(57)【要約】      （修正有）【課題】１つの器官の細胞又は組織から他の器官の疾患をできるだけ早い段階で検出する装置及びプログラム並びに特定器官以外の器官の疾患の存在及び／又は病期を特定器官の疾患状態から予測する方法及び被験物質の影響を器官連関指標因子から予測する方法を提供する。【解決手段】予測装置１は、特定器官以外の各器官における器官連関指標因子の被験データを取得する被験データ取得部、被験データと器官連関指標因子の標準データとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出部及び前記類似度を指標にして、特定疾患の存在及び／又は病期を予測する予測部を有する。【選択図】図１０
2018057379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の演算手段を有する、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の
存在、及び／又は病期を予測する装置：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器
官連関指標因子の被験データを取得する被験データ取得手段、
前記被験データ取得手段が取得した被験データと、あらかじめ決定された対応する器官
連関指標因子の標準データ１とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出
するパターン類似度算出手段、及び
前記パターン類似度算出手段で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
ここで、
前記被験データは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子
の量（以下、「被験量」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器
官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量」と称す
る）」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンであり、
前記標準データ１は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官にお
ける器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量１」と称する）」と「前記特定疾患を有
さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（
以下、「陰性対照量１」と称する）」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標
因子のパターンである。
【請求項２】
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
請求項１に記載の前記標準データ１の陽性対照量１と陰性対照量１との関係が、陽性対
照量１と陰性対照量１との比率である、請求項１、２、及び３のいずれか一項に記載の装
置。
【請求項５】
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、請求項１から４のいずれ
か一項に記載の装置。
【請求項６】
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、請求項１から４のいずれか一
項に記載の装置。
【請求項７】
前記特定疾患が腫瘍である、請求項１から４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
コンピュータに実行させたときに、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称
する）の存在、及び／又は病期を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施さ
せるプログラム：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器
官連関指標因子の被験データを取得する被験データ取得処理、
前記被験データ取得処理で取得された被験データと、あらかじめ決定された対応する器
官連関指標因子の標準データ１とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算
出するパターン類似度算出処理、及び
前記パターン類似度算出処理で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理；
ここで、
前記被験データは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子
の量（以下、「被験量」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器
官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量」と称す
る）」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンであり、
前記標準データ１は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官にお
ける器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量１」と称する）」と「前記特定疾患を有
さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（
以下、「陰性対照量１」と称する）」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標
因子のパターンである。
【請求項９】
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項８に記載のプログラム。
【請求項１０】
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、請求項８、又は９に記載のプログラム。
【請求項１１】
請求項８に記載の前記標準データ１の陽性対照量１と陰性対照量１との前記関係が、陽
性対照量と陰性対照量との比率である、請求項８、９、及び１０のいずれか一項に記載の
プログラム。
【請求項１２】
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、請求項８から１１のいず
れか一項に記載のプログラム。
【請求項１３】
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、請求項８から１１のいずれか
一項に記載のプログラム。
【請求項１４】
前記特定疾患が腫瘍である、請求項８から１１のいずれか一項に記載のプログラム。
【請求項１５】
下記の工程を含む、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、
及び／又は病期を予測する方法：
（１）前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官にお
ける器官連関指標因子の被験データと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子
の標準データ１とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する工程、及
び
（２）前記工程（１）において算出された器官連関指標因子のパターンの類似度が「類
似している」と決定された場合に、前記被験体が前記標準データに対応する特定疾患であ
ると決定する工程、及び／又は
前記工程（１）において算出された器官連関指標因子のパターンの類似度が「類似して
いる」と決定された場合に、前記標準データ１に対応する特定疾患の病期であると決定す
る工程；
ここで、
前記被験データは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子
の量（以下、「被験量」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器
官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量」と称す
る）」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンであり、
前記標準データ１は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官にお
ける器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量１」と称する）」と「前記特定疾患を有
さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（
以下、「陰性対照量１」と称する）」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標
因子のパターンである。
【請求項１６】
前記工程（１）の前に、さらに下記の工程を含む、請求項１５に記載の方法：
（ｉ）被験体の特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出す
る工程、
（ｉｉ）（ｉ）で抽出した器官連関指標因子を同定及び定量する工程、並びに
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で定量した当該器官連関指標因子の量から、器官連関指標因
子の被験データを決定する工程。
【請求項１７】
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項１５、又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、請求項１５、１６、及び１７のいずれか一項
に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１５に記載の前記標準データ１の陽性対照量１と陰性対照量１との前記関係が、
陽性対照量１と陰性対照量１との比率である、請求項１５から１８のいずれか一項に記載
の方法。
【請求項２０】
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、請求項１５から１９のい
ずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、請求項１５から１９のいずれ
か一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記特定疾患が腫瘍である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
下記の工程を含む、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、
及び／又は病期を予測するために使用される、器官連関指標因子のパターンの標準データ
１の作成方法：
（Ａ）ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定疾患の病期毎の前記特定器官以外
の器官由来の細胞又は組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｂ）ゴールデンスタンダードの陰性対照の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組
織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｃ）前記工程（Ａ）で得られた「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外
の器官における器官連関指標因子の量」と前記工程（Ｂ）で得られた「前記特定疾患を有
さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量」
との関係（好ましくは比率）から、器官連関指標因子のパターンを決定する工程；及び
（Ｄ）前記器官連関指標因子のパターンを、前記特定疾患の各病期に対応付ける工程。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法により作成される、被験体の特定器官の疾患の存在、及び／又
は病期を予測するために使用される、器官連関指標因子のパターンの標準データ１。
【請求項２５】
下記の演算手段を有する、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の
１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する装置：
前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報
を取得する病期情報取得手段、
前記病期情報取得手段が取得した病期の情報と、標準データ２とを照合する病期情報照
合手段、
前記病期情報照合手段で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１
種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出手段、及び
前記パターン抽出手段で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定
器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
ここで、
前記標準データ２は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官にお
ける器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量２」と称する）」と「前記特定疾患を有
さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（
以下、「陰性対照量２」と称する）」との関係から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじ
め決定された器官連関指標因子のパターンである。
【請求項２６】
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、請求項２５、又は２６に記載の装置。
【請求項２８】
請求項２５に記載の前記標準データ２の陽性対照量２と陰性対照量２との前記関係が、
陽性対照量２と陰性対照量２との比率である、請求項２５から２７のいずれか一項に記載
の装置。
【請求項２９】
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、請求項２５から２８のい
ずれか一項に記載の装置。
【請求項３０】
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、請求項２５から２８のいずれ
か一項に記載の装置。
【請求項３１】
前記特定疾患が腫瘍である、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３２】
コンピュータに実行させたときに、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器
官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するための下記の処理を当
該コンピュータに実施させるプログラム：
前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報
を取得する病期情報取得処理、
前記病期情報取得処理で取得された病期の情報と、標準データ２とを照合する病期情報
照合処理、
前記病期情報照合処理で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１
種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出処理、及び
前記パターン抽出処理で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定
器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理；
ここで、
前記標準データ２は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官にお
ける器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量２」と称する）」と「前記特定疾患を有
さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（
以下、「陰性対照量２」と称する）」との関係から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじ
め決定された器官連関指標因子のパターンである。
【請求項３３】
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項３２に記載のプログラム。
【請求項３４】
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、請求項３２、又は３３に記載のプログラム。
【請求項３５】
請求項３２に記載の前記標準データ２の陽性対照量２と陰性対照量２との前記関係が、
陽性対照量２と陰性対照量２との比率である、請求項３２、３３、及び３４のいずれか一
項に記載のプログラム。
【請求項３６】
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、請求項３２から３５のい
ずれか一項に記載のプログラム。
【請求項３７】
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、請求項３２から３５のいずれ
か一項に記載のプログラム。
【請求項３８】
前記特定疾患が腫瘍である、請求項３２から３５のいずれか一項に記載のプログラム。
【請求項３９】
下記の工程を含む、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以
上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する方法：
（ｉ）前記被験体の診断結果から、前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特
定疾患」と称する）の病期の情報を取得する工程、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）で取得された前記病期の情報と、標準データ２を照合する工程、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で取得された照合結果に基づいて、標準データ２の中から前
記病期の情報と対応する特定疾患の病期の標準データαを決定し、前記被験体の病期に対
応する前記被験体における特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターン
を標準データαの中から抽出する工程、
（ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で抽出された器官連関指標因子のパターンを公知の疾患、及
び／又は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報と照合して、前記被験体の特定
器官以外の器官の器官連関指標因子のパターンに対応する前記特定器官以外の器官の疾患
の存在及び／又は当該疾患の病期を決定する工程、及び
（ｖ）前記工程（ｉｖ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患を、前記被験
体が罹患している可能性のある疾患であると、さらに決定する工程、及び／又は
前記工程（ｉｖ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患の病期を、前記被験
体が罹患している疾患の病期であるとさらに決定する工程；
ここで、
前記標準データ２は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官にお
ける器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量２」と称する）」と「前記特定疾患を有
さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（
以下、「陰性対照量２」と称する）」との関係から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじ
め決定された器官連関指標因子のパターンである。
【請求項４０】
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、請求項３９、又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項３９に記載の前記標準データ２の陽性対照量２と陰性対照量２との関係が、陽性
対照量２と陰性対照量２との比率である、請求項３９、４０、及び４１のいずれか一項に
記載の方法。
【請求項４３】
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、請求項３９から４２のい
ずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、請求項３９から４２のいずれ
か一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記特定疾患が腫瘍である、請求項３９から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
下記の工程を含む、特定器官に疾患を有する被験体において当該特定器官以外の１種以
上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するために使用される、器官連関指標因子
のパターンの標準データ２の作成方法：
（Ａ’）ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患
」と称する）の病期毎の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織における器官連関指
標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｂ’）ゴールデンスタンダードの陰性対照の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は
組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｃ’）前記工程（Ａ’）で得られた「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官
以外の器官における器官連関指標因子の量」と前記工程（Ｂ’）で得られた「前記特定疾
患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子
の量」との関係（好ましくは比率）から、器官連関指標因子のパターンを決定する工程；
及び
（Ｄ’）前記器官連関指標因子のパターンを、前記特定疾患の各病期に対応付ける工程
。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法により作成される、特定器官に疾患を有する被験体において当
該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するために用いる
、器官連関指標因子のパターンの標準データ２。
【請求項４８】
下記の演算手段を有する、被験物質の効能又は副作用を予測する装置：
前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器
官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関
指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する
パターン類似度算出手段、及び
前記パターン類似度算出手段で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における
被験物質の効能又は副作用を予測する予測手段。
【請求項４９】
前記被験データＸが、「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因
子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係を表してい
る、器官連関指標因子のパターンである、請求項４８に記載の装置。
【請求項５０】
前記標準データＹが、
Ｙ１：「既に機能が知られている器官連関指標因子の量」からあらかじめ決定された器官
連関指標因子のパターンの標準データである、請求項４８又は４９に記載の装置。
【請求項５１】
前記標準データＹが、
Ｙ２：「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照
の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官
連関指標因子のパターンである、請求項４８又は４９に記載の装置。
【請求項５２】
前記標準データＹが、
Ｙ３：「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対
照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器
官連関指標因子のパターンである、請求項４８又は４９に記載の装置。
【請求項５３】
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項４８から５２のいずれか一項に記載の装
置。
【請求項５４】
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、請求項４８から５２のいずれか一項に記載の
装置。
【請求項５５】
コンピュータに実行させたときに、被験物質の効能又は副作用を予測するための下記の
処理を当該コンピュータに実施させるプログラム：
前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器
官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関
指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する
パターン類似度算出処理、及び
前記パターン類似度算出処理で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における
被験物質の効能又は副作用を予測する予測処理。
【請求項５６】
前記被験データＸが、「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因
子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係を表してい
る、器官連関指標因子のパターンである、請求項５５に記載のプログラム。
【請求項５７】
前記標準データＹが、
Ｙ１：「既に機能が知られている器官連関指標因子の量」からあらかじめ決定されたパタ
ーンである、請求項５５又は５６に記載のプログラム。
【請求項５８】
前記標準データＹが、
Ｙ２：「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照
の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官
連関指標因子のパターンである、請求項５５又は５６に記載のプログラム。
【請求項５９】
前記標準データＹが、
Ｙ３：「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対
照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器
官連関指標因子のパターンである、請求項５５又は５６に記載のプログラム。
【請求項６０】
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項５５から５９のいずれか一項に記載のプ
ログラム。
【請求項６１】
前記器官連関指標因子が代謝物質の存在を含む、請求項５５から５９のいずれか一項に
記載のプログラム。
【請求項６２】
請求項４８から５４のいずれか一項に記載の前記パターン類似度算出手段及び前記予測
手段としてコンピュータを機能させるためのプログラム。
【請求項６３】
下記の工程を含む、被験物質の効能又は副作用を予測する方法：
（１）前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られ
た各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器
官連関指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算
出する工程、及び
（２）前記工程（１）で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、
前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における被験物
質の効能又は副作用を予測する工程。
【請求項６４】
前記被験データＸが、「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因
子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係を表してい
る、器官連関指標因子のパターンである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記標準データＹが、
Ｙ１：「既に機能が知られている器官連関指標因子の量」からあらかじめ決定されたパタ
ーンである、請求項６３又は６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記標準データＹが、
Ｙ２：「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照
の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官
連関指標因子のパターンである、請求項６３又は６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記標準データＹが、
Ｙ３：「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対
照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器
官連関指標因子のパターンである、請求項６３又は６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記工程（１）の前に、さらに（ｉ）被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来
の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＸの情報を取
得する工程を含む、請求項６３から６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記工程（ｉ）が、前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組
織から得られた各器官における器官連関指標因子の量から、器官連関指標因子の被験デー
タＸを決定する工程を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記工程（ｉ）が、前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組
織より抽出された当該器官連関指標因子を同定、又は定量する工程を含む、請求項６９に
記載の方法。
【請求項７１】
前記工程（ｉ）の前に、さらに下記の工程を含む、請求項６８から７０のいずれか一項
に記載の方法：
（ｉｉ）前記被験物質を用意する工程、
（ｉｉｉ）前記個体を用意する工程、
（ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で用意された前記個体に、前記工程（ｉｉ）で用意された前
記被験物質を投与する工程、
（ｖ）前記工程（ｉｖ）で前記被験物質が投与された前記個体から前記器官を摘出する工
程、
（ｖｉ）前記工程（ｖ）で摘出された前記器官より前記細胞又は組織を採取する工程。
【請求項７２】
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項６８から７１のいずれか一項に記載の方
法。
【請求項７３】
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、請求項６８から７１のいずれか一項に記載の
方法。
【請求項７４】
下記の工程を含む、被験物質の効能又は副作用を予測するために用いられる、器官連関
指標因子のパターンの標準データＹの作成方法：
（１）既存物質が投与された個体の器官由来の細胞又は組織から、及び／又は、陰性対照
の器官由来の細胞又は組織から、及び／又は、疾患を有する陽性対照の個体の器官由来の
細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する工程、
（２）前記工程（１）で抽出した器官連関指標因子を同定及び定量する工程、並びに
（３）前記工程（２）で定量した当該器官連関指標因子の量から、器官連関指標因子の標
準データＹを決定する工程。
【請求項７５】
被験体の特定器官の疾患の存在、並びに／又は病期を予測する方法、及び／若しくは被
験物質の効能又は副作用を予測する方法において、前記特定器官以外の１種以上の器官由
来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データを得るため
に使用される、明細書中「１．用語の説明」及び「８．マイクロアレイ及びキット」の項
に記載の１〜８群からなる群より選択される少なくとも１つの群を検索可能なプローブを
搭載したマイクロアレイ。
【請求項７６】
請求項２、４、５、６、７、２６、２８、２９、３０、３１のいずれか一項に記載の装
置に組み込まれるものである、請求項７５に記載のマイクロアレイ。
【請求項７７】
被験体の特定器官の疾患の存在、並びに／又は病期を予測する方法、及び／若しくは被
験物質の効能又は副作用を予測する方法において、前記特定器官以外の１種以上の器官由
来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データを得るため
に使用される、明細書中「１．用語の説明」及び「８．マイクロアレイ及びキット」の項
に記載の１〜８群からなる群より選択される少なくとも１つの群を検索可能なプローブを
搭載したマイクロアレイを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被験体の特定器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する装置、並びにプ
ログラムに関する。また、本発明は、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器
官以外の１種以上の器官における疾患の存在、及び／又は病期を予測する装置及びプログ
ラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
疾患には、可逆的に治療できる状態とそうでない状態（つまり不可逆的な状態）がある
。可逆的な状態中に、異常をいち早く検出し治療する、あるいはそのような状態にすらな
らないように予防することが健康を維持することに不可欠である。また、可逆的な状態で
あっても、疾患の早期発見は、より軽度な治療方法、より短期の治療期間、またより良い
予後の健康状態へ直結する。また、心臓疾患、脳疾患、がん、糖尿病に代表されるように
、一つの器官や組織の異常が他の器官の疾患を招く（一般に合併症と呼ばれている）こと
はよく知られており、そのような疾患においては、ひとつの器官・組織の異常から他の器
官・組織の疾患が引き起こされるのを出来るだけ早い段階で防ぐことが必須となる。
【０００３】
人をふくめた全ての動物において、個々の器官や組織は個別の部品ではなく、それぞれ
が機能的なネットワークを形成することにより、個体レベルでの品質管理がなされている
。全身に張り巡らされている血管ネットワークによるホルモンなどの内分泌因子の運搬、
神経ネットワークによる各器官機能の協調的な調整は「多器官連関システム」の代表的な
例であり、生理学、内分泌学として体系づけられている。
【０００４】
一方、製薬分野では、現在、新薬のディスカバリーフェーズから臨床試験フェーズ３を
経て承認に至る薬は、１．６％程度である。つまり、ディスカバリーフェーズで候補とし
て研究開発された薬の９８．４％は日の目を見ないことになる。この理由の多くは、細胞
レベルでは効果が認められた薬を生体に投与しても生体（動物モデル）では効果が見られ
なかったケース、細胞や動物モデルでは薬の効果が認められたがヒトでは顕著な効果を示
さなかったケース、生体（動物モデルやヒト）で被験薬の効果が認められるものの副作用
が強く使用できないケース等が挙げられる。したがって、これらの研究開発から実用化ま
での間に大量にドロップアウトする薬について「薬を蘇らせる」あるいは「別の新規用途
を発掘する」（このことは「ドラッグリポジショニング（Ｄｒｕｇ  Ｒｅｐｏｓｉｔｉｏ
ｎｉｎｇ）」と一般に呼ばれる）ことができれば、医療また経済の発展に大きく貢献する
と考えられる。
【０００５】
ディスカバリーフェーズにおいて選抜された薬の半分以上は、細胞で効果を示す。そこ
からさらに進んだフェーズでドロップアウトする原因のひとつには、生体特有に存在する
「多器官連関システムネットワーク」がある。生体内では多様な機能ももった細胞により
構築された各器官が「多器官連関システム」を形成することで、個体全体の恒常性や生理
機能が成り立っている。したがって、ひとつの器官に異常が起こる（疾病）と、「多器官
連関システム」を介して他の器官へのその異常シグナルが伝播され、多器官連関システム
の「ネットワーク全体」が変化しており、最初に異常をきたした器官のある細胞のみを薬
でターゲットにしても（特許文献１〜８）、多器官連関システムの「ネットワーク全体」
をもとに戻すことは不可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
特許文献１：特表２００５−５０８５０５号公報
特許文献２：特表  ２００８−５１８６２６号公報
特許文献３：特表２００２−５１６１０７号公報
特許文献４：特表２００５−５１８８１０号公報
特許文献５：特表２００７−５２１７９９号公報
特許文献６：特表２０１３−５３８５６５号公報
特許文献７：特表２０１３５４１３２３号公報
特許文献８：国際公開２００３／０８５５４８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、１つの器官の細胞又は組織から他の器官の疾患をできるだけ早い段階で検出
する装置及びプログラムを提供することを課題とする。具体的には、特定器官の疾患の存
在、及び／又は病期を、特定器官以外の器官連関指標因子から予測することを課題とする
。また、特定器官以外の器官の疾患の存在、及び／又は病期を、特定器官の疾患状態から
予測することを課題とする。
【０００８】
さらに、本発明は、被験物質の影響を器官連関指標因子から予測することを課題とする
。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記課題を解決するために「多器官連関システム」に着目した。本発明者
は、鋭意研究を重ねたところ、この「多器官連関システム」を利用することで、ある器官
の状態の計測から他の器官の現在の状態を診断し、また将来の状態を予測する装置及びプ
ログラムを提供することが可能となることを見出した。
【００１０】
さらに、被験物質を投与された個体において「器官連関指標因子」を測定し、評価する
ことにより、網羅的、且つ定量的に被験物質の効能及び副作用を予測できることを見出し
た。
【００１１】
本発明は、当該知見に基づいて完成されたものであり、以下の態様を含む。
（項１）
下記の演算手段を有する、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の
存在、及び／又は病期を予測する装置：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器
官連関指標因子の被験データを取得する被験データ取得手段、
前記被験データ取得手段が取得した被験データと、あらかじめ決定された対応する器官
連関指標因子の標準データ１とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出
するパターン類似度算出手段、及び
前記パターン類似度算出手段で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
ここで、
前記被験データは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子
の量（以下、「被験量」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器
官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量」と称す
る）」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンであり、
前記標準データ１は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官にお
ける器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量１」と称する）」と「前記特定疾患を有
さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（
以下、「陰性対照量１」と称する）」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標
因子のパターンである。
（項１−１）
下記の演算手段を有する、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の
存在、及び／又は病期を予測する装置：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器
官連関指標因子の被験データＡを取得する被験データ取得手段、
前記被験データ取得手段が取得した被験データＡと、あらかじめ決定された対応する器
官連関指標因子の標準データ１ａとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を
算出するパターン類似度算出手段、及び
前記パターン類似度算出手段で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
ここで、
前記器官連関指標因子がＲＮＡであり、
前記被験データＡは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官におけるＲＮＡの発現量
」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官におけ
るＲＮＡの発現量」の比率によって示されるＲＮＡの発現パターンであり、
前記標準データ１ａは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官に
おけるＲＮＡの発現量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器
官と同一の器官におけるＲＮＡの発現量」の比率から、あらかじめ決定されたＲＮＡの発
現パターンである。
（項１−２）
下記の演算手段を有する、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の
存在、及び／又は病期を予測する装置：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器
官連関指標因子の被験データＢを取得する被験データ取得手段、
前記被験データ取得手段が取得した被験データＢと、あらかじめ決定された対応する器
官連関指標因子の標準データ１ｂとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を
算出するパターン類似度算出手段、及び
前記パターン類似度算出手段で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
ここで、
前記器官連関指標因子が代謝物質であり、
前記被験データＢは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における代謝物質の存在
量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官にお
ける代謝物質の存在量」の比率によって示される代謝物質の存在パターンであり、
前記標準データ１ｂは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官に
おける代謝物質の存在量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の
器官と同一の器官における代謝物質の存在量」の比率から、あらかじめ決定された代謝物
質の存在パターンである。
（項１−３）
前記特定器官以外の器官が、血液以外の器官である、項１、１−１、及び１−２のいず
れか一項に記載の装置。
（項２）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項１に記載の装置。
（項３）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項１又は２に記載の装置。
（項４）
項１に記載の前記標準データ１の陽性対照量１と陰性対照量１との関係が、陽性対照量
１と陰性対照量１との比率である、項１、２、及び３のいずれか一項に記載の装置。
（項４−１）
項１に記載の前記被験データの被験量と陰性対照量との前記関係が、被験量と陰性対照
量との比率である、項１、２、３及び４のいずれか一項に記載の装置。
（項５）
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、項１、１−１、１−２、
２から４、及び４−１のいずれか一項に記載の装置。
（項５−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項５に記載の装置。
（項５−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項５に記載の装置。
（項６）
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、項１、１−１、１−２、２か
ら４、及び４−１のいずれか一項に記載の装置。
（項６−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項６に記載の装置。
（項６−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項６に記載の装置。
（項７）
前記特定疾患が腫瘍である、項１、１−１、１−２、２から４、及び４−１のいずれか
一項に記載の装置。
（項７−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項７に記載の装置。
（項７−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項７に記載の装置。
（項８）
コンピュータに実行させたときに、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称
する）の存在、及び／又は病期を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施さ
せるプログラム：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器
官連関指標因子の被験データを取得する被験データ取得処理、
前記被験データ取得処理で取得された被験データと、あらかじめ決定された対応する器
官連関指標因子の標準データ１とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算
出するパターン類似度算出処理、及び
前記パターン類似度算出処理で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理；
ここで、
前記被験データは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子
の量（以下、「被験量」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器
官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量」と称す
る）」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンであり、
前記標準データ１は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官にお
ける器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量１」と称する）」と「前記特定疾患を有
さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（
以下、「陰性対照量１」と称する）」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標
因子のパターンである。
（項８−１）
コンピュータに実行させたときに、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称
する）の存在、及び／又は病期を予測するための下記演算処理を当該コンピュータに実現
させるプログラム：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器
官連関指標因子の被験データＡを取得する被験データ取得処理、
前記被験データ取得処理で取得された被験データＡと、あらかじめ決定された対応する
器官連関指標因子の標準データ１ａとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度
を算出するパターン類似度算出処理、及び
前記パターン類似度算出処理で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理；
ここで、
前記器官連関指標因子がＲＮＡであり、
前記被験データＡは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官におけるＲＮＡの発現量
」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官におけ
るＲＮＡの発現量」の比率によって示されるＲＮＡの発現パターンであり、
前記標準データ１ａは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官に
おけるＲＮＡの発現量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器
官と同一の器官におけるＲＮＡの発現量」の比率から、あらかじめ決定されたＲＮＡの発
現パターンである。
（項８−２）
コンピュータに実行させたときに、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称
する）の存在、及び／又は病期を予測するための下記演算処理を当該コンピュータに実現
させるプログラム：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器
官連関指標因子の被験データＢを取得する被験データ取得処理、
前記被験データ取得処理で取得された被験データＢと、あらかじめ決定された対応する
器官連関指標因子の標準データ１ｂとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度
を算出するパターン類似度算出処理、及び
前記パターン類似度算出処理で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理；
ここで、
前記器官連関指標因子が代謝物質であり、
前記被験データＢは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における代謝物質の存在
量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官にお
ける代謝物質の存在量」の比率によって示される代謝物質の存在パターンであり、
前記標準データ１ｂは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官に
おける代謝物質の存在量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の
器官と同一の器官における代謝物質の存在量」の比率から、あらかじめ決定された代謝物
質の存在パターンである。
（項８−３）
項１から４及び４−１のいずれか一項に記載の前記被験データ取得手段、前記パターン
類似度算出手段及び前記予測手段としてコンピュータを機能させるためのプログラム。
（項８−４）
前記特定器官以外の器官が、血液以外の器官である、項８、８−１、８−２、及び８−
３のいずれか一項に記載のプログラム。
（項９）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項８に記載のプログラム。
（項１０）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項８、又は項９に記載のプログラム。
（項１１）
項８に記載の前記標準データ１の陽性対照量１と陰性対照量１との前記関係が、陽性対
照量と陰性対照量との比率である、項８、９、及び１０のいずれか一項に記載のプログラ
ム。
（項１１−１）
項８に記載の前記被験データ１の被験量と陰性対照量との前記関係が、被験量と陰性対
照量との比率である、項８、９、１０及び１１のいずれか一項に記載のプログラム。
（項１２）
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、項８、８−１、８−２、
９から１１、及び１１−１のいずれか一項に記載のプログラム。
（項１２−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項１２に記載のプログラム。
（項１２−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項１２に記載のプログラム。
（項１３）
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、項８、８−１、８−２、９か
ら１１、及び１１−１のいずれか一項に記載のプログラム。
（項１３−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項１３に記載のプログラム。
（項１３−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項１３に記載のプログラム。
（項１４）
前記特定疾患が腫瘍である、項８、８−１、８−２、９から１１、及び１１−１のいず
れか一項に記載のプログラム。
（項１４−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項１４に記載のプログラム。
（項１４−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項１４に記載のプログラム。
（項１５）
下記の工程を含む、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、
及び／又は病期を予測する方法：
（１）前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官にお
ける器官連関指標因子の被験データと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子
の標準データ１とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する工程、及
び
（２）前記工程（１）において算出された器官連関指標因子のパターンの類似度が「類
似している」と決定された場合に、前記被験体が前記標準データ１に対応する特定疾患で
あると決定する工程、及び／又は
前記工程（１）において算出された器官連関指標因子のパターンの類似度が「類似して
いる」と決定された場合に、前記標準データ１に対応する特定疾患の病期であると決定す
る工程；
ここで、
前記被験データは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子
の量（以下、「被験量」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器
官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量」と称す
る）」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンであり、
前記標準データ１は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官にお
ける器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量１」と称する）」と「前記特定疾患を有
さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（
以下、「陰性対照量１」と称する）」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標
因子のパターンである。
（項１５−１）
下記の工程を含む、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、
及び／又は病期を予測する方法：
（ａ）前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官におけ
る器官連関指標因子の被験データＡと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子
の標準データ１ａとを比較して、器官連関指標因子パターンの類似度を算出する工程、及
び
（ｂ）前記工程（ａ）において算出された器官連関指標因子のパターンの類似度が「類
似している」と決定された場合に、前記被験体が前記標準データ１ａに対応する特定疾患
であると決定する工程、及び／又は
前記工程（ａ）において算出された器官連関指標因子のパターンの類似度が「類似して
いる」と決定された場合に、前記標準データ１ａに対応する特定疾患の病期であると決定
する工程；
ここで、
前記器官連関指標因子がＲＮＡであり、
前記被験データＡは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官におけるＲＮＡの発現量
」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官におけ
るＲＮＡの発現量」の比率によって示されるＲＮＡの発現パターンであり、
前記標準データ１ａは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官に
おけるＲＮＡの発現量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器
官と同一の器官におけるＲＮＡの発現量」の比率から、あらかじめ決定されたＲＮＡの発
現パターンである。
（項１５−２）
下記工程を含む、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及
び／又は病期を予測する方法：
（ａ）特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における
器官連関指標因子の被験データＢと、あらかじめ決定された器官連関指標因子の標準デー
タ１ｂとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する工程、及び
（ｂ）前記工程（ａ）において算出された器官連関指標因子のパターンの類似度が「類
似している」と決定された場合に、前記被験体が前記標準データ１ｂに対応する特定疾患
であると決定する工程、及び／又は
前記工程（ａ）において算出された器官連関指標因子のパターンの類似度が「類似して
いる」と決定された場合に、前記標準データ１ｂに対応する特定疾患の病期であると決定
する工程；
ここで、
前記器官連関指標因子が代謝物質であり、
前記被験データＢは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における代謝物質の存在
量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官にお
ける代謝物質の存在量」の比率によって示される代謝物質の存在パターンであり、
前記標準データ１ｂは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官に
おける代謝物質の存在量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の
器官と同一の器官における代謝物質の存在量」の比率から、あらかじめ決定された代謝物
質の存在パターンである。
（項１５−３）
前記特定器官以外の器官が、血液以外の器官である、項１５、１５−１、及び１５−２
のいずれか一項に記載の方法。
（項１６）
前記工程（１）の前に、さらに下記の工程を含む、項１５に記載の方法：
（ｉ）被験体の特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出す
る工程、
（ｉｉ）（ｉ）で抽出した器官連関指標因子を同定及び定量する工程、並びに
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で定量した当該器官連関指標因子の量から、器官連関指標因
子の被験データを決定する工程。
（項１６−１）
前記工程（１）の前に、さらに下記の工程を含む、項１５−１に記載の方法：
（ｉ）被験体の特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から、ＲＮＡを抽出する工程、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）で抽出したＲＮＡの発現から、発現している遺伝子を同定及びそ
の発現量を定量する工程、及び
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で定量した当該ＲＮＡの発現量から、遺伝子の被験データ１
を決定する工程。
（項１６−２）
前記工程（１）の前に、さらに下記の工程を含む、項１５−２に記載の方法：
（ｉ）被験体の特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から代謝物質を抽出する工程、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）で抽出した代謝物質を同定及び存在量を定量する工程、及び
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で定量した当該代謝物質の存在量から、代謝物質の被験デー
タ２を決定する工程。
（項１７）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項１５、又は１６に記載の方法。
（項１８）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項１５、１６、及び１７のいずれか一項に記
載の方法。
（項１９）
項１５に記載の前記標準データ１の陽性対照量１と陰性対照量１との前記関係が、陽性
対照量１と陰性対照量１との比率である、項１５、１６、１７、及び１８のいずれか一項
に記載の方法。
（項１９−１）
項１５に記載の前記被験データの被験量と陰性対照量との関係が、被験量と陰性対照量
との比率である、項１５、１６、１７、１８、及び１９のいずれか一項に記載の方法。
（項２０）
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、項１５、１５−１、１５
−２、１６から１９、及び１９−１のいずれか一項に記載の方法。
（項２０−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項２０に記載の方法。
（項２０−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項２０に記載の方法。
（項２１）
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、項１５、１５−１、１５−２
、１６から１９、及び１９−１のいずれか一項に記載の方法。
（項２１−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、遺伝子が図２５又は２６に記載の遺伝子で
ある項２１に記載の方法。
（項２１−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項２１に記載の方法。
（項２２）
前記特定疾患が腫瘍である、項１５、１５−１、１５−２、１６から１９、及び１９−
１のいずれか一項に記載の方法。
（項２２−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、遺伝子が図２５又は２６に記載の遺伝子で
ある項２２に記載の方法。
（項２２−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項２２に記載の方法。
（項２３）
下記の工程を含む、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、
及び／又は病期を予測するために使用される、器官連関指標因子のパターンの標準データ
１の作成方法：
（Ａ）ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定疾患の病期毎の前記特定器官以外
の器官由来の細胞又は組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｂ）ゴールデンスタンダードの陰性対照の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組
織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｃ）前記工程（Ａ）で得られた「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外
の器官における器官連関指標因子の量」と前記工程（Ｂ）で得られた「前記特定疾患を有
さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量」
との関係（好ましくは比率）から、器官連関指標因子のパターンを決定する工程；及び
（Ｄ）前記器官連関指標因子のパターンを、前記特定疾患の各病期に対応付ける工程。
（項２３−１）
前記工程（Ａ）が、
ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定疾患の病期毎の前記特定器官以外の器官
由来の細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する工程；及び
前記器官連関指標因子を同定及び定量する工程；を含み、
前工程（Ｂ）が、
ゴールデンスタンダードの陰性対照の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から
器官連関指標因子を抽出する工程；及び
前記器官連関指標因子を同定及び定量する工程；を含む、
項２３に記載の方法。
（項２３−２）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項２３又は２３−１に記載の方法。
（項２３−３）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項２３又は２３−１に記載の方法。
（項２３−４）
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、項２３、２３−１、２３
−２、及び２３−３のいずれか一項に記載の方法。
（項２３−４−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項２３−４に記載の方法。
（項２３−４−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項２３−４に記載の方法。
（項２３−５）
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、項２３、２３−１、２３−２
、及び２３−３のいずれか一項に記載の方法。
（項２３−５−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項２３−５に記載の方法。
（項２３−５−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項２３−５に記載の方法。
（項２３−６）
前記特定疾患が腫瘍である、項２３、２３−１、２３−２、及び２３−３のいずれか一
項に記載の方法。
（項２３−６−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項２３−６に記載の方法。
（項２３−６−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項２３−６に記載の方法。
（項２４）
項２３、２３−１、２３−２、及び２３−３のいずれか一項に記載の方法により作成さ
れる、被験体の特定器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するために使用される、器
官連関指標因子のパターンの標準データ１。
（項２５）
下記の演算手段を有する、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の
１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する装置：
前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報
を取得する病期情報取得手段、
前記病期情報取得手段が取得した病期の情報と、標準データ２とを照合する病期情報照
合手段、
前記病期情報照合手段で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１
種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出手段、及び
前記パターン抽出手段で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定
器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
ここで、
前記標準データ２は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官にお
ける器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量２」と称する）」と「前記特定疾患を有
さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（
以下、「陰性対照量２」と称する）」との関係から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじ
め決定された器官連関指標因子のパターンである。
（項２５−１）
下記の演算手段を有する、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の
１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する装置：
前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報
を取得する病期情報取得手段、
前記病期情報取得手段が取得した病期の情報と、標準データ２ａとを照合する病期情報
照合手段、
前記病期情報照合手段で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１
種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出手段、及び
前記パターン抽出手段で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定
器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
ここで、
前記器官連関指標因子がＲＮＡであり、
前記標準データ２ａは、「前記特定疾患を有する陽性対照の当該特定器官以外の器官に
おけるＲＮＡの発現量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器
官と同一の器官におけるＲＮＡの発現量」との比率から、前記特定疾患の病期毎に、あら
かじめ決定されたＲＮＡの発現パターンである。
（項２５−２）
下記の演算手段を有する、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の
１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する装置：
前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報
を取得する病期情報取得手段、
前記病期情報取得手段が取得した病期の情報と、標準データ２ｂとを照合する病期情報
照合手段、
前記病期情報照合手段で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１
種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出手段、及び
前記パターン抽出手段で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定
器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
ここで、
前記器官連関指標因子が代謝物質であり、
前記標準データ２ｂは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官に
おける代謝物質の存在量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の
器官と同一の器官における代謝物質の存在量」との比率から、前記特定疾患の病期毎に、
あらかじめ決定された代謝物質の存在パターンである。
（項２６）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項２５に記載の装置。
（項２７）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項２５、又は２６に記載の装置。
（項２８）
項２５に記載の前記標準データ２の陽性対照量２と陰性対照量２との前記関係が、陽性
対照量２と陰性対照量２との比率である、項２５から２７のいずれか一項に記載の装置。
（項２９）
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、項２５、２５−１、２５
−２、及び２６から２８のいずれか一項に記載の装置。
（項２９−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項２９に記載の装置。
（項２９−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項２９に記載の装置。
（項３０）
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、項２５、２５−１、２５−２
、及び２６から２８のいずれか一項に記載の装置。
（項３０−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項３０に記載の装置。
（項３０−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項３０に記載の装置。
（項３１）
前記特定疾患が腫瘍である、項２５、２５−１、２５−２、及び２６から２８のいずれ
か一項に記載の装置。
（項３１−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項３１に記載の装置。
（項３１−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項３１に記載の装置。
（項３２）
コンピュータに実行させたときに、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器
官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するための下記の処理を当
該コンピュータに実施させるプログラム：
前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報
を取得する病期情報取得処理、
前記病期情報取得処理で取得された病期の情報と、標準データ２とを照合する病期情報
照合処理、
前記病期情報照合処理で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１
種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出処理、及び
前記パターン抽出処理で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定
器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理；
ここで、
前記標準データ２は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官にお
ける器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量２」と称する）」と「前記特定疾患を有
さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（
以下、「陰性対照量２」と称する）」との関係から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじ
め決定された器官連関指標因子のパターンである。
（項３２−１）
コンピュータに実行させたときに、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器
官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するための下記の演算処理
を当該コンピュータに実現させるプログラム：
前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報
を取得する病期情報取得処理、
前記病期情報取得処理で取得された病期の情報と、標準データ２ａとを照合する病期情
報照合処理、
前記病期情報照合処理で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１
種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出処理、及び
前記パターン抽出処理で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定
器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理；
ここで、
前記器官連関指標因子がＲＮＡであり、
前記標準データ２ａは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官に
おけるＲＮＡの発現量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器
官と同一の器官におけるＲＮＡの発現量」との比率から、前記特定疾患の病期毎に、あら
かじめ決定されたＲＮＡの発現パターンである。
（項３２−２）
コンピュータに実行させたときに、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器
官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するための下記の演算処理
を当該コンピュータに実現させるプログラム：
前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報
を取得する病期情報取得処理、
前記病期情報取得処理で取得された病期の情報と、標準データ２ｂとを照合する病期情
報照合処理、
前記病期情報照合処理で得られた結果から、前記被験体における特定器官以外の１種以
上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出処理、及び
前記パターン抽出処理で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定
器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理；
ここで、
前記器官連関指標因子が代謝物質であり、
前記標準データ２ｂは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官に
おける代謝物質の存在量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の
器官と同一の器官における代謝物質の存在量」との比率から、前記特定疾患の病期毎に、
あらかじめ決定された代謝物質の存在パターンである。
（項３２−３）
項２４から２８のいずれか一項に記載の前記病期情報取得手段、前記病期情報照合手段
、前記パターン抽出手段及び前記予測手段としてコンピュータを機能させるためのプログ
ラム。
（項３３）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項３２に記載のプログラム。
（項３４）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項３２、又は３３に記載のプログラム。
（項３５）
項３２に記載の前記標準データ２の陽性対照量２と陰性対照量２との前記関係が、陽性
対照量２と陰性対照量２との比率である、項３２、３３、及び３４のいずれか一項に記載
のプログラム。
（項３６）
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、項３２、３２−１、３２
−２、及び３３から３５のいずれか一項に記載のプログラム。
（項３６−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項３６に記載のプログラム。
（項３６−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項３６に記載のプログラム。
（項３７）
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、項３２、３２−１、３２−２
、及び３３から３５のいずれか一項に記載のプログラム。
（項３７−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項３７に記載のプログラム。
（項３７−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項３７に記載のプログラム。
（項３８）
前記特定疾患が腫瘍である、項３２、３２−１、３２−２、及び３３から３５のいずれ
か一項に記載のプログラム。
（項３８−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項３８に記載のプログラム。
（項３８−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項３８に記載のプログラム。
（項３９）
下記の工程を含む、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以
上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する方法：
（ｉ）前記被験体の診断結果から、前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特
定疾患」と称する）の病期の情報を取得する工程、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）で取得された前記病期の情報と、標準データ２を照合する工程、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で取得された照合結果に基づいて、標準データ２の中から前
記病期の情報と対応する特定疾患の病期の標準データαを決定し、前記被験体の病期に対
応する前記被験体における特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターン
を標準データαの中から抽出する工程、
（ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で抽出された器官連関指標因子のパターンを公知の疾患、及
び／又は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報と照合して、前記被験体の特定
器官以外の器官の器官連関指標因子のパターンに対応する前記特定器官以外の器官の疾患
の存在及び／又は当該疾患の病期を決定する工程、及び
（ｖ）前記工程（ｉｖ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患を、前記被験
体が罹患している可能性のある疾患であると、さらに決定する工程、及び／又は
前記工程（ｉｖ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患の病期を、前記被験
体が罹患している疾患の病期であるとさらに決定する工程；
ここで、
前記標準データ２は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官にお
ける器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量２」と称する）」と「前記特定疾患を有
さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（
以下、「陰性対照量２」と称する）」との関係から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじ
め決定された器官連関指標因子のパターンである。
（項３９−１）
下記の工程を含む、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以
上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する方法：
（ａ）前記被験体の診断結果から、前記被験体における前記特定疾患の病期の情報を取得
する工程、
（ｂ）前記工程（ａ）で取得された前記病期の情報と、標準データ２ａを照合する工程、
（ｃ）前記工程（ｂ）で取得された照合結果に基づいて、標準データ２ａの中から前記病
期の情報と対応する特定疾患の病期の標準データα１を決定し、前記被験体の病期に対応
する前記被験体における特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを
標準データα１の中から抽出する工程、
（ｄ）前記工程（ｃ）で抽出された器官連関指標因子のパターンを公知の疾患、及び／又
は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報と照合して、前記被験体の特定器官以
外の器官の器官連関指標因子のパターンに対応する前記特定器官以外の器官の疾患の存在
及び／又は当該疾患の病期を決定する工程、及び
（ｅ）前記工程（ｄ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患を、前記被験体
が罹患している可能性のある疾患であると、さらに決定する工程、及び／又は
前記工程（ｄ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患の病期を、前記被験体
が罹患している疾患の病期であるとさらに決定する工程；
ここで、
前記器官連関指標因子がＲＮＡであり、
前記標準データ２ａは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官に
おけるＲＮＡの発現量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器
官と同一の器官におけるＲＮＡの発現量」との比率から、前記特定疾患の病期毎に、あら
かじめ決定されたＲＮＡの発現パターンである。
（項３９−２）
下記の工程を含む、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以
上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する方法：
（ａ）前記被験体の診断結果から、前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特
定疾患」と称する）の病期の情報を取得する工程、
（ｂ）前記工程（ａ）で取得された前記病期の情報と、標準データ２ｂを照合する工程、
（ｃ）前記工程（ｂ）で取得された照合結果に基づいて、標準データ２ｂの中から前記病
期の情報と対応する特定疾患の病期の標準データα２を決定し、前記被験体の病期に対応
する前記被験体における特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを
標準データα２の中から抽出する工程、
（ｄ）前記工程（ｃ）で抽出された器官連関指標因子のパターンを公知の疾患、及び／又
は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報と照合して、前記被験体の特定器官以
外の器官の器官連関指標因子のパターンに対応する前記特定器官以外の器官の疾患の存在
及び／又は当該疾患の病期を決定する工程、及び
（ｅ）前記工程（ｄ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患を、前記被験体
が罹患している可能性のある疾患であると、さらに決定する工程、及び／又は
前記工程（ｄ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患の病期を、前記被験体
が罹患している疾患の病期であるとさらに決定する工程；
ここで、
前記器官連関指標因子が代謝物質であり、
前記標準データ２ｂは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官に
おける代謝物質の存在量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の
器官と同一の器官における代謝物質の存在量」との比率から、前記特定疾患の病期毎に、
あらかじめ決定された代謝物質の存在パターンである。
（項４０）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項３９に記載の方法。
（項４１）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項３９、又は４０に記載の方法。
（項４２）
項３９に記載の前記標準データ２の陽性対照量２と陰性対照量２との関係が、陽性対照
量２と陰性対照量２との比率である、項３９、４０、及び４１のいずれか一項に記載の方
法。
（項４３）
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、項３９、３９−１、３９
−２、及び４０から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項４３−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項４３に記載の方法。
（項４３−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項４３に記載の方法。
（項４４）
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、項３９、３９−１、３９−２
、及び４０から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項４４−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項４４に記載の方法。
（項４４−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項４４に記載の方法。
（項４５）
前記特定疾患が腫瘍である、項３９、３９−１、３９−２、及び４０から４２のいずれ
か一項に記載の方法。
（項４５−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項４５に記載の方法。
（項４５−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項４５に記載の方法。
（項４６）
下記の工程を含む、特定器官に疾患を有する被験体において当該特定器官以外の１種以
上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するために使用される、器官連関指標因子
のパターンの標準データ２の作成方法：
（Ａ’）ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患
」と称する）の病期毎の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織における器官連関指
標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｂ’）ゴールデンスタンダードの陰性対照の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は
組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｃ’）前記工程（Ａ’）で得られた「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官
以外の器官における器官連関指標因子の量」と前記工程（Ｂ’）で得られた「前記特定疾
患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子
の量」との関係（好ましくは比率）から、器官連関指標因子のパターンを決定する工程；
及び
（Ｄ’）前記器官連関指標因子のパターンを、前記特定疾患の各病期に対応付ける工程
。
（項４６−１）
前記工程（Ａ’）が、
ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定疾患の病期毎の特定器官以外の器官由来
の細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する工程；及び
前記器官連関指標因子を同定及び定量する工程；を含み、
前記工程（Ｂ’）が、
ゴールデンスタンダードの陰性対照の特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から器官
連関指標因子を抽出する工程；及び
前記器官連関指標因子を同定及び定量する工程；を含む、
項４６に記載の方法。
（項４６−２）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項４６又は４６−１に記載の方法。
（項４６−３）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項４６又は４６−１に記載の方法。
（項４６−４）
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、項４６、４６−１、４６
−２、及び４６−３のいずれか一項に記載の方法。
（項４６−４−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項４６−４に記載の方法。
（項４６−４−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項４６−４に記載の方法。
（項４６−５）
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、項４６、４６−１、４６−２
、及び４６−３のいずれか一項に記載の方法。
（項４６−５−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項４６−５に記載の方法。
（項４６−５−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項４６−５に記載の方法。
（項４６−６）
前記特定疾患が腫瘍である、項４６、４６−１、４６−２、及び４６−３のいずれか一
項に記載の方法。
（項４６−６−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子か
ら転写されるものである項４６−６に記載の方法。
（項４６−６−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質であ
る項４６−６に記載の方法。
（項４７）
項４６、４６−１、４６−２、及び４６−３のいずれか一項に記載の方法により作成さ
れる、特定器官に疾患を有する被験体において当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患
の存在、及び／又は病期を予測するために用いる、器官連関指標因子のパターンの標準デ
ータ２。
（項４８）
下記の演算手段を有する、被験物質の効能又は副作用を予測する装置：
前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器
官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関
指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する
パターン類似度算出手段、及び
前記パターン類似度算出手段で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における
被験物質の効能又は副作用を予測する予測手段。
（項４９）
前記被験データＸが、「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因
子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係を表してい
る、器官連関指標因子のパターンである、項４８に記載の装置。
（項５０）
前記標準データＹが、
Ｙ１：「既に機能が知られている器官連関指標因子の量」からあらかじめ決定された器官
連関指標因子のパターンの標準データである、項４８又は４９に記載の装置。
（項５１）
前記標準データＹが、
Ｙ２：「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照
の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官
連関指標因子のパターンである、項４８又は４９に記載の装置。
（項５２）
前記標準データＹが、
Ｙ３：「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対
照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器
官連関指標因子のパターンである、項４８又は４９に記載の装置。
（項５３）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項４８から５２のいずれか一項に記載の装置。
（項５４）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項４８から５２のいずれか一項に記載の装置
。
（項５５）
コンピュータに実行させたときに、被験物質の効能又は副作用を予測するための下記の
処理を当該コンピュータに実施させるプログラム：
前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器
官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関
指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する
パターン類似度算出処理、及び
前記パターン類似度算出処理で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における
被験物質の効能又は副作用を予測する予測処理。
（項５６）
前記被験データＸが、「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因
子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係を表してい
る、器官連関指標因子のパターンである、項５５に記載のプログラム。
（項５７）
前記標準データＹが、
Ｙ１：「既に機能が知られている器官連関指標因子の量」からあらかじめ決定されたパタ
ーンである、項５５又は５６に記載のプログラム。
（項５８）
前記標準データＹが、
Ｙ２：「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照
の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官
連関指標因子のパターンである、項５５又は５６に記載のプログラム。
（項５９）
前記標準データＹが、
Ｙ３：「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対
照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器
官連関指標因子のパターンである、項５５又は５６に記載のプログラム。
（項６０）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項５５から５９のいずれか一項に記載のプログ
ラム。
（項６１）
前記器官連関指標因子が代謝物質の存在を含む、項５５から５９のいずれか一項に記載
のプログラム。
（項６２）
項４８から５４のいずれか一項に記載の前記パターン類似度算出手段及び前記予測手段
としてコンピュータを機能させるためのプログラム。
（項６３）
下記の工程を含む、被験物質の効能又は副作用を予測する方法：
（１）前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られ
た各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器
官連関指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算
出する工程、及び
（２）前記工程（１）で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、
前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における被験物
質の効能又は副作用を予測する工程。
（項６４）
前記被験データＸが、「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因
子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係を表してい
る、器官連関指標因子のパターンである、項６３に記載の方法。
（項６５）
前記標準データＹが、Ｙ１：「既に機能が知られている器官連関指標因子の量」からあ
らかじめ決定されたパターンである、項６３又は６４に記載の方法。
（項６６）
前記標準データＹが、
Ｙ２：「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照
の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官
連関指標因子のパターンである、項６３又は６４に記載の方法。
（項６７）
前記標準データＹが、
Ｙ３：「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対
照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器
官連関指標因子のパターンである、項６３又は６４に記載の方法。
（項６８）
前記工程（１）の前に、さらに（ｉ）被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来
の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＸの情報を取
得する工程を含む、項６３から６７に記載の方法。
（項６９）
前記工程（ｉ）が、前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組
織から得られた各器官における器官連関指標因子の量から、器官連関指標因子の被験デー
タＸを決定する工程を含む、項６８に記載の方法。
（項７０）
前記工程（ｉ）が、前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組
織より抽出された当該器官連関指標因子を同定、又は定量する工程を含む、項６９に記載
の方法。
（項７１）
前記工程（ｉ）の前に、さらに下記の工程を含む、項６８から７０のいずれか一項に記
載の方法：
（ｉｉ）前記被験物質を用意する工程、
（ｉｉｉ）前記個体を用意する工程、
（ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で用意された前記個体に、前記工程（ｉｉ）で用意された前
記被験物質を投与する工程、
（ｖ）前記工程（ｉｖ）で前記被験物質が投与された前記個体から前記器官を摘出する工
程、
（ｖｉ）前記工程（ｖ）で摘出された前記器官より前記細胞又は組織を採取する工程。
（項７２）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項６８から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項７３）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項６８から７１のいずれか一項に記載の方法
。
（項７４）
下記の工程を含む、被験物質の効能又は副作用を予測するために用いられる、器官連関
指標因子のパターンの標準データＹの作成方法：
（１）既存物質が投与された個体の器官由来の細胞又は組織から、及び／又は、陰性対照
の器官由来の細胞又は組織から、及び／又は、疾患を有する陽性対照の個体の器官由来の
細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する工程、
（２）前記工程（１）で抽出した器官連関指標因子を同定及び定量する工程、並びに
（３）前記工程（２）で定量した当該器官連関指標因子の量から、器官連関指標因子の標
準データＹを決定する工程。
（項７５）
被験体の特定器官の疾患の存在、並びに／又は病期を予測する方法、及び／若しくは被
験物質の効能又は副作用を予測する方法において、前記特定器官以外の１種以上の器官由
来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データを得るため
に使用される、明細書中「１．用語の説明」及び「８．マイクロアレイ及びキット」の項
に記載の１〜８群からなる群より選択される少なくとも１つの群を検索可能なプローブを
搭載したマイクロアレイ。
（項７６）
項１−１、２、４、４−１、５、５−１、６、６−１、７、７−１、２５−１、２６、
２８、２９、２９−１、３０、３０−１、３１、及び３１−１のいずれか一項に記載の装
置に組み込まれるものである、項７５に記載のマイクロアレイ。
（項７７）
被験体の特定器官の疾患の存在、並びに／又は病期を予測する方法、及び／若しくは被
験物質の効能又は副作用を予測する方法において、前記特定器官以外の１種以上の器官由
来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データを得るため
に使用される、明細書中「１．用語の説明」及び「８．マイクロアレイ及びキット」の項
に記載の１〜８群からなる群より選択される少なくとも１つの群を検索可能なプローブを
搭載したマイクロアレイを含むキット。
【発明の効果】
【００１２】
本発明（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｉＯｒｇａｎｓ）によれば、ある器官の状態の微妙な変化と
、他の器官の微妙な変化を関連づけることにより、１つの器官または組織のその微妙な変
化を捉え、通常の診断方法よりも早期に他の器官や組織の異常を検出できる。さらに、複
数の器官や組織でこのような関連性を評価する装置、又はプログラムを用いることにより
、１つの器官や組織の診断で複数の器官や組織の診断が可能になり、診断効率が飛躍的に
向上する。また、本発明（Ｆｏｒｗａｒｄ  ｉＯｒｇａｎｓ）によれば、通常の診断方法
ですでに異常をきたしていることが確認されている器官の状態から、通常の検査ではまだ
異常をきたしていると診断できていない器官の状態を推測することにより、心疾患、脳疾
患、がん等が原因で引き起こされる、他の器官や組織の異常が早期に発見でき、二次、三
次疾患（腎不全、肝障害、がんの転移など）を予防、あるいは治療することが可能となる
。さらに、被験物質の効能及び副作用を予測することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明に係る「Reverse iOrgans」の概念を説明するための模式図である。
【図２】本発明に係る「Reverse iOrgans」の概念を説明するための模式図である。（ａ）は、心筋梗塞の各病期の標準データ１の例である。（ｂ）脂肪組織の被験データの例である。
【図３】本発明に係る「Forward iOrgans」の概念を説明するための模式図である。
【図４】本発明に係る「Forward iOrgans」の概念を説明するための模式図である。（ａ）は、標準データ２の例である。（ｂ）標準データ２から抽出された心筋梗塞初期の器官連関指標因子のデータの例である。（ｃ）前記心筋梗塞初期の器官連関指標因子のデータから抽出された腎臓の器官連関指標因子のデータ（標準データα）の例である。
【図５】本発明に係る「Drug iOrgans」の概念を説明するための模式図である。(a)は、被験物質の副作用を予測するためのD-iOrgansのモデルである。また(b)は、被験物質の効能を予測するためのD-iOrgansのモデルである。
【図６】本発明に係る「Drug iOrgans」の概念を説明するための模式図である。
【図７】本発明に係る「Drug iOrgans」の概念を説明するための模式図である。
【図８】本発明の第１の態様に係るシステム１００の概観図である。
【図９】本発明の第１の態様に係るシステム１００のハードウェア構成を示すブロック図である。
【図１０】本発明の第１の態様に係る予測装置１の機能を説明するためのブロック図である。
【図１１】本発明の第１の態様に係る予測装置１が予測方法を実行するために行うデータ処理の順序を示すフローチャートである。
【図１２】本発明の第２の態様に係るシステム１１０の概観図である。
【図１３】本発明の第２の態様に係るシステム１１０のハードウェア構成を示すブロック図である。
【図１４】本発明の第２の態様に係る予測装置２の機能を説明するためのブロック図である。
【図１５】本発明の第２の態様に係る予測装置２が予測方法を実行するために行うデータ処理の順序を示すフローチャートである。
【図１６】標準データ１を用いたD-iOrgansの概要を示す。（ａ）標準データ１を示す。（ｂ）被験物質投与後の器官Ａにおける被験データＸのパターンを示す。（ｃ）被験物質投与後の器官Ｂにおける被験データＸを示す。（ｄ）被験物質投与後の器官Ｂにおける被験データＸを示す。ハッチングは器官連関指標因子のパターンを示す。
【図１７】標準データ１を用いたD-iOrgansの概要を示す。（ａ）標準データ１を示す。（ｂ）被験物質投与後の器官Ａにおける被験データＸのパターンを示す。（ｃ）被験物質投与後の器官Ｂにおける被験データＸを示す。ハッチングは器官連関指標因子のパターンを示す。
【図１８】標準データＹ３−ＭＡＰを用いたD-iOrgansの概要（ヒト臨床試験の例）を示す。各ハッチングは器官連関指標因子のパターンを示す。また、１６個のハッチングされた各ブロック（白を含む）は、相関マップを示す。
【図１９】標準データＹ３−ＭＡＰを用いたD-iOrgansの概要（前臨床試験における効果の予測例）を示す。各ハッチングは器官連関指標因子のパターンを示す。また、１６個のハッチングされた各ブロック（白を含む）は、相関マップを示す。
【図２０】標準データＹ３−ＭＡＰを用いたD-iOrgansの概要（前臨床試験における効果の予測例）を示す。各ハッチングは器官連関指標因子のパターンを示す。また、１６個のハッチングされた各ブロック（白を含む）は、相関マップを示す。
【図２１】本発明の第３の態様に係るシステム１２０の概観図である。
【図２２】本発明の第３の態様に係るシステム１２０のハードウェア構成を示すブロック図である。
【図２３】本発明の第３の態様に係る予測装置３の機能を説明するためのブロック図である。
【図２４】本発明の第３の態様に係る予測装置３が予測方法を実行するために行うデータ処理の順序を示すフローチャートである。
【図２５】RNA-Seq等で検出され得るマウスのRNAの一覧である。図中「Line No」は表の行番号を示し、「Gene Name」は米国National Center for Biotechnology Information（NCBI）に登録の遺伝子名を、「Reference Seq. ID」はNCBIに登録のReferense Sequence ID番号を示す。また、「Choromosome Locus」はmm9に登録の染色体の座を示す。
【図２６】RNA-Seq等で検出され得るマウスのRNAの一覧である。図中「Line No」は表の行番号を示し、「Gene Name」は米国National Center for Biotechnology Information（NCBI）に登録の遺伝子名を、「Reference Seq. ID」はNCBIに登録のReferense Sequence ID番号を示す。また、「Choromosome Locus」はmm10に登録の染色体の座を示す。
【図２７】B群の代謝物質の一覧である。
【図２８】C群の代謝物質の一覧である。
【図２９】GCMS解析における[MI／Sham]の値が１より大きいか又は１より小さい値を示した代謝物質の組織毎の経時的変化を示す。図内の記号は１ｄ：冠動脈結紮後１日、１ｗ：冠動脈結紮後１週間、８ｗ：冠動脈結紮後８週間である。
【図３０】発現量を検討したRNAについて、［MI／Sham］が１より大きいか１より小さいRNAを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大きいか０．５より小さいRNAを６群、５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した。８群はリアルタイムPCRでも検討を行った、特に本発明に有用なRNAである。図中「Line No.」は表の行番号を、Groupsは［MI／Sham］の値により分類した各群の番号を、「Gene Name」は、NCBIに登録の遺伝子名を、「Human Gene ID」は、前記遺伝子名に対応するNCBIに登録のヒトの遺伝子番号を、「Updated」は、前記Human Gene IDのNCBIでの更新日を示す。また「Sub-Group」において「VIII」は８群を表し、「VII-1」は、７群のRNAの中で［MI／Sham］が５より大きくかつ８群に含まれないRNAであり、「VII-2」は、７群のRNAの中で［MI／Sham］が０．２より小さくかつ８群に含まれないRNAである。「VI-1」は、６群のRNAの中で［MI／Sham］が２より大きくかつ７群及び８群に含まれないRNAであり、「VI-2」は、６群のRNAの中で［MI／Sham］が０．５より小さくかつ７群及び８群に含まれないRNAである。「V-1」は、５群のRNAの中で［MI／Sham］が１．５より大きくかつ６〜８群に含まれないRNAであり、「V-2」は、５群のRNAの中で［MI／Sham］が０．６７より小さくかつ６〜８群に含まれないRNAである。「IV-1」は、４群のRNAの中で［MI／Sham］が１より大きくかつ５〜８群に含まれないRNAであり、「IV-2」は、４群のRNAの中で［MI／Sham］が１より小さくかつ５〜８群に含まれないRNAである。３群のRNAは、心筋梗塞モデルマウスにおいて、左冠動脈結紮後8週間以内に、被験器官において発現が認められる、すなわちFPKMの値が1以上となる遺伝子である。
【図３１】図３０に示されるMI／Shamが5より大きいRNA及び0．2より小さいRNAについて、器官毎のRNA発現の経時的変化を示す。図内の記号は１ｄ：冠動脈結紮後１日、１ｗ：冠動脈結紮後１週間、８ｗ：冠動脈結紮後８週間である。
【図３２】リアルタイムPCR解析の結果を示す。図内の記号は１ｈ：冠動脈結紮後１時間、６ｈ：冠動脈結紮後６時間、１ｄ：冠動脈結紮後１日、１ｗ：冠動脈結紮後１週間、８ｗ：冠動脈結紮後８週間である。「Gene Name」は、NCBIに登録の遺伝子名を示す。
【図３３】CEMS解析における[SAMP8／Control]の値が１より大きいか又は１より小さい値を示した代謝物質の組織毎の経時的変化を示す。図内の記号はＥ：若年性認知症早期、Ｍ：若年性認知症中期である。
【図３４】発現量を検討したRNAについて、[SAMP8／Control]が１より大きいか１より小さいRNAを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大きいか０．５より小さいRNAを６群、５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した。「Sub-Group」において、「VII-1」は、７群のRNAの中で[SAMP8／Control]が５より大きいRNAであり、「VII-2」は、７群のRNAの中で[SAMP8／Control]が０．２より小さいRNAである。「VI-1」は、６群のRNAの中で[SAMP8／Control]が２より大きくかつ７群に含まれないRNAであり、「VI-2」は、６群のRNAの中で[SAMP8／Control]が０．５より小さくかつ７群に含まれないRNAである。「V-1」は、５群のRNAの中で[SAMP8／Control]が１．５より大きくかつ６及び７群に含まれないRNAであり、「V-2」は、５群のRNAの中で[SAMP8／Control]が０．６７より小さくかつ６及び７群に含まれないRNAである。「IV-1」は、４群のRNAの中で[SAMP8／Control]が１より大きくかつ５〜７群に含まれないRNAであり、「IV-2」は、４群のRNAの中で[SAMP8／Control]が１より小さくかつ５〜７群に含まれないRNAである。３群のRNAは、若年性認知症モデルマウスにおいて、後期までに、被験器官において発現が認められる、すなわちFPKMの値が1以上となる遺伝子である。図内の記号はＥ：若年性認知症早期、Ｍ：若年性認知症中期、Ｌ：若年性認知症後期である。
【図３５】図３４に示される７群のRNAについて、器官毎のRNA発現の経時的変化を示す。図内の記号はＥ：若年性認知症早期、Ｍ：若年性認知症中期、Ｌ：若年性認知症後期である。
【図３６】発現量を検討したRNAについて、[Glioma／Control]が１より大きいか１より小さいRNAを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大きいか０．５より小さいRNAを６群、５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した。図中「Line No.」は表の行番号を、Groupsは［Glioma／Control］の値により分類した各群の番号を、「Gene Name」は、NCBIに登録の遺伝子名を示す。「Sub-Group」において、「VII-1」は、７群のRNAの中で[Glioma／Control]が５より大きいRNAであり、「VII-2」は、７群のRNAの中で[Glioma／Control]が０．２より小さいRNAである。「VI-1」は、６群のRNAの中で[Glioma／Control]が２より大きくかつ７群に含まれないRNAであり、「VI-2」は、６群のRNAの中で［Glioma／Control］が０．５より小さくかつ７群に含まれないRNAである。「V-1」は、５群のRNAの中で[Glioma／Control]が１．５より大きくかつ６及び７群に含まれないRNAであり、「V-2」は、５群のRNAの中で[Glioma／Control]が０．６７より小さくかつ６及び７群に含まれないRNAである。「IV-1」は、４群のRNAの中で[Glioma／Control]が１より大きくかつ５〜７群に含まれないRNAであり、「IV-2」は、４群のRNAの中で[Glioma／Control]が１より小さくかつ５〜７群に含まれないRNAである。３群のRNAは、神経膠腫を移植してから７日目までに、被験器官において発現が認められる、すなわちFPKMの値が1以上となる遺伝子である。
【図３７】図３６に示される７群のRNAについて、器官毎のRNA発現の経時的変化を示す。図内の記号は３ｄ：腫瘍移植後３日目、７ｄ：腫瘍移植後７日目である。
【図３８】ヒト乳がん保有患者における皮膚のRNAの発現を示す。発現量を検討したRNAについて、［BC／Control］が１より大きいか１より小さいRNAを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大きいか０．５より小さいRNAを６群、５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した。図中「Line No.」は表の行番号を、Groupsは［BC／Control］の値により分類した各群の番号を、「Gene Name」は、NCBIに登録の遺伝子名を示す。「Sub-Group」において、「VII-1」は、７群のRNAの中で[BC／Control]が５より大きいRNAであり、「VII-2」は、７群のRNAの中で[BC／Control]が０．２より小さいRNAである。「VI-1」は、６群のRNAの中で[BC／Control]が２より大きくかつ７群に含まれないRNAであり、「VI-2」は、６群のRNAの中で［BC／Control］が０．５より小さくかつ７群に含まれないRNAである。「V-1」は、５群のRNAの中で[BC／Control]が１．５より大きくかつ６及び７群に含まれないRNAであり、「V-2」は、５群のRNAの中で[BC／Control]が０．６７より小さくかつ６及び７群に含まれないRNAである。「IV-1」は、４群のRNAの中で[BC／Control]が１より大きくかつ５〜７群に含まれないRNAであり、「IV-2」は、４群のRNAの中で[BC／Control]が１より小さくかつ５〜７群に含まれないRNAである。３群のRNAは、被験器官において発現が認められる、すなわちFPKMの値が1以上となる遺伝子である。
【図３９】ヒト肺がん保有患者における皮膚のRNAの発現を示す。発現量を検討したRNAについて、［LC／Control］が１より大きいか１より小さいRNAを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大きいか０．５より小さいRNAを６群、５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した。図中「Line No.」は表の行番号を、Groupsは［LC／Control］の値により分類した各群の番号を、「Gene Name」は、NCBIに登録の遺伝子名を示す。「Sub-Group」において、「VII-1」は、７群のRNAの中で[LC／Control]が５より大きいRNAであり、「VII-2」は、７群のRNAの中で[LC／Control]が０．２より小さいRNAである。「VI-1」は、６群のRNAの中で[LC／Control]が２より大きくかつ７群に含まれないRNAであり、「VI-2」は、６群のRNAの中で［LC／Control］が０．５より小さくかつ７群に含まれないRNAである。「V-1」は、５群のRNAの中で[LC／Control]が１．５より大きくかつ６及び７群に含まれないRNAであり、「V-2」は、５群のRNAの中で[LC／Control]が０．６７より小さくかつ６及び７群に含まれないRNAである。「IV-1」は、４群のRNAの中で[LC／Control]が１より大きくかつ５〜７群に含まれないRNAであり、「IV-2」は、４群のRNAの中で[LC／Control]が１より小さくかつ５〜７群に含まれないRNAである。３群のRNAは、被験器官において発現が認められる、すなわちFPKMの値が1以上となる遺伝子である。
【図４０】ヒト乳がん保有患者における血液のRNAの発現を示す。発現量を検討したRNAについて、［BC／Control］が１より大きいか１より小さいRNAを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大きいか０．５より小さいRNAを６群、５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した。図中「Line No.」は表の行番号を、Groupsは［BC／Control］の値により分類した各群の番号を、「Gene Name」は、NCBIに登録の遺伝子名を示す。「Sub-Group」において、「VII-1」は、７群のRNAの中で[BC／Control]が５より大きいRNAであり、「VII-2」は、７群のRNAの中で[BC／Control]が０．２より小さいRNAである。「VI-1」は、６群のRNAの中で[BC／Control]が２より大きくかつ７群に含まれないRNAであり、「VI-2」は、６群のRNAの中で［BC／Control］が０．５より小さくかつ７群に含まれないRNAである。「V-1」は、５群のRNAの中で[BC／Control]が１．５より大きくかつ６及び７群に含まれないRNAであり、「V-2」は、５群のRNAの中で[BC／Control]が０．６７より小さくかつ６及び７群に含まれないRNAである。「IV-1」は、４群のRNAの中で[BC／Control]が１より大きくかつ５〜７群に含まれないRNAであり、「IV-2」は、４群のRNAの中で[BC／Control]が１より小さくかつ５〜７群に含まれないRNAである。３群のRNAは、被験器官において発現が認められる、すなわちFPKMの値が1以上となる遺伝子である。
【図４１】ヒト肺がん保有患者における血液のRNAの発現を示す。発現量を検討したRNAについて、［LC／Control］が１より大きいか１より小さいRNAを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大きいか０．５より小さいRNAを６群、５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した。図中「Line No.」は表の行番号を、Groupsは［LC／Control］の値により分類した各群の番号を、「Gene Name」は、NCBIに登録の遺伝子名を示す。「Sub-Group」において、「VII-1」は、７群のRNAの中で[LC／Control]が５より大きいRNAであり、「VII-2」は、７群のRNAの中で[LC／Control]が０．２より小さいRNAである。「VI-1」は、６群のRNAの中で[LC／Control]が２より大きくかつ７群に含まれないRNAであり、「VI-2」は、６群のRNAの中で［LC／Control］が０．５より小さくかつ７群に含まれないRNAである。「V-1」は、５群のRNAの中で[LC／Control]が１．５より大きくかつ６及び７群に含まれないRNAであり、「V-2」は、５群のRNAの中で[LC／Control]が０．６７より小さくかつ６及び７群に含まれないRNAである。「IV-1」は、４群のRNAの中で[LC／Control]が１より大きくかつ５〜７群に含まれないRNAであり、「IV-2」は、４群のRNAの中で[LC／Control]が１より小さくかつ５〜７群に含まれないRNAである。３群のRNAは、被験器官において発現が認められる、すなわちFPKMの値が1以上となる遺伝子である。
【図４２】CEMS解析における[STZ／Control]の値が１より大きいか又は１より小さい値を示した代謝物質の組織毎の経時的変化を示す。
【図４３】D-iOrgansで発現量を検討したRNAについて、［STZ／Control］が１より大きいか１より小さいRNAを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大きいか０．５より小さいRNAを６群、５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した。８群はリアルタイムPCRでも検討を行った、特に本発明に有用なRNAである。図中「Line No.」は表の行番号を、Groupsは［STZ／Control］の値により分類した各群の番号を、「Gene Name」は、NCBIに登録の遺伝子名を示す。また「Sub-Group」において「VIII」は８群を表し、「VII-1」は、７群のRNAの中で［STZ／Control］が５より大きくかつ８群に含まれないRNAであり、「VII-2」は、７群のRNAの中で［STZ／Control］が０．２より小さくかつ８群に含まれないRNAである。「VI-1」は、６群のRNAの中で［STZ／Control］が２より大きくかつ７群及び８群に含まれないRNAであり、「VI-2」は、６群のRNAの中で［STZ／Control］が０．５より小さくかつ７群及び８群に含まれないRNAである。「V-1」は、５群のRNAの中で［STZ／Control］が１．５より大きくかつ６〜８群に含まれないRNAであり、「V-2」は、５群のRNAの中で［STZ／Control］が０．６７より小さくかつ６〜８群に含まれないRNAである。「IV-1」は、４群のRNAの中で［STZ／Control］が１より大きくかつ５〜８群に含まれないRNAであり、「IV-2」は、４群のRNAの中で［STZ／Control］が１より小さくかつ５〜８群に含まれないRNAである。３群のRNAは、被験器官において発現が認められる、すなわちFPKMの値が1以上となる遺伝子である。
【図４４】D-iOrgansのリアルタイムPCR解析の結果を示す。
【図４５】STZを投与したマウスから摘出した胎児を使用したD-iOrgansの結果を示す。発現量を検討したRNAについて、［STZ／Control］が１より大きいか１より小さいRNAを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大きいか０．５より小さいRNAを６群、５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した。図中「Line No.」は表の行番号を、Groupsは［STZ／Control］の値により分類した各群の番号を、「Gene Name」は、NCBIに登録の遺伝子名を示す。「Sub-Group」において、「VII-1」は、７群のRNAの中で[STZ／Control]が５より大きいRNAであり、「VII-2」は、７群のRNAの中で[STZ／Control]が０．２より小さいRNAである。「VI-1」は、６群のRNAの中で[STZ／Control]が２より大きくかつ７群に含まれないRNAであり、「VI-2」は、６群のRNAの中で［STZ／Control］が０．５より小さくかつ７群に含まれないRNAである。「V-1」は、５群のRNAの中で[STZ／Control]が１．５より大きくかつ６及び７群に含まれないRNAであり、「V-2」は、５群のRNAの中で[STZ／Control]が０．６７より小さくかつ６及び７群に含まれないRNAである。「IV-1」は、４群のRNAの中で[STZ／Control]が１より大きくかつ５〜７群に含まれないRNAであり、「IV-2」は、４群のRNAの中で[STZ／Control]が１より小さくかつ５〜７群に含まれないRNAである。３群のRNAは、被験器官において発現が認められる、すなわちFPKMの値が1以上となる遺伝子である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、「ｉＯｒｇａｎｓ（Ｉｎｔｅｒ−Ｏｒｇａｎ  Ｃｒｏｓｓ−Ｔａｌｋｓ）（
アイ・オーガンズ）テクノロジー」という新しい方法論に基づき、被験体において特定の
器官の機能および組織学的変化に付随する該特定器官以外の器官の遺伝子発現、代謝物質
等の量の変動の網羅的データベースの構築を行い、「Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｉＯｒｇａｎｓ（
リバース・アイ・オーガンズ）」と「Ｆｏｒｗａｒｄ  ｉＯｒｇａｎｓ（フォワード・ア
イ・オーガンズ）」という二つの新規の疾患判定方法に関する。「ｉＯｒｇａｎｓ」とは
、あるひとつの器官の状態とその他の器官の関連性を指標に疾患の診断、予防、治療を行
うテクノロジーである。ある特定疾患が、心筋梗塞であるものとしてＲｅｖｅｒｓｅ  ｉ
Ｏｒｇａｎｓ（「Ｒ−ｉＯｒｇａｎｓ」ともいう）、Ｆｏｒｗａｒｄ  ｉＯｒｇａｎｓ（
「Ｆ−ｉＯｒｇａｎｓ」ともいう）、及びＤｒｕｇ  ｉＯｒｇａｎｓ（「Ｄ−ｉＯｒｇａ
ｎｓ」ともいう）の概要を説明する。
【００１５】
図１および図２は、本発明に係る「Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｉＯｒｇａｎｓ」の概念を説明す
るための模式図である。
【００１６】
「Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｉＯｒｇａｎｓ」は、その同じ時点の同一被験体の他の器官の遺伝
子発現パターン等の情報から予測する方法である。この方法を利用して、特定の潜在的な
疾患の存在や特定の器官の状態を予測することができる。図１に示す例では、特定の器官
（例えば心臓）の疾患（例えば心筋梗塞）を、他の器官（例えば脂肪組織又は細胞）の遺
伝子発現パターン等の情報から予測する。他の器官を「脂肪組織」、及び特定器官の疾患
を「心筋梗塞」とした場合を一例として、図２を参照して、Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｉＯｒｇａ
ｎｓによる予測方法の概要を説明する。図２のＡ〜Ｆは、それぞれ器官連関指標因子を示
す。
【００１７】
まず、脂肪組織における遺伝子発現パターン（すなわち、器官連関指標因子のパターン
）を、心臓の状態毎つまり心筋梗塞の病期毎に、標準データとして予め取得しておく。標
準データ１の一例を図２（ａ）に示す。図２（ａ）に示す標準データには、脂肪組織にお
ける器官連関指標因子Ａ〜Ｆのパターンが、心筋梗塞の病期（正常の状態、心筋梗塞の急
性期［虚血状態］、回復期［線維化状態］、および維持期［心肥大状態］）毎に示されて
いる。心筋梗塞の急性期から維持期の器官連関指標因子のパターンにおいて、グレーの塗
り潰しで示す器官連関指標因子は、正常に対して変動が無かった器官連関指標因子を示し
、斜線のハッチングで示す器官連関指標因子は、正常に対して変動があった器官連関指標
因子を示す。
【００１８】
次に、被験体から脂肪組織を採取して、当該脂肪組織についての器官連関指標因子のパ
ターンを決定し、被験データとする（例えば、図２（ｂ））。次に、脂肪組織における標
準データと被験データとを比較して、両者の類似度を算出する。被験データに類似するパ
ターンが標準データ中に存在する場合、標準データ中のその類似するパターンに対応付け
られている心臓の状態が、被験体の心臓の状態（心臓の病期）であると予測することがで
きる。図２に示す例では、（ｂ）に示す被験データのパターンは、標準データ中の上から
２番目のパターンに類似する。この２番目のパターンは、心臓が心筋梗塞急性期の状態で
ある場合に取得されたパターンである。よって、被験体の心臓は、心筋梗塞急性期の状態
（虚血状態）であると予測することができる。
【００１９】
図３および図４は、本発明に係る「Ｆｏｒｗａｒｄ  ｉＯｒｇａｎｓ」の概念を説明す
るための模式図である。
【００２０】
「Ｆｏｒｗａｒｄ  ｉＯｒｇａｎｓ」は、被験体について、通常の検査法等で、特定器
官における特定疾患の病期を決定した後に、当該特定疾患の病期と、あらかじめ取得され
たデータとを比較することにより、当該被験体の特定器官以外の器官における遺伝子発現
パターン等を決定し、それに基づいて、合併症を含む当該特定器官以外の器官の疾患の存
在、又は病期を予測する方法である。当該被験体の特定器官以外の器官における遺伝子発
現パターン等と、従来報告されている当該特定器官以外の器官の疾患の遺伝子発現の情報
を照らし合わせることにより、合併症を含む当該特定器官以外の器官の疾患の存在、又は
病期を予測することができる。図３に示す例では、特定の器官（例えば心臓）における疾
患（例えば心筋梗塞）の病期が通常の検査法等により予め把握されており、当該特定器官
の疾患の病期から他の器官（例えば腎臓）の状態を予測する。この場合を一例として、図
４を参照して、Ｆｏｒｗａｒｄ  ｉＯｒｇａｎｓによる予測方法の概要を説明する。
【００２１】
まず、例えば血清の生化学的検査等の結果から、被験体の心筋梗塞の病期が急性期、回
復期、又は維持期であるとの情報が得られる。次に、心筋梗塞の病期毎に保存されている
心臓も含めた各器官の器官連関指標因子のパターンである標準データ２（例えば図４（ａ
））と前記被験体の病期を照らし合わせることにより図４（ａ）の中から、当該被験体の
心筋梗塞の病期（例えば急性期）に対応する器官連関指標因子のパターン図４（ｂ）を抽
出する。さらに図４（ｂ）の中から腎臓の器官連関指標因子のパターン図４（ｃ）を抽出
する。これらの手順により、当該腎臓の器官連関指標因子のパターン図４（ｃ）が、前記
被験体の病期における腎臓の器官連関指標因子のパターンであると推定することができる
。そして、推定されたパターンに示された器官連関指標因子について、これまでに報告さ
れている疾患、合併症の情報から、腎臓の状態を予測することができる。
【００２２】
図５及び６は、本発明に係る被験物質の副作用及び効用を予測するための「Ｄｒｕｇ  
ｉＯｒｇａｎｓ」の概念を説明するための模式図である。「多器官連関システムネットワ
ーク」によれば、多くの薬剤の副作用は、薬剤が器官Ａに働き、（ａ１，ａ２，ａ３，ａ
４，ｅｔｃ．）といった器官連関指標因子が変化（上昇あるいは減少）し、Δ（ａ１，ａ
２，ａ３，ａ４，ｅｔｃ．）という状態になることで副作用が現れる（図５（ａ））。こ
こに「多器官連関システムネットワーク」を考慮すると、薬剤が器官Ａにはたらくことで
、器官Ｂ、器官Ｃ、器官Ｄに副作用が出る。また、薬剤の効能についても図５（ｂ）に示
すように副作用の場合と同様のことがいえる。
【００２３】
従来の副作用の検出方法や効能の確認方法では、器官Ａのみでの変化を観察しているた
め、器官Ｂ、器官Ｃ、器官Ｄでの影響は見逃されていた。Ｄ−ｉＯｒｇａｎｓは、薬剤の
投与による、器官Ａにおける（ａ１，ａ２，ａ３，ａ４，ｅｔｃ．）からΔ（ａ１，ａ２
，ａ３，ａ４，ｅｔｃ．）への器官連関指標因子の変化のみを評価するのではなく、器官
Ｂ、器官Ｃ、器官Ｄでの（ｂ１，ｂ２，ｂ３，ｂ４，ｅｔｃ．）からΔ（ｂ１，ｂ２，ｂ
３，ｂ４，ｅｔｃ．）へ、（ｃ１，ｃ２，ｃ３，ｃ４，ｅｔｃ．）からΔ（ｃ１，ｃ２，
ｃ３，ｃ４，ｅｔｃ．）へ、（ｄ１，ｄ２，ｄ３，ｄ４，ｅｔｃ．）からΔ（ｄ１，ｄ２
，ｄ３，ｄ４，ｅｔｃ．）へといった他器官での器官連関指標因子の変化も網羅的に解析
することができる。
【００２４】
図６を参照して、Ｄ−ｉＯｒｇａｎｓによる予測方法の一例を説明する。まず、１種以
上の器官における遺伝子発現パターン（すなわち、器官連関指標因子のパターン）を、１
又は複数の疾患の病期毎に、標準データＹとして予め取得しておく。標準データＹの一例
を図６（ａ）に示す。図６（ａ）に示す標準データＹは、「疾患を有する陽性対照の個体
の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標
因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンであり、こ
の標準データＹには、脂肪組織における器官連関指標因子Ａ〜Ｆのパターンが、心筋梗塞
、認知症、神経膠腫の各疾患の病期（正常の状態、初期、中期、および後期）毎に示され
ている。各疾患の初期から後期の器官連関指標因子のパターンにおいて、グレーの塗り潰
しで示す器官連関指標因子は、正常に対して変動が無かった器官連関指標因子を示し、斜
線のハッチングで示す器官連関指標因子は、正常に対して変動があった器官連関指標因子
を示す。
【００２５】
次に、被験物質が投与された被験体から脂肪組織を採取して、当該脂肪組織についての
器官連関指標因子のパターンを決定し、被験データＸとする（例えば、図６（ｂ））。次
に、脂肪組織における標準データＹと被験データＸとを比較して、両者の類似度を算出す
る。被験データＸに類似するパターンが標準データＹ中に存在する場合、被験体が、被験
物質の投与により標準データＹ中の当該類似するパターンに対応付けられている病期の疾
患を発症したと同様の状態になっていると予測することができる。図６に示す例では、（
ｂ）に示す被験データＸのパターンは、標準データＹ中の認知症の初期のパターンに類似
する。つまり、被験体は、被験物質を投与されたことにより、初期の認知症に相当する疾
患を発症した可能性が示唆される。よって、被験物質は、初期の認知症に相当する副作用
を有する可能性があると予測することができる。
【００２６】
また、図６（ａ）に示す標準データＹを取得するために用いた「疾患を有する陽性対照
の個体」が何らかの治療（既存物質の投与）を受けている場合であって、被験データＸが
図６（ｂ）に示すパターンである場合、被験物質が、当該既存物質に相当する効能を有す
ると予測することができる。
【００２７】
疾患の初期段階では、自覚症状が出ないことが多いため、従来の方法では、自覚症状を
伴わない被験物質の効能又は副作用を予測することができなかった。これに対し、Ｄ−ｉ
Ｏｒｇａｎｓによる予測方法では、器官連関指標因子のパターンを疾患の初期を含む病期
毎に対応付けた標準データＹと被験データＸとを比較して、その類似度を指標にして、被
験物質の効能又は副作用を予測している。そのため、自覚症状を伴わない被験物質の効能
又は副作用も予測することができる。
【００２８】
図７を用いて、大腸癌を例に挙げてＤ−ｉＯｒｇａｎｓの態様を説明する。例えば、被
験物質を投与される個体（例えば、マウス）が、健常状態である場合、大腸癌の前癌病変
を有している場合、又は大腸癌を発症している場合において、それぞれの病期の精巣、腎
臓、皮膚、大腸における被験物質が投与されていない標準データ１が図７（ａ）であると
する。被験物質を投与された個体が健常な個体であり、被験物質を投与された被験体の大
腸から採取された組織における器官連関指標因子のパターンが図７（ｂ）に示す被験デー
タＸであった場合、被験データＸと図７（ａ）の標準データ１の大腸のデータと比較する
。この場合、被験データＸは標準データ１の大腸前癌病変のパターンと類似しているので
、当該被験物質は、健常個体に投与すると、大腸癌の前癌病変を引き起こすと予測するこ
とができる。さらに当該被験物質は今後大腸癌を引き起こす可能性があると予測すること
ができる。また、被験物質を投与された個体が大腸癌を有していた場合、被験物質を投与
した後の病変部の器官連関指標因子のパターンが図７（ｂ）に示す被験データＸであった
場合、標準データ１の大腸癌前癌病変のパターンと類似しているので、当該被験物質は、
大腸癌の治療に有効であると予測することができる。
【００２９】
さらに、本発明によれは、多器官連関システムネットワークを考慮することにより、例
えば、大腸組織そのものでなくても、標準データ１に含まれる皮膚の遺伝子の発現パター
ン（図７（ａ））から、大腸の状態を予測することができる。例えば、被験物質を投与さ
れた個体が健常な個体であった場合であって、被験物質を投与された被験者の皮膚から採
取された組織における器官連関指標因子のパターンが図７（ｃ）に示す被験データＸであ
った場合、被験データＸと図７（ａ）の標準データ１の皮膚のデータと比較する。この場
合、被験データＸは標準データ１の大腸前癌病変のパターンと類似しているので、当該被
験物質が大腸に前癌病変を引き起こすと予測することができる。また、例えば、被験物質
を投与された個体が大腸癌を有していた場合であって、被験物質を投与した後の皮膚の器
官連関指標因子のパターンが図７（ｃ）に示す被験データＸであった場合、標準データ１
の皮膚のデータと比較する。この場合、被験データＸは標準データ１の大腸前癌病変のパ
ターンと類似しているので、当該被験物質は、大腸癌に有効であると予測することができ
る。つまり、例えば観察したい組織が、腹腔内等にあり、組織の採取のために開腹しなけ
ればならない場合等は、当該組織に代えて、組織を採取しやすい皮膚等を用いて皮膚以外
の複数の器官における被験物質の効能、又は副作用を予測することができる。さらに、Ｄ
−ｉＯｒｇａｎｓは、Ｒ−ｉＯｇａｎｓ又はＦ−ｉＯｒｇａｎｓとリンクさせることによ
り、効能や副作用をより早い段階で、複数の器官について同時に発見することが可能とな
る。
【００３０】
１．用語の説明
はじめに、本明細書、請求の範囲、要約で使用される用語について説明する。
【００３１】
本発明において、「個体」とは、特に制限されず、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ
、ウサギ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ等の哺乳動物、ニワトリ等の鳥類等が挙げら
れる。好ましくはヒト、マウス、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ等の哺乳動物であり、よ
り好ましくはヒト、マウス、イヌ、又はネコ等であり、さらに好ましくはヒト又はマウス
であり、最も好ましくはヒトである。また、個体には疾患を有する個体と有さない個体の
両方が含まれる。個体の年齢、性別（雄又は雌）は問わないが、後述する被験体と同種、
同年齢及び／又は同一性別であることが好ましい。ただし、下記「６．Ｄ−ｉＯｒｇａｎ
ｓ」の態様において、個体に被験物質を投与する場合には、「個体」からは「ヒト」が除
かれる。
【００３２】
また、「個体」には懐胎している個体も含まれる。
【００３３】
本発明における個体の年齢層は、ヒトであれば７歳未満、７歳以上１５歳未満、１５歳
以上３０歳未満、３０歳以上６０歳未満、及び６０歳以上に分類することができる。本発
明の適用年齢は特に制限されないが、好ましくは、１５歳以上３０歳未満、３０歳以上６
０歳未満、又は６０歳以上、より好ましくは、３０歳以上６０歳未満、又は６０歳以上で
ある。マウスであれば、年齢層は、６週齢未満、６週齢以上２４週齢未満、２４週齢以上
４８週齢未満、及び４８週齢以上に分類することができる。
【００３４】
ここで、後述する特定疾患を有する個体を「陽性対照」と呼び、後述する特定疾患を有
さない個体を「陰性対照」と呼ぶ。本発明において、「組織」とは、似た機能及び似た形
態を有する細胞の集まりをいう。
【００３５】
本発明において、「器官」とは、被験体に存在する、いくつかの組織の集まりで，一定
の独立した形態および特定の機能を有するものを意味するが、具体的には、循環器系器官
（心臓、動脈、静脈、リンパ管等）、呼吸器系器官（鼻腔、副鼻腔、喉頭、気管、気管支
、肺等）、消化器系器官（口唇、頬部、口蓋、歯、歯肉、舌、唾液腺、咽頭、食道、胃、
十二指腸、空腸、回腸、盲腸、虫垂、上行結腸、横行結腸、S状結腸、直腸、肛門、肝臓
、胆嚢、胆管、胆道、膵臓、膵管等）、泌尿器系器官（尿道、膀胱、尿管、腎臓）、神経
系器官（大脳、小脳、中脳、脳幹、脊髄、末梢神経、自律神経等）、女性生殖器系器官（
卵巣、卵管、子宮、膣等）、乳房、男性生殖器系器官（陰茎、前立腺、精巣、精巣上体、
精管）、内分泌系器官（視床下部、下垂体、松果体、甲状腺、副甲状腺、副腎等）、外皮
系器官（皮膚、毛、爪等）、造血器系器官（血液、骨髄、脾臓等）、免疫系器官（リンパ
節、扁桃、胸腺等）、骨軟部器官（骨、軟骨、骨格筋、結合組織、靱帯、腱、横隔膜、腹
膜、胸膜、脂肪組織（褐色脂肪、白色脂肪）等）、感覚器系器官（眼球、眼瞼、涙腺、外
耳、中耳、内耳、蝸牛等）が挙げられる。本発明において、対象とする組織としては、好
ましくは心臓、大脳、肺、腎臓、脂肪組織、肝臓、骨格筋、精巣、脾臓、胸腺、骨髄、膵
臓、皮膚（例えば、皮下組織より上層の表皮、乳頭層、網状層を含む。好ましくは脂肪組
織、軟骨組織等を含まない）等であり、より好ましくは心臓、大脳、肺、腎臓、脂肪組織
、肝臓、骨格筋、脾臓、骨髄、膵臓、皮膚等である。
【００３６】
さらに、懐胎した「個体」（好ましくは、ヒト以外の個体）を対象とする場合には、本
発明の「器官」の中には、胎児の全身又は胎児の上記器官が含まれてもよい。
【００３７】
また本発明において、血清、血漿、尿、髄液、腹水、胸水、唾液、胃液、膵液、胆汁、
乳汁等の体液、特に好ましくは血漿を上記器官に替えて使用してもよい。
【００３８】
本発明において、「特定器官」とは、後述する特定疾患を有する器官をいう。「特定器
官以外の器官」は、前記特定器官以外の上記器官である。特定器官以外の器官は、１種で
あっても、複数であっても良い。好ましくは、血液以外の器官であり、より好ましくは体
液を含まない。特に好ましくは、皮膚、脂肪組織等である。
【００３９】
本明細書において、「器官由来」とは、例えば、器官から採取されたこと、採取された
器官の細胞、若しくは組織、又は体液から培養されたことを意味する。
【００４０】
本発明において、「器官連関指標因子（Ｉｎｔｅｒ−Ｏｒｇａｎ  Ｃｒｏｓｓ−ｔａｌ
ｋ  Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ）」とは、生体内に存在している生体内物質であり、生体内にお
いて器官同士のコミュニケーション（つまり器官連関）によって、お互いの器官の状態を
表す指標となる因子（分子）である。言い換えれば、特定疾患を有する個体において、そ
の疾患の存否に依存して、各器官の細胞若しくは組織、及び／又は体液で変動しうる生体
内物質をいう。器官連関指標因子となりうる生体内物質は、核酸；糖質；脂質；糖タンパ
ク質；糖脂質；リポタンパク質；アミノ酸、ペプチド；タンパク質；ポリフェノール類；
ケモカイン；前記物質の終末代謝産物、中間代謝産物、及び合成原料物質からなる群から
選択される少なくとも一種の代謝物質；又は金属イオン等であり、より好ましくは、核酸
である。
【００４１】
本発明において、核酸として好ましくはｍＲＮＡ、非翻訳ＲＮＡ、ｍｉｃｒｏＲＮＡ等
のＲＮＡであり、より好ましくはｍＲＮＡである。ＲＮＡとして好ましくは、上記器官の
細胞若しくは組織、又は体液中の細胞において発現され得るｍＲＮＡ、非翻訳ＲＮＡ及び
ｍｉｃｒｏＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種のＲＮＡであり（本明細書に
おいて、「１群」ともいう）、より好ましくは、ＲＮＡ−Ｓｅｑ等で検出され得る図２５
又は２６に示される遺伝子から転写されるＲＮＡ（本明細書において、「２群」ともいう
）、及びその遺伝子のオーソログから転写されるＲＮＡである。各動物腫のオーソログは
、図２５又は２６に記載のＲｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑ．  ＩＤからＮＣＢＩが提供する
ウェブサイトＨｏｍｏｌｏＧｅｎｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ
．ｇｏｖ／ｈｏｍｏｌｏｇｅｎｅ）等を使って検索することができる。例えば、ヒトであ
れば、図３０に記載のＨｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  ＩＤで表されるオーソログを挙げることが
できる。これらの中でも、ポリＡ配列を有するものが特に好ましい。ただし、図２５又は
２６に記載の遺伝子に対応するオーソログが存在しない個体においては、当該オーソログ
は解析対象から除外される。より好ましくは、マウス以外の個体においては、非翻訳ＲＮ
Ａ及びｍｉｃｒｏＲＮＡ（これらは、ＮＣＢＩのＲｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑ  ＩＤが“
ＮＲ”から始まる）は、解析対象から除外される。
【００４２】
例えば特定器官が心臓であり、特定疾患が心筋梗塞である場合、ＲＮＡとして、好まし
くは図３０に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりな
る群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソロ
グより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好まし
くは図３０に記載された４群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少
なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮ
Ａより選択される少なくとも１種である。４群よりもさらに好ましくは図３０に記載され
た遺伝子から転写される５群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少
なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮ
Ａより選択される少なくとも１種である。５群よりもさらに好ましくは図３０に記載され
た遺伝子から転写される６群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少
なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮ
Ａ選択される少なくとも１種である。６群よりもさらに好ましくは図３０に記載された７
群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記
個体に存在する７群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくと
も１種である。最も好ましくは図３１に記載された８群の遺伝子より転写されるＲＮＡよ
りなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する８群のオーソログよ
り選択される少なくとも１種である。ただし、マウス以外の個体においては、８群の遺伝
子のオーソログからは、Ｓｕｌｔ５ａ１のオーソログは除外される。
【００４３】
例えば特定器官が脳であり、特定疾患が認知症である場合、ＲＮＡとして好ましくは図
３４に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群か
ら選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより
転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好ましくは図
３４に記載された遺伝子から転写される４群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群か
ら選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより
転写されるＲＮＡより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。４群より
もさらに好ましくは図３４に記載された遺伝子から転写される５群の遺伝子より転写され
るＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群のオ
ーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。５群よりもさらに
好ましくは図３４に記載された遺伝子から転写される６群の遺伝子より転写されるＲＮＡ
よりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群のオーソログ
より転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。６群よりもさらに好ましく
は図３４に記載された７群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少な
くとも１種若しくは上記個体に存在する７群のオーソログより転写されるＲＮＡより選択
される少なくとも１種である。
【００４４】
例えば、特定疾患が腫瘍である場合、ＲＮＡとして好ましくは図３６、３８又は３９に
記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択
される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより転写さ
れるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好ましくは図３６、
３８又は３９に記載された遺伝子から転写される４群の遺伝子より転写されるＲＮＡより
なる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソ
ログより転写されるＲＮＡより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。
４群よりもさらに好ましくは図３６、３８又は３９に記載された遺伝子から転写される５
群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記
個体に存在する５群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくと
も１種である。５群よりもさらに好ましくは図３６、３８又は３９に記載された遺伝子か
ら転写される６群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１
種若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択
される少なくとも１種である。６群よりもさらに好ましくは図３６、３８又は３９に記載
された７群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若し
くは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される
少なくとも１種である。
【００４５】
疾患が腫瘍である場合であって、特定器官以外の器官が皮膚である場合、好ましくは、
図３８又は３９に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよ
りなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオー
ソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好
ましくは図３８又は３９に記載された遺伝子から転写される４群の遺伝子より転写される
ＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝
子のオーソログより転写されるＲＮＡより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１
種である。４群よりもさらに好ましくは図３８又は３９に記載された遺伝子から転写され
る５群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは
上記個体に存在する５群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少な
くとも１種である。５群よりもさらに好ましくは図３８又は３９に記載された遺伝子から
転写される６群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種
若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択さ
れる少なくとも１種である。６群よりもさらに好ましくは図３８又は３９に記載された７
群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記
個体に存在する７群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくと
も１種である。特に好ましくは、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＦＰＲ１、ＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＬＩＮＣ
００２６０、ＬＯＣ２８６４３７、ＭＡＬＡＴ１、ＭＩＲ１１８４−１、ＭＩＲ１２４７
、ＰＲＧ４、ＲＰＬ２１Ｐ４４、ＲＰＰＨ１、ＲＰＳ１５ＡＰ１０、ＳＣＡＲＮＡ４、Ｓ
ＮＯＲＡ３１、ＳＮＯＲＡ７７、及びＺＢＴＢ２０、並びにこれらのオーソログからなる
群から選択される少なくとも一種の遺伝子発現されるＲＮＡである。
【００４６】
疾患が乳がんである場合であって、特定器官以外の器官が皮膚である場合、好ましくは
、図３８に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる
群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログ
より転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好ましく
は図３８に記載された遺伝子から転写される４群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる
群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログ
より転写されるＲＮＡより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。４群
よりもさらに好ましくは図３８に記載された遺伝子から転写される５群の遺伝子より転写
されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群
の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。５群
よりもさらに好ましくは図３８に記載された遺伝子から転写される６群の遺伝子より転写
されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群
の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。６群
よりもさらに好ましくは図３８に記載された７群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる
群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログ
より転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。特に好ましくは、ＰＲＧ４
、ＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＬＯＣ１００３０２６５０、ＭＩＲ１１８４−１、ＭＩＲ１２４８
、ＭＩＲ２０3、ＭＩＲ２０５、ＭＩＲ５７０、ＲＰＰＨ１、ＳＣＡＲＮＡ４、ＳＮＯＲ
Ａ３１、ＳＮＯＲＡ４並びにこれらのオーソログからなる群から選択される少なくとも一
種の遺伝子発現されるＲＮＡである。
【００４７】
疾患が肺がんである場合であって、特定器官以外の器官が皮膚である場合、好ましくは
、図３９に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる
群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログ
より転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好ましく
は図３９に記載された遺伝子から転写される４群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる
群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログ
より転写されるＲＮＡより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。４群
よりもさらに好ましくは図３９に記載された遺伝子から転写される５群の遺伝子より転写
されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群
の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。５群
よりもさらに好ましくは図３９に記載された遺伝子から転写される６群の遺伝子より転写
されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群
の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。６群
よりもさらに好ましくは図３９に記載された７群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる
群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログ
より転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。特に好ましくは、ＡＧＳＫ
１、ＣＹＰ２Ｅ１、ＫＲＴ６Ｃ、ＲＰＬ２１、ＲＰＬ９、ＴＰＰＰ、ＤＣＤ、ＤＤＸ３Ｙ
、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＨＢＡ２、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｃ、ＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＬＯＣ２８６４３７
、ＭＡＬＡＴ１、ＭＩＲ１１８４−１、ＲＰＰＨ1、ＲＰＳ１５ＡＰ１０、ＲＰＳ４Ｙ１
、ＳＣＡＲＮＡ４、ＳＣＧＢ２Ａ１、ＳＦＴＰＡ１、ＳＦＴＰＡ２、ＳＮＯＲＡ３１、Ｓ
ＮＯＲＡ７７、ＺＢＴＢ２０、並びにこれらのオーソログからなる群から選択される少な
くとも一種の遺伝子発現されるＲＮＡである。
【００４８】
疾患が腫瘍である場合であって、特定器官以外の器官が血液である場合、好ましくは、
図４０又は４１に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよ
りなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオー
ソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好
ましくは図４０又は４１に記載された遺伝子から転写される４群の遺伝子より転写される
ＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝
子のオーソログより転写されるＲＮＡより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１
種である。４群よりもさらに好ましくは図４０又は４１に記載された遺伝子から転写され
る５群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは
上記個体に存在する５群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少な
くとも１種である。５群よりもさらに好ましくは図４０又は４１に記載された遺伝子から
転写される６群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種
若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択さ
れる少なくとも１種である。６群よりもさらに好ましくは図４０又は４１に記載された７
群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記
個体に存在する７群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくと
も１種である。特に好ましくは、ＨＮＲＮＰＨ２、ＨＰ、ＬＯＣ２８３６６３、ＳＮＯＲ
Ａ４０、ＴＣＮ２、並びにこれらのオーソログからなる群から選択される少なくとも一種
の遺伝子発現されるＲＮＡである。
【００４９】
疾患が乳がんである場合であって、特定器官以外の器官が血液である場合、好ましくは
、図４０に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる
群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログ
より転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好ましく
は図４０に記載された遺伝子から転写される４群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる
群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログ
より転写されるＲＮＡより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。４群
よりもさらに好ましくは図４０に記載された遺伝子から転写される５群の遺伝子より転写
されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群
の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。５群
よりもさらに好ましくは図４０に記載された遺伝子から転写される６群の遺伝子より転写
されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群
の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。６群
よりもさらに好ましくは図４０に記載された７群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる
群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログ
より転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。
【００５０】
疾患が肺がんである場合であって、特定器官以外の器官が血液である場合、好ましくは
、図４１に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる
群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログ
より転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好ましく
は図４１に記載された遺伝子から転写される４群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる
群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログ
より転写されるＲＮＡより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。４群
よりもさらに好ましくは図４１に記載された遺伝子から転写される５群の遺伝子より転写
されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群
の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。５群
よりもさらに好ましくは図４１に記載された遺伝子から転写される６群の遺伝子より転写
されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群
の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。６群
よりもさらに好ましくは図４１に記載された７群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる
群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログ
より転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。
【００５１】
また、上記器官の細胞又は組織に存在している代謝物質としては、核酸、糖質、脂質、
糖タンパク質、糖脂質、リポタンパク質、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ポリフェノ
ール類、ケモカイン及びこれらの終末代謝産物、これらの中間代謝産物若しくはこれらの
合成原料物質（本明細書において、Ａ群ともいう）のすべてが対象となる。好ましくは、
公知の方法によって検出されうる少なくとも１種の図２７に示す代謝産物が挙げられる（
本明細書において、Ｂ群ともいう）。より具体的には、図２８に記載の代謝物質の少なく
とも１種である（本明細書において、Ｃ群ともいう）。
【００５２】
例えば特定器官が心臓であり、特定疾患が心筋梗塞である場合、代謝物質として好まし
くは、図２９に記載の代謝物質である。
【００５３】
例えば特定器官が脳であり、特定疾患が認知症である場合、代謝物質として好ましくは
、図３３に記載の代謝物質である。
【００５４】
本書において、「器官連関指標因子の量」は、定量的な値として表されても、「増加」
、「変化なし」及び「減少」等の半定量的に表されてもよく、「器官連関指標因子の量」
は各器官連関指標因子の測定値であってもよい。
【００５５】
本発明において検出する対象の特定器官の疾患を「特定疾患」と呼ぶ。特定疾患には、
上記被個体の上記器官で発症しうるあらゆる疾患、異常を含みうる（但し、場合によって
は、糖尿病及び慢性腎不全は本発明の対象からは除かれる）。つまり、特定疾患には、当
該疾患に至る前に起こる当該特定疾患特有の異常（「前病変」ともいう）を含む。好まし
くは、血栓症、塞栓症、狭窄症等の虚血性疾患（特に心臓、脳、肺、大腸等）；動脈瘤、
静脈瘤、うっ血、出血等の循環障害（大動脈、静脈、肺、肝臓、脾臓、網膜等）；アレル
ギー性気管支炎、糸球体腎炎等のアレルギー性疾患；認知症、パーキンソン病、筋萎縮性
側索硬化症、重症筋無力症、等の変性疾患（神経、骨格筋等）；腫瘍（良性上皮性腫瘍、
良性非上皮性腫瘍、悪性上皮性腫瘍、悪性非上皮性腫瘍）；代謝性疾患（糖質代謝異常、
脂質代謝異常、電解質異常）；感染症（細菌、ウイルス、リケッチア、クラミジア、真菌
等、原虫、寄生虫等）等が挙げられ、より好ましくは心臓又は脳の虚血性疾患；アルツハ
イマー型（若年性）認知症及び脳血管性認知症を含む神経変性疾患；悪性上皮性又は悪性
非上皮性腫瘍；脂肪肝、肥満等の代謝性疾患である。特に好ましくは、心虚血性疾患（心
筋梗塞、狭心症）、悪性上皮性腫瘍（肺、胃、十二指腸、結腸、直腸、乳腺、子宮、前立
腺、膀胱等由来）、悪性非上皮性腫瘍（星細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫等の神経膠腫
）又はアルツハイマー型認知症等の神経変性疾患である。好ましくは、特定疾患からは、
全身症状を引き起こす疾患は除かれる。全身症状を引き起こす疾患としては、例えば、全
身性エリテマトーデス、多発性硬化症等の自己免疫疾患；遺伝性ムコ多糖症等の代謝異常
；インフルエンザウイルス、アデノウイルス等の感染症を挙げることができる。
【００５６】
病期の決定は、上記疾患で既に用いられている内視鏡検査、Ｘ線検査、ＭＲＩ検査、超
音波検査、心機能検査、呼吸器検査、組織学的検査、血液学的検査、生化学的検査、免疫
学的検査、尿検査等によって病期を決定することができる。また、当該病期には、前病変
が現れている時期（「前病期」ともいう）も含まれる。
【００５７】
例えば、心筋梗塞の場合には、表１にしたがって、病期を分類することができる。表１
はJack P.M. Cleutjens等（Cardiovascular Research, 1999, vol. 44, p232-241）に基
づいて作成している。なお、Cleutjens等はヒトに比べてマウス及びラット等の小型動物
では心筋梗塞後の心臓組織の修復が早いと述べているが、本発明者の検討では、マウスと
ヒトにおいて病期の進行に大きな差は認められていない（例えば、Motoaki Murakoshi等
：PLOS ONE, 2013, vol. 8, issue 11, e79374参照）。したがって、マウスについても表
１に示される心筋梗塞の病期分類が適用可能である。
【００５８】
【表１】
2018057379.tif 000003
【００５９】
さらに、ヒトにおける別の心筋梗塞の病期分類として、梗塞発生日を０日目とした場合
、０日目から１又は２週間までの間を急性期、３週間目〜２又は３ヶ月目までを回復期、
その後生涯にわたる期間を維持期とする分類を例示することができる。
【００６０】
特に心筋梗塞の急性期の検査は下表２（診療群別臨床検査のガイドライン2003； 10．
急性心筋梗塞；山崎力著より引用）に示す検査項目によって、経過を観察することができ
る。
【００６１】
【表２】
2018057379.tif 000004
【００６２】
特定疾患がアルツハイマー型認知症である場合には、例えば病期の分類は、以下の分類
を使用することができる（日本老年医学会雑誌49巻4 号；２０１２年；４１９〜４２４ペ
ージ；神崎恒一著から引用）。
【００６３】
【表３】
2018057379.tif 000005
【００６４】
また、特定疾患が悪性上皮性腫瘍（癌）の場合には、病期はＵＩＣＣのＴＮＭ分類（第
７版）等を用いることができる。
【００６５】
例えば、ＵＩＣＣのＴＮＭ分類（第７版）大腸癌の場合は以下の表４−１〜表４−３の
ように分類される。
【００６６】
【表４−１】
2018057379.tif 000006
【００６７】
【表４−２】
2018057379.tif 000007
【００６８】
【表４−３】
2018057379.tif 000008
【００６９】
特定疾患が、神経膠腫の場合には、病期は、日本脳神経外科学会が2011年1月11日にWeb
ページ（http://square.umin.ac.jp/neuroinf/medical/204.html）に掲載の、下記のグレ
ードによって分類される。
【００７０】
【表５】
2018057379.tif 000009
【００７１】
特定疾患が乳がんの場合には、病期は、例えば大阪大学のWebページ（http://www.med.
osaka-cu.ac.jp/surgical-oncology/detail/nyugan.html）にしたがって、以下のように
０期から４期に分類することができる。
【００７２】
０期：非浸潤癌（癌細胞が乳管や腺房にとどまっているもの。転移をおこすことはほとん
どない。
１期：しこりの大きさが２ｃｍ以下で，リンパ節への転移がないもの。
２Ａ期：しこりの大きさが２ｃｍ以下で腋のリンパ節の転移がみられるもの。
またはしこりの大きさが２．１〜５ｃｍでリンパ節への転移がないもの。
２Ｂ期：しこりの大きさが２．１〜５ｃｍで腋のリンパ節の転移がみられるもの。または
５ｃｍ以上のしこりでリンパ節への転移がないもの。
３Ａ期：しこりの大きさが５ｃｍ以下で腋のリンパ節が周囲の組織やリンパ節に強く癒着
した状態のもの。しこりの大きさが５ｃｍより大きく腋または胸骨の裏側のリンパ節に転
移がみられるもの。
３Ｂ期：しこりの大きさやリンパ節の転移にかかわらず、しこりが皮膚に出てきていたり
、胸壁にがっちりとひっついている状態。
３Ｃ期：しこりの大きさにかかわらず，鎖骨上下のリンパ節に転移がある場合。または、
腋と胸骨の裏側のリンパ節の両方に転移がみられるもの。
４期：骨、肺、肝臓等の遠隔臓器に転移がみられる場合。
【００７３】
特定疾患が肺がんの場合には、病期は、国立病院機構大阪医療センターにWebページ
（http://www.onh.go.jp/seisaku/cancer/kakusyu/haig.html#haig_02）に記載の基準に
従って、以下のようにステージI、II、III、IVに分類することができる。
ステージI：肺内に癌が限局しておりリンパ節に転移がないこと。
ステージII：肺内に癌が限局し肺内のリンパ節にのみ転移があるか、
リンパ節に転移ないが癌が直接肺外の切除できる周囲に
拡がっていること。
ステージIII：他の臓器に転移はしていないが、ステージIIより進んだ状態。
ステージIV：他の臓器に転移している場合。
【００７４】
「被験物質」は、本発明において効能及び副作用を評価する対象となる物質である。
【００７５】
また「既存物質」は、本発明実施時に存在している物質である。
【００７６】
「物質」は、特に制限されないが、新規のものであっても公知のものであってもよい。
物質には、例えば化合物；核酸；糖質；脂質；糖タンパク質；糖脂質；リポタンパク質；
アミノ酸；ペプチド；タンパク質；ポリフェノール類；ケモカイン；前記物質の終末代謝
産物、中間代謝産物、及び合成原料物質からなる群から選択される少なくとも一種の代謝
物質；金属イオン；又は微生物等が含まれうる。また、当該物質は、単体でもよいが複数
種の物質が混合した物であってもよい。別の態様としては、医薬品、医薬部外品、薬用化
粧品、食品、特定保健用食品、機能性表示食品及びこれらの候補品等が含まれる。また、
薬事承認のための臨床試験に供されたものの、製品化されなかった物も前記物質に含まれ
る。
【００７７】
本発明において、「標準データ１」とは、被験体の特定疾患の存在、及び／又は病期を
予測するための基準となる器官連関指標因子のデータ群である。より具体的には、「前記
特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以
下、「陽性対照量１」ともいう）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官
以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量１」ともい
う）」との関係から、あらかじめ決定された「器官連関指標因子のパターン」の群であり
、好ましくは「陽性対照量１」と「陰性対照量１」との比率（例えば「陽性対照量１」の
値を「陰性対照量１」の値で除した値）から、あらかじめ決定された「器官連関指標因子
のパターン」の群である。より好ましくは前記「器官連関指標因子の量」が「ＲＮＡの発
現量」であり、かつ前記「器官連関指標因子のパターン」が「ＲＮＡの発現パターン」の
群（本明細書において、「標準データ１ａ」ともいう）である。また、別の態様として、
より好ましくは、前記「器官連関指標因子の量」が「代謝物質の存在量」であり、かつ前
記「器官連関指標因子のパターン」は「代謝物質の存在パターン」の群（本明細書におい
て、「標準データ１ｂ」ともいう）である。
【００７８】
また、複数種の器官から得られた標準データ１について、それぞれ疾患、又は病期毎に
各器官の間で器官連関指標因子のパターンの相関関係を求め作製された相関マップ（標準
データ１−Ｍａｐ）を標準データ１に代えて使用することもできる。相関マップの作成方
法は、後述する。
【００７９】
また、本発明において、「標準データ２」とは、特定疾患を有する被験体における特定
器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するための基準となる器
官連関指標因子のデータ群である。より具体的には、「前記特定疾患を有する陽性対照の
前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量２」ともい
う）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官にお
ける器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量２」ともいう）」との関係から、前記の
病期毎に、あらかじめ決定された「器官連関指標因子のパターン」の群であり、好ましく
は「陽性対照量２」と「陰性対照量２」の比率（例えば「陽性対照量２」の値を、「陰性
対照量２」の値で除した値）から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじめ決定された「器
官連関指標因子のパターン」の群である。より好ましくは前記「器官連関指標因子の量」
が「ＲＮＡの発現量」であり、好ましくは前記「器官連関指標因子のパターン」は「ＲＮ
Ａの発現パターン」の群（本明細書において、「標準データ２ａ」ともいう）である。ま
た、別の態様として、より好ましくは、前記「器官連関指標因子の量」が「代謝物質の存
在量」であり、かつ前記「器官連関指標因子のパターン」は「代謝物質の存在パターン」
の群（本明細書において、「標準データ２ｂ」ともいう）である。
【００８０】
標準データ１又は２は、特定疾患の病期毎、各器官又は体液毎、必要に応じて、性別毎
、年齢層毎に取得される。また、各器官連関指標因子のパターンは、特定疾患の病期の情
報、各器官名若しくは体液名、並びに被験体の性別及び年齢等の情報と対応づけられてい
る。
【００８１】
「被験体」とは、本発明の予測方法の適用対象であって、好ましくは上記標準データ１
又は２のパターンを決定した個体と同種である。例えば、標準データのパターンを決定し
た個体がマウスである場合には、被験体としてマウス、ラット又はヒト等を選択しうる。
また、被験体の年齢及び性別を問わないが、標準データ１又は２のパターンを決定した個
体と同じ年齢層及び／又は性別と同じであってもよい。
【００８２】
本発明において、「被験データ」は、被験体から採取された器官の全部又は一部から取
得された各器官連関指標因子のデータである。より具体的には、「前記被験体の前記特定
器官以外の器官における器官連関指標因子の量」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の
前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係を表す器
官連関指標因子のパターンである。好ましくは「前記被験体の前記特定器官以外の器官に
おける器官連関指標因子の量」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外
の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量」との比率（例えば「前記被験体の前
記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量」の値を「前記特定疾患を有さない
陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量」の値で
除した値）によって示される器官連関指標因子のパターンである。より好ましくは前記「
器官連関指標因子の量」が、「遺伝子の発現量」であり、かつ「器官連関指標因子のパタ
ーン」は「遺伝子の発現パターン」（本明細書において「被験データＡともいう」）であ
る。また、別の態様として、より好ましくは前記「器官連関指標因子の量」が、「代謝物
質の存在量」であり、かつ「器官連関指標因子のパターン」は「代謝物質の存在パターン
」（本明細書において「被験データＢともいう」）である。
【００８３】
標準データＹとは、被験物質の効能又は副作用を予測するための基準となる器官連関指
標因子のデータ群であり、あらかじめ被験データＸが取得された器官に対応する器官にお
い取得された器官連関指標因子のデータ群である。標準データＹは予め決定されていても
よく、また、被験データを取得する際に同時に取得してもよい。
【００８４】
標準データＹの一態様は、「既に機能が知られている器官連関指標因子の量」からあら
かじめ決定された器官連関指標因子のパターン（標準データＹ１）である。標準データＹ
の他の態様は、「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「
陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係からあらかじめ決定され
た器官連関指標因子のパターン（標準データＹ２）である。標準データＹ２として好まし
くは「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の
同一の器官における器官連関指標因子の量」との比（例えば、「既存物質が投与された個
体の器官における器官連関指標因子の量」の値を「陰性対照の同一の器官における器官連
関指標因子の量」の値で除した値である。また、別の態様として、「標準データＹ」は、
「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同
一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関
指標因子のパターン（標準データＹ３）である。標準データＹ３として好ましくは「疾患
を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器
官における器官連関指標因子の量」との比（例えば、「疾患を有する陽性対照の個体の器
官における器官連関指標因子の量」の値を「陰性対照の同一の器官における器官連関指標
因子の量」の値で除した値）である。
【００８５】
また、標準データＹは、複数種の器官から得られた標準データＹ２について、各器官の
間で器官連関指標因子のパターンの相関関係を求め作成された相関マップ（標準データＹ
２−Ｍａｐ）、又は標準データＹは、複数種の器官から得られた標準データＹ３について
、各器官の間で器官連関指標因子のパターンの相関関係を求め作製された相関マップ（標
準データＹ３−Ｍａｐ）であっても良い。相関マップの求め方は後述する。
【００８６】
被験データＸは、被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から
得られた各器官における器官連関指標因子のデータ群である。ここで、被験データＸは「
前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」であってもよいが
、好ましくは、「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」
と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係であり、「前記被験
物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官
における器官連関指標因子の量」の比率として求めてもよく、さらに好ましくは「前記被
験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」を「陰性対照の同一の器
官における器官連関指標因子の量」で除した値として求めてもよい。
【００８７】
「パターン」には、器官連関指標因子の有無、量、若しくは量の経時的な変化、及び量
とその経時的変化の組み合わせ、好ましくは病期毎の器官連関指標因子の有無、量、若し
くは量の経時的な変化、及び量とその経時的変化の組み合わせが含まれる。好ましくは、
遺伝子の発現の有無、発現量、若しくは発現量の経時的な変化、及び発現量とその経時的
変化の組み合わせである。
【００８８】
本発明において、「ゴールデンスタンダード」とは、公知の検査方法及び／又は診断方
法によって上記特定疾患を有すると、または上記特定疾患を有さないと既に決定されてい
る個体である。ゴールデンスタンダードには、健常個体も含まれる。
【００８９】
本発明において「類似度」とは、被験データと標準データ１とを比較して、又は被験デ
ータＸと標準データＹを比較して、器官連関指標因子のパターンが類似している度合いを
示す。より具体的には、目視又は統計学的解析等によって求めることができる。
【００９０】
類似度を算出する統計学的解析としては、類似度を算出できる限り特に制限されない。
例えば、被験データと標準データ１をそれぞれ独立した変数として、２群間の相関係数等
の定量化された指標を求めることにより類似度を算出することができる。
【００９１】
具体的には、（１）被験データ、及び標準データ１をそれぞれ一つのベクトルとしたと
き、２つのベクトルが向いている方向の近さを求める方法、（２）被験データに含まれる
器官連関指標因子と、標準データ１に含まれる器官連関指標因子をそれぞれ量の高い方か
ら並べ、その順番の相関を求める方法、（３）被験データの確率分布と標準データ１のそ
れぞれの確率分布を求め、２つの確率分布の擬距離を測る方法、（４）高次元データであ
る被験データ１及び標準データ１を低次元化し、低次元化したデータ間でその距離、相関
を求める方法、（５）標準データ１のガウス分布を求め、得られた被験データのガウス分
布との一致度を定量する方法等を挙げることができる。また、（６）標準データ１をあら
かじめ学習させておくことにより、標準データ１のどのパターンに最も一致するか自動的
に導き出すこともできる。
【００９２】
さらに、前記相関係数等の指標は、被験データの個別の器官連関指標因子と対応する標
準データ１内の個別の器官連関指標因子との間で求めてもよい。
【００９３】
より具体的な態様として、上記（１）の方法としては、例えばピアソンの積率相関を挙
げることができる。この場合、相関係数は、１〜−１の範囲をとり、１に近いほど被験デ
ータと、標準データ１が類似しているということができる。上記（２）の方法としては、
例えば、スピアマンの順位相関、及びケンドールの順位相関を挙げることができる。この
場合、相関係数は、１〜−１の範囲をとり、１に近いほど被験データと、標準データ１が
類似しているということができる。上記（３）の方法としては、例えば、カルバック・ラ
イブラー情報量を挙げることができる。この場合、被験データの確率分布と標準データ１
の確率分布の擬距離が０に近いほど、被験データと標準データ１が類似しているというこ
とができる。上記（４）の方法としては、主成分分析（ＰＣＡ）、カーネル主成分分析等
を挙げることができる。類似度の指標を被験データと標準データ１の距離で評価する場合
には、その距離が０に近づくほど被験データと標準データ１は類似しているということが
できる。また、被験データと標準データ１の相関係数で評価する場合には、相関係数が１
に近づくほど、被験データと標準データ１は類似しているということができる。上記（５
）の方法として、例えばＺ−スコア（Ｚ−ｓｃｏｒｅ）を挙げることができる。この場合
、ｚスコアが０に近いほど新しい被験データと標準データ１は類似しているということが
できる。上記（６）の方法として、サポートベクターマシン、ｋ近傍法、ニューラルネッ
トワーク等を挙げることができる。上記方法は、必要に応じて定法を一部改変してもよい
。
【００９４】
また上記方法によって求められた相関係数は、カイ二乗検定、クラスカルウォリス検定
等でさらに解析してもよい。
【００９５】
例えば、スピアマンのペアワイズ相関を用いてρ値を求めた場合、ρ値が１の時には被
験データと標準データ１が一致していると決定することができ、またρ値が０．５５より
大きく１より小さい場合、好ましくは０．６５より大きく１より小さい場合、より好まし
くは０．７５より大きく１より小さい場合、さらに好ましくは０．８５より大きく１より
小さい場合に被験データと標準データ１が類似していると決定することができる。一方、
ρ値が０．８以下の場合、好ましくは０．６５以下の場合、さらに好ましくは０．５５以
下の場合に標準データ１と被験データが類似していないと決定することができる。
【００９６】
より具体的には、被験体において特定疾患の有無を予測する場合には、ρ値が０．５５
より大きく１より小さい場合、好ましくは０．６５より大きく１より小さい場合、より好
ましくは０．７５より大きく１より小さい場合、さらに好ましくは０．８５より大きく１
より小さい場合に被験データと標準データ１が類似していると決定することができる。ま
た、被験体において特定疾患の病期を予測する場合には、ρ値が０．７５より大きく１よ
り小さい場合、好ましくは０．８５より大きく１より小さい場合に被験データと標準デー
タ１が類似していると決定することができる。
【００９７】
例えば、Ｚ−スコアを用いてｚ値を求めた場合、ｚ値が０の時には被験データと標準デ
ータ１が一致していると決定することができ、またｚ値が０±０．５の範囲（但し０をの
ぞく）の場合、好ましくは０±０．３５の範囲（但し０をのぞく）の場合、より好ましく
は０±０．２の範囲（但し０をのぞく）の場合、さらに好ましくは０±０．１５の範囲（
但し０をのぞく）の場合に被験データと標準データ１が類似していると決定することがで
きる。一方、ｚ値が０±０．１５の範囲外の場合、好ましくは０±０．２の範囲外の場合
、より好ましくは０±０．３５の範囲外の場合、さらに好ましくは０±０．４の範囲外の
場合、被験データと標準データ１が類似していないと決定することができる。
【００９８】
より具体的には、被験体において特定疾患の有無を予測する場合には、ｚ値が０±０．
３５の範囲（但し０をのぞく）の場合、より好ましくは０±０．２の範囲（但し０をのぞ
く）の場合、さらに好ましくは０±０．１５の範囲（但し０をのぞく）の場合に被験デー
タと標準データ１が類似していると決定することができる。また、被験体において特定疾
患の病期を予測する場合には、ｚ値が０±０．２の範囲（但し０をのぞく）の場合、好ま
しくは０±０．１５の範囲（但し０をのぞく）の場合に被験データと標準データ１が類似
していると決定することができる。
【００９９】
ただし、Ｚスコアを用いて類似度を求める場合、好ましくは器官から脳、膵臓、精巣、
肺、肝臓、骨格筋は除かれる。また、好ましくは類似度の求め方からはＺスコアは除かれ
る。
【０１００】
さらに検討した器官連関指標因子の項目の５０％以上が、好ましくは７０％以上が、よ
り好ましくは８０％以上、さらに好ましくは９０％以上が、標準データ１と被験データの
間で一致又は類似している場合に、標準データ１のパターンと被験データのパターンが類
似していると決定することができる。一方、検討した器官連関指標因子の項目の５０％以
上が、好ましくは７０％以上が、より好ましくは８０％以上、さらに好ましくは９０％以
上が、標準データ１と被験データの間で一致又は類似していない場合に、標準データ１の
パターンと被験データのパターンが非類似であると決定することができる。
【０１０１】
被験データＸ及び被験データＹの類似度についても、被験データＸと標準データＹとの
相関係数をそれぞれ独立した変数として、上記の方法に従って、２群間の相関係数等の指
標を求めることにより、算出することができる。
【０１０２】
標準データ１−Ｍａｐ、標準データＹ２−Ｍａｐ、標準データＹ３−Ｍａｐの求め方は
以下の通りである。標準データ１−Ｍａｐを求める場合には、特定疾患、又はその病期毎
に複数の器官を採取し各器官の器官連関指標因子のパターンを求める（例えば、器官連関
因がＲＮＡである場合、発現量が多い順に遺伝子を並べる）。この各器官のパターン間で
、例えばスピアマンの順位相関を用いて相関係数を求め、各器官間のマップを作成する。
標準データＹ２−Ｍａｐを求める場合には、投与した既存物質毎に複数の器官を採取し各
器官の器官連関指標因子のパターンを求める（例えば、器官連関因がＲＮＡである場合、
発現量が多い順に遺伝子を並べる）。この各器官のパターンを例えばスピアマンの順位相
関を用いて相関係数を求め、各器官間の相関マップを作成する。標準データＹ３−Ｍａｐ
を求める場合には、各疾患、又はその病期毎に複数の器官を採取し各器官の器官連関指標
因子のパターンを求める（例えば、器官連関因がＲＮＡである場合、発現量が多い順に遺
伝子を並べる）。この各器官のパターン間で、例えばスピアマンの順位相関等を用いて相
関係数を求め、各器官間のマップを作成する。
【０１０３】
より具体的には、例えば、疾患モデルｉの器官連関指標因子ｊの器官ｍと器官ｌの間の
器官連関指標因子のパターンの相関係数を
2018057379.tif 000010
【０１０４】
とする。また疾患モデルｉの個体数をｎとす。
【０１０５】
このときの疾患モデルｉの器官ｍと器官ｌ間の相関係数は確率モデルｐ（下式）で表す
ことができる。
【０１０６】
【数１】
2018057379.tif 000011
【０１０７】
（ここで、
2018057379.tif 000012
【０１０８】
は相関係数 
2018057379.tif 000013
【０１０９】
のｎ数の平均、
2018057379.tif 000014
【０１１０】
は相関係数 
2018057379.tif 000015
【０１１１】
のサンプル分散である。）
被験データと標準データ１−Ｍａｐの間の比較、被験データＸと標準データＹ２−Ｍａ
ｐの間の比較、及び被験データＸと標準データＹ３−Ｍａｐの間の比較は、ベイズ推定、
機械学習メソッド等を使用して行うことができる。
【０１１２】
例えば、被験体の複数の器官の器官連関指標因子のパターンを取得し、被験データ、又
は被験データＸを取得した被験体の各器官の間の器官連関指標因子のパターンの相関係数
を上記と同様に求める。この値を、
2018057379.tif 000016
【０１１３】
とする。
そのとき各モデルｉに対する相関
2018057379.tif 000017
【０１１４】
の尤度
2018057379.tif 000018
【０１１５】
は以下の式で計算される。
【０１１６】
【数２】
2018057379.tif 000019
【０１１７】
この尤度を各モデルｉについて計算し、最も尤度が高いモデルｉを被験体の状態である
と推測することができる。
【０１１８】
比較する器官数が３以上の場合には、疾患モデルと被験体間で２つずつの器官間でそれ
ぞれ尤度を求め、算出された尤度の積をとり、この積が最も高いモデルｉを被験体の状態
であると推測してもよい。
【０１１９】
被験データと標準データ１−Ｍａｐの間の比較、被験データＸと標準データＹ２−Ｍａ
ｐの間の比較、又は被験データＸと標準データＹ３−Ｍａｐの間の比較を行う場合に、ど
の器官連関指標因子を使用するかは特に制限されない。例えば、陽性対照と陰性対照の差
が大きい器官連関指標因子を使用することが好ましい。より具体的には、例えば器官連関
指標因子がＲＮＡである場合には、陽性対照と陰性対照の比が１．５より大きい、又は０
．６５未満のＲＮＡ、好ましくは２より大きい、又は０．５未満のＲＮＡ、より好ましく
は５より大きい、又は０．２未満のＲＮＡである。
【０１２０】
なお、上記統計学的解析は、例えば、コンピュータで演算用のプログラムを使用して行
うこともできる。この場合、後述の本発明に係る予測プログラムが統計学的解析を行うた
めの統計解析プログラムのプログラムコードを含んでもよいし、統計解析プログラムとし
て市販の統計解析ソフトを使用してもよい。例えば、ＳｔａｔＦｌｅｘ  Ｖｅｒ．６（株
式会社アーテック、日本、大阪）、ＩＢＭ  ＳＰＳＳ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ（日本アイ
・ビー・エム株式会社）等の市販の統計解析ソフトを用いて行うことができる。
【０１２１】
本明細書において、「１種以上」とは、１種の場合と、複数の場合とを含む。また「複
数」とは、２以上であれば特に制限されないが、好ましくは３以上、より好ましくは５以
上、さらに好ましくは１０以上である。
【０１２２】
２．器官連関指標因子を抽出するための細胞、若しくは組織、又は体液の採取方法並び
に保存方法、及び器官連関指標因子の抽出方法並びに測定方法
本発明において使用される器官連関指標因子を抽出するための細胞又は組織の採取方法
及びそれらの保存方法は、特に制限されず、器官連関指標因子の種類に応じた公知の方法
にしたがって行うことができる。また、本発明において使用される器官連関指標因子の抽
出方法も、特に制限されず、器官連関指標因子の種類に応じた公知の方法に従って行うこ
とができる。本発明における、器官連関指標因子の測定方法も、器官連関指標因子の量を
測定できる限り特に制限されない。
【０１２３】
器官連関指標因子の抽出に供される細胞、若しくは組織、又は体液は特に制限されず、
被験体より穿刺、生検、手術等により採取された細胞又は組織等が含まれる（採取された
細胞又は組織を「検体」とも呼ぶ）。また、当該細胞又は組織は、採取後の新鮮材料であ
ってもよいが、凍結保存等を行ったものでもよい。
【０１２４】
本態様においては、特定疾患の病期毎に、疾患が疑われる特定器官より採取された細胞
又は組織、及び特定器官以外の器官より採取された細胞又は組織から行うことができる。
また、当該特定疾患を有さない個体の対応する細胞又は組織から採取することができる。
【０１２５】
細胞、組織又は体液を採取する時期は、例えば、特定疾患発症前（正常時）、特定疾患
の発症時、発症後１ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年、１０年等から、病期に応じ
て適宜選択することができる。
【０１２６】
器官連関指標因子としてＲＮＡを使用する場合、細胞、若しくは組織、又は体液からの
ＲＮＡ抽出は、採取後速やかに行うか、細胞又は組織を採取後直ちに液体窒素等で凍結し
て、運搬、保存した後行うことが好ましい。
【０１２７】
ＲＮＡの抽出方法は、特に制限されず、公知の方法を用いて抽出することができる。必
要に応じてオリゴｄＴプローブ等を使用して精製してもよく、抽出又は精製したＲＮＡか
ら必要に応じて逆転写反応によってｃＤＮＡを合成して測定に使用してもよい。ＲＮＡの
定性的又は定量的測定（半定量的測定含む）は、遺伝子発現を網羅的に解析可能なマイク
ロアレイを用いる方法、又は細胞内のＲＮＡの絶対量を数えるＲＮＡ−Ｓｅｑで解析する
方法等の公知の方法で行うことができるが、網羅的且つ定量的な解析としては、ＲＮＡ−
Ｓｅｑが好ましい。
【０１２８】
ＲＮＡ−Ｓｅｑ等で得られたデータは、公知の方法を使用して解析することができる。
例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＨｉＳｅｑ（イルミナ社）等を使用して解析を行う場合には
、出力されたデータを以下の方法により処理することができる。（１）出力された解析生
データ（画像データ）より、塩基配列のテキストデータを取得する（ベースコール）。（
２）例えば、Ｃｈａｓｔｉｔｙ等の計算式を用い、クラスターが重なり合い、蛍光純度の
低いクラスターをデータから排除する等の所定のフィルタリングによりデータの選別を行
う（フィルタリング）。（３）各サンプルに付加されたＩｎｄｅｘ配列情報（特定の塩基
配列情報）により各サンプルデータの振り分けを行う。
【０１２９】
ＲＮＡ−Ｓｅｑ用のシークエンサーから得られたデータファイル（Ｆａｓｔｑ形式等）
をＧａｌａｘｙ  （ｈｔｔｐｓ：／／ｕｓｅｇａｌａｘｙ．ｏｒｇ／）等にアップロード
する。その後マウスゲノムマップ情報ｍｍ９またはｍｍ１０に各配列をマッピングするた
めにＢｏｗｔｉｅ２（ｈｔｔｐ：／／ｂｏｗｔｉｅ−ｂｉｏ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．
ｎｅｔ／ｂｏｗｔｉｅ２／ｉｎｄｅｘ．ｓｈｔｍｌ）等を用いて解析する。Ｂｏｗｔｉｅ
２等で得られたＢＡＭファイルをＣｕｆｆｌｉｎｋｓ  （ｈｔｔｐ：／／ｃｏｌｅ−ｔｒ
ａｐｎｅｌｌ−ｌａｂ．ｇｉｔｈｕｂ．ｉｏ／ｃｕｆｆｌｉｎｋｓ／）等にて解析するこ
とで各遺伝子毎にＦＰＫＭ（ＲＰＫＭ）を算出する。得られたＦＰＫＭのデータはＦＰＫ
Ｍの値が１未満は全て０として、ＰｙｔｈｏｎでＰａｉｒ−ｗｉｓｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔ
ｉｏｎ（ρ＝１−（６ΣＤ２）  ／  （ｎ３−ｎ）を計算し、ＭｅＶでヒートマップを作
成する。また、ＦＰＫＭ値を目視で解析してもよい。
【０１３０】
必要に応じて、リアルタイムＰＣＲ等で発現を確認こともできる。また、ｍＲＮＡの発
現量は、必要に応じて、ＧＡＰＤＨ、β２−ミクログロブリン（β２Ｍ）、Ｍａｅａ等の
ハウスキーピングジーンの発現量で補正して、相対発現量で表すことができる。
【０１３１】
器官連関指標因子として代謝物質を使用する場合、代謝物質の解析は、ガスクロマトグ
ラフ／質量分析計（ＧＣＭＳ）、キャピラリ電気泳動／質量分析（ＣＥＭＳ）、液体クロ
マトグラフィー／質量分析  （ＬＣＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー／誘導結合プラ
ズマ質量分析（ＨＰＬＣ／ＩＣＰ−ＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー／イオントラッ
プ型質量分析／飛行時間型質量分析（ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ）等の公知方法によって行
うことができる。また、代謝物質は、解析方法に応じて、シリル化、トリメチルシリル化
、メトキシム化、アシル化等の誘導体化を行ってもよい。また、内部標準物質も、公知の
ものを使用することができる。
【０１３２】
例えば、ＧＣＭＳで解析する場合には、細胞や組織からの代謝物質の抽出は、公知の方
法によって行うことができ、特に制限されない。例えば、組織を、水、メタノール、エタ
ノール、クロロホルム若しくはこれらの混合物等の溶媒に入れ、破砕し、さらに、当該溶
媒に内部標準２−イソプロピルリンゴ酸等を加えた溶媒を添加し粗抽出物とする。当該粗
抽出物を水及びクロロホルム等の疎水性溶媒を加えて、水相を精製する。精製された水相
をさらに限外濾過等で精製したものを代謝物質の抽出液として解析に使用する。
【０１３３】
抽出液中の代謝物質をメトキシム化及びトリメチルシリル化した後、例えばＧＣＭＳ−
ＴＱ８０３０（島津製作所）等を使用し、ＧＣ用のキャピラリーカラムとしてＤＢ−５（
３０ｍ×内径０．２５  ｍｍ×膜厚１．００  ｕｍ）  （Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｉｅｓ）等を使用することができる。ガスクロマトグラフィーの昇温条件は、例え
ば１００℃から３２０℃までを４℃／分の速度で上昇させる条件が挙げられる。注入口温
度は例えば２８０℃程度とし、キャリアガスにはヘリウム等を用い、これを例えば３９．
０ｃｍ／秒程度の速度で流すことができる。電子イオン化のエネルギーは１５０ｅＶ程度
、イオン源温度は２００℃程度で、スキャンするｍ／ｚの範囲は４５〜６００程度とする
ことができる。サンプルは１μｌ程度をインジェクションし、下記の条件で測定すること
ができる：
心臓_Split1:25_検出器電圧+0.3kV
脳_Split1：25_検出器電圧+0.2kV
腎臓_Split1:25_検出器電圧+0.3kV
肝臓_Split1:25_検出器電圧+0.3kV
膵臓_Split1:25_検出器電圧+0.3kV
骨格筋_Split1:25_検出器電圧+0.2kV
脂肪組織_Split1:3_検出器電圧+0.2kV
血漿_Split1:10_検出器電圧+0.1kV
脾臓_Split1:25_検出器電圧+0.2kV
肺_Split1:25_検出器電圧+0.3kV
精巣_Split1:10_検出器電圧+0.3kV
胸腺_Split1:25_検出器電圧+0.3kV。
【０１３４】
ＧＣＭＳ解析によって得られたデータは、例えばデータ解析ソフトであるＧＣＭＳ  ｓ
ｏｌｕｔｉｏｎ  Ｖｅｒ．  ４．２０とＧＣＭＳ代謝成分データベース（島津製作所）等
を用いて検索することができる。代謝物の同定のために、保持試料より推測された保持時
間と少なくとも２つの特異的ピーク（ターゲットイオン、確認イオン）のｍ／ｚの存在と
比率を確認する。同定された代謝産物はターゲットイオンのピーク面積を計測し、内部標
準のピーク面積とサンプル量で補正した。その後、補正した測定結果をＺ−ｓｃｏｒｅ（
（サンプルデータ−平均値）／標準偏差）にしてＭｕｌｔｉ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  Ｖ
ｉｅｗｅｒ（ＭｅＶ）でヒートマップを作成することができる。またＰｙｔｈｏｎでＰａ
ｉｒ−ｗｉｓｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ（ρ＝１−［６ΣＤ２］／ｎ（ｎ２−１））を
計算し、ＭｅＶでヒートマップを作成することができる。さらに、多変量解析ソフトウェ
アＳＩＭＣＡ（Ｕｍｅｔｒｉｃｓ社）でＰＣＡ（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎ
ｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）解析等を行うこともできる。
【０１３５】
また、代謝物質をＣＥＭＳで解析する場合には、例えば組織を内部標準物質（例えばＳ
ｏｌｕｔｉｏｎ  ＩＤ：  ３０４−１００２；ＨＭＴ）を含む５０％アセトニトリル内で
破砕し、破砕後のサンプルを、遠心し、上清を限外濾過後のサンプルを減圧乾燥し、蒸留
水に再溶解し、測定用のサンプルとすることができる。
【０１３６】
ＣＥ−ＭＳは、例えばＡｇｉｌｅｎｔ  ＣＥ−ＴＯＦＭＳ  ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅ
ｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  社）を、ＣＥ用のキャピラリーカラムには、Ｆｕｓｅ
ｄ  ｓｉｌｉｃａ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｉ．ｄ．  ５０  μｍ  ×  ８０  ｃｍを用い
ることができる。ＣＥ−の泳動用バッファーには、カチオン用；Ｃａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆ
ｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  （ｐ／ｎ  ：  Ｈ３３０１−１００１；ＨＭＴ）、アニオン用
Ａｎｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  （ｐ／ｎ  ：  Ｉ３３０２−１０２３；
ＨＭＴ）等を用いることができる。
【０１３７】
＜カチオン側測定条件＞
例えば、サンプル注入条件を  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ５０  ｍｂａ
ｒ，  １０  ｓｅｃ、ＣＥの泳動電圧を２７ｋＶで電気泳動を行う。電子イオン化のエネ
ルギーを４，０００Ｖとし、スキャンする範囲を５０〜１０００とすることができる。ま
た、サンプルは、５ｎｌ程度をインジェクションすることができる。
CE voltage : Positive, 27 kV
MS ionization : ESI Positive
MS capillary voltage : 4,000 V
MS scan range : m/z 50-1,000
Sheath liquid : HMT Sheath Liquid (p/n : H3301-1020)
【０１３８】
＜アニオン側測定条件＞
例えばサンプル注入条件を  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ５０  ｍｂａｒ
，  ２５  ｓｅｃ、ＣＥの泳動電圧を３０ｋＶで電気泳動を行う。電子イオン化のエネル
ギーを３，５００Ｖとし、スキャンする範囲を５０〜１０００とすることができる。サン
プルは、５ｎｌ程度をインジェクションすることができる。
CE voltage : Positive, 30 kV
MS ionization : ESI Negative
MS capillary voltage : 3,500 V
MS scan range : m/z 50-1,000
Sheath liquid : HMT Sheath Liquid (p/n : H3301-1020)
【０１３９】
検出されたピークは、自動積分ソフトウェアのＭａｓｔｅｒＨａｎｄｓ  ｖｅｒ．２．
１６．０．１５（慶應義塾大学開発）を用いて、シグナル／ノイズ  （Ｓ／Ｎ）  比が３
以上のピークを自動抽出し、質量電荷比  （ｍ／ｚ）、ピーク面積値、泳動時間  （Ｍ
ｉｇｒａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ：  ＭＴ）を用いて代謝物の同定を行うことができる。同定
された代謝産物はターゲットイオンのピーク面積を計測し、内部標準のピーク面積とサン
プル量で補正することができる。
【０１４０】
上記方法により得られた器官連関指標因子の量は、特定疾患の病期毎、器官若しくは体
液毎、個体の種別毎、個体の年齢層毎、及び／又は個体の性別毎に各器官関連指標因子の
パターンとして装置の記憶部又は当該装置とは別の記憶部を有する装置に記憶させ使用す
ることができる。
【０１４１】
３．データベース
前記標準データ１、２、又はＹを記録したものをデータベースと呼ぶ。当該データベー
スからは、特定疾患の病期の情報、及び／又は各器官名、若しくは体液名から、該当する
標準データ１又は２の器官連関指標因子のパターンを検索し器官連関指標因子のパターン
を抽出することができる。
【０１４２】
標準データ１、２、又はＹに使用されるデータとしては、個体の器官より採取された細
胞、若しくは組織、又は体液から、器官連関指標因子を抽出し、これらを定性的又は定量
的に解析した結果が挙げられる。
【０１４３】
器官連関指標因子の抽出は、疾患の病期毎に、疾患が疑われる器官より採取された細胞
、若しくは組織、又は体液、及びそれ以外の器官より採取された細胞又は組織から行うこ
とができる。また、当該特定疾患を有さない個体の対応する細胞又は組織から採取するこ
とができる。
【０１４４】
細胞、組織又は体液を採取する時期は、例えば、特定疾患発症前（正常時）、特定疾患
発症時、発症後１時間、６時間、１日、１週間、１ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５
年、１０年等から、疾患に応じて適宜選択することができる。
【０１４５】
ここで、上記「２．器官連関指標因子を抽出するための細胞又は組織の採取方法並びに
保存方法、及び器官連関指標因子の抽出方法並びに測定方法」の記載は、当項に援用され
る。上記２．の方法に従って、器官連関指標因子を抽出及び定性的又は定量的に測定し、
器官連関指標因子の量をデータとして取得する。
【０１４６】
得られたデータは、疾患毎、器官若しくは体液毎、病期毎、個体の種別毎、個体の年齢
層毎、及び／又は個体の性別毎に装置の記憶部又は当該装置とは別の記憶部を有する装置
に記憶させ使用することができる。
【０１４７】
次に、上記で得られたデータから、標準データのパターンを決定し、標準データのパタ
ーンを、以下に説明するように本発明（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｉＯｒｇａｎｓ、Ｆｏｒｗａｒ
ｄ  ｉＯｒｇａｎｓ、Ｄ−ｉＯｇａｎｓ）に使用する。
【０１４８】
４．Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｉＯｒｇａｎｓ
４−１．概要
本態様においては、被験体の特定器官以外の器官由来の器官連関指標因子のパターンか
ら、被験体の特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する。具体的には、上記２．に記載
の測定方法を実施することによって取得される、特定器官以外の１種以上の器官由来の細
胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データと、あらかじめ決
定された対応する器官連関指標因子の標準データ１とを比較して、器官連関指標因子のパ
ターンの類似度を算出し、当該類似度を指標にして、特定疾患の存在、及び／又は病期を
予測する。より具体的には、工程（１）：前記被験体の特定器官以外の１種以上の器官由
来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データを取得する
工程、工程（２）：前記工程（１）で取得された被験データを、あらかじめ決定された対
応する器官連関指標因子の標準データ１と比較して、器官連関指標因子のパターンの類似
度を算出する工程、及び工程（３）：前記工程（２）において算出された器官連関指標因
子のパターンの類似度が「類似している」と決定された場合に、前記被験体が前記標準デ
ータ１に対応する特定疾患を有する、及び／又は前記被験体が特定疾患の前記標準データ
１に対応する病期であると決定する工程を含む。ここで前記工程（３）は、前記工程（２
）で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、特定器官の疾患の存在
、及び／又は病期を予測する工程と読み替えることもできる。また、上記特定器官以外の
器官は複数種であってもよい。つまり、（１’）前記被験体の特定器官以外の複数種の器
官由来の細胞又は組織から得られた複数種の器官におけるそれぞれの器官連関指標因子の
被験データを取得し、（２’）前記（１’）で取得されたそれぞれの被験データを、あら
かじめ決定された対応するそれぞれの器官における器官連関指標因子の標準データ１と比
較して、それぞれの被験データについてそれぞれの標準データ１との器官連関指標因子の
パターンの類似度を算出し、（３’）工程（２’）において算出されたそれぞれの器官連
関指標因子のパターンの類似度が「類似している」と決定された場合に、前記被験体が前
記標準データ１に対応する特定疾患を有する、及び／又は前記被験体が特定疾患の前記標
準データ１に対応する病期であると決定してもよい。この場合、それぞれの器官における
被験データと特定器官以外の複数種の器官の標準データ１との類似度の算出は、各器官の
標準データ１毎に順次行っても良いが、同時に特定器官以外の複数種器官について同時に
特定疾患の存在、及び／又は病期を予測しても良い。好ましくは同時である。
【０１４９】
工程（１）は、実際に上記２．に記載の測定方法を実施することによって被験データを
取得する態様であっても、既に取得された被験データを、さらに後述する予測装置等に取
り込む態様であってもよい。工程（２）における標準データ１と被験データの類似度の算
出方法、及び工程（３）における標準データ１と被験データが「類似している」か否かの
決定方法は、上記「１．用語の説明」に記載の方法にしたがって行うことができる。ここ
で、工程（１）と工程（２）は、必ずしも同一機関において連続して行う必要はなく、例
えば、工程（１）で取得された被験データを、第三者機関に送り工程（２）以降を実施し
てもよい。
【０１５０】
また、本態様は、さらに工程（１）の前に、工程（ｉ）被験体の特定器官以外の器官よ
り採取された細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する工程、及び工程（ｉｉ）（
ｉ）で抽出した器官連関指標因子の量を測定する工程を含んでもよい。この場合も、工程
（ｉ）と工程（ｉｉ）を連続して行う必要はなく、例えば、工程（ｉ）で取得された器官
連関指標因子を、第三者機関に送り工程（ｉｉ）を実施してもよい。また、工程（ｉｉ）
と工程（１）も専属して行う必要はなく、工程（ｉｉ）で取得された器官連関指標因子の
測定結果を、第三者機関に送り工程（１）以降を実施してもよい。
【０１５１】
ここで、標準データ１と被験データの類似度の算出方法及び、標準データ１と被験デー
タが類似していると決定する方法については、上記「１．用語の説明」に記載したとおり
である。
【０１５２】
また、本態様は、上記工程（１）から（２）を含み、工程（２）からその情報を取得す
る工程を含む、被験体の特定疾患の存在、及び／又は病期を予測するために器官連関指標
因子のパターンの類似度の情報を取得する方法も別態様として含む。
【０１５３】
４−２．システム構成
図８は、本発明の第１の態様に係るシステム１００の概観図であり、図９は、システム
１００のハードウェア構成を示すブロック図である。システム１００は予測装置１と、入
力部４と、表示部５と、装置６と、を備える。
【０１５４】
予測装置１は、例えば汎用のパーソナルコンピュータで構成されており、後述するデー
タ処理を行うＣＰＵ１０１と、データ処理の作業領域に使用するメモリ１０２と、処理デ
ータを記録する記録部１０３と、各部の間でデータを伝送するバス１０４と、外部機器と
のデータの入出力を行うインタフェース部１０５（以下、Ｉ／Ｆ部と記す）とを備えてい
る。入力部４および表示部５は、予測装置１に接続されており、入力部４は、キーボード
等で構成され、表示部５は、液晶ディスプレイ等で構成されている。入力部４と表示部５
とは、一体化されてタッチパネル付き表示装置として実現されてもよい。なお、予測装置
１は一体の装置である必要はなく、ＣＰＵ１０１、メモリ１０２、記録部１０３等が別所
に配置され、これらがネットワークで接続されていてもよい。また、入力部４や表示部５
を省略した操作者を必要としない装置であってもよい。
【０１５５】
また、予測装置１と、装置６とについても、一カ所に配置される必要は必ずしもなく、
別所に設けられた装置間をネットワークで通信可能に接続した構成でもよい。
【０１５６】
以下の説明においては、特に断らない限り予測装置１が行う処理は、予測プログラムに
基づいて、実際には予測装置１のＣＰＵ１０１が行う処理を意味する。ＣＰＵ１０１はメ
モリ１０２を作業領域として必要なデータ（処理途中の中間データ等）を一時記憶し、記
録部１０３に演算結果等の長期保存するデータを適宜記録する。
【０１５７】
装置６は、ＲＮＡ−Ｓｅｑ法によってｍＲＮＡの発現量を測定するための装置、又は質
量分析によって代謝物質の存在量を測定するための装置であり、解析部６１を備える。Ｒ
ＮＡ−Ｓｅｑ用の反応を行ったサンプルを解析部６１にセットし、解析部６１内で、塩基
配列の解析をおこなう。
【０１５８】
装置６は、有線または無線によって予測装置１に接続されており、ｍＲＮＡの測定値を
Ａ／Ｄ変換して、デジタルデータとして予測装置１に送信する。これにより、予測装置１
は、ｍＲＮＡの測定値を、演算処理可能なデジタルデータとして取得することができる。
本態様では、装置６からのデジタルデータを「器官連関指標因子の被験データ」または、
単に「被験データ」と称する。
【０１５９】
４−３．予測装置
本発明は、第１の態様として、下記の演算手段を有する、被験体の特定疾患の存在、及
び／又は病期を予測する予測装置を含む：
前記被験体の特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官に
おける器官連関指標因子の被験データを取得する被験データ取得手段、
前記被験データと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データとを
比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出手段、及
び
前記パターン類似度算出手段で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段。
【０１６０】
ここで、標準データ１と被験データの類似度の算出方法及び、標準データ１と被験デー
タが類似していると決定する方法については、上記「１．用語の説明」に記載したとおり
である。
【０１６１】
本態様では、上記予測装置として予測装置１を備えたシステム１００（図８および図９
）によって、被験体において特定疾患の存在、及び／又は病期を予測することができる。
【０１６２】
図１０は、本発明の第１の態様に係る予測装置１の機能を説明するためのブロック図で
ある。予測装置１は、被験データ取得部１１と、パターン類似度算出部１２と、予測部１
３とを備える。これらの機能ブロックは、本発明に係る予測プログラムを予測装置１の記
録部１０３またはメモリ１０２にインストールし、これらのプログラムをＣＰＵ１０１が
実行することにより実現される。これにより、予測装置１は、後述する「４−５．予測方
法」に記載の予測方法を実行する。なお、請求の範囲に記載の被験データ取得手段、パタ
ーン類似度算出手段および予測手段が、図９に示す被験データ取得部１１、パターン類似
度算出部１２および予測部１３にそれぞれ対応する。
【０１６３】
言い換えると、予測装置１は、ＣＰＵ１０１により下記の演算機能を実行する、被験体
の特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測装置である：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器
官連関指標因子の被験データを取得する被験データ取得機能、
前記被験データ取得機能が取得した被験データと、あらかじめ決定された対応する器官
連関指標因子の標準データ１とを、比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算
出するパターン類似度算出機能、及び
前記パターン類似度算出機能で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測機能。
【０１６４】
本態様では、被験データ取得部１１が、装置６において測定された器官連関指標因子の
被験データＭ４を装置６から取得する。また、標準データＤ１（標準データ１）は予測装
置１の外部に記録されており、例えばインターネットを介して予測装置１に取り込まれる
。
【０１６５】
なお、被験データＭ４もネットワークを介して第三者機関（図示せず）から予測装置１
に取り込まれてもよい。また、前記被験データＭ４および標準データＤ１（標準データ１
）は、予測装置１の記録部１０３またはメモリ１０２に予め記録されていてもよい。
【０１６６】
パターン類似度算出部１２は、被験データＭ４と標準データＤ１（標準データ１）とを
比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する。予測部１３は、パターン類
似度算出部１２で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、特定疾患
の存在、及び／又は病期を予測する。パターン類似度算出部１２及び予測部１３は、後述
する「４−５．予測方法」に記載の本発明の第１の態様に係る予測方法のパターン類似度
算出工程及び予測工程をそれぞれ実行する機能ブロックであり、それらの演算処理の具体
的内容は、「４−５．予測方法」において図１１を参照して説明する。
【０１６７】
また、被験データ取得部１１、パターン類似度算出部１２および予測部１３の各機能ブ
ロックは、単一のＣＰＵで実行されることは必ずしも必要なく、複数のＣＰＵで分散して
処理されてもよい。たとえば、被験データ取得部１１の機能は第１のコンピュータのＣＰ
Ｕにより実行され、パターン類似度算出部１２および予測部１３の機能は別の第２のコン
ピュータのＣＰＵにより実行されるというような構成であってもよい。
【０１６８】
４−４．予測プログラム
また、予測装置１は、以下の図１１で説明するステップＳ１１〜Ｓ１６の処理を行うた
めに、本発明に係る予測プログラムを、例えば実行形式（例えばプログラミング言語から
コンパイラにより変換されて生成される）で記録部１０３に予め記録しており、予測装置
１は、記録部１０３に記録した予測プログラムを使用して処理を行う。
【０１６９】
すなわち、本発明の第１の態様に係る予測プログラムは、コンピュータに実行させたと
きに、被験体における特定疾患の存在、及び／又は病期を予測するための下記の処理を当
該コンピュータに実施させる予測プログラムである：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器
官連関指標因子の被験データを取得する被験データ取得処理、
前記被験データ取得処理で取得された被験データと、あらかじめ決定された対応する器
官連関指標因子の標準データ１とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算
出するパターン類似度算出処理、及び
前記パターン類似度算出処理で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理。
【０１７０】
本態様では、図９に示すように、上記予測プログラムは、ＣＤ−ＲＯＭ等の、コンピュ
ータ読み取り可能であって一時的でない有形の記録媒体１０９に記録されており、記録媒
体１０９から、予測装置１にインストールされる。あるいは、予測装置１をインターネッ
ト（図示せず）と接続し、インターネットを介して上記予測プログラムのプログラムコー
ドをダウンロードしてもよい。また、上記の演算処理をコンピュータに実施させるため、
本発明に係る予測プログラムを記録部１０３またはメモリ１０２に格納された他のプログ
ラムとリンクさせてもよい。例えば、予測プログラムを上記「１．用語の説明」で述べた
統計解析ソフトとリンクさせ、当該統計解析ソフトを利用してパターン類似度演算処理を
実施してもよい。
【０１７１】
上記被験データ取得処理は、予測装置１が上記予測プログラムを実行することによって
実現される被験データ取得部１１が実施する演算処理に対応する。また、上記予測処理は
、予測装置１が上記予測プログラムを実行することによって実現される予測部１２が実施
する演算処理に対応する。
【０１７２】
４−５．予測方法
本発明の第１の態様に係る予測装置１は、本発明の第１の態様に係る予測方法を実行す
る。本発明の第１の態様に係る予測方法は、下記の工程を有する、被験体において特定疾
患の存在、及び／又は病期を予測する方法である：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器
官連関指標因子の被験データと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準
データ１とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度
算出工程、及び
前記パターン類似度算出工程で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測工程。
【０１７３】
図１１は、本発明の第１の態様に係る予測装置１が上記の予測方法を実行するために行
うデータ処理の順序を示すフローチャートである。なお、図１０に示す被験データ取得部
１１、パターン類似度算出部１２、および予測部１３により、図１１に示すステップＳ１
１からＳ１６の処理がそれぞれ実行される。
【０１７４】
ステップＳ１１では、被験データ取得部１１が被験データＭ４を取得する。被験データ
Ｍ４は、被験体の特定器官以外の１種類以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各
器官における器官連関指標因子のパターンであり、装置６から予測装置１に送信される。
【０１７５】
ステップＳ１２では、パターン類似度算出部１２が、取得した被験データＭ４と標準デ
ータＤ１（標準データ１）とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出す
る。類似度の算出方法及び「類似している」か否かの決定方法は、上記「１．用語の説明
」に記載した通りである。なお、上記「４−４．予測プログラム」に記載の予測プログラ
ムは、パターン類似度算出部１２による演算処理を予測装置１のＣＰＵ１０１に実施させ
るプログラムのプログラムコードを含んでもよいし、例えば、上記「１．用語の説明」で
述べた統計解析ソフトとリンクすることにより、当該統計解析ソフトを利用してパターン
類似度算出部１２による演算処理をＣＰＵ１０１に実施させてもよい。
【０１７６】
ステップＳ１４では、予測部１３が、ステップＳ１２にて得られた類似度を指標にして
、特定疾患の存在又は病期を予測する。具体的には、類似度が「類似している」である場
合（ステップ１３においてＹＥＳ）、ステップＳ１４において予測部１３は、前記被験体
が標準データＤ１（標準データ１）の中で被験データＭ４に類似するパターンに対応する
特定疾患が存在する／又は被験体が標準データＤ１（標準データ１）に対応する特定疾患
の病期であると決定する。
【０１７７】
また、ステップＳ１２にて得られた類似度が「類似していない」である場合、（ステッ
プ１３においてＮＯ）、ステップＳ１６において予測部１３は、前記被験体が標準データ
Ｄ１（標準データ１）に対応する特定疾患が存在しない／又は被験体が標準データＤ１（
標準データ１）に対応する特定疾患の病期ではないと決定する。
【０１７８】
ステップＳ１５では、予測部１３が前記ステップＳ１４、又は１６で決定した結果を予
測結果のデータをして出力する。本態様では、予測結果が表示部５に表示されるとともに
、予測結果のデータが予測装置１内の記録部１０３に記録される。なお、予測結果を表示
部５に表示する代わりに、インターネットを介して接続された、予測装置１の外部の例え
ば第三者機関におけるコンピュータ端末の表示部に表示してもよい。
【０１７９】
各ステップの具体的な手順は、上記「４−１．概要」の記載に準ずる。
【０１８０】
５．Ｆｏｒｗａｒｄ  ｉＯｒｇａｎｓ
５−１．概要
本態様においては、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以
上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する。具体的には、被験体の診断結果から
得られる、前記被験体における前記特定器官の疾患の病期の情報に基づいて、特定器官に
疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又
は病期を予測する。工程（ｉ）前記被験体の診断結果から、前記被験体における前記特定
器官の疾患の病期の情報を取得する工程、工程（ｉｉ）前記工程（ｉ）で取得された前記
病期の情報と、標準データ２を照合する工程、（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で取得された
照合結果に基づいて、標準データ２の中から前記病期の情報と対応する特定器官の疾患の
病期の標準データαを決定し、前記被験体の病期に対応する前記被験体における特定器官
以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを標準データαの中から抽出する工
程、工程（ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で抽出された器官連関指標因子のパターンを公知の
疾患、及び／又は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報と照合して、前記被験
体の特定器官以外の器官の器官連関指標因子のパターンに対応する前記特定器官以外の器
官の疾患及び／又は当該疾患の病期を決定する工程、及び工程（ｖ）前記工程（ｉｖ）に
おいて決定された前記特定器官以外の器官の疾患を、前記被験体が罹患している可能性の
ある疾患であると、さらに決定する工程、及び／又は前記工程（ｉｖ）において決定され
た前記特定器官以外の器官の疾患の病期を、前記被験体が罹患している疾患の病期である
とさらに決定する工程を含む。ここで、前記工程（ｉｖ）及び（ｖ）を合わせて、「工程
（ｉｖ’）前記工程（ｉｉｉ）で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前
記特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する工程」とする
こともできる。ここで、特定器官以外の器官は複数種であってもよい。つまり、（ｉｖ’
’）前記工程（ｉｉｉ）において決定された標準データαの中から抽出された前記被験体
における特定器官以外の複数種の器官の器官連関指標因子のパターンを、公知の疾患、及
び／又は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報と照合して、前記被験体の特定
器官以外の複数の器官の器官連関指標因子のパターンに対応する前記特定器官以外の複数
種の器官の疾患及び／又は当該疾患の病期を決定し、（ｖ’’）前記工程（ｉｖ’’）に
おいて決定された前記特定器官以外の複数種の器官の疾患を、前記被験体が罹患している
可能性のある疾患であると、さらに決定し、及び／又は前記工程（ｉｖ’’）において決
定された前記特定器官以外の複数種の器官の疾患の病期を、前記被験体が罹患している疾
患の病期であるとさらに決定してもよい。
【０１８１】
工程（ｉ）において被験体の診断結果は、医師等が検査結果、医療面接等に基づいて導
き出した診断結果である限り制限されない。当該診断結果は、紙媒体のカルテ等から得ら
れる情報であってよいし、電子カルテ等から抽出される電子データであってもよい。工程
（ｉ）では、被験体の診断結果に基づいて、被験体の特定器官の疾患の病期の情報を、口
頭、書面、又はデジタル情報等として取得する。つまり、被験体の特定器官の疾患の病期
の情報は、当該被験体が、特定器官の疾患のいずれの病期であるか、という情報である。
【０１８２】
工程（ｉｉ）における、工程（ｉ）で取得された病期の情報と標準データ２の照合は、
例えば、前記病期の名称と標準データ２の各器官連関指標因子のパターンに付されている
特定器官の疾患の病期の名称が一致するか否かを照合する。この照合は、目視で行っても
よく、例えばＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）  Ｅｘｃｅｌ（マイクロソフト社）、Ｍｉ
ｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）  Ａｃｃｅｓｓ（マイクロソフト社）等のデータベースソフ
ト上で、当該ソフトの検索機能、又はフィルタリング機能等を使用して行ってもよい。
【０１８３】
工程（ｉｉｉ）では、前記工程（ｉｉ）で行われた照合により前記被験体の特定器官の
疾患の病期の名称に関連づけられた器官連関指標因子のパターンを抽出する。抽出された
器官連関指標因子のパターン群を標準データαと決定する。さらに、この標準データαに
含まれる各器官連関指標因子のパターンに関連づけられた器官の名称から、特定器官以外
の少なくとも一種の器官を選択し、当該器官の器官連関指標因子のパターンを抽出する。
特定器官以外の少なくとも一種の器官の選択、及び当該器官の器官連関指標因子のパター
ンの抽出は、目視で行ってもよいが、前記データベースソフト上で、当該ソフトの検索機
能、又はフィルタリング機能等を使用して行ってもよい。ここで抽出された器官連関指標
因子のパターン群がＲＮＡの発現パターン群である場合の標準データαを「標準データα
１」と称する場合がある。また、ここで抽出された器官連関指標因子のパターン群が代謝
物質の存在パターン群である場合の標準データαを「標準データα２」と称する場合があ
る。
【０１８４】
工程（ｉｖ）では、抽出された当該器官の器官連関指標因子のパターンと、公知の疾患
に関する情報のデータベース（例えば、ＤＰＣデータベース（日本厚生労働省提供）、Ｐ
ｕｂＭｅｄ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  
Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ提供）、Ｅｍｂａｓｅ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ社提供）、コクラン・
ライブラリー（Ｃｏｃｈｒａｎｅ）等；以下、「疾患情報データベース」ともいう）に記
録された疾患、及び／又は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報との類似度を
算出して類似度を決定する。続いて疾患情報データベースに記録された器官連関指標因子
と当該器官における器官連関指標因子のパターンの全部又は一部とが「類似している」と
判定された疾患名又は疾患の病期名を抽出する。当該器官における器官連関指標因子のパ
ターンと前記公知の情報が類似するか否かは、上記「１．用語の説明」に記載の類似度の
決定方法に従って、決定することができる。続いて、前記特定器官以外の器官に前記抽出
された疾患が存在していると、又は前記特定器官以外の器官が前記抽出された疾患の病期
であると決定することができる。また、当該決定工程では、公知の健常個体における器官
連関指標因子の情報と当該器官の器官連関指標因子のパターンを照合して、当該器官が正
常であると決定することができる。
【０１８５】
工程（ｖ）では、工程（ｉｖ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患及び
／又は当該疾患の病期を、前記被験体が罹患している可能性のある疾患であると、及び／
又は当該疾患の病期であるとさらに決定する。上記工程（ｉｖ）において、決定された疾
患が複数である場合には、当該器官の器官連関指標因子のパターンとの類似度が高い疾患
を前記被験体が罹患している可能性のある疾患であると決定することができる。上記工程
（ｉｖ）において、決定された疾患の病期が複数である場合には、当該器官の器官連関指
標因子のパターンとの類似度が高い疾患の病期を前記被験体が罹患している可能性のある
疾患の病期であると決定することができる。
【０１８６】
また、本態様は、上記工程（ｉ）から（ｉｉｉ）を含み、さらに上記工程（ｉｖ）に代
えて、工程（ｉｖ’）前記工程（ｉｉｉ）で抽出された器官連関指標因子のパターンを公
知の疾患、及び／又は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報と照合して、前記
被験体の特定器官以外の器官の器官連関指標因子のパターンに対応する前記特定器官以外
の器官の疾患の存在及び／又は当該疾患の病期の情報を取得する工程を含む、特定器官に
疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又
は病期を予測するための情報の取得方法とすることもできる。抽出された器官連関指標因
子のパターンを公知の疾患、及び／又は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報
と照合する工程は上記工程（ｉｖ）に準ずる。
【０１８７】
５−２．システム構成
図１２は、本発明の第２の態様に係るシステム１１０の概観図であり、図１３は、シス
テム１１０のハードウェア構成を示すブロック図である。システム１１０は予測装置２と
、入力部４と、表示部５と、を備える。
【０１８８】
予測装置２は、例えば汎用のパーソナルコンピュータで構成されており、後述するデー
タ処理を行うＣＰＵ１０１と、データ処理の作業領域に使用するメモリ１０２と、処理デ
ータを記録する記録部１０３と、各部の間でデータを伝送するバス１０４と、外部機器と
のデータの入出力を行うインタフェース部１０５（以下、Ｉ／Ｆ部と記す）とを備えてい
る。入力部４および表示部５は、予測装置２に接続されており、入力部４は、キーボード
等で構成され、表示部５は、液晶ディスプレイ等で構成されている。入力部４と表示部５
とは、一体化されてタッチパネル付き表示装置として実現されてもよい。なお、予測装置
２は一体の装置である必要はなく、ＣＰＵ１０１、メモリ１０２、記録部１０３等が別所
に配置され、これらがネットワークで接続されていてもよい。また、入力部４や表示部５
を省略した操作者を必要としない装置であってもよい。
【０１８９】
以下の説明においては、特に断らない限り予測装置２が行う処理は、予測プログラムに
基づいて、実際には予測装置２のＣＰＵ１０１が行う処理を意味する。ＣＰＵ１０１はメ
モリ１０２を作業領域として必要なデータ（処理途中の中間データ等）を一時記憶し、記
録部１０３に演算結果等の長期保存するデータを適宜記録する。
【０１９０】
以上のように、システム１１０の予測装置２、入力部４および表示部５の各ハードウェ
ア構成は、図７に示すシステム１００の予測装置２、入力部４および表示部５と同一であ
ってもよい。
【０１９１】
５−３．予測装置
本発明は、第２の態様として、下記の演算手段を有する、特定疾患を有する被験体にお
ける当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測装
置を含む：
前記被験体における前記特定器官の疾患の病期の情報を取得する病期情報取得手段、
前記病期情報取得手段が取得した病期の情報と、標準データ２とを照合する病期情報照
合手段、
前記病期情報照合手段で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１
種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出手段、及び
前記パターン抽出手段で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定
器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段。
【０１９２】
本態様では、上記予測装置として上記「５−２．システム構成」に記載の予測装置２を
備えたシステム１１０（図１２および図１３）によって、被験体の特定器官の疾患の存在
、及び／又は病期を予測することができる。
【０１９３】
図１４は、本発明の第２の態様に係る予測装置２の機能を説明するためのブロック図で
ある。予測装置２は、病期情報取得部２１と、病期情報照合部２２と、パターン抽出部２
３と、予測部２４とを備える。これらの機能ブロックは、本発明に係る予測プログラムを
予測装置２の記録部１０３またはメモリ１０２にインストールし、これらのプログラムを
ＣＰＵ１０１が実行することにより実現される。これにより、予測装置２は、後述する「
５−５．予測方法」に記載の予測方法を実行する。なお、請求の範囲に記載の病期情報取
得手段、病期情報照合手段、パターン抽出手段および予測手段が、図１４に示す病期情報
取得部２１、病期情報照合部２２、パターン抽出部２３および予測部２４にそれぞれ対応
する。
【０１９４】
言い換えると、予測装置２は、ＣＰＵ１０１により下記の演算機能を実行する、特定器
官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び
／又は病期を予測する予測装置である：
前記被験体における前記特定器官の疾患の病期の情報を取得する病期情報取得機能、
前記病期情報取得機能が取得した病期の情報と、標準データ２とを照合する病期情報照
合機能、
前記病期情報照合機能で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１
種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出機能、及び
前記パターン抽出機能で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定
器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測機能。
【０１９５】
本態様では、例えば、ユーザが入力部４を操作することによって、被験体における特定
器官の疾患（特定疾患）のいずれの病期であるかという情報を入力する。病期情報取得部
２１は、入力された前記特定疾患の病期の情報（特定疾患病期情報）を取得する。標準デ
ータＤ１（標準データ２）および疾患情報データベースＤ２は予測装置２の外部に記録さ
れており、例えばインターネットを介して予測装置２に取り込まれる。
【０１９６】
なお、これら標準データＤ１（標準データ２）および疾患情報データベースＤ２は予測
装置２の記録部１０３またはメモリ１０２に予め記録されていてもよい。
【０１９７】
病期情報照合部２２は、病期情報取得部２１が取得した特定疾患病期と、標準データＤ
１（標準データ２）とを照合し、パターン抽出部２３は、病期情報照合部２２で得られた
結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子の
パターンを抽出する。予測部２４は、パターン抽出部２３で得られた器官連関指標因子の
パターンを指標にして、前記特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病
期を予測する。病期情報照合部２２、パターン抽出部２３及び予測部２４は、後述する「
５−５．予測方法」に記載の本発明の第２の態様に係る予測方法の病期情報照合工程、パ
ターン抽出工程及び予測工程をそれぞれ実行する機能ブロックであり、それらの演算処理
の具体的内容は、「５−５．予測方法」において図１５を参照して説明する。
【０１９８】
また、病期情報取得部２１、病期情報照合部２２、パターン抽出部２３および予測部２
４の各機能ブロックは、単一のＣＰＵで実行されることは必ずしも必要なく、複数のＣＰ
Ｕで分散して処理されてもよい。たとえば、病期情報取得部２１の機能は第１のコンピュ
ータのＣＰＵにより実行され、病期情報照合部２２、パターン抽出部２３および予測部２
４の機能は別の第２のコンピュータのＣＰＵにより実行されるというような構成であって
もよい。
【０１９９】
５−４．予測プログラム
また、予測装置２は、以下の図１５で説明するステップＳ２１〜Ｓ２９の処理を行うた
めに、本発明に係る予測プログラムを、例えば実行形式で記録部１０３に予め記録してお
り、予測装置２は、記録部１０３に記録した予測プログラムを使用して処理を行う。
【０２００】
すなわち、本発明の第２の態様に係る予測プログラムは、コンピュータに実行させたと
きに、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患
の存在、及び／又は病期を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させる予
測プログラム：
前記被験体における前記特定器官の疾患の病期の情報を取得する病期情報取得処理、
前記病期情報取得処理で取得された病期の情報と、標準データ２とを照合する病期情報
照合処理、
前記病期情報照合処理で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１
種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出処理、及び
前記パターン抽出処理で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定
器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理。
【０２０１】
本態様では、図１３に示すように、上記予測プログラムは、ＣＤ−ＲＯＭ等の、コンピ
ュータ読み取り可能であって一時的でない有形の記録媒体１０９に記録されており、記録
媒体１０９から、予測装置２にインストールされる。あるいは、予測装置２をインターネ
ット（図示せず）と接続し、インターネットを介して上記予測プログラムのプログラムコ
ードをダウンロードしてもよい。また、上記の演算処理をコンピュータに実施させるため
、本発明に係る予測プログラムを、記録部１０３またはメモリ１０２に格納された他のプ
ログラムとリンクさせてもよい。例えば、予測プログラムを上記「５−１．概要」で述べ
た市販のデータベースソフトとリンクさせ、当該データベースソフトを利用して病期情報
照合処理及びパターン抽出処理を実施してもよい。
【０２０２】
上記病期情報取得処理は、予測装置２が上記予測プログラムを実行することによって実
現される病期情報取得部２１が実施する演算処理に対応する。また、上記病期情報照合処
理は、予測装置２が上記予測プログラムを実行することによって実現される病期情報照合
部２２が実施する演算処理に対応する。また、上記パターン抽出処理は、予測装置２が上
記予測プログラムを実行することによって実現されるパターン抽出部２３が実施する演算
処理に対応する。また、上記予測処理は、予測装置２が上記予測プログラムを実行するこ
とによって実現される予測部２４が実施する演算処理に対応する。
【０２０３】
５−５．予測方法
本発明の第２の態様に係る予測装置２は、本発明の第２の態様に係る予測方法を実行す
る。本発明の第２の態様に係る予測方法は、下記の工程を有する、特定器官に疾患を有す
る被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予
測する方法である：
前記被験体における前記特定器官の疾患の病期の情報を取得する病期情報取得工程、
前記病期情報取得処理で取得された病期と、標準データ２とを照合する病期情報照合工
程、
前記病期情報照合工程で得られた照合結果から、前記被験体における特定器官以外の１
種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出工程、及び
前記パターン抽出処理で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、特定器官
以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測工程。
【０２０４】
図１５は、本発明の第２の態様に係る予測装置２が上記の予測方法を実行するために行
うデータ処理の順序を示すフローチャートである。なお、図１４に示す病期情報取得部２
１、病期情報照合部２２、パターン抽出部２３、および予測部２４により、図１５に示す
ステップＳ２１からＳ２９の処理がそれぞれ実行される。
【０２０５】
ステップＳ２１では、病期情報取得部２１が病期の情報を取得する。病期の情報は、特
定器官の疾患のいずれの病期であるかという情報であり、例えば入力部４による操作によ
って病期情報取得部２１が取得する。病期の情報を取得する態様はこれに限らず、病期の
情報は、電子カルテから、又は外部とのデータ通信などの任意の方法で予測装置２の記録
部１０３に記録されればよい。
【０２０６】
ステップＳ２２では、病期情報照合部２２が病期の情報と標準データＤ１（標準データ
２）と照合する。次に、ステップＳ２３において、パターン抽出部２３が、ステップＳ２
２での照合結果に基づいて、標準データＤ１（標準データ２）の中から、前記病期の情報
と対応する特定器官の疾患の病期の標準データαを決定し、前記被験体の病期に対応する
前記被験体における特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを標準
データαの中から抽出する。具体的な抽出手順は、上記「４−１．概要」の記載に準ずる
。なお、上記「５−４．予測プログラム」に記載の予測プログラムは、病期情報照合部２
２及びパターン抽出部２３による演算処理を予測装置２のＣＰＵ１０１に実施させるプロ
グラムのプログラムコードを含んでもよいし、例えば、上記の市販のデータベースソフト
とリンクすることにより、当該データベースソフトを利用して病期情報照合部２２及びパ
ターン抽出部２３による演算処理をＣＰＵ１０１に実施させてもよい。
【０２０７】
ステップＳ２４では、予測部２４は、予測装置２の外部、又はメモリ１０２若しくは記
録部１０３にダウンロードされた疾患情報データベースＤ２に適宜アクセスして、ステッ
プＳ２３にて抽出された器官の器官連関指標因子のパターンと、疾患情報データベース内
に記録された器官連関指標因子の情報との類似度を算出し類似度を決定する。そして、ス
テップＳ２６において、特定器官以外の器官に、前記器官における器官連関指標因子のパ
ターンの全部又は一部と「類似している」（ステップＳ２５において「ＹＥＳ」）と判定
された疾患が存在すると、又は特定器官以外の器官が、前記器官における器官連関指標因
子のパターンの全部又は一部と「類似している」（ステップＳ２５において「ＹＥＳ」）
と判定された疾患の病期であると決定する。次にステップＳ２７では、被験体が、ステッ
プＳ２６で決定された疾患に罹患している、又は被験体が、ステップＳ２６で決定された
疾患の病期であると予測する。なお、上記「５−４．予測プログラム」に記載の予測プロ
グラムは、予測部２４による演算処理を予測装置２のＣＰＵ１０１に実施させるプログラ
ムのプログラムコードを含んでもよいし、例えば、上記「１．用語の説明」で述べた統計
解析ソフトとリンクすることにより、当該統計解析ソフトを利用して予測部２４による演
算処理をＣＰＵ１０１に実施させてもよい。
【０２０８】
ステップＳ２８では、予測部２４が、ステップＳ２７で予測された結果を出力する。本
態様では、予測結果を表示部５に表示するとともに、予測結果が、予測装置２内の記録部
１０３に記録される。なお、予測結果を表示部５に表示する代わりに、インターネットを
介して接続された、予測装置２の外部の例えば第三者機関におけるコンピュータ端末の表
示部に表示してもよい。
【０２０９】
ステップＳ２５において、ステップＳ２４の結果が「類似していない」であった場合は
（ステップＳ２５において「ＮＯ」）、ステップＳ２９において、予測部２４は類似パタ
ーンが存在しないと決定する。
【０２１０】
各ステップの具体的な手順は、上記「５−１．概要」の記載に準ずる。
【０２１１】
６．Ｄ−ｉＯｒｇａｎｓ
６−１．概要
本態様においては、被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織か
ら得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＸから、被験物質の効能又は副
作用を予測する。具体的には、上記２．に記載の測定方法を実施することによって取得さ
れる、前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた
各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官
連関指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出
し、当該類似度を指標にして、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の
器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する予測する。より具体的には
、（１）前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られ
た各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器
官連関指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算
出するパターン類似度算出工程、及び（２）前記工程（１）で得られた器官連関指標因子
のパターンの類似度を指標にして、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以
上の器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する予測工程を含む。好ま
しくは、前記工程（２）は、前記工程（１）で得られた器官連関指標因子のパターンの類
似度を指標にして、前記器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する予
測工程である。また、被験物質が公知物質である場合、前記効能又は副作用からは、当該
公知の効能又は副作用は除かれる。また、副作用を予測する場合において、好ましくは器
官からは肝臓、及び腎臓を除くことができる。効能、又は副作用を予測するために採取さ
れる好ましい器官としては、血液を除く体液、皮膚、褐色脂肪、及び白色脂肪組織を挙げ
ることができる。さらに、前記器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測
する場合、予測の対象となる器官は１種であっても複数種であってもよい。複数種の前記
対象について予測を行う場合には、器官毎順次予測を行ってもよいが、同時に行っても良
い。好ましくは、同時である。
【０２１２】
本態様においては、被験データＸの情報を取得するため、前記工程（１）の前に、さら
に（ｉ）被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各
器官における器官連関指標因子の被験データＸの情報を取得する工程を含んでもよい。ま
た、前記工程（ｉ）は、被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織
から得られた各器官における器官連関指標因子の量から、器官連関指標因子の被験データ
Ｘを決定する工程を含んでいてもよく、さらに前記工程（ｉ）は、前記被験物質が投与さ
れた個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織より抽出された当該器官連関指標因子を同
定、又は定量する工程を含んでいてもよい。さらに、前記工程（ｉ）は、被験データＸの
値を求めるために、（ｍ）前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又
は組織に対応する陰性対照の器官より採取された細胞又は組織より器官連関指標因子の量
の情報を取得する工程を含んでいてもよい。さらに前記工程（ｍ）は、前記陰性対照の器
官由来の細胞又は組織より抽出された器官連関指標因子を同定、又は定量する工程を含ん
でいてもよい。
【０２１３】
また、前記工程（ｉ）は、前記被験物質が投与された個体の器官より採取された細胞又
は組織から、（必要に応じて陰性対照の器官より採取された細胞又は組織から、）器官連
関指標因子を抽出する工程を含んでいてもよい。
【０２１４】
ここで、陰性対照は、疾患を有していない陰性対照と同義に扱われる場合があり、未処
置の動物又はシャムモデル動物等が含まれる。被験データを取得する個体と陰性対照の個
体は、同種であっても異種であってもよいが、同種であることが好ましい。
【０２１５】
また、本態様に係る予測方法は、前記工程（ｉ）の前に、さらに下記の工程を含んでい
てもよい：
（ｉｉ）前記被験物質を用意する工程、
（ｉｉｉ）前記個体を用意する工程、
（ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で用意された前記個体に、前記工程（ｉｉ）で用意された前
記被験物質を投与する工程、
（ｖ）前記工程（ｉｖ）で前記被験物質が投与された前記個体から前記器官を摘出する工
程、
（ｖｉ）前記工程（ｖ）で摘出された前記器官より前記細胞又は組織を採取する工程。
【０２１６】
本法に供される細胞又は組織は特に制限されず、上記「２．器官連関指標因子を抽出す
るための細胞又は組織の採取方法並びに保存方法、及び器官連関指標因子の抽出方法並び
に測定方法」の記載は、ここに援用される。また、個体より採取された細胞又は組織等か
らの器官連関指標因子の抽出方法についても、上記２．の記載を援用することができる。
【０２１７】
ＲＮＡの抽出は、上記２．の記載を援用することができる。また、ＲＮＡの発現の解析
は、公知の方法に従って行えばよく、上記２．の記載を援用することができるが、好まし
くはリアルタイムＰＣＲ、マイクロアレイ、ＲＮＡ−Ｓｅｑ等によって行うことができる
。マイクロアレイでＲＮＡの発現の定性的又は定量的解析を行う場合には、事前に標準デ
ータＹに含まれる各ＲＮＡ種に対応したプローブを搭載したマイクロアレイチップを各既
存物質、各疾患及び／又は器官毎に作成しておくこともできる。
【０２１８】
また、器官連関指標因子として代謝物質を使用する場合、代謝物質の抽出及び存在量の
解析は、上記２．に記載の方法によって、行うことができる。図２７、又は２８に示され
る代謝物質を解析する場合には、ＧＣＭＳ解析又はＣＥＭＳ解析を行うことが好ましい。
【０２１９】
前記被験データＸと、標準データＹとの類似度は、上記１．の類似度の求め方にしたが
って求めることができる。
【０２２０】
さらに検討した器官連関指標因子の項目の中で、被験データＸのいずれか１つの器官連
関指標因子と標準データＹの対応する器官連関指標因子のパターンが類似している場合に
は、当該器官連関指標因子から効能又は副作用を予測してもよく、被験データＸの２種以
上の器官連関指標因子と標準データＹの対応する器官連関指標因子のパターンが類似して
いる場合に当該器官連関指標因子から効能又は副作用を予測してもよい。
【０２２１】
そして、当該方法によって、被験データＸが標準データＹと類似していると決定された
場合に、当該被験物質を投与された個体が、当該被験物質の投与により、当該標準データ
Ｙが得られた個体と同じ器官連関指標因子の変化を来したと決定することができる。
【０２２２】
特に、被験データＸと標準データＹ１とが類似していた場合には、当該被験物質が、標
準データＹ１で変動が認められる器官連関指標因子が反映する器官及び組織の状態、ある
いはそれらに似ている状態、または既存の知識から容易に関連すると推定できる状態を惹
起すると予測することができる。また、被験データＸと標準データＹ２とが類似していた
場合には、当該被験物質が、標準データＹ２の取得に使用された既存物質と同じ、あるい
はそれらに似ている状態、または既存の知識から容易に関連すると推定できる効能又は副
作用を来すと予測することができる。さらに、被験データＸと標準データＹ３とが類似し
ていた場合には、当該被験物質を投与することにより、標準データＹ３を取得した個体の
疾患と同じ状態を引き起こす、又は標準データＹ３を取得した個体において病巣又は症状
を有する器官又は組織と同じ状態を引き起こすと予測することができ、これらの状態が被
験物質の副作用であると予測することができる。あるいは被験データＸと標準データＹ３
とが類似していた場合には、当該被験物質を投与することにより、標準データＹ３を取得
した個体の疾患に対する既存の知識から容易に関連していると推定できる器官又は組織に
効能又は副作用が現れると予測することができる。また、標準データＹ３を取得した疾患
を有する陽性対照の個体が、何らかの治療（既存物質の投与）を受けている場合であり、
被験物質を投与する前の個体が、標準データＹ３を取得した個体と同じ疾患を有する場合
、被験物質投与後に取得された被験データＸが、当該個体から得られた標準データＹ３と
類似する場合には、被験物質が、当該治療（既存物質の投与）と同じ、あるいはそれらに
類似、または既存の知識から容易に関連すると推定できる効能を有すると予測することが
できる。
【０２２３】
さらに、標準データ２及び標準データ３を取得する器官は、複数種であっても良い。
【０２２４】
また別の態様として、Ｒ−ｉＯｒｇａｎｓで使用される標準データ１を用いて被験物質
の効能又は効果を予測することもできる。具体的には、（２−１）被験物質を投与された
個体が健常な個体である場合、被験物質を投与された被験体のある器官（例えば、器官Ａ
）における被験データＸ（図１６（ｂ））と前記ある器官に対応する器官（例えば、器官
Ａ）における標準データ１（図１６（ａ））の器官連関指標因子の類似度を求め、（２−
２）前記ある器官（例えば、器官Ａ）における被験データＸと類似する標準データ１（図
１６（ａ）の器官Ａの標準データ１−２）が対応する疾患、及び／又はその病期（例えば
疾患Ｗ、及び／又は疾患Ｗのある病期）を決定し、（２−３）当該被験物質が疾患、及び
／又は、その特定の病期と同じ状態を引き起こすとさらに決定することにより、前記被験
物質が引き起こす病態を予測することができる。ここで、ある器官は、複数の器官であっ
てもよい。つまり、（２−１’）被験物質を投与された個体が健常な個体であった場合、
被験物質を投与された被験体の複数の器官（例えば器官Ａ、Ｂ）におけるそれぞれの被験
データＸ（図１６（ｂ）、及び（ｃ））と複数の器官（例えば器官Ａ、Ｂ）おけるそれぞ
れの標準データ１（図１６（ａ）の器官Ａ、Ｂ）の器官連関指標因子の類似度を求め、（
２−２’）複数の器官（例えば器官Ａ、Ｂ）におけるそれぞれの被験データＸと類似する
それぞれの標準データ１が対応する疾患、及び／又はその病期（図１６（ａ）の器官Ａの
標準データ１−２、器官Ｂの標準データ１−３）を決定し、（２−３’）当該被験物質が
ある器官（例えば、器官Ａ）においてある疾患、及び／又はその疾患のある病期（例えば
疾患Ｗ、及び／又は、疾患Ｗのある病期）と同じ状態を引き起こすとさらに決定する、及
び当該被験物質が他の器官（例えば、器官Ｂ）においてある疾患、及び／又はその疾患の
ある病期（例えば、疾患Ｚ、及び／又は、疾患Ｚのある病期）と同じ状態を引き起こすと
さらに決定することにより、前記被験物質が引き起こす複数の器官での複数の病態を予測
することができる。
【０２２５】
別の態様として、被験物質を投与された個体が器官Ａに疾患を有している場合、（３−
１）被験物質投与前に当該個体の病期を決定しておき（例えば、図１７（ａ）において疾
患Ｕの病期２）、（３−２）被験物質を投与した後のある器官（例えば、器官Ａ）の被験
データＸ（図１７（ｂ））と当該ある器官（例えば、器官Ａ）における標準データ１（図
１７（ａ）の器官Ａ）の器官連関指標因子の類似度を求め、（３−２）ある器官（例えば
、器官Ａ）における被験データＸと類似する標準データ１（図１７（ａ）の器官Ａの標準
データ１−２）が対応する病期（疾患Ｕの病期１）を決定し、（３−３）前記（３−２）
で決定された病期（疾患Ｕの病期１）が、前記（３−１）で決定された病期（疾患Ｕの病
期２）よりも軽くなっていた場合には、当該被験物質が当該個体が患っていた疾患に対し
て有効であると決定することができる。
【０２２６】
さらに、別の態様によれは、多器官連関システムネットワークを考慮することにより、
例えば、標準データ１に含まれる器官Ｂを被験データＸとして、器官Ａの状態を予測する
ことができる。例えば、被験物質を投与された個体が健常な個体であった場合、（４−１
）ある器官（例えば、器官Ｂ）における被験データＸ（図１６（ｄ））と前記ある器官に
対応する器官（例えば、器官Ｂ）の標準データ１（図１６（ａ）の器官Ｂ）の器官連関指
標因子との類似度を求め、（４−２）前記ある器官（たとえは、器官Ｂ）における被験デ
ータＸと類似する標準データ１（図１６（ａ）の器官Ｂの標準データ１−２が対応する疾
患、及び／又は病期（疾患Ｗ、及び／又は疾患Ｗのある病期）を決定し、（４−３）前記
（４−２）で決定された疾患、及び／又は病期（疾患Ｗ、及び／又は疾患Ｗのある病期）
が別の器官（例えば、器官Ａ）に主病変を有する疾患／又は病期（疾患Ｗ、及び／又は疾
患Ｗのある病期）である場合、当該被験物質が当該別の器官（例えば、器官Ａ）において
、前記（４−２）で決定された疾患、及び／又は、病期（疾患Ｗ、及び／又は疾患Ｗのあ
る病期）と同じ状態を引き起こすと予測することができる。
【０２２７】
また、被験物質を投与された個体が器官Ａに疾患を有している場合、（５−１）被験物
質投与前に当該個体の病期を決定しておき（例えば、図１７（ａ）において疾患Ｕの病期
２）、（５−２）被験物質を投与した後のある器官（例えば器官Ｂ）の被験データＸ（図
１７（ｃ））と前記ある器官に対応する器官（例えば器官Ｂ）における標準データ１の器
官Ｂの器官連関指標因子の類似度を求め、（５−３）前記ある器官（例えば器官Ｂ）にお
ける被験データＸ（図１７（ｃ））と類似する標準データ１（図１７（ａ）の器官Ｂの標
準データ１−２）が対応する病期（例えば図１７（ａ）において疾患Ｕの病期１）を決定
し、（５−４）前記（５−３）で決定された病期（例えば図１７（ａ）において疾患Ｕの
病期１）が別の器官（例えば、器官Ａ）の疾患の病期である場合、当該被験物質が別の器
官（例えば、器官Ａ）において、前記（５−２）で決定された病期と同じ状態を引き起こ
すと決定し、（５−５）前記（５−３）で決定された病期が、前記（５−１）で決定され
た病期よりも軽くなっていた場合には、当該被験物質が当該個体が患っていた別の器官の
疾患に対して有効であると予測することができる。
【０２２８】
標準データＹ３−Ｍａｐを使用した具体的な態様を以下に説明する。
【０２２９】
例えば、臨床試験において医薬品候補物質Ｘの治験を行っている場合（図１８参照）、
医薬品候補物質Ｘを投与された疾患（例えば、疾患１）を患うヒト（被験物質を投与され
た個体）から器官Ａ、及びＤを採取し、当該それぞれの器官における器官連関指標因子の
パターンを求める。上記「１．用語の説明」で述べた方法に従って、器官ＡとＤの間の器
官連関指標因子のパターンの相関係数を算出する。算出された相関係数とあらかじめ作成
されている標準データＹ３−Ｍａｐの対応する器官間の相関係数との尤度を求め、最も尤
度の高い標準データＹ３−Ｍａｐの状態を医薬品候補物質Ｘ投与後のヒトの状態と決定す
ることができる。そして、医薬品候補物質Ｘ投与前の当該ヒトの状態よりも投与後の状態
が改善している（図１８において「疾患１ヒト検体」における器官Ａと器官Ｄのパターン
の相関係数が、「ヒト健常者検体」器官Ａと器官Ｄのパターンの相関係数に変わる）場合
には、当該医薬品候補物質Ｘが当該疾患（例えば疾患１）に有効であると予測することが
できる。また、Ｒ−ｉＯｒｇａｎｓテクノロジーの原理より標準データ１を使用すること
により、前記器官Ａ及びＤを採取したヒトの器官Ｂと器官Ｃの器官連関指標因子のパター
ンを予測することができるため、標準データ１−Ｍａｐを使用して、器官Ｂ及びＣの相関
係数から、器官Ａ及びＤとの相関係数の尤度を求めた方法と同様の方法にしたがって、器
官Ｂ及びＣにおける医薬品候補物質Ｘの作用を予測することができる。
【０２３０】
別の態様として、例えば前臨床試験においてマウス等の実験動物を用いて、ある疾患（
例えば疾患１）に対する医薬品候補物質Ｙ及びＺの治験を行っている場合（図１９参照）
、第１の候補医薬品（例えば医薬品候補物質Ｙ）、又は第２の候補医薬品（例えば医薬品
候補物質Ｚ）が投与されたある疾患（例えば疾患１）マウスモデル（被験物質を投与され
た個体）から複数の器官を採取し、当該それぞれの器官における器官連関指標因子のパタ
ーンを求める。上記「１．用語の説明」で述べた方法に従って、２つの異なる器官の間の
器官連関指標因子のパターンの相関係数を複数の器官全てについて算出する。算出された
相関係数とあらかじめ作成されている標準データＹ３−Ｍａｐの対応する器官間の相関係
数との尤度を求め、最も尤度の高い標準データＹ３−Ｍａｐの状態を第１の医薬品候補物
質、又は第２の医薬品候補物質を投与した後のマウスの状態であると予測することができ
る。そして、第１の医薬品候補物質、又は第２の医薬品候補物質を投与する前のマウスの
状態よりも、投与後の状態が改善している場合には、第１の医薬品候補物質、又は第２の
医薬品候補物質が前記ある疾患（例えば、疾患１）に有効であると予測することができる
。ここで、図１９において疾患１マウスモデルに医薬品候補物質Ｙを投与した時の器官連
関指標因子のパターンの相関関係を「医薬品候補物質Ｙ投与疾患１マウスモデル」として
表している。また、疾患１マウスモデルに医薬品候補物質Ｚを投与した時の器官連関指標
因子のパターンの相関関係を「医薬品候補物質Ｚ投与疾患１マウスモデル」として表して
いる。医薬品候補物質Ｙ投与疾患１マウスモデルの器官連関指標因子のパターン相関関係
と医薬品候補物質Ｚ投与疾患１マウスモデルの器官連関指標因子のパターンの相関関係は
器官Ａ及びＢをのぞき一致している。このため、医薬品候補物質Ｙ投与疾患１マウスモデ
ルの器官連関指標因子のパターンの相関マップと医薬品候補物質Ｚ投与疾患１マウスモデ
ルの器官連関指標因子のパターンの相関マップは「類似している」と判定することができ
る。つまり第１の医薬品候補物質と第２の医薬品候補物質は類似の作用を示すと予測する
ことができる。また、医薬品候補物質Ｚ投与疾患１マウスモデルの器官連関指標因子のパ
ターンの相関マップは、図１９における「健常マウス」及び「ヒト健常者検体」の器官連
関指標因子のパターンの相関マップと同じであるため、医薬品候補物質Ｚの方が疾患１に
対する治療効果が高いと予測することができる。つまり、ある疾患を治療することを目的
とする場合、第１の医薬品候補物質の器官連関指標因子のパターンの相関マップよりも、
第２の医薬品候補物質の器官連関指標因子のパターンの相関マップの方が健常個体の器官
連関指標因子のパターンの相関マップに近い場合には、第２の医薬品候補物質の方が前記
ある疾患の治療に有効であると決定することができる。
【０２３１】
さらに、別の態様として、例えば前臨床試験においてマウス等の実験動物を用いて、被
験物質（例えば、医薬品候補物質３）の副作用を予測することができる（図２０参照）。
被験物質を投与された個体（例えば、マウス）から、複数の器官（例えば器官Ａ、Ｂ、Ｃ
、Ｄ）を採取し、当該それぞれの器官における器官連関指標因子のパターンを求める。上
記「１．用語の説明」で述べた方法に従って、２つの異なる器官の間の器官連関指標因子
のパターンの相関係数を複数の器官全てについて算出する（例えば器官ＡとＤ）。算出さ
れた相関係数とあらかじめ作成されている標準データＹ３−Ｍａｐの対応する器官間の相
関係数との尤度を求め、最も尤度の高い標準データＹ３−Ｍａｐの状態を被験物質を投与
した後の個体の状態であると予測することができる。最も尤度の高かった標準データＹ３
−Ｍａｐに対応する状態がある疾患、又はその疾患の病期である場合、当該被験物質が当
該ある疾患、又はその疾患の病期を引き起こすと予測することができる。例えば、図２０
において医薬品候補物質３投与マウスモデルの相関マップにおける器官ＡとＤの相関係数
が、疾患１マウスモデルの相関マップにおける器官ＡとＤの相関係数、又は疾患１ヒト検
体の相関マップにおける器官ＡとＤの相関係数と類似しているときには、医薬品候補物質
３が疾患１と同じ状態の副作用を起こすと決定することができる。さらに、前記ある疾患
が心筋梗塞であり、器官Ｂが心臓である場合、被験医薬品候補物質３が心臓に直接作用す
ることが知られているが、他の器官（器官Ａ、Ｃ、又はＤ）には直接作用しない場合（す
なわち、被験医薬品３が培養系アッセイで心臓の細胞、例えば心筋細胞、には作用するが
、他の培養細胞、例えば器官Ａ、Ｃ、又はＤ由来の細胞には遺伝子発現の変化をもたらさ
ないという技術常識がある場合）、医薬品候補物質３を投与することによって起こる器官
Ａ及びＤの間の相関係数の変化は、医薬品候補物質３が心臓に作用した結果起こる心臓で
の変化が心臓以外の器官との連関によって起こるの変化であると予測することができる。
【０２３２】
６−２．システム構成
図２１は、本発明の第３の態様に係るシステム１２０の概観図であり、図２２は、シス
テム１２０ハードウェア構成を示すブロック図である。システム１２０は予測装置３と、
入力部４と、表示部５と、装置６と、を備える。
【０２３３】
予測装置３は、例えば汎用のパーソナルコンピュータで構成されており、後述するデー
タ処理を行うＣＰＵ１０１と、データ処理の作業領域に使用するメモリ１０２と、処理デ
ータを記録する記録部１０３と、各部の間でデータを伝送するバス１０４と、外部機器と
のデータの入出力を行うインタフェース部１０５（以下、Ｉ／Ｆ部と記す）とを備えてい
る。入力部４および表示部５は、予測装置３に接続されており、入力部４は、キーボード
等で構成され、表示部５は、液晶ディスプレイ等で構成されている。入力部４と表示部５
とは、一体化されてタッチパネル付き表示装置として実現されてもよい。なお、予測装置
３は一体の装置である必要はなく、ＣＰＵ１０１、メモリ１０２、記録部１０３等が別所
に配置され、これらがネットワークで接続されていてもよい。また、入力部４や表示部５
を省略した操作者を必要としない装置であってもよい。
【０２３４】
また、予測装置３と、装置６とについても、一カ所に配置される必要は必ずしもなく、
別所に設けられた装置間をネットワークで通信可能に接続した構成でもよい。
【０２３５】
以下の説明においては、特に断らない限り予測装置３が行う処理は、予測プログラムに
基づいて、実際には予測装置３のＣＰＵ１０１が行う処理を意味する。ＣＰＵ１０１はメ
モリ１０２を作業領域として必要なデータ（処理途中の中間データ等）を一時記憶し、記
録部１０３に演算結果等の長期保存するデータを適宜記録する。
【０２３６】
装置６は、ＲＮＡ−Ｓｅｑ法によってｍＲＮＡの発現量を測定するための装置、又は質
量分析によって代謝物質の存在量を測定するための装置であり、解析部６１を備える。Ｒ
ＮＡ−Ｓｅｑ用の反応を行ったサンプルを解析部６１にセットし、解析部６１内で、塩基
配列の解析をおこなう。
【０２３７】
装置６は、有線または無線によって予測装置３に接続されており、ｍＲＮＡの測定値を
Ａ／Ｄ変換して、デジタルデータとして予測装置３に送信する。これにより、予測装置３
は、ｍＲＮＡの測定値を、演算処理可能なデジタルデータとして取得することができる。
本態様では、装置６からのデジタルデータを「器官連関指標因子の被験データ」または、
単に「被験データ」と称する。
【０２３８】
６−３．予測装置
本発明は、第３の態様として、下記の演算手段を有する、被験物質の効能又は副作用を
予測する装置を含む：
前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器
官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関
指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する
パターン類似度算出手段、及び
前記パターン類似度算出手段で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における
被験物質の効能又は副作用を予測する予測手段。
【０２３９】
ここで、被験データＸと標準データＹの類似度の算出方法及び、被験データＸと標準デ
ータＹが類似していると決定する方法については、上記「１．用語の説明」に記載したと
おりである。
【０２４０】
本態様では、上記予測装置として上記「６−２．システム構成」に記載の予測装置３を
備えたシステム１２０（図２２）によって、被験物質の効能又は副作用を予測することが
できる。
【０２４１】
図２３は、本発明の第３の態様に係る予測装置３の機能を説明するためのブロック図で
ある。予測装置３は、被験データ取得部３１と、パターン類似度算出部３２と、予測部３
３とを備える。これらの機能ブロックは、本発明に係るプログラムを予測装置３の記録部
１０３またはメモリ１０２にインストールし、このプログラムをＣＰＵ１０１が実行する
ことにより実現される。これにより、予測装置３は、後述する「６−５．予測方法」に記
載の予測方法を実行する。なお、請求の範囲に記載のパターン類似度演算手段および予測
手段が、図２３に示すパターン類似度算出部３２および予測部３３にそれぞれ対応する。
【０２４２】
本態様では、被験データＭ４（被験データＸ）および標準データＤ１（標準データＹ）
は予測装置３の外部に記録されていてもよく、例えばインターネットを介して予測装置３
に取り込まれてもよい。
【０２４３】
なお、これら被験データＭ４および標準データＤ１は、予測装置３の記録部１０３また
はメモリ１０２に予め記録されていてもよい。
【０２４４】
また、被験データ取得部３１、パターン類似度算出部３２および予測部３３の各機能ブ
ロックは、単一のＣＰＵで実行されることは必ずしも必要なく、複数のＣＰＵで分散して
処理されてもよい。たとえば、被験データ取得部３１の機能は第１のコンピュータのＣＰ
Ｕにより実行され、パターン類似度算出部３２および予測部３３の機能は別の第２のコン
ピュータのＣＰＵにより実行されるというような構成であってもよい。
【０２４５】
言い換えると、予測装置３は、ＣＰＵ１０１により下記の演算機能を実行する、被験物
質の効能又は副作用を予測する予測装置である：
前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器
官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関
指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する
パターン類似度算出機能、及び
前記パターン類似度算出機能で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における
被験物質の効能又は副作用を予測する予測機能。
【０２４６】
本態様では、被験データ取得部３１が、装置６において測定された器官連関指標因子の
被験データＭ４（被験データＸ）を装置６から取得する。また、標準データＤ１（標準デ
ータＹ）は予測装置３の外部に記録されており、例えばインターネットを介して予測装置
３に取り込まれる。
【０２４７】
なお、被験データＭ４（被験データＸ）もネットワークを介して第三者機関（図示せず
）から予測装置３に取り込まれてもよい。また、前記被験データＭ４（被験データＸ）お
よび標準データＤ１（標準データＹ）は、予測装置３の記録部１０３またはメモリ１０２
に予め記録されていてもよい。
【０２４８】
パターン類似度算出部３２は、被験データＭ４（被験データＸ）と標準データＤ１（標
準データＹ）とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する。予測部３
３は、パターン類似度算出部３２で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標
にして、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官におけ
る被験物質の効能又は副作用を予測する。パターン類似度算出部３２及び予測部３３は、
後述する「６−５．予測方法」に記載の本発明の第３の態様に係る予測方法のパターン類
似度算出工程及び予測工程をそれぞれ実行する機能ブロックであり、それらの演算処理の
具体的内容は、「６−５．予測方法」において図２４を参照して説明する。
【０２４９】
また、被験データ取得部３１、パターン類似度算出部３２および予測部３３の各機能ブ
ロックは、単一のＣＰＵで実行されることは必ずしも必要なく、複数のＣＰＵで分散して
処理されてもよい。たとえば、被験データ取得部３１の機能は第１のコンピュータのＣＰ
Ｕにより実行され、パターン類似度算出部３２および予測部３３の機能は別の第２のコン
ピュータのＣＰＵにより実行されるというような構成であってもよい。
【０２５０】
６−４．予測プログラム
また、予測装置３は、以下の図２４で説明するステップＳ３１〜Ｓ３７の処理を行うた
めに、本発明に係る予測プログラムを、例えば実行形式（例えばプログラミング言語から
コンパイラにより変換されて生成される）で記録部１０３に予め記録しており、予測装置
３は、記録部１０３に記録した予測プログラムを使用して処理を行う。
【０２５１】
すなわち、本発明の第３の態様に係る予測プログラムは、コンピュータに実行させたと
きに、被験物質の効能又は副作用を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施
させるプログラムである：
前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器
官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関
指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する
パターン類似度算出処理、及び
前記パターン類似度算出処理で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における
被験物質の効能又は副作用を予測する予測処理。
【０２５２】
本態様では、図２２に示すように、上記予測プログラムは、ＣＤ−ＲＯＭ等の、コンピ
ュータ読み取り可能であって一時的でない有形の記録媒体１０９に記録されており、記録
媒体１０９から、予測装置３にインストールされる。あるいは、予測装置３をインターネ
ット（図示せず）と接続し、インターネットを介して上記予測プログラムのプログラムコ
ードをダウンロードしてもよい。また、上記の演算処理をコンピュータに実施させるため
、本発明に係る予測プログラムを記録部１０３またはメモリ１０２に格納された他のプロ
グラムとリンクさせてもよい。例えば、予測プログラムを上記「１．用語の説明」で述べ
た統計解析ソフトとリンクさせ、当該統計解析ソフトを利用してパターン類似度演算処理
を実施してもよい。
【０２５３】
上記パターン類似度算出処理は、予測装置３が上記予測プログラムを実行することによ
って実現されるパターン類似度算出部３２が実施する演算処理に対応する。また、上記予
測処理は、予測装置３が上記予測プログラムを実行することによって実現される予測部３
３が実施する演算処理に対応する。
【０２５４】
６−５．予測方法
本発明の第３の態様に係る予測装置３は、本発明の第３の態様に係る予測方法を実行す
る。本発明の第３の態様に係る予測方法は、以下の工程を含む、被験物質の効能又は副作
用を予測する方法である：
前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器
官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関
指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する
パターン類似度算出工程、及び
前記パターン類似度算出工程で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標に
して、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における
被験物質の効能又は副作用を予測する予測工程。
【０２５５】
図２４は、本発明の第３の態様に係る予測装置３が上記の予測方法を実行するために行
うデータ処理の順序を示すフローチャートである。なお、図２３に示す被験データ取得部
３１、パターン類似度算出部３２、および予測部３３により、図２４に示すステップＳ３
１からＳ３７の処理がそれぞれ実行される。
【０２５６】
ステップＳ３１では、被験データ取得部３１が被験データＭ４（被験データＸ）を取得
する。被験データＭ４（被験データＸ）は、被験物質が投与された個体の１種以上の器官
由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子のパターンであり、装
置６から予測装置３に送信される。
【０２５７】
ステップＳ３２では、パターン類似度算出部３２が、取得した被験データＭ４（被験デ
ータＸ）と標準データＤ１（標準データＹ）とを比較して、器官連関指標因子のパターン
の類似度を算出する。類似度の算出方法及び「類似している」か否かの決定方法は、上記
「１．用語の説明」に記載した通りである。なお、上記「６−４．予測プログラム」に記
載の予測プログラムは、パターン類似度算出部３２による演算処理を予測装置３のＣＰＵ
１０１に実施させるプログラムのプログラムコードを含んでもよいし、例えば、上記「１
．用語の説明」で述べた統計解析ソフトとリンクすることにより、当該統計解析ソフトを
利用してパターン類似度算出部３２による演算処理をＣＰＵ１０１に実施させてもよい。
【０２５８】
ステップＳ３３では、予測部３３が、ステップＳ３２にて得られた類似度を指標にして
、特定疾患の存在又は病期を予測する。具体的には、類似度が「類似している」である場
合（ステップ３３においてＹＥＳ）、ステップＳ３４において予測部３３は、被験物質を
投与された個体が、当該被験物質の投与により、当該標準データＹが得られた個体と同じ
器官連関指標因子の変化を来したと決定し、さらに、ステップＳ３５において、被験物質
が変化を来した器官連関指標因子によって反映される効能、又は副作用を示すと決定する
。
【０２５９】
また、ステップＳ３２にて得られた類似度が「類似していない」である場合、（ステッ
プ３３においてＮＯ）、ステップＳ３７において予測部３３は、類似パターンが存在しな
いと決定する。
【０２６０】
ステップＳ３６では、予測部３３が前記ステップＳ３５、又はＳ３７で決定した結果を
予測結果のデータをして出力する。本態様では、予測結果が表示部５に表示されるととも
に、予測結果のデータが予測装置３内の記録部１０３に記録される。なお、予測結果を表
示部５に表示する代わりに、インターネットを介して接続された、予測装置３の外部の例
えば第三者機関におけるコンピュータ端末の表示部に表示してもよい。
【０２６１】
例えば、STZを被験物質としたときに、提示される遺伝子の候補は、後述する実施例に
おいて示す図４４におけるＨａｍｐおよびＳａａ１である。図４４の説明において、予測
部３３またはオペレータは、疾患情報データベースに適宜アクセスして、遺伝子Ｈａｍｐ
およびＳａａ１の疾患に関する情報を取得することにより、被験物質の効能または副作用
の存在についての予測結果（疾患に関する公知のデータベースに対する照合の結果）を得
ることができる。なお、オペレータに遺伝子の候補を提示する際には、併せて、疾患に関
する公知のデータベースに対して照合した結果（効能や副作用の情報を含む）を、候補の
遺伝子ごとに対応付けるなど、オペレータが把握しやすい態様で、提示することも可能で
ある。
【０２６２】
７．標準データの作成、標準データ
７−１．標準データの作成
本発明は、上記「４．Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｉＯｒｇａｎｓ」において使用する標準データ
１、及び「５．Ｆｏｒｗａｒｄ  ｉＯｒｇａｎｓ」において使用する標準データ２の作成
方法に関する。用語の定義は、上記「１．用語の説明」にしたがう。
【０２６３】
作成方法は、下記の工程を含む、被験体において特定疾患の存在、及び／又は病期を予
測するために用いる、器官連関指標因子のパターンの標準データ１を作成する方法である
：
（Ａ）ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定器官以外の器官から前記特定疾患
の病期毎に採取された細胞又は組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程
；
（Ｂ）ゴールデンスタンダードの陰性対照の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組
織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｃ）前記工程（Ａ）で得られた「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外
の器官における器官連関指標因子の量」と前記工程（Ｂ）で得られた「前記特定疾患を有
さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量」
との関係（好ましくは比率）から、器官連関指標因子のパターンを決定する工程；及び
（Ｄ）前記器官連関指標因子のパターンを、前記特定疾患の各病期に対応付ける工程。
【０２６４】
より具体的には、
前記工程（Ａ）が、
ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定器官以外の器官から前記特定疾患の病期
毎に採取された細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する工程；及び
前記器官連関指標因子を同定及び定量する工程；を含み、
前工程（Ｂ）が、
ゴールデンスタンダードの陰性対照の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から
器官連関指標因子を抽出する工程；及び
前記器官連関指標因子を同定及び定量する工程；を含む。
【０２６５】
具体的には、標準データ１を作成する手順は、後述する実施例に沿った手順である。
【０２６６】
まず、陰性対照および特定疾患の各病期の陽性対照の特定器官以外の器官（例えば脂肪
）から細胞または組織を採取し、器官連関指標因子を抽出する。次に、抽出した器官連関
指標因子を同定および定量する。
【０２６７】
次に、特定疾患を有する陽性対照の特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量
と、特定疾患を有さない陰性対照の特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量と
の関係（例えば比率、好ましくは特定疾患を有する陽性対照の特定器官以外の器官におけ
る器官連関指標因子の量の値を、特定疾患を有さない陰性対照の特定器官以外の器官にお
ける器官連関指標因子の量の値で除した値）から、器官連関指標因子のパターンを決定す
る。決定した器官連関指標因子のパターンは、特定疾患に対応付けられ、標準データ１と
して例えば記録装置に記録しておく。さらに、標準データ１をサーバに記録することもで
きる。
【０２６８】
さらに、本発明は、標準データ２を作成する方法を含む。
【０２６９】
作成方法は、下記の工程を含む、特定疾患を有する被験体において当該特定器官以外の
１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するために用いる、器官連関指標因
子のパターンの標準データ２を作成する方法である：
（Ａ’）ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定器官以外の器官から前記特定疾
患の病期毎に採取された細胞又は組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工
程；
（Ｂ’）ゴールデンスタンダードの陰性対照の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は
組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｃ’）前記工程（Ａ’）で得られた「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官
以外の器官における器官連関指標因子の量」と前記工程（Ｂ’）で得られた「前記特定疾
患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子
の量」との関係（好ましくは比率）から、器官連関指標因子のパターンを決定する工程；
及び
（Ｄ’）前記器官連関指標因子のパターンを、前記特定疾患の各病期に対応付ける工程
。
【０２７０】
より具体的には、
前記工程（Ａ’）が、
ゴールデンスタンダードの陽性対照の特定器官以外の器官から前記特定疾患の病期毎に
採取された細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する工程；及び
前記器官連関指標因子を同定及び定量する工程；を含み、
前記工程（Ｂ’）が、
ゴールデンスタンダードの陰性対照の特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から器官
連関指標因子を抽出する工程；及び
前記器官連関指標因子を同定及び定量する工程；を含む。
【０２７１】
具体的には、標準データ２を作成する手順は、後述する実施例に沿った手順である。
【０２７２】
まず、陰性対照および特定疾患を有する陽性対照の特定器官以外の器官から細胞または
組織を採取し、器官連関指標因子を抽出する。次に、抽出した器官連関指標因子を同定お
よび定量する。
【０２７３】
次に、特定疾患を有する陽性対照の特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量
と、特定疾患を有さない陰性対照の特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量と
の関係（例えば比率、好ましくは特定疾患を有する陽性対照の特定器官以外の器官におけ
る器官連関指標因子の量の値を、特定疾患を有さない陰性対照の特定器官以外の器官にお
ける器官連関指標因子の量の値で除した値）から、特定疾患の病期毎に、器官連関指標因
子のパターンを決定する。このように特定疾患の病期毎に決定した器官連関指標因子のパ
ターンは、標準データ２として例えば記録装置に記録しておく。さらに、標準データ２を
外部のサーバに記録することもできる。
【０２７４】
標準データＹ１を得るために、公知の疾患データベース、文献、タンパク質及び遺伝子
データベース等から、器官連関指標因子の機能の情報や各疾患や症状時の発現量の情報を
取得することができる。公共の疾患データベースの一例としては、例えば上記５−１．で
述べた疾患情報データベースを挙げることができる。
【０２７５】
標準データＹ２を取得するために、はじめに既存物質を投与された陽性対照の個体から
、及び必要に応じて陰性対照の個体の器官より採取された細胞又は組織から、器官連関指
標因子を抽出する（抽出工程）。器官関連因子の抽出方法は、特に制限されず公知の方法
により行うことができる。器官連関指標因子がＲＮＡ又は代謝物質である場合には、例え
ば上記２．に記載の方法に従って行うことができる。ここで、陰性対照は、疾患を有して
いない陰性対照と同義に扱われる場合があり、未処置の動物又はシャムモデル動物等が含
まれる。既存物質を投与された陽性対照の個体の器官から細胞又は組織を採取するタイミ
ングは、その既存物質の体内動態に応じて、個体においてその物質の効能又は効果が現れ
る時、その効果が持続している期間内、又は効果が切れる時、効果が切れた後のいずれか
において行えばよい。
【０２７６】
次に、抽出工程で抽出された器官連関指標因子を同定及び定量する（同定・定量工程）
。器官連関指標因子を同定及び定量する方法は、器官連関指標因子を同定又は定量するこ
とができる限り制限されない。例えば、器官連関指標因子がＲＮＡ又は代謝物質である場
合には、上記２．に記載したＲＮＡの解析方法、又は代謝物質の測定方法にしたがって行
うことができる。
【０２７７】
標準データＹ３を取得するためには、標準データＹ２を取得する方法において、上記既
存物質を投与された陽性対照の個体に代えて、疾患を有する陽性対照の個体を使用するこ
とができる。疾患を有する陽性対照としては、疾患を自然発症した動物、疾患モデル動物
、遺伝子組換え動物等を使用することができる。
【０２７８】
抽出工程、同定・定量工程は、標準データＹ２を取得する方法にしたがうことができる
。ここで、当該疾患を有する陽性対照の個体は、未治療であってもよく、治療（既存物質
の投与）が施されていてもよい。
【０２７９】
次に、上記同定・定量工程で定量した当該器官連関指標因子の量から、器官連関指標因
子の標準データＹを決定する（決定工程）。上記同定・定量工程で得られた当該器官連関
指標因子の量は、そのまま標準データＹとして用いてもよい。好ましくは標準データＹ２
は、「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の
同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係を求めてもよく、より好ましくは、
「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一
の器官における器官連関指標因子の量」の比として求めてもよく、さらに好ましくは「既
存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」÷「陰性対照の同一の器
官における器官連関指標因子の量」の比として求めてもよい。また別の態様としては、標
準データＹ３は、「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」
と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係として求めてもよく
、好ましくは「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「
陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」の比として、より好ましくは「疾
患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」÷「陰性対照の同一の
器官における器官連関指標因子の量」の比を求めてもよい。
【０２８０】
標準データＹは、あらかじめデータベース化されていてもよく、被験データＸを取得す
る際に、取得してもよい。
【０２８１】
７−２．標準データ
本発明は、上述の作成方法により作成される標準データ１を含む。
【０２８２】
作成した標準データ１は、予測装置１の記録部１０３またはメモリ１０２に格納しても
よい。あるいは、作成した標準データ１は、予測装置１にローカルに接続する記憶装置に
格納してもよいし、予測装置１がネットワーク経由でアクセス可能な外部記憶装置、たと
えばサーバ装置の記憶装置などに格納してもよい。
【０２８３】
さらに、本発明は、上述した作成方法により作成される標準データ２を含む。
【０２８４】
作成した標準データ２は、予測装置２の記録部１０３またはメモリ１０２に格納しても
よい。あるいは、作成した標準データ２は、予測装置２にローカルに接続する記憶装置に
格納してもよいし、予測装置２がネットワーク経由でアクセス可能な外部記憶装置、たと
えばサーバ装置の記憶装置などに格納してもよい。
【０２８５】
また器官連関指標因子が、ＲＮＡである場合には、各既存物質を投与した各動物毎、又
は各疾患を有する動物毎に変動するＲＮＡをあらかじめ決定し、対象となるＲＮＡを検出
するためのマイクロアレイを作成しておいてもよい。この場合、変動とは前記比が１より
大きいか、１より小さい場合；好ましくは１．５より大きいか、０．６７より小さい場合
；より好ましくは２より大きいか、０．５より小さい場合；さらに好ましくは５より大き
いか、０．２より小さい場合をいう。
【０２８６】
本態様３によれば、被験物質のより正確で網羅的な効能や副作用の予測が可能になるだ
けでなく、既存物質の今まで知られていない新たな効能や副作用の同定が可能になる。さ
らには、得られたデータに基づいて、被験物質の副作用を防止する方法を検討することが
でき、好ましい効能があるのにも関わらず使用が限定的であった被験物質の新たな用途を
見出すことが可能となる。したがって、本態様３においては、被験データＸの変動に応じ
て、当該変動を相殺する、又は増強する薬剤を選択する工程が含まれてもよい。ここで被
験データＸの変動とは、前記比が１より大きいか、１より小さい場合；好ましくは１．５
より大きいか、０．６７より小さい場合；より好ましくは２より大きいか、０．５より小
さい場合；さらに好ましくは５より大きいか、０．２より小さい場合をいう。
【０２８７】
８．マイクロアレイ及びキット
本発明は、上記４．、５．及び／又は上記６．に記載の方法に使用されるマイクロアレ
イ（ＤＮＡチップともいう）を含む。
【０２８８】
マイクロアレイに搭載されるプローブは、上記１．に記載の核酸又はその核酸を鋳型と
して逆転写された及び増幅された核酸を検出することができるものであれば特に制限され
ない。搭載されるプローブとして好ましくは、前記１．で述べた１群の遺伝子から転写さ
れるＲＮＡ又は１群の遺伝子から転写されるＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮ
Ａの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブであり、より
好ましくは２群の遺伝子から転写されるＲＮＡ又は２群の遺伝子から転写されるＲＮＡか
ら逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基
配列からなるプローブである。これらの中でも、ポリＡ配列を有する１群若しくは２群の
遺伝子から転写されるＲＮＡ又はポリＡ配列を有する１群若しくは２群の遺伝子から転写
されるＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部
が相補的な塩基配列からなるプローブが特に好ましい。
【０２８９】
例えば特定器官が心臓であり、特定疾患が心筋梗塞である場合、より具体的には、図３
０に記載された３群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも
１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選
択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡ
の塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。次に好
ましくは図３０に記載された４群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択され
る少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより転写される
ＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成さ
れるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブで
ある。次に好ましくは図３０に記載された５群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群
から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群の遺伝子のオーソログよ
り転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写に
よって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からな
るプローブである。次に好ましくは図３０に記載された６群の遺伝子から転写されるＲＮ
Ａよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子の
オーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡ
から逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩
基配列からなるプローブである。次に好ましくは図３０に記載された７群の遺伝子から転
写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７
群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又
はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部
が相補的な塩基配列からなるプローブである。最も好ましくは図３０に記載された８群の
遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体
に存在する８群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１
種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少
なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。
【０２９０】
例えば特定器官が脳であり、特定疾患が認知症である場合、より具体的には、図３４に
記載された３群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種
若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択さ
れる少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩
基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。次に好まし
くは図３４に記載された４群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少
なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮ
Ａより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成される
ｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである
。次に好ましくは図３４に記載された５群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から
選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群の遺伝子のオーソログより転
写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によっ
て合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプ
ローブである。次に好ましくは図３４に記載された６群の遺伝子から転写されるＲＮＡよ
りなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子のオー
ソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから
逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配
列からなるプローブである。次に好ましくは図３４に記載された７群の遺伝子から転写さ
れるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の
遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこ
のＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相
補的な塩基配列からなるプローブである。
【０２９１】
例えば特定疾患が腫瘍である場合、より具体的には、図３６、３８又は３９に記載され
た３群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは
上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少な
くとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に
対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。次に好ましくは図３
６、３８又は３９に記載された４群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択さ
れる少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより転写され
るＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成
されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブ
である。次に好ましくは図３６、３８又は３９に記載された５群の遺伝子から転写される
ＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群の遺伝
子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲ
ＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的
な塩基配列からなるプローブである。次に好ましくは図３６、３８又は３９に記載された
６群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上
記個体に存在する６群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なく
とも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対
して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。次に好ましくは図３６
、３８又は３９に記載された７群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択され
る少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログより転写される
ＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成さ
れるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブで
ある。
【０２９２】
マイクロアレイに搭載されるプローブは、ＤＮＡであってもＲＮＡであってもよいが、
ＤＮＡであることが好ましい。プローブの長さは、マイクロアレイのキャプチャープロー
ブとして使用できる長さであれば特に制限されないが、好ましくは１００  ｍｅｒ程度で
あり、より好ましくは６０  ｍｅｒ程度であり、さらに好ましくは、２０〜３０  ｍｅｒ
程度である。プローブは、公知のオリゴヌクレオチド合成機等を使用して製造することが
できる。
【０２９３】
マイクロアレイの基板も、核酸プローブを固相化できるものであれば特に制限はないが
、例えばガラス、ポリプロピレン等のポリマー、ナイロン膜等である。
【０２９４】
プローブを基板上に固定する方法も、故知の方法にしたがって行うことができ、例えば
プローブを固定するための反応性基を含むスペーサーやクロスリンカーを使用することが
できる。
【０２９５】
さらに本発明は、上記４．、上記５．及び／又は上記６．に記載の方法で使用される前
記マイクロアレイを含むキットを含む。本発明のキットは、前記マイクロアレイの他、マ
イクロアレイに搭載されたプローブが検出することができる核酸の情報及びそのプローブ
の位置に関する情報を記録した紙、コンパクトディスク等の媒体、又はこれらの情報にア
クセスするための情報を記録した紙、コンパクトディスク等の媒体を含むことが好ましい
。
【０２９６】
また、キットには、ハイブリダイゼーションに使用されるバッファー等が添付されてい
てもよい。
【０２９７】
９．付記事項
以上のような実施の形態で説明した、多器官連関システムを基盤とした予測装置、及び
予測プログラムは、コンピュータの処理により、疾患に対する効能または副作用の存在に
ついて、「遺伝子の候補」を基に、疾患に関する公知のデータベースに対する照合の結果
を予測結果として出力することが可能である。また、多器官連関システムを基盤とした予
測装置、及び予測プログラムは、オペレータに「遺伝子の候補」を提示したり、さらに、
当該遺伝子の候補に関連する「効能や副作用」をオペレータが把握しやすい態様で提示す
ることにより、オペレータによる予測を支援する装置、オペレータによる予測を支援する
プログラムとしても、機能することが可能である。
【０２９８】
実施例
以下に実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定し解釈され
るものではない
【０２９９】
Ｉ. i-Organs
１．心筋梗塞モデル
１−１．心筋梗塞モデルマウスの作製及び臓器摘出・血液採取
8〜12週齢のオスICRマウスを2〜2.5%のイソフルラン(Abbott Japan, Wako Japan)で麻
酔し、20-gaugeの静脈用カテーテルで気管挿管した。人工呼吸はvolume-controlled resp
irator (Harvard Apparatus)で１サイクル200μLになるように設定し、１分間に110サイ
クルで行った。マウスの毛を脱毛剤で除いた後に開胸し、左心耳の1〜2mm下の左冠動脈を
8-0ナイロン縫合糸で縛り、閉塞は左心室壁の色の変化（青白くなる）で確認した。切り
開いた肋骨と肋骨の間は5-0シルク糸で縫合し、皮膚は9 mm Autoclipにて縫合した。手術
後に37℃に設定したホットプレートに置き30分間覚醒を待った。Sham手術マウスは左冠動
脈の下に縫合糸を通しただけで縛らず、その他はすべて同じ作業を行った。その後心機能
は心エコー測定にてモニタリングし、心筋梗塞後1時間、6時間、1日、7日、8週間後に心
臓、脳、腎臓、脂肪組織、脾臓、肝臓、肺、精巣、筋肉、膵臓、胸腺、骨髄、耳（軟骨部
分を含まない皮膚、以下同じ）といった組織を摘出して液体窒素で速やかに凍結後-80℃
にて保存した。また心筋梗塞後1日、7日、8週間に尾静脈よりヘパリンリチウム処理済み
微量採血管（テルモ株式会社）で採血を行った。採取した血液はノボ・ヘパリン（持田製
薬株式会社）でリンスした1.5 mLチューブに移して15,000 rpm 5分間遠心し、上澄み（血
漿）を分離し-80℃にて保存した。臓器摘出用のマウスと血液採取用のマウスは別に用意
した。
【０３００】
１−２．心エコー測定
上記心筋梗塞モデルマウスが、適切に作製されていることを心エコーを用いて評価した
。
【０３０１】
心エコー測定はToshiba Diagnostic Ultrasound System Machin (Aplio MX SSA-780A)
及びVevo2100 Imaging System（プライムテック株式会社）で心筋梗塞後1時間、6時間、1
日、7日、2週間、4週間、6週間、8週間のマウスで測定した。マウスは2-2.5%のisofluran
eにて麻酔後、心臓の動きをlong-axis 2D-mode viewとM-mode viewにて記録した。long-a
xis 2D-mode viewで拡張期と収縮期での空腔の直径を測定し、左心室の収縮機能は駆出率
（%EF）で評価した。%EF =[(EDv - ESv)/EDv ] × 100
EDv：拡張期末期の直径
ESv：収縮期末期の直径
冠動脈を結紮後、%EF値が低下しなかったマウスは、結紮失敗と見なし実験から排除し
た。また、結紮後、%EF値が低下したにもかかわらず、後日当該値の再上昇が認められた
マウスも、結紮が何らかの原因で解けたと判断し、実験から排除した。
【０３０２】
１−３．代謝物質の解析
（１）代謝産物の抽出及び誘導化
脂肪、膵臓、精巣ではジルコニア（Zr）ビーズ（5 mm×2個、3 mm×5個、1.5 mm×50個
）の入った破砕用チューブ（バイオメディカルサイエンス社）に組織とメタノール（組織
100 mgに対して100 μL）を入れ、セルデストロイヤーPS1000（バイオメディカルサイエ
ンス社）で破砕した（4,260 rpm、45秒間を2回）。その後50mg相当の組織に500μLのメタ
ノール（内部標準である2-イソプロピルリンゴ酸を含む）を加え、セルデストロイヤーに
て混ぜ、サンプルとして使用した（4,260 rpm、45秒間を1回）。脾臓、肺ではZrビーズ（
5 mm×2個、3 mm×5個、1.5 mm×50個）の入った破砕用チューブに組織試料100mgと500μ
Lのメタノール（2-イソプロピルリンゴ酸0.5mg/mL水溶液20μLを含む）を加え、セルデス
トロイヤーで破砕したものをサンプルとした（4,260 rpm、45秒間を2回）。心臓、脳、腎
臓、肝臓、筋肉ではZrビーズ（5 mm×2個、3 mm×5個、1.5 mm×50個）の入った破砕用チ
ューブに組織試料と500μLのメタノール（2-イソプロピルリンゴ酸を含む）を加え、セル
デストロイヤーで破砕した（4260rpm、45秒間を2回）。その後15,000 rpmで15分間遠心し
て上澄みを別のチューブに移した。そのうち50 mg相当をさらに別の新しいチューブに移
してそれをサンプルとして使用した。血漿サンプルでは血漿サンプル10μLに500μLのメ
タノール（2-イソプロピルリンゴ酸を含む）を加えてボルテックスで30秒間撹拌し、10分
間室温においたものをサンプルとして使用した。これらのサンプルにMilli-Q水 200μLと
クロロホルム500μLを加えて、ボルテックスで30秒間撹拌し、7,100 rpmで5分遠心して水
層400μLを新しいチューブに回収した。そこにMilli-Q 200μLとクロロホルム 200μLを
加えて、再度ボルテックスで30秒間撹拌し、7,100 rpmで5分間遠心した。その後水層400
μLを限外濾過ユニットカップ（Hydrophlic PTFE membrane、0.2μm；ミリポア）に移し1
0,000 rpmで15分間遠心し、分析するまで-80℃にて保管した。サンプルは測定の前に10mg
もしくは10μL相当分のサンプルを減圧乾燥し、20 mg/mL メトキシアミン塩酸塩を含むピ
リジン溶液50μLを添加し37℃で90分間シェイカーにて振盪した。その後さらにN-メチル-
N-トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（MSTFA）を50μLを添加し37℃で30分間シ
ェイカーにて振盪し、トリメチルシリル化させた。
【０３０３】
（２）GCMS測定
GCMSにはGCMS-TQ8030（島津製作所）を、GC用のキャピラリーカラムにはDB-5(30m x 内
径0.25 mm x 膜厚1.00 μm) (Agilent Technologies)を用いた。GCの昇温条件は100℃か
ら320℃までを4℃／分の速度で上昇させた。注入口温度は280℃とし、キャリアガスには
ヘリウムを用い、39.0cm／秒の速度で流した。電子イオン化のエネルギーは150 eVとし、
イオン源温度は200℃で、スキャンするm/zの範囲は45〜600とした。サンプルは1μLをイ
ンジェクションし、下記の条件で測定した。
【０３０４】
心臓_Split1:25_検出器電圧+0.3kV
脳_Split1;25_検出器電圧+0.2kV
腎臓_Split1:25_検出器電圧+0.3kV
肝臓_Split1:25_検出器電圧+0.3kV
膵臓_Split1:25_検出器電圧+0.3kV
骨格筋_Split1:25_検出器電圧+0.2kV
脂肪組織_Split1:3_検出器電圧+0.2kV
血漿_Split1:10_検出器電圧+0.1kV
脾臓_Split1:25_検出器電圧+0.2kV
肺_Split1:25_検出器電圧+0.3kV
精巣_Split1:10_検出器電圧+0.3kV
胸腺_Split1:25_検出器電圧+0.3kV
【０３０５】
（３）GCMSデータの解析
データ解析ソフトであるGCMS solution Ver. 4.2とGCMS代謝成分データベース（島津製
作所）を用いて検索を行った。対象項目は図２８に記載の代謝物質とした。代謝物の同定
のために、推測された保持時間と少なくとも2つの特異的ピーク（ターゲットイオン、確
認イオン）のm/zの存在と比率を確認した。同定された代謝産物はターゲットイオンのピ
ーク面積を計測し、内部標準（2-イソプロピルリンゴ酸）のピーク面積とサンプル量で補
正した。
【０３０６】
GCMSによって検出された代謝物質に関し、心筋梗塞モデルマウスで検出された代謝物質
の上記補正されたピーク面積の値をShamのこの代謝物質に対応する値で除し、その値（[M
I/Sham]値ともいう）が１より大きい又は１より小さいものを、図２９に示した。なお、
１つの代謝物質について複数種のトリメチルシリル化誘導体が存在する代謝物質について
は、複数種の誘導体合計の値をもとめた。
【０３０７】
１−４．RNAの解析
（１）各組織からのRNA抽出（RNAseq用）
凍結保存された各組織をTRIzol Reagent (Life technologies)中で、PT 10-35 6T Polytr
on homogenizer (KINEATICA) にて組織をホモジナイズした。その後タンパク質を分離す
るため室温にて5分インキュベート後、1 mL のTRIzolに対して0.2mLのクロロホルムを加
え、チューブの蓋をした後に15秒間激しくボルテックスした。撹拌後3分室温でインキュ
ベートし、4℃で15分間12,000 gで遠心し、RNAを含む水相を新しいチューブに回収した。
回収した水相に等量の70％エタノールを加え撹拌後、RNeasy mini column (Qiagen)に700
μLずつアプライしRNeasy mini kit（Qiagen） 標準プロトコルに従って精製RNAを回収し
た。回収したRNAは1％アガロース電気泳動及びNanodrop にて品質及び濃度の確認を行っ
た。
【０３０８】
（２）RNAseqデータの取得
上記試料を使用してRNAseqのデータを以下の手順で取得した。
【０３０９】
ｉ．品質検査
下記項目にて、受入サンプルの品質検定を行った。
・Nanodrop（分光光度計）を用いた濃度測定
・Agilent 2100 Bioanalyzerによる濃度測定・品質の確認
【０３１０】
ｉｉ．サンプル調製
品質検定に合格したTotal RNAについて、500~1000ng のTotal RNAをテンプレートとして
イルミナ社TruSeq RNA Sample Prep Kit を用いて標準プロトコルに従い下記の要領でシ
ーケンス用ライブラリ調製を行った。
（a）Oligo-dT ビーズを用いたpoly(A)-RNAの精製
（b）poly(A)-RNA断片化
（c） 逆転写/2nd鎖cDNA合成
（d） 末端修復・3'A付加
（e） アダプターライゲーション
※アダプターには、各検体識別用のインデックスタグを含む。
（f） PCR増幅
（g） AMPure XP ビーズによる精製・低分子除去（＜200bp） 
【０３１１】
ｉｉｉ．次世代シーケンサによるデータ取得
次世代シーケンサ「Illumina HiSeq」を使用し、Single-Read法  100塩基読み取りにより
塩基配列データを取得した。
【０３１２】
（３）RNAseqデータの解析とheat map作成
（３−１）次世代シーケンサ出力データの解析
上記出力データについて、下記に挙げる情報処理を実施した。
ｉ．ベースコール：出力された解析生データ（画像データ）より、塩基配列のテキスト
データを取得した。
ｉｉ．フィルタリング：所定のフィルタリングによるリードデータの選別を行った。
ｉｉｉ．Index配列による振り分け：Index情報による各サンプルデータの振り分けを行
った。
【０３１３】
（３−２）出力されたデータの2次解析
Illumina Hiseqにて得られたデータファイル（Fastq形式）をローカルサーバーにダウ
ンロードしたGalaxy (https://usegalaxy.org/) 上にアップロードした。その後マウスゲ
ノムマップ情報mm9に各配列をマッピングするためにBowtie2（http://bowtie-bio.source
forge.net/bowtie2/index.shtml） を用いて解析した。Bowtie2で得られたBAMファイルを
Cufflinks (http://cole-trapnell-lab.github.io/cufflinks/) にて解析することで遺伝
子毎（図２５に示す各遺伝子）にFPKM（RPKM）を算出した。
【０３１４】
（３−３）RNAの分類
心筋梗塞モデルマウスでのRNA発現量（FPKM値）をSham手術マウスの対応するRNAの発現
量（FPKM値）で除した値（以下、［MI／Sham］ともいう）が１より大きいか１より小さい
RNAを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大きいか０．５よ
り小さいRNAを６群、５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した（図３０）。
３群のRNAは、心筋梗塞モデルマウスにおいて、左冠動脈結紮後8週間以内に、被験器官（
心臓、大脳、肺、腎臓、脂肪組織、肝臓、骨格筋、精巣、脾臓、胸腺、骨髄、膵臓、耳）
において発現が認められる、すなわちFPKMの値が1以上となる遺伝子である。
【０３１５】
さらに、RNAの解析を行った中で、MI／Shamが5より大きいRNA及び0．2より小さいRNAに
ついて、器官毎のRNA発現の経時的変化を図３１に示した。
【０３１６】
（４）cDNA合成とリアルタイムPCRによる相対的発現量定量
RNAの解析を行った中で、［MI／Sham］が、より大きい、又はより小さい遺伝子を選択
し、リアルタイムPCRで発現を確認した（図３２）。
【０３１７】
各組織から得られたTotal RNA  1 μgをcDNA合成のテンプレートとしOligo dT20プライ
マーを用いてSuperscrtipt III First-Strand Synthesis Supermix (Life technologies)
の標準プロトコルに従いcDNAを合成した。合成されたcDNAを10倍希釈したTEバッファー（
10mM Tris-HCl pH8.0、0.1 mM EDTA）にて20倍希釈した後 、LightCycler 480 SYBR Gree
n I Master (Roche) の標準プロトコルに従い、LightCycler480II (Roche) にてリアルタ
イムPCRを行いCp値を測定した。各遺伝子で得られたCp値はreference geneとしてβ２−
ミクログロブリン（B2m）もしくはMaeaのCp値と比較することでreference geneに対する
各遺伝子の相対的発現量を定量し、［MI／Sham］を求めた。リアルタイムPCRで使用した
プライマーペアは表１０−１〜表１０−３の通りである。ただし、Hba-aのプライマーセ
ットではHba-a1とHba-a2をPCRで区別することはできず、Hbb-bのプライマーセットではHb
b-b1、Hbb-bs及びHbb-btをPCRで区別することはできないため、サンプル中にHba-a1とHba
-a2、又はHbb-b1、Hbb-bs及びHbb-btが存在する場合には、発現量はその合計となる。
【０３１８】
２．若年性認知症モデル
２−１．若年性認知症モデルマウス、及び器官摘出・血液採取
若年性認知症モデルマウスとしてSAMP8/Ta Slc（以下、「SAMP8」ともいう；日本ＳＬ
Ｃ株式会社）の雄を用い、コントロールマウスとしてSAMR1/Ta Slc（以下、「SAMR1」と
もいう；日本ＳＬＣ株式会社）の雄を使用した。SAM系マウスは、竹田俊男（Jpn. J. Hyp
., 51, 569-578, 1996）で報告された老化促進モデルマウスである。
【０３１９】
SAMP8及びSAMR1のそれぞれの系統のマウスにおいて８週齢（早期）、16週齢（中期）及
び32週齢（後期）の時点で各10匹につきステップスルーテストを実施し、初期、中期、後
期それぞれ6匹ずつマウスを選択した。
【０３２０】
（１）ステップスルーテスト
１日目に馴化及び獲得試行を行い、２日目に再生試行を行った。各試行はシャトルボッ
クス（室町機械）を用いて行った。シャトルボックスは片側が明室、もう片側が暗室の構
造であり、２室の間に開閉式の仕切りがあり、暗室のみ通電を行った。
【０３２１】
馴化ではマウスを明室に入れて、その10秒後に仕切りを開けた。マウスが暗室に移動し
た直後に仕切りを閉め、10秒間そのままにした。通電によるショックは与えなかった。
【０３２２】
獲得試行ではマウスを明室に入れて、その10秒後に仕切りを開けた。ここから潜時（暗
室に移動するまでの時間）を最長300秒まで測定した。マウスが暗室に移動した場合は速
やかに仕切りを閉め。通電によるショック（0.2 mA，3秒）を１回負荷した。300秒経過し
ても、マウスが暗室に移動しない場合は、強制的に暗室に移動させて仕切りを閉め、通電
によるショック（0.2 mA，3秒）を1回負荷した。
【０３２３】
再生試行では、マウスを明室に入れて、その10秒後に仕切りを開けた。ここから潜時（
暗室に移動するまでの時間）を最長300秒まで測定した。
【０３２４】
（２）動物の選択及び群分け
それぞれの系統と週齢のマウスについて、ステップスルーテストの再生試行の潜時の平均
値を求めた。この平均値に再生試行の潜時が近い順に、それぞれ同じ動物種と週齢のマウ
スを６匹ずつ（RNA抽出用に３匹、代謝物質抽出用に３匹）選抜した。同じ潜時の場合は
、個体識別番号の小さいものを選抜した。
【０３２５】
ステップスルーテストの結果を表６に示す。
【０３２６】
【表６】
2018057379.tif 000020
【０３２７】
（３）器官摘出・血液採取
代謝物質を抽出するために器官を採取するマウスについては、はじめに、イソフルラン
麻酔下で開腹し、注射筒と注射針を用いて腹部大静脈より採血した。得られた血液は微量
採血管（BD Microtainer Tubes with K2E（K2EDTA））に採取した。遠心分離まで氷中に
て保管し、遠心分離後、血漿分離した。得られた血漿は、-80℃にて保存した。採血後、
各器官を摘出するために、頸椎脱臼によりマウスを安楽死させ、14器官（心臓、脳、腎臓
、脂肪組織（精巣上体周囲）、褐色脂肪、脾臓、肝臓、肺、精巣、筋肉、膵臓、胸腺、胃
、大腸、を摘出した。摘出した器官は、湿重量を測定した後，液体窒素で速やかに凍結後
-80℃にて保存した。
【０３２８】
RNAを抽出するために器官を摘出するマウスについては，無麻酔下で頸椎を脱臼させ，
安楽死させ、16器官（筋肉、褐色脂肪、心臓、肺、胸腺、腎臓、肝臓、大腸、胃、脂肪組
織（精巣上体周囲）、精巣、脾臓、膵臓、脳、耳、骨髄）を摘出し、湿重量を測定した後
，液体窒素で速やかに凍結後-80℃にて保存した。
【０３２９】
２−２．代謝物質の測定
（１）代謝産物の抽出
脳、脂肪組織（精巣上体周囲）、褐色脂肪、脾臓、膵臓、精巣、胃、大腸、肝臓、腎臓
、肺、心臓、骨格筋はジルコニア（Zr）ビーズ（5 mm×5個、10 mm×1個）の入った破砕
用チューブ（バイオメディカルサイエンス社）に組織と内部標準物質（Solution ID: 304
-1002；HMT）を含む50%アセトニトリル（組織50 mgに対して1500μLの割合）を入れ、シ
ェイクマスターネオV.1.0（バイオメディカルサイエンス社）で破砕したものをサンプル
とした（1,500 rpm、60秒間を3回）。
【０３３０】
胸腺は、ジルコニア（Zr）ビーズ（5 mm×1個、3 mm×5個）の入った破砕用チューブ（
バイオメディカルサイエンス社）に組織と内部標準物質（Solution ID: 304-1002；HMT）
を含む50%アセトニトリル（組織50 mgに対して1500μLの割合）を入れ、トミー精工、MS-
100Rで破砕した（1,500 rpm、60秒間を3回）。破砕が不十分な場合は、破砕されるまで行
った。
【０３３１】
破砕後のサンプルを、遠心（2,300 X g 4℃ 5分間）し、上清800μLを限外濾過ユニッ
トカップ（UFC3LCCNB-HMT、5k；HMT）（9,100 X g 4℃ 5時間）を用いて限外濾過した。
限外濾過後のサンプルを減圧乾燥し、MiliQ 50μLに再溶解し、測定に供した。
【０３３２】
血漿は、サンプル50μLに内部標準物質（Solution ID: 304-1002；HMT）を含むメタノ
ール450μL、クロロホルム500μL、MiliQ 200μLを加えて撹拌し、遠心（2,300 X g 4℃ 
5分間）し、上清400μLを限外濾過（UFC3LCCNB-HMT、5k；HMT）（9,100 X g 4℃ 5時間）
した。限外濾過後のサンプルを減圧乾燥し、減圧乾燥物をMiliQ 50μLに溶解し、測定に
供した。
【０３３３】
（２）CE-MS測定
CE-MSには、Agilent CE-TOFMS system（Agilent Technologies 社）をCE用のキャピラ
リーカラムには、Fused silica capillary i.d. 50 μm × 80 cmを用いた。CE-の泳動用
バッファーには、カチオン用；Cation Buffer Solution (p/n : H3301-1001；HMT)、アニ
オン用Anion Buffer Solution (p/n : I3302-1023；HMT)を用いた。
【０３３４】
＜カチオン側測定条件＞
サンプル注入条件を Pressure injection 50 mbar, 10 sec、CEの泳動電圧を27kVで電
気泳動を行った。電子イオン化のエネルギーを4,000Vとし、スキャンする範囲を50〜1000
とした。サンプルは、5nLをインジェクションした。
CE voltage : Positive, 27 kV
MS ionization : ESI Positive
MS capillary voltage : 4,000 V
MS scan range : m/z 50-1,000
Sheath liquid : HMT Sheath Liquid (p/n : H3301-1020)
【０３３５】
＜アニオン側測定条件＞
サンプル注入条件を Pressure injection 50 mbar, 25 sec、CEの泳動電圧を30kVで電
気泳動を行った。電子イオン化のエネルギーを3,500Vとし、スキャンする範囲を50〜1000
とした。サンプルは、5nLをインジェクションした。
CE voltage : Positive, 30 kV
MS ionization : ESI Negative
MS capillary voltage : 3,500 V
MS scan range : m/z 50-1,000
Sheath liquid : HMT Sheath Liquid (p/n : H3301-1020)
【０３３６】
（３）CE-MSデータの解析
図２８に示す代謝物質について解析を行った。検出されたピークは、自動積分ソフトウ
ェアのMasterHands ver.2.16.0.15（慶應義塾大学開発）を用いて、シグナル/ノイズ (S/
N) 比が3 以上のピークを自動抽出し、質量電荷比 (m/z)、ピーク面積値、泳動時間 (Mig
ration time: MT)を用いて代謝物の同定を行った。対象項目は、HMT CE-MSアノテーショ
ンリストに記載の代謝物質とした。
同定された代謝産物はターゲットイオンのピーク面積を計測し、内部標準のピーク面積と
サンプル量で補正した。
【０３３７】
SAMP8の代謝産物のピーク面積をSAMR1（コントロール）の代謝産物のピーク面積で除し
た値（[SAMP8／Control]の値）を、図３３に示した。
【０３３８】
２−３．RNAの解析
（１）各組織からのRNA抽出
凍結保存された各組織をTRIzol Reagent (Life technologies)中で、Cell Destroyer PS1
000 (Pro Sense inc) あるいは、 PT 10-35 6T Polytron homogenizer (KINEATICA) にて
組織をホモジナイズした。その後タンパク質を分離するため室温にて5分インキュベート
後、1 mL のTRIzolに対して0.2mLのクロロホルムを加え、チューブの蓋をした後に15秒間
激しくボルテックスした。撹拌後3分室温でインキュベートし、4℃で15分間12,000 gで遠
心し、RNAを含む水相を新しいチューブに回収した。回収した水相に等量の70％エタノー
ルを加え撹拌後、RNeasy mini column (Qiagen)に700μLずつアプライしRNeasy mini kit
（Qiagen） 標準プロトコルに従って精製RNAを回収した。回収したRNAは1％アガロース電
気泳動及びNanodrop にて品質及び濃度の確認を行った。
【０３３９】
（２）RNAseqデータの取得
上記試料を使用してRNAseqのデータを以下の手順で取得した。
【０３４０】
ｉ．品質検査
下記項目にて、受入サンプルの品質検定を行った。
・Agilent 2200 TapeStationSytemによる濃度測定・品質の確認
【０３４１】
ｉｉ．サンプル調製
品質検定に合格したTotal RNAについて、500~1000ng のTotal RNAをテンプレートとし
てイルミナ社TruSeq RNA Sample Prep Kit を用いて標準プロトコルに従い下記の要領で
シーケンス用ライブラリ調製を行った。
（a）Oligo-dT ビーズを用いたpoly(A)-RNAの精製
（b）poly(A)-RNA断片化
（c） 逆転写/2nd鎖cDNA合成
（d） 末端修復・3'A付加
（e） アダプターライゲーション
※アダプターには、各検体識別用のインデックスタグを含む。
（f） PCR増幅
（g） AMPure XP ビーズによる精製・低分子除去（＜200bp） 
【０３４２】
ｉｉｉ．次世代シーケンサによるデータ取得
次世代シーケンサ「Illumina HiSeq 4000」を使用し、Paired-End法  100塩基読み取り
により塩基配列データを取得した。
【０３４３】
（３）RNAseqデータの解析とheat map作成
（３−１）次世代シーケンサ出力データの解析
上記出力データについて、下記に挙げる情報処理を実施した。
ｉ．ベースコール：出力された解析生データ（画像データ）より、塩基配列のテキスト
データを取得した。
ｉｉ．フィルタリング：所定のフィルタリングによるリードデータの選別を行った。
ｉｉｉ．Index配列による振り分け：Index情報による各サンプルデータの振り分けを行
った。
【０３４４】
（３−２）出力されたデータの2次解析
Illumina Hiseqにて得られたデータファイル（Fastq形式）をローカルサーバーにダウ
ンロードしたGalaxy (https://usegalaxy.org/) 上にアップロードした。その後マウスゲ
ノムマップ情報mm10に各配列をマッピングするためにBowtie2（http://bowtie-bio.sourc
eforge.net/bowtie2/index.shtml） を用いて解析した。Bowtie2で得られたBAMファイル
をCufflinks (http://cole-trapnell-lab.github.io/cufflinks/) にて解析することで遺
伝子毎（図２６に示す各遺伝子）にFPKMを算出した。
【０３４５】
（３−３）RNAの分類
SAMP8のRNA発現量（FPKM値）をSAMR1（コントロール）の対応するRNAの発現量（FPKM値
）で除した値（以下、［SAMP8／Control］ともいう）が１より大きいか１より小さいRNA
を４群、１．５より大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大きいか０．５より
小さいRNAを６群、５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した（図３４）。３
群のRNAは、SMAP8が32週齢になるまでにおいて、いずれかの被験器官で発現が認められる
、すなわちFPKMの値が1以上となる遺伝子である。
【０３４６】
さらに、RNAの解析を行った中で、７群のRNAについて、器官毎の経時的変化を図３５に
示した。
【０３４７】
３．神経膠腫モデル
３−１．神経膠腫モデルマウス、及び器官摘出・血液採取
7週齢の雄NOD/ShiJic-scid JCIマウスを、移植当日までに、バリカンを用いて頭部の毛
刈りを無麻酔下で行った。三種混合麻酔液（(i)塩酸メデトミジン、商品名：ドミトール
、日本全薬工業株式会社、(ii)ミタゾラム、商品名：ドルミカム、アステラス、(iii)酒
石酸ブトルファノール、商品名：ベトルファール Meiji Seikaファルマ株式会社）の腹腔
内投与により、動物を深麻酔に誘導した。
【０３４８】
脳定位固定装置（型番：68012、RWD社）を用いて、動物の頭部を固定し、頭部の皮膚を
切開して、頭蓋骨を露出させた。脳定位固定装置を操作して、移植部位の上部に位置する
頭蓋骨上に注射針を触れさせて、印を付けた。歯科用ドリルを用いて、頭蓋骨の印の箇所
に穴を開けた。
【０３４９】
ヒト神経膠芽腫U87-MGの細胞懸濁液（移植細胞濃度：1×108 cells/mL）を充填したマ
イクロシリンジ（型番：80300、ハミルトン社）を脳定位固定装置に付属のManual Stereo
taxic Injector（型番：68606、RWD社）に取り付けた。マイクロシリンジの針の周囲に付
着した細胞懸濁液は拭取った。脳定位固定装置の電極ホルダーのダイアルを回し、マイク
ロシリンジの針先を移植部位の硬膜までゆっくりと下げた。硬膜を破り、脳脊髄液の流出
を確認した後、そこからゆっくりと脳実質内3 mmの深さまで刺入した。Manual Stereotax
ic Injector のダイアルを回し、2 μLの細胞懸濁液を2分間かけて注入した。逆流がない
こと、マイクロシリンジの目盛りが2 μL進んだことを確認した。注入後、5分間保持した
。その後、電極ホルダーのダイアルを逆方向にゆっくりと回し、マイクロシリンジの針を
2分間かけて抜いた。マイクロシリンジの針を抜いた後、細胞懸濁液が認められる場合、
滅菌ガーゼでふき取った。ナイロン製縫合糸で切開した部位を縫合した。塩酸アチパメゾ
ール（商品名：アンチセダン、日本全薬工業（株））を腹腔内に投与して、麻酔から覚醒
させて飼育ケージに戻した。なお、媒体移植群（コントロール）は細胞懸濁液の代わりに
媒体であるPBSのみを脳内に投与した。
【０３５０】
移植3日目及び7日目に頚椎脱臼により動物を安楽死させ、16臓器（筋肉、褐色脂肪、心
臓、肺、腎臓、肝臓、大腸、胃、脂肪組織（精巣上体周囲）、精巣、脾臓、膵臓、左脳、
右脳、耳、骨髄）及び血液を採取し、湿重量を測定した後，液体窒素で速やかに凍結後-8
0℃にて保存した。
【０３５１】
３−２．RNAの解析
各組織からのRNA抽出、RNAseqデータの取得、RNAseqデータの解析とheat map作成、出
力されたデータの2次解析は、上記「Ｉ．iOrgans」の２−１．及び２−３．にしたがった
。 
【０３５２】
神経膠腫モデルマウスでのRNAの発現量（FPKM値）をコントロール群マウスの対応するR
NAの発現量（FPKM値）で除した値（以下、［Glioma／Control］ともいう）が１より大き
いか１より小さいRNAを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より
大きいか０．５より小さいRNAを６群、５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類
した（図３６）。３群のRNAは、神経膠腫を移植してから７日目までに、被験器官におい
て発現が認められる、すなわちFPKMの値が1以上となる遺伝子である。
【０３５３】
さらに、RNAの解析を行った中で、７群のRNAについて、器官毎の経時的変化を図３７に
示した。
【０３５４】
４．ヒト腫瘍患者
４−１．ヒト腫瘍患者、及び健常人からの皮膚の採取・血液採取
ヒト検体の採取は、国立病院機構呉医療センター・中国がんセンター倫理審査委員会の
承認を得て実施された臨床研究「肺がん及び乳がん患者から採取した組織・体液の遺伝子
発現解析」の中で実施した。
【０３５５】
乳がん患者女性１名、肺がん患者男性１名から血液を採取した。また、乳がん患者女性
２名、肺がん患者男性１名から皮膚を採取した。患者は、以下の基準に合致する者を選択
した。
【０３５６】
（選択基準）
（１） 肺がん及び乳がんと診断され手術を施行予定の患者
肺がんは非小細胞肺がん臨床病期StageI〜StageIIの患者
乳がんは臨床病期StageI〜StageIIの患者
（２） 本研究計画について十分理解し、本人による同意が可能な患者
（３） 同意取得時における年齢が満２０歳以上の患者
【０３５７】
（除外基準）
（１） 研究者が被験者として適当でないと判断した患者
（２） HBs抗原陽性者、HBc抗体陽性者、HCV抗体陽性者、HIV感染者、
HTLV-1感染者、Syphilis陽性者
（３） 過去にがんの既往のある患者
（４） 心筋梗塞の既往のある患者
（５） 糖尿病の既往のある患者
（６） 腎臓疾患の既往のある患者
【０３５８】
また健常人の女性５名から血液を採取した。また健常人の女性から胸部の皮膚は、BIOP
REDIC international社から入手した。
【０３５９】
血液は、Tempus Blood RNA Tube（Thermo Fisher Scientific） に３ｍLを採取し、採
取後直ちにチューブを激しく10秒間振りまぜて血液と安定剤が均一に混合した後-20℃で
保管した。
【０３６０】
皮膚は、使用時まで−80℃で保管した。
【０３６１】
３−２．RNAの解析
各組織からのRNA抽出、RNAseqデータの取得、RNAseqデータの解析とheat map作成、出
力されたデータの2次解析は、上記「Ｉ．iOrgans」の２−１．及び２−３．にしたがった
。 
【０３６２】
乳がん患者の皮膚のRNAの発現量（FPKM値）を健常人の皮膚の対応するRNAの発現量（FP
KM値）で除した値を求めた。この値が１より大きいか１より小さいRNAを４群、１．５よ
り大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大きいか０．５より小さいRNAを６群、
５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した（図３８）。３群のRNAは、FPKMの
値が1以上となるRNAである。
【０３６３】
肺がん患者の皮膚のRNAの発現量（FPKM値）を健常人の皮膚の対応するRNAの発現量（FP
KM値）で除した値を求めた。この値が１より大きいか１より小さいRNAを４群、１．５よ
り大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大きいか０．５より小さいRNAを６群、
５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した（図３９）。３群のRNAは、FPKMの
値が1以上となるRNAである。
【０３６４】
なお健常人間でばらつきが大きかったRNAについては、結果から除外した。より具体的
には、一方の健常人のFPKMの値ともう一方の健常人のFPKMの値の比をとり、当該比が×0.
75〜×1.25に入るRNAについてグループ分けを行った。
【０３６５】
FCGR3B、FPR1、HLA-DQA1、LINC00260、LOC286437、MALAT1、MIR1184-1、MIR1247、PRG4
、RPL21P44、RPPH1、RPS15AP10、SCARNA4、SNORA31、SNORA77、ZBTB20は、皮膚において
乳がん及び肺がん共に変動が大きかったため、癌のマーカーとなりうると考えられた。
【０３６６】
また、乳がん患者の血液のRNAの発現量（FPKM値）を健常人の血液の対応するRNAの発現
量（FPKM値）で除した値を求めた。が１より大きいか１より小さいRNAを４群、１．５よ
り大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大きいか０．５より小さいRNAを６群、
５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した（図４０）。３群のRNAは、FPKMの
値が1以上となるRNAである。
【０３６７】
肺がん患者の血液のRNAの発現量（FPKM値）を健常人の血液の対応するRNAの発現量（FP
KM値）で除した値を求めた。この値が１より大きいか１より小さいRNAを４群、１．５よ
り大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大きいか０．５より小さいRNAを６群、
５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した（図４１）。３群のRNAは、FPKMの
値が1以上となるRNAである。
【０３６８】
なお健常人間でばらつきが大きかったRNAについては、結果から除外した。より具体的
には、健常人間で各RNAのFPKMの値の平均（AV）と標準偏差（SD）を求め、SD値をAV値で
除した値が0.25より小さいRNAについてグループ分けを行った。
【０３６９】
HNRNPH2、HP、LOC283663、SNORA40、TCN2は、血液において乳がん及び肺がん共に変動
が大きかったため、癌のマーカーとなりうると考えられた。
【０３７０】
５．実施例
R-iOrgansの理論にしたがって、特定器官以外の細胞又は組織から得られた各器官にお
ける器官連関指標因子のパターンから、特定器官の疾患、及び病気が予測できることを実
証するため、心筋梗塞モデル、若年性認知症モデル、神経膠腫モデルの各７群のRNAに関
し、病期毎に各器官でのRNAの発現パターンの相関係数を求めた。相関係数は、スピアマ
ンの順位相関法と、Zスコア法を改変して求めた。
【０３７１】
また、２つの器官における器官連関指標因子のパターンの相関係数に基づいて類似度を
求めた。
【０３７２】
５−１．スピアマンの順位相関
解析ソフトRの関数cor (method=”spearman”)を使用して、計算した。結果を表７−１
〜７−３に示す。
【０３７３】
【表７−１】
2018057379.tif 000021
【０３７４】
【表７−２】
2018057379.tif 000022
【０３７５】
【表７−３】
2018057379.tif 000023
【０３７６】
表７−１〜表７−３に示すように、同じ器官において、疾患が異なる場合、ρ値が、0.
55を下回ることが示された。また、同じ器官、同じ疾患であっても病期が異なる場合、ρ
値が、0.75を下回ることが示された。言い換えれば、標準データ１と被験データのρ値が
0.55以上であれば、被験データが標準データ１と同じ疾患を有すると判断することができ
、標準データ１と被験データのρ値が0.75以上であれば、被験データが標準データ１と同
じ病期であると判断することができると考えられた。
【０３７７】
５−２．Zスコア応用法
被験データの遺伝子発現量を標準データの遺伝子発現量で遺伝子毎に割り、その値をlo
g2 でスケーリングした。スケーリングした値を xi とした（i=1,…,遺伝子数）。値 x_i
について、遺伝子全体での平均μ、分散 σ を求めた。
【０３７８】
ここで、とある遺伝子i についてのzスコアzi は下式で表される。
【０３７９】
【数３】
2018057379.tif 000024
【０３８０】
これは、遺伝子iのスケーリング値 xiが、遺伝子全体の平均からどれだけ離れているか
を定量した値になる。ここでは、遺伝子iがどれだけ遺伝子全体に対して特異な発現変動
をしているかを表している。この値は0に近ければ特異な発現変動をしていないことを表
し、0から遠いほど特異な発現変動をしていることを表しす。このスケーリング値zi の中
央値（Z’）をとることで、特異な発現変動をした遺伝子の程度を定量することができる
。
【０３８１】
解析には、Rを使用し数式1を計算するスクリプトを記述した。結果を表８−１〜８−３
に示す。
【０３８２】
【表８−１】
2018057379.tif 000025
【０３８３】
【表８−２】
2018057379.tif 000026
【０３８４】
【表８−３】
2018057379.tif 000027
【０３８５】
表８−１〜表８−３に示すように、同じ器官において、疾患が異なる場合、zi値が、0.
35より大きくなることが示された。また、同じ器官、同じ疾患であっても病期が異なる場
合、zi値が、0.15を下回ることが示された。言い換えれば、標準データ１と被験データの
zi値が0.35〜0の範囲であれば、被験データが標準データ１と同じ疾患を有すると判断す
ることができ、標準データ１と被験データのzi値が0.15〜0の範囲であれば、被験データ
が標準データ１と同じ病期であると判断することができると考えられた。
【０３８６】
５−３．２つの器官における器官連関指標因子のパターンの相関係数に基づく類似度の算
出
２つの器官における器官連関指標因子のパターンの相関係数から、後述するSTZ投与マ
ウスと前述の心筋梗塞モデルマウスの器官連関指標因子のパターンの類似度を求めた。
【０３８７】
心筋梗塞モデル(i)の各病期における脂肪組織(m)と骨髄(l)の間の器官連関指標因子(RN
Aの発現量(j))のパターンの相関係数を
2018057379.tif 000028
【０３８８】
とする。また、心筋梗塞モデル(i)の個体数を(n)とする。相関係数は上記スピアマンの順
位相関にしたがって算出した。今回の解析ではnは2である。
【０３８９】
このときの脂肪組織と骨髄の間の器官連関指標因子のパターンの相関係数は確率モデル
ｐ（下式）で表す。
【０３９０】
【数４】
2018057379.tif 000029
【０３９１】
（ここで、
2018057379.tif 000030
【０３９２】
は相関係数 
2018057379.tif 000031
【０３９３】
のn数の平均、
2018057379.tif 000032
【０３９４】
は相関係数 
2018057379.tif 000033
【０３９５】
のサンプル分散である。）
後述するSTZ投与モデルの脂肪組織と骨髄におけるRNAの発現量のパターンについても、
上記式を利用して、相関係数を求めた。この値を、
2018057379.tif 000034
【０３９６】
とする。
そのとき心筋梗塞モデルiに対する相関
2018057379.tif 000035
【０３９７】
の尤度
2018057379.tif 000036
【０３９８】
を以下の式で算出した。
【０３９９】
【数５】
2018057379.tif 000037
【０４００】
脂肪組織と骨髄の2つの器官間について、心筋梗塞モデルとSTZ投与モデルで尤度を求め
た結果を表９−１に示す。
【０４０１】
また、脂肪組織、骨髄、及び肝臓の３つの器官間でも、同様に心筋梗塞モデルとSTZ投
与モデルで尤度を求めた。はじめに心筋梗塞モデルの各病期における脂肪組織と骨髄の間
のRNAの発現量のパターンの相関係数、脂肪組織と肝臓の間のRNAの発現量のパターンの相
関係数、肝臓と骨髄の間のRNAの発現量のパターンの相関係数をそれぞれ求め、また、STZ
投与モデルの脂肪組織と骨髄の間のRNAの発現量のパターンの相関係数、脂肪組織と肝臓
の間のRNAの発現量のパターンの相関係数、肝臓と骨髄の間のRNAの発現量のパターンの相
関係数をそれぞれ求めた。
【０４０２】
次に心筋梗塞モデルの病期毎に、心筋梗塞モデルにおける脂肪組織と骨髄の間のRNAの
発現量のパターンの相関係数とSTZ投与モデルの脂肪組織と骨髄の間のRNAの発現量のパタ
ーンの相関係数の尤度、心筋梗塞モデルにおける脂肪組織と肝臓の間のRNAの発現量のパ
ターンの相関係数とSTZ投与モデルの脂肪組織と肝臓の間のRNAの発現量のパターンの相関
係数の尤度、及び心筋梗塞モデルの肝臓と骨髄の間のRNAの発現量のパターンの相関係数
、STZ投与モデルの肝臓と骨髄の間のRNAの発現量のパターンの相関係数の尤度を求めた。
心筋梗塞モデルの病期毎にこれらの尤度の積を求めた。その値を表９−２に示す。
【０４０３】
【表９−１】
2018057379.tif 000038
【０４０４】
【表９−２】
2018057379.tif 000039
【０４０５】
II. D-iOrgan
１．成獣マウスにおけるD-iOrgans解析
１−１．STZの投与と臓器の摘出
４週齢のオスC57BL/6NCr Slcマウスにストレプトゾトシン（STZ）の0.01%クエン酸緩衝
液溶液（pH4.5）を75mg/kgを3日間連続で腹腔内投与した（投与液量：10 mL/kg）。コン
トロール群には媒体の0.01%クエン酸緩衝液（pH4.5）を3日間連続で腹腔内投与した（投
与液量：10 mL/kg）。
STZまたは媒体投与後、翌日に臓器・組織（心臓、脳、腎臓、脂肪組織（精巣上体周囲）
、褐色脂肪、脾臓、肝臓、肺、精巣、筋肉、膵臓、胸腺、骨髄、胃、大腸、耳（皮膚））
を摘出した。
【０４０６】
臓器・組織を摘出する動物は，解剖前日より一晩絶食にし、解剖当日にマウスの尾静脈
を切皮し簡易血糖測定器を用いて血糖値を測定した後、翌日に、無麻酔科で頸椎脱臼して
安楽死させ、臓器・組織を摘出し、湿重量を測定した後，液体窒素で速やかに凍結後-80
℃にて保存した。
【０４０７】
STZ投与後のマウスの血糖値を表１１に示した。
【０４０８】
ここで、STZを長期（１週間以上）投与すると高血糖（一型糖尿病モデル）になるので
、本実施例では、高血糖になる以前での影響を各器官で測定した。したがって、本実施例
での各器官での遺伝子発現変動は、すでに一般的に知られている高血糖による全身性の変
化ではなく、抗がん剤としての作用を反映していると考えられる。
【０４０９】
１−２．代謝物質の測定
代謝産物を脳、脂肪組織（精巣上体周囲）、褐色脂肪、脾臓、膵臓、精巣、胃、大腸、
肝臓、腎臓、肺、心臓、骨格筋、胸腺、血漿から抽出した。代謝物質の抽出方法、CE-MS
測定条件、及びCE-MSデータの解析は、上記「Ｉ．iOrgans」の２−１．及び２−２．にし
たがった。 測定結果を図４２に示した。
【０４１０】
１−３．RNAの解析
各組織からのRNA抽出、RNAseqデータの取得、RNAseqデータの解析とheat map作成、出
力されたデータの2次解析は、上記「Ｉ．iOrgans」の２−１．及び２−３．にしたがった
。 
【０４１１】
STZを使用したD-iOrgansでのRNA発現量（FPKM値）をコントロール群マウスの対応するR
NAの発現量（FPKM値）で除した値（以下、［STZ／Control］ともいう）が１より大きいか
１より小さいRNAを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大き
いか０．５より小さいRNAを６群、５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した
（図４３）。
【０４１２】
１−４．cDNA合成とリアルタイムPCRによる相対的発現量定量
RNAの解析を行った中で、［STZ／Control］が、より大きい、又はより小さい遺伝子を
選択し、リアルタイムPCRで発現を確認した。
【０４１３】
「Ｉ．iOrgans」の及び２−３．（４）にしたがってリアルタイムPCRを行いCp値を測定
した。各遺伝子で得られたCp値はreference geneとしてβ２−ミクログロブリン（B2m）
もしくはMaeaのCp値と比較することでreference geneに対する各遺伝子の相対的発現量を
定量し、［STZ／Control］を求めた。リアルタイムPCRで使用したプライマーペアは表１
０−１〜表１０−３の通りである。
【０４１４】
リアルタイムPCRの結果を図４４に示した。
【０４１５】
図４４に示された遺伝子の中で、Hampは、図３０に示される心筋梗塞モデル（中期：1W
、耳:皮膚）でも変動が確認された。また、Saa1は、心筋梗塞モデル（中期：1W、心臓）
においても変動が確認された。Hampは鉄代謝に関わることが既に報告されている（http:/
/ghr.nlm.nih.gov/gene/HAMP）。この遺伝子の発現が心臓で上昇しているということは、
心臓で血中の鉄の心臓の細胞（心筋細胞、内皮細胞など）へのとりこみを上昇させる必要
が発生している可能性が示唆される。したがって、STZにより、心臓の細胞の鉄の量が減
少、つまり心臓が局所的に貧血状態にある可能性があると考えられた。さらに、心臓がHa
mpの発現を上昇させ、足りない鉄分を心臓の細胞へ取り込もうとしていると考えられた。
また、Saa1は炎症に関わることが報告されている（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6
288）。STZ投与マウスにおいて、この遺伝子の発現が肝臓で上昇しているということは、
STZにより、肝臓が炎症反応をおこしている可能性が高いと考えられた。
【０４１６】
２．マウス胎児におけるD-iOrgans解析
２−１．STZの投与と臓器の摘出
STZを75mg秤量し、0.01Mクエン酸緩衝液溶液（pH4.5）10mLに氷冷下で溶解した。
【０４１７】
妊娠13日目のマウス（C57BL/6NCr Slc）に、用時調整した上記STZ溶液を3日間連続で１
日１回、腹腔内投与した（投与液量：10 mL/kg）。コントロール群には媒体の0.01Mクエ
ン酸緩衝液（pH4.5）を3日間連続で１日１回、腹腔内投与した（投与液量：10 mL/kg）。
【０４１８】
妊娠16日目に、投薬群及びコントロール群のマウスを無麻酔下で頸椎脱臼によって安楽
死させ、母体から胎児4匹づつを摘出し、液体窒素で凍結し保管した。
【０４１９】
２−２．RNAの解析
（１）RNAの抽出
凍結保存された胎児をTRIzol Reagent (Life technologies)中で、PT 10-35 GT Polytr
on homogenizer (KINEATICA) にて組織をホモジナイズした。その後タンパク質を分離す
るため室温にて5分インキュベート後、1 mL のTRIzolに対して0.2mLのクロロホルムを加
え、チューブの蓋をした後に15秒間激しくボルテックスした。撹拌後3分室温でインキュ
ベートし、4℃で15分間12,000 gで遠心し、RNAを含む水相を新しいチューブに回収した。
回収した水相に等量の70％エタノールを加え撹拌後、RNeasy mini column (Qiagen)に700
μLずつアプライしRNeasy mini kit（Qiagen） 標準プロトコルに従って精製RNAを回収し
た。回収したRNAは1％アガロース電気泳動及びNanodrop にて品質及び濃度の確認を行っ
た。
【０４２０】
（２）RNAseqデータの取得
上記試料を使用してRNAseqのデータを以下の手順で取得した。
【０４２１】
ｉ．品質検査
下記項目にて、受入サンプルの品質検定を行った。
・Agilent 2100 Bioanalyzer <G2939A> (Agilent Technologies 社)による濃度測定
・品質の確認
【０４２２】
ｉｉ．サンプル調製
品質検定に合格したTotal RNAについて、500~1000ng のTotal RNAをテンプレートとしてS
ureSelect Strand-Specific RNA ライブラリ調製キットを用いて次世代シークエンサー H
iSeq 用ライブラリを以下の工程に従い調製した。詳細はキットのプロトコールにしたが
った。
(a) Total RNA から、オリゴ（dT）磁性ビーズを用いて、poly (A)RNA (=mRNA) を回収
(b) RNA の断片化
(c) cDNA 合成
(d) 2 本鎖 cDNA 合成
(e) 末端修復、リン酸化、A テイル付加
(f) インデックス付アダプターのライゲーション
(g) 13 サイクルPCR
(h) 磁性ビーズによる精製
【０４２３】
＜ライブラリ調製＞
試薬kit：SureSelect Strand-Specific RNA ライブラリ調製キット<G9691A> (Agilent Te
chnologies 社)
試薬：Actinomycin D<A1410> (Sigma 社)
試薬：DMSO (Molecular Biology Grade)<D8418> (Sigma 社)
試薬：Nuclease-free water (not DEPC-treated) <AM9930> (Ambion 社)
精製kit：AMPure XP ビーズ<A63880> (BECKMAN COULTER 社)
【０４２４】
ｉｉｉ．次世代シーケンサによるデータ取得
次世代シーケンサ「Illumina HiSeq 2000」を使用し、Peared-End法  100塩基読み取りに
より塩基配列データを取得した。
(a) シーケンス試薬の添加
(b) １塩基伸長反応
(c) 未反応塩基の除去
(d) 蛍光シグナルの取り込み
(e) 保護基と蛍光の除去
2Cycle…3Cycle…とサイクルを繰り返し、100 cycle まで実施。
(f) 逆鎖（Read2）について、(a)〜(f)を100 cycle まで実施
【０４２５】
（２）RNAseqデータの解析とheat map作成
（２）−１．次世代シーケンサ出力データの解析
上記出力データについて、下記に挙げる情報処理を実施した。
【０４２６】
ｉ．ベースコール：出力された解析生データ（画像データ）より、塩基配列のテキスト
データを取得した。
ｉｉ．フィルタリング：所定のフィルタリングによるリードデータの選別を行った。
ｉｉｉ．Index配列による振り分け：Index情報による各サンプルデータの振り分けを行
った。
【０４２７】
（２）−２．出力されたデータの2次解析
Illumina Hiseqにて得られたデータファイル（Fastq形式）をローカルサーバーにダウ
ンロードしたGalaxy (https://usegalaxy.org/) 上にアップロードした。その後マウスゲ
ノムマップ情報mm10に各配列をマッピングするためにBowtie2（http://bowtie-bio.sourc
eforge.net/bowtie2/index.shtml） を用いて解析した。Bowtie2で得られたBAMファイル
をCufflinks (http://cole-trapnell-lab.github.io/cufflinks/) にて解析することで遺
伝子毎にFPKMを算出した。
【０４２８】
STZを使用したD-iOrgansでのRNA発現量（FPKM値）をコントロール群マウスの対応するR
NAの発現量（FPKM値）で除した値（以下、［STZ／Control］ともいう）が１より大きいか
１より小さいRNAを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいRNAを５群、２より大き
いか０．５より小さいRNAを６群、５より大きいか０．２より小さいRNAを７群に分類した
（図４５）。
【０４２９】
【表１０−１】
2018057379.tif 000040
【０４３０】
【表１０−２】
2018057379.tif 000041
【０４３１】
【表１０−３】
2018057379.tif 000042
【０４３２】
【表１１】
2018057379.tif 000043
【符号の説明】
【０４３３】
１      予測装置
２      予測装置
３      予測装置
４      入力部
５      表示部
６      装置
１１    被験データ取得部
１２    パターン類似度算出部
１３    予測部
２１    病期情報取得部
２２    病期情報照合部
２３    パターン抽出部
２４    予測部
３１    被験データ取得部
３２    パターン類似度算出部
３３    予測部
１００  システム
１０１  ＣＰＵ
１０２  メモリ
１０３  記録部
１０４  バス
１０５  インタフェース部
１０９  記録媒体
１１０  システム
１２０  システム
【図１】
2018057379.tif 000044
【図２】
2018057379.tif 000045
【図３】
2018057379.tif 000046
【図４】
2018057379.tif 000047
【図５】
2018057379.tif 000048
【図６】
2018057379.tif 000049
【図７】
2018057379.tif 000050
【図８】
2018057379.tif 000051
【図９】
2018057379.tif 000052
【図１０】
2018057379.tif 000053
【図１１】
2018057379.tif 000054
【図１２】
2018057379.tif 000055
【図１３】
2018057379.tif 000056
【図１４】
2018057379.tif 000057
【図１５】
2018057379.tif 000058
【図１６】
2018057379.tif 000059
【図１７】
2018057379.tif 000060
【図１８】
2018057379.tif 000061
【図１９】
2018057379.tif 000062
【図２０】
2018057379.tif 000063
【図２１】
2018057379.tif 000064
【図２２】
2018057379.tif 000065
【図２３】
2018057379.tif 000066
【図２４】
2018057379.tif 000067
【図２５−１】
2018057379.tif 000068
【図２５−２】
2018057379.tif 000069
【図２５−３】
2018057379.tif 000070
【図２５−４】
2018057379.tif 000071
【図２５−５】
2018057379.tif 000072
【図２５−６】
2018057379.tif 000073
【図２５−７】
2018057379.tif 000074
【図２５−８】
2018057379.tif 000075
【図２５−９】
2018057379.tif 000076
【図２５−１０】
2018057379.tif 000077
【図２５−１１】
2018057379.tif 000078
【図２５−１２】
2018057379.tif 000079
【図２５−１３】
2018057379.tif 000080
【図２５−１４】
2018057379.tif 000081
【図２５−１５】
2018057379.tif 000082
【図２５−１６】
2018057379.tif 000083
【図２５−１７】
2018057379.tif 000084
【図２５−１８】
2018057379.tif 000085
【図２５−１９】
2018057379.tif 000086
【図２５−２０】
2018057379.tif 000087
【図２５−２１】
2018057379.tif 000088
【図２５−２２】
2018057379.tif 000089
【図２５−２３】
2018057379.tif 000090
【図２５−２４】
2018057379.tif 000091
【図２５−２５】
2018057379.tif 000092
【図２５−２６】
2018057379.tif 000093
【図２５−２７】
2018057379.tif 000094
【図２５−２８】
2018057379.tif 000095
【図２５−２９】
2018057379.tif 000096
【図２５−３０】
2018057379.tif 000097
【図２５−３１】
2018057379.tif 000098
【図２５−３２】
2018057379.tif 000099
【図２５−３３】
2018057379.tif 000100
【図２５−３４】
2018057379.tif 000101
【図２５−３５】
2018057379.tif 000102
【図２５−３６】
2018057379.tif 000103
【図２５−３７】
2018057379.tif 000104
【図２５−３８】
2018057379.tif 000105
【図２５−３９】
2018057379.tif 000106
【図２５−４０】
2018057379.tif 000107
【図２５−４１】
2018057379.tif 000108
【図２５−４２】
2018057379.tif 000109
【図２５−４３】
2018057379.tif 000110
【図２５−４４】
2018057379.tif 000111
【図２５−４５】
2018057379.tif 000112
【図２５−４６】
2018057379.tif 000113
【図２５−４７】
2018057379.tif 000114
【図２５−４８】
2018057379.tif 000115
【図２５−４９】
2018057379.tif 000116
【図２５−５０】
2018057379.tif 000117
【図２５−５１】
2018057379.tif 000118
【図２５−５２】
2018057379.tif 000119
【図２５−５３】
2018057379.tif 000120
【図２５−５４】
2018057379.tif 000121
【図２５−５５】
2018057379.tif 000122
【図２５−５６】
2018057379.tif 000123
【図２５−５７】
2018057379.tif 000124
【図２５−５８】
2018057379.tif 000125
【図２５−５９】
2018057379.tif 000126
【図２５−６０】
2018057379.tif 000127
【図２５−６１】
2018057379.tif 000128
【図２５−６２】
2018057379.tif 000129
【図２５−６３】
2018057379.tif 000130
【図２５−６４】
2018057379.tif 000131
【図２５−６５】
2018057379.tif 000132
【図２５−６６】
2018057379.tif 000133
【図２５−６７】
2018057379.tif 000134
【図２５−６８】
2018057379.tif 000135
【図２５−６９】
2018057379.tif 000136
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【図２８−２】
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【図２９−１】
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【図２９−２】
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【図２９−３】
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【図２９−４】
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【図３０−１】
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【図３０−２】
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【図３０−３】
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