(57)【要約】【課題】  抗血栓性に加え、内皮細胞の接着性および増殖性にも優れた体内留置物の材料を提供する。【解決手段】  グリセロール基含有単量体由来の構造単位を有する重合体を含む体内留置物用材料。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリセロール基含有単量体由来の構造単位を有する重合体を含むことを特徴とする体内留置物用材料。
【請求項２】
前記重合体は、ガラス転移温度が１０℃以下、及び／又は、飽和含水時のガラス転移温度が−２５℃以下であることを特徴とする請求項１に記載の体内留置物用材料。
【請求項３】
前記重合体は、グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体由来の構造単位を有することを特徴とする請求項１又は２に記載の体内留置物用材料。
【請求項４】
前記重合体は、グリセロール（メタ）アクリレート由来の構造単位を有することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の体内留置物用材料。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の体内留置物用材料を用いて作成された人工血管。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載の体内留置物用材料を用いて作成された血管内留置物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体内留置物用材料に関する。より詳しくは、人工血管、ステントやステントグラフト等の体内留置物を形成するための材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、動脈瘤や狭窄等の病変のある血管を人工血管に置き換えるといったような、機能不全をおこした体内の器官を人工物に置き換える医療処置が広く行われており、患者の治療に大きく貢献している。体内の器官を代替して体内に留置される人工物は、医療用具表面と生体成分や生体組織との親和性が低い場合、生体防御機構が活性化され、血液が凝固して血栓が形成される等の不具合が生じるため、生体組織との親和性が高く、抗血栓性に優れることが求められる。一方、人工血管の原理は、多孔質になっている人工物表面に血管内皮細胞が付着し、孔内に血管が出来上がり、支持体である人工物上にあたかも血管が再生されたように変化するというものである。このため、人工血管の材料には、抗血栓性に加えて内皮細胞の接着性および増殖性が良好であることも求められる。
【０００３】
従来、人工血管の材料としてはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）繊維や延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅ−ＰＴＦＥ）が使用されてきたが、ＰＥＴ繊維は抗血栓性が充分とはいえず、血栓ができるため、閉塞を起こす可能性がある小口径の血管の材料には適していない。また、ｅ−ＰＴＦＥは、比較的抗血栓性に優れるものの、内皮細胞の接着性および増殖性が充分とはいえず、人工血管に再生された内膜（パンヌス）が剥がれ、小口径の血管の場合、剥離した内膜による閉塞につながるおそれがある。
【０００４】
このようにＰＥＴ繊維やｅ−ＰＴＦＥを材料する人工血管に改善の余地があることを背景として、より優れた特性を有する人工血管の検討が行われており、例えば、芳香族ポリエステル繊維の編物等を基材とした管状物にポリアミノ酸ウレタン樹脂をコーティングまたは含侵被覆した人工血管（特許文献１参照）をはじめとする人工血管（特許文献２〜４参照）が開示されている。また、医療機器上に特定のポリマーをコーティングする方法（特許文献５参照）が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１２−１８７３９８号公報
【特許文献２】特開２０１５−１３４１５９号公報
【特許文献３】特開２００６−６８４０１号公報
【特許文献４】特開平９−２３９０２１号公報
【特許文献５】特表２００６−５１９０４９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述のとおり、人工血管には抗血栓性に加えて、内皮細胞の接着性および増殖性にも優れることが求められる。これらの特性は、血管内留置物であるステントやステントグラフト等の人工血管以外の体内留置物にも求められるものであり、これらの特性に優れた材料が求められている。
【０００７】
本発明は、上記現状に鑑みてなされたものであり、抗血栓性に加え、内皮細胞の接着性および増殖性にも優れた体内留置物の材料を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、抗血栓性に加え、内皮細胞の接着性および増殖性にも優れた材料について種々検討したところ、グリセロール基含有単量体由来の構造単位を有する重合体を含む材料がこれらの特性に優れ、体内留置物の材料として好適に用いることができることを見出し、本発明に到達したものである。
【０００９】
すなわち本発明は、グリセロール基含有単量体由来の構造単位を有する重合体を含むことを特徴とする体内留置物用材料である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の体内留置物用材料は、抗血栓性に加え、内皮細胞の接着性および増殖性にも優れ、ＰＥＴ繊維やｅ−ＰＴＦＥを材料とする人工血管に比べて小口径の血管の閉塞のおそれが小さいものであることから、様々な径の人工血管や、その他の体内留置物の材料として好適に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に本発明を詳述する。
なお、以下において記載する本発明の個々の好ましい形態を２つ以上組み合わせたものもまた、本発明の好ましい形態である。
【００１２】
＜グリセロール基含有単量体由来の構造単位を有する重合体＞
本発明の体内留置物用材料はグリセロール基含有単量体由来の構造単位を有する重合体（以下においては、グリセロール基含有重合体とも記載する）を含むことを特徴とする。
グリセロール基含有単量体由来の構造単位としては、グリセロール基とエチレン性不飽和結合部位とを有する単量体由来の構造単位であれば特に制限されないが、下記式（１−１）及び／又は（１−２）；
【００１３】
【化１】
2018149070.tif 000002
【００１４】
（式中、Ｒ１は、水素原子、メチル基、又は、＊−Ｒ３−Ｙを表す。Ｒ３は−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。Ｘ１、Ｙは、下記式（２）で表される基、もしくは＊−ＣＯ−Ｏ−Ｒ４（Ｒ４は炭素数１〜２４の有機基）を表し、Ｘ１、Ｙの少なくともいずれか１つは下記式（２）で表される基である。Ｘ２は、下記式（２）で表される基を表す。）
【００１５】
【化２】
2018149070.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒ２は、−ＣＨ２−、−ＣＯ−又は直接結合を表す、ｎは、０〜２０の数を表す。）で表される構造単位であることが好ましい。なお、＊を付けた炭素原子は、結合先の炭素原子を表す。例えば、＊−Ｒ３−Ｙは、Ｒ３が式（１−１）で表される構造単位の主鎖の炭素原子に結合することを表す。＊の意味は以下の式においても同様である。
上記式（１−１）におけるＲ４の有機基としては、炭化水素基が好ましく、より好ましくは、アルキル基である。
上記式（２）において、ｎは、０〜１５であることが好ましい。より好ましくは、０〜１０であり、更に好ましくは、０〜５である。
これらの中でも、上記グリセロール基含有単量体由来の構造単位がグリセロール（メタ）アクリレートまたはその誘導体由来の構造単位を有することが好ましい。
【００１７】
上記グリセロール基含有重合体は、ガラス転移温度が１０℃以下、及び／又は、飽和含水時のガラス転移温度が−２５℃以下であることが好ましい。上記重合体がこのようなガラス転移温度であることで、重合体が体内の温度領域で柔軟なものとなり、本発明の材料が、体内留置物の材料としてより好適なものとなる。
上記グリセロール基含有重合体が、ガラス転移温度が１０℃以下の要件を満たすものである場合、ガラス転移温度は、好ましくは０℃以下である。より好ましくは、−５℃以下であり、更に好ましくは、−１０℃以下である。また、ガラス転移温度に特に下限はないが、通常−１００℃以上である。
上記グリセロール基含有重合体が、飽和含水時のガラス転移温度が−２５℃以下の要件を満たすものである場合、飽和含水時のガラス転移温度は、好ましくは−３０℃以下である。より好ましくは、−３５℃以下であり、更に好ましくは、−４０℃以下である。また、飽和含水時のガラス転移温度に特に下限はないが、通常−１５０℃以上である。
グリセロール基含有重合体のガラス転移温度及び飽和含水時のガラス転移温度は、実施例に記載の方法により測定することができる。
【００１８】
上記グリセロール基含有重合体は、グリセロール基含有単量体由来の構造単位のみからなるものであってもよく、グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体由来の構造単位を有するものであってもよいが、グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体由来の構造単位を有することが好ましい。なお、「グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体由来の構造単位」とは、グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体が重合して形成される構造を有する構造単位を表し（ただし、実際に重合された構造単位に限定されず、同一の構造を有する構造単位であればよい）、例えばアクリル酸ブチルＣＨ２＝ＣＨ（ＣＯＯＣ４Ｈ９）に由来する構造単位であれば、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＣ４Ｈ９）−で表すことができる。また、２つ以上の不飽和結合を有する単量体については、環が形成された構造であってもよい。
グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体由来の構造単位を有する重合体である場合、ランダム重合、ブロック重合、交互重合、グラフト重合のいずれの形態のものであってもよい。
【００１９】
上記グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体としては、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ｎ−プロピル、（メタ）アクリル酸ｉ−プロピル、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｓ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｎ−アミル、（メタ）アクリル酸ｓ−アミル、（メタ）アクリル酸ｔ−アミル、（メタ）アクリル酸ｎ−ヘキシル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸トリデシル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシルメチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸ベンジル、（メタ）アクリル酸フェニル、（メタ）アクリル酸イソボルニル、（メタ）アクリル酸アダマンチル、（メタ）アクリル酸トリシクロデカニル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸３−ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシブチル、（メタ）アクリル酸３−ヒドロキシブチル、（メタ）アクリル酸４−ヒドロキシブチル、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチル、（メタ）アクリル酸２−エトキシエチル、（メタ）アクリル酸フェノキシエチル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリル、（メタ）アクリル酸グリシジル、（メタ）アクリル酸β−メチルグリシジル、（メタ）アクリル酸β−エチルグリシジル、（メタ）アクリル酸（３，４−エポキシシクロヘキシル）メチル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、α−ヒドロキシメチルアクリル酸メチル、α−ヒドロキシメチルアクリル酸エチル等の炭素数４〜２０の（メタ）アクリル酸エステル類；スチレン、α−メチルスチレン、α−クロロスチレン、ｐ−ｔ−ブチルスチレン、ｐ−メチルスチレン、ｐ−クロロスチレン、ｏ−クロロスチレン、２，５−ジクロロスチレン、３，４−ジクロロスチレン、ビニルトルエン、メトキシスチレン等の炭素数６〜２０の芳香族ビニル類；メチルマレイミド、エチルマレイミド、イソプロピルマレイミド、シクロヘキシルマレイミド、フェニルマレイミド、ベンジルマレイミド、ナフチルマレイミドなどの炭素数４〜２０のＮ置換マレイミド類；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル等の炭素数３〜２０のカルボン酸ビニルエステル類；ブチルビニルエーテル、２−エチルヘキシルビニルエーテル、ドデシルビニルエーテル、ステアリルビニルエーテル、ジエチレングリコールビニルエーテル、トリエチレングリコールビニルエーテル等の炭素数２〜２０のビニルエーテル類；Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルモルホリン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−ビニルカルバゾール等の炭素数２〜２０のＮ−ビニル類などが挙げられる。これらのエチレン性不飽和単量体は、単独でまたは２種以上を組み合わせて使用できる。これらの中でも、（メタ）アクリル酸エステル類が好ましい。より好ましくは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルである。
【００２０】
上記グリセロール基含有重合体がグリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体由来の構造単位を有する場合、該エチレン性不飽和単量体由来の構造単位が、エチレン性不飽和基に炭素数４以上の有機基が結合した構造を有する不飽和単量体由来の構造単位であることは本発明の好適な実施形態の１つである。
エチレン性不飽和基に炭素数４以上の有機基が結合した構造を有する不飽和単量体としては、上記グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体の具体例に挙げた化合物のうち、エチレン性不飽和基に炭素数４以上の有機基が結合した構造を有するものが挙げられるが、上記のとおり、グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体としては、（メタ）アクリル酸エステル類が好ましく、より好ましくは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルである。有機基としては、連続して炭素が４以上結合した構造を有するエステル基が好ましい。
したがって、グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体としては、（メタ）アクリル酸エステル類であって、エステル構造部分のアルコキシ基の炭素数が４以上のものが特に好ましく、（メタ）アクリル酸アルキルエステルであって、アルキルエステル構造部分の炭素数が４以上のものが中でも特に好ましい。
【００２１】
上記グリセロール基含有重合体において、グリセロール基含有単量体由来の構造単位の割合は、重合体が有する全構造単位１００質量％に対して、５〜９０質量％であることが好ましい。このような割合で有することで、本発明の体内留置物用材料が抗血栓性、内皮細胞の接着性および増殖性により優れたものとなる。グリセロール基含有単量体由来の構造単位の割合は、より好ましくは、１０〜８５質量％であり、更に好ましくは、２０〜８０質量％である。
【００２２】
上記グリセロール基含有重合体が、グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体由来の構造単位として（メタ）アクリル酸エステル類由来の構造単位を有する場合、その割合は重合体が有する全構造単位１００質量％に対して、１０〜９５質量％であることが好ましい。より好ましくは、１５〜９０質量％であり、更に好ましくは、２０〜８０質量％である。
【００２３】
上記グリセロール基含有重合体が、グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体由来の構造単位として（メタ）アクリル酸エステル類以外のその他の単量体由来の構造単位を有する場合、その割合は重合体が有する全構造単位１００質量％に対して、２０質量％以下であることが好ましい。より好ましくは、１０質量％以下であり、更に好ましくは、５質量％以下である。
【００２４】
また上記グリセロール基含有重合体が、グリセロール基含有単量体以外のエチレン性不飽和単量体由来の構造単位としてエチレン性不飽和基に炭素数４以上の有機基が結合した構造を有する不飽和単量体由来の構造単位を有する場合、その割合は重合体が有する全構造単位１００質量％に対して、１０〜９５質量％であることが好ましい。より好ましくは、１５〜９０質量％であり、更に好ましくは、２０〜８０質量％である。
【００２５】
上記グリセロール基含有重合体は、重量平均分子量が１，０００〜１，０００，０００であることが好ましい。重量平均分子量がこのような範囲であると、耐久性や機械強度に優れた材料となり好ましい。重量平均分子量は、より好ましくは、５，０００〜５００，０００であり、更に好ましくは、１０，０００〜３００，０００である。
重合体の重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により、実施例に記載の測定条件で測定することができる。
【００２６】
また、上記グリセロール基含有重合体は、分子量が５０００以下の成分の割合が重合体全体の５．０％以下であることが好ましい。分子量５０００以下の成分の割合が重合体全体の５．０％以下であると、長期の使用によっても血液中への低分子量成分の溶出を抑制することができ、生体組織との親和性がより良好となる。分子量５０００以下の成分の割合は、より好ましくは、重合体全体の１．０％以下であり、更に好ましくは、重合体全体の０．５％以下である。
重合体の重量平均分子量、及び、分子量５０００以下の成分の割合は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により、実施例に記載の測定条件で測定することができる。
【００２７】
＜グリセロール基含有単量体の製造方法＞
上記式（１−１）で表される構造単位のうち、Ｒ１が水素原子又はメチル基であるものを形成する下記式（３）；
【００２８】
【化３】
2018149070.tif 000004
【００２９】
（式中、Ｒ１は、水素原子又はメチル基を表す。Ｒ２は、−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−ＣＯ−又は直接結合を表す。ｎは、０〜２０の数を表す。）で表されるグリセロール基含有単量体の製造方法は特に制限されないが、下記式（４）；
【００３０】
【化４】
2018149070.tif 000005
【００３１】
（式中、Ｒ１は、式（３）と同様である。Ｘは、＊−Ｒ−Ｚ（Ｒは、直接結合又は炭素数１〜８のアルキレン基を表し、Ｚは、ハロゲン原子を表す。）、又は、＊−Ｒ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ５（Ｒ２、ｎは式（３）と同様である。Ｒ５は、水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウム基又は炭素数１〜３０の炭化水素基を表す。）を表す。）で表されるビニル化合物と下記式（５）；
【００３２】
【化５】
2018149070.tif 000006
【００３３】
で表されるグリセロール保護化合物（式中、Ｒは、メチル基又はエチル基を表す。）またはエピクロルヒドリンとを反応させた後、得られた生成物に水を反応させる方法が好適である。なお、上記式（４）におけるＸが＊−Ｒ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ５のとき、式（５）で表されるグリセロール保護化合物は、上記式（４）におけるＲ２が−ＣＯ−の場合に限って使用される。エピクロルヒドリンは、上記式（４）におけるＸが＊−Ｒ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ５の場合に限って使用される。
上記式（４）で表される化合物（ｎが０の化合物を除く）は、下記式（６）；
【００３４】
【化６】
2018149070.tif 000007
【００３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、式（３）と同様である。）で表されるビニル化合物とエチレンオキサイドとを反応させること等により製造することができる。
上記式（１−１）で表される構造単位のうち、Ｒ１が＊−Ｒ３−Ｙであるものについても、上記反応を参考に、ビニル化合物を適宜選択することで製造することができる。
【００３６】
また、上記（１−２）で表される構造単位は、下記式（７）；
【００３７】
【化７】
2018149070.tif 000008
【００３８】
（式中、Ｒ２は、−ＣＨ２−、−ＣＯ−又は直接結合を表す。ｎは、０〜２０の数を表す。）で表される化合物を用いること等により形成することができる。また、上記式（７）で表される化合物は、グリセロール（メタ）アクリレートの誘導体の１種である。上記式（７）で表される化合物は、上記式（６）で表されるビニル化合物の代わりに、下記式（８）；
【００３９】
【化８】
2018149070.tif 000009
【００４０】
（式中、Ｒ２は、式（７）と同様である。）で表される化合物を用いることの他は、上記式（３）で表されるグリセロール基含有単量体の製造方法と同様にして製造することができる。
上記式（８）で表される化合物の具体例としては、アリルオキシメチルアクリル酸等が挙げられる。
【００４１】
上記式（４）で表されるビニル化合物と上記式（５）で表されるグリセロール保護化合物またはエピクロルヒドリンとの反応は−１０〜１５０℃の範囲で適宜設定して行うことができ、常圧、加圧、減圧のいずれの条件下で行ってもよい。
上記反応のうち、式（４）で表されるビニル化合物と式（５）で表されるグリセロール保護化合物またはエピクロルヒドリンの反応生成物に水を反応させる際には、塩酸、硫酸等の酸の他、無機固体酸、カチオン交換樹脂等の酸触媒の１種又は２種以上の触媒を用いて行うことが好ましい。
また上記反応においては、ビニル化合物の重合を抑制するために、重合禁止剤を使用することや、酸素を含むガスを反応液中にバブリングしながら反応を行うことのいずれか又は両方を行うことが好ましい。
【００４２】
＜グリセロール基含有重合体の製造方法＞
本発明におけるグリセロール基含有重合体は、上述した特徴を有するものとなるように単量体を適宜選択して重合反応を行うことにより製造することができる。
重合体の原料中におけるそれらの単量体の好ましい使用量は、本発明におけるグリセロール基含有重合体の全単量体単位におけるこれらの単量体由来の構造単位の好ましい割合と同様である。
【００４３】
上記グリセロール基含有重合体の製造方法における重合反応は、重合開始剤の存在下で重合反応を行うことが好ましい。重合開始剤としては、例えば、過酸化水素；過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；ジメチル２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオネート）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）等のアゾ系化合物；過酸化ベンゾイル、過酢酸、ジ−ｔ−ブチルパーオキサイド等の有機過酸化物等が好適である。これらの重合開始剤は、単独で使用されてもよく、２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。
重合開始剤の使用量としては、重合反応に使用される単量体の使用量１モルに対して、０．０１ｇ以上、１０ｇ以下であることが好ましく、０．１ｇ以上、５ｇ以下であることがより好ましい。
【００４４】
上記重合反応は、溶媒を使用せずに行っても良いが、溶媒を使用することが好ましい。溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどが挙げられる。これらの溶媒は、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。
溶媒の使用量としては、重合反応に使用される単量体１００質量％に対して４０〜２５０質量％が好ましい。
【００４５】
上記重合反応は、通常、０℃以上で行われることが好ましく、また、１５０℃以下で行われることが好ましい。より好ましくは、４０℃以上であり、更に好ましくは、６０℃以上であり、特に好ましくは、８０℃以上である。また、より好ましくは、１２０℃以下であり、更に好ましくは、１１０℃以下である。上記重合温度は、重合反応において、常にほぼ一定に保持する必要はなく、一度または二度以上変動（加温または冷却）しても良い。
重合反応は、常圧、加圧、減圧のいずれの条件下で行ってもよい。
【００４６】
上記重合反応において、グリセロール基含有重合体の原料となる単量体や、重合開始剤等は、それぞれ反応器に一括で添加しても良く、逐次的に添加しても良い。
【００４７】
上記グリセロール基含有重合体の製造方法は、上記重合反応工程以外の他の工程を含んでいてもよい。例えば、熟成工程、中和工程、重合開始剤や連鎖移動剤の失活工程、希釈工程、乾燥工程、濃縮工程、精製工程等が挙げられる。
【００４８】
＜体内留置物用材料＞
本発明の体内留置物用材料は、生体成分や生体組織との親和性が高く、血液と接触しても血栓を生じにくい抗血栓性に優れるとともに、血管内皮細胞等の内皮細胞の接着性および増殖性にも優れることから、人工血管や血管内留置物（ステント、ステントグラフト）等の体内留置物の材料として好適に用いることができる。このような本発明の体内留置物用材料を用いて作成された体内留置物もまた、本発明の１つであり、本発明の体内留置物用材料を用いて作成された人工血管や血管内留置物もまた、本発明の１つである。
本発明において体内留置物とは、体内の生体組織と接触した状態で一定時間以上留め置かれる器具や装置を意味し、人工血管や血管内留置物の他、カテーテル、挿管チューブ等が含まれる。
【００４９】
本発明の体内留置物用材料を用いて体内留置物を作成する場合、体内留置物用材料を体内留置物の形状にすることで作成してもよく、他の材料の表面に体内留置物用材料を保持させることで作成してもよい。いずれの場合でも、充分な強度を有する体内留置物を作成することができる。
他の材料の表面に体内留置物用材料を保持させる場合、他の材料の表面の少なくとも一部が本発明の体内留置物用材料で覆われていればよいが、生体成分又は生体組織と接触する部分の面積の５０％以上が本発明の体内留置物用材料で覆われていることが好ましく、８０％以上覆われていることがより好ましく、生体成分又は生体組織と接触する部分の全てが本発明の体内留置物用材料で覆われていることが最も好ましい。
【００５０】
本発明の体内留置物用材料を人工血管の形状にする場合、体内留置物用材料を溶融成形法や湿式紡糸法で中空糸状に成形する方法等を用いることができる。
本発明の体内留置物用材料を他の材料の表面に体内留置物用材料を保持させることで体内留置物を作成する場合、保持させる方法としては、他の材料の表面を体内留置物用材料でコーティングする方法、放射線、電子線、紫外線等の活性エネルギー線によるグラフト重合を利用して他の材料の表面と体内留置物用材料とを結合させる方法、他の材料の表面の官能基と体内留置物用材料とを反応させて結合させる方法等、種々の方法を用いることができる。コーティング法を用いる場合、体内留置物用材料をコーティングする方法として、塗布法、スプレー法、ディップ法等のいずれの方法を用いてもよい。なお、本発明の体内留置物用材料の原料となる単量体組成物を必須とする組成物を用いて、塗布法、スプレー法、ディップ法等でコーティングした後、加熱・活性エネルギー線の照射等により重合反応を行い、他の材料の表面に本発明の体内留置物用材料層を形成させることにより、コーティングしても良い。
上記コーティング法を用いる場合、本発明の体内留置物用材料を溶媒に溶解してコーティングすることになるが、本発明の体内留置物用材料は、含まれるグリセロール基含有重合体の構造を適切に選択することで抗血栓性に加え、内皮細胞の接着性および増殖性にも優れ、かつ、アルコールに溶解する材料とすることが可能である。このように、人体に対して安全性の高いアルコールを溶媒としてコーティングを行うことができる点は、本発明の体内留置物用材料の有利な点の１つである。
【００５１】
本発明の体内留置物用材料を保持させる他の材料の材質は特に制限されず、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ハロゲン化ポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリアミド、アクリル樹脂、スチロール樹脂、ポリウレタン樹脂、シリコン樹脂、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、セルロース、セルロースアセテート等のいずれの材質のものであってもよい。また、金属、セラミックス及びこれらの複合材料等も例示でき、複数の基体より基材が構成されていてもよい。 金属としては、金、銀等の貴金属、銅、アルミニウム、タングステン、ニッケル、クロム、チタン等の卑金属、及びこれらの金属の合金並びにこれらの表面が金めっきされたものが例示できるがこれらに限定されるものではない。金属は単体で用いてもよく、機能性を付与するために他の金属との合金又は金属の酸化物として用いてもよい。価格や入手の容易さの観点から、ニッケル、銅及びこれらを主成分とする金属を用いることが好ましい。ここで、主成分とは、上記基体を形成する材料のうち５０重量％以上を占める成分をいう。基材の形態も特に制限されず、成形体、繊維、不織布、多孔質体、粒子、フィルム、シート、チューブ、中空糸や粉末等のいずれの形態でもよい。
【００５２】
本発明の体内留置物用材料を用いて作成される人工血管の大きさは特に制限されず、例えば、内径０．１〜４０ｍｍの範囲でいずれの内径のものであってもよい。好ましくは、内径１〜３０ｍｍであり、更に好ましくは、内径２〜２０ｍｍである。中でも、本発明の体内留置物用材料を用いて作成される人工血管は抗血栓性に加え、内皮細胞の接着性および増殖性にも優れるものであり、ＰＥＴやｅ−ＰＴＦＥでできた人工血管に比べて血管の閉塞のおそれが少なく、小口径の血管の材料として適したものであることから、本発明の体内留置物用材料を用いて作成される人工血管が、内径２〜７ｍｍの小口径の血管であることは本発明の好適な実施形態の１つである。
人工血管の長さは特に制限されず、１〜１００ｃｍの範囲で適宜設定することができる。
【００５３】
＜管状構造を有する部材＞
本発明はまた、管状構造を有する部材でもある。
本発明の管状構造を有する部材は、内径は上記人工血管と同様であり、例えば中空糸状の部材である。本発明の管状構造を有する部材は、管状構造の部位を含めばよく、他の任意の構造部位と結合されていても良い。
本発明の管状構造を有する部材は、内表面および／または外表面の少なくとも一部に、グリセロール基含有単量体由来の構造単位を有する重合体を含む層を有している。該層の厚さは、例えば０．１μｍ〜１０００μｍであることが好ましい。「少なくとも一部」の割合としては、例えば、上記「体内留置用材料」と同様である。
本発明の管状構造を有する部材は、上記「人工血管」と同様の内径を有することが好ましい。外径は、内径よりも、０．０２ｍｍ〜２０ｍｍ程度大きいことが好ましい。
【００５４】
本発明の管状構造を有する部材は、上記グリセロール基含有単量体由来の構造単位を有する重合体を保持させる他の材料から選択される１又は２種以上の材料を含む層を有することが好ましく、ＰＥＴ、ｅ−ＰＴＦＥ、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリウレタンから選択される１又は２種以上の材料を含む層を有することがより好ましい。本発明の管状構造を有する部材は、編み構造や、織構造、細孔を有していても良い。本発明の管状構造を有する部材は、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン等から選択される１又は２種以上を含む層を有していても良い。
本発明の管状構造を有する部材は、上記「体内留置用材料」と同様の製造方法により製造することができる。本発明の管状構造を有する部材は、例えば人工血管などとして好適に使用することができる。
【実施例】
【００５５】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「％」は「質量％」を意味するものとする。
【００５６】
以下の実施例における各種測定は、以下のように行った。
＜重量平均分子量、分子量分布、分子量５０００以下の成分の割合＞
重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフ（ＧＰＣシステム、東ソー社製）を用い、カラムにＴＳＫｇｅｌ  ＳｕｐｅｒＨ３０００と、ＴＳＫｇｅｌ  ＳｕｐｅｒＨ４０００と、ＴＳＫｇｅｌ  ＳｕｐｅｒＨ５０００とを連結したものを用い、溶離液にテトラヒドロフランを用いて、ポリスチレン換算により求めた。
＜Ｔｇ測定＞
ＪＩＳ  Ｋ７１２１に準拠し、下記の示差走査熱量計及び条件で測定し、中点法によりガラス転移温度（Ｔｇ）を求めた。
・装置：ＤＳＣ３１００（ブルカー・エイエックスエス（株）社製）
・昇温速度：１０℃／分
・窒素フロー：５０ｍＬ／分
＜飽和含水時のＴｇ測定＞
耐圧アルミパンに、ポリマーと同量の純水を加え、密閉後、１昼夜静置した後、−１００℃より、５℃／ｍｉｎの昇温速度で４０℃まで昇温し、測定した。
【００５７】
合成例１（ＧＬＭＡの合成）
撹拌子を入れた反応容器にガス導入管、温度計、冷却管、及び、留出液受器に繋げたトの字管を付し、アクリル酸メチル２３０ｇ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（イソプロピリデングリセロール：ｉＰＧＬ）７０ｇを仕込み、ガス導入管を通して酸素／窒素混合ガス（酸素濃度７ｖｏｌ％）を吹き込みながら反応溶液を攪拌し、オイルバス（バス温１１０℃）で加熱を開始した。留出液に水が出てこなくなってから、チタンテトライソプロポキシド４．５ｇを反応容器に添加し、エステル交換反応を開始させた。生成してくるメタノールをアクリル酸メチルで共沸留去しながら、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）分析によりｉＰＧＬＡ（イソプロピリデングリセリルアクリレート）／ｉＰＧＬの面積比を追跡した。反応開始から７時間後のＧＣ分析で、ｉＰＧＬＡ／ｉＰＧＬの面積比が９／１を超えたのを確認し、反応を終了し、室温まで冷却した。反応液に精製水１５０ｇと抽出溶媒として酢酸エチル３００ｇを加え１０分撹拌した。触媒の加水分解により生じた酸化チタンの沈殿を、吸引濾過で除いた濾液を分液漏斗に移し、有機層と水層を分離した。有機層を精製水で２回洗浄したのち、ロータリーエバポレーターに移し、残存アクリル酸メチル及び軽沸成分を留去し、ｉＰＧＬＡ９６ｇを得た。
【００５８】
撹拌子を入れたナスフラスコにガス導入管を設け、精製水１６０ｍｌとｉＰＧＬＡ８０ｇを加えて溶解させた後に、予め水に浸漬後に風乾した固体酸触媒アンバーリスト１５Ｊｗｅｔ（オルガノ社製）を３５ｇ加え、ガス導入管を通して酸素／窒素混合ガス（酸素濃度７ｖｏｌ％）を吹き込みながら反応溶液を攪拌し、室温下で脱保護反応を開始させた。ＧＣ分析によりＧＬＭＡ／ｉＰＧＬＡの面積比を追跡し、面積比が９９／１を超えたのを確認し、４時間で反応を終了した。固体酸触媒を濾別して得られた濾液をｎ−ヘキサンで洗浄し、未反応ｉＰＧＬＡを除いた。水層を減圧濃縮し、目的とするＧＬＭＡ（グリセロールモノアクリレート）５３ｇを得た。
【００５９】
合成例２（ＧＬＭＭの合成）
合成例１で、アクリル酸メチルに代えてメタクリル酸メチルを用いた以外は同様にして、目的とするＧＬＭＭ（グリセロールモノメタクリレート）を得た。
【００６０】
合成例３（ＡＯＭＡ−ＧＬの合成）
撹拌子を入れた反応容器にガス導入管、温度計、冷却管および留出液受器に繋げたトの字管を付し、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（ｉＰＧＬ）１２０ｇ、α−アリルオキシメチルアクリル酸メチル（ＡＯＭＡ−Ｍ）７０ｇ、シクロヘキサン１２０ｇを仕込み、ガス導入管を通して酸素／窒素混合ガス（酸素濃度７％）を吹き込みながら反応溶液を攪拌し、オイルバス（バス温１００℃）で加熱を開始した。留出液に水が出てこなくなってから、チタンテトライソプロポキシド３．０ｇを反応容器に添加し、エステル交換反応を開始させた。生成してくるメタノールをシクロヘキサンで共沸留去しながら、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）分析によりα−アリルオキシメチルアクリル酸イソプロピリデングリセリル（ＡＯＭＡ−ｉＰＧＬ）／ＡＯＭＡ−Ｍの面積比を追跡した。ＧＣ分析でＡＯＭＡ−ｉＰＧＬ／ＡＯＭＡ−Ｍの面積比が９／１を超えるまで、３時間おきにチタンテトライソプロポキシド１．５ｇとシクロヘキサン２５ｇを追加した。減圧してシクロヘキサンを除去してから、室温まで冷却した。イオン交換水１２０ｇと抽出溶媒としてｎ−ヘキサンを加え撹拌後、触媒の加水分解物である酸化チタンを濾過により取り除いた。濾液を分液漏斗に移し、有機層と水層を分離した後、有機層にイオン交換水を加えて洗浄し、残存しているｉＰＧＬを水層に移行させた。得られた有機層を減圧・加熱してｎ−ヘキサンを留去してＡＯＭＡ−ｉＰＧＬを１００ｇ得た。得られたＡＯＭＡ−ｉＰＧＬ５０ｇにイオン交換水７０ｇと固体酸触媒アンバーリスト１５ＪＷＥＴ１５ｇ（オルガノ社製）を加え、酸素／窒素混合ガス（酸素濃度７％）を吹き込みながら室温で２４時間撹拌した。反応液を濾過した後、減圧・加熱して水と副生物を留去し、ＡＯＭＡ−ＧＬ（α−アリルオキシメチルアクリル酸グリセロール）３９ｇを得た。
【００６１】
実施例１（ＧＬＭＡ／ＢＡ共重合体の合成）
攪拌子を入れた反応容器にガス導入管、温度計、冷却管を付し、単量体としてグリセロールモノアクリレート（ＧＬＭＡ）３．０ｇ、ブチルアクリレート（ＢＡ）７．０ｇ、溶媒としてメチルエチルケトン１５．０ｇ、アゾ系ラジカル重合開始剤０．０１ｇ（和光純薬社製、商品名：Ｖ−６０１）を仕込み、窒素ガスを流しながら攪拌と昇温を開始した。内温８０℃で重合を開始し、６ｈｒ反応を行った。
得られた反応液をアセトンで希釈し、大量のｎ−ヘキサン中に撹拌しながら投入することで再沈した。沈殿物を真空乾燥機によって、減圧下、８０℃で３時間減圧乾燥し、固体の重合体１を得た。得られた重合体１は、重量平均分子量が１５．３万であり、分子量分布が３．１、分子量５０００以下の成分の含有量は０．５％以下であった。重合体１のＴｇは−４４℃、飽和含水時のＴｇは−５２℃であった。
【００６２】
実施例２（ＧＬＭＭ／ＢＡ共重合体の合成）
モノマーとしてグリセロールモノメタクリレート（ＧＬＭＭ）４．０ｇ、ブチルアクリレート（ＢＡ）６．０ｇを用いた以外はすべて実施例１と同様にして重合を行い、固体の重合体２を得た。得られた重合体２は、重量平均分子量が２１．８万であり、分子量分布が２．７、分子量５０００以下の成分の含有量は０．５％以下であった。重合体２のＴｇは−４０℃、飽和含水時のＴｇは−５０℃であった。
【００６３】
実施例３（ＡＯＭＡ−ＧＬ／ＢＡ共重合体の合成）
モノマーとしてアリルオキシメチルアクリル酸グリセロイル（ＡＯＭＡ−ＧＬ）５．０ｇ、ブチルアクリレート（ＢＡ）５．０ｇを用いた以外はすべて実施例１と同様にして重合を行い、固体の重合体３を得た。得られた重合体３は、重量平均分子量が３０．０万であり、分子量分布が５．８、分子量５０００以下の成分の含有量は０．５％以下であった。重合体３のＴｇは−１３℃、飽和含水時のＴｇは−３５℃であった。
【００６４】
実施例４（ＧＬＭＡ／ＢＭＡ共重合体の合成）
モノマーとしてグリセロールモノアクリレート（ＧＬＭＡ）４．０ｇ、ブチルメクリレート（ＢＭＡ）６．０ｇを用いた以外はすべて実施例１と同様にして重合を行い、固体の重合体４を得た。得られた重合体４は、重量平均分子量が１４．１万であり、分子量分布が３．１、分子量５０００以下の成分の含有量は０．５％以下であった。重合体４のＴｇは−２５℃、飽和含水時のＴｇは−４０℃であった。
【００６５】
実施例５（ＧＬＭＡ／Ｓｔ共重合体の合成）
モノマーとしてグリセロールモノアクリレート（ＧＬＭＡ）４．０ｇ、スチレン（Ｓｔ）６．０ｇを用いた以外はすべて実施例１と同様にして重合を行い、固体の重合体５を得た。得られた重合体５は、重量平均分子量が７．４万であり、分子量分布が３．３、分子量５０００以下の成分の含有量は０．５％以下であった。重合体５のＴｇは７９℃、飽和含水時のＴｇは４０℃以上であった。
【００６６】
実施例６（ＧＬＭＡ／２ＥＨＡ共重合体の合成）
モノマーとしてグリセロールモノアクリレート（ＧＬＭＡ）５．０ｇ、２エチルヘキシルアクリレート（２ＥＨＡ）５．０ｇを用いた以外はすべて実施例１と同様にして重合を行い、固体の重合体６を得た。得られた重合体６は、重量平均分子量が１０．８万であり、分子量分布が２．５、分子量５０００以下の成分の含有量は０．５％以下であった。重合体６のＴｇは−４６℃であった。
【００６７】
実施例７（ＧＬＭＡ／ＶＡ共重合体の合成）
モノマーとしてグリセロールモノアクリレート（ＧＬＭＡ）３．０ｇ、酢酸ビニル（ＶＡ）７．０ｇを用いた以外はすべて実施例１と同様にして重合を行い、固体の重合体７を得た。得られた重合体７は、重量平均分子量が１５．５万であり、分子量分布が２．９、分子量５０００以下の成分の含有量は０．５％以下であった。重合体７のＴｇは１６℃であった。
【００６８】
実施例１〜３で得られた重合体１〜３、及び、比較として用いる生体適合性ポリマー（ホスホコリン系ポリマーＰＭＰＣ、商品名：リビジュアＣＭ５２０６、日油株式会社製）を用いて、以下の方法により血小板粘着試験、血管内皮細胞培養試験を行った。血小板粘着試験、血管内皮細胞培養試験は、ＰＥＴ基材のみ（ブランク）の場合についても行った。結果を表１に示す。
＜血小板粘着試験＞
抗血栓性については、血小板粘着試験で評価した。試験を行う材料をそれぞれ、０．２％メタノール溶液として、ＰＥＴフィルム上にスピンコートによって塗布、乾燥したものを試料とした。試料上にクエン酸ナトリウムで抗凝固したヒト新鮮多血小板血漿０．２ｍＬをピペットで滴下し、３７℃で６０分間静置した。続いてリン酸緩衝溶液でリンスし、グルタルアルデヒドで固定した後、基体を走査型電子顕微鏡で観察し、１×１０４μｍ２の面積に接着した血小板数をカウントした。血小板の形態変化の進行度により、１型（正常）、２型（偽足形成）、３型（伸展）の３種類に分類し、ＭＳ（モルフォロジカルスコア）を以下のように定義して算出した。算出したＭＳから、生体適合性を５段階で評価した。
ＭＳ＝ｎ１×１＋ｎ２×２＋ｎ３×３
（式中、ｎ１は１型の血小板数、ｎ２は２型の血小板数、ｎ３は３型の血小板数を表す。）
Ａ：ＭＳ＝０以上１００未満
Ｂ：ＭＳ＝１００以上３００未満
Ｃ：ＭＳ＝３００以上６００未満
Ｄ：ＭＳ＝６００以上１０００未満
Ｅ：ＭＳ＝１０００以上
なお、ＭＳが小さいほど血小板が付着しにくく、生体適合性に優れることを示す。
＜血管内皮細胞培養試験＞
準備したポリマーコーティングＰＥＴフィルム（直径１４ｍｍの円形に打ち抜いたもの）を６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに収め、クリーンベンチ内で３０分間ＵＶ滅菌を行った。基板をリン酸緩衝（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ：ＰＢＳ）溶液５００μＬで洗浄後、２０％  ＦＢＳ  ＤＭＥＭ／Ｆ−１２（ＨＵＶＥＣ用培地）を５００μＬずつ加え、３７℃で一晩インキュベートした。ＨＵＶＥＣが培養されている１０ｃｍディッシュをＰＢＳ溶液２ｍＬで洗浄し、トリプシン／エチレンジアミンテトラ酢酸イオン（ＥＤＴＡ）酵素溶液を２ｍＬ入れ、３７℃で２分間インキュベート後、細胞を回収した。その溶液を１３００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上澄みを除去後、顕微鏡にて細胞数をカウントし、２０％  ＦＢＳ  ＤＭＥＭ／Ｆ−１２を加え播種密度を３．０×１０４ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２に調製した。プレコンディショニングで使用した培地を除去した後、調製した細胞溶液５００μＬと２０％  ＦＢＳ  ＤＭＥＭ／Ｆ−１２  ５００μＬを播種し、３７℃でインキュベートした。培養は１週間行った。各試料は抗体染色により染色し、共焦点レーザー顕微鏡にて細胞数と細胞形態を観察した。
【００６９】
【表１】
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【００７０】
表１の結果から、体内留置物用材料は、抗血栓性に加え、内皮細胞の接着性および増殖性にも優れることが確認された。