(57)【要約】【課題】本発明は、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患の改善用医薬の提供を課題とする。【解決手段】以下のＡ）およびＢ）を組み合わせてなる、神経変性疾患の改善用医薬。Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物ここで、Ａ）は、フェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェンおよびＹ−７００から選ばれるいずれか１以上が好ましく、Ｂ）はイノシン、イノシン酸、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ-アデノシルメチオニン、Ｓ-アデノシルホモシステインおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物が好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のＡ）及びＢ）を組み合わせてなる神経変性疾患の改善用医薬。
Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤
Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物
【請求項２】
神経変性疾患が、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、又は筋萎縮性側索硬化症のいずれかである請求項１に記載の神経変性疾患の改善用医薬。
【請求項３】
Ａ）が、フェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェンおよびＹ−７００からなる群から選ばれるいずれか１以上である請求項１又は２に記載の神経変性疾患の改善用医薬。
【請求項４】
Ｂ）の体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物が、イノシン、イノシン酸、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステインおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物である請求項１〜３のいずれかに記載の神経変性疾患の改善用医薬。
【請求項５】
Ａ）及びＢ）の組み合わせが、Ａ）及びＢ）を含む合剤又はキット剤である、請求項１〜４のいずれかに記載の神経変性疾患の改善用医薬
【請求項６】
フェブキソスタット及びイノシンを組み合わせてなる神経変性疾患の改善用医薬。
【請求項７】
神経変性疾患が、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、又は筋萎縮性側索硬化症のいずれかである請求項６に記載の神経変性疾患の改善用医薬。
【請求項８】
フェブキソスタット１０〜８０ｍｇ及びイノシン０．５〜４ｇを含む合剤又はキット剤である請求項６又は７に記載の神経変性疾患の改善用医薬。
【請求項９】
イノシンと組み合わせて使用される、フェブキソスタットの神経変性疾患の改善用医薬としての使用。
【請求項１０】
神経変性疾患が、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、又は筋萎縮性側索硬化症のいずれかである請求項９に記載の改善用医薬としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性疾患の改善用医薬に関する。さらに詳しくは、Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤と、Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物、とを組み合わせてなる神経変性疾患の改善用医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
加齢に伴って起きる代表的な認知症としてアルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症が有る。また成人後に発症する進行性の神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症がある。
現在、アルツハイマー型認知症およびレビー小体型認知症にはドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤、およびメマンチンなどのＮＭＤＡ阻害薬、前頭側頭型認知症には抗うつ薬や向精神薬、筋萎縮性側索硬化症にはリルゾールなど、疾患改善に有効な薬剤が幾つか存在するが、その効果は十分とは言えない。多発性硬化症には副腎皮質スレロイドの大量投与が有効であるが副作用も強い。
ところで、これらの疾患は、神経系の障害部位が異なるため症状も異なるが、共通した点も多い。
即ち、
（一）いずれも加齢に伴い神経系に起きる進行性の疾患である。
（二）いずれも、アミロイドβ、タウ、αシニクレイン、ＴＤＰ−４３などのたんぱく質が神経細胞に凝集し蓄積する。
（三）ＦＤＧ（fluorodeoxyglucose）−ＰＥＴ（positron emission tomography）で早期から神経系の病変部位にブドウ糖の代謝低下が証明される。
（四）血清尿酸値の低下を示す傾向がある（アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、および筋萎縮性側索硬化症で証明されている）
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Foster NL, Heidebrink JL, Clark CM, et al. FDG-PET improves accuracy in distinguishing frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease. Brain. 130. 2616-2635. 2007.
【非特許文献２】Mosconi L, Tsui WH, Herholz K, et al. Multicenter Standardized 18F-FDG PET Diagnosis of Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease, and Other Dementias. J Nucl Med. 49(3). 390-398. 2008.
【非特許文献３】Van Weehaeghe D, Ceccarini J, Delva A, Robberecht W, Van Damme P, Van Laere K. Prospective Validation of 18F-FDG Brain PET Discriminant Analysis Methods in the  Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis. J Nucl Med. 2016 Aug;57(8):1238-43.
【非特許文献４】Pagani M, Chio A, Valentini MC, Oberg J, Nobili F, Calvo A, Moglia C, Bertuzzo D, Morbelli S, De Carli F, Fania P, Cistaro A. Functional pattern of brain FDG-PET in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 2014 Sep 16;83(12):1067-74.
【非特許文献５】Rajagopalan V, Pioro EP. Comparing brain structural MRI and metabolic FDG-PET  changes in patients with ALS-FTD: 'the chicken or the egg?' question. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Sep;86(9):952-8.
【非特許文献６】Canosa A, Pagani M, Cistaro A, Montuschi A, Iazzolino B, Fania P, Cammarosano  S, Ilardi A, Moglia C, Calvo A, Chio A. 18F-FDG-PET correlates of cognitive impairment in ALS. Neurology. 2016 Jan 5;86(1):44-9.
【非特許文献７】Eidelberg D, Takikawa S, Moeller JR, et al. Striatal hypometabolism distinguishes striatonigral degeneration from Parkinson’s disease. Ann Neurol. 1993;33(5):518-27.
【非特許文献８】Cohen RM, Semple WE, Gross M. Positron emission tomography. Psychiatric Clincs of North America 9, 63-79, 1986
【非特許文献９】Ye BS, Lee WW, Ham JH, Lee JJ, Lee PH, Sohn YH; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Does serum uric acid act as a modulator of cerebrospinal fluid Alzheimer's disease biomarker related cognitive decline? Eur J Neurol. 2016 May;23(5):948-57.
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【非特許文献１１】Al-khateeb E, Althaher A, Al-khateeb M, Al-Musawi H, Azzouqah O, Al-Shweiki S, Shafagoj Y. Relation between uric acid and Alzheimer's disease in elderly  Jordanians. J Alzheimers Dis. 2015;44(3):859-65.
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【非特許文献１３】Bowman GL, Shannon J, Frei B, Kaye JA, Quinn JF. Uric acid as a CNS antioxidant. J Alzheimers Dis. 2010;19(4):1331-6.
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【非特許文献１８】Parkinson Study Group SURE-PD Investigators, et al. Inosine to increase serum and cerebrospinal fluid urate in Parkinson disease: a randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2014 Feb;71(2):141-50.
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【非特許文献２０】Paganoni S, Schwarzschild MA. Urate as a Marker of Risk and Progression of Neurodegenerative Disease. Neurotherapeutics. 2016 Dec 19. [Epub ahead of print]
【非特許文献２１】Wang L, Hu W, Wang J, Qian W, Xiao H. Low serum uric acid levels in patients with multiple sclerosis and neuromyelitis optica: An updated meta-analysis. Mult Scler Relat Disord. 2016 Sep;9:17-22.
【非特許文献２２】Fox IH, Palella TD, Kelley WN. Hyperuricemia: a marker for cell energy crisis. N Engl J Med 317, 111-112, 1987
【非特許文献２３】納光弘  痛風はビールを飲みながらでも治る!  小学館, 2014
【非特許文献２４】Sims B, Powers RE, Sabina RL, Theibert AB. Elevated adenosine monophosphate deaminase activity in Alzheimer's disease brain. Neurobiol Aging. 1998 Sep-Oct;19（5):385-91.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記神経疾患は、障害部位は異なるものの病態を共有する可能性が高いと発明者は考えた。更に、これら４つの点はパーキンソン病にも共通したものである。
即ち、パーキンソン病も（一）加齢に伴い神経系に起きる進行性の疾患であり、（ニ）αシニクレインなどのたんぱく質が凝集し蓄積し、（三）ＦＤＧ−ＰＥＴで障害される神経系部位でのブドウ糖の代謝低下が証明され、（四）血清尿酸値の低下を示す傾向がある。
ところで、本発明者らは既に３名のパーキンソン症状を示す患者にフェブキソスタットとイノシンの同時投与の効果を観察する試験を行ったところ、著明な改善効果を確認し、これについて特許出願を行っている（特願２０１６−２２４１３４号）。
この治療効果のメカニズムは、イノシンが体内でヒポキサンチンに変換され、通常はキサンチンを通じ尿酸まで分解されるところ、フェブキソスタットがその経路を阻害しているため、ヒポキサンチンを通じてＡＴＰ合成を増やしたためと考えられる（図１）。その根拠は、発明者がそれ以前に行った、１６名の健常人を対象とした臨床試験の結果に基づいている。
即ち、本発明者はキサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤とイノシンの同時投与を１６名の健常人に行ったところ、対象者の血液内のヒポキサンチンが大幅に上昇し、血液細胞内のＡＴＰが増強する事を確認し、すでに特許出願を行っている（国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／０７４６４４）。  
パーキンソン病のメカニズムには脳の神経細胞内のＡＴＰ欠乏が関与していることを示しているため、前記本発明者らによるキサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤とイノシンの同時投与によりパーキンソン病症状が著明に改善されたと考えている。
【０００５】
以上より、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症の５つの神経疾患は前記４つの点からパーキンソン病の病態と類似しており、かつ、パーキンソン病はキサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤とイノシンの同時投与によりＡＴＰが増加し、それにより症状が改善されることがわかっている。前記の（一）―（四）の項目の内、（三）と（四）の変化はいずれも神経細胞内のＡＴＰ欠乏を反映していると考えられる。以下にそれを解説する。
【０００６】
まず、（三）については、最近のＦＤＧを用いた神経系のＰＥＴ検査ではアルツハイマー型認知症で早期から特定の神経系の部位のブドウ糖代謝の低下が認められる（１）。また、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、でも脳の部位は異なるが同様のブドウ糖代謝の低下が認められる（２）。しかも、このブドウ糖代謝の低下は認知症の早期から認められるため、感度の高い診断法となると報告されている（２）。筋萎縮性側索硬化症でもＦＤＧ−ＰＥＴによるブドウ糖代謝の低下が報告されている（３−６）。ＦＤＧ−ＰＥＴによる脳のブドウ糖代謝の低下はパーキンソン病でも認められる（７）。従って、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、および筋萎縮性側索硬化症は、神経系のブドウ糖代謝の低下が早期から認められるという点でパーキンソン病と類似している。ＦＤＧ−ＰＥＴは正常人でも詳しく研究されているが、脳の活動により活性化された脳の部位でブドウ糖の代謝が盛んになることが報告されている（８）。これらのデータは、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症およびパーキンソン病では神経系の一部の活性化が低下していることを示している。ブドウ糖は神経細胞の中でＡＴＰ合成に関与し、ＡＴＰは様々な神経細胞の機能に関係する。即ち、これらの疾患で神経系のブドウ糖代謝の低下が認められるという事実は、神経細胞のＡＴＰ合成の低下を反映していると考えられる。
【０００７】
更に、上記（四）については、血清尿酸値の低下はアルツハイマー型認知症（９−１４）、パーキンソン病（１５−１８）については多くの報告があり、レビー小体型認知症についても報告がある（１９）が、前頭側頭型認知症についてはまだ報告がない。
多発性硬化症と筋萎縮性側索硬化症についても血清尿酸値の低下が報告されている（２０、２１）。これらの神経疾患に共通して見られる血清尿酸値の低下は、低尿酸血症が直接神経系に悪影響を与える事の反映であるという仮説も提唱されている。即ち、これらの神経疾患には活性酸素が悪影響を与えており、尿酸はそのスカベンジャーとして悪影響を防止しているという仮説である。しかし、遺伝的キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ欠損症や遺伝的腎性低尿酸血症では、血清尿酸値が０に近い状態で一生を送る人も多い。しかし、一生血清尿酸値が０に近くても神経系に異常が起きたという報告は全くない。従って、血清尿酸値が低いことがこれらの神経疾患に悪影響を与えるという仮説は不合理であると発明者は考えた。
上記の（四）で示される血清尿酸値の低下は神経細胞内のＡＴＰの分解（使用）低下を反映していると考えられる。なぜなら、肝臓、筋肉、神経細胞などのＡＴＰ分解（使用）増加が血清尿酸値増加の原因であることがわかっているからである。即ち、ｆｒｕｃｔｏｓｅの静注、あるいはアルコール負荷などで血清尿酸値が上昇することが報告されているが、これは肝臓における急速なＡＴＰ分解（使用）が原因であるとされている（２２）。さらに、激しい筋肉運動でも血清尿酸値が上昇するが、これも筋肉内の急速なＡＴＰ分解（使用）が原因である（２２）。更に、脳の活動が活発化するとＡＴＰの分解（使用）が増加し、それとともに、血清尿酸値が増加する。脳活動と血清尿酸値の関係は、納（Ｏｓａｍｅ）による自らの生活と血清尿酸値の頻回の測定結果の関連（文献２３の図１４）、および健常人１１名を対象とした平常時とゴルフ開始直前の血清尿酸値の比較（文献２３の図１７）からも明らかである（２３）。即ち、食事やアルコール摂取、更には運動に変化がなくてもストレス（大学病院長による重責、ぎっくり腰、不眠）や精神的興奮（翌日非常に楽しみにしていたゴルフコンペがある）により血清尿酸値は急増した（２３）。また、１１名は平常時と比較し、ゴルフ開始直前に尿酸値が平均１．２  ｍｇ／ｄＬ上昇した。これは、神経細胞のＡＴＰ分解（使用）が亢進するためと考えられる。従って、逆に神経細胞のＡＴＰ分解（使用）の減少が血清尿酸値の低下を来すと考えられる。老人の尿酸値は低い傾向があるが、これは筋肉と神経の活動が低下するためＡＴＰ分解（利用）が減少するためと考えられる。
【０００８】
以上のように、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症に共通する一つの特徴、即ちＦＤＧ−ＰＥＴによる神経系のブドウ糖取り込み低下は神経細胞のＡＴＰ合成の低下を、もう一つの共通する特徴、血清尿酸値の低下はＡＴＰの分解（利用）の低下を反映していると考えられる。老化によるＡＴＰ合成低下のため、ＡＴＰ欠乏が起き、その結果ＡＴＰ分解（利用）の低下が起きていると考えられる。
更に、アルツハイマー型認知症については生化学的研究でもＡＴＰ欠乏との関係を示唆するデータがある。アルツハイマー型認知症では脳組織のＡＭＰ  deaminase（ＡＭＰＤ）が１．６−２．４倍高いと報告されている（２４）。ＡＭＰＤはＡＭＰをＩＭＰに変換する酵素なので（図１）、ＡＭＰＤが亢進するとＡＴＰ欠乏を来す可能性がある。
【０００９】
以上のようなデータから、発明者はアルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症の神経細胞ではパーキンソン病と同様にＡＴＰ欠乏が起きており、神経細胞内のＡＴＰ欠乏を改善することによりこれらの疾患の症状が改善し、病態が改善すると考えた。従って、発明者が既にパーキンソン病で証明したフェブキソスタットとイノシンの同時投与の有効性（特願２０１６−２２４１３４）をこれらの神経変性疾患においても確認したいと考えた。そこで、四つの疾患代表としてアルツハイマー型認知症を選び、この仮説を実証する研究を行った。
本発明は、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患の改善用医薬に関し、従来と異なる新規な治療方法及び治療薬の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前述のとおり、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症では、パーキンソン症状患者と同様の中枢神経細胞のＡＴＰ欠乏が関与すると本発明者らは考えるに至ったため、アルツハイマー型認知症を例に取り、検証されたＡＴＰ増強方法の利用について検討を行ったところ、アルツハイマー型認知症患者に、ＸＯ／ＸＤＨ阻害薬とイノシンとを同時投与することにより、症状を改善することに成功し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は以下の構成を有する。
（１）以下のＡ）及びＢ）を組み合わせてなる神経変性疾患の改善用医薬。
Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤
Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物
（２）神経変性疾患が、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、又は筋萎縮性側索硬化症のいずれかである（１）に記載の神経変性疾患の改善用医薬。
（３）Ａ）が、フェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェンおよびＹ−７００からなる群から選ばれるいずれか１以上である（１）又は（２）に記載の神経変性疾患の改善用医薬。
（４）Ｂ）の体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物が、イノシン、イノシン酸、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステインおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物である（１）〜（３）のいずれかに記載の神経変性疾患の改善用医薬。
（５）Ａ）及びＢ）の組み合わせが、Ａ）及びＢ）を含む合剤又はキット剤である、（１）〜（４）のいずれかに記載の神経変性疾患の改善用医薬
（６）フェブキソスタット及びイノシンを組み合わせてなる神経変性疾患の改善用医薬。
（７）神経変性疾患が、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、又は筋萎縮性側索硬化症のいずれかである（６）に記載の神経変性疾患の改善用医薬。
（８）フェブキソスタット１０〜８０ｍｇ及びイノシン０．５〜４ｇを含む合剤又はキット剤である（６）又は（７）に記載の神経変性疾患の改善用医薬。
（９）イノシンと組み合わせて使用される、フェブキソスタットの神経変性疾患の改善用医薬としての使用。
（１０）神経変性疾患が、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、又は筋萎縮性側索硬化症のいずれかである（９）に記載の改善用医薬としての使用。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、以下のＡ）およびＢ）の併用投与によりアルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患を改善することが可能である。
Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤
Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物、例えばイノシン、イノシン酸、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステインおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物
現在、アルツハイマー型認知症およびレビー小体型認知症にはドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤、およびメマンチンなどのＮＭＤＡ阻害薬、前頭側頭型認知症には抗うつ薬や向精神薬、筋萎縮性側索硬化症にはリルゾールなど、疾患改善に有効な薬剤が幾つか存在するが、その効果は十分とは言えない。多発性硬化症には副腎皮質スレロイドの大量投与が有効であるが副作用も強い。従って、本発明の神経変性疾患を改善する新たな治療法の確立は、極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＡＴＰ合成に関する経路を示す図である。ヒト体内では、イノシン（inosine）は速やかにＰＮＰ（purine nucleoside phosphorylase）によりヒポキサンチン（hypoxanthine）に分解される。更に、主として肝臓などに存在するキサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ（ＸＯ／ＸＤＨ）によりヒポキサンチン（hypoxanthine）がキサンチン（xanthine）を通じて尿酸に変換される。採血した血液中にはＸＯ／ＸＤＨが存在しないため、ヒポキサンチンは分解されず、ＡＴＰの材料として使用される。ヒト体内でもイノシンと同時にＸＯ／ＸＤＨ阻害薬を投与するとヒポキサンチンは分解されず、ＡＴＰの材料として使用されることを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（神経変性疾患改善用医薬）
本発明の医薬は、神経変性疾患改善用の医薬である。対象とする神経変性疾患は、アルツハイマー型認知症と類似の神経細胞内ＡＴＰ低下という病態があるものであれば、本発明の範囲内に含まれる。具体的な神経変性疾患としては、上記のさまざまなデータから、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症などを代表例として挙げることができる。
アルツハイマー型認知症はアルツハイマー病、レビー小体型認知症はびまん性レビー小体病、前頭側頭型認知症は前頭側頭葉変性症治療薬と同義で用いられる。前頭側頭型認知症治療薬はピック病治療薬と同義で用いられる。
アルツハイマー型認知症による症状の改善効果、およびレビー小体型認知症による症状の改善効果については、長谷川式簡易知能評価スケール（ＨＤＳ−Ｒ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）などの評価基準により点数が上がることにより評価することができる。
前頭側頭型認知症での改善効果は、厚生労働省の難病申請のための重症度分類などにより評価可能である。
多発性硬化症の改善効果はＥＤＳＳ（Expanded Disability Status Scale）などにより評価可能である。
萎縮性側索硬化症での改善効果はALS機能評価スケール（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）などにより評価が可能である（大橋靖雄他  筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者の日常活動における機能評価尺度日本版改訂ALS Functional Rating Scaleの検討  Brain and nerve 53(4), 346-355, 2001-04）。
【００１４】
(有効成分）
本発明の１つの有効成分は、Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤である。キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤としては、フェブキソスタット（商品名フェブリク）、トピロキソスタット（富士薬品）、アロプリノール（商品名ザイロリック、アロシト−ルなど）、ヒドロキシアルカン、カルプロフェンおよびＹ−７００（田辺三菱製薬）が挙げられ、このうちでもフェブキソスタットが望ましい。
本発明のもう１つの有効成分は、Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物、例えばイノシン、イノシン酸、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステインおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物である。このうちでもイノシンが望ましい。
【００１５】
（組み合わせ）
本発明の「Ａ）およびＢ）を組み合わせてなる」とは、Ａ）の成分とＢ）の成分が組み合わされた態様をすべて含む意味で用いられる。したがって、Ａ）の成分とＢ）の成分が混合されて組成物を形成している合剤、あるいは混合されることなく、物理的に別々に存在するが、投与される際に同時期に投与されるようにまとめられて存在する薬剤の両者を含む。Ａ）の成分とＢ）の成分が混合されて組成物を形成している合剤の例としては、混合されて製剤化されたものが挙げられる。製剤化の例としては、顆粒、粉体、固形剤、液体などの経口剤および坐薬が挙げられる。物理的に別々に存在するが、投与される際に同時期に投与されるようにまとめられて存在する薬剤としては、いわゆるキット剤や、１つの袋に取りまとめられる形態が挙げられる。同時期とは、必ずしも厳密な意味での同時を意味せず、効果が発揮される範囲で間隔を置く場合も本発明の同時期に含むものとする。例えば、経口剤の場合、一方を食前、一方を食後に飲むような場合は本発明の同時期に投与される場合に相当する。
上記のとおり、Ａ）とＢ）をそれぞれ単独の製剤として服用することも可能である。しかし、Ｂ）を単独で服用すると高尿酸血症を来すので有害となることがあり、Ａ）とＢ）は必ず同時期に服用する必要があり、この点からキット剤または合剤がより望ましく、合剤がよりいっそう望ましい。
本発明は、前記Ａ）およびＢ）を組み合わせてなる神経変性疾患ア改善用医薬の発明であるが、換言すれば、前記Ａ）およびＢ）を組み合わせて投与する工程を含む神経変性疾患の改善方法であり、神経変性疾患の治療方法の発明と言える。それぞれを投与するタイミングは、前述のとおりである。
【００１６】
（投与量）
本発明医薬の投与量は、有効量であればよく、それぞれ以下の投与量が望ましい。例えば、Ａ）のフェブキソスタットは、１０〜８０ｍｇ／日、トピロキソスタットは、４０〜１６０ｍｇ／日、アロプリノール、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ／日が望ましい。また、Ｂ）のイノシンは、０．５〜４．０ｇ／日が望ましく、Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物の有効量も前記イノシンの量に相当する量を分子量により換算して求めることができる。
【００１７】
（投与方法）
投与方法は、上記投与量をそれぞれ１日１回または２回以上に分けて投与することが可能である。このうちでも、フェブキソスタットは、従来のフェブキソスタットの用法のように１日１回投与ではなく、１日２回の投与を行うことが望ましい。また、イノシンも１日１回よりも２回の投与が望ましい。したがって、イノシン、フェブキソスタットともに１日２回にわけて投与することがさらに望ましい。
合剤とする場合は、１日の投与量、投与方法を考慮して調整すればよく、フェブキソスタットとイノシンを、フェブキソスタット２０ｍｇ、または４０ｍｇにイノシン０．５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、または２ｇを加えたものなどが望ましい。１錠にフェブキソスタット２０ｍｇ、イノシン０．５ｇを加えたものが更に望ましい。
【００１８】
（投与形態）
本発明医薬の投与形態は特に限定されず、経口又は非経口のいずれの投与形態でもよい。また、投与形態に応じて適当な剤形とすることができ、例えば注射剤、あるいはカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤などの経口剤、直腸投与剤、油脂性坐剤、水性坐剤などの各種製剤に調製することができる。
本発明医薬は、有効成分Ａ）及びＢ）を含むことから、有効成分Ａ）の投与形態とＢ）の投与形態は同じであってもよいし、異なってもよい。同じ投与形態の例としては、両方を錠剤で経口投与する場合、両者を合わせた合剤として経口投与する場合、両者を混合した注射剤で投与する場合などが挙げられる。また、異なる投与形態の例としては、一方を経口剤、一方を注射剤などで投与する場合が挙げられる。
【００１９】
（従来の神経変性疾患改善薬との併用）
本発明の神経変性疾患改善用医薬は、細胞内のＡＴＰの増強効果を奏するものであり、本作用に影響を与えない範囲ですでに処方されている既存の神経変性疾患改善用医薬と併用することができる。
特に、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症の治療を継続して行っているが効果が減弱化したような場合には、本発明の医薬と併用することでこれらの疾患の治療効果が増強され得る。既存のアルツハイマー型認知症、およびレビー小体型認知症の治療薬としては、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤、メマンチンなどのＮＭＤＡ阻害薬が挙げられる。多発性硬化症の治療薬としては副腎皮質スレロイド大量療法が挙げられる。前頭側頭型認知症の治療薬としては、抗うつ薬や向精神薬が挙げられる。筋萎縮性側索硬化症の治療薬としてはリルゾールが挙げられる。
【００２０】
以下、本発明の神経変性疾患の改善効果について、代表的な例としてアルツハイマー型認知症に対する実施例をもとに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
【実施例】
【００２１】
〔実施例１〕臨床試験（１）
アルツハイマー型認知症患者に、本発明医薬を２週間投与し、臨床的効果及び安全性を検討した。
１．試験方法
（１）投与対象および試験開始前の投薬状況
７２歳の女性。身長  １５７．３ｃｍ、体重４８．１ｋｇ、血圧  １４８／８８ｍｍＨｇであった。２−３年前頃より物忘れをするようになり、２０１６年の春、買い物で道がわからなくなった。２０１６年５月にクリニックを受診し、アルツハイマー型認知症と診断され、レミニールを処方されている。
本試験開始までのアルツハイマー型認知症治療のための処方（１日分）は、以下のとおりである。本治療薬は本試験期間中も服用を継続した。「分２」は、「１日２回に分けて」という意味である。
レミニールＯＤ  ８ｍｇ    ２錠  分２
本試験開始前の血液検査の結果は特に異常なかった。投与開始日を１日目として、本試験開始直前と本試験開始１５日目（１４日間投与した翌日）の各データを測定した（実施例２において同じ）。
（２）本発明医薬及び投与スケジュール
フェブキソスタット  ２０ｍｇ錠を１錠、イノシン  ５００ｍｇ錠を１錠、１日２回（朝食後、夕食後）１４日間投与した。
【００２２】
２．測定方法
（１）長谷川式簡易知能評価スケール（ＨＤＳ−Ｒ）
アルツハイマー型認知症の症状の重さを測るため、長谷川式簡易知能評価スケール（ＨＤＳ−Ｒ）に従って測定した（参考文献）。
本スケールはＭＭＳＥと並んで、アルツハイマー型認知症を総合的に評価する基準として、日本中の研究者や医師に広く利用されており、満点は３０点である。点数が低いほど認知能力の低下が著しい。
＜参考文献＞
祐森伸彦：改訂長谷川式簡易知能評価スケール.リハビリナース 6 (1). 34-37. 2013
【００２３】
２．試験結果
（１）診察所見
来院した患者の自己申告内容および医師の所見は次のとおりである。
（i）試験開始１５日目
本試験開始前よりも、昔のことがわかるようになったという。特に副作用は無い。
【００２４】
（２）長谷川式簡易知能評価スケールの変化
結果を表１に示す。長谷川式簡易知能評価スケールは１０より１７に増加した。
【００２５】
【表１】
2018118914.tif 000002
【００２６】
〔実施例２〕臨床試験（２）
さらに、アルツハイマー型認知症患者１名に、本発明医薬を２週間投与し、アルツハイマー型認知症の改善効果を再確認した。なお、評価は、長谷川式簡易知能評価スケールと患者および患者家族の申告、および医師所見による。
１．試験方法
（１）投与対象および試験開始前の投薬状況
７８歳の女性。身長１５１．９ｃｍ、体重５６．９ｋｇ、血圧１６２／７８。
７−８年前より高血圧があり、３年位前より降圧薬を服用している。２年くらい前より物忘れをするようになり、クリニックに通っていた。２０１６年１月に、アルツハイマー型認知症と診断されレミニールを処方された。
本試験開始までのアルツハイマー型認知症治療のための処方（１日分）は、以下のとおりである。本治療薬は本試験期間中も服用を継続した。「分２」は、「１日２回に分けて」という意味である。
レミニールＯＤ  ８ｍｇ    ２  錠    分２
（２）本発明医薬及び投与スケジュール
フェブキソスタット  ２０ｍｇ錠を１錠、イノシン  ５００ｍｇ錠を１錠、１日２回（朝食後、夕食後）１４日間投与した。
【００２７】
２．測定方法
（１）長谷川式簡易知能評価スケール（ＨＤＳ−Ｒ）
実施例１に同じ。
【００２８】
２．試験結果
（１）診察所見
来院した患者及びその家族の申告内容および医師の所見は次のとおりである。
（ｉ）試験開始１５日目
夫の報告によると、本試験開始前は、患者が薬を服用することを忘れ、夫が薬を準備して促す必要があったが、服用開始後は、夫が薬の準備を忘れている時、患者が自分で薬を要求するようになった。また、試験開始前は、食事も忘れることが多かったが、服用開始１２〜１３日位から自分で食事を作るようになった。患者の報告では副作用と思われる症状はなかった。
【００２９】
（２）長谷川式簡易知能評価スケールの変化
結果を表２に示す。長谷川式簡易知能評価スケールは６から１０へと改善した。
【００３０】
【表２】
2018118914.tif 000003
【００３１】
このように、フェブキソスタットとイノシンの併用投与によりアルツハイマー型認知症の症状が著明に改善した。
【００３２】
〔製剤例１〕合剤の例
１錠あたり下記を含む経口投与用の合剤(錠剤タイプ)を製造した。
フェブキソスタット                      ２０ ｍｇ
イノシン                                  ０.５ ｇ
アルファ化デンプン（崩壊バンダー）      ７０ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤）        ３２.６５６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）  １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）      ０.８ ｍｇ
【００３３】
〔製剤例２〕キット剤の例
フェブキソスタットを含む下記Ａ．の組成の錠剤とイノシンを含む下記Ｂの組成の医薬を、それぞれ混ざらないように区切った同一袋に入れ、１回分を調整した。これを２回分すなわち１日分を同一の箱に梱包しキット剤を製造した。
Ａ．フェブキソスタット錠
フェブキソスタット                      ２０ ｍｇ
アルファ化デンプン（崩壊バンダー）      ７０ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤）        ３２.６５６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）  １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）      ０.８ ｍｇ
Ｂ．イノシン
イノシン                                  ０.５ ｇ
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明のＡ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物、例えばイノシン、イノシン酸、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステインおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物、との組み合わせにより、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患を治療することができる。
【図１】
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