(57)【要約】      （修正有）【課題】抗真菌薬の抗真菌活性を効果的に増強する作用を有し、且つ公知の医薬化合物とは異なる骨格構造を有する新規化合物の提供。【解決手段】ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤から選択の1種以上の抗真菌薬の活性を増強する、式（I）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。［Ｒ１はＨ、ＯＨ、置換／非置換のアルキル、置換／非置換のシクロアルキル、置換／非置換のアリール、置換／非置換のヘテロアリール等；Ｒ２はＨ、ＯＨ、ハロゲン、置換／非置換のアルキル、置換／非置換のシクロアルキル、置換／非置換のアリール等；Ｒ３はＨ、置換／非置換のアルキル、置換／非置換のシクロアルキル、置換／非置換のアリール等］2018118912.tif 000028【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2018118912.tif 000023
［式中、
R1は、H、OH、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R2は、H、OH、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R3は、H、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
R1が、H、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
R2が、OH、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであり、
R3が、H、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R3が、プロパン-2-イルである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、メチルであり、
R2が、OHであり、
R3が、プロパン-2-イルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
式（I-L1）：
【化２】
2018118912.tif 000024
［式中、
R1は、H、OH、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R2は、H、OH、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R3は、H、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
式（I-L2）：
【化３】
2018118912.tif 000025
［式中、
R1は、H、OH、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R2は、H、OH、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R3は、H、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
R1が、メチルであり、
R2が、OHであり、
R3が、プロパン-2-イルである、請求項5又は6に記載の化合物。
【請求項８】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
式（I）で表される化合物を産生する能力を有するネクトリアセア（Nectriaceae）科に属する菌BF-0114株（NITE AP-02402）又はその変異株である微生物を培地中で培養して、式（I）で表される化合物を該培地中に蓄積させる、化合物蓄積工程；
化合物蓄積工程で得られた式（I）で表される化合物を前記微生物の培養物から精製する、化合物精製工程；
を含む、前記方法。
【請求項９】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式（I）で表される化合物を産生する能力を有するネクトリアセア（Nectriaceae）科に属する菌BF-0114株（NITE AP-02402）又はその変異株である微生物。
【請求項１０】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）：
【化４】
2018118912.tif 000026
［式中、R1、R2及びR3は、請求項1〜4のいずれか1項に記載の意味を有する。］
で表される化合物若しくはその保護誘導体、又はそれらの塩若しくは溶媒和物のアミノ基及びカルボキシル基の間を連結して、式（I）で表される化合物のアミノ酸配列を有する直鎖状ペプチドを形成する、直鎖状ペプチド形成工程；
直鎖状ペプチド形成工程で得られた直鎖状ペプチドを分子内環化して、式（I）で表される化合物を得る、環化工程；
を含む、前記方法。
【請求項１１】
請求項5〜7のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）：
【化５】
2018118912.tif 000027
［式中、R1、R2及びR3は、請求項5〜7のいずれか1項に記載の意味を有する。］
で表される化合物若しくはその保護誘導体、又はそれらの塩若しくは溶媒和物のアミノ基及びカルボキシル基の間を連結して、式（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物のアミノ酸配列を有する直鎖状ペプチドを形成する、直鎖状ペプチド形成工程；
を含む、前記方法。
【請求項１２】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤からなる群より選択される少なくとも1種の抗真菌薬の活性増強剤。
【請求項１３】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。
【請求項１４】
1種以上の真菌感染症の予防又は治療に使用するための、請求項13に記載の医薬。
【請求項１５】
ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤からなる群より選択される少なくとも1種の抗真菌薬をさらに含む、請求項13又は14に記載の医薬。
【請求項１６】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
1種以上の真菌感染症の予防又は治療に使用するための、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤からなる群より選択される少なくとも1種の抗真菌薬をさらに含む、請求項16又は17に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌薬に対する活性増強作用を有する新規環状ペプチド化合物及びその製造方法に関する。特に、本発明は、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤からなる群より選択される少なくとも1種の抗真菌薬の活性増強作用を有する新規環状ペプチド化合物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
1950年代以降、抗生物質の研究開発は、急速な進歩を遂げた。それに伴い、抗生物質は広範に普及し、各種感染性疾患に対する様々な治療薬が開発された。その一方、近年では、カンジダ、アスペルギルス及びクリプトコッカス等の真菌による深在性真菌症の増加及び重篤化等の現象が見出されている。これらの現象には、白血病、悪性リンパ腫若しくはHIV感染等に起因する免疫不全、抗がん剤の投与による免疫機能の低下、又は抗生物質の大量使用による菌交代現象等の問題が関与していると考えられている。
【０００３】
深在性真菌症の治療には、現在のところ、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤等の抗真菌薬が使用されている。例えば、ポリエンマクロライド系薬剤の1種であるアムホテリシンBは、強い抗真菌活性を有することから、重篤な疾患の治療に有効である。しかしながら、この薬剤は、腎毒性等の副作用を生じる場合があることから、安全面での問題が指摘されている（非特許文献1）。フルオロピリミジン系薬剤の1種であるフルシトシンについても、低い安全性及び耐性菌の存在等が、問題となっている。
【０００４】
アゾール系薬剤は、一般に、安全域が広く、且つ副作用が比較的少ないと考えられている。しかしながら、この薬剤は、抗真菌スペクトルが狭く、且つ静菌的な作用機序を示すことから、重篤な疾患に対する有効性が低い。また、当該薬剤に対する耐性菌の増加も指摘されている（非特許文献2）。
【０００５】
近年、ミカファンギン及びカスポファンギン等のキャンディン系薬剤が開発され、深在性真菌症の治療に用いられている（非特許文献3）。しかしながら、当該薬剤は、抗真菌スペクトルが狭いため、治療対象の疾患がカンジダ症又はアスペルギルス症に限られている。また、当該薬剤に対する耐性菌の報告例も、徐々に増加している。
【０００６】
特許文献1は、ポリエンマクロライド系薬剤およびアゾール系薬剤から選ばれた少なくとも1種の抗真菌剤の活性を増強する活性を有する、新規FKI-4981B物質及びその製薬学的に許容される塩を記載する。当該文献は、FKI-4981B物質が、これらの抗真菌剤の活性を増強するための医薬組成物の有効成分として使用し得ることを記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第5843188号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Gallisら, Rev. Infect. Dis., 第12巻, 309-329頁, 1990年
【非特許文献２】Rexら, Antimicrob. AgentsChemothe., 第39巻、1-8頁, 1995年
【非特許文献３】Denning, Lancet, 第362巻, 9330号, 1142-1151頁, 2003年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
白血病等の血液疾患、又はHIV感染のような免疫力の低下を伴う疾患の場合、易感染状態が惹起される。このため、このような疾患の患者においては、日和見感染症として真菌感染症の発生頻度が増加し得る。また、これらの免疫力の低下を伴う疾患は、通常は重篤化する傾向があることから、治療期間が長期間となることが多い。その結果、真菌感染症の化学療法も、長期間となることが多い。
【００１０】
現在、深在性真菌症等の真菌感染症の治療において高頻度に使用されている抗真菌薬には、いくつかの問題が存在する。例えば、ポリエンマクロライド系薬剤の1種であるアムホテリシンBは、重篤な腎毒性等の副作用を生じる場合がある。また、アゾール系薬剤は、薬剤耐性菌が極めて発生しやすいことが知られている。それ故、これらの問題を回避しつつ真菌感染症の治療効果を得るために、前記抗真菌薬の投与量の削減及び投与期間の短縮をする手段が必要とされている。
【００１１】
抗真菌薬の抗真菌活性を増強する作用を有する化合物は、該抗真菌薬の投与量を削減し、且つ／又は投与期間を短縮し得る。このため、そのような作用を有する化合物を抗真菌薬と併用することにより、該抗真菌薬の投与量を削減し、且つ／又は投与期間を短縮して、腎毒性等の副作用の発生を抑制し、且つ／又は薬剤耐性菌の発生を抑制し得る。前記作用を有する化合物として、FKI-4981B物質及びその製薬学的に許容される塩が知られている（特許文献1）。しかしながら、より有効性の高い医薬化合物を開発するために、抗真菌薬の抗真菌活性を効果的に増強する作用を有し、且つ公知の医薬化合物とは異なる骨格構造を有する新規化合物が求められていた。
【００１２】
それ故、本発明は、抗真菌薬の抗真菌活性を効果的に増強する作用を有し、且つ公知の医薬化合物とは異なる骨格構造を有する新規化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、前記課題を解決するための手段を種々検討した。本発明者らは、土壌から分離した新規菌が、ポリエンマクロライド系薬剤の1種であるアムホテリシンBの抗真菌活性を効果的に増強する作用を有する化合物をその培養液中に産生することを見出した。本発明者らは、前記培養液中の化合物が、公知の医薬化合物とは異なる骨格構造を有する新規環状ペプチド化合物であることを見出した。また、本発明者らは、当該菌を用いる培養的手段、又は環状ペプチド化合物のアミノ酸配列に対応するアミノ酸又は2-アミノ安息香酸（アントラニル酸）を用いる合成的手段によって前記化合物を製造できることを見出した。本発明者らは、前記知見に基づき本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
（1）  式（I）：
【化１】
2018118912.tif 000002
［式中、
R1は、H、OH、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R2は、H、OH、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R3は、H、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
（2）  R1が、H、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
R2が、OH、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであり、
R3が、H、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルである、前記実施形態（1）に記載の化合物。
（3）  R3が、プロパン-2-イルである、前記実施形態（1）又は（2）に記載の化合物。
（4）  R1が、メチルであり、
R2が、OHであり、
R3が、プロパン-2-イルである、前記実施形態（1）〜（3）のいずれかに記載の化合物。
（5）  式（I-L1）：
【化２】
2018118912.tif 000003
［式中、
R1は、H、OH、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R2は、H、OH、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R3は、H、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
（6）  式（I-L2）：
【化３】
2018118912.tif 000004
［式中、
R1は、H、OH、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R2は、H、OH、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R3は、H、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
（7）  R1が、メチルであり、
R2が、OHであり、
R3が、プロパン-2-イルである、前記実施形態（5）又は（6）に記載の化合物。
（8）  前記実施形態（1）〜（4）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
式（I）で表される化合物を産生する能力を有するネクトリアセア（Nectriaceae）科に属する菌BF-0114株（NITE AP-02402）又はその変異株である微生物を培地中で培養して、式（I）で表される化合物を該培地中に蓄積させる、化合物蓄積工程；
化合物蓄積工程で得られた式（I）で表される化合物を前記微生物の培養物から精製する、化合物精製工程；
を含む、前記方法。
（9）  前記実施形態（1）〜（4）のいずれかに記載の式（I）で表される化合物を産生する能力を有するネクトリアセア（Nectriaceae）科に属する菌BF-0114株（NITE AP-02402）又はその変異株である微生物。
（10）  前記実施形態（1）〜（4）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）：
【化４】
2018118912.tif 000005
［式中、R1、R2及びR3は、前記実施形態（1）〜（4）のいずれかに記載の意味を有する。］
で表される化合物若しくはその保護誘導体、又はそれらの塩若しくは溶媒和物のアミノ基及びカルボキシル基の間を連結して、式（I）で表される化合物のアミノ酸配列を有する直鎖状ペプチドを形成する、直鎖状ペプチド形成工程；
直鎖状ペプチド形成工程で得られた直鎖状ペプチドを分子内環化して、式（I）で表される化合物を得る、環化工程；
を含む、前記方法。
（11）  前記実施形態（5）〜（7）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）：
【化５】
2018118912.tif 000006
［式中、R1、R2及びR3は、前記実施形態（5）〜（7）のいずれかに記載の意味を有する。］
で表される化合物若しくはその保護誘導体、又はそれらの塩若しくは溶媒和物のアミノ基及びカルボキシル基の間を連結して、式（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物のアミノ酸配列を有する直鎖状ペプチドを形成する、直鎖状ペプチド形成工程；
を含む、前記方法。
（12）  前記実施形態（1）〜（7）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤からなる群より選択される少なくとも1種の抗真菌薬の活性増強剤。
（13）  前記実施形態（1）〜（7）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。
（14）  1種以上の真菌感染症の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（13）に記載の医薬。
（15）  ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤からなる群より選択される少なくとも1種の抗真菌薬をさらに含む、前記実施形態（13）又は（14）に記載の医薬。
（16）  前記実施形態（1）〜（7）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
（17）  1種以上の真菌感染症の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（16）に記載の医薬組成物。
（18）  ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤からなる群より選択される少なくとも1種の抗真菌薬をさらに含む、前記実施形態（16）又は（17）に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、抗真菌薬の抗真菌活性を効果的に増強する作用を有し、且つ公知の医薬化合物とは異なる骨格構造を有する新規化合物を提供することが可能となる。
前記以外の、課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。
＜1. 新規化合物＞
本明細書において、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「C1〜C5アルキル」は、少なくとも１個且つ多くても5個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキルは、限定するものではないが、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル及びn-ペンチル等の直鎖又は分枝鎖のC1〜C5アルキルを挙げることができる。
【００１７】
本明細書において、「アルケニル」は、前記アルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なアルケニルは、限定するものではないが、例えばビニル、1-プロペニル、アリル、1-メチルエテニル（イソプロペニル）、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル及び1-ペンテニル等の直鎖又は分枝鎖のC2〜C5アルケニルを挙げることができる。
【００１８】
本明細書において、「アルキニル」は、前記アルキルの1個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なアルキニルは、限定するものではないが、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル及び1-ペンチニル等の直鎖又は分枝鎖のC2〜C5アルキニルを挙げることができる。
【００１９】
本明細書において、「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、脂環式アルキルを意味する。例えば、「C3〜C6シクロアルキル」は、少なくとも3個且つ多くても6個の炭素原子を含む、環式の炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキルは、限定するものではないが、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のC3〜C6シクロアルキルを挙げることができる。
【００２０】
本明細書において、「シクロアルケニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルケニルは、限定するものではないが、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル等のC4〜C6シクロアルケニルを挙げることができる。
【００２１】
本明細書において、「シクロアルキニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルキニルは、限定するものではないが、例えばシクロブチニル、シクロペンチニル及びシクロヘキシニル等のC4〜C6シクロアルキニルを挙げることができる。
【００２２】
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」は、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立して窒素（N）、硫黄（S）及び酸素（O）から選択される1個以上のヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロシクロアルキルは、限定するものではないが、例えばピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニル等の3〜6員のヘテロシクロアルキルを挙げることができる。
【００２３】
本明細書において、「シクロアルキルアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルに置換された基を意味する。好適なシクロアルキルアルキルは、限定するものではないが、例えばシクロヘキシルメチル及びシクロヘキセニルメチル等のC7〜C11シクロアルキルアルキルを挙げることができる。
【００２４】
本明細書において、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記ヘテロシクロアルキルに置換された基を意味する。好適なヘテロシクロアルキルアルキルは、限定するものではないが、例えば3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキルを挙げることができる。
【００２５】
本明細書において、「アルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルに置換された基を意味する。好適なアルコキシは、限定するものではないが、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシ等のC1〜C5アルコキシを挙げることができる。
【００２６】
本明細書において、「シクロアルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルに置換された基を意味する。好適なシクロアルコキシは、限定するものではないが、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ及びシクロペントキシ等のC3〜C6シクロアルコキシを挙げることができる。
【００２７】
本明細書において、「ヘテロシクロアルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロシクロアルキルに置換された基を意味する。好適なシクロアルコキシは、限定するものではないが、例えば3〜6員のヘテロシクロアルコキシを挙げることができる。
【００２８】
本明細書において、「アリール」は、芳香環基を意味する。好適なアリールは、限定するものではないが、例えばフェニル、ビフェニル、テルフェニル、ナフチル及びアントラセニル等のC6〜C18アリールを挙げることができる。
【００２９】
本明細書において、「アリールアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールアルキルは、限定するものではないが、例えばベンジル、1-フェネチル、2-フェネチル、ビフェニルメチル、テルフェニルメチル及びスチリル等のC7〜C20アリールアルキルを挙げることができる。
【００３０】
本明細書において、「ヘテロアリール」は、前記アリールの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立してN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロアリールは、限定するものではないが、例えばフラニル、チエニル（チオフェンイル）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル及びインドリル等の5〜15員のヘテロアリールを挙げることができる。
【００３１】
本明細書において、「ヘテロアリールアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記ヘテロアリールに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールアルキルは、限定するものではないが、例えばピリジルメチル等の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルを挙げることができる。
【００３２】
本明細書において、「アリールオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールオキシは、限定するものではないが、例えばフェノキシ、ビフェニルオキシ、ナフチルオキシ及びアントリルオキシ（アントラセニルオキシ）等のC6〜C15アリールオキシを挙げることができる。
【００３３】
本明細書において、「アリールアルキルオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アリールアルキルに置換された基を意味する。好適なアリールアルキルオキシは、限定するものではないが、例えばベンジルオキシ、1-フェネチルオキシ、2-フェネチルオキシ及びスチリルオキシ等のC7〜C20アリールアルキルオキシを挙げることができる。
【００３４】
本明細書において、「ヘテロアリールオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロアリールに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールオキシは、限定するものではないが、例えばフラニルオキシ、チエニルオキシ（チオフェンイルオキシ）、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシ及びインドリルオキシ等の5〜15員のヘテロアリールオキシを挙げることができる。
【００３５】
本明細書において、「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロアリールアルキルに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールアルキルオキシは、限定するものではないが、例えば5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシを挙げることができる。
【００３６】
本明細書において、「アシル」は、前記で説明した基から選択される1価基とカルボニルとが連結した基を意味する。好適なアシルは、限定するものではないが、例えばホルミル、アセチル及びプロピオニル等のC1〜C5脂肪族アシル、並びにベンゾイル等のC7〜C120芳香族アシルを包含するC1〜C20アシルを挙げることができる。
【００３７】
本明細書において、「糖基」は、単糖、オリゴ糖又は多糖の1個のヒドロキシルの水素原子が除去された1価基を意味する。
【００３８】
前記で説明した基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数の前記で説明した1価基によってさらに置換することもできる。
【００３９】
本明細書において、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（F）、塩素（Cl）、臭素（Br）又はヨウ素（I）を意味する。
【００４０】
本発明の一態様は、式（I）、（I-L1）又は（I-L2）：
【化６】
2018118912.tif 000007
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
【００４１】
本発明者らは、土壌から分離した新規真菌が、ポリエンマクロライド系薬剤の1種であるアムホテリシンBの抗真菌活性を効果的に増強する作用を有する化合物をその培養液中に産生することを見出した。本発明者らは、前記培養液中から、アムホテリシンBの抗真菌活性を増強する活性を有する新規環状テトラペプチド化合物シクロ（L-バリニル-N-メチル-L-チロシニル-アントラニル-L-アラニル）（以下、「化合物（1）」とも記載する）を見出した。化合物（1）は、単独投与では実質的に抗真菌活性を示さないにもかかわらず、アムホテリシンBと併用投与することにより、アムホテリシンBの抗真菌活性を顕著に増強し得る。本態様の式（I）で表される化合物は、天然有機化合物である化合物（1）、及びその類縁化合物を包含する。また、本態様の式（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、天然有機化合物である化合物（1）が開環した鎖状テトラペプチド、及びその類縁化合物を包含する。それ故、本態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、抗真菌薬の抗真菌活性を効果的に増強することができる。
【００４２】
式（I）、（I-L1）及び（I-L2）において、R1は、H、OH、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシである。R1は、H、OH、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであることが好ましく；H、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであることがより好ましく；H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチルであることがさらに好ましく；メチルであることが特に好ましい。R1が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、抗真菌薬の抗真菌活性を効果的に増強することができる。
【００４３】
式（I）、（I-L1）及び（I-L2）において、R2は、H、OH、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシである。R2は、H、OH、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであることが好ましく；OH、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであることがより好ましく；OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシであることがさらに好ましく；OHであることが特に好ましい。R2が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、抗真菌薬の抗真菌活性を効果的に増強することができる。
【００４４】
式（I）、（I-L1）及び（I-L2）において、R3は、H、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。R3は、H、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであることが好ましく；H、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであることがより好ましく；H、メチル、又はプロパン-2-イルであることがさらに好ましく；プロパン-2-イルであることが特に好ましい。R3が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、抗真菌薬の抗真菌活性を効果的に増強することができる。
【００４５】
式（I）、（I-L1）及び（I-L2）において、前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される少なくとも1個の1価基であることが好ましく；ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される少なくとも1個の1価基であることがより好ましく；ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、及び置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシからなる群より選択される少なくとも1個の1価基であることがさらに好ましい。前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基からさらに選択されることができる。
【００４６】
好ましくは、式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、
R1が、H、OH、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであり、
R2が、H、OH、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであり、
R3が、H、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される少なくとも1個の1価基である。
【００４７】
より好ましくは、式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、
R1が、H、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
R2が、OH、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであり、
R3が、H、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、及び置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシからなる群より選択される少なくとも1個の1価基である。
【００４８】
特に好ましくは、式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、
R1が、メチルであり、
R2が、OHであり、
R3が、プロパン-2-イルである。
【００４９】
とりわけ特に好ましい式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、以下：
シクロ（L-バリニル-N-メチル-L-チロシニル-アントラニル-L-アラニル）（1）；
シクロ（D-バリニル-N-メチル-L-チロシニル-アントラニル-L-アラニル）（1-ValD）； 
L-バリニル-N-メチル-O-tert-ブチル-L-チロシニル-アントラニル-L-アラニン（1-L1）；及び、
N-メチル-O-tert-ブチル-L-チロシニル-アントラニル-L-アラニル-L-バリン（1-L2）；
からなる群より選択される。前記化合物（1）、（1-ValD）、（1-L1）及び（1-L2）は、配列番号1又は2のアミノ酸配列からなる環状又は鎖状テトラペプチド若しくはそれらの保護形態である。本態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物が前記化合物又はそれらの保護若しくは脱保護形態である場合、該化合物は、抗真菌薬の抗真菌活性を効果的に増強することができる。
【００５０】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物、並びに以下において説明する式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）で表される化合物は、前記又は下記の化合物自体だけでなく、その塩も包含する。前記又は下記の化合物の塩としては、限定するものではないが、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、若しくは置換若しくは非置換のアンモニウムイオンのようなカチオンとの塩、又は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸若しくはリン酸のような無機酸、又はギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、p-トルエンスルホン酸若しくはナフタレンスルホン酸のような有機酸アニオンとの塩が好ましい。式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物が前記の塩の形態である場合、抗真菌薬の抗真菌活性を効果的に増強することができる。
【００５１】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物、並びに以下において説明する式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）で表される化合物は、前記又は下記の化合物自体だけでなく、該化合物又はその塩の溶媒和物も包含する。前記若しくは下記の化合物又はその塩と溶媒和物を形成し得る溶媒としては、限定するものではないが、例えば、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール若しくは2-プロパノール（イソプロピルアルコール）のような1〜6の炭素原子数を有するアルコール）、高級アルコール（例えば、1-ヘプタノール若しくは1-オクタノールのような7以上の炭素原子数を有するアルコール）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸、エタノールアミン若しくは酢酸エチルのような有機溶媒、又は水が好ましい。式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物又はその塩が前記の溶媒との溶媒和物の形態である場合、抗真菌薬の抗真菌活性を効果的に増強することができる。
【００５２】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物、並びに以下において説明する式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）で表される化合物は、前記又は下記の化合物自体だけでなく、その保護形態又は脱保護形態も包含する。本明細書において、「保護形態」は、1個又は複数の官能基（例えばヒドロキシル基又はカルボン酸基）に保護基が導入された形態を、「脱保護形態」は、1個又は複数の官能基（例えばヒドロキシル基又はカルボン酸基）に導入されていた保護基が除去された形態を、それぞれ意味する。本明細書において、前記各式で表される化合物の保護形態を、前記各式で表される化合物の保護誘導体と、前記各式で表される化合物の脱保護形態を、前記各式で表される化合物の脱保護誘導体と、それぞれ記載する場合がある。また、本明細書において、「保護基」は、望ましくない反応の進行を防止するために、特定の官能基に導入される基であって、特定の反応条件において定量的に除去され、且つそれ以外の反応条件においては実質的に安定、即ち反応不活性である基を意味する。前記化合物の保護形態を形成し得る保護基としては、限定するものではないが、例えば、ヒドロキシル基の保護基の場合、シリル（例えば、t-ブチルジメチルシリル（TBS）、トリイソプロピルシリル（TIPS）若しくはtert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS））、又はアルコキシ（例えば、tert-ブチルオキシ（tBu）、メトキシメトキシ（MOM）若しくはメトキシ（Me））が、カルボン酸基の保護基の場合、アルキルエステル（例えばメチル、エチル若しくはイソプロピルエステル）、アリールアルキルエステル（例えばベンジルエステル）、又はアミド（例えばオキサゾリジノン類とのアミド）が、アミノ基の保護基の場合、t-ブトキシカルボニル（Boc）、2-ブロモベンジルオキシカルボニル（BrZ）、又は9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）が、それぞれ好ましい。前記保護基による保護化及び脱保護化は、公知の反応条件に基づき、当業者が適宜実施することができる。本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物が前記の保護基による保護形態である場合であっても、抗真菌薬の抗真菌活性を効果的に増強することができる場合がある。
【００５３】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物、並びに以下において説明する式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）で表される化合物が1又は複数の互変異性体を有する場合、前記又は下記の化合物は、該化合物の個々の互変異性体の形態も包含する。
【００５４】
また、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物、並びに以下において説明する式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）で表される化合物が1又は複数の立体中心（キラル中心）を有する場合、前記又は下記の化合物は、該化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ体のようなそれらの混合物も包含する。
【００５５】
前記特徴を有することにより、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、抗真菌薬の抗真菌活性を効果的に増強することができる。
【００５６】
＜2. 培養的手段による新規化合物の製造方法＞
本発明者らは、土壌から分離した新規真菌が、本発明の一態様の式（I）で表される化合物に包含される環状テトラペプチド化合物（1）をその培養液中に産生することを見出した。それ故、本発明の別の一態様は、新規真菌を用いる本発明の一態様の式（I）で表される化合物を製造する方法に関する。
【００５７】
本態様において、本発明の方法は、化合物蓄積工程及び化合物精製工程を含む。以下、各工程について、詳細に説明する。
【００５８】
［2-1. 化合物蓄積工程］
本態様において、本発明の方法は、式（I）で表される化合物を産生する能力を有するネクトリアセア（Nectriaceae）科に属する菌BF-0114株（NITE AP-02402）又はその変異株である微生物を培地中で培養して、式（I）で表される化合物を該培地中に蓄積させる、化合物蓄積工程を含む。
【００５９】
ネクトリアセア科に属する菌BF-0114株は、日本国東京都港区の土壌より分離された新規真菌である。本菌株は、BF-0114として、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センターに寄託されている（NITE AP-02402）。
【００６０】
本工程において、培養に使用される微生物は、式（I）で表される化合物を産生する能力を有するネクトリアセア科に属する菌BF-0114株又はその変異株であることが好ましく、ネクトリアセア科に属する菌BF-0114株であることがより好ましい。本発明において、ネクトリアセア科に属する菌BF-0114株の変異株は、ネクトリアセア科に属する菌BF-0114株の自然変異株又は人工変異株を意味する。ネクトリアセア科に属する菌BF-0114株の人工変異株は、当該技術分野で通常使用される任意の人工変異株の作出手段によって得ることができる。ネクトリアセア科に属する菌BF-0114株自体だけでなく、ネクトリアセア科に属する菌BF-0114株の変異株であっても、式（I）で表される化合物を産生する能力を有する微生物であれば、本工程において式（I）で表される化合物を培地中に蓄積することができる。それ故、前記微生物を使用することにより、式（I）で表される化合物を培地中に大量に蓄積させることができる。
【００６１】
微生物の培養に使用される培地は、該微生物の性質に基づき適宜選択することができる。培地は、通常は、1個以上の炭素源及び1個以上の窒素源、並びに場合により1個以上の無機塩及び1個以上のビタミンを含有する。炭素源としては、グルコース、フルクトース、マルトース、ラクトース、ガラクトース、デキストリン及びデンプン等の糖類、並びに大豆油等の植物性油脂類を挙げることができる。窒素源としては、ポリペプトン、酵母エキス、麦芽エキス、肉エキス、大豆粉、綿実粉、コーン・スティーブ・リカー、カゼイン、アミノ酸、尿素、アンモニウム塩及び硝酸塩を挙げることができる。無機塩としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、鉄イオン、マンガンイオン、銅イオン、コバルトイオン又は亜鉛イオン等のカチオンと、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸又はリン酸のような無機酸アニオンとの塩を挙げることができる。本工程において使用される培地は、例えば、ポテトデキストロース寒天（PDA）培地（ポテト・デキストロース・アガー 3.9%(Becton, Dickinson and Company)）、種培地(2.0% ポテト・デキストロース・ブロス（PDB） (Becton, Dickinson (BD)社)、0.1% Taiyo Agar (SSKセールス社) pH 6.0)、又は生産培地（1.2% PDB (BD)、1.0% 麦芽エキス (BD)、1.0% グルコース (和光純薬工業社)、0.05% ペプトン (BD)、0.0016% 湯の花 (温泉屋), pH 3）培地が好ましい。前記培地中で、式（I）で表される化合物を産生する能力を有するネクトリアセア科に属する菌BF-0114株又はその変異株である微生物を培養することにより、式（I）で表される化合物を該培地中に蓄積させることができる。
【００６２】
微生物の培養は、固体培養又は液体培養のいずれであってもよい。大スケールで前記微生物を培養する場合には、液体培養であることが好ましい。この場合、培養容器の振盪、プロペラ等による培地の攪拌、又はポンプ等による空気の吹き込みによって培地中に通気することが好ましい。培地中に導入される空気は、滅菌フィルター等の滅菌手段を用いて滅菌することが好ましい。前記条件で微生物を培養することにより、式（I）で表される化合物を効率的に培地中に蓄積させることができる。
【００６３】
大スケールで前記微生物を培養する場合、予め少量の培地中で前記微生物を培養（以下、「種培養」とも記載する）し、その後、種培養で得られた培養物を大容量の培地に植菌して培養（以下、「生産培養」とも記載する）することが好ましい。この場合、種培養及び生産培養に使用される培地の成分は、同一であってもよく、異なっていてもよい。種培養及び生産培養を含む複数段階の培養によって本工程を実施することにより、微生物の生育の遅延を実質的に抑制することができる。
【００６４】
本工程において、微生物を培養する条件は、該微生物の性質に基づき適宜設定することができる。培養温度は、通常は25〜27℃の範囲であり、典型的には約27℃である。培地のpHは、通常はpH 5.5〜6.5であり、典型的にはpH 6.0である。培養期間は、液体培地を振盪培養する場合、種培養及び生産培養の合計として、通常は1〜3週間であり、典型的には7〜10日間である。前記条件で微生物を培養することにより、式（I）で表される化合物を効率的に培地中に蓄積させることができる。
【００６５】
［2-2. 化合物蓄積工程］
本態様において、本発明の方法は、化合物蓄積工程で得られた式（I）で表される化合物を前記微生物の培養物から精製する、化合物精製工程を含む。
【００６６】
本工程において、式（I）で表される化合物を微生物の培養物から精製する手段としては、当該技術分野で通常使用される有機化合物の分離法を使用することができる。式（I）で表される化合物を微生物の培養物から精製する手段としては、例えば、抽出、濾過、遠心分離、吸着、再結晶、蒸留、及び各種クロマトグラフィー等を挙げることができる。好ましくは、本工程は、化合物蓄積工程で得られた微生物の培養物から濾過又は遠心分離等によって菌体を分離する工程、分離した菌体をエタノール又はアセトン等の水混和性有機溶媒で抽出する工程、及び水混和性有機溶媒で抽出した菌体抽出物を溶媒抽出又は分取クロマトグラフィー等の手段でさらに分離して、式（I）で表される化合物を得る工程を含む。前記分取クロマトグラフィーとしては、吸着、順相若しくは逆相分配、又はゲル濾過等の各種クロマトグラフィーを適用することができる。最終工程において、分取クロマトグラフィーで得られた画分を、例えば再結晶又は蒸留等の手段でさらに精製してもよい。前記各工程は、所望により同一又は異なる条件下で複数回繰り返してもよい。前記手段を用いることにより、式（I）で表される化合物を微生物の培養物から精製し単離することができる。
【００６７】
本態様の培養的手段による本発明の化合物の製造方法において、式（I）で表される化合物は、R1が、メチルであり、R2が、OHであり、R3が、プロパン-2-イルであることが好ましい。この場合、式（I）で表される化合物は、ネクトリアセア科に属する菌BF-0114株が産生する化合物（1）である。本態様の方法を用いることにより、化合物（1）に対応する式（I）で表される化合物を効率的に製造することができる。
【００６８】
以上の特徴を有する本態様の培養的手段による本発明の化合物の製造方法により、医薬の有効成分となり得る本発明の一態様の式（I）で表される化合物を、高純度且つ低コストで大量に提供することができる。
【００６９】
本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式（I）で表される化合物を産生する能力を有するネクトリアセア科に属する菌BF-0114株（NITE AP-02402）又はその変異株である微生物に関する。本態様において、式（I）で表される化合物は、R1が、メチルであり、R2が、OHであり、R3が、プロパン-2-イルであることが好ましい。本態様の微生物を用いることにより、化合物（1）に対応する式（I）で表される化合物を効率的に製造することができる。
【００７０】
＜3. 合成的手段による新規化合物の製造方法＞
本発明者らは、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物を、天然物である化合物（1）を原料とすることなく、対応するアミノ酸を反応中間体として合成できることを見出した。それ故、本発明の別の一態様は、合成的手段による本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物を製造する方法に関する。
【００７１】
本態様の一実施形態において、本発明の一態様の式（I）で表される化合物を製造する方法は、直鎖状ペプチド形成工程及び環化工程を含む。また、本態様の別の一実施形態において、本発明の一態様の式（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物を製造する方法は、直鎖状ペプチド形成工程を含む。以下、各工程について、詳細に説明する。
【００７２】
［3-1. 直鎖状ペプチド形成工程］
一態様において、本発明の方法は、式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）：
【化７】
2018118912.tif 000008
で表される化合物若しくはその保護誘導体、又はそれらの塩若しくは溶媒和物のアミノ基及びカルボキシル基の間を連結して、式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物のアミノ酸配列を有する直鎖状ペプチドを形成する、直鎖状ペプチド形成工程を含む。
【００７３】
式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）において、R1、R2及びR3は、前記と同義である。
【００７４】
本工程において、式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）で表される化合物若しくはその保護誘導体、又はそれらの塩若しくは溶媒和物のアミノ基及びカルボキシル基の間を連結する反応の条件は、ペプチドの固相又は液相合成に関する公知の反応条件に基づき、当業者が適宜設定することができる。本工程の反応は、例えば、固相合成で実施することができる。この場合、例えば、式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）で表される化合物から選択されるいずれか1個の化合物のカルボン酸基にレジン（例えば2-クロロトリチルクロリドレジン）を導入し、次いで、式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物のアミノ酸配列（配列番号1）に基づき、レジンに担持された式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）で表される化合物から選択されるいずれか1個の化合物に、残りの化合物を順次連結させることにより、直鎖状ペプチドを形成することができる。
【００７５】
本工程において使用される式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）で表される化合物若しくはその保護誘導体は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、アミノ酸の保護化及び／又は脱保護化の方法として当該技術分野で公知の反応条件に基づき自ら調製してもよい。
【００７６】
前記条件下で本工程を実施することにより、式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物のアミノ酸配列を有する直鎖状ペプチドを形成することができる。
【００７７】
［3-2. 環化工程］
本態様の一実施形態において、本発明の一態様の式（I）で表される化合物を製造する方法は、直鎖状ペプチド形成工程で得られた直鎖状ペプチドを分子内環化して、式（I）で表される化合物を得る、環化工程を含む。
【００７８】
本工程において、直鎖状ペプチドを分子内環化する反応の条件は、ペプチドの固相又は液相合成に関する公知の反応条件に基づき、当業者が適宜設定することができる。
【００７９】
前記で説明した直鎖状ペプチド形成工程及び環化工程は、所望により、直鎖状ペプチド及び／又はその環化生成物を保護化及び／又は脱保護化する工程を含むことができる。この場合、保護化及び／又は脱保護化の反応の条件は、アミノ酸の保護化及び／又は脱保護化の方法として当該技術分野で公知の反応条件に基づき、当業者が適宜設定することができる。
【００８０】
本態様の合成的手段による本発明の化合物の製造方法により、天然物である化合物（1）を原料とすることなく、対応するアミノ酸を反応中間体として、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物を製造することができる。それ故、本態様の合成的手段による本発明の化合物の製造方法により、医薬の有効成分となり得る本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物、又は該化合物から誘導される多様な化合物を、高純度且つ低コストで大量に提供することができる。
【００８１】
＜4. 医薬用途＞
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、抗真菌薬の抗真菌活性を増強する活性を有する。それ故、本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、少なくとも1種の抗真菌薬の活性増強剤に関する。また、本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬に関する。
【００８２】
本発明の各態様において、少なくとも1種の抗真菌薬は、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤からなる群より選択される。少なくとも1種の抗真菌薬は、ポリエンマクロライド系薬剤であることが好ましい。ポリエンマクロライド系薬剤は、アムホテリシンB、ピマリシン、ナイスタチン又はナタマイシンであることが好ましく、アムホテリシンBであることがより好ましい。アゾール系薬剤は、ミコナゾールのようなイミダゾール系化合物、又はフルコナゾール、イトラコナゾール、ホスフォフルコナゾール若しくはボリコナゾールのようなトリアゾール系化合物であることが好ましい。キャンディン系薬剤は、ミカファンギン又はカスポファンギンであることが好ましい。フルオロピリミジン系薬剤は、フルシトシンであることが好ましい。ポリエンマクロライド系薬剤であるアムホテリシンBは、高い抗真菌活性を有し、重篤な真菌感染症の治療に有用である一方、腎毒性等の副作用を示す可能性がある。本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤等の抗真菌薬の抗真菌活性を増強する活性を有する。それ故、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物をポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤からなる群より選択される少なくとも1種の抗真菌薬と一緒に投与することにより、副作用の可能性がある抗真菌薬の投与量を低減する、及び／又は投与期間を短縮することができる。これにより、少なくとも1種の抗真菌薬による副作用の発生を実質的に低減することができる。
【００８３】
本発明の各態様において、「一緒に投与する」は、複数の薬剤を同時に、又は別々に（例えば一定の間隔で連続的に）投与することを意味する。本明細書において、このような投与形態を、「併用投与」と記載する場合がある。本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物及び少なくとも1種の抗真菌薬を併用投与することにより、副作用の可能性がある抗真菌薬の投与量を低減する、及び／又は投与期間を短縮することができる。これにより、少なくとも1種の抗真菌薬による副作用の発生を実質的に低減することができる。
【００８４】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、少なくとも1種の抗真菌薬の抗真菌活性を増強する活性を有する。他方、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、それ自体、抗真菌活性を有してもよく、有していなくてもよい。本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、通常は、それ自体、実質的に抗真菌活性を有していない。本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、それ自体、実質的に抗真菌活性を有していない場合であっても、少なくとも1種の抗真菌薬の抗真菌活性を増強する活性を有することから、少なくとも1種の抗真菌薬との併用投与により、副作用の可能性がある抗真菌薬の投与量を低減する、及び／又は投与期間を短縮することができる。これにより、少なくとも1種の抗真菌薬による副作用の発生を実質的に低減することができる。
【００８５】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物、並びに少なくとも1種の抗真菌薬の抗真菌活性は、限定するものではないが、例えば、以下の手段で決定することができる。米国臨床検査標準協会（CLSI）M27-A3法及びM38-A2法に従う微量液体希釈法により、任意の検定用真菌（例えば、酵母性真菌、糸状菌及び接合菌）に対して、式（I）、（I-L1）若しくは（I-L2）で表される化合物、又は少なくとも1種の抗真菌薬を投与する。所定の条件下で培養後、濁度（例えばOD550）又はコロニー直径等を指標として真菌の生育を測定し、培養開始時の値との比較から阻害率（％）を算出する。算出された阻害率が所定の値（例えば90%）以上となる化合物の最小濃度を、該化合物の最小生育阻止濃度 (MIC値) とする。このようにして決定される阻害率及びMIC値に基づき、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物、並びに少なくとも1種の抗真菌薬の抗真菌活性を評価することができる。
【００８６】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物の、少なくとも1種の抗真菌薬の抗真菌活性を増強する活性は、限定するものではないが、例えば、以下の手段で決定することができる。前記手段に基づき、少なくとも1種の抗真菌薬を単独投与する場合のMIC値を決定する。次いで、同様の試験条件において、式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物及び少なくとも1種の抗真菌薬を一緒に（例えば同時に）投与して、式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物及び少なくとも1種の抗真菌薬を併用投与する場合のMIC値を決定する。下記の式（M-1）に基づき、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物の、少なくとも1種の抗真菌薬の抗真菌活性の増強率を算出する。例えば、増強率が2倍の場合、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物の併用投与時の少なくとも1種の抗真菌薬のMIC値は、該抗真菌薬の単独投与時のMIC値の1/2となる。このようにして決定される増強率に基づき、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物の、少なくとも1種の抗真菌薬の抗真菌活性を増強する活性を評価することができる。
【００８７】
【数１】
2018118912.tif 000009
【００８８】
本態様において、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物と併用投与される少なくとも1種の抗真菌薬は、前記手順により決定されるMIC値が、酵母性真菌 (例えばカンジダ・アルビカンス)に対して、通常は0.5 μg/mLである。この場合において、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、通常は2 μg/mL以上、例えば4 μg/mL以上、特に8 μg/mL以上の濃度で少なくとも1種の抗真菌薬と併用投与することにより、通常は2倍以上、例えば2〜16倍の範囲、特に4〜16倍の範囲の増強率で、少なくとも1種の抗真菌薬の抗真菌活性を増強することができる。それ故、前記範囲の増強率を有する場合、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、少なくとも1種の抗真菌薬との併用投与により、副作用の可能性がある抗真菌薬の投与量を低減する、及び／又は投与期間を短縮することができる。これにより、少なくとも1種の抗真菌薬による副作用の発生を実質的に低減することができる。
【００８９】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、該化合物自体だけでなく、該化合物の製薬上許容される塩、及びそれらの製薬上許容される溶媒和物も包含する。本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物の製薬上許容される塩、並びにそれらの製薬上許容される溶媒和物としては、限定するものではないが、例えば、前記で例示した塩又は溶媒和物が好ましい。式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物が前記の塩又は溶媒和物の形態である場合、少なくとも1種の抗真菌薬の抗真菌活性を増強する活性を実質的に低下させることなく、該化合物を所望の医薬用途に適用することができる。
【００９０】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、該化合物自体だけでなく、該化合物のプロドラッグ形態も包含する。本明細書において、「プロドラッグ」は、生体内で親薬物に変換される化合物を意味する。前記化合物のプロドラッグ形態としては、限定するものではないが、例えば、ヒドロキシル基が存在する場合、該ヒドロキシル基と任意のカルボン酸とのエステル、及び該ヒドロキシル基と任意のアミンとのアミド等を挙げることができる。本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物が前記のプロドラッグ形態である場合、親薬物である式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物の、少なくとも1種の抗真菌薬の抗真菌活性を増強する活性を実質的に低下させることなく、対象へのプロドラッグ形態の投与時の薬物動態を向上させることができる。
【００９１】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、該化合物を単独で使用してもよく、1種以上の製薬上許容される成分と組み合わせて使用してもよい。本発明の医薬は、所望の投与方法に応じて、当該技術分野で通常使用される様々な剤形に製剤されることができる。それ故、本態様の医薬はまた、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物の形態で提供されることもできる。この場合、本態様の医薬組成物は、少なくとも1種の抗真菌薬を含んでもよく、含まなくてもよい。本態様の医薬組成物は、前記成分に加えて、製薬上許容される1種以上の媒体（例えば、滅菌水のような溶媒又は生理食塩水のような溶液）、賦形剤、結合剤、ビヒクル、溶解補助剤、防腐剤、安定剤、膨化剤、潤滑剤、界面活性剤、乳化剤、油性液（例えば、植物油）、懸濁剤、緩衝剤、無痛化剤、酸化防止剤、甘味剤及び香味剤等を含んでもよい。
【００９２】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬の剤形は、特に限定されず、非経口投与に使用するための製剤であってもよく、経口投与に使用するための製剤であってもよい。また、本態様の医薬の剤形は、単位用量形態の製剤であってもよく、複数投与形態の製剤であってもよい。非経口投与に使用するための製剤としては、例えば、水若しくはそれ以外の製薬上許容される媒体との無菌性溶液又は懸濁液等の注射剤を挙げることができる。注射剤に混和することができる成分としては、限定するものではないが、例えば、生理食塩水、ブドウ糖若しくはその他の補助薬（例えば、D-ソルビトール、D-マンニトール、D-マンノース若しくは塩化ナトリウム）を含む等張液のようなビヒクル、アルコール（例えばエタノール若しくはベンジルアルコール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール）若しくはエステル（例えば安息香酸ベンジル）のような溶解補助剤、ポリソルベート80（商標）又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のような非イオン性界面活性剤、ゴマ油又は大豆油のような油性液、リン酸塩緩衝液又は酢酸ナトリウム緩衝液のような緩衝剤、塩化ベンザルコニウム又は塩酸プロカインのような無痛化剤、ヒト血清アルブミン又はポリエチレングリコールのような安定剤、保存剤、並びに酸化防止剤等を挙げることができる。調製された注射剤は、通常、適当なバイアル（例えばアンプル）に充填され、使用時まで適切な環境下で保存される。
【００９３】
経口投与に使用するための製剤としては、例えば、錠剤、丸薬、散剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、エリキシル剤、液剤、シロップ剤、スラリー剤及び懸濁液等を挙げることができる。錠剤は、所望により、糖衣又は溶解性被膜を施した糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠又はフィルムコーティング錠の剤形として製剤してもよく、或いは二重錠又は多層錠の剤形として製剤してもよい。
【００９４】
錠剤又はカプセル剤等に混和することができる成分としては、限定するものではないが、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム又はアラビアゴムのような結合剤；結晶性セルロース、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン又はケイ酸のような賦形剤；乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉又は乳糖のような崩壊剤；白糖、ステアリンカカオバター又は水素添加油のような崩壊抑制剤；第四級アンモニウム塩又はラウリル硫酸ナトリウムのような吸収促進剤；グリセリン又はデンプンのような保湿剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト又はコロイド状ケイ酸のような吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩（例えばステアリン酸マグネシウム）、ホウ酸末又はポリエチレングリコールのような潤滑剤；ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤；及びペパーミント、アカモノ油又はチェリーのような香味剤等を挙げることができる。製剤がカプセル剤の場合、さらに油脂のような液状担体を含有してもよい。
【００９５】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬は、デポー製剤として製剤化することもできる。この場合、デポー製剤の剤形の本態様の医薬を、例えば皮下若しくは筋肉に埋め込み、又は筋肉注射により投与することができる。本態様の医薬をデポー製剤に適用することにより、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物の、少なくとも1種の抗真菌薬の抗真菌活性を増強する活性を、長期間に亘って持続的に発現することができる。
【００９６】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、該化合物は、少なくとも1種の抗真菌薬と一緒に提供されてもよく、別々に提供されてもよい。いずれの場合も、本態様の実施形態に包含される。本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物に加えて、少なくとも1種の抗真菌薬をさらに含む実施形態の場合、すなわち、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物及び少なくとも1種の抗真菌薬が一緒に提供される実施形態の場合、本態様の医薬は、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、少なくとも1種の抗真菌薬とを組み合わせてなる医薬組成物の形態であることができる。本実施形態の場合、本態様の医薬は、例えば、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、少なくとも1種の抗真菌薬とを含む、単一製剤の形態で提供することができる。本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物が少なくとも1種の抗真菌薬と別々に提供される実施形態の場合、本態様の医薬は、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を少なくとも含む、少なくとも1種の抗真菌薬と併用される医薬組成物の形態であることができる。本実施形態の場合、本態様の医薬は、例えば、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、少なくとも1種の抗真菌薬とが別々に製剤化された複数の製剤を含む医薬組合せ又はキットの形態で提供することができる。医薬組合せ又はキットの形態の場合、それぞれの製剤を同時又は別々に（例えば連続的に）投与することができる。或いは、本態様の医薬は、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物のみを含む（すなわち、少なくとも1種の抗真菌薬を含まない）製剤の形態で提供することもできる。いずれの実施形態であっても、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物及び少なくとも1種の抗真菌薬を併用投与することができる。
【００９７】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬は、少なくとも1種の抗真菌薬以外の医薬として有用な1種以上の他の薬剤と併用することもできる。この場合、本態様の医薬は、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の前記他の薬剤とを含む併用医薬の形態となる。前記併用医薬は、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の前記他の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物の形態であってもよく、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を含む、1種以上の前記他の薬剤と併用される医薬組成物の形態であってもよい。本態様の医薬が前記のような併用医薬の形態である場合、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の他の薬剤とを含む、単一製剤の形態で提供されてもよく、1種以上の他の薬剤とが別々に製剤化された複数の製剤を含む医薬組合せ又はキットの形態で提供されてもよい。医薬組合せ又はキットの形態の場合、それぞれの製剤を同時又は別々に（例えば連続的に）投与することができる。
【００９８】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬は、1種以上の真菌感染症を、同様に予防又は治療することができる。前記1種以上の真菌感染症の原因となる真菌としては、限定するものではないが、例えば、酵母性真菌、例えばカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・パラプシロシス（C. parapsilosis）、カンジダ・グラブラタ（C. glabrata）及びクリプトコッカス・ネオホルマンス（Cryptococcus neoformans）；糸状菌、例えばアスペルギルス・フミガタス（Aspergillus fumigatus）、アスペルギルス・フラバス（A. flavas）、アスペルギルス・ニガー（A. niger）及びアスペルギルス・テレウス（A. terreus）；接合菌、例えばリゾパス・オリゼ（Rhizopus oryzae）、リゾムコル・プシラス（Rhizomucor pusillus）、リゾパス・ミクロスポアス（R. microspores）、及びアブシディア・コリムビフェラ（Absidia corymbifera）を挙げることができる。前記1種以上の真菌感染症としては、限定するものではないが、例えば、深在性真菌症、浅在真菌症及び皮膚真菌症を挙げることができる。前記1種以上の真菌感染症は、深在性真菌症、浅在真菌症及び皮膚真菌症からなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害であることが好ましい。前記1種以上の真菌感染症の予防又は治療を必要とする対象に本態様の医薬を投与することにより、前記疾患、症状若しくは障害を予防又は治療することができる。
【００９９】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬は、前記1種以上の真菌感染症である症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする様々な対象に適用することができる。前記対象は、ヒト又は非ヒト哺乳動物（例えば、ブタ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ヒツジ、ネコ、サル、マントヒヒ若しくはチンパンジー等の温血動物）、或いは爬虫類（例えば、カエル、ヘビ若しくはトカゲ等の変温動物）等の被験体又は患者であることが好ましい。前記対象に本態様の医薬を投与することにより、該対象が有する1種以上の真菌感染症である種々の疾患、症状及び／又は障害を予防又は治療することができる。
【０１００】
本明細書において、「予防」は、症状、疾患及び／又は障害の発生（発症又は発現）を実質的に防止することを意味する。また、本明細書において、「治療」は、発生（発症又は発現）した症状、疾患及び／又は障害を抑制（例えば進行の抑制）、軽快、修復及び／又は治癒することを意味する。
【０１０１】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、前記で説明した1種以上の真菌感染症である症状、疾患及び／又は障害（例えば、深在性真菌症、浅在真菌症又は皮膚真菌症）を有する対象において、該症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することができる。それ故、本態様の医薬は、前記で説明した1種以上の真菌感染症である症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用するための医薬であることが好ましく、深在性真菌症、浅在真菌症及び皮膚真菌症からなる群より選択される1種以上の真菌感染症の予防又は治療に使用するための医薬であることがより好ましい。本態様の医薬を前記1種以上の真菌感染症である症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することにより、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物の、少なくとも1種の抗真菌薬の抗真菌活性を増強する活性を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。
【０１０２】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物は、前記で説明した1種以上の真菌感染症である症状、疾患及び／又は障害（例えば、深在性真菌症、浅在真菌症又は皮膚真菌症）を有する対象において、該症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することができる。それ故、本発明の別の一態様は、前記で説明した1種以上の真菌感染症である症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする対象に、有効量の本発明の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を、少なくとも1種の抗真菌薬と一緒に投与することを含む、前記疾患若しくは症状の予防又は治療方法である。前記1種以上の真菌感染症である症状、疾患及び／又は障害は、深在性真菌症、浅在真菌症及び皮膚真菌症からなる群より選択される1種以上の疾患又は症状であることが好ましい。前記1種以上の真菌感染症である症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする対象に、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物を、少なくとも1種の抗真菌薬と一緒に投与することにより、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物の、少なくとも1種の抗真菌薬の抗真菌活性を増強する活性を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。
【０１０３】
本発明の別の一態様は、前記で説明した1種以上の真菌感染症である症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用するための、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物である。本発明の別の一態様は、前記で説明した1種以上の真菌感染症である症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に用いるための医薬の製造のための、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物の使用である。前記1種以上の真菌感染症である症状、疾患及び／又は障害は、深在性真菌症、浅在真菌症及び皮膚真菌症からなる群より選択される1種以上の疾患又は症状であることが好ましい。本発明の一態様の式（I）、（I-L1）若しくは（I-L2）で表される化合物又は医薬を、前記1種以上の真菌感染症である症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することにより、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物の、少なくとも1種の抗真菌薬の抗真菌活性を増強する活性を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。
【０１０４】
本発明の一態様の式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬を、対象、特にヒト患者に投与する場合、正確な用量及び用法（例えば、投与量、投与回数及び／又は投与経路）は、対象の年齢、性別、予防又は治療されるべき症状、疾患及び／又は障害の正確な状態（例えば重症度）、並びに投与経路等の多くの要因を鑑みて、担当医が治療上有効な投与量、投与回数及び投与経路等を考慮して、最終的に決定すべきである。それ故、本態様の医薬において、有効成分である式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物は、治療上有効な量及び回数で、対象に投与される。例えば、本態様の医薬をヒト患者に投与する場合、有効成分である式（I）、（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物の投与量は、通常は、1回投与あたり、0.001〜100 mg/kg体重の範囲であり、典型的には、1回投与あたり、0.01〜10 mg/kg体重の範囲であり、特に、1回投与あたり、0.1〜10 mg/kg体重の範囲である。また、本態様の医薬の投与回数は、例えば、1日に1回又は複数回、或いは数日に1回とすることができる。また、本態様の医薬の投与経路は、特に限定されず、経口的に投与されてもよく、非経口的（例えば、直腸内、径粘膜、腸内、筋肉内、皮下、骨髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内又は眼内）に単回若しくは複数回投与されてもよい。本態様の医薬を、前記の用量及び用法で使用することにより、本発明の一態様の式（I）、（I-L1）及び（I-L2）で表される化合物の、少なくとも1種の抗真菌薬の抗真菌活性を増強する活性を介して、前記1種以上の真菌感染症である症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。
【実施例】
【０１０５】
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【０１０６】
＜I. 培養的手段による新規化合物の製造＞
［BF-0114株の分離］
BF-0114株は、日本国東京都港区の土壌より分離された真菌である。BF-0114株の形態的特徴、培養性状及び生理的性状に基づき、公知菌種との比較を行った。その結果、本菌株は、ネクトリアセア（Nectriaceae）科に属する新規菌株であることが明らかとなった。本菌株を、BF-0114株と命名した。本菌株は、BF-0114として、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センターに寄託されている（NITE AP-02402）。BF-0114株の菌学的性質は、以下の通りである。
【０１０７】
1. 形態的特徴
BF-0114株は、PDA培地等の栄養寒天培地等の培地で良好に生育した。PDA培地上で、27℃、好気的条件下で2週間生育させたコロニーを顕微鏡で観察したところ、栄養菌糸から単生したフィアライドの先端から卵形〜長楕円形で1細胞〜4細胞性、無色の分生子が塊状に形成することが観察された。
【０１０８】
2. 培養性状
PDA培地上で、27℃、好気的条件下で2週間生育させたBF-0114株のコロニーの表面は、ビロード状の形状であった。コロニーの色調は、表面において、黄土色〜白色であり、裏面において、濃褐色であった。また、茶褐色系の水溶性色素が観察された。
【０１０９】
3. DB-FU10.0及び国際塩基配列データベースに対するBLAST相同検索
28S rDNA-D1D2塩基配列は、子嚢菌門の一種のセロネクトリア・ベウロティアナ（Thelonectria veuillotiana） CBS26696 (アクセッション番号：KJ022062) の塩基配列と相同率97.4%を示した。また、ITS-5.8 rDNA塩基配列は、子嚢菌門の一種のアクレモニウム・マクロクラバタム（Acremonium macroclavatum） CBS123922 (アクセッション番号：HQ897806) の塩基配列と相同率95.8%を示した。しかしながら、遺伝学的解析及び簡易形態観察からは、帰属を決定することは困難であった。
【０１１０】
4. 生理的性状
BF-0114株の最適生育条件は、好気性条件、pH 5.6±0.2、温度25℃であった。また、本菌株の生育可能条件は、好気性条件、静置培養、pH 3〜9の範囲、温度25〜27℃の範囲、培養期間1〜3週間の範囲であった。
【０１１１】
［製造例I-1：BF-0114株の培養］
500 μLの保存用グリセロール（10% グリセロール）に、BF-0114株を1白金耳釣菌し、-80℃で保存した。この菌株を、保存用培地（PDA培地）上で27℃、好気的条件下で培養した。PDA培地で培養したBF-0114株を、100 mLの種培地（2.0% ポテト・デキストロース・ブロス（PDB） (Becton, Dickinson (BD)社)、0.1% Taiyo Agar (SSKセールス社) pH 6.0）を含む500 mL容三角フラスコに1白金耳植菌し、ロータリーシェーカー (回転数: 210 rpm) を用いて、27℃、3 日間の条件下で振盪培養した（種培養）。その後、得られた5.0 mLの種培養液を、25 mLの生産培地（1.2% PDB (BD)、1.0% 麦芽エキス (BD)、1.0% グルコース (和光純薬工業社)、0.05% ペプトン (BD)、0.0016% 湯の花 (温泉屋), pH 3）及び50 gのイタリアンライスを含む1000 mL容培養容器に植菌し、27℃、静置培養の条件下で21日間培養した（生産培養）。
【０１１２】
［製造例I-2： BF-0114株の培養液からの新規化合物の精製］
21日間の生産培養で得られた生産培養液（25 mL×80）を、4.0 Lのエタノールで振盪条件下（200 rpm）、1時間抽出した。吸引濾過で菌体残渣を除去し、エタノール抽出液を得た。抽出液からエタノールを留去し、水層を得た。この水層に、1.3 Lの酢酸エチルを加えて相分離した。その後、酢酸エチル層を減圧下濃縮し、粗抽出物（8.6 g）を得た。粗抽出物を、少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラム (50 g, 3.4×15 cm, 0.04-0.063 mm, メルク社) に添加して、100% クロロホルム、50:1、25:1、10:1、5:1、及び1:1 (v/v)のクロロホルム：メタノール、並びに100% メタノールの溶媒系（各溶媒について200 mLずつ2画分）で順次溶出した。25:1 (v/v)のクロロホルム：メタノール溶媒溶出画分（第6画分）（394 mg）を、逆相C-18 高速液体クロマトグラフィー（HPLC） (20×250 mm; SHISEIDO CAPCELL PAK C18, 資生堂) により、以下の条件（溶媒：35%〜70%アセトニトリル水溶液、40分間のリニアグラジエント条件；流速：8.0 ml/分；検出：UV 210 nm）でさらに精製した。保持時間16.0分に溶出されるピークを含む画分を回収した。得られた画分を減圧下で濃縮乾固して、化合物（1）を白色粉末として得た（14.7 mg）。
【０１１３】
比旋光度、IR吸収スペクトル、UV吸収スペクトル、高分解能ESI-MS、IRスペクトル、1H-NMR、及び13C-NMRによる機器分析結果に基づき、化合物（1）を、シクロ（L-バリニル-N-メチル-L-チロシニル-アントラニル-L-アラニル）と構造決定した。
【０１１４】
【化８】
2018118912.tif 000010
【０１１５】
［化合物1］
白色粉末
[α]24D = -92.7 (C 0.5 CH3OH)
IR (KBr) νmax 3324, 2965, 1643, 1514, 1444, 1304 cm-1
UV (MeOH) λmax (log ε) 286 (3.5), 253 (sh, 4.0), 221 (sh, 4.4)
分子式; C25H30N4O5
HR-ESI-MS (m/z);計算値：489.2113 [M+Na]+, 実測値：489.2099 [M+Na]+
1H及び13C NMRデータ (DMSO-d6中)：表1
【０１１６】
【表１】
2018118912.tif 000011
【０１１７】
＜II. 合成的手段による新規化合物の製造＞
［材料］
以下の固相合成は、2方ストップコックを接続したライブラチューブ（ハイペップ研究所製）を用いて実施した。レジンは、使用直前にジクロロメタン中で30分間膨順させてから使用した。
【０１１８】
［製造例II-1：化合物（1）の製造］
［合成例II-1-1：アラニン残基の固相への担持］
【化９】
2018118912.tif 000012
膨順させた2-クロロトリチルクロリドレジン（50.0 mg, 78.5 μmol）に、N-α-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-アラニン（78 mg, 236 μmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液、及びジイソプロピルエチルアミン（82 μL, 472 μmol）を加え、室温で3時間振蘯した。未反応の2-クロロトリチルクロリドを分解するため、反応液にメタノール（500 μL）を加え、さらに10分間振蘯した。反応液を吸引濾過してレジンを濾別した。レジンを、ジクロロメタン（2 mL, 1分間×3）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL, 1分間×3）で洗浄した。次いで、レジンを、2% ジアザビシクロウンデセンのN,N-ジメチルホルムアミド溶液（2 mL）で1分間処理し、9-フルオレニルメトキシカルボニル基を除去した。反応液を吸引濾過してレジンを濾別した。レジンを、ジクロロメタン（2 mL, 1分間×3）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL, 1分間×3）、ジクロロメタン（2 mL, 1分間×3）で洗浄した。得られたレジンに担持されたL-アラニン（2）を、次の反応にそのまま用いた。
【０１１９】
［合成例II-1-2：固相上でのアントラニル酸の縮合］
【化１０】
2018118912.tif 000013
膨順させたレジン（2）（約78.5 μmol）に、N-α-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-アントラニル酸（85 mg, 236 μmol）及びベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノフォスフォニウム・ヘキサフルオロフォスフェイト（123 mg, 236 μmol）のジクロロメタン/N,N-ジメチルホルムアミド（4/1, 2 mL）溶液、次いでジイソプロピルエチルアミン（82 μL, 472 μmol）を加え、室温で1時間振蘯した。反応液を吸引濾過してレジンを濾別した。レジンを、ジクロロメタン（2 mL, 1分間×3）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL, 1分間×3）で洗浄した。次いで、レジンを、2% ジアザビシクロウンデセンのN,N-ジメチルホルムアミド溶液（2 mL）で1分間処理し、9-フルオレニルメトキシカルボニル基を除去した。反応液を吸引濾過してレジンを濾別した。レジンを、ジクロロメタン（2 mL, 1分間×3）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL, 1分間×3）、ジクロロメタン（2 mL, 1分間×3）で洗浄した。得られたレジンに担持されたアントラニル-L-アラニン（3）を、次の反応にそのまま用いた。
【０１２０】
［合成例II-1-3：固相上でのチロシン残基の縮合］
【化１１】
2018118912.tif 000014
膨順させたレジン（3）（約78.5 μmol）に、N-α-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-N-メチル-O-tert-ブチル-L-チロシン（85 mg, 236 μmol）及びブロモトリスピロリジノフォスフォニウム・ヘキサフルオロフォスフェイト（110 mg, 236 μmol）のジクロロメタン/N,N-ジメチルホルムアミド（4/1, 2 mL）溶液、次いでジイソプロピルエチルアミン（82 μL, 472 μmol）を加え、室温で1時間振蘯した。反応液を吸引濾過してレジンを濾別した。レジンを、ジクロロメタン（2 mL, 1分間×3）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL, 1分間×3）で洗浄した。次いで、レジンを、2% ジアザビシクロウンデセンのN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (2 mL) で1分間処理し、9-フルオレニルメトキシカルボニル基を除去した。反応液を吸引濾過してレジンを濾別した。レジンを、ジクロロメタン（2 mL, 1分間×3）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL, 1分間×3）、ジクロロメタン（2 mL, 1分間×3）で洗浄した。得られたレジンに担持されたN-メチル-O-tert-ブチル-L-チロシニル-アントラニル-L-アラニン（4）を、次の反応にそのまま用いた。
【０１２１】
［合成例II-1-4：固相上でのバリン残基の縮合］
【化１２】
2018118912.tif 000015
膨順させたレジン（4）（約78.5 μmol）に、N-α-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-バリン（176 mg, 472 μmol）及び7-アザベンゾトリアゾリルオキシテトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロフォスフェイト（180 mg, 472 μmol）のジクロロメタン/N,N-ジメチルホルムアミド（4/1, 2 mL）溶液、次いでジイソプロピルエチルアミン（82 μL, 472 μmol）を加え、室温で1時間振蘯した。反応液を吸引濾過してレジンを濾別した。レジンを、ジクロロメタン（2 mL, 1分間×3）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL, 1分間×3）で洗浄した。次いで、レジンを、2% ジアザビシクロウンデセンのN,N-ジメチルホルムアミド溶液（2 mL）で1分間処理し、9-フルオレニルメトキシカルボニル基を除去した。反応液を吸引濾過してレジンを濾別した。レジンを、ジクロロメタン（2 mL, 1分間×3）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL, 1分間×3）、ジクロロメタン（2 mL, 1分間×3）で洗浄した。得られたレジンに担持された L-バリニル-N-メチル-O-tert-ブチル-L-チロシニル-アントラニル-L-アラニン（5）を、次の反応にそのまま用いた。
【０１２２】
［合成例II-1-5：固相から鎖状テトラペプチドの切出し］
【化１３】
2018118912.tif 000016
膨順させたレジン（5）（約78.5 μmol）に、20% ヘキサフルオロイソプロパノールのジクロロメタン溶液 (2 mL) を加え、室温で15分間撹拌した。反応液を吸引濾過してレジンを濾別した。レジンを、ジクロロメタン（2 mL, 1分間×3）で洗浄した。得られた濾液及び洗浄液を、減圧下溜去して粗生成物を得た。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（20 cm × 20 cm, 膜厚：0.75 mm, 溶媒系：クロロホルム/メタノール＝10/1）で精製して、L-バリニル-N-メチル-O-tert-ブチル-L-チロシニル-アントラニル-L-アラニン（6）を得た（10.1 mg, 24%）。
【０１２３】
[α]D24 -26 (c = 0.55, クロロホルム)。
IR (KBr) : 2976, 2933, 1639, 1590, 1508, 1446, 1236, 1223, 1162 cm -1。
ESI-MS : 次式の計算値：C29H41N4O6 [M+H]+ 541.3037, 実測値：541.3026。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ 11.99 (1H, brs), 8.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.0, 7.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.0, 7.0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.24 (1H, m), 4.02-3.92 (2H, m), 3.56 (1H, dd, J = 14.0, 3.5 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 14.0, 10.0 Hz), 2.86 (3H, s), 1.75 (1H, m), 1.33 (9H, s), 1.25 (3H, brs), 0.97 (3H, brs), 0.85 (3H, brs)。
13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d):δ 179.2, 170.0, 169.0, 167.2, 153.9, 139.4, 133.2, 132.4, 129.3 (× 2), 127.5, 124.4(× 2), 124.2, 122.6, 120.2, 78.4, 69.5, 55.3, 51.6, 39.4, 32.5, 28.9, 28.8 (× 3), 19.3, 16.6, 15.5。
【０１２４】
［合成例II-1-6：環化］
【化１４】
2018118912.tif 000017
鎖状テトラペプチド（6）（8.5 mg, 15.7 μmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3.0 mL）溶液に、7-アザベンゾトリアゾリルオキシテトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロフォスフェイト（6.6 mg, 17.3 μmol）、次いでジイソプロピルエチルアミン（6.0 μL, 34.6 μmol）を加え、室温で24時間撹拌した。反応液を、酢酸エチル（10 mL）で希釈した。有機層を、精製水（10 mL × 3）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5 mL）、及び飽和食塩水（5 mL）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を濾過した。濾過した有機層から、減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（20 cm × 20 cm, 膜厚：0.75 mm, 溶媒系：クロロホルム/メタノール＝10/1）で精製して、無色粉末状のシクロ（L-バリニル-N-メチル-O-tert-ブチル-L-チロシニル-アントラニル-L-アラニル）（7）（7.1 mg, 87%）を得た。
【０１２５】
[α]D26 -100 (c = 0.72, クロロホルム)。
IR (KBr) : 3327, 2974, 2930, 1643, 1567, 1445, 1299, 1236, 1162 cm -1。
ESI-MS : 次式の計算値：C29H39N4O5 [M+H]+ 523.2920, 実測値：523.2918。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ 9.67 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.0, 7.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 9.5, 3.5 Hz), 4.46 (1H, t, J = 9.5 Hz), 4.09 (1H, ddq, J = 8.0, 7.0, 2.0 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 11.0, 4.0 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 14.5, 3.5 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 14.5, 11.0 Hz), 2.83 (3H, s), 1.89 (1H, m), 1.36 (3H, dd, J = 7.0, 2.0 Hz), 1.33 (9H, s), 0.85 (3H, dd, J = 7.0, 1.0 Hz), 0.83 (3H, dd, J = 7.0, 1.0 Hz)。
13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d):δ 172.9, 171.9, 170.4, 167.5, 154.0, 136.8, 133.4, 131.9, 129.6 (× 2), 125.9, 124.5 (× 2), 123.9, 123.0, 121.9, 78.5, 69.6, 54.8, 53.5, 40.1, 33.0, 30.5, 28.8 (× 3), 19.3, 18.2, 16.2。
【０１２６】
［合成例II-1-7：tert-ブチル基の脱保護］
【化１５】
2018118912.tif 000018
環状テトラペプチド（7）（7.1 mg, 13.6 μmol）に、トリフルオロ酢酸/トリイソプロピルシラン/ジクロロメタン（1/0.1/2, 1.0 mL）を加え、室温で15分間撹拌した。反応液から、減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（20 cm × 20 cm, 膜厚：0.75 mm, 溶媒系：クロロホルム/メタノール＝10/1）で精製して、無色粉末状の化合物（1）（6.3 mg, 定量的）を得た。
【０１２７】
[α]D24 -111 (c = 0.37, メタノール)。
IR (KBr) : 3324, 2965, 1643, 1514, 1444, 1304, 1232, 1170 cm -1。
ESI-MS : 次式の計算値：C25H31N4O5 [M+H]+ 467.2294, 実測値：467.2288。
1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6):δ 9.63 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.47 (1H, ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.65  (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 10.0, 9.5 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 10.5, 3.5 Hz), 3.93 (1H, dq, J = 7.0, 5.0 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 13.5, 3.5 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 13.5, 10.5 Hz), 2.79 (3H, s), 1.95 (1H, dqq, J = 10.0, 6.5, 6.5 Hz), 1.32 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.77 (3H, d, J = 6.5 Hz)。
13C NMR (100 MHz, ジメチルスルホキシド-d6):δ 172.5, 170.9, 169.8, 168.0, 155.7, 136.8, 131.1, 130.1 (× 2), 128.6, 126.9, 124.4, 122.4, 119.9, 115.1 (× 2), 67.9, 53.9, 53.2, 39.4, 32.1, 29.3, 19.2, 18.2, 15.5。
【０１２８】
［製造例II-2：化合物（1-ValD）の製造］
製造例II-1において、合成例II-1-4で使用されたN-α-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-バリンを、N-α-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-D-バリンに変更した他は、製造例II-1と同様の手順により、シクロ（D-バリニル-N-メチル-L-チロシニル-アントラニル-L-アラニル）（1-ValD）（7.3 mg）を得た。
ESI-MS : 次式の計算値：C25H30N4O5Na [M+Na]+ 489.2113, 実測値：489.2102。
【０１２９】
［製造例II-3：化合物（1-L1）の製造］
製造例II-1において、合成例II-1-6の環化及び合成例II-1-7のtert-ブチル基の脱保護を実施しないように変更した他は、製造例II-1と同様の手順により、L-バリニル-N-メチル-O-tert-ブチル-L-チロシニル-アントラニル-L-アラニン（1-L1）（10.1 mg）を得た。
ESI-MS : 次式の計算値：C29H41N4O6 [M+H]+ 541.3037, 実測値：541.3016。
【０１３０】
［製造例II-4：化合物（1-L2）の製造］
製造例II-1において、合成例II-1-1で固相（2-クロロトリチルクロリドレジン）に担持するアミノ酸をN-α-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-バリンに変更し、次いで得られたレジンに担持されたL-バリンに、合成例II-1-2〜II-1-3と同様の手順により、N-α-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-アラニン、N-α-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-アントラニル酸、及びN-α-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-N-メチル-O-tert-ブチル-L-チロシンを順次縮合し、且つ合成例II-1-6の環化及び合成例II-1-7のtert-ブチル基の脱保護を実施しないように変更した他は、製造例II-1と同様の手順により、N-メチル-O-tert-ブチル-L-チロシニル-アントラニル-L-アラニル-L-バリン（1-L2）（11.1 mg）を得た。
ESI-MS : 次式の計算値：C29H41N4O6 [M+H]+ 541.3037, 実測値：541.3018。
【０１３１】
＜III. 新規化合物の薬理試験＞
［試薬］
RPMI 1640粉末培地は、GIBCO社より購入した。3-モルホリノプロパンスルホン酸 (MOPS) は、DOJINDO社より購入した。塩化ナトリウムは、関東化学株式会社より購入した。DMSOは、ナカライテスク社より購入した。
【０１３２】
［機器、器具及び材料］
ボルテックスミキサーには、YAZAWA社のオートマチックミキサーを使用した。吸光度の測定には、Bio Tek社のPower Wave x340 を使用した。プレートミキサーには、アズワン社のNS-4Pを使用した。96穴プレート (アズワン社) の培養機には、N-BiotekのNB-203を使用した。顕微鏡には、オリンパス社のCK2を使用した。150 mm ボトルトップフィルター (孔径0.22 mm)、15 mL遠心管及び50 mL遠心管は、Corning社より購入した。
【０１３３】
［検定菌］
検定菌には、研究室保有の以下の真菌を使用した：カンジダ・アルビカンス（Candida albicans） ATCC 90029、カンジダ・パラプシロシス（C. parapsilosis） ATCC 90018、カンジダ・グラブラタ（C. glabrata） ATCC 90030、クリプトコッカス・ネオホルマンス（Cryptococcus neoformans） ATCC 90113、アスペルギルス・フミガタス（Aspergillus fumigatus） NBRC 33022、アスペルギルス・フラバス（A. flavus） NBRC 6343、アスペルギルス・ニガー（A. niger） NBRC 105649、アスペルギルス・テレウス（A. terreus） NBRC 7078 、リゾパス・オリゼ（Rhizopus oryzae） NBRC 4705、リゾパス・ミクロスポアス（R. microsporus） IFM 46417、及びリゾムコル・プシラス（Rhizomucor pusillus） NBRC 9744。
【０１３４】
［試薬の調製］
アムホテリシンBは、0.8 mg/mLのDMSO溶液に調製した。試験化合物（1）、（1-ValD）、（1-L1）及び（1-L2）は、それぞれ1.6 mg/mLのDMSO溶液に調製した。いずれの溶液も、調製後は-20℃に保存した。生理食塩水 (0.85% 塩化ナトリウム水溶液) 及び竹串を、高圧蒸気滅菌 (121℃、15分) し、その後、これらを室温保存した。
【０１３５】
［RPMI 1640培地の調製］
滅菌蒸留水900 mLに、RPMI 1640 粉末培地及びMOPSを、それぞれ10.4及び34.5 g添加し、添加成分が溶解するまで撹拌した。その後、この溶液を、2 M NaOHでpH 7.0に調整した。この溶液を、滅菌蒸留水を加えて1 Lまで定容した。定容した溶液を、150 mm ボトルトップフィルター (corning社) を用いて濾過滅菌した。得られた滅菌溶液を、RPMI 1640培地とし、4℃で保存した。
【０１３６】
［試験III-1：抗真菌活性物質の活性評価試験］
［菌液の調製］
酵母性真菌 (カンジダ・アルビカンス、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・グラブラタ及びクリプトコッカス・ネオホルマンス) の接種菌液の調製方法を、以下に示した。滅菌済み15 mL遠心管 (Corning社) に、0.85% 滅菌生理食塩水を5 mL測り取った。滅菌した竹串を用いて、各検定菌のコロニー (直径1 mm程度) を5個採取し、測り取った滅菌生理食塩水に懸濁させた。これを、オートマチックミキサー (YAZAWA社) を用いて15秒間ボルテックスした。この懸濁液を、滅菌済み96穴プレート (アズワン社) に100 μL分注した後、OD550を測定した。0.85% 滅菌生理食塩水を用いて、0.5 マクファーランド (OD550=0.0548) となるように、この懸濁液を希釈した。得られた懸濁液を、RPMI 1640培地で100倍希釈した。この100倍希釈液を、さらにRPMI 1640培地で20倍希釈した。得られた希釈液を、接種菌液とした。
【０１３７】
糸状菌 (アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・ニガー及びアスペルギルス・テレウス) 、並びに接合菌 (リゾパス・オリゼ、リゾパス・ミクロスポアス及びリゾムコル・プシラス) の接種菌液の調製方法を、以下に示した。滅菌済み15 mL遠心管に、0.85% 滅菌生理食塩水を2 mL測り取った。各検定菌の胞子を白金耳で掻き取り、測り取った滅菌生理食塩水に懸濁させた。これを、5分間静置した。この懸濁液を、滅菌済み96穴プレートに100 μL分注した後、OD550を測定した。0.85% 滅菌生理食塩水を用いて、糸状菌はOD550=0.0621、接合菌はOD550=0.0765となるように、この懸濁液を希釈した。得られた懸濁液を、RPMI 1640培地で50倍希釈した。得られた希釈液を、接種菌液とした。
【０１３８】
［微量液体希釈法による抗真菌スペクトルの評価］
抗真菌スペクトルは、米国臨床検査標準協会（CLSI）M27-A3法及びM38-A2法に従い、微量液体希釈法により測定した（Reference Method for Broth Dilution Antifungal Succeptibity Testing of Years; Approved Standard - Third Edition, Wayne, PA, 28,M27-A3 (2008),Filamentous Fungi; Approved Standard-Second Edition Wayne, PA, 28,M38-A2 (2008)）。滅菌済み96穴プレートの各ウェルに、試験化合物の終濃度が32、16、8.0…0.063 μg/mLとなるように、DMSOで調製した試験化合物の希釈液を、1.0 μLずつ添加した。対照としては、DMSOのみを、1.0 μL添加した。各試験区及び対照区を、8ウェルずつ調製した。次に、酵母性真菌を、RPMI 1640培地19 μL及び接種菌液180 μLの割合で各ウェルに添加した。添加後、各ウェルのOD550を測定した (これを初発濁度とした)。NB-203 (N-Biotek社) 培養機を用いて、96穴プレートのウェルに接種した酵母性真菌を、35℃の温度下、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・パラプシロシス、及びカンジダ・グラブラタは24時間、クリプトコッカス・ネオホルマンスは72時間、培養を行った。次いで、NS-4P (アズワン社) を用いて、96穴プレートを、30分間振盪撹拌した。攪拌後、各ウェルのOD550を測定した (これを終末濁度とした)。下記の式（M-2）に基づき、各化合物の阻害率を算出した。算出された阻害率が90% 以上となる化合物の最小濃度を、該化合物の最小生育阻止濃度 (MIC値) とした。
【数２】
2018118912.tif 000019
【０１３９】
前記と同様の手順で、96穴プレートの所定のウェルに化合物及び対照のDMSOを分注した。糸状菌及び接合菌を、RPMI 1640培地99 μL及び接種菌液100 μLの割合で所定のウェルに添加した。添加後、NB-203培養機を用いて、96穴プレートのウェルに接種した酵母性真菌を、35℃の温度下、糸状菌は48時間、接合菌は24時間、培養を行った。顕微鏡下 (CK2: オリンパス社) で各ウェルを観察した。観察の結果、各化合物において、糸状菌の生育が完全に阻害された最小濃度を決定した。この濃度を、該化合物のMIC値とした。
【０１４０】
本試験の結果、化合物（1）は、512 μg/mL以下の濃度でカンジダ・アルビカンスに対して生育阻害活性を示さなかった。化合物（1-ValD）、（1-L1）及び（1-L2）は、32 μg/mL以下の濃度でカンジダ・アルビカンスに対して生育阻害活性を示さなかった。
【０１４１】
［試験III-2：抗真菌剤アムホテリシンBに対する増強活性の評価試験］
［菌液の調製］
カンジダ・アルビカンス ATCC90029 株を、PDA培地に一白金耳塗布し、27℃で2〜3日間培養した。この培養を、2回継代して、コロニーが直径 1 mm 以上となるまで生育させた。滅菌済み15 mL遠心管 (Corning社) に、0.85% 滅菌生理食塩水を5 mL測り取った。滅菌した竹串を用いて、生育させた菌のコロニー (直径1 mm程度) を5個採取し、測り取った滅菌生理食塩水に懸濁させた。これを、オートマチックミキサー (YAZAWA社) を用いて15秒間ボルテックスした。この懸濁液を、滅菌済み96穴プレート (アズワン社) に100 μL分注した後、OD550を測定した。0.85% 滅菌生理食塩水を用いて、0.5 マクファーランド (OD550=0.0548) となるように、この懸濁液を希釈した。得られた懸濁液を、RPMI 1640培地で100倍希釈した。この100倍希釈液を、さらにRPMI 1640培地で20倍希釈した。得られた希釈液を、接種菌液とした。
【０１４２】
［微量液体希釈法による真菌阻害率の評価］
真菌カンジダ・アルビカンス ATCC90029 株に対する阻害率を、NCCLS M27-A3法及びM38-A2法に従い、微量液体希釈法により測定した（Reference Method for Broth Dilution Antifungal Succeptibity Testing of Years; Approved Standard - Third Edition, Wayne, PA, 28,M27-A3 (2008), Filamentous Fungi; Approved Standard-Second Edition Wayne, PA, 28,M38-A2 (2008)）。滅菌済み96穴プレートの各ウェルに、化合物（1）、（1-ValD）、（1-L1）及び（1-L2）の終濃度が32、16、8、4又は2 μg/mLとなるように、DMSOで調製した試験化合物の希釈液を、1.0 μLずつ添加した。対照としては、DMSOのみを、1.0 μL添加した。各試験区及び対照区を、8ウェルずつ調製した。次に、真菌を、RPMI 1640培地19 μL及び接種菌液180 μLの割合で各ウェルに添加した。添加後、各ウェルのOD550を測定した (これを初発濁度とした)。NB-203 (N-Biotek社) 培養機を用いて、96穴プレートのウェルに接種した真菌を、35℃の温度下で24時間培養を行った。次いで、NS-4P (アズワン社) を用いて、96穴プレートを、30分間振盪撹拌した。攪拌後、各ウェルのOD550を測定した (これを終末濁度とした)。前記式（M-1）に基づき、各化合物の阻害率を算出した。算出された阻害率が90% 以上となる化合物の最小濃度を、該化合物のMIC値とした。
【０１４３】
［微量液体希釈法による化合物BF-0114類のアムホテリシンB活性増強効果の評価］
滅菌済み96穴プレートの各ウェルに、化合物（1）、（1-ValD）、（1-L1）及び（1-L2）の終濃度が、32、16、8、4又は2 μg/mL、アムホテリシンBの終濃度が、1.0、0.5、0.25、0.125、0.0625又は0.00313 μg/mLとなるように、DMSOで調製した試験化合物及びアムホテリシンBの希釈液を、それぞれ1.0 μLずつ添加した。対照としては、DMSOのみを、2.0 μL添加した。各試験区を1ウェル及び対照区を8ウェル調製した。次に、真菌を、RPMI 1640培地18 μL及び接種菌液180 μLの割合で各ウェルに添加した。添加後、各ウェルのOD550を測定した (これを初発濁度とした)。NB-203 (N-Biotek社) 培養機を用いて、96穴プレートのウェルに接種した真菌を、35℃の温度下で24時間培養を行った。次いで、NS-4P (アズワン社) を用いて、96穴プレートを、30分間振盪撹拌した。攪拌後、各ウェルのOD550を測定した (これを終末濁度とした)。前記式（M-2）に基づき、各試験化合物及びアムホテリシンBの併用投与による阻害率を算出した。算出された阻害率が90% 以上となる場合のアムホテリシンBの最小濃度を、各試験化合物及びアムホテリシンBの併用投与におけるアムホテリシンBのMIC値とした。また、下記の式（M-3）に基づき、各試験化合物のアムホテリシンB活性増強率を算出した。各化合物のアムホテリシンB活性増強率の算出は、3回反復で試験を実施した。
【数３】
2018118912.tif 000020
【０１４４】
化合物（1）、（1-ValD）、（1-L1）又は（1-L2）及びアムホテリシンBの併用投与時のアムホテリシンBのMIC値を表2に示す。表中、「試験化合物濃度」の列は、化合物（1）、（1-ValD）、（1-L1）又は（1-L2）及びアムホテリシンBの併用投与時の該試験化合物の濃度を、「アムホテリシンB濃度」の列は、試験化合物及びアムホテリシンBの併用投与時のアムホテリシンBのMIC値を、それぞれ示す。
【０１４５】
【表２】
2018118912.tif 000021
【０１４６】
化合物（1）、（1-ValD）、（1-L1）又は（1-L2）及びアムホテリシンBの併用投与時の該試験化合物のアムホテリシンB活性増強率を表3に示す。表中、「試験化合物濃度」の列は、化合物（1）、（1-ValD）、（1-L1）又は（1-L2）及びアムホテリシンBの併用投与時の該試験化合物の濃度を、「試験化合物のアムホテリシンB活性増強率」の列は、各濃度の試験化合物によるアムホテリシンB活性増強率を、それぞれ示す。
【０１４７】
【表３】
2018118912.tif 000022
【０１４８】
表3に示すように、2 μg/mL、特に8 μg/mL以上の化合物（1）、（1-ValD）、（1-L1）又は（1-L2）をアムホテリシンBと併用投与することにより、カンジダ・アルビカンスに対するアムホテリシンBの抗真菌活性が2〜16倍、特に4〜16倍に増強された。
【０１４９】
なお、本発明は、前記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、前記した実施例は、本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、各実施例の構成の一部について、他の構成の追加、削除及び／又は置換をすることが可能である。
【配列表】
2018118912000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成29年2月10日(2017.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
式（I）で表される化合物を産生する能力を有するネクトリアセア（Nectriaceae）科に属する菌BF-0114株（NITE P-02402）又はその変異株である微生物を培地中で培養して、式（I）で表される化合物を該培地中に蓄積させる、化合物蓄積工程；
化合物蓄積工程で得られた式（I）で表される化合物を前記微生物の培養物から精製する、化合物精製工程；
を含む、前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項９】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式（I）で表される化合物を産生する能力を有するネクトリアセア（Nectriaceae）科に属する菌BF-0114株（NITE P-02402）又はその変異株である微生物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
（1）  式（I）：
【化１】
2018118912.tif 000029
［式中、
R1は、H、OH、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R2は、H、OH、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R3は、H、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
（2）  R1が、H、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
R2が、OH、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシであり、
R3が、H、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルである、前記実施形態（1）に記載の化合物。
（3）  R3が、プロパン-2-イルである、前記実施形態（1）又は（2）に記載の化合物。
（4）  R1が、メチルであり、
R2が、OHであり、
R3が、プロパン-2-イルである、前記実施形態（1）〜（3）のいずれかに記載の化合物。
（5）  式（I-L1）：
【化２】
2018118912.tif 000030
［式中、
R1は、H、OH、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R2は、H、OH、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R3は、H、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
（6）  式（I-L2）：
【化３】
2018118912.tif 000031
［式中、
R1は、H、OH、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R2は、H、OH、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R3は、H、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
（7）  R1が、メチルであり、
R2が、OHであり、
R3が、プロパン-2-イルである、前記実施形態（5）又は（6）に記載の化合物。
（8）  前記実施形態（1）〜（4）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
式（I）で表される化合物を産生する能力を有するネクトリアセア（Nectriaceae）科に属する菌BF-0114株（NITE P-02402）又はその変異株である微生物を培地中で培養して、式（I）で表される化合物を該培地中に蓄積させる、化合物蓄積工程；
化合物蓄積工程で得られた式（I）で表される化合物を前記微生物の培養物から精製する、化合物精製工程；
を含む、前記方法。
（9）  前記実施形態（1）〜（4）のいずれかに記載の式（I）で表される化合物を産生する能力を有するネクトリアセア（Nectriaceae）科に属する菌BF-0114株（NITE P-02402）又はその変異株である微生物。
（10）  前記実施形態（1）〜（4）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）：
【化４】
2018118912.tif 000032
［式中、R1、R2及びR3は、前記実施形態（1）〜（4）のいずれかに記載の意味を有する。］
で表される化合物若しくはその保護誘導体、又はそれらの塩若しくは溶媒和物のアミノ基及びカルボキシル基の間を連結して、式（I）で表される化合物のアミノ酸配列を有する直鎖状ペプチドを形成する、直鎖状ペプチド形成工程；
直鎖状ペプチド形成工程で得られた直鎖状ペプチドを分子内環化して、式（I）で表される化合物を得る、環化工程；
を含む、前記方法。
（11）  前記実施形態（5）〜（7）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）：
【化５】
2018118912.tif 000033
［式中、R1、R2及びR3は、前記実施形態（5）〜（7）のいずれかに記載の意味を有する。］
で表される化合物若しくはその保護誘導体、又はそれらの塩若しくは溶媒和物のアミノ基及びカルボキシル基の間を連結して、式（I-L1）又は（I-L2）で表される化合物のアミノ酸配列を有する直鎖状ペプチドを形成する、直鎖状ペプチド形成工程；
を含む、前記方法。
（12）  前記実施形態（1）〜（7）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤からなる群より選択される少なくとも1種の抗真菌薬の活性増強剤。
（13）  前記実施形態（1）〜（7）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。
（14）  1種以上の真菌感染症の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（13）に記載の医薬。
（15）  ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤からなる群より選択される少なくとも1種の抗真菌薬をさらに含む、前記実施形態（13）又は（14）に記載の医薬。
（16）  前記実施形態（1）〜（7）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
（17）  1種以上の真菌感染症の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（16）に記載の医薬組成物。
（18）  ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤からなる群より選択される少なくとも1種の抗真菌薬をさらに含む、前記実施形態（16）又は（17）に記載の医薬組成物。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
［2-1. 化合物蓄積工程］
本態様において、本発明の方法は、式（I）で表される化合物を産生する能力を有するネクトリアセア（Nectriaceae）科に属する菌BF-0114株（NITE P-02402）又はその変異株である微生物を培地中で培養して、式（I）で表される化合物を該培地中に蓄積させる、化合物蓄積工程を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
ネクトリアセア科に属する菌BF-0114株は、日本国東京都港区の土壌より分離された新規真菌である。本菌株は、BF-0114として、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センターに寄託されている（NITE P-02402）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式（I）で表される化合物を産生する能力を有するネクトリアセア科に属する菌BF-0114株（NITE P-02402）又はその変異株である微生物に関する。本態様において、式（I）で表される化合物は、R1が、メチルであり、R2が、OHであり、R3が、プロパン-2-イルであることが好ましい。本態様の微生物を用いることにより、化合物（1）に対応する式（I）で表される化合物を効率的に製造することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
＜I. 培養的手段による新規化合物の製造＞
［BF-0114株の分離］
BF-0114株は、日本国東京都港区の土壌より分離された真菌である。BF-0114株の形態的特徴、培養性状及び生理的性状に基づき、公知菌種との比較を行った。その結果、本菌株は、ネクトリアセア（Nectriaceae）科に属する新規菌株であることが明らかとなった。本菌株を、BF-0114株と命名した。本菌株は、BF-0114として、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センターに寄託されている（NITE P-02402）。BF-0114株の菌学的性質は、以下の通りである。