(57)【要約】【課題】メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物の苦味を抑えつつ、優れた錠剤硬度を有し、様々な環境下で保存した場合でも錠剤の物性の変化を低減することができるメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物及びその製造方法、並びにメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物の品質向上剤及び品質向上方法を提供する。【解決手段】メマンチン又はその薬物学的に許容される塩と、グリチルリチン酸ジカリウムとを含むメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
メマンチン又はその薬物学的に許容される塩と、グリチルリチン酸ジカリウムとを含むことを特徴とするメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２】
メマンチン又はその薬物学的に許容される塩１００質量部に対し、グリチルリチン酸ジカリウムを１０質量部以上含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
更に、ι−カラギーナンを含む請求項１から２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
錠剤である請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
湿製錠剤である請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
メマンチン又はその薬物学的に許容される塩と、グリチルリチン酸ジカリウムとを含む湿潤粉体を得る工程と、
前記湿潤粉体を圧縮成型する工程とを含むことを特徴とするメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物の製造方法。
【請求項７】
メマンチン又はその薬物学的に許容される塩１００質量部に対し、グリチルリチン酸ジカリウムを１０質量部以上含む請求項６に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項８】
更に、ι−カラギーナンを含む請求項６から７のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物に用いられ、グリチルリチン酸ジカリウムを含む前記医薬組成物の品質向上剤であって、
前記品質向上が、前記医薬組成物の苦味低減及び硬度向上を含むことを特徴とする品質向上剤。
【請求項１０】
前記医薬組成物において、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩１００質量部に対し、グリチルリチン酸ジカリウムを１０質量部以上となる量で使用する請求項９に記載の品質向上剤。
【請求項１１】
更に、ι−カラギーナンを含む請求項９から１０のいずれかに記載の品質向上剤。
【請求項１２】
メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物の品質向上方法であって、
メマンチン又はその薬物学的に許容される塩と、グリチルリチン酸ジカリウムとを含む湿潤粉体を得る工程と、
前記湿潤粉体を圧縮成型する工程とを含み、
前記品質向上が、前記医薬組成物の苦味低減及び硬度向上を含むことを特徴とする品質向上方法。
【請求項１３】
前記医薬組成物において、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩１００質量部に対し、グリチルリチン酸ジカリウムを１０質量部以上となる量で使用する請求項１２に記載の品質向上方法。
【請求項１４】
更に、ι−カラギーナンを使用する請求項１２から１３のいずれかに記載の品質向上方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物及びその製造方法、並びにメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物の品質向上剤及び品質向上方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メマンチンは、ＩＵＰＡＣ名が１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン（１−ａｍｉｎｏ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ａｄａｍａｎｔａｎｅ）と称される化合物である。前記メマンチンの薬物学的に許容される塩の１つであるメマンチン塩酸塩は、認知症治療剤として知られている。
メマンチン又はその薬物学的に許容される塩の味覚は苦く、口腔内崩壊錠とする際は、苦味をマスクするなどの対策が必要である（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
したがって、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物の苦味を抑えつつ、優れた錠剤硬度を有し、様々な環境下で保存した場合でも錠剤の物性の変化を低減することができるメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物及びその製造方法、並びにメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物の品質向上剤及び品質向上方法の提供が強く求められているのが現状である。
【０００４】
一方、グリチルリチン酸ジカリウム（以下、「グリチルリチン酸二カリウム」と称することがある）は、甘味剤としての使用が知られている化合物である。また、アトルバスタチンの口腔内崩壊錠の分散性や溶出性の改善のために用いることができることも知られている（例えば、特許文献２参照）。
しかしながら、グリチルリチン酸ジカリウムが、医薬組成物の硬度上昇などに関与することは全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開２００８／００５５３４号
【特許文献２】国際公開２０１２／０４２９５１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物の苦味を抑えつつ、優れた錠剤硬度を有し、様々な環境下で保存した場合でも錠剤の物性の変化を低減することができるメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物及びその製造方法、並びにメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物の品質向上剤及び品質向上方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  メマンチン又はその薬物学的に許容される塩と、グリチルリチン酸ジカリウムとを含むことを特徴とするメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物である。
＜２＞  メマンチン又はその薬物学的に許容される塩１００質量部に対し、グリチルリチン酸ジカリウムを１０質量部以上含む前記＜１＞に記載の医薬組成物である。
＜３＞  更に、ι−カラギーナンを含む前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の医薬組成物である。
＜４＞  錠剤である前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の医薬組成物である。
＜５＞  湿製錠剤である前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の医薬組成物である。
＜６＞  メマンチン又はその薬物学的に許容される塩と、グリチルリチン酸ジカリウムとを含む湿潤粉体を得る工程と、
前記湿潤粉体を圧縮成型する工程とを含むことを特徴とするメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物の製造方法である。
＜７＞  メマンチン又はその薬物学的に許容される塩１００質量部に対し、グリチルリチン酸ジカリウムを１０質量部以上含む前記＜６＞に記載の医薬組成物の製造方法である。
＜８＞  更に、ι−カラギーナンを含む前記＜６＞から＜７＞のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法である。
＜９＞  メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物に用いられ、グリチルリチン酸ジカリウムを含む前記医薬組成物の品質向上剤であって、
前記品質向上が、前記医薬組成物の苦味低減及び硬度向上を含むことを特徴とする品質向上剤である。
＜１０＞  前記医薬組成物において、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩１００質量部に対し、グリチルリチン酸ジカリウムを１０質量部以上となる量で使用する前記＜９＞に記載の品質向上剤である。
＜１１＞  更に、ι−カラギーナンを含む前記＜９＞から＜１０＞のいずれかに記載の品質向上剤である。
＜１２＞  メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物の品質向上方法であって、
メマンチン又はその薬物学的に許容される塩と、グリチルリチン酸ジカリウムとを含む湿潤粉体を得る工程と、
前記湿潤粉体を圧縮成型する工程とを含み、
前記品質向上が、前記医薬組成物の苦味低減及び硬度向上を含むことを特徴とする品質向上方法である。
＜１３＞  前記医薬組成物において、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩１００質量部に対し、グリチルリチン酸ジカリウムを１０質量部以上となる量で使用する前記＜１２＞に記載の品質向上方法である。
＜１４＞  更に、ι−カラギーナンを使用する前記＜１２＞から＜１３＞のいずれかに記載の品質向上方法である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物、特に湿製錠剤の苦味を抑えつつ、優れた錠剤硬度を有し、様々な環境下で保存した場合でも錠剤の物性の変化を低減することができるメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物及びその製造方法、並びにメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物の品質向上剤及び品質向上方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１Ａ】図１Ａは、試験例４−１の錠剤の吸湿率を示したグラフである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、試験例４−２の錠剤の硬度変化を示したグラフである。
【図１Ｃ】図１Ｃは、試験例４−３の錠剤の崩壊時間の変化を示したグラフである。
【図１Ｄ】図１Ｄは、試験例４−４の錠剤の膨張率を示したグラフである。
【図２Ａ】図２Ａは、試験例５−１〜５−４の錠剤の硬度を示したグラフである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、試験例５−１〜５−４の錠剤の苦味の評価を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物及びその製造方法）
本発明のメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩と、グリチルリチン酸ジカリウムとを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
本発明の医薬組成物の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、粉末、顆粒、錠剤などが挙げられる。これらの中でも、錠剤が好ましく、湿製錠剤がより好ましい。
【００１１】
本発明の医薬組成物の製造方法としては、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩と、グリチルリチン酸ジカリウムとを用いる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記メマンチン又はその薬物学的に許容される塩と、グリチルリチン酸ジカリウムとを混合し、混合物とする方法、前記混合物を造粒し、顆粒とする方法、前記混合物又は前記顆粒を圧縮成型し、錠剤とする方法などが挙げられるが、本発明の医薬組成物の製造方法により好適に製造することができる。
以下、本発明の医薬組成物の製造方法の説明と併せて、本発明の医薬組成物を説明する。
【００１２】
＜本発明の医薬組成物の製造方法＞
本発明の医薬組成物の製造方法は、湿潤粉体調製工程と、圧縮成型工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
【００１３】
＜＜湿潤粉体調製工程＞＞
前記湿潤粉体調製工程は、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩と、グリチルリチン酸ジカリウムとを含む湿潤粉体を得る工程である。
【００１４】
前記湿潤粉体を調製する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含む混合物に、練合溶媒を加えて練合し、湿潤粉体を得る方法などが挙げられる。
【００１５】
−グリチルリチン酸ジカリウム−
前記グリチルリチン酸ジカリウムは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００１６】
前記グリチルリチン酸ジカリウムの医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩１００質量部に対し、１０質量部以上が好ましく、１５質量部以上がより好ましく、２０質量部以上が特に好ましい。前記含有量が、好ましい範囲であると、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩の苦味を十分に抑えつつ、優れた錠剤硬度を有し、様々な環境下で保存した場合でも錠剤の物性の変化を低減することができる点で有利である。
【００１７】
前記グリチルリチン酸ジカリウムは、前記メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含む混合物に含まれていてもよいし、前記練合溶媒に溶解していてもよいし、両者に含有されていてもよい。
【００１８】
−−グリチルリチン酸ジカリウムが、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含む混合物に含まれている場合−−
前記グリチルリチン酸ジカリウムが、前記メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含む混合物に含まれている場合、前記グリチルリチン酸ジカリウムは、固体として添加されてもよいし、液体として添加されてもよい。
【００１９】
前記固体の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、粉末、顆粒などが挙げられる。
【００２０】
前記液体の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水及び有機溶媒のいずれかに溶解した液体などが挙げられる。前記水及び有機溶媒のいずれかの中でも、水が好ましい。
【００２１】
前記グリチルリチン酸ジカリウムの前記液体への溶解量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
また、前記液体の前記メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含む混合物への添加量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２２】
−−グリチルリチン酸ジカリウムが、練合溶媒に含まれている場合−−
前記グリチルリチン酸ジカリウムが、前記練合溶媒（詳細は後述する）に含まれている場合、前記グリチルリチン酸ジカリウムの前記練合溶媒への溶解量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２３】
−メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含む混合物−
前記メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含む混合物は、少なくともメマンチン又はその薬物学的に許容される塩（以下、「メマンチン類」と称することがある）を含んでいればよく、必要に応じて更にその他の成分を含んでもよい。
【００２４】
−−メマンチン又はその薬物学的に許容される塩−−
前記メマンチンは、ＩＵＰＡＣ名が１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン（１−ａｍｉｎｏ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ａｄａｍａｎｔａｎｅ）と称される化合物である。
前記メマンチンの薬物学的に許容される塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、有機酸塩、無機酸塩などが挙げられる。
前記有機酸塩の具体例としては、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩などが挙げられる。
前記無機酸塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、メマンチン塩酸塩が好ましい。
前記メマンチン又はその薬物学的に許容される塩は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００２５】
前記メマンチン類の医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１質量％〜４０質量％などが挙げられる。
【００２６】
−−その他の成分−−
前記メマンチン類を含む混合物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、滑沢剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤、香料などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記混合物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記混合物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２７】
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２８】
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２９】
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軟質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３０】
前記矯味剤としては、甘味剤など、苦味をより低減するための添加剤を意味するものであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ι−カラギーナン、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、ι−カラギーナンを含むことが、グリチルリチン酸ジカリウムとの組合せで、メマンチン類の苦味をより低減することができ、また錠剤の硬度を向上することができる点で、好ましい。
前記ι−カラギーナンの使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、グリチルリチン酸ジカリウムと、ι−カラギーナンとの質量比として、１：１０〜１０：０などが挙げられる。
【００３１】
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３２】
前記メマンチンを含む混合物の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、粉末、顆粒などが挙げられる。
前記粉末の調製方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、前記メマンチン類と、必要に応じてその他の成分とを混合することにより調製することができる。
前記顆粒の調製方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、前記メマンチン類と、必要に応じてその他の成分とを混合した混合物に、水及び有機溶媒のいずれかを加え、練合、造粒を行い、乾燥、整粒し、薬物含有顆粒とする方法などが挙げられる。
【００３３】
−練合−
前記練合は、前記メマンチン類を含む混合物に、練合溶媒を加えて練合し、湿潤粉体を得る処理である。
【００３４】
−−練合溶媒−−
前記練合溶媒は、前記グリチルリチン酸ジカリウム又は結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかであり、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００３５】
−−−水及び含水有機溶媒のいずれか−−−
前記含水有機溶媒における有機溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの製薬上許容される水溶性有機溶媒が挙げられる。
【００３６】
前記練合溶媒における有機溶媒と水との配合比（有機溶媒の質量／水の質量）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０〜４が好ましく、０〜３がより好ましく、０〜２が特に好ましい。前記配合比が４を超えると、経済的に不利であるほか、結合剤の種類によっては沈殿を生ずるなどの不具合が生じる場合があり、また引火の危険性が増大することがある。一方、前記配合比が、特に好ましい範囲であると、成型後の錠剤物性が好適に保たれる点で有利である。
【００３７】
前記練合溶媒の添加量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記メマンチン類を含む混合物１００質量部に対して、４質量部〜１５質量部などが挙げられる。
【００３８】
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、ポリビニルアルコールが、吸湿性が低い点で、好ましい。
【００３９】
前記ポリビニルアルコールは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物である。
前記ポリビニルアルコールの平均重合度、及びけん化度としては、原料となる酢酸ビニルを適宜調整することにより、前記平均重合度、及び前記けん化度を適宜調整することができる。
【００４０】
前記ポリビニルアルコールの平均重合度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、２００〜３,５００が好ましく、３００〜２,２００がより好ましい。なお、前記平均重合度としては、ＪＩＳ  Ｋ  ６７２６に従って測定することができる。
前記ポリビニルアルコールのけん化度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、６５ｍоｌ％以上が好ましく、７８ｍоｌ％以上がより好ましい。これらの中でも、前記けん化度が、７８ｍоｌ％〜９６ｍоｌ％（部分けん化物）、９７ｍоｌ％以上（完全けん化物）がさらに好ましく、７８ｍоｌ％〜９６ｍоｌ％（部分けん化物）が特に好ましい。なお、前記けん化度としては、ＪＩＳ  Ｋ  ６７２６に従って測定することができる。
【００４１】
前記結合剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００４２】
前記結合剤の医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０質量％〜５質量％が好ましく、０．０５質量％〜３質量％がより好ましい。前記含有量が、より好ましい範囲であると、十分な錠剤の強度が維持でき、好適な錠剤物性が得られる点で有利である。
【００４３】
前記練合溶媒におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記メマンチン類を含む混合物におけるその他の成分と同様のものなどが挙げられる。
【００４４】
前記練合の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
前記練合に用いる装置としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、リボンミキサー、高速攪拌造粒機などの装置が挙げられる。
前記練合の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４５】
−湿潤粉体−
前記湿潤粉体は、前記練合により、製造される。
前記湿潤粉体は、そのまま後述の圧縮成型工程に用いてもよいし、湿式造粒して造粒物とした後に圧縮成型工程に用いてもよい。
【００４６】
前記湿式造粒の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、円筒造粒機、ペレッターなどを使用する押出造粒法、スピードミル、パワーミルなど使用する破砕造粒法、ミニマイザー、パワーニーダー、スピードミル、マルメライザーなどを使用し、主として転動作用により造粒する転動造粒法、噴霧乾燥による流動層造粒法などが挙げられる。
【００４７】
＜＜圧縮成型工程＞＞
前記圧縮成型工程は、前記湿潤粉体を圧縮成型する工程である。
【００４８】
−圧縮成型−
前記圧縮成型の方法としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、万能材料試験装置（オートグラフ、株式会社島津製作所製）、特開平８−１９５８９号公報に開示される錠剤製造装置、特開平８−１９５８８号公報に開示される錠剤製造装置、ロータリー打錠機などの装置を用いる方法などが挙げられる。
【００４９】
前記圧縮成型工程における成型圧としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．１ｋｇｆ〜３５ｋｇｆなどが挙げられる。
【００５０】
前記医薬組成物の形状、構造、大きさ、重量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記医薬組成物は、フィルムコートされていてもよい。
【００５１】
＜＜その他の工程＞＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乾燥工程、整粒工程などが挙げられる。
【００５２】
−乾燥工程−
前記乾燥工程は、前記メマンチン類を含む混合物を顆粒とする場合に、造粒後、乾燥する工程である。前記乾燥の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
【００５３】
−整粒工程−
前記整粒工程は、前記乾燥工程で得られた造粒物を整粒する工程である。前記整粒の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
【００５４】
前記医薬組成物の硬度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．５ｋｇｆ〜２０ｋｇｆなどが挙げられる。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、後述する試験例で示すように、苦味を抑えつつ、優れた錠剤硬度を有し、様々な環境下で保存した場合でも錠剤の物性の変化を低減することができる。
【００５６】
（メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物の品質向上剤）
本発明のメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物の品質向上剤（以下、「品質向上剤」と称することがある）は、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物に用いられ、グリチルリチン酸ジカリウムを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００５７】
＜グリチルリチン酸ジカリウム＞
前記グリチルリチン酸ジカリウムは、上述した本発明のメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物及びその製造方法の−グリチルリチン酸ジカリウム−の項目に記載したものと同様である。
【００５８】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物及びその製造方法の−メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含む混合物−の−−その他の成分−−の項目に記載したものなどが挙げられる。
【００５９】
本発明の品質向上剤によれば、前記医薬組成物の苦味低減及び硬度向上を含む品質を向上することができる。また、錠剤を様々な環境下で保存した場合でも、吸湿率、硬度、崩壊時間、膨張率、溶出性といった錠剤の物性の変化を低減することもできる。
【００６０】
（メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物の品質向上方法）
本発明のメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物の品質向上方法（以下、「品質向上方法」と称することがある）は、グリチルリチン酸ジカリウムを使用する限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、湿潤粉体調製工程と、圧縮成型工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む方法が好ましい。
【００６１】
＜湿潤粉体調製工程＞
前記湿潤粉体調製工程は、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩と、グリチルリチン酸ジカリウムとを含む湿潤粉体と得る工程であり、上述した本発明のメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物及びその製造方法の＜＜湿潤粉体調製工程＞＞の項目に記載したものと同様である。
【００６２】
＜圧縮成型工程＞
前記圧縮成型工程は、前記湿潤粉体を圧縮成型する工程であり、上述した本発明のメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物及びその製造方法の＜＜圧縮成型工程＞＞の項目に記載したものと同様である。
【００６３】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する医薬組成物及びその製造方法の＜＜その他の工程＞＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
【００６４】
本発明の品質向上方法によれば、前記医薬組成物の苦味低減及び硬度向上を含む品質を向上することができる。また、錠剤を様々な環境下で保存した場合でも、吸湿率、硬度、崩壊時間、膨張率、溶出性といった錠剤の物性の変化を低減することもできる。
【実施例】
【００６５】
以下、試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【００６６】
（試験例１：苦味低減効果の検討）
メマンチン塩酸塩（ＡＭＳＡ社製）０．４ｇと、下記添加剤０．４ｇと、二酸化ケイ素（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製）０．２ｇとを乳鉢で混合し、混合物を得た。
６０℃に加温した精製水４０ｇに前記混合物を加え、撹拌、溶解させた後、冷却した。
前記冷却したものを一昼夜放置し、遠心分離により、上澄みを得た。
また、添加剤を含まない以外は同様にして上澄みを調整し、対照とした。
［添加剤］
（１）  κ−カラギーナン（ＫＫ−９（２００ｍｅｓｈ）、マリン・サイエンス株式会社製）
（２）  ι−カラギーナン（ＰＪ−ＪＰＥ粉砕品２００Ｍ  ｐａｓｓ、三晶株式会社製）
（３）  λ−カラギーナン（ＭＬ−３２０、マリン・サイエンス株式会社製）
（４）  カルボキシビニルポリマー（カーボポール７１Ｇ、ｎｏｖｅｏｎ社製）
（５）  β−シクロデキストリン（セルデックスＢ−１００、日本食品化工株式会社製）
（６）  グリチルリチン酸ジカリウム（日本製紙ケミカル株式会社製）
【００６７】
前記上澄みを味見し、以下の評価基準により苦味低減効果を評価した。なお、以下の評価基準では、点数が低いほど、苦み低減効果が高いことを示す。結果を表１に示す。
−評価基準−
５  ：  著しく苦味、しびれを感じる。
４  ：  苦味、しびれを感じる。
３  ：  わずかに苦味、しびれを感じる。
２  ：  苦にならないレベルでわずかに苦味、しびれを感じる。
１  ：  ほとんど苦味、しびれを感じない。
【００６８】
【表１】
2018118963.tif 000002
【００６９】
表１の結果から、従来甘味剤としての用途が知られている成分であっても、メマンチン類の苦味を低減する効果を有するものと、有さないものとが存在することが確認された。試験例１の結果から、ι−カラギーナン及びグリチルリチン酸ジカリウムが、メマンチン類の苦味を低減する効果を有することが確認された。
【００７０】
（試験例２：苦味低減効果の検討）
＜試験例２−１＞
メマンチン塩酸塩（ＡＭＳＡ社製）５．００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）１４．２５ｇと、二酸化ケイ素（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製）０．７５ｇとを混合機を用いて混合し、精製水を加えて、練合、造粒を行い乾燥した。その後、乾燥した粉体を、３０号篩を用いて篩過し、篩を通過した顆粒を検体とした。
【００７１】
＜試験例２−２＞
メマンチン塩酸塩（ＡＭＳＡ社製）５．００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）１２．２５ｇと、二酸化ケイ素（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製）０．７５ｇとを混合機を用いて混合した。
グリチルリチン酸ジカリウム（日本製紙ケミカル株式会社製）２．００ｇを精製水３．００ｇに加え、グリチルリチン酸ジカリウム水溶液とした。
前記混合物に、前記グリチルリチン酸ジカリウム水溶液を全量加え、練合、造粒を行い乾燥した。その後、乾燥した粉体を、３０号篩を用いて篩過し、篩を通過した顆粒を検体とした。
【００７２】
＜試験例２−３＞
メマンチン塩酸塩（ＡＭＳＡ社製）５．００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）１２．２５ｇと、ι−カラギーナン（ＰＪ−ＪＰＥ粉砕品２００Ｍ  ｐａｓｓ、三晶株式会社製）２．００ｇと、二酸化ケイ素（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製）０．７５ｇとを混合機を用いて混合し、精製水を加えて、練合、造粒を行い乾燥した。その後、乾燥した粉体を、３０号篩を用いて篩過し、篩を通過した顆粒を検体とした。
【００７３】
＜試験例２−４＞
メマンチン塩酸塩（ＡＭＳＡ社製）５．００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）１０．２５ｇと、グリチルリチン酸ジカリウム（日本製紙ケミカル株式会社製）２．００ｇと、ι−カラギーナン（ＰＪ−ＪＰＥ粉砕品２００Ｍ  ｐａｓｓ、三晶株式会社製）２．００ｇと、二酸化ケイ素（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製）０．７５ｇとを混合機を用いて混合し、精製水を加えて、練合、造粒を行い乾燥した。その後、乾燥した粉体を、３０号篩を用いて篩過し、篩を通過した顆粒を検体とした。
【００７４】
＜試験例２−５＞
メマンチン塩酸塩（ＡＭＳＡ社製）５．００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）１０．２５ｇと、アスパルテーム（味の素株式会社製）２．００ｇと、ι−カラギーナン（ＰＪ−ＪＰＥ粉砕品２００Ｍ  ｐａｓｓ、三晶株式会社製）２．００ｇと、二酸化ケイ素（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製）０．７５ｇとを混合機を用いて混合し、精製水を加えて、練合、造粒を行い乾燥した。その後、乾燥した粉体を、３０号篩を用いて篩過し、篩を通過した顆粒を検体とした。
【００７５】
＜試験例２−６＞
メマンチン塩酸塩（ＡＭＳＡ社製）５．００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）１０．２５ｇと、アセスルファムカリウム（Ｓｕｎｅｔｔ社製）２．００ｇと、ι−カラギーナン（ＰＪ−ＪＰＥ粉砕品２００Ｍ  ｐａｓｓ、三晶株式会社製）２．００ｇと、二酸化ケイ素（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製）０．７５ｇとを混合機を用いて混合し、精製水を加えて、練合、造粒を行い乾燥した。その後、乾燥した粉体を、３０号篩を用いて篩過し、篩を通過した顆粒を検体とした。
【００７６】
試験例２−１〜２−６の仕込み量と、処方量（４０ｍｇあたり）を表２−１及び２−２に示す。
【００７７】
【表２−１】
2018118963.tif 000003
【００７８】
【表２−２】
2018118963.tif 000004
【００７９】
＜評価＞
ビーカーに希釈液（１０ｍＭ  ＫＣｌ）を１０ｍＬとり、そこに、試験例２−１〜２−６で得られた検体を約４０ｍｇ投入し、ビーカーをゆっくり１０回転させた。検体の崩壊を確認後、直ちに注射筒にとり、フィルターろ過し、ろ液を得た。前記ろ液３ｍＬを前記希釈液に加え、６０ｍＬとし、試験液とした。
味認識装置（ＳＡ４０２Ｂ（塩基性苦味ＢＴＯセンサーを使用）、インテリジェントセンサーテクノロジー製）を用い、前記試験液の苦味を測定した（ｎ＝２）。
また、メマンチン塩酸塩の原薬については、約１０ｍｇ量り取り、前記希釈液１０ｍＬに加え、撹拌して調製した試験液で測定を行った。
結果を表２−３に示す。なお、表２−３中、値が小さいほど苦味が少ないことを示す。
【００８０】
【表２−３】
2018118963.tif 000005
【００８１】
表２−３の結果から、グリチルリチン酸ジカリウムを含む試験例２−２、及びι−カラギーナンを含む試験例２−３では、メマンチン類の苦味が低減されていることが確認された。
一方、ι−カラギーナンと、甘味剤として知られているアスパルテーム又はアセスルファムカリウムとを併用した試験例２−５及び２−６では、ι−カラギーナン単独の試験例２−３とそれほど効果が変わらなかったのに対し、グリチルリチン酸ジカリウムとι−カラギーナンとを併用した試験例２−４では、更に苦味が低減されていることが確認された。
【００８２】
（試験例３：錠剤の硬度向上効果の検討）
＜試験例３−１＞
メマンチン塩酸塩（ＡＭＳＡ社製）１５０ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）１，２８４ｇと、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）６ｇとを混合した。
これに、グリチルリチン酸ジカリウム（アルプス薬品工業株式会社製）６０ｇを溶解した５０％（ｗ／ｗ）エタノール水溶液２４０ｇを添加して混合し、湿潤粉体を得た。
次に、前記湿潤粉体を湿製錠用打錠機（装置名：ＥＭＴ−１８及びＥＴＤ−１８、株式会社三共製作所製）を使用して打錠し（成型圧：１５ｋｇｆ）、直径８．５ｍｍ、厚み３．２ｍｍの湿製錠剤を得た。
表３−１に、錠剤１錠あたりの各成分の分量を示す。
【００８３】
＜試験例３−２＞
−薬物含有顆粒の調製−
メマンチン塩酸塩（ＡＭＳＡ社製）５００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）１，２０５ｇと、ι−カラギーナン（ＰＪ−ＪＰＥ粉砕品２００Ｍ  ｐａｓｓ、三晶株式会社製）２００ｇと、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）２０ｇと、二酸化ケイ素（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製）７５ｇとを混合し、精製水を加えて、練合、造粒を行い乾燥した。その後、乾燥した粉体を、整粒装置（パワーミル、株式会社昭和化学機械工作所製）を用いて粒子を揃えたものを薬物含有顆粒とした。
【００８４】
−錠剤の調製−
前記薬物含有顆粒６００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）８８８ｇとを混合した。
これに、ポリビニルアルコール（ゴーセノール、日本合成化学工業株式会社製）１２ｇを溶解した６０％（ｗ／ｗ）エタノール水溶液２０７ｇを添加して混合し、湿潤粉体を得た。
次に、前記湿潤粉体を湿製錠用打錠機（装置名：ＥＭＴ−１８及びＥＴＤ−１８、株式会社三共製作所製）を使用して打錠し（成型圧：１５ｋｇｆ）、直径８．５ｍｍ、厚み３．２ｍｍの湿製錠剤を得た。
表３−１に、錠剤１錠あたりの各成分の分量を示す。
【００８５】
＜試験例３−３＞
−薬物含有顆粒の調製−
メマンチン塩酸塩（ＡＭＳＡ社製）５００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）１，１０５ｇと、ι−カラギーナン（ＰＪ−ＪＰＥ粉砕品２００Ｍ  ｐａｓｓ、三晶株式会社製）２００ｇと、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）２０ｇと、二酸化ケイ素（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製）７５ｇとを混合し、これに、グリチルリチン酸ジカリウム（アルプス薬品工業株式会社製）１００ｇを溶解した精製水を加えて、練合、造粒を行い乾燥した。その後、乾燥した粉体を、整粒装置（パワーミル、株式会社昭和化学機械工作所製）を用いて粒子を揃えたものを薬物含有顆粒とした。
【００８６】
−錠剤の調製−
前記薬物含有顆粒６００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）８８８ｇとを混合した。
これに、ポリビニルアルコール（ゴーセノール、日本合成化学工業株式会社製）１２ｇを溶解した６０％（ｗ／ｗ）エタノール水溶液２０７ｇを添加して混合し、湿潤粉体を得た。
次に、前記湿潤粉体を湿製錠用打錠機（装置名：ＥＭＴ−１８及びＥＴＤ−１８、株式会社三共製作所製）を使用して打錠し（成型圧：１５ｋｇｆ）、直径８．５ｍｍ、厚み３．２ｍｍの湿製錠剤を得た。
表３−１に、錠剤１錠あたりの各成分の分量を示す。
【００８７】
【表３−１】
2018118963.tif 000006
【００８８】
＜評価＞
試験例３−１〜３−３で得られた錠剤の硬度を、木屋式デジタル硬度計を用いて測定した。結果を表３−２に示す。
【００８９】
【表３−２】
2018118963.tif 000007
【００９０】
表３−２の結果から、グリチルリチン酸ジカリウムを含む錠剤とすることで、錠剤の硬度が上昇することが確認された。また、グリチルリチン酸ジカリウムと、ι−カラギーナンとを併用した試験例３−３では、更に硬度が上昇することが確認された。
【００９１】
（試験例４：錠剤の物性）
＜試験例４−１：吸湿率＞
前記試験例３−３の湿製錠剤と、市販のメマリー（登録商標）ＯＤ錠１０ｍｇとを用い、以下のようにして、錠剤の吸湿率を調べた。
錠剤を重量既知の秤量瓶にとり、錠剤重量を精密に量った。この秤量瓶を開封状態で、下記相対湿度のデシケーターに入れ、２５℃の恒温槽中に保管した。保管開始から２週間経過後に秤量瓶の蓋を閉じてデシケーターから取り出し、保管前後の重量変化を調べ、吸湿率を算出した。
［相対湿度］
・  試験例３−３の湿製錠剤  ：  ０％、３３％、５２％、６３％、７５％、８５％、９４％。
・  メマリー（登録商標）ＯＤ錠１０ｍｇ  ：  ０％、３３％、４３％、５８％、７５％、８５％、９４％、９７％。
なお、２５℃の各湿度の調整には、相対湿度０％としてシリカゲルを用いるほか、３３％では塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ）、４３％では炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、５２％では硝酸マグネシウム（Ｍｇ（ＮＯ３）２・６Ｈ２Ｏ）、５８％では臭化ナトリウム（ＮａＢｒ・２Ｈ２Ｏ）、６３％では塩化コバルト、７５％では塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、８５％では塩化カリウム（ＫＣｌ）、９４％では硝酸カリウム（ＫＮＯ３）、９７％ではリン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）の飽和塩溶液を用いた。
【００９２】
結果を図１Ａに示す。図１Ａ中、実線は試験例３−３の湿製錠剤の結果を示し、破線はメマリー（登録商標）ＯＤ錠１０ｍｇの結果を示す。
図１Ａの結果から、本発明の医薬組成物である試験例３−３の湿製錠剤は、市販のメマリー（登録商標）ＯＤ錠１０ｍｇと比較して、各相対湿度における吸湿率が低く抑えられていることが確認された。
【００９３】
＜試験例４−２：硬度変化＞
前記試験例３−３の湿製錠剤と、市販のメマリー（登録商標）ＯＤ錠１０ｍｇとを用い、以下のようにして、錠剤の硬度変化を調べた。
前記試験例４−１と同様にして、各錠剤を２５℃、所定の相対湿度で２週間保管した後、錠剤の硬度を、木屋式デジタル硬度計を用いて測定した。
【００９４】
結果を図１Ｂに示す。図１Ｂ中、実線は試験例３−３の湿製錠剤の結果を示し、破線はメマリー（登録商標）ＯＤ錠１０ｍｇの結果を示す。
図１Ｂの結果から、本発明の医薬組成物である試験例３−３の湿製錠剤は、市販のメマリー（登録商標）ＯＤ錠１０ｍｇと比較して、相対湿度が高くなった場合の硬度変化が低く抑えられていることが確認された。
【００９５】
＜試験例４−３：崩壊時間の変化＞
前記試験例３−３の湿製錠剤を用い、以下のようにして、錠剤の崩壊時間の変化を調べた。
前記試験例４−１と同様にして、錠剤を２５℃、所定の相対湿度で２週間保管した後、崩壊試験器（富山産業株式会社製、ディスクなし、水  ３７℃）において、自動終点測定装置ディストッパー（富山産業株式会社製、残渣厚Ｒｅｓ．０．５ｍｍ）を用いて崩壊時間を評価した。
【００９６】
結果を図１Ｃに示す。図１Ｃの結果から、本発明の医薬組成物である試験例３−３の湿製錠剤は、異なる相対湿度条件下においても、求められる崩壊時間を維持していることが確認された。
【００９７】
＜試験例４−４：膨張率＞
前記試験例３−３の湿製錠剤と、市販のメマリー（登録商標）ＯＤ錠１０ｍｇとを用い、以下のようにして、錠剤の膨張率を調べた。
前記試験例４−１と同様にして、錠剤を２５℃、所定の相対湿度で２週間保管した後、錠剤の直径及び厚みを測定し、これらの値から体積値を計算し、相対湿度０％のときの体積値を１００％として、その増減率を膨張率として算出した。
【００９８】
結果を図１Ｄに示す。図１Ｄ中、実線は試験例３−３の湿製錠剤の結果を示し、破線はメマリー（登録商標）ＯＤ錠１０ｍｇの結果を示す。
図１Ｄの結果から、本発明の医薬組成物である試験例３−３の湿製錠剤は、異なる相対湿度条件下においても、膨張率の変化が小さいことが確認された。
【００９９】
＜試験例４−５：溶出性＞
前記試験例３−３の湿製錠剤について、以下のようにして、溶出試験を行い、溶出性を調べた。
以下の条件で保管した後、第１６改正日本薬局方記載の溶出試験法に従い、パドル回転数５０ｒｐｍにて、３７±０．５℃に調整した９００ｍＬの溶出試験第２液を用いて溶出試験を行った。なお、保管前の錠剤を初期品とし、同様に試験した。
［保管条件］
（１）  ６０℃、相対湿度７５％、２週間、開放（以下、「６０℃、７５％、２週間、開放」と称する場合がある）。
（２）  ６０℃、相対湿度７５％、２週間、密閉（以下、「６０℃、７５％、２週間、密閉」と称する場合がある）。
（３）  ６０℃、相対湿度７５％、３週間、開放（以下、「６０℃、７５％、３週間、開放」と称する場合がある）。
（４）  ６０℃、相対湿度７５％、３週間、密閉（以下、「６０℃、７５％、３週間、密閉」と称する場合がある）。
（５）  ４０℃、相対湿度７５％、１ヶ月間、開放（以下、「４０℃、７５％、１ヶ月間、開放」と称する場合がある）。
（６）  ４０℃、相対湿度７５％、１ヶ月間、密閉（以下、「４０℃、７５％、１ヶ月間、密閉」と称する場合がある）。
【０１００】
−測定−
測定検体は、溶出試験開始後の指定時間（０分、５分、１０分、１５分、３０分）に溶出試験機のベッセルから採取し、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターを用いてろ過した。
溶出率の評価は、以下に示す高速液体クロマトグラフ法を用いて実施した。
［高速液体クロマトグラフ法］
高速液体クロマトグラフ法による測定は、下記の試験条件にて実施した。溶出率はメマンチンに対応するピーク面積と調製した標準溶液の濃度を基に算出した。
−標準溶液の調製−
メマンチン塩酸塩約５５ｍｇをそれぞれ別のメスフラスコに精密に量り、各試験液を加えて溶かし、更に試験液を加えて正確に５０ｍＬとした。この液１０ｍＬを正確にとり、試験液を加えて正確に５０ｍＬとした。この液５ｍＬを正確にとり、試験液を加えて正確に５０ｍＬとし、標準溶液とした。
−試料溶液の調製−
採取した試料溶液３．０ｍＬ、標準溶液３．０ｍＬに、それぞれｐＨ８．５の０．５Ｍホウ酸緩衝液を４ｍＬ加えてよく混合し、更に、ＣＨ３ＣＮ溶液（０．００５Ｍ  ＦＭＯＣ−Ｃｌ含有）４ｍＬを加えてよく混合を行った。室温で２時間静置させた後、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液のメマンチンのピーク面積ＡＴ及びＡＳを測定した。
−試験条件−
検出器  ：  紫外吸光光度計（測定波長：２６５ｎｍ）
カラム  ：  内径４．６ｍｍ、長さ７５ｍｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの（ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ＥｘＲｓ）。
移動相  ：  アセトニトリルと、ｐＨ８．５の０．０２５Ｍホウ酸緩衝液との混合液（体積比＝４：１）
流量  ：  メマンチンの保持時間が約６分になるように調整。
注入量  ：  １０μＬ
カラム温度  ：  ３０℃付近の一定温度
【０１０１】
結果を表４に示す。
【０１０２】
【表４】
2018118963.tif 000008
【０１０３】
表４の結果から、本発明の医薬組成物である試験例３−３の湿製錠剤は、様々な保管条件下でも溶出性が維持されることが確認された。
【０１０４】
（試験例５：グリチルリチン酸ジカリウムの含有量の検討）
＜試験例５−１＞
メマンチン塩酸塩（ＡＭＳＡ社製）３０ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）２５６．８ｇと、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）１．２ｇとを混合した。
これに、グリチルリチン酸ジカリウム（アルプス薬品工業株式会社製）１２ｇを溶解した５０％（ｗ／ｗ）エタノール水溶液４２ｇを添加して混合し、湿潤粉体を得た。
次に、前記湿潤粉体を湿製錠用打錠機（装置名：ＥＭＴ−１８及びＥＴＤ−１８、株式会社三共製作所製）を使用して打錠し（成型圧：１５ｋｇｆ）、直径８．５ｍｍ、厚み３．２ｍｍの湿製錠剤を得た。
表５に、錠剤１錠あたりの各成分の分量を示す。
【０１０５】
＜試験例５−２＞
前記試験例５−１において、Ｄ−マンニトールの量を２５６．８ｇから２６２．８ｇに変え、グリチルリチン酸ジカリウムの量を１２ｇから６ｇに変えた以外は、試験例５−１と同様にして、湿製錠剤を得た。
表５に、錠剤１錠あたりの各成分の分量を示す。
【０１０６】
＜試験例５−３＞
前記試験例５−１において、Ｄ−マンニトールの量を２５６．８ｇから２６５．８ｇに変え、グリチルリチン酸ジカリウムの量を１２ｇから３ｇに変えた以外は、試験例５−１と同様にして、湿製錠剤を得た。
表５に、錠剤１錠あたりの各成分の分量を示す。
【０１０７】
＜試験例５−４＞
前記試験例５−１において、Ｄ−マンニトールの量を２５６．８ｇから２６７．３ｇに変え、グリチルリチン酸ジカリウムの量を１２ｇから１．５ｇに変えた以外は、試験例５−１と同様にして、湿製錠剤を得た。
表５に、錠剤１錠あたりの各成分の分量を示す。
【０１０８】
【表５】
2018118963.tif 000009
【０１０９】
＜評価＞
−硬度−
試験例５−１〜５−４で得られた錠剤の硬度を、木屋式デジタル硬度計を用いて測定した。結果を図２Ａに示す。
【０１１０】
図２Ａの結果から、グリチルリチン酸ジカリウムの含有量を高くすることで、本発明の医薬組成物である湿製錠剤の硬度が上昇することが確認された。
【０１１１】
−苦味−
試験例５−１〜５−４で得られた錠剤の苦味を、以下のようにして試験した。結果を図２Ｂに示す。
錠剤１錠を口に含み、飲み込まないように注意しながら錠剤を口腔内に行き渡らせ、錠剤が完全に崩壊し終わった後に吐き出して、苦味としびれの程度を以下の評価基準で評価した。なお、以下の評価基準では、点数が低いほど、苦み低減効果が高いことを示す。
−評価基準−
５  ：  著しく苦味、しびれを感じる。
４  ：  苦味、しびれを感じる。
３  ：  わずかに苦味、しびれを感じる。
２  ：  苦にならないレベルでわずかに苦味、しびれを感じる。
１  ：  ほとんど苦味、しびれを感じない。
【０１１２】
図２Ｂの結果から、グリチルリチン酸ジカリウムの含有量を高くすることで、本発明の医薬組成物である湿製錠剤の苦味低減効果が上昇することが確認された。中でも、グリチルリチン酸ジカリウムをメマンチン類１００質量部に対して１０質量部以上含有させると、苦味低減効果がより上昇することが確認された。
【図１Ａ】
2018118963.tif 000010
【図１Ｂ】
2018118963.tif 000011
【図１Ｃ】
2018118963.tif 000012
【図１Ｄ】
2018118963.tif 000013
【図２Ａ】
2018118963.tif 000014
【図２Ｂ】
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