(57)【要約】      （修正有）【課題】増殖性疾患、自己免疫疾患、筋疾患、および神経疾患などが関わるＣＡＲＭ１媒介性疾患を治療するのに有用な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2018118994.tif 000375（式中、Ｘは、酸素、硫黄またはＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２などを表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018118994.tif 000373
（式中、
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ１ａが水素であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２
）２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｓ（＝Ｏ）
２ＲＡ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、ＲＡ２の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される２つのＲＡ２基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し；
環ＨＥＴが、式：
【化２】
2018118994.tif 000374
の６員単環式ヘテロアリール環系であり、式中、
Ｇ８が、Ｃ−Ｒ８またはＮであり；
Ｇ１０が、Ｃ−Ｒ１０またはＮであり；
Ｇ１１が、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり；
Ｇ１２が、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり；
ただし、Ｇ８、Ｇ１０、Ｇ１１、またはＧ１２の少なくとも１つの例がＮであり；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の各例が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、任意選択的
に置換されるアルキル、および−Ｌ１−Ｒ３からなる群から選択され；
Ｒ’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される２つ
のＲ’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し；
Ｌ１およびＬ２の各例が、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｓ−、−Ｃ（
Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
Ｌ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）−、
−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ
（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）−、−Ｃ（＝Ｎ
ＯＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（Ｓ）−
、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−
Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（Ｒ
Ｌ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、任意選択的に置換されるＣ１〜１０飽和または不飽和炭化水素
鎖であり、ここで、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＯＣ
（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ
）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）
−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＲ
Ｌ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＬ）−
、−ＮＲＬＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２
−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、および−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ
）−からなる群から選択される１つまたは複数の部分が、任意選択的にかつ独立して、前
記炭化水素鎖の２個の炭素原子の間に存在し、任意選択的にかつ独立して、前記炭化水素
鎖の一方または両方の端部に存在し；
各ＲＬが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはＲＬおよびＲ３が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはＲＬおよびＲ１３が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し；
Ｒ３が、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル
、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選
択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的
に置換されるヘテロアリールであり、ただし、Ｒ３が水素である場合、Ｌ１が結合でなく
；および
Ｒ１３が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、
ここで、特に規定されない限り、
ヘテロシクリルまたは複素環式が、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する
３〜１０員非芳香環系の基を指し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄
から選択され；
カルボシクリルまたは炭素環式が、前記非芳香環系中に３〜１０個の環炭素原子および
０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基の基を指し；
アリールが、単環式または多環式の４ｎ＋２個の芳香環系であって、前記芳香環系に提
供される６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式の
４ｎ＋２個の芳香環系の基を指し；および
ヘテロアリールが、５〜１０員単環式または二環式の４ｎ＋２個の芳香環系であって、
前記芳香環系に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員
単環式または二環式の４ｎ＋２個の芳香環系の基を指し、各ヘテロ原子が、独立して、窒
素、酸素および硫黄から選択される）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、内容全体が参照により本明細書に援用される、２０１３年３月１５日に出願
された米国仮特許出願第６１／７９４，４４２号明細書、および２０１４年２月７日に出
願された米国仮特許出願第６１／９３７，３３３号明細書の優先権を米国特許法第１１９
条（ｅ）の下で主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子発現のエピジェネティック制御は、タンパク質産生および細胞分化の重要な生物
学的決定因子であり、多くのヒトの疾患においてかなりの病因的役割を担う。
【０００３】
エピジェネティック制御は、そのヌクレオチド配列を変化させずに、遺伝物質の遺伝的
修飾に関与する。典型的に、エピジェネティック制御は、クロマチンの転写的に活性な状
態と不活性な状態との間で立体配座転移を制御するＤＮＡおよびタンパク質（例えば、ヒ
ストン）の選択的かつ可逆的な修飾（例えば、メチル化）によって媒介される。これらの
共有結合修飾は、メチルトランスフェラーゼ（例えば、ＣＡＲＭ１（コアクチベーター会
合アルギニンメチルトランスフェラーゼ１；ＰＲＭＴ４））などの酵素によって制御する
ことができ、それらの多くは、ヒトの疾患を引き起こし得る特異的な遺伝子変異と関連し
ている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
疾患に関連するクロマチン修飾酵素は、増殖性疾患、自己免疫疾患、筋疾患、および神
経疾患などの疾患において役割を担う。したがって、ＣＡＲＭ１の活性を阻害することが
可能な小分子の開発が必要とされている。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１Ａ−１Ｂ】本発明の化合物の存在に応じた細胞増殖を示す。ヒト多発性骨髄腫細胞株ＮＣＩ−Ｈ９２９（図１Ａ）およびＵ２６６Ｂ１（図１Ｂ）を、１４日間の増殖アッセイにおいて、様々な用量の３０４−１ａ（ミディアムグレーのデータ点）、２３−３（薄い灰色のデータ点）、および１１３−３（黒色のデータ点）で処理した。実験の最後に、各細胞株について、異なる用量の３０４−１ａ、２３−３、および１１３−３での総細胞数を測定した。以下に示されるように、試験された全ての化合物で、生化学的および細胞ベース（ＰＡＢＰ１ｍｅ２ａ）ＩＣＷ（Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ）アッセイで見られる有効性と一致する有効性で、これらの細胞株の増殖が低減された。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
ＣＡＲＭ１は、多様な生物学的過程の制御におけるその役割を考えると、魅力的な修飾
標的である。ここで、本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩
および組成物が、ＣＡＲＭ１の阻害剤として有効であることが分かった。このような化合
物は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2018118994.tif 000002
およびその薬学的に許容できる塩、およびその医薬組成物で表され；式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ
１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄが、本明細書において定義されるとおりであり、
環ＨＥＴが、式：
【化２】
2018118994.tif 000003
の６員単環式ヘテロアリール環系であり、式中、Ｌ２、Ｒ１３、Ｇ８、Ｇ１０、Ｇ１１、
およびＧ１２が、本明細書において定義されるとおりである。式（Ｉ）の特定の実施形態
において、Ｒ１ａが水素である。式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１が水素でなく
、Ｒ１ａが水素である。式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞ
れが水素でない。式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水
素である。本明細書において使用される際の、非水素基は、水素を除く該当する特定の基
の可能性として示される任意の基を指す。
【０００７】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物また
はその薬学的に許容できる塩）と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬
組成物が提供される。
【０００８】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＣＡＲＭ１の活性を阻害す
る。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１を阻害する方法であって、ＣＡＲＭ１を、有効
量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法
が提供される。ＣＡＲＭ１は、精製されていてもまたは粗製であってもよく、細胞、組織
、または被験体中に存在し得る。したがって、このような方法は、インビトロおよびイン
ビボの両方のＣＡＲＭ１活性の阻害を包含する。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は
、野生型ＣＡＲＭ１である。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、過剰発現される。
特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、突然変異体である。特定の実施形態において、
ＣＡＲＭ１は、細胞中にある。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、組織中にある。
特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、生体試料中にある。特定の実施形態において、
ＣＡＲＭ１は、動物、例えば、ヒト中にある。ある実施形態において、ＣＡＲＭ１は、被
験体中で通常のレベルで発現されるが、被験体には、ＣＡＲＭ１阻害が有効であり得る（
例えば、被験体が、通常のレベルのＣＡＲＭ１を有する基質のメチル化を増加させる、Ｃ
ＡＲＭ１基質における１つまたは複数の突然変異を有するため）。ある実施形態において
、ＣＡＲＭ１は、異常なＣＡＲＭ１活性（例えば、過剰発現）を有することが認識または
確認された被験体中にある。ある実施形態において、ＣＡＲＭ１は、異常なＣＡＲＭ１活
性を有することが認識または確認された被験体中にある。ある実施形態において、提供さ
れる化合物は、他のメチルトランスフェラーゼよりＣＡＲＭ１に対して選択的である。特
定の実施形態において、提供される化合物は、１つまたは複数の他のメチルトランスフェ
ラーゼと比べて、少なくとも約１０倍選択的であり、少なくとも約２０倍選択的であり、
少なくとも約３０倍選択的であり、少なくとも約４０倍選択的であり、少なくとも約５０
倍選択的であり、少なくとも約６０倍選択的であり、少なくとも約７０倍選択的であり、
少なくとも約８０倍選択的であり、少なくとも約９０倍選択的であり、または少なくとも
約１００倍選択的である。
【０００９】
特定の実施形態において、細胞中の遺伝子発現または活性を修飾する方法であって、細
胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬
組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、イ
ンビトロで培養される。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある
。
【００１０】
特定の実施形態において、細胞中の転写を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させ
る工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロで培養さ
れる。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。
【００１１】
ある実施形態において、ＣＡＲＭ１媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の、本
明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩
）またはその医薬組成物を、ＣＡＲＭ１媒介性疾患に罹患した被験体に投与する工程を含
む方法が提供される。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１媒介性疾患は、増殖性疾患で
ある。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、癌を治療するのに有用
である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、乳癌または前立腺癌
を治療するのに有用である。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１媒介性疾患は、代謝障
害である。
【００１２】
本明細書に記載される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるＣＡＲ
Ｍ１の調査、ＣＡＲＭ１によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の調査、および新規
なＣＡＲＭ１阻害剤の比較評価に有用である。
【００１３】
本出願は、様々な交付された特許、公開された特許出願、学術論文、および他の刊行物
に言及しており、それらは全て、参照により本明細書に援用される。
【００１４】
特定の官能基および化学用語の定義が、以下により詳細に記載される。化学元素は、元
素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓ
ｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．の表紙裏にしたがって特定され、特定の官能基は、一般に、そ
の中に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官
能部分および反応性が、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１
９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇ
ａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏ
ｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉ
ｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ
ｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  
Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ 
Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒ
ｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
【００１５】
本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことがあり、したが
って、様々な異性体、例えば、鏡像異性体および／またはジアステレオマーで存在し得る
。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは
幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物および１つまたは複数の立体異性体が富
化された混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者
に公知の方法によって混合物から単離され得；または好ましい異性体は、不斉合成によっ
て調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒ
ａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅ
ｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  
ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）
；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ
Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．
，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  
１９７２）を参照されたい。本開示は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体とし
て、あるいは、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物をさらに包含
する。
【００１６】
特に記載しない限り、本明細書に示される構造は、１つまたは複数の同位体が濃縮され
た原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素または三重水
素による水素の置換、１８Ｆによる１９Ｆの置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃによる
炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物が、本開示の範囲内である。このような
化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして有用である
。
【００１７】
数値の範囲が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図
される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１
〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２
〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを
包含することが意図される。
【００１８】
「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環式基を指す。
【００１９】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基
の基（「Ｃ１〜２０アルキル」）を指す。ある実施形態において、アルキル基は、１〜１
０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。ある実施形態において、アルキル
基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。ある実施形態において、
アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。ある実施形態に
おいて、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。ある実
施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）
。ある実施形態において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アル
キル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１
〜４アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する
（「Ｃ１〜３アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子
を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１個の炭素
原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、２〜６個の
炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル
（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル
（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）
、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ
５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル
（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−
オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。特定の実施形態において、アルキル基の各例は、独
立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アルキル」）であるかまたは
１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アルキル」）。特定の実施形態において、
アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態
において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。
【００２０】
「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン原子、例えば、１、２、３、４、５、
または６個のハロゲン原子で置換されるアルキル基を指す。ハロアルキルは、本明細書に
おいて定義されるように、パーハロアルキルを包含する。
【００２１】
「パーハロアルキル」は、本明細書において定義される置換アルキル基であり、水素原
子の全てが、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードで
置換される。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「
Ｃ１〜８パーハロアルキル」）。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜６個の炭
素原子を有する（「Ｃ１〜６パーハロアルキル」）。ある実施形態において、アルキル部
分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４パーハロアルキル」）。ある実施形態に
おいて、アルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３パーハロアルキル」
）である。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ
１〜２パーハロアルキル」）。ある実施形態において、水素原子の全てが、フルオロで置
換される。ある実施形態において、水素原子の全てが、クロロで置換される。パーハロア
ルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３
、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
【００２２】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子と、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合（
例えば、１，２、３、または４つの二重結合）と、任意選択的に１つまたは複数の三重結
合（例えば、１，２、３、または４つの三重結合）とを有する直鎖状または分枝鎖状炭化
水素基の基（「Ｃ２〜２０アルケニル」）を指す。特定の実施形態において、アルケニル
は三重結合を含まない。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子
を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜
９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニ
ル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。ある実施形態におい
て、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。ある実
施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル
」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜
５アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有す
る（「Ｃ２〜４アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭
素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、
２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素二重結合
は、内部（２−ブテニル中など）または末端（１−ブテニル中など）にあり得る。Ｃ２〜
４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペ
ニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）な
どが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上記のＣ２〜４アルケニル基なら
びにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられ
る。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オク
タトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。特定の実施形態において、アルケニル基の各例
は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アルケニル」）である
かまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。特定の実施形態
において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態におい
て、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００２３】
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子と、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合（
例えば、１，２、３、または４つの三重結合）と、任意選択的に１つまたは複数の二重結
合（例えば、１，２、３、または４つの二重結合）とを有する直鎖状または分枝鎖状炭化
水素基の基（「Ｃ２〜２０アルキニル」）を指す。特定の実施形態において、アルケニル
は三重結合を含まない。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子
を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜
９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニ
ル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。ある実施形態におい
て、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。ある実
施形態において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル
」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜
５アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有す
る（「Ｃ２〜４アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜３個の炭
素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、
２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素三重結合
は、内部（２−ブチニル中など）または末端（１−ブチニル中など）にあり得る。Ｃ２〜
４アルキニル基の例としては、限定はされないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（
Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが
挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上記のＣ２〜４アルキニル基ならびに
ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例と
しては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。特定の実施形態に
おいて、アルキニル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「
非置換アルキニル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アル
キニル」）。特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルで
ある。特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００２４】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香環系中に３〜１４個の環炭素原子（
「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素
基の基を指す。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜１０個の環炭素原子を
有する（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は
、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。ある実施形態におい
て、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」
）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ
３〜７カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の
環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリ
ル基としては、限定はされないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）
、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペ
ンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサ
ジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、限定
はされないが、上記のＣ３〜６カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シク
ロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７
）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的
なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、限定はされないが、上記のＣ３〜８カルボシク
リル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０
）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロ
ナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。上記
の例が示すように、特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カ
ルボシクリル」）であるか、または二環系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環系
（「三環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系を含有し、飽和または
部分的に不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上に定義されるカルボシクリル環が
１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合され、結合点がカルボシクリル
環上にある環系も含み、このような場合、炭素の数は、炭素環系中の炭素の数を引き続き
表す。特定の実施形態において、カルボシクリル基の各例は、独立して、任意選択的に置
換され、例えば、非置換（「非置換カルボシクリル」）であるかまたは１つまたは複数の
置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態において、カルボシク
リル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。特定の実施形態において、カルボシ
クリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００２５】
ある実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環炭素原子を有する単環
式、飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１４シクロアルキル」）である。ある実施形態にお
いて、シクロアルキル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０シクロアル
キル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する
（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６
個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。ある実施形態において、シク
ロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。ある
実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１
０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５
）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては
、上記のＣ５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル
（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上記のＣ３〜６シクロ
アルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる
。特定の実施形態において、シクロアルキル基の各例は、独立して、非置換（「非置換シ
クロアルキル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換シクロア
ルキル」）。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロア
ルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロア
ルキルである。
【００２６】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子
を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される３〜１４員
非芳香環系の基（「３〜１４員ヘテロシクリル」）を指す。ある実施形態において、ヘテ
ロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独
立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される３〜１０員非芳香環系の基（「３〜１０
員ヘテロシクリル」）である。１つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基に
おいて、結合点は、原子価が許容される場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシ
クリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または二環系（「二環式ヘテロシクリ
ル」）もしくは三環系（「三環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系
のいずれかであり得、飽和または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系
は、一方または両方の環中に１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル
」は、上に定義されるヘテロシクリル環が１つまたは複数のカルボシクリル基と縮合され
、結合点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上にある環系、または上に定義される
ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合され、結合
点がヘテロシクリル環上にある環系も含み、このような場合、環員の数は、ヘテロシクリ
ル環系中の環員の数を引き続き表す。特定の実施形態において、ヘテロシクリルの各例は
、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換ヘテロシクリル」）であ
るかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実
施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の
実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００２７】
ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原
子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜１０
員非芳香環系（「５〜１０員ヘテロシクリル」）である。ある実施形態において、ヘテロ
シクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立
して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜８員非芳香環系（「５〜８員ヘテロシ
クリル」）である。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜
４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選
択される５〜６員非芳香環系（「５〜６員ヘテロシクリル」）である。ある実施形態にお
いて、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環
ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、
および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５
〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を
有する。
【００２８】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定はされない
が、アジリジニル、オキシラニル、およびチイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）が挙げられ
る。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定はされな
いが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）が挙げら
れる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされ
ないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒド
ロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが
挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定
はされないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、
ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、およびオキサゾリジン−２−オンが挙げ
られる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はさ
れないが、トリアゾリニル（ｔｒｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサジアゾリニル、およびチ
アジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル
基としては、限定はされないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジ
ニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例
示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペラジニル、モルホリニル
、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な
６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａ
ｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基とし
ては、限定はされないが、アゼパニル、オキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）およびチエパ
ニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘ
テロシクリル基としては、限定はされないが、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセ
カニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）、およびチオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）が挙げられる。
Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書において、５，６
−二環式複素環とも呼ばれる）としては、限定はされないが、インドリニル、イソインド
リニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルな
どが挙げられる。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書にお
いて、６，６−二環式複素環とも呼ばれる）としては、限定はされないが、テトラヒドロ
キノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００２９】
「アリール」は、芳香環系中に提供される６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ
原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２個の芳香環
系（例えば、環状配置で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）の基（「
Ｃ６〜１４アリール」）を指す。ある実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原
子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。ある実施形態において、アリール
基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび
２−ナフチルなどのナフチル）。ある実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素
原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ））。
「アリール」は、上に定義されるアリール環が１つまたは複数のカルボシクリルまたはヘ
テロシクリル基と縮合され、基または結合点がアリール環上にある環系も含み、このよう
な場合、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子の数を引き続き表す。特定の実施形
態において、アリール基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（
「非置換アリール」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アリ
ール」）。特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。
特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３０】
「ヘテロアリール」は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ
原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される５〜１４
員単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２個の芳香環系（例えば
、環状配置で共有される６または１０個のπ電子を有する）の基（「５〜１４員ヘテロア
リール」）を指す。ある実施形態において、ヘテロアリールは、芳香環系中に提供される
環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸
素および硫黄から選択される５〜１０員単環式または二環式の４ｎ＋２個の芳香環系（例
えば、環状配置で共有される６または１０個のπ電子を有する）の基（「５〜１０員ヘテ
ロアリール」）を指す。１つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基において
、結合点は、原子価が許容される場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール
二環式環系は、一方または両方の環中に１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテ
ロアリール」は、上に定義されるヘテロアリール環が１つまたは複数のカルボシクリルま
たはヘテロシクリル基と縮合され、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含み、この
ような場合、環員の数は、ヘテロアリール環系中の環員の数を引き続き表す。「ヘテロア
リール」は、上に定義されるヘテロアリール環が１つまたは複数のアリール基と縮合され
、結合点がアリールまたはヘテロアリール環のいずれかにある環系も含み、このような場
合、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を表す。１つの環
がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、
カルバゾリルなど）において、結合点は、環、例えば、ヘテロ原子を担持する環（例えば
、２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）のいず
れかにあり得る。
【００３１】
ある実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子およ
び１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄
から選択される５〜１０員芳香環系（「５〜１０員ヘテロアリール」）である。ある実施
形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個
の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択さ
れる５〜８員芳香環系（「５〜８員ヘテロアリール」）である。ある実施形態において、
ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子
を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜６員芳
香環系（「５〜６員ヘテロアリール」）である。ある実施形態において、５〜６員ヘテロ
アリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。
ある実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択さ
れる１〜２個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロアリール
は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特定の実施形
態において、ヘテロアリール基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非
置換（「非置換ヘテロアリール」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される
（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５
〜１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５
〜１４員ヘテロアリールである。
【００３２】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされない
が、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する
例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、イミダゾリル、ピラゾリル
、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。
３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが
、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ
原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、テトラゾリ
ルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、
限定はされないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員
ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピ
ラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリ
ール基としては、限定はされないが、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げら
れる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定はされ
ないが、アゼピニル、オキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）、およびチエピニル（ｔｈｉｅ
ｐｉｎｙｌ）が挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定は
されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ
チオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズ
イミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル
、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、
およびプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定
はされないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリ
ニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
【００３３】
「縮合」または「オルト縮合」は、本明細書において同義的に使用され、２つの原子お
よび１つの結合を共有する２つの環、例えば、
【化３】
2018118994.tif 000004
を指す。
【００３４】
「架橋」は、（１）架橋された原子または同じ環の２つ以上の非隣接位置を結合する原
子の基；または（２）架橋された原子または環系の異なる環の２つ以上の位置を結合し、
それによって、オルト縮合環、例えば、
【化４】
2018118994.tif 000005
を形成しない原子の基を含有する環系を指す。
【００３５】
「スピロ」または「スピロ縮合」は、炭素環系または複素環系の同じ原子に結合し（ジ
ェミナル結合）、それによって、環、例えば、
【化５】
2018118994.tif 000006
を形成する原子の基を指す。架橋された原子におけるスピロ縮合も考えられる。
【００３６】
「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む基を指す。「
部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するが、本明細書に
おいて定義される芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意
図されない。同様に、「飽和」は、二重結合または三重結合を含有しない、すなわち、全
て単結合を含有する基を指す。
【００３７】
ある実施形態において、本明細書において定義される、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意選
択的に置換される（例えば、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置
換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」カル
ボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリ
ールあるいは「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換」という用
語は、「任意選択的に」という用語が前にあるか否かにかかわらず、基（例えば、炭素ま
たは窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容できる置換基、例えば、置換に
より、安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自然に
変換を起こさない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に示されない
限り、「置換」基は、基の１つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与
の構造中の２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置において同じかまたは異
なる。「置換」という用語は、安定した化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置
換基のいずれかを含む、有機化合物の全ての許容できる置換基による置換を含むものと考
えられる。本開示は、安定した化合物に到達するためにあらゆるこのような組成物を想定
している。本開示の趣旨では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテ
ロ原子の原子価を満たし、安定した部分の形成をもたらす本明細書に記載される任意の好
適な置換基を有し得る。
【００３８】
例示的な炭素原子置換基としては、以下に限定はされないが、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−
Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ
ａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、
−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）
２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒ
ａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲ
ｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（
＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝
ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａ
ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）
３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ
（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）
ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−
Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２
、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ
Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−
ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒ
ｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（
ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル
、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６
〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられ、ここで、各アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリ
ールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
または炭素原子上の２つのジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝
ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ
）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置換され；
Ｒａａの各例が、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２
〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテ
ロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、また
は２つのＲａａ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロア
リール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘ
テロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、ま
たは５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各例が、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、
−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ
）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２
、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）
（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１
０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニ
ル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、およ
び５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｂｂ基が、結合されて、３〜
１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル
、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロ
アリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各例が、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル
、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４
員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され
、または２つのＲｃｃ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘ
テロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリ
ル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、
４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各例が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−Ｓ
Ｏ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）
３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ
、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）
ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲ
ｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆ
ｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅ
ｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、
−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝
Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ
）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル
、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カ
ルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリ
ールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘ
テロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、ま
たは５つのＲｇｇ基で置換され、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が結合されて、＝
Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；
Ｒｅｅの各例が、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６
アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３
〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、および
ヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各例が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ
２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロ
シクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択され、または２
つのＲｆｆ基が結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール
環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシ
クリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５
つのＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各例が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−Ｓ
Ｏ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜
６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋
Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキ
ル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｓ
Ｈ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アル
キル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキ
ル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜
６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜
６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ
２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ
）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６ア
ルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキ
ル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル
）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ
）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６ア
ルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２
Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２，−Ｓ
Ｏ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−
ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）
３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（
＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル
、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝
Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）
（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６ア
ルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜
１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであり；または２つのジェミナルＲｇ
ｇ置換基が、結合されて、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；ここで、Ｘ−が対イオ
ンである。
【００３９】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中立性を維持するために、カチ
オン性第四級アミノ基と結合される負の電荷を帯びた基である。例示的な対イオンとして
は、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４
−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホネー
ト、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネー
ト、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−
スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）、お
よびカルボン酸イオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエ
ート、グリセレート、ラクテート、タートレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【００４０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）
、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００４１】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。さらに進めると、「置換
ヒドロキシ」または「置換ヒドロキシル」は、親分子に直接結合される酸素原子が水素以
外の基で置換されるヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（
＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ
）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂ
ｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３
、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）
（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、およ
び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、お
よびＲｃｃが、本明細書において定義されるとおりである。
【００４２】
「チオール」または「チオ」は、基−ＳＨを指す。さらに進めると、「置換チオール」
または「置換チオ」は、親分子に直接結合される硫黄原子が水素以外の基で置換されるチ
オール基を指し、−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ
）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａから選択される基を
含み、ここで、ＲａａおよびＲｃｃが、本明細書において定義されるとおりである。
【００４３】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。さらに進めると、「置換アミノ」は、本明細書にお
いて定義されるように、一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。特定
の実施形態において、「置換アミノ」は、一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
【００４４】
「一置換アミノ」は、親分子に直接結合される窒素原子が、１つの水素および水素以外
の１つの基で置換されるアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、
−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒ
ｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝
Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃが、
本明細書において定義されるとおりであり、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂが水素でない。
【００４５】
「二置換アミノ」は、親分子に直接結合される窒素原子が、水素以外の２つの基で置換
されるアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ
Ｏ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒ
ｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｎ
ＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、お
よびＲｃｃが、本明細書において定義されるとおりであり、ただし、親分子に直接結合さ
れる窒素原子が、水素で置換されない。
【００４６】
「三置換アミノ」は、親分子に直接結合される窒素原子が、３つの基で置換されるアミ
ノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を含み、
ここで、ＲｂｂおよびＸ−が、本明細書において定義されるとおりである。
【００４７】
「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａ
ａから選択される基を指し、ここで、ＲａａおよびＲｂｂが、本明細書において定義され
るとおりである。
【００４８】
「スルフィニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指し、ここで、Ｒａａが、本明細書にお
いて定義されるとおりである。
【００４９】
「カルボニル」は、親分子に直接結合される炭素が、ｓｐ２混成され、酸素、窒素また
は硫黄原子で置換される基、例えば、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−Ｃ
Ｏ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ
、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ
ｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミド（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒ
ａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択さ
れる基を指し、ここで、ＲａａおよびＲｂｂが、本明細書において定義されるとおりであ
る。
【００５０】
窒素原子は、原子価が許容される場合、置換または非置換であり得、第一級、第二級、
第三級、および第四級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、以下に限
定はされないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲ
ｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）
Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ
、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ
）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２
〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４
アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられ、または窒素原子に結合される２
つのＲｃｃ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリー
ル環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロ
シクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または
５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄが上に定義されるとお
りである。
【００５１】
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基
とも呼ばれる）である。窒素保護基としては、以下に限定はされないが、−ＯＨ、−ＯＲ
ａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２
Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−
Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２
ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（
＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２
〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテ
ロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられ、ここ
で、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つの
Ｒｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄが、本明細書において定義
されるとおりである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明
細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉ
ｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
【００５２】
アミド窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）としては、以下に限定はされないが
、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフ
ルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンア
ミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズア
ミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノ
キシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）
アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェ
ニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２
−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミ
ド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド（ｎｉｔｒｏｃｉｎｎ
ａｍｉｄｅ）、Ｎ−アセチルメチオニン、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾ
イルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
【００５３】
カルバメート窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）としては、以下に限定はさ
れないが、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９−フルオレニルメチルカルバメ
ート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７
−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０
，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカ
ルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ
）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエ
チルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−
アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２
−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（
ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（
ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）
、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕ
ｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２
−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、カルバミン酸ｔ−
ブチル（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、カルバミン酸ビニル（
Ｖｏｃ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（
Ｉｐａｏｃ）、カルバミン酸シンナミル（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート
（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、ア
ルキルジチオカルバメート、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカ
ルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメ
ート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−
メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメー
ト、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルス
ルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［
２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニ
ルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）
、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプ
ロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、
ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベン
ジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオ
ロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカ
ルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメー
ト、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェ
ニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、
ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメ
ート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオ
キシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバ
メート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２
−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イ
ノニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート
、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−
メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキ
シフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチ
ルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４
−ピリジル）エチルカルバメート、カルバミン酸フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジ
ルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチ
ルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバ
メートが挙げられる。
【００５４】
スルホンアミド窒素保護基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）としては、以下に限定は
されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，
６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリ
メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼン
スルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスル
ホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−
トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼ
ンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スル
ホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンス
ルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメト
キシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド
、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【００５５】
他の窒素保護基としては、以下に限定はされないが、フェノチアジニル−（１０）−ア
シル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノ
チオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘
導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチ
アスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチ
ルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（Ｓ
ＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２
−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン
、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ
−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシ
プロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３
−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフ
ェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミ
ン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、
Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレ
ニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミ
ノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン
、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−
ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）ア
ミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−
サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒド
ロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，
５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジ
フェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）
アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソ
アミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホ
スフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホ
スホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベ
ンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジ
ニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ
−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、およ
び３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。
【００５６】
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル
保護基とも呼ばれる）である。酸素保護基としては、以下に限定はされないが、−Ｒａａ
、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、
−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒ
ａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）
（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−
Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃが、本明
細書において定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり
、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇ
ａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ
，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載さ
れるものを含む。
【００５７】
例示的な酸素保護基としては、以下に限定はされないが、メチル、メトキシルメチル（
ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシ
リル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、
グアイアコールメチル（ｇｕａｉａｃｏｌｍｅｔｈｙｌ）（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチ
ル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメ
チル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）
メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニ
ル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メト
キシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテ
トラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、
１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（Ｃ
ＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフ
ラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル
−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエト
キシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチ
ル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエ
チル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、ア
リル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジ
ル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル
、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベン
ジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル
Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾス
ベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジ
フェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェ
ニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，
４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”
−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイル
オキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキ
シフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、
９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキ
ソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ
−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプ
ロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソ
プロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（
ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ
−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ
−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、
アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフル
オロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシア
セテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソ
ペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリ
ノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ
）、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエー
ト、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカーボネート、９−
フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、ブチルカーボネー
ト（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメ
チルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカ
ーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏ
ｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｐ−ニトロ
フェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３
，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロ
ベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカ
ーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレー
ト、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２
−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチ
オメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジ
クロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−
テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル
）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノ
エート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ
−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、
ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネ
ート、サルフェート、メタスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、および
トシレート（Ｔｓ）が挙げられる。
【００５８】
特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護
基とも呼ばれる）である。硫黄保護基としては、以下に限定はされないが、−Ｒａａ、−
Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ
（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ
）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ
ａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（
＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃが、本明細書
において定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、参
照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎ
ｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３
ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される
ものを含む。
【００５９】
これらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲に
より詳細に説明される。本開示は、置換基の上記の例示的なリストによって決して限定さ
れることは意図されない。
【００６０】
「薬学的に許容できる塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレ
ルギー反応などを伴わずにヒトおよび他の動物の組織と接触した状態で使用するのに好適
であり、かつ妥当なベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容できる塩は
、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらが、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９において詳細に薬学的に許容
できる塩を説明している。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる塩は、好適
な無機および有機酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容できる非毒性酸
付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸とともに、
または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸など
の有機酸とともに、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法
を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる塩として
は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ク
エン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸
塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンス
ルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、
マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチ
ン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩
（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン
酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、
チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられ
る。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニ
ウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカ
リ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムな
どが挙げられる。さらなる薬学的に許容できる塩としては、適切な場合、第四級塩が挙げ
られる。
【００６１】
投与が想定される「被験体」としては、以下に限定はされないが、ヒト（例えば、任意
の年齢層の男性または女性、例えば、小児の被験体（例えば、乳児、幼児、青年）または
成人の被験体（例えば、若年成人、中高年））および／または他の非ヒト動物、例えば、
非ヒト哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、
ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業に関連する哺乳動物）、鳥類
（例えば、ニワトリ、カモ、ガチョウ、および／またはシチメンチョウなどの商業に関連
する鳥類）、げっ歯類（例えば、ラットおよび／またはマウス）、は虫類、両生類、およ
び魚類が挙げられる。特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物である。非ヒト
動物は、任意の発育段階の雄または雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動
物であり得る。
【００６２】
「病態」、「疾患」、および「障害」は、本明細書において同義的に使用される。
【００６３】
「治療する」、「治療すること」および「治療」は、病態の重症度を軽減し、または病
態の進行を遅延させまたは遅らせる、被験体が病態に罹患している間に行われる行動（「
治療的処置」）を包含する。「治療する」、「治療すること」および「治療」は、病態の
重症度を抑制または軽減する、被験体が病態に罹患し始める前に行われる行動（「予防的
処置」）も包含する。
【００６４】
化合物の「有効量」は、所望の生体反応を引き起こす、例えば、病態を治療するのに十
分な量を指す。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される化合物の有効量
は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される病態、投与方法、な
らびに被験体の年齢および健康などの要因に応じて変化し得る。有効量は、治療的処置お
よび予防的処置を包含する。
【００６５】
化合物の「治療的に有効な量」は、病態の処置に有効な治療を提供するか、または病態
に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小限に抑えるのに十分な量であ
る。化合物の治療的に有効な量は、単独でまたは他の治療と組み合わせて、病態の処置に
有効な治療を提供する、治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、全
体的な治療を改善し、症状または病態の原因を軽減または回避し、または別の治療剤の治
療効果を促進する量を包含し得る。
【００６６】
化合物の「予防的に有効な量」は、病態、または病態に関連する１つまたは複数の症状
を予防するかまたはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量
は、単独でまたは他の剤と組み合わせて、病態の予防における予防効果を提供する、治療
剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、全体的な予防を改善し、または
別の予防薬の予防効果を促進する量を包含し得る。
【００６７】
本明細書において使用される際、「メチルトランスフェラーゼ」という用語は、供与体
分子から受容体分子、例えば、タンパク質のアミノ酸残基またはＤＮＡ分子の核酸塩基へ
とメチル基を転移することができるトランスフェラーゼクラス酵素を表す。メチルトラン
スフェラーゼは、典型的に、メチル供与体としてのＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）
中の硫黄に結合された反応性メチル基を使用する。ある実施形態において、本明細書に記
載されるメチルトランスフェラーゼは、タンパク質メチルトランスフェラーゼである。あ
る実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストンメチ
ルトランスフェラーゼである。ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）は、ヒスト
ンタンパク質のリジンおよびアルギニン残基への１つまたは複数のメチル基の転移を触媒
する、ヒストン修飾酵素（ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼおよびヒスト
ン−アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼを含む）である。特定の実施形態において
、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストン−アルギニンＮ−メチル
トランスフェラーゼである。
【００６８】
一般に上述されるように、本明細書に提供されるのは、ＣＡＲＭ１阻害剤として有用な
化合物である。ある実施形態において、本開示は、式（Ｉ）：
【化６】
2018118994.tif 000007
（式中、
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１およびＲ１ａがそれぞれ、独立して、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜４
脂肪族であり、またはＲ１およびＲ１ａが、結合して、置換または非置換複素環、または
置換または非置換ヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２
）２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｓ（＝Ｏ）
２ＲＡ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、ＲＡ２の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される２つのＲＡ２基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し；
環ＨＥＴが、式：
【化７】
2018118994.tif 000008
の６員単環式ヘテロアリール環系であり、式中、
Ｇ８が、Ｃ−Ｒ８またはＮであり；
Ｇ１０が、Ｃ−Ｒ１０またはＮであり；
Ｇ１１が、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり；
Ｇ１２が、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり；
ただし、Ｇ８、Ｇ１０、Ｇ１１、またはＧ１２の少なくとも１つの例がＮであり；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の各例が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、任意選択的
に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキル、および−Ｌ１
−Ｒ３からなる群から選択され；
Ｒ’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される２つ
のＲ’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し；
Ｌ１およびＬ２の各例が、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｓ−、−Ｃ（
Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
Ｌ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）−、
−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ
（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）−、−Ｃ（＝Ｎ
ＯＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（Ｓ）−
、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−
Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（Ｒ
Ｌ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、任意選択的に置換されるＣ１〜１０飽和または不飽和炭化水素
鎖であり、ここで、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＯＣ
（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ
）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）
−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＲ
Ｌ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＬ）−
、−ＮＲＬＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２
−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、および−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ
）−からなる群から選択される１つまたは複数の部分が、任意選択的にかつ独立して、炭
化水素鎖の２個の炭素原子の間に存在し、任意選択的にかつ独立して、炭化水素鎖の一方
または両方の端部に存在し；
各ＲＬが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはＲＬおよびＲ３が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはＲＬおよびＲ１３が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し；
Ｒ３が、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル
、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選
択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的
に置換されるヘテロアリールであり、ただし、Ｒ３が水素である場合、Ｌ１が結合でなく
；および
Ｒ１３が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルである）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００６９】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素である。式（Ｉ）の特定の実施形態
において、Ｒ１ａが水素でない。式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１が水素でなく
（例えば、−ＣＨ３）、Ｒ１ａが水素である。式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１
およびＲ１ａのそれぞれが水素でない（例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。式（Ｉ）
の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素である。
【００７０】
本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み、した
がって、様々な異性体、例えば、鏡像異性体および／またはジアステレオマー形態で存在
し得ることが一般に理解される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の
立体化学（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）：
【化８】
2018118994.tif 000009
を有する。
【００７１】
式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素である。式（
Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素でない。式（Ｉ−ａ
）または（Ｉ−ｂ）の特定の実施形態において、Ｒ１が水素でなく（例えば、−ＣＨ３）
、Ｒ１ａが水素である。式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の特定の実施形態において、Ｒ１
およびＲ１ａのそれぞれが水素でない（例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。式（Ｉ−
ａ）または（Ｉ−ｂ）の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素で
ある。
【００７２】
例えば、特定の実施形態において、本明細書に記載される属（ｇｅｎｅｒａ）または化
合物のいずれかにおいて提供されるアミノアルコール部分のヒドロキシル基は、（Ｓ）立
体化学を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載される属または化合物のいず
れかにおいて提供されるアミノアルコール部分のヒドロキシル基は、（Ｒ）立体化学を有
する。
【００７３】
本明細書において一般に定義されるように、Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−
である。特定の実施形態において、Ｘが−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｘが−
Ｓ−である。特定の実施形態において、Ｘが−Ｏ−である。
【００７４】
本明細書において一般に定義されるように、Ｒ１が、水素または任意選択的に置換され
るＣ１〜４脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ１が水素である。特定の実施形態
において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族、例えば、任意選択的に置換
されるＣ１脂肪族、任意選択的に置換されるＣ２脂肪族、任意選択的に置換されるＣ３脂
肪族、または任意選択的に置換されるＣ４脂肪族である。本明細書において使用される際
の脂肪族が、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環式基を包含することが理
解される。特定の実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル
、例えば、任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜３
アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ１アル
キル、任意選択的に置換されるＣ２アルキル、任意選択的に置換されるＣ３アルキル、ま
たは任意選択的に置換されるＣ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、非
置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜２アルキル、非置換Ｃ２〜３アルキル、非
置換Ｃ３〜４アルキル、非置換Ｃ１アルキル、非置換Ｃ２アルキル、非置換Ｃ３アルキル
、または非置換Ｃ４アルキルである。例示的なＣ１〜４アルキル基としては、限定はされ
ないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３
）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、または
イソ−ブチル（Ｃ４）が挙げられ、そのそれぞれが、置換されているかまたは非置換であ
り得る。特定の実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルケニル
、例えば、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルケニル、任意選択的に置換されるＣ３〜
４アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２アルケニル、任意選択的に置換されるＣ３ア
ルケニル、または任意選択的に置換されるＣ４アルケニルである。特定の実施形態におい
て、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニル、例えば、任意選択的に置換さ
れるＣ２〜３アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルキニル、任意選択的に置
換されるＣ２アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３アルキニル、または任意選択的に
置換されるＣ４アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換
されるＣ３カルボシクリル、例えば、任意選択的に置換されるシクロプロピルである。特
定の実施形態において、Ｒ１が、水素または非置換Ｃ１〜４脂肪族基であり、例えば、例
として、特定の実施形態において、Ｒ１が、水素、メチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ
２ＣＨ３）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）
２）、またはシクロプロピル（−Ｃ３Ｈ５）である。
【００７５】
本明細書において一般に定義されるように、Ｒ１ａが、水素または任意選択的に置換さ
れるＣ１〜４脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施
形態において、Ｒ１ａが水素でない。特定の実施形態において、Ｒ１ａが、任意選択的に
置換されるＣ１〜４脂肪族、例えば、任意選択的に置換されるＣ１脂肪族、任意選択的に
置換されるＣ２脂肪族、任意選択的に置換されるＣ３脂肪族、または任意選択的に置換さ
れるＣ４脂肪族である。本明細書において使用される際の脂肪族が、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、および炭素環式基を包含することが理解される。特定の実施形態におい
て、Ｒ１ａが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、例えば、任意選択的に置換さ
れるＣ１〜２アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルキル、任意選択的に置換さ
れるＣ３〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ１アルキル、任意選択的に置換される
Ｃ２アルキル、任意選択的に置換されるＣ３アルキル、または任意選択的に置換されるＣ
４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが、非置換Ｃ１〜４アルキル、例え
ば、非置換Ｃ１〜２アルキル、非置換Ｃ２〜３アルキル、非置換Ｃ３〜４アルキル、非置
換Ｃ１アルキル、非置換Ｃ２アルキル、非置換Ｃ３アルキル、または非置換Ｃ４アルキル
である。例示的なＣ１〜４アルキル基としては、限定はされないが、メチル（Ｃ１）、エ
チル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、またはイソ−ブチル（Ｃ４）が挙げ
られ、そのそれぞれが、置換されているかまたは非置換であり得る。特定の実施形態にお
いて、Ｒ１ａが、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルケニル、例えば、任意選択的に置
換されるＣ２〜３アルケニル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルケニル、任意選択的
に置換されるＣ２アルケニル、任意選択的に置換されるＣ３アルケニル、または任意選択
的に置換されるＣ４アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが、任意選択的
に置換されるＣ２〜４アルキニル、例えば、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルキニル
、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２アルキニル
、任意選択的に置換されるＣ３アルキニル、または任意選択的に置換されるＣ４アルキニ
ルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが、任意選択的に置換されるＣ３カルボシク
リル、例えば、任意選択的に置換されるシクロプロピルである。特定の実施形態において
、Ｒ１ａが、水素または非置換Ｃ１〜４脂肪族基であり、例えば、例えば、特定の実施形
態において、Ｒ１ａが、水素、メチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プ
ロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、またはシクロ
プロピル（−Ｃ３Ｈ５）である。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ１ａが水素である。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族、例えば、
任意選択的に置換されるＣ１脂肪族、任意選択的に置換されるＣ２脂肪族、任意選択的に
置換されるＣ３脂肪族、または任意選択的に置換されるＣ４脂肪族であり；Ｒ１ａが水素
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、
例えば、任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜３ア
ルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ１アルキ
ル、任意選択的に置換されるＣ２アルキル、任意選択的に置換されるＣ３アルキル、また
は任意選択的に置換されるＣ４アルキルであり；Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態に
おいて、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルケニル、例えば、任意選択的に置
換されるＣ２〜３アルケニル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルケニル、任意選択的
に置換されるＣ２アルケニル、任意選択的に置換されるＣ３アルケニル、または任意選択
的に置換されるＣ４アルケニルであり；Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、
Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニル、例えば、任意選択的に置換される
Ｃ２〜３アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルキニル、任意選択的に置換さ
れるＣ２アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３アルキニル、または任意選択的に置換
されるＣ４アルキニルであり；Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
任意選択的に置換されるＣ３カルボシクリル、例えば、任意選択的に置換されるシクロプ
ロピルであり；Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が、非置換Ｃ１〜４
脂肪族基であり、例えば、例えば、特定の実施形態において、Ｒ１が、メチル（−ＣＨ３
）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル
（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、またはシクロプロピル（−Ｃ３Ｈ５）であり；Ｒ１ａが水素で
ある。
【００７８】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが、独立して、非水素基である
。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族、例えば、
任意選択的に置換されるＣ１脂肪族、任意選択的に置換されるＣ２脂肪族、任意選択的に
置換されるＣ３脂肪族、または任意選択的に置換されるＣ４脂肪族であり；Ｒ１ａが、任
意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族、例えば、任意選択的に置換されるＣ１脂肪族、任
意選択的に置換されるＣ２脂肪族、任意選択的に置換されるＣ３脂肪族、または任意選択
的に置換されるＣ４脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換
されるＣ１〜４アルキル、例えば、任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル、任意選択
的に置換されるＣ２〜３アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルキル、任意選択
的に置換されるＣ１アルキル、任意選択的に置換されるＣ２アルキル、任意選択的に置換
されるＣ３アルキル、または任意選択的に置換されるＣ４アルキルであり；Ｒ１ａが、任
意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、例えば、任意選択的に置換されるＣ１〜２アル
キル、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アル
キル、任意選択的に置換されるＣ１アルキル、任意選択的に置換されるＣ２アルキル、任
意選択的に置換されるＣ３アルキル、または任意選択的に置換されるＣ４アルキルである
。特定の実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルケニル、例え
ば、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルケニル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アル
ケニル、任意選択的に置換されるＣ２アルケニル、任意選択的に置換されるＣ３アルケニ
ル、または任意選択的に置換されるＣ４アルケニルであり；Ｒ１ａが、任意選択的に置換
されるＣ１〜４アルキル、例えば、任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル、任意選択
的に置換されるＣ２〜３アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルキル、任意選択
的に置換されるＣ１アルキル、任意選択的に置換されるＣ２アルキル、任意選択的に置換
されるＣ３アルキル、または任意選択的に置換されるＣ４アルキルである。特定の実施形
態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニル、例えば、任意選択的
に置換されるＣ２〜３アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルキニル、任意選
択的に置換されるＣ２アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３アルキニル、または任意
選択的に置換されるＣ４アルキニルであり；Ｒ１ａが、任意選択的に置換されるＣ１〜４
アルキル、例えば、任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル、任意選択的に置換される
Ｃ２〜３アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルキル、任意選択的に置換される
Ｃ１アルキル、任意選択的に置換されるＣ２アルキル、任意選択的に置換されるＣ３アル
キル、または任意選択的に置換されるＣ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ
１が、任意選択的に置換されるＣ３カルボシクリル、例えば、任意選択的に置換されるシ
クロプロピルであり；Ｒ１ａが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、例えば、任
意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルキル、任
意選択的に置換されるＣ３〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ１アルキル、任意選
択的に置換されるＣ２アルキル、任意選択的に置換されるＣ３アルキル、または任意選択
的に置換されるＣ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれ
ぞれが、独立して、非置換Ｃ１〜４脂肪族基であり、例えば、例えば、特定の実施形態に
おいて、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが、独立して、メチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ３
）２）、またはシクロプロピル（−Ｃ３Ｈ５）である。特定の実施形態において、Ｒ１お
よびＲ１ａのそれぞれが、メチル（−ＣＨ３）である。
【００８０】
あるいは、本明細書において一般に定義されるように、Ｒ１およびＲ１ａが、結合して
、置換または非置換複素環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成し得る。特
定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが、結合して、３〜６員置換または非置換複素
環、例えば、３員、４員、５員、または６員の置換または非置換複素環を形成する。特定
の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが、結合して、５〜６員置換または非置換ヘテロ
アリール環、例えば、５員または６員置換または非置換ヘテロアリール環を形成する。特
定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが、結合して、置換または非置換アゼチジンを
形成し得る。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが、結合して、置換または非置
換ピロリジンを形成し得る。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが、結合して、
置換または非置換ピペリジンを形成し得る。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａ
が、結合して、置換または非置換ピペラジンを形成し得る。特定の実施形態において、Ｒ
１およびＲ１ａが、結合して、置換または非置換モルホリンを形成し得る。特定の実施形
態において、Ｒ１およびＲ１ａが、結合して、置換または非置換ピロールを形成し得る。
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが、結合して、置換または非置換イミダゾー
ルを形成し得る。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが、結合して、置換または
非置換ピラゾールを形成し得る。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが、結合し
て、置換または非置換トリアゾールを形成し得る。特定の実施形態において、Ｒ１および
Ｒ１ａが、結合して、置換または非置換テトラゾールを形成し得る。
【００８１】
しかしながら、特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが両方ともメチル（−ＣＨ
３）でない。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが、置換または非置換複素環、
例えば、３員、４員、５員、または６員の置換または非置換複素環を形成するように結合
されない。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが、置換または非置換ピロリジン
環を形成するように結合されない。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが、置換
または非置換ヘテロアリール環、例えば、５員または６員置換または非置換ヘテロアリー
ル環を形成するように結合されない。
【００８２】
本明細書において一般に定義されるように、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの
それぞれが、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）
２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、任意選択的に置換されるアルキル、任
意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置
換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリルであり、ここで、ＲＡ
２の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換され
るアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシク
リル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、また
は任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素原子に結合される２つ
のＲＡ２基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成する。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つ（
例えば、１つ、２つ、３つ、それぞれ）が水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ
、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つが、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ
、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、お
よびＲ２ｄの少なくとも１つがクロロである。しかしながら、特定の実施形態において、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄのいずれも、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ、
ブロモ、またはヨードでない。特定の実施形態において、Ｒ２ａが、ハロ、例えば、フル
オロ、クロロ、ブロモ、またはヨードでない。特定の実施形態において、Ｒ２ａがクロロ
でない。特定の実施形態において、Ｒ２ｄが、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ
、またはヨードでない。特定の実施形態において、Ｒ２ｄがフルオロでない。特定の実施
形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つが−ＣＮである
。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つが
−ＮＯ２である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少
なくとも１つが、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ２が、水素または任
意選択的に置換されるアルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ
２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２であり
、例えば、ここで、ＲＡ２が、水素または任意選択的に置換されるアルキル（例えば、メ
チル）である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少な
くとも１つが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２であり、例えば、ここで、ＲＡ２の各例が、
水素または任意選択的に置換されるアルキル（例えば、メチル）であり、または同じ窒素
原子に結合される２つのＲＡ２基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル
または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つが、任意選択的に置換されるア
ルキル、例えば、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ
１〜２アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルキル、任意選択的に置換されるＣ
３〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ１アルキル、任意選択的に置換されるＣ２ア
ルキル、任意選択的に置換されるＣ３アルキル、または任意選択的に置換されるＣ４アル
キルである。例示的なＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄ  Ｃ１〜４アルキル基とし
ては、限定はされないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イ
ソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル
（Ｃ４）、およびイソ−ブチル（Ｃ４）が挙げられ、そのそれぞれが、置換されているか
または非置換であり得る。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ
２ｄの少なくとも１つが、ヒドロキシまたは置換ヒドロキシで置換されるアルキル、例え
ば、−（ＣＨ２）ａＯＨまたは−（ＣＨ２）ａＯＣＨ３であり、ここで、ａが、１、２、
３、４、５、または６である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およ
びＲ２ｄの少なくとも１つが、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されるアルキルであ
り、例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つが−ＣＦ３である
。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つが
、任意選択的に置換されるアルケニル、例えば、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルケ
ニル、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルケニル、任意選択的に置換されるＣ３〜４ア
ルケニル、任意選択的に置換されるＣ２アルケニル、任意選択的に置換されるＣ３アルケ
ニル、または任意選択的に置換されるＣ４アルケニルである。特定の実施形態において、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つが、任意選択的に置換されるＣ
２アルケニルまたは任意選択的に置換されるＣ３アルケニル、例えば、ビニルまたはアリ
ルである。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくと
も１つが、任意選択的に置換されるアルキニル、例えば、任意選択的に置換されるＣ２〜
４アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルキニル、任意選択的に置換されるＣ
３〜４アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２アルキニル、任意選択的に置換されるＣ
３アルキニル、または任意選択的に置換されるＣ４アルキニルである。特定の実施形態に
おいて、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つが、任意選択的に置換
されるＣ２アルキニル、例えば、アセチレンである。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、
Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つが、任意選択的に置換されるカルボシク
リル、例えば、任意選択的に置換されるＣ３〜５カルボシクリル、任意選択的に置換され
るＣ３〜４カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ４〜５カルボシクリル、任意選択
的に置換されるＣ３カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ４カルボシクリル、また
は任意選択的に置換されるＣ５カルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２ａ
、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つが、任意選択的に置換されるＣ３カル
ボシクリル、例えば、シクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ
、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つが、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、
例えば、任意選択的に置換される３〜５員ヘテロシクリル、任意選択的に置換される３〜
４員ヘテロシクリル、任意選択的に置換される４〜５員ヘテロシクリル、任意選択的に置
換される３員ヘテロシクリル、任意選択的に置換される４員ヘテロシクリル、または任意
選択的に置換される５員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２
ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つが、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、または−Ｎ（
ＲＡ２）２であり、ここで、ＲＡ２が、本明細書において定義されるとおりである。特定
の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つが、−Ｓ
（＝Ｏ）ＲＡ２または−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ２が、本明細書におい
て定義されるとおりである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２が、例え
ば、例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つを、−ＯＨ、−Ｓ
Ｈ、−ＮＨ２、または−ＮＨＲＡ２として提供するように水素である。特定の実施形態に
おいて、ＲＡ２の少なくとも１つが、任意選択的に置換されるアルキル、例えば、任意選
択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル、任意選
択的に置換されるＣ２〜３アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルキル、任意選
択的に置換されるＣ１アルキル、任意選択的に置換されるＣ２アルキル、任意選択的に置
換されるＣ３アルキル、または任意選択的に置換されるＣ４アルキルであり、例えば、例
えば、ＲＡ２の少なくとも１つが、式−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２、または−ＮＣＨ３ＲＡ２の基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄを提供す
るようにメチルである。特定の実施形態において、ＲＡ２の少なくとも１つが、例えば、
式−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＮＨＣＦ３、−Ｎ（ＣＦ３）２、または−ＮＣＦ３ＲＡ２
の基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄを提供するように、ハロゲン（例えば、フル
オロ）で置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＡ２の少なくとも１つ
が、例えば、式−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＲ１、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２
ＮＨＲ１、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＲ１、または−Ｎ（ＲＡ２）ＣＨ２ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＲ１の基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄを提供するように、
式−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＲ１（ここで、Ｒ１が、本明細書において定義される
とおりである）の基である。特定の実施形態において、ＲＡ２の少なくとも１つが、例え
ば、式−Ｏ（ＣＨ２）ａＡｒ，−Ｓ（ＣＨ２）ａＡｒ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＡｒ、または
−Ｎ（ＲＡ２）（ＣＨ２）ａＡｒの基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄを提供する
ように、任意選択的に置換されるアリール（例えば、任意選択的に置換されるフェニル）
または任意選択的に置換されるヘテロアリール（例えば、任意選択的に置換されるピリジ
ニル）で置換されるアルキルであり、ここで、ａが、１、２、３、４、５、または６であ
り、Ａｒが、任意選択的に置換されるアリール（例えば、任意選択的に置換されるフェニ
ル）または任意選択的に置換されるヘテロアリール（例えば、任意選択的に置換されるピ
リジニル）である。特定の実施形態において、ＲＡ２の少なくとも１つが、任意選択的に
置換されるアルケニル、例えば、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルケニル、任意選択
的に置換されるＣ２〜３ア
ルケニル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２ア
ルケニル、任意選択的に置換されるＣ３アルケニル、または任意選択的に置換されるＣ４
アルケニルである。特定の実施形態において、ＲＡ２の少なくとも１つが、任意選択的に
置換されるアルキニル、例えば、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニル、任意選択
的に置換されるＣ２〜３アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルキニル、任意
選択的に置換されるＣ２アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３アルキニル、または任
意選択的に置換されるＣ４アルキニルである。特定の実施形態において、ＲＡ２の少なく
とも１つが、任意選択的に置換されるカルボシクリル、例えば、任意選択的に置換される
Ｃ３〜５カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ３〜４カルボシクリル、任意選択的
に置換されるＣ４〜５カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ３カルボシクリル、任
意選択的に置換されるＣ４カルボシクリル、または任意選択的に置換されるＣ５カルボシ
クリルである。特定の実施形態において、ＲＡ２の少なくとも１つが、任意選択的に置換
されるヘテロシクリル、例えば、任意選択的に置換される３〜５員ヘテロシクリル、任意
選択的に置換される３〜４員ヘテロシクリル、任意選択的に置換される４〜５員ヘテロシ
クリル、任意選択的に置換される３員ヘテロシクリル、任意選択的に置換される４員ヘテ
ロシクリル、または任意選択的に置換される５員ヘテロシクリルである。特定の実施形態
において、ＲＡ２の少なくとも１つが、任意選択的に置換されるアリール（例えば、任意
選択的に置換されるフェニル）または任意選択的に置換されるヘテロアリール（例えば、
任意選択的に置換されるピリジニル）である。特定の実施形態において、例えば、Ｎ（Ｒ
Ａ２）２の２つのＲＡ２基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは
任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成する。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なくとも１つが
水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少なく
とも２つが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２
ｄの少なくとも３つが水素である。特定の実施形態において、例えば、式（Ｉ−ｃ）：
【化９】
2018118994.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供するように、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、
およびＲ２ｄのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素または任
意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。式（Ｉ−
ｃ）の特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が
、非水素（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、
Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが、非水素である（例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素である。特定の実施形態に
おいて、Ｘが−Ｏ−である。
【００８５】
しかしながら、特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄの少
なくとも１つが非水素基である。例えば、特定の実施形態において、Ｒ２ａが非水素基で
ある。特定の実施形態において、Ｒ２ａが非水素基であり、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２
ｄのそれぞれが、例えば、式（Ｉ−ｄ）：
【化１０】
2018118994.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供するように、水素である。特定の実施形
態において、Ｒ２ａが、ハロゲン（例えば、クロロ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−
ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、任意選択的に置換されるシクロプロピル、任
意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルケニル、
および任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニルからなる群から選択される非水素基で
あり、ここで、ＲＡ２が、水素、任意選択的に置換されるアルキルであり、または例えば
、−Ｎ（ＲＡ２）２の２つのＲＡ２基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシク
リルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態におい
て、Ｒ１が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル、例えば、メチルまた
はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態におい
て、Ｒ１が非水素（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態に
おいて、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが、非水素である（例えば、それぞれが−ＣＨ３で
ある）。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素である。特定の実
施形態において、Ｘが−Ｏ−である。
【００８６】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂが非水素基である。特定の実施形態において、Ｒ２ｂ
が非水素基であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄのそれぞれが、例えば、式（Ｉ−ｅ）
：
【化１１】
2018118994.tif 000012
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供するように、水素である。特定の実施形
態において、Ｒ２ｂが、ハロゲン（例えば、クロロ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−
ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、任意選択的に置換されるシクロプロピル、任
意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルケニル、
および任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニルからなる群から選択される非水素基で
あり、ここで、ＲＡ２が、水素、任意選択的に置換されるアルキルであり、または例えば
、−Ｎ（ＲＡ２）２の２つのＲＡ２基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシク
リルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態におい
て、Ｒ１が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル、例えば、メチルまた
はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態におい
て、Ｒ１が非水素（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態に
おいて、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが、非水素である（例えば、それぞれが−ＣＨ３で
ある）。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素である。特定の実
施形態において、Ｘが−Ｏ−である。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｒ２ｃが非水素基である。特定の実施形態において、Ｒ２ｃ
が非水素基であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄのそれぞれが、例えば、式（Ｉ−ｆ）
：
【化１２】
2018118994.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供するように、水素である。特定の実施形
態において、Ｒ２ｃが、ハロゲン（例えば、クロロ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−
ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、任意選択的に置換されるシクロプロピル、任
意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルケニル、
および任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニルからなる群から選択される非水素基で
あり、ここで、ＲＡ２が、水素、任意選択的に置換されるアルキルであり、または例えば
、−Ｎ（ＲＡ２）２の２つのＲＡ２基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシク
リルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態におい
て、Ｒ１が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル、例えば、メチルまた
はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態におい
て、Ｒ１が非水素（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態に
おいて、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが、非水素である（例えば、それぞれが−ＣＨ３で
ある）。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素である。特定の実
施形態において、Ｘが−Ｏ−である。
【００８８】
特定の実施形態において、Ｒ２ｄが非水素基である。特定の実施形態において、Ｒ２ｄ
が非水素基であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃのそれぞれが、例えば、式（Ｉ−ｇ）
：
【化１３】
2018118994.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供するように、水素である。特定の実施形
態において、Ｒ２ｄが、ハロゲン（例えば、クロロ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−
ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、任意選択的に置換されるシクロプロピル、任
意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルケニル、
および任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニルからなる群から選択される非水素基で
あり、ここで、ＲＡ２が、水素、任意選択的に置換されるアルキルであり、または例えば
、−Ｎ（ＲＡ２）２の２つのＲＡ２基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシク
リルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態におい
て、Ｒ２ｄが、ハロゲン、例えば、フルオロでない。特定の実施形態において、Ｒ１が、
水素または任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル、例えば、メチルまたはエチルであ
る。特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が非
水素（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１
およびＲ１ａのそれぞれが、非水素である（例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定
の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素である。特定の実施形態におい
て、Ｘが−Ｏ−である。
【００８９】
本開示から一般に理解されるように、環ＨＥＴが、式：
【化１４】
2018118994.tif 000015
の６員単環式ヘテロアリール環系、すなわち、式（Ｉ−ｈ）：
【化１５】
2018118994.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供するように、６員単環式ヘテロアリール
環系であり、式中、Ｇ８、Ｇ１０、Ｇ１１、またはＧ１２の少なくとも１つの例がＮであ
り、例えば、Ｇ８、Ｇ１０、Ｇ１１、またはＧ１２の少なくとも１つ、２つ、または３つ
の例がＮである。特定の実施形態において、Ｇ８がＮである。特定の実施形態において、
Ｇ１０がＮである。特定の実施形態において、Ｇ１１がＮである。特定の実施形態におい
て、Ｇ１２がＮである。特定の実施形態において、Ｇ８、Ｇ１０、Ｇ１１、またはＧ１２
の２つの例がＮである。特定の実施形態において、Ｇ８およびＧ１０が両方ともＮである
。特定の実施形態において、Ｇ８およびＧ１１が両方ともＮである。しかしながら、特定
の実施形態において、Ｇ８およびＧ１１が両方ともＮでない。特定の実施形態において、
Ｇ８およびＧ１２が両方ともＮである。特定の実施形態において、Ｇ１０およびＧ１２が
両方ともＮである。特定の実施形態において、Ｇ８、Ｇ１０、Ｇ１１、またはＧ１２の３
つの例がＮである。特定の実施形態において、Ｇ８、Ｇ１０、およびＧ１２がそれぞれＮ
である。特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１
が非水素（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、
Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが、非水素である（例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素である。特定の実施形態に
おいて、Ｘが−Ｏ−である。
【００９０】
式（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）の例示的な環ＨＥＴ基としては、限定はされな
いが、以下の環系のいずれか１つが挙げられ、ここで、Ｇ８、Ｇ１０、Ｇ１１、およびＧ
１２の１つ、２つ、または３つの例がＮである。
【化１６】
2018118994.tif 000017
【００９１】
さらに、上に一般に定義されるように、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の各例が
、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換される
Ｃ３〜４シクロアルキル、または−Ｌ１−Ｒ３からなる群から選択され；ここで、Ｌ１、
Ｒ３、およびＲ’が、本明細書において定義されるとおりである。
【００９２】
特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの１つが−Ｌ１
−Ｒ３である。あるいは、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれも−Ｌ１−Ｒ３
でない。特定の実施形態において、Ｒ８が−Ｌ１−Ｒ３である。特定の実施形態において
、Ｒ１０が−Ｌ１−Ｒ３である。特定の実施形態において、Ｒ１１が−Ｌ１−Ｒ３である
。特定の実施形態において、Ｒ１２が−Ｌ１−Ｒ３である。特定の実施形態において、Ｒ
８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の１つの例が−Ｌ１−Ｒ３であり、他の例（すなわち
、１つまたは２つの例）が、水素またはハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または任意選択的に置換されるアルキル
からなる群から選択される非水素部分である。例えば、特定の実施形態において、Ｒ８、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも１つの例が、ハロ、例えば、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、お
よびＲ１２の少なくとも１つの例が−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ１
０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも１つの例が−ＮＯ２である。特定の実施形態にお
いて、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも１つの例が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’
、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、ここで、Ｒ’が本明細
書において定義されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、
およびＲ１２の少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるアルキル、例えば、任意
選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル、任意
選択的に置換されるＣ２〜３アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルキル、任意
選択的に置換されるＣ１アルキル、任意選択的に置換されるＣ２アルキル、任意選択的に
置換されるＣ３アルキル、または任意選択的に置換されるＣ４アルキルである。特定の実
施形態において、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも１つの例が、原子価
が許容される場合、ハロアルキル、例えば、１つまたは複数のハロゲン原子、例えば、１
、２、３、４、５、または６個のハロゲン原子で置換されるアルキルである。特定の実施
形態において、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも１つの例がフルオロア
ルキルであり、ここで、アルキル鎖が、１つ、２つ、または３つのフルオロ基で置換され
る。特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも１つの
例がトリフルオロメチル（−ＣＦ３）である。特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ１０、
Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも１つの例がジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）である。
特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも１つの例が
フルオロメチル（−ＣＨ２Ｆ）である。特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１
、およびＲ１２の少なくとも１つの例が、ヒドロキシルまたは置換ヒドロキシルで置換さ
れるアルキルであり、例えば、特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、および
Ｒ１２の少なくとも１つの例が−ＣＨ２ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ
１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも１つの例がメチルである。特定の実施形態にお
いて、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の少なくとも１つの例が、任意選択的に置換
されるＣ３〜４シクロアルキル；例えば、任意選択的に置換されるシクロプロピルまたは
任意選択的に置換されるシクロブチルである。特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ１０、
Ｒ１１、およびＲ１２の各例が水素である。特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ
１１、およびＲ１２の少なくとも１つの例が、水素またはメチルである。
【００９３】
本開示から理解されるように、環ＨＥＴが、任意選択的に、それに結合された基−Ｌ１
−Ｒ３を含む。特定の実施形態において、環ＨＥＴが、それに結合された式−Ｌ１−Ｒ３
の基を含まないが、他の実施形態において、環ＨＥＴが、それに結合された式−Ｌ１−Ｒ
３の基を含む。特定の実施形態において、−Ｌ１−Ｒ３が、親部分への環ＨＥＴの結合点
に対してメタ位である。特定の実施形態において、−Ｌ１−Ｒ３が、−Ｌ２−Ｒ１３に対
してメタ位である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素、任意選択的に置換されるア
ルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、または任意選択的に置換されるアルキニル
からなる群から選択される非環状部分である。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選
択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的
に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選
択される環状部分である。特定の実施形態において、Ｒ３が、環ＨＥＴに直接結合され、
すなわち、ここで、Ｌ１が結合であり、ただし、Ｒ３がまた水素でない。他の実施形態に
おいて、Ｒ３が、環ＨＥＴに間接的に結合され、すなわち、ここで、Ｌ１が連結基である
。
【００９４】
本明細書において一般に定義されるように、Ｌ１が、結合、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＬ）−、
−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲ
ＬＣ（Ｏ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）
−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）
−、−Ｃ（＝ＮＯＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（＝ＮＲＬ）−
、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ
（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＬ
）−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、または任意選択的に置換されるＣ１〜１０飽和
または不飽和炭化水素鎖であり、ここで、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）
Ｎ（ＲＬ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）−、−Ｎ
ＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ
）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ
Ｌ）−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−
Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（
Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、および−Ｎ（
ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−からなる群から選択される１つまたは複数の部分が、任意選択
的にかつ独立して、炭化水素鎖の２個の炭素原子の間に存在し、任意選択的にかつ独立し
て、炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在する。Ｒ３を環ＨＥＴに結合するリンカー
が、基Ｌ１を形成するように組み合わせて上で列挙される部分の１つまたは複数を含み得
ることが理解される。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｌ１が結合である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合で
あり、Ｒ３が、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、
または任意選択的に置換されるアルキニルである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合
であり、Ｒ３が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテ
ロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロア
リールである。しかしながら、特定の実施形態において、Ｌ１が結合である場合、Ｒ３は
、任意選択的に置換されるフェニルでない。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｌ１が−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｌ１が−Ｎ
（ＲＬ）−である。しかしながら、特定の実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（ＲＬ）−でな
く、ここで、ＲＬおよびＲ３がそれぞれ水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が−
Ｓ−である。特定の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態にお
いて、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｓ−で
ある。特定の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態
において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、
Ｌ１が−ＯＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）
−である。特定の実施形態において、Ｌ１が−ＮＲＬＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態
において、Ｌ１が−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１
が−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が−
ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｌ１が−ＳＣ（Ｏ）−である。特
定の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（＝ＮＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ
１が−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（＝ＮＯＲＬ）
−である。特定の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（＝ＮＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−である。特定
の実施形態において、Ｌ１が−ＮＲＬＣ（＝ＮＲＬ）−である。特定の実施形態において
、Ｌ１が−Ｃ（Ｓ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＬ）−
である。特定の実施形態において、Ｌ１が−ＮＲＬＣ（Ｓ）−である。特定の実施形態に
おいて、Ｌ１が−Ｓ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が−ＯＳ（Ｏ）２−
である。特定の実施形態において、Ｌ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−である。特定の実施形態にお
いて、Ｌ１が−ＳＯ２−である。特定の実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−
である。特定の実施形態において、Ｌ１が−ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態
において、Ｌ１が−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−である。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜１０飽和または不飽
和炭化水素鎖であり、例えば、特定の実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換され
るＣ１〜１０アルキル鎖であり、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜１０アルケニル
鎖であり、またはＬ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜１０アルキニル鎖である。特定
の実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜１０アルキル鎖、例えば、
任意選択的に置換されるＣ１〜８アルキル鎖、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル
鎖、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル鎖、任意選択的に置換されるＣ１〜３アル
キル鎖、または任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル鎖である。特定の実施形態にお
いて、Ｌ１が、式−（ＣＨ２）ｘ−の非置換Ｃ１〜１０ｎ−アルキル鎖であり、ここで、
ｘが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。特定の実施形態におい
て、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜１０アルケニル鎖、例えば、任意選択的に置
換されるＣ２〜８アルケニル鎖、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニル鎖、任意選
択的に置換されるＣ２〜４アルケニル鎖、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルケニル鎖
、または任意選択的に置換されるＣ２アルケニル鎖である。特定の実施形態において、Ｌ
１が、任意選択的に置換されるＣ２〜１０アルキニル鎖、例えば、任意選択的に置換され
るＣ２〜８アルキニル鎖、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニル鎖、任意選択的に
置換されるＣ２〜４アルキニル鎖、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルキニル鎖、また
は任意選択的に置換されるＣ２アルキニル鎖である。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜１０飽和または不飽
和炭化水素鎖であり、ここで、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）
−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ
）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−
ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲＬ）−、−
Ｃ（＝ＮＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ
（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−
、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、または−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ
２Ｎ（ＲＬ）−からなる群から選択される１つまたは複数の部分が、炭化水素鎖の２個の
炭素原子の間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在す
る。この場合、特定の実施形態において、Ｌ１が、少なくとも２個の原子の鎖であり、例
えば、Ｌ１が、１〜１０個の炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、
または１０個の炭素原子）、および２〜２０個の原子の鎖、例えば、２、３、４、５、６
、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または
２０個の鎖原子を提供するように、上に列挙される部分の１つまたは複数（例えば、１、
２、３つ、またはそれ以上）を含む鎖である。特定の実施形態において、部分が、炭化水
素鎖の２個の炭素原子の間に存在する。特定の実施形態において、部分が、炭化水素鎖の
一方の端部に存在する。特定の実施形態において、部分が、独立して、炭化水素鎖の各端
部に存在する。特定の実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜１０ア
ルキル鎖であり、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜１０アルケニル鎖であり、また
はＬ１が、炭化水素鎖の２個の炭素原子の間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の
一方または両方の端部に存在する上に列挙される部分の１つまたは複数を含む任意選択的
に置換されるＣ２〜１０アルキニル鎖である。特定の実施形態において、Ｌ１が、炭化水
素鎖の２個の炭素原子の間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の一方または両方の
端部に存在する上に列挙される部分の１つまたは複数を含む、任意選択的に置換されるＣ
１〜１０アルキル鎖、例えば、任意選択的に置換されるＣ１〜８アルキル鎖、任意選択的
に置換されるＣ１〜６アルキル鎖、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル鎖、任意選
択的に置換されるＣ１〜３アルキル鎖、または任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル
鎖である。特定の実施形態において、Ｌ１が、炭化水素鎖の２個の炭素原子の間に独立し
て存在するか、または炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在する上に列挙される部分
の１つまたは複数を含む、式−（ＣＨ２）ｘ−（ここで、ｘが、１、２、３、４、５、６
、７、８、９、または１０である）の非置換Ｃ１〜１０ｎ−アルキル鎖である。特定の実
施形態において、Ｌ１が、炭化水素鎖の２個の炭素原子の間に独立して存在するか、また
は炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在する上に列挙される部分の１つまたは複数を
含む、任意選択的に置換されるＣ２〜１０アルケニル鎖、例えば、任意選択的に置換され
るＣ２〜８アルケニル鎖、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニル鎖、任意選択的に
置換されるＣ２〜４アルケニル鎖、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルケニル鎖、また
は任意選択的に置換されるＣ２アルケニル鎖である。特定の実施形態において、Ｌ１が、
炭化水素鎖の２個の炭素原子の間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の一方または
両方の端部に存在する上に列挙される部分の１つまたは複数を含む、任意選択的に置換さ
れるＣ２〜１０アルキニル鎖、例えば、任意選択的に置換されるＣ２〜８アルキニル鎖、
任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニル鎖、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキ
ニル鎖、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルキニル鎖、または任意選択的に置換される
Ｃ２アルキニル鎖である。
【００９９】
上述されるように、特定の実施形態において、Ｌ１が、炭化水素鎖の２個の炭素原子の
間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在する上に列挙
される部分の１つまたは複数を含む、式−（ＣＨ２）ｘ−（ここで、ｘが、１、２、３、
４、５、６、７、８、９、または１０である）の非置換Ｃ１〜１０ｎ−アルキル鎖である
。特定の実施形態において、Ｌ１が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、ま
たは−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、−Ｎ（ＲＬ）
−（ＣＨ２）ｘ−、−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（
ＲＬ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、−
ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（ＲＬ）
−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）
ｘ−Ｓ−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−または
−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。特定の実施形態において、
Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｓ−である。特
定の実施形態において、Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ
２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（Ｒ
Ｌ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−または
−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、−ＯＣ（Ｏ）
Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−である。特
定の実施形態において、Ｌ１が、−ＮＲＬＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）
ｘ−ＮＲＬＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（
ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−である。特
定の実施形態において、Ｌ１が、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ
−または−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形
態において、Ｌ１が、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ
ＬＣ（Ｏ）Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、−ＳＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ
−または−（ＣＨ２）ｘ−ＳＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、−Ｃ
（＝ＮＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（＝ＮＲＬ）−である。特定の
実施形態において、Ｌ１が、−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ
−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、−Ｃ（＝ＮＯＲＬ）−
（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（＝ＮＯＲＬ）−である。特定の実施形態にお
いて、Ｌ１が、−Ｃ（＝ＮＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ
（＝ＮＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、−ＮＲＬＣ（＝Ｎ
ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬＣ（＝ＮＲＬ）−である。特定の
実施形態において、Ｌ１が、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｓ
）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−
または−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が
、−ＮＲＬＣ（Ｓ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬＣ（Ｓ）−である。
特定の実施形態において、Ｌ１が、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−
Ｓ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、−ＯＳ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｘ−
または−（ＣＨ２）ｘ−ＯＳ（Ｏ）２−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、−Ｓ
（Ｏ）２Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−である。特定の実施
形態において、Ｌ１が、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−ＳＯ２−であ
る。特定の実施形態において、Ｌ１が、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−（ＣＨ２）ｘ−または−（
ＣＨ２）ｘ−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、−ＳＯ２Ｎ
（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実
施形態において、Ｌ１が、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（Ｃ
Ｈ２）ｘ−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ１が、結
合、−Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（Ｒ
Ｌ）−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ
−、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）
ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘ−、または−ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘＮＲＬＣ（Ｏ）−である。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｒ３が、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択
的に置換されるアルケニル、および任意選択的に置換されるアルキニルからなる群から選
択される非環状部分である。特定の実施形態において、例えば、例えば、Ｌ１が、−Ｎ（
ＲＬ）−または−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬ−である場合、Ｒ３が水素である。特定
の実施形態において、例えば、例えば、Ｌ１が、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ
）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ
２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−である場合、Ｒ３が、任意
選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置
換されるＣ１〜６アルキル、例えば、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキル、任意選
択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル、任意選
択的に置換されるＣ２〜３アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルキル、任意選
択的に置換されるＣ１アルキル、任意選択的に置換されるＣ２アルキル、任意選択的に置
換されるＣ３アルキル、任意選択的に置換されるＣ４アルキル、任意選択的に置換される
Ｃ５アルキル、または任意選択的に置換されるＣ６アルキルである。例示的なＲ３  Ｃ１
〜６アルキル基としては、限定はされないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プ
ロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４
）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペン
タニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（
Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。特定の実施
形態において、Ｒ３が、−ＣＮで置換されるアルキル、例えば、−（ＣＨ２）ｙＣＮであ
り、ここで、ｙが、１、２、３、４、５、または６である。特定の実施形態において、Ｒ
３が、ヒドロキシまたは置換ヒドロキシで置換されるアルキル、例えば、−（ＣＨ２）ｙ
ＯＣＨ３であり、ここで、ｙが、１、２、３、４、５、または６である。特定の実施形態
において、Ｒ３が、アミノまたは置換置換アミノで置換されるアルキル、例えば、−（Ｃ
Ｈ２）ｙＮＨ２であり、ここで、ｙが、１、２、３、４、５、または６である。特定の実
施形態において、例えば、例えば、Ｌ１が結合である場合、Ｒ３が、任意選択的に置換さ
れるアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるＣ２
〜４アルケニル、例えば、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルケニル、任意選択的に置
換されるＣ３〜４アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２アルケニル、任意選択的に置
換されるＣ３アルケニル、または任意選択的に置換されるＣ４アルケニルである。特定の
実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるＣ２アルケニルまたはＣ３アルケニ
ル、例えば、任意選択的に置換されるビニルまたは任意選択的に置換されるアリルである
。特定の実施形態において、例えば、例えば、Ｌ１が結合である場合、Ｒ３が、任意選択
的に置換されるアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換
されるＣ２〜４アルキニル、例えば、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルキニル、任意
選択的に置換されるＣ３〜４アルキニル、任意選択的に置換されるＣ２アルキニル、任意
選択的に置換されるＣ３アルキニル、または任意選択的に置換されるＣ４アルキニルであ
る。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるＣ２アルキニル、例えば
、任意選択的に置換されるアセチレンである。
【０１０１】
あるいは、特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるカルボシクリル
、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任
意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される環状部分である。Ｒ３環
状部分が、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）であり得ることが理解さ
れる。特定の実施形態において、Ｒ３が、単環式の任意選択的に置換されるカルボシクリ
ル、単環式の任意選択的に置換されるヘテロシクリル、単環式の任意選択的に置換される
アリール、または単環式の任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形
態において、Ｒ３が、二環式の任意選択的に置換されるカルボシクリル、二環式の任意選
択的に置換されるヘテロシクリル、二環式の任意選択的に置換されるアリール、または二
環式の任意選択的に置換されるヘテロアリールである。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される単環式または二環式カルボ
シクリル、例えば、任意選択的に置換されるＣ３〜１０カルボシクリル、任意選択的に置
換されるＣ３〜９カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ３〜８カルボシクリル、任
意選択的に置換されるＣ３〜７カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボ
シクリル、任意選択的に置換されるＣ３〜４カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ
５〜１０カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ３カルボシクリル、任意選択的に置
換されるＣ４カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ５カルボシクリル、任意選択的
に置換されるＣ６カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ７カルボシクリル、任意選
択的に置換されるＣ８カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ９カルボシクリル、ま
たは任意選択的に置換されるＣ１０カルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ
３が、任意選択的に置換されるシクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シ
クロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテ
ニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエ
ニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエ
ニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオク
テニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］
オクタニル（Ｃ８）、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（
Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカ
ヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、またはスピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）環である。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される単環式または二環式ヘテロ
シクリル、例えば、任意選択的に置換される３〜１０員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロ
シクリル、３〜６員ヘテロシクリル、３〜５員ヘテロシクリル、３〜４員ヘテロシクリル
、３員ヘテロシクリル、４員ヘテロシクリル、５員ヘテロシクリル、６員ヘテロシクリル
、７員ヘテロシクリル、８員ヘテロシクリル、９員ヘテロシクリル、または１０員ヘテロ
シクリルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるアジリジニ
ル、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）、アゼチジニル、オキセタニル、
チエタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジ
ヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジン−２−オン、ピロリ
ル−２，５−ジオン、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、オキサゾ
リジン−２−オン、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、チアジアゾリニル、ピペリジ
ニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリ
ニル、ジチアニル、ジオキサニル、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）、アゼパ
ニル、オキセパニル、チエパニル、アゾカニル、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）、チ
オカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフ
ラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、
テトラヒドロイソキノリニル、フロ［２，３−ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロ−１，４
−ジオキシニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、または８−
オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル環である。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される単環式または二環式アリー
ル、例えば、任意選択的に置換されるフェニル、または任意選択的に置換されるナフチル
環である。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される単環式または二環式ヘテロ
アリール、例えば、任意選択的に置換される５〜１０員ヘテロアリール、任意選択的に置
換される５〜８員ヘテロアリール、任意選択的に置換される５〜６員ヘテロアリール、任
意選択的に置換される５員ヘテロアリール、または任意選択的に置換される６員ヘテロア
リールである。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるピロリル、フ
ラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル
、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル
、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル
、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチア
ゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、プリニル、ナ
フチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリ
ニル、フタラジニル、またはキナゾリニル環である。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒ３が、例えば、任意選択的に置換される炭素環または任意
選択的に置換される複素環にスピロ縮合される任意選択的に置換される複素環を含む、任
意選択的に置換されるスピロ縮合複素環系であり、ここで、結合点が、複素環または炭素
環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される３
，４−スピロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、３員環または４員環のい
ずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される３，５−
スピロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、３員環または５員環のいずれか
の上にある。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される３，６−スピロ
縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、３員環または６員環のいずれかの上に
ある。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される４，４−スピロ縮合複
素環系である。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される４，５−スピ
ロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、４員環または５員環のいずれかの上
にある。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される４，６−スピロ縮合
複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、４員環または６員環のいずれかの上にある
。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される５，５−スピロ縮合複素環
系である。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される５，６−スピロ縮
合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、５員環または６員環のいずれかの上にあ
る。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される６，６−スピロ縮合複素
環系である。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３が、Ｎ結合された、任意選択的に
置換されるスピロ縮合複素環系であり、すなわち、ここで、結合点が窒素原子上にある。
あるいは、上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３が、Ｃ結合された、任意選択的に置
換されるスピロ縮合複素環系であり、すなわち、ここで、結合点が炭素原子上にある。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ３が、例えば、任意選択的に置換される炭素環または任意
選択的に置換される複素環にオルト縮合される任意選択的に置換される複素環（ここで、
結合点が、複素環または炭素環のいずれかの上にある）を含むか、または任意選択的に置
換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環にオルト縮合される任
意選択的に置換される複素環（ここで、結合点が、複素環上にある）を含む、任意選択的
に置換されるオルト縮合複素環系である。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的
に置換される３，４−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、３員環ま
たは４員環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換
される３，５−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、３員環または５
員環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される
３，６−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、３員環または６員環の
いずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される４，４
−オルト縮合複素環系である。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換され
る４，５−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、４員環または５員環
のいずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される４，
６−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、４員環または６員環のいず
れかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される５，５−オ
ルト縮合複素環系である。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される５
，６−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、５員環または６員環のい
ずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される６，６−
オルト縮合複素環系である。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３が、Ｎ結合された
、任意選択的に置換されるオルト縮合複素環系であり、すなわち、ここで、結合点が窒素
原子上にある。あるいは、上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３が、Ｃ結合された、
任意選択的に置換されるオルト縮合複素環系であり、すなわち、ここで、結合点が炭素原
子上にある。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｒ３が、例えば、任意選択的に置換される炭素環または任意
選択的に置換される複素環にオルト縮合される任意選択的に置換されるヘテロアリール環
（ここで、結合点が、ヘテロアリール環上にある）を含むか、または任意選択的に置換さ
れるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環にオルト縮合される任意選
択的に置換されるヘテロアリール環（ここで、結合点が、アリール環またはヘテロアリー
ル環のいずれかの上にある）を含む、任意選択的に置換されるオルト縮合ヘテロアリール
環系である。特定の実施形態において、任意選択的に置換される炭素環または任意選択的
に置換される複素環にオルト縮合されるＲ３ヘテロアリール環が、例えば、３，５−、４
，５−、５，５−、または６，５−オルト縮合環系を提供するように、５員ヘテロアリー
ル環である。特定の実施形態において、任意選択的に置換される炭素環または任意選択的
に置換される複素環にオルト縮合されるＲ３ヘテロアリール環が、例えば、３，６−、４
，６−、５，６−、または６，６−オルト縮合環系を提供するように、６員ヘテロアリー
ル環である。特定の実施形態において、任意選択的に置換されるアリール環にオルト縮合
される、任意選択的に置換されるＲ３ヘテロアリール環が、例えば、５，６−オルト縮合
環系を提供するように、５員ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、任意選
択的に置換されるアリール環にオルト縮合される、任意選択的に置換されるＲ３ヘテロア
リール環が、例えば、６，６−縮合環系を提供するように、６員ヘテロアリール環である
。特定の実施形態において、任意選択的にヘテロアリール環にオルト縮合される、任意選
択的に置換されるＲ３ヘテロアリール環が、例えば、６，５−または５，５−縮合環系を
提供するように、５員ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、任意選択的に
ヘテロアリール環にオルト縮合される、任意選択的に置換されるＲ３ヘテロアリール環が
、例えば、６，５−または５，５−縮合環系を提供するように、６員ヘテロアリール環で
ある。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３が、Ｎ結合された、任意選択的に置換さ
れるオルト縮合ヘテロアリール環系であり、すなわち、ここで、結合点が窒素原子上にあ
る。あるいは、上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３が、Ｃ結合された、任意選択的
に置換されるオルト縮合ヘテロアリール環系であり、すなわち、ここで、結合点が炭素原
子上にある。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒ３が、例えば、３，６−、４，６−、５，６−、または６
，６−オルト縮合環系を提供するように、例えば、任意選択的に置換される炭素環または
任意選択的に置換される複素環にオルト縮合される任意選択的に置換される６員アリール
環（ここで、結合点がアリール環上にある）を含む、任意選択的に置換されるオルト縮合
アリール環系である。特定の実施形態において、Ｒ３が、例えば、任意選択的に置換され
る６員アリール環にオルト縮合される任意選択的に置換される６員アリール環を含む、任
意選択的に置換されるオルト縮合アリール環系である。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒ３が、
【化１７】
2018118994.tif 000018
【化１８】
2018118994.tif 000019
【化１９】
2018118994.tif 000020
【化２０】
2018118994.tif 000021
【化２１】
2018118994.tif 000022
【化２２】
2018118994.tif 000023
【化２３】
2018118994.tif 000024
（式中、
【化２４】
2018118994.tif 000025
の各例が、独立して、単結合または二重結合を表し；
ｎが、０、１、２、または３であり；
ｘが、０または１であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ３Ｂであり、原子価が許容される場合、ＱおよびＷの各
例が、独立して、ＣＨ、ＣＲ３Ａ、Ｎ、またはＮＲ３Ｂであり；
Ｒ３Ａの各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオー
ル、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、
ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換さ
れる複素環式、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロ
アリールであり、または２つのＲ３Ａ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環式
、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置
換されるヘテロアリール、またはオキソ（＝Ｏ）基を形成し、またはＲ３ＡおよびＲ３Ｂ
基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意
選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成
し；および
Ｒ３Ｂが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル
、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、任意選択的に置換される炭素環式、任
意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換さ
れるヘテロアリール、または窒素保護基である）からなる群から選択される環状部分であ
る。
【０１１１】
特定の実施形態において、ｎが０である。特定の実施形態において、ｎが１である。特
定の実施形態において、ｎが２である。特定の実施形態において、ｎが３である。特定の
実施形態において、Ｒ３Ａの各例が、独立して、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、任意選択的
に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔブチル）、−ＣＮ、ま
たはスルホニル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）である。
【０１１２】
本明細書において一般に定義されるように、Ｌ２が、結合、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＬ）−、
−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲ
ＬＣ（Ｏ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）
−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）
−、−Ｃ（＝ＮＯＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（＝ＮＲＬ）−
、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ
（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＬ
）−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、または任意選択的に置換されるＣ１〜１０飽和
または不飽和炭化水素鎖であり、ここで、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）
Ｎ（ＲＬ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）−、−Ｎ
ＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ
）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ
Ｌ）−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−
Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（
Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、および−Ｎ（
ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−からなる群から選択される１つまたは複数の部分が、任意選択
的にかつ独立して、炭化水素鎖の２個の炭素原子の間に存在し、任意選択的にかつ独立し
て、炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在する。Ｒ１３を環ＨＥＴに結合するリンカ
ーが、基Ｌ２を形成するように組み合わせて上に列挙される部分の１つまたは複数を含み
得ることが理解される。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｌ２が結合である。特定の実施形態において、Ｌ２が−Ｏ−
である。特定の実施形態において、Ｌ２が−Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態におい
て、Ｌ２が−Ｓ−である。特定の実施形態において、Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）−である。特定の
実施形態において、Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｌ２が−Ｃ
（Ｏ）Ｓ−である。特定の実施形態において、Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−である。し
かしながら、特定の実施形態において、Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−でなく、ここで、
Ｒ１３が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、例えば、任意選択的に置換されるア
ダマンタニルである。特定の実施形態において、Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）
−である。特定の実施形態において、Ｌ２が−ＯＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態にお
いて、Ｌ２が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が−ＮＲ
ＬＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−で
ある。特定の実施形態において、Ｌ２が−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−である
。特定の実施形態において、Ｌ２が−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−である。特定の実施形態におい
て、Ｌ２が−ＳＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が−Ｃ（＝ＮＲＬ）−
である。特定の実施形態において、Ｌ２が−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）−である。特定の実施形態
において、Ｌ２が−Ｃ（＝ＮＯＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が−Ｃ（
＝ＮＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が−ＮＲＬＣ（＝ＮＲＬ
）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が−Ｃ（Ｓ）−である。特定の実施形態にお
いて、Ｌ２が−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が−ＮＲＬ
Ｃ（Ｓ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が−Ｓ（Ｏ）−である。特定の実施形
態において、Ｌ２が−ＯＳ（Ｏ）２−である。特定の実施形態において、Ｌ２が−Ｓ（Ｏ
）２Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｌ２が−ＳＯ２−である。特定の実施形態に
おいて、Ｌ２が−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−である。特定の実施形態において、Ｌ２が−ＳＯ２
Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−
である。
【０１１４】
特定の実施形態において、Ｌ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜１０飽和または不飽
和炭化水素鎖であり、例えば、特定の実施形態において、Ｌ２が、任意選択的に置換され
るＣ１〜１０アルキル鎖であり、Ｌ２が、任意選択的に置換されるＣ２〜１０アルケニル
鎖であり、またはＬ２が、任意選択的に置換されるＣ２〜１０アルキニル鎖である。特定
の実施形態において、Ｌ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜１０アルキル鎖、例えば、
任意選択的に置換されるＣ１〜８アルキル鎖、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル
鎖、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル鎖、任意選択的に置換されるＣ１〜３アル
キル鎖、または任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル鎖である。特定の実施形態にお
いて、Ｌ２が、式−（ＣＨ２）ｘ−の非置換Ｃ１〜１０ｎ−アルキル鎖であり、ここで、
ｘが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。特定の実施形態におい
て、Ｌ２が、任意選択的に置換されるＣ２〜１０アルケニル鎖、例えば、任意選択的に置
換されるＣ２〜８アルケニル鎖、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニル鎖、任意選
択的に置換されるＣ２〜４アルケニル鎖、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルケニル鎖
、または任意選択的に置換されるＣ２アルケニル鎖である。特定の実施形態において、Ｌ
２が、任意選択的に置換されるＣ２〜１０アルキニル鎖、例えば、任意選択的に置換され
るＣ２〜８アルキニル鎖、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニル鎖、任意選択的に
置換されるＣ２〜４アルキニル鎖、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルキニル鎖、また
は任意選択的に置換されるＣ２アルキニル鎖である。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ｌ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜１０飽和または不飽
和炭化水素鎖であり、ここで、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）
−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ
）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−
ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲＬ）−、−
Ｃ（＝ＮＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ
（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−
、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、または−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ
２Ｎ（ＲＬ）−からなる群から選択される１つまたは複数の部分が、炭化水素鎖の２個の
炭素原子の間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在す
る。この場合、特定の実施形態において、Ｌ２が、少なくとも２個の原子の鎖であり、例
えば、Ｌ２が、１〜１０個の炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、
または１０個の炭素原子）、および２〜２０個の原子の鎖、例えば、２、３、４、５、６
、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または
２０個の鎖原子を提供するように、上に列挙される部分の１つまたは複数（例えば、１、
２、３つ、またはそれ以上）を含む鎖である。特定の実施形態において、部分が、炭化水
素鎖の２個の炭素原子の間に存在する。特定の実施形態において、部分が、炭化水素鎖の
一方の端部に存在する。特定の実施形態において、部分が、独立して、炭化水素鎖の各端
部に存在する。特定の実施形態において、Ｌ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜１０ア
ルキル鎖であり、Ｌ２が、任意選択的に置換されるＣ２〜１０アルケニル鎖であり、また
はＬ２が、炭化水素鎖の２個の炭素原子の間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の
一方または両方の端部に存在する上に列挙される部分の１つまたは複数を含む任意選択的
に置換されるＣ２〜１０アルキニル鎖である。特定の実施形態において、Ｌ２が、炭化水
素鎖の２個の炭素原子の間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の一方または両方の
端部に存在する上に列挙される部分の１つまたは複数を含む、任意選択的に置換されるＣ
１〜１０アルキル鎖、例えば、任意選択的に置換されるＣ１〜８アルキル鎖、任意選択的
に置換されるＣ１〜６アルキル鎖、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル鎖、任意選
択的に置換されるＣ１〜３アルキル鎖、または任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル
鎖である。特定の実施形態において、Ｌ２が、炭化水素鎖の２個の炭素原子の間に独立し
て存在するか、または炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在する上に列挙される部分
の１つまたは複数を含む、式−（ＣＨ２）ｘ−（ここで、ｘが、１、２、３、４、５、６
、７、８、９、または１０である）の非置換Ｃ１〜１０ｎ−アルキル鎖である。特定の実
施形態において、Ｌ２が、炭化水素鎖の２個の炭素原子の間に独立して存在するか、また
は炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在する上に列挙される部分の１つまたは複数を
含む、任意選択的に置換されるＣ２〜１０アルケニル鎖、例えば、任意選択的に置換され
るＣ２〜８アルケニル鎖、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニル鎖、任意選択的に
置換されるＣ２〜４アルケニル鎖、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルケニル鎖、また
は任意選択的に置換されるＣ２アルケニル鎖である。特定の実施形態において、Ｌ２が、
炭化水素鎖の２個の炭素原子の間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の一方または
両方の端部に存在する上に列挙される部分の１つまたは複数を含む、任意選択的に置換さ
れるＣ２〜１０アルキニル鎖、例えば、任意選択的に置換されるＣ２〜８アルキニル鎖、
任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニル鎖、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキ
ニル鎖、任意選択的に置換されるＣ２〜３アルキニル鎖、または任意選択的に置換される
Ｃ２アルキニル鎖である。
【０１１６】
上述されるように、特定の実施形態において、Ｌ２が、炭化水素鎖の２個の炭素原子の
間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在する上に列挙
される部分の１つまたは複数を含む、式−（ＣＨ２）ｘ−（ここで、ｘが、１、２、３、
４、５、６、７、８、９、または１０である）の非置換Ｃ１〜１０ｎ−アルキル鎖である
。特定の実施形態において、Ｌ２が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、ま
たは−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、−Ｎ（ＲＬ）
−（ＣＨ２）ｘ−、−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（
ＲＬ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、−
ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（ＲＬ）
−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）
ｘ−Ｓ−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−または
−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。特定の実施形態において、
Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｓ−である。特
定の実施形態において、Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ
２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（Ｒ
Ｌ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−または
−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、−ＯＣ（Ｏ）
Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−である。特
定の実施形態において、Ｌ２が、−ＮＲＬＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）
ｘ−ＮＲＬＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（
ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−である。特
定の実施形態において、Ｌ２が、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ
−または−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形
態において、Ｌ２が、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ
ＬＣ（Ｏ）Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、−ＳＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ
−または−（ＣＨ２）ｘ−ＳＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、−Ｃ
（＝ＮＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（＝ＮＲＬ）−である。特定の
実施形態において、Ｌ２が、−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ
−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、−Ｃ（＝ＮＯＲＬ）−
（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（＝ＮＯＲＬ）−である。特定の実施形態にお
いて、Ｌ２が、−Ｃ（＝ＮＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ
（＝ＮＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、−ＮＲＬＣ（＝Ｎ
ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬＣ（＝ＮＲＬ）−である。特定の
実施形態において、Ｌ２が、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｓ
）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−
または−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が
、−ＮＲＬＣ（Ｓ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬＣ（Ｓ）−である。
特定の実施形態において、Ｌ２が、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−
Ｓ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、−ＯＳ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｘ−
または−（ＣＨ２）ｘ−ＯＳ（Ｏ）２−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、−Ｓ
（Ｏ）２Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−である。特定の実施
形態において、Ｌ２が、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−ＳＯ２−であ
る。特定の実施形態において、Ｌ２が、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−（ＣＨ２）ｘ−または−（
ＣＨ２）ｘ−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、−ＳＯ２Ｎ
（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（ＣＨ２）ｘ−ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実
施形態において、Ｌ２が、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−（ＣＨ２）ｘ−または−（Ｃ
Ｈ２）ｘ−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２が、結
合、−Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（Ｒ
Ｌ）−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ
−、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）
ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘ−、または−ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘＮＲＬＣ（Ｏ）−である。
【０１１７】
本明細書において一般に定義されるように、環ＨＥＴに直接（ここで、Ｌ２が結合であ
る）または間接的に（ここで、Ｌ２が連結基である）結合されるＲ１３が、任意選択的に
置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換
されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され
る環状部分である。Ｒ１３環状部分が、単環式または多環式（例えば、二環式または三環
式）であり得ることが理解される。特定の実施形態において、Ｒ１３が、単環式の任意選
択的に置換されるカルボシクリル、単環式の任意選択的に置換されるヘテロシクリル、単
環式の任意選択的に置換されるアリール、または単環式の任意選択的に置換されるヘテロ
アリールである。特定の実施形態において、Ｒ１３が、二環式の任意選択的に置換される
カルボシクリル、二環式の任意選択的に置換されるヘテロシクリル、二環式の任意選択的
に置換されるアリール、または二環式の任意選択的に置換されるヘテロアリールである。
【０１１８】
特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換される単環式または二環式カル
ボシクリル、例えば、任意選択的に置換されるＣ３〜１０カルボシクリル、任意選択的に
置換されるＣ３〜９カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ３〜８カルボシクリル、
任意選択的に置換されるＣ３〜７カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ３〜６カル
ボシクリル、任意選択的に置換されるＣ３〜４カルボシクリル、任意選択的に置換される
Ｃ５〜１０カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ３カルボシクリル、任意選択的に
置換されるＣ４カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ５カルボシクリル、任意選択
的に置換されるＣ６カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ７カルボシクリル、任意
選択的に置換されるＣ８カルボシクリル、任意選択的に置換されるＣ９カルボシクリル、
または任意選択的に置換されるＣ１０カルボシクリルである。特定の実施形態において、
Ｒ１３が、任意選択的に置換されるシクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）
、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペ
ンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサ
ジエニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタ
ジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロ
オクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．
２］オクタニル（Ｃ８）、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシ
ル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、
デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、またはスピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）環であ
る。
【０１１９】
特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換される単環式または二環式ヘテ
ロシクリル、例えば、任意選択的に置換される３〜１０員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテ
ロシクリル、３〜６員ヘテロシクリル、３〜５員ヘテロシクリル、３〜４員ヘテロシクリ
ル、３員ヘテロシクリル、４員ヘテロシクリル、５員ヘテロシクリル、６員ヘテロシクリ
ル、７員ヘテロシクリル、８員ヘテロシクリル、９員ヘテロシクリル、または１０員ヘテ
ロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるアジリジ
ニル、オキシラニル、チオレニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒ
ドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、
ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジン−２−オン、ピロリル−２，５−ジオン、
ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、オキサゾリジン−２−オン、ト
リアゾリニル、オキサジアゾリニル、チアジアゾリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピ
ラニル、ジヒドロピリジニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジ
オキサニル、トリアジナニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、アゾカニル、オ
キセカニル、チオカニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒ
ドロイソキノリニル、フロ［２，３−ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキ
シニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、または８−オキサ−
３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル環である。
【０１２０】
特定の実施形態において、Ｒ１３が、例えば、任意選択的に置換される炭素環または任
意選択的に置換される複素環にスピロ縮合される任意選択的に置換される複素環を含む、
任意選択的に置換されるスピロ縮合複素環系であり、ここで、結合点が、複素環または炭
素環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換され
る３，４−スピロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、３員環または４員環
のいずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換される３
，５−スピロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、３員環または５員環のい
ずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換される３，６
−スピロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、３員環または６員環のいずれ
かの上にある。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換される４，４−ス
ピロ縮合複素環系である。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換される
４，５−スピロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、４員環または５員環の
いずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換される４，
６−スピロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、４員環または６員環のいず
れかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換される５，５−
スピロ縮合複素環系である。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換され
る５，６−スピロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、５員環または６員環
のいずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換される６
，６−スピロ縮合複素環系である。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１３が、Ｎ結
合された、任意選択的に置換されるスピロ縮合複素環系であり、すなわち、ここで、結合
点が窒素原子上にある。あるいは、上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１３が、Ｃ結
合された、任意選択的に置換されるスピロ縮合複素環系であり、すなわち、ここで、結合
点が炭素原子上にある。
【０１２１】
特定の実施形態において、Ｒ１３が、例えば、任意選択的に置換される炭素環または任
意選択的に置換される複素環にオルト縮合される任意選択的に置換される複素環（ここで
、結合点が、複素環または炭素環のいずれかの上にある）を含むか、または任意選択的に
置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環にオルト縮合される
任意選択的に置換される複素環（ここで、結合点が、複素環上にある）を含む、任意選択
的に置換されるオルト縮合複素環系である。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選
択的に置換される３，４−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、３員
環または４員環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的
に置換される３，５−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、３員環ま
たは５員環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置
換される３，６−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、３員環または
６員環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換さ
れる４，４−オルト縮合複素環系である。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択
的に置換される４，５−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、４員環
または５員環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に
置換される４，６−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、４員環また
は６員環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換
される５，５−オルト縮合複素環系である。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選
択的に置換される５，６−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、５員
環または６員環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的
に置換される６，６−オルト縮合複素環系である。上記の実施形態のいずれかにおいて、
Ｒ１３が、Ｎ結合された、任意選択的に置換されるオルト縮合複素環系であり、すなわち
、ここで、結合点が窒素原子上にある。あるいは、上記の実施形態のいずれかにおいて、
Ｒ１３が、Ｃ結合された、任意選択的に置換されるオルト縮合複素環系であり、すなわち
、ここで、結合点が炭素原子上にある。
【０１２２】
特定の実施形態において、Ｒ１３が、例えば、任意選択的に置換される炭素環または任
意選択的に置換される複素環にオルト縮合される任意選択的に置換されるヘテロアリール
環（ここで、結合点が、ヘテロアリール環上にある）を含むか、または任意選択的に置換
されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環にオルト縮合される任意
選択的に置換されるヘテロアリール環（ここで、結合点が、アリール環またはヘテロアリ
ール環のいずれかの上にある）を含む、任意選択的に置換されるオルト縮合ヘテロアリー
ル環系である。特定の実施形態において、任意選択的に置換される炭素環または任意選択
的に置換される複素環にオルト縮合されるヘテロアリール環が、例えば、３，５−、４，
５−、５，５−、または６，５−オルト縮合環系を提供するように、５員ヘテロアリール
環である。特定の実施形態において、任意選択的に置換される炭素環または任意選択的に
置換される複素環にオルト縮合されるヘテロアリール環が、例えば、３，６−、４，６−
、５，６−、または６，６−オルト縮合環系を提供するように、６員ヘテロアリール環で
ある。特定の実施形態において、任意選択的に置換されるアリール環にオルト縮合される
任意選択的に置換されるヘテロアリール環が、例えば、５，６−オルト縮合環系を提供す
るように、５員ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、任意選択的に置換さ
れるアリール環にオルト縮合される任意選択的に置換されるヘテロアリール環が、例えば
、６，６−縮合環系を提供するように、６員ヘテロアリール環である。特定の実施形態に
おいて、任意選択的にヘテロアリール環にオルト縮合される任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環が、例えば、６，５−または５，５−縮合環系を提供するように、５員ヘテ
ロアリール環である。特定の実施形態において、任意選択的にヘテロアリール環にオルト
縮合される任意選択的に置換されるヘテロアリール環が、例えば、６，５−または５，５
−縮合環系を提供するように、６員ヘテロアリール環である。上記の実施形態のいずれか
において、Ｒ１３が、Ｎ結合された、任意選択的に置換されるオルト縮合ヘテロアリール
環系であり、すなわち、ここで、結合点が窒素原子上にある。あるいは、上記の実施形態
のいずれかにおいて、Ｒ１３が、Ｃ結合された、任意選択的に置換されるオルト縮合ヘテ
ロアリール環系であり、すなわち、ここで、結合点が炭素原子上にある。
【０１２３】
特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換される単環式または二環式アリ
ール、例えば、任意選択的に置換されるフェニル、または任意選択的に置換されるナフチ
ル環である。しかしながら、特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換され
る単環式または二環式アリールでない。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的
に置換されるフェニルでない。特定の実施形態において、Ｒ１３が、置換フェニルでない
。
【０１２４】
特定の実施形態において、Ｒ１３が、例えば、３，６−、４，６−、５，６−、または
６，６−オルト縮合環系を提供するように、例えば、任意選択的に置換される炭素環また
は任意選択的に置換される複素環にオルト縮合される任意選択的に置換される６員アリー
ル環（ここで、結合点がアリール環上にある）を含む、任意選択的に置換されるオルト縮
合アリール環系である。特定の実施形態において、Ｒ１３が、例えば、任意選択的に置換
される６員アリール環にオルト縮合される任意選択的に置換される６員アリール環を含む
、任意選択的に置換されるオルト縮合アリール環系である。
【０１２５】
特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換される単環式または二環式ヘテ
ロアリール、例えば、任意選択的に置換される５〜１０員ヘテロアリール、任意選択的に
置換される５〜８員ヘテロアリール、任意選択的に置換される５〜６員ヘテロアリール、
任意選択的に置換される５員ヘテロアリール、または任意選択的に置換される６員ヘテロ
アリールである。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるピロリル
、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニ
ル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェ
ニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾ
リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズ
チアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、プリニル
、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキ
サリニル、フタラジニル、またはキナゾリニル環である。
【０１２６】
特定の実施形態において、Ｒ１３が、
【化２５】
2018118994.tif 000026
【化２６】
2018118994.tif 000027
【化２７】
2018118994.tif 000028
【化２８】
2018118994.tif 000029
【化２９】
2018118994.tif 000030
【化３０】
2018118994.tif 000031
【化３１】
2018118994.tif 000032
（式中、
【化３２】
2018118994.tif 000033
の各例が、独立して、単結合または二重結合を表し；
ｘが、０または１であり；
ｍが、０、１、２、または３であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり、原子価が許容される場合、ＱおよびＷの
各例が、独立して、ＣＨ、ＣＲ１３Ａ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり；
Ｒ１３Ａの各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオ
ール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−ＣＮ、−ＮＯ２
、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任
意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換
される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテ
ロアリールであり、または２つのＲ１３Ａ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素
環式、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的
に置換されるヘテロアリール、またはオキソ（＝Ｏ）基を形成し、またはＲ１３Ａおよび
Ｒ１３Ｂ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素
環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール
環を形成し；および
Ｒ１３Ｂが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシ
ル、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、任意選択的に置換される炭素環式、
任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換
されるヘテロアリール、または窒素保護基である）からなる群から選択される環状部分で
ある。
【０１２７】
特定の実施形態において、ｍが０である。特定の実施形態において、ｍが１である。特
定の実施形態において、ｍが２である。特定の実施形態において、ｍが３である。特定の
実施形態において、Ｒ１３Ａの各例が、独立して、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、任意選択
的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔブチル）、−ＣＮ、
またはスルホニル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）である。
【０１２８】
本明細書において一般に定義されるように、Ｌ１およびＬ２において提供される各ＲＬ
が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり、また
はＲＬおよびＲ３が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意
選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはＲＬおよびＲ１３が、一緒になっ
て、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリー
ル環を形成する。特定の実施形態において、ＲＬの少なくとも１つの例が水素である。特
定の実施形態において、ＲＬの各例が水素である。特定の実施形態において、ＲＬの少な
くとも１つの例が、任意選択的に置換されるアルキル、例えば、任意選択的に置換される
Ｃ１〜６アルキル、任意選択的に置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択的に置換される
Ｃ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ１〜２アルキル、任意選択的に置換される
Ｃ２〜３アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜４アルキル、任意選択的に置換される
Ｃ１アルキル、任意選択的に置換されるＣ２アルキル、任意選択的に置換されるＣ３アル
キル、任意選択的に置換されるＣ４アルキル、任意選択的に置換されるＣ５アルキル、ま
たは任意選択的に置換されるＣ６アルキルである。例示的なＲＬ  Ｃ１〜６アルキル基と
しては、限定はされないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、
イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチ
ル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、
アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級ア
ミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ
Ｌが、−ＣＮで置換されるアルキル、例えば、−（ＣＨ２）ｚＣＮであり、ここで、ｚが
、１、２、３、４、５、または６である。特定の実施形態において、ＲＬが、ヒドロキシ
または置換ヒドロキシで置換されるアルキル、例えば、−（ＣＨ２）ｚＯＣＨ３であり、
ここで、ｚが、１、２、３、４、５、または６である。特定の実施形態において、ＲＬが
、アミノまたは置換置換アミノで置換されるアルキル、例えば、−（ＣＨ２）ｚＮＨ２で
あり、ここで、ｚが、１、２、３、４、５、または６である。特定の実施形態において、
ＲＬの少なくとも１つの例が窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＬおよびＲ
３が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環、例えば、任意選択的に
置換される３〜１０員ヘテロシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜６員ヘテロシクリ
ル、３〜５員ヘテロシクリル、３〜４員ヘテロシクリル、３員ヘテロシクリル、４員ヘテ
ロシクリル、５員ヘテロシクリル、６員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、８員ヘテ
ロシクリル、９員ヘテロシクリル、または１０員ヘテロシクリル環を形成する。特定の実
施形態において、ＲＬおよびＲ３が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロアリ
ール環、例えば、任意選択的に置換される５〜１０員ヘテロアリール、任意選択的に置換
される５〜８員ヘテロアリール、任意選択的に置換される５〜６員ヘテロアリール、任意
選択的に置換される５員ヘテロアリール、または任意選択的に置換される６員ヘテロアリ
ールを形成する。特定の実施形態において、ＲＬおよびＲ１３が、一緒になって、任意選
択的に置換されるヘテロシクリル環、例えば、任意選択的に置換される３〜１０員ヘテロ
シクリル、３〜８員ヘテロシクリル、３〜６員ヘテロシクリル、３〜５員ヘテロシクリル
、３〜４員ヘテロシクリル、３員ヘテロシクリル、４員ヘテロシクリル、５員ヘテロシク
リル、６員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、８員ヘテロシクリル、９員ヘテロシク
リル、または１０員ヘテロシクリル環を形成する。しかしながら、特定の実施形態におい
て、Ｌ２が−Ｎ（ＲＬ）−である場合、ＲＬおよびＲ１３が、一緒になって、任意選択的
に置換されるヘテロシクリル環、例えば、６員ヘテロシクリル、例えば、任意選択的に置
換されるピペリジニル環を形成しない。特定の実施形態において、ＲＬおよびＲ１３が、
一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロアリール環、例えば、任意選択的に置換さ
れる５〜１０員ヘテロアリール、任意選択的に置換される５〜８員ヘテロアリール、任意
選択的に置換される５〜６員ヘテロアリール、任意選択的に置換される５員ヘテロアリー
ル、または任意選択的に置換される６員ヘテロアリールを形成する。
【０１２９】
特定の実施形態において、Ｒ２ｄが、水素またはフルオロであり、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、お
よびＲ２ａのそれぞれが水素であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ１３が、置換フェニルであり
、またはＬ２が−Ｎ（ＲＬ）−であり、ＲＬおよびＲ１３が、一緒になって、任意選択的
に置換されるピペリジニル環を形成せず、Ｇ８およびＧ１１が両方ともＮであり、Ｇ１０
がＬ１−Ｒ３であり、ここで、Ｌ１が−Ｎ（ＲＬ）−であり、ＲＬおよびＲ３がそれぞれ
水素であり、Ｇ１２がＮでない化合物が、特に除外される。特定の実施形態において、以
下の化合物が、特に除外される。
【化３３】
2018118994.tif 000034
【化３４】
2018118994.tif 000035
【０１３０】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａがそれぞれメチルであり、Ｒ２ａがクロロ
であり、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄのそれぞれが水素であり、Ｇ８がＮであり、Ｇ１
０およびＧ１１がＮでなく、Ｇ１２がＬ１−Ｒ３であり、ここで、Ｌ１が結合であり、Ｒ
３が、任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−であり、
Ｒ１３が、任意選択的に置換されるアダマンタニルである化合物が、特に除外される。特
定の実施形態において、以下の化合物が、特に除外される。
【化３５】
2018118994.tif 000036
【０１３１】
上述される実施形態の様々な組合せが本明細書においてさらに考えられる。例えば、式
（Ｉ−ｈ）（式中、Ｇ８およびＧ１２が両方ともＮである）の特定の実施形態において、
式（Ｉ−ｉ）：
【化３６】
2018118994.tif 000037
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素
である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが
水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが、非水素である（
例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそ
れぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄが水素で
ある。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが、ハロゲン（例えば、クロロ）、−ＣＮ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、任意選択的に置換される
シクロプロピル、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ
２〜４アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニルであり、ここで、ＲＡ２
が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、Ｌ２が、結合、
−Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）
−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ
Ｌ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−、
−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｌ（ＣＨ２）ｘ−、または−ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘＮＲＬＣ（Ｏ）−である。特定の実施形
態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換
されるヘテロアリールである。
【０１３２】
式（Ｉ−ｈ）（式中、Ｇ８およびＧ１２が両方ともＮであり、Ｇ１１が、式Ｃ−Ｒ１１
の基である）の特定の実施形態において、式（Ｉ−ｊ）：
【化３７】
2018118994.tif 000038
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素
である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが
水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが、非水素である（
例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそ
れぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄが水素で
ある。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが、ハロゲン（例えば、クロロ）、−ＣＮ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、任意選択的に置換される
シクロプロピル、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ
２〜４アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニルであり、ここで、ＲＡ２
が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、Ｌ２が、結合、
−Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）
−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ
Ｌ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−、
−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｌ（ＣＨ２）ｘ−、または−ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘＮＲＬＣ（Ｏ）−である。特定の実施形
態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換
されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１１が、水素または基−Ｌ１
−Ｒ３である。
【０１３３】
式（Ｉ−ｈ）（式中、Ｇ８およびＧ１２が両方ともＮであり、Ｇ１１がＣ−Ｒ１１であ
り、Ｇ１０がＣ−Ｒ１０である）の特定の実施形態において、式（Ｉ−ｋ）：
【化３８】
2018118994.tif 000039
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素、メチル、またはエチルである。
特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素
（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およ
びＲ１ａのそれぞれが、非水素である（例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実
施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが、ハロ
ゲン（例えば、クロロ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ
（ＲＡ２）２、任意選択的に置換されるシクロプロピル、任意選択的に置換されるＣ１〜
４アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２
〜４アルキニルであり、ここで、ＲＡ２が、任意選択的に置換されるアルキルである。特
定の実施形態において、Ｌ２が、結合、−Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ
ＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ
−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（
ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ
（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘ−、または−ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘ
ＮＲＬＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換される
ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態に
おいて、Ｒ１１が、水素または基−Ｌ１−Ｒ３である。特定の実施形態において、Ｒ１０
が、水素、任意選択的に置換されるアルキル（例えば、メチル、エチル、−ＣＨ２ＯＨ、
ＣＨＦ２）、任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキル（例えば、シクロプロピル
、シクロブチル）、またはハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。
特定の実施形態において、Ｒ１０が、水素、メチル、またはハロゲン（例えば、クロロ）
である。
【０１３４】
式（Ｉ−ｈ）（式中、Ｇ８およびＧ１２が両方ともＮであり、Ｇ１１がＣ−Ｒ１１であ
り、Ｒ１１が−Ｌ１−Ｒ３であり、Ｇ１０がＣ−Ｒ１０である）の特定の実施形態におい
て、式（Ｉ−ｌ）：
【化３９】
2018118994.tif 000040
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素
である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが
水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが、非水素である（
例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそ
れぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄが水素で
ある。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが、ハロゲン（例えば、クロロ）、−ＣＮ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、任意選択的に置換される
シクロプロピル、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ
２〜４アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニルであり、ここで、ＲＡ２
が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、Ｌ２が、結合、
−Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）
−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ
Ｌ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−、
−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｌ（ＣＨ２）ｘ−、または−ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘＮＲＬＣ（Ｏ）−である。特定の実施形
態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換
されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｌ１が、結合、−Ｎ（ＲＬ）−
、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ
）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）
ｘ−Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−、−（ＣＨ２）ｘ
−ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘ
−、または−ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘＮＲＬＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｒ
３が非環状部分である。特定の実施形態において、Ｒ３が環状部分である。特定の実施形
態において、Ｒ１０が、水素、任意選択的に置換されるアルキル（例えば、メチル、エチ
ル、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＦ２）、任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキル（例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル）、またはハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ
、ヨード）である。特定の実施形態において、Ｒ１０が、水素、メチル、またはハロゲン
（例えば、クロロ）である。
【０１３５】
式（Ｉ−ｈ）（式中、Ｇ８およびＧ１０が両方ともＮである）の他の実施形態において
、式（Ｉ−ｍ）：
【化４０】
2018118994.tif 000041
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素
である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが
水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが、非水素である（
例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそ
れぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄが水素で
ある。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが、ハロゲン（例えば、クロロ）、−ＣＮ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、任意選択的に置換される
シクロプロピル、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ
２〜４アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニルであり、ここで、ＲＡ２
が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、Ｌ２が、結合、
−Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）
−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ
Ｌ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−、
−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｌ（ＣＨ２）ｘ−、または−ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘＮＲＬＣ（Ｏ）−である。特定の実施形
態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換
されるヘテロアリールである。
【０１３６】
式（Ｉ−ｈ）（式中、Ｇ８およびＧ１２が両方ともＮであり、Ｇ１１がＣ−Ｒ１１であ
る）の特定の実施形態において、式（Ｉ−ｎ）：
【化４１】
2018118994.tif 000042
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素
である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが
水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが、非水素である（
例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそ
れぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄが水素で
ある。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが、ハロゲン（例えば、クロロ）、−ＣＮ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、任意選択的に置換される
シクロプロピル、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ
２〜４アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニルであり、ここで、ＲＡ２
が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、Ｌ２が、結合、
−Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）
−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ
Ｌ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−、
−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｌ（ＣＨ２）ｘ−、または−ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘＮＲＬＣ（Ｏ）−である。特定の実施形
態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換
されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１１が、水素または基−Ｌ１
−Ｒ３である。
【０１３７】
式（Ｉ−ｈ）（式中、Ｇ８およびＧ１２が両方ともＮであり、Ｇ１１がＣ−Ｒ１１であ
り、Ｇ１２がＣ−Ｒ１２である）の特定の実施形態において、式（Ｉ−ｏ）：
【化４２】
2018118994.tif 000043
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素
である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが
水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが、非水素である（
例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそ
れぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄが水素で
ある。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが、ハロゲン（例えば、クロロ）、−ＣＮ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、任意選択的に置換される
シクロプロピル、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ
２〜４アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニルであり、ここで、ＲＡ２
が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、Ｌ２が、結合、
−Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）
−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ
Ｌ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−、
−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｌ（ＣＨ２）ｘ−、または−ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘＮＲＬＣ（Ｏ）−である。特定の実施形
態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換
されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１１が、水素または基−Ｌ１
−Ｒ３である。特定の実施形態において、Ｒ１２が、水素またはメチルである。
【０１３８】
式（Ｉ−ｈ）（式中、Ｇ８およびＧ１２が両方ともＮであり、Ｇ１１がＣ−Ｒ１１であ
り、Ｒ１１が、式−Ｌ１−Ｒ３の基であり、Ｇ１２がＣ−Ｒ１２である）の特定の実施形
態において、式（Ｉ−ｐ）：
【化４３】
2018118994.tif 000044
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素
である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが
水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが、非水素である（
例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそ
れぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄが水素で
ある。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが、ハロゲン（例えば、クロロ）、−ＣＮ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、任意選択的に置換される
シクロプロピル、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ
２〜４アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニルであり、ここで、ＲＡ２
が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、Ｌ２が、結合、
−Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）
−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ
Ｌ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−、
−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｌ（ＣＨ２）ｘ−、または−ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘＮＲＬＣ（Ｏ）−である。特定の実施形
態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換
されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｌ１が、結合、−Ｎ（ＲＬ）−
、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ
）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）
ｘ−Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−、−（ＣＨ２）ｘ
−ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘ
−、または−ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘＮＲＬＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｒ
３が非環状部分である。特定の実施形態において、Ｒ３が環状部分である。特定の実施形
態において、Ｒ１２が、水素またはメチルである。
【０１３９】
本明細書に記載される、上記の実施形態のいずれかにおいて、特定の実施形態において
、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるヘテロアリール、例えば、任意選択的に置換される
５員ヘテロアリールである。例えば、本明細書に記載される、上記の実施形態のいずれか
において、Ｒ１３が、式：
【化４４】
2018118994.tif 000045
の基であり、式中、Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり、原子価が許容される場
合、ＱおよびＷの各例が、独立して、ＣＨ、ＣＲ１３Ａ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり、
ｍが、０または１であり、Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂが、本明細書において定義されるとお
りである。特定の実施形態において、ＹがＯである。特定の実施形態において、ＹがＳで
ある。特定の実施形態において、ＹがＮＲ１３Ｂである。特定の実施形態において、Ｑが
Ｎであり、ＹがＯであり、Ｗが、ＣＨまたはＣＲ１３Ａである。特定の実施形態において
、ＱがＮであり、ＹがＳであり、Ｗが、ＣＨまたはＣＲ１３Ａである。特定の実施形態に
おいて、ＱがＮであり、ＹがＮＲ１３Ｂであり、Ｗが、ＣＨまたはＣＲ１３Ａである。特
定の実施形態において、ＱがＮであり、ＹがＯであり、ＷがＮである。特定の実施形態に
おいて、ＱがＮであり、ＹがＳであり、ＷがＮである。特定の実施形態において、ＱがＮ
であり、ＹがＮＲ１３Ｂであり、ＷがＮである。特定の実施形態において、ＱがＮであり
、ＹがＮであり、ＷがＮＲ１３Ｂである。特定の実施形態において、ＱがＮＲ１３Ａであ
る場合、ＹもＷもＯでない。特定の実施形態において、ＱがＮＲ１３Ａである場合、Ｙも
ＷもＳでない。特定の実施形態において、ＹがＮＲ１３Ａである場合、ＱもＷもＯでない
。特定の実施形態において、ＹがＮＲ１３Ａである場合、ＱもＷもＳでない。特定の実施
形態において、ＷがＮＲ１３Ａである場合、ＹもＱもＯでない。特定の実施形態において
、ＷがＮＲ１３Ａである場合、ＹもＱもＳでない。特定の実施形態において、Ｑ、Ｙ、お
よびＷのうちの１つのみがＮＲ１３Ａである。これらの場合のいずれかにおいて、特定の
実施形態において、Ｌ２が結合である。
【０１４０】
例えば、式（Ｉ−ｌ）の特定の実施形態において、式（Ｉ−ｌ−Ａ）または（Ｉ−ｌ−
Ａ’）：
【化４５】
2018118994.tif 000046
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素
である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが
水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが、非水素である（
例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａのそ
れぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄが水素で
ある。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが、ハロゲン（例えば、クロロ）、−ＣＮ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、任意選択的に置換される
シクロプロピル、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ
２〜４アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニルであり、ここで、ＲＡ２
が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが、水素
またはハロゲン（例えば、クロロ、フルオロ）であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄが
水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特
定の実施形態において、Ｒ２ｃが、ハロゲン（例えば、クロロ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）
ＲＡ２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、任意選択的に置換されるシクロプ
ロピル、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜４ア
ルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルキニルであり、ここで、ＲＡ２が、任意
選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２ｃが、水素またはハ
ロゲン（例えば、クロロ、フルオロ）であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素であ
る。特定の実施形態において、Ｌ１が、結合、−Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、
−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−
ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ
）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（
Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘ−、または−ＮＲＬ（ＣＨ
２）ｘＮＲＬＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｒ３が非環状部分である。特
定の実施形態において、Ｒ３が環状部分である。特定の実施形態において、Ｒ１０が、水
素、任意選択的に置換されるアルキル（例えば、メチル、エチル、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＦ
２）、任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル）、またはハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。特定の
実施形態において、Ｒ１０が、水素、メチル、またはハロゲン（例えば、クロロ）である
。特定の実施形態において、ＹがＯである。特定の実施形態において、ＹがＳである。特
定の実施形態において、ＹがＮＲ１３Ｂである。特定の実施形態において、ＱがＮであり
、ＹがＯであり、Ｗが、ＣＨまたはＣＲ１３Ａである。特定の実施形態において、ＱがＮ
であり、ＹがＳであり、Ｗが、ＣＨまたはＣＲ１３Ａである。特定の実施形態において、
ＱがＮであり、ＹがＮＲ１３Ｂであり、Ｗが、ＣＨまたはＣＲ１３Ａである。特定の実施
形態において、ＱがＮであり、ＹがＯであり、ＷがＮである。特定の実施形態において、
ＱがＮであり、ＹがＳであり、ＷがＮである。特定の実施形態において、ＱがＮであり、
ＹがＮＲ１３Ｂであり、ＷがＮである。特定の実施形態において、ＱがＮであり、ＹがＮ
であり、ＷがＮＲ１３Ｂである。特定の実施形態において、ｍが０である。特定の実施形
態において、ｍが１であり、Ｒ１３Ａが、任意選択的に置換されるアルキル（例えば、メ
チル）である。
【０１４１】
式（Ｉ−ｌ−Ａ）または（Ｉ−ｌ−Ａ’）（式中、ＱがＮである）の特定の実施形態に
おいて、式（Ｉ−ｌ−Ａａ）または（Ｉ−ｌ−Ａａ’）：
【化４６】
2018118994.tif 000047
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素（例えば、
−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａの
それぞれが、非水素である（例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実施形態にお
いて、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ
２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ｃが、水素、クロロ、
またはフルオロであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態に
おいて、Ｌ１が、結合または−Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｒ３が環
状部分である。特定の実施形態において、Ｒ１０が、水素、メチル、またはクロロである
。特定の実施形態において、Ｗが、ＣＨまたはＣＲ１３Ａである。特定の実施形態におい
て、ＷがＮである。特定の実施形態において、ｍが０である。特定の実施形態において、
ｍが１であり、Ｒ１３Ａが、任意選択的に置換されるアルキル（例えば、メチル）である
。
【０１４２】
式（Ｉ−ｌ−Ａａ）または（Ｉ−ｌ−Ａａ’）（式中、Ｌ１が−Ｎ（ＲＬ）−である）
の特定の実施形態において、式（Ｉ−ｌ−Ａａ１）または（Ｉ−ｌ−Ａａ１’）：
【化４７】
2018118994.tif 000048
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素（例えば、
−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａの
それぞれが、非水素である（例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実施形態にお
いて、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ
２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ｃが、水素、クロロ、
またはフルオロであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態に
おいて、ＲＬが水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が環状部分である。特定の実
施形態において、Ｒ１０が、水素、メチル、またはクロロである。特定の実施形態におい
て、Ｗが、ＣＨまたはＣＲ１３Ａである。特定の実施形態において、ＷがＮである。特定
の実施形態において、ｍが０である。特定の実施形態において、ｍが１であり、Ｒ１３Ａ
が、任意選択的に置換されるアルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態におい
て、ＲＬおよびＲ３が、一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成する。特定
の実施形態において、ＲＬおよびＲ３が、一緒になって、任意選択的に置換される芳香環
に縮合される任意選択的に置換される複素環を形成する。特定の実施形態において、ＲＬ
およびＲ３が、一緒になって、任意選択的に置換される複素芳香環に縮合される任意選択
的に置換される複素環を形成する。特定の実施形態において、ＲＬおよびＲ３が、一緒に
なって、任意選択的に置換される二環式複素環系を形成する。特定の実施形態において、
ＲＬおよびＲ３が、一緒になって、任意選択的に置換されるオルト縮合複素環系を形成す
る。特定の実施形態において、ＲＬおよびＲ３が、一緒になって、任意選択的に置換され
るスピロ縮合複素環系を形成する。特定の実施形態において、ＲＬおよびＲ３が、一緒に
なって、任意選択的に置換される架橋複素環系を形成する。
【０１４３】
式（Ｉ−ｌ−Ａａ）または（Ｉ−ｌ−Ａａ’）（式中、Ｌ１が−Ｎ（ＲＬ）−である）
の特定の実施形態において、式（Ｉ−ｌ−Ａａ２）または（Ｉ−ｌ−Ａａ２’）：
【化４８】
2018118994.tif 000049
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素（例えば、
−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａの
それぞれが、非水素である（例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実施形態にお
いて、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ
２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ｃが、水素、クロロ、
またはフルオロであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態に
おいて、ＲＬが水素である。特定の実施形態において、Ｒ３Ｂが−ＣＯ２Ｒａａである。
特定の実施形態において、ＲａａがＣ１〜１０アルキルである。特定の実施形態において
、Ｒ３Ｂが−ＣＯ２Ｍｅである。特定の実施形態において、Ｒ３Ｂが−ＣＯ２Ｅｔである
。特定の実施形態において、Ｒ３Ｂが、窒素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ
１０が、水素、メチル、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｗが、ＣＨまた
はＣＲ１３Ａである。特定の実施形態において、ＷがＮである。特定の実施形態において
、ｍが０である。特定の実施形態において、ｍが１であり、Ｒ１３Ａが、任意選択的に置
換されるアルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ｎが０である。
特定の実施形態において、ｎが１である。特定の実施形態において、Ｒ３Ａが、任意選択
的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３Ａがメチルであ
る。
【０１４４】
式（Ｉ−ｌ−Ａａ）または（Ｉ−ｌ−Ａａ’）（式中、Ｌ１が−Ｎ（ＲＬ）−である）
の特定の実施形態において、式（Ｉ−ｌ−Ａａ３）または（Ｉ−ｌ−Ａａ３’）：
【化４９】
2018118994.tif 000050
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素（例えば、
−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａの
それぞれが、非水素である（例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実施形態にお
いて、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ
２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ｃが、水素、クロロ、
またはフルオロであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態に
おいて、ＲＬが水素である。特定の実施形態において、Ｒ３Ｂが−ＣＯ２Ｒａａである。
特定の実施形態において、ＲａａがＣ１〜１０アルキルである。特定の実施形態において
、Ｒ３Ｂが−ＣＯ２Ｍｅである。特定の実施形態において、Ｒ３Ｂが−ＣＯ２Ｅｔである
。特定の実施形態において、Ｒ３Ｂが、窒素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ
１０が、水素、メチル、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｗが、ＣＨまた
はＣＲ１３Ａである。特定の実施形態において、ＷがＮである。特定の実施形態において
、ｍが０である。特定の実施形態において、ｍが１であり、Ｒ１３Ａが、任意選択的に置
換されるアルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ｎが０である。
特定の実施形態において、ｎが１である。特定の実施形態において、Ｒ３Ａが、任意選択
的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３Ａがメチルであ
る。
【０１４５】
式（Ｉ−ｌ−Ａａ）または（Ｉ−ｌ−Ａａ’）（式中、Ｌ１が−Ｎ（ＲＬ）−である）
の特定の実施形態において、式（Ｉ−ｌ−Ａａ４）または（Ｉ−ｌ−Ａａ４’）：
【化５０】
2018118994.tif 000051
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素（例えば、
−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａの
それぞれが、非水素である（例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実施形態にお
いて、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ
２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ｃが、水素、クロロ、
またはフルオロであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態に
おいて、ＲＬが水素である。特定の実施形態において、Ｒ３Ｂが−ＣＯ２Ｒａａである。
特定の実施形態において、ＲａａがＣ１〜１０アルキルである。特定の実施形態において
、Ｒ３Ｂが−ＣＯ２Ｍｅである。特定の実施形態において、Ｒ３Ｂが−ＣＯ２Ｅｔである
。特定の実施形態において、Ｒ３Ｂが、窒素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ
１０が、水素、メチル、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｗが、ＣＨまた
はＣＲ１３Ａである。特定の実施形態において、ＷがＮである。特定の実施形態において
、ｍが０である。特定の実施形態において、ｍが１であり、Ｒ１３Ａが、任意選択的に置
換されるアルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ｎが０である。
特定の実施形態において、ｎが１である。特定の実施形態において、Ｒ３Ａが、任意選択
的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３Ａがメチルであ
る。
【０１４６】
式（Ｉ−ｌ−Ａａ）または（Ｉ−ｌ−Ａａ’）（式中、Ｌ１が−Ｎ（ＲＬ）−である）
の特定の実施形態において、式（Ｉ−ｌ−Ａａ５）または（Ｉ−ｌ−Ａａ５’）：
【化５１】
2018118994.tif 000052
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素（例えば、
−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａの
それぞれが、非水素である（例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実施形態にお
いて、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ
２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ｃが、水素、クロロ、
またはフルオロであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態に
おいて、ＲＬが水素である。特定の実施形態において、Ｒ３Ｂが−ＣＯ２Ｒａａである。
特定の実施形態において、ＲａａがＣ１〜１０アルキルである。特定の実施形態において
、Ｒ３Ｂが−ＣＯ２Ｍｅである。特定の実施形態において、Ｒ３Ｂが−ＣＯ２Ｅｔである
。特定の実施形態において、Ｒ３Ｂが、窒素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ
１０が、水素、メチル、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｗが、ＣＨまた
はＣＲ１３Ａである。特定の実施形態において、ＷがＮである。特定の実施形態において
、ｍが０である。特定の実施形態において、ｍが１であり、Ｒ１３Ａが、任意選択的に置
換されるアルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ｎが０である。
特定の実施形態において、ｎが１である。特定の実施形態において、Ｒ３Ａが、任意選択
的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３Ａがメチルであ
る。特定の実施形態において、モルホリン側鎖における立体化学が、
【化５２】
2018118994.tif 000053
である。特定の実施形態において、モルホリン側鎖における立体化学が、
【化５３】
2018118994.tif 000054
である。
【０１４７】
式（Ｉ−ｌ−Ａａ）または（Ｉ−ｌ−Ａａ’）（式中、Ｌ１が結合である）の特定の実
施形態において、式（Ｉ−ｌ−Ａａ６）または（Ｉ−ｌ−Ａａ６’）：
【化５４】
2018118994.tif 000055
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素（例えば、
−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａの
それぞれが、非水素である（例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実施形態にお
いて、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ
２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ｃが、水素、クロロ、
またはフルオロであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態に
おいて、Ｒ３Ｂが−ＣＯ２Ｒａａである。特定の実施形態において、ＲａａがＣ１〜１０
アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３Ｂが−ＣＯ２Ｍｅである。特定の実施形
態において、Ｒ３Ｂが−ＣＯ２Ｅｔである。特定の実施形態において、Ｒ３Ｂが、窒素保
護基である。特定の実施形態において、Ｒ１０が、水素、メチル、またはクロロである。
特定の実施形態において、Ｗが、ＣＨまたはＣＲ１３Ａである。特定の実施形態において
、ＷがＮである。特定の実施形態において、ｍが０である。特定の実施形態において、ｍ
が１であり、Ｒ１３Ａが、任意選択的に置換されるアルキル（例えば、メチル）である。
特定の実施形態において、ｎが０である。特定の実施形態において、ｎが１である。特定
の実施形態において、Ｒ３Ａが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定
の実施形態において、Ｒ３Ａがメチルである。
【０１４８】
式（Ｉ−ｌ−Ａａ）または（Ｉ−ｌ−Ａａ’）（式中、Ｌ１が結合である）の特定の実
施形態において、式（Ｉ−ｌ−Ａａ７）または（Ｉ−ｌ−Ａａ７’）：
【化５５】
2018118994.tif 000056
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が非水素（例えば、
−ＣＨ３）であり、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａの
それぞれが、非水素である（例えば、それぞれが−ＣＨ３である）。特定の実施形態にお
いて、Ｒ１およびＲ１ａのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ
２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ｃが、水素、クロロ、
またはフルオロであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態に
おいて、Ｒ１０が、水素、メチル、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｗが
、ＣＨまたはＣＲ１３Ａである。特定の実施形態において、ＷがＮである。特定の実施形
態において、ｍが０である。特定の実施形態において、ｍが１であり、Ｒ１３Ａが、任意
選択的に置換されるアルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ｎが
０である。特定の実施形態において、ｎが１である。特定の実施形態において、Ｒ３Ａが
、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３Ａが
メチルである。式（Ｉ−ｌ−Ａａ）または（Ｉ−ｌ−Ａａ’）（式中、ＹがＯであり、Ｗ
がＣＲ１３Ａである）の特定の実施形態において、式（Ｉ−ｌ−Ａｂ）または（Ｉ−ｌ−
Ａｂ’）：
【化５６】
2018118994.tif 000057
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、Ｒ１ａが、水素またはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが
水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが両方とも、水素またはメチル
である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが両方ともメチルである。特定の実
施形態において、Ｒ１がメチルであり；Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ｃが、水素
、クロロ、またはフルオロであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の
実施形態において、Ｌ１が、結合または−Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において
、Ｒ３が環状部分である。特定の実施形態において、Ｒ１０が、水素、メチル、またはク
ロロである。特定の実施形態において、ｍが０である。特定の実施形態において、ｍが１
であり、Ｒ１３Ａが、任意選択的に置換されるアルキル（例えば、メチル）である。
【０１４９】
式（Ｉ−ｌ−Ａ）または（Ｉ−ｌ−Ａ’）（式中、ＱがＮであり、ＹがＮであり、Ｗが
ＮＲ１３Ｂである）の特定の実施形態において、式（Ｉ−ｌ−Ａｃ）または（Ｉ−ｌ−Ａ
ｃ’）：
【化５７】
2018118994.tif 000058
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、Ｒ１ａが、水素またはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが
水素である。特定の実施形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、
Ｒ１およびＲ１ａが両方とも、水素またはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１
およびＲ１ａが両方ともメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１がメチルであり；
Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素で
ある。特定の実施形態において、Ｒ２ｃが、水素、クロロ、またはフルオロであり、Ｒ２
ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が、結合または
−Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において、Ｒ３が環状部分である。特定の実施形
態において、Ｒ１０が、水素、メチル、またはクロロである。特定の実施形態において、
ｍが０である。特定の実施形態において、ｍが１であり、Ｒ１３Ａが、任意選択的に置換
されるアルキル（例えば、メチル）である。
【０１５０】
本明細書に記載される、上記の実施形態のいずれかにおいて、特定の実施形態において
、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、例えば、任意選択的に置換される
５〜６員ヘテロシクリルである。例えば、本明細書に記載される、上記の実施形態のいず
れかにおいて、特定の実施形態において、Ｒ１３が、式：
【化５８】
2018118994.tif 000059
の基であり、式中、ｘが、０または１であり、ｍが、０、１、２、または３であり、Ｒ１
３Ａが本明細書において定義されるとおりである。この場合、特定の実施形態において、
Ｌ２が−Ｎ（ＲＬ）−である。
【０１５１】
例えば、式（Ｉ−ｌ）の特定の実施形態において、式（Ｉ−ｌ−Ｂ）または（Ｉ−ｌ−
Ｂ’）：
【化５９】
2018118994.tif 000060
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが、水
素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定
の実施形態において、Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａ
が両方とも、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピ
ルである。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが両方ともメチルである。特定の
実施形態において、Ｒ１がメチルであり；Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において
、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが、ハ
ロゲン（例えば、クロロ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−
Ｎ（ＲＡ２）２、任意選択的に置換されるシクロプロピル、任意選択的に置換されるＣ１
〜４アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルケニル、任意選択的に置換されるＣ
２〜４アルキニルであり、ここで、ＲＡ２が、任意選択的に置換されるアルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ２ｂが、水素またはハロゲン（例えば、クロロ、フルオロ）
であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａ
、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ｃが、ハロゲン（
例えば、クロロ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ
２）２、任意選択的に置換されるシクロプロピル、任意選択的に置換されるＣ１〜４アル
キル、任意選択的に置換されるＣ２〜４アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜４ア
ルキニルであり、ここで、ＲＡ２が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実
施形態において、Ｒ２ｃが、水素またはハロゲン（例えば、クロロ、フルオロ）であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が、結合、
−Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）
−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ
Ｌ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−、
−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｌ（ＣＨ２）ｘ−、または−ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘＮＲＬＣ（Ｏ）−である。特定の実施形
態において、Ｒ３が非環状部分である。特定の実施形態において、Ｒ３が環状部分である
。特定の実施形態において、Ｒ１０が、水素、任意選択的に置換されるアルキル（例えば
、メチル、エチル、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＦ２）、任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロ
アルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル）、またはハロ（例えば、フルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード）である。特定の実施形態において、Ｒ１０が、水素、メチル、
またはハロゲン（例えば、クロロ）である。特定の実施形態において、Ｒ１０がメチルで
ある。特定の実施形態において、ｘが０である。特定の実施形態において、ｘが１である
。特定の実施形態において、ｍが、０または１である。特定の実施形態において、ＲＬが
、水素または任意選択的に置換されるアルキル（例えば、メチル）である。
【０１５２】
式（Ｉ−ｌ−Ｂ）または（Ｉ−ｌ−Ｂ’）（式中、ｘが、０または１である）の特定の
実施形態において、式（Ｉ−ｌ−Ｂａ）または（Ｉ−ｌ−Ｂａ’）または式（Ｉ−ｌ−Ｂ
ｂ）または（Ｉ−ｌ−Ｂｂ’）：
【化６０】
2018118994.tif 000061
【化６１】
2018118994.tif 000062
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。特定の実施形態において、Ｘが
−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｒ１が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、Ｒ１ａが、水素またはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａが
水素である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが両方とも、水素またはメチル
である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが両方ともメチルである。特定の実
施形態において、Ｒ１がメチルであり；Ｒ１ａが水素である。特定の実施形態において、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ｃが、水素
、クロロ、またはフルオロであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｄが水素である。特定の
実施形態において、Ｌ１が、結合または−Ｎ（ＲＬ）−である。特定の実施形態において
、Ｒ３が環状部分である。特定の実施形態において、Ｒ１０が、水素、メチル、またはク
ロロである。特定の実施形態において、ｍが、０または１である。特定の実施形態におい
て、ＲＬが、水素またはメチルである。
【０１５３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、表１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および２におい
て提供される化合物のいずれか１つ、およびその薬学的に許容できる塩から選択される。
【０１５４】
【表１】
2018118994.tif 000063
【０１５５】
【表２】
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【０１５６】
【表３】
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【０１５７】
【表４】
2018118994.tif 000066
【０１５８】
【表５】
2018118994.tif 000067
【０１５９】
【表６】
2018118994.tif 000068
【０１６０】
【表７】
2018118994.tif 000069
【０１６１】
【表８】
2018118994.tif 000070
【０１６２】
【表９】
2018118994.tif 000071
【０１６３】
【表１０】
2018118994.tif 000072
【０１６４】
【表１１】
2018118994.tif 000073
【０１６５】
【表１２】
2018118994.tif 000074
【０１６６】
【表１３】
2018118994.tif 000075
【０１６７】
【表１４】
2018118994.tif 000076
【０１６８】
【表１５】
2018118994.tif 000077
【０１６９】
【表１６】
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【０１７０】
【表１７】
2018118994.tif 000079
【０１７１】
【表１８】
2018118994.tif 000080
【０１７２】
【表１９】
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【０１７３】
【表２０】
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【０１７４】
【表２１】
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【０１７５】
【表２２】
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【０１７６】
【表２３】
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【０１７７】
【表２４】
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【０１７８】
【表２５】
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【０１７９】
【表２６】
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【０１８０】
【表２７】
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【０１８１】
【表２８】
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【０１８２】
【表２９】
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【０１８３】
【表３０】
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【０１８４】
【表３１】
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【０１８５】
【表３２】
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【０１８６】
【表３３】
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【０１８７】
【表３４】
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【０１８８】
【表３５】
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【０１８９】
【表３６】
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【０１９０】
【表３７】
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【０１９１】
【表３８】
2018118994.tif 000100
【０１９２】
【表３９】
2018118994.tif 000101
【０１９３】
【表４０】
2018118994.tif 000102
【０１９４】
【表４１】
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【０１９５】
【表４２】
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【０１９６】
【表４３】
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【０１９７】
【表４４】
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【０１９８】
【表４５】
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【０１９９】
【表４６】
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【０２００】
【表４７】
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【０２０１】
【表４８】
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【０２０２】
【表４９】
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【０２０３】
【表５０】
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【０２０４】
【表５１】
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【０２０５】
【表５２】
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【０２０６】
【表５３】
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【０２０７】
【表５４】
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【０２０８】
【表５５】
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【０２０９】
【表５６】
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【０２１０】
【表５７】
2018118994.tif 000119
【０２１１】
【表５８】
2018118994.tif 000120
【０２１２】
【表５９】
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【０２１３】
【表６０】
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【０２１４】
【表６１】
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【０２１５】
【表６２】
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【０２１６】
【表６３】
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【０２１７】
【表６４】
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【０２１８】
【表６５】
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【０２１９】
【表６６】
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【０２２０】
【表６７】
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【０２２１】
【表６８】
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【０２２２】
【表６９】
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【０２２３】
【表７０】
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【０２２４】
【表７１】
2018118994.tif 000133
【０２２５】
【表７２】
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【０２２６】
【表７３】
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【０２２７】
【表７４】
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【０２２８】
【表７５】
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【０２２９】
【表７６】
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【０２３０】
【表７７】
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【０２３１】
【表７８】
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【０２３２】
【表７９】
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【０２３３】
【表８０】
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【０２３４】
【表８１】
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【０２３５】
【表８２】
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【０２３６】
【表８３】
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【０２３７】
【表８４】
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【０２３８】
【表８５】
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【０２３９】
【表８６】
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【０２４０】
【表８７】
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【０２４１】
【表８８】
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【０２４２】
【表８９】
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【０２４３】
【表９０】
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【０２４４】
【表９１】
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【０２４５】
【表９２】
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【０２４６】
【表９３】
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【０２４７】
【表９４】
2018118994.tif 000156
【０２４８】
【表９５】
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【０２４９】
【表９６】
2018118994.tif 000158
【０２５０】
【表９７】
2018118994.tif 000159
【０２５１】
【表９８】
2018118994.tif 000160
【０２５２】
【表９９】
2018118994.tif 000161
【０２５３】
【表１００】
2018118994.tif 000162
【０２５４】
【表１０１】
2018118994.tif 000163
【０２５５】
【表１０２】
2018118994.tif 000164
【０２５６】
【表１０３】
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【０２５７】
【表１０４】
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【０２５８】
【表１０５】
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【０２５９】
【表１０６】
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【０２６０】
【表１０７】
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【０２６１】
【表１０８】
2018118994.tif 000170
【０２６２】
【表１０９】
2018118994.tif 000171
【０２６３】
【表１１０】
2018118994.tif 000172
【０２６４】
【表１１１】
2018118994.tif 000173
【０２６５】
【表１１２】
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【０２６６】
【表１１３】
2018118994.tif 000175
【０２６７】
【表１１４】
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【０２６８】
【表１１５】
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【０２６９】
【表１１６】
2018118994.tif 000178
【０２７０】
【表１１７】
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【０２７１】
【表１１８】
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【０２７２】
【表１１９】
2018118994.tif 000181
【０２７３】
【表１２０】
2018118994.tif 000182
【０２７４】
【表１２１】
2018118994.tif 000183
【０２７５】
【表１２２】
2018118994.tif 000184
【０２７６】
【表１２３】
2018118994.tif 000185
【０２７７】
【表１２４】
2018118994.tif 000186
【０２７８】
【表１２５】
2018118994.tif 000187
【０２７９】
【表１２６】
2018118994.tif 000188
【０２８０】
【表１２７】
2018118994.tif 000189
【０２８１】
【表１２８】
2018118994.tif 000190
【０２８２】
【表１２９】
2018118994.tif 000191
【０２８３】
【表１３０】
2018118994.tif 000192
【０２８４】
【表１３１】
2018118994.tif 000193
【０２８５】
【表１３２】
2018118994.tif 000194
【０２８６】
【表１３３】
2018118994.tif 000195
【０２８７】
【表１３４】
2018118994.tif 000196
【０２８８】
【表１３５】
2018118994.tif 000197
【０２８９】
【表１３６】
2018118994.tif 000198
【０２９０】
【表１３７】
2018118994.tif 000199
【０２９１】
【表１３８】
2018118994.tif 000200
【０２９２】
【表１３９】
2018118994.tif 000201
【０２９３】
【表１４０】
2018118994.tif 000202
【０２９４】
【表１４１】
2018118994.tif 000203
【０２９５】
【表１４２】
2018118994.tif 000204
【０２９６】
【表１４３】
2018118994.tif 000205
【０２９７】
【表１４４】
2018118994.tif 000206
【０２９８】
【表１４５】
2018118994.tif 000207
【０２９９】
【表１４６】
2018118994.tif 000208
【０３００】
【表１４７】
2018118994.tif 000209
【０３０１】
【表１４８】
2018118994.tif 000210
【０３０２】
【表１４９】
2018118994.tif 000211
【０３０３】
【表１５０】
2018118994.tif 000212
【０３０４】
【表１５１】
2018118994.tif 000213
【０３０５】
【表１５２】
2018118994.tif 000214
【０３０６】
【表１５３】
2018118994.tif 000215
【０３０７】
【表１５４】
2018118994.tif 000216
【０３０８】
【表１５５】
2018118994.tif 000217
【０３０９】
【表１５６】
2018118994.tif 000218
【０３１０】
【表１５７】
2018118994.tif 000219
【０３１１】
【表１５８】
2018118994.tif 000220
【０３１２】
【表１５９】
2018118994.tif 000221
【０３１３】
【表１６０】
2018118994.tif 000222
【０３１４】
【表１６１】
2018118994.tif 000223
【０３１５】
【表１６２】
2018118994.tif 000224
【０３１６】
【表１６３】
2018118994.tif 000225
【０３１７】
【表１６４】
2018118994.tif 000226
【０３１８】
【表１６５】
2018118994.tif 000227
【０３１９】
【表１６６】
2018118994.tif 000228
【０３２０】
【表１６７】
2018118994.tif 000229
【０３２１】
【表１６８】
2018118994.tif 000230
【０３２２】
【表１６９】
2018118994.tif 000231
【０３２３】
【表１７０】
2018118994.tif 000232
【０３２４】
【表１７１】
2018118994.tif 000233
【０３２５】
【表１７２】
2018118994.tif 000234
【０３２６】
【表１７３】
2018118994.tif 000235
【０３２７】
【表１７４】
2018118994.tif 000236
【０３２８】
【表１７５】
2018118994.tif 000237
【０３２９】
【表１７６】
2018118994.tif 000238
【０３３０】
【表１７７】
2018118994.tif 000239
【０３３１】
【表１７８】
2018118994.tif 000240
【０３３２】
【表１７９】
2018118994.tif 000241
【０３３３】
【表１８０】
2018118994.tif 000242
【０３３４】
【表１８１】
2018118994.tif 000243
【０３３５】
【表１８２】
2018118994.tif 000244
【０３３６】
【表１８３】
2018118994.tif 000245
【０３３７】
【表１８４】
2018118994.tif 000246
【０３３８】
【表１８５】
2018118994.tif 000247
【０３３９】
【表１８６】
2018118994.tif 000248
【０３４０】
【表１８７】
2018118994.tif 000249
【０３４１】
【表１８８】
2018118994.tif 000250
【０３４２】
【表１８９】
2018118994.tif 000251
【０３４３】
【表１９０】
2018118994.tif 000252
【０３４４】
【表１９１】
2018118994.tif 000253
【０３４５】
【表１９２】
2018118994.tif 000254
【０３４６】
【表１９３】
2018118994.tif 000255
【０３４７】
【表１９４】
2018118994.tif 000256
【０３４８】
【表１９５】
2018118994.tif 000257
【０３４９】
【表１９６】
2018118994.tif 000258
【０３５０】
特定の実施形態において、提供される化合物は、ＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形
態において、提供される化合物は、野生型ＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態におい
て、提供される化合物は、突然変異体ＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、
提供される化合物は、例えば、本明細書に記載されるアッセイにおいて測定した際に、Ｃ
ＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、ヒトに由来する。特定の
実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０でＣＡＲＭ１を阻害す
る。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＩＣ５０でＣＡＲＭ１
を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ５０
でＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下
のＥＣ５０で細胞中のＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合
物は、１μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において
、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＣＡＲＭ１を阻害する。特
定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害
する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖
を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＥＣ５０
で細胞増殖を阻害する。ある実施形態において、提供される化合物は、他のメチルトラン
スフェラーゼよりＣＡＲＭ１に対して選択的である。特定の実施形態において、提供され
る化合物は、１つまたは複数の他のメチルトランスフェラーゼと比べて、ＰＲＭＴ１に対
して、少なくとも約１０倍選択的であり、少なくとも約２０倍選択的であり、少なくとも
約３０倍選択的であり、少なくとも約４０倍選択的であり、少なくとも約５０倍選択的で
あり、少なくとも約６０倍選択的であり、少なくとも約７０倍選択的であり、少なくとも
約８０倍選択的であり、少なくとも約９０倍選択的であり、または少なくとも約１００倍
選択的である。
【０３５１】
ＣＡＲＭ１が、野生型ＣＡＲＭ１、またはＣＡＲＭ１の任意の突然変異体または変異体
であり得ることが当業者によって理解されよう。
【０３５２】
本開示は、本明細書に記載される化合物、例えば、本明細書に記載される式（Ｉ）の化
合物、またはその薬学的に許容できる塩と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを
含む医薬組成物を提供する。本明細書に記載される化合物、またはその塩が、非晶質、水
和物、溶媒和物、または多形体などの様々な形態で存在し得ることが当業者によって理解
されよう。特定の実施形態において、提供される組成物は、本明細書に記載される２つ以
上の化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはその
薬学的に許容できる塩は、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態において
、有効量は、治療的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＣＡＲＭ１
を阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＣＡＲＭ１媒介性
疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効
な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＣＡＲＭ１媒介性疾患を予防するのに
有効な量である。
【０３５３】
薬学的に許容できる賦形剤は、所望の特定の剤形に適するように、あらゆる溶媒、希釈
剤、または他の液体ビヒクル、分散体、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳
化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤などを含む。医薬組成物の薬剤の製剤化および／また
は製造における一般的な考慮事項が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍ
ａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８
０）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見ることができる。
【０３５４】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の技術分野において公知の任意の方法によ
って調製され得る。一般に、このような調製方法は、本明細書に記載される化合物（「活
性成分」）を、担体および／または１つまたは複数の他の補助的な成分と合わせる工程と
、次に、必要であるかおよび／または望ましい場合、生成物を、所望の単回または複数回
用量単位へと成形および／または包装する工程とを含む。
【０３５５】
医薬組成物は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、大量
に調製、包装、および／または販売され得る。本明細書において使用される際、「単位用
量」は、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般
に、被験体に投与され得る活性成分の投与量および／または例えば、このような投与量の
２分の１または３分の１などの、このような投与量の好都合な割合に等しい。
【０３５６】
本開示の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容できる賦形剤、および／または任意の
さらなる成分の相対量は、治療される被験体の属性、サイズ、および／または病態に応じ
て、さらに組成物が投与される経路に応じて変化することになる。例として、組成物は、
０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
【０３５７】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容できる賦形剤としては、不活性
希釈剤、分散剤および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合
剤、保存料、緩衝剤、平滑剤、および／または油が挙げられる。カカオ脂および坐薬ワッ
クスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および芳香剤も、組成物
中に存在し得る。
【０３５８】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン
酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース
、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトー
ル、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥でんぷん、トウモロコシでんぷん、粉砂糖、お
よびそれらの混合物が挙げられる。
【０３５９】
例示的な造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモでんぷん、トウモロコシで
んぷん、タピオカでんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グア
ーガム、柑橘類の絞りかす、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然海綿
、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル
−ピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルでんぷん（でんぷんグ
リコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファでんぷん（スターチ
１５００）、微結晶性でんぷん、水不溶性でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロ
ース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第
四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０３６０】
例示的な表面活性剤および／または乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、
寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄ
ｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂
、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト
（ケイ酸アルミニウム）およびＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長
鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコ
ール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステ
アレート、モノステアリン酸グリセリル、およびプロピレングリコールモノステアレート
、ポリビニルアルコール）、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）（例えば、カルボキシポリ
メチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、
カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉
末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば
、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレ
ンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗ
ｅｅｎ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ  ４０）、ソルビタンモノステア
レート（Ｓｐａｎ  ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ  ６５）、グリセリ
ルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ  ８０））、ポリオキシエチレ
ンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ  ４５）、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート
、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸
エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例
えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０））、ポリ（ビニル−ピロ
リドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オ
レイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸
エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、ポロキサマー１８８、臭
化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリ
ウム、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０３６１】
例示的な結合剤としては、でんぷん（例えば、トウモロコシでんぷんおよびでんぷん糊
）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン
、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば
、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム（ｐａｎ
ｗａｒ  ｇｕｍ）、ガティガム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサポール皮の粘液（ｍｕｃ
ｉｌａｇｅ  ｏｆ  ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポ
リ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、および
カラマツアラビノガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレング
リコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール
、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０３６２】
例示的な保存料としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性保存料、抗真菌性保存料、
アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料が挙げられる。
【０３６３】
例示的な酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アス
コルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリ
セロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナ
トリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙
げられる。
【０３６４】
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩お
よび水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウ
ム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにそ
の塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物
、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに
酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌性保存料としては、塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミ
ド、塩化セチピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、
クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミ
ド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル
水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０３６５】
例示的な抗真菌性保存料としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン
、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カ
リウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる
。
【０３６６】
例示的なアルコール保存料としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノー
ル、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、
およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０３６７】
例示的な酸性保存料としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、
クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げ
られる。
【０３６８】
他の保存料としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（
ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソー
ル（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫
酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナト
リウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａ
ｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒ
ｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。特
定の実施形態において、保存料は、酸化防止剤である。他の実施形態において、保存料は
、キレート剤である。
【０３６９】
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニ
ウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム
、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン
酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二
リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩、酢酸カ
リウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第
一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化
ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸
ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アル
ミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール
、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０３７０】
例示的な平滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリ
コール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０３７１】
例示的な天然油としては、アーモンド油、キョウニン油、アボカド油、ババス油、ベル
ガモット油、カシス種子油、ボラジ油、カデ油、カミツレ油、キャノーラ油、カラウェー
油、カルナバ油、ヒマシ油、ケイ皮油、カカオ脂、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、トウ
モロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオー
ル、ヒョウタン（ｇｏｕｒｄ）油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリス
チン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン
油、アオモジ（ｌｉｔｓｅａ  ｃｕｂｅｂａ）油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、
マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ニクズク油、オリーブ油、オレンジ
油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、トウニン油、ピーナッツ油、ケシ油、
カボチャ種子油、菜種油、ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザン
カ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイバリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、
シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、椿油、ベチバー油、
クルミ油、および小麦胚芽油が挙げられる。例示的な合成油としては、以下に限定はされ
ないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、
シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、
鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合
物が挙げられる。
【０３７２】
経口および非経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマ
ルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて
、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野において一般的に使用され
る不活性希釈剤、可溶化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチ
ル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，
３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、
トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テト
ラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エス
テルなどの乳化剤、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成
物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および芳香剤などの補助剤を含
み得る。非経口投与の特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｃｒｅ
ｍｏｐｈｏｒ（商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロ
デキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０３７３】
注射用製剤、例えば、滅菌した注射用水性または油性懸濁液が、好適な分散剤または湿
潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌した注射用
製剤が、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中で、例えば、１，３−ブタン
ジオール中の溶液としての、滅菌した注射用溶液、懸濁液または乳剤であり得る。用いら
れ得る許容できるビヒクルおよび溶媒は、中でも特に、水、リンゲル液、米国薬局方（Ｕ
．Ｓ．Ｐ．）グレードおよび等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶
媒または懸濁媒体として好都合に用いられる。このために、合成モノグリセリドまたはジ
グリセリドを含む任意の無刺激固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸
が、注射用製剤に使用される。
【０３７４】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを介したろ過によって、または使用前に、滅
菌水または他の滅菌した注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅
菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０３７５】
薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせるのが
望ましいことが多い。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用に
よって達成され得る。次に、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、溶解速度
は、今度は、結晶サイズおよび結晶形態に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与され
る薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって行われ
る。
【０３７６】
直腸または膣内投与用の組成物は、典型的に、本明細書に記載される化合物を、周囲温
度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融し、活性成分
を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの好適な非刺激
性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐薬である。
【０３７７】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤、および顆粒が挙げら
れる。このような固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カ
ルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤または担体および／
またはａ）でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ
酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート
、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）
グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでん
ぷん、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフ
ィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ｆ）第
四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセ
ロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収
剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリ
エチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤と混
合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
【０３７８】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレング
リコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤とし
て用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コー
ティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティ
ングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいても
よく、腸管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように
、活性成分を放出する組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例と
しては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラク
トースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質
および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。
【０３７９】
活性成分は、上述される１つまたは複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり
得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、
放出制御コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングな
どのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形において、活
性成分は、スクロース、ラクトース、またはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈
剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外のさらな
る物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの、錠剤化潤
滑剤および他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、
緩衝剤を含み得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいてもよく、腸管の特定の部
分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように、活性成分を放出する
組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質
およびワックスが挙げられる。
【０３８０】
提供される化合物の局所および／または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリー
ム、ローション、ジェル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および／または貼付剤を含み得る
。一般に、活性成分は、薬学的に許容できる担体および／または必要とされ得る際に任意
の所望の保存料および／または緩衝液と、滅菌条件下で混合される。さらに、本開示は、
経皮パッチの使用を包含し、経皮パッチは、身体への活性成分の制御された送達を提供す
る追加の利点を有することが多い。このような剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体中
に溶解および／または分散させることによって調製され得る。その代わりにまたはそれに
加えて、速度が、速度制御膜を提供することによって、および／または活性成分をポリマ
ーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることによって制御され得る。
【０３８１】
局所投与に適した製剤としては、以下に限定はされないが、塗布剤、ローション、クリ
ーム、軟膏および／またはペーストなどの水中油型および／または油中水型乳剤、および
／または液剤および／または懸濁液などの、液体および／または半液体製剤が挙げられる
。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得るが
、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度程度の高さであり得る。局所投与用の
製剤は、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数をさらに含み得る。
【０３８２】
提供される医薬組成物は、口腔を介して経肺投与に適した製剤中で調製、包装、および
／または販売され得る。このような製剤は、活性成分を含み、かつ約０．５〜約７ナノメ
ートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。このよ
うな組成物は、噴射剤の流れを、粉末を分散させるように導くことができる乾燥粉末リザ
ーバを含むデバイスを用いた、および／または密閉容器中の低沸点の噴射剤に溶解および
／または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己推進型の（ｓｅｌｆ  ｐｒｏｐｅ
ｌｌｉｎｇ）溶媒／粉末分注容器を用いた投与のために、乾燥粉末の形態であるのが好都
合である。このような粉末は、重量で粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートル超の
直径を有し、数で粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含
む。あるいは、重量で粒子の少なくとも９５％が１ナノメートル超の直径を有し、数で粒
子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖など
の固体微粉末希釈剤を含んでいてもよく、単位用量形態で提供されるのが好都合である。
【０３８３】
低沸点の噴射剤は、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。
一般に、噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を占めてもよく、活性成分は、
組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を占め得る。噴射剤は、液体非イオン性および／また
は固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と
同程度の粒度を有し得る）などのさらなる成分をさらに含み得る。
【０３８４】
肺送達用に製剤化された医薬組成物は、液剤および／または懸濁液の液滴の形態で活性
成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、任意選択的に滅菌した水性およ
び／または希アルコール液剤および／または懸濁液として調製、包装、および／または販
売され得、任意の噴霧および／または霧化デバイスを用いて好都合に投与され得る。この
ような製剤は、以下に限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの着香料、揮発性油
、緩衝剤、表面活性剤、および／またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存料を含む１
つまたは複数のさらなる成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は
、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
【０３８５】
肺送達に有用であると本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に有用で
ある。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約０．２〜５００マイクロメー
トルの平均粒子を有する粗粉末である。このような製剤は、鼻孔に近接して保持された粉
末の容器から鼻道を通して急速吸入によって投与される。
【０３８６】
経鼻投与用の製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）程度から１００％（ｗ／ｗ）もの
活性成分を含んでいてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数を含
み得る。提供される医薬組成物は、口腔投与用の製剤中で、調製、包装、および／または
販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤および／
または舐剤の形態であってもよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分、口腔
で溶解可能および／または分解可能な組成物を含む残りの部分および、任意選択的に、本
明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数を含有し得る。代わりに、口腔投与用
の製剤は、活性成分を含む、粉剤および／またはエアロゾル化および／または霧化された
液剤および／または懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、および／また
は霧化された製剤は、分散された場合、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒
度および／または液滴径を有していてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ
または複数をさらに含み得る。
【０３８７】
提供される医薬組成物は、眼内投与用の製剤中で、調製、包装、および／または販売さ
れ得る。このような製剤は、例えば、水性または油性液体担体中に、液剤および／または
懸濁液の例えば０．１／１．０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含む点眼剤の形態であり得る。
このような液滴は、緩衝剤、塩、および／または１つまたは複数の他の本明細書に記載さ
れるさらなる成分をさらに含み得る。有用な他の眼内投与可能な製剤としては、微結晶形
態および／またはリポソーム製剤で活性成分を含むものが挙げられる。点耳剤および／ま
たは点眼剤は、本開示の範囲内であると考えられる。
【０３８８】
本明細書に提供される医薬組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に適した医薬組成物に
関するが、このような組成物が、一般に、あらゆる種類の動物への投与に適していること
が当業者によって理解されよう。組成物を様々な動物への投与に適するようにするための
、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変は、よく理解されており、通常の技能を有する
獣医学的薬理学者は、通常の実験によりこのような改変を設計および／または実行するこ
とができる。
【０３８９】
本明細書に提供される化合物は、典型的に、投与の容易さおよび投薬の均一性のために
、投薬単位形態で製剤化される。しかしながら、提供される組成物の一日の総使用量が、
妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定
の被験体または生物の特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される疾患、障害、また
は病態および障害の重症度；用いられる特定の活性成分の活性；用いられる特定の組成物
；被験体の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；投与の時間、投与経路、および
用いられる特定の活性成分の排出速度；治療の持続時間；用いられる特定の活性成分と組
み合わせてまたは同時に使用される薬剤；および医学技術分野で周知の類似の要因を含む
、様々な要因に応じて決まる。
【０３９０】
本明細書に提供される化合物および組成物は、腸内（例えば、経口）、非経口、静脈内
、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、経直腸、膣内、腹腔内、
局所（粉剤、軟膏、クリーム、および／または点滴剤などによる）、経粘膜、経鼻、口腔
、舌下；気管内注入、気管支内注入、および／または吸入による；および／または経口噴
霧、経鼻噴霧、および／またはエアゾールとしてなどを含む任意の経路によって投与され
得る。特に考えられる経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身性静脈注射）、血液
および／またはリンパ液供給による局所的な投与、および／または患部への直接投与であ
る。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境内でのその安定
性）、および／または被験体の病態（例えば、被験体が経口投与に耐えられるかどうか）
を含む様々な要因に応じて決まる。
【０３９１】
有効量を達成するのに必要とされる化合物の正確な量は、例えば、被験体の種、年齢、
および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の属性、投与方法などに応じ
て、被験体ごとに変化することになる。所望の投薬量は、１日に３回、１日に２回、１日
に１回、２日に１回、３日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週
間に１回送達され得る。特定の実施形態において、所望の投薬量は、複数回投与（例えば
、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回
、１４回、またはそれを超える回数の投与）を用いて送達され得る。
【０３９２】
特定の実施形態において、７０ｋｇの成人への１日に１回または複数回の投与のための
化合物の有効量は、単位剤形当たり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．００
０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜
約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約
１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、また
は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
【０３９３】
特定の実施形態において、所望の治療効果を得るために、本明細書に記載される化合物
は、１日に１回または複数回、１日当たり被験体体重の、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１
０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０
ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍ
ｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ
／ｋｇを送達するのに十分な投薬レベルで投与され得る。
【０３９４】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１日に１回または複数回、複
数日にわたって投与される。ある実施形態において、投与計画は、数日間、数週間、数ヶ
月間、または数年間にわたって継続される。
【０３９５】
本明細書に記載される用量範囲が、提供される医薬組成物の成人への投与のための指針
を提供することが理解されよう。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または
当業者が決定することができ、成人に投与される量より少ないかまたは同じであり得る。
【０３９６】
本明細書に記載される化合物または組成物が、１つまたは複数のさらなる治療効果のあ
る薬剤と組み合わせて投与され得ることも理解されよう。特定の実施形態において、本明
細書に提供される化合物または組成物は、その生物学的利用能を改善し、その代謝を軽減
および／または改変し、その排出を阻害し、および／または身体内でのその分布を改変す
る１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与される。用いられる
治療法は、同じ障害に対する所望の効果を達成することができ、および／またはそれは、
異なる効果を達成することができることも理解されよう。
【０３９７】
化合物または組成物は、１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と同時に、その
前に、またはその後に投与され得る。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある
薬剤は、式（Ｉ）の化合物である。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬
剤は、式（Ｉ）の化合物でない。一般に、各薬剤は、その薬剤のために決定された用量お
よび／またはタイムスケジュールで投与される。この組合せに用いられるさらなる治療効
果のある薬剤が、単一の組成物中で一緒に投与されるかまたは異なる組成物中で別個に投
与され得ることがさらに理解されよう。投与計画において用いるための特定の組合せは、
提供される化合物と、さらなる治療効果のある薬剤との適合性および／または達成される
所望の治療効果を考慮に入れることになる。一般に、併用されるさらなる治療効果のある
薬剤が、それらが個別に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが予測され
る。ある実施形態において、併用されるレベルは、個別の用いられるレベルより低くなる
。
【０３９８】
例示的なさらなる治療効果のある薬剤としては、以下に限定はされないが、薬剤化合物
（例えば、連邦規制基準（ｔｈｅ  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉ
ｏｎｓ（ＣＦＲ））によって示されるように、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａ
ｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認される化合物）などの有
機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質
、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に
結合される小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、
ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン
、ビタミン、および細胞が挙げられる。
【０３９９】
キット（例えば、医薬品包装（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐａｃｋ））も本開示
によって包含される。提供されるキットは、提供される医薬組成物または化合物および容
器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、注射器、および／またはディスペンサーパッケー
ジ、または他の好適な容器）を含み得る。ある実施形態において、提供されるキットは、
任意選択的に、提供される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬品用賦
形剤を含む第２の容器をさらに含み得る。ある実施形態において、容器および第２の容器
中に提供される、提供される医薬組成物または化合物は、組み合わされて、１つの単位剤
形が形成される。ある実施形態において、提供されるキットは、使用説明書をさらに含む
。
【０４００】
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に、ＣＡＲＭ１の阻害に有用である
。ある実施形態において、ＣＡＲＭ１はヒトＣＡＲＭ１である。ある実施形態において、
被験体のＣＡＲＭ１媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される
化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩）を、治療を必要と
する被験体に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、有効量は
、治療的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量であ
る。特定の実施形態において、被験体は、ＣＡＲＭ１媒介性疾患に罹患している。特定の
実施形態において、被験体は、ＣＡＲＭ１媒介性疾患に罹患しやすい。
【０４０１】
本明細書において使用される際、「ＣＡＲＭ１媒介性疾患」という用語は、ＣＡＲＭ１
が関与することが知られている任意の疾患、障害、または他の病態を意味する。したがっ
て、ある実施形態において、本開示は、ＣＡＲＭ１が関与することが知られている１つま
たは複数の疾患を治療し、またはその重症度を軽減することに関する。
【０４０２】
ある実施形態において、本開示は、ＣＡＲＭ１を阻害する方法であって、ＣＡＲＭ１を
、有効量の本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
許容できる塩と接触させる工程を含む方法を提供する。ＣＡＲＭ１は、精製されていても
または粗製であってもよく、細胞、組織、または被験体中に存在し得る。したがって、こ
のような方法は、インビトロおよびインビボのＣＡＲＭ１活性の両方の阻害を包含する。
特定の実施形態において、本方法は、例えば、アッセイ方法などのインビトロの方法であ
る。ＣＡＲＭ１の阻害が、ＣＡＲＭ１の全てが阻害剤によって一度に占められることを必
ずしも必要としないことが、当業者によって理解されよう。ＣＡＲＭ１の阻害の例示的な
レベルは、少なくとも１０％の阻害、約１０％〜約２５％の阻害、約２５％〜約５０％の
阻害、約５０％〜約７５％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも７５％の阻害、
約８０％の阻害、約９０％の阻害、および９０％超の阻害を含む。
【０４０３】
ある実施形態において、治療を必要とする被験体のＣＡＲＭ１活性を阻害する方法であ
って、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬
学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を被験体に投与する工程を含む方法が提供さ
れる。
【０４０４】
特定の実施形態において、細胞中の遺伝子発現または活性を修飾する方法であって、細
胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を
含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある
。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態にお
いて、細胞は、治療を必要とする被験体中にある。
【０４０５】
特定の実施形態において、細胞中の転写を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供
される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形
態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態において、細胞は、
治療を必要とする被験体中にある。
【０４０６】
特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１媒介性疾患または突然変異に関連する疾患に罹患
した被験体のための治療法を選択する方法であって、ＣＡＲＭ１媒介性疾患またはＣＡＲ
Ｍ１遺伝子の遺伝子突然変異の存在を決定する工程、またはおよびＣＡＲＭ１媒介性疾患
、ＣＡＲＭ１遺伝子の遺伝子突然変異の存在に基づいて、提供される化合物の投与を含む
治療法を選択する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、疾患は、癌で
ある。
【０４０７】
特定の実施形態において、治療を必要とする被験体のための治療の方法であって、ＣＡ
ＲＭ１媒介性疾患またはＣＡＲＭ１遺伝子の遺伝子突然変異の存在を決定する工程と、Ｃ
ＡＲＭ１媒介性疾患またはＣＡＲＭ１遺伝子の遺伝子突然変異の存在に基づいて、提供さ
れる化合物の投与を含む治療法を用いて、治療を必要とする被験体を治療する工程とを含
む方法が提供される。特定の実施形態において、被験体は、癌患者である。
【０４０８】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、癌などの増殖性疾患を治療す
るのに有用である。例えば、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、ＣＡＲＭ
１によるタンパク質アルギニンのメチル化が、特に、シグナル伝達、遺伝子転写、ＤＮＡ
修復およびｍＲＮＡスプライシングに関与している修飾であり；これらの経路内のＣＡＲ
Ｍ１の過剰発現が、様々な癌に関連していることが多い。したがって、本明細書に提供さ
れる、ＰＲＭＴ、特に、ＣＡＲＭ１の作用を阻害する化合物が、癌の治療に有効である。
【０４０９】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＣＡＲＭ１の阻害によって癌
を治療するのに有効である。例えば、ＣＡＲＭ１レベルが、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰ
Ｃ）（例えば、Ｄｉ  Ｌｏｒｅｎｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ（２０１０）７０：９
８３−１０００を参照）、ならびに悪性の乳房腫瘍において上昇されることが示されてい
る（Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ２００４  １０１，８３−８９；Ｅｌ  Ｍ
ｅｓｓａｏｕｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ
．２００６，１０３，１３３５１−１３３５６；Ｍａｊｕｍｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒ
ｏｓｔａｔｅ  ２００６  ６６，１２９２−１３０１）。したがって、ある実施形態にお
いて、本明細書に記載される、ＣＡＲＭ１の阻害剤は、異常なＣＡＲＭ１活性、例えば、
ＣＡＲＭ１過剰発現または異常なタンパク質メチル化に関連する癌を治療するのに有用で
ある。例えば、異常なＣＡＲＭ１活性が、前立腺癌において見られており（例えば、Ｈｏ
ｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ（２００４），１０１：８３−８９を参照）；大腸癌
におけるβ−カテニン活性の調節不全において活性化補助因子の役割を果たし（例えば、
Ｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０１１）９：６６０を参照）
；エストロゲンシグナル伝達および乳癌などのエストロゲンに関連する癌に関連があると
されている（例えば、Ｔｅｙｓｓｉｅｗｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１０）２１：１８１−１８
９を参照）。ＣＡＲＭ１が、エストロゲン受容体α（ＥＲ−α）依存性乳癌の細胞分化お
よび増殖に影響を与えることも示されており（Ａｌ−Ｄｈａｈｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃ
ａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１  ７１，２１１８−２１２８）、したがって、ある態様に
おいて、本明細書に記載される、ＣＡＲＭ１阻害剤は、細胞分化および増殖を阻害するこ
とによって、ＥＲα依存性乳癌を治療するのに有用である。別の例において、ＣＡＲＭ１
が、転写活性化補助因子としての（細胞周期調節因子をコードする）Ｅ２Ｆ１のプロモー
ターに動員されることが示されている（Ｆｒｉｅｔｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  
Ｒｅｓ．２００８  ６８，３０１−３０６）。したがって、Ｅ２Ｆ１発現のＣＡＲＭ１に
仲介される上方制御は、癌の進行の一因となり得、Ｅ２Ｆ１の量の増加としての化学療法
抵抗性が、増殖受容体シグナル伝達経路を活性化し、それにより、抗アポトーシス腫瘍環
境を促進することによって、浸潤および転移を引き起こす（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ  ａｎｄ
Ｐｕｅｔｚｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１２  ７２；５７１）。したがって、あ
る実施形態において、例えば、本明細書に提供される化合物による、ＣＡＲＭ１の阻害は
、例えば、肺癌（例えば、Ｅｙｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００１）２
０：１６７８−１６８７を参照）、および乳癌（例えば、Ｂｒｉｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００８）６８：３０１−３０６を参照）などの、Ｅ２Ｆ１上
方制御に関連する癌を治療するのに有用である。したがって、何らかの特定の機序に制約
されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＣＡＲＭ１の阻害
は、癌の治療に有益である。ＣＡＲＭ１過剰発現が、大腸癌の７５％において上昇される
ことも実証されている（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ，１０，１９７）
。ＷＮＴ／β−カテニン調節不全大腸癌におけるＣＡＲＭ１の減少が、足場非依存性増殖
を抑制したことがさらに分かっている（Ｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒ
ｅｓ．，２０１１  ９，６６０−６７０）。したがって、ある実施形態において、例えば
、本明細書に提供される化合物による、ＣＡＲＭ１の阻害は、ＣＡＲＭ１発現の上昇また
はＷＮＴ／β−カテニンシグナル伝達の調節不全に関連する大腸癌に有用である。
【０４１０】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下に限定はされないが、聴
神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、血
管内皮腫）、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）
、膀胱癌、乳癌（例えば、乳腺腺癌、乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、
髄膜腫；神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド
腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頚部腺癌）、絨毛腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（
例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ
肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（
例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜
芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質性腫
瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌、口腔癌（例えば、口腔扁平
上皮細胞癌（ＯＳＣＣ）、喉の癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、口咽頭癌））、
造血器癌（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬ
Ｌ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄
性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血
病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫
（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例
えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ
腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（Ｃ
ＬＬ／ＳＬＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関
連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リ
ンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（
すなわち、「ワルデンストレームマクログロブリン血症」）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）
、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（
ＣＮＳ）リンパ腫などのＢ細胞ＮＨＬ；および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末
梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、
菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラ
ーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細
胞リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫；上述される１つまたは複数の白血病／
リンパ腫の混合；および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ
鎖病）、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（
例えば、腎芽腫（別名、ウィルムス腫瘍）、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（Ｈ
ＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小
細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身
性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例
えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ
）（別名、骨髄線維症（ＭＦ））、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）
、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、特発性好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫
、神経繊維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワン細胞腫）、神経
内分泌癌（例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）
、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（
例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例え
ば、乳房外ページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（
例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞
癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例え
ば、虫垂癌）、軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末
梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、汗腺癌、滑膜
腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲
状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、および外陰癌（例えば、外陰ペ
ージェット病）を含む癌を治療するのに有用である。
【０４１１】
特定の実施形態において、癌は、固形癌である。特定の実施形態において、癌は、液体
癌である。
【０４１２】
特定の実施形態において、癌は、乳癌、前立腺癌、大腸癌、または造血器癌（例えば、
多発性骨髄腫）である。
【０４１３】
ＣＡＲＭ１はまた、骨格筋細胞において発現される最も多いＰＲＭＴであり、グリコー
ゲン代謝、および関連するＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ）およびｐ３８  
ＭＡＰＫ（分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ）発現を調節する経路を選択的に制御
することが分かっている。例えば、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０１２
）４４４：３２３−３３１を参照されたい。したがって、ある実施形態において、本明細
書に記載される、ＣＡＲＭ１の阻害剤は、代謝障害、例えば、例えば骨格筋代謝障害、例
えば、グリコーゲンおよびグルコース代謝障害を治療するのに有用である。例示的な骨格
筋代謝障害としては、限定はされないが、酸性マルターゼ欠損症（糖原病ＩＩ型；ポンペ
病）、脱分枝酵素欠損症（糖原病ＩＩＩ型）、ホスホリラーゼ欠損症（マッカードル病；
ＧＳＤ  ５）、Ｘ連鎖症候群（ＧＳＤ９Ｄ）、常染色体劣性症候群（ＧＳＤ９Ｂ）、垂井
病（糖原病ＶＩＩ型；ＧＳＤ  ７）、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症（糖原病Ｘ型；
ＧＳＤＸ；ＧＳＤ  １０）、乳酸脱水素酵素Ａ欠損症（ＧＳＤ  １１）、糖原分枝酵素欠
損症（ＧＳＤ  ４）、アルドラーゼＡ（筋型）欠損症、β−エノラーゼ欠損症、トリオー
スリン酸イソメラーゼ（ＴＩＭ）欠損症、ラフォラ病（進行性ミオクローヌスてんかん２
型）、糖原病（筋型、０型、ホスホグルコムターゼ１欠損症（ＧＳＤ  １４））、および
グリコゲニン欠損症（ＧＳＤ  １５）が挙げられる。
【０４１４】
本発明の他の態様
態様１は、式（Ｉ）：
【化６２】
2018118994.tif 000259
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し；
式中、
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ１ａが、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２
）２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｓ（＝Ｏ）
２ＲＡ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、ＲＡ２の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される２つのＲＡ２基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し；
環ＨＥＴが、式：
【化６３】
2018118994.tif 000260
の６員単環式ヘテロアリール環系であり、式中、
Ｇ８が、Ｃ−Ｒ８またはＮであり；
Ｇ１０が、Ｃ−Ｒ１０またはＮであり；
Ｇ１１が、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり；
Ｇ１２が、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり；
ただし、Ｇ８、Ｇ１０、Ｇ１１、またはＧ１２の少なくとも１つの例がＮであり；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の各例が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、任意選択的
に置換されるアルキル、および−Ｌ１−Ｒ３からなる群から選択され；
Ｒ’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される２つ
のＲ’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し；
Ｌ１およびＬ２の各例が、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｓ−、−Ｃ（
Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
Ｌ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）−、
−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ
（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）−、−Ｃ（＝Ｎ
ＯＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（Ｓ）−
、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−
Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（Ｒ
Ｌ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、任意選択的に置換されるＣ１〜１０飽和または不飽和炭化水素
鎖であり、ここで、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＯＣ
（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ
）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）
−、−Ｃ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲＬ）−、−Ｃ（＝ＮＲ
Ｌ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（＝ＮＲＬ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＬ）−
、−ＮＲＬＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２
−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、および−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ
）−からなる群から選択される１つまたは複数の部分が、任意選択的にかつ独立して、炭
化水素鎖の２個の炭素原子の間に存在し、任意選択的にかつ独立して、炭化水素鎖の一方
または両方の端部に存在し；
各ＲＬが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはＲＬおよびＲ３が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはＲＬおよびＲ１３が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し；
Ｒ３が、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル
、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選
択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的
に置換されるヘテロアリールであり、ただし、Ｒ３が水素である場合、Ｌ１が結合でなく
；および
Ｒ１３が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルである。
【０４１５】
態様２は、式（Ｉ−ｌ−Ａａ２）または（Ｉ−ｌ−Ａａ２’）：
【化６４】
2018118994.tif 000261
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し；
式中、
Ｒ１が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ１ａが、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２
）２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｓ（＝Ｏ）
２ＲＡ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、ＲＡ２の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される２つのＲＡ２基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１０が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、任意選択的に置換されるアルキル、および−Ｌ１
−Ｒ３からなる群から選択され；
Ｒ’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される２つ
のＲ’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し；
各ＲＬが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはＲＬおよびＲ３が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはＲＬおよびＲ１３が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し；
Ｒ１３が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり；
Ｒ３Ａが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、ア
ミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲ
ン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または２つのＲ３Ａ基が、結合して、任意
選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるア
リール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはＲ３Ａおよ
びＲ３Ｂ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素
環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール
環を形成し；
Ｒ３Ｂが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１３ＡのＲ１３Ａ各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、
置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−ＣＮ、
−ＮＯ２、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または２つのＲ１３Ａ基
が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選
択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し
、またはＲ１３ＡおよびＲ１３Ｂ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意
選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１３Ｂが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり；
原子価が許容される場合、Ｗが、ＣＨ、ＣＲ１３Ａ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり；
ｍが、０、１、２、または３であり；および
ｎが、０、１、２、または３である。
【０４１６】
態様３は、式（Ｉ−ｌ−Ａａ３）または（Ｉ−ｌ−Ａａ３’）：
【化６５】
2018118994.tif 000262
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し；
式中、
Ｒ１が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ１ａが、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２
）２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｓ（＝Ｏ）
２ＲＡ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、ＲＡ２の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される２つのＲＡ２基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１０が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、任意選択的に置換されるアルキル、および−Ｌ１
−Ｒ３からなる群から選択され；
Ｒ’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される２つ
のＲ’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し；
各ＲＬが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはＲＬおよびＲ３が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはＲＬおよびＲ１３が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し；
Ｒ１３が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり；
Ｒ３Ａが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、ア
ミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲ
ン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または２つのＲ３Ａ基が、結合して、任意
選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるア
リール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはＲ３Ａおよ
びＲ３Ｂ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素
環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール
環を形成し；
Ｒ３Ｂが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１３ＡのＲ１３Ａ各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、
置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−ＣＮ、
−ＮＯ２、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または２つのＲ１３Ａ基
が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選
択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し
、またはＲ１３ＡおよびＲ１３Ｂ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意
選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１３Ｂが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり；
原子価が許容される場合、Ｗが、ＣＨ、ＣＲ１３Ａ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり；
ｍが、０、１、２、または３であり；および
ｎが、０、１、２、または３である。
【０４１７】
態様４は、式（Ｉ−ｌ−Ａａ４）または（Ｉ−ｌ−Ａａ４’）：
【化６６】
2018118994.tif 000263
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し；
式中、
Ｒ１が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ１ａが、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２
）２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｓ（＝Ｏ）
２ＲＡ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、ＲＡ２の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される２つのＲＡ２基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１０が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、任意選択的に置換されるアルキル、および−Ｌ１
−Ｒ３からなる群から選択され；
Ｒ’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される２つ
のＲ’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し；
各ＲＬが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはＲＬおよびＲ３が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはＲＬおよびＲ１３が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し；
Ｒ１３が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり；
Ｒ３Ａが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、ア
ミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲ
ン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または２つのＲ３Ａ基が、結合して、任意
選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるア
リール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはＲ３Ａおよ
びＲ３Ｂ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素
環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール
環を形成し；
Ｒ３Ｂが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１３ＡのＲ１３Ａ各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、
置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−ＣＮ、
−ＮＯ２、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または２つのＲ１３Ａ基
が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選
択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し
、またはＲ１３ＡおよびＲ１３Ｂ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意
選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１３Ｂが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり；
原子価が許容される場合、Ｗが、ＣＨ、ＣＲ１３Ａ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり；
ｍが、０、１、２、または３であり；および
ｎが、０、１、２、または３である。
【０４１８】
態様５は、式（Ｉ−ｌ−Ａａ５）または（Ｉ−ｌ−Ａａ５’）：
【化６７】
2018118994.tif 000264
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し；
式中、
Ｒ１が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ１ａが、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２
）２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｓ（＝Ｏ）
２ＲＡ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、ＲＡ２の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される２つのＲＡ２基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１０が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、任意選択的に置換されるアルキル、および−Ｌ１
−Ｒ３からなる群から選択され；
Ｒ’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される２つ
のＲ’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し；
各ＲＬが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはＲＬおよびＲ３が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはＲＬおよびＲ１３が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し；
Ｒ１３が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり；
Ｒ３Ａが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、ア
ミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲ
ン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または２つのＲ３Ａ基が、結合して、任意
選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるア
リール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはＲ３Ａおよ
びＲ３Ｂ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素
環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール
環を形成し；
Ｒ３Ｂが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１３ＡのＲ１３Ａ各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、
置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−ＣＮ、
−ＮＯ２、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または２つのＲ１３Ａ基
が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選
択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し
、またはＲ１３ＡおよびＲ１３Ｂ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意
選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１３Ｂが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり；
原子価が許容される場合、Ｗが、ＣＨ、ＣＲ１３Ａ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり；
ｍが、０、１、２、または３であり；および
ｎが、０、１、２、または３である。
【０４１９】
態様６は、式（Ｉ−ｌ−Ａａ６）または（Ｉ−ｌ−Ａａ６’）：
【化６８】
2018118994.tif 000265
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し；
式中、
Ｒ１が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ１ａが、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２
）２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｓ（＝Ｏ）
２ＲＡ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、ＲＡ２の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される２つのＲＡ２基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１０が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、任意選択的に置換されるアルキル、および−Ｌ１
−Ｒ３からなる群から選択され；
Ｒ’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される２つ
のＲ’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し；
各ＲＬが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはＲＬおよびＲ３が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはＲＬおよびＲ１３が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し；
Ｒ１３が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり；
Ｒ３Ａが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、ア
ミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲ
ン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または２つのＲ３Ａ基が、結合して、任意
選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるア
リール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはＲ３Ａおよ
びＲ３Ｂ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素
環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール
環を形成し；
Ｒ３Ｂが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１３ＡのＲ１３Ａ各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、
置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−ＣＮ、
−ＮＯ２、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または２つのＲ１３Ａ基
が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選
択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し
、またはＲ１３ＡおよびＲ１３Ｂ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意
選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１３Ｂが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり；
原子価が許容される場合、Ｗが、ＣＨ、ＣＲ１３Ａ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり；
ｍが、０、１、２、または３であり；および
ｎが、０、１、２、または３である。
【０４２０】
態様７は、式（Ｉ−ｌ−Ａａ７）または（Ｉ−ｌ−Ａａ７’）：
【化６９】
2018118994.tif 000266
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し；
式中、
Ｒ１が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ１ａが、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２
）２、−ＯＲＡ２、−ＳＲＡ２、−Ｎ（ＲＡ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｓ（＝Ｏ）
２ＲＡ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、ＲＡ２の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される２つのＲＡ２基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１０が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、任意選択的に置換されるアルキル、および−Ｌ１
−Ｒ３からなる群から選択され；
Ｒ’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される２つ
のＲ’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し；
各ＲＬが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはＲＬおよびＲ３が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはＲＬおよびＲ１３が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し；
Ｒ１３が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり；
Ｒ３Ａが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、ア
ミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲ
ン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または２つのＲ３Ａ基が、結合して、任意
選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるア
リール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはＲ３Ａおよ
びＲ３Ｂ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素
環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール
環を形成し；
Ｒ３Ｂが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１３ＡのＲ１３Ａ各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、
置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−ＣＮ、
−ＮＯ２、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または２つのＲ１３Ａ基
が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選
択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し
、またはＲ１３ＡおよびＲ１３Ｂ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意
選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１３Ｂが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり；
原子価が許容される場合、Ｗが、ＣＨ、ＣＲ１３Ａ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり；
ｍが、０、１、２、または３であり；および
ｎが、０、１、２、または３である。
【０４２１】
態様８は、態様１の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）：
【化７０】
2018118994.tif 000267
のものまたはその薬学的に許容できる塩である。
【０４２２】
態様９は、態様１の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
【化７１】
2018118994.tif 000268
のものまたはその薬学的に許容できる塩である。
【０４２３】
態様１０は、態様１、８、および９のいずれかの化合物を提供し、ここで、Ｘが−Ｏ−
である。
【０４２４】
態様１１は、態様１、８、および９のいずれかの化合物を提供し、ここで、Ｘが−Ｓ−
である。
【０４２５】
態様１２は、態様１、８、および９のいずれかの化合物を提供し、ここで、Ｘが−ＣＨ
２−である。
【０４２６】
態様１３は、態様１、および８〜１２のいずれかの化合物を提供し、ここで、環ＨＥＴ
が、
【化７２】
2018118994.tif 000269
である。
【０４２７】
態様１４は、態様１、および８〜１２のいずれかの化合物を提供し、ここで、環ＨＥＴ
が、
【化７３】
2018118994.tif 000270
である。
【０４２８】
態様１５は、態様１、および８〜１２のいずれかの化合物を提供し、ここで、環ＨＥＴ
が、
【化７４】
2018118994.tif 000271
である。
【０４２９】
態様１６は、態様１、および８〜１２のいずれかの化合物を提供し、ここで、環ＨＥＴ
が、
【化７５】
2018118994.tif 000272
である。
【０４３０】
態様１７は、態様１、および８〜１２のいずれかの化合物を提供し、ここで、環ＨＥＴ
が、
【化７６】
2018118994.tif 000273
である。
【０４３１】
態様１８は、態様１、および８〜１２のいずれかの化合物を提供し、ここで、環ＨＥＴ
が、
【化７７】
2018118994.tif 000274
である。
【０４３２】
態様１９は、態様１、および８〜１２のいずれかの化合物を提供し、ここで、環ＨＥＴ
が、
【化７８】
2018118994.tif 000275
である。
【０４３３】
態様２０は、態様１、および８〜１２のいずれかの化合物を提供し、ここで、環ＨＥＴ
が、
【化７９】
2018118994.tif 000276
である。
【０４３４】
態様２１は、態様１、および８〜１２のいずれかの化合物を提供し、ここで、環ＨＥＴ
が、
【化８０】
2018118994.tif 000277
【化８１】
2018118994.tif 000278
【化８２】
2018118994.tif 000279
からなる群から選択される。
【０４３５】
態様２２は、態様１〜２１のいずれかの化合物を提供し、ここで、Ｒ１が、水素、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【０４３６】
態様２３は、態様１〜２２のいずれかの化合物を提供し、ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、お
よびＲ２ｄが水素である。
【０４３７】
態様２４は、態様１〜２３のいずれかの化合物を提供し、ここで、Ｒ２ｂが、ハロゲン
または−ＯＲＡ２である。
【０４３８】
態様２５は、態様１、８〜２０、および２２〜２４のいずれかの化合物を提供し、ここ
で、Ｌ２が、結合、−Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ
）−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ
−（ＣＨ２）ｘ−、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−
ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘ−、または−ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘＮＲＬＣ（Ｏ）−で
ある。
【０４３９】
態様２６は、態様１、８〜２０、および２２〜２４のいずれかの化合物を提供し、ここ
で、環ＨＥＴが、それに結合された基−Ｌ１−Ｒ３を含む。
【０４４０】
態様２７は、態様１、８〜２０、および２２〜２４のいずれかの化合物を提供し、ここ
で、Ｌ１が、結合、−Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ
）−、−Ｎ（ＲＬ）−、−Ｎ（ＲＬ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬ
−（ＣＨ２）ｘ−、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−
ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘ−、または−ＮＲＬ（ＣＨ２）ｘＮＲＬＣ（Ｏ）−で
ある。
【０４４１】
態様２８は、態様１〜２７のいずれかの化合物を提供し、ここで、Ｒ１ａが、水素、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【０４４２】
態様２９は、態様１、８〜２０、および２２〜２８のいずれかの化合物を提供し、ここ
で、Ｒ１３基が存在し、
【化８３】
2018118994.tif 000280
【化８４】
2018118994.tif 000281
【化８５】
2018118994.tif 000282
【化８６】
2018118994.tif 000283
【化８７】
2018118994.tif 000284
【化８８】
2018118994.tif 000285
からなる群から選択され、式中、
【化８９】
2018118994.tif 000286
の各例が、独立して、単結合または二重結合を表し；
ｘが、０または１であり；
ｍが、０、１、２、または３であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり、原子価が許容される場合、ＱおよびＷの
各例が、独立して、ＣＨ、ＣＲ１３Ａ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり；
Ｒ１３Ａの各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオ
ール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−ＣＮ、−ＮＯ２
、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任
意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換
される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテ
ロアリールであり、または２つのＲ１３Ａ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素
環式、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的
に置換されるヘテロアリール、またはオキソ（＝Ｏ）基を形成し、またはＲ１３Ａおよび
Ｒ１３Ｂ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素
環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール
環を形成し；および
Ｒ１３Ｂが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシ
ル、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、任意選択的に置換される炭素環式、
任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換
されるヘテロアリール、または窒素保護基である。
【０４４３】
態様３０は、態様１、８〜２０、および２２〜２８のいずれかの化合物を提供し、ここ
で、Ｒ３基が存在し、
【化９０】
2018118994.tif 000287
【化９１】
2018118994.tif 000288
【化９２】
2018118994.tif 000289
【化９３】
2018118994.tif 000290
【化９４】
2018118994.tif 000291
【化９５】
2018118994.tif 000292
からなる群から選択され、式中、
【化９６】
2018118994.tif 000293
の各例が、独立して、単結合または二重結合を表し；
ｎが、０、１、２、または３であり；
ｘが、０または１であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ３Ｂであり、原子価が許容される場合、ＱおよびＷの各
例が、独立して、ＣＨ、ＣＲ３Ａ、Ｎ、またはＮＲ１３Ｂであり；
Ｒ３Ａの各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオー
ル、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、
ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換さ
れる複素環式、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロ
アリールであり、または２つのＲ３Ａ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環式
、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置
換されるヘテロアリール、またはオキソ（＝Ｏ）基を形成し、またはＲ３ＡおよびＲ３Ｂ
基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意
選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成
し；および
Ｒ３Ｂが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル
、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、任意選択的に置換される炭素環式、任
意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換さ
れるヘテロアリール、または窒素保護基である。
【０４４４】
態様３１は、表１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および２に示される化合物からなる群から選択され
る化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０４４５】
態様３２は、以下のリスト：７７−１ａ、３０４−１ａ、１０２−１ａ、１８７−１ａ
、２２６−１ａ、２５７−１ａ、２７７−１ａ、２７８−１ａ、３０４−１ａ、３０５−
１ａ、２−３、４−３、２３−３、１７−３、２２−３、２４−３、２５−３、２６−３
、２７−３、２８−３、３２−３、３３−３、３５−３、３６−３、３７−３、４０−３
、４２−３、５５−３、５６−３、５８−３、５９−３、６０−３、６１−３、６２−３
、６３−３、６４−３、６５−３、６６−３、６９−３、８４−３、８５−３、８６−３
、８７−３、８８−３、８９−３、９０−３、９１−３、９２−３、９３−３、１０１−
３、１０２−３、１０３−３、１０４−３、１０５−３、１０７−３、１０８−３、１０
９−３、１１３−３、１１４−３、１１５−３、１２５−３、１３４−３、１３５−３、
１５３−３、１５４−３、１５８−３、１５９−３、１６１−３、１６５−３、２０４−
３、２７８−３、２８２−３、および２８５−３から選択される化合物を提供する。
【０４４６】
態様３３は、態様１〜３２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩と
、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０４４７】
態様３４は、態様１〜３２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩と
、その使用説明書とを含むキットまたは包装された医薬品を提供する。
【０４４８】
態様３５は、ＣＡＲＭ１媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項態様１〜
３２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、または請求項３３に記
載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【０４４９】
態様３６は、態様３５の方法を提供し、ここで、疾患が増殖性疾患である。
【０４５０】
態様３７は、態様３６の方法を提供し、ここで、疾患が癌である。
【０４５１】
態様３８は、態様３７の方法を提供し、ここで、癌が、Ｅ２Ｆ１上方制御に関連してい
る。
【０４５２】
態様３９は、態様３６または３７の方法を提供し、ここで、癌が、異常なＣＡＲＭ１活
性に関連している。
【０４５３】
態様４０は、態様３７〜３９のいずれか１つの方法を提供し、ここで、癌が、乳癌、前
立腺癌、または大腸癌である。
【０４５４】
態様４１は、態様３７〜３９のいずれか１つの方法を提供し、ここで、癌が、ＥＲα依
存性乳癌である。
【０４５５】
態様４２は、態様３７〜３９のいずれか１つの方法を提供し、ここで、癌が、去勢抵抗
性前立腺癌である。
【０４５６】
態様４３は、態様３７〜３９のいずれか１つの方法を提供し、ここで、癌が、ＷＮＴ／
β−カテニンシグナル伝達の調節不全に関連する大腸癌である。
【０４５７】
態様４４は、態様３７〜３９のいずれか１つの方法を提供し、ここで、癌が、多発性骨
髄腫である。
【０４５８】
態様４５は、態様３５の方法を提供し、ここで、疾患が代謝障害である。
【０４５９】
化合物の合成
スキーム１は、式Ｉ−（ｉｉ）の化合物の一般的合成経路を示し、式中、Ｒ３’が、上
に定義されるようにＲ３と同じであり、またはＲ３に転化され得る好適な前駆体である。
この方法は、一般式ＸＩ−（ｉｉ）の塩化ヘテロアリール中間体と、一般式Ｘのピナコー
ルボラン中間体との鈴木カップリング反応に基づくものである。第１の工程において、こ
れらの中間体の鈴木カップリング反応は、典型的に、高温で、有機溶媒（例えばトルエン
）中で、パラジウム触媒（例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））および塩基（例えば炭酸カリ
ウム）の存在下で行われる。第２の任意選択的な一連の工程において、分子中のＲ３’基
ならびに他の基が、式Ｉ−（ｉｉ）中の所定の最終的な置換基に転化され得る。最後の脱
保護工程において、Ｎ−Ｂｏｃ保護が、例えば、好適な有機溶媒（例えばエタノール）中
で、酸（例えばＨＣｌ）を用いることによって除去されて、式Ｉ−（ｉｉ）の化合物の特
定の対応する実施形態が得られる。
【化９７】
2018118994.tif 000294
【０４６０】
一般式ＸＩ−（ｉｉ）の化合物が、スキーム２に示されるように、一般式ＸＸ−（ｉｉ
）の二塩化ヘテロアリールから調製され得る。特定の実施形態において、Ｌが、−Ｎ（Ｒ
Ｌ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）
Ｎ（ＲＬ）−である場合、ＸＸ−（ｉｉ）と、活性アミンＲ３’Ｎ（ＲＬ）Ｈ、アミドＲ
３’Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｈ、カルバメート−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｈ、または尿素−ＮＲ
ＬＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｈのそれぞれとのブッフバルトカップリングが、第１の工程におい
て行われ得る。
【０４６１】
特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、単環式複素環コア構造が、炭素−炭素結
合によってＲ３’に直接結合される場合、ＸＸＩ−（ｉ）と、ボロン酸またはエステル中
間体Ｒ３’Ｂ（ＯＨ）２との鈴木カップリングが行われて、ＸＩ−（ｉｉ）の対応する特
定の実施形態が得られる。特定の実施形態において、上述される方法を用いた式ＸＩ−（
ｉｉ）の化合物の形成には、式ＸＩ−（ｉｉ）−ａの位置異性体中間化合物の形成が伴い
得る。特定の実施形態において、ＸＩ−（ｉｉ）およびＸＩ−（ｉｉ）−位置異性体の混
合物が形成される場合、それらは、クロマトグラフィーによって分離され得る。ここで、
式ＸＩ−（ｉｉ）−ａの中間体が、スキーム１に記載されるのと同じ一般的な方法を用い
て、本発明の化合物を調製するように実施され得る。
【化９８】
2018118994.tif 000295
【０４６２】
一般式Ｉ−（ｉｉ）中のＸがＯである特定の実施形態において、一般式Ｘのピナコール
ボラン中間体が、スキーム３に示されるように、標準的な方法を用いて調製され得る。し
たがって、第１の工程において、一般構造ＸＸＸの３−ブロモフェノールが、エピブロモ
ヒドリンで処理されて、エポキシドＸＸＸＩが得られる。必要に応じて加熱しながらの、
有機溶媒中の式Ｒ１ＮＨ２のアミンによる中間体ＸＸＸＩのエポキシド基の開環、続いて
、得られたアミンの、Ｂｏｃ無水物による保護により、中間体ＸＸＸＩＩが得られる。ｔ
−ブチルジメチルシリルトリフレートを用いた次の工程におけるアルコール基のＴＢＳ保
護により、中間体臭化物ＸＸＸＩＩＩが得られる。最後の工程において、Ｂｒ基が、ピナ
コールボラン官能基に転化されて、標準的な鈴木−宮浦条件下で、中間体ＸＸが得られる
。
【化９９】
2018118994.tif 000296
【０４６３】
一般式ＸＸ−（ｉｉ）の特定の二塩化ヘテロアリールは、市販されている。一般構造Ｘ
Ｘ−（ｉｉ）の特定の実施形態が、公知の方法によって調製され得る。例えば、一般構造
ＸＸ−（ｉｉ）−ｘの中間体の実施形態が、スキーム４に示されるように、トリクロロピ
リミジン中間体Ｌ−（ｉｉ）−ｘから調製され得る。特定の実施形態において、アリール
またはヘテロアリールボロネートによるＬ−（ｉｉ）−ｘの鈴木カップリングにより、式
Ｌ−（ｉｉ）−ｘａの中間化合物が得られ、式中、Ｒ１１が、アリールまたはヘテロアリ
ールである。特定の実施形態において、第一級または第二級環状（例えばモルホリン）ま
たは非環状アミンによるＬ−（ｉｉ）−ｘのブッフバルトカップリングにより、式Ｌ−（
ｉｉ）−ｘａの中間化合物が得られ、式中、Ｒ１１が、非環状または環状アミノ基である
。
【化１００】
2018118994.tif 000297
【実施例】
【０４６４】
本明細書に記載される本発明が、より十分に理解され得るために、以下の実施例が記載
される。これらの実施例が、あくまでも例示のためのものであり、決して本発明を限定す
るものと解釈されるものではないことを理解されたい。
【０４６５】
合成方法
例示的な一連の式（Ｉ）の化合物の合成が以下に提供される。これらの化合物は、以下
の表１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および２にも列挙される。表１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および２におい
て提供される化合物は、実施例１〜３にしたがって調製された。
【０４６６】
実施例１．１−（３−（４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ
）−６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルア
ミノ）プロパン−２−オールの調製
【化１０１】
2018118994.tif 000298
【化１０２】
2018118994.tif 000299
工程１：（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラ
ン−４−イル）−アミンの合成
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロ−ピリミジン（９．２ｇ、５０ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（５．１７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴
下して加えた。混合物を室温まで温め、次に、１４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）でク
エンチし、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有
機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるク
ロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１〜２／１）によって精製
したところ、（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−（テトラヒドロ−
ピラン−４−イル）アミンが白色の固体（７．８ｇ、６０％の収率）として得られた。Ｅ
ＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３．１４［Ｍ＋１］＋
【０４６７】
工程２：［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−｛４−ク
ロロ−６−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−ピリミジン−２
−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
および［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−｛２−クロ
ロ−６−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−
イル｝−フェノキシ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの
合成
脱気したジオキサンおよびＨ２Ｏ（４／１、２５ｍＬ）中の（２，６−ジクロロ−ピリ
ミジン−４−イル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）アミン（０．４ｇ、
１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）；Ｐｄ（ＰＰ
ｈ３）４（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および｛２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル
−シラニルオキシ）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオ
キサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（７０３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。系をＮ２流でパージし、
混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷まし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ
（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過
し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、主要生成物としての［２−
（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−｛４−クロロ−６−［メ
チル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イル｝−フェ
ノキシ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７３ｍｇ、
４０％の収率）（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．２［Ｍ＋１］＋）ならびに副生
成物［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−｛２−クロロ
−６−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イ
ル｝−フェノキシ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１
４０ｍｇ、１５％の収率）（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．２［Ｍ＋１］＋）が
得られた。
【０４６８】
工程３：［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−｛４−［
メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−６−ピリジン−４−イル−ピ
リミジン−２−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルの合成
脱気したジオキサンおよびＨ２Ｏ（４／１、２５ｍＬ）中の［２−（ｔｅｒｔ−ブチル
−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−｛４−クロロ−６−［メチル−（テトラヒド
ロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イル｝−フェノキシ）−プロピル
］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）
の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍ
ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−イルボロン酸（６４ｍｇ、０．５２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。系をＮ２流でパージし、混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷ま
し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合
わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるク
ロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１）によって精製
したところ、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−｛４
−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−６−ピリジン−４−イル
−ピリミジン−２−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（１２８ｍｇ、７５％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：６６４．４［Ｍ＋１］＋．
【０４６９】
工程４：１−メチルアミノ−３−（３−｛４−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−
イル）−アミノ］−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−フェノキシ）−
プロパン−２−オールの合成
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−｛４−［メチル
−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−６−ピリジン−４−イル−ピリミジ
ン−２−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（１３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１０ｍＬ）中２．５Ｎ
のＨＣｌ溶液で処理し、混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣによって精製したところ、１−メチルアミノ−３−（３−｛４−［メチル−（テトラ
ヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−２−イ
ル｝−フェノキシ）−プロパン−２−オールが白色の固体（４９ｍｇ、５６％の収率）と
して得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．７２−８．７０
（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．１４−８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．４３
（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．２４−４．１８
（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．０８（ｍ，４Ｈ）、３．７２−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３
．１４（ｓ，３Ｈ）、３．００−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．０
９−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：４５
０．５（Ｍ＋１）＋．
【０４７０】
実施例２．１−メチルアミノ−３−（３−｛６−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４
−イル）−アミノ］−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）
−プロパン−２−オールの調製
【化１０３】
2018118994.tif 000300
工程５：［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−｛４−［
メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−６−ピリジン−４−イル−ピ
リミジン−２−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルの合成
脱気したジオキサンおよびＨ２Ｏ（４／１、２５ｍＬ）中の［２−（ｔｅｒｔ−ブチル
−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−｛２−クロロ−６−［メチル−（テトラヒド
ロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル
］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）
の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍ
ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−イルボロン酸（６４ｍｇ、０．５２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。系をＮ２流でパージし、混合物を２時間にわたって１００℃になるまで
撹拌し、室温に冷まし、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出し
た。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シ
リカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２
／３）によって精製したところ、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ
）−３−（３−｛４−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−６−
ピリジン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−メチル−カ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ、７９％の収率）が得られた。ＥＳＩ
−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４．４［Ｍ＋１］＋．
【０４７１】
工程６：１−メチルアミノ−３−（３−｛６−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−
イル）−アミノ］−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−
プロパン−２−オールの合成
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−｛４−［メチル
−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−６−ピリジン−４−イル−ピリミジ
ン−２−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（１２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール、（１０ｍＬ）中２．５
ＮのＨＣｌ溶液で処理し、混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣによって精製したところ、１−メチルアミノ−３−（３−｛６−［メチル−（テト
ラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−
イル｝−フェノキシ）−プロパン−２−オールが白色の固体（５２ｍｇ、５７％の収率）
として得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．７１（ｄ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）
、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１３
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、４．２２−４．１７（ｍ，１Ｈ
）、４．１５−４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓ
，３Ｈ）、２．９６−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．０７−１．９
７（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７２】
実施例３．１−（３−（５−メチル−４−モルホリノ−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラ
ン−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロ
パン−２−オールの調製
【化１０４】
2018118994.tif 000301
工程１：（Ｒ）−２，６−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル
）ピリミジン−４−アミンの合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、２，４，６−トリクロロ−５−メチルピリミジン（２ｇ、
１０．２ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−アミン塩酸塩（１．１２ｇ
、９．２ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で
１４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラ
ム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１０〜２／１の勾配溶離）によって精製したところ
、（Ｒ）−２，６−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリ
ミジン−４−アミン（１．２５ｇ、５３％の収率）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ
−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．１［Ｍ＋１］＋．
【０４７３】
工程２：（Ｒ）−３−（４−クロロ−５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル
アミノ）ピリミジン−２−イル）フェノールの合成
脱気したジオキサンおよびＨ２Ｏ（４／１、２１ｍＬ）中の（Ｒ）−２，６−ジクロロ
−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１．８
ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）；Ｐｄ（
ＰＰｈ３）４（２９６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−フェニルボロン
酸（１．２１ｇ、８，８ｍｍｏｌ）を加えた。系を窒素流でパージし、次に、１００℃で
１４時間撹拌し、室温に冷まし、水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、ＥｔＯＡ
ｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、
ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ
／石油エーテル、１／１０〜２：１の勾配溶離）によって精製したところ、（Ｒ）−３−
（４−クロロ−５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−
２−イル）フェノール（２．４ｇ、３３％）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．１［Ｍ＋１］＋．
【０４７４】
工程３：（Ｒ）−３−（５−メチル−４−モルホリノ−６−（テトラヒドロフラン−３−
イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノールの合成
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の、（Ｒ）−３−（４−クロロ−５−メチル−６−（テトラヒ
ドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノール（８００ｍｇ、２．６
ｍｍｏｌ）と；純粋なモルホリン（２７４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（５
５６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）との混合物を、１４時間にわたって密閉バイアル中で、８０
℃で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマト
グラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／２〜２／１の勾配溶離）によって精
製したところ、（Ｒ）−３−（５−メチル−４−モルホリノ−６−（テトラヒドロフラン
−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノール（１２０ｍｇ、１３％の収率）が
淡黄色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．１［Ｍ＋１］＋．
【０４７５】
工程４：５−メチル−６−モルホリノ−２−（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フ
ェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミンの合
成
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、（Ｒ）−３−（５−メチル−４−モルホリノ−６−（テト
ラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．
１４ｍｍｏｌ）と；２−（クロロメチル）オキシラン（１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と
、Ｋ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）との混合物を、１４時間にわたって密閉バ
イアル中で、８０℃で加熱した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲル
におけるクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／５〜４：１の勾配
溶離）によって精製したところ、５−メチル−６−モルホリノ−２−（３−（オキシラン
−２−イルメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピリ
ミジン−４−アミン（２０ｍｇ、３４％の収率）が淡黄色の固体として得られた。ＥＳＩ
−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．２［Ｍ＋１］＋．
【０４７６】
工程５：１−（３−（５−メチル−４−モルホリノ−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン
−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパ
ン−２−オールの合成
５−メチル−６−モルホリノ−２−（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル
）−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ
、０．０５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中２ＮのＭｅＮＨ２溶液に溶解させ、
混合物を室温で１４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した
ところ、１−（３−（５−メチル−４−モルホリノ−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン
−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチル−アミノ）プロ
パン−２−オール（８ｍｇ、３７％の収率）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．３４（
ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ）、４．８５−４．８０（
ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．０７−４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．
９３−３．８４（ｍ，５Ｈ）、３．７８−３．７４（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．９２（
ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．４２−２．
３５（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４
４４．３［Ｍ＋１］＋．
【０４７７】
実施例４．メチル４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−５−メ
チルピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートホルメートの調製
【化１０５】
2018118994.tif 000302
工程１：（Ｓ）−２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）オキシランの合成
ＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中の３−ブロモフェノール（または任意の他の置換または非置
換フェノール、０．２９ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２０．３５ｇ、０．８７ｍｏｌ）
の懸濁液に、室温でのゆっくりとした添加によって、（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキ
シラン（対応するＲ−鏡像異性体または任意の他の置換オキシラン、０．５８ｍｏｌにも
適用される）で処理し、次に、反応混合物を８０℃で加熱し、同じ温度で１２時間撹拌し
た。室温に冷ました後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルにおける
クロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８０／１〜６０／１）によって
精製したところ、（Ｓ）−２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）オキシラン（３６ｇ
、５４％の収率）が無色油として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．７［
Ｍ＋１］＋．
【０４７８】
工程２：（Ｓ）−１−（３−ブロモフェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−
オールの合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＭｅＮＨ２（または任意の他の置換アミンまたはアンモニア
）の３３％の溶液を、０℃に保持されたＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（３
−ブロモフェノキシ）メチル）オキシラン（３６ｇ、０．１５７ｍｏｌ）の溶液にゆっく
りと加え、添加が完了した後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１２時間さらに撹拌
し；最後に濃縮し、減圧下で貯蔵したところ、（Ｓ）−１−（３−ブロモフェノキシ）−
３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールが定量的収率で得られた。表題生成物を、さ
らに精製せずに次の工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．１［Ｍ
＋１］＋．
【０４７９】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピル（メチル）カルバメートの合成
純粋なＢｏｃ２Ｏ（４２．４４ｇ、０．１８ｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながらＤＣＭ（
６００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（３−ブロモフェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパ
ン−２−オール（または任意の他の第一級または第二級アミン；０．１５７ｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（３１．８９ｇ、０．３１ｍｏｌ）の溶液中に少しずつ加え；添加が
完了した後、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水（３００ｍＬ×２）、飽
和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ×２）および塩水（３００ｍＬ）で連続して洗浄した。
有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ル３−（３−ブロモフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバメートが定
量的収率で淡黄色の油として得られた。この材料を、さらに精製せずに次の工程にかけた
。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．０［Ｍ＋２３］＋．
【０４８０】
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチル−シリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメートの合成
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバメート（または任意の他のアルコール；０．１
５７ｍｏｌ）およびイミダゾール（２３．４７ｇ、０．３４ｍｏｌ）の溶液を、０℃でゆ
っくりと加えられる純粋なＴＢＳＣｌ（４７．３７ｇ、０．３１ｍｏｌ）で処理した。次
に、反応混合物を３５℃で２時間撹拌した後、水（３００ｍＬ×２）および塩水（３００
ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣
を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８０／
１〜６０／１）によって精製したところ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−
フェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カル
バメートが淡黄色の油（６６ｇ、３工程にわたって８８％の収率）として得られた。ＥＳ
Ｉ−ＬＣＭＳ：４９６．１［Ｍ＋２３］＋．
【０４８１】
工程５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３
−（３−（４，６−ジ−クロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピ
ル（メチル）カルバメートの合成
Ｎ２雰囲気下で、−７８℃で撹拌される乾燥ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒ
ｔ−ブチル３−（３−ブロモフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）プロピル（メチル）カルバメート（１０５ｍｍｏｌ）（または任意の他の好都合に置
換されるｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート）の溶液に、２０分間にわたって加
えられるヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（４４．３ｍＬ、１．０５当量）で処
理し、次に、混合物を−７８℃でさらに１０分間撹拌してから、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の
４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（または任意の他の置換または非置換ピリミジ
ン、１２６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたってゆっくりと加えた。得られた混合物
を、同じ温度で３０分間撹拌し、次に、水（１０ｍＬ）でクエンチし、０℃にゆっくりと
温めた。次に、ＤＤＱ（３３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を０℃で３０
分間さらに撹拌し；ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａＯＨ（１００ｍ
Ｌ）および塩水（１００ｍＬ）で連続して洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ
過し、濃縮した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８０／１で溶離されるシリカゲルにおける
クロマトグラフィーカラムによって残渣を精製したところ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４，６−ジ−クロロ−５−
メチル−ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（３０ｇ
、５２％の収率）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７７．
８［Ｍ＋２３］＋．
【０４８２】
本明細書の他の箇所に開示される他の例では、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブ
ロモフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）
カルバメートが、その対応する（Ｒ）−鏡像異性体、そのラセミ混合物またはこれらのカ
ップリングパートナーのいずれかの任意の他の好都合に置換される誘導体と置き換えられ
得る。
【０４８３】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３
−（３−（４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メ
チルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートの合成
脱気した１０：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ混合物（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブ
チル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４，６−ジクロロ−
５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（また
は脱離基、例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）で置換される任意の他のヘ
テロアリールまたはアリールおよびヒドロキシル基で置換されるスルホニル（例えば、ト
シル、メシル、ベシル）；２．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチルイソ
オキサゾール−４−イルボロン酸（または任意の他のボロン酸またはエステル；６３５ｍ
ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ
ａ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。系をＮ２流でパージし、１０
０℃で１２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、
ろ過し、濃縮し；得られた残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム（石油
エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６０／１〜３０／１で溶離される）によって精製したところ、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（
４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−ピリ
ミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートが白色の固体（１．６
ｇ、５８％の収率）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：６１６．８［Ｍ＋１］＋．
【０４８４】
工程７：メチル４−（２−（３−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチ
ル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）
−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−
イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−３−（３−（４−クロロ−６−（３，５−ジ−メチルイソオキサゾール−
４−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバ
メート（または脱離基、例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）で置換される
任意の他のヘテロアリールまたはアリールおよびヒドロキシル基で置換されるスルホニル
（例えば、トシル、メシル、ベシル）、０．５６ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノピペリジ
ン−１−カルボキシレート塩酸塩（または任意の他の第一級または第二級アミン、２．８
４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４７ｍ
ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を含む圧力容器を、マイクロ波反応器に入れ、混合物を、
１４５℃の外部温度で６０分間照射した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０
ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）、続いて、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し；有機層をＮ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／Ｅｔ
ＯＡｃ＝１．５／１）によって精製したところ、メチル４−（２−（３−（（Ｓ）−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）プロポキシ）フェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４
−イル）−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレー
ト（２９０ｍｇ、７１％の収率）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：７３
９．０［Ｍ＋１］＋．
【０４８５】
工程８：メチル４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３
−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−５−メチ
ルピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
メチル４−（２−（３−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）ア
ミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）−６
−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル
アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（またはシリル保護基を有する任意の他のア
ミノアルコール；０．３９３ｍｍｏｌ）を、９０％のＴＦＡ水溶液（５ｍＬ）に溶解させ
、混合物を３５℃で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をＭｅＯＨ（５ｍ
Ｌ）に溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いて溶液のｐＨを９に調整した。混合物をろ
過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、メチル４−
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−（（Ｓ）−２−ヒ
ドロキシ−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−５−メチルピリミジン−４−
イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートがギ酸塩（白色の固体、１１６ｍｇ、５
１％の収率）として得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．
５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）
、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４
．５０−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ，３Ｈ）、４．１５−４．０６
（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３
．０５（ｍ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３
Ｈ）、２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．６６−１．５６（
ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：５２５．３［Ｍ＋１］＋．
【０４８６】
実施例５．１−（３−クロロ−５−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イ
ル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−
２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【化１０６】
2018118994.tif 000303
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
クロロ−５−（４−クロロ−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
アミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートの合成
ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−３−（３−クロロ−５−（４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−２−イル
）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（または任意の他の好適なアミン、２．５ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（３４４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、混
合物を、１２０℃で予熱された加熱浴に入れ、同じ温度で３時間撹拌し；次に、混合物を
室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ×３）で洗浄した。水
層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯ
Ａｃ＝２：１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−３−（３−クロロ−５−（４−クロロ−５−メチル−６−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル
（メチル）カルバメート（７４０ｍｇ、６７％の収率）が白色の固体として得られた。Ｅ
ＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６５４．７［Ｍ＋１］＋．
【０４８７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
クロロ−５−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６
−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ
）プロピル（メチル）カルバメートの合成
脱気したジオキサン：Ｈ２Ｏの３：１の混合物（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−クロロ−５−（４−クロロ−５−
メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）
フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液
に、Ｎａ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０
．０２６ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（また
は任意の他の好適なボロン酸；０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。系をＮ２流でパージし、混
合物を１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５
ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー
カラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１）によって精製したところ、ｔｅ
ｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）−３−（３−クロロ−５
−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル
（メチル）カルバメート（３０ｍｇ、２３％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）：７１６．７［Ｍ＋１］＋．
【０４８８】
工程３：１−（３−クロロ−５−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル
）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−アミノ）ピリミジン−
２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−クロロ
−５−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロ
ピル（メチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ
）中２．５ＮのＨＣｌ溶液で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した
後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、１−（３−クロロ−５−（４−（３，
５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル−アミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ
）プロパン−２−オールが白色の固体（１０ｍｇ、４８％の収率）として得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）
、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４
．５３−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．０９−４．０２
（ｍ，４Ｈ）、３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．９１−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２
．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１１−２．０
８（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−Ｌ
ＣＭＳ：５０２．７［Ｍ＋１］＋．
【０４８９】
実施例６．（３Ｓ）−エチル３−（（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イ
ル）−２−（３−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−５
−メチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの調
製
【化１０７】
2018118994.tif 000304
【化１０８】
2018118994.tif 000305
工程１：（Ｓ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）モルホ
リン−４−カルボキシレートの合成
Ｎ２雰囲気下で、０℃で撹拌されるＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
モルホリン−３−イルメチルカルバメート（または任意の他の好適なアミン、２．３ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（３５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸エ
チル＊（３２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌した
。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた
有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗製の（Ｓ）−エチル
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレ
ートが得られ、それをさらに精製せずに直接使用した。定量的収率。
【０４９０】
＊あるいは、他のアルキル化剤、アシル化剤、カルバモイル化剤、またはスルホニル化
剤が、同様の方法で用いられ得る。
【０４９１】
工程２：（Ｓ）−エチル３−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレート塩酸塩
の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（（Ｓ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４ｍＬの
、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、溶液を濃縮
し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を用いて研和したところ、（Ｓ）−エチル３−（アミノメチ
ル）モルホリン−４−カルボキシレート塩酸塩が白色の固体、（７５０ｍｇ、３．３ｍｍ
ｏｌ、９８％の収率）として得られた。
【０４９２】
工程３：（３Ｓ）−エチル３−（（２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（
メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニ
ル）−６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン
−４−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの合成
トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３−（３−（４−クロロ−６−（３，５−ジ−メチルイソオキサゾール−４−イル
）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（
４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−エチル３−（アミノメチル）モルホ
リン−４−カルボキシレート塩酸塩（または任意の他の好適な置換第一級アミン、０．８
９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびｔ−Ｂ
ｕＯＮａ（１８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。系をＮ２流でパージし、密閉し、
１００℃で１２時間加熱した。室温に冷ました後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ
ＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２）によ
って精製したところ、（３Ｓ）−エチル３−（（２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポ
キシ）フェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル
ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ
、４０％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７６９［Ｍ＋１］＋．
【０４９３】
工程４：（３Ｓ）−エチル３−（（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル
）−２−（３−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−５−
メチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの合成
室温で撹拌されるＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）−エチル３−（（２−（３−（３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）プロポキシ）フェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４
−イル）−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキ
シレート（２００ｍｇ）の溶液を、ジオキサン（４ｍＬ）中４ＮのＨＣｌ溶液で処理した
。次に、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し；減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍ
Ｌ）に溶解させ、ｐＨ＝８になるまで水酸化アンモニウム水溶液で処理した。混合物を濃
縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、（３Ｓ）−エチル３−（（６−（３
，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−（２−ヒドロキシ−３−（メ
チルアミノ）プロポキシ）フェニル）−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル
）モルホリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、６９％の収率）が白色の固体として
得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：７．９４（ｂｒｓ，２Ｈ
）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０
Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１８−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４
．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．８９−３
．６８（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ
）、２．８２−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、
２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．２０−０．８０（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ
Ｉ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５．４［Ｍ＋１］＋．
【０４９４】
実施例７．１−（３−（４−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−
イルアミノ）−６−（３，５−ジ−メチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピ
リミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【化１０９】
2018118994.tif 000306
工程１：［ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３
−（４−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−６−
（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）
フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートの合成
トルエン（４ｍＬ）中の［ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−３−（３−（４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル
）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（
１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏ
ｌ）；（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２Ｐｄ（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および５−シクロプロ
ピル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（または任意の他の芳香族アミン、０．
３２ｍｍｏｌ）を加えた。系をＮ２流でパージし、密閉し、１１０℃で１２時間加熱した
。室温に冷ました後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２
）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。
残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１
０／１〜２／３）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルリルオキシ）−３−（３−（４−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−
メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１００ｍ
ｇ、８５％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１．９［Ｍ＋１］＋
．
【０４９５】
工程２：１−（３−（４−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミ
ジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−
（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−６−（３，５
−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキ
シ）プロピル（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、室温で、ジ
オキサン（５ｍＬ）中４ＮのＨＣｌ溶液に溶解させ、混合物を同じ温度で１時間撹拌し；
減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、１−（３−（４−（５−
シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−６−（３，５−ジメ
チルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）−
３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールがギ酸塩（白色の固体、１４ｍｇ、１９％の
収率）として得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．５６（
ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、
１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１
．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．１５（ｍ，２Ｈ）
、３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，
３Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ
）、１．３１−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．１３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５
０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９６】
実施例８．１−（３−（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル
）−５−メチル−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−２
−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【化１１０】
2018118994.tif 000307
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（４−クロロ−５−メチル−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリ
ミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートの合成
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３−（３−（４，６−ジクロロ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）フェノキシ
）プロピル（メチル）カルバメート（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ト
リエチルアミン（１．４６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−
アミン（または任意の他の好適なアミン、５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１１０℃
で予熱された浴に入れ、１２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水（５０ｍ
Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を、飽和
塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ×２）および塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィ
ーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜１／１）によって精製したところ、ｔ
ｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−クロ
ロ−５−メチル−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ）ピリミジン−
２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１．３ｇ、５９％の収率）が
得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６．８［Ｍ＋１］＋．
【０４９７】
工程２：［ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３
−（５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−
３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート
の合成
脱気したトルエン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−３−（３−（４−クロロ−５−メチル−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフ
ラン−３−イル−アミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カル
バメート（７００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、２．３
ｍｍｏｌ）、ピペラジン（または任意の他の適切なジアミン、２．３ｍｍｏｌ）および（
ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２Ｐｄ（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。系をＮ２流でパージし、
反応容器を密閉し、１１０℃で１２時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、Ｅ
ｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／
２）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−３−（３−（５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（（Ｒ）−テ
トラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メ
チル）カルバメート（３７３ｍｇ、４９％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）：６５７．０［Ｍ＋１］＋．
【０４９８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（４−（４−（２，２−ジ−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−６
−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ
）プロピル（メチル）カルバメートの合成
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−３−（３−（５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（（Ｒ）−テト
ラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチ
ル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化カリウム（５０ｍ
ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（または任意の他の好
適なアルキル化試薬、１．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍ
ｏｌ）を室温で加え；反応容器を密閉し、１１０℃で１２時間加熱した。室温に冷ました
後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３５ｍＬ×２）で洗浄した。有機
層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル
／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製したところ、［ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）
ピペラジン−１−イル）−５−メチル−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルア
ミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（９０ｍｇ
、６８％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１．４［Ｍ＋１］＋．
【０４９９】
工程４：１−（３−（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）
−５−メチル−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−２−
イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−
（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−６−（（Ｒ
）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピ
ル（メチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中
２．５ＮのＨＣｌ溶液で処理し、混合物を室温で１時間撹拌し；減圧下で濃縮し、残渣を
分取ＨＰＬＣによる精製にかけたところ、１−（３−（４−（４−（２，２−ジフルオロ
エチル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３
−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−
２−オールが黄色の固体（３３ｍｇ、５２％の収率）として得られた。１ＨＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ
，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｔｔ，Ｊ＝４．５および５６．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．９０−４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）
、４．１７−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．１０−３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．９０−３．
８４（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．３０（ｓ，４Ｈ）
、２．９０−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．７４−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｓ，
３Ｈ）、２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，
３Ｈ）、１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．３［
Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５００】
実施例９．１−（３−（４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ
）−６−（７−（メチル−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチル−アミノ）プロパン−２−オ
ールの調製
【化１１１】
2018118994.tif 000308
【化１１２】
2018118994.tif 000309
工程１：５−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ンの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（または任
意の他の好適な芳香族ハロゲン化物、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４３ｍｇ、６０％
、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、５分後、ＭｓＣｌ＊（１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水
（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによ
って精製したところ、５−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン（２６５ｍｇ、９５％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
：２７５．９［Ｍ＋１］＋．
【０５０１】
＊あるいは、他のアルキル化剤、アシル化剤、カルバモイル化剤、またはスルホニル化
剤が、同様の方法で用いられ得る。
【０５０２】
工程２：（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラ
ン−４−イル）−アミンの合成
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３−（３−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（
メチル）カルバメート（５．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｇ、
２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（または
任意の他の置換または非置換アミン、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１４時
間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（
２０ｍＬ×２）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ×２）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄
した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにお
けるクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１）によっ
て精製したところ、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３
−｛４−クロロ−６−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］ピリミ
ジン−２−イル｝フェノキシ）プロピル］メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ルが白色の固体（５．３ｇ、８５％の収率）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：６２１．３［Ｍ＋１］＋．
【０５０３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（７−（メチ
ルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−
イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートの合成
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−３−（３−（４−クロロ−６−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）アミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１
５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３
）４（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８ｍｇ、０．４８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。系をＮ２流でパージし、密閉し、１２０℃で１２時間撹拌した。室温
に冷ました後、混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによ
って精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−３−（３−（４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−
（７−（メチルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリ
ミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（６５ｍｇ、３４％の
収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７８１．８［Ｍ＋１］＋．
【０５０４】
工程３：１−（３−（４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−６−（７−（メチルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの
合成
ジオキサン（１ｍＬ）中４ＮのＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−３−（３−（４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）アミノ）−６−（７−（メチルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート
（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、１−（３−（４−（メチル（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（７−（メチルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチル
アミノ）プロパン−２−オールがギ酸塩（３５ｍｇ、６８％の収率）として得られた。１
ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：１０．０６（ｓ，１Ｈ）、９．０７（
ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．１２−８．０８（ｍ，
２Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ）、４
．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．１０
（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７２−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３
．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．８
２（ｓ，３Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７５（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８．３［Ｍ＋１］＋．
【０５０５】
実施例１０．１−（３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４，
５’−ビピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オ
ールの調製
【化１１３】
2018118994.tif 000310
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−
イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートの合成
脱気したジオキサンおよびＨ２Ｏ（３／１、１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（
ｔｅｒｔ−ブチルジ−メチルシリルオキシ）−３−（３−（４，６−ジ−クロロ−ピリミ
ジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（または任意の他のビス
−ハロゲン化物、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４
−イルボロン酸（または任意の他の好適なホウ素種、１４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ
３）４（８５３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．７ｇ、４４．３ｍｍ
ｏｌ）を加えた。系をＮ２流でパージし、１００℃で１２時間加熱した。室温に冷ました
後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機
層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル
におけるクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６０／１〜３０／１）
によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３−（３−（４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）
−５−メチル−ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートが
白色の固体（４．２ｇ、４６％の収率）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
６２４．９［Ｍ＋２３］＋．
【０５０６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（６−（３，５−ジ−メチルイソオキサゾール−４−イル）−４，５’−ビピリミジン−
２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートの合成
脱気したジオキサンおよびＨ２Ｏ（１０／１、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−クロロ−６−（３，５−ジ
メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メ
チル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリミジン−５−イルボ
ロン酸（または任意の他のボロン酸、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４
０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え
た。系をＮ２流でパージし、９０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、混合物をろ過
し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム（石油エー
テル／ＥｔＯＡｃ＝６／１〜３／１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（６−（３，５−ジメチルイソオ
キサゾール−４−イル）−４，５’−ビピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（
メチル）カルバメートが白色の固体（１００ｍｇ、３１％の収率）として得られた。ＥＳ
Ｉ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０７】
工程３：１−（３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４，５’
−ビピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（６−
（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４，５’−ビピリミジン−２−イル
）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ジ
オキサン（５ｍＬ）中４ＮのＨＣｌで処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で
濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、１−（３−（６−（３，５−
ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４，５’−ビピリミジン−２−イル）フェノキ
シ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールがギ酸塩（白色の固体、３０ｍｇ、５
１％の収率）として得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：９．
６２（ｓ，２Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｔ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４
．３６−４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ
）、３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｓ
，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］
＋．
【０５０８】
実施例１１．１−（３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−
フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリミジン
−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【化１１４】
2018118994.tif 000311
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（４−（３，５−ジ−メチルイソオキサゾール−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（
メチル）カルバメートの合成
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−３−（３−（４−クロロ−６−（３，５−ジ−メチルイソオキサゾール−４
−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（６０２
ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（
３４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（１６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物を、
マイクロ波反応器に入れ、１４０℃の外部温度で７０分間照射した。室温に冷ました後、
混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をＮ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラ
フィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１〜２／１）によって精製したところ
、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−
（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）
カルバメートが白色の固体（５６０ｍｇ、８２％の収率）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８２．４［Ｍ＋１］＋．
【０５０９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（４−（３，５−ジ−メチルイソオキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−６−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキ
シ）プロピル（メチル）カルバメートの合成
室温でＮ２雰囲気下で撹拌されるＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−（３，５−ジ−メチル−イソオ
キサゾール−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミ
ノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１３６ｍｇ
、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと加えられる純粋なＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（１
０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を同じ温度で１２時間さらに撹拌し
、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー
カラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１〜２／１）によって精製したところ、ｔｅ
ｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−（３，
５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（
メチル）カルバメートが白色の固体（１００ｍｇ、７１％の収率）として得られた。ＥＳ
Ｉ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７００．４［Ｍ＋１］＋．
【０５１０】
工程３：（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−６−
（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）フ
ェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−
（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−６−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロ
ピル（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ
）中４ＮのＨＣｌ溶液に溶解させ、混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、１−（３−（４−（３，５−ジメチルイソオキ
サゾール−４−イル）−５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン
−２−オールがギ酸塩（白色の固体、３６ｍｇ、４８％の収率）として得られた。１ＨＮ
ＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ  １
Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２７（ｍ
，１Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．５
７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．２
８（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．５２（
ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．
７５（ｄ，２Ｈ）、１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：４８６．３［
Ｍ＋１］＋．
【０５１１】
実施例１２．１−（３−（５−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−
イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリミジン−
２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【化１１５】
2018118994.tif 000312
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（５−クロロ−４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−６−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ
）プロピル（メチル）カルバメート
室温で撹拌されるＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−３−（３−（４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イ
ル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２
−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）
の溶液を、ＮＣＳ（５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を４５℃で１時間
さらに撹拌し；過剰な試薬を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２ｍＬ）の添加によってクエ
ンチし、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および塩
水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残
渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０
／１〜２／１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−３−（３−（５−クロロ−４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾ
ール−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピ
リミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、７０
％の収率）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７１６．３［Ｍ
＋１］＋．
【０５１２】
工程２：１−（３−（５−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル
）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−
イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（５−
クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピ
ル（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）
中４ＮのＨＣｌ溶液で処理し、混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣによって精製したところ、１−（３−（５−クロロ−４−（３，５−ジメチル
イソオキサゾール−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチ
ルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−
オールがギ酸塩（白色の固体、３６ｍｇ、５１％の収率）として得られた。１ＨＮＭＲ（
５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ）、
４．１４−４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２７（ｍ，１
Ｈ）、３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ  、３Ｈ
）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ
，２Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：５０２．２［Ｍ＋１］
＋．
【０５１３】
実施例１３．メチル４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−３−
（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−
４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１１６】
2018118994.tif 000313
工程１：２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）オキシランの合成
ＭｅＣＮ（１Ｌ）中の３−ブロモフェノール（１００ｇ、０．５８ｍｏｌ）およびＫ２
ＣＯ３（２４０．７ｇ、１．７４ｍｏｌ）の懸濁液に、２−（クロロメチル）オキシラン
（１０６．９８ｇ、１．１６ｍｏｌ）を室温でゆっくりと加え、次に、反応混合物を８０
℃の外部温度で１４時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した
。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝
８０／１〜６０／１）によって精製したところ、２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル
）オキシラン（７４ｇ、６２％の収率）が無色油として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）：２２８．７［Ｍ＋１］＋．
【０５１４】
工程２：１−（３−ブロモフェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの
合成
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）オキシラン（５
６ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中３３％のＭｅＮＨ２溶液を
０℃でゆっくりと加え；次に、混合物を室温で１２時間撹拌し、最後に減圧下で濃縮した
ところ、２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）オキシラン（７２ｇ、粗製）が得られ
、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。推定される定量的収率。ＥＳＩ−Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．１［Ｍ＋１］＋．
【０５１５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル（メ
チル）カルバメートの合成
ＤＣＭ（１Ｌ）中の１−（３−ブロモフェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−
２−オール（０．２４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６．５ｇ、０．４６ｍｏｌ）
の溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（７４．４２ｇ、０．３４ｍｏｌ）の溶
液を０℃でゆっくりと加え；次に、混合物を室温で３時間さらに撹拌し、水（３００ｍＬ
×２）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ×２）および塩水（３００ｍＬ×２）で連続
して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、ｔｅｒｔ
−ブチル３−（３−ブロモフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバメー
トｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル（メチル）
カルバメートが淡黄色の油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用し
た。推定される定量的収率。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．１［Ｍ＋２３］＋．
【０５１６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメートの合成
０℃で撹拌されるＤＣＭ（６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバメート（０．２４ｍｏｌ）およびイミ
ダゾール（３３．４７ｇ、０．４９ｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＳＣｌ（７３．５ｇ、０．４
９ｍｏｌ）のゆっくりとした添加によって処理した。次に、混合物を３５℃で２時間撹拌
し、水（３００ｍＬ×２）および塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフ
ィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８０／１〜６０／１）によって精製したところ
、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチ
ルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１００ｇ、８６％の収率）が淡黄色
の油として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：４９６．１［Ｍ＋２３］＋．
【０５１７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（４，６−ジ−クロロ−ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバ
メートの合成
−７８℃で撹拌される乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ
フェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カル
バメート（２０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１８．４ｍＬ、ヘキ
サン中２．５Ｍ）を１０分間にわたって加え、混合物を−７８℃でさらに１０分間さらに
撹拌してから、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン（７．５ｇ、５０
．４ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたってゆっくりと加えた。得られた混合物を、同じ温度
で１０分間撹拌し、次に、ＨＯＡｃ（４ｍＬ）でクエンチし、０℃にゆっくりと温めた。
次に、ＤＤＱ（１３ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を、室温で
１０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッドに通してろ
過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム（石油エー
テル／ＥｔＯＡｃ＝８０／１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジ−メチルシリルオキシ）−３−（３−（４，６−ジ−クロロ−ピリミジン−
２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１０．０ｇ、４５％の収率）
が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３．７［Ｍ＋２３］＋
．
【０５１８】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−
イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートの合成
ジオキサンおよびＨ２Ｏ（３／１、１５０ｍＬ）の脱気した混合物中のｔｅｒｔ−ブチ
ル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジ−メチルシリルオキシ）−３−（３−（４，６−ジ−クロロ
−ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（８．０ｇ、１
４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（２
．０９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８５３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）
およびＮａ２ＣＯ３（４．７ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を加えた。系をＮ２流でパージし、
１００℃で１２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し
、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム（石
油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６０／１〜３０／１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブ
チル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−クロロ−６−（
３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−ピリミジン−２−イル）
フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートが白色の固体（４．２ｇ、４６％の収率）
として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：６２４．９［Ｍ＋２３］＋．
【０５１９】
工程７：メチル４−（２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミ
ノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）−６−（
３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジ
ン−１−カルボキシレートの合成
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３−（３−（４−クロロ−６−（３，５−ジ−メチルイソオキサゾール−４−イル
）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（
１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート
塩酸塩（１３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６７ｍｇ、０．６６ｍｍ
ｏｌ）およびＫＩ（１５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器に入れ
、温度を１４５℃に設定し、１時間照射した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ（
３０ｍＬ）で希釈し、水（６ｍＬ×２）および塩水（６ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯ
Ａｃ＝１．５／１）によって精製したところ、メチル４−（２−（３−（３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオ
キシ）プロポキシ）フェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）
−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９６
ｍｇ、８０％の収率）が淡黄色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：７２５．０［
Ｍ＋１］＋．
【０５２０】
工程８：メチル４−（２−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミ
ノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−クロロフェニ
ル）−５−クロロ−６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピリミジン
−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
室温で撹拌されるＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル４−（２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ
）プロポキシ）フェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５
−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９６ｍｇ、
０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、０．５ｍＬのＤＭＦ中のＮＣＳ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍ
ｏｌ）溶液で処理した。混合物を４５℃で３０分間撹拌し、次に、室温に冷まし、ＥｔＯ
Ａｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ
）および塩水（１０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ
過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１．５／１）によっ
て精製したところ、次に、メチル４−（２−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２−クロロフェニル）−５−クロ
ロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ
）ピペリジン−１−カルボキシレート（８４ｍｇ、８０％の収率）が淡黄色の固体として
得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：７９２．７［Ｍ＋１］＋．
【０５２１】
工程９：メチル４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−３−（メ
チルアミノ）プロポキシ）フェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−
イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
９０％のＴＦＡ水溶液（２ｍＬ）中のメチル４−（２−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ
）プロポキシ）−２−クロロフェニル）−５−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキ
サゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
（８４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、３５℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残
渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いてｐＨを９に調整した
。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、メチ
ル４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）
プロポキシ）フェニル）−６−（３，５−ジ−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリ
ミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートがギ酸塩（白色の固体、２
５ｍｇ、３７％の収率）として得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐ
ｍ：８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ
，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．０および８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４
．４２−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．１２（ｍ，３Ｈ）、４．１０−４．０２
（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３
．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．４
２（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７０−
１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：５７８．８［Ｍ＋１］＋．
【０５２２】
実施例１４．１−（３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−
（ヒドロキシメチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジ
ン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【化１１７】
2018118994.tif 000314
工程１：２，４−ジクロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリ
ミジン−５−カルボアルデヒドおよび４，６−ジクロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボアルデヒドの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド
（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（０．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）との混合物
に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．７３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を０℃で
ゆっくりと加えた。混合物を室温まで温め、８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液
を濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／Ｅ
ｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１）によって精製したところ、２，４−ジクロロ−６−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（１．０
ｇ、５１％の収率）が主要生成物として得られた。副異性体４，６−ジクロロ−２−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（４０
０ｍｇ、２１％の収率）も得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．０［Ｍ＋１
］＋．
【０５２３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（４−クロロ−５−ホルミル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピ
リミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートの合成
脱気したジオキサンおよびＨ２Ｏ（１０／１、２５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（
０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
−ボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（８３０ｍｇ、１
．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）
４（８３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。系をＮ２流でパージし、混合物を１００℃
で２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ
過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム（石油エーテル
／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−クロロ−５−ホルミル−６−（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プ
ロピル（メチル）カルバメート（７１０ｍｇ、７７％の収率）が主要生成物として得られ
た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５．０［Ｍ＋１］＋．
【０５２４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−５−ホルミル−６−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピ
ル（メチル）カルバメートの合成
脱気したジオキサンおよびＨ２Ｏ（１０／１、５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−クロロ−５−ホルミル−６
−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ
）プロピル（メチル）カルバメート（６００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２
（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８０ｍ
ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル
−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イ
ソオキサゾール（２５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。系をＮ２流でパージし、マイ
クロ波反応器に入れ、１１０℃で１時間照射した。室温に冷ました後、混合物を水（２５
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフ
ィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって精製したところ、ｔ
ｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−（３
，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−ホルミル−６−（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）
カルバメート（５３０ｍｇ、８０％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
６９６．０［Ｍ＋１］＋．
【０５２５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−
６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキ
シ）プロピル（メチル）カルバメート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３−（３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−ホルミ
ル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェ
ノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、
ＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌し、減圧
下で濃縮し、得られた残渣を、分取ＴＬＣによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−（３，５−ジメチル−
イソオキサゾール−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カ
ルバメート（１８０ｍｇ、９１％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：６９８．０［
Ｍ＋１］＋．
【０５２６】
工程５：１−（３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（ヒ
ドロキシメチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−
２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−
（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プ
ロピル（メチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍ
Ｌ）中２．５ＮのＨＣｌ溶液に溶解させ、混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し
、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、１−（３−（４−（３，５−ジメチルイソオキ
サゾール−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル−アミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロ
パン−２−オールがＴＦＡ塩（３４ｍｇ、５１％の収率）として得られた。１ＨＮＭＲ（
５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：７．４３−７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ
）、７．１８−７．１０（ｍ，３Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．４３−４．３８（ｍ
，１Ｈ）、４．２２−４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９
３−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．０６（ｍ
，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．
９５−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８４．０
［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２７】
実施例１５．１−（３−（５−（ジフルオロメチル）−４−（３，５−ジメチルイソオキ
サゾール−４−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジ
ン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【化１１８】
2018118994.tif 000315
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（５−（ジフルオロメチル）−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−
６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキ
シ）プロピル（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−
（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−ホルミル−６−（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチ
ル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ビス−（２−メトキシエチル）
アミノ硫黄トリフルオリド（ＢＡＳＴ、５ｍＬ、過剰）で処理し、混合物を室温で１２時
間撹拌し、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぐことによって過剰な試薬をクエンチし、ＤＣ
Ｍ（２５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、
ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム（石油エーテ
ル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜８／１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（５−（ジフルオロメチル）−４
−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメ
ート（３５ｍｇ、１８％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７１８［Ｍ
＋１］＋．
【０５２８】
工程２：１−（３−（５−（ジフルオロメチル）−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾ
ール−４−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−
２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（５−
（ジフルオロメチル）−４−（３，５−ジ−メチルイソオキサゾール−４−イル）−６−
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）
プロピル（メチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０
ｍＬ）中２．５ＮのＨＣｌ溶液で処理し、混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し
、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、１−（３−（５−（ジフルオロ
メチル）−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチル
アミノ）プロパン−２−オールがＴＦＡ塩（１８ｍｇ、６２％の収率）として得られた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ）、
７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．７４−６．５３（ｔ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ、１Ｈ）
、４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．０２−３．
９０（ｍ，４Ｈ）、３．４７−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ）
、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１
．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋
．
【０５２９】
実施例１６．６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−［３−（２
−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロポキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸
（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミドの調製
【化１１９】
2018118994.tif 000316
工程１：フェニル２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）
−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）−６−（３，
５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−４−カルボキシレートの合成
脱気したＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−３−（３−（４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４
−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１２２
ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸フェニル（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、キ
サントホス（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、０．００６ｍ
ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加えた。系をＮ２流でパージし、反応容器を密閉し
、混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をＣｅｌｉｔｅのパ
ッドに通してろ過し、濃縮したところ、フェニル２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポ
キシ）フェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−
４−カルボキシレートが得られ、それをさらに精製せずに次の反応に使用した。定量的収
率。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９．０［Ｍ＋１］＋．
【０５３０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（４−（３，５−ジ−メチルイソオキサゾール−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）メチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロ
ピル（メチル）カルバメートの合成
室温で撹拌されるＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のフェニル２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
プロポキシ）フェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミ
ジン−４−カルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）メタンアミン（３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）
で処理した。混合物を室温で０．５時間さらに撹拌し、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによっ
て精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）
−３−（３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル−カルバモイル）ピリミジン−２−イル）フェ
ノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（８０ｍｇ、２工程にわたって５５％の収率）
が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７１０．３［Ｍ＋１］＋．
【０５３１】
工程３：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−（２−ヒド
ロキシ−３−（メチル−アミノ）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３−（３−（４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−６−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル）
フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を
、ジオキサン（１ｍＬ）中４ＮのＨＣｌで処理し、混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し
、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ｐＨ＝９になるまで飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で処
理した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−（２−ヒドロキシ−
３−（メチル−アミノ）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミドがギ酸塩（白色の固体、１１ｍｇ
、２０％の収率）として得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
９．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ，１
Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．２２
−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．０２−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ，
４Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．８１
（ｓ，６Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１
．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
３９６．３［Ｍ＋１］＋．
【０５３２】
実施例１７．１−（３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−
メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−
イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【化１２０】
2018118994.tif 000317
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（４−（３，５−ジ−メチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プ
ロピル（メチル）カルバメートの合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−３−（３−（４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル
）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（
０．４１ｍｍｏｌ）と、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（または
任意の他のアルコールまたはチオール、０．８１ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３３０ｍ
ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）との混合物を、密閉管中で、１２０℃で１時間撹拌した。室温に
冷ました後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）、続いて
塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。
０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル、４０ｍＬ／分で溶離される自動クロマトグラ
フィーカラムによって残渣を精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−
イル）−５−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリ
ミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートが黄色の固体（１７０
ｍｇ、６０％の収率）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７．０［Ｍ＋
１］＋．
【０５３３】
工程２：１−（３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチ
ル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル
）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−３−（３−（４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−５−メチル
−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）
フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液
を、ジオキサン（２ｍＬ）中４ＮのＨＣｌ溶液で処理し、混合物を室温で２時間撹拌し、
濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ｐＨ＝８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液で処理した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ
、１−（３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）フェ
ノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールがギ酸塩（白色の固体、９７ｍｇ
、７５％の収率）として得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ，１
Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０および２．
０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９−４．２５（ｍ，１
Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．５６−
３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．１４（ｍ，１
Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２６
−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１
．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：４８３．０（Ｍ＋１）＋．
【０５３４】
実施例１８．１−（３−（４−（５−シクロプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４
−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジ
ン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【化１２１】
2018118994.tif 000318
【化１２２】
2018118994.tif 000319
【化１２３】
2018118994.tif 000320
工程Ａ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３
−（４−クロロ−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピ
リミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３−（３−（４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）
プロピル（メチル）カルバメート（２．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（６１０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（
６１０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、混合物を１２０℃で加熱し、１２
時間撹拌し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ×２）
、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ×２）および塩水（３０ｍＬ）で連続して洗浄した。
有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルにお
けるクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜４／１）によっ
て精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）
−３−（３−（４−クロロ−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
アミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートが白色の
固体（１．９ｇ、収率：７６％の収率）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）＝
６２１．３［Ｍ＋１］＋．
【０５３５】
工程Ｂ１：５−シクロプロピル−３−メチルイソオキサゾールと３−シクロプロピル−５
−メチルイソオキサゾールとの混合物の合成
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の、１−シクロプロピルブタン−１，３−ジオン（または任意
の他の好適な１，３−ジオン、１５．９ｍｍｏｌ）と、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（２．２ｇ、
３１．７５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（６．６ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）との混合物を、
１２時間にわたって還流しながら撹拌し、室温に冷まし、ろ過し、濃縮したところ、５−
シクロプロピル−３−メチルイソオキサゾールと３−シクロプロピル−５−メチルイソオ
キサゾールとの混合物（ＨＮＭＲによって測定される比率＝４／１）が黄色の油として得
られた。推定される定量的収率。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４［Ｍ＋１］＋．
【０５３６】
工程Ｂ２：４−ブロモ−５−シクロプロピル−３−メチルイソオキサゾールと４−ブロモ
−３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾールとの混合物の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−３−メチルイソオキサゾールおよび３−
シクロ−プロピル−５−メチルイソオキサゾール（１５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ
（３．１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、室温で１２時間撹拌し、
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×３）、続いて塩水（５０ｍＬ
）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、０％〜８％のＥｔ
ＯＡｃ／石油エーテルで溶離されるシリカゲルにおける自動クロマトグラフィーカラムに
よって残渣を精製したところ、４−ブロモ−５−シクロプロピル−３−メチル−イソオキ
サゾールおよび４−ブロモ−３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾールとの混合
物が黄色の油（２．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、２工程で７８％の収率）として得られた。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１．９［Ｍ＋１］＋．
【０５３７】
工程Ｂ３：５−シクロプロピル−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールと３−シクロプロピル−５−
メチル−４−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）イソオキサゾールとの混合物の合成
ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−５−シクロプロピル−３−メチルイソオキサ
ゾールと４−ブロモ−３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール（５００ｍｇ、
２．４８ｍｍｏｌ）との混合物に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメ
チル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９４３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ
）、ＫＯＡｃ（１．１７ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８１
ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え；系をＮ２流でパージし、密閉し、１０５℃で１２時間
加熱した。室温に冷ました後、混合物をセライトのパッドに通してろ過し、濃縮したとこ
ろ、５−シクロプロピル−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールと３−シクロプロピル−５−メチル
−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イ
ソオキサゾールとの混合物が黄色の固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程
に直接使用した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．１［Ｍ＋１］＋．
【０５３８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（４−（５−シクロ−プロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル
−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノ
キシ）プロピル（メチル）カルバメートの合成
脱気したジオキサンおよびＨ２Ｏ（３／１、４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−クロロ−５−メチル−６−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロ
ピル（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（３７ｍ
ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＣＰ
（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および５−シクロ−プロピル−３−メチル−４−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾー
ル（３０％の位置異性体：３−シクロプロピル−５−メチル−４−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン−２−イル）イソオキサゾールを含有する
）（３１９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。系をＮ２流でパージし、反応容器を密閉
し、マイクロ波反応器に入れ、１３０℃の外部温度で１時間照射した。室温に冷ました後
、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、続いて塩水（２０ｍＬ）
で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲル
におけるクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１）に
よって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−３−（３−（４−（５−シクロプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）
−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−アミノ）ピリミジン−２
−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートと、その位置異性体ｔｅｒｔ−ブ
チル２−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−（３−シクロプロ
ピル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル
）カルバメートとの混合物が得られた（合計：２００ｍｇ、４４％の収率）。ＥＳＩ−Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７０８．７［Ｍ＋１］＋．
【０５３９】
工程２：１−（３−（４−（５−シクロプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イ
ル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−
２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−
（５−シクロ−プロピル−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６
−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ
）プロピル（メチル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
−シリルオキシ）−３−（３−（４−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾー
ル−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−アミノ）
ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０
．２８ｍｍｏｌ）との混合物を、メタノール（１０ｍＬ）中２．５ＮのＨＣｌ溶液に溶解
させ、混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製
したところ、１−（３−（４−（５−シクロプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４
−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジ
ン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールが、その位置
異性体１−（３−（４−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル
）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２
−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール（異性体比：２／１
、合計：４９ｍｇ、３６％の収率）とともに白色の固体として得られた。１ＨＮＭＲ（５
００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．
５４−４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．１０−４．０４（
ｍ，３Ｈ）、３．７０−２．９２（ｍ，５Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，
３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．７７
（ｍ，４Ｈ）、１．１２−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９６（ｍ，２Ｈ）；Ｅ
ＳＩ−ＬＣＭＳ：４９４．３［Ｍ＋１］＋．
【０５４０】
実施例１９．１−（３−（４−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）−５−メ
チル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フ
ェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【化１２４】
2018118994.tif 000321
【化１２５】
2018118994.tif 000322
工程１：ペンタ−３−イン−２−オンの合成
還流冷却器、温度計、滴下漏斗およびアルゴン入口を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ
に、ＡｌＣｌ３（５．９４ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を充填し
、０℃に冷却した。１０ｍＬのＤＣＭ中のトリメチル（プロパ−１−イニル）シラン（５
．０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（３．２ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）の新たに
調製された溶液を、０℃で撹拌しながらゆっくりと加え、添加が完了したら、冷却浴を除
去し、反応混合物を室温で３時間さらに撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で
抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残
渣を蒸留したところ、ペンタ−３−イン−２−オン（１．６ｇ、４４％の収率）が得られ
た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０
１（ｓ，３Ｈ）．
【０５４１】
工程２：３，５−ジメチルイソチアゾールの合成
４０ｍＬの水中の、ペンタ−３−イン−２−オン（５．４２ｇ、０．０６６ｍｏｌ）と
、Ｈ２ＮＯＳＯ３Ｈ（７．４６ｇ、０．０６６ｍｏｌ）との混合物を、０℃で３０分間撹
拌した。次に、ＮａＨＣＯ３（５．５４ｇ、０．０６６ｍｏｌ）、続いてＮａＨＳ（４．
１ｇ、０．０７３ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１
２時間撹拌し、次に、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有
機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、３，５−ジメチルイソチ
アゾール（４．２７ｇ、６０％の収率）が油として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：１１４．１［Ｍ＋１］＋．
【０５４２】
工程３：４−ヨード−３，５−ジメチルイソチアゾールの合成
３，５−ジメチルイソチアゾール（４．２７ｇ、０．０３８ｍｏｌ）と、Ｉ２（９．５
９ｇ、０．０３８ｍｏｌ）との混合物を、０℃で撹拌しながらＨＮＯ３（５０ｍＬ）にゆ
っくりと加え、次に、冷却浴を除去し、混合物を室温で１２時間さらに撹拌し、氷水に注
ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム
によって精製したところ、４−ヨード−３，５−ジメチル−イソチアゾール（３．５ｇ、
３３％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９．９［Ｍ＋１］＋．
【０５４３】
工程４：３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イルボロン酸の合成
Ｎ２雰囲気下で、−１５℃で撹拌される５ｍＬのＴＨＦ中の４−ヨード−３，５−ジメ
チルイソチアゾール（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（０
．４２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）中のＥｔＭｇＢｒの３Ｍの溶液で処理し、同じ温度で５
分間撹拌し、次に、Ｂ（ＯＭｅ）３（１３１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。最終的
な混合物を室温で２時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液のゆっくりとした添加によってクエンチし
、氷水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、３，５−ジメチルイソチアゾール−４
−イルボロン酸（６５ｍｇ、粗製）が得られ、それをさらに精製せずに直接使用した。Ｅ
ＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５８．０［Ｍ＋１］＋．
【０５４４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−
（４−（３，５−ジ−メチルイソチアゾール−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（
メチル）カルバメートの合成
脱気したジオキサンおよびＨ２Ｏ（３／１、５．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−クロロ−５−メチル−６
−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ
）プロピル（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、３，５−ジメ
チルイソチアゾール−４−イルボロン酸（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（１０
ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、
ＴＣＰ（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２流でパージし、反応容器を密
閉し、マイクロ波反応器に入れ、１３０℃の外部温度で１時間照射し、室温に冷まし、水
（５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた
有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精
製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−
（３−（４−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）−５−メチル−６−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピ
ル（メチル）カルバメート（４２ｍｇ、３８％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）：６９８．０［Ｍ＋１］＋．
【０５４５】
工程６：１−（３−（４−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）−５−メチル
−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノ
キシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの合成
メタノール（１．５ｍＬ）中２．５ＮのＨＣｌ溶液中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−（３，５−ジメチル−イソチアゾ
ール−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）
ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（４２ｍｇ、０．
０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍ
Ｌ）に溶解させ、ｐＨ＝９になるまでＮＨ４ＯＨ水溶液で処理した。得られた混合物を、
減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、１−（３−（４−（３，
５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プ
ロパン−２−オールがギ酸塩（１５ｍｇ、４８％の収率）として得られた。１ＨＮＭＲ（
５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、
７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．５１（ｍ，１Ｈ
）、４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．７０−３
．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ，１Ｈ
）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１３−
２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ
Ｉ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．２［Ｍ＋１］＋．
【０５４６】
実施例２０．１−（３−（４−（３，５−ジメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミ
ジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【化１２６】
2018118994.tif 000323
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−３−（３−（５−メチル−４−（プロパ−１
−イニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イ
ル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートの合成
Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−３−（３−（４−クロロ−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（
１．０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏ
ｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチル（プロ
パ−１−イニル）シラン（３６０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）で処理した。系をＮ２流でパ
ージし、次に、ＴＢＡＦ（３．２２ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと加え
た。次に、混合物を室温まで温め、反応容器を密閉し、マイクロ波反応器に入れ、１１０
℃の外部温度で３時間照射した。室温に冷ました後、混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、
ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム（石油
エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル
２−ヒドロキシ−３−（３−（５−メチル−４−（プロパ−１−イニル）−６−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル
（メチル）カルバメート（６００ｍｇ、７３％の収率）が主要生成物として得られた。Ｅ
ＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．０［Ｍ＋１］＋．
【０５４７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−３−（３−（５−メチル−４−（５−メチル
−３−（（トリメチルシリル）メチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）
−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノ
キシ）プロピル（メチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−３−（
３−（５−メチル−４−（５−メチル−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルア
ミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートの合成
脱気したトルエン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−３−（３−（５
−メチル−４−（プロパ−１−イニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
アミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（４００
ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、（アジドメチル）トリメチルシラン（１ｇ、７．８
０ｍｍｏｌ）、続いて、ＣｌＣｐ＊（ＰＰｈ３）２Ｒｕ（１７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ
）を加えた。系をＮ２流でパージし、密閉し、９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を
室温に冷まし、水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機
層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ
によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−３−（３−（５−メチル−
４−（５−メチル−３−（（トリメチルシリル）メチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−４−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−
２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（６２ｍｇ、１２％の収率）が
主要生成物として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６４０．３［Ｍ＋１］＋．
【０５４８】
位置異性体ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−３−（３−（５−メチル−４−（５−メ
チル−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フ
ェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（４１ｍｇ、８％の収率収率）も、副生成物
として単離した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６４０．３［Ｍ＋１］＋．
【０５４９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（３，５−ジメチル−３Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルア
ミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル（メチル）カル
バメートの合成
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−３−（３−（５−メチル−
４−（５−メチル−３−（（トリメチルシリル）メチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−４−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−
２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（６２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、ＴＨＦ（０．２ｍｍｏｌ）中１ＭのＴＢＡＦで処理し、０℃でゆっくりと
加えた。次に、混合物を室温まで温め、１２時間撹拌し、水（２５ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、ろ過し、濃縮したところ、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（３，５−ジメチル−３
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル（メチル）カルバメート（４０ｍｇ、粗製）が得られ、それをさらに精製せずに直接使
用した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８．３［Ｍ＋１］＋．
【０５５０】
工程４：１−（３−（４−（３，５−ジメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−
イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン
−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（３，５−ジメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）
ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバメート
（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中２ＮのＨＣｌ溶液に溶解
させ、混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによ
って精製したところ、１−（３−（４−（３，５−ジメチル−３Ｈ−１，２，３−トリア
ゾール−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ
）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールが
ギ酸塩（１１ｍｇ、２工程で２２％の収率）として得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ
、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、
１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２７
（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．６８
−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ，
１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．０８（ｍ，２Ｈ
）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）：４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５１】
実施例２１．１−（３−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾー
ル−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピ
リミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【化１２７】
2018118994.tif 000324
工程１：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルベンゾエートの合成
塩化ベンゾイル（３ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（
５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノール（２．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、
Ｅｔ３Ｎ（４．９ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１６ｍｇ、１．７６ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと加え、添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、１
６時間さらに撹拌し、水（３０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ×２）および塩水（
３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、
得られた残渣を、０％〜１５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離されるシリカゲルにお
けるクロマトグラフィーカラムによって精製したところ、（５−メチルイソオキサゾール
−３−イル）メチルベンゾエートが白色の固体（３．４ｇ、８９％の収率）として得られ
た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：２１８．１［Ｍ＋１］＋．
【０５５２】
工程２：（４−ブロモ−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルベンゾエートの
合成
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルベンゾエ
ート（３．１６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２．９８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）
の溶液を、室温でゆっくりと加えられる濃Ｈ２ＳＯ４（１．４３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）
で処理し、次に、反応混合物を１１０℃で１時間加熱し、室温に冷まし、氷冷された飽和
ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）中に撹拌しながらゆっくりと加え、ＤＣＭ（２００ｍＬ
×３）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、０％〜１０％のＥｔＯＡｃ
／石油エーテルで溶離されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって精製
したところ、（４−ブロモ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）メチルベンゾエ
ートが白色の固体（３．５３ｇ、８３％の収率）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：２
９６．０［Ｍ＋１］＋．
【０５５３】
工程３：（５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）メチルベンゾエートの合成
トルエン（３０ｍＬ）中の（４−ブロモ−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メ
チルベンゾエート（６００ｍｇ、２볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯袽뷯鎽볯醼볯隼뷯螽胣邼볯钼戼㹲趽뷯辽뷯覼胣钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃볯銼볯閼볯㲙牢ਾ뷯膀볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯袼볯ꆼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯钼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯㲥牢ਾ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯醼볯钼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶苣膀볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢꺁ꓥꢃ룦㲩牢ਾ뫥ꞁ胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许臣릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆臣鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣趂臩鞁胣趂뛦銂룦Ꞝ룤㲋牢ਾ臣莿룧鞁臣ꢁ臣趂胣袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈戼㹲뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꢂ菣袃臣릲볯㲈牢ਾ볯邼볯趽뷯膀닧붣볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ꢎ껥閁戼㹲貂苣骮蟩蒚迥螎胣ꖼ볯ꦼ裢겼볯궼볯骼볯钼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯钼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣袼菣膃菣覼苣龃菣覼戼㹲銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣궃菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣㲫牢ਾ裢隼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ裢ꊂ菣躃볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢閼戼㹲銈菣膃菣ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꢂ菣袃臣袐裦㲐牢ਾ†苣ꪂ苣떂菣誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯鎼볯醼胣醼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯钽뷯銽뷯銈戼㹲隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣㲒牢ਾ菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯鞃菣钃菣袼戼㹲ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣膀볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢㲒牢ਾ볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣궂戼㹲떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꢂ菣袃볯銼뷯趽뷯貽胣趉臣ꖷ꣧讁苣꺁닧邝雦覼胣뒼볯㲣牢ਾ볯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯鮼볯ꚼ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯蒽戼㹲㰊畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯芽뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯醼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀돧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膵臣醃菣뢂臣膀戼㹲邃苣ꊂ菣銂꿥視臣膀菣ꒂ苣궃돦趏뿥ꢙ臣ꖅ苣膀볯醼볯莄臣隤菩ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖藧蒰臣龁胣㲂牢ਾ껥ꦸ臣랆臣鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣뒰볯鎼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦㲽牢ਾ蟥鞁臣芀뗧뾁郥辂臣貂臣覜ꧦ꒱苣膀ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀戼㹲莿룧鞁胣鞾苣貂臣议룦銂胣蚈迥뒼볯ꎼ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣込볯钽볯ꆼ뷯鶼볯込볯覼臣袂臣ꚁ닧㲾牢ਾꏨ鞁臣ꢁ臣趂胣袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯鎼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ戼㹲龃菣覼裢銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ裢랂菣ꮃ苣궂苣覼菣궃菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯㲕牢ਾ裢ꆃ菣ꮃ裢隼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ戼㹲覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣馃菣뺂苣벃菣貁믩늉臣몛뷤袼볯颼볯㲐牢ਾ뷯螽胣鞼볯薼臣躏軧覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀볯뎼볯銈볯ꎼ볯뎼볯颼볯銼볯鎼볯궼볯醼볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧閼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢㲒牢ਾ볯钼裢袼볯銈볯銃菣궃苣랂菣銈菣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢閼戼㹲銈菣膃菣銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣㲫牢ਾ볯閃苣躃苣랂볯鞃菣钃菣袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣袐裦㲐牢ਾ†볯薽볯ꢼ볯閼뷯겼볯궸臣袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯鎼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯㲈牢ਾ菣膃菣覼苣龃菣覼裢銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢뢂裢ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯鞃菣鶃苣랂볯閃戼㹲Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯钃菣龃苣㲸牢ਾ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꢂ菣袃볯醼볯邼戼㹲趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣膀냦袼볯趽볯覼룤꺁볯膽볯ꢼ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯㲍牢ਾ뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꞁ蟥蚐臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣膀곦ꮁ胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀戼㹲议룦銂胣꒼볯궼볯閼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣膀냦袼볯邼뷯겼韃볯覼臣袂臣ꦡ냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ戼㹲鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣趂臩鞁胣莿룧鞁臣ꢁ臣趂胣钽뷯銽뷯銈菣㲖牢ਾ菣ꮃ볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銃菣궃戼㹲궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣㲒牢ਾ菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯鞃菣钃菣袼戼㹲ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣貁믩늉臣몛뷤袼볯邼뷯螽胣鞼볯薼臣躏軧覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀볯뎼볯㲩牢ਾ裢겼볯궼볯骼볯馼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯鎼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈戼㹲钼裢ꒂ菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢隼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ菣㲟牢ਾ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢鎼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣꺁郥邈戼㹲 ꒼볯궼볯銼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂戼㹲覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銃菣궃苣랂菣銈菣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢㲒牢ਾ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯钃菣龃戼㹲뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯鞃菣钃菣袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯馼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯㲍牢ਾ뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뢂苣궂苣뎃볯醼뷯겼볯궸볯꺼臣ꢼ볯貽苣ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖戼㹲릒详鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁胣议룦銂胣궼뷯꾼볯袼볯趽뷯覼臣뚺꟨閁臣膀뷯ꢼ볯鲀볯ꮁ臣讂臣㲾牢ਾ臣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ臣ꚇ郧鞁胣ꆬ臣膀蛥ꚺ뿦꺸臣龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁臣鎁戼㹲趂胣醼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢钼裢㲒牢ਾ苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯钃菣龃苣뎃戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ臣꺂藩ꦡ볯붙觨㲲牢ਾ臣몛뷤膀볯钼뷯螽胣銼볯薼臣躏軧覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀볯뎼볯銈볯ꎼ볯뎼볯钼볯钼볯銼볯궼戼㹲讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯骼볯躼볯钼볯芽뷯ₒ鎽볯醼戼㹲ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯钽볯㲌牢ਾ볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯誁苣뎁볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼戼㹲隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼裢钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯㲉牢ਾ胣钼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼胣鎼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼胣鎼볯鎼볯銈볯躼戼㹲銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼胣銼볯钼볯㲐牢ਾ볯鎽볯鎼볯覼胣銼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽볯閼볯覼胣醼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯઎䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯躼볯銈뷯钼裢꾂菣궃裢鎼裢뮼볯銈볯閼볯鞼裢뢂菣覃菣銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼戼㹲钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢閼裢㲒牢ਾ菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣궂苣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ戼㹲벃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ㠱㤹⸴楴≦㈾㄰ㄸ㠱㤹⸴楴쉦゠〰㈳㰵愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼볯袼볯覼裢銼裢袼볯鎼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣궂苣覼菣膃菣覼苣궂苣ꦃ菣꺁郥邈戼㹲 뒼볯ꚼ볯醼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣궃菣閃苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯膀볯躼볯颼뷯辽뷯覼臣袂戼㹲뎁볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼볯馼뷯膀볯躼볯隼뷯辽뷯覼臣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