(57)【要約】【課題】  圧縮成型性に乏しいプレガバリンを有効成分に含有する錠剤において、ラクタム体生成抑制を主たる課題とし、更に、錠剤製造時のスティッキング改善を付加的な課題とする医薬組成物を提供することを課題とする。【解決手段】  プレガバリンを含有する顆粒中又は顆粒外に、ステアリルアルコールを添加することで、錠剤製造時及び錠剤保存時の化学的安定性を改善する医薬組成物を見出した。更に、水溶性添加剤を含む水溶液を用いてプレガバリンのコーティングを行うことで、プレガバリンの成型性及び錠剤製造時のスティッキングを改善できることを見出した。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プレガバリン及びステアリルアルコールを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記プレガバリンが顆粒内に含まれた状態で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記プレガバリンが水溶性添加物でコーティングされている、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ステアリルアルコールが前記プレガバリン含有顆粒内に含まれる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ステアリルアルコールの含有量が、プレガバリン含有量に対して０．５〜３５質量％である、請求項１〜４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記水溶性添加物の含有量が、プレガバリン含有量に対して２〜７０質量％である、請求項１〜５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記水溶性添加物が、水溶性高分子又は糖アルコール類である、請求項１〜６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種又は２種以上の組み合わせである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記糖アルコール類が、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール及びマルチトールからなる群から選択される１種又は２種以上の組み合わせである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
水溶性添加物でコーティングされた顆粒状のプレガバリン及びステアリルアルコールを含む錠剤。
【請求項１１】
請求項３〜９のいずれかの医薬組成物を圧縮成形する、プレガバリン含有錠剤の製造方法。
【請求項１２】
プレガバリン及びステアリルアルコールを含有する粉体を、水溶性添加物を含有する水溶液により造粒して顆粒とする、プレガバリン含有顆粒の製造方法。
【請求項１３】
プレガバリンを含有する粉体を、水溶性添加物を含有する水溶液により造粒して顆粒を製造し、当該顆粒及びステアリルアルコールを含有する混合物を更に造粒して顆粒とする、プレガバリン含有顆粒の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プレガバリンを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−ヘキサン酸（プレガバリン）は、硬カプセル剤として、神経障害性疼痛又は線維筋痛症に伴う疼痛緩和に用いられている。硬カプセル剤は、錠剤と比較して包装シートから取り出す際に押し潰されたり、それに起因して中身が漏出したりするおそれがある。また、硬カプセル剤は、錠剤と比較して外被が高温多湿下ではべたつきやすい。更に、プレガバリンを服用する患者の半数以上には併用薬があり、特に高齢者では服薬コンプライアンスの観点から一包化を希望する場合が多い。一包化調剤を行う際には、硬カプセル剤よりも錠剤の方が利便性が高い。一方、嚥下困難者には、簡易懸濁による服用が試みられることがあり、粉砕のしやすさの点からも、硬カプセル剤しか上市されていない医薬品には、錠剤に対する潜在的なニーズがあり、錠剤の開発が望まれている。
【０００３】
プレガバリンの神経障害性疼痛を目的とした投薬の場合、成人の１日最高用量は６００ｍｇである。プレガバリンは、圧縮成型性に乏しい薬物であり、圧縮成型性確保のために汎用されている添加剤を配合すると、錠剤が大型化するだけでなく、プレガバリンの分子内反応が加速され、ラクタム体が生成する問題が生じる。また、服用しやすい大きさで錠剤化すると、１錠あたりのプレガバリンの配合割合が高くなり、連続打錠等の錠剤製造時にスティッキングが発生する問題が生じる。スティッキングの発生を抑えて製造性を上げるには、滑沢剤を配合する方法が第一選択肢となる。しかし、一般的な滑沢剤の配合量では、スティッキングの発生を抑制することはできず、スティッキングの発生を抑制するために大量の滑沢剤を配合すると、錠剤が大型化するだけでなく、圧縮成型性が乏しくなる。
【０００４】
プレガバリンの安定化に関する検討はいくつかなされており、例えば、プレガバリン以外のアミノ酸を添加する方法（特許文献１）や、アルキルグリコール類等の保水剤を添加する方法（特許文献２）が開示されている。一方、プレガバリン含有錠で、スティッキングの発生を抑制して製造性を向上させることについて開示した文献はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４６１２９２３号
【特許文献２】特許第４５６４６０７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
プレガバリンは、前述のとおり、硬カプセル剤しか上市されておらず、錠剤に対する潜在的なニーズが高い。しかし、圧縮成型性に乏しく、錠剤製造時にスティッキングを起こしやすいという課題がある。この課題を解決するために、添加剤を混合すると、ラクタム体が発生するという新たな課題が発生する。本発明は、プレガバリン含有製剤におけるラクタム体生成抑制を主たる課題とし、更に、錠剤製造時のスティッキングの改善を付加的な課題として、錠剤化の可能性を検討した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記の課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、ステアリルアルコールがプレガバリンの化学的安定性を改善すること、更に水溶性添加剤を含む水溶液を用いてプレガバリンのコーティングを行うことで、プレガバリン含有錠製造時のスティッキングを改善できることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の主な構成は次の通りである。
【０００８】
［１］プレガバリン及びステアリルアルコールを含む、医薬組成物。
［２］前記プレガバリンが顆粒内に含まれた状態で存在する、［１］に記載の医薬組成物。
［３］前記プレガバリンが水溶性添加物でコーティングされている、［２］に記載の医薬組成物。
［４］前記ステアリルアルコールが前記プレガバリン含有顆粒内に含まれる、［３］に記載の医薬組成物。
［５］前記ステアリルアルコールの含有量が、プレガバリン含有量に対して０．５〜３５質量％である、［１］〜［４］に記載の医薬組成物。
【０００９】
［６］前記水溶性添加物の含有量が、プレガバリン含有量に対して２〜７０質量％である、［１］〜［５］に記載の医薬組成物。
［７］前記水溶性添加物が、水溶性高分子又は糖アルコール類である、［１］〜［６］に記載の医薬組成物。
［８］前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種又は２種以上の組み合わせである、［７］に記載の医薬組成物。
［９］前記糖アルコール類が、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール及びマルチトールからなる群から選択される１種又は２種以上の組み合わせである、［７］に記載の医薬組成物。
【００１０】
［１０］水溶性添加物でコーティングされた顆粒状のプレガバリン及びステアリルアルコールを含む錠剤。
［１１］［３］〜［９］のいずれかの医薬組成物を圧縮成形する、プレガバリン含有錠剤の製造方法。
［１２］プレガバリン及びステアリルアルコールを含有する粉体を、水溶性添加物を含有する水溶液により造粒して顆粒とする、プレガバリン含有顆粒の製造方法。
［１３］プレガバリンを含有する粉体を、水溶性添加物を含有する水溶液により造粒して顆粒を製造し、当該顆粒及びステアリルアルコールを含有する混合物を更に造粒して顆粒とする、プレガバリン含有顆粒の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、プレガバリンの安定性が改善されたプレガバリン含有医薬組成物が提供される。また、本発明の好ましい形態によれば、プレガバリン含有錠製造時のスティッキングを改善することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に、本発明を更に詳細に説明する。尚、本発明の付加的な課題であるスティッキングとは、打錠時に打錠用粉体又は顆粒が、杵表面に付着するという打錠障害の一つである。スティッキングは、打錠時の粉体又は顆粒の成型性が低く、杵との付着性が高い場合に生じやすい。軽度な場合は錠剤表面の光沢を損ない、重度な場合は錠剤表面の欠けが発生する。杵に粉体又は顆粒が大量に付着したまま打錠を続けると、打圧が上昇し、杵の破損にも繋がる。スティッキングについての評価は、打錠後の杵表面を目視にて確認し、粉体又は顆粒の付着の有無を確認し評価することができる。
【００１３】
本発明における薬効成分であるプレガバリンは、その構造中にアミノ基及びカルボキシル基を併せ持つ薬物である。プレガバリンは、予め粉砕処理が施されていても良い。本発明の組成物中のプレガバリン含有量は特に制限されないが、組成物全体の通常２０〜７０質量％、より好ましくは２５〜６５質量％、最も好ましくは３０〜６０質量％である。
【００１４】
本発明に係る医薬組成物は、ステアリルアルコールを配合することにより、プレガバリンの化学的安定性が向上し、製造環境及び保存環境の影響を受けて変化するラクタム体の生成が抑制される。尚、生成したラクタム体は、高速液体クロマトグラフィー等を用いて測定することができる。ステアリルアルコールの含有量は、プレガバリンの含有量に対して通常０．５〜３５質量％、より好ましくは１〜３０質量％、最も好ましくは２〜２５質量％である。
【００１５】
本発明に係る医薬組成物においては、好ましくは、プレガバリンは造粒され、顆粒を形成した状態、すなわち、顆粒内に含まれた状態で存在する。この場合、プレガバリンは、水溶性添加物によりコーティングされていることが好ましい。本発明に係る医薬組成物は、水溶性添加物でプレガバリンをコーティングし顆粒にすることにより、錠剤製造時のスティッキングを改善することができる。プレガバリンの表面を水溶性添加物でコーティングすることにより、プレガバリンの顆粒表面への露出を抑え、プレガバリンに起因する金属付着性及び低成型性を緩和し、スティッキングを抑制することが可能となったと考えている。従って、プレガバリンの顆粒表面への露出が少なくなるほど、その効果は高くなる。
【００１６】
ステアリルアルコールは、前記プレガバリン含有顆粒の顆粒中又は顆粒外のどちらか一方、或いは両方同時に配合しても、プレガバリンの化学的安定化作用が得られる。
【００１７】
本発明における水溶性添加物とは、プレガバリンの表面をコーティングするためのものであり、２５℃での水への溶解度が２０％以上の添加物である。そのような水溶性添加物とは、例えば、水溶性高分子及び糖アルコール類等が挙げられる。本発明の医薬組成物では、これらを単独で使用しても組み合わせて使用してもよく、いずれにしても、水に溶解させて使用する。前記水溶性添加物の含有量は、プレガバリン含有量に応じて決定することができ、プレガバリン含有量に対して通常２〜７０質量％、より好ましくは４〜６５質量％、最も好ましくは６〜６０質量％である。
【００１８】
本発明における前記水溶性高分子とは、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。これらの水溶性高分子は、単独で使用しても２種類以上を組み合わせて使用しても良いが、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００１９】
本発明における前記糖アルコール類とは、例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール及びマルチトール等が挙げられる。ソルビトール及びマンニトールが好ましく、より好ましくはマンニトールである。
【００２０】
本発明に係る組成物は更に、必要に応じて、通常の経口剤に使用される医薬品添加物を使用することができる。これらの医薬品添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤等が挙げられる。
【００２１】
本発明で使用できる賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、マンニトール、トレハロース等の糖類；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロースとその誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン等のデンプンとその誘導体；ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の無機系賦形剤等が挙げられる。
【００２２】
本発明で使用できる結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロースとその誘導体；トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、デキストリン等のデンプンとその誘導体；アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン等の天然高分子化合物；無水沈降炭酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機系添加物；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子化合物；マクロゴール等の多価アルコールが挙げられる。
【００２３】
本発明で使用できる崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン等の合成高分子化合物；カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロースとその誘導体；トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等のデンプンとその誘導体；軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、合成ヒドロタルサイト等の無機系添加物が挙げられる。
【００２４】
本発明で使用できる滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム等のステアリン酸とその誘導体；タルク；フマル酸；ショ糖脂肪酸エステル；安息香酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２５】
水溶性添加物によるプレガバリンのコーティングは、プレガバリンの造粒工程と同時に、又は造粒工程後に行うことができる。造粒工程と同時に行う場合は、水溶性添加剤の溶液を用いて、この分野の当業者が通常実施する造粒方法が使用可能である。造粒工程後に行う場合は、あらかじめプレガバリン含有顆粒を製造した後に、水溶性添加剤の溶液を噴霧することにより行うことができる。水溶性添加物によるプレガバリンのコーティングは、プレガバリン又はプレガバリン含有顆粒を均一に覆っていても良く、不均一でも、プレガバリンの一部が露出していてもよい。このように、プレガバリンが水溶性添加物によりコーティングされた顆粒とすることにより、打錠時のスティッキングを抑制する顆粒を得ることが可能となる。
【００２６】
プレガバリンの造粒方法は特に制限されないが、例えば、プレガバリン及び必要に応じて通常の経口剤に使用される医薬品添加物を混合し、造粒することができる。造粒方法については、湿式造粒法及び乾式造粒法から適宜選択することが可能である。湿式造粒法は、例えば、水溶性添加物の溶液を用いた流動層造粒法、押出し造粒法、攪拌造粒法等が挙げられる。乾式造粒法は、例えば、プレガバリン及び通常の経口剤に使用される医薬品添加物との混合物を圧縮しブリケットを成型する方法、若しくは混合物を圧縮しフレークを成型し解砕して顆粒を得る方法等が挙げられる。
【００２７】
本発明において、プレガバリンを顆粒内に含有させる場合、種々の態様が存在する。すなわち、（１）プレガバリンとステアリルアルコールとが混合造粒された顆粒を形成する形態、（２）プレガバリンを含む一次顆粒が存在し、その外側にステアリルアルコールを含む形で二次顆粒を構成する形態、（３）プレガバリンを含む顆粒の外に顆粒化されていない状態でステアリルアルコールが存在する形態。
【００２８】
例えば前記（２）の形態の本発明の医薬組成物を製造する方法の１例は以下のようである。プレガバリン及び必要に応じて通常の経口剤に使用される医薬品添加物を混合し、造粒して顆粒を製造し、当該顆粒、ステアリルアルコール及び必要に応じて通常の経口剤に使用される医薬品添加物を含有する混合物を、更に造粒して顆粒とする。造粒方法については、前記湿式造粒法及び前記乾式造粒法のいずれも利用が可能である。
【００２９】
本発明に係る医薬組成物は、必要に応じて、通常の経口剤に使用される医薬品添加物を適宜混合し、圧縮成形して錠剤とすることができる。このような圧縮成形による錠剤の製造には、通常の医薬品製造に用いられるロータリー打錠機のような一般的な打錠機を用いて行うことができる。
【００３０】
本発明に係る医薬組成物から製造される錠剤は、少なくとも１層以上のコーティング層を付与することも可能である。コーティング層としては、例えば、糖衣コーティング、水溶性フィルムコーティング、腸溶性フィルムコーティング、徐放性フィルムコーティング等が挙げられ、コーティングの操作はいずれも製剤技術分野において公知の方法で当業者は適宜実施することができる。また、コーティングは錠剤を均一に覆っていても良く、不均一でも、錠剤の一部が露出していてもよい。
【００３１】
本発明は、以下の実施例によって更に詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【実施例】
【００３２】
＜製造群１＞
表１に示す実施例１及び比較例１のそれぞれの顆粒成分を混合し、混合物に水を加え乳鉢にて造粒し、６０℃で２時間棚式乾燥を行った。乾燥後、強制篩過を行い、フマル酸ステアリルナトリウムを加え混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒をオートグラフ（ＡＧ−Ｉ２０ｋＮ、島津製作所）にて、直径７ｍｍの標準Ｒの杵を用い、打錠圧７ｋＮで打錠し、質量１３０ｍｇの錠剤を得た。造粒工程を実施している、実施例１及び比較例１のいずれにおいても、スティッキングは発生しなかった。
【００３３】
【表１】
2018118909.tif 000002
【００３４】
＜製造群２＞
表２に示す比較例２の全ての成分を混合し、混合物をオートグラフ（ＡＧ−Ｉ２０ｋＮ、島津製作所）にて、直径７ｍｍの標準Ｒの杵を用い、打錠圧７ｋＮで打錠し、質量１３０ｍｇの錠剤を得た。造粒工程を実施しない当該比較例２では、スティッキングが発生した。
【００３５】
【表２】
2018118909.tif 000003
【００３６】
＜製造群３＞
表３に示す実施例２〜５のそれぞれの顆粒粉成分に対し、流動層造粒機（ＦＬＯ−２、フロイント産業）にて、顆粒液成分を噴霧し造粒を行い、排気温度が４０℃に達するまで乾燥を行った。乾燥後、整粒機（Ｐ−０４Ｓ、昭和化学機械工作所）にて整粒し、顆粒を得た。当該顆粒に、結晶セルロース等、表３に記載された成分を混合した後、更にステアリン酸マグネシウムを混合し打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒を打錠機（ＶＩＲＧ、菊水製作所）、直径８．５ｍｍの標準Ｒの杵を用いて７ｋＮで打錠し、それぞれの錠剤を得た。いずれにおいても、スティッキングは発生しなかった。
【００３７】
【表３】
2018118909.tif 000004
【００３８】
＜製造群４＞
表４に示す実施例６〜７のそれぞれの一次顆粒粉成分に対し、流動層造粒機（ＦＬＯ−２、フロイント産業）にて、一次顆粒液成分を噴霧し、１回目造粒及び乾燥を行った。排気温度が４０℃に達するまで乾燥した後、当該一次顆粒及び二次顆粒粉成分に対し、流動層造粒機（ＦＬＯ−２、フロイント産業）にて、二次顆粒液成分を噴霧し、２回目造粒及び乾燥（１回目と同条件）を行った。整粒機（Ｐ−０４Ｓ、昭和化学機械工作所）にて整粒し、二次顆粒を得た。当該二次顆粒及び結晶セルロースを混合した後、更にステアリン酸マグネシウムを混合し打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒を打錠機（ＶＩＲＧ、菊水製作所）、直径８．５ｍｍの標準Ｒの杵を用いて７ｋＮで打錠し、それぞれの錠剤を得た。いずれにおいても、スティッキングは発生しなかった。
【００３９】
【表４】
2018118909.tif 000005
【００４０】
＜製造群５＞
表５に示す実施例８及び比較例３のそれぞれの顆粒粉成分に対し、流動層造粒機（ＦＬＯ−２、フロイント産業）にて、顆粒液成分を噴霧し造粒を行い、排気温度が４０℃に達するまで乾燥を行った。乾燥後、整粒機（Ｐ−０４Ｓ、昭和化学機械工作所）にて整粒し、顆粒を得た。顆粒、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリルアルコールを混合した後、更にステアリン酸マグネシウムを混合し打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒を打錠機（ＶＩＲＧ、菊水製作所）、直径８．５ｍｍの標準Ｒの杵を用いて７ｋＮで打錠し、それぞれの錠剤を得た。いずれにおいても、スティッキングは発生しなかった。
【００４１】
【表５】
2018118909.tif 000006
【００４２】
＜安定性試験＞
実施例１、２、６及び８、並びに比較例１及び３について、５０℃気密条件にて２０日間保存した。保存後に生成されたラクタム体の含量について、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。結果を表６に示す。尚、安定性試験でのラクタム体含量は、プレガバリンを基準とした質量％として示す。
【００４３】
【表６】
2018118909.tif 000007
【００４４】
ステアリルアルコールを顆粒内に添加した実施例１及び６においては、添加の態様に関係なく、添加していない比較例１及び３よりもラクタム体の生成が抑制されていた。また、ステアリルアルコールを顆粒外に添加した実施例８においては、添加していない比較例３よりもラクタム体の生成が抑制されていた。これにより、ステアリルアルコールを添加することで、プレガバリンの化学的安定性が改善することが確認された。