(57)【要約】      （修正有）【課題】１−置換メチリデン化合物の製造方法の提供。【解決手段】式Ｒ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｙの化合物と、オルトギ酸ＨＣ−（ＯＲ３）３とを、塩基の存在下、反応させることにより式Ｉの化合物を製造する。2018118982.tif 000006（Ｒ２、Ａは特定の置換基であり、Ｙはエステル基、ニトリル基またはアミド基であり、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮ＋Ｒ２である）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）      Ｒ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｙ
の化合物を、
式（ＩＩＩ）    ＨＣ−（ＯＲ３）３
のオルトホルメートと塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）
2018118982.tif 000005
の化合物を製造する方法であって、
上式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択され、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される１、２または３個のハロゲン原子またはＣＦ３基により置換され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；ベンジルまたはフェニル；Ｒ’、Ｘ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＳｉＲ’３、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮおよびＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ１２基であり、Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である）からなる群から選択される１つ以上の基により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ベンジルまたはフェニルであり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＮおよびＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立していて、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル；Ｃ６〜Ｃ８アリール；Ｃ７〜Ｃ１９アリールアルキル；およびＣ７〜Ｃ１９アルキルアリールからなる群から選択され；該基のそれぞれは、Ｒ’、Ｘ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＳｉＲ’３、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮおよびＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２基である）からなる群から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、ＳおよびＳＯ２基からなる群から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつＲ’、Ｘ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＳｉＲ’３、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮおよびＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ１２基であり、Ｘはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素である）からなる群から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、５員環または６員環を形成してもよく；
Ａは、ＯＲ３（ここで、Ｒ３は上述の意味を有する）であり；
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮ＋Ｒ７Ｒ８からなる群から選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル；Ｃ６〜Ｃ８アリール；Ｃ７〜Ｃ１９アリールアルキル；およびＣ７〜Ｃ１９アルキルアリールからなる群から互いに独立して選択され；該基のそれぞれは、Ｒ’、Ｘ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＳｉＲ’３、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮおよびＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２基である）からなる群から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく；Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、ＳおよびＳＯ２基からなる群から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ’、Ｘ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＳｉＲ’３、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮおよびＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ１２基であり、Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である）からなる群から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、５員環または６員環を形成してよく；
かつ、ＺがＮ＋Ｒ７Ｒ８であるとき、正電荷がアニオン、たとえば、硫酸アニオンまたはＣｌ−により平衡している、方法。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択される有機置換基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＺはＯである請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３（ここで、Ｒ３はＣ１〜Ｃ５アルキル基である）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２は、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロブロモメチル、クロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、フルオロジクロロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、２−クロロフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロ−プロパ−２−イルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２は、ＣＣｌＦ２である請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
塩基は、ＮＨ３または有機塩基である請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
有機塩基は、一級、二級および三級アミンから選択される請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
塩基は、
式（ＩＶ）    ＮＲ９Ｒ１０Ｒ１１
を有するアミンから選択され、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ただし、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうち少なくとも１つはＨでなく；あるいは、少なくともＲ９およびＲ１０は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つ以上のへテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環を形成し、かつＲ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；あるいは、Ｒ９は、飽和または非飽和５〜８員環を形成し；かつＲ１０およびＲ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、エチルである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
塩基と式（ＩＩ）の化合物のモル比は、０．００１：１〜０．１：１である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
反応温度が８０〜１５０℃である請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
反応時間が１分〜５時間である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１２年５月１６日に出願された欧州特許出願第１２１６８１６３．９号の優先権を主張し、この出願の内容全体は全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、１−置換メチリデン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
１−置換ピラゾール類、たとえば、米国特許出願公開第２０１１／０００９６２号明細書に記載されているとおり、１−アルキルピラゾール類は、殺菌剤の中間体である。
【０００４】
かかる殺菌剤を提供するのに用いることのできる中間体は次式を有する化合物である。
2018118982.tif 000002
【０００５】
式中、Ｒ１およびＲ２は、特定の有機置換基であり、Ｙはエステル基、ニトリル基またはアミド基である。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの工程を含むプロセスで製造することができる。例えば、式Ｒ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｙの化合物を、オルトホルメートと、モル過剰の無水カルボン酸の存在下、たとえば、無水酢酸の存在下で反応させて、中間体アルコキシメチリデン化合物を提供し、今度は、これを一置換ヒドラジンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成する。これは、国際公開第２０１２／０１０６９２号パンフレットの１１頁に記載されている。式Ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｙの化合物とオルトホルメート間の反応において過剰の無水カルボン酸を用いると、無駄が多い。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の目的は、ピラゾール類の製造に有用なメチリデン化合物を提供する改善されたプロセスを提供することである。
【０００８】
本発明は、
式（ＩＩ）      Ｒ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｙ
の化合物を、
式（ＩＩＩ）    ＨＣ−（ＯＲ３）３
のオルトホルメートと塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）
2018118982.tif 000003
の化合物を製造する方法を提供するものであり、
上式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択され、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される１、２または３個のハロゲン原子またはＣＦ３基により置換され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；ベンジルまたはフェニル；Ｒ’、Ｘ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＳｉＲ’３、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮおよびＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ１２基であり、Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは、フッ素または塩素である）からなる群から選択される１つ以上の基により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ベンジルまたはフェニルであり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＮおよびＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立していて、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル；Ｃ６〜Ｃ８アリール；Ｃ７〜Ｃ１９アリールアルキル；およびＣ７〜Ｃ１９アルキルアリールからなる群から選択され；該基のそれぞれは、Ｒ’、Ｘ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＳｉＲ’３、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮおよびＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２基である）からなる群から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく；、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、ＳおよびＳＯ２基からなる群から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつＲ’、Ｘ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＳｉＲ’３、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮおよびＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２基であり、Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは、フッ素または塩素である）からなる群から選択される１つ以上の基により置換されていてよい、５員環または６員環を形成してよく；
Ａは、ＯＲ３（ここで、Ｒ３は上述の意味を有する）であり；
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮ＋Ｒ７Ｒ８からなる群から選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル；Ｃ６〜Ｃ８アリール；Ｃ７〜Ｃ１９アリールアルキル；およびＣ７〜Ｃ１９アルキルアリールからなる群から互いに独立して選択され；該基のそれぞれは、Ｒ’、Ｘ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＳｉＲ’３、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮおよびＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２基である）からなる群から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく；Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、ＳおよびＳＯ２基からなる群から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつＲ’、Ｘ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＳｉＲ’３、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮおよびＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ１２基であり、Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは、フッ素または塩素である）からなる群から選択される１つ以上の基により置換されていてよい、５員環または６員環を形成してよく；
かつ、ＺがＮ＋Ｒ７Ｒ８であるとき、正電荷がアニオン、たとえば、硫酸アニオンまたはＣｌ−により平衡している。
【０００９】
Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル；または、少なくとも１つのハロゲン原子により置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル、より好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルまたはｎ−ペンチルである。特に好ましくは、Ｒ１は、メチルまたはエチル、最も好ましくは、メチルである。
【００１０】
好ましくは、本発明において、Ｒ２は、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロブロモメチル、クロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、フルオロジクロロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、２−クロロフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロ−プロパ−２−イル、特に好ましくは、Ｒ２は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＣｌＦ２またはＣＦ３である。多くの殺菌剤ピラゾールにおいて、Ｒ２は、ＣＨＦ２である。このように、本発明の枠において、Ｒ２は、最も好ましくは、ＣＣｌＦ２またはＣＨＦ２である。Ｒ２がＣＣｌＦ２の場合、ＣＨＦ２へと、国際公開第２０１２／０１０６９２号パンフレットに記載されているとおり、水素化物、Ｚｎ／アルコールまたはＨ２／触媒、たとえば、Ｐｄを用いて還元することができる。
【００１１】
好ましくは、ＺはＯである。
【００１２】
好ましくは、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基である。
【００１３】
より好ましくは、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ２はＣＨＦ２、ＣＣｌＦ２またはＣＦ３であり、Ｒ３はメチルまたはエチルである。
【００１４】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、メチル、エチル、プロピルまたはブチル、特に、メチルまたはエチルである。
【００１５】
特に好ましくは、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＨＦ２、ＣＣｌＦ２またはＣＦ３であり、Ｒ３およびＲ４はメチルまたはエチルである。
【００１６】
塩基は無機または有機ブレンステッド塩基であってもよい。
【００１７】
無機塩基は、たとえば、アルカリ金属リン酸塩、酢酸塩、水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩から選択することができ、たとえば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫＯＨが有用な無機塩基である。
【００１８】
有機塩基が好ましい。好ましい有機塩基は少なくとも１つの３配位Ｎ原子を含む。
【００１９】
例えば、
式（ＩＶ）      ＮＲ９Ｒ１０Ｒ１１
を有するアミンが好適である。
【００２０】
一実施形態によれば、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ただし、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうち少なくとも１つはＨでない。好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はＣ１〜Ｃ３アルキル、特に好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はエチルである。
【００２１】
他の実施形態によれば、少なくともＲ９およびＲ１０は飽和３〜８員環を形成し、Ｒ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。飽和環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてよい。アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジンおよびピペラジンならびにモルホリンが挙げられる。芳香族アミンとしては、たとえば、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ジメチルアミノピリジンが例示されるが、他の芳香族アミンを用いてもよい。
【００２２】
さらに他の実施形態によれば、Ｒ９は飽和または非飽和５〜８員環を形成し、Ｒ１０およびＲ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。シクロヘキシルアミン、アニリンおよびメチルアニリンが挙げられる。
【００２３】
他の実施形態によれば、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、環状系を形成する。１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が挙げられる。
【００２４】
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＣ１〜Ｃ４アルキル、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、最も好ましくは、メチルまたはエチルであるトリアルキルアミンが特に好ましい。
【００２５】
塩基、特にアミンが、触媒量で好ましくは適用される。好ましくは、塩基、特に、アミンと、式（ＩＩ）の化合物間のモル比は、０．００１：１以上である。好ましくは、０．１：１以下である。塩基と式（ＩＩ）の化合物のモル比について好ましい範囲は、０．００１：１〜０．１：１、より好ましくは、０．００１：１〜０．０５：１である。
【００２６】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物間の前記反応は、かなり速い反応を可能とする温度で実施される。好ましくは、温度は８０℃以上である。より好ましくは９０℃以上である。特に好ましくは、１００℃以上である。
【００２７】
反応温度の上限は、望ましくない量の副反応が生じないように選択される。反応は、１８０℃以下、好ましくは、１６０℃以下の温度で行われる。
【００２８】
必要に応じて、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物間の反応は、１つ以上の高沸点溶媒の存在下、例えば、非プロトン性の有機溶媒からなる群から選択される少なくとも１つの溶媒の存在下で行うことができる。好ましい実施形態によれば、過剰の式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒として適用する。オルトギ酸トリエチルが、式（ＩＩＩ）の好ましい化合物であり、特に好ましい溶媒である。
【００２９】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）間の反応においては、アルコールＲ３ＯＨが形成される。アルコールは、概して、蒸留による反応平衡から除去される。アルコールは非常に純度が高いことが多いため、廃棄してはならず、例えば、化学プロセスにおいて、反応物質や溶媒として用いることができる。
【００３０】
反応は、周囲圧力、真空または周囲圧力より高い圧力で行うことができる。上述したとおり、アルコールＲ３ＯＨは、反応から除去されるため、反応は、周囲圧力または真空を印加して行われるのが好ましい。
【００３１】
必要に応じて、反応は、不活性ガスの存在下、例えば、Ｎ２の存在下で行うことができる。
【００３２】
反応温度は、概して、副反応がある場合は少なくしつつ、反応がかなり速く行われるように選択される。それは、用いる出発材料と塩基による。好ましくは、反応温度は８０℃以上である。好ましくは、１８０℃以下である。反応温度の好ましい範囲は、８０〜１５０℃である。
【００３３】
反応時間は、反応温度、出発材料、および使用する基に応じて異なる。それは、１分〜５時間の範囲である。３０分〜３時間が多い。
【００３４】
必要に応じて、得られる反応混合物のワークアップを、業界に公知の方法に従って行うことができる。例えば、溶媒を蒸発し、式（Ｉ）の所望の化合物を単離し、真空下で蒸留により精製することができる。しかし、溶媒除去後の生成物が高純度であることから、精製の追加工程は不要である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、たとえば、国際公開第２０１２／０１０６９２号パンフレットに記載されているとおり、環化により、一置換ヒドラジン類と反応させて、下式を有するピラゾール類を形成することができる。
2018118982.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは上述したとおりの意味を有する。かかるピラゾール類は、殺菌剤活性化合物の前駆体であり、たとえば、米国特許出願公開第２０１１／０００９６４２号明細書および国際公開第０３／０７０７０５号パンフレットを参照のこと。殺菌剤において、３−ハロ基は、ＣＨＦ２であることが多い。このように、ピラゾール化合物がＣＣｌＦ２基を有するように製造される場合、この基を還元すると、ジフルオロメチル基を形成することができる。還元は、国際公開第２０１２０１０６９２号パンフレットに記載されたとおり、金属水素化物Ｈ２／触媒（例えば、Ｈ２／Ｐｄ）または金属／水素源、たとえば、Ｚｎ／エタノールを用いて行うことができる。
【００３６】
本発明の方法の利点は、低エネルギー消費である。エステルとオルトホルメート間の反応は、低温かつ速い反応速度で行うことができることから、無水酢酸（またはその他の無水物）が必要ないため、廃棄物がなく、オルトギ酸トリエチルのほぼ１当量が消費され、収率は定量に近く、生成物の純度は非常に高い。
【００３７】
参照によって本願に組み込まれるいずれかの特許、特許出願、および刊行物の開示内容が、用語を不明確にし得る程度まで本出願の説明と対立する場合、本願の説明が優先されるものとする。
【００３８】
以下の実施例は、より詳細に本発明を説明することが意図されるが、限定する意図はない。
【００３９】
概論
オルトギ酸トリエチル（ＴＥＯＦ）は、市販されている。ジフルオロクロロ酢酸エチル（ＥＣＤＦＡＡ）は、ドイツ／ハノーバーのＳｏｌｖａｙ  Ｆｌｕｏｒ  ＧｍｂＨより市販されている。
【実施例】
【００４０】
実施例１  ４−クロロ−２−［１−エトキシ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−４，４−ジフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（「ＥＭＥ−ＣＤＦＡＡ」）の製造
オルトギ酸トリエチル（３７ｇ＝０．２５モル）、ＥＣＤＦＡＡ（１０ｇ＝５０ミリモル）およびトリエチルアミン（１５．６ｍｇ＝０．１５ミリモル）を真空蒸留に好適なリービッヒ凝縮器付きフラスコに入れた。得られた混合物を１１０℃まで加熱した。圧力を３００ミリバールまで下げ、形成されたエタノールを蒸留により除去した。３時間後、ＥＣＤＦＡＡが完全に消費され、所望のＥＭＥ−ＣＤＦＡＡへと変換された。残ったエタノールは蒸発により除去した。その後、得られた混合物を１００℃にし、圧力を３００ミリバールから１０ミリバールへと徐々に下げて、過剰のオルトギ酸トリエチルを蒸留により除去した。純度９９％（ガスクロマトグラフィーにより判断）の１２．２ｇの琥珀色の油がフラスコに残った。原料は、さらに精製することなく、次の反応工程に即時に用いることができた。
【００４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）、δｐｐｍ（スペクトルは、Ｅ対Ｚ化合物比１：２を示している）：１．２５〜１．３５（４ｔ，６Ｈ）；４．２０〜４．３８（４ｑ，４Ｈ）および７．７６（ｂｓ，１Ｈ）．
【００４２】
例２（比較例）  無水酢酸を用いた４−クロロ−２−［１−エトキシ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−４，４−ジフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（「ＥＭＥ−ＣＤＦＡＡ」）の製造
オルトギ酸トリエチル（４１５ｇ＝２．１５モル）、ＥＣＤＦＡＡ（２８０ｇ＝１．４モル）および無水酢酸（４２８ｇ＝４．２モル）を、真空蒸留冷却器付きフラスコに入れた。得られた混合物を１３５℃まで加熱した（外側温度）。徐々に、形成された軽質沸騰物を蒸留により除去した。９時間後、圧力を周囲圧力から１０ミリバールの真空まで徐々に下げながら、混合物を１１０℃まで加熱した。軽質沸騰物は全て反応混合物から蒸留により除去された。純度８７％（ガスクロマトグラフィーにより判断）の黄褐色の液体がフラスコに残った。原料は、さらに精製することなく、次の反応工程に即時に用いることができた。
【００４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）、δｐｐｍ（スペクトルは、Ｅ対Ｚ化合物比１：２．５を示している）：１．２５〜１．３５（４ｔ，６Ｈ）；４．２０〜４．３８（４ｑ，４Ｈ）および７．７６（ｂｓ，１Ｈ）．
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月5日(2018.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）      Ｒ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｙ
の化合物を、
式（ＩＩＩ）    ＨＣ−（ＯＲ３）３
のオルトホルメートと、ＮＨ３又は一級、二級及び三級アミンから選択される有機塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）
2018118982.tif 000007
の化合物を製造する方法であって、
上式中、
Ｒ２は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される１、２もしくは３個のハロゲン原子より置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣＦ３基から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；ベンジルまたはフェニル；Ｒ’、Ｘ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＳｉＲ’３、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮおよびＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である）からなる群から選択される１つ以上の基により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ベンジルまたはフェニルであり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＮおよびＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立していて、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル；Ｃ６〜Ｃ８アリール；Ｃ７〜Ｃ１９アリールアルキル；およびＣ７〜Ｃ１９アルキルアリールからなる群から選択され；該基のそれぞれは、Ｒ’、Ｘ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＳｉＲ’３、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮおよびＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、Ｘはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素である）からなる群から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、ＳおよびＳＯ２基からなる群から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつＲ’、Ｘ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＳｉＲ’３、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮおよびＣＯＮＲ’２（ここで、Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、Ｘはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素である）からなる群から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、５員環または６員環を形成してもよく；
Ａは、ＯＲ３（ここで、Ｒ３は上述の意味を有する）であり；
Ｚは、Ｏである；
方法。
【請求項２】
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（ここで、Ｒ４はＣ１〜Ｃ５アルキル基である）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２は、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロブロモメチル、クロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、フルオロジクロロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、２−クロロフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロ−プロパ−２−イルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２は、ＣＣｌＦ２である請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
塩基は、
式（ＩＶ）    ＮＲ９Ｒ１０Ｒ１１
を有するアミンから選択され、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ただし、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうち少なくとも１つはＨでなく；あるいは、少なくともＲ９およびＲ１０は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つ以上のへテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環を形成し、かつＲ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；あるいは、Ｒ９は、飽和または非飽和５〜８員環を形成し；かつＲ１０およびＲ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、エチルである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
塩基と式（ＩＩ）の化合物のモル比は、０．００１：１〜０．１：１である請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
反応温度が８０〜１５０℃である請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
下式：
2018118982.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される１、２もしくは３個のハロゲン原子より置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣＦ３基から選択され；
Ｙは、請求項１に定義された通りである］
を有する殺菌剤または殺菌剤の中間体を製造する方法であって、
ａ）請求項１〜１０のいずれかに記載の方法により式（Ｉ）の化合物を調製する工程と、
ｂ）工程（ａ）で得られた式（Ｉ）の前記化合物を、環化により、Ｒ１置換ヒドラジン類と反応させて、下式：
2018118982.tif 000009
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＹは上述の意味を有する）
を有する化合物を形成する工程と
を含む、方法。
【外国語明細書】
2018118982000001.pdf