(57)【要約】      （修正有）【課題】磁気共鳴撮像法により、標的組織を横断するハドロンビームのブラッグピークの位置を特定するための装置および方法を提供する。【解決手段】有機体を横断するハドロンビームを可視化するための方法および医療機器に関し、前記方法は、磁気共鳴画像を取り込むことを含み、ハドロンビームを囲み、かつその磁化率が前記ハドロンビームにより変えられた照射励起原子Ａ１の容積が亜信号として取り込まれる。亜信号は、ハドロンビームの影響を受けていない励起原子Ａ０の励起に基づいてＭＲ画像を取り込む前に、照射励起原子Ａ１のスピンを飽和させることにより得られる。【選択図】図９
2018057863.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機体を横断するハドロンビームを可視化するための方法であって、
（ａ）以下：
・均一な磁場Ｂ０に曝露された、関心対象の標的組織ｍに存在する励起原子（Ａ０）のラーモア静止周波数ｆＬｍ，０であって、ｍが標的組織（４０）を指す、ラーモア静止周波数ｆＬｍ，０と、
・前記同じ組織ｍに存在し、かつ前記同じ磁場Ｂ０内に位置付けられた前記標的組織を横断する初期エネルギーＥ０のハドロンビームの影響に曝露された前記励起原子（Ａ０）として定義される、照射励起原子（Ａ１）のラーモア照射周波数ｆＬｍ，１と
を決定するステップと、
（ｂ）前記標的組織（４０）における周波数シフトΔｆＬｍ＝｜ｆＬｍ，１−ｆＬｍ，０｜を算出するステップと、
（ｃ）前記均一な主磁場Ｂ０内に位置付けられた前記標的組織を含む撮像容積Ｖｐ内の磁気共鳴データを取得するための磁気共鳴撮像デバイス（ＭＲＩ）を提供するステップと、
（ｄ）初期エネルギーＥ０を有するハドロンビームを、前記撮像容積における前記標的組織を横切るビーム経路Ｘｐに沿って方向付けるように適合されたハドロン源を提供するステップと、
（ｅ）少なくとも励起ステップ（ＭＲｅ）により、前記撮像容積から磁気共鳴データを取得するステップであって、前記励起ステップが、
・例えば、前記照射励起原子（Ａ１）の核を飽和状態にするために、前記ラーモア静止周波数ｆＬｍ，０を除く、前記ラーモア照射周波数ｆＬｍ，１を中心とする帯域幅ｂ１＜２・ΔｆＬｍの周波数範囲［ｆＬ１］で振動する飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔのｎバーストを作り出すことを含むＡ１飽和ステップであって、ｎが０より大きい整数であり、スピンの正味偏極ベクトルが、ｎ番目のバーストＢ１−ｓａｔに続く時間Δｔｓ−ｅ後、静止している（すなわち、Ｂ１−ｓａｔがない）前記核の前記スピンの前記正味偏極ベクトルに対して１００〜１８０°に含まれる角度で反転される、Ａ１飽和ステップと、
・例えば、前記ハドロンビームの影響を受けておらず、かつ従って前記飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔにより飽和状態にされなかった前記励起原子（Ａ０）を励起状態にするために、前記ラーモア静止周波数ｆＬｍ，０を中心とする周波数範囲［ｆＬ０］で振動する励起電磁場Ｂ１−ｅｘｃのｍバーストを作り出すことを含むＡ０励起ステップであって、ｍが０より大きい整数である、Ａ０励起ステップと
を含む、ステップと、
（ｆ）前記初期エネルギーＥ０を有するハドロンビームを、パルス期間Ｐｂｉ＝（ｔｂｉ，１−ｔｂｉ，０）のＮ個のハドロンパルスで、前記標的体を横切るビーム経路に沿って方向付けるステップであって、Ｎが０より大きい整数であり、かつｔＢｉ，０およびｔＢｉ，１が期間Ｐｂｉの開始および終了である、ステップと、
（ｇ）前記撮像容積Ｖｐ内で前記ＭＲＩにより取得された前記磁気共鳴データからの前記有機体をディスプレイに表示するステップと、
（ｈ）前記ディスプレイ上において、前記ハドロンビームの前記影響に大きく暴露されていない前記励起原子（Ａ０）により生成された信号より弱い亜信号（１ｐ）として、前記標的組織における前記ビーム経路を可視化するステップと
を含む、方法において、
前記Ｎハドロンパルスが、前記Ａ１飽和ステップ中、前記飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔの前記ｎバーストの少なくとも５０％と重複することを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記Ｎハドロンパルスが、前記飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔの前記ｎバーストの少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは１００％と重複し、前記Ｎハドロンパルスが、好ましくは前記飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔの前記ｎバーストと同相であることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法において、前記Ｎハドロンパルスが、１０μｓ〜３０ｍｓ、好ましくは１〜１０ｍｓ、または代替的に好ましくは５〜２０ｍｓに含まれる期間ＰＢｉを有し、および２つのハドロンパルスが、好ましくは、１〜２０ｍｓに含まれる期間ΔＰＢｉだけ互いから分離されることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１乃至３の何れか１項に記載の方法において、前記飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔの前記ｎバーストの各々の期間が１〜２０ｍｓ、好ましくは２〜１０ｍｓに含まれることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１乃至４の何れか１項に記載の方法において、前記標的組織（４０）が、均一な磁場Ｂ０に曝露されかつ初期エネルギーＥ０のハドロンビームによって横断される腫瘍であり、前記ハドロンビームのブラッグピークのレベルでの前記周波数シフトΔｆＬｍが、主磁場Ｂ０＝１．５Ｔにおいて、６０〜６０００Ｈｚ、好ましくは２００〜１２００Ｈｚに含まれるか、または相対的周波数シフトΔｆＬｍｒが０．９〜９３ｐｐｍ、好ましくは３〜１６ｐｐｍの範囲にわたることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れか１項に記載の方法において、前記ｎ飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔの最後のバーストと、前記ｍ励起電磁場Ｂ１−ｅｘｃの第１のバーストとを分離する期間Δｔｓ−ｅが、
・前記ハドロンビームの影響を実質的に受けていない前記励起原子（Ａ０）の長手方向緩和時間Ｔ１（Ａ０）の５０％以下である（ここで、Δｔｓ−ｅが、好ましくは１００ｍｓ／Ｔ以下である）か、または
・前記照射励起原子（Ａ１）の前記正味偏極ベクトルのＢ０に平行な長手方向成分Ｍｚが前記飽和状態からゼロの値へ移行するために必要とされる時間ｔＭ０の±２０％以内である（ここで、Δｔｓ−ｅが、好ましくは５０ｍｓ／Ｔ以下の前記均一磁場Ｂ０に対する値を有する）か
の何れかであることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか１項に記載の方法において、前記飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔの前記ｎバーストが断熱バーストとして作り出されることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１乃至７の何れか１項に記載の方法において、前記撮像容積Ｖｐが、第１、第２、または第３の方向Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３に沿って前記撮像容積の厚さを制御するために、前記第１、第２、および第３の方向Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の１つ、２つ、または３つに沿って磁気勾配を作り出すことにより制御されることを特徴とする方法。
【請求項９】
有機体内に位置する標的スポットに対するハドロンビームのブラッグピークの位置を補正するための方法において、以下のステップ：
（ａ）日ｔ０に、標的スポット（４０ｓ）を標的とするハドロンビームによって横断される組織の形態および厚さを可視化し、かつ所与の線量のハドロンを前記標的スポット（４０ｓ）へ堆積させるための前記ハドロンビームの初期エネルギーＥ０の決定を含む治療計画を確立するステップと、
（ｂ）日ｔ１＞ｔ０に、前記治療計画に従って、前記ハドロンビームによって横断される前記組織の前記形態および厚さをディスプレイ上で可視化するステップと、
（ｃ）日ｔ１＞ｔ０に初期エネルギーＥ０のハドロンビームによって実際に横断された前記組織の前記形態および厚さと、日ｔ０に前記治療計画において定義された前記同じ組織の前記形態および厚さとを前記ディスプレイ上で比較するステップと、
（ｄ）請求項１乃至８の何れか１項に記載の方法により、前記ハドロンビームの前記ブラッグピークの実際の位置を前記同じディスプレイ上で可視化するステップと、
（ｅ）前記ブラッグピークの前記実際の位置と前記標的スポット（４０ｓ）の実際の位置との間に不一致がある場合、前記初期エネルギーＥ０を補正して、前記ブラッグピークが前記標的スポットに当たるために必要とされる前記ハドロンビームの補正初期エネルギーＥ１にするステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
医療機器であって、以下のコンポーネント：
（ａ）ビームエネルギーＥ０を有するハドロンビーム（１ｈ）を、Ｎ個のハドロンパルスで、ビーム経路に沿って標的組織（４０）に照射するように適合されたハドロン源と、
（ｂ）前記標的組織が照射されているときに、前記標的組織（４０）を含む撮像容積Ｖｐ内の磁気共鳴（ＭＲ）画像を取得するための磁気共鳴撮像デバイス（ＭＲＩ）と、
（ｃ）コントローラであって、以下のステップ：
・前記標的組織（４０）を含む前記撮像容積Ｖｐにおいて主磁場Ｂ０を作り出すステップと、
・ラーモア静止周波数ｆＬｍ，０を除く、ラーモア照射周波数ｆＬｍ，１を中心とする帯域幅ｂ１＜２・ΔｆＬｍの周波数範囲［ｆＬ１］で振動する飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔのｎバーストを作り出すステップであって、ｎが０より大きい整数であり、
〇ｆＬｍ，０が前記標的組織（４０）に存在する励起原子（Ａ０）の前記静止ラーモア周波数であり、
〇ｆＬｍ，１が、前記同じ標的組織に存在し、かつ前記同じ磁場Ｂ０内に位置付けられた前記標的組織を横断する初期エネルギーＥ０のハドロンビームの影響に曝露された前記励起原子（Ａ０）として定義される、照射励起原子（Ａ１）の前記照射ラーモア周波数であり、
〇ΔｆＬｍ＝｜ｆＬｍ，１−ｆＬｍ，０｜である、ステップと、
・ｎ番目のバーストＢ１−ｓａｔに続く時間Δｔｓ−ｅ後、前記ラーモア静止周波数ｆＬｍ，０を中心とする周波数範囲［ｆＬ０］で振動する励起電磁場Ｂ１−ｅｘｃのｍバーストを作り出すステップであって、ｍが０より大きい整数である、ステップと、
・前記初期エネルギーＥ０を有するハドロンビームを、パルス期間ＰｂｉのＮ個のハドロンパルスで、前記標的組織を横切るビーム経路に沿って方向付けるステップであって、Ｎが０より大きい整数である、ステップと
を実施することにより、前記ハドロン源を制御し、かつ磁気共鳴画像を取得するように構成されたコントローラと、
（ｄ）前記撮像容積Ｖｐ内で前記ＭＲＩにより取得された前記磁気共鳴データからの前記標的組織を表示し、かつ前記ハドロンビームの前記影響に大きく暴露されていない前記励起原子（Ａ０）により生成された信号より弱い亜信号（１ｐ）として、前記標的組織における前記ビーム経路を可視化するためのディスプレイと
を含む、医療機器において、前記コントローラが、前記Ｎハドロンパルスを、前記飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔの前記ｎバーストの少なくとも５０％と重複するように同期させるようにさらに構成されることを特徴とする医療機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、標的組織における標的スポットの位置に対する、前記標的組織を横断するハドロンビームのブラッグピークの位置をインサイチュで可視化するように適合された磁気共鳴撮像デバイス（ＭＲＩ）に結合された荷電ハドロン治療デバイスを含む医療機器に関する。ハドロン治療セッションが開始される直前の、標的スポットに対するブラッグピークの実際の位置のインサイチュでの位置特定は、前記標的スポットを治療するために事前に確立された治療計画中に決定されるハドロンビームのブラッグピークの計画位置を検証するのに極めて有用である。ハドロンビームのブラッグピークの計画位置と実際の位置との間に相違が現れる場合、本発明は、ブラッグピークを標的スポット上に位置付けるために必要なハドロンビームの初期エネルギーＥ１の補正を可能にし得る。ハドロン治療セッションは、キャンセルされる必要がなく、従って補正されたパラメータで進められ得る。
【背景技術】
【０００２】
患者を治療するためのハドロン治療（例えば、陽子線治療）は、従来の放射線治療を上回るいくつかの利点を見込まれて数十年前から知られている。これらの利点はハドロンの物理的性質によるものである。従来の放射線治療における光子ビームは、光子ビームによって横断される組織の距離に応じて減少指数曲線に従ってそのエネルギーを放出する。対照的におよび例えば、図２に示されるように、ハドロンビームは、第１に、組織４１〜４３を貫通する際にそのエネルギーのごく一部を放出して平坦域を形成し、次いで、ハドロン経路が引き伸ばされると、ピークまでの急上昇およびビームの範囲の終了における低下をたどってエネルギー全体が局所的に放出される。ピークは、ブラッグピークと呼ばれ、図２（ｃ）に示されるブラッグ曲線の最大値に対応する。結果として、ハドロンビームは高線量のハドロンを標的組織４０内の正確な位置に送達することができ、従って周囲の健康な組織４１〜４４を保護する。図２（ａ）に示される通り、高線量のハドロンを正確な位置に送達できるというハドロン治療の利点はその弱点の１つでもあり、その理由は、ハドロンビームのブラッグピークの位置ＢＰ０が標的組織４０に対してずれると、高線量のハドロンが隣接する健康な組織４３、４４へ送達され得るからである（図２（ａ）における、ビーム経路Ｘｐに沿って測定された、組織内をハドロンビームが移動する距離ｘｈについてのエネルギー損失の曲線Ｅｌｏｓｓの実線Ｅ０と破線Ｅ０ｄとを比較）。この理由のため、標的組織の位置に対するブラッグピークの相対的位置の決定は、ハドロン治療を患者に適切に実施するために極めて重要である。
【０００３】
実際、ハドロン治療では、通常、治療が開始され得る前に治療計画の確立が求められる。この治療計画中、通常、患者および標的組織のコンピュータ断層撮影（ＣＴスキャン）が実施される。ＣＴスキャンは、患者の治療のために治療用ハドロンビーム１ｈによって横断される標的組織４０および周囲の組織４１〜４３を特徴付けるために使用される。特徴付けは標的組織を含む体積の立体表現を生じ、治療計画システムは、ハドロンビームによって横断される組織４１〜４３の性質に基づいて算出される範囲線量を決定する。
【０００４】
この特徴付けは、定められた線量のハドロンを標的スポット４０ｓへ送達するために必要とされる治療用ハドロンビームの初期エネルギーＥｋを決定するために使用される水分等量経路長（ＷＥＰＬ）の算出を可能にし、前記初期エネルギーが決定された段階に依存してｋ＝０または１である。図２（ｃ）は、異なる組織を横断するハドロンビームが移動した物理的距離の、対応するＷＥＰＬの距離への変換を示す。所与の組織を通って所与の距離を移動するハドロンビームのＷＥＰＬは、前記ハドロンビームが水中を移動するであろう等量距離である。図２（ｃ）に示される通り、一般的に当てはまるように、異なる性質および厚さの健康な組織４１〜４３が標的組織を患者の表皮の外側表面から分離していると、標的スポットのＷＥＰＬは、標的スポットに到達するまで、連続した各組織の水分等量経路長を考慮して算出される。水中を移動するハドロンビームの等量経路長の値により、標的スポットのＷＥＰＬにブラッグピークを位置付けるために必要とされる初期エネルギーＥｋを容易に算出することができ、これは、ブラッグピークを標的組織内の標的スポットに位置付けるために必要とされる初期エネルギーＥｋに対応する。
【０００５】
治療計画は、従って、１つまたは複数の治療セッションであって、治療セッション中にある線量のハドロンが標的組織に付与される１つまたは複数の治療セッションを含む治療段階中に実施され得る。標的組織の標的スポットに対するハドロンビームのブラッグピークの位置には、しかしながら、
・一方ではハドロン治療セッション中の、他方では治療計画の確立とハドロン治療セッションとの間での患者位置の変動、
・標的組織のサイズおよび／もしくは位置（図２（ｂ）参照）、ならびに／またはハドロンビームに対して標的組織の上流に位置付けられた健康な組織４１〜４３のサイズおよび／もしくは位置の位置変動
を含むいくつかの不確実性があり、
・ＣＴスキャンからの範囲算出がＣＴ画像の品質により限定される。別の限界は、ＣＴスキャンが、明らかではなくかつ横断される組織の化学組成に依存するハドロン減衰に変換されなければならないＸ線の減衰を使用するという事実と関連する。
【０００６】
患者の、特に標的組織の位置の不確実性は明らかな理由から重大である。ＣＴスキャンによる正確な特徴付けがあっても、治療セッション中の標的組織の実際の位置は、以下の理由から確認することが依然として難しい。
・第１に、照射セッション中、標的組織の位置は、患者の解剖学的プロセス、例えば呼吸、消化、または心臓の拍動を原因として変化し得る。解剖学的プロセスはまた、ハドロンビーム経路Ｘｐに現れるまたはそれから消える気体または流体をもたらす。
・第２に、治療計画は、通常、ハドロン治療セッションが始まる数日前または数週間前に決められ、患者の治療は、いくつかの治療セッションに分配されて数週間かかり得る。この期間中、患者は太ることも痩せることもあり得るため、脂肪および筋肉などの組織の体積を場合により著しく変えることもある。
【０００７】
従って、標的組織のサイズは変わり得る（例えば、腫瘍が増大、減退し得るか、または位置もしくは形状を変え得る）。図２（ｂ）は、治療計画の確立の時間ｔ０と治療セッションの時間ｔ０＋Δｔ１、ｔ０＋Δｔ２、ｔ１＝ｔ０＋Δｔ３との間の標的組織４０のサイズおよび位置の変化の例を示す。治療計画と直近の治療セッションとの間は、数日または数週間だけ空けられ得る。従って、時間ｔ０に確立された治療計画は、前記時間ｔ０に標的組織４０ｐに属していた標的スポット４０ｓｉ、ｊ（図２（ｂ）における黒色スポット）の照射を含み得る。標的組織４０ｐは、期間Δｔ３中に移動しているか、形状が変わっている場合があるため、前記標的スポット４０ｓｉ、ｊは、治療セッションの時間ｔ０＋Δｔ３にもはや標的組織４０に属していない場合があり、代わりに健康な組織に位置する場合がある。結果として、前記標的スポットの照射が標的組織４０の代わりに健康な組織４３に当たり、場合により害を及ぼす。
【０００８】
標的組織のサイズおよび／または位置の変動を特定するために、ハドロン治療デバイスに結合された磁気共鳴撮像デバイス（ＭＲＩ）の使用が当技術分野で提案されてきた。例えば、（特許文献１）は、ＭＲＩに結合されたハドロン治療デバイスを含むシステムを説明する。前記システムは、ハドロン治療セッション中の患者の画像を取得し得るとともに、これらの画像を治療計画のＣＴスキャン画像と比較し得る。本発明の図１は、ＭＲＩに結合されたハドロン治療デバイスを使用する、ハドロン治療セッションの既知のフローチャートの例を示す。標的組織４０および周囲の組織４１〜４３の特徴付けを含む治療計画が確立される。このステップは、従来、ＣＴスキャン分析で実施され、前記標的組織４０の標的スポットのＷＥＰＬを決定するために、標的組織の位置Ｐ０および形態、標的組織のハドロン治療のためのハドロンビームの最善の軌道、すなわちビーム経路Ｘｐの決定、ならびに前記ビーム経路Ｘｐに従うハドロンビームによって横断される組織のサイズおよび性質の特徴付けを可能にする。従って、ハドロンビームのブラッグピークの対応する位置ＢＰ０を標的組織の位置Ｐ０に一致させるために必要とされるハドロンビームの初期エネルギーＥｋが算出され得る。これにより治療計画の確立が完了する。
【０００９】
ハドロン治療セッションが治療計画の確立に続く。ハドロン治療デバイスに結合されたＭＲＩにより、ハドロンビームによって横断される標的組織および周囲の組織を含む容積Ｖｐの磁気共鳴（ＭＲ）画像を取り込むことが可能である。ＭＲ画像は、次いで、何らかの形態学的差異が、ＣＴスキャンが実施された時間（＝ｔ０、図２（ｂ））とハドロン治療セッションの時間（ｔ１＝ｔ０＋Δｔ３、図２（ｂ））との間で撮像組織において検出され得るかどうかを評価するために、ＣＴスキャン画像と比較され得る。治療セッションに影響を与える形態の差異が実質的に検出され得ない場合、ハドロン治療セッションは治療計画において計画された通りに進められる。他方では、計画されたハドロンビームおよびそれらのそれぞれのブラッグピークに対する標的組織の相対的位置に影響を及ぼし得る何らかの差異が検出された場合、ハドロン治療セッションは中断され、新たな治療計画が確立されなければならない。当技術分野で提案されるこの技術は、過去のものとなった治療計画に基づいたハドロン治療セッションを実施するのを防ぎ、標的組織の代わりに健康な組織が照射されることを防ぐことができるため、非常に有利である。
【００１０】
磁気共鳴（ＭＲ）画像は、ハドロンビームによって横断される軟組織のハイコントラストを提供するが、以下の理由から、これまで、ブラッグピークの位置は当然のことながら、ハドロンビーム自体の可視化に好適であったことはない。
・ＭＲＩは組織における水素原子の密度を測定するが、これまでハドロン阻止能比に関する特定可能な情報をもたらしていない。水素原子の密度からハドロン阻止能比への変換には、ＣＴスキャンにおけるＸ線からの変換の不確実性と同様であるか、またはさらにより理解されていない不確実性という問題がある。
・ＣＴスキャンおよびＭＲＩにおいて使用される技術が異なるため、ＣＴスキャンからの画像とＭＲＩからの画像との比較は明らかではなく、不確実であるという問題があり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第８４２７１４８号明細書
【特許文献２】米国特許第４８７０２８７号明細書
【特許文献３】米国特許第４６９４８３６号明細書
【発明の概要】
【００１２】
結論として、ハドロン治療において、標的組織の部分に対するブラッグピークの位置の正確な決定は、この位置についての誤差が標的組織の照射ではなく健康な組織の照射の原因となり得るために重要であるが、ブラッグピークと標的組織との相対的な位置を決定するための満足のいく解決策はこれまで利用可能ではない。当技術分野で提案されるハドロン治療デバイスとＭＲＩとを組み合わせた装置は、治療セッション中のインサイチュでの画像の取得を可能にし、標的組織の実際の位置に関連する情報を提供する。前記画像は、しかしながら、ハドロンビームのブラッグピークの位置、およびそれが標的組織に対してどこにあるのかの正確な決定を確実にするために十分でない。従って、標的組織の位置に対するブラッグピークの位置のより良好な決定を可能にする、ＭＲＩと組み合わされたハドロン治療デバイスの必要性が依然としてある。
【００１３】
本発明は、添付の独立請求項において定義される。好ましい実施形態は従属請求項において定義される。特に、本発明は、有機体を横断するハドロンビームを可視化するための方法に関し、前記方法は、
（ａ）以下：
・均一な磁場Ｂ０に曝露された、関心対象の標的組織ｍに存在する励起原子のラーモア静止周波数ｆＬｍ，０であって、ｍが標的組織を指す、ラーモア静止周波数ｆＬｍ，０と、
・同じ組織ｍに存在し、かつ同じ磁場Ｂ０内に位置付けられた前記標的組織を横断する初期エネルギーＥｋ（ｋ＝０または１）のハドロンビームの影響に曝露された励起原子として定義される、照射励起原子のラーモア照射周波数ｆＬｍ，１と
を決定するステップと、
（ｂ）標的組織における周波数シフトΔｆＬｍ＝｜ｆＬｍ，１−ｆＬｍ，０｜を算出するステップであって、ｍ＝４０である、ステップと、
（ｃ）均一な主磁場Ｂ０内に位置付けられた標的組織を含む撮像容積Ｖｐ内の磁気共鳴データを取得するための磁気共鳴撮像デバイス（ＭＲＩ）を提供するステップと、
（ｄ）初期エネルギーＥ０を有するハドロンビームを、撮像容積における標的組織を横切るビーム経路Ｘｐに沿って方向付けるように適合されたハドロン源を提供するステップと、
（ｅ）少なくとも励起ステップ（ＭＲｅ）により、撮像容積から磁気共鳴データを取得するステップであって、前記励起ステップが、
・例えば、照射励起原子の核を飽和状態にするために、ラーモア静止周波数ｆＬｍ，０を除く、ラーモア照射周波数ｆＬｍ，１を中心とする帯域幅ｂ１＜２・ΔｆＬｍの周波数範囲［ｆＬ１］で振動する飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔのｎバーストを作り出すことを含むＡ１飽和ステップであって、ｎが０より大きい整数であり、スピンの正味偏極ベクトルが、ｎ番目のバーストＢ１−ｓａｔに続く時間Δｔｓ−ｅ後、静止している（すなわち、Ｂ１−ｓａｔがない）前記核のスピンの正味偏極ベクトルに対して１００〜１８０°に含まれる角度で反転される、Ａ１飽和ステップと、
・例えば、ハドロンビームの影響を受けておらず、かつ従って飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔにより飽和状態にされなかった励起原子を励起状態にするために、ラーモア静止周波数ｆＬｍ，０を中心とする周波数範囲［ｆＬ０］で振動する励起電磁場Ｂ１−ｅｘｃのｍバーストを作り出すことを含むＡ０励起ステップであって、ｍが０より大きい整数である、Ａ０励起ステップと、
（ｆ）初期エネルギーＥ０を有するハドロンビームを、パルス期間ＰｂｉのＮ個のハドロンパルスで、前記標的体を横切るビーム経路に沿って方向付けるステップであって、Ｎが０より大きい整数である、ステップと、
（ｇ）撮像容積Ｖｐ内でＭＲＩにより取得された磁気共鳴データの有機体をディスプレイに表示するステップと、
（ｈ）ディスプレイ上において、ハドロンビームの影響に大きく暴露されていない励起原子（Ａ０）により生成された信号より弱い亜信号として、標的組織におけるビーム経路を可視化するステップと
を含む。
【００１４】
本発明は、Ｎハドロンパルスが、Ａ１飽和ステップ中、飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔのｎバーストの少なくとも５０％と重複することを特徴とする。Ｎハドロンパルスは、好ましくは、飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔのｎバーストの少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは１００％と重複する。Ｎハドロンパルスは、好ましくは飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔのｎバーストと同相である。
【００１５】
Ｎハドロンパルスは、１０μｓ〜３０ｍｓに含まれる期間ＰＢｉを有し得る。ハドロン源のタイプに依存して、期間ＰＢｉは、好ましくは１〜１０ｍｓ、または代替的に好ましくは５〜２０ｍｓに含まれ得る。２つの連続的ハドロンパルス間の期間ΔＰＢｉは、好ましくは１〜２０ｍｓに含まれる。治療時間を短縮するために、ハドロンパルス間の間隔は短いのが好ましい。
【００１６】
飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔのｎバーストの各々の期間は、好ましくは１〜２０ｍｓ、好ましくは２〜１０ｍｓに含まれる。ｎ飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔの最後のバーストと、ｍ励起電磁場Ｂ１−ｅｘｃの第１のバーストとを分離する期間Δｔｓ−ｅは、
・ハドロンビームの影響を実質的に受けていない励起原子（Ａ０）の長手方向緩和時間Ｔ１（Ａ０）の５０％以下である（ここで、Δｔｓ−ｅが、好ましくは１００ｍｓ／Ｔ以下である）か、または
・照射励起原子の正味偏極ベクトルのＢ０に平行な長手方向成分Ｍｚが飽和状態からゼロの値へ移行するために必要とされる時間ｔＭ０の±２０％以内である（ここで、Δｔｓ−ｅが、好ましくは５０ｍｓ／Ｔ以下である）か
の何れかである。
【００１７】
飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔのｎバーストは、好ましくは断熱バーストとして作り出される。
【００１８】
標的組織は、均一な磁場Ｂ０に曝露されかつ初期エネルギーＥ０のハドロンビームによって横断される腫瘍であり得る。前記ハドロンビームのブラッグピークのレベルでの周波数シフトΔｆＬｍは、主磁場Ｂ０＝１．５Ｔにおいて、６０〜６０００Ｈｚ、好ましくは２００〜１２００Ｈｚに含まれ得る。従って、相対的周波数シフトΔｆＬｍｒ＝ΔｆＬｍ／ｆｌｍ０は、０．９〜９３ｐｐｍ、好ましくは３〜１６ｐｐｍの範囲にわたり得る。
【００１９】
撮像容積Ｖｐは、磁気勾配を第１、第２、および第３の方向Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の１つ、２つ、または３つに沿って作り出すことによって制御され得る。このように、前記第１、第２、または第３の方向Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３に沿って撮像容積の厚さが制御され得る。
【００２０】
治療セッションは、２つのステップ：治療計画の確立をもたらす時間ｔ０での第１のステップ、および時間ｔ１＞ｔ０での第２のステップであって、治療セッションが行われるとともに、その間に治療計画において確立された結果の有効性が時間ｔ１で依然として当てはまるかが評価される、第２のステップで計画され得る。特に、方法は以下のステップ、すなわち、
（ａ）日ｔ０に治療計画を確立し、かつ所与の線量のハドロンを標的スポットへ堆積させるためのハドロンビームの初期エネルギーＥ０を決定するステップと、
（ｂ）初期エネルギーＥ０のハドロンビームによって日ｔ１＞ｔ０に横断された組織の形態および厚さを、日ｔ０に治療計画において定義された同じ組織の形態および厚さとディスプレイ上で比較するステップと、
（ｃ）ハドロンビームのブラッグピークの実際の位置を同じディスプレイ上で可視化するステップと、
（ｄ）ブラッグピークの実際の位置と標的組織の実際の位置との間に不一致がある場合、ブラッグピークが標的スポットに当たるために必要とされるハドロンビームの初期エネルギーＥ１を補正するステップと
を含む。
【００２１】
本発明はまた、医療機器であって、以下のコンポーネント：
（ａ）ビームエネルギーＥｋ（ｋ＝０または１）を有するハドロンビーム（１ｈ）を、Ｎ個のハドロンパルスで、ビーム経路に沿って標的組織（４０）に照射するように適合されたハドロン源と、
（ｂ）標的組織が照射されているときに、標的組織（４０）を含む撮像容積Ｖｐ内の磁気共鳴（ＭＲ）画像を取得するための磁気共鳴撮像デバイス（ＭＲＩ）と、
（ｃ）コントローラであって、以下のステップ：
・標的組織を含む撮像容積Ｖｐにおいて主磁場Ｂ０を作り出すステップと、
・ラーモア静止周波数ｆＬｍ，０を除く、ラーモア照射周波数ｆＬｍ，１を中心とする帯域幅ｂ１＜２・ΔｆＬｍの周波数範囲［ｆＬ１］で振動する飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔのｎバーストを作り出すステップであって、ｎが０より大きい整数であり、
〇ｆＬｍ，０が標的組織に存在する励起原子の静止ラーモア周波数であり、
〇ｆＬｍ，１が、同じ標的組織内に存在し、かつ同じ磁場Ｂ０内に位置付けられた前記標的組織を横断する初期エネルギーＥ０のハドロンビームの影響に曝露された励起原子として定義される、照射励起原子（Ａ１）の照射ラーモア周波数であり、
〇ΔｆＬｍ＝｜ｆＬｍ，１−ｆＬｍ，０｜である、ステップと、
・ｎ番目のバーストＢ１−ｓａｔに続く時間Δｔｓ−ｅ後、ラーモア静止周波数ｆＬｍ，０を中心とする周波数範囲［ｆＬ０］で振動する励起電磁場Ｂ１−ｅｘｃのｍバーストを作り出すステップであって、ｍが０より大きい整数である、ステップと、
・初期エネルギーＥ０を有するハドロンビームを、パルス期間Ｐｂｉ＝（ｔｂｉ，１−ｔｂｉ，０）のＮ個のハドロンパルスで、前記標的組織を横切るビーム経路に沿って方向付けるステップであって、Ｎが０より大きい整数であり、ｔｂｉ，かつ０およびｔｂｉ，１が期間Ｐｂｉの開始および終了である、ステップと
を実施することにより、ハドロン源を制御し、かつ磁気共鳴画像を取得するように構成されたコントローラと、
（ｄ）撮像容積Ｖｐ内でＭＲＩにより取得された磁気共鳴データからの標的組織を表示し、かつハドロンビームの影響に大きく暴露されていない励起原子により生成された信号より弱い亜信号として、標的組織におけるビーム経路を可視化するためのディスプレイと
を含む、医療機器において、前記コントローラが、Ｎハドロンパルスを、飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔのｎバーストの少なくとも５０％と重複するように同期させるようにさらに構成されることを特徴とする医療機器に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
本発明のこれらのおよびさらなる態様は、例としておよび添付図面を参照してさらに詳細に説明される。
【００２３】
【図１】図１は、ＭＲＩに結合されたハドロン治療デバイスを使用する先行技術のハドロン治療のフローチャートを示す。
【図２】図２（ａ）は、組織を横断するハドロンビームのブラッグピークの位置を示し、図２（ｂ）は、標的組織の形態および位置の経時的変化が治療計画と実際に必要とされる治療との間の相違を生み出し得ることを示し、図２（ｃ）は、実際の経路長と水分等量経路長との間の関係を概略的に示す。
【図３】図３は、ＭＲＩに結合されたハドロン治療デバイスを含む医療機器のある２つの実施形態を概略的に示す。
【図４】図４は、標的組織のハドロンペンシルビーム治療を概略的に示す。
【図５】図５は、ＭＲＩにおける撮像スライスＶｐｉの選択ならびに位相勾配および周波数勾配の生成を概略的に示す。
【図６】図６は、本発明による装置の２つの例を示し、標的組織へのハドロンビームのアクセスを示す。
【図７】図７（ａ）は、ＭＲＩにより容積を撮像するための磁気データ取得ステップを示し、図７（ｂ）は、１つの励起原子Ａ０のスピンの緩和プロセスを示し、図７（ｃ）は、励起されたスピンの緩和中にアンテナが受信したＲＦ信号の発信元の位置を第２方向Ｘ２に沿って特定するための位相勾配ステップ（ＭＲｐ）を示し、図７（ｄ）は、励起されたスピンの緩和中にアンテナが受信したＲＦ信号の発信元の位置を第３方向Ｘ３に沿って特定するための周波数勾配ステップ（ＭＲｆ）を示す。
【図８】図８（ａ）は、原子のスピンの位相がずれている、１８０°での飽和状態からの励起された原子の緩和を示し、図８（ｂ）は、原子のスピンが同相である、９０°の励起状態からの励起された原子の緩和を示す。Ｍ／Ｍ０は相対的な磁気モーメントであり、Ｍ０は前記磁気モーメントＭの最大値である。
【図９】図９（ａ）は、ハドロンビームを照射されたまたはされていない励起原子の、照射および静止ラーモア周波数ｆＬｍ１およびｆＬｍ０間の周波数シフトΔｆＬｍを示し、図９（ｂ）は、ＭＲデータを取得するための励起ステップＭＲｅのシークエンスを示し、図９（ｃ）は、ハドロンビームのビーム経路の少なくとも一部を可視化するために必要とされるハドロンビームのパルスを示し、図９（ｄ）は、励起ステップの異なる段階での励起原子Ａ０およびＡ１のスピンを示す。
【図１０】図１０（ａ）は、ハドロンビームを照射されたまたはされていない標的組織内の励起原子の、照射および静止ラーモア周波数ｆＬ４０，１およびｆＬ４０，０間の周波数シフトΔｆＬ４０を示し、図１０（ｂ）は、上流境界から標的スポットへハドロンビームによって横断される組織の切片を示し、照射励起原子Ａ１の位置決めは破線で示し、図１０（ｃ）は、（ｂ）に表されたハドロンビームの対応するＥｌｏｓｓ曲線を示し、図１０（ｄ）は、ハドロンビームのビーム経路が亜信号として可視である、本発明により取得されたＭＲＩ画像の概略図を示し、図１０（ｅ）は、標的組織４０の上流の組織４２および４３がｔ０とｔ１との間で縮んだ場合を示す。
【図１１】図１１は、本発明によるハドロン治療のフローチャートを示す。
【００２４】
図面は縮尺通りではない。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
図３は、本発明による磁気共鳴撮像デバイス（ＭＲＩ）２へ結合されたハドロン治療デバイス１を含む、医療機器の２つの例を示す。ハドロン治療デバイスおよびＭＲＩならびに２つの組合せは、以下でより詳細に説明される。
【００２６】
ハドロン治療デバイス
ハドロン治療は、エネルギーハドロンのビーム１ｈを使用した外部ビーム放射線治療の一形態である。図３、図４および図６は、関心対象の標的組織４０における標的スポット４０ｓに向けられたハドロンビーム１ｈを示す。関心対象の標的組織４０は、典型的には、腫瘍を形成する癌性細胞を含む。ハドロン治療セッション中、初期エネルギーＥｋ（ｋ＝０または１）のハドロンビームが標的組織内の１つまたは複数の標的スポット、例えば腫瘍に照射され、照射された標的スポットに含まれる癌性細胞を破壊し、従って照射された組織の壊死により治療された腫瘍のサイズを減少させる。
【００２７】
関心対象は、有機材料を含む複数の材料を含み得る。好ましくは、関心対象は、図２に示される通り、例えば表皮、脂肪、筋肉、骨、空気、水（血液）、器官、および腫瘍であり得る複数の組織ｍ（ｍ＝４０〜４４）を含む。標的組織４０は、好ましくは腫瘍である。
【００２８】
先行技術文献に記載の通り、ビーム経路Ｘｐに沿って有機体を横断するハドロンビーム１ｈは、ビーム経路Ｘｐに沿った特定の貫通距離でそのエネルギーのほとんどを失う。図２および図４に示される通り、前記特定の貫通距離は、ハドロンビームのユニット距離毎のエネルギー損失［ＭｅＶｇ−１ｃｍ−２］、Ｅｌｏｓｓを、ビーム経路Ｘｐに沿って測定される距離ｘｈの関数としてプロットすると観察されるいわゆるブラッグピークの位置に対応する。放射線治療の他の形態と異なり、ハドロンビームは、従って、ブラッグピークの位置に対応する標的組織内の極めて特定された位置で高線量のエネルギーを送達できる。ブラッグピークの位置は、ハドロンビームの初期エネルギーＥｋ（すなわち、何れの組織も横断する前）と、横断された組織の性質および厚さとに主に依存する。標的スポットへ送達されるハドロン線量は、ハドロンビームの強度および曝露の時間に依存する。ハドロン線量はＧｒａｙｓ（Ｇｙ）単位で測定され、治療セッション中に送達される線量は、通常、１〜数Ｇｒａｙｓ（Ｇｙ）のオーダーである。
【００２９】
ハドロンは、強い核力により一緒に保持されたクォークでできている複合粒子である。ハドロンの典型的な例は、陽子、中性子、パイオン、および重イオン、例えば炭素イオンを含む。ハドロン治療では、荷電ハドロンが一般的に使用される。好ましくは、ハドロンは陽子であり、対応するハドロン治療は陽子線治療と呼ばれる。以下において、別段の指示がない限り、何れの陽子ビームまたは陽子線治療への言及も一般的にハドロンビームまたはハドロン治療に当てはまる。
【００３０】
ハドロン治療デバイス１は、一般的にハドロン源１０、ビーム輸送ライン１１、およびビーム送達システム１２を含む。荷電ハドロンは注入システム１０ｉから生成されてもよく、エネルギーを蓄積するために、粒子加速器１０ａにおいて加速され得る。好適な加速器は、例えば、サイクロトロン、シンクロサイクロトロン、シンクロトロン、またはレーザー加速器を含む。例えば、（シンクロ）サイクロトロンは、荷電ハドロン粒子を（シンクロ）サイクロトロンの中央領域から外向きのらせん軌道に沿って、荷電ハドロン粒子が必要な出力エネルギーＥｃへ到達するまで加速することができ、そこで荷電ハドロン粒子が（シンクロ）サイクロトロンから抽出される。（シンクロ）サイクロトロンから抽出されたときにハドロンビームが到達した前記出力エネルギーＥｃは、典型的には６０〜４００ＭｅＶ、好ましくは２１０〜２５０ＭｅＶに含まれる。出力エネルギーＥｃは、必ずしも治療セッション中に使用されるハドロンビームの初期エネルギーＥｋである必要はなく、ＥｋはＥｃ以下である、Ｅｋ≦Ｅｃ。好適なハドロン治療デバイスの例は、（特許文献２）（その開示の全体が参照により本明細書に援用される）において、本発明で使用されるようなハドロンビーム療法デバイスの代表として説明されたデバイスを含むが、それに限定されない。
【００３１】
（シンクロ）サイクロトロンから抽出されたハドロンビームのエネルギーは、エネルギー選択手段１０ｅ、例えば、（シンクロ）サイクロトロンの下流に、ビーム経路Ｘｐに沿って位置付けられたエネルギーデグレーダであって、出力エネルギーＥｃをほぼ０ＭｅＶまで低下させることを含む、Ｅｋの任意の値まで低下させ得るエネルギーデグレーダにより低下させられ得る。上記で検討された通り、特定の組織を横断するハドロンビーム経路Ｘｐに沿ったブラッグピークの位置は、ハドロンビームの初期エネルギーＥｋに依存する。標的組織内に位置する標的スポット４０ｓを横切るハドロンビームの初期エネルギーＥｋを選択することにより、標的スポットの位置に対応するように、ブラッグピークの位置が制御され得る。
【００３２】
ハドロンビームはまた、組織を特徴付けるために使用され得る。例えば、画像は、ハドロンラジオグラフィーシステム（ＨＲＳまたは特に陽子ラジオグラフィーシステム、ＰＲＳ）で取得され得る。しかしながら、特徴付け目的で標的スポットへ送達されるハドロンの線量は、上記で検討された通り、１〜１０Ｇｙのオーダーであるハドロン治療セッション中に送達される線量をかなり下回り得る。特徴付け目的で送達されるＨＲＳのハドロンの線量は、典型的には１０−３〜１０−１Ｇｙのオーダーである（すなわち、治療用処置のために典型的に送達される線量より１〜４桁少ない）。これらの線量には、標的スポットに対する治療影響はほとんどない。代替的に、標的組織における標的スポットの小さいセットへ送達される治療用ハドロンビームが特徴付け目的で使用されてもよい。特徴付け目的で到達される総線量は標的組織を治療するのに十分でない。
【００３３】
図３に示される通り、ハドロン源の下流で、初期エネルギーＥｋのハドロンビームは、ビーム輸送ライン１１を通じてビーム送達システム１２へ方向付けされる。ビーム輸送ラインは、１つまたは複数の真空ダクト１１ｖ、ハドロンビームの方向を制御し、および／またはハドロンビームを集中させるための複数の磁石を含んでもよい。ビーム輸送ラインはまた、ハドロンビームを単一のハドロン源１０から、数人の患者を並行して治療するための複数のビーム送達システムへ分配および／または選択的に方向付けるように適合され得る。
【００３４】
ビーム送達システム１２は、ハドロンビーム１ｈをビーム経路Ｘｐに沿って配向させるためのノズル１２ｎを含む。ノズルは、固定されているかまたは可動であるかの何れかであり得る。図４および図６において概略的に示される通り、可動ノズルは、一般的にガントリー１２ｇに取り付けられる。ガントリーは、アイソセンターに中心があり、一般的に水平である軸Ｚに垂直である円を中心としたハドロン出口の様々な配向のために使用される。臥位ハドロン治療デバイスにおいて、水平軸Ｚは診察台で横になっている患者に平行になるよう選択され得る（すなわち、患者の頭および脚が水平軸Ｚに沿って整列する）。ノズル１２ｎおよびアイソセンターが経路軸Ｘｎを画定し、この角度方向は、ガントリーにおけるノズルの角度位置に依存する。ノズルに隣接して位置付けられる磁石により、ハドロンビーム１ｈのビーム経路Ｘｐは経路軸Ｘｎに対して、経路軸上に中心があり、頂部としてノズルを有する円すい形内で逸らされ得る（図４（ａ）を参照）。これは、アイソセンターに中心がある標的組織の容積がガントリー内でのノズルの位置を変えることなくハドロンビームによって治療され得るという点で有利である。経路軸の角度位置が固定されるという違いがあるが、固定されたノズルにも同じことが当てはまる。
【００３５】
ガントリーが設けられたデバイスにおいて、ハドロンビームにより治療される標的組織は、アイソセンターの近くに位置付けなければならない。この目的のために、患者のための診察台または他の任意の支持体は動かすことができ、これは、典型的には、標的組織の中央領域がアイソセンターに位置付けられ得るように、水平な平面（Ｘ、Ｚ）（Ｘは水平軸Ｚに垂直である水平軸である）にわたって並進され得るとともに、ＸおよびＺに垂直である垂直軸Ｙにわたって並進され得、軸Ｘ、Ｙ、Ｚのうちの何れかを中心として回転され得る。
【００３６】
事前に確立された治療計画に従って、ノズル１２ｎに対して患者を正しく位置付けることを支援するために、ビーム送達システムは撮像手段を含み得る。例えば、従来のＸ線ラジオグラフィーシステムが、標的組織４０を含む撮像容積Ｖｐを撮影するために使用され得る。このように取得された画像は、治療計画の確立の際に事前に集められた対応する画像と比較され得る。
【００３７】
事前に確立された治療計画に依存して、ハドロン治療は、当技術分野において周知の以下の技術、すなわち、ペンシルビーム、単一散乱、二重散乱、および均一な散乱を含む様々な形態での標的組織へのハドロンビームの送達を含み得る。本発明は、全てのハドロン治療技術に当てはまり得る。しかしながら、ハドロン治療は、好ましくはペンシルビーム技術により施される。図４は、この送達技術を概略的に示す。初期エネルギーＥｋ，１のハドロンビームが、事前に確立された送達時間中、第１の標的スポット４０ｓ１，１へ向けられる。ハドロンビームは、次いで、事前に確立された送達時間中、第２の標的スポット４０ｓ１，２へ移動される。プロセスは標的スポット４０ｓ１，ｊの順序で繰り返され、事前に確立された走査経路に従って第１の等エネルギー治療容積Ｖｔ１を走査する。第２の等エネルギー治療容積Ｖｔ２が、同様の走査経路に従ってスポット毎に初期エネルギーＥｋ，２のハドロンビームで走査される。所与の標的組織４０を治療するのに必要なだけの数の等エネルギー治療容積Ｖｔｉが同様の走査経路に従って照射される。走査経路は、同じ走査スポット４０ｓｉ、ｊにわたるいくつかの通路を含み得る。等エネルギー治療容積Ｖｔｉは初期エネルギーＥｋ，ｉのハドロンビームで治療され得る標的組織の容積である。等エネルギー治療容積Ｖｔｉはスライス形状であり、その厚さは、対応するハドロンビームの初期エネルギーＥｋ，ｉの値でのブラッグピークの幅に対応するとともに、経路軸Ｘｎ上に中心があり、ガントリーまたは固定ノズルデバイスにおけるノズルの所与の位置のために利用可能なビーム経路Ｘｐを囲む円すい形の開口部角度によってのみ限定される領域の主表面におよそ対応する。均質な標的組織の場合、主表面は、図４（ｂ）に示される通り、実質的に平坦である。しかしながら、実際には、標的組織４０および上流組織４１〜４３は何れも性質および厚さが均質ではないため、等エネルギー容積Ｖｔｉの主表面には凸凹がある。図４（ｂ）における卵形の容積は、標的スポット４０ｓｉ、ｊの１つを初期エネルギーＥｋ，ｉのビームに曝露することにより、治療線量のハドロンを受ける標的組織の容積を概略的に示す。
【００３８】
標的組織４０へ送達される線量Ｄが図４（ｃ）において示される。上記で検討された通り、治療セッション中に送達される線量は、通常、１〜数Ｇｒａｙｓ（Ｇｙ）のオーダーである。これは、各等エネルギー治療容積Ｖｔｉの各標的スポット４０ｓｉ、ｊへ送達される線量に依存する。各標的スポット４０ｓｉ、ｊへ送達される線量は、ハドロンビームの強度Ｉおよび前記標的スポットへの照射時間ｔｉｊに依存する。従って、標的スポット４０ｓｉ、ｊへ送達される線量Ｄｉｊは、照射時間ｔｉｊ上での積分、Ｄｉｊ＝∫Ｉｄｔである。標的スポット４０ｓｉ、ｊへ送達される典型的な線量Ｄｉｊは０．１〜２０ｃＧｙ程度である。等エネルギー治療容積Ｖｔｉへ送達される線量Ｄｉは、各標的スポットへ送達される線量Ｄｉｊの前記等エネルギー治療容積において走査されるｎ個の標的スポットにわたる合計であり、ｊ＝１〜ｎについて、Ｄｉ＝ΣＤｉｊである。標的組織４０へ送達される総線量Ｄは、従って、各エネルギー治療容積へ送達される線量Ｄｉのｐ個の照射された等エネルギー治療容積Ｖｔｉの合計である、ｉ＝１〜ｑについて、Ｄ＝ΣＤｉである。標的組織へ送達されるハドロンの線量Ｄは、従って、ハドロンビームの強度Ｉ、各標的スポット４０ｓｉ、ｊの総照射時間ｔｉｊ、および照射された標的スポット４０ｓｉ、ｊの数の１つまたは複数を制御することにより、広い範囲の値にわたって制御され得る。治療されることになる標的組織４０がアイソセンターのおよその位置に置かれるように患者が位置付けられると、ハドロン治療セッションの持続時間は、従って、主に以下の値に依存する。
・各標的スポット４０ｓｉ、ｊの照射時間ｔｉｊ、
・ハドロンビームを標的スポット４０ｓｉ、ｊから同じ等エネルギー治療容積Ｖｔｉの隣接する標的スポット４０ｓｉ（ｊ＋１）へ方向付けるための走査時間Δｔｉ、
・各等エネルギー治療容積Ｖｔｉにおいて走査される標的スポット４０ｓｉ、ｊの数ｎ、
・等エネルギー治療容積Ｖｔｉにおいて走査された最後の標的スポット４０ｓｉ，ｎから、次の等エネルギー治療容積Ｖｔ（ｉ＋１）の第１の標的スポット４０ｓ（ｉ＋１），１へ移行するために必要とされる時間ΔｔＶｉ、および
・標的組織４０が囲まれる等エネルギー治療容積Ｖｔｉの数。
【００３９】
標的スポット４０ｓｉ、ｊの照射時間ｔｉｊは１〜２０ｍｓ程度である。同じ等エネルギー治療容積における連続的標的スポット間の走査時間Δｔｉは、一般的に極めて短く、１ｍｓのオーダー（約２０ｍｓまで）である。ある等エネルギー治療容積Ｖｔｉから続く等エネルギー治療容積Ｖｔ（ｉ＋１）へと移行するために必要とされる時間ΔｔＶｉは、ハドロンビームの初期エネルギーＥｋを変更する必要があるためわずかにより長く、１〜２ｓ程度である。
【００４０】
図２（ａ）および（ｂ）に示される通り、ハドロンビームの初期エネルギーＥｋの正確な決定は明らかに重要であり、その理由は、このように決定されたブラッグピークの位置が標的組織の実際の位置４０に対応していない場合、かなりの線量のハドロンが、健全な、場合により生命に関わる臓器へ送達される可能性があり、患者の健康を危険にさらす可能性があり得るためである。ブラッグピークの位置は、主にハドロンビームの初期エネルギーＥｋと、横断された組織の性質および厚さとに依存する。患者内の標的組織の正確な位置の決定に加えて、標的組織の正確な位置に対応するブラッグピークの位置を生じるハドロンビームの初期エネルギーＥｋの算出は、従ってまた、標的組織４０へ到達するまで横断される組織の予備的な特徴付けを必要とする。この特徴付けは、実際のハドロン治療前（一般的に数日前）に確立される治療計画の際に実施される。実際のハドロン治療は、数週間にわたって分配されるいくつかのセッションに分割され得る。典型的な治療計画は、一般的にＣＴスキャンでの関心対象の画像の形態のデータの取得から始まり得る。ＣＴスキャンによりこのように取得された画像は、以下のステップ：
・画像上に表された組織の性質を、組織のＸ線吸収能に応じて、各組織の灰色の色合いと既知のグレースケールとの比較に基づいて特定するステップであって、例えば、組織は脂肪、骨、筋肉、水、空気のうちの１つであり得る、ステップと、
・各組織の位置および厚さを表皮から標的組織へ１つまたは複数のハドロンビーム経路Ｘｐに沿って測定するステップと、
・それらのそれぞれの性質に基づき、対応するハドロン阻止能比（ＨＳＰＲ）を各特定された組織に帰するステップと、
・標的組織を含む標的組織の上流で、それらのそれぞれのＨＳＰＲおよび厚さに基づき、各組織ｍ（ｍ＝４０〜４４）の組織ｍの水分等量経路長ＷＥＰＬを算出するステップと、
・標的組織４０に位置する標的スポット４０ｓのＷＥＰＬ４０ｓを生じるために、全ての組織ｍのこのように決められたＷＥＰＬｍを加えるステップであって、前記ＷＥＰＬ４０ｓが、表皮から標的スポット４０ｓへハドロンビームが移動した距離に対応する、ステップと、
・ＷＥＰＬ４０ｓから、標的スポット４０ｓでのハドロンビームのブラッグピークを位置付けるために必要とされるハドロンビームの初期エネルギーＥｋを算出するステップと
の１つまたは複数を実施することにより、特徴付けられ得る。前記プロセスステップは、標的組織を画定するいくつかの標的スポットについて繰り返され得る。
【００４１】
磁気共鳴撮像デバイス
磁気共鳴撮像デバイス２（ＭＲＩ）は、関心対象の有機組織に存在する励起原子と電磁場との相互作用に基づく医療撮像技術を実装するものである。強い主磁場Ｂ０に置かれると、前記励起原子の核のスピンは、主磁場Ｂ０と整列した軸の周りを歳差運動し、主磁場Ｂ０に平行である静止した正味偏極をもたらす。前記主磁場Ｂ０における励起原子のラーモア周波数と呼ばれる共鳴の周波数ｆＬでの無線周波数（ＲＦ）励起磁場Ｂ１のパルスの印加は、（例えば、いわゆる９０°パルス、Ｂ１−９０で）正味偏極ベクトルを横へ傾けるか、または９０°より大きい角度へ傾けるか、およびさらにはそれを（いわゆる１８０°パルス、Ｂ１−１８０で）１８０°反転するかにより、前記原子を励起する。ＲＦ電磁パルスがオフにされると、励起原子の核のスピンが均衡状態へ次第に戻り、静止した正味偏極を生じる。緩和中、スピンの横方向ベクトル成分は、検査中の生体構造に近接して位置するアンテナ２ａにより取集され得る信号を含む振動磁場を生成する。
【００４２】
図５および図６に示される通り、ＭＲＩ２は、通常、均一な主磁場Ｂ０を作り出すための主磁石ユニット２ｍ、ＲＦ磁場Ｂ１を励起するための無線周波数（ＲＦ）励起コイル２ｅ、それぞれ第１、第２、および第３の方向Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３に沿って磁気勾配を作り出すためのＸ１、Ｘ、およびＸ３勾配コイル、２ｓ、２ｐ、２ｆ、ならびに励起原子がそれらの励起状態からそれらの静止状態へ戻るよう緩和するときに、励起された原子により放出されたＲＦ信号を受信するためのアンテナ２ａを含む。主磁石は主磁場Ｂ０を生成し、永久磁石または電磁石であり得る（超電導磁石またはそれ以外）。好適なＭＲＩの例は、その開示の全体が参照により本明細書に援用される（特許文献３）において説明されたデバイスを含むが、それに限定されない。
【００４３】
図５に示される通り、第１の方向Ｘ１に垂直である厚さΔｘｉの撮像スライスまたは層Ｖｐｉは、第１の方向Ｘ１に沿って磁場勾配を作り出すことにより、選択され得る。図５において、第１の方向Ｘ１は、患者の横になった姿勢により画定される軸Ｚに平行であり、前記軸Ｚに垂直であるスライスを生じる。実際、これは必ずそうとは限らず、第１の方向Ｘ１は、例えば、軸Ｚに対して直角であり、スライスが患者に対してある角度で延在するなど、任意の方向であり得る。図５（ａ）に示される通り、励起原子のラーモア周波数ｆＬはそれが曝露された磁場の大きさに依存するため、周波数範囲［ｆＬ］ｉのＲＦ励起磁場Ｂ１のパルスを送ることは、もっぱら厚さΔｘｉのスライスまたは層Ｖｐｉに位置する磁場範囲［Ｂ０］ｉへ露出された励起原子を励起する。ＲＦ励起磁場Ｂ１のパルスの周波数帯域幅［ｆＬ］ｉを変えることにより、撮像層Ｖｐｉの幅Δｘｉおよび位置が制御され得る。連続的な撮像層Ｖｐｉについてこの操作を繰り返すことにより、撮像容積Ｖｐは特徴付けられ得るとともに画像化され得る。
【００４４】
第１の方向Ｘ１に垂直である平面のアンテナで受信する信号の空間的発信元の位置を特定するために、図５（ｂ）に示される通り、Ｘ２、およびＸ３勾配コイル２ｐ、２ｆを作動させることにより、磁気勾配が第２および第３の方向Ｘ２、Ｘ３（Ｘ１⊥Ｘ２⊥Ｘ３）に沿って連続的に作り出される。前記勾配は、励起された核が緩和するときに励起された核のスピンにおいて、位相勾配Δφ、および周波数勾配Δｆを誘発し、これは、第２および第３の方向Ｘ２、Ｘ３において受信された信号の空間符号化を可能にする。従って、２次元のマトリクスが取得され、ｋ空間データを生成し、ＭＲ画像が２次元の逆フーリエ変換を実施することにより作り出される。ＭＲ画像を取得および作り出す他の方式は当技術分野において既知であり、本発明は任意の特定の方式の選択に限定されるものではない。
【００４５】
主磁場Ｂ０は、一般的に０．２〜７Ｔ、好ましくは１〜４Ｔに含まれる。無線周波数（ＲＦ）励起コイル２ｅは、厚さΔｘｉのスライス内に含まれるとともに主磁場範囲［Ｂ０ｉ］に曝露された原子のラーモア周波数ｆＬを中心とする周波数範囲［ｆＬ］ｉの磁場を生じる。水素の原子について、磁気強度ユニット毎のラーモア周波数はｆＬ／Ｂ＝４２．６ＭＨｚ  Ｔ−１である。例えば、主磁場Ｂ０＝２Ｔに曝露された水素原子について、ラーモア周波数はｆＬ＝８５．２ＭＨｚである。
【００４６】
ＭＲＩは、閉口、開口、または大開口ＭＲＩタイプのうちの何れかであり得る。典型的な閉口ＭＲＩは１．０Ｔ〜３．０Ｔの磁気強度を有し、内径は６０ｃｍ程度である。図６に示される通り、開口ＭＲＩは、横になった姿勢、座位、または撮像容積Ｖｐを撮像するのに好適な他の任意の姿勢の患者を収容するために、隙間により分離された典型的には２つの主磁極２ｍを有する。開口ＭＲＩの磁場は、通常、０．２〜１．０Ｔに含まれる。大開口ＭＲＩは、より大きい直径を有する閉口ＭＲＩの一種である。
【００４７】
ハドロン治療デバイス＋ＭＲＩ
図２（ｂ）を参照して冒頭で検討された通り、標的組織４０の位置および形態は、数日または数週間離れる可能性がある治療計画の確立と時間ｔ０と治療セッションの時間ｔ１＝ｔ０＋Δｔ３との間に変化し得る。標的組織４０ｐに属していると治療計画において特定された標的スポット４０ｓｉ、ｊが、治療セッションの時間ｔ０＋Δｔ３にもはや標的組織４０に属していない場合がある。前記標的スポットの照射が標的組織４０の代わりに健康な組織４３を害することがある。
【００４８】
そのような事態を回避するために、先行技術は、ハドロン治療デバイス（ＰＴ）１を磁気共鳴撮像デバイス（ＭＲＩ）２などの撮像デバイスへ結合することを提案している。このような結合は、克服すべきいくつかの課題があるときにはささいなことではない場合があるが、ＰＴ−ＭＲＩ装置は先行術文献において説明されており、当業者に一般に知られている。例えば、ＭＲＩの強磁場Ｂ０内のハドロンビーム経路Ｘｐの補正などの問題への解決策が利用可能である。
【００４９】
ＰＴ−ＭＲＩ装置は、治療セッションの日ｔ０＋Δｔ３の標的組織および周囲の組織の形態および位置が、時間ｔ０での治療計画の確立の際に取得された対応する形態および位置との比較のために視覚化されることを可能にする。図１のフローチャートにおいて示される通り、時間ｔ０での治療計画の確立と時間ｔ０＋Δｔ３での治療セッションとの間に組織形態および位置の相違が観察された場合、治療セッションは中断され、補正されたエネルギーおよび方向のハドロンビームで照射されることになる実際の標的組織４０に対応する新たな標的スポットを定義して、新たな治療計画が確立されることになる可能性が高い（図１参照、ダイヤモンド型のボックス「∃Δ？」→Ｙ→「停止」）。先行技術のこの発展形態は、治療セッションの時間ｔ０＋Δｔ３には過去のものとなっている場合のある、時間ｔ０での治療計画の確立の際に集められた情報のみに基づきハドロン治療セッションを実施することからの主要な改良を既に表している。
【００５０】
本発明は、標的組織の形態または位置の変化が検出された場合、ハドロンビームの初期エネルギーＥｋ、およびビーム経路Ｘｐ方向のインサイチュでの補正のために必要とされる情報を提供することにより、ＰＴ−ＭＲＩ装置の有効性をさらに改良することを目的とする。これにより、標的組織４０において変化が検出されても治療セッションを実施することが可能になる。
【００５１】
使用されるＭＲＩは、上述の閉口、開口、または大開口ＭＲＩタイプのうちの何れかであり得る。開口ＭＲＩは、ハドロンビームをほぼ何れの方向にも配向させるための、２つの主磁極２ｍを分離する間隙に多くのオープンスペースを提供する。代替的に、ハドロンに対して透過的である開口部または窓２ｗが、図６（ａ）に示されるように主磁石ユニットに設けられ得る。この構成には、ハドロンビームがＢ０に平行となり得るという特殊性がある。別の実施形態において、ハドロンビームは、閉口ＭＲＩにより形成されたトンネルの空洞を通じて配向させられることが可能であるか、またはハドロンに対して透過的である環状の窓が、ハドロンビームが標的組織へ異なる角度で到達し得るように、前記トンネルの壁にわたって軸Ｚに実質的に垂直であるガントリーに平行に延在し得る。従って、固定されたノズルが使用される場合、そのような開口部または窓のサイズは減少し得る。
【００５２】
組織およびハドロンビームのＭＲＩ撮像
簡潔に言えば、容積Ｖｐを撮像するためのＭＲＩによる磁気共鳴データの取得は、図７に示される以下のステップを含む。
・図７（ａ）に示される通り、励起原子Ａ０、一般的に水素の核のスピンを励起するための励起ステップ（ＭＲｅ）であって、期間Ｐｅ＝ｔｅ１−ｔｅ０中に適用される励起ステップ（ＭＲｅ）と、
・図７（ｂ）に示される通り、第１の方向Ｘ１に沿って測定された厚さΔｘｉの撮像容積Ｖｐの撮像層Ｖｐｉを選択するための層選択ステップ（ＭＲｖ）であって、期間Ｐｖ＝ｔｖ１−ｔｖ０中に適用され、期間ＰｅおよびＰｖが実質的に同時であるとともに等しい、層選択ステップ（ＭＲｖ）と、
・図７（ｃ）に示される通り、励起されたスピンの緩和中にアンテナによって受信されたＲＦ信号の発信元の位置を第２の方向Ｘ２に沿って特定するための位相勾配ステップ（ＭＲｐ）であって、期間Ｐｐ＝ｔｐ１−ｔｐ０中に適用され、一般的にｔｐ０≧ｔｅ１である、位相勾配ステップ（ＭＲｐ）と、
・図７（ｄ）に示される通り、励起されたスピンの緩和中にアンテナによって受信されたＲＦ信号の発信元の位置を第３の方向Ｘ３に沿って特定するための周波数勾配ステップ（ＭＲｆ）であって、期間Ｐｆ＝ｔｆ１−ｔｆ０中に適用され、一般的にｔｆ０≧ｔｐ１である、周波数勾配ステップ（ＭＲｆ）と
を含む。
【００５３】
励起ステップは、励起期間Ｐｅ中、ＲＦ周波数範囲［ｆＬ］ｉで振動する励起電磁場Ｂ１のパルスをＲＦユニット２ｅで作り出すことを含む。Δｘｉの撮像層Ｖｐｉに存在する励起原子Ａ０は、第１の方向Ｘ１（および／または他の方向）に沿って作り出された磁気勾配により制御された磁場範囲［Ｂ０］ｉ＝［Ｂｉ，０、Ｂｉ，１］に対応する、励起原子Ａ０が曝露された磁場の強度に依存する、それらのラーモア周波数で励起される（図５（ａ）参照）。厚さΔｘｉは、磁気勾配の傾きに応じて、特にＲＦユニット２ｅにより加えられたＲＦ周波数範囲［ｆＬ］ｉの帯域幅を変えることにより変化し得る。ＲＦ励起電磁場Ｂ１のシークエンスおよび強度に依存して、異なるタイプの励起が励起原子に加えられ得る。撮像容積Ｖｐは、一般的に、いくつかの撮像層Ｖｐｉへ分割され、これらのサイズは、磁気勾配を第１、第２、および第３の方向Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の１つ、２つ、または３つに沿って作り出すことにより、３つの寸法に沿って制限され得る。従って、撮像容積の厚さは、スライス（１つの方向のみにわたって制限される）、長尺状角柱（２つの方向にわたって制限される）、またはボックス（３つの方向Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３にわたって制限される）を画定するために、前記第１、第２、または第３の方向Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３に沿って制御され得る。
【００５４】
図８に示される通り、励起電磁場Ｂ１がない限り、軸Ｚに平行な主磁場Ｂ０に曝露された組織の励起原子Ａ０（一般的に水素）の正味偏極ベクトルは、Ｂ０およびＺの両方に平行であり、方向ＸおよびＹの正味偏極成分Ｍｘ，ｙは、軸Ｚの周りを歳差運動するスピンが、互いに位相がずれているとともに互いを補償するためにゼロである。励起電磁場Ｂ１でのそれらのラーモア周波数での励起時、スピンの歳差運動角度は増加し、正味偏極ベクトルのＺ成分Ｍｚの減少を生じる。ＲＦ励起のタイプに依存して、スピンは同相にされ得るかまたは同相にされ得ない。同相にされる場合、励起された原子のスピンが同相で歳差運動すると、正味偏極成分Ｍｘ，ｙは増加する。図８（ｂ）は、９０°で励起され、ゼロＭｚ成分および最大Ｍｘ，ｙ成分を生じ、励起の終了後にその静止状態へ戻るように緩和する励起原子を示す。緩和プロセスおよび対応する緩和時間Ｔ１、Ｔ２は隣接するグラフに示される。図８（ａ）は、１８０°で励起された励起原子を示す。スピンは１８０°でのものを超えて励起され得ないため、この励起状態は一般的に飽和状態と呼ばれる。実際におよび本発明において適用される通り、飽和状態は、少なくとも１００°（および最大で１８０°）の角度での励起状態として定義される。対応する緩和プロセスおよび緩和時間Ｔ１、Ｔ２は、図８（ａ）の隣接するグラフに示される。
【００５５】
極めて望まれているものの、ＭＲＩ撮像容積Ｖｐに含まれる組織を横断するハドロンビームのＭＲＩによる可視化は単純ではなく、本発明者らの知る限りでは依然として報告されていない。水素核に対応する陽子ビームであっても、通常の状態ではＭＲＩによって視覚化することはできない。本発明は、ハドロンビーム、および特に前記ハドロンビームのブラッグピークの位置を、前記ハドロンビームによって横断される撮像容積ＶｐのＭＲＩ画像上で特定可能にし得る特定の条件を明らかにする。
【００５６】
本明細書において提案される解決策は、図９（ａ）に示される観察であって、主磁場Ｂ０に曝露された組織ｍにおける水素などの励起原子Ａ０のラーモア静止周波数ｆＬｍ０が、前記励起原子がその直接的近傍を通過するハドロンビームと相互作用したときに（そのような原子は、ここでは照射励起原子Ａ１と呼ばれる）、ラーモア照射周波数の値ｆＬｍ１へシフトされたことの観察に基づく。ラーモア周波数のシフトの大きさは、Ｈｚ単位で表される絶対値ΔｆＬｍ＝｜ｆＬｍ１−ｆＬｍ０｜として、またはｐｐｍ単位で表される相対値ΔｆＬｍｒ＝ΔｆＬｍ／ｆＬｍ０として表され得る。相対値ΔｆＬｍｒは磁場Ｂ０とは実質的に無関係であるが、シフトの大きさΔｆＬｍは、主磁場Ｂ０の強度と、より小さい程度に、励起原子を含みハドロンビームによって横断される組織ｍの性質とに依存する。例えば、ラーモア周波数のシフトΔｆＬｍの値は、約０．９〜９３ｐｐｍ、好ましくは約３〜１６ｐｐｍの相対的シフトΔｆＬｍｒに対応して、主磁場Ｂ０＝１．５Ｔでは６０〜６０００Ｈｚ、好ましくは２００〜１２００Ｈｚに含まれ得る。
【００５７】
何れの理論によっても拘束されることを望むものではないが、励起原子Ａ０の磁化率はハドロンビームの影響により変えられ、照射励起原子Ａ１を生じる。照射励起原子Ａ１の濃度は、前記ハドロンビームによって横断される組織において前記ハドロンビームにより蓄積されたエネルギーに応じる。図２に示される通り、ハドロンビームは、そのほとんど全てのそのエネルギーを極めて狭いブラッグピークのレベルで蓄積する。ハドロンビーム経路上またはその近傍の励起原子の磁化率は、従ってブラッグピークのレベルで最も変化し、ブラッグピークの前記レベルでの照射励起原子Ａ１のより高い濃度をもたらす。事前に確立された治療計画に基づき、ブラッグピークは、標的スポット４０ｓを囲む標的組織４０内に位置しなければならない。本発明は、標的組織４０におけるブラッグピークのレベルでのハドロンビームの少なくとも一部、および場合により患者の表皮の外側表面から標的組織へのハドロンビーム経路全体にわたる、組織の撮像容積ＶｐのＭＲ画像における可視化のために前述の機構を利用する。
【００５８】
本発明の要点は、一方では、特定の標的組織４０における励起原子のシフトΔｆＬｍに応じたＭＲデータ取得のための励起ステップＭＲｅにおいて適用される特定のシークエンスに、他方では、ハドロンビームの励起ステップとの特定の同期にある。シフト、ΔｆＬｍは、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）により測定することができ、ピークは、静止時の標的組織の励起原子Ａ０の励起およびハドロンビームに曝露された照射励起原子Ａ１の励起に対応し、図９（ａ）において概略的に示されるスペクトルを生じる。そのようなＮＭＲ測定の数が増加すると、組織および主磁場Ｂ０に応じたΔｆＬｍの値の良好な近似値を提供するデータベ−スが直ちに利用可能となる。続いて、図２、図４、図６、および図１０において示される標的組織（４０）を参照する場合、ｍには対応する値４０（＝ｆＬ４０）が与えられる。
【００５９】
励起ステップＭＲｅは、図９（ｂ）に示される通り、２つの主なステップを含む。第１に、照射励起原子Ａ１に対してＡ１飽和ステップが実施される。Ａ１飽和ステップは、ラーモア照射周波数ｆＬ４０，１を中心とする帯域幅ｂ１＜２・ΔｆＬ４０の周波数範囲［ｆＬ１］で振動する飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔのｎバーストを放出することを含む。帯域幅ｂ１がラーモア静止周波数ｆＬ４０，０を除くことが重要である。バーストの数ｎは０より大きい整数である。励起原子Ａ０のラーモア周波数ｆＬｍ０に最も近い周波数範囲［ｆｌ１］の境界は、励起原子Ａ０のラーモア周波数ｆＬｍ０から、好ましくは少なくとも１／２ΔｆＬｍの値だけ分離される。「［．．．］周波数ｆＬ４０，１を中心とする」という表現は、ｆｌ４０，１の位置を周波数範囲［ｆＬ１］の中間点へ限定することを意図されているものではなく、ラーモア周波数ｆＬ４０，１が、範囲［ｆＬ１］の中間部分内の前記範囲の上限および下限境界からかなり離れたところに含まれることを示すよう意図されている。例えば、ラーモア周波数ｆＬ４０，１は、［ｆＬ１］の上限および下限境界から範囲［ｆＬ１］の２０％だけ分離され得る。Ｂ１−ｓａｔのバーストの期間Ｐｓｉ＝ｔｓｉ１−ｔｓｉ０は、１〜２０ｍｓ、好ましくは５〜１５ｍｓに含まれ得る。これらは、１〜５０ｍｓ、好ましくは５〜２０ｍｓに含まれる間隔（ｔｓ（ｉ＋１）０−ｔｓｉ１）で繰り返され得る。
【００６０】
飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔは、照射励起原子（Ａ１）の核を飽和状態にし、スピンの正味偏極ベクトルは、静止している（すなわち、Ｂ１−ｓａｔがない）前記核のスピンの正味偏極ベクトルに対して１００〜１８０°に含まれる角度で反転される。図８（ａ）に示される通り、１８０°の反転角度がハドロンビーム経路の可視性を強化するために好ましく、より低い角度もデータ取得時間を短縮することから有利となり得る。好ましい実施形態において、ＸおよびＹ方向の正味偏極ベクトルのＸおよびＹ成分Ｍｘ，ｙが飽和状態において実質的にゼロのままであるように、飽和原子のスピンは、Ｂ１−ｓａｔのｎバーストによっては位相が一致するようにされず、この構成は図８（ａ）のグラフに示される。
【００６１】
Ａ１飽和ステップの終了時、Ａ０励起ステップが、ハドロンビームの通過の影響を実質的に受けない励起原子Ａ０を励起するために実施される。Ａ０励起ステップは、ラーモア静止周波数ｆＬ４０，０を中心とする周波数範囲［ｆＬ０］で振動する励起電磁場Ｂ１−ｅｘｃのｍバーストを作り出すことを含む。上で定義された通り、［ｆＬ１］に対する「中心とする」という用語の同じ意味は、必要な変更を加えて［ｆＬ０］に当てはまる。励起バーストの数ｍは０より大きい整数である。励起ステップは、励起原子（Ａ０）であって、ハドロンビームの影響を実質的に受けておらず、かつ従って飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔにより飽和状態にされていない励起原子（Ａ０）を励起状態にする。好ましくは、図８（ｂ）のグラフに示される通り、Ａ０励起ステップは正味偏極ベクトルを約９０°回転させる。Ａ０励起ステップ中、励起原子Ａ０のスピンは、好ましくは同期させられる。磁気共鳴データを取集することができ、画像が、Ｔ１およびＴ２緩和時間の何れかまたは両方に基づき、緩和時に励起原子Ａ０により放出されるＲＦ信号に基づいて上述の通り生成され得る。
【００６２】
Ａ１飽和ステップをＡ０励起ステップから分離する期間Δｔｓ−ｅ（すなわち、ｎ番目のＢ１−ｓａｔバーストを１番目のｐＢ１−ｅｘｃバーストから分離する）は、ハドロンビーム経路の可視化にとって極めて重要である。一実施形態において、期間Δｔｓ−ｅは、励起ステップが始まると、飽和状態にあるかそれに近い照射励起原子Ａ１がＢ１−ｅｘｃのｐバーストに反応できないように、ゼロと極めて短くなり得る。この実施形態において、期間Δｔｓ−ｅは、好ましくは、励起原子Ａ０の長手方向緩和時間Ｔ１の半分以下、より好ましくはＴ１／３以下、さらにより好ましくはＴ１／４以下であり、これは、照射励起原子Ａ１がＡ０励起ステップに実質的に反応しないように、飽和状態に十分近くなるために十分短いと見なされる。この場合、期間Δｔｓ−ｅは、実際には、好ましくは１００ｍｓ／Ｔ以下、より好ましくは７０ｍｓ／Ｔ以下、さらにより好ましくは５０ｍｓ／Ｔ以下である。
【００６３】
Ａ１飽和ステップがスピンの位相調整を含まず、実質的にゼロに等しい正味偏極のＸおよびＹ成分Ｍｘ，ｙがもたらされる代替的実施形態において、期間Δｔｓ−ｅは、好ましくは、照射励起原子Ａ１の正味偏極ベクトルＭのＺ成分Ｍｚがゼロである時間ｔＭ０の±２０％以内に含まれ、その結果、Ｍｚは、アンテナにより集められるＲＦ信号に寄与するには小さすぎる。より好ましくは、期間Δｔｓ−ｅは０．８ｔＭ０〜１．０５ｔＭ０に含まれる。実際、期間Δｔｓ−ｅは５０ｍｓ／Ｔ以下であることが好ましい。従って、Ｔ２重み付け撮像を使用すると、照射励起原子Ａ１の緩和は検出されない。
【００６４】
ハドロンビームを、パルス期間ＰｂｉのＮ個のハドロンパルスで、前記標的体を横切るビーム経路に沿って方向付けるのに好適なハドロン治療デバイスが提供され、パルス期間Ｎは０より大きい整数である。ハドロンビームは、標的スポット４０ｓｉ、ｊを含む等エネルギー層Ｖｔｉのレベルで標的組織４０に到達するために治療計画の確立中に事前に決められた初期エネルギーＥ０を有する（図４（ｂ）参照）。ＭＲＩ画像において標的組織を横断するハドロンビームを視覚化するために、ハドロン治療デバイスにより放出されたハドロンビームパルスは、上述のＭＲＩの励起ステップＭＲｅにおいて特定の方法で同期されなければならない。ハドロンビーム経路を代表する亜信号は、有意の濃度の照射励起原子Ａ１がＡ１飽和ステップ中に存在する場合に視覚化され得る。これは、Ａ１飽和ステップ中、Ｎハドロンパルスが飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔのｎバーストの少なくとも５０％と重複する場合に達成され得る。何れの理論によっても拘束されることを望むものではないが、照射励起原子Ａ１の磁化率は、ハドロンビームの中断後、それらの元の値へ速やかに戻るため、この同期は必要である。照射励起原子Ａ１は、ハドロンビームの中断後μｓのオーダーでそれらの元の状態Ａ０へ戻ると推定される。
【００６５】
図９（ｃ）に示される通り、重複は完全である必要はない。ハドロンパルスＰＢ１は、Ａ１飽和バーストＰｓ１より短くなり得るとともに、前記バーストに全体的または部分的に含まれ得る。いくつかの連続的な短いハドロンパルスがＡ１飽和バースト内に含まれ得る。代替的に、より長いハドロンパルスＰＢ２がいくつかのＡ１飽和バーストＰｓｉと重複し得る。求められていることは、ＮハドロンパルスとｎＡ１飽和バーストとの間に少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは１００％の重複があることのみである。
【００６６】
ハドロンパルスは、ハドロンパルスの期間ＰＢｉ全体中に連続的に流れるハドロンからなるものではない。ハドロンパルスは、実際には、ハドロンの連続的な連なりにより形成される。本発明において、１．５ｍｓ以下の期間により互いから分離されたハドロンの連続的な連なりが単一のハドロンパルスを形成すると見なされる。逆に、ハドロンの２つの連なりが、１．５ｍｓを上回る期間により分離される場合、それらは、２つの別個のハドロンパルスに属していると見なされる。例えば、１０ｍｓ中に１ｍｓ毎に１０μｓ−ハドロンを放出するシンクロサイクロトロンは、本明細書では、期間ＰＢｉ＝１０ｍｓの単一のハドロンパルスを形成すると見なされる。典型的には、ハドロンパルスは、使用されるハドロン源のタイプに依存して、１０μｓ〜３０ｍｓに含まれる期間ＰＢｉを有し得る。一例において、ハドロンビームパルス期間ＰＢｉは、好ましくは１ｍｓ〜１０ｍｓに含まれる。別の実施形態において、これは、好ましくは５〜２０ｍｓに含まれる。図４（ｃ）に関して上で検討された通り、２つの連続的ハドロンパルスは、１〜２０ｍｓ、好ましくは２〜１０ｍｓに含まれる期間ΔＰＢｉだけ互いから分離され得る。
【００６７】
図９（ｄ）は、励起シークエンスが進められる際の励起原子Ａ０およびＡ１のスピンを概略的に示す。Ａ１飽和ステップであって、ハドロンビームの影響を受けない励起原子Ａ０のラーモア周波数ｆＬｍ０を除く周波数範囲［ｆＬ１］で実施されるＡ１飽和ステップ中、励起原子Ａ０の正味偏極ベクトルは影響を受けないままであるとともにＢ０に平行である。他方では、照射励起原子Ａ１は、それらの磁気モーメントのＺ成分Ｍｚが１００〜１８０°に含まれる、好ましくは１６０〜１８０°に含まれる角度だけ回転されるという点で飽和へと励起される。
【００６８】
飽和ステップの終了後の時間Δｔｓ−ｅに励起ステップが開始される。図９（ｄ）において、時間Δｔｓ−ｅは、照射励起原子Ａ１の正味偏極ベクトルのＺ成分Ｍｚがゼロになるために必要とされるおよそ時間ｔＭ０に対応する。上で検討された通り、Ｔ１／２以下の時間Δｔｓ−ｅであって、Ｔ１が励起原子Ａ０の長手方向緩和時間である時間Δｔｓ−ｅが代替的に選択され得る（図８（ａ）参照）。周波数範囲［ｆＬ０］は、照射励起原子Ａ１のラーモア周波数ｆＬｍ、１を含んでも含まなくてもよく、［ｆＬｍ０］の帯域幅は、撮像層Ｖｐｉの所望の厚さΔｘｉなどの他の要件に基づいて自由に選択され得る。励起原子Ａ０のスピンは励起され、例えば９０°の角度で回転される（図８（ｂ）および９（ｄ）参照）。約ゼロのＭｚ値を有する照射励起原子は、磁場Ｂ１−ｅｘｃにより励起され得ず、アンテナ２ａによって受信可能なＲＦ信号を実質的に放出しない。時間Δｔｓ−ｅがより短い場合、照射励起原子Ａ１のスピンは依然として飽和しており、励起ステップＢ１−ｅｘｃに反応することができない。このように取得されたＭＲデータは画像を生じ、照射励起原子Ａ１を含むゾーンは、図１０を参照して以下で検討される通り、非照射の励起原子Ａ０を含むゾーンと比べて亜信号として見ることができる。ハドロンビーム経路の全体を捉えるために、例えば図６（ａ）および（ｂ）ならびに図１０に示される通り、ハドロンビームが単一の撮像層に含まれるように、撮像層Ｖｐｉの厚さΔｘ１を画定する第１の方向Ｘ１がハドロンビーム１ｈに垂直であることが好ましい。
【００６９】
図１０は、（ａ）励起原子Ａ０のラーモア周波数と主磁場Ｂ０に曝露された標的組織４０に位置する照射励起原子Ａ１のラーモア周波数との間のシフトΔｆＬ４０を示す。標的組織４０は、典型的には癌性細胞からなる腫瘍である。図１０（ｂ）は、標的組織４０に位置する標的スポット４０ｓに到達する、太い破線により表されるハドロンビーム１ｈによって横断される組織の画像を概略的に示す。ハドロンビーム１ｈは、標的組織４０および標的スポット４０ｓに到達する前に、いくつかの健康な組織４１〜４３を横切る。組織４１は、典型的には患者の表皮であり得る。細い破線は、照射原子Ａ１を包含するハドロンビーム１ｈを囲む照射容積を表し、照射原子Ａ１の磁化率は、ハドロンビームの通過により変えられるとともにラーモア周波数ｆＬｍ１（ｍ＝４０〜４３）により特徴付けられる。前記照射容積の外側では、励起原子Ａ０の磁化率はハドロンビームの影響を大きく受けず、励起原子Ａ０のラーモア周波数はｆＬｍ０（ｍ＝４０〜４３）である。組織４４は、標的組織４０の下流に位置する健康な組織、場合により生命に関わる組織であり、ハドロンビームは到達してはならない。
【００７０】
図１０（ｃ）は、ハドロンビーム１ｈが標的組織における標的スポットに到達するまで組織を横切って移動するときのハドロンビーム１ｈのエネルギー損失曲線を示す。ハドロンビームは初期エネルギーＥ０を有し（すなわち、そのビーム経路に沿って第１の組織４１に到達する前）、これは治療計画の確立中に決定されたものである。治療計画が正確に実施された場合、およびハドロンビームによって横断される組織４０〜４３の相対的な位置および形態が治療計画の確立から変化しなかった場合、初期エネルギーＥ０のハドロンビームのブラッグピークは、標的スポット４０ｓの位置に該当しなければならない。この最適な状況が図１０（ｃ）に示される。
【００７１】
しかしながら、上で検討された通り、ハドロンビームによって横断される組織のサイズおよび位置が、治療計画が確立された日ｔ０とハドロン治療セッションの日ｔ１との間で変わる可能性は十分にある。図１０（ｅ）は、標的組織４０の上流に位置する組織４２および４３がｔ０およびｔ１間で縮んだ場合を示す。組織４２および４３は、病気中に容易に縮み得る脂肪および筋肉であり得る。結果として、標的組織は治療される生体構造の上流境界のより近くに移動し、ハドロンビームが標的スポット４０ｓ（ｔ１）の実際の位置まで組織を横切って移動しなければならない距離はそれに応じて減少する。初期エネルギーＥ０のハドロンビームでの組織の照射は、標的スポットの実際の位置の先まで到達する。図１に示される通り、既存の方法における計画位置Ｐ０と実際の位置Ｐ１との間のそのような不一致の特定は、治療セッションの中断および新たな治療計画の確立の原因となり得、貴重な時間と資源とを浪費する。
【００７２】
図１に関連して上記で検討された通り（「∃Δ？」→Ｙ参照）、初期エネルギーＥ０（ハドロン治療セッションの日ｔ１）のハドロンビームのブラッグピークの実際の位置がないと、ＭＲ画像が、標的組織を囲みかつ含む組織の形態または位置が治療計画の日ｔ０から変化したことを明らかにした場合、ハドロン治療セッションは中止され、新たな治療計画が確立されなければならない。図１１に示される通り、本発明により得られるハドロンビームを可視化することにより、ブラッグピークの実際の位置ＢＰ１と標的スポットの実際の位置Ｐ１との間の不一致を特定することが可能である（Ｐ１＝Ｐ０であったとしても）。本発明の主な利点は、ブラッグピークが標的スポットの実際の位置Ｐ１に当たるために必要とされる初期エネルギーＥ０を初期エネルギーの補正値Ｅ１へインサイチュで補正することが可能であることである。補正には、ハドロンビームが標的スポットへ到達するために組織を通って移動しなければならない実際の距離を決定するために、標的スポットの実際の位置Ｐ１、およびハドロンビームが標的スポット４０ｓへ到達するために横断しなければならない様々な組織の厚さ、Ｌｍ（ｍ＝４０〜４３）の測定が伴う。上で検討された対応するＷＥＰＬ４０ｓの決定を通じて、ハドロンビームのブラッグピークの位置が標的スポット４０ｓの実際の位置Ｐ１と重複するために必要とされる初期エネルギーＥ１を算出することが可能となる。従って、治療は同じ日に補正初期エネルギーＥ１で進むことができる。これが従来技術に対して有する利点は、経済性および患者の健康の両方の点で極めて大きい。
【００７３】
ハドロンビーム経路を可視化するために組織に堆積される線量は低いものでなければならず、その理由は、組織の形態が変化した場合、健康な組織へ到達する総治療線量は患者の健康にとって極めて有害であるからである。この理由のため、ハドロンビームの可視化のために堆積されるハドロン線量は、実質的に、標的組織を治療するために必要とされる治療線量未満であり、実質的に治療影響はない。図４（ｃ）に関して検討された通り、これは、わずかな数の標的スポットに照射する、例えば、等エネルギー層Ｖｔｉの標的スポットの１〜４０％、好ましくは５〜３０％、より好ましくは１０〜２０％に照射することにより達成され得る。代替的にまたは付随して、標的スポットには、治療計画により定められた強度未満の強度を有するハドロンビームを照射し得る。最後に、照射時間ｔｉもＭＲ画像を取得するのに必要とされる最低限までかなり短くされ得る。これらの状況において、初期エネルギーの補正が求められる場合であっても、治療計画の検証は患者にとって安全である。実際、ブラッグピークの相対的な位置（ＢＰ１）を出すために標的組織の標的スポット４０ｓｉ、ｊの一部のみを選択して照射すること、および等エネルギー容積Ｖｔｉの全ての標的スポット４０ｓｉ、ｊを治療するために治療セッション中に使用され得る初期エネルギーＥ１を算出するために、対応する標的スポット４０ｓに照射することが好ましい。後続の等エネルギー容積Ｖｔ（ｉ＋１）、．．．における標的スポット４０（ｉ＋１），ｊ、．．．を治療するために必要とされる初期エネルギーは、等エネルギー容積Ｖｔｉについて決定された初期エネルギーＥ１から推定され得るか、または代替的にもしくは加えて、後続のエネルギー容積Ｖｔ（ｉ＋１）、．．．の標的スポット４０（ｉ＋１），ｊ、．．．から選択されたものが上述の通りにテストされ得るかの何れかである。
【００７４】
本発明はまた、ハドロンビームを、ハドロンビームを照射しなければならない標的組織とともに可視化する前述の方法を実施するための医療機器に関する。本発明の医療機器は、以下のコンポーネント：
（ａ）ビームエネルギーＥｋ（ｋ＝０または１）を有するハドロンビーム１ｈを、Ｎ個のハドロンパルスで、ビーム経路に沿って標的組織４０に照射するのに適合されたハドロン源と、
（ｂ）標的組織が照射されているときに、標的組織４０を含む撮像容積Ｖｐ内の磁気共鳴（ＭＲ）画像を取得するための磁気共鳴撮像デバイス（ＭＲＩ）と、
（ｃ）コントローラであって、以下のステップ：
・標的組織４０を含む撮像容積Ｖｐにおいて主磁場Ｂ０を作り出すステップと、
・ラーモア静止周波数ｆＬ４０，０を除く、ラーモア照射周波数ｆＬ４０，１を中心とする帯域幅ｂ１＜２・ΔｆＬ４０の周波数範囲［ｆＬ１］で振動する飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔのｎバーストを作り出すステップであって、ｎが０より大きい整数であり、
〇ｆＬ４０，０が、標的組織４０に存在する励起原子Ａ０の静止ラーモア周波数であり、
〇ｆＬ４０，１が、同じ標的組織内に存在しかつ同じ磁場Ｂ０内に位置付けられた前記標的組織を横断する初期エネルギーＥ０のハドロンビームの影響に曝露された励起原子Ａ０として定義される、照射励起原子Ａ１の照射ラーモア周波数であり、
〇ΔｆＬ４０＝｜ｆＬ４０，１−ｆＬ４０，０｜である、ステップと、
・ｎ番目のバーストＢ１−ｓａｔに続く時間Δｔｓ−ｅ後、ラーモア静止周波数ｆＬ４０，０を中心とする周波数範囲［ｆＬ０］で振動する励起電磁場Ｂ１−ｅｘｃのｍバーストを作り出すステップであって、ｍが０より大きい整数である、ステップと、
・初期エネルギーＥ０を有するハドロンビームを、パルス期間ＰＢｉのＮ個のハドロンパルスで、前記標的組織を横切るビーム経路に沿って方向付けるステップであって、Ｎが０より大きい整数である、ステップと
を実施することにより、ハドロン源を制御し、かつ磁気共鳴画像を取得するように構成されたコントローラと、
（ｄ）撮像容積Ｖｐ内でＭＲＩにより取得された磁気共鳴データの標的組織を表示し、かつハドロンビームの影響に大きく暴露されていない励起原子Ａ０により生成された信号より弱い亜信号１ｐとして、標的組織におけるビーム経路を可視化するためのディスプレイと
を含み、前記コントローラが、Ｎハドロンパルスを飽和電磁場Ｂ１−ｓａｔのｎバーストの少なくとも５０％と重複するように同期させるようにさらに構成されることを特徴とする。
【符号の説明】
【００７５】
１  ハドロン治療デバイス
１ｈ  ハドロンビーム
１ｐ  亜信号
２  磁気共鳴撮像デバイス
２ａ  アンテナ
２ｅ  励起コイル
２ｆ、２ｐ  勾配コイル
２ｍ  主磁石ユニット
２ｗ  開口部
１０  ハドロン源
１０ａ  粒子加速器
１０ｅ  エネルギー選択手段
１０ｉ  注入システム
１１  ビーム輸送ライン
１１ｖ  真空ダクト
１２  ビーム送達システム
１２ｇ  ガントリー
１２ｎ  ノズル
４０、４０ｐ  標的組織
４０ｓ、４０ｓｉ，ｊ  標的スポット
４１〜４４  組織
Ａ０、Ａ１  励起原子
Ｂ０  主磁場
Ｂ１  電磁場
Ｂ１−ｅｘｃ  励起電磁場
Ｂ１−ｓａｔ  飽和電磁場
Ｄ  線量
Ｅ０、Ｅ１、Ｅｋ  初期エネルギー
Ｅｃ  出力エネルギー
Ｉ  ハドロンビームの強度
Ｍ  磁気モーメント
ｍ  組織
ＰＢ１、ＰＢ２  ハドロンパルス
ＰＢｉ  パルス期間
Ｐｅ  励起期間
Ｐｆ  周波数勾配ステップ
Ｐｐ  位相勾配ステップ
Ｐｓ１  飽和バースト
Ｐｓｉ  飽和バースト期間
Ｐｖ  期間
ｔ０  治療計画が確立された日
ｔ１  ハドロン治療セッションの日
Ｔ１、Ｔ２  緩和時間
Ｖｐ  撮像容積
Ｖｐｉ  撮像層
Ｖｔｉ  等エネルギー治療容積
Ｘ１  第１の方向
Ｘ２  第２の方向
Ｘ３  第３の方向
Ｘｎ  経路軸
Ｘｐ  ビーム経路
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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