(57)【要約】【課題】１型糖尿病の予防又は治療剤を提供する。【解決手段】ダニ由来抗原を有効成分として含有する、１型糖尿病の予防又は治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダニ由来抗原を有効成分として含有する、１型糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項２】
皮下投与、経皮投与又は腹腔内投与用である、請求項１に記載の１型糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の１型糖尿病の予防又は治療剤及びアジュバントを含有する、１型糖尿病の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項４】
皮下投与、経皮投与又は腹腔内投与用である、請求項３に記載の１型糖尿病の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項５】
１回又は２回投与される、請求項３又は４に記載の１型糖尿病の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の１型糖尿病の予防又は治療剤及びアジュバントを含む、１型糖尿病の予防又は治療用キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１型糖尿病の予防又は治療剤に関する。より具体的には、本発明は、１型糖尿病の予防又は治療剤、１型糖尿病の予防又は治療用医薬組成物及び１型糖尿病の予防又は治療用キットに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、その発症要因から大きく１型糖尿病と２型糖尿病に大別される。１型糖尿病は、自己免疫疾患により膵島β細胞が破壊されることによるインスリンの欠乏を主因とする疾患である。１型糖尿病は、インスリン依存糖尿病ともいわれ、日常的にインスリンが投与されない場合には死に至る。これまで、通常は若年期に発症するとされてきたが、２型糖尿病に紛れて３０歳を超えてからの発症も多いことがわかってきた。
【０００３】
ダニを原因とするアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患が知られている。これらの疾患の治療法の1つとして、ダニ由来抗原を用いた減感作療法が実用化されている。例えば特許文献１には、ダニ由来抗原を含む急速溶解性舌下錠が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１６−１９３９２９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
１型糖尿病には対症療法が存在するものの、１型糖尿病を根治することのできる有効な予防方法又は治療方法は知られていない。そこで、本発明は、１型糖尿病の予防又は治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の態様を含む。
［１］ダニ由来抗原を有効成分として含有する、１型糖尿病の予防又は治療剤。
［２］皮下投与、経皮投与又は腹腔内投与用である、［１］に記載の１型糖尿病の予防又は治療剤。
［３］［１］又は［２］に記載の１型糖尿病の予防又は治療剤及びアジュバントを含有する、１型糖尿病の予防又は治療用医薬組成物。
［４］皮下投与、経皮投与又は腹腔内投与用である、［３］に記載の１型糖尿病の予防又は治療用医薬組成物。
［５］１回又は２回投与される、［３］又は［４］に記載の１型糖尿病の予防又は治療用医薬組成物。
［６］［１］又は［２］に記載の１型糖尿病の予防又は治療剤及びアジュバントを含む、１型糖尿病の予防又は治療用キット。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、１型糖尿病の予防又は治療剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実験例１における、対照群のＮＯＤマウスの膵島の代表的な組織像である。
【図２】実験例１における、ダニ由来抗原投与群のＮＯＤマウスの膵島の代表的な組織像である。
【図３】実験例１において、各群のマウスの膵島炎のスコアを算出した結果を示すグラフである。
【図４】実験例３において、マウス脾臓細胞のＴｈ１／Ｔｈ２バランスを解析した結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
［１型糖尿病の予防又は治療剤］
１実施形態において、本発明は、ダニ由来抗原を有効成分として含有する、１型糖尿病の予防又は治療剤を提供する。
【００１０】
Ｎｏｎ  Ｏｂｅｓｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ（ＮＯＤ）マウスは、１型糖尿病モデルマウスである。ＮＯＤマウスは、２週齢で膵島のβ細胞に対する細胞傷害性Ｔ細胞の誘導が始まり、４週齢ごろから膵島炎が認められる。その後、雌では約１４週齢から糖尿病を発症するが、雄では約２１週齢から糖尿病を発症する。糖尿病を発症するＮＯＤマウスの割合は、雌で９割以上、雄で１割程度である。
【００１１】
実施例において後述するように、発明者らは、ＮＯＤマウスにダニ由来抗原を投与することにより、糖尿病の発症を予防又は治療できることを明らかにした。したがって、本実施形態の予防又は治療剤により、１型糖尿病の予防又は治療を行うことができる。
【００１２】
アレルギー性疾患の原因となるダニとしては、コナヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ  ｆａｒｉｎａｅ（以下、「Ｄｅｒｆ」という場合がある。）、ヤケヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ  ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ（以下、「Ｄｅｒｐ」という場合がある。）等が知られている。
【００１３】
これらのダニが産生する抗原（アレルゲン）の中で特に問題となるものは、その排泄物中に多く含まれ分子量約２５，０００のグループＩ（ＤｅｒＩ）と、虫体内に多く含まれ分子量約１４，０００のクループＩＩ（ＤｅｒＩＩ）と呼ばれるタンパク質である。
【００１４】
Ｄｅｒｆ由来のグループＩタンパク質及びグループＩＩタンパク質は、それぞれＤｅｒｆＩタンパク質及びＤｅｒｆＩＩタンパク質と呼ばれている。また、Ｄｅｒｐ由来のグループＩタンパク質及びグループＩＩタンパク質は、それぞれＤｅｒｐＩタンパク質及びＤｅｒｐＩＩタンパク質と呼ばれている。
【００１５】
本実施形態の予防又は治療剤において、ダニ由来抗原としては、ダニの虫体の抽出物、ダニの排泄物の抽出物、組換えＤｅｒｆＩタンパク質又はその断片、組換えＤｅｒｆＩＩタンパク質又はその断片、組換えＤｅｒｐＩタンパク質又はその断片、組換えＤｅｒｐＩＩタンパク質又はその断片、これらの混合物等を用いることができる。また、ダニは、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。
【００１６】
特に、ダニアレルギー性鼻炎の減感作療法用のダニ由来抗原は、製造技術が確立されており、入手が容易であるため、本実施形態の予防又は治療剤に好適に用いることができる。
【００１７】
１型糖尿病は、症状の進行によって、急性発症、緩徐進行、劇症の３つに分類されている。急性発症及び緩徐進行の１型糖尿病においては、患者の血液中に膵島関連自己抗体である抗グルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ）抗体が検出される。このため、急性発症及び緩徐進行の１型糖尿病患者では、自己免疫反応が進行しつつ、まだ膵島が残存していると考えられる。一方、劇症の１型糖尿病患者においては、患者の血液中に抗ＧＡＤ抗体は検出されず、膵島の完全な破壊が生じているものと考えられる。
【００１８】
本実施形態の予防又は治療剤は、特に、抗ＧＡＤ抗体が検出され、自己免疫反応が進行過程にある急性発症、緩徐進行の１型糖尿病の患者に投与することが有効である。
【００１９】
本実施形態の予防又は治療剤の患者への投与は、例えば、皮下投与、経皮投与、腹腔内投与等により行うことができる。予防又は治療剤の投与量は、患者の症状、年齢、性別等によって異なり、一概には決定できないが、投与対象の生体内で免疫反応を誘導できる量であれば特に限定されない。例えば、１回あたり１０〜１００μｇ／人の有効成分（ダニ由来抗原）を１週間に１回投与する投与スケジュールが挙げられるがこれに限定されない。
【００２０】
［１型糖尿病の予防又は治療用医薬組成物］
１実施形態において、本発明は、上述した予防又は治療剤及びアジュバントを含有する、１型糖尿病の予防又は治療用医薬組成物を提供する。
【００２１】
実施例において後述するように、本実施形態の医薬組成物は、アジュバントを含有することにより、１型糖尿病の予防又は治療効果を向上させるとともに、アナフィラキシーショックの発症を抑制することができる。
【００２２】
アジュバントとしては、通常のワクチン製剤に使用されるものと同様のものを用いることができる。より具体的には、例えば、水酸化アルミニウムゲル、フロイントの完全アジュバント、フロイントの不完全アジュバント、へモゾイン、ＴｉｔｅｒＭａｘ  Ｇｏｌｄ（タイターマックス社）等を用いることができる。ＴｉｔｅｒＭａｘ  Ｇｏｌｄは、ポリオキシエチレンからなる親水性領域と、ポリオキシプロピレンからなる疎水性領域を有する非イオン系コポリマーの油中水型（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ）エマルジョンから構成されるアジュバントである。
【００２３】
本実施形態の医薬組成物は、上述した予防又は治療剤、アジュバント及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として製剤化されていてもよい。
【００２４】
医薬組成物は、例えば注射剤、皮膚外用剤等の非経口的に使用される剤型であることが好ましい。皮膚外用剤としては、より具体的には、軟膏剤、貼付剤等の剤型が挙げられる。
【００２５】
薬学的に許容される担体としては、通常医薬組成物の製剤に用いられるものを特に制限なく用いることができる。
【００２６】
医薬組成物は添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；ショ糖、乳糖、サッカリン、マルチトール等の甘味剤；ペパーミント、アカモノ油等の香味剤；ベンジルアルコール、フェノール等の安定剤；リン酸塩、酢酸ナトリウム等の緩衝剤；安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等の溶解補助剤；酸化防止剤；防腐剤等が挙げられる。
【００２７】
医薬組成物は、上述したダニ由来抗原、アジュバント及び上述した薬学的に許容される担体及び添加剤を適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。
【００２８】
医薬組成物の患者への投与は、例えば、皮下投与、経皮投与、腹腔内投与等により行うことができる。医薬組成物の投与量は、患者の症状、年齢、性別等によって異なり、一概には決定できないが、投与対象の生体内で免疫反応を誘導できる量であれば特に制限されない。例えば、１回あたり１００μｇ／人程度の有効成分（ダニ由来抗原）を１回又は２回投与する投与スケジュールが挙げられるがこれに限定されない。
【００２９】
例えば、実施例において後述するように、本実施形態の医薬組成物を１回のみ投与（単回投与）することにより、ダニ由来抗原特異的なＩｇＥ抗体の発生を伴わずに膵島炎を改善すると考えられる。
【００３０】
［キット］
１実施形態において、本発明は、上述した１型糖尿病の予防又は治療剤、及び、アジュバントを含む、１型糖尿病の予防又は治療用キットを提供する。本実施形態のキットは、ダニ由来抗原及びアジュバントを含むキットであるということができる。
【００３１】
本実施形態のキットにおいて、ダニ由来抗原、アジュバントについては上述したものと同様である。本実施形態のキットによれば、使用時に、ダニ由来抗原及びアジュバントを混合し、患者又は患畜に投与することができる。また、本実施形態のキットは、例えば注射筒等の機材を更に含んでいてもよい。
【００３２】
［その他の実施形態］
１実施形態において、本発明は、ダニ由来抗原の有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、１型糖尿病の予防又は治療方法を提供する。ダニ由来抗原としては、上述したものと同様のものを使用することができる。
【００３３】
１実施形態において、本発明は、ダニ由来抗原及びアジュバントを含有する医薬組成物の有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、１型糖尿病の予防又は治療方法を提供する。ダニ由来抗原、アジュバントとしては、上述したものと同様のものを使用することができる。
【００３４】
１実施形態において、本発明は、１型糖尿病の予防又は治療のためのダニ由来抗原を提供する。ダニ由来抗原としては、上述したものと同様のものを使用することができる。
【００３５】
１実施形態において、本発明は、１型糖尿病の予防又は治療のための医薬組成物であって、ダニ由来抗原及びアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。ダニ由来抗原、アジュバントとしては、上述したものと同様のものを使用することができる。
【００３６】
１実施形態において、本発明は、１型糖尿病の予防又は治療薬を製造するためのダニ由来抗原の使用を提供する。ダニ由来抗原としては、上述したものと同様のものを使用することができる。
【００３７】
１実施形態において、本発明は、１型糖尿病の予防又は治療薬を製造するためのダニ由来抗原及びアジュバントの使用を提供する。ダニ由来抗原、アジュバントとしては、上述したものと同様のものを使用することができる。
【実施例】
【００３８】
次に、実験例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実験例に限定されるものではない。
【００３９】
［実験例１］
（ＮＯＤマウスへのダニ由来抗原の投与）
２週齢の雌のＮＯＤマウスに、２〜８週齢にかけて１週間に１回、１０μｇ／匹のダニ由来抗原（Ｄｆ虫体抽出物、品番１０１０７、ＩＴＥＡ株式会社東京環境アレルギー研究所製）を腹腔内投与した（ダニ由来抗原投与群、ｎ＝７）。アジュバントは使用しなかった。また、対照群のマウスには、ダニ由来抗原の代わりに媒体のみを投与した（ｎ＝７）。
【００４０】
続いて、尿糖が陽性になること、あるいは１０週齢に達することのいずれかの条件を満たした時点で安楽殺し、膵臓を摘出した。続いて、摘出した膵臓をパラホルムアルデヒド固定し、パラフィン包埋した後、組織切片を作製した。
【００４１】
続いて、得られた膵臓組織切片をヘマトキシリン・エオジン染色して顕微鏡観察し、膵島炎の評価を行った。１個体あたり３個以上の膵島を評価し、そのうち最も高いスコアをその個体の膵島炎のスコアとした。膵島炎の評価基準は下記表１に記載の通りとした。
【００４２】
【表１】
2018118960.tif 000002
【００４３】
図１（ａ）〜（ｇ）は、それぞれ対照群の各マウス（Ｎｏ．１〜Ｎｏ．７）の膵島の代表的な組織像である。また、図２（ａ）〜（ｇ）は、それぞれダニ由来抗原投与群の各マウス（Ｎｏ．１〜Ｎｏ．７）の膵島の代表的な組織像である。下記表２に、図１及び図２の各写真に基づいて評価した膵島炎のスコアを示す。
【００４４】
【表２】
2018118960.tif 000003
【００４５】
図３は、表２の結果に基づいて、各群のマウスの膵島炎のスコア（平均値±標準偏差）を算出した結果を示すグラフである。図３中、「＊＊」は、危険率（ｐ値）０．０１未満で有意差があることを示す。
【００４６】
その結果、ダニ由来抗原投与群では、対照群と比較して、膵島へのリンパ球の浸潤が有意に抑制されたことが確認された。
【００４７】
本実験では、ＮＯＤマウスにおいて膵島炎が発現する４週齢より前の２週齢からダニ由来抗原の投与を開始し、８週齢まで投与を行った。１型糖尿病の発症は膵島炎によっておこることから、ダニ由来抗原の投与により１型糖尿病を予防又は治療できることが明らかとなった。
【００４８】
［実験例２］
（ダニ由来抗原とアジュバントの併用）
４週齢のＮＯＤマウスはすでに膵島炎を発症していると考えられる。本実験例では４週齢のＮＯＤマウスを使用して検討を行った。まず、４週齢の雌のＮＯＤマウスを各群５匹ずつ５群に分けた。続いて、各群のマウスに、ダニ由来抗原（Ｄｆ虫体抽出物、品番１０１０７、ＩＴＥＡ株式会社東京環境アレルギー研究所製）及びアジュバントを下記表３に示す条件で投与した。
【００４９】
表３中、Ｅ−１はアジュバントであるヘモゾイン（インビボジェン社）を表し、Ｅ−２はアジュバントであるＴｉｔｅｒＭａｘ  Ｇｏｌｄ（タイターマックス社）を表す。
【００５０】
続いて、各マウスを１１週齢に達した時点で安楽殺し、膵臓を摘出した。続いて、摘出した膵臓をパラホルムアルデヒド固定し、パラフィン包埋した後、組織切片を作製した。
【００５１】
続いて、得られた膵臓組織切片をヘマトキシリン・エオジン染色して顕微鏡観察し、膵島炎の評価を行った。膵島炎の評価基準は実験例１と同様であった。１個体あたり３個以上の膵島を評価し、そのうち最も高いスコアをその個体の膵島炎のスコアとした。表３に膵島炎のスコアを示す。表３中、「＊＊」はウィルコクソンの順位和検定の結果、Ｐ＜０．０１で有意差が存在したことを表す。
【００５２】
【表３】
2018118960.tif 000004
【００５３】
その結果、ダニ由来抗原とヘモゾインの混合物を単回腹腔内投与することにより、膵島炎の発症が抑制される傾向が認められた（２−２群）。また、ダニ由来抗原とＴｉｔｅｒＭａｘ  Ｇｏｌｄの混合物を単回皮下投与することにより、膵島炎の発症を有意に抑制できることが明らかとなった（２−４群）。また、アジュバントを使用してダニ由来抗原を単回投与した場合（２−２群、２−４群）の膵島炎の発症抑制効果は、アジュバントを使用せずにダニ由来抗原を５回腹腔内投与した場合（２−５群）の膵島炎の発症抑制効果よりも高かった。
【００５４】
すなわち、膵島炎発症後であっても、アジュバントを使用してダニ由来抗原を単回投与することにより、膵島炎を改善できることが明らかとなった。
【００５５】
［実験例３］
（Ｔｈ１／Ｔｈ２バランスの検討）
生体内に異物が侵入すると、樹状細胞等に取り込まれてナイーブなＣＤ４陽性Ｔ細胞に抗原提示され、活性化されたＴ細胞がＴｈ１細胞又はＴｈ２細胞に分化することが知られている。Ｔｈ１細胞は、インターフェロン（ＩＦＮ）−γ等を産生し、主に細胞性免疫や感染防御に関与する。
【００５６】
一方、Ｔｈ２細胞は、インターロイキン（ＩＬ）−４、ＩＬ−５、ＩＬ−９、ＩＬ−１３等を産生する。ＩＬ−４及びＩＬ−１３は、Ｂ細胞における免疫グロブリンのクラススイッチを促進してＩｇＥ産生を亢進させる。また、ＩＬ−５は好酸球を活性化する。また、ＩＬ−４及びＩＬ−９はマスト細胞に作用してアレルギー炎症を惹起する。
【００５７】
Ｔｈ１細胞及びＴｈ２細胞のサブセットは、それぞれの産生するサイトカインが互いに抑制的に働くことによってＴｈ１／Ｔｈ２バランスを形成している。そして、１型糖尿病は臓器特異的自己免疫疾患であり、この場合Ｔｈ１／Ｔｈ２バランスはＴｈ１優位になっていると考えられている。
【００５８】
本実験例では、実験例２で採取した各マウスの脾臓細胞浮遊液を用いて、各群のマウスにおけるＴｈ１／Ｔｈ２バランスを検討した。
【００５９】
具体的には、脾臓細胞浮遊液をレクチンの一種であるコンカナバリンＡで刺激し、Ｔ細胞のサイトカイン産生を促進させた。続いて、細胞にモネンシンを添加して細胞内タンパク輸送を阻害した。続いて、ＦＩＴＣ標識抗マウスＣＤ４抗体で細胞表面抗原であるＣＤ４を染色した。
【００６０】
続いて、細胞にサポニンを添加して細胞膜透過性を亢進させ、細胞内サイトカインであるＩＦＮ−γ及びＩＬ−４を、それぞれＡＰＣ標識抗マウスＩＦＮ−γ抗体及びＰＥ標識抗マウスＩＬ−４抗体で染色した。
【００６１】
続いて、フローサイトメーターを用いて細胞を解析した。ＣＤ４陽性ＩＦＮ−γ陽性細胞をＴｈ１細胞とし、ＣＤ4陽性ＩＬ−４陽性細胞をＴｈ２細胞とした。
【００６２】
図４は、細胞を解析した結果を示すグラフである。図４中、「＊」は、スチューデントのｔ検定の結果、Ｐ＜０．０５で有意差が存在したことを表し、「＊＊」は、スチューデントのｔ検定の結果、Ｐ＜０．０１で有意差が存在したことを表す。
【００６３】
その結果、４週齢のＮＯＤマウスに、アジュバントを使用してダニ由来抗原を単回投与することにより、Ｔｈ１優位の状態を改善することができたことが明らかとなった。
【００６４】
［実験例４］
（ダニ由来抗原の投与によるＩｇＥクラス抗体の出現の検討）
４週齢の雌のＮＯＤマウスを各群５匹ずつ４群に分けた。続いて、各群のマウスに、ダニ由来抗原（Ｄｆ虫体抽出物、品番１０１０７、ＩＴＥＡ株式会社東京環境アレルギー研究所製）及びアジュバントを下記表４に示す条件で投与した。
【００６５】
表４中、Ｅ−１はアジュバントであるヘモゾイン（インビボジェン社）を表し、Ｅ−２はアジュバントであるＴｉｔｅｒＭａｘ  Ｇｏｌｄ（タイターマックス社）を表す。
【００６６】
続いて、各マウスが１１週齢に達した時点で採血し、ダニ由来抗原特異的なＩｇＥ抗体を検出した。ＩｇＥ抗体の検出は、ラットを用いた受動皮膚アナフィラキシー反応（ｐａｓｓｉｖｅ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ  ｒｅａｃｔｉｏｎ：ＰＣＡ反応）により評価した。
【００６７】
具体的には、各群のマウスから採取した血清をラットに皮内投与し、２４時間後に同じラットに色素（エバンスブルー）及びダニ由来抗原を尾静脈投与した。ここで、マウス由来の血清中にＩｇＥが存在していた場合、ラット肥満細胞の受容体に結合したマウスＩｇＥにダニ由来抗原が結合して皮膚局所でＩ型アレルギー反応が誘導され、ヒスタミン等が放出されて、末梢血管の透過性亢進が誘導される。その結果、ラットの血管外に色素を含む血液成分が流出する。そこで、剥離したラットの皮膚を観察することにより、血管から流出した色素の分布を斑点として肉眼で観察することができる。
【００６８】
本実験例では、斑点の直径が５ｍｍ以上であった場合にＰＣＡ反応陽性であったと判定し、斑点の直径が５ｍｍ未満であった場合にＰＣＡ反応陰性であったと判定した。また、ＰＣＡ反応陽性であった場合には、陽性となったマウス血清の最高希釈倍数を抗体価とした。表４にＰＣＡ反応の結果を示す。表４中、例えば「陰性（５／５例）」は、５例中５例のマウス血清のＰＣＡ反応の結果が陰性であったことを示す。
【００６９】
【表４】
2018118960.tif 000005
【００７０】
その結果、アジュバントを使用してダニ由来抗原をマウスに単回投与した場合、ダニ由来抗原特異的なＩｇＥ抗体の発生は認められなかった（４−１群、４−２群）。また、アジュバントを使用してダニ由来抗原をマウスに２回投与した場合、５例中１例において、ダニ由来抗原特異的なＩｇＥ抗体の発生が認められた（４−３群）。
【００７１】
４−４群のマウス血清中のダニ由来抗原特異的なＩｇＥ抗体の抗体価は５例とも２０倍以上であった。また、４−３群において陽性であった１例の抗体価は３２倍であった。
【００７２】
以上の結果から、膵島炎発症後であっても、アジュバントを使用してダニ由来抗原を単回投与することにより、ダニ由来抗原特異的なＩｇＥ抗体の発生を伴わずに膵島炎を改善できることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明により、１型糖尿病の予防又は治療剤を提供することができる。
【図１】
2018118960.tif 000006
【図２】
2018118960.tif 000007
【図３】
2018118960.tif 000008
【図４】
2018118960.tif 000009