(57)【要約】      （修正有）【課題】様々な障害、疾患及び病的状態を治療するための化合物の使用に関し、より具体的には、プロテインキナーゼを調節するため、及びプロテインキナーゼ介在疾患を治療するための化合物、医薬組成物、および治療方法の提供。【解決手段】下記式に事例される置換インドール−５−オール化合物、又は医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。2018087200.tif 000145【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018087200.tif 000132
［式中；
Ｒは：
（ｉ）水素、アミノ、アルキルアミノ；
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
（ｉｉｉ）Ｋ−Ａｒ（Ａｒは、ヘテロアリール又はアリールを示し、それぞれ、独立して：
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル；及び
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル（それぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選ばれる０ないし４個の二次置換基で置換されている）から選ばれる０ないし４個の置換基で置換されており、
Ｋは、
ａ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２；
ｂ）（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｓ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｎ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−（ＣＨ２）ｐＯ（ｐ＝１〜３）；ｃ）ＮＲ１
から選ばれ、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。）
（ｉｖ）式（Ｉａ）：
【化２】
2018087200.tif 000133
（式中：
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
Ｒ３が水素である場合ＸがＣＨであるか；或いはＸ−Ｒ３がＯであるか；或いはＸがＮであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−
Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（それぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから選ばれる０ないし４個の置換基で置換されている。）の基を示す。）
の基から選ばれ、
Ｈｅｔは、独立して：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル、
（ｉｉｉ）アリール
から選ばれる０ないし４個の置換基で置換されている任意の複素環から選ばれ；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して：水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選ばれ；
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシから選ばれる。］
の化合物、又はその医薬上許容される誘導体、又はそのプロドラッグ
、又はその医薬上許容される誘導体、又はそのプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
【請求項３】
少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
追加の治療剤をさらに含む請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
式：
【化３】
2018087200.tif 000134
を有する化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
【請求項７】
請求項５に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
追加の治療剤をさらに含む請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
式：
【化４】
2018087200.tif 000135
を有する化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
追加の治療剤をさらに含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
式：
【化５】
2018087200.tif 000136
を有する化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
追加の治療剤をさらに含む請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
式：
【化６】
2018087200.tif 000137
を有する化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
追加の治療剤をさらに含む請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
式：
【化７】
2018087200.tif 000138
を有する化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
【請求項２３】
請求項２１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
追加の治療剤をさらに含む請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
式：
【化８】
2018087200.tif 000139
を有する化合物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
【請求項２７】
請求項２５に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
追加の治療剤をさらに含む請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
式：
【化９】
2018087200.tif 000140
を有する化合物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
【請求項３１】
請求項２９に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３２】
追加の治療剤をさらに含む請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
式：
【化１０】
2018087200.tif 000141
を有する化合物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
【請求項３５】
請求項３３に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３６】
追加の治療剤をさらに含む請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
式：
【化１１】
2018087200.tif 000142
を有する化合物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物
、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
【請求項３９】
請求項３７に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４０】
追加の治療剤をさらに含む請求項３７に記載の組成物。
【請求項４１】
式：
【化１２】
2018087200.tif 000143
を有する化合物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
【請求項４３】
請求項４１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４４】
追加の治療剤をさらに含む請求項４１に記載の組成物。
【請求項４５】
式:
【化１３】
2018087200.tif 000144
を有する化合物。
【請求項４６】
請求項４５に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
【請求項４７】
請求項４５に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４８】
追加の治療剤をさらに含む請求項４５に記載の組成物。
【請求項４９】
キナーゼを請求項１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１又は４５の何れか１項に記載の化合物と接触させ、それによってキナーゼ活性を阻害することを含むキナーゼ活性の阻害方法。
【請求項５０】
腫瘍細胞を請求項１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１又は４５の何れか１項に記載の化合物と接触させることを含む癌の治療方法。
【請求項５１】
異種移植片モデルにおける正味の腫瘍容積増加の５０％減少をもたらす医薬組成物の濃度が、０．０１ないし１．９μＭである請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
癌が、白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、前立腺癌又は乳癌である請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
白血病が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
癌の治療のための、請求項５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１又は４５の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
癌の治療のための医薬を製造するための請求項５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１又は４５の何れか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本出願は、米国仮特許出願６１／８５２，３０９（２０１３年３月１５日出願）の利益を主張し、それらの全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、一般的に、さまざまな障害、疾患及び病的状態を治療するための化合物の使用に関し、より具体的には、プロテインキナーゼを調節するため、及びプロテインキナーゼ介在疾患を治療するための置換インドール−５−オール誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内のさまざまなシグナル伝達プロセスの制御に関与する構造的に関連する酵素の巨大ファミリーを構成する。類似する２５０〜３００のアミノ酸の触媒ドメインを含むプロテインキナーゼが、標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する。
【０００４】
キナーゼは、リン酸化物中の基質によってファミリーに分類することができる（例、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質等）。チロシンのリン酸化は、細胞の増殖、移動、分化及び生存のようなさまざまな生物学的プロセスの調節における中心的なイベントである。受容体型及び非受容体型チロシンキナーゼのいくつかのファミリーは、ＡＴＰから特定の細胞タンパク質標的のチロシン残基へのリン酸の転移を触媒することにより、これらのイベントを制御する。これらの各キナーゼファミリーに一般的に対応する配列モチーフが同定されている［Hanks et al., FASEB J., (1995), 9, 576-596; Knighton et al., Science, (1991), 253, 407-414; Garcia-Bustos et al., EMBO J., (1994),13:2352-2361)。プロテインキナーゼファミリーにおけるキナーゼの例として
は、ａｂｌ、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、Ｔｉｅ、Ｔｉｅ−２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ及びＺａｐ７０が挙げられるが、限定されない。
【０００５】
プロテインキナーゼが幅広く様々な細胞プロセス及び細胞機能の調節及び維持において中心的な役割を果たすことが研究により示された。例えば、キナーゼ活性は、細胞の増殖、活性化及び／又は分化を制御する分子スイッチとして作用する。制御されないキナーゼ活性又は過剰なキナーゼ活性が、良性及び悪性の増殖障害、並びに免疫系の不適切な活性化に起因する疾患（自己免疫障害）、同種異系移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む多くの病態で観察されてきた。
【０００６】
多くの疾患が、プロテインキナーゼが介在するイベントにより誘起される異常な細胞性応答に関連しているということが報告されている。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経性疾患及び神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病及びホルモン関連疾患が挙げられる。さらに、内皮細胞特異的受容体ＰＴＫ（例えばＶＥＧＦ−２及びＴｉｅ−２）は、血管新生プロセスに介在し、癌の進行、及び制御されない血管新生を含むその他の疾患の進行の支持に関与する。従って、薬化学において、治療剤として有効なプロテインキナーゼ阻害剤を見出すために相当な努力がなされてきた。
【０００７】
多くのがんは、制御されない癌細胞の成長及び増殖につながる細胞シグナル伝達経路の崩壊によって特徴づけられる。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外の分子シグナルを細胞質及び／又は細胞核へ伝達するこれらのシグナル伝達経路において重要な役割を果たしている。ＲＴＫは、一般的に、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び触媒細胞質チロシンキナーゼドメインを含む膜貫通タンパク質である。細胞外部位へのリガンドの結合は、二量化を促進し、細胞内チロシンキナーゼドメインのトランスリン酸化及び活性化をもたらすと考えられている（Schlessinger et al. Neuron 1992; 9:383-391）。
【０００８】
プロテインキナーゼに関連する状態の大部分で現在利用可能な治療選択肢の欠如を考慮すれば、これらのタンパク質標的を阻害する新規治療剤に対する大きな要求が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００９】
従って、本発明の目的は、式（Ｉ）で記載されるような置換インドール−５−オール誘導体を含む抗腫瘍剤、その薬学的に許容される製剤、新規化合物の調製方法、及び化合物を用いるための組成物を提供することである。式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、さまざまな疾患の治療に有用である。
【００１０】
本明細書に記載の併用療法は、個別の医薬製剤として式（Ｉ）の置換インドール−５−オール誘導体及びその他の治療剤を調製し、続いて同時に、ほぼ同時に、別々に又は一定間隔にて患者に投与することにより提供され得る。
【００１１】
本発明は、様々な疾患、障害及び病態、例えば、癌及び血管障害（例えば心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中又は虚血）の治療のためのキナーゼ阻害剤のような特定の化学化合物の使用方法を提供する。本発明で開示されるトリアジン化合物は、その他の受容体型及び非受容体型キナーゼの活性を遮断するのに加えて、一部又は多くのオーロラキナーゼファミリーのメンバーの酵素活性を遮断し得る。そのような化合物は、細胞運動性、接着及び細胞周期進行に影響する障害の疾患に加えて、低酸素状態を伴う疾患、骨粗鬆症、並びに血管透過性の増大、炎症又は呼吸困難、腫瘍増殖、侵入、血管新生、転移及びアポトーシスに起因するか或いはそれらに関連する状態の治療に有益であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、広範囲の疾患の広範囲のキナーゼに対するＮＴＷ−３４７５（本明細書では化合物８１とも称される）のキナーゼ阻害活性を示す。
【図２】図２は、広範囲の変異体キナーゼに対するＮＴＷ−３４７５のキナーゼ阻害活性を示す。
【図３】図３は、ＮＴＷ−３４７５のインビトロ抗増殖活性を示す。
【図４】図４は、ＮＴＷ−３４７５を用いる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療の異種移植片試験における動物の体重変化を示す（体重変化は総合的な毒性のマーカーである。）。
【図５】図５は、ＡＭＬ試験におけるＮＴＷ−３４７５についての腫瘍容積曲線を示し、抗腫瘍活性を示す。
【図６】図６は、ＮＴＷ−３４７５で治療される動物の腫瘍容積／陰性対照薬剤のみによるＡＭＬ腫瘍容積に関してのＮＴＷ−３４７５の相対的な抗腫瘍活性を示す。
【図７】図７は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する場合のＮＴＷ−３４７５の有用性についての異種移植片試験における動物の体重変化を示す。
【図８】図８は、膵臓癌の異種移植片試験におけるＮＴＷ−３４７５治療マウス及び対照マウスについての腫瘍容積曲線対（ｖ．）時間を示す。
【図９】図９は、ＮＴＷ−３４７５での異種移植片における動物の体重変化（総合的な毒性のマーカー）を示す。
【図１０】図１０は、ＮＴＷ−３４７５で治療される動物における腫瘍容積／ＮＴＷ−３４７５又は対照薬剤での腫瘍容積に関してのＮＴＷ−３４７５の相対的な抗増殖活性を示す。
【図１１】図１１は、ＮＴＷ−３４７５で治療した動物の腫瘍容積／対照薬剤での動物の腫瘍容積に関してのＮＴＷ−３４７５の相対的な抗増殖活性を示す。
【図１２】図１２は、ＮＴＷ−３４７５についての、甲状腺癌でのその使用試験における重量曲線を示す。
【図１３】図１３は、ＮＴＷ−３４７５治療甲状腺癌異種移植片モデルについての腫瘍容積対（ｖ．）時間曲線を示す。
【図１４】図１４は、異種移植片モデルを用いる子宮内膜癌の試験における、ＮＴＷ−３４７５単独で或いはナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））と組み合わせて治療を受けている間の動物の重量を示す。
【図１５】図１５は、子宮内膜癌のその試験におけるアブラキサン（登録商標）を伴う或いは伴わないＮＴＷ−３４７５についての腫瘍容積曲線を示す。
【図１６】図１６は、子宮内膜癌モデルのその試験による治療動物における腫瘍容積／対照薬剤でのマウスの腫瘍容積に関してのＮＴＷ−３４７５及びアブラキサン（登録商標）の相対的な抗増殖活性を示す。
【図１７】図１７は、異種移植片モデルを用いての膵臓癌に関するＮＴＷ−３４７５及びナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））についての腫瘍容積曲線を示す。
【図１８】図１８は、異種移植片モデルを用いての膵臓癌のアブラキサン（登録商標）−ＮＴＷ−３４７５の併用療法を受けている間の動物の重量に対する効果（総合的な毒性のマーカー）を示す。
【図１９】図１９は、膵臓癌異種移植片モデルを用いる併用療法におけるＮＴＷ−３４７５及びアブラキサン（登録商標）についての％Ｔ／Ｃを示す。
【図２０】図２０は、ＮＴＷ−３４７５のインビトロ活性をまとめる。
【図２１】図２１は、ＮＴＷ−３４７５のインビボ（異種移植片）薬理をまとめる。
【図２２】図２２は、広範囲の癌における広範囲のキナーゼに対するＮＴＷ−３４５６（本明細書では化合物８７とも称する）のキナーゼ阻害活性を示す。
【図２３】図２３は、広範囲の変異体キナーゼに対するＮＴＷ−３４５６のキナーゼ阻害活性を示す。
【図２４】図２４は、変異体ａｂｌキナーゼに対するＮＴＷ−３４５６のキナーゼ阻害活性を示す。
【図２５】図２５は、ＮＴＷ−３４５６のインビトロ抗増殖活性を示す。
【図２６】図２６は、ＮＴＷ−３４５６についての代表的な抗増殖活性及びリン酸化阻害活性を示す。
【図２７】図２７は、ＮＴＷ−３４５６でのＡＭＬ異種移植片における動物の体重変化（総合的な毒性のマーカー）を示す。
【図２８】図２８は、ＮＴＷ−３４５６治療動物についての腫瘍容積曲線を示し、ＡＭＬモデル系における抗腫瘍活性を示す。
【図２９】図２９は、治療される場合の腫瘍容積／未治療の場合の腫瘍容積に関してのＮＴＷ−３４５６の抗腫瘍活性を示す。
【図３０】図３０は、ＮＴＷ−３４５６を用いてのＡＭＬ異種移植片における動物の体重変化（総合的な毒性のマーカー）を示す。
【図３１】図３１は、ＡＭＬモデル系における抗腫瘍活性を示し、ＮＴＷ−３４５６治療動物についての腫瘍容積曲線を示す。
【図３２】図３２は、治療される場合の腫瘍容積／未治療の場合の腫瘍容積に関してのＮＴＷ−３４５６の腫瘍活性を示す（図２７〜２９及び３０〜３２は別々の実験である）。
【図３３】図３３は、５０ｍｇ／ｋｇでのＮＴＷ−３４５６の単回経口投与後のＭＶ４−１１ヒト急性骨髄性白血病を患ったＳＣＩＤマウスにおけるＰＫとｐＦｌｔ３阻害の間の相関を示す。
【図３４】図３４は、ＮＴＷ−３４５６治療動物及び対照動物についての腫瘍容積曲線を示し、ＣＭＬモデル系における抗腫瘍活性を示す。
【図３５】図３５は、ＣＭＬモデル系における治療される場合の腫瘍容積容積／対照における腫瘍容積に関してのＮＴＷ−３４５６の腫瘍活性を示す。
【図３６】図３６は、甲状腺癌モデル系におけるＮＴＷ−３４５６を受けている間の動物の重量についての重量時間経過（総合的な毒性のマーカー）を示す。
【図３７】図３７は、ＮＴＷ−３４５６治療動物及び対照動物についての腫瘍容積曲線を示し、甲状腺癌モデル系において抗腫瘍活性を示す。
【図３８】図３８は、甲状腺癌モデル系における治療される場合の腫瘍容積容積／対象動物の腫瘍容積に関してのＮＴＷ−３４５６の腫瘍活性を示す。
【図３９】図３９は、子宮内膜癌腫モデル系におけるＮＴＷ−３４５６についての重量時間経過（総合的な毒性のマーカー）を示す。
【図４０】図４０は、ＮＴＷ−３４５６治療動物についての腫瘍容積曲線を示し、子宮内膜癌モデル系における抗腫瘍活性を示す。
【図４１】図４１は、子宮内膜癌モデル系における治療される場合の腫瘍容積／対照動物における腫瘍容積に関してのＮＴＷ−３４５６の腫瘍活性を示す。
【図４２】図４２は、膵臓癌モデル系におけるＮＴＷ−３４５６を受けている間の動物の重量についての重量時間経過（総合的な毒性のマーカー）を示す。
【図４３】図４３は、ＮＴＷ−３４５６治療動物についての腫瘍容積曲線を示し、膵臓癌モデル系における抗腫瘍活性を示す。
【図４４】図４４は、膵臓癌モデル系における治療される場合の腫瘍容積／対象動物における腫瘍容積に関してのＮＴＷ−３４５６の腫瘍活性を示す。
【図４５】図４５は、ＭｉａＰａＣａ−２膵臓癌モデル系におけるＮＴＷ−３４５６単独又はアブラキサン（登録商標）との二重薬剤治療を受けている間の動物の重量を含む重量時間経過（総合的な毒性のマーカー）を示す。
【図４６】図４６は、ＮＴＷ−３４５６単独又はアブラキサンとの二重薬剤治療の治療動物及び対照動物についての腫瘍容積曲線を示し、ＭｉａＰａＣａ−２膵臓癌腫モデル系における抗腫瘍活性を示す。
【図４７】図４７は、ＭｉａＰａＣａ−２膵臓癌モデル系における治療される場合の腫瘍容積／対照動物における腫瘍容積に関してのＮＴＷ−３４５６単独で又はアブラキサン（登録商標）を伴う場合の抗腫瘍活性を示す。
【図４８】図４８は、Ｐａｎｃ−１膵臓癌モデル系におけるＮＴＷ−３４５６単独で又はアブラキサン（登録商標）との二重薬剤治療についての重量時間経過（総合的な毒性のマーカー）を示す。
【図４９】図４９は、対照動物、ＮＴＷ−３４５６単独で又はアブラキサン（登録商標）での二重薬剤治療の治療動物についての腫瘍容積曲線を示し、Ｐａｎｃ−１膵臓癌モデル系における抗腫瘍活性を示す。
【図５０】図５０は、ＮＴＷ−３４５６のインビボ薬理をまとめる。
【図５１】図５１は、ＭｉａＰａＣａ−２細胞及びＢｘＰＣ３細胞におけるＮＴＷ−３４５６のシグナル伝達効果を示す。
【図５２】図５２は、ＭｉａＰａＣａ−２細胞及びＢｘＰＣ３細胞におけるＮＴＷ−３４７５のシグナル伝達効果を示す。
【図５３】図５３は、ＮＴＷ−３４５６及びＮＴＷ−３４７５の阻害活性をまとめる。
【図５４】図５４は、Ｋ５６２細胞の増殖に対するＮＴＷ−３４５６の阻害活性を示す。
【図５５】図５５は、Ｋ５６２細胞におけるｐＣｒｌ阻害に対するＮＴＷ−３４５６の阻害活性を示す。
【図５６】図５６は、Ｋ５６２細胞におけるカスパーゼ３／７誘導に対するＮＴＷ−３４５６の阻害活性を示す。
【図５７】図５７は、ＮＴＷ−３４５６の阻害活性をまとめる。
【図５８】図５８は、ＢａＦ３細胞におけるＦＧＦＲ１−ＦＧＦＲ−４の阻害についてのＮＴＷ−３４５６の用量反応曲線を示す。
【図５９】図５９は、線維芽細胞増殖因子受容体に対するＮＴＷ−３４５６の阻害活性をまとめる。
【図６０】図６０は、化合物１０及び１１が、Ｋ５６２ヒト慢性骨髄性白血病異種移植片（ＩＰ）において腫瘍増殖を阻害することを示す。
【図６１】図６１は、Ｋ５６２ヒト慢性骨髄性白血病異種移植片（ＩＰ）における化合物１０及び１１についての体重変化を示す。
【図６２】図６２は、化合物１０が、Ｋ５６２ヒト慢性骨髄性白血病異種移植片（ＰＯ）において腫瘍増殖を阻害することを示す。
【図６３】図６３は、Ｋ５６２ヒト慢性骨髄性白血病異種移植片（ＰＯ）における化合物１０についての体重変化を示す。
【図６４】図６４は、化合物５３が、Ｋ５６２ヒト慢性骨髄性白血病異種移植片（ＰＯ）において腫瘍増殖を阻害することを示す。
【図６５】図６５は、化合物１０が、ＴＴヒト甲状腺癌異種移植片（ＰＯ）において腫瘍増殖を阻害することを示す。
【図６６】図６６は、ヌードマウスのＴＴヒト甲状腺癌異種移植片モデル（ＰＯ）における腫瘍増殖での化合物１０についての体重変化を示す。
【図６７】図６７は、化合物５３が、ヌードマウスのＴＴヒト甲状腺癌異種移植片（ＰＯ）において腫瘍増殖を阻害することを示す。
【図６８】図６８は、ヌードマウスのＴＴヒト甲状腺癌異種移植片モデル（ＰＯ）における腫瘍増殖時の化合物５３に関する体重変化を示す。
【図６９】図６９は、化合物８８が、ＴＴヒト甲状腺癌異種移植片において腫瘍増殖を阻害することを示す。
【図７０】図７０は、化合物１１が、ＭＶ−４−１１ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）異種移植片モデル（ＩＰ）において腫瘍増殖を阻害することを示す。
【図７１】図７１は、化合物６８及び化合物８２が、ＭＶ−４−１１ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）異種移植片モデルにおいて腫瘍増殖を阻害することを示す。
【図７２】図７２は、化合物が、ヌードマウス（ＣＭ−Ｘ０１３０３）においてＭｉａＰａＣａ−２ヒト膵臓癌異種移植片（ＩＰ）の腫瘍増殖を阻害することを示す。
【図７３】図７３は、ヌードマウスにおけるＭｉａＰａＣａ−２ヒト膵臓癌異種移植片（ＩＰ）の腫瘍増殖についての化合物の体重変化を示す。
【図７４】図７４は、ヌードマウスのＭｉａＰａＣａ−２ヒト膵臓癌異種移植片における、化合物６８及び８２の、単独の薬剤として、及びアブラキサンとそれらの組み合わせとしての効能を示す。
【図７５】図７５は、ヌードマウスのＵ２５１ヒトＣＮＳ癌腫異種移植片における化合物５３の効能を示す。
【図７６】図７６は、ヌードマウスのＳＣ  ＬＯＸ  ＩＭＶＩヒト黒色腫癌腫異種移植片における化合物５３の効能を示す。
【発明の詳細な説明】
【００１３】
本発明は、一般式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
2018087200.tif 000002
【００１５】
［式中:
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、独立して、Ｎ又は以下に記載された通りであり；
Ｒは：
（ｉ）水素、アミノ、アルキルアミノ；
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
（ｉｉｉ）Ｋ−Ａｒ（Ａｒは、ヘテロアリール又はアリールを示し、それぞれ、独立して：
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル；及び
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル（それぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選ばれる０ないし４個の二次置換基で置換されている。）
から選ばれる０ないし４個の置換基で置換されており；
Ｋは、
ａ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２；
ｂ）（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｓ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｎ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−（ＣＨ２）ｐＯ（ｐ＝１〜３）；ｃ）ＮＲ１
から選ばれ；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。）
（ｉｖ）式（Ｉａ）：
【００１６】
【化２】
2018087200.tif 000003
【００１７】
（式中：
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
Ｒ３が水素の場合にＸがＣＨであるか；或いはＸ−Ｒ３がＯであるか；或いはＸがＮで
あり、Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（それぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから選ばれる０ないし４個の置換基で置換されている。）の基を示す。）
の基から選ばれ；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して：水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選ばれ；
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシから選ばれる。］
を有する化合物又はその医薬上許容される塩に関する。
【００１８】
環Ａは：
【００１９】
【化３】
2018087200.tif 000004
【００２０】
からなる群から選ばれ；
Ｒｘ及びＲｙ−は独立してＴ−Ｒ４から選ばれるか、或いはＲｘ及び−Ｒｙは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる０〜３個の環ヘテロ原子を有する不飽和又は部分不飽和の５〜７員の縮合環を形成し；Ｒｘ及びＲｙにより形成する上記の縮合環上の置換可能な任意の炭素は、オキソ又はＴ−Ｒ４で置換されており、Ｒｘ及びＲｙにより形成する上記の環上の置換可能な任意の窒素は、Ｒ５で置換されており；
Ｔは、原子価結合又はＣ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｒ４は、−Ｒ６、−ハロ、−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（置換されていてもよいＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ５）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選ばれ；
各Ｒ６は、独立して、水素、或いはＣ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環又は５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環か
ら選ばれる置換されていてもよい基から選ばれ；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２又は−ＳＯ２Ｒ７から選ばれるか、或いは同じ窒素上の２つのＲ５が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、水素、又は置換されていてもよいＣ１−６  脂肪族基から選ばれるか、或いは同じ窒素上の２個のＲ７が、窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−Ｎ−（Ｒ５）ＣＯ２（置換されていてもよいＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ５）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選ばれる。
【００２１】
Ｒｘ及びＲｙ（それぞれＺ３及びＺ４の位置で）は、一緒になって縮合環を形成し、環Ａを含む二環式の環系を提供してもよい。別の形態では、Ｒ及びＺ２は、一緒になって縮合環を形成し、環Ａを含む二環式の環系を提供してもよい。好ましくは、Ｒｘ／Ｒｙ環及びＲ／Ｚ２環は、０〜２個のヘテロ原子を有する５、６又は７員の不飽和又は部分不飽和環を含み、上記Ｒｘ／Ｒｙ環及びＲ／Ｚ２環は、置換されていてもよい。環Ａ系の例を、化合物Ｉ−１ないしＩ−２６により以下に示す（式中、Ｚ１〜Ｚ４は窒素又はＣ（Ｒ８）である。）。
【００２２】
【化４】
2018087200.tif 000005
【００２３】
【化５】
2018087200.tif 000006
【００２４】
好ましい二環式の環Ａ系としては、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１９、Ｉ−２３及びＩ−２４が挙げられる。より好ましくはＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−８、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１９、Ｉ−２３及びＩ−２４である。最も好ましくはＩ−１、Ｉ−１４、Ｉ−１６及びＩ−１９である。
【００２５】
単環式の環Ａ系において、好ましいＲｘ基としては、存在する場合、水素、アルキル−又はジアルキルアミノ、アセトアミド又はＣ１−４脂肪族基（例えばメチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル又はｔ−ブチル）が挙げられる。好ましいＲｙ基としては、存在する場合、Ｔ−Ｒ４（Ｔは、原子価結合又はメチレンであり、Ｒ４は、−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）２又は−ＯＲ６である。）が挙げられる。好ましいＲｙの例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピペリジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルキル−又はジアルキルアミノ、アセトアミド、置換されていてもよいフェニル（例えばフェニル又はハロ置換フェニル）及びメトキシメチルが挙げられる。
【００２６】
二環式の環Ａ系において、Ｒｘ及びＲｙが一緒になる場合に形成する環は、置換されていてもよく、或いは無置換である。適切な置換基としては、−Ｒ６、ハロ、−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２（置換されていてもよいＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ５）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２（式中、Ｒ及びＲ５は、上記定義の通りである）が挙げられる。好ましいＲｘ／Ｒｙ環の置換基としては、−ハロ、−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＣＮ又は−Ｎ（Ｒ５）２（式中、Ｒ６は水素又は置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基である）が挙げられる。
【００２７】
キナーゼ介在疾患を治療するために特に有用な実施形態は、式ＩＩａ、ＩＩｂ及びＩＩｃ：
【００２８】
【化６】
2018087200.tif 000007
【００２９】
［式中;
Ｒは：
（ｉ）水素、アミノ、アルキルアミノ；
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
（ｉｉｉ）Ｋ−Ａｒ（Ａｒは、ヘテロアリール又はアリールを示し、それぞれ、独立して：
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル；及び
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル（それぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選ばれる０ないし４個の二次置換基で置換されている）から選ばれる０ないし４個の置換基で置換されており、
Ｋは、
ａ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２；
ｂ）（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｓ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｎ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−（ＣＨ２）ｐＯ（ｐ＝１〜３）；ｃ）ＮＲ１
から選ばれ；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。）
（ｉｖ）式（Ｉａ）：
【００３０】
【化７】
2018087200.tif 000008
【００３１】
（式中：
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
Ｒ３が水素の場合にＸがＣＨであるか；或いはＸ−Ｒ３がＯであるか；或いはＸがＮであり、Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル
オキシ、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（それぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから選ばれる０ないし４個の置換基で置換されている）の基を示す。）
の基から選ばれ；
Ｈｅｔは、独立して：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル、
（ｉｉｉ）アリール
から選ばれる０ないし４個の置換基で置換されている任意の複素環から選ばれ；
インドールの置換基は以下の通りであり:
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して：水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選ばれ；
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシから選ばれる。］
の化合物、又はその医薬上許容される誘導体若しくはそのプロドラッグに関する。
【００３２】
式（Ｉ）の好ましいＲ基は、以下の通りである：
【００３３】
【化８】
2018087200.tif 000009
【００３４】
式（ＩＩ）の好ましいＨｅｔ基は、以下の通りであり、ただし、置換基は、ここで定義された具体的なものであってもよく、或いは上記定義の一個又は複数の置換基であってもよい：
【００３５】
【化９】
2018087200.tif 000010
【００３６】
Ｒ’は、
（ｉ）  水素；
（ｉｉ）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
（ｉｉｉ）  １−４個の任意の置換基を有していてもよいアリール；
（ｉｉｉ）  −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６（Ｒ６は以下に記載されたもの）
から選ばれる。
【００３７】
式（Ｉ）の好ましい置換インドール基は以下の通りである：
【００３８】
【化１０】
2018087200.tif 000011
【００３９】
本発明の実施形態は:
【００４０】
【化１１】
2018087200.tif 000012
【００４１】
【化１２】
2018087200.tif 000013
【００４２】
【化１３】
2018087200.tif 000014
【００４３】
【化１４】
2018087200.tif 000015
【００４４】
【化１５】
2018087200.tif 000016
【００４５】
【化１６】
2018087200.tif 000017
【００４６】
【化１７】
2018087200.tif 000018
【００４７】
【化１８】
2018087200.tif 000019
【００４８】
【化１９】
2018087200.tif 000020
【００４９】
【化２０】
2018087200.tif 000021
【００５０】
【化２１】
2018087200.tif 000022
【００５１】
【化２２】
2018087200.tif 000023
【００５２】
【化２３】
2018087200.tif 000024
【００５３】
【化２４】
2018087200.tif 000025
【００５４】
【化２５】
2018087200.tif 000026
【００５５】
【化２６】
2018087200.tif 000027
【００５６】
を含む。
【００５７】
他の実施形態では、本発明の化合物の調製方法を提供する。本発明の化合物は、一般的に出発原料として４，６−ジクロロ−２−メチルスルホニルピリミジン又は２，４，６−トリクロロピリミジン又は４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンを用いて調
製することができる。化合物（Ｉ）は、様々な立体異性体、幾何異性体、互変異性体等を含んでいてもよい。すべての可能な異性体及びそれらの混合物が本発明に含まれ、その混合比は特に限定されない。
【００５８】
本発明における式（ＩＩａ、ＩＩｂ及びＩＩｃ）のピリミジン誘導体化合物は、確立されたプロトコルを用いて市販の前駆物質から合成することができる。例として、有機合成化学の技術分野で周知の合成方法と共に、或いは当業者により理解されるようなそれらの変形と共に、以下のスキームの何れかで示されるものと同様の合成経路を用いてもよい。以下のスキームにおける各可変基は、本明細書で提供される化合物の記載に対応する任意の基を示す。
【００５９】
以下のスキームにおいて、用語「還元」とは、ニトロ官能基からアミノ官能基に還元するプロセス、又はエステル官能基からアルコールに変換するプロセスを言う。ニトロ基の還元は、有機合成の当業者によく知られている多くの方法（接触水素化、ＳｎＣＩ２を用いる還元、及び二塩化チタンを用いる還元を含むがこれらに限定されない）で行うことができる。以下のスキームにおいて、用語「加水分解する」とは、基質又は反応物質の水との反応を言う。より具体的に「加水分解する」とは、エステル又は亜硝酸官能基のカルボン酸への変換を言う。当該プロセスは、有機合成の当業者によく知られているさまざまな酸又は塩基により触媒され得る。
【００６０】
式（ＩＩａ、ＩＩｂ及びＩＩｃ）の化合物は、既知の化学反応及び手順を用いて調製してもよい。以下の一般的な調製方法は、実施例を説明する実験項において提示されるより詳細な例と共に、阻害剤の合成において当業者を補助するために示される。
【００６１】
式（ＩＩＩ）で定義されたプロぺニル−ピラゾールアミンは市販されていない。以前に開示されたいくつかの方法により調製することができる（例えば、米国仮出願番号６１／５５５，７３８を参照）。
【００６２】
【化２７】
2018087200.tif 000028
【００６３】
式（ＩＶ）で定義された置換インドール−５−オールの前駆物質は、供給業者から購入することができ、或いは確立されたプロトコルを用いて市販の前駆物質から合成することができる（WO 2004/009542, P33-38; Journal of Medicinal Chemistry, 2006, Vol 49, No. 7, P2143-2146; Org. Lett. Vol 10, No 12, 2008, P 2369-2372; WO 00/47212, P245-250; WO 2009036055 A1, P57）。
【００６４】
特に、式（ＩＶａ）で定義された前駆物質４−７−ｄ−フルオロインドール−５−オールは、以前に報告されていないが、同じ方法で調製することができる。
【００６５】
【化２８】
2018087200.tif 000029
【００６６】
例えば、スキーム１で説明されるように、前駆物質（ＩＶ）は、いくつかの工程を介して市販の出発原料から調製することができる。また、化合物を調製するために様々な合成経路を用いることができる。
【００６７】
スキーム１
【００６８】
【化２９】
2018087200.tif 000030
【００６９】
本発明における式（ＩＩａ、ＩＩｂ及びＩＩｃ）の化合物の調製は、当技術分野で周知の方法により行うことができる。
【００７０】
【化３０】
2018087200.tif 000031
【００７１】
スキーム２で示されるように、ピリミジン誘導体（ＩＩａ）は、２，４，６−トリクロロピリミジン又は４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジンの一連の置換インドール-5-オールとの反応で化合物ｂのジクロロピリミジン中間体を得、ＷＨと反応
させ、前駆のモノクロロ中間体化合物ｃを調製して合成することができる。最後の塩素のＲＨでの置換は、昇温により達成でき、最終化合物（ＩＩａ）を得ることができる。反応は、段階的であるか或いはワンポットで行うことができる。別の手順が、ピリミジン誘導体を調製するために用いることができる。また、同じ方法を用いて、化合物ＩＩｂ及びＩＩｃも合成することができる。
【００７２】
スキーム２
【００７３】
【化３１】
2018087200.tif 000032
【００７４】
反応は、好ましくは、不活性溶媒の存在下で行われる。用いる反応又は試薬に対して悪影響を示さず、少なくともある程度試薬を溶解させることができる限り、用いる溶媒の性質は特に限定されない。適切な溶媒の例としては：脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン及び石油エーテル）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン及びキシレン）；ハロゲン化炭化水素（特に、芳香族炭化水素及び脂肪族炭化水素）（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジクロロベンゼン）；エステル（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル及び炭酸ジエチル）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン及びジエチレングリコールジメチルエーテル）；ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン及びシクロヘキサノン）；ニトロ化合物（ニトロアルカン又はニトロアレーンであってもよい）（例えば、ニトロエタン及びニトロベンゼン）；ニトリル（例えば、アセトニトリル及びイソブチロニトリル）；アミド（脂肪酸アミドであってもよい）（例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド）；及びスルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）が挙げられる。
【００７５】
反応は、広範囲の温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。一般的に、−５０℃〜１００℃の温度で反応を行うことが好都合であるとわかる。
【００７６】
本発明は、１以上の活性剤及び薬学的に許容される担体の製剤である物質の組成物を提
供する。この点において、本発明は、式Iの化合物又はその医薬上許容される塩を含み得
る哺乳動物の対象に投与するための組成物を提供する。
【００７７】
本発明の化合物の医薬上許容される塩には、医薬上許容される無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。適切な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチネート、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。自体で医薬上許容されない他の酸（例えば、シュウ酸）を、本発明の化合物及びそれらの医薬上許容される酸付加塩を得る場合の中間体として有用な塩の調製に用いてもよい。
【００７８】
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４の塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示された化合物の任意の塩基性含窒素基の四級化も想定している。水溶性又は油溶性又は分散性の生成物は、このような四級化により得られ得る。
【００７９】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔に、膣内に又は移植したリザーバーを介して投与されてもよい。本明細書で用いられる用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、腱滑液鞘内、腸内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内への注射技術又は注入技術が含まれる。好ましくは、組成物は、経口的、腹腔内又は静脈内に投与される。
【００８０】
医薬上許容される本発明の組成物は、経口的に許容される任意の剤形（カプセル剤、錠剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハ剤、チューインガム剤、水性懸濁剤又は水性液剤が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与されてもよい。
【００８１】
経口組成物は：結合剤（例えば、微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプン又はラクトース）；崩壊剤（例えば、アルギン酸、トウモロコシデンプン等）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；及び甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）又は香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバー）のような追加の成分を含んでいてもよい。単位用量形態がカプセルである場合、さらに液体担体（例えば脂肪油）を含んでいてもよい。他の単位用量形態は、単位用量の物理形態を変更する例えば被覆剤のような他の様々な物質を含んでいてもよい。したがって、錠剤又は丸剤は、糖、セラック又はその他の腸溶被覆剤でコーティングされていてもよい。シロップ剤は、活性成分に加えて、スクロース（甘味剤として）及び特定の保存剤、色素剤及び着色剤及び香料を含んでいてもよい。これらの様々な組成物を調製する場合に用いられる物質は、医薬的に又は獣医学的に純粋なものであって、使用量で無毒なものであるべきである。
【００８２】
非経口治療投与の目的のため、活性成分を、溶液又は懸濁液に組み込んでもよい。溶液又は懸濁液は、以下の成分：滅菌希釈剤（例えば、注射用水、食塩水溶液、不揮発性油、
ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩）及び浸透圧調節剤（例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース）も含んでいてもよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てのシリンジ又は複数回投与バイアルに封入することができる。
【００８３】
注射用途のために適切な医薬形態は、滅菌溶液、分散剤、乳化剤及び滅菌粉末を含む。最終的な形態は、製造及び保存条件下で安定であるべきである。さらに、最終的な医薬形態は、汚染に対して保護されているべきである。したがって、微生物（例えば、細菌又は菌類）の増殖を阻害できなければならない。単回の静脈内又は腹腔内投与量が、投与され得る。別の形態では、長期間徐々に注入したり、毎日短期間複数回注入したりして用いてもよく、通常１ないし８日間継続する。また、隔日投与或いは数日に１回投与して利用される。
【００８４】
滅菌注射用溶液は、上記に列挙された或いは当業者に公知である他の成分が必要に応じて加えられていてもよい１以上の適切な溶媒中に必要量の化合物を含めることにより調製してもよい。滅菌注射用溶液は、必要に応じて様々な他の成分を伴う適切な溶媒中に必要量の化合物を含めることにより調製してもよい。次いで、滅菌手順（例えば、ろ過）を施してもよい。通常、分散物は、分散媒及び必要な上記の他の成分も含む滅菌ビヒクルに化合物を含ませることにより調製される。滅菌粉末の場合、好ましい方法は、任意の必要な成分を添加する真空乾燥又は凍結乾燥を含む。
【００８５】
適切な医薬担体としては、滅菌水；食塩水、デキストロース；水又は食塩水中のデキストロース；ひまし油１モルあたり約３０〜約３５モルのエチレンオキシドを合わせたひまし油及びエチレンオキシドの縮合生成物；液体の酸；低級アルカノール；トウモロコシ油のような油類；脂肪酸のモノ−又はジ−グリセリド又はリン脂質（例、レシチン等）のような乳化剤を伴うピーナッツ油、ゴマ油等；グリコール；ポリアルキレングリコール；懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）の存在下での水性媒体；アルギン酸ナトリウム；ポリ（ビニルピロリドン）；等（単独で又は適切な分散剤（例えばレシチン；ステアリン酸ポリオキシエチレン等）と共に）が挙げられる。担体は、浸透促進剤と共に、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤等のようなアジュバントを含んでいてもよい。述べたように、あらゆる場合において最終的な形態は、滅菌でなければならず、また、中空針のような注射装置を容易に通過できなければならない。溶媒又は賦形剤を適切に選択することにより適切な粘性を達成し且つ維持することができる。さらに、レシチンのような分子又は微粒子コーティング剤の使用、分散物中の粒径の適切な選択、又は界面活性剤の性質を伴う物質の使用が利用されてもよい。
【００８６】
本発明によれば、トリアジン誘導体を含む組成物、及びナノ粒子形態でのトリアジン誘導体のインビボにおける送達に有用な方法が提供され、それらは前記投与経路の何れのためにも好適である。
【００８７】
米国特許第５，９１６，５９６号、第６，５０６，４０５号及び第６，５３７，５７９号では、アルブミンのような生体適合性ポリマーからのナノ粒子の調製が開示されている。したがって、本発明によれば、溶媒エバポレーション技術により、高剪断力（例、超音波処理、高圧均質化等）の条件下で調製された水中油エマルジョンから本発明のナノ粒子を形成する方法が提供される。
【００８８】
別の方法として、本発明の医薬上許容される組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与
してもよい。これらは、室温で固体であるが、直腸の温度で液体であることにより、直腸内で溶融し、薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と共に薬剤を混合することにより調製することができる。このような物質としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８９】
本発明の医薬上許容される組成物は、局所投与されてもよい（特に治療標的が、局所適用により容易に到達可能な領域又は臓器を含む場合）（眼、皮膚又は下部腸管の疾患を含む）。適切な局所製剤は、これらの各領域又は臓器のために容易に調製される。
【００９０】
下部腸管のための局所適用は、直腸用坐剤製剤（上記参照）又は適切な浣腸製剤において達成することができる。局所経皮貼布剤が使用されてもよい。
【００９１】
局所適用のために、医薬上許容される組成物は、１以上の担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適切な軟膏に製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水が挙げられるが、これらに限定されない。別の形態としては、医薬上許容される組成物は、１以上の医薬上許容される担体に懸濁又は溶解された活性成分を含む適切なローション剤又はクリーム剤に製剤化することができる。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
眼科使用のため、医薬上許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を伴って或いは伴わず、等張のｐＨ調整滅菌食塩水中で微粉化懸濁剤として製剤化してもよく、或いは好ましくは、等張のｐＨ調整滅菌食塩水中で液剤として製剤化してもよい。別の形態で、眼科使用のため、医薬上許容される組成物は、ワセリンのような軟膏に製剤化してもよい。
【００９３】
本発明の医薬上許容される組成物は、経鼻エアロゾル又は吸入により投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又はその他の適切な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フルオロ炭素及び／又はその他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて食塩水中の溶液として調製されてもよい。
【００９４】
最も好ましくは、本発明の医薬上許容される組成物を、経口投与のために製剤化することである。
【００９５】
本発明によれば、本発明の化合物は、細胞増殖又は過剰増殖に関連する疾患を治療するために用いてもよい。このような疾患としては、例えば、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔又は中咽頭、喉頭、下咽頭、口腔腺の腫瘍、及び傍神経節腫のような癌が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、肝臓癌及び胆樹癌（特に肝細胞癌）、腸癌（特に大腸癌）、卵巣癌、小細胞性肺癌及び非小細胞性肺癌、乳癌、肉腫（線維肉腫、悪性繊維状組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、及び胞巣状軟部肉腫が挙げられる）、中枢神経系新生物（特に脳癌）及びリンパ腫（ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫及びＴ細胞未分化大細胞型リンパ腫が挙げられる）を治療するために用いてもよい。
【００９６】
また、本発明の化合物及び方法（単独で或いは他の薬剤（例、以下に記載された化学療法剤又はタンパク質治療剤）と組み合わせて投与される場合）は、さまざまな障害の治療
に有用である。当該障害としては、例えば：脳卒中、心血管疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、虚血性心疾患、冠状動脈疾患、心原性ショック、血管ショック、肺高血圧症、肺水腫（心原性肺水腫を含む）、胸水、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、及び糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症を含む網膜症、炎症性疾患、再狭窄、喘息、急性又は成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、狼瘡、血管漏出、虚血性又は再潅流傷害（例えば、臓器移植、移植耐性誘導の間で起こる虚血性又は再潅流傷害）からの保護；血管形成術後の虚血性又は再潅流傷害；関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎又は骨関節炎）；多発性硬化症；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；狼瘡（全身性エリテマトーデス（crythematosis））；移植片対宿主病；接触過敏症、遅延
型過敏症及びグルテン過敏性腸症（セリアック病）を含むＴ細胞介在性過敏性疾患；１型糖尿病；乾癬；接触性皮膚炎（ツタウルシによるものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレイブス病のような自己免疫性甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫性下垂体機能低下症；ギランバレー症候群；他の自己免疫疾患；結腸癌及び胸腺腫のようなキナーゼ（例えばＳｒｃファミリーキナーゼ）が活性化或いは過剰発現する癌を含む癌、又はキナーゼ活性が腫瘍増殖又は生存を促進する癌；糸球体腎炎、血清病；蕁麻疹；呼吸器アレルギー（喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎）又は皮膚アレルギーのようなアレルギー性疾患；菌状息肉腫；急性炎症反応（例えば急性又は成人性呼吸窮迫症候群及び虚血再潅流傷害）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線過敏性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌蹠膿疱症（Pustulosis palmoplanteris）；壊
疽性膿皮症（Pyoderma gangrenum）；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；斑状強皮症；末梢虚血肢及び虚血性手足病；骨粗鬆症、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、ページェット病及び腎性骨形成異常症のような骨疾患；化学療法又は免疫調節薬（例えばＩＬ−２）により誘導される血管漏出症候群を含む血管漏出症候群；脊髄及び脳損傷又は心的外傷；緑内障；黄斑変性症を含む網膜疾患；網膜硝子体疾患；膵炎；血管炎、川崎病、閉塞性血栓血管炎、ヴェグナー肉芽腫症及びベーチェット病を含む血管炎（vasculatides）；強皮症；子癇前症；地中海貧血症；カポジ肉腫；フォンヒッペル・リンダウ病等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本発明によれば、本発明の化合物は、上記の疾患又は状態（ただし、疾患又は状態はキナーゼに関連するもの）に罹患した哺乳動物を特定し、式１の化合物を含む組成物を上記罹患哺乳動物に投与することを含む望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関連する疾患の治療のために使用することができる。
【００９８】
本発明によれば、本発明の化合物は、上記疾患又は状態（ただし、疾患又は状態はチロシンキナーゼに関連するもの）に罹患した哺乳動物を特定し、式1の化合物を含む組成物
を上記罹患哺乳動物に投与することを含む望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関連する疾患の治療のために使用することができる。
【００９９】
本発明によれば、本発明の化合物は、上記疾患又は状態（ただし、疾患又は状態はセリンキナーゼ又はトレオニンキナーゼであるキナーゼに関連するもの）に罹患した哺乳動物を特定し、式１の化合物を含む組成物を上記罹患哺乳動物に投与することを含む望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関連する疾患の治療のために使用することができる。
【０１００】
本発明によれば、本発明の化合物は、上記疾患又は状態（ただし、疾患又は状態はＳｒｃファミリーキナーゼであるキナーゼに関連するもの）に罹患した哺乳動物を特定し、式１の化合物を含む組成物を上記罹患哺乳動物に投与することを含む望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関連する疾患の治療のために使用することができる。
【０１０１】
また、本発明は、上記疾患及び状態に罹患した哺乳動物の治療方法を提供する。単回投
与形態で組成物を製造するために担体物質と組み合せることができる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与形態に大きく依存し得る。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の阻害剤をこれらの組成物を受け入れる患者に投与することができるように製剤化することができる。
【０１０２】
ある形態では、本発明化合物は、化学療法剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、化学療法剤、免疫調節剤、治療抗体剤又はプロテインキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）と組み合わせてそのような治療を必要とする対象に投与される。
【０１０３】
方法には、１以上の本発明の化合物を罹患哺乳動物に投与することが含まれる。方法には、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤を含む細胞毒性剤のような第二の活性剤又はさらなる活性剤の投与がさらに含まれていてもよい。第二の活性剤を、同一の組成物として或いは別の組成物として共投与してもよい。好適な第二の活性剤の例としては、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン（ＡｃｒＱｎｉｎｅ）；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー（Ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロランブシル；シロレマイシン（Ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エチオダイズド油１３１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；金Ａｕ１９８；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプト
ニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウムＳｒ８９；スロフェヌル；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンのような細胞毒性剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明によれば、心疾患、脳卒中及び神経変性疾患のような非腫瘍性障害の治療において高選択的活性を達成するために、他の薬剤と組み合わせて準細胞毒性水準で化合物及び組成物を用いてもよい（Whitesell et al., Curr Cancer Drug Targets (2003), 3(5), 349-58）。
【０１０５】
本発明化合物と組み合わせて投与することができる代表的な治療剤としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ及びセツキシマブのようなＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる。Ｈｅｒ２阻害剤としては、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９及びＧＷ−５７２０１６が挙げられる。また、Ｓｒｃ阻害剤のダサチニブ、並びにカソデックス（ビカルタミド）、タモキシフェン、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＲＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３阻害剤及びＰＤＧＦ阻害剤（例えばイマチニブ）、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば１７−ＡＡＧ及び１７−ＤＭＡＧ）も挙げられる。また、充実性腫瘍への血流を遮断することによって、癌細胞から栄養分を奪うことにより癌細胞を静止させる抗血管新生剤及び抗血管剤も挙げられる。アンドロゲン依存性癌腫を非増殖性にする断種手術も用いてもよい。また、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤及び受容体チロシンキナーゼ阻害剤、並びにインテグリン阻害剤も挙げられる。
【０１０６】
本発明の医薬組成物及び方法は、サイトカイン、免疫調節剤及び抗体のような他のタンパク質治療剤とさらに組み合わせてもよい。本明細書で用いられる用語「サイトカイン」は、ケモカイン、インターロイキン、リンホカイン、モノカイン、コロニー刺激因子、並びに受容体関連タンパク質及びその機能的フラグメントを包含する。本明細書で用いられる用語「機能的フラグメント」とは、定められた機能的アッセイを通じて特定される生物学的機能又は活性を有するポリペプチド又はペプチドを言う。サイトカインとしては、内皮単球活性化ポリペプチドＩＩ（ＥＭＡＰ−ＩＩ）、顆粒球マクロファージＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１２及びＩＬ−１３、インターフェロン等が挙げられる。これらは、細胞又は細胞機構における特定の生物学的、形態学的又は表現的変化に関係している。
【０１０７】
併用療法のための他の治療剤としては、シクロスポリン（例、シクロスポリンＡ）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗体（例えば、ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６）、ＣＤ４０とｇｐ３９との間の相互作用を遮断する薬剤（例えばＣＤ４０に特異的な抗体及びｇｐｎ３９（即ちＣＤ１５４）に特異的な抗体）、ＣＤ４０及びｇｐ３９から構築された融合タンパク質（ＣＤ４０Ｉｇ及びＣＤ８ｇｐ３９）、核移行阻害剤のようなＮＦ−ｋａｐｐａＢ機能の阻害剤（例えばデオキシスペルグアリン（ＤＳＧ））、コレステロール生合成阻害剤（例えば、ＨＭ：Ｇ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン及びシンバスタチン））、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えばイブプロフェン及びシク
ロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばロフェコキシブ））、ステロイド（例えばプレドニゾン又はデキサメタゾン）、金化合物、抗増殖剤（例えばメトトレキサート）、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性剤（例えばアザチオプリン及びシクロホスファミド）、ＴＮＦ−ａ阻害剤（例えばテニダップ、抗ＴＮＦ抗体又は可溶性ＴＮＦ受容体）、及びラパマイシン（シロリムス若しくはラパミューン又はそれらの誘導体）が挙げられる。
【０１０８】
本発明の化合物と組み合わせて他の治療剤を用いる場合、それらは、例えば医師用添付文書集（ＰＤＲ）に示された量で用いてもよく、或いは当業者により別途定められた量で用いてもよい。
【０１０９】
実施形態
実施形態（１）においては、式（Ｉ）
【０１１０】
【化３２】
2018087200.tif 000033
【０１１１】
［式中；
Ｒは：
（ｉ）水素、アミノ、アルキルアミノ；
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
（ｉｉｉ）Ｋ−Ａｒ（Ａｒは、ヘテロアリール又はアリールを示し、それぞれ、独立して：
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル；及び
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル（それぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選ばれる０ないし４個の二次置換基で置換されている。）
から選ばれる０ないし４個の置換基で置換されており；
Ｋは、
ａ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２；
ｂ）（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｓ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｎ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−（ＣＨ２）ｐＯ（ｐ＝１〜３）；ｃ）ＮＲ１
から選ばれ；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。）
（ｉｖ）式（Ｉａ）：
【０１１２】
【化３３】
2018087200.tif 000034
【０１１３】
（式中：
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
Ｒ３が水素である場合にＸがＣＨであるか；或いはＸ−Ｒ３がＯであるか；或いはＸがＮであり、Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（それぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから選ばれる０ないし４個の置換基で置換されている）の基を示す。）
の基から選ばれ；
Ｈｅｔは、独立して：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル、
（ｉｉｉ）アリール
から選ばれる０ないし４個の置換基で置換されている任意の複素環から選ばれ；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して：水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選ばれ；
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシから選ばれる。］
の化合物、又はその医薬上許容される誘導体、又はそのプロドラッグ
、又はその医薬上許容される誘導体、又はそのプロドラッグを示す。
【０１１４】
実施形態（２）においては、実施形態（１）の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマーの調製方法を示す。
【０１１５】
実施形態（３）においては、少なくとも一つの実施形態（１）の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物を示す。
【０１１６】
実施形態（４）においては、追加の治療剤をさらに含む実施形態（３）に従う組成物を示す。
【０１１７】
実施形態（５）においては、式：
【０１１８】
【化３４】
2018087200.tif 000035
【０１１９】
を有する化合物を示す。
【０１２０】
実施形態（６）においては、実施形態（５）の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマーの調製方法を示す。
【０１２１】
実施形態（７）においては、実施形態（５）の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物を示す。
【０１２２】
実施形態（８）においては、追加の治療剤をさらに含む実施形態（７）に従う組成物を示す。
【０１２３】
実施形態（９）においては、式：
【０１２４】
【化３５】
2018087200.tif 000036
【０１２５】
を有する化合物を示す。
【０１２６】
実施形態（１０）においては、実施形態（９）の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマーの調製方法を示す。
【０１２７】
実施形態（１１）においては、実施形態（９）の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物を示す。
【０１２８】
実施形態（１２）においては、追加の治療剤をさらに含む実施形態（１１）に従う組成物を示す。
【０１２９】
実施形態（１３）においては、式：
【０１３０】
【化３６】
2018087200.tif 000037
【０１３１】
を有する化合物を示す。
【０１３２】
実施形態（１４）においては、実施形態（１３）の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマーの調製方法を示す。
【０１３３】
実施形態（１５）においては、実施形態（１３）の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物を示す。
【０１３４】
実施形態（１６）においては、追加の治療剤をさらに含む、実施形態（１５）に従う組成物を示す。
【０１３５】
実施形態（１７）においては、式：
【０１３６】
【化３７】
2018087200.tif 000038
【０１３７】
を有する化合物を示す。
【０１３８】
実施形態（１８）におけては、実施形態（１７）の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法を示す。
【０１３９】
実施形態（１９）におけては、実施形態（１７）の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物を示す。
【０１４０】
実施形態（２０）においては、追加の治療剤をさらに含む、実施形態（１９）に従う組成物を示す。
【０１４１】
実施形態（２１）においては、式：
【０１４２】
【化３８】
2018087200.tif 000039
【０１４３】
を有する化合物を示す。
【０１４４】
実施形態（２２）においては、実施形態（２１）の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法を示す。
【０１４５】
実施形態（２３）においては、実施形態（２１）の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物を示す。
【０１４６】
実施形態（２４）においては、追加の治療剤をさらに含む実施形態（２３）に従う組成物を示す。
【０１４７】
実施形態（２５）においては、式：
【０１４８】
【化３９】
2018087200.tif 000040
【０１４９】
を有する化合物を示す。
【０１５０】
実施形態（２６）においては、実施形態（２５）の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマーの調製方法を示す。
【０１５１】
実施形態（２７）においては、実施形態（２５）の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【０１５２】
実施形態（２８）においては、追加の治療剤をさらに含む、実施形態（２７）に従う組成物を示す。
【０１５３】
実施形態（２９）においては、式：
【０１５４】
【化４０】
2018087200.tif 000041
【０１５５】
を有する化合物を示す。
【０１５６】
実施形態（３０）においては、実施形態（２９）の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマーの調製方法を示す。
【０１５７】
実施形態（３１）においては、実施形態（２９）の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物を示す。
【０１５８】
実施形態（３２）においては、追加の治療剤をさらに含む実施形態（３１）に従う組成物を示す。
【０１５９】
実施形態（３３）においては、式：
【０１６０】
【化４１】
2018087200.tif 000042
【０１６１】
を有する化合物を示す。
【０１６２】
実施形態（３４）においては、実施形態（３３）の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマーの調製方法を示す。
【０１６３】
実施形態（３５）においては、実施形態（３３）の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物を示す。
【０１６４】
実施形態（３６）においては、追加の治療剤をさらに含む実施形態（３５）に従う組成物を示す。
【０１６５】
実施形態（３７）においては、キナーゼを実施形態（１）、（５）、（９）、（１３）、（１７）、（２１）、（２５）、（２９）又は（３３）の何れか１形態の化合物と接触させ、それによってキナーゼ活性を阻害することを含むキナーゼ活性の阻害方法を示す。
【０１６６】
実施形態（３８）においては、腫瘍細胞系を、実施形態（１）、（５）、（９）、（１
３）、（１７）、（２１）、（２５）、（２９）又は（３３）の何れか１形態の化合物と接触させ、それによって、腫瘍系の増殖活性を抑えることを含む癌の治療方法を示す。
【０１６７】
実施形態（３９）においては、正味の腫瘍増加の５０％減少をもたらす医薬組成物の濃度が、０．０１ないし１．９μＭである、実施形態（３８）の方法を示す。
【０１６８】
実施形態（４０）においては、腫瘍細胞系が、白血病、非小細胞性肺癌、結腸、癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、前立腺癌及び乳癌の腫瘍細胞系である、実施形態（３８）の方法を示す。
【０１６９】
実施形態（４１）においては、白血病が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の異種移植片である、実施形態（４０）の方法を示す。
【０１７０】
実施形態（４２）においては、癌の治療における、実施形態（１）、（５）、（９）、（１３）、（１７）、（２１）、（２５）、（２９）又は（３３）の何れか１形態の化合物の使用を示す。
【０１７１】
実施形態（４３）においては、癌の治療のための医薬を製造するための実施形態（１）、（５）、（９）、（１３）、（１７）、（２１）、（２５）、（２９）又は（３３）の何れか１形態の化合物の使用を示す。
【実施例】
【０１７２】
本発明は、本明細書で開示された１以上の任意の化合物、並びにその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形、及びその単一の立体異性体(例、ジアステ
レオマー、エナンチオマー)の形態の上記化合物を含む医薬組成物であって、医薬上許容
される担体との組成物としての医薬組成物をさらに包含する。これらには、本発明の化合物を中性の組成物又は塩の形態の組成物に製剤化したものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７３】
「医薬上許容される塩」としては、無機酸（例えば、塩化水素の又はリン酸）、又は有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等）と形成する酸付加塩（タンパク質の遊離アミノ基と形成するもの）が挙げられる。また、遊離カルボキシル基と形成する塩を、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又は水酸化第二鉄）及び有機塩基（例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン及びプロカイン等）から誘導することができる。
【０１７４】
「塩」は、２つのイオン性成分（互いに対して一方が酸及び他方が塩基）の化学的組み合わせ（例、水に溶解する場合）である。塩形態である場合、薬剤は、酸性成分又は塩基性成分の何れかであり得る。
【０１７５】
「医薬上許容される塩」は、塩が動物の摂取に安全である化合物（例えば、経口摂取した場合、ヒトに対して無毒であるもの）の任意の塩形態を含む。このような本発明で用いられる塩としては、例えば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アンソン酸塩（amsonate）、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブチル酸塩、エデト酸カルシウム塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩（clavulariate）、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、フィナル酸塩（finnarate）、グルセプト酸塩
、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸（glycollylarsanilate）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサフルオロリ
ン酸塩、ヘキサン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩（mucate）、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、
リン酸塩、リン酸／２リン酸塩（phosphateldiphosphate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩
、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩（sulfosaliculate）、スラメート塩（suramate）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩
、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩（triethiodide）、ウンデカン酸塩及び吉草酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない（S.M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Scis. , 1977, 66:1-18; P.L. Gould, Salt selection for basic drugs, Int'l J. Pharms.1986, 33:201-17も参照）。
【０１７６】
「溶媒和物」は、溶液からの化合物の結晶化プロセスにおいて、形成する格子中に溶媒分子をトラップした組成物である。
【０１７７】
「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物である。
【０１７８】
「結晶」形態は、繰り返し格子構造に組成構成分子を充填した固体組成物である。複数の格子パターンが同じ分子で構成される組成物において可能である場合、異なる組成物は「多形体」と呼ばれる。
【０１７９】
「ジアステレオマー」は、物体及び鏡像に関連しないが、１つの四面体（ｓｐ３混成炭素）の三次元空間の配置について尚異なる立体異性体である。
【０１８０】
「エナンチオマー」は、互いに鏡像であるが、重ね合わせることができない（同一ではない）、２つの立体異性体の１つである。
【０１８１】
「医薬上許容される担体」は、薬剤の機能を助ける非毒性の任意の賦形剤である（Rowe
RC et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed., 2006も参照）。
【０１８２】
本発明を更に説明するために以降の実施例を提供するが、当然ながら決して本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【０１８３】
追記される場合を除きアルゴン雰囲気中無水条件下（即ち、乾燥溶媒）で、オーブンで乾燥した器具を使用し、且つ空気感受性物質の取り扱いにおける標準技法を用いて全ての実験を実施した。炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液及び塩化ナトリウム水溶液（食塩水）は飽和されている。
【０１８４】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）解析はＭｅｒｋ  Ｋｉｅｓｅｌゲル６０Ｆ２５４プレート上で紫外線及び／又はアニスアルデヒド、過マンガン酸カリウム又はホスホモリブデン酸浸漬により可視化して実施した。
【０１８５】
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを４００ＭＨｚで記録した。データは次のように提示する：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリ
プレット、ｑ＝カルテット、ｑｎ＝クインテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｓ＝ブロードシングレット）、結合定数（Ｊ／Ｈｚ）及び積分値。結合定数はスペクトルから直接取り出して計算し、補正していない。
【０１８６】
低解像度マススペクトル：電気スプレー（ＥＳ＋）イオン化を用いた。プロトン化親イオン（Ｍ＋Ｈ）又は親ナトリウムイオン（Ｍ＋Ｎａ）又は最高質量のフラグメントを提示する。他の記載がない限り解析勾配は、５分間での水中１０％ＡＣＮから１００％ＡＣＮまでの傾斜から成る。
【０１８７】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、トリアジン誘導体の純度を分析するために用いた。ＨＰＬＣは、ＳＰＤ−Ｍ１０Ａリンダイオードアレイ検出器を備えた島津システムを用いて、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘのＳｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ（４ｕ，８０Ａ，１５０×４．６ｍｍカラム）で行った。移動相Ａを水とし、移動相Ｂをアセトニトリルとし、２０％〜８０％Ｂのグラジエント（６０分間）及びＡ／Ｂ（８０：２０）の再平衡（１０分間）とした。２２０及び５４ｎｍでＵＶ検出した。
【０１８８】
実施例1
【０１８９】
【化４２】
2018087200.tif 000043
【０１９０】
250 mLフラスコを、カリウム tert-ブトキシド(5.75 g, 51.26 mmol)及びテトラヒドロフラン(50 m L)で充填した。得られた懸濁液を5〜10℃に冷却し、アセト酢酸エチル(6.67
g, 51.26 mmol)を加えた。リアクターの内部温度が15℃を超えないように添加速度を制
御した。得られた混合物は均質になり、色は淡黄色であった。加え終わった後、反応混合物を0℃に冷却し、次いで2,3,4,6-テトラフルオロニトロベンゼン(5.00g, 25.63 mol)/テトラヒドロフラン(20 mL)を加えた。加え終わった後、得られた茶色反応混合物を約0℃(
氷浴)で30分間攪拌した。1 N HClをゆっくり加え、茶色溶液は最終的に透明黄色溶液となった。水相のpHはpH6であった。混合物を酢酸エチルで抽出(3x)し、まとめた有機抽出物
を食塩水(50 mL)で洗浄し、減圧濃縮し、橙色油状物を得た。
【０１９１】
得られた上記油状物を、250 L丸底フラスコに充填し、氷酢酸(25 mL)に溶解した。次いで硫酸(cone.,15 mL)を加え、ガスの激しい発生が、わずかな発熱に加えて観察された。
攪拌を開始し、反応混合物を70℃で7時間加熱し、TLC分析が100%変換を示した。反応混合物を15℃ないし20℃に冷却し、酢酸エチル(200 mL)を加え、続いて水(100 mL)を加えた。飽和NaOH水溶液をゆっくり加え、pH〜7に調整した。混合物を酢酸エチル(3 x 100 mL)で
抽出した。まとめた有機抽出物を食塩水で洗浄した。茶色有機抽出物を減圧下で濃縮し、茶色油状物として粗化合物を得た。
【０１９２】
粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 0〜30%酢酸エチル/ヘキサン)で
精製し、目的化合物3.00 g(50%収率, 1)を得た。他の成分は異性体である(少量生成物, 1.00g, 16%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.01 (ddd, J =17.3 Hz, J = 10.4 Hz, J =
6.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H).
【０１９３】
実施例2
【０１９４】
【化４３】
2018087200.tif 000044
【０１９５】
化合物1(2.82 g, 12.10 mmol)及び炭酸カリウム(1.83 g, 13.30 mmol)のメタノール(50
mL)の混合物を35℃で1.5時間加熱した。TLCを確認した。出発原料が消費された。次いで反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、大部分のメタノールを除去した。残渣を酢酸エチル(100 mL)及び水で希釈した。混合物を2N HClを用いてPH 4〜5に中和した。混合物を酢
酸エチル/ヘキサン(95/5, 3X100 ml)で抽出した。まとめた有機層を、食塩水で洗浄し、
乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、黄色固体(2)2.90 g(98%収率)を得た。次工程反応で精製することなく直接用いた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.47 (dd, J = 12.7 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
【０１９６】
実施例3
【０１９７】
【化４４】
2018087200.tif 000045
【０１９８】
方法 1: 前の工程の1-(25-ジフルオロ-3-メトキシ-6-ニトロフェニル)-プロパン-2-オン(化合物2)及びピリジニウムクロリド(5 equiv.)の混合物を175℃で120分間攪拌した。反応を室温に冷却し、1N HCl及び酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を食塩水で洗浄(2x)し、乾燥し、真空中で濃縮した。桃色固体として1-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-6 ニトロフ
ェニル)-プロパン-2-オンの化合物3を得た。さらに精製することなく次工程に用いた。
【０１９９】
方法 2: 化合物1(33.0g, 141.5 mmol)、NaOAc(134.8g, 7.5eq)及びジメチルホルムアミド(450 mL)の混合物を65℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。粗残渣を、水(800 mL)及びEtOAc(200 mL)に溶解した。混合物をEtOAc(2x400 mL)で抽出した。さらに有機層を食塩水(1x150 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、化合物3(40 g)を得た。さらに精製
することなく、粗残渣を次工程に用いた。
【０２００】
実施例4
【０２０１】
【化４５】
2018087200.tif 000046
【０２０２】
ナトリウムジチオニト(15.91 g, 91.36 mmol)の水(150 mL)溶液に、化合物2(2.80 g, 1
1.42 mmol)のジオキサン(17ml)溶液を室温で滴下した。添加後、TLC分析が残った出発原
料を示さなくなるまで(終夜)、混合物を室温で攪拌した。完了時に、形成した白色固体を、ろ取し、水(3x15 ml)で洗浄した。固体を真空下で終夜乾燥し、白色固体として目的生
成物4(820 mg, 36%収率)を得た。化合物を精製することなく次工程反応に直接用いた。1H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ11.41 (br, 1H), 6.82 (dd, J = 12.1 Hz, J = 6.2 Hz,  1H), 6.17 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C10H9F2NO) 197, found 198 (MH+).
【０２０３】
実施例5
【０２０４】
【化４６】
2018087200.tif 000047
【０２０５】
方法1: 化合物4(350 mg, 1.78 mmol)の冷ジクロロメタン(25 ml)溶液に、ボロントリブロミド(1N DCM中, 6.00 mL, 6.00 mmol)溶液を-78℃で加えた。混合物を室温までゆっくり
昇温し、約1時間撹拌した。TLC分析が反応完了を示した。混合物を氷に注ぎ、飽和NaHCO3を加えた。混合物をDCMで抽出(3X)した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃
縮し、化合物5の茶色固体(281mg, 86%収率)を得た。精製することなく次工程反応に直接
用いた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.25 (s, 1H),  9.05 (s, 1H), 6.47 (dd, J =
11.7 Hz, J =6.4 Hz, 1H), 6.10(s, 1H), 2.32 (s, 3H).
【０２０６】
方法 2: 化合物3(9.09 g, 39.33 mmol)を丸底フラスコに加えた。水(200 mL)を加え、黄
色懸濁液を室温で攪拌した。ナトリウムジチオニト(53g, 304.42 mmol)を数回に分けて加え、TLC分析が残った出発原料を示さなくなるまで反応混合物を室温で攪拌した。完了後
、反応混合物を0℃に冷却し、褐色固体 生成物を真空ろ過により回収した。湿性生成物を高真空下で乾燥し、4,7-ジフルオロ-2-メチル-lH-インドール-5-オールの化合物5(3.80 g)を得た。それを方法1と同様に1H NMRで帰属した。
【０２０７】
実施例6
【０２０８】
【化４７】
2018087200.tif 000048
【０２０９】
4,4-ジクロロ-2-メチリスルホニルピリミジン(5.0 g, 25.6 mmol)のDMF(20.0 mL)溶液
に、3-アミノ-5-シクロプロピルピラゾール(3.5 g, 28.2 mmol)及びDIPEA(4.9 mL, 28.2 mmol)のDMF(5.0 mL)溶液を室温で加えた。ヨウ化ナトリウム(4.2 g, 28.2 mmol)を加え、反応を60℃で終夜撹拌した。次いで水を加え、固体をろ取した。ろ液をEtOAcで二回抽出
した。まとめた有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣から薄黄色固体として化合物6(6.2 mg, 96%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (bs, 1H, NH), 10.16 (bs, 1H, NH), 3.31 (s, 1H), 2.46 (s, 3H, CH3), 1.88-1.84 (m, 1H, CH), 0.92-0.64 (m, 4H, Ar-H).
【０２１０】
実施例7
【０２１１】
【化４８】
2018087200.tif 000049
【０２１２】
6-クロロ-N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-アミン(6.0 g, 23.8 mmol)のMeOH(160.0 mL)溶液に、オキソン(33.7 g, 54.8 mmol)の水(140.0 mL)溶液を0℃で20分間かけて少しずつ加えた。反応を当該温度にて30分間攪拌し、室温で終夜撹拌した。次いで混合物をろ過し、固体を飽和NaHCO3水に再懸濁した。混合物をろ過し、固体を水及びジエチルエーテルで洗浄した。固体から薄黄色固体として化合物7を得た(5.6 g, 75%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (bs, 1H, NH), 10.93 (bs,
1H, NH), 3.34 (s, 3H, CH3), 1.93-1.89 (m, 1H, CH), 0.96-0.68 (m, 4H, Ar-H).
【０２１３】
実施例8
【０２１４】
【化４９】
2018087200.tif 000050
【０２１５】
4,6-ジクロロ-2-メチルスルホニルピリミジン(6.87 g, 30.27 mmol)及び2-メチル-4-フルオロ-1-H-インドール-5-オール(5.00 g, 30.27 mmol)のTHF(100 mL)溶液を-70℃にドライアイス/イソプロピルアルコールで冷却した。カリウム t-ブトキシド(t-butoixde)(4.25 g, 37.84 mmole)のTHF (50 mL)の懸濁液を反応混合物に滴下した。混合物の温度を-50
℃以下に制御した。添加後、反応を-70℃で1.5時間攪拌し、次いで、1.5時間かけて室温
に昇温した。TLCを確認した。出発原料両方が消費された。飽和塩化アンモニウム水を加
え、混合物を酢酸エチル/ヘキサン(80/20)で三回抽出した。まとめた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルパッドにて20%酢酸エ
チル/ヘキサンで溶出した。回収したフラクションを濃縮し、薄黄色固体として目的生成
物(QW660)(7.51 g, 79%収率)を得た。さらに精製することなく固体を次工程反応に直接用いた。
【０２１６】
実施例9
【０２１７】
【化５０】
2018087200.tif 000051
【０２１８】
方法1 (7から) 6-クロロ-N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-アミン(0.8 g, 2.55 mmol)のtBuOH(50 mL)溶液に、4-フルオロ-2-メ
チル-1H-インドール-5-オール(0.46 g, 2.80 mmol)及びKOtBu(0.32 g, 2.20 mmol)を室温で加えた。反応を50℃で終夜撹拌した。冷却後、反応をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄
した。水相をDCM/イソプロパノール(4:1)で二回抽出した。まとめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。得られた粗生成物を、Teledyne-Iscoフラッシュ系にてCH2Cl2/MeOH (0〜5%のメタノール/ジクロロメタン)を用いて精製し、薄黄色固体として化合物9(0.86 g, 85%)を得た。
【０２１９】
方法 2 (8から): 化合物8(5.00 g, 16.02 mmol)、加えた5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(3.45 g, 28.03 mmol)、ヨウ化ナトリウム(3.60 g, 24.03 mmol)及
びDIPEA(4.20 ml, 24.03 mmol)のDMF (50 mL)溶液を65℃で48時間攪拌した。TLCを確認した。出発原料が消費された。混合物を水(500 ml)に注ぎ、氷で冷却した。固体をろ取し、水及びヘキサンで洗浄した。スライドをジクロロメタン/メタノールに溶解した。溶液を
最小量の溶媒に濃縮した。固体をろ取し、メタノールで洗浄し、薄黄色固体(9)(4.50g, 71%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (bs, 1H, NH), 11.32 (bs, H, NH), 10.32 (bs, 1H, NH), 7.15-5.16 (m, 5H, Ar-H), 2.40 (s, 3H, CH3), 1.39 (m, 1H, CH), 0.65-0.07 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: calcd for (C19H16ClFN6O) 398, found 399 [M+H]+.
【０２２０】
実施例10 
【０２２１】
【化５１】
2018087200.tif 000052
【０２２２】
6-クロロ-N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-4-アミン(100 mg, 0.25 mmol)及び1-メチルピペ
ラジン(0.70 mL, 6.25 mmol)のイソプロパノール(2 mL)溶液を、封管中で90℃に終夜加熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水相をジクロロメタン/イソプロパノール混合液(4:1)で抽出した。まとめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し真空濃縮した。得られた粗生成物を、CH2Cl2/MeOH (0〜10%メタノール/ジクロロメタン)を用いてTeledyne-Iscoフラッシュ系で精製し、薄黄色固体として化合物10(63 mg, 54%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (bs, 1H, NH), 11.21 (bs, H, NH), 9.21 (bs, 1H, NH), 7.09-6.08 (m, 4H, Ar-H), 5.25 (bs, 1H, Ar-H), 3.42 (m, 4H, 2CH2),  2.39 (s, 3H, CH3), 2.35 (m, 4H, 2CH2), 2.20 (s, 3H, CH3), 1.49 (m, 1H, CH), 0.69-0.13 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: calcd for (C24H27FN8O) 462, found 463 [M-H]+. HPLC: 保持時間: 13.47 min. 純度: 100%.
【０２２３】
実施例11 
【０２２４】
【化５２】
2018087200.tif 000053
【０２２５】
6-クロロ-N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-4-アミン(100 mg, 0.25 mmol)及びピペラジン(538 mg, 6.25 mmol)のイソプロパノール(2 mL)溶液を、封管して90℃に終夜加熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和のNaHCO3で洗浄した。水相をジクロロメタン/イソプロパノール混合液(4:1)で抽出した。まとめた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。得られた粗生成物を、CH2Cl2/MeOH(0〜20%メタノール/ジクロロメタン)を用いてTeledyne-Iscoフラッシュ系で精製し、薄黄色固体として化合物11(24 mg, 22%)を
得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (bs, 1H, NH), 11.21 (bs, H, NH), 9.19 (bs, 1H, NH), 7.09-6.01 (m, 4H, Ar-H), 5.26 (bs, 1H, Ar-H), 3.55 (bs, 1H, CH), 3.42 (m, 4H, 2CH2),  2.74 (bs, 4H, 2CH2),  2.39 (s, 3H, CH3), 1.49 (m, 1H, CH), 0.69-0.12 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: calcd for (C23H25FN8O) 448, found 449 [M+H]+. HPLC: 保持時間: 12.60 min. 純度: 99%.
【０２２６】
実施例12〜44
また、実施例10と同じ手順にて、化合物12〜44を化合物9から調製し、LC-MSで特徴づけた。
【０２２７】
【表Ａ−１】
2018087200.tif 000054
【０２２８】
【表Ａ−２】
2018087200.tif 000055
【０２２９】
【表Ａ−３】
2018087200.tif 000056
【０２３０】
【表Ａ−４】
2018087200.tif 000057
【０２３１】
【表Ａ−５】
2018087200.tif 000058
【０２３２】
【表Ａ−６】
2018087200.tif 000059
【０２３３】
【表Ａ−７】
2018087200.tif 000060
【０２３４】
実施例45
【０２３５】
【化５３】
2018087200.tif 000061
【０２３６】
N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドー
ル-5-イル)オキシ)-6-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-アミン(50 mg, 0.11 mmol)のイソプロパノール(1 mL)溶液に、1-フルオロ-2-ヨードエタン(0.02 mL, 0.22 mmol)及びK2CO3(76 mg, 055 mmol)を加え、封管中で75℃に終夜加熱した。冷却後、反応混合物をジク
ロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。まとめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。得られた粗生成物を精製し、CH2Cl2/MeOH(0〜10%のメタノール/ジクロロメタン)を用いてTeledyne-Isco フラッシュ系で精製し、薄黄色固体として化合物45(20 mg, 36%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72
(bs, 1H, NH), 11.21 (bs, H, NH), 9.21 (bs, 1H, NH), 7.10-6.04 (m, 4H, Ar-H), 5.25 (bs, 1H, Ar-H), 4.63-2.38 (m, 15H), 1.51 (m, 1H, CH), 0.69-0.11 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: calcd for (C25H28F2N8O) 494, found 495 [M+H]+. HPLC: 保持時間: 15.02 min. 純度: 86%.
【０２３７】
実施例46 
【０２３８】
【化５４】
2018087200.tif 000062
【０２３９】
アルゴン下、6-クロロ-N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-4-アミン(0.100 g, 0.143 mmol)、1-N-boc-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-
ピリジン(0.058 g, 0.188 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.026 g, 0.025 mmol)のジメトキシルエタン(2 mL)溶液に、2M Na2CO3水溶液(0.276 mL,
0.552 mmol)を加えた。混合物をアルゴン気流で3分間脱気した。次いで封管中で90℃に24時間加熱した。冷却した混合物を1N NaOHでクエンチし、ジクロロメタン/イソプロパノ
ール(8:2)で抽出した。まとめた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣
を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(9:1))で精製し、薄黄色固体として化合物46(0.036 g, 53%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 11.85 (bs, 1H), 11.24 (s, 1H), 9.92 (bs, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.86 (m, 1H), 6.76 (bs, 1H), 6.53 (bs, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.25 (bs, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.38 (bs, 5H), 1.41 (bs, 10H), 0.65 (m, 2H), -0.02 (m, 2H).  MS (ESI): Calcd. for C29H32FN7O3: 545, found 546 (M+H)
【０２４０】
実施例47 
【０２４１】
【化５５】
2018087200.tif 000063
【０２４２】
化合物46(0.035 g, 0.062 mmol)を、20%トリフルオロメチル酢酸/ジクロロメタン(5 mL)で溶解し、3時間攪拌した。次いで混合物を、1N NaOH水で中和し、ジクロロメタン/イソプロパノール(8:2)混合液で抽出した。まとめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下
で濃縮し、薄黄色固体として化合物47(0.038 g, 59%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 11.84 (bs, 1H), 11.23 (s, 1H), 9.84 (bs, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.86 (m, 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.51 (bs, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.27 (bs, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.22  (m, 1H), 1.02 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 0.65 (m, 2H),  0.01 (m, 2H).  MS (ESI): Calcd. for C24H24FN7O: 445, found 446 (M+H)
【０２４３】
実施例48 
【０２４４】
【化５６】
2018087200.tif 000064
【０２４５】
N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドー
ル-5-イル)オキシ)-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン(0.040 g, 0.090 mmol)、1-ブロモ-2-フルオロエタン(0.031 g, 0.180 mmol)及びK2CO3(0.062
g, 0.449 mmol)を、THF/CH3CN (4mL/4 mL)混合溶媒に溶解した。封管を75℃で20時間攪
拌し、冷却後、溶媒を除去して最小にした。粗生物を、DCM/イソプロパノール(8:2)及び
水に分配した。有機層を、飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残
渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(9:1))で精製し、薄黄色固体として化合物48(0.036 g, 83%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 11.83 (bs, 1H), 11.24 (s, 1H), 9.87 (bs, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.86 (m, 1H), 6.75 (bs, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.71 (m, 3H), 2.37 (m, 5H), 1.43 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), -0.03 (m, 2H).  MS (ESI): Calcd. for C26H27F2N7O: 491, found 492 (M+H)
【０２４６】
実施例49 
【０２４７】
【化５７】
2018087200.tif 000065
【０２４８】
N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドー
ル-5-イル)オキシ)-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン(0.025 g, 0.056 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、ホルムアルデヒド(37%水中, 0.911 g, 0.112 mmol)を加え、10分間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.024 g, 0.112 mmol)を加え、20時間続けた。混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、
ジクロロメタン/イソプロパノール(8:2)混合物で抽出した。まとめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH (8:2))で精製し、薄黄色固体として化合物50(0.025g, 96%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 11.82 (bs, 1H), 11.23 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.84 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.06 (m, 1H),
3.15 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.55 (m 2H), 2.37 (m, 5H), 2.27 (s, 3H).  MS (ESI):
Calcd. for C25H26FN7O: 459, found 460(M+H).
【０２４９】
実施例50 
【０２５０】
【化５８】
2018087200.tif 000066
【０２５１】
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン(390 mg, 2.00 mmol)のDMF(3.0 mL)の懸濁液に、(E)-5-(プロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(271 mg, 2.20 mmol)及びDIPEA(0.42 mL, 2.40 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で加え、続いてヨウ化ナトリウム(330 mg, 2.20 mmol)を加えた。加えた後、混合物を50℃で終夜攪拌した。TLCを確認した。出発原料が消費された。混合物を水(〜50 mL)に注いだ、固体をろ取し、水、ヘキサ
ンで洗浄した。真空ライン中で乾燥した後目的生成物(50)を黄色固体(286 mg, 51%収率)
として得た。生成物を精製することなく次工程反応に直接用いた。
【０２５２】
実施例51 
【０２５３】
【化５９】
2018087200.tif 000067
【０２５４】
化合物50(280 m g, 1.00 mmol)のメタノール(6 mL)冷溶液に、オキサン(1500 mg, 2.44
mmol)の懸濁液を0℃で加えた。加えた後、混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで室温で1時間攪拌した。TLCを確認した。出発原料が消費された。水を反応混合物に加えた。混合
物を酢酸エチルで三回抽出した。まとめた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラム(0-5%メタノール/DCM)で精製した。回収したフラクションを濃縮し、オフ白色固体として目的生成物(51)(30 mg, 9.5%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (br, 1H), 10.98 (br, 1H), 8.00-6.00 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 1.90 (br, 3H); ESI-MS: calcd for (C11H12ClN5O2S) 313, found 314 (MH+).
【０２５５】
実施例52 
【０２５６】
【化６０】
2018087200.tif 000068
【０２５７】
方法 1: 6-クロロ-N-(5プロぺニル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-アミン(51)(200 m g, 0.63 mmol)及び2-メチル-4-フルオロ-1-H-インドール-5-オール(110 mg, 0.67 mmol)のt-BuOH(15.0 mL)の懸濁液に、t-BuOK(79 mg, 0.70 mmol)を室温で加えた。加えた後、混合物を55℃で16時間攪拌した。TLCを確認した。出発原料が消
費された。水を反応混合物に加えた。混合物をジクロロメタン/イソプロピルアルコール(90/10)で三回抽出した。まとめた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラム(0〜10%メタノール/DCM)で精製した。回収したフラクションを濃縮し、桃色固体として目的生成物(52)(163 mg, 64%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br, 1H), 11.35 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (br, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.70-5.10 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.78 (br, 3H); ESI-MS: calcd for (C19H16ClFN6O) 398, found 399 (MH+).
【０２５８】
方法 2: 化合物8(5.00 g, 16.02 mmol)、(E)-5-(プロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(3.45 g, 28.03 mmol)、ヨウ化ナトリウム(3.60 g, 24.03 mmol)及びDIPEA(4.20
ml, 24.03 mmol)のDMF(50 mL)溶液を、65℃で48時間攪拌した。TLCを確認した。出発原
料が消費された。混合物を水(500 ml)に注ぎ、氷を用いて冷却した。固体をろ取し、水及びヘキサンで洗浄した。スライドをジクロロメタン/メタノールに溶解した。溶液を最小
量の溶媒に濃縮した。固体をろ取し、メタノールで洗浄し、黄色固体(52)(3.88 g, 61%収率)を得た。母液を回収した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 12.15 (br, 1H), 11.35 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (br, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.70-5.10 (m, 3H), 2.40 (s,
3H), 1.78 (br, 3H); ESI-MS: calcd for (C19H16ClFN6O) 398, found 399 (MH+).
【０２５９】
実施例53 
【０２６０】
【化６１】
2018087200.tif 000069
【０２６１】
化合物52(1.50 g, 3.76 mmol)、1-メチルピペラジン(2.83 g, 28.21 mmol)及びDIPEA(1.64 ml,  9.40 mmol)のイソプロピルアルコール(20.0 mL)及びアセトニトリル(5.0 mL)溶液を、85℃で2日間攪拌した。TLCを確認した。出発原料が消費された。反応混合物を濃縮し、水を加えた。混合物をDCM/イソプロパール(10/1)で三回抽出した。まとめた有機物を炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をMeOH(〜10 mL)で結晶化して精製した。薄黄色固体をろ取し、冷MeOH(1x)で洗浄し、化合
物53(1.10 g, 63%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br, 1H), 11.19 (br, 1H), 9.30 (br, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.80-5.60 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.20 (br, 1H), 3.40 (br, 4H), 2.43 (3H, obs with solvent peak), 2.34 (s, 3H), 2.27 (br, 4H), 1.65 (d, J =6.0 Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C24H27FN8O) 462, found 463 (MH+).
【０２６２】
実施例54〜73
また、実施例53と同様の手順で、化合物52から化合物54〜73を調整し、LC-MSで特徴づ
けた。
【０２６３】
【表Ｂ−１】
2018087200.tif 000070
【０２６４】
【表Ｂ−２】
2018087200.tif 000071
【０２６５】
【表Ｂ−３】
2018087200.tif 000072
【０２６６】
【表Ｂ−４】
2018087200.tif 000073
【０２６７】
化合物68の調製及び特性
【０２６８】
【化６２】
2018087200.tif 000074
【０２６９】
52(500 mg, 1.25 mmol)、ピペラジン(540 mg, 6.27 mmol)のイソプロピルアルコール(12.0 mL)及びアセトニトリル(5.0 mL)の溶液を、85℃で3日間攪拌した。TLCを確認した。
出発原料が消費された。希釈された炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をDCMで三回抽出
した。まとめた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラム(5-20%メタノール/DCM)で精製した。回収したフラクションを濃縮し、オフ白色
固体として目的の68(350 mg, 62%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br, 1H), 11.24 (br, 1H), 9.30 (br, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H6.14 (s, 1H), 5.80-5.00 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 2.71 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C23H25FN8O) 448, found 449 (MH+).
【０２７０】
実施例74 
【０２７１】
【化６３】
2018087200.tif 000075
【０２７２】
化合物68(50 mg, 0.11 mmol)、1-フルオロ-2-ヨードエタン(40.72 mg, 0.23 mmol)及び炭酸カリウム(77 mg, 0.56 mmol)のアセトニトリル/THF(3.0 mL/3.0mL)溶液を、75℃で3
日間攪拌した。TLCを確認した。出発原料が消費された。溶媒を除去し、水を加えた。混
合物をDCM/イソプロパール(9/1)で三回抽出した。まとめた有機物を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラム(0〜10%メタノール/DCM)で精製した。回収したフラクションを濃縮し、目的生成物をオフ白色固体(74)(25mg, 45%収率)とし
て得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br, 1H), 11.24 (br, 1H), 9.30 (br, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.80-5.00 (m, 4H), 4.49 (m, 2H), 3.40 (br, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C25H28F2N8O) 494, found 495 (MH+).
【０２７３】
実施例75
【０２７４】
【化６４】
2018087200.tif 000076
【０２７５】
(E)-6-クロロ-2-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(5-(プロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン(0.075 g, 0.188 mmol)、1-N-boc-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-
ピリジン(0.093 g, 0.301 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.019 g, 0.019 mmol)のジメトキシルエタン(4 mL)溶液に、アルゴン下、2M Na2CO3水溶液(0.206 mL, 0.414 mmol)を加えた。混合物をアルゴン気流で3分間脱気し、次いで、封
管中で90℃に24時間加熱した。冷却した混合物を1N NaOHでクエンチし、ジクロロメタン/イソプロパノール(8:2)で抽出した。まとめた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃
縮した。次いで、残渣を20%トリフルオロメチル酢酸/ジクロロメタン(5 mL)に溶解し、3
時間攪拌した。反応を1N NaOH水溶液で中和し、ジクロロメタン/イソプロパノール(8:2)
混合液で抽出した。まとめた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色固体として化合物75(0.036 g, 44%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.02 (bs, 1H), 11.29 (s, 1H), 9.98 (bs, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.87 (m, 1H), 6.83 (bs, 1H), 6.52 (bs, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.56 (bs, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.50
(s, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.69 (dd, 3H, J = 5.2, 1.2 Hz).  MS (ESI): Calcd. for C24H24FN7O: 445, found 446 (M+H).
【０２７６】
実施例76
【０２７７】
【化６５】
2018087200.tif 000077
【０２７８】
5-((4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)オキシ)-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール(0.5g, 1.60 mmol)、5-メチルチアゾール-2-アミン(0.22 g, 1.92 mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.29 g, 1.92 mmol)及びDIPEA(0.39 mL, 1.92 mmol)のDMF(16.0 mL)溶液を、70℃で終夜撹拌した。混合物を氷水(10.0 mL)にゆっくり加えた。混合物を氷浴で冷却し、固体をろ
取し、水、ヘキサンで洗浄し、淡白色固体として化合物76(0.59 g, 95%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (bs, 1H), 9.81 (bs, H), 8.70 (bs, 1H), 7.22 (m, 1H),
7.14 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C17H13ClFN5OS) 389, found 390 [M-H]+. 
【０２７９】
実施例77
【０２８０】
【化６６】
2018087200.tif 000078
【０２８１】
N-(6-クロロ-2-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-4-
イル)-5-メチルチアゾール-2-アミン(0.1g, 0.26 mmol)、1-メチルピペラジン(32 mg, 1.25 mmol)、Pd(OAc)2(8.2  mg, 0.036 mmol)及びK2CO3(0.57g, 4.10 mmol)のTHF(1.5 mL)
及びDMF(1.0 mL)の混合物を、マイクロウェーブ中にて1.5時間60℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水を加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出し、まとめた抽出物を食塩水で
洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をCH2Cl2/MeOHを用いてTeledyne-Iscoフラッシュ系(0〜20%のメタノール/ジクロロメタン)で精製し、
オフ茶色固体として化合物77(20 mg, 17 %)を得た; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (bs, 1H), 9.48 (bs, H), 7.35 (bs, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (s,3H); MS (ESI): Calcd. for C22H24FN7OS: 453, found 454 (M-H)+
【０２８２】
実施例78
【０２８３】
【化６７】
2018087200.tif 000079
【０２８４】
また、実施例77と同様の手順で、化合物78を化合物76から調製し、LC-MSで特徴づけた
。441 (M-H)+.
【０２８５】
実施例79 
【０２８６】
【化６８】
2018087200.tif 000080
【０２８７】
4,6-ジクロロ-2-メチルスルホニルピリミジン(3.72 g, 16.38 mmol)及び2-メチル-4,7-ジ-フルオロ-1-H-インドール-5-オール(3.00 g, 16.38 mmol)のTHF(100 mL)溶液を、ドライアイス/アセトンで-78℃に冷却した。カリウムt-ブトキシド(t-butoixde)(2.30 g, 20.47 mモル)のTHF(50 mL)の懸濁液を反応混合物に滴下した。混合物の温度を-50℃以下に制
御した。加えた後、反応を-78℃で1時間攪拌し、次いで1時間かけて室温に昇温した。TLCを確認した。出発原料両方が消費された。飽和塩化アンモニウム水を加え、混合物を酢酸エチル/ヘキサン(80/20)で三回抽出した。まとめた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルパッドにて15% 酢酸エチル/ヘキサンで
溶離した。回収したフラクションを濃縮し、薄黄色固体(79)(4.20g, 78%収率)として目的生成物を得た。固体をさらに精製することなく次工程反応に直接用いた。
【０２８８】
実施例80
【０２８９】
【化６９】
2018087200.tif 000081
【０２９０】
6-クロロ-N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリミ
ジン-4-アミン(0.7 g, 2.23 mmol)のtBuOH(50 mL)溶液に、4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-オール(0.45 g, 2.45 mmol)及びKOtBu(0.28 g, 2.45 mmol)を室温で加えた。反応を50℃で2日間攪拌した。冷却後、反応をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水相をDCM/イソプロパノール(4:1)で二回抽出した。まとめた有機層を無水Na2SO4で乾燥し
、真空濃縮した。得られた粗生成物を、Teledyne-Iscoフラッシュ系でCH2Cl2/MeOH(0〜5%のメタノール/ジクロロメタン)を用いて精製し、薄黄色固体として化合物80(0.49 g, 53%)を得た。
【０２９１】
また、化合物80は、実験53(方法2)に記載されたものと同様の手順で、化合物79の3-シ
クロプロピル-1H-ピラゾール-5-アミンとの反応により調製することもできる。
【０２９２】
実施例81
【０２９３】
【化７０】
2018087200.tif 000082
【０２９４】
6-クロロ-N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-4-アミン(80 mg, 0.20 mmol)及び1-メチルピペラジン(0.56 mL, 5.00 mmol)のイソプロパノール(1 mL)溶液に、封管中で90℃に終夜加熱した。冷却後、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水相を、ジクロロメタン/イソプロパノール混合物(4:1)で抽出した。まとめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。得られた粗生成物を、CH2Cl2/MeOH(0〜10%メタノール/
ジクロロメタン)を用いてTeledyne-Iscoフラッシュ系で精製し、薄黄色固体として化合物81(以下「NTW-3475」としても言及する)(33 mg, 36%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (bs, 1H, NH), 11.70 (bs, H, NH), 9.26 (bs, 1H, NH), 6.86-5.97 (m, 3H,
Ar-H), 5.26 (bs, 1H, Ar-H), 3.43 (m, 4H, 2CH2),  2.40 (s, 3H, CH3), 2.35 (m, 4H, 2CH2),  2.20 (s, 3H, CH3), 1.49 (m, 1H, CH), 0.71-0.09 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: calcd for (C24H26F2N8O) 480, found 481 [M-H]+. HPLC: 保持時間: 14.84 min. 純度: 100%.
【０２９５】
実施例82〜85
また、実施例81と同様の手順で、化合物82〜85を化合物80から調製し、LC-MSで特徴づ
けた。
【０２９６】
【表Ｃ】
2018087200.tif 000083
【０２９７】
化合物82の調製及び特性
【０２９８】
【化７１】
2018087200.tif 000084
【０２９９】
6-クロロ-N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-4-アミン(化合物80)(80 mg, 0.20 mmol)及びピペラジン(431 mg, 5.00 mmol)のイソプロパノール(1 mL)溶液を、封管中で90℃に終夜
加熱した。冷却後、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水相を、ジクロロメタン/イソプロパノール混合液(4:1)で抽出した。まとめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。得られた粗生成物を、CH2Cl2/MeOH (0〜20%メタノー
ル/ジクロロメタン)を用いてTeledyne-Iscoフラッシュ系で精製し、薄黄色固体として化
合物82 (46 mg, 51%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (bs, 1H, NH), 11.68 (bs, H, NH), 9.24 (bs, 1H, NH), 6.85-5.99 (m, 3H, Ar-H), 5.26 (bs, 1H, Ar-H), 3.37 (m, 4H, 2CH2),  2.75 (m, 4H, 2CH2),  2.40 (s, 3H, CH3), 1.49 (m, 1H, CH), 0.70-0.10 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: calcd for (C23H24F2N8O) 466, found 467 [M+H]+. HPLC: 保持時間: 13.91 min. 純度: 100%.
【０３００】
実施例86
【０３０１】
【化７２】
2018087200.tif 000085
【０３０２】
化合物79(4.20 g, 12.72 mmol)、(E)-5-(プロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-ア
ミン(2.82 g, 22.90 mmol)、ヨウ化ナトリウム(2.86 g, 19.08 mmol)及びDIPEA(3.33 ml,
19.08 mmol)のDMF(35 mL)溶液を、65℃で48時間攪拌し、TLCを確認した。出発原料が消
費された。混合物を氷で冷却し、固体をろ取し、水及びヘキサンで洗浄した。スライドをジクロロメタン/メタノールに溶解し、溶液を、最小量の溶媒に濃縮した。固体をろ取し
、メタノールで洗浄し、黄色固体(1.90 g)を得、母液をカラムで精製した。目的の部分を回収し、濃縮し、ろ過し、薄黄色固体(0.82 g)を得た。まとめた固体(86)を、次工程の反応に用いた(2.72 g, 51%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br, 1H), 11.80 (br,
1H), 10.40 (br, 1H), 6.95 (dd, J = 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 6.40 (br, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.70-5.10 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.78 (br, 3H); ESI-MS: calcd for (C19H15ClF2N6O) 416, found 417 (MH+).
【０３０３】
別の方法として、上記の記載と同じプロトコルで、化合物86を、6-クロロ-N-(5プロぺ
ニル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-アミン及び2-メチル-4,7-ジ-フルオロ-1-H-インドール-5-オールの反応でも調製することができる。
【０３０４】
実施例87
【０３０５】
【化７３】
2018087200.tif 000086
【０３０６】
86 (45 m g, 0.11 mmol)、1-メチルピペラジン(270 mg, 2.70 mmol)及びDIPEA (0.10 ml, 0.54 mmol)のイソプロピルアルコール(3.0 mL)及びアセトニトリル(1.0 mL)溶液を85
℃で3日間攪拌した。TLCを確認した。出発原料が消費された。希釈した炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をDCMで三回抽出した。まとめた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラム(0〜15%メタノール/DCM)で精製した。回収したフラクションを濃縮し、オフ白色固体として目的生成物(化合物87、本明細書では「NTW-3456」としても言及する)(33 mg, 66%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br, 1H), 11.71 (br, 1H), 9.30 (br, 1H), 6.85 (dd, J = 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.80-5.00 (m, 4H), 3.40 (br, 4H), 2.40 (m, 7H), 2.18 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C24H26F2N8O) 480, found 481 (MH+).
【０３０７】
実施例88〜99
また、実施例87と同様の手順で、化合物88〜99を化合物86から調製し、LC-MSで特徴づ
けた。
【０３０８】
【表Ｄ−１】
2018087200.tif 000087
【０３０９】
【表Ｄ−２】
2018087200.tif 000088
【０３１０】
化合物９０の調製及び特性
【０３１１】
【化７４】
2018087200.tif 000089
【０３１２】
86 (45 m g, 0.11 mmol)、ピペラジン(232 mg, 2.70 mmol)及びDIPEA(0.10 ml, 0.54 mmol)のイソプロピルアルコール(3.0 mL)及びアセトニトリル(1.0 mL)溶液を85℃で3日間
攪拌した。TLCを確認した。出発原料が消費された。希釈した炭酸水素ナトリウムを加え
、混合物をDCMで三回抽出した。まとめた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。粗生成物を、カラム(0〜20%メタノール/DCM)で精製した。回収したフラクションを濃縮し、オフ白色固体として目的生成物(90)(21 mg, 43%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br, 1H), 11.67 (br, 1H), 9.30 (br, 1H), 6.79 (dd, J = 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.80-5.00 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C23H24F2N8O) 466, found 467 (MH+).
【０３１３】
実施例100
【０３１４】
【化７５】
2018087200.tif 000090
【０３１５】
(E)-6-クロロ-2-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(5-(プロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン(0.075 g, 0.179 mmol)、1-N-boc-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン(0.089 g, 0.287 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.018 g, 0.018 mmol)のジメトキシルエタン(4 mL)溶液に、アルゴン下、2M Na2CO3
水溶液(0.197 mL, 0.396 mmol)を加えた。混合物をアルゴン気流で3分間脱気し、次いで
、封管中で90℃に24時間加熱した。冷却した混合物を1N NaOHでクエンチし、ジクロロメ
タン/イソプロパノール(8:2)で抽出した。まとめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を20% トリフルオロメチル酢酸/ジクロロメタン(5 mL)に溶
解し、3時間攪拌した。反応を、1N NaOH水溶液で中和し、ジクロロメタン/イソプロパノ
ール(8:2)混合液で抽出した。まとめた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、
黄色固体として化合物100(0.041 g, 49%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.08 (bs, 1H), 11.77 (s, 1H), 10.04 (bs, 1H), 6.89 (q, 1H, J = 5.6 Hz), 6.84 (m, 1H),
6.52 (bs, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.59 (bs, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.71 (dd, 3H, J =
5.2, 1.2 Hz).  MS (ESI): Calcd. for C24H23F2N7O: 463, found 464 (M+H).
【０３１６】
実施例101
【０３１７】
【化７６】
2018087200.tif 000091
【０３１８】
(E)-2-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(5-(プロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリミジ
ン-4-アミン(0.022 g, 0.048 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、ホルムアルデ
ヒド(37% 水中, 0.012 g, 0.142 mmol)を加え、10分間攪拌した。次いでトリアセトキシ
水素化ほう素ナトリウム(0.030 g, 0.142 mmol)を加え、20時間続けた。混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、ジクロロメタン/イソプロパノール(8:2)混合液で抽出した。まとめた
有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH (8:2))で精製し、薄黄色固体として化合物101(0.020 g, 87%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.08 (bs, 1H), 11.77 (s, 1H), 10.03 (bs, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (m, 2H0, 2.28 (s, 3H), 1.71 (dd, 3H, J = 6.8, 1.2 Hz).  MS (ESI): Calcd. for C25H25F2N7O: 477, found 478(M+H).
【０３１９】
実施例102
【０３２０】
【化７７】
2018087200.tif 000092
【０３２１】
6-クロロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-アミン(700 m g, 2.43 mmol)及び2-メチル-4,7-ジ-フルオロ-1-H-インドール-5-オール(499
mg, 2.72 mmol)のt-BuOH(50.0 mL)懸濁液に、t-BuOK(33 mg, 2.92 mmol)を室温で加えた。加えた後、混合物を55℃で16時間攪拌した。TLCを確認した。出発原料が消費された。
水を反応混合物に加えた。混合物をジクロロメタン/イソプロピルアルコール(90/10)で三回抽出した。まとめた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラム(0〜10%メタノール/DCM)で精製した。回収したフラクションを濃縮し、桃色固体として目的生成物(102)(435 mg, 46%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
11.80 (br, 1H), 11.77 (br, 1H), 10.30 (br, 1H), 6.95 (dd, J = 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 6.40 (br, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.25 (br, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.78 (s, 3H);
ESI-MS: calcd for (C17H13ClF2N6O) 390, found 391 (MH+).
【０３２２】
実施例103
【０３２３】
【化７８】
2018087200.tif 000093
【０３２４】
化合物102(50 mg, 0.13 mmol)、1-エチルピペラジン(365 mg, 3.20 mmol)及びDIPEA(0.11 ml, 0.64 mmol)のイソプロピルアルコール(2.5 mL)溶液を85℃で3日間攪拌した。TLC
を確認し、出発原料を消費した。希釈炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をDCMで三回抽
出した。まとめた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラム(0-15% メタノール/DCM)で精製した。回収したフラクションを濃縮し、オフ白色固体として目的生成物(103)(45mg, 75%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br, 2H), 9.20 (br, 1H), 6.82 (dd, J = 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1
H), 6.07 (br, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.40 (br, 4H), 2.31 (m, 9H), 1.95 (s, 3H), 1.00
(t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C23H26F2N8O) 468, found 469 (MH+).
【０３２５】
実施例104〜109
また、実施例103と同じ手順で、化合物104〜109を化合物102から調製し、LC-MSで特徴
づけた。
【０３２６】
【表Ｅ】
2018087200.tif 000094
【０３２７】
実施例110
【０３２８】
【化７９】
2018087200.tif 000095
【０３２９】
4,6-ジクロロ-2-メチルスルホニルピリミジン(938 mg, 4.13 mmol)及び2-メチル-4-ク
ロロ-1-H-インドール-5-オール(750 mg, 4.13 mmol)のTHF(20 mL)溶液を、ドライアイス/アセトンで-78℃に冷却し、カリウムt-ブトキシド(t-butoixde)(510 mg, 4.54 mmol)のTHF(10 mL)懸濁液を反応混合物に滴下した。混合物の温度を-50℃以下に制御した。加えた
後、反応を-78℃で1時間攪拌し、次いで1.5時間かけて室温に昇温した。TLCを確認した。出発原料両方が消費された。飽和塩化アンモニウム水を加え、混合物を酢酸エチル/ヘキ
サン(95/5)で三回抽出した。まとめた有機物を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルパッドにて20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。回収したフラクションを濃縮し、薄黄色固体として目的生成物(110)(900 mg, 66%収率)を得た。固体を次工程の反応にさらに精製することなく直接用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  6.21 (s, 1H), 2.41 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C13H8Cl3N3O) 326, found 327 (MH+).
【０３３０】
実施例111
【０３３１】
【化８０】
2018087200.tif 000096
【０３３２】
5-((4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)オキシ)-4-クロロ-2-メチル-1H-インドール(0.85
g, 2.59 mmol)、(E)-5-(プロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(0.48 g, 3.89
mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.58 g, 3.89 mmol)及びDIPEA(0.68 mL, 3.89 mmol)のDMF(10.0 mL)溶液を、70℃で2日間撹拌した。混合物を水(200.0 mL)にゆっくり加えた。混合物
を氷浴で冷却し、固体をろ取し、水及びヘキサンで洗浄した。固体をCH2Cl2/MeOHに溶解
し、濃縮した。得られた粗生成物を、CH2Cl2/MeOH (0〜5%のメタノール/ジクロロメタン)を用いてTeledyne-Iscoフラッシュ系で精製し、薄黄色固体として化合物111(0.75g, 70%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (bs, 1H, NH), 11.42 (bs, H, NH), 10.38 (bs, 1H, NH), 7.32-5.17 (m, 7H, 5Ar-H, 2CH), 2.44 (s, 3H, CH3), 1.71 (d, 3H, CH3); ESI-MS: calcd for (C19H16Cl2N6O) 415, found 416 [M+H]+.
【０３３３】
実施例112
【０３３４】
【化８１】
2018087200.tif 000097
【０３３５】
(E)-6-クロロ-2-((4-クロロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(5-(プロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン(50 mg, 0.12 mmol)及び1-メチルピペラジン(0.067 mL, 0.60 mmol)のイソプロパノール(1.0 mL)の溶液を、85℃に終
夜加熱した。冷却後、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジ
クロロメタンで抽出した。まとめた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、CH2Cl2/MeOH(0〜10%のメタノール/ジクロロメタン)を用いて、Teledyne-Isco
フラッシュ系で精製し、白色固体として化合物112(25 mg, 43%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (bs, 1H, NH), 11.31 (bs, H, NH), 9.32 (bs, 1H, NH), 7.27-5.34 (m, 7H, 5Ar-H, 2CH), 3.44 (m, 4H, 2CH2),  2.43-2.35 (m, 7H, 2CH2,CH3), 2.21 (s, 3H, CH3), 1.71 (d, 3H, CH3); ESI-MS: calcd for (C24H27ClN8O) 478, found 479 [M+H]+. HPLC: 保持時間: 15.70 min. 純度: 92%.
【０３３６】
実施例113〜116
【０３３７】
また、実施例112と同じ手順で、化合物113〜116を化合物111から調製し、LC-MSで特徴
づけた。
【０３３８】
【表Ｆ】
2018087200.tif 000098
【０３３９】
実施例117
【０３４０】
【化８２】
2018087200.tif 000099
【０３４１】
水素化ナトリウム(60%, 1.54 g, 38.5 mmol)のDMF(20 mL)の冷却(0 ℃)した懸濁液に、5-((4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)オキシ)-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール(化合物8, 6.00 g, 19.2 mmol)及びヨードメタン(idomethane)(5.46 g, 38.5 mmol)のDMF(28 mL)溶液をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。TLCを確認した。出発原料
が消費された。混合物を冷水に少しずつ注ぎ、容器を氷浴に置いた。白色固体をろ取し、水で洗浄し、ヘキサンで処理(trinuated)した。さらに真空ラインで乾燥させた後、6.03 gの白色固体(117)を得た(96%収率)。さらなる精製は行わなかった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H) 6.34 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C14H10Cl2FN3O) 325, found 326 (MH+).
【０３４２】
実施例118
【０３４３】
【化８３】
2018087200.tif 000100
【０３４４】
5-((4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)オキシ)-4-フルオロ-1,2-ジメチル-1H-インドー
ル(化合物117, 2.68 g, 8.22 mmol)、(E)-5-(プロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-
アミン(1.77 g, 14.38 mmol)、ヨウ化ナトリウム(1.85 g, 12.33 mmol)及びDIPEA(2.15 ml, 12.33 mmol)のDMF(80 mL)溶液を65℃で24時間攪拌した。TLCを確認した。出発原料が
消費された。混合物を水(500 mL)に注ぎ、氷で冷却した。固体をろ取し、水及びヘキサンで洗浄した。スライドを、ジクロロメタン/メタノールに溶解した。溶液を最小量の溶媒
に濃縮した。固体をろ取し、メタノールで洗浄し、黄色固体(118)(2.27 g, 67%収率)を得た。母液を回収した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.40 (br, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.70-5.10 (m, 3H), 3.80 (br, 3H) 2.40 (s, 3H), 1.78 (br, 3H); ESI-MS: calcd
for (C20H18ClFN6O) 412, found 413 (MH+).
【０３４５】
実施例119
【０３４６】
【化８４】
2018087200.tif 000101
【０３４７】
実施例120の記載と同様の手順で、同様の条件下、化合物119及び3-シクロプロピルピロゾール-5-アミンの反応により、化合物119を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6).  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (m
, 1H), 6.50 (br, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.00 (br, 1H), 3.80 (s, 3H) 2.40 (s, 3H), 1.50 (br, 1H), 1.20 (br, 2H), 0.80 (br, 2H); ESI-MS: calcd for (C20H18ClFN6O) 412,
found 413 (MH+).
【０３４８】
実施例120
【０３４９】
【化８５】
2018087200.tif 000102
【０３５０】
化合物118(150 mg, 0.36 mmol)、1-メチルピペラジン(181 mg, 1.81 mmol)及びDIPEA(0.13 ml, 0.73 mmol)のDMSO(3.5 mL)溶液を、75℃で3日間撹拌した。TLCを確認した。出発原料が消費された。反応混合物を、希釈炭酸水素ナトリウム水(〜1%)に注ぎ、氷浴で冷却した。固体をろ取し、水及びヘキサンで洗浄し、淡茶色固体161 mgを得た。粗生成物をMeOHで処理(trinuated)し、ろ過し、MeOHで洗浄し、薄黄色固体として化合物120(82 mg, 47%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (br, 1H), 9.31 (br, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.80-5.60 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.42 (br, 4H), 2.42 (s,3H), 2.34 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.67 (d, J =6.0 Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C25H29FN8O) 476, found 477 (MH+).
【０３５１】
実施例121
【０３５２】
【化８６】
2018087200.tif 000103
【０３５３】
化合物118から、実施例120の記載と同様の手順で、化合物121を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (br, 1H), 9.38 (br, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.80-5.60 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (br, 4H), 3.40 (m, 4H), 2.42 (s,3H), 1.67 (d, J =6.0 Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C24H26FN7O2) 463, found 464 (MH+).
【０３５４】
実施例122
【０３５５】
【化８７】
2018087200.tif 000104
【０３５６】
化合物119から、実施例120の記載と同様の手順で、化合物122を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (br, 1H), 9.31 (br, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.00 (br, 1H), 5.15 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 
(br, 4H), 2.80 (m, 4H), 2.57-2.42 (s,s, 6H), 1.80 ( br, 1H), 0.85 (br, 2H), 0.00
(br, 2H); ESI-MS: calcd for (C25H29FN8O) 476, found 477 (MH+).
【０３５７】
実施例123
【０３５８】
【化８８】
2018087200.tif 000105
【０３５９】
化合物119から、実施例120の記載と同様の手順で、化合物123を調製した。1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (br, 1H), 9.31 (br, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.90 (br, 1H), 5.15 (br, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (br, 4H), 3.40 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.60 ( br, 1H), 0.85 (br, 2H), 0.00 (br, 2H); ESI-MS: calcd for C24H26FN7O2) 463, found 464 (MH+).
【０３６０】
実施例124
【０３６１】
【化８９】
2018087200.tif 000106
【０３６２】
5-((4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)オキシ)-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール(0.109 g, 0.349 mmol)、5-シクロプロピル-N-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(0.088 g, 0.641 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.124 g, 0.961 mmol)の無水ジメチルホルムアミド(9 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、ヨウ化ナトリウム(0.106 g, 0.705 mmol)を加
えた。混合物を85℃に終夜(16時間)加熱した。冷却後、溶媒を真空除去し、次いでジクロロメタン/イソプロパノール(8:2)混合液(50 mL)に再溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。ま
とめた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(95:5))で精製し、薄黄色固体として化合物124 (0.110 g, 77%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.37 (bs, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.89 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.77 (bs, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 0.83 (m, 2H), 0.51 (m, 2H).  MS (ESI): Calcd. for C20H18ClFN6O: 412, found 413(M+H).
【０３６３】
実施例125
【０３６４】
【化９０】
2018087200.tif 000107
【０３６５】
6-クロロ-N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-メチルピリミジン-4-アミン(0.105 g, 0.255 mmol)、1-メチルピペラジン(0.102 g, 1.021 mmol)及びDIPEA(0.099 g, 0.765mmol)のイソプロパノール(1.0 mL)溶液に、封管中で80℃に2日間加熱した。冷却した混合物を、ジクロロメタン/イソプロパノール(8:2)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した。まとめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH (95:5))で精製し、オフ白色固体として、化合物125(0.083 g, 68%)を得た。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 11.62 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.47 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.49 9s, 1H), 5.25 9s, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.93 (m, 4H), 1.81 (s, 3H), 1.16 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.006 (m, 2H).  MS (ESI): Calcd. for C25H29FN8O: 476, found 478(M+H).
【０３６６】
実施例126
【０３６７】
【化９１】
2018087200.tif 000108
【０３６８】
5-((4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)オキシ)-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール(0.109 g, 0.349 mmol)、5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(0.088 g, 0.641 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.124 g, 0.961 mmol)の無水ジメチルホルムアミド(9 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、ヨウ化ナトリウム(0.106 g, 0.705 mmol)を加
えた。混合物を85℃に終夜(16時間)加熱した。冷却後、溶媒を真空除去し、次いでジクロロメタン/イソプロパノール(8:2)混合液(50 mL)に再溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。ま
とめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH (9:1))で精製し、オフ白色固体として化合物126(0.255 g, 97%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 11.32 (s, 1H), 10.31 (bs, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.89 (m, 1H), 6.48 (bs, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.13 (bs, 1H), 3.59 (bs, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.53 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), -0.26 (m, 2H).  MS (ESI): Calcd. for C20H18ClFN6O: 412, found 413(M+H).
【０３６９】
実施例127
【０３７０】
【化９２】
2018087200.tif 000109
【０３７１】
6-クロロ-N-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-((4-フルオロ-2-
メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-4-アミン(0.100 g, 0.242 mmol)、1-
メチルピペラジン(0.097 g, 0.969 mmol)及びDIPEA(0.094 g, 0.727 mmol)のイソプロパ
ノール(1.0 mL)溶液に、封管中で80℃に2日間加熱した。冷却した混合物をジクロロメタ
ン/イソプロパノール(8:2)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した。まとめた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH (95:5))で精製し、薄黄色固体として化合物127(0.106 g, 92%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 11.32 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.93 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.98 (bs, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.26 (dd, 3H, J = 5.2, 0.4 Hz), 2.49 (s, 3H), 2.44 (m, 4H0, 2.30 (s, 3H), 1.64
(m, 1H), 0.72 (m, 2H), 0.00 (m, 2H).  MS (ESI): Calcd. for C25H29FN8O: 476, found 478(M+H).
【０３７２】
実施例128
本実施例は、ｃ−Ｓｒｃキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ、Ｆｌｔ３キナーゼ、Ｒｅｔキナーゼ及びＴｒｋＡキナーゼのアッセイで代表的な本発明の化合物の阻害特性を試験する（Daniele Fancelli et al, J. Med. Chem., 2006, 49 (24), pp 7247-7251を参照）。ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭサービスアッセイプロトコル（ミリポア）を用いて、本発明の新規化合物のキナーゼ阻害活性を試験した。試験のためのバッファー組成物を：２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、０．１％β−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡとした。はじめに、試験化合物を所望の濃度でＤＭＳＯに溶解し、次いで連続的にキナーゼアッセイバッファーに希釈した。最終反応体積２５μＬで、Ａｕｒｏｒａ−Ａ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００μＭ  ＬＲＲＡＳＬＧ（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ及び［γ３３Ｐ−ＡＴＰ］でインキュベートする。反応はＭｇＡＴＰｍｉｘの添加により開始した。室温で４０分間インキュベートした後、５μＬの３％リン酸溶液の添加により反応を停止した。次いで、１０μＬの反応を、Ｐ３０フィルターマットにスポットし、５０ｍＭリン酸で５分間三回洗浄し、メタノールで一度洗浄し、乾燥させ、シンチレーションをカウントした。基質を含むがキナーゼを含まないウェル、及びホスホペプチド対照を含むウェルを用いて、０％及び１００％のリン酸化値をそれぞれ設定した。
【０３７３】
また、Ｋｉｎａｓｅ  ＨｏｔｓｐｏｔＳＭキナーゼアッセイを用いて、ＩＣ５０又は％阻害について化合物を試験した（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ．）。阻害ＩＣ５０値は、化合物滴定により最適なキナーゼ濃度で決定した（キナーゼＥＣ５０）。
【０３７４】
表１は、１μＭ濃度の本発明の化合物によるａｂｌキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ、ｃ−Ｓｒｃキナーゼ、Ｆｌｔ３キナーゼ、ＫＤＲキナーゼ及びＲｅｔキナーゼの阻害についての代表的なデータを示す。
【０３７５】
【表１−１】
2018087200.tif 000110
【０３７６】
【表１−２】
2018087200.tif 000111
【０３７７】
これらの結果は、本発明の非常に多くの実施形態で、広範囲のキナーゼに対する優れたキナーゼ阻害特性を有することを示す。
【０３７８】
実施例129
実施例８１（化合物８１）（本明細書では化合物「ＮＴＷ−３４７５」とも称する）に記載の本発明の実施形態は、実施例１２８において全てのキナーゼの強力な阻害を示した。これを、さらなる試験のために選択した。
【０３７９】
ＮＣＩ−６０ＤＴＰヒト腫瘍細胞株パネルを用いて、ＮＴＷ−３４７５の生化学をさらに評価した（Shoemaker: The NCI60 human tumour cell line anticancer drug screen, Nature Reviews Cancer 6, 813-823（２００６年１０月１日）を参照）。
【０３８０】
キナーゼ活性に対するＮＴＷ−３４７５の効果を、広範囲のキナーゼについて試験した。それを表２に示す：
【０３８１】
【表２−１】
2018087200.tif 000112
【０３８２】
【表２−２】
2018087200.tif 000113
【０３８３】
【表２−３】
2018087200.tif 000114
【０３８４】
【表２−４】
2018087200.tif 000115
【０３８５】
【表２−５】
2018087200.tif 000116
【０３８６】
【表２−６】
2018087200.tif 000117
【０３８７】
【表２−７】
2018087200.tif 000118
【０３８８】
ＮＴＷ−３４７５は、変異体キナーゼを含む広範囲のキナーゼ（表２及び図１〜２）（特に、阻害剤が知られていない変異体ａｂｌキナーゼ（図２））に対して強力なキナーゼ阻害を示した。変異体は癌細胞のそれらの形質変換のために重要であると考られており、それらを分離して試験した。
【０３８９】
実施例130
ＮＴＷ−３４７５を、ＮＣＩ６０癌細胞株パネルの細胞株を用いて、その抗増殖性ポテンシャルについて試験した。
【０３９０】
癌スクリーニングパネルのヒト腫瘍細胞株を、５％ウシ胎仔血清及び２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させる。典型的なスクリーニング実験として、細胞を、個々の細胞株の倍加時間に応じて５，０００ないし４０，０００細胞／ウェルの範囲の播種密度にて１００μＬで９６ウェルのマイクロタイタープレートに接種する。細胞接種後、マイクロタイタープレートを、３７℃で５％ＣＯ２、９５％空気中、１００％相対湿度にて２４時間インキュベートし、その後実験薬を加える。
【０３９１】
２４時間後、各細胞株の２枚のプレートを、ＴＣＡでその場固定し、薬剤添加時（Ｔｚ）での各細胞株の細胞集団を測定結果とする。実験薬を、所望の最終最大試験濃度の４００倍でジメチルスルホキシドに溶解し、使用前に凍結保存する。薬剤添加時に、凍結濃縮物の一定分量を解凍し、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含む完全培地で所望の最終最大試験濃度の２倍に希釈する。さらなる４倍、１０倍又は１／２ｌｏｇ段階希釈を調製し、合計５段階の薬剤濃度及び対照を準備する。１００μｌのこれらの異なる薬剤希釈物の一定分量を、すでに１００μｌの培地を含む適切なマイクロタイターウェルに加え、必要とされる最終薬剤濃度とする。
【０３９２】
薬剤添加後、プレートを、さらなる４８時間３７℃で５％ＣＯ２、９５％空気中、１００％相対湿度にてインキュベートする。接着細胞については、アッセイを冷ＴＣＡの添加により終わらせる。細胞を、５０μｌの冷５０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡ（最終濃度，１０％ＴＣＡ）の穏やかな添加によりその場固定し、４℃で６０分間インキュベートする。上清を捨て、プレートを水道水で５回洗浄し、空気乾燥する。１％酢酸中０．４％（ｗ／ｖ）のスルホロダミンＢ（ＳＲＢ）溶液（１００μｌ）をそれぞれのウェルに加え、プレートを室温で１０分間インキュベートする。染色後、１％酢酸で５回洗浄することにより未結合染料を除去し、プレートを空気乾燥する。次いで、結合した着色を１０ｍＭトリズマ塩基で溶解し、吸光度を、自動プレートリーダーにて５１５ｎｍの波長で読み取る。浮遊細胞についての手順は、５０μｌの８０％ＴＣＡを静かに加えて（最終濃度，１６％ＴＣＡ）、ウェルの底に沈降した細胞を固定することにより、アッセイを終わらせた点を除いて同様である。７種の吸光度測定［時間ゼロ（Ｔｚ）、対照増殖（Ｃ）及び５段階の濃度レベ
ルでの薬剤の存在下の試験増殖（Ｔｉ）］を用いて、それぞれの薬剤濃度水準で増殖割合を計算する。増殖阻害割合を：
Ｔｉ＞／＝Ｔｚの濃度については、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］ｘ１００
Ｔｉ＜Ｔｚの濃度については、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］ｘ１００
として計算する。
【０３９３】
３つの用量反応パラメーターを、それぞれの実験薬について計算する。５０％の増殖阻害（ＧＩ５０）を、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］ｘ１００＝５０から計算する。これは、薬剤インキュベーションの間の対照細胞の正味タンパク質増加において５０％減少をもたらす薬剤濃度（ＳＲＢ染色により測定される）である。
【０３９４】
図３に示されるように、ＮＴＷ−３４７５は、試験した１６の細胞株のうち少なくとも１３で強力な抗増殖活性（対照に対する％により示される）を証明した。この抗増殖性効果は、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、乳癌及び膵臓癌の細胞株を含む細胞株の範囲で見られた。
【０３９５】
実施例131
本実施例は、白血病のＳＣＩＤマウス異種移植片モデル、並びに子宮内膜癌、膵臓癌及び甲状腺癌のヌードマウス異種移植片モデルを用いてＮＴＷ−３４７５の抗腫瘍活性を評価する。また、ＮＴＷ−３４７５の併用療法をマウス異種移植片で試験した。
【０３９６】
第一の試験の目的は、雌ＳＣＩＤマウスにおけるヒトＭＶ４１１ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）異種移植片モデルに対する新規多種キナーゼ阻害剤ＮＴＷ−３４７５の抗腫瘍活性を評価することであった。
【０３９７】
４匹又は６匹の動物を、無作為に各試験群に割り当てた。１ｍＬあたり１．０×１０８のＭＶ４１１細胞０．１ｍｌをそれぞれの動物の左右の脇腹領域に皮下注射した。
【０３９８】
それぞれの試験動物又は対照動物を、ビヒクル陰性対照又は２５、５０ｍｇ／ｋｇのＮＴＷ−３４７５を用いて５日オン２日オフでの２サイクル下に置いた。腫瘍増殖を、最初の投与前にデジタルハンド保持キャリパーで週２回（腫瘍が出現した場合）測定し、次いで安楽死まで週２〜３回測定した。腫瘍細胞注射前、投与前、腫瘍増殖測定と共に週２〜３回、及び安楽死前に動物の体重を量った。
【０３９９】
結果を、図４（時間に対する腫瘍重量）、図５（時間に対する腫瘍容積）及び図６（２２日目のＴ／Ｃ）に示す。その結果は、ＮＴＷ−３４７５が最小限の体重喪失でＡＭＬに対する強力な抗腫瘍作用を有することを示す。
【０４００】
第二の試験の目的は、雌ＳＣＩＤマウスでのヒトＫ５６２慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）異種移植片モデルにおける新規多種キナーゼ阻害剤ＮＴＷ−３４７５の抗腫瘍活性を評価することであった。
【０４０１】
４匹又は６匹の動物を無作為に試験群に割り当てた。各動物の体重を量り、次いで１ｍＬあたり８．０×１０７のＫ５６２細胞０．１ｍｌをその左右の脇腹領域に皮下注射した
【０４０２】
それぞれの試験動物又は対照動物を、５日オン２日オフでの２サイクルの治療スケジュール下とした。腫瘍増殖を、最初の投与前にデジタルハンド保持キャリパーで週２回（腫瘍が出現した場合）測定し、次いで安楽死まで週２〜３回測定した。腫瘍細胞注射前、投与前、腫瘍増殖測定と共に週２〜３回、及び安楽死前に動物の体重を量った。結果を図７及び８に示す。その結果は、本モデル系においてＮＴＷ−３４７５がＣＭＬに対する強力
な抗腫瘍作用を有することを示す。
【０４０３】
第三の試験の目的は、無胸腺ヌードＦａｘｎ１マウスでのヒトＭＩＡＰａＣａ−２膵臓癌異種移植片における新規多種キナーゼ阻害剤ＮＴＷ−３４７５の抗腫瘍活性を評価することであった。
【０４０４】
４匹の動物を無作為に試験群に割り当てた。各動物の体重を量り、次いで１ｍＬあたり５．０×１０７ＭＩＡＰａＣａ−２の細胞０．１ｍｌをその左右の脇腹領域に皮下注射した。
【０４０５】
それぞれの試験動物又は対照動物を、陰性対照ビヒクル、２０ｍｇ／ｋｇでの陽性対照アブラキサン又は２５、５０ｍｇ／ｋｇのＮＴＷ−３４７５による、５日オン２日オフでの２サイクルの治療スケジュール下とした。腫瘍増殖を、最初の投与前にデジタルハンド保持キャリパーで週２回（腫瘍が出現した場合）測定し、次いで安楽死まで週２〜３回測定した。結果を図９、１０及び１１に示す。それらは、ＮＴＷ−３４７５が、本モデル系における膵臓癌細胞に対して強力な抗腫瘍作用を有するということを示す。
【０４０６】
ＮＴＷ−３４７５を同様に試験した。ＴＴヒト甲状腺癌異種移植片において抗腫瘍作用を有することを示した（図１２及び１３）。
【０４０７】
ＮＴＷ−３４７５を同様に試験した。ＡＮ３ヒト子宮内膜癌異種移植片において抗腫瘍作用を有することを示した（図１４、１５及び１６）。
【０４０８】
ＮＴＷ−３４７５を、単独で及びアブラキサンとの組み合わせで同様に試験した。組み合わせにより、ＭＩＡＰａＣａ−２異種移植片において抗腫瘍作用を有することを示した（図１７、１８及び１９）。
【０４０９】
キナーゼ全般での増殖及び異種移植片試験により、ＮＴＷ−３４７５が高い細胞能力及びターゲッティング（図２０）を示し、ＮＴＷ−３４７５が、異種移植片モデル系における、ＡＭＬ癌、ＣＭＬ癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、及び一部の膵臓癌に対してインビボで活性であるということが示された（図２１）。
【０４１０】
実施例132
実施例８７に記載の本発明の実施形態（化合物８７）（本明細書では化合物「ＮＴＷ−３４５６」としても称する）は、実施例１２８のキナーゼ全ての強力な阻害を示した。これを、さらなる試験のために選択した。
【０４１１】
第一の試験は、キナーゼ活性に対するＮＴＷ−３４５６の効果を評価するために設計された。腫瘍性形質転換で大きな役割を果たすと考えられている変異体キナーゼ（図２３及び２４）を含む広範囲のキナーゼについてのＮＴＷ−３４５６の活性を、図２２〜２４に示す。さらに、ＮＴＷ−３４５６は、ＦＤＡが承認する先行の阻害剤が存在しないａｂｌ変異体でキナーゼ活性を阻害した。特に、ＮＴＷ−３４５６は、キナーゼ阻害剤がＮＴＷ−３４５６の前には知られていない２  Ｔ３１５Ｉ変異体を阻害した。
【０４１２】
実施例133
ＮＴＷ−３４５６を、ＮＴＷ−３４７５を試験するために用いた６０ＮＣＩ癌細胞株のためのプロトコルを用いて、インビトロ増殖に対するその効果について試験した。
【０４１３】
ＮＣＩ−６０ＤＴＰヒト腫瘍細胞株パネルを用いてＮＴＷ−３４７５の生化学をさらに評価した（Shoemaker: The NCI60 human tumour cell line anticancer drug screen, Na
ture Reviews Cancer 6, 813-823 （２００６年１０月１日）を参照）。キナーゼ活性に
対するＮＴＷ−３４５６の効果を広範囲のキナーゼについて試験した。それを図２５に示す。全般に、ＮＴＷ−３４５６は、リン酸化及び増殖の両方を阻害した。ＮＴＷ−３４５６に由来する抗増殖活性は、ＡＭＬ癌、ＣＭＬ癌、甲状腺癌、子宮癌、胃癌、乳房癌及び一部の膵臓癌の細胞株に対して認められた（図２６）。
【０４１４】
実施例134
本実施例は、ＡＭＬ癌、ＣＭＬ癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、膵臓癌について、異種移植片モデル系におけるＮＴＷ−３４５６の抗腫瘍活性を試験する。
【０４１５】
図２７〜３２は、ＭＶ４１１細胞を用いるＡＭＬのＳＣＩＤマウス／異種移植片モデルにおける腫瘍増殖に対するＮＴＷ−３４５６の様々な濃度の結果を示している。このモデル系では、ＮＴＷ−３４５６は、有意な抗腫瘍活性を示す（特に高用量で）（図２９及び３２）。ここでは、本発明を、ｐＦＬＴ３キナーゼの阻害と増殖制御の間で相関しているように特徴づけている。
【０４１６】
確立されたＭＶ４−１１腫瘍異種移植片を有するマウス（腫瘍容積約１５０ｍｍ３）に、経口用量５０ｍｇ／ｋｇのＮＴＷ−３４５６を与えた。投与０、１、２、８、１６、２４時間後に３匹を安楽死させた。血液試料を回収し、血漿を、ＬＣＭＳアッセイのために遠心分離機を用いて調製した。腫瘍を回収し、溶解緩衝液中でホモジナイズし、抗ＦＬＴ３抗体で免疫沈降した（図３３）。
【０４１７】
曲線（黒ドット）は、５０ｍｇ／ｋｇの経口投与後のＮＴＷ−３４５６の血漿濃度−時間プロファイルのプロットである。上の曲線（黒三角）は、示された時間での５０ｍｇ／ｋｇのＮＴＷ−３４５６の経口投与後、ＮＴＷ−３４５６がＭＶ４−１１腫瘍のＦＬＴ３リン酸化（ｐＦＬＴ３）を阻害するということを示した。
【０４１８】
ＮＴＷ−３４５６はインビボでＦＬＴ３リン酸化を阻害し、それは時間に依存する。２４時間後で、依然としてＮＴＷ−３４５６（７ｎＭ血漿中）は、ＭＶ４−１１腫瘍のＦＬＴ３リン酸化を６０％以上阻害する。
【０４１９】
図３４及び３５は、Ｋ５６２細胞を用いるＣＭＬのＳＣＩＤマウス／異種移植片モデルに対するＮＴＷ−３４５６の様々な濃度の結果を示す。このモデル系では、ＮＴＷ−３４５６は、有意な抗腫瘍活性を示す（特に高用量で）（図３４）。
【０４２０】
図３６〜３８は、甲状腺癌のヌードマウス／異種移植片ＴＴ細胞モデルに対するＮＴＷ−３４５６の様々な濃度の結果を示す。このモデル系では、ＮＴＷ−３４５６は、有意な抗腫瘍活性を示す（特に高用量で）（図３８）。
【０４２１】
図３９〜４１は、子宮内膜癌腫のＡＮ３ヌードマウス／異種移植片モデルに対するＮＴＷ−３４５６の様々な濃度の結果を示す。このモデル系では、ＮＴＷ−３４５６は、有意な抗腫瘍活性を示す（特に高用量で）（図４１）。
【０４２２】
図４２〜４４は、膵臓癌のヌードマウス／異種移植片ＭＩＡＰａＣａ−２モデルに対するＮＴＷ−３４５６の様々な濃度の結果を示す。このモデル系では、ＮＴＷ−３４５６は、膵臓癌腫のこのモデルにおいて、いくらかの抗腫瘍活性を示す。
【０４２３】
図４５及び４６は、膵臓癌のＭｉａＰａＣａ−２モデルに対する、アブラキサンを伴う或いは伴わないＮＴＷ−３４５６の様々な濃度の結果を示す。このモデル系では、ＮＴＷ−３４５６は、有意な抗腫瘍活性を示す（特にアブラキサンと組み合わせて用いる場合に
）（図４７）。
【０４２４】
図４８及び４９は、膵臓癌のＰａｎｃ−１モデルに対する、アブラキサンを伴う或いは伴わないＮＴＷ−３４５６の様々な濃度の結果を示す。このモデル系では、ＮＴＷ−３４５６は、有意な抗腫瘍活性を示す（特にアブラキサンと組み合わせて用いた場合に）。
【０４２５】
図５０は、マウス異種移植片におけるＮＴＷ−３４５６の抗腫瘍活性をまとめたものである。全般に、これらの実施例は、ＮＴＷ−３４５６で見られる高い比活性を示す。
【０４２６】
実施例135
本実施例は、ＮＴＷ−３４５６細胞及びＮＴＷ−３４７５細胞の生化学を試験する。
【０４２７】
図５１及び５２は、ＮＴＥ−３４５６、ニロチニブ、ポナチニブ、スンチニブ及びイマチニブによる、ＭｉａＰａＣａ−２及びＢａＦＣ３細胞における、増殖阻害及びｐＥＲＫ及びｐＡＫｔシグナル伝達の阻害についての用量反応曲線を示す。図５３は、このデータをまとめたものである。
【０４２８】
図５４は、ＮＴＥ−３４５６、ニロチニブ、ポナチニブ、スンチニブ及びイマチニブによるＫ５６２細胞におけるインビトロでの増殖阻害についての用量反応曲線を示す。図５５は、ＮＴＥ−３４５６、ニロチニブ、ポナチニブ、スンチニブ及びイマチニブによるＫ５６２細胞におけるｐ−Ｃｒｌキナーゼ活性阻害についての用量反応曲線を示す。図５６は、ＮＴＥ−３４５６、ニロチニブ、ポナチニブ、スンチニブ及びイマチニブによるＫ５６２細胞におけるＣａｓｐｓｅ３／７活性の誘導についての用量反応曲線を示す。図５７は、このデータをまとめたものである。
【０４２９】
図５８は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４由来のＮＴＷ−３４５６によるＢａＦ３細胞におけるキナーゼ活性阻害についての用量反応曲線を示す。図５９は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４活性ＢａＦ３細胞についてのＮＴＷ−３４５６のＩＣ５０レベルを示す。全般として、ＮＴＷ−３４７５（図３８）及びＮＴＷ−３４５６（図３９）によるＭＩａＰａｃａ−２及びＢｘＰＣ３細胞における増殖阻害、ｐＥＲＫ経路シグナル伝達阻害は、同様である。さらに、これらの結果は、増殖阻害とシグナル伝達阻害との間の相関を示唆している。
【０４３０】
実施例136
広範囲のキナーゼについてキナーゼ活性に対する化合物１０及び１１の効果を試験し、それを表３に示す。
【０４３１】
表３：化合物１０及び１１のキナーゼプロファイル
【０４３２】
【表３−１】
2018087200.tif 000119
【０４３３】
【表３−２】
2018087200.tif 000120
【０４３４】
【表３−３】
2018087200.tif 000121
【０４３５】
【表３−４】
2018087200.tif 000122
【０４３６】
【表３−５】
2018087200.tif 000123
【０４３７】
【表３−６】
2018087200.tif 000124
【０４３８】
【表３−７】
2018087200.tif 000125
【０４３９】
【表３−８】
2018087200.tif 000126
【０４４０】
実施例137
開示された化合物は、広範囲のキナーゼに対して強力なキナーゼ阻害を示した（表４及び５）。
【０４４１】
表４  選択されたキナーゼの阻害に対する代表的なＩＣ５０データ
【０４４２】
【表４】
2018087200.tif 000127
【０４４３】
化合物５３は、変異体キナーゼを含む広範囲のキナーゼ（特に、阻害剤が知られていない変異体ａｂｌキナーゼ）に対して強力なキナーゼ阻害を示した（表５）。変異体は、癌細胞のそれらの形質転換のために重要であると考えられており、それらを分離して試験した。
【０４４４】
表５．化合物５３のキナーゼ阻害のまとめ
【０４４５】
【表５】
2018087200.tif 000128
【０４４６】
実施例138
また、化合物５３を、ＮＣＩ６０癌細胞株パネル由来の細胞株を用いてその抗増殖性ポテンシャルについて試験した。
【０４４７】
ＮＣＩ−６０ＤＴＰヒト腫瘍細胞株パネルを用いて化合物５３の生化学をさらに評価した（Shoemaker: The NCI60 human tumour cell line anticancer drug screen, Nature Reviews Cancer 6, 813-823 （２００６年１０月１日）参照）。
【０４４８】
癌スクリーニングパネルのヒト腫瘍細胞株を、５％ウシ胎仔血清及び２ｍＭ  Ｌ−グル
タミンを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させる。典型的なスクリーニング実験として、細胞を、個々の細胞株の倍加時間に応じて５，０００ないし４０，０００細胞／ウェルの範囲の播種密度にて１００μＬで９６ウェルのマイクロタイタープレートに接種する。細胞接種後、マイクロタイタープレートを、３７℃で５％ＣＯ２、９５％空気中、１００％相対湿度にて２４時間インキュベートし、その後実験薬を加える。
【０４４９】
２４時間後、各細胞株の２枚のプレートを、ＴＣＡでその場固定し、薬剤添加時（Ｔｚ）での各細胞株の細胞集団を測定結果とする。実験薬を、所望の最終最大試験濃度の４００倍でジメチルスルホキシドに溶解し、使用前に凍結保存する。薬剤添加時に、凍結濃縮物の一定分量を解凍し、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含む完全培地で所望の最終最大試験濃度の２倍に希釈する。さらなる４倍、１０倍又は１／２ｌｏｇ段階希釈を調製し、合計５段階の薬剤濃度及び対照を準備する。１００μｌのこれらの異なる薬剤希釈物の一定分量を、すでに１００μｌの培地を含む適切なマイクロタイターウェルに加え、必要とされる最終薬剤濃度とする。
【０４５０】
薬剤添加後、プレートを、さらなる４８時間３７℃で５％ＣＯ２、９５％空気中、１００％相対湿度にてインキュベートする。接着細胞については、アッセイを冷ＴＣＡの添加により終わらせる。細胞を、５０μｌの冷５０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡ（最終濃度，１０％ＴＣＡ）の穏やかな添加によりその場固定し、４℃で６０分間インキュベートする。上清を捨て、プレートを水道水で５回洗浄し、空気乾燥する。１％酢酸中０．４％（ｗ／ｖ）のスルホロダミンＢ（ＳＲＢ）溶液（１００μｌ）をそれぞれのウェルに加え、プレートを室温で１０分間インキュベートする。染色後、１％酢酸で５回洗浄することにより未結合染料を除去し、プレートを空気乾燥する。次いで、結合した着色を１０ｍＭトリズマ塩基で溶解し、吸光度を、自動プレートリーダーにて５１５ｎｍの波長で読み取る。浮遊細胞についての手順は、５０μｌの８０％ＴＣＡを静かに加えて（最終濃度，１６％ＴＣＡ）、ウェルの底に沈降した細胞を固定することにより、アッセイを終わらせる点を除いて同様である。７種の吸光度測定［時間ゼロ（Ｔｚ）、対照増殖（Ｃ）及び５段階の濃度レベルでの薬剤の存在下の試験増殖（Ｔｉ）］を用いて、それぞれの薬剤濃度水準で増殖割合を計算する。増殖阻害割合を：
Ｔｉ＞／＝Ｔｚの濃度については、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］ｘ１００
Ｔｉ＜Ｔｚの濃度については、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］ｘ１００
として計算する。
【０４５１】
３つの用量反応パラメーターを、それぞれの実験薬について計算する。５０％の増殖阻害（ＧＩ５０）を、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］ｘ１００＝５０から計算する。これは、薬剤インキュベーションの間の対照細胞の正味タンパク質増加において５０％減少をもたらす薬剤濃度（ＳＲＢ染色により測定される）である。
【０４５２】
表６に示されるように、化合物５３は、０．０１〜１．８９μＭの範囲の増殖阻害（ＧＩ５０）を示した。
【０４５３】
表６  化合物５３についてのインビトロの試験結果
【０４５４】
【表６−１】
2018087200.tif 000129
【０４５５】
【表６−２】
2018087200.tif 000130
【０４５６】
化合物５３は、強力な抗増殖活性を示し、この抗増殖活性は、白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、腎癌及び乳癌に由来する細胞株を含む細胞株範囲で見られた。
【０４５７】
実施例139
本実施例は、本発明から選択された化合物の増殖細胞の増殖阻害を示した。これを行うため、細胞を、０．４ｅ６の細胞／ｍｌの密度で新しいＩｓｃｏｖｅ増殖培地に播種し、対数期２４時間で増殖させた。次いで、細胞を０．１ｅ６細胞／ｍｌでそれらの新しい各増殖培地に再懸濁し、３８４ウェル黒色透明底マイクロプレートに３６ｕｌ／ウェルで播種した。初めに、試験化合物及び対照を所望の濃度でＤＭＳＯに溶解し、次いで、アッセイバッファーに段階希釈した。これらの溶液を加え、細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＢｌｕｅ（プロメガｃａｔ＃Ｇ７５７２）を、ＢｅｃｋｍａｎＦＸに加えた。プレートを３７℃のＣＯ２インキュベーターに４時間戻し、次いで、蛍光をＶｉｃｔｏｒプレートリーダーで測定した。データを、マイクロソフトＥｘｃｅｌを用いて処理し、ＧＩ５０値を、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて導いた。
【０４５８】
表７は、Ｋ５６２、ＴＴ、ＫＵ８１２、ＭＶ４．１１、ＲＳ４．１１、ＡＮ３．ＣＡ及びＫａｔｏＩＩＩの増殖の細胞増殖阻害についての代表的なＧＩ５０データを示す。
【０４５９】
【表７】
2018087200.tif 000131
【０４６０】
実施例140
本実施例は、雌ＳＣＩＤマウスでのヒトＫ５６２慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）異種移植片モデルにおける化合物１０及び１１の抗腫瘍活性を示した。
【０４６１】
４匹又は６匹の動物を、無作為に試験群に割り当てた。各動物の体重を測定し、次いで、１ｍＬあたり８．０×１０７Ｋ５６２細胞０．１ｍｌを、その左右の脇腹領域に皮下注射した。
【０４６２】
それぞれの試験動物又は対照動物を、５日オン２日オフの２サイクルの治療スケジュール下とした。腫瘍増殖を、最初の投与前にデジタルハンド保持キャリパーで週２回（腫瘍が出現した場合）測定し、次いで安楽死まで週２〜３回測定した。腫瘍細胞注射前、投与前、腫瘍増殖測定と共に週２〜３回、及び安楽死前に動物の体重を量った。結果を図６０〜６３に示す。その結果は、化合物１０及び１１が、体重喪失を伴わずこのモデル系においてＣＭＬに対する強力な抗腫瘍作用を有することを示す。
【０４６３】
適切な日に、適切なグループの各動物に、７５又は１００ｍｇ／ｋｇの何れかの特定の量の試験物質を与え得る。投与体積は、示した通り経口強制投与１０ｍｌ／ｋｇである。投与スケジュールは、一日一回１０日間（ｑｄ×１０、５日オン、２日オフの２サイクル）であり得る。
【０４６４】
化合物５３を同様に試験し、それが、マウスのＫ５６２ヒト慢性骨髄性白血病異種移植片モデルにおいて抗腫瘍作用を有することを示した（図６４）。
【０４６５】
実施例141
本実施例は、ＴＴヒト甲状腺癌異種移植片についてＳＣＩＤマウス異種移植片モデルを用いて化合物１０、５３及び８８の抗腫瘍活性を評価する（図６５〜６９）。
【０４６６】
化合物１０を試験し、それが、ＴＴヒト甲状腺癌異種移植片において抗腫瘍作用を有することを示した（図６５及び６６）。適切な日に、適切なグループの各動物に、５０又は１００ｍｇ／ｋｇの何れかの特定の量の化合物１０を与え得る。投与体積は、示されるように経口強制投与１０ｍｌ／ｋｇである。投与スケジュールは、一日一回３０日間であり得る。
【０４６７】
適切な日に、適切なグループの各動物に、５０又は１００ｍｇ／ｋｇの何れかの特定の量の化合物５３を与え得る。投与体積は、示されるように経口強制投与１０ｍｌ／ｋｇである。投与スケジュールは、一日一回３０日間であり得る。
【０４６８】
適切な日に、適切なグループの各動物に、５０ｍｇ／ｋｇの何れかの特定の量の化合物８８を与え得る。投与体積は、示されるように経口強制投与１０ｍｌ／ｋｇである。投与スケジュールは、一日一回３０日間であり得る。
【０４６９】
実施例142
第一の試験の目的は、雌ＳＣＩＤマウスにおけるヒトＭＶ４１１ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）異種移植片モデルに対する新規多種キナーゼ阻害剤化合物１１、６８及び８２の抗腫瘍活性を評価することであった。
【０４７０】
４匹又は６匹の動物を、無作為に各試験群に割り当てた。１ｍＬあたり１．０×１０８ＭＶ４１１の細胞０．１ｍｌを各動物の左右の脇腹領域に皮下注射した。
【０４７１】
それぞれ試験動物又は対照動物を、ビヒクル陰性対照又は25、50mg/kgの化合物の５日
オン２日オフでの２サイクル下に置いた。腫瘍増殖を、デジタルハンド保持キャリパーで最初の投与前に週２回(腫瘍が出現した場合)、次いで、安楽死まで週２〜３回測定した。腫瘍細胞の注射前、投与前、腫瘍増殖測定と共に週２〜３回、及び安楽死前に動物の体重を量った。
【０４７２】
結果を図７０〜７１に示す。その結果は、化合物１１、６８及び８２が、最小の体重喪失でＡＭＬに対する強力な抗腫瘍作用を有することを示す。
【０４７３】
実施例143
第三の試験の目的は、無胸腺ヌードＦａｘｎ１マウスのヒトＭＩＡＰａＣａ−２膵臓癌異種移植片における新規多種キナーゼ阻害剤化合物１０、１１、１２、５３、６８、８２、８３、８８及び９０の抗腫瘍活性を評価することであった。
【０４７４】
４匹の動物を、無作為に試験群に割り当てた。各動物の体重を量り、次いでその左右の脇腹領域に１ｍＬあたり５．０×１０７のＭＩＡＰａＣａ−２細胞０．１ｍｌを皮下注射した。
【０４７５】
それぞれの試験動物又は対照動物を、陰性対照ビヒクル又は４０ｍｇ／ｋｇの化合物１０、１１、１２、５３、６８、８２、８３、８８及び９０を用いて５日オン２日オフの３サイクルの治療スケジュール下とした。腫瘍増殖を、デジタルハンド保持キャリパーを用いて最初の投与前に週２回（腫瘍が出現した場合）及び次いで安楽死まで週２〜３回測定した。
【０４７６】
結果を、図７２、７３及び７４に示す。それは、化合物１０、１１、１２、５３、６８、８２、８３、８８及び９０が、このモデル系における膵臓癌細胞に対して強力な抗腫瘍作用を有することを示す。化合物６８及び８２のアブラキサンとの組み合わせは、有意な抗腫瘍効果を示した。
【０４７７】
実施例144
化合物５３のインビボ抗腫瘍効果を、ヌードマウスにおけるＵ２５１ヒトＣＮＳ腫瘍異種移植片モデルを用いて試験した（図１６）。これは、皮下初期段階の試験であった（２００ｍｇ未満の平均腫瘍ステージングサイズとして定義される）。化合物５３又はビヒクル対照を、様々な日の間、異なる投与量で腹腔内注射投与した。化合物５３は、Ｑ２Ｄｘ３の投与スケジュールを用いた場合、６０ｍｇ／ｋｇの投与量で有意な抗腫瘍活性を示した（治療／対照（Ｔ／Ｃ）値が３０日で４０％）。化合物５３は、この投与量にて最大体重喪失３．４％で良好な耐容性を示した。
【０４７８】
実施例145
化合物５３のインビボ抗腫瘍効能は、ヌードマウスにおけるＳＣ  ＬＯＸ  ＩＭＶＩ黒色腫異種移植片モデルを用いて試験した（図７６）。これは、皮下初期段階の試験であった（２００ｍｇ未満の平均腫瘍ステージングサイズとして定義される）。化合物５３又はビヒクル対照を、様々な日の間、異なる投与量で腹腔内注射投与した。化合物５３は、ＱＤｘ４の投与スケジュールを用いた場合、５０ｍｇ／ｋｇの投与量で有意な抗腫瘍活性を示した（治療／対照（Ｔ／Ｃ）値が１３日で２１％）。化合物５３は、この投与量にて最大体重喪失１０．３％で良好な耐容性を示した。
【０４７９】
本明細書に引用されている刊行物、特許出願及び特許を含むすべての文献は、各文献をそれぞれ具体的に参照により組み込むために示され、その全体が本明細書に記載されている場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４８０】
本発明を説明する文脈における用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び「少なくとも１つ」及び類似の指示対象（特に以下の特許請求の範囲の文脈における）の使用は、本明細書で特に指定がない或いは文脈により明らかに否定されない限り、単数及び複数の両方を網羅するものと解釈される。１以上の項目の列挙に続く用語「少なくとも１つ」の使用（例えば、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」）は、本明細書で特に指定がない或いは文脈により明らかに否定されない限り、列挙された項目から選ばれる１つの項目（Ａ又はＢ）或いは列挙された項目の２以上の任意の組み合わせ（Ａ及びＢ）を意味するものと解釈するべきである。用語「備える」、「有する」、「包含する」及び「含む」は、特に断りのない限り、オープンエンドの用語（即ち、「を含むが、それらに限定されない」を意味する）と解釈すべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書において、本明細書に特に指定がない限り、単に、その範囲内のそれぞれの個別の値に対して、個々に言及することの簡略法としての役割を果たすことを意図しており、それぞれの個別の値は、本明細書でそれぞれが列挙されているかのように、明細書に明細書に組み込まれる。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書に特に記載がない或いは文脈により明らかに否定されない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提示される任意の例示及び全ての例示又は例示的言語（例、「のような」）の使用は、単に、本発明をよりよく説明することを意図しており、特に特許請求されていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書内のいかなる言語も、特許請求されていない任意の要素が、本発明の実施に絶対不可欠であることを示すものと解釈するべきではない。
【０４８１】
発明者が知る本発明を実施するための最良の形態を含めて、本発明の好ましい実施形態を本明細書に記載する。これらの好ましい実施態様の変形は、上述の記載を読んだ当業者により明らかになり得る。本発明者は、当業者がこのような変形を適宜使用することを予期しており、さらに本発明者は、本発明が本明細書に具体的に記載されたものとは別の方法で実施されることを意図している。従って、本発明は、準拠法により許容される限り、本明細書に添付した特許請求の範囲で述べられている主題のすべての変更及び均等物を含む。さらに、そのすべての可能な変形における上記の要素の任意の組合せが、本明細書で特に示されていない或いは文脈により明らかに否定されない限りは、本発明に包含される。
【図１】
2018087200.tif 000146
【図２】
2018087200.tif 000147
【図３】
2018087200.tif 000148
【図４】
2018087200.tif 000149
【図５】
2018087200.tif 000150
【図６】
2018087200.tif 000151
【図７】
2018087200.tif 000152
【図８】
2018087200.tif 000153
【図９】
2018087200.tif 000154
【図１０】
2018087200.tif 000155
【図１１】
2018087200.tif 000156
【図１２】
2018087200.tif 000157
【図１３】
2018087200.tif 000158
【図１４】
2018087200.tif 000159
【図１５】
2018087200.tif 000160
【図１６】
2018087200.tif 000161
【図１７】
2018087200.tif 000162
【図１８】
2018087200.tif 000163
【図１９】
2018087200.tif 000164
【図２０】
2018087200.tif 000165
【図２１】
2018087200.tif 000166
【図２２】
2018087200.tif 000167
【図２３】
2018087200.tif 000168
【図２４】
2018087200.tif 000169
【図２５】
2018087200.tif 000170
【図２６】
2018087200.tif 000171
【図２７】
2018087200.tif 000172
【図２８】
2018087200.tif 000173
【図２９】
2018087200.tif 000174
【図３０】
2018087200.tif 000175
【図３１】
2018087200.tif 000176
【図３２】
2018087200.tif 000177
【図３３】
2018087200.tif 000178
【図３４】
2018087200.tif 000179
【図３５】
2018087200.tif 000180
【図３６】
2018087200.tif 000181
【図３７】
2018087200.tif 000182
【図３８】
2018087200.tif 000183
【図３９】
2018087200.tif 000184
【図４０】
2018087200.tif 000185
【図４１】
2018087200.tif 000186
【図４２】
2018087200.tif 000187
【図４３】
2018087200.tif 000188
【図４４】
2018087200.tif 000189
【図４５】
2018087200.tif 000190
【図４６】
2018087200.tif 000191
【図４７】
2018087200.tif 000192
【図４８】
2018087200.tif 000193
【図４９】
2018087200.tif 000194
【図５０】
2018087200.tif 000195
【図５１Ａ】
2018087200.tif 000196
【図５１Ｂ】
2018087200.tif 000197
【図５２Ａ】
2018087200.tif 000198
【図５２Ｂ】
2018087200.tif 000199
【図５３】
2018087200.tif 000200
【図５４】
2018087200.tif 000201
【図５５】
2018087200.tif 000202
【図５６】
2018087200.tif 000203
【図５７】
2018087200.tif 000204
【図５８】
2018087200.tif 000205
【図５９】
2018087200.tif 000206
【図６０】
2018087200.tif 000207
【図６１】
2018087200.tif 000208
【図６２】
2018087200.tif 000209
【図６３】
2018087200.tif 000210
【図６４】
2018087200.tif 000211
【図６５】
2018087200.tif 000212
【図６６】
2018087200.tif 000213
【図６７】
2018087200.tif 000214
【図６８】
2018087200.tif 000215
【図６９】
2018087200.tif 000216
【図７０】
2018087200.tif 000217
【図７１】
2018087200.tif 000218
【図７２】
2018087200.tif 000219
【図７３】
2018087200.tif 000220
【図７４】
2018087200.tif 000221
【図７５】
2018087200.tif 000222
【図７６】
2018087200.tif 000223
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月9日(2018.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2018087200.tif 000224
からなる群から選ばれる式を有する化合物。
【請求項２】
その医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶又はその単一のジアステレオマーである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
少なくとも１つの請求項１又は２に記載の化合物、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
追加の治療剤をさらに含む請求項３に記載の組成物。
【外国語明細書】
2018087200000001.pdf
2018087200000002.pdf
2018087200000003.pdf
2018087200000004.pdf