(57)【要約】【課題】使用期限を通じて、保存安定でγ−アミノ酪酸誘導体のラクタム体生成を１．０％以下に保つことができ、十分な硬度と良好な溶出性と良好な含量均一性を有し、キャッピング、スティッキング、ラミネーションなどの打錠障害を生じず、歩留まり良く安定的に生産することができ、さらに、γ−アミノ酪酸誘導体の苦みがマスクされ、カプセル剤よりも小さく、のどに付着しにくく、飲みやすい、分割可能な、γ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形製剤を提供する。【解決手段】ヒドロキシプロピルセルロース以外のセルロース系添加物を含有しない圧縮固形製剤。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
γ−アミノ酪酸構造を有する化合物及び薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される１以上の活性成分を含有し、該活性成分が、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物の１、２、又は３以上と接触しない製剤構造を有する、固形製剤。
【請求項２】
γ−アミノ酪酸構造を有する化合物及び薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される１以上の活性成分を含有し、該活性成分が、結晶セルロース、酢酸セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖・結晶セルロース球状顆粒からなる群から選択される１、２、又は３以上のセルロース系添加物と接触しない製剤構造を有する、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
プレガバリン、ガバペンチン、バクロフェン及び薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群から選択される１以上の活性成分を含有し、該活性成分が、結晶セルロース、酢酸セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖・結晶セルロース球状顆粒からなる群から選択される１、２、又は３以上のセルロース系添加物と接触しない製剤構造を有する、請求項１又は２に記載の固形製剤。
【請求項４】
γ−アミノ酪酸構造を有する化合物及び薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される１以上の活性成分が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ポビドン、クロスポビドン、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ゼラチン、デンプン、部分アルファー化デンプン、リン酸二水素カルシウムからなる群から選択される１、２、又は３以上の添加物と接触しない製剤構造を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項５】
α化デンプン、白糖、アラビアゴムからなる群から選択される１、２、又は３以上の添加物を含有しない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項６】
ヒドロキシプロピル置換セルロースを含有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項７】
カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプン又は薬学的に許容可能なこれらの塩、及び糖アルコールから選択される１以上の成分を含有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項８】
カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプン又は薬学的に許容可能なこれらの塩、及び糖アルコールを含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項９】
カルボキシメチルスターチナトリウム及びヒドロキシプロピルスターチからなる群から選択される１以上の修飾されたデンプンを含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項１０】
エリスリトール、マンニトール、キシリトール、イソマルト、還元水飴、還元パラチノース、還元麦芽糖水飴、マルチトール、ソルビトール、からなる群から選択される１、２、又は３以上の糖アルコールを含有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項１１】
即時放出性である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項１２】
密封包装されていない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項１３】
気密包装されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項１４】
ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリプロピレン、又はポリエチレンを使用したブリスター包装を用いて気密包装されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項１５】
錠剤である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項１６】
フィルムコーティングされた錠剤である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項１７】
２０Ｎ以上の硬度を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項１８】
２０℃で測定した２％水溶液の粘度が２〜４００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピル置換セルロースを含有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項１９】
固形製剤１個当たりのヒドロキシプロピル置換セルロースの含有量が固形製剤全体の質量の１〜１５質量％である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項２０】
ヒドロキシプロピル置換セルロースと、カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンの量比が、１質量部のヒドロキシプロピル置換セルロースに対して０．１〜１０質量部のカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項２１】
γ−アミノ酪酸構造を有する化合物及び薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される１以上の活性成分と、ヒドロキシプロピル置換セルロースと、所望により任意の添加物を含有する湿式造粒物を含有する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項２２】
γ−アミノ酪酸構造を有する化合物及び薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される１以上の活性成分と、ヒドロキシプロピル置換セルロースと、所望により任意の添加物を含有する流動層造粒物を含有する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の固形製剤の製造方法であって、以下の工程を含む方法。
（４）  γ−アミノ酪酸構造を有する化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩から選択される１以上の活性成分を、任意の添加剤とともに混合する工程、
（５）  混合物をヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を噴霧して造粒する工程、
（６）  任意に、造粒物を１以上の任意の添加剤もしくは造粒物とともに混合する工程。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の固形製剤の製造方法であって、以下の工程を含む方法。
（４）  γ−アミノ酪酸構造を有する化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩から選択される１以上の活性成分を、任意の添加剤とともに混合する工程、
（５）  混合物をヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を噴霧して造粒する工程、
（６）  任意に、造粒物をカルボキシメチル基で修飾されたデンプンを含む１以上の任意の添加剤もしくは造粒物とともに混合する工程。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の固形製剤の製造方法であって、以下の工程を含む方法。
（４）  γ−アミノ酪酸構造を有する化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩から選択される１以上の活性成分を、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ポビドン、クロスポビドン、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ゼラチン、デンプン、部分アルファー化デンプン、リン酸二水素カルシウム、及びヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物からなる群から選択される１、２、又は３以上の添加物を含有しない任意の添加剤とともに混合する工程、
（５）  混合物をヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を噴霧して造粒する工程、
（６）  任意に、造粒物を１以上の任意の添加剤もしくは造粒物とともに混合する工程。
【請求項２６】
請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の製造方法によって製造された固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の誘導体を含有する固形医薬組成物もしくは圧縮固形医薬組成物、好ましくは３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する固形医薬組成物もしくは圧縮固形医薬組成物、及び当該固形医薬組成物もしくは圧縮固形医薬組成物の製造方法に関する。
本発明は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の誘導体を安定に保持する固形医薬組成物もしくは圧縮固形医薬組成物、好ましくは３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を安定に保持する圧縮固形医薬組成物、及び当該固形医薬組成物もしくは圧縮固形医薬組成物の製造方法に関する。
【０００２】
本発明は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の誘導体、好ましくは３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体の苦みを感じさせず、当該誘導体の溶出性に優れ、十分な硬度を保持し、成形性に優れ、付着性が少なく、粉流れが良く、当該誘導体が十分な保存安定性を有しており、高品質な医薬製剤を製造しうる固形医薬組成物もしくは圧縮固形医薬組成物、及び当該固形医薬組成物もしくは圧縮固形医薬組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
γ−アミノ酪酸誘導体の代表的な医薬として、プレガバリン、ガバペンチン、バクロフェンが知られている。プレガバリン、ガバペンチン、バクロフェンの構造は、夫々、順に、下記の式Ｉ〜式ＩＩＩのとおりである。
【化１】
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式Ｉ  プレガバリンの構造式
【化２】
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式ＩＩ  ガバペンチンの構造式
【化３】
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式ＩＩＩ  バクロフェンの構造式
【０００４】
プレガバリンは、日本では、神経障害性疼痛及び線維筋痛症に伴う疼痛の治療用に、ファイザー社から「リリカ」の商品名で硬カプセル剤として販売されている。リリカのインタビューフォームによれば、その使用期限は３年間である。
ガバペンチンは、日本では、癲癇の治療用に、ファイザー社から「ガバペン」の商品名で錠剤及びシロップ剤として販売されている。「ガバペン」のインタビューフォームによれば、ガバペンの錠剤及びシロップ剤の使用期限は、ともに３年間である。
【０００５】
バクロフェンは、日本では、痙性麻痺の治療用に、ノバルティス社からは「リオレサール」の商品名で、第一三共株式会社からは「ギャバロン」の商品名で、夫々錠剤として販売されている。また、バクロフェンは、脳脊髄疾患に由来する重度の痙性麻痺の治療用に、第一三共株式会社から髄腔内注射用の液剤として販売されている。インタビューフォームによれば、リオレサールの錠剤の使用期限は３年間、ギャバロンの髄腔内注射剤の使用期限は３年間、ギャバロンの錠剤の使用期限は５年間である。
【０００６】
プレガバリンとガバペンチンは、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の脂溶性を高めて血液脳関門を通過するようにしたＧＡＢＡ誘導体である。プレガバリンとガバペンチンは、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に類似する構造を有しているが、ＧＡＢＡ（ＧＡＢＡＡ、ＧＡＢＡＢ、ベンゾジアゼピン）受容体との結合、ＧＡＢＡの代謝や再取り込みへの阻害作用は認められていない。また、既存鎮痛薬の作用機序である電位依存性ナトリウムチャンネル遮断、オピオイド受容体活性化、ＮＭＤＡ受容体遮断、シクロオキシゲナーゼ阻害、モノアミン再取り込み阻害等の作用は有さない。
【０００７】
電位依存性カルシウムチャンネルは電気生理学的な違いに基づき、Ｐ型、Ｑ型、Ｎ型、Ｌ型、Ｒ型、Ｔ型に分類されている。これらは、いずれも、α１、α２、β、δ、γの５つのサブユニットから構成される。
これらのうち、Ｎ型カルシウムチャンネルは、神経伝達物質を放出し、痛みの感作に影響していると考えられている。プレガバリンとガバペンチンは、Ｎ型カルシウムチャンネルの補助的サブユニットであるα２δサブユニットと結合して、神経終末内へのカルシウムの流入を減少させ、細胞内カルシウムイオン濃度上昇に依存する興奮性神経伝達物質の放出を抑制する。
【０００８】
一方、主に高血圧症治療薬として使用されるカルシウム阻害薬はＬ型カルシウムチャンネルに作用して効果を発揮しているため、Ｎ型カルシウムチャンネルにのみ拮抗するプレガバリンとガバペンチンは、血圧や心機能に影響しない。
【０００９】
プレガバリンとガバペンチンは、いずれも神経障害性疼痛の第一選択薬である。プレガバリンとガバペンチンは、皮膚等の痛覚を伝達するＣ線維やＡδ線維などの痛覚一次ニューロンが脊髄後角の膠様質に投射して二次ニューロンとシナプス形成する際に、Ｎ型の電位依存性カルシウムチャンネルのα２δサブユニットと結合して神経終末内へのカルシウムの流入を阻害して興奮性神経伝達物質の遊離を抑制することにより神経障害性疼痛に対する鎮痛作用を生ずる。プレガバリンは、帯状疱疹後神経痛及び有痛性糖尿病性ニューロパチー患者を対象とする臨床試験において統計学的に有意な鎮痛効果が認められている。
【００１０】
ガバペンチンとプレガバリンの鎮痛力価は１：５であり、ガバペンチンは、プレガバリンの５〜６倍の量を服用する必要がある。プレガバリンとガバペンチンはいずれも、眠気、ふらつき、転倒、末梢性浮腫、体重増加の副作用があるので、服用量の細かい調節が必要である。
【００１１】
ＧＡＢＡ作動性神経系の神経終末は、シナプス後細胞を過分極させ、活動電位の発生を抑制するので抑制性神経系と呼ばれる。
ガバペンチンは、中枢神経系に広く分布するＧＡＢＡ作動性神経系の神経終末に存在するＧＡＢＡトランスポーターを活性化させてＧＡＢＡ作動性神経系の機能を維持・増強することによって神経系の過活動を抑制するので、癲癇の治療に用いることができる。
【００１２】
バクロフェンは、ＧＡＢＡＢ受容体の作動薬として働き、筋弛緩作用があるので、多発性硬化症、脊髄損傷、脳脊髄疾患などにおける痙縮による疼痛に対して鎮痛効果を有する。
【００１３】
プレガバリンとガバペンチンの薬物動態には違いがみられ、ガバペンチンはＬ−アミノ酸輸送体によって吸収されるが、プレガバリンはＤ−、Ｌ−いずれのアミノ酸輸送体によっても吸収される。そのため、ガバペンチンは高用量になると生物学的利用能が低下し、血中濃度の予測が難しいが、プレガバリンは生物学的利用能が９０％以上で用量依存性の薬物動態を示すので血中濃度を予測しやすい。また、ガバペンチンが服用後約３時間で血中濃度のピークに達するのに比べ、プレガバリンは約１時間でピークに達するため速やかに効果が得られる。
【００１４】
排泄に関しては、プレガバリンは血漿タンパクと結合せず、肝臓での代謝を受けないため、薬物相互作用を引き起こしにくい。また、プレガバリンの尿中排泄の９９％が未変化体である。プレガバリン及びガバペンチンの血漿中濃度半減期は用量増加や反復投与に関わらず、およそ６時間とされている。プレガバリンとガバペンチンの吸収は、食事の影響をほとんど受けず、また、肝で代謝されないため、肝臓の酵素を増やしたり阻害したりしないことから、薬物相互作用が非常に少ない薬物である。健康成人のプレガバリンの全身クリアランスは６０〜１００ｍＬ／ｍｉｎ  であり、ガバペンチンの全身クリアランスの平均値は、１１６ｍＬ／ｍｉｎ  であり、いずれも糸球体濾過速度と一致し、未変化体の尿中排泄率はほぼ１００％であったとする報告がある。
【００１５】
プレガバリンとガバペンチンに最もよくみられる副作用は、眠気とふらつきである。用量が増えるにしたがって、また高齢になるにつれてその頻度は増加する。プレガバリンの副作用の頻度は承認までの国内試験において約２０％前後である。プレガバリンには突然の意識消失の報告もある。その他のプレガバリンの副作用としては、浮腫が１５％程度報告されている。
【００１６】
ガバペンチンの副作用の頻度は承認までの国内試験において約５９％である。その他のガバペンチンの副作用としては、頭痛（約９％）、複視（約５％）、倦怠感（約４％）であった。
バクロフェンの副作用の頻度は承認までの国内試験において約３７％である。主な副作用は、眠気（約１０％）、悪心（約５％）、食欲不振（約３％）、脱力感（約７％）、ふらつき（３％）等であった。
【００１７】
プレガバリン及びガバペンチンは、他の薬物と有害な相互作用を来しにくいが、プレガバリンとオピオイドを併用するとオピオイドによる呼吸抑制が増強されたとする報告があり、注意を要する。
【００１８】
これらのγ−アミノ酪酸誘導体は、共通の構造に基づく共通の特性があり、製剤化した場合にも共通の構造に基づく共通する課題がある。
【００１９】
特開２０００−０３４２２７（特許文献１）には、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体は、非常に苦みを有する薬物であること、圧縮成形性及び流動性が極めて乏しいことが記載されている。また、特許文献１には、安全性の観点から使用期限中のラクタム体の含有許容量は１．０％以下とされていること、多くの助剤がガバペンチン、プレガバリン又はバクロフェンと経時的に反応してラクタム体（γ−アミノ酪酸構造を有する化合物の分子内に存在するアミノ基とカルボキシル基の分子内脱水縮合生成物）を形成し、圧密状態になればなるほど脱水縮合反応が加速され、製剤化における水または有機溶媒の使用により更に加速されることが記載されている。プレガバリンのラクタム体、ガバペンチンのラクタム体、バクロフェンのラクタム体の構造は、夫々順に、下記の式ＩＶ〜式ＶＩのとおりである。
【００２０】
【化４】
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式ＩＶ  プレガバリンのラクタム体の構造式
【化５】
2018118966.tif 000007
式Ｖ  ガバペンチンのラクタム体の構造式
【化６】
2018118966.tif 000008
式ＶＩ  バクロフェンのラクタム体の構造式
【００２１】
そして、特許文献１は、上記の問題の解決方法として、γ−アミノ酪酸誘導体に、安定化剤として、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール、グリセリンおよびこれらの脂肪酸エステルを保水剤として配合することによる、γ−アミノ酪酸誘導体の安定化された固形組成物を提案している。
特許文献１の分割出願である特開２００３−０５５２１１（特許文献２）及びさらにその分割出願である特開２００４−０４３５０６（特許文献３）についても同様の記載がある。
【００２２】
特開２０００−０３４２２６（特許文献４）にも、特許文献１〜３と同じ問題点が記載されており、その解決方法として、γ−アミノ酪酸誘導体にアミノ酸を添加することにより、γ−アミノ酪酸誘導体のアミノ基およびカルボキシル基を封鎖して、水溶液状態及び固体状態においてγ−アミノ酪酸誘導体を安定化しうることが記載されている。
【００２３】
特表２００９−５１４８４７（特許文献５）にも、プレガバリン製剤は、プレガバリンの分子内に存在するアミノ基とカルボキシル基が脱水縮合して、ラクタム体を形成する場合があることが記載されている。また、特許文献５には、プレガバリンは小腸及び上行結腸において吸収され、右結腸曲を超えると吸収されにくいことから、単純に６時間以上にわたって活性成分を放出する徐放性製剤では、６時間後以降には右結腸曲を超えて移動してしまって吸収されにくくなるので、１日１回服用の徐放性製剤とはなりえないことが記載されている。
【００２４】
その解決方法として、特許文献５は、プレガバリン、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、及び架橋型ポビドンを含有することにより、長期間にわたって胃に滞留し、胃に滞留している間、持続的にプレガバリンを放出する１日１回服用の持続放出性医薬製剤を提案している。
【００２５】
特表２０１４−５２１６３９（特許文献６）にも、プレガバリンの平均吸収ウィンドウは６時間以下であることが記載されており、その解決方法として「プレガバリンまたはその塩およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む」ことによりプレガバリンの放出制御及び浮遊性の向上を目的とした第１の放出制御相と、「膨潤性ポリマーとしてポリエチレンオキサイドを含む」ことにより膨潤性及び浮遊性の両方を有する第２の放出制御相が均一に分散している、徐放錠を提案している。
【００２６】
特表２００３−５０４３２４（特許文献７）には、味がマスクされ、活性成分を即時放出する被覆された顆粒を製造するという課題の解決手段として、まず、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンなどの崩壊剤を活性成分の粉末と最初に乾燥混合し、結合剤とともに湿式造粒した後に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンなどの膜崩壊剤と被覆剤とを含む懸濁液で噴霧して被覆した後に乾燥することを提案している。
【００２７】
そして、特許文献７の実施例３には、プレガバリン、クロスポビドン、アセスルファムカリウム、沈殿シリカ、エチルセルロース及びクロスポビドンを含有する顆粒を、マンニトール、クロスポビドン、アスパルテーム、香料、ステアリン酸マグネシウムと混合し打錠する速崩錠が記載されている。
特許文献７の実施例３には、味マスキングと溶出特性を確認した旨の記載はあるが、保存安定性については何ら記載されていない。
【００２８】
ＷＯ２０１５／００７８９０（特許文献８）は、プレガバリンの服用時にビタミンＢ欠乏が生じて神経の損傷と貧血が生じることを防ぐために、プレガバリンとビタミンＢ１２を含有するカプセル剤を提案している。
【００２９】
ＷＯ２０１５／１１４６５６（特許文献９）には、プレガバリンが上部消化管においてのみ吸収されることが記載されている。
そのため、特許文献９は、プレガバリンの１日１回の徐放性製剤を作製するという課題の解決方法として、胃粘膜に粘着する錠剤を提案している。特許文献９の実施例１の直打処方にはプレガバリン、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、及び粘膜粘着性添加物としてポリエチレングリコール、トラガカント、ポリメタクリレート誘導体、又はポリエチレンオキサイドを含有する各種のフィルムコーティング錠が記載されている。
しかし、特許文献９には、これらの製剤を実際に製造した旨の記載はなく、何らかの試験を行ったことの記載もない。
【００３０】
ＷＯ２０１５／１１４６５５（特許文献１０）には、プレガバリンが上部消化管においてのみ吸収されることが記載されている。
そのため、特許文献１０は、プレガバリンの１日１回の徐放性製剤を製造するという課題の解決方法として、密度の低い添加剤を添加することによって、胃に滞留する期間、錠剤が断片化せずに元の形状を保つ“物理的統一性”を保つともに、かつ、錠剤が沈んだり幽門を通過したりせずに胃液に浮遊する“水力学的平衡状態”を保つ錠剤を提案している。特許文献１０の実施例１の直打処方にはプレガバリン、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、及びエチルセルロースを含有する各種のフィルムコーティング錠が記載されている。
しかし、特許文献１０には、これらの製剤を実際に製造した旨の記載はなく、何らかの試験を行ったことの記載もない。
【００３１】
ＥＰ２３４３０５５（特許文献１１）には、プレガバリンを含有する安定な製剤、特に安定なカプセル剤を製造するという課題の解決方法として、プレガバリン又は薬学的に許容可能なその塩、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸水素カルシウム、及びコーンスターチを含有する固形製剤を提案している。特許文献１１の実施例１のカプセル剤は、これらの成分からなっており、４０℃７５％相対湿度の条件下において６か月間経過した後も溶出性及び安定性が良好であったことが記載されている。
しかし、特許文献１１には、圧縮固形製剤を製造した旨の記載はない
【００３２】
特開２０１１−１７３８８１（特許文献１２）には、イヌはヒトよりも胃の筋力が強いこと、及び胃腸管の長さが人の約半分しかなく、そのため、１日１回の投与で済む徐放性錠剤の製造が困難であることが記載されている。
特許文献１２は、その解決方法として、イヌの胃腸管の筋力に耐えるのに十分な高分子量または高粘度ポリマーを使用すること、及び、錠剤がイヌの胃の底部に沈降し、迅速に水和して、長時間にわたって胃に貯留する錠剤を提案している。
【００３３】
特許文献１２の請求項１〜１９は、活性成分を特定する発明ではない。しかしながら、特許文献１２の請求項２０は、適用可能な活性成分としてプレガバリン、アモキシシリン、及びトラマドールが記載されており、特許文献１２の実施例３には、プレガバリン、及び高分子量または高粘度ポリマーとしてヒプロメロース２２０８を含有する錠剤が記載されている。同様に、特許文献１２の実施例４には、プレガバリン、及び高分子量または高粘度ポリマーとしてポリエチレンオキシドＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ  ＮＦを含有する錠剤が記載されている。
【００３４】
そして、特許文献１２の図３には、実施例３及び実施例４のプレガバリン錠の徐放性の溶出プロファイルが記載されている。さらに、特許文献１２の図８には、実施例３及び実施例４のプレガバリン錠及び放出カプセル剤をイヌに単回投与した時の血漿プレガバリン濃度の経時推移が示されている。
しかし、特許文献１２には、プレガバリンを含有する圧縮固形製剤の保存安定性については何ら記載されていない。
【００３５】
特開２００８−５２８４９４（特許文献１３）には、ガバペンチン又はプレガバリンを徐放性製剤化するために、（ａ）ｐＨ非依存性可溶性ポリマーで被覆されたガバペンチン又はプレガバリンと、（ｂ）ｐＨ非依存性不溶性ポリマーで被覆されたガバペンチン又はプレガバリンと、（ｃ）ｐＨ依存性可溶性ポリマーで被覆されたガバペンチン又はプレガバリンとを含む組成物を提案している。
【００３６】
特表２０１３−５３５４７７（特許文献１４）には、プレガバリンが腸上部内でのみ吸収されることが記載されており、プレガバリンを徐放性製剤化するために、マトリクス形成剤、膨潤剤、及び浮力剤又は沈降剤を含むマトリクス内にプレガバリンを含有することによって、胃内で膨潤するだけでなく、胃内で浮遊するかまたは胃内に沈降して、胃内に滞留する製剤を提案している。
【００３７】
特表２０１０−５２４９９１（特許文献１５）には、ラクトース分解酵素等の不足によってラクトース等の糖類が分解できずに、ラクトースを摂取すると下痢になってしまうラクトース不耐性の患者も服用しうるプレガバリン製剤として、プレガバリンの安定化のためにプレガバリン以外のアミノ酸を必要とせず、ラクトース等の糖類も本質的に含まないプレガバリン含有医薬組成物を提案している。
【００３８】
特表２００２−５２２３７５（特許文献１６）には、ガバペンチン及びプレガバリンが、水溶液中で分解して分子内環化によってラクタム体を生成しがちであること、及び、ガバペンチン及びプレガバリンが苦みを有することが記載されている。
【００３９】
特許文献１６は、その解決方法として、オイドラギットＥ、アミノエチルメタクリラートコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセトフタラートなどのポリマーを、アセトン、エタノール、イソプロパノールなどの有機溶媒に溶解して、ガバペンチン又はプレガバリンの粒子表面にスプレーして被覆粒子を調製し、必要に応じて他の添加物と混合して打錠することを提案している。
【００４０】
ＷＯ２０１１／１０７８１２（特許文献１７）には、プレガバリン等のＧＡＢＡ誘導体が、アミノ基とカルボキシル基の分子内脱水縮合によるラクタム体を形成しがちであることの解決方法として、プレガバリンのＧＡＢＡ誘導体の製剤に、イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）、水素化されたマルツロース（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｍａｌｔｕｌｏｓｅ）、ラクチトール（ｌａｃｔｉｔｏｌ）、マルチトール（ｍａｌｔｉｔｏｌ）、イソマルチトール（ｉｓｏｍａｌｔｉｔｏｌ）などの二糖類、あるいは、マルトトリイトール（ｍａｌｔｏｔｒｉｉｔｏｌ）、マルトテトライトール（ｍａｌｔｏｔｅｔｒａｉｔｏｌ）、澱粉の加水分解とそれに続く水素添加によって得られる水素化された多糖類、セロビイトール（ｃｅｌｌｏｂｉｉｔｏｌ）、セロトリイトール（ｃｅｌｌｏｔｒｉｉｔｏｌ）、キシロビイトール（ｘｙｌｏｂｉｉｔｏｌ）、キシロトリイトール（ｘｙｌｏｔｒｉｉｔｏｌ）、イヌロトリイトール（ｉｎｕｌｏｔｒｉｉｔｏｌ）、あるいは、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、キシラン類（ｘｙｌａｎｓ）、フルクタン類（ｆｒｕｃｔａｎｓ）の加水分解とそれに続く水素添加によって得られる水素化された多糖類を添加することを提案している。
【００４１】
しかし、特許文献１７の実施例１〜５は、単に混合した状態（実施例１）及びカプセル剤（実施例２〜５）の実施例であり、しかも、実際に実施例１〜３においてラクタム体の生成について測定した添加剤は、乳糖水和物、タルク、二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００Ｐ）、イソマルト（ｇａｌｅｎＩＱ９６０）、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプンのみである。
特許文献１７に圧縮固形製剤を製造した旨の記載はなく、当然ながら圧縮固形製剤の状態での保存安定性は検討していない。また、特許文献１７は、Ｄ−ソルビトール及びＤ−マンニトールがプレガバリンの圧縮固形製剤の保存安定性に及ぼす影響は検討していない。
【００４２】
Ｈｕｄａ＆Ｔｏｓｈｎｉｗａｌ（非特許文献１）には、プレガバリンが猛烈に苦い薬物であると記載されている。
非特許文献１は、プレガバリンの口腔内崩壊錠においてプレガバリンの苦い味をマスクするために、弱い陽イオン交換樹脂であるＫｙｒｏｎ  Ｔ１３４とプレガバリンの複合体を製剤化することを提案している。
非特許文献１は、プレガバリンの保存安定性については何ら記載していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４３】
【特許文献１】特開２０００−０３４２２７号公報
【特許文献２】特開２００３−０５５２１１号公報
【特許文献３】特開２００４−０４３５０６号公報
【特許文献４】特開２０００−０３４２２６号公報
【特許文献５】特表２００９−５１４８４７号公報
【特許文献６】特表２０１４−５２１６３９号公報
【特許文献７】特表２００３−５０４３２４号公報
【特許文献８】ＷＯ２０１５／００７８９０号パンフレット
【特許文献９】ＷＯ２０１５／１１４６５６号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ２０１５／１１４６５５号パンフレット
【特許文献１１】ＥＰ２３４３０５５号公報
【特許文献１２】特開２０１１−１７３８８１号公報
【特許文献１３】特開２００８−５２８４９４号公報
【特許文献１４】特表２０１３−５３５４７７号公報
【特許文献１５】特表２０１０−５２４９９１号公報
【特許文献１６】特表２００２−５２２３７５号公報
【特許文献１７】ＷＯ２０１１／１０７８１２号パンフレット
【非特許文献】
【００４４】
【非特許文献１】Ｈｕｄａ＆Ｔｏｓｈｎｉｗａｌ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，  第５巻，２０１３年，５６−６２頁，Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｔａｓｔｅ  ｍａｓｋｅｄ  ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  ｔａｂｌｅｔ  ｏｆ  Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４５】
しかし、上記の公知文献のいずれにも、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物が、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する固形製剤もしくは圧縮固形製剤において経時的にラクタム体の生成を促進して保存安定性を損なうことは記載されていない。また、上記の公知文献のいずれにも、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ポビドン、クロスポビドン、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ゼラチンデンプン部分アルファー化デンプン、リン酸二水素カルシウムが、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する固形製剤もしくは圧縮固形製剤において経時的にラクタム体の生成を促進して保存安定性を損なうことは記載されていない。
【００４６】
また、上記の公知文献のいずれにも、α化デンプン、白糖、アラビアゴム、ゼラチン、Ｄ−ソルビトールによって、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形製剤の硬度が経時的に損なわれることは記載されていない。
【００４７】
また、上記の公知文献のいずれにも、単に圧密状態によってではなく、打錠の衝撃によってガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形製剤におけるラクタム体の経時的な生成が促進されて保存安定性が損なわれ、一旦打錠した後は、解砕して圧密状態を解いてもラクタム体の経時的な生成が促進されたままであることは記載されていない。
【００４８】
また、上記の文献のいずれにも、打錠圧の強さを変えてもラクタム体が同程度に生成することは記載されておらず、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物を含有する、γ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形製剤において、「圧密状態になればなるほど」ラクタム体の生成が「加速」するわけではないことは記載されていない。
【００４９】
また、上記の公知文献のいずれにも、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、イソマルト、還元水飴、還元パラチノース、還元麦芽糖水アメ、マルチトールなどの糖アルコール、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウムなどのカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンが、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する固形製剤もしくは圧縮固形製剤において経時的なラクタム体の生成を抑制して保存安定性を改善することは記載されていない。
【００５０】
また、上記の公知文献のいずれにも、アルミラミネート袋などで密封保存することによって、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する固形製剤もしくは圧縮固形製剤における経時的なラクタム体の生成が促進されて保存安定性が損なわれることは記載されておらず、γ−アミノ酪酸誘導体を含有する固形製剤もしくは圧縮固形製剤を、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン等とアルミシートを圧着して得られる気密状態のブリスター包装中に保存することによって、経時的なラクタム体の生成が抑制されることは記載されていない。
【００５１】
また、上記の公知文献のいずれにも、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形製剤用の打錠用顆粒を撹拌造粒によって製造した場合には当該圧縮固形製剤の硬度が経時的に損なわれてしまうこと、及び、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形製剤用の打錠用顆粒を流動層造粒によって製造した場合には当該圧縮固形製剤の硬度が経時的に損なわれないことは記載されていない。
【００５２】
また、上記の公知文献のいずれにも、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する固形製剤もしくは圧縮固形製剤の溶出性が良くないことは記載されていない。
また、上記の公知文献のいずれにも、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体は付着性が高く、摩擦係数が大きいことは記載されていない。
【００５３】
また、上記の公知文献のいずれにも、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体は、長さ１ｍｍ近い針状結晶であり、嵩高いことは記載されていない。
【００５４】
また、上記の公知文献のいずれにも、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形製剤の圧縮成形性が悪く、キャッピング、スティッキング、ラミネーションなどの打錠障害を生じやすいことは記載されていない。
【００５５】
また、上記の公知文献のいずれにも、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形製剤において、保存安定性、溶出性、及び錠剤硬度の維持を両立させることが困難であることは記載されていない。
【００５６】
したがって、本発明の目的は、良好な保存安定性を有する、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する固形製剤もしくは圧縮固形製剤を提供することである。
本発明の目的は、特に、使用期限内のラクタム体の含有量が１．０％以下である、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する、保存安定な固形製剤もしくは圧縮固形製剤を提供することである。
【００５７】
本発明の目的は、また、良好な保存安定性を有する、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する固形製剤もしくは圧縮固形製剤の包装形態を提供することである。
【００５８】
本発明の目的は、また、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形製剤の硬度が経時的に損なわれにくく、使用期限までの期間を通じて十分な硬度を保持する、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形製剤を提供することである。
【００５９】
本発明の目的は、さらに、付着性が高く、摩擦係数が大きく、嵩高い性質を有し、圧縮成形性及び流動性が極めて乏しいというプレガバリン、ガバペンチン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体の性質に関わらず、圧縮前の紛体が良好な流動性を有し、歩留まり良く安定的に生産しうる、γ−アミノ酪酸誘導体を含有する固形製剤もしくは圧縮固形製剤を提供することである。
【００６０】
本発明の目的は、また、速やかに崩壊し、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する固形製剤もしくは圧縮固形製剤の活性成分の溶出性が良好な固形製剤もしくは圧縮固形製剤を提供することである。
【００６１】
本発明の目的は、また、キャッピング、スティッキング、ラミネーションなどの打錠障害を実質的に生じない、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形製剤を提供することである。
本発明の目的は、さらに、プレガバリン、ガバペンチン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体の苦みをマスクした固形製剤もしくは圧縮固形製剤を提供することである。
【００６２】
本発明の目的は、また、良好な含量均一性を有する、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する固形製剤もしくは圧縮固形製剤を提供することである。
本発明の目的は、また、上記の、課題の１つ、２つ、３つ、あるいは４つ以上を同時に解決しうる、γ−アミノ酪酸誘導体を含有する固形製剤もしくは圧縮固形製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００６３】
本発明者は、プレガバリン、ガバペンチン、バクロフェン等のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する固形医薬組成物もしくは圧縮固形医薬組成物を提供すべく鋭意研究を行った結果、上記の課題が存在することを初めて認識し、これを解決すべく試行錯誤を重ね、洞察に基づいて自らその解決手段を見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、具体的には下記のとおりである。
【００６４】
〔１〕
γ−アミノ酪酸構造を有する化合物及び薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される１以上の活性成分を含有し、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物から選択される１、２、又は３以上のセルロース系添加物を含有しないか、又は、該活性成分が前記のセルロース系添加物と接触しない製剤構造を有する、固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００６５】
〔２〕
γ−アミノ酪酸構造を有する化合物及び薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される１以上の活性成分を含有し、結晶セルロース、酢酸セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖・結晶セルロース球状顆粒からなる群から選択される１、２、又は３以上のセルロース系添加物を含有しないか、又は、該活性成分が前記のセルロース系添加物と接触しない製剤構造を有する、〔１〕に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００６６】
〔３〕
プレガバリン、ガバペンチン、バクロフェン及び薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群から選択される１以上の活性成分を含有し、結晶セルロース、酢酸セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖・結晶セルロース球状顆粒からなる群から選択される１、２、又は３以上のセルロース系添加物を含有しないか、又は、該活性成分が前記のセルロース系添加物と接触しない製剤構造を有する、〔１〕又は〔２〕に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００６７】
〔４〕
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ポビドン、クロスポビドン、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ゼラチン、デンプン、部分アルファー化デンプン、リン酸二水素カルシウムからなる群から選択される１、２、又は３以上の添加物を含有しないか、又は、γ−アミノ酪酸構造を有する化合物及び薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される１以上の活性成分が前記の添加物と接触しない製剤構造を有する、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００６８】
〔５〕
α化デンプン、白糖、アラビアゴムからなる群から選択される１、２、又は３以上の添加物を含有しない、〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００６９】
〔６〕
ヒドロキシプロピル置換セルロースを含有する、〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００７０】
〔７〕
カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプン又は薬学的に許容可能なこれらの塩、及び糖アルコールから選択される１以上の成分を含有する、〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００７１】
〔８〕
カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプン又は薬学的に許容可能なこれらの塩、及び糖アルコールを含有する、〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００７２】
〔９〕
カルボキシメチルスターチナトリウム、及びヒドロキシプロピルスターチからなる群から選択される１以上の修飾されたデンプンを含有する、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００７３】
〔１０〕
エリスリトール、マンニトール、キシリトール、イソマルト、還元水飴、還元パラチノース、還元麦芽糖水飴、マルチトール、ソルビトール、からなる群から選択される１、２、又は３以上の糖アルコールを含有する、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００７４】
〔１１〕
即時放出性である、〔１〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
〔１２〕
密封包装されていない、〔１〕〜〔１１〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
〔１３〕
気密包装されている、〔１〕〜〔１２〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００７５】
〔１４〕
ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、又はポリエチレンを使用したブリスター包装を用いて気密包装されている、〔１〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
〔１５〕
錠剤である、〔１〕〜〔１４〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
〔１６〕
フィルムコーティングされた錠剤である、〔１〕〜〔１５〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００７６】
〔１７〕
２０Ｎ以上の硬度を有する、〔１〕〜〔１６〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
〔１８〕
２０℃で測定した２％水溶液の粘度が２〜４００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピル置換セルロースを含有する、〔１〕〜〔１７〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００７７】
〔１９〕
圧縮固形製剤１個当たりのヒドロキシプロピル置換セルロースの含有量が圧縮固形製剤全体の質量の１〜１５質量％である、〔１〕〜〔１８〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００７８】
〔２０〕
ヒドロキシプロピル置換セルロースと、カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンの量比が、１質量部のヒドロキシプロピル置換セルロースに対して０．１〜１０質量部のカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンである、〔１〕〜〔１９〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００７９】
〔２１〕
γ−アミノ酪酸構造を有する化合物及び薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される１以上の活性成分と、ヒドロキシプロピル置換セルロースと、所望により任意の添加物を含有する湿式造粒物を含有する、〔１〕〜〔２０〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００８０】
〔２２〕
γ−アミノ酪酸構造を有する化合物及び薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される１以上の活性成分と、ヒドロキシプロピル置換セルロースと、所望により任意の添加物を含有する流動層造粒物を含有する、〔１〕〜〔２１〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤。
【００８１】
〔２３〕
〔１〕〜〔２２〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤の製造方法であって、以下の工程を含む方法：
（１）  γ−アミノ酪酸構造を有する化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩から選択される１以上の活性成分を、任意の添加剤とともに混合する工程、
（２）  混合物をヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を噴霧して造粒する工程、
（３）  任意に、造粒物を１以上の任意の添加剤もしくは造粒物とともに混合する工程。
【００８２】
〔２４〕
〔１〕〜〔２３〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤の製造方法であって、以下の工程を含む方法。
（１）  γ−アミノ酪酸構造を有する化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩から選択される１以上の活性成分を、任意の添加剤とともに混合する工程、
（２）  混合物をヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を噴霧して造粒する工程、
（３）  任意に、造粒物をカルボキシメチル基で修飾されたデンプンを含む１以上の任意の添加剤もしくは造粒物とともに混合する工程。
〔２５〕
〔１〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の固形製剤又は圧縮固形製剤の製造方法であって、以下の工程を含む方法。
（１）  γ−アミノ酪酸構造を有する化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩から選択される１以上の活性成分を、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ポビドン、クロスポビドン、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ゼラチン、デンプン、部分アルファー化デンプン、リン酸二水素カルシウム、及びヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物からなる群から選択される１、２、又は３以上の添加物を含有しない任意の添加剤とともに混合する工程、
（２）  混合物をヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を噴霧して造粒する工程、
（３）  任意に、造粒物を１以上の任意の添加剤もしくは造粒物とともに混合する工程。
〔２６〕
〔２３〕〜〔２５〕のいずれか一項に記載の製造方法によって製造された固形製剤又は圧縮固形製剤。
【発明の効果】
【００８３】
本発明の圧縮固形製剤は、γ−アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なその塩を含有する圧縮固形製剤であるにもかかわらず、打錠の衝撃を契機として生じる経時的なラクタム体の生成がほとんどない。本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、４０℃相対湿度７５％の保存条件で６か月以上にわたってラクタム体の生成を１．０％以下に保つことができ、３年間の使用期限までの期間を通じて保存安定である。また、本発明の圧縮固形製剤は、これを、分割したり、解砕したりして、非圧縮状態にした後でもラクタム体の生成を１．０％以下に保つことができる。
【００８４】
本発明の圧縮固形製剤の包装形態によれば、γ−アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なこれらの塩を含有する圧縮固形製剤であるにもかかわらず、打錠の衝撃を契機として生じる経時的なラクタム体の生成がほとんどない。本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤の包装形態によれば、３年間の使用期限までの期間を通じて保存安定であり、ラクタム体の生成を１．０％以下に保つことができる。
【００８５】
本発明の圧縮固形製剤は、経時的な硬度の低下がほとんど生じない。本発明の圧縮固形製剤は、製造から３年間の使用期限までの期間を通じて十分な硬度を保つことができる。
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、経時的な溶出性の低下が生じない。製造から３年間の使用期限までの期間を通じて十分な溶出性を保つことができる。また、本発明の圧縮固形製剤は、速やかに崩壊する。
【００８６】
γ−アミノ酪酸誘導体は、付着性が高く、摩擦係数が大きく、嵩高い性質を有し、圧縮成形性及び流動性が極めて乏しいにも拘らず、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、圧縮前の紛体が良好な流動性を有し、キャッピング、スティッキング、ラミネーションなどの打錠障害が生じにくく、歩留まり良く安定的に製造することができる。
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、γ−アミノ酪酸誘導体の苦みをマスクすることができる。
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、良好な含量均一性を有する。
本発明の圧縮固形製剤は、同一の主薬含量を有するカプセル剤よりも小さく、しかも、のどに付着しにくく、飲みやすい。
本発明の圧縮固形製剤は、フィルムコーティングすることができ、分割も可能である。
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、γ−アミノ酪酸誘導体の苦みをマスクすることができると同時に、良好な溶出性を有する。
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤が口腔内崩壊錠である場合には、良好な口腔内崩壊性及び口腔内の触感（マウスフィール）を有する。
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、爽快な服用感を有する。
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、上記の効果の１つ、２つ、３つ、あるいは４つ以上を同時に奏することができる。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】本願発明の製造フローの例を示す図である。（実施例１４）
【図２】主薬顆粒をステアリン酸カルシウムで乾式被覆した試作錠剤の精製水に対する溶出率の図である（実施例１５）。
【図３】試作錠剤Ｔ−１についての、ステアリン酸カルシウムによる乾式被覆後、オイドラギットＥによるコーティング（１）を行った後、Ｄ−マンニトールによるコーティング（２）を行った後の夫々の走査電子顕微鏡写真である（実施例１７）。
【図４】試作錠剤Ｓ−１（図中の「試作品７５ｍｇ錠」）をアルミ袋に密封して、４０℃７５％相対湿度の加速条件で保存し、経時的なラクタム体の生成を測定した結果を示す図である（実施例１８）。
【図５】試作錠剤Ｓ−１の経時的保存安定性を確認するために、試作錠剤Ｓ−１をアルミ袋に密封して、４０℃７５％相対湿度の加速条件で保存し、保存開始する前（図中の「開始時」）、０．５月保存後（図中の「４０７５−０．５Ｍ」）、及び保存１月後（図中の「４０７５−１Ｍ」）の精製水に対する溶出率を測定した結果を示す図である（実施例１９）。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
本発明において、固形製剤とは、圧縮固形製剤のほか、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ、顆粒をカプセルに充填したカプセル剤、湿製錠、加熱溶融押出成型物等の固形の製剤をいう。固形製剤は、圧縮固形製剤の上位概念である。
【００８９】
本発明において、活性成分が添加物と接触しない製剤構造とは、活性成分と添加物とが接触して化学的な変化を生じない物理的または化学的な製剤構造をいう。活性成分が添加物と接触しない製剤構造は、例えば、複数の顆粒ないし造粒物（以下、「顆粒等」という。）を含有する製剤において、活性成分を含有する顆粒等及び添加物を含有する顆粒等のいずれか又は両方がコーティング剤により被覆されていることにより、活性成分と添加物とが接触して化学的な変化を生じない物理的または化学的な製剤構造である。複数の顆粒等を含有する製剤の例としては、複数の顆粒等を含有する錠剤、複数の顆粒等を含有するカプセル剤、複数の顆粒等を含有する散剤、複数の顆粒等を含有する顆粒剤、複数の顆粒等を含有するドライシロップなどがある。また、例えば、有核錠の内核又は外殻のいずれか一方に活性成分が存在し、他の一方に添加物が存在する製剤構造もまた、活性成分が添加物と接触しない製剤構造である。同様に、２層錠のいずれか一方に活性成分が存在し、他の一方に添加物が存在する製剤構造もまた、活性成分が添加物と接触しない製剤構造である。活性成分が保存安定性を損なう添加物と接触しない製剤構造は、また、例えば、保存安定性を損なう添加物を含有しないことにより、活性成分が保存安定性を損なう添加物と接触しない製剤構造である。活性成分が、セルロース系添加物と接触しない製剤構造は、例えば、活性成分とセルロース系添加物が接触して化学的な変化を生じない物理的または化学的な製剤構造の他に、セルロース系添加物を含有しないことにより活性成分とセルロース系添加物が接触しない製剤構造がある。同様に、活性成分が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ポビドン、クロスポビドン、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ゼラチン、デンプン、部分アルファー化デンプン、リン酸二水素カルシウムからなる群から選択される添加物と接触しない製剤構造には、これらの添加物と活性成分が接触して化学的な変化を生じない物理的または化学的な製剤構造の他に、これらの添加物を含有しないことによりこれらの添加物と活性成分が接触しない構造がある。
【００９０】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、γ−アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なその塩を含有し、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物を含有しない、固形製剤又は圧縮固形製剤である。
ここで、γ−アミノ酪酸誘導体とは、γ−アミノ酪酸の構造を有する化合物である限り特に限定されない。γ−アミノ酪酸構造を有する化合物とは、望ましくは、γ−アミノ酪酸の３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体であり、プレガバリン、ガバペンチン、又はバクロフェンがさらに望ましい。
【００９１】
γ−アミノ酪酸誘導体は、その構造的特徴によって、いずれも分子内のアミノ基とカルボキシル基が脱水縮合してラクタム体を形成しやすいという共通した特質があり、医薬品として製剤化するためには、使用期限内のラクタム体の生成を１．０％以下に保たなければならないという点で、共通の課題を有しており、かかる課題は、本願発明の課題解決手段によって共通して解決しうるものである。
【００９２】
γ−アミノ酪酸誘導体の薬学的に許容可能な塩は、製剤化可能である限り特に限定されない。
セルロース骨格とは、下記式ＶＩＩのような構成単位が任意の数（ｎ個）連結したポリマーをいう。
【００９３】
【化７】
2018118966.tif 000009
式ＶＩＩ  セルロース骨格
【００９４】
ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」ともいう。）とは、セルロースのブドウ糖残基のアルコールの一部をヒドロキシプロポキシル基（−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ）で置換したセルロースであって、乾燥重量中の５３．４％〜７７．５％がヒドロキシプロポキシル基であるセルロースである。ＨＰＣは、セルロースの水酸基を酸化プロピレンでエーテル化することで得られる。ＨＰＣは、セルロースと異なり、水、アルコール類に溶ける。ＨＰＣは、水を加えると粘り気のある液となり、フィルム形成能が高いためフィルムコーティング剤として用いられる。また、ＨＰＣは、錠剤や顆粒剤の結合剤として使用される。
【００９５】
ＨＰＣは、例えば、日本曹達株式会社から、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−Ｈの商品名で各種のグレードの製品が市販されている。
ＨＰＣ−ＳＳＬは、フィルムコーティング及び造粒・結合用のグレードであり、２０℃で測定した２％水溶液の粘度が２〜２．９ｍＰａ・ｓ、ＧＰＣ法により測定した分子量は約４０ＫＤａである。ＨＰＣ−ＳＳＬは、５０％粒子径（Ｄ５０）が８５〜１８５μｍである通常粒子タイプと、５０％粒子径（Ｄ５０）が２０μｍである超微粒子タイプの２種類が市販されている。
【００９６】
ＨＰＣ−ＳＬは、フィルムコーティング用及び造粒・結合用のグレードであり、２０℃で測定した２％水溶液の粘度が３〜５．９ｍＰａ・ｓ、ＧＰＣ法により測定した分子量は約１００ＫＤａである。ＨＰＣ−ＳＬは、５０％粒子径（Ｄ５０）が８５〜１８５μｍである通常粒子タイプと、５０％粒子径（Ｄ５０）が８０〜１１０μｍである微粒子タイプの２種類が市販されている。
【００９７】
ＨＰＣ−Ｌは、フィルムコーティング用及び造粒・結合用のグレードであり、２０℃で測定した２％水溶液の粘度が６〜１０ｍＰａ・ｓ、ＧＰＣ法により測定した分子量は約１４０ＫＤａである。ＨＰＣ−Ｌは、５０％粒子径（Ｄ５０）が８５〜１８５μｍである通常粒子タイプと、５０％粒子径（Ｄ５０）が８０〜１１０μｍである微粒子タイプの２種類が市販されている。
【００９８】
ＨＰＣ−Ｍは、造粒・結合用及び徐放性製剤用のグレードであり、２０℃で測定した２％水溶液の粘度が１５０〜４００ｍＰａ・ｓ、ＧＰＣ法により測定した分子量は約６２０ＫＤａである。ＨＰＣ−Ｍは、５０％粒子径（Ｄ５０）が８５〜１８５μｍである通常粒子タイプと、５０％粒子径（Ｄ５０）が８０〜１１０μｍである微粒子タイプの２種類が市販されている。
【００９９】
ＨＰＣ−Ｈは、徐放性製剤用のグレードであり、２０℃で測定した２％水溶液の粘度が１０００〜４０００ｍＰａ・ｓ、ＧＰＣ法により測定した分子量は約９１０ＫＤａである。ＨＰＣ−Ｈは、５０％粒子径（Ｄ５０）が８５〜１８５μｍである通常粒子タイプと、５０％粒子径（Ｄ５０）が２０μｍである超微粒子タイプがある。
【０１００】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤に用いるＨＰＣのグレードは、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ、又はＨＰＣ−Ｍに相当するグレードのＨＰＣが好ましく、ＨＰＣ−ＳＬ又はＨＰＣ−Ｌに相当するグレードのＨＰＣがより好ましく、ＨＰＣ−Ｌに相当するグレードのＨＰＣが特に好ましい。したがって、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤に用いるＨＰＣの２％水溶液を２０℃で測定したときの粘度は、好ましくは２〜４００ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは３〜１０ｍＰａ・ｓであり、特に好ましくは６〜１０ｍＰａ・ｓである。
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤に用いるＨＰＣの粒子径としては、５０％粒子径（Ｄ５０）が８５〜１８５μｍである通常粒子タイプが好ましい。
【０１０１】
【化８】
2018118966.tif 000010
式ＶＩＩＩ  ヒドロキシプロピルセルロースの構造
【０１０２】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「Ｌ−ＨＰＣ」ともいう。）とは、セルロースのブドウ糖残基のアルコールの一部をヒドロキシプロポキシル基（−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ）で置換したセルロースであって、乾燥重量の５．０％〜１６．０％のヒドロキシプロポキシル基（−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ）を含有するセルロースである。Ｌ−ＨＰＣは、セルロースのブドウ糖１単位当たり０．１〜０．４のヒドロキシプロピル基を含有する。ＨＰＣとＬ−ＨＰＣとは、ヒドロキシプロポキシル基による置換率が異なるが、それ以外の点は共通する。ＨＰＣとＬ−ＨＰＣの性質の違いとしては、ＨＰＣが水溶性であるのに対し、Ｌ−ＨＰＣは水には不溶性であるが、吸水して膨潤する。この性質を利用して、Ｌ−ＨＰＣは経口固形医薬製剤の崩壊剤として利用しうる。また、Ｌ−ＨＰＣは繊維状であるため、錠剤の硬度を高める作用を有し、水との練合物が結合性を持つことから結合剤としても用いうる。
【０１０３】
本明細書においては、ヒドロキシプロポキシル基（−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ）で置換されたセルロースを、その置換の割合に関わらず、ヒドロキシプロピル置換セルロース（以下、「ＨＰ置換セルロース」ともいう。）と呼ぶ。本明細書においては、ＨＰＣとＬ−ＨＰＣを区別して別の物として扱い、ＨＰＣとＬ−ＨＰＣの両方を包含する上位概念としてヒドロキシプロピル置換セルロース（又は「ＨＰ置換セルロース」）の用語を用いる。
本発明において使用するヒドロキシプロピル置換セルロースのヒドロキシプロポキシル基の乾燥重量％は、好ましくは４．０％〜８０．０％であり、より好ましくは５．０％〜７７．５％であり、さらに好ましくは５３．０％〜８１．０％であり、よりさらに好ましくは５３．４％〜７７．５％であり、特に好ましくは５０．０％〜７５．０％である。
【０１０４】
ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物は、γ−アミノ酪酸構造を有する化合物を含有する固形製剤又は圧縮固形製剤において経時的なラクタム体の生成を促進して、その保存安定性を損なう。したがって、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、γ−アミノ酪酸構造を有する化合物が、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物から選択される１、２、または３以上のセルロース系添加物と接触しないことを特徴とする。
【０１０５】
ここで、γ−アミノ酪酸構造を有する化合物が、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物から選択される１、２、または３以上のセルロース系添加物と接触しない固形製剤又は圧縮固形製剤の好ましい態様は、以下のとおりである。
【０１０６】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物から選択される１、２、または３以上のセルロース系添加物を含有しないか、全く含有しない態様が好ましい。また、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤が、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物を含有する場合には、γ−アミノ酪酸構造を有する化合物とヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物とが、接触しない構造となっていることが好ましい。γ−アミノ酪酸構造を有する化合物とヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物とが接触しない構造の具体例としては、γ−アミノ酪酸構造を有する化合物又はγ−アミノ酪酸構造を有する化合物を含有する造粒物を被覆することが好ましい。あるいは、γ−アミノ酪酸構造を有する化合物とヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物とが接触しない構造の具体例としては、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物又はヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物を含有する造粒物を被覆することが好ましい。γ−アミノ酪酸構造を有する化合物又はγ−アミノ酪酸構造を有する化合物、並びに、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物又はヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物を含有する造粒物の、双方を被覆することがさらに好ましい。γ−アミノ酪酸構造を有する化合物とヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物とが接触しない構造の具体例としては、また、γ−アミノ酪酸構造を有する化合物を内核に含有し、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物を外核に含有する有核錠、又は、γ−アミノ酪酸構造を有する化合物を外核に含有し、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物を内核に含有する有核錠が好ましい。
【０１０７】
ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物の具体例としては、結晶セルロース、酢酸セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖・結晶セルロース球状顆粒が挙げられる。
【０１０８】
したがって、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、結晶セルロース、酢酸セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖・結晶セルロース球状顆粒からなる群から選択される１、２、または３以上のセルロース系添加物が、γ−アミノ酪酸構造を有する化合物と接触しないことを特徴とする。
【０１０９】
したがって、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、結晶セルロース、酢酸セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖・結晶セルロース球状顆粒からなる群から選択される１、２、または３以上のセルロース系添加物を含有しないことを特徴とする。
【０１１０】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、結晶セルロース、酢酸セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖・結晶セルロース球状顆粒からなる群から選択されるセルロース系添加物のいずれも含有しないことが、特に好ましい。
【０１１１】
最も好ましくは、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物を全く含有しないことを特徴とする。
【０１１２】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ポビドン、クロスポビドン、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、及びゼラチン、デンプン、部分アルファー化デンプン、リン酸二水素カルシウムは、γ−アミノ酪酸誘導体を含有する固形製剤又は圧縮固形製剤において経時的なラクタム体の生成を促進して、その保存安定性を損なう。したがって、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、これらの添加物から選択される１、２、または３以上の添加物を含有しないことを特徴とする。
【０１１３】
なお、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、ノイシリン（商標、富士化学工業株式会社）の商品名で市販されている。
【０１１４】
γ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形製剤に、α化デンプン、白糖、アラビアゴム、及びゼラチンを微量（例えば１．７％）添加しただけで、圧縮固形製剤を４０℃相対湿度７５％で７日間保存した後の錠剤の硬度がゼロになってしまう。
したがって、本発明の圧縮固形製剤は、α化デンプン、白糖、アラビアゴム、及びゼラチンからなる群から選択される１、２、または３以上の添加物を１．７％以上含有しないことを特徴とする。より好ましくは、本発明の圧縮固形製剤は、α化デンプン、白糖、アラビアゴム、及びゼラチンからなる群から選択される１、２、または３以上の添加物を全く含有しないことを特徴とする。さらに好ましくは、本発明の圧縮固形製剤は、α化デンプン、白糖、アラビアゴム、及びゼラチンからなる群から選択される添加物のいずれも含有しないことを特徴とする。
【０１１５】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、ヒドロキシプロピル置換セルロースを含有してもよい。当該ヒドロキシプロピル置換セルロースは、ＨＰＣ又はＬ−ＨＰＣであることが好ましい。
ヒドロキシプロピル置換セルロースとしてＨＰＣを用いる場合には主薬顆粒の造粒液として用いられることが望ましい。ヒドロキシプロピル置換セルロースを含有する造粒液は、水溶液、エタノール溶液、又はこれらの混合溶媒液として用いることが望ましい。
【０１１６】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤の活性成分である、γ−アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なその塩は、ヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を噴霧しながら湿式造粒することが望ましい。ここで、ヒドロキシプロピル置換セルロースは、ＨＰＣ又はＬ−ＨＰＣが好ましく、ＨＰＣがより好ましい。
【０１１７】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤の活性成分である、γ−アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なその塩は、ヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を噴霧しながら流動層造粒法により製造することが望ましい。ここで、ヒドロキシプロピル置換セルロースは、ＨＰＣ又はＬ−ＨＰＣが好ましく、ＨＰＣがより好ましい。
【０１１８】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、ヒドロキシプロピル置換セルロースを含有しても良く、ヒドロキシプロピル置換セルロースを添加することによって、良好な硬度を保つことができる。また、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、Ｌ−ＨＰＣを添加することによって、良好な溶出性を保つことができる。但し、ヒドロキシプロピル置換セルロースの量が多すぎると、経時的にラクタム体の量が増加する。したがって、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤中のヒドロキシプロピル置換セルロースの量は、所定の範囲内であることが望ましい。
【０１１９】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤１個当たりのヒドロキシプロピル置換セルロースの含有量は、好ましくは１．４〜１４．８質量％（約１〜約１５質量％）であり、さらに好ましくは１．４〜８．８質量％（約１〜約９質量％）であり、さらに好ましくは１．７〜８．４質量％（約１〜約８質量％）であり、よりさらに好ましくは１．９〜４．４質量％（約２〜約４質量％）であり、最も好ましくは４．２〜４．６質量％である。
ここで、ヒドロキシプロピル置換セルロースとしてはＨＰＣがより好ましく、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤１個当たりのＨＰＣの含有量は、好ましくは１．４〜９．６質量％（約１〜約１０質量％）であり、さらに好ましくは１．７〜８．４質量％（約２〜約８質量％）であり、さらに好ましくは１．５〜５．９質量％（約２〜約６質量％）であり、よりさらに好ましくは１．９〜４．４質量％（約２〜約４質量％）であり、最も好ましくは４．２〜４．６質量％である。
【０１２０】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤におけるラクタム体の生成は、カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプン、及び糖アルコールからなる群から選択される１以上の成分を含有することによって抑制することができる。したがって、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、カルボキシメチル基で修飾されたデンプン、ヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプン、及び糖アルコールからなる群から選択される１以上の成分を含有することが望ましい。
【０１２１】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンを含有することによって、経時的なラクタム体の生成を抑制することができる。経時的なラクタム体の生成抑制のために好ましい修飾されたデンプンは、ヒドロキシプロピルスターチ、又はカルボキシメチル基で修飾されたデンプンであり、カルボキシメチル基で修飾されたデンプンとしては、カルボキシメチルスターチのナトリウム塩（以下、「ＣＭＳ・Ｎａ」ということがある。）が好ましい。カルボキシメチルスターチのナトリウム塩は、別名として、デンプングリコール酸ナトリウムとも呼ばれ、例えば、プリモジェル（商標）の商品名で販売されている。
【０１２２】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤においては、γ−アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なその塩を含有する湿式造粒物を別途作製し（以下、「主薬顆粒」と言うことがある。）、これを、カルボキシメチル基で修飾されたデンプンを含有する組成物（以下、「後添加物（あとてんかぶつ）」と言うことがある。）と混合して打錠することが好ましく、前記湿式造粒物は、流動層造粒物であることがさらに好ましい。なお、主薬顆粒と混合して用いる成分を「後添加物（あとてんかぶつ）」ということがある。
【０１２３】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤において好ましい糖アルコールの例としては、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、イソマルト、オリゴ糖アルコール、還元水飴、還元パラチノース、還元麦芽糖水飴、マルチトール、が挙げられる。本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤において用いるより好ましい糖アルコールとしては、ソルビトール、イソマルト、Ｄ−マンニトール、還元麦芽糖水飴、マルチトールがより好ましく、還元麦芽糖水飴又はＤ−マンニトールが特に好ましい。
【０１２４】
ここで、イソマルトとは、α−Ｄ−グルコピラノース−１，６−ソルビトール（グルコースとソルビトールが結合した二糖）とα−Ｄ−グルコピラノシド−１，６−マンニトール（グルコースとマンニトールが結合した二糖）が１対１の比率で混じっている等モル混合物をいう。イソマルトには、糖衣用タイプ（例えばＢＥＮＥＯ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ  社のｇａｌｅｎＩＱ９８０）、直打用タイプ（例えば同社のｇａｌｅｎＩＱ７２０）、トローチ用タイプ（例えば同  社のｇａｌｅｎＩＱ９９０）、カプセル充填用タイプ（例えば同社のｇａｌｅｎＩＱ９６０）、湿式造粒用タイプ（例えば同社のｇａｌｅｎＩＱ８００）などの各種があり、本発明に用いるイソマルトは湿式造粒用タイプのイソマルトが好ましい。
【０１２５】
本発明のγ−アミノ酪酸誘導体を含有する固形製剤又は圧縮固形製剤は、カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプン、及び糖アルコールからなる群から選択される１以上の成分を含有することによって、圧縮後の経時的なラクタム体の生成を抑制することができる。本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤において、カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプン、及び糖アルコールからなる群から選択される１以上の成分は、主薬顆粒中に添加しても、後添加物中に添加しても良い。主薬顆粒に添加する場合には、主薬顆粒の結合性γ−アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なその塩とともに湿式造粒することが好ましく、流動層造粒することがさらに好ましい。後添加物中に添加する場合には、粉末のままで他の添加物と混合して用いることができる。
【０１２６】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、湿式造粒物を含有することが好ましく、当該湿式造粒物は、所望により任意の添加物を含有することができる。ここで、含有しても良い任意の添加物は、以下に列挙する好ましくない添加物以外の添加物であれば特に限定されない。すなわち、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ポビドン、クロスポビドン、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ゼラチン、デンプン、部分アルファー化デンプン、リン酸二水素カルシウム、白糖、又はアラビアゴム以外の添加物であれば特に限定されず、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、矯味剤、香料、流動化剤、コーティング基剤、コーティング添加剤等が挙げられる。これらの添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。
【０１２７】
賦形剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、フルクトース、乳糖、デキストロース、デキストリン／デキストレート、マルトデキストリン及び圧縮用糖類等の炭水化物；クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及び硫酸カルシウム等の無機塩が挙げられる。
【０１２８】
崩壊剤の好適な例としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。なかでも、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
【０１２９】
結合剤の好適な例としては、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【０１３０】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。なかでも、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムがより好ましい。
【０１３１】
着色剤の好適な例としては、カロチノイド、酸化鉄、クロロフィル、及び着色料が挙げられる。着色料の例には、また、食用色素赤色第２号及び第３号、食用色素黄色第４号及び第５号、食用色素緑色第３号、食用色素青色第１及び第２号、これらの食用色素のアルミニウムレーキ、三二酸化鉄ならびに黄色三二酸化鉄等が挙げられる。
【０１３２】
ｐＨ調整剤の好適な例としては、クエン酸、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。これらは１種又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【０１３３】
界面活性剤の好適な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等が挙げられる。
【０１３４】
安定化剤の好適な例としては、アスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、トコフェロール等が挙げられる。
【０１３５】
矯味剤の好適な例としては、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸等の酸味料、サッカリン及びアスパルテーム等の甘味料が挙げられる。
【０１３６】
香料の好適な例としては、メントール、ハッカ油、オレンジ油及びレモン油等が挙げられる。
【０１３７】
流動化剤の好適な例としては、タルク等が挙げられる。
【０１３８】
コーティング基剤の好適な例としては、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤等が挙げられる。
【０１３９】
糖衣基剤としては、例えば、エリスリトール等の糖アルコールが用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、プルラン、カルナウバロウ等から選ばれる１種又は２種以上を併用してもよい。
【０１４０】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ等の合成高分子；プルラン等の多糖類等が挙げられる。
【０１４１】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物等が挙げられる。
【０１４２】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液等のアクリル酸系高分子等が挙げられる。
【０１４３】
コーティング添加剤の好適な例としては、タルク等の流動化剤、及び／又は三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の着色剤；プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類等の可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸等の有機酸等が挙げられる。
【０１４４】
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して使用してもよい。
【０１４５】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤においてカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンを含有する場合には、カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンをより多く添加することによって、ラクタム体の生成を抑制することができるとともに、良好な溶出性を得ることができる。一方で、カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンをより多く添加することによって、経時的に硬度が低下する傾向が認められる。
【０１４６】
したがって、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤においてカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンを含有する場合には、カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンの量は、所定の範囲内であることが好ましい。より好ましくは、カルボキシメチル基で修飾されたデンプンの量が所定の範囲内であることが好ましく、さらに好ましくは、カルボキシメチルスターチの量が所定の範囲内であることがより好ましく、よりさらに好ましくは、ＣＭＳ・Ｎａの量が所定の範囲内であることが特に好ましい。
【０１４７】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤１個当たりのカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンの量は、好ましくは２．２質量％〜４．６質量％であり、より好ましくは３．３質量％〜４．５質量％であり、さらに好ましくは４．２質量％〜４．６質量％である。
【０１４８】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤においてＨＰＣをより多く添加することによって、経時的な錠剤硬度の低下を抑制することができる。一方で、打錠による経時的なラクタム体の生成を最小限にするためには、ＨＰＣは少ないに越したことはない。
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤においてヒドロキシプロピル置換セルロースと、カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンとを含有する場合には、ヒドロキシプロピル置換セルロースと、カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンの質量比が所定の範囲内であることが望ましい。
【０１４９】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤においてＨＰ置換セルロースと、カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンを共に含有する場合には、ヒドロキシプロピル置換セルロースと、カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンの量比は、１質量部のヒドロキシプロピル置換セルロースに対して、夫々、好ましくは０．１〜１０質量部のカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンであり、より好ましくは０．２５〜４．０質量部のカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンであり、さらに好ましくは、０．２５〜２．３質量部のカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンであり、よりさらに好ましくは０．７５〜２．３質量部のカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンであり、なおさらに好ましくは０．２５〜１．３質量部のカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンであり、最も好ましくは０．７５〜１．３質量部のカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンである。
【０１５０】
ここで、ヒドロキシプロピル置換セルロースとしてはＨＰＣがより好ましく、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤においてカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンを含有する場合には、ＨＰＣとカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンの量比は、１質量部のＨＰＣに対して、夫々、好ましくは０．１〜１０質量部のカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンであり、より好ましくは０．２５〜４．０質量部のカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンであり、さらに好ましくは、０．２５〜２．３質量部のカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンであり、よりさらに好ましくは０．７５〜２．３質量部のカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンであり、なおさらに好ましくは０．２５〜１．３質量部のカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンであり、最も好ましくは０．７５〜１．３質量部のカルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンである。
【０１５１】
また、ここで、カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンとしては、カルボキシメチル基で修飾されたデンプンが好ましく、ＣＭＳまたはＣＭＳ・Ｎａがより好ましく、ＣＭＳ・Ｎａが特に好ましい。したがって、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤においてＣＭＳ又はＣＭＳ・Ｎａを含有する場合には、ＨＰＣに対するＣＭＳ又はＣＭＳ・Ｎａの量比は、１質量部のＨＰＣに対して、夫々、好ましくは０．１〜１０質量部のＣＭＳ又はＣＭＳ・Ｎａであり、より好ましくは０．２５〜４．０質量部のＣＭＳ又はＣＭＳ・Ｎａであり、さらに好ましくは、０．２５〜２．３質量部のＣＭＳ又はＣＭＳ・Ｎａであり、よりさらに好ましくは０．７５〜２．３質量部のＣＭＳ又はＣＭＳ・Ｎａであり、なおさらに好ましくは０．２５〜１．３質量部のＣＭＳ又はＣＭＳ・Ｎａであり、最も好ましくは０．７５〜１．３質量部のＣＭＳ又はＣＭＳ・Ｎａである。
【０１５２】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤においては、カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプン、及び糖アルコールをともに含有することが望ましい。
【０１５３】
プレガバリンは、すみやかに吸収されて速やかに作用し、代謝されずにすみやかに排泄されることから、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、即時放出性の固形製剤又は圧縮固形製剤であることが望ましく、即時放出性の錠剤であることがさらに望ましい。ここで、即時放出性の固形製剤又は圧縮固形製剤とは、日本薬局方の溶出試験液中で１５分以内に８５％以上溶出する固形製剤又は圧縮固形製剤をいう。本発明の溶出性の確認に用いる日本薬局方の試験液とは、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、及び水の各溶出試験液をいう。本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、チュアブル錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠であっても良い。
【０１５４】
あるいは、本発明の圧縮固形製剤の代わりに、圧縮前の顆粒又は粉末をそのまま用いても良い。
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、使用期限までの期間にわたって安定であり、使用期限内に発生するラクタム体の量は１．０％以下、好ましくは０．５％以下である。
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤の使用期限は、最低でも製造日から３年間、好ましくは製造日から５年間である。
【０１５５】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、気体難透過性の素材を使用した密封包装用素材（例えば、アルミラミネート袋）を用いて密封包装するのではなく、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン等の気体透過性の素材を使用した容器中に気密包装することにより、ラクタム体の生成が抑えられる。例えば、本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤は、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン等の素材と、アルミシートを圧着したＰＴＰ包装（ブリスター包装）に気密包装することによって、より安定性を保つことができる。また、気密包装の包材として、ポリ塩化ビニリデンを用いることもでき、この場合、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、及びポリエチレンよりも気体難透過性であるので、γ−アミノ酪酸誘導体の保存安定性を保つためにはポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、及びポリエチレンよりも不利であるが、高湿度環境下でγ−アミノ酪酸誘導体の保存安定性を保つことができるという点ではメリットがある。
【０１５６】
本発明において、密閉包装とは、通常の取扱い、運搬又は保存状態において、固形の異物が混入しない包装を意味する。紙袋、箱などは密閉包装である。
本発明において、気密包装とは、通常の取扱い、運搬又は保存状態において、固形又は液状の異物は侵入しないが、気体は通過することもやむを得ない包装を意味する。プラスチック製の包装はほとんどが気密包装に属する。
【０１５７】
本発明において、密封包装とは、通常の取扱い、運搬又は保存状態において、気体の侵入しない包装を意味する。アンプル、バイアル、アルミラミネート袋は、密封包装である。
本発明において、密閉包装、気密包装、密封包装は互いに重複することがない概念であり、気密包装からは、密閉包装及び密封包装は除外される。
【０１５８】
本発明に用いる気密包装は、好ましくは気体難透過性ではない気密包装である。例えば、環状オレフィン重合体や、環状オレフィン共重合体などの気体難透過性の素材は、本発明の包装素材としては好ましくない。本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤の包装に用いる気密包装の素材としては、好ましくは、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン等の素材である。
【０１５９】
本発明の圧縮固形製剤は、使用期限中、好ましくは２０Ｎ以上、より好ましくは２５Ｎ以上、さらに好ましくは３０Ｎ以上、よりさらに好ましくは３５Ｎ以上、最も好ましくは４０Ｎ以上の硬度を保つことができる。
【０１６０】
本発明の固形製剤又は圧縮固形製剤の好ましい製造方法は、以下の工程を含む。
（１）γ−アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なこれらの塩から選択される１以上の活性成分を、任意の添加剤とともに混合する工程、
（２）混合物をヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を噴霧して造粒する工程、
（３）任意に、造粒物を少なくともカルボキシメチル基で修飾されたデンプンとともに混合する工程、
（４）任意に、前記（３）で得た混合物を圧縮して固形製剤を製造する工程。
【０１６１】
ここで、工程（１）における任意の添加剤は、セルロース系添加物（ただし、ヒドロキシプロピル置換セルロースは使用しても良い）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、クロスポビドン、ポビドン、アラビアゴム、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ゼラチン、リン酸二水素カルシウム、デンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、白糖からなる群から選択される１以上の添加剤は使用しないことが好ましい。工程（１）における任意の添加剤は糖アルコールであることが好ましく、特に好ましい糖アルコールの例としては、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、オリゴ糖アルコール、還元水飴、還元パラチノース、還元麦芽糖水飴及びマルチトールからなる群から選択される１又は２以上の糖アルコールであり、より好ましくは、マンニトール、オリゴ糖アルコール、還元麦芽糖水飴及びマルチトールからなる群から選択される１又は２以上の糖アルコールであり、さらに好ましくは還元麦芽糖水飴である。なお、ビタミンＢ欠乏による神経の損傷を防止するために、任意の添加剤としてビタミンＢ類、特にビタミンＢ１２を含有しても良いが、ビタミンＢ類を併用してもビタミンＢ欠乏による神経の損傷を防止しうるので、ビタミンＢ類（特にビタミンＢ１２）を添加しない製剤とすることもできる。
【０１６２】
また、工程（２）のヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を噴霧して造粒する工程は、流動層造粒することが好ましく、撹拌造粒ではなく流動層造粒によって、γ−アミノ酪酸誘導体及び薬学的に許容可能なその塩にヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を噴霧することにより、原薬の物性を打ち消して良好な打錠性（成形性、付着性）を確保することができる。したがって、工程（２）は、「混合物をヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を噴霧して流動層造粒する工程、」とすることが好ましい。
【０１６３】
また、工程（２）のヒドロキシプロピル置換セルロースとしては、経時的なラクタム体の生成の抑制及び経時的な硬度低下の抑制の観点からヒドロキシプロピルセルロースさらに好ましい。したがって、工程（２）は、「混合物をヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧して流動層造粒する工程、」とすることがさらに好ましい。
【０１６４】
本発明は、上記の製造方法により製造された固形製剤又は圧縮固形製剤を包含する。
【実施例】
【０１６５】
以下のすべての実施例において、プレガバリンの原薬は、不純物０．１％、Ｄ１０（積算１０％の粒子径）が２．２μｍ、Ｄ５０（同じく５０％粒子径）が１３．１μｍ、Ｄ９０（同じく９０％粒子径）が８９．４μｍの粒度のフリー体の原薬を用いた。
プレガバリン原薬の安息角は、５０°〜５５°であり、摩擦係数が大きいことが観察された。
【０１６６】
また、プレガバリン原薬は、原薬を包装しているポリエチレン袋にも多量に付着しており、付着性が高いこともわかった。
また、プレガバリン原薬は、０．２ｇ／ｍＬのゆるめ嵩密度であったことから、嵩高いことがわかった。
【実施例１】
【０１６７】
配合変化試験；
プレガバリン原薬と添加物の配合変化試験を行った。
プレガバリン原薬と添加物を１対１の質量比で混合したのち、３０℃７５％相対湿度、４０℃７５％相対湿度、６０℃湿度コントロールなしの各条件下で保存し、保存開始時、及び２週間保存後のラクタム体の質量の、初期のプレガバリン原薬の質量に対する質量比（％）を測定した（表１）。測定は１連又は２連で行った。
【０１６８】
ラクタム体の定量は、内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを用いた。移動相は、移動相Ａと移動相Ｂの混合溶媒（※）を用い、流速毎分１ｍＬで、ＯＤ２１０ｎｍで検出し、プレガバリンのラクタム体の標準品で相対保持時間を確認し、プレガバリンを内標準物質とした場合の相対保持時間２．７のピークをラクタム体と同定した。ラクタム体の定量は、０．１５ｇのプレガバリンのピーク下面積を基準として、相対保持時間２．７のピーク下面積によって計算した。以下、すべての試験において、同じ方法でラクタム体を定量した。
【０１６９】
※混合溶媒：
移動相Ａ：リン酸水素二アンモニウム５．２８ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ６．５に調整し、この液８００ｍＬにメタノール２００ｍＬを加えたもの。
移動相Ｂ：アセトニトリル／メタノール混液（９：１）
混合比：０〜１０分（Ａ：Ｂ  ＝  ９８：２）、１０〜２１分（Ａ：Ｂ  ＝  ９８：２から８０：２０に変化する直線濃度勾配）、２１〜４５分（Ａ：Ｂ  ＝  ８０：２０）
【０１７０】
配合変化試験の対象とした添加物は、乳糖水和物〔Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）  ２００Ｍ、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社〕、トウモロコシデンプン〔日食コーンスターチ（商標）、日本食品化工株式会社〕、Ｄ−マンニトール〔マンニットＰ（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、結晶セルロース〔セオラスＰＨ−１０１（商標）、旭化成株式会社〕、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０２（商標）、旭化成株式会社〕、イソマルト〔ｇａｌｅｎＩＱ８００（商標）、ＢＥＮＥＯ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ  ＧｍｂＨ〕、クロスポビドン〔Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ（商標）、ＢＡＳＦジャパン株式会社〕、クロスポビドン〔Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｕｌｔｒａ−１０（商標）、Ａｓｈｌａｎｄ  Ｉｎｃ．〕、軽質無水ケイ酸〔アドソリダー１０１（商標）、フロイント産業株式会社〕、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（商標）通常粒子タイプ、日本曹達株式会社〕、ポビドン〔Ｋ３０、ＢＡＳＦジャパン株式会社〕、ステアリン酸マグネシウム〔太平化学産業株式会社〕、ステアリン酸カルシウム〔太平化学産業株式会社〕、ショ糖脂肪酸エステル〔三栄源エフ・エフ・アイ株式会社〕、タルク〔リスプラン（商標）、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社〕、ヒプロメロース〔ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社〕、マクロゴール６０００〔三洋化成工業株式会社〕、酸化チタン〔Ａ−ＨＲ、フロイント産業株式会社〕、含水二酸化ケイ素Ｂ型〔フロイント産業株式会社〕を用いた。
【０１７１】
【表１】
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【０１７２】
※  イソマルトは、６−Ｏ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ−Ｄ−ｓｏｒｂｉｔｏｌと１−Ｏ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ−Ｄ−ｍａｎｎｉｔｏｌ  ｄｉｈｙｄｒａｔｅが１対１の比率で混じっている混合物である。
【０１７３】
表１から分かるとおり、プレガバリン原薬の粉末を含水二酸化ケイ素もしくは軽質無水ケイ酸のいずれかと混合して６０℃乾燥条件に２週間置くことによって、極めて著しい量のラクタム体の生成が確認された。酸化チタン、結晶セルロース、ヒプロメロース、クロスポビドンについても、これらのいずれかとプレガバリン原薬の粉末を混合して６０℃乾燥条件に２週間置くことによって、著しい量のラクタム体が生じることが確認された。結晶セルロースについては、３０℃７５％相対湿度、４０℃７５％相対湿度の各保存条件でも同様に、２週間保存後に一定量のラクタム体の生成が確認された。
【０１７４】
ポビドン、マクロゴール６０００、ショ糖脂肪酸エステルについては、これらのいずれかとプレガバリン原薬の粉末を混合して６０℃乾燥条件に２週間置くと、中程度の量のラクタム体が生じた（２週間後の時点で、ポビドン群が０．２９３％、マクロゴール６０００群が０．４２０％、ショ糖脂肪酸エステル群が０．３６６％。）。タルク、トウモロコシデンプン、イソマルトについては、これらのいずれかとプレガバリン原薬の粉末を混合して６０℃乾燥条件に２週間置くことによって、比較的少ない量とはいえ初期値に比べて約１０倍量のラクタム体の生成が確認された（２週間後の時点で、タルク群が０．２１５％、トウモロコシデンプン群が０．２２２％、イソマルト群が０．２３４％。）。
【０１７５】
一方で、プレガバリン原薬の粉末を単体で６０℃乾燥条件に２週間置いても、ラクタム体はほとんど生成しなかった。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖水和物、Ｄ−マンニトールについては、これらのいずれかとプレガバリン原薬の粉末を混合して６０℃乾燥条件に２週間置いても、ラクタム体はほとんど生成しないか、ラクタム体の生成量はごく僅かであった。
【０１７６】
結晶セルロース、ヒプロメロースなどのセルロース系添加物とプレガバリンとの配合によって著しい量のラクタム体を生成する中にあって、ヒドロキシプロピルセルロースに限っては、ごく僅かな量のラクタム体しか生じないことは、驚くべきことであった。
【実施例２】
【０１７７】
配合変化試験（練合した場合）；
プレガバリン原薬と添加物の配合変化試験を行った。
各添加物の粉末を、プレガバリン原薬７５質量部に対して添加物１．１２５質量部の質量比となるように添加して水とともに乳鉢で練合した後、検体乾燥機（冨士特殊工業社、型番ＦＨＢ−１０−１）を用いて６０℃で１時間乾燥し、全量を３０号メッシュで篩過したものを検体とした（検体名：Ｗ４〜Ｗ１３）。これらの検体の流動性を目視及び安息角測定法により確認し、とても良好（◎）、良好（○）、やや悪い（△＋）、悪い（△）、とても悪い（×）の５段階で評価した。また、同じ顆粒を、６０℃湿度コントロールなしの条件下で保存し、保存開始時、及び３日保存後のラクタム体の質量の、初期のプレガバリン原薬の質量に対する質量比（％）を測定した（表２）。測定は１連で行った。
【０１７８】
なお、プレガバリン原薬（検体名：Ｗ１）、プレガバリン原薬のみを精製水で練合した検体（検体名：Ｗ２）、プレガバリン原薬のみを無水エタノールで練合した検体（検体名：Ｗ３）も作製して流動性を確認するとともに、保存開始時及び６０℃湿度制御なしの条件で３日間保存後のラクタム体の質量の、初期のプレガバリン原薬の質量に対する質量比（％）を測定した（表２）。測定は１連で行った。
また、リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物についても、その流動性を確認するとともに、これをそのまま打錠した検体（検体名：Ｌ１３９９４）の保存開始時及び６０℃湿度制御なしの条件で３日間保存後のラクタム体の質量の、初期のプレガバリン原薬の質量に対する質量比（％）を測定した（表２）。測定は１連で行った。
【０１７９】
配合変化試験の対象とした添加物は、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（商標）通常粒子タイプ、日本曹達株式会社〕、Ｄ−マンニトール〔マンニットＰ（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、イソマルト〔ｇａｌｅｎＩＱ８００（商標）、ＢＥＮＥＯ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ  ＧｍｂＨ〕、Ｄ−ソルビトール〔メルク株式会社〕、濃グリセリン〔メルク株式会社〕、プロピレングリコール〔ＢＡＳＦジャパン株式会社〕、マクロゴール４００〔三洋化成工業株式会社〕、還元麦芽糖水飴〔アマルティＭＲ１００（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、キシリトール〔三栄源エフ・エフ・アイ株式会社〕、エリスリトール〔三栄源エフ・エフ・アイ株式会社〕であった。
【０１８０】
【表２】
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【０１８１】
表２から分かるとおり、得られた顆粒の流動性については、プレガバリン原薬の粉末を濃グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール４００、キシリトールのいずれかの水溶液とともに練合、乾燥、篩過して得られた顆粒、並びにリリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物そのものの流動性は、「とても悪い（×）」であった。
プレガバリン原薬の原末を無添加で練合、乾燥、篩過して得られた顆粒、精製水とともに練合、乾燥、篩過して得られた顆粒、無水エタノールとともに練合、乾燥、篩過して得られた顆粒は、いずれも「悪い（△）」であった。
【０１８２】
プレガバリン原薬の粉末をエリスリトールの水溶液とともに練合、乾燥、篩過して得られた顆粒の流動性は「やや悪い（△＋）」であった。
プレガバリン原薬の粉末をイソマルト又はＤ−ソルビトールのいずれかの水溶液とともに練合、乾燥、篩過して得られた顆粒の流動性は、「良好（○）」であった。
【０１８３】
プレガバリン原薬の粉末をヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ−マンニトール、還元麦芽糖水飴のいずれかの水溶液とともに練合、乾燥、篩過して得られた顆粒の流動性は、「とても良好（◎）」であった。
【０１８４】
ラクタム体の生成については、プレガバリン原薬の粉末をヒドロキシプロピルセルロース水溶液とともに練合、乾燥、篩過して得られた顆粒を６０℃乾燥条件に３日間置いた場合、及び、プレガバリン原薬の粉末をＤ−マンニトール、イソマルト、Ｄ−ソルビトール、濃グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール４００、還元麦芽糖水飴、キシリトール、エリスリトールのいずれかの粉末とともに混合し水を加えて練合、乾燥、篩過して得られた顆粒を６０℃乾燥条件に３日間置いた場合には、ラクタム体は、ほとんど生成しないか、ごくわずかしか生成しなかった。
【０１８５】
一方で、リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物をそのままハンドプレスで打錠した試作錠を６０℃乾燥条件に３日間又は２週間置くことによって、著しい量のラクタム体の生成が確認された。プレガバリン原薬の粉末のみを練合、乾燥、篩過してもラクタム体はほとんど生成しないこと、プレガバリン原薬の粉末を精製水又は無水エタノールとともに練合、乾燥、篩過して得られた顆粒を６０℃乾燥条件に３日間置いた場合には、ラクタム体は、ほとんど生成しないこと、および、リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの状態では保存期間中のラクタム体は許容範囲内であるはずであることを考え合わせれば、打錠による衝撃によって、６０℃乾燥条件に３日間又は２週間置いた場合のラクタム体の生成が著しく増加したことが理解できた（表２）。
【実施例３】
【０１８６】
圧縮固形製剤の試作；
プレガバリンを含有する圧縮固形製剤の試作を行った。
【０１８７】
用いた添加物は、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（商標）通常粒子タイプ、日本曹達株式会社〕、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース〔ＬＨ−１１（商標）、信越化学工業株式会社〕、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム〔ノイシリン（商標）、富士化学工業株式会社〕、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０２（商標）、旭化成株式会社〕、カルメロースカルシウム〔ＥＣＧ−５０５（商標）、五徳薬品株式会社〕、クロスカルメロースナトリウム〔Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、ウイルバー・エリス株式会社〕、部分α化デンプン〔ＰＣＳ（商標）、旭化成株式会社〕、トウモロコシデンプン〔日食コーンスターチ（商標）、日本食品化工株式会社〕、リン酸二水素カルシウム〔太平化学産業株式会社〕、Ｄ−マンニトール〔マンニットＰ（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、直打用Ｄ−マンニトール〔パーテックＭ１００（商標）、Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ〕、Ｄ−ソルビトール〔メルク株式会社〕、造粒乳糖水和物〔ダイラクトーズＳ（商標）、フロイント産業株式会社〕、イソマルト〔ｇａｌｅｎＩＱ８００（商標）、ＢＥＮＥＯ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ  ＧｍｂＨ〕、ステアリン酸カルシウム〔太平化学産業株式会社〕、ステアリン酸マグネシウム〔太平化学産業株式会社〕であった。
【０１８８】
表３に従って８０００錠分の量の主薬及び添加剤を用いて試作錠剤を作製した。具体的には、プレガバリン原薬６００ｇ及び表３に記載の「造粒液中の添加物」の１錠あたりの量の８０００倍の量の粉末を秤量して流動層（ＦＤ−ＭＰ−０１型、パウレック）に投入し、精製水８００ｇを毎分１２ｇのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約６７分間にわたって噴霧しながら造粒した。「造粒液中の添加物」の量は、例えば、１錠あたり４ｍｇのＤ−マンニトールを加える場合３２ｇのＤ−マンニトールを添加した。但し、ヒドロキシプロピルセルロースについては粉末で投入せずに、１錠あたり４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを加える場合には、予め調製しておいた８００グラムの４質量％ＨＰＣ水溶液を毎分１２ｇのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約６７分間にわたって噴霧しながら造粒した。同様に、１錠あたり２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを加える場合には、４００グラムの４質量％ＨＰＣ水溶液を毎分１２ｇのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約３３分間にわたって噴霧しながら造粒し、１錠あたり８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを加える場合には、１６００グラムの４質量％ＨＰＣ水溶液を毎分１２ｇのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約１３３分間にわたって噴霧しながら造粒した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で５分間乾燥し、メッシュ３０のフィルターで篩過した。乾燥、篩過後の造粒物に表３に記載の後添加物を１錠あたりの量の８０００倍の量で加えて混合し、単発打錠機（ＡＵＴＯＴＡＢ−５００、市橋精機）を用いて打錠圧０．８ｔで打錠した。その結果得られた１錠あたりの質量は、表３に記載のとおりであった。
【０１８９】
【表３】
2018118966.tif 000013
【０１９０】
試作した圧縮固形製剤の硬度：
試作した圧縮固形製剤の試作直後の硬度を、硬度測定機（ＫＨＴ−２０Ｎ、藤原製作所）を用いて測定した。測定結果は、表３に記載のとおりであった。
表３に記載のとおり、錠剤の硬度については、主薬顆粒部分にＤ−ソルビトールを加えてヒドロキシプロピルセルロースを含有しない造粒液（すなわち水）で造粒した後に後添加物として結晶セルロースとＬ−ＨＰＣとステアリン酸カルシウムを添加した場合（検体名：ＭＰ５−１−１）と、主薬顆粒部分をＨＰＣ水溶液で造粒した後に後添加物として部分α化デンプンとＬ−ＨＰＣとステアリン酸カルシウムを添加した場合（検体名：ＭＰ２−９−１）と、主薬顆粒部分をＨＰＣ水溶液で造粒した後に後添加物として造粒乳糖水和物とＬ−ＨＰＣとステアリン酸カルシウムを添加した場合（検体名：ＭＰ２−７−１）には、３０Ｎ未満の硬度となった。しかし、これら以外の検体では、すべて３０Ｎ以上の十分な硬度を得ることができた。
【０１９１】
試作した圧縮固形製剤の保存安定性：
それぞれの圧縮固形製剤を、４０℃７５％相対湿度で１週間、２週間、又は４週間保存した。ただし、リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物は、打錠せずに、そのまま４０℃７５％相対湿度で保存した。同様に、プレガバリン原薬のうちの一部は、打錠せずに、そのまま４０℃７５％相対湿度で保存した。
【０１９２】
原薬のみを打錠した場合（検体名：原薬＋０．４ｔ、原薬＋０．８ｔ、原薬＋１．２ｔ）、打錠圧の強弱に関わらず、保存開始時にラクタム体の発生はなく、保存１週間後にもラクタム体はまったく増加しなかった。このことから、ラクタム体の経時的増加は、打錠のみによって生ずるのではなく、特定の添加剤と一緒に打錠したときにのみ生ずることがわかった。
【０１９３】
同様に、リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物を打錠せずに４０℃７５％相対湿度で保存した場合（検体名：リリカ（商標））には、保存開始時のラクタム体の量は０．３４２％もあったにもかかわらず、保存２週間後及び保存４週間後のラクタム体はまったく増加しなかった。これに対して、実施例２において、リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物をそのまま打錠して６０℃乾燥条件で３日間及び１４日間保存した場合（検体名：Ｌ１３９９４）には、保存開始時のラクタム体の量が多さが同程度であったにも関わらず、ラクタム体の顕著な増加が観察されたことと考え合わせると、リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物に含まれる乳糖水和物、トウモロコシデンプン、タルクと一緒にプレガバリンを打錠することが、打錠によって経時的にラクタム体が生成する原因であることがわかった。
【０１９４】
打錠する際に存在することで経時的ラクタム体生成の引き金となる添加物としては、後添加物としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン）を添加すると、保存開始時のラクタム体量０．０６６％に比較して、４０℃７５％相対湿度で１週間保存した後に１．２７０％もの著しい量のラクタム体の生成を確認した（検体名ＭＰ２−２−１）。後添加物としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン）を添加した場合のラクタム体の生成量は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの代わりに同じ量の部分α化デンプン（検体名ＭＰ２−９−１）、リン酸二水素カルシウム（検体名ＭＰ２−６−１）、トウモロコシデンプン（検体名ＭＰ２−８−１）、直打用Ｄ−マンニトール（検体名ＭＰ２−４−１）、造粒乳糖水和物（検体名ＭＰ２−７−１）、イソマルト（検体名ＭＰ２−３−１）、Ｄ−ソルビトール（検体名ＭＰ２−５−１）を添加したときのラクタム体の生成量に比べても桁違いに多かった。
【０１９５】
後添加物として１錠あたり４１ｍｇの結晶セルロースを添加した場合にも同様に、保存開始時に比較して、４０℃７５％相対湿度で２週間及び４週間保存した後に著しい量の経時的なラクタム体の生成を確認した（検体名７５−Ｍ１、７５−Ｍ２、７５−Ｍ３）。４０℃７５％相対湿度で２週間保存した後の経時的なラクタム体の生成量は、１錠あたり１０．５ｍｇの結晶セルロースを添加した場合に比べて、０．１６４％も多かった（検体名７５−Ｍ２と検体名ＭＰ２−１−１を対比）。
【０１９６】
後添加物として１錠あたり４１ｍｇの結晶セルロースを添加した群の間でも、主薬顆粒に添加したヒドロキシプロピルセルロースの量が多いほど、４０℃７５％相対湿度の条件下で２週間保存後のラクタム体が増加した（検体名７５−Ｍ１、７５−Ｍ２、７５−Ｍ３）。
【０１９７】
後添加物としてセルロース系添加剤であるカルメロースカルシウム（検体名ＭＰ２−１−２）又はクロスカルメロースナトリウム（検体名ＭＰ２−１−３）を加えた場合にも、４０℃７５％相対湿度の条件下で１週間保存後のラクタム体の量が保存開始時に比較して増加した。  
【０１９８】
しかし、後添加物として１錠あたり１０．５ｍｇの結晶セルロースを添加した場合であっても、主薬顆粒中にＤ−マンニトール（検体名ＭＰ３−１−１（ラクタム体が０．０８９％増加））又はＤ−ソルビトール（検体名ＭＰ４−１−１（ラクタム体が０．０１８％増加）、ＭＰ５−１−１（ラクタム体が０．０３９％増加）、ＭＰ６−１−１（ラクタム体が０．０２％増加））を添加した場合には、４０℃７５％相対湿度の条件下で１週間保存後のラクタム体の増加は、これらを添加しなかった場合（検体名ＭＰ２−１−１（ラクタム体が０．１２％増加））に比べて抑制された。
【０１９９】
同様に、後添加物として結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムを共に添加した場合であっても、後添加物中にＤ−ソルビトール（検体名ＭＰ２−１−３−５−３（ラクタム体が０．０３１％増加）、ＭＰ２−１−３−５−１（ラクタム体が０．０３２％増加）、ＭＰ２−１−３−５（ラクタム体が０．０１９％増加）、ＭＰ２−１−３−５−２（ラクタム体が０．０２４％増加）、ＭＰ２−１−３−５−４（ラクタム体が０．０１１％増加））を添加した場合には、４０℃７５％相対湿度の条件下で１週間保存後のラクタム体の増加は、これらを添加しなかった場合（検体名ＭＰ２−１−３（ラクタム体が０．０８７％増加））に比べて抑制された。
【０２００】
後添加物として部分アルファー化デンプン（検体名ＭＰ２−９−１（ラクタム体が０．０８８％増加））、顆粒トウモロコシデンプン（検体名ＭＰ２−８−１（ラクタム体が０．０８０％増加））、又はリン酸二水素カルシウム（検体名ＭＰ２−６−１（ラクタム体が０．０８５％増加））を加えた場合には、保存開始時に比較して、４０℃７５％相対湿度の条件下で１週間保存後のラクタム体が明らかに増加した。
【０２０１】
一方、主薬顆粒にはＨＰＣのみを添加し、後添加物としてＬ−ＨＰＣ以外にはセルロース系添加物を添加しなかった場合には、後添加物として部分アルファー化デンプン（検体名ＭＰ２−９−１）、顆粒トウモロコシデンプン（検体名ＭＰ２−８−１）、又はリン酸二水素カルシウム（検体名ＭＰ２−６−１）を加えた場合を除き、４０℃７５％相対湿度の条件下で１週間保存したことによるラクタム体の増加は、全く見られないか（検体名ＭＰ２−５−１（見かけ上ラクタム体が０．０１９％減少））、ごく僅かであった（検体名ＭＰ２−３−１（ラクタム体が０．０３０％増加）、ＭＰ２−７−１（ラクタム体が０．０４２％増加）、ＭＰ２−４−１（ラクタム体が０．０５０％増加））。検体名ＭＰ２−５−１、ＭＰ２−３−１、ＭＰ２−７−１、ＭＰ２−４−１の各検体は、Ｌ−ＨＰＣ及びステアリン酸カルシウム以外の後添加物として、検体名ＭＰ２−５−１がＤ−ソルビトールを含有し、ＭＰ２−３−１がイソマルトを含有し、ＭＰ２−７−１が乳糖水和物を含有し、ＭＰ２−４−１がＤ−マンニトールを含有することから、ＨＰＣ及びＬ−ＨＰＣ以外のセルロース系添加物を添加しなければ、打錠しても経時的なラクタム体の生成は生じないこと、並びに、ＨＰＣ、Ｌ−ＨＰＣ、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、乳糖水和物、及びイソマルトを添加しても、打錠による経時的なラクタム体の生成は生じないことがわかった。
【０２０２】
試作した圧縮固形製剤の崩壊性：
検体名ＭＰ−２−２−１、ＭＰ２−１−２、ＭＰ２−１−３、ＭＰ２−１−１、ＭＰ４−１−１、ＭＰ２−８−１、ＭＰ２−５−１の圧縮固形製剤についてのみ、日本薬局方に規定する溶出試験の方法に従って、パドル法を用い、１分間に５０回転の条件で、ベッセル内での水に対する崩壊時間を測定した。
その結果、下記のとおり、いずれの検体についても日本薬局方において素錠について求められている３０分以内の崩壊が達成されており、十分に早い崩壊性を有することがわかった。
【０２０３】
検体名ＭＰ−２−２−１：
４％のＨＰＣ水溶液（１錠あたりのＨＰＣは４ｍｇ）を用いて１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを造粒した後に、これに１錠あたり１０．５ｍｇのメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン）、１錠あたり１０ｍｇのＬ−ＨＰＣ、及び１錠あたり０．５ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えて混合して０．８ｔの圧力で打錠した場合の崩壊時間は１２分であった。
【０２０４】
検体名ＭＰ２−１−２：
４％のＨＰＣ水溶液（１錠あたりのＨＰＣは４ｍｇ）を用いて１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを造粒した後に、これに１錠あたり１０．５ｍｇの結晶セルロース、１錠あたり１０ｍｇのカルメロースカルシウム、及び１錠あたり０．５ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えて混合して０．８ｔの圧力で打錠した場合の崩壊時間は１１分であった。
【０２０５】
検体名ＭＰ２−１−３：
４％のＨＰＣ水溶液（１錠あたりのＨＰＣは４ｍｇ）を用いて１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを造粒した後に、これに１錠あたり１０．５ｍｇの結晶セルロース、１錠あたり１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び１錠あたり０．５ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えて混合して０．８ｔの圧力で打錠した場合の崩壊時間は２．５分であった。
【０２０６】
検体名ＭＰ２−１−１：
４％のＨＰＣ水溶液（１錠あたりのＨＰＣは４ｍｇ）を用いて１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを造粒した後に、これに１錠あたり１０．５ｍｇの結晶セルロース、１錠あたり１０ｍｇのＬ−ＨＰＣ、及び１錠あたり０．５ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えて混合して０．８ｔの圧力で打錠した場合の崩壊時間は１３分であった。
【０２０７】
検体名ＭＰ４−１−１：
１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンと１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトールを混合し、これに４％のＨＰＣ水溶液を１錠あたり４ｍｇのＨＰＣとなるように噴霧して造粒した後に、これに１錠あたり１０．５ｍｇの結晶セルロース、１錠あたり１０ｍｇのＬ−ＨＰＣ、及び１錠あたり０．５ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えて混合して０．８ｔの圧力で打錠した場合の崩壊時間は５．５分であった。
【０２０８】
検体名ＭＰ２−８−１：
４％のＨＰＣ水溶液（１錠あたりのＨＰＣは４ｍｇ）を用いて１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを造粒した後に、これに１錠あたり１０．５ｍｇの顆粒トウモロコシデンプン（造粒コーンスターチ）、１錠あたり１０ｍｇのＬ−ＨＰＣ、及び１錠あたり０．５ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えて混合して０．８ｔの圧力で打錠した場合の崩壊時間は９．５分であった。
【０２０９】
検体名ＭＰ２−５−１：
４％のＨＰＣ水溶液（１錠あたりのＨＰＣは４ｍｇ）を用いて１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを造粒した後に、これに１錠あたり１０．５ｍｇのＤ−ソルビトール、１錠あたり１０ｍｇのＬ−ＨＰＣ、及び１錠あたり０．５ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えて混合して０．８ｔの圧力で打錠した場合の崩壊時間は６．５分であった。
【実施例４】
【０２１０】
圧縮固形製剤の試作；
プレガバリンを含有する造粒物のみを打錠して圧縮固形製剤の試作を行った。
【０２１１】
用いた添加物は、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（商標）通常粒子タイプ、日本曹達株式会社〕、Ｄ−マンニトール〔マンニットＰ（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、Ｄ−ソルビトール〔メルク株式会社〕であった。
【０２１２】
表４に従って８０００錠分の量の主薬及び添加剤を用いて試作錠剤を作製した。具体的には、検体名が７５−ＭＰで始まる検体名の検体については、プレガバリン原薬６００ｇ及び表４に記載の「造粒液中の添加物」（Ｄ−マンニトール又はＤ−ソルビトール；ＨＰＣは造粒液中に添加）の１錠あたりの量の８０００倍の量の粉末を秤量して流動層（ＦＤ−ＭＰ−０１型、パウレック）に投入し、４質量％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液８００グラムを毎分１２グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約６７分間にわたって噴霧しながら造粒した。例えば、１錠あたり４ｍｇのＤ−マンニトールを加える場合３２ｇのＤ−マンニトールを添加した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で５分間乾燥し、メッシュ３０のフィルターで篩過した。乾燥、篩過後の造粒物を、単発打錠機（ＡＵＴＯＴＡＢ−５００、市橋精機）を用いて表４に記載の打錠圧で打錠した。その結果得られた１錠あたりの質量は、表４に記載のとおりであった。なお、打圧欄に「−」と表示されている場合には、打錠していないことを表示している。
【０２１３】
なお、検体名：７５−Ｍ３の検体については、１錠あたり８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを含むので、４質量％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液１６００グラムを毎分１２グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約１３３分間にわたって噴霧しながら造粒し、それ以外は上記と同様にして、試作錠剤を作製した。
【０２１４】
【表４】
2018118966.tif 000014
【０２１５】
試作した圧縮固形製剤の保存安定性：
表４に記載したとおり、それぞれの造粒物又は圧縮固形製剤を、４０℃７５％相対湿度で７日間又は１４日間保存した。リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物は、打錠せずに、そのまま４０℃７５％相対湿度で保存した。
【０２１６】
リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物は、保存開始時点のラクタム体の量こそ多かったものの、４０℃７５％相対湿度で１４日間保存した後のラクタム体の量は全く増加しなかった。これに対して、実施例２において、リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物をそのまま打錠して６０℃乾燥条件で３日間及び１４日間保存した場合（検体名：Ｌ１３９９４）には、保存開始時のラクタム体の量が多さが同程度であったにも関わらず、ラクタム体の顕著な増加が観察されたことと考え合わせると、ラクタム体の増加は、リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物に含まれる乳糖水和物、トウモロコシデンプン、タルクと一緒に打錠する衝撃を契機として経時的に進行することが理解できた。
【０２１７】
ＨＰＣ、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトールを含むプレガバリンの造粒物については、打錠しない限り、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した後のラクタム体の増加は全く見られなかった。すなわち、４％のＨＰＣ水溶液（１錠あたりのＨＰＣは４ｍｇ）を用いてプレガバリン７５ｍｇを造粒して乾燥したもの（検体名：７５−ＭＰ２−４０、７５−ＭＰ２−４５）、４％のＨＰＣとＤ−マンニトールの水溶液（１錠あたりのＨＰＣとＤ−マンニトールは夫々４ｍｇ）を用いてプレガバリン７５ｍｇを造粒して乾燥したもの（検体名：７５−ＭＰ３−４０、７５−ＭＰ３−４５）、４％のＨＰＣとＤ−ソルビトールの水溶液（１錠あたりのＨＰＣとＤ−ソルビトールは夫々４ｍｇ）を用いてプレガバリン７５ｍｇを造粒して乾燥したもの（検体名：７５−ＭＰ４−４０、７５−ＭＰ４−４５）は、４０℃７５％相対湿度で７日間保存したことによるラクタム体の増加量はいずれも０．０１２％以下であり、ラクタム体の増加は全く見られなかった。このことからも、ラクタム体の増加は、所定の添加剤と一緒に打錠する衝撃を契機として経時的に進行することが理解できた。
【０２１８】
ＨＰＣ、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトールを含むプレガバリンの造粒物を打錠した場合には、打錠しなかった場合に比較して、保存開始時のラクタム体の量はごく僅かに増加したものの、４０℃７５％相対湿度で７日間保存したことによるラクタム体の増加はごく微量であった。すなわち、４％のＨＰＣ水溶液（１錠あたりのＨＰＣは４ｍｇ）を用いてプレガバリン７５ｍｇを造粒して乾燥した後に０．４ｔ、０．８ｔ、１．２ｔで打錠したもの（検体名７５−ＭＰ２−０４、７５−ＭＰ２−０８、７５−ＭＰ２−１２）、４％のＨＰＣとＤ−マンニトール（１錠あたりのＨＰＣとＤ−マンニトールは夫々４ｍｇ）を用いてプレガバリン７５ｍｇを造粒して乾燥した後に０．４ｔ、０．８ｔ、１．２ｔで打錠したもの（検体名検体名７５−ＭＰ３−０４、７５−ＭＰ３−０８、７５−ＭＰ３−１２）、及び４％のＨＰＣとＤ−ソルビトール（１錠あたりのＨＰＣとＤ−ソルビトールは夫々４ｍｇ）を用いてプレガバリン７５ｍｇを造粒して乾燥した後に０．４ｔ、０．８ｔ、１．２ｔで打錠したもの（検体名７５−ＭＰ４−０４、７５−ＭＰ４−０８、７５−ＭＰ４−１２）は、いずれも、４０℃７５％相対湿度で７日間保存したことによるラクタム体の増加量はいずれも０．０２６％以下であり、ラクタム体の増加はごく微量であった。また、打圧とラクタム体の増加量との間に明確な関連は見いだせなかった。
【０２１９】
このことから、γ―アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なその塩を含有する圧縮固形製剤にＨＰＣを添加しても、打錠の衝撃を契機として生じる経時的なラクタム体の生成をほとんど生じないことが分かった。
【０２２０】
また、γ―アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なその塩を含有する圧縮固形製剤にＤ−マンニトール又はＤ−ソルビトールを添加しても、打錠の衝撃を契機として生じる経時的なラクタム体の生成をほとんど生じないことが分かった。
【実施例５】
【０２２１】
圧縮固形製剤の試作；
プレガバリンを含有する圧縮固形製剤の試作を行った。
【０２２２】
用いた添加物は、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（商標）通常粒子タイプ、日本曹達株式会社〕、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース〔ＬＨ−１１（商標）、信越化学工業株式会社〕、還元麦芽糖水飴〔アマルティＭＲ１００（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０２（商標）、旭化成株式会社〕、クロスカルメロースナトリウム〔Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、ウイルバー・エリス株式会社〕、直打用Ｄ−マンニトール〔パーテックＭ２００（商標）、Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ〕、Ｄ−ソルビトール〔メルク株式会社〕、造粒乳糖水和物〔ダイラクトーズＳ（商標）フロイント産業株式会社〕、エリスリトール〔三栄源エフ・エフ・アイ株式会社〕、ステアリン酸カルシウム〔太平化学産業株式会社〕であった。
【０２２３】
表５に従って８０００錠分の量の主薬及び添加剤を用いて試作錠剤を作製した。具体的には、プレガバリン原薬６００ｇ及び表５に記載の「造粒部分の添加物（粉末）」の１錠あたりの量の８０００倍の量を秤量して流動層（ＦＤ−ＭＰ−０１型、パウレック）に投入し、４質量％ＨＰＣ水溶液を毎分１２グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、噴霧しながら造粒した。「造粒部分の添加物（粉末）」の添加量は、１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトールを加える場合には３２ｇのＤ−ソルビトールを粉末で添加し、１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を加える場合には５６ｇの還元麦芽糖水飴を粉末で添加し、１錠あたり７ｍｇのエリスリトールを加える場合には５６ｇのエリスリトールを粉末で添加した。ＨＰＣ水溶液の噴霧量及び噴霧時間は、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣを加える場合には８００グラムの４質量％のＨＰＣ水溶液を約６７分間にわたって噴霧しながら造粒し、１錠あたり６ｍｇのＨＰＣを加える場合には１２００グラムの４質量％のＨＰＣ水溶液を約１００分間にわたって噴霧しながら造粒し、１錠あたり８ｍｇのＨＰＣを加える場合には１６００グラムの４質量％のＨＰＣ水溶液を約１３３分間にわたって噴霧しながら造粒した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で５分間乾燥し、メッシュ３０のフィルターで篩過した。乾燥、篩過後の造粒物に表５に記載の後添加物を１錠あたりの量の８０００倍の量で加えて混合し、単発打錠機（ＡＵＴＯＴＡＢ−５００、市橋精機）を用いて打錠圧０．８ｔで打錠した。その結果得られた１錠あたりの質量は、表５に記載のとおりであった。
【０２２４】
【表５】
2018118966.tif 000015
【０２２５】
表５に示す通り、造粒液は、４％のＨＰＣ溶液を１錠あたり４ｍｇ、６ｍｇ又は８ｍｇの含有量となるように用い、プレガバリンを含有する造粒部分の添加物としてＤ−ソルビトール、還元麦芽糖水飴、エリスリトールを検討した。なお、後添加物中のセルロース系添加物としては、いずれの検体もクロスカルメロースナトリウムを１錠あたり２ｍｇ含有していた。また、検体名：ＭＰ７−１（１）、ＭＰ７−２（１）、ＭＰ７−３（１）、ＭＰ８−２（１）の各検体では、さらに１錠あたり１０ｍｇの結晶セルロースを含有していた。
【０２２６】
試作した圧縮固形製剤の硬度：
試作した圧縮固形製剤の試作直後の硬度を、硬度測定機（ＫＨＴ−２０Ｎ、藤原製作所）を用いて測定した。測定結果は、表５に記載のとおりであった。
表５に記載のとおり、錠剤の硬度については、いずれの試作錠剤とも、保存開始時点での硬度は６６Ｎ以上あり、十分な硬度を有していた。
【０２２７】
しかしながら、造粒部分の添加物としてＤ−ソルビトールを用いた試作錠剤を４０℃７５％相対湿度で３日間保存した場合には、いずれも、約２０Ｎ以下に硬度が低下した（検体名ＭＰ７−１（１）、ＭＰ７−２の（１）〜（５）、ＭＰ７−３（１））。一方、造粒部分の添加物として還元麦芽糖水飴又はエリスリトールを用いた試作錠剤を４０℃７５％相対湿度で３日間保存した場合には、いずれも４０Ｎを超える硬度を維持していた（検体名ＭＰ８−２の（１）〜（５）、ＭＰ９−２（３））。
【０２２８】
試作した圧縮固形製剤の保存安定性：
それぞれの圧縮固形製剤を、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した。
造粒部分の添加物としてＤ−ソルビトールを用いた試作錠剤は、４０℃７５％相対湿度で７日間保存することによってラクタム体の量がおよそ倍以上に増加したが、それでも保存後のラクタム体の量は０．１％以下であり、４０℃７５％相対湿度で７日間保存したことによって増加したラクタム体の量は０．０５７％以下であった（検体名ＭＰ７−１（１）、ＭＰ７−２の（１）〜（５）、ＭＰ７−３（１））。このことから、結晶セルロース及び／又はクロスカルメロースナトリウムを後添加物に含んでいても、造粒部分にＤ−ソルビトールを含んでいれば、ラクタム体の増加を十分に抑制しうることがわかった。
【０２２９】
一方、造粒部分の添加物として還元麦芽糖水飴又はエリスリトールを用いた試作錠剤は、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した後のラクタム体の量はおよそ０．１４５％以下であり、４０℃７５％相対湿度で７日間保存したことによって増加したラクタム体の量は０．０７２％以下であった（検体名ＭＰ８−２の（１）〜（５）、ＭＰ９−２（３））。このことから、結晶セルロース及び／又はクロスカルメロースナトリウムを後添加物に含んでいても、造粒部分に還元麦芽糖水飴又はエリスリトールを含んでいれば、ラクタム体の増加を十分に抑制しうることがわかった。
【０２３０】
試作した圧縮固形製剤の崩壊性：
検体名：ＭＰ７−１（１）、ＭＰ７−２（１）、ＭＰ７−３（１）、ＭＰ８−２（２）の圧縮固形製剤についてのみ、日本薬局方に規定する溶出試験の方法に従って、パドル法を用い、１分間に５０回転の条件で、ベッセル内での水に対する崩壊時間を測定した。
その結果、下記のとおり、いずれの検体についても日本薬局方において素錠について求められている３０分以内の崩壊が達成されており、十分に早い崩壊性を有することがわかった。
【０２３１】
検体名ＭＰ７−１（１）：
４％のＨＰＣ水溶液（１錠あたりのＨＰＣは４ｍｇ）を用いて１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンと１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトールとを造粒した後に、これに１錠あたり１０ｍｇの結晶セルロース（ＫＧ８０２）、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えて混合して０．８ｔの圧力で打錠した場合の崩壊時間は４分であった。
【０２３２】
検体名ＭＰ７−２（１）：
４％のＨＰＣ水溶液（１錠あたりのＨＰＣは６ｍｇ）を用いて１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンと１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトールとを造粒した後に、これに１錠あたり１０ｍｇの結晶セルロース（ＫＧ８０２）、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えて混合して０．８ｔの圧力で打錠した場合の崩壊時間は８分であった。
【０２３３】
検体名ＭＰ７−３（１）：
４％のＨＰＣ水溶液（１錠あたりのＨＰＣは８ｍｇ）を用いて１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンと１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトールとを造粒した後に、これに１錠あたり１０ｍｇの結晶セルロース（ＫＧ８０２）、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えて混合して０．８ｔの圧力で打錠した場合の崩壊時間は１５分であった。
【０２３４】
検体名ＭＰ８−２（２）：
４％のＨＰＣ水溶液（１錠あたりのＨＰＣは６ｍｇ）を用いて１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴とを造粒した後に、これに１錠あたり１０ｍｇの直打用Ｄ−マンニトール（パーテックＭ２００）、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えて混合して０．８ｔの圧力で打錠した場合の崩壊時間は７分であった。
【０２３５】
実施例５のまとめ：
以上のとおり、結晶セルロース及び／又はクロスカルメロースナトリウムを後添加物に含む製剤では、崩壊時間は十分に早かった。しかしながら、造粒部分の添加物としてＤ−ソルビトールを用いた試作錠剤は、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した場合の保存安定性は良好であった一方で、４０℃７５％相対湿度で３日間保存した後の硬度が著しく低下した。造粒部分の添加物として還元麦芽糖水飴又はエリスリトールを用いた試作錠剤は、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した場合の保存安定性が良好であるとともに、４０℃７５％相対湿度で３日間保存した後の硬度も良好であった。
【実施例６】
【０２３６】
圧縮固形製剤の試作；
１％、２％、または３％の水分を含有する主薬顆粒を用いて、プレガバリンを含有する圧縮固形製剤の試作を行った。
【０２３７】
用いた添加物は、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（商標）通常粒子タイプ、日本曹達株式会社〕、還元麦芽糖水飴〔アマルティＭＲ１００（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０２（商標）、旭化成株式会社〕、クロスカルメロースナトリウム〔Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、ウイルバー・エリス株式会社〕、ステアリン酸カルシウム〔太平化学産業株式会社〕であった。
【０２３８】
表６に従って８０００錠分の量の主薬及び添加剤を用いて試作錠剤を作製した。具体的には、プレガバリン原薬６００ｇ及び還元麦芽糖水飴５６ｇを秤量して流動層（ＦＤ−ＭＰ−０１型、パウレック）に投入し、４％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液８００ｇを毎分１２グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約６７分間にわたって噴霧しながら造粒した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％、２％、または３％となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０のフィルターで篩過した。乾燥、篩過後の造粒物に表６に記載の後添加物を１錠あたりの量の８０００倍の量で加えて混合し、単発打錠機（ＡＵＴＯＴＡＢ−５００、市橋精機）を用いて打錠圧０．８ｔで打錠した。その結果得られた１錠あたりの質量は、表６に記載のとおりであった。
【０２３９】
【表６】
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【０２４０】
試作した圧縮固形製剤の保存安定性：
１％、２％、または３％の水分を含有する主薬顆粒を用いて、主薬顆粒そのものの保存安定性、主薬顆粒を結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸カルシウムとともに混合した打錠用顆粒の保存安定性、及び打錠用顆粒を０．８ｔで打錠した試作錠剤のそれぞれを、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した。
【０２４１】
その結果、水分含有量が１％、２％及び３％である主薬顆粒の夫々において、４０℃７５％相対湿度で７日間保存したことによるラクタム体の増加量は、打錠しない場合が夫々０．０１４％、０．０１５％、０．０１５％であったのに対して、打錠した場合には０．０３５％、０．０４２％、０．０３５％であったことから、水分含有量に関わらず、打錠による衝撃によって、ラクタム体の経時的な増加が生じることが改めて確認された。一方で、主薬顆粒、打錠用顆粒、及び試作した圧縮固形製剤における経時的なラクタム体の増加は、主薬顆粒の水分含有量によっては変化しなかった。
【実施例７】
【０２４２】
圧縮固形製剤の試作；
加速条件で保存した後も錠剤の硬度を維持しうるプレガバリン製剤の検討を行った。
【０２４３】
用いた添加物は、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（商標）通常粒子タイプ、日本曹達株式会社〕、還元麦芽糖水飴〔アマルティＭＲ１００（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、α化デンプン〔日澱化學株式会社〕、白糖〔メルク株式会社〕、アラビアゴム〔三栄源エフ・エフ・アイ株式会社〕、ゼラチン〔三栄源エフ・エフ・アイ株式会社〕、ステアリン酸〔太平化学産業株式会社〕、デンプングリコール酸ナトリウム〔プリモジェル（商標）、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社〕、クロスカルメロースナトリウム〔Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、ウイルバー・エリス株式会社〕、ステアリン酸カルシウム〔太平化学産業株式会社〕であった。
【０２４４】
表７に従って乳鉢を用いて２００錠分の試作錠剤を作製した。具体的には、プレガバリン１５ｇ及び還元麦芽糖水飴１．４ｇを乳鉢で混合し、各造粒用水溶液（０．３ｇのＨＰＣ、０．３ｇのα化デンプン、０．３ｇの白糖、０．３ｇのアラビアゴム、又は０．３ｇのゼラチンを含む６ｇの水溶液）を添加後、乳鉢内で造粒し、８０℃の乾燥機（電気定温乾燥機、萱垣医理科工業株式会社）で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％以下となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０のフィルターで篩過した。乾燥、篩過後の造粒物を１００錠分秤取し、表７に記載の後添加物を１錠あたりの量の１００倍の量で加えて混合し、単発打錠機（ＡＵＴＯＴＡＢ−５００、市橋精機）を用いて打錠圧０．８ｔで打錠した。その結果得られた１錠あたりの質量は、表７に記載のとおりであった。
【０２４５】
なお、ステアリン酸を含有する試作錠剤については、プレガバリン１５ｇ及び還元麦芽糖水飴１．４ｇを乳鉢で混合し、ステアリン酸の粉末１．６ｇを添加して８０℃の乾燥機（電気定温乾燥機、萱垣医理科工業株式会社）で加熱して溶融しながら造粒した。その後、メッシュ３０のフィルターで篩過した。篩過後の造粒物に表７に記載の後添加物を１錠あたりの量の１００倍の量で加えて混合し、単発打錠機（ＡＵＴＯＴＡＢ−５００、市橋精機）を用いて打錠圧０．８ｔで打錠した。その結果得られた１錠あたりの質量は、表７に記載のとおりであった。
【０２４６】
【表７】
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【０２４７】
表７に示す通り、検体名：Ｎ３−４乃至Ｎ３−８の各試作錠剤については、後添加物の種類及び量を１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムに固定し、造粒顆粒中に粉末で添加する還元麦芽糖水飴の量を１錠あたり７ｍｇに固定した上で、造粒液中に溶かして添加する添加物を様々に変えて、４０℃７５％相対湿度で保存した後の錠剤硬度とラクタム体の増加を検討した。
【０２４８】
検体名：Ｎ３−９の１群のみは、造粒顆粒中に１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を粉末で添加するとともに、１錠あたり１．５ｍｇのＨＰＣを造粒液中に溶かして造粒液とともに噴霧して造粒し、後添加物として１錠あたり２ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加し、混合した後に打錠して試作錠剤を作製し、検体名：Ｎ３−４の試作錠剤と対比した。
【０２４９】
検体名：Ｎ４−１の試作錠剤は、ステアリン酸を用いた溶融造粒の可能性を検討したものである。１錠あたりの成分としては、検体名：Ｎ３−４の試作錠剤で用いた１錠あたり１．５ｍｇのＨＰＣの代わりに、検体名：Ｎ４−１の試作錠剤では１錠あたり８ｍｇのステアリン酸を添加しているので、検体名：Ｎ３−４の試作錠剤と検体名：Ｎ４−１の試作錠剤とを対比した。
【０２５０】
試作した圧縮固形製剤の硬度：
試作した圧縮固形製剤の試作直後の硬度を、硬度測定機（ＫＨＴ−２０Ｎ、藤原製作所）を用いて測定した。測定結果は、表７に記載のとおりであった。
表７に記載のとおり、錠剤の硬度については、いずれの試作錠剤とも、保存開始時点での硬度が２５Ｎ以下であり、保存開始時の硬度としては十分な硬度ではなかった。このことから、主薬顆粒中に還元麦芽糖水飴を１錠あたり７ｍｇ添加すると錠剤の硬度が低下することがわかった。
【０２５１】
また、造粒部分の添加物として、１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴とともに１錠あたり１．５ｍｇのα化デンプンを加えた場合（検体名Ｎ３−５）、同じく１錠あたり１．５ｍｇの白糖を加えた場合（検体名Ｎ３−６）、同じく１錠あたり１．５ｍｇのアラビアゴムを加えた場合（検体名Ｎ３−７）、同じく１錠あたり１．５ｍｇのゼラチンを加えた場合（検体名Ｎ３−８）には、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した後の錠剤の硬度は０（ゼロ）Ｎまで低下した。このことから、少なくとも、造粒部分にα化デンプン、白糖、アラビアゴム又はゼラチンを加えた場合には、使用期限中の錠剤の硬度を維持できないことがわかった。
【０２５２】
一方、造粒液中の添加物として１錠あたり１．５ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を用いた場合（検体名Ｎ３−４、Ｎ３−９）には、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した後の錠剤の硬度は約１０Ｎを維持しており、造粒部分にＨＰＣを加えることで、使用期間中のプレガバリン錠の硬度を維持できる可能性のあることがわかった。
【０２５３】
また、造粒液中の添加物として１錠あたり８ｍｇのステアリン酸と１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を用いて溶融造粒した場合（検体名Ｎ４−１）には、保存開始時に２５Ｎの錠剤硬度があり、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した後にも１７Ｎの硬度を維持できていたことから、造粒部分にステアリン酸を加えた溶融造粒によってプレガバリン製剤の硬度を上昇させるとともに、保存中の錠剤硬度低下を来しにくいことがわかった。
【０２５４】
試作した圧縮固形製剤の保存安定性：
それぞれの圧縮固形製剤を、４０℃７５％相対湿度で保存して、内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラムを用いた高速液体クロマトグラムで７日後及び１４日後のラクタム体を定量した。
【０２５５】
造粒部分の添加物として、１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴とともに１錠あたり８ｍｇのステアリン酸を加えて溶融造粒した場合（検体名Ｎ４−１）、保存開始時のラクタム体含有量は０．０６４％であったのに対して、４０℃７５％相対湿度で１４日間保存した後のラクタム体含有量は０．４３７％に増加しており、ステアリン酸を加えた溶融造粒によって経時的なラクタム体の増加が観察された。
【０２５６】
同様に、造粒部分の添加物として、１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴とともに１錠あたり１．５ｍｇのゼラチンを加えた場合（検体名Ｎ３−８）、４０℃７５％相対湿度で１４日間保存した後のラクタム体含有量は０．１７６％に増加しており、ゼラチンを加えることによって経時的なラクタム体の増加が観察された。
【０２５７】
造粒部分の添加物として、１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴とともに１錠あたり１．５ｍｇのＨＰＣを加えた場合（検体名Ｎ３−４）、同じく１錠あたり１．５ｍｇのα化デンプンを加えた場合（検体名Ｎ３−５）、同じく１錠あたり１．５ｍｇの白糖を加えた場合（検体名Ｎ３−６）、同じく１錠あたり１．５ｍｇのアラビアゴムを加えた場合（検体名Ｎ３−７）には、４０℃７５％相対湿度で１４日間保存した後のラクタム体含有量は０．１０３％〜０．１２４％の間であり、４０℃７５％相対湿度で１４日間保存したことによるラクタム体の増加量も０．０４２％〜０．０６７％であったことから、僅かな経時的なラクタム体の増加が観察された。
【０２５８】
これに対して、造粒液中の添加物を１錠あたり１．５ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴とし、後添加物として１錠あたり２ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを用いた場合（検体名Ｎ３−９）には、４０℃７５％相対湿度で１４日間保存した後のラクタム体含有量は０．０６６％にとどまり、４０℃７５％相対湿度で１４日間保存したことによるラクタム体の増加も０．０２８％に過ぎなかったことから、後添加物としてデンプングリコール酸ナトリウムを用いるのが好ましく、検体名：Ｎ３−４等との対比から、後添加物としてクロスカルメロースナトリウムを加えることは保存安定性を保つ上で好ましくないことがわかった。
【実施例８】
【０２５９】
圧縮固形製剤の試作；
試作した圧縮固形製剤の保存安定性の検討を行った。
【０２６０】
用いた添加物は、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（商標）通常粒子タイプ、日本曹達株式会社〕、Ｄ−ソルビトール〔メルク株式会社〕、還元麦芽糖水飴〔アマルティＭＲ１００（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、エリスリトール〔三栄源エフ・エフ・アイ株式会社〕、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０２（商標）、旭化成株式会社〕、クロスカルメロースナトリウム〔Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、ウイルバー・エリス株式会社〕、ステアリン酸カルシウム〔太平化学産業株式会社〕、ステアリン酸マグネシウム〔太平化学産業株式会社〕、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース〔ＬＨ−１１（商標）、信越化学工業株式会社〕であった。
【０２６１】
表８に従って８０００錠分の量の主薬及び添加剤を用いて試作錠剤を作製した。具体的には、プレガバリン原薬６００ｇ及び表８に記載の「造粒顆粒中に粉末で加える添加物」の１錠あたりの量の８０００倍の量を秤量して流動層（ＦＤ−ＭＰ−０１型、パウレック）に投入し、予め造粒用に調製しておいた４質量％のＨＰＣ水溶液を毎分１２グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、噴霧しながら造粒した。ＨＰＣ水溶液の噴霧量及び噴霧時間は、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣを加える場合には４質量％のＨＰＣ水溶液８００ｇを約６７分間にわたって噴霧しながら造粒し、１錠あたり６ｍｇのＨＰＣを加える場合には４質量％のＨＰＣ水溶液１２００ｇを約１００分間にわたって噴霧しながら造粒し、１錠あたり８ｍｇのＨＰＣを加える場合には４質量％のＨＰＣ水溶液１６００ｇを約１３３分間にわたって噴霧しながら造粒した。「造粒顆粒中に粉末で加える添加物」の添加量は、１錠あたり１ｍｇのＤ−ソルビトールを加える場合には８ｇのＤ−ソルビトールを粉末で添加し、１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトールを加える場合には３２ｇのＤ−ソルビトールを粉末で添加し、１錠あたり７ｍｇのＤ−ソルビトールを加える場合には５６ｇのＤ−ソルビトールを粉末で添加した。還元麦芽糖水飴及びエリスリトールについても、同様に粉末で添加した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０のフィルターで篩過した。乾燥、篩過後の造粒物に表８に記載の後添加物を１錠あたりの量の８０００倍の量で加えて混合し、単発打錠機（ＡＵＴＯＴＡＢ−５００、市橋精機）を用いて打錠圧０．８ｔで打錠した。その結果得られた１錠あたりの質量は、表８に記載のとおりであった。
【０２６２】
【表８】
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【０２６３】
表８に示す通り、検体名がＮで始まる試作錠剤においては、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液を造粒液として用い、プレガバリンを含有する造粒部分の添加物としてＤ−ソルビトール、還元麦芽糖水飴、又はエリスリトールを１錠あたり１ｍｇ、４ｍｇ、又は７ｍｇとなるように粉末で添加した。後添加物は、１錠あたり１０ｍｇの結晶セルロース、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを含む組成であった。
【０２６４】
検体名がＭで始まる試作錠剤においては、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液を造粒液として用い、プレガバリンを含有する造粒部分の添加物としてＤ−ソルビトールを１錠あたり４ｍｇとなるように粉末で添加した。
【０２６５】
後添加物は、表８に記載のとおり、結晶セルロースとステアリン酸カルシウムの１錠あたりの量を固定してＬ−ＨＰＣの量を１錠あたり１０ｍｇまたは２ｍｇに変化させた（検体名ＭＰ４−１−１とＭＰ４−１−２）。
【０２６６】
あるいは、後添加物は、表８に記載のとおり、クロスカルメロースとステアリン酸カルシウムの１錠あたりの量を固定して結晶セルロースの量を１錠あたり５ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇに変化させた（検体名ＭＰ４−２−１、ＭＰ４−２−２、及びＭＰ−４−２−３）。
【０２６７】
さらに、検体名が７５で始まる試作錠剤においては、後添加物を１錠あたり４１ｍｇの結晶セルロース、１錠あたり１０ｍｇのＬ−ＨＰＣ、及び１錠あたり１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムに固定して、プレガバリンを含有する造粒物の製造に用いる造粒液を１錠あたり２ｍｇ、４ｍｇ又は８ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液の液量を増減して造粒した（検体名ＭＰ７５−Ｍ１、７５−Ｍ２、及び７５−Ｍ３）。
【０２６８】
試作した圧縮固形製剤の硬度：
試作した圧縮固形製剤の試作直後の硬度を、硬度測定機（ＫＨＴ−２０Ｎ、藤原製作所）を用いて測定した。測定結果は、表８に記載のとおりであった。
表８に記載のとおり、錠剤の硬度については、いずれの試作錠剤とも、保存開始時点での硬度は約３０Ｎ以上あり、十分な硬度を有していた。
【０２６９】
試作した圧縮固形製剤の保存安定性：
それぞれの圧縮固形製剤を、４０℃７５％相対湿度で保存し、７日後、１４日後、又は２８日後のラクタム体の量を定量した。
【０２７０】
造粒部分の添加物として１錠あたり４ｍｇのＨＰＣのみを添加し、後添加物として１０ｍｇの結晶セルロース、２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び１ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えた場合（検体名：Ｎ１）には、試作錠剤中のラクタム体は経時的に増加し、４０℃７５％相対湿度で２週間保存したことによるラクタム体の増加量は０．３２０％であった。このことから、結晶セルロースやクロスカルメロースナトリウムなどのセルロース系添加物と一緒にプレガバリンを打錠することによって、経時的にラクタム体の量が増加することが窺えた。
【０２７１】
これに対して、造粒部分の添加物として１錠あたり４ｍｇのＨＰＣに加えて、１錠あたり１ｍｇ、４ｍｇ、又は７ｍｇのエリスリトールを添加した場合には、４０℃７５％相対湿度で２週間保存したことによる試作錠剤中のラクタム体の経時的増加量は０．１８２％〜０．１９１％に抑制されたものの、エリスリトールの添加量に比例した効果は見られなかった（検体名：Ｎ４−１、Ｎ４−２、Ｎ４−３）。
【０２７２】
造粒部分の添加物として１錠あたり４ｍｇのＨＰＣに加えて、１錠あたり１ｍｇ、４ｍｇ、または７ｍｇの還元麦芽糖水飴を添加した場合には、試作錠剤中のラクタム体の経時的増加は、添加した還元麦芽糖水飴の量が多いほど抑制され、４０℃７５％相対湿度で２週間保存したことによる試作錠剤中のラクタム体の経時的増加量は、１錠あたり１ｍｇの還元麦芽糖水飴を加えた場合に０．２０２％、１錠あたり４ｍｇの還元麦芽糖水飴を加えた場合に０．１３９％、１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を加えた場合に０．１３４％であった。そのため、１錠あたり４ｍｇ又は７ｍｇの還元麦芽糖水飴を加えた検体では、同じ量のエリスリトールを添加した場合より少ない量のラクタム体量に維持することができた（検体名：Ｎ３−１、Ｎ３−２、Ｎ３−３）。
【０２７３】
造粒部分の添加物として１錠あたり４ｍｇのＨＰＣに加えて、１錠あたり１ｍｇ、４ｍｇ、または７ｍｇのＤ−ソルビトールを加えた場合には、試作錠剤中のラクタム体の経時的増加は、添加したＤ−ソルビトールの量が多いほど抑制され、４０℃７５％相対湿度で２週間保存したことによる試作錠剤中のラクタム体の経時的増加量は、１錠あたり１ｍｇのＤ−ソルビトールを加えた場合に０．１７８％、１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトールを加えた場合に０．１０３％であった。また１錠あたり７ｍｇのＤ−ソルビトールを加えた場合、４０℃７５％相対湿度で２週間保存した後のラクタム体の絶対量は０．１３７％にとどまっていた（保存開始時のデータがないのでラクタム体の経時的増加量は不明）。このように、１錠あたり１ｍｇ、４ｍｇ、または７ｍｇのＤ−ソルビトールを加えた検体では、同じ量の還元麦芽糖水飴を添加した場合よりもさらに少ない量のラクタム体量に維持することができた（検体名：Ｎ２−１、Ｎ２−２、Ｎ２−３）。
【０２７４】
造粒部分の添加物として１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ及び１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトールを添加し、後添加物として１錠あたり１０ｍｇの結晶セルロース、１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウム、及び１錠あたり２ｍｇのＬ−ＨＰＣを加えた場合（検体名：ＭＰ４−１−２）には、４０℃７５％相対湿度で２週間保存したことによる試作錠剤中のラクタム体の経時的増加量は０．０７６％にとどまり、当該検体のＬ−ＨＰＣ量を同量のクロスカルメロースナトリウムに変更した場合の４０℃７５％相対湿度で２週間保存したことによる試作錠剤中のラクタム体の経時的増加量０．１０３％（検体名：Ｎ２−２）に比べても、さらに少ない経時的ラクタム体の生成量に維持することができた。このことから、打錠による衝撃を契機とした経時的なラクタム体の増加抑制には、クロスカルメロースナトリウムは好ましくなく、Ｌ−ＨＰＣが好ましいことがわかった。
【０２７５】
しかも、上記ＭＰ４−１−２のＬ−ＨＰＣの量を１錠あたり２ｍｇから１錠あたり１０ｍｇに増やしても、経時的なラクタム体の生成量はほぼ同等であった（検体名Ｎ４−１−１）。このことから、Ｌ−ＨＰＣは、経時的なラクタム体の増加にあまり影響しないことがわかった。
【０２７６】
造粒部分の添加物として１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ及び１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトールを添加し、後添加物として１錠あたり１０ｍｇの結晶セルロース、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えた検体（検体名：ＭＰ４−２−２）を４０℃７５％相対湿度で２週間保存した後のラクタム体の量（０．１５８％）に比べて、後添加物の結晶セルロースの量を１錠あたり５ｍｇに減らした検体（検体名４−２−１）を４０℃７５％相対湿度で２週間保存した後のラクタム体の量は０．１５０％に減少し、後添加物の結晶セルロースの量を１錠あたり２０ｍｇに増やした検体（検体名４−２−３）を４０℃７５％相対湿度で２週間保存した後のラクタム体の量は０．１３２％に増加した。このことから、結晶セルロースと一緒にプレガバリンを打錠することによって、経時的にラクタム体の量が増加し、結晶セルロースの添加量が多いほど経時的なラクタム体の生成量が多いことがわかった。
【０２７７】
造粒部分の添加物として１錠あたり２ｍｇ、４ｍｇまたは８ｍｇのＨＰＣのみを添加し、後添加物として１錠あたり４１ｍｇの結晶セルロース、１錠あたり１０ｍｇのＬ−ＨＰＣ、及び１錠あたり１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを加えた検体（検体名７５−Ｍ１、７５−Ｍ２、７５−Ｍ３）を４０℃７５％相対湿度で２週間保存したことによるラクタム体の生成量は、１錠あたり２ｍｇのＨＰＣ添加で０．３３７％、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ添加で０．３８７％、１錠あたり８ｍｇのＨＰＣ添加で０．４２８％であり、いずれも、経時的なラクタム体の生成量が多すぎて実用には程遠い製剤であった。このことから、１錠あたり４１ｍｇもの結晶セルロース添加した場合には、基本的に経時的なラクタム体の生成が多すぎることがわかった。また、加えたＨＰＣの量が多いと経時的なラクタム体の生成量が微増する傾向が見られたことから、ある程度の量までのＨＰＣであれば、経時的なラクタム体の生成量が許容できる範囲内であるとしても、経時的なラクタム体の生成抑制のためには、ＨＰＣの量は少ない方が好ましいことがわかった。
【０２７８】
試作した圧縮固形製剤の崩壊性：
検体名ＭＰ４−１−１の圧縮固形製剤についてのみ、日本薬局方に規定する溶出試験の方法に従って、パドル法を用い、１分間に５０回転の条件で、ベッセル内での水に対する崩壊時間を測定した。
その結果、下記のとおり、検体名：ＭＰ４−１−１の検体は、日本薬局方において素錠について求められている３０分以内の崩壊が達成されており、十分に早い崩壊性を有することがわかった。
【０２７９】
検体名ＭＰ４−１−１：
４％のＨＰＣ水溶液（１錠あたりのＨＰＣは４ｍｇ）を用いて１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンと１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトールとを造粒した後に、これに１錠あたり１０ｍｇの結晶セルロース（ＫＧ８０２）、１錠あたり１０ｍｇのＬ−ＨＰＣ、及び１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えて混合して０．８ｔの圧力で打錠した場合の崩壊時間は５．５分であった。
【実施例９】
【０２８０】
圧縮固形製剤の試作；
４０℃７５％相対湿度で保存した場合に硬度を維持することができ、かつ、保存安定なプレガバリン製剤の処方を確立するべく、様々な試作錠剤の硬度とラクタム体の量を検討した。実施例９の試作では、結晶セルロースはラクタム体の経時的な増加を引き起こすので使用しなかった。
【０２８１】
用いた添加物は、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（商標）通常粒子タイプ、日本曹達株式会社〕、Ｄ−マンニトール〔マンニットＰ（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、Ｄ−ソルビトール〔メルク株式会社〕、還元麦芽糖水飴〔アマルティＭＲ１００（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、エリスリトール〔三栄源エフ・エフ・アイ株式会社〕、イソマルト〔ｇａｌｅｎＩＱ８００（商標）、ＢＥＮＥＯ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ  ＧｍｂＨ〕、クロスカルメロースナトリウム〔Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、ウイルバー・エリス株式会社〕、ステアリン酸カルシウム〔太平化学産業株式会社〕であった。
【０２８２】
表９に従って８０００錠分の量の主薬及び添加剤を用いて試作錠剤を作製した。具体的には、プレガバリン原薬６００ｇ及び表９に記載の「造粒顆粒中に粉末で加える添加物」の１錠あたりの量の８０００倍の量を秤量して粉末で流動層（ＦＤ−ＭＰ−０１型、パウレック）に投入し、予め造粒用に調製しておいた４質量％のＨＰＣ水溶液を毎分１２グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、噴霧しながら造粒した。ＨＰＣ水溶液の噴霧量及び噴霧時間は、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣを加える場合には４質量％のＨＰＣ水溶液８００ｇを約６７分間にわたって噴霧しながら造粒し、１錠あたり８ｍｇのＨＰＣを加える場合には４質量％のＨＰＣ水溶液１６００ｇを約１３３分間にわたって噴霧しながら造粒した。「造粒顆粒中に粉末で加える添加物」の添加量は、１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトールを加える場合には３２ｇのＤ−ソルビトールを粉末で添加し、１錠あたり４ｍｇのＤ−マンニトールを加える場合には３２ｇのＤ−マンニトールを粉末で添加し、１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を加える場合には５６ｇの還元麦芽糖水飴を粉末で添加し、１錠あたり７ｍｇのエリスリトールを加える場合には５６ｇのエリスリトールを粉末で添加した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０のフィルターで篩過した。乾燥、篩過後の造粒物に表９に記載の後添加物を１錠あたりの量の８０００倍の量で加えて混合し、単発打錠機（ＡＵＴＯＴＡＢ−５００、市橋精機）を用いて打錠圧０．８ｔで打錠した。その結果得られた１錠あたりの質量は、表９に記載のとおりであった。
【０２８３】
【表９】
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【０２８４】
検体名：ＭＰ２−Ｂの試作錠剤においては、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液のみを造粒液として用い、後添加物として１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムのみを添加した。検体名：ＭＰ２−Ａの試作錠剤においては、前記ＭＰ２−Ｂの試作錠剤に、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを後添加物として加えた。
【０２８５】
検体名：ＭＰ５の試作錠剤においては、検体名：ＭＰ２−Ａの試作錠剤で用いたＨＰＣ溶液による造粒の代わりに、１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトールの粉末を添加して、水を噴霧して造粒した。
検体名：ＭＰ３の試作錠剤においては、検体名：ＭＰ２−Ａの試作錠剤のプレガバリンを含有する造粒部分の添加物として、さらに１錠あたり４ｍｇのＤ−マンニトールを粉末で添加した。
【０２８６】
検体名：ＭＰ４の試作錠剤においては、検体名：ＭＰ２−Ａの試作錠剤のプレガバリンを含有する造粒部分の添加物として、さらに１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトールを粉末で添加した。
【０２８７】
検体名：ＭＰ７−１、ＭＰ７−３、ＭＰ８−１、ＭＰ８−３、ＭＰ９−１、ＭＰ９−３の試作錠剤においては、後添加物を１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムに固定して、プレガバリンを含有する造粒部分の添加物として、１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトール（検体名：ＭＰ７−１、ＭＰ７−３）、１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴（検体名：ＭＰ８−１、ＭＰ８−３）、又は１錠あたり７ｍｇのエリスリトール（検体名：ＭＰ９−１、ＭＰ９−３）を添加するとともに、これらの夫々において、造粒に用いるＨＰＣの量を１錠あたり４ｍｇ（検体名：ＭＰ７−１、ＭＰ８−１、ＭＰ９−１）又は８ｍｇ（検体名：ＭＰ７−３、ＭＰ８−３、ＭＰ９−３）とした。
【０２８８】
検体名：ＭＰ２―Ａ−１及びＭＰ２−Ａ−２の試作錠剤においては、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液のみを造粒液として用い、後添加物として１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム及び１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ２−Ａ）の後添加物に加えて、さらに１錠あたり１０ｍｇのイソマルト（検体名：ＭＰ２―Ａ−１）又は１錠あたり１０ｍｇのＤ−ソルビトール（検体名：ＭＰ２―Ａ−２）を後添加した。
【０２８９】
検体名：ＭＰ８−１−１の試作錠剤は、検体名：ＭＰ２−Ａ−１の試作錠剤の造粒物中に、１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を粉末で添加した試作錠剤である。すなわち、ＭＰ８−１−１の試作錠剤では、１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を混合したものに、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液を噴霧して得た造粒物に、後添加物として１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウム、及び１錠あたり１０ｍｇのイソマルトを添加した。
【０２９０】
検体名：ＭＰ８−３−１の試作錠剤は、検体名：ＭＰ８−１−１の試作錠剤の造粒物中のＨＰＣ含有量を１錠あたり８ｍｇに増量した試作錠剤である。すなわち、ＭＰ８−３−１の試作錠剤では、１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を混合したものに、１錠あたり８ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液を噴霧して得た造粒物に、後添加物として１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウム、及び１錠あたり１０ｍｇのイソマルトを添加した。
【０２９１】
検体名：ＭＰ８−１−２の試作錠剤においては、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液のみを造粒液として用い、後添加物として１錠あたり１０ｍｇのＤ−ソルビトール、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ２−Ａ−２）の造粒物中に、１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を添加した試作錠剤である。すなわち、ＭＰ８−１−２の試作錠剤では、１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を混合したものに、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液を噴霧して得た造粒物に、後添加物として１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウム、及び１錠あたり１０ｍｇのＤ−ソルビトールを添加した。
【０２９２】
さらに、検体名ＭＰ８−３−２の試作錠剤は、検体名：ＭＰ８−１−２の試作錠剤のＨＰＣ量を１錠あたり８ｍｇに増量した試作錠剤とした。すなわち、ＭＰ８−３−２の試作錠剤では、１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を混合したものに、１錠あたり８ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液を噴霧して得た造粒物に、後添加物として１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウム、及び１錠あたり１０ｍｇのＤ−ソルビトールを添加した。
【０２９３】
試作した圧縮固形製剤の硬度：
試作した圧縮固形製剤の試作直後の硬度を、硬度測定機（ＫＨＴ−２０Ｎ、藤原製作所）を用いて測定した。測定結果は、表９に記載のとおりであった。
【０２９４】
表９に記載のとおり、ＨＰＣを用いずにＤ−ソルビトールのみを用いて造粒したプレガバリン含有顆粒に、後添加物として１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合した後に０．８ｔの打錠圧で打錠した試作錠剤（検体名：ＭＰ５）の保存開始時の硬度が２２Ｎしかなかったことを除けば、それ以外のＨＰＣ水溶液を用いて造粒したプレガバリン含有顆粒を用いた試作錠剤は、いずれも、保存開始時点での硬度は約３０Ｎ以上あり、十分な硬度を有していた。
【０２９５】
しかしながら、造粒物中の添加物として１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトールを含有する試作錠剤（検体名：ＭＰ４、ＭＰ５、ＭＰ７−１、ＭＰ７−３）は、いずれも、４０℃７５％相対湿度で７日間保管した後には、２０Ｎ未満の錠剤硬度に低下してしまい、錠剤硬度の維持が不十分であった。造粒物中のＨＰＣの含有量を１錠あたり４ｍｇから８ｍｇに増やすことによって、４０℃７５％相対湿度で７日間保管した後の錠剤硬度が６Ｎ（検体名：ＭＰ７−１）から１２．５Ｎ（検体名：ＭＰ７−３）に増加したものの、依然として２０Ｎ未満であった（検体名ＭＰ７−３）。
【０２９６】
同様に、後添加物として１錠あたり１０ｍｇのＤ−ソルビトールを添加した場合にも、４０℃７５％相対湿度で７日間保管した後の錠剤硬度は０Ｎに低下してしまい、錠剤硬度の維持は全く不十分であった（検体名：ＭＰ２−Ａ−２、ＭＰ８−１−２、ＭＰ８−３−２）。
【０２９７】
１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液のみを造粒液として用い、後添加物として１錠あたり１０ｍｇのイソマルト、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ２−Ａ−１）の錠剤硬度は、保存開始時の錠剤硬度が３６．５Ｎあり、４０℃７５％相対湿度で７日間保管した後にも４０．３Ｎの錠剤硬度を維持していた。
【０２９８】
しかしながら、検体名：ＭＰ２−Ａ−１の前記試作錠剤の造粒物中の添加物として１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を添加した場合には、保存開始時には６０．５Ｎあった錠剤硬度が、４０℃７５％相対湿度で７日間保管した後には僅か８．０Ｎの錠剤硬度に低下していた（検体名：ＭＰ８−１−１）。前記の検体名：ＭＰ８−１−１の試作錠剤の造粒物中のＨＰＣ含有量を１錠あたり８ｍｇに増加した場合には、４０℃７５％相対湿度で７日間保管した後にも２０．０Ｎの錠剤硬度を維持していたが、依然として満足できる錠剤硬度ではなかった（検体名：ＭＰ８−３−１）。
【０２９９】
これに対して、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液のみを造粒液として用い、後添加物として１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムのみを添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ２−Ｂ）、前記ＭＰ２−Ｂの試作錠剤に１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを後添加物として加えた試作錠剤（検体名：ＭＰ２−Ａ）、及び前記ＭＰ２−Ａの試作錠剤のプレガバリンを含有する造粒部分の添加物として１錠あたり４ｍｇのＤ−マンニトールを添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ３）においては、保存開始時においても、４０℃７５％相対湿度で７日間保管した後にも、約３０Ｎ以上の十分良い錠剤硬度を有していた。
【０３００】
同様に、１錠あたり４ｍｇ又は８ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを後添加して、混合し、打錠した試作錠剤（検体名：ＭＰ８−１、ＭＰ８−３）は、４０℃７５％相対湿度で７日間保管した後にも、約５０Ｎ以上の極めて良好な錠剤硬度を維持していた。
【０３０１】
同様に、１錠あたり４ｍｇ又は８ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇのエリスリトールと１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを後添加して、混合し、打錠した試作錠剤（検体名：ＭＰ９−１、ＭＰ９−３）は、４０℃７５％相対湿度で７日間保管した後にも、４４．０Ｎ以上の良好な錠剤硬度を維持していた。
【０３０２】
これらの実験結果から、Ｄ−ソルビトールを添加すると、加速条件で保存した後の錠剤硬度が著しく低下すること、及び、還元麦芽糖水飴とイソマルトを組み合わせて用いると加速条件で保存した後の錠剤硬度が著しく低下することがわかった。また、エリスリトールは加速条件で保存した後の錠剤硬度を低下させないこと、及び、イソマルト又はＤ−ソルビトールと組み合わせて使用しない限り、還元麦芽糖水飴を主薬造粒部に加えることによって、加速条件で保存した後の錠剤硬度が著しく向上することがわかった。
【０３０３】
試作した圧縮固形製剤の保存安定性：
それぞれの圧縮固形製剤を、４０℃７５％相対湿度で保存し、７日後のラクタム体の量を高速液体クロマトグラフィーによって定量した。
【０３０４】
表９に記載のとおり、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液のみを造粒液として用い、後添加物として１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムのみを添加して混合した後に０．８ｔの打錠圧で打錠した試作錠剤（検体名：ＭＰ２−Ｂ）では、４０℃７５％相対湿度で７日間保管した後においてもラクタム体の量はほとんど増えなかった。
このことから、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量では、本質的に、打錠後の経時的なラクタム体の増加は見られないことがわかった。
【０３０５】
１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液のみを造粒液として用い、後添加物として１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合した後に０．８ｔの打錠圧で打錠した試作錠剤（検体名：ＭＰ２−Ａ）では、４０℃７５％相対湿度で７日間保管した後のラクタム体の量が著しく増加していた。
このことから、クロスカルメロースナトリウムを添加することによって、打錠後の経時的なラクタム体の生成が著しく増加することがわかった。
【０３０６】
これに対して、前記の検体名：ＭＰ２−Ａの試作錠剤の造粒物中に１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトールを添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ４、ＭＰ７−１）では、経時的なラクタム体の増加は大幅に抑制された。
このことから、１錠あたり４ｍｇのＤ−ソルビトールを添加することによって、打錠後の経時的なラクタム体の生成を大幅に抑制できることがわかった。
【０３０７】
そして、検体名：ＭＰ２−Ａの試作錠剤の造粒物中から１錠あたり４ｍｇのＨＰＣを除外すると経時的なラクタム体の増加はさらに僅かに抑制され（検体名：ＭＰ５）、造粒物中のＨＰＣ量を１錠あたり８ｍｇに増量すると経時的なラクタム体の増加の抑制度合いは低下した（検体名：ＭＰ７−３）。
このことから、ＨＰＣは、本質的に、打錠後の経時的なラクタム体の生成を促さないものの、添加量に応じて、わずかに、打錠後の経時的なラクタム体を生じさせることがわかった。
【０３０８】
同様に、前記の検体名：ＭＰ２−Ａの試作錠剤の造粒物中に４ｍｇのＤ−ソルビトールを添加する代わりに、後添加物として１錠あたり１０ｍｇのＤ−ソルビトールを添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ２−Ａ−２）でも、経時的なラクタム体の増加は大幅に抑制された。
このことからも、Ｄ−ソルビトールを添加することによって、打錠後の経時的なラクタム体の生成を大幅に抑制できることがわかった。
【０３０９】
さらに、前記の検体名：ＭＰ２−Ａ−２の試作錠剤の造粒物中に１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を加えた試作錠剤（検体名：ＭＰ８−１−２）でも、検体名：ＭＰ２−Ａ−２の試作錠剤と同程度に経時的なラクタム体の増加は大幅に抑制された。
このことから、１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を添加しても、打錠後の経時的なラクタム体の生成を促さないことがわかった。
【０３１０】
そして、検体名：ＭＰ８−１−２の試作錠剤における経時的なラクタム体の増加の大幅な抑制は、造粒物中のＨＰＣの量を１錠あたり８ｍｇに増量した試作錠剤（検体名：ＭＰ８−３−２）においても、同程度に抑制されたままであった。
このことからも、ＨＰＣは、本質的に、打錠後の経時的なラクタム体の生成を促さないことがわかった。
【０３１１】
１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液のみを造粒液として用い、後添加物として１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合した後に０．８ｔの打錠圧で打錠した試作錠剤（検体名：ＭＰ２−Ａ）に対して、この試作錠剤の造粒物中に１錠あたり４ｍｇのＤ−マンニトールを添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ３）では、経時的なラクタム体の増加はまったく抑制されなかった。
このことから、１錠あたり４ｍｇのＤ−マンニトールは、打錠後の経時的なラクタム体の生成を促進することも抑制することもしないことがわかった。
【０３１２】
同様に、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液のみを造粒液として用い、後添加物として１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合した後に０．８ｔの打錠圧で打錠した試作錠剤（検体名：ＭＰ２−Ａ）に対して、この試作錠剤の後添加物として１錠あたり１０ｍｇのイソマルトを添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ２−Ａ−１）では、経時的なラクタム体の増加は僅かに抑制されたにとどまった。
このことから、１錠あたり１０ｍｇのイソマルトは、打錠後の経時的なラクタム体の生成を僅かに抑制することがわかった。
【０３１３】
これに対して、前記の検体名：ＭＰ２−Ａ−１の試作錠剤に対して、その造粒物中に１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ８−１−１）では、経時的なラクタム体の増加は大幅に抑制された。
このことから、１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を添加することによって、打錠後の経時的なラクタム体の生成を抑制できることがわかった。
【０３１４】
そして、前記検体名：ＭＰ８−１−１の試作錠剤の造粒物中のＨＰＣの量を１錠あたり８ｍｇに増量した試作錠剤（検体名：ＭＰ８−３−１）においても、経時的なラクタム体の増加は大幅に抑制されたままであった。
このことからも、ＨＰＣは、本質的に、打錠後の経時的なラクタム体の生成を促さないことがわかった。
【０３１５】
１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液のみを造粒液として用い、後添加物として１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合した後に０．８ｔの打錠圧で打錠した試作錠剤（検体名：ＭＰ２−Ａ）に対して、この試作錠剤の造粒物中に７ｍｇの還元麦芽糖水飴を添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ８−１）では、４ｍｇのＤ−ソルビトールを添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ４、ＭＰ７−１）ほどの大幅な経時的なラクタム体の増加抑制ではなかったものの、経時的なラクタム体の増加はある程度抑制された。
このことからも、１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を添加することによって、打錠後の経時的なラクタム体の生成を抑制できることがわかった。
【０３１６】
検体名：ＭＰ８−１の試作錠剤の造粒物中のＨＰＣ量を１錠あたり８ｍｇに増量した試作錠剤（検体名：ＭＰ８−３）でも、検体名：ＭＰ８−１の試作錠剤と同様に中程度の経時的なラクタム体の増加抑制が観察されたが、造粒物中のＨＰＣ量を増量することによって経時的なラクタム体の生成量がやや増加した。
このことから、ＨＰＣは、本質的に、打錠後の経時的なラクタム体の生成を促さないものの、添加量に応じて、わずかに、打錠後の経時的なラクタム体を生じさせることがわかった。
【０３１７】
１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液のみを造粒液として用い、後添加物として１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合した後に０．８ｔの打錠圧で打錠した試作錠剤（検体名：ＭＰ２−Ａ）に対して、この試作錠剤の造粒物中に１錠あたり７ｍｇのエリスリトールを添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ９−１）では、４ｍｇのＤ−ソルビトールを添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ４、ＭＰ７−１）ほどの大幅な経時的なラクタム体の増加抑制ではなかったものの、経時的なラクタム体の増加は、ある程度抑制された。
このことから、１錠あたり７ｍｇのエリスリトールを添加することによって、打錠後の経時的なラクタム体の生成をある程度まで抑制できることがわかった。
【０３１８】
検体名：ＭＰ９−１の試作錠剤の造粒物中のＨＰＣ量を１錠あたり８ｍｇに増量した試作錠剤（検体名：ＭＰ９−３）でも、検体名：ＭＰ９−１の試作錠剤と同様に中程度の経時的なラクタム体の増加抑制が観察されたが、造粒物中のＨＰＣ量を増量することによって経時的なラクタム体の生成量がやや増加した。
このことから、ＨＰＣは、本質的に、打錠後の経時的なラクタム体の生成を促さないものの、添加量に応じて、わずかに、打錠後の経時的なラクタム体を生じさせることがわかった。
【０３１９】
これらの実験結果から、４０℃７５％相対湿度で７日間保管した後のラクタム体の量は、クロスカルメロースの後添加によって大幅に増加することがわかった。
【０３２０】
この経時的なラクタム体の増加は、造粒物中のＨＰＣの量を増やすことによって僅かに増加する一方、造粒物中にＤ−マンニトールを添加してもラクタム体の量に変化はなく、造粒物中に還元麦芽糖水飴又はエリスリトールを添加することによって中程度に抑制されることがわかった。また、この経時的なラクタム体の増加は、造粒物中にＤ−ソルビトールを添加することによって大幅に抑制されること、及び、後添加物としてイソマルトと又はＤ−ソルビトールを添加することによっても大幅に抑制されることがわかった。
【０３２１】
しかしながら、４０℃７５％相対湿度で７日間保管した後の錠剤硬度は、造粒物中にＤ−ソルビトールを添加した場合と、後添加物としてＤ−ソルビトールを添加した場合には、錠剤硬度を保つことができないこともわかった。４０℃７５％相対湿度で７日間保管した後の錠剤硬度は、造粒物中にプレガバリン原薬とＨＰＣと還元麦芽糖水飴を含有し、かつ、後添加物としてイソマルトを添加した場合にも、錠剤硬度を保つことができないことがわかった。
したがって、表９に記載の試作錠剤では、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣ含有量となるように４％のＨＰＣ溶液のみを造粒液として用い、後添加物として１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムのみを添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ２−Ｂ）を除き、使用期限中の錠剤硬度の維持と保存安定性とを両立させることはできなかった。
【実施例１０】
【０３２２】
圧縮固形製剤の試作；
４０℃７５％相対湿度で保存した場合に硬度を維持することができ、かつ、保存安定なプレガバリン製剤の処方を確立するべく、さらに様々な試作錠剤を作製して、その錠剤硬度とラクタム体の量を検証した。
【０３２３】
用いた添加物は、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（商標）通常粒子タイプ、日本曹達株式会社〕、還元麦芽糖水飴〔アマルティＭＲ１００（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、デンプングリコール酸ナトリウム〔プリモジェル（商標）、松谷化学工業〕、ヒドロキシプロピルスターチ〔ＨＰＳ−１０１（商標）、フロイント産業株式会社〕、トウモロコシデンプン〔日食コーンスターチ（商標）、日本食品化工株式会社〕、部分α化デンプン〔ＰＣＳ（商標）、旭化成株式会社〕、α化デンプン〔アミコール（商標）、日澱化学〕、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース〔ＬＨ−１１（商標）、信越化学工業株式会社〕、直打用Ｄ−マンニトール〔パーテックＭ１００（商標）、Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ〕、クロスカルメロースナトリウム〔Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、ウイルバー・エリス株式会社〕、ステアリン酸カルシウム〔太平化学産業株式会社〕であった。
【０３２４】
表１０に従って８０００錠分の量の主薬及び添加剤を用いて試作錠剤を作製した。具体的には、プレガバリン原薬６００グラム及び還元麦芽糖水飴の粉末を秤量して流動層（ＦＤ−ＭＰ−０１型、パウレック）に投入し、予め造粒用に調製しておいた４質量％のＨＰＣ水溶液を毎分１２グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、噴霧しながら造粒した。ＨＰＣ水溶液の噴霧量及び噴霧時間は、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣを加える場合には４質量％のＨＰＣ水溶液８００ｇを約６７分間にわたって噴霧しながら造粒し、１錠あたり１．３ｍｇのＨＰＣを加える場合には４質量％のＨＰＣ水溶液２６０ｇを約２２分間にわたって噴霧しながら造粒した。還元麦芽糖水飴の添加量は、１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を加える場合には５６ｇの還元麦芽糖水飴を粉末で添加し、１錠あたり２０ｍｇの還元麦芽糖水飴を加える場合には１６０ｇの還元麦芽糖水飴を粉末で添加した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０のフィルターで篩過した。乾燥、篩過後の造粒物に表１０に記載の後添加物を１錠あたりの量の８０００倍の量で加えて混合し、単発打錠機（ＡＵＴＯＴＡＢ−５００、市橋精機）を用いて打錠圧０．８ｔで打錠した。その結果得られた１錠あたりの質量は、表１０に記載のとおりであった。
【０３２５】
【表１０】
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【０３２６】
表１０に記載の試作錠剤のうち、検体名がＭＰ１０で始まる検体については、いずれも、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムに加えて、表１０に記載の添加物を表１０に記載の１錠あたりの添加量となるように添加して、混合し、０．８ｔの打錠圧で打錠することによって、錠剤硬度の維持とラクタム体の経時的増加防止を両立しうる試作錠剤の検討を行った。
【０３２７】
表１０に記載の試作錠剤のうち、検体名がＭＰ１１で始まる検体については、１錠あたり１．３ｍｇのＨＰＣと１錠あたり２０ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり０．７ｍｇのステアリン酸カルシウム及び１錠あたり３ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムに加えて、１錠あたり２０ｍｇ又は４０ｍｇの直打用Ｄ−マンニトールを添加して、混合し、０．６ｔの打錠圧で打錠することによって、錠剤硬度の維持とラクタム体の経時的増加防止を両立しうる試作錠剤の検討を行った。
【０３２８】
まず、検体名：ＭＰ１０−８の試作錠剤においては、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムに加えて、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを添加して、混合し、０．８ｔの打錠圧で打錠した。
【０３２９】
検体名：ＭＰ１０−９の試作錠剤においては、クロスカルメロースナトリウムの量を１錠あたり１ｍｇに減量した以外は、検体名：ＭＰ１０−８の試作錠剤と同様に製造した。
【０３３０】
検体名：ＭＰ１０−１の試作錠剤においては、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムの代わりに１錠あたり４ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを後添加した以外は、検体名：ＭＰ１０−８の試作錠剤と同様に製造した。
【０３３１】
検体名：ＭＰ１０−２の試作錠剤においては、デンプングリコール酸ナトリウムの量を１錠あたり３ｍｇに減量した以外は、検体名：ＭＰ１０−１の試作錠剤と同様に製造した。
【０３３２】
検体名：ＭＰ１０−３の試作錠剤においては、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムの代わりに１錠あたり４ｍｇのヒドロキシプリピルスターチを後添加した以外は、検体名：ＭＰ１０−８の試作錠剤と同様に製造した。
【０３３３】
検体名：ＭＰ１０−４の試作錠剤においては、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムの代わりに１錠あたり４ｍｇのコーンスターチを後添加した以外は、検体名：ＭＰ１０−８の試作錠剤と同様に製造した。
【０３３４】
検体名：ＭＰ１０−５の試作錠剤においては、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムの代わりに１錠あたり４ｍｇの部分α化デンプンを後添加した以外は、検体名：ＭＰ１０−８の試作錠剤と同様に製造した。
【０３３５】
検体名：ＭＰ１０−６の試作錠剤においては、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムの代わりに１錠あたり４ｍｇのα化デンプンを後添加した以外は、検体名：ＭＰ１０−８の試作錠剤と同様に製造した。
【０３３６】
検体名：ＭＰ１０−７の試作錠剤においては、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムの代わりに１錠あたり４ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを後添加した以外は、検体名：ＭＰ１０−８の試作錠剤と同様に製造した。
【０３３７】
検体名：ＭＰ１０−１０の試作錠剤においては、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムに加えて１錠あたり３ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを後添加した以外は、検体名：ＭＰ１０−８の試作錠剤と同様に製造した。
【０３３８】
検体名：ＭＰ１０−１１の試作錠剤においては、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムの代わりに１錠あたり７ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり６０ｍｇの直打用マンニトールを後添加した以外は、検体名：ＭＰ１０−８の試作錠剤と同様に製造した。
【０３３９】
検体名：ＭＰ１１−１の試作錠剤においては、１錠あたり１．３ｍｇのＨＰＣと１錠あたり２０ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムに加えて、１錠あたり３ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり２０ｍｇの直打用マンニトールを加えて、混合し、０．８ｔの打錠圧で打錠した。
【０３４０】
検体名：ＭＰ１１−２試作錠剤においては、直打用マンニトールの量を１錠あたり４０ｍｇに増量した以外は、検体名：ＭＰ１１−１の試作錠剤と同様に製造した。
【０３４１】
試作した圧縮固形製剤の経時的な硬度変化及びラクタム体の増加：
試作した圧縮固形製剤を、４０℃７５％相対湿度で保存し、保存開始時及び７日後の錠剤硬度及びラクタム体の量を測定した。測定結果は、表１０に記載のとおりであった。
【０３４２】
１錠あたり４ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えて混合し、０．８ｔの打錠圧で打錠した試作錠剤（検体名：ＭＰ１０−８）は、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した後も、３９．５Ｎの錠剤硬度を維持し、経時的なラクタム体の増加量も少量であった。この結果は、同じ処方である実施例９（表９）の検体名：ＭＰ８−１の試作錠剤でも錠剤硬度が維持され、経時的ラクタム体増加が中程度であったことと概ね符合した。
【０３４３】
このことから、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを後添加することによる打錠後の経時的なラクタム体の生成は、主薬顆粒中に１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴を添加することによって、ある程度抑制できることがわかった。
【０３４４】
前記の検体名：ＭＰ１０−８の試作錠剤において、クロスカルメロースナトリウムの添加量を１錠あたり１ｍｇに減量した試作錠剤（検体名：ＭＰ１０−９）においても、同様に、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した後も錠剤硬度が維持され、かつ、経時的なラクタム体の増加量もさらに少量にとどまった。
このことから、クロスカルメロースナトリウムの添加量は、少ない方が、打錠後の経時的なラクタム体の生成が少ないことがわかった。
【０３４５】
前記の検体名：ＭＰ１０−８の試作錠剤における１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムの代わりに１錠あたり４ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを後添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ１０−１）においては、４０℃７５％相対湿度で７日間保存したことによって、経時的なラクタム体の増加量は全く観察されなかったが、錠剤硬度は１５．０Ｎに低下した。
このことから、デンプングリコール酸ナトリウムは、打錠後の経時的なラクタム体の生成を促さないことがわかったが、同時に、経時的に錠剤硬度を低下させることがわかった。
【０３４６】
検体名：ＭＰ１０−１の試作錠剤の１錠あたり４ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム量を１錠あたり３ｍｇに減らした試作錠剤（検体名：ＭＰ１０−２）でも、４０℃７５％相対湿度で７日間保存したことによって、経時的なラクタム体の増加量は全く観察されなかったが、錠剤硬度は２０．０Ｎに低下した。
このことから、デンプングリコール酸ナトリウムは、打錠後の経時的なラクタム体の生成を促さないことがわかるとともに、デンプングリコール酸ナトリウムの添加量に応じて経時的に錠剤硬度を低下させることがわかった。
【０３４７】
前記の検体名：ＭＰ１０−８の試作錠剤における１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムの代わりに、１錠あたり４ｍｇのヒドロキシプリピルスターチを後添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ１０−３）、１錠あたり４ｍｇのコーンスターチを後添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ１０−４）、１錠あたり４ｍｇの部分α化デンプンを後添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ１０−５）、１錠あたり４ｍｇのα化デンプンを後添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ１０−６）、１錠あたり４ｍｇのＬ−ＨＰＣを後添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ１０−７）は、いずれも、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した後も、錠剤硬度は約３８Ｎ以上に維持されており、かつ、経時的なラクタム体の増加量も僅かな量にとどまった。
したがって、これらの処方は、使用期限中の錠剤硬度の維持と、打錠後の経時的なラクタム体の生成抑制とを両立しうる処方であることがわかった。
【０３４８】
前記の検体名：ＭＰ１０−８の試作錠剤において、さらに１錠あたり３ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを後添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ１０−１０）では、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した後の経時的なラクタム体の増加量はごく微量にとどまったが、錠剤硬度は２３．８Ｎに低下した。
このことから、デンプングリコール酸ナトリウムは、打錠後の経時的なラクタム体の生成を促さないことがわかったが、同時に、経時的に錠剤硬度を低下させることがわかった。
【０３４９】
前記の検体名ＭＰ１０−８の試作錠剤において、１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムの代わりに、１錠あたり７ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり６０ｍｇの直打用マンニトールを後添加した試作錠剤（検体名：ＭＰ１０−１１）では、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した後の経時的なラクタム体の増加量は少量にとどまったが、錠剤硬度は２０．５Ｎに低下した。
このことからも、デンプングリコール酸ナトリウムは、打錠後の経時的なラクタム体の生成を促さないことがわかったが、同時に、経時的に錠剤硬度を低下させることがわかった。
【０３５０】
前記の検体名：ＭＰ１０−１１の試作錠剤における添加物の量を調整して、１錠あたり１．３ｇのＨＰＣと１錠あたり２０ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり３ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり２０ｍｇの直打用Ｄ−マンニトールと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えて混合し、０．８ｔの打錠圧で打錠した試作錠剤（検体名：ＭＰ１１−１）は、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した後の経時的なラクタム体の増加量は少量にとどまったが、錠剤硬度は１５．０Ｎに低下した。
このことからも、デンプングリコール酸ナトリウムは、打錠後の経時的なラクタム体の生成を促さないことがわかったが、同時に、経時的に錠剤硬度を低下させることがわかった。
【０３５１】
前記の検体名：ＭＰ１１−１の試作錠剤における直打用Ｄ−マンニトールの量を１錠あたり４０ｍｇに増量した試作錠剤（検体名：ＭＰ１１−２）では、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した後の経時的なラクタム体の増加量はさらに微増し、錠剤硬度は１３．５Ｎに低下した。
このことからも、デンプングリコール酸ナトリウムは、打錠後の経時的なラクタム体の生成を促さないことがわかったが、同時に、経時的に錠剤硬度を低下させることがわかった。また、直打用Ｄ−マンニトールは、打錠後の経時的なラクタム体の生成を促さないことがわかったが、同時に、添加量に応じて経時的に錠剤硬度を低下させることがわかった。
【０３５２】
以上の実験結果から、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムとともに添加する後添加物としては、１錠あたり４ｍｇのヒドロキシプロピルスターチ（検体名：ＭＰ１０−３）、１錠あたり４ｍｇのコーンスターチ（検体名：ＭＰ１０−４）、１錠あたり４ｍｇの部分α化デンプン（検体名：ＭＰ１０−５）、１錠あたり４ｍｇのα化デンプン（検体名：ＭＰ１０−６）、１錠あたり４ｍｇのＬ−ＨＰＣ（検体名：ＭＰ１０−７）は、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した後も、錠剤硬度は約３８Ｎ以上に維持されており、かつ、経時的なラクタム体の増加量も僅かな量にとどまったことから、錠剤硬度の維持と経時的なラクタム体生成の防止の両立の為に、最も適していた。
【０３５３】
また、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムとともに添加する後添加物としては、１錠あたり４ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム（検体名：ＭＰ１０−１）又は１錠あたり３ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム（検体名：ＭＰ１０−２）を用いた場合には、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した後も、経時的なラクタム体の増加が全く観察されず、経時的なラクタム体生成の防止という点で最も優れていたが、錠剤硬度の維持は不十分であった。
【０３５４】
１錠あたり４ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム（検体名：ＭＰ１０−１）又は１錠あたり３ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム（検体名：ＭＰ１０−２）を用いた場合には、デンプングリコール酸ナトリウムの添加量に比例して錠剤硬度が低下する傾向が観察されたものの、１錠あたり４ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを含有する試作錠剤（検体名：ＭＰ１０−１）は、１錠あたり４ｍｇのヒドロキシプロピルスターチ（検体名ＭＰ１０−３）、１錠あたり４ｍｇのコーンスターチ（検体名：ＭＰ１０−４）、１錠あたり４ｍｇの部分α化デンプン（検体名：ＭＰ１０−５）、１錠あたり４ｍｇのα化デンプン（検体名ＭＰ１０−６）、１錠あたり４ｍｇのＬ−ＨＰＣを用いた場合に比べて、良好な崩壊性を示した。すなわち、溶出試験機で水、５０回転の崩壊時間を確認したところ、１錠あたり４ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを含有する試作錠剤（検体名：ＭＰ１０−１）が約１２〜１３分で崩壊したのに対して、ＭＰ１０−３乃至ＭＰ１０−６の試作錠剤の崩壊時間は１５分以上であった。
【０３５５】
これらの結果から、検体名：ＭＰ１０−１又は検体名：ＭＰ１０−２の処方におけるデンプングリコール酸ナトリウムの添加量をさらに検討して最適化することを検討する必要があると考えられた。
【実施例１１】
【０３５６】
実施例９及び実施例１０の結果を受けて、実施例９の検体名：ＭＰ２−Ａの試作錠剤（検体名：ＭＰ２主薬顆粒、ＭＰ２打錠用末、ＭＰ２錠剤、ＭＰ２錠剤粉砕品）、及び実施例１０の検体名：ＭＰ１０−２の試作錠剤のデンプングリコール酸ナトリウムの量を１錠あたり２ｍｇに減量した試作錠剤（検体名：ＭＰ８−１−４主薬顆粒、ＭＰ８−１−４打錠用末、ＭＰ８−１−４錠剤、ＭＰ８−１−４錠剤粉砕品）の夫々について、その主薬顆粒、その打錠用粉末、錠剤、及び錠剤を乳鉢で粉砕したものについて、４０℃７５％相対湿度で７日間保管前後の状態のラクタム体の量を検討した。また、検体名：ＭＰ２の試作錠剤、及び検体名：ＭＰ８−１−４の試作錠剤については、４０℃７５％相対湿度で７日間保管前後の状態の錠剤硬度を測定した。
【０３５７】
用いた添加物は、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（商標）通常粒子タイプ、日本曹達株式会社〕、還元麦芽糖水飴〔アマルティＭＲ１００（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、デンプングリコール酸ナトリウム〔プリモジェル（商標）、松谷化学工業〕、クロスカルメロースナトリウム〔Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、ウイルバー・エリス株式会社〕、ステアリン酸カルシウム〔太平化学産業株式会社〕であった。
【０３５８】
表１１に従って８０００錠分の量の主薬及び添加剤を用いて試作錠剤を作製した。具体的には、検体名：ＭＰ８−１−４の検体については、プレガバリン原薬６００ｇ及び還元麦芽糖水飴の粉末５６ｇを秤量して流動層（ＦＤ−ＭＰ−０１型、パウレック）に投入し、予め造粒用に調製しておいた４質量％ＨＰＣ水溶液８００ｇを毎分１２グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約６７分間にわたって噴霧しながら造粒した。検体名：ＭＰ２の検体については、プレガバリン原薬６００ｇを秤量して流動層（ＦＤ−ＭＰ−０１型、パウレック）に投入し、予め造粒用に調製しておいた４質量％ＨＰＣ水溶液８００ｇを毎分１２グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約６７分間にわたって噴霧しながら造粒した。
得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０のフィルターで篩過した。乾燥、篩過後の造粒物に表１１に記載の後添加物を１錠あたりの量の８０００倍の量で加えて混合し、単発打錠機（ＡＵＴＯＴＡＢ−５００、市橋精機）を用いて打錠圧０．８ｔで打錠した。その結果得られた１錠あたりの質量は、表１１に記載のとおりであった。
【表１１】
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【０３５９】
まず、検体名がＭＰ２で始まる検体については、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、乾燥して、「主薬顆粒」を製造し、これに１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合して、「打錠用末」を製造し、これを０．８ｔの打錠圧で打錠して試作錠剤を製造し、さらに、これを、乳鉢を用いて粉砕した「錠剤粉砕品」を製造した。
【０３６０】
検体名がＭＰ８−１−４で始まる検体については、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、乾燥して、「主薬顆粒」を製造し、これに１錠あたり２ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合して、「打錠用末」を製造し、これを０．８ｔの打錠圧で打錠して試作錠剤を製造し、さらにこれを乳鉢を用いて粉砕した「錠剤粉砕品」を製造した。
【０３６１】
試作した圧縮固形製剤の経時的な硬度変化及びラクタム体の増加：
試作した圧縮固形製剤の圧縮固形製剤を、４０℃７５％相対湿度で保存し、保存開始時及び７日後の錠剤硬度及びラクタム体の量を測定した。測定結果は、表１１に記載のとおりであった。
【０３６２】
１錠あたり４ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、乾燥して得た「主薬顆粒」（検体名：ＭＰ２主薬顆粒）のラクタム体の量は、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した前後においてほとんど変化しなかった。
【０３６３】
当該「主薬顆粒」（検体名：ＭＰ２主薬顆粒）に１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合して得た「打錠用末」（検体名：ＭＰ２打錠用末）のラクタム体の量も、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した前後においてほとんど変化しなかった。
【０３６４】
しかし、当該「打錠用末」（検体名：ＭＰ２打錠用末）を０．８ｔの打錠圧で打錠して得た「錠剤」（検体名：ＭＰ２錠剤）は、４０℃７５％相対湿度で７日間保存することによって経時的にラクタム体の量が顕著に増加した。当該「錠剤」（検体名：ＭＰ２錠剤）は、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した前後において、その錠剤硬度がほとんど変化せず、７日間保存後において３８Ｎの錠剤硬度を維持していた。
【０３６５】
このことから、クロスカルメロースを添加しても、それだけでは、経時的なラクタム体の生成は生じないものの、これを打錠すると、経時的なラクタム体の生成が生じることがわかった。また、クロスカルメロースを含有する検体名：ＭＰ２の錠剤は、錠剤硬度の維持という点では優れていることがわかった。
【０３６６】
当該「錠剤」（検体名：ＭＰ２錠剤）を乳鉢で粉砕して得た「錠剤粉砕品」（検体名：ＭＰ２錠剤粉砕品）もまた、４０℃７５％相対湿度で７日間保存することによって経時的にラクタム体の量が顕著に増加した。
このことから、打錠後の経時的なラクタム体の生成は、単に圧密状態によってではなく、打錠の衝撃によってラクタム体の経時的な生成が促進されて保存安定性が損なわれ、一旦打錠した後は、解砕して圧密状態を解いてもラクタム体の経時的な生成が促進されたままであることがわかった。
【０３６７】
一方、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、乾燥して得た「主薬顆粒」（検体名：ＭＰ８−１−４主薬顆粒）のラクタム体の量は、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した前後においてほとんど変化しなかった。
【０３６８】
当該「主薬顆粒」（検体名：ＭＰ８−１−４主薬顆粒）に１錠あたり２ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合して得た「打錠用末」（検体名ＭＰ８−１−４打錠用末）のラクタム体の量も、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した前後においてほとんど変化しなかった。
【０３６９】
当該「打錠用末」（検体名：ＭＰ８−１−４打錠用末）を０．８ｔの打錠圧で打錠して得た「錠剤」（検体名：ＭＰ８−１−４錠剤）のラクタム体の量も、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した前後においてほとんど変化しなかった。当該「錠剤」（検体名：ＭＰ８−１−４錠剤）は、４０℃７５％相対湿度で７日間保存することによって錠剤硬度が５７．３Ｎから３６．３Ｎに低下したが、依然として十分な錠剤硬度を有していた。
【０３７０】
したがって、ＨＰＣと還元麦芽糖水飴を用いて主薬顆粒を造粒し、後添加物中の１錠あたりのデンプングリコール酸ナトリウムの量を２ｍｇに抑えた検体名：ＭＰ８−１−４の試作錠剤は、使用期限中の錠剤硬度の維持と、打錠後の経時的なラクタム体の生成抑制とを両立しうる処方であることがわかった。
【０３７１】
当該「錠剤」（検体名：ＭＰ８−１−４錠剤）を乳鉢で粉砕して得た「錠剤粉砕品」（検体名：ＭＰ８−１−４錠剤粉砕品）のラクタム体の量も、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した前後においてほとんど変化しなかった。
このことから、打錠後の経時的なラクタム体の生成が生じない処方であれば、これを粉砕しても、同様に打錠後の経時的なラクタム体の生成が生じないことがわかった。
【０３７２】
以上の実験結果から、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、乾燥して「主薬顆粒」を製造し、これに１錠あたり２ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合して「打錠用末」を製造し、これを０．８ｔの打錠圧で打錠して得た試作錠剤（検体名：ＭＰ８−１−４）は、経時的なラクタム体の増加が全く見られない上に、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した後にも、３６．３Ｎという十分な錠剤硬度を保持できることがわかった。
【０３７３】
一方、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、乾燥して、「主薬顆粒」を製造し、これに１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合して、「打錠用末」を製造し、これを０．８ｔの打錠圧で打錠して得た試作錠剤（検体名：ＭＰ２錠剤）は、４０℃７５％相対湿度で７日間保存した後の錠剤硬度は十分であったものの、経時的なラクタム体の顕著な増加がみられた。
【０３７４】
これは、検体名「ＭＰ２錠剤」の試作錠剤が、経時的なラクタム体の増加をもたらすセルロース系化合物であるクロスカルメロースナトリウムを含有する上に、カルボキシメチル基又はヒドロキシプロポキシル基で修飾されたデンプンも糖アルコールも全く含まないために経時的なラクタム体の増加を抑制することができなかったためと考えられた。
【０３７５】
また、検体名「ＭＰ２錠剤」の試作錠剤を粉砕して、圧密状態を解いた検体であっても、粉砕しなかった場合と同様の経時的なラクタム体の顕著な増加が観察されたことは、打錠品の経時的なラクタム体の増加が、保存中の「圧密状態」によってもたらされるのではなく、打錠の衝撃によって、ラクタム体の増加が開始することを意味しており、驚くべき結果であった。
【実施例１２】
【０３７６】
圧縮固形製剤の試作；
４０℃７５％相対湿度で保存した場合に、硬度を維持することができ、かつ、打錠後の経時的なラクタム体生成が生じず、さらに、良好な溶出性を有するプレガバリン製剤の処方を確立するべく、さらに様々な試作錠剤の硬度とラクタム体の量を、シャーレ開放条件とアルミ密封条件で検討した。
【０３７７】
用いた添加物は、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（商標）通常粒子タイプ、日本曹達株式会社〕、還元麦芽糖水飴〔アマルティＭＲ１００（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、デンプングリコール酸ナトリウム〔プリモジェル（商標）、松谷化学工業〕、クロスカルメロースナトリウム〔Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、ウイルバー・エリス株式会社〕、ステアリン酸カルシウム〔太平化学産業株式会社〕であった。
【０３７８】
表１２に従って８０００錠分の量の主薬及び添加剤を用いて試作錠剤を作製した。具体的には、プレガバリン原薬６００ｇ及び還元麦芽糖水飴の粉末５６ｇを秤量して流動層（ＦＤ−ＭＰ−０１型、パウレック）に投入し、予め造粒用に調製しておいた４質量％のＨＰＣ水溶液を毎分１２グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、噴霧しながら造粒した。ＨＰＣ水溶液の噴霧量及び噴霧時間は、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣを加える場合には４質量％のＨＰＣ水溶液８００ｇを約６７分間にわたって噴霧しながら造粒し、１錠あたり８ｍｇのＨＰＣを加える場合には４質量％のＨＰＣ水溶液１６００ｇを約１３３分間にわたって噴霧しながら造粒し、１錠あたり１．５ｍｇのＨＰＣを加える場合には４質量％のＨＰＣ水溶液３００ｇを約２５分間にわたって噴霧しながら造粒した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０のフィルターで篩過した。乾燥、篩過後の造粒物に表１２に記載の後添加物を１錠あたりの量の８０００倍の量で加えて混合し、単発打錠機（ＡＵＴＯＴＡＢ−５００、市橋精機）を用いて打錠圧０．８ｔで打錠した。その結果得られた１錠あたりの質量は、表１２に記載のとおりであった。
【０３７９】
【表１２】
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【０３８０】
まず、検体名：ＭＰ８−１−３の試作錠剤においては、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する混合物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり１ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合し、０．８ｔの打錠圧で打錠した。
【０３８１】
検体名：ＭＰ８−１−４の試作錠剤においては、デンプングリコール酸ナトリウムの量を１錠あたり２ｍｇに増量した以外は、検体名：ＭＰＭＰ８−１−３の試作錠剤と同様に製造した。
【０３８２】
検体名：ＭＰ８−１−５の試作錠剤においては、デンプングリコール酸ナトリウムの量を１錠あたり４ｍｇに増量した以外は、検体名：ＭＰＭＰ８−１−３の試作錠剤と同様に製造した。
【０３８３】
検体名：ＭＰ８−３−３の試作錠剤においては、デンプングリコール酸ナトリウムの量を１錠あたり４ｍｇに増量するとともに、ＨＰＣの量を１錠あたり８ｍｇに増量した以外は、検体名：ＭＰＭＰ８−１−３の試作錠剤と同様に製造した。
【０３８４】
検体名：Ｎ３−９の試作錠剤においては、１錠あたり１．５ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する混合物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり２ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合し、０．８ｔの打錠圧で打錠した
【０３８５】
検体名：Ｎ３−４の試作錠剤においては、検体名：Ｎ３−９の試作錠剤における１錠あたり２ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムに変更した以外、検体名Ｎ３−９の試作錠剤と同様に製造した。
【０３８６】
試作した圧縮固形製剤の溶出性、経時的な硬度変化及びラクタム体の増加：
検体名：ＭＰ８−１−３、検体名：ＭＰ８−１−４、検体名：ＭＰ８−１−５、及び検体名：ＭＰ８−３−３の試作錠剤は、夫々、４０℃７５％相対湿度で、シャーレ開放条件及びアルミ袋に密封した状態で保存し、保存開始時、７日後、１４日後の錠剤硬度及びラクタム体の量を測定した。
【０３８７】
検体名：Ｎ３−９の試作錠剤と検体名：Ｎ３−４の試作錠剤は、４０℃７５％相対湿度で、シャーレ開放条件でのみ保存し、保存開始時及び７日保存後の錠剤硬度、及び保存開始時、７日後、１４日後のラクタム体の量を測定した。
測定結果は、表１２に記載のとおりであった。
【０３８８】
１錠あたり４ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する混合物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり１ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えて混合し、０．８ｔの打錠圧で打錠した試作錠剤（検体名：ＭＰ８−１−３）は、４０℃７５％相対湿度中にシャーレ開放条件で１４日間保存した後も、経時的なラクタム体の増加はほとんど見られず、同じく７日間保存した後の錠剤硬度も４１．３Ｎの良好な錠剤硬度を維持していたものの、水における１５分後の溶出率は６５．５％にとどまり、溶出性が不十分であった。
【０３８９】
検体名：ＭＰ８−１−３の試作錠剤において後添加する１錠あたり１ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを１錠あたり２ｍｇに増量した試作錠剤（検体名：ＭＰ８−１−４）は、４０℃７５％相対湿度中にシャーレ開放条件で１４日間保存した後も、経時的なラクタム体の増加はほとんど見られず、同じく７日間保存した後の錠剤硬度も３６．３Ｎの良好な錠剤硬度を維持していたものの、水における１５分後の溶出率は８０．５％にとどまり、溶出性が不十分であった。
【０３９０】
検体名：ＭＰ８−１−３の試作錠剤において後添加する１錠あたり１ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを１錠あたり４ｍｇに増量した試作錠剤（検体名：ＭＰ８−１−５）は、４０℃７５％相対湿度中にシャーレ開放条件で１４日間保存した後も、経時的なラクタム体の増加はほとんど見られず、水における１５分後の溶出率も９９．０％に達して極めて良好であったが、４０℃７５％相対湿度中にシャーレ開放条件で７日間保存した後の錠剤硬度は、２３．３Ｎに低下しており、錠剤硬度を２０Ｎ以上に維持できない可能性があった。そこで、４０℃７５％相対湿度中にシャーレ開放条件で１４日間保存した後の錠剤硬度を追跡したところ、依然として２３．０Ｎの錠剤硬度を維持していたことから、これ以上の錠剤硬度の低下が進行しないことを確認できた。
このことから、検体名：ＭＰ８−１−３の試作錠剤は、４０℃７５％相対湿度で保存した場合に、硬度を維持することができ、かつ、打錠後の経時的なラクタム体生成が生じず、さらに、良好な溶出性を有するプレガバリン製剤の処方であることがわかった。
【０３９１】
検体名：ＭＰ８−１−３の試作錠剤において後添加する１錠あたり１ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを１錠あたり４ｍｇに増量するとともに、造粒物中のＨＰＣの量を１錠あたり４ｍｇから１錠あたり８ｍｇに増量した試作錠剤（検体名：ＭＰ８−３−３）は、４０℃７５％相対湿度中にシャーレ開放条件で１４日間保存した後に経時的なラクタム体の増加が僅かに認められ、同じく７日間保存した後の錠剤硬度も２９．０Ｎを維持していたが、水における１５分後の溶出率も５４．５％にとどまり、溶出性が不十分であった。
【０３９２】
一方、上記の検体名：ＭＰ８−１−３、ＭＰ８−１−４、ＭＰ８−１−５、及びＭＰ８−３−３の試作錠剤をアルミ袋に密封して４０℃７５％相対湿度の環境下で保存したところ、これらすべての試作錠剤において、１４日後のラクタム体の量が著しく増加していた。
このことから、γアミノ酪酸誘導体を含有する錠剤を密封保存することは、却って打錠後の経時的なラクタム体の生成を促進するので望ましくないこと、したがって、密封包装ではなく、気密包装の包装形態とすることが望ましいことがわかった。
【０３９３】
１錠あたり１．５ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する混合物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり２ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを加えて混合し、０．８ｔの打錠圧で打錠した試作錠剤（検体名：Ｎ３−９）は、４０℃７５％相対湿度中にシャーレ開放条件で１４日間保存した後も、経時的なラクタム体の増加はほとんど見られなかったが、錠剤硬度は、保存開始時の時点でも２０．５Ｎしかなく、７日経過後には１０．５Ｎに低下しており、錠剤硬度が不十分であった。
このことから、錠剤硬度を維持するためには、主薬顆粒中のＨＰＣの量が１錠あたり１，５ｍｇでは不十分であり、１錠あたり４ｍｇ以上のＨＰＣが必要であることがわかった。
【０３９４】
検体名：Ｎ３−９の試作錠剤における１錠あたり２ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムの後添加物を１錠あたり２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムに変更した試作錠剤（検体名：Ｎ３−４）についても、４０℃７５％相対湿度中にシャーレ開放条件で１４日間保存した後の経時的ラクタム体の増加は少量にとどまったが、錠剤硬度は、保存開始時の時点でも２１．５Ｎしかなく、７日経過後には１０．０Ｎに低下しており、錠剤硬度が不十分であった。
このことからも、錠剤硬度を維持するためには、主薬顆粒中のＨＰＣの量が１錠あたり１，５ｍｇでは不十分であり、１錠あたり４ｍｇ以上のＨＰＣが必要であることがわかった。
【０３９５】
以上の実験結果から、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する造粒物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり４ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを後添加して混合し、０．８ｔの打錠圧で打錠した試作錠剤（検体名：ＭＰ８−１−５）が、極めて良好な溶出性を示すとともに、４０℃７５％相対湿度中にシャーレ開放条件で１４日間保存した後も、経時的なラクタム体の増加はほとんど見られず、かつ良好な錠剤硬度を維持できることが確認できた。
【０３９６】
しかしながら、これをアルミ袋などを用いて密封する包装形態とすると、経時的なラクタム体の著しい増加を生じることから、密封包装とすべきではないことがわかった。通常、医薬製剤の安定性保持のために好ましい包装形態は、（１）密封包装、（２）気密包装、（３）密閉包装の順であり、密封包装が最も好ましいので、密封包装することによって、プレガバリン製剤中のプレガバリンの安定性が損なわれることは、驚くべき事であった。
【実施例１３】
【０３９７】
圧縮固形製剤の試作；
４０℃７５％相対湿度で保存した場合に、錠剤硬度を維持することができ、良好な溶出性を有し、かつ、保存安定なプレガバリン製剤の処方を確立するべく、さらに様々な試作錠剤を作製して検討した。
【０３９８】
用いた添加物は、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（商標）通常粒子タイプ、日本曹達株式会社〕、還元麦芽糖水飴〔アマルティＭＲ１００（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、デンプングリコール酸ナトリウム〔プリモジェル（商標）、松谷化学工業〕、ステアリン酸カルシウム〔太平化学産業株式会社〕、酸化チタン〔フロイント産業株式会社〕、タルク〔三栄源エフ・エフ・アイ株式会社〕であった。
【０３９９】
表１３に従って８０００錠分の量の主薬及び添加剤を用いて試作錠剤を作製した。具体的には、検体名：ＭＰ１０Ｓ、ＭＰ１０−１、ＭＰ１０−２、ＭＰ１０−３、ＭＰ１０−４の各試作錠剤については、プレガバリン原薬６００ｇ及び還元麦芽糖水飴の粉末５６ｇを秤量して流動層（ＦＤ−ＭＰ−０１型、パウレック）に投入し、予め造粒用に調製しておいた４質量％のＨＰＣ水溶液８００ｇを毎分１２グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約６７分間にわたって噴霧しながら造粒した。検体名：ＭＰ１１Ｓ、ＭＰ１１−１、ＭＰ１１−２、ＭＰ１１−４の各試作錠剤については、プレガバリン原薬６００ｇ及び還元麦芽糖水飴の粉末４８０ｇを秤量して流動層（ＦＤ−ＭＰ−０１型、パウレック）に投入し、予め造粒用に調製しておいた４質量％のＨＰＣ水溶液１４００ｇを毎分１２グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約１１７分間にわたって噴霧しながら造粒した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０のフィルターで篩過した。乾燥、篩過後の造粒物に表１３に記載の後添加物を１錠あたりの量の８０００倍の量で加えて混合し、単発打錠機（ＡＵＴＯＴＡＢ−５００、市橋精機）を用いて打錠圧０．８ｔで打錠した。その結果得られた素錠及びフィルムコーティング錠の１錠あたりの質量は、表１３に記載のとおりであった。
【表１３】
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【０４００】
各試作錠剤の製造方法は、以下のとおりであった。
まず、検体名：ＭＰ１０Ｓの試作錠剤（素錠）においては、１錠あたり４ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する混合物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり４ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合し、０．８ｔの打錠圧で打錠した。
【０４０１】
検体名：ＭＰ１０−１の試作錠剤においては、検体名：ＭＰ１０Ｓの試作錠剤（素錠）に、１錠あたり０．９ｍｇのＨＰＣと１錠あたり０．１ｍｇの還元麦芽糖水飴によるコーティングを施した。
【０４０２】
検体名：ＭＰ１０−２の試作錠剤においては、検体名：ＭＰ１０Ｓの試作錠剤（素錠）に、１錠あたり１．８ｍｇのＨＰＣと１錠あたり０．２ｍｇの還元麦芽糖水飴によるコーティングを施した。
【０４０３】
検体名：ＭＰ１０−３の試作錠剤においては、検体名：ＭＰ１０−２の試作錠剤（ＦＣ錠）に、さらに、１錠あたり０．８ｍｇのＨＰＣと、１錠あたり０．１ｍｇの酸化チタンと、１錠あたり０．１ｍｇのタルクによる２層目のコーティングを施した。
【０４０４】
検体名：ＭＰ１０−４の試作錠剤においては、検体名：ＭＰ１０−２の試作錠剤（ＦＣ錠）に、さらに、１錠あたり１．６ｍｇのＨＰＣと、１錠あたり０．２ｍｇの酸化チタンと、１錠あたり０．２ｍｇのタルクによる２層目のコーティングを施した。
【０４０５】
次に、検体名：ＭＰ１１Ｓの試作錠剤（素錠）においては、１錠あたり７ｍｇのＨＰＣと１錠あたり６０ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する混合物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり７ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり２ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合し、０．５５ｔの打錠圧で打錠した。
【０４０６】
検体名：ＭＰ１１−１の試作錠剤においては、検体名：ＭＰ１１Ｓの試作錠剤（素錠）に、１錠あたり０．９ｍｇのＨＰＣと１錠あたり０．１ｍｇの還元麦芽糖水飴によるコーティングを施した。
【０４０７】
検体名：ＭＰ１１−２の試作錠剤においては、検体名：ＭＰ１１Ｓの試作錠剤（素錠）に、１錠あたり１．８ｍｇのＨＰＣと１錠あたり０．２ｍｇの還元麦芽糖水飴によるコーティングを施した。
【０４０８】
検体名：ＭＰ１１−４の試作錠剤においては、検体名：ＭＰ１１−２の試作錠剤（ＦＣ錠）に、さらに、１錠あたり１．６ｍｇのＨＰＣと、１錠あたり０．２ｍｇの酸化チタンと、１錠あたり０．２ｍｇのタルクによる２層目のコーティングを施した。
【０４０９】
試作した圧縮固形製剤の溶出性、経時的な硬度変化及びラクタム体の増加：
１錠あたり４ｍｇのＨＰＣと１錠あたり７ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する混合物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり４ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり１ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合し、０．８ｔの打錠圧で打錠した素錠（検体名：ＭＰ１０Ｓの試作錠剤）を有する試作錠剤（検体名：ＭＰ１０Ｓ、ＭＰ１０−１、ＭＰ１０−２、ＭＰ１０−３、ＭＰ１０−４）は、すべて、４０℃７５％相対湿度中にシャーレ開放条件で７日間保存した後の経時的なラクタム体の増加はごく微量にとどまった。
【０４１０】
また、これらのうちで、検体名：ＭＰ１０Ｓ、ＭＰ１０−２、ＭＰ１０−４の試作錠剤は、保存開始時点において、水に対して１５分後に９５％溶出し、極めて良好な溶出性を示した（検体名：ＭＰ１０−１及びＭＰ１０−３の溶出性は未確認。）。
【０４１１】
同様に、検体名：ＭＰ１０Ｓ、ＭＰ１０−２、ＭＰ１０−４の試作錠剤は、４０℃７５％相対湿度中にシャーレ開放条件で７日間保存した後も、夫々順に、２０．０Ｎ、２３．０Ｎ、２３．０Ｎの錠剤硬度を有しており、いずれも許容可能な錠剤硬度であった（検体名：ＭＰ１０−１及びＭＰ１０−３の錠剤硬度は未確認。）。
【０４１２】
これらのことから、検体名：ＭＰ１０Ｓの試作錠剤及びこれにフィルムコーティングを施した試作錠剤（検体名：ＭＰ１０−１、ＭＰ１０−２、ＭＰ１０−３、ＭＰ１０−４）は、４０℃７５％相対湿度で保存した場合に、錠剤硬度を維持することができ、良好な溶出性を有し、かつ、保存安定なプレガバリン製剤の処方であることがわかった。
【０４１３】
１錠あたり７ｍｇのＨＰＣと１錠あたり６０ｍｇの還元麦芽糖水飴と１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する混合物を流動層造粒し、乾燥した後に、１錠あたり７ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムと１錠あたり２ｍｇのステアリン酸カルシウムを添加して混合し、０．５５ｔの打錠圧で打錠した素錠（検体名：ＭＰ１１Ｓの試作錠剤）を有する試作錠剤（検体名：ＭＰ１１Ｓ、ＭＰ１１−１、ＭＰ１１−２、ＭＰ１１−４）は、すべて、４０℃７５％相対湿度中にシャーレ開放条件で７日間保存した後の経時的なラクタム体の増加は少量にとどまったが、前記の検体名：ＭＰ１０Ｓ、ＭＰ１０−１、ＭＰ１０−２、ＭＰ１０−３、ＭＰ１０−４の試作錠剤よりは明らかに多かった。
【０４１４】
また、これらのうちで、検体名：ＭＰ１１Ｓ、ＭＰ１１−２、ＭＰ１１−４の試作錠剤は、保存開始時点における、水に対する１５分後の溶出割合が、夫々順に、７７．０％、７３．０％、７９．０％であり、８５％に満たない不十分な溶出性であった。
【０４１５】
これらの検体名：ＭＰ１１Ｓ、ＭＰ１１−２、ＭＰ１１−４の試作錠剤を、４０℃７５％相対湿度中にシャーレ開放条件で７日間保存した後の錠剤硬度は、夫々順に、３０．０Ｎ、２３．０Ｎ、２３．０Ｎの錠剤硬度を有しており、いずれも許容可能な錠剤硬度であった。
【０４１６】
以上の実験結果から、主薬顆粒中に多量の還元麦芽糖水飴を含む検体名：ＭＰ１１Ｓ、ＭＰ１１−１、ＭＰ１１−２、ＭＰ１１−４の試作錠剤の配合比は、打錠後の経時的なラクタム体の生成は少量にとどまり、十分な錠剤硬度を維持できるものの、溶出性の点で好ましくないことがわかった。
【０４１７】
また、ＨＰＣの添加量は１錠質量中の４．４％程度（１錠あたり４ｍｇ）である場合に錠剤硬度を維持することができ、デンプングリコール酸ナトリウムの添加量は１錠質量中の４．４％程度（１錠あたり４ｍｇ）である場合に良好な溶出性をもたらすことがわかった（検体名：ＭＰ１０−１、ＭＰ１０−２、ＭＰ１０−３、ＭＰ１０−４）。また、打錠後の経時的なラクタム体生成を抑制するためには、１錠質量中の７．７％程度（１錠あたり７ｍｇ）の還元麦芽糖水飴を含有すれば十分であること（検体名：ＭＰ１０−１、ＭＰ１０−２、ＭＰ１０−３、ＭＰ１０−４）、及び、１錠質量中４０％程度（１錠あたり６０ｍｇ）の還元麦芽糖水飴を含有すると、溶出性が悪化することがわかった（検体名：ＭＰ１１Ｓ、ＭＰ１１−１、ＭＰ１１−２、ＭＰ１１−４）。
【０４１８】
このように、検体名：ＭＰ１０Ｓ、ＭＰ１０−１、ＭＰ１０−２、ＭＰ１０−３、ＭＰ１０−４の各試作錠剤と検体名：ＭＰ１１Ｓ、ＭＰ１１−１、ＭＰ１１−２、ＭＰ１１−４の試作錠剤の対比から、還元麦芽糖水飴を増量しても、打錠後の経時的なラクタム体の増加が抑制されることはなく、錠剤硬度の経時的な低下が抑制されることもなく、溶出性はむしろ低下することがわかった。
【０４１９】
一方、主薬顆粒中の還元麦芽糖水飴の量が少ないＭＰ１０Ｓ、ＭＰ１０−１、ＭＰ１０−２、ＭＰ１０−３、ＭＰ１０−４の試作錠剤の配合比であれば、経時的ラクタム体の増加が極めて少なく、極めて良好な溶出性を有し、かつ、加速条件で保管した後も十分な錠剤硬度を有することがわかった。なお、錠剤硬度は、フィルムコーティングによって改善することがわかった。
【実施例１４】
【０４２０】
圧縮固形製剤の試作；
実施例１〜１３の結果から、実施例１３の検体名：ＭＰ１０Ｓの試作錠剤を１錠あたり７５ｍｇのプレガバリンを含有する錠剤（以下、「７５ｍｇ錠」という。）の処方として決定し、当該試作錠剤の各添加物の量を倍量にした錠剤を１錠あたり１５０ｍｇ（以下、「１５０ｍｇ錠」という。）のプレガバリンを含有する錠剤の仮最終処方（製造処方）として決定して、加速試験を実施した。なお、以下の製造処方には、実施例１３に用いたのと同じ添加物を用いた。
【０４２１】
７５ｍｇ錠の実際の製造処方としては、５万錠スケールで２バッチ製造した。具体的には、プレガバリン原薬３７５０ｇ及び還元麦芽糖水飴の粉末３５０ｇを秤量して流動層（ＦＬＯ−５、フロイント産業）に投入し、予め造粒用に調製しておいた４質量％ＨＰＣ水溶液５０００ｇを毎分５０グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、１００分間にわたって噴霧しながら造粒した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０のフィルターで篩過した。これを２回繰り返し、２バッチ分の乾燥、篩過後の造粒物にデンプングリコール酸ナトリウム４００ｇ及びステアリン酸カルシウム１００ｇを添加して混合し、打錠機（ＨＴ−Ｐ１８Ａ、畑鐵工所）を用いて、１錠あたり９１ｍｇの質量で、打錠圧０．８ｔで打錠した。
【０４２２】
１５０ｍｇ錠の実際の製造処方としては、２．５万錠スケールで２バッチ製造した。具体的には、プレガバリン原薬３７５０ｇ及び還元麦芽糖水飴の粉末３５０ｇを秤量して流動層（ＦＬＯ−５、フロイント産業）に投入し、予め造粒用に調製しておいた４質量％ＨＰＣ水溶液５０００ｇを毎分５０グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、１００分間にわたって噴霧しながら造粒した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０のフィルターで篩過した。これを２回繰り返し、２バッチ分の乾燥、篩過後の造粒物にデンプングリコール酸ナトリウム４００ｇ及びステアリン酸カルシウム１００ｇを添加して混合し、打錠機（ＨＴ−Ｐ１８Ａ、畑鐵工所）を用いて、１錠あたり１８２ｍｇの質量で、打錠圧０．８ｔで打錠した。
【０４２３】
一方、１錠あたり２５ｍｇのプレガバリンを含有する錠剤（以下、「２５ｍｇ錠」という。）の処方として、実施例１３の検体名：ＭＰ１０Ｓの試作錠剤の各添加物の量を単純に７５ｍｇ錠の３分の１にしてしまうと、１錠あたりの質量が３０．３ｍｇしかなくなり、あまりに小さな錠剤になりすぎてしまうため、２５ｍｇ錠の主薬顆粒については、添加するプレガバリン、ＨＰＣ及び還元麦芽糖水飴の含量を単純に７５ｍｇ錠の３分の１の量（１錠あたり、プレガバリン２５ｍｇ、ＨＰＣ１．３ｍｇ、還元麦芽糖水飴２．３ｍｇ）にする一方で、２５ｍｇ錠の後添加物については、単純に３分の１の量とはせず、デンプングリコール酸ナトリウムについては３分の１の量である１錠あたり１．３ｍｇよりも多い１錠あたり３ｍｇとし、ステアリン酸カルシウムについては３分の１の量である１錠あたり０．３ｍｇよりも多い１錠あたり０．７ｍｇとするとともに、１錠あたり３７．７ｍｇの直打用Ｄ−マンニトールを後添加物として添加して製造した錠剤を２５ｍｇ錠の仮最終処方として決定して、加速試験を実施した。
【０４２４】
２５ｍｇ錠の実際の製造処方としては、１０万錠スケールで製造し、プレガバリン原薬２５００ｇ及び還元麦芽糖水飴の粉末２３０ｇを秤量して流動層（ＦＬＯ−５、フロイント産業）に投入し、予め造粒用に調製しておいた４質量％ＨＰＣ水溶液３２５０ｇを毎分５０グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約６５分間にわたって噴霧しながら造粒した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０のフィルターで篩過した。乾燥、篩過後の造粒物に直打用Ｄ−マンニトール３７７０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム３００ｇ、及びステアリン酸カルシウム７０ｇを添加して混合し、打錠機（ＨＴ−Ｐ１８Ａ、畑鐵工所）を用いて、１錠あたり７０ｍｇの質量で、打錠圧０．８ｔで打錠した。
【０４２５】
上記の２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、及び１５０ｍｇ錠の仮最終処方について、これらを実製造スケールで製造し、詳細な確認を行った。
【０４２６】
具体的には、（１）造粒・乾燥工程での不具合の有無、（２）乾燥顆粒の粒度分布、（３）後添加後の混合均一性、（４）ステアリン酸カルシウム添加後の混合物（打錠用末）の嵩密度及び安息角、（５）打錠障害の有無、（６）各錠剤の質量のばらつき、（７）水に対する溶出性、（８）ｐＨ１．２の溶出試験液に対する溶出性、（９）ｐＨ４．０の溶出試験液に対する溶出性、（１０）ｐＨ６．８の溶出試験液に対する溶出性、（１１）錠剤硬度の経時的な変化、（１２）ラクタム体量の経時的な変化、（１３）苦みについて確認した。
【０４２７】
７５ｍｇ錠の具体的な製造工程は下記のとおりであった。２５ｍｇ錠と１５０ｍｇ錠の製造についても、添加物の量が異なる以外、製造工程は共通であった。
【０４２８】
（１）主薬顆粒の製造
３７５０ｇのプレガバリン原薬の粉末と３５０ｇの還元麦芽糖水飴（アマルティＭＲ１００）を流動層造粒装置（ＦＬＯ−５、フロイント産業）を用いて混合し、２００ｇのＨＰＣを４８００ｇの水に溶解した液をスプレーしながら造粒した。造粒後、流動層造粒装置で乾燥し、約１０ｇをサンプリングして、乾燥減量測定装置（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて乾燥減量を測定し、乾燥減量が１％以下となったことを確認した。これを２回繰り返した。
【０４２９】
引き続きＮＤ−３０Ｓの整粒器を使用し、直径０．５ｍｍのスクリーンを用いて整粒して、これを主薬顆粒とし、約１０ｇサンプリングして整粒後の主薬顆粒の粒度分布をマイクロトラックＭＴ３０００（マイクロトラック・ベル株式会社）を用いて乾式条件で測定した。
【０４３０】
（２）後添加物の添加及び混合（打錠用末）
上記の工程（１）で製造した主薬顆粒の全量を流動層造粒装置から取出し、４００ｇのデンプングリコール酸ナトリウムを添加して、Ｖ−２０混合装置（徳寿工作所）を用いて１０分間混合し、後添加混合物Ａとした。  ５か所から約１０ｇずつサンプリングして混合均一性を確認した結果、混合均一性の平均値は９７．５％〜１０２．５％に収まり、個々の錠剤の含量も９５％〜１０５％の範囲内であることを確認した。
【０４３１】
上記の後添加混合物Ａにさらに１００ｇのステアリン酸カルシウムを添加してＶ−２０混合装置（徳寿工作所）を用いて混合して打錠用末とした。打錠用末から約６０ｇサンプリングしてルーズ嵩密度及びタップ嵩密度を測定した。また、打錠用末から約５００ｇサンプリングして安息角測定器で安息角を測定した。
【０４３２】
（３）打錠
打錠機（ＨＴ−Ｐ１８Ａ、畑鐵工所）に杵をセットして打錠圧０．８〜０．９ｔで打錠した。使用した杵は、２５ｍｇ錠が直径６．０ｍｍの両面とも割線のない円形杵、７５ｍｇ錠が直径６．５ｍｍの両面とも割線のない円形杵、１５０ｍｇ錠が直径８．０ｍｍの上杵にのみ割線を有する円形杵であった。
【０４３３】
平均錠厚は、２５ｍｇ錠が２．１４０ｍｍ、７５ｍｇ錠が２．６３１ｍｍ、１５０ｍｇ錠が３．５２４ｍｍであった。
【０４３４】
リリカカプセルの大きさは、２５ｍｇカプセルが直径５．３ｍｍ長さ１４．３ｍｍの略円筒形、７５ｍｇカプセルが直径５．３ｍｍ長さ１４．３ｍｍの略円筒形、１５０ｍｇカプセルが直径６．４ｍｍ長さ１８．０ｍｍの略円筒形であるから、カプセル剤よりも小さく、しかも、カプセルのようなゼラチン材質ではない素錠であるから、のどに付着しにいことは明らかであった。
【０４３５】
（４）包装
包装形態としては、ＰＴＰ包装品とバラ包装品を作製した。ＰＴＰ包装品については、各錠剤を、厚み０．２ｍｍのポリ塩化ビニルフィルムとアルミニウム箔を用いてＰＴＰシートとし、紙箱に入れた。バラ包装品については、各錠剤を直接ポリエチレン製容器に入れて装栓し、紙袋に入れた。
【０４３６】
１５０ｍｇ錠については、上記の（１）〜（４）の工程における各添加物の添加量を表１４に記載のとおりに変更した。
２５ｍｇ錠については、上記の（１）〜（４）の工程における各添加物の添加量を表１４に記載のとおりに変更し、後添加混合物Ａの製造に際して、３００ｇのデンプングリコール酸ナトリウムに加えて３７７０ｇの直打用Ｄ−マンニトールを添加した。
また、２５ｍｇ錠については、上記の後添加混合物Ａにさらに７０ｇのステアリン酸カルシウムを添加してＶ−２０混合装置（徳寿工作所）を用いて混合して打錠用末とした。
【０４３７】
プレガバリンのフリー体の原薬は、不純物０．１％、Ｄ１０が１２．６μｍ、Ｄ５０が６４．８μｍ、Ｄ９０が２１８．３μｍの粒度の原薬を用いた。
【０４３８】
用いた添加物は、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（商標）通常粒子タイプ、日本曹達株式会社〕、還元麦芽糖水飴〔アマルティＭＲ１００（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、直打用Ｄ−マンニトール〔パーテックＭ１００（商標）、Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ〕、デンプングリコール酸ナトリウム〔プリモジェル（商標）、松谷化学工業〕、ステアリン酸カルシウム〔太平化学産業株式会社〕、であった。
【０４３９】
【表１４Ａ】
2018118966.tif 000024
【０４４０】
（１）造粒・乾燥工程での不具合の有無
造粒・乾燥工程において、紛体の流動を良好に維持でき、錠剤中の主薬含量に影響を及ぼすプレガバリンのロスは認められなかった。
【０４４１】
（２）整粒後の乾燥顆粒の粒度分布
整粒後の乾燥顆粒の粒度分布は、約２００μｍにシャープなピークを有する良好な粒度分布が得られた。
【０４４２】
（３）後添加物後の混合均一性
２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠のいずれについても、後添加混合物Ａの混合均一性の平均値は９７．５％〜１０２．５％に収まり、個々の錠剤の含量も９５％〜１０５％の範囲内であることを確認した。
【０４４３】
（４）打錠用末の嵩密度及び安息角
２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠の打錠用末のルーズ嵩密度は、それぞれ順に、０．５６ｇ／ｍＬ、０．４２ｇ／ｍＬ、０．４５ｇ／ｍＬであった。
２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠の打錠用末のタップ嵩密度は、それぞれ順に、０．６２ｇ／ｍＬ、０．４９ｇ／ｍＬ、０．５５ｇ／ｍＬであった。
２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠の打錠用末の安息角は、それぞれ順に、３７°、３７°、３９°であった。
【０４４４】
（５）打錠障害の有無
２５ｍｇ錠は、１０万錠打錠して、キャッピングは０錠、スティッキングは０錠、ラミネーションは０錠であった。
７５ｍｇ錠は、１０万錠打錠して、キャッピングは０錠、スティッキングはほぼ全錠数、ラミネーションは０錠であった。但し、７５ｍｇ錠のスティッキングは、表面を窒化クロムコートした杵を用いることで完全に防止できることを確認した。
１５０ｍｇ錠は、５万錠打錠して、キャッピングは０錠、スティッキングは２錠、ラミネーションは０錠であった。
【０４４５】
（６）各錠剤の質量のばらつき
粉流れは良好であり、２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠のいずれについても、各錠剤の質量のばらつきは、変動係数２％以内であり、ばらつきは認められなかった。
【０４４６】
（７）水に対する溶出性
水に対する溶出性は良好であり、２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠のいずれについても、保存開始時、４０℃７５％相対湿度で１箇月保存後、３箇月保存後、６箇月保存後の各時点において、１５分後に８５％以上溶出していた（表１５参照）。
【０４４７】
【表１４Ｂ】
2018118966.tif 000025
実施例１４の最終処方の保存開始時、４０℃７５％相対湿度で１箇月保存後、４０℃７５％相対湿度で３箇月保存後、４０℃７５％相対湿度で６箇月保存後の、ラクタム体（％）、溶出試験結果（％）、及び錠剤硬度（Ｎ）。
（ラクタム体の定量は１回の試験結果である。溶出試験は１８ベッセルの試験結果（パドル法５０ｒ．ｐ．ｍ、水、１５分時点）である。錠剤硬度は１０錠の試験結果である。）
【０４４８】
（８）ｐＨ１．２の溶出試験液に対する溶出性
ｐＨ１．２の溶出試験液に対する溶出性は良好であり、２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠のいずれについても、１５分後に８５％以上溶出していた。
【０４４９】
（９）ｐＨ４．０の溶出試験液に対する溶出性
ｐＨ４．０の溶出試験液に対する溶出性は良好であり、２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠のいずれについても、１５分後に８５％以上溶出していた。
【０４５０】
（１０）ｐＨ６．８の溶出試験液に対する溶出性
ｐＨ４．０の溶出試験液に対する溶出性は良好であり、２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠のいずれについても、１５分後に８５％以上溶出していた。
【０４５１】
（１１）錠剤硬度の経時的な変化
錠剤硬度は良好であり、打錠直後の錠剤硬度の平均値は、２５ｍｇ錠が６４．９Ｎ、７５ｍｇ錠が６４．４Ｎ、１５０ｍｇ錠が７０．０Ｎであった（表１５参照）。
【０４５２】
４０℃７５％相対湿度中にＰＴＰシートで１箇月間保存した後の錠剤硬度も良好であり、錠剤硬度の平均値は、２５ｍｇ錠が３０．０Ｎ、７５ｍｇ錠が３４．６Ｎ、１５０ｍｇ錠が４４．６Ｎであった（表１５参照）。
【０４５３】
４０℃７５％相対湿度中にＰＴＰシートで３箇月間保存した後の錠剤硬度も良好であり、錠剤硬度の平均値は、２５ｍｇ錠が３４．２Ｎ、７５ｍｇ錠が３９．４Ｎ、１５０ｍｇ錠が４７．５Ｎであった（表１５参照）。
【０４５４】
４０℃７５％相対湿度中にＰＴＰシートで６箇月間保存した後の錠剤硬度も良好であり、錠剤硬度の平均値は、２５ｍｇ錠が２６．６Ｎ、７５ｍｇ錠が２６．６Ｎ、１５０ｍｇ錠が４４．３Ｎであった（表１５参照）。
【０４５５】
（１２）ラクタム体量の経時的な変化  
保存安定性も良好であり、４０℃７５％相対湿度中にポリ塩化ビニルフィルムとアルミニウム箔でできたＰＴＰシートで包装して保存したときの保存開始時のラクタム体の量の平均値は、２５ｍｇ錠が０．００７％、７５ｍｇ錠が０．００５％、１５０ｍｇ錠が０．００５％であったのに対して、保存１箇月後のラクタム体の量は、２５ｍｇ錠が０．０１８％、７５ｍｇ錠が０．０１１％、１５０ｍｇ錠が０．０１０％であった（表１５参照）。
【０４５６】
同様に、４０℃７５％相対湿度中にポリ塩化ビニルフィルムとアルミニウム箔でできたＰＴＰシートで包装して３箇月間保存した後のラクタム体の量の平均値は、２５ｍｇ錠が０．０３６％、７５ｍｇ錠が０．０２２％、１５０ｍｇ錠が０．０２１％であった（表１５参照）。
【０４５７】
同様に、４０℃７５％相対湿度中にポリ塩化ビニルフィルムとアルミニウム箔でできたＰＴＰシートで包装して６箇月間保存した後のラクタム体の量の平均値は、２５ｍｇ錠が０．０５９％、７５ｍｇ錠が０．０３６％、１５０ｍｇ錠が０．０２７％であった。
【０４５８】
（１３）苦味マスキング  
プレガバリン原薬１５０ｍｇ及びプレガバリン１５０ｍｇ錠の夫々について、１０人の健常ボランティアによる苦み評価試験を行った。１５０ｍｇ錠を選定した理由は、プレガバリン錠の規格において最も原薬の含有量が多く、苦味の評価としてワーストケースを想定できると考えられたためである。
【０４５９】
１０人の健常ボランティアは、以下の評価手順に従って苦みを評価した。
（１）  口中を水でよくすすぐ。
（２）  プレガバリン原薬１５０ｍｇ全量を口に含む。
（３）  プレガバリン原薬１５０ｍｇを５秒間口に含んだ時の苦味を評価する（今回は、原薬の苦味を５段階中の５として評価）。
（４）  口中を水でよくすすぐ（プレガバリン原薬の後味がなくなるまですすぐ）。
（５）  プレガバリン錠１５０ｍｇ  １錠を口に含む。
（６）  プレガバリン錠１５０ｍｇ  １錠を５秒間口に含んだ時の苦味を評価する（原薬の苦味を５段階中の５としたとき、相対的な苦味を評価）。
【０４６０】
苦みの評価は、以下の５段階で行った。
１  ：  苦味が無い
２  ：  苦味をやや弱く感じる
３  ：  苦味を感じる
４  ：  苦味をやや強く感じる
５  ：  苦味を強く感じる
【０４６１】
その結果、プレガバリン錠１５０ｍｇの苦味は、プレガバリン原薬と比較して顕著に苦味が抑制されていた（表１６）。一方、プレガバリン原薬については、原薬の細かさに起因して口中への苦味の広がり、または後味の不快さが顕著であった（表１６）。
苦みが抑制された理由としては、プレガバリン錠とすることで、プレガバリン原薬が、ＨＰＣ、還元麦芽糖水飴、及びデンプングリコール酸ナトリウムに覆われることによって苦味を感じにくくなったためと考えられた。
【０４６２】
【表１４Ｃ】
2018118966.tif 000026
苦み感応試験
【０４６３】
以上の実験結果から、表１４に記載の２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠は、いずれも、３年間の使用期限までの期間を通じてラクタム体の生成を１．０％以下に保つことができ、３年間の使用期限までの期間を通じて十分な硬度を保つことができ、３年間の使用期限までの期間を通じて十分な溶出性を有し、キャッピング、スティッキング、ラミネーションなどの打錠障害が生じず、粉流れも良く、ロスなく歩留まり良く安定的に製造することができ、各錠剤の質量のバラつきもなく、良好な含量均一性を有することがわかった。
【０４６４】
しかも、表１４に記載の２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠は、いずれも、分割したり、解砕したりして、非圧縮状態にした後でもラクタム体の生成を１．０％以下に保つことができることが確認できた。
【０４６５】
また、表１４に記載の２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠は、カプセル剤よりも小さく、しかも、のどに付着しにくく、フィルムコーティングすることができ、割線を入れることで分割も可能であった。
【０４６６】
さらに、表１４に記載の２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠は、十分に苦みを抑制できていることが確認できた。
【実施例１５】
【０４６７】
口腔内崩壊性の固形製剤の試作
（ステアリン酸カルシウムによる主薬核顆粒の乾式被覆の効果）；
実施例１５では、γ−アミノ酪酸構造を有する化合物及び薬学的に許容可能なその塩と、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物とが接触しないようにするための手段として、主薬顆粒をステアリン酸カルシウムの粉末と混合することにより、主薬顆粒の表面をステアリン酸カルシウムで被覆して主薬の溶出を遅らせ、それによって口腔内で崩壊した後に口の中に苦味が広がるのを抑えられないか試みた。
【０４６８】
用いた添加物は、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−ＳＬ（商標）通常粒子タイプ、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−ＳＳＬ（商標）通常粒子タイプ、日本曹達株式会社〕、還元麦芽糖水飴〔アマルティＭＲ１００（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、ステアリン酸カルシウム〔太平化学産業株式会社〕、サッカリンナトリウム水和物〔Ａ−２、大和化成株式会社〕、オイドラギットＥで〔ＥＶＯＮＩＫ社〕、Ｄ−マンニトール〔マンニットＰ（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、Ｄ−マンニトール〔ペアリトール２００ＳＤ（商標）、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社〕、軽質無水ケイ酸〔アドソリダー１０１（商標）、フロイント産業株式会社〕、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ社）、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０２（商標）、旭化成株式会社〕、グレープフルーツオイル〔三栄源エフ・エフ・アイ株式会社〕、スクラロース〔三栄源エフ・エフ・アイ株式会社〕であった。
【０４６９】
表１５に従って５０００錠分の量の主薬及び添加剤を用いて７５ｍｇのプレガバリンを含有する試作錠剤を作製した。製造方法の概略は、プレガバリンを含有する主薬顆粒、口腔内崩壊性を付与するための賦形顆粒、及び後添加物を混合して、１錠重量が１９０ｍｇとなるように打錠した。
【０４７０】
主薬顆粒の製造は、以下に述べるように、第１工程でプレガバリンを含有する主薬核顆粒１を造粒し、第２工程で核顆粒をステアリン酸カルシウムと混合して主薬核顆粒２を製造し、第３工程で流動層造粒・乾燥・微粒子コーティング装置を用いて、核顆粒２に対してコート液１によるコーティングを行って主薬コート顆粒１を作製し、第４工程で流動層造粒・乾燥・微粒子コーティング装置を用いて、コート顆粒１に対してコート液２によるコーティングを行って主薬顆粒（主薬コート顆粒２）を作製した。
【０４７１】
ステアリン酸カルシウムによる主薬核顆粒の乾式被覆の効果を検証するために、第２工程において、主薬顆粒と乾式混合するステアリン酸カルシウムの粉末の量を、１錠あたり７．５ｍｇ（試作錠剤Ｓ−１）、１錠あたり０ｍｇ（試作錠剤Ｓ−２）、１錠あたり２．５ｍｇ（試作錠剤Ｓ−３）として、３種類の試作錠剤を作製した。
【０４７２】
第１工程では、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ）３７．５ｇ（１錠処方７．５ｍｇ）、及びサッカリンナトリウム水和物（Ａ−２）７．５ｇ（１錠処方１．５ｍｇ）を秤取し、３３７．５ｇ（１錠処方６７．５ｍｇ）の精製水に溶解して主薬顆粒造粒液を作成した。別途、プレガバリン３７５ｇ（１錠処方７５ｍｇ）、粉末還元麦芽糖水飴（アマルティＭＲ１００）１８．７５ｇ（１錠処方３．７５ｍｇ）、ステアリン酸カルシウム７．５ｇ（１錠処方１．５ｍｇ）を混合し、流動層造粒・乾燥・コーティング装置（ＦＤ−ＭＰ−０１−ＳＦＰ）に投入し、予め造粒用に調製しておいた主薬顆粒造粒液３８２．５ｇを毎分１２グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約３５分間にわたって噴霧しながら造粒した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０（直径０．５ｍｍ）のスクリーンで篩過して主薬核顆粒１を作製した。
【０４７３】
第２工程では、１錠処方０．７５ｍｇのステアリン酸カルシウムで主薬核顆粒１を乾式に被覆する試作錠剤Ｓ−１については、４４６．２５ｇ（１錠処方８９．２５ｍｇ）の乾燥・整粒後の主薬核顆粒１、及びステアリン酸カルシウム３．７５ｇ（１錠処方０．７５ｍｇ）を秤取してポリ袋にて混合し、試作錠剤Ｓ−１用の主薬核顆粒２を製造し、「試作錠剤Ｓ−１用の主薬核顆粒２」とした。
【０４７４】
なお、ステアリン酸カルシウムで主薬核顆粒１を乾式に被覆しない主薬核顆粒２と、標準の半分量のステアリン酸カルシウムで主薬核顆粒１を乾式に被覆した主薬核顆粒２を作製し、夫々、「試作錠剤Ｓ−２用の主薬核顆粒２」、「試作錠剤Ｓ−３用の主薬核顆粒２」とした。「試作錠剤Ｓ−２用の主薬核顆粒２」については、第２工程を行わない主薬核顆粒１をそのまま「試作錠剤Ｓ−２用の主薬核顆粒２」として用いた。「試作錠剤Ｓ−３用の主薬核顆粒２」については、４４６．２５ｇ（１錠処方８９．２５ｍｇ）の乾燥・整粒後の主薬核顆粒１、及びステアリン酸カルシウム１．２５ｇ（１錠処方０．２５ｍｇ）を秤取してポリ袋にて混合し、試作錠剤Ｓ−３用の主薬核顆粒２を製造し、「試作錠剤Ｓ−３用の主薬核顆粒２」とした。
【０４７５】
第３工程では、無水エタノール８４０ｇ（１錠処方１６８ｍｇ）と精製水１０５ｇ（１錠処方２１ｍｇ）を混合後に、アミノアルキルメタクリレートＥ（オイドラギットＥ）１０５ｇ（１錠処方２１ｍｇ）を溶解し、これにステアリン酸カルシウム９ｇ（１錠処方１．８ｍｇ）を分散してコート液１を作製した。
【０４７６】
次に、試作錠剤Ｓ−１用の主薬コート顆粒１の作製のために４５０ｇの「試作錠剤Ｓ−１用の主薬核顆粒２」を秤取して流動層造粒・乾燥・コーティング装置（ＦＤ−ＭＰ−０１−ＳＦＰ）に投入し、予め造粒用に調製しておいた１０５９ｇのコート液１を毎分８グラムのスピードで、吸気温度６０℃、排気温度３０℃で、約１３５分間にわたって噴霧しながら造粒した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて６０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０（直径０．５ｍｍ）のスクリーンで篩過して「試作錠剤Ｓ−１用のコート顆粒１」を作製した。
【０４７７】
「試作錠剤Ｓ−２用の主薬コート顆粒１」の作製は、「試作錠剤Ｓ−２用の主薬核顆粒２」を用いて、「試作錠剤Ｓ−１用の主薬コート顆粒１」の作製と同じ方法で作製した。
「試作錠剤Ｓ−３用の主薬コート顆粒１」の作製は、「試作錠剤Ｓ−３用の主薬核顆粒２」を用いて、「試作錠剤Ｓ−１用の主薬コート顆粒１」の作製と同じ方法で作製した。
【０４７８】
第４工程では、精製水１８０ｇ（１錠処方３６ｍｇ）にＤ−マンニトール（マンニットＰ）４５ｇ（１錠処方９ｍｇ）を秤取して溶解してコート液２を作製した。
次に、試作錠剤Ｓ−１用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−１用の主薬顆粒）の作製のために５６４ｇの「試作錠剤Ｓ−１用のコート顆粒１」（１錠処方１１２．８ｍｇ）を秤取して流動層造粒・乾燥・コーティング装置（ＦＤ−ＭＰ−０１−ＳＦＰ）に投入し、予め造粒用に調製しておいた２２５ｇ（１錠処方４５ｍｇ）のコート液２を毎分６グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約４０分間にわたって噴霧しながら造粒した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ２２（直径０．７ｍｍ）のスクリーンで篩過して試作錠剤Ｓ−１用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−１用の主薬顆粒）を作製した。
【０４７９】
「試作錠剤Ｓ−２用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−２用の主薬顆粒）」の作製は、「試作錠剤Ｓ−２用の主薬コート顆粒１」を用いて、「試作錠剤Ｓ−１用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−１用の主薬顆粒）」の作製と同じ方法で作製した。
「試作錠剤Ｓ−３用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−２用の主薬顆粒）」の作製は、「試作錠剤Ｓ−３用の主薬コート顆粒１」を用いて、「試作錠剤Ｓ−１用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−１用の主薬顆粒）」の作製と同じ方法で作製した。
【０４８０】
賦形顆粒の製造は、まず、精製水３０４ｇ（１錠処方７．６ｍｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）１６ｇ（１錠処方０．４ｍｇ）を溶解して、賦形顆粒造粒液を作製した。次いで、Ｄ−マンニトール１１６８ｇ（１錠処方２９．２ｍｇ）、軽質無水ケイ酸４４ｇ（１錠処方１．１ｍｇ）、クロスポビドン２９２ｇ（１錠処方７．３ｍｇ）をハイスピードミキサー（深江  パウテック  アース  テクニカ、ＦＳ−ＧＳ−１０Ｊ）に投入し、予め造粒用に調製しておいた賦形顆粒造粒液３２０ｇを毎分３２０グラムのスピードで投入しながら撹拌造粒した。得られた造粒物を流動層造粒・乾燥・コーティング装置（フロイント産業、ＦＬＯ−５）に投入し、８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０（直径０．５ｍｍ）のスクリーンで篩過して賦形顆粒を作製した。
【０４８１】
その後、「試作錠剤Ｓ−１用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−１用の主薬顆粒）」６０９ｇ（１錠処方１２１．８ｍｇ）、賦形顆粒１９０ｇ（１錠処方３８ｍｇ）、並びに、後添加物として結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２）１４６．５ｇ（１錠処方２９．３ｍｇ）、グレープフルーツオイル０．４５ｇ（１錠処方０．０９ｍｇ）、スクラロース０．９ｇ（１錠処方０．１８ｍｇ）及びステアリン酸カルシウム４．５ｇ（１錠処方０．９ｍｇ）をポリ袋にて混合し、１錠あたり１９０ｍｇを秤取して、単発打錠機（ＡＵＴＯＴＡＢ−５００、市橋精機）を用いて打錠圧０．５ｔで打錠して試作錠剤Ｓ−１を得た。
【０４８２】
試作錠剤Ｓ−２については、「試作錠剤Ｓ−２用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−２用の主薬顆粒）」６０５．２５ｇ（１錠処方１２１．０５ｍｇ）を用いたこと以外、試作錠剤Ｓ−１の作製と同じ方法で、試作錠剤Ｓ−２を作製した。
試作錠剤Ｓ−３については、「試作錠剤Ｓ−３用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−３用の主薬顆粒）」６０６．５ｇ（１錠処方１２１．３ｍｇ）を用いたこと以外、試作錠剤Ｓ−１の作製と同じ方法で、試作錠剤Ｓ−３を作製した。
【０４８３】
試作錠剤Ｓ−１、試作錠剤Ｓ−２、及び試作錠剤Ｓ−３の１錠あたりの組成は表１５Ａのとおりである。
【表１５Ａ】
2018118966.tif 000027
【０４８４】
主薬顆粒をステアリン酸カルシウムの粉末と混合することにより、主薬顆粒の表面をステアリン酸カルシウムで被覆して主薬の溶出を遅らせることができたかの検証のため、試作錠剤Ｓ−１、試作錠剤Ｓ−２、及び試作錠剤Ｓ−３の精製水に対する５０ｒｐｍでの溶出率を０分（開始前）、１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分で測定した。測定結果を図２に示す。図２において、夫々、「ステアリン酸Ｃａ  ０．７５ｍｇ／錠」と記載されている試作錠剤が「試作錠剤Ｓ−１」であり、「ステアリン酸Ｃａなし」と記載されている試作錠剤が「試作錠剤Ｓ−２」であり、「ステアリン酸Ｃａ  ０．２５ｍｇ／錠」と記載されている試作錠剤が「試作錠剤Ｓ−３」である。
【０４８５】
図２からわかるとおり、プレガバリンを含有する主薬核顆粒をステアリン酸カルシウムで乾式被覆することにより、プレガバリンの溶出を遅らせることができた。ただし、１５分後のプレガバリンの精製水に対する溶出率はほぼ１００％であり、リリカ（商標）カプセル７５ｍｇと同様のプレガバリンの薬効が得られると考えられた。
【０４８６】
リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物を錠剤化した製剤との溶出性の比較のために、リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物を打錠圧０．５ｔでそのまま打錠した試作錠剤（試作錠剤Ｌ１３９９４）を作製した。
リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物を錠剤化した製剤の溶出率も合わせた検証結果を表１５Ｂに示す。表１５Ｂにおいて、夫々、「ステアリン酸Ｃａ  ０．７５ｍｇ／錠」と記載されている試作錠剤が「試作錠剤Ｓ−１」であり、「ステアリン酸Ｃａなし」と記載されている試作錠剤が「試作錠剤Ｓ−２」であり、「ステアリン酸Ｃａ  ０．２５ｍｇ／錠」と記載されている試作錠剤が「試作錠剤Ｓ−３」であり、「先発製剤７５ｍｇ錠」と記載されている試作錠剤が「リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物を錠剤化した製剤」である。
【０４８７】
【表１５Ｂ】
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表１５Ｂわかるとおり、１５分後のプレガバリンの精製水に対する溶出率は「リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物を錠剤化した製剤」と同等であり、リリカ（商標）カプセル７５ｍｇと同様のプレガバリンの薬効が得られると考えられた。
【０４８８】
次に、プレガバリンを含有する主薬顆粒をステアリン酸カルシウムの粉末と混合することにより、主薬顆粒の表面をステアリン酸カルシウムで被覆して主薬の溶出を遅らせ、それによって口腔内で崩壊した後に口の中に苦味が広がるのを抑えられたか否かの検証のために、３人の被験者にダブルブラインドで、試作錠剤Ｓ−１、試作錠剤Ｓ−２、試作錠剤Ｓ−３、及び「リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物を錠剤化した製剤」の苦味の官能評価を行った。評価は、各試作錠剤を口腔内に１分間保持し、苦味を感じない場合に苦味０と評価し、苦味の程度に応じて、強く苦味を感じる場合に苦味５と評価し、その中間の苦味を苦味１（わずかに苦味を感じる）、苦味２（弱い苦味を感じる）、苦味３（中程度の苦味を感じる）、苦味４（やや強く苦味を感じる）とする６段階で評価した。結果を表１５Ｃに示す。  
【０４８９】
【表１５Ｃ】
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【０４９０】
表１５Ｃからわかるとおり、ステアリン酸カルシウムで乾式被覆していない試作錠剤Ｓ−２の苦味は平均４．６７いうとても強い苦味であり、「リリカ（商標）カプセル７５ｍｇの内容物を錠剤化した製剤」とほぼ同程度の苦味であった。
これに対して、１錠あたり０．７５ｍｇのステアリン酸カルシウムで主薬核顆粒を乾式被覆した試作錠剤Ｓ−１の苦味は１．６７というわずかな苦味にとどまった。
また、１錠あたり０．２５ｍｇのステアリン酸カルシウムで主薬核顆粒を乾式被覆した試作錠剤Ｓ−３の苦味は２．６７であったことから、ステアリン酸カルシウムによる主薬核顆粒の苦味抑制効果は、乾式被覆に用いるステアリン酸カルシウムの量に依存することがわかった。１錠あたり０．７５ｍｇのステアリン酸カルシウムで乾式被覆した試作錠剤Ｓ−１の苦味が最も軽度であり、苦味１（わずかに苦味を感じる）〜苦味２（弱い苦味を感じる）程度の弱い苦味に抑制できた。
【０４９１】
以上の結果から、主薬核顆粒表面にステアリン酸カルシウムの疎水性被膜を形成させることで、口腔内で崩壊させている間に顆粒への唾液の浸潤を抑制することで、主成分の溶解を遅延させて苦味を感じにくくできたことがわかった。
【実施例１６】
【０４９２】
口腔内崩壊性の固形製剤の試作
（Ｄ−マンニトールによる主薬核顆粒のコーティングによる口腔内崩壊性及びマウスフィールの改善効果）；
実施例１５の試作錠剤Ｓ−１では、γ−アミノ酪酸構造を有する化合物及び薬学的に許容可能なその塩と、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物とが接触しないようにするための手段として、ステアリン酸カルシウムによる主薬核顆粒の乾式被覆に加えて、オイドラギットＥ及びステアリン酸カルシウムを含有するコート液１で被覆し、さらに、Ｄ−マンニトールを含有するコート液２で被覆した。
【０４９３】
オイドラギットＥによる被覆は、γ−アミノ酪酸構造を有する化合物及び薬学的に許容可能なその塩とヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物との接触を遮断する目的に加えて、プレガバリンの苦味をマスクするためである。
同様に、ステアリン酸カルシウムによる主薬核顆粒の乾式被覆は、γ−アミノ酪酸構造を有する化合物及び薬学的に許容可能なその塩とヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物との接触を遮断する目的、及び、プレガバリンの苦味をマスクする目的をさらに強化するためである。
【０４９４】
しかしながら、主薬核顆粒をステアリン酸カルシウムによる乾式被覆及びオイドラギットＥによる湿式被覆を行っただけの主薬顆粒を用いた試作錠剤を作製したところ、口腔内での崩壊が遅くなり、口に含んだ時に「ザラザラ」「モタモタ」とした不快な口腔内の触感（マウスフィール）が生じることが判った。
そこで、試作錠剤Ｓ−１では、主薬核顆粒をステアリン酸カルシウムによる乾式被覆及びオイドラギットＥによる湿式被覆を行うことに加えて、さらにその外側をＤ−マンニトールによって被覆している。
【０４９５】
そこで、実施例１６では、主薬核顆粒をステアリン酸カルシウムによる乾式被覆及びオイドラギットＥによる湿式被覆を行うことに加えて、さらにその外側をＤ−マンニトールによって被覆することによって、苦味抑制効果を失うことなく、口腔内崩壊性及び口腔内の触感（マウスフィール）を改善しうるか否かを確認した。
【０４９６】
用いた添加物は、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−ＳＬ（商標）通常粒子タイプ、ヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−ＳＳＬ（商標）通常粒子タイプ、日本曹達株式会社〕、還元麦芽糖水飴〔アマルティＭＲ１００（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、ステアリン酸カルシウム〔太平化学産業株式会社〕、サッカリンナトリウム水和物〔Ａ−２、大和化成株式会社〕、オイドラギットＥで〔ＥＶＯＮＩＫ社〕、Ｄ−マンニトール〔マンニットＰ（商標）、三菱商事フードテック株式会社〕、Ｄ−マンニトール〔ペアリトール２００ＳＤ（商標）、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社〕、軽質無水ケイ酸〔アドソリダー１０１（商標）、フロイント産業株式会社〕、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ社）、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０２（商標）、旭化成株式会社〕、グレープフルーツオイル〔三栄源エフ・エフ・アイ株式会社〕、スクラロース〔三栄源エフ・エフ・アイ株式会社〕であった。
【０４９７】
表１６Ａに従って５０００錠分の量の主薬及び添加剤を用いて７５ｍｇのプレガバリンを含有する試作錠剤を作製した。製造方法の概略は、実施例１５と同様に、試作錠剤Ｓ−１について、プレガバリンを含有する主薬顆粒、口腔内崩壊性を付与するための賦形顆粒、及び後添加物を混合して、１錠重量が１９０ｍｇとなるように打錠した。
【０４９８】
主薬顆粒の製造は、以下に述べるように、第１工程でプレガバリンを含有する主薬核顆粒１を造粒し、第２工程で核顆粒をステアリン酸カルシウムと混合して主薬核顆粒２を製造し、第３工程で流動層造粒・乾燥・微粒子コーティング装置を用いて、核顆粒２に対してコート液１によるコーティングを行って主薬コート顆粒１を作製し、第４工程で流動層造粒・乾燥・微粒子コーティング装置を用いて、コート顆粒１に対してコート液２によるコーティングを行って主薬顆粒（主薬コート顆粒２）を作製した。
【０４９９】
Ｄ−マンニトールによる湿式被覆の効果を検証するために、第４工程において、主薬コート顆粒１に対して湿式被覆するＤ−マンニトールの量を、１錠あたり９ｍｇ（試作錠剤Ｓ−１）、１錠あたり０ｍｇ（試作錠剤Ｔ−１）、１錠あたり１２ｍｇ（試作錠剤Ｔ−２）として、３種類の試作錠剤を作製した。
【０５００】
第１工程は、実施例１５と同じ方法で行った。
すなわち、第１工程では、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ）３７．５ｇ（１錠処方７．５ｍｇ）、及びサッカリンナトリウム水和物（Ａ−２）７．５ｇ（１錠処方１．５ｍｇ）を秤取し、３３７．５ｇ（１錠処方６７．５ｍｇ）の精製水に溶解して主薬顆粒造粒液を作成した。別途、プレガバリン３７５ｇ（１錠処方７５ｍｇ）、粉末還元麦芽糖水飴（アマルティＭＲ１００）１８．７５ｇ（１錠処方３．７５ｍｇ）、ステアリン酸カルシウム７．５ｇ（１錠処方１．５ｍｇ）を混合し、流動層造粒・乾燥・コーティング装置（ＦＤ−ＭＰ−０１−ＳＦＰ）に投入し、予め造粒用に調製しておいた主薬顆粒造粒液３８２．５ｇを毎分１２グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約３５分間にわたって噴霧しながら造粒した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０（直径０．５ｍｍ）のスクリーンで篩過して主薬核顆粒１を作製した。
【０５０１】
第２工程も実施例１５の試作錠剤Ｓ−１の作製と同じ方法で行った。
すなわち、第２工程では、試作錠剤Ｓ−１、試作錠剤Ｔ−１、及び試作錠剤Ｔ−２ともに、１錠処方０．７５ｍｇのステアリン酸カルシウムで主薬核顆粒１を乾式に被覆するために、４４６．２５ｇ（１錠処方８９．２５ｍｇ）の乾燥・整粒後の主薬核顆粒１、及びステアリン酸カルシウム３．７５ｇ（１錠処方０．７５ｍｇ）を秤取してポリ袋にて混合し、試作錠剤Ｓ−１、試作錠剤Ｔ−１、及び試作錠剤Ｔ−２に共通の主薬核顆粒２を製造した。
【０５０２】
第３工程は、実施例１５と同じ方法で行った。
第３工程では、無水エタノール８４０ｇ（１錠処方１６８ｍｇ）と精製水１０５ｇ（１錠処方２１ｍｇ）を混合後に、アミノアルキルメタクリレートＥ（オイドラギットＥ）１０５ｇ（１錠処方２１ｍｇ）を溶解し、これにステアリン酸カルシウム９ｇ（１錠処方１．８ｍｇ）を分散してコート液１を作製した。
【０５０３】
次に、試作錠剤Ｓ−１、試作錠剤Ｔ−１、及び試作錠剤Ｔ−２ともに、４５０ｇの主薬核顆粒２を秤取して流動層造粒・乾燥・コーティング装置（ＦＤ−ＭＰ−０１−ＳＦＰ）に投入し、予め造粒用に調製しておいた１０５９ｇのコート液１を毎分８グラムのスピードで、吸気温度６０℃、排気温度３０℃で、約１３５分間にわたって噴霧しながら造粒した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて６０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０（直径０．５ｍｍ）のスクリーンで篩過して試作錠剤Ｓ−１、試作錠剤Ｔ−１、及び試作錠剤Ｔ−２に共通の「主薬コート顆粒１」を作製した。
【０５０４】
第４工程では、精製水１８０ｇ（１錠処方３６ｍｇ）にＤ−マンニトール（マンニットＰ）４５ｇ（１錠処方９ｍｇ）を秤取して溶解してコート液２を作製した。
次に、試作錠剤Ｓ−１用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−１用の主薬顆粒）の作製のために５６４ｇの主薬コート顆粒１（１錠処方１１２．８ｍｇ）を秤取して流動層造粒・乾燥・コーティング装置（ＦＤ−ＭＰ−０１−ＳＦＰ）に投入し、予め造粒用に調製しておいた２２５ｇ（１錠処方４５ｍｇ）のコート液２を毎分６グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約４０分間にわたって噴霧しながら造粒した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ２２（直径０．７ｍｍ）のスクリーンで篩過して試作錠剤Ｓ−１用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−１用の主薬顆粒）を作製した。
【０５０５】
試作錠剤Ｔ−１用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−１用の主薬顆粒）は、主薬コート顆粒１をそのまま、試作錠剤Ｔ−１用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−１用の主薬顆粒）として用いた。
【０５０６】
試作錠剤Ｔ−２用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−１用の主薬顆粒）の作製のために５６４ｇの主薬コート顆粒１（１錠処方１１２．８ｍｇ）を秤取して流動層造粒・乾燥・コーティング装置（ＦＤ−ＭＰ−０１−ＳＦＰ）に投入し、予め造粒用に調製しておいた３００ｇ（１錠処方４５ｍｇ）のコート液２を毎分６グラムのスピードで、吸気温度８０℃、排気温度３０℃で、約５３分間にわたって噴霧しながら造粒した。得られた造粒物をそのまま流動層を用いて８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ２２（直径０．７ｍｍ）のスクリーンで篩過して試作錠剤Ｔ−２用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｔ−２用の主薬顆粒）を作製した。
【０５０７】
賦形顆粒の製造は、実施例１５と同じ方法で行った。
すなわち、賦形顆粒の製造は、まず、精製水３０４ｇ（１錠処方７．６ｍｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）１６ｇ（１錠処方０．４ｍｇ）を溶解して、賦形顆粒造粒液を作製した。次いで、Ｄ−マンニトール１１６８ｇ（１錠処方２９．２ｍｇ）、軽質無水ケイ酸４４ｇ（１錠処方１．１ｍｇ）、クロスポビドン２９２ｇ（１錠処方７．３ｍｇ）をハイスピードミキサー（深江  パウテック  アース  テクニカ、ＦＳ−ＧＳ−１０Ｊ）に投入し、予め造粒用に調製しておいた賦形顆粒造粒液３２０ｇを毎分３２０グラムのスピードで投入しながら撹拌造粒した。得られた造粒物を流動層造粒・乾燥・コーティング装置（フロイント産業、ＦＬＯ−５）に投入し、８０℃で乾燥し、得られた造粒物を水分計（ＭＯＣ−１２０Ｈ、島津製作所製）を用いて水分含量を測定しながら、水分含量が１％となるまで乾燥した。その後、メッシュ３０（直径０．５ｍｍ）のスクリーンで篩過して賦形顆粒を作製した。
【０５０８】
その後、「試作錠剤Ｓ−１用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−１用の主薬顆粒）」６０９ｇ（１錠処方１２１．８ｍｇ）、賦形顆粒１９０ｇ（１錠処方３８ｍｇ）、並びに、後添加物として結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２）１４６．５ｇ（１錠処方２９．３ｍｇ）、グレープフルーツオイル０．４５ｇ（１錠処方０．０９ｍｇ）、スクラロース０．９ｇ（１錠処方０．１８ｍｇ）及びステアリン酸カルシウム４．５ｇ（１錠処方０．９ｍｇ）をポリ袋にて混合し、１錠あたり１９０ｍｇを秤取して、単発打錠機（ＡＵＴＯＴＡＢ−５００、市橋精機）を用いて打錠圧０．５ｔで打錠して試作錠剤Ｓ−１を得た。
【０５０９】
試作錠剤Ｓ−２については、「試作錠剤Ｓ−２用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−２用の主薬顆粒）」５６４ｇ（１錠処方１１２．８ｍｇ）を用いたこと以外、試作錠剤Ｓ−１の作製と同じ方法で、試作錠剤Ｓ−２を作製した。
試作錠剤Ｓ−３については、「試作錠剤Ｓ−３用の主薬コート顆粒２（試作錠剤Ｓ−３用の主薬顆粒）」６２４ｇ（１錠処方１２４．８ｍｇ）を用いたこと以外、試作錠剤Ｓ−１の作製と同じ方法で、試作錠剤Ｓ−３を作製した。
【０５１０】
試作錠剤Ｓ−１、試作錠剤Ｔ−１、及び試作錠剤Ｔ−２の１錠あたりの組成は表１６Ａのとおりである。
【表１６Ａ】
2018118966.tif 000030
【０５１１】
主薬核顆粒をステアリン酸カルシウムによる乾式被覆及びオイドラギットＥによる湿式被覆を行うことに加えて、さらにその外側をＤ−マンニトールによって被覆することによって、苦味抑制効果を失うことなく、口腔内崩壊性及び不快な口腔内の触感（マウスフィール）を改善しうるか否かの確認は、＜＞・・の方法によって行った。
また、併せて、３人の被験者にダブルブラインドで苦味評価の官能試験を行った。評価は、各試作錠剤を口腔内に１分間保持し、苦味を感じない場合に苦味０と評価し、苦味の程度に応じて、強く苦味を感じる場合に苦味５と評価し、その中間の苦味を苦味１（わずかに苦味を感じる）、苦味２（弱い苦味を感じる）、苦味３（中程度の苦味を感じる）、苦味４（やや強く苦味を感じる）とする６段階で評価した。結果を表１６Ｂに示す。  なお、表１６Ｂ中の苦味の評価の値は、平均値を示している。
【０５１２】
【表１６Ｂ】
2018118966.tif 000031
【０５１３】
表１６Ｂからわかるとおり、Ｄ−マンニトールによる主薬コーティング（２）を行わなかった試作錠剤Ｔ−１の口腔内崩壊時間は１分以上要したのに対して、１錠あたり９ｍｇのＤ−マンニトールによる主薬コーティング（２）を行った試作錠剤Ｓ−１の口腔内崩壊時間は２５秒であったので、Ｄ−マンニトールによる主薬コーティング（２）を行うことで、口腔内崩壊性を口腔内崩壊錠として十分な水準に改善できたことを確認できた。
これに対して、主薬コーティング（２）の量を１錠あたり１２ｍｇのＤ−マンニトールに増量した場合の口腔内崩壊時間は２４秒であったことから、主薬コーティング（２）におけるＤ−マンニトールの量は１錠あたり９ｍｇで十分であり、１２ｍｇに増量しても、口腔内崩壊性の改善はわずかであることがわかった。
口腔内崩壊性の改善とともに、口に含んだ時に「ザラザラ」「モタモタ」とした不快な口腔内の触感（マウスフィール）も低減したことを確認できた。
苦味の評価については、試作錠剤Ｓ−１と試作錠剤Ｔ−１ともに苦味２（弱い苦味を感じる）であったことから、主薬コーティング（２）の有無は、試作錠剤の苦味に影響しないことがわかった。
これに対して、主薬コーティング（２）の量を１錠あたり１２ｍｇのＤ−マンニトールに増量した試作錠剤Ｔ−２の苦味は、苦味３（中程度の苦味を感じる）であったことから、主薬コーティング（２）におけるＤ−マンニトールの量を１錠あたり１２ｍｇに増量すると、苦味は若干増加することがわかった。
【０５１４】
さらに、口に含んだ時の「ザラザラ」「モタモタ」とした不快な口腔内の触感（マウスフィール）について、客観的なデータを得るために、試作錠剤Ｔ−１について、ステアリン酸カルシウムによる乾式被覆後の主薬核顆粒２、オイドラギットＥによるコーティング（１）を行った後の主薬コート顆粒１、及びＤ−マンニトールによるコーティング（２）を行った後の主薬コート顆粒２の夫々について、走査電子顕微鏡写真を撮影した（図３）。図３において、「造粒後」はステアリン酸カルシウムによる乾式被覆後の主薬核顆粒２を意味し、「オイドラコート後」は、オイドラギットＥによるコーティング（１）を行った後の主薬コート顆粒１を意味し、「Ｄ−マンニトールコート後」は、Ｄ−マンニトールによるコーティング（２）を行った後の主薬コート顆粒２を意味する。
【０５１５】
図３からわかるとおり、オイドラギットＥによるコーティング（１）を行った後の主薬核顆粒２は、ステアリン酸カルシウムによる乾式被覆後の主薬核顆粒２と比較して、表面が平滑化していた。そして、Ｄ−マンニトールによるコーティング（２）を行った後の主薬コート顆粒２は、オイドラギットＥによるコーティング（１）を行った後の主薬核顆粒２と比較して表面の凹凸が増えていた。Ｄ−マンニトールをコートすることで表面の凹凸が増え、錠剤化した際に間隙から唾液が浸潤しやすくなり、速やかに崩壊して、口に含んだ時の「ザラザラ」「モタモタ」とした不快な口腔内の触感（マウスフィール）が改善されることが裏付けられた。
【０５１６】
以上の結果から、  主薬核顆粒をステアリン酸カルシウムによる乾式被覆及びオイドラギットＥによる湿式被覆を行うことに加えて、さらにその外側をＤ−マンニトールによって被覆することによって、苦味抑制効果を失うことなく、口腔内崩壊性を改善しうることがわかった。また、Ｄ−マンニトールの量は１錠あたり９ｍｇが、口腔内崩壊性の改善と苦味抑制の両立に適した量であることがわかった。
【実施例１７】
【０５１７】
口腔内崩壊性の固形製剤の保存安定性の確認
試作錠剤Ｓ−１の打錠用顆粒の保存安定性を６０℃（ガラス瓶密栓）で保存した場合の１週間後及び２週間後のラクタム体の量を評価し、これをプレガバリンと結晶セルロース（１：１）の配合試験結果、プレガバリンと軽質無水ケイ酸（１：０．１）の配合試験結果、プレガバリンとクロスポビドン（１：１）の配合試験結果と対比した。結果を表１７に示す。
【０５１８】
【表１７】
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【０５１９】
表１７からわかるとおり、試作錠剤Ｓ−１は、プレガバリンを含有する固形製剤において経時的にラクタム体の生成を促進して保存安定性を損なう結晶セルロース（ＫＧ−８０２）、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１）、及びクロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ）を含有しているにも拘らず、これらの添加物とプレガバリンとの接触が遮断されているために、ラクタム体の生成は低い水準にとどまった。
特に、軽質無水ケイ酸を加えた場合に、６０℃（ガラス瓶密栓）で２週間保存した後のラクタム体の量が１．６４０％であったのに対して、試作錠剤Ｓ−１でが、０．０６７％にとどまったことは驚くべき経時的保存安定性の改善効果であった。
【実施例１８】
【０５２０】
試作錠剤Ｓ−１の経時的保存安定性を確認するために、試作錠剤Ｓ−１、リリカ（商標）ＯＤ錠２５ｍｇ、リリカ（商標）ＯＤ錠７５ｍｇ、及びリリカ（商標）ＯＤ錠１５０ｍｇを、アルミ袋に密封して、４０℃７５％相対湿度の加速条件で保存し、経時的なラクタム体の生成を測定した。結果を図４に示す。図４において、先発品２５ｍｇ錠はリリカ（商標）ＯＤ錠２５ｍｇを意味し、先発品７５ｍｇ錠はリリカ（商標）ＯＤ錠７５ｍｇを意味し、先発品１５０ｍｇ錠はリリカ（商標）ＯＤ錠１５０ｍｇを意味する。図４において、試作品７５ｍｇ錠は、試作錠剤Ｓ−１を意味する。
【０５２１】
図４からわかるとおり、４０℃７５％相対湿度の加速条件で１か月間保存した後のラクタム体の量は約０．０２％にとどまり、６か月間保存した後のラクタム体の推定量は０．１２％程度と考えられるため、余裕をもって、安全性の閾値である０．２％以下の条件をクリアできた。
【実施例１９】
【０５２２】
試作錠剤Ｓ−１の経時的保存安定性を確認するために、試作錠剤Ｓ−１をアルミ袋に密封して、４０℃７５％相対湿度の加速条件で保存し、保存開始する前、０．５月保存後、及び保存１月後の精製水に対する溶出率を測定した。試験条件は、パドル法、５０回転で行った。結果を図５に示す。値は、３ベッセルの平均値を示す。図５において、先発ＯＤ７５ｍｇはリリカ（商標）ＯＤ錠７５ｍｇを意味する。また、図５において、先発ＯＤ７５ｍｇ以外の線は、試作錠剤Ｓ−１を意味する。「先発ＯＤ７５ｍｇ開始時」は、対照群として、加速条件で保存していないリリカ（商標）ＯＤ錠７５ｍｇの溶出率を測定したものである。「開始時」、「４０７５−０．５Ｍ」、「４０７５−１Ｍ」は、夫々、試作錠剤Ｓ−１をアルミ袋に密封して、４０℃７５％相対湿度の加速条件で、保存開始する前、０．５月保存後、及び１月保存後の溶出率を測定したものである。
【０５２３】
図５からわかるとおり、４０℃７５％相対湿度の加速条件で１箇月保存した後も、溶出遅延は全く認められない良好な保存安定性を示した。
【実施例２０】
【０５２４】
上記の結果から、主成分の苦味はオイドラギットＥによりマスキングされているが、口腔内で１００％抑制されてはいないことがわかった。そこで、プレガバリンの苦味を軽減する香料を種々検討した結果、微量の柑橘系の香料を添加することにより、プレガバリンの苦味が主観的に軽減して感じられるのみならず、さわやかな服用感を得られることを見出した。中でも、グレープフルーツ香料とレモン香料とオレンジ香料がプレガバリンの苦味を軽減するとともにさわやかな服用感をもたらした。特に、グレープフルーツ香料もっとも良好なプレガバリンの苦味軽減作用及び爽快な服用感を有していた。
【０５２５】
実施例のまとめ：
以上のとおり、γ−アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なその塩を含有する本願の医薬製剤は、セルロース系添加物を添加して打錠することによって、経時的にラクタム体が増加することがわかった。
【０５２６】
ただし、ＨＰＣ及びＬ−ＨＰＣは、経時的に生じるラクタム体の生成がごく僅かであるため、γ−アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なその塩を含有する医薬製剤へ添加することを許容することができた。
【０５２７】
したがって、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物を添加しないことにより、打錠による経時的なラクタム体の生成を生じない保存安定な圧縮固形製剤を製造しうることがわかった。  
【０５２８】
また、本願のγ−アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なその塩を含有する医薬製剤は、α化デンプン、白糖、アラビアゴム、ゼラチン、及びＤ−ソルビトールのいずれも含有しないことにより、使用期限を通じて２０Ｎ以上の錠剤硬度を維持できることがわかった。
【０５２９】
また、本願のγ−アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なその塩を含有する医薬製剤は、マンニトール、還元麦芽糖水飴、マルチトールなどの糖アルコール、ヒドロキシプロピルスターチ、又はデンプングリコール酸ナトリウムを含有することにより、打錠後の経時的なラクタム体の生成を顕著に抑制できることがわかった。
【０５３０】
また、本願のγ−アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なその塩を含有する医薬製剤は、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン等とアルミシートを圧着して得られる気密状態のブリスター包装中に保存することによって、打錠後の経時的なラクタム体の生成が抑制されることがわかった。
【０５３１】
また、本願のγ−アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なその塩を含有する医薬製剤は、適切な量のデンプングリコール酸ナトリウムを含有することにより、錠剤硬度を維持し、かつ、打錠後の経時的なラクタム体の生成を防止しつつ、良好な溶出性を有することがわかった。
【０５３２】
また、本願のγ−アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なその塩を含有する医薬製剤は、圧縮前の粉体が良好な流動性を有し、良好な含量均一性を有し、キャッピング、スティッキング、ラミネーションなどの打錠障害を生じることもなく、各錠剤の質量のバラつきもなく、かつ、ロスなく歩留まり良く安定的に生産しうることがわかった。
【０５３３】
また、本願のγ−アミノ酪酸誘導体または薬学的に許容可能なその塩を含有する医薬製剤は、プレガバリンの苦みをマスクできることがわかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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