(57)【要約】      （修正有）【課題】分子像の総合的解析のための改善されたシステムおよび方法を提供する。【解決手段】オミクス患者データが、患者および疾患固有の変異を同定するために腫瘍および匹敵する正常組織の配列またはｄｉｆｆオブジェクトを使用し、変異した遺伝子の発現レベルを同定するためにトランスクリプトミクスデータを使用し、かつ、疾患組織に対して固有の経路特性を同定するために取得したオミクスデータに基づく経路解析を使用して、解析される。最も注目すべきは、多くの異なる腫瘍が共有経路特性を有し、その結果として、腫瘍の経路特性の同定により、腫瘍解析が解剖学的な腫瘍タイプにだけ基づく場合には通常考慮されない、効果的な治療の選択肢が示され得る。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍細胞のオミクスデータに基づいて治療の選択肢を同定するためのコンピュータによって実行される方法であって、
解析エンジンによって、それぞれの腫瘍細胞のオミクスデータセットの複数を用いて、複数の患者の腫瘍細胞間の共有経路特性を同定することであって、それぞれのオミクスデータセットが、それぞれ、前記複数の患者のそれぞれに属し、前記複数の患者の少なくとも２人が異なる腫瘍と診断され、オミクスデータのそれぞれのセットが、前記複数の患者のそれぞれの腫瘍および匹敵する正常細胞由来のゲノム情報およびトランスクリプトミクス情報を含み、前記トランスクリプトミクス情報が、転写物の転写レベルもしくは転写物の配列を含む、同定することと、
前記腫瘍細胞を、腫瘍のクラスに属するとして前記共有経路特性に基づいて階層化することと、
前記クラスに基づいて前記腫瘍細胞に対して治療の選択肢を提供するために前記解析エンジンを使用することであって、前記治療の選択肢が解剖学的な腫瘍タイプとは無関係である、前記腫瘍細胞に共通である、使用することと、
を含む、方法。
【請求項２】
オミクスデータの少なくとも２つのセットが、ＢＡＭＢＡＭフォーマット、ＳＡＭＢＡＭフォーマット、ＦＡＳＴＱフォーマット、またはＦＡＳＴＡフォーマットである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
オミクスデータの少なくとも２つのセットがＢＡＭＢＡＭ  ｄｉｆｆオブジェクトである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ゲノム情報が、変異情報、コピー数情報、挿入情報、削除情報、方向情報および／または切断点情報を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ゲノム情報が全ゲノム配列情報である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ゲノム情報がエクソーム配列情報である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記トランスクリプトミクス情報が、前記腫瘍細胞からの前記ゲノム情報内の全エクソームの少なくとも５０％を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記トランスクリプトミクス情報が、前記腫瘍細胞からの前記ゲノム情報内の全エクソームの少なくとも８０％を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記共有経路特性が、構成的に活性化した経路、機能的に低下した経路、および調節不全の経路から成るグループから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記共有経路特性が、経路内の変異した非機能性タンパク質、変異した機能障害タンパク質、過剰発現タンパク質、または低発現タンパク質によって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記トランスクリプトミクス情報が、同定する前記ステップで使用されて、変異した遺伝子によってコード化されたタンパク質の機能の低下または欠如を推測する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
同定する前記ステップが、ＰＡＲＡＤＩＧＭを使用して実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療の選択肢が、薬剤の同定および前記腫瘍が前記薬剤によって治療可能であると示すことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
第１の腫瘍を有する第１の患者に対する前記治療の選択肢が、異なる第２の腫瘍を有する第２の患者との共有経路特性に基づくものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
解析エンジンによって、経路利用もしくは経路機能が損なわれた場合の代償に関する情報を解析することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記転写物の配列が、ＲＮＡ編集もしくはＲＮＡスプライシングを同定するために使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療の選択肢が、解剖学的に無関係な腫瘍もしくは別個の腫瘍のための公知の治療もしくは利用可能な治療に基づいて選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療の選択肢が、前記腫瘍細胞に共通な変異要素を標的とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療の選択肢が、前記腫瘍細胞に共通な変異要素が配置されている経路内の欠損を補う非変異要素を標的とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記発現レベルが転写物の量を含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年５月３０に出願された、米国仮出願第６２／００５７６６号に対する優先権の利益を主張し、それは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明の分野は、計算オミクス（ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｏｍｉｃｓ）であり、特に、複数の患者および腫瘍標本からの多数の腫瘍および生殖細胞系エクソームにわたる分子像の解析に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景記述には、本発明の理解に有用であり得る情報を含む。本明細書で提供する情報のいずれかが従来技術であるか、もしくは現在主張している発明に関連していること、または具体的もしくは暗黙的に参照された公開が従来技術であることを認めるものではない。
【０００４】
臨床世界では、治療に対する分子的洞察を得るための手段として限られた数の変異を標的としたゲノムアッセイに慣れているが、従来の組織ごとの解剖学的な治療法の割当てに公平な治療法の決定、または数百のＤＮＡ変異が癌のドライバであるという先験的な前提に導くために、さらに包括的で、非仮定的かつ確率的な分子解析を提供するためのパワーが切に必要とされている。実際、ほとんどの臨床医は今日、追随するのがますます困難になる、急速に進歩している技術の洪水に見舞われている。この個別化医療の時代に、腫瘍の成長を促進している特定のタンパク質標的を目的として開発中の８００近くの薬剤がある。この認知的過負荷は、癌のように複雑な生命にかかわる疾患における意思決定において重大な結果をもたらし得る。
【０００５】
今日、変性タンパク質を標的としている薬剤の治療選択に導くために癌専門医によって最も広く使用されているアプローチは、５００に満たない「作用可能な（ａｃｔｉｏｎａｂｌｅ）」遺伝子のパネルを配置する腫瘍標本において遺伝子ＤＮＡ変異を同定することである。かかる作用可能な遺伝子は、通常、様々な癌の大規模研究（例えば、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４５，１１２７−１１３３（２０１３）を参照）から同定される。本明細書における全ての公開および出願は、各個々の公開または特許出願が参照により組み込まれることを明確かつ個別に示されているかのように、同程度まで参照により組み込まれる。組み込まれた参照内での用語の定義または使用が、本明細書で提供されるその用語の定義と矛盾しているか、または反している場合、本明細書で提供されるその用語の定義が適用されて、参照内でのその用語の定義は適用されない。
【０００６】
残念ながら、治療法の決定を推進するための腫瘍標本の遺伝子型判定への現在の依存は、主に、変異したＤＮＡの同定が、選択される治療によって標的とされる根本的なタンパク質経路における変性まで下流に（「ＤＮＡからタンパク質発現」へ）規定通りに解釈されるという仮定に基づいており、これらの同定されたＤＮＡ変異が、このようにして、臨床的に作用可能であると指定される。しかし、腫瘍ゲノムにおける遺伝子変異の排他的な分析では、変異した遺伝子が転写されているかどうか、ゲノムにおける変異が変異体であるか、もしくは疾患ドライバであるか、および／またはかかる変異の機能コンテキストは何か、ならびにかかる変異の影響を受ける細胞内に代償機構が存在するかどうか、を考慮に入れることができない。
【０００７】
従って、上述した欠点を無視した、選択された変異の分析では、様々な偽陽性、偽陰性、および非関連の結果につながる可能性が高く、その結果として、患者の治療を誤り得る。従って、分子像の総合的解析のための改善されたシステムおよび方法に対する必要性が依然としてある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の主題は、共有経路特性が様々な別個の腫瘍標本から得られるオミクス解析のシステムおよび方法に関する。最も好ましくは、オミクス解析は、患者および腫瘍に固有の変異を同定するための腫瘍および匹敵する正常組織の解析を含み、それは、トランスクリプトミクスデータを使用してさらに洗練される。かかる解析に基づき、通常は解剖学的な腫瘍のタイプとは無関係であるが、共有経路特性の分子署名特性を考慮に入れる、治療法の推奨が次いで準備される。
【０００９】
本発明の主題の一態様では、本発明人は、複数のデータセットをそれぞれ複数の患者から受信するために解析エンジンを使用するステップを含む、腫瘍細胞に対する分子署名を同定する方法であって、複数の患者のうちの少なくとも２人（または少なくとも３人、または少なくとも５人）が異なる腫瘍と診断され、また、各データセットが、腫瘍および匹敵する正常組織からのゲノム情報を表す、方法を考える。別のステップでは、解析エンジンは、少なくとも２人の患者に対するトランスクリプトミクス情報を受信し、さらに別のステップでは、解析エンジンは、ゲノム情報およびトランスクリプトミクス情報を使用して、少なくとも２人の患者の腫瘍細胞間で共有経路特性を同定する。さらなるステップでは、解析エンジンは次いで、共有経路特性に基づき、分子署名を腫瘍細胞に割り当てるために使用され、分子署名は解剖学的な腫瘍タイプとは無関係に割り当てられ、分子署名を使用して患者記録が次いで生成されるか、または更新される。
【００１０】
本発明の主題に限定されないが、一般に、データセットはＢＡＭＢＡＭフォーマット、ＳＡＭＢＡＭフォーマット、ＦＡＳＴＱフォーマット、またはＦＡＳＴＡフォーマットであると考えられ、通常、データセットはＢＡＭＢＡＭ  ｄｉｆｆオブジェクトであることが好ましい。従って、さらに考えられる態様では、データセットは、好ましくは、変異情報、コピー数情報、挿入情報、削除情報、方向情報および／または切断点（ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔ）情報を含む。
【００１１】
ゲノム情報に関して、かかる情報は、全ゲノム配列情報またはエクソーム配列情報であり得、トランスクリプトミクス情報は、転写レベルに関する情報および／または配列情報を含むと考えられる。最も典型的には、トランスクリプトミクス情報は、腫瘍細胞からのゲノム情報における全てのエクソームの少なくとも５０％（または少なくとも８０％）を包含する。さらに、トランスクリプトミクス情報は、変異した遺伝子によってコード化されたタンパク質の、低下したか、または欠如した機能を推測するために同定するステップで使用されることが考えられる。
【００１２】
従って、本発明人は、共有経路特性は、構成的に活性化した経路、機能的に低下した経路、および調節不全の経路を含み、かつ／または共有経路特性は、変異した非機能性タンパク質、変異した機能障害タンパク質、過剰発現タンパク質、または低発現タンパク質によって特徴付けられ得る、と考える。さらなる好ましい態様では、同定するステップは、ＰＡＲＡＤＩＧＭまたは他の経路を中心とする解析方法を使用して実行される。
【００１３】
追加として、分子署名は、１つ以上の経路要素に関する情報、ならびに特に、薬剤同定および１つ以上の経路要素との相互作用のタイプを含むと考えられる。従って、患者記録は、腫瘍細胞の分子署名に基づく治療法の推奨も含み得る（例えば、第１の腫瘍をもつ第１の患者に対する治療法の推奨が、別の第２の腫瘍をもつ第２の患者との共有経路特性に基づき得る）ことが理解されよう。
【００１４】
本発明の主題の様々な目的、特徴、態様および利点は、添付の図面と併せて、好ましい実施形態の以下の詳細な説明からさらに明らかになり、図面中、同様の番号は同様の構成要素を表す。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】選択された腫瘍に対して「作用可能な遺伝子」の頻度分布を示すグラフである。
【図２】選択された腫瘍に対して変異したゲノムＤＮＡのＲＮＡ発現レベルを相関させるグラフである。
【図３】選択された腫瘍内で選択された癌遺伝子に対する主成分分析を示す模範的なグラフである。
【図４】ゲノム再編成の関数として生存期間を示す模範的なグラフである。
【図５】選択された腫瘍に対する模範的な切断点解析を示すチャート図である。
【図６】過剰活性化または低活性化しているコア経路に基づく経路活性クラスターを示すグラフである。
【図７】様々な腫瘍タイプにわたってクラスター化された経路活性を示すグラフである。
【図８】様々な腫瘍タイプに対する変異分布を示す模範的なグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下の説明は、本発明の理解に有用であり得る情報を含む。本明細書で提供される情報のいずれかが従来技術であるか、もしくは現在、主張している発明に関連しているか、または明確に、もしくは暗黙的に参照された任意の公開が従来技術であると認めるものではない。
【００１７】
本発明の主題は、様々な腫瘍の改善されたオミクス解析のための装置、システム、および方法を提供する。より詳細には、本発明人は、オミクスデータ解析は、第１に、ゲノムにおける変異に関連した患者および腫瘍を、典型的には、腫瘍と匹敵する正常標本との比較を通じて、同定することにより著しく改善できることに気が付いた。一旦、かかる差が確認されると、同じ患者のさらなるトランスクリプトミクスデータが、変異した配列が腫瘍内で発現しているかを同定するために使用される。そのように取得された患者データは次いで、その腫瘍の経路特性、とりわけ、様々な他のタイプの腫瘍と共有された腫瘍の経路特性を同定するために経路解析を受ける。容易に理解されるように、共有経路特性は、別の方法では同定されなかったであろう、解剖学的には関連していない腫瘍からの１つ以上の治療法を使用した治療を通知するために採用され得る。異なる観点から見ると、異なる腫瘍タイプが、解剖学的な腫瘍タイプに係わらず、経路特性を共有し、それぞれの分子署名をもつ共有経路特性の知識により、特定の腫瘍タイプに対して理解されていなかった薬剤治療法が同定され得る。
【００１８】
その結果として、本発明の主題の一態様では、本発明人は、腫瘍細胞に対する分子署名、とりわけ、細胞内情報伝達系の分子署名を同定する方法を検討する。最も典型的には、完全に統合されたクラウドベースの、スーパーコンピュータ駆動型ゲノムおよびトランスクリプトーム解析エンジンを使用して、同定および解析が実行される。コンピュータを対象とした任意の用語は、サーバー、インタフェース、システム、データベース、エージェント、ピア、エンジン、コントローラ、または個別に、もしくは集合的に動作する他のタイプのコンピューティング装置を含め、コンピューティング装置の任意の適切な組合せを含むと解釈されるべきであることに留意されるべきである。コンピューティング装置は、有形的な、持続性コンピュータ可読記憶媒体（例えば、ハードドライブ、ソリッドステートドライブ、ＲＡＭ、フラッシュ、ＲＯＭなど）上に格納されたソフトウェア命令を実行するように構成されたプロセッサを含むと理解されるべきである。ソフトウェア命令は、好ましくは、開示する装置に関連して以下で説明するように、役割、応答性、または他の機能を提供するようにコンピューティング装置を構成する。特に好ましい実施形態では、様々なサーバー、システム、データベース、またはインタフェースは、ＨＴＴＰ、ＨＴＴＰＳ、ＡＥＳ、公開―秘密鍵交換、ウェブサービスＡＰＩ、既知の金融取引プロトコル、もしくは他の電子情報交換方法に基づくと思われる、標準化されたプロトコルまたはアルゴリズムを使用して、データを交換する。データ交換は、好ましくは、パケット交換網、インターネット、ＬＡＮ、ＷＡＮ、ＶＰＮ、または他のタイプのパケット交換網を通して実施される。
【００１９】
特に好ましい方法では、解析エンジンが複数のデータセットをそれぞれ複数の患者から受信し、複数の患者の少なくとも２人が異なる腫瘍と診断され、各データセットが腫瘍および匹敵する正常細胞からのゲノム情報を表す。さらなるステップでは、解析エンジンが、少なくとも２人の患者に対するトランスクリプトミクス情報を受信し、ゲノム情報およびトランスクリプトミクス情報を使用して、少なくとも２人の患者の腫瘍細胞間で共有経路特性を同定する（言うまでもなく、共有経路特性は、単一の患者標本のみに対しても同定され得、一方、他の腫瘍の経路特性が経路データベースから取得され得ることに留意されるべきである）。さらに別のステップでは、解析エンジンは次いで、共有経路特性に基づき、分子署名を腫瘍細胞に割り当てるために使用され、分子署名は、解剖学的な腫瘍タイプとは無関係に（すなわち、不可知論的に）割り当てられる。さらなるステップでは、分子署名を使用して、患者記録が生成されるか、または更新され得る。
【００２０】
複数の患者からのデータセットに関して、データセットのタイプは大幅に異なっていて、多数のタイプのデータセットが本明細書での使用に適していると判断されると考えられる。従って、データセットは、未処理または処理済みのデータセットを含み得、模範的なデータセットは、ＢＡＭＢＡＭフォーマット、ＳＡＭＢＡＭフォーマット、ＦＡＳＴＱフォーマット、またはＦＡＳＴＡフォーマットを有するものを含む。しかし、データセットは、ＢＡＭＢＡＭフォーマットで、またはＢＡＭＢＡＭ  ｄｉｆｆオブジェクトとして（例えば、ＵＳ２０１２／００５９６７０Ａ１およびＵＳ２０１２／００６６００１Ａ１を参照）提供されることが特に好ましい。従って、別の観点から見ると、データセットは、患者および腫瘍固有の情報を取得するために、同じ患者の腫瘍および匹敵する正常標本を反映していることに留意すべきである。このようにして、腫瘍を生じていない遺伝子生殖細胞系変質（例えば、サイレント変異、ＳＮＰなど）が排除できる。言うまでもなく、腫瘍標本は、初発腫瘍から、治療開始時の腫瘍から、再発性腫瘍または転移部から、などであり得ることが認識されるべきである。ほとんどの場合、患者の匹敵する正常標本は、血液または、腫瘍と同じ組織タイプからの非疾患組織であり得る。
【００２１】
データセットは、データセット生成装置（例えば、配列決定装置、ｑＰＣＲマシンなど）からストリーミングされるか、またはデータセットを格納しているデータベースから提供され得ることにも留意すべきである。例えば、適切なデータセットは、ＢＡＭサーバー（例えば、ＵＳ２０１２／００５９６７０Ａ１およびＵＳ２０１２／００６６００１Ａ１に記述の通り）および／または経路解析エンジン（例えば、ＷＯ２０１１／１３９３４５Ａ２およびＷＯ２０１３／０６２５０５Ａ１に記述の通り）から得られ得る。それは、腫瘍および匹敵する正常標本からのデータセットが患者から得たものでない場合に特に当てはまる。従って、データセットの少なくとも一部が別々に格納されて提供され得、解析が、新しく取得した患者標本（例えば、患者の組織標本を取得してから１週間以内）に関して、その患者の腫瘍および匹敵する正常標本、ならびにその患者から得たものではない以前に格納された腫瘍および匹敵する正常標本からのデータセットを使用して、実行され得る。
【００２２】
さらにデータセットに関して、全ての腫瘍からのデータセットが、さらなる変換および／または処理なしで、即座の比較を可能にするフォーマットであることに留意されたい。従って、データセットは好ましくは、腫瘍および患者に固有の変異情報、メチル化状態情報、コピー数情報、挿入／削除情報、方向情報、および／または切断点情報を含む。データセットは、ゲノム全体の少なくとも一部、最も典型的には、全ゲノムを代表するとさらに考えられる。それ故、データセットは好ましくは、ゲノム全体（またはゲノム全体の少なくとも５０％、または少なくとも７０％、または少なくとも９０％）を包含する全ゲノム配列から準備される。代替として、エクソーム配列も検討され、ほとんどの場合、エクソーム全体の少なくとも５０％、より典型的には少なくとも７０％、最も典型的には少なくとも９０％が配列を決定されていると考えられる。
【００２３】
その上、データセットの出所に関して、多数の非患者の腫瘍データが使用されることが理解されよう。従って、患者データセット以外のデータセットは、共有経路特性を同定するために、少なくとも２つの異なる腫瘍から、より好ましくは、少なくとも３つ、または少なくとも５つの異なる腫瘍タイプから得られると考えられる。異なる腫瘍タイプからのデータセットが異なる患者標本から得られるが、それは、かかる標本が（例えば、病院、臨床治験、疫学調査などから）入手可能であり、かつ／または以前に入手した解析もしくはデータから提供できるからである。例えば、ＴＣＧＡは、本明細書での使用に適したデータセットを準備するために有用な良く特徴付けられたオミクス情報の良好な標本を提供し、以下の表１は、本解析で使用されたデータを模範的に示す。
【表１】
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【００２４】
ＴＣＧＡデータに関して、異なる腫瘍タイプが複数の遺伝子内に複数の変異を有していたことがさらに確認された。そのため、個々の新薬の開発につながるような標的の単純なターゲティングは、ほとんどの状況で実行可能な選択ではないことが明らかである。実際に、図１は、従来の特異分子診断に対する窮状を模範的に示しており、様々な腫瘍タイプが、潜在的に作用可能な遺伝子のそれぞれ数的な分布と共に示されている。図１から容易に明らかであるように、ほとんど全ての腫瘍内に、１つの変異だけではなく、多数の作用可能な遺伝子があった。従って、腫瘍の解析および治療には、２つ以上の変化した遺伝子を考慮する必要があることが理解されよう。加えて、変異した遺伝子の全てが実際に発現しているわけではなく、それにより、図２に模範的に示すように、作用可能な、または新薬の開発につながるようなタンパク質標的に至ることもあれば、そうでないこともあることは、これまでにはまだ理解されていない。
【００２５】
図２から理解できるように、ある腫瘍内の選択された変異は、発現しなかったか、またはわずかに発現した（すなわち、ＲＮＡに転写された、下のボックスを参照）。それ故に、かかる変異タンパク質を標的とする（例えば、神経膠芽腫におけるＢＲＡＦ  Ｖ６００を標的とする）薬剤介入は、腫瘍に重大な影響を及ぼすとは予期されない。逆に、ある他の変異タンパク質は、それらの非常に高い発現率に起因して（例えば、メラノーマにおけるＢＲＡＦ  Ｖ６００を標的とすることにより）魅力的な標的を提供するであろう。従って、同じ変異タンパク質が、いくつかの癌または患者において適切な標的であり得、また、他においては完全に不適切な標的であり得ることが理解されよう。異なる観点から見ると、トランスクリプトミクスデータを考慮しないゲノム情報は、治療法の決定に導くために必要な詳細を欠いている。
【００２６】
特に好ましい態様では、腫瘍細胞からのゲノム情報内の全エクソームの少なくとも５０％、または少なくとも７０、または少なくとも８０、または少なくとも９０％を包含するために、転写情報が取得される。従って、腫瘍細胞または組織の転写物も、それらの量について（ならびに任意選択として、ＲＮＡ編集および／またはＲＮＡスプライシングを同定するために配列情報についても）解析され得ると考えられる。かかる解析は、２０１５年５月１５日に出願された、同時係属の米国仮出願第６２／１６２５３０号にさらに記述されているように、通常ユーザー定義される閾値を含み得る。
【００２７】
トランスクリプトミクスデータの考慮が欠如していることに加えて、細胞内情報伝達系内での変異の機能的な影響は、とりわけ、腫瘍と関連した複数の遺伝子内に複数の変異が存在する場合には、公知のシステムおよび方法のほとんどで理解されていない。かかる欠点を克服するために、本発明人は、患者および腫瘍に固有の変異情報ならびに細胞内情報伝達経路の解析における関連した発現レベルを使用し、それにより、経路利用および経路機能が損なわれた場合の代償に関する情報を得た。従って、トランスクリプトミクス情報は好ましくは、変異した遺伝子によってコード化されたタンパク質の機能の低下または欠如、およびそれによる特定の経路への影響を推測するために使用されることに留意されたい。
【００２８】
様々な経路解析ツールが当技術分野で知られているが、本発明人は、経路が確率的経路モデルとして表されている動的経路マップの使用を検討する。例えば、経路解析は、ＷＯ２０１１／１３９３４５、ＷＯ２０１３／０６２５０５、ＷＯ２０１４／０５９０３６、またはＷＯ２０１４／１９３９８２に記載のとおり、ＰＡＲＡＤＩＧＭを使用し、データセットおよびトランスクリプトミクス情報を使用して、実行されて、特定の腫瘍の特定の経路利用にたどり着き得る。容易に理解されるように、別個の腫瘍をもつ複数の患者からの複数のデータセットが採用されている場合、解析エンジンは、各腫瘍に対して、その腫瘍細胞の分子署名をもつ特有の経路特性を同定することが可能であろう。例えば、解析エンジンは、複数の腫瘍タイプ間で共有経路特性を同定し得、その場合、かかる共有特性は、構成的に活性化した経路、機能的に低下した経路、および調節不全の経路を含み得る。かかる共有経路は、特徴付けされ得るか、または様々な因子もしくは模範的な因子に起因して特有の経路特性となることは、経路内に変異した非機能性タンパク質、変異した機能障害タンパク質、過剰発現タンパク質、または低発現タンパク質などを含む。言うまでもなく、経路特性の少なくとも一部は、以前に決定されてデータベースに格納され得るか、または経路特性の少なくとも一部は新たにも決定され得ることに留意すべきである。従って、新しい患者データは、データベースからの既に取得されたデータと比較され得ることが認識されるべきである。
【００２９】
複数の患者の複数の腫瘍タイプに対する、統合されたゲノム、トランスクリプトミクス、および経路解析の他の有益性の中でとりわけ、ある分子現象を、他の方法では観察できないカテゴリーにグループ化または分類するために、様々な後続の解析が現在可能であることが理解されよう。例えば、図３に示すように、異なる腫瘍から発現した様々な変異癌遺伝子の主成分分析が実行されて、複数の特定の変異を複数の異なる腫瘍と関連付けることができる。同様に、異なる腫瘍にわたる切断点解析が、図４に模範的に示すように、予後結果と関連付けできるか、または切断点頻度および分布が、図５に模範的に示すように、異なる腫瘍と関連付けできる。
【００３０】
最も注目すべきは、図６に模範的に示すように、ゲノムおよびトランスクリプトミクス情報に基づく経路解析は、様々な異なる腫瘍に共通した、ある共有分子署名を同定するのに役立ち得る。このように、腫瘍は、固有の共有経路特性によって特徴付けられる腫瘍のクラスに属するとして分類され得ることが認識されるはずである。図６をさらに参照して、表１の腫瘍は、ゲノムおよびトランスクリプトミクス情報と共に、解剖学的部位とは無関係に、６つの別個のクラスに階層化されたことに留意されたい。ここで、異なる腫瘍に対する共通のクラスが、選択された情報伝達経路の活性化または抑制化（例えば、ｍｙｃ転写の過剰活性化およびＮＯＴＣＨ情報伝達の抑制化）によって定義され、それは、解剖学的な腫瘍タイプに基づく分類（膵腫瘍、乳管腫瘍などの分類）とは完全に無関係である。
【００３１】
図７は、図６の発見の異なる視点を模範的に示しており、図６では、腫瘍の分類がクラスターとして表されている。ここで、全く関連のない腫瘍（例えば、子宮、直腸、肺腺）が、特定の分子署名をもつ特定の情報伝達経路特性に従って分類できることが容易に明らかである。例えば、分子署名は、経路内の１つ以上の経路要素（例えば、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、Ｍｙｃ）に関する情報を含み得る。そのため、腫瘍が、１つ以上の共通した分子署名をもつ共通の経路特性を、別の関連のない腫瘍と共有する場合、その腫瘍は、実際に、その関連のない腫瘍に対して知られている治療法を使用して治療可能であり得る。最も典型的には、分子署名情報は、薬剤同定（例えば、Ｒａｓが変異して過剰発現している場合、医薬品情報は適切なＲａｓ抑制剤を含み得る）および／または１つ以上の経路要素との相互作用のタイプ（例えば、Ｈｅｃ１が変異して過活性の場合、医薬品情報は適切なＨｅｃ１／Ｎｅｋ抑制剤を含み得る）を含み得る。従って、別の観点から見ると、患者の腫瘍は特定のクラスに属すると特性化され得、そのクラスは、経路内で共通の経路特性／分子署名を共有する、関連がない別個のメンバー（腫瘍）を有すると定義される。そのように確立された分類に基づき、治療の選択肢は、関連がない別個のメンバーに対して知られているか、または利用可能な治療選択肢に基づいて選択され得る。治療の選択肢は、特定の経路の変異要素を標的とし得るが、治療の選択肢は、変異要素が配置されている経路内の欠損を補う別の経路の非変異要素を標的とし得ることも理解すべきである。
【００３２】
別の分類方法では、本発明人は、選択された経路および／または経路要素が、図８に模範的に示すように、複数の異なる腫瘍から解析され得ると考える。ここでは、選択された経路要素（例えば、腫瘍抑制因子および癌遺伝子）が、異なる腫瘍に対して示されて、複数の腫瘍に共通した共有経路特性および分子署名の迅速な同定を提供する。例えば、ＫＲＡＳ  Ｇ１２変異体は、子宮、直腸、および結腸癌と関連付けられるが、変異ＡＰＣは、結腸腺癌および直腸癌と関連付けられる。
【００３３】
従って、本発明人は、患者記録は通常、腫瘍細胞の分子署名に基づく（およびそれにより、他の関連のない腫瘍との共有経路特性に基づく）１つ以上の治療法の推奨を含むであろう、と考える。すなわち、第１の腫瘍をもつ第１の患者に対する治療法の推奨は、別個の第２の腫瘍をもつ第２の患者との共有経路特性に基づき得る。
【００３４】
本明細書の記述および以下の特許請求の範囲を通して、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」の意味は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の参照を含む。また、本明細書の記述では、「内の（ｉｎ）」の意味は、その内容について別段の明確な指示がない限り、「内の（ｉｎ）」および「上の（ｏｎ）」を含む。さらに、本明細書では、その内容について別段の明確な指示がない限り、用語「〜に結合された（ｃｏｕｐｌｅｄ  ｔｏ）」は、直接結合（互いに結合される２つの要素が互いに接触する）と間接結合（少なくとも１つの追加の要素がその２つの要素の間に置かれている）の両方を含むことを意図する。それ故、用語「〜に結合された（ｃｏｕｐｌｅｄ  ｔｏ）」および「〜と結合された（ｃｏｕｐｌｅｄ  ｗｉｔｈ）」は、同意語として使用される。その上、本明細書で説明する全ての方法は、別段の指示がないか、または文脈によって明確に否定されない限り、任意の適切な順序で実行できる。本明細書で、ある実施形態に関して提供されている、ありとあらゆる例、または例示的な語（例えば、「など」）の使用は、本発明をより良く明らかにすることだけを意図しており、別の方法で請求されている本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書におけるどの語も、本発明の実施に不可欠な任意の非請求の要素を指していると解釈されるべきではない。
【００３５】
当業者には、既に説明したものに加えて、もっと多くの変更例が、本明細書の発明概念から逸脱することなく可能であることが明らかであろう。本発明の主題は、従って、添付の特許請求の範囲を除いて、制限されるものではない。その上、本明細書および本特許請求の範囲の両方を解釈する際に、全ての語は、文脈と一致して可能な限り最も広く解釈されるべきである。とりわけ、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、要素、構成要素、またはステップを非排他的な方法で参照して、参照された要素、構成要素、またはステップが、明示的に参照されていない他の要素、構成要素、またはステップと共に、存在するか、または利用されるか、または組み合わされ得ると解釈されるべきである。本明細書請求の範囲が、Ａ、Ｂ、Ｃ．．．およびＮから成るグループから選択された何かのうちの少なくとも１つを参照する場合、その文章は、ＡとＮ、またはＢとＮなどではなく、そのグループから１つの要素だけを要求していると解釈されるべきである。
【００３６】
本発明は、以下の発明をも包含する。
（１）
解析エンジンによって、複数のデータセットをそれぞれ複数の患者から受信することであって、前記複数の患者の少なくとも２人が異なる腫瘍と診断され、
各データセットが腫瘍および匹敵する正常細胞からのゲノム情報を表す、複数のデータセットを受信することと、
前記解析エンジンによって、前記少なくとも２人の患者に対するトランスクリプトミクス情報を受信することと、
前記解析エンジンによって、前記ゲノム情報および前記トランスクリプトミクス情報を使用して、前記少なくとも２人の患者の腫瘍細胞間で共有経路特性を同定することと、
前記解析エンジンを使用して、前記共有経路特性に基づき、分子署名を前記腫瘍細胞に割り当てることであって、前記分子署名が、解剖学的な腫瘍タイプとは無関係に割り当てられる、前記解析エンジンを使用して割り当てることと、
前記分子署名を使用して、患者記録を生成するか、または更新することと
を含む、腫瘍細胞に対して分子署名を同定する方法。
（２）
前記複数のデータセットが、ＢＡＭＢＡＭフォーマット、ＳＡＭＢＡＭフォーマット、ＦＡＳＴＱフォーマット、またはＦＡＳＴＡフォーマットである、（１）に記載の方法。
（３）
前記複数のデータセットがＢＡＭＢＡＭ  ｄｉｆｆオブジェクトである、請求項１に記載の方法。
（４）
前記複数のデータセットが、変異情報、コピー数情報、挿入情報、削除情報、方向情報および／または切断点情報を含む、（１）に記載の方法。
（５）
前記複数の患者のうちの少なくとも３人が異なる腫瘍と診断される、（１）に記載の方法。
（６）
前記複数の患者のうちの少なくとも５人が異なる腫瘍と診断される、（１）に記載の方法。
（７）
前記ゲノム情報が全ゲノム配列情報である、（１）に記載の方法。
（８）
前記ゲノム情報がエクソーム配列情報である、（１）に記載の方法。
（９）
前記トランスクリプトミクス情報が、転写レベルに関する情報を含む、（１）に記載の方法。
（１０）
前記トランスクリプトミクス情報が、ＲＮＡ配列に関する情報を含む、（１）に記載の方法。
（１１）
前記トランスクリプトミクス情報が、前記腫瘍細胞からの前記ゲノム情報内の全エクソームの少なくとも５０％を包含する、（１）に記載の方法。
（１２）
前記トランスクリプトミクス情報が、前記腫瘍細胞からの前記ゲノム情報内の全エクソームの少なくとも８０％を包含する、（１）に記載の方法。
（１３）
前記共有経路特性が、構成的に活性化した経路、機能的に低下した経路、および調節不全の経路から成るグループから選択される、（１）に記載の方法。
（１４）
前記共有経路特性が、経路内の変異した非機能性タンパク質、変異した機能障害タンパク質、過剰発現タンパク質、または低発現タンパク質によって特徴付けられる、（１）に記載の方法。
（１５）
前記トランスクリプトミクス情報が、同定する前記ステップで使用されて、変異した遺伝子によってコード化されたタンパク質の機能の低下または欠如を推測する、（１）に記載の方法。
（１６）
同定する前記ステップが、ＰＡＲＡＤＩＧＭを使用して実行される、（１）に記載の方法。
（１７）
前記分子署名が、１つ以上の経路要素に関する情報を含む、（１）に記載の方法。
（１８）
前記分子署名の前記情報が、薬剤同定および前記１つ以上の経路要素との相互作用のタイプを含む、（１７）に記載の方法。
（１９）
前記患者記録が、前記腫瘍細胞の前記分子署名に基づく治療法の推奨を含む、（１）に記載の方法。
（２０）
第１の腫瘍をもつ第１の患者に対する治療法の推奨が、別の第２の腫瘍をもつ第２の患者との共有経路特性に基づく、（１９）に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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