(57)【要約】      （修正有）【課題】腔／組織悪性病変、例えば皮膚、口、結腸、消化器系頸部、膀胱、肺などの癌を含むが、これらに限定されない腔／組織病変を撮像するための方法、組成物、およびシステムを提供する。【解決手段】関心の領域を撮像するカメラは自動焦点調節を有し、病変がバイオタグから蛍光的に放射されない場合、自動焦点調節用の標的として使用されるように、適合スペクトルの光を放射する蛍光マーカーまたはタグを含める。適合スペクトルは、例えばバイオタグの励起のスペクトルの励起光を含むスペクトルを含み、基準の光放射はバイオタグ放射のスペクトル内にスペクトル放射を含む。一部の場合では、一般的な食用色素が基準において蛍光化合物として使用される。基準は、組織／腔表面に、または後に表面に適用される媒体上、例えばステッカーに直接適用されるか、または例えば一時的なもしくは永久的な刺青など、媒体から皮膚に移動させることができる。【選択図】図１ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書及び図面に示された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、医療診断装置および方法である。より具体的には、皮膚、口、結腸、消化器系頸部、膀胱、肺などの癌などの組織表面を整列させる病変の撮像、分析、および診断。
【背景技術】
【０００２】
癌は、世界的に主な死亡原因であり、２００８年には７６０万人の死亡（全死亡率の約１３％）を占める。メラノーマは、皮膚組織表面を整列させる癌の例であり、ここでは例として使用される。メラノーマを有する全ての人々の約１０％は、メラノーマの家族歴を持つ。自分の１親等血縁者（親、兄弟もしくは姉妹、または子供）のうちの１人以上にメラノーマの家族歴がある場合、メラノーマを発症するリスクが高い。
【０００３】
メラノーマは、現在、アメリカ人男性において６番目に最も一般的な癌であり、アメリカ人女性において７番目に最も一般的な癌である。診断時の年齢中央値は４５〜５５であるが、２５％の症例は４０歳前の個人に生じる。２０〜３５歳の女性において２番目に最も一般的な癌であり、２５〜３０歳の女性の主な癌死亡原因である。
【０００４】
メラノーマは、皮膚癌の最も攻撃的な形態である。もし早期に認識され、治療されれば、ほぼ常に治癒可能であるが、そうでなければ、癌が進行し、身体の他の部分に拡大する可能性があり、その場合、治療が困難となり、致命的となる可能性がある。最も一般的な皮膚癌ではないが、最も死をもたらす。米国癌協会（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）は、現在、米国において年に約１２０，０００の新しいメラノーマの症例が診断されていると推定する。２０１０年、これらのうちの約６８，１３０は侵襲性メラノーマであり、約３８，８７０が男性であり、２９，２６０は女性であった。
【０００５】
頻度および身体の位置が異なるメラノーマの基本的な種類は４つある。全てのメラノーマは、次の因子に基づき同じレベルのリスクを有する；腫瘍の深度（ブレスロー深度）、有糸分裂指数（メラノーマ内で分裂する細胞）、潰瘍の存在または不在、メラノーマを含む局所リンパ節の数、および局所リンパ節に拡大する癌の程度。
【０００６】
表在拡大型メラノーマは、最も一般的なメラノーマの種類であり、全症例の約７０％に相当する。その名前が示唆するように、より深く皮膚に浸透する前に、数ヶ月〜数年の期間にわたり表皮に沿って拡大する。メラノーマは、扁平なまたはわずかに隆起した病変として現れ、しばしば不規則な辺縁および色の変化を伴う。病変は、最も一般的に、男性の体幹、女性の足、および男性と女性の両方の上背に現れる。新しい表在拡大型メラノーマの初期の兆候は、前から存在するほくろの一部の暗色化、または影響を受けない正常な皮膚への新しいほくろの出現である。
【０００７】
結節性メラノーマは、全メラノーマの１５〜３０％に相当する。それは、他の種類のメラノーマより迅速に深く成長し、ほとんどの場合、体幹または頭部および頸部に見られる。メラノーマは、通常、青黒色でドーム型の小結節として現れるが、病変の５％は、ピンク色または赤色である。結節性メラノーマは、女性より男性に一般的である。
【０００８】
悪性黒子由来メラノーマは、ほくろではなくむしろ前から存在する黒子から生じ、全メラノーマの症例の約５％を占める。この種類のメラノーマは、典型的には、発達するのに多くの年月がかかる。それは、ほとんどの場合、高齢の成人の、通常、顔および他の慢性的に太陽に暴露された領域に生じる。これらのメラノーマは、一般的に、異なる褐色の色合いを含む、大きく、扁平で、黄褐色、または他のメラノーマと同じく、黒色、青色、赤色、灰色、もしくは白色の病変である。
【０００９】
末端黒子型メラノーマは、全メラノーマの５％未満を占めるが、アフリカ系アメリカ人およびアジア人において最も一般的なメラノーマである。しかし、これは、色白（白人）の個人にも生じる可能性がある。疾患は、典型的には、掌、足底、または爪の下に現れる。病変は、通常、黄褐色、褐色、または黒色であり、色の変化および不規則な辺縁を伴う。メラノーマが太陽に暴露された領域にのみ生じ、色の黒い人およびアジア人はメラノーマのリスクがないという誤解のため、これらのメラノーマは、しばしば、他の形態のメラノーマより発見が遅い。末端黒子型メラノーマの初期兆候を、掌、足底、または爪床のあざまたは損傷と誤解する傾向が、さらに診断を遅くさせる場合がある。
【００１０】
メラノーマの早期検出は、治療および生存に重要である。メラノーマが早期に発見され、治療される場合、長期生存の可能性は良好である。初期段階（段階Ｉ）のメラノーマの患者の５年生存率は、９０〜９５％を超える。メラノーマが進行すると、ますます深刻となり、致命的となる。後期段階疾患では、５年生存率は８５％未満に低下する。早期検出により、生存率は、近年、徐々に改善され、診断された患者の８５％が、単純な腫瘍手術後、長期生存を楽しんでいる。
【００１１】
メラノーマの最初の兆候は、しばしば、既存のほくろの大きさ、形状、もしくは色の変化、または新しいほくろの出現である。原発性メラノーマの大多数は皮膚に見ることができるため、その初期段階で疾患を検出する可能性は良好である。しかしながら、既存のほくろの大きさ、形状、もしくは色の変化、または新しいほくろの出現は、必ずしもほくろにおける決定的なメラノーマの存在にはならない。男性は、最も一般的に、体幹、特に背中にメラノーマを発症し、女性は足または腕に発症する。
【００１２】
一般開業医が、患者がメラノーマである可能性があると疑った場合、患者は、皮膚科医、内科腫瘍医、または外科腫瘍医に紹介される。明確な診断をするために、医師は検査および試験を実施する。医師は、最初に、患者の症状およびリスク因子を取得するために、詳細な既往歴を取得する。患者の年齢、患者が最初に懸念してからの時間、特徴の変化、日焼け、異型ほくろまたは皮膚癌、特にメラノーマの家族歴。詳細な皮膚検査。ダーモスコピー、生検、リンパ節検査、胸部ｘ線、ＣＴスキャン、磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）、血清乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）。
【００１３】
メラノーマは、予後の決定に最も重要なリスク因子に基づき段階分けされる。それらは、腫瘍の厚さ（ブレスロー厚としても知られる）、どのくらい深く腫瘍が皮膚に浸透したかを含む。厚さはミリメートル（ｍｍ）で測定される。薄い腫瘍は、厚い腫瘍より予後が好ましい。腫瘍が厚ければ、腫瘍転移のリスクも大きくなる。腫瘍潰瘍の存在または不在：原発性メラノーマの一部を覆う表皮が無傷ではない状態。潰瘍性腫瘍は、潰瘍性ではない腫瘍より転移性疾患のリスクが大きい。有糸分裂：腫瘍の活発な細胞分裂および数に関して定義することができる。これは、病理医によって決定される。有糸分裂が多いほど、腫瘍成長もより攻撃的である。転移性リンパ節。メラノーマを含むリンパ節の数が多いほど、予後は好ましくない。リンパ節への転移が顕微鏡的または肉眼的であるか。微小転移は、極小さな腫瘍である。それらは、センチネルリンパ節生検または選択的なリンパ節摘出後の顕微鏡的評価によってのみ検出することができる。巨大転移は、身体検査中に触感されるか、または外科医もしくは病理医によって検査されるときに裸眼で見ることができる。それらの存在は、リンパ節の摘出、または腫瘍がリンパ節被膜を超えて拡張するのが見られるときに確認される。巨大転移は、微小転移より予後があまり好ましくない。遠隔転移部位。皮膚、皮下組織、または遠隔リンパ節への遠隔転移は、身体の任意の他の部位への遠隔転移より予後が比較的良好である。血清乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）のレベル。ＬＤＨは、血中および多くの身体組織に見られる酵素である。ＬＤＨレベルの上昇は、通常、転移性疾患の存在を示し、正常なＬＤＨレベルより予後があまり好ましくない。
【００１４】
ＴＮＭ段階分けシステムは、対がん米国合同委員（ＡＪＣＣ）により作られた。システムは、説明により癌の段階を定義する。
Ｔ：原発性腫瘍の特徴。区分特徴は、腫瘍の厚さ、有糸分裂、および潰瘍の３つである。腫瘍の厚さ（ブレスロー深度としても知られる）はミリメートル（ｍｍ）で測定される。
Ｎ：近くのリンパ節に拡大する腫瘍の存在または不在。
Ｍ：遠隔部位への転移の存在または不在。
改訂ＴＮＭ分類
略語：Ｎ／Ａ；該当せず；ＬＤＨ、乳酸脱水素酵素。
【表Ａ】
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【００１５】
メラノーマの段階分け、並びに治療および予後の決定において最も重要な因子の１つは、どのくらい深く腫瘍が皮膚に浸透したかである。腫瘍深度は、２通りで記載される：ブレスロー厚は、解剖学的層に関わらず、原発性腫瘍がどのくらい深く皮膚に浸透したかを測定する方法である。腫瘍の浸透は、表皮から浸透の最深部まで、ミリメートル（ｍｍ）で測定される。（１．０ｍｍ＝．０４インチ、または１／１６インチ未満。）ブレスロー厚は、より正確な腫瘍深度の測定およびより予測可能な予後としてクラークレベルにとって代わった。腫瘍が厚いほど、腫瘍が局所リンパ節または遠隔部位に転移する可能性が大きい。
【００１６】
クラークレベルは、解剖学的層に基づき、どのくらい深く原発性腫瘍が皮膚に浸透したかを測定する方法である。浸透の層が深いほど、腫瘍が局所リンパ節または遠隔部位に転移する可能性が大きい。皮膚の厚さは、身体を通して変動するため、クラークレベルは、腫瘍浸透の説明において、ブレスロー厚よりもあまり正確ではないと考えられる。実際、メラノーマの新しい対がん米国合同委員会（ＡＪＣＣ）段階分けシステムにおいて、クラークレベルは、もはや１．０ｍｍ厚以下の段階Ｉ腫瘍の２次特性とは考えられない。これは有糸分裂にとって代わられた。
【００１７】
クラークレベルＩ。腫瘍は、真皮表皮接合部として知られる表皮の最下層にのみ位置する。レベルＩは、メラノーマ原位置としても知られる。クラークレベルＩＩ。腫瘍は、表皮下の疎結合組織である乳頭状真皮に部分的に浸透している。クラークレベルＩＩＩ。腫瘍は完全に浸透し、乳頭状真皮を満たしている。クラークレベルＩＶ。腫瘍は乳頭状真皮を通って網状真皮の密結合組織に浸透している。クラークレベルＶ。腫瘍は、網状真皮を通って、皮膚の下の脂肪層である皮下組織に浸透している。
【００１８】
メラノーマは、ここで、改訂ＴＮＭ段階分けシステムに従い、次の段階に分類される。
【００１９】
段階０のメラノーマは、表皮を伴うが、下層の真皮に到達していない。この段階はメラノーマ原位置とも呼ばれる（ＴｉｓＮ０Ｍ０）。段階０のメラノーマは、メラノーマ原位置（ラテン語の「定位置」）として知られる非常に初期段階の疾患である。メラノーマ原位置に罹患する患者は、Ｔｉｓ（腫瘍原位置）と分類される。腫瘍は表皮に限定され、周囲組織、リンパ節、または遠隔部位への侵襲がない。メラノーマ原位置は、疾患の再発またはリンパ節もしくは遠隔部位への拡大のリスクが非常に低いと考えられる。
【００２０】
段階Ｉのメラノーマは、腫瘍の厚さ、有糸分裂の存在および数、ならびに潰瘍状態を特徴とする。局所リンパ節または遠隔転移のエビデンスはない。
【００２１】
段階Ｉのメラノーマには２つのサブクラスがある。
【００２２】
段階ＩＡ：Ｔ１ａＮ０Ｍ０（１ｍｍ以下の腫瘍、潰瘍なし、有糸分裂なし）。段階ＩＢ：Ｔ１ｂＮ０Ｍ０またはＴ２ａＮ０Ｍ０（１ｍｍ以下の腫瘍、潰瘍あり、または有糸分裂あり）。
【００２３】
段階Ｉのメラノーマは、局所腫瘍である。これは、原発性腫瘍が付近のリンパ節または遠隔部位に拡大していないことを意味する。段階Ｉのメラノーマは、再発および転移のリスクが低いと考えられる。
【００２４】
段階Ｉのメラノーマは、２つの主な特性により定義される。
【００２５】
腫瘍の厚さ（ブレスロー深度としても知られる）：どのくらい深く腫瘍が皮膚に浸透したか。厚さはミリメートル（ｍｍ）で測定される。潰瘍：原発性メラノーマの一部を覆う表皮が無傷ではない状態。潰瘍は、裸眼で見ることができるものによってではなく、病理医による組織の顕微鏡評価によって決定される。有糸分裂：細胞が活発な分裂状態にある状態。有糸分裂は、潰瘍と同様、裸眼で見ることができるものによってではなく、病理医による顕微鏡評価によって決定される。それは、「存在または不在」として定義され、ｍｍ２当たりの有糸分裂の数を含むべきである。クラークレベルの指定は、腫瘍が浸透した皮膚の層の数に従う侵襲の深度を測定する。皮膚の解剖学的層は５つある：レベルＩ：表皮。レベルＩＩ〜ＩＶ：真皮。レベルＶ：皮下組織。
【００２６】
クラークレベルは、メラノーマの新しい対がん米国合同委員会（ＡＪＣＣ）段階分けシステムにより、もはや１．０ｍｍ厚以下の段階Ｉ腫瘍の２次特性とは考えられない。これは有糸分裂にとって代わられた。
【００２７】
段階Ｉのメラノーマのサブクラス
段階ＩＡ（Ｔ１ａＮ０Ｍ０）Ｔ１ａ：腫瘍は１．０ミリメートル（ｍｍ）厚以下であり、潰瘍がなく、また有糸分裂がない。Ｎ０：腫瘍はリンパ節付近に拡大していない。Ｍ０：腫瘍は、原発性腫瘍から離れている部位に拡大していない。段階ＩＢ（Ｔ１ｂＮ０Ｍ０またはＴ２ａＮ０Ｍ０）。Ｔ１ｂ：腫瘍は、１．０ｍｍ以下の厚さであり、潰瘍があるか、または＞１の有糸分裂が存在する。Ｔ２ａ：腫瘍は、１．０１〜２．０ｍｍの厚さであり、潰瘍はない。Ｎ０：腫瘍はリンパ節付近に拡大していない。Ｍ０：腫瘍は、原発性腫瘍から離れている部位に拡大していない。
段階ＩＩのメラノーマは、腫瘍の厚さ、および潰瘍状態も特徴とする。局所リンパ節または遠隔転移のエビデンスはない。
段階ＩＩのメラノーマには３つのサブクラスがある。
段階ＩＩＡ：Ｔ２ｂＮ０Ｍ０またはＴ３ａＮ０Ｍ０
段階ＩＩＢ：Ｔ３ｂＮ０Ｍ０またはＴ４ａＮ０Ｍ０
段階ＩＩＣ：Ｔ４ｂＮ０Ｍ０
段階ＩＩＩのメラノーマは、リンパ節転移のレベルを特徴とする。遠隔転移のエビデンスはない。
段階ＩＩＩのメラノーマには３つのサブクラスがある。
段階ＩＩＩＡ：Ｔ１−Ｔ４ａ  Ｎ１ａＭ０またはＴ１−Ｔ４ａＮ２ａＭ０
段階ＩＩＩＢ：Ｔ１−Ｔ４ｂＮ１ａＭ０、Ｔ１−Ｔ４ｂＮ２ａＭ０、Ｔ１−Ｔ４ａＮ１ｂＭ０、Ｔ１−Ｔ４ａＮ２ｂＭ０、またはＴ１−Ｔ４ａ／ｂＮ２ｃＭ０
段階ＩＩＩＣ：Ｔ１−４ｂＮ１ｂＮ０、Ｔ１−４ｂＮ２ｂＭ０、またはＴ１−４ａ／ｂＮ３Ｍ０
段階ＩＶのメラノーマは、遠隔転移の位置、および血清乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）のレベルを特徴とする。
段階ＩＶのメラノーマは、任意のＴまたはＮの分類を含む。詳細に関しては、段階ＩＶを参照。
【００２８】
治療はメラノーマに罹患する全ての者に利用可能である。多くの症例において、標準的な治療は、腫瘍および正常に思える皮膚の周囲領域を除去するための手術である。時折、手術の後に、免疫療法、化学療法、放射線、またはこれらの治療の組み合わせなどの追加療法が続く。化学療法および免疫療法は、進行した、または再発したメラノーマを治療するためにも使用される。
【００２９】
腫瘍は、２〜３ｍｍより大きく成長するために血流を必要とする。Ｊｕｄａｈ  Ｆｏｌｋｍａｎは、１９７１年に、腫瘍成長に血管形成の重要性を最初に関連付けた。彼は、血管形成の開始まで、固形腫瘍が直径２〜３ｍｍに制限されたままであると述べた。腫瘍は酸素および栄養素を必要とする。最初の２ｍｍの成長（約１００万個の細胞）に関して、腫瘍は、宿主毛細管および細胞外液からそれらの酸素および栄養素を得る。それらが成長して宿主供給がなくなると、それらは、自身の血管を作り始める。癌は、既存の宿主毛細管に成長する、方向を変える、および腫瘍全体に成長するのを「促す」。これを行うために、癌は成長因子、つまり血管形成因子を分泌する。
【００３０】
血管形成（血管新生）は、血管形成促進因子と血管形成抑制因子との間の平衡により調節される多段階工程である。微小腫瘍病巣は、２ｍｍの状態／大きさを超える成長を誘発するように生物学的事象が生じるまで休止状態のままである。１回の誘発では栄養素供給は不十分であり、低酸素細胞をもたらす。最先端の臨床ＰＥＴスキャナは、３〜４ｍｍの解像度で腫瘍病巣を検出することができる。前臨床動物スキャナは、小型のゲッ齒類において１ｍｍ範囲の解像度を可能にする。
【００３１】
メラノーマにおいて血管新生化が生じ、メラノーマは転移性となる（＞０．７５ｍｍ）。ヒトの悪性メラノーマは、高度に転移性の腫瘍であり、予後が不良であり、治療に対する耐性が高い。それは異なるステップを通して進行する：母斑細胞母斑、異形成母斑（これらの２つの実体がメラニン細胞新生物進行において主要な事象として識別され得るとき）、原位置メラノーマ、半径方向成長相メラノーマ（ブレスロー指数≦０．７５ｍｍ）、垂直方向成長相メラノーマ（指数＞０．７５ｍｍ）、および転移性メラノーマ。ブレスロー深度は、皮膚のメラノーマにおいて予後予測因子として使用される。それは、どのくらい深く腫瘍細胞が侵襲したかの説明である。垂直方向成長段階相のメラノーマは転移である。
【００３２】
原発性メラノーマ腫瘍は、表皮を通して水平に成長し（非侵襲相）、徐々に垂直方向成長相成分が介在し、メラノーマがその厚さを増し、真皮を侵襲する（侵襲相）。垂直な成長相が一旦発達すると、腫瘍の厚さと転移の数との間に直接相関がある。
【００３３】
血流は、メラノーマ指数＞０．８ｍｍにおいて生じる。メラノーマの厚さと血管形成を相関させるために、１ＯＭＨｚ  Ｄｏｐｐｌｅｒ超音波流動計を用いて、７１の原発性皮膚メラノーマの血流が調査された。流量シグナルは、Ａｎｇｉｏｓｃａｎ−ＩＩスペクトル分析器で分析された。Ｄｏｐｐｌｅｒ流量シグナルは、４４の腫瘍において検出され、ブレスローの腫瘍の厚さと密接な関係があった。２７の病変において、血流シグナルは検出されず、これらのうちの２５は、０．８ｍｍ以下の腫瘍の厚さを有した。＞０．８ｍｍの腫瘍の厚さの９７パーセントは、検出可能なＤｏｐｐｌｅｒ流量シグナルを有した。この研究は、腫瘍の厚さが０．８ｍｍに近づくと、血管新生床が発達することを示す。Ｄｏｐｐｌｅｒ超音波流動計を用いた３８が悪性メラノーマである３６人の患者の腫瘍血流の追加研究は、腫瘍血流が０．９ｍｍの厚さを超える大半のメラノーマにおいて検出され、この厚さ未満の大半のメラノーマにおいて不在であることを示した１。
【００３４】
癌は、単一細胞で始まる。細胞は、遺伝的変化を蓄積し、異常となる。腫瘍発達の初期段階中、最初に微小腫瘍病変が形成される。第２段階で、微小病変の大きさを超えて拡張する腫瘍病変が形成される。最終段階で、腫瘍細胞は、転移の過程において、循環系に放出される。
【００３５】
腫瘍は、身体中に微小病巣として休止状態に留まる。微小腫瘍病変の段階で、免疫系からのシグナルは、その局所マクロ環境を超えて成長する能力がない腫瘍による腫瘍休止の状態に微小腫瘍を抑制することができる。この段階で、細胞増殖のレベルは、細胞死のレベルと平衡にある。腫瘍がさらなる遺伝的変化を蓄積すると、それらはこの平衡を破壊し、微小病巣およびマクロ環境を超えて成長することができる。この平衡状態は、腫瘍が起源であるシグナルが増加するとき転倒し、免疫系からのシグナルを上回る。腫瘍細胞は、シグナル伝達タンパク質を腫瘍微小環境およびマクロ環境に分泌する。この段階中、新興腫瘍は、さらなる空間に拡張するために、および拡張した成長に要求されるさらなる栄養素ならびに酸素を必要とするマクロ環境にシグナル伝達する。これらのシグナルは、拡張した腫瘍成長（空間増加）および栄養素供給の増加（血管形成）のための腫瘍環境を準備する。本過程は、成長因子であるサイトカインおよび腫瘍細胞から、または腫瘍拡張中に腫瘍マクロ／微小環境から放出された他の活性タンパク質により媒介される。
【００３６】
これらの過程は、腫瘍を包囲する組織（マクロ環境、つまり病的組織を包囲する組織）を試験することによって調査することができる。多くの場合、この環境は、特に腫瘍が組織の深くに埋設される場合、研究が困難である場合がある。しかしながら、組織腔／表面区画の付近における腫瘍成長は、この種類の調査の良好な候補である。そのような腫瘍の例としては、皮膚癌、口癌、肺癌、結腸癌、消化器系癌、頸癌、膀胱癌などを挙げることができる。
【００３７】
理想的な医療診断手順およびツールは、次の特性を有するだろう：低侵襲性または非侵襲性である；初期段階の疾患検出を可能にする；新しい抗原に対する早期身体応答を可能にする；外来抗原に対する早期身体応答を可能にする；疾患の発達および進行を監視する；疾患の存在の指標として病的細胞および／または組織のマクロ環境を調査する；使用が簡単で低コストである；実施が迅速な試験を提供する；医師以外の者によって実施することができる；皮膚の色または民族に関係なく動作する；即時に試験結果を提供する；一貫性のある結果を提供する、広範な病変の種類および身体位置に機能する；人の解釈にあまり依存しない；試験が単純である、つまり訓練の必要性が最少である；写真または定量化された試験測定基準などの自動または機械支援医療記録を提供する；患者、医師、および日付に直接関連するサンプルおよびファイル上の機械可読コードなどの自動または機械支援電子医療記録保存を提供する；色、形状、および大きさなどの視覚的合図に関係なく動作する；無色素性皮膚病変におけるメラノーマを識別できる；ならびに／または５ｍｍ未満の小さな病変におけるメラノーマを識別できる。現在の技術は、上記の分野の全て、または一部に欠点がある。
【００３８】
また、先行技術は、コンピュータに接続された産業用カメラを使用する。この配列は、手持式が不可能であるか、現実的には手で持つには厄介であるか、または一貫して正確な位置に設置するのが困難であるかのいずれかである。
【００３９】
先行技術は、カメラが対象から固定された距離に設置することができるときにのみ機能する固定焦点距離レンズを使用する。蛍光バイオマーカーを使用するとき、全ての周囲光および迷光がカメラの光学素子と患者の皮膚との間の光路に入るのを遮断することが好ましい。したがって、ある種の物理的な遮光体または光調節板が採用される。この光調節板は、通常、カメラに固定され、ほぼピラミッド形状または円錐形状のレンズを包囲し、このピラミッド／円錐の切頭点はカメラにあり、ピラミッド／円錐の基部は患者の皮膚に対する。このアプローチは、時折、患者の背などの比較的扁平または凸状の皮膚の領域に適している。先行技術の固定焦点は、ピラミッド型の遮光体の基部のところで固定される。しかしながら、配列は、光調節板が周囲光または迷光を遮断しない患者の鼻の側面などの一部の病変位置では機能しない。
【００４０】
そのような技術は、次のうちの１つ以上を含み得る：Ｂａｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００１；１９：３６３５−３６４８、Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．（１９７１）．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２８５，１１８２−１１８６、Ｆｏｌｋｍａｎ  Ｊ，Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ  Ｍ．Ｉｎ：Ｇｏｔｔｌｉｅｂ  ＡＡ，Ｐｌｅｓｃｉａ  ＯＪ，Ｂｉｓｈｏｐ  ＤＨＬ，ｅｄｓ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ａｓｐｅｃｔ  ｏｆ  Ｎｅｏｐｌａ．ｓｉａ．Ｂｅｒｌｉｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，１９７５，４０１−４１２、Ｅｌｌｉｓ，ｅｔ  ａｌ．  （２００２）．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１６，１４−２２、Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ，Ｐ．，＆  Ｊａｉｎ，Ｒ．Ｋ．（２０００）．Ｎａｔｕｒｅ，４０７，２４９−２５７、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ３−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｐｉｒａｌ−ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｈｉｇｈ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＰＥＴｃａｍｅｒａ  ｅｖａｌｕａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＮＥＭＡ  ＮＵ  ２−２００１  ｓｔａｎｄａｒｄ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４７，８３−９０、Ｃｈａｔｚｉｉｏａｎｎｏｕ，Ａ．Ｆ．（２００５）．Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ：  Ｍｉｃｒｏ−ＰＥＴ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏ−ＳＰＥＣＴ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２，５３３−５３６、Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，ｖｏｌ．  １７２，ｎｏ．  ５，ｐｐ．  ９０２−９０８，１９７０、Ｈｅａｓｌｅｙ，Ｓ．Ｔｏｄａ，ａｎｄ  Ｍ．Ｃ．  Ｍｉｈｍ  Ｊｒ．，Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，ｖｏｌ．  ７６，ｎｏ．  ６，ｐｐ．  １２２３−１２５５，１９９６、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  Ａ，Ｈｕｇｈｅｓ  ＬＥ，Ｗｏｏｄｃｏｃｋ  ＪＰ，Ｌａｉｄｌｅｒ  Ｐ．Ｖａｓｃｕｌａｒｉｔｙ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ  ｂｙ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍｏｕｒ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．１９８９  Ｊａｎ；５９（１）：８９−９１、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  Ａ，Ｌａｉｄｌｅｒ  Ｐ，Ｈｕｇｈｅｓ  ＬＥ，Ｗｏｏｄｃｏｃｋ  Ｊ，Ｓｈｅｄｄｅｎ  ＥＪ：Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅｌａｎｏｍａ：Ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｓｔｕｄｙ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９８６，２２：１２０５−１２０９、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【００４１】
所望の診断特徴を有する改善されたシステムおよび方法の必要性が存在する。そのような望ましい診断特徴は、次のうちの１つ以上を含むことができる：低侵襲性または非侵襲性である；初期段階の疾患検出を可能にする；新しい抗原に対する早期身体応答を可能にする；外来抗原に対する早期身体応答を可能にする；疾患の発達および進行を監視する；疾患の存在の指標として病的細胞および／または組織のマクロ環境を調査する；使用が簡単で低コストである；実施が迅速な試験を提供する；医師以外の者によって実施することができる；皮膚の色または民族に関係なく動作する；即時に試験結果を提供する；一貫性のある結果を提供する、広範な病変の種類および身体位置に機能する；人の解釈にあまり依存しない；試験が単純である、つまり訓練の必要性が最少である；写真または定量化された試験測定基準などの自動または機械支援医療記録を提供する；患者、医師、および日付に直接関連するサンプルおよびファイル上の機械可読コードなどの自動または機械支援電子医療記録保存を提供する；色、形状、および大きさなどの視覚的合図に関係なく動作する；無色素性皮膚病変におけるメラノーマを識別できる；ならびに／または５ｍｍ未満の小さな病変におけるメラノーマを識別できる。
【００４２】
例えば皮膚、口、頸部、膀胱などの組織腔／表面を整列させる悪性病変を含むが、これらに限定されない組織腔／表面を整列させる病変を撮像するための方法、組成物、およびシステムが提供される。一部の実施形態では、本方法は、メラノーマ、皮膚基底細胞癌などを含む皮膚癌、および非癌性皮膚疾患の診断に用途を見出す。本発明の方法は、種類、色、大きさ、および身体の位置、またはブレスロー厚およびクラークレベル、もしくはＡＢＣＤＥＦ  基準に制限されないメラノーマの検出に有用である。
【００４３】
本発明の１つ以上の実施形態では、検出可能な標識されたバイオタグが、例えば皮膚、口腔粘膜表面、膀胱、頸部、肺、胃腸など、一般的には疑われる病変の領域の個人の組織表面に適用される。バイオタグは、関心の病変に存在する標的結合パートナーに選択的に結合する。代替的に、バイオタグは、反応組織において他の様式で吸収されるか、または代謝されるか、または内在化されるか、または維持される。適用は、局所、例えば皮膚浸透剤または促進剤を使用した、ゲル、液体などの皮膚の表面への適用であるか、または例えば１つもしくは多くのマイクロニードルによる最大１〜５ｍｍの深さの皮下または皮内注入により、あるいは電気的導電により適用され得る。
【００４４】
一部の実施形態では、組織表面は、表面、例えば皮膚などを通してバイオタグの送達を増加させるために事前調整される。事前調整はバイオタグの不在下での浸透ビヒクルの局所投与を含み得、この場合、本明細書に記載されるように、ビヒクルは任意に遮断剤を含む。残留バイオタグは、バイオタグが組織表面に浸透するのに十分な時間期間後に表面から除去される。
【００４５】
組織表面の写真は、カメラ、およびバイオタグ検出可能標識（放射波長において）を活性化する正しい（励起）波長の光を用いて撮影され、同時に標識と同じ放射波長の光を捕捉する写真を撮影する。一部の実施形態では、検出可能な標識は、蛍光標識である。病変が病的、例えば癌性であるとき、バイオタグは標的適合パートナー、例えば癌マーカーに結合する。そのような結合は、病変のマクロ環境、例えば腫瘍脈管構造に、または細胞表面上、または病的細胞内に生じることができ、写真で見ることができる。標的マーカーが不在である場合、標識は実質的に写真にない（例えば背景の下）。一部の実施形態では、バイオタグは、病的細胞が、写真が撮影された領域に具体的に存在していないときでも、腫瘍細胞に近接するマクロ環境に存在するマーカーに結合することができる。任意に、画像は、バイオタグの適用前に、特定の患者のベースラインの状態を確立するために撮影される。
【００４６】
カメラは、可視光を用いて、同じ領域の写真を撮影するためにも使用され得る。２枚の写真は、分析および比較のために、医師に提示され得る。一部の場合では、写真は、バイオタグの維持が視覚的に明白である特徴、例えばほくろ、病変などに対して、組織表面上のどこに生じるかを医師が見ることができるように、動的に重ねることができる。各写真は、別個に提示されるか、またはオーバーレイとして組み合わせることもできる。
【００４７】
本発明は、実装の深刻な先の問題に対して解決策を提供する。先行技術は、大型の特殊で高価な産業用カメラを使用する。当該技術分野で使用される典型的なカメラは、事実上または容易に手で持つことができない。２つの異なる光波長での可変焦点は、先行技術において解決されない問題である。本発明は、複数の実施形態において、先行技術の多くの欠点を克服する。
【００４８】
本発明の実施形態は、製造の方法、システム、および／または装置を含む、バイオタグ、カメラ、画像識別、および／または自動画像分析の分野における有利な特徴および特性を提供する。
【００４９】
様々な実施形態の態様は、最初に下の表に列挙され、後により詳細に説明される、次の特徴、機能、または結果のうちの１つ以上を含み得る。
【表１】
2018010007.tif 000004
【００５０】
本発明は、消費者、自給自活、または「集積」デジタルカメラを含み得る。これは、大型で高価な携帯型ではない特別注文の医療カメラと比較して多大な有用性、機能性、および便利性を提供する。先行技術のカメラは赤外線光帯域において撮像も自動焦点調節もできないという主な欠如のため、先行技術は、本用途に集積カメラを使用することができなかった。また、先行技術のカメラは、必要な光源も必要なフィルタも含んでいない。加えて、先行技術のカメラは、２つの異なる画像を重ねる機能がない。
【００５１】
本発明は、これらの欠如の全てを克服するが、尚も低コストで小型の携帯型手持ち式の信頼性があるカメラの基本的な利益を維持する。本明細書に提供されるシステムおよび方法は、有利に、カメラに元々製造された１つ、２つ、または３つのフィルタを除去することと、自動焦点調節を修正することと、光源を追加することと、動的に選択可能なフィルタを追加することと、自動露光、自動焦点調節、および画像整合を可能にするように複雑な基準を使用することと、を含み得る。撮像光が７００、または７１０、または７２０、または７３０、または７４０、または７５０ｎｍを下回るとき、フィルタは除去される必要がない場合がある。
【００５２】
自動焦点調節は、２つの理由により特に重要である。第１に、全ての迷光は、画像の最大量の光が基準上の情報と共に蛍光バイオタグからであるように、露光中に遮断されなければならない、または好ましくは遮断される。この光の遮断は、カメラから患者の皮膚に延在する光調節板を有することによって達成することができる。好ましくは、患者に接触する調節板の端部は、皮膚および患者の骨格の変化に適合するように可撓性である。しかしながら、この可撓性およびこれらの変化は、関心の領域からカメラレンズまでの距離が一定ではないことを意味する。従来の固定焦点調節カメラは、この可撓性に欠け、露光を損なうか、または光があまり入らないより小さい開口数を必要とするかのいずれかであり、結果として画像が劣るか、または長期露光が必要となるため、場合によってはボケる。調節板の代替としては、患者およびカメラの組み合わせ上に布または他の光遮断手段を設置することである。これは、ここで布の下に覆われたカメラレンズと患者の関心の領域との間の固定距離を取ることが今では難しく、あまり簡便ではないため、自動焦点調節をさらにより致命的なものにする。別の選択肢は、部屋の明かりを全て消すことであるが、これは、さらにより実用的ではないだけでなく、布の調節板と少なくとも同じ欠点を有する。
【００５３】
第２に、患者の骨格は、鼻の側面などの陥凹に関心の領域を示す場合があり、固定焦点調節カメラが正しい距離に正確にカメラの調節板の端部を設置することを非常に困難にさせるか、または不可能にする。
【００５４】
自動焦点調節は、迷光がない環境において患者の皮膚を撮像するこれらの実際問題を解決する。しかしながら、自動焦点調節の実装は、先行技術システムおよび技法を使用して達成されていないが、これは本発明によって克服される。
【００５５】
本発明の別の実施形態では、基準の特徴は、自動画像分析、処理、分類、識別、および画像の保管を可能にするように使用される。
【００５６】
本発明の組成物および方法をさらに詳細に説明される前に、本発明が、記載される特定の方法に限定されず、したがって、言うまでもなく、変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するためであり、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定するよう意図されないことも理解されたい。
【００５７】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限値および下限値の間の各介在値（文脈が別途明確に指示しない限り、下限値の単位の１０分の１まで）、ならびにその表示範囲の任意の他の表示値または介在値が本発明に包含されることを理解する。これらのより小さい範囲の上限値および下限値は、より小さい範囲内に独立して含まれてもよく、表示範囲内の任意の具体的に除外された値の対象となる。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別に指示しない限り複数の言及を含む。
【００５８】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書に記載の方法および物質と同様もしくは同等の任意の方法および物質を本発明の実践または試験において使用することもできるが、好ましい方法および物質は、これから説明される。本明細書において、本明細書に記載されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、それらの出版物が引用される方法および／または物質を開示および説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、明確かつ個別に参照により組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５９】
本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日前にそれらを開示するためだけに提供される。本明細書におけるいずれの内容も、本発明が先行発明によりそのような刊行物に先行する資格がないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行物の日付は、実際の出版日とは異なる場合があり、別々に確認する必要があり得る。
【００６０】
定義
本明細書で使用される用語の定義を以下に提供する。
【００６１】
ＡＦ-自動焦点調節
集積撮像装置への取り付け−励起光源および／またはフィルタなどの主要成分のカメラ本体への取り付けは、永続的または一時的であってもよく、プレートもしくはアーム、クランプ、レンズ、外部バッテリパック、またはカメラへの他の外部付属品などの中間体構造、あるいは他の中間体機械手段を使用することができる。好適な取り付けは、手で持つことができる使用可能な医療カメラアセンブリを有することによって示される。カメラの主要成分は、ユーザー、技術者、医療専門家、又は他の者によって供給される、および／または設置され得、バッテリもしくは外部バッテリパック、メモリカード、照射モジュール、レンズ、フィルタ、光フード、または他のモジュール、分離可能な基準化された、もしくは交換可能な成分を含む。本発明の成分は、キットとして提供されるか、または異なる供給元からであってよい。
【００６２】
バーコード−１Ｄまたは２Ｄバーコード、マトリックスコード、ＯＣＲ字体、ＱＲコードなどを含む機械可読印刷情報。
【００６３】
バイオタグ−関心の標的分子への特異的結合パートナー。バイオタグの例としては、ペプチド、ペプチド模倣物、ペプトイド、円形ペプチドなど；ＲＮＡ、ＤＮＡ、アプタマーなどの核酸；または他の有機化合物が挙げられるが、これらに限定されない。２つ、３つ、４つ以上の異なる部分のバイオタグのうちの１つまたはそのカクテルが、多重撮像のために本発明の方法に使用され得る。バイオタグは、表皮表面を効果的に超えるのに十分に小さい分子量、例えば通常１０，０００ダルトン未満、５，０００ダルトン未満、２，５００ダルトン未満、１，０００ダルトン未満のものであり、その浸透は浸透剤により促進され得る。バイオタグは、一般的に検出可能な標識を含む。
【００６４】
本発明のバイオタグへの結合パートナーとして好適な分子は、例えば癌もしくは前癌性細胞上に、または癌性もしくは前癌性細胞のマクロ環境、例えば病変の部位の脈管構造に存在する癌関連マーカーを含む。この目的のための関心の具体的なマーカーは、インテグリンαｖ、インテグリンα５、インテグリンβ３、インテグリンβ１などを含むインテグリンなどの腫瘍脈管構造に関連する分子を含むが、これらに限定されない。そのようなインテグリンの検出に好適なバイオタグは、当該技術分野において既知であり、使用される、ＲＧＤモチーフまたはその摸倣物を含むペプチドを含む。例えば、Ｇａｅｒｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ．３９  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ１２６−３８、Ｄａｎｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）Ｍｏ．Ｐｈａｒｍ．９（１１）：２９６１−７３を参照し、本明細書により参照により具体的に組み込まれる。関心の他のバイオタグは、ホルモン、抗体の抗原結合断片、ＥＧＦ、ＩＧＦなどを含むが、これらに限定されない。
【００６５】
腫瘍関連抗原は、当該技術分野において既知である、ＭＡＲＴ−１からの免疫原性配列、ｇｐ１００（ｐｍｅｌ−１７）、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質１、チロシナーゼ関連タンパク質２、メラニン細胞刺激ホルモン受容体、ＭＡＧＥ１、ＭＡＧＥ２、ＭＡＧＥ３、ＭＡＧＥ１２、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、β−カテニン、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、カスパーゼ８、ＫＩＡ  ０２０５、ＨＬＡ−Ａ２Ｒ１７０１、α−フェトプロテイン、テロメラーゼ接触タンパク質、Ｇ−２５０、ＭＵＣ−１、癌胎児性タンパク質、ｐ５３、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＣＤＣ−２７、ＬＤＬＲ−ＦＵＴ、テロメラーゼ逆転写酵素、ＭＵＣ１８、ＩＣＡＭ−１、ＴＮＦ  α／β、プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）、カテプシン（Ｂ、Ｄ、Ｈ、Ｌ）、ＰＳＭＡ、ＨＭＢ−４５、Ｓ−１００、Ｍｅｌａｎ−Ａ（Ａ１０３）、（Ｔ３１１）、Ｍｉｔｆ（Ｄ５）、グリピカン−３、ＧＰＣ３、ＧＰＮＭＢ、ＭＩＡ（メラノーマ阻害活性）、ＭＣＲ−１、ＥＧＦ、ＩＧＦ、ＡＲＰＣ２、ＦＮ１、ＲＧＳ１、ＳＰＰ１、ＷＮＴ２、ＰＥＣＡＭ−１、オステオポンチン、グルコース、ＭＭＰ−ｓ（ＭＭＰ−  Ｉ、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３、ＭＴ  Ｉ−ＭＭＰなどのマトリックスメタロプロテイナーゼファミリーメンバー）、ＦＤＧ（または他の代謝物）、ＶＥＧＦなどを含み得るが、これらに限定されない。
【００６６】
検出可能なマーカーとして使用するための光学的可視部分は、蛍光色素、または可視スペクトル色素、可視粒子、および他の可視標識部分を含む。フルオレセイン、クマリン、ローダミン、ボディパイテキサス赤色、およびシアニン色素などの蛍光色素は、十分な励起エネルギーが可視的に検査される部位に提供され得るときに有用である。内視鏡可視化手順は、そのような標識の使用により適合し得る。許容可能な色素は、非毒性であるＦＤＡ承認食用色素を含むが、内部投与に承認された薬学的に許容される色素が好ましい。代替的に、コロイド状金粒子またはラテックス粒子などの可視粒子が、好適な化学リンカーを介してバイオタグに結合され得る。
【００６７】
検出標識としての関心の蛍光色素は、フルオレセイン、ローダミン、インドシアニン緑色（ＩＣＧ）、テキサス赤色、フィコエリトリン、アロフィコシアニン、６−カルボキシフルオレセイン（６−ＦＡＭ）、２’，７’−ジメトキシ−４’，５’−ジクロロ−６−カルボキシフルオレセイン（ＪＯＥ）、６−カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、６−カルボキシ−２’，４’，７’，４，７−ヘキサクロロフルオレセイン（ＨＥＸ）、５−カルボキシフルオレセイン（５−ＦＡＭ）、またはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−６カルボキシローダミン（ＴＡＭＲＡ）、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５などのシアニン色素、Ａｌｅｘａ  ５４２、  Ａｌｅｘａ  ６４７、Ａｌｅｘａ  ６８０、Ａｌｅｘａ  ７００、ボディパイ６３０／６５０、蛍光粒子、蛍光半導体ナノ結晶などを含むが、これらに限定されない。
【００６８】
一部の実施形態では、標識からの放射の波長は、近赤外線の範囲内である。そのような標識は、Ａｌｅｘａ  ６４７、Ａｌｅｘａ  ６８０、Ａｌｅｘａ  ７００などのＡｌｅｘａ色素、およびＣｙ  ５、Ｃｙ５．５などのシアニン色素を含むが、これらに限定されない。標識選択に考慮されるＣｙ７の特性は、その光吸収、および測定される身体表面からの自己蛍光の最小化を含む。プローブは、特定の波長の蛍光照射に応答し、その後異なる波長で光を放射する。
【００６９】
他の色素は、食物に使用されるＦＤＡ承認色素、例えばＦＤ＆Ｃ青色１号  Ｅ１３３、ＦＤ＆Ｃ青色号  Ｅ１３２、ＦＤ＆Ｃ緑色３号、オレンジＢ（３）、ＦＤ＆Ｃ赤色３号  Ｅ１２７、ＦＤ＆Ｃ赤色４０（３）号  Ｅ１２９、ＦＤ＆Ｃ黄色５号  Ｅ１０２、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、Ｄ＆Ｃ黒色２＆３号、Ｄ＆Ｃ赤色６、７、１７、２１、２２、２７、２８、３０、３１、３３、３４、３６、４０号、Ｄ＆Ｃ紫色２号などのいずれかを含むが、これらに限定されない。
【００７０】
代替の実施形態では、バイオタグは、光干渉断層撮影、ラマン分光法、写真音響撮像、超音波撮像、内視鏡検査などを含み得るが、これらに限定されない１つ以上のモダリティによって撮像される。
【００７１】
較正された強度−基準などの、物体または関心の領域の医療撮像装置によって見られる実効強度または輝度は、物体が既知および示される強度を有するように製造もしくは作製されたか、または強度が測定された、もしくは既知の標準と比較されたかのいずれかのため、既知であり得る。
【００７２】
空洞−カメラ本体内の空洞は、バッテリ、記憶カード、無線インターフェース、通信ケーブル、遠隔表示スクリーン、遠隔制御付属品、機械マウント、または他の付属品を受容するために使用され得る。空洞は、バッテリおよび記憶カードに一般的であるように、物品を完全に収容することができるか、またはカメラの本体から突出するアンテナを有する無線通信カードに使用することができるような付属品を部分的に収容することができるか、あるいは空洞は単に成分用に陥凹したコネクタであってよい。ユーザー提供外部記憶カードが必要ではない十分な内部記憶メモリを有する一部のカメラは、製造元からである。
【００７３】
組織／腔表面−消化器管の表層、口、咽頭、直腸の末端部分、消化器管内に開く全ての腺の表層細胞（肝臓および膵臓のものを含む）などの身体表面または内部身体腔を覆う組織の層；耳管および鼓室の上皮；気管、気管支、および肺の気室；膀胱および尿道の一部；ならびに甲状腺および胸腺の濾胞表層。一部の場合では、皮膚、肺、結腸などの表面は、空気または流体と接触する。
【００７４】
病的細胞または組織−正常な細胞または組織とは異なる、またはそれから変化した細胞もしくは組織。
【００７５】
ＤＳＬＲ（デジタル一眼レフ）−電子画像センサを有するＳＬＲ（一眼レフカメラ）。
【００７６】
初期段階疾患−従来の方法を用いて認識可能になる、または診断される前の疾患発達の初期段階を含む。初期段階の癌の例は、いくつかの細胞が血管新生もしくは血管形成前に存在するか、または微小病巣であるときである。非癌皮膚疾患の例は、病理学的シグナルまたは抗原に対する内部身体応答である。
【００７７】
腔／組織表面表層病変。本明細書で使用される、本用語は、腔／表面表層の癌性および前癌性病変を指す。これらは、外胚葉、内胚葉、または中胚葉の組織、特に病変がアクセス可能な表面から約２．５ｃｍ以内に存在し、本発明の方法によって撮像することができるそれらの組織の表層身体腔または表面であり得る。これらの組織は、皮膚、咽頭の粘膜（口および鼻を含む）、咽頭管、喉頭、上部食道、気管支粘膜、乳管の表層、胃の小彎、肝臓の胆管、胆嚢、膵臓の管、膀胱、尿道、および腎盂、子宮頸部、ならびに直腸の下部を含むが、これらに限定されない。
【００７８】
外胚葉の優勢細胞は扁平上皮細胞であり得、関心のある癌は扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、例えば唇、口、食道、膀胱、前立腺、肺、膣、および頸部のＳＣＣであり得る。他の関心の癌は、基底細胞癌、メラノーマなどを含むが、これらに限定されない。例えば膀胱癌、頸部癌などの皮膚以外の病変の撮像に関しては、内視鏡が好ましい場合がある。
【００７９】
効果的に同等な撮像シーケンス−これは、論じられる異なる条件下で撮影された別の写真または画像と機能的に同等である写真または画像を撮影することを指す。例えば、元々内部赤外線遮断フィルタを有するカメラは、特に様々な可視色が表示される方式およびカメラ内の自動焦点調節の性能に関して、一定の方式を実施する。元々の内部赤外線フィルタが除去され、外部遠赤外線フィルタが追加された同じカメラは、実質的に同じ品質の写真または画像を撮影することができ、実質的に同じ自動焦点調節性能を含む。この例では、修正されていないカメラと修正されたカメラの性能は、効果的に同等であろう。撮像シーケンスは、ユーザーがこれらの特徴を可能にした場合、自動焦点調節および自動露光を含む。医療分野における機能同等性は、２つの同等の画像が同一または同等の医療価値を有し得るが、可視的に同一である必要はないことを意味する。
【００８０】
励起光−励起光源、スペクトル帯域、または励起光を通過させるフィルタは、バイオタグの蛍光部分などの関心の対象の励起帯域とある程度光の重複がなければならない。しかしながら、励起光または励起光フィルタの重要な特徴は、関心の対象の放射帯域において、できる限り低量の光を有することであり、それは本明細書における我々の定義である。よって、励起光は、関心の対象の励起帯域と必ずしも良好なスペクトル整合を有さなくてもよい。
【００８１】
構造化照明−既知のパターンを用いた物体の照射。例えば、複数の独特の線を用いた照射は物体上に線のパターンを作り出す。これらの線は、３Ｄおよび物体の粗度分析に使用することができる。
【００８２】
露光−露光は、写真を撮影するために使用される、カメラ内の過程である。露光の結果は、カメラ内の内部メモリに記憶された１つの画像またはデジタル画像である。記憶は、一時的であってもよく、例えば、デジタル画像データは、次に、カメラの通信ポートを介して通信される、またはカメラの無線通信ポートを介して無線で伝送される、記憶モジュールに転送され得る。
【００８３】
蛍光撮像範囲−動物およびヒトの最適な撮像範囲は、６５０ｎｍ〜８５０ｎｍである。
【００８４】
蛍光マーカーまたは標識−カメラによって捕捉され得る蛍光光を放射することができる実体。
【００８５】
産業用撮像システム−これは、主として、研究および医療などの特殊な非消費者用途に設計された撮像システムである。本システムは、単一の容器に共同設置されても、されなくてもよい別個の成分から構成され、携帯型であると考えられても、考えられなくてもよい。光学素子／センサなどの成分、照射、画像処理、メモリ、電源、プロセッサ、およびユーザーインターフェースは、離れていてよい。多くの場合、成分の一部は、プロセッサ、ＰＣ、またはレンズなどの既製成分である。
【００８６】
集積撮像システム−これは、次の成分を収容する自己収容型カメラである：ケース、電源、レンズ、画像センサ、画像記憶メモリ、ユーザー制御、ユーザー表示、埋込型プロセッサ用の記憶される命令を含む内部制御電子機器＆埋込型プロセッサ用の記憶される命令を含む内部画像処理論理。消費者または専門デジタル一眼レフ（ＤＳＬＲ）カメラは、集積撮像システムの一例である。集積撮像システムは、交換可能なレンズを有し得るが、これは必須条件ではない。集積撮像システムは、ミラーレスコントラスト検出自動焦点調節法またはミラーおよび別個のセンサを用いた位相検出法などの自動焦点調節機能を有し得る。レンズは、マクロ焦点調節機能を有し得る。集積撮像システムは、着脱可能な画像記憶モジュールを有し得る、ならびに／または記憶した画像を通信するためのケーブル、および／または記憶した画像を通信するための無線通信ポートを有する。集積撮像システムは、操作用の外部コンピュータへの接続を必要としないが、そのような接続は任意であり得る。集積撮像システムは、要求される成分および／または機能が２つ以上の物理的包囲体間で分割され、包囲体のうちの１つがコンピュータであるか、またはそれを収容する産業用、医療用、または複合撮像システムとは異なる。
【００８７】
内部画像記憶メモリ−これは、カメラ本体内の永久的画像記憶であるか、またはこの目的のために提供されるカメラ本体内の空洞の着脱可能なプラグインモジュールにより提供され得る。
【００８８】
ＩＲまたは赤外線光−近赤外線波長を含み得る。約６５０ナノメートル〜４，０００ナノメートルの帯域。
【００８９】
光調節板−主に光学システムへの入口と患者との間の迷光または周囲光がカメラの光学素子に入るのを遮断する遮光壁、材料、または容器。調節板は、切頭矩形または円錐ピラミッドの形態であり得る。調節板は、完全に、または一部、黒い布などの可撓性材料、および／または黒い紙、プラスチック、金属、もしくは他の不透明な非反射材料などの剛性材料からなってよい。調節板の一部または全ては、周囲光の大半または全てがカメラの光学システムに入るのを遮断するように、患者とカメラの下方および周囲に延在する、カメラと患者の両方の上に布のような覆いを含み得る。一実施形態では、光調節板は、一時的または永久的に狭い端部でカメラに取り付けられ、広い端部は患者に対して設置されるか、または押し付けられる、剛性で中空のピラミッド形の管である。
【００９０】
患者の皮膚上の線形距離基準−これは、患者の皮膚の写真もしくは画像の全体または一部が線形ユニットで寸法的に測定されるような、視野内の尺度、印、または他の手段である。
【００９１】
マクロ環境−病的細胞もしくは病変を近接して包囲する細胞または組織。典型的には、本明細書で使用される、マクロ環境は、脈管構造の外壁を含む、病変の領域の血管外空間を指す。
【００９２】
マクロレンズ−従来、これは、画像場所で実際の物体とほぼ同じくらい大きい、または実際の物体より大きい物体を撮像したレンズを指した。しかしながら、現代の高密度画像センサの出現により、我々は、本明細書において、マクロレンズ、マクロ焦点、またはマクロ撮像が、見られる画像が少なくとも元の画像と同じくらい大きいハードコピーまたは電子的に提示された画像のいずれかにおいて使用可能であり、かつ適切な解像度で見られるとき、得られた可視画像を有することを指す定義を使用する。例えば、実際の直径が１ミリメートルである患者のほくろを撮像した場合、マクロ画像は、少なくとも１ミリメートルの可視直径で表示されたそのほくろの任意の画像であり得る。
【００９３】
病変の測定−ほくろまたは癌などの病変は、多くの場合、診断および医療記録保持の目的のために測定される。そのような測定は、直径、または外周、または厚さであってよい。そのような測定は、手動または自動であってよい。
【００９４】
本明細書で使用される、マイクロニードル（ＭＮ）とは、基部支持体に取り付けられる、一般的に長さが約１μｍ〜約５μｍ、または約２５μｍ〜約２０００μｍの範囲の１つ以上のマイクロ突出物（例えば複数のマイクロ突出部を含む１行以上、１列以上、互い違いの行および／もしくは列、またはアレイに配列される）を指す。アレイは、１０２、１０３、１０４、１０５以上のマイクロニードルを含み得、約０．１ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の面積の範囲であり得る。ＭＮアレイの生物学的膜への適用は、大型のポリペプチドなどの巨大分子の輸送を容易に可能にするミクロン寸法の輸送経路を作り出す。本発明の一部の実施形態では、マイクロニードルアレイは、経皮送達パッチとして製剤化される。ＭＮアレイは、代替的に、起動時にＭＮアレイを皮膚表面に送達することができるアプリケータ装置内に集積されるか、またはＭＮアレイが皮膚に適用され、その後、装置が皮膚表面を通してＭＮを押すように起動され得る。ＭＮは、皮膚にバイオタグまたは基準の印を送達するように使用され得る。
【００９５】
様々な材料がマイクロニードルに使用されてきた。一部の実施形態では、バイオタグを組み込むことができる生分解性材料が関心のものである。そのような材料は、当該技術分野において既知である、様々な生分解性もしくは生体適合性ポリマー、または架橋モノマーを含む。生分解性材料は、生吸収性であり得る。バイオタグは、マイクロニードルが生分解すると、標的領域に吸収されるか、または組み込まれ得る。送達されるバイオタグまたは基準の用量は変動し、単一アレイにおいて、少なくとも約１ｎｇ／マイクロニードルアレイから、少なくとも約１０ｎｇ、少なくとも約０．１μｇ、少なくとも約１μｇ、少なくとも約１０μｇ以上の範囲であり得る。ＭＮは、広範な設計（異なる大きさおよび形状）、および異なる種類（固体、中空、鋭利、または平坦）で製作され得、面内および／または面外であってよい。
【００９６】
ポリマーＭＮは、生体適合性、生分解性、強度、靭性、および光学的透明度を提供することができる。微小規模寸法のポリマーＭＮを正確に生成するために、例えば、傾斜先端、キゼル先端、および先細り円錐ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）金型などの鋳型、ホットエンボス加工、射出成形、およびインベストメント成形などの様々な金型に基づく技術を使用することができる。製作用の関心のポリマー材料は、ポリ（メチルメタアクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、およびポリ乳酸−ｃｏ−グルコール酸（ＰＬＧＡ）、環状オレフィンコポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含むが、これらに限定されない。ガラクトース、マルトース、アリギネート（ａｌｉｇｉｎａｔｅ）、キトサン、およびデキストリンなどの糖類もＭＮを製作するために使用されてきた。材料は、イオン交換、光重合などを通して架橋することができる。
【００９７】
生分解性マイクロニードルの代替として、露出高さが約０〜１ｍｍ、および全長が約０．３ｍｍ〜約２．５ｍｍ、通常３０〜３４ゲージの中空ニードルであるマイクロニードルを使用することができる。通常、マイクロニードルは、長さが約２．５ｍｍ未満の中空ニードルである。バイオタグは、マイクロニードルで、少なくとも約０．３ｍｍ、かつ約２．５ｍｍを超えない深度の皮膚内に送達される。バイオタグは、マイクロニードルの中空部分を通して送達され得る。バイオタグは、マイクロニードルのチャネルを介して保存および／送達され得る。一部の代替の実施形態では、マイクロニードルは、バイオタグなどの材料でコーティングされ得る。
【００９８】
近ＩＲ−約６５０〜１４００ナノメートルの帯域。本明細書において、用語「ＩＲ」または「赤外線」とは、特に記載されない限り、一般的に、近ＩＲ帯域を指すか、または近ＩＲ帯域を含む。
【００９９】
医療専門家−理想的には、皮膚科医などの医師。しかしながら、本用語は、任意の医師、医療提供者、他の医療関係者、または本発明を使用する技術者に適用される。医療専門家は、本明細書に記載されるシステムおよび方法を使用する訓練または知識を有する任意の個人を含み得る。一部の実施形態では、これは患者を含み得る。
【０１００】
着脱可能な光学フィルタ−フィルタは、完全に除去されるか、またはカメラの光路にないように再位置付けされ得る。フィルタの移動は、完全に手動であるか、もしくは操作がユーザーにより制御される動力機構により支援されるか、または完全に自動であってよい。２つ以上のフィルタを伴うことができる。例えば、１つ以上のフィルタは、１つのフィルタがスライドを動かすことによって選択される場合、スライド上にあってよい。１つ以上のフィルタは、回転式カルーセルにあってよい。１つ以上のフィルタは、回転するか、またはヒンジで光路の外に反転することができる。好適なヒンジ設計は、一般的な跳ね上げ式サングラスの設計に類似する。
【０１０１】
ＳＬＲ−一眼レフ
【０１０２】
光の波長の伝送または遮断−理想的なフィルタは、通過帯域内の光を１００％通過させ、その通過帯域の外側の光を０％通過させることを特徴とし得る。そのような理想的なフィルタは、少なくとも１つの垂直エッジを有する矩形の形状の関連するスペクトル曲線を有する。しかしながら、利用可能なフィルタは、当該技術分野において訓練された者が認識するように、それらのスペクトル曲線に傾斜側面を有する。加えて、通過帯域内の通過した光は多くの場合わずかに１００％未満であり、通過帯域の外側を通過した光の量は多くの場合０％を超える。これは、フィルタを通過する光の量が通過帯域内から通過帯域の外側までおそらく単調に（ｍｏｎｏｔｉｃａｌｌｙ）またはおそらく非単調に（ｎｏｎ−ｍｏｎｏｔｉｃａｌｌｙ）変動する光の波長の範囲があることを意味する。よって、通過帯域の少なくとも片側を画定する正確なカットオフ周波数は存在しない。フィルタはまた、低域通過または広域通過であってもよい。対照的に、フィルタの種類および用途により、記載される通過帯域閾値は、光の５０％がフィルタを通過する波長にあるか、またはある他の測定基準により決定され得る。我々が、本明細書において、スペクトル、通過帯域、範囲、励起帯域、放射帯域、伝送、もしくは光の遮断、または光波長の範囲に対する他の参考値に言及するとき、我々は、通過光および遮断光が、それぞれ、１００％未満または０％超であり得るという理解を含む帯域を説明するために、当該技術分野において認められる用語を使用する。
【０１０３】
可視光−約４００〜７００ナノメートルの帯域にある。６５０〜１４００ナノメートルの光帯域内−焦点調節の理想的な帯域は、患者のバイオタグからの蛍光放射のピーク放射波長と同じ赤外線波長にある。しかしながら、自動焦点調節に使用可能な波長の正確な範囲において、典型的には、かなりの許容範囲が存在する。自動焦点調節は、全ての波長または６５０〜１４００ｎｍの任意の波長に必ずしも焦点調節しなくてもよいが、使用中のバイオタグの放射波長に焦点調節しなければならない。蛍光化合物としてＣｙ５．５を使用する一実施形態では、この範囲は、約６９０〜７５０ｎｍである。蛍光化合物としてＩＣＧを使用する別の実施形態では、この範囲は、約８１５〜９１５ｎｍである。
【０１０４】
本開示のさらなる態様および利点は、以下の詳細な説明から当業者に容易に明らかになり、本開示の例示的な実施形態のみが、示され、説明される。理解されるように、本開示は、他のおよび異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、全てが本開示から逸脱することなく、種々の明らかな点において変更が可能である。したがって、図面および説明は、本質的に実例と見なされるべきであり、制限として見なされるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
主張される発明の新規特徴は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載される。特徴および利点のより良い理解は、図示される実施形態に記載される以下の詳細の説明、および添付の図面または図表（「ＦＩＧ．」または「ＦＩＧ」）を参照にすることにより得られる。
【図１ａ】カメラのブロック図を示す。
【図１ｂ】一実施形態における、カメラのワイヤフレームの等角図を示す。
【図２ａ】診断方法の一実施形態を示す。
【図２ｂ】画像伝送方法およびほくろ分類方法の一実施形態を示す。
【図３ａ】カメラの一実施形態の切断図を示す。
【図３ｂ】後方からのカメラの等角図を示す。
【図４】白色光を使用してほくろおよび２つの基準を示す、本発明による白黒写真画像を示す。
【図５】ＩＲ光および白色光における皮膚腫瘍および良性皮膚成長ならびに基準の白黒写真２枚を示す。
【図６】それぞれ、基準および変形の一実施形態を示す。
【図７】蛍光マーカーの選択および関連する光スペクトルならびにフィルタスペクトルの一実施形態を示す。
【図８】それぞれ、可視光およびＩＲ光のバイオタグで局所的に処置された良性ほくろを示す。
【図９】それぞれ、可視光およびＩＲ光のバイオタグで局所的に処置された再発したメラノーマのほくろを示す。
【図１０】サンプル画像の画像分析から自動的に識別された２つの特徴のＸ−Ｙグラフを示す。３種類のほくろがグラフ上に異なる記号として示される。
【図１１】画像処理のフローチャートを示す。
【図１２】パターン照射の２つの線と重複するほくろの画像を示す。
【図１３】単一の混合フィルタの例示的な曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
本発明の様々な実施形態が本明細書に示され、記載されたが、そのような実施形態は、ほんの一例として提供されることが当業者に自明であろう。多くの変形、変更、および置換が、本発明から逸脱することなく当業者に生じるだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する様々な代替が採用され得ることを理解するべきである。
【０１０７】
一態様では、腔／組織病変を撮像するためのシステム、組成物、および方法が提供される。本明細書に記載される様々な態様は、単独で、または組み合わせで、以下に記載される特定の用途のいずれか、または撮像システムの任意の他の種類に適用され得る。本明細書に記載される実施形態は、独立方式のシステムもしくは方法として、または集積医療診断および／もしくは処置システムの一部として適用され得る。異なる態様が、個別に、集合的に、または互いの組み合わせで認識され得ることを理解されたい。
【０１０８】
分析方法
システムおよび方法は、標的領域を撮像および／または分析するために提供され得る。一部の実施形態では、標的領域は腔／組織表面を含み得る。分析される腔／組織表面は、例えば疑われる病変の存在により識別され得る。一部の実施形態では、標的領域は、関心の領域もしくは関心の診断領域と称され得る、癌、癌性または前癌性病変の疑いがある腔／組織区画の表面であり得る。表面は、皮膚、頸部、口腔粘膜表面、膀胱などを含む。一部の実施形態では、表面は皮膚である。
【０１０９】
疑われる病変は、直径（または半径、長さ、幅、高さ、周長、または外周などの任意の他の寸法）が約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｍ未満であり得る。疑われる病変は、直径２０ｍｍを上回る可能性がある。疑わしい病変は、非対照または対照であり得る。疑わしい病変は、規則的なまたは不規則な辺縁を有し得る。病変は、過剰な色素またはメラニンを含有しても、しなくてもよい。病変は、２色以上を含有しても、しなくてもよい。病変は、発展しても、しなくてもよい。病変は、患者に明瞭な感覚を誘発しても、しなくてもよい。腔／組織表面は、アッセイ前に、水、アルコール、および／もしくは界面活性剤で、または医療専門家の実践において典型的である他の手段により洗浄され得る。
【０１１０】
腔／組織表面は、任意に、表面を通してバイオタグの送達を増加させるために事前調整される。事前調整に関して、表面をバイオタグと接触させる前に、浸透強化剤が腔／組織表面に適用され得る。浸透強化剤は、スルホキシド（ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯなど）、アゾン（ａｚｏｎｅｓ）（例えば  ラウロカプラム）、ピロリドン（例えば２−ピロリドン、２Ｐ）、アルコールおよびアルカノール（エタノールまたはデカノール）、グリコール（例えばプロピレングリコール、ＰＧ、局所的に適用される投与形態において一般的な賦形剤）、界面活性剤（同様に投与形態において一般的）、ならびに／またはテンペンを含み得る。ＤＭＳＯは特に関心のものである。浸透強化剤の濃度は、１０〜９０％、または１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０％、または１０〜１５、１５〜２０、２０〜２５、２５〜３０、３０〜３５、３５〜４０、４０〜４５、４５〜５０、５０〜５５、５５〜６０、６０〜６５、６５〜７０、７０〜７５、７５〜８０、８０〜８５、もしくは８５〜９０％、または１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７０、７０〜８０、８０〜９０％の範囲であり得る。一部の場合では、浸透強化剤がＤＭＳＯである場合、ＤＭＳＯ濃度の好ましい範囲は４０〜７０％であり得る。
【０１１１】
任意に、追加の事前調整ステップとして、または浸透強化剤を使用した事前調整と組み合わせて、遮断剤がビヒクルに添加され得る。遮断剤は、関心の病変に関連しないタンパク質、例えば、アルブミン、カゼインなどであり得る。遮断剤の濃度は、０．０１〜１０％、または０．０１〜０．１、０．１〜０．２、０．２〜０．３、０．３〜０．４、０．４〜０．５、０．５〜０．６、０．６〜０．７、０．７〜０．８、０．８〜０．９、０．９〜１、０．１〜０．２、０．２〜０．３、０．３〜０．４、０．４〜０．５、０．５〜０．６、０．６〜０．７、０．７〜０．８、０．８〜０．９、０．９〜１、１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、もしくは９〜１０％の範囲であり得る。好ましい遮断剤の濃度は、０．２％〜２％であり得る。
【０１１２】
一部の実施形態では、本発明は、薬剤の無傷皮膚への移送を強化する方法を含み、本方法は、ある期間にわたって（例えば５〜３０分間）薬剤の不在下で、浸透強化剤の有効量を局所的に適用することにより、皮膚を事前調整することと、浸透強化剤を含むビヒクル中の薬剤を局所的に提供することとを含み、薬剤の無傷皮膚への移送は、事前調整の不在の移送に対して増加する。
【０１１３】
一部の実施形態では、バイオタグは、次に腔／組織表面に適用される。バイオタグは、一般的に、上述のように、任意に浸透強化剤を含む生理学的に許容されるビヒクルに製剤化される。バイオタグは、関心の領域に局所的に、またはマイクロニードルで関心の領域に、または関心の診断領域に皮下注入により適用され得る。一部の実施形態では、バイオタグの浸透は、表面から約２ｃｍ内である。バイオタグは、約０．１ｃｍもしくはそれ未満、約０．３ｃｍもしくはそれ未満、約０．５ｃｍもしくはそれ未満、約０．７ｃｍもしくはそれ未満、約１．０ｃｍもしくはそれ未満、約１．３ｃｍもしくはそれ未満、約１．５ｃｍもしくはそれ未満、または約２．０ｃｍもしくはそれ未満浸透することができる。投与が皮下注入による場合、製剤に浸透強化剤を含む必要はない。本発明の方法において、バイオタグは、血流に注入されない。例えば、このアプローチが低侵襲性であるということは、副作用をあまり受けないということであり、減菌ニードルを必要としない。局所適用は、低侵襲性である、減菌ニードルを必要としないことにおいて、いくつかの利益を提供し、医療専門家にとっても容易である。適用方法は、マイクロニードル、ナノニードル、能動的なパッチ、および受動的なパッチの使用を含む。局所適用は、保存状態から使用可能状態に、化学的または機械的のいずれかで活性化される必要があるゲルなどの、ゲルの使用を含む。
【０１１４】
バイオタグ製剤は、単独で、または様々な組み合わせで、溶媒、ならびに任意に遮断剤、皮膚浸透剤および／もしくは強化剤、イオン対生成剤、共溶媒ならびに／または湿潤剤および／もしくは増粘剤を含み得る。溶媒は、バイオタグの担体として機能する。皮膚浸透剤は、経皮浸透を促進する。強化剤は、効率的な角膜層移送を誘発することにより背景ノイズを減少させる。遮断剤は、皮膚の露出したエピトープを遮断し、バイオタグのこれらのエピトープへの非特異的結合を防止する、または減少させる。製剤は液体またはゲルであってよく、例えば増粘剤は、ゲル様製剤を生成するために、または液体もしくはスプレーディスペンサー中のミセルもしくは逆ミセルから構成される製剤に含まれる。液体製剤と共に、一部の実施形態では、液体が皮膚から流れ落ちるのを防止するためにバリアが添加される。このバリアは、適切な量の経皮浸透の組み合わせの表面張力を生成するゲル様物質であるか、またはポリマーなどの機械的バリアであり得る。
【０１１５】
代替的に、バイオタグは、例えば浸透強化剤を含む溶媒が腔／組織表面と接触する直前に膜を湿潤するために使用される場合、膜に接着され、乾燥され得る。
【０１１６】
望ましくは、製剤はビヒクルから腔／組織表面へのバイオタグ剤の急速開放を提供し、バイオタグは低背景画像を生成するために腔／組織表面にわたって迅速に輸送され得、残留ビヒクル成分は、好ましくは、輸送後にバイオタグから解離するべきではなく、そのためバイオタグ結合と干渉しない、非毒性もしくは感作である、ＦＤＡおよびＥＭＡ規制審査官に容認される、任意に増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有し、そのためビヒクルが表面に浸透するまで製剤が定位置に留まる、および／または残留物を表面から除去するのが容易である。迅速な輸送は、約５分未満、１０分未満、または１５分未満であり得る。
【０１１７】
溶媒または共溶媒は、当該技術分野において既知である、水、生理食塩水、ＤＭＳＯ、エタノール、プロピレングリコール、ＰＥＧ  ３００、Ｎ−メチルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、ラブラフィル（ｌａｂｒａｆｉｌ）、ラブラゾル（ｌａｂｒａｓｏｌ）、ゲルシル（ｇｅｌｕｃｉｒｅｓ）、界面活性剤、塩化ドデシルピリジニウム、ポロクサマー、ソルビトール、油、グリセリン、アゾン；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；ノノキシノール−９；ＮＭＰ；シクロデキストリン；界面活性剤（ｔｗｅｅｎ  ８０および  ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）；ビタミＥ  ＴＰＧＳなどを含む。
【０１１８】
イオン対生成剤は、エタノールアミン、トリエタノールアミン、および塩化ドデシルピリジニウム、オレイン酸、およびラウリル硫酸ナトリウム、およびその他多くを含む。
【０１１９】
共溶媒および湿潤剤は、プロピレングリコールまたはミリスチン酸イソプロピルを含む。
【０１２０】
増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、またはデンプンを含む。
【０１２１】
製剤は、単一または複数使用単位で凍結乾燥物質として提供され得る。それは、使用前に薬剤師または医療専門家によって再構成され得る。代替的に、それは、再構成を必要としない場合、安定した製剤で提供され、医療提供者により直接使用され得る。
【０１２２】
バイオタグの用量は、１ｆｇ〜１ｇ、１ｆｇ〜１ｐｇ、１ｐｇ〜１ｎｇ、１ｐｇ〜１ｍｉｃｒｏｇ、１ｍｉｃｒｏｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜１ｇ、１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７０、７０〜８０、８０〜９０、９０〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜３５０、３５０〜４００、４００〜４５０、４５０、５００、５００〜５５０、５５０〜６００、６００〜６５０、６５０〜７００、７００〜７５０、７５０〜８００〜８００〜８５０、８５０〜９００、９００〜１０００ｆｇ、１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７０、７０〜８０、８０〜９０、９０〜１００ｐｇ、１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７０、７０〜８０、８０〜９０、９０〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜３５０、３５０〜４００、４００〜４５０、４５０、５００、５００〜５５０、５５０〜６００、６００〜６５０、６５０〜７００、７００〜７５０、７５０〜８００〜８００〜８５０、８５０〜９００、９００〜１０００ｎｇ、１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７０、７０〜８０、８０〜９０、９０〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜３５０、３５０〜４００、４００〜４５０、４５０、５００、５００〜５５０、５５０〜６００、６００〜６５０、６５０〜７００、７００〜７５０、７５０〜８００〜８００〜８５０、８５０〜９００、９００〜１０００ｍｉｃｒｏｇ、１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７０、７０〜８０、８０〜９０、９０〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜３５０、３５０〜４００、４００〜４５０、４５０、５００、５００〜５５０、５５０〜６００、６００〜６５０、６５０〜７００、７００〜７５０、７５０〜８００〜８００〜８５０、８５０〜９００、９００〜１０００ｍｇ、１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７０、７０〜８０、８０〜９０、９０〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜３５０、３５０〜４００、４００〜４５０、４５０、５００、５００〜５５０、５５０〜６００、６００〜６５０、６５０〜７００、７００〜７５０、７５０〜８００〜８００〜８５０、８５０〜９００、９００〜１０００ｇであり得る。一実施形態では、好ましい量のバイオタグは、１ｆｇ〜０．１ｍｉｃｒｏｇである。単位は、ｆｇがフェムトグラムであり、ｐｇがピコグラムであり、ｎｇがナノグラムであり、ｍｉｃｒｏｇがマイクログラムであり、ｍｇがミリグラムであり、ｇがグラムであるように読むことができる。
【０１２３】
腔／組織表面に適用されるバイオタグの好ましい容量は、１平方センチメートル当たり５０〜１５０マイクロリットルである。用途および実施形態により、バイオタグは、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００マイクロリットルの容量で適用され得る。
【０１２４】
用途および一実施形態により、バイオタグ製剤は、１０〜９０％、または１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０％、または１０〜１５、１５〜２０、２０〜２５、２５〜３０、３０〜３５、３５〜４０、４０〜４５、４５〜５０、５０〜５５、５５〜６０、６０〜６５、６５〜７０、７０〜７５、７５〜８０、８０〜８５、８５〜９０％、または１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７０、７０〜８０、または８０〜９０％のＤＭＳＯであってよい。
【０１２５】
バイオタグは組織と相互作用し、適切な結合パートナーに結合し、過程は典型的には数分かかる。次に、過剰な未結合のバイオタグ材料が除去される。一部の例では、除去は、洗剤を用いて、または用いずに、水または生理食塩水溶液での洗浄または払拭を介して生じ得る。用途および実施形態により、過剰な（未結合または維持されない）バイオタグは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１８、２０分後、または２０〜２５、２５〜３０、３０〜３５、３５〜４０、４０〜４５、５０〜５５、５５〜６０分以内、または１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０、１０〜１１、１１〜１２、１２〜１３、１３〜１４、１４〜１５、１５〜１６、１６〜１７、１７〜１８、１８〜１９、１９〜２０、２０〜２１、２１〜２２、２２〜２３、２３〜２４時間内、または１〜２日以内に除去され得る。バイオタグ適用の好ましい時間は、２〜１５分、および２時間未満である。腔／組織区画におけるバイオタグの維持は、適切な結合パートナーが病変マクロ環境に見出されるときに生じる。
【０１２６】
一実施形態では、関心の領域を撮像する前に、基準の形態の較正マーカーが関心の領域の病変に近接して適用される。基準は患者に設置されるか、または撮像装置に固定される。基準は、患者に着脱可能に提供される、患者に描かれる、撮像装置に固定される（着脱可能にもしくは永久的に）、または撮像装置とは別個に提供され得る。用途により、画像は、バイオタグの適用前ならびに適用後に取得され得る。画像は、カメラ、または本明細書内に記載される装置、システム、および方法のいずれかを使用して取得され得る。
【０１２７】
一部の実施形態では、カメラは、関心の領域の２つの画像を撮影する。１つの画像（カラーまたはグレースケール）は、可視光を使用することができ、２つ目の画像は、バイオタグの放射スペクトルの光を使用することができる。放射光は、バイオタグの活性化帯域のカメラからの光によって活性化され得る。
【０１２８】
画像は、典型的には、さらなる医療分析のため、カメラの外に転送される。そのような分析は、関心の領域の可視光画像と放射光画像から構成される融合された、または重ねた画像の両方の画像に対して計算された統計的特徴を比較することを含み得る。代替の実施形態では、一組の画像は対として提示されるが、前者の提示が好ましい。そのような統計的特徴は、寸法、輝度、強度、コントラスト、色、マップ方式３Ｄ特徴もしくは質感、または画像から認識できる任意の他の特徴を含み得る。
【０１２９】
画像は、周囲組織における撮像剤のリポータータグ維持の強度、および関心の組織におけるその維持のパターンを識別するために分析される。画像強度は、較正タグの強度に較正される。
【０１３０】
一部の実施形態では、較正タグは、撮像した病変の識別のための独特のバーコードまたは他の識別子を含む。（バーコードは、一般的に、特定のタグ、例えば線形バーコード、２Ｄ測定基準バーコードに関して独特である情報を指す。）較正タグは、視覚的識別子を含むことができる。
【０１３１】
分析出力は、病変が腫瘍である確率を反映する分類に層別化され得る。図２ａおよび２ｂは、分析の方法の例を提供する。
【０１３２】
腫瘍検出
一部の実施形態では、診断方法は、関心の癌関連実体と特異的に相互作用し、よって、身体表面上の病理学的と非病理学的病変とを区別する外部的に適用されるバイオタグの撮像に基づく。関心のマーカーは、新生物細胞上に発現するマーカー、新生物細胞またはそれらのマクロ環境の周囲上に選択的に発現するマーカー、組織再構築に関連するマーカー、応答を動員することができる実体の適用後に調査中の皮膚に動員される免疫細胞上のマーカー、腫瘍血管形成に関連する細胞上に発現するマーカー、新生物細胞によって分泌されるマーカーなど、特に細胞表面または分泌されたマーカーを含む。任意に、マーカーは、陰性および／または陽性対照、例えば陰性対照として、結合プローブ不在下のフルオロフォアなどと比較される。代替的に、陽性および陰性の画像を示す任意の命令は、本発明のキットに含まれ得る。
【０１３３】
局所適用
本発明の一部の実施形態では、最少または減少した背景ノイズで画像を取得するための最適化または改善された手順は、バイオタグを適用するために以下の過程を利用する。組織腔表面は、典型的にはアルコール、または界面活性剤、または生理食塩水、または水、またはそれらのある組み合わせを含む洗浄溶液で最初に洗浄され得る。病変はバリアを用いて含まれるか、または代替的に、バイオタグはゲル製剤に適用される。そのようなバリアの例としては、ワセリン、皮膚に直接適用されるポリマー、または別のバリア手段が挙げられる。次に、角膜層が調製される。遮断剤を含むまたは含まない浸透強化剤の事前調整製剤が局所的に適用される。事前調整製剤の短時間のインキュベーション後、バイオタグ製剤は、腔／組織表面に適用される。バイオタグ製剤のインキュベーション時間後、洗剤または他の界面活性剤を含む、または含まない生理食塩水を使用して、過剰物を洗浄することができる。インキュベーションの時間は、本明細書の別の箇所に記載される時間量などの既定量の時間であり得る。インキュベーションの時間は柔軟であり、１つ以上の指標に依存する。
【０１３４】
適用は、代替的に、局所の代わりに皮内もしくは皮下注入を介してであり得る。適用は、代替的に、スプレーによってでもよい。適用方法は、マイクロニードル、ナノニードル、能動的なパッチ、および受動的なパッチの使用も含む。
【０１３５】
カメラ
撮像装置は、関心の標的領域を撮像するために使用され得る。撮像装置は、本明細書に記載される１つ以上の成分、特性、または特徴を有するカメラであり得る。図１ａ、図１ｂ、図３ａ、および図３ｂは、本発明の実施形態に従い使用され得る撮像装置の例を提供する。好ましくは、関心の領域を撮像するカメラは、自動焦点調節を有し、病変自体に焦点調節することができる。そのようなシステムは、病変がバイオタグから蛍光的に放射される場合、理論的に可能であり得る。しかしながら、病変に癌性細胞が存在しない場合、バイオタグは見当たらず、カメラが焦点調節できる光源はない。したがって、癌性病変がない場合を取り扱うために、本発明はさらなる新規基準を使用する。基準は、カメラ光学素子によって検出され、自動焦点調節用の標的として使用されるように、バイオタグ上に存在する蛍光マーカーとして同じ蛍光化合物を含むか、またはバイオタグ（例えばＦＤ＆Ｃ緑色３号）として適合スペクトルの光を放射する化合物を含むかのいずれかの蛍光マーカーまたはタグを含む。適合スペクトルは、例えばバイオタグの励起のスペクトルの励起光を含むスペクトルを含み、基準の光放射はバイオタグ放射のスペクトル内にスペクトル放射を含む。一部の場合では、一般的な食用色素が基準において蛍光化合物として使用される。基準は、組織／腔表面に、または後に表面に適用される媒体上、例えばステッカーに直接適用されるか、または例えば一時的なもしくは永久的な刺青など、媒体から皮膚に移動させることができる。
【０１３６】
本発明のこの方法は、カメラの自動焦点調節の使用および蛍光基準の使用の両方を含むことができる。本方法はまた、独立して自動焦点調節の使用、独立して蛍光基準の使用も含むか、またはこれらの特徴のいずれも含まない。
【０１３７】
好ましい実施形態では、集積撮像装置へのユーザー入力は、可視光から赤外線光に自動焦点調節を変更する。これは、自動焦点調節が、可視光と比較してＩＲにおいて適切に焦点調節されたときに異なる相線の幅による位相検出に基づくときに要求されるか、または好ましい。コントラストに基づく自動焦点調節に関して、アルゴリズムまたはコントラストの変更は必要ではなく、よって、カメラへのユーザー入力は必要ない。代替的に、可視またはＩＲ自動焦点調節を選択する手段は、それぞれ、照射器が動作中、自動的に決定される。好ましい実施形態では、１手段は、この選択のためにカメラ上のモードダイアルまたはプッシュボタンを使用する。ダイアル上に提供される「カスタムモード」がこの目的のためにプログラムされるか、または「ポートレイト」もしくは「夜景」モードなどの他のモードのうちの１つがこの目的のために引き継がれるかのいずれかである。タッチスクリーンに基づくカメラ制御システムは、理想的には、明確にこの選択を具体的に提供するために、拡張性である。集積撮像装置は、可視光および赤外線光などの電磁放射線の異なるスペクトル間での自動焦点調節の変更を可能にすることができる。そのような自動焦点調節は、ユーザー入力による手動、またはユーザー入力を必要とせずに自動的に起こり得る。そのような自動焦点調節は、プロセッサの補助により生じ得る。
【０１３８】
一部の実施形態では、基準は使用されないか、またはそれらは自動焦点調節に適してない。これは、同等のスペクトルの光を放射する追加の光源を、バイオタグの放射波長に追加し、その後、この光を使用して対象物に焦点調節するために自動焦点調節を使用することによって修正することができる。一実施形態では、本発明に不可欠であるこの光源は、狭帯域ＬＥＤまたはスペクトルフィルタを備えるＬＥＤを用いて提供される。自動焦点調節完了後、この光源を止め、直後に励起光源を入れ、写真を撮影する。当該技術分野において既知の任意の光源が利用され得、これには、光発光ダイオード（ＬＥＤ）、電子刺激光源、白熱光源、電子発光光源、放電灯、または高強度放電灯が含まれ得る。光源は、電動である、および／または化学もしくは生物学的発光を利用することができる。
【０１３９】
産業用カメラの使用、もしくは他の撮像装置、または技術を除外するものは、本発明において何もない。例として、集積撮像システムは、ユーザーが提供するソフトウェアの追加を可能にする。第１の例は、ＵＳＢインターフェースを有するアンドロイドＯＳで動作するカメラである。カメラで動作するユーザーが提供するアプリケーションは、本明細書に記載される方法を実施し、一方、ＵＳＢインターフェースは、照射の入切、フィルタの移動などのカメラに本来提供されない機能にインターフェースを提供する。カメラは、任意に、ローカルメモリおよび／またはプロセッサを含み得る。ローカルメモリは、１つ以上のステップを実施するためのコード、論理、命令を含む、非一時的なコンピュータ可読媒体に記憶することができる。プロセッサは、任意に非一時的なコンピュータ可読媒体に従い、１つ以上のステップを実施することができてよい。代替撮像システムの第２の例は、本明細書に記載される方法を実行するために、プロセッサおよびメモリを提供する単一ボードコンピュータまたはメモリインターフェースを伴う既製の光学素子および撮像部を備える。第３の例として、タブレットまたはスマートホンなどの携帯型電子装置は、本発明のアプリケーション、メモリ、およびユーザーインターフェース用のプラットホームを提供する。携帯型電子装置は、本来携帯型電子装置に含まれない要求される機能に接続するためにＵＳＢまたはＢｌｕｅｔｏｏｔｈなどの内蔵型インターフェースを使用する。カメラは、搭載された機能のうちの１つ以上を含むか、または本明細書に記載される機能のうちの１つ以上を提供する１つ以上の外部装置と通信することができる。カメラは、有線または無線通信を介して外部装置と通信することができる。カメラは、外部装置もしくは複数の装置と直接通信するか、またはローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、インターネットなどの広域ネットワーク（ＷＡＮ）、情報通信ネットワーク、もしくは任意の他のネットワークなどのネットワーク上で外部装置もしくは複数の装置と通信することができる。そのようなカメラは、当該技術分野において既知である、内視鏡、すなわち、画像を伝送するためのファイバ光学を備える一般産業用カメラとして本発明の方法にも用途を見出すことができる。
【０１４０】
カメラの操作は、実施形態により、様々な程度の手動操作および自動操作を含む。さらなる手動実施形態では、ＩＲ光および可視光の２枚の写真が別個に撮影される。光路のフィルタは、露光間に手動で移動される。シャッター解除ボタンは、取得される各画像に関して１回押される。さらなる自動実施形態では、２回の露光間にフィルタおよびカメラモードを自動的に変更する「１ボタン」操作が両方の画像を撮影する。
【０１４１】
この２番目の「１ボタン」実施形態は、集積撮像装置のファームウェア内に実装され得、これは、集積撮像装置の製造元によって提供されるファームウェアからこの目的のために更新される。代替的に、別個の制御装置を使用することができ、これは本発明のカメラに組み込まれるが、集積撮像装置の内部ではない。後者の場合、マイクロプロセッサおよび制御論理は、典型的な実装を含む。理想的には、「１ボタン」は集積撮像装置上の既存のシャッター解除である。しかしながら、それは別個の制御装置への入力である別個のボタンであってもよい。フィルタを移動するために、スライドまたはヒンジと共に、単純なモーターを使用することができる。さらなる代替の実施形態では、別個の制御装置は、カメラの外部であり得る。
【０１４２】
撮像
実施形態によると、撮像過程は、可視光（例えば白色光）カラー画像および照射スペクトルの光を使用する画像の両方を撮影することができる。これらの２つの画像は任意の順序で撮影することができる。放射スペクトル画像は、典型的には、光源として、バイオタグおよび／または基準の検出可能な標識成分から放射された光のみを使用する。これらの光源は、活性化光がカメラから来る蛍光成分の活性化スペクトルの光によって活性化される。しかしながら、蛍光標識の範囲において放射される光の放射スペクトル画像が代替的に取得され得る。
【０１４３】
一般的に、２つの画像が医療目的のために一緒に分析されるとき、可視光画像はほくろなどの個人が見えるものを示し、放射スペクトル画像は、本発明のバイオタグおよび他の要素のため、癌性細胞を示す。
【０１４４】
一般的に、３つの画像が分析されるとき、構造照明画像は、ほくろの粗度を分析し、ほくろを覆い隠す毛を断片化するために使用される。毛は、フィルタにかけられるか、または毛の断片に基づき画像から差分され得る。
【０１４５】
放射スペクトルにおける関心の領域の画像は、一部の実施形態では、背景除去用のバイオタグの適用が提示される前に撮影される。
【０１４６】
本発明の実施形態によると、複数の画像が捕捉され得る。複数の画像は、異なる光源スペクトルまたは波長下で捕捉され得る。多重波長画像が捕捉され得る。例えば、１つ以上の白色光源または蛍光光源が使用され得る。１つ以上の画像は、画像に示される特徴の分析を含み得る。画像は、同じ角度または様々な角度から捕捉され得る。１つ、２つ、３つ、４つ以上の画像が捕捉され得る。画像は、比較、コントラスト、および／または重ねることができる。
【０１４７】
画像処理および分析は、実施形態により、手動または自動であってよい。自動的に実施された処理を最大にすることが好ましい実施形態である。コンピュータ画像処理は、その埋込型プロセッサを使用してカメラで、またはコンピュータ、タブレット、スマートホン、もしくは他の電子計算型装置上で実施され得る。画像処理のステップは、複数の装置間で分割され得る。
【０１４８】
白色光を使用する実施形態は、本発明の必須条件ではない。２重波長画像は、実質的な診断利点を有する。しかしながら、家庭での用途、または遠隔の診療所で使用される場合などの、最も単純で低コストの実装に関して、蛍光画像などの単一波長範囲画像のみが使用される。例えば、ほくろの辺縁を見て識別することは、一般的に、蛍光画像でのみ実用性がある。医療診断は、一部の実施形態では不完全であり得るが、画像の任意の可視バイオタグ蛍光は、さらなる医療診断および治療が必要であるという強い指標である。
【０１４９】
自動分析
自動分析のステップは、以下のうちの１つ以上を含む。
【０１５０】
第１に、病変は、自動的にまたは手動で白色光画像に要約される。基準はこの画像において識別され得る。白色光画像は、次に、この目的のために基準の要素を用いて蛍光画像上に重ねられる。病変の外周は蛍光画像において識別される。この外周は、一実施形態では、基準により提供される測定要素を用いて測定され得る。基準により提供される測定要素は測定の較正に使用され得、測定はプロセッサの補助により自動的に生じ得る。蛍光強度は、ほくろおよび病変の周囲の蛍光画像において比較される。強度は、計算され、基準に較正された部分の蛍光と比較される。強度は、プロセッサの補助により計算され得る。
【０１５１】
蛍光は、病変の周囲の皮膚、および病変においても計算され、関心の領域の画像がバイオタグの適用前に撮影された場合、バイオタグが適用される前に撮影された蛍光画像と比較される。
【０１５２】
さらなる特徴は、悪性度の増加のレベルにより、ほくろを区別し層別化する特徴を識別するための画像分析アルゴリズムを使用して抽出される。プロセッサは、１つ以上のステップまたは分析アルゴリズムにより命令された計算を実施することができる。
【０１５３】
図４は、自動分析に有用な、またはその間に生成された画像の例を提供する。
【０１５４】
分析提示
実施形態により、分析の結果は、２−Ｄまたは３−Ｄ図で図式的に提示され得る。結果は、白黒またはカラーで提示され得る。分析された病変の位置は、グラフ上に配置され、位置付けることができる。分析された病変を含むデータベースの収集は、表示に含まれ得る。患者の病変に最も類似するデータベース中の病変の画像がデータベースから選択され、提示され得る。データベースは、最も類似する画像に関してプロセッサの補助により検索され得る。
【０１５５】
実施形態により、ソフトウェアによって分析された特定の特性を有するほくろの尤度、あるいはほくろがメラノーマである尤度のスコアの組み合わせ、または生検の推奨、もしくはさらなる評価の推奨を表すためにも計算され得る。スコアは、癌性組織の検出の尤度を提供することができる尺度に沿った数的なスコアであってよい。スコアは、生検またはさらなる評価などの１つ以上の医療行為を推奨するために使用され得る。特定の画像特性（例えば寸法、輝度、コントラスト、強度、質感、色）などの追加因子は、定量的評価または医療行為の推奨を提供するために使用され得る。
【０１５６】
実施形態により、測定、測定基準、およびスコアが数的または図式的に提示され得る。
【０１５７】
実施形態により、可視光画像および放射スペクトル画像は、一端で１００％の可視光画像、そしてもう一端で１００％の放射スペクトル画像を示す操作可能なスライダの使用により交換可能に提示され得、中間スライダ位置に関しては、各画像の様々な部分が重ねられる。
【０１５８】
実施形態により、放射スペクトル画像は、可視光画像と重ねられるコントラスト色で提示され得る。例えば、蛍光は、明るい緑色として現れ得る。
【０１５９】
３−Ｄ
本発明の別の実施形態では、関心の領域についての３−Ｄ情報が捕捉および／または分析され得る。３−Ｄ画像の方法において、捕捉は、レーザーまたはダイオードにより生成され得る一連の平行線などの構造化光源を使用する。図１２は、３−Ｄ分析に有用な画像の例を提供する。第２の３−Ｄ画像捕捉方法は、従来の「３Ｄカメラ」配列において、２枚のレンズ、および２つの画像センサオフセットを使用する。
【０１６０】
実施形態により、３−Ｄ画像捕捉は、重要な医療利益を３つ提供する。第１に、病変の表面は、正常な皮膚表面上のほくろ（存在する場合）の定量的な上昇を決定するために分析され得る。これは、病変の種類の決定に役立つ。第２に、病変の表面は、ほくろの質感または粗度の量および質を決定するために分析され得る。これは、病変の種類の決定に役立つ。第３に、毛は、２−Ｄ画像より３−Ｄ画像においてはるかに簡単に、かつより正確に人または自動アルゴリズムのいずれかによって識別され得る。毛の一貫し、かつ正確な識別は、自動毛除去において必要であるか、または有益である。画像からの毛の除去は、病変の輪郭を決定するなどの他の自動ステップの性能を改善するために重要である。
【０１６１】
毛に関する別の問題は、皮膚の表面ではなく、自動焦点調節が毛に焦点調節されることである。画像中の毛は、病変の辺縁を見出すための自動アルゴリズムに干渉する場合がある。患者の皮膚を剃ることによって、皮膚または皮膚表面上の微小病変を引き起こすことより病変を損傷する可能性がある。研究に使用するために毛がある患者を除外することは、研究を偏らせる場合がある。よって、自動毛除去は、偏見の可能性があまりない研究を可能にする。
【０１６２】
基準
一実施形態では、基準は、関心の病変の隣の患者の皮膚に設置される。図６ａは、本発明の実施形態に従い提供される基準の例を提供する。
【０１６３】
別の実施形態では、基準は、関心の病変の隣の患者の皮膚に刺青される。
【０１６４】
本発明の一実施形態の新規特徴は、１つ以上の多重機能基準の使用である。この実施形態は、時間削減、コスト削減を提供し、医療ミスを減少させ、かつ／または有意な写真後自動画像処理および医療記録保存を可能にする。以下のリストは、以下にさらに詳細に論じられる基準の例示的な機能である。本発明は、方法および１つ以上の基準の使用においてこれらの機能の全てまたは複数の組み合わせを含むことに留意する。一般に、機能が多いほど良い。しかしながら、これらの個々の機能または特徴は、分離された無関係の利益ではなく、むしろグループとして使用されるとき、さらなる利益を提供し、これらの利益は、特徴の個々の利益の合計を超えることに留意する。単一の基準または複数の基準の用語の使用は、一般的に、特に具体的に記載されない限り、本明細書において同等である。基準は、適用のために単一基材上にあるか、または複数の基材上にあってよい、単一の印、印の一部、または印一式を指す場合がある。
【０１６５】
下の表２は、表の後に個々に論じられる基準の特徴番号を列挙する。基準の特徴は、様々な実施形態において、単独で、または組み合わせで表示される。
【表２】
2018010007.tif 000005
【０１６６】
基準特徴１は、好ましくは自動露光または手動露光の設定のいずれかでの適切な露光を可能にする放射帯域における適切な蛍光輝度を供給／提供する。基準の特定の領域はこれを確実にするために使用され得るが、一般的に、関心の全領域の全体的な輝度が自動露光設定に使用される。
【０１６７】
基準特徴２は、バイオタグの量または強度が医療診断目的のために既知の基準値と手動的または自動的に比較することができるように較正された参照輝度を提供する。そのような較正は、基準の製造に不可欠であるか、基準の製造後に計算され得る。較正データは、特定のロット番号に関してであり、かつ／または基準自体上に印を付けることができる。
【０１６８】
基準特徴３は、カメラが関心の領域に手動でまたは好ましくは自動焦点調節する能力を提供する。
【０１６９】
基準特徴４は、患者の解剖学的配向を伴う関心の領域の配向を位置付ける重要な能力を提供する。一例として、基準上の矢印は、特定の位置および医療従事者の好みに応じて、患者の近位または後方の位置の方を指すように、手順中に整合され得る。あるいはそれは、複数のほくろが相互に近接して存在し得る場合、医療専門家が問題のほくろを位置付けるのに役立つ場合がある。
【０１７０】
解剖学用語の位置は、例えば、前方、後方、背側、腹側、左側、右側、内側、近位、遠位などを含む。加えて、腕、背などの身体部分が識別され得る。
【０１７１】
基準特徴５は、ほくろの直径または外周などの画像の任意の特徴の測定に使用するために、関心の領域に、またはその隣に既知の直線距離を提供する。
【０１７２】
基準特徴６は、異なる光の波長で撮影された複数の画像を整合する能力である本発明の重要な成分を提供する。そのような整合は、手動または好ましくは自動であってよい。本明細書の別の箇所で論じられるように、この特徴は、医療専門家が可視光で見られる画像とバイオタグによって生成された画像を正確に比較することを可能にする。この基準特徴を実現する印は、可視光とバイオタグの放射帯域の両方で可視でなければならない。印は、両方の波長画像において同一であると思われる必要はないが、明らかに整合される必要がある。
【０１７３】
カメラは手で持つことができるため、または患者は露光間で移動することができるため、可視光および放射スペクトル光で撮影された画像は自然に整合されない場合があることに留意する。よって、基準特徴６は、一実施形態では、本発明の一部として有益な機能を提供する。
【０１７４】
基準特徴７は、患者の複数の領域を識別する能力を提供する。患者は、例えば背中に２０個の見た目が類似するほくろを有する可能性がある。分析するときに、どのほくろが得られたどの画像であるかを知ることが重要である。
【０１７５】
基準特徴８は、任意の診断手順追跡コードが基準上に存在することを可能にする。これは、事前に印刷された番号、各製造された基準に独特であり得る。あるいはそれは、手順時に追加された識別子であり得る。それは人可読、機械可読、またはその両方であり得る。機械可読診断手順の識別は、実質的に、自動医療記録保存を可能にし、かつ医療ミスを減少させるのに役立つ。追跡コードは、目に見えて識別可能でも、そうでなくてもよい。シグナルは、基準から放射され得る。
【０１７６】
基準特徴９は、基準の製造および品質の正確な追跡を可能にする。薬物と同様、それは、多くの場合、品質管理、在庫、使用期限、および他の目的のために、製造元およびロット番号を識別するのに役立つ。
【０１７７】
基準特徴１０は、これらの特徴の大半を有する製造された基準が診断手順時に特注されることを可能にする。そのような特注は、典型的には、患者の氏名もしくは患者のＩＤ番号、または他ＩＤ番号を含み、日付、医師の氏名、または手順に独特の他の情報を含み得る。この情報は、手で記入されるか、または好ましくは機械印刷され得る。この情報は、可視光および放射スペクトル光の画像が並べられるか融合されるため、放射スペクトルにおいて可視である必要はないが、発光スペクトルにおけるそのような可視性は好ましい。そのような印刷の方法の１つは、蛍光インクを備えたインクジェットプリンターを使用することである。
【０１７８】
基準特徴１１は、医療従事者が診断手順時に手で情報を基準に追加することを可能にする。この特徴は、従事者が従事者によって所望される、または特定の関心の領域に関する情報を追加することを可能にする。例えば、従事者は、基準が各ほくろに適用されるとき、ほくろ番号を記入することができる。
【０１７９】
基準特徴１０および１１は、多くの医療診断手順が実施される方式に基づき特に有益である。例えば、オフィス、診療所、または病院の一部では、基準は、他の研究室の準備と共に、予定された予約に基づき、数分または数時間前に特徴１０を用いて準備され得る。次に、特徴１１は、基準が患者に適用される直前もしくは直後に医師または技術者によって使用される。よって特徴１０は予約の予定に最適であり、特徴１１は手順自体中に最適である。
【０１８０】
基準特徴１２は、基準が前もって製造されることを可能にする。各基準は、シーケンス番号またはロット番号などの標準的および独特の情報と共に提供され得る。
【０１８１】
基準特徴１３は、基準が印の組み合わせを有することを可能にし、そのいくつかはバイオタグの放射帯域において可視であり、そのいくつかは可視光帯域において可視である。可視光および放射光の帯域において撮影された関心の領域の画像は融合される、重ねられる、または関連付けられるため、両方の種類の印は、診断手順結果の分析において可視であり、使用可能である。
【０１８２】
これらの特徴のいくつかは、単一の印にまたは印の群に組み合わせることができることに留意する。つまり、基準上の単一の印は、２つ以上の目的を果たすことができる。
【０１８３】
「少なくとも一組」の印への言及は、単一の印の２つ以上の部分を指す場合がある。例えば、単一の矩形は、矩形の２辺を使用することにより長さの単位として機能することができる。別の例として、単一の円は、整合のために円の２つ以上の部分を使用することにより画像を整合するように使用され得る。
【０１８４】
一部の実施形態では、基準は、患者に設置されたときに基準と共に残留しても、しなくてもよいテープまたは担体などの単一の基材上にあってよい。あるいは複数の個々の物理的基準成分が患者に設置され得る。一実施形態は、関心の病的領域を包囲するドーナツ型の基準担体を使用する。
【０１８５】
一実施形態では、蛍光色素または化合物は、色素もしくは化合物がポリマーを退出しない、または患者に皮膚に侵入しないように、基準のポリマー内に設置される。ポリマーは、基準の分解を防止し、蛍光化合物の安定化を補助することができる。ポリマーは、拡散を防止し、基準の較正の変更の防止を補助することができる。ポリマーは、迷光または不必要な光が基準に侵入するのを遮断することができる。ポリマーは、基準上にコーティングされるか、または蛍光化合物と一体であり得る。
【０１８６】
基準は、２つ以上の蛍光色素または化合物を使用することができる。一部の実施形態では、色素または化合物はバイオタグにおいて蛍光マーカーと同一ではない。
【０１８７】
複雑な基準は、特別な位置に対応するために診断手順中に切り捨てられるか、または修正され得る。例えば、鼻の隣の皮膚の縦溝にあるほくろはドーナツ型の基準に対応することができない。様々な基準の形状が、患者の身体の様々な位置に関して作製され、選択され得る。
【０１８８】
基準は、長期追跡のために患者に永久的に移植され得る。
【０１８９】
基準上の印の形状および配列は、本明細書の例とは大幅に異なる場合がある。
【０１９０】
光学システム
本発明の新規特徴は、集積光学システムの使用である。集積光学システムは、例えば消費者または自給自活デジタルＳＬＲカメラであり得る。集積とは、カメラ本体がバッテリなどの電源、内部画像センサ、内部画像記憶メモリ、便利に本体上のユーザー制御、少なくとも１つのユーザー表示、内部自動焦点調節論理、埋込型プロセッサ用の記憶される命令を含む内部制御電子機器、および／または埋込型プロセッサ用の記憶される命令を含む内部画像処理論理を含み得ることを意味する。我々は、本開示において、集積光学システムをカメラと称する。本明細書において、カメラの任意の論考は、任意の集積光学システムに適用され得、その逆もまた同様である。カメラ本体は、交換不可能なレンズ、好ましくはマクロレンズに取り付けられるか、またはそれを含むかのいずれかであるか、あるいはカメラ本体は交換可能なレンズを受容する。本発明に関して、マクロ焦点調節レンズが好ましい。
【０１９１】
先行技術のカメラは集積ではない。つまり、一般的に、操作に必要な成分および制御は、カメラの本体に含まれず、カメラは大量に製造されない。そのようなものとして、それらは手持ち操作にはめったに適さない。それらは、医療用途用に特別に設計され、構築されるため、高価でもある。
【０１９２】
この特別な目的の医療用途に関する「既製」または「消費者」カメラを改良することにより、明らかな利益がいくつかある：カメラは、低コストで信頼性があり、内蔵型で容易に手で持つことができ、かつ／または完全なユーザーインターフェース、画像表示、自動焦点調節、および／もしくは画像記憶などの主要な成分を含む。そのようなアプローチが以前に使用されてこなかった主な理由は、蛍光バイオマーカーが赤外線（ＩＲ）スペクトルで操作されるためである。消費者カメラは、少なくとも１つの理由のため赤外線で操作されない：画像センサがＩＲ光を遮断するためにＩＲフィルタで覆われるからである。カメラは、ＩＲフィルタなしで可視スペクトルにおいて適切に操作されないだろう。位相検出自動焦点調節を伴う消費者カメラがこの用途において動作しない第２の理由は、自動焦点調節センサおよびアルゴリズムが可視光のみで動作し、ＩＲ光では動作しないことである。
【０１９３】
ＩＲスペクトルで動作するように、固定焦点調節カメラを較正することが可能かもしれない。しかしながら、合理的に高い開口数を有する固定焦点調節カメラは、可視光およびＩＲ光に対して異なる焦点調節点を有する。実用のために、一実施形態では、この医療用途において、カメラは、好ましくは、バイオマーカーからの放射を判断する１枚は可視スペクトル、１枚はＩＲスペクトルの２枚の標的病変の写真を撮影する。可視光スペクトル画像は、ＩＲ画像の白熱光を放つ領域を患者の皮膚の正確な領域と相関させるために有用である。つまり、病変は、正確に位置付けされる必要がある。医師が見たもの、つまり可視光画像を、バイオマーカーにより癌性として検出されたものと正確に比較することは、医師に有益でもある。この比較は、質問：（ａ）目に見える病変および癌性病変は同じ大きさおよび形状であるか？（ｂ）この病変の癌性部分は目に見える病変の真下であるか？（ｃ）目に見える病変の一部のみが癌性であるか？（ｄ）癌性病変は目に見える病変を超えて拡大したか？（ｅ）癌性病変および目に見える病変は成長を分離するか？（ｆ）問題の病変から、または周辺のものからのシグナルであるか？などの答えに不可欠である。そのような質問の答えは、診断に役立ち得る。
【０１９４】
検出に好ましい大きさは、直径が２５ｍｍを下回り、直径が５〜６ｍｍを超える病変に限定されない。直径が１、２、３、４、５、または６ｍｍを下回る病変が撮像および／または分析され得る。
【０１９５】
自動焦点調節は、（ａ）開口数が大きい、（ｂ）レンズが対象に近い、（ｃ）倍率が高い、または（ｄ）解像度が高いときにより決定的または有用になる。これらの４つの因子の組み合わせは、この用途に適切に実装されるとき、自動焦点調節が、カメラが可視光およびＩＲ光の両方を撮像する場合、実用的に必要となる。高開口数を有するレンズを用いて１つの画像に可視光、２枚目の画像にＩＲを使用する医療カメラは、２つの異なる波長が異なるため、自動焦点調節の使用を必要とする。これらの２重目的にカメラの内蔵自動焦点調節機構を使用することは、新しく、本発明の主な利点の両方である。
【０１９６】
わずかな変形を伴う、現在使用される主な自動焦点調節は２種類ある。我々はそれぞれを別個に説明し、これらの２種類の自動焦点調節のそれぞれは、本発明の別個の実施形態である。様々な種類の自動焦点調節は、単独で、または本発明と組み合わせて組み込むことができる。
【０１９７】
我々が説明する第１の自動焦点調節（ＡＦ）を、我々はコントラスト検出と呼ぶが、様々な用語が当該技術分野において存在する。コントラスト検出は、画像中で最も高い空間周波数成分、画像中で最も高い空間周波数成分、もしくは画像中で最もコントラストをなすのいずれか、またはある組み合わせもしくは等価物を生成する焦点を検索することを特徴とする。焦点調節は、レンズを移動させる、光路内の要素を移動させる、画像センサを移動させることにより、または他の手段により機械的に調節することができる。このアプローチは、ミラーのない、および／または自動焦点調節用の画像センサを用いるカメラにおいて最も一般的であるが、他の実装も可能である。例えば、ミラーは部分的に透明であってよい。
【０１９８】
コントラスト検出自動焦点調節は、自動焦点調節アルゴリズムまたはファームウェアに変更がない、または機械的な焦点調節機構を有するの本発明の一実施形態に適している。しかしながら、いずれかを変更することによる一部の実装が可能であってよい。
【０１９９】
我々が説明する第２の自動焦点調節（ＡＦ）の種類を、我々は位相検出と呼ぶが、様々な用語が当該技術分野において存在する。位相検出は、画像センサの他に、少なくとも自動焦点調節の機能を有する追加のセンサであるＡＦセンサの使用を特徴とする。ビームスプリッタおよび／もしくは部分的に反射ミラー、また他の手段は、対象からの光をＡＦセンサに方向付けるために使用される。２枚のマイクロレンズは、レンズの反対側から来る光線を捕捉し、それをＡＦセンサに転用し、レンズの直径内の基部と共に単純な距離計を作り出す。２つの画像は、次に、類似する光強度パターン（ピークおよび谷）に関して分析され、対象が前方焦点調節位置または後方焦点調節位置にあるかを確かめるために、分離誤差が計算される。これにより迅速に焦点調節の方向、および必要な焦点調節修正の量を得る。このより完全な情報は、典型的には、コントラスト検出より早い焦点調節を可能にする。
【０２００】
しかしながら、ＩＲにおいて位相検出ＡＦを使用するとき、分離誤差が可視光よりＩＲにおいて異なるため、カメラのファームウェアを変更する必要がある。よって、位相検出ＡＦを使用する本発明の実施形態では、自動焦点調節ファームウェアは、ピーク分離が可視光のピーク分離ではなく、使用される放射帯域においてであるピーク検出を探すように改良される。最も単純な場合では、これは、ファームウェアにおいて単一の定数を更新することを伴う。
【０２０１】
本発明に関して、位相検出ＡＦを使用する実施形態では、ＡＦセンサの光路内のカメラの内部ＩＲ遮断フィルタが除去される。
【０２０２】
バイオタグの放射スペクトルの光を使用するとき、自動焦点調節は、存在する場合、バイオタグ自体か、または基準のいずれかに対してであってよい。基準使用は、バイオタグが欠けている、弱い、または拡散していても、適切な自動焦点調節を確実にする。
【０２０３】
スペクトルの考察
バイオマーカーの検出は、バイオマーカーの検出可能な標識部分を励起波長の光で励起し、その後標識によって放出された得られたより長い放射波長光を撮像することを含む。理想的には、光学システム全体の有用な励起スペクトルと有用な放射スペクトルにおいて重複はない。任意の重複は、励起光の一部を画像にあるようにさせ、一方で、理想的には放射光は画像にないだろう。一部の実装では、ある重複が生じ得る。
【０２０４】
全ての撮像にあるように、重要な目標は、高いシグナルノイズ比を有することである。つまり、この場合、バイオタグが結合された細胞が関心の標的から大半の光を有し、他の全ての供給源からの光は最も少ない。一般に、励起光が明るいほど、放射光が明るい。よって、励起スペクトルの最も敏感な領域のできる限りの励起光を濃縮することが望まれる。望ましくない光の主な供給源は、放射写真において獲得される励起光である。よって、放射写真において、励起光ができる限り見られないことが求められる。これらの目標の両方は、以下に詳細に記載されるように、本発明の一実施形態の特定の要素によって達成される。
【０２０５】
医療画像において望ましくない人工産物の別の供給源は、一貫性のない照射である。そのような照明の不一致は、けられまたは斑状照射を含む多くの形態を取る。これらの不一致は、較正された読取を困難または不可能にさせる。しかしながら、同時に、励起光に使用されたエネルギーを関心の領域に濃縮することが望まれる。均一な照射は、典型的には、そのような効率的な照射と反目しあう。本発明の一部の実施形態のある態様は、以下に詳細に説明されるように、これらの目標の両方、特にＬＥＤ照明源および拡散器の設計を最適化する。
【０２０６】
最終シグナル対ノイズ比を含む「有用」な励起および放射スペクトルは、完全な光学システムの終端間の性能に依存する。システムのスペクトル分析を考慮するための主な要素は、次のうちの１つ以上を含む：照射ＬＥＤ駆動電子機器、照射ＬＥＤ（複数可）、照射フィルタ、蛍光化合物（複数可）の励起スペクトル、蛍光化合物（複数）の放射スペクトル、放射フィルタ、レンズ、画像センサを覆うＩＲフィルタ（ある場合）、画像センサ、画像処理。放射スペクトルの形状、フィルタスペクトル、放射スペクトル、または全成分の感度スペクトルは、本明細書において、単純に「スペクトル」と呼ばれる。ＬＥＤ（複数可）、バイオマーカーの励起および放射のスペクトルは、高い頻繁でピーク形状である。フィルタのスペクトルは、高い頻繁で急な側面を有する箱型形状である。皮膚（複数可）、レンズ（複数可）および画像センサのスペクトルは、ほぼ片側に寄り、下降側に不均一で、急ではない傾斜を伴う。
【０２０７】
本発明は、改善された性能、コスト削減、および利便性を達成するために、選択の新規性、位置付け、および光学チェーンにおける特定の成分の実装を含むが、これらに限定されない。
【０２０８】
画像の最終品質に起因する光学チェーンの各要素の主な因子は、スペクトル、全軸での機械的整合、および光学均一性を含む。撮像チェーンにおける物理的要素は、公称光学シーケンスにおいて以下を含む：
照射ＬＥＤ（複数可）用電子ドライブ
照射ＬＥＤ（複数可）
照射レンズ（複数可）および拡散器
照射フィルタ
対象の皮膚
対象の病変
バイオマーカーの機械的、スペクトル、および光学性能
放射フィルタ
撮像レンズ
画像センサ上のＩＲフィルタ（もしあれば）
画像センサ
画像処理電子機器およびアルゴリズム
【０２０９】
これらの物理的要素のいずれかが任意に提供され得る。さらなる物理的要素が提供され得る。一部の場合では、物理的要素うちの１つ以上のシーケンスは、変更され得る。
【０２１０】
画像の最終品質に影響を及ぼす多くの他の要素がある。これらの一部は、以下を含む：
光学システムにおける光の散乱
光学システムにおける塵および他の汚染物
光学成分のアルゴリズム
けられ、歪み、ノイズ、吸収、内部反射、および経時的な劣化
不均一な照射
画像センサにおける欠損またはばらつき
画像処理アルゴリズムにおける数学的弱点
製造のバラつきによる成分の不一致
オペレータによる装置の不整合
使用中の装置の動き
露光中の対象の動き
自動焦点調節のミス
視野に関する対象距離の不規則性
画像表示
好ましい実施形態は、マクロレンズを使用する。
【０２１１】
可視光画像および放射光画像を表示するための好ましい実施形態は、２つの画像が自動的に整合された、ユーザーインターフェースが可視光画像から見られる画像を放射光画像に連続して変化させ、そして戻るためのスライダまたは同等手段を含み得る、動的な電子表示装置上である。
【０２１２】
自動メラノーマ検出の送達のための好ましい実施形態は、管理された学習を用いて、検討中のほくろの特徴を画像ライブラリから抽出された特徴と一致させることである考慮中のほくろは、画像処理中に自動的に測定されたその特徴を有する。現在、質感、大きさなどを含む識別された３００超の中から２８の特徴が考慮される。任意の数の特徴は画像処理中に考慮され得、ライブラリは任意の大きさを有し得る。これらの抽出された特徴は、画像ライブラリから前に抽出された特徴と比較され、分類は良好な一致に基づく。分類は、患者のほくろまたは関心の領域にできる限り密接に一致する画像ライブラリ（「参照画像」）からの画像を提供することである。ライブラリ画像は、例えばほくろの種類および癌性含量（存在する場合）により、前に特徴付けされている。加えて、好ましい実施形態は、患者の画像がどのくらい密接に参照画像に一致するかの１つ以上の定量的評価を提供する。理想的には、しかし必要ではないが、これらの定量的評価は、患者の関心の領域が患者の関心の領域と同じほくろの種類または癌の種類（もしくは疾患）であるパーセント尤度を表す。
【０２１３】
一実施形態では、動的スライダは、同じ効果的な解像度で、またはほくろもしくは癌の直径が２つの画像間で一致するようにかのいずれかで表示される、１つの画像が患者からであり、もう１つが参照画像である２つの重ねた画像を比較するために使用される。
【０２１４】
図１は、本発明の実施形態１４に従い使用されるブロック図を提供する。集積撮像装置１が示される。集積撮像装置は、無線インターフェース（図には示されない）、ユーザー表示３、およびユーザー制御２９を含み得る、メモリカード２用の空洞を有し得る。ユーザー表示は、集積撮像装置によって捕捉され得る画像を示すことができるスクリーンまたは他の表示を含むことができる。レンズは、提供されるか、または集積撮像装置に取り付けることができる。レンズ１３は、集積撮像装置に集積されるか、または装置は交換可能なレンズを受容するように適合されるかのいずれかであり、１３としてカメラに設置されたそのようなレンズの１つ、理想的にはマクロレンズが示される。操作ボタン４は、集積撮像装置内にも集積され得る。タッチスクリーン、レバー、スライダ、ノブ、または特徴などの他のユーザーインターフェース機構は、ユーザーが集積撮像装置と連動する、または相互作用するために使用され得る。
【０２１５】
１つ以上のフィルタは、集積撮像装置に提供され得る、集積撮像装置に取り付け可能である、または集積撮像装置と相互作用することができる。集積装置は、手段において２つのフィルタ５および６を有することができ、ここで、フィルタをそれぞれカメラの光路に移動するためのスライダ１２として示される。任意の数のフィルタ（例えば１、２、３、４、５以上）が提供され得る。フィルタは、相互に対して通過するように電磁放射線の異なる波長を通すことができる。フィルタは、カメラの光路に対して、および／または相互に対して移動可能であり得る。フィルタは、カメラの光路に対して直交に移動することができる。望ましいフィルタは、定位置に摺動、旋回、また回転することができる。フィルタ５は可視帯域通過フィルタであり、フィルタ６は蛍光放射帯通過フィルタである。白色光源７が提供され得る。白色光源は、白色ＬＥＤまたは任意の他の光源を含み得る。蛍光励起光源８は、赤外線ＬＥＤを含み得る。２つの蛍光励起光源は、ほくろまたは他の標的領域の均一な照射を達成するために示される。均一な照射は、この目的のためのバイオタグおよび／または基準に基づき較正された、または測定可能な応答の達成に有利である。蛍光励起帯域通過フィルタ９は、蛍光励起光源８と対象１１との間に提供され得る。励起帯域通過フィルタは、励起光源と関心の領域または対象の腔および／または組織表面との間に提供され得る。対象の均一な白色光照射を達成するために、白色光源７のうちの１つまたはその両方と集積され得る拡散器などの構造化光照射成分１０が提供され得る。拡散器は、光を拡散または拡大することができる光学要素であり得る。
【０２１６】
図１ａを続けると、バイオタグの放射波長を含む光源１５が提供され得る。狭通過帯域フィルタ１６は、少なくともカメラに敏感である波長に関して、１５からちょうど放射波長までの光を制限するために使用され得る。光源１５とフィルタ１６の組み合わせは、本明細書の別の箇所で論じられる自動焦点調節の実施形態において使用され得る。フィルタ１６は、光源１５が十分に狭帯域であるとき、全ての実施形態では必要とされない場合がある。光源１５は、ＬＥＤ、レーザー、蛍光エミッタ、または他の光源であり得る。同様に、フィルタ９は、光源８が十分に狭帯域であるとき、全ての実施形態では必要とされない場合がある。８は、ＬＥＤ、レーザー、蛍光エミッタ、または他の光源であり得る。
【０２１７】
図１ａに示される要素は正確な縮尺ではなく、要素の配列は単に例示的であることに留意する。照射要素の数は、示されるように２つであるか、または１つの要素、もしくは３つ以上の要素であり得る。ミラー、プリズム、光パイプ、ファイバ光学素子などの光指向型要素は、光を方向付けるために使用され得る。全ての要素が全ての実施形態において必要とされるとは限らない。特に、スライド１２の移動フィルタ５および６は、本明細書の別の箇所により詳細に論じられるように、一部の実施形態では必要とされ得る。
【０２１８】
一実施形態では、２つの代わりに単一のフィルタが使用される。この単一フィルタ構成では、フィルタは、６６０ｎｍなどの励起周波数で帯域消去ノッチを有し、一方で、可視帯域光および放射帯域光の両方を通過させる。この場合、そのような単一フィルタは、可視および放射の両方の露光に関して、フィルタを交換することなく使用され得る。
【０２１９】
構造化照射は、毛を識別するために使用され得る。構造化照射は、皮膚の表面上のほくろの高さおよび形状ならびにほくろの質感を決定するためにも使用され得る。構造化照射の種類の１つは、皮膚に対して低角度で一連の平行光線を発するように使用される。皮膚に対してほぼ垂直の角度から撮影されるとき、光線は、平坦な表面上では平行で直線に見えるが、上昇および質感に基づき、歪んだ非直線である。毛は平行光線において大規模な不連続に見える。構造化照射を達成する方法の１つは、投影された平行光線である白色光源の前に一連の平行スリットを有する拡散器を用いることである。第２の方法は、一連の明るく照らされた白色線を提供する画像プレートを使用し、その後この画像プレートを皮膚上に撮像するためのレンズを使用することである。画像プレートは、機械加工された溝を有する透明なプラスチックの部品であるか、または線用の透明なスリットを有する不透明なフィルタで覆われた照射プレートであり得る。構造化照射を達成する第３の方法は、白色光源の前に一連の平行な円筒レンズを用いることである。構造化照射は、一部の実施形態では、１つ以上のＬＥＤ上にプラスチックのカプセル封止形状として含まれ得る。また別の実施形態は、平行な光の線を作り出すためにレーザーからの干渉パターンを使用する。構造化照射の一実施形態が図１２に示される。
【０２２０】
図１ｂは、本発明の実施形態に従うシステムのワイヤフレームの図２０を提供する。操作ボタン４を有する集積撮像装置１が示される。ユーザー表示３およびメモリカード空洞２は、この図では見えない。フィルタ５および６は、この図では見えない。フィルタ５および６は、フィルタホルダ２１の内部にあってよい。フィルタ５および６は、スライド２２を作動させることにより光路内または外に移動され得る。白色モジュール８は、この図では見えない白色ＬＥＤ、駆動バッテリ、および／または構造化光照射成分１０を保持する。蛍光放射モジュール７は、この図では直接見えない駆動バッテリおよび／または蛍光帯域通過フィルタ９も保持する。装着リング１３は、交換可能なレンズ用に提供され得る。機械成分は、装着プレート３０によって固く定位置に保持される。取り付け点２７は、光調節板用に提供され得る。この図は、２つの光線２４として７および８からの２つの集束する光源を示す。これらの２つの光源は、標的領域２５を均一に照射することができる。任意に、照射の均一性を補助するために、拡散器または他の光学要素が提供され得る。
【０２２１】
一部の実施形態では、白色ＬＥＤ２３ａは、プラスチックファイバの一端に提供され得る。プラスチックファイバのもう一端は、関心の領域２５を照射するために、白色光２３ｂを提供する。ファイバは、第１の端から第２の端に光を伝達することができる光学ファイバであり得る。
【０２２２】
区画７および８は、照射ＬＥＤ、および任意にＬＥＤ用のバッテリもしくは他の電源を保持する。代替的に、照射光用の動力は、集積撮像装置１のバッテリ、または外部電源へのコネクタ（図１ｂには図示されず）により提供され得る。動力は様々な組み合わせで提供され得る。区画７および８は、図１ａに示される要素１５および１６などの他の照射源も保持することができる。区画７、８、および／または１５は組み合わされるか、または一部の実施形態では完全にない。
【０２２３】
リング２６は、白色光リング照射を提供するために使用され得る。本発明の構造成分２７は、光調節板（図１ｂには図示されず）用のカメラ端閉止部として使用され得る。
【０２２４】
構造化光照射は図１ｂに示されない。
【０２２５】
代替の白色光リング照明具は、本発明の一部の実施形態に従い提供され得る。
【０２２６】
図２ａは、医療診断のための一実施形態の使用方法におけるステップのブロック図を示す。使用される全ての用語は本明細書において定義されることに留意する。全てのステップは、本明細書の別の箇所で代替実施形態によりさらに定義され、論じられる。医療専門家は、最初に、ほくろまたは他の関心の領域３１上に局所的にバイオタグを設置する。代替の実施形態では、バイオタグは、関心の領域に注入されるか、または他の様式で適用され得る。ほくろの任意の説明は、病変もしくは他の関心の領域に適用することができるか、またはその逆も同様である。短いインキュベーション期間の後、医療専門家は過剰のバイオタグ３２を除去する。インキュベーション期間は、任意の既定の時間期間であってよい。医療専門家は、１つ以上の基準をほくろ３３の近くに設置する。基準は、関心の領域内か、または関心の領域に隣接し得る。基準は、関心の領域に近接し、例えばほくろ、病変、または関心の領域の３０ｍｍ以内、２５ｍｍ以内、２０ｍｍ以内、１５ｍｍ以内、１２ｍｍ以内、１０ｍｍ以内、８ｍｍ以内、７ｍｍ以内、６ｍｍ以内、５ｍｍ以内、４ｍｍ以内、３ｍｍ以内、２ｍｍ以内、または１ｍｍ以内であってよい。このステップは、ステップ３１または３２の前であり得るが、この図に示される順序が好ましい。次に、ユーザーは、カメラを可視モードに設定し、典型的には調節板を使用して迷光を遮断し、可視光３４を用いて画像を撮影するために、カメラを定位置に（または患者を定位置に）設置してよい。ユーザーは、医療専門家であり得る。次に、医療専門家は、カメラを蛍光モードに設定し、バイオタグの蛍光を用いて画像を捕捉する３５。３４および３５は、逆の順序で実施することができる。最後に、この患者からの全ての撮像した画像は、好ましくは無線を介して、カメラの外部に転送される３６。しかしながら、メモリモジュールまたはワイヤは、代替的に、画像を転送するために使用され得る。カメラからのデータは、１つ以上の外部装置に転送され得る。データは、無線で、またはワイヤ接続を介して転送され得る。データは、１つ以上の外部装置に、またはネットワーク上に直接転送され得る。
【０２２７】
多くの場合、患者は、２つ以上のほくろを有する可能性がある。全過程は、患者の関心の各領域に関して繰り返され得る。便宜上、ステップ３１は、全てのほくろに関して最初に実施され得、その後３２で全てのほくろに関して、次いで全てのほくろに関してステップ３３が続く。本発明の機能の１つは、どのほくろが患者ではどれであるかを識別するための組み合わせた基準の使用であることに留意する。よって、ステップ３３が繰り返されるとき、医療専門家は、理想的には、設置前に基準を選択するか、またはその上に記入するかのいずれかを行い、ほくろを識別する。好ましくは、ステップ３６の１人の患者の全ての画像は、同時に転送される。明らかに、複数の関心の領域に関して、ステップは様々な順序で実施され得る。
【０２２８】
図２ｂは、本発明において撮影された画像のコンピュータ画像分析のための方法におけるステップのブロック図を示す。ステップ４１は、理想的には無線であるが、必ずしもそうである必要はなく、カメラから画像を取り込むことから始まる。汎用または特定用途のコンピュータは、この図のステップの一部または全てに関して使用される。プロセッサは、本ステップの一部または全てに関して使用され得る。そのようなプロセッサは、カメラ内にあってよい。代替的に、それは、ＰＣ、ラップトップ、サーバー、タブレット、移動体装置、またはインターネットクラウド上であってよい。コンピュータ画像処理は、その埋込型プロセッサを使用してカメラで、またはコンピュータ、タブレット、スマートホン、もしくは他の電子計算型装置上で実施され得る。画像処理のステップは、複数の装置間で分割され得る。
【０２２９】
命令およびデータは、コンピュータ可読媒体および／またはメモリに存在する。ステップ４２は、ほくろの辺縁を位置付けるために可視光画像を使用する。次に、ステップ４３では、色および質感が、決定されたほくろの辺縁内の可視光画像から抽出される。ステップ４４および４５では、本明細書の別の箇所で論じられるように、位置決め基準は、可視および蛍光画像の両方に位置付けられ、これらの２つのステップは、いずれの順序で実施することができ、４１、４２、または４３の前に実施することができる。次に、ステップ４６では、可視光および蛍光光の２つの画像は、前の２つのステップからの位置決め基準を使用して整合される。ステップ４７では、ほくろの特徴は、１つまたは両方の画像から抽出される。この抽出は既知のほくろの辺縁に対応する。従来、ほくろを分類するために使用されてきた可視光画像に関して、分類４８は主にほくろの辺縁内にある。管理された機械学習は、画像のライブラリ上で実施される。ほくろの分類は、ライブラリから学習した特徴または「特性」に基づく。検討中の画像から計算された特徴は、ライブラリ中の特徴の分布と比較される。
【０２３０】
大きさ、均一性、質感、および色などの特性が、多くの場合考慮される。バイオタグは病的細胞のみに関する蛍光画像において可視であるため、バイオタグは、大幅に改善された診断情報を提供する。癌性細胞は、目に見えるほくろの辺縁を超えて拡大し得る。蛍光画像を用いた、または両方の画像の組み合わせでのライブラリ画像に対する分類４８は、より正確な診断を生成する可能性が高い。最後に、画像は、医療専門家に提示される４９。理想的には、可視光画像および蛍光光画像は、オーバーレイとして提示され、医療専門家は、スライダまたは類似する手段を用いて、２つの画像がどのように整合されるかを見る方法として、１００％の１つの画像から１００％の他の画像にオーバーレイを動的に変更することができる。また、ライブラリからの一致画像は、定量的共有度係数およびライブラリ画像についての情報と共に提示される。本明細書に記載されるステップのうちの１つ以上は任意であり、追加のステップが提供されるか、またはステップの順序が変更され得る。
【０２３１】
図３ａは、本発明のカメラの切断図を示す。集積撮像装置本体１は、ユーザー表示スクリーン５１を収容する。プレート３０は、カメラ成分を固く保持する。カメラの主な光路６１はレンズ１３を通過することができる。主な光路は、関心の領域で終結し得る。前述の２つのフィルタ５および６は、フィルタホルダ２１に明らかに示される。フィルタ５は、この図では光路にある。白色光７および蛍光励起光８モジュールは前述のように含まれ得る。それぞれのモジュールにおける白色ＬＥＤ５４および蛍光励起ＬＥＤ６０の位置が示される。前述の蛍光励起帯域通過フィルタ９が示される。前述の構造化照射成分１０が示される。白色光５７および５８ならびに蛍光励起光５９および２４の通路が提供され得る。関心の領域２５が提供され得る。照射バッテリ用の成分５６および照明器用の動力駆動電子機器が含まれ得る。
【０２３２】
図３ｂは、カメラの斜視図を示す。集積撮像装置本体１は、ユーザー表示スクリーン５１を収容する。プレート３０は、カメラ成分を固く保持する。１３はレンズである。２１は、この図では見えないが２つのフィルタ５および６を保持する。フィルタはスライダ２２によって選択される。前述のように、７および８は白色光モジュールおよび蛍光励起光モジュールである。６２は、可撓性の光調節板である。可撓性光調節板は、望ましくない光が視野に入るのを防止することができる。可撓性の光調節板は、周囲光が関心の領域に達するのを防止するか、または周囲光の量を減少させることができる。可撓性光調節板は、様々な形状またはトポロジーの表面を収容するように可撓性であってよい。
【０２３３】
本明細書に記載される１つ以上の成分は着脱可能であり得る。例えば、１つ以上のフィルタおよび／光源を有する１つ以上の取り付け具がカメラに付加され得る。取り付け具は、カメラに永久的にまたは着脱可能に取り付けることができる。一部の場合では、カメラに付加され得る複数のレベルまたは段階が提供され得る。
【０２３４】
図４は、ほくろの可視光写真を示す。この図では、写真は白黒で示される。元々の写真はカラーである。可視光写真は、白黒、カラー、単色、または任意の他の配色であってよい。７１はほくろである。７２および７３の２つは基準である。これらの２つの基準は、色見本および位置決め基準の両方として機能することができる。基準は、本明細書の別の箇所に記載されるように他の特徴または使用を有し得る。基準は、ほくろから既知の距離に位置付けられても、位置付けられなくてもよい。基準は、既知の大きさを有しても、有さなくてもよい。
【０２３５】
図５は、癌性病変と非癌性秒延の両方を有する同じ対象であるマウスの右側に可視光写真、そして左側に蛍光写真の両方を示す。８１は、左側の画像に見られるように、両写真の２つの基準が、重ねられたときに２つの画像を整合するための位置決め基準として、およびバイオタグ放射参照輝度基準としての両方として機能することを示す。８２は、両写真において非癌性病変を指し示す。８３は、両写真において癌性病変を指し示す。見られるように、非癌性画像は、左側の蛍光写真においてほとんど目に見えない。
【０２３６】
そのような画像は、同じ装置を使用して捕捉され得る。例えば、同じ装置は、可視光写真および蛍光写真を捕捉するために使用され得る。同じ装置は、複数の画像を捕捉するために使用され得、複数の画像のうちの少なくとも一部は異なる光波長下で捕捉された。画像は、相互に別個におよび／または重ねて見ることができる。画像のうちの１つ以上は、可視的に識別可能な様式でバイオタグを示すことができる。画像のうちの１つ以上は、可視的に識別可能な様式でバイオタグを示さない場合がある。
【０２３７】
図６ａは、本発明の一部の実施形態に従う基準９０を示す。実施形態の全ておよび特徴の全ては、任意の一実施形態、用途、装置、方法、または使用に必ずしも使用されない。用語「基準」は、基材、典型的には皮膚に設置するのに適したプラスチックフィルム上の印刷、インク、および金型などの物理的対象、またはその基材上の特定の印を指す。基準は、対象の皮膚などの表面にそれを取り付けることを可能にし得る接着剤または他の特徴を任意に有し得る。よって、単一の基準および複数の基準は、典型的には、文脈により、互換的に使用される。ここで、基材９１はドーナツ型の形状であり、ほくろ、病変、または関心の領域を物理的基材の中央穴９２にあるようにする。基準は、少なくとも部分的に関心の領域を囲むように寸法決定される、および／または成形され得る。個々の点、円、楕円、矩形、または半月を含む多くの他の形状が可能である。基準は本開示の別の箇所でより詳細に論じられる。方向基準１０１は、患者の解剖学的配向を提供する。同じ露光に患者に使用された他の基準と併せて２つの機能を提供する単一領域としてのこの例の露光および焦点調節基準９３は、カメラによって設定される自動露光に十分な領域を提供し、この例では、カメラによる高品質の自動焦点調節のための少なくとも軸線に多くの高周波数端部を有するグリッドを提供する。９４および９９は、ほくろまたは病変の正確な測定（複数可）のために２つの尺度を提供する。この例では、それらは直交であることに留意する。一部の実施形態では、それは、カメラまたは対象が関心の領域に対して非常に非垂直であり得る場合、有益である。９５は、蛍光画像におけるバイオタグの輝度の定量的較正のためのベタ領域を提供する。９６は、可視光と蛍光光の画像を整合するために、手動または好ましくは自動のいずれかで使用される２つの位置決め基準からなる。９７は、患者および／または医療専門家および／または手順を識別するための領域もしくはテキストである。実施形態により、この領域は、基準の製造中に予め印刷される、撮像前に事務所で機械印刷される、または手書きされる。９８は、医療専門家が手書きすることができる領域を提供する。それは、２つ以上の関心の領域を有する患者の特定のほくろを識別するための領域でもある。１００は、製造元ＩＤ、ロット番号、および／またはシーケンス番号などの医療追跡情報を提供する。シーケンス番号は、手順を識別するために、医療記録と併せて使用され得る。よって、これは、９７の代替として使用することができる。一部の場合では、基準の印は、２つ以上の機能を提供するために組み合わせることができる。
【０２３８】
本明細書に記載される特徴のうちの１つ以上は、基準内に提供され得る。基準は、本明細書に記載される複数の特徴を組み合わせることができる多重機能基準であり得る。基準は、既定の放射スペクトルにおいて目に見えない材料から形成され得る。基準は、そのような材料から形成される基部上に１つ以上の印を有することができる。基準の製造当初に作製された全ての印の総計は、既定の励起スペクトルにおいて光に露光されたとき、既定の放射スペクトルにおいて既定の露光輝度を有することができる。図６ｂでは、機械可読コード１０２が示される。この場合、コードは、図６ａのＩＤ領域９７と同じ情報を含むＱＲコードである。そのような機械可読コードは、自動焦点調節された医療記録用の基準、および利益としてコスト削減におけるミスを低減するための方法として使用され得る。任意の形態の識別子が使用され得る。識別子は、光学的に可読であり得る。識別子は、別の装置によって読むことができるシグナルを放射することができる。シグナルは、目に見えるシグナル、ＲＦシグナル、ＩＲシグナル、無線シグナル、または任意の他の種類のシグナルであり得る。
【０２３９】
図７は、本発明の一実施形態で使用される様々な特別な帯域間の関係を示す。水平軸はナノメートルでの波長を示し、垂直軸は０〜１００％のパーセントである。曲線１１２はＣｙ  ５．５フルオロフォアの励起帯域であり、励起効率対波長を示す。曲線１１３はＣｙ  ５．５フルオロフォアの放射帯域であり、放射振幅対波長を示す。両曲線は、ピークで１００で基準化される。曲線１１１は、一実施形態で使用される、蛍光励起帯域通過フィルタスペクトル透過率対波長である。曲線１１４は、一実施形態で使用される、蛍光放射帯域通過フィルタスペクトル透過率対波長である。１１５は曲線１１２および１１３の重複する領域である。
【０２４０】
ＬＥＤのスペクトル曲線、レンズ光学素子、センサ、および画像処理は、この図には示されないが、設計および実装に関連する。
【０２４１】
図８ａおよび８ｂは、それぞれ、可視光およびＩＲ光において、バイオタグで局所的に処置された良性ほくろを示す。図９ａおよび９ｂは、それぞれ、可視光およびＩＲ光において、バイオタグで局所的に処置された再発したメラノーマのほくろを示す。
【０２４２】
１２１は、目に見える良性ほくろである。１２２は、目に見える再発したメラノーマのほくろである。図８ｂは、ほぼ完全に暗く、メラノーマ細胞を示さない。かすかな辺縁１２４がほくろ１２３の周りに見ることができ、これは、バイオタグが適用された皮膚の領域である。ほくろ１２３はかすかな領域１２４に対して暗いように思えることに留意する。
【０２４３】
１２２は、目に見える再発したメラノーマのほくろである。ほくろの周りの領域は、患者の他の正常な皮膚と区別できないことに留意する。１２５は、ＩＲ光下の同じほくろの位置を示す。１２６は、同じほくろの周りの再発したメラノーマの明るい領域を示す。ほくろの可視部分は、１２３のようにそれを暗く覆うのではなく、バイオタグ領域内で成長することにも留意する。再発したメラノーマ領域１２６は、可視のほくろ１２２の辺縁を大幅に超えて拡張することに留意する。患者の皮膚の再発したメラノーマの総面１２６は、図９ｂにおいて明らかである。
【０２４４】
図１０は、７２のサンプル画像からの２つの重要な特徴のＸ−Ｙプロットを示す。Ｘ軸は、ほくろ領域のエントロピーを近似する質感特徴である。Ｙ軸は、ほくろの周りの領域のバイオタグ蛍光の平均強度である。グラフに示される単位は、使用される特定の画像処理アルゴリズムの関数としての相対的な任意の単位である。これらの２つの特徴は、画像の画像処理によって自動的に決定された２８の特徴のうちの２つである。７２のサンプルのそれぞれは、（ａ）メラノーマ、（ｂ）形成異常、また（ｃ）母斑の３つの群のうちの１つに医学的に分類された。メラノーマのサンプルは６つ、形成異常のサンプルは２５、そして母斑のサンプルは４１である。メラノーマのサンプルはひし形で示され、形成異常のサンプルは四角で示され、母斑のサンプルは三角で示される。図に示されるように、母斑のサンプル（三角）は左下に集中する傾向があり、形成異常のサンプルは中央に集中する傾向があり、メラノーマのサンプルは右上に集中する傾向がある。
【０２４５】
図１１は、画像取得から、画像処理、ほくろ分類までのいくつかの実施形態のフローチャートである。各ステップは、そのステップのボックス内に標識され、前に詳細に論じられている。ステップ１５１は、ユーザーがボタンを押圧する、または同等の操作によりシーケンスを開始する。ステップ１５２、１５３、および１５４は、可視光画像の取得を完了する。次に、シーケンスは、実施形態によりステップを継続する。
【０２４６】
この形態のデータを医療専門家に提示する一方法は、特定の患者の関心のサンプルをこのようなプロット上で医師に示すことである。典型的には、既知のサンプルのベースラインは、ここで見られる７２のサンプル画像よりも非常に大きいだろう。次に、医師は、チャート上の患者の画像のＸ−Ｙ位置に基づき、患者に対する相対的リスク、診断、および治療選択肢を自身で判断することができる。別の実施形態では、本発明は、チャート上の距離、または患者のサンプルがこれらの分類のうちの１つである計算された尤度のいずれかを表す数的測定基準一式を医師に提供する。
【０２４７】
一実施形態では、楕円などの一連の領域は、関連するほくろの各群の周りに配置される。領域は、５０％または９０％などの特定の種類のほくろがその領域内に入る確率を表す。次に、各患者の画像に関して、その患者の画像が最も可能性があるまたは最も関心のある領域内に適合する精度を提示する標準化された測定基準は、医師に提供される。よって、医療専門家は、自動画像分析から一貫して生成される測定基準を提供され、同時に、医療専門家は医療判断を必要とする決断をし続ける。
【０２４８】
勿論、特徴間のさらに多くの関係が、典型的には多変量解析を用いて識別される。これらの関係のうちの一部は、２Ｄ（Ｘ  ｖ．Ｙ）よりも高い次元性を有する。複数の特徴の関係に関するスコアは、特定の患者の画像が母斑、形成異常、またはメラノーマである確率などの少数の単純な測定基準を生成するために合計され得る。
【０２４９】
図１２は、構造化照射線２０３を伴うほくろ２０２の画像を示す。ほくろの周りの皮膚２０１が示される。２つまたは理想的にはそれ以上の直線２０３が皮膚２０１およびほくろ２０２にわたって投影される。線２０３は、明確化のため、この画像において黒で示されるが、好ましい実施形態では、それらはＬＥＤまたはレーザーなどからの白色光または単色光である。構造化照射線２０３は、質感のある、上昇した、下降した、凹凸の、または斑状のほくろの表面２０２を横切るため、それらは直線から歪む２０４。これらの歪み２０４は、ほくろのその部分の相対的高さを示す。構造化照射線２０３は、この画像を作製するために使用されるカメラおよび光学素子に関して、カメラのほくろに対する角度に対する角度からほくろ２０２および皮膚２０１上に投影される。照射、カメラ、およびほくろの既知の幾何学的形態は、ほくろと交差する各線の各点でほくろの高さ（上昇）を計算するために使用される。次に、これらの上昇の総計の統計分析は、本明細書の別の箇所で論じられる分類アルゴリズムの一部として使用される。例えば、最小、最大、平均、隆起部の間隔、隆起部の高さ、および他の測定基準は、上昇の総計から容易に計算される。
【０２５０】
図１３は、一実施形態で使用される単一フィルタの例示的な光学透過曲線を示す。このフィルタは、放射光と同じ波長のノッチフィルタ３０２を採用する。フィルタは、可視光３０１または大抵の可視光と放射光３０３の両方用帯域通過である。２つのフィルタではなくこの単一フィルタの使用は、上の文脈において論じられる。任意の数のフィルタは、様々な波長用の様々な帯域通過と共に採用され得る。一部の場合では、異なるフィルタ間の伝送された波長の重複は提供されない場合がある。代替的に、ある程度の重複が生じ得る。
【０２５１】
別の実施形態は、放射波長での自動焦点調節ステップに関して、基準ではなく第３の光源を使用する。この実施形態では、基準ではなく（または基準に加え）、関心の領域が、ＬＥＤなどによるバイオタグスペクトルの光により、または狭通過帯域フィルタを伴う光源により照射される。次に、カメラの自動焦点調節は、この波長で関心の領域に焦点調節するために使用される。次に、この「自動焦点調節」光を止め、励起帯域光源を入れ、露光が行われる。この露光は、バイオタグからの放射帯域光を含み、尚もこの波長に焦点調節されている。
【０２５２】
ゲル製剤は、ＤＭＳＯ；エタノール、２００プルーフもしくはプロピレングリコールまたはプロピレングリコールもしくはグリセリン；ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＦ（Ｋｌｕｃｅｌ）、またはカーボポール９８０もしくはカーボポール９７１、またはカルボマー；トロラミンを含み得る。例えば、製剤は、ＤＭＳＯ  ４５  ｗ／ｗ、グリセリン５５．８７ｗ／ｗ、カーボポール９８０  １ｗ／ｗ、トロラミン０．１３ｗ／ｗを含み得る。代替的な製剤では、溶媒は、生理食塩水または水溶液、例えＭＳＭ（メチルスルホニルメタン）と置換される。代替的なゲル剤は、ＭｅｔｈｏｃｅｌもしくはＫｕｃｅｌ、カーボポール９７１、またはカルボマーを含む。
【０２５３】
特定の実装が図示され、説明されてきたが、様々な修正がそれらに行われ、本明細書において想定され得ることを前述から理解するべきである。本発明は、本明細書内に提供される特定の実施例によって制限されないことも意図される。本明細書において、好ましい実施形態の説明および図示は、限定する手段とみなされるものではない。さらに、本発明の全ての態様は、様々な条件および変数に依存する、本明細書に記載される特定の説明、構成、または相対的比率に制限されないことを理解するものとする。本発明の実施形態の形態および詳細における様々な修正は当業者に明らかである。したがって、本発明は、任意のそのような修正、変形、および等価物も網羅することが想定される。以下の請求項は、本発明の範囲を定義し、これらの請求項およびそれらの等価物の範囲内の方法および構造はそれによって網羅されることが意図される。
【図１ａ】
2018010007.tif 000006
【図１ｂ】
2018010007.tif 000007
【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
2018010007.tif 000010
【図３ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2018010007.tif 000018
【図１１】
2018010007.tif 000019
【図１２】
2018010007.tif 000020
【図１３】
2018010007.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月13日(2017.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書及び図面に示された発明。
【請求項２】
生きている患者の腔／組織表面を撮像する方法であって、
関心の領域にバイオタグを局所的に適用するステップであって、関心の領域が腔／組織表面の癌性であることが疑われる病変及びそのマクロ環境を含むステップ、
前記関心の領域に近接する前記生きている患者の表面上に１つ以上の蛍光基準を設置するステップ、
内部画像センサ、内部自動焦点調節制御論理、記憶される命令のためのメモリを有する内部埋込型プロセッサ、および（ｉ）マクロレンズであってもよいレンズ、または（ｉｉ）レンズを受容するように適合されたレンズマウントのうちの１つ以上を含む、手で持って操作できる集積撮像装置を設置することにより、前記集積撮像装置の視野が前記関心の領域および蛍光基準を含むステップ、
撮像シーケンスを開始するために、前記集積撮像装置のユーザー制御を作動させるステップであって、前記撮像シーケンスが、
前記バイオタグの励起光学帯域と重複する励起光源により前記関心の領域を照射することと、
前記集積撮像装置内の前記自動焦点調節制御論理により、前記視野に自動焦点調節することと、
前記集積撮像装置で露光を捕えて前記視野の第１の画像を生成することと、を含むステップ、
を含み、
前記バイオタグが、タンパク質、ＲＮＡ、ＤＮＡから選択される癌に敏感な１つ以上の生物学的物質に結合した第１の蛍光色素を含み、かつ、前記バイオタグは結合していない蛍光染料を含まない、方法。
【請求項３】
前記バイオタグが検出可能マーカーとしてＣｙ５．５を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記蛍光基準が、前記励起光学帯域の光で励起されたときに放射光学帯域の蛍光を発する化学物質を含む露光較正領域を含み、かつ、その反応が蛍光基準の製造時に蛍光性のバイオタグに合わせて較正される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
生きている患者の組織表面の病変及びその近接するマクロ環境を含む関心の領域を撮像する方法であって、
前記組織表面に浸透強化剤を局所的に適用するステップ、
前記関心の領域にバイオタグを局所的に適用するステップであって、バイオタグが関心の標的分子に特異的に結合するパートナーと蛍光染料とを含み、特異的に結合するパートナーがペプチド、ＲＮＡ又はＤＮＡであるステップ、
前記組織表面から過剰のバイオタグを除去するステップ、
内部画像センサ、内部画像記憶メモリ、自動焦点調節機能、及びレンズ又はレンズマウントを含む集積撮像装置を設置することにより、前記集積撮像装置の視野が前記関心の領域を含むステップ、
前記集積撮像装置を用いて関心の領域の２つの画像を捕捉するステップであって、第１の画像では関心の領域が可視光で照射され、第２の画像では関心の領域がバイオタグの励起帯域の光で照射されるステップ、
を含む、方法。
【請求項６】
集積撮像装置を用いて２つの画像を捕捉するステップが、
（ａ）第１の、可視光で関心の領域を照射するステップであって、第１の画像が集積撮像装置を用いて関心の領域の第１の露光を捕えることを含むステップ、
（ｂ）第１の、可視光を止めるステップ、
（ｃ）バイオタグの放射帯域の波長を含む第２の光で関心の領域を照射するステップ、
（ｄ）第２の光により集積撮像装置の自動焦点調節機能を用いて自動焦点調節するステップ、
（ｅ）第２の光を止めるステップ、
（ｆ）バイオタグの励起帯域の波長を含む第３の光で関心の領域を照射するステップであって、第３の光が第２の画像のための照射を供給するステップ、
（ｇ）集積撮像装置を用いて第３の光で照射された関心の領域の第２の露光、第２の画像を捕えるステップ
をさらに含む、請求項５に記載の方法。