ及びトポイソメラーゼＩＩの両方に対して阻害活性を表す。
【０２５７】
５−フルオロウラシルは、チミジル酸シンターゼインヒビターとして作用し、それによってＤＮＡ合成を阻害する塩基類似体である。チミジンの十分な供給が不足すると、迅速に分裂する癌細胞は、チミン欠乏死として知られるプロセスによって死滅する。
【０２５８】
クルクミンには、抗腫瘍、抗炎症、抗酸化、抗虚血、抗関節炎、及び抗アミロイドの性質があると考えられており、肝臓保護活性もある。
【０２５９】
ＮＦ−κＢインヒビターには、それだけには限定されないが、ボルテゾミブが含まれる。
【０２６０】
ロスマリン酸は、抗炎症活性も有する、天然に存在するフェノール性抗酸化剤である。
【０２６１】
ミトグアゾンは、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの競合的阻害による、ポリアミン生合成のインヒビターである。
【０２６２】
メイソインジゴは、いくつかのおそらく新規の作用機序によって活性を有する。ＡＭＬ細胞系のＧ（Ｏ）／Ｇ１停止及びＨＴ−２９結腸細胞系のＧ２／Ｍ停止を含む細胞周期特異的効果を有する。原発ＡＭＬ細胞におけるｐ２１及びｐ２７の上方制御及びＢｃｌ−２の下方制御並びにＡＭＬ細胞（化学療法に非感受性のＤＫＯ）におけるＢａｋ及びＢａｘの上方制御並びにＫ５６２細胞における新規カスパーゼ依存性経路を含むいくつかの機序によって、アポトーシスも刺激する。メイソインジゴはまた、ミトコンドリアに影響を及ぼすが、Ｂｃｌ−２、Ｂａｘ及びＢｉｄタンパク質発現には変化がない。メイソインジゴはまた、ＨＬ−６０骨髄細胞において、プロカスパーゼ３、８、９及びＰＡＲＰの切断を刺激する。メイソインジゴはまた、おそらく相乗的で補完的な複数の細胞標的を対象とする。例えば、ｃ−ｍｙｂ遺伝子発現の下方制御を伴って、ヒト骨髄芽球性白血病細胞の分化を促進する。また、Ｗ２５６細胞におけるＤＮＡ及びＲＮＡ合成の阻害、微小管集合、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３β（ＧＳＫ−３β）（５〜５０ｎＭ）、ＣＤＫ１／サイクリンＢ及びＣＤＫ５／ｐ２５（タウ微小管タンパク質リン酸化）を促進する。さらに、メイソインジゴは、β−カテニン及びｃ−ｍｙｃを減少させ（ＨＬ−６０細胞において、Ｋ５６２では減少させない）、ＧＳＫ−３βを阻害し、β−カテニン及びｃ−ｍｙｃタンパク質発現を下方制御することによって、Ｗｎｔ経路に影響を及ぼす。メイソインジゴはまた、ＣＤ１１ｂを上方制御して骨髄分化を促進し、ジャーカット細胞においてＡｈｉ−の上方制御を促進する（ｃ−Ｍｙｂのリン酸化を誘導する）。さらに、メイソインジゴは、ＶＥＧＦ防御、ＶＣＡＭ−１、ＨＵＶＥＣにおける管腔形成の減少及びＥＣＶ３０４アポトーシスを含む血管新生抑制効果を表す。
【０２６３】
イマチニブは、受容体チロシンキナーゼ酵素ＡＢＬのインヒビターで、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍及びその他の過剰増殖障害を処置するために使用される。
【０２６４】
ダサチニブは、ＢＣＲ／ＡＢＬ及びＳｒｃファミリーチロシンキナーゼのインヒビターで、慢性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病を処置するために使用される。
【０２６５】
ニロチニブは、慢性骨髄性白血病の処置に承認されたもう１つのチロシンキナーゼインヒビターであり、キナーゼＢＣＲ／ＡＢＬ、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＥＰＨＡ３及びいくつかのその他のキナーゼを阻害する。ニロチニブの使用は、参照により本明細書に援用される、Ａｌｏｙｚらの米国特許出願公開第２０１１／００２８４２２号に記載されている。
【０２６６】
エピジェネティックモジュレーターには、いずれも参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｋ．Ｓｈａｒｍａら、「ポリアミンをベースにした小分子エピジェネティックモジュレーター（Ｐｏｌｙａｍｉｎｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）」Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．３：１４〜２１（２０１２）及びＬ．Ｇ．Ｗａｎｇ  ＆  Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉａｏ「エピジェネティック制御によるフェネチルイソチオシアナートの前立腺癌化学防御活性（総説）（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｈｅｎｅｔｙｌ  Ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ（Ｒｅｖｉｅｗ）」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．３７：５３３〜５３９（２０１０）で記載されたポリアミンをベースにしたエピジェネティックモジュレーターなどのポリアミンをベースにしたエピジェネティックモジュレーターが含まれる。
【０２６７】
転写因子インヒビターには、１−（４−ヘキサフェニル）−２−プロパン−１−オン，３−フルオロ−４−［［２−ヒドロキシ−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）アセチル］アミノ］−安息香酸（ＢＭＳ９６１）、４−［５−［８−（１−メチルエチル）−４−フェニル−２−キノリニル］−１Ｈ−ピロロ−２−安息香酸（ＥＲ−５０８９１）、７−エテニル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾキサゾロール（ＥＲＢ０４１）及びその他の化合物が含まれる。転写因子インヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｂｅｒｇ「有機小分子による転写因子の阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｍａｌｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）」Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１２：４６４〜４７１（２００８）に記載されている。
【０２６８】
テトランドリンは、化学構造６，６’，７，１２−テトラメトキシ−２，２’−ジメチル−１β−ベルバマンを有し、抗炎症、免疫原性、及び抗アレルギーの効果を有し、キニジンと同様の抗不整脈効果を有するカルシウムチャネルブロッカーである。これは、ステファニア・テトランダ（Ｓｔｅｐｈａｎｉａ  ｔｅｔｒａｎｄａ）及び他のアジアの薬草から単離されている。
【０２６９】
ＶＥＧＦインヒビターには、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体であるベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イトラコナゾール、及びスラミン、並びにマトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターであるバチマスタット及びマリマスタット、並びにカンナビノイド及びその誘導体が含まれる。
【０２７０】
癌ワクチンは開発中である。癌ワクチンは、正常細胞には生じない、癌細胞に生じるタンパク質（単数又は複数）に対する免疫応答に基づくものである。癌ワクチンには、転移性のホルモン不応性前立腺癌に対するＰｒｏｖｅｎｇｅ、腎臓癌に対するＯｎｃｏｐｈａｇｅ、肺癌に対するＣｉｍａＶａｘ−ＥＧＦ、ＭＯＢＩＬＡＮ、乳癌、結腸癌、膀胱癌、及び卵巣癌などのＨｅｒ２／ｎｅｕ発現性の癌に対するＮｅｕｖｅｎｇｅ、乳癌に対するＳｔｉｍｕｖａｘ、並びにその他が含まれる。癌ワクチンは、参照により本明細書に援用される、Ｓ，Ｐｅｊａｗａｒ−Ｇａｄｄｙ及びＯ．Ｆｉｎｎ、「癌ワクチン：成果と挑戦（Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ：Ａｃｃｏｍｐｌｉｓｈｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ）」、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、６７巻、９３〜１０２頁（２００８年）に記載されている。
【０２７１】
癌治療におけるメチルグリオキサルビスグアニルヒドラゾンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｄ．Ｄ．Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ「ＭＧＢＧ：古い薬物の新しい戦法の教本（ＭＧＢＧ：  Ｔｅａｃｈｉｎｇ  ａｎ  Ｏｌｄ  Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗ  Ｔｒｉｃｋｓ）」Ａｎｎ．  Ｏｎｃｏｌ．５：４８７〜４９３（１９９４）に記載されている。
【０２７２】
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、エタクリン酸、４−［２（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］ケイ皮酸、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋）−１０トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド及び（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドなどのＲｈｏキナーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｆｕｊｉｉらの米国特許第６，９３０，１１５号に記載された通りである。
【０２７３】
３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、３−アミノ−７−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド、３−アミノ−７−カルバミル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド、７−アセチル−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシドオキシム、３−アミノ−６（７）デシル−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、１，２，４−ベンゾトリアジンジオキシド、７−クロロ−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、７−ニトロ−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、３−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミノ）−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、７−ニトロ−３−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミノ）−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、７−アリルオキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、７−（３−Ｎ−エチルアセトアミド−２−アセトキシプロポキシ）１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、７−ニトロ−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、３−プロピル−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、及び３−（１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシドなどの１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂｒｏｗｎの米国特許第６，２７７，８３５号に記載された通りである。
【０２７４】
アルキルグリセロールの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｆｉｒｓｈｅｉｎの米国特許第６，１２１，２４５号に記載されている。
【０２７５】
Ｍｅｒ、Ａｘ１又はＴｙｒｏ−３受容体チロシンキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇｒａｈａｍらの米国特許出願公開第２０１２／０２３０９９１号に記載されている。これらのインヒビターは、モノクローナル抗体を含む抗体又は融合タンパク質であってもよい。
【０２７６】
ＡＴＲキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｈａｒｒｉｅｒらの米国特許出願公開第２０１２／０１７７７４８号に記載されている。ＡＴＲキナーゼのこれらのインヒビターは、２−アミノ−Ｎ−フェニル−５−（３−ピリジル）ピリジン−３−カルボキサミド、５−（４−（メチルスルホニル）フェニル−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン及び５−（１−エチルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンなどの置換ピリジン化合物である。
【０２７７】
Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ又はＴｒｋＢキナーゼの１つ又は複数の活性を変更する化合物の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｉｂｒａｈｉｍらの米国特許出願公開第２０１２／０１６５３２９号に記載されている。これらの化合物には、（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）［５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリミジン−２−ｙｌ］−アミン、（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン及び（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミンが含まれる。Ｔｒｋキナーゼ、特にＴｒｋＡを阻害する化合物は、参照により本明細書に援用される、Ｗｕらの米国特許出願公開第２０１１／０３０１１３３号に記載されている。
【０２７８】
エンドキシフェンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ａｈｍａｄらの米国特許出願公開第２０１２／０１６４０７５号に記載されている。
【０２７９】
ｍＴＯＲインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂｕｒｋｅらの米国特許出願公開第２０１２／０１２９８８１号に記載されている。適切なｍＴＯＲインヒビターには、それだけには限定されないが、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシンが含まれる。これらのｍＴＯＲインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｌａｎｅの米国特許出願公開第２０１１／０３０１１８４号に記載されているように、Ｒａｆキナーゼインヒビターと一緒に使用することができる。Ｒａｆキナーゼインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｉｂｒａｈｉｍらの米国特許出願公開第２０１０／０２８６１７８号に記載されており、これらの化合物には、それだけには限定されないが、プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド、プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド、プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド、Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、ピロリジン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドが含まれる。これらのｍＴＯＲインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｂｈａｇｗａｔらの米国特許出願公開第２００９／０２７４６９８号に記載されているように、悪性腫瘍細胞においてｐＡｋｔレベルを上昇させる化合物と一緒に使用することができる。化学療法薬、ラパマイシンの類似体及びその他の薬剤を含むｐＡｋｔレベルを上昇させるいくつかの化合物が記載されている。ｍＴＯＲインヒビターの使用はまた、参照として援用される、Ｊｉｎらの米国特許第８，２６８，８１９号に記載されており、これらのｍＴＯＲインヒビターはヘキサヒドロオキサジノプテリン化合物である。
【０２８０】
Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｎｋ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ又はＭｎｋ２ｂキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ａｕｓｔｅｎらの米国特許出願公開第２０１２／０１２８６８６号に記載されている。これらの化合物には、チエノピリミジンが含まれる。１種又は複数のこれらのキナーゼのさらなるチエノピリミジンインヒビターは、いずれも参照により本明細書に援用される、Ｈｅｃｋｅｌらの米国特許出願公開第２０１１／０２１２１０３号及びＬｅｈｍａｎｎ−Ｌｉｎｔｚらの米国特許出願公開第２０１１／０２１２１０２号に記載されている。
【０２８１】
ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレーターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓａｌｉｔｕｒｏらの米国特許出願公開第２０１２／０１２２８８５号に記載されている。ピルビン酸キナーゼＭ２の適切なモジュレーターには、それだけには限定されないが、１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド；１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド及びＮ−（４−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミドが含まれる。
【０２８２】
ホスホイノシチド３−キナーゼのモジュレーターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｒｅｎらの米国特許出願公開第２０１２／０１２２８３８号に記載されている。ホスホイノシチド３−キナーゼのインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｌａｍｂらの米国特許出願公開第２０１０／０２０９４２０号及び参照により本明細書に援用される、Ｂｕｈｒらの米国特許出願公開第２００９／０２０９３４０号に記載されており、これらのインヒビターにはピリドピリミドンが含まれる。ホスホイノシチド３−キナーゼのインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｂｌａｑｕｉｅｒｅらの米国特許第８，２４２，１０４号に記載されており、これらのインヒビターにはベンゾオキサゼピンが含まれる。ホスホイノシチド３−キナーゼのインヒビターはまた、Ｒｅｎらの米国特許第８，１９３，１８２号に記載されており、これらのインヒビターにはイソキノリン−１（２Ｈ）−オンが含まれる。ホスホイノシチド３−キナーゼのインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｄｏらの米国特許第７，９２８，４２８号に記載されており、これらのインヒビターにはベンゾピラン及びベンゾキセピンが含まれる。
【０２８３】
システインプロテアーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃａｏらの米国特許出願公開第２０１２／０１１４７６５号に記載されている。適切なシステインプロテアーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、１−［５−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）−４−ニトロ−２−チエニル］エタノン、１−［５−（２，４−ジフルオロフェニルスルファニル）−４−ニトロ−２−チエニル］エタノン及び１−｛４−ニトロ−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニルスルファニル］−２−チエニル｝エタノンが含まれる。
【０２８４】
フェンフォルミンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｔｈｏｍｐｓｏｎの米国特許出願公開第２０１２／０１１４６７６号に記載されている。
【０２８５】
シンドビスをベースにしたウイルスベクターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｍｅｒｕｅｌｏらの米国特許出願公開第２０１１／０３１８４３０号に記載されている。これらのベクターは、親和性の高いラミニン受容体を高レベルで発現する固形腫瘍に結合することができる。
【０２８６】
Ｓｍａｃのミメチックとして働き、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチドミメチックの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｏｎｄｏｎらの米国特許出願公開第２０１１／０３０５７７７号に記載されている。
【０２８７】
核移行モジュレーター、特にＣｒｍ１のインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓｈａｃｈａｍらの米国特許出願公開第２０１１／０２７５６０７号に記載されている。Ｃｒｍ１のこれらのインヒビターには、それだけには限定されないが、（Ｚ）−３−［３−（３−クロロフェニル）［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸エチルエステル、（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸エチルエステル、（Ｚ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸イソプロピルエステル、（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸イソプロピルエステル、（Ｚ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル、（Ｚ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル、（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリルアミド、（４−｛（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリロイルアミノ｝−フェニル−）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、及び（Ｅ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリルアミドが含まれる。
【０２８８】
チロシンキナーゼインヒビターの使用は、いずれも参照により本明細書に援用される、チロシンキナーゼのトリメトキシフェニルインヒビターを対象とするＺｈａｎｇらの米国特許出願公開第２０１１／０２０６６６１号及びチロシンキナーゼのキノリンインヒビターを対象とする米国特許出願公開第２０１１／０１９５０６６号に記載されている。チロシンキナーゼインヒビターの使用はまた、チロシンキナーゼのアミノピリジンインヒビターを対象とする、参照により本明細書に援用される、Ｚｈａｎｇらの米国特許出願公開第２０１１／０５３９６８号に記載されている。チロシンキナーゼインヒビターの使用はまた、参照により本明細書に援用される、チロシンキナーゼのインダゾールインヒビターを対象とする米国特許出願公開第２０１０／０２９１０２５号に記載されている。チロシンキナーゼインヒビターの使用はまた、参照により本明細書に援用される、Ｒｅｎらの米国特許出願公開第２０１０／０１９０７４９号に記載されており、これらのチロシンキナーゼインヒビターは、ベンゾキサゾール化合物であり、この種の化合物はまた、ｍＴＯＲ及びホスホイノシチド３−キナーゼなどの脂質キナーゼを阻害することができる。チロシンキナーゼインヒビターの使用はまた、参照により本明細書に援用される、Ｌａｊｅｕｎｅｓｓｅらの米国特許第８，２４２，２７０号に記載されており、これらのチロシンキナーゼインヒビターは２−アミノチアゾール−５−芳香族カルボキサミドである。
【０２８９】
酸セラミダーゼインヒビター及びコリンキナーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｒａｍｉｒｅｚ  ｄｅ  Ｍｏｌｉｎａらの米国特許出願公開第２０１１／０２５６２４１号に記載されている。
【０２９０】
抗ＣＳ１抗体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ａｆａｒの米国特許出願公開第２０１１／０１６５１５４号に記載されている。
【０２９１】
タンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｈａｄｄａｃｈらの米国特許出願公開第２０１１／０１５２２４０号に記載されている。これらのタンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターには、ピラゾロピリミジンが含まれる。三環系化合物を含むさらなるタンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｈａｄｄａｃｈらの米国特許出願公開第２０１１／００７１１３６号に記載されており、これらのタンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターは、Ｐｉｍキナーゼ又はその他のキナーゼも阻害することができる。複素環置換ラクタムを含むさらなるタンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｈａｄｄａｃｈらの米国特許出願公開第２０１１／００７１１１５号に記載されており、これらのタンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターは、Ｐｉｍキナーゼ又はその他のキナーゼも阻害することができる。
【０２９２】
抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｎａｍらの米国特許出願公開第２０１１／０１１０９３６号に記載されている。
【０２９３】
ヒストンデアセチラーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｔｈａｌｅｒらの米国特許出願公開第２０１１／０１０５４７４号に記載されている。これらのヒストンデアセチラーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−３−［３−（（Ｅ）−３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（ｃｉｓ−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−３−｛３−［（Ｅ）−３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−３−［４−（（Ｅ）−３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（ｃｉｓ−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−３−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドヒドロクロリド；（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドヒドロクロリド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミドヒドロクロリド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミドヒドロクロリド；（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドヒドロクロリド；及び（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドヒドロクロリドが含まれる。スピロ環誘導体を含むさらなるヒストンデアセチラーゼインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｖａｒａｓｉらの米国特許出願公開第２０１１／０３９８４０号に記載されている。ヒストンデアセチラーゼインヒビターのプロドラッグは、参照により本明細書に援用される、Ｍｉｌｌｅｒらの米国特許第８，２２７，６３６号に記載されている。ヒストンデアセチラーゼインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉらの米国特許第８，２２２，４５１号に記載されている。二置換アニリン化合物を含むヒストンデアセチラーゼインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｈｅｉｄｅｂｒｅｃｈｔらの米国特許第８，１１９，６８５号に記載されている。アリール融合スピロ環化合物を含むヒストンデアセチラーゼインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｈａｍｂｌｅｔｔらの米国特許第８，１１９，８５２号に記載されている。
【０２９４】
カンナビノイドの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｖｅｌａｓｃｏ  Ｄｉｅｚらの米国特許出願公開第２０１１／００８６１１３号に記載されている。適切なカンナビノイドには、それだけには限定されないが、テトラヒドロカンナビノール及びカンナビジオールが含まれる。
【０２９５】
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニストの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｋａｒａｓｉｋらの米国特許出願公開第２０１１／００４６０７１号に記載されている。適切なＧＬＰ−１受容体アゴニストは、エキセンディン−４である。
【０２９６】
抗アポトーシスタンパク質のインヒビターＢｃｌ−２又はＢｃｌ−ｘＬの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｍａｒｔｉｎらの米国特許出願公開第２０１１／００２１４４０号に記載されている。
【０２９７】
Ｓｔａｔ３経路インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｉらの米国特許出願公開第２０１０／０３１０５０３号に記載されている。これらのＳｔａｔ３経路インヒビターには、それだけには限定されないが、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン及び２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンが含まれる。
【０２９８】
ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）のインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓｔｅｎｇｅｌらの米国特許出願公開第２０１０／０２７８８３３号に記載されている。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、チオフェン−イミダゾピリジンが含まれ、それだけには限定されないが、５−（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミド、５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミド、５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミド、１−（５−カルバモイル−４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−チエニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド、１−（５−カルバモイル−４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−チエニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド、５−｛６−［ジエチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミド、５−｛６−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミド、５−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミド、及び５−［６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミドが含まれる。
【０２９９】
ＧＢＰＡＲ１アクチベータの使用は、参照により本明細書に援用される、Ａｒｉｓｔａらの米国特許出願公開第２０１０／０２６１７５８号に記載されている。これらのＧＢＰＡＲ１アクチベータには、それだけには限定されないが、複素環アミドが含まれる。これらの化合物には、それだけには限定されないが、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−イソニコチンアミド、（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、３−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−イソニコチンアミド、Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−１−オキシ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−イソニコチンアミド、４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸ベンジル−フェニルアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｐ−トリルイソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−３，５−ジクロロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２，５−ジクロロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２−シアノ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロメトキシ−フェニル）−イソニコチンアミド、及びＮ−ベンジル−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソニコチンアミドが含まれる。さらなるＧＢＰＡＲ１アクチベータは、参照により本明細書に援用される、Ａｒｉｓｔａの米国特許出願公開第２０１０／００４８５７９号に記載されており、ピリダジン、ピリジン及びピラン誘導体が含まれる。
【０３００】
セリン−スレオニンタンパク質キナーゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレーターの使用は、いずれも参照により本明細書に援用される、Ｃｈｕａらの米国特許出願公開第２００９／０１０５２３３号及びＤｒｙｇｉｎらの米国特許出願公開第２０１０／０１７３０１３号に記載されている。セリン−スレオニンタンパク質キナーゼは、それだけには限定されないが、ＣＫ２、ＣＫ２α２、Ｐｉｍ−１、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ｃ−ＲＡＦ、Ｍｅｒ、ＭＥＬＫ、ＤＹＲＫ２、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ３（Ｄ８３５Ｙ）、Ｆｌｔ４、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ２及びＺＩＰＫであってもよい。
【０３０１】
タキサンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓｉｎｇｈらの米国特許出願公開第２０１０／０１６６８７２号に記載されている。タキサンは、それだけには限定されないが、パクリタキセル又はドセタキセルであってもよい。
【０３０２】
ジヒドロ葉酸還元酵素のインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇａｎｔらの米国特許出願公開第２０１０／０１５０８９６号に記載されている。ジヒドロ葉酸還元酵素のこれらのインヒビターには、それだけには限定されないが、ジアミノキナゾリンが含まれる。
【０３０３】
アロマターゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇａｎｔらの米国特許出願公開第２０１０／０１１１９０１号に記載されている。アロマターゼのこれらのインヒビターには、それだけには限定されないが、トリアゾールが含まれる。
【０３０４】
ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇｏｈらの米国特許出願公開第２０１０／００９８６９１号に記載されている。ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬は、それだけには限定されないが、（Ｅ）−３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−（２−メチルスルファニル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［２−ブタ−３−イニル−１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［２−ブタ−３−エニル−１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［２−ブタ−３−エニル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［２−ブタ−３−イニル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド  （Ｅ）−３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３���イソプロピルアミノ−プロピル）−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−ヘキサ−３−エニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［２−シクロヘキシル−１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル−１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−ヘキサ−３−エニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−ヘキサ−３−エニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［２−ヘキサ−３−エニル−１−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［２−ヘキサ−３−エニル−１−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（２−エチルアミノ−エチル）−２−ヘキサ−３−エニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−ヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−２−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、及び（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−イソブチル−１−（２−イソ���ロピルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリルアミドであってもよい。
【０３０５】
Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｉｕらの米国特許出願公開第２０１０／００９３６４７号に記載されている。適切なＭＧＭＴインヒビターには、それだけには限定されないが、Ｏ６−ベンジルグアニン、Ｏ６−２−フルオロピリジニルメチルグアニン、Ｏ６−３−ヨードベンジルグアニン、Ｏ６−４−ブロモフェニルグアニン、Ｏ６−５−ヨードフェニルグアニン、Ｏ６−ベンジル−８−オキソグアニン、Ｏ６−（ｐ−クロロベンジル）グアニン、Ｏ６−（ｐ−メチルベンジル）グアニン、Ｏ６−（ｐ−ブロモベンジル）グアニン、Ｏ６−（ｐ−イソプロピルベンジル）グアニン、Ｏ６−（３，５−ジメチルベンジル）グアニン、Ｏ６−（ｐ−ｎ−ブチルベンジル）グアニン、Ｏ６−（ｐ−ヒドロキシメチルベンジル）グアニン、Ｏ６−ベンジルヒポキサンチン、Ｎ２−アセチル−Ｏ６−ベンジルグアニン、Ｎ２−アセチル−Ｏ６−ベンジル−８−オキソ−グアニン、２−アミノ−６−（ｐ−メチル−ベンジル−チオ）プリン、２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−９−［（エトキシカルボニル）メチル］プリン、２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−９−（ピバロイルオキシメチル）プリン、２−アミノ−６−（ベンジル−チオ）プリン、Ｏ６−ベンジル−７，８−ジヒドロ−８−オキソグアニン、２，４，５−トリアミノ−６−ベンジルオキシピリミジン、Ｏ６−ベンジル−９−［（３−オキソ−５α−アンドロスタン−１７β−イルオキシカルボニルメチル］グアニン、Ｏ６−ベンジル−９−［（３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−イルオキシカルボニル）メチル（グアニン、８−アミノ−Ｏ６−ベンジルグアニン（８−アミノ−ＢＧ）、２，４−ジアミノ−６−ベンジルオキシ−５−ニトロソピリミジン、２，４−ジアミノ−６−ベンジルオキシ−５−ニトロピリミジン及び２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−ニトロピリミジンが含まれる。
【０３０６】
ＣＣＲ９インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｅｈｒらの米国特許出願公開第２０１０／００７５９６３号に記載されている。これらのＣＣＲ９インヒビターには、それだけには限定されないが、ベンジルスルホニルインドールが含まれる。
【０３０７】
酸スフィンゴミエリナーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂａｕｍａｎｎらの米国特許出願公開第２０１０／００２２４８２号に記載されている。典型的に、これらの化合物は、ビフェニル誘導体である。
【０３０８】
ペプチドミメチック大環状分子の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｎａｓｈらの米国特許出願公開第２００９／０２７５５１９号に記載されている。
【０３０９】
コラン酸アミドの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓｃｈｒｅｉｎｅｒらの米国特許出願公開第２００９／０２５８８４７号に記載されている。これらのコラン酸アミドには、それだけには限定されないが、置換４−（３−ヒドロキシ−１０，１３−ヒドロキシメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ（ａ）−フェナントレン−１７−イル）ペンタン酸アミドが含まれる。
【０３１０】
置換オキサザホスホリンの使用は、参照により本明細書に援用される、米国特許出願公開第２００９／０２０２５４０号に記載されている。オキサアザホスホリンは、それだけには限定されないが、イホスファミド及びシクロホスファミドであってもよい。
【０３１１】
抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｕｌｐの米国特許出願公開第２００９／００７４７６２号に記載されている。ＴＷＥＡＫ受容体は、腫瘍壊死受容体スーパーファミリーの１メンバーであり、いくつかの固形腫瘍の癌細胞表面で発現する。
【０３１２】
ＥｒｂＢ３結合タンパク質の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｚｈａｎｇらの米国特許出願公開第２００８／０２６９１３３号に記載されている。
【０３１３】
グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ活性化（ＧＳＴ活性化）抗腫瘍化合物の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂｒｏｗｎらの米国特許出願公開第２００８／０１６６４２８号に記載されている。好ましいＧＳＴ活性化抗腫瘍化合物は、カンホスファミドである。
【０３１４】
置換ホスホロジアミデートの使用は、参照により本明細書に援用される、２−｛［２−（置換アミノ）エチル］スルホニル｝エチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−クロロエチル）−ホスホロジアミデートを記載した、Ｍａらの米国特許出願公開第２００８／０１２５３９８号、及び参照により本明細書に援用される、２−（｛２−オキソ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝スルホニル）エチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−クロロエチル）ホスホロジアミデートを記載したＬｕｉらの米国特許出願公開第２００８／０１２５３９７号に記載されている。置換ホスホロジアミデートの使用はまた、参照により本明細書に援用される、スルホニルエチル及びチオエチルホスホロジアミデートを記載したＡｌｌｅｎらの米国特許出願公開第２００８／００３９４２９号に記載されている。
【０３１５】
ＭＥＫＫプロテインキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓｉｋｏｒｓｋｉらの米国特許出願公開第２００６／０１００２２６号に記載されている。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンジルスルファニル］−４−（３−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンジルスルファニル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンジルスルファニル−４−（４−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルなどの２−チオピリミジノンが含まれる。
【０３１６】
ＣＯＸ−２インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｍａｓｆｅｒｒｅｒらの米国特許出願公開第２００４／００７２８８９号に記載されている。適切なＣＯＸ−２インヒビターには、それだけには限定されないが、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ及びメロキシカムが含まれる。
【０３１７】
シメチジン及びＮ−アセチルシステインの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｗｅｉｄｎｅｒの米国特許出願公開第２００３／０１５８１１８号に記載されている。シメチジン又はＮ−アセチルシステインの誘導体も使用することができる。
【０３１８】
抗ＩＬ−６受容体抗体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｎａｋａｍｕｒａらの米国特許出願公開第２００２／０１３１９６７号に記載されている。抗体は、ヒト化抗体であってもよい。
【０３１９】
抗酸化剤の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｈｉｎｅｒｙらの米国特許出願公開第２００１／００４９３４９号に記載されている。適切な抗酸化剤には、それだけには限定されないが、ピロリジンジチオカルバマート、プロブコール（４，４’−（イソプロピリデンジチオ）ビス（２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）、ビタミンＣ、ビタミンＥ及び６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸が含まれる。
【０３２０】
チューブリン重合のイソキサゾールインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓｕｎらの米国特許第８，２６９，０１７号に記載されている。チューブリン重合の適切なイソキサゾールインヒビターには、それだけには限定されないが、２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）アセトアミドヒドロクロリド；２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）プロパンアミドヒドロクロリド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）プロパンアミド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）−４−（メチルチオ）ブタンアミドヒドロクロリド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）ブタンアミド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）−３−フェニルプロパンアミドヒドロクロリド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）−４−メチルペンタンアミドヒドロクロリド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミドヒドロクロリド；１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−２−メチル−プロピル−アンモニウムクロリド；１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−２−メチル−ブチル−アンモニウムクロリド；２−ヒドロキシ−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−プロピル−アンモニウムクロリド；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムクロリド；Ｃ−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−Ｃ−フェニル−メチル−アンモニウムクロリド；２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムクロリド；２−ベンゾフラン−２−イル−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムクロリド；２−カルボキシル−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムクロリド；３−カルボキシル−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−プロピル−アンモニウムクロリド；３−カルバモイル−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−プロピル−アンモニウムクロリド；２−カルバモイル−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムクロリド；及び２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムクロリドが含まれる。
【０３２１】
ピリダジノンＰＡＲＰインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂｒａｎｃａらの米国特許第８，２６８，８２７号に記載されている。ピリダジノンＰＡＲＰインヒビターには、それだけには限定されないが、６−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタート；６−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタート；６−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；６−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンヒドロクロリド；４−エチル−６−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセタート；６−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−エチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセタート；３−｛４−フルオロ−３−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタート；３−（４−フルオロ−３−｛［４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタート；６−（３−｛［４−（２−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタート；６−（３−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタート；及び６−（３−｛［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタートが含まれる。その他のＰＡＲＰインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｍｏｏｒｅらの米国特許第８，１４３，４４７号に記載されており、これらの化合物にはニトロベンズアミド誘導体が含まれる。
【０３２２】
オーロラプロテインキナーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｍｏｒｔｉｍｏｒｅらの米国特許第８，２６８，８１１号に記載されている。オーロラプロテインキナーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、チアゾール及びピラゾールが含まれる。オーロラプロテインキナーゼインヒビターの使用はまた、参照により本明細書に援用される、Ｂｉｎｃｈらの米国特許第８，１２９，３９９号に記載されており、これらのオーロラプロテインキナーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、アミノピリジンが含まれる。
【０３２３】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合するペプチドの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｄｅｎｍｅａｄｅらの米国特許第８，２５８，２５６号に記載されている。
【０３２４】
ＣＤ１９結合剤の使用は、参照により本明細書に援用される、ＭｃＤｏｎａｇｈらの米国特許第８，２４２，２５２号に記載されている。これらのＣＤ１９結合剤には、それだけには限定されないが、抗ＣＤ１９抗体が含まれる。
【０３２５】
ベンゾジアゼピンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇｌｉｃｋの米国特許第８，２４２，１０９号に記載されている。
【０３２６】
トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｈｏｗｂｅｒｔらの米国特許第８，２４２，１０６号に記載されている。適切なＴＬＲアゴニストには、それだけには限定されないが、（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドが含まれる。
【０３２７】
架橋二環式スルファミドの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｅｗｉｓらの米国特許第８，２４２，１０３号に記載されている。
【０３２８】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｋｕｒｉｙａｎらの米国特許第８，２４２，０８０号に記載されている。典型的に、これらのＥＧＦＲキナーゼのインヒビターは、非対称性活性化二量体界面を標的とする。
【０３２９】
アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｒｏｉｚらの米国特許第８，２３６，５４３号に記載されている。典型的に、リボヌクレアーゼは、活性型又は不活性型のリボ核酸分解型のいずれかでアクチンに結合する。
【０３３０】
ミルシノン酸Ａ又はその類似体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｅｅらの米国特許第８，２３２，３１８号に記載されている。
【０３３１】
サイクリン依存性キナーゼのインヒビターの使用は、Ｓｈｉｐｐｓらの米国特許第８，２２７，６０５号に記載されており、これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、２−アミノチアゾール−４−カルボン酸アミドが含まれる。サイクリン依存性キナーゼのインヒビターの使用はまた、参照により本明細書に援用される、Ｍａｌｌａｍｓらの米国特許第７，７００，７７３号に記載されており、これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン及び２Ｈ−インダゾール化合物の４−シアノ、４−アミノ及び４−アミノメチル誘導体並びにイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物の５−シアノ、５−アミノ及び５−アミノメチル誘導体が含まれる。
【０３３２】
ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用のインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｗａｎｇらの米国特許第８，２２２，２８８号に記載されている。
【０３３３】
受容体チロシンキナーゼＭＥＴのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｄｉｎｓｍｏｒｅらの米国特許第８，２２２，２６９号に記載されている。これらの受容体チロシンキナーゼＭＥＴのインヒビターには、それだけには限定されないが、５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン誘導体が含まれる。受容体チロシンキナーゼＭＥＴのインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｊｅｗｅｌｌらの米国特許第８，２０７，１８６号に記載されている。これらの化合物には、それだけには限定されないが、ベンゾシクロヘプタピリジンが含まれ、５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン誘導体が含まれる。
【０３３４】
ラルガゾール又はラルガゾール類似体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｗｉｌｌｉａｍｓらの米国特許第８，２１７，０７６号に記載されている。
【０３３５】
プロテインキナーゼＡＫＴのインヒビターの使用は、参照として援用される、Ｆｕｒｕｙａｍａらの米国特許第８，２０７，１６９号に記載されており、これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、トリアゾロピリドピリジンが含まれ、置換［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジンが含まれる。
【０３３６】
２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウリジン又はＬ−デオキシチミジンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｈｅｎｇの米国特許第８，２０７，１４３号に記載されている。
【０３３７】
ＨＳＰ９０活性を変更する化合物の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｙｉｎｇらの米国特許第８，１８８，０７５号に記載されている。これらの化合物には、それだけには限定されないが、置換トリアゾールが含まれ、３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（ナフタレン−１−イル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−［４−（２−メトキシエトキシ）−ナフタレン−１−イル］−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−メチル−４−ブロモフェニル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（６−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（６−プロポキシ−ナフタレン−１−イル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（５−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（６−イソプロポキシ−ナフタレン−１−イル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，６−ジエチルフェニル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−メチル−６−エチルフェニル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−エチル−インドール−４−イル）−５−メルカプトトリアゾール；及び３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−５−メルカプトトリアゾールが含まれる。
【０３３８】
ＪＡＫキナーゼ又はＰＤＫキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇｕｅｒｉｎらの米国特許第８，１８３，２４５号に記載されている。ＪＡＫキナーゼには、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２が含まれる。これらの種類のキナーゼの適切なインヒビターには、それだけには限定されないが、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；３−［６−（シクロヘキシルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；Ｎ−メチル−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピラジン−２−アミン；３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；３−｛６−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；及び３−｛６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが含まれる。
【０３３９】
ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ４）のインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｍｕｌｌｅｒらの米国特許第８，１５８，６７２号に記載されている。ＰＤＥ４のインヒビターには、フルオロアルコキシ−置換１，３−ジヒドロイソインドリル化合物が含まれる。
【０３４０】
ｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーン受容体チロシンキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｚｈｕｏらの米国特許第８，１４３，２５１号に記載されている。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、トリアゾロトリアジンが含まれ、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジンが含まれる。ｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーン受容体チロシンキナーゼのインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｃｕｉらの米国特許第８，１０６，１９７号に記載されており、これらのインヒビターにはアミノヘテロアリール化合物が含まれる。
【０３４１】
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのインヒビターの使用は、参照として援用される、Ｃｏｍｂｓらの米国特許第８，０８８，８０３号に記載されており、これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、１，２，５−オキサジアゾール誘導体が含まれる。
【０３４２】
ＡＴＤＣ（ＴＲＩＭ２９）発現を阻害する薬剤の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓｉｍｅｏｎｅらの米国特許第８，０８８，７４９号に記載されている。これらの薬剤には、ＲＮＡ干渉によって機能を果たすオリゴヌクレオチドが含まれる。
【０３４３】
核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｈａｍｉｌｔｏｎらの米国特許第８，０８４，４７１号に記載されている。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、２，３’，３”−３置換テルフェニルが含まれる。
【０３４４】
ＸＩＡＰファミリータンパク質のアンタゴニストの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｈｅｎらの米国特許第７，９１０，６２１号に記載されている。これらのアンタゴニストには、それだけには限定されないが、エンベリンが含まれる。
【０３４５】
腫瘍標的化スーパー抗原の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｈｅｄｌｕｎｄらの米国特許第７，７６３，２５３号に記載されている。
【０３４６】
Ｐｉｍキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂｅａｒｓｓらの米国特許第７，７５０，００７号に記載されている。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物が含まれる。
【０３４７】
ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｔｅｐｅの米国特許第７，７３２，４３６号に記載されている。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、インドロアゼピン及びその酸アミン塩が含まれる。
【０３４８】
アンジオポエチン様４タンパク質のインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇｅｒｂｅｒらの米国特許第７，７４０，８４６号に記載されている。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、モノクローナル抗体を含む抗体が含まれる。
【０３４９】
Ｓｍｏのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂａｌｋｏｖｅｃらの米国特許第７，６９１，９９７号に記載されている。Ｓｍｏ又はスムーズンドは、ヘッジホッグタンパク質によるシグナル伝達のメディエータである。適切なインヒビターには、それだけには限定されないが、５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；及び２−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾールが含まれる。
【０３５０】
ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｏｏｋｅらの米国特許第７，６５２，０３８号に開示されている。ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストには、それだけには限定されないが、メカミラミン、ヘキサメトニウム、ジヒドロ−β−エリスロイジン、ｄ−ツボクラリン、ペンピジン、クロリソンダミン、エリソジン、カンシル酸トリメタファン、ペントリニウム、ブンガロトキシン、スクシニルコリン、テトラエチルアンモニウム、トリメタファン、クロリソンダミン及びトリメチジニウムが含まれる。
【０３５１】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｚｈｕらの米国特許第７，５５７，１０７号に記載されている。これらのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターには、三環性化合物が含まれる。
【０３５２】
アデノシンＡ３受容体アンタゴニストの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｅｕｎｇらの米国特許第６，３２６，３９０号に記載されている。これらのアデノシンＡ３受容体アンタゴニストには、三環性非キサンチンアンタゴニスト及びトリアゾロキナゾリンが含まれる。
【０３５３】
参照により本明細書に援用される、Ａｔａｄｊａらの米国特許出願公開第２０１０／００６９４５８号は、前述したようなアルキル化ヘキシトール誘導体と一緒に使用することができる以下のさらなる治療薬の使用を開示している：
（１）それだけには限定されないが、ベナゼプリル、エナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリル及びトランドラプリルを含むＡＣＥインヒビター、
（２）それだけには限定されないが、５−ヨードツベルシジンを含むアデノシンキナーゼインヒビター、
（３）それだけには限定されないが、ミトタンを含む副腎皮質アンタゴニスト、
（４）それだけには限定されないが、デグエリン及び１，５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，４，５，６，８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミンを含むＡＫＴ経路インヒビター（タンパク質キナーゼＢインヒビター）、
（５）それだけには限定されないが、フマギリン、シコニン、トラニラスト、ウルソール酸、スラミン、サリドマイド、レナリドミド、それだけには限定されないが、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−アニリノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−ベンジルアミノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−ベンジルオキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（２−メトキシアニリノ｝−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−トリフルオロメチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−アミノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３，４−ジクロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−ブロモアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−クロロ−４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−シアノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、を含むフタラジン及び参照として全体が本明細書に援用される、ＢｏｌｄらのＰＣＴ特許出願公開第９８／０３５９５８号で開示されたその他のフタラジン、１−（３，５−ジメチルアニリノ）−４−（ピリジン−４−イルメチル）−イソキノリンを含む参照として全体が本明細書に援用される、ＡｌｔｍａｎｎらのＰＣＴ特許出願公開第００／０９４９５号で開示されたイソキノリン、Ｅ−１−（３−メチルアニリノ）−４−［（２−（ピリジン−３−イル）ビニル］フタラジン、Ｚ−１−（３−メチルアニリノ）−４−［（２−（ピリジン−３−イル）ビニル］フタラジン、１−（３−メチルアニリノ）−４−［（２−（ピリジン−３−イル）エチル］フタラジン、１−（３−メチルアニリノ）−４−［｛２−（ピリジン−４−イル）ビニル］フタラジン、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリノ）−４−［（２−（ピリジン−３−イル）エチル］フタラジン、１−（４−クロロアニリノ）−４−［（２−（ピリジン−３−イル）エチル］フタラジン、１−（３−クロロベンジルアミノ）−４−［（２−（ピリジン−３−イル）エチル］フタラジン、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリノ）−４−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］フタラジン、１−（４−クロロアニリノ）−４−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］フタラジン、１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルアニリノ）−４−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］フタラジン、及び１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）−４−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］フタラジンを含む参照として全体が本明細書に援用される、ＢｏｌｄらのＰＣＴ特許出願公開第００／５９５０９号で開示されたフタラジン及びモノクローナル抗体を含む血管新生インヒビター、
（６）それだけには限定されないが、アネコルタブ、トリアムシロノン、ヒドロコルチゾン、１１α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン及びデキサメタゾンを含むアンジオスタティックステロイド（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ）、
（７）それだけには限定されないが、ニルタミド及びビカルタミドを含む抗アンドロゲン薬、
（８）それだけには限定されないが、トレミフェン、レトロゾール、テストラクトン、アナストロゾール、ビカルタミド、フルタミド、エグゼメスタン、タモキシフェン、フルベストラント及びラロキシフェンを含む抗エストロゲン薬、
（９）それだけには限定されないが、硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物及びパミドロン酸二ナトリウムを含む抗高カルシウム血症薬、
（１０）それだけには限定されないが、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］−エタノール、ガンボギン酸、エンベリン及び三酸化ヒ素を含むアポトーシス誘導因子、
（１１）それだけには限定されないが、バルサルタンを含むＡＴＩ受容体アンタゴニスト、
（１２）それだけには限定されないが、ビヌクレイン２を含むオーロラキナーゼインヒビター、
（１３）それだけには限定されないが、（ａ）それだけには限定されないが、アタメスタン、エキセメスタン及びホルメスタンを含むステロイド、並びに（ｂ）それだけには限定されないが、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール及びレトロゾールを含む非ステロイドを含むアロマターゼインヒビター、
（１４）それだけには限定されないが、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸及びゾレドロン酸を含むビスホスホナート、
（１５）それだけには限定されないが、テレイン酸を含むブルトンのチロシンキナーゼインヒビター、
（１６）それだけには限定されないが、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレレート及びチロホスチン８を含むカルシニューリンインヒビター、
（１７）それだけには限定されないが、５−イソキノリンスルホン酸４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル及びＮ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを含むＣａＭキナーゼＩＩインヒビター、
（１８）それだけには限定されないが、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］−ホスホン酸を含むＣＤ４５チロシンホスファターゼインヒビター、
（１９）それだけには限定されないが、２，３−ビス［（２−ヒドロイエチル）チオ］−１，４−ナフタレンジオンを含むＣＤＣ２５ホスファターゼインヒビター、
（２０）それだけには限定されないが、デブロモヒメニアルジシンを含むＣＨＫキナーゼインヒビター、
（２１）プロテイン若しくは脂質キナーゼ活性又はプロテイン若しくは脂質ホスファターゼ活性を標的化／低減する化合物、或いは、それだけには限定されないが、プロテインチロシンキナーゼ及び／又はセリン及び／又はスレオニンキナーゼインヒビター又は脂質キナーゼインヒビターを含むさらなる抗血管新生化合物、それだけには限定されないが、
（ａ）それだけには限定されないが、［６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンピリミジン−４−イル］−（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン（ＡＥＥ７８８として知られている）、ＢＡＹ４３−９００６及び（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−９４−ピリジン−４−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−アミンなどのＰＣＴ特許出願公開第００／０９４９５号で開示されたイソキノリン化合物を含む、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を含む、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の活性を標的化、低減又は阻害する化合物、
（ｂ）それだけには限定されないが、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８及びＧＦＢ−１１１を含む血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、低減又は阻害する化合物、
（ｃ）繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、低減又は阻害する化合物、
（ｄ）それだけには限定されないが、ＷＯ０２／０９２５９９で開示された化合物及びそれらの誘導体の４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を含むインスリン様増殖因子受容体１（ＩＧＦ−１Ｒ）の活性を標的化、低減又は阻害する化合物、
（ｅ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減又は阻害する化合物、
（ｆ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少又は阻害する化合物、
（ｇ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的化、減少又は阻害する化合物、
（ｈ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減又は阻害する化合物、
（ｉ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、減少又は阻害する化合物、
（ｊ）それだけには限定されないが、イマチニブを含むＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、減少又は阻害する化合物、
（ｋ）ｃ−Ａｂｌファミリーの１メンバー又はその遺伝子融合生成物の活性を標的化、低減又は阻害する化合物、例えば、それだけには限定されないが、イマチニブ、６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−８−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＤ１８０９７０）、メチル−４−［Ｎ−（２’，５’−ジヒドロキシベンジル）アミノ］ベンゾアート（チロホスチンＡＧ９５７）、４−［［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］安息香酸トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルエステル（アダホスチン又はＮＳＣ６８０４１０）、６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（３−メチルスルファニルアニリノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＰＤ１７３９５５）及びダサチニブを含む、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体などのＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ、
（ｌ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）及びセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ及びＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー又はＰＩ（３）キナーゼファミリー又はＰＩ（３）−キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバー、及び／又はサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化、低減又は阻害する化合物、特に、それだけには限定されないが、ミドスタウリンなどの米国特許第５，０９３，３３０号で開示されたそれらのスタウロスポリン誘導体、さらなる化合物の例には、例えば、ＵＣＮ−０１；サフィンゴール、ソラフェニブ、ブリオスタチン１；ペリフォシン；イルモフォシン；３−［３−［２，５−ジヒドロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピルカルバミミドチオ酸エステル（ＲＯ３１８２２０）、３−［（８Ｓ）−８−［（ジメチルアミノ）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（ＲＯ３２０４３２）、１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール（ＧＯ６９７６）；Ｉｓｉｓ３５２１；（Ｓ）−１３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０，１１，１４，１５−テトラヒドロ−４，９：１６、２１−ジメテノ−１Ｈ、１３Ｈ−ジベンゾ［ｅ，ｋ］ピロロ［３，４−ｈ］［１，４，１３］オキサジアザシクロヘキサデセン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＬＹ３３３５３１）、ＬＹ３７９１９６；ＰＣＴ特許出願公開第００／０９４９５号で開示されたものなどのイソキノリン化合物；それだけには限定されないが、ティピファニブ及びロナファーニブを含むファルネシルトランスフェラーゼインヒビター；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（ＰＤ１８４３５２）及びＱＡＮ６９７、ＰＩ３Ｋインヒビターが含まれる、
（ｍ）それだけには限定されないが、イマチニブメシラート、チロホスチン、ピリミジルアミノベンズアミド及びそれらの誘導体などのプロテイン−チロシンキナーゼの活性を標的化、低減又は阻害する化合物；チロホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩、特にベンジリデンマロニトリル種又はＳ−アリールベンゼンマロニトリル又は二基質キノリン種の化合物から選択される化合物、さらに特にチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、チロホスチンＡＧ９９、チロホスチンＡＧ２１３、チロホスチンＡＧ１７４８、チロホスチンＡＧ４９０、チロホスチンＢ４４、チロホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー、チロホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チロホスチンＡＧ５５６；チロホスチンＡＧ９５７及びアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル又はＮＳＣ６８０４１０）からなる群から選択される任意の化合物である、
（ｎ）それだけには限定されないが、（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジンなどの、一般的に、及び具体的に、ＴｒａｘｌｅｒらのＰＣＴ特許出願公開第９７／０２２６６号に開示されている化合物、タンパク質又はモノクローナル抗体などの上皮成長因子ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体又はヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性を標的化、低減又は阻害する化合物、又はＺｉｍｍｅｒｍａｎｎの欧州出願公開第０５６４４０９号、ＺｉｍｍｅｒｍａｎｎらのＰＣＴ特許出願公開第９９／０３８５４号、Ｂａｒｋｅｒらの欧州特許出願公開第０５２０７２２号、Ｂａｒｋｅｒらの欧州特許出願公開第０５６６２２６号、Ｗｉｓｓｎｅｒらの欧州特許出願公開第０７８７７２２号、Ａｒｎｏｌｄらの欧州特許出願公開第０８３７０６３号、Ｓｃｈｎｕｒらの米国特許第５，７４７，４９８号、ＭｃＭａｈｏｎらのＰＣＴ特許出願公開第９８／１０７６７号、ＢａｒｋｅｒらのＰＣＴ特許出願公開第９７／３００３４号、ＳｃｈｎｕｒのＰＣＴ特許出願公開第９７／４９６８８号、ＢｒｉｄｇｅｓらのＰＣＴ特許出願公開第９７／３８９８３号、それだけには限定されないが、Ｎ−（３−エチルニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン（ＣＰ３５８７７４又はエルロチニブ）を含むＳｃｈｎｕｒらのＰＣＴ特許出願公開第９６／３０３４７号、それだけには限定されないが、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ）を含むＧｉｂｓｏｎらのＰＣＴ特許出願公開第９６／３３９８０号、及びそれだけには限定されないが、化合物６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン（ＺＭ１０５１８０）を含むＢａｒｋｅｒらのＰＣＴ特許出願公開第９５／０３２８３号；それだけには限定されないが、トラスツズマブ及びセツキシマブを含むモノクローナル抗体、並びに、それだけには限定されないが、カネルチニブ、ペリチニブ、ラパチニブ及びＢｏｌｄのＰＣＴ特許出願公開第０３／０１３５４１号で開示された７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を含むその他の小分子インヒビター、
（２２）それだけには限定されないが、オカダ酸又はそれらの誘導体などのホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮ又はＣＤＣ２５のインヒビターを含むプロテイン又は脂質ホスファターゼの活性を標的化、減少又は阻害する化合物、
（２３）それだけには限定されないが、レチノイン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、γ−トコトリエノール及びδ−トコトリエノールを含む細胞の分化プロセスを誘導する化合物、
（２４）それだけには限定されないが、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン及び３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミドを含むｃＲＡＦキナーゼインヒビター、
（２５）それだけには限定されないが、Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン、オロモウシン、プルバラノールＢ、ロアスコビチン、ケンパウロン及びプルバラノールＡを含むサイクリン依存性キナーゼインヒビター、
（２６）それだけには限定されないが、Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニル］エチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−モルホリンカルボキサミドを含むシステインプロテアーゼインヒビター、
（２７）それだけには限定されないが、プリカマイシン及びダクチノマイシンを含むＤＮＡインターカレーター、
（２８）それだけには限定されないが、ブレオマイシンを含むＤＮＡ鎖切断剤、
（２９）それだけには限定されないが、Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピニル）スルファニルアミドを含むＥ３リガーゼインヒビター、
（３０）それだけには限定されないが、ＦＴＹ７２０を含むＥＤＧ結合剤、
（３１）それだけには限定されないが、リュープロリド及びメゲストロールアセタートを含む内分泌性ホルモン、
（３２）それだけには限定されないが、α−ヒドロキシファルネシルホスホン酸、２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−１−メチルエチル酪酸エステル（２Ｓ）及びマニュマイシンＡを含むファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、
（３３）それだけには限定されないが、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２−Ｅ）−２−プロペンアミドを含むＦｌｋ−１キナーゼインヒビター、
（３４）それだけには限定されないが、Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン、ミドスタウリン及びＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）を含むＦｌｔ−３インヒビター、
（３５）それだけには限定されないが、アバレリックス、ゴセレリン及びゴセレリンアセタートを含むゴナドレリンアゴニスト、
（３６）それだけには限定されないが、ホスホマンノペンタオースサルフェート（ＰＩ−８８）を含むヘパラナーゼインヒビター、
（３７）それだけには限定されないが、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル及びそれらの誘導体、酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド、デプデシン、トラポキシン、ＨＣ毒素及びフェニル酪酸ナトリウムを含む、それだけには限定されないが、ＢａｉｒらのＰＣＴ特許出願公開第０２／２２５７７号で開示された化合物を含むヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビター、
（３８）それだけには限定されないが、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、その他のゲルダナマイシン関連化合物、ラディシコール及び５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミドを含むＨＳＰ９０インヒビター、
（３９）それだけには限定されないが、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）−２−プロペンニトリルを含むＩκＢαインヒビター（ＩＫＫ）、
（４０）それだけには限定されないが、ヒドロキシ−２−ナフタレニルメチルホスホン酸を含むインスリン受容体チロシンキナーゼインヒビター、
（４１）それだけには限定されないが、ピラゾールアンスロン及び没食子酸エピガロカテキンを含むｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼインヒビター、
（４２）それだけには限定されないが、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ディスコデルモリド、コルヒチン及びエポチロンＢ又はそれらの誘導体などのエポチロン及びその誘導体を含む微小管結合剤、
（４３）それだけには限定されないが、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを含むマイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼインヒビター、
（４４）それだけには限定されないが、トランス−４−ヨード、４’−ボラニル−カルコンを含むＭＤＭ２インヒビター、
（４５）それだけには限定されないが、ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−ブタンジニトリルを含むＭＥＫインヒビター、
（４６）それだけには限定されないが、ベンガミド及びその誘導体を含むメチオニンアミノペプチダーゼインヒビター、
（４７）それだけには限定されないが、アクチノニン、没食子酸エピガロカテキン、コラーゲンペプチドミメチック及び非ペプチドミメチックインヒビター、ヒドロキサマート、バチマスタット、マリマスタット、プリモマスタット、ＴＡＡ２１１、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（３−ピコリル）アミノ］−３−メチルブタンアミドヒドロクロリド（ＭＭＩ２７０Ｂ）及びＡＡＪ９９６などのテトラサイクリン誘導体を含むＭＭＰインヒビター、
（４８）それだけには限定されないが、チロホスチンＡＧ８７９を含むＮＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター、
（４９）それだけには限定されないが、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミドを含むｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビター、
（５０）それだけには限定されないが、９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−メトキシ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボキシアルデヒド及びチロホスチン４６を含むｐ５６チロシンキナーゼインヒビター、
（５１）それだけには限定されないが、チロホスチンＡＧ１２９６、チロホスチン９、２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル及びイマチニブを含むＰＤＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター、
（５２）それだけには限定されないが、ウォルトマニン及びケルセチン二水和物を含むホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター、
（５３）それだけには限定されないが、カンタリジン酸、カンタリジン及び（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−ロイシンアミドを含むホスファターゼインヒビター、
（５４）それだけには限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン及びＺＤ０４７３を含むプラチナ剤、
（５５）それだけには限定されないが、
（ａ）それだけには限定されないが、カンタリジン酸及びカンタリジンを含むＰＰ１及びＰＰ２Ａインヒビター、
（ｂ）それだけには限定されないが、Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミゾールオキサラート、ベンジルホスホン酸及び（５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−２（５Ｈ）−フラノンを含むチロシンホスファターゼインヒビターを含むプロテインホスファターゼインヒビター、
（５６）それだけには限定されないが、−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン、スフィンゴシン、スタウロスポリン、チロホスチン５１及びヒペリシンを含むＰＫＣインヒビター、
（５７）それだけには限定されないが、ロトレリンを含むＰＫＣデルタキナーゼインヒビター、
（５８）それだけには限定されないが、（ＲＳ）−２，５−ジアミノ−２−（ジフルオロメチル）ペンタン酸（ＤＭＦＯ）を含むポリアミン合成インヒビター、
（５９）それだけには限定されないが、アクラシノマイシンＡ、グリオトキシン及びボルテゾミブを含むプロテアソームインヒビター、
（６０）それだけには限定されないが、（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−ロイシンアミドを含むＰＴＰ１Ｂインヒビター、
（６１）それだけには限定されないが、チロホスチンＡＧ１２６、チロホスチンＡＧ１２８８、チロホスチンＡＧ１２９５、ゲルダナマイシン及びゲニステインを含むプロテインチロシンキナーゼインヒビター、
（６２）それだけには限定されないが、１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを含むＳＲＣファミリーチロシンキナーゼインヒビター、
（６３）それだけには限定されないが、ピセタノールを含むＳｙｋチロシンキナーゼインヒビター、
（６４）それだけには限定されないが、チロホスチンＡＧ４９０及び２−ナフチルビニルケトンを含むＪａｎｕｓ（ＪＡＫ−２及び／又はＪＡＫ−３）チロシンキナーゼインヒビター、
（６５）それだけには限定されないが、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−ブタン酸１−メチルエチルエステル（Ｌ−７４４８３２）、ＤＫ８Ｇ５５７及びチピファルニブを含むＲａｓ癌遺伝子アイソフォームのインヒビター、
（６６）それだけには限定されないが、イソトレチノイン及びトレチノインを含むレチノイド、
（６７）それだけには限定されないが、ヒドロキシウレア及び２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンを含むリボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、
（６８）それだけには限定されないが、５，６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンズイミダゾールを含むＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長インヒビター、
（６９）それだけには限定されないが、５−アミジノ−１−テトラロン−２’−アミジノヒドラゾン及び参照により本明細書に援用される、Ｓｔａｎｅｋらの米国特許第５，４６１，０７６号で開示されたその他の化合物を含むＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼインヒビター、
（７０）それだけには限定されないが、ソラフェニブ及び２−アミノプリンを含むセリン／スレオニンキナーゼインヒビター、
（７１）それだけには限定されないが、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、ラパマイシン、ラパマイシンの誘導体及び類似体、デフォロリムス、ＡＰ２３８４１、シロリムス及びエベロリムスを含むセリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性又は機能を標的化、低減又は阻害する化合物、
（７２）それだけには限定されないが、オクトレオチド及びパシレオチド（ＳＯＭ２３０）を含むソマトスタチン受容体アンタゴニスト、
（７３）それだけには限定されないが、テルビナジン（ｔｅｒｂｉｎａｄｉｎｅ）を含むステロール生合成インヒビター、
（７４）それだけには限定されないが、テロメスタチンを含むテロメラーゼインヒビター、並びに
（７５）それだけには限定されないが、
（ａ）それだけには限定されないが、トポテカン、ジマテカン、イリノテカン、カンプトテシン及びその類似体、９−ニトロカンプトテシン及び高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４、ＡｎｇｅｌｕｃｃｉらのＰＣＴ特許出願公開第９９／１７８０４号に記載された高分子カンプトテシンコンジュゲート、１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩、エトポシド、イダルビシンヒドロクロリド、テニポシド、ドキソルビシン、エピルビシンヒドロクロリド、ミトキサントロンヒドロクロリド及びダウノルビシンヒドロクロリドを含むトポイソメラーゼＩインヒビター、及び
（ｂ）それだけには限定されないが、リポソーム製剤を含むドキソルビシン、そのリポソーム製剤を含むダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、エトポシド及びエニポシドなどのアンスラサイクリンを含むトポイソメラーゼＩＩインヒビターを含むトポイソメラーゼインヒビター、
（７６）それだけには限定されないが、３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンを含むＶＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター、並びに
（７７）それだけには限定されないが、デノスマブを含むＲＡＮＫＬインヒビター。
【０３５４】
改善が化学増感によってなされる場合、化学増感は、それだけには限定されないが、
（ａ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｂ）不正ヌクレオシド、
（ｃ）不正ヌクレオチド、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｇ）アルキル化薬、
（ｈ）抗チューブリン薬、
（ｉ）代謝拮抗薬、
（ｊ）ベルベリン、
（ｋ）アピゲニン、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体、
（ｍ）ゲニステイン、
（ｎ）エトポシド、
（ｏ）シタラビン、
（ｐ）カンプトテシン、
（ｑ）ビンカアルカロイド、
（ｒ）５−フルオロウラシル、
（ｓ）クルクミン、
（ｔ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｕ）ロスマリン酸、及び
（ｖ）ミトグアゾン
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた、化学増感薬としてアルキル化ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。
【０３５５】
改善が化学相乗作用によってなされる場合、化学相乗作用は、それだけには限定されないが、
（ａ）不正ヌクレオシド、
（ｂ）不正ヌクレオチド、
（ｃ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｄ）シグナル伝達インヒビター、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｆ）アルキル化薬、
（ｇ）抗チューブリン薬、
（ｈ）代謝拮抗薬、
（ｉ）ベルベリン、
（ｊ）アピゲニン、
（ｋ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体、
（ｌ）ゲニステイン、
（ｍ）エトポシド、
（ｎ）シタラビン、
（ｏ）カンプトテシン、
（ｐ）ビンカアルカロイド、
（ｑ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｒ）５−フルオロウラシル、
（ｓ）クルクミン、
（ｔ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｕ）ロスマリン酸、
（ｖ）ミトグアゾン、及び
（ｗ）生物学的治療薬
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた、化学相乗作用薬としてアルキル化ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。
【０３５６】
一代替において、化学相乗作用が、アルキル化ヘキシトール誘導体の活性によるアルキル化薬の化学相乗作用を伴う場合、アルキル化薬は、ＢＣＮＵ、ＢＣＮＵウエハー（Ｇｌｉａｄｅｌ）、ＣＣＮＵ、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）、ロムスチン、ＡＣＮＵ、及びテモゾリミド（Ｔｅｍｏｄａｒ）からなる群から選択することができる。
【０３５７】
化学相乗作用に供される薬剤が生物学的治療薬である場合、生物学的治療薬は、それだけには限定されないが、アバスチン、ハーセプチン、リツキサン、及びアービタックスからなる群から選択される生物学的治療薬であってもよい。
【０３５８】
改善が処置後のマネージメントによってなされる場合、処置後のマネージメントは、それだけには限定されないが、
（ａ）疼痛マネージメントに関連する治療、
（ｂ）栄養のサポート、
（ｃ）制吐薬の投与、
（ｄ）抗嘔吐治療、
（ｅ）抗炎症薬の投与、
（ｆ）解熱薬の投与、及び
（ｇ）免疫刺激薬の投与
からなる群から選択される方法であってもよい。
【０３５９】
改善が代替医療／処置後の支持によってなされる場合、代替医療／処置後の支持は、それだけには限定されないが、
（ａ）催眠術、
（ｂ）鍼治療、
（ｃ）瞑想、
（ｄ）合成的に又は抽出により作り出された植物薬、及び
（ｅ）応用運動学
からなる群から選択される方法であってもよい。
【０３６０】
一代替において、方法が、合成又は抽出のいずれかにより作り出された植物薬である場合、合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬は、
（ａ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｂ）天然の抗炎症薬、
（ｃ）免疫刺激薬、
（ｄ）抗微生物薬、及び
（ｅ）フラボノイド、イソフラボン、又はフラボン
からなる群から選択することができる。
【０３６１】
合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬がＮＦ−κＢインヒビターである場合、ＮＦ−κＢインヒビターは、パルテノリド、クルクミン、及びロスマリン酸からなる群から選択することができる。合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬が天然の抗炎症薬である場合、天然の抗炎症薬は、レイン及びパルテノリドからなる群から選択することができる。合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬が免疫刺激薬である場合、免疫刺激薬はエキナセア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ）中に見出される生成物であっても、又はエキナセアから単離されてもよい。合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬が抗微生物薬である場合、抗微生物薬はベルベリンであってもよい。合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬がフラボノイド又はフラボンである場合、フラボノイド、イソフラボン、又はフラボンは、アピゲニン、ゲニステイン、アピゲネニン、ゲニステイン、ゲニスチン、６’’−Ｏ−マロニルゲニスチン、６’’−Ｏ−アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、６’’−Ｏ−マロニルダイジン、６’’−Ｏ−アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、６’’−Ｏ−マロニルグリシチン、及び６−Ｏ−アセチルグリシチンからなる群から選択することができる。
【０３６２】
改善がバルク製剤の変更によってなされる場合、バルク製剤の変更は、それだけには限定されないが、
（ａ）塩の形成、
（ｂ）均質な結晶構造としての調製、
（ｃ）純粋な異性体としての調製、
（ｄ）純度の増大、
（ｅ）残留溶媒含量がより低い調製、及び
（ｆ）残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択されるバルク製剤の改善であってもよい。
【０３６３】
改善が希釈剤の使用によってなされる場合、希釈剤は、それだけには限定されないが、
（ａ）エマルジョン、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｄ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
（ｅ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、
（ｆ）エタノール、
（ｇ）ベンジルアルコール、
（ｈ）デキストロース含有注射用水、
（ｉ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｊ）シクロデキストリン、及び
（ｋ）ＰＥＧ
からなる群から選択される希釈剤であってもよい。
【０３６４】
改善が溶媒系の使用によってなされる場合、溶媒系は、それだけには限定されないが、
（ａ）エマルジョン、
（ｂ）ＤＭＳＯ、
（ｃ）ＮＭＦ、
（ｄ）ＤＭＦ、
（ｅ）ＤＭＡ、
（ｆ）エタノール、
（ｇ）ベンジルアルコール、
（ｈ）デキストロース含有注射用水、
（ｉ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｊ）ＰＥＧ、及び
（ｋ）塩系
からなる群から選択される溶媒系であってもよい。
【０３６５】
改善が賦形剤の使用によってなされる場合、賦形剤は、それだけには限定されないが、
（ａ）マンニトール、
（ｂ）アルブミン、
（ｃ）ＥＤＴＡ、
（ｄ）亜硫酸水素ナトリウム、
（ｅ）ベンジルアルコール、
（ｆ）炭酸バッファー、
（ｇ）リン酸バッファー、
（ｈ）ＰＥＧ、
（ｉ）ビタミンＡ、
（ｊ）ビタミンＤ、
（ｋ）ビタミンＥ、
（ｌ）エステラーゼインヒビター、
（ｍ）チトクロームｐ４５０インヒビター、
（ｎ）多剤耐性（ＭＤＲ）インヒビター、
（ｏ）有機樹脂、
（ｐ）洗剤、
（ｑ）ペリリルアルコール、又はその類似体、及び
（ｒ）チャンネル形成型受容体のアクチベータ
からなる群から選択される賦形剤であってもよい。
【０３６６】
適切なエステラーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、エベラクトンＡ及びエベラクトンＢが含まれる。
【０３６７】
適切なシトクロムＰ４５０インヒビターには、それだけには限定されないが、１−アミノベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−ブチル−２−メチルフェニル）ホルムアミジン、ケトコナゾール、メトキサレン、メチラポン、ロクエホルチンＣ、プロアジフェン、２，３’，４，５’−テトラメチルスチルベン及びトロレアンドマイシンが含まれる。
【０３６８】
適切なＭＤＲインヒビターには、それだけには限定されないが、５’−メトキシヒドノカルピン、ＩＮＦ２４０、ＩＮＦ２７１、ＩＮＦ２７７、ＩＮＦ３９２、ＩＮＦ５５、レセルピン及びＧＧ９１８が含まれる。ＭＤＲインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｚｌｏｈ  ＆  Ｓ．Ｇｉｂｂｏｎｓ、「ＭＤＲ９インヒビターの分子類似性（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ  ｏｆ  ＭＤＲ９  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．５：３７〜４７（２００４）に記載されている。
【０３６９】
適切な有機樹脂には、それだけには限定されないが、参照により本明細書に援用される、Ｒｏｄｇｅｒｓらの米国特許第８，１５８，６１６号に記載されたような部分的に中和されたポリアクリル酸が含まれる。
【０３７０】
適切な界面活性剤には、それだけには限定されないが、ポリソルベート又はポロクサマーなどの非イオン性界面活性剤が含まれ、参照により本明細書に援用される、ＢｊｏｒｎらのＰＣＴ特許出願公開第１９９７／０３９７６８号に記載されている。
【０３７１】
抗腫瘍薬の輸送を改善するためのペリリルアルコール又はその類似体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｈｅｎらの米国特許出願第２０１２／０２１９５４１号に記載されている。
【０３７２】
チャンネル形成受容体のアクチベータの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂｅａｎらの米国特許出願公開第２０１０／０３１１６７８号に記載されている。このようなチャンネル形成受容体のアクチベータには、それだけには限定されないが、カプサイシン、リドカイン、オイゲノール、アルバニル（Ｎ−アラキドノイルバニルアミン）、アナンダミド、２−アミノエトキシジフェニルボラート、レシニフェラトキシン、ホルボール１２−フェニルアセタート１３−アセタート２０−ホモバニラート（ＰＰＡＨＶ）、オルバニル、Ｎ−オレオイルドーパミン、Ｎ−アラキドニルドーパミン、６’−ヨードレシニフェラトキシン（６’−ＩＲＴＸ）、Ｃ１８Ｎ−アシルエタノールアミン、１２−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸などのリポキシゲナーゼ誘導体、インヒビターシステインノット（ＩＣＫ）ペプチド（バニロトキシン）、ピペリン、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−２−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］アセトアミド、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオウレア、ＳＵ２００Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオウレア）、ｔｒａｎｓａｃｉｎ、桂皮アルデヒド、アリル−イソチオシアナート、ジアリルジスルフィド、イシリン、桂皮油、ウィンターグリーン油、チョウジ油、アクロレイン、カラシ油、ＡＴＰ、２−メチルチオ−ＡＴＰ、２’及び３’−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）−ＡＴＰ、ＡＴＰ−５’−Ｏ−（３−チオトリホスファート）、メントール、ユーカリプトール、リナロール、ゲラニオール及びヒドロキシシトロネラールが含まれる。
【０３７３】
改善が剤形の使用によってなされる場合、剤形は、それだけには限定されないが、
（ａ）錠剤、
（ｂ）カプセル剤、
（ｃ）局所用ゲル剤、
（ｄ）局所用クリーム剤、
（ｅ）パッチ剤、
（ｆ）坐剤、
（ｇ）凍結乾燥した投薬充填物、
（ｈ）即時放出製剤、
（ｉ）遅放出性製剤、
（ｊ）放出制御製剤、及び
（ｋ）液体入りカプセル剤
からなる群から選択される剤形であってもよい。
【０３７４】
錠剤、カプセル剤、及び局所用ゲル剤、局所用クリーム剤、又は坐剤における医薬組成物の製剤は当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｇｒｉｆｆｉｎらによる米国特許公開第２００４／００２３２９０号に記載されている。
【０３７５】
経皮パッチ剤などのパッチ剤としての医薬組成物の製剤は当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｅｒｏｓらへの米国特許第７，７２８，０４２号に記載されている。
【０３７６】
凍結乾燥した投薬充填物も、当技術分野においてよく知られている。ジブロモズルシトール及びその誘導体に適用できる、このような凍結乾燥した投薬充填物を調製するための一般的な一方法は、以下のステップを含む：
（１）薬物を、１０℃未満に予め冷却した注射用水に溶解する。最終体積を冷注射用水で希釈して４０ｍｇ／ｍＬ溶液とする。
（２）バルク溶液を、０．２μｍフィルターを通して、無菌条件下、受け容器中に濾過する。調合及び濾過は１時間以内に完了しなければならない。
（３）名目上１．０ｍＬの濾過した溶液を、無菌条件下、制御された標的範囲の滅菌ガラスバイアル中に充填する。
（４）充填後、全てのバイアルに、「凍結乾燥位置」に挿入したゴム製のストッパを配置し、予め冷却した凍結乾燥機に積載する。凍結乾燥機は、棚温度を＋５℃に設定し、１時間保持し、次いで棚温度を−５℃に調整し、１時間保持し、−６０℃に設定したコンデンサーのスイッチを入れる。
（５）次いで、バイアルを３０℃以下に凍結し、３時間ほど、典型的には４時間保持する。
（６）次いで真空のスイッチを入れ、棚温度を−５℃に調整し、第１の乾燥を８時間行い、棚温度を再び−５℃に調整し、乾燥を少なくとも５時間行う。
（７）コンデンサー（−６０℃に設定）及び真空のスイッチを入れた後、第２の乾燥を開始する。第２の乾燥において、棚温度を１時間から３時間、典型的には１．５時間、＋５℃、次いで１時間から３時間、典型的には１．５時間、２５℃、最後に少なくとも５時間、典型的には９時間、又は生成物が完全に乾燥するまで、３５〜４０℃に制御する。
（８）不活性ガス（例えば、窒素）を充填して真空を遮断する。凍結乾燥機中でバイアルに栓をする。
（９）凍結乾燥機のチャンバーからバイアルを取り出し、アルミニウム製フリップオフシールで密封する。全てのバイアルを肉眼で点検し、認可ラベルを貼る。
【０３７７】
即時放出性製剤は、参照により本明細書に援用される、ｖａｎ  Ｄａｌｅｎらの米国特許第８，１４８，３９３号に記載されている。即時放出性製剤には、例えば、従来のフィルムコーティング錠剤が含まれる。
【０３７８】
遅放出性製剤は、参照により本明細書に援用される、Ｗｅｎらの米国特許第８，１７８，１２５号に記載されている。遅放出性製剤には、例えば、マイクロエマルジョン又は液晶が含まれる。
【０３７９】
制御放出製剤は、参照により本明細書に援用される、Ｏｓｈｌａｃｋらの米国特許第８，２３１，８９８号に記載されている。制御放出製剤には、例えば、制御放出材料を含むマトリックスを含めることができる。このような制御放出材料には、ガム、セルロースエーテル、アクリル性樹脂、タンパク質由来材料、ワックス、シェラック及び水素添加ヒマシ油又は水素添加植物油などの油などの親水性及び／又は疎水性材料を含めることができる。しかし、マスタードをベースにしたアルキル化薬の制御放出を行うことができる任意の薬学的に許容される疎水性又は親水性制御放出材料を本発明によって使用することができる。好ましい制御放出ポリマーには、エチルセルロースなどのアルキルセルロース、アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー及び共重合体、並びにセルロースエーテル、特にヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びカルボキシアルキルセルロースが含まれる。好ましいアルキル酸及びメタクリル酸ポリマー及び共重合体には、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミン共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水）、ポリメタクリラート、ポリアクリルアミド、ポリ（無水メタクリル酸）並びにメタクリル酸グリシジル共重合体が含まれる。
【０３８０】
改善が投薬キット及び包装の使用によってなされる場合、投薬キット及び包装は、それだけには限定されないが、光線から保護するための褐色バイアルの使用、及び有効期間の安定性を改善するための特殊化したコーティングを有するストッパの使用からなる群から選択される投薬キット及び包装であってもよい。
【０３８１】
改善が薬物送達系の使用によってなされる場合、薬物送達系は、それだけには限定されないが、
（ａ）経口剤形、
（ｂ）ナノ結晶、
（ｃ）ナノ粒子、
（ｄ）共溶媒、
（ｅ）スラリー剤、
（ｆ）シロップ剤、
（ｇ）生体内分解性ポリマー、
（ｈ）リポソーム、
（ｉ）遅放出性注射用ゲル
（ｊ）ミクロスフェア、及び
（ｋ）上皮増殖因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物
からなる群から選択される薬物送達系であってもよい。
【０３８２】
ナノ結晶は、参照により本明細書に援用される、Ｈｏｖｅｙらへの米国特許第７，１０１，５７６号に記載されている。
【０３８３】
薬物送達のためのナノ粒子は、参照により本明細書に援用される、Ｂｏｓｃｈらの米国特許第８，２５８，１３２号に記載されている。典型的に、このようなナノ粒子の有効成分の平均粒径は、約１０００ｎｍ未満、より好ましくは約４００ｎｍ未満、最も好ましくは約２５０ｎｍ未満である。ナノ粒子は、それだけには限定されないが、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ベンザルコニウムクロリド、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ８０（登録商標）などの市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））；ポリエチレングリコール（例えば、カルボワックス３５５０（登録商標）及び９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド状シリコンジオキシド、ホスファート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、エチレンオキシド及びホルムアミドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン及びトリトンとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック共重合体である、プルロニックＦ６８（登録商標））及びＦ１０８（登録商標））；ポロキサミン（例えば、プロピレンオキシド及びエチレンオキシドのエチレンジアミンへの連続付加から得られる４官能基性ブロック共重合体である、ポロキサミン９０８（登録商標）としても知られているテトロニック９０８（登録商標））（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．））、テトロニック１５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであるＡｅｒｏｓｏｌ  ＯＴ（登録商標）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ））、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳＳ）、ドクサートナトリウム（Ａｓｈｌａｎｄ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ）；ラウリル硫酸ナトリウムであるＤｕｐｏｎｏｌＰ（登録商標）（ＤｕＰｏｎｔ）、アルキルアリールポリエーテルスルホナートであるＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−２００（登録商標）（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）、ステアリン酸スクロ���ス及びジステアリン酸スクロースの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａｓ  Ｆ−１１０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．）；Ｏｌｉｎ−ＩＯＧ（登録商標）又はサーファクタント１０−Ｇ（登録商標）としても知られているｐ−イソノニルフェノキシ−ポリ−（グリシドール）（Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ、Ｉｎｃ．）及びＣ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）−ＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２であるＳＡ９ＯＨＣＯ（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏ．）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチル−グルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナニル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノナニルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド及びオクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシドなどの表面安定剤でコーティングすることができる。薬物送達のためのナノ粒子はまた、参照により本明細書に援用される、Ｃａｒｒｏｌｌらの米国特許出願公開第２０１０／２０９４７９号に記載されている。これらのナノ粒子には、カーボンナノチューブなどのカーボンナノ粒子が含まれる。
【０３８４】
薬学的に許容される共溶媒は、参照により本明細書に援用される、Ｎａｖｒａｔｉｌらの米国特許第８，２０７，１９５号に記載されており、それだけには限定されないが、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン（単数又は複数）、エチレングリコール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ピリジン、ジオキサン及びジエチルエーテルが含まれる。
【０３８５】
医薬製剤で使用するためのスラリー剤は、参照により本明細書に援用される、Ｌａｘｍｉｎａｒａｙａｎの米国特許出願公開第２００６／０２２９２７７号に記載されている。
【０３８６】
医薬製剤で使用するためのシロップ剤は、参照により本明細書に援用される、Ｓｔｏｉｔらの米国特許第８，２５２，９３０号に記載されている。このようなシロップ剤には、有効成分並びに糖又は糖アルコール及びエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールの混合物などのシロップ形成成分を含めることができる。所望するならば、このような液体調製物は、着色剤、香味剤、保存剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又はその他の増粘剤を含有していてもよい。
【０３８７】
生体内分解性ポリマーは、参照により本明細書に援用される、Ｏｋｕｍｕらへの米国特許第７，３１８，９３１号に記載されている。生体内分解性ポリマーは、経時的なポリマーの分子量における低下により測定されるように、生物体の内部に配置した場合に分解する。ポリマーの分子量は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を含めた様々な方法によって決定することができ、平均重量又は平均数として表されるのが一般的である。ｐＨ７．４及び温度３７℃のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）における場合、その重量平均分子量が、ＳＥＣによって測定して６か月の期間を超えて少なくとも２５％低下する場合、ポリマーは生体内分解性である。有用な生体内分解性ポリマーには、ポリエステル、例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、及びポリ（ヒドロキシ酪酸）；ポリ無水物、例えば、ポリ（無水アジピン酸）及びポリ（無水マレイン酸）；ポリジオキサノン；ポリアミン；ポリアミド；ポリウレタン；ポリエステルアミド；ポリオルトエステル；ポリアセタール；ポリケタール；ポリカーボナート；ポリオルトカーボナート；ポリホスファゼン；ポリ（リンゴ酸）；ポリ（アミノ酸）；ポリビニルピロリドン；ポリ（メチルビニルエーテル）；ポリ（シュウ酸アルキレン）（ｐｏｌｙ（ａｌｋｙｌｅｎe  ｏｘａｌａｔｅ）；ポリ（コハク酸アルキレン）；ポリヒドロキシセルロース；キチン；キトサン；並びにこれらの共重合体及び混合物が含まれる。
【０３８８】
リポソームは、薬物送達ビヒクルとしてよく知られている。リポソームの調製は、参照により本明細書に援用される、Ｗｅｎｇらによる欧州特許出願公開第ＥＰ  １３３２７５５号に記載されている。リポソームは、参照により本明細書に援用される、Ｈｕａｎｇらの米国特許出願公開第２０１２／０２１３８４４号に記載されているように、ＥＧＦＲ受容体を標的化することができる短いオリゴペプチド配列を取り込むことができる。或いは、リポソームには、参照により本明細書に援用される、Ｂｏｕｌｉｋａｓの米国特許出願公開第２０１２／０１８３５９６号に記載されたように、核移行シグナル／膜融合ペプチドコンジュゲートを含み、標的化リポソーム複合体を形成することができる。
【０３８９】
遅放出性注射用ゲルは当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｂ．Ｊｅｏｎｇら、「ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧトリブロック共重合体の生物分解性注射用熱感受性ヒドロゲルからの薬物の放出（Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｏｆ  ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ  Ｔｒｉｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）」、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、６３巻、１５５〜１６３頁（２０００年）に記載されている。
【０３９０】
薬物送達用のミクロスフェアの使用は当技術分野において知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｈ．Ｏｋａｄａ及びＨ．Ｔａｇｕｃｈｉ、「薬物送達における生物分解性ミクロスフェア（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓ．、１２巻、１〜９９頁（１９９５年）に記載されている。
【０３９１】
上皮成長因子受容体結合ペプチドの標的化組成物との使用は、参照により本明細書に援用される、Ｔｒｉｋｈａらの米国特許出願公開第２０１０／０１５１００３号に記載されている。
【０３９２】
改善が薬物コンジュゲート形態の使用によってなされる場合、薬物コンジュゲート形態は、それだけには限定されないが、
（ａ）ポリマー系、
（ｂ）ポリラクチド、
（ｃ）ポリグリコリド、
（ｄ）アミノ酸、
（ｅ）ペプチド、
（ｆ）多価リンカー、
（ｇ）免疫グロブリン、
（ｈ）シクロデキストリンポリマー、
（ｉ）修飾されているトランスフェリン、
（ｊ）疎水性又は疎水性−親水性ポリマー、
（ｋ）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲート、
（ｌ）荷電した架橋剤を組み入れる細胞結合剤とのコンジュゲート、及び
（ｍ）リンカーによるβ−グルクロニドとのコンジュゲート
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態であってもよい。
【０３９３】
ポリラクチドコンジュゲートは当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｒ．Ｔｏｎｇ及びＣ．Ｃｈｅｎｇ、「カンプトテシン−ポリラクチドコンジュゲート及びナノコンジュゲートの制御された合成（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ−Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）」、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２１巻、１１１〜１２１頁（２０１０年）に記載されている。
【０３９４】
ポリグリコリドコンジュゲートも当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、ＥｌｍａｌｅｈらによるＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３／０７０８２３号に記載されている。
【０３９５】
多価リンカーは当技術分野において知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｓｉｌｖａらによる米国特許出願公開第２００７／０２０７９５２号に記載されている。例えば、多価リンカーは、反応性システインと反応するためのチオフィリック（ｔｈｉｏｐｈｉｌｉｃ）基、及び複数の生物学的に活性な部分のリンカーに対する結合を可能にする複数の求核基（例えば、ＮＨ若しくはＯＨ）又は求電子基（例えば、活性化されたエステル）を含むことができる。
【０３９６】
イムノグロブリンとのコンジュゲートは、参照により本明細書に援用される、Ｏｇｕｃｈｉらの米国特許第４，９２５，６６２号に開示されている。コンジュゲートは、カルボジイミド、グルタールアルデヒド又はジエチルマロンイミダートなどの架橋剤の使用によって調製する。
【０３９７】
シクロデキストリンポリマー、治療活性薬剤とのそれらのコンジュゲート及び粒子と一緒にした投与は、参照により本明細書に援用される、Ｆｅｔｚｅｒの米国特許出願公開第２０１２／０２１３８５４号に記載されている。
【０３９８】
修飾トランスフェリンとのコンジュゲートは、参照により本明細書に援用される、Ｋａｍｅｉらの米国特許出願公開第２０１１／０２８８０２３号に記載されている。
【０３９９】
疎水性又は疎水性−親水性ポリマーとのコンジュゲートは、参照により本明細書に援用される、Ｃｒａｗｆｏｒｄらの米国特許出願公開第２０１１／０２６８６５８号に記載されている。これらのポリマーには、モノ−、ジ−又はトリペプチドを含めることができる。これらのポリマーにはまた、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル又はキトサンを含めることができる。
【０４００】
ホスホノギ酸の部分的エステルとのコンジュゲートは、参照により本明細書に援用される、Ｓａｈａらの米国特許出願公開第２０１０／２２７８３１号に記載されている。
【０４０１】
荷電した架橋剤を組み入れる細胞結合剤とのコンジュゲートは、参照により本明細書に援用される、Ｃｈａｒｉらの米国特許第８，２３６，３１９号に記載されている。
【０４０２】
リンカーによるβ−グルクロニドとのコンジュゲートは、参照により本明細書に援用される、Ｊｅｆｆｒｅｙの米国特許第８，０３９，２７３号に記載されている。
【０４０３】
多くの組合せの官能基を架橋連結するのに適する試薬が、当技術分野において知られている。例えば、求電子基は、タンパク質又はポリペプチドに存在するものを含めた、多くの官能基と反応することができる。反応性アミノ酸と求電子試薬との様々な組合せが当技術分野において知られており、用いることができる。例えば、チオール基を含めたＮ−末端システインは、ハロゲン又はマレイミドと反応することができる。チオール基は、ハロゲン化アルキル、ハロアセチル誘導体、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、ハロゲン化アリールなどのアリール化剤、その他など、多数のカップリング剤と反応性を有することが知られている。これらは、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、「バイオコンジュゲート技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９６年）１４６〜１５０頁に記載されている。システイン残基の反応性は、隣接するアミノ酸残基の適切な選択により最適化することができる。例えば、システイン残基に隣接するヒスチジン残基は、システイン残基の反応性を増大させる。反応性アミノ酸と求電子試薬との他の組合せは、当技術分野において知られている。例えば、マレイミドは、特に高ｐＨ範囲で、リシンの側鎖のε−アミノ基などのアミノ基と反応することができる。ハロゲン化アリールも、このようなアミノ基と反応することができる。ハロアセチル誘導体は、ヒスチジンのイミダゾリル側鎖の窒素、メチオニンの側鎖のチオエーテル基、及びリシンの側鎖のε−アミノ基と反応することができる。それだけには限定されないが、イソチオシアナート、イソシアナート、アシルアジド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、塩化スルホニル、エポキシド、オキシラン、カーボナート、イミドエステル、カルボジイミド、及び無水物を含めた、リシンの側鎖のε−アミノ基と反応する他の求電子試薬の多くが知られている。これらは、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、「バイオコンジュゲート技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９６年）、１３７〜１４６頁に記載されている。さらに、求電子試薬は、ジアゾアルカン及びジアゾアセチル化合物、カルボニジルミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｄｉｌｍｉｄａｚｏｌｅ）、及びカルボジイミドなど、アスパルタート及びグルタマートのものなどのカルボキシラート側鎖と反応することが知られている。これらは、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、「バイオコンジュゲート技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９６年）、１５２〜１５４頁に記載されている。さらに、求電子試薬は、反応性ハロアルカン誘導体を含む、セリン及びスレオニンの側鎖におけるヒドロキシ基などのヒドロキシ基と反応することが知られている。これらは、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、「バイオコンジュゲート技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」、（Ａｃａ���ｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９６年）、１５４〜１５８頁に記載されている。別の代替の一実施形態において、求電子試薬及び求核試薬（すなわち、求電子試薬と反応性である分子）の相対的な位置は、タンパク質が、求核試薬と反応性である求電子基を有するアミノ酸残基を有し、標的分子がその中に求核基を有するように逆転される。これには、上記に記載した、アルデヒド（求電子試薬）のヒドロキシルアミン（求核試薬）との反応が含まれるが、その反応よりも一般的であり、他の基を求電子試薬及び求核試薬として用いてもよい。適切な基は有機化学においてよく知られており、さらに詳しく記載する必要はない。
【０４０４】
架橋結合のための反応基のさらなる組合せは、当技術分野において知られている。例えば、アミノ基は、イソチオシアナート、イソシアナート、アシルアジド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル、塩化スルホニル、アルデヒド、グリオキサール、エポキシド、オキシラン、カーボナート、アルキル化薬、イミドエステル、カルボジイミド、及び無水物と反応することができる。チオール基は、酸化及び混合ジスルフィドの形成によって、ハロアセチル又はハロゲン化アルキル誘導体、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、アシル化剤、又は他のチオール基と反応することができる。カルボキシ基は、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、カルボニルジイミダゾール、カルボジイミドと反応することができる。ヒドロキシル基は、エポキシド、オキシラン、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボナート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルクロロホルマート、ペルイオダート（酸化のため）、アルキルハロゲン、又はイソシアナートと反応することができる。アルデヒド基及びケトン基は、ヒドラジン、シッフ塩基を形成する試薬、及び還元的アミノ化反応又はマンニッヒ縮合反応における他の基と反応することができる。架橋結合反応に適するさらに他の反応は、当技術分野において知られている。このような架橋結合試薬及び反応は、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、「バイオコンジュゲート技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９６年）に記載されている。
【０４０５】
改善が化合物類似体の使用によってなされる場合、化合物類似体は、それだけには限定されないが、
（ａ）親脂質性を増大又は減少させるための側鎖の変化、
（ｂ）反応性、電子親和性及び結合能力からなる群から選択される特性を変化させるためのさらなる化学官能基の追加、並びに
（ｃ）塩形態の変化からなる群から選択される化合物類似体であってもよい。
【０４０６】
改善がプロドラッグ系の使用によってなされる場合、プロドラッグ系は、それだけには限定されないが、
（ａ）酵素感受性のエステルの使用、
（ｂ）二量体の使用、
（ｃ）シッフ塩基の使用、
（ｄ）ピリドキサール複合体の使用、
（ｅ）カフェイン複合体の使用、及び
（ｆ）一酸化窒素放出性プロドラッグの使用、
（ｇ）線維芽細胞活性化タンパク質α−切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用、
（ｈ）アセチル化剤又はカルバミル化剤との反応の生成物であるプロドラッグの使用、
（ｉ）ヘキサノアートコンジュゲートであるプロドラッグの使用、
（ｊ）ポリマー−薬剤コンジュゲートであるプロドラッグの使用、及び
（ｋ）酸化還元活性化に供されるプロドラッグの使用
からなる群から選択されるプロドラッグ系であってもよい。
【０４０７】
本明細書で使用したように、用語「プロドラッグ」とは、開示した化合物又は化合物の薬学的に許容される形態をもたらすために、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換される化合物を意味する。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、生理学的条件下で、又は加溶媒分解によって本明細書で記載したような生物学的に活性のある化合物に転換され得る化合物である。したがって、用語「プロドラッグ」とは、薬学的に許容される生物学的に活性のある化合物の前駆体を意味する。プロドラッグは、対象に投与されたときは不活性であってもよいが、その後、例えば、加水分解（例えば、血液中又は組織内での加水分解）によってｉｎ  ｖｉｖｏにおいて活性化合物に転換される。ある場合、プロドラッグは、プロドラッグが得られた親化合物よりも物理的及び／又は送達特性が改善されている。プロドラッグは、哺乳類生物において、溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点をもたらすことが多い（参照により本明細書に援用される、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａｒｄ、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８８）、７〜９ページ、２１〜２４）。プロドラッグの考察は、いずれも参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉら、「新規送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４及びＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、「薬物設計における生体可逆的担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）」（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ＆  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７）に表されている。プロドラッグの利点例には、それだけには限定されないが、親化合物と比較して生理学的ｐＨでの非経口投与のための水溶解性の増強、消化管からの吸収増強又は長期貯蔵のための薬物安定性の増強などの物理的特性を含めることができる。
【０４０８】
用語「プロドラッグ」はまた、プロドラッグを対象に投与するとき、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことを意味する。本明細書で記載したような治療有効化合物のプロドラッグは、治療有効化合物中の１個又は複数の官能基を、修飾が日常的な操作又はｉｎ  ｖｉｖｏにおいて切断され親治療有効化合物をもたらすような方法で修飾することによって調製することができる。プロドラッグには、有効化合物のプロドラッグを対象に投与したとき、切断されて遊離ヒドロキシ、遊離アミノ又は遊離メルカプト基それぞれを形成するヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が任意の基に共有結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例には、それだけには限定されないが、アルコールのホルマート又はベンゾアート誘導体或いは反応に利用可能なアミン官能基を有する治療活性薬剤のアセトアミド、ホルミアミド又はベンズアミド誘導体などが含まれる。
【０４０９】
例えば、治療活性薬剤又は治療活性薬剤の薬学的に許容される形態がカルボン酸官能基を含有するならば、プロドラッグは、カルボン酸基の水素原子をＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜１２アルカノイルオキシメチル、炭素原子４から９個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子５から１０個を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子３から６個を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子４から７個を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子５から８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子３から９個を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子４から１０個を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（３−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されるエステルを含むことができる。
【０４１０】
同様に、開示した化合物又は化合物の薬学的に許容される形態がアルコール官能基を含有するならば、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６））アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基で置き換えることによって形成することができ、各α−アミノアシル基は、天然に生じるＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生じるラジカル）から独立して選択される。
【０４１１】
開示した化合物又は化合物の薬学的に許容される形態がアミン官能基を組み入れるならば、プロドラッグは、アミン基の水素原子をＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基で置き換えることによって形成することができ、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、又はＲ−カルボニルは天然のα−アミノアシル若しくは天然のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシル、Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１であり、Ｙ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくはベンジル、Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３であり、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ若しくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル、Ｃ（Ｙ４）Ｙ５であり、Ｙ４はＨ又はメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ若しくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルである。
【０４１２】
プロドラッグ系の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｊａｒｖｉｎｅｎら、「プロドラッグのデザイン及び製薬上の応用（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、（Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ編集、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００５年）、第１７章、７３３〜７９６頁に記載されている。この出版物は、プロドラッグとして酵素感受性エステルの使用について記載している。プロドラッグとしての二量体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ａｌｌｅｇｒｅｔｔｉらへの米国特許第７，８７９，８９６号に記載されている。プロドラッグにおけるペプチドの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｐｒａｓａｄら、「手軽なリンカーとしてリシル−リシンを用いた単一のプロドラッグとしての多数の抗癌ペプチドの送達（Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｕｓｉｎｇ  Ｌｙｓｙｌ−Ｌｙｓｉｎｅ  ａｓ  ａ  Ｆａｃｉｌｅ  Ｌｉｎｋｅｒ）」、Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉ．、１３巻、４５８〜４６７頁（２００７年）に記載されている。プロドラッグとしてのシッフ塩基の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｅｐｓｔｅｉｎらへの米国特許第７，６１９，００５号に記載されている。プロドラッグとしてのカフェイン複合体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｕｎｇｅｒらへの米国特許第６，４４３，８９８号に記載されている。一酸化窒素放出プロドラッグの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｎ．Ｎａｔｈらの「ＪＳ−Ｋ、一酸化窒素放出プロドラッグ、白血病ジャーカット細胞におけるβ−カテニン／ＴＣＦシグナル伝達の変更：Ｓ−ニトロシル化の機序の証明（ＪＳ−Ｋ、ａ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｐｒｏｄｒｕｇ、Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  β−Ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｌｅｕｋｅｍｉｃ  Ｊｕｒｋａｔ  Ｃｅｌｌｓ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｎ  Ｓ−Ｎｉｔｒｏｓｙｌａｔｅｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８０：１６４１〜１６４９（２０１０）に記載されている。線維芽細胞活性化タンパク質α切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇａｒｉｎ−Ｃｈｅｓａらの米国特許出願公開第２００２／０１５５５６５号に記載されている。アセチル化又はカルバミル化剤との反応の生成物であるプロドラッグの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｊ．Ｈ．Ｌｉｎ  ＆  Ｊ．Ｙ．Ｈ．Ｌｕの「創薬及び薬剤開発における薬物動態及び代謝の役割（Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）」Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４：４０３〜４４９（１９９７）に記載されている。ヘキサノアートコンジュゲートの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｍｉｃｋｌｅの米国特許第８，１０１，６６１号に記載されている。ポリマー−薬剤コンジュゲートの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｒ．Ｓａｔｃｈｉらの「ＰＤＥＰＴ：ポリマー−指向性酵素プロドラッグ治療（ＰＤＥＰＴ：Ｐｏｌｙｍｅｒ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８５：１０７０〜１０７６（２００１）に記載されている。酸化還元活性化に供されるプロドラッグの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｈ．ｖａｎ  Ｒｉｊｔ  ＆  Ｐ．Ｊ．Ｓａｄｌｅｒの「抗癌剤の開発における生物無機化学の現在の応用及び将来の可能性（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ）」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ  １４：１０８９〜１０９７（２００９）に記載されている。
【０４１３】
改善が多剤システムの使用によってなされる場合、多剤システムは、それだけには限定されないが、
（ａ）多剤耐性のインヒビター、
（ｂ）特異的な薬物耐性インヒビター、
（ｃ）選択的酵素の特異的なインヒビター、
（ｄ）シグナル伝達インヒビター、
（ｅ）メイソインジゴ、
（ｆ）イマチニブ、
（ｇ）ヒドロキシ尿素
（ｈ）ダサチニブ、
（ｉ）カペシタビン、
（ｊ）ニロチニブ、
（ｋ）修復阻害剤、及び
（ｌ）副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビター
からなる群から選択される、多剤システムであってもよい。
【０４１４】
多剤耐性のインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｉｎｏｍａｔａらへの米国特許第６，０１１，０６９号に記載されている。
【０４１５】
特異的な薬物耐性のインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｈｉｄｅｓｈｉｍａら、「プロテオソームインヒビターＰＳ−３４１は増殖を阻害し、アポトーシスを誘発し、ヒト多発性骨髄腫細胞における薬物耐性を克服する（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＳ−３４１  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｇｒｏｗｔｈ，Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄ  Ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６１巻、３０７１〜３０７６頁（２００１年）に記載されている。
【０４１６】
特異的酵素の選択的インヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｄ．Ｌｅｕｎｇらの「複合プロテオームにおける酵素の強力で選択的な可逆的インヒビターの発見（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅｓ）」Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：６８７〜６９１（２００３）に記載されている。
【０４１７】
修復阻害は、参照により本明細書に援用される、Ｎ．Ｍ．Ｍａｒｔｉｎ、「ＤＮＡ修復阻害及び癌治療（ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｂ、６３巻、１６２〜１７０頁（２００１年）に記載されている。
【０４１８】
改善が生物学的治療の増強によってなされる場合、生物学的治療の増強は、それだけには限定されないが、
（ａ）生物学的応答変更因子、
（ｂ）サイトカイン、
（ｃ）リンホカイン、
（ｄ）治療用抗体、
（ｅ）アンチセンス治療、
（ｆ）遺伝子治療、
（ｇ）リボザイム、及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉
からなる群から選択される治療薬又は治療技術であってもよい治療薬又は技術と、増感薬／相乗作用薬として、組み合わせて使用することにより行うことができる。
【０４１９】
生物学的応答変更因子は、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｅ．Ｇ．Ｋ．Ｍｕｒｔｈｙらの「生物学的応答変更因子（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ  Ｒｅｓ．２：２１５２〜２１６０（２０１０）に記載されている。
【０４２０】
アンチセンス治療は、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｂ．Ｗｅｉｓｓら、「生物学的プロセスを研究及び変更するためのアンチセンスＲＮＡ遺伝子治療（Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＲＮＡ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）」、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、５５巻、３３４〜３５８頁（１９９９年）に記載されている。
【０４２１】
リボザイムは、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｐａｓｃｏｌｏ、「ＲＮＡベースの治療（ＲＮＡ−Ｂａｓｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、（Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ編集、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００５年）、第２７章、１２７３〜１２７８頁に記載されている。
【０４２２】
ＲＮＡ干渉は、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｐａｓｃｏｌｏ、「ＲＮＡベースの治療（ＲＮＡ−Ｂａｓｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、（Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ編集、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００５年）、第２７章、１２７８〜１２８３頁に記載されている。
【０４２３】
生物学的治療の増強が、増感薬／相乗作用薬として治療用抗体と組み合わせた使用である場合、治療用抗体は、それだけには限定されないが、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、及びセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）からなる群から選択される治療用抗体であってもよい。
【０４２４】
改善が生物学的治療の抵抗性の変更の使用によってなされる場合、生物学的治療の抵抗性の変更は、それだけには限定されないが、
（ａ）生物学的応答変更因子、
（ｂ）サイトカイン、
（ｃ）リンホカイン、
（ｄ）治療用抗体、
（ｅ）アンチセンス治療、
（ｆ）遺伝子治療、
（ｇ）リボザイム、及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉
からなる群から選択される治療薬又は治療技術にも抵抗性であるＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍に対する使用であってもよい。
【０４２５】
別の一代替では、改善が生物学的治療の抵抗性の変更の使用によってなされるとき、
生物学的治療の抵抗性の変更には、それだけには限定されないが、
（ａ）生物学的応答変更因子、
（ｂ）サイトカイン、
（ｃ）リンホカイン、
（ｄ）治療用抗体、
（ｅ）アンチセンス治療、
（ｆ）遺伝子治療、
（ｇ）リボザイム、及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉
からなる群から選択される治療薬又は技術にも抵抗性であるＡＨＩ１遺伝子における変異又は調節不全に付随する悪性腫瘍に対する使用であってもよい。
【０４２６】
生物学的治療の抵抗性の変更が、治療用抗体に抵抗性である腫瘍に対する使用である場合、治療用抗体は、それだけには限定されないが、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、及びセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）からなる群から選択される治療用抗体であってもよい。
【０４２７】
改善が放射線治療の増強によってなされる場合、放射線治療の増強は、それだけには限定されないが、
（ａ）低酸素細胞増感薬との使用、
（ｂ）放射線増感薬／保護薬との使用、
（ｃ）光増感薬との使用、
（ｄ）放射線修復インヒビターとの使用、
（ｅ）チオール枯渇薬との使用、
（ｆ）血管標的化薬との使用、
（ｇ）ＤＮＡ修復インヒビターとの使用、
（ｈ）放射性シードとの使用、
（ｉ）放射性核種との使用、
（ｊ）放射標識した抗体との使用、及び
（ｋ）近接照射療法との使用
からなる群から選択される放射線治療増強薬又は治療技術であってもよい。
【０４２８】
アルキル化ヘキシトール誘導体を、ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍を処置するための放射線と組み合わせて用いることができる。
【０４２９】
低酸素細胞増感薬は、参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ｃ．Ｌｉｎｇら、「様々な放射線照射線量率での低酸素細胞増感薬の効果（Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｈｙｐｏｘｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ  ａｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｄｏｓｅ  Ｒａｔｅｓ）」、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．、１０９巻、３９６〜４０６頁（１９８７年）に記載されている。放射線増感薬は、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｓ．Ｌａｗｒｅｎｃｅ、「放射線増感薬及び標的化治療（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１７巻（補完１３）２３〜２８頁（２００３年）に記載されている。放射線保護薬は、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｂ．Ｖｕｙｙｕｒｉら、「粘膜炎を防ぐための新規な経口放射線保護薬としてのＤ−メチオニンの評価（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄ−Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ａｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１４巻、２１６１〜２１７０頁（２００８年）に記載されている。光増感薬は、参照により本明細書に援用される、Ｒ．Ｒ．Ａｌｌｉｓｏｎ及びＣ．Ｈ．Ｓｉｂａｔａ、「腫瘍の光線力学的治療の光増感薬：臨床再調査（Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ：Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ）」、Ｐｈｏｔｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒ．、７巻、６１〜７５頁（２０１０年）に記載されている。放射線修復インヒビター及びＤＮＡ修復インヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｈｉｎｇｏｒａｎｉら、「放射線誘発性ＤＮＡ損傷の評価が複製欠損アデノウイルスベクターからの発現を増強する（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｐａｉｒ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  ＤＮＡ  Ｄａｍａｇｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ−Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ  Ｖｅｃｔｏｒｓ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６８巻、９７７１〜９７７８頁（２００８年）に記載されている。チオール枯渇薬は、参照により本明細書に援用される、Ｋ．Ｄ．Ｈｅｌｄら、「チオール枯渇薬フマル酸ジメチルによる哺乳動物細胞の放射線照射後増感（Ｐｏｓｔｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｔｈｉｏｌ−Ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ  Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  Ｆｕｍａｒａｔｅ）」、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．、１２７巻、７５〜８０頁（１９９１年）に記載されている。血管標的化薬は、Ａ．Ｌ．Ｓｅｙｎｈａｅｖｅら、「腫瘍壊死因子αは、より良好な腫瘍の応答の一因であるマウスメラノーマにおけるリポソームの均一な分布を媒介する（Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ  α  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  ｔｈａｔ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ａ  Ｂｅｔｔｅｒ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６７巻、９４５５〜９４６２頁（２００７年）に記載されている。
【０４３０】
改善が新規な作用機序の使用による場合、新規な作用機序は、それだけには限定されないが、
（ａ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビター、
（ｂ）脈管構造に影響を及ぼす薬剤、
（ｃ）血管拡張を促進する薬剤、
（ｄ）発癌性標的化薬、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）ＥＧＦＲ阻害を誘発する薬剤、
（ｇ）プロテインキナーゼＣ阻害を誘発する薬剤、
（ｈ）ホスホリパーゼＣの下方制御を誘発する薬剤、
（ｉ）ｊｕｎの下方制御を含む薬剤、
（ｊ）ヒストン遺伝子の発現を変更する薬剤、
（ｋ）ＶＥＧＦの発現を変更する薬剤、
（ｌ）オルニチンデカルボキシラーゼの発現を変更する薬剤、
（ｍ）ｊｕｎＤの発現を変更する薬剤、
（ｎ）ｖ−ｊｕｎの発現を変更する薬剤、
（ｏ）ＧＰＣＲの発現を変更する薬剤、
（ｐ）プロテインキナーゼＡの発現を変更する薬剤、
（ｑ）プロテインキナーゼＡ以外のプロテインキナーゼの発現を変更する薬剤、
（ｒ）テロメラーゼの発現を変更する薬剤、
（ｓ）前立腺特異的遺伝子の発現を変更する薬剤、及び
（ｔ）ヒストンデアセチラーゼの発現を変更する薬剤
からなる群から選択される標的又は機序との治療上の相互作用である新規な作用機序であってもよい。
【０４３１】
ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼのインヒビターには、ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）（ＡＢＴ−８８８）、ＡＧＯ１４６９９、イニパリブ（ＢＳＩ−２０１）、カルボプラチン、ゲムシタビン、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ４８２７、ニコチンアミド、オラパリブ、パクリタキセル、テモゾロミド及びトポテカンが含まれ、参照により本明細書に援用される、Ｅ．Ａ．Ｃｏｍｅｎ  ＆  Ｍ．Ｒｏｂｓｏｎ、「乳癌の治療戦略としてのポリ（ＡＤＰ）−リボースポリメラーゼの阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ）−Ｒｉｂｏｓｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ）」Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２４：５５〜６２（２０１０）に記載されている。血管拡張を促進する薬剤には、レボシメンダンが含まれ、参照により本明細書に援用される、Ｗ．Ｇ．Ｔｏｌｌｅｒら、「レボシメンダン、新規の変力作用薬及び血管拡張薬（Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ，ａ  Ｎｅｗ  Ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ａｎｄ  Ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ  Ａｇｅｎｔ）」Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  １０４：５５６〜５６９（２００６）に記載されている。ＥＧＦＲ阻害は、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｇｉａｃｃｏｎｅ及びＪ．Ａ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ、「ＥＧＦＲインヒビター：肺癌の処置から学んだこと（ＥＧＦＲ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｗｈａｔ  Ｈａｖｅ  Ｗｅ  Ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ）」、Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｏｎｃｏｌ．、１１巻、５５４〜５６１頁（２００５年）に記載されている。プロテインキナーゼＣ阻害は、参照により本明細書に援用される、Ｈ．Ｃ．Ｓｗａｎｎｉｅ及びＳ．Ｂ．Ｋａｙｅ、「プロテインキナーゼＣインヒビター（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．、４巻、３７〜４６頁（２００２年）に記載されている。ホスホリパーゼＣの下方制御は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｍ．Ｍａｒｔｅｌｌｉら、「フレンド細胞の核におけるホスホイノシチドシグナリング：ホスホリパーゼＣβの下方制御は細胞分化に関連する（Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉ  ｏｆ  Ｆｒｉｅｎｄ  Ｃｅｌｌｓ：Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃ  β  Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｉｓ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５４巻、２５３６〜２５４０頁（１９９４年）に記載されている。Ｊｕｎ（特にｃ−Ｊｕｎ）の下方制御は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ａ．Ｐ．Ｚａｄａら、「ＣＤ４４ライゲーション時の急性骨髄性白血病におけるｃ−Ｊｕｎ発現の下方制御及び細胞周期調節分子（Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃ−Ｊｕｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｃｅｌｌｓ  Ｕｐｏｎ  ＣＤ４４  Ｌｉｇａｔｉｏｎ）」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２２巻、２２９６〜２３０８頁（２００３年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのヒ��トン遺伝子の役割は、参照により本明細書に援用される、Ｂ．Ｃａｌａｂｒｅｔｔａら、「ヒト悪性骨髄細胞におけるＧ１特異的遺伝子の発現の変更（Ａｌｔｅｒｅｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｇ１−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｃｅｌｌｓ）」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８３巻、１４９５〜１４９８頁（１９８６年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのＶＥＧＦの役割は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｚｉｅｌｋｅら、「ヒトクロム親和細胞腫のＶＥＧＦ媒介性血管形成は悪性腫瘍に関連し、実験的腫瘍において抗ＶＥＧＦ抗体によって阻害される（ＶＥＧＦ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａｓ  Ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｏ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｕｍｏｒｓ）」、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１３２巻、１０５６〜１０６３頁（２００２年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのオルニチンデカルボキシラーゼの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｊ．Ａ．Ｎｉｌｓｓｏｎら、「Ｍｙｃ誘発性リンパ腫形成におけるオルニチンデカルボキシラーゼ標的化は腫瘍形成を防ぐ（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ  Ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｉｎ  Ｍｙｃ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｇｅｎｅｓｉｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、７巻、４３３〜４４４頁（２００５年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのユビキチンＣの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ａｇｈａｊａｎｉａｎら、「進行型固形悪性腫瘍における新規なプロテアソームインヒビターＰＳ３４１のフェーズＩ臨床試験（Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＳ３４１  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、８巻、２５０５〜２５１１頁（２００２年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのＪｕｎＤの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｍ．Ｃａｆｆａｒｅｌら、「ＪｕｎＤはΔ９−テトラヒドロカンナビノールのヒト乳癌細胞に対する抗増殖効果に関与する（ＪｕｎＤ  Ｉｓ  Ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Δ９−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎｉｂｉｎｏｌ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ）」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２７巻、５０３３〜５０４４頁（２００８年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのｖ−Ｊｕｎの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｇａｏら、「ｖ−Ｊｕｎ及びｃ−Ｊｕｎの差動効果及びアンタゴニスト効果（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｖ−Ｊｕｎ  ａｎｄ  ｃ−Ｊｕｎ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５６巻、４２２９〜４２３５頁（１９９６年）に記載され��いる。治療的介入に対する標的としてのプロテインキナーゼＡの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｐ．Ｃ．Ｇｏｒｄｇｅら、「正常乳房組織と比べた悪性におけるプロテインキナーゼＡ及びプロテインキナーゼＣの上昇（Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ｉｎ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ａｓ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｔｉｓｓｕｅ）」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１２巻、２１２０〜２１２６頁（１９９６年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのテロメラーゼの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｅ．Ｋ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎら、「癌化学療法のための新規且つ潜在的な選択標的としてのテロメラーゼ（Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ  ａｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）」、Ａｎｎ．Ｍｅｄ．、３５巻、４６６〜４７５頁（２００３年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのヒストンデアセチラーゼの役割は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｍｅｌｎｉｃｋ及びＪ．Ｄ．Ｌｉｃｈｔ、「血液悪性腫瘍における治療標的としてのヒストンデアセチラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、９巻、３２２〜３３２頁（２００２年）に記載されている。
【０４３２】
改善が選択的標的細胞集団の治療学の使用によってなされる場合、選択的標的細胞集団の治療学の使用は、それだけには限定されないが、
（ａ）放射線感受性細胞に対する使用、
（ｂ）放射線抵抗性細胞に対する使用、及び
（ｃ）エネルギー枯渇細胞に対する使用
からなる群から選択される使用であってもよい。
【０４３３】
改善は、電離放射線とのアルキル化した組み合わせの使用によってもなされてもよい。
【０４３４】
改善が、アルキル化ヘキシトール誘導体の活性を増強する薬剤と共に使用することによってなされる場合、アルキル化ヘキシトール誘導体の活性を増強する薬剤は、それだけには限定されないが、
（ａ）ニコチンアミド、
（ｂ）カフェイン、
（ｃ）テトランドリン、及び
（ｄ）ベルベリン
からなる群から選択される薬剤であってもよい。
【０４３５】
前記に詳述したように、ＡＨＩ１遺伝子の変異、過剰発現又は調節不全が慢性骨髄性白血病を含むいくつかの悪性腫瘍に付随するという発見を考慮すると、アルキル化ヘキシトール誘導体はまた、ＡＨＩ１遺伝子の発現又はＡＨＩ１タンパク質の活性を変更する薬剤と一緒に使用することができる。この代替において、方法にはさらに、ＡＨＩ１遺伝子の発現又はＡＨＩ１タンパク質の活性を変更する薬剤の治療有効量の投与が含まれる。
【０４３６】
一代替では、ＡＨＩ１遺伝子の発現又はＡＨＩ１タンパク質の活性を変更する薬剤は、ＡＨＩ１遺伝子の発現を変更する薬剤である。ＡＨＩ１の発現の変更は、ＡＨＩ１遺伝子の転写レベル又はＡＨＩ１遺伝子の翻訳レベルのいずれかで実施することができる。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、阻害性ヌクレオチドはＡＨＩ１発現を変更するために使用する。これらには、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）及び合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、アンチセンス核酸又は相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）が含まれる。いくつかの好ましい実施形態では、ＡＨＩ１発現を標的化するｓｉＲＮＡを使用する。ｓｉＲＮＡなどの２本鎖ＲＮＡによる内在性遺伝子の機能及び発現の干渉は、様々な生物で示されたことがある。例えば、Ａ．Ｆｉｒｅら、「エレガンス線虫（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ）における２本鎖ＲＮＡによる強力な特異的遺伝子干渉（（Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｂｙ  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｓｔｒａｎｄｅｄ  ＲＮＡ  ｉｎ  Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ）」Ｎａｔｕｒｅ  ３９１：８０６〜８１１（１９９８）；Ｊ．Ｒ．Ｋｅｎｎｅｒｄｅｌｌ  ＆  Ｒ．Ｗ．Ｃａｒｔｈｅｗ、「ｆｒｉｚｚｌｅｄ及びｆｒｉｚｚｌｅｄ２はＷｉｎｇｌｅｓｓ経路において働くことを示すｄｓＤＮＡ媒介遺伝子干渉の使用（Ｕｓｅ  ｏｆ  ｄｓＤＮＡ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅ  ｔｈａｔ  ｆｒｉｚｚｌｅｄ  ａｎｄ  ｆｒｉｚｚｌｅｄ  ２  Ａｃｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｗｉｎｇｌｅｓｓ  Ｐａｔｈｗａｙ）」Ｃｅｌｌ  ９５：１０１７〜１０２６（１９９８）；Ｆ．Ｗｉａｎｎｉ  ＆  Ｍ．Ｚｅｒｎｉｃｋａ−Ｇｏｅｔｚ、「マウス初期発生における２本鎖ＲＮＡによる遺伝子機能の特異的干渉（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  Ｇｅｎｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｓｔｒａｎｄｅｄ  ＲＮＡ  ｉｎ  Ｅａｒｌｙ  Ｍｏｕｓｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）」Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２：７０〜７５（２０００）を参照のこと。ｓｉＲＮＡは、自己相補的配列又は２本鎖配列を含むヘアピンループを含むことができる。ｓｉＲＮＡは、典型的に、１００未満の塩基対を有し、例えば、約３０ｂｐｓ以下であってもよく、相補的ＤＮＡ鎖又は合成アプローチの使用を含む当業界で公知のアプローチによって作製することができる。このような２本鎖ＲＮＡは、鋳型の両方向から読み取った１本鎖ＲＮＡのｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写並びにセンス及びアンチセンスＲＮＡ鎖のｉｎ  ｖｉｔｒｏアニーリングによって合成することができる。ＡＨＩ１を標的化する２本鎖ＲＮＡはまた、ＡＨＩ１遺伝子が逆方向反復によって分離されて反対方向にクローニングされているｃＤＮＡベクター構築物から合成することができる。細胞遺伝子導入後、ＲＮＡが転写され、相補鎖が再アニールする。ＡＨＩ１遺伝子を標的化する２本鎖ＲＮＡは、適切な構築物の遺伝子導入によって細胞（例えば、白血病細胞又はその他の腫瘍細胞）に導入することができる。典型的に、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡによって媒介されるＲＮＡ干渉は、翻訳レベルで媒介され、言い換えると、これらの干渉ＲＮＡ分子は、対応するｍＲＮＡ分子の翻訳を妨害し、それらの分解を引き起こす。ＲＮＡ干渉はまた、転写レベルで作動することができ、これらの干渉ＲＮＡ分子に対応するゲノムの領域の転写をブロック��ることも可能である。これらの干渉ＲＮＡ分子の構造及び機能は当業界では周知で、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｒ．Ｆ．Ｇｅｓｔｅｌａｎｄら著、「ＲＮＡの世界（Ｔｈｅ  ＲＮＡ  Ｗｏｒｌｄ）」（３版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００６）、５３５〜５６５ページに記載されている。
【０４３８】
これらのアプローチのためのベクターへのクローニング及び遺伝子導入方法も当業界では周知で、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ＆  Ｄ．Ｒ．Ｒｕｓｓｅｌｌ、「分子クローニング：研究室マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）」（第３版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、２００１）に記載されている。
【０４３９】
２本鎖ＲＮＡに加えて、ＡＨＩ１を標的化するその他の核酸剤、例えば、アンチセンス核酸も本発明の方法で使用することができる。アンチセンス核酸は、特定の標的ｍＲＮＡ分子の少なくとも一部に相補的なＤＮＡ又はＲＮＡ分子である。細胞内で、１本鎖アンチセンス分子はこのｍＲＮＡにハイブリダイズし、２本鎖分子を形成する。細胞は、この２本鎖型のｍＲＮＡを翻訳しない。したがって、アンチセンス核酸は、ｍＲＮＡのタンパク質への翻訳、したがって、このｍＲＮＡに転写される遺伝子の発現に干渉する。アンチセンス法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける多くの遺伝子の発現を阻害するために使用されてきた。例えば、いずれも参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ｊ．Ｍａｒｃｕｓ−Ｓｅｋｕｒａ、「遺伝子発現を研究するためのアンチセンスオリゴデオキシリボヌクレオチドを使用する技術（Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｆｏｒ  Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｔｏ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）」Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７２：２８９〜２９５（１９８８）；Ｊ．Ｅ．Ｈａｍｂｏｒら、「ヒト細胞毒性Ｔ細胞クローンにおけるアンチセンスＲＮＡ媒介遺伝子阻害のためのエプスタインバーウイルスエピソームレプリコンの使用（Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎ  Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  Ｖｉｒｕｓ  Ｅｐｉｓｏｍａｌ  Ｒｅｐｌｉｃｏｎ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉ−Ｓｅｎｓｅ  ＲＮＡ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｇｅｎｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｃｌｏｎｅ）」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５：４０１０〜４０１４（１９８８）；Ｈ  Ａｒｉｍａら、「マウスマクロファージ様細胞におけるホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチドによるインターロイキン１０産生の特異的阻害（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１０  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−Ｌｉｋｅ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）」Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．８：３１９〜３２７（１９９８）及びＷ．−Ｆ．Ｈｏｕら、「ＰＣ１２細胞の増殖及び分化に対する個々のカルモジュリン遺伝子転写物を対象とするアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの効果（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｏ  Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＣ１２  Ｃｅｌｌｓ）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．８：２９５〜３０８（１９９８）を参照のこと。アンチセンス技術は、参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ  ＆  Ｗ．Ｎｅｌｌｅｎ著、「アンチセンス技術：実際のアプローチ（Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ）」（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  １９９７）に��載されている。
【０４４０】
ＲＮＡから得られたものなどのＡＨＩ１ヌクレオチド配列は当業界では公知で、ＧｅｎＢａｎｋでＮＭ＿００１１３４８３０．１、ＮＭ＿００１１３４８３１．１、ＮＭ＿００１１３４８３２．１及びＮＭ＿０１７６５１．４として報告された遺伝子配列が含まれ、これらの配列は転写物バリアントである。公知の配列に基づいて、ＰＡＲ１を標的化する阻害性ヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）は、当業界で周知の方法を使用して容易に合成することができる。本発明によるｓｉＲＮＡの例は、最高２９ｂｐｓ、２５ｂｐｓ、２２ｂｐｓ、２１ｂｐｓ、２０ｂｐｓ、１５ｂｐｓ、１０ｂｐｓ、５ｂｐｓ又はこれらの数の間の任意の整数の塩基対である。最適な阻害性ｓｉＲＮＡを設計する手段には、ＤＮＡｅｎｇｉｎｅ  Ｉｎｃ．（Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ）及びＡｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．（Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ）から入手可能な手段が含まれる。
【０４４１】
別の一代替として、ＡＨＩ１遺伝子の発現又はＡＨＩ１タンパク質の活性を阻害する薬剤は、ＡＨＩ１タンパク質の活性を阻害する薬剤であってもよい。例えば、このような薬剤は、ＡＨＩ１タンパク質又はＡＨＩ１タンパク質に特異的に結合する１種又は複数の受容体に結合する抗体であってもよい。このような抗体の調製は当業界では周知で、本明細書ではさらに記載する必要はない。一般的に、本発明による抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＹなどの任意の種類であってもよいが、ＩｇＧ抗体が典型的に好ましい。抗体は、ヒト、マウス（マウス若しくはラット）、ロバ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、ラクダ、ウマ又はニワトリを含む任意の哺乳類又は鳥類由来であってもよい。いくつかの代替では、抗体は二特異性であってもよい。抗体は、任意の種類の分子の抗体への共有結合性付着によって修飾されていてもよい。例えば、それだけには限定されないが、抗体誘導体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護／ブロック基による誘導体化、タンパク質切断、細胞リガンド若しくはその他のタンパク質への接合又は当業界で公知のその他の修飾によって修飾された抗体が含まれる。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え体及びファージディスプレイ技術又はそれらの組み合わせの使用を含む当業界で公知の多種多様な技術を使用して調製することができる。例えば、モノクローナル抗体は、当業界では公知で、例えば、Ｈａｒｌｏｗら、「抗体：実習マニュアル（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）」（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、２版、１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇら：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ５６３〜６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８１）で教示されたハイブリドーマ技術を含むハイブリドーマ技術又は当業界で公知のその他の標準的方法によって産生することができる。本明細書で使用した用語「モノクローナル抗体」は、ハイブリドーマ技術によって産生した抗体だけには限定されない。用語「モノクローナル抗体」とは、任意の真核、原核又はファージクローンを含む単一のクローンから生じる抗体を意味し、それらが産生される方法は意味しない。例えば、適切な抗体は、ファージディスプレイ又はその他の技術によって産生することができる。さらに、それだけには限定されないが、ヒト抗体は、ヒトイムノグロブリン配列から得られた抗体ライブラリーを使用するファージディスプレイを含む様々な技術によって、及び機能的な内在性イムノグロブリンを発現することはできないが、ヒトイムノグロブリン遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスの使用によって、作製することができる。例えば、ヒト重鎖及び軽鎖イムノグロブリン遺伝子複合体は、無作為に、又は相同性組換えによってマウス胚性幹細胞に導入することができる。抗体はまた、これらの抗体をコードするポリヌクレオチドの発現によって産生することができる。さらに、本発明による抗体は、精製を容易にするペプチドタグなどのマーカー配列と融合することができ、適��なタグはヘキサヒスチジンタグである。抗体はまた、当業界で公知の方法によって、診断又は治療薬にコンジュゲートすることができる。このようなコンジュゲートを調製する技術は、当業界では周知である。
【０４４２】
これらのモノクローナル抗体並びにキメラ抗体、ヒト化抗体及び１本鎖抗体を調製するその他の方法は、当業界では公知である。一般的に、ヒト患者に投与するためには、ヒト抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体が好ましい。
【０４４３】
別の一代替では、ＡＨＩ１タンパク質の活性を変更する薬剤は、それだけには限定されないが、セロトニン受容体２Ｃを含むＡＨＩ１タンパク質に特異的に結合する受容体のアンタゴニストである。
【０４４４】
さらに別の一代替では、ＡＨＩ１タンパク質の活性を変更する薬剤は、それだけには限定されないが、セロトニン受容体２Ｃを含むＡＨＩ１タンパク質の受容体に特異的に結合する抗体である。
【０４４５】
さらに別の一代替では、ＡＨＩ１タンパク質の活性を変更する薬剤は、それだけには限定されないが、ＲＦＸ１、ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵ２Ｆ１ａ、Ｎｋｘ２−５、Ｅｖｉ−１及びＲＳＲＦＣ４を含むＡＨＩ１遺伝子プロモーターに結合部位を有する転写因子を阻害する薬剤である。
【０４４６】
本発明の別の態様は、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の調節不全若しくは変異に付随する悪性腫瘍を処置するための、アルキル化ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減する組成物であって、
（ｉ）治療有効量の修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグであり、修飾されていないアルキル化ヘキシトール誘導体と比較して、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の調節不全若しくは変異に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体又は修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、
（ｉｉ）
（ａ）治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、及び
（ｂ）少なくとも１種のさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学相乗作用に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系又は薬物送達系を含む組成物であり、修飾されていないアルキル化ヘキシトール誘導体と比較して、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の調節不全若しくは変異に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する組成物、
（ｉｉｉ）投与形態に組み入れられた治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグであり、修飾されていないアルキル化ヘキシトール誘導体と比較して、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の調節不全若しくは変異に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する投与形態に組み入れられたアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体又はプロドラッグ、
（ｉｖ）投薬キット及び包装に組み入れられた治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグであり、修飾されていないアルキル化ヘキシトール誘導体と比較して、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の調節不全若しくは変異に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する投薬キット及び包装に組み入れられたアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、並びに
（ｖ）バルク製剤の改善に供される治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグであり、修飾されていないアルキル化ヘキシトール誘導体と比較して、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の調節不全若しくは変異に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有するバルク製剤の改善に供されるアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグからなる群から選択される代替を含む組成物である。
【０４４７】
前述したように、アルキル化ヘキシトール誘導体は、それだけには限定されないが、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体若しくは類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体若しくは類似体、ジブロモズルシトール又はブロモズルシトールの誘導体若しくは類似体であってもよい。
【０４４８】
一代替では、組成物は、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する。
【０４４９】
一代替では、組成物は、ＡＨＩ１遺伝子の調節不全又は変異に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する。
【０４５０】
一代替では、組成物は、
（ｉ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、並びに
（ｉｉ）
（ａ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｂ）不正ヌクレオシド、
（ｃ）不正ヌクレオチド、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｇ）アルキル化薬、
（ｈ）抗チューブリン薬、
（ｉ）代謝拮抗薬、
（ｊ）ベルベリン、
（ｋ）アピゲニン、
（ｌ）アモナフィド、
（ｍ）ビンカアルカロイド、
（ｎ）５−フルオロウラシル、
（ｏ）クルクミン、
（ｐ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｑ）ロスマリン酸、
（ｒ）ミトグアゾン、
（ｓ）テトランドリン、
（ｔ）ＪＡＫ２インヒビター、
（ｕ）ＳＴＡＴ５インヒビター、及び
（ｖ）Ｓｒｃインヒビター
からなる群から選択されるさらなる治療薬を含む薬物の組み合わせを含む。
【０４５１】
これらの代替では、さらなる治療薬がアルキル化薬の場合、アルキル化薬には、それだけには限定されないが、ＢＣＮＵ、ＢＣＮＵウェーハ、ＣＣＮＵ、ベンダムスチン（トレアンダ）及びテモゾロミド（テモダール）からなる群から選択されるアルキル化薬であってもよい。
【０４５２】
別の代替では、組成物は、
（ｉ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、及び
（ｉｉ）ＢＨ３ミメチックを含む薬物の組み合わせを含む。
【０４５３】
別の代替では、組成物は、
（ｉ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、及び
（ｉｉ）ＡＨＩ１遺伝子の発現を変更するか、又はＡＨＩ１タンパク質の活性を変更する薬剤を含む薬物の組み合わせを含む。
【０４５４】
さらに別の代替では、組成物は、
（ｉ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、
（ｉｉ）ＡＨＩ１遺伝子の発現を変更するか、又はＡＨＩ１タンパク質の活性を変更する薬剤、及び
（ｉｉｉ）ＢＨ３ミメチックを含む薬物の組み合わせを含む。
【０４５５】
一代替では、組成物は、
（ｉ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、及び
（ｉｉ）
（ａ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｂ）不正ヌクレオシド、
（ｃ）不正ヌクレオチド、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｇ）アルキル化薬、
（ｈ）抗チューブリン薬、
（ｉ）代謝拮抗薬、
（ｊ）ベルベリン、
（ｋ）アピゲニン、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体、
（ｍ）ゲニステイン、
（ｎ）エトポシド、
（ｏ）シタラビン、
（ｐ）カンプトテシン、
（ｑ）ビンカアルカロイド、
（ｒ）５−フルオロウラシル、
（ｓ）クルクミン、
（ｔ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｕ）ロスマリン酸、及び
（ｖ）ミトグアゾン
からなる群から選択される化学増感に供される治療薬を含み、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグは化学増感薬として働く。
【０４５６】
さらに別の一代替では、組成物は、
（ｉ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、及び
（ｉｉ）
（ａ）不正ヌクレオシド、
（ｂ）不正ヌクレオチド、
（ｃ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｄ）シグナル伝達インヒビター、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｆ）アルキル化薬、
（ｇ）抗チューブリン薬、
（ｈ）代謝拮抗薬、
（ｉ）ベルベリン、
（ｊ）アピゲニン、
（ｋ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体、
（ｌ）ゲニステイン、
（ｍ）エトポシド、
（ｎ）シタラビン、
（ｏ）カンプトテシン、
（ｐ）ビンカアルカロイド、
（ｑ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｒ）５−フルオロウラシル、
（ｓ）クルクミン、
（ｔ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｕ）ロスマリン酸、
（ｖ）ミトグアゾン、及び
（ｗ）生物学的治療薬
からなる群から選択される化学相乗作用に供される治療薬を含み、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグは化学相乗作用薬として作用する。
【０４５７】
これらの代替では、さらなる治療薬は生物学的治療薬で、生物学的治療薬は、それだけには限定されないが、アバスチン、ハーセプチン、リツキサン及びアービタックスからなる群から選択される生物学的治療薬であってもよい。
【０４５８】
さらに別の一代替では、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグは、バルク製剤の改善に供され、バルク製剤の改善は、
（ａ）塩の形成、
（ｂ）均質な結晶構造としての調製、
（ｃ）純粋な異性体としての調製、
（ｄ）純度の増大、
（ｅ）  残留溶媒含量がより低い調製、及び
（ｆ）  残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択される。
【０４５９】
さらに別の一代替では、組成物は、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ及び希釈剤を含み、希釈剤は、
（ａ）エマルジョン、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｄ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
（ｅ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、
（ｆ）エタノール、
（ｇ）ベンジルアルコール、
（ｈ）デキストロース含有注射用水、
（ｉ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｊ）シクロデキストリン、及び
（ｋ）ＰＥＧ
からなる群から選択される。
【０４６０】
さらに別の一代替では、組成物は、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ及び溶媒系を含み、溶媒系は、
（ａ）エマルジョン、
（ｂ）ＤＭＳＯ、
（ｃ）ＮＭＦ、
（ｄ）ＤＭＦ、
（ｅ）ＤＭＡ、
（ｆ）エタノール、
（ｇ）ベンジルアルコール、
（ｈ）デキストロース含有注射用水、
（ｉ）ｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｊ）ＰＥＧ、及び
（ｋ）塩系
からなる群から選択される。
【０４６１】
さらに別の一代替では、組成物は、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ及び賦形剤を含み、賦形剤は、
（ａ）マンニトール、
（ｂ）アルブミン、
（ｃ）ＥＤＴＡ、
（ｄ）亜硫酸水素ナトリウム、
（ｅ）ベンジルアルコール、
（ｆ）炭酸バッファー、
（ｇ）リン酸バッファー、
（ｈ）ＰＥＧ、
（ｉ）ビタミンＡ、
（ｊ）ビタミンＤ、
（ｋ）ビタミンＥ、
（ｌ）エステラーゼインヒビター、
（ｍ）シトクロムＰ４５０インヒビター、
（ｎ）多剤耐性（ＭＤＲ）インヒビター、
（ｏ）有機樹脂、
（ｐ）界面活性剤、
（ｑ）ペリリルアルコール又はその類似体、及び
（ｒ）チャンネル形成受容体のアクチベータ
からなる群から選択される。
【０４６２】
さらに別の一代替では、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグは、
（ａ）錠剤、
（ｂ）カプセル剤、
（ｃ）局所用ゲル剤、
（ｄ）局所用クリーム剤、
（ｅ）パッチ剤、
（ｆ）坐剤、
（ｇ）凍結乾燥した投薬充填物、
（ｈ）即時放出製剤、
（ｉ）遅放出性製剤、
（ｊ）制御放出製剤、及び
（ｋ）液体入りカプセル剤
からなる群から選択される剤形に組み入れられる。
【０４６３】
さらに別の一代替では、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグは、光線から保護する褐色バイアル及び有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパからなる群から選択される投薬キット及び包装に組み入れられる。
【０４６４】
さらに別の一代替では、組成物は、（ｉ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、及び（ｉｉ）
（ａ）経口用剤形、
（ｂ）ナノ結晶、
（ｃ）ナノ粒子、
（ｄ）共溶媒、
（ｅ）スラリー剤、
（ｆ）シロップ剤、
（ｇ）生体内分解性ポリマー、
（ｈ）リポソーム、
（ｉ）遅放出性注射用ゲル、
（ｊ）ミクロスフェア、及び
（ｋ）上皮成長因子受容体結合ペプチドを含む標的化組成物
からなる群から選択される薬物送達系を含む。
【０４６５】
本発明による組成物のさらに別の一代替では、治療薬は、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体であり、修飾は、
（ａ）親脂質性を増大又は減少させるための側鎖の変化、
（ｂ）反応性、電子親和性及び結合能力からなる群から選択される特性を変化させるためのさらなる化学官能基の追加、並びに
（ｃ）塩形態の変化
からなる群から選択される。
【０４６６】
本発明による組成物のさらに別の一代替では、治療薬は、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体若しくは類似体であり、治療薬は薬物コンジュゲート形態の組成物中に存在し、薬物コンジュゲートは、
（ａ）ポリマー系、
（ｂ）ポリラクチド、
（ｃ）ポリグリコリド、
（ｄ）アミノ酸、
（ｅ）ペプチド、
（ｆ）多価リンカー、
（ｇ）イムノグロブリン、
（ｈ）シクロデキストリンポリマー、
（ｉ）修飾されたトランスフェリン、
（ｊ）疎水性又は疎水性−親水性ポリマー
（ｋ）ホスホノギ酸部分的エステルとのコンジュゲート、
（ｌ）荷電した架橋剤を組み入れた細胞結合剤とのコンジュゲート，及び
（ｍ）リンカーによるβ−グルクロニドとのコンジュゲート
からなる群から選択される薬物コンジュゲートである。
【０４６７】
本発明による組成物のさらに別の一代替では、治療薬は、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体若しくは類似体であり、治療薬は、プロドラッグ系の形態であり、プロドラッグ系は、
（ａ）酵素感受性エステル、
（ｂ）二量体、
（ｃ）シッフ塩基、
（ｄ）ピリドキサール複合体、
（ｅ）カフェイン複合体、
（ｆ）一酸化窒素放出性プロドラッグ、
（ｇ）線維芽細胞活性化タンパク質α切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグ、
（ｈ）アシル化剤又はカルバミル化剤との反応の生成物、
（ｉ）ヘキサノアートコンジュゲート、
（ｊ）ポリマー−薬剤コンジュゲート、及び
（ｋ）酸化還元活性化に供されるプロドラッグ
からなる群から選択される。
【０４６８】
本発明による組成物のさらに別の一代替では、治療薬は、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグであり、組成物はさらに多剤システムを形成するために少なくとも１種のさらなる治療薬を含み、少なくとも１種のさらなる治療薬は、
（ａ）多剤耐性のインヒビター
（ｂ）特異的な薬物耐性インヒビター、
（ｃ）選択的酵素の特異的なインヒビター、
（ｄ）シグナル伝達インヒビター、
（ｅ）修復酵素のインヒビター、及び
（ｆ）副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビター
からなる群から選択される。
【０４６９】
本発明による組成物のさらに別の一代替では、組成物は、前述したようなアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ及びＢＨ３ミメチックである治療薬を含む。
【０４７０】
本発明による医薬組成物がプロドラッグを含む場合、プロドラッグ、及び化合物の活性な代謝産物は、当技術分野において知られているルーチンの技術を用いて同定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０巻、２０１１〜２０１６頁（１９９７年）；Ｓｈａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８６巻（７）、７６５〜７６７頁；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、３４巻、２２０〜２３０頁（１９９５年）；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、１３巻、２２４〜３３１頁（１９８４年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、プロドラッグのデザイン（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；Ｌａｒｓｅｎ、プロドラッグのデザインと応用（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、薬物のデザインと開発（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編集、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１年）；Ｄｅａｒら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、Ｂ、７４８巻、２８１〜２９３頁（２０００年）；Ｓｐｒａｕｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ及びＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、１０巻、６０１〜６０５頁（１９９２年）；及びＰｒｏｘら、Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．、３巻、１０３〜１１２頁（１９９２年）を参照されたい。
【０４７１】
本発明による医薬組成物中の薬理学的に活性な化合物が、十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基、又は十分に酸性の官能基及び十分に塩基性の官能基の両方を所有する場合、これらの基（単数又は複数）はしたがって、あらゆる数々の無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成することができる。例示の薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩を含む塩などの、薬理学的に活性な化合物の、鉱物又は有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩が含まれる。薬理学的に活性な化合物が１つ又は複数の塩基性官能基を有する場合、所望の薬学的に許容される塩は、遊離の塩基を無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）と、又は有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）、クエン酸又は酒石酸などのアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸又はケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などのスルホン酸など）と処理するなど、当技術分野において利用可能なあらゆる適切な方法により調製することができる。薬理学的に活性な化合物が１つ又は複数の酸性官能基を有する場合、所望の薬学的に許容される塩は、遊離の酸を無機塩基又は有機塩基、例えば、アミン（１級、２級、若しくは３級）、アルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物などと処理するなど、当技術分野において利用可能なあらゆる適切な方法により調製することができる。適切な塩の説明的な例には、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸に由来する有機塩、アンモニア、１級、２級、及び３級アミン、並びにピペリジン、モルホリン、及びピペラジンなど環状アミン、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が含まれる。
【０４７２】
固体である薬剤の場合、本発明の化合物及び塩は、様々な結晶又は多型において存在することができ、これらは全て本発明及び特定の処方の範囲内であることが企図されることが、当業者には理解される。
【０４７３】
本発明による医薬組成物の単位投与量に含まれる、上記に記載したジアンヒドロガラクチトール又はジアンヒドロガラクチトールの類似体若しくは誘導体など、所与の薬理学的に活性な薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態及び疾患の重症度、処置を必要とする対象のアイデンティティ（例えば、体重）などの因子に応じて変化するが、それでも当業者であれば日常的に決定することができる。このような医薬組成物は、治療有効量の薬理学的に活性な薬剤、及び不活性な薬学的に許容される担体又は希釈剤を含むのが典型的である。これらの組成物は、経口投与又は非経口投与など、選択される投与経路に適切な単位剤形において調製されるのが典型的である。上記に記載した薬理学的に活性な薬剤を、治療有効量のこのような薬理学的に活性な薬剤を有効成分として、従来の手順にしたがって、適切な製薬上の担体又は希釈剤と組み合わせることにより調製される、従来の剤形において投与することができる。これらの手順は、適宜所望の調製物に、成分を混合し、造粒及び圧縮し、又は溶解することを伴うことができる。使用する製薬上の担体は、固体でも、又は液体でもよい。固体の担体の例として、ラクトース、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などがある。液体の担体の例として、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水などがある。同様に、担体又は希釈剤は、単独又はロウと一緒のモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなど、当技術分野において知られている遅延型（ｔｉｍｅ−ｄｅｌａｙ）又は持続放出の（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）材料を含むことができる。
【０４７４】
様々な製薬上の形態を用いることができる。ゆえに、固体の担体を用いる場合、調製物は打錠されても、粉末若しくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル中に配置されても、又はトローチ剤若しくは菓子錠剤の形態であってもよい。固体の担体の量は変動することができるが、一般に約２５ｍｇから約１ｇまでである。液体の担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプル若しくはバイアル中の滅菌注射用液剤若しくは懸濁剤、又は非水性液体懸濁剤の形態である。
【０４７５】
安定な水溶性の剤形を得るために、上記に記載した薬理学的に活性な薬剤の薬学的に許容される塩を、コハク酸又はクエン酸の０．３Ｍ溶液など、有機酸又は無機酸の水溶液に溶解する。可溶性の塩の形態が利用可能でない場合は、薬剤を、適切な共溶媒、又は共溶媒の組合せに溶解してもよい。適切な共溶媒の例には、それだけには限定されないが、合計体積の０〜６０％の範囲の濃度の、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが含まれる。例示的な一実施形態において、式Ｉの化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、水で希釈する。組成物は、水又は等張食塩水又はデキストロース溶液などの好適な水性ビヒクル中の、塩の形態の有効成分の溶液の形態であってもよい。
【０４７６】
本発明の組成物において用いられる薬剤の実際の投与量は、用いられる特定の複合体、調合される特定の組成物、投与様式及び特定の部位、ホスト及び疾患、並びに／又は処置される状態に応じて変化することが認識されよう。本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投与量レベルは、対象に対して毒性であることなく、特定の対象、組成物、及び投与様式に対して所望の治療応答を実現するのに有効である有効成分の量を得るように、変化することができる。選択される投与量レベルは、特定の治療薬の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度、状態の重症度、対象に影響を及ぼす他の健康上考慮すべき事項、並びに対象の肝機能及び腎機能の状態を含めた様々な薬物動態学的因子に依存する。これはまた、処置の持続期間、他の薬物、使用する特定の治療薬と組み合わせて用いる化合物及び／又は材料、並びに処置する対象の年齢、体重、状態、全身の健康状態、及び以前の病歴にも依存する。最適の投与量を決定するための方法は、当技術分野において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、第２０版、２０００年などに記載されている。所与のセットの状態に最適の投与量は、当業者であれば、従来の投与量決定試験を用いて、薬剤に対する実験データに鑑みて確認することができる。経口投与に対して、一般的に用いられる例示的な一日量は、好適な間隔で繰り返される処置の経過で、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約３０００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態において、一日量は約１ｍｇ／ｋｇ体重から３０００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０４７７】
患者における典型的な一日量は、１日１回又は２回投与して約５００ｍｇから約３０００ｍｇの間のいずれかであってよく、例えば、６０００ｍｇの合計投与量に対して、１日２回３０００ｍｇを投与することができる。一実施形態において、投与量は約１０００ｍｇから約３０００ｍｇである。別の一実施形態において、投与量は約１５００ｍｇから約２８００ｍｇの間である。他の実施形態において、投与量は約２０００ｍｇから約３０００ｍｇの間である。
【０４７８】
対象における血漿濃度は、約１００μＭから約１０００μＭの間であってよい。いくつかの実施形態において、血漿濃度は約２００μＭから約８００μＭの間であってよい。他の実施形態において、濃度は約３００μＭから約６００μＭである。さらに他の実施形態において、血漿濃度は約４００μＭから約８００μＭの間であってよい。プロドラッグの投与は、完全に活性な形態の重量レベルに化学的に等価である、重量レベルで投薬されるのが典型的である。
【０４７９】
本発明の組成物は、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、空中浮遊（ｌｅｖｉｔａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥などの従来の技術により、医薬組成物を調製するのに一般的に知られている技術を用いて製造することができる。医薬組成物は、従来の様式で、１つ又は複数の生理学的に許容される担体を用いて調合することができ、生理学的に許容される担体は、有効化合物を調製物に処理加工するのを促進する賦形剤及び補助剤から選択することができ、製薬上用いることができる。
【０４８０】
好適な製剤は、選択される投与経路に依存する。注射剤に対して、本発明の薬剤は、水溶液中に、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、又は生理学的食塩緩衝液などの生理学的に適合性のバッファー中に調合することができる。経粘膜投与に対して、浸透させようとするバリアに好適な浸透剤が製剤において用いられる。このような浸透剤は、当技術分野において一般に知られている。
【０４８１】
経口投与に対して、化合物は、有効化合物を当技術分野において知られている薬学的に許容される担体と組み合わせることにより容易に調合することができる。このような担体により、本発明の化合物が、処置しようとする患者による経口摂取用に、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、溶液剤、懸濁剤などとして調合できるようになる。経口使用のための医薬調製物は、有効成分（薬剤）と混合した固体の賦形剤を用いて、任意選択により得られた混合物を粉砕し、所望により、錠剤又は糖衣錠剤のコアを得るために、適切な補助剤を加えた後顆粒の混合物を処理加工して得ることができる。適切な賦形剤には、充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールを含む、糖；及びセルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。所望により、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを加えてもよい。
【０４８２】
糖衣錠剤のコアに適切なコーティングを施す。この目的に、濃縮した糖の溶液を用いることができ、濃縮した糖の溶液は任意選択により、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含むことができる。識別のために、又は有効薬剤の異なる組合せを特徴付けるために、染料又は色素を、錠剤又は糖衣錠剤のコーティングに加えてもよい。
【０４８３】
経口的に用いることができる医薬調製物には、ゼラチンで作られた押込み式の（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた、軟密封カプセル剤（ｓｏｆｔ，ｓｅａｌｅｄ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）が含まれる。押込み式のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び任意選択により安定化剤と混合した有効成分を含むことができる。軟カプセル剤において、有効薬剤は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁されていてもよい。さらに、安定化剤を加えてもよい。経口投与用の製剤は全て、このような投与に適する投与量におけるものでなければならない。頬側投与に対して、組成物は、従来の様式で調合された、錠剤又は菓子錠剤の形態をとることができる。
【０４８４】
非経口投与用の医薬製剤は、水性の溶液剤又は懸濁剤を含むことができる。適切な親油性の溶媒又はビヒクルには、ゴマ油又は合成脂肪酸エステルなどの脂肪油、例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリドが含まれる。水性注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなど、懸濁液の粘度を高める物質を含むことができる。任意選択により、懸濁剤は、組成物の溶解性又は分散性を高めて高濃度の溶液剤の調製を可能にする適切な安定化剤又はモジュレーターを含むことができ、又は懸濁化剤若しくは分散剤を含むことができる。経口使用のための医薬調製物は、薬理学的に活性な薬剤を固体の賦形剤と組み合わせ、得られた混合物を任意選択により粉砕し、所望により適切な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を処理加工して、錠剤又は糖衣錠剤のコアを得ることにより得ることができる。適切な賦形剤には、特に、ラクトース、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）がある。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの、崩壊性のモジュレーターを加えることができる。
【０４８５】
安定化剤などの他の成分、例えば、クエン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、還元剤、アスコルビン酸、ビタミンＥ、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ＢＨＡ、アセチルシステイン、モノチオグリセロール、フェニル−α−ナフチルアミン、又はレシチンなどの抗酸化剤を用いることができる。ＥＤＴＡなどのキレート剤も用いることができる。医薬組成物及び製剤の領域において慣例的である他の成分、例えば、錠剤又は丸剤における滑沢剤、着色剤、又は香味剤を用いることができる。従来の製薬上の賦形剤又は担体も用いることができる。製薬上の賦形剤は、それだけには限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖又はデンプンのタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、及び生理学的に適合性の溶媒を含むことができる。他の製薬上の賦形剤は、当技術分野においてよく知られている。例示的な薬学的に許容される担体には、それだけには限定されないが、あらゆる及び／又は全ての溶媒、例えば、水性及び非水性溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び／又は抗真菌剤、等張剤及び／又は吸収遅延剤などが含まれる。薬学上活性な物質に対するこのような媒体及び／又は薬剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。あらゆる従来の媒体、担体、又は薬剤が有効成分（単数若しくは複数）と不適合性である場合を除いて、本発明による組成物におけるあらゆる従来の媒体、担体、又は薬剤の使用が企図される。補足的な有効成分も、特に上記に記載した通り、組成物中に組み入れることができる。本発明において用いるあらゆる化合物を投与するために、調製物は、食品医薬品局生物製剤基準（ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）又は薬物を規制する他の監督官庁によって求められる、無菌性、発熱原性、全般的な安全性、及び純度の基準を満たしていなければならない。
【０４８６】
鼻腔内又は吸入による投与に対して、本発明にしたがって用いるための化合物を、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体を用いて、加圧包装又はネブライザーからのエアロゾルスプレーの提示の形態で送達するのが便利である。加圧エアロゾル剤の場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。吸入器又は散布器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）などにおいて用いるための、ゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物の粉末混合物、及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末ベースを含んで調合することができる。
【０４８７】
化合物は、注射により、例えば、ボーラス注射又は持続的注入により非経口投与するために調合することができる。注射用製剤は、単位剤形において、例えば、アンプル又はマルチドーズ容器において、保存料を添加して提示することができる。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の、懸濁剤、溶液剤、又は乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの配合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含むことができる。
【０４８８】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態における有効化合物の水溶液剤が含まれる。さらに、有効薬剤の懸濁剤を、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。適切な親油性の溶媒又はビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなど、懸濁剤の粘度を高める物質を含むことができる。任意選択により、懸濁剤は、化合物の溶解性を高めて高濃度の溶液の調製を可能にする、適切な安定化剤又は薬剤も含むことができる。
【０４８９】
或いは、有効成分は、使用前に、滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルで構成するための粉末形態であってもよい。化合物は、例えば、カカオ脂又は他のグリセリドなど、従来の坐剤基剤を含んでいる、坐剤又は停留浣腸剤などの直腸用組成物において調合することもできる。
【０４９０】
上記に記載した製剤の他に、化合物はまた、デポー調製物として調合することができる。このような長時間作用性製剤は、埋込みにより（例えば、皮下若しくは筋肉内に）、又は筋肉内注射により投与することができる。このように、例えば、化合物を適切なポリマー材料若しくは疎水性材料と（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、又はイオン交換樹脂と、或いはやや溶けにくい（ｓｐａｒｉｎｇｌｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ）誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として、調合することができる。
【０４９１】
疎水性化合物に対する例示的な製薬上の担体は、ベンジルアルコール、無極性の界面活性剤、水混和性の有機ポリマー、及び水相を含んでいる共溶媒系である。共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であってもよい。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ無極性界面活性剤であるポリソルベート８０、及び６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００を、無水エタノールにおける体積に作成した溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１に希釈したＶＰＤを含んでいる。この共溶媒系は疎水性化合物を良好に溶解し、全身投与した時に、それ自体が低毒性を生じる。当然、共溶媒系の比率は、その溶解性及び毒性の特徴を壊さずに、大幅に変動することができる。さらに、共溶媒成分のアイデンティティは変動することができ、例えば、他の低毒性の無極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに用いることができ、ポリエチレングリコールの分画サイズは変動することができ、ポリビニルピロリドンなど、他の生体適合性ポリマーがポリエチレングリコールに置き換わってもよく、他の糖又は多糖がデキストロースの代わりとなってもよい。
【０４９２】
或いは、疎水性の医薬組成物のための他の送達系を用いることができる。疎水性薬物のための送達ビヒクル又は担体の知られている例は、リポソーム及びエマルジョンである。ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒も、通常大きな毒性という犠牲をはらうものの、用いることができる。さらに、化合物は、治療薬を含んでいる固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの徐放系を用いて送達することができる。様々な徐放材料が確立されており、当業者には知られている。徐放カプセル剤は、その化学的性質に応じて、数週間から最高１００日間を超えて化合物を放出することができる。治療用試薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化するためのさらなる戦略を用いることができる。
【０４９３】
医薬組成物は、適切な固相又はゲル相の担体又は賦形剤も含むことができる。このような担体又は賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【０４９４】
医薬組成物は、当技術分野において知られている様々な方法によって投与することができる。投与経路及び／又は投与様式は、所望の結果に応じて変動する。投与経路に応じて、薬理学的に活性な薬剤は、標的の組成物又は他の治療薬を、薬剤を不活性化し得る酸及び他の化合物の作用から保護するための材料中に、コーティングされてもよい。従来の製薬上の実技を用いて、このような医薬組成物を対象に投与するのに適する製剤又は組成物を提供することができる。それだけには限定されないが、静脈内、非経口、腹腔内、静脈内、経皮、皮下、筋肉内、尿道内、又は経口投与など、あらゆる適切な投与経路を用いることができる。悪性腫瘍、又は処置しようとする他の疾患、障害、若しくは状態、並びに処置しようとする対象を冒している他の状態の重症度に応じて、医薬組成物の全身性又は局在性いずれかの送達を、処置の経過において用いることができる。上記に記載した医薬組成物は、特定の疾患又は状態の処置を意図するさらなる治療薬と一緒に投与することができ、特定の疾患又は状態は、医薬組成物が処置を意図する同じ疾患若しくは状態であってもよく、関連の疾患若しくは状態であってもよく、又は無関係の疾患若しくは状態であってもよい。
【０４９５】
本発明による医薬組成物は、当技術分野においてよく知られており、日常的に実践されている方法にしたがって調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、第２０版、２０００年、及びＳｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編集、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８年を参照されたい。医薬組成物をＧＭＰ条件下で製造するのが好ましい。非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、又は食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物起源の油、又は水素化ナフタレンを含むことができる。生体適合性の、生物分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリド共重合体、又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体を用いて、化合物の放出を制御してもよい。本発明の分子に潜在的に有用な他の非経口送達系には、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、及び埋込み可能な注入系が含まれる。吸入用製剤は、ラクトースなどの賦形剤を含むことができ、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸及びデオキシコール酸を含む水溶液であってもよく、又は投与用の油性溶液若しくはゲルであってもよい。
【０４９６】
本発明による医薬組成物は、通常、複数の機会に対象に投与される。単一投与量間の間隔は、毎週、毎月、又は毎年であってよい。間隔は、治療応答又は当技術分野においてよく知られている他のパラメータによって指摘される通り、不規則であってもよい。或いは、医薬組成物を徐放製剤として投与することができ、その場合は、頻度のより低い投与が必要とされる。投与量及び頻度は、医薬組成物に含まれる薬理学的に活性な薬剤の、対象における半減期に応じて変動する。投与量及び投与の頻度は、処置が予防的であるか又は治療的であるかに応じて変動することができる。予防的適用では、比較的低い投与量を、長期間にわたって比較的まばらな間隔で投与する。対象の中には、残りの人生の間、処置を受け続ける者もあり得る。治療的適用では、疾患の進行が低減し、又は終結するまで、好ましくは対象が疾患の症状の部分的な、又は完全な回復を示すまで、比較的短い間隔での比較的高い投与量が、時には必要とされる。その後、対象に予防的投与計画を投与することができる。
【０４９７】
本適用の目的では、上記に記載したように、処置中の疾患、障害、若しくは状態に関連する１つ若しくは複数の改善性の症状を観察することにより、又は処置中の疾患、障害、若しくは状態に関連する１つ若しくは複数の改善性の臨床パラメータを観察することにより、処置をモニタリングすることができる。
【０４９８】
徐放製剤又は制御放出製剤は、当技術分野においてよく知られている。例えば、徐放製剤又は制御放出製剤は、（１）経口マトリックスの徐放若しくは制御放出製剤、（２）経口多層の徐放若しくは制御放出錠剤製剤、（３）経口マルチパーティクルの（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）徐放若しくは制御放出製剤、（４）経口浸透圧性の徐放若しくは制御放出製剤、（５）経口チュアブルの徐放若しくは制御放出製剤、又は（６）皮膚の徐放若しくは制御放出パッチ製剤であってもよい。
【０４９９】
制御されている薬物送達の薬物動態学上の原理は、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｂ．Ｍ．Ｓｉｌｂｅｒら、「制御されている薬物送達の薬物動態学上／薬力学上の基礎（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ／Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、（Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＶ．Ｈ．Ｌ．Ｌｅｅ編集、第２版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８７年）、第５章、２１３〜２５１頁に記載されている。
【０５００】
当業者であれば、参照により本明細書に援用される、Ｖ．Ｈ．Ｋ．Ｌｉら、「薬物の性質及び薬物投与経路の徐放系及び制御放出系に対する影響（Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｒｏｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、（Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ＆Ｖ．Ｈ．Ｌ．Ｌｅｅ編集、第２版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８７年）、第１章、３〜９４頁に開示されている原理にしたがうなど、上記に記載されている製剤を変更することにより、本発明による薬理学的に活性な薬剤を含んでいる制御放出又は徐放のための製剤を容易に調製することができる。この調製のプロセスは、典型的に、水溶性、分配係数、分子サイズ、安定性、並びにタンパク質及び他の生物学的巨大分子に対する非特異的な結合など、薬理学的に活性な薬剤の物理化学的性質を考慮に入れるものである。この調製のプロセスは、薬理学的に活性な薬剤に対する、吸収、分配、代謝、作用の持続時間、副作用の可能な存在、及び安全域などの生物学的因子も考慮に入れるものである。したがって、当業者であれば、特定の適用に対して上記に記載した所望の性質を有する製剤に、製剤を変更することができる。
【０５０１】
Ｎａｒｄｅｌｌａによる米国特許第６，５７３，２９２号、Ｎａｒｄｅｌｌａによる米国特許第６，９２１，７２２号、Ｃｈａｏらへの米国特許第７，３１４，８８６号、及びＣｈａｏらによる米国特許第７，４４６，１２２号は、癌を含めた数々の疾患及び状態の処置において、様々な薬理学的に活性な薬剤及び医薬組成物を使用する方法、並びにこのような薬理学的に活性な薬剤及び医薬組成物の治療有効性を決定する方法を開示するものであり、全て参照により本明細書に援用される。
【０５０２】
典型的に、ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量は約４０ｍｇ／ｍ２である。ジアセチルジアンヒドロガラクチトール又はジブロモズルシトールの治療有効量は、分子量の違いを考慮すると類似している。
【０５０３】
典型的に、ジアンヒドロガラクチトールは、静脈内又は経口からなる群から選択される経路によって投与する。好ましくは、ジアンヒドロガラクチトールは、静脈内投与する。ジアセチルジアンヒドロガラクチトール又はジブロモズルシトールでは類似の経路を使用することができる。
【０５０４】
この方法はさらに、治療有効線量の電離放射線の投与のステップを含むことができる。
【０５０５】
本発明を以下の実施例により説明する。この実施例は、説明の目的のみで含まれるものであり、本発明を制限しようとするものではない。
【実施例】
【０５０６】
腫瘍細胞の増殖を阻害するためのジアンヒドロガラクチトールの使用
材料と方法
【０５０７】
細胞系及び培養条件
細胞は全て、３７℃、５％ＣＯ２で、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ）を含むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ）中で培養し、実験期間の間１週間に２回、継代培養した。
【０５０８】
薬物
１００ｍＭの保存溶液を使用前に−２０℃に維持した。ジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ；ＤＡＧでの結果は、図中「ＶＡＬ」として示す）は、Ｄｅｌ  Ｍａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．によって提供された。１００ｍＭの保存溶液を、インジェクションバイアル中の凍結乾燥粉末を、滅菌リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に溶解することによって調製し、使用前に２０℃に維持した。
【０５０９】
増殖アッセイ
用いた細胞系を各々、９６ウエルプレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ）中の培地１００μＬに３０００細胞／ウエルで接種し、一夜インキュベートした。次いで、細胞を、新鮮培地中０．１〜１００μＭ濃度のＤＡＧで、７２時間処理した。細胞を、核色素（ｎｕｃｌｅａｒ  ｄｙｅ）Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（１μｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む２％パラホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中で固定した。ＰＢＳで穏やかに洗浄した後、細胞を新鮮ＰＢＳ中に維持し、プレートを暗所で４℃に維持し、その後ＨＣＳ（高含量スクリーニング）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）分析をした。１ウエルあたり２０個の視野をスキャンし、分析した。増殖阻害を、溶媒及び薬物なしでの対照のパーセント値として算出し、溶媒単独で処理した試料を対照として供した。各処置を３回反復し、実験は１回繰り返した。
【０５１０】
結果
【０５１１】
図１は、０．１μＭから１００μＭの濃度範囲のジアンヒドロガラクチトールの細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する効果を示している。これは、エストロゲン依存性ヒト乳癌細胞系である（参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｈｉｒａｇａら、「ビスホスホナートイバンドロン酸は骨転移におけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞のアポトーシスを促進する（Ｔｈｅ  Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  Ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ  Ｐｒｏｍｏｔｅｓ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ＭＤＡ−ＭＢ−２３１  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  Ｂｏｎｅ  Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：４４１８〜４４２４（２００１））。
【０５１２】
図２は、０．１μＭから１００μＭの濃度範囲のジアンヒドロガラクチトールの細胞系ＨＣＣ１１４３に対する効果を示している。ＨＣＣ１１４３は、ＰＡＲＰ又はＴＫＩに非感受性の３種陰性乳癌細胞系で、侵襲性転移癌として知られている（参照により本明細書に援用される、Ｄ．Ｔｒｙｆｏｎｏｐｏｕｌｏｓら、「Ｓｒｃ：３種陰性乳癌の処置の潜在的標的（Ｓｒｃ：Ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｒｉｐｌｅ−Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ）」Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：２２３４〜２２４０（２０１１））。
【０５１３】
図３は、０．１μＭから１００μＭの濃度範囲のジアンヒドロガラクチトールの細胞系Ｋ５６２に対する効果を示している。Ｋ５６２は、骨髄性白血病細胞系であり（参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ｂ．Ｌｏｚｚｉｏ  ＆  Ｂ．Ｂ．Ｌｏｚｚｉｏ、「フィラデルフィア染色体陽性のヒト慢性骨髄性白血病細胞系（Ｈｕｍａｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｃｅｌｌ−Ｌｉｎｅ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ）」Ｂｌｏｏｄ  ４５：３２１〜２２４（１９７５））、野生型Ｋ５６２自体は、ＢＩＭ欠失多型を欠き、ＴＫＩに対する感受性を保持している（参照により本明細書に援用される、Ｋ．Ｐ．Ｎｇら、「一般的なＢＩＭ欠失多型は、癌においてチロシンキナーゼインヒビターに対する固有の抵抗性及び応答低下を媒介する（Ａ  Ｃｏｍｍｏｎ  ＢＩＭ  Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｒｉｏｒ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ）」Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１８：５２１〜５２８（２０１２））。
【０５１４】
図４は、０．１μＭから１００μＭの濃度範囲のジアンヒドロガラクチトールの細胞系Ｋ５６２−ＡＨＩ−１に対する効果を示している。細胞系Ｋ５６２−ＡＨＩ−１は、ＡＨＩ１の発現が調節不全となる変異を有する。ＡＨＩ−１の変異は、ＴＫＩイマチニブに対する抵抗性をＫ５６２細胞に付与する。
【０５１５】
結果
【０５１６】
ジアンヒドロガラクチトールは、試験した全細胞系に対して高い程度の細胞毒性を示した。特に、ジアンヒドロガラクチトールのＫ５６２に対する細胞毒性作用は、Ｋ５６２−ＡＨＩ−１においてＡＨＩ１に変異を導入してもあまり減少しなかった。さらに、ジアンヒドロガラクチトールは、ＰＡＲＰ又はＴＫＩに非感受性であり、侵襲性転移癌であることが知られている３種陰性乳癌細胞系ＨＣＣ１１４３に対して、高い程度の細胞毒性を示した。
【産業上の利用可能性】
【０５１７】
［発明の効果］
本発明は、特に、アポトーシスの促進に関与する重要なＢＨ３ドメインを欠くＢＩＭの選択的スプライシングアイソフォームの生成を引き起こすＢＩＭ遺伝子の選択的スプライシングの原因となる生殖系列多型を有する対象において、ＴＫ抵抗性悪性腫瘍を処置するために効果的な方法及び組成物を提供する。本発明はまた、ＡＨＩ１遺伝子の調節不全又は変異を有する細胞に付随する悪性腫瘍の処置に有効な方法及び組成物を提供する。これらの方法及び組成物は、チミジンキナーゼの阻害に頼ることなく、このような悪性腫瘍を処置することができる。それらは、耐容性が良好で、深刻な副作用を引き起こさない。
【０５１８】
本発明による組成物及び方法は、チロシンキナーゼインヒビターの有効性をブロックする生殖系列多型を有する対象、又はＡＨＩ１遺伝子の調節不全若しくは変異を有する細胞に付随する悪性腫瘍を有する対象におけるいくつかの疾患及び症状、特に、過剰増殖疾患を処置するための薬物の調製のために産業上の利用性を有し、医薬組成物として産業上の利用性を有する。
【０５１９】
本発明の方法クレームは、請求項において列挙又は言及する自然の法則の具体的な適用に加えて、自然の法則の一般的適用を超える特定の方法ステップを提供し、方法ステップを実践するものは当技術分野において従来知られているもの以外のステップを用いることを要求し、ゆえに請求項の範囲をその中に列挙する特定の適用に制限するものである。ある状況では、これらの請求項は、既存の薬物を用いる新たな方法に対するものである。
【０５２０】
本明細書において説明的に記載した本発明は、本明細書に特に開示しない、あらゆるエレメント（単数又は複数）、制限（単数又は複数）の非存在下で適切に実践することができる。したがって、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの語は、広範に、制限なく読まれるべきである。さらに、本明細書において用いる語及び表現は、記述の語として用いており、限定的なものでなく、示され且つ記載される未来、又はそのあらゆる部分のいかなる同等物を排除するこのような語及び表現の使用における意図は存在せず、請求する本発明の範囲内で様々な変更が可能であることが認められる。このように、本発明を、好ましい実施形態及び任意の特徴によって具体的に開示してきたが、本明細書に開示する改変及び変形を当業者は行使することができ、このような改変及び変形は、本明細書に開示する本発明の範囲内であるとみなされることを理解されたい。本発明を、本明細書に広範且つ全般的に記載してきた。総称的な開示の範囲内に入るより狭い種及び亜属のグループ分けの各々も、これら本発明の一部分を形成する。これには、切り取られた材料がその中に明確に存在するか否かにかかわらず、あらゆる対象の問題を属から取り除く条件又は否定的な限定で、各発明の包括的な記載が含まれる。
【０５２１】
さらに、本発明の特徴又は態様をマーカッシュグループに関して記載する場合、当業者であれば、本発明は、マーカッシュグループのあらゆる個々のメンバー又はメンバーのサブグループに関して本明細書に記載されることも認められよう。上記の記載は説明的なものを意図し、限定的ではないことも理解されたい。当業者には、上記の記載を再び吟味すれば、多くの実施形態が、より明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、上記の記載を参考にして決定するものではなく、その代わりにこのような特許請求の範囲が権利を与えられる同等物の全ての範囲と一緒に、添付の特許請求の範囲を参考にして決定しなければならない。特許公報を含めた、全ての論文及び参考文献の開示が、本明細書において参照により援用される。
【図１】
2018087205.tif 000011
【図２】
2018087205.tif 000012
【図３】
2018087205.tif 000013
【図４】
2018087205.tif 000014
【配列表】
2018087205000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月15日(2018.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
悪性腫瘍を処置するための方法であって、悪性腫瘍が、（１）少なくとも１つのチロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）の標的であるタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも１つの変異、又は（２）野生型若しくは変異状態のいずれかの、少なくとも１つのＴＫＩの治療効果に対する抵抗性を付与する生成物をコードする少なくとも１つのさらなる遺伝子の存在による、少なくとも１つのＴＫＩに対する抵抗性によって特徴付けられ、治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体の投与を含む、上記方法。