(57)【要約】      （修正有）【課題】ポリープ状脈絡膜血管症の治療のための医薬組成物の提供。【解決手段】以下の配列：ｆＣｍＧｆＣｆＣＧｆＣｍＧｍＧｆＵｆＣｆＵｆＣｍＡｍＧｍＧｆＣＧｆＣｆＵｍＧｍＡｍＧｆＵｆＣｆＵｍＧｍＡｍＧｆＵｆＵｆＵＡｆＣｆＣｆＵｍＧｆＣｍＧ−３Ｔ（式中、ｆＣおよびｆＵ＝２’−フルオロヌクレオチドであり、ｍＧおよびｍＡ＝２’−ＯＭｅヌクレオチドであり、全ての他のヌクレオチドは２’−ＯＨであり、３Ｔは逆位デオキシチミジンを示す）を有するアプタマーを抗Ｃ５補体タンパク質剤として含む組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
湿潤型加齢黄斑変性症（湿潤型ＡＭＤ）を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象に（ａ）アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び（ｂ）ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、（ａ）及び（ｂ）は湿潤型ＡＭＤを処置するまたは予防するために有効である量で投与され、前記投与が１カ月±約７日間毎に１回、少なくとも３連続月の第一投与期間にわたって生じ、その後（ａ）及び（ｂ）の投与を第二投与期間にわたり少なくとも１カ月±約７日間おきの頻度で（ａ）及び（ｂ）が投与された前記第一投与期間の最終月の日から２カ月±約７日後に開始する、前記方法。
【請求項２】
（ａ）及び（ｂ）が、互いの約６０分以内に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ペガプタニブナトリウム、ＥＳＢＡ１００８またはアフリベルセプトである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがラニビズマブまたはベバシズマブであり、（ａ）及び（ｂ）が前記第二投与期間中１カ月±約７日間毎に１回の頻度で投与され、前記第二投与期間が少なくとも約９カ月である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記対象の視力を測定することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
任意の３連続月の最近２カ月の前記対象の視力が、前記３連続月の最初の月の前記対象の視力から≦５ＥＴＤＲＳ文字差異となるまで、前記対象に（ａ）及び（ｂ）を、湿潤型ＡＭＤを処置するまたは予防するために有効である量で投与することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記対象に（ａ）及び（ｂ）を１カ月おきに、湿潤型ＡＭＤを処置するまたは予防するために有効である量で投与することをさらに含み、任意の３連続月の最近２カ月の前記対象の視力が、前記３連続月の最初の月の前記対象の視力から≦５ＥＴＤＲＳ文字差異となる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
任意の３連続月の最近２カ月の前記対象の視力が、前記３連続月の最初の月の前記対象の視力から≦５ＥＴＤＲＳ文字差異となるまで、前記対象に（ａ）及び（ｂ）を毎月、湿潤型ＡＭＤを処置するまたは予防するために有効である量で投与することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがアフリベルセプトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記月の総数が２４を超過しない、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、網膜内または網膜下出血または中心窩網膜内流体における≧５０μｍの増加を、前記第二投与期間の直後１カ月、±約７日間、に有する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記１２連続月後の任意の３連続月の最近２カ月の前記対象の視力が、前記３連続月の最初の月の前記対象の視力から≦５ＥＴＤＲＳ文字差異になるまで、前記対象に、前記第二投与期間の直後の月に開始して、各月±約７日間に（ａ）及び（ｂ）を、湿潤型ＡＭＤを処置するまたは予防するために有効である量で投与することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記月の総数が２４を超過しない、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩が、約１．５ｍｇ／眼の量で硝子体内投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがベバシズマブであり、約１．２５ｍｇ／眼の量で硝子体内投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、約２ｍｇ／眼の量で硝子体内投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがラニビズマブであり、約０．５ｍｇ／眼の量で硝子体内投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１８】
抗Ｃ５剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
（ａ）及び（ｂ）を、前記対象が網膜内または網膜下出血または中心窩網膜内流体において≧５０μｍの増加を有する月に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
網膜下線維症を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象に（ａ）アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を、網膜下線維症を処置するまたは予防するために有効である量で投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
前記対象に（ｂ）ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することをさらに含み、（ａ）及び（ｂ）が網膜下線維症を処置するまたは予防するために有効である量で投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象が湿潤型加齢黄斑変性症（湿潤型ＡＭＤ）を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記網膜下線維症が前記湿潤型ＡＭＤに伴う、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に（ｐｈａｒｍａｃｅｔｉｃａｌｌｙ）許容され得る塩を投与することが、スペクトラルドメイン光干渉断層法（ＳＤ−ＯＣＴ）によって証明される網膜下高輝度像（ＳＨＲＭ）のサイズの低減をもたらす、または前記対象の視覚の安定化をもたらす、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩が、約１．５ｍｇ／眼の量で硝子体内投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウムまたはＥＳＢＡ１００８である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがベバシズマブであり、約１．２５ｍｇ／眼の量で硝子体内投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがアフリベルセプトであり、約２ｍｇ／眼の量で硝子体内投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがラニビズマブであり、約０．５ｍｇ／眼の量で硝子体内
投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
抗Ｃ５剤を投与することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
フォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）病を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象にアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を、ＶＨＬ病を処置するまたは予防するために有効である量で投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することをさらに備える、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩が、約１．５ｍｇ／眼の量で硝子体内投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがベバシズマブであり、約１．２５ｍｇ／眼の量で硝子体内投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがアフリベルセプトであり、約２ｍｇ／眼の量で硝子体内投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがラニビズマブであり、約０．５ｍｇ／眼の量で硝子体内投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
抗Ｃ５剤を投与することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、そのそれぞれが参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第６１／８４５，９３８号（２０１３年７月１２日に出願）、６１／８４５，９３５号（２０１３年７月１２日に出願）、６１／８４５，９３６号（２０１３年７月１２日に出願）、６１／８６６，５０２号（２０１３年８月１５日に出願）、６１／８６６，５０３号（２０１３年８月１５日に出願）、６１／８６６，５０７号（２０１３年８月１５日に出願）、６１／９１１，８５４号（２０１３年１２月４日に出願）、６１／９１１，８６０号（２０１３年１２月４日に出願）、６１／９１１，８９４号（２０１３年１２月４日に出願）、６１／９２６，８１２号（２０１４年１月１３日に出願）、６１／９２６，８２５号（２０１４年１月１３日に出願）、６１／９２６，８４８号（２０１４年１月１３日に出願）、６１／９３１，１１６号（２０１４年１月２４日に出願）、６１／９３１，１２５号（２０１４年１月２４日に出願）、及び６１／９３１，１３５号（２０１４年１月２４日に出願）、の利益を主張する。
【０００２】
配列表
本出願と関連する配列表は、紙コピーの代わりにテキストフォーマットで提供され、参照により本明細書内に組み込まれる。該配列表を含有するテキストファイルの名称は、ＯＰＨＴ＿０１２＿０６ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔである。該テキストファイルは、約３７２ＫＢであり、２０１４年７月１０日に作成され、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して電子提出されている。
【０００３】
本発明は、眼科疾患または障害の処置または予防に有用な方法及び組成物に関し、有効量のアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の投与を含む。
【背景技術】
【０００４】
眼の種々の障害は、脈絡膜新生血管、網膜新生血管または虹彩新生血管または網膜浮腫を特徴とし、要因とし、または結果もたらす。これらの障害の１つが黄斑変性である。加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、６５歳超のアメリカ人のおおよそ１０人に１人が罹患する疾患である。ＡＭＤの一種に「湿潤型ＡＭＤ」があり、加齢黄斑変性症の症例のおおよそ１０％を占めるにすぎないが、老齢者における黄斑変性症に起因する法的失明のおおよそ９０％の症例をもたらす。眼の別の障害は、糖尿病網膜症である。糖尿病網膜症は、糖尿病を１０年間またはそれ以上有する全患者の最大８０％まで罹患し得、成人失明の第三の主因であり、米国における失明のほぼ７％を占める。別の障害には、高血圧網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、コーツ病及び、脈絡膜血管腫、網膜色素上皮癌腫、網膜静脈閉塞症及び眼内リンパ腫などの眼球及び眼球付属器の腫瘍を含む。
【０００５】
それゆえ、新生血管を伴う分子事象の理解における進歩がなされているが、ＡＭＤ、糖尿病網膜症、及び網膜静脈閉塞症で起こる新生血管などの眼の新生血管疾患及び障害を含む新生血管疾患の障害を処置するまたは予防するための改善した方法を開発するためにこの理解を活用する必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、眼科疾患または障害の処置または予防に有用な方法及び組成物に関する。
【０００７】
本発明は、湿潤型加齢黄斑変性症（湿潤型ＡＭＤ）を処置するまたは予防するための方
法であって、それを必要とする対象に（ａ）アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び（ｂ）ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、（ａ）及び（ｂ）は湿潤型ＡＭＤを処置するまたは予防するために有効である量で投与され、前記投与が１カ月±約７日間毎に１回、少なくとも３カ月連続の第一投与期間にわたって生じ、その後（ａ）及び（ｂ）の投与を第二投与期間にわたり少なくとも一カ月±約７日間おきの頻度で（ａ）及び（ｂ）が投与された前記第一投与期間の最終月の日から２か月±約７日後に開始する、前記方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、網膜下線維症を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象に（ａ）アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を、網膜下線維症を処置するまたは予防するために有効である量で投与することを含む、前記方法も提供する。
【０００９】
フォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）病を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象にアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を、ＶＨＬ病を処置するまたは予防するために有効である量で投与することを含む、前記方法も本明細書に提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
例示的な実施形態及び添付の図面を明記する、次の詳細な説明を参照する。
【図１Ａ】図１Ａ〜Ｆは、アンタゴニストＡの化学構造を示し、そのアプタマー（配列番号１）の５’末端は、Ｍｅ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＭｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）６−を用いて修飾され、式中ｎは約４５０である。記号(B)〜(F)は、前のパネルからの継続を示す。
【図１Ｂ】図１Ａ〜Ｆは、アンタゴニストＡの化学構造を示し、そのアプタマー（配列番号１）の５’末端は、Ｍｅ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＭｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）６−を用いて修飾され、式中ｎは約４５０である。記号(B)〜(F)は、前のパネルからの継続を示す。
【図１Ｃ】図１Ａ〜Ｆは、アンタゴニストＡの化学構造を示し、そのアプタマー（配列番号１）の５’末端は、Ｍｅ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＭｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）６−を用いて修飾され、式中ｎは約４５０である。記号(B)〜(F)は、前のパネルからの継続を示す。
【図１Ｄ】図１Ａ〜Ｆは、アンタゴニストＡの化学構造を示し、そのアプタマー（配列番号１）の５’末端は、Ｍｅ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＭｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）６−を用いて修飾され、式中ｎは約４５０である。記号(B)〜(F)は、前のパネルからの継続を示す。
【図１Ｅ】図１Ａ〜Ｆは、アンタゴニストＡの化学構造を示し、そのアプタマー（配列番号１）の５’末端は、Ｍｅ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＭｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）６−を用いて修飾され、式中ｎは約４５０である。記号(B)〜(F)は、前のパネルからの継続を示す。
【図１Ｆ】図１Ａ〜Ｆは、アンタゴニストＡの化学構造を示し、そのアプタマー（配列番号１）の５’末端は、Ｍｅ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＭｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）６−を用いて修飾され、式中ｎは約４５０である。記号(B)〜(F)は、前のパネルからの継続を示す。
【図２】０．５ｍｇのＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）単独を用いてまたは０．５ｍｇのＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）及び１．５ｍｇのアンタゴニストＡまたは０．３ｍｇのアンタゴニストＡのいずれかを用いて処置された、第２ｂ相臨床試験での湿潤型ＡＭＤ患者の視力における平均変化を描くグラフを示す。
【図３】Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）単独療法（０．５ｍｇ）を用いた処置と比較した０．５ｍｇのＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）及び１．５ｍｇまたは０．３ｍｇのアンタゴニストＡのいずれかを用いた処置の湿潤型ＡＭＤ患者の比較視覚利益を示す棒グラフを示す。
【図４】Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）単独療法（０．５ｍｇ）を用いてまたは０．５ｍｇのＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）及び１．５ｍｇのアンタゴニストまたは０．３ｍｇのアンタゴニストＡのいずれかを用いて処置された湿潤型ＡＭＤ患者の継時的な早期及び持続視覚改善を描くグラフを示す。
【図５】図５Ａ及び５Ａは、湿潤型ＡＭＤを有する患者におけるＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）単独療法（０．５ｍｇ）を用いた処置と比較した０．５ｍｇのＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）及び１．５ｍｇまたは０．３ｍｇのアンタゴニストＡのいずれかを用いた処置の有効性の増加が、ベースラインの病変部サイズまたはベースラインの視覚から独立していることを示す棒グラフを提供する。図５Ａは、それぞれの示されたベースラインの病変四部位における患者についての視力における平均変化を示し、図５Ｂは、示されたベースラインの視覚を有する患者についての視力における平均変化を示す。
【図６】図６Ａ及び６Ｂは、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）単独療法（０．５ｍｇ）を用いて処置された患者のコホートと比較して、０．５ｍｇのＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）及び１．５ｍｇのアンタゴニストＡを併用して処置された患者のコホートではより多くの割合の患者で有意な視力改善（図６Ａ）が見られ、より少ない患者で視力低下（図６Ｂ）が見られることを示す棒グラフを提供する。
【図７】図７Ａ〜Ｃは、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）単独療法（０．５ｍｇ）を用いて処置された患者と比較して、０．５ｍｇのＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）及び１．５ｍｇのアンタゴニストＡを用いて処置された患者が最終視力においてより大きな平均改善を呈したことを示す棒グラフを提供する。図７Ａは、２０／４０またはより良い視力を実証した患者の割合（％）を示す；図７Ｂは、２０／２５またはより良い視力を実証した患者の割合（％）を示す；及び図７Ｃは、２０／２００またはより悪い視力を実証した患者の割合（％）を示す。
【図８】図８Ａ及び８Ｂは、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）単独療法（０．５ｍｇ）を用いて処置された患者と比較して、０．５ｍｇのＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）及び１．５ｍｇのアンタゴニストＡの両方を用いて処置された湿潤型ＡＭＤ患者での大小ベースラインＣＮＶ病変における脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）病変部サイズの減少量の増加を示す棒グラフを提供する。図８Ａは、全患者における結果を示し、図８Ｂは、視覚結果＞３ラインの患者における結果を示す。
【図９】第２ａ相臨床試験にて０〜２４週目まで月１回、０．３ｍｇまたは１ｍｇいずれかの投与量のＡＲＣ１９０５を用いて処置された患者において２４週で測定された乾燥型ＡＭＤ患者の地図状萎縮（ＧＡ）病変面積における平均変化を描くグラフを示す。
【図１０】第２ａ相臨床試験にて０〜４８週目まで月１回、０．３ｍｇまたは１ｍｇいずれかの投与量のＡＲＣ１９０５を用いて処置された患者における第２４週及び第４８週で測定された乾燥型ＡＭＤ患者のＧＡ病変面積における平均変化を描くグラフを示す。
【図１１】図１１は、糖尿病網膜症早期治療試験（「ＥＴＤＲＳ」）チャート１を示す。
【図１２】図１２は、糖尿病網膜症早期治療試験（「ＥＴＤＲＳ」）チャート２を示す。
【図１３】図１３は、糖尿病網膜症早期治療試験（「ＥＴＤＲＳ」）チャートＲを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
ある特定の態様では、本発明は、例えば、新規用途、併用療法、処置及び投与計画、及び共製剤を含む、眼科疾患及び障害を処置する及び予防するための新しい及び改善された方法及び組成物を提供する。
【００１２】
一態様では、本発明は、眼科疾患または障害を処置するまたは予防するための方法であ
って、それを必要とする対象に有効量のアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の実施形態では、対象は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与され、抗Ｃ５剤を投与されない。いくつかの実施形態では、対象は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与され、ＶＥＧＦアンタゴニストを投与されない。
【００１３】
特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニストと併用投与される。一実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウム、またはＥＳＢＡ１００８と併用投与される。
【００１４】
特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤と併用投与される。一実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウム、またはＥＳＢＡ１００８）、及びＡＲＣ１９０５と併用投与される。
【００１５】
本発明は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの（任意選択的に抗Ｃ５剤も併用する）共投与に関する、処置及び投与計画を含む、処置計画も提供する。
【００１６】
さらなる実施形態では、眼科疾患または障害を処置するまたは予防するのに有用である別の薬剤（例えば、アンタゴニストＡ、ＶＥＧＦアンタゴニストまたは抗Ｃ５剤ではない薬剤）が投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、１つまたは複数（例えば、２つ）のＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または１つまたは複数（例えば、２つ）の抗Ｃ５剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１７】
別の態様では、本発明は、眼科疾患または障害を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５）を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の実施形態では、対象は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与されない。いくつかの実施形態では、対象は、ＶＥＧＦアンタゴニストを投与されない。
【００１８】
加えて、本発明は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストを含む共製剤を提供する。ある特定の実施形態では、共製剤は、抗Ｃ５剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、共製剤は、有効量のアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニスト、及び医薬的に許容され得るキャリアまたはビヒクルを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態では、共製剤は、有効量のアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト、及び抗Ｃ５剤、及び医薬的に許容され得るキャリアまたはビヒクルを含む医薬組成物である。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、眼科疾患または障害を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象にアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び任意選択的にＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、眼科疾患または障害を処置するための手術を行うこと及び／または抗Ｃ５剤の投与をさらに含む、前記方法を提供する。
【００２０】
定義及び略語
【００２１】
本明細書で用いるとき、以下の用語及び句は下記の意味を有するものとする。別段の指定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び学術用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同一の意味を有する。
【００２２】
用語「約」は、言及された数字表記に関して使用されるとき、言及された数字表記プラスまたはマイナスその言及された数字表記の最大１０％までを意味する。例えば、「約１００」は、９０から１１０を意味し、「約６」は、５．４から６．６を意味する。
【００２３】
用語「アンタゴニスト」は、標的分子の活性または産生を部分的にかまたは完全にかのいずれかで阻害する薬剤を指す。具体的には、本明細書で選択的に適用される「アンタゴニスト」という用語は、標的分子の遺伝子発現のレベル、ｍＲＮＡレベル、タンパク質レベルまたはタンパク質活性を低下させることができる薬剤を意味する。アンタゴニストの例示的な形態としては、例えばタンパク質、ポリペプチド、ペプチド（環状ペプチドなど）、抗体または抗体断片、ペプチド模倣薬、核酸分子、アンチセンス分子、リボザイム、アプタマー、ＲＮＡｉ分子及び小有機分子が挙げられる。アンタゴニスト阻害の例示的な非限定的機構としては、リガンドの合成及び／または安定性の抑制（例えば、リガンド遺伝子／核酸を標的するアンチセンス、リボザイムまたはＲＮＡｉ組成物を使用して）、リガンドのその同源受容体への結合のブロッキング（例えば、抗リガンドアプタマー、抗体または可溶性のデコイ同源受容体を使用して）、受容体の合成及び／または安定性の抑制（例えば、リガンド受容体遺伝子／核酸を標的するアンチセンス、リボザイムまたはＲＮＡｉ組成物を使用して）、受容体のその同源受容体への結合のブロッキング（例えば、受容体抗体を使用して）、及びその同源リガンドによる受容体の活性化のブロッキング（例えば、受容体チロシンキナーゼ阻害剤を使用して）が挙げられる。加えて、アンタゴニストは標的分子を直接または間接的に阻害し得る。
【００２４】
用語「抗体断片」は、抗原結合断片である抗体またはその単鎖の一部分を含む。抗体断片は、合成的または遺伝子的に操作されたポリペプチドであり得る。抗体の「抗原結合部分」という用語内に包含される結合断片の例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域にてジスルフィド架橋によって結合される２つのＦａｂ断片からなる二価断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなる、ｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）；及び（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別個の遺伝子によってコードされるが、それらは、組み換え方法を用いて、それらがＶＬ及びＶＨ領域が対になり一価分子を形成する単一タンパク質鎖として作成されることを可能にする合成リンカーによって、結び付けられることができる（一本鎖抗体Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Ｂｉｒｄら、（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；及びＨｕｓｔｏｎら、（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３を参照）。かかる一本鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合断片」という用語内に包含されることが意図される。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来技術を用いて獲得され、断片は、全抗体と同じ様式で有用性に関してスクリーニングされることができる。
【００２５】
用語「アプタマー」は、標的に対して阻害効果を有するペプチドまたは核酸を指す。アプタマーによる標的の阻害は、標的に結合することによって、標的を触媒的に変化させることによって、標的または標的の機能的活性を修飾する方法で標的と反応することによって、自殺型阻害薬において標的にイオン的または共有結合的に付着することによって、または標的と別の分子との間の反応を促進することによって、生じることができる。アプタマーは、ペプチド、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、他の核酸、または異
なる種類の核酸の混合物であることができる。アプタマーは、本明細書にさらに詳細に説明されるように、１つまたは複数の修飾されたアミノ酸、塩基、糖、ポリエチレングリコールスペーサー、またはリン酸骨格単位を含むことができる。
【００２６】
ヌクレオチド配列は、２つの配列のそれぞれの塩基が合致する場合、つまり、ワトソン・クリック型塩基対を形成することができる場合に、別のヌクレオチド配列に「相補的」である。核酸鎖の補体は、コード鎖の補体または非コード鎖の補体であることができる。
【００２７】
句「保存残基」は、特定の共通の性質を有するアミノ酸群のアミノ酸を指す。個々のアミノ酸間の共通の性質を定義するための機能的な方法は、相同生物の対応タンパク質の間のアミノ酸変化の正規度数を分析することである。かかる分析に従って、アミノ酸の群は、群内のアミノ酸がお互いに優先的に交換する場合に特徴付けられ得、それゆえタンパク質の構造全体に及ぼすそれらの影響において互いに多くの点で類似する（Ｓｃｈｕｌｚ，Ｇ．Ｅ．及びＲ．Ｈ．Ｓｃｈｉｒｍｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）。この様式で定義されるアミノ酸の群の例としては：
【００２８】
（ｉ）Ｇｌｕ及びＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ及びＨｉｓからなる、電荷を有する群、
【００２９】
（ｉｉ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ及びＨｉｓからなる正電荷を有する群、
【００３０】
（ｉｉｉ）Ｇｌｕ及びＡｓｐからなる負電荷を有する群、
【００３１】
（ｉｖ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ及びＴｒｐからなる芳香族群、
【００３２】
（ｖ）Ｈｉｓ及びＴｒｐからなる窒素環群、
【００３３】
（ｖｉ）Ｖａｌ、Ｌｅｕ及びＩｌｅからなる大脂肪族非極性群、
【００３４】
（ｖｉｉ）Ｍｅｔ及びＣｙｓからなる微極性群、
【００３５】
（ｖｉｉｉ）Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ及びＰｒｏからなる小残基群、
【００３６】
（ｉｘ）Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ及びＣｙｓ、からなる脂肪族群、
【００３７】
（ｘ）Ｓｅｒ及びＴｈｒからなる小ヒドロキシル群が挙げられる。
【００３８】
上記のそれぞれの群のメンバーは保存残基である。
【００３９】
用語「標識」は、放射性同位体、フルオロフォア、化学発光部分、酵素、酵素基質、酵素補因子、酵素阻害薬、染料、金属イオン、リガンド（例えば、ビオチンまたはハプテン）などを含むが、これに限定されない。フルオロフォア標識の例としては、フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、テキサスレッド、及びルミノール、ＮＡＤＰＨ、α−β−ガラクトシダーゼ、及び西洋ワサビペルオキシダーゼが挙げられる。
【００４０】
用語「核酸」は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）などのポリヌクレオチドを指す。この用語はまた、ヌクレオチド類似体から作成されるＲＮＡまたはＤＮＡの類似体、及び、説明される実施形態に応じて、一本鎖（センスまたはアンチセンス）及び二本鎖ポリヌクレオチド、ＥＳＴ、染色体、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、及びｒＲＮＡを
含む。
【００４１】
用語「ＲＮＡ干渉」、「ＲＮＡｉ」、「ｍｉＲＮＡ」、及び「ｓｉＲＮＡ」は、それによって、遺伝子または遺伝子産生物の発現が、対象の遺伝子に（特に、対象の遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ、例えば、ＰＤＧＦまたはＶＥＧＦに）相同である、１つまたは複数の二本鎖ＲＮＡを標的細胞内に導入することにより低減される、任意の方法を指す。
【００４２】
用語「新生血管」は、異常な組織または異常な位置における新しい血管形成を指す。
【００４３】
用語「血管形成」は、正常または異常な組織または位置における新しい血管の形成を指す。
【００４４】
用語「眼科疾患」は、眼及び眼付属器の疾患を含む。
【００４５】
用語「眼新生血管障害」は、新生血管によって特徴付けられる眼障害を指す。一実施形態では、眼新生血管障害は、癌以外の障害である。眼新生血管障害の例としては、糖尿病性網膜症及び加齢黄斑変性症が挙げられる。
【００４６】
用語「哺乳類」は、ヒト、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット及びマウスを含む。ある特定の実施形態では、対象は哺乳類である。
【００４７】
用語「ＰＤＧＦ」は、細胞の成長または分裂を調節する血小板由来成長因子を指す。本明細書で用いるとき、用語「ＰＤＧＦ」は、ＰＤＧＦ−Ｂ（配列番号２（核酸）及び３（ポリペプチド）を参照）、ＰＤＧＦ−Ａ（配列番号４（核酸）及び５（ポリペプチド）を参照）、ＰＤＧＦ−Ｃ（配列番号６（核酸）及び７（ポリペプチド）を参照）、ＰＤＧＦ−Ｄ、変異体１（配列番号８（核酸）及び９（ポリペプチド）を参照）及び変異体２（配列番号１０（核酸）及び１１（ポリペプチド）を参照）を含むＰＤＧＦの種々のサブタイプ、及びＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣ、及びＰＤＧＦ−ＤＤを含むそれらの二量体化された形態を含む。血小板由来成長因子としては、２つの関連する受容体チロシンキナーゼ血小板由来成長因子細胞表面受容体（すなわち、ＰＤＧＦＲ）への結合及び二量体化を介してそれらの作用を発揮するＡ鎖（ＰＤＧＦ−Ａ）及びＢ鎖（ＰＤＧＦ−Ｂ）のホモまたはヘテロ二量体、ＰＤＧＦＲ−α（配列番号１２（核酸）及び１３（ポリペプチド）を参照）及びＰＤＧＦＲ−β（配列番号１４（核酸）及び１５（ポリペプチド）を参照）が挙げられる。加えて、ＰＤＧＦＲ複合体に関する２つのさらなるプロテアーゼ活性化リガンド、ＰＤＧＦ−Ｃ及びＰＤＧＦ−Ｄが、同定されている（Ｌｉら、（２０００）Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２：３０２−９；Ｂｅｒｇｓｔｅｎら、（２００１）Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３：５１２−６；及びＵｕｔｅｌｅら、（２００１）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０３：２２４２−４７）。ＰＤＧＦＲの２つの異なるリガンド結合特異性のため、ＰＤＧＦＲ−α／αは、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、及びＰＤＧＦ−ＣＣを結合し；ＰＤＧＦＲ−β／βは、ＰＤＧＦ−ＢＢ及びＰＤＧＦ−ＤＤを結合し；一方でＰＤＧＦＲ−α／βは、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣ、及びＰＤＧＦ−ＤＤを結合することが知られている（Ｂｅｔｓｈｏｌｔｚら、（２００１）ＢｉｏＥｓｓａｙｓ  ２３：４９４−５０７）。本明細書で用いるとき、用語「ＰＤＧＦ」はまた、応答する細胞型上のＰＤＧＦＲの結合及び活性化を通してＤＮＡ合成及び有系分裂を誘発する、成長因子のクラスのメンバーを指す。ＰＤＧＦは、例えば、有向細胞移動（走化性）及び細胞活性化；ホスホリパーゼ活性化；増大されたホスファチジルイノシトール代謝回転及びプロスタグランジン代謝；応答細胞によるコラーゲン及びコラゲナーゼの双方の合成の刺激；マトリックス合成、サイトカイン産生、及びリポタンパク質取り込みを含む、細胞代謝活動の変更；ＰＤＧＦ受容体を欠損する細胞における増殖応答の間接的な誘発；及び強力な血管収縮活性をもたら
すことができる。用語「ＰＤＧＦ」は、「ＰＤＧＦ」ポリペプチド、「ＰＤＧＦ」コード化遺伝子または核酸、またはそれらの二量体化された形態を指すために使用されることができる。
【００４８】
用語「ＰＤＧＦ−Ａ」は、ＰＤＧＦのＡ鎖ポリペプチドまたはその対応するコード化遺伝子または核酸を指す。
【００４９】
用語「ＰＤＧＦ−Ｂ」は、ＰＤＧＦのＢ鎖ポリペプチドまたはその対応するコード化遺伝子または核酸を指す。
【００５０】
用語「ＰＤＧＦ−Ｃ」は、ＰＤＧＦのＣ鎖ポリペプチドまたはその対応するコード化遺伝子または核酸を指す。
【００５１】
用語「ＰＤＧＦ−Ｄ」は、ＰＤＧＦのＤ鎖ポリペプチドまたはその対応するコード化遺伝子または核酸を指し、ＰＤＧＦのＤ鎖ポリペプチドの変異体１及び２を含む。
【００５２】
用語「ＰＤＧＦ−ＡＡ」は、２つのＰＤＧＦ−Ａ鎖ポリペプチドを有する二量体を指す。
【００５３】
用語「ＰＤＧＦ−ＡＢ」は、１つのＰＤＧＦ−Ａ鎖ポリペプチドと１つのＰＤＧＦ−Ｂ鎖ポリペプチドとを有する二量体を指す。
【００５４】
用語「ＰＤＧＦ−ＢＢ」は、２つのＰＤＧＦ−Ｂ鎖ポリペプチドを有する二量体を指す。
【００５５】
用語「ＰＤＧＦ−ＣＣ」は、２つのＰＤＧＦ−Ｃ鎖ポリペプチドを有する二量体を指す。
【００５６】
用語「ＰＤＧＦ−ＤＤ」は、２つのＰＤＧＦ−Ｄ鎖ポリペプチドを有する二量体を指す。
【００５７】
用語「ＶＥＧＦ」は、血管形成または血管形成プロセスを誘発する血管内皮成長因子を指す。本明細書で用いるとき、用語「ＶＥＧＦ」は、例えば、ＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１６５、及びＶＥＧＦ１８９を含むＶＥＧＦ−Ａ／ＶＰＦ遺伝子の選択的スプライシングによって発生する、ＶＥＧＦの種々のサブタイプを含む（血管透過性因子（ＶＰＦ）及びＶＥＧＦ−Ａとしても既知である）（配列番号１６（核酸）及び１７（ポリペプチド）を参照）。さらに、本明細書で用いるとき、用語「ＶＥＧＦ」は、ＰＩＧＦ（胎盤成長因子）、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、及びＶＥＧＦ−ＥなどのＶＥＧＦ関連血管形成因子を含み、それらは、同源ＶＥＦＧ受容体（すなわち、ＶＥＧＦＲ）を通して作用して、血管形成または血管形成プロセスを誘発する。用語「ＶＥＧＦ」は、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）（配列番号１８（核酸）及び１９（ポリペプチド）を参照）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）（配列番号２０（核酸）及び２１（ポリペプチド）を参照）、またはＶＥＧＦＲ−３（ＦＬＴ−４）などの、ＶＥＧＦ受容体に結合する成長因子のクラスの任意のメンバーを含む。用語「ＶＥＧＦ」は、「ＶＥＧＦ」ポリペプチドまたは「ＶＥＧＦ」コード化遺伝子または核酸を指すために使用され得る。
【００５８】
用語「ＰＤＧＦアンタゴニスト」は、ＰＤＧＦの活性または産生を、部分的にかまたは完全にかのいずれかで低減または阻害する薬剤を指す。ある特定の実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストは、ＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−Ｃ及びＰＤＧＦ−Ｄの１つまたは複数を阻害する。ある特定の実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストはＰＤＧＦ
−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、及びＰＤＧＦ−Ｃの１つまたは複数を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストは、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣ、及びＰＤＧＦ−ＤＤなどのＰＤＧＦの二量体化された形態を阻害する。ある特定の実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストはＰＤＧＦ−ＢＢを阻害する。他の実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストは、ＰＤＧＦ−ＡＢを阻害する。ＰＤＧＦアンタゴニストは、ＰＤＧＦ−Ｂなどの特定のＰＤＧＦの活性または産生を直接的または間接的に低減または阻害することができる。さらに、上述の「アンタゴニスト」の定義に一致する「ＰＤＧＦアンタゴニスト」は、ＰＤＧＦリガンドまたはその同源受容体に作用して、ＰＤＧＦに関連付けられる受容体シグナルを低減または阻害する薬剤を含む。「ＰＤＧＦアンタゴニスト」の例としては、ＰＤＧＦ核酸を標的とする、アンチセンス分子、リポザイム、またはＲＮＡｉ；抗ＰＤＧＦアプタマー、ＰＤＧＦ自体またはその受容体に対する抗ＰＤＧＦ抗体、またはＰＤＧＦのその同源受容体への結合を防ぐ可溶性ＰＤＧＦ受容体デコイ；同源ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）核酸を標的とする、アンチセンス分子、リポザイム、またはＲＮＡｉ；同源ＰＤＧＦＲ受容体に結合する抗ＰＤＧＦＲアプタマーまたは抗ＰＤＧＦＲ抗体；及びＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬が挙げられる。
【００５９】
用語「ＶＥＧＦアンタゴニスト」は、ＶＥＧＦの活性または産生を、部分的にかまたは完全にかのいずれかで低減または阻害する薬剤を指す。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ及びＶＥＧＦ−Ｄの１つまたは複数を阻害する。ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ１６５などの特定のＶＥＧＦの活性または産生を、直接的または間接的に低減または阻害することができる。さらに、上述の「アンタゴニスト」の定義に一致する「ＶＥＧＦアンタゴニスト」は、ＶＥＧＦリガンドまたはその同源受容体かのいずれかに作用して、ＶＥＧＦに関連付けられる受容体シグナルを低減または阻害する薬剤を含む。「ＶＥＧＦアンタゴニスト」の例としては、ＶＥＧＦ核酸を標的とする、アンチセンス分子、リポザイム、またはＲＮＡｉ；抗ＶＥＧＦアプタマー、ＶＥＧＦ自体またはその受容体に対する抗ＶＥＧＦ抗体、またはＶＥＧＦのその同源受容体への結合を防ぐ可溶性ＶＥＧＦ受容体デコイ；同源ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）核酸を標的とするアンチセンス分子、リポザイム、またはＲＮＡｉ；同源ＶＥＧＦＲ受容体に結合する抗ＶＥＧＦＲアプタマーまたは抗ＶＥＧＦＲ抗体；及びＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬が挙げられる。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストはペプチド、例えば、三つまたはそれ以上のアミノ酸残基を含むペプチドである。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、二環性ペプチドである。
【００６０】
用語「有効量」は、活性剤に関して使用するとき、眼科疾患または障害を処置または予防するのに有用な、単独または別の活性剤と組み合わせた、活性剤、例えばＰＤＧＦアンタゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニストまたは抗Ｃ５剤、の量を指す。「有効量」は、投与の方式、眼科疾患または障害の特定の場所、年齢、体重、及び対象の健康全般に応じて変動し得る。２つ以上の活性剤の有効量とは、１つまたは複数の他の薬剤の非存在下で１つの薬剤の量では眼科疾患または障害を処置するまたは予防するのに有効でなかったとしても、眼科疾患または障害を処置するまたは予防するために有用である活性剤の組み合わさった量である。
【００６１】
ポリペプチドＸの「変異体」は、１つ以上のアミノ酸残基において変更されたポリペプチドＸのアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。変異体は、置換されたアミノ酸が類似の構造的または化学的性質を有する、「保守的」変化を有することができる（例えば、イソロイシンによるロイシンの置き換え）。より稀には、変異体は、「非保存的」変化を有することができる（例えば、トリプトファンによるグリシンの置き換え）。類似の僅かな変異はまた、アミノ酸の欠失、挿入、またはその両方を含んでもよい。生物学的または免疫学的活性を除去することなく、どのアミノ酸残基が、置換、挿入、または欠失され得るかを決定する手引きは、当該技術分野において公知のコンピュータプログラム、例えば
、ＬＡＳＥＲＧＥＮＥソフトウェア（ＤＮＡＳＴＡＲ）を用いて、決定され得る。
【００６２】
用語「変異体」は、ポリヌクレオチド配列の文脈で使用するとき、遺伝子またはそのコード配列のそれに関連するポリヌクレオチド配列を包含することができる。この定義はまた、例えば、「対立遺伝子」、「スプライス」、「種」、または「多型」変異体を含む。スプライス変異体は、参照分子に対して著しい同一性を有し得るが、概して、ｍＲＮＡ処理中のエクソンの選択的スプライシングのために、より多数またはより少数のポリヌクレオチドを有するであろう。対応するポリペプチドは、さらなる機能ドメインまたはドメイン不在を有することができる。種変異体は、種によって異なるポリヌクレオチド配列である。結果生じるポリペプチドは概して、互いに対して著しいアミノ酸同一性を有するだろう。多型変異体は、所与の種の個体間での特定の遺伝子のポリヌクレオチド配列における変異である。
【００６３】
用語「抗Ｃ５剤」は、Ｃ５補体タンパク質またはその変異体の活性または産生を、部分的にかまたは完全にかのいずれかで低減または阻害する薬剤を指す。抗Ｃ５剤は、Ｃ５補体タンパク質またはその変異体の活性または産生を、直接的または間接的に低減または阻害することができる。抗Ｃ５剤は、Ｃ５補体タンパク質のその構成ポリペプチドＣ５ａ及びＣ５ｂへの転換を低減するまたは阻害することができる。抗Ｃ５剤もまた、Ｃ５ａ及び／またはＣ５ｂの活性または産生を低減するまたは阻害することができる。「抗Ｃ５剤」の例としては、Ｃ５核酸を標的するアンチセンス分子、リボザイムまたはＲＮＡｉ；抗Ｃ５ａ及び抗Ｃ５ｂアプタマーを含む抗Ｃ５アプタマー、Ｃ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、またはＣ５ｂ−９に対する抗Ｃ５抗体、またはＣ５補体タンパク質またはその変異体または断片（例えば、Ｃ５ａまたはＣ５ｂ）の結合パートナーまたは受容体への結合を防ぐ可溶性Ｃ５受容体デコイが挙げられる。
【００６４】
眼科（Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａｌ）疾患または障害の処置または予防に有用な薬剤
【００６５】
アンタゴニストＡ
【００６６】
アンタゴニストＡは、２’−フルオロ−２’−デオキシウリジンを位置６、１９及び２８で；２’−フルオロ−２’−デオキシシチジンを位置８、２０、２６、及び２７で；２’−Ｏ−メチル−２’−デオキシグアノシンを位置９、１４、１６、及び２９で；２’−Ｏ−メチル−２’−デオキシアデノシンを位置２１で；逆方向Ｔ（つまり、３’−３’−が結合する）を位置３０で；及びリンカーとそれぞれのヌクレオチドとの間のホスホジエステル結合を介して、９番目と１０番目のヌクレオチド、及び２１番目と２２番目のヌクレオチドとを一緒につなぐ、２つのヘキサエチレングリコールホスホラミダイト結合を有する配列ＣＡＧＧＣＵＡＣＧＣＧＴＡＧＡＧＣＡＵＣＡＴＧＡＴＣＣＵＧＴ（配列番号１）（参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００５００９６２５７号の実施例３を参照）を有するＰＥＧ化された、抗ＰＤＧＦアプタマーである。
【００６７】
アンタゴニストＡの化学名は、［（モノメトキシ２０Ｋポリエチレングリコールカルバモイル−Ｎ２−）（モノメトキシ２０Ｋポリエチレングリコールカルバモイル−Ｎ６−）］−リシン−アミド−６−ヘキサンジリル（ｈｅｘａｎｄｉｌｙｌ）−（１−５’）−２’−デオキシシチジリル−（３’−５’）−２’−デオキシアデニリル−（３’−５’）−２’−デオキシグアニリル−（３’−５’）−２’−デオキシグアニリル−（３’−５’）−２’−デオキシシチジリル−（３’−５’）−２’−デオキシ−２’−フルオロウリジリル−（３’−５’）−２’−デオキシアデニリル−（３’−５’）−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジリル−（３’−５’）−２’−デオキシ−２’−メトキシグア
ニリル−（３’−１）−ＰＯ３−ヘキサ（エチルオキシ）−（１８−５’）−２’−デオキシシチジリル−（３’−５’）−２’−デオキシグアニリル−（３’−５’）−チミジリル−（３’−５’）−２’−デオキシアデニリル−（３’−５’）−２’−デオキシ−２’−メトキシグアニリル−（３’−５’）−２’−デオキシアデニリル−（３’−５’）−２’−デオキシ−２’−メトキシグアニリル−（３’−５’）−２’−デオキシシチジリル−（３’−５’）−２’−デオキシアデニリル−（３’−５’）−２’−デオキシ−２’−フルオロウリジリル−（３’−５’）−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジリル−（３’−５’）−２’−デオキシ−２’−メトキシアデニリル−（３’−１）−ＰＯ３−ヘキサ（エチルオキシ）−（１８−５’）−チミジリル−（３’−５’）−２’−デオキシグアニリル−（３’−５’）−２’−デオキシアデニリル−（３’−５’）−チミジリル−（３’−５’）−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジリル−（３’−５’）−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジリル−（３’−５’）−２’−デオキシ−２’−フルオロウリジリル−（３’−５’）−２’−デオキシ−２’−メトキシグアニリル−（３’−３’）−チミジンである。
【００６８】
アンタゴニストＡの構造を図１に示す。
【００６９】
アンタゴニストＡの配列は、
【００７０】
５’−［ｍＰＥＧ２  ４０ｋＤ］−［ＨＮ−（ＣＨ２）６Ｏ］ＣＡＧＧＣＵｆＡＣｆＧｍ［ＰＯ３（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６］ＣＧＴＡＧｍＡＧｍＣＡＵｆＣｆＡｍ［ＰＯ３（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６］ＴＧＡＴＣｆＣｆＵｆＧｍ−［３Ｔ］−３’であり、そのアプタマー配列は（配列番号１）に明記され、
【００７１】
ここで、［３Ｔ］は、リボース糖上の３’位置にてオリゴヌクレオチドの３’末端に付着される逆方向チミジンヌクレオチドを指し、［ｍＰＥＧ２  ４０ｋＤ］は、２つの２０ｋＤのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー鎖を表し、一実施形態では、カルバメート結合を介してリシン残基の２つのアミノ基に共有結合的に付着される、２つの約２０ｋＤのＰＥＧポリマー鎖を表す。この部分は次に、下に説明されるアミノリンカーを介してオリゴヌクレオチドと結合される。
【００７２】
［ＨＮ−（ＣＨ２）６Ｏ］は、アミド結合を介してＰＥＧポリマーに共有結合的に付着される二官能性α−ヒドロキシ−ω−アミノリンカーを表す。リンカーは、ホスホジエステル結合によってアンタゴニストＡの−５’末端にてオリゴヌクレオチドに付着される。
【００７３】
［ＰＯ３（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６］は、ホスホジエステル結合を介してオリゴヌクレオチドのセグメントをつなぐ、ヘキサエチレングリコール（ＨＥＸ）部分を表す。アンタゴニストＡは、リンカーとそれぞれのヌクレオチドとの間のホスホジエステル結合を介して、９番目と１０番目のヌクレオチド、及び２１番目と２２番目のヌクレオチドとを一緒につなぐ、２つのＨＥＸ結合を有する。
【００７４】
Ｃ、Ａ、Ｇ、及びＴは、それぞれ、シトシン、アデノシン、グアノシン、及びチミジン核酸の２’−デオキシ誘導体に対する１文字記号を表す。アンタゴニストＡは、４個の２’−デオキシリボシトシン、６個の２’−デオキシリボアデノシン、４個の２’−デオキシリボグアノシン、及び４個の２’−デオキシリボチミジンを有する。
【００７５】
Ｇｍ及びＡｍは、それぞれ、グアノシン及びアデノシンの２’−メトキシ置換形態を表す。アンタゴニストＡは、４個の２’−メトキシグアノシン及び１個の２’−メトキシアデノシンを有する。Ｃｆ及びＵｆは、それぞれ、シトシン及びウリジンの２’−フルオロ置換形態を表す。アンタゴニストＡは、４個の２’−フルオロシトシン及び３個の２’−
フルオロウリジンを有する。
【００７６】
オリゴヌクレオチド内のホスホジエステル結合は、３’−末端を除き、標準ヌクレオシドホスホジエステル結合でリボース環の５’−及び３’−酸素を接続する。３’−末端チミジンと最後から２番目のＧｍとの間のホスホジエステル結合は、そのそれぞれの３’−酸素を結合し、それは３’，３’−キャップと称される。
【００７７】
アンタゴニストＡは、４０，０００〜６０，０００ダルトンの分子量を有し、一実施形態では、約４０，０００〜約６０，０００ダルトンの分子量を有し、溶液では無色から僅かに黄色であり得る。アンタゴニストＡは、緩衝剤としての一塩基性リン酸ナトリウム一水和物及び二塩基性リン酸ナトリウム七水和物の溶液中に、及び張性調整剤としての塩化ナトリウムの溶液中に、存在することができる。アンタゴニストＡは、親水性ポリマーである。アンタゴニストＡは、水及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で、目視検査によって評価する際に、少なくとも５０ｍｇ（オリゴヌクレオチド重量を基準とする）／ｍＬの溶液まで可溶性である。
【００７８】
アンタゴニストＡは、オリゴヌクレオチド部分を産生するための反復的化学合成手順を用いて合成することができ、該オリゴヌクレオチド部分は次に、米国特許公開第２０１２／０１００１３６号の実施例４に説明されるように、ＰＥＧ化試薬に共有結合される。
【００７９】
アンタゴニストＡは、ペルナトリウム（ｐｅｒｓｏｄｉｕｍ）塩である。しかしながら、アンタゴニストの他の医薬的に許容され得る塩は、本明細書に開示の組成物及び方法において有用である。
【００８０】
ＶＥＧＦアンタゴニスト
【００８１】
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ラニビズマブ（商品名Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）で市販されている（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，カリフォルニア州サンフランシスコ）；重鎖及び軽鎖可変領域配列について米国特許第７，０６０，２６９号の図１を参照）、ベバシズマブ（商品名Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）で市販されている（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，カリフォルニア州サンフランシスコ）；重鎖及び軽鎖可変領域配列について米国特許第６，０５４，２９７号の図１を参照）、アフリベルセプト（商品名Ｅｙｌｅａ（登録商標）で市販されている（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ニューヨーク州タリータウン）、ＫＨ９０２  ＶＥＧＦ受容体−Ｆｃ融合タンパク質（Ｚｈａｎｇら、（２００８）Ｍｏｌ  Ｖｉｓ．１４：３７−４９を参照）、２Ｃ３抗体（米国特許第６，３４２，２２１号、８欄、４８−６７行、９欄、１−２１行を参照）、ＯＲＡ１０２（Ｏｒａ  Ｂｉｏ，Ｌｔｄ．から入手可能）、ペガプタニブ（例えば、ペガプタニブナトリウム；Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）で市販されている（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ニュージャージー州ブリッジウォーター；米国特許第６，０５１，６９８号の図１を参照））、ベバシラニブ（Ｄｅｊｎｅｋａら、（２００８）Ｍｏｌ  Ｖｉｓ．１４：９９７−１００５を参照）、ＳＩＲＮＡ−０２７（Ｓｈｅｎら、（２００６）Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．１３：２２５−３４を参照）、デクルシン（米国特許第６，５２５，０８９号（３欄、５−１６行）を参照）、デクルシノール（Ａｈｎら、（１９９７）Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．６３：３６０−１を参照）、ピクロポドフィリン（Ｅｃｏｎｏｍｏｕ（２００８）Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．４９：２６２０−６を参照）、ググルステロン（Ｋｉｍら、（２００８）Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２０：１３２１−７を参照）、ＰＬＧ１０１（Ａｈｍａｄｉ及びＬｉｍ（２００８）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．９：３０４５−５２を参照）、ＰＬＧ２０１（Ａｈｍａｄｉ及びＬｉｍ（２００８）を参照）、エイコサノイドＬＸＡ４（Ｂａｋｅｒら、（２００９）Ｊ  Ｉｍｍｕｎ．１８２：３８１９−２６を参照）、
ＰＴＫ７８７（商品名Ｖｉｔａｌａｎｉｂ（商標）で市販されている；Ｂａｒａｋａｔ及びＫａｉｓｅｒ（２００９）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ１８：６３７−４６を参照）、パゾパニブ（Ｔａｋａｈａｓｈｉら、（２００９）Ａｒｃｈ
Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２７：４９４−９を参照）、アキシチニブ（Ｈｕ−Ｌｏｗｅら、（２００８）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４：７２７２−８３を参照）、ＣＤＤＯ−Ｍｅ（Ｓｏｇｎｏら、（２００９）Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８１：２０９−１２を参照）、ＣＤＤＯ−Ｉｍｍ（Ｓｏｇｎｏら、（２００９）を参照）、シコニン（Ｈｉｓａら、（１９９８）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８：７８３−９０を参照）、β−ヒドロキシイソバレリルシコニン（Ｈｉｓａら、（１９９８）を参照）、ガングリオシドＧＭ３（Ｃｈｕｎｇら、（２００９）Ｇｌｙｃｏｂｉｏ．１９：２２９−３９を参照）、ＤＣ１０１抗体（米国特許第６，４４８，０７７号、２欄、６１−６５行を参照）、Ｍａｂ２５抗体（米国特許第６，４４８，０７７号、２欄、６１−６５行を参照）、Ｍａｂ７３抗体（米国特許第６，４４８，０７７号、２欄、６１−６５行を参照）、４Ａ５抗体（米国特許第６，３８３，４８４号、１２欄、５０−５４行を参照）、４Ｅ１０抗体（米国特許第６，３８３，４８４号、１０欄、６６−６７行、１１欄、１−２行を参照）、５Ｆ１２抗体（米国特許第６，３８３，４８４号、１０欄、６２−６５行を参照）、ＶＡ０１抗体（米国特許第５，７３０，９７７号、６欄、２６−３０行を参照）、ＢＬ２抗体（米国特許第５，７３０，９７７号、６欄、３０−３２行を参照）、ＶＥＧＦ関連タンパク質（米国特許第６，４５１，７６４号、図１を参照）、ｓＦＬＴ０１（Ｐｅｃｈａｎら、（２００９）Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．１６：１０−６を参照）、ｓＦＬＴ０２（Ｐｅｃｈａｎら、（２００９）を参照）、ペプチドＢ３（Ｌａｃａｌら、（２００８）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ４４：１９１４−２１を参照）、ＴＧ１００８０１（Ｐａｌａｎｋｉら、（２００８）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．５１：１５４６−５９を参照）、ソラフェニブ（商品名Ｎｅｘａｖａｒ（商標）で入手可能；Ｋｅｒｎｔら、（２００８）Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８６：４５６−８を参照）、Ｇ６−３１抗体（Ｃｒａｗｆｏｒｄら、（２００９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １５：２１−３４を参照）、ＥＳＢＡ１００８（米国特許第８，３４９，３２２号を参照）、チボザニブ（その全体において参照により組み込まれる、米国特許第６，８２１，９８７号；Ｃａｍｐａｓら、（２００９）Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ２００９，３４（１０）：７９３を参照）、またはその医薬的に許容され得る塩である。
【００８２】
別の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、エピトープＶＥＧＦ−Ａ（配列番号２２）またはＶＥＧＦ−Ｂ（配列番号２３）に結合する抗体または抗体断片、またはエピトープの任意の部分である。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ（例えば、配列番号２２及び２３）の１つまたは複数のエピトープに結合する抗体または抗体断片である。別の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、またはＶＥＧＦ−Ｅのエピトープなどの、ＶＥＧＦのエピトープに結合する抗体または抗体断片である。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ及びＶＥＧＦＲの結合が阻害されるようにＶＥＧＦのエピトープに結合する。一実施形態では、エピトープは、エピトープが折り畳まれたＶＥＧＦ分子の表面上に露出するように表示される、ＶＥＧＦの３次元構造の構成要素を包含する。一実施形態では、エピトープは、ＶＥＧＦからの直鎖アミノ酸配列である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦに対する阻害抗体は当該分野で公知であり、例えば、その全体において参照によりその内容が組み込まれる、米国特許第６，５２４，５８３号、６，４５１，７６４号（ＶＲＰ抗体）、６，４４８，０７７号、６，４１６，７５８号、６，４０３，０８８号（対ＶＥＧＦ−Ｃ）、６，３８３，４８４号（対ＶＥＧＦ−Ｄ）、６，３４２，２２１号（抗ＶＥＧＦ抗体）、６，３４２，２１９号、６，３３１，３０１号（ＶＥＧＦ−Ｂ抗体）、及び５，７３０，９７７号、及びＰＣＴ公開Ｗ０９６／３００４６、ＷＯ９７／４４４５３、及びＷＯ９８／４５３３１に記載のものが挙げられる
。
【００８４】
他の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦアンタゴニスト活性を伴う、抗体模倣薬（例えば、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）分子、アフィリン（ａｆｆｉｌｉｎ）、アフィチン（ａｆｆｉｔｉｎ）、アンチカリン、アビマー、Ｋｕｎｉｔｚドメインペプチド、及びモノボディ）を含む。これは、ＶＥＧＦ−Ａを結合し、それがＶＥＧＦＲ−２に結合することを防ぐアンキリン反復ドメインを含む組み換え結合タンパク質を含む。一例は、ＡＧＮ１５０９９８（ＤＡＲＰｉｎ（登録商標））としても知られるＭＰ０１１２である。アンキリン結合ドメインは、配列番号９７のアミノ酸配列を有し得る。
【００８５】
ＶＥＧＦ−Ａを結合し、それがＶＥＧＦＲ−２に結合することを防ぐアンキリン反復ドメインを含む組み換え結合タンパク質は、ＷＯ２０１０／０６０７４８及びＷＯ２０１１／１３５０６７により詳細に記載される。
【００８６】
ＶＥＧＦアンタゴニスト活性を伴うさらに具体的な抗体模倣薬は、４０ｋＤのＰＥＧ化されたアンチカリンＰＲＳ−０５０及びモノボディのアンジオセプト（ａｎｇｉｏｃｅｐｔ）（ＣＴ−３２２）である。
【００８７】
上記の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、改変してそれらの薬物動態学的性質またはバイオアベイラビリティをさらに改善され得る。例えば、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、化学的に改変して（例えば、ＰＥＧ化した）そのインビボの半減期を延長することができる。代替として、または加えて、それはグリコシル化またはＶＥＧＦアンタゴニストが由来する天然タンパク質のタンパク質配列中には存在しないさらなるグリコシル化部位の付加により改変され得る。
【００８８】
現在前臨床開発中の他の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストイムノアドヘシンは、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ由来の細胞外リガンド結合ドメイン３及び４、及びＶＥＧＦＲ１／Ｆｌｔ−１由来のドメイン２を含有するＶＥＧＦトラップと類似の組み換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であり、これらのドメインは、ヒトＩｇＧのＦｃタンパク質断片と融合している（Ｌｉら、２０１１  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｓｉｏｎ１７：７９７−８０３）。このアンタゴニストは、イソ型ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ及びＶＥＧＦ−Ｃに結合する。該分子は、２通りの異なった製造工程を使用して調製され、最終タンパク質上に異なったグリコシル化パターンが生じる。２種のグリコ型はＫＨ９０２（コンベルセプト）及びＫＨ９０６と称される。融合タンパク質は、配列番号９８のアミノ酸配列を有することができ、ＶＥＧＦトラップと同様に、二量体として存在することができる。この融合タンパク質及び関連分子は、欧州特許第１７６７５４６号中でさらに特性が明らかにされている。
【００８９】
抗Ｃ５剤
【００９０】
ある特定の実施形態では、抗Ｃ５剤は、Ｃ５補体タンパク質またはその変異体の機能を調節する。いくつかの実施形態では、抗Ｃ５剤は、Ｃ５補体タンパク質またはその変異体の機能を阻害する。一実施形態では、抗Ｃ５剤によって阻害された機能は、Ｃ５補体タンパク質切断である。
【００９１】
Ｃ５補体タンパク質変異体は、本明細書で用いるとき、Ｃ５補体タンパク質機能と実質的に同一の機能を行う変異体を包含する。Ｃ５補体タンパク質変異体は、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣ５補体タンパク質のアミノ酸配列に対し、いくつかの実施形態では、実質的に同一の構造を含み、いくつかの実施形態では少なくとも８０％配列同一性を含み、いくつかの実施形態では少なくとも９０％配列同一性、及びいくつかの実施形態では
少なくとも９５％配列同一性を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、抗Ｃ５剤は、核酸分子、アプタマー、アンチセンス分子、ＲＮＡｉ分子、タンパク質、ペプチド、環状ペプチド、抗体または抗体断片、糖、ポリマー、または小分子から選択される。ある特定の実施形態では、抗Ｃ５剤は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００７／１０３５４９に記載される抗Ｃ５剤である。
【００９３】
特定の実施形態では、抗Ｃ５剤は、抗Ｃ５アプタマーである。アプタマーは、古典的なワトソン・クリック型塩基対合とは異なる相互作用を介した分子への特異的結合親和性を有する核酸分子である。アプタマーはファージディスプレイにより生成されるペプチドまたはモノクローナル抗体（「ｍＡｂ」）と同様、選択された標的に特異的に結合し、標的の活性を調節することができ、例えば結合アプタマーを介してその標的が機能する能力をブロックし得る。アプタマーは、非ＰＥＧ化であり得、またはＰＥＧ化であり得る。特定の実施形態では、アプタマーは、１つまたは複数の２’糖修飾、例えば２’−Ｏ−アルキル（例えば、２’−Ｏ−メチルまたは２’−Ｏ−メトキシエチル）または２’−フルオロ修飾を含有し得る。
【００９４】
例示的なＣ５特異的アプタマーには、参照によりその全体に置いて組み込まれる、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／１０３５４９に開示されるアプタマーを含む。例示的なＣ５特異的アプタマーには、アプタマーＡＲＣ１８５（配列番号２５）、ＡＲＣ１８６（配列番号２６）、ＡＲＣ１８８（配列番号２７）、ＡＲＣ１８９（配列番号２８）、ＡＲＣ２４３（配列番号２９）、ＡＲＣ２４４（配列番号３０）、ＡＲＣ２５０（配列番号３１）、ＡＲＣ２９６（配列番号３２）、ＡＲＣ２９７（配列番号３３）、ＡＲＣ３３０（配列番号３４）、ＡＲＣ３３１（配列番号３５）、ＡＲＣ３３２（配列番号３６）、ＡＲＣ３３３（配列番号３７）、ＡＲＣ３３４（配列番号３８）、ＡＲＣ４１１（配列番号３９）、ＡＲＣ４１２（配列番号４０）、ＡＲＣ４１３（配列番号４１）、ＡＲＣ４１４（配列番号４２）、ＡＲＣ４１５（配列番号４３）、ＡＲＣ４１６（配列番号４４）、ＡＲＣ４１７（配列番号４５）、ＡＲＣ４１８（配列番号４６）、ＡＲＣ４１９（配列番号４７）、ＡＲＣ４２０（配列番号４８）、ＡＲＣ４２１（配列番号４９）、ＡＲＣ４２２（配列番号５０）、ＡＲＣ４２３（配列番号５１）、ＡＲＣ４２４（配列番号５２）、ＡＲＣ４２５（配列番号５３）、ＡＲＣ４２６（配列番号５４）、ＡＲＣ４２７（配列番号５５）、ＡＲＣ４２８（配列番号５６）、ＡＲＣ４２９（配列番号５７）、ＡＲＣ４３０（配列番号５８）、ＡＲＣ４３１（配列番号５９）、ＡＲＣ４３２（配列番号６０）、ＡＲＣ４３３（配列番号６１）、ＡＲＣ４３４（配列番号６２）、ＡＲＣ４３５（配列番号６３）、ＡＲＣ４３６（配列番号６４）、ＡＲＣ４３７（配列番号６５）、ＡＲＣ４３８（配列番号６６）、ＡＲＣ４３９（配列番号６７）、ＡＲＣ４４０（配列番号６８）、ＡＲＣ４５７（配列番号６９）、ＡＲＣ４５８（配列番号７０）、ＡＲＣ４５９（配列番号７１）、ＡＲＣ４７３（配列番号７２）、ＡＲＣ５２２（配列番号７３）、ＡＲＣ５２３（配列番号７４）、ＡＲＣ５２４（配列番号７５）、ＡＲＣ５２５（配列番号７６）、ＡＲＣ５３２（配列番号７７）、ＡＲＣ５４３（配列番号７８）、ＡＲＣ５４４（配列番号７９）、ＡＲＣ５５０（配列番号８０）、ＡＲＣ５５１（配列番号８１）、ＡＲＣ５５２（配列番号８２）、ＡＲＣ５５３（配列番号８３）、ＡＲＣ５５４（配列番号８４）、ＡＲＣ６５７（配列番号８５）、ＡＲＣ６５８（配列番号８６）、ＡＲＣ６７２（配列番号８７）、ＡＲＣ７０６（配列番号８８）、ＡＲＣ９１３（配列番号８９）、ＡＲＣ８７４（配列番号９０）、ＡＲＣ９５４（配列番号９１）、ＡＲＣ１５３７（配列番号９２）、ＡＲＣ１７３０（配列番号９３）、またはその医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、抗Ｃ５剤は配列番号９４、９５、または９６を有するアプタマーである。
【００９６】
特定の実施形態では、抗Ｃ５剤は、リンカーを介してポリエチレングリコール部分にコンジュゲートした配列番号２６のヌクレオチド配列を含むＣ５特異的アプタマーである。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール部分は、約１０ｋＤａより大きい分子量、具体的には約２０ｋＤａの分子量、より具体的には約３０ｋＤａ及びより具体的には約４０ｋＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール部分は、アプタマーの５末端にリンカーを介してコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、その５末端にコンジュゲートしたＰＥＧは、約４０ｋＤａ分子量のＰＥＧである。特定の実施形態では、約４０ｋＤａのＰＥＧは、分岐鎖ＰＥＧである。いくつかの実施形態では、約４０ｋＤａの分岐鎖ＰＥＧは、１，３−ビス（ｍＰＥＧ−［約２０ｋＤａ］）−プロピル−２−（４’−ブタミド）である。他の実施形態では、約４０ｋＤａの分岐鎖ＰＥＧは、２，３−ビス（ｍＰＥＧ−［約２０ｋＤａ］）−プロピル−１−カルバモイルである。
【００９７】
特定の実施形態では、Ｃ５特異的アプタマーは、下記の構造を有する化合物、ＡＲＣ１８７である、
【００９８】
【化１】
2018168175.tif 000002
【００９９】
またはその医薬的に許容され得る塩であり、ここでアプタマー＝
【０１００】
ｆＣｍＧｆＣｆＣＧｆＣｍＧｍＧｆＵｆＣｆＵｆＣｍＡｍＧｍＧｆＣＧｆＣｆＵｍＧｍＡｍＧｆＵｆＣｆＵｍＧｍＡｍＧｆＵｆＵｆＵＡｆＣｆＣｆＵｍＧｆＣｍＧ−３Ｔ（配列番号２６）であり、
【０１０１】
式中、ｆＣ及びｆＵ＝２’−フルオロヌクレオチドであり、ｍＧ及びｍＡ＝２’−ＯＭｅヌクレオチドであり、全ての他のヌクレオチドは２’−ＯＨであり、ここで３Ｔは、逆位デオキシチミジンを示す。いくつかの実施形態では、上記構造の各２０ｋＤａのｍＰＥＧは約２０ｋＤａの分子量を有する。
【０１０２】
別の特定の実施形態では、Ｃ５特異的アプタマーは、下記に記載の構造を有する化合物、ＡＲＣ１９０５である、
【０１０３】
【化２】
2018168175.tif 000003
【０１０４】
またはその医薬的に許容され得る塩であり、ここでアプタマー＝ｆＣｍＧｆＣｆＣＧｆＣｍＧｍＧｆＵｆＣｆＵｆＣｍＡｍＧｍＧｆＣＧｆＣｆＵｍＧｍＡｍＧｆＵｆＣｆＵｍＧｍＡｍＧｆＵｆＵｆＵＡｆＣｆＣｆＵｍＧｆＣｍＧ−３Ｔ（配列番号２６）であり、
【０１０５】
式中、ｆＣ及びｆＵ＝２’−フルオロヌクレオチドであり、ｍＧ及びｍＡ＝２’−ＯＭｅヌクレオチドであり、全ての他のヌクレオチドは２’−ＯＨであり、３Ｔは逆位デオキ
シチミジンを示す。いくつかの実施形態では、上記構造の各２０ｋＤａのｍＰＥＧは約２０ｋＤａの分子量を有する。
【０１０６】
他の実施形態では、抗Ｃ５剤は、Ｃ５に対して標的化され、メッセンジャーＲＮＡからのタンパク質翻訳を阻害することにより、または対応するＣ５ｍＲＮＡの分解を標的化することによりＣ５阻害効果を発揮するアンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイムである。
【０１０７】
なおも他の実施形態では、抗Ｃ５剤は、抗Ｃ５ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）構築物である。Ｃ５補体タンパク質に対してＲＮＡｉ効果を発揮するのに有用である特定の二本鎖オリゴヌクレオチドは、３０塩基対長未満であり、約２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８または１７塩基対のリボ核酸を含み得、補体Ｃ５タンパク質、特にヒト補体Ｃ５タンパク質のｍＲＮＡ配列に対し実質的な配列同一性を伴う配列を含み得る。任意選択的に、ｄｓＲＮＡオリゴヌクレオチドに３’突出端末端を含み得る。非限定的な例示的な２−ヌクレオチド３’突出端は、任意の型のリボヌクレオチド残基で構成され得、２’−デオキシチミジン残基で構成されている場合さえあり得、これは、ＲＮＡ合成のコストを削減し、細胞培養培地中及びトランスフェクト細胞内でのｓｉＲＮＡのヌクレアーゼ抵抗性を増強し得る（Ｅｌｂａｓｈｉら、（２００１）Ｎａｔｕｒｅ，４１１：４９４−８を参照）。
【０１０８】
眼科疾患または障害の処置または予防のための他の薬剤
【０１０９】
別の実施形態では、眼科疾患または障害を処置するまたは予防するのに有用な別の薬剤は、ボロシキシマブまたはその医薬的に許容され得る塩である（その全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎら、（２００８）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  Ｏｎｃｏｌ．５：２７３−８６）。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、複数のアプタマーは、ポリアルキレングリコールまたはＰＥＧなどの単一の非免疫原性、高分子量化合物、またはグリセロ脂質などの親油性化合物と会合されることができる。アプタマーは、全て１つの標的に対するものであるか、または異なる標的に対するものであることができる。化合物が１つ以上のＰＤＧＦアプタマーを含む実施形態では、ＰＤＧＦまたはＶＥＧＦなどの標的との複数の結合相互作用により、和合力を増大することができる。またさらなる実施形態では、複数の、ポリアルキレングリコール、ＰＥＧ、及びグリセロール脂質分子は、互いに付着されることができる。これらの実施形態では、１つまたは複数のアプタマーは、各ポリアルキレングリコール、ＰＥＧ、またはグリセロール脂質と会合されることができる。これは、各アプタマーのその標的への和合力の増大をもたらすことができる。それに加えて、ＰＤＧＦに対するアプタマー、またはＰＤＧＦ及びポリアルキレングリコール、ＰＥＧ、またはグリセロール脂質と会合する異なる標的に対するアプタマーが存在する実施形態では、薬物はまた、ポリアルキレングリコール、ＰＥＧ、またはグリセロール脂質と会合される、例えば、共有結合されることができる。したがって、化合物は、リンカーとして働くポリアルキレングリコール、ＰＥＧ、またはグリセロール脂質を伴い、任意選択的に、１つまたは複数のさらなるリンカーを伴う、薬物の標的された送達を提供するであろう。
【０１１１】
アプタマーは、５’末端における５’−５’逆方向ヌクレオチドキャップ構造及び／または３’末端における３’−３’逆方向ヌクレオチドキャップ構造で、５’−キャップ及び／または３’−キャップされることができる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡ、アンタゴニストＢ、アンタゴニストＣ、アンタゴニストＤ、ペガタニブ、ベバシラニブ及びＳｉｒｎａ−０２７は、５’または３’末端キャップされる。
【０１１２】
眼科疾患または障害を処置するまたは予防するための方法
【０１１３】
本発明は、本明細書に記載の任意の眼科疾患及び障害を含むがこれに限定されない眼科疾患及び障害を処置するまたは予防するのに有用な方法及び組成物を提供する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の眼科疾患または障害を処置するまたは予防するための方法は、網膜復位（ｒｅｔｉｎａｌ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）成功率を改善し、視力を改善し、または視覚を安定化させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の方法は、対象のさらなる視覚低下の速度を予防するまたは遅らせる。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩とＶＥＧＦアンタゴニストまたはその医薬的に許容され得る塩及び／または抗Ｃ５剤との併用投与は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の単独投与、ＶＥＧＦアンタゴニストまたはその医薬的に許容され得る塩の単独投与、または抗Ｃ５剤の単独投与よりも大きい程度に、網膜復位成功率を改善し、視力を改善し、または視覚を安定化させる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストまたはその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的に、抗Ｃ５剤の投与は、眼科疾患または障害の処置または予防において相乗効果を有する。例えば、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストまたはその医薬的に許容され得る塩の両方の投与は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストまたはその医薬的に許容され得る塩の両方の投与の相加効果より大きい程度に、網膜復位成功率を改善し、視力を改善し、または視覚を安定化させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法、例えば処置または投与計画に従った、アンタゴニストＡの、単独投与またはＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤との併用投与は、従来記載の方法に従った、アンタゴニストＡの単独投与またはＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤との併用投与より大きい程度まで網膜復位成功率を改善し、視力を改善し、または視覚を安定化させる。
【０１１６】
特定の実施形態では、本発明の任意の方法及び組成物は、特定の対象における眼科疾患または障害を処置するまたは予防するために使用される。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って処置された対象は、該疾患または障害についての彼らの以前の処置、処置されている彼らの疾患または障害の特定の病状、及び／または他の特徴に基づいて規定されるかまたは同定される。一実施形態では、対象は、規定された表現型または既往歴を有する。
【０１１７】
従って、本明細書に記載の任意の方法は、例えば対象または彼の医療提供者に尋ねることによって、または対象の診療記録を見直すことよって、例えば、対象が該疾患または障害を処置するまたは予防するために以前にＶＥＧＦアンタゴニストを投与されたかどうか、または対象が以前にＶＥＧＦアンタゴニストを用いた単独療法に失敗したかどうかを決定することによって、処置すべき対象を同定することをさらに含む。
【０１１８】
一実施形態では、対象は、ＶＥＧＦアンタゴニストが使用される任意の眼疾患または障害、または本明細書に記載の任意の眼疾患または障害（例えば、湿潤型ＡＭＤ）についてＶＥＧＦアンタゴニストまたは抗ＶＥＧＦ薬単独療法を用いて以前に処置された。
【０１１９】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物は、抗ＶＥＧＦ耐性である、以前に抗ＶＥＧＦ薬単独療法を用いて投与されたまたは処置され、抗ＶＥＧＦ薬単独療法に対して応答しないまたは良好にまたは十分に応答しなかった、及び／またはＶＥＧＦアンタゴニストを用いた単独療法に失敗した対象の眼科疾患または障害を処置するまたは予防するのに有用である。いくつかの実施形態では、単独療法に失敗した対象は抗ＶＥＧＦ耐
性であり、補体媒介性炎症を有し、及び／または抗ＶＥＧＦ薬単独療法に十分に応答しなかった。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストを用いた単独療法に失敗した対象は、ＶＥＧＦアンタゴニストを用いた処置後または投与後に不良な視覚または解剖学的な結果を経験した対象である。一実施形態では、対象は、抗ＶＥＧＦ薬単独療法後に視覚の改善を呈さなかったか、または視覚の低下を呈した。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ薬単独療法後の対象の視覚低下によってまたは対象の有意な視覚改善の欠如によって決定されるように、対象は、抗ＶＥＧＦ薬単独療法に良好にまたは十分に応答しないまたは応答しなかった。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ薬単独療法後の対象の有意な視力改善の欠如は、視力検査の規格化チャート、例えば糖尿病網膜症早期治療試験チャート（「ＥＴＤＲＳチャート」）の１文字以上、いくつかの実施形態では、３文字以上、いくつかの実施形態では１５文字以上を読む対象の能力の欠如によって決定される。いくつかの実施形態では、視力検査は、Ｅａｒｌｙ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＴＤＲＳ），Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ，ボルティモア：ＥＴＤＲＳ  Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ，メリーランド大学に記載の通りである。本明細書に記載のように、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，５２８５  Ｐｏｒｔ  Ｒｏｙａｌ  Ｒｏａｄ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＶＡ  ２２１６１；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号ＰＢ８５  ２２３００６／ＡＳ；Ｆｅｒｒｉｓら、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ９４：９１−９６，１９８２；または実施例４、から入手可能。いくつかの実施形態では、視力検査では、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｈｏｔｏ／ｋｅｙｗｏｒｄ．ａｓｐ？ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ＝Ｅｙｅ＋Ｃｈａｒｔｓ＆ｍａｔｃｈ＝ａｌｌから入手可能な１つまたは複数のチャート、例えば、ＥＴＤＲＳ視力チャート１、２及び／またはＲを使用する。
【０１２１】
別の実施形態では、抗ＶＥＧＦ薬単独療法後の対象の視力低下は、対象の、ベースラインからの、視力検査の規格化チャート、例えばＥＴＤＲＳチャートの１つ以上、いくつかの実施形態では３つ以上の文字またはラインを読む能力の喪失によって決定される。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ薬単独療法後の対象の有意な視力改善の欠如は、対象の、ベースラインからの、視力検査の規格化チャート、例えばＥＴＤＲＳチャートの追加の１文字以上、いくつかの実施形態では３文字以上、及びいくつかの実施形態では１５文字以上を読む能力の欠如によって決定される。別の実施形態では、抗ＶＥＧＦ薬単独療法後の対象の有意な視力改善の欠如は、対象の、ベースラインからの、視力検査の規格化チャート、例えばＥＴＤＲＳチャートの追加の１つ以上、いくつかの実施形態では３つ以上のラインを読む能力の欠如によって決定される。いくつかの実施形態では、対象の視力低下または有意な視力改善の欠如は、対象の視力低下または不良な処置応答の解剖学的サイン、例えば持続的漏出、出血の増加、持続的または増大した網膜色素上皮（ＲＰＥ）剥離、新生血管活性のサイン、または新生血管の成長または異常なマトリックスの沈着の増加または線維症によって決定される。特定の実施形態では、対象の視力低下または有意な視力改善の欠如は、処置開始後１２週または２４週で決定される。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、対象は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、抗ＶＥＧＦ薬単独療法に対して抗ＶＥＧＦ耐性である。一実施形態では、対象が以前にＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、抗ＶＥＧＦ薬単独療法を用いて投与され、それが、眼科疾患または障害の処置または予防をもたらさなかった；眼科疾患または障害の単に一時的な処置または予防をもたらし、対象が該眼科疾患または障害の処置または予防をさらに必要とすることになった；または対象の視力減退をもたらし、対象が該眼科疾患または障害の処置または予防をさらに必要とすることになった場合に、対象は抗ＶＥＧＦ耐性である。
【０１２３】
別の実施形態では、対象が以前に、抗ＶＥＧＦ処置、例えば抗ＶＥＧＦ薬単独療法を用
いて処置または投与され、任意の視力改善の達成に失敗したまたは視力減退を経験した場合に、対象は抗ＶＥＧＦ耐性である。いくつかの実施形態では、対象は、抗ＶＥＧＦ処置に十分に応答しなかった。一実施形態では、対象は１年またはより長い期間にわたって抗ＶＥＧＦ処置を投与された。いくつかのかかる実施形態では、対象は湿潤型ＡＭＤの処置を必要とする。
【０１２４】
従って、本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニストを用いた単独療法に失敗している（例えば、抗ＶＥＧＦ耐性である、補体媒介性炎症を有する、及び／または抗ＶＥＧＦ薬単独療法に十分に応答しなかった）対象などの、対象の湿潤型ＡＭＤを処置する、予防する、または安定化させる方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、対象が以前に抗ＶＥＧＦ薬単独療法を用いて投与されたまたは処置されたかどうかを決定することを含む。ある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ薬単独療法は、１つまたは複数のＶＥＧＦアンタゴニストのみの投与を意味する。ある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ薬単独療法は、眼科疾患または障害、例えば湿潤型ＡＭＤの処置に特異的に適用されるわけではない他の薬剤の任意選択的な投与を含む。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物は、処置未経験である対象の眼科疾患または障害を処置するまたは予防するのに有用である。いくつかの実施形態では、対象は、対象が以前に該眼科疾患または障害について処置されていない場合に処置未経験である。いくつかの実施形態では、対象が以前にＶＥＧＦアンタゴニストまたは抗ＶＥＧＦ薬単独療法を用いて投与または処置されていない場合に、処置未経験である（「抗ＶＥＧＦ処置未経験」）。特定の実施形態では、本方法は、対象が該眼科疾患または障害について以前に処置されたかどうか、またはＶＥＧＦアンタゴニストまたは抗ＶＥＧＦ薬単独療法を投与されたかどうかを、例えば、対象または彼または彼女の医療提供者に尋ねることによって、または対象の診療記録を見直すことによって決定することをさらに含む。ある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ薬単独療法は、１つまたは複数のＶＥＧＦアンタゴニストのみの投与を意味する。ある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ薬単独療法は、眼科疾患または障害、例えば湿潤型ＡＭＤの処置に特異的に適用されるわけではない他の薬剤の任意選択的な投与を含む。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＡＭＤ（例えば、湿潤型ＡＭＤ）について以前に処置されていない場合に、処置未経験である。いくつかの実施形態では、対象は、対象がどちらかの眼のＡＭＤ（例えば、湿潤型ＡＭＤ）について以前に処置されていない、またはいずれの従来処置も受けていない場合に、処置未経験である。なおも別の実施形態では、対象は、ビタミン及びミネラルの１つまたは複数の経口サプリメントを除いて、対象がＡＭＤ（例えば、湿潤型ＡＭＤ；例えばどちらかの眼において）について以前に処置されていない、またはいずれの従来処置も受けていない場合に、処置未経験である。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＡＭＤ（例えば、湿潤型ＡＭＤ）の処置のために使用される治療薬を以前に投与されていない場合に、処置未経験である。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、対象は、補体媒介性炎症を有する。ある特定の実施形態では、対象は、抗ＶＥＧＦ耐性であり、補体媒介性炎症を有する。ある特定の実施形態では、補体媒介性炎症は対象の眼に存在する。ある特定の実施形態では、補体媒介性炎症は、抗ＶＥＧＦ薬単独療法を用いた以前の投与に起因する。他の実施形態では、対象は、補体媒介性炎症を有すると診断されたまたはされている。なおも他の実施形態では、対象は抗ＶＥＧＦ薬単独療法に対して十分に応答しておらず、補体媒介性炎症を有すると診断されたまたはされている。ある特定の実施形態では、補体媒介性炎症は、対象において遺伝学的スクリーニング法を使用して診断される。かかる遺伝学的スクリーニング法は、当業者に公知であり、補体遺伝子、例えば補体因子Ｈ（ＣＦＨ）、ＣＦＩ、ＣＦＨＲ５、及びＭＣＰ、ＢＦ及びＣ２遺伝子における変異についてのスクリーニングを含むが、これに限定されない。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物は、眼科疾患または障害を有すると新規に診断された対象の眼科疾患または障害を処置するまたは予防するのに有用である。いくつかの実施形態では、対象は、該眼科疾患または障害について対象が以前に診断されていなかった場合に新規に診断される。いくつかの実施形態では、対象は、加齢黄斑変性症を有すると新規に診断される。いくつかの実施形態では、対象は、乾燥型加齢黄斑変性症を有すると新規に診断される。いくつかの実施形態では、対象は、湿潤型ＡＭＤを有すると新規に診断される。特定の実施形態では、本方法は、対象が該眼科疾患または障害について以前に診断されたかどうかを、例えば、対象または彼または彼女の医療提供者に尋ねることによって、または対象の診療記録を見直すことによって決定することをさらに含む。
【０１２８】
本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物は、新生血管疾患である眼科疾患または障害を処置するまたは予防するのに有用である。本発明の他の実施形態では、眼科疾患または障害は、網膜浮腫をもたらす。処置または予防することができる例示的な眼科疾患または障害を本明細書に記載する。
【０１２９】
加齢黄斑変性症の処置または予防
【０１３０】
一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法または組成物によって処置または予防される眼科疾患または障害は、加齢黄斑変性症である。黄斑変性症に伴い得る視覚変化としては、ゆがみ及び／またはアムスラー図表を用いて検出される盲点（暗点）、暗順応の変化（杆細胞の健康の診断）または色解釈の変化（網膜錐体細胞の健康の診断）、または視力の低下が挙げられる。加齢黄斑変性症の例は、非新生血管（「乾燥型」としても知られる）及び新生血管（「湿潤型」または「滲出型」としても知られる）黄斑変性症である。
【０１３１】
一実施形態では、乾燥型加齢黄斑変性症は、ドルーゼンの形成に伴う。一実施形態では、乾燥型黄斑変性症を処置するまたは予防することは、網膜色素上皮の異常及び／または脈絡毛細管板（ｃｈｏｒｉｏｃａｐｉｌａｒｙ）として知られる下にある血管系を処置するまたは予防することを包含する。網膜色素上皮の異常の例としては、地図状萎縮、非地図状萎縮、限局性色素脱失、及び限局性色素沈着過剰が挙げられる。別の実施形態では、湿潤型加齢黄斑変性症を処置するまたは予防することは、脈絡膜新生血管または色素上皮剥離を処置するまたは予防することを包含する。
【０１３２】
一実施形態では、本発明は、湿潤型加齢黄斑変性症を処置するまたは予防するための方法を提供する。本発明の別の態様は、対象の脈絡膜新生血管複合体を処置する、予防する、または阻害する、例えば脈絡膜新生血管複合体の形成または成長を阻害するための方法である。
【０１３３】
本発明の別の態様では、本発明は、対象の脈絡膜新生血管を処置するまたは予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、脈絡膜新生血管は、中心窩下脈絡膜新生血管である。いくつかの実施形態では、中心窩下脈絡膜新生血管は、加齢黄斑変性症に起因する。一実施形態では、中心窩下脈絡膜新生血管は、滲出型ＡＭＤに続発する。他の実施形態では、中心窩下脈絡膜新生血管は、滲出型ＡＭＤを有する対象に存在し、他の実施形態では、中心窩下脈絡膜新生血管は、滲出型ＡＭＤを有さない対象に存在する。いくつかの実施形態では、中心窩下脈絡膜新生血管は、黄斑の、炎症性、外傷性、近視性、特発性または腫瘍性の疾苦に続発する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、湿潤型加齢黄斑変性症は、蛍光眼底造影検査として知られる眼底造影検査によって決定される、その脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）の外見に従い、ｃｌａ
ｓｓｉｃ、ｏｃｃｕｌｔまたは混合（ｃｌａｓｓｉｃ及びｏｃｃｕｌｔ）型ＣＮＶに分類される。ｃｌａｓｓｉｃ、ｏｃｃｕｌｔまたは混合（ｃｌａｓｓｉｃ及びｏｃｃｕｌｔ）ＣＮＶ分類は、フルオレセイン眼底造影検査によって評価される、色素出現の時間、強度及び定義のレベル、及びＣＮＶからの漏出に基づくことができる。いくつかの実施形態では、対象は、ｃｌａｓｓｉｃ  ＣＮＶ（例えば、ｐｕｒｅ  ｃｌａｓｓｉｃ）または混合ＣＮＶ（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙまたはｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｃｌａｓｓｉｃ  ＣＮＶ）を有する。いくつかの実施形態では、対象はｏｃｃｕｌｔ  ＣＮＶ（例えば、ｐｕｒｅ  ｏｃｃｕｌｔ  ＣＮＶ）を有する。
【０１３５】
アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤の投与は、ｃｌａｓｓｉｃ  ＣＮＶまたはｏｃｃｕｌｔ  ＣＮＶの処置または予防において相乗効果を有することができる。例えば、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方の投与は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方の相加効果より大きい程度まで視力を改善し、視覚を安定化させることができる。別の例では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方の投与は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩またはＶＥＧＦアンタゴニストの投与より大きい程度までＣＮＶを低減させるまたはＣＮＶの成長を阻害することができる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方の投与は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩またはＶＥＧＦアンタゴニストの投与での時間枠または投薬量と比較して、より短い時間枠またはより低い投薬量またはより低頻度でＣＮＶを低減させることができる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方の投与は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方の相加効果より大きい程度までＣＮＶを低減させるまたはＣＮＶの成長を阻害することができる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方の投与は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方の投与での相加的な時間枠、投薬量、または頻度と比較して、より短い時間枠またはより低い投薬量またはより低頻度でＣＮＶを低減させることができる。
【０１３６】
一実施形態では、本発明は、非滲出型（「乾燥型」）ＡＭＤを処置する、予防する、または安定化させるための方法を提供する。一実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、抗Ｃ５剤、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び抗Ｃ５剤の組み合わせ、または抗Ｃ５剤及びＶＥＧＦアンタゴニストの組み合わせは、それぞれ、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、抗Ｃ５剤、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び抗Ｃ５剤の組み合わせ、または（ｏｒｏｒ）抗Ｃ５剤及びＶＥＧＦアンタゴニストの組み合わせの投与前の対象のドルーゼンレベルと比較して、ほぼ同一レベルのドルーゼンを維持するまたはドルーゼンのレベル（例えば、量、サイズ、数、面積及び／または形態）（例えば、サイズ、数、面積及び／または形態）を低減させるのに有効な量で投与される。特定の実施形態では、ドルーゼンのレベルは少なくともまたは約５％、少なくともまたは約１０％、少なくともまたは約２０％、少なくともまたは約３０％、少なくともまたは約４０％、または少なくともまたは約５０％低減する。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、抗Ｃ５剤、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び抗Ｃ５剤の組み合わせ、または抗Ｃ５剤及びＶＥＧＦアンタゴニストの組み合わせは、非滲出型ＡＭＤが地図状萎縮（ＧＡ）に進行することを阻害する、遅延させる、または予防するのに有効な
量で投与される。ＧＡは、非滲出型ＡＭＤの進行形態である。他の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び／または抗Ｃ５剤またはその医薬的に許容され得る塩は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び／または抗Ｃ５剤を受けていない対象のそれと比較して、継時的にＧＡ病変の成長または面積を低減させるのに有効な量で投与される。他の実施形態では、抗Ｃ５剤またはその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストは、抗Ｃ５剤及び／またはＶＥＧＦアンタゴニストを受けていない対象のそれと比較して、継時的にＧＡ病変の成長または面積を低減させるのに有効な量で投与される。特定の実施形態では、継時的な地図状萎縮病変の面積または成長における変化は、少なくともまたは約５％、少なくともまたは約１０％、少なくともまたは約２０％、少なくともまたは約３０％、少なくともまたは約４０％、または少なくともまたは約５０％低減する。地図状病変のサイズを同定する及び評価する方法は当業者に公知であり、自家蛍光イメージング法及び光干渉断層法を含む。
【０１３８】
特定の実施形態では、その非滲出型ＡＭＤが滲出型ＡＭＤへと転換した、例えば、新しい血管がその上にある網膜へと侵入したときの、対象を処置する。本発明は、膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型病に続発するドルーゼン網膜症を含む、補体媒介性免疫障害に続発するドルーゼン網膜症を処置する、予防する、または安定化させるための方法をさらに提供する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び／または抗Ｃ５剤及び／またはＶＥＧＦアンタゴニストは、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び／または抗Ｃ５剤及び／またはＶＥＧＦアンタゴニストの投与前の網膜ドルーゼンのレベルと比較して、膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型病または滲出型ＡＭＤを有するかまたは有すると診断されている対象の網膜ドルーゼンを低減させるのに有効な量で投与される。ある特定の実施形態では、ドルーゼンのレベルは、少なくともまたは約５％、少なくともまたは約１０％、少なくともまたは約２０％、少なくともまたは約３０％、少なくともまたは約４０％、または少なくともまたは約５０％低減する。
【０１３９】
一実施形態では、眼科疾患または障害は、湿潤型ＡＭＤの変異体である、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）である。
【０１４０】
脈絡膜新生血管に伴う症状の処置または予防
【０１４１】
一実施形態では、眼科疾患または障害は、脈絡膜新生血管に伴う症状である。脈絡膜新生血管に伴う症状の例としては、変性、炎症性、外傷性または特発性症状が挙げられる。脈絡膜新生血管に伴う変性障害を処置するまたは予防することは、遺伝性変性障害（ｈｅｒｅｄｏｄｅｇｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を処置するまたは予防することも包含する。遺伝性変性障害の例としては、卵黄状黄斑変性、黄色斑眼底及び視神経乳頭ドルーゼンが挙げられる。脈絡膜新生血管に伴う変性症状の例としては、近視性変性または網膜色素線条症が挙げられる。いくつかの実施形態では、脈絡膜新生血管に伴う炎症性障害を処置するまたは予防することは、眼ヒストプラズマ症候群、多巣性脈絡膜炎、匍行性脈絡膜炎、トキソプラズマ症、トキソカラ症、風疹、フォークト−小柳−原田症候群、ベーチェット症候群または交感性眼炎を処置するまたは予防することを包含する。いくつかの実施形態では、脈絡膜新生血管に伴う外傷性障害を処置するまたは予防することは、脈絡膜破裂または強い光凝固によって引き起こされる外傷性症状を処置するまたは予防することを包含する。
【０１４２】
増殖網膜症の処置または予防
【０１４３】
本発明の一特定の態様は、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）を処置するまたは予防するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＶＲは、中等度形態であ
る。他の実施形態では、ＰＶＲは重度形態である。いくつかの実施形態では、ＰＶＲは再発形態である。一実施形態では、ＰＶＲを有する対象は、網膜剥離も有するまたは有していたか、または対象は網膜剥離に伴うＰＶＲを有するか、またはＰＶＲ関連瘢痕（例えば、ＰＶＲから生じる瘢痕、例えば、網膜瘢痕）を有する。いくつかの実施形態では、ＰＶＲは、網膜の形像及び瘢痕組織の位置に基づいて、例えば表２に示すように特徴付けられる（Ｌｅａｎ  Ｊら、Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｖｉｔｒｅｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ
ｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｓｔｕｄｙ  ｇｒｏｕｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ１９８９；９６：７６５−７７１を参照）。任意のこれらのカテゴリーまたはタイプのＰＶＲが本発明に従って処置または予防されることができる。
【０１４４】
【表１】
2018168175.tif 000004
【０１４５】
ＰＶＲを処置するための本発明の方法は、ＰＶＲを処置するのに有用な別の薬剤、例えば、副腎皮質ホルモン（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｉｏｄ）；５−フルオロウラシルなどの抗悪性腫瘍薬；コルヒチン；レチノイド；ヘパリン；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えば、ゲフィニチブまたはエルロチニブを投与することをさらに含むことができる。
【０１４６】
本発明の別の態様は、増殖網膜症を処置または予防するための方法、例えばＰＶＲに関連するもの（例えば増殖網膜症の眼の病状を処置するまたは予防する）であり、例えば、増殖糖尿病網膜症、鎌状赤血球網膜症、外傷後網膜症、過粘稠度症候群、大動脈弓症候群、眼虚血症候群、頸動脈海綿静脈洞瘻、多発性硬化症、網膜血管炎、全身性エリテマトーデス、ＳＳ−Ａ自己抗体を伴う細動脈炎、急性多巣性出血性血管炎（ａｃｕｔｅ  ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、感染に起因する血管炎、ベーチェット病に起因する血管炎、サルコイドーシス、凝固障害、鎌状ヘモグロビン異常症、ＡＣ及びＣ−βサラセミア、細小血管硝子様変性症、色素失調症、イールズ病、網膜動脈分枝閉塞症または網膜静脈分枝閉塞症、霜状分枝血管炎、特発性網膜血管炎、
動脈瘤、視神経網膜炎、網膜塞栓形成、未熟児の網膜症、ぶどう膜炎、毛様体扁平部炎、急性網膜壊死、バードショット網膜脈絡膜症、長期的網膜剥離、脈絡膜黒色腫、放射線網膜症、家族性滲出性硝子体網膜症、遺伝性網膜静脈数珠状症（ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖｅｎｏｕｓ  ｂｅａｄｉｎｇ）、網膜分離症、網膜色素変性、または常染色体優性硝子体網膜脈絡膜症を処置するまたは予防するための方法である。
【０１４７】
本発明の別の態様は、増殖網膜症またはＰＶＲをもたらす原因である疾患または症状を処置するまたは予防するための方法である。一実施形態では、網膜剥離後（例えば、ＰＶＲの原因となるまたはもたらす）を処置または予防する。別の実施形態では、増殖糖尿病網膜症（例えば、ＰＶＲの原因となるまたはもたらす）または鎌状赤血球網膜症（例えば、ＰＶＲの原因となるまたはもたらす）、ならびにこれらの障害の１つまたは複数によって引き起こされた瘢痕を処置または予防する。
【０１４８】
緑内障の処置または予防
【０１４９】
一実施形態では、眼科（ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａｌ）疾患または障害は緑内障である。一実施形態では、緑内障は、開放隅角緑内障、原発性開放隅角緑内障、続発開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、糖尿病に伴う緑内障、糖尿病網膜症に伴う緑内障、閉塞隅角緑内障、狭隅角緑内障または急性緑内障である。
【０１５０】
腫瘍の処置または予防
【０１５１】
一実施形態では、眼科疾患または障害は、腫瘍である。腫瘍の例としては、眼瞼腫瘍、結膜腫瘍、脈絡膜腫瘍、虹彩腫瘍、視神経腫瘍、網膜腫瘍、浸潤性眼内腫瘍または眼窩腫瘍が挙げられる。眼瞼腫瘍の例としては、基底細胞癌、扁平癌、脂腺癌、悪性黒色腫、毛細血管性血管腫、汗腺嚢腫、母斑または脂漏性角化腫が挙げられる。結膜腫瘍の例としては、結膜カポジ肉腫、扁平癌、結膜の上皮内腫瘍、眼球上類皮腫（ｅｐｉｂｕｌａｒ  ｄｅｒｍｏｉｄ）、結膜のリンパ腫、黒色腫、瞼裂斑、または翼状片が挙げられる。脈絡膜腫瘍の例としては、脈絡膜母斑、脈絡膜血管腫、転移性脈絡膜腫瘍、脈絡膜骨腫、脈絡膜黒色腫、毛様体黒色腫または太田母斑が挙げられる。虹彩腫瘍の例としては、転移性前部ブドウ膜腫瘍、虹彩嚢腫、虹彩黒色細胞腫、虹彩黒色腫、または虹彩の真珠嚢腫が挙げられる。視神経腫瘍の例としては、視神経黒色細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経の脈絡膜黒色腫、または視神経症を伴う転移性乳頭部周辺腫瘍が挙げられる。網膜腫瘍の例としては、網膜色素上皮（ＲＰＥ）肥大、ＲＰＥ腺腫、ＲＰＥ癌腫、網膜芽細胞腫、またはＲＰＥの過誤腫が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明は、ＲＰＥまたはグリア細胞の遊走を阻害するなどの、網膜色素上皮（ＲＰＥ）またはグリア細胞を阻害するための方法を提供する。浸潤性眼内腫瘍の例としては、慢性リンパ性白血病、浸潤性脈絡膜症、または眼内リンパ腫が挙げられる。眼窩腫瘍の例としては、涙腺の腺様嚢胞癌、眼窩の海綿状血管腫、眼窩のリンパ管腫、眼窩粘液嚢腫、眼窩偽腫瘍、眼窩横紋筋肉腫、小児の眼周囲血管腫、または硬化性眼窩偽腫瘍（ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ  ｏｒｂｉｔａｌ  ｐｓｕｅｄｏｔｕｍｏｒ）が挙げられる。
【０１５２】
本発明の別の態様は、フォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）病を処置するまたは予防する（例えば、ＶＨＬ病に伴う視力低下を処置するまたは予防する）ための方法である。いくつかの実施形態では、ＶＨＬ病は、腫瘍によって特徴付けられる。腫瘍は、悪性または良性であり得る。別の実施形態では、ＶＨＬに伴う、眼内の良性または悪性腫瘍（例えば、眼腫瘍）または嚢胞（例えば、眼嚢胞）を処置または予防する。いくつかの実施形態では、腫瘍は血管芽腫である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、フォン・ヒッペル血管腫または網膜毛細血管性血管腫（例えば、傍乳頭血管腫）である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、ＶＨＬ病を有する対象は、タンパク質「ｐＶＨＬ」が欠失している。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、ＶＨＬ病は重度である（例えば、重度ＶＨＬ病を有する対象は、非薬物療法（例えば、レーザーまたは凍結療法）で有効に処置されることができない病変を有する。例えば、病変は、レーザーまたは凍結療法で損傷を受け得る重要な神経構造（例えば、視神経、黄斑、乳頭黄斑束）の上に存在するまたは隣接する）。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、ＶＨＬ病を処置するまたは予防するための方法は、ＶＨＬの眼病状または非眼病状（例えば、腎臓、副腎、膵臓、脳、脊髄、内耳、精巣上体、または子宮広間膜の良性または悪性腫瘍または嚢胞）を処置することを含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、処置されている対象は、ＶＨＬ病の家族歴または網膜毛細血管性血管腫（ＲＣＨ）、脊髄血管芽腫または小脳血管芽腫、褐色細胞腫、多発性膵嚢胞、精巣上体または子宮広間膜嚢胞腺腫、多発性腎嚢胞、及び腎細胞癌の１つまたは複数を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＣＨ、脊髄血管芽腫及び小脳血管芽腫、褐色細胞腫、多発性膵嚢胞、精巣上体または子宮広間膜嚢胞腺腫、多発性腎嚢胞、または腎細胞癌の１つまたは複数を６０歳以前に有する。いくつかの実施形態では、対象は、網膜または脳の２つ以上の血管芽腫または、腎または膵嚢胞；腎細胞癌；副腎または副腎外褐色細胞腫；内リンパ嚢腫瘍；精巣上体または子宮広間膜の乳頭嚢胞腺腫；または膵臓の神経内分泌腫瘍などの、内臓の病状に伴う１つの血管芽腫を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＶＨＬ遺伝子内に病原性生殖細胞系突然変異を有する。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、対象は、例えば随伴性網膜内または網膜下滲出または脂質沈着（進行中の血管機能不全を反映し得、以前の処置後または共存網膜牽引（ｃｏｅｘｉｓｔｅｎｔ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔｉｏｎ）の二次的な残留変化を反映しない）；眼底撮影またはフルオレセイン眼底造影検査（ＦＡ）によって評価された以前の時点と比較したときの腫瘍のサイズ増大；眼底撮影またはＦＡによって評価される、以前の処置の二次的なものでない随伴性網膜内、網膜下、または網膜前出血；以前の時点と比較したときの、新しい流入動脈血管の出現またはより大きな散大または存在する流入動脈血管の蛇行；及び／または硝子体滲出を示す硝子体細胞または混濁などの活性を、かかる所見の要因である可能性のある他の眼の特徴の非存在下で、呈するＲＣＨを有する。いくつかの実施形態では、対象は、そのサイズ、後方位置、従来療法に対する以前の応答の乏しさ、または他の因子のために、凍結療法または熱レーザーを使用して容易に処置可能ではないＲＣＨを有する。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本発明の方法または組成物は、ＶＨＬの合併症、視覚機能障害（例えば、ＶＨＬに起因する）、またはＶＨＬの線維性合併症（例えば、線維性髄膜腫）を処置するまたは予防するために使用される。ある特定の実施形態では、本発明の方法または組成物は、しばしば血管結合組織の増殖及び網膜上膜形成に伴う、微細な、表在性の、傍乳頭血管を含む血管増殖としてのＶＨＬの病状を処置するために使用される。
【０１５９】
瘢痕または線維症の処置または予防
【０１６０】
本発明の別の態様は、瘢痕または線維症（例えば、瘢痕または線維症は網膜の黄斑部の下にある）を処置する、阻害する、または予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、瘢痕は、血管結合組織の瘢痕（例えば、網膜内）である。いくつかの実施形態では、線維症は、肝線維症、肺線維症または腎線維症である。いくつかの実施形態では、線維症は、眼線維症である。いくつかの実施形態では、線維症は、網膜下線維症（例えば、新生血管ＡＭＤに伴う）である。いくつかの実施形態では、網膜下線維症は、新生血
管ＡＭＤに伴わない。いくつかの実施形態では、線維症は、中心窩下線維症である。いくつかの実施形態では、中心窩下線維症は、網膜萎縮を伴う。いくつかの実施形態では、中心窩下線維症または網膜下線維症は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、抗ＶＥＧＦ薬単独療法の投与後に発症する。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、瘢痕は、線維柱帯切除術、濾過手術（部分厚濾過手術（ｐａｒｔｉａｌ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ  ｓｕｒｇｅｒｙ）など）、緑内障濾過手技、低侵襲緑内障手術、緑内障バルブ移植術、緑内障セトン手術、緑内障チューブシャント手術、緑内障ステント留置術、または白内障及び緑内障同時手術などの緑内障手術の結果、または緑内障手術後に生じる。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、緑内障手術に関連するまたは結果生じる瘢痕（例えば、瘢痕関連増殖をもたらし得る）を処置するまたは予防するのに有用である。いくつかの実施形態では、瘢痕は、網膜下瘢痕である。いくつかの実施形態では、瘢痕は、脈絡膜新生血管退縮後に生じる網膜下瘢痕である。
【０１６２】
特定の実施形態では、網膜下線維症を処置する、阻害するまたは予防する（例えば、網膜下線維症の形成を低減させる）ための方法は、それを必要とする対象に有効量のアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＭＤ（例えば、湿潤型ＡＭＤ）を有するかまたは有すると診断されている。いくつかの実施形態では、対象は進行湿潤型ＡＭＤを有するかまたは有すると診断されている。
【０１６３】
他の眼科疾患及び障害の処置または予防
【０１６４】
ある特定の実施形態では、眼科疾患または障害は、白内障（例えば、加齢性白内障）、糖尿病黄斑浮腫（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍａｃｕｌａ  ｅｄｅｍａ）、黄斑部毛細血管拡張（例えば、タイプ１またはタイプ２黄斑部毛細血管拡張）、萎縮型黄斑変性症、網脈絡膜症（例えば、中心性漿液性脈絡網膜症）、網膜炎症性血管障害、病理学的網膜血管形成、加齢性黄斑症、網膜芽細胞腫、弾力線維性仮性黄色腫、網膜硝子体疾患、脈絡膜網膜下新生血管、中心性漿液性脈絡網膜症、虚血型網膜症、高血圧網膜症または糖尿病網膜症（例えば、非増殖または増殖糖尿病網膜症、例えば、黄斑浮腫または黄斑虚血）、未熟児の網膜症（例えば、発育過程の網膜を支持する血管床内の血管の異常成長に伴う）、静脈閉塞症（例えば、網膜静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症または網膜中心静脈閉塞症）、動脈閉塞症（例えば、網膜動脈分枝閉塞症（ＢＲＡＯ）、網膜中心動脈閉塞症または眼虚血症候群）、中心性漿液性脈絡網膜症（ＣＳＣ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）（例えば、中心網膜または黄斑に発症する、または白内障手術後に発症する）、網膜末梢血管拡張症（例えば、網膜血管の散大及び蛇行、及び多発性動脈瘤、特発性ＪＸＴ、レーバー粟粒動脈瘤、またはコーツ病によって特徴付けられる）、網膜細動脈瘤、網膜血管腫症、放射線誘導網膜症（ＲＩＲＰ）、または虹彩ルベオーシス（例えば、血管新生緑内障、糖尿病網膜症、網膜中心静脈閉塞症、眼虚血症候群、または慢性網膜剥離に伴う）である。
【０１６５】
他の実施形態では、眼科疾患または障害は、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）、貧血症、または鎌状赤血球網膜症（例えば、非新生血管または非増殖性の眼の病状）である。いくつかの実施形態では、ＳＣＤに伴う血管閉塞現象または溶血を処置または予防する。いくつかの実施形態では、ＳＣＤの眼の病状は、結膜、虹彩、網膜、または脈絡膜内の血管閉塞を含む。非新生血管または非増殖の眼の病状は、滑らかな血管をコンマ形の断片へと変形させる結膜血管閉塞、虹彩萎縮、網膜「サーモンパッチ」出血、網膜色素変化及び、網膜血管系、黄斑、脈絡膜、及び視神経乳頭の他の異常を含むことができる。いくつかの実施形態では、新生血管または増殖性の眼の病状は、視力低下をもたらす、硝子体出血、網膜剥離、網膜上膜につながり得る血管葉状体の異常な増殖を必然的に含む。いくつかの実施形態
では、本方法は、ジアルテミー、凍結療法、レーザー光凝固術または手術（例えば、硝子体切除術）などの別の処置を実行することをさらに含む。
【０１６６】
一実施形態では、眼科疾患または障害は、周辺部網膜新生血管に伴う症状である。周辺部網膜新生血管に伴う症状の例としては、虚血性血管疾患、虚血の可能性がある炎症性疾患、色素失調症、網膜色素変性、網膜分離症または慢性網膜剥離が挙げられる。
【０１６７】
虚血性血管疾患の例としては、増殖糖尿病網膜症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈海綿静脈洞瘻、鎌状ヘモグロビン異常症、非鎌状ヘモグロビン異常症、ＩＲＶＡＮ症候群（特発性網膜血管炎、動脈瘤、及び視神経網膜炎によって特徴付けられる網膜血管炎障害）、網膜塞栓形成、未熟児の網膜症、家族性滲出性硝子体網膜症、過粘稠度症候群、大動脈弓症候群またはイールズ病が挙げられる。鎌状ヘモグロビン異常症の例としては、ＳＳヘモグロビン異常症及びＳＣヘモグロビン異常症が挙げられる。非鎌状ヘモグロビン異常症の例としては、ＡＣヘモグロビン異常症及びＡＳヘモグロビン異常症が挙げられる。過粘稠度症候群の例としては、白血病、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、赤血球増加症または骨髄増殖性疾患が挙げられる。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、虚血の可能性がある炎症性疾患を処置するまたは予防することは、全身性疾患に伴う網膜血管炎、感染因子に伴う網膜血管炎、ぶどう膜炎またはバードショット網膜症を処置するまたは予防することを包含する。全身性疾患の例としては、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症及び結節性多発性動脈炎が挙げられる。感染因子の例としては、梅毒、結核、ライム病または猫ひっかき病の原因物質であるバクテリア因子、ヘルペスウイルスなどのウイルス、またはイヌ回虫またはトキソプラズマなどの寄生虫が挙げられる。ぶどう膜炎の例としては、毛様体扁平部炎またはフックスぶどう膜炎症候群が挙げられる。
【０１６９】
治療的または予防的投与用の組成物
【０１７０】
アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト、または抗Ｃ５剤は、医薬的に許容され得るキャリアまたはビヒクル、例えば医薬組成物をさらに備える組成物の成分として投与されることができる。ある特定の実施形態では、各治療薬は、対象に別々の組成物にて投与される。しかしながら、他の実施形態では、２つ以上の治療薬が、対象に同一の組成物にて投与されてよい。一実施形態では、本発明の組成物は、有効量のアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト、及び／または抗Ｃ５剤及び医薬的に許容され得るキャリアまたはビヒクルを含む。別の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を含む組成物及びＶＥＧＦアンタゴニストを含む別の組成物が投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｃ５剤を含む別の組成物が投与される。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストを備える組成物が投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｃ５剤を含む別の組成物も投与される。
【０１７１】
各アンタゴニストの投与は、眼科疾患または障害の処置または予防のために有効なアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト、及び／または抗Ｃ５剤の量を結果もたらす任意の好適な手法によってよい。各アンタゴニストは、例えば好適な担体物質と混合されることができ、一般に組成物の総重量の１〜９５重量％の量で存在する。組成物は、眼、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内、皮下）、直腸、経皮、経鼻、または吸入投与に好適な投与形態で提供され得る。一実施形態では、組成物は、眼に直接注射するのに好適な形態である。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、懸濁液、乳剤、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリー
ム、硬膏、供給送達装置、坐薬、浣腸、注射剤、移植片、スプレー、点滴またはエアロゾルの形態であり得る。１つまたは複数のアンタゴニストを含む医薬組成物は、従来の製薬慣例に従って製剤化され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，（第２０版）Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，ペンシルべニア州フィラデルフィア及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編，１９８８−２００２，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ニューヨークを参照）。
【０１７２】
本発明の組成物は、１つの有用な態様において、非経口的に（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、眼内、硝子体内、眼球後、結膜下、眼球鞘下または皮下注射またはインプラントによって）または全身に投与される。非経口または全身投与用の製剤は、無菌の水性もしくは非水性溶液、懸濁液、または乳剤を含む。種々の水性担体、例えば、水、緩衝水、生理食塩水、及び同類のものを使用することができる。他の好適なビヒクルの例としては、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、ゼラチン、ヒドロゲル、水素添加されたナファレン（ｎａｐｈａｌｅｎｅ）、及びオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが挙げられる。かかる製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、及び／または分散剤等の補助物質を含有してもよい。生体適合性、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが、有効成分の放出を制御するために使用されてもよい。
【０１７３】
あるいは、組成物は、経口摂取によって投与されることができる。経口用途を意図する組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って、固体または液体形態で調製されることができる。
【０１７４】
経口投与のための固体投与形態は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒を含む。一般に、これらの医薬製剤は、非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらは、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、カオリン等のような不活性希釈剤を含み得る。結合剤、緩衝剤及び／または潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）も使用され得る。錠剤及び丸剤は、付加的に腸溶剤皮と共に製剤することができる。組成物は、場合によって、より口当たりのよい製剤を提供するために甘味料、香味料、着色料、香料及び防腐剤を含み得る。
【０１７５】
眼用途に有用な組成物は、医薬的に許容され得る賦形剤と混合した１つまたは複数のアンタゴニストを含む錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース及びソルビトール）、潤滑剤、流動促進剤及び接着防止剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油または滑石）であり得る。
【０１７６】
本発明のアンタゴニストは、錠剤または他のビヒクル中で一緒に混合され得るか、または分配され得る。一例では、第一アンタゴニストは錠剤の内側に含まれ、第二アンタゴニストは、第一アンタゴニストの放出の前に第二アンタゴニストの実質的な部分が放出されるように外側に存在する。所望する場合は、薬剤送達装置（以下参照）を使用して錠剤形態のアンタゴニストを投与し得る。
【０１７７】
例えば、本発明の組成物は、眼への硝子体内注射並びに結膜下及びトノン嚢下注射によって眼内投与され得る。他の投与経路は、経強膜、眼球後、腹腔内、筋肉内及び静脈内を含む。あるいは、薬剤送達装置または眼内移植（以下参照）を用いて組成物を投与するこ
とができる。
【０１７８】
一実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩またはＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウム、またはＥＳＢＡ１００８）は、３０ゲージまたは２７ゲージの針を用いて硝子体投与される。いくつかの実施形態では、０．５インチの針を使用する。一実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、３０ゲージの０．５インチの針を用いて硝子体投与され、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウム、またはＥＳＢＡ１００８）は、２７ゲージの針を用いて硝子体投与される。いくつかの実施形態では、５０μＬ（０．０５ｍＬ中に１．５ｍｇ）のアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、３０ゲージの０．５インチの針を用いて硝子体投与され、５０μＬのＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、０．５ｍｇのラニビズマブ、１．２５ｍｇのベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕａｍｂ）、または２．０ｍｇのアフリベルセプト）は、２７ゲージの針を用いて硝子体投与される。
【０１７９】
経口投与のための液体投与形態は、医薬的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップ及び軟ゼラチンカプセルを含むことができる。これらの形態は、水及び油性媒質などの当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤などの補助剤も含むことができる。
【０１８０】
一部の場合には、組成物はまた、例えばパッチによって、または新生血管疾患に罹患しやすいまたは罹患している、表皮または眼などの領域への直接適用によって、またはイオン導入によって、局所的に投与されることができる。
【０１８１】
一実施形態では、組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容され得る賦形剤を含むことができる。一実施形態では、アンタゴニストを含む組成物用の賦形剤は、緩衝剤、非イオン界面活性剤、防腐剤、等張化剤、糖、アミノ酸、及びｐＨ調整剤を含むが、これに限定されない。好適な緩衝剤は、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及びナトリウム酢酸塩を含むが、これに限定されない。好適な非イオン界面活性剤は、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられるが、これに限定されない。好適な防腐剤は、ベンジルアルコールを含むが、これに限定されない。好適な等張化剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、及びソルビトールを含むが、これに限定されない。好適な糖は、α，αトレハロースを含むが、これに限定されない。好適なアミノ酸は、グリシン及びヒスチジンを含むが、これに限定されない。好適なｐＨ調整剤は、塩酸、酢酸、及び水酸化ナトリウムを含むが、これに限定されない。一実施形態では、ｐＨ調整剤または薬剤は、約３〜約８、約４〜約７、約５〜約６、約６〜約７、または約７〜約７．５のｐＨを提供するのに有効な量で存在する。一実施形態では、組成物は防腐剤を含まない。別の実施形態では、組成物は抗菌薬を含まない。別の実施形態では、組成物は、静菌薬を含まない。ＶＥＧＦアンタゴニストについての好適な賦形剤は、その内容がその全体において参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，３６５，１６６号に記載のものも含む。
【０１８２】
一実施形態では、組成物は、注射に好適な水溶液の形態である。一実施形態では、組成物は、注射に好適な水溶液の形態である。一実施形態では、組成物は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、緩衝剤、ｐＨ調整剤、及び注射用の水を含む。別の実施形態では、組成物は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩酸、及び水酸化ナトリウムを含む。
【０１８３】
一実施形態では、組成物は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、緩衝剤、糖、非イオン界面活性剤、及び注射用の水を含む。別の実施形態では、組成物は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、α，α−トレハロース二水和物、及びポリソルベート２０を含む。一実施形態では、組成物は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、及び注射に好適な水を含む。別の実施形態では、組成物は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩酸、及び水酸化ナトリウムを含む。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＰＥＧ化された抗ＶＥＧＦアプタマー、例えば、ペガプタニブナトリウムである。
【０１８４】
別の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプトまたはＥＳＢＡ１００８である。本発明は、アンタゴニストの医薬的に許容され得る塩を提供する。本発明のアンタゴニストは、医薬的に許容され得る塩を形成するために、任意の数の無機酸及び有機酸と反応することができる、十分な塩基性官能基を有することができる。医薬的に許容され得る酸付加塩は、当該分野で公知の医薬的に許容され得る酸から形成される。かかる塩は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９（１９７７）及びＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ＥＤ．ｓ），Ｖｅｒｌａｇ，Ｚｕｒｉｃｈ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）２００２に列挙される医薬的に許容され得る塩を含む。
【０１８５】
医薬的に許容され得る塩の例としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチネート、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、パモ酸塩、酢酸フェニル、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヒプル酸塩、リンゴ酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｍａｌｅａｔｅ）、マロン酸塩、マンデル酸、メシル酸塩、ニコチン酸塩、フタル酸塩、テラフタレート、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、及び酒石酸塩が挙げられる。用語「医薬的に許容され得る塩」は、本発明の化合物の水和物を含み、カルボン酸官能基などまたはリン酸水素官能基などの酸性官能基、及び塩基を有する本発明のアンタゴニストの塩を指す。好適な塩基としては、ナトリウム、カリウム、及びリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、及び有機アミン、例えば、非置換またはヒドロキシ置換のモノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）、例えば、モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンな
ど、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシル−低級アルキル）−アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなど；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；及びアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどが挙げられるが、これに限定されない。一実施形態では、医薬的に許容され得る塩はナトリウム塩である。別の実施形態では、医薬的に許容され得る塩はペルナトリウム塩である。
【０１８６】
本発明は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を含むをさらに提供する。一実施形態では、本発明の組成物は、約１ｍＬあたり、約３０．０ｍｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、約０．３ｍｇの一塩基性リン酸ナトリウム一水和物、約２．１ｍｇの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物及び約９．０ｍｇの塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、塩酸及び／または水酸化ナトリウムは、組成物のｐＨを調整するために必要に応じて存在する。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約ｐＨ５．５から約ｐＨ７．５または約ｐＨ６．０である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、組成物は、約３％（ｗ／ｖ）のアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、約０．０３％（ｗ／ｖ）の一塩基性リン酸ナトリウム一水和物、約０．２％（ｗ／ｖ）の二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、約０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム及び約９５．９％（ｗ／ｖ）の水を含む。いくつかの実施形態では、塩酸及び／または水酸化ナトリウムは、組成物のｐＨを調整するために必要に応じて存在する。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約ｐＨ５．５から約ｐＨ７．５または約ｐＨ６．０である。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、組成物中のアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８またはペガプタニブナトリウム）、及び／または抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）の濃度は、約０．００２ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、組成物中のアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８またはペガプタニブナトリウム）、及び／または抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ以下、約５０ｍｇ／ｍＬ未満、約４０ｍｇ／ｍＬ未満、約３０ｍｇ／ｍＬ未満、約２５ｍｇ／ｍＬ未満、約２０ｍｇ／ｍＬ未満、約１５ｍｇ／ｍＬ未満、約１０ｍｇ／ｍＬ未満、または約５ｍｇ／ｍＬ未満である。ある特定の実施形態では、組成物中のアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８またはペガプタニブナトリウム）、及び／または抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）の濃度は、約０．３ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬ、約０．３から約２５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬから約１５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬから約２５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬから約１５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬから約５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、または約５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬである。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、アンタゴニストＡ及び、任意選択的にＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤の一方または両方を医薬組成物の成分として投与するこ
とを含む。一実施形態では、本発明は、有効量の：（ａ）アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩；及び（ｂ）ＶＥＧＦアンタゴニストまたはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、組成物は、有効量の抗Ｃ５剤またはその医薬的に許容され得る塩をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト、及び抗Ｃ５剤の１つまたは複数を安定化させる。ある特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤は、組成物中に存在する他の活性剤の活性に悪影響を与えない。特定の実施形態では、組成物中の１つまたは複数の活性剤、例えば、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト、または抗Ｃ５剤、の少なくとも約９０％は、組成物が約２．０℃から約８．０℃の温度で少なくとも約１２週間保管されたときに、化学的に安定である。
【０１９０】
特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニストまたは抗Ｃ５剤は、新しい化学成分の形成をもたらす分解または修飾のサインを示さないときに、化学的に安定である。特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニストまたは抗Ｃ５剤は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニストまたは抗Ｃ５剤の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｔ）約９５％、または少なくとも約９９％が新しい化学成分の形成をもたらす分解または修飾のサインを示さないとき、例えば、約２．０℃から約８．０℃の温度に少なくとも約１２週間保管された時に、化学的に安定である。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウム、またはＥＳＢＡ１００８）またはＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩の活性に悪影響を与えない。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウム、またはＥＳＢＡ１００８）は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、またはＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩の活性に悪影響を与えない。ある特定の実施形態では、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、またはＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウム、またはＥＳＢＡ１００８）の活性に悪影響を与えない。
【０１９２】
特定の実施形態では、組成物は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩；及びラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウムまたはＥＳＢＡ１００８、またはその医薬的に許容され得る塩を含み、組成物は、両方の活性剤に関して特定のｐＨで物理的にまたは化学的に安定であるかまたは非経口投与に好適である。特定の実施形態では、組成物は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩；ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウムまたはＥＳＢＡ１００８またはその医薬的に許容され得る塩；及びＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩を含み、組成物は、全ての活性剤に関して特定のｐＨで物理的にまたは化学的に安定であるかまたは非経口投与に好適である。特定の実施形態では、組成物は、組成物中に存在する全ての活性剤、つまり、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト、及び抗Ｃ５剤（存在する場合）の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％が、色または透明性の目視検査の際に、または、紫外線光散乱によってまたはサイズ排除クロマトグラフィー
（ＳＥＣ）または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定されたときに、凝集、沈殿または変性のサインを示さない場合に、物理的に安定である。
【０１９３】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、（７８８）Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，Ｏｆｆｉｃｉａｌ  ２０１１年１０月１日、米国薬局方協会に記載の光遮蔽粒子計数法によって測定された、保管後の検出された粒子の平均数が約５０粒子／ｍＬを超えず、ここで粒子の直径は＞約１０μｍである、及び５粒子／ｍＬを超えず、ここで粒子の直径は＞２５μｍである場合に物理的に安定だと考えられる。
【０１９４】
特定の実施形態では、組成物は、（７８８）Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，Ｏｆｆｉｃｉａｌ  ２０１１年１０月１日、米国薬局方協会に記載の顕微鏡粒子計数法によって測定された、保管後の検出された粒子の平均数が、５０粒子／ｍＬを超えず、ここで粒子の直径は＞約１０μｍである；５粒子／ｍＬを超えず、ここで粒子の直径は＞２５μｍである；２粒子／ｍＬを超えず、ここで粒子の直径は＞５０μｍである場合に物理的に安定だと考えられる。
【０１９５】
特定の実施形態では、組成物は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８またはペガプタニブナトリウム）及び、任意選択的に、抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）を含み、２５℃で少なくとも８週間または少なくとも１２週間または４℃で少なくとも１２週間または少なくとも１６週間または少なくとも２４週間、化学的に安定である。特定の実施形態では、それぞれのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト、及び抗Ｃ５剤（存在する場合）の少なくとも８０％は、これらの条件の少なくとも一つの下で新しい化学成分の形成をもたらす分解または修飾のサインを示さない。
【０１９６】
特定の実施形態では、組成物は、以下を含む：（１）アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩；（２）ＶＥＧＦアンタゴニスト；任意選択的に、（３）抗Ｃ５剤；（４）緩衝剤；任意選択的に、（５）浸透張力調節剤；及び、任意選択的に、（６）界面活性剤。かかる組成物の特定の実施形態では、緩衝剤は、酢酸塩、リン酸塩、トリスまたはヒスチジン緩衝剤、またはそれらの混合物である；浸透張力調節剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、またはトレハロース、またはそれらの混合物である；界面活性剤は、ポリソルベート２０である。種々の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、本発明の組成物中に、約０．１ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する；ＶＥＧＦアンタゴニストは約０．１ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。存在する場合、抗Ｃ５剤は約０．１ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。緩衝剤は、約１ｍＭから約２００ｍＭの濃度で存在する；浸透張力調節剤は、約１０ｍＭから約２００ｍＭ（塩化ナトリウム）、約１％から約１０％（ｗ／ｖ）（ソルビトール）、または約１％から約２０％（ｗ／ｖ）（トレハロース）の濃度で存在する；界面活性剤は、存在する場合、約０．００５％から約０．０５％の濃度または約０．００１％から約０．０５％の濃度で存在する。
【０１９７】
特定の実施形態では、組成物中に存在する、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の濃度（組成物の、そのＲ基／体積のそれを減じたアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の質量）対ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウム、またはＥＳＢＡ１００８）、ＡＲＣ１９０５、またはその医薬的に許容され得る塩の濃度（組成物の質量／体積）の比率は、２５．０未満、または以下、１０．０未満、または以下、９．０未満、
または以下、８．０未満、または以下、７．０未満、または以下、６．０未満、または以下、５．０未満、または以下、４．０未満、または以下、３．０未満、または以下、２．０または未満、または以下、１．０未満、または以下である。アンタゴニストＡのＲ基を図１に示す。特定の実施形態では、組成物中に存在する、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の濃度（組成物の、そのＲ基／体積のそれを減じたアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の質量）対ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウム、またはＥＳＢＡ１００８）、ＡＲＣ１９０５、またはその医薬的に許容され得る塩、の濃度（組成物の質量／体積）の比率は、約１から約１０、約２から約５、約３、約４、または約５の範囲である。ある特定の実施形態では、組成物は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウム、またはＥＳＢＡ１００８）、及びＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【０１９８】
一特定の実施形態では、組成物は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８、またはペガプタニブナトリウム）、及び、任意選択的に、抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）を含み、ＰＤＧＦアンタゴニストの濃度対ＶＥＧＦアンタゴニスト（及び／または抗Ｃ５剤）の濃度の比率は２未満であり；組成物は塩化ナトリウムを約１０ｍＭから約２００ｍＭの濃度で、ヒスチジンを約１ｍＭから約１００ｍＭの濃度で、及びポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を約０．００５％から約０．０５％の濃度でさらに含み、ここで組成物のｐＨは約５．５から約７．０である。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、組成物は、浸透張力調節剤、界面活性剤、及び特定のｐＨを達成するまたは維持するために好適であるかまたは非経口投与に好適な緩衝剤の１つまたは複数を含む。適切な緩衝剤は、本明細書に記載のもの、ならびに例えば、グッドバッファー、例えば、ＭＥＳなどの当該分野で公知の他のものを含む。
【０２００】
ある特定の実施形態では、組成物は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８またはペガプタニブナトリウム）、及びソルビトールまたは塩化ナトリウム、またはその混合物である浸透張力調節剤を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）をさらに含む。特定の実施形態では、浸透張力調節剤は、ソルビトールであり、組成物のｐＨは約５．０から約８．０、約５．０から約７．０、約６．０または約７．０である。特定の実施形態では、浸透張力調節剤は塩化ナトリウムであり、組成物のｐＨは約５．０から約８．０、約５．０から約７．０、約５．５から約７．５、約６．０から約８．０、約８．０、約７．０、または約６．０である。ある特定の実施形態では、浸透張力調節剤は、約１％から約１０％（ｗ／ｖ）、または約１％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約６％（ｗ／ｖ）、約７％）（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）、約９％（ｗ／ｖ）、または約１０％（ｗ／ｖ）のソルビトールである。特定の実施形態では、浸透張力調節剤は、約１０ｍＭから約２００ｍＭ、約５０ｍＭから２００ｍＭ、約７５ｍＭから約２００ｍＭ、約５０ｍＭから約１５０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭまたは約１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムである。一実施形態では、浸透張力調節剤は、約１３０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムである。他の実施形態では、浸透張力調節剤は、約７５ｍＭまたは約１２０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムである。浸透張力調節剤濃度に関して、「ｍＭ」は、浸透張力調節剤のミリモル（ｍｉｌｉｍｏｌｅｓ）／組成物のリットルを指す。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、組成物は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８またはペガプタニブナトリウム）、及び組成物のｐＨを所望の範囲内に達成するまたは維持することができる緩衝剤を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物は、ヒスチジン（例えば、Ｌ−ヒスチジンまたはその医薬的に許容され得る塩）または緩衝剤としてリン酸、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、または両方を含む。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、約１ｍＭから約２００ｍＭ、約１ｍＭから約１５０ｍＭ、約１ｍＭから約２０ｍＭ、約１ｍＭから約１０ｍＭ、約２ｍＭから約１００ｍＭ、約２ｍＭから約２０ｍＭ、約５ｍＭから約２０ｍＭ、または約１０ｍＭの濃度で存在する。特定の実施形態では、緩衝組成物のｐＨは、約５．０から約８．０、約５．０から約７．０、約５．５から約７．５、約５．５から約７．０、または約６．０である。一実施形態では、緩衝組成物は、約５．５から約７．０のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、ヒスチジンを約１ｍＭから約２００ｍＭ、約１ｍＭから約１５０ｍＭ、約２ｍＭから約１００ｍＭ、約５ｍＭから約２０ｍＭ、または約１０ｍＭの濃度で含み、緩衝組成物は、約５．５から約７．０、または約６．０のｐＨを有する。一特定の実施形態では、緩衝剤は、ヒスチジンを約１０ｍＭの濃度で含み、ヒスチジン緩衝組成物のｐＨは、約６．０である。緩衝剤濃度に関して、「ｍＭ」は、緩衝剤（例えば、ヒスチジン）のミリモル／組成物のリットルを指す。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、組成物は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８またはペガプタニブナトリウム）、及びリン酸を単独またはヒスチジンと組み合わせて含む緩衝剤を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）をさらに含む。リン酸緩衝剤は、例えば、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム緩衝剤であってよい。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、リン酸を約１ｍＭから約２００ｍＭ、約１ｍＭから約５０ｍＭ、約２ｍＭから約２００ｍＭ、約２ｍＭから約５０ｍＭ、約５ｍＭから約２００ｍＭ、約５ｍＭから約１００ｍＭ、約５ｍＭから約５０ｍＭ、約１０ｍＭから約１５０ｍＭ、約１０ｍＭから約１００ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２５ｍＭ、または約５０ｍＭの濃度で含む。特定の実施形態では、緩衝組成物のｐＨは、約５．０から約８．０、約６．０から約８．０、約５．５から約７．５、約５．５から約７．０、約６．０、約７．０、または約８．０である。一実施形態では、緩衝剤はリン酸を含み、緩衝組成物は約６．０から約８．０のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、リン酸を約５ｍＭから約２００ｍＭ、約５ｍＭから約１５０ｍＭ、約５ｍＭから約１００ｍＭ、約５ｍＭ、約８ｍＭ、約１０ｍＭ、約２５ｍＭ、または約５０ｍＭの濃度で含み、緩衝組成物は約５．５から約７．５、約５．５から約７．０、または約６．０のｐＨを有する。一特定の実施形態では、緩衝剤は、リン酸を約１０ｍＭの濃度で含み、緩衝組成物は約６．２のｐＨを有する。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、組成物は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８またはペガプタニブナトリウム）、及び界面活性剤を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）をさらに含む。特定の実施形態では、界面活性剤は、約０．００１％（ｗ／ｖ）から約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．００２％（ｗ／ｖ）から約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．００５％（ｗ／ｖ）から約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０５％（ｗ／ｖ）、または約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０である。
【０２０４】
一実施形態では、組成物は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８またはペガプタニブナトリウム）、ヒスチジン、及びＮａＣｌを含む。ある特定の実施形態では、組成物は、抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）をさらに含む。組成物はポリソルベートをさらに含んでよい。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、組成物は、有効量の：（ａ）約０．３ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩；（ｂ）約０．５ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬのＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８またはペガプタニブナトリウム）；及び（ｃ）組成物のｐＨを約ｐＨ５．０から約ｐＨ８．０に達成するまたは維持することができる緩衝剤；及び（ｄ）浸透張力調節剤の一方または両方を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、（ｅ）約０．３ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）をさらに含む。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、約１ｍＭから約２０ｍＭのＬ−ヒスチジンまたは約１ｍＭから約２０ｍＭのリン酸ナトリウムであり、浸透張力調節剤は約１０ｍＭから約２００ｍＭのＮａＣｌ、約１％から約２０％（ｗ／ｖ）ソルビトール、または約１％から約２０％（ｗ／ｖ）トレハロースである。特定の実施形態では、組成物は、（ｆ）約０．００１％（ｗ／ｖ）から約０．０５％（ｗ／ｖ）界面活性剤をさらに含む。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、組成物は、（ａ）約０．３ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩；及び（ｂ）約０．５ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬのＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８またはペガプタニブナトリウム）を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、（ｃ）約０．３ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）をさらに含む。ある特定の実施形態では、任意のこれらの組成物は、（ｄ）約１ｍＭから約２０ｍＭのＬ−ヒスチジン；及び（ｅ）約１０ｍＭから約２００ｍＭのＮａＣｌの一方または両方をさらに含む。さらなる実施形態では、組成物は、（ｆ）約０．００１％（ｗ／ｖ）から約０．０５％（ｗ／ｖ）界面活性剤（任意選択的にポリソルベートである）をさらに含む。特定の実施形態では、組成物は、（ａ）約０．３ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩；（ｂ）約０．５ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬのＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８またはペガプタニブナトリウム）；（ｃ）約１ｍＭから約２０ｍＭのＬ−ヒスチジン；及び（ｄ）約１０ｍＭから約２００ｍＭのＮａＣｌを含み、ここで組成物のｐＨは約ｐＨ５．０から約ｐＨ７．０である。ある特定の実施形態では、組成物は、（ｅ）約０．３ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物は、（ｆ）約０．０１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０をさらに含む。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、組成物は、（ａ）約１．０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、または約５．０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩；及び（ｂ）約１．０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬのＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８またはペガプタニブナトリウム）を含む。ある特定の実施形態では、組成物は（ｃ）約１．０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）をさらに含む。他の実施形態では、任意の組成物は（ｄ）約１ｍＭから約２０ｍＭのＬ−ヒスチジン；及び（ｅ）約１０ｍＭから約２００ｍＭのＮａＣｌの一方または両方をさらに含む。さらなる実施形態では、任意の組成物は、（ｆ）約０．００１％（ｗ／ｖ）から約０．０５％（ｗ／ｖ）界面活性剤（任意選択的にポ
リソルベートである）をさらに含む。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、組成物は、（ａ）約０．３ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩；（ｂ）約０．５ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬのＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８またはペガプタニブナトリウム）；及び（ｃ）組成物のｐＨを約ｐＨ５．０から約ｐＨ８．０に達成または維持することができる緩衝剤；及び（ｄ）浸透張力調節剤の一方または両方を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、約０．３ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）をさらに含む。特定の実施形態では、緩衝剤は、存在する場合、約１ｍＭから約２０ｍＭのＬ−ヒスチジンまたは約１ｍＭから約２０ｍＭのリン酸ナトリウムであり；浸透張力調節剤は、存在する場合、約１０ｍＭから約２００ｍＭのＮａＣｌ、約１％から約２０％（ｗ／ｖ）ソルビトール、または約１％から約２０％（ｗ／ｖ）トレハロースである。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、約１ｍＭから約２０ｍＭのＬ−ヒスチジンであり；浸透張力調節剤は、約１０ｍＭから約２００ｍＭのＮａＣｌであり、ここで組成物のｐＨは約ｐＨ５．０から約ｐＨ７．０である。
【０２０９】
任意の組成物は、界面活性剤、例えば、約０．００１％（ｗ／ｖ）から約０．０５％（ｗ／ｖ）界面活性剤も含むことができる。
【０２１０】
ある特定の実施形態では、組成物は、（ａ）約３ｍｇ／ｍＬから約９０ｍｇ／ｍＬのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩；（ｂ）約１．０ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬのＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８またはペガプタニブナトリウム）；及び（ｃ）組成物のｐＨを約ｐＨ５．０から約ｐＨ８．０に達成または維持することができる緩衝剤；及び（ｄ）浸透張力調節剤の一方または両方を含む。ある特定の実施形態では、任意の組成物は、（ｅ）約３ｍｇ／ｍＬから約９０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）をさらに含む。特定の実施形態では、緩衝剤は、存在する場合、約１ｍＭから約１００ｍＭのリン酸ナトリウムまたは約１．０ｍＭから約１０ｍＭのヒスチジン．ＨＣｌを含み；浸透張力調節剤は、存在する場合、約０．５％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）トレハロースである。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）約０．３ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩；（ｂ）約０．５ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬのラニビズマブまたはその医薬的に許容され得る塩；及び（ｃ）組成物のｐＨを約ｐＨ５．０から約ｐＨ８．０に達成または維持することができる緩衝剤；及び（ｄ）浸透張力調節剤の一方または両方を含む。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、約１ｍＭから約２０ｍＭのＬ−ヒスチジンまたは約１ｍＭから約２０ｍＭのリン酸ナトリウムであり、浸透張力調節剤は、約１０ｍＭから約２００ｍＭのＮａＣｌ、約１％から約２０％（ｗ／ｖ）ソルビトール、または約１％から約２０％（ｗ／ｖ）トレハロースである。特定の実施形態では、本発明の組成物は、（ｅ）約０．００１％（ｗ／ｖ）から約０．０５％（ｗ／ｖ）界面活性剤をさらに含む。特定の実施形態では、組成物は、（ｆ）抗Ｃ５剤、別のＰＤＧＦアンタゴニスト、または別のＶＥＧＦアンタゴニストをさらに含む。特定の実施形態では、抗Ｃ５剤は、ＡＲＣ１８６、ＡＲＣ１８７、またはＡＲＣ１９０５であり、他方のＶＥＧＦアンタゴニストはベバシズマブまたはアフリベルセプトである。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）約０．３ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩；及び（ｂ）約０．５ｍｇ／ｍＬから約２５ｍｇ／ｍＬのベバシズマブまたはその医薬的に許容され得る塩；
及び：（ｃ）組成物のｐＨを約ｐＨ５．０から約ｐＨ８．０に達成または維持することができる緩衝剤；及び（ｄ）浸透張力調節剤の一方または両方を含む。ある特定の実施形態では、緩衝剤は約５ｍＭから約２００ｍＭのリン酸ナトリウムまたは約５ｍＭから約２００ｍＭのＴｒｉｓ．ＨＣｌであり、浸透張力調節剤は、約１０ｍＭから約２００ｍＭのＮａＣｌ、約１％から約２０％（ｗ／ｖ）ソルビトール、または約１％から約２０％（ｗ／ｖ）トレハロースである。特定の実施形態では、本発明の組成物は、（ｅ）約０．００１％（ｗ／ｖ）から約０．０５％（ｗ／ｖ）界面活性剤をさらに含む。特定の実施形態では、組成物は、（ｆ）抗Ｃ５剤、別のＰＤＧＦアンタゴニスト、及び／または別のＶＥＧＦアンタゴニストをさらに含む。特定の実施形態では、抗Ｃ５剤は、ＡＲＣ１８６、ＡＲＣ１８７、またはＡＲＣ１９０５であり、他方のＶＥＧＦアンタゴニストはラニビズマブまたはアフリベルセプトである。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）約０．３ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩；（ｂ）約５ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬのアフリベルセプトまたはその医薬的に許容され得る塩；及び、（ｃ）組成物のｐＨを約ｐＨ５．０から約ｐＨ８．０に達成または維持することができる緩衝剤；（ｄ）浸透張力調節剤；及び（ｅ）０から約１０％（ｗ／ｖ）スクロースの１つまたは複数を含む。ある特定の実施形態では、緩衝剤は約５ｍＭから約５０ｍＭのリン酸塩であり、浸透張力調節剤は約１０ｍＭから約２００ｍＭのＮａＣｌである。特定の実施形態では、本発明の組成物は、（ｆ）約０．００１％（ｗ／ｖ）から約０．０５％（ｗ／ｖ）界面活性剤をさらに含む。特定の実施形態では、組成物は、（ｇ）抗Ｃ５剤、別のＰＤＧＦアンタゴニスト、及び／または別のＶＥＧＦアンタゴニストをさらに含む。特定の実施形態では、抗Ｃ５剤は、ＡＲＣ１８６、ＡＲＣ１８７、またはＡＲＣ１９０５であり、他方のＶＥＧＦアンタゴニストはラニビズマブまたはベバシズマブである。
【０２１４】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）約３ｍｇ／ｍＬから約９０ｍｇ／ｍＬのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩；（ｂ）約１．０ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬのラニビズマブまたはその医薬的に許容され得る塩；及び、（ｃ）組成物のｐＨを約ｐＨ５．０から約ｐＨ８．０に達成または維持することができる緩衝剤；及び（ｄ）浸透張力調節剤の一方または両方を含む。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、約１ｍＭから約１００ｍＭのリン酸ナトリウムまたは約１．０ｍＭから約１０ｍＭのヒスチジ．ＨＣｌを含み、浸透張力調節剤は約０．５％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）トレハロースである。特定の実施形態では、組成物は、（ｅ）抗Ｃ５剤、別のＰＤＧＦアンタゴニスト、及び／または別のＶＥＧＦアンタゴニストをさらに含む。特定の実施形態では、抗Ｃ５剤は、ＡＲＣ１８６、ＡＲＣ１８７、またはＡＲＣ１９０５であり、他方のＶＥＧＦアンタゴニストはベバシズマブまたはアフリベルセプトである。
【０２１５】
例示的な組成物は、表３及び４に記載のようにＦ１〜Ｆ３１を含む。例示的な組成物は、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１３／１８１４９５にも記載されている。任意のこれらの組成物は、抗Ｃ５剤、例えばＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩をさらに含み得る。
【０２１６】
【表２】
2018168175.tif 000005
【０２１７】
【表３】
2018168175.tif 000006
【０２１８】
投与及び投与量
【０２１９】
本発明にかかる方法及び組成物は、単独でまたは別の治療法と合わせて投与されることができ、家庭、医院、診療所、病院の外来、または病院で提供されることができる。医者が治療の効果を密接に観察し、必要とされる任意の調整を行うことができるように、処置は病院で開始することができる。投与の期間は、処置または予防される眼科疾患または障害のタイプ、対象の年齢及び状態、対象の疾患または障害のステージ及びタイプ、及び対象が処置にどのように応答するかに応じることができる。さらに、眼科疾患または障害を発症する危険性のより高い対象（例えば、糖尿病患者）は、症状の発症を阻害または遅延させるために処置を受けることができる。一実施形態では、本発明の方法または組成物は比較的低用量の各アンタゴニストの投与を可能にする。
【０２２０】
各アンタゴニストの投与の投与量及び頻度は、独立して制御されることができる。例えば、１つのアンタゴニストは３回／日で投与されることができ、一方で他のアンタゴニストは１回／日で投与されることができる。投与は、対象の身体が副作用（もしあれば）から回復する機会を有するように休薬期間を含むオン／オフサイクルで行われることができる。アンタゴニストは同一組成物内に存在することもできる。
【０２２１】
他の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び任意選択的に、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤は、別の処置の前、最中及び／または後に投与される。一実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤は、他の処置の前、最中及び／または後に、例えば共製剤において、同時に投与される。他の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストは、他の処置の前、最中及び／または後に順次投与される。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の前に投与される。他の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与に続いて投与される。いくつかの実施形態では、他の処置は手術を行うことである。他の処置としては、気体網膜復位術、レーザー網膜復位、強膜バックリング術、及び経毛様体扁平部硝子体切除術（ＰＰＶ）、レーザー光凝固術、または凍結療法が挙げられる。
【０２２２】
別の処置の実施を伴う本明細書に開示の組成物の投与は、他の処置を単独で行うより大きい程度に、網膜復位成功率を改善し、視力を改善し、脈絡膜新生血管を減少させ、または視覚を安定化させることができる。例えば、いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩と別の処置の実施の両方の投与は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩と他の処置の実施の相加効果より大きい程度に、網膜復位成功率を改善し、視力を改善し、または視覚を安定化させることができる。いくつかの実施形態では、相乗効果は、腫瘍のサイズまたは成長を減少させること（例えば、ＶＨＬ疾患、網膜毛細血管性血管腫、またはフォン・ヒッペル血管腫を処置または予防すること）にある。いくつかの実施形態では、相乗効果は、瘢痕または線維症（例えば、網膜下線維症などの線維症の眼瘢痕）を減少させるまたは阻害することである。
【０２２３】
アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方の投与は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩またはＶＥＧＦアンタゴニストの投与より大きい程度に、網膜復位成功率を改善し、視力を改善し、または視覚を安定化させることができる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの投与は、眼科疾患または障害の処置または予防において相乗効果を有することができる。例えば、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方の投与は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニスト
の両方の投与の相加効果より大きい程度に、網膜復位成功率を改善し、視力を改善し、または視覚を安定化させることができる。いくつかの実施形態では、相乗効果は、腫瘍のサイズまたは成長を減少させること（例えば、ＶＨＬ疾患、網膜毛細血管性血管腫、またはフォン・ヒッペル血管腫を処置または予防すること）にある。いくつかの実施形態では、相乗効果は、瘢痕または線維症（例えば、網膜下線維症などの線維症の眼瘢痕）を減少させるまたは阻害することである。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、本方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤を投与することを含み、ここでアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤の２つ以上は、同一組成物内に存在する。ある特定の実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニスト及びＶＥＧＦアンタゴニストは、同一組成物内に存在する；ある特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び抗Ｃ５剤は、同一組成物内に存在する；及びある特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤は、同一組成物内に存在する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤の３つ全部が、同一組成物内に存在する。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤は順次投与される。一実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニストまたは抗Ｃ５剤の前に投与される。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩または抗Ｃ５剤の前に投与される。一実施形態では、抗Ｃ５剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストまたはアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の前に投与される。一実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤の前に投与される。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び抗Ｃ５剤（ｈｅ−Ｃ５  ａｇｅｎｔ）の前に投与される。一実施形態では、抗Ｃ５剤は、ＶＥＧＦアンタゴニスト及びＰＤＧＦアンタゴニストの前に投与される。
【０２２６】
ある特定の実施形態では、対象は、２つ以上の活性剤（例えば、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニスト）を互い違いの投与計画にて投与され、ここで２つ以上の活性剤の１つまたは複数は、２つ以上の活性剤の別の１つまたは複数が対象に投与される前に投与される。
【０２２７】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の活性剤は、他の１つまたは複数の活性剤の少なくとも１日前に投与される。従って、いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１つまたは複数の日に、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、１つまたは複数のＶＥＧＦアンタゴニストまたは１つまたは複数の抗Ｃ５剤を投与することを含む。
【０２２８】
一実施形態では、投与の順番は：アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、その後にＶＥＧＦアンタゴニスト、その後に抗Ｃ５剤である。別の実施形態では、投与の順番は：アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、その後に抗Ｃ５剤、その後にＶＥＧＦアンタゴニストである。別の実施形態では、投与の順番は：ＶＥＧＦアンタゴニスト、その後に抗Ｃ５剤、その後にアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩である。別の実施形態では、投与の順番は：ＶＥＧＦアンタゴニスト、その後にアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、その後に抗Ｃ５剤である。さらに別の実施形態では、投与の順番は：抗Ｃ５剤、その後にアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、その後にＶＥＧＦアンタゴニストである。別の
実施形態では、投与の順番は：抗Ｃ５剤、その後にＶＥＧＦアンタゴニスト、その後にＰＤＧＦアンタゴニストである。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストは同時に投与され、抗Ｃ５剤はＰＤＧＦアンタゴニスト及びＶＥＧＦアンタゴニストの投与の前または後に投与される。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び抗Ｃ５剤は同時に投与され、ＶＥＧＦアンタゴニストはアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの投与の前または後に投与される。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤は同時に投与され、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は抗Ｃ５剤及びＶＥＧＦアンタゴニストの投与の前または後に投与される。
【０２３０】
他の実施形態では、投与の順番は：アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、その後にＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤であり、ここでＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤は同一組成物内に存在する。別の実施形態では、投与の順番は：ＶＥＧＦアンタゴニスト、その後に抗Ｃ５剤及びアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩であり、ここで抗Ｃ５剤及びＰＤＧＦアンタゴニストは同一組成物内に存在する。さらに別の実施形態では、投与の順番は：抗Ｃ５剤、その後にアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストであり、ここでＰＤＧＦアンタゴニスト及びＶＥＧＦアンタゴニストは同一組成物内に存在する。
【０２３１】
なおも他の実施形態では、投与の順番は：アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニスト、ここでアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストは同一組成物内に存在し、その後に抗Ｃ５剤である。別の実施形態では、投与の順番は：アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び抗Ｃ５剤、ここでアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び抗Ｃ５剤は同一組成物内に存在し、その後にＶＥＧＦアンタゴニストである。別の実施形態では、投与の順番は：ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤、ここでＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤は同一組成物内に存在し、その後にアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩である。
【０２３２】
例えば、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤の投与の前または後に投与されることができる；ＶＥＧＦアンタゴニストは、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び／または抗Ｃ５剤の投与の前または後に投与されることができる；または抗Ｃ５剤は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び／またはＶＥＧＦアンタゴニストの投与の前または後に投与されることができる。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、第一薬剤を、第二薬剤を投与する前に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、第一薬剤を、第二薬剤を投与する前に投与すること、及び第二薬剤を、第三薬剤を投与する前に投与することを含む。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、第一薬剤及び第二薬剤を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、第一薬剤及び第二薬剤を、第三薬剤を投与する前に同時投与することを含む。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、第一薬剤を、第二薬剤及び第三薬剤を同時投与する前に投与することを含む。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、第一薬剤、第二薬剤及び第三薬剤を同時投与することを含む。
【０２３７】
第一薬剤、第二薬剤及び第三薬剤の例示的なグループを表５及び６にて下記に示す。
【０２３８】
【表４】
2018168175.tif 000007
【０２３９】
【表５】
2018168175.tif 000008
【０２４０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び２つ以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び２つ以上の抗Ｃ５剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び２つ以上の抗Ｃ５剤を投与することを含む。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を、２つ以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与する前に投与することを含
む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を、第一ＶＥＧＦアンタゴニストを投与する前に投与すること、及び第一ＶＥＧＦアンタゴニストを、第二ＶＥＧＦアンタゴニストを投与する前に投与することを含む。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び第一ＶＥＧＦアンタゴニストを、第二ＶＥＧＦアンタゴニストを投与する前に、同時投与することを含む。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を、第一ＶＥＧＦアンタゴニスト及び第二ＶＥＧＦアンタゴニストを同時投与する前に投与することを含む。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、第一ＶＥＧＦアンタゴニスト及び第二ＶＥＧＦアンタゴニストを同時投与することを含む。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＶＥＧＦアンタゴニストを、２つのＰＤＧＦアンタゴニスト（例えば、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び別のＰＤＧＦアンタゴニスト）を投与する前に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＶＥＧＦアンタゴニストを、第一ＰＤＧＦアンタゴニストを投与する前に投与すること、及び第一ＰＤＧＦアンタゴニストを、第二ＰＤＧＦアンタゴニストを投与する前に投与することを含む。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト及びアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び第一ＰＤＧＦアンタゴニストを、第二ＰＤＧＦアンタゴニストを投与する前に同時投与することを含む。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＶＥＧＦアンタゴニストを、第一ＰＤＧＦアンタゴニスト及び第二ＰＤＧＦアンタゴニストを同時投与する前に投与することを含む。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、第一ＰＤＧＦアンタゴニスト及び第二ＰＤＧＦアンタゴニストを同時投与することを含む。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を、２つ以上の抗Ｃ５剤を投与する前に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を、第一抗Ｃ５剤を投与する前に投与すること、及び第一抗Ｃ５剤を、第二抗Ｃ５剤を投与する前に投与することを含む。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び抗Ｃ５剤を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び第一抗Ｃ５剤を、第二抗Ｃ５剤を投与する前に同時投与することを含む。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に
許容され得る塩を、第一抗Ｃ５剤及び第二抗Ｃ５剤を同時投与する前に投与することを含む。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、第一抗Ｃ５剤及び第二抗Ｃ５剤を同時投与することを含む。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、抗Ｃ５剤を、２つ以上のＰＤＧＦアンタゴニストを投与する前に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、抗Ｃ５剤を、第一ＰＤＧＦアンタゴニストを投与する前に投与すること、及び第一ＰＤＧＦアンタゴニストを、第二ＰＤＧＦアンタゴニストを投与する前に投与することを含む。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、抗Ｃ５剤及びアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、抗Ｃ５剤及び第一ＰＤＧＦアンタゴニストを、第二ＰＤＧＦアンタゴニストを投与する前に同時投与することを含む。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、抗Ｃ５剤を、第一ＰＤＧＦアンタゴニスト及び第二ＰＤＧＦアンタゴニストを同時投与する前に投与することを含む。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、抗Ｃ５剤、第一ＰＤＧＦアンタゴニスト及び第二ＰＤＧＦアンタゴニストを同時投与することを含む。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＶＥＧＦアンタゴニストを、２つ以上の抗Ｃ５剤を投与する前に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＶＥＧＦアンタゴニストを、第一抗Ｃ５剤を投与する前に投与すること、及び第一抗Ｃ５剤を、第二抗Ｃ５剤を投与する前に投与することを含む。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び第一抗Ｃ５剤を、第二抗Ｃ５剤を投与する前に同時投与することを含む。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＶＥＧＦアンタゴニストを、第一抗Ｃ５剤及び第二抗Ｃ５剤を同時投与する前に投与することを含む。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、第一抗Ｃ５剤及び第二抗Ｃ５剤を同時投与することを含む。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、抗Ｃ５剤を、２つ以上のＶＥＧＦアンタゴニストを投与する前に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、抗Ｃ５剤を、第一ＶＥＧＦアンタゴニストを投与する前に投与すること、及び第一ＶＥＧＦアンタゴニストを、第二ＶＥＧＦアンタゴニストを投与する前に投与することを含む。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、抗Ｃ５剤及びＶＥＧＦアンタゴニストを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、抗Ｃ５剤及び第一ＶＥＧＦアンタゴニストを、第二ＶＥＧＦアンタゴニストを投与する前に同時投与することを含む。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、抗Ｃ５剤を、第一ＶＥＧＦアンタゴニスト及び第二ＶＥＧＦアンタゴニストを同時投与する前に投与することを含む。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、抗Ｃ５剤、第一ＶＥＧＦアンタゴニスト及び第二ＶＥＧＦアンタゴニストを同時投与することを含む。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、第一薬剤及び第二薬剤は、ＰＤＧＦアンタゴニストであり、それは同一であっても異なってもよい。いくつかの実施形態では、第一薬剤及び第二薬剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、それは同一であっても異なってもよい。いくつかの実施形態では、第一薬剤及び第二薬剤は、抗Ｃ５剤であり、それは同一であっても異なってもよい。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、第一薬剤及び第三薬剤は、ＰＤＧＦアンタゴニストであり、それは同一であっても異なってもよい。いくつかの実施形態では、第一薬剤及び第三薬剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、それは同一であっても異なってもよい。いくつかの実施形態では、第一薬剤及び第三薬剤は、抗Ｃ５剤であり、それは同一であっても異なってもよい。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、第二薬剤及び第三薬剤は、ＰＤＧＦアンタゴニストであり、それは同一であっても異なってもよい。いくつかの実施形態では、第二薬剤及び第三薬剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、それは同一であっても異なってもよい。いくつかの実施形態では、第二薬剤及び第三薬剤は、抗Ｃ５剤であり、それは同一であっても異なってもよい。
【０２６８】
第一薬剤、第二薬剤及び第三薬剤の例示的なグループを表７、８、９、及び１０にて下記に示す。
【０２６９】
【表６】
2018168175.tif 000009
【０２７０】
【表７】
2018168175.tif 000010
【０２７１】
【表８−１】
2018168175.tif 000011
【０２７２】
【表８−２】
2018168175.tif 000012
【０２７３】
【表８−３】
2018168175.tif 000013
【０２７４】
【表９】
2018168175.tif 000014
【０２７５】
一実施形態では、２つ以上の薬剤は同時投与される。一実施形態では、同時に投与される２つ以上の薬剤は、同一組成物中に存在する。別の実施形態では、同時に投与される２つ以上の薬剤は、別の組成物中にそれぞれ存在する。
【０２７６】
ある特定の実施形態では、第一薬剤の投与から第二薬剤の投与までの時間は、少なくとも１分、少なくとも５分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも３０分、または少なくとも１時間である。ある特定の実施形態では、第一薬剤の投与から第二薬剤の投与までの時間は、１分から２時間、５分から２時間、１０分から２時間、１５分から２時間、３０分から２時間、４５分から２時間、１時間から２時間、または３０分から１時間の間である。ある特定の実施形態では、第一薬剤の投与から第二薬剤の投与までの時間は、約１分、約２分、約３分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約９０分、または約１２０分である。ある特定の実施形態では、第二薬剤は、第二薬剤の投与後、９０日、３０日、１０日、５日、２日、１日、２４時間、１時間、３０分、１０分、５分または１分以内に投与される。
【０２７７】
ある特定の実施形態では、第二薬剤の投与から第三薬剤の投与までの時間は、少なくとも１分、少なくとも５分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも３０分、または少なくとも１時間である。ある特定の実施形態では、第二薬剤の投与と第三薬剤の投与の間の時間は、１分から２時間、５分から２時間、１０分から２時間、１５分から２時間、３０分から２時間、４５分から２時間、１時間から２時間、または３０分から１時間の間である。ある特定の実施形態では、第二薬剤の投与と第三薬剤の投与との間の時間は、約１分、約２分、約３分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約９０分、または約１２０分である。ある特定の実施形態では、第三薬剤は、第二薬剤の投与後、９０日、３０日、１０日、５日、２日、１日、２４時間、１時間、３０分、１０分、５分または１分以内に投与される。
【０２７８】
ある特定の実施形態では、第一薬剤及び第二薬剤の同時投与と第三薬剤の投与との間の時間は、少なくとも１分、少なくとも５分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも３０分、または少なくとも１時間である。ある特定の実施形態では、第一薬剤及び第二薬剤の同時投与と第三薬剤の投与との間の時間は、１分から２時間、５分から２時間、１０分から２時間、１５分から２時間、３０分から２時間、４５分から２時間、１時間から２時間、または３０分から１時間の間である。ある特定の実施形態では、第一薬剤及び第二薬剤の同時投与から第三薬剤の投与までの時間は、約１分、約２分、約３分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約９０分、または約１２０分である。ある特定の実施形態では、第三薬剤の投与は、第一薬剤及び第二薬剤の同時投与の、９０日、３０日、１０日、５日、２日、１日、２４時間、１時間、３０分、１０分、５分または１分以内である。
【０２７９】
ある特定の実施形態では、第一薬剤の投与から第二薬剤及び第三薬剤の同時投与までの時間は、少なくとも１分、少なくとも５分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも３０分、または少なくとも１時間である。ある特定の実施形態では、第一薬剤の投与から第二薬剤及び第三薬剤の同時投与までの時間は、１分から２時間、５分から２時間、１０分から２時間、１５分から２時間、３０分から２時間、４５分から２時間、１時間から２時間、または３０分から１時間の間である。ある特定の実施形態では、第一薬剤の投与から第二薬剤及び第三薬剤の同時投与までの時間は、約１分、約２分、約３分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約９０分、または約１２０分である。ある特定の実
施形態では、第二薬剤及び第三薬剤の同時投与は、第一薬剤の投与の９０日、３０日、１０日、５日、２日、１日、２４時間、１時間、３０分、１０分、５分または１分以内である。
【０２８０】
２つ以上の、例えば３つ以上の、活性剤（例えば、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤）の投与は、疾患または障害、例えば、眼科疾患または障害を処置するまたは予防することにおいて相乗効果を有することができる。例えば、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤（またはこれらの活性剤の任意の２つ）の投与は、活性剤の相加効果よりも大きい程度に、網膜復位成功率を改善し、視力を改善し、脈絡膜新生血管を減少させ、または視覚を安定化させることができる。
【０２８１】
ある特定の実施形態では、本発明は、眼科疾患または障害を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象に、１つまたは複数、いくつかの実施形態では２つ以上のまたは３つ以上の活性剤を、器具を介して投与することを含む、前記方法を提供する。他の実施形態では、本方法は、対象に手術を行うことをさらに含む。他の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の任意のものを含むがこれに限定されない、抗悪性腫瘍薬などの別の活性剤を投与することをさらに含む。特定の実施形態では、本方法は、別の活性剤を投与すること及び対象に手術を行うことをさらに含む。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤を対象に投与することで、視力の増加などの視覚改善がもたらされる。いくつかの実施形態では、対象は、２４週目に、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を用いた処置の前に、ＥＴＤＲＳ視力検査でベースラインから１５文字またはそれ以上の低下として定義される、中等度の視力低下を経験した。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、視力検査は、Ｅａｒｌｙ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＴＤＲＳ），Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ，ボルティモア：ＥＴＤＲＳ  Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ，メリーランド大学に記載の通りである。本明細書に記載のように、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，５２８５  Ｐｏｒｔ  Ｒｏｙａｌ  Ｒｏａｄ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＶＡ２２１６１；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号ＰＢ８５２２３００６／ＡＳから入手可能；Ｆｅｒｒｉｓら、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ９４：９１−９６，１９８２；または実施例４。いくつかの実施形態では、視力検査では、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｈｏｔｏ／ｋｅｙｗｏｒｄ．ａｓｐ？ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ＝Ｅｙｅ＋Ｃｈａｒｔｓ＆ｍａｔｃｈ＝ａｌｌから入手可能な１つまたは複数のチャート、例えば、ＥＴＤＲＳ視力チャート１、２及び／またはＲを使用する。
【０２８４】
他の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストを投与することで、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与されなかった対象によって経験されるものと比較して、眼有害事象の減少、ＲＣＨのサイズの低減（例えば、眼底撮影及びＦＡによって測定される）、滲出の低減（眼底撮影、ＯＣＴ、及びＦＡによって測定される）、または網膜上増殖または網膜牽引の低減（眼底撮影によって評価される）がもたらされる。いくつかの実施形態では、ＲＣＨまたは眼手術の切除処置を、対象は必要としない、及び本方法は含まない。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤を対象に投与することで
、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与されなかった対象の視覚と比較して、または抗ＶＥＧＦ薬単独療法を投与された対象と比較して、ベースラインの病変部サイズまたはベースラインの視覚と独立した視覚の改善がもたらされる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤を対象に投与することで、２０／４０またはより良い、または２０／２５またはより良い視覚の視力を対象が有する結果になる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤を対象に投与することで、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与されなかった患者におけるＣＮＶサイズと比較して、または抗ＶＥＧＦ薬単独療法を投与された対象と比較して、対象におけるＣＮＶサイズ減少量の増加がもたらされる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤を対象に投与することで、ＣＮＶサイズにおける減少（例えば、視神経乳頭面積（ＤＡ）サイズにおける減少）がもたらされる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤を対象に投与することで、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与されなかった患者におけるＤＡサイズと比較して、または抗ＶＥＧＦ薬単独療法を投与された対象と比較して、対象におけるＤＡの減少量の増加がもたらされる。いくつかの実施形態では、ＣＮＶサイズにおける減少量の増加は、小さいベースラインＣＮＶ、例えば、１．６２ＤＡ（視神経乳頭面積）以下、を有する対象における。いくつかの実施形態では、ＣＮＶサイズ（例えば、視神経乳頭面積における）における減少量の増加は、大きいベースラインＣＮＶ、例えば、１．６２ＤＡ超、を有する対象における。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤を対象に投与することで、新生血管退縮がもたらされる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤を対象に投与することで、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与されなかった対象で起きているそれと比較して、または抗ＶＥＧＦ薬単独療法を投与された対象と比較して、新生血管成長の減少がもたらされる。いくつかの実施形態では、新生血管成長の減少は抗線維症である。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤を対象に投与することで、高輝度像、例えば、網膜下高輝度像の低減または非存在、例えば、スペクトラルドメイン光干渉断層法（ＳＤ−ＯＣＴ）によって証明される網膜下高輝度像（ＳＨＲＭ）のサイズの低減がもたらされる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤を対象に投与することで、例えばアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与されなかった対象と比較して、またはＶＥＧＦアンタゴニスト、抗ＶＥＧＦ薬単独療法、及び／または抗Ｃ５剤を投与された対象と比較して、高輝度像、例えば、網膜下高輝度像の分解能の増加がもたらされる。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、視覚が改善した対象は、視力において３ライン、４ライン、５ラインを超える改善を有する。一実施形態では、対象の視力は、糖尿病網膜症早期治療試験（「ＥＴＤＲＳ」）または加齢性眼疾患研究（「ＡＲＥＤＳ」）プロトコルなどのプロトコルを使用して決定される。いくつかの実施形態では、視力は、Ｆｅｒｒｉｓら、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ９４：９１−９６，１９８２に記載の視力の測定などの改変されたＥＴＤＲＳ及び／またはＡＲＥＤＳプロトコルを使用して測定される。いくつかの実施形態では、視力は、Ｅａｒｌｙ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＴＤＲＳ），Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ，ボルティモア：ＥＴＤＲＳ  Ｃｏｏｒｄｉｎａ
ｔｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ，メリーランド大学に記載ように測定される。本明細書に記載のように、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，５２８５  Ｐｏｒｔ  Ｒｏｙａｌ  Ｒｏａｄ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＶＡ２２１６１；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号ＰＢ８５  ２２３００６／ＡＳから入手可能。他の実施形態では、視力検査は以下の実施例４に記載のように測定される。いくつかの実施形態では、視力検査は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｈｏｔｏ／ｋｅｙｗｏｒｄ．ａｓｐ？ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ＝Ｅｙｅ＋Ｃｈａｒｔｓ＆ｍａｔｃｈ＝ａｌｌから入手可能な１つまたは複数のチャート、例えば、ＥＴＤＲＳ視力チャート１、２及び／またはＲを使用する。
【０２８７】
一実施形態では、対象の視力は、次の手順の１つまたは複数によって決定される：（１）必要な顕性屈折を伴う最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の測定；（２）条件付き顕性屈折を伴う矯正視力の測定；または（３）顕性屈折を伴わない矯正視力の測定。
【０２８８】
一実施形態では、それぞれのＰＤＧＦ及びＶＥＧＦアンタゴニストは、眼科疾患または障害を処置するまたは予防するために有効な量で投与される。単一投与量を生成するために担体材料と混合されたアンタゴニストの量は、処置されている対象及び投与の特定の様式に応じて変動することができる。
【０２８９】
各アンタゴニストの投与量は、症状の重症度、症状が処置または予防されるべきか、年齢、体重、及び処置される人の健康を含む、いくつかの因子に応じることができる。加えて、特定の患者に関するゲノム薬理学（治療の薬物動態、薬力学または有効性プロファイルに及ぼす遺伝子型の影響）情報が使用される投与量に影響し得る。さらには、精密な個別投与量が、投与されるアンタゴニストの特定の組み合わせ、投与時間、投与経路、製剤の性質、排出速度、処置されている特定の眼科疾患または障害、障害の重症度、及び新生血管疾患の解剖学的な位置を含む、種々の因子に多少応じて調整されることができる。投与量におけるいくらかの変動は想定されることができる。
【０２９０】
概して、対象に経口投与されるとき、本発明のアンタゴニストの投与量は、通常０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１ｍｇ／ｋｇ／日から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。概して、ヒトに経口投与されるとき、本発明のアンタゴニストの投与量は、通常１日あたり０．００１ｍｇから３００ｍｇ、１日あたり１ｍｇから２００ｍｇ、または１日あたり５ｍｇから５０ｍｇである。１日あたり最大２００ｍｇまでの投与量が必要であり得る。非経口注射による本発明のアンタゴニストの投与について、投与量は通常１日あたり０．１ｍｇから２５０ｍｇ、１日あたり１ｍｇから２０ｍｇ、または１日あたり３ｍｇから５ｍｇである。注射は、１日あたり最大４回まで与えられてよい。いくつかの実施形態では、本発明において使用するためのＰＤＧＦまたはＶＥＧＦアンタゴニストの投与量は、通常１日あたり０．１ｍｇから１５００ｍｇ、または１日あたり０．５ｍｇから１０ｍｇ、または１日あたり０．５ｍｇから５ｍｇである。１日あたり最大３０００ｍｇまでの投与量が投与されることができる。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、３つの活性剤（例えば、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤または本明細書に開示の他の組み合わせ）の非経口注射による投与について、それぞれのＰＤＧＦアンタゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤の投与量は、典型的には１日あたり０．１ｍｇから２５０ｍｇ、１日あたり１ｍｇから２０ｍｇ、または１日あたり３ｍｇから５ｍｇである。注射は、１日あたり最大４回まで与えられても良い。概して、非経口投与されるとき、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト、または抗Ｃ５剤の投与量は、典型的には１日あたり０．１ｍｇから１５００ｍｇ、または１
日あたり０．５ｍｇから１０ｍｇ、または１日あたり０．５ｍｇから５ｍｇである。１日あたり少なくとも最大３０００ｍｇまでの投与量が投与されることができる。
【０２９２】
アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び／または抗Ｃ５剤が眼科的にヒトに投与される、例えば硝子体内投与されるいくつかの実施形態では、それぞれのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤の投与量は、典型的には０．００３ｍｇから５．０ｍｇ／眼／投与、または０．０３ｍｇから３．０ｍｇ／眼／投与、または０．１ｍｇから１．０ｍｇ／眼／投与である。一実施形態では、それぞれのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤の投与量は、約０．０３ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇまたは約３．０ｍｇ／眼である。一実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の投与量は、約０．０３ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約３．０ｍｇ、または約４．０ｍｇ／眼である。別の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＥＳＢＡ１００８またはペガプタニブナトリウム）の投与量は、約０．０３ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約３．０ｍｇ、または約４．０ｍｇ／眼である。別の実施形態では、抗Ｃ５剤（例えば、ＡＲＣ１９０５またはその医薬的に許容され得る塩）の投与量は、約０．０３ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約３．０ｍｇ、または約４．０／眼である。
【０２９３】
対象がアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニスト、及び任意選択的に抗Ｃ５剤の両方を投与されるある特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の投与量は、約１．５ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ）の投与量は、約０．５ｍｇである。対象がアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方を投与されるある特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の投与量は、約３．０ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ）の投与量は、約０．５ｍｇである。ある特定の実施形態では、対象はアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方を投与され、ここでアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の投与量は、約１．５ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）の投与量は、約１．２５ｍｇである。ある特定の実施形態では、対象はアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方を投与され、ここでアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の投与量は、約３．０ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）の投与量は、約１．２５ｍｇである。ある特定の実施形態では、対象はアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方を投与され、ここでアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の投与量は、約１．５ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）の投与量は、約２．０ｍｇである。ある特定の実施形態では、対象はアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方を投与され、ここでアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の投与量は、約３．０ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）の投与量は、約２．０ｍｇである。ある特定の実施形態では、対象はアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方を投与され、ここでアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の投与量は、約１．５ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、ペガプタニブナトリウムの投与量は、約１．６５ｍｇである。ある特定の実施形態では、対象はアンタゴニストＡまたは別のその医薬
的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方を投与され、ここでアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の投与量は、約３．０ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、ペガプタニブナトリウムの投与量は、約１．６５ｍｇである。
【０２９４】
投与量は、約０．０１ｍＬ／眼から約０．２ｍＬ／眼、または約０．０３ｍＬ／眼から約０．１５ｍＬ／眼、または約０．０５ｍＬ／眼から約０．１０ｍＬ／眼の範囲で投与されることができる。
【０２９５】
アンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩は、最大１００μＬの注射量を用いて最大約３０ｍｇ／ｍＬで硝子体内に送達されることができる。
【０２９６】
例示的なアンタゴニストＡ／ＶＥＧＦアンタゴニスト併用対及びその投与量を表１１に示す。
【０２９７】
【表１０】
2018168175.tif 000015
【０２９８】
対象が、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストと併用して抗Ｃ５剤を投与される特定の実施形態では、抗Ｃ５剤は、約０．０３ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇまたは約３．０ｍｇ／眼の投与量で投与され得る。
【０２９９】
ある特定の実施形態では、ＡＲＣ１９０５及びＡＲＣ１８７、またはその医薬的に許容され得る塩などの抗Ｃ５アプタマーを含む組成物の眼投与量は、約０．０１ｍｇから約５ｍｇ／眼または約０．１ｍｇから約３ｍｇ／眼までの範囲であることができる。例えば、ＡＲＣ１９０５、ＡＲＣ１８７、またはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物の眼投与量は、約０．０１ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、または約５ｍｇであり得る。かかる投与量は、眼に、例えば硝子体内注射によって、毎週、隔週、毎月、または四半期ごとに、任意選択的に
持続放出デバイスまたは製剤によって投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗Ｃ５アプタマー（例えば、ＡＲＣ１９０５、ＡＲＣ１８７、またはその医薬的に許容され得る塩）は、複数の注射（例えば、硝子体内注射）において、変動する時間間隔で分けられて数カ月の期間にわたり投与されることができる。ある特定のかかる実施形態では、処置計画の早期にて受ける初期の注射は、処置計画の後期にて受ける注射よりも短い間隔で分けられる。例えば、ＡＭＤ（例えば、非湿潤型ＡＭＤまたは地図状萎縮）を処置する、予防する、または安定化させるための方法において特に有用な、一投薬計画は、抗Ｃ５アプタマー（例えば、ＡＲＣ１９０５、ＡＲＣ１８７、またはその医薬的に許容され得る塩）の初期注射を処置の開始時（例えば、最初の２、３、４、または５回の注射）に月毎ベースで投与すること及び後続の注射をより長い間隔（例えば、３、４、５、または６カ月毎）で投与することを含む。例として、抗Ｃ５アプタマーの最初の３回の注射は、対象に毎月投与され、一方で４回目及び５回目の注射は前回の注射の３または４カ月後に投与される。抗Ｃ５アプタマーの注射間の間隔は、例えば地図状萎縮病変部サイズの変化または視力の改善または安定化によって測定される、処置に対する対象の反応に基づいて調整され得る。
【０３００】
いくつかの実施形態では、抗Ｃ５アプタマーは、ＶＥＧＦアンタゴニストと共に対象に投与され、ここで抗Ｃ５アプタマーの投与量は、約０．０３ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、ラニビズマブの投与量は、約０．５ｍｇである。ある特定の実施形態では、対象は抗Ｃ５アプタマー及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方を投与され、ここで抗Ｃ５アプタマーの投与量は、約１．０ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、ラニビズマブの投与量は、約０．５ｍｇである。ある特定の実施形態では、対象は抗Ｃ５アプタマー及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方を投与され、ここで抗Ｃ５アプタマーの投与量は、約２．０ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、ラニビズマブの投与量は、約０．５ｍｇである。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、抗Ｃ５アプタマーはＶＥＧＦアンタゴニストと共に対象に投与され、ここで抗Ｃ５アプタマーの投与量は、約０．０３ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、ベバシズマブの投与量は、約１．２５ｍｇである。ある特定の実施形態では、対象は抗Ｃ５アプタマー及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方を投与され、ここで抗Ｃ５アプタマーの投与量は、約１．０ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、ベバシズマブの投与量は、約１．２５ｍｇである。ある特定の実施形態では、対象は抗Ｃ５アプタマー及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方を投与され、ここで抗Ｃ５アプタマーの投与量は約２．０ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、ベバシズマブの投与量は、約１．２５ｍｇである。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、抗Ｃ５アプタマーはＶＥＧＦアンタゴニストと共に対象に投与され、ここで抗Ｃ５アプタマーの投与量は、約０．０３ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、アフリベルセプトの投与量は、約２．０ｍｇである。ある特定の実施形態では、対象は抗Ｃ５アプタマー及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方を投与され、ここで抗Ｃ５アプタマーの投与量は約１．０ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、アフリベルセプトの投与量は、約２．０ｍｇである。ある特定の実施形態では、対象は抗Ｃ５アプタマー及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方を投与され、ここで抗Ｃ５アプタマーの投与量は、約２．０ｍｇであり、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、アフリベルセプトの投与量は、約２．０ｍｇである。
【０３０３】
各アンタゴニストの投与は、独立して、１日に１〜４回またはひと月に１〜４回または１年に１〜６回または２、３、４、または５年に１回であることができる。投与は、１日または１カ月、２カ月、３カ月、６カ月、１年、２年、３年の期間にわたることができ、患者の一生にさえわたり得る。一実施形態では、投与は月１回３カ月にわたって行われる
。慢性の、長期投与は、多くの症例において示されるだろう。投与量は、単回投与量としてまたは複数用量に分けて投与してよい。一般に、所望の投与量は、所定の間隔で長期にわたって、通常少なくとも数週間または数カ月にわたって投与されるべきであるが、数カ月または数年またはそれ以上のより長期の投与が必要とされ得る。
【０３０４】
前から存在する眼科疾患及び障害を処置することに加えて、組成物はこれらの疾患及び障害の発症を予防するまたは遅延させるために予防的に投与されることができる。用語「予防」は、疾患または障害の発症または進行を阻害するまたは遅らせることを包含する。予防的な用途では、組成物は特定の眼科疾患または障害に罹患しやすいか、そうでなければ特定の眼科疾患または障害のリスクがある患者に投与されることができる。
【０３０５】
一実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストは、それを用いた処置を必要とする対象に、典型的には注射用医薬組成物の形態で投与される。アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストは、別の組成物においてまたはＰＤＧＦアンタゴニスト及びＶＥＧＦアンタゴニストの両方を含む医薬組成物のいずれにおいても投与されることができる。投与は、注射によって、例えば眼内注射によって、または薬物送達デバイスを使用することによってなされることができる。非経口、全身、または経皮投与も本発明の範囲内にある。アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの投与は、時系列または同時であることができる。順次投与されるとき、それぞれの投与経路は同一または異なることができる。一実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の９０日、３０日、１０日、５日、２４時間、１時間、３０分、１０分、５分または１分以内に投与される。アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩がＶＥＧＦアンタゴニストの前に投与されるとき、ＶＥＧＦアンタゴニストはアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの総量が眼科疾患または障害を処置するまたは予防するために有効であるような量及び時間内で投与される。ＶＥＧＦアンタゴニストがアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の前に投与されるとき、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストの総量が眼科疾患または障害を処置するまたは予防するために有効であるような量及び時間内で投与される。
【０３０６】
一実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩またはＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ペガプタニブナトリウム、ＥＳＢＡ１００８またはアフリベルセプト）は、３０ゲージまたは２７ゲージの針を用いて硝子体内投与される。いくつかの実施形態では、０．５インチの針が使用される。一実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、３０ゲージの０．５インチの針を用いて硝子体内投与され、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ペガプタニブナトリウム、ＥＳＢＡ１００８またはアフリベルセプト）は、２７ゲージの針を用いて硝子体内投与される。いくつかの実施形態では、５０μＬ（０．０５ｍＬ中に１．５ｍｇ）のアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、３０ゲージの０．５インチの針を用いて硝子体内投与され、５０μＬ（０．０５ｍＬ中に０．５ｍｇ）のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ペガプタニブナトリウムまたはアフリベルセプト）は、２７ゲージの針を用いて硝子体内投与される。
【０３０７】
アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩などのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩が、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ＥＳＢＡ１００８、ペガプタニブナトリウムまたはアフリベルセプトなどのＶＥＧＦアンタゴニストと併用して使用されるある特定の実施形態では、これら２つの薬剤の１つがまず対象に投与され
、それからもう一方の薬剤が対象に投与される。特定の実施形態では、２つの薬剤は両方とも対象の同一の眼に投与される。特定の実施形態では、２つの薬剤は両方とも対象の両眼に投与される。２つの薬剤は、いずれの順番で眼に投与されてもよい、つまり、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩をまず投与してからＶＥＧＦアンタゴニストを投与してもよく、またはＶＥＧＦアンタゴニストをまず投与してからアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与してもよい。２番目に投与される薬剤は最初に投与された薬剤の投与直後に投与されてよく、または２番目に投与される薬剤は最初に投与された薬剤の投与後に時間をおいて投与されてもよい。
【０３０８】
ある特定の実施形態では、第一薬剤の投与から第二薬剤の投与までの時間は、少なくとも１分、少なくとも５分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも３０分、または少なくとも１時間である。ある特定の実施形態では、第一薬剤の投与から第二薬剤の投与までの時間は、１分から２時間、５分から２時間、１０分から２時間、１５分から２時間、３０分から２時間、４５分から２時間、１時間から２時間、または３０分から１時間の間である。ある特定の実施形態では、第一薬剤の投与から第二薬剤の投与までの時間は、約１分、約２分、約３分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約９０分、または約１２０分である。
【０３０９】
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の任意の眼科疾患を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象にアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を第一時点で提供すること、及び前記対象にＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ＥＳＢＡ１００８、またはペガプタニブナトリウムを第二時点で提供することを含み、前記第一時点から前記第二時点の間の時間量が、約１分、約２分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約９０分、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日である、前記方法を提供する。
【０３１０】
ある特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストは、硝子体内投与される。ある特定の実施形態では、約１．５ｍｇまたは３．０ｍｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を眼に、及び約０．５ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．６５ｍｇ、または約２．０ｍｇのＶＥＧＦアンタゴニストを眼に投与する。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩が硝子体内投与された約３０分後に硝子体内投与される。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニストが硝子体内投与された約３０分後に硝子体内投与される。
【０３１１】
一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、対象の少なくとも一方の眼に投与され、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与後に約１時間を経過させて、それからアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を同一の眼に投与する。一実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、対象の少なくとも一方の眼に投与され、ＰＤＧＦアンタゴニストの投与後に約１時間を経過させて、それからＶＥＧＦアンタゴニストを同一の眼に投与する。
【０３１２】
ある特定の実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニスト及びＶＥＧＦアンタゴニストは、約５０μＬまたはそれ未満、約６０μＬまたはそれ未満、約７０μＬまたはそれ未満、約８０μＬまたはそれ未満、約９０μＬまたはそれ未満、約１００μＬまたはそれ未満、１２０μＬまたはそれ未満、約１５０μＬまたはそれ未満、または約２００μＬまたはそれ未
満の総合量で各眼に投与される。
【０３１３】
ある特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤は眼内投与、例えば硝子体内投与される。特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤は、単回注射、例えば単回眼内または硝子体内注射を介して哺乳類に投与される。特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤は、順次投与される。ある特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤の２つ以上は、例えば同一組成物内で同時に投与される。特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤の１つが投与され、約３０秒以内に、他の１つまたは２つがその後に投与される。特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤の３つ全てが、互いの約３０秒または１分以内に投与される。他の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤の１つが投与され、他方の１つまたは両方が、約１分、約２分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約９０分、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日後に投与される。他の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤の１つまたは２つが投与され、他方は約１分、約２分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約９０分、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日後に投与される。ある特定の実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤の１つが投与され；別のものが約１分、約２分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約９０分、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日後に投与され；残りの１つが、約１分、約２分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約９０分、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日後に投与される。アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤の２つが同一組成物に存在するある特定の実施形態では、該組成物が投与され、該組成物中に存在しないＰＤＧＦアンタゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニストまたは抗Ｃ５剤が、約１分、約２分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約９０分、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日後に投与される。アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト及び抗Ｃ５剤の２つが同一組成物中に存在する他の実施形態では、該組成物中に存在しないアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニストまたは抗Ｃ５剤が投与され、該組成物が、約１分、約２分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約９０分、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日後に投与される。
【０３１４】
ある特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、例えば、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、約２４時間毎に２日以上、３日以上、４日以上、５日以上、６日以上、または７日以上にわたって投与され
、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ＥＳＢＡ１００８、ペガプタニブナトリウムまたはラニビズマブ（ｒａｎｉｍｉｚｕｍａｂ）は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩の第一投与の約４８時間後に投与される。ある特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、４連続日のそれぞれに、つまり、１日目、２日目、３日目及び４日目に投与され、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ（ｒａｎｉｃｉｚｕｍａｂ）、ＥＳＢＡ１００８、ペガプタニブナトリウムまたはアフリベルセプト）は、第３日、つまり、３日目に投与される。特定の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、例えば、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩を含む組成物が、対象に投与され、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む組成物が対象に約４８時間後に投与される。
【０３１５】
一実施形態では、約５０ｍｇ／ｋｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩（例えば、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩）は、例えば、腹腔内に、１日目、２日目、３日目及び４日目に投与され、約１ｍｇ／ｋｇのＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ＥＳＢＡ１００８、ペガプタニブナトリウム、またはアフリベルセプト）は３日目に投与される。一実施形態では、約５０ｍｇ／ｋｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩（例えば、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩）は、１日目、２日目、３日目及び４日目に投与され、約５ｍｇ／ｋｇのＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ＥＳＢＡ１００８、ペガプタニブナトリウム、またはアフリベルセプト）は３日目に投与される。
【０３１６】
一実施形態では、約５０ｍｇ／ｋｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、１日目、２日目、３日目及び４日目に投与され、約１ｍｇ／ｋｇのアフリベルセプトは３日目に投与される。一実施形態では、約５０ｍｇ／ｋｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、１日目、２日目、３日目及び４日目に投与され、約５ｍｇ／ｋｇのアフリベルセプトは３日目に投与される。
【０３１７】
一実施形態では、約０．０３ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇまたは約３．０ｍｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩（例えば、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩）は、１日目、２日目、３日目及び４日目に硝子体内投与され、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６５ｍｇ、約３．０ｍｇ、または約４．０ｍｇのＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ＥＳＢＡ１００８、ペガプタニブナトリウム、またはアフリベルセプト）は、３日目に硝子体内投与される。一実施形態では、約０．３ｍｇまたは約１．５ｍｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、１日目、２日目、３日目及び４日目に硝子体内投与され、約０．５ｍｇのラニビズマブは、３日目に硝子体内投与される。一実施形態では、約０．３ｍｇまたは約１．５ｍｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、１日目、２日目、３日目及び４日目に硝子体内投与され、約１．２５ｍｇのベバシズマブは３日目に硝子体内投与される。一実施形態では、約０．３ｍｇまたは約１．５ｍｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、１日目、２日目、３日目及び４日目に硝子体内投与され、約２．０ｍｇのアフリベルセプトは、３日目に硝子体内投与される。一実施形態では、約０．３ｍｇまたは約１．５ｍｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、１日目、２日目、３日目及び４日目に硝子体内投与され、約１．６５ｍｇのペガプタニブナトリウムは、３日目に硝子体内投与される。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストは、４週毎または３０日毎に、６回の処置にわたって投与され
る。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストはラニビズマブである。いくつかの実施形態では、０．３ｍｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び０．５ｍｇのラニビズマブは、４週毎または３０日毎に、６回の処置にわたって投与される。いくつかの実施形態では、１．５ｍｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び０．５ｍｇのラニビズマブは、４週毎または３０日毎に、６回の処置にわたって投与される。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、０．３ｍｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び１．２５ｍｇのベバシズマブ、２．０ｍｇのアフリベルセプト、または１．６５ｍｇのペガプタニブナトリウムは、４週毎または３０日毎に、６回の処置にわたって投与される。いくつかの実施形態では、１．５ｍｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び１．２５ｍｇのベバシズマブ、２．０ｍｇのアフリベルセプト、または１．６５ｍｇのペガプタニブナトリウムは、４週毎または３０日毎に、６回の処置にわたって投与される。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、本方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ベバシズマブ及びアフリベルセプトを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ベバシズマブ及びアフリベルセプトを、４週毎または３０日毎に、６回の処置にわたって投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、１．５ｍｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、１．２５ｍｇのベバシズマブ、及び２ｍｇのアフリベルセプトを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、１．５ｍｇのアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、１．２５ｍｇのベバシズマブ、及び２ｍｇのアフリベルセプトを、４週毎または３０日毎に、６回の処置にわたって投与することを含む。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に（ａ）アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び（ｂ）ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、（ａ）及び（ｂ）は眼症状（例えば、湿潤型ＡＭＤ）を処置するまたは予防するために有効である量で投与され、前記投与は１カ月±約７日間毎に１回、１２連続月にわたって生じる。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に（ａ）アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び（ｂ）ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、（ａ）及び（ｂ）は眼症状（例えば、湿潤型ＡＭＤ）を処置するまたは予防するために有効である量で投与され、前記投与は１カ月±約７日間毎に１回、第一の１２連続月にわたり、その直後、第二の１２連続月の２月目に開始して、２カ月±約７日間毎に１回、第二の１２連続月にわたって生じる。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に（ａ）アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び（ｂ）ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、（ａ）及び（ｂ）は眼症状（例えば、湿潤型ＡＭＤ）を処置するまたは予防するために有効である量で投与され、前記投与が１カ月±約７日間毎に１回、２４連続月にわたって生じる、該方法も本明細書に提供する。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に（ａ）アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び（ｂ）ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、（ａ）及び（ｂ）は眼症状（例えば、湿潤型ＡＭＤ）を処置するまたは予防するために有効である量で投与され、前記投与は１カ月±約７日間毎に１回、３ヶ月連続にわたり、その直後、１２連続月の２月目に開始して、２カ月±約７日間毎に１回、１２連
続月にわたって生じる。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、本方法は、例えば、湿潤型ＡＭＤまたは中心窩下新生血管ＡＭＤの処置または予防のための、連続処置、連続及び非連続処置、及び／または再処置を含む。いくつかの実施形態では、連続処置は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び抗ＶＥＧＦ薬を月毎（±７日）に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２連続月にわたって投与することを含む。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の約１分、約２分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約９０分、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、アンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩の投与の前に投与される。他の実施形態では、アンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の前に投与される。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストは、共製剤として投与される。いくつかの実施形態では、投与されるアンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩の量は、約１．５ｍｇ／眼であり、投与されるＶＥＧＦアンタゴニストの量は、約０．５ｍｇ／眼（例えば、ラニビズマブ）、約１．２５ｍｇ／眼（例えば、ベバシズマブ）、約１．６５ｍｇ／眼（例えば、ペガプタニブナトリウム）、または約２．０ｍｇ／眼（例えば、アフリベルセプト）である。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、本方法は、対象の視力を測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象の視力は１カ月±約７日間毎に１回、測定される。いくつかの実施形態では、視力が３連続月にわたって安定であるときに、視力は安定である。いくつかの実施形態では、３連続月のうちそれぞれの最近２カ月で、視力が３連続月の１月目（つまり、後続の２連続月の最初の月の直前の月）での対象の視力の５ＥＴＤＲＳ文字（より良いまたはより悪い）以内であるときに、視力は安定である。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、対象は、対象の視力が安定するまで本発明の方法に従って投与される。いくつかの実施形態では、対象は、対象の視力が３連続月にわたって安定するまで本発明の方法に従って投与される。いくつかの実施形態では、対象は、３連続月のうちそれぞれの最近２カ月での対象の視力が３連続月の１月目の対象の視力から≦５ＥＴＤＲＳ文字差異となるまで、本発明の方法に従って投与される。いくつかの実施形態では、対象は、対象が新規の重大な網膜内または網膜下出血を経験しない、または中心窩網膜内流体における≧５０μｍの増加を経験しなくなるまで、本発明の方法に従って投与される。いくつかの実施形態では、対象は、３連続月のうちそれぞれの最近２カ月での対象の視力が３連続月の１月目の対象の視力から≦５ＥＴＤＲＳ文字差異となる、及び対象が新規の重大な網膜内または網膜下出血を経験しない、または中心窩網膜内流体における≧５０μｍの増加を経験しなくなるまで、本発明の方法に従って投与される。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、非連続処置は、連続処置の後に投与され、非連続処置は医師の判断に基づき、対象は連続及び非連続処置後に対象の視力における≦５ＥＴＤＲＳ文字差異によって決定される安定化した視覚を有する。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、前回の月毎評価から＞５ＥＴＤＲＳ文字の視力低下、新規の重大な網膜内または網膜下出血、及び／または中心窩網膜内流体における≧５０μｍの増加を有する対象は再処置される。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、連続方法は、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストを、湿潤型ＡＭＤを処置するまたは予防するため
に有効である量で投与することを含み、前記投与は１カ月±約７日間毎に１回、１２連続月にわたって生じる。いくつかの実施形態では、本方法は、対象の視力を該１２連続月の直後、１カ月、±約７日間に測定することをさらに含み、該１２連続月の１２カ月目及び該１２連続月の直後１カ月に測定された対象の視力は、該１２連続月の１１カ月目に測定された対象の視力と≦５ＥＴＤＲＳ文字差異である。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、本方法は、対象の視力を１カ月±約７日間毎に１回、それぞれの追加の１１連続月に測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の１１連続月の任意の２連続月に測定された対象の視力は、該２連続月の直前の月に測定された対象の視力において≦５ＥＴＤＲＳ文字差異である。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、１２連続月の１２カ月目及び該１２連続月の直後１カ月に測定された対象の視力は、該１２連続月の１１カ月目に測定された対象の視力において≦５ＥＴＤＲＳ文字差異ではなく、対象は再処置される。いくつかの実施形態では、再処置は、任意の後続の２連続月の対象の視力が、該後続の２連続月の最初の月の直前の月に測定された対象の視力において≦５ＥＴＤＲＳ文字差異になるまで、１２連続月の直後１カ月にアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストを、湿潤型ＡＭＤを処置するまたは予防するために有効である量で患者に投与すること、患者の視力を該１２連続月の直後１カ月の直後の１カ月、±約７日間、に測定すること、及び各直後の月にアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストを、湿潤型ＡＭＤを処置するまたは予防するために有効である量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、経過月の総数は２４を超過しない。
【０３３３】
１２連続月の直後１カ月に測定された対象の視力が、該１２連続月の１２カ月目に測定された対象の視力において≦５ＥＴＤＲＳ文字差異ではなく、新規に診断された中心窩萎縮または悪化した透光体不透明度にのみ起因するわけではない、いくつかの実施形態では、本方法は、任意の後続の２連続月に測定された対象の視力が該後続の２連続月の最初の月の直前の月に測定された対象の視力において≦５ＥＴＤＲＳ文字差異になるまで、１２連続月の直後１カ月にアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストを、湿潤型ＡＭＤを処置するまたは予防するために有効である量で対象に投与すること；及び各直後の月に（ａ）及び（ｂ）を、湿潤型ＡＭＤを処置するまたは予防するために有効である量で対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、経過月の総数は２４を超過しない。
【０３３４】
１２連続月の直後一カ月、±約７日間、に対象が網膜内または網膜下出血または≧５０μｍの中心窩網膜内流体における増加を表す、いくつかの実施形態では、本方法は、任意の後続の２連続月の対象の視力が該後続の２連続月の最初の月の直前の月に測定された対象の視力において≦５ＥＴＤＲＳ文字差異になるまで、１２連続月の直後の一カ月にアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストを、湿潤型ＡＭＤを処置するまたは予防するために有効である量で対象に投与すること；及び各直後の月に（ａ）及び（ｂ）を、湿潤型ＡＭＤを処置するまたは予防するために有効である量で対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、経過月の総数は２４を超過しない。
【０３３５】
アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストを硝子体内に１カ月±約７日間毎に１回、第一の１２連続月にわたって投与すること、及びその直後、第二の１２連続月の２月目に開始して、２カ月±約７日間毎に１回、第二の１２連続月にわたって投与することを含む方法も本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の約１分、約２分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０
分、約４０分、約５０分、約６０分、約９０分、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、アンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩の投与の前に投与される。他の実施形態では、アンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の前に投与される。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストは、共製剤として投与される。いくつかの実施形態では、投与されるアンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩の量は、約１．５ｍｇ／眼であり、投与されるＶＥＧＦアンタゴニストの量は、約０．５ｍｇ／眼（例えば、ラニビズマブ）、約１．２５ｍｇ／眼（例えば、ベバシズマブ）、約１．６５ｍｇ／眼（例えば、ペガプタニブナトリウム）、または約２．０ｍｇ／眼（例えば、アフリベルセプト）である。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、本方法は、第一の１２連続月及び第二の１２連続月の間、対象の視力を１カ月±約７日間毎に１回、測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、第二の連続１２カ月の１、３、５、７、９、１１カ月目のいずれか１つにて測定された対象の視力は、第二の連続１２カ月の１、３、５、７、９、及び１１カ月目の直前の月に測定された患者の視力に対して、少なくとも５ＥＴＤＲＳ文字低減した。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、湿潤型ＡＭＤを処置するまたは予防するために有効なある量のアンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストを、直前の月に測定された患者の視力に対して対象の視力が少なくとも５ＥＴＤＲＳ文字の低減を測定した月に投与することをさらに含む。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、本方法は、アンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストを、第二の連続１２カ月の１、３、５、７、９、及び１１カ月目のいずれか１つにて投与することをさらに含む。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、視力における低減は、単に新規に診断された中心窩萎縮または不透明な透光体に起因する。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、対象は、第二の連続１２カ月の１、３、５、７、９、及び１１カ月目のいずれか１つで網膜内または網膜下出血または中心窩網膜内流体における≧５０μｍの増加を表す。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、本方法は、アンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストを、対象が網膜内または網膜下出血または中心窩網膜内流体における≧５０μｍの増加を表した月に投与することをさらに含む。
【０３４２】
アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストを硝子体内に１カ月±約７日間毎に１回、２４連続月にわたって投与することを含む方法も本明細書に提供する。他の実施形態では、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦアンタゴニストは、月１回３カ月間、その後２１カ月間は１カ月おきに硝子体内投与される。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の約１分、約２分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約９０分、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、アンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩の投与の前に投与される。他の実施形態では、アンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩は、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の前に投与される。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩及びＶＥＧＦア
ンタゴニストは、共製剤として投与される。いくつかの実施形態では、投与されるアンタゴニストＡまたはその医薬的に許容され得る塩の量は、約１．５ｍｇ／眼であり、投与されるＶＥＧＦアンタゴニストの量は、約０．５ｍｇ／眼（例えば、ラニビズマブ）、約１．２５ｍｇ／眼（例えば、ベバシズマブ）、約１．６５ｍｇ／眼（例えば、ペガプタニブナトリウム）、または約２．０ｍｇ／眼（例えば、アフリベルセプト）である。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に（ａ）アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び（ｂ）ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、（ａ）及び（ｂ）は眼科疾患または障害（例えば、湿潤型ＡＭＤ）を処置するまたは予防するために有効である量で投与され、前記投与は１カ月±約７日間毎に１回、少なくとも３連続月の第一投与期間にわたって生じ、その後（ａ）及び（ｂ）の投与を第二投与期間にわたり少なくとも１カ月±約７日間おきの頻度で（ａ）及び（ｂ）が投与された前記第一投与期間の最終月の日から２カ月±約７日後に開始する。いくつかの実施形態では、第一投与期間は、少なくとも６連続月にわたる。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストはラニビズマブまたはベバシズマブであり、（ａ）及び（ｂ）は第二投与期間中、１カ月±約７日間毎に１回の頻度で投与され、該第二投与期間は少なくとも９カ月である。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）及び（ｂ）の投与の前及び約１カ月以内の日に対象の視力を測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、任意の後続の２連続月の対象の視力が、該後続の２連続月の最初の月の直前の月に測定された対象の視力において≦５ＥＴＤＲＳ文字差異になるまで、対象に（ａ）及び（ｂ）を眼科疾患または障害（例えば、湿潤型ＡＭＤ）を処置するまたは予防するために有効である量で投与することをさらに含む。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、本方法は、任意の２連続視力評価の対象の視力が、該２連続視力評価の最初の評価の直前の視力評価で測定された対象の視力において≦５ＥＴＤＲＳ文字差異でなくなるまで、対象に（ａ）及び（ｂ）を一カ月おきに、眼科疾患または障害（例えば、湿潤型ＡＭＤ）を処置するまたは予防するために有効である量で投与することをさらに含む。
【０３４６】
他の実施形態では、本方法は、任意の後続の２連続月の対象の視力が、該後続の２連続月の最初の月の直前の月に測定された対象の視力において≦５ＥＴＤＲＳ文字差異になるまで、対象に（ａ）及び（ｂ）を毎月、眼科疾患または障害（例えば、湿潤型ＡＭＤ）を処置するまたは予防するために有効である量で投与することをさらに含む。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に（ａ）アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び（ｂ）アフリベルセプトを投与することを含み、（ａ）及び（ｂ）は眼科疾患または障害（例えば、湿潤型ＡＭＤ）を処置するまたは予防するために有効である量で投与され、前記投与は１カ月±約７日間毎に１回、少なくとも３連続月の第一投与期間にわたって生じ、その後（ａ）及び（ｂ）の投与を第二投与期間にわたり少なくとも１カ月±約７日間おきの頻度で（ａ）及び（ｂ）が投与された前記第一投与期間の最終月の日から２カ月±約７日後に開始する。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、対象は網膜内または網膜下出血または中心窩網膜内流体において≧５０μｍの増加を、第二投与期間の直後、一カ月、±約７日間で有する。いくつかの実施形態では、本方法は、１２連続月後の任意の２連続月に測定された対象の視力が、該２連続月の最初の月の直前の月に測定された対象の視力において≦５ＥＴＤＲＳ文字差異になるまで、各月±約７日間に、第二投与期間直後の月に開始して（ａ）及び（ｂ）を、湿潤型ＡＭＤを処置するまたは予防するために有効である量で対象に投与することをさ
らに含む。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、処置の経過月の総数は２４を超過しない。
【０３５０】
本発明にかかる医薬組成物は、制御放出製剤を使用して、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト、または抗Ｃ５剤を、実質的に投与時即座にまたは投与後任意の所定の時間に放出するように、製剤化され得る。例えば、医薬組成物は、持続放出形態で提供されることができる。即時または持続放出組成物の使用は、処置される症状の性質に応じる。症状が急性障害からなる場合、即時放出形態を用いた処置が、長期放出組成物の上に利用されることができる。ある予防的なまたは長期処置については、持続放出組成物も適当であることができる。
【０３５１】
制御放出製剤における一方または両方のアンタゴニスト、または抗Ｃ５剤の投与は、単独のまたは併用されるアンタゴニストが、（ｉ）狭い治療係数（例えば、有害な副作用または毒性反応につながる血漿濃度と治療効果につながる血漿濃度間の差異が小さい；通常、治療係数、ＴＩは半数致死用量（ＬＤ５０）対半数有効用量（ＥＤ５０）の比率として規定される；（ｉｉ）胃腸管における狭い吸収ウィンドウ；（ｉｉｉ）短い生物学的半減期を有し、血漿レベルを治療レベルに持続させるために１日の間に頻繁な投薬が必要とされる場合に、有用であることができる。
【０３５２】
多くの方略を、放出の速度が治療アンタゴニストの分解または代謝の速度を上回る制御放出を得るために探求することができる。例えば、制御放出は、例えば、適切な制御放出組成物及びコーティングを含む、製剤パラメータ及び成分の適切な選択により得られることができる。例としては、シングルユニット型またはマルチプルユニット型錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、及びリポソームが挙げられる。かかる持続または制御放出製剤を調整するための方法は、当該分野で周知である。
【０３５３】
アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト、または抗Ｃ５剤は、インプラントなどの薬物送達デバイスを使用して送達されることもできる。かかるインプラントは、生分解性及び／または生体適合性であることができ、または非生分解性であることができる。インプラントは、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト、または抗Ｃ５剤に透過性であることができる。眼薬送達デバイスは、前眼房または後眼房などの眼房へと挿入されることができ、または強膜、上脈絡膜腔、または硝子体の外側の無血管領域内または上に移植されることができる。一実施形態では、インプラントは、強膜上などの無血管領域上に、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニスト、または抗Ｃ５剤の処置の望まれる部位、例えば、眼内腔及び眼の黄斑への、経強膜（ｔｒａｎｓｃｌｅｒａｌ）拡散を可能にするように、配置されることができる。さらには、経強膜拡散の部位は、新生血管の部位に近位、例えば、黄斑に近位であることができる。好適な薬物送達デバイスは、例えば、米国公開第２００８／０２８６３３４；２００８／０１４５４０６；２００７／０１８４０８９；２００６／０２３３８６０；２００５／０２４４５００；２００５／０２４４４７１；及び２００５／０２４４４６２、及び米国特許第６，８０８，７１９号及び５，３２２，６９１号に記載されており、そのそれぞれの内容はその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０３５４】
一実施形態では、インプラントは、生分解性ポリマーマトリックス内に分散された、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び／またはＶＥＧＦアンタゴニストを含む。マトリックスは、ＰＬＧＡ（ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー）、エステル末端がキャップされたポリマー、酸末端がキャップされたポリマー、またはその混
合物を含むことができる。別の実施形態では、インプラントは、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び／またはＶＥＧＦアンタゴニスト、界面活性剤、及び親油性化合物を含む。親油性化合物は、インプラントの約８０〜９９重量％の量で存在することができる。好適な親油性化合物は、パルミトステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、ジリノール酸グリセリル、モノアラキジン酸グリセリル、ジアラキジン酸グリセリル、モノベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、及びその混合物を含むが、これに限定されない。別の実施形態では、インプラントは、中空スリーブ内に格納されたアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び／またはＶＥＧＦアンタゴニストを含む。ＰＤＧＦアンタゴニストまたはＶＥＧＦアンタゴニスト、または両方は、スリーブを眼内に挿入すること、インプラントをスリーブから眼内へと放出すること、それからスリーブを眼から取り除くことによって眼に送達される。この送達デバイスの例は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国公開第２００５／０２４４４６２に記載されている。
【０３５５】
一実施形態では、インプラントは、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び／またはＶＥＧＦアンタゴニストの眼内への制御された持続放出に適当な柔軟な眼挿入デバイスである。一実施形態では、デバイスは、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩、ＶＥＧＦアンタゴニストまたは両方を含有するロッドまたは管の形態の高分子材料の細長い本体を、本体から半径方向外向きに延びる少なくとも２つの係留突起を伴って含む。デバイスは、少なくとも８ｍｍの長さを有し得、突起を含むその本体部分の直径は１．９ｍｍを超えない。持続放出のメカニズムは、例えば、拡散または浸透または生物侵食によることができる。挿入デバイスは、結膜嚢解剖学的構造のおかげで、眼の動きとは独立するように眼の上方または下方結膜嚢（ｆｏｒｍｉｘ）内へと挿入されることができる。突起は様々な形状であることができ、例えば、リブ、ネジ、窪みまたは隆起、切頭円錐形セグメントまたは編組セグメントなどであることができる。さらなる実施形態では、本体用の高分子材料は、液体環境にて膨張するものとして選択される。ゆえに、より小さい初期サイズのデバイスが採用されることができる。挿入デバイスは、上方または下方結膜嚢内への挿入の際に、長期の使用期間にわたって正しい場所によく保定されレシピエントに知覚されないように、デバイスが視野の外のままであるようなサイズまたは構造であることができる。デバイスは、上方または下方結膜嚢内に７〜１４日またはより長く保定されることができる。このデバイスの例は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３２２，６９１号に記載される。
【０３５６】
キット
【０３５７】
本発明は、１つまたは複数の医薬組成物及びその使用説明書を含むキットに関する。少なくとも２つのアンタゴニストは一緒にまたは別の組成物にて個別の投与量で製剤化されることができる。アンタゴニストは、医薬的に許容され得る塩として製剤化されたときも有用である。一実施形態では、キットは、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得るキャリアまたはビヒクルを含む組成物及びＶＥＧＦアンタゴニスト及び医薬的に許容され得るキャリアまたはビヒクルを含む別の組成物を含む。別の実施形態では、キットは、ＶＥＧＦアンタゴニスト、アンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得るキャリアまたはビヒクルを含む組成物を含む。それぞれのキットの組成物は、容器内に含有されることができる。いくつかの実施形態では、キットは抗Ｃ５剤を含む。
【０３５８】
キットは、（１）ある量のアンタゴニストＡまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得るキャリア、ビヒクル、または希釈剤を第一単位剤形で；（２）ある量のＶＥＧＦアンタゴニスト及び医薬的に許容され得るキャリア、ビヒクル、または希釈剤を第二単位剤形で；及び（３）容器を含むことができる。容器は、構成成分を分けるために使用されることができ、例えば、分割されたボトルまたは分割されたホイルの箱を含む。分けられたアンタゴニスト組成物は、必要に応じて、単一の分割されていない容器内に含有されてもよい。いくつかの実施形態では、キットは抗Ｃ５剤を含む。
【０３５９】
キットは、アンタゴニストの投与のための指示も含む。キットは、分けられた構成成分が、異なる投与形態で投与されるとき、異なる投与量レベルで投与されるとき、または個別のアンタゴニストの用量設定が望まれるときに、特に有利である。
実施例
実施例１：新生血管加齢黄斑変性症（ＮＶＡＭＤ）に続発する中心窩下新生血管病変を処置するためのアンタゴニストＡ及びラニビズマブ併用療法
【０３６０】
本試験では、ＮＶＡＭＤに続発する中心窩下新生血管病変を有する４４９人の対象が、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）として投与された、カリフォルニア州サウスサンフランシスコのＧｅｎｅｎｔｅｃｈから市販されている）と併用して与えられたアンタゴニストＡの６カ月間の硝子体内注射を受けた。アンタゴニストＡは、表１２に示す製剤として注射された。本研究における有効性の主要エンドポイントは、２４週目の来院での視力におけるベースラインからの平均変化とした。分析計画において事前に指定されているように、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ（Ｈｏｃｈｂｅｒｇ，Ｙ．（１９８８）．Ａ  ｓｈａｒｐｅｒ  Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｅｓｔｓ  ｏｆ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋａ．７５，８００−８０２）を採用して複数回投与比較を説明した。
【０３６１】
対象を表１３に示すグループに１：１：１の比率で無作為化した。
【０３６２】
【表１１】
2018168175.tif 000016
【０３６３】
【表１２】
2018168175.tif 000017
【０３６４】
併用療法は、抗ＶＥＧＦ薬単独療法を用いて処置された眼と比較したときの平均視力改善において優れていると証明した。Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）及び１．５ｍｇ／眼または０．３ｍｇ／眼のアンタゴニストＡのいずれかを用いて処置された対象は、Ｌｕｃｅ
ｎｔｉｓ（登録商標）単独を用いて処置されたそれと比較して視力の増加を示した（図２）。１．５ｍｇ／眼のアンタゴニストＡ及び０．５ｍｇのＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）の併用は、ベースラインから２４週目までのラニビズマブ単独療法と比較して、前もって指定された、視力増加の平均変化における優位性のα保護主要エンドポイントを満たした（２４週目で、６．５文字と比較して、１０．６ＥＴＤＲＳ文字、ｐ＝０．０１９、６２％の付加利益を表す）。（図３）Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）及び１．５ｍｇまたは０．３ｍｇのアンタゴニストＡのいずれかを用いて処置された対象は、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）単独を用いた処置と比較して、ベースラインから６２％の比較利益を示した。
【０３６５】
加えて、継時的な視覚における平均変化は、２４週にわたる各測定時点での併用療法の利益を実証した（図４）。その利益は、本試験の間持続され、試験終了時での曲線の分化が増大することを実証した。
【０３６６】
湿潤型ＡＭＤ患者における０．５ｍｇのＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）及び１．５ｍｇまたは０．３ｍｇのアンタゴニストＡのいずれかを用いた処置はまた、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）単独を用いて処置された患者と比較して、ベースラインの病変部サイズまたは視覚とは独立して、有効性が増大した（図５Ａ及び５Ｂ）。
【０３６７】
図６Ａ及び表１４に示すように、２４週目での複数の処置エンドポイントに関して、ラニビズマブ単独療法群の対象と比較して、併用療法（１．５ｍｇ）群においてより高い割合（％）の対象が、視覚結果の向上を達成した。
【０３６８】
【表１３】
2018168175.tif 000018
【０３６９】
さらには、図６Ｂ及び表１５に示すように、２４週目でラニビズマブ単独療法群における対象の数と比較して、併用療法（１．５ｍｇ）群においてより少ない対象が視力の低下を実証した。
【０３７０】
【表１４】
2018168175.tif 000019
【０３７１】
Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）及び１．５ｍｇのアンタゴニストＡを用いて処置された対象は、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）単独療法を用いて処置された対象と比較して、最終視力の改善を示した（図７）。併用療法（１．５ｍｇ）群における対象はまた、ラニビズマブ単独療法群における対象と比較して、小さい及び大きいベースラインＣＮＶにおけるＣＮＶサイズの減少量の増加も示した（図８Ａ及び８Ｂ）。
【０３７２】
併用療法は十分に耐容性を示した。合計４４３１回の硝子体内注射（アンタゴニストＡの１７７６回の投与及びＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）の２６５５回の投与）の後に、眼内炎、網膜剥離、網膜裂孔または医原性外傷性白内障の事象はなかった。予測通り、各硝子体内注射の後に増加した平均眼圧（ＩＯＰ）は、体積効果と一致した。しかしながら、全ての群における平均ＩＯＰは、本試験の終了時を含む次回来院時には注射前レベルに戻った。併用療法の全身の安全性プロファイルは、ラニビズマブ単独療法のそれと類似した。
【０３７３】
本治験の結果は、湿潤型ＡＭＤの処置について、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）単独療法よりも、アンタゴニストＡ及びラニビズマブを用いた併用処置の統計学的に有意に優れた有効性を示す。
実施例２：湿潤型ＡＭＤの処置のためのＡＲＣ１９０５
【０３７４】
中心窩下新生血管ＡＭＤを有する４３人の患者は、Ｌｕｃｅｎｔｉｓと併用してＡＲＣ１９０５（０．３ｍｇ／眼、１ｍｇ／眼または２ｍｇ／眼）を６回の月１回投与を受けた。２４週目での視力における平均変化は、それぞれ、０．３ｍｇ、１ｍｇ及び２ｍｇの投与量で、＋１３．６、＋１１．７及び＋１５．３文字の増加であった。さらには、４６％、４７％及び６０％の患者が、それぞれ０．３ｍｇ、１ｍｇ、及び２ｍｇの投与量で、３またはそれ以上のラインの視力を改善した。
実施例３：乾燥型ＡＭＤの処置及び予防のためのＡＲＣ１９０５
【０３７５】
乾燥型ＡＭＤを有する４７人の患者が参加して、３６週間の処置期間にわたって０．３ｍｇ／眼または１．０ｍｇ／眼いずれかのＡＲＣ１９０５の硝子体内注射を５回受けた。図９は、０、４、及び８週目に０．３ｍｇまたは１．０ｍｇいずれかの用量のＡＲＣ１９０５を用いて処置された患者において２４週目で測定された乾燥型ＡＭＤ患者の地図状萎縮（ＧＡ）病変面積における平均変化を示す。図１０は、０、４、８、２４、及び３６週目に０．３ｍｇまたは１．０ｍｇいずれかの用量のＡＲＣ１９０５で処置された患者の２
４週目及び４８週目で測定された乾燥型ＡＭＤ患者におけるＧＡ病変の平均変化を示す。結果は、ＧＡ病変の成長における用量依存性の減少を示し、それはＡＲＣ１９０５が非滲出型ＡＭＤ患者においてＧＡの進行を遅らせることができることを示す。
実施例４：ＥＴＤＲＳチャートを使用した視力検査
【０３７６】
最良矯正視力を、標準チャート、照明、及び手順を使用して測定した。最良矯正はその来院時の慎重な屈折によって決定される。
【０３７７】
チャート１（図１１）は、右眼の視力を検査するために使用される。チャート２（図１２）は、左眼を検査するために使用される。チャートＲ（図１３）は、屈折を検査するために使用される。対象は、検査の前にいずれのチャートも見ない。
【０３７８】
対象の眼と視力チャート間に４メートルの距離がある。ボックスライトがオフの状態で、１５フィート燭（１６１．４ルクス）以下の光をチャートの中央に落とす。光の量を測定するため、部屋を視力検査用に設定するが、ボックスライトはオフにした状態である。照度計を、その裏側がチャートに対する状態で、チャートの上から４つ目のラインに置き、読み取りが行われる。複数のレーンが視力を検査するために利用可能である場合には、個別の対象の視力は、各来院時に同一のレーンで測定されるべきである。視力の検査に異なるレーンを使用する場合、それらはそれぞれ同一の基準を満たす。
【０３７９】
反輝光線法を用いる（Ｒｅｔｒｏｉｌｌｕｍｉｎａｔｅｄ）ＥＴＤＲＳチャートを使用する。照明ボックスは壁掛けであるかまたはスタンドに取り付けられるかのいずれかである（Ｌｉｇｈｔｈｏｕｓｅ  Ｌｏｗ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓから入手可能）。ライトボックスは、３行目の文字の上部が床から４９±２インチとなるような高さに取り付けられる。
【０３８０】
視力ライトボックスには、２つの２０ワット蛍光管（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏｏｌ  Ｄａｙｌｉｇｈｔから入手可能）及び部分的に管を覆う安定器が装備されている。蛍光管の照明は、通常、最初の１００時間の間に５％減少し、次の２０００時間の間にさらに５％減少するため、新しい管を連続して４日間（９６時間）保持し、年に１回交換する。
【０３８１】
ステッカーをライトボックスの背面に貼り、それは現在の管が設置された日を示す。バーンイン電球（ｂｕｒｎｅｄ  ｉｎ  ｂｕｌｂｓ）の予備のセットが入手可能である。
【０３８２】
各管は、背面で開いている、１４インチの有窓スリーブで部分的に覆われる。これは、照明を減らすためのバッフルとして機能する。各スリーブは、開口部を背面方向に有して管上中央に配置される。
【０３８３】
屈折が１メートルで実施される場合であっても、全ての眼を４メートルでまず検査した。対象は、眼が４メートルの距離のままであるように、チャートの直接前に快適に座る。検査は右眼から開始する。対象の左目は遮閉する。検眼枠の後方、眼上に軽くテープで固定された折り畳んだティッシュまたは眼パッドは、覆った眼の不用意な使用を伴わずに中心外固視を可能にする効果的な遮閉具として機能する。右眼を検査した後、左目を検査するためにチャート２が掲示される前に、右眼の遮閉がなされる。
【０３８４】
自覚的屈折検査からのレンズ補正は、対象に着用された検眼枠内にある。
【０３８５】
対象には、文字をゆっくり、おおよそ１秒あたり１文字で読むように求める。対象には、チャート上の各文字を読むチャンスは一度のみであると伝える。対象が文字の識別に確
信を持てない場合、対象を推測するように励ます。
【０３８６】
対象は、チャートの一番上のラインを読むことから開始し、各ライン上左から右へそれぞれのより小さいライン上の全ての文字を読み続ける。検査員は、全ての正しく読まれた文字を丸で囲み、各ライン及び列全体をデータ収集フォーム上に総計する（正しい文字がない場合は０）。Ｘを誤って読まれた文字に載せる。何の推測も試みられなかった文字は丸で囲まれない。対象が、彼／彼女が推測できないレベルに達すると、検査官は、対象が前回の推測でエラーをしている条件下で検査を終了することができ、これは最良視力が得られたことを明確に示している。
【０３８７】
対象が４．０メートルでチャート上の少なくとも２０文字を読むことができない場合、対象は１．０メートルで検査される。対象からチャートへの距離は、剛性の１メートルの棒を使用して再度測定されるべきである。距離は、外眼角からチャートの３つ目のラインの４つ目の文字（右眼）または２番目の文字（左）の中心まで測定される。検眼枠における球面補正は、より近い検査距離用に補正するために＋０．７５を付加することによって変えられるべきである。対象は、視力を改善させるために彼／彼女の頭を偏心的に固定するまたは回すまたは振ってもよい。これがされた場合、検査官は、一方の眼が中心的及び末梢的の両方で遮閉されたままであること、及び対象が椅子の前方に動いていないことを確認する。１メートルで検査するときは、対象が前方に動いていないことを特に注意して確認しなければならない。対象は、まばたきをするように促される。
【０３８８】
検査官は、文字が正しく識別されたかどうか対象に伝えない。対象を、「良い」、「次」、「ＯＫ」などの中立的なコメントで励ましてよい。
【０３８９】
検査官は、検査の間チャートの近くに立たない。検査官は、対象及びデータ収集フォームに注意を集中する。対象が次に読むラインの特定に困っている場合には、検査官はチャートまで行き、読むべき次のラインを指摘してよく、そしてチャートから離れる。
【０３９０】
４．０メートルで眼の視力の測定が可能である（つまり、２０またはそれ以上の文字が４メートルで読まれた）時、その眼の視力スコアは正しい文字の数＋３０として記録される。対象は、読む必要がなくても、１メートルでの３０文字の信頼を得る。あるいは、視力スコアは１．０メートルで正しく読まれた文字の数＋、あれば、４メートルで読まれた文字の数である。４．０メートルまたは１メートルのいずれでも正しく読まれた文字が無い場合には、視力スコアは０と記録される。
参照による組み込み
【０３９１】
本明細書に開示されている全ての刊行物及び特許出願は、本明細書において、それぞれ個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示された場合と同じ程度に、参照により組み込まれる。
【図１Ａ】
2018168175.tif 000020
【図１Ｂ】
2018168175.tif 000021
【図１Ｃ】
2018168175.tif 000022
【図１Ｄ】
2018168175.tif 000023
【図１Ｅ】
2018168175.tif 000024
【図１Ｆ】
2018168175.tif 000025
【図２】
2018168175.tif 000026
【図３】
2018168175.tif 000027
【図４】
2018168175.tif 000028
【図５】
2018168175.tif 000029
【図６】
2018168175.tif 000030
【図７】
2018168175.tif 000031
【図８】
2018168175.tif 000032
【図９】
2018168175.tif 000033
【図１０】
2018168175.tif 000034
【図１１】
2018168175.tif 000035
【図１２】
2018168175.tif 000036
【図１３】
2018168175.tif 000037
【配列表】
2018168175000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年6月29日(2018.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗Ｃ５剤を含む、ポリープ状脈絡膜血管症の治療のための医薬組成物。
【請求項２】
眼への投与用である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
硝子体内注射用である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
抗Ｃ５剤が、以下の配列：
ｆＣｍＧｆＣｆＣＧｆＣｍＧｍＧｆＵｆＣｆＵｆＣｍＡｍＧｍＧｆＣＧｆＣｆＵｍＧｍＡｍＧｆＵｆＣｆＵｍＧｍＡｍＧｆＵｆＵｆＵＡｆＣｆＣｆＵｍＧｆＣｍＧ−３Ｔ（配列番号２６）
（式中、ｆＣおよびｆＵ＝２’−フルオロヌクレオチドであり、ｍＧおよびｍＡ＝２’−ＯＭｅヌクレオチドであり、全ての他のヌクレオチドは２’−ＯＨであり、３Ｔは逆位デオキシチミジンを示す）
を有するアプタマーである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
抗Ｃ５剤が、以下の構造：
【化１】
2018168175.tif 000038
（式中、
【化２】
2018168175.tif 000039
は、リンカーを示し、
アプタマー＝ｆＣｍＧｆＣｆＣＧｆＣｍＧｍＧｆＵｆＣｆＵｆＣｍＡｍＧｍＧｆＣＧｆＣｆＵｍＧｍＡｍＧｆＵｆＣｆＵｍＧｍＡｍＧｆＵｆＵｆＵＡｆＣｆＣｆＵｍＧｆＣｍＧ−３Ｔ（配列番号２６）（式中、ｆＣおよびｆＵ＝２’−フルオロヌクレオチドであり、ｍＧおよびｍＡ＝２’−ＯＭｅヌクレオチドであり、全ての他のヌクレオチドは２’−ＯＨであり、３Ｔは逆位デオキシチミジンを示す）である）
を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗Ｃ５剤が、以下の構造：
【化３】
2018168175.tif 000040
（式中、
アプタマー＝ｆＣｍＧｆＣｆＣＧｆＣｍＧｍＧｆＵｆＣｆＵｆＣｍＡｍＧｍＧｆＣＧｆＣｆＵｍＧｍＡｍＧｆＵｆＣｆＵｍＧｍＡｍＧｆＵｆＵｆＵＡｆＣｆＣｆＵｍＧｆＣｍＧ−３Ｔ（配列番号２６）（式中、ｆＣ及びｆＵ＝２’−フルオロヌクレオチドであり、ｍＧ及びｍＡ＝２’−ＯＭｅヌクレオチドであり、全ての他のヌクレオチドは２’−ＯＨであり、３Ｔは逆位デオキシチミジンを示す）である）
を有するか、またはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
治療対象が、ヒトである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗Ｃ５剤が抗ＶＥＧＦ剤の後に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
抗Ｃ５剤が抗ＶＥＧＦ剤の前に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
抗ＶＥＧＦ剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
抗ＶＥＧＦ剤が、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ペガプタニブナトリウム、およびＥＳＢＡ１００８から選択される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗Ｃ５剤が、０．０１〜５．０ｍｇ／眼の量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
抗Ｃ５剤が、０．１〜３．０ｍｇ／眼の量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2018168175000001.pdf