(57)【要約】【課題】神経・精神疾患に対して、脳機能画像法によるバイオマーカーを実現するための脳活動解析方法を提供する。【解決手段】健常群、患者群において測定された安静時機能結合的ＭＲＩのデータから、それぞれの被験者について、所定の脳領域間の活動度の相関行列８０を導出する。被験者の疾患／健常ラベルを含む被験者の属性と相関行列８０とについて正則化正準相関解析８２により特徴抽出８４が行われる。正則化正準相関解析の結果に基づいて、スパースロジスティク回帰による判別分析８６により判別器８８が生成される。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における安静時の脳活動を示す信号を脳活動検知装置により時系列で予め測定した信号から判別器を生成するための判別器生成手段を備え、前記判別器生成手段は、前記複数の所定領域における脳活動の間の複数の相関と、被験者個人の複数種類の属性及び前記脳活動検知装置での測定条件を含む属性情報とに対して、前記複数の被験者について共通する縮約表現を抽出し、抽出された縮約表現に対して、前記被験者個人の前記複数種類の属性のうちの特定の属性に関する判別器を生成し、
前記判別器を特定するための情報を記憶するための記憶装置と、
演算装置とを備え、前記演算装置は、
前記記憶装置に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行う、ように構成される、脳活動解析装置。
【請求項２】
前記特定の属性は、疾患の判別ラベルである、請求項１記載の脳活動解析装置。
【請求項３】
前記被験者個人の属性は、当該被験者へ投与された薬物のラベルを含む、請求項２記載の脳活動解析装置。
【請求項４】
前記脳活動検知装置は、それぞれ異なる場所に設置された、複数の脳活動測定装置を含み、
前記脳活動検知装置での測定条件は、前記場所の情報を含み、
前記判別器生成手段は、
前記複数の脳活動測定装置の測定条件および前記複数の被験者個人の属性について共通する前記縮約表現を、前記複数の所定領域における脳活動の相関関係から変数選択により抽出する抽出手段を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の脳活動解析装置。
【請求項５】
前記判別器生成手段は、
前記抽出された縮約表現について、さらに変数選択を行う回帰により、前記判別器を生成する回帰手段を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の脳活動解析装置。
【請求項６】
前記抽出手段は、前記脳活動検知装置により検知された信号から、前記複数の所定領域間の活動の相関行列を算出し、前記属性情報と前記相関行列の非対角成分との間で正則化正準相関解析を実行して前記縮約表現を抽出するための相関解析手段を含む、請求項４記載の脳活動解析装置。
【請求項７】
前記判別器生成手段は、
前記複数の脳活動測定装置の測定条件および前記複数の被験者個人の属性について共通する前記縮約表現を、前記複数の所定領域における脳活動の相関関係から変数選択により抽出する抽出手段と、
前記抽出された縮約表現について、さらに変数選択を行う回帰により、前記判別器を生成する回帰手段とを含み、
前記抽出手段は、前記脳活動検知装置により検知された信号から、前記複数の所定領域間の活動の相関行列を算出し、前記属性情報と前記相関行列の非対角成分との間で正則化正準相関解析を実行して前記縮約表現を抽出するための相関解析手段を含み、
前記回帰手段は、
前記正則化正準相関解析の結果と前記被験者個人の属性とについて、スパースロジスティック回帰により判別器を生成する回帰分析手段を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の脳活動解析装置。
【請求項８】
前記複数の脳活動測定装置は、脳機能画像法により脳活動を時系列に計測するための装置である、請求項４記載の脳活動解析装置。
【請求項９】
前記判別処理は、前記入力データに対応する被験者の神経・精神疾患に対する疾患または健常を示す疾患の判別ラベルの判別である、請求項２記載の脳活動解析装置。
【請求項１０】
前記属性情報は、前記被験者個人についての神経・精神疾患に対する疾患または健常を示す疾患の判別ラベルと、前記被験者の個人の性質を表すラベルと、前記脳活動検知装置による測定を特徴づける測定条件の情報とを含み、
前記判別処理は、前記入力データに対応する被験者の神経・精神疾患に対する疾患または健常を示す疾患の判別ラベルの判別である、請求項４記載の脳活動解析装置。
【請求項１１】
前記正則化正準相関解析は、Ｌ１正則化による正準相関解析である、請求項６記載の脳活動解析装置。
【請求項１２】
前記脳活動測定装置は、安静時機能結合的核磁気共鳴映像を撮像する、請求項８記載の脳活動解析装置。
【請求項１３】
演算装置と記憶装置とを備えるコンピュータが脳活動の解析を行うための脳活動解析方法であって、
複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における安静時の脳活動を示す信号を脳活動検知装置により時系列で予め測定した信号から判別器を生成するステップを備え、
前記判別器を生成するステップは、前記複数の所定領域における脳活動の間の複数の相関と、被験者個人の複数種類の属性及び前記脳活動検知装置での測定条件を含む属性情報とに対して、前記複数の被験者について共通する縮約表現を抽出し、抽出された縮約表現に対して、前記被験者個人の前記複数種類の属性のうちの特定の属性に関する判別器を生成するステップを含み、
前記判別器を特定するための情報を前記記憶装置に記憶するステップと、
前記記憶装置に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行うステップとをさらに備える、脳活動解析方法。
【請求項１４】
前記特定の属性は、疾患の判別ラベルである、請求項１３記載の脳活動解析方法。
【請求項１５】
前記被験者個人の属性は、当該被験者へ投与された薬物のラベルを含む、請求項１４記載の脳活動解析方法。
【請求項１６】
前記脳活動検知装置は、それぞれ異なる場所に設置された、複数の脳活動測定装置を含み、
前記脳活動検知装置での測定条件は、前記場所の情報を含み、
前記判別器を生成するステップは、
前記複数の脳活動測定装置の測定条件および前記複数の被験者個人の属性について共通する前記縮約表現を、前記複数の所定領域における脳活動の相関関係から変数選択により抽出するステップを含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の脳活動解析方法。
【請求項１７】
前記判別器を生成するステップは、
前記抽出された縮約表現について、さらに変数選択を行う回帰により、前記判別器を生成するステップを含む、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の脳活動解析方法。
【請求項１８】
コンピュータによる脳活動の解析によりバイオマーカーとしての出力を生成するバイオマーカー装置であって、
判別器を特定するための情報を記憶するための記憶装置を備え、
前記判別器は、複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における安静時の脳活動を示す信号を脳活動検知装置により時系列で予め測定した信号から算出される判別器であって、前記複数の所定領域における脳活動の間の複数の相関と、被験者個人の複数種類の属性及び前記脳活動検知装置での測定条件を含む属性情報とに対して、前記複数の被験者について共通する縮約表現を抽出し、抽出された縮約表現に対して、前記被験者個人の属性のうち疾患の判別ラベルに関して生成され、
前記記憶装置に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行う演算装置とを備える、バイオマーカー装置。
【請求項１９】
前記被験者個人の属性は、当該被験者へ投与された薬物のラベルを含む、請求項１８記載のバイオマーカー装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、脳機能画像法を用いた脳活動解析装置、脳活動解析方法およびバイオマーカー装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
（バイオマーカー）
生体内の生物学的変化を定量的に把握するため、生体情報を数値化・定量化した指標のことを「バイオマーカー」と呼ぶ。
【０００３】
ＦＤＡ(米国食品医薬品局)はバイオマーカーの位置づけを、「正常なプロセスや病的プロセス、または治療に対する薬理学的な反応の指標として客観的に測定・評価される項目」としている。また疾患の状態、変化、または治癒の程度を特徴づけるバイオマーカーは、新薬の臨床試験での有効性を確認するためのサロゲートマーカー(代用マーカー)として使われる。血糖値およびコレステロール値などは、生活習慣病の指標として代表的なバイオマーカーである。尿または血液中に含まれる生体由来の物質だけでなく、心電図、血圧、PET画像、骨密度、肺機能なども含まれる。またゲノム解析およびプロテオーム解析が進んできたことによって、ＤＮＡ、ＲＮＡ、または生体蛋白等に関連したさまざまなバイオマーカーが見出されている。
【０００４】
バイオマーカーは、疾患にかかった後の治療効果の測定だけでなく、疾患を未然に防ぐための日常的な指標として疾患の予防に、さらに副作用を回避した有効な治療法を選択する個別化医療への応用が期待されている。
【０００５】
ただし、神経・精神疾患の場合、生化学的もしくは分子遺伝学的観点から客観的な指標として利用可能な分子マーカーなども研究されているものの、検討段階というべき状況である。
【０００６】
一方で、ＮＩＲＳ（Near-infraRed  Spectroscopy）技術を用いて、生体光計測により計測されたヘモグロビン信号から特徴量に応じて、統合失調症、うつ病などの精神疾患について分類を行う疾患判定システムなども報告がある（特許文献１）。
【０００７】
（リアルタイムニューロフィードバック）
たとえば、従来、神経症の一型である強迫性障害（Obsessive-Compulsive  Disorder:  OCD)に対しては、その治療法として、薬物療法および行動療法が知られている。薬物療法としては、たとえば、選択的セロトニン再取り込阻害薬が用いられ、行動療法としては、曝露法と反応妨害法を組み合わせた曝露反応妨害法などが知られている。
【０００８】
一方で、神経・精神疾患の場合の治療法の可能性として、リアルタイムニューロフィードバック法が検討されている。
【０００９】
核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ:Magnetic  Resonance  Imaging）を利用して、ヒトの脳の活動に関連した血流動態反応を視覚化する方法である機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ：functional  Magnetic  Resonance  Imaging）を始めとする脳機能画像法は、感覚刺激または認知課題遂行による脳活動と安静時または対照課題遂行による脳活動の違いを検出して、関心のある脳機能の構成要素に対応する脳賦活領域を特定すること、すなわち脳の機能局在を明らかにすることに用いられてきた。
【００１０】
近年、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）などの脳機能画像法を用いたリアルタイムニューロフィードバック技術についての報告がある（非特許文献１）。リアルタイムニューロフィードバック技術は、神経疾患、精神疾患の治療方法として注目され始めている。
【００１１】
ニューロフィードバックとは、バイオフィードバックの一種であり、被験者が自身の脳活動に関するフィードバックを受けることで、脳活動を操作する方法を学ぶというものである。
【００１２】
たとえば、前部帯状回の活動をｆＭＲＩで計測し、それをリアルタイムで炎の大きさとして、患者にフィードバックして、炎を小さくするように努力させると、中枢性の慢性疼痛が実時間でも、また、長期的にも改善したとの報告がある（非特許文献２を参照）。
【００１３】
（安静時ｆＭＲＩ）
また、最近の研究では、安静時の脳も活発に活動していることがわかってきた。つまり、アクティブな活動中には鎮静化しており、休息時には活発に興奮する神経細胞群が脳内に存在する。解剖学的には左右の大脳が合わさった内側面が主な部位で、前頭葉内側面、後部帯状回、楔前部、頭頂連合野の後半部、中側頭回などである。この安静時の脳活動のベースラインを示す領域はデフォルトモードネットワーク（Default  Mode  Network；DMN）と名付けられ、ひとつのネットワークとして同期しながら活動する（非特許文献３を参照）。
【００１４】
たとえば、健常者と精神疾患の患者で脳活動が異なるという例として、デフォルトモードネットワークにおける脳活動が挙げられる。デフォルトモードネットワークとは、安静状態において、目標指向的な課題を実行中よりも活発な脳活動がみられる部位のことを指す。統合失調症、アルツハイマー病などの疾患の患者は、健常者と比較したときに、このデフォルトモードネットワークに異常がみられることが報告されている。たとえば、統合失調症の患者は、安静状態において、デフォルトモードネットワークに属する後帯状皮質と、頭頂外側部、前頭前野内側部、または小脳皮質との活動の相関が下がっているなどの報告がある。
【００１５】
ただし、このようなデフォルトモードネットワークが、認知機能とどのようにかかわっているのか、およびこのような脳領域間の機能的結合の相関と上述したニューロフィードバックとの関連などは、必ずしも明らかとはなっていない状況である。
【００１６】
一方で、複数の脳領域間において課題などの違いによる活動の相関関係の変化をみることにより、それら脳領域間の機能的結合（functional  connectivity）が評価されている。特に、安静時のfMRIによる機能的結合の評価は安静時機能結合的ＭＲＩ（rs-fcMRI:  resting-state  functional  connectivity  MRI）とも呼ばれ、様々な神経・精神疾患を対象とした臨床研究も行われるようになりつつある。ただし、従来のrs-fcMRI法は、上述したようなデフォルトモードネットワークといったような大域的神経ネットワークの活動をみるものであって、より詳細な機能的結合について、十分な検討がされているとはいえない状況である。
【００１７】
（ＤｅｃＮｅｆ法：Decoded  NeuroFeedback法）
一方で、近年、デコーディッドニューロフィードバック法（ＤｅｃＮｅｆ法）と呼ばれる新しいタイプのニューラルフィードバック法について報告がある（非特許文献４）。
【００１８】
人の感覚・知覚システムは、周囲を取り巻く環境に応じて常に変化する。こうした変化の大半は、発達早期の決まった段階、すなわち「臨界期」と呼ばれる時期に起こる。しかし、成人においても、周辺環境の重要な変化に適応できる程度には感覚・知覚システムの可塑性が保たれる。たとえば、成人が特定の知覚刺激を使った訓練を受けたり、特定の知覚刺激に曝露されたりすることによって、その訓練課題の成績あるいは知覚刺激への感度が向上し、さらに、その訓練結果が数ヶ月から数年間維持されることが報告されている（たとえば、非特許文献５を参照）。こうした変化は知覚学習と呼ばれ、すべての感覚器、すなわち視覚、聴覚、嗅覚、味覚、触覚のそれぞれにおいて起こることが確認されている。
【００１９】
ＤｅｃＮｅｆ法では、学習対象となる刺激を直接被験者に与えることなく、脳の活動を検出し、かつ、脳活動をデコードして、所望の脳活動との近似度のみを被験者にフィードバックすることで、「知覚学習」が可能である。
【００２０】
（核磁気共鳴画像法）
このような核磁気共鳴画像法について、簡単に説明すると、以下のとおりである。
【００２１】
すなわち、従来から、生体の脳または全身の断面を画像する方法として、生体中の原子、特に、水素原子の原子核に対する核磁気共鳴現象を利用した核磁気共鳴画像法が、人間の臨床画像診断等に使用されている。
【００２２】
核磁気共鳴画像法は、それを人体に適用する場合、同様の人体内断層画像法である「Ｘ線ＣＴ」に比較して、たとえば、以下のような特徴がある。
【００２３】
（１）水素原子の分布と、その信号緩和時間（原子の結合の強さを反映）に対応した濃度の画像が得られる。このため、組織の性質の差異に応じた濃淡を呈し、組織の違いを観察しやすい。
【００２４】
（２）磁場は、骨による吸収がない。このため、骨に囲まれた部位（頭蓋内、脊髄など）を観察しやすい。
【００２５】
（３）Ｘ線のように人体に害になるということがないので、広範囲に活用できる。
【００２６】
このような核磁気共鳴画像法は、人体の各細胞に最も多く含まれ、かつ最も大きな磁性を有している水素原子核（陽子）の磁気性を利用する。水素原子核の磁性を担うスピン角運動量の磁場内での運動は、古典的には、コマの歳差運動にたとえられる。
【００２７】
以下、本発明の背景の説明のために、この直感的な古典的モデルで、簡単に核磁気共鳴の原理をまとめておく。
【００２８】
上述したような水素原子核のスピン角運動量の方向（コマの自転軸の方向）は、磁場のない環境では、ランダムな方向を向いているものの、静磁場を印加すると、磁力線の方向を向く。
【００２９】
この状態で、さらに振動磁界を重畳すると、この振動磁界の周波数が、静磁界の強さで決まる共鳴周波数ｆ０＝γＢ０／２π（γ：物質に固有の係数）であると、共鳴により原子核側にエネルギーが移動し、磁化ベクトルの方向が変わる（歳差運動が大きくなる）。この状態で、振動磁界を切ると、歳差運動は、傾き角度を戻しながら、静磁界における方向に復帰していく。この過程を外部からアンテナコイルにより検知することで、ＮＭＲ信号を得ることができる。
【００３０】
このような共鳴周波数ｆ０は、静磁界の強度がＢ０（Ｔ）であるとき、水素原子では、４２．６×Ｂ０（ＭＨｚ）となる。
【００３１】
さらに、核磁気共鳴画像法では、血流量の変化に応じて、検出される信号に変化が現れることを用いて、外部刺激等に対する脳の活動部位を視覚化することも可能である。このような核磁気共鳴画像法を、特に、ｆＭＲＩ（functional  ＭＲＩ）と呼ぶ。
【００３２】
ｆＭＲＩでは、装置としては通常のＭＲＩ装置に、さらに、ｆＭＲＩ計測に必要なハードウェアおよびソフトウエアを装備したものが使用される。
【００３３】
ここで、血流量の変化がＮＭＲ信号強度に変化をもたらすのは、血液中の酸素化および脱酸素化ヘモグロビンの磁気的な性質が異なることに由来している。酸素化ヘモグロビンは反磁性体の性質があり、周りに存在する水の水素原子の緩和時間に影響を与えない。これに対し、脱酸素化ヘモグロビンは常磁性体であり、周囲の磁場を変化させる。したがって、脳が刺激を受け、局部血流が増大し、酸素化ヘモグロビンが増加すると、その変化分をＭＲＩ信号として検出する事ができる。被験者への刺激には、たとえば、視覚による刺激または聴覚による刺激、若しくは所定の課題（タスク）の実行等が用いられる（たとえば、特許文献２）。
【００３４】
ここで、脳機能研究においては、微小静脈または毛細血管における赤血球中の脱酸素化ヘモグロビンの濃度が減少する現象（ＢＯＬＤ効果）に対応した水素原子の核磁気共鳴信号（ＭＲＩ信号）の上昇を測定することによって脳の活動の測定が行われている。
【００３５】
特に、人の運動機能に関する研究では、被験者に何らかの運動を行わせつつ、上記ＭＲＩ装置によって脳の活動を測定することが行われている。
【００３６】
ところで、ヒトの場合、非侵襲的な脳活動の計測が必要であり、この場合、ｆＭＲＩデータから、より詳細な情報を抽出できるデコーディング技術が発達してきている（たとえば、非特許文献６）。特に、ｆＭＲＩが脳におけるピクセル単位（volumetric  pixel:  voxel）で脳活動を解析することで、脳活動の空間的パターンから、刺激入力および認識状態を推定することが可能となっている。そこで、知覚学習に対するタスクについて、このようなデコーディング技術を応用したものが、上述したＤｅｃＮｅｆ法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３７】
【特許文献１】再表２００６−１３２３１３号公報
【特許文献２】特開２０１１−０００１８４号公報
【非特許文献】
【００３８】
【非特許文献１】Nikolaus  Weiskopf，“Real-time  fMRI  and  its  application  to  neurofeedback”，NeuroImage  62  (2012)  682-692
【非特許文献２】deCharms  RC,  Maeda  F,  Glover  GH  et  al,  “Control  over  brain  activation  and  pain  learned  by  using  real-time  functional  MRI”，Proc  Natl  Acad  Sci  USA  102(51),  18626-18631,  2005
【非特許文献３】Raichle  ME,  Macleod  AM,  Snyder  AZ.  et.  al.  “A  default  mode  of  brain  function”，Proc  Natl  Acad  Sci  USA  98(2)，676-682，2001
【非特許文献４】Kazuhisa  Shibata,  Takeo  Watanabe,  Yuka  Sasaki,  Mitsuo  Kawato,  “Perceptual  Learning  Incepted  by  Decoded  fMRI  Neurofeedback  Without  Stimulus  Presentation“,  SCIENCE  VOL  334  9  DECEMBER  2011
【非特許文献５】T.  Watanabe,  J.  E.  Nanez  Sr,  S.  Koyama,  I.Mukai,  J.  Liederman  and  Y.  Sasaki:  Greater  plasticity  in  lower-level  than  higher-level  visual  motion  processing  in  a  passive  perceptual  learning  task.  Nature  Neuroscience,  5,  1003-1009,  2002.
【非特許文献６】Kamitani  Y,  Tong  F.  Decoding  the  visual  and  subjective  contents  of  the  human  brain.  Nat  Neurosci.  2005;  8:  679-85.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３９】
以上のように、機能的磁気共鳴画像法などの脳機能画像法による脳活動の解析、および、これを用いたニューロフィードバックの技術については、一部、神経・精神疾患の治療などへの応用の可能性が指摘されるようになってきてはいるものの、実用的な応用段階には、未だ至っていないというのが現状である。
【００４０】
神経・精神疾患の治療への応用を考えた場合、たとえば、上述したようなバイオマーカーとして、脳機能画像法による脳活動の解析は、非侵襲的な機能マーカーとして、診断法の開発、根本治療を実現するための創薬に向けた標的分子の探索・同定などへの応用も期待される。
【００４１】
たとえば、これまで、自閉症などの精神疾患に対しては、遺伝子を用いた実用的なバイオマーカーの完成には至っておらず、それゆえに、薬物の効果判定などが困難であるため、治療薬の開発も困難であった。
【００４２】
一方で、安静時のfMRI  データから導き出される脳領野間の結合にもとづいて神経疾患の診断結果をある程度予測可能であることが示唆されてきた。しかし、これらの研究においても、その予測性能の検証は一つの施設において計測された脳活動のみを用いたものであり、バイオマーカーとしての有用性の検証は十分ではなかった。
【００４３】
したがって、従来、このような脳機能画像法によるバイオマーカーをどのように構成すればよいのかが、明らかではなかった。
【００４４】
この発明は、上記のような問題点を解決するためになされたものであって、その目的は、脳の活動状態に対して、健常または疾患の状態を客観的に判断するためのデータを提供することが可能な脳活動解析装置および脳活動解析方法を実現することである。
【００４５】
この発明の他の目的は、神経・精神疾患に対しての診断を支援するための脳機能画像法による判別処理を実現するための脳活動解析装置および脳活動解析方法を提供することである。
【００４６】
この発明の他の目的は、脳機能画像法によるバイオマーカーを実現するための脳活動解析装置、脳活動解析方法およびバイオマーカー装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００４７】
この発明の１つの局面に従うと、脳活動解析装置であって、複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知装置により時系列で予め測定した信号から判別器を生成するための判別器生成手段を備え、判別器生成手段は、複数の所定領域における脳活動の相関関係のうち、少なくとも複数の被験者の属性について共通する縮約表現を抽出し、抽出された縮約表現に対して、被験者の属性のうちの特定の属性に対する判別器を生成し、判別器を特定するための情報を記憶するための記憶手段と、記憶手段に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行う判別手段とをさらに備える。
【００４８】
好ましくは、特定の属性は、疾患の判別ラベルである。
【００４９】
好ましくは、被験者の属性は、当該被験者へ投与された薬物のラベルを含む。
【００５０】
好ましくは、脳活動検知手段は、複数の脳活動測定装置を含み、判別器生成手段は、複数の脳活動測定装置の測定条件および複数の被験者の属性について共通する縮約表現を、複数の所定領域における脳活動の相関関係から変数選択により抽出する抽出手段を含む。
【００５１】
好ましくは、判別器生成手段は、抽出された縮約表現について、さらに変数選択を行う回帰により、判別器を生成する回帰手段を含む。
【００５２】
好ましくは、抽出手段は、脳活動検知手段により検知された信号から、複数の所定領域間の活動の相関行列を算出し、被験者の属性と相関行列の非対角成分との間で正則化正準相関解析を実行して縮約表現を抽出するための相関解析手段を含む。
【００５３】
好ましくは、回帰手段は、正則化正準相関解析の結果と被験者の属性とについて、スパースロジスティック回帰により判別器を生成する回帰分析手段とを含む。
【００５４】
好ましくは、複数の脳活動測定装置は、複数の異なる場所にそれぞれ設置され、脳機能画像法により脳活動を時系列に計測するための装置である。
【００５５】
好ましくは、判別処理は、入力データに対応する被験者の神経・精神疾患に対する疾患または健常を示す疾患の判別ラベルの判別である。
【００５６】
好ましくは、被験者の属性は、神経・精神疾患に対する疾患または健常を示す疾患の判別ラベルと、被験者の個人の性質を表すラベルと、脳活動検知装置による測定を特徴づける情報とを含み、判別処理は、入力データに対応する被験者の神経・精神疾患に対する疾患または健常を示す疾患の判別ラベルの判別である。
【００５７】
好ましくは、正則化正準相関解析は、Ｌ１正則化による正準相関解析である。
【００５８】
好ましくは、脳活動測定装置は、安静時機能結合的核磁気共鳴画像を撮像する。
【００５９】
この発明の他の局面に従うと、演算装置と記憶装置とを備えるコンピュータが脳活動の解析を行うための脳活動解析方法であって、複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知装置により時系列で予め測定した信号から判別器を生成するステップを備え、判別器を生成するステップは、複数の被験者の複数の所定領域における脳活動の相関関係のうち、少なくとも複数の被験者の属性について共通する縮約表現を抽出し、抽出された縮約表現に対して、被験者の属性のうちの特定の属性に対する判別器を生成するステップを含み、判別器を特定するための情報を記憶装置に記憶するステップと、記憶装置に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行うステップとをさらに備える。
【００６０】
好ましくは、特定の属性は、疾患の判別ラベルである。
【００６１】
好ましくは、被験者の属性は、当該被験者へ投与された薬物のラベルを含む。
【００６２】
好ましくは、脳活動検知装置は、複数の脳活動測定装置を含み、判別器を生成するステップは、複数の脳活動測定装置の測定条件および複数の被験者の属性について共通する縮約表現を、複数の所定領域における脳活動の相関関係から変数選択により抽出するステップを含む。
【００６３】
好ましくは、判別器を生成するステップは、抽出された縮約表現について、さらに変数選択を行う回帰により、判別器を生成するステップを含む。
【００６４】
この発明のさらに他の局面に従うと、コンピュータによる脳活動の解析によりバイオマーカーとしての出力を生成するバイオマーカー装置であって、複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で予め測定した信号から算出される判別器であって、複数の被験者の複数の所定領域における脳活動の相関関係のうち、少なくとも複数の被験者の属性について共通する縮約表現を抽出し、抽出された縮約表現に対して、被験者の属性のうち疾患の判別ラベルに対して生成される判別器を特定するための情報を記憶するための記憶装置と、記憶手段に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行う演算装置とを備える。
【００６５】
好ましくは、被験者の属性は、当該被験者へ投与された薬物のラベルを含む。
【発明の効果】
【００６６】
この発明によれば、脳の活動状態に対して、健常または疾患の状態を客観的に判断するためのデータを提供することが可能な脳活動解析装置および脳活動解析方法を実現することができる。
【００６７】
あるいは、この発明によれば、神経・精神疾患に対して、脳機能画像法によりバイオマーカーを実現することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】ＭＲＩ装置１０の全体構成を示す模式図である。
【図２】データ処理部３２のハードウェアブロック図である。
【図３】本実施の形態のrs-fcMRI法により撮像される脳の関心領域（ＲＯＩ:Region  of  Interest）を示す図である。
【図４】関心領域について、安静時の機能結合の相関を示す相関行列を抽出する手続きを示す概念図である。
【図５】相関行列から、バイオマーカーとなる判別器を生成する過程を説明する概念図である。
【図６】バイオマーカーとなる判別器を生成するためにデータ処理部３２が行う処理を説明するためのフローチャートである。
【図７】スパース正準相関分析（Sparse  Canonical  Correlation  Analysis：ＳＣＣＡ）で得られる特徴量（ＳＣＣＡによる特徴空間）と、これを入力としてスパースロジスティック回帰（Sparce  Logistic  Regression：ＳＬＲ）により、判別器を生成する手続きの概念を示す図である。
【図８】ＳＣＣＡで得られる特徴量（ＳＣＣＡによる特徴空間）と、これを入力としてＳＬＲにより、判別器を生成する手続きの概念を示す図である。
【図９】ＳＣＣＡで得られる特徴量（ＳＣＣＡによる特徴空間）と、これを入力としてＳＬＲにより、判別器を生成する手続きの概念を示す図である。
【図１０】バイオマーカーの生成手続きの概念を示す図である。
【図１１】生成されたバイオマーカーの検証手続きを示す概念図である。
【図１２】バイオマーカーの特性を示す図である。
【図１３】多疾患バイオマーカーの概念を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
以下、本発明の実施の形態のＭＲＩシステムの構成について、図に従って説明する。なお、以下の実施の形態において、同じ符号を付した構成要素および処理工程は、同一または相当するものであり、必要でない場合は、その説明は繰り返さない。
【００７０】
［実施の形態１］
図１は、ＭＲＩ装置１０の全体構成を示す模式図である。
【００７１】
図１に示すように、ＭＲＩ装置１０は、被験者２の関心領域に制御された磁場を付与してＲＦ波を照射する磁場印加機構１１と、この被験者２からの応答波（ＮＭＲ信号）を受信してアナログ信号を出力する受信コイル２０と、この被験者２に付与される磁場を制御するとともにＲＦ波の送受信を制御する駆動部２１と、この駆動部２１の制御シーケンスを設定するとともに各種データ信号を処理して画像を生成するデータ処理部３２とを備える。
【００７２】
なお、ここで、被験者２が載置される円筒形状のボアの中心軸をＺ軸にとりＺ軸と直交する水平方向にＸ軸および鉛直方向にＹ軸を定義する。
【００７３】
ＭＲＩ装置１０は、このような構成であるので、磁場印加機構１１により印加される静磁場により、被験者２を構成する原子核の核スピンは、磁場方向（Ｚ軸）に配向するとともに、この原子核に固有のラーモア周波数でこの磁場方向を軸とする歳差運動を行う。
【００７４】
そして、このラーモア周波数と同じＲＦパルスを照射すると、原子は共鳴しエネルギーを吸収して励起され、核磁気共鳴現象（ＮＭＲ現象；Nuclear  Magnetic  Resonance）が生じる。この共鳴の後に、ＲＦパルス照射を停止すると、原子はエネルギーを放出して元の定常状態に戻る。この過程を緩和過程と呼ぶ。緩和過程では原子はラーモア周波数と同じ周波数の電磁波（ＮＭＲ信号）を出力する。
【００７５】
この出力されたＮＭＲ信号を被験者２からの応答波として受信コイル２０で受信し、データ処理部３２において、被験者２の関心領域が画像化される。
【００７６】
磁場印加機構１１は、静磁場発生コイル１２と、傾斜磁場発生コイル１４と、ＲＦ照射部１６と、被験者２をボア中に載置する寝台１８とを備える。
【００７７】
被験者２は、寝台１８に、たとえば、仰臥する。被験者２は、特に限定されないが、たとえば、プリズムメガネ４により、Ｚ軸に対して垂直に設置されたディスプレイ６に表示される画面を見ることができる。このディスプレイ６の画像により、被験者２に視覚刺激が与えられる。なお、被験者２への視覚刺激は、被験者２の目前にプロジェクタにより画像が投影される構成であってもよい。
【００７８】
このような視覚刺激は、上述したニューロフィードバックでは、フィードバック情報の提示に相当する。
【００７９】
駆動部２１は、静磁場電源２２と、傾斜磁場電源２４と、信号送信部２６と、信号受信部２８と、寝台１８をＺ軸方向の任意位置に移動させる寝台駆動部３０とを備える。
【００８０】
データ処理部３２は、操作者（図示略）から各種操作および情報入力を受け付ける入力部４０と、被験者２の関心領域に関する各種画像および各種情報を画面表示する表示部３８と、表示部３８の表示を制御する表示制御部３４と、各種処理を実行させるプログラム・制御パラメータ・画像データ（構造画像等）およびその他の電子データを記憶する記憶部３６と、駆動部２１を駆動させる制御シーケンスを発生させるなどの各機能部の動作を制御する制御部４２と、駆動部２１との間で各種信号の送受信を実行するインタフェース部４４と、関心領域に由来する一群のＮＭＲ信号からなるデータを収集するデータ収集部４６と、このＮＭＲ信号のデータに基づいて画像を形成する画像処理部４８と、ネットワークとの間で通信を実行するためのネットワークインタフェース５０を備える。
【００８１】
また、データ処理部３２は、専用コンピュータである場合の他、各機能部を動作させる機能を実行する汎用コンピュータであって、記憶部３６にインストールされたプログラムに基づいて、指定された演算、データ処理、および制御シーケンスの発生をさせるものである場合も含まれる。以下では、データ処理部３２は、汎用コンピュータであるものとして説明する。
【００８２】
静磁場発生コイル１２は、Ｚ軸周りに巻回される螺旋コイルに静磁場電源２２から供給される電流を流して誘導磁場を発生させ、ボアにＺ軸方向の静磁場を発生させるものである。このボアに形成される静磁場の均一性の高い領域に被験者２の関心領域を設定することになる。ここで、静磁場発生コイル１２は、より詳しくは、たとえば、４個の空芯コイルから構成され、その組み合わせで内部に均一な磁界を作り、被験者２の体内の所定の原子核、より特定的には水素原子核のスピンに配向性を与える。
【００８３】
傾斜磁場発生コイル１４は、Ｘコイル、ＹコイルおよびＺコイル（図示省略）から構成され、円筒形状を示す静磁場発生コイル１２の内周面に設けられる。
【００８４】
これらＸコイル、ＹコイルおよびＺコイルは、それぞれＸ軸方向、Ｙ軸方向およびＺ軸方向を順番に切り替えながら、ボア内の均一磁場に対し傾斜磁場を重畳させ、静磁場に強度勾配を付与する。Ｚコイルは励起時に、磁界強度をＺ方向に傾斜させて共鳴面を限定し、Ｙコイルは、Ｚ方向の磁界印加の直後に短時間の傾斜を加えて検出信号にＹ座標に比例した位相変調を加え（位相エンコーディング）、Ｘコイルは、続いてデータ採取時に傾斜を加えて、検出信号にＸ座標に比例した周波数変調を与える（周波数エンコーディング）。
【００８５】
この重畳される傾斜磁場の切り替えは、制御シーケンスに従って、Ｘコイル、ＹコイルおよびＺコイルにそれぞれ異なるパルス信号が傾斜磁場電源２４から出力されることにより実現される。これにより、ＮＭＲ現象が発現する被験者２の位置を特定することができ、被験者２の画像を形成するのに必要な三次元座標上の位置情報が与えられる。
【００８６】
ここで、上述のように、３組の直交する傾斜磁場を用いて、それぞれにスライス方向、位相エンコード方向、および周波数エンコード方向を割り当ててその組み合わせにより様々な角度から撮影を行える。たとえば、Ｘ線ＣＴ装置で撮像されるものと同じ方向のトランスバーススライスに加えて、それと直交するサジタルスライス、コロナルスライス、更には面と垂直な方向が３組の直交する傾斜磁場の軸と平行でないオブリークスライス等について撮像することができる。
【００８７】
ＲＦ照射部１６は、制御シーケンスに従って信号送信部２６から送信される高周波信号に基づいて、被験者２の関心領域にＲＦ（Radio  Frequency）パルスを照射するものである。
【００８８】
なお、ＲＦ照射部１６は、図１において、磁場印加機構１１に内蔵されているが、寝台１８に設けられたり、あるいは、受信コイル２０と一体化されたりしていてもよい。
【００８９】
受信コイル２０は、被験者２からの応答波（ＮＭＲ信号）を検出するものであって、このＮＭＲ信号を高感度で検出するために、被験者２に近接して配置されている。
【００９０】
ここで、受信コイル２０には、ＮＭＲ信号の電磁波がそのコイル素線を切ると電磁誘導に基づき微弱電流が生じる。この微弱電流は、信号受信部２８において増幅され、さらにアナログ信号からデジタル信号に変換されデータ処理部３２に送られる。
【００９１】
すなわち、このメカニズムは以下のようである。静磁界にＺ軸傾斜磁界を加えた状態中にある被験者２に、共鳴周波数の高周波電磁界を、ＲＦ照射部１６を通じて印加する。磁界の強さが共鳴条件になっている部分の所定の原子核、たとえば、水素原子核が、選択的に励起されて共鳴し始める。共鳴条件に合致した部分（たとえば、被験者２の所定の厚さの断層）にある所定の原子核が励起され、原子核のスピン軸がいっせいに歳差運動を開始する。励起パルスを止めると、受信コイル２０には、今度は、歳差運動をしている原子核のが放射する電磁波が信号を誘起し、しばらくの間、この信号が検出される。この信号によって、被験者２の体内の、所定の原子を含んだ組織を観察する。そして、信号の発信位置を知るために、ＸとＹの傾斜磁界を加えて信号を検知する。
【００９２】
画像処理部４８は、記憶部３６に構築されているデータに基づき、励起信号を繰り返し与えつつ検出信号を測定し、１回目のフーリエ変換計算により、共鳴の周波数をＸ座標に還元し、２回目のフーリエ変換でＹ座標を復元して画像を得て、表示部３８に対応する画像を表示する。
【００９３】
たとえば、このようなＭＲＩシステムにより、上述したＢＯＬＤ信号をリアルタイムで撮像し、制御部４２により、時系列に撮像される画像について、後に説明するような解析処理を行うことで、安静時機能結合的ＭＲＩ（rs-fcMRI）の撮像を行うことが可能となる。
【００９４】
図２は、データ処理部３２のハードウェアブロック図である。
【００９５】
データ処理部３２のハードウェアとしては、上述のとおり、特に限定されないが、汎用コンピュータを使用することが可能である。
【００９６】
図２において、データ処理部３２のコンピュータ本体２０１０は、メモリドライブ２０２０、ディスクドライブ２０３０に加えて、ＣＰＵ２０４０と、ディスクドライブ２０３０およびメモリドライブ２０２０に接続されたバス２０５０と、ブートアッププログラム等のプログラムを記憶するためのＲＯＭ２０６０とに接続され、アプリケーションプログラムの命令を一時的に記憶するとともに一時記憶空間を提供するためのＲＡＭ２０７０と、アプリケーションプログラム、システムプログラム、およびデータを記憶するための不揮発性記憶装置２０８０と、通信インタフェース２０９０とを含む。通信インタフェース２０９０は、駆動部２１等と信号の授受を行うためのインタフェース部４４および図示しないネットワークを介して他のコンピュータと通信するためのネットワークインタフェース５０に相当する。なお、不揮発性記憶装置２０８０としては、ハードディスク（ＨＤＤ）またはソリッドステートドライブ（ＳＳＤ：Solid  State  Drive）などを使用することが可能である。不揮発性記憶装置２０８０が、記憶部３６に相当する。
【００９７】
ＣＰＵ２０４０が、プログラムに基づいて実行する演算処理により、データ処理部３２の各機能、たとえば、制御部４２、データ収集部４６、画像処理部４８の各機能が実現される。
【００９８】
データ処理部３２に、上述した実施の形態の機能を実行させるプログラムは、ＣＤ−ＲＯＭ２２００、またはメモリ媒体２２１０に記憶されて、ディスクドライブ２０３０またはメモリドライブ２０２０に挿入され、さらに不揮発性記憶装置２０８０に転送されても良い。プログラムは実行の際にＲＡＭ２０７０にロードされる。
【００９９】
データ処理部３２は、さらに、入力装置としてのキーボード２１００およびマウス２１１０と、出力装置としてのディスプレイ２１２０とを備える。キーボード２１００およびマウス２１１０が入力部４０に相当し、ディスプレイ２１２０が表示部３８に相当する。
【０１００】
上述したようなデータ処理部３２として機能するためのプログラムは、コンピュータ本体２０１０に情報処理装置等の機能を実行させるオペレーティングシステム（ＯＳ）を必ずしも含まなくても良い。プログラムは、制御された態様で適切な機能（モジュール）を呼び出し、所望の結果が得られるようにする命令の部分のみを含んでいれば良い。データ処理部３２がどのように動作するかは周知であり、詳細な説明は省略する。
【０１０１】
また、上記プログラムを実行するコンピュータは、単数であってもよく、複数であってもよい。すなわち、集中処理を行ってもよく、あるいは分散処理を行ってもよい。
【０１０２】
図３は、本実施の形態のrs-fcMRI法により撮像される脳の関心領域（ＲＯＩ:Region  of  Interest）を示す図である。
【０１０３】
ここでは、自閉症スペクトラム（Autistic  Spectrum  Disorder:  ASD）に対するバイオマーカーを例にとることとし、関心領域として９３の領域を採用する。
【０１０４】
このような関心領域としては、たとえば、以下のような領域がある。
【０１０５】
背内側前頭前皮質（DMPFC）
前頭前野腹内側部（VMPFC）
前帯状皮質（ACC）
小脳虫部、
左視床、
右下頭頂葉、
右尾状核、
右中後頭葉、
右中帯状皮質
ただし、採用する脳の領野は、このような領域に限定されるものではない。
【０１０６】
たとえば、対象とする神経・精神疾患に応じて、選択する領域を変更してもよい。
【０１０７】
図４は、図３に示すような関心領域について、安静時の機能結合の相関を示す相関行列を抽出する手続きを示す概念図である。
【０１０８】
図４に示すように、リアルタイムで測定した安静時のｆＭＲＩのｎ個（ｎ：自然数）の時刻分のｆＭＲＩデータから、各関心領域の平均的な「活動度」を算出し、脳領域間（関心領域間）の活動度の相関値を算出する。
【０１０９】
ここで、関心領域としては、上述したように９３領域を考えているので、相関行列における独立な非対角成分は、対称性を考慮すると、
（９３×９３−９３）／２＝４２７８（個）
ということになる。なお、図４では、図の上では、相関は３４×３４のみを示している。
【０１１０】
図５は、図４で説明したような相関行列から、バイオマーカーとなる判別器を生成する過程を説明する概念図である。
【０１１１】
図５に示すように、健常群（この例では１１４人）、患者群（この例では７４人）において測定された安静時機能結合的ＭＲＩのデータから、それぞれの被験者について後に説明するような手続により、データ処理部３２が、脳領域間（関心領域間）の活動度の相関行列８０を導出する。
【０１１２】
続いて、データ処理部３２により、被験者の疾患／健常ラベルを含む被験者の属性と相関行列とについて正則化正準相関解析８２により特徴抽出８４が行われる。「正則化」とは、一般に、機械学習および統計学において、誤差関数に正則化項を追加して、モデルの複雑度・自由度に抑制を加え、過学習を防ぐ方法である。なお、正則化正準相関解析の結果、説明変数についてスパース化も併せて実現される場合は、特に、スパース正準相関分析（ＳＣＣＡ）と呼ぶ。以下では、具体例としては、ＳＣＣＡを行うものとして説明する。
【０１１３】
さらに、データ処理部３２により、正則化正準相関解析の結果に基づいて、スパースロジスティク回帰による判別分析８６により判別器８８が生成される。
【０１１４】
なお、後に説明するように、健常群および患者群のデータは、ＭＲＩ装置１０自身で測定される場合に限られず、他のＭＲＩ装置において測定されたデータをも統合して、判別器の生成が行われてもよい。また、より一般には、データ処理部３２は、ＭＲＩ装置の制御を実行するためのコンピュータである必要は必ずしもなく、複数のＭＲＩ装置からの測定データを受け取って、判別器の生成処理および生成された判別器により、判別処理を行うことに特化したコンピュータであってもよい。
【０１１５】
図６は、バイオマーカーとなる判別器を生成するためにデータ処理部３２が行う処理を説明するためのフローチャートである。
【０１１６】
以下、図５で説明した処理を、図６を参照しながら、より詳しく説明する。
【０１１７】
安静時のｆＭＲＩデータから導き出される脳領野間の結合と被験者の疾患の判別ラベルにもとづいてバイオマーカーを作成する場合の最大の問題点は、データ数にくらべてデータの次元が圧倒的に多いことである。そのため、正則化を行うことなしに、疾患の判別ラベル（ここでは、被験者が疾患であるか健常であるかを示すラベルを「疾患の判別ラベル」と呼ぶ）の予測のための判別器の学習をデータセットを用いて行うと判別器がオーバーフィットし、未知のデータに対する予測性能が著しく低下する。
【０１１８】
ここで、一般に、機械学習において、観測データをより少ない数の説明変数で説明するように行われる処理のことを「変数選択（または特徴抽出）」と呼ぶ。本実施の形態では、「脳領域間（関心領域間）の活動度の複数個の相関値（複数個の結合）」のうち、対象となる疾患の判別ラベルの予測のための判別器の機械学習において、より少ない相関値により判別器を構成できるように変数選択（特徴抽出）をすること、すなわち、説明変数として、より重要な相関値を選択することを「縮約表現を抽出する」と呼ぶことにする。
【０１１９】
そして、本実施の形態では、特徴抽出法として、正則化法を用いる。このように、正準相関分析において、正則化とともにスパース化を実行し、説明変数としてより重要なものを残すように処理するという意味で、このような処理を「スパース正準相関分析」と呼ぶ。より具体的には、たとえば、スパース化を併せて実現するための正則化法としては、以下に説明するような「Ｌ１正則化」という正準相関分析のパラメータの絶対値の大きさにペナルティーを課す手法を用いることが可能である。
【０１２０】
すなわち、図６を参照して、データ処理部３２は、判別器生成の処理が開始されると（Ｓ１００）、記憶部３６から各被験者についてのrs-fcMRIデータを読み出し（Ｓ１０２）、ＳＣＣＡにより特徴抽出を行う（Ｓ１０４）。
【０１２１】
以下では、Ｌ１正則化正準相関分析について説明する。このＬ１正則化正準相関分析については、以下の文献に開示がある。
【０１２２】
文献：Witten  DM,  Tibshirani  R,  and  T  Hastie.  A  penalized  matrix  decomposition,  with  applications  to  sparse  principal  components  and  canonical  correlation  analysis.  Biostatistics,  Vol.  10,  No.  3,  pp.  515-534,  2009.
【０１２３】
まず、一般の正準相関分析（Canonical  Correlation  Analysis:  CCA）では、以下のようなデータ対ｘ1およびｘ2を考える。ただし、それぞれの変数ｘ1およびｘ2は、平均０、標準偏差１を持つように標準化されているものとする。また、データ対ｘ１およびｘ２は、それぞれデータ数がｎであるものとする。
【０１２４】
【数１】
2018118144.tif 000003
【０１２５】
これに対して、Ｌ１正則化を導入すると、以下のような最適化問題を解くことになる。
【０１２６】
【数２】
2018118144.tif 000004
ここで、ｃ１およびｃ２はＬ１正則化の強さを表すパラメータであり、周知な種々の方法によってデータにあわせて適切に設定される。||ｗ1||1および||ｗ2||1の右下の「１」は、||ｗ1||および||ｗ2||がＬ１ノルムであることを示す
【０１２７】
Ｌ１正則化のための拘束条件が付加されることで、パラメータｗ1およびｗ2の要素のうち、重要度の低い要素の値が０となり、特徴量（説明変数）がスパース化することになる。
【０１２８】
続いて、データ処理部３２は、ＳＣＣＡの結果に基づいて、ＳＬＲにより判別分析を行う（Ｓ１０６）。
【０１２９】
ＳＬＲは、ロジスティック回帰分析をベイズ推定の枠組みに拡張した手法であり、特徴ベクトルの次元圧縮を判別のための重み推定と同時に行う手法である。データの特徴ベクトルの次元数が非常に高く、不要な特徴量が多く含まれている場合に有用である。不要な特徴量に対しては線形判別分析における重みパラメータをゼロにし（すなわち、変数選択を行い）、判別に関連するごく少数の特徴量だけを取り出す（スパース性）。
【０１３０】
ＳＬＲでは得られた特徴データに対して、分類するクラスへの所属する確率ｐをクラス毎に求め、最大値を出力したクラスに割り当てる。ｐはロジスティック回帰式によって出力される。重みの推定はＡＲＤ（Automatic  Relevance  determination）によって行われ、クラス判別への貢献が少ない特徴量は、重みが０に近づくことで計算から除外される。
【０１３１】
すなわち、上述のＬ１正則化ＣＣＡを用いて抽出された特徴量を入力として、次の階層ベイズ推定にもとづく判別器を用いて、疾患/健常ラベルの予測を行う。
【０１３２】
ここで、たとえば、ＣＣＡにより導き出された特徴量ｚ1＝ｗ1ｘ1をＳＬＲへの入力とし、Ｓ＝｛０，１｝を疾患（Ｓ＝１）／健常（Ｓ＝０）のラベルとすると、ＳＬＲの出力がＳ＝１となる確率を次のように定義する。
【０１３３】
【数３】
2018118144.tif 000005
この際のパラメータベクトルｗの分布を以下のような正規分布に設定する。なお、以下の式中のαはベクトルｗの正規分布の分散を表現するハイパーパラメータベクトルである。
【０１３４】
【数４】
2018118144.tif 000006
さらに、ハイパーパラメータベクトルαの分布を以下のように設定することにより、階層ベイズ推定を行うことによりそれぞれのパラメータの分布を推定する。
【０１３５】
【数５】
2018118144.tif 000007
ここで、記号「Γ」はガンマ分布を表し、ａ0，ｂ0はハイパーパラメータベクトルαのガンマ分布を決定するパラメータである。ベクトルαのｉ番目の要素がαiである。
【０１３６】
なお、このようなＳＬＲについては、以下の文献に開示がある。
【０１３７】
文献：Okito  Yamashita,  Masaaki  Sato,  Taku  Yoshioka,  Frank  Tong,  and  Yukiyasu  Kamitani.  “Sparse  Estimation  automatically  selects  voxels  relevant  for  the  decoding  of  fMRI  activity  patterns.”  NeuroImage,  Vol.  42,  No.  4,  pp.  1414-1429,  2008.
【０１３８】
このような判別分析の結果に基づいて、入力される特徴量に対して、疾患/健常ラベル（疾患の判別ラベル）の判別を行う判別器が生成される（Ｓ１０８）。生成された判別器を特定するための情報（関数形およびパラメータに関するデータ）は、記憶部３６に格納され、後にテストデータが入力された際に、テストデータに対する疾患の判別ラベルの推定を実行する際の判別処理に使用される。
【０１３９】
すなわち、事前の医師の診断に基づいて、被験者を健常群、患者群に分ける。これら被験者の脳領域間（関心領域間）の活動度の相関（結合）を測定する。測定結果に対する機械学習により、これら被験者とは異なる新たな被験者についてのテストデータが疾患または健常のいずれに相当するかを判別するように判別機を生成する。この判別器が、精神疾患のバイオマーカーとして機能する。このとき、バイオマーカーの出力である「疾患の判別ラベル」としては、判別器がロジスティック回帰により生成されることから、疾患である確率（または健常である確率）を含んでもよい。たとえば、「疾患である確率は、○○％」というような表示として出力する。このような確率を、「診断マーカー」として使用することが可能である。
【０１４０】
また、判別器の出力となる属性については、必ずしも、疾患の判別に限られず、他の属性についての出力であってもよい。この場合も、その属性について、いずれのクラスに属するかという離散的な判別結果を出力してもよいし、その属性について、あるクラスに属する連続的な値、たとえば確率を出力してもよい。
【０１４１】
すなわち、バイオマーカーの学習（作成）においては、精神疾患のバイオマーカー作成のため，安静時機能的結合ＭＲＩ（rs-fcMRI）データを入力として，上述のＬ１正則化ＣＡを用いて特徴抽出を行い、抽出された特徴量を入力としてＳＬＲにより疾患・健常ラベル判別を行う。
【０１４２】
なお、以上の説明では、ＳＬＲへの入力となる特徴量としては、ＣＣＡにより導き出された特徴量ｚ1＝ｗ1ｘ1を用いるものとして説明した。
【０１４３】
ただし、ＳＬＲへの入力となる特徴量としては、このような場合に限定されるものではない。
【０１４４】
図７〜図９は、ＳＣＣＡで得られる特徴量（ＳＣＣＡによる特徴空間）と、これを入力としてＳＬＲにより、判別器を生成する手続きの概念を示す図である。
【０１４５】
まず、図７に示すように、第１の方法として、被験者の属性としては、健常／疾患のラベルを用い、これとrs-fcMRIからの相関行列の要素との間で、ＳＣＣＡを実行する。
【０１４６】
これにより得られる特徴量（中間表現）ｚ１＝ｗ１ｘ１（正準変数２次元に対応）をＳＬＲの入力として、判別器を生成するという手続きである（以下、「方式Ａ」と呼ぶ）。
【０１４７】
ここで、「正準変数２次元」というのは、疾患（１,０)という２次元ベクトル、健常(０,１)という２次元ベクトルであることを意味する。
【０１４８】
この場合、ＳＣＣＡにより、相関行列の４２７８個の非対角成分のうち、たとえば、約７００個の要素（結合）が選択される。
【０１４９】
すなわち、疾患・健常の診断結果のあるデータを使ってあらかじめ判別器のパラメータをＳＣＣＡ，ＳＬＲなどの機械学習法を用いて決定しておく。その決定したパラメータを、未知のrs-fcMRIデータに汎化させることで「バイオマーカー」として機能する。判別器としては、入力には、rs-fcMRIのうち選択された結合の線形和が与えられ、出力は疾患ラベル（１，０）、健常ラベル（０，１）が対応する。
【０１５０】
一方、図８に示すように、第２の方法として、以下のようにしてもよい。被験者の属性としては、疾患・健常ラベル，被験者の年齢，被験者の性別，測定を行った機関（測定装置の設置場所であり、測定サイトと呼ぶ。後述の例では測定サイトの数は３である。）、fMRI撮像装置の印加磁場強度（撮像装置の解像度などの性能の指標の１つに相当する），開眼・閉眼などの撮像時の実験条件を用いる。これらとrs-fcMRIからの相関行列の要素との間で、ＳＣＣＡを実行する。なお、fMRI撮像装置の性能の指標としては、印加磁場強度だけでなく、他の指標も用いてもよい。
【０１５１】
つまり、正準相関分析における「説明変数」として、rs-fcMRIからの相関行列の独立要素をとり、「基準変数」として、上述したような被験者の属性をとる。
【０１５２】
これにより得られる特徴量（中間表現）ｚ１＝ｗ１ｘ１（この例では、正準変数１１次元に対応）をＳＬＲの入力として、判別器を生成するという手続きである（以下、「方式Ｂ」と呼ぶ）。
【０１５３】
なお、ここで、正準変数１１次元とは、疾患・健常（２次元）、３サイト（３次元：(1,0,0),(0,1,0),(0,0,1)）、年齢（１次元）、性別（２次元：(1,0),(0,1))、性能(１次元)、開眼閉眼(２次元：(1,0),(0,1))の合計１１次元を意味している。
【０１５４】
さらに、第３の方法を図９に示す。第３の方法は、被験者の属性としては、疾患・健常ラベル，被験者の年齢，被験者の性別，測定を行った機関（測定サイト）、fMRI撮像装置の性能（例：印加磁場強度），開眼・閉眼などの撮像時の実験条件を用い、これとrs-fcMRIからの相関行列の独立要素との間で、ＳＣＣＡを実行する。この手続きは、方式Ｂと同様である。
【０１５５】
ＳＬＲの入力としては、ＳＣＣＡの結果として、スパースに選択されたrs-fcMRIの非対角要素を用いて、判別器を生成する（以下、「方式Ｃ」と呼ぶ）。
【０１５６】
この場合、ＳＣＣＡにおいて、疾患/健常ラベルに関わるrs-fcMRIの相関行列の非対角要素のみを選択することとする。それによって、他の要因を表現するrs-fcMRIデータをフィルタアウトし、データを取得する施設によらないバイオマーカーを実現する。
【０１５７】
異なるサイト、実験条件の影響などを取り込んでＳＣＣＡを行うことで、どの結合がどの要因と関係があるかがわかり、疾患・健常ラベルに関連のないところは除外し、疾患・健常ラベルのみ関連する結合を導くことが可能となる。その結果、バイオマーカーとしての「汎化」に有利ということになる。
【０１５８】
さらに、ＳＬＲによるスパース化により、このような方式Ｃによって、たとえば、ＳＣＣＡによりスパース化された約７００結合のうち、２１結合が、判別器に使用される。
【０１５９】
なお、以上説明した方式Ｂ，方式Ｃにおいて、被験者の属性には、たとえば、所定の薬物を投与したか否かを示すラベル、若しくは当該薬物の用量または投与期間などの情報が含まれていてもよい。
【０１６０】
図１０は、このようなバイオマーカーの生成手続きの概念を示す図である。
【０１６１】
サイト１〜サイト３の３つの測定機関において、それぞれ異なる測定性能のＭＲＩ装置を使用し、健常群１１４人、患者群７４人のrs-fcMRIデータを用いて、上述のとおり、相関行列としては、４０００個強の結合が存在する状態で、判別器をＳＣＣＡ処理およびＳＬＲ処理により生成する。
【０１６２】
（バイオマーカーの検証）
図１１は、以上のようにして生成されたバイオマーカーの検証手続きを示す概念図である。
【０１６３】
日本国内のサイト１〜サイト３で得られたデータに基づいて学習によって得られた特徴抽出と判別のためのパラメータを用いて、そのパラメータ学習のために用いていないデータに対しての疾患・健常ラベルの予測を行い、実際の疾患の判別ラベルとの整合性を評価する。
【０１６４】
図１２は、このようなバイオマーカーの特性を示す図である。
【０１６５】
上述した整合性評価の結果、たとえば、上述の方式Ｃを用いた場合において、最高で７９%以上の判別性能を日本国内の異なる３サイトのデータに対して示した。また、同じパラメータを用いたバイオマーカーで米国の６サイトにおいて計測されたrs-fcMRIデータを入力として用いた場合に、判別性能が６６%以上を示した。
【０１６６】
ここで、図１２において、サイト４とは、米国の６サイトをまとめて表示したものである。
【０１６７】
なお、図１２において、「感度」とは、疾患群の被験者を検査が正しく陽性（疾患あり）と判定する確率であり、「特異度」とは、正常群の被験者を検査が正しく陰性（疾患なし）と判定する確率である。「陽性尤度比」とは、真陽性確率と偽陽性確率の比であり、「陰性尤度比」とは、偽陰性確率と真陰性確率の比である。ＤＯＲとは、感度と特異度との比である。
【０１６８】
図１２において、米国サイトへの汎化は、人種および国別の診断基準を超えているという意味において、限られた被験者データからの学習によって得られたバイオマーカーの性能の高さを示すものである。
【０１６９】
（多疾患バイオマーカー）
なお、以上の説明では、ＳＣＣＡでの基準変数において、疾患・健常ラベルは、１つの疾患に関するものであった。
【０１７０】
しかし、rs-fcMRIデータを説明変数とする際に、疾病ラベルとして、複数の疾病のラベルを用いることとすれば、多疾患バイオマーカーとして利用することも可能である。
【０１７１】
すなわち、この場合、疾病ラベルは、複数の疾病の各々について、疾患と健常を区別するためのラベルを含んでいる。
【０１７２】
図１３は、このような多疾患バイオマーカーの概念を示す図である。
【０１７３】
図１３に示したものは、仮想的な例示に過ぎないが、これまで、異なる病名でよばれていた疾患、およびそれぞれの疾患に対して処方されてきた薬物などの影響と脳活動との関係を、上述したrs-fcMRIデータに対する（ＳＣＣＡ＋ＳＬＲ）法により検討することにより、それぞれの相互関係を抽出することができる。
【０１７４】
たとえば、上述した疾病ラベルとしては、「自閉症」の疾患／健常ラベル、「統合失調症」の疾患／健常ラベル、「うつ病」の疾患／健常ラベル、「強迫性障害」の疾患／健常ラベルなどを含む。
【０１７５】
薬物ラベルとしては、「向精神薬１」「向精神薬２」のように、薬物の種類の他、各薬物についての用量および投与期間などの情報を含んでいる。
【０１７６】
撮像条件としては、上述したようなfMRI撮像装置の性能（例：印加磁場強度）の他、開眼または閉眼状態のいずれで測定を行ったのか、というような情報を含む。
【０１７７】
さらに、被験者の個別属性としては、性別および年齢などの情報を含む。
【０１７８】
なお、以上の説明では、脳機能画像法により脳活動を時系列に計測するための脳活動検出装置としては、リアルタイムｆＭＲＩを用いるものとして説明した。ただし、脳活動検出装置として、上述したｆＭＲＩ、脳磁計、近赤外光計測装置（ＮＩＲＳ）、脳波計、またはこれらの組合せを使用することができる。たとえば、これらの組合せを用いる場合、ｆＭＲＩとＮＩＲＳとは、脳内の血流変化に関連する信号を検出するものであり、高空間分解能である。一方で、脳磁計と脳波計とは、脳活動に伴う電磁場の変化を検出するための高時間分解能であるという特徴をもつ。したがって、たとえば、ｆＭＲＩと脳磁計とを組合せれば、空間的にも時間的にも高分解能で脳活動を計測することができる。ＮＩＲＳと脳波計とを組み合わせても、同様に空間的にも時間的にも高分解能で脳活動を計測するシステムを小型で携帯可能な大きさで構成することも可能である。
【０１７９】
以上のような構成により、神経・精神疾患に対して、脳機能画像法によるバイオマーカーとして機能する脳活動解析装置および脳活動解析方法を実現することが可能となる。
【０１８０】
また、以上の説明では、被験者の属性として「疾患の判別ラベル」を含んだ場合について、機械学習による判別器の生成により、当該判別器をバイオマーカーとして機能させる例について説明したが、本発明は、必ずしもこのような場合に限定されない。事前に機械学習の対象となる測定結果を得る対象の被験者群が、客観的な方法により、複数のクラスに分けられており、被験者の脳領域間（関心領域間）の活動度の相関（結合）を測定し、測定結果に対する機械学習により、クラスに対する判別器が生成できるものであれば、他の判別のために使用されるものであってもよい。
【０１８１】
また、上述のとおり、このような判別は、ある属性に属する可能性を確率として表示するものであってもよい。
【０１８２】
したがって、たとえば、ある「訓練」または「行動パターン」をとることが、被験者にとっての健康増進に役立つかを客観的に評価することができる。また、実際には、疾患に至っていない状態（「未病」）であっても、ある「食物」「飲料」等のような摂取物、またはある活動などが、より健康状態に近づくために効果があるのか、ということを客観的に評価することも可能である。
【０１８３】
また、未病の状態においても、上述したように、たとえば、「健常である確率は、○○％」というような表示が出力されれば、ユーザに対して、健康状態について客観的な数値としての表示を行うことができる。このとき、出力されるのは、必ずしも確率でなくとも、「健康度合いの連続値、たとえば、健常である確率」をスコアに変換したものを表示することとしてもよい。このような表示を行うことで、本実施の形態の装置を、診断の支援以外にも、ユーザの健康管理のための装置として使用することも可能である。
【０１８４】
今回開示された実施の形態は、本発明を具体的に実施するための構成の例示であって、本発明の技術的範囲を制限するものではない。本発明の技術的範囲は、実施の形態の説明ではなく、特許請求の範囲によって示されるものであり、特許請求の範囲の文言上の範囲および均等の意味の範囲内での変更が含まれることが意図される。
【符号の説明】
【０１８５】
２  被験者、６  ディスプレイ、１０  ＭＲＩ装置、１１  磁場印加機構、１２  静磁場発生コイル、１４  傾斜磁場発生コイル、１６  ＲＦ照射部、１８  寝台、２０  受信コイル、２１  駆動部、２２  静磁場電源、２４  傾斜磁場電源、２６  信号送信部、２８  信号受信部、３０寝台駆動部、３２  データ処理部、３６  記憶部、３８  表示部、４０  入力部、４２  制御部、４４  インタフェース部、４６  データ収集部、４８  画像処理部、５０  ネットワークインタフェース。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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