(57)【要約】      （修正有）【課題】新規な真菌感染症治療薬及びそれを用いた治療法の提供。【解決手段】(i)1種以上の真菌の種若しくは属に対して活性を示し、(ii)増加した水溶解度及び/若しくは両親媒性を示し、(iii)増加した治療指数を有し、(iv)局所投与への適合性を示し、(v)静脈内投与への適合性を示し、(vi)増加した分布容積を有し且つ/又は(vii)増加した排出半減期を有する、ことができるように修飾された新規エキノカンジン系化合物。該化合物を含む医薬組成物、および該化合物を用いた治療法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2018118977.tif 000050
[式中、
R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6;であり、
RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル又はイソペンチルであり、
X1は、NH2、NHRA1、NRA1RA2、NRA1RA2RA3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、
X2は、OH、ORB1又はOCH2(CH2)vZ1であり、
X3は、NH2、NHRC1、NRC1RC2又はNRC1RC2RC3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、
X4は、NRD1RD2RD3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、
各X5は独立して、OH、ORE1、NH2、NHRE1、NRE1RE2、NRE1RE2RE3、OCH2(CH2)vZ1及びNHCH2(CH2)vZ1から選択され、
X6は、NRF1RF2RF3又はZ1から選択され、
aは、1〜2の整数であり、
bは、0〜3の整数であり、
cは、1〜2の整数であり、
dは、0〜3の整数であり、
nは、1〜5の整数であり、
mは、1〜5の整数であり、
pは、1〜5の整数であり、
rは、1〜5の整数であり、
qは、1〜3の整数であり、
vは、1〜3の整数であり、
RA1、RA2、RA3、RB1、RC1、RC2、RC3、RD1、RD2、RD3、RE1、RE2、RE3、RF1、RF2及びRF3のそれぞれは、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択され、
Z1は、
【化２】
2018118977.tif 000051
から選択され、
R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A及びR22Aのそれぞれは、独立して、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]、
によって記載される化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項２】
式(Ia)
【化３】
2018118977.tif 000052
[式中、
R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6;であり、
RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル又はイソペンチルであり、
X1は、NH2、NHRA1、NRA1RA2又はNRA1RA2RA3であり、
X2は、OH又はORB1であり、
X3は、NH2、NHRC1、NRC1RC2又はNRC1RC2RC3であり、
X4は、NRD1RD2RD3であり、
各X5は、独立して、OH、ORE1、NH2、NHRE1、NRE1RE2及びNRE1RE2RE3から選択され、
X6は、NRF1RF2RF3から選択され、
aは、1〜2の整数であり、
bは、0〜3の整数であり、
cは、1〜2の整数であり、
dは、0〜3の整数であり、
nは、1〜5の整数であり、
mは、1〜5の整数であり、
pは、1〜5の整数であり、
rは、1〜5の整数であり、
qは、1〜3の整数であり、
RA1、RA2、RA3、RB1、RC1、RC2、RC3、RD1、RD2、RD3、RE1、RE2、RE3、RF1、RF2及びRF3のそれぞれは、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]
によってさらに記載される請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項３】
X1、X3、X4、X5及びX6のうちの一つが、N(CH3)3+及びN(CH2CH3)3+から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
式(Ib)
【化４】
2018118977.tif 000053
[式中、
R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6;であり、
RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル又はイソペンチルであり、
X1は、NHCH2(CH2)vZ1であり、
X2は、OCH2(CH2)vZ1であり、
X3は、NHCH2(CH2)vZ1であり、
X4は、NHCH2(CH2)vZ1であり、
各X5は、独立して、OCH2(CH2)vZ1及びNHCH2(CH2)vZ1から選択され、
X6は、Z1であり、
aは、1〜2の整数であり、
bは、0〜3の整数であり、
cは、1〜2の整数であり、
dは、0〜3の整数であり、
nは、1〜5の整数であり、
mは、1〜5の整数であり、
pは、1〜5の整数であり、
rは、1〜5の整数であり、
qは、1〜3の整数であり、
vは、1〜3の整数であり、
Z1は、
【化５】
2018118977.tif 000054
から選択され、
R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A及びR22Aのそれぞれは、独立して、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]
によってさらに記載される請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項５】
式(II)
【化６】
2018118977.tif 000055
[式中、
R2は、NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、NHCH2(CH2)uX10、又はOCH2(CH2)uX10;であり、
X8は、OH、ORG1、NH2、NHRG1、NRG1RG2、NRG1RG2RG3、OCH2(CH2)WZ2又はNHCH2(CH2)vZ2であり、
各X9は独立して、OH、ORH1、NHRH1、NRH1RH2、NRH1RH2RH3、OCH2(CH2)WZ2及びNHCH2(CH2)vZ2から選択され、
X10は、NRI1RI2RI3又はZ2から選択され、
aは、1〜2の整数であり、
bは、0〜3の整数であり、
cは、1〜2の整数であり、
dは、0〜3の整数であり、
sは、1〜5の整数であり、
tは、1〜5の整数であり、
uは、1〜3の整数であり、
RG1、RG2、RG3、RH1、RH2、RH3、RI1、RI2及びRI3のそれぞれは、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択され、
wは、1〜3の整数であり、
Z2は、
【化７】
2018118977.tif 000056
から選択され、
R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A及びR22Aのそれぞれは、独立して、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]、
によって記載される化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項６】
式(IIa)
【化８】
2018118977.tif 000057
[式中、
R2は、NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、NHCH2(CH2)uX10、又はOCH2(CH2)uX10;であり、
X8は、OH、ORG1、NH2、NHRG1、NRG1RG2又はNRG1RG2RG3であり、
各X9は独立して、OH、ORH1、NHRH1、NRH1RH2及びNRH1RH2RH3から選択され、
X10は、NRI1RI2RI3から選択され、
aは、1〜2の整数であり、
bは、0〜3の整数であり、
cは、1〜2の整数であり、
dは、0〜3の整数であり、
sは、1〜5の整数であり、
tは、1〜5の整数であり、
uは、1〜3の整数であり、
RG1、RG2、RG3、RH1、RH2、RH3、RI1、RI2及びRI3のそれぞれは、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]、
によってさらに記載される請求項5に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項７】
X8、X9及びX10のうちの一つが、N(CH3)3+及びN(CH2CH3)3+から選択される、請求項5又は6に記載の化合物。
【請求項８】
式(IIb)
【化９】
2018118977.tif 000058
[式中、
R2は、NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、NHCH2(CH2)uX10、又はOCH2(CH2)uX10;であり、
X8は、OCH2(CH2)WZ2又はNHCH2(CH2)VZ2であり、
各X9は独立して、OCH2(CH2)WZ2及びNHCH2(CH2)VZ2から選択され、
X10は、Z2であり、
aは、1〜2の整数であり、
bは、0〜3の整数であり、
cは、1〜2の整数であり、
dは、0〜3の整数であり、
sは、1〜5の整数であり、
tは、1〜5の整数であり、
uは、1〜3の整数であり、
wは、1〜3の整数であり、
Z2は、
【化１０】
2018118977.tif 000059
から選択され、
R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A及びR22Aのそれぞれは、独立して、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]、
によってさらに記載される請求項5に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項９】
化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22から選択される請求項1若しくは5に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１０】
式(III)
【化１１】
2018118977.tif 000060
[式中、
R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6;であり、
R2は、H、CH3、CH2CH2NH2又はCH2C(O)NH2であり、
RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル又はイソペンチルであり、
X1は、NH2、NHRA1、NRA1RA2、NRA1RA2RA3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、
X2は、OH、ORB1又はOCH2(CH2)vZ1であり、
X3は、NH2、NHRC1、NRC1RC2又はNRC1RC2RC3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、
X4は、NRD1RD2RD3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、
各X5は独立して、OH、ORE1、NH2、NHRE1、NRE1RE2、NRE1RE2RE3、OCH2(CH2)vZ1及びNHCH2(CH2)vZ1から選択され、
X6は、NRF1RF2RF3又はZ1から選択され、
aは、1〜2の整数であり、
bは、0〜3の整数であり、
cは、1〜2の整数であり、
dは、0〜3の整数であり、
nは、1〜5の整数であり、
mは、1〜5の整数であり、
pは、1〜5の整数であり、
rは、1〜5の整数であり、
qは、1〜3の整数であり、
vは、1〜3の整数であり、
RA1、RA2、RA3、RB1、RC1、RC2、RC3、RD1、RD2、RD3、RE1、RE2、RE3、RF1、RF2及びRF3のそれぞれは、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択され、
Z1は、
【化１２】
2018118977.tif 000061
から選択され、
R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A及びR22Aのそれぞれは、独立して、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]、
によって記載される化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１１】
X1、X3、X4、X5及びX6のうちの一つが、N(CH3)3+及びN(CH2CH3)3+から選択される、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
増加した両親媒性又は水溶解度を有する、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
増加した排出半減期を有する、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
増加した分布容積を有する、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
増加した治療指数を有する、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
請求項1から15のいずれかに記載の化合物又はその医薬として許容される塩及び医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項1から15のいずれかに記載の化合物の酢酸塩又は塩化物塩を含む、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項16又は17に記載の医薬組成物を、真菌感染症を治療するのに十分な量で対象に投与するステップを含む、対象の真菌感染症を治療する方法。
【請求項１９】
前記医薬組成物が静脈内投与される、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬組成物が局所投与される、請求項18に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬組成物が、前記対象の血流感染症又は組織感染症を治療するために投与される、請求項18から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記感染症が、頭部白癬、体部白癬、足部白癬、爪真菌症、周囲爪真菌症、癜風、鵞口瘡、膣カンジダ症、気道カンジダ症、胆道カンジダ症、食道カンジダ症、尿路カンジダ症、全身性カンジダ症、皮膚粘膜カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール菌症、パラコクシジオイデス症、北アメリカブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、スポロトリクム症、真菌性副鼻腔炎又は慢性副鼻腔炎から選択される、請求項18に記載の方法。
【請求項２３】
前記真菌感染症が、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、C.パラプシローシス(C. parapsilosis)、C.グラブラタ(C. glabrata)、C.ギエルモンジイ(C. guilliermondii)、C.クルセイ(C. krusei)、C.トロピカリス(C. tropicalis)、C.ルシタニエ(C. lusitaniae)、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、A.フルブス(A. flavus)、A.テレウス(A. terreus)、A.ニガー(A. niger)、A.カンジダス(A. candidus)、A.クラバタス(A. clavatus)又はA.オクラセウス(A. ochraceus)の感染症である、請求項18に記載の方法。
【請求項２４】
請求項16又は17に記載の医薬組成物を、真菌感染症を予防するのに十分な量で対象に投与するステップを含む、対象の真菌感染症を予防する方法。
【請求項２５】
前記医薬組成物が静脈内投与される、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が侵襲的な医療処置を受ける準備ができている、前記対象が免疫不全状態である、又は前記対象が長期抗生物質療法を受けている、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、化合物1又はその医薬として許容される塩を含む、請求項18から26のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
真菌の成長を予防、安定化若しくは阻害する又は真菌を死滅させる方法であって、前記真菌又は真菌が成長しやすい部位を、請求項1から15のいずれかに記載の化合物又はその医薬として許容される塩と接触させるステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、真菌感染症の治療分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
新規な抗真菌治療の必要性は大きく、医療分野において特に重大である。免疫不全患者は、おそらく、現在のへルスケア提供にとって最大の課題となっている。過去30年間に、これらの患者における真菌感染症の頻度は、著しく増加している(Herbrecht, Eur. J. Haematol., 56:12, 1996; Cox et al., Curr. Opin. Infect. Dis., 6:422, 1993; Fox, ASM News, 59:515, 1993)。深在性真菌症は、臓器移植を受けている患者及び強力な癌化学療法を受けている患者において観察されることが増えてきている(Alexander et al., Drugs, 54:657, 1997)。浸潤性真菌感染症と関連した最もよく見られる病原菌は、日和見酵母であるカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、及び糸状菌であるアスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)である(Bow, Br. J. Haematol., 101:1, 1998; Wamock, J. Antimicrob. Chemother., 41:95, 1998)。毎年推定200,000例の患者が、院内真菌感染症に感染している(Beck-Sague et al., J. Infect. Dis., 167:1247, 1993)。また、実質的に全ての患者が疾病の経過中に何らかの形態の真菌症に罹患する後天性免疫不全症候群(AIDS)の出現が、真菌感染症の症例数を増加させている(Alexander et al., Drugs, 54:657, 1997; Hood et al., J. Antimicrob. Chemother., 37:71, 1996)。これらの患者に見られる最も一般的な微生物は、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carinii)及びC.アルビカンスである(HIV/AIDS Surveillance Report, 1996, 7(2), Year-End Edition、Polis, M. A. et al., AIDS: Biology, Diagnosis, Treatment and Prevention, fourth edition, 1997)。新しい日和見病原真菌、例えば、ペニシリウム・マルネッフェイ(Penicillium marneffei)、C.クルセイ(C. krusei)、C.グラブラタ(C. glabrata)、ヒストプラスマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)及びコクシジオイデス・イミティス(Coccidioides immitis)は、世界中の免疫不全患者において定期的に報告されている。
【０００３】
抗真菌薬治療の投薬計画の開発は、引き続き課題となっている。真菌感染症の治療のための現在入手可能な薬物としては、真菌膜ステロールと相互作用するマクロライドポリエンであるアムホテリシンB、真菌タンパク質及びDNA生合成を妨げる干渉するフルオロピリミジンであるフルシトシン、並びに真菌膜ステロールの生合成を阻害する種々のアゾール(例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール及びフルコナゾール)が挙げられる(Alexander et al., Drugs, 54:657, 1997)。アムホテリシンBは、広範囲の活性を有し、抗真菌療法の「ゴールドスタンダード」とみなされているにもかかわらず、その使用は、注入に関連する反応及び腎毒性によって制限されている(Wamock, J. Antimicrob. Chemother., 41:95, 1998)。また、フルシトシンの使用法は、耐性菌の発生及びその狭い活性スペクトルによって制限されている。アゾールの広範囲にわたる使用は、臨床的に抵抗性のカンジダ属種の菌株の出現を引き起こしている。現在の治療と関連した問題のため、新しい治療の探索が進行中である。
【０００４】
エキノカンジン系のカスポファンギンの販売が2001年に認可されたとき、これは、それまでの10年以上で最初に認可された初めての新しい種類の抗真菌薬であった。その時以来、2種の他のエキノカンジン系抗真菌薬、アニデュラファンギン及びミカファンギンが種々の市場で承認された。この種の化合物の各作用剤は、多くの真菌の細胞壁におけるグルカン合成のキー酵素であるβ-1,3-グルカンシンターゼの阻害によって作用する。これら3種の薬物は全て、発酵によって得られた天然物を出発原料として半合成的に製造されている。
【０００５】
エキノカンジンは、幅広い抗真菌薬群であり、典型的には環状ヘキサペプチド及び親油性尾部を含み、その親油性尾部がアミド結合によってヘキサペプチドコアに結合している。多くのエキノカンジンが天然物であるが、この種類の臨床的に関連したメンバーは、全て半合成誘導体であった。天然に存在するエキノカンジンは、ある程度の抗真菌性活性を有するが、水溶解度が低く、作用強度が不十分であり且つ/又は溶血作用という主な理由から、治療薬としては好適でなかった。認可されたエキノカンジンは、グルカンシンターゼの阻害を維持又は改善するが溶血作用を生じない誘導体を生成するための熱心な取り組みの産物である。治療薬として、これらは、全身半減期、大きな治療域、安全性プロフィール及び他の薬物との相互作用の相対的欠如の点で、魅力的な化合物である。残念ながら、これらの化合物は、低い水溶解度及び不良な腸管吸収のため、静脈注入により送達されることとなってしまった。これらの薬物の投与を受けた患者は重篤な感染症でしばしば入院するが、投薬計画のコースが14日を超えることを特に考慮すると、病院環境における静脈送達から在宅環境における経口送達へ患者を移行できれば極めて望ましいであろう。さらに、経口エキノカンジンは、軽度の真菌感染症を呈する患者を含めるように、この類の薬物の使用を拡大し得る。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、増加した水溶解度を有し得るエキノカンジン抗真菌薬の誘導体を特徴とする。より詳しくは、本発明は、(i)1種以上の真菌の種若しくは属に対して活性を示し、(ii)増加した水溶解度及び/若しくは両親媒性を示し、(iii)増加した治療指数を有し、(iv)局所投与への適合性を示し、(v)静脈内投与への適合性を示し、(vi)増加した分布容積を有し且つ/又は(vii)増加した排出半減期を有する、ことができるように修飾されたエキノカンジン系化合物を特徴とする。
【０００７】
本発明は、式(I)
【化１】
2018118977.tif 000002
【０００８】
[式(I)において、R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6;であり、RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル又はイソペンチルであり、X1は、NH2、NHRA1、NRA1RA2、NRA1RA2RA3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、X2は、OH、ORB1又はOCH2(CH2)vZ1であり、X3は、NH2、NHRC1、NRC1RC2又はNRC1RC2RC3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、X4は、NRD1RD2RD3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、各X5は独立して、OH、ORE1、NH2、NHRE1、NRE1RE2、NRE1RE2RE3、OCH2(CH2)vZ1及びNHCH2(CH2)vZ1から選択され、X6は、NRF1RF2RF3又はZ1から選択され、aは、1〜2の整数であり、bは、0〜3の整数であり(例えば、0、1、2又は3)、cは、1〜2の整数であり、dは、0〜3の整数であり(例えば、0、1、2又は3)、nは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、mは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、pは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、rは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、qは、1〜3の整数であり(例えば、1、2又は3)、vは、1〜3の整数であり(例えば、1、2又は3)、RA1、RA2、RA3、RB1、RC1、RC2、RC3、RD1、RD2、RD3、RE1、RE2、RE3、RF1、RF2及びRF3のそれぞれは、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択され、Z1は、
【化２】
2018118977.tif 000003
から選択され、R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A及びR22Aのそれぞれは、独立して、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]
の化合物、又はその医薬として許容される塩を特徴とする。
【０００９】
一部の実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ia)
【化３】
2018118977.tif 000004
【００１０】
[式(Ia)において、R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6;であり、RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル又はイソペンチルであり、X1は、NH2、NHRA1、NRA1RA2又はNRA1RA2RA3であり、X2は、OH又はORB1であり、X3は、NH2、NHRC1、NRC1RC2又はNRC1RC2RC3であり、X4は、NRD1RD2RD3であり、各X5は独立して、OH、ORE1、NH2、NHRE1、NRE1RE2及びNRE1RE2RE3から選択され、X6は、NRF1RF2RF3から選択され、aは、1〜2の整数であり、bは、0〜3の整数であり(例えば、0、1、2又は3)、cは、1〜2の整数であり、dは、0〜3の整数であり(例えば、0、1、2又は3)、nは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、mは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、pは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、rは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、qは、1〜3の整数であり(例えば、1、2又は3)、RA1、RA2、RA3、RB1、RC1、RC2、RC3、RD1、RD2、RD3、RE1、RE2、RE3、RF1、RF2及びRF3のそれぞれは、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]
又はその医薬として許容される塩によってさらに記載される。式(I)及び(Ia)の化合物の特定の実施形態において、X1、X3、X4及びX5のうちの一つは、N(CH3)3+及びN(CH2CH3)3+から選択される。式(I)及び(Ia)の化合物の一部の実施形態において、R1は、NHCH[CH2CH2N(CH3)3+]2、NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3+]2又はNHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3+][CH2CH2OCH2CH2OH]である。
【００１１】
さらに他の実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ib)
【化４】
2018118977.tif 000005
【００１２】
[式(Ib)において、
R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6;であり、RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル又はイソペンチルであり、X1は、NHCH2(CH2)vZ1であり、X2は、OCH2(CH2)vZ1であり、X3は、NHCH2(CH2)vZ1であり、X4は、NHCH2(CH2)vZ1であり、各X5は、独立して、OCH2(CH2)vZ1及びNHCH2(CH2)vZ1から選択され、X6は、Z1であり、aは、1〜2の整数であり、bは、0〜3の整数であり(例えば、0、1、2又は3)、cは、1〜2の整数であり、dは、0〜3の整数であり(例えば、0、1、2又は3)、nは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、mは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、pは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、rは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、qは、1〜3の整数であり(例えば、1、2又は3)、vは、1〜3の整数であり(例えば、1、2又は3)、Z1は、
【化５】
2018118977.tif 000006
から選択され、R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A及びR22Aのそれぞれは、独立して、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]
又はその医薬として許容される塩によってさらに記載される。
【００１３】
式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物の特定の一実施形態において、化合物は、下記式
【化６】
2018118977.tif 000007
[式中、R1及びRTは前述の通りである]
の一つによってさらに記載される。
【００１４】
本発明は、式(II)
【化７】
2018118977.tif 000008
【００１５】
[式(II)において、R2は、NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、NHCH2(CH2)uX10、又はOCH2(CH2)uX10;であり、X8は、OH、ORG1、NH2、NHRG1、NRG1RG2、NRG1RG2RG3、OCH2(CH2)wZ2又はNHCH2(CH2)vZ2であり、各X9は独立して、OH、ORH1、NHRH1、NRH1RH2、NRH1RH2RH3、OCH2(CH2)wZ2及びNHCH2(CH2)vZ2から選択され、X10は、NRI1RI2RI3又はZ2から選択され、aは、1〜2の整数であり、bは、0〜3の整数であり(例えば、0、1、2又は3)、cは、1〜2の整数であり、dは、0〜3の整数であり(例えば、0、1、2又は3)、sは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、tは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、uは、1〜3の整数であり(例えば、1、2又は3)、RG1、RG2、RG3、RH1、RH2、RH3、RI1、RI2及びRI3のそれぞれは、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択され、wは、1〜3の整数であり(例えば、1、2又は3)、Z2は、
【化８】
2018118977.tif 000009
から選択され、R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A及びR22Aのそれぞれは、独立して、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]
の化合物、又はその医薬として許容される塩をさらに特徴とする。
【００１６】
一部の実施形態において、式(II)の化合物は、式(IIa)
【化９】
2018118977.tif 000010
【００１７】
[式(IIa)において、R2は、NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、NHCH2(CH2)uX10、又はOCH2(CH2)uX10;であり、X8は、OH、ORG1、NH2、NHRG1、NRG1RG2又はNRG1RG2RG3であり、各X9は独立して、OH、ORH1、NHRH1、NRH1RH2及びNRH1RH2RH3から選択され、X10は、NRI1RI2RI3から選択され、aは、1〜2の整数であり、bは、0〜3の整数であり(例えば、0、1、2又は3)、cは、1〜2の整数であり、dは、0〜3の整数であり(例えば、0、1、2又は3)、sは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、tは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、uは、1〜3の整数であり(例えば、1、2又は3)、RG1、RG2、RG3、RH1、RH2、RH3、RI1、RI2及びRI3のそれぞれは、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]
又はその医薬として許容される塩によってさらに記載される。式(II)及び(IIa)の化合物の特定の実施形態において、X8及びX9のうちの一つは、N(CH3)3+及びN(CH2CH3)3+から選択される。式(II)及び(IIa)の化合物の一部の実施形態において、R2は、NHCH[CH2CH2N(CH3)3+]2、NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3+]2又はNHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3+][CH2CH2OCH2CH2OH]である。
【００１８】
さらに他の実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIb)
【化１０】
2018118977.tif 000011
【００１９】
[式(IIb)において、R2は、NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、NHCH2(CH2)uX10、又はOCH2(CH2)uX10;であり、X8は、OCH2(CH2)wZ2又はNHCH2(CH2)vZ2であり、各X5は、独立して、OCH2(CH2)wZ2及びNHCH2(CH2)vZ2から選択され、X10は、Z2であり、aは、1〜2の整数であり、bは、0〜3の整数であり(例えば、0、1、2又は3)、cは、1〜2の整数であり、dは、0〜3の整数であり(例えば、0、1、2又は3)、sは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、tは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、uは、1〜3の整数であり(例えば、1、2又は3)、wは、1〜3の整数であり(例えば、1、2又は3)、Z2は、
【化１１】
2018118977.tif 000012
から選択され、R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A及びR22Aのそれぞれは、独立して、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]
又はその医薬として許容される塩によってさらに記載される。
【００２０】
式(II)、(IIa)及び(IIb)の化合物の特定の一実施形態において、化合物は、下記式
【化１２】
2018118977.tif 000013
[式中、R2は前述の通りである]
の一つによってさらに記載される。
【００２１】
本発明はまた、式(III)
【化１３】
2018118977.tif 000014
【００２２】
[式(III)において、R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6;であり、R2は、H、CH3、CH2CH2NH2又はCH2C(O)NH2であり、RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル又はイソペンチルであり、X1は、NH2、NHRA1、NRA1RA2、NRA1RA2RA3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、X2は、OH、ORB1又はOCH2(CH2)vZ1であり、X3は、NH2、NHRC1、NRC1RC2又はNRC1RC2RC3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、X4は、NRD1RD2RD3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、各X5は独立して、OH、ORE1、NH2、NHRE1、NRE1RE2、NRE1RE2RE3、OCH2(CH2)vZ1及びNHCH2(CH2)vZ1から選択され、X6は、NRF1RF2RF3又はZ1から選択され、aは、1〜2の整数であり、bは、0〜3の整数であり(例えば、0、1、2又は3)、cは、1〜2の整数であり、dは、0〜3の整数であり(例えば、0、1、2又は3)、nは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、mは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、pは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、rは、1〜5の整数であり(例えば、1、2、3、4又は5)、qは、1〜3の整数であり(例えば、1、2又は3)、vは、1〜3の整数であり(例えば、1、2又は3)、RA1、RA2、RA3、RB1、RC1、RC2、RC3、RD1、RD2、RD3、RE1、RE2、RE3、RF1、RF2及びRF3のそれぞれは、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択され、Z1
は、
【化１４】
2018118977.tif 000015
から選択され、R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A及びR22Aのそれぞれは、独立して、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]
によって記載される化合物、又はその医薬として許容される塩を特徴とする。式(III)の化合物の特定の実施形態において、X1、X3、X4、X5及びX6のうちの一つは、N(CH3)3+及びN(CH2CH3)3+から選択される。
【００２３】
式(III)の化合物の特定の一実施形態において、化合物は、下記式
【化１５】
2018118977.tif 000016
[式中、R1及びRTは前述の通りである]
の一つによってさらに記載される。
【００２４】
本発明の化合物としては、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、及びそれらの塩が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００２５】
本発明の化合物は、増加した両親媒性、(例えば、pH5.6の0.1M酢酸緩衝液への)増加した水溶解度、増加した治療指数、増加した排出半減期及び/又は増加した分布容積を有し得る。
【００２６】
本発明はまた、本発明の化合物又はその医薬として許容される塩及び医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。特定の実施形態において、医薬組成物は、本発明の化合物の酢酸塩又は塩化物塩を含む。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、単位剤形又は本明細書中に記載した任意の他の剤形として、静脈内、局所又は経口投与のために製剤化し得る。
【００２８】
本発明はさらに、本発明の医薬組成物を、真菌感染症を治療するのに十分な量で対象に投与するステップを含む、対象の真菌感染症を治療する方法を特徴とする。特定の実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与又は局所投与される。医薬組成物は、対象の血流感染症、組織感染症(例えば、肺、腎臓又は肝臓感染症)、又は本明細書中に記載した任意の他の型の感染症を治療するために投与し得る。治療される真菌感染症は、頭部白癬、体部白癬、足部白癬、爪真菌症、周囲爪真菌症(perionychomycosis)、癜風(pityriasis versicolor)、鵞口瘡、膣カンジダ症、気道カンジダ症、胆道カンジダ症、食道カンジダ症、尿路カンジダ症、全身性カンジダ症、皮膚粘膜カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール菌症、パラコクシジオイデス症、北アメリカブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、スポロトリクム症、真菌性副鼻腔炎又は慢性副鼻腔炎から選択される感染症であることができる。一部の実施形態において、治療される感染症は、カンジダ・アルビカンス、C.パラプシローシス(C. parapsilosis)、C.グラブラタ、C.ギエルモンジイ(C. guilliermondii)、C.クルセイ、C.ルシタニエ(C. lusitaniae)、C.トロピカリス(C. tropicalis)、アスペルギルス・フミガタス、A.フルブス(A. flavus)、A.テレウス(A. terreus)、A.ニガー(A. niger)、A.カンジダス(A. candidus)、A.クラバタス(A. clavatus)又はA.オクラセウス(A. ochraceus)による感染症である。
【００２９】
本発明は、本発明の医薬組成物を、真菌感染症を予防するのに十分な量で対象に投与するステップを含む、対象の真菌感染症を予防する方法を特徴とする。特定の実施形態において、医薬組成物は1〜30日の期間で少なくとも1回(例えば、1〜30日の期間で1、2、3、4又は5回)静脈内投与される。例えば、本発明の方法は、侵襲的な医療処置を受ける準備ができている(例えば、外科手術の準備をしている、例えば、移植、幹細胞療法、グラフト、人工器官を受ける、長期若しくは頻繁な静脈内カテーテル留置を受ける、又は集中治療室で治療を受ける)対象において、免疫不全の対象(例えば、癌を有する対象、HIV/AIDSを有する対象、又は免疫抑制薬を投与されている対象)、又は長期抗生物質療法を受けている対象において、予防的処置に使用し得る。
【００３０】
本発明の方法のいずれかの特定の一実施形態において、医薬組成物は、化合物1若しくは本明細書中に記載した任意の他の化合物又はその医薬として許容される塩を含む。
【００３１】
本発明はまた、真菌の成長を予防、安定化若しくは阻害する又は真菌を死滅させる方法であって、真菌又は真菌が成長しやすい部位を本発明の化合物又はその医薬として許容される塩と接触させるステップを含む方法を特徴とする。
【００３２】
本明細書中で使用する用語「十分な量」又は「十分量」は、感染症を治療又は予防するのに必要な薬物の量を指す。感染症によって引き起こされる又は感染症が一因となっている状態の治療的処置又は予防的処置のために本発明を実施するのに使用する十分量は、投与方法、感染症の型、対象の年齢、体重及び全身健康状態によって異なる。最終的には、担当医又は担当獣医が、適切な量及び投薬計画を決定する。このような量を、「十分(な)」量と称する。
【００３３】
「真菌感染症」とは、病原真菌による宿主の浸潤を意味する。例えば、感染症は、対象の体内若しくは体表に常在する真菌の過剰な成長、又は対象中若しくは対象の体表には常在しない真菌の成長を含み得る。より一般には、真菌感染症は、真菌集団(複数可)の存在が、宿主の体に損傷を与えている任意の状況であり得る。したがって、過剰量の真菌集団が対象の体内若しくは体表に存在する場合に、又は真菌集団(複数可)の存在が対象の細胞若しくは他の組織に損傷を与えている場合に、対象は真菌感染症を「患っている」。
【００３４】
「増加した両親媒性」とは、水(pH5.6の0.1M酢酸緩衝液)及びグリセロールの両方への本発明の化合物の溶解度が親のエキノカンジン化合物と比較して増加していることを意味する(すなわち、式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物はアニデュラファンギンと比較して増加した両親媒性を有することができ、式(II)、(IIa)及び(IIb)の化合物はカスポファンギンと比較して増加した両親媒性を有することができ、式(III)の化合物はミカファンギンと比較して増加した両親媒性を有することができる)。
【００３５】
「増加した排出半減期」とは、本発明の化合物の排出半減期(例えば、実施例24に記載されたPK研究において観察されるような)が、同一条件下で(例えば、同一の担体及び他の不活性賦形剤を用い、同一経路で)投与された親のエキノカンジン化合物と比較して増加していることを意味する(すなわち、式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物はアニデュラファンギンと比較して増加した排出半減期を有することができ、式(II)、(IIa)及び(IIb)の化合物はカスポファンギンと比較して増加した排出半減期を有することができ、式(III)の化合物はミカファンギンと比較して増加した排出半減期を有することができる)。本発明の化合物は、対応する親のエキノカンジン系化合物よりも少なくとも25%、50%、100%、200%又は300%長い排出半減期を示し得る。
【００３６】
「増加した分布容積」とは、本発明の化合物の分布容積(例えば、実施例24に記載されたPK研究において観察されるような)が、同一条件下で(例えば、同一の担体及び他の不活性賦形剤を用い、同一経路で)投与された親のエキノカンジン化合物と比較して増加していることを意味する(すなわち、式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物はアニデュラファンギンと比較して増加した分布容積を有することができ、式(II)、(IIa)及び(IIb)の化合物はカスポファンギンと比較して増加した分布容積を有することができ、式(III)の化合物はミカファンギンと比較して増加した分布容積を有することができる)。本発明の化合物は、対応する親のエキノカンジン系化合物よりも少なくとも25%、50%、100%、200%又は300%大きい分布容積を示し得る。
【００３７】
「増加した治療指数」とは、本発明の化合物の50%致死量(LD50)対50%有効量(ED50)の比(例えば、感染症のマウスモデルを用いて観察されるような)が、同一条件下で(例えば、同一の担体及び他の不活性賦形剤を用い、同一経路で)投与された親のエキノカンジン化合物と比較して増加していることを意味する(すなわち、式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物はアニデュラファンギンと比較して増加した治療指数を有することができ、式(II)、(IIa)及び(IIb)の化合物はカスポファンギンと比較して増加した治療指数を有することができ、式(III)の化合物はミカファンギンと比較して増加した治療指数を有することができる)。本発明の化合物は、対応する親のエキノカンジン系化合物よりも少なくとも25%、50%、100%、200%又は300%大きい治療指数を示し得る。例えば、本発明の化合物は、インビボで延長された循環半減期を示すことができ、本発明の化合物の場合には親のエキノカンジン化合物と比較してより低用量で同様な効力が達成される。
【００３８】
本明細書中で使用する用語「治療する」は、予防的及び/又は治療的目的で医薬組成物を投与することを指す。「疾患を予防する」ことは、まだ病気でないが、特定の疾患にかかりやすい又はそうでなければ特定の疾患のリスクがある対象の予防的処置を指す。「疾患を治療する」こと又は「治療的処置」への使用は、すでに疾患にかかっている対象に、その対象の状態を改善又は安定化するために処置を施すことを指す。したがって、特許請求の範囲及び実施形態において、治療は、治療的目的又は予防的目的での対象への投与である。
【００３９】
用語「単位剤形」は、単位投与量として好適な物理的に離散した単位、例えば、丸剤、錠剤、カプレット剤、硬カプセル剤又は軟カプセル剤を指し、各単位は所定量の薬物を含有している。「硬カプセル」とは、薬物及び賦形剤の固体又は液体ペイロードを収容できる2個の部分からなるカプセル形容器を形成する膜を含むカプセルである。「軟カプセル」とは、薬物及び賦形剤の液体又は半固体ペイロードを収容できる単一容器に成形されたカプセルである。
【００４０】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明、図面及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】実施例25に記載された方法を用いて得られた、アスペルギルス属種に対するMEC値及びMIC値の表である。
【図２】実施例26に記載された方法を用いて得られた、24時間及び48時間の時点におけるカンジダ属種に対するMIC値の表である。
【図３】図3Aは、アニデュラファンギンと化合物1の異性体との混合物の逆相HPLCクロマトグラムである。図3Bは、化合物1の精製試料の逆相HPLCクロマトグラムである。クロマトグラムは、実施例30に記載された方法を用いて得た。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明は、(i)1種以上の真菌の種若しくは属に対して活性を示し、(ii)増加した水溶解度及び/若しくは両親媒性を示し、(iii)増加した治療指数を有し、(iv)局所投与への適合性を示し、(v)静脈内投与への適合性を示し、(vi)増加した分布容積を有し且つ/又は(vii)増加した排出半減期を有することができるように修飾されたエキノカンジン系化合物を特徴とする。
【００４３】
合成
本発明の化合物には、式(I)、(II)と(III)の化合物が含まれる。これらの化合物は、例えば、実施例中に記載したようにして、官能化されている又は官能化されていないエキノカンジン系化合物を標準的な反応条件下で適切なアシル、アルキル、ヒドロキシル及び/又はアミノ基とカップリングさせることによって合成できる。
【００４４】
典型的には、本発明の半合成エキノカンジン系化合物は、天然に存在するエキノカンジン骨格を修飾することによって生成できる。例えば、ニューモカンジンB0は、発酵反応によって調製される。この場合、発酵及び混合ブロスが生成物の混合物を生成し、次にそれを分離させて、ニューモカンジンB0を得る。ニューモカンジンB0は、カスポファンギンの合成に使用される[米国特許第6,610,822号(この特許は、いくつかの抽出プロセスを実施することによる、エキノカンジン系化合物、例えば、ニューモカンジンB0、WF 11899及びエキノカンジンBの抽出を記載している)を参照のこと。また、米国特許第6,610,822号(この特許は、粗抽出物を精製するための方法を記載している)を参照のこと]。
【００４５】
本発明の化合物への半合成アプローチの場合、化合物の立体化学は、出発原料によって決定づけられる。例えば、非天然エキノカンジン誘導体の立体化学は典型的には、それらの原料となる天然に存在するエキノカンジン骨格と同一の立体化学を有するであろう(代表的な立体化学は、実施例において表される)。したがって、以下に示される化合物のいずれか、アニデュラファンギン、カスポファンギン又はミカファンギンを、本発明の化合物の合成において出発原料として使用でき、本発明の化合物は、天然に存在する化合物に見られる各アミノ酸残基において同一の立体化学構造を共有する。
【００４６】
したがって、本発明のエキノカンジン系化合物は、種々の微生物の培養によって産生される環状ペプチド抗真菌薬に由来し得る。
【００４７】
本発明の化合物は、例えば実施例中に記載された方法を用いて、合成し得る。
【００４８】
本発明の化合物はまた、式(Ib)及び(IIb)の化合物の合成において出発原料として使用し得る。例えば、アミンを末端とする化合物は、グアニジン誘導体の調製に使用し得る。グアニジン基へのアミノ基の変換は、標準的な合成プロトコールを用いて行い得る。例えば、Mosherは、アミノイミノメタンスルホン酸とアミンとの反応による、一置換グアニジンの一般的な調製方法を記載している(Kim, K.; Lin, Y.-T.; Mosher, H. S. Tetrahedron Lett. 29: 3183, 1988)。第1級アミン及び第2級アミンのより簡便なグアニル化方法は、Bernatowiczにより、1H-ピラゾール-1-カルボキサミジンヒドロクロリド、1H-ピラゾール-1-(N,N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)カルボキサミジン又は1-H-ピラゾール-1-(N,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)カルボキサミジンを用いて開発された。これらの試薬は、アミンと反応して一置換グアニジンを生じる(Bernatowicz et al., J. Org. Chem. 57: 2497, 1992、及びBernatowicz et al., Tetrahedron Lett.34: 3389, 1993を参照のこと)。加えて、チオ尿素及びS-アルキル-イソチオ尿素が、置換グアニジンの合成において有用な中間体であることが示されている(Poss et al., Tetrahedron Lett. 33: 5933 1992)。複素環を含む式(Ib)及び(IIb)の化合物は、例えば、実施例中に記載されたカップリング法を用いて、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキル置換複素環を親のエキノカンジン化合物とカップリングさせることによって合成し得る。
【００４９】
治療法及び製剤
本発明は、本発明の化合物を投与することによって真菌感染症(例えば、酵母感染症)に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための組成物及び方法を特徴とする。本発明の化合物は、真菌感染症に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための任意の適切な経路によって投与し得る。これらは、医薬として許容される希釈剤、担体又は賦形剤と共に、ヒト、飼いならされたペット、家畜又は他の動物に投与し得る。経口投与する場合、これらは単位剤形で又は液体経口剤形であり得る。投与は、局所投与、非経口投与、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、頭蓋内投与、眼窩内投与、点眼、脳室内投与、嚢内投与、脊椎内投与、大槽内投与、腹膜内投与、鼻腔内投与、エアゾール投与、座剤投与又は経口投与であり得る。
【００５０】
治療製剤は、液体の液剤若しくは懸濁剤の形態、経口投与製剤の場合には錠剤若しくはカプセル剤、シロップ剤又は経口液体剤形の形態、鼻腔内製剤の場合には散剤、点鼻剤の形態であってもよく、点耳剤として、エアゾール剤として又は局所投与用に、例えば、クリーム剤若しくは軟膏剤として製剤化してもよい。
【００５１】
当技術分野でよく知られている製剤の製造方法は、例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」(20th ed., ed. A.R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins)に見られる。非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水若しくは生理食塩水、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、植物由来の油又は水素化ナフタレンを含有していてもよい。吸入用の製剤は、賦形剤、例えば、ラクトースを含有していてもよいし、又は例えばポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グルコレート及びデオキシコレートを含有する水溶液であってもよいし、又は点鼻剤の形態で若しくはゲル剤として投与するための油性溶液であってもよい。製剤中の化合物の濃度は、投与される薬物の投与量及び投与経路を含む多数の因子によって異なるであろう。
【００５２】
化合物又は組合せは、任意選択で、医薬として許容される塩、例えば、酸付加塩;酸性プロトンを金属と置き換えることによって形成される金属塩、例えばアルカリ若しくはアルカリ土類塩(例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム若しくはカルシウム塩);又は製薬業界で一般に用いられる金属錯体として投与し得る。酸付加塩の例は、有機酸、例えば、酢酸、乳酸、パモ酸(pamoic acid)、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸;ポリマー酸、例えば、タンニン酸及びカルボキシメチルセルロース;並びに無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸を含む。金属錯体は、とりわけ、亜鉛及び鉄を含む。
【００５３】
経口的使用のための製剤としては、有効成分(複数可)を、無毒性の、医薬として許容される賦形剤との混合物として含有する錠剤が挙げられる。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤又は充填剤(例えば、スクロース及びソルビトール)、滑沢剤、流動促進剤及び粘着防止剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油又はタルク)であることができる。経口的使用のための製剤はまた、単位剤形で、チュアブル錠、錠剤、カプレット剤又はカプセル剤として(すなわち、有効成分が不活性な固形希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分が水若しくは油媒体と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として)提供できる。
【００５４】
本発明の化合物は、化合物の経口バイオアベイラビリティを改善する賦形剤と共に製剤化し得る。例えば、本発明の化合物は、経口投与のためには、中鎖(C8〜C12)脂肪酸(又はその医薬として許容される塩)、例えば、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸若しくはその医薬として許容される塩、又はそれらの混合物と共に製剤化し得る。製剤は、いくつかある賦形剤の中でも、中鎖(C8〜C12)アルキルアルコールを任意選択で含み得る。別法として、本発明の化合物は、経口投与のために、1種以上の中鎖アルキルサッカライド(例えば、アルキル(C8〜C14)β-D-マルトシド、アルキル(C8〜C14)β-D-グルコシド、オクチルβ-D-マルトシド、オクチルβ-D-マルトピラノシド、デシルβ-D-マルトシド、テトラデシルβ-D-マルトシド、オクチルβ-D-グルコシド、オクチルβ-D-グルコピラノシド、デシルβ-D-グルコシド、ドデシルβ-D-グルコシド、テトラデシルβ-D-グルコシド)及び/又は中鎖糖エステル(例えば、スクロースモノカプレート、スクロースモノカプレート、スクロースモノラウレート及びスクロースモノテトラデカノエート)と共に製剤化し得る。
【００５５】
製剤は、治療有効量でヒト対象に投与し得る。典型的な用量範囲は、1日当たり約0.01μg/kg体重〜約800mg/kg体重、又は約0.1mg/kg〜約50mg/kg体重である。投与される薬物の好ましい投与量は、障害の型及び程度、個々の対象の全体的な健康状態、投与される具体的な化合物、化合物の製剤化に使用された賦形剤、並びにその投与経路に応じて異なる可能性がある。
【００５６】
本発明の化合物は、例えば、頭部白癬、体部白癬、足部白癬、爪真菌症、周囲爪真菌症、癜風、鵞口瘡、膣カンジダ症、気道カンジダ症、胆道カンジダ症、食道カンジダ症、尿路カンジダ症、全身性カンジダ症、皮膚粘膜カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール菌症、パラコクシジオイデス症、北アメリカブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、スポロトリクム症、真菌性副鼻腔炎及び慢性副鼻腔炎を治療するのに使用し得る。
【００５７】
以下の実施例は、本出願において特許請求の範囲に記載した方法及び化合物を実施、製造及び評価する方法を当業者に完全に開示及び説明するために提示されるものであり、本発明を単に例示することを意図するものであって、本発明者らが自身の発明とみなすものの範囲を制限することを意図しない。
【００５８】
分析用HPLCは、以下のカラム(複数可)及び条件を用いて行った:Phenomenex Luna C18(2)、5μm、100Å、2.0×150mm、H2O(0.1% TFA)中1〜99% CH3CN(0.1% TFA)/15分。分取用HPLCは、以下のカラムを用いて行った: Waters Nova-Pak HR C18、6μm、60Å、19×300mm、CH3CN/H2Oの種々の直線勾配及び必要に応じて調節剤、10mL/分。
【００５９】
以下の略語を、下記の実施例中で使用する: min(分)、hr(時間)、mmol(ミリモル)、mL(ミリリットル)、μm(ミクロン)、Å(オングストローム)、THF(テトラヒドロフラン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、TFA(トリフルオロ酢酸)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、RP(逆相)、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、LC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)、TR(HPLCでの保持時間)、C(摂氏)及びFMOC(フルオレニルメチルオキシカルボニル)。
【００６０】
[実施例1]
化合物1の合成
【化１６】
2018118977.tif 000017
【００６１】
無水DMSO(0.2mL)に溶解したアニデュラファンギン(5mg、0.004mmol)を、塩化コリン(13mg、0.093mmol)及びHCl(1,4-ジオキサン中4M、1.0μL、0.004mmol)で処理した。得られた溶液を、室温で2日間撹拌し、40℃で約8時間加熱し、次いで水及びアセトニトリルで希釈し、分取用RP HPLC(水(0.1% TFA)/CH3CN(0.1% TFA)で溶離)によって精製した。生成物を凍結乾燥によって単離して、2.0mgの化合物1を白色固体として得た。HPLC TR 10.84min(90%)。LC/MS、ESI+ m/z 1225.60[M]+。
【００６２】
二つの代替合成プロトコールを以下に示す。
【００６３】
アニデュラファンギン(3.00g、2.63mmol)を乾燥THF(5ml)中に懸濁させ、フェニルボロン酸(386mg、3.17mol)で処理した。混合物を、全ての固体が溶解するまで(約30分)、次いでさらに30分間撹拌した。THFは、室温において真空除去した。残渣を再びTHFに溶解させ、濃縮乾固し、次いで乾燥CH3CN中に懸濁させ、濃縮乾固して水を除去した。得られた固体及びN,N-ジメチルエタノールアミンヒドロクロリド(9.25g、73.6mmol)を、溶解するまで乾燥DMSO(10mL)中で混合した。得られた透明な粘稠溶液を、ジオキサン中4M HCl(0.33mL)で処理した。溶液を、室温で3日間攪拌した。反応液を水(10mL)で希釈し、次いで、得られた溶液を水300ml中炭酸水素ナトリウムの溶液(12.4g、アミンヒドロクロリドに対して2当量)に、激しく撹拌しながらゆっくりと加えた。得られた綿状沈降物を、遠心分離機によって単離した。次いで、固体を、水200mLを用いて微細化して、半透明の均一な懸濁液を生成し、これを遠心分離によって分離した。固体をDMSO(15.0mL)に溶解させ、DIEA(0.460ml、2.64mmol)、続いてCH3I(0.250mL、4.02mmol)で処理し、溶液を室温で20分間撹拌した。水(7mL)を加えた後、メタノール(7mL)及び酢酸(0.300ml)を加えた。得られた溶液を、水(7mL)でさらに希釈し、分取用RP HPLC(CH3CN/0.05M酢酸アンモニウム水溶液(pH 5.0)で溶離)によって精製した。対象の画分を合わせ、25℃で真空濃縮し、次いで凍結乾燥して、2.33gの化合物1を白色固体として得た。HPLC TR 10.84min(>98%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1225.60[M]+。
【００６４】
アニデュラファンギン(0.052g、0.046mmol)を乾燥THF(約2mL)に懸濁させ、フェニルボロン酸(7mg、0.057mol)で処理した。混合物を、全ての固体が溶解されるまで(約30分)、次いでさらに30分間攪拌した。THFを、室温において真空除去した。残渣を再びTHFに溶解させ、濃縮乾固し、次いで乾燥CH3CNに懸濁させ、濃縮乾固して水を除去した。0℃の得られた固体を、20% TFA/CH3CN(2.5mL)に懸濁させ、塩化コリン(0.406g、2.9mmol)で処理し、室温まで温めた。溶液を、室温で3時間、次いで5℃で終夜攪拌した。反応液は、室温で真空濃縮し、次いでメタノール及び水で希釈し、分取用RP HPLC(CH3CN/0.05M酢酸アンモニウム水溶液(pH 5.0)で溶離)によって精製した。対象の画分を合わせ、25℃で真空濃縮し、次いで凍結乾燥して、37mgの化合物1を白色固体として得た。HPLC TR 10.84 min(98%)。
【００６５】
LC/MS、ESI+/- m/z 1225.60[M]+。
【００６６】
[実施例2]
化合物2の合成
【化１７】
2018118977.tif 000018
【００６７】
無水DMF中N,N-ジメチルエタノールアミン(9.9μL、0.100mmol)を、HCl(1,4-ジオキサン中4M、26.0μL、0.104mmol)で処理した。アニデュラファンギン(5mg、0.004mmol)を加え、得られた溶液を、室温で1日間攪拌し、40℃で3日間加熱した。次いで、反応液を水及びアセトニトリルで希釈し、分取用RP HPLC(水(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)で溶離)によって精製した。生成物を凍結乾燥によって単離して、2.1mgの化合物2を白色固体として得た。HPLC TR 10.94 min(86%)。LC/MS、ESI+ m/z 1211.58[M+H]+。
【００６８】
[実施例3]
化合物3の合成
【化１８】
2018118977.tif 000019
【００６９】
アニデュラファンギン(5mg、0.004mmol)を、N-メチル-2-アミノエタノールヒドロクロリド(0.1g、0.9mmol)でと混合した。無水DMSO(0.1mL)を加え、得られた溶液を、HCl(1,4-ジオキサン中4M、1.0μL、0.004mmol)で処理し、室温で4日間攪拌した。次いで、反応液を水で希釈し、分取用RP HPLC(水(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)で溶離)によって精製した。生成物を凍結乾燥によって単離して、3.1mgの化合物3を白色固体として得た。HPLC TR 10.98 min(98%)。LC/MS、ESI+ m/z 1197.57[M+H]+。
【００７０】
[実施例4]
化合物4の合成
【化１９】
2018118977.tif 000020
【００７１】
無水DMF中エタノールアミン(6.0μL、0.10mmol)を、HCl(1,4-ジオキサン中4M、26.0μL、0.104mmol)で処理した。アニデュラファンギン(6.4mg、0.0056mmol)を加えて、透明な溶液を得た。これを、室温で16日間攪拌した。次いで、反応液を水及びアセトニトリルで希釈し、分取用RP HPLC(水(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)で溶離)によって精製した。生成物を凍結乾燥によって単離して、2.8mgの化合物4を白色固体として得た。HPLC TR 10.90 min(95%)。LC/MS、ESI+ m/z 1183.55[M+H]+。
【００７２】
[実施例5]
化合物5の合成
【化２０】
2018118977.tif 000021
【００７３】
アニデュラファンギン(20mg、0.018mmol)及び2-(2-アミノエトキシ)エタノールヒドロクロリド(51mg、0.36mmol)を、無水DMSO(0.7mL)に溶解し、HCl(1,4-ジオキサン中4M、4.0μL、0.016mmol)で処理した。得られた溶液を室温で4日間撹拌し、次いで水で希釈し、分取用RP HPLC(水(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)で溶離)によって精製した。生成物を凍結乾燥によって単離して、13mgの化合物5を白色固体として得た。HPLC TR 10.82 min(>99%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1227.6[M+H]+、1225.6[M-H]-。
【００７４】
[実施例6]
化合物6の合成
【化２１】
2018118977.tif 000022
【００７５】
アニデュラファンギントリフルオロアセテートの2-(2-アミノエチオキシ)-エチルヘミアミナールエーテル(18mg、0.013mmol)を乾燥THFに溶解させ、30℃未満で濃縮乾固した。固形残渣を、DMSO中に入れ、DIEA(9μL、0.052mmol)、続いてCH3I(2.5μL、0.040mmol)で処理した。得られた溶液を室温で終夜攪拌し、次いで追加のCH3I(1μL、0.016mmol)で処理し、さらに2時間撹拌した。次いで、溶液を水及びメタノールで希釈し、分取用RP HPLC(水(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)で溶離)によって精製した。生成物を凍結乾燥によって単離して、9mgの化合物6を白色固体として得た。HPLC TR 10.92 min(>99%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1269.6[M]+、1267.6[M-2H]-。
【００７６】
[実施例7]
化合物7の合成
【化２２】
2018118977.tif 000023
【００７７】
DMSO 0.5mL中2-(2-アミノエチル)-アミノエタノール(139mg、1.33mmol)をHCl(ジオキサン中4M、0.670mL、2.68mmol)で処理して、二相混合物を得た。アニデュラファンギン(35mg、0.031mmol)、続いてさらに0.5mLのDMSOを加えた。混合物を40℃に加熱して、透明な溶液を得た。これを、35℃において終夜加熱した。次いで、溶液を水及びメタノールで希釈し、分取用RP HPLC(水(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)で溶離)によって精製した。生成物を凍結乾燥によって単離して、11mgの化合物7を白色固体として得た。HPLC TR 10.28 min(>95%)。
【００７８】
LC/MS、ESI+/- m/z 1226.6[M]+、1224.6[M-2H]-。
【００７９】
[実施例8]
化合物8の合成
【化２３】
2018118977.tif 000024
【００８０】
アニデュラファンギン(450mg、0.395mmol)を2回アセトニトリル(20mL)に懸濁させ、濃縮乾固した。次いで、試料を無水THF 20mL中に入れ、約10mLに濃縮した。アルゴン雰囲気下の溶液を、フェニルボロン酸(58mg、0.48mmol)で、続いて活性化3Åモレキュラーシーブで処理した。混合物を終夜ゆっくりと攪拌し、次いで上清を乾燥フラスコに移し、THF5mLで2回すすいだ。THF溶液を濃縮乾固し、固体残渣を乾燥CH3CN 40mLに懸濁させた。懸濁液を20mLに濃縮し、アルゴン雰囲気下で-10℃に冷却し、4-メトキシチオフェノール(75μL、0.47mmol)、続いてTFA(2.4mL)で処理した。得られた混合物を-15℃で終夜撹拌し、次いで-10℃において、綿状沈降物が発生するまで、水をゆっくり添加することによってクエンチした。混合物を0℃で30分間攪拌し、分離させた。上清に水を加えると、さらなる沈殿物が得られた。沈殿物を真空乾燥し、次いで合わせ、Et2Oで微細化した。固体を分離し、Et2Oで再度微細化した。次いで、単離された固体を終夜真空乾燥させて、アニデュラファンギンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテル393mgを白色粉末として得た。HPLC TR 13.3 min(88%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1187.60[M+H]+、1185.58[M-H]-。
【００８１】
アニデュラファンギンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテル(21mg、0.017mmol)を1-メチル-2-アミノエタノール0.1mLに溶解させて、透明な溶液を生成した。これをアルゴン下でキャップし、60℃において3時間加熱し、次いで室温で終夜攪拌した。反応液をメタノールで希釈し、TFAの添加によって酸性化し、水でさらに希釈し、分取用RP HPLC(CH3CN/H2O及び0.1%TFAで溶離)によって精製した。精製された生成物を凍結乾燥によって単離して、22mgの化合物8を白色固体として得た。HPLC TR 11.15 min(84%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1197.57[M+H]+、1219.55[M+Na]+、1195.56[M-H]-。
【００８２】
[実施例9]
化合物9の合成
【化２４】
2018118977.tif 000025
【００８３】
アニデュラファンギンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテル(20mg、0.016mmol)を、1-メチル-2-(2-アミノエチオキシ)エタノール0.1mLに溶解させて、透明な溶液を得た。これをアルゴン下でキャップし、60℃において8時間加熱し、次いで室温で終夜攪拌した。反応液をメタノール及び水で希釈し、TFAの添加によって酸性化し、水でさらに希釈し、分取用RP HPLC(CH3CN/H2O及び0.1%TFAで溶離)によって精製した。精製された生成物を凍結乾燥によって単離して、15mgの化合物9を白色固体として得た。HPLC TR 11.18 min(86%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1241.60[M+H]+、1239.59[M-H]-。
【００８４】
[実施例10]
化合物10の合成
【化２５】
2018118977.tif 000026
【００８５】
アニデュラファンギンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテル(21mg、0.017mmol)を、mPEG4-NH20.1mLに溶解させて、透明な溶液を得た。これをアルゴン下でキャップし、50℃において終夜、次いで65℃において2時間加熱した。反応液をメタノール及び水で希釈し、TFAの添加によって酸性化し、水でさらに希釈し、分取用RP HPLC(CH3CN/H2O及び0.1%TFAで溶離)によって精製した。精製された生成物を凍結乾燥によって単離して、13mgの化合物10を白色固体として得た。HPLC TR 11.26 min(88%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1329.65[M+H]+、1351.63[M+Na]+、1327.64[M-H]-。
【００８６】
[実施例11]
化合物11の合成
【化２６】
2018118977.tif 000027
【００８７】
アニデュラファンギンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテル(20mg、0.016mmol)を、2-(2-アミノエチオキシ)エタノール0.3mLに溶解させて、透明な溶液を得た。これをアルゴン下でキャップし、室温で終夜攪拌し、次いで60℃において1時間加熱した。反応液をメタノール及び水で希釈し、TFAの添加によって酸性化し、水でさらに希釈し、分取用RP HPLC(CH3CN/H2O及び0.1%TFAで溶離)によって精製した。精製された生成物を凍結乾燥によって単離して、15mgの化合物11を白色固体として得た。HPLC TR 10.83 min(94%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1227.58[M+H]+、1225.57[M-H]-。
【００８８】
[実施例12]
化合物12の合成
【化２７】
2018118977.tif 000028
【００８９】
アニデュラファンギンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテル(19mg、0.015mmol)を、2-(2-アミノエチオキシ)-エチルアミン0.1mLに溶解させて、透明な溶液を得た。これをアルゴン下でキャップし、60℃において1.5時間加熱した。反応液をメタノール及び水で希釈し、TFAの添加によって酸性化し、水でさらに希釈し、分取用RP HPLC(CH3CN/H2O及び0.1%TFAで溶離)によって精製した。精製された生成物を凍結乾燥によって単離して、11mgの化合物12を白色固体として得た。HPLC TR 10.06 min(94%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1226.60[M+H]+、1225.59[M-H]-。
【００９０】
[実施例13]
化合物13の合成
【化２８】
2018118977.tif 000029
【００９１】
アニデュラファンギンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテル(20mg、0.016mmol)を、ジアミン0.1mLに溶解させて、透明な溶液を得た。これをアルゴン下でキャップし、60℃において1.5時間加熱し、次いで室温で終夜攪拌した。反応液をメタノール及び水で希釈し、TFAの添加によって酸性化し、水でさらに希釈し、分取用RP HPLC(CH3CN/H2O及び0.1%TFAで溶離)によって精製した。精製された生成物を凍結乾燥によって単離して、11mgの化合物13を白色固体として得た。HPLC TR 10.06 min(92%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1270.62[M+H]+、1268.61[M-H]-。
【００９２】
[実施例14]
化合物14の合成
【化２９】
2018118977.tif 000030
【００９３】
アニデュラファンギンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテル(21mg、0.017mmol)をモノ-BOC-NH-PEG4-NH2 0.1mLに溶解させて、透明な溶液を生成した。これをアルゴン下でキャップし、生成物:出発原料の比が約1:1となるまで50℃において加熱した。反応液をTFA(4mL)で処理し、室温で約30分間撹拌し、真空濃縮し、次いで水で希釈し、分取用RP HPLC(CH3CN/H2O及び0.1%TFAで溶離)によって精製した。精製された生成物を凍結乾燥によって単離して、5mgの化合物14を白色固体として得た。HPLC TR 10.13 min(76%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1314.65[M+H]+、1312.64[M-H]-。
【００９４】
[実施例15]
化合物15の合成
【化３０】
2018118977.tif 000031
【００９５】
0℃でCH3CN 0.5mLに懸濁させたアニデュラファンギンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテル(49mg、0.039mmol)を、エチレンジアミン0.3mLで処理して、透明な溶液を得た。これを室温にし、4時間攪拌した。溶液をメタノール0.5mL及び水2mLで希釈し、TFAで酸性化した。溶液をメタノール及び水各2mLでさらに希釈し、次いで分取用RP HPLC(CH3CN/H2O及び0.1%TFAで溶離)によって精製した。精製された生成物を凍結乾燥によって単離して、30mgの化合物15を白色固体として得た。HPLC TR 10.13min(88%)。
【００９６】
LC/MS、ESI+/- m/z 1182.57[M+H]+、1180.56[M-H]-。
【００９７】
[実施例16]
化合物16の合成
【化３１】
2018118977.tif 000032
【００９８】
N,N-ジメチルアミノエチルアニデュラファンギンアミナール:アニデュラファンギンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテル(150mg、0.119mmol)をN,N-ジメチルエチレンジアミン0.5mLに溶解させて、淡黄色溶液を得た。これを45℃において18時間加熱した。反応液をEt2O 80mLで希釈して、生成物を沈殿させた。収集した固体を、Et2Oで微細化し、次いで分離し、終夜真空濃縮して、N,N-ジメチルアミノエチルアニデュラファンギンアミナール153mgをオフホワイトの固体として得た。HPLC TR 10.37 min(76%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1210.60[M+H]+、1208.60[M-H]-。
【００９９】
無水DMSO中N,N-ジメチルアミノエチルアニデュラファンギンアミナール(153mg、0.119mmol以下)をCH3I(8μL、0.129mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。反応液を追加のCH3I(3μL、0.048mmol)及びDIEA(7μL、0.040mmol)で処理し、室温でさらに2時間撹拌した。反応液をTFA約5μLで酸性化し、水及びメタノールで希釈し、分取用RP HPLC(CH3CN/H2O及び0.1%TFAで溶離)によって精製した。精製された生成物を凍結乾燥によって単離して、64mgの化合物16を白色固体として得た。HPLC TR 10.36 min(92%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1224.61[M]+、1222.61[M-2H]-、1268.61[M+ホルメート]-。
【０１００】
[実施例17]
化合物17の合成
【化３２】
2018118977.tif 000033
【０１０１】
アニデュラファンギンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテル(82mg、0.065mmol)をジエチレントリアミン0.3mLに溶解させて、透明な溶液を得た。これをアルゴン下でキャップし、60℃において45分間加熱した。冷却された溶液をジエチルエーテルで希釈して生成物を沈殿させ、上清を除去した。固体を真空濃縮し、次いでメタノール1mL及び水1mLに入れ、TFAで酸性化した。得られた溶液を、分取用RP HPLC(CH3CN/H2O及び0.1%TFAで溶離)によって精製した。精製された生成物を凍結乾燥によって単離して、44mgの化合物17を白色固体として得た。HPLC TR 9.77 min(84%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1225.61[M+H]+、1223.61[M-H]-。
【０１０２】
[実施例18]
化合物18の合成
【化３３】
2018118977.tif 000034
【０１０３】
アニデュラファンギンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテル(19mg、0.015mmol)を、N-(2-アミノエチル)-2-アミノエタノール0.3mLに溶解させて、透明な溶液を得た。これをアルゴン下でキャップし、室温で終夜攪拌し、次いで60℃において1.5時間加熱した。反応液をメタノール及び水で希釈し、TFAの添加によって酸性化し、水でさらに希釈し、分取用RP HPLC(CH3CN/H2O及び0.1%TFAで溶離)によって精製した。精製された生成物を凍結乾燥によって単離して、10mgの化合物18を白色固体として得た。HPLC TR 10.09 min(90%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1226.60[M+H]+、1225.59[M-H]-。
【０１０４】
[実施例19]
化合物19の合成
【化３４】
2018118977.tif 000035
【０１０５】
ニューモカンジンB0ヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテル:  ニューモカンジンB0(509mg、0.48mmol)を2回、CH3CN(25mL)に懸濁させ、室温で真空濃縮して、水を除去した。次いで、試料を無水THF(25mL)に懸濁させ、濃縮乾固した。残渣を無水THF(25mL)に入れ、室温で10mLまで濃縮した。得られた懸濁液を、フェニルボロン酸(69mg、0.57mmol)で処理し、固体が溶解されるまで室温で攪拌して、わずかに濁った溶液を得た。溶液を濃縮乾固し、残りの固体をCH3CN(25mL)に懸濁させた。得られた懸濁液を約10mLに濃縮し、乾燥アルゴン下で-10℃に冷却し、4-メトキシチオフェノール(72μL)で処理し、続いてトリフルオロ酢酸(1.4mL)の滴加によって処理した。混合物をアルゴン下で-15〜-20℃において2日間撹拌し、次いで0℃にし、水25mLの滴加によって処理して、白色懸濁液を得た。これを0℃において20分間撹拌し、次いで分離させた。固体を微細化し、25% CH3CN/H2O 20mLに再懸濁させ、次いで分離させ、真空乾燥した。得られた固体を、ジエチルエーテルで微細化した。上清を除去し、固体を真空乾燥させて、表題化合物430mgを稠密な白色粉末として得た。HPLCによる純度89%、UV検出216〜224nm、LC/MS ESI +/- m/z 1187.59[M+H]+(計算値1187.59)、1185.58[M-H]-(計算値1185.58)、1045.55[M-MeOPhSH]-(計算値1045.55)。
【０１０６】
ニューモカンジンB0ヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテルアミン:  無水THF(15mL)に懸濁させたニューモカンジンB0ヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテル(533mg、0.45mmol)を、フェニルボロン酸(67mg、0.55mmol)、続いて3Åモレキュラーシーブ(ビーズ約15個)で処理した。アルゴン下の混合物を室温で終夜攪拌して、透明な溶液を得た。これをベントフラスコ中でアルゴン流下において約7mLに濃縮した。次いで、溶液を乾燥フラスコに移し、続いてモレキュラーシーブをTHFで2回すすいで、約10mLの反応液容量を得た。アルゴン下の溶液を0℃に冷却し、BH3-DMS(THF中2.0M、1.4mL、2.8mmol)で処理し、0℃において撹拌した。2時間後、無水THF(2mL)を加えて、形成されたゲルを溶解させた。これに続いて、追加のBH3-DMS(0.5mL、1.0mmol)を加えた。混合物を0℃にさらに1時間保持し、次いで室温で約3時間撹拌し、次に0℃に冷却し、1M HCl(1.3mL)をゆっくり添加することによってクエンチした。クエンチした反応液を、-20℃において終夜保存し、次いで約3mLに濃縮した。得られた混合物をメタノール及び水(約1:1)で20mLに希釈し、次いで分取用RP HPLC(10〜70%のCH3CN/H2O(0.1%TFA)で溶離)によって精製した。対象の画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物245mg(理論収率の42%)を明るい白色の固体として得た。HPLCによる純度94%、UV検出216〜224nm、LC/MS ESI +/- m/z 1173.61[M+H]+(計算値1173.61)、1031.57[M-MeOPhSH]-(計算値1031.57)。
【０１０７】
ニューモカンジンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテルアミン(20mg、0.016mmol)を、2,2'-(エチレンジオキシ)ビス(エチルアミン)(0.1mL)に溶解させた。溶液を40℃において終夜、次いで60℃において1.5時間加熱し、次にメタノール(0.5mL)及び水(2mL)で希釈し、TFAで酸性化した。酸性化された混合物を水及びメタノールでさらに希釈し、次いで分取用RP HPLC(水(0.1%TFA)/CH3CN/H2O(0.1%TFA)で溶離)によって精製した。生成物を凍結乾燥によって単離して、15mgの化合物19を白色固体として得た。HPLC TR 9.22 min(99%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1181.70[M+H]+、1179.70[M-H]-。
【０１０８】
[実施例20]
化合物20の合成
【化３５】
2018118977.tif 000036
【０１０９】
ニューモカンジンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテルアミン(17mg、0.013mmol)を、2,2'-オキソビス(エチルアミン)(0.1mL)に溶解させた。溶液を40℃において終夜加熱し、次にメタノール(0.5mL)及び水(2mL)で希釈し、TFAで酸性化した。酸性化された混合物を水及びメタノールでさらに希釈し、次いで分取用RP HPLC(水(0.1%TFA)/CH3CN (0.1%TFA)で溶離)によって精製した。生成物を凍結乾燥によって単離して、12mgの化合物20を白色固体として得た。HPLC TR 9.22 min(96.0%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1137.68[M+H]+、1135.67[M-H]-。
【０１１０】
[実施例21]
化合物21の合成
【化３６】
2018118977.tif 000037
【０１１１】
ニューモカンジンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテルアミン(19mg、0.015mmol)を、2-(アミノエチルアミノ)エタノール(0.1mL)に溶解させた。溶液を60℃において2時間加熱し、次にメタノール(0.5mL)及び水(2mL)で希釈し、TFAで酸性化した。酸性化された混合物を水及びメタノールでさらに希釈し、次いで分取用RP HPLC(水(0.1%TFA)/CH3CN (0.1%TFA)で溶離)によって精製した。生成物を凍結乾燥によって単離して、11mgの化合物21を白色固体として得た。HPLC TR 9.34 min(97.7%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1137.68[M+H]+、1135.67[M-H]-。
【０１１２】
[実施例22]
化合物22の合成
【化３７】
2018118977.tif 000038
【０１１３】
ニューモカンジンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテルアミン(19mg、0.015mmol)を、2-(アミノエチルアミノ)エタノール(0.1mL)に溶解させた。溶液を室温において1時間撹拌し、60℃において15分加熱し、メタノール(0.5mL)及び水(2mL)で希釈し、TFAで酸性化した。酸性化された混合物を水及びメタノールでさらに希釈し、次いで分取用RP HPLC(水(0.1%TFA)/CH3CN (0.1%TFA)で溶離)によって精製した。生成物を凍結乾燥によって単離して、13mgの化合物22を白色固体として得た。HPLC TR 9.12 min(93.1%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1136.69[M+H]+、1134.68[M-H]-。
【０１１４】
[実施例23]
IP投与後のインビボ活性
これらの研究の目的は、マウスカンジダ症感染モデルにおける試験化合物の効力を評価することであった。被験物質の量は、修正していない。
【０１１５】
接種材料の調製
菌株、C.アルビカンスR303を、凍結保存からサブローデキストロース寒天(SDA)プレートに移し、35℃で約24時間成長させた。接種材料は、コロニーをこのプレートからリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に移すことによって調製した。濃度は分光光度計の補助によりCFU約106/mLに調整した。ストックを1:9に希釈して、接種材料を調製した。各実験の前に、濃度は、希釈平板計数法を用いて確認した。
【０１１６】
本研究では、雌CD-1マウスを用いた。動物は、研究の開始時に週齢が約7週であり、体重が約15〜30gであった。
【０１１７】
マウスは、接種の4日前及び1日前に、シクロホスファミド(10mL/kg中150mg/kg)のIP注射によって好中球を減少させた。尾静脈への接種材料0.1mLの注射によって、各動物に適切な濃度を接種した。試験化合物は、感染の2時間後にIP投与した。
【０１１８】
典型的な方法では、対照群1(未処置)の4匹のマウスから感染の2時間後に、及び対照群2(未処置)の別の4匹のマウスから感染の24時間後に、腎臓を採取した。腎臓は各マウスから無菌的に摘出し、滅菌チューブ中で合わせた。滅菌PBSのアリコート(2mL)を各チューブに加え、内容物を組織ホモジナイザー(Polytron 3100)でホモジナイズした。組織ホモジェネートの連続希釈を行い、0.1mLのアリコートをSDAプレートに塗りつけ、プレートを35℃において終夜インキュベートした。CFU/腎臓を、コロニー数から決定した。データの解析は、一元配置ANOVAを用いて、チューキー-クレイマー多重比較検定(Tukey-Kramer Multiple Comparisons Test)又はダネット検定(Dunnett Test)のいずれかで行った(GraphPad InStat version 3.06、GraphPad Software、San Diego、CA)。
【０１１９】
以下の報告するデータは、4匹のマウスの平均値である。各実験には別個の対象を含めた。ぞれぞれ、別個の表にする。
【０１２０】
第1の実験
【表１】
2018118977.tif 000039
【０１２１】
第2の実験
【表２】
2018118977.tif 000040
【０１２２】
第3の実験
【表３】
2018118977.tif 000041
【０１２３】
第4の実験
【表４】
2018118977.tif 000042
【０１２４】
第5の実験
【表５】
2018118977.tif 000043
【０１２５】
結論
このマウスモデルは、本発明の化合物の効力を試験するための一次スクリーニング手段として用いた。観察される結果が被験物質によるものであって、腎臓内に集積して腎臓に感染することが知られている微生物、C.アルビカンスが接種されたマウスの免疫系によるものでないことを確実にするために、マウスの好中球を減少させた。
【０１２６】
感染しているが未処置の対照マウスから、感染の2時間後及び24時間後に腎臓を採取した。次いで、コロニー形成単位(CFU、logスケールで報告)の数で測定される真菌負荷量について、腎臓を評価した。予想通り、未処置マウスは、C.アルビカンス接種の2時間後〜24時間後に真菌負荷量の増加を示した。
【０１２７】
被験物質の一つを投与された感染マウスを、腎臓摘出し、24時間後に評価したところ、被験物質によって異なる種々のレベルの真菌負荷量が明らかになった。CFUが低いほど、化合物は、腎臓の真菌感染の処置において効果がある。
【０１２８】
最良の性能を示す化合物は、以下の性質の最良の組合せを有するものである:(i)活性(すなわち、不活性な化合物は真菌負荷量を低減できない)、(ii)組織透過(すなわち、腎臓に入らない化合物はそこでの感染を治癒させない)、及び(iii)半減期(例えば、半減期の短い化合物は24時間の時点で効力を示さない可能性がある)。
【０１２９】
これらの研究に基づき、本発明者らは、(a)化合物8、9、10及び14の性能が不良であった(すなわち、このアッセイにおいてC.アルビカンスの処置に有用な正しい性質の組合せを有さなかった)、(b)化合物2、3、11及び13の性能は中等度であった(C.アルビカンスの感染をある程度制御できることを示す)、並びに(c)化合物1、4、5、6、7、12、15、16、17、18、19、20、21及び22は性能が強力であり、マウスの腎臓に認められるC.アルビカンスのCFUレベルを飛躍的に低減させたと結論づける。
【０１３０】
[実施例24]
ビーグル犬における薬物動態
体重約6〜10kgのビーグル犬に、被験物質を投与した。生理食塩水(0.5% Tweenを含む又は含まない)中の各被験物質1.4mg/kgを1〜10分にわたって投薬した。イヌがヒスタミン反応を示す場合に備えて、ジフェンヒドラミンを準備した。イヌは、各投薬の少なくとも12時間前から絶食し、4時間の血液試料の採取後に餌を与え、各投薬イベント前の1時間及び各投薬イベント後の4時間は水を与えなかった。各動物の用量は、その最も近い時点の体重に基づいた。被験物質は、緩徐なボーラスとして、橈側皮静脈に留置されたカテーテルを通して静脈内に注入した。
【０１３１】
血液は、頸静脈を介して収集した。全ての血液試料(それぞれ約1mL)をK3EDTAチューブに収集した。血液収集後、試料を直ちに数回ひっくり返し、遠心分離まで氷上に保持した。試料を、収集の約30分以内に冷蔵下で遠心分離して(約5℃において約2000gで約10分間)、血漿を得た。血漿は、分離後直ちにドライアイス上で凍結させた。血漿試料は、分析まで約-70℃で保存した。
【０１３２】
内部標準(100ng/mLニューモカンジン)を含有するアセトニトリル中0.1%ギ酸400μLを用いて、血漿(100μL)を沈殿させた。次いで、試料にキャップをして、約30分間ボルテックスし、続いて室温で14,000rpmにおいて10分間遠心分離した。遠心分離後、上清200μLを、水中に0.1%ギ酸200μLを含有するプラスチックオートサンプラーバイアルに移し、ボルテックスした。次いで、試料をLCMSMSによって分析した。
【０１３３】
薬物動態の計算は全て、WinNonlin version 4.1(Pharsight Corp)を用いてノンコンパートメント解析によって行った。結果を、以下の表6に示す。
【表６】
2018118977.tif 000044
【０１３４】
観察されたアニデュラファンギンの半減期は、約12時間であった。これは、すでに報告された値と一致する。
【０１３５】
化合物1は、驚くほど大きい分布容積及び驚くほど長い循環半減期を有することがわかった。これらの薬物動態特性は、投薬量の減少、投薬頻度の減少及び/又は一部の真菌感染症の治療/予防における効力の改善などの利点を提供し得る。
【０１３６】
化合物1について観察された大きい分布容積は、特定の組織、例えば、腎臓、肝臓、肺及び/又は脾臓へのこの化合物の分布と一致する。化合物1について観察された大きい分布容積は、これらの組織に局在する感染症の治療へのこの化合物の使用に臨床的な意義を有し得る。
【０１３７】
[実施例25]
インビトロ活性: MEC及びMIC値対アスペルギルス属種
50%ヒト血清の存在下及び非存在下における、種々のアスペルギルス属種に対する、アニデュラファンギン、カスポファンギン、アムホテリシンB、化合物1及び化合物16のMEC値及びMIC値(μg/mL)を、以下のようにして得た。
【０１３８】
試験微生物は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(Manassas、VA)から入手した。分離株を-80℃に保持し、次いで解凍し、継代培養してから、試験した。
【０１３９】
MICアッセイ法は、米国臨床検査標準協議会(Clinical and Laboratory Standards Institute)によって記載された方法(Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Standard, Third Edition. CLSI document M27-A3 [ISBN 1-56238-666-2]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087- 1898 USA, 2008、及びClinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard, Second Edition. CLSI document M38-A2 [ISBN 1-56238-668-9]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2008を参照のこと)に従い、連続希釈及び液体移動の実施には自動リキッドハンドラーを用いた。標準的な96ウェル微量希釈プレート中のカラム1〜12のウェルに、DMSO 150μLを充填した。これらは、「母プレート」となるものであり、それから「娘」プレート又は試験プレートを調製するものとした。薬物(試験プレート中の所望の最高濃度の80倍で150μL)を母プレートのカラム1の適切なウェルに分注し、混合した。「母プレート」のカラム11全体に1:1連続希釈を行った。カラム12のウェルは、薬物を含有せず、微生物成長対照ウェルであった。娘プレートに、RPMI又は50%ヒト血清が補充されたRPMI 185μL/ウェルをロードした。母プレートの各ウェルから、各娘プレートの各対応ウェルに薬物溶液5μLを移すことによって、娘プレートを調製した。
【０１４０】
アスペルギルス属の標準化接種材料を、CLSI法に従って調製した。0.85%生理食塩水2mLは、寒天斜面上に分注した。スワブを用いて、懸濁液を作製した。短時間、重い粒子を沈降させた後、少量の上清をRPMIに分注し、懸濁液を、0.5マクファーランド(McFarland)濁度と等しくなるように調整した。RPMI中の各分離株は、CLSI法において記載された細胞濃度に達するように希釈した。縦に分割した滅菌リザーバーに接種材料を分注し、これをプレートへの接種に用いた。娘プレートには、各ウェルに標準化接種材料10μLを供給した。したがって、娘プレートのウェルは最終的に、ブロス185μL、薬物溶液5μL及び接種材料10μLを含有していた。
【０１４１】
プレートを、蓋で覆い、ビニールバッグに入れ、35℃でインキュベートした。アスペルギルス属のプレートは、48時間インキュベートしてから、読み取った。マイクロプレートは、プレートビューワーを用いて最下部から見た。各母プレートについて、接種していない溶解度対照プレートを、薬物沈澱の証拠として観察した。
【０１４２】
MIC値及び最小有効濃度(MEC)値の両方を記録した。糸状菌を試験する際には、MEC値が、特にエキノカンジンに適用される。MIC値が、微生物の目に見える成長を阻止する薬物の量であるのに対して、MEC値は、成長対照ウェルに見られる菌糸成長と比較して、小さく、丸みを帯びた、コンパクトな菌糸の形態の成長をもたらす薬物の最低濃度である。
【０１４３】
MEC値は、この類の抗真菌薬の場合には典型的にはMIC値と著しく異なるが、エキノカンジンに対する糸状菌の感受性を判定するために使用すべき尺度である。各ウェル中のアスペルギルス属菌株の成長を、48時間の時点で成長対照の成長と比較した。
【０１４４】
MEC値及びMIC値を、図1に示す。このデータは、アニデュラファンギンと比較して、化合物1及び16がアスペルギルス属の菌株に対して活性を保持することを示している。このように、アスペルギルス属種に対する活性を制限することなく強い薬物動態作用をもたらす若干の変更が加えられた。
【０１４５】
[実施例26]
インビトロ活性:24時間及び48時間の時点におけるMIC値対カンジダ属種
50%ヒト血清の存在下及び非存在下における、種々のカンジダ属の種に対する、アニデュラファンギン、カスポファンギン、アムホテリシンB、化合物1及び化合物16のMIC値(μg/mL)を、以下のようにして得た。
【０１４６】
試験微生物は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(Manassas、VA)から入手した。分離株を-80℃に保持し、次いで解凍し、継代培養してから、試験した。
【０１４７】
MICアッセイ法は、米国臨床検査標準協議会によって記載された方法に従い、連続希釈及び液体移動の実施には自動リキッドハンドラーを用いた。標準的な96ウェル微量希釈プレート中のカラム1〜12のウェルに、DMSO 150μLを充填した。これらは、「母プレート」となるものであり、それから「娘」プレート又は試験プレートを調製するものとした。薬物(試験プレート中の所望の最高濃度の80倍で150μL)を母プレートのカラム1の適切なウェルに分注し、混合した。「母プレート」のカラム11全体に1:1連続希釈を行った。カラム12のウェルは、薬物を含有せず、微生物成長対照ウェルとした。娘プレートに、RPMI又は50%ヒト血清が補充されたRPMI 185μL/ウェルをロードした。母プレートの各ウェルから、各娘プレートの各対応ウェルに薬物溶液5μLを移すことによって、娘プレートを調製した。
【０１４８】
カンジダ属の標準化接種材料を、CLSI法に従って調製した。カンジダ分離株については、コロニーはストリークプレート(streak plate)からピックアップし、RPMI中で懸濁液を調製した。RPMI中の各分離株は、CLSI法において記載された細胞濃度に達するように希釈した。縦に分割した滅菌リザーバーに接種材料を分注し、これをプレートへの接種に用いた。娘プレートには、各ウェルに標準化接種材料10μLを供給した。したがって、娘プレートのウェルは最終的に、ブロス185μL、薬物溶液5μL及び接種材料10μLを含有していた。
【０１４９】
プレートを、蓋で覆い、ビニールバッグに入れ、35℃でインキュベートした。カンジダ属の分離株を、24時間のインキュベーション後に読み取り、48時間の時点で再び読み取った。マイクロプレートは、プレートビューワーを用いて最下部から見た。各母プレートについて、接種していない溶解度対照プレートを、薬物沈澱の証拠として観察した。
【０１５０】
カンジダ属の種については、最小発育阻止濃度(MIC)を、CLSIガイドラインに従って読み取った。MICは、目視で検出する場合に微生物の成長を実質的に阻止する抗真菌薬の最低濃度と定義する(MIC値を図2に示す)。
【０１５１】
このデータは、アニデュラファンギンと比較して、化合物1及び16がカンジダ属の菌株に対して活性を保持することを示している。このように、カンジダ属種に対する活性を制限することなく強い薬物動態作用をもたらす若干の変更が加えられた。
【０１５２】
血清は、エキノカンジン系薬物の抗真菌特性を差時的に変化させることが知られている(Paderu et al., Antimicrob Agents Chemother. 51:2253 (2007)を参照のこと)。化合物1及び16は、50%ヒト血清中においてカンジダ・グラブラタの菌株に対して、これらの同一条件下におけるアニデュラファンギンの性能と比較して優れた活性を有することがわかった。活性のこの差は、これらの化合物の、特定の血流感染症の治療への使用に臨床的に関連し得る。
【０１５３】
[実施例27]
化合物1の両親媒性
化合物1(酢酸塩)の溶解度を、種々のpHの水性緩衝液中で測定して、注射(例えば、静脈内又は筋肉内注射)によって投与するための水性媒体中での製剤化へのこの化合物の適合性を評価した。
【０１５４】
結果を、比較としてのアニデュラファンギンと共に、表7(下記)に示す。化合物1は、広いpH範囲にわたって、アニデュラファンギンよりも飛躍的に大きい水溶解度を有することがわかった。
【表７】
2018118977.tif 000045
【０１５５】
さらに、化合物1(酢酸塩塩)の溶解度を、非水溶媒中で測定して、非水担体中での製剤化へのこの化合物の適合性を評価した。結果を、表8(下記)に示す。
【表８】
2018118977.tif 000046
【０１５６】
[実施例28]
化合物23の合成
【化３８】
2018118977.tif 000047
【０１５７】
CH3CN(10ml)中アニデュラファンギン(20mg、0.018mmol)を、フェニルボロン酸(2.5mg、0.021mmol)で処理し、混合物を30分間攪拌した。得られた溶液を、真空において濃縮乾固し、固体をDMSO(0.3mL)及び1,3-ジアミノ-2-プロパノールヒドロクロリドの溶液に入れた。湿ったpH試験紙上で酸性になるまで、混合物をHCl(ジオキサン中4M)で滴定した。得られた溶液を、40〜45℃において8日間加熱し、次いで水で希釈し、分取用RP HPLC(水(0.1% TFA)/CH3CN(0.1% TFA)で溶離)によって精製した。生成物を、凍結乾燥によって単離して、33mgの化合物23を白色固体として得た。HPLC TR 11.28 min(93%)。LC/MS、ESI+/- m/z 1212.58[M+H]+、1210.57[M-H]-。
【０１５８】
[実施例29]
化合物24の合成
【化３９】
2018118977.tif 000048
【０１５９】
アニデュラファンギンヘミアミナール-(4-メトキシ)フェニルチオエーテル(20mg、0.016mmol)を、セリノール(114mg)及び乾燥DMSO(15μL)と混合した。混合物をアルゴン下でキャップし、70℃に2.5時間加熱した。反応液をメタノール及び水で希釈し、TFAの添加によって酸性化し、水でさらに希釈し、分取用RP HPLC(CH3CN/H2O及び0.1%TFAで溶離)によって精製した。精製された生成物を凍結乾燥によって単離して、13mgの化合物24を白色固体として得た。HPLC TR 10.71 min(94%、220nmにおいて)。LC/MS、ESI+/- m/z 1213.57[M+H]+、1211.56[M-H]-。
【０１６０】
[実施例30]
異性体の分離
分取用RP HPLC(CH3CN/H2O及び0.1%TFAで溶離)によって精製された化合物1は、異性体の混合物であることがわかった(図3A及び3Bを参照のこと)。観察された二つの異性体は、コリン置換基がアニデュラファンギン出発原料に結合している場所で立体化学が異なると考えられる(以下に示す異性体を参照のこと)。
【化４０】
2018118977.tif 000049
【０１６１】
他の実施形態
この明細書に記載した全ての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれの独立した刊行物又は特許出願が具体的且つ個別に参照によって組み入れられていることが示されたのと同程度に、参照によって本明細書中に組み入れる。
【０１６２】
本発明をその具体的な実施形態に関連して説明したが、本発明をさらに変更できることが理解されるであろうし、また、本願は、一般に本発明の原理に従い、且つ、本発明が関連する技術分野内における既知の実施及び慣行の範囲内であり前述の本質的な特徴に該当し得る本開示から逸脱を含む、本発明のいかなる変形、使用又は改変をも包含することを意図し、特許請求の範囲に従うものである。
【０１６３】
他の実施形態は、特許請求の範囲内である。
【０１６４】
本出願は、2011年3月3日に出願された米国仮出願第61/448,807号の利益を請求するものであり、この出願を参照によって本明細書中に組み入れる。
【図１】
2018118977.tif 000062
【図２】
2018118977.tif 000063
【図３】
2018118977.tif 000064
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月24日(2018.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(III)
【化１】
2018118977.tif 000065
[式中、
R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6であり、
R2は、H、CH3、CH2CH2NH2又はCH2C(O)NH2であり、
RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル又はイソペンチルであり、
X1は、NH2、NHRA1、NRA1RA2、NRA1RA2RA3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、
X2は、OH、ORB1又はOCH2(CH2)vZ1であり、
X3は、NH2、NHRC1、NRC1RC2又はNRC1RC2RC3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、
X4は、NRD1RD2RD3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、
各X5は独立して、OH、ORE1、NH2、NHRE1、NRE1RE2、NRE1RE2RE3、OCH2(CH2)vZ1及びNHCH2(CH2)vZ1から選択され、
X6は、NRF1RF2RF3又はZ1から選択され、
aは、1〜2の整数であり、
bは、0〜3の整数であり、
cは、1〜2の整数であり、
dは、0〜3の整数であり、
nは、1〜5の整数であり、
mは、1〜5の整数であり、
pは、1〜5の整数であり、
rは、1〜5の整数であり、
qは、1〜3の整数であり、
vは、1〜3の整数であり、
RA1、RA2、RA3、RB1、RC1、RC2、RC3、RD1、RD2、RD3、RE1、RE2、RE3、RF1、RF2及びRF3のそれぞれは、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択され、
Z1は、
【化２】
2018118977.tif 000066
から選択され、
R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A及びR22Aのそれぞれは、独立して、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]、
によって記載される化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項２】
X1、X3、X4、X5及びX6のうちの一つが、N(CH3)3+及びN(CH2CH3)3+から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬として許容される塩及び医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４】
塩が酢酸塩又は塩化物塩である、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項５】
対象の真菌感染症を治療するための、請求項3又は4に記載の医薬組成物。
【請求項６】
静脈内投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項７】
局所投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項８】
対象の血流感染症又は組織感染症を治療するための、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記感染症が、頭部白癬、体部白癬、足部白癬、爪真菌症、周囲爪真菌症、癜風、鵞口瘡、膣カンジダ症、気道カンジダ症、胆道カンジダ症、食道カンジダ症、尿路カンジダ症、全身性カンジダ症、皮膚粘膜カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール菌症、パラコクシジオイデス症、北アメリカブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、スポロトリクム症、真菌性副鼻腔炎又は慢性副鼻腔炎から選択される、請求項5から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記真菌感染症が、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、C.パラプシローシス(C. parapsilosis)、C.グラブラタ(C. glabrata)、C.ギエルモンジイ(C. guilliermondii)、C.クルセイ(C. krusei)、C.トロピカリス(C. tropicalis)、C.ルシタニエ(C. lusitaniae)、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、A.フルブス(A. flavus)、A.テレウス(A. terreus)、A.ニガー(A. niger)、A.カンジダス(A. candidus)、A.クラバタス(A. clavatus)又はA.オクラセウス(A. ochraceus)の感染症である、請求項5から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
対象の真菌感染症を予防するための、請求項3又は4に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
静脈内投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記対象が侵襲的な医療処置を受ける準備ができている、前記対象が免疫不全状態である、又は前記対象が長期抗生物質療法を受けている、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
真菌の成長を予防、安定化若しくは阻害する又は真菌を死滅させるための、請求項1若しくは2に記載の化合物又はその医薬として許容される塩を含む、薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明は、式(I)
【化１】
2018118977.tif 000067
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
一部の実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ia)
【化３】
2018118977.tif 000068
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
さらに他の実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ib)
【化４】
2018118977.tif 000069
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物の特定の一実施形態において、化合物は、下記式
【化６】
2018118977.tif 000070
[式中、R1及びRTは前述の通りである]
の一つによってさらに記載される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
本出願は、2011年3月3日に出願された米国仮出願第61/448,807号の利益を請求するものであり、この出願を参照によって本明細書中に組み入れる。本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
式(I)
【化４１】
2018118977.tif 000071
[式中、
R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6;であり、
RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル又はイソペンチルであり、
X1は、NH2、NHRA1、NRA1RA2、NRA1RA2RA3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、
X2は、OH、ORB1又はOCH2(CH2)vZ1であり、
X3は、NH2、NHRC1、NRC1RC2又はNRC1RC2RC3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、
X4は、NRD1RD2RD3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、
各X5は独立して、OH、ORE1、NH2、NHRE1、NRE1RE2、NRE1RE2RE3、OCH2(CH2)vZ1及びNHCH2(CH2)vZ1から選択され、
X6は、NRF1RF2RF3又はZ1から選択され、
aは、1〜2の整数であり、
bは、0〜3の整数であり、
cは、1〜2の整数であり、
dは、0〜3の整数であり、
nは、1〜5の整数であり、
mは、1〜5の整数であり、
pは、1〜5の整数であり、
rは、1〜5の整数であり、
qは、1〜3の整数であり、
vは、1〜3の整数であり、
RA1、RA2、RA3、RB1、RC1、RC2、RC3、RD1、RD2、RD3、RE1、RE2、RE3、RF1、RF2及びRF3のそれぞれは、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択され、
Z1は、
【化４２】
2018118977.tif 000072
から選択され、
R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A及びR22Aのそれぞれは、独立して、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]、
によって記載される化合物、又はその医薬として許容される塩。
［実施形態２］
式(Ia)
【化４３】
2018118977.tif 000073
[式中、
R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6;であり、
RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル又はイソペンチルであり、
X1は、NH2、NHRA1、NRA1RA2又はNRA1RA2RA3であり、
X2は、OH又はORB1であり、
X3は、NH2、NHRC1、NRC1RC2又はNRC1RC2RC3であり、
X4は、NRD1RD2RD3であり、
各X5は、独立して、OH、ORE1、NH2、NHRE1、NRE1RE2及びNRE1RE2RE3から選択され、
X6は、NRF1RF2RF3から選択され、
aは、1〜2の整数であり、
bは、0〜3の整数であり、
cは、1〜2の整数であり、
dは、0〜3の整数であり、
nは、1〜5の整数であり、
mは、1〜5の整数であり、
pは、1〜5の整数であり、
rは、1〜5の整数であり、
qは、1〜3の整数であり、
RA1、RA2、RA3、RB1、RC1、RC2、RC3、RD1、RD2、RD3、RE1、RE2、RE3、RF1、RF2及びRF3のそれぞれは、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]
によってさらに記載される実施形態1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
［実施形態３］
X1、X3、X4、X5及びX6のうちの一つが、N(CH3)3+及びN(CH2CH3)3+から選択される、実施形態1又は2に記載の化合物。
［実施形態４］
式(Ib)
【化４４】
2018118977.tif 000074
[式中、
R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6;であり、
RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル又はイソペンチルであり、
X1は、NHCH2(CH2)vZ1であり、
X2は、OCH2(CH2)vZ1であり、
X3は、NHCH2(CH2)vZ1であり、
X4は、NHCH2(CH2)vZ1であり、
各X5は、独立して、OCH2(CH2)vZ1及びNHCH2(CH2)vZ1から選択され、
X6は、Z1であり、
aは、1〜2の整数であり、
bは、0〜3の整数であり、
cは、1〜2の整数であり、
dは、0〜3の整数であり、
nは、1〜5の整数であり、
mは、1〜5の整数であり、
pは、1〜5の整数であり、
rは、1〜5の整数であり、
qは、1〜3の整数であり、
vは、1〜3の整数であり、
Z1は、
【化４５】
2018118977.tif 000075
から選択され、
R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A及びR22Aのそれぞれは、独立して、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]
によってさらに記載される実施形態1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
［実施形態５］
式(II)
【化４６】
2018118977.tif 000076
[式中、
R2は、NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、NHCH2(CH2)uX10、又はOCH2(CH2)uX10;であり、
X8は、OH、ORG1、NH2、NHRG1、NRG1RG2、NRG1RG2RG3、OCH2(CH2)WZ2又はNHCH2(CH2)vZ2であり、
各X9は独立して、OH、ORH1、NHRH1、NRH1RH2、NRH1RH2RH3、OCH2(CH2)WZ2及びNHCH2(CH2)vZ2から選択され、
X10は、NRI1RI2RI3又はZ2から選択され、
aは、1〜2の整数であり、
bは、0〜3の整数であり、
cは、1〜2の整数であり、
dは、0〜3の整数であり、
sは、1〜5の整数であり、
tは、1〜5の整数であり、
uは、1〜3の整数であり、
RG1、RG2、RG3、RH1、RH2、RH3、RI1、RI2及びRI3のそれぞれは、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択され、
wは、1〜3の整数であり、
Z2は、
【化４７】
2018118977.tif 000077
から選択され、
R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A及びR22Aのそれぞれは、独立して、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]、
によって記載される化合物、又はその医薬として許容される塩。
［実施形態６］
式(IIa)
【化４８】
2018118977.tif 000078
[式中、
R2は、NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、NHCH2(CH2)uX10、又はOCH2(CH2)uX10;であり、
X8は、OH、ORG1、NH2、NHRG1、NRG1RG2又はNRG1RG2RG3であり、
各X9は独立して、OH、ORH1、NHRH1、NRH1RH2及びNRH1RH2RH3から選択され、
X10は、NRI1RI2RI3から選択され、
aは、1〜2の整数であり、
bは、0〜3の整数であり、
cは、1〜2の整数であり、
dは、0〜3の整数であり、
sは、1〜5の整数であり、
tは、1〜5の整数であり、
uは、1〜3の整数であり、
RG1、RG2、RG3、RH1、RH2、RH3、RI1、RI2及びRI3のそれぞれは、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]、
によってさらに記載される実施形態5に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
［実施形態７］
X8、X9及びX10のうちの一つが、N(CH3)3+及びN(CH2CH3)3+から選択される、実施形態5又は6に記載の化合物。
［実施形態８］
式(IIb)
【化４９】
2018118977.tif 000079
[式中、
R2は、NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、NHCH2(CH2)uX10、又はOCH2(CH2)uX10;であり、
X8は、OCH2(CH2)WZ2又はNHCH2(CH2)VZ2であり、
各X9は独立して、OCH2(CH2)WZ2及びNHCH2(CH2)VZ2から選択され、
X10は、Z2であり、
aは、1〜2の整数であり、
bは、0〜3の整数であり、
cは、1〜2の整数であり、
dは、0〜3の整数であり、
sは、1〜5の整数であり、
tは、1〜5の整数であり、
uは、1〜3の整数であり、
wは、1〜3の整数であり、
Z2は、
【化５０】
2018118977.tif 000080
から選択され、
R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A及びR22Aのそれぞれは、独立して、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]、
によってさらに記載される実施形態5に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
［実施形態９］
化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22から選択される実施形態1若しくは5に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
［実施形態１０］
式(III)
【化５１】
2018118977.tif 000081
[式中、
R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6;であり、
R2は、H、CH3、CH2CH2NH2又はCH2C(O)NH2であり、
RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル又はイソペンチルであり、
X1は、NH2、NHRA1、NRA1RA2、NRA1RA2RA3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、
X2は、OH、ORB1又はOCH2(CH2)vZ1であり、
X3は、NH2、NHRC1、NRC1RC2又はNRC1RC2RC3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、
X4は、NRD1RD2RD3又はNHCH2(CH2)vZ1であり、
各X5は独立して、OH、ORE1、NH2、NHRE1、NRE1RE2、NRE1RE2RE3、OCH2(CH2)vZ1及びNHCH2(CH2)vZ1から選択され、
X6は、NRF1RF2RF3又はZ1から選択され、
aは、1〜2の整数であり、
bは、0〜3の整数であり、
cは、1〜2の整数であり、
dは、0〜3の整数であり、
nは、1〜5の整数であり、
mは、1〜5の整数であり、
pは、1〜5の整数であり、
rは、1〜5の整数であり、
qは、1〜3の整数であり、
vは、1〜3の整数であり、
RA1、RA2、RA3、RB1、RC1、RC2、RC3、RD1、RD2、RD3、RE1、RE2、RE3、RF1、RF2及びRF3のそれぞれは、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択され、
Z1は、
【化５２】
2018118977.tif 000082
から選択され、
R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A及びR22Aのそれぞれは、独立して、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択される]、
によって記載される化合物、又はその医薬として許容される塩。
［実施形態１１］
X1、X3、X4、X5及びX6のうちの一つが、N(CH3)3+及びN(CH2CH3)3+から選択される、実施形態10に記載の化合物。
［実施形態１２］
増加した両親媒性又は水溶解度を有する、実施形態1から11のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１３］
増加した排出半減期を有する、実施形態1から11のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１４］
増加した分布容積を有する、実施形態1から11のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１５］
増加した治療指数を有する、実施形態1から11のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１６］
実施形態1から15のいずれかに記載の化合物又はその医薬として許容される塩及び医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［実施形態１７］
実施形態1から15のいずれかに記載の化合物の酢酸塩又は塩化物塩を含む、実施形態16に記載の医薬組成物。
［実施形態１８］
実施形態16又は17に記載の医薬組成物を、真菌感染症を治療するのに十分な量で対象に投与するステップを含む、対象の真菌感染症を治療する方法。
［実施形態１９］
前記医薬組成物が静脈内投与される、実施形態18に記載の方法。
［実施形態２０］
前記医薬組成物が局所投与される、実施形態18に記載の方法。
［実施形態２１］
前記医薬組成物が、前記対象の血流感染症又は組織感染症を治療するために投与される、実施形態18から20のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態２２］
前記感染症が、頭部白癬、体部白癬、足部白癬、爪真菌症、周囲爪真菌症、癜風、鵞口瘡、膣カンジダ症、気道カンジダ症、胆道カンジダ症、食道カンジダ症、尿路カンジダ症、全身性カンジダ症、皮膚粘膜カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール菌症、パラコクシジオイデス症、北アメリカブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、スポロトリクム症、真菌性副鼻腔炎又は慢性副鼻腔炎から選択される、実施形態18に記載の方法。
［実施形態２３］
前記真菌感染症が、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、C.パラプシローシス(C. parapsilosis)、C.グラブラタ(C. glabrata)、C.ギエルモンジイ(C. guilliermondii)、C.クルセイ(C. krusei)、C.トロピカリス(C. tropicalis)、C.ルシタニエ(C. lusitaniae)、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、A.フルブス(A. flavus)、A.テレウス(A. terreus)、A.ニガー(A. niger)、A.カンジダス(A. candidus)、A.クラバタス(A. clavatus)又はA.オクラセウス(A. ochraceus)の感染症である、実施形態18に記載の方法。
［実施形態２４］
実施形態16又は17に記載の医薬組成物を、真菌感染症を予防するのに十分な量で対象に投与するステップを含む、対象の真菌感染症を予防する方法。
［実施形態２５］
前記医薬組成物が静脈内投与される、実施形態24に記載の方法。
［実施形態２６］
前記対象が侵襲的な医療処置を受ける準備ができている、前記対象が免疫不全状態である、又は前記対象が長期抗生物質療法を受けている、実施形態25に記載の方法。
［実施形態２７］
前記医薬組成物が、化合物1又はその医薬として許容される塩を含む、実施形態18から26のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態２８］
真菌の成長を予防、安定化若しくは阻害する又は真菌を死滅させる方法であって、前記真菌又は真菌が成長しやすい部位を、実施形態1から15のいずれかに記載の化合物又はその医薬として許容される塩と接触させるステップを含む、方法。