(57)【要約】      （修正有）【課題】癌などの過剰増殖性障害の処置のために有効なＭＥＫを阻害するある化合物の製造方法の提供【解決手段】式Ｉで表される化合物の提供。2018052973.tif 000142（環Ａはアリーレン又はヘテロアリーレン；Ｘは、アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；Ｒ１〜Ｒ４は各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、又はハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；Ｒ５は水素、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は２０１２年１０月１２日出願の、米国特許出願第６１／７１３１０４号に優先権を主張する。前述の出願の全ての内容は、参照により本明細書に引用したものとする。
【０００２】
本発明は、癌などの過剰増殖性障害の処置のために有効なＭＥＫを阻害するある化合物の製造方法に関する。そのような化合物は、ＷＯ２００７０４４５１５に記載され、その全内容は参照により引用し、及び、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．，２０１２，３，４１６−４２１を引用したものとする。
【背景技術】
【０００３】
Ａｂ１キナーゼ阻害のように、ＭＥＫ１（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ  Ｋｉｎａｓｅ）阻害は、異常なＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路のシグナル伝達に起因する癌を処置するための有望な戦略を表す（Ｓｏｌｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達カスケードは、成長因子、サイトカイン及びホルモンに応答する、細胞成長、増殖、差別化、及びアポトーシスを規制する保存された経路である。この経路は、しばしば、ヒト腫瘍において発現が上方調整され、又は変異を受けるＲａｓのダウンストリームで機能する。ＭＥＫはＲａｓ機能の重要なエフェクタである。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、全ての腫瘍の３０％で発現上昇し、そしてＫ−Ｒａｓ及びＢ−Ｒａｆにおける発癌活性化変異は、全ての癌においてそれぞれ、２２％及び１８％と同定されている（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｂａｍｆｏｒｄ  Ｓ，  ２００４；Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｒｂａｃｉｄ，  ２００３）。６６％（Ｂ−Ｒａｆ）の悪性黒色腫；６０％（Ｋ−Ｒａｓ）及び４％（Ｂ−Ｒａｆ）の膵臓癌；５０％の大腸癌（特に、結腸：Ｋ−Ｒａｓ：３０％；Ｂ−Ｒａｆ：１５％）；２０％（Ｋ−Ｒａｓ）の肺癌；２７％（Ｂ−Ｒａｆ）の乳頭及び未分化甲状腺癌；及び、１０〜２０％（Ｂ−Ｒａｆ）の子宮内膜様卵巣癌を含む大部分のヒト癌は、活性化Ｒａｓ及びＲａｆ変異を宿る。ＥＲＫ経路の阻害、及び、特に、ＭＥＫキナーゼ活性の阻害は、細胞−細胞間の接触及び運動性の低下、並びに、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の減少に起因して、主として、抗転移及び抗血管新生の効果をもたらす。更にその上、ＭＥＫ又はＥＲＫの主要な陰性発現は、細胞培養において及び生体内でのヒト腫瘍異種移植片の原発性及び転移成長において見られる変異Ｒａｓの形質転換能力を低下させた。従って、ＭＥＫ−ＥＲＫのシグナル伝達経路は、治療介入のための対象として、及びかなりの治療潜在能力を有するＭＥＫを標的とする化合物のために適切な経路である。
【０００４】
従って、癌の処置のためにＭＥＫを阻害する化合物の同定のため、並びに、そのような化合物の製造方法のために、継続的な必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書において、式Ｉの化合物を作るための方法を提供し：
【化１】
2018052973.tif 000002
式中、環Ａは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選択される一つ、二つ、三つ、又は四つの基で、場合により置換されるアリーレン又はヘテロアリーレンであり、各々は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから、独立して選択され；
Ｘは、アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、又はハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
式Ｉの化合物を提供するために、式ＩＩａ−１の化合物を式ＩＩ−１の化合物と接触させることを含み；
ここにＸ及びＲ５は、上記で定義した通りであり、及びＲ１０は、Ｆ、Ｂｒ、  Ｃｌ、又は−ＯＳＯ２−ＣＦ３であり、及びＲ１１は、Ｈ又は保護基である。
【化２】
2018052973.tif 000003
略号及び定義
【０００６】
次の略号及び用語は、全体を通して指示された意味を有する。
【表１−１】
2018052973.tif 000004
【表１−２】
2018052973.tif 000005
【０００７】
記号「−」は、単結合を意味し、「＝」は、二重結合を意味する。
【０００８】
化学構造が図示又は記載されるとき、特に明示されない限り、４価の原子価に合わせるため、全ての炭素は水素置換されていると仮定する。例えば、以下の左側に図示する構造においては、９個の水素の存在を暗示する。９個の水素が右側の構造に図示される。時には、構造での特定原子が、単数又は複数の水素を有するテキスト版公式で、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−（明確に水素を定義する）として記載される。前述した技法が、別の方法では複雑な構造となる説明を単純かつ簡潔に提供するために化学技術では共通であることは、当業者には理解されるであろう。
【化３】
2018052973.tif 000006
【０００９】
基「Ｒ」が、環系で「未固定」として、例えば、以下の式：
【化４】
2018052973.tif 000007
で図示される場合、その結果、特に定義されない限り、置換基「Ｒ」は、安定な構造が形成される限り、一つの環原子から、図示され、暗示され、又は明確に定義される水素の置換基として想定される環系のいかなる原子上にも存在し得る。
【００１０】
基「Ｒ」が縮合環系で未固定として図示される場合、例えば、式：
【化５】
2018052973.tif 000008
の場合、特に定義されない場合、安定な構造が形成される限り、一つの環原子から、図示された水素（例えば、上式の−ＮＨ−）、暗示された水素（例えば、上式の通り水素が示されていないが、存在すると理解される）、又は明確に定義された水素（例えば、上式において、「Ｚ」が、＝ＣＨ−の場合）の置換を想定して、置換基「Ｒ」は、縮合環系のいかなる原子上にも存在し得る。図示された例において、「Ｒ」基は、縮合環系の５員環又は６員環のいずれにも存在し得る。基「Ｒ」が飽和炭素を含む環系に存在する基として、例えば、式：
【化６】
2018052973.tif 000009
で図示されるとき、この例において、「ｙ」は、それぞれが、今、図示される、暗示される、又は明確に定義される環上の水素を置換することを想定して、１より多くてもよく、その結果、特に指示のない限り、生成した構造が安定していれば、二つの「Ｒ」は、同一炭素上にも存在し得る。Ｒがメチル基である簡単な例では、図示された環（「環状」炭素）の炭素上にジェミナルなジメチルが存在し得る。別の例において、その炭素を含む同一炭素上の二つのＲは、環を形成してもよく、その結果、例えば、式：
【化７】
2018052973.tif 000010
のように図示する環を有するスピロシクリック環（「スピロシクリル」基）を形成する。
【００１１】
「ハロゲン」  又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００１２】
「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びへプチルなど１〜８個の炭素原子の分枝鎖又は直鎖の炭化水素を意味し、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが好ましい。
【００１３】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａの部分を意味し、ここに、−ＯＲａは、本明細書に定義
した通りの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分である。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むが、それに限定されない。
【００１４】
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂを意味し、Ｒｂは、本明細書で定義した通り、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【００１５】
「アリール」は、一価で、６〜１４員環の、単環又は二環の炭素環を意味し、ここで、単環は芳香族で、そして二環の内少なくとも一つの環が芳香族である。特に指示のない限り、基の結合価は、結合価のルールが許容される場合、基内のいずれかの環のいずれかの原子上にも位置し得る。代表的な例としては、フェニル、ナフチル及びインダニルなどが挙げられる。
【００１６】
「アリーレン」は、二価で、６〜１４員環の、単環又は二環の炭素環を意味し、ここで、単環は芳香族、及び二環の内少なくとも一つの環が芳香族である。代表的な例としては、フェニレン、ナフチレン及びインダニレンなどが挙げられる。
【００１７】
「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどの３〜８員環の単環、飽和の炭素環を意味する。シクロアルキルは、場合により、一つ又はそれ以上の置換基、好ましくは、一つ、二つ又は三つの置換基で置換されてもよい。好ましくは、シクロアルキルの置換基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−、及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル、アリール、及びヘテロアリールから成るグループから選択される。
【００１８】
「シクロアルキルオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ基を意味し、ここに、Ｒｃは、本明細書で定義した通りの（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。
【００１９】
「フェニルオキシカルボニル」基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏフェニルを意味する。
【００２０】
「ヘテロアリール」は、単環、縮合二環又は縮合三環で、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは、０、１、又は２である）、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒｘ）−から独立して選択される、一つ又はそれ以上で、好ましくは、一つ、二つ、三つ又は四つの環ヘテロ原子を含み、及び残存する環原子は、炭素である５〜１４個の環原子を含む一価の基を意味し、ここに、単環基を含む環は芳香族であり、そして二環、三環基を含む縮合環の少なくとも一つは芳香族である。二環、三環基を含む非芳香族環の一つ又は二つの環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｃ（＝ＮＨ）−基で置換されてもよい。Ｒｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、又はアルキルスルホニルである。特に指示のない限り、基の結合価は、結合価のルールが許容される場合、ヘテロアリール基内のいずれかの環のいずれかの原子上にも位置してもよい。特に、結合価の点が窒素原子上に位置するとき、Ｒｘは存在しない。より具体的には、用語ヘテロアリールは、１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルなどを含む）、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール−４−イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン−３−イル、フタラジン−３−イル、フタラジン−４−イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニ（
例えば、テトラヒドロイソキノリン−４−イル、又はテトラヒドロイソキノリン−６−イルなどを含む）、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（例えば、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル又はピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イルなどを含む）、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びその誘導体、又はＮ−オキシド体、又はその保護化誘導体を含むが、それに限定されない。
【００２１】
「ヘテロアリーレン」は、単環、縮合二環又は縮合三環で、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは、０、１、又は２である）、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１９）−から独立して選択される、一つ又はそれ以上で、好ましくは、一つ、二つ、三つ又は四つの環ヘテロ原子を含み、及び残存する環原子は炭素である５〜１４個の環原子を含む二価の基を意味し、ここに、単環基を含む環は芳香族であり、そして二環、三環基を含む縮合環の少なくとも一つは芳香族である。二環、三環基を含む非芳香族環の一つ又は二つの環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｃ（＝ＮＨ）−基で置換されてもよい。Ｒ１９は、水素、アルキルである。特に指示のない限り、結合価は、結合価のルールが許容される場合、ヘテロアリーレン基内のいずれかの環のいずれかの原子上に位置してもよい。特に、結合価の点が窒素原子上に位置するとき、Ｒｘは存在しない。より具体的には、用語ヘテロアリールは、チエン−ジイル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−ジイル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−ジイル、１Ｈ−インダゾール−ジイル（場合により、Ｎ１位でＲ１９により置換される）、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−ジイル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−ジイル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−ジイル（場合により、Ｎ１位でＲ１９により置換される）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−ジイル（場合により、Ｎ１位でＲ１９により置換される）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−ジイル、シンノリン−ジイル、キノリン−ジイル、ピリジン−ジイル、１−オキシド−ピリジン−ジイル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−ジイル、及び２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−ジイルなどを含むがそれに限定されない。
【００２２】
「不均一遷移金属水素化触媒」（水素化触媒）は、基材とは異なる相で作用する遷移金属水素化触媒を意味する。特に、遷移金属水素化触媒は、固相中にある。「担体」は、金属が表面積を増大させるために広がる表面上にのみ存在し得る。担体は、高い表面積を有する多孔質の物質であり、最も一般的には、アルミナ又は様々な種類の炭素である。担体の更なる例としては、二酸化ケイ素、二酸化チタン、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、ケイ藻土、及びクレイを挙げられるが、それに限定されない。金属それ自身は、他の担体が存在しない場合、また、担体としても作用し得る。より具体的には、用語「不均一遷移金属水素化触媒」は、ラニー触媒、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ポリ尿素でミクロカプセル化したもの（ＮＰ−Ｐｄ（０）：Ｅｎｃａｔ（登録商標）３０）、Ａｕ／ＴｉＯ２、  Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３、Ｉｒ／ＣａＣＯ３、及びＰｔ／Ｃ、又はその混合物を挙げられるが、それに限定されない。ＮＰ−Ｐｄ（０）Ｅｎｃａｔ（登録商標）３０は、ポリ尿素マトリックス中でミクロカプセル化したパラジウム（０）であり、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社から、製品番号６５３６６７で入手可能である。この触媒は、水中、約２ｎｍのサイズで、一般的には、０．４ｍｍｏｌ／ｇのＰｄ（０）（乾燥ベース）を含むパラジウムナノ粒子の４５％混合物として入手可能であり、ここで、単位重量には、水の重量を含む（参照：Ｌｅｙ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ．ａｌ．Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ．２００３  Ｎｏｖ  ２７；５（２４）：４６６５−８）。特別の実施態様において、「不均一遷移金属水素化触媒」は、スルフィドでは事前処理されない。
【００２３】
「強塩基」は、カルバニオン、アルコキシド、アミド、水酸化物、及び水素化物のアルカリ金属塩など、ｐＫａ＞１３で弱酸の共役塩基を意味し、特に、強塩基は、カルバニオン、アルコキシド、アミド、水酸化物及び水素化物のリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、又はセシウム塩である。より具体的には、本発明に基づく強塩基は、ナトリ
ウム、カリウム、又はリチウムアミド又はフェニルリチウムを意味し、最も特には、ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジエチルアミド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブロキシド、ナトリウムアミド及び水素化ナトリウムを意味し、更により特別には、強塩基は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、又はリチウムジエチルアミドである。
【００２４】
「強酸」は、ｐＨ≦２を有する水溶液中で完全に解離した酸を意味する。強酸は、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、ハロゲン化水素酸（即ち、ＨＸ”ここで、Ｘ”は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである）、硝酸（ＨＮＯ３）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）及びその組合せを挙げられるが、それに限定されない。特に、強酸は、Ｈ２ＳＯ４、又はハロゲン化水素酸であり、Ｘ”は、Ｂｒ又はＣｌである。最も特別には、強酸はＨＣｌである。特に、水中でのＨＣｌ濃度は、１０％〜９０％の範囲であり、より特別には、２０％〜４０％であり、最も特別には、３７％である。
【００２５】
「アミノ保護基」は。Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、又はトルエンスルホニルなどの酸又は塩基に対して易動性のアミノ保護基を意味する。特に、「アミノ保護基」の例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）及びフルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭｏｃ）を含むが、それに限定されない。特に、「アミノ保護基」としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する（参照：Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ＆  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄ．（２００６））。
【００２６】
特に、定義が上記で与えられる用語に対しては、具体的には、実施例で例示されるものである。
【００２７】
本明細書に記載した各々の反応に対する「収率」は、理論的収率のパーセンテージとして表される。
【００２８】
本明細書で開示され、及び／又は、請求される方法の段階又はシーケンスのいずれかは、不活性ガス雰囲気下で、より特別には、アルゴン又は窒素雰囲気下で実施し得る。更に、本発明の方法は、半連続又は連続方法として、より好ましくは、連続方法として実施し得る。
【００２９】
その上、本明細書で記載される多くの方法の段階及びシーケンスは、はめ込みが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明の実施態様：
一つの態様において、本発明は、式ＩＩａ−１を式ＩＩ−１の化合物と接触することを含む、式Ｉの化合物を製造方法を提供し、ここで、Ｘ及びＲ５は、上記で定義した通りであり、そして、Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は−ＯＳＯ２−ＣＦ３であり、その他の変数は事前に定義した通りである。
【化８】
2018052973.tif 000011
【００３１】
一つの実施態様において、式ＩＩａ−１の化合物におけるＸ及びＲ５は、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。別の実施態様において、ＸはＦであり、Ｒ５はＩである。
【００３２】
一つの実施態様において、式ＩＩ−１の化合物は、式ＩＩ−２の化合物であり、
【化９】
2018052973.tif 000012
式中、Ｒ１１は、Ｈ又は保護基であり、そして、環Ａは、場合により、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９から選択される、一つ、二つ、三つ又は四つの基で置換され、それぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される。
【００３３】
本発明の特別の実施態様において、環Ａは、フェニル又はピリジルである。より特別には、環Ａは、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシであるＲ１２ａ及びＲ１２ｂで置換されるフェニルである。
【００３４】
別の実施態様において、式ＩＩ−１の化合物は、式ＩＩ−３の化合物であり、
【化１０】
2018052973.tif 000013
式中、Ｒ１１は、既に定義した通りであり、Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ２ＣＦ３であり、及びＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシである。
【００３５】
式ＩＩ−１、ＩＩ−２、又はＩＩ−３の化合物の一実施態様において、Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシである。
【００３６】
式ＩＩ−１、ＩＩ−２、又はＩＩ−３の化合物の別の実施態様において、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、又はアルコキシである。
【００３７】
式ＩＩ−１、ＩＩ−２又はＩＩ−３の化合物の別の実施態様において、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、又はアルキルである。
【００３８】
一つの実施態様において、本発明は、式ＩＩａの化合物を式ＩＩの化合物と接触すること含む、式Ｉ’の化合物の製造方法を提供し、その合成は、以下に記載の通りである。
【化１１】
2018052973.tif 000014
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＩａの化合物を、強塩基の存在下で式ＩＩの化合物と接触させることを含む式Ｉ’の化合物の製造方法を提供する。特別の実施態様において、強塩基は、ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、モノ若しくはビス置換のアルキル又は芳香族アミン、及びシリルアルキル又はシリル芳香族アミンのリチウム、ナトリウム、又はカリウム塩から成るグループから選択される。
【００４０】
より特定の実施態様において、強塩基は、ジイソプロピルアミン、ビス(トリメチルシ
リル)アミン、ジエチルアミン及びジメチルアミンのリチウム、ナトリウム又はカリウム
塩から成るグループから選択される。
【００４１】
別の実施態様において、強塩基は、ビス（トリメチルシリル）アミンのリチウム、ナトリウム、及びカリウム塩から成るグループから選択される。
【００４２】
別の実施態様において、強塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、及びリチウムジエチルアミドから成るグループから選択される。より特別には、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
【００４３】
当業者は、これら及びその他の実施態様において、強塩基は、市場から入手可能であり、又は従来の方法を用いてその場発生させることができることを理解するであろう。
【００４４】
式ＩＩの化合物の式ＩＩａの化合物との反応は、一般的に、溶媒の存在下で実施される。一般的に、溶媒は、エーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエ
ーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメチルアセタール、ジオキサン、又は２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ））；芳香族溶媒（例えば、トルエン又はｔ−ブチル−ベンゼン）；脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、又はペンタン）；飽和脂環式炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサン又はシクロペンタン）；及び極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド）、又はその混合物から成るグループから選択される。好ましい溶媒は、トルエン及びテトラヒドロフランが挙げられる。特別の実施態様において、溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００４５】
式ＩＩａの化合物は、一般的に、市場から入手可能であり、又は当業者に公知の方法を用いて容易に製造できる。例えば、式ＩＩａの化合物は、２−フルオロ−４−ヨード−アニリン（ＣＡＳレジストリ番号（ＣＡＳＲＮ）２９６３２−７４−４）として、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能である。
【００４６】
一般的な方法において、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）などの強塩基が、ＴＨＦなどのエーテル様溶媒中、式ＩＩの化合物などの式ＩＩ−１の化合物と２−フルオロ−４−ヨードアニリンの混合物に加えられる。  反応混合物は、一般的に、水性酸で、一般的に、水性硫酸又は塩酸でクエンチされ、そしてその後、従来法に基づき仕上げを行い、式Ｉ’のような式Ｉの化合物を提供する。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物の脱保護化を含む式ＩＩの化合物を製造方法を提供する。
【化１２】
2018052973.tif 000015
【００４８】
一つの実施態様において、脱保護化は、好適な溶媒中、不均一水素化遷移金属触媒の存在下でＨ２を用いて、又はＭｅＣＮ若しくはＮａ／ＮＨ３の存在下でクロロギ酸クロロエチルによる処理で達成できる。好ましくは、脱保護化は、ＨＣｌなどの鉱酸又は酢酸などの有機酸若しくはその混合物の存在下での接触水素化により起こり、それは反応を加速する。より特別には、脱保護化は、塩酸又は酢酸若しくはその混合物などの酸の存在下、好適な溶媒の存在下で、水素分解を経由して達成される。最も特別には、脱保護化は、ＨＣｌ及び酢酸の存在下で達成される。
【００４９】
不均一水素化遷移金属触媒は、当該分野で公知のそのようないかなる触媒であってもよい。触媒は、一般的に、ラニー触媒、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ポリ尿素でミクロカプセル化したもの（ＮＰ−Ｐｄ（０）：Ｅｎｃａｔ（登録商標）３０）、Ａｕ／ＴｉＯ２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３、Ｉｒ／ＣａＣＯ３、及びＰｔ／Ｃ、又はその混合物から成るグループから選択される、不均一水素化遷移金属触媒である。ＮＰ−Ｐｄ（０）Ｅｎｃａｔ（登録商標）３０は、ポリ尿素マトリックス中でミクロカプセル化したパラジウム（０）で、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社から、製品番号６５３６
６７として入手可能である。
【００５０】
より特別には、水素化触媒は、ラニー触媒、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ａｕ／ＴｉＯ２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３、Ｉｒ／ＣａＣＯ３、及びＰｔ／Ｃ、又はその混合物から成るグループから選択される。より特別には、水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ａｕ／ＴｉＯ２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒａ−Ｎｉ、又はＰｔ／Ｃである。最も特別には、水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃ又はＲａ−Ｎｉである。パラジウムは触媒量、例えば、式ＩＩＩの化合物に対して、０．００１〜０．１当量、好ましくは、０．０１〜０．１当量使用される。
【００５１】
接触水素分解用に負荷される触媒量は、一般的に、０．１〜２０重量％である、より一般的には、接触水素分解用に負荷される触媒量は、一般的に、５〜１５重量％である。
【００５２】
指示した通り、接触水素分解は、好適な溶媒の存在下で実施し得る。好適な溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール又はエタノール）；エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメチルアセタール又はジオキサン）；エステル（例えば、酢酸エチル）；芳香族炭化水素（例えば、トルエン又はｔ−ブチル−ベンゼン）；脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン又はペンタン）；飽和脂環式炭化水素（例えば、シクロヘキサン又はシクロペンタン）；非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド）、及び鉱酸若しくは有機酸共触媒が挙げられ、それらは単独で、又は混合物としても使用される。より特別には、溶媒は、トルエン、酢酸エチル又はテトラヒドロフラン、若しくは場合により、水の存在下でのその混合物である。一つの特別の実施態様において、溶媒は、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルの混合物である。  別の実施態様において、溶媒は、トルエンである。
【００５３】
接触水素分解は、０〜５０℃の間の温度で実施される。より一般的には、脱保護化は、１０〜４０℃の間の温度で実施される。特別の実施態様において、温度は、１５〜２５℃の間である。
【００５４】
一般的に、Ｈ２は、少なくとも０．１バールの圧力で加えられ、より好ましくは、０．１〜１００バールの間の圧力で加えられる。より特別には、Ｈ２は、０．２〜３０バールの間の圧力で加えられ、より特別には、Ｈ２は、１〜１０バールの間の圧力で加えられる。好ましい実施態様において、Ｈ２は、約２バールの圧力で加えられる。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＶの化合物を式ＩＶａの化合物と接触させることを含む式ＩＩＩの化合物の製造方法を提供する。
【化１３】
2018052973.tif 000016
【００５６】
式ＩＶａ（ＣＡＳＲＮ：１５７３７３−０８−５）の化合物は、一般的に、市場の供給源から入手可能であるか、又は当業者により容易に製造される。例えば、式ＩＶａの化合
物は、ピリジン、ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンなどの触媒の存在下で、チオニルクロリド又はオキサリルクロリドなどを用いて、対応するカルボン酸（ＣＡＳＲＮ：６１０７９−７２−９）から製造できる。
【００５７】
別の実施態様において、本発明は、塩基の存在下で式ＩＶ化合物を式ＩＶａと接触させることを含む、式ＩＩＩの化合物の製造方法を供給する。
【００５８】
本発明の特別の実施態様において、塩基は、無機塩基であり、アルカリ、又はアルカリ土類金属の水酸化物、リン酸塩、又は炭酸塩が好ましい。より特別には、無機塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、ＲｂＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、及びＫ３ＰＯ４から成るグループから選択される。特別の実施態様において、塩基は、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、又はＫＯＨである。より特別な実施態様において、塩基は、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、又はＫＯＨである。塩基は、一般的に、水中での混合物として使用される。
【００５９】
一つの実施態様において、反応は塩基の存在下、好適な溶媒中で実施される。  一つの実施態様において、溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメチルアセタール、又はジオキサン、２−ＭｅＴＨＦ）；メタノール又はエタノールなどのアルコール；トルエン；若しくはその混合物から成るグループから選択される。一つの特別な実施態様において、溶媒はトルエンである。別の特別な実施態様において、溶媒はテトラヒドロフランと水の混合物である。反応は、一般的に、約１０〜２０℃の温度で行われる。
【００６０】
別の実施態様において、本発明は、ピリジン、ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンなどの触媒の存在下、式ＩＶｂの化合物をオキサリルクロリド、チオニルクロリドなどと反応させることを含む、式ＩＶａの化合物の製造方法を提供する。
【化１４】
2018052973.tif 000017
【００６１】
特別の実施態様において、化合物ＩＶｂのＩＶａへの転換は、ピリジン又はジメチルホルムアミドの存在下で、特に、痕跡量のピリジンの存在下で実施され、より特別には、約０．００１〜０．０２当量のピリジンが使用され、最も特別には、約０．００５当量のピリジンが使用される。
【００６２】
別の実施態様において、本発明は、式Ｖの化合物の脱保護化を含む式ＩＶの化合物の製造方法を提供し、
【化１５】
2018052973.tif 000018
式中、ＰＧは、アミノ保護基である。一つの実施態様において、アミノ保護基は、ＦＭｏｃ、ＣＢｚ、又はＢＯＣ保護基である。特別の実施態様において、アミノ保護基は、ＢＯＣ保護基である。
【００６３】
式Ｖの化合物の脱保護化は、アルコール（例えば、メタノール又はエタノール）；エーテル様溶媒（例えば  テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメチルアセタール、又はジオキサン）；エステル様溶媒（例えば、酢酸エチル）；芳香族溶媒（例えば、トルエン又はｔ−ブチル−ベンゼン）；脂肪族炭化水素溶媒(例えば、ヘキサン、ヘプタン又はペンタン)；飽和脂環式炭化水素溶媒(例えば、シクロヘキサン又はシクロペンタン)；非プロトン性極性溶媒  (例えば、ジ
メチルホルムアミド)、又はジメチルスルホキシド、及び鉱物性若しくは有機共触媒など
の溶媒の存在下で、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、又はジメチルホルムアミド及び塩酸若しくは酢酸の存在下で実施し得る。
【００６４】
特別の実施態様において、脱保護化は、鉱酸又は有機酸の存在下で、特別には、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ルイス酸、特に、トリアルキルシリルヨージド、トリメチルシリルハライド、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化スズ、又は無機酸の存在下、溶媒中で実施される。より特別には、酸は、硫酸、ＨＢｒ、又はＨＣｌである。共通の条件は、ＨＣｌ／ジオキサン、トリフルオロ酢酸／塩化メチレンを含む。一つの実施態様において、脱保護化は、水性ＨＣｌ及びトルエンを含む不均一混合物中で行われる。
【００６５】
別の実施態様において、本発明は、式ＶＩの化合物を還元することを含む、式Ｖの化合物の製造方法を提供し、ここに、ＰＧはアミノ保護基である。
【化１６】
2018052973.tif 000019
【００６６】
一つの実施態様において、反応は還元剤の存在下で起こる。還元剤はボロヒドリドから成るグループから選択できる。特別には、還元剤は、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、及びＮａＢＨ３ＣＮから成るグループから選択される。より特別には、還元剤は、一般的な還元アミノ化手法で使用される条件下で、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ４及びＬｉＣ
Ｎ、ＮａＣＮ、又はＫＣＮである。一般的な還元アミノ化手法は、アミンとカルボニル化合物を、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｚｎ（ＢＨ４）２、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、又はボラン／ピリジンなどの錯体金属水素化物の存在下、弱酸性条件下で、都合よくは、１〜５のｐＨで組み合わせることを含み、それは、その後、金属水素化物で還元される中間体のイミニウム塩生成を促進する。より好ましくは、還元剤はＮａＢＨ３ＣＮである。
【００６７】
式Ｖの化合物の製造は、アルコール溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）；エーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメチルアセタール、又はジオキサン）；エステル様溶媒（例えば、酢酸エチル）；芳香族溶媒（例えば、トルエン又はｔ−ブチル−ベンゼン）；脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、又はペンタン）；飽和脂環式炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサン又はシクロペンタン）；非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）、又はジメチルスルホキシドなどの溶媒、及び鉱物性又は有機共触媒の存在下で、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン，又はジメチルホルムアミドの存在下で実施し得る。
【００６８】
別の実施態様において、本発明は、式ＶＩＩの化合物（ＣＡＳＲＮ：１０６５６５−７１−３）を式ＶＩＩａと反応させることを含む、式ＶＩの化合物の製造方法を提供し、
【化１７】
2018052973.tif 000020
式中、ＰＧは、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ又はＢｏｃなどのアミノ保護基である。式ＶＩＩａの化合物は、一般的に、市場の供給源から入手可能であるか、又は当業者に公知の方法を用いて容易に製造される（参照：例えば、Ｒｉｃｅ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２，３，４１６，ａｎｄ  Ｐｏｄｌｅｃｈ，Ｊ．  ａｎｄ  Ｓｅｅｂａｃｈ，  Ｄ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９９５，１２３８）。例えば、ＰＧがＢｏｃである式ＶＩＩａの化合物は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社から、１−Ｂｏｃ−アゼチジノン（３−オキソ−１−アゼチジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＡＳＲＮ：３９８４８９−２６−４）として入手可能である。同様に、式ＶＩＩの化合物は、一般的に、市場の供給源から入手可能であるか、又は当業者に公知の方法を用いて容易に製造される（参照：例えば、Ｎ．Ｒ．Ｇｕｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．  Ｄｅｖｅｌｏｐ．２０１０  １４（６）：１４７６）。例えば、式ＶＩＩの化合物は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社から、（３Ｓ，５Ｒ，８ａＳ）−３−フェニル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−カルボニトリル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０６５６５−７１−３）として入手可能である。
【００６９】
一つの実施態様において、反応は、塩基の存在下で好適な溶媒中におこなわれる。一つの実施態様において、溶媒は、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメチルアセタール、ジオキサン、又は２−ＭｅＴＨＦ若しくはその混合物などのエーテルから選択される極性非プロトン性溶媒であり、そ
れらは単独で、又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの極性非プロトン性溶媒と組み合わせて使用される。特別の実施態様において、溶媒は、ＤＭＰＵと組み合わせて使用されるＴＨＦである。
【００７０】
これ及びその他の実施態様において、塩基は、モノ若しくはビス置換アルキル又は芳香族アミン及びシリルアルキル若しくはシリル芳香族アミンのリチウム、ナトリウム、又はカリウム塩などのアミン塩基である。特別の実施態様において、強塩基は、ジイソプロピルアミン、ビス（トリメチルシリル）アミン、ジエチルアミン、及びジメチルアミンのリチウム、ナトリウム、又はカリウム塩から成るグループから選択される。別の実施態様において、強塩基は、ビス（トリメチルシリル）アミンのリチウム、ナトリウム、及びカリウム塩から成るグループから選択される。より特別には、強塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、及びリチウムジエチルアミドから成るグループから選択される。より特別には、塩基は、リチウムジイソプロピルアミドである。
【００７１】
反応は、一般的に低温で実施される。一つの実施態様において、反応温度は約０〜−８０℃である。別の実施態様において、反応温度は約−２０〜−８０℃である。より好ましい実施態様において、反応温度は約−５０〜−８０℃である。別の好ましい実施態様において、反応温度は約−７０〜−８０℃である。
【００７２】
別の実施態様において、本発明は、以下の段階：
１）式ＶＩの化合物を提供するために、式ＶＩＩの化合物を、既に記載した通り式ＶＩＩａの化合物と反応させる；
【化１８】
2018052973.tif 000021
及び
２）式Ｖの化合物を提供するために、式ＶＩの化合物を、既に記載した還元剤で還元させる；
ことを含む式Ｖの化合物の製造方法を提供する。
【化１９】
2018052973.tif 000022
一つの実施態様において、段階１から段階２は、はめ込みが可能である。
【００７３】
別の実施態様において、本発明は式ＩＶの化合物の製造方法を提供し、それは以下の段階を含む：
１）式ＶＩの化合物を提供するために、式ＶＩＩの化合物を既に記載した式ＶＩＩａの化合物と反応させる；
【化２０】
2018052973.tif 000023
２）式Ｖの化合物を提供するために式ＶＩの化合物を既に記載した還元剤で還元する；
【化２１】
2018052973.tif 000024
及び
３）式ＩＶの化合物を提供するために、既に記載した通り、式Ｖの化合物のアゼチジニル環の脱保護化をおこなう。
【化２２】
2018052973.tif 000025
特に、段階１〜３のいずれかの組合せも、又は全ての段階もはめこむことは可能である。より特別には、段階２及び３は、はめ込まれる。
【００７４】
別の実施態様において、本発明は、以下の段階を含む式ＩＩＩの化合物の製造方法を提供する：
１）式ＶＩの化合物を提供するために、式ＶＩＩの化合物を既に記載した通り式ＶＩＩａの化合物と反応させる；
【化２３】
2018052973.tif 000026
２）式Ｖの化合物を提供するために、式ＶＩの化合物を既に記載した通り還元剤で還元する；
【化２４】
2018052973.tif 000027
３）式ＩＶの化合物を提供するために、既に記載した通り式Ｖの化合物のアゼチジニル環の脱保護化をおこなう；
【化２５】
2018052973.tif 000028
；
及び、
４）式ＩＩＩの化合物を提供するために、式ＩＶの化合物を既に記載した通り式ＩＶａの化合物と反応させる。
【化２６】
2018052973.tif 000029
特に、段階１〜４のいずれかの組合せ、又は全ての段階は、はめ込みが可能である。より特別には、段階２〜４は、はめ込まれる。
【００７５】
別の実施態様において、本発明は、以下の段階を含む式ＩＩの化合物の製造方法を提供
する：
１）式ＶＩＩの化合物を既に記載した通り式ＶＩＩａの化合物と反応させる；
【化２７】
2018052973.tif 000030
２）式Ｖの化合物を提供するために、式ＶＩの化合物を既に記載した通り還元剤で還元する；
【化２８】
2018052973.tif 000031
３）式ＩＶの化合物を提供するために、既に記載した通り式Ｖの化合物のアゼチジニル環の脱保護化をおこなう；
【化２９】
2018052973.tif 000032
４）式ＩＩＩの化合物を提供するために、式ＩＶの化合物を既に記載した通り式ＩＶａの化合物と反応させる；
【化３０】
2018052973.tif 000033
及び
５）式ＩＩの化合物を提供するために、既に記載した通り式ＩＩＩの化合物の水素化をおこなう。
【化３１】
2018052973.tif 000034
段階１〜５のいずれかの組合せ又は全ての段階は、はめこみが可能である。より特別には、段階２〜５は、はめ込まれる。
【００７６】
別の実施態様において、本発明は、以下の段階を含む式Ｉ’の化合物製造方法を提供する：
１）式ＶＩの化合物を提供するために、式ＶＩＩの化合物を既に記載した通り式ＶＩＩａの化合物と反応させる；
【化３２】
2018052973.tif 000035
２）式Ｖの化合物を提供するために、式ＶＩの化合物を既に記載した通り還元剤で還元する；
【化３３】
2018052973.tif 000036
３）式ＩＶの化合物を提供するために、既に記載した通り式Ｖの化合物のアゼチジニル環の脱保護化をおこなう；
【化３４】
2018052973.tif 000037
４）式ＩＩＩの化合物を提供するために、式ＩＶの化合物を既に記載した通り式ＩＶａの化合物と反応させる；
【化３５】
2018052973.tif 000038
５）式ＩＩの化合物を提供するために、既に記載した通り式ＩＩＩの化合物の水素化をおこなう；
【化３６】
2018052973.tif 000039
及び
６）式Ｉ’の化合物を提供するために、式ＩＩの化合物を既に記載した通り式ＩＩａ化合物と反応させる。
【化３７】
2018052973.tif 000040
特に、段階１〜６のいずれかの組合せ又は全ての段階は、はめ込みが可能である。より特
別には、段階２〜５は、はめ込まれる。
【００７７】
別の実施態様において、以下の段階を含む式Ｉ’の化合物の製造方法を提供する：
（ａ）式ＩＩの化合物を提供するために、既に記載した通り式ＩＩＩの化合物の水素化をおこなう；
【化３８】
2018052973.tif 000041
及び
（ｂ）式Ｉの化合物を提供するために、式ＩＩの化合物を既に記載した通り式ＩＩａの化合物と反応させる。
【化３９】
2018052973.tif 000042
特に、段階（ａ）及び（ｂ）は、はめ込み可能である。
【００７８】
別の実施態様において、本発明は、以下の段階を含む式Ｉ’の化合物の製造方法を提供する：
（ａ）式ＩＩＩの化合物を提供するために、式ＩＶの化合物を既に記載した通り式ＩＶａの化合物と反応させる；
【化４０】
2018052973.tif 000043
（ｂ）式ＩＩの化合物を提供するために、既に記載した通り式ＩＩＩの化合物の水素化をおこなう；
【化４１】
2018052973.tif 000044
及び
（ｃ）式Ｉ’の化合物を提供するために、式ＩＩの化合物を既に記載した通り式ＩＩａの化合物と反応させる。
【化４２】
2018052973.tif 000045
特に、段階（ａ）〜（ｃ）のいずれかの組合せ又は全ての段階は、はめ込みが可能である。より特別には、段階（ａ）及び（ｂ）は、はめ込まれる。
【００７９】
別の実施態様において、本発明は、以下の段階を含む式Ｉ’の化合物の製造方法を提供する：
（ａ）式ＩＶの化合物を提供するために、既に記載した通り式Ｖの化合物のアゼチジニル環の脱保護化をおこなう；
【化４３】
2018052973.tif 000046
（ｂ）式ＩＩＩの化合物を提供するために、式ＩＶの化合物を既に記載した通り式ＩＶａの化合物と反応させる；
【化４４】
2018052973.tif 000047
（ｃ）式ＩＩの化合物を提供するために、既に記載した通り式ＩＩＩの化合物の水素化をおこなう；
【化４５】
2018052973.tif 000048
及び
（ｄ）式Ｉ’の化合物を提供するために、式ＩＩの化合物を既に記載した通り式ＩＩａの化合物と反応させる。
【化４６】
2018052973.tif 000049
特に、段階（ａ）〜（ｄ）のいずれかの組合せ、又は全ての段階は、はめ込みが可能である。より特別には、段階（ａ）及び（ｃ）は、はめ込まれる。
【００８０】
別の実施態様において、本発明は、以下の段階を含む式Ｉ’の化合物の製造方法を提供する：
（ａ）式ＶＩの化合物を既に記載した通り還元剤と反応させる；
【化４７】
2018052973.tif 000050
（ｂ）既に記載した通り式Ｖのアゼチジニル環の脱保護化する；
【化４８】
2018052973.tif 000051
（ｃ）式ＩＶの化合物を既に記載した通り式ＩＶａの化合物と反応させる；
【化４９】
2018052973.tif 000052
（ｄ）式ＩＩＩの化合物を既に記載した通り水素化をおこなう；
【化５０】
2018052973.tif 000053
及び
（ｅ）式Ｉ’の化合物を提供するために、式ＩＩの化合物を既に記載した通り式ＩＩａの化合物と反応させる。
【化５１】
2018052973.tif 000054
特に、段階（ａ）〜（ｅ）のいずれかの組合せ、又は全ての段階は、はめ込みが可能である。より特別には、段階（ａ）〜（ｄ）は、はめ込まれる。
【００８１】
更なる実施態様において、本発明は、既に記載したいずれかの方法及び条件により得られる式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【００８２】
本発明の更なる態様は、式ＶＩの化合物を提供することであり：
【化５２】
2018052973.tif 000055
式中ＰＧはアミノ保護基である。一つの実施態様において、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００８３】
本発明の更なる態様は、式Ｖの化合物を提供することであり：
【化５３】
2018052973.tif 000056
式中ＰＧはアミノ保護基である。一つの実施態様において、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００８４】
本発明の更なる態様は、式ＩＶの化合物を提供することである。
【化５４】
2018052973.tif 000057
【００８５】
本発明の更なる態様は、式ＩＩＩの化合物を提供することである。
【化５５】
2018052973.tif 000058
【００８６】
本発明の更なる態様は、式ＩＩの化合物を提供することである。
【化５６】
2018052973.tif 000059
【００８７】
追加の実施態様
本発明は、また、以下の追加の実施態様を含む。
【００８８】
実施態様１．式Ｉの化合物の製造方法：
【化５７】
2018052973.tif 000060
式中：
Ａは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９から選択される一つ、二つ、三つ、又は四つの基で、場合により置換されるアリーレン又はヘテロアリーレンであり、各々は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｘは、アルキル。ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、又はハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
式ＩＩ−１の化合物を、Ｘ及びＲ５が上記で定義した通りである式ＩＩａ−１の化合物と接触させることを含み、ここに、式Ｉの化合物を提供するために、強塩基の存在下で、Ｒ１０は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、又は−ＯＳＯ２−ＣＦ３であり、及びＲ１１は、Ｈ又は保護基である。
【化５８】
2018052973.tif 000061
【００８９】
実施態様２．実施態様１又は２のいずれかの方法：ここで、式ＩＩａ−１の化合物におけるＸ及びＲ５は、互いに独立して  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
【００９０】
実施態様３．実施態様１〜３のいずれかの一つの方法：ここで、ＸはＦであり、及びＲ５はＩである。
【００９１】
実施態様４．実施態様１〜３のいずれかの一つの方法：ここで式ＩＩ−１の化合物は、式ＩＩ−２の化合物である：
【化５９】
2018052973.tif 000062
式中、Ｒ１１は、Ｈ又は保護基であり、及び環Ａは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９から選択される一つ、二つ、三つ、又は四つの基で場合により置換され、それぞれは、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される。
【００９２】
実施態様５．実施態様１〜４のいずれか一つの方法：ここに、式ＩＩ−１の化合物は、式ＩＩ−３の化合物であり；
【化６０】
2018052973.tif 000063
式中、Ｒ１１は、既に定義した通りであり；Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ２ＣＦ３であり；Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシである。
【００９３】
実施態様６．実施態様５の方法：ここに式ＩＩ−３の化合物におけるＲ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシである。
【００９４】
実施態様７．実施態様１〜６のいずれか一つの方法：ここに、式ＩＩ−３の化合物におけるＲ１０はＦであり、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、アルキル、又はアルコキシである。
【００９５】
実施態様８．実施態様１〜７のいずれか一つの方法：ここに、強塩基は、ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、モノ若しくはビス置換アルキル又は芳香族アミン及びシリルアルキル若しくはシリル芳香族アミンのリチウム、ナトリウム、又はカリウム塩から成るグループから選択される。
【００９６】
実施態様９．実施態様１〜８のいずれか一つの方法：ここに、強塩基は、ジイソプロピルアミン、ビス（トリメチルシリル）アミン、ジエチルアミン、及びジメチルアミンのリチウム、ナトリウム、又はカリウム塩から成るグループから選択される。
【００９７】
実施態様１０．実施態様１〜９のいずれか一つの方法：ここに、強塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
【００９８】
実施態様１１．実施態様１〜１０のいずれか一つの方法：ここに、反応はテトラヒドロフランの溶媒の存在下で実施される。
【００９９】
実施態様１２．実施態様１〜１１のいずれか一つの方法：ここに、式ＩＩａ−１の化合物は、式ＩＩａの化合物であり；式ＩＩ−１の化合物は、式Ｉの化合物であり；及び式Ｉの化合物は、式Ｉ’の化合物である。
【化６１】
2018052973.tif 000064
【０１００】
実施態様１３．式ＩＩＩの化合物の脱保護化を含む式ＩＩの化合物の製造方法：
【化６２】
2018052973.tif 000065
ここに、脱保護化は、不均一遷移金属水素化触媒の存在下でＨ２を用いた水素化、又はＭｅＣＮ又はＮａ／ＮＨ３の存在下でのクロロギ酸クロロエチルでの処理を含む。
【０１０１】
実施態様１４．実施態様１３の方法：ここに、不均一遷移金属水素化触媒は、ラニー触媒、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ａｕ／ＴｉＯ２、  Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３、Ｉｒ／ＣａＣＯ３、Ｐｔ／Ｃ、及び水中で約２ｎｍサイズのパラジウムナノ粒子の４５％混合物としてポリ尿素マトリックス中にマイクロカプセル化したパラジウム（０）、それは０．４ｍｍｏｌ／ｇのＰｄ（０）（乾燥基準）を含む（ＮＰ−Ｐｄ（０）：Ｅｎｃａｔ（登録商標）３０）、から成るグループから選択される。ここに、単位重量は、水の重量又はその混合物の重量を含む。
【０１０２】
実施態様１５．実施態様１４の方法：ここに不均一遷移金属水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃである。
【０１０３】
実施態様１６．式ＩＶａの化合物を式ＩＶの化合物と接触させることを含む、式ＩＩＩの化合物の製造方法。
【化６３】
2018052973.tif 000066
【０１０４】
実施態様１７．アルカリ又はアルカリ土類の水酸化物、リン酸塩、又は炭酸塩である無機塩基の存在下での実施態様１６の方法。
【０１０５】
実施態様１８．実施態様１６〜１７のいずれか一つの方法：ここに、無機塩基はＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、ＲｂＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、及びＫ３ＰＯ４から成るグループから選択される。
【０１０６】
実施態様１９．実施態様１６〜１８のいずれか一つの方法：ここに、無機塩基は、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、又はＫＯＨである。
【０１０７】
実施態様２０．式Ｖの化合物の脱保護化を含む、式ＩＶの化合物の製造方法：
【化６４】
2018052973.tif 000067
ここに、ＰＧは、ＦＭｏｃ、ＣＢｚ、又はＢＯＣ保護基から成るグループから選択されたアミノ保護基である。
【０１０８】
実施態様２１．保護基がＢＯＣ保護基である実施態様２０の方法。
【０１０９】
実施態様２２．式ＶＩの化合物をボロヒドリドから成るグループから選択される還元剤で還元することを含む、式Ｖの化合物の製造方法：式中、ＰＧはアミノ保護基である。
【化６５】
2018052973.tif 000068
【０１１０】
実施態様２３．塩基の存在下、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩａの化合物と反応させることを含む、式ＶＩの化合物の製造方法：ここにＰＧがアミノ保護基である。
【化６６】
2018052973.tif 000069
【０１１１】
実施態様２４．以下の方法を含む、式Ｉ’の化合物の製造方法：
【化６７】
2018052973.tif 000070
１）式ＶＩの化合物を提供するために、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩａの化合物と反応させる；
【化６８】
2018052973.tif 000071
２）式Ｖの化合物を提供するために、ボロヒドリドから成るグループから選択される還元剤で式ＶＩの化合物を還元する；
【化６９】
2018052973.tif 000072
３）式ＩＶの化合物を提供するために、式Ｖの化合物のアゼチジニル環の脱保護化をおこなう；
【化７０】
2018052973.tif 000073
４）式ＩＩＩの化合物を提供するために、式ＩＶの化合物を式ＩＶａの化合物と反応させる；
【化７１】
2018052973.tif 000074
５）式ＩＩの化合物を提供するために、式ＩＩＩの化合物の水素化をおこなう；
【化７２】
2018052973.tif 000075
及び
６）式Ｉ’の化合物を提供するために、式ＩＩの化合物を式ＩＩａの化合物と反応させる。
【化７３】
2018052973.tif 000076
【０１１２】
実施態様２５．式Ｉ’の化合物を提供するために、強塩基の存在下、式ＩＩの化合物を式ＩＩａの化合物と接触させることを含む式Ｉ’の化合物の製造方法。
【化７４】
2018052973.tif 000077
【０１１３】
実施態様２６．式ＩＩの化合物を提供するために、式ＩＩＩの化合物の水素化段階を更に含む、実施態様２５の方法。
【化７５】
2018052973.tif 000078
【０１１４】
実施態様２７．式ＩＩＩの化合物を提供するために、式ＩＶの化合物を式ＩＶａの化合物と反応させる段階を更に含む、実施態様２６の方法。
【化７６】
2018052973.tif 000079
【０１１５】
実施態様２８．式Ｖの化合物のアゼチジニル環の脱保護化の段階を更に含む、実施態様２７の方法。
【化７７】
2018052973.tif 000080
【０１１６】
実施態様２９．式Ｖの化合物を提供するために、ボロヒドリドから成るグループから選択される還元剤で式ＶＩの化合物を還元することを更に含む、実施態様２８の方法。
【化７８】
2018052973.tif 000081
【０１１７】
実施態様３０．塩基の存在下で、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩａの化合物と反応させることを更に含む、実施態様２９の方法。
【化７９】
2018052973.tif 000082
【０１１８】
実施態様３１．以下の化合物：
【化８０】
2018052973.tif 000083
【０１１９】
実施態様３２．式３１の化合物：式中、式ＶＩ及びＶの化合物のＰＧがＢＯＣである。
【０１２０】
合成：
本発明の化合物は、以下に記載する合成手法で作ることができる。これらの化合物製造時に使用する出発物質及び試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、又はＢａｃｈｅｍ社（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  Ｃａｌｉｆ．）など、市場供給者から入手可能であり、又はＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ
１−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）  ａｎｄ  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの参考文献に説明されている当業者に公知の以下の方法で製造される。これらのスキームは、本発明の化合物が合成可能な幾つかの方法を単に例示するのみであり、そしてこれらのスキームに対する様々な改変は実施可能であり、そして、この開示を参照する当業者に示唆される。出発物質及び反応中間体は、希望すれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどを含むがそれに限定されない従来技術を用いて、単離し、精製してもよい。そのような物質は、物理的定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特性評価し得る。
【０１２１】
特に指示のない限り、本明細書で記載する反応は、大気圧下で、そして、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃、最も好ましくは、約室温（雰囲気温度）で、例えば、約２０℃の温度範囲で起こる。特に指示のない限り（水素化の場合など）、全ての反応は、窒素雰囲気下で実施される。
【０１２２】
本明細書で開示し、特許請求した化合物は、その構造で不斉炭素原子又は第四級窒素原子を有し、そして本明細書で記載した合成を通して、単一の立体異性体、ラセミ体、並びにエナンチオマ及びジアステレオマの混合物として製造し得る。化合物は、また、幾何異性体として存在し得る。全てのそのような単一の立体異性体、ラセミ体、及びその混合物、並びに幾何異性体は、本発明の範囲内にあることを意図する。
【０１２３】
本発明の幾つかの化合物は、互変異生体として存在し得る。例えば、ケトン又はアルデヒドが存在する場合、分子はエノール型で存在してもよく；アミドが存在する場合、分子はイミド酸として存在してもよく；及びエナミンが存在する場合、分子はイミンとして存在してもよい。全てのそのような互変異性体は、本発明の範囲内にある。
【０１２４】
立体異性体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物から、単一立体異性体の製造及び／又は分離及び単離用の方法は、当該分野で公知である。例えば、光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて製造し、又は従来技術を用いて分割し得る。エナンチオマ（Ｒ−及びＳ−異性体）は、当業者に公知の方法で、例えば、分離でき得るジアステレオマ塩又は錯体の生成により；例えば、分離でき得るジアステレオマ誘導体の生成を経由した結晶化により；例えば、エナンチオマ特異性試薬による一つのエナンチオマ選択的反応を経由した結晶化により；例えば、酵素酸化又は還元、それに続く改変及び未改変エナンチオマのキラル環境下での気体−液体又は液体クロマトグラフィによる分離により；例えば、結合キラル配位子を有するシリカなどのキラル担体上で、又はキラル溶媒の存在下で分割し得る。望ましいエナンチオマが、上記で記載の分離手法の一つにより別の化学成分に転換した場合、望ましいエナンチオマ体を分離するために更な
る段階が必要とされ得ることは理解されるであろう。或いは、特定のエナンチオマが、光学活性試薬、基剤、触媒又は溶媒を用いた不斉合成により、又はエナンチオマの不斉転換による別体への転換により合成できる。特定のエナンチオマを富化させたエナンチオマの混合物に対して、主成分のエナンチオマは、再結晶により更に富化され得る（収率の同時損失を伴う）。
【０１２５】
更に、本発明の化合物は、非溶媒和の形体で、並びに、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形体でも存在できる。一般的に溶媒和形体は、本発明の目的に対して非溶媒和形体と等価であるとみなせる。
【０１２６】
本発明の方法は、半連続、又は連続方法で、より好ましくは、連続方法で実施し得る。
【０１２７】
上記で記載した本発明は、特に指示のない限り、一つの溶媒、又は二つ若しくはそれ以上の溶媒混合物の存在下で実施し得る。特に、溶媒は、エーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジイソプロピル  エーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル又はジブチルエーテル）；脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン又はペンタン）；飽和脂環式炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサン又はシクロペンタン）；又は芳香族溶媒（例えば、トルエン、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−キシレン、又はｔ−ブチル−ベンゼン）、若しくは、その混合物など、水性又は有機溶媒である。
【０１２８】
本明細書で明確に開示した合成ルートを有しない出発物質及び試薬は、一般的に市場の供給源から入手可能であるか、又は当業者に公知の方法で容易に製造できる。
【０１２９】
一般的に、この出願書類に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの組織的命名法を、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ社がコンピュータ化したシステム、ＡＵＴＯＮＯＭ（登録商標）２０００を基礎にしている。本明細書で示される化学構造は、ＭＤＬ  ＩＳＩＳ（登録商標）ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．５  ＳＰ５で用意された。本明細書で記載された構造における炭素、酸素又は窒素原子上に現れるいずれかの開放原子価は、水素原子の存在を指示する。
【０１３０】
式Ｉの化合物、特に、式Ｉ’の化合物は、一般的にスキーム１で図示する通りに製造できる。塩基の存在下での、市場から入手可能な（３Ｓ，５Ｒ，８ａＳ）−３−フェニル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−カルボニトリルＶＩＩａの市場から入手可能な３−オキソ−１−アゼチジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＶＩＩとの反応は、式ＶＩの化合物を提供する。化合物ＶＩは、酸の存在下で、ナトリウムシアノボロヒドリドなどのヒドリド還元剤で処理し、次いで、水性の水酸化ナトリウムで処理して、化合物Ｖを提供する。酸を用いたＶの脱保護化で化合物ＩＶを得て、それは、触媒量のピリジンの存在下で酸クロリドＩＶａとカップリングする。ＩＩＩの水素化により、ピペリジン誘導体ＩＩを提供する。最終的に、ＩＩの２−フルオロ−４−ヨードアニリンＩＩａとのカップリングで希望の化合物を提供する。
スキーム１
【化８１】
2018052973.tif 000084
【０１３１】
次の例は、更に例示する目的のために提供され、本発明の特許請求範囲を限定する意図はない。
【実施例１】
【０１３２】
３−（（３Ｓ，５Ｒ，８ａＳ）−５−シアノ−３−フェニル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−イル）−３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化８２】
2018052973.tif 000085
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＳ）−３−フェニル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−カルボニトリル（２０．０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、及びジメチルテトラヒドロピリミドン（ＤＭＰＵ、１１．３ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（９５．１ｍＬ）中の混合物を、透明な溶液になるまで１０分間撹拌した。混合物を、その後、−７０〜−８０℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン、ＴＨＦ及びエチルベンゼンの２８％溶液）（３５．２ｇ、９２  ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ
．）を、３０分かけて加え、その間、内部温度を−７０〜−８０℃に保持した。添加を完了した後、混合物は、−７０〜−８０℃で、更に２時間撹拌し、次に３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．２  ｇ、９４．６ｍｍｏｌ、１．０８ｅｑ．）のＴＨＦ（１６．４ｇ）溶液を３０分間に亘って添加し、その間、内部温度を−７０℃〜−８０℃に維持した。添加を完了した後、反応混合物を−７０℃〜−８０℃で１時間撹拌した。
【０１３３】
分別フラスコに、塩化ナトリウム（１０．３ｇ）、脱イオン水（１０３．０ｇ）及び酢酸（５．２９ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、１．０  ｅｑ．）の溶液を準備し、０℃に冷却した。反応混合物を３０分間に亘ってクエンチ混合物上に投与し、その間、内部温度を１０℃以下に保持した。反応混合物のフラスコをＴＨＦ（２６．７ｇ）で濯ぎ、濯ぎ液をクエンチ混合物と組み合わせた。５℃、２０分間、激しく撹拌した後、撹拌を止め、層を分離させた。下方の水相を廃棄した。酢酸エチル（６１．８ｇ）と脱イオン水（６８．５ｇ）を有機相に加えた。５℃で１０分間、激しく撹拌した後、撹拌を止め、層を分離させ、下方の水相を廃棄した。一回、脱イオン水（６８．５ｇ）で洗浄をおこなった。
【０１３４】
全体積で約１２０ｍＬの蒸留液を集め、黄色溶液となるまで、減圧下で（ジャケット温度：約４０〜４５℃；圧力：２００〜１８０ミリバール）有機相を濃縮した。真空を開放し、ヘプタン（１０２．０ｇ）を１０分間に亘って加えた。  減圧下での蒸留（ジャケット温度：約３５〜４０℃；圧力：約２５０〜１１０ミリバール）を、残留体積を一定に保つ様な割合で、ヘプタン（１７７ｇ）を加えて継続した。１０分間蒸留した後、濃厚で撹拌可能な懸濁液を得た。真空を開放し、イソプロパノール（１０．２ｇ）を、３５℃、１５分間に亘って加えた。懸濁液を４５℃に加熱し、３０分間撹拌した。その後、懸濁液を、２時間に亘って０℃まで冷却し、０℃で、１時間保持した。懸濁液をガラスフィルタで濾過した。フラスコ及びフィルタケーキを、事前に冷却した（約５℃）ヘプタン（４６．６ｇ）で濯ぎ、湿潤ケーキを一定重量になるまで、減圧下、４０℃で終夜乾燥し、標題化合物を若干ベージュ色の結晶として生成した。
ＨＰＬＣ純度：９１．９％面積。Ｍｐ（ＤＳＣ）：外挿ピーク：１５１．８０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，３Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．５４−３．７０（ｂｒ，１Ｈ），２．８５−３．０３（ｂｒ，１Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｂｒ，１Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４００．４８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）。
【実施例２】
【０１３５】
３−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ｐｅｈｙｌ−エチル）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化８３】
2018052973.tif 000086
３−（（３Ｓ，５Ｒ，８ａＳ）−５−シアノ−３−フェニル−ヘキサヒドロ−オキサゾ
ロ［３，２−ａ］ピリジン−５−イル）−３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びナトリウムシアノボロヒドリド（３．１８ｇ、５０．６  ｍｍｏｌ、１．６８ｅｑ．）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の混合物を３０℃に加熱し、そして酢酸（３．６３ｍｌ、６３．５ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に暖めた混合物（７０℃）を２時間以内でゆっくり加えた。生成した混合物を、その後、７０〜７５℃で別に３時間撹拌した。反応を完結した後、混合物を２３℃に冷却し、そしてトルエン（１００ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（６０ｇ、１０重量％）の混合物に、３０分以内で徐々に投与し、そして、１５分間撹拌した。反応フラスコをクエンチ混合物で濯いだ。層を分離し、有機相をトルエン（３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機相を真空（２００〜８５ミリバール；ジャケット温度：３５〜４０℃）で、黄色の生成物溶液（８０ｍＬ、７０．８２ｇ）を得るまで濃縮した。ＨＰＬＣ純度：９７．６％面積。
【０１３６】
分析目的のために、生成物溶液を、ロータリエバポレータで完全に濃縮し、ＥｔＯＨで処理して、再度完全に濃縮して泡状生成物（１９．２ｇ）を得た。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合物に溶解し、溶出液として酢酸エチルを用い、シリカゲル（１２０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィで精製した。各々１００ｍＬの６画分の内、３〜５画分を組み合わせて、そしてロータリエバポレータで真空下完全に濃縮し、無色のフォーム（１４．６ｇ）を得た。この残渣を再度、最少量のヘプタン／酢酸エチル＝２：１（体積比）の混合物に溶解し、溶出液としてヘプタン／酢酸エチル＝２：１（体積比）を用い、シリカゲル（１９０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィで精製した。初留分７００ｍＬの後、１０個の連続した画分（合計：８００ｍＬ）を組合せ、ロータリエバポレータで真空下完全に蒸発させた（バス温：３５℃；圧力≧２０ミリバール）。残渣を一定重量になるまで、真空下３５℃で、終夜乾燥し、標題化合物を無色の固体として生成した。
ＭＰ（ＤＳＣ）外挿ピーク：２２０．９℃（発熱分解を伴う溶融）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．５０（ｂｒ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ），４．１１−４．１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｔ，１Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄｄ，１Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，１Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．４８（ｂｓ，９Ｈ），１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．２４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）。Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４の元素分析：計算値：Ｃ６６．９９，Ｈ８．５７，Ｎ７．４４；実測値：Ｃ６７．３８，Ｈ８．５０，Ｎ７．２９。
【実施例３】
【０１３７】
３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−２−イル］−アゼチジン−３−オール・二塩酸塩の合成
【化８４】
2018052973.tif 000087
３−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
６９．８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のトルエン溶液を水（３０．１ｇ）及びＨＣｌ（３７％、７．２２ｇ、７３．３ｍｍｏｌ、２．５  ｅｑ．）の混合物で２３〜２７℃、１２分以内で処理し、１０分間撹拌した。生成した二相混合物を５０℃、３０分以内で加熱し、５０℃、４時間撹拌を継続した。完全な転換の後、混合物を室温まで冷却し、そして相を分離させた。  水相をトルエン（３６ｍＬ）で洗浄し、そして相を分離させ、黄色の水性生成物溶液（４４．２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ純度：９６．３％面積。
【０１３８】
分析目的のために、生成物溶液をロータリエバポレータで完全に濃縮した（バス温：４５℃）。黄色の油状残渣をＭｅＯＨ（１９０ｍＬ）に溶解し、再度、真空下、ロータリエバポレータで完全に濃縮した。残渣を最少量のＭｅＯＨ／酢酸エチル＝１：１（体積比）の混合物に取り込み、溶出液としてＭｅＯＨ／酢酸エチル＝１：１（体積比）の混合物を用いて、シリカゲル（１５０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィで精製した。初留分（４００ｍＬ）を取り込み、廃棄して、その後の画分（１．５Ｌ）を組合せ、真空下（バス温：４０℃、圧力：≧２０ミリバール）ロータリエバポレータで完全に濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した黄色油を得た。油を室温で酢酸エチル（８０ｍＬ）に滴下し、そこに、生成物が沈殿した。固体を濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で濯いだ。一定重量になるまで真空下、３０℃で、終夜乾燥し、標題の化合物（２２．０ｇ）を無色の固体として得た。
Ｍｐ（ＤＳＣ）：Ｔ（開始）：１１４．２℃：外挿ピーク：１２３．４℃。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５０−９．６４（ｂｒ，１Ｈ），８．９１−９．０３（ｂｒ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，３Ｈ），６．０３（ｂｓ，１Ｈ），４．５６−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．２５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．４０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．５１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７７（［Ｍ＋Ｈ］＋：自由塩基：１００％）。Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２の元素分析、水（９．２％−重量比）及びＨＣｌ（２．０ｅｑ．の代わりに、２．１ｅｑ．）に対する補正：計算値：Ｃ４９．４４，Ｈ７．８０，Ｎ７．２１，Ｏ１６．４０，Ｃｌ１９．１５；実測値：Ｃ４８．７６，Ｈ７．４８，Ｎ７．３６，Ｏ１６．４４，Ｃｌ１９．１１。
【実施例４】
【０１３９】
｛３−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−メタノン
【化８５】
2018052973.tif 000088
２，３，４−トリフルオロ−ベンゾイルクロリド：
２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１００ｇ、５６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をトルエン（１０００ｍＬ）中に懸濁させ、そしてピリジン（０．２５４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ、０．００５５ｅｑ．）で処理した。生成した懸濁液を６０〜７０℃に加熱し、それで混合物は透明黄色溶液になった。この温度でオキサリルクロリド（９４．４ｇ、７２９ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ．）を１５６分かけて徐々に加えた。添加を完了した後、混合物が一様になるまで、１０分間撹拌を継続した。トルエン（３６０ｍＬ）を真空下での（ジャケット温度：６０〜７０℃；圧力：２００〜１００ミリバール）蒸留で部分的に除去した。溶液を室温まで冷却し、黄色の若干濁った溶液（６３６ｇ）を得たが、それはＮ２雰囲気下で保存し、そして更なる処理をせずに、後続の段階で使用した。ＨＰＬＣ純度：９９．２％面積；
【０１４０】
｛３−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−メタノン：
３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−２−イル］−アゼチジン−３−オール・二塩酸塩（４３．５ｇ）の水溶液をＥｔＯＨ（２４ｍＬ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、リン酸トリカリウム（２８．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ、４．７ｅｑ．）の水溶液（２６１ｍＬ）を、バス温１０〜２０℃、１４分以内で加え、そして混合物（ｐＨ１１．９）を１５℃で、１５分間撹拌した。この溶液に、上記で記載した、２，３，４−トリフルオロ−ベンゾイルクロリド溶液（３４．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．０  ｅｑ．）をバス温１０〜２０℃で３２分間に亘って滴下漏斗を経由して加え、その間激しく撹拌した。滴下漏斗をトルエン（１．２ｍｌ）で濯ぎ、二相の混合物を室温で６０分間撹拌した。層を分離させ、水相を廃棄した。有機相を炭酸ナトリウム（３．３６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．０９ｅｑ．）の水溶液（４２ｇ）で洗浄し、室温で３０分間撹拌した。層を分離させ、有機相を塩化ナトリウム水溶液（３０ｇ，１０重量％）で洗浄した。ロータリエバポレータ（バス温：５０℃；圧力＜２００ミリバール）内で、有機相を約３０％の体積に濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２３ｍＬ）に取り込み、４０〜５０℃、５分間撹拌した。溶液を再度ロータリエバポレータ（バス温：５０℃；圧力：２００ミリバール未満；蒸留液：１７ｍｌ）で濃縮し、非常に粘性のある油を得た。残渣を再度ＥｔＯＨ（２３ｍＬ）に取り込み、そして１０分間撹拌し、目標体積（５３ｍＬ、４６．０６ｇ）に到達するまで、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）で再度希釈した。  ＨＰＬＣ純度：８５．０％面積。
【０１４１】
分析目的のために、生成物溶液（９０ｍＬ）を濾過し、濾過残渣をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。ロータリエバポレータ（バス温：４０℃；圧力＜１５０ミリバール）内で、溶液を完全に濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）に取り込み、その後、再度完全に濃縮し、その後、酢酸エチル（２９ｍＬ）及びヘプタン（４０ｍＬ）の混合物に取り込み、その後、完全に濃縮し、再度ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）及びヘプタン（５０ｍＬ）の混合物に取り込み、再度、完全に濃縮し、最終的に、フォーム状固体（３２．５ｇ）を得た。固体残渣（３２．０ｇ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、そして酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル（１５０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィで精製した。初留分（２００ｍＬ）の後、６画分（８００ｍＬ）を組合せ、ロータリエバポレータ（バス温：４０℃；圧力：≧２０ミリバール）で完全に濃縮し、若干黄色の油（２８．０ｇ）を得た。室温で、油状残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に取り込み、ヘプタン（１５０ｍＬ）で希釈し、再度ロータリエバポレータで完全に濃縮し、次いで、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を溶解し、再度、ロータリエバポレータで溶媒を完全に除去し、ゴム状のフォームを得た。このフォームをトルエン（３０ｍＬ；室温）に溶解し、室温で滴下漏斗により２０分かけてヘプタン（４００ｍＬ）に投与し、その結果生成物の沈殿が始まった。滴下漏斗をトルエン（４ｍＬ）で濯ぎ、懸濁液を室温で１時間撹拌を継続した。固体を濾過し、反応器及びフィルタケーキを２回濾液で濯ぎ、その後、ヘプタン（１５ｍＬ）で濯いだ。一定重量
になるまで真空下３５℃で乾燥し、無色の固体（１７．８８ｇ）を得た。ＨＰＬＣ純度：９７％面積；残留溶媒：トルエン（１．２重量％）及びヘプタン（２．３重量％）。Ｍｐ（目視）：Ｔ（開始）：５５−７３℃（発熱分解を伴う溶融）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０°Ｃ）：δ７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｂｓ，１Ｈ），４．３５（ｂｄ，１Ｈ），４．２２（ｂｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．９１−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．２２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４３５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の元素分析，残留トルエン（１．２重量％）、ヘプタン（２．３重量％）を補正；計算値：Ｃ６４．３８，Ｈ６．０７，Ｆ１２．６６，Ｎ６．２２；実測値：Ｃ６４．０１，Ｈ６．０４，Ｆ１２．６３，Ｎ６．３５。
【実施例５】
【０１４２】
（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−イル）−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−メタノン・塩酸塩の合成
【化８６】
2018052973.tif 000089
ガラスオートクレーブ（１８５ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（３．３７ｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ；水：６０．２重量％；Ｐｄ／Ｃ：１０重量％）、水（０．２２ｇ）及び｛３−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−メタノンのＥｔＯＨ（５３ｍＬ、４６ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液を積載した。混合物をＥｔＯＨ（１３ｍＬ）、酢酸（４．１５ｍＬ、７２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）及び塩酸水溶液（２．５ｍｌ、３７重量％、３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）で処理した。オートクレーブを不活性化し、２バールのＨ２圧をかけ、反応を２５℃、１２時間、２バールのＨ２圧でおこなった。圧力をオートクレーブから開放し、懸濁液をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で処理し、撹拌を３０分間継続し、アルゴン雰囲気下濾紙で濾過した。オートクレーブと濾過残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で濯いだ。組み合わせた濾液を初期体積の約２０〜３０％になるまで減圧下で蒸発させた。残渣を３０〜３５℃でイソプロパノール（３８．５ｍＬ）で処理し、１時間撹拌し、２０〜２５℃に冷却し、そして水（０．５８ｇ）、及び塩酸水溶液（２．５ｍＬ、３７重量％、３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）で処理した。生成した懸濁液を、真空下、２５〜３５℃で、約２２ｍＬの体積に到達するまで濃縮し、ＭＴＢＥ（３１ｍＬ）を２５〜３５℃で加えた。最終懸濁液を５〜１０℃に冷却し、１時間撹拌し、その後、濾過した。フィルタケーキを冷却したＭＴＢＥ（１２ｍＬ）で濯ぎ、一定重量になるまで真空下３５℃で乾燥し、標題化合物（５．０８ｇ）を無色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９９．６％面積。Ｍｐ（ＤＳＣ）：Ｔ（開始）：２４６．３℃、外挿ピーク：２４８．８℃（発熱分解を伴う溶融）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０°Ｃ）：δ８．５９（ｂｓ，２Ｈ），７．１４−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｂｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．８５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１５（［Ｍ＋Ｈ］＋：自由塩基：１００％）。Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２ｘＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ５１．３６，Ｈ５．１７，Ｎ７．９９，Ｆ１６．２５；実測値：Ｃ５１．１９，Ｈ４．８９，Ｎ７．９１，Ｆ１６．０６。
【実施例６】
【０１４３】
［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−イル）−メタノンの合成
【化８７】
2018052973.tif 000090
（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−イル）−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−メタノン・塩酸塩（１５．０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び２−フルオロ−４−ヨード−アニリン（１１．１ｇ、４７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のＴＨＦ（９０ｍｌ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（１４９ｇ、２０．７重量％、１８４ｍｍｏｌ、４．３ｅｑ．）溶液を、２０〜３０℃で８８分に亘って投与した。撹拌を２時間継続した。  転換を完了した後、混合物を、水（７５ｍＬ）中の硫酸（１２．０ｇ、９６重量％、１１８ｍｍｏｌ、２．７５  ｅｑ．）の混合物に投与し、撹拌を１時間継続した。層を分離させ、有機相を水（６０ｍＬ）及びトルエン（９６ｍＬ）の混合物で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、体積を約１５０ｍＬにした。トルエン（２５０ｍＬ）を加え、残留ＴＨＦを５５℃のジャケット温度、８４ミリバールの圧力の蒸留で除去し、その間、トルエン（４００ｍＬ）の継続した投与により、バッチ体積を一定に保ち、その後生成物の穏やかな沈殿が始まった。その後、  バッチ温度を２時間以内に１０℃まで低下し、懸濁液を１０℃で終夜撹拌した。生成物を濾過し、ケーキを冷トルエン（１５０ｍＬ）で濯いだ。真空下３５℃で、一定重量になるまで終夜乾燥し、標題化合物（２０．６６ｇ）を無色の生成物として得た。ＨＰＬＣ純度：９９．７％面積。ＭＰ（ＤＳＣ）：Ｔ（開始）：１６６．７℃；外挿ピーク：１６８．２℃（９１．５Ｊ／ｇ）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２８−８．４８（ｂｒ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８６（ｂｒ，１Ｈ），６．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｄ，２Ｈ），４．０５−４．２０（ｂｒ，１Ｈ），３．９３−４．０４（ｂｒ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｄ，１Ｈ），２．５６−２．６７（ｂｒ，１Ｈ），１．６８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．２４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５３２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３１Ｎ２Ｏ３の元素分析：計算値：Ｃ４７．４７，Ｈ３
．９８，Ｎ７．９１，Ｆ１０．７３；実測値：Ｃ４７．６８，Ｈ４．００，Ｎ７．６６，Ｆ１０．８０。
【０１４４】
その他の実施態様
前述の開示は、明瞭さと理解を目的に、例示と実施例により、かなり詳細に記載した。発明は様々な具体的及び好ましい実施態様及び技術を参照して記載した。しかし、多くの変更及び改変は、本発明の精神及び範囲内にとどまりながら、実施できることを理解すべきであろう。変化及び改変は添付の特許請求範囲内で実施できることは当業者にとっては明白であろう。しかし、上記の記載は例示を意図し、限界を示すものではないことも理解すべきであろう。
【０１４５】
従って、発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきでなく、代わりに、そのような特許請求項が権利を有する均等物の全範囲と共に，以下の添付の特許請求範囲を参照して決定されるべきである。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態においては、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉの化合物の製造方法であって：
【化８８】
2018052973.tif 000091
式中：
Ａは、場合により、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９から選択される一つ、二つ、三つ、又は四つの基で置換されるアリーレン又はヘテロアリーレンであり、各々は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、  （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択され；
Ｘは、アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、又はハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
式Ｉの化合物を提供するために、式ＩＩ−１の化合物を、Ｘ及びＲ５が上記で定義した通りである式ＩＩａ−１の化合物と接触させることを含み；
ここに、Ｒ１０は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、又は−ＯＳＯ２−ＣＦ３であり、及びＲ１１は、Ｈ又は保護基である；
前記化合物の製造方法。
【化８９】
2018052973.tif 000092
（項２）
式ＩＩａ−１の化合物におけるＸ及びＲ５は、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、前記請求項１の方法。
（項３）
ＸがＦであり、及びＲ５がＩである、前記請求項１又は２のいずれか一つの方法。
（項４）
式ＩＩ−１の化合物は、式ＩＩ−２の化合物であり：
【化９０】
2018052973.tif 000093
式中、Ｒ１１は、Ｈ又は保護基であり、及び環Ａは、場合により、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９から選択される一つ、二つ、三つ、又は四つの基で置換され、各々は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される、前記請求項１〜３のいずれか１項の方法。
（項５）
式ＩＩ−２の化合物における環Ａが、フェニル又はピリジルである、前記請求項１〜４のいずれか１項の方法。
（項６）
式ＩＩ−１の化合物が式ＩＩ−３の化合物であり：
【化９１】
2018052973.tif 000094
式中、Ｒ１１は、既に定義した通りであり、並びに、Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ２ＣＦ３であり、並びに、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシである、前記請求項１〜５のいずれか１項の方法。
（項７）
式ＩＩ−３の化合物におけるＲ１０が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、並びに、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシである、前記請求項６の方法。
（項８）
式ＩＩ−３の化合物におけるＲ１０が、Ｆであり、並びにＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、アルキル、又はアルコキシである、前記請求項１〜６のいずれか１項の方法。
（項９）
式ＩＩａの化合物を式ＩＩの化合物と接触することを含む、式Ｉ’の化合物の製造方法。
【化９２】
2018052973.tif 000095
（項１０）
強塩基を更に含む、前記請求項９の方法。
（項１１）
強塩基が、ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム；モノ若しくはビス置換のアルキル又は芳香族アミン、及びシリルアルキル若しくはシリル芳香族アミンのリチウム、ナトリウム、又はカリウム塩から成るグループから選択される、前記請求項１０の方法。
（項１２）
強塩基は、ジイソプロピルアミン、ビス（トリメチルシリル）アミン、ジエチルアミン、及びジメチルアミンのリチウム、ナトリウム、又はカリウム塩から成るグループから選択される、前記請求項１０又は１１のいずれか１項の方法。
（項１３）
強塩基が、好ましくは、ビス（トリメチルシリル）アミンのリチウム、ナトリウム、又はカリウム塩から成るグループから選択される、前記請求項１０〜１２のいずれか１項の方法。
（項１４）
強塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、又はリチウムジエチルアミドから成るグループから選択される、前記請求項１０〜１３のいずれか１項の方法。
（項１５）
強塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである、前記請求項１０〜１４のいずれか１項の方法。
（項１６）
反応がテトラヒドロフランである溶媒の存在下で実施される、前記請求項１０〜１５のいずれか１項の方法。
（項１７）
式ＩＩＩの化合物の脱保護化を含む、式ＩＩの化合物の製造方法。
【化９３】
2018052973.tif 000096
（項１８）
脱保護化が不均一遷移金属水素化触媒の存在下でＨ２を使用する水素化、又はＭｅＣＮ若しくはＮａ／ＮＨ３の存在下でクロロギ酸クロロエチルによる処理を含む、前記請求項１７の方法。
（項１９）
不均一遷移金属水素化触媒が、ラニー触媒、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ａｕ／ＴｉＯ２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３、Ｉｒ／ＣａＣＯ３、Ｐｔ／Ｃ、及び０．４ｍｍｏｌ／ｇのＰｄ（０）（乾燥基準で）を含む、水中で約２ｎｍサイズのパラジウムナノ粒子を４５％含む混合物として、ポリ尿素マトリックスでミクロカプセル化したパラジウム（０）（ＮＰ−Ｐｄ（０）；Ｅｎｃａｔ（登録商標）３０）、ここで単位重量が水の重量を含み、又はその混合物から成るグループから選択される、前記請求項１８の方法。
（項２０）
ＨＣｌ及び酢酸の存在下での、前記請求項１８の方法。
（項２１）
不均一遷移金属水素化触媒がＰｄ／Ｃであある、前記請求項１７〜２０の方法。
（項２２）
式ＩＶａの化合物を式ＩＶの化合物と接触させることを含む、式ＩＩＩの化合物の製造方法。
【化９４】
2018052973.tif 000097
（項２３）
無機塩基の存在下での前記請求項２２の方法。
（項２４）
無機塩基がアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、リン酸塩又は炭酸塩である、前記請求項２２の方法。
（項２５）
無機塩基が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、ＲｂＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、及びＫ３ＰＯ４から成るグループから選択される、前記請求項２２〜２４のいずれか１項の方法。
（項２６）
無機塩基がＫ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、又はＫＯＨである、前記請求項２２〜２５のいずれか１項の方法。
（項２７）
式Ｖの化合物の脱保護化を含み、ここでＰＧがアミノ保護基である、式ＩＶの化合物の製造方法。
【化９５】
2018052973.tif 000098
（項２８）
保護基が、ＦＭｏｃ、ＣＢｚ、又はＢＯＣ保護基である前記請求項２７の方法。
（項２９）
保護基がＢＯＣ保護基である、前記請求項２６〜２８のいずれか１項の方法。
（項３０）
式ＶＩの化合物を還元することを含む、ここでＰＧがアミノ保護基である、式Ｖの化合物の製造方法。
【化９６】
2018052973.tif 000099
（項３１）
還元剤存在下での、特に前記還元剤がボロヒドリドから成るグループから選択される、前記請求項３０に記載の方法。
（項３２）
塩基の存在下で式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩａの化合物と反応させることを含み、ＰＧがアミノ保護基である、式ＶＩの化合物の製造方法。
【化９７】
2018052973.tif 000100
（項３３）
式Ｖの化合物の製造方法であって：
１）式ＶＩの化合物を提供するために、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩａの化合物と反応させる；
【化９８】
2018052973.tif 000101
及び
２）式Ｖの化合物を提供するために、ボロヒドリドから成るグループから選択される還元剤で式ＶＩの化合物を還元する；
ことを含む、前記式Ｖの化合物の製造方法。
【化９９】
2018052973.tif 000102
（項３４）
式ＩＶの化合物の製造方法であって：
１）式ＶＩの化合物を提供するために、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩａの化合物と反応させる；
【化１００】
2018052973.tif 000103
２）式Ｖの化合物を提供するため、式ＶＩの化合物をボロヒドリドから成るグループから選択される還元剤で還元する；
【化１０１】
2018052973.tif 000104
及び
３）式ＩＶの化合物を提供するために、式Ｖの化合物のアゼチジニル環を脱保護化する；
ことを含む、前記式ＩＶの化合物の製造方法。
【化１０２】
2018052973.tif 000105
（項３５）
式ＩＩＩの化合物の製造方法であって：
１）式ＶＩの化合物を提供するために、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩａの化合物と反応させる；
【化１０３】
2018052973.tif 000106
２）式Ｖの化合物を提供するために、ボロヒドリドから成るグループから選択される還元剤で式ＶＩの化合物を還元する；
【化１０４】
2018052973.tif 000107
３）式ＩＶの化合物を提供するために、式Ｖの化合物のアゼチジニル環を脱保護化する；
【化１０５】
2018052973.tif 000108
及び
４）式ＩＩＩの化合物を提供するために、式ＩＶの化合物を式ＩＶａの化合物と反応させる；
【化１０６】
2018052973.tif 000109
ことを含む、前記式ＩＩＩの化合物の製造方法。
（項３６）
式ＩＩの化合物の製造方法であって：
１）式ＶＩの化合物を提供するために、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩａの化合物と反応させる；
【化１０７】
2018052973.tif 000110
２）式Ｖの化合物を提供するために、ボロヒドリドから成るグループから選択される還元剤で式ＶＩの化合物を還元する；
【化１０８】
2018052973.tif 000111
３）式ＩＶの化合物を提供するために、式Ｖの化合物のアゼチジニル環を脱保護化する；
【化１０９】
2018052973.tif 000112
４）式ＩＩＩの化合物を提供するために、式ＩＶの化合物を式ＩＶａの化合物と反応させる；
【化１１０】
2018052973.tif 000113
及び
５）式ＩＩの化合物を提供するために、式ＩＩＩの化合物の水素化をおこなう；
【化１１１】
2018052973.tif 000114
ことを含む、前記式ＩＩの化合物の製造方法。
（項３７）
式Ｉ’の化合物の製造方法であって：
１）式ＶＩの化合物を提供するために、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩａの化合物と反応させる；
【化１１２】
2018052973.tif 000115
２）式Ｖの化合物を提供するために、ボロヒドリドから成るグループから選択される還元剤で式ＶＩの化合物を還元する；
【化１１３】
2018052973.tif 000116
３）式ＩＶの化合物を提供するために、式Ｖの化合物のアゼチジニル環の脱保護化する；
【化１１４】
2018052973.tif 000117
４）式ＩＩＩの化合物を提供するために、式ＩＶの化合物を式ＩＶａの化合物と反応させる；
【化１１５】
2018052973.tif 000118
５）式ＩＩの化合物を提供するために、式ＩＩＩの化合物の水素化をおこなう；
【化１１６】
2018052973.tif 000119
及び
６）式Ｉ’の化合物を提供するために、式ＩＩを化合物を式ＩＩａの化合物と反応させる；
【化１１７】
2018052973.tif 000120
ことを含む、前記式Ｉ’の化合物の製造方法。
（項３８）
式Ｉ’の化合物の製造方法であって：
ａ）式ＩＩの化合物を提供するために、式ＩＩＩの化合物を水素化すること；
【化１１８】
2018052973.tif 000121
及び
ｂ）式Ｉ’の化合物を提供するために、式ＩＩの化合物を式ＩＩａの化合物と反応させる；
【化１１９】
2018052973.tif 000122
ことを含む、前記式Ｉ’の化合物の製造方法。
（項３９）
式Ｉ’の化合物の製造方法であって：
ａ）式ＩＩＩの化合物を提供するために、式ＩＶの化合物を式ＩＶａの化合物と反応させる；
【化１２０】
2018052973.tif 000123
ｂ）式ＩＩの化合物を提供するために、式ＩＩＩの化合物の水素化をおこなう；
【化１２１】
2018052973.tif 000124
及び
ｃ）式Ｉ’の化合物を提供するために、式ＩＩの化合物を式ＩＩａの化合物と反応させる：
【化１２２】
2018052973.tif 000125
ことを含む、前記式Ｉ’の化合物の製造方法。
（項４０）
式Ｉ’の化合物の製造方法であって：
ａ）式ＩＶの化合物を提供するために、式Ｖの化合物のアゼチジニル環の脱保護化をおこなう；
【化１２３】
2018052973.tif 000126
ｂ）式ＩＩＩの化合物を提供するために、式ＩＶの化合物を式ＩＶａの化合物と反応させる；
【化１２４】
2018052973.tif 000127
ｃ）式ＩＩの化合物を提供するために、式ＩＩＩの化合物の水素化をおこなう；
【化１２５】
2018052973.tif 000128
及び
ｄ）式Ｉ’の化合物を提供するために、式ＩＩの化合物を式ＩＩａの化合物と反応させる；
【化１２６】
2018052973.tif 000129
ことを含む、前記式Ｉ’の化合物の製造方法。
（項４１）
式Ｉ’の化合物の製造方法であって：
ａ）式Ｖの化合物を提供するために、ボロヒドリドから成るグループから選択される還元剤で式ＶＩの化合物を還元する；
【化１２７】
2018052973.tif 000130
ｂ）式ＩＶの化合物を提供するために、式Ｖの化合物のアゼチジニル環を脱保護化する；
【化１２８】
2018052973.tif 000131
ｃ）式ＩＩＩの化合物を提供するために、式ＩＶの化合物を式ＩＶａの化合物と反応させる；
【化１２９】
2018052973.tif 000132
ｄ）式ＩＩの化合物を提供するために、式ＩＩＩの化合物の水素化をおこなう；
【化１３０】
2018052973.tif 000133
及び
ｅ）式Ｉ’の化合物を提供するために、式ＩＩの化合物を式ＩＩａの化合物と反応させる；
【化１３１】
2018052973.tif 000134
ことを含む、前記式Ｉ’の化合物の製造方法。
（項４２）
【化１３２−１】
2018052973.tif 000135
【化１３２−２】
2018052973.tif 000136
である化合物。
（項４３）
式Ｖの化合物であって：
【化１３３】
2018052973.tif 000137
ＰＧがアミノ保護基である、前記請求項４２の化合物。
（項４４）
式ＶＩの化合物であって：
【化１３４】
2018052973.tif 000138
ＰＧがアミノ保護基である、前記請求項３７の化合物。
（項４５）
アミノ保護基が、ＢＯＣである前記請求項４３又は４４の化合物。
（項４６）
式ＩＶ：
【化１３５】
2018052973.tif 000139
である化合物。
（項４７）
式ＩＩＩ：
【化１３６】
2018052973.tif 000140
である化合物。
（項４８）
式ＩＩ：
【化１３７】
2018052973.tif 000141
である化合物。
【外国語明細書】
2018052973000001.pdf