(57)【要約】      （修正有）【課題】ろ過滅菌に適したＰＬＧＡ微粒子の提供。【解決手段】乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を含有し、Ｒｅｌａｔｉｖｅ-Ｓｐａｎ-Ｆａｃｔｏｒ（Ｒ．Ｓ．Ｆ）が、式（１）を満たし、平均体積基準粒子径が、８０ｎｍ以下であるＰＬＧＡ微粒子。０＜（Ｒ．Ｓ．Ｆ）≦１．２０・・式（１）［（Ｒ．Ｓ．Ｆ）は（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０で定義され、Ｄ９０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積９０体積％Ｄ５０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積５０体積％を表し、Ｄ１０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積１０体積％を表す。【選択図】図６
2018052922.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を含有し、
Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｓｐａｎ  Ｆａｃｔｏｒ（Ｒ．Ｓ．Ｆ）が、下記式（１）を満たし、
平均体積基準粒子径が、８０ｎｍ以下であることを特徴とするＰＬＧＡ微粒子。
０＜（Ｒ．Ｓ．Ｆ）≦１．２０    ・・式（１）
ここで、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）は、（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０で定義される。
Ｄ９０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積９０体積％を表し、Ｄ５０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積５０体積％を表し、Ｄ１０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積１０体積％を表す。
【請求項２】
前記平均体積基準粒子径が、１０ｎｍ以上５０ｎｍ以下である請求項１に記載のＰＬＧＡ微粒子。
【請求項３】
生理活性物質を含有する請求項１から２のいずれかに記載のＰＬＧＡ微粒子。
【請求項４】
乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を前記ＰＬＧＡの良溶媒に溶解させて得られるＰＬＧＡ溶液を、１．０ｍｍ未満の内径の孔を有する１つ以上の吐出孔から前記ＰＬＧＡの貧溶媒である液中に吐出し、ＰＬＧＡ微粒子を形成する粒子形成工程を含むことを特徴とするＰＬＧＡ微粒子の製造方法。
【請求項５】
前記ＰＬＧＡ溶液に振動を付与し、前記ＰＬＧＡ溶液を、前記吐出孔から前記液中に吐出する請求項４に記載のＰＬＧＡ微粒子の製造方法。
【請求項６】
前記ＰＬＧＡ溶液が前記貧溶媒である前記液中に吐出される際に、前記液が流動させられている請求項４から５のいずれかに記載のＰＬＧＡ微粒子の製造方法。
【請求項７】
前記液の流速が、０．３ｍ／ｓ以上である請求項６に記載のＰＬＧＡ微粒子の製造方法。
【請求項８】
循環されている前記液中に、前記ＰＬＧＡ溶液を、前記吐出孔から前記液中に吐出する請求項４から５のいずれかに記載のＰＬＧＡ微粒子の製造方法。
【請求項９】
循環されている前記液に含まれる前記良溶媒を前記液から除去する良溶媒除去処理を含む請求項８に記載のＰＬＧＡ微粒子の製造方法。
【請求項１０】
乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）が前記ＰＬＧＡの良溶媒に溶解しているＰＬＧＡ溶液を収容するＰＬＧＡ溶液収容器と、
前記ＰＬＧＡ溶液収容器と接続され、１．０ｍｍ未満の内径の孔を有する１つ以上の吐出孔を有する溶液吐出手段と、
前記ＰＬＧＡの貧溶媒である液を収容する貧溶媒収容部材と、を備えることを特徴とするＰＬＧＡ微粒子の製造装置。
【請求項１１】
前記溶液吐出手段が、前記ＰＬＧＡ溶液に振動を付与する振動付与部材を有する請求項１０に記載のＰＬＧＡ微粒子の製造装置。
【請求項１２】
前記液を流動させる液流動手段を有する請求項１１から１２のいずれかに記載のＰＬＧＡ微粒子の製造装置。
【請求項１３】
前記貧溶媒収容部材が、前記液を循環可能な循環経路を有する請求項１１から１２のいずれかに記載のＰＬＧＡ微粒子の製造装置。
【請求項１４】
循環されている前記液に含まれる前記良溶媒を除去する良溶媒除去部材を有する請求項１３に記載のＰＬＧＡ微粒子の製造装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＬＧＡ微粒子、ＰＬＧＡ微粒子の製造方法、及びＰＬＧＡ微粒子の製造装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、疾患部位への効率的で安全に薬効成分を投与する技術として、ドラッグデリバリーシステムに関する研究が盛んに行われている。その中でも薬物封入ナノ粒子は、数十ｎｍ〜数百ｎｍのサイズで調整することにより、毛細血管等の微細な孔を通過することができる。そのため、このナノ粒子の需要はますます高まっている。
【０００３】
前記ナノ粒子に適する材料としては、生体適合性が高く、かつ含有薬物を徐放的に溶出させることができるものがよい。そのような材料として、例えば、乳酸重合体（ＰＬＡ）、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）が用いられている（例えば、特許文献１及び２参照）。その中でも、前記ＰＬＧＡは、封入薬物を長期的に保存させることができるため、多くの研究が行われている。
【０００４】
薬物封入ＰＬＧＡ微粒子の製造方法として、水中エマルジョン溶媒拡散法（ＥＤＳ法）を用いた製造方法が知られている（例えば、特許文献１及び２参照）。前記ＥＤＳ法は、有機物ポリマーを良溶媒である有機溶媒に溶解させ、その後水等の貧溶媒中に拡散させることでナノ粒子を得る方法である。
【０００５】
また、ナノ粒子を医療用途に用いる時は、加熱、放射線照射、ろ過等による滅菌処理が必須となる。ＰＬＧＡ粒子に関して言えば、ガラス転移点が３０℃〜５０℃と低く、加熱による溶融が生じて、加熱による滅菌処理は不適である。また、放射線照射は、ナノ粒子の性質を変質させる恐れがあるため、不適である。そのため、ＰＬＧＡ微粒子を医療用途に用いる時には、滅菌処理としてろ過滅菌が好ましく選択される。
そのため、ろ過滅菌に適したＰＬＧＡ微粒子が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ろ過滅菌に適したＰＬＧＡ微粒子を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明のＰＬＧＡ微粒子は、
乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を含有し、
Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｓｐａｎ  Ｆａｃｔｏｒ（Ｒ．Ｓ．Ｆ）が、下記式（１）を満たし、
平均体積基準粒子径が、８０ｎｍ以下である。
０＜（Ｒ．Ｓ．Ｆ）≦１．２０    ・・式（１）
ここで、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）は、（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０で定義される。
Ｄ９０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積９０体積％を表し、Ｄ５０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積５０体積％を表し、Ｄ１０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積１０体積％を表す。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によると、ろ過滅菌に適したＰＬＧＡ微粒子を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、液柱共鳴液滴吐出手段の一例を示す断面図である。
【図２】図２は、ＰＬＧＡ微粒子の製造装置の一例の概略図である。
【図３】図３は、ＰＬＧＡ微粒子の製造装置の一例の概略図である。
【図４Ａ】図４Ａは、ＰＬＧＡ微粒子の製造装置の他の一例の概略図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、図４ＡのＰＬＧＡ微粒子の製造装置の溶液吐出手段付近の拡大図である。
【図５】図５は、ＰＬＧＡ微粒子の製造装置の他の一例の概略図である。
【図６】図６は、実施例１にて作製した粒子の粒度分布を表した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（ＰＬＧＡ微粒子）
本発明のＰＬＧＡ微粒子は、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を少なくとも含有し、好ましくは生理活性物質を含有し、更に必要に応じて、分散剤、添加剤などのその他の成分を含有する。
【００１１】
前記ＰＬＧＡ微粒子においては、例えば、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）のマトリックス中に、生理活性物質などのその他の成分が分散されている。
【００１２】
本発明者らは、ろ過滅菌に適したＰＬＧＡ微粒子を提供するために鋭意検討を行った。
前記ろ過滅菌とは、被滅菌物に存在する微生物などの菌をろ過によって除去する方法で、通常０．２μｍ径のメンブレンフィルターを用いる。そのため、２００ｎｍ超の粒子径を有するＰＬＧＡナノ粒子は、ろ過滅菌用フィルターを十分に通過することができない。
そのため、特許第４８５６７５２号公報、及び特開２００６−１３１５７７号公報で製造されるＰＬＧＡ粒子は、平均粒子径２００ｎｍ以下のものもある。
しかしながら、マイコプラズマなど細胞の形状に可塑性がある細菌や、より小さな細菌を除去するには０．１μｍ径のメンブレンフィルターを用いる必要がある。この場合、ＰＬＧＡナノ粒子の大きさは１００ｎｍ以下であれば良いということはなく、粒度分布も重要であることを、本発明者らは知見した。そして、粒度分布が広いとフィルターを通らない大粒子が増えて滅菌率が低下することを、本発明者らは知見した。
そして、本発明者らは検討を重ねた結果、十分なろ過滅菌を行うことができる粒度分布を見出し、本発明の完成に至った。
【００１３】
＜ＰＬＧＡ微粒子の特性＞
＜＜平均体積基準粒子径＞＞
前記ＰＬＧＡ微粒子の平均体積基準粒子径は、８０ｎｍ以下であり、１０ｎｍ以上５０ｎｍ以下が好ましく、１０ｎｍ以上４０ｎｍ以下がより好ましく、１０ｎｍ以上３０ｎｍ以下が特に好ましい。
【００１４】
前記ＰＬＧＡ微粒子の平均体積基準粒子径は、動的光散乱法による濃厚系アナライザー（「ＦＰＡＲ−１０００」、大塚電子株式会社製）を用いて測定することができる。
本発明においては、ＰＬＧＡ微粒子の平均体積基準粒子径が８０ｎｍ以下である。前記平均体積基準粒子径が、８０ｎｍを超えると、ろ過滅菌フィルターにかけた時に、つまりやすくなる。また、癌等をターゲットにした場合、平均体積基準粒子径が１０ｎｍ以上３０ｎｍ以下であることがさらに好ましい。
【００１５】
＜＜Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｓｐａｎ  Ｆａｃｔｏｒ（Ｒ．Ｓ．Ｆ）＞＞
前記ＰＬＧＡ微粒子は、Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｓｐａｎ  Ｆａｃｔｏｒ（Ｒ．Ｓ．Ｆ）が、下記式（１）を満たす。
０＜（Ｒ．Ｓ．Ｆ）≦１．２０    ・・式（１）
ここで、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）は、（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０で定義される。
Ｄ９０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積９０体積％を表し、Ｄ５０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積５０体積％を表し、Ｄ１０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積１０体積％を表す。
前記（Ｒ．Ｓ．Ｆ）が、１．２０よりも大きいと、フィルターを通らない大粒子が増えて滅菌率が低下する。
【００１６】
（Ｒ．Ｓ．Ｆ）は、動的光散乱法による濃厚系アナライザー（「ＦＰＡＲ−１０００」、大塚電子株式会社製）を用いて測定することができる。
【００１７】
＜乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）＞
前記乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）は、乳酸に由来する構成単位と、グリコール酸に由来する構成単位とを有する共重合体である。
以下、「乳酸・グリコール酸共重合体」を「ＰＬＧＡ」と称することがある。
【００１８】
前記乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）の重量平均分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２，０００〜２５０，０００が好ましく、２，０００〜１００，０００がより好ましく、３，０００〜５０，０００が更に好ましく、５，０００〜１０，０００が特に好ましい。
【００１９】
前記乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）における、乳酸に由来する構成単位（Ｌ）と、グリコール酸に由来する構成単位（Ｇ）とのモル比率（Ｌ：Ｇ）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１：９９〜９９：１が好ましく、２５：７５〜９９：１がより好ましく、３０：７０〜９０：１０が更に好ましく、５０：５０〜８５：１５が特に好ましい。
【００２０】
前記乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）は、例えば、乳酸とグリコール酸とを、イオン交換樹脂を触媒として弱い減圧下に加熱し、縮合重合させることにより製造することができる。
また、前記乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）の製造においては、乳酸に代えて、ラクチドを用いてもよい。
【００２１】
前記乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）は、市販品であってもよい。前記市販品は、例えば、和光純薬工業(株)又は多木化学(株)から購入することができる。
【００２２】
前記ＰＬＧＡ微粒子における前記乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１質量％以上が好ましく、１質量％以上１００質量％以下がより好ましく、１０質量％以上９９質量％以下が更に好ましく、３０質量％以上９５質量％以下が更により好ましく、５０質量％以上９０質量％以下が特に好ましい。
【００２３】
＜生理活性物質＞
前記生理活性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、医薬化合物、機能性食品化合物、機能性化粧品化合物などが挙げられる。
前記医薬化合物を含有する前記ＰＬＧＡ微粒子は、例えば、医薬に好適に用いることができる。
前記機能性食品化合物を含有する前記ＰＬＧＡ微粒子は、例えば、食品に好適に用いることができる。
前記機能性化粧品化合物を含有する前記ＰＬＧＡ微粒子は、例えば、化粧品に好適に用いることができる。
【００２４】
＜＜医薬＞＞
前記医薬は、前記医薬化合物を含有し、更に必要に応じて、分散剤、添加剤などのその他の成分を含有する。
【００２５】
前記医薬としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、他の固形の剤形等；鼻内用乃至肺投与用のエアロゾル等；注射用剤、眼内用剤、耳内用剤、経口用剤等の液剤などが挙げられる。
また、前記ＰＬＧＡ微粒子においては、例えば、分散剤、添加剤等を含有することにより、機能性を付与した機能性微粒子や医薬組成物として製造することができる。
【００２６】
前記機能性微粒子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、即時放出性微粒子、徐放性微粒子、ｐＨ依存放出性微粒子、ｐＨ非依存放出性微粒子、腸溶性コーティング微粒子、放出制御コーティング微粒子、ナノ結晶含有微粒子などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２７】
前記医薬組成物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、大腸デリバリー製剤、リピッドマイクロスフェア製剤、ドライエマルション製剤、自己乳化型製剤、ドライシロップ、経鼻投与用粉末製剤、経肺投与用粉末製剤、ワックスマトリックス製剤、ハイドロゲル製剤、高分子ミセル製剤、粘膜付着型製剤、胃内浮遊製剤、リポソーム製剤、固体分散体製剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
なお、前記医薬としては、医薬組成物であってもよいし、原薬であってもよい。
【００２８】
＜＜医薬化合物＞＞
前記医薬に使用される医薬化合物は、前記機能性微粒子や前記医薬組成物の形態を達成するものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水難溶性化合物などが挙げられる。
前記水難溶性化合物とは、水／オクタノール分配係数のｌｏｇＰ値が３以上である化合物を意味する。前記水／オクタノール分配係数は、ＪＩＳ  Ｚ  ７２６０−１０７（２０００）フラスコ振とう法に準拠して測定することができる。
また、前記医薬化合物には、医薬として有効である限り、塩、水和物等のいずれの形態も包含される。
【００２９】
前記水難溶性化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ノルフロキサシン、タモキシフェン、シクロスポリン、グリベンクラミド、トログリタゾン、ニフェジピン、フェナセチン、フェニトイン、ジギトキシン、ニルバジピン、ジアゼパム、クロラムフェニコール、インドメタシン、ニモジピン、ジヒドロエルゴトキシン、コルチゾン、デキサメタゾン、ナプロキセン、ツルブテロール、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プランルカスト、トラニラスト、ロラチジン、タクロリムス、アンプレナビル、ベクサロテン、カルシトロール、クロファジミン、ジゴキシン、ドキセルカルシフェロール、ドロナビノール、エトポジド、イソトレチノイン、ロピナビル、リトナビル、プロゲステロン、サキナビル、シロリムス、トレチノイン、バルプロ酸、アムホテリシン、フェノルドパム、メルファラン、パリカルシトール、プロポフォル、ボリコナゾール、ジプラシドン、ドセタキセル、ハロペリドール、ロラゼパム、テニポジド、テストステロン、バルルビシンなどが挙げられる。これらの中でも、シクロスポリンが好ましい。
【００３０】
＜＜機能性食品化合物＞＞
前記機能性食品化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、リポ酸、フラボノイド、脂肪酸（例えば、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸等）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３１】
＜＜食品＞＞
前記食品は、前記機能性食品化合物を含有し、更に必要に応じて、分散剤、添加剤などのその他の成分を含有する。
【００３２】
前記食品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；そば、うどん、はるさめ、ぎょうざの皮、しゅうまいの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子、パン等の菓子類；カニ、サケ、アサリ、マグロ、イワシ、エビ、カツオ、サバ、クジラ、カキ、サンマ、イカ、アカガイ、ホタテ、アワビ、ウニ、イクラ、トコブシ等の水産物；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料；カレー、シチュー、親子丼、お粥、雑炊、中華丼、かつ丼、天丼、うな丼、ハヤシライス、おでん、マーボドーフ、牛丼、ミートソース、玉子スープ、オムライス、餃子、シューマイ、ハンバーグ、ミートボール等のレトルトパウチ食品；種々の形態の健康食品や栄養補助食品などが挙げられる。
【００３３】
＜＜機能性化粧品化合物＞＞
前記機能性化粧品化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルコール類、脂肪アルコール類、及びポリオール類、アルデヒド類、アルカノールアミン類、アルコキシル化アルコール類（例えば、アルコール類、脂肪アルコール類等のポリエチレングリコール誘導体類）、アルコキシル化アミド類、アルコキシル化アミン類、アルコキシル化カルボン酸類、塩を含むアミド類（例えば、セラミド類等）、アミン類、塩及びアルキル置換誘導体類を含むアミノ酸、エステル類、アルキル置換及びアシル誘導体類、ポリアクリル酸類、アクリルアミドコポリマー類、アジピン酸コポリマー水、アミノシリコーン類、生物学的ポリマー類及びその誘導体、ブチレンコポリマー類、炭水化物（例えば、ポリサッカライド類、キトサン、その誘導体類等）、カルボン酸類、カーボマー類、エステル類、エーテル類、及びポリマーエーテル類（例えば、ＰＥＧ誘導体類、ＰＰＧ誘導体類等）、グリセリルエステル類及びその誘導体、ハロゲン化合物類、塩を含むヘテロ環化合物類、親水性コロイド類並びに塩及びゴムを含む誘導体類（例えば、セルロース誘導体類、ゼラチン、キサンタンガム、天然ゴム類等）、イミダゾリン類、無機物質（粘土、ＴｉＯ２、ＺｎＯ等）、ケトン類（例えば、樟脳等）、イセチオネート類、ラノリン及びその誘導体類、有機塩類、塩を含むフェノール類（例えば、パラベン類等）、燐化合物類（例えば、リン酸誘導体類等）、ポリアクリレート類及びアクリレートコポリマー類、タンパク質及び酵素誘導体類（例えば、コラーゲン等）、塩を含む合成ポリマー類、シロキサン類及びシラン類、ソルビタン誘導体類、ステロール類、スルホン酸類及びその誘導体類、ワックス類などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３４】
＜＜化粧品＞＞
前記化粧品としては、機能性化粧品化合物を含有し、更に必要に応じて、分散剤、添加剤などのその他の成分を含有する。
【００３５】
前記化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スキンケア化粧品、メークアップ化粧品、ヘアケア化粧品、ボディケア化粧品、フレグランス化粧品などが挙げられる。
前記スキンケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メーク落とし用クレンジング組成物、洗顔料、乳液、化粧水、美容液、皮膚保湿剤、パック剤、ひげそり用化粧料（例えば、シェーブフォーム、プレシェーブローション、アフターシェーブローション等）などが挙げられる。
前記メークアップ化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ファンデーション、口紅及びマスカラ等が挙げられる。
前記ヘアケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヘアシャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアトリートメント、整髪料（例えば、ヘアジェル、ヘアセットローション、ヘアリキッド、ヘアミスト等）などが挙げられる。
前記ボディケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ボディソープ、日焼け止め化粧料、マッサージクリームなどが挙げられる。
前記フレグランス化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、香水（例えば、パフューム、パルファム等）、オードパルファム（例えば、パフュームコロン等）、オードトワレ（例えば、パフュームドトワレ、パルファンドトワレ等）、オーデコロン（例えば、コロン、フレッシュコロン等）などが挙げられる。
【００３６】
前記ＰＬＧＡ微粒子における前記生理活性物質の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５質量％以上９５質量％以下が好ましく、５質量％以上５０質量％以下がより好ましい。
【００３７】
＜分散剤＞
前記分散剤は、前記生理活性物質の分散に好適に用いることができる。
前記分散剤としては、低分子量の分散剤であってもよいし、高分子量の分散剤ポリマーであってもよい。
前記低分子量の分散剤とは、重量平均分子量が１５，０００未満の化合物を意味し、高分子量の分散剤ポリマーとは、１つ以上のモノマーの間に繰り返しの共有結合を含み、重量平均分子量が１５，０００以上の化合物を意味する。
【００３８】
前記低分子量の分散剤としては、医薬等の生理活性物質として許容されるものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、脂質類、糖類、シクロデキストリン類、アミノ酸類、有機酸類などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３９】
前記脂質類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、中鎖又は長鎖のモノグリセリド、ジグリセリド又はトリグリセリド、リン脂質、植物油（例えば、大豆油、アボカド油、スクアレン油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ナタネ油、サフラワー油、ヒマワリ油等）、魚油、調味油、水不溶性ビタミン、脂肪酸、及びこれらの混合物を含み、これらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４０】
前記糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グルコース、マンノース、イドース、ガラクトース、フコース、リボース、キシロース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、ツラノース、ラフィノース、マルトトリオース、アカルボース、水溶性セルロース、合成セルロース、又は糖アルコール、例えば、グリセリン、ソルビトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、若しくはポリオール、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４１】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、従来、医薬に使用できるものが好ましい。
前記その他の成分としては、例えば、賦形剤、矯味剤、崩壊剤、流動化剤、吸着剤、滑沢剤、矯臭剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４２】
（ＰＬＧＡ微粒子の製造方法）
本発明のＰＬＧＡ微粒子の製造方法は、粒子形成工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
前記ＰＬＧＡ微粒子の製造方法は、本発明の前記ＰＬＧＡ微粒子を製造する方法として好適である。
【００４３】
前記ＰＬＧＡ微粒子の製造方法は、良溶媒と貧溶媒との表面張力差を用いた相互拡散による球形化手段である水中エマルジョン溶媒拡散法（ＥＤＳ法）に分類される方法である。
ＰＬＧＡを用いた前記ＥＤＡ法では、ＰＬＧＡを溶解させた溶液を、ＰＬＧＡの貧溶媒である水、もしくは、水性有機溶剤中に投入し、相互に接触させることで、ＰＬＧＡを含んだ溶液が拡散され、ＰＬＧＡが貧溶媒と接触することによって、結晶化して球形微粒子が得られる。
【００４４】
＜粒子形成工程＞
前記粒子形成工程は、ＰＬＧＡ溶液を、１つ以上の吐出孔から、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）の貧溶媒である液中に吐出し、ＰＬＧＡ微粒子を形成する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、液流動処理、液循環処理を含むことが好ましい。
【００４５】
＜＜ＰＬＧＡ溶液＞＞
前記ＰＬＧＡ溶液としては、ＰＬＧＡが前記ＰＬＧＡの良溶媒に溶解している溶液であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記ＰＬＧＡ溶液は、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を前記ＰＬＧＡの良溶媒に溶解させて得られる。
前記良溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルコール、ケトン、エーテル、アセトニトリルなどが挙げられる。
前記アルコールとしては、例えば、炭素数１〜４のアルコールなどが挙げられる。前記炭素数１〜４のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどが挙げられる。
前記ケトンとしては、例えば、炭素数３〜６のケトンなどが挙げられる。前記炭素数３〜６のケトンとしては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなどが挙げられる。
前記エーテルとしては、例えば、炭素数２〜６のエーテルなどが挙げられる。前記炭素数２〜６のエーテルとしては、例えば、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテル、ジエチルエーテルなどが挙げられる。
これらは、１種類単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記溶媒としては、アルコールとケトンとを併用した溶媒が好ましく、エタノールとアセトンとを併用した溶媒がより好ましい。
【００４６】
ここで、本発明において、「良溶媒」とは、前記ＰＬＧＡの溶解度が大きい溶媒を意味する。「貧溶媒」とは、前記ＰＬＧＡの溶解度が小さい溶媒又は前記ＰＬＧＡを溶解しない溶媒を意味する。
例えば「良溶媒」及び「貧溶媒」は、温度２５℃における溶媒１００ｇに溶解し得る前記ＰＬＧＡの質量で規定することができる。本発明においては、「良溶媒」は、前記ＰＬＧＡを０．１ｇ以上溶解し得る溶媒であることが好ましい。一方、「貧溶媒」は、前記ＰＬＧＡを０．０５ｇ以下しか溶解し得ない溶媒であることが好ましい。
【００４７】
前記ＰＬＧＡ溶液中の前記ＰＬＧＡの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、アセトンとエタノールとの混合溶媒を用いた時の濃度（含有量）として、５．０質量％以下が好ましく、０．１質量％以上５．０質量％以下がより好ましい。前記濃度が、５．０質量％以下であると、凝集が生じて粒度分布が悪くなることを防ぐことができる。
なお、前記ＰＬＧＡ溶液中の前記ＰＬＧＡの含有量を調整することによって、製造されるＰＬＧＡ微粒子の粒子径をある程度制御することができる。
【００４８】
＜＜吐出孔＞＞
前記吐出孔としては、１．０ｍｍ未満の内径の孔を有すれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記内径は、１．０μｍ以上１．０ｍｍ未満が好ましい。
前記孔が真円でない場合には、前記孔は、直径１．０ｍｍ未満の真円に相当する面積を有していればよい。
【００４９】
前記吐出孔は、前記貧溶媒中に入っていてもよいし、入っていなくてもよいが、入っていることが、前記吐出孔における前記ＰＬＧＡ溶液の乾燥を防止し、前記吐出孔における前記ＰＬＧＡ溶液の乾燥による吐出不良を防止できる点で好ましい。言い換えれば、前記吐出孔は、前記貧溶媒と接触していることが好ましい。
前記貧溶媒中に、前記吐出孔を入れる距離としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１．０ｍｍ〜１０ｍｍが好ましく、２．０ｍｍ〜５．０ｍｍがより好ましい。言い換えれば、前記吐出孔を、前記貧溶媒に１．０ｍｍ〜１０ｍｍ没入させることが好ましく、２．０ｍｍ〜５．０ｍｍ没入させることがより好ましい。
【００５０】
＜＜＜溶液吐出手段＞＞＞
前記吐出孔は、例えば、溶液吐出手段に形成されている。
前記溶液吐出手段としては、例えば、以下の手段などが挙げられる。
（ｉ）インクジェットノズルのような、平面板上に空いている孔から溶液に圧力をかけて吐出する平面板ノズル吐出手段
（ｉｉ）ＳＰＧ膜のような不定形な形状に空いている孔から溶液に圧力をかけて吐出させる吐出手段
（ｉｉｉ）溶液に振動を付与して、液滴として孔から吐出する吐出手段
【００５１】
上記（ｉｉｉ）の吐出手段としては、例えば、膜振動タイプ吐出手段、レイリー分裂タイプ吐出手段、液振動タイプ吐出手段、液柱共鳴タイプ吐出手段などが挙げられる。さらに、同時に溶液に圧力をかけて吐出しても良く、これらの手段を組み合わせてもよい。
前記膜振動タイプ吐出手段としては、例えば、特開２００８−２９２９７６号公報に記載の吐出手段が挙げられる。
前記レイリー分裂タイプ吐出手段としては、例えば、特許第４６４７５０６号号公報に記載の吐出手段が挙げられる。
前記液振動タイプ吐出手段としては、例えば、特開２０１０−１０２１９５号公報に記載の吐出手段が挙げられる。
その中でも、液柱共鳴法を利用した液柱共鳴タイプ吐出手段に圧力を加える手段がより好ましい。
【００５２】
前記液柱共鳴法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液柱共鳴液室内に収容されたＰＬＧＡ溶液に振動を付与して液柱共鳴による定在波を形成し、前記定在波の腹となる領域に前記定在波の振幅方向に形成された前記吐出孔から前記ＰＬＧＡ溶液を吐出することなどが挙げられる。
前記液柱共鳴法としては、液柱共鳴液滴吐出手段により好適に行うことができる。
【００５３】
＜＜貧溶媒＞＞
前記貧溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、水が好ましい。また、作製したＰＬＧＡ微粒子の安定性を更に確保するために、前記貧溶媒には安定剤が含有されていてもよい。
【００５４】
前記安定剤としては、特に制限は無く、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が好ましい。また、添加する安定剤の濃度は５質量％以下であることが好ましい。
【００５５】
前記貧溶媒である液としては、例えば、ＰＶＡ水溶液などが挙げられる。
【００５６】
＜＜液流動処理＞＞
前記液流動処理としては、前記ＰＬＧＡ溶液が前記貧溶媒である前記液中に吐出される際に、前記液を流動させる処理であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記液の流速は、０．３ｍ／ｓ以上が好ましく、１．０ｍ／ｓがより好ましい。
前記液流動処理を行うことにより、前記ＰＬＧＡ微粒子の合着を抑制することができる。
【００５７】
前記液を流動させる液流動手段としては、例えば、前記液を撹拌する撹拌部材などが挙げられる。前記撹拌部材としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、撹拌翼などが挙げられる。
【００５８】
＜＜液循環処理＞＞
前記粒子形成工程においては、循環されている前記液中に、前記ＰＬＧＡ溶液を、前記吐出孔から前記液中に吐出することが、ＰＬＧＡ微粒子同士の合着を防止する点で好ましい。
そのために、前記液を循環させる液循環処理をすることが好ましい。
前記液循環処理では、例えば、前記液について、循環部材としてのポンプを用いて、循環経路を有する貧溶媒収容部材内を循環させる。
【００５９】
＜＜＜良溶媒除去処理＞＞＞
前記液を循環させる場合には、前記液に前記ＰＬＧＡの前記良溶媒が蓄積される。前記液において前記良溶媒が蓄積されると、ＰＬＧＡ微粒子同士の合着が発生しやすくなる。その点において、循環されている前記液に含まれる前記良溶媒を前記液から除去する良溶媒除去処理を行うことが好ましい。
前記良溶媒除去処理としては、前記液からは前記良溶媒を除去することができれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記液を加熱すること及び前記液を減圧させることの少なくともいずれかにより、前記良溶媒を蒸発させて前記液から除去する方法などが挙げられる。
【００６０】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、例えば、良溶媒除去工程、ろ過滅菌工程などが挙げられる。
【００６１】
＜＜良溶媒除去工程＞＞
前記良溶媒除去工程は、作製したＰＬＧＡ微粒子から良溶媒を取り出す工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記ＰＬＧＡ微粒子を含んだ液を減圧処理にかけることで、前記ＰＬＧＡの前記良溶媒のみを揮発させて、前記ＰＬＧＡ微粒子を含んだ懸濁液を得る方法などが挙げられる。
【００６２】
＜＜ろ過滅菌工程＞＞
前記ろ過滅菌工程としては、前記良溶媒除去工程後の懸濁液を、滅菌フィルターにてろ過を行う工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
ろ過に供される前記懸濁液は、前記貧溶媒により希釈してもよいし、希釈しなくてもよい。
ろ過を行う前には、前記懸濁液に超音波を印加することが好ましい。そうすることで、前記懸濁液中の前記ＰＬＧＡ微粒子の凝集が解消され、前記ＰＬＧＡ微粒子がフィルターを通過しやすくなる。
【００６３】
前記滅菌フィルターとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ナイロンメンブレンフィルターなどが挙げられる。
前記滅菌フィルターのろ過精度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１μｍ〜０．４５μｍが好ましい。
前記滅菌フィルターは市販品を使用してもよい。市販品としては、例えば、ＬｉｆｅＡＳＳＵＲＴＭ  ナイロンメンブレンフィルターカートリッジ（ろ過精度、０．１μｍ）などが挙げられる。
【００６４】
（ＰＬＧＡ微粒子の製造装置）
本発明のＰＬＧＡ微粒子の製造装置は、ＰＬＧＡ溶液収容器と、溶液吐出手段とを少なくとも有し、好ましくは貧溶媒収容部材、液流動手段を有し、更に必要に応じて、その他の部材を有する。
【００６５】
本発明の前記ＰＬＧＡ微粒子の製造装置について以下に説明するが、本発明の前記ＰＬＧＡ微粒子の製造方法において説明した用語と同じ用語は、以下において詳細な説明がない場合、本発明の前記ＰＬＧＡ微粒子の製造方法において説明した用語と同じ意味を有し、その用語の例示、及び好ましい態様は、前記ＰＬＧＡ微粒子の製造方法において説明した例示、及び好ましい態様がそれぞれ挙げられる。
【００６６】
＜ＰＬＧＡ溶液収容器＞
前記ＰＬＧＡ溶液収容器としては、ＰＬＧＡ溶液を収容する容器である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、可とう性があってもよいし、可とう性がなくてもよい。
前記ＰＬＧＡ溶液収容器の材質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記ＰＬＧＡ溶液収容器は、樹脂製であってもよいし、金属製であってもよい。
前記ＰＬＧＡ溶液収容器の構造としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記ＰＬＧＡ溶液収容器は、密閉容器であってもよいし、非密閉容器であってもよい。
【００６７】
前記ＰＬＧＡ溶液において、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）は、前記ＰＬＧＡの良溶媒に溶解している。
【００６８】
＜溶液吐出手段＞
前記溶液吐出手段としては、１．０ｍｍ未満の内径の孔を有する１つ以上の吐出孔を有する限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記溶液吐出手段は、前記ＰＬＧＡ溶液収容器と接続されている。前記溶液吐出手段と、前記ＰＬＧＡ溶液収容器とを接続する方法としては、前記ＰＬＧＡ溶液収容器から前記溶液吐出手段に前記ＰＬＧＡ溶液を供給しうる限り、前記特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、管（パイプ、チューブ等）などが挙げられる。
【００６９】
前記溶液吐出手段は、前記ＰＬＧＡ溶液に振動を付与する振動付与部材を有することが好ましい。
【００７０】
＜貧溶媒収容部材＞
前記貧溶媒収容部材としては、前記ＰＬＧＡの貧溶媒である液を収容する部材であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、可とう性があってもよいし、可とう性がなくてもよい。
前記貧溶媒収容部材の材質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記貧溶媒収容部材は、樹脂製であってもよいし、金属製であってもよい。
【００７１】
前記貧溶媒収容部材中の前記貧溶媒は、前記ＰＬＧＡ微粒子を製造する際には、撹拌されていてもよいし、撹拌されていなくてもよいが、撹拌されていることが好ましい。
【００７２】
前記溶液吐出手段の前記吐出孔は、前記貧溶媒収容部材中の前記貧溶媒中に入っていてもよいし、入っていなくてもよいが、入っていることが、前記吐出孔における前記ＰＬＧＡ溶液の乾燥を防止し、前記吐出孔における前記ＰＬＧＡ溶液の乾燥による吐出不良を防止できる点で好ましい。言い換えれば、前記溶液吐出手段の前記吐出孔は、前記貧溶媒収容部材中の前記貧溶媒と接触していることが好ましい。
前記貧溶媒収容部材中の前記貧溶媒中に、前記溶液吐出手段の前記吐出孔を入れる距離としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１．０ｍｍ〜１０ｍｍが好ましく、２．０ｍｍ〜５．０ｍｍがより好ましい。言い換えれば、前記溶液吐出手段の前記吐出孔を、前記貧溶媒収容部材中の前記貧溶媒に１．０ｍｍ〜１０ｍｍ没入させることが好ましく、２．０ｍｍ〜５．０ｍｍ没入させることがより好ましい。
【００７３】
前記貧溶媒収容部材は、前記液を循環可能な循環経路を有することが好ましい。前記液を循環可能な循環経路としては、例えば、配管のみから構成される循環経路であってもよいし、配管と、タンクとを有する循環経路であってもよい。
【００７４】
＜＜良溶媒除去部材＞＞
前記液を循環させる場合には、前記液に前記ＰＬＧＡの前記良溶媒が蓄積される。前記液において前記良溶媒が蓄積されると、ＰＬＧＡ微粒子同士の合着が発生しやすくなる。その点において、循環されている前記液に含まれる前記良溶媒を前記液から除去する良溶媒除去部材を有することが好ましい。
前記良溶媒除去部材としては、前記液からは前記良溶媒を除去することができれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記液を加熱する加熱部、前記液を減圧する減圧部などが挙げられる。前記加熱部及び前記減圧部の少なくともいずれかを用いると、前記良溶媒を蒸発させて前記液から除去することができる。
【００７５】
＜液流動手段＞
前記液流動手段としては、前記貧溶媒収容部材内の前記貧溶媒である前記液を流動させる手段であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記液を撹拌する撹拌部材などが挙げられる。
【００７６】
前記液流動手段を用いることにより、前記ＰＬＧＡ微粒子の合着を抑制することができる。
【００７７】
本発明の前記ＰＬＧＡ微粒子、並びに本発明の前記ＰＬＧＡ微粒子の製造方法、又は前記ＰＬＧＡ微粒子の製造装置により得られたＰＬＧＡ微粒子は、ろ過滅菌に適したＰＬＧＡ微粒子である。
前記ろ過滅菌とは、被滅菌物に存在する微生物などの菌をろ過によって除去する方法で、通常０．１μｍ径のメンブレンフィルターを用いる。そのため、２００ｎｍ以上の粒子径を有するＰＬＧＡナノ粒子は、ろ過滅菌用フィルターを十分に通過する事ができない。
【００７８】
前記溶液吐出手段の一態様である前記液柱共鳴液滴吐出手段について以下に説明する。
図１は、液柱共鳴液滴吐出手段１１の概略断面図である。液柱共鳴液滴吐出手段１１は、液共通供給路１７及び液柱共鳴液室１８を有する。液柱共鳴液室１８は、長手方向の両端の壁面のうち一方の壁面に設けられた液共通供給路１７と連通されている。また、液柱共鳴液室１８は、両端の壁面と連結する壁面のうち一つの壁面に液滴２１を吐出する吐出孔１９と、吐出孔１９と対向する壁面に設けられ、かつ液柱共鳴定在波を形成するために高周波振動を発生する振動発生手段２０とを有する。なお、振動発生手段２０には、図示していない高周波電源が接続している。
【００７９】
ＰＬＧＡ溶液１４は、図示されない液循環ポンプにより液供給管を通って、液柱共鳴液滴形成ユニットの液共通供給路１７内に流入し、液柱共鳴液滴吐出手段１１の液柱共鳴液室１８に供給される。そして、ＰＬＧＡ溶液１４が充填されている液柱共鳴液室１８内には、振動発生手段２０によって発生する液柱共鳴定在波により圧力分布が形成される。そして、液柱共鳴定在波において振幅の大きな部分であって圧力変動が大きい、定在波の腹となる領域に配置されている吐出孔１９から液滴２１が吐出される。この液柱共鳴による定在波の腹となる領域は、定在波の節以外の領域であり、定在波の圧力変動が液を吐出するのに十分な大きさの振幅を有する領域が好ましく、圧力定在波の振幅が極大になる位置（速度定在波としての節）から極小になる位置に向かって±１／４波長の領域がより好ましい。
【００８０】
定在波の腹になる領域であれば、吐出孔が複数で開口されていても、それぞれからほぼ均一な液滴を形成することができ、更には効率的に液滴の吐出を行うことができ、吐出孔の詰まりも生じ難くなる。なお、液共通供給路１７を通過したＰＬＧＡ溶液１４は図示されない液戻り管を流れてＰＬＧＡ溶液１４に戻される。液滴２１の吐出によって液柱共鳴液室１８内のＰＬＧＡ溶液１４の量が減少すると、液柱共鳴液室１８内の液柱共鳴定在波の作用による吸引力が作用し、液共通供給路１７から供給されるＰＬＧＡ溶液１４の流量が増加する。そして、液柱共鳴液室１８内にＰＬＧＡ溶液１４が補充される。そして、液柱共鳴液室１８内にＰＬＧＡ溶液１４が補充されると、液共通供給路１７を通過するＰＬＧＡ溶液１４の流量が元に戻る。
【００８１】
液柱共鳴液滴吐出手段１１における液柱共鳴液室１８は、金属、セラミックス、シリコーンなどの駆動周波数において液体の共鳴周波数に影響を与えない程度の高い剛性を持つ材質により形成されるフレームがそれぞれ接合されて形成されている。また、図１に示すように、液柱共鳴液室１８の長手方向の両端の壁面間の長さＬは、液柱共鳴原理に基づいて決定される。更に、液柱共鳴液室１８は、生産性を飛躍的に向上させるために１つの液滴形成ユニットに対して複数配置されていることが好ましい。液柱共鳴液室１８の数としては、特に制限はなく、１個以上２，０００個以下が好ましい。また、液柱共鳴液室毎に、液供給のための流路が液共通供給路１７から連通接続されており、液共通供給路１７には複数の液柱共鳴液室１８と連通している。
【００８２】
また、液柱共鳴液滴吐出手段１１における振動発生手段２０は所定の周波数で駆動できるものであれば特に制限はないが、圧電体を弾性板９に貼りあわせた形態が好ましい。前記周波数としては、生産性の点から、１５０ｋＨｚ以上が好ましく、３００ｋＨｚ以上５００ｋＨｚ以下がより好ましい。前記弾性板は、圧電体が接液しないように液柱共鳴液室の壁の一部を構成している。前記圧電体は、例えば、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）等の圧電セラミックスなどが挙げられ、一般に変位量が小さいため積層して使用されることが多い。この他にも、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等の圧電ポリマーや、水晶、ＬｉＮｂＯ３、ＬｉＴａＯ３、ＫＮｂＯ３等の単結晶などが挙げられる。更に、振動発生手段２０は、１つの液柱共鳴液室毎に個別に制御できるように配置されていることが好ましい。また、上記の１つの材質のブロック状の振動部材を液柱共鳴液室の配置にあわせて、一部切断し、弾性板を介してそれぞれの液柱共鳴液室を個別制御できるような構成が好ましい。
【００８３】
さらに、吐出孔１９の開口を多数設けることができ、生産効率が高くなる点から、吐出孔１９を液柱共鳴液室１８内の幅方向に設ける構成を採用することが好ましい。また、吐出孔１９の開口配置によって液柱共鳴周波数が変動するため、液柱共鳴周波数は液滴の吐出を確認して適宜決定することが望ましい。
【００８４】
液柱共鳴における液滴形成のメカニズムについては、例えば、特開２０１１−１９４６７５号公報の段落〔００１１〕〜〔００２０〕を参照されたい。
【００８５】
次に、本発明のＰＬＧＡ微粒子の製造装置の一例を、図を用いて説明する。
図２は、ＰＬＧＡ微粒子の製造装置の一例を示す概略図である。ＰＬＧＡ製造装置１は、主に、ＰＬＧＡ溶液収容器１３、溶液吐出手段２、及び貧溶媒収容部材６１を有する。溶液吐出手段２には、ＰＬＧＡ溶液１４を収容するＰＬＧＡ溶液収容器１３と、ＰＬＧＡ溶液収容器１３に収容されているＰＬＧＡ溶液１４を液供給管１６を通して溶液吐出手段２に供給し、更に液戻り管２２を通ってＰＬＧＡ溶液収容器１３に戻すために液供給管１６内のＰＬＧＡ溶液１４を圧送する液循環ポンプ１５とが連結されており、ＰＬＧＡ溶液１４を随時溶液吐出手段２に供給できる。
溶液吐出手段２は、例えば、図１に示す液柱共鳴液滴吐出手段１１を備えている。
【００８６】
ＰＬＧＡ溶液１４は、溶液吐出手段２から、貧溶媒収容部材６１に収容された貧溶媒６２中に液滴２１として吐出される。
液滴２１が貧溶媒６２と接することにより、ＰＬＧＡ溶液が拡散され、ＰＬＧＡが貧溶媒と接触することによって、結晶化して球形微粒子が得られる。
【００８７】
次に、本発明のＰＬＧＡ微粒子の製造装置の他の一例を、図を用いて説明する。
図３は、撹拌部材を備えるＰＬＧＡ微粒子の製造装置の一例である。
図３のＰＬＧＡ微粒子の製造装置は、ガラス容器である貧溶媒収容部材６１内の貧溶媒６２にＰＬＧＡ溶液を吐出する場合の概略図である。溶液吐出手段２の吐出部は、貧溶媒６２に浸漬された状態で、貧溶媒６２にＰＬＧＡ溶液を吐出する。
図３のＰＬＧＡ微粒子の製造装置は、撹拌翼５１を有する撹拌部材５０を備える。撹拌翼５１は、貧溶媒収容部材６１内の貧溶媒６２に浸っている。
溶液吐出手段２により貧溶媒６２にＰＬＧＡ溶液を吐出する際に、撹拌翼５１を回転させ、貧溶媒６１を撹拌することにより、液滴２１から形成されるＰＬＧＡ微粒子同士の合着を防ぐことができる。
【００８８】
次に、本発明のＰＬＧＡ微粒子の製造装置の更に他の一例を、図を用いて説明する。
ＰＬＧＡ溶液が貧溶媒に接することで形成されるＰＬＧＡ微粒子同士の合着を防ぐ方法としては、溶液吐出手段の吐出部に貧溶媒の流れを付与することが最も好ましい。その点において、図４Ａ及び図４Ｂの態様が好ましい。
図４Ａは、溶液吐出手段の吐出部に貧溶媒の流れを付与できるＰＬＧＡ微粒子の製造装置の一例の模式図である。
図４ＡのＰＬＧＡ微粒子の製造装置は、溶液吐出手段２と、貧溶媒収容部材６１と、撹拌部材５０と、ポンプ３１とを有する。
貧溶媒収容部材６１は、液を循環可能な循環経路を有し、循環経路の途中には、貧溶媒収容部材６１の一部としてのタンク６３を備える。
図４Ｂは、図４Ａにおける溶液吐出手段２付近（破線部）の拡大図である。
タンク６３内部に投入された貧溶媒６２は、ポンプ３１によって溶液吐出手段２を通り貧溶媒収容部材６１内を循環される。その際、溶液吐出手段２の吐出孔からＰＬＧＡ溶液が貧溶媒６２中に吐出される。貧溶媒６２である液に流れが付与されることにより液滴２１により形成されるＰＬＧＡ微粒子の合着が抑制される。溶液吐出手段２の吐出孔における貧溶媒６２の流速は０．３ｍ／ｓ以上が好ましく、１．０ｍ／ｓがより好ましい。
タンク６３に撹拌翼５１を有する撹拌部材５０が備えられており、撹拌翼５１により貧溶媒６２である液を撹拌させることで、ＰＬＧＡ微粒子の合着がより抑制できる。
【００８９】
次に、本発明のＰＬＧＡ微粒子の製造装置の更に他の一例を、図を用いて説明する。
前記液中の前記良溶媒の量が増加すると、ＰＬＧＡ微粒子の合着が増え粒子径は粗大化しやすくなる。これを防止するには、前記液から前記良溶媒を除去し、前記液中の前記良溶媒の量を少なく維持することが好ましい。
図５は、良溶媒を除去する良溶媒除去部材を備えるＰＬＧＡ微粒子の製造装置の一例の概略図である。
図５のＰＬＧＡ微粒子の製造装置は、溶液吐出手段２と、貧溶媒収容部材６１と、撹拌部材５０と、ポンプ３１と、良溶媒除去部材としての加熱部３３及び減圧部３６（真空ポンプ）とを有する。
溶液吐出手段２付近の構成は、図４Ａ及び図４Ｂと同じである。
貧溶媒収容部材６１は、液を循環可能な循環経路を有し、循環経路の途中には、貧溶媒収容部材６１の一部としてのタンク６３を備える。
タンク６３内部に投入された貧溶媒６２は、ポンプ３１によって溶液吐出手段２を通り貧溶媒収容部材６１内を循環される。その際、溶液吐出手段２の吐出孔からＰＬＧＡ溶液が貧溶媒６２中に吐出される。貧溶媒６２である液に流れが付与されることにより液滴２１により形成されるＰＬＧＡ微粒子の合着が抑制される。
更に、タンク６３に加熱部３３及び減圧部３６を備えることで、貧溶媒６２である液中に含まれる良溶媒を除去できる。例えば、加熱部３３により貧溶媒６２である液を加熱しながら、減圧部３６により前記液を減圧する。そうすると、貧溶媒よりも沸点が低い良溶媒は、蒸発する。蒸発した良溶媒は、凝縮器３５により恐縮され、回収管３７を通じて回収される。
【実施例】
【００９０】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００９１】
（実施例１）
＜ＰＬＧＡ溶液作製＞
乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ７５１０，和光純薬工業社製）が０．３質量％になるように、アセトンとエタノールの質量比が１：１の混合溶媒にスターラーを用いて溶解させ、ＰＬＧＡ溶液を得た。
また、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ，３６３１７０，Ａｌｄｒｉｃｈ社製）０．１５ｇをイオン交換水４９．８５ｇに溶解させて、ＰＬＧＡの貧溶媒である０．３質量％ＰＶＡ水溶液を作製し、図３に示すガラス製の貧溶媒収容部材２４内に投入した。
【００９２】
＜ＰＬＧＡ微粒子作製＞
前記ＰＬＧＡ溶液を１ｇ、図１に示す液柱共鳴吐出手段を用いて、図３に示す攪拌装置２３の回転速度を２００ｒｐｍとした前記貧溶媒（０．３質量％ＰＶＡ水溶液）中に投入し、ＰＬＧＡナノ粒子が形成された液を得た。この時、貧溶媒の温度は、２５℃であった。
ノズル径                              ：８．０μｍ
送液圧力                              ：０．０３ＭＰａ
溶液吐出手段：液柱共鳴
駆動周波数                            ：１５０ｋＨｚ
圧電体への印加電圧                    ：５．０Ｖ
ノズルの貧溶媒への没入深さ            ：３．０ｍｍ
【００９３】
＜良溶媒除去＞
次に、前記液を２００ｒｐｍで撹拌しながら、−５０ｋＰａ、２４時間減圧処理によって良溶媒（アセトン及びエタノール）を除去して、ＰＬＧＡ微粒子が入った懸濁液（ＰＬＧＡ微粒子懸濁液）を得た。
【００９４】
＜粒度分布評価＞
得られたＰＬＧＡ微粒子懸濁液について、濃厚系アナライザー（「ＦＰＡＲ−１０００」、大塚電子株式会社製）による動的光散乱法を用いて平均体積基準粒子径と（Ｒ．Ｓ．Ｆ）を測定した。結果を、表１に示す。また、粒度分布を、図６に示す。
測定に供するＰＬＧＡ微粒子懸濁液におけるＰＬＧＡ微粒子の濃度を０．１質量％に調整した。１回あたりの積算時間は１８０秒とし、Ｃｏｎｔｉｎ法での平均体積基準粒子径（ｎｍ）を求めた。３回測定した値の平均値を本発明における平均体積基準粒子径（ｎｍ）とした。
なお、測定した平均体積基準粒子径と（Ｒ．Ｓ．Ｆ）とを下記の基準で評価した。
〔評価基準〕
平均体積基準粒子径
◎：平均体積基準粒子径が１０ｎｍ以上、５０ｎｍ以下
○：平均体積基準粒子径が５０ｎｍより大きく、８０ｎｍ以下
×：平均体積基準粒子径が８０ｎｍより大きい
【００９５】
（Ｒ．Ｓ．Ｆ）
◎：（Ｒ．Ｓ．Ｆ）が０より大きく１．００以下
○：（Ｒ．Ｓ．Ｆ）が１．００より大きく１．２０以下
×：（Ｒ．Ｓ．Ｆ）が１．２０より大きい
【００９６】
＜滅菌率評価＞
作製したＰＬＧＡ微粒子懸濁液を孔径０．１μｍ滅菌用ナイロンメンブレンフィルター（ＰＳＡ，３Ｍ社製）を用いて、ろ過を行った。また、ろ過滅菌後のろ液を５０℃の乾燥炉で十分に乾燥させたのち、残ったＰＬＧＡの重量を測定し、滅菌率を算出した。結果を表１に示す。
なお、滅菌率は下記の式で算出し、評価の基準とした。
〔算出式〕
滅菌率（％）＝〔（ろ過後乾燥させたＰＬＧＡの重量）／（ろ過前の懸濁液中のＰＬＧＡ重量）〕×１００
〔評価基準〕
◎：滅菌率が９０％以上
○：滅菌率が７０％以上９０％未満
×：滅菌率が７０％未満
【００９７】
（実施例２）
実施例１において、ＰＬＧＡ溶液のＰＬＧＡ濃度を０．３質量％から１．０質量％に変更させ、ノズル径を８．０μｍから５０μｍに変更させた以外は、実施例１と同様にして、ＰＬＧＡ微粒子を得た。
実施例１と同様の方法により、平均体積基準粒子径、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）を測定し、滅菌率を評価した。結果を表１に示す。
【００９８】
（実施例３）
実施例１において、ノズル径を８．０μｍから１００μｍに変更させた以外は、実施例１と同様にして、ＰＬＧＡ微粒子を得た。
実施例１と同様の方法により、平均体積基準粒子径、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）を測定し、滅菌率を評価した。結果を表１に示す。
【００９９】
（実施例４）
実施例１において、ノズル径を８．０μｍから５００μｍに変更させた以外は、実施例１と同様にして、ＰＬＧＡ微粒子を得た。
実施例１と同様の方法により、平均体積基準粒子径、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）を測定し、滅菌率を評価した。結果を表１に示す。
【０１００】
（実施例５）
実施例１において、ＰＬＧＡ溶液中にシクロスポリン（商品名：Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ、東京化成工業株式会社製）をＰＬＧＡの質量に対して５質量％の割合で添加したこと以外は、実施例１と同様にして、ＰＬＧＡ微粒子を得た。
実施例１と同様の方法により、平均体積基準粒子径、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）を測定し、滅菌率を評価した。結果を表１に示す。
【０１０１】
（実施例６）
実施例１において、溶液吐出手段を液柱共鳴法から、平面板ノズルから振動を付与せずに溶液を吐出させる方式に変更した以外は、実施例１と同様にして、ＰＬＧＡ微粒子を得た。
実施例１と同様の方法により、平均体積基準粒子径、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）を測定し、滅菌率を評価した。結果を表１に示す。
【０１０２】
（実施例７）
実施例６において、ノズル径を８．０μｍから５０μｍに変更し、ＰＬＧＡ溶液のＰＬＧＡ濃度を０．３質量％から１．０質量％に変更し、更にＰＬＧＡ溶液中にシクロスポリン（商品名：Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ、東京化成工業株式会社製）をＰＬＧＡの質量に対して５質量％の割合で添加した以外は、実施例６と同様にして、ＰＬＧＡ微粒子を得た。
実施例６と同様の方法により、平均体積基準粒子径、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）を測定し、滅菌率を評価した。結果を表１に示す。
【０１０３】
（実施例８）
実施例６において、装置を図４Ａ及び図４Ｂに示す構成に変更した以外は、実施例６と同様にして、ＰＬＧＡ微粒子を得た。
具体的な装置構成は、タンク６３は３００ｍＬの温水加熱可能なタンクを使用し、２５℃温水を通液した。攪拌部材５０はパドル式攪拌器を用い撹拌翼５１を２００ｒｐｍで回転させた。ポンプ３１はニクニ製ＵＯＤを使用し貧溶媒を送液した。溶液吐出手段２の吐出孔における貧溶媒の流速を測定したところ１．０ｍ／ｓであった。
実施例６と同様の方法により、平均体積基準粒子径、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）を測定し、滅菌率を評価した。結果を表１に示す。
【０１０４】
（実施例９）
実施例６において、装置を図５に示す構成に変更した以外は、実施例６と同様にして、ＰＬＧＡ微粒子を得た。
具体的な装置構成は、タンク６３は３００ｍＬの温水加熱可能なタンクを使用し、４０℃温水を通液した。攪拌部材５０はパドル式攪拌器を用い撹拌翼５１を２００ｒｐｍで回転させた。ポンプ３１はニクニ製ＵＯＤを使用し貧溶媒を送液した。溶液吐出手段２の吐出孔における貧溶媒の流速を測定したところ１．０ｍ／ｓであった。凝縮器３５はクロセ製ＫＭＳＢを使用し、減圧部３６としての真空ポンプは大阪空気機械製作所製ＣＶ−２Ｅを用い、運転した。運転中の貧溶媒の温度を計測した所２５℃であった。貧溶媒である液中の良溶媒を除去しつつ、ＰＬＧＡ微粒子を作製した。
実施例６と同様の方法により、平均体積基準粒子径、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）を測定し、滅菌率を評価した。結果を表１に示す。
【０１０５】
（比較例１）
実施例１において、溶液吐出手段を液柱共鳴法から内径１．０ｍｍのテフロンチューブに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、ＰＬＧＡ微粒子を得た。
実施例１と同様の方法により、平均体積基準粒子径、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）を測定し、滅菌率を評価した。結果を表１に示す。
【０１０６】
（比較例２）
比較例１において、ＰＬＧＡ溶液のＰＬＧＡ濃度を０．３質量％から１．０質量％に変更したこと以外は、比較例１と同様にして、ＰＬＧＡ微粒子を得た。
比較例１と同様の方法により、平均体積基準粒子径、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）を測定し、滅菌率を評価した。結果を表１に示す。
【０１０７】
（比較例３）
比較例２において、テフロンチューブの内径を１．０ｍｍから２．５ｍｍに変更したこと以外は、比較例２と同様にして、ＰＬＧＡ微粒子を得た。
比較例２と同様の方法により、平均体積基準粒子径、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）を測定し、滅菌率を評価した。結果を表１に示す。
【０１０８】
（比較例４）
実施例１において、溶液吐出手段を液柱共鳴法から内径５．０ｍｍのテフロンチューブに変更し、更に、ＰＬＧＡ溶液のＰＬＧＡ濃度を０．３質量％から０．１質量％に変更したこと以外は、実施例１と同様にして、ＰＬＧＡ微粒子を得た。
実施例１と同様の方法により、平均体積基準粒子径、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）を測定し、滅菌率を評価した。結果を表１に示す。
【０１０９】
実施例と比較例の結果を表１に示す。
【０１１０】
【表１】
2018052922.tif 000003
【０１１１】
本発明の態様は、例えば、以下の通りである。
＜１＞  乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を含有し、
Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｓｐａｎ  Ｆａｃｔｏｒ（Ｒ．Ｓ．Ｆ）が、下記式（１）を満たし、
平均体積基準粒子径が、８０ｎｍ以下であることを特徴とするＰＬＧＡ微粒子である。
０＜（Ｒ．Ｓ．Ｆ）≦１．２０    ・・式（１）
ここで、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）は、（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０で定義される。
Ｄ９０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積９０体積％を表し、Ｄ５０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積５０体積％を表し、Ｄ１０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積１０体積％を表す。
＜２＞  前記平均体積基準粒子径が、１０ｎｍ以上５０ｎｍ以下である前記＜１＞に記載のＰＬＧＡ微粒子である。
＜３＞  生理活性物質を含有する前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のＰＬＧＡ微粒子である。
＜４＞  乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を前記ＰＬＧＡの良溶媒に溶解させて得られるＰＬＧＡ溶液を、１．０ｍｍ未満の内径の孔を有する１つ以上の吐出孔から前記ＰＬＧＡの貧溶媒である液中に吐出し、ＰＬＧＡ微粒子を形成する粒子形成工程を含むことを特徴とするＰＬＧＡ微粒子の製造方法である。
＜５＞  前記ＰＬＧＡ溶液に振動を付与し、前記ＰＬＧＡ溶液を、前記吐出孔から前記液中に吐出する前記＜４＞に記載のＰＬＧＡ微粒子の製造方法である。
＜６＞  前記ＰＬＧＡ溶液が前記貧溶媒である前記液中に吐出される際に、前記液が流動させられている前記＜４＞から＜５＞のいずれかに記載のＰＬＧＡ微粒子の製造方法である。
＜７＞  前記液の流速が、０．３ｍ／ｓ以上である前記＜６＞に記載のＰＬＧＡ微粒子の製造方法である。
＜８＞  循環されている前記液中に、前記ＰＬＧＡ溶液を、前記吐出孔から前記液中に吐出する前記＜４＞から＜５＞のいずれかに記載のＰＬＧＡ微粒子の製造方法である。
＜９＞  循環されている前記液に含まれる前記良溶媒を前記液から除去する良溶媒除去処理を含む前記＜８＞に記載のＰＬＧＡ微粒子の製造方法である。
＜１０＞  乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）が前記ＰＬＧＡの良溶媒に溶解しているＰＬＧＡ溶液を収容するＰＬＧＡ溶液収容器と、
前記ＰＬＧＡ溶液収容器と接続され、１．０ｍｍ未満の内径の孔を有する１つ以上の吐出孔を有する溶液吐出手段と、
前記ＰＬＧＡの貧溶媒である液を収容する貧溶媒収容部材と、を備えることを特徴とするＰＬＧＡ微粒子の製造装置である。
＜１１＞  前記溶液吐出手段が、前記ＰＬＧＡ溶液に振動を付与する振動付与部材を有する前記＜１０＞に記載のＰＬＧＡ微粒子の製造装置である。
＜１２＞  前記液を流動させる液流動手段を有する前記＜１１＞から＜１２＞のいずれかに記載のＰＬＧＡ微粒子の製造装置である。
＜１３＞  前記貧溶媒収容部材が、前記液を循環可能な循環経路を有する前記＜１１＞から＜１２＞のいずれかに記載のＰＬＧＡ微粒子の製造装置である。
＜１４＞  循環されている前記液に含まれる前記良溶媒を除去する良溶媒除去部材を有する前記＜１３＞に記載のＰＬＧＡ微粒子の製造装置である。
【０１１２】
前記＜１＞から＜３＞に記載のＰＬＧＡ微粒子、前記＜４＞から＜９＞に記載のＰＬＧＡ微粒子の製造方法、及び前記＜１０＞から＜１４＞に記載のＰＬＧＡ微粒子の製造装置は、従来における前記諸問題を解決し、前記本発明の目的を達成することができる。
【符号の説明】
【０１１３】
１    ＰＬＧＡ製造装置
２    溶液吐出手段
９    弾性板
１１  液柱共鳴液滴吐出手段
１３  ＰＬＧＡ溶液収容器
１４  ＰＬＧＡ溶液
１５  液循環ポンプ
１６  液供給管
１７  液共通供給路
１８  液柱共鳴液室
１９  吐出孔
２０  振動発生手段
２１  液滴
２２  液戻り管
３３  加熱部
３５  凝縮器
３６  減圧部
３７  回収管
５０  撹拌部材
５１  撹拌翼
６１  貧溶媒収容部材
６２  貧溶媒
【先行技術文献】
【特許文献】
【０１１４】
【特許文献１】特許第４８５６７５２号公報
【特許文献２】特開２００６−１３１５７７号公報
【図１】
2018052922.tif 000004
【図２】
2018052922.tif 000005
【図３】
2018052922.tif 000006
【図４Ａ】
2018052922.tif 000007
【図４Ｂ】
2018052922.tif 000008
【図５】
2018052922.tif 000009
【図６】
2018052922.tif 000010