(57)【要約】【課題】製造工程分解物の少ない、イミダフェナシン含有造粒物のコーティング顆粒を提供すること。【解決手段】イミダフェナシンを含有する造粒物を、水溶性又は徐放性のセルロース系コーティング剤で被覆した顆粒。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イミダフェナシンを含有する造粒物が、水溶性又は徐放性のセルロース系コーティング剤で被覆された顆粒。
【請求項２】
前記造粒物が、トコフェロール又はトコフェロール誘導体を含有する、請求項１に記載の顆粒。
【請求項３】
セルロース系コーティング剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１又は２に記載の顆粒。
【請求項４】
イミダフェナシン、及びトコフェロール又はトコフェロール誘導体を含有する造粒物が、水溶性又は徐放性のセルロース系コーティング剤で被覆された顆粒、を含有する錠剤。
【請求項５】
前記セルロース系コーティング剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
（Ａ）イミダフェナシンを含有する造粒物を、水溶性又は徐放性のセルロース系コーティング剤で被覆し、イミダフェナシン含有顆粒を得る工程、及び
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた被覆顆粒を圧縮成型すること、
を特徴とする、錠剤の製造方法。
【請求項７】
（Ａ）イミダフェナシン、及びトコフェロール又はトコフェロール誘導体を含有する造粒物を、水溶性又は徐放性のセルロース系コーティング剤で被覆し、イミダフェナシン含有顆粒を得る工程、及び
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた被覆顆粒を圧縮成型すること、
を特徴とする、錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダフェナシンを含有造粒物のコーティング顆粒に関する。
【背景技術】
【０００２】
イミダフェナシンはムスカリンＭ１受容体及びＭ３受容体を選択的に阻害する抗コリン薬であり、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の治療薬として広く使用されている。現在、イミダフェナシンを有効成分とする医薬品としては、フィルムコーティング錠（ＦＣ錠）と口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）が市販されている（非特許文献１）。
【０００３】
特許文献１には、イミダフェナシンを有効成分とするＦＣ錠やその製造方法が開示されている。また、特許文献２〜８には、イミダフェナシンを有効成分とするＯＤ錠やその製造方法が開示されている。そして特許文献２〜３及び６には、イミダフェナシン造粒物を特定の非セルロース系賦形剤で被覆することにより、光安定性が向上することが記載されている。また、特許文献６には、トコフェロール等をイミダフェナシンとともに造粒することにより、製造工程分解物が抑制できることが記載されている。
【０００４】
しかしながら、特許文献１〜８には、イミダフェナシン造粒物をセルロース系コーティング剤で被覆したイミダフェナシン顆粒については開示されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ウリトス錠０．１ｍｇ、ウリトスＯＤ錠０．１ｍｇ  添付文書、２０１４年６月改訂（第１１版）
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許４６１０８３４公報
【特許文献２】特許４６５６６７２公報
【特許文献３】特許４５２４５０２公報
【特許文献４】特許５４５２０５０公報
【特許文献５】特許５４５２０５１公報
【特許文献６】特許５７１３５４４公報
【特許文献７】特許５６５８５１１公報
【特許文献８】特開２０１４−１７２８５５公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
イミダフェナシンを含有する造粒物のコーティング顆粒は、核となるイミダフェナシン含有造粒物を製造する工程（以下、造粒工程とも記載する）と、得られた造粒物に対しコーティング剤で被覆する工程（以下、被覆工程とも記載する）を経由して製造される。被覆工程での製造工程分解物の少ないイミダフェナシン含有顆粒を提供することが、本発明が解決しようとする課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは鋭意検討した結果、イミダフェナシンを含有する造粒物を、水溶性又は徐放性のセルロース系コーティング剤で被覆することで、被覆工程中に生じる分解物量の少ないイミダフェナシン含有顆粒が得られることを見出した。すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
［１］イミダフェナシンを含有する造粒物が、水溶性又は徐放性のセルロース系コーティング剤で被覆された顆粒。
［２］前記造粒物が、トコフェロール又はトコフェロール誘導体を含有する、［１］に記載の顆粒。
［３］セルロース系コーティング剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、［１］又は［２］に記載の顆粒。
［４］イミダフェナシン、及びトコフェロール又はトコフェロール誘導体を含有する造粒物が、水溶性又は徐放性のセルロース系コーティング剤で被覆された顆粒、を含有する錠剤。
［５］前記セルロース系コーティング剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、［４］に記載の錠剤。
［６］（Ａ）イミダフェナシンを含有する造粒物を、水溶性又は徐放性のセルロース系コーティング剤で被覆し、イミダフェナシン含有顆粒を得る工程、及び
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた被覆顆粒を圧縮成型すること、
を特徴とする、錠剤の製造方法。
［７］（Ａ）イミダフェナシン、及びトコフェロール又はトコフェロール誘導体を含有する造粒物を、水溶性又は徐放性のセルロース系コーティング剤で被覆し、イミダフェナシン含有顆粒を得る工程、及び
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた被覆顆粒を圧縮成型すること、
を特徴とする、錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、分解物の少ないイミダフェナシン含有顆粒の提供が可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明において、イミダフェナシンとは４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを表す。
本発明において、錠剤中のイミダフェナシンの含量は０．０２５〜２ｍｇが好ましく、０．０５〜０．２５ｍｇが更に好ましく、０．１ｍｇが特に好ましい。
【００１１】
本発明において、セルロース系コーティング剤とは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、分子内にセルロース構造を有するコーティング剤を意味する。
本発明において、セルロース系コーティング剤は、水溶性のセルロース系コーティング剤、徐放性のセルロース系コーティング剤、及び腸溶性のセルロース系コーティング剤を包含する。
【００１２】
イミダフェナシンを含有する造粒物を被覆するためのコーティング剤としては、被覆工程中にイミダフェナシンが分解することが抑制できるという点で、水溶性又は徐放性のセルロース系コーティング剤を使用することが好ましい。造粒物を被覆するコーティング剤の量は、特に制限はないが、好ましくは造粒物１質量部に対して０．００１〜１０質量部、さらに好ましくは０．０１〜１質量部、特に好ましくは０．０５〜０．５質量部である。
コーティング剤を使用した被覆法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば、特に制限はない。例えば、スプレー法や、ディップ法、熱溶融法が挙げられる。
【００１３】
水溶性のセルロース系コーティング剤とは、水に溶解する又は水を加えると粘ちょう性のある液となる、セルロース系コーティング剤を意味する。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースなどが挙げられる。
徐放性のセルロース系コーティング剤とは、水難溶性のセルロース系コーティング剤を意味する。例えば、エチルセルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、結晶セルロースなどが挙げられる。
【００１４】
腸溶性のセルロース系コーティング剤とは、分子内にカルボキシル基などの酸性基を有しており、水酸化ナトリウム試液などのアルカリ溶液に溶解するセルロース系コーティング剤を意味する。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどが挙げられる。
【００１５】
本発明において、トコフェロール又はトコフェロール誘導体としては、ｄｌ−α―トコフェロール（ビタミンＥ）、ｄ−σ―トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールリン酸エステル、トコフェロール硫酸エステル、トコフェロールグリコシルエステルやそれらの塩が挙げられる。トコフェロールの含有量は、イミダフェナシン含有顆粒中、０．０５質量％以上が好ましく、より好ましくは０．０５質量％以上１０質量％以下、さらに好ましくは０．０８質量％以上５質量％以下、より好ましくは１質量％以上３質量％以下、特に好ましくは１．５質量％以上２．５質量％以下である。
【００１６】
本発明の顆粒又は、当該顆粒を含有する錠剤は、任意の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。添加剤は有効成分（イミダフェナシン）以外の成分を表し、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２０１６年）］に記載されているものを適宜使用できる。例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、光沢剤、甘味剤、矯味剤、香料などが挙げられる。
【００１７】
本発明において、薬学的に許容される賦形剤としては、乳糖及び白糖などの糖類、Ｄ−ソルビトール及びマンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプン及びトウモロコシデンプンなどのデンプン類などが挙げられる。本発明においては、結晶セルロース、デンプン類、又は糖アルコール類が好ましい。
【００１８】
また、顆粒中に使用する賦形剤と、顆粒外に使用する賦形剤は、同一又は異なる賦形剤を使用してもよい。顆粒中に使用する賦形剤として、好ましくは、結晶セルロース又は部分アルファー化デンプン、さらに好ましくは部分アルファー化デンプンが挙げられる。顆粒外に使用する賦形剤として、好ましくは糖アルコール類、さらに好ましくはマンニトールが挙げられる。
【００１９】
本発明において、薬学的に許容される崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びメチルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプン及びトウモロコシデンプンなどのデンプン類、クロスポビドンなどが挙げられる。より好ましくはクロスポビドンが挙げられる。
【００２０】
本発明において、薬学的に許容される結合剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース類、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、ポリ塩化ビニルなどのビニル系高分子物質、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ステアリルアルコール、ゼラチン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、マクロゴール、デンプン、などが挙げられる。より好ましくはポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００２１】
本発明において、薬学的に許容される滑沢剤としては、ステアリン酸及びその金属塩類、タルク、硬化油、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。より好ましくは、含水二酸化ケイ素又はステアリン酸マグネシウム、さらに好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
【００２２】
本発明においては、イミダフェナシン造粒物を被覆するためのコーティング剤とは別に、コーティング剤を使用できる。例えば、錠剤の周囲を被覆するためのコーティング剤が挙げられる。薬学的に許容されるコーティング剤としては、上述のセルロース系コーティング剤に加え、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ポビドン、ステアリルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどの非セルロース系コーティング剤が挙げられる。
【００２３】
本発明において、薬学的に許容される着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。
【００２４】
本発明において、薬学的に許容される光沢剤としては、カルナウバロウなどが挙げられる。
【００２５】
本発明において、薬学的に許容される甘味剤としては、糖類、糖アルコール類、アスパルテーム、サッカリン及びその塩類、グリチルリチン酸及びその塩類、ステビア、並びにアセスルファムカリウムなどが挙げられる。
【００２６】
本発明において、薬学的に許容される嬌味剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、フマル酸などが挙げられる。
【００２７】
本発明において、薬学的に許容される香料としてメントール、オレンジ油などが挙げられる。
【００２８】
本発明の顆粒を含有する錠剤は、当該技術分野において慣用されている方法により製造することができる。例えば、上記の方法で製造した顆粒を任意の打錠機を用いて圧縮成型することで製造することができる。
【００２９】
本発明において、錠剤とは、日本薬局方１６製剤総則に記載の錠剤を意味する。すなわち、経口投与する一定の形状の固形の製剤を意味する。錠剤には、例えば、ＦＣ錠など、経口投与の際に市販時の形状を保つ錠剤（以下、通常錠とも記載する）に加え、ＯＤ錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠など、特殊な製剤が含有されるが、好ましくはＯＤ錠が挙げられる。
【００３０】
本発明の錠剤をフィルムコーティング錠とする場合は、例えば、国際公開ＷＯ２００１／０３４１４７に記載の方法により行うことができる。
【００３１】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
口腔内速崩壊錠の評価方法は以下の通りである。
［硬度試験］錠剤硬度計(岡田精工社製)を用いて測定した。試験は１０錠で行い、その平均値を示す。
［崩壊試験］崩壊試験機(富山産業社製)を用いて測定した。試験は６錠で行い、その平均値を示す。試験液は水を用い、錠剤が完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定した。
なお、以下の実施例及び比較例に用いた商品名で示される化合物は、以下のとおりである（例えば、医薬品添加物事典２０１６（薬事日報社発行）などを参照）。
１．商品名スターチ1500G（日本カラコン）：部分α化デンプン
２．商品名コリドン90F（BASF）：ポビドン
３．商品名dl-α-トコフェロール（BASF）：トコフェロール
４．商品名オイドラギットE100（エボニック）：アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ
５．商品名ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）:ステアリン酸マグネシウム
６．商品名TC-5E（信越化学工業）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
７．商品名エトセル4（ダウケミカル）：エチルセルロース
８．商品名HPC-SSL（日本曹達）：ヒドロキシプロピルセルロース
９．商品名HPMCP55（信越化学工業）：ヒドロキシプロピルメチルフタル酸エステル
１０．商品名ペアリトール（ロケットジャパン）：Ｄ−マンニトール
１１．商品名コリドンCL-F（BASF）：クロスポビドン
１２．商品名カープレックス#67（DSLジャパン）：含水二酸化ケイ素
【実施例】
【００３２】
本発明の被覆顆粒（主薬顆粒）及び口腔内崩壊錠を表１に、比較例を表２に示す。
【００３３】
【表１】
2018168113.tif 000002
【００３４】
【表２】
2018168113.tif 000003
【００３５】
（実施例１−１）
イミダフェナシン４ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン造粒物を得た。別に、TC-5E（信越化学工業）４８ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）２４ｇを精製水７２．８ｇ、エタノール６５５．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン造粒物２４０ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ロケットジャパン）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．３ｋｇ(n=１０) 、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
（実施例１−２）
イミダフェナシン４ｇ、オイドラギットE100（エボニック）２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１０ｇを精製水１４６．４ｇ、エタノール２１９．６ｇの混液に分散した。スターチ１５００G（日本カラコン）７６６ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン造粒物を得た。別に、TC-5E（信越化学工業）４８ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）２４ｇを精製水７２．８ｇ、エタノール６５５．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン造粒物２４０ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ロケットジャパン）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．１ｋｇ(n=１０) 、崩壊時間１３秒(n=６)を示した。
（実施例１−３）
イミダフェナシン４ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇ及びdl-α-トコフェロール（BASF）２０ｇを精製水３７．４ｇ、エタノール３３６．６ｇの混液に分散した。スターチ１５００G（日本カラコン）７７４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度６０℃）、イミダフェナシン造粒物を得た。別に、TC-5E（信越化学工業）４８ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）２４ｇを精製水７２．８ｇ、エタノール６５５．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン造粒物２４０ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ロケットジャパン）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．８ｋｇ(n=１０) 、崩壊時間１３秒(n=６)を示した。
（実施例２−１）
イミダフェナシン４ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン造粒物を得た。別に、エトセル4（ダウケミカル）４８ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）２４ｇを精製水７２．８ｇ、エタノール６５５．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン造粒物２４０ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ロケットジャパン）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．７ｋｇ(n=１０) 、崩壊時間１０秒(n=６)を示した。
（実施例２−２）
イミダフェナシン４ｇ、オイドラギットE100（エボニック）２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１０ｇを精製水１４６．４ｇ、エタノール２１９．６ｇの混液に分散した。スターチ１５００G（日本カラコン）７６６ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン造粒物を得た。別に、エトセル4（ダウケミカル）４８ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）２４ｇを精製水７２．８ｇ、エタノール６５５．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン造粒物２４０ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ロケットジャパン）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．３ｋｇ(n=１０) 、崩壊時間１１秒(n=６)を示した。
（実施例２−３）
イミダフェナシン４ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇ及びdl-α-トコフェロール（BASF）２０ｇを精製水３７．４ｇ、エタノール３３６．６ｇの混液に分散した。スターチ１５００G（日本カラコン）７７４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度６０℃）、イミダフェナシン造粒物を得た。別に、エトセル4（ダウケミカル）４８ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）２４ｇを精製水７２．８ｇ、エタノール６５５．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン造粒物２４０ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ロケットジャパン）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．２ｋｇ(n=１０) 、崩壊時間１１秒(n=６)を示した。
（実施例３−１）
イミダフェナシン４ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン造粒物を得た。別に、HPC-SSL（日本曹達）４８ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）２４ｇを精製水７２．８ｇ、エタノール６５５．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン造粒物２４０ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ロケットジャパン）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．８ｋｇ(n=１０) 、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
（実施例３−２）
イミダフェナシン４ｇ、オイドラギットE100（エボニック）２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１０ｇを精製水１４６．４ｇ、エタノール２１９．６ｇの混液に分散した。スターチ１５００G（日本カラコン）７６６ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン造粒物を得た。別に、HPC-SSL（日本曹達）４８ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）２４ｇを精製水７２．８ｇ、エタノール６５５．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン造粒物２４０ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ロケットジャパン）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．９ｋｇ(n=１０) 、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
（実施例３−３）
イミダフェナシン４ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇ及びdl-α-トコフェロール（BASF）２０ｇを精製水３７．４ｇ、エタノール３３６．６ｇの混液に分散した。スターチ１５００G（日本カラコン）７７４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度６０℃）、イミダフェナシン造粒物を得た。別に、HPC-SSL（日本曹達）４８ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）２４ｇを精製水７２．８ｇ、エタノール６５５．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン造粒物２４０ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ロケットジャパン）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．７ｋｇ(n=１０) 、崩壊時間１５秒(n=６)を示した。
（比較例４−１）
イミダフェナシン４ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン造粒物を得た。別に、HPMCP55（信越化学工業）６０ｇを精製水９１ｇ、エタノール８１９ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７２．０ｇ、ペアリトール（ロケットジャパン）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１１．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度３．９ｋｇ(n=１０) 、崩壊時間３０秒(n=６)を示した。
（比較例４−２）
イミダフェナシン４ｇ、オイドラギットE100（エボニック）２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１０ｇを精製水１４６．４ｇ、エタノール２１９．６ｇの混液に分散した。スターチ１５００G（日本カラコン）７６６ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン造粒物を得た。別に、HPMCP55（信越化学工業）４８ｇを精製水７２．８ｇ、エタノール６５５．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン造粒物２４０ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１７MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７２．０ｇ、ペアリトール（ロケットジャパン）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１１．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．２ｋｇ(n=１０) 、崩壊時間３２秒(n=６)を示した。
（比較例４−３）
イミダフェナシン４ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇ及びdl-α-トコフェロール（BASF）２０ｇを精製水３７．４ｇ、エタノール３３６．６ｇの混液に分散した。スターチ１５００G（日本カラコン）７７４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度６０℃）、イミダフェナシン造粒物を得た。別に、HPMCP55（信越化学工業）４８ｇを精製水７２．８ｇ、エタノール６５５．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン造粒物２４０ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１７MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７２．０ｇ、ペアリトール（ロケットジャパン）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１１．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．２ｋｇ(n=１０) 、崩壊時間２５秒(n=６)を示した。
（試験例１）
実施例１−１〜３−３及び比較例４−１〜４−３のコーティング顆粒及び錠剤について光安定性試験を実施した。Ｄ６５ランプ４０００ルクス×約１４日間における分解物の生成量の結果を表３及び４に示す。なお、分解物の定量は液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により評価した。
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μm，内径4.6 mm×長さ150mm） (ジーエルサイエンス株式会社  商品名Inertsil ODS-3)
A液：1-オクタンスルホン酸ナトリウム1.08 gを薄めたリン酸(1→1000) 1000 mLに溶かす。
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
送液：A液及びB液の混合比を変えて濃度勾配制御する。
検出器：UV
測定波長：220 nm
【００３６】
【表３】
2018168113.tif 000004
【００３７】
【表４】
2018168113.tif 000005
【００３８】
表３は、コーティング顆粒について、光線照射前と光線照射後の分解物の生成量（個々の最大量、合計分解物量）の値が記載されている。
光線照射前の値を見れば分かる通り、腸溶性のセルロース系コーティング剤で被覆している顆粒（比較例４−１〜４−３）は、製造工程中の分解物の生成量が大きく、個々の最大量は６％を越える。一方、水溶性又は徐放性のセルロース系コーティング剤で被覆している顆粒（実施例１−１〜３−３）は、製造工程中の分解物の生成量が小さく、個々の最大量は０．２％未満である。腸溶性のセルロース系コーティング剤と比較し、水溶性又は徐放性のセルロース系コーティング剤を用いることで、製造工程中に生じる分解物の少ないイミダフェナシン含有顆粒を提供することができる。
【００３９】
また、光線照射後の値を見れば分かる通り、セルロース系コーティング剤で被覆したコーティング顆粒は、光分解物の生成量が多い傾向にあり、分解物の合計生成量は１４％以上にもなる（実施例１−１、２−１、３−１）。そして、セルロース系コーティング剤で被覆した顆粒については、従来イミダフェナシンの光分解に対し安定化効果があると知られていたアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを添加しても、その光安定化効果は弱い（実施例１−２、２−２、３−２）。一方で、トコフェロールを配合すると、高い光安定化効果を発揮し、光分解物の生成量を約１／４〜１／２にまで抑制することができる（実施例１−３、２−３、３−３）。イミダフェナシンを含有する造粒物を、水溶性又は徐放性のセルロース系コーティング剤で被覆する場合、その造粒物にはトコフェロールを含有することが好ましい。
【００４０】
また、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースで被覆された顆粒は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース以外で被覆された顆粒と比べて、工程中の分解物及び光分解物の生成量が少なく好ましい（実施例１−１〜１−３）。
【００４１】
表４は、コーティング顆粒含有錠剤について、光線照射前と光線照射後の分解物の生成量（個々の最大量、合計分解物量）の値が記載されている。トコフェロールによる光安定化効果、ヒドロキシプロピルメチルセルロースについての光安定化効果については、表２に記載のコーティング顆粒と同様の効果が認められる。また、セルロース系コーティング剤で被覆されたコーティング顆粒の場合、錠剤化した方が光に対し安定であることが分かる（表３と表４の比較）。
【００４２】
表４の実施例１−３の処方は、イミダフェナシンを含有する造粒物中にトコフェロールを配合し、当該造粒物をヒドロキシプロピルメチルセルロースで被覆し、得られた被覆顆粒を錠剤化しているが、分解物の合計生成量が２％と、高度に光安定化された錠剤が得られている（実施例１−３）。
また、腸溶性のセルロース系コーティング剤で被覆された顆粒を用いた錠剤（比較例４−１〜４−３）は、錠剤硬度が低く（３．９〜４．２ｋｇ）、崩壊時間が長い（２５秒〜３０秒）傾向がある。それに比べ、水溶性又は徐放性コーティング剤で被覆された顆粒を用いた錠剤（実施例１−１〜３−３）は、錠剤硬度が高く（４．８〜５．９ｋｇ）、崩壊時間が短い（１１秒〜１５秒）。
包装、輸送、保管中に錠剤が壊れにくいという点で、錠剤硬度は４ｋｇ以上、より好ましくは４．５ｋｇ以上が好ましい。また、口腔内で速やかに崩壊する錠剤が得られるという点で、崩壊時間は３０秒以内、より好ましくは２０秒以内が挙げられる。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明によれば、製造工程分解物の少ないイミダフェナシン含有顆粒の提供が可能となり、産業上有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月8日(2018.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イミダフェナシン、及びトコフェロール又はトコフェロール誘導体を含有する造粒物が、水溶性のセルロース系コーティング剤で被覆された顆粒。
【請求項２】
前記水溶性のセルロース系コーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載の顆粒。
【請求項３】
イミダフェナシン、及びトコフェロール又はトコフェロール誘導体を含有する造粒物が、水溶性のセルロース系コーティング剤で被覆された顆粒、を含有する錠剤。
【請求項４】
前記水溶性のセルロース系コーティング剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
（Ａ）イミダフェナシン、及びトコフェロール又はトコフェロール誘導体を含有する造粒物を、水溶性のセルロース系コーティング剤で被覆し、イミダフェナシン含有顆粒を得る工程、及び
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた被覆顆粒を圧縮成型すること、を特徴とする、錠剤の製造方法。