(57)【要約】      （修正有）【課題】広範囲な中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢の疾患又は障害の治療及び／又は予防に有用な治療用化合物の提供。【解決手段】下式に代表される、ニューロキニン−３受容体に対する選択的拮抗作用を有する、Ｎ−アシル−（３位置換）−（８位置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、及びそれらの薬学的に許容される溶媒和物。2018118988.tif 000147（Ｒ５はメチル、エチル、トリフルオロメチル基等を示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2018118988.tif 000098
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ１’は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
Ｒ２’は、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはＲ５がメチルではないときＲ３はチオフェン−２−イルであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、
Ｒ5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり、
Ｘ１がＮかつＸ２がＳもしくはＯであり、またはＸ１がＳかつＸ２がＮであり、
【化２】
2018118988.tif 000099
は、Ｘ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表し、
【化３】
2018118988.tif 000100
は、式Ｉの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ化合物を表す）、
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉ’およびＩ’’：
【化４】
2018118988.tif 000101
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１およびＸ２は、請求項１で定義したとおりであり、および、
【化５】
2018118988.tif 000102
は、Ｘ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表す）、
を有する、請求項１に記載の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化６】
2018118988.tif 000103
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ１’は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
Ｒ２’は、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、
【化７】
2018118988.tif 000104
は、式Ｉａの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ化合物を表す）、
を有する、請求項１または２に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項４】
式Ｉａ’およびＩａ’’：
【化８】
2018118988.tif 000105
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は請求項３で定義したとおりである）、
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
。
【請求項５】
式Ｉａ−１：
【化９】
2018118988.tif 000106
（式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、
【化１０】
2018118988.tif 000107
は式Ｉａ−１の化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ化合物を表す）、
を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項６】
式Ｉａ−２：
【化１１】
2018118988.tif 000108
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ１’は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
Ｒ２’は、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、
【化１２】
2018118988.tif 000109
は、式Ｉａ−２の化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ化合物を表す）、
を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項７】
式Ｉａ−３：
【化１３】
2018118988.tif 000110
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ１’は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメトキシであり、
Ｒ２’は、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、
【化１４】
2018118988.tif 000111
は、式Ｉａ−３の化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ化合物を表す）、
を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項８】
式Ｉｂ：
【化１５】
2018118988.tif 000112
（式中、
Ｒ３は、Ｆ、またはＲ３は、Ｒ５がメチルではないときチオフェン−２−イルであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルであり、
【化１６】
2018118988.tif 000113
は、式Ｉｂの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ化合物を表す）、
を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物およびその薬学的に許容さ
れる溶媒和物。
【請求項９】
式Ｉｂ’：
【化１７】
2018118988.tif 000114
（式中、Ｒ３およびＲ５は請求項８で定義したとおりである）、
を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項１０】
式Ｉｃ：
【化１８】
2018118988.tif 000115
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ１’は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
Ｒ２’は、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはヒドロキシエチルであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、
【化１９】
2018118988.tif 000116
は、式Ｉｃの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ化合物を表す）、
を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項１１】
式Ｉｃ’：
【化２０】
2018118988.tif 000117
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ１’は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメトキシであり、
Ｒ２’は、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはヒドロキシエチルであり、
Ｒ５は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルである）、
を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項１２】
以下
【表１】
2018118988.tif 000118
2018118988.tif 000119
2018118988.tif 000120
2018118988.tif 000121
2018118988.tif 000122
2018118988.tif 000123
2018118988.tif 000124
2018118988.tif 000125
2018118988.tif 000126
2018118988.tif 000127
2018118988.tif 000128
2018118988.tif 000129
からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤および／または補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物を含む薬剤。
【請求項１５】
鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮および咳などの気道関連疾患、尿失禁、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患（前記性ホルモン依存性疾患としては、例えば、限定されるものではないが、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣もしくは副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症など）を治療および／または予防において使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項１６】
患者の生殖補助におけるＬＨサージの低下および／または抑制に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項１７】
男子去勢を引き起こし、男性の性欲を抑制するために使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物の製造方法であって、
以下の工程：
ａ）式（ｉ）の化合物
【化２１】
2018118988.tif 000130
（式中、
ＰＧは、例えば、ＤＭＢ、ＰＭＢ、Ｂｏｃ、アリル、ジフェニル−ホスホラミド（ＤＰＰ）または２−トリメチルシリルエタンスルホニルなどの好適な保護基を表し、
Ｒ４’は、請求項１で定義されるＲ４であるか、またはヒドロキシエチルの還元性前駆体であり、結果としてメトキシエチルの更なる前駆体であり、
【化２２】
2018118988.tif 000131
は、（Ｒ）−鏡像異性体、またはラセミ化合物を表す）を、
式（ｉｉ）の化合物
【化２３】
2018118988.tif 000132
（式中、
Ｒ５’は、請求項１で定義されるＲ５、Ｈまたは１−（（ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチルであり、
Ｘ１およびＸ２は、請求項１で定義した通りであり、
【化２４】
2018118988.tif 000133
は、Ｘ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表す）と反応させて、
式（ｉｉｉ）の化合物
【化２５】
2018118988.tif 000134
（式中、ＰＧ，Ｒ４’、Ｒ５’、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通りであり、
【化２６】
2018118988.tif 000135
は、（Ｒ）−鏡像異性体、またはラセミ化合物を表し、および
【化２７】
2018118988.tif 000136
は、Ｘ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表す）の化合物を得る工程、
ｂ）式（ｉｖ）の化合物
【化２８】
2018118988.tif 000137
（式中、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通りであり、
【化２９】
2018118988.tif 000138
は、（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ化合物を表し、および
【化３０】
2018118988.tif 000139
は、Ｘ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表す）をもたらすように、
好適な脱保護剤で式（ｉｉｉ）の化合物を脱保護する工程、
ｃ）Ｒ５’がＨの場合、直接的Ｃ−Ｈトリフルオロ−あるいはジフルオロメチル化によってトリフルオロメチルまたはジフルオロメチル基を導入して、
式（ｖ）の化合物
【化３１】
2018118988.tif 000140
（式中、Ｒ４’、Ｘ１およびＸ２は、上に定義した通りであり、Ｒ５は、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルであり、
【化３２】
2018118988.tif 000141
は、（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ化合物を表し、および
【化３３】
2018118988.tif 000142
は、Ｘ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表す）に導く工程、
ｄ）式（ｖｉ）の化合物
【化３４】
2018118988.tif 000143
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、請求項１に定義した通りである）で、
Ｒ５’がＨでない式（ｉｖ）の化合物または式（ｖ）の化合物をＮ−アシル化させ、
式（ｖｉｉ）の化合物
【化３５】
2018118988.tif 000144
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４’、Ｘ１およびＸ２は、上に定義した通りであり、
【化３６】
2018118988.tif 000145
は、（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ化合物を表し、および
【化３７】
2018118988.tif 000146
は、Ｘ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表し、およびＲ５’’は請求項１で定義したＲ５、または１−（（ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチルである）に導く工程、
ｅ）請求項１〜１２のいずれかの式Ｉの化合物をもたらすように、以下の
ｅ’）Ｒ４’がヒドロキシエチルの還元性前駆体であり、結果としてメトキシエチルの更なる前駆体である場合は、任意でその後にメチルエーテルの形成をしてもよい還元工程、
ｅ’’）Ｒ５’’が１−（（ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチルの場合、１−フルオロエチルＲ５基を形成するアルコール脱保護およびその後のフッ素化工程、または、アルコール脱保護工程ならびにその後に行う１，１−ジフルオロエチルＲ５基をもたらす酸化工程および続くフッ素化工程
のうちの１つまたは両方を任意でさらに行う工程
を含むことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物を製造する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロキニン−３受容体（ＮＫ−３）に対する選択的拮抗薬であり、かつ特に広範囲な中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢の疾患または障害の治療および／または予防において治療用化合物として有用な、新規なＮ−アシル−（３位置換）−（８位置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（それらの薬学的に許容される溶媒和物を含む）に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニン受容体は、「タキキニン」と総称されるサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）を含む構造的に関連するペプチドファミリーの標的である。タキキニンは、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢組織で合成され、そこで様々な生物学的活性を発揮する。ニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）およびニューロキニン−３（ＮＫ−３）受容体と称される３種類のタキキニン受容体が知られている。タキキニン受容体は、ロドプシン様７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体に属する。ＳＰは最も高い親和性を有し、また、ＮＫ−１受容体内因性リガンドであると考えられており、ＮＫＡはＮＫ−２受容体の、およびＮＫＢはＮＫ−３受容体の内因性リガンドであると考えられているが、これらのリガンド間には交差反応性が存在する。ＮＫ−１、ＮＫ−２およびＮＫ−３受容体は、異なる種において同定されている。ＮＫ−１およびＮＫ−２受容体は多種多様な末梢組織において発現し、ＮＫ−１受容体はＣＮＳにおいても発現するが、ＮＫ−３受容体は、主にＣＮＳにおいて発現する。
【０００３】
ニューロキニン受容体は、ＣＮＳおよび末梢における興奮性神経シグナル（例えば、疼痛）の伝達、平滑筋収縮活動の調節、免疫反応および炎症反応の調節、末梢血管系の拡張による降圧作用の誘導、ならびに内分泌腺および外分泌腺分泌の刺激などの、様々なタキキニン刺激性生物学的作用を媒介する。
【０００４】
ＣＮＳにおいて、上記ＮＫ−３受容体は、内側前頭前皮質、海馬、視床および扁桃体などの領域で発現する。さらに、ＮＫ−３受容体は、ドーパミン作動性ニューロンで発現する。ＮＫ−３受容体の活性化は、ドーパミン、アセチルコリン、およびセロトニン放出を調節することが示されており、これは、精神病性障害、不安症、鬱病、統合失調症ならびに肥満症、疼痛または炎症などの様々な障害の治療のためのＮＫ−３受容体調節剤の治療的有用性を示唆している（Ｇｉａｒｄｉｎａら．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００），１０（６），９３９−９６０、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（７），９５０−９５６およびＤａｗｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ２０１０，１６，３４４−３５７）。
【０００５】
統合失調症はサブグループに分類される。妄想型は、妄想および幻覚によって特徴付けられ、および、思考障害、解体した行動、および感情の平板化(affective flattening)の不存在を特徴とする。解体型、これは国際疾病分類（ＩＣＤ）では「破瓜型統合失調症」とも称されるが、思考障害および平板な感情が共に存在する。緊張型では、顕著な精神運動障害が明白であり、症状としては緊張病性昏迷および蝋屈症が挙げられる。未分化型では、精神病の症状は存在するが、妄想型、解体型または緊張型の判断基準は該症状には適合しなかった。統合失調症の症状は、通常、３つの広義のカテゴリー、すなわち、陽性症状、陰性症状および認知的症状で現れる。陽性症状は、正常な経験の「過剰」を表す症状であり、例えば、幻覚および妄想などである。陰性症状は、患者が正常な経験の欠如に悩まされている症状であり、例えば、アンヘドニアおよび社会的交流の欠如などである。認知的症状は、統合失調症患者における認知機能障害に関連し、例えば、持続的注意力の欠如および意思決定の欠如などである。現在の抗精神病薬（ＡＰＤ）は、陽性症状の治療ではかなりの成功を収めているが、陰性症状および認知的症状ではあまり首尾よくいっていない。それとは反対に、ＮＫ−３拮抗薬は、統合失調症患者における陽性症状および陰性症状の両方を臨床的に改善させ（Ｍｅｌｔｚｅｒら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１６１，９７５−９８４，２００４）、かつ統合失調症患者の認知行動を回復させる（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｏｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇ，６，７１７−７２１，２００５）ことが示されている。
【０００６】
ラットにおいて、形態学的研究は、ＮＫＢニューロンと視床下部の生殖軸との推定相互作用の証拠を提供する（Ｋｒａｊｅｗｓｋｉら，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００５，４８９（３），３７２−３８６）。弓状核ニューロンでは、ＮＫＢの発現はエストロゲン受容体αおよびダイノルフィンと共存し、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）分泌に対するプロゲステロンフィードバックに関与する（Ｂｕｒｋｅら．，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００６，４９８（５），７１２−７２６，；Ｇｏｏｄｍａｎら．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００４，１４５（６），２９５９−２９６７）。さらに、ＮＫ−３受容体は、視床下部弓状核内で、ＧｎＲＨ放出の制御に関与するニューロンにおいて高発現する。
【０００７】
国際公開第００／４３００８号には、特異的ＮＫ−３受容体拮抗薬により性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン）および／またはアンドロゲン産生を抑制する方法が開示されている。より具体的には、国際公開第００／４３００８号出願は、ＮＫ−３受容体拮抗薬を投与することによって黄体形成ホルモン（ＬＨ）の血中レベルを低下させることに関する。ゴナドトロピンの抑制と共に、あるいはその代案として、国際公開第００／４３００８号は、ＮＫ−３受容体拮抗薬によるアンドロゲン産生の抑制にも関する。近年、ＮＫＢは、弓状核内のキスペプチンニューロン上で自己シナプスのように（ａｕｔｏｓｙｎａｐｔｉｃａｌｌｙ）作用して、キスペプチンの脈動的分泌を同期および形成し、かつ正中隆起内の線維からＧｎＲＨの放出を促進する、と仮定されている（Ｎａｖａｒｒｏら，Ｊ．ｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，２３（３８），１１８５９−１１８６６）。これらの全ての観察結果は、性ホルモン依存性疾患に対するＮＫ−３受容体調節剤の治療的有用性を示唆している。
【０００８】
ＮＫ−３受容体はまた、胃底内に加えて、ヒトのＳ状結腸の腸筋神経叢および粘膜下神経叢においても観察され（Ｄａｓｓら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，２００２，１２２（Ｓｕｐｐｌ  １），Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｍ１０３３）、腸筋層内在性一次求心性ニューロン(ＩＰＡＮｓ)において確認される特定の発現で観察される（Ｌｏｍａｘ  ａｎｄ  Ｆｕｒｎｅｓｓ，Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ，２０００，３０２，５９−３）。ＩＰＡＮｓの強い刺激は、腸管の運動と腸管の感受性のパターンを変える。電気生理学的実験は、以下のことを示した。ＮＫ−３受容体の活性化が、ＩＰＡＮｓの活動電位の電圧閾値を変化させると共に、持続性のプラトー電位の生成を促進させ、（Ｃｏｐｅｌら，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００９，５８７，１４６１−１４７９）該持続性のブラトー電位の生成は、腸管の運動性および分泌に影響を及ぼす機械的および化学的刺激に対してこれらのニューロンを感作し得る。同様に、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、機械的および化学的な刺激に対する患者の過敏症を特徴とする。ゆえに、ＩＢＳの前臨床モデルで、ＮＫ−３拮抗薬の試験を行ったところ、これらは結腸直腸膨満に起因する侵害挙動を減少させるために有効であることが示されており（Ｆｉｏｒａｍｏｎｔｉら，Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌ，２００３，１５，３６３−３６９、Ｓｈａｆｔｏｎら，Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌ，２００４，１６，２２３−２３１）、そして、これに基づいて、ＮＫ−３拮抗薬のＩＢＳ治療のための臨床開発が進められている（Ｈｏｕｇｈｔｏｎら．，Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌ，２００７，１９，７３２−７４３、Ｄｕｋｅｓら．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００７，１３２，Ａ６０）。
【０００９】
タキキニン受容体のそれぞれに対して非ペプチド性拮抗薬が開発されている。それらのうちのいくつかは、ＮＫ−２およびＮＫ−３受容体の両方を調節することができる二重調節剤として記載されている（国際公開第０６／１２０４７８号）。しかし、公知の非ペプチド性ＮＫ−３受容体拮抗薬は、多くの欠点を有し、特に安全性プロファイルが不良でＣＮＳへの移行性が限定的であることから、これらの化合物の臨床開発での成功は制限され得る。
【００１０】
上記から、ＮＫ−３受容体の新しい強力かつ選択的な拮抗薬は、ＮＫＢおよびＮＫ−３受容体が関与するＣＮＳおよび末梢の疾患または障害の治療および／または予防に有用な薬物の調製にとって治癒的価値があるものとなり得る。
【００１１】
競合結合データによって実証可能な標的効力のみでは、医薬品開発にとって十分ではない。インビボでの効能は、寧ろ、生理的作用部位での標的効力に対して適切な「遊離」薬物濃度を達成するかに左右される。薬物分子は、典型的には、血漿中のタンパク質および脂質に可逆的に結合する。「遊離」の分画とは、非結合であり、それ故に生物学的標的に結合して薬理活性を誘発するために利用可能な薬物濃度のことを言う。この遊離分画は、一般に血漿タンパク結合（ＰＰＢ）アッセイを用いて決定される。遊離薬物分画は、所望の薬理活性の達成に関連するのみならず、迅速な肝代謝（高い初回通過のクリアランスをもたらし、それによって、経口バイオアベイラビリティが不良となる）並びに安全性への懸念を導き得る可能なオフターゲット活性（例えば、心血管毒性の広く受け入れられているマーカーであるｈＥＲＧイオンチャンネル活性の阻害）を含む潜在的に望ましくない活性を達成することにも関連する。
【００１２】
従って、本発明は、一般式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される溶媒和物、並びにＮＫ−３受容体に対する拮抗薬のような化合物を含む、そのような化合物または組成物の使用方法を包含する。一般式Ｉの化合物は、Ｎ−アシル−（３位置換）−（８位置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンである。本発明の化合物は、一般的に、国際特許出願である国際公開第２０１１／１２１１３７号に開示されているが、いずれも、明細書内で具体的に例示しない。一方で、非置換の、従ってキラルではない５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジンが、無関係な標的、すなわちＰ２Ｘ７の調節物質としてとして国際公開公報第２０１０／１２５１０２号に開示された。
【発明の概要】
【００１３】
一般的な態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物：
【化１】
2018118988.tif 000002
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物を提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ１’はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
Ｒ２’はＨまたはＦであり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはＲ５がメチルではないときＲ３はチオフェン−２−イルであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、n-プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、
Ｒ5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、
Ｘ１がＮかつＸ２がＳもしくはＯであり、または、Ｘ１がＳかつＸ２がＮであり、
【化２】
2018118988.tif 000003
はＸ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表し、
【化３】
2018118988.tif 000004
は、式Ｉの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ化合物を表す。
【００１４】
別の態様では、本発明は、少なくとも１種の本発明に係る化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、上記化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物のＮＫ−３受容体調節剤としての使用、好ましくはＮＫ−３受容体拮抗薬としての使用にも関する。
【００１６】
本発明はまた、上記化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物の循環ＬＨレベルの低下剤としての使用にも関する。
【００１７】
本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物をそれを、必要としている患者に投与することを含む、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮および咳などの気道関連疾患、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患（該性ホルモン依存性疾患としては、限定されるものではないが、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症などを含む）の治療および／または予防方法をさらに提供する。本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物をそれを必要としている患者に投与することを含む、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮、および咳などの気道関連疾患、尿失禁、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患（該性ホルモン依存性疾患としては、限定されるものではないが、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症などを含む）の治療および／または予防方法をさらに提供する。患者は、好ましくは温血動物であり、より好ましくはヒトである。
【００１８】
本発明は、婦人科障害および不妊症の治療方法をさらに提供する。特に、本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物を、それを必要としている患者に投与することを含む、生殖補助におけるＬＨサージの低下および／または抑制方法を提供する。患者は、好ましくは温血動物であり、より好ましくは女性である。
【００１９】
本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物を、それを必要としている患者に投与することを含む、男子去勢を引き起こすように、および男性の性犯罪者における性欲を抑制するようにアンドロゲン産生に影響を与える方法をさらに提供する。患者は、好ましくは温血動物であり、より好ましくは男性である。
【００２０】
本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物の薬剤としての使用も提供する。好ましくは、上記薬剤を、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮および咳などの気道関連疾患、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患（該性ホルモン依存性疾患としては、限定されるものではないが、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症などを含む）の治療および／または予防のために使用する。好ましくは、上記薬剤を、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮および咳などの気道関連疾患、尿失禁、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患（該性ホルモン依存性疾患としては、限定されるものではないが、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症などを含む）の治療および／または予防のために使用する。上記薬剤を、婦人科障害、不妊症の治療のため、および、男子去勢をもたらすようにアンドロゲン産生に影響を与えるために使用してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、本発明の、化合物番号５（３ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（０．５％メチルセルロース）の経口投与の後の、インタクトな雄性ラットにおける経時的な血漿テストステロンレベルを示すグラフである。
【図２】図２は、本発明の、化合物番号５を３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した後の、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）のラットモデルにおける前立腺重量を示すヒストグラムである。
【図３】図３は、本発明の、化合物番号５（１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（０．５％メチルセルロース）を経口投与した後、連続した発情周期に渡って追跡した成体雌性ラットにおける、エストラジオールレベルを示すヒストグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
上に述べたように、本発明は、一般式Ｉの化合物：
【化４】
2018118988.tif 000005
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ１’はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
Ｒ２’はＨまたはＦであり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはＲ５がメチルではないときＲ３はチオフェン−２−イルであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、n-プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、
Ｒ5は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、
Ｘ１がＮかつＸ２がＳもしくはＯであり、またはＸ１がＳかつＸ２がＮであり、
【化５】
2018118988.tif 000006
は、Ｘ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表し、
【化６】
2018118988.tif 000007
は式Ｉの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ化合物を表す。
【００２３】
本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。別の具体的な実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルである。別の具体的な実施形態において、Ｒ５は１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００２４】
式Ｉの好ましい化合物およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物は、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ１’はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
Ｒ２’はＨまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはＲ５がメチルではないときＲ３はチオフェン−２−イルであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、n-プロピル、またはヒドロキシエチルであり、
Ｒ5は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｘ１がＮかつＸ２がＳもしくはＯであり、好ましくは、Ｘ１がＮかつＸ２がＳであるもの、である。
【００２５】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、（Ｒ）−鏡像異性体である。別の実施形態において、式Ｉの化合物はラセミ化合物である。
【００２６】
一実施形態において、式Iの好ましい化合物は、式Ｉ’の化合物：
【化７】
2018118988.tif 000008
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であり、
式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１およびＸ２は、式Ｉで定義したとおりであり、ならびに
【化８】
2018118988.tif 000009
は、Ｘ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表す。
【００２７】
一実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉ’’の化合物：
【化９】
2018118988.tif 000010
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であって、
式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１およびＸ２は、式Ｉで定義したとおりであり、および、
【化１０】
2018118988.tif 000011
は、Ｘ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表す。
【００２８】
一実施形態では、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉａの化合物：
【化１１】
2018118988.tif 000012
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ１’はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
Ｒ２’はＨまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはヒドロキシエチルであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、1−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ５はメチル、エチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
【化１２】
2018118988.tif 000013
は、式Ｉａの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ化合物を表す。
【００２９】
一実施形態では、式Ｉａの好ましい化合物は、式Ｉａ’および式Ｉａ’’の化合物：
【化１３】
2018118988.tif 000014
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉａで定義されている。
【００３０】
式Ｉａ’および式Ｉａ’’の好ましい化合物およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物は、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ１’はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
Ｒ２’はＨまたはＦであり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはヒドロキシエチルであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであるものである。
【００３１】
一実施形態では、式Ｉａの好ましい化合物は、式Ｉａ−１の化合物：
【化１４】
2018118988.tif 000015
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であって、
式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはヒドロキシエチルであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ５はメチル、エチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、
【化１５】
2018118988.tif 000016
は、（Ｒ）−鏡像異性体、またはラセミ化合物を表す。
【００３２】
一実施形態では、式Ｉａ−１の好ましい化合物は式Ｉａ−１’の化合物：
【化１６】
2018118988.tif 000017
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であって、
式中、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉａ−１で定義したとおりである。
【００３３】
一実施形態では、式Ｉａの好ましい化合物は、式Ｉａ−２の化合物：
【化１７】
2018118988.tif 000018
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ1’はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
Ｒ２’はＨまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ５はメチル、エチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
【化１８】
2018118988.tif 000019
は、（Ｒ）−鏡像異性体、またはラセミ化合物を表す。
【００３４】
一実施形態では、式Ｉａ−２の好ましい化合物は、式Ｉａ−２’の化合物：
【化１９】
2018118988.tif 000020
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉａ−２で定義したとおりである。
【００３５】
一実施形態では、式Ｉａの好ましい化合物は、式Ｉａ−３の化合物：
【化２０】
2018118988.tif 000021
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ１’はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
Ｒ２’は、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはヒドロキシエチルであり、
【化２１】
2018118988.tif 000022
は、（Ｒ）−鏡像異性体、またはラセミ化合物を表す。
【００３６】
一実施形態では、式Ｉａ−３の好ましい化合物は、式Ｉａ−３’の化合物：
【化２２】
2018118988.tif 000023
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４は式Ｉａ−３で定義したとおりである。
【００３７】
一実施形態では、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉｂの化合物：
【化２３】
2018118988.tif 000024
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であって、
式中、
Ｒ３はＦであるか、またはＲ３は、Ｒ５がメチルではないときチオフェン−２−イルであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、Ｒ５はメチルまたはエチルであり、
【化２４】
2018118988.tif 000025
は、式Ｉｂの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ化合物を表す。
【００３８】
一実施形態では、式Ｉｂの好ましい化合物は、式Ｉｂ’の化合物：
【化２５】
2018118988.tif 000026
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であって、
式中、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉｂで定義したとおりである。
【００３９】
一実施形態では、式Ｉｂの好ましい化合物は、式Ｉｂ”の化合物：
【化２６】
2018118988.tif 000027
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であって、
式中、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉｂで定義したとおりである。
【００４０】
一実施形態では、式Ｉｂの好ましい化合物は、式Ｉｂ−１の化合物：
【化２７】
2018118988.tif 000028
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であって、
式中、Ｒ５は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチルまたはエチルである。
【００４１】
一実施形態では、式Ｉｂの好ましい化合物は、式Ｉｂ−２の化合物：
【化２８】
2018118988.tif 000029
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であって、
式中、Ｒ５は、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ５は、エチルである。
【００４２】
一実施形態では、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉｃの化合物：
【化２９】
2018118988.tif 000030
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ１’は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメトキシであり、
Ｒ２’は、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチルであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、
【化３０】
2018118988.tif 000031
は、（Ｒ）−鏡像異性体、またはラセミ化合物を表す。
【００４３】
一実施形態では、式Ｉｃの好ましい化合物は、式Ｉｃ’の化合物：
【化３１】
2018118988.tif 000032
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、好ましくは、Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ１’は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、好ましくは、Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ２’は、ＨまたはＦであり、好ましくは、Ｒ２’は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトリルであり、好ましくは、Ｒ３は、Ｆであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはヒドロキシエチルであり、好ましくは、Ｒ４は、メチルであり、
Ｒ５は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチルである。
【００４４】
本発明の式Ｉの特に好ましい化合物は、以下の表１に列挙されている化合物、
【表１】
2018118988.tif 000033
2018118988.tif 000034
2018118988.tif 000035
2018118988.tif 000036
2018118988.tif 000037
2018118988.tif 000038
2018118988.tif 000039
2018118988.tif 000040
2018118988.tif 000041
2018118988.tif 000042
2018118988.tif 000043
2018118988.tif 000044
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物である。
【００４５】
表１の中の「Ｃｐｄ」という用語は、化合物を意味する。
【００４６】
表１の化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて命名した。
【００４７】
式Ｉの化合物は、当業者に知られている反応を用いる様々な方法で調製することができる。
【００４８】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物：
【化３２】
2018118988.tif 000045
およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物の製造方法にも関し、、
ここで、上記式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ１’は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、
Ｒ２’は、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはＲ５がメチルではないときＲ３は、チオフェン−２−イルであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはヒドロキシエチルであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、1-フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｘ１がＮかつＸ２がＳもしくはＯであり、またはＸ１がＳかつＸ２がＮであり、好ましくは、Ｘ１がＮかつＸ２がＳもしくはＯであり、より好ましくは、Ｘ１がＮかつＸ２がＳであり、
【化３３】
2018118988.tif 000046
は、Ｘ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表し、
【化３４】
2018118988.tif 000047
は、式Ｉの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体またはラセミ化合物を表し、
該製造方法は、以下の工程を含むことを特徴とする：
ａ）式（ｉｉｉ）の化合物を得るために、式（ｉ）の化合物を式（ｉｉ）の化合物と反応させる工程、
式（ｉ）
【化３５】
2018118988.tif 000048
（ここで、式中、
ＰＧは、例えば、ＤＭＢ、ＰＭＢ、Ｂｏｃ、アリル、ジフェニル−ホスホラミド（ＤＰＰ）、２−トリメチルシリルエタンスルホニル（ＳＥＳ）などの好適な保護基を表し、好ましくは、ＰＧは、ＤＭＢであり、
Ｒ４’は、上記で定義されたＲ４、または、ヒドロキシエチルの還元可能な前駆体であり、結果として、−ＣＨ２ＣＯ２アルキルなどのメトキシエチルの更なる前駆体であり、ここで用語「ヒドロキシエチルの還元可能な前駆体であるか、または結果としてメトキシエチルの更なる前駆体」とは、例えばＬｉＡｌＨ４といった還元剤と反応する際にヒドロキシエチルに還元され、次いで、任意でさらにメトキシエチルに変換される任意の化学基のことを言い、
【化３６】
2018118988.tif 000049
は（Ｒ）−鏡像異性体、またはラセミ化合物を表す）、
式（ｉｉ）
【化３７】
2018118988.tif 000050
（ここで、式中、
Ｒ５’は、上記で定義されたＲ５であり、Ｈ、または１−（（ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチルであり、好ましくは、Ｒ５’は上記で定義されたＲ５またはＨであり、
Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通りであり、ならびに
【化３８】
2018118988.tif 000051
は、Ｘ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表す）、
式（ｉｉｉ）
【化３９】
2018118988.tif 000052
（ここで、式中、ＰＧ，Ｒ４’、Ｒ５’、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通りであり、
【化４０】
2018118988.tif 000053
は、（Ｒ）−鏡像異性体、またはラセミ化合物を表し、および
【化４１】
2018118988.tif 000054
は、Ｘ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表す）；
、
ｂ）式（ｉｖ）の化合物をもたらすために、好適な脱保護剤を用いて式（ｉｉｉ）の化合物を脱保護する工程、
式（ｉｖ）
【化４２】
2018118988.tif 000055
（ここで、式中、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通りであり、
【化４３】
2018118988.tif 000056
は、（Ｒ）−鏡像異性体、またはラセミ化合物を表し、および
【化４４】
2018118988.tif 000057
は、Ｘ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表す）；
ｃ）Ｒ５’がＨの場合、直接的Ｃ−Ｈトリフルオロ−またはジフルオロメチル化によってトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基を導入して、式（ｖ）の化合物に導く工程、
式（ｖ）
【化４５】
2018118988.tif 000058
（ここで、式中、Ｒ４’、Ｘ１およびＸ２は、上記に定義した通りであり、Ｒ５は、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルであり、
【化４６】
2018118988.tif 000059
は、（Ｒ）−鏡像異性体、またはラセミ化合物を表し、および
【化４７】
2018118988.tif 000060
は、Ｘ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表す）；
ｄ）Ｒ５’がＨではない式（ｉｖ）の化合物、または式（ｖ）の化合物を、式（ｖｉ）の化合物でＮ−アシル化させ、式（ｖｉｉ）の化合物へと導く工程、
式（ｖｉ）
【化４８】
2018118988.tif 000061
（ここで、式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、上記に定義した通りである）、
式（ｖｉｉ）
【化４９】
2018118988.tif 000062
（ここで、式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４’、Ｘ１およびＸ２は、上に定義した通りであり、
【化５０】
2018118988.tif 000063
は、（Ｒ）−鏡像異性体、またはラセミ化合物を表し
【化５１】
2018118988.tif 000064
は、Ｘ１およびＸ２に応じて単結合または二重結合を表し、および
Ｒ５’’は、式Ｉで定義したＲ５、または１−（（ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチルである）；
ｅ）式Ｉの化合物をもたらすために、以下の２つの工程のうち一つあるいは両方を任意でさらに行う工程、
ｅ’）Ｒ４’がヒドロキシエチルの還元可能な前駆体であり、結果としてメトキシエチルの更なる前駆体である場合は、任意でメチルエーテルの形成が続く還元工程、
ｅ’’）Ｒ５’’が１−（（ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチルの場合、１−フルオロエチルＲ５基を形成するアルコール脱保護およびその後のフッ素化工程、または、アルコール脱保護工程、続いて１，１−ジフルオロエチルＲ５基をもたらすための、酸化工程およびその後のフッ素化工程。
【００４９】
好ましい実施形態において、本発明の処理で用いられる保護基（ＰＧ）はＤＭＢである。
【００５０】
一実施形態によれば、工程ｃ）でのトリフルオロメチルまたはジフルオロメチル基の導入は、Ｊｉ  Ｙ．ら．ｉｎ  ＰＮＡＳ，２０１１，１０８（３５），１４４１１−１４４１５またはＦｕｊｉｗａｒａ  Ｙ．ら．ｉｎ  ＪＡＣＳ，２０１２，１３４，１４９４−１４９７に記載されているように、Ｃ−Ｈの直接的トリフルオロ−またはジフルオロメチル化によって行われる。
【００５１】
一実施形態によれば、工程ｅ’’）で、１−フルオロエチルまたは１，１−ジフルオロエチルＲ５基を形成するフッ素化工程は、ＤＡＳＴフッ素化により行ってもよい。ＤＡＳＴフッ素化は、国際公開公報第２００４／１０３９５３号の５１頁に記載されているように行ってもよい。
【００５２】
実施例の箇所に記載されている反応スキームは単なる例示であり、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。一実施形態によれば、式Ｉの化合物は、以下の例に詳述する本発明のキラル合成を用いて調製することができる。
【００５３】
本発明はさらにＮＫ−３受容体に対する拮抗薬としての本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物の使用に関する。
【００５４】
従って、特に好ましい実施形態では、本発明は、ＮＫ−３受容体拮抗薬としての式Ｉの化合物およびこれらの下位概念の化合物、特に上記表１の化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物の使用に関する。
【００５５】
従って、別の実施形態では、本発明は、これらの化合物またはその溶媒和物の、選択的ＮＫ−３受容体拮抗薬など、薬学的有効成分の合成のため溶媒和物の使用に関する。
【００５６】
用途
従って、本発明の化合物は、薬剤として有用であり、特に、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮および咳などの気道関連疾患、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患（該性ホルモン依存性疾患としては、限定されるものではないが、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症などを含む）の予防薬および／または治療薬として有用である。従って、本発明の化合物は、薬剤として有用であり、特に、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮および咳などの気道関連疾患、尿失禁、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患（該性ホルモン依存性疾患としては、限定されるものではないが、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症などを含む）の予防薬および／または治療薬として有用である。
【００５７】
本発明は、薬学的に有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物を、それを必要としている患者に投与することを含む、患者における鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮および咳などの気道関連疾患、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患（該性ホルモン依存性疾患としては、限定されるものではないが、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症などを含む）の発症を遅らせる方法も提供する。本発明は、薬学的に有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物を、それを必要としている患者に投与することを含む、患者における鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮および咳などの気道関連疾患、尿失禁、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患（該性ホルモン依存性疾患としては、限定されるものではないが、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症などを含む）の発症を遅らせる方法も提供する。
【００５８】
患者は、好ましくは温血動物であり、より好ましくはヒトである。
【００５９】
本発明の化合物は、性ホルモン依存性疾患の治療および／または予防において特に有用であり、該性ホルモン依存性疾患としては、例えば、限定されるものではないが、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症などが挙げられる。の治療および／または予防に特に有用である。本発明の化合物は、性ホルモン依存性疾患の治療および／または予防において特に有用であり、該性ホルモン依存性疾患としては、例えば、限定されるものではないが、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症などが挙げられる。
【００６０】
具体的な実施形態において、本発明の化合物は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、子宮内膜症、子宮線維症、子宮類線維腫、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症の予防および／または治療に特に有用である。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、子宮内膜症、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症の治療および／または予防に特に有用である。
【００６１】
具体的な実施形態において、本発明の化合物は子宮内膜症、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、および良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療および／または予防に特に有用である。
【００６２】
具体的な実施形態において、本発明の化合物は、子宮内膜症の治療および／または予防に特に有用である。
【００６３】
具体的な実施形態において、本発明の化合物は、子宮線維症の治療および／または予防に特に有用である。
【００６４】
具体的な実施形態において、本発明の化合物は、子宮類線維腫の治療および／または予防に特に有用である。
【００６５】
具体的な実施形態において、本発明の化合物は、子宮平滑筋腫の治療および／または予防に特に有用である。
【００６６】
具体的な実施形態において、本発明の化合物は、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の治療および／または予防に特に有用である。
【００６７】
具体的な実施形態において、本発明の化合物は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療および／または予防に特に有用である。
【００６８】
具体的な実施形態において、本発明の化合物はまた、顔面紅潮（ｈｏｔ  ｆｌｕｓｈ）としても知られる顔面紅潮（ｈｏｔ  ｆｌａｓｈ）の治療および／または予防に特に有用である。
【００６９】
具体的な実施形態において、本発明の化合物は、閉経前後の症状（すなわち、「顔面紅潮（ｈｏｔ  ｆｌａｓｈ）」）の治療および／または予防、体外受精（’ＩＶＦ’）、男性の避妊、女性の避妊、性犯罪者の去勢に特に有用である。
【００７０】
本発明の化合物はまた、婦人科障害および不妊症の治療に有用である。特に、本発明は、生殖補助おいてＬＨサージを低下および／または抑制する方法を提供する。
【００７１】
本発明の化合物は、男子去勢を引き起こすこと、および男性の性欲を抑制するっことにも有用である。これは、男性の性犯罪者の治療において特に重要である。
【００７２】
本発明は、患者における鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮および咳などの気道関連疾患、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患（該性ホルモン依存性疾患としては、限定されるものではないが、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症などを含む）の治療および／または予防のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物の使用をさらに提供する。本発明は、患者における鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮および咳などの気道関連疾患、尿失禁、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患（該性ホルモン依存性疾患としては、限定されるものではないが、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症などを含む）の治療および／または予防のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物の使用をさらに提供する。
【００７３】
患者は、好ましくは温血動物であり、より好ましくはヒトである。
【００７４】
本発明は、特に式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物の、性ホルモン依存性疾患の治療薬および／または予防薬の製造のための使用を提供し、該性ホルモン依存性疾患としては、例えば、限定されるものではないが、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症などが挙げられる。本発明は、特に式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される溶媒和物の、性ホルモン依存性疾患の治療薬および／または予防薬の製造のための使用を提供し、該性ホルモン依存性疾患としては、例えば、限定されるものではないが、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、月経過多および腺筋症などが挙げられる。
【００７５】
具体的な実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物は、子宮内膜症、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）を治療および／または予防する薬剤の製造に使用してもよい。
【００７６】
具体的な実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物は、子宮内膜症を治療および／または予防する薬剤の製造に使用してもよい。
【００７７】
具体的な実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物は、子宮線維症を治療および／または予防する薬剤の製造に使用してもよい。
【００７８】
具体的な実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物は、子宮類線維腫を治療および／または予防する薬剤の製造に使用してもよい。
【００７９】
具体的な実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物は、子宮平滑筋腫を治療および／または予防する薬剤の製造に使用してもよい。
【００８０】
具体的な実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物は、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を治療および／または予防する薬剤の製造に使用してもよい。
【００８１】
具体的な実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）を治療および／または予防する薬剤の製造に使用してもよい。
【００８２】
具体的な実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物は、顔面紅潮（ｈｏｔ  ｆｌｕｓｈ）として知られる、顔面紅潮（ｈｏｔ  ｆｌａｓｈ）を治療および／または予防する薬剤の製造に使用してもよい。
【００８３】
本発明は、患者の生殖補助におけるＬＨサージを低下および／または抑制するための薬剤の製造のための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物の使用をさらに提供する。患者は、好ましくは温血動物であり、より好ましくは女性である。
【００８４】
本発明は、男子去勢を引き起こすための薬剤、および男性の性欲を抑制するための薬剤の製造のための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物の使用をさらに提供する。これは、男性の性犯罪者の治療において特に重要である。
【００８５】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療を必要としている患者、好ましくは温血動物、さらにより好ましくはヒトに、有効量の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物を投与することを含む、該患者におけるＮＫ−３受容体活性の調節方法が提供される。
【００８６】
一実施形態によれば、本発明の化合物、それらの薬学的に許容される溶媒和物を、併用療法の一部として投与してもよい。従って、有効成分としての本発明の化合物、それらの薬学的に許容される溶媒和物に加えて、さらなる治療薬および／または有効成分を含有する組成物および薬剤、ならびにそれらの同時投与を含む実施形態は、本発明の範囲内である。「併用療法」としばしば呼ばれるそのような多剤投与計画を、ＮＫ−３受容体調節よって媒介される、または、それに関連する、任意の疾患もしくは状態の治療および／または予防に使用してもよい。治療薬のそのような組合せの使用は、治療を必要としている患者またはそのような患者になるリスクのある人における上記障害の治療に関して特に適している。
【００８７】
式ＩのＮＫ−３受容体調節化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物のほかに活性薬剤の使用を必要とし得る治療効果の要件に加えて、さらなる論拠が存在し得る。該論拠は、補助療法に相当する活性成分を含む薬剤の組合せの使用を強いるまたは強く勧める。該補助療法に相当する活性成分は、すなわち、本発明の該ＮＫ−３受容体調節化合物によって実行される機能を補完および補足する。補助治療の目的で使用される好適な補足治療剤は、ＮＫ−３受容体調節剤によって媒介されるまたはＮＫ−３受容体調節剤と関連する疾患または状態を直接的に治療または予防する代わりに、基本的なまたは根本的なＮＫ−３受容体変調疾患または状態に起因するまたは間接的に付随して生じる疾患または状態を治療する薬剤を含む。
【００８８】
本発明のさらなる特徴によれば、効果を高めるため、または、ＡＤＰ（該ＡＤＰは、限定されるものではないが、ドーパミン２／３および５−ＨＴ２受容体拮抗薬を含む）に関連する副次的影響を最小限に抑えるため、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される溶媒和物を、抗精神病薬（ＡＰＤ）との併用療法で使用してもよい。より具体的には、リスペリドン、クロザピン、オランザピンなどの非定型抗精神病薬との併用における補助療法として、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される溶媒和物を使用してもよい。該併用においては、該ＮＫ−３受容体調節剤は、非定型抗精神薬の用量を制限する役割を果たし、したがって、患者をこれらの非定型抗精神病薬の一部の副作用から免れさせ得る。
【００８９】
従って、本発明の治療方法および医薬組成物は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物を単剤療法の形態で用いてもよいが、該方法および組成物を多剤療法の形態で使用してもよく、その場合、１種以上の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物は、１種以上の他の治療薬と組み合わせて同時投与される。
【００９０】
本発明の上記実施形態の組み合わせでは、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される溶媒和物および他の治療用活性薬剤を、剤形の観点から別々にまたは互いを結合させてに投与してもよく、それらの投与時間の観点から連続的にまたは同時に投与してもよい。従って、１種の成分薬剤の投与は、他の成分薬剤の投与の前であってもそれと同時であってもその後であってもよい。
【００９１】
本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤および／または補助剤とを含む医薬組成物も提供する。上に示したように、本発明は、有効成分としての本発明の化合物、それらの薬学的に許容される溶媒和物に加えて、さらなる治療薬および／または有効成分を含有する医薬組成物も包含する。
【００９２】
本発明の別の目的は、少なくとも１種の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含む薬剤である。
【００９３】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療を必要としている患者に有効量の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物を投与することを含む、該患者におけるＮＫ−３受容体活性を調節するための薬剤の製造のための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物の使用が提供される。
【００９４】
患者は、好ましくは温血動物であり、より好ましくはヒトである。
【００９５】
上に記載したように、本発明の化合物、それらの薬学的に許容される溶媒和物を単剤療法または併用療法で使用してもよい。従って、一実施形態によれば、本発明は、上に記載した目的のうちの少なくとも１つのための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供し、その使用では、該薬剤を、少なくとも１種のさらなる治療薬および／または有効成分と組み合わせて、それを必要としている患者、好ましくは温血動物、さらにより好ましくはヒトに、投与する。そのような多剤療法、可能な投与計画ならびに好適なさらなる治療薬および／または有効成分の利益および利点は、上記に記載されているものである。
【００９６】
一般に、医薬用途では、本発明の化合物は、少なくとも１種の本発明の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤および／または補助剤と、任意に１種以上のさらなる薬学的に活性な化合物とを含む医薬品として製剤化してもよい。
【００９７】
非限定的な例として、そのような製剤は、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下注射または静脈内注入）、局所投与（眼投与を含む）、吸入による投与、皮膚パッチによる投与、埋め込み物による投与、坐薬による投与などに適した形態であってもよい。そのような好適な投与形態（投与形態に応じて固体、半固体または液体であってもよい）ならびにその調製に使用される方法および担体、希釈剤および賦形剤は、当業者には明らかである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版を参照されたい。
【００９８】
そのような製剤のいくつかの好ましいが非限定的な例としては、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ剤、エアロゾル、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、液滴、滅菌注射溶液、およびボーラスとしての投与および／または連続投与のための無菌包装粉末（通常、使用前に再構成される）が挙げられ、これらは、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、メチル−およびプロピルヒドロキシ安息香酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油および鉱油または好適なそれらの混合物などのそれ自体がそのような製剤に適した担体、賦形剤および希釈剤と共に製剤化してもよい。上記製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、保存料、甘味料、着香料、流量調整剤、離型剤などの医薬製剤に通常使用される他の物質を任意に含有することができる。また、本組成物を、その中に含有されている活性化合物の即時放出、持続放出または遅延放出を行うように製剤化してもよい。
【００９９】
本発明の医薬品は単位剤形であることが好ましく、任意選択で製品情報および／または使用説明書を含む１枚以上のリーフレットと共に、例えば、箱、ブリスター、バイアル、瓶、小袋、アンプルあるいは任意の他の好適な単回もしくは複数回投与用ホルダーまたは容器（適切にラベルが貼られていてもよい）に適切に包装されていてもよい。一般に、そのような単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、通常は１〜５００ｍｇ、好ましくは２〜１５０ｍｇの少なくとも１種の本発明の化合物（例えば、単位用量当たり約２、４、８、１６、３２、６４または１２８ｍｇ）を含むだろう。別の実施形態によれば、そのような単位用量は、単位用量あたりに、少なくとも１種の本発明化合物を０．０５〜１０００ｍｇ、通常は１〜５００ｍｇ、好ましくは２〜４００ｍｇ、好ましくは２〜２００ｍｇ含むだろう。
【０１００】
通常は、予防または治療される状態および投与経路に応じて、本発明の活性化合物は、通常、体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、より多くの場合、体重１ｋｇ当たり０．０１〜４ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０２〜１．５ｍｇ投与されるだろう。例えば、１日につき患者の体重１ｋｇ当たり約０．０２、０．０４、０．０８、０．１６、０．３２、０．６４または１．２８ｍｇで投与されるだろう。ここで、該用量の本発明の活性化合物は、単回１日用量として投与しても、１日以上の日用量に分割して投与しても、または例えば点滴を用いて基本的に連続的に投与してもよい。別の実施形態によれば、本発明の活性化合物は、１日につき、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、より多くの場合、体重１ｋｇ当たり０．０１〜７ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０３〜３．５ｍｇで投与されるだろう。該用量の本発明の活性化合物は、単回１日用量として投与しても、１日以上の日用量に分割して投与しても、例えば点滴を用いて基本的に連続的に投与してもよい。
【０１０１】
一実施形態によれば、本発明の活性化合物は、それらを、単回１日用量として投与しても、１日以上の日用量に分割して投与しても、例えば、点滴を用いて基本的に連続的に投与してもよい。
【０１０２】
定義
以下の定義および説明は、本明細書および請求の範囲の両方を含む本出願全体を通して使用されている用語のためのものである。
【０１０３】
本発明の化合物について述べる場合、使用されている用語は、特に明記しない限り、以下の定義に従って解釈されるものとする。
【０１０４】
「アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１以上の数である）のヒドロカルビルラジカルを指す。一般に、本発明のアルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。好適なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１０５】
本明細書に使用されている「チオフェン−２−イル」という用語は、式：
【化５２】
2018118988.tif 000065
の基を意味し、式中、矢印は結合点を定める。
【０１０６】
本発明の（３位置換）−（８位置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの環原子は、以下のスキームに基づいて番号が付されている。
【化５３】
2018118988.tif 000066
【０１０７】
化合物中の不斉炭素からの結合は一般に、実線
【化５４】
2018118988.tif 000067
実線の楔形
【化５５】
2018118988.tif 000068
または点線のくさび形
【化５６】
2018118988.tif 000069
を用いて表す。不斉炭素原子からの結合を示すための実線の楔形または点線のくさび形のいずれか一方の使用は、図示されている立体異性体のみが含まれることを示すことを意味するものである。
【０１０８】
式Ｉの化合物およびそれらの下位概念の式は、８位に不斉炭素中心を含み、従って、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体として存在し得る。本発明の実施形態では、式Ｉの化合物はＣ８位に関して純粋な（Ｓ）−鏡像異性体ではない。
【０１０９】
本発明の化合物では、Ｃ８位に置換基を持つ点線のくさび形
【化５７】
2018118988.tif 000070
は、（Ｒ）−鏡像異性体を示すために使用され、よって、それらのラセミ混合物を除外する。
【０１１０】
本発明の化合物では、Ｃ８位に隣接する星印を有する点線
【化５８】
2018118988.tif 000071
は、（Ｒ）−鏡像異性体を示す点線である
【化５９】
2018118988.tif 000072
、または（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体のラセミ混合物、いわゆる「ラセミ化合物」を示す実線
【化６０】
2018118988.tif 000073
のいずれかを示すために使用される。
【０１１１】
例えば、（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（８−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（化合物番号１）は
【化６１】
2018118988.tif 000074
として表す。
【０１１２】
この化合物のラセミ混合物、（３，４−ジクロロフェニル）（８−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（化合物番号３８）は
【化６２】
2018118988.tif 000075
として表す。
【０１１３】
「溶媒和物」という用語は、本明細書では、化学量論量または準化学量論量の、エタノールなどの１種以上の薬学的に許容される溶媒分子を含有する本発明における化合物を記述するために使用する。「水和物」という用語は、上記溶媒が水である場合を指す。
【０１１４】
式Ｉの化合物への言及は全て、溶媒和物、多成分複合体および液晶への言及を含む。
【０１１５】
本発明の化合物は、その全ての多形および晶癖、プロドラッグおよびそのプロドラッグおよび同位体で標識された式Ｉの化合物などの、本明細書において先に定義した式Ｉの化合物を含む。
【０１１６】
本発明は一般に、式Ｉの化合物の全ての薬学的に許容されるプレドラッグおよびプロドラッグも包含する。
【０１１７】
本明細書に使用されている「プロドラッグ」という用語は、式Ｉの化合物の薬理学的に許容される誘導体、例えば、そのインビボ生体内変換生成物が生物学的に活性な薬物を生成するエステルなどを意味する。プロドラッグは一般に、増加した生物学的利用能を特徴とし、容易に代謝されてインビボで生物学的に活性な化合物になる。
【０１１８】
本明細書に使用されている「プレドラッグ」という用語は、ある薬物種を形成するように改変される化合物を意味する。ここで、この改変は、体内または体外で起こってよく、薬物の投与が必要とされている体の領域に該プレドラッグが起こってよい。
【０１１９】
「患者」という用語は、医療サービスを受けるのを待っているか受けている途中である、あるいは医療処置の対象であるか今後対象となる温血動物、より好ましくはヒトを指す。
【０１２０】
「ヒト」という用語は、男女両方のあらゆる発達段階（すなわち、新生児、乳幼児、少年、青年、成人）の対象を指す。
【０１２１】
本明細書に使用されている「治療する」「治療すること」および「治療」という用語は、状態または疾患および／またはその付随する症状を緩和、軽減または抑制することを含むことを意味するものとする。
【０１２２】
本明細書に使用されている「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、状態もしくは疾患および／またははその付随する症状の発症を遅らせるか妨げる方法、患者が状態またはは疾患に罹患するのを防止する方法、または状態またはは疾患に罹患する患者のリスクを減らす方法を指す。
【０１２３】
本明細書に使用されている「治療的有効量」（またはより簡単に「有効量」）という用語は、それが投与される患者において所望の治療効果または予防効果を達成するのに十分な活性薬剤または有効成分（例えばＮＫ−３拮抗薬）の量を意味する。
【０１２４】
用語「投与」またはその変化形（例えば「投与すること」）は、活性物質または有効成分（例えばＮＫ−３拮抗薬）を、単独または薬学的に許容される組成物の一部として、状態、症状または疾患が治療または予防される患者に与えることを意味する。
【０１２５】
「薬学的に許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合可能であり、かつその患者に有害でないことを意味する。
【０１２６】
本明細書に使用されている「拮抗薬」という用語は、作動薬（例えば、内因性リガンド）と同じ部位で競合的または非競合的に受容体に結合し、かつ受容体のシグナル伝達を直接調節することなく、受容体に対して可逆的で競合的な結合親和性を有するが、それにもかかわらず、作動薬（例えば、内因性のリガンド）の結合部位を占有して、それによって作動薬媒介受容体シグナル伝達を遮断する化合物を意味する。
【０１２７】
本明細書に使用されている「性ホルモン依存性疾患」という用語は、過剰で不適当または制御されない性ホルモン産生によって、および／または生ホルモンに対する異常な生理学的応答によって、悪化するか引き起こされる疾患を意味する。男性におけるそのような疾患の例としては、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症および少年における思春期早発症が挙げられるが、これらに限定されない。女性におけるそのような疾患の例としては、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、ホルモン依存性癌（卵巣癌、乳癌）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、月経過多および腺筋症（子宮の筋肉内での異常な子宮内膜増殖）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本明細書に使用されている「精神病性障害」という用語は、精神に影響を及ぼす病気群を意味する。これらの病気は、明瞭に考え、的確な判断をし、情動的に応答し、効果的に意思疎通を図り、現実を理解し、かつ適切に行動するための患者の能力を変化させる。症状が重度である場合、精神病性障害を有する患者は、現実に向き合うことが難しくなり、多くの場合、日常生活の通常の要求を満たすことができなくなる。精神病性障害としては、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身疾患による精神病性障害、物質誘発精神病性障害、またはそれら以外の特定されない精神病性障害が挙げられるが、これらに限定されない（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｅｄ．４ｔｈ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．１９９４）。
【０１２９】
本明細書に使用されている「賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｖｅｈｉｃｌｅ）」という用語は、薬学的に活性な薬剤がその中において製剤化され、および／または薬学的に活性な薬剤がその中に存在した状態で投与される、溶媒または希釈剤として使用される担体または不活性媒体を意味する。賦形剤の非限定的な例としては、クリーム、ゲル、ローション、溶液およびリポソームが挙げられる。
【０１３０】
本発明は、以下の実施例を参照すればより理解されるであろう。これらの実施例は、本発明の具体的な実施形態を示すためのものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１３１】
化学的実施例
報告されている温度は全て摂氏温度（℃）で表し、特に明記しない限り、全ての反応を室温（ＲＴ）で行った。
【０１３２】
全ての反応後に薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）分析（ＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ社）を行い、それを使用して反応をモニターし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ条件を確立した。本発明で使用した全ての他のＴＬＣ展開剤／可視化技術、実験手順または精製手順は、具体的詳細に記載していない場合、当業者に公知であると推測され、それらは、ｉ）Ｇｏｒｄｏｎ，Ａ．Ｊ．、Ｆｏｒｄ，Ｒ．Ａ．“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ−Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｄａｔａ，  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓおよび参照文献”，Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７２、ｉｉ）Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｅａｒｓｏｎ  Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ：Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９などの標準的な参照マニュアルに記載されている。
【０１３３】
ＨＰＬＣ−ＭＳスペクトルは典型的に、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ社製ＬＣＭＳで得た。Ａｇｉｌｅｎｔ社製機器は、オートサンプラー１１００、バイナリーポンプ１１００、紫外線多波長検出器１１００および６１００シングル四重極質量分析計を備える。使用したクロマトグラフィカラムは、Ｓｕｎｆｉｒｅ（３．５μｍ、Ｃ１８、寸法３．０×５０ｍｍ）であった。
【０１３４】
使用した溶離液は典型的に、溶液Ａ（０．１％のＴＦＡ水溶液）および溶液Ｂ（０．１％ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液）の混合物であった。
【０１３５】
以下のように１．３ｍＬ／分の流速でグラジエントを適用した。グラジエントＡ（最終化合物および中間体化合物の分析のための条件）：溶液Ｂ５％の初期条件を０．２分間維持し、６分間で溶液Ｂ９５％まで直線的に増加させ、９５％を１．７５分間維持し、０．２５分間で初期条件に戻し、２．０分間維持した。グラジエントＢ（生サンプルおよび反応混合物の分析のための条件）：溶液Ｂ５％の初期条件を０．２分間維持し、２．０分間で９５％まで直線的に増加させ、９５％を１．７５分間維持し、０．２５分間で初期条件に戻し、２分間維持した。
【０１３６】
キラル純度の測定は、手動または自動（オートサンプラー１１００）注入機能を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００（バイナリーポンプおよび紫外線多波長検出器）で行われるキラルＨＰＬＣを用いて行った。使用したカラムは、アイソクラティックモードのキラルＰＡＫ  ＩＡ（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
４．６×２５０ｍｍ）であった。溶離液の選択は、各分離の特性（ｓｐｅｃｉｆｉｃｓ）に基づいていた。使用したキラルＨＰＬＣ法に関するさらなる詳細を以下に示す。
【０１３７】
方法Ａ：カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）、溶離液：ＥｔＯＡｃ＋０．１％のＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍまたは２８０ｎｍ、室温のカラム、溶離液は試料溶媒として使用した。
【０１３８】
方法Ｂ：カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）、溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）＋０．１％のＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍまたは２８０ｎｍ、室温のカラム、溶離液は試料溶媒として使用した。
【０１３９】
方法Ｃ：カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール（８０：２０ｖ／ｖ）＋０．１％のＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍまたは２８０ｎｍ、室温のカラム、溶離液は試料溶媒として使用した。
【０１４０】
方法Ｄ：カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール（５０：５０ｖ／ｖ）＋０．１％のＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍまたは２８０ｎｍ、室温のカラム、溶離液は試料溶媒として使用した。
【０１４１】
方法Ｅ：カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール（８０：２０ｖ／ｖ）＋０．１％のＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍまたは２８０ｎｍ、室温のカラム、溶離液は試料溶媒として使用した。
【０１４２】
方法Ｆ：カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）、溶離液：ＤＣＭ／エタノール（９８：２ｖ／ｖ）＋０．１％のＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍまたは２８０ｎｍ、室温のカラム、溶離液は試料溶媒として使用した。
【０１４３】
方法Ｇ：カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）、溶離液：ＤＣＭ／エタノール（９８：２ｖ／ｖ）＋０．１％のＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍまたは２８０ｎｍ、室温のカラム、溶離液は試料溶媒として使用した。
【０１４４】
方法Ｈ：カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）、溶離液：ＴＢＭＥ＋０．１％のＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍまたは２８０ｎｍ、室温のカラム、溶離液は試料溶媒として使用した。
【０１４５】
方法Ｉ：カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）、溶離液：ＴＢＭＥ／エタノール（９８：２ｖ／ｖ）＋０．１％のＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍまたは２８０ｎｍ、室温のカラム、溶離液は試料溶媒として使用した。
【０１４６】
方法J：カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）、溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＩＰＡエタノール（３：１：１ｖ／ｖ）＋０．１％のＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍまたは２８０ｎｍ、室温のカラム、溶離液は試料溶媒として使用した。
【０１４７】
方法Ｋ：カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）、溶離液：ＴＢＭＥ／メタノール（９８：２ｖ／ｖ）＋０．１％のＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍまたは２８０ｎｍ、室温のカラム、溶離液は試料溶媒として使用した。
【０１４８】
方法Ｌ：カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）、溶離液：ＴＢＭＥ／メタノール（９８：２ｖ／ｖ）＋０．１％のＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍまたは２８０ｎｍ、室温のカラム、溶離液は試料溶媒として使用した。
【０１４９】
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００機器（分取ポンプ１２００および紫外線多波長検出器１２００）で、手動注入により分取ＨＰＬＣ精製を行った。使用したクロマトグラフィカラムは、用いる溶離液系の種類すなわち低ｐＨまたは高ｐＨ条件に応じて、Ｗａｔｅｒｓ社製Ｓｕｎｆｉｒｅ（５μｍ、Ｃ１８、１９×１００ｍｍ）またはＸＢｒｉｄｇｅ（５μｍ、Ｃ１８、１９×１００ｍｍ）であった。
【０１５０】
高ｐＨのＨＰＬＣ精製では、溶離液は典型的に、溶液Ａ（０．０４Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液＋０．１％の濃ＮＨ４ＯＨ）および溶液Ｂ（ＭｅＣＮ）との混合物で構成されていた。グラジエントを、精製した各試料中の不純物プロファイルに応じて調整し、それにより、不純物と所望の化合物を十分に分離することができた。
【０１５１】
高ｐＨのＨＰＬＣ精製が十分な純度を提供しなかったまれなケースでは、低ｐＨのＨＰＬＣを適用した。低ｐＨのＨＰＬＣ精製には、溶離液は典型的に、溶液Ａ（０．１％ＴＦＡ水溶液）と溶液Ｂ（ＭｅＣＮ）との混合物で構成した。グラジエントを、精製した各試料中の不純物プロファイルに応じて調整し、それにより、不純物と所望の化合物を十分に分離することができた。ＴＦＡを、液−液抽出によって溶媒を留去した分画から除去した。
【０１５２】
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００機器（分取ポンプ１２００および紫外線多波長検出器１２００）で、手動注入によりキラル分取ＨＰＬＣ精製を行った。使用したキラルカラムは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（５μｍ、２０×２５０ｍｍ）、またはＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（５μｍ、１０×２５０ｍｍ）であった。全てのキラルＨＰＬＣ法をアイソクラティックモードで用いた。溶離液混合物は、最良のキラル分離が得られた分析キラルＨＰＬＣ実験（上記を参照）に基づいて選択した。
【０１５３】
Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ３００機器で１Ｈ（３００ＭＨｚ）、１９Ｆ（２８２ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）スペクトルを記録した。化学シフトは１００万分の１（ｐｐｍ、単位：δ）で表す。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で表す。ＮＭＲスペクトルで観察された多重度の省略形は、以下のとおりである：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広い）。
【０１５４】
溶媒、試薬および出発物質を、特に定めがない限り、市販の販売業者から購入して受け取ったものをそのまま使用した。
【０１５５】
以下の略語を使用する。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｐｄ：化合物
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＭＢ：２，４−ジメトキシベンジル
ＤＭＢ−ＣＨＯ：２，４−ジメトキシベンズアルデヒド
ＤＰＰ：ジフェニルフォスフィラミド
ｅｅ：鏡像異性体過剰率
ｅｑ：当量
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＩＰＡ：イソ−プロパノール
Ｌ：リットル
ＭｅＯＨ：メタノール
μＬ：マイクロリットル
ｍｇ：ミリグラム
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｉｎ：分
Ｐ：ＨＰＬＣ−ＭＳで測定した２５４ｎｍまたは２１５ｎｍでのＵＶ純度
ＰＭＢ：４−メトキシベンジル
rt：室温
ＳＥＳ：２−トリメチルシリルエタンスルホニル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ
【０１５６】
以下に記載する中間体および化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて命名した。
【０１５７】
Ｉ．ラセミ合成
Ｉ．１．ラセミ合成のための一般的な合成スキーム
ラセミ生成物合成を表すスキーム１に記載されている方法論を用いて、本発明の化合物を合成してよい。その後、キラル分離のために、ラセミ生成物をキラルＨＰＬＣに供してよい。
【化６３】
2018118988.tif 000076
【０１５８】
一般的な合成スキームは、以下の工程を含む。
【０１５９】
工程１：ＤＭＢ保護ケトピペラジン１．１を、メーヤワイン試薬（Ｅｔ３ＯＢＦ４）を用いてイミノエーテル１に変換した。
【０１６０】
工程２：続いて、エステル２．）をアシルヒドラジド２に変換した。エステル２．２を酸２．１のエステル化によって得てもよい。
【０１６１】
工程３：アシルヒドラジド２とイミノエーテル１との脱水環化により、保護されたトリアゾロピペラジン３．１を得た。その後、３．１を酸分解脱保護に供して３を得た。該当する場合、Ｒ５’からＲ５を導入して（３’）を得た。
【０１６２】
工程４：このようにして得られたトリアゾロピペラジン中間体３（または３’）を、適当な酸塩化物４．１との反応によりアシル化して、一般式４によって表わされるラセミ最終標的構造を得た。Ｒ４’がエステル基といった還元基を含有する場合、任意で、Ｒ４は、例えば、Ｒ４’の還元により変換してもよい。その後、分取キラルＨＰＬＣを用いた精製により、キラル化合物４’を得た。
【０１６３】
Ｉ．２．工程１：保護およびイミノエーテル１への変換
方法Ａ：ＤＭＢ保護ケトピペラジン１．１のイミノエーテル１への変換
方法Ａは、ＤＭＢ保護基によるイミノエーテル中間体１の合成のために使用される手順であり、以下に詳述する。
【化６４】
2018118988.tif 000077
【０１６４】
方法Ａを、Ｒ４’がＭｅである中間体１ａの合成によって例示する。
【０１６５】
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エトキシ−６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジン１ａの合成
【化６５】
2018118988.tif 000078
【０１６６】
炉内乾燥（１１５°Ｃ）した炭酸ナトリウム（１８．６ｇ、９８ｍｍｏｌ、２．２５当量）を５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。丸底フラスコをＡｒで充填した後、ゴム製セプタムで蓋をした。無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の４−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペラジン−２−オン１．１ａの溶液（２０．６ｇ、７８ミリモル、1当量）を添加し、その後トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１８．６ｇ、９８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を一度に添加した。その後、反応混合物をさら１時間、室温で攪拌して、該反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗化合物を、その後、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）で精製し、橙色の油状物として所望の生成物（１ａ）を得た。収率：１３．２ｇ、５８％。ＬＣＭＳ：Ｐ＝９３％、保持時間＝１．８分、（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）＋：３１１、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄ，ＪＡＢ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，ＪＡＢ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６７】
Ｉ．３．工程２：アシルヒドラジド２の形成
方法Ｂ：アシルヒドラジド２
方法Ｂは、アシルヒドラジド２の合成のために使用される手順であり、以下に詳述する。
【化６６】
2018118988.tif 000079
【０１６８】
濃縮器を備えた丸底フラスコにおいて、エステル２．２（１当量）を無水エタノールに溶解し、室温から還流の範囲の温度を用いてヒドラジン水和物（１．２〜２０当量、好ましくは１．５〜１０当量）で処理した。反応混合物を室温にした後、溶液を減圧濃縮する。市販のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）の混合物を用いて同時蒸発を行い、残留水を除去してもよい。残留物をその後シリカパッド上で再結晶化および／または沈殿もしくは精製させて２を得る。
【０１６９】
Ｉ．４．工程３：トリアゾロピペラジン３に導く脱水環化
方法Ｃ：脱水環化および酸分解
方法Ｃは、トリアゾロピペラジン３の合成のために使用される手順であり、以下に詳述する：
【化６７】
2018118988.tif 000080
【０１７０】
工程１：濃縮器を備えた丸底フラスコの中で、イミノエーテル１（１当量）を無水メタノールに溶解し、ここに、２（１当量）を一度で添加した。得られた溶液を還流下で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温にし、揮発性物質を減圧下で除去する。次いで、粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物３．１を得た。
【０１７１】
工程２：ＤＣＭを含有する丸底フラスコに３．１（１相当）を添加する。そして、ＴＦＡ（５〜７５当量）を室温で反応混合物に添加する。３０分間の撹拌の後、混合物は濃縮する。その後、ＤＣＭを残留物に添加し、得られたものを飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄する。水層をＤＣＭで２回抽出し、有機層を塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗製３を得る。粗製３をさらに精製せずに、次の工程で直接使用してもよい。
【０１７２】
一実施形態では、同様に使われる代替的な検査は、上で得られた乾燥した残留物を、撹拌しながら４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０当量）によって室温で処理することを伴う。５分後、Ｅｔ２Ｏを添加して沈殿を促進した。この沈殿物を真空中で濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空中で乾燥して、塩酸塩として３を得た。
【０１７３】
別の実施形態では、ＨＣ１を、工程２で使用することができる：１，４−ジオキサン（３〜２０当量）中の４Ｍ  ＨＣ１溶液を、市販のイソプロパノールまたはエタノール中の３．１（1当量）の溶液に一度に添加する。反応混合物を６０℃で撹拌する。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１〜１０時間）によってモニターして完全に変換された後に、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、氷浴でさらに０℃まで冷却する。その後すぐに、Ｅｔ２Ｏを添加した。１５〜３０分間撹拌した後、沈殿物を濾過し、真空乾燥して、塩酸塩として３を得た。
【０１７４】
備考：Ｒ５’≠Ｒ５＝Ｈの場合、
直接的トリフルオロメチル化または直接的ジフルオロメチル化を介してトリフルオロ−またはジフルオロメチルなどの基の導入（Ｊｉ  Ｙ．ら．，ＰＮＡＳ，２０１１，１０８（３５），１４４１１−１４４１５、Ｆｕｊｉｗａｒａ  Ｙ．ら．，ＪＡＣＳ，２０１２，１３４，１４９４−１４９７）を行ってもよい。
【０１７５】
Ｉ．５．工程４：最終生成物に導くアシル化
方法Ｄ：アシル化およびキラルＨＰＬＣ精製
方法Ｄは、一般式Ｉの（Ｒ）−鏡像異性体４’化合物を得るラセミ生成(4)の合成およびその精製のために使用される手順である。方法Ｄについて以下に詳述する：
【化６８】
2018118988.tif 000081
【０１７６】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗製３（１当量）の溶液に、４．１（１．１７〜１．３相当）を室温で添加し、次いでＮ−メチルモルホリン（１〜３．５当量）を、１５秒以上かけて滴下した。反応混合物を室温で１〜３０分間撹拌し、乳白色の懸濁液を１Ｍ  ＨＣｌ溶液中に注ぎ入れる、あるいはＤＣＭで直接希釈する。水相をＤＣＭで抽出する。有機相を１つにまとめ、１ＭのＮａＯＨ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。残留物をＤＣＭとＥｔ２Ｏにおいて可溶化し、ゆっくりと添加して沈殿を誘導する。固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、４を得た。または残留物を、沈殿前にシリカゲルで予め精製するか、またはシリカゲルのみで精製する。
【０１７７】
置換基Ｒ４’は、適用可能な場合、その後、Ｒ４に変換してもよい。このような変換の一例は、Ｒ４が、Ｒ４’＝−ＣＨ２ＣＯ２アルキルの還元によって得たヒドロキシ基である化合物１２の合成によって例示される。
【０１７８】
無水ＴＨＦ中の４（1当量）の溶液に、−４０℃で、ＬＡＨ（1当量）を添加し、反応混合物を５〜３０分間−４０℃で攪拌し、１ＭのＮａＯＨ溶液で混合物を失活させる。得られた混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機相を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させる。残留物を４’’を、次いでシリカゲルで精製する。
【０１７９】
対応するキラル（Ｒ）−化合物４’を得るために、上記の方法に従うキラル分取ＨＰＬＣにより、化合物４または４’’を精製してもよい。化合物４、４’’および４’は本発明の式Ｉの化合物である。
【０１８０】
ＩＩ．キラル合成
ＩＩ．１．キラル合成のための一般的な合成スキーム
スキーム７に記載されている本発明のキラル処理を用いて、本発明のキラル化合物を合成してもよい。
【化６９】
2018118988.tif 000082
【０１８１】
キラルケトピペラジンＢを「ＰＧ」保護基で保護し、ＰＧ保護されたキラルケトピペラジンＣを得た。ＰＧ保護されたキラルケトピペラジンＣを、メーヤワイン試薬（Ｅｔ３ＯＢＦ４）を用いてイミノエーテルＤに変換した。アシルヒドラジドＥとイミノエーテルＤとの縮合反応を加熱条件下、メタノール中で行い、ＰＧ保護されたピペラジンＦを得、その後、これを脱保護して、式Ｇの化合物を得た。
【０１８２】
一実施形態では、保護基ＰＧがＤＭＢの場合、ＤＭＢ基脱保護工程（ＦからＧへ）をＤＣＭ中のＴＦＡを用いて室温で行った後、ＴＦＡ塩をＨＣｌと交換するか高ｐＨで抽出するかのいずれか一方により、遊離ピペラジンＧを回収する。
【０１８３】
該当する場合、Ｒ５はＧのＲ５’から導入されて、Ｇ’を得た。
【０１８４】
適当な酸塩化物ＨでＧまたはＧ’のアシル化により、典型的に＞９０％の鏡像異性体過剰率（キラルＨＰＬＣ）の式Ｉの（Ｒ）−鏡像異性体を得た。該当する場合、次にＩのＲ４’を修飾してＲ４を得て、Ｉ’を得た。
【０１８５】
該当する場合、ＩまたはＩ’のＲ５’’をその後修飾してＲ５を得て、Ｉ’’またはＩ’’’をそれぞれ得た。
【０１８６】
ＩＩ．２．工程１：ケトピペラジンＢの保護
ＩＩ．２．１．保護されたケトピペラジンＣ１を得るためのアリルを用いたケトピペラジンＢの保護
【化７０】
2018118988.tif 000083
【０１８７】
アリル保護は中間体（Ｒ）−４−アリル−３−メチルピペラジン−２−オン（すなわち、Ｒ４’がＭｅである化合物Ｃ１）の合成で例示される。
【０１８８】
室温で市販の無水ＴＨＦ（４４ｍＬ）中の（Ｒ）−３−メチルピペラジン−２−オン（０．５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を添加した。３−ブロモプロプ−１−エン（０．４１ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を１４時間還流下で攪拌した。
【０１８９】
反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物を水（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）で可溶化した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮し、黄色油状物４６０ｍｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲの分析によって、所望の生成物が明らかに主生成物であることが示された。次の工程で粗製をそのまま使用した。
【０１９０】
ＬＣＭＳ：Ｐ＞９０％、保持時間＝０．２分、（Ｍ＋Ｈ）＋：１５５．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．２（ｍ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），５．３（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，３Ｈ），３．３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ）。
【０１９１】
ＩＩ．２．２．保護されたケトピペラジンＣ２を得るためＤＰＰを用いたケトピペラジンＢの保護
【化７１】
2018118988.tif 000084
【０１９２】
ＤＰＰ保護は、中間体（Ｒ）−４−（ジフェニルホスホリル）−３−メチルピペラジン−２−オン（すなわち、Ｒ４’がＭｅである化合物Ｃ２）の合成により例示される。
【０１９３】
室温のアルゴン雰囲気下で市販の無水ＤＣＭ（９ｍＬ）中の（Ｒ）−３−メチルピペラジン−２−オン（０．５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスフィン酸クロリド（０．８４ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（１．２ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を７２時間還流下で攪拌した。
【０１９４】
反応混合物を濃縮し、粗化合物をその後、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１）で精製し、無色の油状物として所望の生成物を得た。収率：０．５４ｇ、８８％。ＬＣＭＳ：Ｐ＝９８％、保持時間＝２．０分、（Ｍ＋Ｈ）＋：３１５、キラルＨＰＬＣ保持時間＝２６．７分、ｅｅ＝９９．４％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９（ｍ，４Ｈ），７．５（ｍ，６Ｈ），６．１（ｂｓ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ）。
【０１９５】
ＩＩ．２．３．保護されたケトピペラジンＣ３を得るためＢｏｃを用いたケトピペラジン（Ｂ）の保護
【化７２】
2018118988.tif 000085
【０１９６】
Ｂｏｃ保護は、中間体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（すなわち、Ｒ４’がＭｅである化合物Ｃ３）の合成により例示される。
【０１９７】
０℃の市販の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−メチルピペラジン−２−オン（０．３３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７７ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温に到達させ、１時間撹拌した。
【０１９８】
反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解して、ＨＣｌ  ０．５Ｍ（９０ｍＬ）および塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗化合物を、次いで、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１）で精製し、無色の油状物として所望の生成物を得た。収率：０．４５ｇ、３３％。ＬＣＭＳ：Ｐ＝９８％，保持時間＝１．９分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２１５、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．３（ｂｓ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．３−３．１（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０１９９】
ＩＩ．２．４．保護されたケトピペラジンＣ４を得るためＳＥＳを用いたケトピペラジンＢの保護
【化７３】
2018118988.tif 000086
【０２００】
ＳＥＳ保護は、中間体（Ｒ）−３−メチル−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ピペラジン−２−オン（すなわち、Ｒ４’がＭｅである化合物Ｃ4）の合成により例示される。
【０２０１】
室温のアルゴン雰囲気下で市販の無水ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−メチルピペラジン−２−オン（０．２５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリメチルシリル）エタンスルホニルクロリド（０．４４ｍｌ、２．３０ｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（０．４５ｍＬ  ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１６時間撹拌した。
【０２０２】
反応混合物を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗化合物を、次いで、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１）で精製し、無色の油状物として所望の生成物を得た。収率：０．０８ｇ、１３％。ＬＣＭＳ：Ｐ＝９５％、保持時間＝２．１分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２７９、キラルＨＰＬＣ保持時間＝７．２分、ｅｅ＝９９．６％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．１（ｂｓ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ），１．０（ｍ，２Ｈ），０．１（ｓ，９Ｈ）。
【０２０３】
ＩＩ．３．工程２：イミノエーテルＤへの変換
方法Ｅ：イミノエーテルへの変換
一般的な方法Ｅは、中間体Ｄの合成のために使用される手順である。
【化７４】
2018118988.tif 000087
【０２０４】
方法Ｅは中間体（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エトキシ−６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンＤ５−１（すなわち、ＰＧがＤＭＢであり、Ｒ４’がＭｅである化合物（Ｄ））の合成により例示される。対応するＤＭＢ−保護ケトピペラジンＣ５は市販されている。
【０２０５】
炉内乾燥（１１５°Ｃ）した炭酸ナトリウム（２．４８ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ、２．２５当量）を丸底フラスコに入れた。丸底フラスコをＡｒで充填した後、ゴム製セプタムで蓋をした。無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペラジン−２−オンＣ−１（２．７５ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ、１当量）溶液を添加し、続いて新たに調製したトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２．４８ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を一度に添加した。その後、反応混合物を４５分間〜１時間さらに室温で攪拌し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色の油状物３．１ｇを得た。粗化合物をその後、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９９：１）で精製し、淡黄色油状物として所望の生成物Ｄ−１を得た。収率：１．４４ｇ、４８％。ＬＣＭＳ：Ｐ＝９５％、保持時間＝１．８分、（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋：３１１、キラルＨＰＬＣ保持時間＝１２．３分、ｅｅ＞９７％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｄ，ＪＡＢ＝１４．０，１Ｈ），３．４６（ｄ，ＪＡＢ＝１４．０，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）。
【０２０６】
反応混合物を、代替的に塩水で処理してもよい。約２０分撹拌した後、追加の水およびＤＣＭを添加し、相を分離させた。そして、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗化合物をシリカゲル上で精製した。
【０２０７】
方法Ｅを中間体（Ｒ）−１−アリル−５−エトキシ−６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジン（すなわち、ＰＧが、アリルであり、およびＲ４’がＭｅである化合物Ｄ１）の合成によりさらに例示する。
【０２０８】
０℃のＤＣＭ（７．６ｍＬ）中の（Ｒ）−４−アリル−３−メチルピペラジン−２−オン（０．３５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、炭酸ナトリウム（０．５４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、２．２５当量）を一度に添加し、続いて市販のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．５４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．２５当量）を一度に添加した。その後、反応混合物を４５分間室温でさらに攪拌し、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をさらにＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗化合物は、次いで、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）で精製し、無色の油状物として所望の生成物を得た。収率：０．１９ｇ、４６％。ＬＣＭＳ：Ｐ＝９５％、保持時間＝１．５分、（Ｍ＋Ｈ）＋：１８３、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．９（ｍ，１Ｈ），５．２（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ）。
【０２０９】
以下の中間体もまた、その目的のための試薬から調製した。
【０２１０】
収率４４％の（Ｒ）−（３−エトキシ−２−メチル−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−イル）ジフェニルホスフィンオキシド。ＬＣＭＳ：Ｐ＝９８％、保持時間＝２．０分、（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋：３６１。キラルＨＰＬＣ保持時間＝４．８分、ＥＥ＝９９．４％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９（ｍ、４Ｈ）、７．５（ｍ、６Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、３Ｈ）、１．２（ｍ、３Ｈ）。
【０２１１】
収率６８％の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシ−２−メチル−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。ＬＣＭＳ：Ｐ＝９８％、保持時間＝１．８分、（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋：２６１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．３（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｓ、９Ｈ）、１．３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１２】
収率６８％の（Ｒ）−５−エトキシ−６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピラジン。ＬＣＭＳ：Ｐ＝７０％、保持時間＝２．０分、（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋：３２５。キラルＨＰＬＣ保持時間＝４．８分、ｅｅ＝９７．３％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．３（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、３Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、３Ｈ）、１．３（ｍ、３Ｈ）、１．０（ｍ、２Ｈ）、０．０（ｓ、９Ｈ）。
【０２１３】
ＩＩ．４．工程３：Ｆに導く脱水環化
方法Ｆ：脱水環化
一般的な方法Ｆは、キラルトリアゾロピペラジン中間体Ｆの合成に使用される一般的な手順である。
【化７５】
2018118988.tif 000088
【０２１４】
濃縮器を備えた丸底フラスコの中で、イミノエーテルＤ（１当量）を無水メタノールに溶解し、ここに、Ｅ（１当量）を一度で添加した。得られた溶液を５５℃から７０℃の範囲の温度で６時間から８時間の間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣ分析でモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物Ｆを得た。
【０２１５】
本発明の実施形態では、粗化合物は、反応混合物の冷却中に沈殿する。この場合、沈殿物を５時間メタノール中で、室温で撹拌した後濾過し、メタノールで洗浄し、炉内乾燥する。
【０２１６】
脱水環化を、中間体（Ｒ）−５−（７−アリル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（すなわち、ＰＧがアリル、Ｒ４’がＭｅ、Ｘ１がＮ、Ｘ２がＳ、およびＲ５’がメチルである化合物Ｆ１）の合成により例示する。
【０２１７】
室温の（Ｒ）−１−アリル−５−エトキシ−６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジン（０．１４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボヒドラジド（０．１２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物は、市販の無水メタノール（０．７７ｍＬ）で希釈して、完全に可溶化させ、得られた混合物を６０℃に１６時間加熱した。
【０２１８】
そして、反応混合物を室温に到達させ、溶媒を減圧（１−２ｍｂａｒ）下で除去した。粗残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）内で溶解し、そのようにして得られた有機相をＮａＯＨ（１Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄した。そして、有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧（１−２ｍｂａｒ）濃縮し、黄色固体として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：Ｐ＝９５％、保持時間＝１．６分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２７７、キラルＨＰＬＣ保持時間＝２１．６分、ｅｅ＝９８．９％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．９（ｍ，１Ｈ），５．３（ｍ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ）．
【０２１９】
以下の中間体もまた、その目的のための試薬から調製した。
【０２２０】
収率３１％（反応時間：４８時間およびシリカゲル精製（ＥｔＯＡｃ））の（Ｒ）−（８−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ジフェニルホスフィンオキシド）。ＬＣＭＳ：Ｐ＝９６％，保持時間＝２．２分、（Ｍ＋Ｈ）＋：４３７、キラルＨＰＬＣ保持時間＝７．５分、ｅｅ＝９８．３％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９（ｍ，４Ｈ），７．５（ｍ，６Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．８（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２１】
収率８３％（反応時間：４８時間）の（Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。ＬＣＭＳ：Ｐ＝９７％，保持時間＝２．３分、（Ｍ＋Ｈ）＋：３３７、キラルＨＰＬＣ保持時間＝１９．４分、ｅｅ＝９５．１％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．７（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ）。
【０２２２】
収率２８％（反応時間：４８時間）の（Ｒ）−３−メチル−５−（８−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾール［４、３−ａ］ピラジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール。ＬＣＭＳ：Ｐ＝４０％，保持時間＝２．５分、（Ｍ＋Ｈ）＋：４０１、キラルＨＰＬＣ保持時間＝７．１分、ｅｅ＝９２．４％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．９（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，３Ｈ），１．０（ｍ，２Ｈ），０．０（ｓ，９Ｈ）。
【０２２３】
ＩＩ．５．工程４：ＰＧ−脱保護
上記の保護基（ＰＧｓ）の脱保護の方法は当業者に周知である。例として、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”：
−アリル：第四版８０６頁、
−ＤＰＰ：第四版８４４頁、
−Ｂｏｃ：第四版７２５頁、
−ＳＥＳ：第四版８５４頁
を参照されたい。
【０２２４】
方法Ｇ：ＤＭＢ脱保護−ＴＦＡ／ＤＣＭ
【化７６】
2018118988.tif 000089
【０２２５】
ＤＭＢ脱保護はＴＦＡを用いて行ってもよい。
【０２２６】
（シリカゲル上の精製したＦとは反対に）粗製あるいは沈殿したＦを使用する場合、脱保護の前に以下のように予備洗浄を行った：ＦをＤＣＭに溶解し、残っているＥを除去するために任意で１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。ＤＣＭ抽出物をその後硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過ケークをＤＣＭで洗浄した。
【０２２７】
Ｆを、ＤＣＭで希釈して、ＴＦＡ（７．６当量）をＦのＤＣＭ溶液に室温で添加した。混合物を２時間〜２時間３０分室温で攪拌した。脱保護の完了をＨＰＬＣでモニターした。水を添加し、混合物を３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケークを水とＤＣＭで洗浄した。濾液層は分離した。水層のｐＨを、４ＭのＮａＯＨを添加することで１２〜１３に調整した。そして、塩化ナトリウムを添加し、水溶液をＤＣＭで抽出した。Ｇを含むＤＣＭ抽出物を濃縮し、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２２８】
ＩＩ．６．トリアゾロピペラジンＧにおけるＲ5’からＲ5への任意の変換
【化７７】
2018118988.tif 000090
【０２２９】
置換基Ｒ5を、該当する場合、Ｒ5’から導入してもよい（特にＲ5’＝Ｈの場合）。そのような変換の一例を、Ｒ5がトリフルオロメチルである、中間体Ｇ’の合成によって例示する。
【０２３０】
ＤＣＭ／水（３／１）中のＧ（１当量）の溶液に、室温でトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（３当量）および２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（５当量）を添加する。反応混合物を撹拌せず、室温で放置する。ＨＰＬＣ−ＭＳにより変換をモニターし、必要に応じて、各試薬を余分に添加することができる。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、４Ｍの水酸化ナトリウム飽和溶液で失活させる。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。残留物をシリカゲルで精製し、あるいは次の工程で粗製のまま使用する。
【０２３１】
このような変換のさらなる例を、Ｒ５がジフルオロメチルである、中間体Ｇ’の合成によって例示する：
【０２３２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＧ（Ｒ５’＝Ｈ）（Ｒ）−５−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン３−イル）−１，２，４−チアジアゾール（０．２９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびビス（ジフルオロメチルスルフィニルオキシ）亜鉛（０．６７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（０．０９ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（０．７７ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。
【０２３３】
変換によってそれ以上ビス（ジフルオロメチルスルフィニルオキシ）亜鉛が増えない場合（ＨＰＬＣ−ＭＳモニタリング）、２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパンを室温で激しく撹拌しながら（（１．００１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）と（０．７７３ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）をそれぞれ３回続けて）添加した。
【０２３４】
計４日後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、泡立ちが観察されなくなるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ３固体で慎重に失活させた。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液の相を分離した。水相をセライトパッドで再び濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗化合物を、その後、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１）で精製し、無色の油状物として所望の生成物を得た。収率：０．０３ｇ、１０％。ＬＣＭＳ：Ｐ＝９７％、保持時間＝１．８分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２７３、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝５３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），１．７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１１３．５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５３．５Ｈｚ，２Ｆ）。
【０２３５】
ＩＩ．７．工程５：生成物Ｉに導くアシル化
方法Ｈ：アシル化ＮＭＭ／ＤＣＭ
一般的な方法Ｈは、本発明の式Ｉの（Ｒ）−鏡像異性体の合成に使用される一般的な手順である。
【化７８】
2018118988.tif 000091
【０２３６】
無水ＤＣＭ中の粗製ＧまたはＧ’（1当量）の溶液に、０°ＣでＨ（１．３当量）を添加し、Ｎ−メチルモルホリン（２．２当量）を１５秒間かけて滴下した。反応混合物を１０分間室温で撹拌し、乳白色の懸濁液を１ＭのＨＣｌに注いだ。水相をＤＣＭで抽出した。有機相をまとめ、１ＭのＮａＯＨ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（Ｒ）−Ｉを得た。
【０２３７】
％ｅｅの測定から、検出可能なラセミ化が、酸化水分解脱保護およびＮ−アシル化工程の間に起こらないことが確認された。
【０２３８】
方法I：アシル化−二相性の条件
あるいは、反応は、二相条件下で行ってもよい。
【０２３９】
この場合、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を室温で、ＧまたはＧ’（1当量）のＤＣＭスラリーに添加した。Ｈ（1当量）を添加し、混合物を室温で約２０分から一晩の間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣによりモニターした。層を分離し、ＤＣＭ相を水で洗浄した。ＤＣＭ抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ＤＣＭで濾過ケークを洗浄した。そして、ＤＣＭ抽出物を濃縮した。ＴＢＭＥを添加し、得られたスラリーを室温で一晩撹拌した。固体を濾過により回収し、ＴＢＭＥで洗浄し、吸引乾燥した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製してもよい。
【０２４０】
％ｅｅの測定から、検出可能なラセミ化が、酸化水分解脱保護およびＮ−アシル化工程の間に起こらないことが確認された。
【０２４１】
置換基Ｒ４’を、その後、適用可能な場合、Ｒ４に変換してもよい（ラセミ体の合成を参照）。
【０２４２】
ＩＩ．８．生成物Ｉ／Ｉ’からＩ’’／Ｉ’’’に導く任意のさらなる変換
化合物４５：Ｒ５”＝1−（（ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチルである化合物Ｉ／Ｉ’から、アルコキシの周知のｔｅｒｔ-ブチルアモニウムフッ化物ＴＢＤＰＳ脱保護を適用し、脱保護後のアルコールのＤＡＳＴのフッ素化を行い、ラセミ化合物４５へと導いた。４５−１と４５−２を得るために、両方のジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣでの精製により分離することができる。
【０２４３】
化合物４３：Ｒ５"＝１−（（ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチルである化合物Ｉ／Ｉ’から、アルコキシの周知のｔｅｒｔ-ブチルアモニウムフッ化物ＴＢＤＰＳ脱保護を適用し、続いてデス・マーチン酸化をし、その後、脱保護後のケトンのＤＡＳＴフッ素化を行い、化合物４３へと導いた。
【０２４４】
ＩＩＩ．化学的特性評価
化合物１：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：％ｅｅ＝９９．０、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｄ，３Ｈ）。
【０２４５】
化合物２：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）：％ｅｅ＝９８．０、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），１．８（ｄ，３Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−９８．５。
【０２４６】
化合物３：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：％ｅｅ＞９９．８、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，４Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｄ，３Ｈ）。
【０２４７】
化合物４：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：％ｅｅ＝９９．０、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６（ｍ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｄ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−９８．４。
【０２４８】
化合物５：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：％ｅｅ＝９９．０、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｄ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−９８．４。
【０２４９】
化合物６：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：％ｅｅ＝９９．５、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），５．７（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．８（ｄ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−９６．２。
【０２５０】
化合物７：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：％ｅｅ＝９８．９、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．８（ｄ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−７５．８。
【０２５１】
化合物８：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：％ｅｅ＝９９．０、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１（ｍ，２Ｈ），６．２（ｍ，１Ｈ），５．３−５．０（ｍ，２Ｈ），４．３−３．６（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−４９．４，−７２．０，−７７．４。
【０２５２】
化合物９：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：％ｅｅ＝９９．４、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３（ｍ，３Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｔｄ，１Ｈ），３．６（ｔｄ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｄ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−７２．１，−７４．４。
【０２５３】
化合物１０：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：％ｅｅ＝９９．０、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２（ｍ，１Ｈ），６．２（ｍ，１Ｈ），５．２−５．０（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．９−３．４（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−５４．２，−５６．３，−６７．１，−７２．８。
【０２５４】
化合物１１：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）：％ｅｅ＞９９．８、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），６．１（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，１Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−９７．９。
【０２５５】
化合物１２：化合物１１のラセミ化合物である。
【０２５６】
化合物１３：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）：％ｅｅ＝９８．７、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．８（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｔｄ，１Ｈ），３．６（ｔｄ，１Ｈ），２．９（ｑ，２Ｈ），１．８（ｄ，３Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−９８．７。
【０２５７】
化合物１４：化合物５のラセミ化合物である。
【０２５８】
化合物１５：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）：％ｅｅ＞９９．８、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｔｄ，１Ｈ），３．６（ｔｄ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｄ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−９６．２。
【０２５９】
化合物１６：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５−７．３（ｍ，４Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｔｄ，１Ｈ），３．６（ｔｄ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｄ，３Ｈ）。
【０２６０】
化合物１７：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｔｄ，１Ｈ），３．６（ｔｄ，１Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），１．８（ｄ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１０１．２。
【０２６１】
化合物１８：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，１Ｈ），７．０−６．９（ｍ，２Ｈ），６．２（ｍ，１Ｈ），５．２−４．９（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．０−３．７（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−９５．７，−１０２．５。
【０２６２】
化合物１９：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４（ｍ，４Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｔｄ，１Ｈ），３．６（ｔｄ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．７（ｄ，３Ｈ）。
【０２６３】
化合物２０：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：％ｅｅ＝９６．８、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，５Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｔｄ，１Ｈ），３．６（ｔｄ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｄ，３Ｈ）。
【０２６４】
化合物２１：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｔｄ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｄ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−６０．１。
【０２６５】
化合物２２：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）：％ｅｅ＞９９．７、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．２−２．０（ｍ，２Ｈ），１．１（ｍ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−９８．４。
【０２６６】
化合物２３：化合物２２のラセミ化合物である。
【０２６７】
化合物２４：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｄ）：％ｅｅ＝９５．５、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．１−２．０（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．０（ｍ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−９８．２。
【０２６８】
化合物２５：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｔｄ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．５（ｔｄ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．８（ｄ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−７６．３。
【０２６９】
化合物２６：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４−７．２（ｍ，４Ｈ），６．３（ｍ，１Ｈ），５．３−４．８（ｍ，２Ｈ），４．３−３．８（ｍ，１Ｈ），３．５−３．４（ｍ，１Ｈ），２．７（２ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），１．７（２ｓ，  ３Ｈ）。
【０２７０】
化合物２７：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｔｄ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．５（ｔｄ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｄ，３Ｈ）。
【０２７１】
化合物２８：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：％ｅｅ＝９６．１、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｔｄ，１Ｈ），３．５（ｔｄ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），１．７（ｄ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−９８．３。
【０２７２】
化合物２９：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）：％ｅｅ＝９９．０、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｔｄ，１Ｈ），３．６（ｔｄ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｄ，３Ｈ）。
【０２７３】
化合物３０：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）：％ｅｅ＝９８．２、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），４．８（ｄｄ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．３（ｔｄ，１Ｈ），３．６（ｔｄ，１Ｈ），２．９（ｑ，２Ｈ），１．８（ｄ，３Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ）。
【０２７４】
化合物３１：化合物１０のラセミ化合物である。
化合物３２：化合物９のラセミ化合物である。
化合物３３：化合物８のラセミ化合物である。
化合物３４：化合物７のラセミ化合物である。
化合物３５：化合物６のラセミ化合物である。
化合物３６：化合物４のラセミ化合物である。
化合物３７：化合物３のラセミ化合物である。
化合物３８：化合物１のラセミ化合物である。
化合物３９：化合物２のラセミ化合物である。
化合物４０：化合物１３のラセミ化合物である。
【０２７５】
化合物４１：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）：％ｅｅ＝９９．７、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｔｄ，１Ｈ），３．６（ｔｄ，１Ｈ），１．８（ｄ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−６２．９，−９８．７。
【０２７６】
化合物４２：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）：％ｅｅ＝９７．４、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），６．８（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝５３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），），４．３（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），１．８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１０５．２（ｓ，１Ｆ），−１１３．４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５３．４Ｈｚ，２Ｆ）。
【０２７７】
化合物４３：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：％ｅｅ＝９６．３、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），４．８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｄｔ，Ｊ＝４．２，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−８８．３（ｑ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，２Ｆ），−１０５．０（ｓ，１Ｆ）。
【０２７８】
化合物４４：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：％ｅｅ＝９８．６、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），１．８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−６１．１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｆ），−１０５．０（ｓ，１Ｆ）。
【０２７９】
化合物４５：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：％ｅｅ＝９８．５、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），１．９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１０５．０（ｓ，１Ｆ），−１７５．０（ｍ，１Ｆ）。
【０２８０】
化合物４５−１：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：％ｅｅ＝９９．２、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），１．９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１０５．０（ｓ，１Ｆ），−１７５．０（ｍ，１Ｆ）。
【０２８１】
化合物４５−２：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５、キラルＨＰＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：％ｅｅ＝９１．７、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），１．９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１０５．０（ｓ，１Ｆ），−１７５．０（ｍ，１Ｆ）。
【０２８２】
生物学実施例
機能アッセイ
ヒトＮＫ−３受容体を用いたエクオリンアッセイ
細胞内カルシウムレベルの変化は、Ｇタンパク質共役受容体活性の認識されている指標である。本発明の化合物がＮＫＡ−媒介ＮＫ−３受容体活性化を阻害する効能を、インビトロエクオリン機能アッセイにより評価した。このアッセイのために、ヒトＮＫ−３受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣組み換え細胞および発光タンパク質アポエクオリンをコード化する構築物を使用した。補因子セレンテラジンの存在下で、アポエクオリンは、細胞内（細胞質）遊離カルシウムの量に比例する測定可能な発光を放出する。
【０２８３】
拮抗薬試験
本発明の化合物（様々な濃度）を細胞と共にプレインキュベートし（３分）、次いで、ＥＣ８０（３ｎＭ）に相当する最終濃度で参照作動薬（ＮＫＡ）を添加し、その後の９０秒間にわたって放射光を記録する（Ｈａｍａｍａｔｓｕ社製ＦＤＳＳ６０００）ことによって、本化合物の拮抗薬活性を測定する。放射光の強度を、リーダー（ｒｅａｄｅｒ）ソフトウェアを用いて積分する。ニューロキニンＡの添加に対する発光反応の濃度依存的阻害に基づいて、化合物の拮抗薬活性を測定する
【０２８４】
本発明の化合物の阻害曲線を得て、参照作動薬反応の５０％を阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定した（以下の表２の結果を参照）。表２に示すＩＣ５０値は、本発明の化合物が強力なＮＫ−３拮抗化合物であることを示している。
【０２８５】
競合的結合アッセイ
十分に特性評価されているＮＫ−３放射性リガンドを濃度依存的に競合的かつ可逆的に置き換える本発明の化合物の能力を測定することにより、本発明の化合物のヒトＮＫ−３受容体に対する親和性を測定した。
【０２８６】
ヒトＮＫ−３受容体との３Ｈ−ＳＢ２２２２００結合競合アッセイ
インビトロ放射性リガンド結合アッセイにより、本発明の化合物がＮＫ−３受容体選択的拮抗薬３Ｈ−ＳＢ２２２２００の結合を阻害する能力を評価した。ヒトＮＫ−３受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣組み換え細胞から膜を調製した。この膜を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／０．１Ｍ  ＮａＣｌ／１ｍＭ  ＣａＣｌ２／５Ｍｍ  ＭｇＣｌ２／０．５％  ＢＳＡ／１０μｇ／ｍｌ  サポニンを含む緩衝液（ｐＨ７．４）および各種濃度の本発明の化合物中で、５ｎＭの３Ｈ−ＳＢ２２２２００（ＡＲＣ社）と共にインキュベートした。ＴｏｐＣｏｕｎｔ−ＮＸＴリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ社）を用いた膜関連放射活性の定量化により、受容体に結合した３Ｈ−ＳＢ２２２２００の量を濾過後に測定した。本発明の化合物に対して競合曲線を得て、線形回帰分析により、結合した放射性リガンドの５０％を置換する濃度（ＩＣ５０）を決定し、次いで、飽和結合実験（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、１９７３年）から導き出された方程式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（式中、［Ｌ］は遊離放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは受容体におけるその解離定数である）により見かけ上の阻害定数（Ｋｉ）値を計算した（以下の表２の結果を参照）。
【０２８７】
表２は、本発明の化合物による３Ｈ−ＳＢ２２２２００結合競合アッセイを用いて得られた生物学的結果を示す。これらの結果は、本発明の化合物がヒトＮＫ−３受容体に対して強力な親和性を示すことを表している。
【表２】
2018118988.tif 000092
2018118988.tif 000093
【０２８８】
選択性アッセイ
他のヒトＮＫ受容体すなわちＮＫ−１およびＮＫ−２受容体に対する本発明の化合物の選択性を測定した。
【０２８９】
ヒトＮＫ−１
ヒトＮＫ−１受容体を発現するＣＨＯ組み換え細胞ヒトにおいて、本発明の化合物のＮＫ−１受容体に対する親和性を評価した。これらの細胞から膜懸濁液を調製した。このアッセイでは以下の放射性リガンド：［３Ｈ］サブスタンスＰ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社カタログ番号ＮＥＴ１１１５２０）を使用した。５０ｍＭ  トリス／５ｍＭ  ＭｎＣｌ２／１５０ｍＭ  ＮａＣｌ／０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．４）中で、結合アッセイを行った。結合アッセイは、２５μｌの膜懸濁液（９６ウェルプレートの１ウェル当たり約５μｇのタンパク質）、漸増濃度（アッセイ緩衝液で希釈）の５０μｌの化合物または参照リガンド（サブスタンスＰ）および２ｎＭの［３Ｈ］サブスタンスＰで構成されていた。このプレートを水浴中、２５℃で６０分間インキュベートし、次いで、濾過ユニット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を用いて、ＧＦ／Ｃフィルター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社、６００５１７４、０．５％のＰＥＩに室温で２時間予浸した）で濾過した。ＴｏｐＣｏｕｎｔ−ＮＸＴリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ社）を用いて、フィルターに保持された放射活性を測定した。本発明の化合物に関する競合曲線を得て、結合した放射性リガンドの５０％を置換する化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定し、次いで、飽和結合実験（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、１９７３年）から導き出された以下の方程式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（式中、［Ｌ］は遊離放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体におけるその解離定数である）により、見かけ上の阻害定数Ｋｉ値を計算した。
【０２９０】
ヒトＮＫ−２
ヒトＮＫ−２受容体を発現するＣＨＯ組み換え細胞において、本発明の化合物のＮＫ−２受容体に対する親和性を評価した。これらの細胞から膜懸濁液を調製した。このアッセイでは、以下の放射性リガンド：［１２５Ｉ］−ニューロキニンＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社カタログ番号ＮＥＸ２５２）を使用した。２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／１ｍＭ  ＣａＣｌ２／５ｍＭ  ＭｇＣｌ２／０．５％ＢＳＡ／１０μｇ／ｍｌ  サポニン（ｐＨ７．４）中で結合アッセイを行った。結合アッセイは、２５μｌの膜懸濁液（９６ウェルプレート中１ウェルにつき約３．７５μｇのタンパク質）、漸増濃度（アッセイ緩衝液で希釈）の５０μｌの化合物または参照リガンド（ニューロキニンＡ）および０．１ｎＭの［１２５Ｉ］−ニューロキニンＡで構成されていた。このプレートを２５℃の水浴中で６０分間インキュベートし、次いで、濾過ユニット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を用いて、ＧＦ／Ｃフィルター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社、６００５１７４、サポニンを含まないアッセイ緩衝液に室温で２時間予浸した）で濾過した。ＴｏｐＣｏｕｎｔ−ＮＸＴリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ社）を用いて、フィルター上に保持された放射活性を測定した。本発明の化合物に対して競合曲線を得て、結合した放射性リガンドの５０％を置換する化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定し、次いで、飽和結合実験（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、１９７３年）から導き出された以下の方程式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（式中、［Ｌ］は遊離放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体におけるその解離定数である）により、見かけ上の阻害定数Ｋｉ値を計算した。
【０２９１】
上記ＮＫ−１およびＮＫ−２アッセイで試験した本発明の化合物は、ヒトＮＫ−１およびヒトＮＫ−２受容体において低い親和性、すなわちヒトＮＫ−３受容体と比較して２００倍超のＫｉのシフト（表３）を示した。従って、本発明に係る化合物は、ＮＫ−１およびＮＫ−２受容体と比較して選択的であることが分かった。
【表３】
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ＮＡ:利用可能なデータなし
【０２９２】
ｈＥＲＧ阻害アッセイ
ヒトＥｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）は、心再分極に関与する心臓の内向き整流性電位依存性カリウムチャネル（ＩＫｒ）をコード化する。ＩＫｒ電流阻害は、心臓活動電位を延長する（不整脈のリスクの増加に関連する現象）ことが分かっている。ＩＫｒ電流阻害は、薬物誘発性ＱＴ延長の公知の事例の大部分の主な原因である。これらの心臓毒性作用により、多数の薬物が後期臨床試験から撤回されているため、創薬の早期に阻害剤を同定することが重要である。
【０２９３】
ｈＥＲＧ阻害研究は、ヒトＥｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）を安定に形質移入されたＨＥＫ２９３細胞において正常酸素圧条件で生成されたカリウム選択的ＩＫｒ電流に対する本発明の化合物のインビトロ効果を定量化することを目的としている。
【０２９４】
電圧パルス中に誘発された全細胞電流（手動パッチクランプによって獲得）を、ベースライン条件および被検化合物の適用（５分間の曝露）後に記録した。被検化合物の濃度（０．３μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ）は、前臨床モデルにおいて予想される有効用量での濃度を超えると考えられる範囲を反映したものである。
【０２９５】
適用したパルスプロトコルは、以下のとおりである。保持電位（３秒ごと）を、−４０ｍＶで開始し、１秒間に＋１０ｍＶの８回の増加で、−８０ｍＶから＋４０ｍＶの最大値まで段階的に変化させた。次いで、これらの各増加工程後に、膜電位を−５５ｍＶに１秒間戻し、最終的に−８０ｍＶに１秒間再分極した。
【０２９６】
記録した電流密度をベースライン条件に対して正規化し、試験化合物を含まない条件で実験設計を用いて、溶媒効果および時間依存的電流ランダウンについて補正した。
【０２９７】
化合物の阻害曲線が得られ、ベースライン条件で測定した電流密度の５０％を減少させる濃度（ＩＣ５０）を決定した。ＩＣ５０値が１０μＭを超える全ての化合物は、ｈＥＲＧチャネルの強力な阻害剤として見なされないが、１μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物は、強力なｈＥＲＧチャネル阻害剤として見なされる。
【０２９８】
ｈＥＲＧ阻害アッセイで試験した場合、本発明の化合物は、表４に示すＩＣ５０値を有するものと決定された。
【０２９９】
血漿タンパク質結合の判定
化学物質／薬物の薬物動態と薬力学の性質は、主に血漿または血清タンパク質に対する化学物質の可逆的結合の関数である。一般的に、薬物の非結合または「遊離画分」のみが、細胞膜を越えての拡散または輸送、および薬理学的／毒物学的標的との相互作用に有効である。その結果、化合物の血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）の程度は、その作用並びに、その分布および除去に影響を与える。
【０３００】
化合物の血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）の決定は、血漿中の非結合型薬物分画を信頼可能に推定するための容認されている標準的な方法である平衡透析により行うことができる。ＲＥＤ（迅速平衡透析）装置インサートは、透析膜（ＭＷＣＯ〜８０００）のＯリング封止垂直シリンダーによって区切られた隣り合った２つのチャンバ―から作られている。薬物を含む血漿（５μＭ、またはそれ以外の場合有効用量に対応する血中濃度）を、１つのチャンバに添加して、緩衝液をもう1つのチャンバに添加する。振とう下、３７℃で４時間のインキュベーション後、アリコートを各チャンバから採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって分析することで遊離および結合型の薬物をいずれも決定することができる。
【０３０１】
表４に提示されている割合は、本発明の化合物に関する、血漿タンパク質に対する結合薬物分画の割合を表す。「遊離の分画」は１００％−％ｒＰＰＢとして算出され得る（すなわち、結合していないため生物学的標的を引きつけ、薬理学的活性を誘発することができる薬物濃度に相当する、表４に開示されている値の補完百分率である）。
【表４】
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ＮＡ：利用可能なデータなし
【０３０２】
ラットにおける化合物活性を評価するためのインビボアッセイ（経口投与）
黄体形成ホルモン（ＬＨ）の血中レベルに対する本発明の化合物の効果を評価するための去勢した雄性ラットモデル
【０３０３】
本発明の化合物が黄体形成ホルモン（ＬＨ）分泌を阻害する効果を以下の生物学的研究によって決定する。
【０３０４】
ヒトおよび齧歯類において、去勢により、高い持続的ＧｎＲＨシグナル伝達およびその結果生じる血中ＬＨの上昇が可能となることが、先例によって十分に支持されている。従って、去勢したラットモデルを使用して、試験化合物のＧｎＲＨシグナル伝達経路阻害のマーカーとしてＬＨ阻害の測定に関する広範な指標を得る。
【０３０５】
去勢した成体の雄性スプレーグ−ドーリー（ＳＤ）ラット（１５０〜１７５ｇ）をＪａｎｖｉｅｒ社（フランスのＳｔＢｅｒｔｈｅｖｉｎ）から購入した。５０±５％の相対湿度および１２時間の明期／１２時間の暗期の明暗サイクル（午後６時に消灯）の温度制御された部屋（２２±２℃）の中に、１つのケージに２匹ずつで全ての動物を収容した。これらの動物には、研究前に３週間の術後回復期間が設けられた。動物を毎日世話した。標準的な食餌および水道水を自由に与えた。動物ケージの寝わらを１週間に１回交換した。試験当日、実験開始前の１時間、動物を処置室に順化させた。
【０３０６】
本発明の化合物を、０．５％のメチルセルロース中に製剤化した。
【０３０７】
ベースラインでの試料採取（Ｔ０）後に、１回用量の本発明の化合物またはビヒクルをラットに経口投与した。次いで、投与後数回の時点で（４５、９０、１５０、３００および４２０分）血液試料を採取した。尾静脈の出血から血液試料を得、ＥＤＴＡを含むチューブに入れて、即座に遠心分離した。血漿試料を採取し、アッセイするまで−８０℃の冷凍庫に保存した。Ｚｅｎｔｅｃｈ社（ベルギーのリエージュ）製のＲＩＡＺＥＮ−Ｒａｔ  ＬＨのラジオイムノアッセイキットを用いて、血清中ＬＨレベルを決定した。ベースラインを、最初の基準血液試料として定めた。
【０３０８】
上述した去勢雄性ラットモデルで試験を行った場合、本発明の化合物番号１、２、４、５、８、９、１１、１３、２０および３０は、３０ｍｇ／ｋｇ以下の用量でＬＨ血中レベルを有意に抑制した（統計学的に有意、ｐ＜０．０５）。
【０３０９】
生殖腺インタクトな雄性ラットにおける血漿テストステロンに対する本発明の化合物の効果
研究は、ＳＤ生殖腺インタクトな雄ラットに、３ｍｇ／ｋｇで経口投与後のテストステロンの血中レベルに対する本発明の化合物の効果を評価することを目的とした。
【０３１０】
手短に説明すると、この研究に用いた実験方法は以下の通りであった。
【０３１１】
頸静脈カニューレを挿入された２群の非絶食ラット（雄、スプラーグ−ドーリー、２００〜２２５ｇ、ｎ＝４ラット／群）に、３ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を１回経口投与によって投薬した。対照群に、ビヒクルを投与した。本発明の化合物を、０．５％のメチルセルロース入りのパイロジェンフリー水の１用量製剤に調製した。抗凝固剤としてＥＤＴＡ−３Ｋを使用して、予め決められた間隔で頚静脈に埋め込まれたカテーテルを介して血液試料を採取した。試料を冷却し、遠心分離により迅速に処理し、対応する血漿試料を得た。投与の５分前（基礎時間）、および投与の４５、９０、１５０、３００、４８０分および２４時間後、すべてのグループから採取した血漿サンプルについて行ったＲＩＡによりテストステロンホルモンレベルを判定した。
【０３１２】
生殖腺インタクトな雄ラットに試験を行った場合、化合物番号５は、ビヒクル処置群と比較して、試験期間中の血漿テストステロンレベルを有意に抑制した（図１）。
【０３１３】
良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）のラットモデルにおける前立腺重量の低下に対する本発明の化合物の効果
手短に説明すると、成体雄性ラットにテストステロンを４週間にわたり毎日注射し、文献に前述した方法に従い、前立腺の肥大を引き起こした（Ｓｃｏｌｎｉｃｋら．，Ｊ．Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ，１９９４，１５（４），２８７−２９７、Ｒｉｃｋら．，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，２０１２，１８７，１４９８−１５０４、図２中のＣｔｒｌ  Ｎｅｇ  ｖｓ  ＢＨＰを参照）。本発明の化合物で３週間毎日ラットを処置した。本発明の化合物３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで２１日間処置した後（１日１回のＰＯ投与）、体重に対する前立腺の割合（体重の１００ｇあたりの前立腺ｇ）をＢＰＨの指標として評価した。処置を受けた群を、ＢＰＨ群（２１日間のビヒクル投与後のテストステロン誘導性ＢＰＨ群）、あるいは対象群（誘導期コーン油注入後、試験化合物ではなくビヒクル処置）と比較した。群の間の比較を、統計分析のため、一元配置分散分析後にダネット検定を用いて行った。
【０３１４】
良性前立腺肥大症のラットモデルで試験を行った場合、化合物番号５は正常レベル（すなわち、外因性テストステロンにさらされていないラットにおけるレベル、図２）まで前立腺重量を低減する濃度反応を示した。
【０３１５】
雌性ラットにおけるエストラジオールの血中レベルに対する本発明の化合物の効果
この研究の目的は、雌性ラットに１０日間の期間１０ｍｇ／ｋｇ（１日２回）を経口投与後の血漿中エストラジオールレベルに対する本発明の化合物の効果を評価することであった。
【０３１６】
手短に説明すると、この研究に用いた実験方法は以下の通りであった。
【０３１７】
２群の成体雌性ラット（スプラーグ−ドーリー、〜３２０ｇ）を、それらの個々の発情周期に同調して処置した。このように、処置を発情前期の相で開始し（図３の「１日目」に示す、ピークエストラジオールレベルと一致）、ラットに本発明の化合物１０ｍｇ／ｋｇまたは対照群にはビヒクル、のいずれかを経口投与により１日２回（〜９時３０分および１７時３０分）投与した。本発明の化合物を、０．５％のメチルセルロース入りのパイロジェンフリー水の１用量製剤に調製した。。図３に提示する全ての日において、毎日９時３０の被験物質投与の３０分前に採取した血液から得た血漿試料に対して実施したＥＬＩＳＡによって全ての群についてエストラジオールレベルを判定した。
【０３１８】
ビヒクル処置がされた成体雌性ラットでは、ラットの発情周期の予想期間に一致して４〜５日毎にエストラジオールのピークが観察される。化合物番号５の処置は、連続する２つの発情サイクルに亘って追跡した期間でエストラジオールレベルを有意に低下させた。この結果は、エストラジオールレベルが排卵と一致して上昇する発情前期段階（すなわち、全てのビヒクル群について、５日目および９日目に）において最も明白である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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