(57)【要約】【課題】アントラサイクリン化合物の再構成製剤および注射可能組成物を提供すること。【解決手段】本発明は、アントラサイクリン化合物、エタノール、および水を含む再構成製剤に関する。本発明は、当該再構成製剤と乳酸リンゲル液とを含む注射可能組成物にも関する。さらに、本発明は、当該製剤および組成物を使用する方法に関する。一部の実施形態では、本発明の再構成製剤中のエタノール：水の体積比は約１０：９０〜約９０：１０、例えば、約４０：６０〜約６０：４０、約４５：５５〜約５５：４５、または約５０：５０である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１２年１２月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／７３７，００３号に対して優先権を主張する。その出願の開示の全体が本明細書中に参考により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アントラサイクリンとは、特定の型のストレプトマイセス属の細菌に由来する抗生物質のクラスである。アントラサイクリンは、がん治療薬として使用されることも多く、また、一部において、核酸インターカレート剤、およびＤＮＡ修復酵素トポイソメラーゼＩＩの阻害剤として機能し、それにより、がん細胞内の核酸に損傷を与え、その細胞の複製を防ぐ。アントラサイクリンがん治療薬の一例はドキソルビシンであり、これは、乳がん、肺がん、卵巣がん、リンパ腫、および白血病を含めた様々ながんを処置するために使用される。ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン（ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）は、ドキソルビシンと、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体との免疫コンジュゲートを調製するために使用することができる酸感受性リンカーをもたらすために元来合成されたものである（Ｗｉｌｌｎｅｒら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ  ４巻：５２１〜５２７頁（１９９３年））。この場合、抗体ジスルフィド結合はジチオスレイトールで還元されて遊離のチオール基を形成し、それが今度はＤＯＸＯ−ＥＭＣＨのマレイミド基と反応して安定なチオエーテル結合を形成する。投与されると、ドキソルビシン−抗体コンジュゲートは、当該抗体によって認識される抗原を含有する腫瘍にターゲティングされる。抗原−抗体結合の後、コンジュゲートは腫瘍細胞内に内部移行し、リソソームに輸送される。酸性のリソソーム環境では、酸感受性ヒドラゾンリンカーの加水分解によってドキソルビシンがコンジュゲートから細胞内に放出される。放出されると、ドキソルビシンは細胞核に到達し、その腫瘍細胞を死滅させることができる。ドキソルビシンおよびＤＯＸＯ−ＥＭＣＨに関する追加的な記載については、例えば、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３８７，７７１号および同第７，９０２，１４４号および米国特許出願第１２／６１９，１６１号を参照されたい。
【０００３】
その後のＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの使用は、当該分子をヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）上の遊離のチオール基（Ｃｙｓ−３４）とｉｎ  ｖｉｔｒｏで反応させて、この循環タンパク質との安定なチオエーテルコンジュゲートを形成させることによって発展した（Ｋｒａｔｚら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４５巻：５５２３〜５５３３頁（２００２年））。これらの結果に基づいて、静脈内に投与されたＤＯＸＯ−ＥＭＣＨがＨＳＡとｉｎ  ｖｉｖｏで急速にコンジュゲートすることと、この高分子コンジュゲートが「血管透過性および滞留性亢進（ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）」（ＥＰＲ）腫瘍内効果に起因して腫瘍内に優先的に蓄積することと、が仮定された（Ｍａｅｄａら、Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ６５巻：２７１〜２８４頁（２０００年））。
【０００４】
マウス、ラット、およびイヌにおけるＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを用いた急性毒性試験および反復投与毒性試験により、ドキソルビシンに付随する毒性を超える毒性は同定されず、これにより、３つの種の全てが、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨに対して、ドキソルビシンと比較して有意に高い耐性を有することが示された（Ｋｒａｔｚら、Ｈｕｍ  Ｅｘｐ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２６巻：１９〜３５頁（２００７年））。動物腫瘍モデルからの好ましい毒性学プロファイルおよび肯定的な結果に基づいて、進行がん患者４１名に対してＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの第１相臨床試験が行われた（Ｕｎｇｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １３巻：４８５８〜４８６６頁（２００７年））。この試験により、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨが臨床使用に関して安全であることが見いだされた。いくつかの場合には、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨにより腫瘍の退縮が誘導された。
ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ内の酸により切断可能なリンカーの感受性に起因して、長期保管下で、ならびに再構成（例えば、予め凍結乾燥した組成物の）および投与の間に安定な製剤形態を有することが望ましい。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは、現行の製剤に使用される組成物、希釈剤および投与液体中に存在する場合、低温で保持されたときにのみ安定である。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨをそのような温度に維持する必要性により、医師が低温（４℃）のＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ組成物を患者に投与することを強いられるという主要な問題が生じる。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを低温で維持することは、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを４℃で保持し、４℃で希釈して、患者への使用を不適当にさせる分解を予防することが必要であるという点で、その投与を複雑にする。さらに、４℃で投与することは、体温が有意に高い（３７℃）患者にとって有害であり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７，３８７，７７１号明細書
【特許文献２】米国特許第７，９０２，１４４号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｗｉｌｌｎｅｒら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ  ４巻：５２１〜５２７頁（１９９３年）
【非特許文献２】Ｋｒａｔｚら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４５巻：５５２３〜５５３３頁（２００２年）
【非特許文献３】Ｍａｅｄａら、Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ６５巻：２７１〜２８４頁（２０００年）
【非特許文献４】Ｋｒａｔｚら、Ｈｕｍ  Ｅｘｐ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２６巻：１９〜３５頁（２００７年）
【非特許文献５】Ｕｎｇｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １３巻：４８５８〜４８６６頁（２００７年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
多くの薬物に関して安定な製剤をもたらすために凍結乾燥が使用されてきた。しかし、室温で安定性が維持されない液体中の凍結乾燥ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの再構成により、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの急速な分解（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）が起こり得る。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの注射可能組成物を作るために不適切な希釈剤を使用することにより、安定性および／または溶解性が低下する可能性がある。この安定性の低下は、ドキソルビシン部分とＥＭＣＨ部分との間のリンカーの切断に現れ、その結果ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨが２つの構成成分：ドキソルビシンおよびリンカー−マレイミドに分解される。したがって、アントラサイクリン−ＥＭＣＨ（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）の安定な、再構成された凍結乾燥溶液、およびそれを含有する注射可能組成物は、これらの問題を解決するため、ならびに臨床試験のためにおよび商業的に患者の処置に合理的に使用することができる適切な投与ビヒクルを提供するために必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要約
本発明は、アントラサイクリン化合物の再構成製剤および注射可能組成物を提供する。
例えば、本発明は、アントラサイクリン化合物と再構成液剤とを含む再構成製剤であって、このアントラサイクリン化合物の凍結乾燥組成物を、エタノールおよび水を含む再構成液剤で再構成することによって調製される再構成製剤を提供する。例示的な再構成製剤は、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨと再構成液剤とを含む。
【０００９】
一部の実施形態では、本発明の再構成製剤中のエタノール：水の体積比は約１０：９０〜約９０：１０、例えば、約４０：６０〜約６０：４０、約４５：５５〜約５５：４５、または約５０：５０である。
【００１０】
一部の実施形態では、再構成製剤中のアントラサイクリン化合物の濃度は約１ｍｇ／ｍｌから約３０ｍｇ／ｍｌまで、例えば、約５ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌまでである。ある特定の実施形態では、再構成製剤中のアントラサイクリン化合物の濃度は約１０ｍｇ／ｍｌである。
【００１１】
本発明は、再構成製剤（上記の通り）と乳酸リンゲル液とを含む、アントラサイクリン化合物の注射可能組成物も提供する。例示的な注射可能組成物は、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ、再構成液剤、および乳酸リンゲル液を含む。
【００１２】
一部の実施形態では、注射可能組成物中のアントラサイクリン化合物の濃度は約０．１ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌまで、例えば、約７ｍｇ／ｍｌから約１７ｍｇ／ｍｌまで、約０．１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌまで、または約０．２５ｍｇ／ｍｌから約４．５ｍｇ／ｍｌまでである。ある特定の実施形態では、注射可能組成物中のアントラサイクリン化合物の濃度は約２．４ｍｇ／ｍｌである。
【００１３】
本発明は、さらに、患者におけるがんの処置において使用するための、上記の再構成製剤または注射可能組成物を提供する。がんは、以下の非限定的な例から選択することができる：固形腫瘍がん、乳がん、肺がん、子宮体がん、卵巣がん、膵がん、副腎皮質のがん、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、軟部肉腫、腎芽腫、神経膠芽腫、前立腺がん、肝がん、骨がん、軟骨肉腫、腎がん、膀胱がん、および胃がん。ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍がんおよび軟部肉腫から選択される。特定の実施形態では、膵がんは膵管腺癌である。
【００１４】
本発明は、患者におけるがんを処置するための医薬の製造および投与における、上記の再構成製剤または注射可能組成物の使用を提供する。がんは、以下の非限定的な例から選択することができる：固形腫瘍がん、乳がん、肺がん、子宮体がん、卵巣がん、膵がん、副腎皮質のがん、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、軟部肉腫、腎芽腫、神経膠芽腫、前立腺がん、肝がん、骨がん、軟骨肉腫、腎がん、膀胱がん、および胃がん。ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍がんおよび軟部肉腫から選択される。特定の実施形態では、膵がんは膵管腺癌である。
【００１５】
本発明は、患者におけるがんを処置するための方法であって、上記の再構成製剤または注射可能組成物を患者に投与すること（例えば、静脈内に）を含む方法も提供する。がんは、以下の非限定的な例から選択することができる：固形腫瘍がん、乳がん、肺がん、子宮体がん、卵巣がん、膵がん、副腎皮質のがん、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、軟部肉腫、腎芽腫、神経膠芽腫、前立腺がん、肝がん、骨がん、軟骨肉腫、腎がん、膀胱がん、および胃がん。ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍がんおよび軟部肉腫から選択される。特定の実施形態では、膵がんは膵管腺癌である。
【００１６】
本発明は、アントラサイクリン化合物（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）の再構成製剤を調製する方法であって、アントラサイクリン化合物の凍結乾燥組成物を、エタノールおよび水を含む再構成液剤で再構成することを含む方法も提供する。ある特定の実施形態では、エタノール：水の体積比は約１０：９０〜約９０：１０、例えば、約４０：６０〜約６０：４０、約４５：５５〜約５５：４５、または約５０：５０である。一部の実施形態では、当該方法において有用な再構成製剤中のアントラサイクリン化合物の濃度は約１ｍｇ／ｍｌから約３０ｍｇ／ｍｌまで、例えば、約５ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌまでである。ある特定の実施形態では、再構成製剤中のアントラサイクリン化合物の濃度は約１０ｍｇ／ｍｌである。
【００１７】
一部の実施形態では、本発明は、アントラサイクリン化合物の注射可能組成物を調製する方法であって、上記の再構成製剤を乳酸リンゲル液で希釈することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、注射可能組成物中のアントラサイクリン化合物の濃度は約１ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌまで、例えば、約１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌまでまたは約７ｍｇ／ｍｌから約１７ｍｇ／ｍｌまでである。
本発明は、例えば以下を提供する。
（項目１）
アントラサイクリン化合物と再構成液剤とを含む再構成製剤であって、該アントラサイクリン化合物の凍結乾燥組成物を、エタノールおよび水を含む再構成液剤で再構成することによって調製される、再構成製剤。
（項目２）
前記アントラサイクリン化合物がＤＯＸＯ−ＥＭＣＨである、項目１に記載の再構成製剤。
（項目３）
エタノール：水の体積比が約１０：９０〜約９０：１０である、項目１または項目２に記載の再構成製剤。
（項目４）
エタノール：水の体積比が約４０：６０〜約６０：４０である、項目３に記載の再構成製剤。
（項目５）
エタノール：水の体積比が約４５：５５〜約５５：４５である、項目４に記載の再構成製剤。
（項目６）
エタノール：水の体積比が約５０：５０である、項目５に記載の再構成製剤。
（項目７）
前記再構成製剤中の前記アントラサイクリン化合物の濃度が約１ｍｇ／ｍｌから約３０ｍｇ／ｍｌまでである、項目１から項目６までのいずれか一項に記載の再構成製剤。
（項目８）
前記再構成製剤中の前記アントラサイクリン化合物の濃度が約５ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌまでである、項目７に記載の再構成製剤。
（項目９）
前記再構成製剤中の前記アントラサイクリン化合物の濃度が約１０ｍｇ／ｍｌである、項目８に記載の再構成製剤。
（項目１０）
項目１から項目９までのいずれか一項に記載の再構成製剤と乳酸リンゲル液とを含む、アントラサイクリン化合物の注射可能組成物。
（項目１１）
前記アントラサイクリン化合物がＤＯＸＯ−ＥＭＣＨである、項目１０に記載の注射可能組成物。
（項目１２）
前記注射可能組成物中の前記アントラサイクリン化合物の濃度が約０．１ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌまでである、項目１０に記載の注射可能組成物。
（項目１３）
前記注射可能組成物中の前記アントラサイクリン化合物の濃度が約７ｍｇ／ｍｌから約１７ｍｇ／ｍｌまでである、項目１０に記載の注射可能組成物。
（項目１４）
前記注射可能組成物中の前記アントラサイクリン化合物の濃度が約０．１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌまでである、項目１０に記載の注射可能組成物。
（項目１５）
前記注射可能組成物中の前記アントラサイクリン化合物の濃度が約０．２５ｍｇ／ｍｌから約４．５ｍｇ／ｍｌまでである、項目１４に記載の注射可能組成物。
（項目１６）
前記注射可能組成物中の前記アントラサイクリン化合物の濃度が約２．４ｍｇ／ｍｌである、項目１５に記載の注射可能組成物。
（項目１７）
患者におけるがんの処置において使用するための、項目１から項目９までのいずれか一項に記載の再構成製剤、または項目１０から項目１６までのいずれか一項に記載の注射可能組成物。
（項目１８）
前記がんが、固形腫瘍がん、乳がん、肺がん、子宮体がん、卵巣がん、膵がん、副腎皮質のがん、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、軟部肉腫、腎芽腫、神経膠芽腫、前立腺がん、肝がん、骨がん、軟骨肉腫、腎がん、膀胱がん、および胃がんから選択される、項目１７に記載の再構成製剤または注射可能組成物。
（項目１９）
前記がんが固形腫瘍がんおよび軟部肉腫から選択される、項目１８に記載の再構成製剤または注射可能組成物。
（項目２０）
前記膵がんが膵管腺がんである、項目１８に記載の再構成製剤または注射可能組成物。
（項目２１）
患者におけるがんを処置するための医薬の製造における、項目１から項目９までのいずれか一項に記載の再構成製剤、または項目１０から項目１６までのいずれか一項に記載の注射可能組成物の使用。
（項目２２）
前記がんが、固形腫瘍がん、乳がん、肺がん、子宮体がん、卵巣がん、膵がん、副腎皮質のがん、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、軟部肉腫、腎芽腫、神経膠芽腫、前立腺がん、肝がん、骨がん、軟骨肉腫、腎がん、膀胱がん、および胃がんから選択される、項目２１に記載の使用。
（項目２３）
前記がんが固形腫瘍がんおよび軟部肉腫から選択される、項目２２に記載の使用。
（項目２４）
前記膵がんが膵管腺がんである、項目２２に記載の使用。
（項目２５）
患者におけるがんを処置するための方法であって、項目１から項目９までのいずれか一項に記載の再構成製剤、または項目１０から項目１６までのいずれか一項に記載の注射可能組成物を患者に投与する工程を含む方法。
（項目２６）
前記再構成製剤または前記注射可能組成物を静脈内に投与する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記がんが、固形腫瘍がん、乳がん、肺がん、子宮体がん、卵巣がん、膵がん、副腎皮質のがん、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、軟部肉腫、腎芽腫、神経膠芽腫、前立腺がん、肝がん、骨がん、軟骨肉腫、腎がん、膀胱がん、および胃がんから選択される、項目２５または項目２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記がんが固形腫瘍がんおよび軟部肉腫から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記膵がんが膵管腺がんである、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
アントラサイクリン化合物の再構成製剤を調製する方法であって、該アントラサイクリン化合物の凍結乾燥組成物を、エタノールおよび水を含む再構成液剤で再構成する工程を含む、方法。
（項目３１）
前記アントラサイクリン化合物がＤＯＸＯ−ＥＭＣＨである、項目３０に記載の方法。（項目３２）
エタノール：水の体積比が約１０：９０〜約９０：１０である、項目３０または項目３１に記載の方法。
（項目３３）
エタノール：水の体積比が約４０：６０〜約６０：４０である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
エタノール：水の体積比が約４５：５５〜約５５：４５である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
エタノール：水の体積比が約５０：５０である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記再構成製剤中の前記アントラサイクリン化合物の濃度が約１ｍｇ／ｍｌから約３０ｍｇ／ｍｌまでである、項目２５から項目３５までのいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記再構成製剤中の前記アントラサイクリン化合物の濃度が約５ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌまでである、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記再構成製剤中の前記アントラサイクリン化合物の濃度が約１０ｍｇ／ｍｌである、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
アントラサイクリン化合物の注射可能組成物を調製する方法であって、項目１から項目９までのいずれか一項に記載の再構成製剤を乳酸リンゲル液で希釈する工程を含む方法。
（項目４０）
前記アントラサイクリン化合物がＤＯＸＯ−ＥＭＣＨである、項目３９に記載の方法。（項目４１）
前記注射可能組成物中の前記アントラサイクリン化合物の濃度が約１ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌまでである、項目３９または項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記注射可能組成物中の前記アントラサイクリン化合物の濃度が約１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌまでである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記注射可能組成物中の前記アントラサイクリン化合物の濃度が約７ｍｇ／ｍｌから約１７ｍｇ／ｍｌまでである、項目４２に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本明細書において特に定義されていなければ、本出願において使用される科学技術用語は当業者に一般に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載されている化学、分子生物学、細胞およびがん生物学、免疫学、微生物学、薬理学、ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用される命名法ならびにその技法は当技術分野で周知であり、一般に使用されているものである。
【００１９】
本出願で参照される刊行物、特許および公開特許出願は全て参照により本明細書に明確に組み込まれる。矛盾する場合は、特定の定義を含め、本明細書により支配される。
【００２０】
本明細書全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、規定された整数（もしくは構成成分）または整数（もしくは構成成分）の群が含まれることを意味するが、任意の他の整数（もしくは構成成分）または整数（もしくは構成成分）の群が排除されることを意味するものではないと理解されたい。
【００２１】
単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、および「ｔｈｅ（その）」は、文脈により明確に別段の規定がなされない限り、複数を含む。
【００２２】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「含むが、これだけに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」の意味を示すために使用される。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含むが、これだけに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」は互換的に使用される。
【００２３】
「アントラサイクリン」とは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｅｕｃｅｔｉｕｓおよび／またはＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｏｅｒｕｌｕｂｉｄｕｓによって産生される抗生物質のクラスのメンバーを指す。アントラサイクリンの具体例は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、アクラルビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ミトキサントロン、およびアメタントロンを含むが、これだけに限定されない。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「乳酸リンゲル液」（ＬＲ）とは、注射用滅菌水中の、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、および乳酸ナトリウムの滅菌溶液を指す。ＬＲの溶液１００ｍＬは、一般には、２８５．０ｍｇから３１５．０ｍｇの間のナトリウム、１４．２ｍｇから１７．３ｍｇの間のカリウム、４．９０ｍｇから６．００ｍｇの間のカルシウム、３６８．０ｍｇから４０８．０ｍｇの間の塩化物イオン、および２３１．０ｍｇから２６１．０ｍｇの間の乳酸を含有する。ＬＲは抗菌剤を含有しない。乳酸リンゲル液のｐＨは、一般に、６から８の間である。乳酸リンゲル液は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳＰ３５、Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ、４５６４〜４５６５頁（２０１２年）に記載されている。
【００２５】
「患者」および「個体」という用語は、互換的に使用され、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ）およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物を含む。
【００２６】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明のアントラサイクリン化合物と一緒に患者に投与することができ、このアントラサイクリンの薬理活性を壊さない無毒性の担体を指す。「賦形剤」という用語は、薬学的に活性な成分ではない、製剤または組成物中の添加剤を指す。
【００２７】
「薬学的有効量」という用語は、患者におけるがんを処置するために有効な量、例えば、疾患（例えば、がん）に罹患している患者の全体的な健康に関する有益かつ／または望ましい変化をもたらす量を指す。がんの処置は、がん細胞を死滅させること、新しいがん細胞の成長を予防すること、腫瘍の退縮（腫瘍サイズの減少）を引き起こすこと、転移の減少を引き起こすこと、患者の生活機能を改善すること、患者の健康状態を改善すること、疼痛を減少させること、食欲を改善すること、患者の体重を改善すること、およびそれらの任意の組合せを含むが、これだけに限定されないことが当業者には理解されよう。「薬学的有効量」とは、患者の臨床症候を改善するために必要な量も指す。本明細書に記載されている治療方法またはがんを処置する方法は、がんの「治癒」と解釈されるまたは他の方法でこれに限定されるべきではない。
【００２８】
別段の指定がない限り、本発明の実施形態はそれぞれ、単独で、または本発明の１つまたは複数の他の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができることが理解されるべきである。
本発明の化合物
【００２９】
本発明の製剤、組成物、および方法において有用なアントラサイクリン化合物は以下の概略図に記載されており、このアントラサイクリン化合物は、アントラサイクリン、リンカー分子、および少なくとも１種のタンパク質結合性分子を含み、「Ｘ」は切断可能な結合を示す。
【化１】
2018165280.tif 000002
【００３０】
アントラサイクリンの具体例は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、アクラルビシン、カミノマイシン、ミトキサントロン、およびアメタントロンを含むが、これだけに限定されない。一部の実施形態では、アントラサイクリンはドキソルビシンである。
【００３１】
一部の実施形態では、切断可能な結合（「Ｘ」）は酸により切断可能な結合である。酸により切断可能な結合の具体例は、アセタール結合、ケタール結合、イミン結合、ヒドラゾン結合、カルボキシルヒドラゾン結合もしくはスルホニルヒドラゾン結合、またはシス−アコニチル結合あるいは置換もしくは非置換トリチル基を含有する結合を含むが、これだけに限定されない。ある特定の実施形態では、酸により切断可能な結合はヒドラゾン結合である。
【００３２】
一部の実施形態では、本発明のリンカーは有機分子である。そのようなリンカーは、１〜１２個の炭素原子を有する脂肪族炭素鎖および／または脂肪族炭素環を含んでよく、その炭素原子はいずれも−ＯＨまたは＝Ｏで置換されていてよく、その炭素原子はいずれも、適切かつ化学的に実行可能である場合には酸素原子に置換されていてよい。一部の実施形態では、脂肪族リンカーは、１〜１２個の炭素原子を含むアルキル鎖、２〜１２個の炭素原子を含むアルケニル鎖、または２〜１２個の炭素原子を含むアルキニル鎖を含んでよく、その炭素原子はいずれも−ＯＨまたは＝Ｏで置換されていてよく、その炭素原子はいずれも、適切かつ化学的に実行可能な場合には酸素原子に置換されていてよい。特定の実施形態では、脂肪族リンカーは、１〜１２個の炭素原子を含むアルキル鎖であり、その炭素原子はいずれも、適切かつ化学的に実行可能な場合には＝Ｏで置換されていてよい。さらに他の実施形態では、脂肪族リンカーは、３〜９個、４〜８個、または５〜７個の炭素原子を含むアルキル鎖であり、その炭素原子はいずれも、適切かつ化学的に実行可能な場合には＝Ｏで置換されていてよい。特定の実施形態では、脂肪族リンカーは、６個の炭素原子を含むアルキル鎖であり、その切断可能な結合「Ｘ」に結合した炭素原子は＝０で置換されている。
【００３３】
一部の実施形態では、切断可能な結合（「Ｘ」）は酵素により切断可能である。酵素により切断可能なリンカーの具体例は、ペプチドリンカーおよび１つまたは複数のカルバミン酸結合を含むリンカーを含むが、これだけに限定されない。ペプチドリンカーは、例えば、１〜５個、１〜１０個、１〜１５個、１〜２０個、１〜２５個、１〜３０個、１〜３５個、１〜４０個、２〜５個、２〜１０個、２〜１５個、２〜２０個、２〜２５個、２〜３０個、２〜３５個、または２〜４０個のアミノ酸残基を含んでよい。ペプチドリンカーの具体例は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、または４０個のアミノ酸残基を含むリンカーを含むが、これだけに限定されない。ペプチドリンカーは、１種または複数のプロテアーゼによって特異的に切断可能になるように設計することができる。一部の実施形態では、切断される結合は、ペプチド結合、イミド結合、またはカルボキシル−ヒドラゾン結合である。
【００３４】
タンパク質結合性基の具体例は、マレイミド基、ハロアセトアミド基、ハロ酢酸基、ピリジルジチオ基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、およびイソチオシアネート基を含むが、これだけに限定されない。ある特定の実施形態では、タンパク質結合性基はマレイミド基である。タンパク質結合性基の具体例は、ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、アジリジン基またはアセチレン基も含む。ジスルフィド基は、交換可能な基としてチオニトロ安息香酸（例えば、５’−チオ−２−ニトロ安息香酸）によって活性化することができる。マレイミド、ピリジルジチオ、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基は、適切な場合には、アルキル基または上記の水溶性基で置換されていてよい。一般に、タンパク質結合性基はタンパク質結合特性を保有する、すなわち、生理的環境において、タンパク質の表面上の特定のアミノ酸に共有結合により結合する（「共有結合性タンパク質結合性基」）または非共有結合により結合する（「非共有結合性タンパク質結合性基」）。マレイミド基、ハロアセトアミド基、ハロ酢酸基、ピリジルジチオ基、ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、アジリジン基、および／またはアセチレン基はシステインのチオール（−ＳＨ）基と反応することが好ましく、一方Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基および／またはイソチオシアネート基はタンパク質の表面上のリシンのアミノ基（−ＮＨ）と反応することが好ましい。
【００３５】
本発明のアントラサイクリン化合物は、１種または複数のアントラサイクリン、切断可能な結合、リンカー、およびタンパク質結合性基の任意の組合せおよびその全ての組合せを含む。例示的なアントラサイクリン化合物は、アントラサイクリン、酸により切断可能な結合、アルキルリンカー、および共有結合性タンパク質結合性基を含む。ある特定の実施形態では、アントラサイクリン化合物は、アントラサイクリン、酸により切断可能な結合としてヒドラゾン結合、アルキルリンカー、および共有結合性タンパク質結合性基としてマレイミド基を含む。他の実施形態では、アントラサイクリン化合物は、アントラサイクリン、酸により切断可能な結合としてヒドラゾン結合、切断可能な結合に結合した炭素原子が＝０で置換されている６−炭素アルキルリンカー、および共有結合性タンパク質結合性基としてマレイミド基を含む（すなわち、アントラサイクリン−ＥＭＣＨ分子）。
【００３６】
本発明の化合物の具体例はＤＯＸＯ−ＥＭＣＨである。「ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ」という用語は、単独で、または任意の他の用語との組合せで、以下の構造により示される化合物を指す：
【化２】
2018165280.tif 000003
ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは、（Ｅ）−Ｎ’−（１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−ヒドロキシ−６−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−６，１１−ジオキソ１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル）−２−ヒドロキシエチリデン）−６−（２，５−ジオキソ−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）イル）ヘキサンヒドラジド・ＨＣｌとも称される。
【００３７】
本発明は、凍結乾燥ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨが凍結乾燥後にエタノールと水との混合物で再構成された場合に安定であり、そしてＤＯＸＯ−ＥＭＣＨがその後に乳酸リンゲル液で希釈された場合にその安定性が維持されるという驚くべき発見に基づく。以前のＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの製剤には、Ｎ−アセチルトリプトファン、リン酸緩衝液、およびスクロースが含まれていた。実際に、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの安定性を維持するためにはＮ−アセチルトリプトファンが必要であると考えられていた。しかし、Ｎ−アセチルトリプトファンの存在下でさえも、それらの以前の製剤中のＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは室温で分解され、その結果、ドキソルビシンが放出されていた。より詳細には、以前の製剤では、ドキソルビシン部分とＥＭＣＨ部分との間のイミド結合は酸に触媒される加水分解を受ける。ドキソルビシンの投与は、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨよりも毒性が強いので望ましくない（特にがんの有効な処置に必要な濃度では）。さらに、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨとは異なり、ドキソルビシンは腫瘍にターゲティングされない。したがって、アントラサイクリン化合物（例えば、アントラサイクリン−ＥＭＣＨ）の個々の構成成分（すなわち、アントラサイクリンおよびＥＭＣＨ）への分解の量を減少させる製剤をもたらすことには大きな利益がある。ドキソルビシンなどのアントラサイクリンに付随する毒性を踏まえると、アントラサイクリン化合物の安定性を少し増大させることにさえ大きな利益がある。アントラサイクリン化合物の分解の量を減少させ、かつ室温での再構成および患者への投与を可能にするアントラサイクリン化合物製剤をもたらすことが特に有用である。
【００３８】
驚いたことに、本発明の製剤および組成物では、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨが安定化され、分解副生成物として生成する遊離のドキソルビシンは低量である。この安定性は、Ｎ−アセチルトリプトファンが存在しなくても観察される。さらに驚いたことに、本発明の製剤および組成物は室温で安定である。以前の製剤および組成物は低温（例えば、４℃）でのみ安定であり、それにより、臨床医にとって取扱いおよび投与が難しいものになっていた。さらに、必要とされるＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ製剤の４℃での投与は患者にとって危険であった。本発明の製剤および組成物では、この医薬製品を低温で取り扱う必要性が排除され、医師がこの医薬製品を室温で投与することが可能になる。さらに、エタノールおよび水である再構成液剤により、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨが安定化されたことは予想外であった。エタノールおよび水である再構成液剤により、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨが直ちに（１分たたないうちに）可溶化されたことも予想外であった。一般に、凍結乾燥された医薬製剤および組成物はエタノールおよび水では再構成されず、これはおそらく、エタノールが潜在的に毒性であり、患者の中毒症を回避するために慎重に量を決定しなければならないことが理由である。実際に、一般には、毒性が低いことが理由で、緩衝生理食塩水溶液が再構成液剤として使用される。
再構成製剤
【００３９】
凍結乾燥は、しばしば、溶液中で分解しやすい化合物を保管する手段として使用される。しかし、凍結乾燥製剤を再構成するための適切な液体が簡単な努力で決定されるとは限らない。不適当な再構成液剤の使用により、化合物の安定性または溶解性が負の影響を受け、それにより、その凝集または分解が引き起こされる可能性がある。以前は、凍結乾燥ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ製剤は５％Ｄ−（＋）−グルコース中１０ｍＭのリン酸ナトリウムの溶液（ｐＨ６．４）（Ｕｎｇｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １３巻：４８５８〜４８６６頁（２００７年）、Ｋｒａｔｚら、Ｈｕｍ  Ｅｘｐ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２６巻：１９〜３５頁（２００７年））、または注射可能滅菌水で再構成されていた。しかし、これらの方法は、これらの製剤中のＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの安定性が低いことに起因して、医薬製品の完全な可溶化を可能にするために広範囲にわたる持続的な混合が必要であり、再構成製剤を静脈内投与のために使用することができる時間帯がほんの短くしか残されなかったので、理想的なものではなかった。
【００４０】
本明細書には、改善された再構成液剤および方法が記載されている。驚いたことに、エタノールと水の混合物での再構成により、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの急速な可溶化（数分）ならびに安定性の増強がもたらされる。一部の実施形態では、本発明は、アントラサイクリン化合物（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）と、エタノールおよび水を含む再構成用液剤とを含む再構成製剤を提供する。一部の実施形態では、本発明は、アントラサイクリン化合物（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）と、エタノールおよび水からなる再構成液剤とからなる再構成製剤を提供する。再構成液剤として使用するためのエタノール：水の体積比は、約１０：９０から約９０：１０まで、例えば、約１０：９０、約２０：８０、約３０：７０、約４０：６０、約４１：５９、約４２：５８、約４３：５７、約４４：５６、約４５：５５、約４６：５４、約４７：５３、約４８：５２、約４９：５１、約５０：５０（例えば、５０±５：５０±５）、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約５６：４４、約５７：４３、約５８：４２、約５９：４１、約６０：４０、約７０：３０、約８０：２０、約９０：１０、またはその間の任意の比であってよい。
【００４１】
本発明の再構成製剤において有用な濃度のアントラサイクリン化合物（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）は、組成物中で安定なままである任意の量のアントラサイクリン化合物である。例えば、アントラサイクリン化合物の濃度は、再構成された組成物中、約１ｍｇ／ｍｌから約５００ｍｇ／ｍｌまでであってよい。一部の実施形態では、アントラサイクリン化合物の濃度は、約１ｍｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌまで、約１ｍｇ／ｍｌから約３０ｍｇ／ｍｌまで、または約５ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌまでであってよい。特定の実施形態では、アントラサイクリン化合物の濃度は、１．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、２．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、３．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、４．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、５．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、６．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、７．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、８．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、９．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、１０．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、１１．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、１２．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、１３．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、１４．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、１５．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、１６．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、１７．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、１８．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、１９．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、２０．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、２１．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、２２．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、２３．０±０．５ｍｇ／ｍｌ  ２４．０±０．５ｍｇ／ｍｌ、および２５．０±０．５ｍｇ／ｍｌであってよい。一部の実施形態では、アントラサイクリン化合物の濃度は、約１．４ｍｇ／ｍｌから約３．４ｍｇ／ｍｌまで、例えば、１．４±０．１ｍｇ／ｍｌ、１．５±０．１ｍｇ／ｍｌ、１．６±０．１ｍｇ／ｍｌ、１．７±０．１ｍｇ／ｍｌ、１．８±０．１ｍｇ／ｍｌ、１．９±０．１ｍｇ／ｍｌ、２．０±０．１ｍｇ／ｍｌ、２．１±０．１ｍｇ／ｍｌ、２．２±０．１ｍｇ／ｍｌ、２．３±０．１ｍｇ／ｍｌ、２．４±０．１ｍｇ／ｍｌ、２．５±０．１ｍｇ／ｍｌ、２．６±０．１ｍｇ／ｍｌ、２．７±０．１ｍｇ／ｍｌ、２．８±０．１ｍｇ／ｍｌ、２．９±０．１ｍｇ／ｍｌ、３．０±０．１ｍｇ／ｍｌ、３．１±０．１ｍｇ／ｍｌ、３．２±０．１ｍｇ／ｍｌ、３．３±０．１ｍｇ／ｍｌ、または３．４±０．１ｍｇ／ｍｌであってよい。しかし、アントラサイクリン化合物（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）の安定性を当技術分野で公知の技法を使用して（例えば、ＨＰＬＣによって）どのように試験するかは当業者には分かるであろう。
【００４２】
一部の実施形態では、再構成製剤に含まれる遊離のドキソルビシンは２．５％未満である（例えば室温で）。ある特定の実施形態では、このドキソルビシンは、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの分解によって生成したものである。例えば、ある特定の実施形態では、室温で再構成製剤に含まれる遊離のドキソルビシンは、２．４％未満、２．３％未満、２．２％未満、２．１％未満、２．０％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１．０％未満、０．９％未満、０．８％未満、または０．７５％未満である。一部の実施形態では、再構成製剤において、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの再構成後、室温で５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１０５分、１１０分、１１５分、または１２０分あるいはそれより長くにわたって、これらのドキソルビシンの量が維持される（すなわち、再構成製剤中に存在するＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの分解による追加的なドキソルビシンの形成が生じない）。他の実施形態では、再構成製剤において、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの再構成後、室温で２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、または１２時間またはそれより長くにわたって、これらのドキソルビシンの量が維持される（すなわち、再構成製剤中に存在するＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの分解による追加的なドキソルビシンの形成が生じない）。特定の実施形態では、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの再構成の１０分後、再構成製剤に含まれる遊離のドキソルビシンは室温で０．７５％未満である（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを１０ｍｇ／ｍｌに再構成した場合）。特定の実施形態では、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの再構成の２０分後、再構成製剤に含まれる遊離のドキソルビシンは、室温で１．１％未満である（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを１０ｍｇ／ｍｌに再構成した場合）。
【００４３】
ある特定の実施形態では、再構成製剤に含まれるＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは９６．０％超である（例えば室温で）。特定の実施形態では、再構成製剤に含まれるＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは、９６．１％超、９６．２％超、９６．３％超、９６．４％超、９６．５％超、９６．６％超、９６．７％超、９６．８％超、９６．９％超、９７．０％超、９７．１％超、９７．２％超、９７．３％超、９７．４％超、９７．５％超、９７．６％超、９７．７％超、９７．８％超、９７．９％超、９８．０％超、９８．１％超、９８．２％超、９８．３％超、９８．４％超、９８．５％超、９８．６％超、９８．７％超、９８．８％超、９８．９％超、９９．０％超、９９．１％超、９９．２％超、９９．３％超、９９．４％超、９９．５％超、９９．６％超、９９．７％超、９９．８％超、９９．９％超、または１００．０％である。一部の実施形態では、再構成製剤において、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの再構成後、室温で、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１０５分、１１０分、１１５分、または１２０分あるいはそれより長くにわたって、これらのＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの量が維持される（すなわち、分解される追加的なＤＯＸＯ−ＥＭＣＨはない（例えば、遊離のドキソルビシンに））。一部の実施形態では、再構成製剤において、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの再構成後、室温で、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、または１２時間あるいはそれより長くにわたって、これらのＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの量が維持される（すなわち、分解される追加的なＤＯＸＯ−ＥＭＣＨはない（例えば、遊離のドキソルビシンに））。特定の実施形態では、再構成製剤に含まれるＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの再構成の１０分後、室温で９９．０％超である（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを１０ｍｇ／ｍｌに再構成した場合）。特定の実施形態では、再構成製剤に含まれるＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの再構成後、室温で１０分にわたって９６．０％超である（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを１０ｍｇ／ｍｌに再構成した場合）。特定の実施形態では、再構成製剤に含まれるＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの再構成の１０分後、室温で１００．０％である（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを１０ｍｇ／ｍｌに再構成した場合）。特定の実施形態では、再構成製剤に含まれるＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの再構成の２０分後、室温で９６．２％超である（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを１０ｍｇ／ｍｌに再構成した場合）。特定の実施形態では、再構成製剤に含まれるＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの再構成の２０分後、室温で９８．２％超である（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを１０ｍｇ／ｍｌに再構成した場合）。
注射可能組成物
【００４４】
エタノールおよび水を含む再構成用液剤は、それ自体では非経口投与（例えば、注射による投与）に適さない場合がある。したがって、アントラサイクリン化合物と再構成液剤とを含む注射可能組成物が必要とされている。そのような注射可能組成物は、室温で安定であり、再構成された医薬製品の安定性を維持し、かつ投与が容易であるという点で、静脈内投与溶液に適するものでもあるべきである。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに記載されている全ての腫瘍学的医薬製品の調査により、静脈内投与される腫瘍学的製品の全てについて、５％デキストロース、０．９％ＮａＣｌ、または５％プラス０．４５％ＮａＣｌが推奨されることが示されている。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを用いて試験した場合、これらの溶液の全てで、この医薬製品を患者に室温で合理的に投与することができるようになる前に急速な加水分解および遊離のドキソルビシンの放出が伴った。驚いたことに、本発明の再構成製剤には、室温で投与するのに適した注射可能組成物を創製するために、投与溶液として乳酸リンゲル液（ＬＲ）が必要であった。
【００４５】
患者に注射される組成物中のアントラサイクリン化合物（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）の総量は、その患者に適したものである。異なる個体には異なる総量のアントラサイクリン化合物が必要になり得ることが当業者には理解されよう。一部の実施形態では、アントラサイクリン化合物の量は薬学的有効量である。当業者は、患者を処置するために必要な、組成物中のアントラサイクリン化合物の量を、例えば、患者の年齢、体重、および健康状態などの因子に基づいて決定することができよう。アントラサイクリン化合物（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）の濃度は、静脈内投与溶液中でのその溶解性および投与することができる液体の体積に左右される。例えば、アントラサイクリン化合物の濃度は、注射可能組成物中約０．１ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌまでであり得る。一部の実施形態では、アントラサイクリン化合物の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌまで、約７ｍｇ／ｍｌから約１７ｍｇ／ｍｌまで、約０．１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌまで、または約０．２５ｍｇ／ｍｌから約４．５ｍｇ／ｍｌまでであり得る。特定の実施形態では、アントラサイクリン化合物の濃度は約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約２．０ｍｇ／ｍｌ、約２．１ｍｇ／ｍｌ、約２．２ｍｇ／ｍｌ、約２．３ｍｇ／ｍｌ、約２．４ｍｇ／ｍｌ、約２．５ｍｇ／ｍｌ、約２．６ｍｇ／ｍｌ、約２．７ｍｇ／ｍｌ、約２．８ｍｇ／ｍｌ、約２．９ｍｇ／ｍｌ、約３．０ｍｇ／ｍｌ、約３．１ｍｇ／ｍｌ、約３．２ｍｇ／ｍｌ、約３．３ｍｇ／ｍｌ、約３．４ｍｇ／ｍｌ、約３．５ｍｇ／ｍｌ、約３．６ｍｇ／ｍｌ、約３．７ｍｇ／ｍｌ、約３．８ｍｇ／ｍｌ、約３．９ｍｇ／ｍｌ、約４．０ｍｇ／ｍｌ、約４．１ｍｇ／ｍｌ、約４．２ｍｇ／ｍｌ、約４．３ｍｇ／ｍｌ、約４．４ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌ、約４．６ｍｇ／ｍｌ、約４．７ｍｇ／ｍｌ、約４．８ｍｇ／ｍｌ、約４．９ｍｇ／ｍｌ、約５．０ｍｇ／ｍｌ、約５．１ｍｇ／ｍｌ、約５．２ｍｇ／ｍｌ、約５．３ｍｇ／ｍｌ、約５．４ｍｇ／ｍｌ、約５．５ｍｇ／ｍｌ、約５．６ｍｇ／ｍｌ、約５．７ｍｇ／ｍｌ、約５．８ｍｇ／ｍｌ、約５．９ｍｇ／ｍｌ、または約６．０ｍｇ／ｍｌであり得る。一部の実施形態では、アントラサイクリン化合物の濃度は、約７ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１１ｍｇ／ｍｌ、約１２ｍｇ／ｍｌ、約１３ｍｇ／ｍｌ、約１４ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約１６ｍｇ／ｍｌ、約１７ｍｇ／ｍｌ、約１８ｍｇ／ｍｌ、約１９ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２１ｍｇ／ｍｌ、約２２ｍｇ／ｍｌ、約２３ｍｇ／ｍｌ、約２４ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約２６ｍｇ／ｍｌ、約２７ｍｇ／ｍｌ、約２８ｍｇ／ｍｌ、約２９ｍｇ／ｍｌ、または約３０ｍｇ／ｍｌであり得る。
【００４６】
一部の実施形態では、注射可能組成物に含まれる遊離のドキソルビシンは３．０％未満である（例えば室温で）。ある特定の実施形態では、このドキソルビシンは、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの分解によって生成したものである。例えば、ある特定の実施形態では、注射可能組成物に含まれる遊離のドキソルビシンは、２．９％未満、２．８％未満、２．７％未満、２．６％未満、２．５％未満、２．４％未満、２．３％未満、２．２％未満、２．１％未満、２．０％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１．０％未満、０．９％未満、０．８％未満、または０．７５％未満である。一部の実施形態では、再構成製剤において、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの再構成後、室温で５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１０５分、１１０分、１１５分、または１２０分あるいはそれより長くにわたって、これらのドキソルビシンの量が維持される（すなわち、再構成製剤中に存在するＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの分解による追加的なドキソルビシンの形成が生じない）。他の実施形態では、再構成製剤において、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの再構成後、室温で２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、または１２時間あるいはそれより長くにわたって、これらのドキソルビシンの量が維持される（すなわち、再構成製剤中に存在するＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの分解による追加的なドキソルビシンの形成が生じない）。特定の実施形態では、注射可能組成物に含まれる遊離のドキソルビシンは、希釈した０分後、室温で１．０％未満または１．１％未満である（例えば、乳酸リンゲル液中でおよび／またはＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ濃度２．４ｍｇ／ｍｌにおいて）。特定の実施形態では、注射可能組成物に含まれる遊離のドキソルビシンは、希釈した３０分後、室温で１．１％未満または１．３％未満である（例えば、乳酸リンゲル液中でおよび／またはＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ濃度２．４ｍｇ／ｍｌにおいて）。特定の実施形態では、注射可能組成物に含まれる遊離のドキソルビシンは、希釈した６０分後、室温で１．３％未満または１．５％未満である（例えば、乳酸リンゲル液中でおよび／またはＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ濃度２．４ｍｇ／ｍｌにおいて）。特定の実施形態では、注射可能組成物に含まれる遊離のドキソルビシンは、９０分後、室温で１．７％未満である（例えば、乳酸リンゲル液中でおよび／またはＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ濃度２．４ｍｇ／ｍｌにおいて）。特定の実施形態では、注射可能組成物に含まれる遊離のドキソルビシンは、１２０分後、室温で１．９％未満または２．１％未満である（例えば、乳酸リンゲル液中でおよび／またはＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ濃度２．４ｍｇ／ｍｌにおいて）。特定の実施形態では、注射可能組成物に含まれる遊離のドキソルビシンは、希釈した１５０分後、室温で２．３％未満である（例えば、乳酸リンゲル液中でおよび／またはＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ濃度２．４ｍｇ／ｍｌにおいて）。特定の実施形態では、注射可能組成物に含まれる遊離のドキソルビシンは、希釈した２４０分後、室温で３．４％未満である（例えば、乳酸リンゲル液中でおよび／またはＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ濃度２．４ｍｇ／ｍｌにおいて）。
【００４７】
ある特定の実施形態では、注射可能組成物に含まれるＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは９６．０％超である（例えば、室温で、かつ／または２．４ｍｇ／ｍｌのＤＯＸＯ−ＥＭＣＨにおいて、かつ／または乳酸リンゲル液で希釈した場合）。特定の実施形態では、注射可能組成物に含まれるＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは、９６．１％超、９６．２％超、９６．３％超、９６．４％超、９６．５％超、９６．６％超、９６．７％超、９６．８％超、９６．９％超、９７．０％超、９７．１％超、９７．２％超、９７．３％超、９７．４％超、９７．５％超、９７．６％超、９７．７％超、９７．８％超、９７．９％超、９８．０％超、９８．１％超、９８．２％超、９８．３％超、９８．４％超、９８．５％超、９８．６％超、９８．７％超、９８．８％超、９８．９％超、９９．０％超、９９．１％超、９９．２％超、９９．３％超、９９．４％超、９９．５％超、９９．６％超、９９．７％超、９９．８％超、９９．９％超、または１００．０％である。一部の実施形態では、再構成製剤において、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの再構成後、室温で、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１０５分、１１０分、１１５分、または１２０分あるいはそれより長くにわたって、これらのＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの量が維持される（すなわち、分解される追加的なＤＯＸＯ−ＥＭＣＨはない（例えば、遊離のドキソルビシンに））。一部の実施形態では、再構成製剤において、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの再構成後、室温で２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、または１２時間あるいはそれより長くにわたって、これらのＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの量が維持される（すなわち、分解される追加的なＤＯＸＯ−ＥＭＣＨはない（例えば、遊離のドキソルビシンに））。
賦形剤
【００４８】
一部の実施形態では、本発明の再構成製剤または注射可能組成物中に１種または複数の賦形剤を含めることが有益であり得る。いずれか１種の賦形剤の選択が他のいずれかの賦形剤の選択に影響を及ぼす可能性があることが当業者には理解されよう。例えば、特定の賦形剤の選択により、賦形剤の組合せによって望ましくない影響が生じると思われることが原因で１種または複数の追加的な賦形剤の使用が妨げられる可能性がある。当業者は、もしあれば、どの賦形剤を本発明の製剤または組成物中に含めるかを経験的に決定することができよう。本発明の賦形剤として、共溶媒、可溶化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、増量剤、界面活性物質、カプセル封入剤、張度調整剤、安定化剤、保護剤、および粘度調整剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）が挙げられ得るが、これだけに限定されない。一部の実施形態では、本発明の組成物および製剤中に薬学的に許容される担体を含めることが有益であり得る。
可溶化剤
【００４９】
一部の実施形態では、本発明の製剤または組成物中に可溶化剤を含めることが有益であり得る。可溶化剤は、アントラサイクリン化合物（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）または賦形剤を含めた製剤または組成物の構成成分のいずれかの溶解性を増大させるために有用であり得る。本明細書に記載されている可溶化剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、単に、本発明の製剤または組成物に使用することができる可溶化剤の具体例として提供される。ある特定の実施形態では、可溶化剤として、エチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、および任意の薬学的に許容される塩および／またはこれらの組合せが挙げられるが、これだけに限定されない。
緩衝液
【００５０】
本発明の再構成製剤および注射可能組成物のｐＨは、製剤または組成物に望ましい特性をもたらす任意のｐＨであってよい。望ましい特性は、例えば、アントラサイクリン化合物（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）の安定性、他のｐＨの組成物と比較して増大したアントラサイクリン化合物の保持、および改善された濾過効率を含み得る。一部の実施形態では、本発明の再構成製剤および注射可能組成物のｐＨは約３．０から約９．０まで、例えば、約５．０から約７．０までであり得る。特定の実施形態では、本発明の再構成製剤および注射可能組成物のｐＨは、５．５±０．１、５．６±０．１、５．７±０．１、５．８±０．１、５．９±０．１、６．０±０．１、６．１±０．１、６．２±０．１、６．３±０．１、６．４±０．１、または６．５±０．１であり得る。
【００５１】
一部の実施形態では、組成物中に１種または複数の緩衝剤を含めることによってｐＨを緩衝することが有益であり得る。ある特定の実施形態では、緩衝剤のｐＫａは、例えば、約５．５、約６．０、または約６．５であり得る。適切な緩衝剤を、本発明の組成物中に含めるために、そのｐＫａおよび他の特性に基づいて選択することができることが当業者には理解されよう。緩衝剤は当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載されている緩衝剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、単に、本発明の製剤または組成物に使用することができる緩衝剤の具体例として提供される。ある特定の実施形態では、緩衝剤として、Ｔｒｉｓ、Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムとリン酸カリウムとの組合せ、Ｔｒｉｓ／Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム、アルギニンリン酸塩、アルギニン塩酸塩、ヒスチジン塩酸塩、カコジル酸塩、コハク酸塩、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、マレイン酸塩、ビス−トリス、リン酸塩、炭酸塩、および任意の薬学的に許容される塩および／またはこれらの組合せが挙げられるが、これだけに限定されない。
ｐＨ調整剤
【００５２】
一部の実施形態では、本発明の組成物中にｐＨ調整剤を含めることによって再構成製剤および注射可能組成物のｐＨを調整することが有益であり得る。製剤または組成物のｐＨを改変することは、例えば、アントラサイクリン化合物の安定性もしくは溶解性に対して、有益な影響を及ぼし得る、または、非経口投与に適した製剤または組成物の作製において有用であり得る。ｐＨ調整剤は当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載されているｐＨ調整剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、単に、本発明の製剤または組成物に使用することができるｐＨ調整剤の具体例として提供される。ｐＨ調整剤は、例えば、酸および塩基を含んでよい。一部の実施形態では、ｐＨ調整剤として、酢酸、塩酸、リン酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、およびこれらの組合せが挙げられるが、これだけに限定されない。
増量剤
【００５３】
一部の実施形態では、本発明の再構成製剤および注射可能組成物中に増量剤を含めることが有益であり得る。増量剤は、組成物に付加的な体積をもたらすため、および、組成物の可視化を補助するために（特に、そうでなければ凍結乾燥ペレットを見ることが難しい例において）、凍結乾燥組成物に一般に使用される。また、増量剤は、医薬組成物の活性構成成分（複数可）の吹き飛びの予防、および／または組成物の凍結保護の補助に役立ち得る。増量剤は当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載されている増量剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、単に、本発明の製剤または組成物に使用することができる増量剤の具体例として提供される。
【００５４】
増量剤の具体例は、炭水化物、単糖、二糖、多糖、糖アルコール、アミノ酸、および糖酸、ならびにこれらの組合せを含み得る。炭水化物増量剤として、モノ炭水化物、ジ炭水化物、またはポリ炭水化物、デンプン、アルドース、ケトース、アミノ糖、グリセルアルデヒド、アラビノース、リキソース、ペントース、リボース、キシロース、ガラクトース、グルコース、ヘキソース、イドース、マンノース、タロース、ヘプトース、グルコース、フルクトース、メチルａ−Ｄ−グルコピラノシド、マルトース、ラクトン、ソルボース、エリトロース、トレオース、アラビノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、タガトース、グルコサミン、ガラクトサミン、アラビナン、フルクタン、フカン、ガラクタン、ガラクツロナン、グルカン、マンナン、キシラン、イヌリン、レバン、フコイダン、カラギーナン、ガラクトカロロース、ペクチン、アミロース、プルラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、プスツラン、キチン、アガロース、ケラチン、コンドロイチン、デルマタン、ヒアルロン酸、キサンチンゴム、スクロース、トレハロース、デキストラン、およびラクトースが挙げられるが、これだけに限定されない。糖アルコール増量剤として、アルジトール、イノシトール、ソルビトール、およびマンニトールが挙げられるが、これだけに限定されない。アミノ酸増量剤として、グリシン、ヒスチジン、およびプロリンが挙げられるが、これだけに限定されない。糖酸増量剤として、アルドン酸、ウロン酸、アルダル酸、グルコン酸、イソアスコルビン酸、アスコルビン酸、グルカル酸、グルクロン酸、グルコン酸、グルカル酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、ノイラミン酸、ペクチン酸、およびアルギン酸が挙げられるが、これだけに限定されない。
界面活性物質
【００５５】
一部の実施形態では、本発明の再構成製剤および注射可能組成物中に界面活性物質を含めることが有益であり得る。界面活性物質により、一般に、液体組成物の表面張力が低下する。これにより、改善された濾過の容易さなどの有益な特性がもたらされ得る。界面活性物質は、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および／または可溶化剤としての機能も果たし得る。界面活性物質は当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載されている界面活性物質は、網羅的な一覧を構成するものではなく、単に、本発明の製剤または組成物に使用することができる界面活性物質の具体例として提供される。含めることができる界面活性物質として、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０）などのソルビタンエステル、リポ多糖、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ３０００）、ポロキサマー（すなわち、プルロニック）、エチレンオキシドおよびポリエチレンオキシド（例えば、トリトンＸ−１００）、サポニン、リン脂質（例えば、レシチン）、およびこれらの組合せが挙げられるが、これだけに限定されない。
カプセル封入剤
【００５６】
一部の実施形態では、本発明の再構成製剤および注射可能組成物中にカプセル封入剤を含めることが有益であり得る。カプセル封入剤により、分子を隔離し、その安定化または可溶化を助けることができる。カプセル封入剤は当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載されているカプセル封入剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、単に、本発明の製剤または組成物に使用することができるカプセル封入剤の具体例として提供される。組成物に含めることができるカプセル封入剤として、ジメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびトリメチル−β−シクロデキストリン、ならびにこれらの組合せが挙げられるが、これだけに限定されない。
張度調整剤
【００５７】
一部の実施形態では、本発明の再構成製剤および注射可能組成物中に張度調整剤を含めることが有益であり得る。液体組成物の張度は、組成物を患者に投与する場合（例えば非経口投与によって）に、重要な考慮事項である。したがって、張度調整剤を使用して、投与に適した製剤または組成物の作製を助けることができる。張度調整剤は当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載されている張度調整剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、単に、本発明の製剤または組成物に使用することができる張度調整剤の具体例として提供される。張度調整剤はイオン性であっても非イオン性であってもよく、無機塩、アミノ酸、炭水化物、糖、糖アルコール、および炭水化物が挙げられるが、これだけに限定されない。無機塩の具体例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、および硫酸カリウムを含み得る。アミノ酸の具体例はグリシンである。糖の具体例は、グリセロール、プロピレングリコール、グルコース、スクロース、ラクトース、およびマンニトールなどの糖アルコールを含み得る。
安定化剤
【００５８】
一部の実施形態では、本発明の再構成製剤および注射可能組成物中に安定化剤を含めることが有益であり得る。安定化剤は本発明の組成物中のアントラサイクリン化合物の安定性を増大させるのに役立つ。これは、例えば、アントラサイクリン化合物の分解が減少すること、または凝集が防止されることによって起こり得る。理論に束縛されることを望むものではないが、安定性を増強する機構としては、アントラサイクリン化合物を溶媒から隔離すること、またはアントラサイクリン化合物のフリーラジカルによる酸化を阻害することが含まれ得る。安定化剤は当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載されている安定化剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、単に、本発明の製剤または組成物に使用することができる安定化剤の具体例として提供される。安定化剤として、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）および界面活性物質が挙げられ得るが、これだけに限定されない。
保護剤
【００５９】
一部の実施形態では、本発明の再構成製剤および注射可能組成物中に保護剤を含めることが有益であり得る。保護剤は、薬学的に活性な成分（例えば、アントラサイクリン化合物）を望ましくない状態（例えば、凍結もしくは凍結乾燥または酸化によって引き起こされる不安定性）から保護する薬剤である。保護剤として、例えば、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、および抗酸化剤が挙げられ得る。凍結保護剤は、製剤がその凝固点を下回る温度に曝露された際に、活性医薬成分（例えば、アントラサイクリン化合物）の効力の消失を予防することに有用である。例えば、本発明の再構成された凍結乾燥製剤に凍結保護剤を含めることができ、したがって、製剤を、静脈内（ＩＶ）投与のために希釈する前に凍結させることができた。凍結保護剤は当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載されている凍結保護剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、単に、本発明の製剤または組成物に使用することができる凍結保護剤の具体例として提供される。凍結保護剤として、溶媒、界面活性物質、カプセル封入剤、安定化剤、粘度調整剤、およびこれらの組合せが挙げられるが、これだけに限定されない。凍結保護剤として、例えば、二糖（例えば、スクロース、ラクトース、マルトース、およびトレハロース）、ポリオール（例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、およびズルシトール）、グリコール（例えば、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール）が挙げられ得る。
【００６０】
凍結乾燥保護剤は、凍結乾燥製剤または組成物の構成成分を安定化することに有用である。例えば、アントラサイクリン化合物を、再構成前に凍結乾燥保護剤と一緒に凍結乾燥することができた。凍結乾燥保護剤は当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載されている凍結乾燥保護剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、単に、本発明の製剤または組成物に使用することができる凍結乾燥保護剤の具体例として提供される。凍結乾燥保護剤として、溶媒、界面活性物質、カプセル封入剤、安定化剤、粘度調整剤、およびこれらの組合せが挙げられるが、これだけに限定されない。凍結乾燥保護剤の具体例は、例えば、糖およびポリオールであり得る。凍結乾燥保護剤の非限定的な例は、トレハロース、スクロース、デキストラン、およびヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンである。
【００６１】
抗酸化剤は、製剤または組成物の構成成分の酸化を予防するのに有用である。酸化により、医薬製品の凝集または医薬製品の純度もしくはその効力に対する他の有害な影響が生じる可能性がある。抗酸化剤は当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載されている抗酸化剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、単に、本発明の製剤または組成物に使用することができる抗酸化剤の具体例として提供される。抗酸化剤は、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸塩、チオール、メタ重亜硫酸塩、およびこれらの組合せであってよい。
粘度調整剤
【００６２】
一部の実施形態では、本発明の再構成製剤および注射可能組成物中に粘度調整剤（ｖｉｓｃｏｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含めることが有益であり得る。粘度調整剤は、本発明の液体製剤または組成物の粘度を変えるものである。これは、粘度が液体組成物の濾過の容易さにおいて重要な役割を果たすので、有益であり得る。本発明の再構成製剤を凍結乾燥および再構成の前、または再構成の後に濾過することができる。粘度調整剤は当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載されている粘度調整剤は、網羅的な一覧を構成するものではなく、単に、本発明の製剤または組成物に使用することができる粘度調整剤の具体例として提供される。粘度調整剤としては、溶媒、可溶化剤、界面活性物質、およびカプセル封入剤が挙げられる。組成物に含めることができる粘度調整剤の具体例は、Ｎ−アセチル−ＤＬ−トリプトファンおよびＮ−アセチル−システインを含むが、これだけに限定されない。
疾患および／または状態の処置
【００６３】
本明細書において提供される再構成製剤および注射可能組成物は、種々の臨床的適用に有用である。アントラサイクリンは、がんの処置において有用である。例えば、ドキソルビシンはインターカレート剤ならびにトポイソメラーゼＩＩ阻害剤であり、腫瘍細胞などの急速に分裂している細胞を優先的に死滅させる。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは、固形腫瘍ならびに血液悪性腫瘍を処置するために使用することができるアントラサイクリン化合物である。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨはアルブミンと共有結合することによって作用し、その際、アルブミンのシステイン−３４の遊離のチオールとＤＯＸＯ−ＥＭＣＨマレイミドがＭｉｃｈａｅｌ攻撃によって結合する。次いで、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ−アルブミンコンジュゲートは腫瘍に到達するまで血流中を循環し、そこで、腫瘍内のｐＨがより低いことにより、ドキソルビシンとＥＭＣＨ部分との間のヒドラゾン結合が切断され、それにより、ドキソルビシンが放出されると考えられる。
【００６４】
本発明の再構成製剤および注射可能組成物は、種々の疾患または状態を処置するために投与することもでき、種々の疾患または状態を処置するための医薬の製造に使用することもできる。処置することができるがんの具体例としては、以下の非限定的な例が挙げられる：固形腫瘍がん、乳がん、肺がん、子宮体がん、卵巣がん、膵がん、副腎皮質のがん、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、軟部肉腫、腎芽腫、神経膠芽腫、前立腺がん、肝がん、骨がん、軟骨肉腫、腎がん、膀胱がん、および胃がん。ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍がんおよび軟部肉腫から選択される。特定の実施形態では、膵がんは膵管腺がんである。
注射可能組成物の投与
【００６５】
本明細書に記載されている通り、本発明の注射可能組成物は、非経口投与に適している。これらの組成物は、例えば、腹腔内、静脈内、またはくも膜下腔内に投与することができる。本発明のアントラサイクリン化合物の製剤または組成物を投与する方法は、処置される患者の年齢、体重、および健康状態、ならびに処置される疾患または状態などの因子に左右されることが当業者には理解されよう。したがって、当業者は、患者にとって最適な投与方法を個々の場合に応じて選択することができよう。
アントラサイクリン化合物製剤の調製および使用
【００６６】
一部の実施形態では、本発明の再構成製剤または注射可能組成物は、がんを処置するための医薬の製造において使用することができる。一部の実施形態では、本発明の再構成製剤は、凍結乾燥アントラサイクリン化合物組成物を、エタノールおよび水を含む再構成液剤で再構成することによって調製することができる。そのような再構成は、再構成液剤を添加し、混合すること（例えば、混合物を旋回させることまたはボルテックスすることによって）を含んでよい。次いで、乳酸リンゲル液を製剤と混合して注射可能組成物を創製することによって再構成製剤を注射に適したものにすることができる。
アントラサイクリン化合物組成物の安定性
【００６７】
本発明の再構成製剤および注射可能組成物の重要な因子は、組成物中に存在するアントラサイクリン化合物の安定性である。例えば、溶液中でＤＯＸＯ−ＥＭＣＨからドキソルビシンおよびＥＭＣＨへの分解が起こることが分かっている。したがって、本発明のアントラサイクリン化合物の安定性について試験することが重要である（例えばＨＰＬＣによって）。安定性は、試料中のアントラサイクリン化合物（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）またはその分解生成物（例えば、ドキソルビシン）の量を２つまたはそれより多くの時点で測定し、その量を比較することによって測定することができる。本発明のアントラサイクリン化合物（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）が由来する親アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）が存在することにより、本発明のアントラサイクリン化合物の不安定性が示される。同様に、アントラサイクリン化合物の凝集によっても、不安定性が示される。一部の実施形態では、第２の時点における未分解のアントラサイクリン化合物の量が、第１の時点における未分解のアントラサイクリン化合物の量の約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％である場合、組成物は安定である。一部の実施形態では、第２の時点における未分解のアントラサイクリン化合物の量が、第１の時点における未分解のアントラサイクリン化合物の量の少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも約１００％である場合、組成物は安定である。
【００６８】
一部の実施形態では、再構成製剤または注射可能組成物は、約−８０℃から約３０℃までの温度で保管した場合、例えば、約−８０℃から約−７０℃まで、約−２５℃から約−１５℃まで、約０℃から約１０℃まで、約２℃から約８℃まで、約１５℃から約３０℃まで、または約２０℃から約３０℃までの温度で保管した場合に安定である。温度の具体例は、−８５．０±１．０℃、−８４．０±１．０℃、−８３．０±１．０℃、−８２．０±１．０℃、−８１．０±１．０℃、−８０．０±１．０℃、−７９．０±１．０℃、−７８．０±１．０℃、−７７．０±１．０℃、−７６．０±１．０℃、−７５．０±１．０℃、−７４．０±１．０℃、−７３．０±１．０℃、−７２．０±１．０℃、−７１．０±１．０℃、−７０．０±１．０℃、−６９．０±１．０℃、−６８．０±１．０℃、−６７．０±１．０℃、−６６．０±１．０℃、および−６５．０±１．０℃を含むが、これだけに限定されない。温度の別の具体例は、−２５．０±１．０℃、−２４．０±１．０℃、−２３．０±１．０℃、−２２．０±１．０℃、−２１．０±１．０℃、−２０．０±１．０℃、−１９．０±１．０℃、−１８．０±１．０℃、−１７．０±１．０℃、−１６．０±１．０℃、および−１５．０±１．０℃を含む。温度のさらに別の具体例は、０．０±１．０℃、０．５±１．０℃、１．０±１．０℃、１．５±１．０℃、２．０±１．０℃、２．５±１．０℃、３．０±１．０℃、３．５±１．０℃、４．０±１．０℃、４．５±１．０℃、５．０±１．０℃、５．５±１．０℃、６．０±１．０℃、６．５±１．０℃、７．０±１．０℃、７．５±１．０℃、および８．０±１．０℃を含む。温度の追加的な具体例は、２０．０±１．０℃、２１．０±１．０℃、２２．０±１．０℃、２３．０±１．０℃、２４．０±１．０℃、２５．０±１．０℃、２６．０±１．０℃、２７．０±１．０℃、２８．０±１．０℃、２９．０±１．０℃、および３０．０±１．０℃を含む。
【００６９】
一部の実施形態では、約−８０℃から約３０℃まで、例えば、約−８０℃から約０℃まで、約−８０℃から約−１０℃まで、または約−３０℃から約−１０℃までの温度で保管した場合に、再構成製剤または注射可能組成物は安定である。温度の具体例は、−３０．０±１．０℃、−２９．０±１．０℃、２８．０±１．０℃、−２７．０±１．０℃、−２６．０±１．０℃、−２５．０±１．０℃、−２４．０±１．０℃、−２３．０±１．０℃、−２２．０±１．０℃、−２１．０±１．０℃、−２０．０±１．０℃、−１９．０±１．０℃、−１８．０±１．０℃、−１７．０±１．０℃、−１６．０±１．０℃、−１５．０±１．０℃、−１４．０±１．０℃、−１３．０±１．０℃、−１２．０±１．０℃、−１１．０±１．０℃、および−１０．０±１．０℃を含むが、これだけに限定されない。一部の実施形態では、再構成製剤または注射可能組成物は、約−５℃から約１０℃まで、または約２℃から約８℃までの温度で保管した場合に安定である。温度の具体例は、２．０±１．０℃、３．０±１．０℃、４．０±１．０℃、５．０±１．０℃、６．０±１．０℃、７．０±１．０℃、および８．０±１．０℃を含むが、これだけに限定されない。一部の実施形態では、再構成製剤または注射可能組成物は、約１０℃から約３５℃までの温度で保管した場合、例えば、約１５℃から約３０℃まで、約１８℃から約３０℃まで、または約２０℃から約３０℃までの温度で保管した場合に安定である。温度の具体例は、約１８℃、約１９℃、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、および約３０℃を含むが、これだけに限定されない。
【００７０】
アントラサイクリン化合物（例えば、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）の安定性を当技術分野で公知の技法を使用して（例えば、ＨＰＬＣによって）どのように試験するかは当業者には分かるであろう。
変更および改変
【００７１】
当業者には、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載されている事項の変更、改変、および他の実行が想起されよう。したがって、本発明は、前述の例示的な説明にのみ限定されるものではない。本明細書に記載されている実施形態を含めた、本発明で使用することができる追加的な例示的特徴に関しては、そのそれぞれの全体が参照によって組み込まれる、本明細書において列挙されている文書（例えば、米国特許第７，３８７，７７１号および同第７，９０２，１４４号および米国特許出願第１２／６１９，１６１号）を参照されたい。
【００７２】
本発明の実施形態のそれぞれは、１つまたは複数の本発明の他の実施形態と個別に組み合わせてもよいし、またはそれらの組み合わせと組み合わせてもよい。
例証
【００７３】
ここで本発明の態様が一般に記載されており、これらは、単に本発明のある特定の特徴および実施形態を例示するために含まれ限定的なものではない以下の実施例を参照することによってより容易に理解されよう。
等価物
【００７４】
当業者は、本明細書に記載されている化合物、組成物、およびその使用方法に対する多数の等価物を理解する、または常套的な実験だけを使用してそれを確認することができる。そのような等価物は、本発明の範囲内に入るとみなされる。
【００７５】
本出願全体で引用された全ての参考文献、特許および公開特許出願の内容ならびにそれらの関連する図面は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００７６】
分析方法論
溶液中でのＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの挙動を分析するために、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨおよび種々の不純物ならびに分解生成物を定量化するための逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣ法を利用した。試料（注入量１．０μＬ）を、毎分０．３ｍＬの流速でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、１００×２．０ｍｍ、３μｍに適合させたＨＰＬＣ系においてアッセイした。使用した移動相は酢酸／アセトニトリル勾配であった。分解生成物ＥＭＣＨは、上記のＨＰＬＣ法を使用して検出することができず、したがって、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）法を使用して決定した。
（実施例１）
【００７７】
ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ安定性に対するｐＨの影響を検査するために試験を実施した。これらの試験では、３〜５時間にわたってドキソルビシンが３％未満であるという基準をＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの安定性の目標として設定した。全体的に見れば、室温におけるＤＯＸＯ−ＥＭＣＨからのドキソルビシンおよびＥＭＣＨへの分解を測定するために試験を設計した。ドキソルビシンを出発ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ材料に対する百分率として測定した。表４〜６には、ｐＨ安定性試験の結果が列挙されている。溶解性の問題に起因して、本試験の、緩衝液により制御されたｐＨ部分は、ｐＨ５．０、５．５、６．０および７．０では完了できなかった。以下の結果は、低濃度（２．０ｍｇ／ｍＬ）でＤＩ水に溶解させたＤＯＸＯ−ＥＭＣＨおよび高濃度（２０．０ｍｇ／ｍＬ）でＤＩ水に溶解させたＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ、ならびに低濃度でｐＨ４．０のリン酸クエン酸緩衝液に溶解させたＤＯＸＯ−ＥＭＣＨについてのものである。要約すると、いずれの条件も、３〜５時間の期間にわたってドキソルビシンＨＣｌが３％未満であるという目標に適わなかった。低濃度ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは、高濃度ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨよりもＤＩ水中で安定であった（表４および表５）。ｐＨ４．０のリン酸クエン酸緩衝液に溶解させたＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは非常に不安定であり、これは、おそらくこの分子の約４．５未満のｐＨ値での崩壊の結果であった（表６）。
【表４】
2018165280.tif 000004
【表５】
2018165280.tif 000005
【表６】
2018165280.tif 000006
【００７８】
追加的な試験を実施して、手動のｐＨ調整を伴う、ＤＩ水に溶解させたＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの安定性に関するデータを得た。ＤＩ水に溶解させたＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ溶液（約２．０ｍｇ／ｍＬ）の最初のｐＨは５．４であった。３０分の間隔でこのＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ溶液のｐＨを確認し、そして０．１ＮのＮａＯＨ溶液を滴下添加することによってｐＨを約６．１に調整した。その結果は、３〜５時間にわたってドキソルビシンが３％未満であるという目標に適わなかったが（表７）、ドキソルビシンＷｔ％は、ｐＨ調整を伴わない試験におけるものよりも６時間の期間にわたって低かった。
【表７】
2018165280.tif 000007
（実施例２）
【００７９】
使用時点でのＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの安定性に関するベースラインデータを得るために、候補静脈内（ＩＶ）バッグ溶液と組み合わせた場合のＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの分解を決定するための試験を設計した。水中デキストロース５％（Ｄ５Ｗ）、乳酸リンゲル（ＬＲ）および塩化ナトリウム溶液０．９％（通常の生理食塩水；ＮＳ）を含むＩＶバッグ溶液を使用した。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ活性医薬成分（ＡＰＩ）１００ｍｇをＩＶバッグ溶液５０ｍＬに溶解させ、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ  ＡＰＩの濃度を約２ｍｇ／ｍＬにした。次いで、ＡＰＩを含有するＩＶバッグ溶液をガラスバイアルに分注した。このバイアルを安定性チャンバー内、２５℃で実験期間中保管した。ＩＶバッグ安定性試験の開始前に、全てのＩＶバッグ溶液を、ｐＨと、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨに干渉するあらゆるピーク、または対象のあらゆる分解ピークの存在とについて試験した。０時間、２時間、４時間および６時間の時間をおいて試料を引き抜き、ｐＨについて試験し、そしてＨＰＬＣによって２回反復で試験した。
【００８０】
以下の表８〜１０には、０．９％ＮａＣｌ、Ｄ５Ｗ、および乳酸リンゲル液を使用したＩＶバッグ試験についての結果が列挙されている。要約すると、０．９％ＮａＣｌおよび乳酸リンゲル液は、３〜５時間にわたってドキソルビシンが３％未満であるという目標に適った。しかし、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは、０．９％ＮａＣｌ中または乳酸リンゲル中で完全には可溶性でなかった。その試料は不透明であり、沈殿した材料は２時間の期間にわたって可視的に沈降した。対照的に、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは、エタノール：水中で完全に可溶性であり、驚いたことに、直ちに（例えば、１分たたないうちに）溶液になった。ＨＰＬＣアッセイのために各試料の希釈の前に試料を十分に混合したが、、これらの試料の不均一性が、これらの２種のＩＶバッグ溶液についてのＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ回収率の値に反映されている。Ｄ５Ｗ溶液は、透明な赤色の溶液を形成し、これは、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨはＤ５Ｗ中で完全に可溶性であったことを示すが、６時間にわたって有意なＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの分解およびドキソルビシンの形成もまたあった（表９）。Ｄ５ＷのｐＨは、試験した全てのＩＶバッグ溶液の中で最低であった。
【表８】
2018165280.tif 000008
【表９】
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【表１０】
2018165280.tif 000010
（実施例３）
【００８１】
ＮＳ、ＬＲ、およびＤ５Ｗに溶解させた場合のＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの特性に関する予備情報が確立したので、（１）再構成の際の選択された希釈剤中でのＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの溶解性および安定性、ならびに（２）種々のＩＶ混和物のその後の安定性を評価するために追跡試験を設計した。希釈剤には注射可能滅菌水（ＳＷＦＩ）、乳酸リンゲル液（ＬＲ）、および５０％（ｖ／ｖ）エタノール／ＳＷＦＩが含まれた。この試験は、凍結乾燥ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨが、上記の希釈剤の少なくとも１種の中において１０ｍｇ／ｍＬで完全に可溶性であるかどうか、および最大２０分にわたって安定であるかどうかを決定するための第１部と；最終的なＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ濃度およそ２．４ｍｇ／ｍＬでのＬＲ混和物の安定性を決定するための第２部との２部で行った。
【００８２】
ＳＷＦＩ、ＬＲ、および５０％（ｖ／ｖ）エタノール／ＳＷＦＩ中に再構成した、凍結乾燥ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの溶解性および安定性を評価する試験を、標的ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ濃度１０ｍｇ／ｍＬを使用して行った。１０ｍｇ／ｍＬ濃度を得るために、凍結乾燥ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ２００ｍｇを含有するバイアルに希釈剤２０ｍＬを添加し、バイアルを穏やかに旋回させて内容物を溶解させ、均一な混合物を得た。試料を混合し、ａ）およそ３０秒、ｂ）およそ６０秒、およびｃ）１２０秒、次いで合計１０分に至るまでにわたって透明な溶液への完全な再構成について視覚的に検査した。視覚的に透明になるまでに１２０秒超が必要であった場合には、バイアルを最大１０分に至るまで断続的に旋回した場合があった。各試験について２回反復のバイアルを調製した。各バイアルを、再構成希釈剤の添加の１０分後および２０分後に、再構成された溶液の視覚的な外観について評価し、また、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ含有量、ドキソルビシン含有量、および溶液のｐＨを決定するためにこれらの時点で試料採取した。所与の希釈剤により、環境条件で２０分後にバイアル内容物の許容される可溶化および安定性がもたらされることが決定された場合、その希釈剤は、試験の第２部に直接進めた。
【００８３】
ＩＶ混和物安定性試験を、第１部で適切であることが見いだされた再構成希釈剤を下で概説されている手順に従って使用するように設計した。簡単に述べると、およそ２．４ｍｇ／ｍＬのＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを含有するＩＶ混和物溶液を調製するために、最終的な投与用のＩＶ注入溶液バッグから再構成に必要な体積を取り出した。再構成に必要な体積のそれぞれの希釈剤を計り、凍結乾燥ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨのバイアルに移した。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨおよび希釈剤のバイアルを穏やかに旋回させて、バイアル内容物を溶解させ、均一な混合物を得た。医薬製品の再構成された溶液を検査して、薬物が完全に溶解したこと、および外来物質が存在しないことを確実にした。この手順を、ＩＶ注入溶液中におけるＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの算出された用量を調製するために必要なバイアルの総数について繰り返した。次いで、必要な体積の再構成ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ溶液を、医薬製品バイアルから適切なサイズのシリンジを使用して取り出し、ＩＶ注入（ｉｎｆｕｔｉｏｎ）溶液バッグに注射した。ＩＶ注入溶液バッグの内容物を徹底的に混合して均一な混合物を得た。次いで、ＩＶ注入バッグを室温で光から保護して保管した。
【００８４】
ＩＶ混和物試験を、まず、−２０℃で保管した凍結乾燥ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ医薬製品２００ｍｇのバイアルを３つ取り出し、そのバイアルを室温にすることによって実施した。次に、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ医薬製品のバイアル３つの再構成に必要な体積（１０ｍｇ／ｍＬに再構成される医薬製品については６０ｍＬ）を、ＩＶ混和物を調製するために使用する注入溶液バッグからシリンジを使用して取り出した。バイアルのそれぞれを上記の通り再構成した。必要な体積の再構成希釈剤（２０ｍＬ）を適切なプラスチックシリンジ中に針を使用して抜き取り、各バイアルの止め栓を通じて注射した。次いで、再構成されたバイアルを旋回させ、完全な再構成について視覚的に検査して透明な均一の溶液を形成させた。透明な均一の溶液が形成されるのに必要な時間を記録した。必要な体積（１０ｍｇ／ｍＬに構成された溶液２０．０ｍＬ）を、再構成されたバイアルそれぞれから移して上記のＩＶ混和物溶液２５０ｍＬにした。簡単に述べると、必要な体積（１０ｍｇ／ｍＬに構成された溶液２０．０ｍＬ）を、適切なプラスチックシリンジおよび針を使用して取り出し、必要な体積の構成された医薬製品を、適切なプラスチックシリンジおよび針を使用して３つのバイアルのそれぞれから移してＩＶ混和物２５０ｍＬにさせ、そしてこのＩＶ混和物の内容物を完全に混合して、標的濃度およそ２．４ｍｇ／ｍＬの均一な混合物を得た。構成された医薬製品を注射する前にＩＶバッグを秤量した。次いで、ＩＶ混和物注入バッグの内容物を、０分、６０分、および１２０分、１５０分、および２４０分の時点で、溶液１０．０ｍＬだけ取り出し、冷却したＨＰＬＣ法の希釈剤で希釈して０．２４ｍｇ／ｍＬの標的濃度を実現し、そしてＨＰＬＣに注射することによって分析した。各時点で２回反復の注射を行った。ＩＶ混和物およびＨＰＬＣ分析のために調製した試料のｐＨも各時点で測定した。空のＩＶバッグを試験完了時に秤量して、各バッグ中の実際のＩＶ混和物溶液体積を算出した。
【００８５】
再構成された溶液を、３０秒混合するごとに色、透明性、およびバイアル中に不溶性材料が存在しないことについて評価した。再構成された医薬製品溶液をＩＶバッグに添加した後、生じたＩＶ混和物を、混合したすぐ後、および各分析時点で色、透明性、および、いかなる不溶性材料も存在しないことについて評価した。分解生成物であるドキソルビシンの量（面積％）を各時点で決定した。
【００８６】
ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを、まず、ＳＷＦＩでの再構成について試験した。溶液は、ＳＷＦＩと９０〜１２０秒間混合した後、視覚的に透明に見えたが、わずかな溶解していない粒子がバイアル中に残っていた。表１１に試験の結果が示されており、これにより、ドキソルビシンの平均百分率が２つの試験について、それぞれ、２０分の時点で１．５４％および１．２７％であったことが実証された。対照的に、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨをＬＲで再構成した場合には、２０分の時点でのドキソルビシンの平均量はこれよりも低かった（２つの試験について０．９７％および０．９５％）（表１２）。この溶液も同様に、１２０秒間混合した後、視覚的に透明に見えた。ＳＷＦＩおよびＬＲのどちらにおいても、ＲＲＴ１．０２においてピークがゆっくりと形成された（示されていない）。このピークは、二量体の形態のＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを含有することが示されている。最後に、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの５０：５０エタノール：水への再構成について試験する試験を実施した（表１３）。２０分の時点でのドキソルビシンの平均量（２つの試験について１．０３％および１．０５％）は、ＬＲで再構成された医薬製品について見られたものと同様であり、その溶液は１２０秒間混合した後、視覚的に透明に見えた。
【表１１】
2018165280.tif 000011
【表１２】
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【表１３】
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【００８７】
次に、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを、ＳＷＦＩ、ＬＲ、または５０：５０エタノール／水で再構成した後のＬＲ中での安定性について試験した。簡単に述べると、凍結乾燥ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを、上記の希釈剤のそれぞれをおよそ１０ｍｇ／ｍＬの濃度で用いて再構成し、次いで、ＬＲのＩＶバッグ２５０ｍＬにさらに希釈して最終濃度をおよそ２．４ｍｇ／ｍＬにした。このＩＶバッグを試験期間中環境温度で維持し、示されている時点で試料採取した。各試料についてＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの分解（溶液のドキソルビシン含有量によって測定された）およびｐＨを決定した。ＳＷＦＩで再構成し、ＬＲで希釈したＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ医薬製品についての結果が表１４に示されている。ドキソルビシン含有量は２時間の時点で約２．３％であった。ｐＨはゼロ時間から２時間までに約０．４単位降下した（約６．１から約５．７に）。
【表１４】
2018165280.tif 000014
【００８８】
ＬＲで再構成し、ＬＲで希釈したＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ医薬製品を使用した２つの試験についての結果が表１５および１６に示されている。平均ドキソルビシン含有量は２時間の時点で約２．４％であった。２つの試験において、ｐＨはゼロ時間から２時間までに０．２〜０．３単位降下した。
【表１５】
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【表１６】
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【００８９】
５０：５０エタノール：水で再構成し、ＬＲで希釈したＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ医薬製品を使用した２つの試験についての結果が表１７および１８に示されている。平均ドキソルビシン含有量は２時間の時点で２．０％であった。２つの試験において、ｐＨはゼロ時間から２時間までに０．３〜０．４単位降下した。予想外に、この時点のｐＨは、ＳＷＦＩで再構成したＩＶ溶液およびＬＲで再構成したＩＶ溶液（それぞれ５．７および平均５．８）よりも高かった（平均５．９）。
【表１７】
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【表１８】
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【００９０】
要約すると、３種の希釈剤（ＳＷＦＩ、ＬＲ、および５０：５０エタノール／水）のいずれかで再構成した凍結乾燥ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ医薬製品を用いて調製したＬＲ中ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨのＩＶ溶液は、試験溶液中のドキソルビシン分解生成物の蓄積に基づいて、２時間もしくはそれより長くにわたって比較的安定であった。２時間の時点で、エタノール／水を再構成希釈剤として使用して調製したＩＶ溶液で見られた分解は（２．０％ドキソルビシン）他の再構成希釈剤を使用して調製した溶液よりも（ＳＷＦＩおよびＬＲについて、それぞれ２．３％および２．４％のドキソルビシン）少なかった。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨの主要な分解経路は低ｐＨにおける酸に不安定なリンカーの切断であるので、エタノール／水希釈剤の使用ではより高いｐＨがもたらされることが、その性能がより優れていることの説明になり得る。
【外国語明細書】
2018165280000001.pdf