(57)【要約】      （修正有）【課題】反応生成混合物からの沈殿を防ぐセルロースエーテルのエステルの製造方法の提供。【解決手段】反応生成混合物からヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを沈殿させる方法であって、前記反応生成混合物は、（ｃ）脂肪族カルボン酸及び（ｄ）エステル化触媒の存在下で、（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、（ｂ）無水酢酸及び無水コハク酸と反応させて得られ、前記反応生成混合物は、３〜６０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、２０〜９０質量％の脂肪族カルボン酸、５〜５０質量％のエステル化触媒、及び０．１〜３０質量％の微量成分を含み、前記方法は、反応生成混合物を水に接触させ、水と反応生成混合物との組合せを、少なくとも８００ｓ-1のせん断速度に供する工程を含む方法。【選択図】図７Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応生成混合物からエステル化されたセルロースエーテルを沈殿させる方法であって、
前記反応生成混合物は、（ｃ）脂肪族カルボン酸の存在下で、（ａ）セルロースエーテルを、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物、若しくは、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物、又は、脂肪族モノカルボン酸無水物、及び、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物の組合せと反応させて得られ、
前記方法は、反応生成混合物を水に接触させ、水と反応生成混合物との組合せを、少なくとも８００ｓ−１のせん断速度に供する工程を含む方法。
【請求項２】
前記反応生成混合物が、（ｃ）脂肪族カルボン酸と、（ｄ）アルカリ金属カルボン酸塩との組合せの存在下で、（ａ）セルロースエーテルを、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物、若しくは、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物、又は、脂肪族モノカルボン酸無水物、及び、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物の組合せと反応させて得られた、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水と反応生成混合物との組合せが、少なくとも１５００ｓ−１のせん断速度に供される、請求項１、又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記水と反応生成混合物との組合せが、少なくとも３０００ｓ−１のせん断速度に供される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記水と反応生成混合物との組合せが、少なくとも８０００ｓ−１のせん断速度に供される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
せん断が、せん断装置において、少なくとも４ｍ／ｓの先端速度で行われる、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
せん断が、せん断装置において、少なくとも８ｍ／ｓの先端速度で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記反応生成混合物が、セルロースエーテルの質量部に対して、１２〜５０質量部の水と接触される、請求項１〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記反応生成混合物が、１．０／１．０〜５．０／１．０の質量比（水／水を除く反応生成混合物）で水と接触される、請求項１〜８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応生成混合物が、３／１〜３０／１の質量比（水／脂肪族カルボン酸）で水と接触される、請求項１〜９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応生成混合物が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、又はヒドロキシアルキル−アルキルセルロースを、単独で、又は無水コハク酸、無水フタル酸、及び無水トリメリット酸からなる群より選択される、ジ−若しくはトリカルボン酸無水物と組み合わせて、無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロピオン酸からなる群より選択される脂肪族モノカルボン酸無水物と反応させて得られる、請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法に従って、（ｃ）脂肪族カルボン酸の存在下で、（ａ）セルロースエーテルを、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物、若しくは、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物、又は、脂肪族モノカルボン酸無水物、及び、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物の組合せと反応させ、前記エステル化されたセルロースエーテルが、前記反応生成混合物を水と接触させることにより前記反応生成混合物から沈殿される、セルロースエーテルのエステルの製造方法。
【請求項１４】
セルロースエーテルの混合されたエステルが、（ｃ）脂肪族カルボン酸と、（ｄ）カルボン酸アルカリ金属塩との組合せの存在下で製造され、前記エステル化反応の後、前記セルロースエーテルの前記混合されたエステルが、前記反応生成混合物と水とを、１．４／１．０〜５．０／１．０の質量比［水／（（ａ）セルロースエーテル、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物、（ｃ）脂肪族カルボン酸、並びに（ｄ）エステル化触媒の合計質量）］で接触させることにより、前記反応生成混合物から沈殿される工程を含む、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改良された反応生成混合物からセルロースエーテルのエステルを回収する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステルと、セルロースエーテルのエステルの用途、及び製造方法とは、当該分野において一般的に知られている。セルロースエーテルのエステルの製造方法の１つは、米国特許第３，４３５，０２７号に記載されている。
【０００３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）は、製薬の剤形に有用である。ＨＰＭＣＡＳは、腸溶性のポリマーとして、製薬の剤形に有用である。腸溶性のポリマーは、胃の酸性環境において、未変性のまま残っているものである。そのようなポリマーでコートされた剤形は、酸性環境化における不活性化、又は分解から薬を保護し、又は薬による胃に対する刺激を防ぐ。
【０００４】
ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡ、又はＨＰＭＣＰのような、セルロースエーテルのエステルの従来の製造方法において、生成物の沈殿を起こさせるため、並びに、不純物を希釈及び除去するために、反応生成混合物に冷水が注がれる。しかしながら、この方法を適用すると、非常に広い範囲で粒子間の凝集が生じるため、微粉、又は細粒の形で、ＨＰＭＣＡＳ、及びＨＰＭＣＡは得られない。粒子間の凝集で、粒子間への水の侵入が妨げられることで、酢酸、酢酸ナトリウム、コハク酸、フタル酸、未反応のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びその他のような不純物を、効果的に除去することが困難になる。さらに、粒状製品を得るには、製品の付加的なミル又は粉砕が必要である。
【０００５】
米国特許第４，２２６，９８１号では、エステル化触媒として酢酸ナトリウムのようなアルカリカルボン酸と、反応触媒として酢酸との存在下で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、無水コハク酸、及び無水酢酸とエステル化することによって、ＨＰＭＣＡＳのようなセルロースエーテルのエステルの混合物を製造する方法が開示されている。エステル化反応が完了した後、大量の水、具体的には１０倍の体積の水が、反応生成混合物に加えられることで、反応生成物が沈殿する。沈殿した生成物が、不純物を除去するための水による完全な洗浄に供され、乾燥されれば、粉状又は粒状の混合エステルが製造される。
【０００６】
国際特許出願ＷＯ２００５／１１５３３０号では、ＨＰＭＣＡＳ、及びＨＰＭＣＡのポリマーが、代替品相当の特定の組合せと共に開示されている。ＨＰＭＣＡＳ、及びＨＰＭＣＡのポリマーは、疎水性の薬である固形の非結晶性分散体を成形するのに役立つ。それらポリマーは、ある使用環境において、分散体中に多量の薬を含ませることを可能にし、さらに、保管に際し同質性を保ち、一方で、溶解された薬の濃度を高める。ＨＰＭＣＡＳ、及びＨＰＭＣＡは、米国特許第４，２２６，９８１号に開示されるように、類似の方法で製造される。一度反応が完了すると、大量の水が反応生成混合物に加えられ、ＨＰＭＣＡＳ、又はＨＰＭＣＡが沈殿する。１つの実施例として、１０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が、１．２ｇの無水コハク酸、及び４１．４ｇの無水酢酸と、１００ｍＬの氷酢酸中で、１０．１ｇの酢酸ナトリウムの存在下で反応され、ＨＰＭＣＡＳを含むその反応生成混合物は、７００ｍＬの水を用いてクエンチされ、ＨＰＭＣＡＳが沈殿する。他の実施例では、５ｇのＨＰＭＣが、１．５３ｇの無水酢酸と、５０ｍＬ（５１．３ｇ）の氷酢酸中で、５．０７ｇの酢酸ナトリウムの存在下で反応され、ＨＰＭＣＡを含むその反応生成混合物は、塩化ナトリウムで飽和された８００ｍＬの水を用いてクエンチされ、ＨＰＭＣＡが沈殿する。その沈殿した生成物は、水を用いて洗浄することにより、不純物が除去される。
【０００７】
欧州特許出願ＥＰ０２１９４２６号では、ＨＰＭＣＰ、又はＨＰＭＣＡＳの製造方法が開示され、その方法の１つでは、１００質量部のＨＰＭＣ、８０質量部の酢酸ナトリウム、及び３００質量部の酢酸がそれぞれ、１２０質量部の無水フタル酸、又は、２５質量部の無水コハク酸、及び３８質量部の無水酢酸の組合せと反応される。その後、１２００質量部の水が、その反応生成混合物に加えられ、その混合物中で形成される沈殿物が、ろ過により集められ、酸性を呈さなくなるまで水を用いて繰り返し洗浄される。あいにく、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡ、及びＨＰＭＣＰのような、セルロースエーテルのエステルは、酢酸のような脂肪族カルボン酸、及び酢酸ナトリウムのようなカルボン酸アルカリ金属塩の存在下で、高い粘性を示す傾向がある。反応生成混合物からＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡ、及びＨＰＭＣＰを沈殿させるため、多量の水を使用することさえ、それらのポリマーにおける粘性の問題を、必ずしも解決するものでない。しばしば生成される、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡ、又はＨＰＭＣＰの塊、又は固い固形物は、その後の洗浄、及び乾燥工程の間において扱いづらい。乾燥工程後、しばしば得られる、ポリマーの粗大な固形生成物は、やや硬く、凝集しており、塊として存在している。最終生産品である粉砕物として得るには非常に困難である。
【０００８】
米国特許出願公開ＵＳ２００４／０１５２８８６号では、粒子間に存在するフタル酸、及び酢酸のような不純物が、水と接触でき、除去されるように、ＨＰＭＣＰ粒子の凝集を防ぐことの必要性を言及している。ＵＳ２００４／０１５２８８６号では、後処理工程として流動化溶媒の付加し、それを、スプレーノズルを通して水の中に噴霧することによって、反応生成混合物の流動性を増加させることを提言している。あいにく、この浄化方法は、スプレーノズルが要求され、確実な噴霧を可能にするために高圧力のポンプが必要とされるため、極めて複雑である。この反応生成混合物は、スプレーノズルの目詰まりを引き起こす傾向が高い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、沈殿した後のエステル化されたセルロースエーテル粒子の多くの凝集を、スプレーノズルを通して反応生成混合物を噴霧する必要なく防ぐことができる、セルロースエーテルのエステルの製造方法を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、エステル化されたセルロースエーテル粒子の多くの凝集を、エステル化されたセルロースエーテルを洗浄する間、その洗浄性を改良することで防ぐことができる、セルロースエーテルのエステルの製造方法を提供することである。
【００１１】
さらに、本発明の他の目的は、スプレーノズルを通して反応生成混合物を噴霧する必要なく、非粘性の微粉化されたセルロースエーテルのエステルが得られる、セルロースエーテルのエステルの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くべきことに、エステル化されたセルロースエーテルを含む反応生成混合物が水と接触され、水と、反応生成混合物との混合物が、少なくとも８００ｓ−１のせん断速度に供されるとき、ｉ）沈殿の間、又は後の、エステル化されたセルロースエーテルの粒子の多くの凝集を防ぐことができ、ｉｉ）エステル化されたセルロースエーテルの洗浄の間、エステル化されたセルロースエーテルの粒子の多くの凝集を防ぐことができ、それによって洗浄性が改良され、ｉｉｉ）非粘着性の微細に粉末化されたセルロースエーテルのエステルを得ることができる、ことが見出された。
【００１３】
従って、本発明の１つの態様は、（ｃ）脂肪族カルボン酸の存在下で、（ａ）セルロースエーテルの（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物と、又はジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物と、又は脂肪族モノカルボン酸無水物、及びジ−若しくは−トリカルボン酸無水物の組合せとの反応から得られる反応生成混合物から、エステル化されたセルロースエーテルを沈殿する工程であり、反応生成混合物を水と接触させ、水と、反応生成混合物との混合物を、少なくとも８００ｓ−１のせん断速度に供するステップを含む工程を含む。
【００１４】
本発明の別の態様は、セルロースエーテルのエステルの製造方法であり、（ｃ）脂肪族カルボン酸の存在下で、（ａ）セルロースエーテルが、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物と、又はジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物と、又は脂肪族モノカルボン酸無水物、及びジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物の組合せと反応され、エステル化されたセルロースエーテルが、反応生成混合物を水と接触させ、水と、反応生成混合物との混合物が、少なくとも８００ｓ−１のせん断速度に供されるステップを含む工程において、反応生成混合物から沈殿される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】図１Ａは、低いせん断速度を適用する第一の比較の方法において、反応混合物を水と接触させることによる、氷酢酸、及び酢酸ナトリウムの存在下でＨＰＭＣを無水コハク酸、及び無水酢酸と反応させて得られる実施例１に記載される第一の反応混合物からの、ＨＰＭＣＡＳ沈殿物を示す図である。当該ＨＰＭＣＡＳの沈殿物は、粘着性の塊を形成した。
【図１Ｂ】図１Ｂは、沈殿の後、第一の比較の方法により得られる撹拌翼に固着している粘着性のＨＰＭＣＡＳを示す図である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、水中で再懸濁の後、低いせん断速度を適用しているＨＰＭＣＡＳ生成物を示す図である。当該ＨＰＭＣＡＳは、粘着性の塊を形成したままである。
【図１Ｄ】図１Ｄは、低いせん断速度を適用している水中で沈殿と再懸濁に利用された最初の水の除去後も得られる、撹拌翼に固着している粘着性のＨＰＭＣＡＳを示す図である。
【図１Ｅ】図１Ｅは、水中で再懸濁し、水から分離した後、第一の比較の方法により得られる粘着性のＨＰＭＣＡＳを示す図である。
【図２Ａ】図２Ａは、高いせん断速度での発明の方法において、水中に反応混合物を移動することによる、実施例１に記載される同じ反応混合物からのＨＰＭＣＡＳの沈殿物を示す図である。当該ＨＰＭＣＡＳは、微細に分散した沈殿物を形成した。
【図２Ｂ】図２Ｂは、高いせん断速度を適用している水中で再懸濁した後の、ＨＰＭＣＡＳ生成物を示す図である。撹拌を完了させた後、ＨＰＭＣＡＳの微細な沈殿物が形成された。
【図２Ｃ】図２Ｃは、水中に再懸濁し、水から分離した後、発明の方法により得られる粒状の非粘着性のＨＰＭＣＡＳのフィルターケーキを示す図である。
【図３Ａ】図３Ａは、低いせん断速度を適用する第二の比較の方法において、反応混合物を水と接触させることによる、氷酢酸、及び酢酸ナトリウムの存在下でＨＰＭＣを無水コハク酸、及び無水酢酸と反応させることにより得られる実施例２に記載される第二の反応混合物からの、ＨＰＭＣＡＳの沈殿物を示す図である。粘着性のＨＰＭＣＡＳが、スターラーにくっついて形成された。
【図３Ｂ】図３Ｂは、低いせん断速度を適用している水中で再懸濁した後の、ＨＰＭＣＡＳ生成物を示す図である。当該ＨＰＭＣＡＳは、１つの粘着性の塊を形成した。
【図３Ｃ】図３Ｃは、水中で再懸濁し、水から分離した後の、第二の比較の方法によって得られるＨＰＭＣＡＳの粘着性の塊を示す図である。
【図４Ａ】図４Ａは、高いせん断速度での発明の方法において、水中に反応混合物を移動することによる、実施例２に記載される同じ反応混合物からのＨＰＭＣＡＳの沈殿物を示す図である。当該ＨＰＭＣＡＳは、微細に分散した沈殿物を形成した。
【図４Ｂ】図４Ｂは、高いせん断速度を適用している水中で再懸濁した後の、ＨＰＭＣＡＳ生成物を示す図である。撹拌を完了させた後、微細なＨＰＭＣＡＳの沈殿物が形成された。
【図４Ｃ】図４Ｃは、水中に再懸濁し、水から分離した後の、発明の方法により得られる粒状の非粘着性のＨＰＭＣＡＳのフィルターケーキを示す図である。
【図５Ａ】図５Ａは、図７Ａに図示される発明の方法において、沈殿容器内で、反応混合物を水と接触させることによる、氷酢酸、及び酢酸ナトリウムの存在下でＨＰＭＣを無水コハク酸、及び無水酢酸と反応させることにより得られる実施例３に記載される第三の反応混合物からの、ＨＰＭＣＡＳの沈殿物を示す図である。当該ＨＰＭＣＡＳは、沈殿容器内に、細かく分散された沈殿物を形成した。
【図５Ｂ】図５Ｂは、図５Ａに図示される微細に分散した沈殿物から液層を除去した後の、ＨＰＭＣＡＳを示す図である。
【図５Ｃ】図５Ｃは、懸濁液からの製造物を、分離、及び単離後、続いて洗浄及びろ過することによって得られる、白色の粒状の非粘着性のＨＰＭＣＡＳを示す図である。
【図６Ａ】図６Ａは、低いせん断速度を適用する、第三の比較の方法において、反応混合物を水と接触させることによる、実施例３に記載される同じ反応混合物からのＨＰＭＣＡＳの沈殿物を示す図である。当該ＨＰＭＣＡＳ沈殿物は、粘着性の塊を形成した。
【図６Ｂ】図６Ｂは、追加の水を用いて洗浄、及び液体成分からの分離後の、図６Ａに示すものと同じＨＰＭＣＡＳを示す図である。当該ＨＰＭＣＡＳは、なお粘着性の塊を形成した。
【図７Ａ】図７Ａは、本発明の方法の実施形態に関するフローチャートを示す図である。
【図７Ｂ】図７Ｂは、本発明の方法の実施形態に関するフローチャートを示す図である。
【図７Ｃ】図７Ｃは、本発明の方法の実施形態に関するフローチャートを示す図である。
【図７Ｄ】図７Ｄは、本発明の方法の実施形態に関するフローチャートを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の方法によれば、エステル化されたセルロースエーテルは、さらに下で説明するように、（ｃ）脂肪族カルボン酸、及び、任意で（ｄ）カルボン酸アルカリ金属塩の存在下で、（ａ）セルロースエーテルを（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物と、若しくは、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物と、又は脂肪族モノカルボン酸無水物、及びジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物組合せと反応させて得られる、反応生成混合物からの沈殿物である。
【００１７】
エステル化反応に出発物質として使用されるセルロースエーテル（ａ）は、好ましくはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。ヒドロキシアルコキシ基は、典型的には、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、及び／又はヒドロキシプロポキシ基である。ヒドロキシエトキシ基、及び／又はヒドロキシプロポキシ基が、好ましい。好ましくは、単一種のヒドロキシアルコキシ基、より好ましくはヒドロキシプロポキシ基がセルロースエーテルに含まれる。アルコキシ基は、典型的にはメトキシ、エトキシ、及び／又は、プロポキシ基である。メトキシ基が好ましい。先に示したセルロースエーテルを例示すると、メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースである。セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましい。
【００１８】
本発明の方法において、出発物質として使用されるセルロースエーテルは、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再認可）に従い、２０℃で、２質量％水溶液として測定される粘度が、好ましくは２．４〜２００ｍＰａ・ｓであり、好ましくは２〜１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．５〜５０ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは３〜３０ｍＰａ・ｓである。
【００１９】
無水グルコース単位に対して、メトキシ基のようなアルコキシ基に置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシ基の置換度（ＤＳ）として表される。上記のＤＳの定義において、「アルコキシ基に置換されたヒドロキシル基」との用語は、セルロース骨格の炭素原子に直接結合される、アルキル化されたヒドロキシル基だけではなく、セルロース骨格に結合されるヒドロキシアルコキシ置換基のアルキル化されたヒドロキシル基も含む。セルロースエーテルは、ＤＳｍｅｔｈｏｘｙｌが１．１〜２．１、より好ましくは１．７５〜２．０５、及びＭＳｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙｌが０．０５〜１．１、より好ましくは０．１５〜０．４である、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが最もこのましい。ＤＳｍｅｔｈｏｘｙｌ、及びＭＳｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙｌは、米国薬局方、及び国民医薬品集、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）に従って求められる。
【００２０】
セルロースエーテル（ａ）は、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物と、若しくは、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物と、又は、脂肪族モノカルボン酸無水物、及びジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物の組合せと反応される。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、無水酢酸、酪酸無水物、及びプロピオン酸無水物からなる群から選択される。好ましいジカルボン酸無水物は、無水コハク酸、無水マレイン酸、及び無水フタル酸からなる群から選択される。好ましいトリカルボン酸無水物は、無水トリメリット酸である。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、単独で用いることができ；又は好ましいジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物は、単独で用いることができ；又は好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、好ましいジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物と組み合わせて用いることができる。
【００２１】
上記のセルロースエーテル、脂肪族モノカルボン酸無水物、及びジ−又はトリカルボン酸無水物からの、エステル化されたセルロースエーテルの生成物は、以下のものが特に好ましい：
ｉ）ＨＰＭＣ−ＸＹ、及びＨＰＭＣ−Ｘ（式中、ＨＰＭＣがヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ＸがＡ（酢酸塩）、又は、ＸがＢ（酪酸塩）若しくはＸがＰｒ（プロピオン酸塩）及びＹがＳ（コハク酸塩）、ＹがＰ（フタル酸塩）、ＹがＭ（マレイン酸塩）若しくはＹがＴ（トリメリット酸塩）である。）例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリッテート（ＨＰＭＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレート（ＨＰＭＣＡＭ）、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；又は、
ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピネートサクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；及びメチルセルロースアセテートサクシネート（ＭＣＡＳ）。
【００２２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）は最も好ましいエステル化されたセルロースエーテルである。
【００２３】
セルロースエーテルのエステル化は公知の方法で行うことができ、例えば、米国特許第３，４３５，０２７号、米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願ＷＯ２００５／１１５３３０号、又は欧州特許出願ＥＰ０２１９４２６号に記載される通りである。セルロースエーテルのエステル化は、酢酸、プロピオン酸、又は酪酸のような、反応媒体としての（ｃ）脂肪族カルボン酸中で行われる。反応媒体は、ジクロロメタン、又はジクロロメチルエーテルのようなハロゲン化されたＣ１−Ｃ３誘導体のように、室温で液体であり、セルロースエーテルと反応しない、少量の他の溶媒、又は希釈剤を含んでいてもよいが、反応媒体の総質量における脂肪族カルボン酸の量は、通常５０％以上、好ましくは少なくとも７５％、及び、より好ましくは少なくとも９０％とすべきである。反応媒体は脂肪族カルボン酸からなるものが最も好ましい。エステル化反応は、通常、１００質量部のセルロースエーテルに対して、１００〜２，０００質量部の反応媒体である脂肪族カルボン酸の存在下で行われる。
【００２４】
エステル化反応は、通常、（ｄ）エステル化触媒の存在下で、好ましくは、酢酸ナトリウム、又は酢酸カリウムのようなカルボン酸アルカリ金属塩の存在下で、行われる。カルボン酸アルカリ金属塩の量は、好ましくは、１００質量部のセルロースエーテルに対して、２０〜２００質量部のカルボン酸アルカリ金属塩である。もし、脂肪族モノカルボン酸無水物、及びジ−又はトリ−カルボン酸無水物がセルロースエーテルのエステル化に用いられるのであれば、２つの無水物は、同時に、又は別々に順次、反応容器中に導入されてもよい。反応容器中に導入される、それぞれの無水物の量は、最終生成物で得られる所望のエステル化度によって決定され、通常は、エステル化による、無水グルコース単位における所望のモル置換度の化学量論量の１〜１０倍である。混合物は、通常、６０〜１１０℃、好ましくは７０〜１００℃で、反応完了までの十分な時間、すなわち、典型的には２〜２５時間、より典型的には２〜８時間加熱される。出発物質としてのセルロースエーテルは、必ずしも、脂肪族カルボン酸に溶けないが、とりわけ、セルロースエーテルの置換度が相対的に小さい場合は、脂肪族カルボン酸に分散、又は脂肪族カルボン酸により膨張され得るのみである。エステル化反応は、分散、又は膨張したセルロースエーテルでも行うことができ、エステル化反応が進行する際、通常、反応下のセルロースエーテルは反応媒体に溶解し、最終的に均質な溶液を得る。
【００２５】
得られた反応生成混合物は、エステル化されたセルロースエーテル、反応媒体として用いられる脂肪族カルボン酸、カルボン酸アルカリ金属塩のような、典型的には反応触媒、脂肪族モノカルボン酸、及び／又はジ−若しくはトリ−カルボン酸のような、典型的には残余の量である１以上のエステル化された物質及び副生成物、を含む。得られた反応生成混合物は、通常、３〜６０質量％のエステル化されたセルロースエーテル、２０〜９０質量％の脂肪族カルボン酸、５〜５０質量％の、カルボン酸アルカリ金属塩のような反応触媒、並びに、０．１〜３０質量％の、脂肪族モノカルボン酸、及び／又はジ−若しくはトリ−カルボン酸である未反応の無水物のような微量成分を含む。
【００２６】
本発明の方法における、前述の反応生成混合物は水と接触され、水、及び反応生成混合物の混合物は、少なくとも８００ｓ−１、好ましくは少なくとも１５００ｓ−１、より好ましくは少なくとも３０００ｓ−１、最も好ましくは少なくとも８０００ｓ−１のせん断速度に供される。当該せん断速度は、通常、６００，０００ｓ−１まで、及び典型的には５００，０００ｓ−１まで、より典型的には１００，０００ｓ−１まで、並びに、最も典型的には５０，０００ｓ−１までである。本発明の方法において、そのようなせん断速度を適用することは、沈殿の際に、非粘着性で、微細な粒子径を有するセルロースエーテルのエステルを得るのと、反応生成混合物から分離するのとに有用である。
【００２７】
前記せん断速度は、ローターステーターミキサー、又はホモジナイザーとしても知られる高せん断ミキサー、高せん断ミル、又は高せん断ポンプのような高せん断装置で得ることができる。高せん断装置は、共通して、ステーター、又は筐体のような、「ステーショナリー」とも呼ばれる、せん断装置の固定部品と組み合わせたローターを含む。ステーショナリーは、ローターとの間に僅かな隙間を作り、この隙間に、材料に対する高せん断域を形成する。ステーショナリーは、一種のせん断の振動を引き起こし、乱流エネルギーを増加させるため、単独、又は複数の、開き、隙間、又は歯状の並びを含んでよい。
【００２８】
混合の度合い、又は完璧さの１つの計量には、高先端速度を有する混合装置により生じさせるせん断力がある。ある流体のエリアが、付近のエリアに比べて異なる速度で移動する時、流体はせん断を受ける。ローターの先端速度は、次式：
先端速度＝ローターの回転数×ローターの円周
によれば、回転により生じる運動エネルギーの度合いである。
【００２９】
せん断速度は、ローターと、共通してステーター、又は筐体と呼ばれる、せん断装置の固定部品との間の隙間距離の逆相関を基にする。高せん断装置がステーターを備えていない場合、沈殿容器の内壁がステーターとしての機能を果たす。
【００３０】
せん断速度＝先端速度／（ローターの外径と、ステーショナリーとの間の隙間距離）
本発明の方法は、少なくとも４ｍ／ｓ、好ましくは少なくとも８ｍ／ｓ、及びより好ましくは少なくとも１５ｍ／ｓの先端速度で運転するせん断装置で行われるのが好ましい。先端速度は通常、３２０ｍ／ｓまでであり、典型的には２８０ｍ／ｓまで、及びより典型的には３０ｍ／ｓまでである。
【００３１】
さらなるせん断は、ローターの外径での流体の先端速度と、ローターの中心での速度との速度差により引き起こされる。
【００３２】
高せん断装置は、高せん断ミキサーとも呼ばれ、コロイドミル、歯状装置、アキシアル放電、及びラジアル放電ローターステーターミキサーのような、異なる形状の装置を含む（Ａｔｉｅｍｏ−Ｏｂｅｎｇ，Ｖ．Ａ．  ａｎｄ  Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｒ．Ｖ．  ，２００４．“Ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ  ｍｉｘｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅｓ”  ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｍｉｘｉｎｇ：  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｅ．Ｌ．  Ｐａｕｌ，Ｖ．Ａ．  Ａｔｉｅｍｏ−Ｏｂｅｎｇ  ａｎｄ  Ｓ．Ｍ．  Ｋｒｅｓｔａ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ．）。高せん断装置は、連続的な処理、又はバッチ処理に使用できる。
【００３３】
水と、エステル化されたセルロースエーテル、及び脂肪族カルボン酸を含む前述の反応生成混合物は、別々の流体流として、又はまとめられた流体流として、高せん断装置に供給させることができる。エステル化されたセルロースエーテル、及び脂肪族カルボン酸を含む反応生成混合物は、通常、６０〜１１０℃の温度である。反応生成混合物を事前に冷却することなく、水と接触させることができる。水の温度は、好ましくは１〜９０℃、より好ましくは５〜４０℃である。
【００３４】
好ましくは、反応生成混合物は、エステル反応に用いられるセルロースエーテルの質量部に対して、５〜４００質量部、より好ましくは８〜３００質量部、最も好ましくは１０〜１００質量部、及びとりわけ１２〜５０質量部の量の水と接触させる。
【００３５】
質量比［水／脂肪族カルボン酸］は、通常、３００／１まで、好ましくは２００／１まで、より好ましくは１００／１まで、及び最も好ましくは３０／１までである。通常は、質量比［水／脂肪族カルボン酸］は、少なくとも３／１、典型的には少なくとも６／１、より典型的には少なくとも１０／１である。
【００３６】
質量比［水／（水を除く反応生成混合物）］は、通常、１０／１．０まで、好ましくは５．０／１．０まで、より好ましくは３．０／１．０までである。質量比［水／（水を除く反応生成混合物）］は、通常、少なくとも１．０／１．０、好ましくは少なくとも１．４／１．０、より好ましくは少なくとも２．０／１．０である。あるいは、本発明の沈殿工程に使用される、好ましい水の量は、質量比［水／エステル化されたセルロースエーテルを製造するために使用される出発物質］で表され、具体的には質量比［水／（（ａ）セルロースエーテル、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物、及びジ−又はトリ−カルボン酸無水物、（ｃ）脂肪族カルボン酸、並びに（ｄ）エステル化触媒の総質量）］である。この質量比は、好ましくは［１．０／１．０］〜［１０．０／１．０］、より好ましくは［１．４／１．０］〜［５．０／１．０］、最も好ましくは［２．０／１．０］〜［３．０／１．０］である。
【００３７】
図７Ａは、本発明の沈殿工程の好ましい実施形態を表すフローチャートであるが、本発明の沈殿工程はこれに限定されない。反応物質（ａ）セルロースエーテル、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物、又はこれらの組合せ、（ｃ）脂肪族カルボン酸、及び典型的には（ｄ）エステル化触媒、好ましくはカルボン酸アルカリ金属塩は、まとめて、又は別々に、注入口導管（９）を通って、反応容器（１）に供給される。隔てられた沈殿容器（２）には水（３）が満たされる。沈殿容器（２）は、中心撹拌機（７）、及び高せん断装置（４）が導入された再循環ループ（８）を備える。水は、再循環ループ（８）を通って循環し、高せん断装置（４）の排出口導管（５）を通って、沈殿容器（２）に戻される。エステル化されたセルロースエーテルの沈殿のために、反応生成混合物は、反応容器（１）から、転送パイプ（６）を通って、再循環ループ（８）中で連続して流れる水の中に供給される。反応生成混合物と、水との混合物は、高せん断装置（４）で高せん断に供され、そこを通過し、高せん断装置（４）の排出口導管（５）を通って、沈殿容器（２）に運ばれる。すべての反応生成混合物が沈殿容器（２）に運ばれた後、任意に、追加の水が沈殿容器に、好ましくは沈殿容器の内容物を中心撹拌機（７）を用いて撹拌しながら、加えられる。沈殿された懸濁液は、高せん断装置（４）を用いて、再循環ループ（８）に再循環される。
【００３８】
好ましくは、図７Ａに図示される工程で利用される高せん断装置（４）は、インライン高せん断装置である。インライン高せん断装置では、通常、ミキシングヘッドは、一端に注入口、及び他端又は当該装置の円周上に排出口を備える封止部を貫通して筐体内に含まれる。エステル化されたセルロースエーテル、及び水は、好ましくは、連続的な流れの中でミキシングヘッドに引き込まれる。平衡混合は、典型的には、水と、エステル化されたセルロースエーテルを含む反応生成混合物との混合物が、インライン高せん断装置を一回以上通過することによって、達成される。ローターステーターミキサー、高せん断ミル、又は高せん断ポンプのような高せん断装置のベンダーとして知られているのは、Ｈｅｒｂｓｔ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ  ＧｍｂＨ、ドイツ（モデルシリーズＨＩ）、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｏｓｓ  ＆  Ｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ、アメリカ合衆国（モデルシリーズ４００ＤＬ，１００ＬＣＩ，１００，ＨＳＤ，７００）、ＩＫＡ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ、ドイツ（モデルシリーズＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ，ＵＴＬ，ＤＲ，ＭＫ，ｃｏｌｌｏｉｄ  ｍｉｌｌｓ  ＭＫ），Ｓｃｏｔｔ  Ｔｕｒｂｏｎ  Ｍｉｘｅｒ  Ｉｎｃ．、アメリカ合衆国（モデルシリーズＬ−ＨＳＭ，ＨＳＭ，ＩＬ，ＨＳＰ，Ｓｃｏｔｔ  ｔｏｐ，ｂｏｔｔｏｍ、ａｎｄ  ｆｌｏｏｒ  ｍｏｕｎｔｅｄ  ｍｉｘｅｒｓ），ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  ＡＧ，スイス（モデルシリーズＤＩＬ）、及びＢＷＳ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ドイツ（？）（モデルシリーズＳｕｐｒａｔｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｆｌｅｃｔｏｒ）である。有用な高せん断装置の具体例は、米国特許出願２０１１／００９１３６０号に開示される。
【００３９】
懸濁液は沈殿容器（２）から、排出口パイプ（図示せず）を通って除去され、分散されたセルロースエーテルのエステルは、続いて、遠心分離、又は濾過のような公知の方法か、沈殿後のデカンテーションによって、混合物の残渣から分離される。回収されたセルロースエーテルのエステルは、不純物を除去するために水で洗浄されてもよく、粉末状で、エステル化されたセルロースエーテルを得るために乾燥されてもよい。
【００４０】
図７Ｂでは、図７Ａに図示される沈殿工程における変更を図示する。図７Ａに図示される沈殿工程のように、反応物質（ａ）セルロースエーテル、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物、又はこれらの組合せ、（ｃ）脂肪族カルボン酸、及び典型的には（ｄ）エステル化触媒、好ましくはカルボン酸アルカリ金属塩は、まとめて、又は別々に注入口導管（９）を通して反応容器（１）へ供給される。エステル化されたセルロースエーテルの沈殿のために、反応生成混合物は、反応容器（１）から、転送パイプ（６）を通って高せん断装置（４）へ供給される。水は、沈殿容器から再利用されないが、水導管（１０）を通って高せん断装置（４）に連続的に供給される。水、及び反応生成混合物の混合流は、高せん断装置（４）の排出口導管（５）を通って、沈殿容器（図示せず）に供給される。
【００４１】
図７Ｃは、本発明の沈殿工程の別の実施形態に関するフローチャートを表す。反応物質（ａ）セルロースエーテル、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物、又はこれらの組合せ、（ｃ）脂肪族カルボン酸、及び典型的には（ｄ）エステル化触媒、好ましくはカルボン酸アルカリ金属塩は、まとめて、又は別々に注入口導管（１７）を通って反応容器（１１）に供給され、及びそこから転送パイプ（１６）を通って、水（１３）が満たされた、隔てられた沈殿容器（１２）に供給される。沈殿容器（１２）は、高せん断装置（１４）、好ましくは回転軸に高せん断ミキサーを備える。懸濁液は、沈殿容器（１２）から除去され、さらに、図７Ａに関して記載されるように処理される。
【００４２】
図７Ｄは、本発明の沈殿工程のさらに別の実施形態に関するフローチャートを表す。反応物質（ａ）セルロースエーテル、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物、又はこれらの組合せ、（ｃ）脂肪族カルボン酸、及び典型的には（ｄ）エステル化触媒、好ましくはカルボン酸アルカリ金属塩は、まとめて、又は別々に、注入口導管（２２）を通って反応容器（２１）に供給される。反応容器（２１）は高せん断装置（２４）、好ましくは回転軸に高せん断ミキサーを備える。エステル化反応中の、反応混合物のせん断速度は重要ではない。本発明の１つの実施形態において、エステル化反応中のせん断速度は、８００ｓ−１未満であり、エステル化されたセルロースエーテルの沈殿の間、せん断速度は少なくとも８００ｓ−１まで増加される。本発明の別の実施形態において、せん断速度は、エステル化反応中、すでに８００ｓ−１以上である。エステル化反応の完了後、水は水注入管（２３）を通って反応容器（２１）に供給され、高せん断装置（２４）は、少なくとも８００ｓ−１のせん断速度を与えられる速度で運転されるように設定される。
【００４３】
本発明の実施形態は、以下の実施例で詳細に説明される。
【実施例】
【００４４】
特に断らない限り、すべての部、及びパーセントは質量基準である。
【００４５】
実施例１
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む反応生成混合物の製造
２５０．０ｇの氷酢酸、６０．０ｇの無水酢酸、５１．６７ｇ（乾燥成分９６．８２％）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、２０．０ｇの無水コハク酸、及び５０．０ｇの酢酸ナトリウム（非含水）は、内径１４７ｍｍのガラス反応器に導入され、外径１２０ｍｍのＭＩＧ（商標）撹拌機（２枚刃軸流羽根車、ＥＫＡＴＯ社，Ｓｃｈｏｐｆｈｅｉｍ，ドイツ）を使用して、強力に混合した。ＨＰＭＣは、２０℃で２％水溶液として測定される粘度が約３．１ｍＰａ・ｓであり、米国薬局方、及び国民医薬品集、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）に従って求められる、メトキシ基置換度ＤＳ（ｍｅｔｈｏｘｙｌ）が１．９２、及びヒドロキシプロポキシ基の置換度ＭＳ（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙｌ）が０．２６であった。混合物は、８５℃で加熱され、３時間の撹拌により強力に混合され、エステル化された。米国特許第４，２２６，９８１号のサンプルＮｏ．４、実施例１に記載の通りに、反応は実施された。
【００４６】
比較例の方法によるＨＰＭＣＡＳの沈殿
米国特許第４，２２６，９８１号のサンプルＮｏ．４、実施例１に記載の通りに、沈殿は実施された。エステル化後、反応生成物を沈殿させるため、約１０倍の量の蒸留水が加熱された反応生成混合物に３分以内に加えられた。水を加えている間、ガラス反応器内の内容物は、１５０ｒｐｍ、及び０．９ｍ／ｓの先端速度で動作する、前述のＭＩＧ（商標）撹拌機（外刃の直径１２０ｍｍ）を使用して、撹拌された。結果として、断速度は３５ｓ−１だった。
【００４７】
図１Ａに示すように、ＨＰＭＣＡＳ沈殿物は、粘着性の塊を形成した。撹拌は、沈殿物の外見に大きな変化なく、約３分間続けられた。撹拌が終了した後、ＨＰＭＣＡＳの塊は撹拌機に固着し続けた（図１Ｂ）。
【００４８】
分離による、沈殿に使用された水の排出、及び、ＭＩＧ（商標）撹拌機を使用して１５０ｒｐｍで撹拌しながら３．７Ｌの水への再懸濁後もなお、粘着性の生成物が得られ（図１Ｃ）、図１Ｄに示すように、撹拌機に固着する。水から再懸濁された生成物の分離、及び単離の後、図１Ｅに示すように、ＨＰＭＣＡＳのかなり粘着性の塊が単離された。５０〜５５℃の乾燥で粘着性の外見は変わらなかった。
【００４９】
本発明によるＨＰＭＣＡＳの沈殿
実施例１の加熱された反応生成混合物は、転送される反応生成混合物の量の約１０倍の量の蒸留水で満たされた、直径１７０ｍｍの５リッターのガラスビーカーに、３分間に亘って、連続的に加えられた。加熱された反応生成混合物を加えている間、５２００ｒｐｍ、及び先端速度９．８ｍ／ｓで動作する、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌機Ｓ５０−Ｇ４５（ローター直径３６ｍｍ、内部ステーター直径３８ｍｍ）を使用して、ガラスビーカーの内容物を撹拌した。結果として、せん断速度は９８００ｓ−１だった。
【００５０】
図２Ａに示すように、ＨＰＭＣＡＳは微細に分散された沈殿物を形成した。分離による、沈殿に利用された水の排出、及び３．７Ｌの水への再懸濁後、生成物の懸濁液は、５２００ｒｐｍ、及び先端速度９．８ｍ／ｓで動作する、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌機Ｓ５０−Ｇ４５を使用して再び撹拌された。結果として、せん断速度は９８００ｓ−１だった。
【００５１】
撹拌が終了した後、図２Ｂに示されるように、ＨＰＭＣＡＳの微細な沈殿物が、粘着性の態様を示さず、形成された。水からの、再懸濁された生成物の分離、及び単離後、良好な流動性を示し、粘着性の塊が形成されることなく、微細な粒子として水に分散可能である、図２Ｃに示すような、白色の粒状であり、非粘着性のＨＰＭＣＡＳフィルターケーキが得られた。ＨＰＭＣＡＳは５０〜５５℃で１０時間乾燥され、微粒子径である、非粘着性の生成物が得られた。
【００５２】
実施例２
ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成混合物の製造
３１４．７ｇの氷酢酸が、ＭＩＧ（商標）撹拌機を備え、８５℃に調整されたオイルバスに設置されるガラス反応器に導入された。３１．１ｇの実施例１と同じＨＰＭＣ、及び３０．３２ｇの酢酸ナトリウム（非含水）が加えられ、溶解される。一度、ＨＰＭＣの完全な溶解がなされると、３．５５ｇの無水コハク酸の添加、及び２．５時間の反応がなされ、１２４．０９ｇの無水酢酸の添加、及び追加の２１時間の反応がなされた。その反応は、ＨＰＭＣＡＳポリマーの合成が概ね記載される、国際特許出願ＷＯ２００５／１１５３３０号、５１頁で述べられている通りに行われた。
【００５３】
比較例の方法によるＨＰＭＣＡＳの沈殿
実施例２の加熱された反応生成混合物は、２．１Ｌの蒸留水が満たされた、直径１７０ｍｍの５リッターのガラスビーカーに、連続的に３分間に亘って加えられた。加熱された反応生成混合物を加えている間、１５０ｒｐｍ、及び先端速度０．９ｍ／ｓで動作する、実施例１に記載されるものと同じＭＩＧ（商標）撹拌機を使用して、ガラスビーカーの内容物を撹拌した。結果として、せん断速度は１９ｓ−１だった。
【００５４】
撹拌が終了した後、約３分後に、図３Ａに示すように、ＨＰＭＣＡＳの１つの粘着性の大きな塊が、撹拌機に固着して形成された。
【００５５】
分離による、沈殿に使用された水の排出、及び前述のＭＩＧ（商標）撹拌機を使用して１５０ｒｐｍで撹拌しながら２．１Ｌの水への再懸濁後もなお、撹拌機に固着した、粘着性の製造物が得られた。分離による、沈殿に使用された水の排出、及びＭＩＧ（商標）撹拌機を使用して２．１Ｌの水への再懸濁後、図３Ｂに示すように、粘着具合と、粘着性の大きな塊の態様とは変わらなかった。
【００５６】
水からの、製造物の分離、及び単離後、水に容易に分散することができない、図３Ｃに示すような、製造物の粘着性の大きな塊が得られた。５０〜５５℃の乾燥で粘着性の外見は変わらなかった。
【００５７】
本発明によるＨＰＭＣＡＳの沈殿
加熱された、実施例２の反応生成混合物は、２．１Ｌの蒸留水が満たされた直径１７０ｍｍの５リッターのガラスビーカーに、３分間に亘って、連続的に加えられた。加熱された反応生成混合物を加えている間、５２００ｒｐｍ、及び先端速度９．８ｍ／ｓで動作する、実施例１で述べたものと同じＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機を使用して、ガラスビーカーの内容物を撹拌した。結果として、せん断速度は９８００ｓ−１だった。図４Ａに示すように、ＨＰＭＣＡＳは微細に分散された沈殿物を形成した。
【００５８】
分離による、沈殿に使用された水の排出、及び２．１Ｌの水への再懸濁後、製造物の懸濁液は、５２００ｒｐｍ、及び先端速度９．８ｍ／ｓで動作する、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌機Ｓ５０−Ｇ４５を使用して再び撹拌された。結果として、せん断速度は９８００ｓ−１だった。
【００５９】
撹拌が終了した後、図４Ｂに示すように、ＨＰＭＣＡＳの微細な沈殿物が、粘着性の態様を示さず、形成された。
【００６０】
水からの、再懸濁された製造物の分離、及び単離後、良好な流動性を示し、粘着性の塊が形成されることなく微細な粒子として水に分散可能である、図４Ｃに示すような、白色の粒状であり、非粘着性のＨＰＭＣＡＳフィルターケーキが得られた。ＨＰＭＣＡＳは、５０〜５５℃で、１０時間乾燥され、微粒子径である、非粘着性の製造物が得られた。
【００６１】
実施例３
ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成混合物の製造
１２３ｋｇの氷酢酸、３２ｋｇの無水酢酸、２３．４ｋｇ（乾燥成分９７．５％）の実施例に記載の同じＨＰＭＣ、１．７ｋｇの無水コハク酸、及び２５ｋｇの酢酸ナトリウム（非含水）は、４００Ｌの水平プラウシェアミキサーに導入され、プラウシェア、及び備え付けのチョッパー（図示せず）を用いて、強力に混合された。混合物は、８５℃に加熱され、３．５時間、８５℃で強力に混合されて、エステル化された。
【００６２】
本発明によるＨＰＭＣＡＳの沈殿
反応生成混合物の製造、及び沈殿工程は、図７Ａに図示される通り実施される。氷酢酸、無水酢酸、ＨＰＭＣ、無水コハク酸、及び酢酸ナトリウムは、上記の通り、注入口導管（９）を通って、反応容器（１）に、供給された。容積１ｍ３の分離沈殿容器（２）は、５００Ｌの水（３）が充てんされた。沈殿容器（２）は、中心撹拌機（７）、及び高せん断装置（４）が搭載される再循環ループ（８）、が備えられた。中心撹拌機（７）は、約７５ｒｐｍ回転速度（先端速度２．４ｍ／ｓに対応する）で撹拌した。高せん断装置（４）は、２９００ｒｐｍ、及び先端速度１４．９ｍ／ｓで、動作された。約３０，０００ｓ−１のせん断速度という結果となった。水は、再循環ループ（８）を通って循環され、約１５〜２０ｍ３／ｈの再循環流量で、高せん断装置（４）の排出口（５）を通って、沈殿容器（２）に戻された。
【００６３】
ＨＰＭＣＡＳ製造物の沈殿のために、前述の反応生成混合物は、反応容器（１）から、約１５ｌ／ｈの流量で転送パイプ（６）を通って、再循環ループ（８）中で、約１５〜２０ｍ３／ｈで連続して流れる水の中に供給された。反応生成混合物と、水との混合物は、高せん断装置（４）で高せん断に供され、そこを通過し、高せん断装置（４）の排出口導管（５）を通って、沈殿容器（２）に運ばれた。すべての反応生成混合物が沈殿容器（２）に運ばれた後、中心撹拌機（７）を用いて撹拌され、高せん断装置（４）を使用して、沈殿された懸濁液を再循環させながら、沈殿容器は追加の４００Ｌの水で満たされた。
【００６４】
図５Ａは、沈殿容器（２）中の得られた懸濁液と、それに含まれる微細に分散されたＨＰＭＣＡＳを図示する。図５Ｂは、沈殿容器（２）中の懸濁液の液相をデカンテーションした後における、分散特性のある製造物を図示する。沈殿後、微細に分散されたＨＰＭＣＡＳを含む懸濁液は、沈殿容器（２）から除去され、約１０ｍ３の水を用いた、沈殿された製造物の洗浄、及び濾過により、沈殿された製造物が懸濁液から分離された。
【００６５】
懸濁液からの、洗浄された製造物の分離、及び単離後、良好な流動性を示し、粘着性の塊が形成されることなく微細な粒子として水に分散可能である、図５Ｃに示すような、白色の粒状の非粘着性のＨＰＭＣＡＳフィルターケーキが得られた。ＨＰＭＣＡＳは、５０〜５５℃で１０時間乾燥され、微粒子径である、非粘着性の製造物が得られた。
【００６６】
比較例の方法によるＨＰＭＣＡＳの沈殿
上記の通りエステル化した後、反応生成混合物の約２倍の体積に対応する量の水を、加熱された反応生成混合物に加え、反応生成物が沈殿された。水を加えている間、反応器の内容物は、１５０ｒｐｍ、及び先端速度０．９ｍ／ｓで動作する、前述ＭＩＧ（商標）撹拌機（外刃の直径１２０ｍｍ）を使用して、撹拌された。結果として、せん断速度は３５ｓ−１だった。
【００６７】
図６Ａに示すように、ＨＰＭＣＡＳ沈殿物が、粘着性の塊を形成した。
【００６８】
ＨＰＭＣＡＳが液体成分から除去され、反応生成混合物のもとの体積の２倍に対応する量の、追加の水で洗浄された後、水に容易に分散できない、図６Ｂに示すような、製造物の粘着性の大きな塊が得られた。５０〜５５℃の乾燥で、粘着性の外見は変わらなかった。
【図１Ａ】
2018087345.tif 000003
【図１Ｂ】
2018087345.tif 000004
【図１Ｃ】
2018087345.tif 000005
【図１Ｄ】
2018087345.tif 000006
【図１Ｅ】
2018087345.tif 000007
【図２Ａ】
2018087345.tif 000008
【図２Ｂ】
2018087345.tif 000009
【図２Ｃ】
2018087345.tif 000010
【図３Ａ】
2018087345.tif 000011
【図３Ｂ】
2018087345.tif 000012
【図３Ｃ】
2018087345.tif 000013
【図４Ａ】
2018087345.tif 000014
【図４Ｂ】
2018087345.tif 000015
【図４Ｃ】
2018087345.tif 000016
【図５Ａ】
2018087345.tif 000017
【図５Ｂ】
2018087345.tif 000018
【図５Ｃ】
2018087345.tif 000019
【図６Ａ】
2018087345.tif 000020
【図６Ｂ】
2018087345.tif 000021
【図７Ａ】
2018087345.tif 000022
【図７Ｂ】
2018087345.tif 000023
【図７Ｃ】
2018087345.tif 000024
【図７Ｄ】
2018087345.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月1日(2018.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
ＨＰＭＣＡＳが液体成分から除去され、反応生成混合物のもとの体積の２倍に対応する量の、追加の水で洗浄された後、水に容易に分散できない、図６Ｂに示すような、製造物の粘着性の大きな塊が得られた。５０〜５５℃の乾燥で、粘着性の外見は変わらなかった。
本開示は以下も包含する。
［１］  反応生成混合物からエステル化されたセルロースエーテルを沈殿させる方法であって、
前記反応生成混合物は、（ｃ）脂肪族カルボン酸の存在下で、（ａ）セルロースエーテルを、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物、若しくは、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物、又は、脂肪族モノカルボン酸無水物、及び、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物の組合せと反応させて得られ、
前記方法は、反応生成混合物を水に接触させ、水と反応生成混合物との組合せを、少なくとも８００ｓ−１のせん断速度に供する工程を含む方法。
［２］  前記反応生成混合物が、（ｃ）脂肪族カルボン酸と、（ｄ）アルカリ金属カルボン酸塩との組合せの存在下で、（ａ）セルロースエーテルを、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物、若しくは、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物、又は、脂肪族モノカルボン酸無水物、及び、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物の組合せと反応させて得られた、上記態様１に記載の方法。
［３］  前記水と反応生成混合物との組合せが、少なくとも１５００ｓ−１のせん断速度に供される、上記態様１、又は２に記載の方法。
［４］  前記水と反応生成混合物との組合せが、少なくとも３０００ｓ−１のせん断速度に供される、上記態様３に記載の方法。
［５］  前記水と反応生成混合物との組合せが、少なくとも８０００ｓ−１のせん断速度に供される、上記態様３に記載の方法。
［６］  せん断が、せん断装置において、少なくとも４ｍ／ｓの先端速度で行われる、上記態様１〜５の何れか１項に記載の方法。
［７］  せん断が、せん断装置において、少なくとも８ｍ／ｓの先端速度で行われる、上記態様６に記載の方法。
［８］  前記反応生成混合物が、セルロースエーテルの質量部に対して、１２〜５０質量部の水と接触される、上記態様１〜７の何れか１項に記載の方法。
［９］  前記反応生成混合物が、１．０／１．０〜５．０／１．０の質量比（水／水を除く反応生成混合物）で水と接触される、上記態様１〜８の何れか１項に記載の方法。
［１０］  前記反応生成混合物が、３／１〜３０／１の質量比（水／脂肪族カルボン酸）で水と接触される、上記態様１〜９の何れか１項に記載の方法。
［１１］  前記反応生成混合物が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、又はヒドロキシアルキル−アルキルセルロースを、単独で、又は無水コハク酸、無水フタル酸、及び無水トリメリット酸からなる群より選択される、ジ−若しくはトリカルボン酸無水物と組み合わせて、無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロピオン酸からなる群より選択される脂肪族モノカルボン酸無水物と反応させて得られる、上記態様１〜１０の何れか１項に記載の方法。
［１２］  前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、上記態様１〜１１の何れか１項に記載の方法。
［１３］  上記態様１〜１２の何れか１項に記載の方法に従って、（ｃ）脂肪族カルボン酸の存在下で、（ａ）セルロースエーテルを、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物、若しくは、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物、又は、脂肪族モノカルボン酸無水物、及び、ジ−若しくはトリ−カルボン酸無水物の組合せと反応させ、前記エステル化されたセルロースエーテルが、前記反応生成混合物を水と接触させることにより前記反応生成混合物から沈殿される、セルロースエーテルのエステルの製造方法。
［１４］  セルロースエーテルの混合されたエステルが、（ｃ）脂肪族カルボン酸と、（ｄ）カルボン酸アルカリ金属塩との組合せの存在下で製造され、前記エステル化反応の後、前記セルロースエーテルの前記混合されたエステルが、前記反応生成混合物と水とを、１．４／１．０〜５．０／１．０の質量比［水／（（ａ）セルロースエーテル、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物、（ｃ）脂肪族カルボン酸、並びに（ｄ）エステル化触媒の合計質量）］で接触させることにより、前記反応生成混合物から沈殿される工程を含む、上記態様１３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応生成混合物からヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを沈殿させる方法であって、
前記反応生成混合物は、（ｃ）脂肪族カルボン酸及び（ｄ）エステル化触媒の存在下で、（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、（ｂ）無水酢酸及び無水コハク酸と反応させて得られ、
前記反応生成混合物は、３〜６０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、２０〜９０質量％の脂肪族カルボン酸、５〜５０質量％のエステル化触媒、及び０．１〜３０質量％の微量成分を含み、
前記方法は、反応生成混合物を水に接触させ、水と反応生成混合物との組合せを、少なくとも８００ｓ-1のせん断速度に供する工程を含む方法。
【請求項２】
前記反応生成混合物が、（ｄ）エステル化触媒としてのアルカリ金属カルボン酸塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水と反応生成混合物との組合せが、少なくとも８０００ｓ-1のせん断速度に供される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
せん断が、せん断装置において、少なくとも４ｍ／ｓの先端速度で行われる、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記反応生成混合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの質量部に対して、１２〜５０質量部の水と接触される、請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記反応生成混合物が、１．０／１．０〜５．０／１．０の質量比（水／水を除く反応生成混合物）で水と接触される、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記反応生成混合物が、３／１〜３０／１の質量比（水／脂肪族カルボン酸）で水と接触される、請求項１〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の方法に従って、（ｃ）脂肪族カルボン酸及び（ｄ）エステル化触媒の存在下で、（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、（ｂ）無水酢酸及び無水コハク酸と反応させ、
３〜６０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、２０〜９０質量％の脂肪族カルボン酸、５〜５０質量％のエステル化触媒、及び０．１〜３０質量％の微量成分を含む前記反応生成混合物が生成され、
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが、前記反応生成混合物を水と接触させることにより前記反応生成混合物から沈殿される、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの製造方法。
【請求項９】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが、（ｃ）脂肪族カルボン酸と、（ｄ）エステル化触媒としてのカルボン酸アルカリ金属塩との組合せの存在下で製造され、前記エステル化反応の後、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが、前記反応生成混合物と水とを、１．４／１．０〜５．０／１．０の質量比［水／（（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（ｂ）無水酢酸及び無水コハク酸、（ｃ）脂肪族カルボン酸、並びに（ｄ）エステル化触媒の合計質量）］で接触させることにより、前記反応生成混合物から沈殿される工程を含む、請求項８に記載の方法。
【外国語明細書】
2018087345000001.pdf