(57)【要約】【課題】光安定性に優れたイミダフェナシン及びセルロース系賦形剤含有造粒物を簡便な方法により得ること。【解決手段】イミダフェナシンを含有する造粒物を製造する方法であり、前記製造方法は、ａ）イミダフェナシン、セルロース系賦形剤、１又は２以上の薬学的に許容される非セルロース系賦形剤、及び薬学的に許容される溶媒を混合する工程を含み、ｂ）薬学的に許容される結合剤溶液又は懸濁液を添加又は噴霧する工程を含まない、前記造粒物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イミダフェナシンを含有する造粒物を製造する方法であり、
前記製造方法は、
ａ）イミダフェナシン、セルロース系賦形剤、１又は２以上の薬学的に許容される非セルロース系賦形剤、及び薬学的に許容される溶媒を混合する工程を含み、
ｂ）薬学的に許容される結合剤溶液又は懸濁液を、添加又は噴霧する工程を含まない、
前記造粒物の製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の工程ａ）が、以下の工程ａ）−１、工程ａ）−２及び工程ａ）−３を含有する、請求項１に記載の製造方法。
ａ）−１  イミダフェナシンを薬学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁させ、イミダフェナシン溶液又は懸濁液を製造する工程、
ａ）−２  セルロース系賦形剤、及び１又は２種以上の薬学的に許容される非セルロース系賦形剤を混合し、粉末混合物を得る工程
ａ）−３  流動層造粒中、ａ）−２で得られた粉末混合物を流動させ、そこに工程ａ）−１で得られたイミダフェナシン溶液又は懸濁液を、添加又は噴霧する工程
【請求項３】
請求項１に記載の工程ａ）が、以下の工程ａ）−４及びａ）−５を含有する、請求項１に記載の製造方法
ａ）−４  イミダフェナシン、セルロース系賦形剤、及び１又は２種以上の薬学的に許容される非セルロース系賦形剤を混合し、粉末混合物を得る工程
ａ）−５  流動層造粒機中、ａ）−４で得られた粉末混合物を流動させ、そこに薬学的に許容される溶媒を添加又は噴霧する工程
【請求項４】
イミダフェナシン、デンプン類、セルロース系賦形剤、及び抗酸化剤のみからなる造粒物。
【請求項５】
イミダフェナシン、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース及び抗酸化剤のみからなる造粒物。
【請求項６】
イミダフェナシン、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース及び抗酸化剤のみからなる造粒物を含有する経口固形製剤であり、三二酸化鉄を配合したコーティング剤で被覆された経口固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダフェナシンを含有する造粒物の新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イミダフェナシンはムスカリンＭ１受容体及びＭ３受容体を選択的に阻害する抗コリン薬であり、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の治療薬として広く使用されている。現在、イミダフェナシンを有効成分とする医薬品としては、フィルムコーティング錠（ＦＣ錠）と口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）が市販されている（非特許文献１）。
特許文献１には、イミダフェナシンを有効成分とするＦＣ錠やその製造方法が開示されている。また、特許文献２〜８には、イミダフェナシンを有効成分とするＯＤ錠やその製造方法が開示されている。
イミダフェナシンとセルロース系賦形剤を含有する造粒物については、特許文献１〜３に開示されているが、全て、結合剤溶液を噴霧する工程を有している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】ウリトス錠０．１ｍｇ、ウリトスＯＤ錠０．１ｍｇ  添付文書、２０１４年６月改訂（第１１版）
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許４６１０８３４公報
【特許文献２】特許４６５６６７２公報
【特許文献３】特許４５２４５０２公報
【特許文献４】特許５４５２０５０公報
【特許文献５】特許５４５２０５１公報
【特許文献６】特許５７１３５４４公報
【特許文献７】特許５６５８５１１公報
【特許文献８】特開２０１４−１７２８５５公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、光安定性に優れたイミダフェナシン及びセルロース系賦形剤含有造粒物を簡便な方法により得ることが課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは鋭意検討した結果、イミダフェナシンと特定の賦形剤を溶媒存在下混合することで、結合剤溶液の添加又は噴霧を行わずとも、光安定性の優れた造粒物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。本製法は、結合剤溶液の添加・噴霧工程を省略できることから簡便であり、添加・噴霧用の結合剤を別途使用しなくてよいことから、安価な製法である。本発明は以下の発明を包含する。
［１］イミダフェナシンを含有する造粒物を製造する方法であり、
前記製造方法は、
ａ）イミダフェナシン、セルロース系賦形剤、１又は２以上の薬学的に許容される非セルロース系賦形剤、及び薬学的に許容される溶媒を混合する工程を含み、
ｂ）薬学的に許容される結合剤溶液又は懸濁液を、添加又は噴霧する工程を含まない、
前記造粒物の製造方法。
［２］［１］に記載の工程ａ）が、以下の工程ａ）−１、工程ａ）−２及び工程ａ）−３を含有する、［１］に記載の製造方法。
ａ）−１  イミダフェナシンを薬学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁させ、イミダフェナシン溶液又は懸濁液を製造する工程、
ａ）−２  セルロース系賦形剤、及び１又は２種以上の薬学的に許容される非セルロース系賦形剤を混合し、粉末混合物を得る工程
ａ）−３  流動層造粒中、ａ）−２で得られた粉末混合物を流動させ、そこに工程ａ）−１で得られたイミダフェナシン溶液又は懸濁液を、添加又は噴霧する工程
［３］［１］に記載の工程ａ）が、以下の工程ａ）−４及びａ）−５を含有する、［１］に記載の製造方法
ａ）−４  イミダフェナシン、セルロース系賦形剤、及び１又は２種以上の薬学的に許容される非セルロース系賦形剤を混合し、粉末混合物を得る工程
ａ）−５  流動層造粒機中、ａ）−４で得られた粉末混合物を流動させ、そこに薬学的に許容される溶媒を添加又は噴霧する工程
［４］イミダフェナシン、デンプン類、セルロース系賦形剤、及び抗酸化剤のみからなる造粒物。
［５］イミダフェナシン、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース及び抗酸化剤のみからなる造粒物。
［６］イミダフェナシン、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース及び抗酸化剤のみからなる造粒物を含有する経口固形製剤であり、三二酸化鉄を配合したコーティング剤で被覆された経口固形製剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、結合剤溶液の噴霧が必要なく、従来知られていた湿式造粒法よりも簡便な方法で、光安定性に優れた造粒物を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明において、イミダフェナシンとは４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを表す。
本発明において、錠剤中のイミダフェナシンの含量は０．０２５〜２ｍｇが好ましく、０．０２５〜０．２５ｍｇが更に好ましく、０．１ｍｇが特に好ましい。
【０００９】
本発明において、セルロース系賦形剤としては、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系賦形剤が挙げられる。セルロース系賦形剤を造粒物中に使用することにより、造粒物を打錠した際に、錠剤硬度が高くなる。
【００１０】
本発明において、薬学的に許容される非セルロース系賦形剤としては、乳糖及び白糖などの糖類、Ｄ−ソルビトール及びマンニトールなどの糖アルコール類、及び、部分アルファー化デンプン及びトウモロコシデンプンなどのデンプン類などが挙げられる。
本発明においては、成形性がよいという点から、セルロース系賦形剤及びデンプン類の組合せが好ましい。より好ましくは、結晶セルロース及び部分アルファー化デンプンの組合せが挙げられる。
【００１１】
流動性と成形性の観点から、セルロース系賦形剤は、デンプン類１質量部に対して、１〜１０質量部、より好ましくは、２〜７質量部、さらに好ましくは３〜５質量部、より好ましくは４質量部用いる。
【００１２】
本発明において、薬学的に許容される結合剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロース及びメチルセルロースなどのセルロース類、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、ポリ塩化ビニルなどのビニル系高分子物質、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ステアリルアルコール、ゼラチン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、マクロゴール、デンプン、などが挙げられる
【００１３】
本発明において、薬学的に許容される溶媒とは、製剤を製造する際に使用が許容され得る溶媒であれば特に制限されない。例えば、水、有機溶媒、又は水と有機溶媒との混液が挙げられる。有機溶媒の例として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトンなどが挙げられ、好ましくはエタノールが挙げられる。
【００１４】
本発明において、抗酸化剤とは、成分の酸化を抑制されるために添加される物質であり、自身が身代わりになって酸化されることにより、成分の酸化を防止する。例えばトコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、又はトコフェロール酢酸エステルヒドロキノン等のトコフェロール誘導体、ヒドロキノン、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アルファチオグリセリン、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、塩酸システイン、乾燥亜硫酸ナトリウム、クエン酸水和物、ジクロルイソシアヌール酸カリウム、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、大豆レシチン、チオグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、天然ビタミンＥ、濃縮混合トコフェロール、パルミチン酸アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、１，３−ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、ペンタエリスリチル−テトラキス（３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート）、没食子酸プロピル、２−メルカプトベンズイミダゾール、Ｌ−システイン、クエン酸ナトリウムが挙げられる。イミダフェナシンの光安定性効果を発揮するという点で、好ましくは、トコフェロール誘導体、ヒドロキノン、ＢＨＴが挙げられ、より好ましくはヒドロキノンが挙げられる。
【００１５】
本発明の造粒物は、湿式造粒法により製造することができる。湿式造粒法で製造することにより、光安定性に優れたイミダフェナシン含有造粒物が得られる。本発明において、湿式造粒法とは、医薬品混合物に、薬学的に許容される溶媒を添加又は噴霧し、医薬品粒子を凝集させて造粒し、乾燥、分級して顆粒化する方法である。一般に、湿式造粒法により造粒物を製造する際に、結合剤溶液又は懸濁液を添加あるいは噴霧する工程が必要であることが多いが、本発明の場合、結合剤溶液を使用は不要である。
【００１６】
湿式造粒法によりイミダフェナシン造粒物を製造することで、イミダフェナシンの含量低下を抑制することができる。湿式造粒法には、造粒の機構により、流動層造粒法、攪拌造粒法、押出し造粒法、転動造粒法、解砕造粒法、噴霧乾燥造粒法が挙げられる。製造直後の色調、崩壊性が変わらない製剤が得られるという点で、好ましくは流動層造粒法が挙げられる。
【００１７】
本発明の造粒物を含有する錠剤は当該技術分野において慣用されている方法により製造することができる。例えば、上記の方法で製造した造粒物を任意の打錠機を用いて圧縮成型することで製造することができる。錠剤をフィルムコーティング錠とする場合は、例えば、国際公開ＷＯ２００１／０３４１４７に記載の方法により行うことができる。
【００１８】
本発明の造粒物を含有する錠剤とする場合、任意の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。添加剤は有効成分（イミダフェナシン）以外の成分を表し、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２０１６年）］に記載されているものを適宜使用できる。例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、光沢剤、甘味剤、矯味剤、香料などが挙げられる。
【００１９】
本発明において、薬学的に許容される崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びメチルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプン及びトウモロコシデンプンなどのデンプン類、クロスポビドンなどが挙げられる。
本発明において、薬学的に許容される滑沢剤としては、ステアリン酸及びその金属塩類、タルク、硬化油、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。本発明においては、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
【００２０】
本発明において、薬学的に許容されるコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのセルロース類、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ポビドン、ステアリルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、などが挙げられる。本発明においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。
本発明において、薬学的に許容される着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。
【００２１】
本発明において、薬学的に許容される光沢剤としては、カルナウバロウなどが挙げられる。
【００２２】
本発明において、薬学的に許容される甘味剤としては、糖類、糖アルコール類、アスパルテーム、サッカリン及びその塩類、グリチルリチン酸及びその塩類、ステビア、並びにアセスルファムカリウムなどが挙げられる。
【００２３】
本発明において、薬学的に許容される嬌味剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、フマル酸などが挙げられる。
【００２４】
本発明において、薬学的に許容される香料としてメントール、オレンジ油などが挙げられる。
【００２５】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
（製造例１）
イミダフェナシン原末を、ジェットミル（ジェットミル１００ＡＳ）を用いて以下の条件で粉砕し、イミダフェナシン粉砕物を得た。粉砕前のイミダフェナシン（未粉砕品）と、粉砕後のイミダフェナシン（粉砕品）の粒度分布測定結果を表１に示す。
粉砕条件
原末供給時：篩（目開き１７００μｍ）を使用した
粉砕ガス量：６３〜６４  Ｎｍ２／ｈ
粉砕圧力  ：４．５〜５．０ｋｇ／ｃｍ２
原末供給圧力：５．７ｋｇ／ｃｍ２
【００２６】
【表１】
2018168111.tif 000002
【００２７】
（比較例１）  
１錠あたり、イミダフェナシン（粉砕品）を０．０２５ｍｇ、部分アルファー化デンプン１５．９４５ｍｇを加えて混合し、これに結晶セルロース６３．７９ｍｇを加えて混合した。更に、ステアリン酸マグネシウム０．２４ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に４ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例１）
１錠あたり、部分アルファー化デンプン１９．２ｍｇ、結晶セルロース７６．４７５ｍｇ及びイミダフェナシン（未粉砕品）０．０２５ｍｇ相当をとり、流動層造粒装置（フローコーター  ＦＧＢ−１、フロイント産業）を用いて、これにエタノール水溶液を噴霧し（噴霧液速度約５０ｍL／分）、イミダフェナシン造粒物を得た。このイミダフェナシン造粒物を、篩過・整粒後、ステアリン酸マグネシウム０．３ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に４ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例２） 
１錠あたり、部分アルファー化デンプン１９．２ｍｇ、結晶セルロース７６．４７５ｍｇをとり、流動層造粒装置（フローコーター  ＦＧＢ−１、フロイント産業）を用いて、これにイミダフェナシン（未粉砕品）０．０２５ｍｇ相当のエタノール水溶液を噴霧し（噴霧液速度約５０ｍL／分）、イミダフェナシン造粒物を得た。このイミダフェナシン造粒物を、篩過・整粒後、ステアリン酸マグネシウム０．３ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に４ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例３）
１錠あたり、部分アルファー化デンプン１９．２ｍｇ、結晶セルロース７６．２２５ｍｇをとり、流動層造粒装置（フローコーター  ＦＧＢ−１、フロイント産業）を用いて、これにヒドロキノン０．２５ｍｇ相当及びイミダフェナシン（未粉砕品）０．０２５ｍｇ相当のエタノール水溶液を噴霧し（噴霧液速度約５０ｍL／分）、イミダフェナシン造粒物を得た。このイミダフェナシン造粒物を、篩過・整粒後、ステアリン酸マグネシウム０．３ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に４ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例４）
１錠あたり、部分アルファー化デンプン１９．２ｍｇ、結晶セルロース７６．２２５ｍｇをとり、流動層造粒装置（フローコーター  ＦＧＢ−１、フロイント産業）を用いて、これにジブチルヒドロキシトルエン０．２５ｍｇ相当及びイミダフェナシン（未粉砕品）０．０２５ｍｇ相当のエタノール水溶液を噴霧し（噴霧液速度約５０ｍL／分）、イミダフェナシン造粒物を得た。このイミダフェナシン造粒物を、篩過・整粒後、ステアリン酸マグネシウム０．３ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に４ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例５）
１錠あたり、部分アルファー化デンプン１９．２ｍｇ、結晶セルロース７５．９７５ｍｇをとり、流動層造粒装置（フローコーター  ＦＧＢ−１、フロイント産業）を用いて、これにジブチルヒドロキシトルエン０．５ｍｇ相当及びイミダフェナシン（未粉砕品）０．０２５ｍｇ相当のエタノール水溶液を噴霧し（噴霧液速度約５０ｍL／分）、イミダフェナシン造粒物を得た。このイミダフェナシン造粒物を、篩過・整粒後、ステアリン酸マグネシウム０．３ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に４ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例６）
１錠あたり、部分アルファー化デンプン１９．２ｍｇ、結晶セルロース７６．２２５ｍｇをとり、流動層造粒装置（フローコーター  ＦＧＢ−１、フロイント産業）を用いて、これに酢酸トコフェロール０．２５ｍｇ相当及びイミダフェナシン（未粉砕品）０．０２５ｍｇ相当のエタノール水溶液を噴霧し（噴霧液速度約５０ｍL／分）、イミダフェナシン造粒物を得た。このイミダフェナシン造粒物を、篩過・整粒後、ステアリン酸マグネシウム０．３ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に４ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例７）
１錠あたり、部分アルファー化デンプン１９．２ｍｇ、結晶セルロース７５．９７５ｍｇをとり、流動層造粒装置（フローコーター  ＦＧＢ−１、フロイント産業）を用いて、これに酢酸トコフェロール０．５ｍｇ相当及びイミダフェナシン（未粉砕品）０．０２５ｍｇ相当のエタノール水溶液を噴霧し（噴霧液速度約５０ｍL／分）、イミダフェナシン造粒物を得た。このイミダフェナシン造粒物を、篩過・整粒後、ステアリン酸マグネシウム０．３ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に４ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例８）
１錠あたり、部分アルファー化デンプン１９．２ｍｇ、結晶セルロース７６．４７５ｍｇをとり、流動層造粒装置（フローコーター  ＦＧＢ−５、フロイント産業）を用いて、これにイミダフェナシン（未粉砕品）０．０２５ｍｇ相当のエタノール水溶液を噴霧し（噴霧液速度約５０ｍL／分）、イミダフェナシン造粒物を得た。このイミダフェナシン造粒物を、篩過・整粒後、ステアリン酸マグネシウム０．３ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に４ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例９）
実施例８で得られた素錠に７．２ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０及び０．８ｍｇ相当の酸化チタンを含有する水懸濁液をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例１０）
実施例８で得られた素錠に７．２ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、０．８ｍｇ相当の三二酸化鉄を含有する水懸濁液をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（試験例１）光安定性試験
実施例１〜１０及び比較例１の錠剤について、無包装の状態で光線照射１２０万Ｌｕｘ・ｈｒまでの分解物を高速液体クロマトグラフ法で測定した。分解物の定量は液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により評価した。
保存条件
光源：白色蛍光灯
照度：４２００Ｌｕｘ
保存形態：ガラス製シャーレ（ふた有り）
温湿度：なりゆき
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２７ｎｍ）
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径５μｍ，内径５ｍｍ×長さ１５０ｍｍ）（Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ  ５Ｃ１８ＨＧ）
カラム湿度：４０℃付近の一定温度
移動相：
Ａ液：６ｍｍｏｌ／Ｌ  １−オクタンスルホン酸ナトリウムを含む薄めたリン酸（１→１０００）／アセトニトリル混液（７：３）
Ｂ液：アセトニトリル
０〜４０分は、Ａ液９０％Ｂ液１０％から、Ａ液６０％Ｂ液４０％へリニアグラジェント
４０分以降は、Ｂ液１００％
（試験例２）含量均一性試験
実施例１〜２及び比較例１の錠剤について、第十三改正日本薬局方に記載の含量均一性試験に準じて行った。
比較例１と実施例１〜２について試験例１及び２の結果を表２に纏める。
【００２８】
【表２】
2018168111.tif 000003
【００２９】
表２から分かる通り、イミダフェナシンは直接打錠を行った場合、非常に不安定であり、１３％以上もの分解物が生じる（比較例１）。一方で、溶媒を用いて湿式造粒を行うことにより、イミダフェナシンの光安定性は著しく向上し、直接打錠の場合と比べ、イミダフェナシンの主分解物量が１/４にも抑制できる（実施例１〜２）。また、含量均一性がよい製剤が得られるという点で、イミダフェナシンは粉末状態で賦形剤と混合するよりも（実施例１）、一度エタノール水溶液に溶解させ、賦形剤に噴霧する方法（実施例２）の方が好ましい。さらに、通常湿式造粒を行う際、結合剤溶液を添加又は噴霧する工程が必要であるが、本件発明においては、そのような工程は不要である。
実施例２〜７について、試験例１の結果を表３に纏める。
【００３０】
【表３】
2018168111.tif 000004
【００３１】
表３から分かる通り、ヒドロキノン（実施例３）、ジブチルヒドロキシトルエン（実施例４〜５）、酢酸トコフェロール（実施例６〜７）などの抗酸化剤をさらに加えることで、優れた光安定化効果を発揮する。
実施例８〜１０について、試験例１の結果を表４に纏める。
【００３２】
【表４】
2018168111.tif 000005
【００３３】
表４から分かる通り、三二酸化鉄でコーティングを行った場合（実施例１０）、酸化チタンでコーティングを行った場合よりも（実施例９）、優れた光安定化効果を発揮する。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明によれば、光安定性に優れたイミダフェナシン及びセルロース系賦形剤造粒物を、従来知られていた湿式造粒法よりも簡便な方法で、製造することができ、産業上有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月8日(2018.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イミダフェナシンを含有する造粒物を製造する方法であり、
前記製造方法は、
ａ）イミダフェナシン、セルロース系賦形剤、１又は２以上の薬学的に許容される非セルロース系賦形剤、及び薬学的に許容される溶媒を混合する工程を含み、
ｂ）薬学的に許容される結合剤溶液又は懸濁液を、添加又は噴霧する工程を含まない、
前記造粒物の製造方法。
【請求項２】
イミダフェナシンを含有する造粒物を製造する方法であり、
前記製造方法は、
ａ）イミダフェナシン、セルロース系賦形剤、１又は２以上の薬学的に許容される非セルロース系賦形剤、及び薬学的に許容される溶媒を混合する工程を含み、
ｂ）結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、ポリ塩化ビニル、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ステアリルアルコール、ゼラチン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、マクロゴール、デンプンからなる群から選ばれる１または２以上の結合剤の、溶液又は懸濁液を、添加又は噴霧する工程を含まない、
前記造粒物の製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の工程ａ）が、以下の工程ａ）−１、工程ａ）−２及び工程ａ）−３を含有する、請求項１又は２に記載の製造方法。
ａ）−１  イミダフェナシンを薬学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁させ、イミダフェナシン溶液又は懸濁液を製造する工程、
ａ）−２  セルロース系賦形剤、及び１又は２種以上の薬学的に許容される非セルロース系賦形剤を混合し、粉末混合物を得る工程
ａ）−３  流動層造粒中、ａ）−２で得られた粉末混合物を流動させ、そこに工程ａ）−１で得られたイミダフェナシン溶液又は懸濁液を、添加又は噴霧する工程
【請求項４】
請求項１又は２に記載の工程ａ）が、以下の工程ａ）−４及びａ）−５を含有する、請求項１又は２に記載の製造方法
ａ）−４  イミダフェナシン、セルロース系賦形剤、及び１又は２種以上の薬学的に許容される非セルロース系賦形剤を混合し、粉末混合物を得る工程
ａ）−５  流動層造粒機中、ａ）−４で得られた粉末混合物を流動させ、そこに薬学的に許容される溶媒を添加又は噴霧する工程
【請求項５】
イミダフェナシン、デンプン類、セルロース系賦形剤、及び抗酸化剤のみからなる造粒物。
【請求項６】
イミダフェナシン、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース及び抗酸化剤のみからなる造粒物。
【請求項７】
イミダフェナシン、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース及び抗酸化剤のみからなる造粒物を含有する経口固形製剤であり、三二酸化鉄を配合したコーティング剤で被覆された経口固形製剤。