(57)【要約】      （修正有）【課題】ステント、カテーテルなど血液と接触する物品の表面を改変することによる、生体適合性に優れた血液接触表面の提供。【解決手段】ｘ方向及び実質的に垂直のｙ方向の両方における、ノード２２及びフィブリル２０のポリテトラフルオロエチレン微細構造を含む、血液接触表面であって、該ノード２２及びフィブリル２０が、５マイクロメートル以下の隣接するノード２２間の平均距離を有し、代表的な１０，０００ｘＳＥＭ顕微鏡写真内の３２の最も厚いノード２２を選択し、及び、それぞれの最大ノードの平均幅が、約１．５マイクロメートル未満である。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｘ方向及び実質的に垂直のｙ方向の両方における、ノード及びフィブリルのポリテトラフルオロエチレン微細構造を含む、血液接触表面であって、
該ノード及びフィブリルが、５マイクロメートル以下の隣接するノード間の平均距離を有し、
代表的な１０，０００ｘ  ＳＥＭ顕微鏡写真内の３２の最大ノードの平均幅が、約１．５マイクロメートル未満である、血液接触表面。
【請求項２】
該ノード及びフィブリルが、約２：１〜１：１の、該ｘ方向及びｙ方向における隣接するノード間の平均距離の比率を有する、請求項１に記載の血液接触表面。
【請求項３】
該ｘ方向及びｙ方向における隣接するノード間の平均距離の比率が約１：１である、請求項２に記載の血液接触表面。
【請求項４】
該延伸ポリテトラフルオロエチレンが、多軸延伸ポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項１に記載の血液接触表面。
【請求項５】
該延伸ポリテトラフルオロエチレンが、二軸延伸ポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項４に記載の血液接触表面。
【請求項６】
該延伸ポリテトラフルオロエチレンが、実質的に垂直の方向に該ノードから外向きに伸ばされたフィブリルを含む、請求項１に記載の血液接触表面。
【請求項７】
該ノードの該平均幅が、約１．２５マイクロメートル未満を含む、請求項１に記載の血液接触表面。
【請求項８】
該ノードの該平均幅が、約１マイクロメートル未満である、請求項１に記載の血液接触表面。
【請求項９】
該ｘ方向及びｙ方向における隣接するノード間の平均距離の比率が１．５未満〜１である、請求項１に記載の血液接触表面。
【請求項１０】
該微細構造が、細胞の内方成長を実質的に防ぐ、請求項１に記載の血液接触表面。
【請求項１１】
埋め込み型医療デバイスに組み込まれる、請求項１に記載の血液接触表面。
【請求項１２】
非埋め込み型医療デバイスに組み込まれる、請求項１に記載の血液接触表面。
【請求項１３】
隣接するノード間の該平均距離が約４マイクロメートル未満である、請求項１に記載の血液接触表面。
【請求項１４】
隣接するノード間の該平均距離が約３マイクロメートル未満である、請求項１３に記載の血液接触表面。
【請求項１５】
該埋め込み型医療デバイスがステントを備える、請求項１１に記載の血液接触表面。
【請求項１６】
内皮細胞が該ノード及びフィブリル微細構造に密接に付着している、請求項１に記載の血液接触表面。
【請求項１７】
血液接触表面であって、
ノード及びフィブリル微細構造並びに該微細構造における約５マイクロメートル以下の隣接するノード間の平均距離を有するフルオロポリマーを含み、
該血液接触表面がコーティングを備える、血液接触表面。
【請求項１８】
該コーティングが治療薬を含む、請求項１７に記載の血液接触表面。
【請求項１９】
該コーティングが共有結合したヘパリンを含む、請求項１７に記載の血液接触表面。
【請求項２０】
該コーティングがパクリタキセルを含む、請求項１７に記載の血液接触表面。
【請求項２１】
該フルオロポリマーがポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項１７に記載の血液接触表面。
【請求項２２】
該フルオロポリマーが延伸されている、請求項２１に記載の血液接触表面。
【請求項２３】
該フルオロポリマーが電界紡糸フルオロポリマーを含む、請求項１７に記載の血液接触表面。
【請求項２４】
血液接触表面であって、
二軸に分布させたノード及びフィブリル微細構造並びに該微細構造における隣接するノード間の平均距離を有するフルオロポリマーを含み、
該微細構造における隣接するノード間の該平均距離が約５マイクロメートル未満であり、
該血液接触表面が、内皮細胞が該ノード及びフィブリル微細構造に付着するのを可能にする形態を示す、血液接触表面。
【請求項２５】
該フルオロポリマーがポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項２４に記載の血液接触表面。
【請求項２６】
該内皮細胞が、介在する自然のフィブリンの存在なしに、該ノード及びフィブリル微細構造に直接付着する、請求項２４に記載の血液接触表面。
【請求項２７】
該フルオロポリマーが電界紡糸ポリマーを含む、請求項２６に記載の血液接触表面。
【請求項２８】
該電界紡糸ポリマーがフルオロポリマーを含む、請求項２７に記載の血液接触表面。
【請求項２９】
埋め込み型医療デバイスであって、
ノード及びフィブリルの微細構造を有するフルオロポリマーを含み、
第一の表面及び第二の表面を有し、
少なくとも１つの表面における隣接するノード間の平均距離が５マイクロメートル未満であり、
該フルオロポリマーが、該医療デバイスの該第一の表面及び該第二の表面の両方を構成する、埋め込み型医療デバイス。
【請求項３０】
該フルオロポリマーが、該第一の表面と該第二の表面との間に延在する単位構造を構成する、請求項２９に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項３１】
該第一の表面と該第二の表面の間の厚さが約０．２ｍｍ未満である、請求項２９に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３２】
該厚さが約０．０５ｍｍ未満である、請求項３１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３３】
該フルオロポリマーが、細胞の内方成長を実質的に防ぐ、請求項２９に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３４】
該フルオロポリマーが、多層構造に形成される、請求項２９に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３５】
該フルオロポリマーが、少なくとも一方向において、少なくとも３５０ＭＰａのマトリクス引張強度を有するフィルムを構成する、請求項２９に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３６】
該フルオロポリマーを含む血液接触表面を備える、請求項２９に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３７】
該フルオロポリマーの複数の層から形成された血液接触表面を含む、請求項３６に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３８】
該フルオロポリマーがポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項２９に記載の血液接触表面。
【請求項３９】
血液導管であって、
ノード及びフィブリルを含む微細構造を有するポリマーチューブを含み、
該微細構造が約５マイクロメートル未満の平均ノード間距離を有し、
該微細構造が、内皮細胞が該微細構造に付着するのを可能にする形態を示す、血液導管。
【請求項４０】
該ポリマーチューブがフルオロポリマーを含む、請求項３９に記載の血液導管。
【請求項４１】
該フルオロポリマーがポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項４０に記載の血液導管。
【請求項４２】
該ポリテトラフルオロエチレンが延伸ポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項４１に記載の血液導管。
【請求項４３】
埋め込み型医療デバイスであって、該デバイスは第一の表面及び第二の表面を有し、
ノード及びフィブリル微細構造並びに該微細構造における隣接するノード間の平均距離を有するポリテトラフルオロエチレンを含むフィルムを含み、
該微細構造における隣接するノード間の該平均距離が約５マイクロメートル未満であり、
該フィルムが該医療デバイスの該第一の表面及び該第二の表面の両方を構成する、埋め込み型医療デバイス。
【請求項４４】
該フィルムが、該第一の表面と該第二の表面との間に延在する単位構造を構成する、請求項４３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項４５】
血液接触表面であって、
自然の哺乳類のフィブリンマットの微細構造に形態的に類似している相互接続されたフィブリルの微細構造を有する合成生体材料を含む、血液接触表面。
【請求項４６】
該合成材料がフルオロポリマーを含む、請求項４５に記載の血液接触表面。
【請求項４７】
該フルオロポリマーが延伸されている、請求項４６に記載の血液接触表面。
【請求項４８】
該延伸フルオロポリマーが延伸ポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項４７に記載の血液接触表面。
【請求項４９】
該延伸フルオロポリマーが、約５マイクロメートル未満の平均ノード間距離でフィブリル及びノードを構成する、請求項４７に記載の血液接触表面。
【請求項５０】
実質的に図４に示されているようなノード及びフィブリル微細構造を有するフルオロポリマーを含む、血液接触表面。
【請求項５１】
該フルオロポリマーがテトラフルオロエチレンのコポリマーを含む、請求項５０に記載の血液接触表面。
【請求項５２】
該フルオロポリマーがポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項５０に記載の血液接触表面。
【請求項５３】
請求項５０に記載の血液接触表面を含む、埋め込み型医療デバイス。
【請求項５４】
実質的に図５に示されているようなノード及びフィブリル微細構造形態を有するフルオロポリマーを含む、血液接触表面。
【請求項５５】
該フルオロポリマーがテトラフルオロエチレンのコポリマーを含む、請求項５４に記載の血液接触表面。
【請求項５６】
該フルオロポリマーがポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項５４に記載の血液接触表面。
【請求項５７】
請求項５４に記載の血液接触表面を含む、埋め込み型医療デバイス。
【請求項５８】
実質的に図２２に示されているようなノード及びフィブリル微細構造形態を有するフルオロポリマーを含む、血液接触表面。
【請求項５９】
該フルオロポリマーがテトラフルオロエチレンのコポリマーを含む、請求項５８に記載の血液接触表面。
【請求項６０】
該フルオロポリマーがポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項５８に記載の血液接触表面。
【請求項６１】
請求項５８に記載の血液接触表面を含む、埋め込み型医療デバイス。
【請求項６２】
血液接触表面であって、
ｘ方向及び実質的に垂直のｙ方向の両方において延在するノード及びフィブリルの延伸ポリテトラフルオロエチレン微細構造を含み、
該微細構造が、５マイクロメートル以下の隣接するノード間の平均距離でノード及びフィブリルを含み、
該微細構造が、１０，０００ｘ  ＳＥＭ顕微鏡写真内の３２の最大幅のフィブリルのサンプリングにおいて、２０〜７０度の平均フィブリル配向を有する、血液接触表面。
【請求項６３】
該平均フィブリル配向が３０〜６０度である、請求項６２に記載の血液接触表面。
【請求項６４】
生体適合性表面であって、
ノード及びフィブリル微細構造を有する延伸フルオロポリマーを含み、
該微細構造が約５マイクロメートル未満の平均ノード間距離を含み、
代表的な１０，０００ｘ  ＳＥＭ顕微鏡写真内の３２の最大ノードの平均幅が、約１．５マイクロメートル未満である、生体適合性表面。
【請求項６５】
埋め込み型医療デバイスであって、
ノード及びフィブリルの微細構造を有するフルオロポリマーを含み、
第一の表面及び第二の表面を有し、
少なくとも１つの表面における隣接するノード間の平均距離が５マイクロメートル未満であり、
該フルオロポリマーがシームを備える、埋め込み型医療デバイス。
【請求項６６】
該第一の表面と該第二の表面との間に延在する該シームをさらに含む、請求項６５に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６７】
第一の及び第二の表面並びにシームを有する該フルオロポリマーが、少なくとも１つの追加の生体材料の層と組み合わせられて該医療デバイスを形成する、請求項６６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６８】
該医療デバイスの該第一の表面及び該第二の表面の両方を構成する該フルオロポリマーをさらに含む、請求項６４に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６９】
血液接触表面であって、
ｘ方向及び実質的に垂直のｙ方向の両方における、ノード及びフィブリルの延伸ポリテトラフルオロエチレン微細構造を含み、
該ノード及びフィブリルが、５マイクロメートル以下の隣接するノード間の平均距離を有し、
代表的な１０，０００ｘ  ＳＥＭ顕微鏡写真内の３２の最長フィブリルの平均幅が約０．３マイクロメートル未満である、血液接触表面。
【請求項７０】
血液接触表面であって、
ノード及びフィブリル微細構造並びに該微細構造における約５マイクロメートル以下の隣接するノード間の平均距離を有するポリマーを含み、
該血液接触表面がコーティングを備える、血液接触表面。
【請求項７１】
該ポリマーがナイロンを含む、請求項７０に記載の血液接触表面。
【請求項７２】
該ポリマーがポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項７０に記載の血液接触表面。
【請求項７３】
埋め込み型血液接触表面であって、
ノード及びフィブリル微細構造並びに厚さを有する生体材料を含み、
該微細構造が５マイクロメートル未満のノード間距離を有し、
該血液接触表面が、その厚さを貫通して形成された一連の微細穿孔をさらに備える、埋め込み型血液接触表面。
【請求項７４】
該微細穿孔が、レーザーをあてることにより形成される、請求項７３に記載の血液接触表面。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書の一部となる、２０１２年３月２日に出願された米国仮特許出願第６１／６０６，０２０号に優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、さまざまな医療デバイスにおける使用に適した材料に関するものであり、特に、体内に埋め込まれる又は体内で一時的に用いられるデバイス及び体外で血液を運ぶ又は血液と接触するデバイスを含め、血液を運ぶ又は血液と接触するように適合された医療デバイスにおける使用に適した材料に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の考察
哺乳類の体内と体外の両方で、血液を運ぶために、又は別のやり方で血液と接触するために、さまざまなデバイスが用いられている。このようなデバイスには、血管グラフト、ステント及びステントグラフト並びに他の腔内のデバイス、カテーテル、血管パッチ、欠損閉鎖デバイス、血液チュービング、などがある。一般に、これらのデバイスの全ては、望まれていない血餅形成、閉塞性材料の蓄積、又は血管若しくはさまざまな血液成分からの他の有害反応を生じさせることなく、それらの指定された機能を果たさなければならない。
【０００４】
研究者の中には、血管グラフトなどのある特定の埋め込み型医療デバイスは、ある特定の血液成分がデバイスに付着し、デバイス内に成長することができるのに十分に多孔質であり、かつ血液及び／又は血清がデバイスを通って漏れるほどには多孔質ではないことが望ましい、と考えている者もいる。例えば、Ｇｏｌｄｆａｒｂの米国特許第６，４３６，１３５号は、「延伸の軸１２に沿って測定したときの（血管グラフトの）平均ノード間距離が、比較的狭い値の範囲、すなわち、およそ６〜８０マイクロメートルの範囲に入らなければならない」、ノード及びフィブリルの微細構造並びに特有の壁厚さを備える延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）グラフトを記載している（列５、３１−３４行）。この特許は、「平均ノード間距離が典型的な赤血球の主要寸法、すなわちおよそ６マイクロメートルよりも小さい場合、不十分な細胞内方成長が観察された。そのような場合、ノード／フィブリル上部構造は、生存新生内膜の定着又は継続した栄養を不可能にするほど非常に密集している」（列５、４８−５３行）と述べている。
【０００５】
Ｇｏｌｄｆａｒｂの特許は、適切な外科的に埋め込まれた血管グラフトを提供するのに要求される特定のパラメーターを、以下のように特徴づけている：「フィブリルにより相互接続され、（ａ）平均ノード間距離（これは、（ｉ）典型的な赤血球及び繊維芽細胞の貫壁性遊走を可能にするのに十分に大きく、（原文ママ）（ｉｉ）通常の圧力での貫壁性血液流動と過剰な組織内方成長の両方を抑制するのに十分に小さい）；及び（ｂ）平均壁厚さ（これは、（ｉ）隣接する心臓血管構造への適切な機械的適合を提供するのに十分に小さく、（ｉｉ）関連したノード間距離と併用すると、漏出及び過度の組織内方成長を妨げ、自由で均一な貫壁性（ｔｒａｎｓｍｉｌｒａｌ）（原文ママ）栄養素流動を可能にし、そして機械的強度及び埋め込みの容易さを保証するのに十分に大きい）により特徴づけられる、均一に分布させたノードの微視的な上部構造を有するように、加熱され、延伸され、そして焼結されたポリテトラフルオロエチレンの小口径チューブから形成された人工血管デバイス」（列３、４０−５５行）。
【０００６】
他の研究者は、Ｇｏｌｄｆａｒｂの特許において記述された血液挙動のこれらの理論は、特にヒトに適用する場合に、不正確であり得るということを示唆している。例えば、Ｂｒａｕｋｅｒらの米国特許第６，５１７，５７１号は、血管グラフト又はステントグラフトの性能は、極めて滑らかな血液接触表面を提供することにより改善することができたと教示した。Ｂｒａｕｋｅｒらは、５〜９０マイクロメートルのノード間距離を有するベースグラフトを採用することを勧め、しかし一方でそのベースチューブに非常に滑らかなフィルムを適用して、閉塞性血液成分の接着に抵抗する又は閉塞性血液成分の接着を妨げる管腔表面を提供することを勧めた。例えば、列４、１８−２４行；列６、１−５行を参照されたい。Ｂｒａｕｋｅｒらは、「表面滑らかさは、典型的には約２〜４マイクロメートル直径の血液血小板を含む閉塞性血液成分の接着を防ぐ又は減少させると考えられている。小さい細孔サイズ（ｅＰＴＦＥ微細構造の平均フィブリル長さとして一般に特性評価される）は、好ましくは約５マイクロメートル未満及びより好ましくは約３マイクロメートル未満である。滑らかな表面が、非多孔性、実質的に非多孔性又は完全に非多孔性になるまで、フィブリル長さ又は細孔サイズを減少させてよいと考えられる」（列４、４７−５５行）と主張している。
【０００７】
Ｂｒａｕｋｅｒらは「滑らかさ」を次のように定義する：「本発明の管腔表面の滑らかさに対する関心のパラメーター（表面値）はＲｑであり、これは二乗平均平方根粗さであり、サンプリングの長さにおいて測定された平均線からの粗さプロファイルの幾何平均として定義され、マイクロメートルＲＭＳの単位で表される。本発明の血管グラフトの管腔表面（すなわち、血液接触表面）は、少なくとも約１．８０マイクロメートルＲＭＳと同じくらい滑らかな表面を有する。」（列４、２５−３３行）。
【０００８】
この並外れて滑らかな血液接触（管腔）表面を提供することによって、Ｂｒａｕｋｅｒらは、血管グラフト機能をなお維持しながら、閉塞性要素の蓄積を防ごうとしている。この特許は、「この管腔表面ライニングは、血小板、フィブリン及びトロンビンなどの閉塞性血液成分に実質的に接着せず、そして血液からの細胞に対して不浸透性であって、それによって、最終的に徐々に厚さを増し結局グラフトの閉塞をもたらしかねない閉塞性コーティングの形成を防いでいると考えられている滑らかな表面を、血管グラフトに提供することを意図している。これらの次第に厚くなるコーティングは、血管グラフトの末梢吻合で特に問題があることが知られており、そこは、その場所で起こる内膜過形成が、グラフト開存性の閉塞及び喪失を引き起こすだろうと頻繁に立証されているところである。これらの閉塞性血液成分が発明のグラフトの表面にくっつくことは実質的に防がれるものの、例えば、さまざまなタンパク質及び／又は内皮細胞などの、さまざまな他の血液成分が、徐々に厚くなる新生内膜の原因となる閉塞性血液成分のコーティングを引き起こすことなく、なお表面に接着する可能性があると考えられる。」（列４、６４行〜列５、１５行）と述べている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
Ｂｒａｕｋｅｒらの特許は、埋め込み型血液接触デバイスの性能の顕著な改善を提供しているが、我々は、血液接触表面の微細構造を顕著に改変することによって、はるかに良い血液−管−デバイス相互作用を実現することができることを見つけた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明は、独特のノード及びフィブリル微細構造により特徴づけられる改善された血液接触表面並びにそのような表面を組み込んでいる血液接触デバイスとして好ましくは利用される、新規の生体材料を提供する。本発明の生体適合性表面は、比較的小さいノードを備え、約５マイクロメートル以下の平均ノード間距離（「ＩＮＤ」）を有する微細構造（時に、「密な構造」と呼ばれる）、及びｘ方向とｙ方向の両方向におけるＩＮＤ分布の相対的バランスを含む、いくつかの特徴の組み合わせを含む。任意に、本発明の表面は血液接触表面性能のさらなる強化のための生物活性コーティングを含んでよい。このような発明の表面を組み込んでいるデバイスの特定の利点は、それらを極めて薄く、しばしば１００マイクロメートル未満に作ることができるということである。このことにより、患者に与える外傷がより少なく、そして宿主の解剖学的形態によりよく一致して、埋め込む又は用いることができる、より小さい又はより薄型の（ｌｏｗｅｒ  ｐｒｏｆｉｌｅ）デバイスを作成することができる。
【００１１】
用語「生体適合性表面」が本明細書中で用いられる場合、宿主の生物学的性質と相互作用するように構成され利用されている、合成材料の１又は複数の露出表面を包含することが意図されている。本発明の生体材料が宿主の血流と相互作用する限りにおいて、本発明の生体適合性表面は、より具体的に「血液接触表面」と呼ばれてよい。
【００１２】
本発明の生体適合性表面を、血管グラフト、ステントグラフト、弁、パッチ、などの恒久的に埋め込まれたデバイス；カテーテル、バルーン、血液フィルター、などの一時的に体内に導入されるデバイス；並びに透析、人工心肺装置、及び同様の用途で用いられる血液チュービングなどの体外デバイスを含む、幅広い種類の医療デバイスに組み込んでよい。当業者はまた、本発明の材料がまた、さまざまな体の損傷及び欠損を修復するのに用いられる埋め込み型デバイス、及び非血液流体と接触する及び／又は非血液流体を移動させる埋め込み型又は体外デバイスを含む、さまざまな非血液接触医療用途において用いるのに適している可能性があるということを認識するだろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
添付の図面は、本発明のさらなる理解を提供し、本発明の実施形態を図解する。
【００１４】
【図１】図１は、大腿動脈部分としてイヌに８ヶ月間埋め込まれた、先行技術の血管グラフトの壁の断面の、２５０Ｘで撮影された顕微鏡写真である。これは、Ｇｏｌｄｆａｒｂの米国特許第６，４３６，１３５号中の図１である。
【００１５】
【図２】図２は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で１，０００Ｘで撮影された顕微鏡写真であり、先行技術の延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）人工血管管腔表面を特徴づける、ノード及びフィブリル上部構造を示している。これは、Ｇｏｌｄｆａｒｂの米国特許第６，４３６，１３５号中の図２である。
【００１６】
【図３】図３は、先行技術の滑らかな管腔表面ｅＰＴＦＥ血管グラフトの縦断面の、４，９００ｘで撮影されたＳＥＭ顕微鏡写真である。これは、Ｂｒａｕｋｅｒらの米国特許第６，５１７，５７１号中の図４Ｃである。
【００１７】
【図４】図４は、１０，０００ｘで撮影され、１マイクロメートルスケールバーを含む、ＳＥＭ顕微鏡写真であり、本発明の一実施形態の生体適合性表面の微細構造を示している。
【００１８】
【図５】図５は、５，０００ｘの倍率で１マイクロメートルスケールバーを含む、図４の生体適合性表面の微細構造を示しているＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００１９】
【図６】図６は、１０，０００ｘで撮影されたＳＥＭ顕微鏡写真であり、本発明の一実施形態の生体適合性表面の微細構造を示している。
【００２０】
【図７】図７は、図４のＳＥＭ顕微鏡写真であり、３２の最も厚いフィブリルの同定を図解している。
【００２１】
【図８Ａ】図８Ａは、図４のＳＥＭ顕微鏡写真であり、隣接するノード対間の代表的なノード間距離測定を図解している。
【００２２】
【図８Ｂ】図８Ｂは、図４のＳＥＭ顕微鏡写真であり、代表的なノード幅の測定を図解している。
【００２３】
【図８Ｃ】図８Ｃ及び８Ｄは、図４のＳＥＭ顕微鏡写真であり、ノード間距離の測定のためのノードの無作為抽出を図解している。
【図８Ｄ】図８Ｃ及び８Ｄは、図４のＳＥＭ顕微鏡写真であり、ノード間距離の測定のためのノードの無作為抽出を図解している。
【００２４】
【図９】図９は、図４のＳＥＭ顕微鏡写真であり、図７において同定されたフィブリルのうち６つにおける代表的なフィブリル幅測定を図解している。
【００２５】
【図１０】図１０は、図４のＳＥＭ顕微鏡写真であり、図７において同定されたフィブリルのうち６つにおける代表的なフィブリル配向測定を図解している。
【００２６】
【図１１】図１１は、先行技術の生体適合性表面を作るのに用いられるポリマー生体材料と、本発明の実施形態において用いられるフィルムとの間の平均の特性評価の差異を要約する、比較表である。
【００２７】
【図１２】図１２は、本発明のチューブ状の実施形態の生体適合性表面の平均の特性評価を要約する、比較表である。
【００２８】
【図１３Ａ−１３Ｄ】図１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、及び１３Ｄは、それぞれ２００ｘで撮影された、本発明の実施形態の生体適合性表面を有する４つのフィルムのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００２９】
【図１４Ａ−１４Ｄ】図１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃ、及び１４Ｄは、それぞれ１０，０００ｘで撮影された、それぞれ図１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、及び１３Ｄの４つのフィルムのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００３０】
【図１５】図１５は、２５０ｘで撮影された、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）制御デバイスの管腔表面のＳＥＭ顕微鏡写真であり、顕微鏡写真の左側に、散在性細胞及びフィブリル間のスペースを満たすタンパク質の薄いフィルムで覆われた、ｅＰＴＦＥノード及びフィブリル構造を示している。ブロック矢印は、右側の表面を覆う融合性細胞組織を同定している。
【００３１】
【図１６】図１６は、１，０００ｘで撮影された、ｅＰＴＦＥ制御デバイスの管腔表面のＳＥＭ顕微鏡写真であり、ｅＰＴＦＥノード及びフィブリル構造を示しており、代表的なｅＰＴＦＥノードを同定するブロック矢印及びノードを相互接続している代表的なフィブリルを同定する線矢印が描かれている。融合性細胞組織は、右側の表面を覆っている。
【００３２】
【図１７】図１７は、６６７ｘで撮影された、ｅＰＴＦＥ制御デバイスの管腔表面のＳＥＭ顕微鏡写真であり、ｅＰＴＦＥノード及びフィブリル構造を示している。顕微鏡写真の右側にあるブロック矢印は、ｅＰＴＦＥ生体材料表面を覆っている融合性細胞組織を同定している。ｅＰＴＦＥ生体材料の形態は、左側に示されており、大部分はタンパク質で満たされているがいくらかの目に見える空のフィブリル間のスペースがある。線矢印は、ｅＰＴＦＥの表面を覆っている細胞を同定している。
【００３３】
【図１８】図１８は、５００ｘで撮影された、本発明の一実施形態の管腔表面のＳＥＭ顕微鏡写真であり、左側のｅＰＴＦＥ生体材料表面を覆っている代表的な融合性細胞組織を同定しているブロック矢印と、右側の生体材料表面を覆っている類似の細胞核の形態の代表的な個別細胞を同定している線矢印が描かれている。
【００３４】
【図１９】図１９は、１，０００ｘで撮影された、発明の試験デバイスの管腔表面のＳＥＭ顕微鏡写真であり、画像の上端の生体材料表面を覆っている代表的な融合性細胞組織を同定しているブロック矢印と、画像の下部の表面を覆っている類似の細胞核の形態の代表的な個別細胞を同定している線矢印が描かれている。細胞核の浸潤を許すであろうことが同定されたフィブリル間のスペースは存在しない。
【００３５】
【図２０】図２０は、２，０００ｘで撮影された、本発明の一実施形態の管腔表面のＳＥＭ顕微鏡写真であり、生体材料表面を覆っている類似の形態の代表的な個別細胞を同定している線矢印が描かれている。細胞核の浸潤を許すであろうフィブリル間のスペースは存在しない。
【００３６】
【図２１Ａ】図２１Ａは、Ｐｒｅｔｏｒｉｕｓらの、「Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ｏｆ  Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｂｒｉｎ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ａｎｉｍａｌｓ」、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｍｏｒｐｈｏｌ．［オンライン］、２００９、ｖｏｌ．２７、ｎ．１、ｐｐ．６９−７６、ＩＳＳＮ  ０７１７−９５０２において公開されているような、ヒトの動脈の管腔（流動）表面において見ることのできる自然のフィブリンマットの、１．０マイクロメートルのスケールバーと共に示されたＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００３７】
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、１０，０００ｘで撮影され１．０マイクロメートルスケールバーを含む、ＳＥＭ顕微鏡写真であり、本願の実施例２に従って作られた本発明の生体適合性表面の微細構造を示している。
【００３８】
【図２２】図２２は、２，０００ｘで撮影され１０マイクロメートルスケールバーを表示しているＳＥＭ顕微鏡写真であり、Ｂｒｕｎｃｅらの「Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｏｎ  Ｆｉｂｒｉｎ  Ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｆｉｂｒｉｎｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｂ  Ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｎｄ  Ａｍｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓｉｄｕｅｓ  １５−４２  ｏｆ  ｔｈｅ  β  Ｃｈａｉｎ」、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９２年３月、ｖｏｌ．８９、ｐｐ８４２−８５０において報告されているような、自然のトロンビンで作られたフィブリンマットに付着した内皮細胞を示しており、そして長い繊維状突起を有する細胞の二方向性の配向及びフィブリルのバックグラウンドをさらに示している。
【００３９】
【図２３】図２３は、５０マイクロメートルバーを表示し、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色された、制御ｅＰＴＦＥ血管グラフトデバイス壁の光学顕微鏡組織構造画像の横断面図であり、画像の上端に流動管腔を示している。ブロック矢印は、管腔のグラフト生体材料を覆い浸潤している代表的な細胞の繊維筋性の新生内膜を示している。線矢印は、ｅＰＴＦＥ生体材料の隙間内にある細胞核、赤血球及びタンパク質を示している。
【００４０】
【図２４】図２４は、５０マイクロメートルバーを表示し、Ｈ＆Ｅで染色された、発明の生体適合性材料の実施形態を有する血管グラフトデバイス壁の、光学顕微鏡組織構造画像の横断面図であり、画像の上端に管腔表面を示している。ブロック矢印は、管腔のグラフト生体材料を覆ってはいるが浸潤はしていない、代表的な細胞の繊維筋性の新生内膜を示している。この生体材料には細胞核がない。
【００４１】
【図２５】図２５は、１０，０００ｘで撮影され、１マイクロメートルスケールバーを含む、本発明の生体適合性表面のもう一つの実施形態を含むポリカプロラクタムポリマー（「ナイロン６」）の電界紡糸繊維のＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００４２】
【図２６】図２６は、１０，０００ｘで撮影され、５マイクロメートルスケールバーを含む、本発明の生体適合性表面のもう一つの実施形態を含むポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）の熱可塑性ポリマーの電界紡糸繊維のＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００４３】
【図２７】図２７は、２０００ｘで撮影された、ｅＰＴＦＥ及びフッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）の不連続コーティングを含む、本発明の生体適合性表面のもう一つの実施形態のＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００４４】
【図２８Ａ】図２８Ａは、本発明の一実施形態を組み込んでいるステントグラフトデバイスの上面平面図である。
【００４５】
【図２８Ｂ】図２８Ｂは、図３１Ａに示されているステントグラフトデバイスの１つの末端の拡大斜視図であり、その末端の一方における１００マイクロメートル直径のレーザーをあてた穿孔の追加を図解している。
【００４６】
【図２９】図２９は、本発明の一実施形態を組み込んでいるステントグラフトデバイスの側面図である。このデバイスは、胸部大動脈瘤の修復用に構成されている。
【００４７】
【図３０】図３０は、本発明の一実施形態を組み込んでいるステントグラフトデバイスの側面図である。このデバイスは、腹部大動脈瘤の修復用に構成されている。
【００４８】
【図３１】図３１は、図３０に図解されているデバイスの、線３１−３１に沿った横断面である。
【００４９】
【図３２】図３２は、腹部大動脈瘤内に展開された状態で示された、図３０及び３１のステントグラフトの正面図である。
【００５０】
【図３３】図３３は、本発明の一実施形態を組み込んでいる血管グラフトデバイスの上面図であり、切取内部図において、動脈−静脈（Ａ−Ｖ）アクセスグラフトとして患者の前腕に埋め込まれて示されている。
【００５１】
【図３４】図３４は、本発明の一実施形態を組み込んでいる、カテーテルで送達された中隔欠損修復デバイスの斜め前から見た（ｔｈｒｅｅ−ｑｕａｒｔｅｒ）斜視図である。
【００５２】
【図３５】図３５は、心臓の中隔の開口を修復するために埋め込まれた図３４の中隔欠損修復デバイスを示す、心臓の横断面図である。
【００５３】
【図３６】図３６は、本発明の一実施形態を組み込んでいるシートデバイスの斜め前から見た斜視図である。
【００５４】
【図３７】図３７は、本発明の一実施形態を弁膜として組み込んでいる、腔内に展開された人工心臓弁の斜め前から見た斜視図である。
【００５５】
【図３８】図３８は、本発明の一実施形態をチュービングの流動表面として組み込む、体外血液チュービングの略図である。
【００５６】
【図３９】図３９は、本発明の一実施形態をバルーンカバーとして組み込む、腔内バルーンの横断面図である。
【００５７】
【図４０】図４０は、本発明の一実施形態をバルーンの外側表面として組み込む、腔内バルーンの上面平面図である。
【００５８】
【図４１】図４１は、らせん状に巻き付けられたフィルムから構成された、本発明を具体化するチューブの構造物の略図である。
【００５９】
【図４２】図４２は、縦方向に適用されたフィルムから、本発明を具体化するチューブを構成するための方法の略図である。
【００６０】
【図４３】図４３は、円周方向に適用されたフィルム（「たばこ巻き（ｃｉｇａｒｅｔｔｅ  ｗｒａｐ）」）から、本発明を具体化するチューブを構成するための方法の略図である。
【００６１】
【図４４】図４４は、本発明のフィルムの１又は複数の層から成る本発明の一実施形態の斜め前から見た斜視図の略図である。
【００６２】
【図４５】図４５は、図４４のチューブ及びそのチューブに付着したステント構造を含む本発明の一実施形態の斜め前から見た斜視図の略図である。
【００６３】
【図４６】図４６は、多層チューブを含む本発明の一実施形態の斜め前から見た斜視図の略図であり、チューブの層は、連続した又は不連続した接着剤で共に結合されている。
【００６４】
【図４７】図４７は、チューブに付着したステント構造をさらに含む、図４６のデバイスの斜め前から見た斜視図の略図である。
【００６５】
【図４８】図４８は、多層チューブを含む本発明の一実施形態の斜め前から見た斜視図の略図であり、発明の生体適合性表面を含む内側チューブ成分及び異なる材料又は微細構造を含む外側チューブ成分を備える。
【００６６】
【図４９】図４９は、チューブに付着したステント構造をさらに含む、図４８のデバイスの斜め前から見た斜視図の略図である。
【００６７】
【図５０】図５０は、多層チューブを含む本発明の一実施形態の斜め前から見た斜視図の略図であり、発明の生体適合性表面を含む内側チューブ成分及び異なる材料又は微細構造を含む外側チューブ成分、並びに内側チューブ成分と外側チューブ成分との間の複数の追加の層を備える。
【００６８】
【図５１】図５１は、チューブに付着したステント構造をさらに含む、図５０のデバイスの斜め前から見た斜視図の略図である。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
発明の実施形態の詳細な説明
本発明は、最も好ましくはさまざまな医療デバイスにおいて革新的な血液接触表面として利用することのできる独特の生体材料を対象としている。この生体材料は、患者の血液と体との間のより良好な相互作用を提供し、患者予後の改善をもたらす、微細構造を含む。
【００７０】
発明の背景において言及されているように、埋め込み型人工血液導管を提供しようとする過去の試みは、多くの理論に基づいていた。図１及び２は、それぞれ２５０Ｘ及び１，０００ｘで撮影された、Ｇｏｌｄｆａｒｂの米国特許第６，４３６，１３５号において図解されたような先行技術の血管グラフトの壁の断面の顕微鏡写真である。Ｇｏｌｄｆａｒｂの特許は、ノード１０及びフィブリル１２の微細構造を採用する延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）人工血管を記載している。Ｇｏｌｄｆａｒｂの特許は、微細構造の平均の「ノード間距離」は、「比較的狭い範囲の値、すなわちおよそ６〜８０マイクロメートルに入る必要がある」、と教示している（列５、３１−３４行）。ノード間距離が６マイクロメートル未満の場合、Ｇｏｌｄｆａｒｂは、「ノード／フィブリル上部構造は、生存新生内膜の定着又は継続した栄養を不可能にするほど非常に密集している」と教示している（列５、５１−５３行）。
【００７１】
Ｂｒａｕｋｅｒらの米国特許第６，５１７，５７１号は、並外れて滑らかな血液インターフェースを示す、５マイクロメートル以下のはるかにより密集している血液接触構造を用いることを教示している。図３は、４，９００ｘで撮影された、図４ＣとしてＢｒａｕｋｅｒらの特許において図解されている、ＳＥＭ顕微鏡写真である。このＳＥＭにおいて、Ｂｒａｕｋｅｒらは、一方向に高度に配向した微細構造を図解しており、配向の主方向が矢印１４によって示されている。
【００７２】
このように、Ｇｏｌｄｆａｒｂの特許は、細胞内方成長を可能にするために、当業者に６〜８０マイクロメートルのノード間距離を有する微多孔性構造を追及するように指示している。異なる手法を取ると、Ｂｒａｕｋｅｒらの特許は、５マイクロメートル未満のノード間距離を有する材料ではあるが、一方向に高度に配向した材料、を使用することを教示している。以下に説明されるように、本発明は、５マイクロメートル未満のノード間距離の微細構造を採用し、その微細構造はまた、その微細構造内でバランスのとれたものである。このことは、数多くの、非常に小さい細孔サイズの細孔を有する材料であって、非常に薄くかつ非常に頑丈になることのできる材料を提供し、この材料を薄型の（ｌｏｗ  ｐｒｏｆｉｌｅ）デバイスにおける使用に特に適したものにしている。
【００７３】
定義
以下の定義を本出願全体で用いる。
【００７４】
本明細書中で用いられる「細胞内方成長」は、細胞核を含む細胞体全体が実質的に生体材料内及びその表面の下に存在するように、細胞（赤血球、マクロファージ（ｍａｃｒｏｐｈａｓｅｓ）、繊維芽細胞、内皮細胞、などがあるがこれらに限定されない）が生体材料の微細構造に浸潤する条件を定義している。
【００７５】
本明細書中で用いられる「ノード」は、ポリマー材料の微視的な塊を定義し、これは、ポリマーの比較的大きい集塊から、２つ又はそれ以上のフィブリルの交差又は終端に存在する材料の小さい接触まで、材料の任意の塊を含んでよい。
【００７６】
本明細書中で用いられる「フィブリル」は、２つ又はそれ以上のポリマーノードの間を接続する、ポリマー材料の微視的な繊維を定義する。
【００７７】
本明細書中で用いられる「バランスのとれた」又は「二軸に分布させた」は、第一のｘ方向におけるノード間距離（「ＩＮＤ」）が、垂直のｙ方向におけるＩＮＤとおよそ同じであり、ｘ方向とｙ方向におけるＩＮＤの好ましい比が、約４：１〜１：１であるポリマー微細構造形態を定義する。これは、ノード及びフィブリルが顕微鏡写真のｘ軸又はｙ軸のどちらかに沿った明らかな偏り（ｂｉａｓ）を示している、図１〜３に示された先行技術デバイスの微細構造とは対照的である。延伸フルオロポリマー（例えば、ｅＰＴＦＥ）などの、ある特定のポリマー材料について、バランスのとれた微細構造はまた、ｘ方向及びｙ方向における、およそ等しいマトリクス引張強度（ＭＴＳ）を反映することができる。ｘ方向及びｙ方向におけるＭＴＳの比を採用してバランスのとれた微細構造を決定する場合、再び、比が約４：１〜１：１であることが好ましい。
【００７８】
本発明の一実施形態の生体適合性表面の微細構造が、図４及び図５のＳＥＭ顕微鏡写真に示されている。それぞれ１０，０００ｘ及び５，０００ｘで撮影され、それぞれ１マイクロメートルスケールバーを示しているこれらの顕微鏡写真は、約５マイクロメートル以下で、比較的小さく、ノード２２を相互接続させる、短フィブリル２０の微細構造を図解する。
【００７９】
図４及び５を図１〜３に示されている先行技術と比較することによって分かるように、図４及び５の発明の材料におけるノード及びフィブリルは、図１〜３に示されている先行技術における、高度に非対称の又は整列したノード−フィブリル配向よりも、垂直の方向においてバランスのとれた配向を有する。
【００８０】
本発明のさらなる実施形態が図６のＳＥＭ顕微鏡写真に示されている。この顕微鏡写真は、これもまた１０，０００ｘで撮影されたものだが、短フィブリル２０（５マイクロメートル以下）と、それに伴うさらに小さいノード２２を図解する。再び、この微細構造は垂直の方向において比較的バランスのとれたものである。
【００８１】
以下により詳細に説明されるように、本発明は、図５及び６において並びに本願中の他の図において図解されているような、適した微細構造を示す合成材料を採用する。好ましい微細構造は、過剰な有害異物反応を引き起こさない生体適合性材料である。特に適した材料には、フルオロポリマー（ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、延伸ＰＴＦＥ、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ＴＦＥコポリマー、フルオロエラストマー（ＴＦＥ／ＰＭＶＥコポリマーを含む、ＴＦＥ／ＰＡＶＥコポリマーなど）、など）、ポリエチレン（超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷ  ＰＥ）、又はポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ））、など）、生体吸収性ポリマー（ポリ乳酸ポリマー（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸ポリマー（ＰＧＡ）、ＰＧＡ／トリメチレンカーボネートコポリマー（ＰＧＡ／ＴＭＣ）、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、など）、などがある。
【００８２】
図４、５、及び６において図解されているような、及び本明細書中に記載されているような、延伸ＰＴＦＥ（ｅＰＴＦＥ）微細構造が、非常に優れた血液接触性能を提供する、ということが明らかになっている。本発明をこのような微細構造のいかなる特定の物理的特性評価にも限定することを意図するものではないが、この微細構造は、平均ノード間距離（「ＩＮＤ」）、平均フィブリル厚さ、平均ノード寸法、相対的フィブリル及びノード寸法、微細構造の一般配向、などの、さまざまな方法で定量化してよい。このような特性評価方法の定義及び詳細が、以下及び本明細書中に含まれる実施例において、さらに詳細に記載されている。
【００８３】
本発明において用いられる材料の特性評価のための出発点として、我々は、およそ２０００Ｖ  ＥＨＴでの、生体材料の代表的な１０，０００ｘ拡大ＳＥＭ顕微鏡写真を採用した。この顕微鏡写真から、少なくとも３０の最も厚いフィブリルの代表的なサンプリングが選択される。例えば、図７は図４のＳＥＭ顕微鏡写真であり、微細構造を特性評価するのに用いられる、３２の最も厚いフィブリル（バー２４により示される）の同定を示している。
【００８４】
図８Ａは、どのようにＩＮＤを測定するかを示している。最初に、代表的なＩＮＤの線２６により示されているように、顕微鏡写真中の３０以上の隣接するノード間の最長距離の測定を行う。ＩＮＤの長さは、ノードからノードまで測定される。それ故に、点線３０に沿って矢印２８ａ、２８ｂにより示されているような、フィブリルがもう一つのフィブリルと交差する（ノード点を作っている）ところでは、交差の点を超えたＩＮＤ測定は不適当である。例えば、図８Ａにおいて、３２の最長ＩＮＤを測定すると、ＩＮＤは、平均ＩＮＤが約１．７マイクロメートル＋／−０．６マイクロメートルの、０．９４〜３．８０マイクロメートルの範囲であると測定された。同様の方法論を図６のＳＥＭ顕微鏡写真に適用すると、その３２の最長ＩＮＤは、平均ＩＮＤが約２．９５マイクロメートル＋／−１．２２マイクロメートルの、１．３９〜６．４１マイクロメートルの範囲である。
【００８５】
図８Ｃ及び８Ｄは、どのようにサンプルにおいてランダムに一連のノードを選択し、平均ノード間距離を測定するかを示している。この方法において、図８Ｃにおいて示されているように、第一の水平の及び垂直の十字の線が、図４のような１０，０００ｘＳＥＭ顕微鏡写真にわたって描かれており、それぞれが画像寸法の５０％のところにあり、かつ画像の高さ及び幅にわたり広がっている。図８Ｃにおいて矢印で図解されているように、１本の十字の線がノードと交わるところで、それぞれの点をマークする。図８Ｄにおいて示されているように、それぞれのこのような同定されたノードの間の距離は次に、図８Ｄの暗い線で図解しているように、１つのノード境界から次のノード境界までの距離を定義することによって、測定することができる。図８Ｄにおいて薄い線によって図解されているように、十字の線に沿った、２つのノードの間ではない距離は無視される。ひとたび少なくとも３０の測定がこの方法で行われると、次に全てのノード間距離を測定し、平均距離を決定することができる。
【００８６】
２本の十字の線に沿って少なくとも３０の測定が集められない場合は、次に、画像の幅及び高さの１０％のところで、もう一つの一連の十字の線が描かれ、そして第二の一連のノード間距離測定を集めることができる。少なくとも３０の測定が集められるまで、１０％の間隔で画像にわたって十字の線を描きながら、このプロセスを続けることができる。
【００８７】
図７、８Ａ、８Ｃ、及び８Ｄに関して上述のサンプリング方法を用いて、本出願において記載されているさまざまな発明の生体適合性表面の相対的特性を定義することができる。これらは、以下の表において要約されている。
【表１】
2018051322.tif 000003
【００８８】
図８Ｂは、図４の顕微鏡写真などの、１０，０００ｘ  ＳＥＭ顕微鏡写真内の各ノードの最長寸法が測定される、ノード幅の代表的な測定を図解する。そこから分かるように、構造中のノードの大多数は、１マイクロメートルよりかなり小さいノード幅を有する。しかしながら、示されているように、時折一連の小さいノードは合体して、４マイクロメートル以上の顕著により大きいノード幅を有する構造になる可能性がある。平均ノード幅は、図７に関して上述のような、３２の最も厚いノードの選択及びそれぞれの最大寸法の測定によって、又は図８Ｃに関して上述の十字のサンプリング方法によって、決定される。
【００８９】
代表的な顕微鏡写真において上述のサンプリング方法から、多くの追加の測定を行うことができる。図９において、図７において同定された３２の最も厚いフィブリルから、６つの代表的なフィブリル厚さ測定が示されている。３２の最も厚いフィブリルのそれぞれの、およそ最も厚い部分を測定すると、最も厚いフィブリルの厚さは、平均厚さが約０．２４マイクロメートル＋／−０．０５マイクロメートルの、０．１７〜０．４０マイクロメートルの範囲であることを決定することができる。同様の方法論を図６のＳＥＭ顕微鏡写真に適用すると、その最も厚いフィブリルの厚さは、平均厚さが約０．１２マイクロメートル＋／−０．０２マイクロメートルの、０．０９〜０．１７マイクロメートルの範囲である。
【００９０】
図７からの３２の最も厚い同定されたフィブリルを再び採用すると、図１０において、代表的なフィブリル配向を決定することができる。この場合、（以下の実施例セクションにおいて記載されているような、及び水平な線３４によって示されているような）デバイスの軸配向からの３２のフィブリルそれぞれの変動の程度が決定される。６つのこのような測定を図１０に示している。３２の最も厚いフィブリルのそれぞれを測定すると、軸方向からの配向度は、平均配向が約３７度＋／−２０度の、約４〜９０度の範囲であることを決定することができる。同様の方法論を図６のＳＥＭ顕微鏡写真に適用すると、その軸方向からの配向度は、平均配向が約４７度＋／−１９度の、約７〜８７度の範囲である。シート又はパッチデバイスなどの、デバイスのはっきりした軸配向がないデバイスにおいては、本発明に係るフィブリル配向を決定する目的で、任意の軸方向を選ぶことができる。
【００９１】
本発明において採用されている生体材料の、これらの及び他の特性評価が、以下により詳細に記載されている。
【００９２】
図１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、及び１３Ｄは、それぞれ２００ｘで撮影された、本発明の生体適合性表面を作るのに用いられる４つの延伸ＰＴＦＥフィルムのＳＥＭ顕微鏡写真である。この倍率レベルでは、これらの材料の微細構造を識別することはできない。それに反して、図１において示されているような血管グラフトなどの、先行技術デバイスにおいて用いられるｅＰＴＦＥ材料の微細構造は、この倍率レベルで識別することができる。このことは、本発明の独特の微細構造をさらに説明する。
【００９３】
１０，０００ｘでは、図１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃ、及び１４Ｄにおいて示されているように、本発明のこれらの４つの生体適合性表面のそれぞれの微細構造は、明確に見ることができ、そして区別することができる。これらの微細構造のそれぞれが、その独自の特有の形状によって区別される一方で、それらはすべて、非常に短いＩＮＤを有する、ｘ方向及びｙ方向におけるノード間距離が比較的似ている（すなわち、形態的に「バランスのとれた」ものである）、及びフィブリル長さに比べて比較的小さいノードを有することを含む、多くの特徴を共有している。実際に、図１４Ａ、１４Ｂ、及び１４Ｃの微細構造は、極めて小さいノードを示しており、ここでこのノードは本質的に、フィブリルの交差点にあるノード点である。
【００９４】
本発明のこれらの変更の作成及び試験が、下記の実施例において説明されている。
【００９５】
本発明において用いられる延伸ＰＴＦＥ材料は、下記表において要約されている特性の一般的な範囲及び好ましい範囲を有する。
【表２】
2018051322.tif 000004
【表３】
2018051322.tif 000005
【００９６】
本発明の生体適合性表面の機能性を明らかにする目的で、腔内ステントグラフト制御デバイス（ｅＰＴＦＥグラフトに付着したニチノール金属フレームを含み、共有結合したヘパリンコーティングを採用し、ＧＯＲＥ  ＶＩＡＢＡＨＮ（登録商標）の商標でＷ．Ｌ．  ゴア＆アソシエイツ社から市販されている）をイヌの頸動脈内に６０日間埋め込む研究を実施した。この商品は、平均ＩＮＤが約４７マイクロメートルである微細構造、及び主に一軸にのみ延伸された（非対称に配向された）微細構造によって特徴づけられる。この点において、このデバイスの発明の生体適合性表面は、本願の図１１の列２（「ＩＤ用の、高度に配向され、押出された延伸チューブ」という見出しがついている）において示されている微細構造に類似している。
【００９７】
同様に、下記の実施例３に従い作成され、共有結合したヘパリンコーティングを同様に含む、本発明の血管ステントグラフトの実施形態を、同一の条件下及び同じ継続期間の間、イヌ頸動脈内に埋め込んだ。このデバイスの微細構造は、約１．７マイクロメートルの平均ＩＮＤ、及びそのｘ方向及びｙ方向において本質的にバランスのとれた微細構造によって特徴づけられる。この生体適合性表面は、本願の図４及び５において示されている微細構造と類似している。
【００９８】
埋め込みの６０日間の後、これらのデバイスをそれぞれ摘出し、ＳＥＭ下で調べた。商業用の制御デバイスは、図１５、１６、及び１７に示されているように、嫌な異物反応を示さず、血液接触表面の典型的な内皮化の初期兆候を示し、歴史的な性能と一致して機能した。同様に、本発明のステントグラフトは、図１８、１９、及び２０に示されているように、非常に類似した異物及び細胞応答を示した。本発明のステントグラフトの微細構造が、制御デバイスにおけるものよりもかなり密な微細構造を含んでいるため、このことは注目に値する。これらの小さい細孔が、細胞核の内方成長を直接に妨げるため、内皮細胞は見たところ、自然のフィブリン基質に対する内皮細胞の応答に非常に類似した様式で、発明の血液接触表面に対して応答した。
【００９９】
図１５は、２５０ｘで撮影された、イヌ頸動脈内に６０日間埋め込まれた商業用の制御デバイスの管腔表面のＳＥＭ顕微鏡写真であり、顕微鏡写真の左側に、散在性細胞及びフィブリル間のスペースを満たすタンパク質で覆われた、ｅＰＴＦＥのノード及びフィブリル構造を示している。顕微鏡写真の右にあるブロック矢印は、表面を覆う融合性細胞組織を同定している。
【０１００】
図１６は、１，０００ｘで撮影された、制御デバイスの管腔表面のＳＥＭ顕微鏡写真であり、ｅＰＴＦＥのノード及びフィブリル構造を示しており、代表的なｅＰＴＦＥノードを同定するブロック矢印を備えている。線矢印は、ノードを相互接続させる代表的なフィブリルを同定する。再び、融合性細胞組織は、右側の表面を覆っている。
【０１０１】
図１７は、６６７ｘで撮影された、制御デバイスの管腔表面のＳＥＭ顕微鏡写真であり、ｅＰＴＦＥのノード１０及びフィブリル１２構造を示している。顕微鏡写真の右にあるブロック矢印は、ｅＰＴＦＥ生体材料表面を覆う融合性細胞組織を同定している。大部分はタンパク質で満たされているが、いくらかの目に見える空のフィブリル間のスペースを備える、ｅＰＴＦＥ生体材料の形態が左側に示されている。線矢印は、ｅＰＴＦＥの表面を覆う細胞を同定している。制御デバイス管腔表面の微細構造におけるノードの間の大きい距離に比べて、細胞のサイズが小さいことに注目されたい。
【０１０２】
それに反して、図１８は、５００ｘで撮影された、イヌ頸動脈内に６０日間埋め込まれた発明の試験デバイスの管腔表面のＳＥＭ顕微鏡写真である。ブロック矢印は、画像の左の、生体材料表面を覆う代表的な融合性細胞組織を同定している。画像の右下には、内皮細胞が、遊走性の表現型と一致して、広がっており、発明の血液接触表面の密な微細構造に付着しているのを見ることができる。線矢印は、ベースの発明の生体材料表面を覆う、類似の細胞核の形態の代表的な個別細胞を同定する。
【０１０３】
図１９は、１，０００ｘで撮影された、発明の試験デバイスの管腔表面のＳＥＭ顕微鏡写真である。再び、ブロック矢印は、画像の上端でポリマー生体材料表面を覆う融合性細胞組織を同定し、線矢印は、画像の下部で表面を覆う同様の細胞核の形態の代表的な個別細胞を同定する。発明の生体材料の密な微細構造に起因して、細胞核の浸潤を許すであろうということが同定されたフィブリル間のスペースが存在しない。
【０１０４】
図２０は、２，０００ｘで撮影された、発明の試験デバイスの管腔表面のＳＥＭ顕微鏡写真であり、生体材料表面を覆う同様の形態の代表的な個別細胞を同定する線矢印が描かれている。そこから分かるように、細胞は容易に下層の発明の生体材料に直接付着したように見える。細胞が、細胞の二方向性の配向をもって広がっていること、及び長い繊維状突起が人工装具の表面に付着していることに再び注目されたい。これは、遊走性の表現型と一致している。無極性の配向をもつ円形細胞の兆候は見られない。さらに、細胞核の浸潤を許すであろうフィブリル間のスペースが存在しない。
【０１０５】
用語「密接な（ｉｎｔｉｍａｔｅ）」又は「密接に（ｉｎｔｉｍａｔｅｌｙ）」が本発明の生体材料への細胞付着に関して採用されているとき、それらは、２，０００ｘ以下の顕微鏡写真下で、細胞が、体が最初に他の材料の目に見える介在層を、他の細胞、フィブリン、などの基質生体材料に適用することなく、下層の生体材料に接近して付着しているように見える、ということを伝えることを意図している。体が、さまざまなタンパク質及び分子レベルで同類のものなどの、他の材料を基質生体材料に適用して細胞付着を容易にしている可能性があると疑われている。しかし、フィブリンなどの、良好な内皮化より前に既存の人工血液接触表面に典型的に見られる、より大きい介在材料とは異なり、これらは、この倍率（すなわち、５００〜２０００ｘ）の顕微鏡写真下では、容易に区別することができない。内皮細胞の付着及び遊走の促進において、発明の微細構造と共に用いられる共有結合したヘパリン成分の役割は、まだ分かっていないということに注目すべきである。
【０１０６】
本発明の表面と、内皮細胞の付着を育成することのできる、哺乳類の体内で生じる自然のフィブリン表面との間に、いくらかの形態上の類似点があることに気が付くのは興味深い。図２１Ａは、Ｐｒｅｔｏｒｉｕｓらの、「Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ｏｆ  Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｂｒｉｎ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ａｎｉｍａｌｓ」、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｍｏｒｐｈｏｌ．［オンライン］、２００９、ｖｏｌ．２７、ｎ．１、ｐｐ．６９−７６、ＩＳＳＮ  ０７１７−９５０２において公開されているような、ヒトの動脈の管腔（流動）表面において見ることのできる、自然のフィブリンマットを示している。このフィブリンは、ノード間距離が約５マイクロメートル未満で、本質的に小さいノード点のところで交差する、本質的に短フィブリルの形態を示している。さらに、この微細構造は、ｘ方向及びｙ方向において本質的にバランスのとれたものである。フィブリンフィブリルの幅は、２３〜４４１ｎｍの範囲であると報告されている。
【０１０７】
本発明の生体適合性表面が、図２１Ｂの顕微鏡写真において、同様の倍率下で示されている。そこから分かるように、本発明の人工微細構造は、（５マイクロメートル未満のノード間距離を有する）短フィブリルを有すること、フィブリルが小さいノード点で交差していること、及び微細構造がｘ方向及びｙ方向においておおむねバランスのとれたものであること、を含む、自然のフィブリンの形態に極めて類似した形態を示している。これらのフィブリルの幅は９０〜３２０ｎｍの範囲である。
【０１０８】
本発明で得られた相対的細胞応答がまた、文献で報告されている望ましい内皮細胞応答を反映するということは、さらに興味深い。図２２は、２，０００ｘで撮影されたＳＥＭ顕微鏡写真であり、Ｂｒｕｎｃｅらの「Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｏｎ  Ｆｉｂｒｉｎ  Ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｆｉｂｒｉｎｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｂ  Ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｎｄ  Ａｍｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓｉｄｕｅｓ  １５−４２  ｏｆ  ｔｈｅ  β  Ｃｈａｉｎ」、１９９２年３月、ｖｏｌ．８９、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、ｐｐ．８４２−８５０において報告されているような、自然のトロンビンで作られたフィブリンマットに付着した内皮細胞を示している。この顕微鏡写真は、著者らによって、望ましい内皮細胞付着を表していると同定されており、その細胞は二方向性の配向及びフィブリルのバックグラウンドに付着している長い繊維状突起を示している。そこから分かるように、この細胞の形態は、図１８〜２０に示されている発明の材料への細胞の付着に類似している。
【０１０９】
図２３は、ＧＯＲＥ  ＶＩＡＢＡＨＮ（登録商標）の商標でＷ．Ｌ．ゴア＆アソシエイツ社から市販されているような、共有結合したヘパリンを備える従来の延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）血管ステントグラフトであって、イヌの頸動脈内に６０日間埋め込まれたもの、から得た壁の横断面を示している。この商品は、約４７マイクロメートルの平均フィブリル長さを有する微細構造、及び主に一軸にのみ延伸された微細構造によって特徴づけられる。この点において、デバイスの血液接触表面は、本願の図１１の列２（「ＩＤ用の、高度に配向され、押出されたチューブ」という見出しがついている）において示されている微細構造に類似している。
【０１１０】
図２３は、図の上端に位置する流動管腔と接触している組織を示している。ブロック矢印は、管腔のグラフト生体材料を覆い浸潤している、代表的な細胞の繊維筋性の新生内膜を示している。線矢印は、ｅＰＴＦＥ材料の隙間内にある細胞核、赤血球及びタンパク質を示している。
【０１１１】
図２４は、下記の実施例３に従って作られた本発明の血液接触表面を組み込んでいる血管ステントグラフトから得た壁の横断面を示しており、この血管ステントグラフトは、図２３のデバイスと同一の条件下及び同じ継続期間の間、イヌ頸動脈内に埋め込まれる。この発明のデバイスの微細構造は、約１．７マイクロメートルの平均ＩＮＤ、及びそのｘ方向及びｙ方向において本質的にバランスのとれた微細構造、によって特徴づけられる。この血液接触表面は、本願の図５に類似している。
【０１１２】
図２４は、画像の上端にある流動管腔と接触している細胞のマトリクスを示している。ブロック矢印は、代表的な細胞の繊維筋性の新生内膜を示しており、これは管腔のグラフト生体材料を覆ってはいるが浸潤はしていない。この生体材料には細胞核がない。図２４において示される細胞応答は、細胞が発明の材料の微細構造を貫通していないことを示している。しかしながら、細胞は人工基質の表面に首尾よく付着しており、健全な内皮細胞層がデバイスの流動表面上に定着しているように見える。
【０１１３】
これまでに指摘されてきたように、さまざまな材料を採用して本発明の利益を得ることができると考えられる。確かにＰＴＦＥ及びＦＥＰなどのフルオロポリマー材料は、それらが立証された生体適合性を有するために望ましいが、本発明の教示に従って作られた他の材料も同等の性能を提供することができる。例として、図２５は、１０，０００ｘで撮影された、本発明の生体適合性表面を含むポリカプロラクタムポリマー（「ナイロン６」）の電界紡糸繊維のＳＥＭ顕微鏡写真である。示されているように、これらの繊維はノード点で交差する材料のストランドを含む。ノード点の間の部分はそれぞれ、長さ約５マイクロメートル未満の長さを含む。再び、この微細構造は、ｘ方向及びｙ方向において比較的バランスのとれたものである。
【０１１４】
熱可塑性フルオロポリマーもまた、本発明の生体適合性表面に形成することができる。図２６において示されているように、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）の電界紡糸繊維を、交差している小さいノード点の間に、長さ５マイクロメートル未満の短いストランド部分を含んで製造することができる。この微細構造は、ｘ方向及びｙ方向において、比較的バランスのとれたものである。この場合、電界紡糸ＰＶＤＦ繊維の凝集マットを、ＮａｎｏＳｐｉｄｅｒ  ＮＳ  Ｌａｂ  ５００  ｕｎｉｔ（モリスビル、ノースカロライナ州所在のエルマルコ社）を用いて作った。このＰＶＤＦ材料は、４：１のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）：アセトン混合物中の、ＫＹＮＡＲ  ７１０  ＰＶＤＦ（キングオブプロシア、ペンシルベニア州所在のアルケマ社）の１４％溶液を紡糸することによって形成した。また、溶液中には溶液の導電性を高める９０ｐｐｍ臭化テトラエチルアンモニウムが入っていた。紡糸条件は、４７．５ｋＶで、電極分離距離が１３５ｍｍで、２３℃で３５％の湿度であった。ポリエステル、エラストマー、フルオロエラストマー、ヒドロゲル、フィブロイン、などのさまざまな他の材料もまた、同様のやり方で電界紡糸することができる。
【０１１５】
本発明の生体適合性表面のもう一つの例が、図２７のＳＥＭ顕微鏡写真において図示されている。この例において、発明の表面は、本明細書において記載されているような、ノード３６及びフィブリル３８の密な微細構造を備えたｅＰＴＦＥと、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）の不連続コーティング４０との組み合わせを含んでいる。
【０１１６】
本発明の生体適合性表面は、一時的に体内に導入されるデバイス、体内に埋め込まれるデバイス、及び体外で血液に接触するデバイスを含む、幅広い種類の製品に組み込むことができる。本発明をデバイスのいかなる特定の形に限定することを意図するものではないが、これらの使用のそれぞれの例は、以下図２８〜５１に明記されている。
【０１１７】
図２８Ａは、少なくとも１つのステント要素４４及び本発明の生体適合性表面を組み込むグラフト要素４６を含む、ステントグラフトデバイス４２を示している。この形において、ステントグラフト４２は、血管内の閉塞性の容態又は動脈瘤の容態を治療するために、脚又は腕の動脈などの末梢血管へ挿入するように設計されている。発明の生体適合性表面は、この種のデバイスにおいて、ステント要素４４の内側、外側、又は両側に設けてよい。
【０１１８】
本発明の表面は、材料の非常に少ない層から構成された非常に薄い血液接触デバイスに構成することができ、発明の材料の多くの層から及び／又は本発明のポリマーと他の材料との組み合わせから構成される比較的厚いデバイスにまで形成することのできる、並外れて頑丈な材料を含むことができる。発明の材料で作られたデバイスそれ自体は、＜０．１ｍｍ、＜０．０５ｍｍ、＜０．０１ｍｍ、＜０．００５ｍｍ、などの厚さを含む表面を含む、０．１マイクロメートルよりもかなり薄い厚さから、５ｍｍ以上の厚さに及ぶ厚さを含んでよい。
【０１１９】
図２８Ｂは、図２８Ａのステントグラフトデバイス４２の１つの末端の拡大図を示している。この図は、デバイスの一方又は両方の末端上の一連の穿孔４８の任意の追加を示しており、この穿孔は発明の材料の少なくとも一部分を貫通しており、その厚さを完全に通り抜けて延在していてよい。以下の例においてさらに説明されるように、このような穿孔４８は、細胞のデバイスへの付着を補助すると考えられている。この形の穿孔４８は、針によるもの、又はレーザー若しくは熱を適用する装置の使用によるものなどのさまざまな方法を介して作ることができる。示された形において、穿孔４８は直径がおよそ１００マイクロメートルであり、レーザーを用いて作られている。
【０１２０】
図２９は、胸部大動脈の修復用などの、大きい直径の血管内へ挿入するように構成されている、本発明の血液接触表面を組み込んでいるステントグラフトデバイス５０を示している。このデバイスは、発明の表面を組み込むグラフト５２及び血管壁と接触してグラフト要素を送達し及び保持するように設計された１又は複数のステント要素５４を含む。
【０１２１】
図３０〜３２は、腹部大動脈などの、より大きい分岐血管を修復するように構成された、本発明の血液接触表面を組み込んでいるステントグラフトデバイス５６を示している。このデバイスは、設計及び構成において、Ｔｈｏｒｎｔｏｎらの米国特許７，６８２，３８０号に記載されているものと同様のものである。このデバイスは、１又は複数のグラフト要素５８及び１又は複数のステント要素６０を含む。図３２は、腹部大動脈６２において、その中の動脈瘤６４を修復するために展開されたデバイスを示している。発明の表面は、Ｔｈｏｒｎｔｏｎらの特許において記載されているものと同様のやり方で、追加のチューブ要素の使用を伴って又は伴わずに、デバイスに適用してよい。
【０１２２】
図３３は、本発明の血液接触表面を組み込んでいる血管グラフトデバイス６６の上面図である。このデバイス６６は、切取内部図において、動脈６８と静脈７０との間のシャントとして患者の前腕７２に埋め込まれて示されている（通常Ａ−Ｖアクセスグラフトと呼ばれる）。血管グラフト６６には、通常さまざまな血管グラフトデバイスに設けられているような、補強材７４、リング、ストレインリリーフ、エラストマー成分、外部及び／又は内部ステント、などを設けてよい。再び、発明の表面は１又は複数の他の材料と共に用いてよく、又はこの血管グラフトは、完全に血液接触表面材料から構成されてよい。同様の血管グラフト構造物は、幅広い種類の他の目的のために用いることができ、その目的にはバイパス術、血管動脈瘤の修復、血管閉塞の修復、などがあるが、これらに限定されない。
【０１２３】
発明の材料のもう一つの予定される使用は、血管又は臓器における欠損を修復するのに用いられるデバイスにおけるものである。例えば、図３４及び３５は、心臓の中隔にある開口を修復するための閉塞デバイスなどの、閉鎖デバイス７４を示している。この閉鎖デバイスは、拡張フレーム７６（ニチノール又はスチールから作られたものなど）、及びカバー７８（これは本発明の生体適合性材料から構成されてよいか、本発明の生体適合性材料を含んでよい）を含む。図３５に示されているように、デバイス７４は、カテーテル８２を用いて心臓８０に送達され、展開されて心腔８６、８８の間にある開口８４を閉塞する。この目的のための発明の表面の使用は、生体内原位置でのデバイスの嫌な異物反応を緩和するのに有益だと考えられている。当業者にとっては当然のことながら、本発明の生体適合性表面の包含によって利益を得る可能性のある、幅広い種類の他のオクルーダー、埋め込み型プラグ、又は塞栓デバイスが存在する。
【０１２４】
本発明の生体適合性表面のもう一つの使用は、図４０に示されているような、シート９０としての使用である。シート９０は、完全に発明の材料から構成されてよく、又はシート９０は、シート９０（及び／又はシートの中間層）の一方又は両方の表面上に設けられた発明の材料を有する複合材料を含んでよい。この形のシートは、血管又は臓器の穴又は裂け目を修復するため、弱くなった血管又は臓器を補強するため、弁などの解剖学的構造を生体内原位置で作り出すため、又はこのようなシート材料について現在知られている若しくは後に提案される任意の他の使用向けを含む、多くの異なる目的のために用いてよい。さらに、シート材料はまた、チューブに丸められる又は別のやり方でチューブに形成されるなど、他の形に作り出されてもよく、及び／又は他の材料と組み合わされてステントグラフト、オクルーダー、心臓弁、などの他のデバイスを形成してもよい。
【０１２５】
これまでに指摘されてきたように、本発明の生体適合性材料は、図３７に示された人工心臓弁９２などのさまざまな弁デバイスの弁膜に形成されてよい。示されている心臓弁９２は、カテーテルを介して送達され、心臓内で遠隔展開されるように設計されている。この弁それ自体は、拡張可能フレーム９４及び本発明の生体適合性材料から形成された又は本発明の生体適合性材料を含む１又は複数の弁膜９６Ａ、９６Ｂ、９６Ｃを含む。発明の材料を組み込んでいる弁はまた、外科手術によって埋め込むことのできる弁、及び静脈系などの、体内の他の部分、で用いてよい弁を含んでよい。
【０１２６】
図３８は、本発明の生体適合性表面をチュービングの流動表面として組み込む、体外血液チュービング９８の略図を示している。この類のチュービングは、透析のために、血液又は血清の送達のために、人工心肺装置において、又は血液を体外で扱う任意の他の用途において、用いてよい。このチュービングは、完全に発明の材料から構成されてよく、又はこの発明の材料は、血液接触材料をＰＴＦＥ、ナイロン、ポリウレタン、又はシリコーンなどの従来の血液チュービング材料用のライナーとして採用するなど、他の材料と組み合わせてよい。
【０１２７】
本発明の生体適合性材料はまた、カテーテル、バルーン、血液フィルターデバイス、イントロデューサーシース、ガイドワイヤーなどの、一時的にのみ患者の体内に導入されるデバイスに組み込んでもよい。このような使用の２つの例が、図３９及び４０に示されている。図３９は、発明の材料をカテーテルバルーン上のバルーンカバー１０２として組み込む腔内のバルーン１００を図解している。カバー１０２はこの場合、発明の材料をその外部（血液に面した）表面として採用する。分離した流体密封のバルーン１０４又は他の可膨張性／拡張可能要素は、カバー１０２内に設けられ、要求される機能性を提供する。
【０１２８】
図４０は、本発明の生体適合性材料をカテーテルバルーンの外側表面１０８として組み込む、腔内のバルーン１０６のもう一つの形を示している。この形において、発明の材料はバルーンの圧力含有要素と一体的に組み合わせられている。
【０１２９】
前述の例が示しているように、本発明の生体適合性材料は、幅広い種類のデバイスに採用されてよい。これらの例は、本発明が使われ得る、可能な方法の単なるサンプリングであると意図され、本発明がどのように将来の医療デバイスの進歩の利益になり得るのかを限定することは意図されていない。当業者にとっては当然のことながら、本発明の生体材料は、血液接触用途に特によく適しているが、それらはまた、直接の血液接触を伴わない埋め込み型又は非埋め込み型医療用途において実用性を見出すこともできる。
【０１３０】
そこから分かるように、本発明の生体適合性材料の使用の多くは、さまざまな３次元の構成に材料を成形することを伴う。異なる発明のチューブ状のデバイスが発明の材料からどのように成形され得るのかということの多くの例が、図４１〜５１を参照して以下に記載されている。これらの例は、本発明の生体適合性表面が用いられる可能性のある多くの方法の実例となることを意図しており、他の可能な利用を制限するものではない。
【０１３１】
図４１、４２、及び４３は、発明の材料のシート、フィルム、又はテープ（全て一般に「フィルム」と呼ばれている）を用いて、それをチューブに形成するための３つの基本的な方法を示している。図４１は、チューブ１１０が、発明の材料の幅の狭いフィルム１１２をマンドレルの周りにらせん状に巻き付け、チューブをレイアップすることにより形成することができることを示している。フィルムは縁１１４ａ、１１４ｂを含む。
【０１３２】
あるいは、図４２は、チューブ１１０が、１又は複数のフィルム材料１１２のストリップをチューブ１１０の最終的な軸に沿って縦方向に適用することによって形成することができることを示している。
【０１３３】
さらに、図４３は、チューブ１１０が、フィルム１１２を円周方向に巻き付けることによって（すなわち、通常「たばこ巻き（ｃｉｇａｒｅｔｔｅ  ｗｒａｐ）」と呼ばれるやり方で）形成することができることを示している。
【０１３４】
図４１〜４３の上述のチューブ状の構成それぞれに関して、当然のことながら、巻き付け物（ｗｒａｐｐｉｎｇ）は材料の単一層又はお互いに重なって適用された多くの層を含むことができる。このような巻き付け物（ｗｒａｐｐｉｎｇ）は、各巻き付け（ｗｒａｐ）においてフィルム材料の縁を重ね合わせることによって達成してよく、又はこの材料は縁がお互いに隣接するように整列させてよく、又は複数の層の適用の場合は、任意の所与の層において、フィルムの縁の間にスペースを残してよい。チューブの層は、熱及び／又は圧力を、巻き付けられたチューブに適用することによって、及び／又は縫製、仮縫い、接着剤又は他の結合剤を巻き付けられたチューブに含めてそれを一つにまとめる補助をすることによって、一緒に結合してよい。これらの場合のそれぞれにおいて、このように形成されたフィルムチューブは、フィルムチューブ要素の厚さにおいて埋設された少なくとも１つのシームを含む。当然のことながら、方法はそれぞれ個別に採用されてもよく、又はそれらはお互いに組み合わせてもよく、及び／若しくは他のチューブ状のデバイスと共に用いてもよい（それらを別個の巻き付けられたチューブ又はシームレスのチューブと共に用いるなど）。さらに、以下により詳細に記載されるように、発明の材料はチューブにおいて他の材料と組み合わせ、追加の利益をもたらすことができる。
【０１３５】
図４４は、血液を運ぶのに適した、発明のフィルムの複数の層から構成されるチューブ１１４の略図である。およそ０．０００５ｍｍの厚さのフィルムを適用すると、チューブは、（フィルムの単一層で）０．０００５ｍｍから（お互いに重なって適用されたフィルムの多くの層で）５ｍｍまで又はそれ以上の厚さを有することができる。チューブの内側管腔１１６は、５マイクロメートル未満のノード間距離を有する微細構造を備えた本発明の生体適合性表面を示す。フィルムの層は、熱及び圧力のみを用い、別個の接着剤を使わず、共に接着してよい。
【０１３６】
図４５に示されているのは、チューブ１１４に付着した１又は複数のステント１１８ａ、１１８ｂ又は他の拡張要素又は補強材要素の追加を伴う、図４４において図解されたチューブ１１４である。ステント１１８は、接着剤、縫合、テープ、熱結合又はレーザー結合、もう一つのチューブ状の構造内へサンドイッチすること、などによるものを含む、任意の適した手段を通して付着されてよい。図解された例において、ステント１１８はフィルム／接着剤複合テープ１２０を用いて付着されている。
【０１３７】
図４６は、本発明の生体適合性材料から作られたチューブ１２２のもう一つの例の略図である。この構成において、本発明のフィルム１２４の複数の層は、いくつかのフィルム層又は全てのフィルム層の間に採用されて層を共に保持するのを補助する、接着剤の連続した又は不連続した層１２６を備え、お互いに重なって適用されている。この使用に適した接着剤は、ＦＥＰ、ＥＦＥＰ、ＴＨＶ、フルオロエラストマー（ＴＦＥ／ＰＡＶＥコポリマーなど）、ナイロン、ポリエステル、ポリウレタン、などを含んでよい。チューブ１２２は、本発明に係る血液接触表面を備える内側管腔１２８を含む。
【０１３８】
図４７に示されているのは、チューブ１２２に付着した１又は複数のステント１３０ａ、１３０ｂ又は他の拡張要素若しくは補強材要素の追加を伴う、図４６に図解されたチューブ１２２である。再び、ステント１３０は、任意の適した手段を通してチューブに付着されてよい。図解された例において、ステント１３０はフィルム／接着剤複合テープ１３２を用いて付着されている。
【０１３９】
図４８は、発明の材料で作られたチューブ１３４のもう一つの例の略図である。この例において、チューブ１３４は、本発明の生体適合性表面を含む内側チューブ成分１３６、及び、例えば、６マイクロメートルよりも大きいノード間距離の微細構造を備える従来のシームレス血液導管チューブ（例えば、従来の延伸ＰＴＦＥ血管グラフトチューブ）などの、異なる材料又は微細構造を含む、外側チューブ成分１３８を含む。内側チューブ成分１３６及び外側チューブ成分１３８は、前述のように、熱及び圧力を通して並びに／又は接着剤層１４０の使用により、共に保持されてよい。チューブ１３４は、本発明に係る生体適合性表面を備える内側管腔１４２を含む。
【０１４０】
図４９に示されているのは、チューブ１３４に付着した１又は複数のステント１４４ａ、１４４ｂ又は他の拡張要素若しくは補強材要素の追加を伴う、図４８に図解されたチューブ１３４である。再び、ステント１４４は、任意の適した手段を通してチューブに付着されてよい。図解された例において、ステント１４４はフィルム／接着剤複合テープ１４６を用いて付着されている。
【０１４１】
図５０は、発明の材料で作られたチューブ１４８のさらなる例の略図である。この例において、チューブ１４８は、本発明の表面を含む内側チューブ成分１５０、及び、例えば、６マイクロメートルよりも大きいノード間距離の微細構造を備える従来のシームレス血液導管チューブ（例えば、従来の延伸ＰＴＦＥ血管グラフトチューブ）などの、異なる材料又は微細構造を含む、外側チューブ成分１５２を含む。材料の１又は複数の追加の層が、内側成分と外側成分との間にサンドイッチされてよく、その層としては、連続した又は不連続した接着剤層１５４、及びチューブを通した流体漏出に抵抗する非多孔性材料、薬物送達材料、エラストマー、エラストマー材料、構造要素及び／又は支持要素、高密度化された延伸フルオロポリマー、不浸透性の又は部分的に不浸透性の材料のコーティング、接着剤のコーティング、薬物及び他の生物活性物質、などの他の材料層１５６、がある。チューブ１４８は、本発明に係る表面を備えた内側管腔１５８を含む。
【０１４２】
図５１に示されているのは、チューブ１４８に付着した１又は複数のステント１６０ａ、１６０ｂ又は他の拡張要素若しくは補強材要素の追加を伴う、図５０に図解されたチューブ１４８である。再び、ステント１６０は、任意の適した手段を通してチューブに付着されてよく、内側、外側、及び／又はチューブ内に付着されてよい。図解された例において、ステント１６０はフィルム／接着剤複合テープ１６２を用いて付着されている。
【０１４３】
これまでに指摘されてきたように、本発明のフィルム及び表面においてバランスのとれた微細構造を提供することが望ましいと考えられている。フィルムの強度のバランスは、２つの直交する方向におけるフィルムのマトリクス引張強度の比率がどれくらい１に近いかによって示される。バランスのとれたフィルムは、典型的には約４対１以下の比率、及びより好ましくは２対１以下、及びさらにより好ましくは１．５対１以下、又は最も好ましくはおよそ１対１の比率を示す。
【０１４４】
試験方法及び例：
本発明は、以下の試験方法及び本発明の例によってよりよく理解することができる。以下の例は、単に例示を目的としており、本発明の範囲を限定することを意図していないということを理解されたい。
【０１４５】
フルオロポリマーのフィルム、特にテトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）のコポリマーのフィルム及び延伸ポリテトラフルオロエチレンのフィルムは、それらのバランスのとれた微細構造に起因する多くの利益を有し、より均一な構造及びバランスのとれた強度を提供することを含む。いくらかの用途にとってさらにより望ましいのは、非常に高い強度を持つバランスのとれた微細構造フィルムであり、これは、血管内で送達されるステントグラフトなどの、薄型（ｌｏｗ  ｐｒｏｆｉｌｅ）であることが必要とされる用途にとって、特に有益である。より高い強度はまた、より薄いフィルムの使用を提供し、このより薄いフィルムの使用は、デバイスの目立ち具合（ｐｒｏｆｉｌｅ）を減少させる、高度に望ましい能力を助ける。その上、頑丈なフィルムは、デバイスが高い圧力、圧力のパルス、摩耗などにさらされる状況において、よりよく破壊に抵抗する。
【０１４６】
いくらかの使用にとって、その機能を補助することのできる１又は複数のコーティングを備えた生体適合性表面を提供することもまた望ましい。例えば、この表面が人工血管としての役割を果たす場合、ヘパリン、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｏｌ）、シロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、又は他の治療薬若しくは生物活性剤などのコーティングを含むことが望ましい可能性がある。特に望ましいのは、Ｓｈｏｌａｎｄｅｒの米国特許第６，４６１，６６５号、及びＨｏｌｍｅｒの米国特許第６，５５９，１３２号（両方ともカルメダ  ＡＢ．、スウェーデンに譲渡された）に記載されているような、血液接触表面に共有結合した又は別のやり方で付着したヘパリンコーティングである。本発明と共に用いることのできる幅広い種類の用途の他の治療薬としては、抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、血栓溶解剤、抗増殖剤、抗炎症剤、過形成及び再狭窄抑制剤、平滑筋細胞抑制剤、抗生物質、抗菌剤、鎮痛剤、麻酔剤、成長因子、成長因子抑制剤、細胞接着抑制剤、細胞接着促進剤、及び内皮細胞の成長などの新生内膜の形成を増強することのできる薬物があり得るが、これらに限定されない。
【０１４７】
例において利用された試験方法：
フィルム透過性
透過性は、ガーレー秒又はフラジール数により特性評価される。透過性の増加は、より低いガーレー秒（すなわち、所与の体積の空気が所与の圧力でフィルムを通り抜けるための時間がより少ない）又はより高いフラジール数（すなわち、所与の圧力損失及びサンプル面積についてのフィルムを通る空気の流量）により示される。
【０１４８】
ガーレー測定
ガーレー空気流動試験は、１２．７ｃｍの水圧で１００ｃｍ3の空気が６．４５ｃｍ2のサンプルを通って流れるのにかかる時間を秒で測定する。サンプルは、ガーレーデンソメーターモデル４３４０自動デンソメーター、又は同等の装置で測定する。約２秒未満のガーレー値を持つ物品は、フラジール数試験に供する、なぜならば、この試験は高度に透過性の物品の特性評価についてより信頼性のある値を与えるからである。少なくとも３つの測定の平均を用いる。
【０１４９】
フラジール測定
フラジール透過性の測定値は、試験サンプルをはさむ差分圧力損失が１２．７ｍｍ水柱という条件での、立方フィート毎サンプル面積の平方フィート毎分で表される空気の流速である。空気透過性は、試験サンプルを１７．２ｃｍ直径の環状の開口を与える、環状のガスケットのついたフランジ形固定具内にクランプすることにより測定する。サンプル固定具の上流側は、乾燥圧縮空気の源を備えたラインにおいて、流量計に接続されている。サンプル固定具の下流側は大気に開口している。サンプルを通る流量を測定し、フラジール数として記録する。少なくとも３つの測定の平均を用いる。フラジール数データは、以下の方程式を用いてガーレー数に変換することができる。：ガーレー＝３．１２６／フラジール（この式において、ガーレー数は秒の単位で表される。）
【０１５０】
破裂強度測定
破裂強度試験は、チューブを機械的に破壊するのに要求される水の圧力を測定する。８ｍｍフィルムチューブサンプルは、０．８ｍｍの厚いラテックスチューブによって、サンプルを８．０ｍｍ  ＯＤ（外側直径）にライニングすることにより調製する。５ｍｍフィルムチューブサンプルは、０．４ｍｍラテックスチューブによって、サンプルを４．８ｍｍ  ＯＤにライニングすることにより調製する。このライニングされたサンプルをおよそ１４０ｃｍに切断する。小さい金属ホースをライニングされたサンプルの１つの末端内に挿入し、クランプで適所に保って水密のシールを形成する。同様のクランプをサンプルの他の末端に取り付ける。チューブサンプルの機械的破壊の前に到達した最大圧力を記録する自動センサーに接続された金属ホースを通して、サンプル内に６９ｋＰａ／ｓの速度で室温の水を送り込む。破裂強度について示された値は、３つの測定の平均である。
【０１５１】
バブルポイント測定
細孔サイズは、バブルポイント（ＢＰ）値により特性評価する。より高いバブルポイント値（空気のバブルが濡れたフィルムのサンプルを通過するのに必要な圧力）は、より小さい細孔サイズを示す。バブルポイント及び平均流動細孔サイズは、毛細管流動ポロメーター（イサカ、ニューヨーク州所在のポーラスマテリアルズ社のモデル  ＣＦＰ  １５００  ＡＥＸＣ）、又は同等の手順及び／又は装置を用い、ＡＳＴＭ  Ｆ３１  ６−０３の一般的な教示に従って測定する。サンプルフィルムを、サンプルチャンバー内に取り付け、およそ２０ダイン／ｃｍの表面張力を有するＳｉｌＷｉｃｋ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｆｌｕｉｄ（ポーラスマテリアルズ社より入手可能）で濡らす。サンプルチャンバーの下部クランプは、２．５ｃｍの直径、３．２ｍｍの厚さの４０マイクロメートル多孔質金属ディスクインサート（ファーミントン、コネティカット州所在のＭｏｔｔ  Ｍｅｔａｌｌｕｒｇｉｃａｌ）、又は同等の装置を有し、サンプルチャンバーの上端クランプは３．１７５ｍｍ直径の穴を有する。Ｃａｐｗｉｎソフトウェア、又は同等のソフトウェアを用いて、以下のパラメーターを、すぐ下の表に明記されたように設定する。バブルポイント及び平均流動細孔サイズについて示された値は、２つの測定の平均である。
【表４】
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【０１５２】
厚さ測定
フィルム厚さは、フィルムをＫａｆｅｒ  ＦＺ１０００／３０厚さスナップゲージ（フィリンゲン−シュヴェニンゲン、ドイツ所在のＫａｆｅｒ  Ｍｅｓｓｕｈｒｅｎｆａｂｒｉｋ  ＧｍｂＨ）又は任意の他の適したゲージの２つのプレートの間に配置することにより、又は他の許容できる測定技法により測定する。少なくとも３つの測定の平均を用いる。
【０１５３】
引張破断荷重測定及びマトリクス引張強度（ＭＴＳ）計算
フィルム及びチューブの引張破断荷重は、表面の平らな（ｆｌａｔ−ｆａｃｅｄ）グリップ及び０．４５  ｋＮロードセルを備えたＩＮＳＴＲＯＮ  ５５６４引張試験機、又は任意の同等の引張試験装置を用いて測定する。ゲージ長さは５．１ｃｍであり、クロスヘッドスピードは５１ｃｍ／ｍｉｎである。サンプル長さは１２．７〜１５．２ｃｍである。フィルムサンプル幅は２．５ｃｍである。１ｇ／ｍ2未満の重さのフィルムを、１サンプルにつき４プライを用いて試験し、測定分解能を向上させる。各サンプルの重さはＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｓｃａｌｅ  モデル  ＡＧ２０４、又は同等の装置を用いて測定し、次にサンプルの厚さを、Ｋａｆｅｒ  ＦＺ１０００／３０厚さスナップゲージ、又は同等の装置を用いて測る。サンプルは、次に引張試験機で個別に試験する。少なくとも３つの最大荷重（すなわち、ピーク力）測定の平均を用いる。縦方向及び横方向のマトリクス引張強度（ＭＴＳ）を、以下の方程式を用いて計算する：
ＭＴＳ＝（最大荷重／横断面面積）＊（ＰＴＦＥのかさ密度）／多孔質フィルムの密度）
式中、ＰＴＦＥ及びＦＥＰのかさ密度は、２．２ｇ／ｃｃとみなす。
【０１５４】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）の顕微鏡写真
サンプルを、それらを１２．７ｍｍ直径のアルミニウムマウントの上に、導電性炭素接着剤を用いてマウントすることによって、ＳＥＭのために調製する。マウントされたサンプルは、微細構造におけるたるみを最小限にするために、マウントするときにぴんと張る。サンプル表面を銅テープでマウントにアースし、Ｅｍｉｔｅｃｈ  Ｋ５７５Ｘシステム、又は同等の装置内でイリジウムスパッタコーティングを受けさせる。Ｌｅｏ  Ｓｕｐｒａ  ３５  ＶＰ、又は同等の装置で、２．０ｋＶの電子ビームエネルギーを用いて、ＳＥＭ画像を収集する。１０，０００Ｘの倍率のとき、最終絞り及び作動距離を、被写界深度を５μｍ未満に制限するように選択する。チューブサンプルの軸方向（又はフィルムサンプルの縦方向）は、画像の垂直な方向か水平な方向のどちらかと一致する。画像は、少なくとも１ピクセル／１０ｎｍの分解能、５１２ｘ５１２ピクセルの最小サイズ、及び重ね合わせたキャリブレートされたスケールバーを備えて、ＴＩＦ形式で保存する。ノード間距離、ノード幅、フィブリル幅及びフィブリル配向測定に用いられるイメージングされた微細構造は、サンプルが取られるフィルム表面又はデバイス表面の大多数の至る所で見つかる微細構造を代表するものであるべきである。
【０１５５】
ノード間距離（ＩＮＤ）
ノード間距離は、ベセスダ、メリーランド州所在のメディアサイバネティクス社によるパソコンベースのＩｍａｇｅ−Ｐｒｏ（登録商標）Ｐｌｕｓバージョン６．３ソフトウェア又は同等の装置を用いて測定する。１０，０００Ｘの倍率で得られたＳＥＭ画像のＴＩＦファイルをインポートし、画像内の重ね合わせたスケールバーに従ってキャリブレートする。隣接するノード対の隣接する境界の間の直線距離を測定する。測定は、微細構造のまさしく表面（もし識別できるならば構造の最上部分）で行う。まさしく表面上には現れていない微細構造の部分は、測定から除外される。任意の他の間に置かれたノードの境界と交差する測定の線は不合格とする。示されたノード間距離の値は、各画像からの測定の３０以上（例えば、３２）の最長線の平均である。
【０１５６】
フィブリル幅
フィブリル幅は、メディアサイバネティクス社によるパソコンベースのＩｍａｇｅ−Ｐｒｏ（登録商標）Ｐｌｕｓバージョン６．３ソフトウェア、又は同等の装置を用いて測定する。１０，０００Ｘの倍率で得られたＳＥＭ画像のＴＩＦファイルをインポートし、画像内の重ね合わせたスケールバーに従ってキャリブレートする。測定は、微細構造のまさしく表面（もし識別できるならば構造の最上部分）で行う。まさしく表面上には現れていない微細構造のフィブリルは、測定から除外される。フィブリル幅の直線距離であって、フィブリル配向に直交しているものを測定する。測定の線を、各フィブリルの最大幅の点で測る。示されたフィブリル幅の値は、各画像からの測定の少なくとも３０の最大幅の線の平均である。
【０１５７】
ｘ方向及びｙ方向におけるノード間距離の比率
これまでに指摘されてきたように、本発明の血液接触表面の微細構造のバランスの程度を、垂直の方向における微細構造のノード間距離を比較することによって決定することができる。これは、ノード間距離を上述のように、微細構造の第一の軸に沿って決定し、そして次に微細構造のノード間距離を第一の軸に垂直の軸に沿って決定することによって、達成することができる。２つの垂直のノード間距離を割ると比率が出る。もしＩＮＤの比率が＜１であれば、この比率はＹ：Ｘの比率に逆転してよいということを理解されたい。
【０１５８】
ノードの幅
これまでに述べてきたように、本発明の生体適合性表面の微細構造のノードの幅は、およそ２０００Ｖ  ＥＨＴでの生体材料の代表的な１０，０００ｘ拡大ＳＥＭ顕微鏡写真を利用することによって決定することができる。この顕微鏡写真から、少なくとも３０の最も厚いノードの代表的なサンプリングを選択する。この最も厚いノードのそれぞれのおよそ最も厚い部分を測定して、ノード幅を決定する。示された値は、各画像からの３２の最大幅のノードの平均である。あるいは、ノード幅測定はまた、ＩＮＤを決定することに関して前述の、十字の選択方法を利用することによって行ってもよい。
【０１５９】
フィブリル配向
フィブリル配向は、メディアサイバネティクス社によるパソコンベースのＩｍａｇｅ−Ｐｒｏ（登録商標）Ｐｌｕｓバージョン６．３ソフトウェア、又は同等の装置を用いて測定した。フィブリル幅測定から得られるキャリブレートされた画像を用いる。チューブの軸方向（又はフィルムの「縦方向」（すなわち、ポリマーが延伸された方向））に、直線の点線で印をつける。測定の角度を、フィブリル幅測定と同じフィブリルについて、フィブリル幅測定と同じ場所で測る。直線の実線を、フィブリルに沿って、それらの配向と平行に引く。測定の角度は、直線の実線と直線の点線との間の鋭角で測る。示されたフィブリル配向値は、各画像からの測定の３２角度の平均である。
【実施例】
【０１６０】
例１：
高分子量ＰＴＦＥポリマーの微粉（その１つの例はＭａｌｈｏｔｒａの米国特許第４，５７６，８６９号に記載されている）を、微粉のｇあたり０．１６０ｇという割合でＩｓｏｐａｒ  Ｋ（Ｆａｉｒｆａｘ、ＶＡ所在のＥｘｘｏｎ  Ｍｏｂｉｌ  Ｃｏｒｐ．）とブレンドする。この潤滑された粉末をシリンダー内で圧縮してペレットを形成し、７０℃に設定されたオーブン内におよそ１２時間置く。圧縮及び加熱されたペレットをラム押出し、０．７３ｍｍの厚さでおよそ１５．２ｃｍ幅のテープを作り出す。テープの２つの別個のロールを作り出し、カレンダーロールの間で共に層状にして０．５１ｍｍの厚さにする。このテープを次に５６ｃｍにまで（すなわち、３．７：１の比率で）横方向に伸張し、拘束する。このテープを同時に縦方向に延伸し、ローラーのバンクの間で２５０℃で乾燥させる。ロールの第二のバンクとロールの第一のバンクとの間のスピード比率、及びそれ故に延伸比率、は４：１である。縦方向に延伸されたテープを次に、およそ３５０℃の温度で２７：１の比率に横方向に延伸し、そして次に３８０℃に設定されたオーブン内でおよそ２５秒間拘束し加熱する。このプロセスは、高度にフィブリル化された密な微細構造を備える薄いフィルムを作り出す。この例のフィルムの特性は、図１１の表の「発明のフィルム、第１の実施形態」という見出しがついている列に現れている。
【０１６１】
８．２ｍｍ円筒形（ｒｏｕｎｄ）ステンレス鋼マンドレルに、６．４ｍｍの幅にスリットされた犠牲０．０３ｍｍ厚ポリイミドを、６．０ｍｍ／ｒｅｖのピッチを用いてらせん状に巻き付ける。上述のフィルムを、６．４ｍｍの幅にスリットし、２つの方形直交の（ｃｒｏｓｓ−ｐｌｉｅｄ）らせん状の巻き付けを、２．８及び２．５ｍｍ／ｒｅｖの個別のピッチで、ポリイミドを覆って適用する。サンプルを、４４０℃に設定された３２ｍｍ内径の石英／炭素誘導ヒーターオーブン内でおよそ５０秒間、拘束し加熱する。室温に冷却した後、このサンプルをマンドレルから取り除き、犠牲ポリイミドをｅＰＴＦＥグラフトの内径から取り除く。このフィルムチューブの例の特性は、図１２の表の「４層の、発明のフィルムの第１の実施形態、方形直交（ｃｒｏｓｓ−ｐｌｉｅｄ）」という見出しがついている列に現れている。
【０１６２】
例２：
ＰＴＦＥポリマーの微粉（Ｂａｉｌｌｉｅの米国特許第６，５４１，５８９号において記載され教示されているような）を、微粉のｇあたり０．２０９ｇという割合でＩｓｏｐａｒ  Ｋ（Ｆａｉｒｆａｘ、ＶＡ所在のＥｘｘｏｎ  Ｍｏｂｉｌ  Ｃｏｒｐ．）とブレンドする。この潤滑された粉末をシリンダー内で圧縮してペレットを形成し、４９℃に設定されたオーブン内におよそ１２時間置く。圧縮及び加熱されたペレットをラム押出し、０．７３ｍｍの厚さでおよそ１５．２ｃｍ幅のテープを作り出す。テープの２つの別個のロールを作り出し、カレンダーロールの間で共に層状にして０．４０ｍｍの厚さにする。このテープを次に３２ｃｍにまで（すなわち、４．７：１の比率で）横方向に伸張し、次に２３０℃の温度で乾燥させる。この乾燥テープを、３４５℃の温度に設定された加熱プレートにわたって、ロールのバンクの間で縦方向に延伸する。第二のロールのバンクと第一のロールのバンクとの間のスピード比率は２２：１である。縦方向に延伸されたテープを次に、およそ３５０℃の温度で、４１：１の比率に横方向に延伸し、そして次に３８０℃に設定されたオーブン内でおよそ４５秒間拘束し加熱する。このプロセスは、Ｂａｃｉｎｏらの米国特許第７，３０６，７２９号において教示されているものと同様の高度にフィブリル化された密な微細構造を備える、極めて頑丈で薄い、バランスのとれたフィルムを作り出す。この例のフィルムの特性は、図１１の表の「発明のフィルム、第２の実施形態」という見出しがついている列に現れている。
【０１６３】
犠牲０．１０ｍｍ（壁）厚ｅＰＴＦＥチューブを、８．０ｍｍ円筒形（ｒｏｕｎｄ）ステンレス鋼マンドレルを覆って伸張させ、そして次に１２．７ｍｍの幅にスリットされた犠牲０．０３ｍｍ厚ポリイミドをおよそ１２．０ｍｍ／ｒｅｖのピッチを用いてらせん状に巻き付ける。上述のフィルムを、１４．０ｃｍの幅にスリットし、６０の円周巻き付けを、このポリイミドを覆って適用する。サンプルを３７０℃に設定されたＧｒｅｉｖｅ  ＮＴ−１０００オーブン内でおよそ１０分間拘束し加熱する。室温に冷却した後、マンドレル及び犠牲材料をｅＰＴＦＥグラフトの内径から取り除く。このフィルムチューブの例の特性は、図１２の表の「６０層の、発明のフィルムの第２の実施形態、円周巻き付け」という見出しがついている列に現れている。
【０１６４】
例３：
高分子量ＰＴＦＥポリマーの微粉（その１つの例はＭａｌｈｏｔｒａの米国特許第４，５７６，８６９号に記載されている）を、微粉のｇあたり０．１６０ｇという割合でＩｓｏｐａｒ  Ｋ（Ｆａｉｒｆａｘ、ＶＡ所在のＥｘｘｏｎ  Ｍｏｂｉｌ  Ｃｏｒｐ．）とブレンドする。この潤滑された粉末をシリンダー内で圧縮してペレットを形成し、７０℃に設定されたオーブン内におよそ１２時間置く。圧縮及び加熱されたペレットをラム押出し、０．７３ｍｍの厚さでおよそ１５．２ｃｍ幅のテープを作り出す。２つの別個のテープのロールを作り出し、カレンダーロールの間で共に層状にして０．５１ｍｍの厚さにする。このテープを次に５６ｃｍにまで（すなわち、３．７：１の比率）横方向に伸張し、拘束する。このテープを同時に縦方向に延伸し、ローラーのバンクの間で２５０℃で乾燥させる。第二のロールのバンクと第一のロールのバンクとの間のスピード比率、及びそれ故に延伸比率、は４：１である。縦方向に延伸されたテープを次に、およそ３５０℃の温度で、２７：１の比率に横方向に延伸し、そして次に３８０℃に設定されたオーブン内でおよそ２５秒間拘束し加熱する。このプロセスは、高度に延伸された密な微細構造を備える薄いフィルムを作り出す。
【０１６５】
５ｍｍ円筒形（ｒｏｕｎｄ）ステンレス鋼マンドレルに、６．４ｍｍの幅にスリットされた犠牲０．０３ｍｍ厚ポリイミドを、およそ６．４ｍｍ／ｒｅｖのピッチを用いてらせん状に巻き付ける。上述のフィルムを、６．４ｍｍの幅にスリットし、２つの方形直交の（ｃｒｏｓｓ−ｐｌｉｅｄ）らせん状の巻き付けを、５．６及び５．５ｍｍ／ｒｅｖの個別のピッチで、ポリイミドを覆って適用する。このサンプルを、３８０℃に設定された３２ｍｍ内径ＳＳ誘導ヒーターオーブン内でおよそ４０秒間拘束及び余熱し、その後におよそ２０秒間の、５７５℃に設定された強制空気加熱オーブンが続く。室温に冷却した後、マンドレル及び犠牲ポリイミドをｅＰＴＦＥグラフトの内径から取り除く。
【０１６６】
Ｍａｒｔｉｎらの米国特許第６，０４２，６０５号に記載の一般的なプロセスを用いて、上述のグラフトを、らせん状に巻き付けられた０．１５ｍｍ直径ニチノールワイヤー及び０．０２ｍｍ厚のＦＥＰ／ｅＰＴＦＥグラフト付着フィルムを備える、５ｃｍ長で５ｍｍ直径の自己拡張ステントグラフトに変形する。このステントグラフトの１つの末端において、このグラフトは、ニチノールワイヤーの巻き付けられたパターンに合うように成形される。
【０１６７】
結果として得られるステントグラフトの成形されていない末端を次に、グラフト材料の壁を貫通する穴で穿孔する。回転つまみ付きの２５  Ｗ  ＣＯ2レーザーを用いて、穿孔を作る。ステントグラフトを、レーザーエネルギー拡散を補助するために軽くグリットブラストされたステンレス鋼マンドレル上にマウントする。穿孔は、細胞に貫壁性の通路を提供し、それ故にグラフトの穴を通って急速な内方成長を容易にすると考えられている、なぜなら、微細構造を貫通することができるものは何もないと予期されているからである。この貫通穴は直径がおよそ１００μｍであり、ステントフレーム先端内で三角形のパターンに配列されている。このパターンは、レーザービームが確実にニチノールステントにダメージを与えないようにするために、サイズが制限される。その設計の理由で、このステントフレームはさまざまなサイズの先端を含む。なお、成形された末端は直線の末端より少ない穿孔パターンを必要とする。より大きい先端においておよそ３３穴がレーザーをあてられる；より小さい先端において、およそ１８穴がレーザーをあてられる。レーザーをあてた後、デバイスを洗浄し検査を行う。
【０１６８】
Ｓｈｏｌａｎｄｅｒの米国特許第６，４６１，６６５号及びＨｏｌｍｅｒの米国特許第６，５５９，１３２号に記載の一般的なプロセスを用いて、上述のステントグラフトは共有結合したヘパリンコーティングを受ける。それを次に、従来のプロセスを用いるＧＯＲＥ  ＶＩＡＢＡＨＮ（登録商標）  体内プロテーゼ（フラッグスタッフ、アリゾナ州所在のＷ．Ｌ．ゴア＆アソシエイツ社）商業用送達システムに搭載する。
【０１６９】
上述の、ヘパリンでコーティングされたステントグラフトを、イヌ被検体の右頸動脈内で血管内に埋め込む。この被検体が埋め込み後に与えられる唯一の薬物は、１日当たり８１ｍｇのアスピリン及び５０ｍｇのジピリダモールである。６０日間の後、この動物を安楽死させ、デバイスを回収する。プラスチック包埋試料の表面ＳＥＭ及び組織構造は、デバイスの全長に沿って、管腔のグラフト材料の細胞の貫通がないことを明らかにする。この手順の代表的な組織構造スライドは、本明細書中に図２６及び２７として含まれている。
【０１７０】
本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明においてさまざまな改変及び変更を行うことができるということは、当業者にとって明らかだろう。それ故に、添付の請求項及びそれらの均等物の範囲内に入るという条件で、本発明は本発明の改変及び変更をカバーするということが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
2018051322.tif 000014
【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2018051322.tif 000020
【図１２】
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【図１３Ａ−１３Ｄ】
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【図１４Ａ−１４Ｄ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年11月16日(2017.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｘ方向及び実質的に垂直のｙ方向の両方における、ノード及びフィブリルのポリテトラフルオロエチレン微細構造を含む、血液接触表面であって、
該ノード及びフィブリルが、５マイクロメートル以下の隣接するノード間の平均距離を有し、
代表的な１０，０００ｘ  ＳＥＭ顕微鏡写真内の３２の最大ノードの平均幅が、約１．５マイクロメートル未満である、血液接触表面。
【外国語明細書】
2018051322000001.pdf