(57)【要約】      （修正有）【課題】光ファイバーの照射部から疾患組織までの距離を離した場合であっても、光ファイバーの照射部を疾患組織に近接して照射した際と同等の蛍光検出感度が得られるＰＤＤ診断装置と蛍光診断モードを有する手術顕微鏡との組み合わせからなる術中診断システムを提供すること。【解決手段】疾患組織に集積させた光増感物質に励起光を出光する光源部１と光増感物質から生じる蛍光１１を検出する検出部１３と出射・入射兼用端にコリメータが接続された励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバー８とを備え、光源部から出光された励起光が光ファイバーに導光され、出射された励起光が、コリメータによりコリメートされた状態で照射され、疾患組織に集積させた光増感物質を励起し、励起された蛍光が、コリメータを介して入射され、光ファイバーに導光され、検出部において蛍光を検出する診断装置と、を備える手術顕微鏡との組み合わせ装置。【選択図】図７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患組織に集積させた光増感物質に励起光を照射し、光増感物質から生じる蛍光を検出することにより、前記疾患組織を特定するための診断装置と蛍光診断モードを有する手術顕微鏡との組み合わせからなる術中診断システムであって、
前記診断装置は、
励起光を出光する光源部；
光増感物質から生じる蛍光を検出する検出部；
出射・入射兼用端にコリメータが接続された励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバー；
を備え、
さらに、光源部と出光端において光学的に接続され、光源部から出光された励起光を光混合・分離３ポートモジュールにおける反射ポートへ導光する出光用光ファイバー；前記反射ポートから出光した励起光を反射させて、励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーに連通した共通ポートに出光するとともに、励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーから共通ポートに入光した蛍光を透過させるための光混合・分離３ポートモジュールにおける帯域反射／透過ミラー；前記帯域反射／透過ミラーを透過する蛍光を、光混合・分離３ポートモジュールにおける透過ポートを介して前記検出部に導光する、前記検出部と入光端において光学的に接続された入光用光ファイバー；とを備え、
光源部から出光された励起光が励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーに導光され、出射・入射兼用端から出射された励起光が、コリメータによりコリメートされた状態で照射され、疾患組織に集積させた光増感物質を励起し、
前記励起光によって励起された光増感物質が発する蛍光が、コリメータを介して前記出射・入射兼用端から入射され、入射された蛍光が励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーに導光され、検出部において光増感物質から生じる蛍光を検出することを特徴とし、
前記手術顕微鏡は、対物レンズと、当該対物レンズ近傍に配されて前記診断装置が備えるコリメータからの励起光が入射されるプリズムと、を備え、
前記診断装置のコリメータが接続された励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーはプローブとして前記手術顕微鏡に内装され、かつ、前記対物レンズ近傍に組み込まれることを特徴とする術中診断システム。
【請求項２】
疾患組織が、腫瘍部周縁部、及び／又は肉眼では観察することが困難な腫瘍部周辺の低度浸潤部位であることを特徴とする請求項１記載の術中診断システム。
【請求項３】
光増感物質がプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）であることを特徴とする請求項１又は２記載の術中診断システム。
【請求項４】
励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーが、コア直径３００〜４００μｍであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の術中診断システム。
【請求項５】
励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーが、紫色光を導光するバンドルファイバーライトガイドの中心に組み込まれていることを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載の術中診断システム。
【請求項６】
蛍光を分光する手段をさらに備え、光増感物質から生じる蛍光の検出量が設定値以上である場合に、報知する検知音を出力する報音手段をさらに備えたことを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の術中診断システム。
【請求項７】
さらに、コリメータの先端に透明チューブ又は透明ロッドが連結されていることを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の術中診断システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コリメータを備えた光線力学的診断装置と蛍光診断モードを有する手術顕微鏡との組み合わせからなる術中診断システムに関し、より詳しくは、励起光を出光する光源部；光増感物質から生じる蛍光を検出する検出部；出射・入射兼用端にコリメータが接続された励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバー；等を備えた疾患組織（病巣部）を特定するための診断装置、並びに対物レンズと、当該対物レンズ近傍に配されて前記診断装置が備えるコリメータからの励起光が入射されるプリズムとを備える手術顕微鏡との組み合わせからなる術中診断システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
がん（悪性腫瘍）は日本における最大の死因となっており、日本国民の２人に１人が罹患するといわれている。他の先進国においても、がんは死因の上位にランクされている。そのため、がんの有効な診断法や治療法の開発は、日本国民を始め、世界の人々にとっての悲願である。
【０００３】
がんの診断方法として、光線力学的診断法（Photodynamic diagnosis：以下「ＰＤＤ」ともいう）が開発されている。ＰＤＤは、光増感物質を疾患組織に集積させ、励起光を照射することによって蛍光を発光させ、これを観察・検出することにより、疾病の有無及び疾患組織を特定する診断法である。例えば、５−アミノレブリン酸（以下「５−ＡＬＡ」ともいう）は、動物や植物や菌類に広く存在する色素生合成経路の中間体として知られており、通常５−ＡＬＡシンセターゼにより、スクシニルＣｏＡとグリシンとから生合成される。５−ＡＬＡ自体には光感受性はないが、細胞内でヘム生合成経路の一連の酵素群によりプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）に代謝され腫瘍組織や新生血管に蓄積することが知られている。かかるＰｐＩＸは４１０ｎｍ付近の励起光を受けると、６３６ｎｍ付近にピークを有する赤色蛍光を発することから、ＰＤＤによる腫瘍の診断に用いることが知られている。
【０００４】
このように、５−ＡＬＡ投与後に悪性腫瘍に特異的に蓄積する蛍光物質ＰｐＩＸを紫色光で励起することでＰｐＩＸが発する赤色蛍光を観察しながら悪性腫瘍を摘出する術中蛍光診断が様々な腫瘍摘出術で応用されているが、手術顕微鏡を用いてオペを行う脳腫瘍摘出手術や内視鏡下で行う腫瘍摘出では十分な蛍光強度が得られず、視覚的な蛍光診断には限界があった。また悪性腫瘍は正常組織に浸潤して成長する特性があるため、正常組織が発する白色の自家蛍光が妨げになり、ヒトの視感度が低下する赤色光を視認することがより難しい。本発明者らは紫色半導体レーザー光を照射用ファイバーで疾患組織近くに導光してスポットで照射し、同時に照射用ファイバーと対になった計測用ファイバーで蛍光スペクトルを検出し、ＰｐＩＸ特有の波長６３６ｎｍの蛍光スペクトルピークを検出することでＰｐＩＸの局在、すなわち腫瘍の局在を検出音によって術者に知らせる装置を開発している（特許文献１）。
【０００５】
また、本発明者らは、５−ＡＬＡ類を経口投与するステップ；３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を子宮頸部に照射して、赤色の蛍光を検出することで、ＰｐＩＸ蓄積部位を判定し、切除すべき病変部組織の範囲を判断するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射し、病変部組織を壊死させるＡＬＡ−光線力学的治療法（Photodynamic Therapy：以下「ＰＤＴ」ともいう）ステップ；の各ステップを順次備えた５−ＡＬＡによる子宮頸がん判定・治療（ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴ）システム（特許文献２）を提案している。
【０００６】
他方、病巣部に集積させた光感受性物質の蛍光に基づいて前記病巣部を観察するための蛍光診断装置であって、波長のピーク値が前記光感受性物質の蛍光の中心波長よりも短く、かつ前記ピーク値と前記光感受性物質の蛍光の中心波長との差が１２ｎｍを上回り１６ｎｍ以下である励起光を発振する励起光源と、前記励起光をコリメートするコリメータレンズと、前記コリメータレンズから前記病巣部に向かう前記励起光が入射し、前記励起光の前記ピーク値と一致しまたはその近傍にバンドパスフィルターの中心波長を持つ励起光波長整形手段と、前記励起光で励起された前記光感受性物質の蛍光と前記病巣部での前記励起光の反射光とが入射し、前記励起光の前記ピーク値と一致しまたはその近傍にバンドカットフィルターの中心波長をもつ光分離手段と、前記光分離手段により得られた蛍光情報を撮像する撮像装置とを備える、蛍光診断装置（特許文献３）が知られている。
【０００７】
また、レーザー光源と、入力結合素子を有する外部共振器と、光検出素子と、該光検出素子により検出される光出力に基づいて前記外部共振器に前記レーザー光源からのレーザー光の光軸を合わせるためのコリメータレンズとを備えて成り、前記光源側に配置される前記コリメータレンズと前記外部共振器の入力結合素子との間の特定位置と、光検出素子の受光面とが、幾何光学的な共役関係に配置されて成ることを特徴とするレーザー装置（特許文献４）も知られている。
【０００８】
その他、ＬＥＤ（発光ダイオード）の二次元の配列を備えており、かつ前記ＬＥＤから発せられる光をコリメートする手段を更に備えている、光線力学的療法において使用するための照射源（特許文献５）も提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２０１０−２４００７８号公報
【特許文献２】特開２０１１−００１３０７号公報
【特許文献３】特開２００７−３０３９９０号公報
【特許文献４】特開２００７−３１７８７１号公報
【特許文献５】特表２００４−５２８９３０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従来のＰＤＤ装置では、光ファイバー端から照射された励起光は約２０°の拡がり角をもっていたため、十分な励起強度を得るためには疾患組織（病巣部）に近接して照射する必要があり、また蛍光の受光面のコア径が３００〜４００μｍと小さいことで照射部からの距離が離れると蛍光の受光量が低下し、感度が低下するため疾患組織に近接して照射する必要があった。そのため、紫色レーザーを照射中に光ファイバーの先端が組織に触れると特に血中のヘモグロビンの吸収が大きく、端面にこびり付いたり炭化して励起光が出力されなくなることがあり、その度に術者は先端を酒精綿で洗浄する必要があった。また広く臨床研究で用いられている脳腫瘍の術中蛍光診断では片手で吸引管、もう一方の手でバイポーラあるいは超音波メスなどを持ってオペをするため、さらに蛍光診断用の光ファイバーを組み込んだハンドピースプローブを持つとなるとかなり煩雑になることがあった。
【００１１】
図１に示すように、疾患組織（病巣部）９に集積した５−ＡＬＡ誘起ＰｐＩＸを従来のように励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバー８から出力される紫色レーザー光で励起する場合、光ファイバー先端８１からの拡がり角が２０°程度あるため、十分な励起強度で励起するためには疾患組織９に近接した状態で照射する必要があり、励起光１０の照射中に光ファイバー先端８１に組織が付着すると、特にヘモグロビンの吸収が大きいことから、短時間で光ファイバー先端にこびり付きあるいは炭化が生じ、励起光１０が照射できなくなるという問題があった。
【００１２】
また図２に示すように、疾患組織９と光ファイバー先端８１を離して用いると、照射径が大きくなり、十分な励起強度が得られず、蛍光発光が弱くなるだけでなく、コア径３００〜４００μｍの受光面で受けられる蛍光の量が著しく低下し、蛍光検出感度が低下するという問題があった。
【００１３】
本発明の課題は、光ファイバーの照射部から疾患組織までの距離を離した場合であっても、光ファイバーの照射部を疾患組織に近接して照射した際と同等の蛍光検出感度が得られるＰＤＤ診断装置、すなわち、疾患組織に集積させた光増感物質を十分な励起強度で励起することができるとともに、光増感物質から生じる蛍光を精度よく受光でき、例えば、腫瘍部周縁部や、肉眼では観察することが困難な腫瘍部周辺の低度浸潤部位を精度よく特定しうるＰＤＤ診断装置と蛍光診断モードを有する手術顕微鏡とを連動して視野内の一点を励起/蛍光検出することが可能となる、術中診断システムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、術中に光ファイバー先端が組織に付着することを防止するため、まず光ファイバー先端に透明チューブを取り付けた。しかし、光ファイバー先端から疾患組織までの距離が離れるため、十分な励起強度で励起することができないばかりか、光増感物質から生じる蛍光を精度よく受光できず、感度の点で問題があることがわかった。そこで、図３に示すように励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバー８の先端にコリメータ３０を付けたところ、励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバー８で励起光１０をコリメートして照射することで、離れた場所から比較的高強度で疾患組織９を照射することが可能となった。同時に、望遠鏡の原理で照射部の蛍光を効率良く励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーに導光することで、光ファイバーを疾患組織に近接して照射した際と同等の蛍光検出感度が得られた。その結果、光ファイバーを疾患組織に近接して照射した際の体液の付着による光ファイバー端面の汚損や必要以上に疾患組織に高強度の励起光が照射されることを防ぐことが可能となった。また、光ファイバー先端のコリメータにおける望遠鏡の原理により、照射部の蛍光や反射光を限定的に検出することが可能となるため、照明光などの外部の光が蛍光検出に与える影響を大幅に軽減することが可能となった。さらに脳腫瘍の摘出時に用いられる手術顕微鏡の対物レンズ付近に先端にコリメータを付けた励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーを取り付けることで、手術顕微鏡と連動して視野内の一点を励起/蛍光検出することが可能となり、術中に励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーを組み込んだハンドピースを疾患組織に近づけて照射する煩わしさを解消することが可能となった。
【００１５】
すなわち本発明は、（１）疾患組織に集積させた光増感物質に励起光を照射し、光増感物質から生じる蛍光を検出することにより、前記疾患組織を特定するための診断装置と蛍光診断モードを有する手術顕微鏡との組み合わせからなる術中診断システムであって、前記診断装置は、励起光を出光する光源部；光増感物質から生じる蛍光を検出する検出部；出射・入射兼用端にコリメータが接続された励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバー；を備え、さらに、光源部と出光端において光学的に接続され、光源部から出光された励起光を光混合・分離３ポートモジュールにおける反射ポートへ導光する出光用光ファイバー；前記反射ポートから出光した励起光を反射させて、励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーに連通した共通ポートに出光するとともに、励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーから共通ポートに入光した蛍光を透過させるための光混合・分離３ポートモジュールにおける帯域反射／透過ミラー；前記帯域反射／透過ミラーを透過する蛍光を、光混合・分離３ポートモジュールにおける透過ポートを介して前記検出部に導光する、前記検出部と入光端において光学的に接続された入光用光ファイバー；とを備え、光源部から出光された励起光が励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーに導光され、出射・入射兼用端から出射された励起光が、コリメータによりコリメートされた状態で照射され、疾患組織に集積させた光増感物質を励起し、前記励起光によって励起された光増感物質が発する蛍光が、コリメータを介して前記出射・入射兼用端から入射され、入射された蛍光が励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーに導光され、検出部において光増感物質から生じる蛍光を検出することを特徴とし、前記手術顕微鏡は、対物レンズと、当該対物レンズ近傍に配されて前記診断装置が備えるコリメータからの励起光が入射されるプリズムと、を備え、前記診断装置のコリメータが接続された励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーはプローブとして前記手術顕微鏡に内装され、かつ、前記対物レンズ近傍に組み込まれることを特徴とする術中診断システムに関する。
【００１６】
また本発明は、（２）疾患組織が、腫瘍部周縁部、及び／又は肉眼では観察することが困難な腫瘍部周辺の低度浸潤部位であることを特徴とする上記（１）記載の術中診断システムや、（３）光増感物質がプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）であることを特徴とする上記（１）又は（２）記載の術中診断システムや、（４）励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーが、コア直径３００〜４００μｍであることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか記載の術中診断システムや、（５）励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーが、紫色光を導光するバンドルファイバーライトガイドの中心に組み込まれていることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれか記載の術中診断システムや、（６）蛍光を分光する手段をさらに備え、光増感物質から生じる蛍光の検出量が設定値以上である場合に、報知する検知音を出力する報音手段をさらに備えたことを特徴とする上記（１）〜（５）のいずれか記載の術中診断システムや、（７）さらに、コリメータの先端に透明チューブ又は透明ロッドが連結されていることを特徴とする上記（１）〜（６）のいずれか記載の術中診断システムに関する。
【発明の効果】
【００１７】
出射・入射兼用端にコリメータが接続された励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーを備えた本発明に用いられる診断装置によると、励起光のみならず、励起された光増感物質が発する蛍光もコリメータを通過させることで、効率良く集光することができる。その結果、光ファイバーの照射部から疾患組織までの距離を離した場合であっても、光ファイバーの照射部を疾患組織に近接して照射した際と同等の蛍光検出感度が得られる。例えば、コリメータが接続された励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーをプローブとして組み込んだ蛍光診断モードを有する手術顕微鏡を用いると、特に、従来その検出が困難とされてきた肉眼では観察することが困難な腫瘍部周辺の低度浸潤部位を特定することができる。さらに同様の手法で、消化器内視鏡や気管支内視鏡等の軟性内視鏡や腹腔鏡、膀胱鏡などの各種内視鏡においても、先端にコリメータを付けた励起光照射／蛍光検出用光ファイバーを組み込むことで、内視鏡が入ることが難しい内視鏡先端から離れた深部や狭隘部の蛍光診断にも応用可能である。
また、対物レンズにできるだけ近い場所にプリズムをセットした手術顕微鏡の視野方向とコリメートされた励起光とが同軸に近い状態にすることで、小さい切除径で深い切除を行うキーホールサージェリーなどの際に、切除腔の底の部分の蛍光を励起／検出することが可能となる。
コリメータによってコリメートされた励起光は小さいスポットで疾患組織を比較的高強度で励起し、視覚的な蛍光も強くなる。同時に、照射スポットから生じる赤色蛍光は望遠鏡の原理でコリメータ付き励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーにより効率良くセンサー（分光器）に導光され、高感度で蛍光を検出することができる。さらに蛍光を検出する範囲がスポット周辺に限定されることから、手術顕微鏡の照明を通常照明に切り換えた際に分光器のリニアアレイセンサーが飽和することなくＰｐＩＸの検出を可能とする照度のしきい値が向上する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】従来の手法(近接照射)を示す図である。組織にファイバー先端を近づけて励起光を照射し、同時に赤色蛍光を検出する。
【図２】従来の手法(遠隔照射) を示す図である。ファイバーからの照射角(約２０°)が大きいため、照射径が大きくなり 照射パワー強度が減り、蛍光の強度が弱くなる。また 蛍光は発散するため、ファイバー端面(コア径１ｍｍ未満)で受光できる蛍光は少なく、検出感度が著しく低下する。
【図３】光ファイバー先端にコリメータを付けた本発明の手法を示す図である。励起光はコリメートされて比較的小さい照射径で疾患組織に照射されるため、励起強度が大きくなり、照射部で発生した蛍光をレンズの口径サイズ(数ミリ〜数十ミリ)で受光するため、比較的高感度で蛍光を検出可能となる。
【図４】リンパ節転移の蛍光診断模式図である。
【図５】内視鏡等に適用される、小口径コリメータが取り付けられた励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーを示す図である。
【図６】紫色光を出せるようにしたランプ光源や紫色ＬＥＤ光源などの光を導光するバンドルファイバーライトガイドの中心に紫色レーザー光を導光するファイバーを組込んだハイブリッドファイバーを示す図である。
【図７】光混合・分離３ポートモジュールを備えた本発明に用いられる診断装置の概略図である。
【図８】蛍光診断モードを有した手術顕微鏡の概略図である。
【図９】先端にコリメータを付けたファイバープローブを組み込んだ蛍光診断モードを有した本発明に用いられる手術顕微鏡の概略図である。
【図１０】コリメータが接続された励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーが外付けされた手術顕微鏡の縦断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明に用いられる疾患組織を特定するための診断装置としては、被検体の疾患組織に集積させた光増感物質に励起光を照射し、光増感物質から生じる蛍光を検出することにより、前記疾患組織を特定するための診断装置であり、励起光を出光する光源部と、光増感物質から生じる蛍光を検出する検出部と、出射・入射兼用端にコリメータが接続された励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーとを少なくとも備え、光源部から出光された励起光が励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーに導光され、出射・入射兼用端から出射された励起光が、コリメータによりコリメートされた状態で照射され、疾患組織に集積させた光増感物質を励起し、前記励起光によって励起された光増感物質が発する蛍光が、コリメータを介して前記出射・入射兼用端から入射され、入射された蛍光が励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーに導光され、検出部において光増感物質から生じる蛍光を検出する診断装置であれば特に制限されず、上記被検体としては、ヒト、サル、イヌ、ネコ等のほ乳類を挙げることができる。
【００２０】
また、上記疾患組織としては、光増感物質が集積する疾患組織であれば特に制限されないが、腫瘍組織や、リンパ節転移や、腹膜播種や、中皮腫や、正常甲状腺の局在診断や、アレルギー性鼻炎による炎症部位等を挙げることができる。また、疾患組織としては、疾患組織の局在を特定しうるという本発明に用いられる診断装置の特長を生かす意味で、疾患組織の局部、腫瘍部、周縁部等の疾患部位の周縁部や、肉眼では観察することが困難な腫瘍部周辺の低度浸潤部位等の疾患周辺部位を挙げることができる。
【００２１】
上記腫瘍としては、皮膚がん、肺がん、気管及び気管支がん、口腔上皮がん、食道がん、胃がん、結腸がん、直腸がん、大腸がん、肝臓及び肝内胆管がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、膀胱がん、脳腫瘍等の上皮細胞などが悪性化したがんや腫瘍を挙げることができる。
【００２２】
上記光増感物質としては、従来から光増感物質として知られているアミノ酸誘導体、アゾ色素、キサンテン誘導体、クロリン、テトラピロール誘導体、フタロシアニンを含めて種々の物質が使用できるが、特に、プロトポルフィリン、ヘマトポルフィリン、ヘマトポルフィリン誘導体、ベンゾポルフィリン、ペンタカルボキシポルフィリン等のポルフィリン系光増感物質を好適に例示することができ、中でも、ＰｐＩＸを特に好適に例示することができる。ＰｐＩＸを疾患組織に集積させるには、一般式（Ｉ）Ｒ１ＨＮＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＲ２（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）で示される化合物、又はそれらの塩（以下、これらを総称して「ＡＬＡ類」ということがある）を投与することができる。ＡＬＡ類はその代謝が２４時間と早いことから、光線過敏症などの副作用が極めて少ないので、ＰＤＤやＰＤＴではＡＬＡ類が最も適している。
【００２３】
上記ＡＬＡ類の中でも式（Ｉ）のＲ１及びＲ２が共に水素原子の場合である５−ＡＬＡ又はその塩を好適に例示することができる。５−ＡＬＡは、δ−アミノレブリン酸とも呼ばれるアミノ酸の１種である。また、５−ＡＬＡ誘導体としては、式（Ｉ）のＲ１が水素原子又はアシル基であり、式（Ｉ）のＲ２が水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基である、５−ＡＬＡ以外の化合物を挙げることができる。
【００２４】
式（Ｉ）におけるアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ベンジルカルボニル基等の直鎖又は分岐状の炭素数１〜８のアルカノイル基や、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル基等の炭素数７〜１４のアロイル基を挙げることができる。
【００２５】
式（Ｉ）におけるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等の直鎖又は分岐状の炭素数１〜８のアルキル基を挙げることができる。
【００２６】
式（Ｉ）におけるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル基等の飽和、又は一部不飽和結合が存在してもよい、炭素数３〜８のシクロアルキル基を挙げることができる。
【００２７】
式（Ｉ）におけるアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等の炭素数６〜１４のアリール基を挙げることができる。
【００２８】
式（Ｉ）におけるアラルキル基としては、アリール部分は上記アリール基と同じ例示ができ、アルキル部分は上記アルキル基と同じ例示ができ、具体的には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル基等の炭素数７〜１５のアラルキル基を挙げることができる。
【００２９】
上記５−ＡＬＡ誘導体としては、Ｒ１が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基等である化合物や、上記Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル基等である化合物が好ましく、上記Ｒ１とＲ２の組合せが、ホルミルとメチル、アセチルとメチル、プロピオニルとメチル、ブチリルとメチル、ホルミルとエチル、アセチルとエチル、プロピオニルとエチル、ブチリルとエチルの組合せなどを好適に例示することができる。
【００３０】
ＡＬＡ類は、生体内で５−ＡＬＡ又はその誘導体の状態で有効成分として作用すればよく、投与する形態に応じて、溶解性を上げるための各種の塩、エステル、または生体内の酵素で分解されるプロドラッグ（前駆体）として投与することができる。例えば、５−ＡＬＡ及びその誘導体の塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等を挙げることができる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の各無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の各有機酸付加塩を例示することができる。金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム塩等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩を例示することができる。アンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアルキルアンモニウム塩等を例示することができる。有機アミン塩としては、トリエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トルイジン塩等の各塩を例示することができる。なお、これらの塩は使用時において溶液としても用いることができる。
【００３１】
以上のＡＬＡ類のうち、望ましいものは、５−ＡＬＡ、及び５−ＡＬＡメチルエステル、５−ＡＬＡエチルエステル、５−ＡＬＡプロピルエステル、５−ＡＬＡブチルエステル、５−ＡＬＡペンチルエステル等の各種エステル類、並びに、これらの塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩であり、５−ＡＬＡ塩酸塩や５−ＡＬＡリン酸塩を特に好適に例示することができる。
【００３２】
上記ＡＬＡ類は、化学合成、微生物による生産、酵素による生産のいずれの公知の方法によって製造することができる。また、上記ＡＬＡ類は、水和物又は溶媒和物を形成していてもよく、またいずれかを単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００３３】
上記ＡＬＡ類の投与量としては、本発明に用いられる診断装置を用いて、ＡＬＡ類により誘導されたＰｐＩＸに励起光を照射し、ＰｐＩＸから生じる蛍光の検出量に基づき、疾患組織を特定することができる限り特に制限されず、５−ＡＬＡ換算で体重１ｋｇあたり、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜３０ｍｇ、さらに好ましくは１５ｍｇ〜２５ｍｇを挙げることができる。また、ＡＬＡ類を溶液の形態で使用する場合は、ＡＬＡ類の分解を防ぐため、水溶液がアルカリ性とならないように留意して調製することが好ましい。アルカリ性となってしまう場合は、酸素を除去することによって有効成分の分解を防ぐことができる。
【００３４】
腫瘍検出剤投与から励起光を照射するまでの時間としては、腫瘍組織に十分なＰｐＩＸが蓄積している時間帯が望ましく、具体的には５−ＡＬＡを投与した場合、２時間から１２時間、好ましくは４時間から８時間を挙げることができる。
【００３５】
本発明に用いられる診断装置における励起光を出光する光源部としては、公知のものを使用することができ、例えば、紫色ＬＥＤや紫色半導体レーザーを挙げることができる。さらに、肉眼では観察することが困難な腫瘍部周辺に微小に点在する１〜複数個の低度浸潤部位の有無を精確に特定して識別するためには、放射照度が強く、照射面積が狭い半導体レーザー光源が好ましく、光源に用いられる素子としては、ＩｎＧａＮレーザーダイオード等を挙げることができる。
【００３６】
光増感物質がＰｐＩＸの場合、上記励起光としては、ＰｐＩＸ特有の６３６ｎｍ付近のピークを示す蛍光を生じさせることが可能な波長を有する光を選択することができ、さらに、ＰｐＩＸ特有の７０５ｎｍ付近の第２のピークを示す蛍光を生じさせることが可能なピークを有する光を選択することが好ましく、いわゆるソーレー帯に属するＰｐＩＸの吸収ピークに属する紫外光に近い紫色の波長を有する光がより好ましく、具体的には４１０±１０ｎｍ、好ましくは４１０±５ｎｍ、より好ましくは４１０±２ｎｍのピークを有する波長を挙げることができ、例えば上記ＩｎＧａＮの配合比を変えることで、適切な励起光を照射することができる。
【００３７】
上記光源部から出光された励起光は、励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーに導光される。この励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーの出射・入射兼用端にはコリメータが接続されており、出射・入射兼用端から出射された励起光は、コリメータによりコリメート（平行光線化）された状態で疾患組織に照射され、疾患組織に集積させた光増感物質を励起する。この励起光によって励起された光増感物質が発する蛍光は、同一のコリメータを介して前記出射・入射兼用端から入射され、入射された蛍光は励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーに導光され、検出部において光増感物質から生じる蛍光を検出することになる。
【００３８】
上記励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーとしては、シングルモード・光ファイバーであっても、マルチモード・光ファイバーであってもよいが、石英製光ファイバーが好ましく、光ファイバーのコア直径は５０〜１０００μｍ、特に３００〜４００μｍが好ましい。また、必要に応じて、励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーをプラスチック製の中空細管に挿通して使用することもできる。
【００３９】
上記コリメータとしては、市販のコリメータ付きコネクター、セルフォック（登録商標）レンズ等を例示することができる。出射・入射兼用端から出射された励起光を完全な平行光線とし、また光増感物質から生じる蛍光を精度よく受光するために、コリメータを設けることが好ましい。かかるコリメータとしては、ガラス球面凸レンズ、硝子非球面凸レンズ、プラスチック球面凸レンズ、プラスチック非球面凸レンズ、石英球面凸レンズ、石英非球面凸レンズ、セルフォック（登録商標）レンズ、ボールレンズ等を用いることができるが、石英非球面凸レンズが好適である。コリメータの口径としては、通常１〜３０ｍｍ、中でも２〜２４ｍｍの口径のものが使用され、コリメータの先端に透明チューブを連結し、コリメータ先端と疾患組織との接触を確実に防止するとともに組織との距離を一定に保ち、同条件で蛍光スペクトルデータを取得することができる。さらに透明チューブの代わりに透明ロッドを用い、血液等で覆われた組織にロッド先端を密着させて血液を押しのけて蛍光スペクトルを計測することができる。またロッドの先端を３０゜〜６０゜、好ましくは４５゜にカット及び／又は研磨することで先端部の側方の蛍光検出を行うことができる。このような市販のコリメータ付きコネクターとして、ＴＨＯＲＬＡＢＳ社製のＦ２２０ＳＭＡ−Ａ、Ｆ２４０ＡＰＣ−Ａ等を具体的に例示することができる。
【００４０】
他方、図４に示すように、コリメータのレンズ口径が２０〜３０ｍｍと大口径のものを組織に接触に近い状態あるいは接触させて用いることで、脂肪に覆われていることが多いヒトのリンパ節転移が発する赤色蛍光が脂肪内で散乱したものを効率良く検出することができる。このような市販のコリメータ付きコネクターとして、ＴＨＯＲＬＡＢＳ社製のＦ８１０ＳＭＡ−５４３等を具体的に例示することができる。図４において、３１は大口径コリメータ、３２は脂肪の層、３３は腫瘍細胞が転移したリンパ節、３４は脂肪の層や組織内で散乱した蛍光をそれぞれ表す。
【００４１】
管腔臓器内を診察する内視鏡や腹腔鏡、胸腔鏡などによる施術の際に鉗子口や作業用ポートなどに挿入できるよう、小口径のコリメータ４４を光ファイバー先端部に取り付けたものを用いることで、内視鏡の鉗子チャネルあるいは腹腔鏡や胸腔鏡の作業用ポートを通して光ファイバーを挿入し、内視鏡、腹腔鏡、胸腔鏡下での蛍光励起／検出が可能となる。図５に、かかる先端部に小口径コリメータ４４が取り付けられた励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバー８を示す。コア直径５０〜１０００μｍ、例えば３００μｍの光ファイバー基端部側にはＦＣコネクタ４３が取り付けられており、光線力学的診断装置に接続でき、この基端部側から入射された励起光は先端側に送られ、小口径コリメータを通過後疾患組織に照射され、疾患組織から発する蛍光を小口径コリメータ４４で光ファイバー８に導光する構造となっている。
【００４２】
また、励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーを、紫色光を出せるようにしたランプ光源や紫色ＬＥＤ光源などの紫色光を導光するバンドルファイバーライトガイドの中心に組み込み、ハイブリッドファイバーとすることもできる。例えば図６に、バンドパスフィルターを挿入することにより、紫色光を出せるようにしたランプ光源や紫色ＬＥＤ光源などの紫色光を導光するバンドルファイバーライトガイドの中心に紫色レーザー光を導光するファイバーを組込んだハイブリッドファイバーを示す。図６中、５０はハイブリッドファイバー、５１はバンドルファイバーライトガイド、８はコア径３００μｍの励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーを示す。５２は紫色切替ランプ光源又は紫色ＬＥＤ光源の接続用コネクタで、これら光源の接続ポートに接続され、５３は本発明に用いられる診断装置への接続用コネクタで、本発明に用いられる診断装置の接続ポート（接続アダプタ（2）７）に接続される。５４はコリメータユニットを示す。このように、励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバー８を組み込んだハイブリッドファイバー５０を用いることにより、ランプ光源あるいはＬＥＤ光源の紫色光で疾患組織を広範囲に照射して、肉眼的な蛍光観察を行うと同時に、その中心部にコリメートされた紫色レーザー光を照射し、疾患組織から発する蛍光をスポットで検出することができる。また、構造を簡素化するため、図６に示されるハイブリッドファイバーにおいては、共通のコリメータユニットを用いているが、ＮＡ（Numerical Aperture）の違いにより、ランプ光源あるいはＬＥＤ光源からの光は比較的広範囲な照射となり、紫色レーザー光は比較的小さなスポットで照射することができる。しかし、それぞれの集光度を最適化するため、紫色レーザー側のファイバー先端に別途コリメータを装着することも可能である。
【００４３】
次に、出射・入射兼用端にコリメータが接続された励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーと、光混合・分離３ポートモジュールとを備えた本発明に用いられる診断装置の一態様について、図７を参照しつつ説明する。
【００４４】
光源部１と接続アダプタ(1)２を介して、光源部１の出光端において光学的に接続されている出光用光ファイバー２１により、光源部１から出光された励起光を、光混合・分離３ポートモジュール４における反射ポート３へ導光する。反射ポート３へ導光された励起光は、光混合・分離３ポートモジュール４に配置された帯域反射／透過ミラー５で反射され、共通ポート６から接続アダプタ(2)７を介して励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバー８に出光する。励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバー８に導光された励起光は、出射・入射兼用端２０からコリメータ３０を介して平行光線として疾患組織９やその周辺に照射される。
【００４５】
出射・入射兼用端２０から出射された励起光１０が、コリメータ３０によりコリメートされた状態で照射され、疾患組織９に集積した光増感物質を励起する。励起された光増感物質が発する蛍光は、コリメータ３０を介して前記出射・入射兼用端２０から励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバー８に入射され、入射された蛍光が励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバー８から接続アダプタ(2)７を介して共通ポート６に導光される。共通ポート６から導光された光（蛍光及び励起光の戻り光）のうち、帯域反射／透過ミラー５により励起光の戻り光が反射され、より波長の長い蛍光は透過して透過ポート１２を介して入光用光ファイバー２２により分光器を備えた検出部１３に導光される。このように、検出部１３において励起光の影響を受けずに導光された蛍光を検出することができる。
【００４６】
本発明に用いられる診断装置には、さらに分光手段を備えることもでき、分光手段としては、例えばＰｐＩＸからの蛍光を検出するために、波長６３６±２ｎｍ、好ましくは６３６±１ｎｍにおける蛍光強度、あるいはこれに加えて波長６２６±２ｎｍ、好ましくは６２６±１ｎｍとにおける蛍光強度を検出することができるものであれば特に制限されないが、部分的に開環したＰｐＩＸの６７０±２ｎｍの波長における蛍光を検出しうるものが、ＰｐＩＸの存在の確認精度がより高くなることからより好ましい。具体的には、回折格子型分光器、プリズム型分光器等波長分散型の分光器を用いることができ、かかる分光手段は、出射・入射兼用端から検出部に至る光路上に介在していても、検出部に装着されていてもよい。
【００４７】
上記検出部には、上記分光検出手段より得られた分光スペクトルの検出結果に基づく信号手段を備えることができる。かかる信号手段としては、報音手段や目視信号手段を例示することができ、報音手段としては、報知する検知音を出力することによる報音手段を挙げることができる。例えば、ＰｐＩＸ固有の赤色蛍光のピーク波長、すなわち６３６±５ｎｍの波長、好ましくは６３６±３ｎｍの波長、より好ましくは６３６±１ｎｍの波長の強度が設定値以上である場合や、６７０±２ｎｍの波長の強度が設定値以上である場合に検知音を出力することもできるが、疾患組織の蛍光色素から生じる自家蛍光の波長の影響を排除し、ＰｐＩＸのピークをより精確に検出するために、上記計測器において６３６±１ｎｍの波長と６２６±１ｎｍの波長とにおける蛍光強度を検出し、かつ、波長６３６±１ｎｍと波長６２６±１ｎｍにおける蛍光強度の差が設定値以上である場合に報知する検知音を出力する報音手段とすることが好ましい。
【００４８】
検知音の大きさ、断続周期及び周波数を変える設定をすることで、例えばがん細胞の有無だけでなく、がん組織の大きさや密度などの情報も施術者に伝えることができる。例えば、（ａ）正常細胞部分では検知音の出力はなく、（ｂ）がん細胞の数が１〜７個であり、蛍光強度の差が所定の設定値の範囲内で転移がないと判断される場合は、通常の音量で比較的長い断続周期の検知音であり、（ｃ）がん細胞の数が８個以上であり、蛍光強度の差が所定の設定値以上で、転移の可能性が考えられる場合は、やや大きい音量あるいはやや短い断続周期の検知音をそれぞれ出力することができる。かかる報知音の設定の装置を用いることにより、施術者は、がん摘出手術前にセンチネルリンパ節の摘出の当否を判断することができ、また、予後の再発の有無を確認することができる。
【００４９】
前記光源部は、疾患組織にＰＤＴを行うため出光することができ、光増感物質がＰｐＩＸである場合、具体的に６２５ｎｍ〜６４０ｎｍの波長の光、好ましくは６３６ｎｍの波長の赤色光を出光できる光源を備えることもできる。上記赤色光を出光する光源としては、公知のものを使用することができ、例えば赤色半導体レーザー、赤色ＬＥＤ、強い赤色発光スペクトルをもつ放電ランプ等を挙げることができる。上記赤色光は、上記励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーに導光され、疾患組織に特異的に蓄積したＰｐＩＸを励起させることで、周囲の酸素分子を光励起し、その結果生成する一重項酸素が、その強い酸化力によりがん細胞に対する殺細胞効果を有する。本発明に用いられる診断装置により、疾患部位の確認に引き続いてＰＤＴを同時に行うことで、患者の負担がさらに少なくなる。
【００５０】
他の態様として、本発明における検出部には、上記分光検出手段における分光器により得られた分光スペクトルの検出結果に基づく分光像を表示する画像部を備えることもできる。かかる画像部としては、蛍光スペクトルのピークモニタリング画面の他、イメージガイドファイバーを兼用する光ファイバーによって導光された光信号をＣＣＤカメラで受信し、被写体像に応じた画像信号として順次読み出す疾患組織画像を挙げることができる。さらに、励起光カット手段としてほぼ無色のシャープカットフィルターを装着して、シャープカットフィルターを用いることで、紫外光に近い短い波長の反射光をカットすることができる。
【００５１】
また本発明の術中診断システムは、図８に示される蛍光診断モードを有する手術顕微鏡４０と、本発明に用いられる診断装置との組み合わせからなり、前記診断装置のコリメータが接続された励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーを前記手術顕微鏡にプローブとして組み込まれている。プローブとして組み込むには、前記コリメータが接続された励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーを図９や図１０に示すように、蛍光診断モードを有する手術顕微鏡に外付けしてもよいが、コリメータが接続された励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーをあらかじめ内装しておくこともできる。上記蛍光診断モードを有する手術顕微鏡としては、カールツァイス社製の「ＯＰＭＩ（登録商標）Ｐｅｎｔｅｒｏ」を例示することができる。
【００５２】
上記図１０には、コリメータ３０が接続された励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバー８が外付けされた手術顕微鏡４０が示されている。この手術顕微鏡４０においては、顕微鏡の視野方向（観察方向）４１とコリメートされた励起光１０との角度を最小限にするため、対物レンズにできるだけ近い場所にプリズム４２をセットし、側方のコリメータ３０からプリズム４２に励起光を入射し、顕微鏡の視野の中心に向けて下方に照射し、疾患組織から発する蛍光をプリズム４２を介してコリメータ３０で光ファイバー８に導光する構造となっている。このように、手術顕微鏡の視野方向４１とコリメートされた励起光１０が同軸に近い状態になることで、小さい切除径で深い切除を行うキーホールサージェリーなどの際に、切除腔の底の部分の蛍光を励起／検出することが可能となる。
【実施例１】
【００５３】
１．構成
図７に示される診断装置と、脳腫瘍摘出手術に用いられる手術顕微鏡とを組み合わせた本発明の術中診断システムにおける仕様は以下の通り。
検出方法；紫色レーザーダイオードに誘導されたＰｐＩＸ蛍光スペクトルのピークを検出するＰｐＩＸ検出のサウンド；ＰｐＩＸ蛍光強度の増加時にパルスサウンドの間隔を変える
励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバー；シングルコアファイバー（コア直径：φ３００μｍ）
コリメータ；ＴＨＯＲＬＡＢＳ社製のＦ２２０ＳＭＡ−Ａ
レーザータイプ／波長；ＩｎＧａＮレーザーダイオード／４０６ｎｍ（Typical）
レーザー出力／クラス；ファイバー出力７０ｍＷ（ＣＷオペレーション）／クラス３Ｂ
手術顕微鏡；カールツァイス社製「ＯＰＭＩ Ｐｅｎｔｅｒｏ」
【００５４】
図８は照明用のＸｅランプ光源にバンドパスフィルターを出し入れすることで紫色の照明光を術野に照射する機能を有した蛍光診断モード付きの手術顕微鏡である。照明光の一部をフィルターで切り出しているために十分な励起強度が得られず、もともと強い赤色蛍光を発する腫瘍本体を視覚的に診断することは可能であるが、緑色をピークとした白色蛍光を発する正常組織に浸潤した腫瘍が発する赤色光を視認することは、ヒトの視感度が緑色に比べて赤色光は１／２〜１／１０以下になることから難しい。さらに正常組織が発する白色蛍光にも赤色光の成分が含まれるため、たとえ赤色領域のバンドパスフィルターを通して観察しても両者の区別は難しい。
【００５５】
図９は、手術顕微鏡の対物レンズ近傍に、コリメータ付き励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーをプローブとして組み込んだ本発明の術中診断システムの概略図である。コリメータによってコリメートされた励起光は小さいスポットで疾患組織を比較的高強度で励起し、視覚的な蛍光も強くなる。同時に、照射スポットから生じる赤色蛍光は望遠鏡の原理でコリメータ付き励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーにより効率良くセンサー（分光器）に導光され、高感度で蛍光を検出することができる。さらに蛍光を検出する範囲がスポット周辺に限定されることから、手術顕微鏡の照明を通常照明に切り換えた際に分光器のリニアアレイセンサーが飽和することなくＰｐＩＸの検出を可能とする照度のしきい値が向上する。
【００５６】
２．作用・動作
ＰｐＩＸ固有蛍光検出装置に接続したコリメータ付き励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバーの照射スポットを手術顕微鏡の視野の中心に合わせるようにセットした術中診断システムにより、蛍光検出用のハンドピースプローブをセットし、疾患組織に近接して照射し、端面が汚れる度に洗浄を繰り返すといった煩雑な作業を伴わず、照射スポットを合わせた部位にＰｐＩＸ（≒腫瘍）が局在するか否かの診断が容易にできるようになった。その結果、本システムを実際の脳腫瘍のオペで用いることにより、腫瘍部周縁部や、肉眼では観察することが困難な腫瘍部周辺の低度浸潤部位を含め、脳腫瘍の摘出率が大幅に向上し、患者の延命、予後の改善につながることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明の術中診断システムは、腫瘍の診断等の医療分野において有効利用される。
【符号の説明】
【００５８】
１   光源部
２   接続アダプタ(1)
３   反射ポート
４   光混合・分離３ポートモジュール
５   帯域反射／透過ミラー
６   共通ポート
７   接続アダプタ(2)
８   励起光照射／蛍光検出兼用光ファイバー
８１ 光ファイバー先端
９   疾患組織（病巣部）
１０ 励起光
１１ 蛍光
１２ 透過ポート
１３ 検出部（分光器）
２０ 出射・入射兼用端
２１ 出光用光ファイバー
２２ 入光用光ファイバー
３０ コリメータ
３１ 大口径コリメータ
３２ 脂肪の層
３３ 転移したリンパ節
３４ 脂肪の層や組織内で散乱した蛍光
４０ 手術顕微鏡
４１ 顕微鏡の視野方向
４２ プリズム
４３ ＦＣコネクタ
４４ 小口径コリメータ
５０ ハイブリッドファイバー
５１ バンドルファイバーライトガイド
５２ 紫色切替ランプ光源又は紫色ＬＥＤ光源の接続用コネクタ
５３ 紫色レーザー光の接続用コネクタ
５４ コリメータユニット
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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