(57)【要約】【課題】少ない付加回路で、コンタクトの良否や破断の良否、被試験デバイスの状態等を判定する。【解決手段】トランスインピーダンスアンプ１１０は電流信号ＩＤＵＴを電圧信号ＶＯＵＴに変換する。電圧発生器１２０ｃは、基準抵抗１２６および電圧源１２２を含む。測定装置１００は、（iii）基準抵抗１２６を介さずに、第２端子Ｐ２に既知の電圧信号を印加する第１モードと、（iv）基準抵抗１２６を介して、第２端子に既知の電圧信号を印加し、コンタクトをチェックする第２モードと、（v）基準抵抗を介してまたは介さずに、前記第２端子に既知の交流成分を含む電圧信号を印加する第３モードと、が切りかえ可能に構成される。【選択図】図５
2018112566.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被試験デバイスが接続される第１端子および第２端子と、
その入力端子が前記第１端子と接続され、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、
コンタクトチェック工程において、前記第１端子と前記第２端子の間に前記被試験デバイスが接続された状態で、前記第２端子に既知の電圧信号を印加する電圧発生器と、
前記コンタクトチェック工程において、前記トランスインピーダンスアンプの出力電圧を測定し、前記トランスインピーダンスアンプから、前記トランスインピーダンスアンプの仮想接地電位が出力されるか否かにもとづき、コンタクトの良否を判定するコンタクト判定部と、
を備えることを特徴とする測定装置。
【請求項２】
被試験デバイスが接続される第１端子および第２端子と、
その入力端子が前記第１端子と接続され、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、
基準抵抗を含み、チェック工程において、前記第１端子と前記第２端子の間に前記被試験デバイスが接続された状態で、前記基準抵抗を介して、前記第２端子に既知の電圧信号を印加する電圧発生器と、
前記チェック工程において、前記トランスインピーダンスアンプの出力電圧にもとづいて、コンタクトの良否および／または前記被試験デバイスの状態を判定する判定部と、
を備えることを特徴とする測定装置。
【請求項３】
前記基準抵抗と並列に設けられたバイパススイッチをさらに備えることを特徴とする請求項２に記載の測定装置。
【請求項４】
微小ギャップを有し、ＤＣ経路を有しない被試験デバイスが接続される第１端子および第２端子と、
その入力端子が前記第１端子と接続され、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、
チェック工程において、前記第１端子と前記第２端子の間に前記被試験デバイスが接続された状態で、前記第２端子に既知の交流成分を含む電圧信号を印加する電圧発生器と、
前記チェック工程において、前記トランスインピーダンスアンプの出力電圧にもとづいて、コンタクトの良否、および／または、前記微小ギャップの良否を判定する判定部と、
を備えることを特徴とする測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）やＲＮＡ（リボ核酸）などの塩基配列を解析するために、塩基配列解析装置（シーケンサ）が用いられる。次世代（第４世代）のシーケンサとしてさまざまな手法が研究機関や企業により模索されており、その中のひとつとして、ゲーティングナノポアシーケンス技術が注目を集めている。
【０００３】
ゲーティングナノポアシーケンス技術では、ナノメートルオーダーの１対の電極（ナノ電極）の間をＤＮＡやＲＮＡが通過するときに電極間に流れるトンネル電流が、塩基の種類（Ａ，Ｇ，Ｔ，Ｃ）に応じて変化することを利用して、塩基配列を決定する。この手法によれば、非常に安価でかつ小型な装置により、塩基配列の解析が可能となることが期待されている。なお本明細書において、ナノ電極とは、それよりも大きなサブマイクロ電極やマイクロ電極を包含するものとして用いる。
【０００４】
またゲーティングナノポアシーケンス技術と同様にトンネル電流を利用する手法として、ＭＣＢＪ法（Mechanically Controllable Break Junction）が開発されている。ＭＣＢＪ法では、金属線を破断することによりナノ電極を形成する。
【０００５】
これらのシーケンサにおいて重要な要素技術のひとつに、ナノ電極間に流れるトンネル電流を十分な精度で測定可能な電流測定器が挙げられる。すなわちトンネル電流のオーダーは数十ｐＡであり、塩基の種類を判定するためには、数ｐＳのオーダーのコンダクタンスの差を検出しなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００２−２５７７８２号公報
【特許文献２】特開２００３−２４０７４７号公報
【特許文献３】特開２００４−２４５５８４号公報
【特許文献４】特開２００４−１２３３０号公報
【特許文献５】特開２００４−２０２４６号公報
【特許文献６】特開２００３−２４０７４７号公報
【特許文献７】特開２００９−１３３７６２号公報
【特許文献８】特開２０１３−２５７３３４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者等は、微弱電流測定器として、トランスインピーダンスアンプを利用することを検討した。図１は、トランスインピーダンスアンプ８００を備える電流測定装置９００の回路図である。トランスインピーダンスアンプ８００は、オペアンプ８０２と、オペアンプ８０２の反転入力（−）と出力の間に設けられた抵抗ＲＦと、を備える。オペアンプ８０２の非反転入力端子（＋）には所定電位ＶＲＥＦ（たとえば接地電圧）が入力される。キャパシタＣＦは、回路の安定性のために、抵抗ＲＦと並列に接続される。
【０００８】
ＤＵＴ（被試験デバイス）８１０は、ＤＮＡやＲＮＡ（以下、ＤＮＡと総称する）などのサンプルと、サンプルを収容するチップを含む。チップには、サンプルから分離されたＤＮＡ分子が通過するナノ流路およびナノピラー、電極対などが形成される。ケーブル８２０は、ＤＵＴ８１０とトランスインピーダンスアンプ８００の間を接続する。
【０００９】
このようなトランスインピーダンスアンプ８００を用いて、トンネル電流を高精度に測定するためには、抵抗やオペアンプの入力オフセット等のばらつきをキャンセルするために、キャリブレーションが必要となる。
【００１０】
また、被測定デバイスが正常にコンタクトしているかのチェック（コンタクトチェック）も重要であるが、被試験デバイス自体が初期状態においてハイインピーダンスである場合には、容易ではない。あるいは、ＭＣＢＪ方式では、金属線が正確に破断されているか否かをチェックする機構も必要である。
【００１１】
本発明はかかる課題に鑑みてなされたものであり、そのある態様の例示的な目的のひとつは、少ない付加回路で、コンタクトの良否や破断の良否、被試験デバイスの状態等を判定可能な測定装置の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明のある態様は、測定装置に関する。測定装置は、被試験デバイスが接続される第１端子および第２端子と、その入力端子が第１端子と接続され、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、基準抵抗および電圧源を含む電圧発生器と、を備える。測定装置は、（i）被試験デバイスが発生する電流を測定するモードと、（ii）基準抵抗を介して、トランスインピーダンスアンプの入力端子に既知の電圧信号を印加し、トランスインピーダンスアンプを校正するモードと、（iii）基準抵抗を介さずに、第２端子に既知の電圧信号を印加する第１モードと、（iv）基準抵抗を介して、第２端子に既知の電圧信号を印加し、コンタクトをチェックする第２モードと、（v）基準抵抗を介してまたは介さずに、第２端子に既知の交流成分を含む電圧信号を印加する第３モードと、が切りかえ可能に構成される。
【００１３】
この態様によると、被試験デバイスの種類に応じて、第１モード〜第３モードを選択することにより、異なる被試験デバイスに関して、適切にコンタクトの良否および／または被試験デバイスの状態を判定できる。
【００１４】
本発明の別の態様もまた、測定装置である。この装置は、被試験デバイスが接続される第１端子および第２端子と、その入力端子が第１端子と接続され、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、コンタクトチェック工程において、第１端子と第２端子の間に被試験デバイスが接続された状態で、第２端子に既知の電圧信号を印加する電圧発生器と、コンタクトチェック工程において、トランスインピーダンスアンプの出力電圧を測定し、トランスインピーダンスアンプから、トランスインピーダンスアンプの仮想接地電位が出力されるか否かにもとづき、コンタクトの良否を判定するコンタクト判定部と、を備える。
【００１５】
被試験デバイスが抵抗性あるいは半導体である場合に、コンタクト不良であれば、トランスインピーダンスアンプからは、仮想接地電位（非反転入力に基準電圧が印加される場合、その電圧）が出力され、コンタクトが良好であれば、電圧信号に応じて電流が流れ、トランスインピーダンスアンプの出力が変化する。したがって、コンタクトの良否を判定できる。
【００１６】
本発明のさらに別の態様もまた、測定装置である。この測定装置は、被試験デバイスが接続される第１端子および第２端子と、その入力端子が第１端子と接続され、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、基準抵抗を含み、チェック工程において、第１端子と第２端子の間に被試験デバイスが接続された状態で、基準抵抗を介して、第２端子に既知の電圧信号を印加する電圧発生器と、チェック工程において、トランスインピーダンスアンプの出力電圧にもとづいて、コンタクトの良否および／または被試験デバイスの状態を判定する判定部と、を備える。
【００１７】
第１端子と第２端子から被試験デバイス側を望んだインピーダンスが高い場合、トランスインピーダンスアンプからは、仮想接地電位（非反転入力に基準電圧が印加される場合、その電圧）が出力される。反対に、第１端子と第２端子から被試験デバイス側を望んだインピーダンスが低くなると、基準抵抗とトランスインピーダンスアンプにより反転増幅器が形成され、トランスインピーダンスアンプからは、既知の電圧信号に応じた電圧が出力される。この態様によれば、コンタクトの良否および／または被試験デバイスの状態を判定できる。
【００１８】
被試験デバイスは、第１端子と第２端子を接続する導体および導体を破断する破断機構を含んでもよい。判定部は、導体の破断前の第１のチェック工程において、トランスインピーダンスアンプの出力電圧にもとづいて、コンタクトの良否を判定してもよい。
【００１９】
被試験デバイスは、第１端子と第２端子を接続する導体および導体を破断する破断機構を含んでもよい。判定部は、破断機構による導体の破断処理の後の第２のチェック工程において、トランスインピーダンスアンプの出力電圧にもとづいて、導体の破断の良否を判定してもよい。
【００２０】
ある態様の測定装置は、基準抵抗と並列に設けられたバイパススイッチをさらに備えてもよい。
バイパススイッチをオンすることにより、基準抵抗を介さずに、既知の電圧信号を第２端子に供給可能となる。したがって、被試験デバイスが抵抗性あるいは半導体である場合に、トランスインピーダンスアンプの仮想接地電位が出力されるか否かにもとづき、コンタクトの良否を判定できる。
【００２１】
本発明のさらに別の態様もまた、測定装置である。この測定装置は、微小ギャップを有し、ＤＣ経路を有しない被試験デバイスが接続される第１端子および第２端子と、その入力端子が第１端子と接続され、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、チェック工程において、第１端子と第２端子の間に被試験デバイスが接続された状態で、第２端子に既知の交流成分を含む電圧信号を印加する電圧発生器と、チェック工程において、トランスインピーダンスアンプの出力電圧にもとづいて、コンタクトの良否、および／または、微小ギャップの良否を判定する判定部と、を備える。
【００２２】
微小ギャップは容量を形成し、この容量とトランスインピーダンスアンプによって、微分回路（ハイパスフィルタ）が形成される。コンタクトエラーが存在する場合、微小ギャップと直列な寄生容量として観測されるため、微分係数あるいはカットオフ周波数が変化する。あるいは微小ギャップに異常があれば、微小ギャップの容量が変化し、微分係数あるいはカットオフ周波数が変化する。この態様によれば、コンタクトの良否、および／または、微小ギャップの良否を判定できる。
【００２３】
微小ギャップは、導体を破断機構により破断して形成されたものであってもよいし、予め形成された電極対であってもよい。
【００２４】
微小ギャップの容量と、トランスインピーダンスアンプの帰還抵抗および演算増幅器が微分回路を形成してもよい。判定部は、微分回路のカットオフ周波数にもとづいてコンタクトの良否、および／または、微小ギャップの良否を判定してもよい。判定部は、微分回路の微分係数にもとづいてコンタクトの良否、および／または、微小ギャップの良否を判定してもよい。
【００２５】
なお、以上の構成要素の任意の組み合わせや本発明の構成要素や表現を、方法、装置などの間で相互に置換したものもまた、本発明の態様として有効である。
【発明の効果】
【００２６】
本発明のある態様によれば、少ない付加回路で、コンタクトの良否や破断の良否、被試験デバイスの状態等を判定できる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】トランスインピーダンスアンプを備える電流測定装置の回路図である。
【図２】第１の実施の形態に係る測定装置のブロック図である。
【図３】第２の実施の形態に係る測定装置のブロック図である。
【図４】第３の実施の形態に係る測定装置のブロック図である。
【図５】第４の実施の形態に係る測定装置のブロック図である。
【図６】測定装置を備える塩基配列解析装置のブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下、本発明を好適な実施の形態をもとに図面を参照しながら説明する。各図面に示される同一または同等の構成要素、部材、処理には、同一の符号を付するものとし、適宜重複した説明は省略する。また、実施の形態は、発明を限定するものではなく例示であって、実施の形態に記述されるすべての特徴やその組み合わせは、必ずしも発明の本質的なものであるとは限らない。
【００２９】
本明細書において、「部材Ａが、部材Ｂと接続された状態」とは、部材Ａと部材Ｂが物理的に直接的に接続される場合のほか、部材Ａと部材Ｂが、電気的な接続状態に影響を及ぼさない他の部材を介して間接的に接続される場合も含む。
同様に、「部材Ｃが、部材Ａと部材Ｂの間に設けられた状態」とは、部材Ａと部材Ｃ、あるいは部材Ｂと部材Ｃが直接的に接続される場合のほか、電気的な接続状態に影響を及ぼさない他の部材を介して間接的に接続される場合も含む。
【００３０】
（第１の実施の形態）
図２は、第１の実施の形態に係る測定装置１００のブロック図である。測定装置１００は、第１端子Ｐ１、第２端子Ｐ２、トランスインピーダンスアンプ１１０、電圧測定器１１４、データ処理部１１６、電圧発生器１２０を備える。
【００３１】
第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２の間には、被試験デバイス１０２が接続される。通常のテスト工程において、測定装置１００は、被試験デバイス１０２が発生する電流ＩＤＵＴを測定する。
【００３２】
トランスインピーダンスアンプ１１０の入力端子は、第１端子Ｐ１と接続される。トランスインピーダンスアンプ１１０は、通常のテスト工程において、測定対象の電流ＩＤＵＴを電圧信号ＶＯＵＴに変換する。トランスインピーダンスアンプ１１０は、反転型の増幅回路１１２および帰還抵抗ＲＦを含む。帰還抵抗ＲＦと並列に、帰還キャパシタＣＦが設けられてもよいが、以下での理解の容易化、説明の簡潔化のため省略する。増幅回路１１２は、単一のオペアンプであってもよい。あるいは増幅回路１１２を、反転アンプと後段のバッファ（非反転アンプ）の２段構成としてもよい。
【００３３】
電圧測定器１１４は、トランスインピーダンスアンプ１１０の出力電圧ＶＯＵＴをデジタルデータＤＯＵＴに変換する。たとえば電圧測定器１１４は、デジタイザあるいはＡ／Ｄコンバータであり得る。データ処理部１１６は、デジタルデータＤＯＵＴに対して様々な信号処理を行なう。データ処理部１１６は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）やＤＳＰ（Digital Signal Processor）、マイクロコントローラであってもよし、ＰＣやワークステーションであってもよい。
【００３４】
データ処理部１１６は、測定処理部１１８を含む。測定処理部１１８は、被試験デバイス１０２を検査・試験する通常のテスト工程において、デジタルデータＤＯＵＴを処理する。本実施の形態において測定装置１００は、塩基配列解析装置であり、被試験デバイス１０２は、ナノポアチップ（マイクロポアチップ等を含む）あるいはＭＣＢＪチップである。被試験デバイス１０２には、電極対が形成され、電極対の間を通過する塩基の種類に応じたトンネル電流ＩＤＵＴが観測される。測定処理部１１８は、トンネル電流ＩＤＵＴにもとづいたデジタルデータＤＯＵＴを統計的に処理することにより、塩基の種類を特定する。
【００３５】
測定装置１００は、塩基配列を決定する通常のテスト工程に先立って、被試験デバイス１０２と第１端子Ｐ１、第２端子Ｐ２の間のコンタクトの良否を判定するコンタクトチェック工程を実行する。このコンタクトチェック工程（コンタクトチェック機能）のために、データ処理部１１６は、測定処理部１１８に加えて、判定処理部１３２を備える。判定処理部１３２は、電圧測定器１１４とともにコンタクト判定部１３０を構成する。
【００３６】
コンタクトチェック工程において、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２の間には被試験デバイス１０２が接続される。このコンタクトチェック工程において、電圧発生器１２０は、第２端子Ｐ２に既知の電圧信号ＶＴＥＳＴを印加する。
【００３７】
電圧発生器１２０は、Ｄ／Ａコンバータ１２２とコントローラ１２４を含む。コントローラ１２４はコンタクトチェック工程において、電圧信号ＶＴＥＳＴを指示するデジタル値ＤＴＥＳＴをＤ／Ａコンバータ１２２に出力する。コントローラ１２４は、データ処理部１１６の内部に構成されてもよい。
【００３８】
コンタクト判定部１３０は、コンタクトチェック工程において、トランスインピーダンスアンプ１１０の出力電圧ＶＯＵＴを測定し、トランスインピーダンスアンプ１１０から、（i）トランスインピーダンスアンプ１１０の仮想接地電位ＶＲＥＦが出力されるか、（ii）既知の電圧信号ＶＴＥＳＴに応答して、何らかの異なる電圧が出力されるか、にもとづき、コンタクトの良否を判定する。前者（i）の場合、コンタクト不良であり、後者（ii）の場合、コンタクトが正常と判定される。判定処理部１３２は、出力電圧ＶＯＵＴに応じたデジタル値ＤＯＵＴが、仮想接地電圧ＶＲＥＦに応じた値ＤＲＥＦと実質的に一致するか否かを判定してもよい。
【００３９】
測定処理部１１８や判定処理部１３２をはじめとする機能ブロックは、ソフトウェアプログラムとハードウェアの組み合わせにより構成してもよいし、ハードウェアのみで構成してもよい。
【００４０】
以上が測定装置１００の構成である。続いてその動作を説明する。
被試験デバイス１０２が抵抗性あるいは半導体である場合を考える。コンタクト不良であれば、トランスインピーダンスアンプ１１０からは、仮想接地電位（非反転入力に基準電圧が印加される場合、その電圧）ＶＲＥＦが出力される。反対に、コンタクトが良好であれば、電圧信号ＶＯＵＴが被試験デバイス１０２の電極対に印加され、それに応じて電流ＩＯＵＴが流れ、トランスインピーダンスアンプ１１０の出力電圧ＶＯＵＴが、仮想接地電圧ＶＲＥＦから変化する。
したがって、コンタクト判定部１３０によって、トランスインピーダンスアンプ１１０の出力電圧ＶＯＵＴが、仮想接地電圧ＶＲＥＦの近傍を維持するか、それから乖離するかを判定することで、コンタクトの良否を判定することができる。
【００４１】
ここで、電圧測定器１１４およびデータ処理部１１６は、通常のテスト工程で必要なハードウェア資源であり、電圧発生器１２０についても同様である。したがって、この態様によれば、データ処理部１１６に、判定処理部１３２の機能を追加することにより、コンタクトの良否を判定することができる。
【００４２】
（第２の実施の形態）
第２の実施の形態では、被試験デバイス１０２のコンタクトの良否や、被試験デバイス１０２の状態を判定可能な測定装置１００ａを説明する。図３は、第２の実施の形態に係る測定装置１００ａのブロック図である。
【００４３】
第２の実施の形態において電圧発生器１２０ａは、Ｄ／Ａコンバータ１２２、コントローラ１２４に加えてさらに基準抵抗１２６を備え、電圧発生器１２０ａは、チェック工程において基準抵抗１２６を介して既知の電圧信号ＶＴＥＳＴを第２端子Ｐ２に印加可能となっている。
【００４４】
判定部１４０は、チェック工程において、トランスインピーダンスアンプ１１０の出力電圧ＶＯＵＴにもとづいて、コンタクトの良否および／または被試験デバイス１０２の状態を判定する。具体的には判定処理部１４２は、チェック工程において取得されたデジタルデータＤＯＵＴにもとづいて、コンタクトの良否および／または被試験デバイス１０２の状態を判定する。
【００４５】
以上が測定装置１００ａの構成である。続いてその動作を説明する。
【００４６】
第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２から被試験デバイス１０２側を望んだインピーダンスＺが高い場合、トランスインピーダンスアンプ１１０からは、仮想接地電位（非反転入力に基準電圧が印加される場合、その電圧）ＶＲＥＦが出力される。
【００４７】
反対に、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２から被試験デバイス１０２側を望んだインピーダンスＺが低くなると、基準抵抗１２６とトランスインピーダンスアンプ１１０により反転増幅器が形成され、トランスインピーダンスアンプ１１０からは、既知の電圧信号ＶＴＥＳＴに応じた電圧ＶＯＵＴが出力される。
基準抵抗１２６の抵抗値をＲＲＥＦ、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２間の被試験デバイス１０２を含むインピーダンスをＲＤＵＴとするとき、式（１）を得る。
ＶＯＵＴ＝−ＲＦ／（ＲＲＥＦ＋ＲＤＵＴ）×ＶＴＥＳＴ      …（１）
【００４８】
この測定装置１００ａによれば、出力電圧ＶＯＵＴにもとづいて、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２の間のインピーダンスＺが高い状態と、低い状態を判定することができる。
【００４９】
たとえば、被試験デバイス１０２の内部のインピーダンスが低い場合に、ＶＯＵＴ≒ＶＲＥＦであったとすれば、コンタクト不良と判定することができる。反対に、式（１）に示すように、電圧信号ＶＴＥＳＴに依存した電圧ＶＯＵＴが観測された場合、判定処理部１４２は、コンタクトが正常であると判定することができる。
【００５０】
さらには、判定処理部１４２は、式（１）からＲＤＵＴを計算してもよい。
【００５１】
正常な被試験デバイス１０２のインピーダンスＲＤＵＴの取るべき範囲がＲＭＩＮ〜ＲＭＡＸであるとする。この場合、出力電圧ＶＯＵＴが取るべき範囲は、ＶＭＩＮ〜ＶＭＡＸであり、式（１）から導かれる。
ＶＭＡＸ＝−ＲＦ／（ＲＲＥＦ＋ＲＭＩＮ）×ＶＴＥＳＴ
ＶＭＩＮ＝−ＲＦ／（ＲＲＥＦ＋ＲＭＡＸ）×ＶＴＥＳＴ
【００５２】
したがって判定部１４０は、出力電圧ＶＯＵＴが、ＶＭＩＮ〜ＶＭＡＸに含まれるか否かによって、被試験デバイス１０２の良否を判定してもよい。
【００５３】
第２の実施の形態について、塩基配列解析装置を例に詳しく説明する。
被試験デバイス１０２は、ＭＣＢＪデバイスであってもよい。被試験デバイス１０２は、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２を接続する導体１０４および導体１０４を破断する破断機構１０６を含む。
【００５４】
導体１０４の破断前において、導体１０４のインピーダンスＲＤＵＴは実質的にゼロである。判定部１４０は、導体１０４の破断前の第１のチェック工程において、トランスインピーダンスアンプ１１０の出力電圧ＶＯＵＴを測定する。コンタクトが正常であれば、式（２）の出力電圧ＶＯＵＴが観測され、異常であれば、仮想接地電位ＶＲＥＦが観測される。
ＶＯＵＴ＝−ＲＦ／ＲＲＥＦ×ＶＴＥＳＴ      …（２）
したがって破断前の第１のチェック工程によって、コンタクトの良否が判定できる。
【００５５】
測定装置１００ａは、第１のチェック工程によりコンタクトの正常が確認されると、破断機構１０６に導体１０４を指示する。そして破断機構１０６による導体１０４の破断処理の後に判定部１４０は、第２のチェック工程を行なう。具体的には、判定部１４０はトランスインピーダンスアンプ１１０の出力電圧ＶＯＵＴにもとづいて、導体１０４の破断の良否を判定する。
【００５６】
破断が失敗していれば、ＲＤＵＴ≒０であるから、式（２）の出力電圧ＶＯＵＴが観測される。反対に破断が成功すれば、被試験デバイス１０２は第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２の間に、導体１０４のギャップに応じた非ゼロのインピーダンス（抵抗値）ＲＤＵＴを有することとなり、したがって出力電圧ＶＯＵＴは破断前に比べて低下する。
【００５７】
このように測定装置１００ａによれば、第２のチェック工程において、導体１０４の破断の良否を判定することができる。
【００５８】
電圧発生器１２０ａは、基準抵抗１２６と並列に設けられたバイパススイッチ１２８をさらに備える。コントローラ１２４は、バイパススイッチ１２８のオン、オフを制御する。
バイパススイッチ１２８をオンすることにより、基準抵抗１２６を介さずに、既知の電圧信号ＶＴＥＳＴを第２端子Ｐ２に供給可能となる。つまり、図２に示す第１の実施の形態に係る測定装置１００として動作させることが可能となり、したがって、被試験デバイス１０２が抵抗性あるいは半導体である場合のコンタクトの良否を判定できる。
【００５９】
（第３の実施の形態）
図４は、第３の実施の形態に係る測定装置１００ｂのブロック図である。この測定装置１００ｂは、微小ギャップ１０８を有する被試験デバイス１０２を対象として、コンタクトの良否および／または、微小ギャップの良否を判定する機能を備える。微小ギャップ１０８は、図３に示したＭＣＢＪチップのように導体１０４を破断機構１０６により破断して形成されたものであってもよい。あるいは微小ギャップ１０８は、ナノポアチップのように、予め形成された電極対であってもよい。
【００６０】
被試験デバイス１０２は、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２の間に、微小ギャップ１０８を有し、ＤＣ経路を有しない。ＤＣ経路を有しないとは、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２間の直流インピーダンスが十分に大きいことを意味する。
【００６１】
電圧発生器１２０ｂの構成は、図３の電圧発生器１２０ａと同様である。電圧発生器１２０ｂは、チェック工程において、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２の間に被試験デバイス１０２が接続された状態で、第２端子Ｐ２に既知の交流成分を含む電圧信号ＶＡＣを印加する。具体的には、コントローラ１２４は、電圧信号ＶＡＣを指示するデジタル値ＤＡＣを生成する。後述のようにバイパススイッチ１２８は、オンであってもオフであってもよい。
【００６２】
判定部１５０は、電圧測定器１１４および判定処理部１５２を含み、チェック工程において、トランスインピーダンスアンプ１１０の出力電圧ＶＯＵＴにもとづいて、コンタクトの良否、および／または、微小ギャップ１０８の良否を判定する。
【００６３】
以上が測定装置１００ｂの構成である。続いてその動作を説明する。
はじめにバイパススイッチ１２８がオンの状態を考える。微小ギャップ１０８は容量ＣＳを形成し、この容量ＣＳとトランスインピーダンスアンプ１１０によって、微分回路（ハイパスフィルタ）が形成され、出力電圧ＶＯＵＴは式（３）で与えられる。
ＶＯＵＴ＝−ＣＳ・ＲＦ×ｄＶＡＣ／ｄｔ      …（３）
【００６４】
この微分回路のカットオフ周波数ｆＣは、式（４）で与えられる。
ｆＣ＝１／（２πＲＦＣＳ）      …（４）
【００６５】
コンタクトエラーが存在する場合、微小ギャップ１０８と直列な寄生容量ＣＥＲＲとして観測されるため、微分係数（−ＣＳ・ＲＦ）あるいはカットオフ周波数ｆＣが変化する。また微小ギャップ１０８に異常があれば、微小ギャップ１０８の容量ＣＳが変化し、微分係数あるいはカットオフ周波数ｆＣが変化する。
【００６６】
このように判定部１５０によれば、出力電圧ＶＯＵＴにもとづいて微分回路のカットオフ周波数ｆＣの変動を監視することにより、コンタクトの良否、および／または、微小ギャップの良否を判定できる。
【００６７】
カットオフ周波数ｆＣの変動は、以下の方法により検出可能である。
１．  電圧発生器１２０ｂは、電圧信号ＶＡＣの周波数を連続的、あるいは離散的にスイープし、判定部１５０は各周波数ごとの出力電圧ＶＯＵＴを測定し、周波数特性からカットオフ周波数ｆＣを取得してもよい。
【００６８】
２．  電圧発生器１２０ｂは、所定の単一（もしくは複数の）周波数を含む電圧信号ＶＡＣを生成してもよい。判定部１５０は、その出力電圧ＶＯＵＴに含まれるその所定周波数成分の振幅の変動にもとづいて、カットオフ周波数ｆｃの変動を検出してもよい。
【００６９】
３．  電圧発生器１２０ｂは、複数の周波数を含むマルチトーン信号ＶＡＣを生成してもよい。判定部１５０は、その結果得られる出力電圧ＶＯＵＴの波形を測定してもよい。そして判定部１５０は、出力電圧ＶＯＵＴの波形をＦＦＴ（高速フーリエ変換）することで周波数スペクトルデータに変換し、カットオフ周波数ｆＣを取得してもよい。
【００７０】
４．  電圧発生器１２０ｂは、ステップ波形あるいはインパルス波形の電圧信号ＶＡＣを出力してもよい。判定部１５０は、その結果観測される出力電圧ＶＯＵＴの波形、もしくはそのスペクトルから、カットオフ周波数ｆＣを取得してもよい。
【００７１】
続いてバイパススイッチ１２８がオフの状態を考える。この場合、容量ＣＳと直列に基準抵抗１２６が接続される。電圧発生器１２０ｂは、ｆ２＝１／（２πＲＲＥＦＣＳ）より高い所定の周波数を有する電圧信号ＶＡＣを生成する。ｆ２より高い周波数において、電圧信号ＶＡＣと出力電圧ＶＯＵＴの関係は式（５）で与えられる。
ＶＯＵＴ＝−ＲＦ／ＲＲＥＦ×ＶＡＣ      …（５）
【００７２】
コンタクトエラーが存在する場合、基準抵抗１２６と直列な寄生抵抗ＲＥＲＲが挿入されることとなり、出力電圧ＶＯＵＴは、式（６）で与えられる。
ＶＯＵＴ＝−ＲＦ／（ＲＲＥＦ＋ＲＥＲＲ）×ＶＡＣ      …（５）
つまりコンタクトエラーが存在すると、測定される出力電圧ＶＯＵＴの振幅が小さくなる。
【００７３】
このように、バイパススイッチ１２８をオフした状態では、ｆ２＝１／（２πＲＲＥＦＣＳ）より高い所定の周波数を有する電圧信号ＶＡＣを用いることで、コンタクトの良否を判定できる。
【００７４】
（第４の実施の形態）
図５は、第４の実施の形態に係る測定装置１００ｃのブロック図である。この測定装置１００ｃは、図２、図３、図４の測定装置１００の組み合わせである。測定装置１００ｃは、図４の測定装置１００ｂに加えて、第２スイッチＳＷ２、第３スイッチＳＷ３をさらに備える。またバイパススイッチ１２８を、第１スイッチＳＷ１とも称する。
【００７５】
第２スイッチＳＷ２は、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２の間に設けられる。第３スイッチＳＷ３は、Ｄ／Ａコンバータ１２２の出力とトランスインピーダンスアンプ１１０の出力の間に設けられる。
【００７６】
さらに測定装置１００ｃは、第４スイッチＳＷ４、校正器１６０を備える。校正器１６０は、校正された高精度な電圧・電流計である。第４スイッチＳＷ４は、Ｄ／Ａコンバータ１２２の出力と校正器１６０の間に設けられる。なお校正器１６０は、必要に応じて測定装置１００ｃに着脱可能であってもよく、この場合、第４スイッチＳＷ４は省略してもよい。
【００７７】
以上が測定装置１００ｃの構成である。続いてその動作を説明する。
【００７８】
測定装置１００ｃは、スイッチＳＷ１〜ＳＷ４の状態に応じて、複数のモードが選択可能である。
【００７９】
（通常測定モード）
ＳＷ１＝ＯＮ、ＳＷ２〜ＳＷ４＝ＯＦＦ
被試験デバイス１０２が生成する電流ＩＤＵＴを測定することができる。
【００８０】
また上記通常測定モードに加えて、第１〜第３の実施の形態に係る測定装置１００に対応する第１〜第３モードで動作させることができる。
【００８１】
（第１モード）
ＳＷ１＝ＯＮ，ＳＷ２〜ＳＷ４＝ＯＦＦ
このモードによれば、図２の第１の実施の形態で説明したコンタクトチェックを行なうことができる。
【００８２】
（第２モード）
ＳＷ１〜ＳＷ４＝ＯＦＦ
このモードによれば、図３の第２の実施の形態で説明したコンタクトチェックおよび／または、被試験デバイス１０２の状態の判定を行なうことができる。
【００８３】
（第３モード）
ＳＷ１＝ＯＮ or ＯＦＦ、ＳＷ２〜ＳＷ４＝ＯＦＦ
このモードによれば、図４の第３の実施の形態で説明したコンタクトチェックおよび／または、被試験デバイス１０２の状態の判定を行なうことができる。
【００８４】
さらに測定装置１００ｃは、以下のモードで動作可能である。
【００８５】
（第４モード）  Ｄ／Ａコンバータ校正
ＳＷ４＝ＯＮ、ＳＷ１〜ＳＷ３＝ＯＦＦ
このモードでは、Ｄ／Ａコンバータ１２２の出力電圧ＶＴＥＳＴ（ＶＡＣ）が校正器１６０により測定される。コントローラ１２４は、校正器１６０を利用してＤ／Ａコンバータ１２２の入出力特性を測定し、その結果を保持する。通常測定モード、あるいはその他のモードでは、測定した入出力特性を用いて、デジタル値ＤＴＥＳＴあるいはＤＡＣを補正する。
【００８６】
（第５モード）  電圧測定器校正
ＳＷ３＝ＯＮ、ＳＷ１，ＳＷ２，ＳＷ４＝ＯＦＦ
第４モードによりＤ／Ａコンバータ１２２を校正した後に、第５モードが実行される。第５モードにおいて、コントローラ１２４は、校正された電圧測定器１１４にデジタル値ＤＴＥＳＴを与え、電圧信号ＶＴＥＳＴを発生し、電圧測定器１１４によりＤ／Ａコンバータ１２２の出力を測定する。コントローラ１２４は、デジタル値ＤＴＥＳＴと電圧測定器１１４の出力ＤＯＵＴの関係にもとづいて、電圧測定器１１４を校正する。校正から得られたパラメータはデータ処理部１１６に与えられる。データ処理部１１６は、このパラメータを用いて電圧測定器１１４の出力ＤＯＵＴを補正する。
【００８７】
（第６モード）  トランスインピーダンスアンプ校正
ＳＷ２＝ＯＮ，ＳＷ１，ＳＷ３，ＳＷ４＝ＯＦＦ
このモードでは、電圧発生器１２０ｃは、基準抵抗１２６を介して既知の電圧信号ＶＴＥＳＴをトランスインピーダンスアンプ１１０に入力する。トランスインピーダンスアンプ１１０と基準抵抗１２６により、反転増幅器が形成される。電圧信号ＶＴＥＳＴと出力電圧ＶＯＵＴの関係により、トランスインピーダンスアンプ１１０のゲイン、オフセットが測定される。具体的にはコントローラ１２４は、電圧信号ＶＴＥＳＴの元となったデジタル値ＤＴＥＳＴと、電圧測定器１１４により測定されたデジタル値ＤＯＵＴにもとづき、ゲイン、オフセットを取得し、補正のためのパラメータを保持する。データ処理部１１６は、このパラメータを用いて、電圧測定器１１４の出力ＤＯＵＴから、正しい電流量ＩＤＵＴを演算する。
【００８８】
このように、図５の測定装置１００ｃによれば、さまざまな種類の被試験デバイス１０２のチェックが可能であるとともに、測定装置１００ｃ自身を校正することが可能となる。
【００８９】
以上、本発明について、実施の形態をもとに説明した。この実施の形態は例示であり、それらの各構成要素や各処理プロセスの組み合わせにいろいろな変形例が可能なこと、またそうした変形例も本発明の範囲にあることは当業者に理解されるところである。以下、こうした変形例について説明する。
【００９０】
（用途）
最後に、測定装置１００の用途について説明する。実施の形態に係る測定装置１００は、塩基配列解析装置（ＤＮＡシーケンサあるいはＲＮＡシーケンサ）３００に用いることができる。図６は、測定装置１００ｃを備える塩基配列解析装置３００のブロック図である。ナノポアチップ３０２は、上述の被試験デバイス１０２に対応する。なお図６のチップは模式図であり、各部材のサイズは実際のそれとは異なることに留意されたい。
【００９１】
ナノポアチップ３０２は、電極対３１０、ナノポア３１２、電気泳動用電極対３１４および図示しないナノ流路およびナノピラーなどを備えたチップである。ナノ流路をＤＮＡサンプルが通過することにより、１分子のＤＮＡが分離、抽出される。このＤＮＡ分子がナノピラーを通過すると、ＤＮＡ分子が直線化される。
【００９２】
測定装置１００ｃは、トランスインピーダンスアンプ１１０、電圧測定器１１４、データ処理部１１６、電圧発生器１２０に加えて、駆動アンプ３１６をさらに備える。電気泳動用電極対３１４および駆動アンプ３１６は、ＤＮＡ分子２０４の位置を制御する位置制御装置３２０を形成する。位置制御装置３２０は、ＤＮＡ分子に電界を印加することにより、ＤＮＡ分子を移動させ、ナノポア３１２に形成された電極対３１０の間を通過させる。
【００９３】
電極対３１０の間には、そのとき通過するＤＮＡ分子の塩基の種類に応じたトンネル電流ＩＤＵＴが流れる。測定装置１００は、このトンネル電流（電流信号）ＩＤＵＴにもとづいて塩基の種類を特定する。
【００９４】
この塩基配列解析装置３００によれば、トンネル電流ＩＤＵＴの測定に先立ち、（i）ナノポアチップ３０２のコンタクトの良否、（ii）微小ギャップ１０８である電極対３１０の良否などを判定することができる。
【００９５】
図６では、ゲーティングナノポア方式のシーケンサを説明したが、測定装置１００はＭＣＢＪ方式のシーケンサにも利用可能である。この場合、ナノポアチップ３０２に代えて、ＭＣＢＪチップが使用される。ＭＣＢＪチップには、ナノポア３１２に代えて、金線などの導体１０４と、導体１０４を破断するための破断機構１０６などが集積化される。
【００９６】
実施の形態にもとづき本発明を説明したが、実施の形態は、本発明の原理、応用を示しているにすぎず、実施の形態には、請求の範囲に規定された本発明の思想を逸脱しない範囲において、多くの変形例や配置の変更が認められる。
【符号の説明】
【００９７】
１００…測定装置、１０２…被試験デバイス、１０４…導体、１０６…破断機構、１０８…微小ギャップ、１１０…トランスインピーダンスアンプ、１１２…反転型増幅回路、１１４…電圧測定器、１１６…データ処理部、１１８…測定処理部、１２０…電圧発生器、１２２…Ｄ／Ａコンバータ、１２４…コントローラ、１２６…基準抵抗、１２８…バイパススイッチ、１３０…コンタクト判定部、１３２…判定処理部、１４０…判定部、１４２…判定処理部、１５０…判定部、１５２…判定処理部、１６０…校正器、Ｐ１…第１端子、Ｐ２…第２端子、ＳＷ１…第１スイッチ、ＳＷ２…第２スイッチ、ＳＷ３…第３スイッチ、ＳＷ４…第４スイッチ、３００…塩基配列解析装置、３０２…ナノポアチップ、３１０…電極対、３１２…ナノポア。
【図１】
2018112566.tif 000003
【図２】
2018112566.tif 000004
【図３】
2018112566.tif 000005
【図４】
2018112566.tif 000006
【図５】
2018112566.tif 000007
【図６】
2018112566.tif 000008