(57)【要約】      （修正有）【課題】ポリマーマトリックスおよび補強充填剤を含む増強された機械的特性を有するポリマー複合体の提供。【解決手段】ポリマーマトリックスならびにリン酸カルシウムナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、サブミクロンプレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される補強充填剤を含むポリマー複合体であって、前記補強充填剤が約１０から約５０，０００まで及ぶアスペクト比を有する、ポリマー複合体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーマトリックスならびにリン酸カルシウムナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、サブミクロンプレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される補強充填剤を含むポリマー複合体であって、前記補強充填剤が約１０から約５０，０００まで及ぶアスペクト比を有する、ポリマー複合体。
【請求項２】
前記補強充填剤が、ヒドロキシアパタイト、無水リン酸水素カルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載のポリマー複合体。
【請求項３】
前記ポリマーマトリックスが、ビスフェノールＡグリシジルメタクリレートとトリエチレングリコールジメタクリレートとの混合物を含む、請求項１記載のポリマー複合体。
【請求項４】
前記ポリマーマトリックスが、ポリ（Ｌ−ラクチド）を含む、請求項１記載のポリマー複合体。
【請求項５】
前記補強充填剤が、充填剤表面上の部分で正味電荷を有する結果としての補強充填剤で修飾される、請求項１記載のポリマー複合体。
【請求項６】
前記補強充填剤が、前記ポリマー複合体の約１〜約８０重量％の範囲で存在する、請求項１記載のポリマー複合体。
【請求項７】
前記補強充填剤が、前記ポリマー複合体の約２０〜約４０重量％で存在する、請求項１記載のポリマー複合体。
【請求項８】
前記補強充填剤が、前記ポリマー複合体の約２重量％〜約１５％で存在する、請求項１記載のポリマー複合体。
【請求項９】
前記補強充填剤が、アルキル、アミン、カルボン酸、過酸化物、およびシランからなる群から選択される試薬で修飾された表面を有し、結果としての充填剤表面が表面上の部分で正味電荷を有する、請求項５記載のポリマー複合体。
【請求項１０】
前記補強充填剤表面部分が：−ＮＨ（ＣＲ-１Ｒ２）-ｎＣＯＯＨ部分（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択され、ｎは１〜２０の整数である）；−ＣＯＮＲ３Ｒ４部分（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択される）；−ＮＨＣＯＲ８部分（式中、Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択される）、−ＮＨＲ-９部分（式中、Ｒ９は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択される）；−ＣＯＯＲ１０部分（式中、Ｒ１０は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択される）；−ＳｉＲ５部分（式中、Ｒ５は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択される）；−ＳｉＲ５Ｒ６部分（式中、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択される）；および−ＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７部分（式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択される）からなる群から選択される、請求項５記載のポリマー複合体。
【請求項１１】
前記結果としての組成物が、約２％〜約１００％の前記ポリマーマトリックス単独よりも二軸曲げ強度が増加している、請求項１記載のポリマー複合体。
【請求項１２】
前記ポリマー複合体が、リン酸カルシウムストロンチウムガラス、バリウムガラス、石英、ホウケイ酸ガラス、セラミック、シリカ、窒化ケイ素、炭化ケイ素、ジルコニア、医療グレードのセラミック、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、キトサン、セルロース、コラーゲン、ゼラチン、およびそれらの混合物からなる群から選択されるさらなる充填剤をさらに含む、請求項１記載のポリマー複合体。
【請求項１３】
約１０重量％〜約３０重量％の量のトリエチレングリコールジメタクリレート；約１０重量％〜約３０重量％の量のビスフェノールＡグリシジルメタクリレート；約４０重量％〜約８０重量％の量のシリカ；および約２重量％〜１５ｗｔ％の量の、リン酸カルシウムナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、サブミクロンプレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される補強充填剤を含むポリマー複合体であって、前記補強充填剤が約１００〜１０００のアスペクト比を有する、ポリマー複合体。
【請求項１４】
約２０重量％〜約３０重量％の量のトリエチレングリコールジメタクリレート；約２０重量％〜約３０重量％の量のビスフェノールＡグリシジルメタクリレート；約４０重量％〜約６０重量％の量のシリカ；ならびに約２重量％〜１０重量％の量の、リン酸カルシウムナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、サブミクロンプレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される補強充填剤を含むポリマー複合体であって、前記補強充填剤が約１００〜１０００のアスペクト比を有し、前記補強充填剤が、−ＮＨ（ＣＲ-１Ｒ２）-ｎＣＯＯＨ部分（式中、Ｒ１およびＲ２基は独立して、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択され、ｎは１〜２０の整数である）；−ＣＯＮＲ３Ｒ４部分（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択される）；−ＮＨＣＯＲ８部分（式中、Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択される）、−ＮＨＲ-９部分（式中、Ｒ９は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択される）；−ＣＯＯＲ１０部分（式中、Ｒ１０は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択される）；−ＳｉＲ５部分（式中、Ｒ５は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択される）；−ＳｉＲ５Ｒ６部分（式中、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択される）；および−ＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７部分（式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択される）からなる群から選択される部分を含む、ポリマー複合体。
【請求項１５】
ポリマー複合体を作製するための方法であって、ポリマーマトリックスと、リン酸カルシウムナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、サブミクロンプレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される補強充填剤とを混合することを含み、前記補強充填剤が約１０〜約５０，０００のアスペクト比を有する、方法。
【請求項１６】
リン酸カルシウム、ストロンチウムガラス、バリウムガラス、石英、ホウケイ酸ガラス、セラミック、シリカ、窒化ケイ素、炭化ケイ素、ジルコニア、医療グレードのセラミック、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、キトサン、セルロース、コラーゲン、ゼラチン、およびそれらの混合物からなる群から選択されるさらなる充填剤を添加することをさらに含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
触媒または重合開始剤を添加することをさらに含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
超音波処理、溶融混合、ミリング、およびそれらの組み合わせから選択される機械的修飾のステップをさらに含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
ホットプレス、射出成形、機械加工、およびそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
前記ポリマー複合体を硬化させることをさらに含み、硬化が、化学的硬化添加剤、ＵＶ放射、電子線、熱への暴露、周囲条件への暴露、およびそれらの組み合わせによって提供される、請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
ポリマー複合体を作製するための方法であって：
ａ）リン酸カルシウムナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、サブミクロンプレートからなる群から選択される、約１０〜５０，０００のアスペクト比を有する補強充填剤を、アルキル、アミン、カルボン酸、過酸化物、およびシランからなる群から選択される試薬で修飾するステップ；および
ｂ）ポリマーマトリックスと前記補強充填剤とを混合するステップ
を含む、方法。
【請求項２２】
リン酸カルシウム、ストロンチウムガラス、バリウムガラス、石英、ホウケイ酸ガラス、セラミック、シリカ、窒化ケイ素、炭化ケイ素、ジルコニア、医療グレードのセラミック、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、キトサン、セルロース、コラーゲン、ゼラチン、およびそれらの混合物からなる群から選択されるさらなる充填剤を添加することをさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
触媒または重合開始剤を添加することをさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
超音波処理、溶融混合、ミリング、およびそれらの組み合わせから選択される機械的修飾のステップをさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
前記ポリマー複合体を硬化させることをさらに含み、硬化が、化学的硬化添加剤、ＵＶ放射、電子線、熱への暴露、周囲条件への暴露、およびそれらの組み合わせによって提供される、請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
高アスペクト比補強充填剤を用いてポリマー複合体を形成する方法であって：
（ａ）ポリマーマトリックスをリン酸カルシウムナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、サブミクロンプレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される補強充填剤であって、約１０〜約５０，０００のアスペクト比を有する補強充填剤と混合して、ポリマー複合体を形成し；
（ｂ）前記ポリマー複合体を骨固定装置または骨置換に成形し、そして
（ｃ）それを必要とする対象にポリマー組成物を提供する
ことを含む、方法。
【請求項２７】
前記補強充填剤が、ヒドロキシアパタイトである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記ポリマーマトリックスが、ポリ（Ｌ−ラクチド）から構成される、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
前記充填剤が、アルキル、アミン、カルボン酸、過酸化物、およびシランからなる群から選択される試薬で修飾される、請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
高アスペクト比補強充填剤を用いてポリマー複合体を形成する方法であって：
（ａ）ポリマーマトリックスを、リン酸カルシウムナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、サブミクロンプレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される補強充填剤であって、約１０〜約５０，０００のアスペクト比を有する補強充填剤と混合して、ポリマー複合体を形成し；そして、
（ｂ）前記ポリマー複合体を骨セメントとして適用する
ことを含む、方法。
【請求項３１】
前記補強充填剤が、ヒドロキシアパタイトである、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記ポリマーマトリックスが、ポリ（メチルメタクリレート）、ビスフェノールＡグリシジルメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、およびそれらの混合物から構成される、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
前記充填剤が、アルキル、アミン、カルボン酸、過酸化物、およびシランからなる群から選択される試薬で修飾される、請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
高アスペクト比補強充填剤を用いてポリマー複合体を形成する方法であって：
（ａ）ポリマーマトリックスを、リン酸カルシウムナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、サブミクロンプレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される補強充填剤であって、約１０〜約５０，０００のアスペクト比を有する補強充填剤と混合して、ポリマー複合体を形成し；そして、
（ｂ）前記ポリマー複合体を歯に適用する
ことを含む、方法。
【請求項３５】
前記補強充填剤が、ヒドロキシアパタイト、無水リン酸水素カルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記ポリマーマトリックスが、ビスフェノールＡグリシジルメタクリレートおよびトリエチレングリコールジメタクリレートの混合物から構成される、請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
前記補強充填剤が、アルキル、アミン、カルボン酸、過酸化物およびシランからなる群から選択される試薬で修飾される、請求項３４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
補助金の記載
この研究の一部は、国立衛生研究所からの（１Ｒ２１ＤＥ０１８８２１−０１Ａ２）および国立科学財団からの（ＣＭＭＩ−０８４６７４４）によって支援を受けた。
【０００２】
本発明は概して、ポリマーマトリックスならびにナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、サブミクロンプレート、およびそれらの組み合わせから選択される補強充填剤、ならびに修飾補強充填剤を含むポリマー複合体に関する。本明細書内で記載されるポリマー複合体の機械的特性、生物学的特性、および／または耐久性は、現行のポリマー複合体よりも著しく強化され、様々な適用で用いられるために好適である。
【背景技術】
【０００３】
ポリマー複合体は、歯科修復および整形外科的インプラントなどの種々の分野で用いられてきた。歯、骨、および殻などの天然の生物学的構造は、ナノスケールまたはサブミクロンスケールの硬質の無機構成要素（ミネラル）および軟質の有機物（タンパク質）の複合体である。しかし、金属は入手可能性やそれらの機械的特性のために、医学市場で有力なインプラント材料である。しかし、整形外科用金属インプラントは、重大な懸念を生む。金属インプラントは、多くの場合、除去される必要があり、除去されないものでも、過剰な瘢痕組織の形成、感染、骨の弱体化、および免疫感受性などの悪影響を引き起こす可能性がある。合成セラミック、ポリマー、おおびそれらの複合体は、さらに良好な生物学的特性を提供し得るが、それらの適用は不適切な機械的特性によって妨げられてきた。たとえば、ヒドロキシアパタイト−コラーゲン（ＨＡ／Ｃｏｌ）複合体の圧縮および／または引張強度は、典型的には皮質骨および金属よりもはるかに低い。
【０００４】
歯科用途において、アマルガムは１３年の有効期間中央値を提供する。樹脂ベースの複合体は、不適切な機械的特性および歯牙素材への不十分な結合のために、典型的には５〜７年の有効期間中央値を有する。それでも、アマルガムに対する美的および安全性懸念のために、ポリマーが好まれる。
【０００５】
合成ポリマー複合体の特性を改善するために、充填剤がこれらの材料に添加されてきた。例えば、たとえば、いくつかのポリマー複合体はナノホイスカーで補強されてきた。いくつかの歯科用複合体はシリカまたはシリケートナノ粒子を充填剤として使用し、いくつかの整形外科的インサイツ(in-situ)およびエクスサイツ（ex-situ)複合体は短ナノファイバーおよびナノホイスカーのいずれかの形態のヒドロキシアパタイトで補強されてきた。しかし、ナノ粒子、短ナノファイバー、またはナノホイスカーによって補強された複合体の機械的特性は、強度および靱性などの機械的特性で限定された改善を示し、種々の適用の要件を満たすには十分でない可能性がある。
【０００６】
したがって、生物医学的応用のために十分な、増強された機械的特性を有する新規かつ改善された合成複合体を提供する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ポリマーマトリックスおよび補強充填剤を含む改善された合成ポリマー複合体に関する。前記補強充填剤は、高アスペクト比を有する限り、種々の材料のものであり得る。充填剤は、ナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、サブミクロンプレート、およびそれらの組み合わせ、ならびに修飾補強充填剤から選択される。前記補強充填剤は、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）およびホスフェートイオン（複数可）、例えばオルトホスフェート（ＰＯ４３−）、メタホスフェート（ＰＯ３−）、またはピロホスフェート（Ｐ２Ｏ７４−）を含むミネラルであるリン酸カルシウムであり得る。ポリマーマトリックスを含むポリマーは、生物医学的および歯科用ポリマーの分野で公知かつ入手可能なものであり得るか、または合成することができる。ポリマーは、種々の材料のものであり得、例としては、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリエーテルエーテルケトン、２，２−ビス［４−（２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルオキシプロピル）フェニル］プロパン（Ｂｉｓ−ＧＭＡ）、およびトリエチレングリコールジメタクリレートが挙げられる。
【０００８】
ナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、またはサブミクロンプレート補強充填剤は、高アスペクト比によって特徴づけられる。前記補強充填剤の直径または厚さは、好ましくは約１０ナノメートル〜約１マイクロメートルである。前記補強充填剤のアスペクト比は、約１０〜約１０，０００の範囲である。
【０００９】
本明細書中で記載されるさらに別の態様において、ポリマー複合体を作製するための方法を記載する。前記方法は、ポリマーマトリックスおよび補強充填剤を混合することを含む。前記方法は、修飾ステップ（複数可）をさらに含み得る。修飾は、化学的または機械的のいずれかであり得、ポリマー、ポリマーマトリックス、補強充填剤、またはポリマー複合体に提供することができる。さらに、ポリマー複合体を用いる方法も記載される。前記ポリマー複合体は、整形外科的および歯科的適用で用いることができる。
【００１０】
本明細書内で記載されるポリマー複合体は、先行技術の複合体よりも改善された機械的特性を示す。本明細書内で記載されるポリマー複合体は、先行技術の複合体よりも改善された機械的特性を示し、これらの特性としては、強度、剛性、靱性、ならびに生物学的特性が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態は、材料の強度および靱性を改善するための重要な補強メカニズムである繊維架橋、伸長、および繊維プルアウトを示す。
【００１１】
カラー図に対する言及
本出願書類は少なくとも１枚のカラー写真を含む。本特許出願および公開の写しとカラー写真は、申請し、必要な料金を支払うことによって、当局により提供されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１（ａ）】図１（ａ）は、ナノメートルまたはサブミクロンメートルスケールの直径または太さを有する複合体の概略図である。図１（ａ）はポリマー中のランダムな充填剤を示す。
【図１（ｂ）】図１（ｂ）は、ナノメートルまたはサブミクロンメートルスケールの直径または太さを有する複合体の概略図である。図１（ｂ）は一方向に配向した充填剤を示す。
【図２（ａ）】図２（ａ）は、ゼラチンなしで作製されたＨＡナノプレートおよびナノファイバーのＳＥＭ（走査電子顕微鏡法）画像である。
【図２（ｂ）】図２（ｂ）は、０．４ｇ／Ｌのゼラチン濃度で作製されたＨＡナノプレートおよびナノファイバーのＳＥＭ（走査電子顕微鏡法）画像である。
【図２（ｃ）】図２（ｃ）は、０．４ｇ／Ｌのゼラチン濃度で作製されたＨＡナノプレートおよびナノファイバーのＳＥＭ（走査電子顕微鏡法）画像である。
【図２（ｄ）】図２（ｄ）は、２ｇ／Ｌのゼラチン濃度で作製されたＨＡナノプレートおよびナノファイバーのＳＥＭ（走査電子顕微鏡法）画像である。
【図３（ａ）】図３（ａ）は、１００℃にて１ｇ／Ｌのゼラチン（２４４ブルーム）濃度で作製されたＨＡナノファイバーのＳＥＭ画像である。
【図３（ｂ）】図３（ｂ）は、１００℃にて１ｇ／Ｌのゼラチン（２４４ブルーム）濃度で作製されたＨＡナノファイバーのＳＥＭ画像である。
【図４】図４は、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、２重量％ＨＡナノファイバーを含有するＰＬＡ複合体、および２重量％ＨＡナノファイバーを含有し音波処理を施したＰＬＡ複合体の曲げ強度を比較するグラフである。
【図５（ａ）】図５（ａ）は、ＭＴＴアッセイによってＭＣ３Ｔ３−Ｅ１細胞系を用いたウェルの底でのヒドロキシアパタイトナノ粒子（ＨＡＮＰ）、ヒドロキシアパタイトナノファイバー（ＨＡＮＦ）、およびＴｉ−６Ａｌ−４Ｖ（Ｔｉ、対照）間の生体適合性を比較するグラフである。ＨＡナノファイバーは最良の生体適合性を有する。
【図５（ｂ）】図５（ｂ）は、ＭＴＴアッセイによるＬ９２９細胞系を用いたウェルの底でのＨＡナノ粒子（ＨＡＮＰ）、ＨＡナノファイバー（ＨＡＮＦ）、ＨＡナノファイバーおよびシリカマイクロ粒子を含有する歯科用複合体（ＤＨＳ）ならびにシリカマイクロ粒子を含有する歯科用複合体（ＤＳ）間の生体適合性を比較するグラフである。
【図６（ａ）】図６（ａ）は、受け取ったままの状態のＨＡナノファイバーのＴＥＭ（透過電子顕微鏡法）画像である。
【図６（ｂ）】図６（ｂ）グリオキシル酸で修飾されたＨＡナノファイバーのＴＥＭ（透過電子顕微鏡法）画像である。
【図７】図７は、受け取ったままの状態のＨＡナノファイバー（ＨＡＮＦ）およびグリオキシル酸で修飾されたＨＡナノファイバーのＦＴ−ＩＲスペクトルを含む。
【図８】図８は、種々の質量分率の受け取ったままの状態のＨＡナノファイバーおよびグリオキシル酸で修飾されたＨＡナノファイバーならびに０．７マイクロメートルサイズのシリカで充填されたＢｉｓ−ＧＭＡ／ＴＥＧＤＭＡ（１：１重量比）歯科用複合体間の二軸曲げ強度を比較するグラフである。全無機充填剤質量分率は６０％である。
【図９（ａ）】図９（ａ）は、受け取ったままの状態のＨＡナノファイバー（ＨＡＮＦ）およびシラン化されたＨＡナノファイバーのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図９（ｂ）】図９（ｂ）は、受け取ったままの状態のＨＡナノファイバー（ＨＡＮＦ）およびシラン化されたＨＡナノファイバーのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１０】図１０は、種々の質量分率の受け取ったままの状態のグリオキシル酸で修飾されたＨＡナノファイバーおよびシラン化されたＨＡナノファイバーならびに０．７マイクロメートルサイズのシリカで充填されたＢｉｓ−ＧＭＡ／ＴＥＧＤＭＡ（１：１重量比）歯科用複合体間の二軸曲げ強度を比較するグラフである。全無機充填剤量は６０％である。
【図１１】図１１は、５％シラン化されたＨＡナノファイバーおよび５５％シリカ粒子を含有する歯科用複合体の破断面のＳＥＭ画像である。
【図１２】図１２は、蒸留水中に浸漬後の、６０重量％のシリカおよび２重量％のシラン化されたＨＡ補強充填剤、ならびに５８重量％のシリカおよび５重量％のシラン化されたＨＡ補強充填剤を含有する歯科用複合体間の吸水率（μＬ／ｍｍ３）を比較する。
【図１３】図１３は、受け取ったままの状態のＨＡ補強充填剤およびアクリル酸で修飾されたＨＡ補強充填剤のＦＴ−ＩＲスペクトルを含む。
【図１４】図１４は、受け取ったままの状態のＨＡ補強充填剤およびアクリル酸で修飾されたＨＡ補強充填剤の熱重量分析を示すグラフである。
【図１５】図１５は、種々の質量分率の受け取ったままの状態のＨＡ補強充填剤およびアクリル酸で修飾されたＨＡ補強充填剤ならびに０．７マイクロメートルサイズのシリカで充填されたＢｉｓ−ＧＭＡ／ＴＥＧＤＭＡ（２：１重量比）歯科用複合体間の二軸曲げ強度を比較するグラフである。全無機充填剤質量分率は６０％である。3M ESPE Company製のFiltek Z250(Z250)を対照として使用する。
【図１６】図１６は、補強充填剤の官能性部分についての滴定結果を示す。これは、１２−アミノドデカン酸、ドデカン酸、およびドデカン二酸での表面修飾後の、ＨＡ補強充填剤１グラムあたりの表面官能性部分の数を示す。
【図１７】図１７は、９時間後のＤＣＰＡナノファイバーのＸ線回折スペクトルを示すグラフである。
【図１８】図１８は、ＤＣＰＡおよびＨＡ補強充填剤のＳＥＭ画像である。
【図１９】図１９は、２重量％のＤＣＰＡ補強充填剤を含有するＢｉｓＧＭＡ／ＴＥＧＤＭＡまたはＢｉｓＥＭＡ／ＵＤＭＡベースの歯科用複合体ならびに２重量％のＤＣＰＡ補強充填剤＋２重量％のＨＡ補強充填剤を含有する歯科用複合体の二軸曲げ強度を示すグラフである。
【図２０（ａ）】図２０（ａ）は、異なる質量分率の、もとのＨＡ補強充填剤、グリオキシル酸で修飾されたＨＡ補強充填剤、および３−ＭＰＳシラン化されたＨＡ補強充填剤で充填された、射出成形されたＰＬＡベースの複合体の曲げ強度を示す。純粋なＰＬＡ（ブレンドおよび非ブレンド）を対照として使用する。
【図２０（ｂ）】図２０（ｂ）は、異なる質量分率の、もとのＨＡ補強充填剤、グリオキシル酸で修飾されたＨＡ補強充填剤、および３−ＭＰＳシラン化されたＨＡ補強充填剤で充填された、射出成形されたＰＬＡベースの弾性係数を示す。純粋なＰＬＡ（ブレンドおよび非ブレンド）を対照として使用する。
【図２１（ａ）】図２１（ａ）は、異なる質量分率の、もとのＨＡ補強充填剤、グリオキシル酸修飾されたＨＡ補強充填剤、および３−ＭＰＳシラン化されたＨＡ補強充填剤で充填された、射出成形されたＰＬＡベースの複合体の引張強度を示す。純粋なＰＬＡ（ブレンド）を対照として使用する。
【図２１（ｂ）】図２１（ｂ）は、異なる質量分率の、もとのＨＡ補強充填剤、グリオキシル酸修飾されたＨＡ補強充填剤、および３−ＭＰＳシラン化されたＨＡ補強充填剤で充填された、射出成形されたＰＬＡベースの複合体の弾性係数を示す。純粋なＰＬＡ（ブレンド）を対照として使用する。
【図２２（ａ）】図２２（ａ）は、射出成形された純粋なＰＬＡおよび異なる量のもとのＨＡ補強充填剤を含有するＰＬＡ複合体の典型的な引張応力・歪み曲線を示す。
【図２２（ｂ）】図２２（ｂ）は、射出成形された純粋なＰＬＡおよび異なる量のグリオキシル酸で修飾されたＨＡ補強充填剤を含有するＰＬＡ複合体の典型的な引張応力・歪み曲線を示す。
【図２２（ｃ）】図２２（ｃ）射出成形された純粋なＰＬＡおよび異なる量の３−ＭＰＳシラン化されたＨＡ補強充填剤を含有するＰＬＡ複合体の典型的な引張応力・歪み曲線を示す。
【図２３】図２３は、射出成形された純粋なＰＬＡならびに異なる量のもとのＨＡ補強充填剤、グリオキシル酸で修飾されたＨＡ補強充填剤および３−ＭＰＳで修飾されたＨＡ補強充填剤を含有するＰＬＡ複合体の平均最大引張応力、伸長を示すグラフである。最大歪み（伸長）が高いほど、靱性が高く、衝撃および破局的故障に対する耐性が高いことも示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、ポリマーマトリックスならびにナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、サブミクロンプレートおよびそれらの組み合わせ、ならびに修飾充填剤から選択されるある量の補強充填剤を含む合成ポリマー複合体を提供する。高アスペクト比のナノサイズまたはサブミクロンサイズの繊維／プレートは、さらに高いロード伝達特性、さらに高い機械的強度、さらに高い靱性、および致命的故障に対する耐性を提供することによって、短繊維およびホイスカーよりも優れた利点を提供する。さらに、これらの特性は、修飾によって増強することができる。前記ポリマー複合体の作製法および使用法も記載される。加えて、当該方法は、ナノ粒子を含有するポリマーマトリックスおよびポリマー複合体よりも改善された生体適合性を示す。
【００１４】
Ｉ．ポリマー複合体
ポリマー複合体は、本明細書中で用いられる場合、ナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、サブミクロンプレートおよびそれらの組み合わせから選択される補強充填剤をポリマーマトリックスに添加して得られる生成物を指す。ポリマー複合体はさらに、さらなる成分がポリマーマトリックスまたは補強充填剤に組み入れられた場合の生成物を意味する。ポリマー複合体とは、硬化または乾燥した生成物ならびに湿潤混合物を指す場合がある。
【００１５】
ａ．ポリマーマトリックス
ポリマーマトリックスは、１以上のポリマー、ならびに、種々のポリマーの重合に組み入れられるさらなる試薬、例えば開始剤、触媒、溶媒などを含み得る。ポリマーは、個々のモノマー（複数可）の高分子である。前記ポリマーマトリックスは、１つのポリマーまたは複数のポリマーを含み得る。
【００１６】
前記マトリックス中に組み込まれるポリマーは、合成することができるか、または種々の商業的に入手可能なポリマーから選択することができる。ポリマーには、整形外科的ポリマーまたは歯科用ポリマーが含まれ得る。例示的整形外科的ポリマーの非限定的例としては、ポリ（グリコリド）ＰＧＡ、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（ＤＬ−ラクチド）（ＤＬＰＬＡ）、ポリ（ジオキサノン）（ＰＤＯ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ−ＴＭＣ）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（アミノ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレン（ＰＥ）、コラーゲン、キトサン、ゼラチン、アルギネート、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリウレタン（ＰＵＲ）、ポリホスファゼン、ポリ（プロピレンフマレート）（ＰＰＦ）、ポリ（１，４−ブチレンスクシネート）（ＰＢＳｕ）、およびポリ（α−ヒドロキシ酸）が挙げられる。例示的歯科用ポリマーの非限定的例としては、２，２−ビス［４−（２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルオキシプロピル）フェニル］プロパン（Ｂｉｓ−ＧＭＡ）、エトキシル化ビスフェノール−Ａ−ジメタクリレート（Ｂｉｓ−ＥＭＡ）、１，６−ビス−［２−メタクリロイルオキシエトキシカルボニルアミノ］−２，４，４−トリメチルヘキサン（ＵＤＭＡ）、トリエチレングリコールジメタクリレート（ＴＥＧＤＭＡ）、ウレタンテトラメチアクリレート(tetramethyacrylate)、シロキサン、４−エポキシシクロヘキシルメチル−（３，４−エポキシ）シクロヘキサン（ＥＲＬ４２２１）、シルセスキオキサン（ＳＳＱ）などが挙げられる。
【００１７】
ポリマーはモノマーから合成することもできる。単一のモノマーまたはモノマーの混合物を、所望のポリマーについて選択することができる。モノマーとしては、グリコリド、Ｌ−ラクチド、ＤＬ−ラクチド、ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ｅ−カプロラクトン、アミノ酸、無水物、オルトエステル、エーテルエーテルケトン、エチレン、メチルメタクリレート、ヒドロキシアルカノエート、ウレタン、ホスファゼン、プロピレンフマレート１，４−ブチレンスクシネート、α−ヒドロキシ酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
ポリマーマトリックスは１つのポリマーまたは複数のポリマーを含み得る。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは１つのポリマーのみを有し、一方、他の態様は、特定の適用について最も有利な特性を得るために、２以上のポリマーの混合物を必要とする可能性がある。２以上のポリマーがある実施形態において、ポリマーは制限なく任意の比で組み合わせることができる可能性が高い。いくつかの実施形態において、ポリマーはポリマーマトリックス中、ほぼ等しい量で存在する可能性があり、他の実施形態では、各ポリマーの量はマトリックスの約１から約９９％まで変化し得る。例えば、２つのポリマーを含むポリマーマトリックスにおいて、各ポリマーの量は約５０％であり得るか、または１つのポリマーが複合体の約７５％、または約９０％であり得る。２より多いポリマーを含むポリマーマトリックスにおいて、ポリマーは、ほぼ等しい比で、または１以上のポリマーが過剰で提供され得る。
【００１９】
ｂ．補強充填剤
好適な補強充填剤は、ナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、サブミクロンプレート、およびそれらの組み合わせならびに修飾充填剤から選択され、そして合成することができるか、または商業的に入手可能である場合は購入することができる。前記補強充填剤は、ナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、またはサブミクロンプレートと特徴付けることができる。前記補強充填剤は、平均して、ナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、またはサブミクロンプレートを特徴付けるサイズおよび直径のものである。ナノファイバーおよびサブミクロンファイバー充填剤は、一般的に、繊維の形状であり、直径および長さによって特徴付けることができる。繊維の横断面は、円、長円、三角形、長方形、正方形、五角形、六角形などであり得、長い方の直径／辺が短い方の直径／辺と同程度のサイズを有している。ナノファイバーは１００ｎｍ未満の直径を有する。サブミクロンファイバーは１００ｎｍを超え、１ミクロン未満の直径を有する。ナノプレートおよびサブミクロンプレートは、長方形（正方形でない）、長円（円でない）などの形状で、長い方の直径／辺（幅）が短い方の直径／辺（厚さ）よりはるかに長い横断面によって特徴づけられる。プレートは、最長の辺、長い方の横断面の幅、およびプレートの最短寸法としてのプレートの厚さによって特徴づけることができる。サブミクロンプレートは、１００ｎｍを超え、１ミクロン未満の厚さを有する。ナノプレートは１００ｎｍ未満の厚さを有する。さらに好ましくは、充填剤の直径および厚さは約１０ｎｍ〜約１マイクロメートルである。繊維およびプレートの長さは変化する可能性があり、そして変化するであろう。いくつかの実施形態では、長さは、厚さまたは直径の約１００〜約９００倍である。他の実施形態では、長さは直径の５０，０００倍である。
【００２０】
前記補強充填剤はまた、高アスペクト比によっても特徴づけられる。所定の対象の最短寸法を超える最長寸法を特徴づける。高アスペクト比とは、本明細書中で用いられる場合、約１０を超えるアスペクト比である。繊維について、アスペクト比は長さを直径で割ったものであり、プレートについては、アスペクト比は長さをプレート厚さで割ったものである。当然のことながら、各ナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、またはサブミクロンプレートは特定のアスペクト比内である必要はなく、むしろ前記補強充填剤は、補強充填剤の成分が平均して高アスペクト比を有する場合に、高アスペクト比によって特徴づけることができる。前記補強充填剤は約１０を超える平均アスペクト比を有する。他の実施形態では、前記補強充填剤は約１０００〜約５０，０００の範囲である。他の実施形態では、平均アスペクト比は、約１００〜約５００、または約４００〜約９００、または約８００〜約１０，０００の範囲である。当業者には理解されるように、束状構造の充填剤は、全束状構造の直径または太さが最短寸法として用いられるならば、より低いアスペクト比を有する。
【００２１】
前記補強充填剤は、単鎖、束状構造、またはストランドと束状構造との混合物のものであり得る。いくつかの実施形態において、補強充填剤は束状であり、束状構造の太さは、平均して約５マイクロメートル未満であるか平均して、または平均して約４マイクロメートル未満、または平均して約３マイクロメートル未満、または平均して約２マイクロメートル未満である。他の実施形態では、補強充填剤は実質的に単鎖である。補強充填剤は任意の配向であり得る。補強充填剤は、ポリマーマトリックス中でランダムに分散される可能性があるか、または実質的に一方向に配向する可能性がある。ある配向は、強度、剛性、靱性、ダンピング、耐摩耗性、および他の特性を改善する可能性がある。
【００２２】
前記補強充填剤は種々のリン酸カルシウムを含む。リン酸カルシウムは歯および骨中の一次ミネラル相であり、ポリマー複合体の生体適合性を改善するために用いることができる。さらに、リン酸カルシウムは、それらのカルシウムイオンを生成する能力のために齲歯（または虫歯）を防止することが示されている。リン酸カルシウムは、本明細書中で用いられる場合、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）を１以上のリン酸含有イオンとともに含む。ホスフェートイオンには、オルトホスフェート（ＰＯ４３−）、メタホスフェート（ＰＯ３−）、およびピロホスフェート（Ｐ２Ｏ７４−）を含む分子を含有するホスフェートが含まれる。リン酸カルシウムは、１以上のさらなるアニオンをさらに含む可能性がある。非限定的例としては、水酸化物イオン（ＯＨ−）、カーボネートイオン（ＣＯ３２−）、フッ素イオン（Ｆ−）、塩素イオン（Ｃｌ−）スルフェートイオン（ＳＯ４２−）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。リン酸カルシウムは、非限定的例として、水素イオン（Ｈ＋）、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）、カリウムイオン（Ｋ＋）、マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）、銀イオン（Ａｇ＋）、およびそれらの組み合わせを含む１以上の価値のも含有する可能性がある。リン酸カルシウムは、アニオン（Ｘ−）、好ましくは、（ＯＨ−）、（ＣＯ３２−）、（Ｆ−）、（Ｃｌ−）、またはそれらの混合物によってさらに安定化させることができる。ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）は式Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｘの化合物であり、式中、Ｘ−は実質的に（ＯＨ−）である。好適な補強充填剤の他の例としては、アモルファス、αおよびβ相を含むリン酸三カルシウムＣａ３（ＰＯ４）３；リン酸四カルシウムＣａ４（ＰＯ４）２Ｏ；リン酸一カルシウムＣａ（Ｈ２ＰＯ４）２；リン酸一カルシウム一水和物Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ；無水リン酸水素カルシウムＣａＨＰＯ４、ＤＣＰＡ、モネタイト；炭酸ヒドロキシアパタイト、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＣＯ３）ｘ（ＯＨ）２−２Ｘ（式中、ｘは０〜１の範囲である）、ＣＨＡ；リン酸二カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、ブルシャイト；リン酸八カルシウムＣａ８（ＨＰＯ４）（ＰＯ４）５（ＯＨ）；カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトＣａ９（ＨＰＯ４）（ＰＯ４-）５ＯＨ、ＣＤＨＡ；などが挙げられる。
【００２３】
本発明のいくつかの態様において、前記補強充填剤は、充填剤の表面上にゼラチン様コーティングをさらに含む。ゼラチンコートは補強充填剤の合成の起こり得る結果である。前記コーティングはアミン部分とカルボン酸部分との両方を含有することが見出されている。これらの部分は、ｐＨに応じて、荷電している可能性があるか、または非荷電である可能性がある。
【００２４】
前記ポリマー複合体、ポリマーマトリックス、または補強充填剤の修飾は、結果として得られたポリマー複合体のある特性を増強する可能性がある。ある修飾は改善された分散を提供し得るか、または複合体の強度を増大させる、増強された繊維架橋または繊維プルアウトなどのメカニズムを促進し得る。さらに、修飾は、結果として得られたポリマー複合体の収縮を低減することができるか、ポリマー複合体の吸水を減少させる可能性があるか、またはポリマー複合体の熱安定性を改善する可能性がある。修飾は化学的または機械的であり得る。
【００２５】
化学的修飾の結果、異なる部分が前記補強充填剤の表面に結合する。前記ポリマー複合体によって、前記補強充填剤の表面上の異なる化学的修飾が可能であり得る。例えば、エポキシ、コラーゲン、キトサン、およびゼラチンがポリマーマトリックスとして用いられる場合にアミン表面部分が望ましい可能性がある。カルボン酸およびヒドロキシル部分は、コラーゲン、キトサン、ゼラチンがポリマーマトリックスとして用いられる場合にポリマー複合体に有用であり得る。前記充填剤表面上のアルキル基は、非極性ポリマー中の分散を改善するのに役立つ可能性がある。
【００２６】
補強充填剤はカルボン酸によって修飾することができる。結果として得られた表面部分は、−ＮＨ（ＣＲ１Ｒ２）ｎＣＯＯＨを含み、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換されたヒドロカルビルから選択され、ｎは１〜２０の整数である。下記の反応スキーム１では、グリコール酸がカルボン酸試薬であり、前記結果として得られた補強充填剤は、−ＮＨ（ＣＲ１Ｒ２）ｎＣＯＯＨ部分の表面を含み、式中、Ｒ-１およびＲ２は水素であり、ｎは１である。他の実施形態では、前記結果として得られる補強充填剤は、−ＮＨＣＯＲ８部分の表面を含み得、式中、Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルから選択される。前記修飾されたポリマーのカルボン酸部分は、ｐＨに応じて、イオンとしてまたは中性基として存在し得る。
【化１】
2018149346.tif 000002
【００２７】
前記補強充填剤はアミン試薬によっても修飾することができる。アミン試薬は前記充填剤上の種々の基と反応することができる。いくつかの実施形態において、前記アミン試薬は前記補強充填剤の表面上のカルボン酸部分と反応する。反応スキーム２で示されるように、前記結果として得られるカルボン酸上の置換は−ＣＯＮＲ３Ｒ４部分であり得、ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換されたヒドロカルビル基から選択される。アミンガスとの反応の結果、前記補強充填剤の表面上に、荷電種を含む種々のアミン官能基が得られる可能性がある。
【化２】
2018149346.tif 000003
【００２８】
前記補強充填剤は、シラン表面修飾も含み得る。シランは、前記補強充填剤の表面上のヒドロキシル部分と反応し得る。ヒドロキシル部分は、前記補強充填剤の表面上のゼラチン様組成物由来であり得るか、またはリン酸カルシウムのヒドロキシル部分由来であり得る。シランは、前記充填剤上の酸素原子と共有結合する。１つのシラン分子は、シランのＳｉ原子の置換に応じて、前記補強充填剤上の１〜３個のヒドロキシル部分と結合することができる。Ｓｉ原子が脱離基で置換されている場合、前記脱離基は、前記補強充填剤上のヒドロキシル基に対する結合によって置換することができる。いくつかの実施形態において、シランは、ＳｉＲ５（ＬＧ）３の式を有し、式中、Ｒ５は、水素、ヒドロカルビル、または置換されたヒドロカルビルから独立して選択され、ＬＧは、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロゲンから選択される脱離基であり、結果として得られたシラン修飾補強充填剤は、反応スキーム３に示されるように充填剤のヒドロキシル基に対する３個までの結合を有し得る。
【化３】
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【００２９】
別の実施形態において、シランは、１個のヒドロキシルまたは２個のヒドロキシル基と結合して、下記の表面修飾を形成することができる。
【化４】
2018149346.tif 000005
【００３０】
前記表面のさらなる修飾は、アルキル化であり得る。アルキル化は、前記補強充填剤の種々の部分に対して提供され得る。アミン部分のアルキル化の結果、アルキルアミン部分−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９はヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビルである）が得られる。カルボン酸のアルキル化の結果、表面修飾としてアルキルエステル−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビルである）が得られる可能性がある。さらなる修飾には過酸化が含まれ、この場合、過酸化物は前記補強充填剤の表面上に組み入れられる可能性がある。
【００３１】
前記補強充填剤上の修飾のレベルは、適用に応じて変化し得る。いくつかの実施形態において、前記修飾試薬が充填剤の外層を形成する程度まで前記補強充填剤を修飾することができる。他の実施形態では、前記修飾は、さらに分散している可能性があり、ある部分では最外層としてゼラチン様コーティングまたは補強充填剤表面が残る。官能基の滴定は図１６に示され、種々の試薬で修飾した後のポリマー複合体上の表面官能基の数を示す。
【００３２】
高アスペクト比補強充填剤は高レベルの生体適合性を示す。生体適合性は、生物学的用途についての材料の適合性の尺度であり、医療および歯科分野での応用に重要である。生体適合性材料は、非毒性であり、生物系中に置かれた場合に、免疫応答をほとんどまたは全く引き起こさず、そして周囲の組織において高レベルの細胞死を引き起こさない。本明細書中で記載されるポリマー複合体の生体適合性をＭＴＴ分析によって試験し、この分析で、他の充填剤と比較して、高レベルの生体適合性が示された。
【００３３】
ｃ．組成物
前記ポリマー複合体は、前記ポリマーマトリックスおよび前記補強充填剤を含む。前記補強充填剤は、１種または補強充填剤の混合物であり得る。前記補強充填剤は、前記ポリマー複合体の種々の重量パーセンテージ（ローディング率とも呼ばれる）で存在し得る。前記ローディング率は、異なるポリマーマトリックスで広範囲に変化し得る。ポリマー複合体の剛性は、一般的に、ローディング率とともに増加するが、さらなるローディングが、前記ポリマー複合体の機械的特性の低下を引き起こす点も存在する。いくつかの実施形態において、量は、前記ポリマー複合体の約０．５から８０重量％まで及ぶ。別の実施形態において、補強充填剤の量は、前記ポリマー複合体の約１から５０重量％まで及ぶ可能性がある。さらに別の実施形態では、充填剤の量は、約２０重量％から約６０重量％まで及び、本発明のさらに別の態様では、充填剤の量は約３重量％から約１５重量％まで及ぶ。
【００３４】
前記複合体はさらなる充填剤も含み得る。さらなる充填剤は、さらなる機械的特性をポリマー複合体に提供する可能性がある。さらなる充填剤は、当該技術分野で公知の任意の許容できる充填剤であり得る。前記さらなる充填剤はまた、ポリマー相、例えばリン酸カルシウム、ストロンチウムガラス、バリウムガラス、石英、ホウケイ酸ガラス、セラミック、シリカ、窒化ケイ素、炭化ケイ素、ジルコニア、医療グレードのセラミック、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、キトサン、セルロース、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、セルロース、コラーゲン、ゼラチン、および他の医用ポリマーであり得る。前記さらなる充填剤は、例えば、粒子、ロッド、または繊維などの種々の形状のものであり得る。前記さらなる充填剤は、ナノメートル、サブマイクロメートルおよびマイクロメートルスケールの種々のサイズのものであり得る。
【００３５】
前記さらなる充填剤は、ナノメートル、サブマイクロメートルおよびマイクロメートルスケールの種々のサイズのものであり得る。前記複合体中に存在するさらなる充填剤の量は、適用に応じて広範囲に変化し得る。いくつかの実施形態において、前記さらなる充填剤の量はポリマー複合体の０〜８０重量％の範囲であり得る。別の実施形態において、前記さらなる充填剤はポリマー複合体の約５０から約７０重量％まで及ぶ可能性がある。好ましい実施形態において、さらなる充填剤の量は、前記ポリマー複合体の約６０重量％であり得る。
【００３６】
前記ポリマー複合体または個々の成分は、パートＩＩで記載される種々の方法によってさらに機械的に修飾することができる。機械的修飾は、前記ポリマー複合体の種々の成分のさらに良好な分散を提供することができる。特に、機械的修飾は、走査電子顕微鏡法および透過電子顕微鏡法の両方で見られるように、前記ポリマーマトリックス全体にわたって前記補強充填剤の良好な分散を提供することができる。
【００３７】
いくつかの実施形態では、混合されたポリマー複合体は、高粘稠性液体であり得る。前記ポリマー複合体は、硬化または成形のプロセスによって、固体に変わる。硬化または成形されたポリマー複合体は、本明細書中に記載される生体適合性、強度および吸水率の有利な特性を有する。
【００３８】
記載された前記ポリマー複合体は、高レベルの二軸曲げ強度、曲げ強度、引張強度、伸長等をさらに示す可能性がある。強度は、応力下での変形に抵抗する材料の能力の尺度である。前記ポリマー複合体は、充填剤を含まない同じポリマーよりも有利な機械的特性を提供する。１つの実施形態では、高アスペクト比リン酸カルシウム充填剤を添加することによって、ポリマーの二軸強度が約２％改善〜約１００％改善の量で改善される。
【００３９】
ＩＩ．ポリマー複合体の作製方法
本発明のさらなる態様は、前記ポリマー複合体を作製する方法を提供する。前記方法は、ナノファイバー、ナノプレート、サブミクロンファイバー、サブミクロンプレート、およびそれらの組み合わせから選択される高アスペクト比補強充填剤をポリマーマトリックス中で混合することを含む。前記方法は種々の修飾をさらに含み得る。
【００４０】
ａ．ポリマーマトリックス
前記ポリマーマトリックスは、商業的に入手可能なポリマー、ポリマーの混合物のいずれかとして提供することができるか、または合成することができる。
【００４１】
ポリマーの合成は、当該技術分野で公知の任意の方法によって実施することができる。許容できるモノマーには、パートＩ（ａ）で列挙するモノマーが含まれるが、これらに限定されるものではない。ポリマー合成は、溶媒および／または許容できる触媒もしくは開始剤の使用を必要とする可能性がある。重合溶媒としては、アセトン、アルコール、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、酢酸エチル、ヘキサン、メチルエチルケトン、水およびそれらの混合物をはじめとする重合反応のために許容できる任意の溶媒が挙げられる。好適な重合開始剤の非限定的例としては、ケトン、過酸化物、アミノおよびビニル系開始剤または触媒が挙げられる。開始剤または触媒の具体例としては、カンファーキノン（ＣＱ）、フェニルプロパンジオン、ルシリン、４−ジメチルアミノ安息香酸エチル（Ｅ４）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）、過酸化ベンゾイルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。触媒および開始剤は、重合をもたらすのに十分な任意の比で添加することができる。典型的には、開始剤または触媒は、前記ポリマーの重量に対して１〜１０重量％で反応に提供される。
【００４２】
前記マトリックスは、２以上のポリマーの混合物も含み得る。ポリマーは、手動混合、粉砕、超音波処理などによるなど、任意の方法によって混合することができる。溶媒を用いて、前記ポリマーの粘度を一時的に低下させることにより、混合を容易にすることができる。好ましくは、前記溶媒は前記ポリマーから蒸発し、前記ポリマーマトリックスに実質的な量で含まれない。
【００４３】
機械的修飾は、パートＩＩ（ｃ）で後述するように、前記ポリマーまたはポリマーマトリックスに提供され得る。
【００４４】
ｂ．補強充填剤
補強充填剤は購入することができるか、または合成することができる。前記非修飾リン酸カルシウム補強充填剤の合成は、当該技術分野で公知の任意の方法によって達成することができる。例として、ヒドロキシアパタイト補強充填剤は、ゼラチンおよび尿素の存在下で硝酸カルシウムをリン酸塩と組み合わせ、約６０℃〜約１００℃の温度で１〜５日間加熱することによって合成される。好ましい実施形態では、硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ３）２）、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）、ゼラチン、および尿素を水中に溶解させ、硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ３）２）、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）、ゼラチン、および尿素の濃度は、それぞれ、０．０２モル／Ｌ（モル／リットル）、０．０２モル／Ｌ、０．２ｇ／Ｌ（グラム／リットル）、および０．０４モル／Ｌである。前記溶液を混合し、次いで９５℃まで加熱し、９５℃で７２時間保持してもよい。試薬の濃度は、充填剤の形成に影響を及ぼす可能性がある。
【００４５】
前記補強充填剤を化学的に修飾することもできる。化学的修飾は、湿式化学法によって、ならびにプラズマ処理によって達成することができる。湿式化学を用いて前記補強充填剤を修飾する場合、前記修飾試薬を前記補強充填剤の希釈溶液に添加する。溶媒を前記補強充填剤の重量に対して約１００〜約１０００重量％で提供することができる。前記補強充填剤を一般的に、前記修飾試薬の添加前に溶媒中に分散させる。
【００４６】
前記反応に添加される修飾試薬の量は、実施される修飾の種類、修飾を実施する方法、および修飾される補強充填剤に依存する。提供される修飾剤の量は、補強充填剤の量に対して約５重量％から約３００重量％まで及ぶ可能性がある。修飾反応に必要な時間の量も広範囲にわたって変化する可能性がある。前記修飾反応は、１０分〜２日の期間にわたって起こる可能性がある。
【００４７】
いくつかの実施形態では、前記化学的修飾は、プラズマ処理によって促進される。プラズマ処理は、多くの方法で実施することができ、本発明の範囲内であり得る。典型的なプラズマ処理は、前記補強充填剤を真空下のガラスリアクター中に入れることによって実施することができる。前記リアクターは、フローガスの流れならびに高エネルギープラズマ源を提供する。プラズマは、気体状反応物質と前記補強充填剤との間の反応を促進して、ガスの反応を介して表面上の修飾を達成する。種々の揮発性試薬を用いて、所望の官能性を付与することができる。プラズマ処理に関して、ガス状試薬を不活性ガスとともに提供して、前記ガス状試薬ガスの濃度を低下させることができる。
【００４８】
前記湿式化学法およびプラズマ化学法両方の修飾試薬は、アミン、アルキル基、カルボン酸、過酸化物、およびシランから選択される。例示的アミン試薬はアンモニアおよびアルキルアミンである。例示的カルボン酸試薬は、アクリル酸、クエン酸、１２−アミノドデカン酸、ドデカン酸、ドデカン二酸グリコール酸、グリオキシル酸、乳酸、メタクリル酸などである。例示的シラン試薬としては、３−メタクリルオキシプロピルトリメトキシシラン（３−ＭＰＳ）およびヘキサメチルジシロキサン（ＨＭＤＳＯ）、トリメトキシシリルプロピルアミン、３−アミノプロピルトリエトキシルシラン、４−アミノブチルトリエトキシシラン、３−アミノプロピルトリ（メトキシエトキシ−エトキシ）シラン、およびジアミン官能性シラン、例えばＮ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピルトリメトキシシランおよびＮ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピルトリエトキシシランが挙げられる。さらなる例示的試薬としては、メタン、二酸化炭素、Ｏ２、ならびに炭素原子数が１から２０まで及ぶ不飽和および飽和炭化水素が挙げられる。ガス状または揮発性試薬は、プラズマ化学に好適であるが、一方、液体試薬は湿式化学に好適である。
【００４９】
化学的修飾は、前記反応を促進するために種々のさらなる試薬の添加も必要とする可能性がある。例えば、修飾は、反応を促進するためのさらなる試薬、例えば、触媒、スカベンジャー、または酸もしくは塩基で実施することができる。例えば、アクリル酸修飾は、補強充填剤の約１〜１０重量％で存在する触媒によって促進されることが知られている。反応の例示的触媒は、ナトリウムシアノボロヒドリドである。
【００５０】
機械的修飾は、パートＩＩ（ｃ）で後述するように前記補強充填剤に対して提供することができる。
【００５１】
ｃ．混合
前記方法は、前記補強充填剤を前記ポリマーマトリックス中で混合して、前記ポリマー複合体を得ることを含む。混合は、液体ポリマーまたは乾燥ポリマーのいずれかに対して提供することができる。混合は、手動および自動化法によることをはじめとする任意の許容できる手段によって提供することができる。混合は、本明細書中で記載される機械的修飾方法によってさらに容易にすることができる。
【００５２】
前記混合ステップは溶媒をさらに含み得る。前記溶媒は、前記材料の粘度を一時的に低下させることによって、増強された混合を提供することができる。前記溶媒は、アセトン、アルコール、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、酢酸エチル、ヘキサン、メチルエチルケトン、水、およびそれらの混合物をはじめとする多くの許容できる溶媒から選択することができる。好ましくは、前記溶媒は組成物から蒸発して、最終的な複合体中に実質的な量で組み入れられない。使用される溶媒の量は、所望の粘度に応じて、前記ポリマー複合体の約１重量％からポリマー複合体の約５０重量％まで変化する可能性がある。
【００５３】
ｄ．さらなるステップ
前記プロセスは、機械的修飾および／または硬化を含むさらなるステップ（複数可）をさらに含み得る。
【００５４】
機械的修飾は、混合をさらに増強して、所望の分散または束状構造のサイズを達成することができる。機械的修飾を、前記補強充填剤、ポリマーマトリックス、またはポリマー複合体に対して提供することができる。機械的修飾法の例は、超音波処理、溶融混合、ミリングなどである。
【００５５】
超音波処理は、試料を撹拌するために音波を適用することを含む。超音波処理は、前記補強充填剤のポリマーマトリックス中での分散を増大させることができ、前記補強充填剤における束形成のレベルを低下させることもできる。超音波処理は、市販の超音波処理器により、超音波ホーンの使用、または利用可能な任意の手段によって実施することができる。補強充填剤、ポリマーマトリックス、または混合物を超音波処理に供する時間は、所望の束状構造の分散レベルまたはサイズに依存する。超音波処理時間が長いほど、より高い分散およびより小さな束状構造が得られる。１つの実施形態では、超音波処理は、２０分から２日まで及ぶ長さの時間で提供される。別の実施形態では、超音波処理は、１時間から１０時間まで及ぶ長さの時間で提供される。好ましい実施形態において、超音波処理は６時間提供される。
【００５６】
溶融混合を用いて、分散を促進することもできる。溶融混合は、マトリックスの乾燥ポリマーと乾燥補強充填剤とを混合することによって達成することができる。溶融混合はまた、コンパウンダーまたはミクロコンパウンダーを用いて達成することもできる。回転速度および滞留時間は、最適条件に変えることができ、本発明の範囲内であり得る。
【００５７】
前記方法はまた、ミリングステップも含み得、これは、補強充填剤およびポリマーマトリックスを混合し、かつ前記ポリマーマトリックス中の前記補強充填剤の分散を増大させる。種々の市販のミラーが利用可能であり、ミリングはまた前記ポリマーマトリックスおよび充填剤を混合しつつ、力を与えることによって、手動で達成することもできる。ミリングは、種々の造粒サイズで、種々の速度にて提供することができ、本発明の範囲内であり得る。
【００５８】
前記方法は硬化ステップをさらに含み得る。前記ポリマー複合体は、限定されないが、化学的硬化添加剤の添加、ＵＶ放射、光、電子線、熱、または周囲条件への暴露によるなど、当該技術分野で公知の任意の方法によって硬化させることができる。
【００５９】
前記方法は、ホットプレスを含み得る。このプロセスでは、前記ポリマー複合体を高温まで上昇させ、次いで高圧で保持して、複合体を形成する。前記方法は、射出成形および／または機械加工をさらに含み得る。このプロセスでは、前記ポリマー複合体は、射出成形機を用いて成形される。前記複合体を適用に応じて、異なる形状に成形することができる。
【００６０】
前記複合体は、旋盤機械を用いるなどさらに機械処理して、種々の適用のために特定の形状を有するようにすることができる。
【００６１】
ＩＩＩ．ポリマー複合体の使用法
さらなる実施形態において、本明細書中で記載されるポリマー複合体を歯科的応用および生物医学的応用で使用することができる。
【００６２】
ポリマー複合体は、歯科用修復材として用いることができる。歯の修復は、構造的に損傷した歯に対して補強を提供するために必要であり得る。損傷が齲蝕によって引き起こされる場合、歯の齲蝕部分をまず除去するが、これがさらなる構造的損傷を引き起こす可能性がある。前記ポリマー複合体を次いで用いて、齲蝕または損傷による除去または欠落部分を充填する。前記ポリマー複合体は、齲蝕領域をさらなる齲蝕から密封する、および／または歯の構造を補強するという両方の効果を有する。
【００６３】
本明細書中で記載されるポリマー複合体は、同様の方法で、他の歯牙充填に適用することができる。ポリマー複合体は湿潤（軟質）状態で修復される歯の表面に提供される。前記ポリマー複合体は、鉗子などの通常の歯科用機器を用いて適用することができる。前記ポリマー複合体は、湿潤ポリマー複合体を除去もしくは成形することによって湿潤状態で、またはポリマーが硬化した後のいずれかで、研磨および成形によって、特定の目的に適合するように成形することができる。
【００６４】
本明細書中で記載されるポリマー複合体は、複合体ベースのクラウンおよびベニヤなどの他の歯科用成分を作製するために適用することができ、そして適用される。
【００６５】
ポリマー複合体は、整形外科的応用で用いることもできる。ポリマー複合体の整形外科的使用は、骨構造の脆弱性を改善することを目的とする。ある適用では、前記ポリマー複合体を、治癒を導くかまたは骨の構造に対する補強を提供する骨ねじ、プレート、ピン、およびロッドなどの内部骨固定装置に成形することができる。固定装置は、ホットプレスおよび射出成形によって形成される。固定装置に成形された前記ポリマー複合体を、適用に応じて、観血または非観血手術のいずれかによって骨の構造中に配置することができる。
【００６６】
本発明のいくつかの態様において、前記固定装置は、永久的であることが意図され、本発明の他の態様では、前記ポリマー複合体固定装置は時間とともに分解する。
【００６７】
整形外科的適用の別の例として、前記ポリマー複合体を、骨に、湿潤または部分硬化（軟質）形式で、例えば骨セメントの形態で適用することができる。湿潤または軟質複合体材料を骨支持のために、そして内部固定装置の補強のために、用いることができる。
【００６８】
定義
本明細書中で用いられる場合、アルキルは、環状もしくは直鎖であり得るヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビルを意味する。特に明記しない限り、これらの部分は、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む。
【００６９】
本明細書中で用いられる場合、リン酸カルシウムは、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）を１以上のホスフェート含有イオンとともに含む。ホスフェートイオンは、オルトホスフェート（ＰＯ４３−）、メタホスフェート（ＰＯ３−）、およびピロホスフェート（Ｐ２Ｏ７４−）を含むホスフェート含有分子を含む。リン酸カルシウムはさらに１以上のさらなるアニオンを含み得る。非限定的例としては、水酸化物イオン（ＯＨ−）、カーボネートイオン（ＣＯ３２−）、フッ素イオン（Ｆ−）、塩素イオン（Ｃｌ−）スルフェートイオン（ＳＯ４２−）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。リン酸カルシウムは、非限定的例として、水素イオン（Ｈ＋）、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）、カリウムイオン（Ｋ＋）、マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）、銀イオン（Ａｇ＋）、およびそれらの組み合わせをはじめとする１以上のカチオンも含有し得る。リン酸カルシウムは、アニオン（Ｘ−）、好ましくは、（ＯＨ−）、（ＣＯ３２−）、（Ｆ−）、（Ｃｌ−）、またはそれらの混合物によってさらに安定化することができる。
【００７０】
本明細書中で用いられる場合、ヒドロカルビルは、炭素および水素の元素のみからなる有機化合物またはイオンを意味する。これらの部分としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分が挙げられる。それらは環状または直鎖であり得る。特に明記しない限り、これらの部分は、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む。
【００７１】
本明細書中で用いられる場合、置換されたヒドロカルビルは、少なくとも１個の炭素および水素以外の他の原子で置換されたヒドロカルビル部分を意味する。これらの原子は、窒素、酸素、ケイ素、イオウ、リン、ホウ素、またはハロゲンであり得る。それらは環状または直鎖であり得る。特に明記しない限り、これらの部分は、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む。
【００７２】
本明細書中で用いられる場合、ナノファイバーは、１００ｎｍ未満の直径を有する繊維を意味する。
【００７３】
本明細書中で用いられる場合、ナノ粒子は、粒子の３次元がすべて１００ｎｍより小さなプレートを意味する。
【００７４】
本明細書中で用いられる場合、ナノプレートは、プレートの厚さが１００ｎｍ未満であるプレートを意味する。
【００７５】
ナノホイスカーは、本明細書中で用いられる場合、１００ｎｍより小さな直径を有し、また小アスペクト比、典型的なには５より小さなアスペクト比によって特徴づけられるホイスカーを意味する。
【００７６】
本明細書中で用いられる場合、サブミクロンファイバーは、１００ｎｍを超えるが、１μｍ未満である直径を有する繊維を意味する。
【００７７】
本明細書中で用いられる場合、サブミクロンプレートは、プレートの厚さが１００ｎｍを超えるが、１μｍ未満であるプレートを意味する。
【００７８】
本明細書中で用いられる場合、シリカは、酸化シリカＳｉＯｘ（式中、Ｘは任意の整数である）から実質的に構成される材料である。
【００７９】
実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。実施例で開示される技術は、本発明の実施で十分に機能することが本発明者らによって見出された技術であることは、当業者には理解される。しかし、当業者は、本発明の開示を考慮すると、開示される具体的な実施形態に多くの変更を加えることができ、本発明の範囲および精神から逸脱することなく同等または類似した結果が依然として得られることを理解するはずであり、したがって、記載される全てのものは例示的であり、限定的な意味ではないと解釈されるべきである。
【００８０】
実施例１  ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）ナノファイバー合成
Ｃａ（ＮＯ３）２、リン酸二水素ナトリウムＮａＨ２ＰＯ４、ゼラチン、および尿素を水中に溶解させることによって、ＨＡ補強充填剤を作製した。硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ３）２）、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）、ゼラチン、および尿素の濃度は、それぞれ、０．０２モル／Ｌ（モル／リットル）、０．０２モル／Ｌ、０．２ｇ／Ｌ（ｇ／リットル）、および０．０４モル／Ｌである。混合溶液を次いで室温から８０〜１００℃まで加熱し、８０〜１００℃で７２時間保持した。結果として得られた充填剤を次いでろ過し、脱イオン水で洗浄し、そして室温で乾燥した。合成のパラメータを最適化して、高アスペクト比を有する補強充填剤を得た。図２（ａ）〜（ｄ）は、異なるゼラチン（７５ブルーム）濃度で作製された試料のＳＥＭ画像である。反応温度は３つの実験全てについて８０℃であった；ゼラチン濃度は０〜２ｇ／Ｌで変化し、そして実験は約２４時間続いた。ゼラチンなしで、ほとんどのＨＡ結晶はプレート様構造を有する（図２ａ）。ＨＡ材料の平均長さ、幅、および厚さは、それぞれ約３０μｍ、４μｍ、および１００ｎｍであり、そのようなＨＡ材料はＨＡナノプレートおよびＨＡサブマイクロプレートである。０．４ｇ／Ｌのゼラチンを添加することにより、幅方向の成長が有意に妨害され、さらに多くのナノファイバーが観察された。平均幅は０．５０〜２μｍまで収縮し、太さは約２５０ｎｍであった。さらに多く（２ｇ／Ｌ）のゼラチンを溶液中に添加した場合、さらに多くのナノファイバーが形成された。平均直径は約２００〜３００ｎｍであった。異なるゼラチン濃度での３つの条件について、有意な長さの変化は観察されなかった。ゼラチンは、特に，溶液中で幅方向のヒドロキシアパタイト繊維の成長を制限した。高ゲル強度ゼラチン（２２５ブルーム）は、ヒドロキシアパタイトの成長に対して低ゲル強度ゼラチン（７５ブルーム）のものと類似した効果を及ぼした。図３（ａ）および（ｂ）は、１００℃で７２時間時間成長させたＨＡ充填剤のＳＥＭ画像である。平均長さは約６０μｍであり、８０℃で作製された試料の長さの２倍であった。平均直径はさらに小さく、約１００ｎｍであった。これらの条件により、さらに長く、さらに細いＨＡ充填剤が得られる。１００℃で成長させたいくつかのＨＡナノファイバーは十分に分散しないが、おもに束状構造である。
【００８１】
実施例２  ＰＬＡ複合体の曲げ強度の改善および修飾
図４は、種々のポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）複合体に対する修飾の効果を示す。図４は、非修飾ＰＬＡ複合体、２重量％の受け取ったままの状態のＨＡ補強充填剤を含むＰＬＡ複合体、２重量％のＨＡ補強充填剤を含み超音波処理を加えたＰＬＡ複合体および５重量％のＨＡ補強充填剤を含み超音波処理を加えたＰＬＡ複合体の曲げ強度（ＭＰａで表す）を示す。
【００８２】
実施例３  充填剤および複合体の生体適合性
ＭＣ３Ｔ２−ＥＩ細胞系（American Type Culture Collection, VA）で細胞研究を実施した。アスコルビン酸を含まず、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を追加された変法最小必須培地（α−ＭＥＭ）中で細胞を維持し、そして３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中でインキュベートした。ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）を適用して、細胞生命力および増殖を評価した。生細胞のミトコンドリアデヒドロゲナーゼは、テトラゾリウム環を還元し、青色のホルマザン生成物を生成し、これを分光測光法で測定することができる。存在するホルマジンの量は、存在する生存細胞の数に比例する。
【００８３】
Ｔｉを対照として使用して、ＨＡナノファイバー充填剤およびＨＡナノ粒子充填剤の生体適合性を試験した。図５（ａ）は、複数のＭＴＴ試験の平均を示す。ＭＴＴ結果は、ＨＡナノファイバーが細胞生命力および増殖に関してＨＡナノ粒子よりも有意に生体適合性であることを示す。さらに、ＭＴＴ結果はチタンよりも優れた利点を示す。
【００８４】
図５（ｂ）は、Ｌ９２９細胞系を用い複数のＭＴＴ試験の平均を示す。ＭＴＴ結果は、ＨＡナノファイバーがＨＡナノ粒子よりも良好な生体適合性を有し、ＨＡナノファイバーを歯科用複合体に添加することも生体適合性を改善することを示す。
【００８５】
実施例４  グリオキシル酸修飾
グリオキシル酸修飾は、５ｇの受け取ったままの状態のヒドロキシアパタイトナノファイバーを１５０ｍＬの脱イオン水中に溶解させることによって実施した。０．３９ｇのグリオキシル酸を次いで添加し、溶液を３０分間撹拌した。撹拌しながら、０．２８ｇのナトリウムシアノボロヒドリドを滴加した。２４時間撹拌した後、繊維をろ過し、脱イオン水で５回リンスして、残留する触媒を除去した。次いで、ＨＡナノファイバーを空気中室温にて乾燥した。図６（ｂ）は、分散が有意に改善されたＨＡナノファイバーのＴＥＭ（透過電子顕微鏡法）を示す。図７は、受け取ったままの状態のＨＡナノファイバーおよびグリオキシル酸で修飾されたＨＡナノファイバーのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。ＦＴ−ＩＲは、受け取ったままの状態のＨＡナノファイバーと比較して、Ｃ＝Ｏ（約１６４０ｃｍ−１）、Ｃ−Ｈ（約２９１８、２８５０、１４７０ｃｍ−１）、およびＯＨ（約３４５７ｃｍ−１）バンドのピークの強度が有意に高いことを示す。これらの結果は、修飾された試料においてさらに多くのＣ＝Ｏ、Ｃ−Ｈ、およびＯＨ部分があることを示す。
【００８６】
実施例５  二軸曲げ強度
種々のＨＡナノファイバーおよび０．７マイクロメートルサイズのシラン化シリカ粒子をポリマーマトリックス中で試験した。ポリマーマトリックスは、４９．５重量％のＢｉｓ−ＧＭＡおよび４９．５重量％のコモノマーＴＥＧＤＭＡ、カンファーキノン（０．５重量％）および４−ジメチルアミノ安息香酸エチル（０．５重量％）を含有していた。ＨＡナノファイバーを２重量％、３重量％、５重量％、７重量．％および１０重量％の質量分率で添加した。６０重量％のシラン化シリカ粒子も対照として試験した。所望の補強充填剤を、Ｂｉｓ−ＧＭＡおよびＴＥＧＤＭＡおよびアセトンを含むバイアルに添加した。超音波ホーンを使用して、前記充填剤をポリマーマトリックス中に分散させた。カンファーキノンおよび４−ジメチルアミノ安息香酸エチルを開始剤として添加し、バイアルをホイルで覆った。十分に混合した後、溶液を、スライドガラスで覆われたＴｅｆｌｏｎ（登録商標）型（直径１２ｍｍ、厚さ１．５ｍｍ）に添加した。試料を硬化させた。
【００８７】
SMS TA HDPlus Texture Analyzerを円板試料上の中心に置いた。１００ｋｇのロードセルを使用して、ロードを適用し、試料を円上で互いに１２０°離れて位置する３個のボールベアリングによって支持させた。SMS TA HDPlusは、時間の関数として適用されたロードを記録した。二軸曲げ強度を、Skrtic and Antonucci (2004)によって報告されている通常用いられる方法にしたがって計算した。図８は、いくつかの実験の平均を示す。図８は、グリオキシル酸で修飾されたＨＡナノファイバーの、受け取ったままの状態のＨＡナノファイバーからの改善を示す。ポリマー複合体の二軸曲げ強度は、３重量％ＨＡＮＦおよび５％ＨＡＮＦで最高であった。３重量％の受け取ったままの状態のＨＡナノファイバーは１２４．２±３．５ＭＰａの二軸曲げ強度を有し、これは対照よりも２９％高く、３重量％のグリオキシル酸で修飾されたＨＡ繊維は１３４．５±３．４ＭＰａの二軸曲げ強度を有し、これは対照よりも４０％高かった。
【００８８】
実施例６  シラン化および複合体強度
シラン化プロセスを５ｇのヒドロキシアパタイト補強充填剤に関して実施した。１５ｍＬの３−メタクリルオキシプロピルトリメトキシシランを３００ｍＬのアセトンおよび水の混合物（７０／３０）に添加した。一定した磁気撹拌下で、溶液を４０℃まで３時間加熱し、続いて６０℃で５時間さらに処理した。次に、混合物をろ過し、アセトンおよび水で少なくとも２回洗浄し、次いで１２０℃のオーブンに２時間移して、過剰の水および溶媒を除去した。図９（ａ）および（ｂ）はシラン化処理前後のＨＡ補強充填剤の高分解能ＦＴ−ＩＲスペクトルである。ＨＡおよびゼラチンの特徴的なピークの他に、メタクリレートＣ＝Ｏの伸縮振動（約１７２０ｃｍ−１）およびＳｉ−Ｏ−Ｓｉ−Ｈ対称伸縮（約２００４ｃｍ−１）をはじめとするシラン（３−メタクリルオキシプロピルトリメトキシシラン）の特徴的な吸収バンドがＦＴ−ＩＲスペクトルで同定された。試料の作製および機械的試験は実施例５と同様であった。シラン化ＨＡ補強充填剤を含有する歯科用複合体の吸水率を、American Dental Associationプロトコル（ADA, 1993）に基づいて調査した。
【００８９】
二軸曲げ強度試験結果は図１０に含まれる。図１０で示されるように、充填剤を含まない受け取ったままの状態のＨＡ補強充填剤の添加は、対照よりも二軸曲げ強度を有意に改善しなかった。グリオキシル酸で修飾されたＨＡおよびシラン化ＨＡの添加は、機械的強度を有意に改善した。
【００９０】
図１１は、５５重量％のシリカマイクロ粒子中５重量％のシラン化ＨＡ補強充填剤によって補強された歯科用複合体の表面のＳＥＭ（走査電子顕微鏡法）画像である。図１１で示されるように、個々の束状構造サイズは、典型的には１マイクロメートルよりも小さく、受け取ったままの状態のＨＡ補強充填剤の束状構造よりもはるかに小さかった。図１１はまた、前記複合体における繊維プルアウトを示す。
【００９１】
前記複合体をさらに、蒸留水中に７日間浸漬した。図１２は、前記複合体の吸水率を比較する。図１２で示されるように、２％シラン化ＨＡ強化複合体および５％シラン化ＨＡ強化複合体はどちらもＡＤＡ標準（４０μｇ／ｍｍ−３）よりも低い吸水率（それぞれ３５μｇ／ｍｍ−３および３６μｇ／ｍｍ−３）を有する。
【００９２】
実施例７  アクリル酸処理および複合体強度
ａ．ヒドロキシアパタイト補強繊維の修飾をさらに、アクリル酸を用いて実施した。１．００ｇの受け取ったままの状態のＨＡ補強充填剤をアセトンの添加し、Sonifier（登録商標）450（Branson, Inc.）で２０分間超音波処理した。３．００ｇのアクリル酸を混合物に添加し、Sonifier（登録商標）によって１５分間均質化した。懸濁液を５０℃で１２時間磁気的に撹拌した。次に、懸濁液を洗浄して、未結合のアクリル酸を除去した。アクリル酸で修飾されたＨＡナノファイバーを乾燥し、後で使用するために周囲条件で保管した。
【００９３】
アクリル酸で修飾されたＨＡ補強充填剤をＢｉｓ−ＧＭＡ：ＴＥＧＭＡ２：１のポリマーマトリックスに添加した。ポリマーの混合物、アクリル酸で修飾されたＨＡナノファイバー、およびシリカ粒子を、５ｍＬのアセトンと３０分間磁気的に撹拌した。前記混合物を次いでSonifier（登録商標）450中で１０分間音波処理に付した。前記混合物をさらに２時間５０℃にて磁気的に撹拌した。リアクターをホイルで完全に覆って硬化を防止しつつ、カンファーキノンおよび４−ジメチルアミノ−安息香酸エチルを溶液中に添加した。前記混合物を４℃にて１時間冷蔵した。
【００９４】
前記混合物をスライドガラスで覆われた円形の型中に入れた。実施例５のプロトコルを用いて機械的特性を試験した。前記乾燥した、受け取ったままの状態の繊維およびアクリル酸で修飾されたＨＡ補強充填剤を、ＦＴ−ＩＲによって特性化した。ＦＴ−ＩＲは表面修飾を裏付けた。図１３で示されるように、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ、１７１０ｃｍ−１）およびヒドロキシル部分（ＯＨ、２９００〜３４５０ｃｍ−１）がアクリル酸で修飾されたＨＡ補強充填剤について観察された。
【００９５】
熱重量分析（ＴＧＡ）を、前記受け取ったままの状態のＨＡ補強充填剤およびアクリル酸で修飾されたＨＡ充填剤について、Q-5000-IR(TA Instruments, Inc.)で実施し、重量損失をUniversal Analysis 2000によって測定した。窒素（１０．０ｍＬ／分）をバランスガスとして使用した。測定は３０℃〜１０００℃で実施した。図１４で示されるように、受け取ったままの状態のＨＡ充填剤と比較して、２つの異なる重量損失ステップが、アクリル酸で修飾されたＨＡ補強充填剤において１６２〜２３５℃および３７４〜４５２℃の範囲で見出された。
【００９６】
二軸曲げ強度もまた、対照としての3M Filtek Z25（登録商標）（シリカ粒子充填剤のみからなる）に対して測定した。図１５は、3M Filtek Z250生成物と比較して、どちらのアクリル酸で修飾されたＨＡ補強充填剤もシリカのみについてよりも高い／良好な補強効果を有することを示す。
【００９７】
実施例８  異なる修飾でのＨＡ補強充填剤の表面修飾
前記ＨＡ補強充填剤を、３種の試薬、すなわち１２−アミノドデカン酸、ドデカン酸およびドデカン二酸でそれぞれ表面修飾した。表面官能基滴定を使用して、表面修飾を特性化した。結果を図１６で示す。全ての修飾を９５℃で実施して、官能化の程度を測定した。表面カルボキシル基滴定結果は、ドデカン二酸で修飾された補強充填剤の表面上の２倍のカルボン酸部分、および１２−アミノドデカン酸で修飾されたＨＡ補強充填剤の表面上の２倍のアミノ酸を示す。
【００９８】
実施例９  ＤＣＰＡ補強充填剤合成およびＤＣＰＡ補強充填剤を含む歯科用複合体
ＤＣＰＡ補強充填剤を、Ｃａ（ＮＯ３）２、リン酸二水素ナトリウムＮａＨ２ＰＯ４、ゼラチン、および尿素をそれぞれ０．０２モル／Ｌ（モル／リットル）、０．０２モル／Ｌ、０．２ｇ／Ｌ（グラム／リットル）、および０．０４モル／Ｌの濃度で溶解させることによって作製した。混合溶液を次いで室温から９５℃まで加熱し、９５℃で１〜９時間保持した。結果として得られた補強充填剤を次いでろ過し、脱イオン水で洗浄し、室温で乾燥して、乾燥補強充填剤を得た。図１７のＸ線回折（ＸＲＤ）は、それぞれ２６．５°、３０．１°おおび３０．３°の２θ領域でＤＣＰＡの特徴的ピークを示した。図１８はＤＣＰＡナノファイバーのＳＥＭ画像を示す。
【００９９】
ＤＣＰＡ補強充填剤ならびにＤＣＰＡおよびＨＡ補強充填剤の組み合わせを含有する２，２−ビス［４−（２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルオキシプロピル）フェニル］プロパン／Ｔトリエチレングリコールジメタクリレートおよびエトキシル化ビスフェノール−Ａ−ジメタクリレート／１，６−ビス−［２−メタクリロイルオキシエトキシカルボニルアミノ］−２，４，４−トリメチルヘキサンベースの歯科用複合体を作製し、二軸曲げ強度を測定した。図１９は、２重量％のＤＣＰＡを含有する歯科用複合体が対照（約１００ＭＰａ、シリカ粒子のみを含有する歯科用複合体）よりも有意に高い二軸曲げ強度を有することを示す。
【０１００】
実施例１２  ＨＡ補強充填剤を含む射出成形されたＰＬＡ複合体の調製
射出成形を用いてＰＬＡマトリックス中ＨＡで補強された充填剤を作製した。ＰＬＡ樹脂（Purac）を１５℃で保管して、分解を防止した。良好な分散および混合効果を達成するために、ＰＬＡペレットをブレンダー（Blentec）中、３分２０秒間最高速度で粉砕して、小さな粒子にした。次いで、粉砕されたＰＬＡ粒子および補強充填剤を乳鉢中で混合し、混合物を９０秒間粉砕し、機械が射出成形の準備ができるまで、１５℃にてプラスチックバッグ中で保管した。mini-jector model 45を使用して、純粋なＰＬＡおよびＰＬＡ／ＨＡ試料を射出成形した。２５グラムのＰＬＡ／ＨＡを射出シリンダーの内部で２３２℃まで５分間加熱した。この後、試料をＡＳＴＭ標準的アルミニウム型（ＡＳＴＭ  Ｄ６３８標準的試験片ＩＶおよびＡＳＴＭ  Ｄ５９３４）中に９５ｐｓｉの圧力、６秒の射出時間および２３２℃のノズル温度で射出成形した。射出成形プロセス後、試料を型から取り出し、機械的試験のためにデシケーター中で保管した。引張試験（ＡＳＴＭ  Ｄ６３８）および曲げ試験（ＡＳＴＭ  Ｄ５９３４）はどちらも対応するＡＳＴＭ標準でInstronモデル３６００を用いて実施した。
【０１０１】
図２０（ａ）で示されるように、補強充填剤の添加は、ポリマーマトリックスの曲げ強度を有意に改善することができる。５重量％のシラン化補強充填剤を組み入れると、純粋なブレンドされたＰＬＡと比べて、曲げ強度が４９．８％増加した。加えて、表面修飾は曲げ強度を増加させた。図２０（ｂ）は、純粋なブレンドされたＰＬＡと比べて、２９．６％までの曲げ弾性係数を示す。引張強度および弾性係数を図２１に示す。引張強度は、５重量％のシラン化ＨＡ補強充填剤の添加にともなって５４．１±４．５ＭＰａから７３．６±２．３ＭＰａまで有意に増大し、この増加は３６．１％である。引張弾性係数も実質的に改善された。
【０１０２】
図２２は、ＰＬＡならびに、もとの非修飾ＨＡ補強充填剤、グリオキシル酸修飾ＨＡ補強充填剤およびシラン化ＨＡ補強充填剤を含有するＰＬＡ複合体の典型的な応力・歪み曲線を示す。図２３は、異なる試料の最大歪みを示す。全ての場合において、破壊点での最大歪みは、受け取ったままの状態または表面修飾されたＨＡナノファイバーの添加にともなって、約１．７％から２．３％〜２．６％まで増加する。最大歪みは、伸長とも称され、これは破壊点での引張試験でどれほど多くの材料を伸長することができるかを特性化する。伸長が高いほど、靱性が高く、衝撃に対する耐性が高いことを示す。
【０１０３】
前述の詳細な説明および付随する実施例は、単なる例示的なものであり、本発明の範囲に対する制限と見なされるべきではなく、本発明の範囲は、添付の請求項およびそれらの同等物によってのみ規定されると理解される。開示された実施形態に対する種々の変更および修飾は当業者には明かであろう。限定されないが、化学的構造、処方、または本発明の使用法に関するものをはじめとするそのような変更および修飾は、本発明の精神および範囲から逸脱することなくおこなうことができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２３】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年5月28日(2018.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーマトリックスならびにリン酸カルシウムナノファイバー、サブミクロンファイバー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される補強充填剤を含むポリマー複合体であって、
補強充填剤が、アミン部分、カルボン酸部分またはそれらの組み合わせを含むゼラチンコート表面を有し、かつ
前記補強充填剤が、約１０ｎｍ〜約１μｍに及ぶ直径または厚さ、および約５０〜約５０００に及ぶアスペクト比を有し、かつ約０．６重量％〜約１５重量％に及ぶ量で存在する、ポリマー複合体。
【請求項２】
ゼラチンコート表面上のアミン部分、カルボン酸部分またはそれらの組み合わせが、アルキル、アミン、カルボン酸、過酸化物、およびシランからなる群から選択される試薬で修飾される、請求項１記載のポリマー複合体。
【請求項３】
前記補強充填剤が、約０．６〜約６重量％に及ぶ量で存在する、請求項１記載のポリマー複合体。
【請求項４】
前記補強充填剤が束状構造とされている、請求項１記載のポリマー複合体。
【請求項５】
前記補強充填剤の直径または厚さが、約５０ｎｍ〜約５００ｎｍである、請求項１記載のポリマー複合体。
【請求項６】
前記アスペクト比が、約１００〜約５００である、請求項１記載のポリマー複合体。
【請求項７】
前記ポリマーマトリックスが、ビスフェノールＡグリシジルメタクリレートポリマーとトリエチレングリコールジメタクリレートポリマーとの混合物を含む、請求項１記載のポリマー複合体。
【請求項８】
前記ポリマーマトリックスが、ポリ（Ｌ−ラクチド）を含む、請求項１記載のポリマー複合体。
【請求項９】
前記束状構造が、約５μｍ未満の直径を有する請求項４記載のポリマー複合体。
【請求項１０】
前記束状構造が、約２μｍ未満の直径を有する請求項４記載のポリマー複合体。
【請求項１１】
前記ポリマー複合体が、リン酸カルシウム、ストロンチウムガラス、バリウムガラス、石英、ホウケイ酸ガラス、セラミック、シリカ、窒化ケイ素、炭化ケイ素、ジルコニア、医療グレードのセラミック、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、キトサン、セルロース、コラーゲン、ゼラチン、およびそれらの混合物からなる群から選択されるさらなる充填剤をさらに含む、請求項１記載のポリマー複合体。
【外国語明細書】
2018149346000001.pdf