(57)【要約】      （修正有）【課題】ケモカイン活性およびケモカイン受容体活性を変更する有用な化合物の提供。【解決手段】４−ｔ−ブチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キナゾリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド等のアリールスルホンアミド誘導体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または塩
【化１】
2018118993.tif 000093
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ２〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ３〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシであり、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アミノアルキルであり、
Ｒａは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって炭素環を形成する場合もあり、
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８はそれぞれ、Ｎ、Ｎ−Ｏ、および−ＣＲ８−からなる群から独立して選択され、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８の少なくとも１つかつ２つ以下は、ＮまたはＮ−Ｏであり、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、−ＮＲ２０Ｒ２１、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキルである］。
【請求項２】
Ａ１またはＡ２の１つがＮまたはＮ−Ｏであり、Ａ１、Ａ２  Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８の残りが−ＣＲ８−であり、各Ｒ８は、独立して選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ａ２  Ａ３、Ａ４、Ａ５の２つがＮまたはＮ−Ｏであり、Ａ１、Ａ２  Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８の残りが−ＣＲ８−であり、各Ｒ８は、独立して選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）の、請求項１に記載の化合物またはその塩
【化２】
2018118993.tif 000094
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ２〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ３〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシであり、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシであり、
Ｒａは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、炭素環を形成する場合もあり、
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ｚは、
【化３】
2018118993.tif 000095
およびこれらのＮ−オキシド
からなる群から選択され、
Ｚ基は、非置換であっても、または独立して選択される１〜３個のＲ８置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ８は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、−ＮＲ２０Ｒ２１、置換または非置換アリール、置
換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキルである］。
【請求項５】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の、請求項４に記載の化合物またはその塩
【化４】
2018118993.tif 000096
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ２〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ３〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシであり、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシであり、
Ｒａは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキルであり、
またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環を形成しており、
各Ｒ８は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、−ＮＲ２０Ｒ２１、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキルであり、
ｎは、０、１、２または３である］。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＮ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、およびモルホリノからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、もしくはＣｌであり、または
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−を形成する場合もあり、
Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４がＨまたはＦであり、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ６が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ２であり、
各Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＮからなる群から独立して選択される、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１が−Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ２がＨまたはＦであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
【化５−１】
2018118993.tif 000097
【化５−２】
2018118993.tif 000098
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
【化６−１】
2018118993.tif 000099
【化６−２】
2018118993.tif 000100
【化６−３】
2018118993.tif 000101
【化６−４】
2018118993.tif 000102
【化６−５】
2018118993.tif 000103
【化６−６】
2018118993.tif 000104
【化６−７】
2018118993.tif 000105
【化６−８】
2018118993.tif 000106
【化６−９】
2018118993.tif 000107
およびこれらのＮ−オキシド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体と、任意の請求項１から１０の化合物とを含む組成物。
【請求項１２】
細胞においてＣＣＲ（９）機能を変更する方法であって、細胞を、ＣＣＲ（９）を変更する量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
【請求項１３】
有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の組成物を対象に投与するステップを含む、ＣＣＲ（９）介在性の状態または疾患の治療方法。
【請求項１４】
対象がヒトである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
投与が、経口、非経口、直腸、経皮、舌下、経鼻、または局所である、請求項１３から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ＣＣＲ（９）介在性の疾患または状態が、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維性疾患、移植片拒絶、免疫介在性食物アレルギー、自己免疫疾患、セリアック病、関節リウマチ、胸腺腫、胸腺癌、白血病、固形腫瘍、急性リンパ球性白血病、黒色腫、原発性硬化性胆管炎、肝炎、炎症性肝疾患、または術後イレウスである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
ＣＣＲ（９）介在性の疾患または状態が、クローン病または潰瘍性大腸炎からなる群から選択される炎症性腸疾患である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
ＣＣＲ（９）介在性の疾患または状態が喘息である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
抗炎症薬または鎮痛薬を投与するステップをさらに含む、請求項１３から１８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
先願の相互参照
本出願は、その全体がこの参照により援用される、２０１２年２月２９日に出願され、「ＡＺＡ−ＡＲＹＬ  １Ｈ−ＰＹＲＡＺＯＬ−１−７Ｌ  ＥＮＺＥＮＥ  ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ」と題された、米国仮特許出願第６１／６０４，９９８号の、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）による権益を主張する。
【０００２】
本発明は、種々のケモカインのケモカイン受容体に対する結合または機能を阻害することにおいて有効である化合物、およびそうした化合物または薬学的に許容されるその塩の１種または複数を含有する医薬組成物を提供する。化合物および組成物は、ケモカイン受容体のアンタゴニストまたはモジュレーターとして、種々の免疫不全状態および疾患の治療において有用である。
【背景技術】
【０００３】
走化性サイトカインとしても知られるケモカインは、広範な種類の細胞によって放出され、様々な生物活性を有する、一群の低分子量タンパク質である。ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球などの、免疫系の種々のタイプの細胞を誘引し、これらを血液から種々のリンパ組織および非リンパ組織に遊走させる。ケモカインは、炎症細胞の炎症部位への浸潤を媒介し、多くの炎症疾患の初発および永続化の原因である（Ｓｃｈａｌｌ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、３：１６５〜１８３（１９９１）、Ｓｃｈａｌｌら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ｌｍｍｕｎｏｌ．、６：８６５〜８７３（１９９４）で総説されている）。
【０００４】
走化性の刺激に加えて、ケモカインは、細胞形状、顆粒開口分泌、インテグリン上向き調節、生理活性脂質（たとえば、ロイコトリエン）の生成、白血球活性化と関連する呼吸バースト、細胞増殖、アポトーシスおよび血管形成の誘発に対する抵抗性の変化を含めて、反応性細胞の他の変化も誘発しうる。したがって、ケモカインは、炎症応答の初期の誘因であり、感染または炎症部位への炎症メディエーター放出、走化性、血管外漏出を引き起こす。ケモカインは、重要な生理機能を支える数多くの細胞プロセスに加えて、病理学的帰結の刺激物質でもある。
【０００５】
ケモカインは、応答性細胞により発現されるケモカイン受容体を活性化することにより、その効果を発揮する。ケモカイン受容体は、白血球、内皮細胞、平滑筋細胞、腫瘍細胞などの、広範な種類の細胞型の表面に見出される、７回膜貫通型受容体としても知られる一部類のＧタンパク質共役型受容体である。
【０００６】
ケモカインおよびケモカイン受容体は、腎臓の炎症の際に、内在する腎細胞および浸潤細胞によって発現される（Ｓｅｇｅｒｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、１１：１５２〜７６（２０００）；Ｍｏｒｉｉら、Ｊ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１７：１１〜５（２００３）；Ｌｌｏｙｄら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８５：１３７１〜８０（１９９７）；Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｃｕａｄｒａｄｏら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１０６：５１８〜２２（１９９６）；ＥｄｄｙおよびＧｉａｃｈｅｌｌｉ、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．、４７：１５４６〜５７（１９９５）；Ｄｉａｍｏｎｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６６：Ｆ９２６〜３３（１９９４））。
【０００７】
小腸および結腸へのＴリンパ球（Ｔ細胞）浸潤は、セリアック病、食物アレルギー、関
節リウマチ、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めたヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の病因と関連付けられている。関係のあるＴ細胞集団の腸への輸送をブロックすることは、ヒトＩＢＤを治療する有効な手法となりうる。より最近では、ケモカイン受容体９（ＣＣＲ（９））が、末梢血中の、腸に帰るＴ細胞上で発現され、クローン病やセリアック病などの小腸の炎症を抱える患者において上昇することが指摘されている。これまでに確認されている唯一のＣＣＲ（９）リガンドであるＴＥＣＫ（胸腺で発現されるケモカイン）は、小腸および大腸の両方において発現され、リガンド受容体ペアは、現在、ＩＢＤの発症において枢要な役割を果たすと考えられている。詳細には、このペアは、疾患を引き起こす炎症細胞の腸への遊走を媒介する。たとえば、Ｚａｂａｌｌｏｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６２（１０）：５６７１〜５６７５（１９９９）；Ｋｕｎｋｅｌら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９２（５）：７６１〜７６８（２０００）；Ｐａｐａｄａｋｉｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６５（９）：５０６９〜５０７６（２０００）；Ｐａｐａｄａｋｉｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１２１（２）：２４６〜２５４（２００１）；Ｃａｍｐｂｅｌｌら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９５（１）：１３５〜１４１（２００２）；Ｗｕｒｂｅｌら、Ｂｌｏｏｄ、９８（９）：２６２６〜２６３２（２００１）；およびＵｅｈａｒａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、１６８（６）：２８１１〜２８１９（２００２）；Ｒｉｖｅｒａ−Ｎｉｅｖｅｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００６年１１月；１３１（５）：１５１８〜２９；およびＫｏｎｔｏｙｉａｎｎｉｓら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、第１９６巻１２号、２００２年１２月１６日を参照されたい。加えて、ＣＣＲ（９）を有するリンパ球は、フィラリア症（リンパ性フィラリア疾患）の病理の媒介となることが示されており、ＣＣＲ（９）の阻害は、このような状態と関連する病理の軽減と相互に関連付けられている。たとえば、Ｂａｂｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、１９１：１０１８〜２６、２００５を参照されたい。
【０００８】
ＣＣＲ（９）の機能を変更する化合物が特定されることは、炎症性腸疾患などの、ＣＣＲ（９）活性化と関連する、炎症およびその他の状態および疾患を治療するための魅力的な新しい系統の治療薬を意味する。
【０００９】
ＵＳ２０１１／０１３０４２６は、式Ｉの化合物、および、温血動物においてグルココルチコイド受容体を変更させるなどの、医学療法におけるその使用を開示している。
【００１０】
【化１】
2018118993.tif 000002
【００１１】
ＷＯ０２／００６５１は、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素の阻害薬としての式（Ｉａ）の化合物、ならびに血栓塞栓性障害を治療および予防するための抗凝血薬としてのその使用方法を開示している。
【００１２】
【化２】
2018118993.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、ケモカイン活性およびケモカイン受容体活性を変更することにおいて有用な化合物および薬学的に許容されるその塩、組成物、ならびに方法を対象とする。本明細書に記載の化合物およびその塩、組成物、ならびに方法は、ある特定の炎症性および免疫調節性障害および疾患を始めとする、ケモカイン介在性の状態または疾患の治療または予防において有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の化合物は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ（９）、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ１１、ＣＣＲ１２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、ＣＸ３ＣＲ１、Ｃ５ａＲ、ｃｈｅｍＲ２３、ＦＰＲＬ１、ＦＰＲ１、およびＦＰＲＬ２の１つまたは複数を変更することが示されている。特に、本発明の種々の化合物は、実施例で示すとおり、ＣＣＲ（９）を変更する。
【００１５】
一実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）またはその塩によって表されるものでよい。
【００１６】
【化３】
2018118993.tif 000004
【００１７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８は、以下で規定するとおりである。
別の態様において、本発明は、ケモカイン活性を変更することにおいて有用な組成物を提供する。一実施形態では、本発明による組成物は、本発明による化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む。
【００１８】
さらに別の態様において、本発明は、細胞においてケモカイン機能を変更する方法であって、細胞を治療有効量の本発明による化合物または組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【００１９】
さらに別の態様において、本発明は、ケモカイン機能を変更する方法であって、ケモカイン受容体を治療有効量の本発明による化合物または組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【００２０】
さらに別の態様において、本発明は、ケモカイン介在性の状態または疾患の治療方法であって、対象に安全かつ有効な量の本発明による化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。投与は、経口、非経口、直腸、経皮、舌下、経鼻、または局所でよい。一部の態様において、化合物は、抗炎症薬または鎮痛薬と組み合わせて投与してもよい。
【００２１】
本明細書で提供する化合物に加えて、本発明はさらに、こうした化合物の１種または複数を含有する医薬組成物、ならびに、主として、ケモカインシグナル伝達活性と関連する
疾患を治療するための治療方法におけるこうした化合物の使用方法を提供する。ＣＣＲ（９）介在性の疾患または状態は、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維性疾患、移植片拒絶、免疫介在性食物アレルギー、自己免疫疾患、セリアック病、関節リウマチ、胸腺腫、胸腺癌、白血病、固形腫瘍、急性リンパ球性白血病、黒色腫、原発性硬化性胆管炎、肝炎、炎症性肝疾患、または術後イレウスである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
一般事項
本発明は、ケモカイン受容体機能、特にＣＣＲ（９）機能の変更において有用な、化合物およびその塩、組成物、ならびに方法を対象とする。本明細書においてその様々な形で使用する、ケモカイン受容体活性の変更は、特定のケモカイン受容体、好ましくはＣＣＲ（９）受容体と関連する活性のアンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニズム、逆アゴニズム、および／または部分アゴニズムを包含するものとする。したがって、本発明の化合物は、哺乳動物ＣＣＲ（９）、たとえば、ヒトＣＣＲ（９）タンパク質の少なくとも１つの機能または特性を変更する化合物である。化合物がＣＣＲ（９）の機能を変更する能力は、結合アッセイ（たとえば、リガンド結合またはアゴニスト結合）、走化性（遊走アッセイ）、シグナル伝達アッセイ（たとえば、哺乳動物Ｇタンパク質の活性化、細胞質ゾル遊離カルシウム濃度の急速かつ一過性の増大の誘発）、および／または細胞応答アッセイ（たとえば、白血球による走化性、開口分泌、または炎症メディエーター放出の刺激）において実証することができる。
略語および定義
本発明の化合物、組成物、方法、および工程について記載するとき、以下の用語は、別段指摘しない限り、次の意味を有する。
【００２３】
用語「アルキル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、指定した数の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜８は、１個〜８個の炭素原子を意味する）を有する、鎖状、環状もしくは分枝状、またはその組合せでよい、炭化水素基を指す。用語「シクロアルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、指定した数の炭素を有する環状アルキル基を指し、用語「アルキル」の亜集団である。用語「アルキル」の他の亜集団には、２種の異なる非環式アルキル基を指す「鎖状」および「分枝状」アルキル基が含まれる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどが挙げられる。この例の一覧において、例メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルアルキルは、「鎖状アルキル」基の例でもある。同様に、イソプロピルおよびｔ−ブチルは、「分枝状アルキル」基の例でもある。シクロペンチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンは、「シクロアルキル」基の例である。一部の実施形態では、シクロプロピルは、他の２つの部分の間の架橋基として使用され、−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ−と表される場合もある。アルキル基は、別段指摘しない限り、置換されていても非置換であってもよい。置換アルキルの例としては、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキルなどが挙げられる。アルキルの適切な置換の追加の例としては、限定はしないが、ヒドロキシ−イソプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、アミノメチル、２−ニトロエチル、４−シアノブチル、２，３−ジクロロペンチル、３−ヒドロキシ−５−カルボキシヘキシル、２−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００２４】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキルを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシなどが挙げられる。アルコキシのアルキル部分は、１〜１６個の炭素、一部の実施形態では、１〜８個の炭素のアルキルでよい。
【００２５】
「アルケニル」とは、鎖状、環状もしくは分枝状、またはその組合せでよい不飽和炭化水素基を指す。２〜８個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。アルケニル基は、１、２または３個の炭素−炭素二重結合を含んでよい。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルなどが挙げられる。アルケニル基は、別段指摘しない限り、置換されていても非置換であってもよい。
【００２６】
「アルキニル」とは、鎖状、環状もしくは分枝状、またはその組合せでよい不飽和炭化水素基を指す。２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。アルキニル基は、１、２または３個の炭素−炭素三重結合を含んでよい。アルキニル基の例としては、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。アルキニル基は、別段指摘しない限り、置換されていても非置換であってもよい。
【００２７】
「アルキルアミノ」とは、−Ｎ（アルキル）２または−ＮＨ（アルキル）を指す。アルキルアミノ基が２つのアルキル基を含むとき、アルキル基は、互いに合わさって、炭素環またはヘテロ環を形成していてもよい。アルキルアミノ基のアルキル基は、置換または非置換の場合があると理解される。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、モルホリノなどが挙げられる。
【００２８】
置換アルキル基としての「アミノアルキル」は、最も典型的な場合では１〜２のアミノ基で置換されている、モノアミノアルキルまたはポリアミノアルキル基を指す。例としては、アミノメチル、２−アミノエチル、２−ジエチルアミノエチルなどが挙げられる。
【００２９】
「アリール」とは、単環（単環式）、または互いに縮合もしくは共有結合連結していてもよい多環（二環式）を有する、多価不飽和芳香族炭化水素基を指す。６〜１０個の炭素原子を有するアリール基が好ましく、その場合、この炭素原子数は、たとえば、Ｃ６〜１０によって表すことができる。アリール基の例としては、フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ビフェニルなどが挙げられる。アリール基は、別段指摘しない限り、置換されていても非置換であってもよい。置換アリールは、１または複数の置換基で置換されたものでよい。アリールに適する置換基としては、置換または非置換Ｃ１〜８アルキルが挙げられ、そうした置換基は、置換アルキルについて上述したとおりである。
【００３０】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、それ自体または置換基の一部として、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素原子を指す。
置換アルキル基としての「ハロアルキル」は、最も典型的な場合では１〜３個のハロゲン原子で置換されている、モノハロアルキルまたはポリハロアルキル基を指す。例としては、１−クロロエチル、３−ブロモプロピル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【００３１】
「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（通常は１〜５個のヘテロ原子）を含んでいる、飽和または不飽和の非芳香族環を指す。ヘテロシクリル環は、単環式または二環式の場合がある。こうした基は、少なくとも１個のヘテロ原子が存在するという前提で、０〜５個の窒素原子、０〜２個の硫黄原子、および０〜２個の酸素原子を含むことが好ましい。一部の実施形態では、こうした基は、０〜３個の窒素原子、０〜１個の硫黄原子、および０〜１個の酸素原子を含む。ヘテロ環基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロ
ラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。好ましいヘテロ環基は、単環式であるが、アリールまたはヘテロアリール環系に縮合または共有結合連結していてもよい。
【００３２】
上の定義において、置換アルキル、アルケニル（ａｌｋｅｙｎｙｌ）、およびアルキニルに適する置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ’’）＝ＮＲ’’’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−Ｎ３、置換または非置換Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換または非置換３〜１０員ヘテロシクリルが挙げられる。考えられる置換基の数は、０〜（２ｍ’＋１）の範囲であり、ここで、ｍ’は、このようなラジカルにおける炭素原子の合計数である。置換アルキルに関して、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ２〜８アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜８アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換アリールオキシアルキルを始めとする様々な基を指す。Ｒ’およびＲ’’は、同じ窒素原子に結合しているとき、その窒素原子と合わさって、３、４、５、６、または７員環を形成していてもよい（たとえば、−ＮＲ’Ｒ’’として、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが挙げられる）。さらに、Ｒ’とＲ’’、Ｒ’’とＲ’’’、またはＲ’とＲ’’’は、これらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換の５、６、または７員環を形成する場合もある。
【００３３】
好ましい一実施形態では、ヘテロ環基は、以下の式（ＡＡ）によって表されるものでよい。
【００３４】
【化４】
2018118993.tif 000005
【００３５】
ここで、式（ＡＡ）は、Ｍ１またはＭ２いずれかに属する自由原子価によって結合しており、Ｍ１は、Ｏ、ＮＲｅ、またはＳ（Ｏ）ｌを表し、Ｍ２は、ＣＲｆＲｇ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｌ、またはＮＲｅを表し、ここで、Ｍ１またはＭ２に属する遊離原子価を創出するために１つのＲｆ、Ｒｇ、またはＲｅを省く必要がある場合もあり（たとえば、ＣＲｆ、ＣＲｇ、またはＮ）、ｌは、０、１または２であり、ｊは、１、２または３であり、ｋは、１、２または３であり、但し、ｊ＋ｋは、３、４または５であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、水素、ハロゲン、非置換または置換Ｃ１〜８アルキル、非置換または置換Ｃ２〜８アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜８アルキニル、−ＣＯＲｈ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｈＲｉ、−ＮＲｈＣＯＲｉ、−ＳＯ２Ｒｈ、−ＳＯ２ＮＲｈＲｉ、−ＮＲｈＳＯ２Ｒｉ、−ＮＲｈＲｉ、−ＯＲｈ、−ＳｉＲｈＲｉＲｊ、−ＯＳｉＲｈＲｉＲｊ、−Ｑ１ＣＯＲｈ、−Ｑ１ＣＯ２Ｒｈ、−Ｑ１ＣＯＮＲｈＲｉ、−Ｑ１ＮＲｈＣ
ＯＲｉ、−Ｑ１ＳＯ２Ｒｈ、−Ｑ１ＳＯ２ＮＲｈＲｉ、−Ｑ１ＮＲｈＳＯ２Ｒｉ、−Ｑ１ＮＲｈＲｉ、−Ｑ１ＯＲｈからなる群から独立して選択され、Ｑ１は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、およびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択される要素であり、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊは、水素およびＣ１〜８アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲ置換基それぞれの脂肪族部分は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＳＨ、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｎ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＨＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）ＮＨ２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏからなる群から選択される１〜３個の要素で場合に応じて置換されており、Ｒｎ、Ｒｏ、およびＲｐは、独立して、非置換Ｃ１〜８アルキルである。加えて、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのいずれか２つが合わさって、架橋またはスピロ環系を形成していてもよい。
【００３６】
好ましい別の実施形態では、水素以外であるＲａ＋Ｒｂ＋Ｒｃ＋Ｒｄ基の数は、０、１または２である。より好ましい実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、水素、ハロゲン、非置換または置換Ｃ１〜８アルキル、−ＣＯＲｈ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｈＲｈ、−ＮＲｈＣＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｈ、−ＳＯ２ＮＲｈＲｉ、−ＮＳＯ２ＲｈＲｉ、−ＮＲｈＲｉ、および−ＯＲｈからなる群から独立して選択され、ＲｈおよびＲｉは、水素および非置換Ｃ１〜８アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇ置換基それぞれの脂肪族部分は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＳＨ、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｎ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＨＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏからなる群から選択される１〜３個の要素で場合に応じて置換されており、Ｒｎ、Ｒｏ、およびＲｐは、独立して、非置換Ｃ１〜８アルキルである。
【００３７】
より好ましい実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。好ましい別の実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇの少なくとも３つは、水素である。
【００３８】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族基を指し、ヘテロアリール基は、単環式または二環式の場合がある。例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、アザインドリル、アザインダゾリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル
、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、またはチエニルが挙げられる。好ましいヘテロアリール基は、キノリニル、キノキサリニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリルなどの、少なくとも１個のアリール環窒素原子を有するものである。好ましい６員環ヘテロアリール系としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルなどが挙げられる。好ましい５員環ヘテロアリール系としては、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリルなどが挙げられる。
【００３９】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、利用可能などの環炭素またはヘテロ原子において結合していてもよい。各ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の環を有する場合がある。いくつもの環が存在するとき、環は、互いに縮合していても、または共有結合連結していてもよい。各ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、窒素、酸素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（通常は１〜５個のヘテロ原子）を含まなければならない。こうした基は、０〜５個の窒素原子、０〜２個の硫黄原子、および０〜２個の酸素原子を含むことが好ましい。こうした基は、０〜３個の窒素原子、０〜１個の硫黄原子、および０〜１個の酸素原子を含むことがより好ましい。ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、別段指摘しない限り、置換されていても非置換であってもよい。置換された基について、置換は、炭素原子上またはヘテロ原子上の場合がある。たとえば、置換がオキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）であるとき、結果として生じる基は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）を有する場合もあり、またはＮ−オキシド（−Ｎ＋−Ｏ−）を有する場合もある。
【００４０】
置換アルキル、置換アルケニル、および置換アルキニルに適する置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＯＲ’、−ＯＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ’’）＝ＮＲ’’’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−Ｎ３、置換または非置換Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換または非置換３〜１０員ヘテロシクリルが挙げられる。考えられる置換基の数は、０〜（２ｍ’＋１）の範囲であり、ここで、ｍ’は、このようなラジカルにおける炭素原子の合計数である。
【００４１】
置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換ヘテロシクリルに適する置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＯＲ’、−ＯＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ’’）＝ＮＲ’’’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−Ｎ３、置換または非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ２〜８アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜８アルキニル、置換または非置換Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換または非置換３〜１０員ヘテロシクリルが挙げられる。考えられる置換基の数は、０から、芳香族環系に属する空の原子価の合計数までの範囲で
ある。
【００４２】
上で使用したとおり、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ２〜８アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜８アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換アリールオキシアルキルを始めとする様々な基を指す。Ｒ’およびＲ’’は、同じ窒素原子に結合しているとき、その窒素原子と合わさって、３、４、５、６、または７員環を形成していてもよい（たとえば、−ＮＲ’Ｒ’’として、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが挙げられる）。さらに、Ｒ’とＲ’’、Ｒ’’とＲ’’’、またはＲ’とＲ’’’は、これらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換の５、６、または７員環を形成する場合もある。
【００４３】
アリールまたはヘテロアリール環の近接する原子上の置換基２つは、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−［式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ’’’’−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または単結合であり、ｑは、０〜２の整数である］の置換基で場合に応じて置き換えられていてもよい。別法として、アリールまたはヘテロアリール環の近接する原子上の置換基２つは、式−Ａ’−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ’−［式中、Ａ’およびＢ’は、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’’’’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’’’−、または単結合であり、ｒは、１〜３の整数である］の置換基で場合に応じて置き換えられていてもよい。このように形成された新しい環の単結合の１つは、場合に応じて二重結合で置き換えられていてもよい。別法として、アリールまたはヘテロアリール環の近接する原子上の置換基２つは、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−［式中、ｓおよびｔは、独立して、０〜３の整数であり、ＸＩＶは、−Ｏ−、−ＮＲ’’’’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である］の置換基で場合に応じて置き換えられていてもよい。Ｒ’’’’は、水素または非置換Ｃ１〜８アルキルから選択される。
【００４４】
「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、およびケイ素（Ｓｉ）を包含するものとする。
「薬学的に許容される」担体、希釈剤、または賦形剤とは、製剤の他の成分と適合し、その受容者にとって有害でない担体、希釈剤、または賦形剤である。
【００４５】
「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物などの患者への投与が許容される塩（たとえば、所与の投薬計画について哺乳動物への安全性が許容されるものである塩）を指す。そのような塩は、本明細書に記載の化合物上に見出される特定の置換基に応じて、薬学的に許容される無機または有機の塩基から、また薬学的に許容される無機または有機の酸から導くことができる。本発明の化合物が、相対的に酸性の官能基を含むとき、中性形態のそのような化合物を、無希釈または適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から導かれる塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から導かれる塩としては、置換アミン、環状アミン、自然発生アミンなどを含めた、第一級、第二級、第三級、および第四級アミン、たとえば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含むとき、中性形態のそのような化合物を、無希釈または適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸から導かれる塩としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルコロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。一部の実施形態では、化合物として、ナトリウム付加塩が挙げられる。
【００４６】
また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸やガラクツロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（たとえば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７、６６：１〜１９を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、塩基性と酸性の両方の官能基を含み、そのため、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のどちらかに変換することが可能になる。
【００４７】
中性形態の化合物は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来どおりに単離することにより再生できる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などのある特定の物理的性質が、種々の塩形態と異なるが、本発明の目的では、塩は、他の点で、親形態の化合物と同等である。
【００４８】
「その塩」とは、酸の水素が、金属カチオンや有機カチオンなどのカチオンで置き換えられたときに生成する化合物を指す。塩は、薬学的に許容される塩であることが好ましいが、患者に投与することにならない中間体化合物の塩には、その必要はない。
【００４９】
本発明は、塩形態に加えて、プロドラッグ形態になっている化合物も提供する。プロドラッグは、ある状況において、親薬物より投与しやすい場合もあるため、多くの場合有用である。たとえば、プロドラッグは、経口投与によって生体利用可能となりうるが、親薬物はそうでない。プロドラッグはまた、医薬組成物への溶解性が親薬物より改善されている場合もある。プロドラッグの加水分解切断または酸化的活性化を利用するものなどの、広範な種類のプロドラッグ誘導体が当業界で知られている。限定なしでプロドラッグの一例となるのは、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで活性実在物であるカルボン酸に代謝によって加水分解される、本発明の化合物である。追加の例として、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００５０】
本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物となる化合物である。加えて、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境において、化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換することができる。たとえば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチレザバーに入れたとき、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。
【００５１】
プロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、型通りの操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかにおいて修飾部分が切断されて親化合物になるような方法で修飾することにより調製できる。プロドラッグとしては、哺乳動物対象に投与されたとき、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基が切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を生成する、いずれかの基に結合している化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定はしないが、本発明の化合
物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製、選択、および使用については、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻；「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会およびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７において論述されており、これら文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００５２】
本発明の化合物は、薬学的に許容されるその代謝産物の形で存在してもよい。用語「代謝産物」とは、本発明の化合物（またはその塩）の、薬学的に許容される形の代謝誘導体を意味する。一部の態様において、代謝産物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物に容易に変換可能である、化合物の機能誘導体でもよい。他の態様において、代謝産物が活性化合物である場合もある。
【００５３】
用語「酸同配体」とは、別段記載しない限り、カルボン酸と同様のレベルの活性（または溶解性などの他の化合物特性）をもたらす酸性官能基ならびに立体および電子特性を有する、カルボン酸と差し替えることのできる基を意味する。代表的な酸同配体としては、ヒドロキサム酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、テトラゾール、およびオキソオキサジアゾールが挙げられる。
【００５４】
「治療有効量」とは、治療を必要とする患者に投与するとき、治療を実施するのに十分な量をいう。
本明細書で使用する「治療する」または「治療」とは、哺乳動物（特にヒトまたは伴侶動物）などの患者において疾患または医学的状態（ウイルス、細菌、もしくは真菌感染症または他の感染疾患、ならびに自己免疫性または炎症性の状態など）を治療することまたはその治療を指し、患者において疾患もしくは医学的状態を寛解させる、すなわち、疾患もしくは医学的状態を解消するもしくは退行させること、患者において疾患もしくは医学的状態を抑制する、すなわち、疾患または医学的状態の発症を緩やかにするもしくは阻止すること、または患者において疾患もしくは医学的状態の症状を緩和することを包含する。
【００５５】
本発明のある特定の化合物は、溶媒和していない形態だけでなく、水和形態を含めて、溶媒和した形態で存在しうる。一般に、溶媒和した形態と溶媒和していない形態の両方が、本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明のある特定の化合物は、いくつもの結晶形または非晶形で（すなわち、多形として）存在する場合もある。一般に、本発明が企図する使用については、すべての物理的形態が同等であり、本発明の範囲内にあるものとする。
【００５６】
当業者には、本発明のある特定の化合物は、互変異性型で存在する場合もあり、そのようなすべての互変異性型の化合物が、本発明の範囲内にあることは明白となろう。たとえば、ヘテロアリールを有する一部の化合物は、１または複数のヒドロキシル基で置換されている場合がある。したがって、互変異性型は、オキソ置換を含むことになる。本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、および個々の異性体（たとえば、分かれた鏡像異性体）は、すべて、本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明の化合物は、こうした化合物を構成する原子の１つまたは複数の箇所において、不自然な割合の原子同位体を含有する場合もある。たとえば、化合物は、放射性同位体、たとえば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素
１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）などで放射標識される場合がある。放射性であろうとなかろうと、本発明の化合物のすべての同位体変形形態が、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００５７】
本発明の化合物は、検出可能な標識を含む場合もある。検出可能な標識は、普通はマイクロモル未満、大方はナノモル未満、ことによるとピコモル未満の低い濃度で検出可能であり、分子特性（たとえば、分子量、質量対電荷比、放射性、酸化還元電位、発光、蛍光、電磁特性、結合特性など）の差異によって他の分子と容易に区別することのできる基である。検出可能な標識は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、磁気的、電磁気的、光学的、または化学的手段などによって検出することができる。
【００５８】
ハプテン標識（たとえば、ビオチン、または西洋ワサビペルオキシダーゼ抗体などの検出可能な抗体と併せて使用される標識）；マスタグ標識（たとえば、安定同位体標識）；放射性同位体標識（３Ｈ、ｌ２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３２Ｐを始めとする）；金属キレート標識；通常は量子収量が０．１を越える、蛍光標識（フルオレセイン、イソチオシアネート、Ｔｅｘａｓ  ｒｅｄ、ローダミン、緑色蛍光タンパク質など）、燐光標識、および化学発光標識を始めとする発光標識；電気活性および電子伝達標識；補酵素、有機金属触媒西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、およびＥＬＩＳＡにおいて一般に使用される他の標識を始めとする酵素変更因子標識；光増感剤標識；Ｄｙｎａｂｅａｄｓを始めとする磁気ビーズ標識；コロイド状の金、銀、セレン、もしくは他の金属、および金属ゾル標識（すべての目的でその全体が参照により本明細書に援用される、米国特許第５，１２０，６４３号を参照されたい）、または色ガラスもしくはプラスチック（たとえば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスなど）ビーズ標識などの比色標識；ならびにカーボンブラック標識を始めとして、広範な種類の検出可能な標識が、本発明の範囲内にある。このような検出可能標識の使用を教示する特許としては、米国特許第３，８１７，８３７号、第３，８５０，７５２号、第３，９３９，３５０号、第３，９９６，３４５号、第４，２７７，４３７号、第４，２７５，１４９号、第４，３６６，２４１号、第６，３１２，９１４号、第５，９９０，４７９号、第６，２０７，３９２号、第６，４２３，５５１号、第６，２５１，３０３号、第６，３０６，６１０号、第６，３２２，９０１号、第６，３１９，４２６号、第６，３２６，１４４号、および第６，４４４，１４３号が挙げられ、これら特許は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に援用される。
【００５９】
検出可能標識は、市販品として入手可能であり、または当業者に知られているとおりに調製することもできる。検出可能標識は、適切などの位置に配置することもできる反応性官能基を使用して、化合物に共有結合によって結合させることができる。検出可能標識を結合させる方法は、当業者に知られている。反応性基を、アリール核につながったアルキルまたは置換アルキル鎖に結合させるとき、反応性基は、アルキル鎖の末端の位置に配置してもよい。
化合物
本発明は、ＣＣＲ（９）の活性を変更する化合物を提供する。ケモカイン受容体は、ケモカインなどの細胞外リガンドと相互に作用し、リガンドに対する細胞応答、たとえば、走化性、細胞内カルシウムイオン濃度の増大などを媒介する、内在性膜タンパク質である。したがって、ケモカイン受容体機能の変更、たとえば、ケモカイン受容体リガンド相互作用の妨害によって、ケモカイン受容体介在性の応答が変更され、ケモカイン受容体介在性の状態もしくは疾患が治療もしくは予防される。ケモカイン受容体機能の変更は、機能の誘発および阻害の両方を包含する。なされる変更のタイプは、化合物の特性、すなわち、アンタゴニスト、または完全、部分、もしくは逆アゴニストに応じて決まる。
【００６０】
たとえば、本発明の化合物は、強力なＣＣＲ（９）アンタゴニストとして働き、このア
ンタゴニスト活性は、ＣＣＲ（９）の象徴的な疾患状態の一つである炎症について、動物試験でさらに確認されている。したがって、本明細書で提供する化合物は、ＣＣＲ（９）介在性の疾患を治療する医薬組成物および方法において、また競合的ＣＣＲ（９）アンタゴニストを特定するアッセイにおける対照として有用である。
【００６１】
以下で示す式において、同じ式中で変項が２回以上出現するとき、その変項は同じでも異なってもよい。たとえば、式（Ｉ）において、一方のＲ８は−ＮＨ２でよく、残りのＲ８は水素でよい。
【００６２】
一実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）またはその塩によって表される。
【００６３】
【化５】
2018118993.tif 000006
【００６４】
式中、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ２〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ３〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシ、またはハロであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アミノアルキルであり、Ｒａは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって炭素環を形成する場合もあり、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８はそれぞれ、Ｎ、Ｎ−Ｏ、および−ＣＲ８−からなる群から独立して選択され、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８の少なくとも１つかつ２つ以下は、ＮまたはＮ−Ｏであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、−ＮＲ２０Ｒ２１、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキルである。
【００６５】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ２〜８アルキルであり、好ましくは、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、またはＣ１〜８アミノアルキルであり、好ましくは、Ｒ６は、非置換Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８ハロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり、Ｌは結合であり、Ａ１、Ａ
２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＲ８は、式（Ｉ）で規定したとおりである。
【００６６】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ２〜８アルキルであり、好ましくは、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アミノアルキルであり、好ましくは、Ｒ６は、非置換Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８ハロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり、Ｌは結合であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＲ８は、式（Ｉ）で規定したとおりである。
【００６７】
一実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）またはその塩によって表される。
【００６８】
【化６】
2018118993.tif 000007
【００６９】
式中、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ２〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ３〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシ、またはハロであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシであり、Ｒａは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、炭素環を形成する場合もあり、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚは、
【００７０】
【化７】
2018118993.tif 000008
【００７１】
およびこれらのＮ−オキシドからなる群から選択され、Ｚ基は、非置換であっても、または独立して選択される１〜３個のＲ８置換基で置換されていてもよく、各Ｒ８は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、−ＮＲ２０Ｒ２１、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキルである。
【００７２】
式ＩＩの一実施形態では、Ｚは、置換または非置換キノリニル、置換または非置換イソキノリニル、置換または非置換１，６−ナフチリジニル、置換または非置換シンノリニル、置換または非置換フタラジニル、置換または非置換キナゾリニルからなる群から選択される。
【００７３】
式（ＩＩ）の一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ２〜８アルキルであり、好ましくは、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アミノアルキルであり、好ましくは、Ｒ６は、非置換Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８ハロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。
【００７４】
式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ２〜８アルキルであり、好ましくは、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アミノアルキルであり、好ましくは、Ｒ６は、非置換Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８ハロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。
【００７５】
一実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）またはその塩によって表される。
【００７６】
【化８】
2018118993.tif 000009
【００７７】
式中、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ２〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、好ましくは置換または非置換Ｃ２〜８アルキル、より好ましくはｔ−ブチルからなる群から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシ、好ましくはＨまたはＦ、より好ましくはＨであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシ、またはハロ、好ましくはＨまたはハロ、より好ましくはＨであり、Ｒ４は、ＨまたはＦ、好ましくはＨであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３、好ましくはＨであり、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシ、好ましくは非置換Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８ハロアルキル、より好ましくは−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり、Ｒａは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキルであり、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環を形成しており、各Ｒ８は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、−ＮＲ２０Ｒ２１、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキルであり、ｎは、０、１、２または３である。
【００７８】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ２〜８アルキルであり、好ましくは、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アミノアルキルであり、好ましくは、Ｒ６は、非置換Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８ハロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり、Ｌは結合であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＲ８は、式（Ｉ）で規定したとおりである。
【００７９】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ２〜８アルキルであり、好ましくは、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アミノアルキルであり、好ましくは、Ｒ６は、非置換Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８ハロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり、Ｌは結合であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＲ８は、式（Ｉ）で規定したとおりである。
【００８０】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＮ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、およびモルホリノからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１は−Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、好ましくは、Ｒ２はＨまたはＦであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−を形成する場合もあり、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、好ましくは、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、好ましくは、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ２であり、好ましくは、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、Ｒ８は、Ｈまたは−ＮＨ２である。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。一部の実施形態では、Ｒ２はＦである。
一実施形態では、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩は、
【００８２】
【化９−１】
2018118993.tif 000010
【００８３】
【化９−２】
2018118993.tif 000011
【００８４】
からなる群から選択される。
好ましいＲ１置換基
式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、およびＩＩＩｂ）において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ２〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ３〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択される。Ｒ１が置換アルキルであるとき、アルキル基は、ハロまたはヒドロキシで置換されていることが好ましい。Ｒ１が置換アルコキシであるとき、アルコキシ基は、ハロで置換されていることが好ましい。Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルを含めた非置換Ｃ２〜８アルキル、Ｃ２〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、非置換Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、およびＣ１〜８アルキルアミノであることが好ましく、より好ましくは非置換Ｃ２〜８アルキル、Ｃ２〜８ハロアルキル、非置換Ｃ１〜８アルコキシ、
およびＣ１〜８アルキルアミノ、さらにより好ましくは非置換Ｃ２〜８アルキル、非置換Ｃ１〜８アルコキシ、およびモルホリノ、さらにより好ましくは非置換Ｃ２〜８、最も好ましくはｔ−ブチルである。
好ましいＲ６置換基
式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、およびＩＩＩｂ）において、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アミノアルキルである。Ｒ６が置換アルキルであるとき、アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはシアノで置換されていることが好ましい。Ｒ６は、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜８アルキル、非置換Ｃ１〜８ハロアルキル、および非置換Ｃ１〜８アルコキシであることが好ましく、より好ましくは非置換Ｃ１〜８アルキルまたは非置換Ｃ１〜８ハロアルキル、さらにより好ましくは非置換Ｃ１〜８アルキル、最も好ましくはメチルである。
ケモカイン活性を変更する組成物
別の態様において、本発明は、ケモカイン活性、詳細にはＣＣＲ（９）活性を変更する組成物を提供する。一般に、ヒトおよび動物においてケモカイン受容体活性を変更する組成物は、薬学的に許容される賦形剤または希釈剤と、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかを有する化合物とを含む。
【００８５】
本明細書で使用する用語「組成物」は、指定された諸成分を指定された量で含む製品、ならびに指定された諸成分を指定された量で組み合わせた結果、直接または間接的に生じる任意の製品を包含するものとする。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でないものでなければならないことを意味する。
【００８６】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、好都合に単位剤形の体裁にすることができ、製薬業界でよく知られている方法のいずれかによって調製することができる。方法はすべて、活性成分を、１種または複数の付属成分をなす担体と合わせるステップを含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化固体担体または両方と、均質かつ綿密に合わせ、次いで必要なら、製品を所望の製剤に成形することにより調製される。活性目的化合物は、医薬組成物中に、疾患の経過または状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。
【００８７】
活性成分を含有する医薬組成物は、たとえば、錠剤、トローチ剤、口中錠、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁液(emulsion)および米国特許第６，４５１，３３９号に記載のとおりの自己乳化液（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシルとしての、経口的使用に適する形態にすることができる。経口的使用向きの組成物は、医薬組成物の製造業者に知られているどんな方法に従って調製してもよい。このような組成物は、薬剤として洗練され、味のよい調製物にするために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤から選択される１種または複数の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適する薬学的に許容される他の非毒性賦形剤が混合された活性成分を含有する。そうした賦形剤は、たとえば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、たとえば、コーンスターチ、アルギン酸；結合剤、たとえば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン、アカシア；および滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクでよい。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、または既知の技術によって腸溶コーティングもしくは別な形のコーティングを施して、消化管における崩壊および吸収を遅らせ、それによって、長期間にわたる持効性を実現することもできる。たとえば、モノステアリン酸グリセリ
ルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。錠剤は、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載の技術によってコーティングして、徐放のための治療用浸透圧錠剤にすることもできる。
【００８８】
経口的使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が、水、または油媒質、たとえば、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤の体裁にしてもよい。加えて、油などの水と混和性でない成分で乳濁液を調製し、モノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステルなどの界面活性剤で安定化することもできる。
【００８９】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤が混合された活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、自然発生するホスファチド、たとえば、レシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから導かれる部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から導かれる部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートでよい。水性懸濁液は、１種または複数の保存剤、たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種または複数の着色剤、１種または複数の着香剤、および１種または複数の甘味剤、たとえば、スクロースやサッカリンも含有してよい。
【００９０】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、たとえば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより製剤できる。油性懸濁液は、増粘剤、たとえば、蜜ろう、固形パラフィン、セチルアルコールを含有してもよい。上述のものなどの甘味剤、および着香剤を加えて、味のよい経口調製物にすることもできる。こうした組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えて保存することができる。
【００９１】
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適する分散性粉末および顆粒では、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数の保存剤が混合された活性成分が供給される。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤は、上ですでに言及したものが実例となる。追加の賦形剤、たとえば、甘味剤、着香剤、および着色剤も存在してよい。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形にすることもできる。油相は、植物油、たとえば、オリーブ油やラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、またはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤は、自然発生するゴム、たとえば、アカシアゴムやトラガカントゴム、自然発生するホスファチド、たとえば、大豆レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物から導かれるエステルまたは部分エステル、たとえば、モノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでよい。乳濁液は、甘味剤および着香剤も含有してよい。
【００９３】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースと共に製剤することができる。このような製剤は、
粘滑剤、保存剤、着香剤、および着色剤も含有してよい。経口溶液は、たとえば、シクロデキストリン、ＰＥＧ、および界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
【００９４】
医薬組成物は、水性または油性の滅菌注射用懸濁液の形にすることもできる。この懸濁液は、上で言及している適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤することができる。注射用滅菌調製物は、たとえば、１，３−ブタンジオール溶液としての非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液でもよい。用いることのできる許容される媒体および溶媒の中でも、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌された無菌性油（ａｘｅｄ  ｏｉｌ）を溶媒または懸濁媒として用いると好都合である。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを始めとする、どんな無刺激性固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射液の調製において使用できる。
【００９５】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与する坐剤の形で投与することもできる。こうした組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸で融解して薬物を放出する、刺激性でない適切な賦形剤と薬物を混合することにより調製できる。そのような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。加えて、化合物は、溶液または軟膏による眼への送達によって投与することもできる。さらにまた、イオン導入パッチなどの手段によって、対象化合物の経皮送達を実現することもできる。
【００９６】
局所的使用については、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液を用いる。本明細書で使用するとき、局所適用は、洗口剤および含嗽剤の使用も含むものとする。
【００９７】
本発明の医薬組成物および方法は、上で言及した病的状態の治療において適用されるものなど、本明細書で示す、治療活性のある他の化合物をさらに含んでもよい。
一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体と本発明の化合物とからなる組成物を提供する。
治療方法
治療する疾患および対象の状態に応じて、本発明の化合物および組成物は、経口、非経口（たとえば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または植込錠）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所投与経路によって投与することができ、各投与経路に相応しい従来の薬学的に許容される非毒性担体、佐剤、および媒体を含有する適切な投薬量単位製剤に、単独または一緒に製剤することができる。本発明は、デポー製剤にした本発明の化合物および組成物の投与も企図する。
【００９８】
ケモカイン受容体の変更が必要となる状態の治療または予防において、適切な投薬量レベルは、一般に、患者の体重１ｋｇあたり１日約０．００１〜１００ｍｇとなり、これを１回または複数回で投与することができる。投薬量レベルは、１日約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇになることが好ましく、より好ましくは１日約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。適切な投薬量レベルは、１日約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ、１日約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜５ｍｇ／ｋｇでよい。この範囲内で、投薬量は、１日０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５、０．５〜５．０、または５．０〜５０ｍｇ／ｋｇとなりうる。経口投与について、組成物は、治療を受ける患者に対する投薬量を症状によって調整するために、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、詳細には１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供することが好ましい。化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回の投薬計画で投与することができる。
【００９９】
しかし、任意の特定の患者のための詳細な用量レベルおよび投薬頻度は、まちまちとなる場合があり、用いる詳細な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、遺伝的特徴、全般的健康状態、性別、食事、投与方式および投与時間、排出率、薬物の併用、特定の状態の重症度、ならびに療法を受けるホストを含めて、様々な要素に応じて決まることは理解されよう。
【０１００】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、併用療法の一環として投与される。たとえば、一定量の化学療法薬または放射線を、本発明の化合物より前に、その後に、またはそれと組み合わせて、対象に投与する。一部の実施形態では、その量は、化学療法薬または放射線が単独で投与されるとき、治療量以下である。当業者なら、「ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ（組合せ、併用）」が、治療の組合せを包含しうることは理解されよう（すなわち、２種以上の薬物は、混合物として投与される、または少なくとも同時に投与される、または、少なくとも、異なる時点であっても両方が同時に対象の血流に乗るように対象に導入される場合がある）。加えて、本発明の組成物は、第二の治療投薬計画の前または後に、たとえば、１回分の化学療法または照射の前または後に投与することができる。
【０１０１】
さらに他の実施形態では、本方法は、本発明の化合物または組成物を単独で、または第二の治療薬と組み合わせて投与し、前記第二の治療薬が、抗ヒスタミン薬または抗炎症薬である、アレルギー性疾患の治療を対象とする。組み合わせて使用するとき、施術者は、本発明の化合物または組成物と第二の治療薬の組合せを投与することができる。また、化合物または組成物と第二の治療薬は、いずれかの順序で順次投与してもよい。
【０１０２】
本発明の化合物および組成物は、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含める）、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息、ならびに上で指摘した病状を始めとする炎症性の状態および疾患などの、問題の状態または疾患を予防および治療するために、関係のある有用性を有する他の化合物および組成物と組み合わせることができる。併用療法で使用するのに相応しい薬剤の選択は、当業者が行うことができる。治療薬の組合せは、相乗的に作用して、種々の障害の治療または予防を実現しうる。この手法を使用すると、各薬剤のより少ない投薬量で治療有効性を得ることができ、したがって、不都合な副作用の可能性が低減される場合もある。
【０１０３】
炎症を治療し、予防し、寛解させ、コントロールし、またはそのリスクを軽減することにおいて、本発明の化合物は、抗炎症薬もしくは鎮痛薬、たとえば、オピエートアゴニスト、５−リポキシゲナーゼの阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害薬もしくは一酸化窒素合成の阻害薬、アミノサリチレート、副腎皮質ステロイドおよび他の免疫抑制薬、非ステロイド性抗炎症薬、またはサイトカイン抑制性抗炎症薬と共に、たとえば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、生物学的ＴＮＦ封鎖剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ＴＮＦ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、α４β７をターゲットとする生物学的薬剤、ＡＣＥ２阻害薬、タンパク質キナーゼＣ（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｉｎａｓｅ  Ｃ）阻害薬、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スンリンダク（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、テニダップなどの化合物と共に使用することができる。
【０１０４】
同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和薬（ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｖｅｒ）；カフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウムなどの増強薬；プソイドフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）などのうっ血除去薬；コデインなどの鎮咳薬；利尿薬；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬；超遅発抗原（ＶＬＡ−
４）アンタゴニスト；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ＥＤＧ受容体アゴニスト、または他のＦＫ−５０６型免疫抑制薬などの免疫抑制薬；ステロイド；β２−アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン生合成阻害薬などの非ステロイド性抗喘息薬；ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、コレステロール吸収阻害薬などのコレステロール低下薬；およびインスリン、α−グルコシダーゼ阻害薬、グリタゾンなどの抗糖尿病薬と共に投与することもできる。
【０１０５】
本発明の化合物の第二の活性成分に対する重量比は、様々でよく、各成分の有効用量に応じて決まる。一般には、それぞれの有効用量を使用する。したがって、たとえば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるとき、本発明の化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分の組合せも、一般に上述の範囲内となるが、各場合において、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
ＣＣＲ（９）介在性の状態または疾患を治療または予防する方法
さらに別の態様において、本発明は、ＣＣＲ（９）介在性の状態または疾患を、そのような状態または疾患を有する対象に治療有効量の上記式のいずれかの化合物を投与することによって治療または予防する方法を提供する。本方法において使用する化合物には、上記式に従う化合物、上で実施形態として示した化合物、以下の実施例において詳細に例示する化合物、および本明細書において詳細な構造と共に示す化合物が含まれる。「対象」は、本明細書では、限定はしないが、霊長類（たとえば、ヒト）、雌牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを始めとする哺乳動物などの動物を含むように定義される。好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。
【０１０６】
本明細書で使用するとき、表現「ＣＣＲ（９）介在性の状態または疾患」ならびに関連表現および用語は、不適正な、すなわち、正常より低いまたは高いＣＣＲ（９）機能活性を特徴とする状態または疾患を指す。不適正なＣＣＲ（９）機能活性は、通常はＣＣＲ（９）を発現させない細胞におけるＣＣＲ（９）発現、ＣＣＲ（９）発現の増加（たとえば、炎症性および免疫調節性の障害および疾患につながる）、またはＣＣＲ（９）発現の減少の結果として生じることになるかもしれない。不適正なＣＣＲ（９）機能活性は、通常はＴＥＣＫを分泌しない細胞によるＴＥＣＫ分泌、ＴＥＣＫ発現の増加（たとえば、炎症性および免疫調節性の障害および疾患につながる）、またはＴＥＣＫ発現の減少の結果として生じることになるかもしれない。ＣＣＲ（９）介在性の状態または疾患は、全部または一部が不適正なＣＣＲ（９）機能活性によってもたらされるものでよい。しかし、ＣＣＲ（９）介在性の状態または疾患は、ＣＣＲ（９）の変更によって、根底にある状態または疾患に対して多少の効果が得られる（たとえば、ＣＣＲ（９）アンタゴニストによって、少なくとも一部の患者において患者の福利が多少改善される）ものである。
【０１０７】
用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師、または他の治療提供者が得ようとしている、細胞、組織、系、またはヒトなどの動物の生物学的または医学的応答を惹起する、対象化合物の量を意味する。
【０１０８】
炎症、免疫不全、感染症、およびがんと関連する疾患および状態は、本化合物、組成物、および方法で治療または予防することができる。一群の実施形態では、ヒトまたは他の種の、慢性疾患を含めた疾患または状態を、ＣＣＲ（９）機能の阻害薬で治療することができる。そうした疾患または状態としては、（１）全身のアナフィラキシーまたは過敏症応答、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、食物アレルギーなどのアレルギー性疾患、（２）クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、回腸炎、腸炎などの炎症性腸疾患、および術後イレウス、（３）膣炎、（４）乾癬、および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、そう痒症などの炎症性皮膚疾患、（５）血管炎、
（６）脊椎関節症、（７）強皮症、（８）喘息、およびアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患などの呼吸器アレルギー性疾患、（９）線維筋痛症（ｆｉｂｒｏｍｙａｌａｇｉａ）、強直性脊椎炎、若年性ＲＡ、スティル病、多関節型若年性ＲＡ、少関節型若年性ＲＡ、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、多関節型関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糸球体腎炎などの自己免疫疾患、（１０）移植片拒絶（同種移植片拒絶を含める）、（１１）移植片対宿主病（急性および慢性の両方を含める）、（１２）アテローム性動脈硬化症、筋炎、神経変性疾患（たとえば、アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群、痛風などの、望ましくない炎症応答を阻害すべきである他の疾患、（１３）セリアック病などの免疫介在性食物アレルギー、（１４）肺線維症および他の線維性疾患、（１５）過敏性大腸症候群、（１６）原発性硬化性胆管炎、（１７）がん（原発性および転移性の両方を含める）、（１８）出血性大腸炎や溶血性尿毒症性症候群などの、細菌と関連する症候群、（１９）黒色腫、（２０）原発性硬化性胆管炎、（２１）術後イレウス、（２２）肝炎、ならびに（２３）炎症性肝疾患が挙げられる。
【０１０９】
別の群の実施形態では、疾患または状態を、ＣＣＲ（９）機能のモジュレーターおよびアゴニストで治療することができる。ＣＣＲ（９）機能の変更によって治療される疾患の例としては、がん、心血管疾患、血管形成または新血管新生が役割を果たす疾患（腫瘍性疾患、網膜症、および黄斑変性）、感染性疾患（ウイルス感染、たとえばＨＩＶ感染、および細菌感染）、ならびに臓器移植状態や皮膚移植状態などの免疫抑制性疾患が挙げられる。用語「臓器移植状態」は、骨髄移植状態および固形臓器（たとえば、腎臓、肝臓、肺臓、心臓、膵臓、またはこれらの組合せ）移植状態を包含するものとする。
【０１１０】
本方法は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息、関節リウマチなどの自己免疫疾患、ならびにセリアック病などの免疫介在性食物アレルギーから選択される疾患または状態の治療を対象とすることが好ましい。
【０１１１】
さらに他の実施形態では、本方法は、本発明の化合物または組成物を、単独で、または副腎皮質ステロイド、潤滑剤、角質溶解剤、ビタミンＤ３誘導体、ＰＵＶＡ、アントラリンなどの第二の治療薬と組み合わせて使用する、乾癬の治療を対象とする。
【０１１２】
他の実施形態では、本方法は、本発明の化合物または組成物を、単独で、または潤滑剤や副腎皮質ステロイドなどの第二の治療薬と組み合わせて使用する、アトピー性皮膚炎の治療を対象とする。
【０１１３】
別の実施形態では、本方法は、本発明の化合物または組成物を、単独で、またはβ２アゴニストや副腎皮質ステロイドなどの第二の治療薬と組み合わせて使用する、喘息の治療を対象とする。
モジュレーターの調製
以下の実施例は、例示のために提示し、請求項に係る本発明を限定しない。
【０１１４】
加えて、当業者なら、本特許において主張する分子が、様々な標準の有機化学変換を使用して合成できることがわかるであろう。
本発明において目標化合物の合成に広く用いた、ある特定の一般的反応タイプを実施例にまとめて示す。詳細には、スルホンアミド生成およびアザ−アリールＮ−オキシド生成の一般手順を中に記載し、型通りに用いた。
【０１１５】
網羅的にする意図はないが、本発明の化合物の調製に使用できる代表的な有機合成変換
は、以下に含まれる。
そうした代表的な変換として、標準の官能基操作；ニトロをアミノにするなどの還元；アルコールおよびアザ−アリールを始めとする官能基の酸化；ニトリル、メチル、およびハロゲンを始めとする様々な基を導入するための、ＩＰＳＯまたは他の機序によるアリール置換；保護基の導入および除去；グリニャール生成および求電子剤との反応；限定はしないが、Ｂｕｃｋｗａｌｄ、鈴木、およびＳｏｎｉｇａｓｈｉｒａ反応を始めとする、金属媒介によるクロスカップリング；ハロゲン化および他の求電子性芳香族置換反応；ジアゾニウム塩生成およびそうした種の反応；エーテル化；ヘテロアリール基をもたらす環化縮合（ｃｙｃｌａｔｉｖｅ  ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）、脱水、酸化、および還元；アリールメタル化および金属交換反応、ならびに、結果として生じるアリール−金属種の、酸塩化物やワインレブアミドなどの求電子剤との反応；アミド化；エステル化；求核置換反応；アルキル化；アシル化；スルホンアミド生成；クロロスルホニル化；エステルおよび同類の加水分解などが挙げられる。
【０１１６】
本特許で主張するある特定の分子は、異なる鏡像異性体型およびジアステレオ異性体型で存在する場合があり、そうした化合物のそのようなすべての変形形態が、本発明の範囲内にある。詳細には、Ｒ８がＯＨであり、窒素に対してオルトであるとき、式によって−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−と示されるものの、互変異性体型−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−も、その式の範囲内にあると理解される。
【０１１７】
この後の合成についての記述において、一部の前駆体は、市販品供給元から入手した。そうした市販品供給元には、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、ＴＣＩ−Ａｍｅｒｉｃａ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｄａｖｏｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、およびＧＦＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓが含まれる。
【０１１８】
活性の表に載せたものを始めとする本発明の化合物は、以下の実験の部に記載の方法および手法によって、また当業者によく知られている標準の有機化学変換を使用して製造することができる。
実施例
本発明の方法および本発明の医薬組成物において使用する例示的化合物としては、限定はしないが、次の表に載せた化合物が挙げられる。この表に載せた化合物の薬学的に許容される塩も、本発明の方法および本発明の医薬組成物において有用である。こうした化合物は、本発明の範囲内であり、ＣＣＲ（９）活性について、以下に記載のとおりに試験した。
【０１１９】
本発明の化合物は、活性について、本明細書に記載の走化性アッセイにおいて、「走化性アッセイ」について記載されている「ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイの実施例」と題した以下の部に従ってアッセイした。表１に載せたすべての化合物が、走化性アッセイにおいて１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１２０】
【表１−Ａ】
2018118993.tif 000012
【０１２１】
【表１−Ｂ】
2018118993.tif 000013
【０１２２】
【表１−Ｃ】
2018118993.tif 000014
【０１２３】
【表１−Ｄ】
2018118993.tif 000015
【０１２４】
【表１−Ｅ】
2018118993.tif 000016
【０１２５】
【表１−Ｆ】
2018118993.tif 000017
【０１２６】
【表２−Ａ】
2018118993.tif 000018
【０１２７】
【表２−Ｂ】
2018118993.tif 000019
【０１２８】
【表２−Ｃ】
2018118993.tif 000020
【０１２９】
【表２−Ｄ】
2018118993.tif 000021
【０１３０】
【表２−Ｅ】
2018118993.tif 000022
【０１３１】
【表２−Ｆ】
2018118993.tif 000023
【０１３２】
【表２−Ｇ】
2018118993.tif 000024
【０１３３】
【表２−Ｈ】
2018118993.tif 000025
【０１３４】
以下で使用する試薬および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの市販品供給元から入手することができる。１Ｈ−ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で記録した。重要なピークは、多重度（ｂｒ、ブロード；ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）およびプロトン数の順で一覧にする。質量分析結果は、質量の電荷に対する比、続いて各イオンの相対的存在量（括弧内）として報告する。一覧において
、単一のｍ／ｅ値は、最も一般的な原子同位体を含んだＭ＋Ｈ（または、特記するとき、Ｍ−Ｈ、Ｍ＋Ｎａなど）イオンについて報告する。同位体パターンは、すべての場合において、予想式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析は、サンプル送達にＨＰ１１００  ＨＰＬＣを使用して、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計で実施した。通常、分析物は、０．１ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解させ、１マイクロリットルを送達溶媒と共に質量分析計に注入し、それを１００〜１５００ダルトンで走査した。すべての化合物は、１％のギ酸を含有するアセトニトリル／水を送達溶媒として使用して、ポジティブＥＳＩモードで分析することができた。以下に示す化合物は、２ｍＭのＮＨ４ＯＡｃアセトニトリル／水溶液を送達溶媒として使用して、ネガティブＥＳＩモードでも分析することができた。
【０１３５】
本発明の化合物は、以下に示す一般合成Ａによって合成することができる。式Ａの塩化アリールスルホニルを、ピリジンなどの塩基の存在下、適切な温度、たとえば８０℃で、ピラゾールアミンＢで処理すると、式Ｃのアリールスルホンアミドが得られる。ピラゾールアミンＢは、エタノールなどの溶媒中にて、適切な高めの温度で、ヒドラジンＤをニトリルＣで処理して合成することができる。当業者なら、たとえばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６を始めとする置換基は、反応条件に対するその反応性に応じて、合成の間、当業者に知られているとおりに、標準の保護基で保護する必要がある場合もあることは理解されよう。
一般合成Ａ
【０１３６】
【化１０】
2018118993.tif 000026
【実施例１】
【０１３７】
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キナゾリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１３８】
【化１１】
2018118993.tif 000027
【０１３９】
ａ）４−ヒドラジノキナゾリン（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−オキソ−ブチロニトリル（０．０８３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を、６０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、所望の化合物（０．２０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
ｂ）４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０８４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−（キナゾリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０６７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をピリジン（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、撹拌しながら８０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜６０％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．３０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、２４％）として得た。
【０１４０】
【数１】
2018118993.tif 000028
【実施例２】
【０１４１】
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（１−（イソキノリン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１４２】
【化１２】
2018118993.tif 000029
【０１４３】
ａ）４−アミノイソキノリン（１．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を５Ｎ塩酸水溶液（１２ｍＬ）に溶かした０℃の撹拌溶液に、内部温度を０℃未満に保ちながら、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２、０．０６９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の脱イオン水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、５．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を濃塩酸（５ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ約１２〜１４に調整した。混合物を２：１のＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、所望の化合物（０．８４ｇ、５．３ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
ｂ）４−ヒドラジニルイソキノリン（０．３２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および３−オキソ−ブチロニトリル（０．１６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液を、８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に２０％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、８０℃で１時間さらに加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。未精製残渣を１：１のジクロロメタン／メタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、相を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０〜１００％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、所望の生成物（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
ｃ）４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１−（イソキノリン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０８０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、撹拌しながら８０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０〜１００％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．１８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２７％）として得た。
【０１４４】
【数２】
2018118993.tif 000030
【実施例３】
【０１４５】
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１４６】
【化１３】
2018118993.tif 000031
【０１４７】
ａ）８−フルオロキノリン−４−アミン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を濃塩酸（６．２ｍＬ）および脱イオン水（６．０ｍＬ）に溶かした０℃の撹拌溶液に、ＮａＮＯ２（０．５１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の脱イオン水（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を脱イオン水（３ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、懸濁液を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化した。混合物を２：１のＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨで抽出した。有機層を１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま使用した（０．３４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、３１％）。
ｂ）未精製４−クロロ−８−フルオロキノリン（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１．６ｍＬ）に溶かした溶液を、マイクロ波装置において１６０℃で１時間、撹拌しながら加熱した。混合物を室温に冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を２：１のＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をそれ以上精製せずにそのまま使用した（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１００％）。
ｃ）未精製８−フルオロ−４−ヒドラジニルキノリン（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３−オキソ−ブチロニトリル（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を、８０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をそれ以上精製せずにそのまま使用した（０．１４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、５０％）。
ｄ）４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（０．１３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および未精製１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で１５時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．００５ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、２％）として得た。
【０１４８】
【数３】
2018118993.tif 000032
【実施例４】
【０１４９】
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１５０】
【化１４】
2018118993.tif 000033
【０１５１】
ａ）５−アミノキノリン（０．７５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３．８ｍＬ）溶液を０℃で１０分間撹拌した。冷反応混合物に、亜硝酸ナトリウム（０．４３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の脱イオン水（０．５ｍＬ）溶液を１０分かけて加え、０℃で１時間撹拌して、異成分からなる混合物を生成した。次いで、反応混合物にＬ−アスコルビン酸（０．９５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。反応混合物を室温に温め、４５分間撹拌した。次いで、反応スラリーを８０℃で２０分間加熱し、脱イオン水（４ｍＬ）を加えた。懸
濁液を０℃に冷却し直し、２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、メタノールで洗浄して、所望の生成物（０．４５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
ｂ）キノリン−５−イル−ヒドラジン（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を３：１のエタノール／脱イオン水（２．５ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に、３−オキソ−ブチロニトリル（０．１３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られる粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま使用した（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ、９４％）。
ｃ）４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（０．５９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および未精製３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．４７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をピリジン（０．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で１５時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１〜１０％の１０％水酸化アンモニウム含有メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．１８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６％）として得た。
【０１５２】
【数４】
2018118993.tif 000034
【実施例５】
【０１５３】
Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１５４】
【化１５】
2018118993.tif 000035
【０１５５】
４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０６０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例４ステップｂから調製される、０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）に混ぜた撹拌混合物を、８０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ２、２〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製すると、表題化合物が白色の固体（０．０１０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１０％）として得られた。
【０１５６】
【数５】
2018118993.tif 000036
【実施例６】
【０１５７】
４−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１５８】
【化１６】
2018118993.tif 000037
【０１５９】
４−エチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０３３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例４ステップｂから調製される、０．０３０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で２時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０１９ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、３８％）として得た。
【０１６０】
【数６】
2018118993.tif 000038
【実施例７】
【０１６１】
４−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１６２】
【化１７】
2018118993.tif 000039
【０１６３】
４−ｔ−ペンチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０２８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例４ステップｂから調製される、０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で１８時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０２０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５０％）として得た。
【０１６４】
【数７】
2018118993.tif 000040
【実施例８】
【０１６５】
４−イソプロポキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１６６】
【化１８】
2018118993.tif 000041
【０１６７】
４−イソプロポキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例４ステップｂから調製される、０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に混ぜた撹拌した混合物を、８０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液）、続いて逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０１５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、８％）として得た。
【０１６８】
【数８】
2018118993.tif 000042
【実施例９】
【０１６９】
４−イソブトキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１７０】
【化１９】
2018118993.tif 000043
【０１７１】
ａ）イソブトキシベンゼン（０．６０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした−４５℃の撹拌溶液に、クロロスルホン酸（０．６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−４５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に温め、追加のクロロスルホン酸（０．６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷の中に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜１０％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、４−イソブトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
ｂ）４−イソブトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０６０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例４ステップｂから調製される、０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、０．０２５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に混ぜた撹拌した混合物を、８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２〜５％のメタノールジクロロメタン溶液）、続いて逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０４１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、４３％）として得た。
【０１７２】
【数９】
2018118993.tif 000044
【実施例１０】
【０１７３】
Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ｔ−ペンチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０１７４】
【化２０】
2018118993.tif 000045
【０１７５】
４−ｔ−ペンチルベンゼンスルホニルクロリド（０．１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例４ステップｂから調製される、０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で３時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５５％）として得た。
【０１７６】
【数１０】
2018118993.tif 000046
【実施例１１】
【０１７７】
４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１７８】
【化２１】
2018118993.tif 000047
【０１７９】
ａ）４−アセチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例４ステップｂから調製される、０．０６０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で２．５時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。溶液に、４：１のジクロロメタン／メタノールを加え、１Ｍ塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。溶液を水酸化アンモニウムでｐＨ約８〜９に調製し、相を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２〜５％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製した。次いで生成物を最小量の４：１のジクロロメタン／メタノールで再結晶させ、固体を濾過によって収集して、所望の固体（０．０５９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
ｂ）４−アセチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０５９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（６ｍＬ）を含んだフラスコに、−４５℃で、臭化メチルマグネシウムの溶液（１．４Ｍの３：１トルエン／ＴＨＦ溶液、１．４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応混合物を１時間かけてゆっくりと−１０℃に温め、４：１のジクロロメタン／メタノール（２ｍＬ）を加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０２０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、３２％）として得た。
【０１８０】
【数１１】
2018118993.tif 000048
【実施例１２】
【０１８１】
２，２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドの合成
【０１８２】
【化２２】
2018118993.tif 000049
【０１８３】
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホニルクロリド（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例４ステップｂから調製される、０．１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をピリジン（０．４１ｍＬ）に混ぜた撹拌混合物を、８０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。未精製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％の酢酸エチルヘキサン溶液）、続いて逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０７０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４０％）として得た。
【０１８４】
【数１２】
2018118993.tif 000050
【実施例１３】
【０１８５】
２，２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）クロマン−６−スルホンアミドの合成
【０１８６】
【化２３】
2018118993.tif 000051
【０１８７】
２，２−ジメチルクロマン−６−スルホニルクロリド（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例４ステップｂから調製される、０．０６８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）に混ぜた撹拌混合物を、８０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、１Ｍ飽和硫酸水素塩水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる未精製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％の酢酸エチルヘキサン溶液）、続いて逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０１０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１０％）として得た。
【０１８８】
【数１３】
2018118993.tif 000052
【実施例１４】
【０１８９】
１，１−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミドの合成
【０１９０】
【化２４】
2018118993.tif 000053
【０１９１】
ａ）３，３−ジメチル−１−インダノン（０．１０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を硫酸（０．６３ｍＬ）に溶かした０℃の撹拌溶液に、硝酸カリウム（ＫＮＯ３、０．０６３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含有する硫酸（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、１５時間撹拌した。反応混合物を氷で失活させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、所望の生成物（０．０９６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
ｂ）Ｐａｒｒ振盪機において、３，３−ジメチル−６−ニトロ−１−インダノン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム炭素（Ｐｄ（ＯＨ）２、２０重量％、０．５２ｇ）を含有するメタノール（２ｍＬ）およびメタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ、０．４ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を含んだフラスコを、５０ｐｓｉで１．５時間水素化した。反応混合物をメタノールで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られる未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物（０．３４ｇ、２．１ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
ｃ）０℃の氷酢酸の溶液（８ｍＬ）を二酸化硫黄ガス（ＳＯ２）で３０分間バブルした。反応混合物に塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ２、０．２９ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌して、青／緑色の溶液を得た。１，１−ジメチルインダン−５−アミン（０．３４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を含有する濃塩酸（４．２ｍＬ）を含んだ０℃の別のフラスコに、ＮａＮＯ２（０．２２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次いで、このジアゾニウム溶液を、調製された銅溶液にゆっくりと加え、０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を２時間かけてゆっくりと７０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を脱イオン水で失活させ、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、所望の生成物（０．０６７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１３％）を得た。ｄ）１，１−ジメチルインダン−５−スルホニルクロリド（０．０３０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例４ステップｂから調製される、０．０２８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をピリジン（０．１２ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で１時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られる未精製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチルヘキサン溶液）、続いて逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０１５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２８％）として得た。
【０１９２】
【数１４】
2018118993.tif 000054
【実施例１５】
【０１９３】
３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−モルホリノベンゼンスルホンアミドの合成
【０１９４】
【化２５】
2018118993.tif 000055
【０１９５】
ａ）４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例４ステップｂから調製される、０．９０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％のメタノール酢酸エチル溶液）によって精製して、所望の生成物（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１１％）を得た。
ｂ）４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０６６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、０．０１４ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、およびリン酸二水素カリウム（Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、０．２１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）に混ぜた撹拌混合物を、５分間窒素パージした。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる未精製材料を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０４９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７０％）として得た。
【０１９６】
【数１５】
2018118993.tif 000056
【実施例１６】
【０１９７】
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１９８】
【化２６】
2018118993.tif 000057
【０１９９】
ａ）（エトキシメチレン）マロノニトリル（０．３８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびキノリン−５−イル−ヒドラジン（実施例４ステップａから調製される、０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を、８０℃で１５時間加熱した。室温
に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、未精製固体をそれ以上精製せずにそのまま使用した（０．７０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、９５％）。
ｂ）未精製５−アミノ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．４０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の濃塩酸（５ｍＬ）溶液を１００℃で１５時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化した。水層を２：１のクロロホルム／ｉＰｒＯＨで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をそれ以上精製せずにそのまま使用した（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１００％）。
ｃ）未精製１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０８０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０６８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をピリジン（１．５ｍＬ）に混ぜた撹拌した混合物を、８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、２：１のクロロホルム／ｉＰｒＯＨで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０１０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、７％）として得た。
【０２００】
【数１６】
2018118993.tif 000058
【実施例１７】
【０２０１】
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（３−エチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２０２】
【化２７】
2018118993.tif 000059
【０２０３】
ａ）３−オキソペンタンニトリル（０．７４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびキノリン−５−イル−ヒドラジン（実施例４ステップａから調製される、１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、８０℃で３時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に２０％水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、次いで７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。未精製残渣を１：１のジクロロメタン／メタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、相を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１〜１０％の１０％水酸化アンモニウム含有メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製して、所望の生成物（０．８３ｇ、３．５ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
ｂ）４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０６４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３−エチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で１５時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をメタノール（３ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で溶媒を除去した。得られる残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）と１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）とに分配し、相を分離した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０５３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５８％）として得た。
【０２０４】
【数１７】
2018118993.tif 000060
【実施例１８】
【０２０５】
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２０６】
【化２８】
2018118993.tif 000061
【０２０７】
ａ）３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル（０．７４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびキノリン−５−イル−ヒドラジン（実施例４ステップａから調製される、１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、８０℃で３時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に２０％水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、７０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。未精製残渣を１：１のジクロロメタン／メタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、相を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１〜１０％の１０％水酸化アンモニウム含有メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製して、所望の生成物（０．８０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
ｂ）４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０６１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で１５時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５
ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる未精製残渣をメタノール（３ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）と１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）とに分配した。相を分離し、水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０３１ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、３５％）として得た。
【０２０８】
【数１８】
2018118993.tif 000062
【実施例１９】
【０２０９】
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（３−（シアノメチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２１０】
【化２９】
2018118993.tif 000063
【０２１１】
ａ）キノリン−５−イル−ヒドラジン（実施例４ステップａから調製される、０．６２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、マロノニトリル（０．５１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、２：１のクロロホルム／ｉＰｒＯＨで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、所望の生成物を淡褐色の固体（０．６０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、５６％）として得た。
ｂ）５−アミノ−３−（シアノメチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．６０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の濃塩酸（５０ｍＬ）溶液を、１０５℃で２２時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶液を真空中で濃縮した。得られる残渣にメタノール（５０ｍＬ）および濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化した。水層を２：１のクロロホルム／ｉＰｒＯＨで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をそれ以上精製せずにそのまま使用した（０．４０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、６５％）。
ｃ）未精製メチル２−（５−アミノ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で２時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、有機
層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、白色の固体（０．０７５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１２％）を得た。
ｄ）メチル２−（５−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート（０．０６６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、水酸化リチウム（０．０５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の脱イオン水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、得られる溶液を５Ｎ塩酸水溶液でｐＨ約５に調整した。水層を２：１のクロロホルム／ｉＰｒＯＨで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をそれ以上精製せずにそのまま使用した（０．０６５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１００％）。
ｅ）未精製２−（５−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸（０．０６５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、飽和アンモニアのジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ブラインを加えた。水層を２：１のクロロホルム／ｉＰｒＯＨで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をそれ以上精製せずにそのまま使用した（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、９２％）。
ｆ）未精製２−（５−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および酸化塩化リン（Ｖ）（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ（Ｖ）ｏｘｉｄｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＰＯＣｌ３、０．５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１００℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、２：１のクロロホルム／ｉＰｒＯＨで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．００６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１９％）として得た。
【０２１２】
【数１９】
2018118993.tif 000064
【実施例２０】
【０２１３】
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（１−（キノリン−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２１４】
【化３０】
2018118993.tif 000065
【０２１５】
ａ）４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリル（０．４０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびキノリン−５−イル−ヒドラジン（実施例４ステップａから調製される、０．４６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を、マイクロ波装置において１４０℃で４０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られる未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜６０％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、所望の生成物を淡褐色の固体（０．０８７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１１％）として得た。
ｂ）４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０６７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１−（キノリン−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０１１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で２時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をメタノール（３ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）と１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）とに分配した。相を分離し、水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．００６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３２％）として得た。
【０２１６】
【数２０】
2018118993.tif 000066
【実施例２１】
【０２１７】
４−イソプロポキシ−Ｎ−（１−（キノリン−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２１８】
【化３１】
2018118993.tif 000067
【０２１９】
４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０８０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１−（キノリン−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例２１ステップａから調製される、０．０３２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で４時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、未精製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、４７％）として得た。
【０２２０】
【数２１】
2018118993.tif 000068
【実施例２２】
【０２２１】
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（キノリン−５−イル
）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２２２】
【化３２】
2018118993.tif 000069
【０２２３】
ａ）カリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ、１．７ＭＴＨＦ溶液、３２ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、０℃で、２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２．８ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、ｐＨを２未満に調整した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる褐色の未精製油状物を、それ以上精製せずにそのまま使用した（３．２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、６６％）。
ｂ）５−ヒドラジニルキノリン（実施例４ステップａから調製される、０．９０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、未精製４，４−ジフルオロ−３−オキソペンタンニトリル（０．７５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０〜１００％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、所望の生成物（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１３％）を得た。
ｃ）４−ｔ−ブチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０８０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０４５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０２０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、８５℃で５時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。得られる混合物を７５℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０４０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、５３％）として得た。
【０２２４】
【数２２】
2018118993.tif 000070
【実施例２３】
【０２２５】
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２２６】
【化３３】
2018118993.tif 000071
【０２２７】
ａ）ＫＯｔＢｕの０℃の撹拌溶液（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１２１ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）に、２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１０．０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（６．３ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、ｐＨを２未満に調整した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。褐色の未精製油状物を、それ以上精製せずにそのまま使用した（９．０ｇ、７５ｍｍｏｌ、９４％）。
ｂ）未精製４，４−ジフルオロ−３−オキソブタンニトリル（０．６５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および５−ヒドラジニルキノリン（実施例４ステップａから調製される、０．５０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を、８５℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２〜１０％のメタノール酢酸エチル溶液）によって精製して、所望の生成物（０．０９５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、９％）を得た。
ｃ）４−ｔ−ブチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０７０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３−（ジフルオロメチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０４５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０２０ｇ、０．１
７ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で５時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。未精製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％のメタノール酢酸エチル溶液）、続いて逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０４０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、５３％）として得た。
【０２２８】
【数２３】
2018118993.tif 000072
【実施例２４】
【０２２９】
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（イソキノリン−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２３０】
【化３４】
2018118993.tif 000073
【０２３１】
ａ）イソキノリン−５−アミン（１５．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を含有する、撹拌子を備えた丸底フラスコに、濃塩酸（９０ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応スラリーを０℃で３０分間撹拌し、ＮａＮＯ２（７．３ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）を最小量の脱イオン水に溶かした溶液を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌して、濃赤色の溶液とした。反応混合物を０℃に冷却し直し、次いで、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４７．４、２１０．０ｍｍｏｌ）を最小量の濃塩酸に溶解させた溶液を滴下した。濃厚な褐色の混合物を０℃で３０分間、次いで室温で４時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、冷エタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。黄色の固体を２：１のＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（３００ｍＬ）に懸濁させ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で溶液を
ｐＨ約１２〜１４に調整した。相を分離し、水層をＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（２×３００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま使用した（１２．７ｇ、７９．８ｍｍｏｌ、７５％）。
ｂ）未精製５−ヒドラジニルイソキノリン（０．４５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および２−オキソシクロペンタンカルボニトリル（Ｆｌｅｍｉｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００７、７２、１４３１〜１４３６にあるとおりに調製したもの、０．２４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液を、７０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜１０％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、所望の生成物（０．４８ｇ、１．６ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
ｃ）４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０７５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−（イソキノリン−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−アミン（０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を加え、２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる材料を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０２５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、２８％）として得た。
【０２３２】
【数２４】
2018118993.tif 000074
【実施例２５】
【０２３３】
Ｎ−（１−（１−アミノイソキノリン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０２３４】
【化３５】
2018118993.tif 000075
【０２３５】
ａ）５−ヒドラジニルイソキノリン（実施例２５ステップａから調製される、０．６０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および３−オキソブタンニトリル（０．３１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした撹拌懸濁液を、８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中に置き、得られる未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％のメタノール酢酸エチル溶液）によって精製して、所望の生成物（０．０６７ｇ、２．８ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
ｂ）１−（イソキノリン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．３０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ、１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。得られる溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、２Ｎ塩酸水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜５０％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、所望の生成物（０．７６ｇ、１．８ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
ｃ）ジ−ｔ−ブチル１−（イソキノリン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルイミノジカーボネート（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした０℃の撹拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、０．２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、同じ温度で４時間撹
拌した。反応混合物に１５％ｉＰｒＯＨのジクロロメタン溶液を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、所望の生成物（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
ｄ）５−（５−（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン２−オキシド（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜた０℃の撹拌混合物に、ｔ−ブチルアミン（０．３ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸無水物（Ｔｓ２Ｏ、０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を３回で加えた。反応混合物を２時間かけてゆっくりと室温に温め、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、得られる粗生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、塩酸のｐ−ジオキサン溶液（４．０Ｎ  ｐ−ジオキサン溶液、５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま使用した（０．０２６ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、３３％）。
ｅ）未精製５−（５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ｔ−ブチルイソキノリン−１−アミン（０．０５５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−アセチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０９０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０３７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、８５℃で１時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。得られる混合物を７５℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を次のステップにそのまま使用した。
ｆ）未精製残渣をＴＦＡ（８ｍＬ）に溶解させ、８０℃で１．５時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。次いで、粗生成物を１５％メタノール含有ジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０３５ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、２ステップで４２％）として得た。
【０２３６】
【数２５】
2018118993.tif 000076
【実施例２６】
【０２３７】
４−ｔ−ブチル−３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２３８】
【化３６】
2018118993.tif 000077
【０２３９】
ａ）テトラフルオロホウ酸ニトロシル（８．４ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに懸濁させた０℃の撹拌した懸濁液に、キノリン−５−イル−ヒドラジン（Ｌａａｌｉら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．、２００１、１０７、３１〜３４にあるとおりに調製したもの、１２．０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ加えた。加え終えた後、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、１時間かけてゆっくりと室温に温めて、微細な懸濁液とした。この懸濁液に、１−エチル−３−メチル−イミダゾリウムテトラフルオロボレート（イオン性液体、５０ｇ、２５２．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られる混合物を７５℃で２時間加熱した。揮発性有機物質をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ冷却器での蒸留によって除去した。混合物を室温に冷却した後、反応混合物にジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ、１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま使用した（１０．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、８２％）。
ｂ）Ｐａｒｒ振盪機において、未精製１−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．０４０ｇ）を含有するメタノール（６０ｍＬ）を含んだフラスコを、６０ｐｓｉで２時間水素化した。反応混合物をメタノールで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られる残渣をそれ以上精製せずにそのまま使用した（０．８０ｇ、４．８ｍｍｏｌ、９４％）。
ｃ）氷酢酸（２ｍＬ）を含んだ０℃のフラスコに、二酸化硫黄ガス（ＳＯ２）を３０分間バブルした。反応混合物に塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ、０．１０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌して、青緑色の溶液を得た。未精製４−ｔ−ブチル−３−フルロアニリン（ｆｌｕｒｏ  ａｎｉｌｉｎｅ）（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を濃塩酸（３ｍＬ）に溶かした−１５℃の溶液を含有する別のフラスコに、ＮａＮＯ２（０．１２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の脱イオン水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を同じ温度で３０分
間撹拌した。このジアゾニウム溶液を、調製された銅溶液にゆっくりと加え、得られる溶液をＳＯ２でもう５分間バブルした。反応混合物を−１５℃で１時間撹拌し、１時間かけて０℃に温めた。次いで、反応混合物にジエチルエーテルを加え、中身を氷上に注いだ。得られる混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を氷水でさらに洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。暗色の未精製油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１〜３％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、所望の生成物（０．０７５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２５％）を得た。
ｄ）４−ｔ−ブチル−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０７５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例４ステップｂから調製される、０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、８５℃で２．５時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。得られる混合物を室温で１５時間撹拌し、１Ｎ塩酸水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる未精製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．００６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、６％）として得た。
【０２４０】
【数２６】
2018118993.tif 000078
【実施例２７】
【０２４１】
Ｎ−（１−（２−アミノキノリン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ｔ−ブチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミドの合成
【０２４２】
【化３７】
2018118993.tif 000079
【０２４３】
ａ）３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例４ステップｂから調製される、４．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２．２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（７．８ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま使用した（３．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ、４６％）。
ｂ）未精製ジ−ｔ−ブチル３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルイミノジカーボネート（３．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした０℃の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（４．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物に１５％ｉＰｒＯＨジクロロメタン溶液を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２〜５％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、所望の生成物（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
ｃ）５−（５−（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン１−オキシド（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）に混ぜた０℃の撹拌混合物に、ｔ−ブチルアミ
ン（５．５ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）およびＴｓ２Ｏ（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を２回で加えた。反応混合物を２時間かけてゆっくりと室温に温め、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、塩酸のｐ−ジオキサン溶液（４．０Ｎ  ｐ−ジオキサン溶液、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま使用した（０．４５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２２％）。
ｄ）未精製５−（５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ｔ−ブチルキノリン−２−アミン（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチル−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（実施例２７ステップｃから調製される、０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０３１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で２時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、７０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を次のステップにそのまま使用した。
ｅ）未精製残渣をＴＦＡ（６ｍＬ）に溶解させ、７５℃で２時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。次いで、粗生成物を１０％メタノール含有ジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０１１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２ステップで１０％）として得た。
【０２４４】
【数２７】
2018118993.tif 000080
【実施例２８】
【０２４５】
４−ｔ−ブチル−３−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２４６】
【化３８】
2018118993.tif 000081
【０２４７】
ａ）キノリン−５−イル−ヒドラジン（Ｌａａｌｉら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．、２００１、１０７、３１〜３４にあるとおりに調製したもの、０．２５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１．３ｍＬ）に溶かした０℃の撹拌溶液に、ＮａＮＯ２（０．１３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の脱イオン水（０．６４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、７０℃で３０分間加熱した。熱い混合物に塩化銅（ＩＩ）（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、沈殿が生成され、固体を濾過によって収集した。固体を冷脱イオン水ですすぎ、真空乾燥して、所望の生成物（０．１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
ｂ）１−ｔ−ブチル−２−クロロ−４−ニトロベンゼン（０．１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および鉄粉（０．１７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１．２ｍＬ）に溶かした溶液に、濃塩酸（０．２５ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、スラリーをエタノールで希釈した。次いで、得られる混合物をセライトパッドで濾過し、追加のエタノール（３０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜８０％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、所望の生成物（０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
ｃ）０℃の氷酢酸の溶液（２ｍＬ）に、二酸化硫黄ガス（ＳＯ２）を３０分間バブルした。反応混合物に塩化銅（ＩＩ）（０．０７３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、０℃でさらに３０分間撹拌した。４−ｔ−ブチル−３−クロロアニリン（０．１０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含有する濃塩酸（０．５ｍＬ）を含んだ別のフラスコに、０℃で、ＮａＮＯ２（０．０６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の脱イオン水（０．１ｍＬ）溶液を撹拌しながら加えた。このジアゾニウム溶液を、調製された銅溶液にゆっくりと加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、相を分離した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％の酢酸エ
チルヘキサン溶液）によって精製して、所望の生成物（０．０６１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
ｄ）４−ｔ−ブチル−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例４ステップｂから調製される、０．０４２ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をピリジン（０．２ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で１時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０６６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、８３％）として得た。
【０２４８】
【数２８】
2018118993.tif 000082
【実施例２９】
【０２４９】
３−フルオロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２５０】
【化３９】
2018118993.tif 000083
【０２５１】
ａ）２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を、室温で５分間撹拌した。次いで、反応液にヨウ化イソプロピル（ｉＰｒＩ、２ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で２時間撹拌し、次いで４５℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを加えた。混合物を脱イオン水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま使用した（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、９９％）。
ｂ）Ｐａｒｒ振盪機において、未精製２−フルオロ−１−イソプロポキシ−４−ニトロベンゼン（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．５０ｇ）を含有するメタノール（１００ｍＬ）を含んだフラスコを、３５ｐｓｉで１時間水素化した。反応混合物をメタノールで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られる残渣をそれ以上精製せずにそのまま使用した（１．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１００％）。
ｃ）氷酢酸の溶液（４０ｍＬ）にＳＯ２をバブルした。１５分後、塩化銅（Ｉ）（０．５０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液が緑／青色のままになるまで、ＳＯ２ガスのバブリングを続けた。未精製３−フルオロ−４−イソプロポキシアニリン（１．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を含有する１：１の氷酢酸および濃塩酸（１０ｍＬ）を含んだ−１５℃の別のフラスコに、ＮａＮＯ２（０．７５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の脱イオン水（３ｍＬ）溶液を加え、−１５℃で３０分間撹拌した。次いで、このジアゾニウム溶液を、調製された銅溶液にゆっくりと加え、−１５℃で３０分間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、−１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷の中に注ぎ、追加のジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜１０％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、所望の生成物（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、９％）を得た。
ｄ）３−フルオロ−４−イソプロポキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例４ステップｂから調製される、０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０２０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、８５℃で２時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、未精製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０１５ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３１％）として得た。
【０２５２】
【数２９】
2018118993.tif 000084
【実施例３０】
【０２５３】
Ｎ−（１−（８−アミノキノリン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ｔ−ブチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミドの合成
【０２５４】
【化４０】
2018118993.tif 000085
【０２５５】
ａ）５−アミノ−８−ブロモキノリン（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）に溶かした０℃の撹拌溶液に、内部温度を０℃未満に保ちながら、固体ＮａＮＯ２（１．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸水溶液（３ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で溶液をｐＨ約７に中和した。混合物を２：１のＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、所望の化合物を黄色の固体（０．６０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、５１％）として得た。
ｂ）８−ブロモ−５−ヒドラジニルキノリン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）および３−オキソ−ブチロニトリル（０．７０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液を、８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、８０℃で１時間加熱した。得られる混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。未精製残渣を１：１のジクロロメタン／メタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、相を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０〜１００％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、褐色の生成物を所望の生成物（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、４３％）として得た。
ｃ）４−ｔ−ブチル−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（実施例２７ステップｃから調製される、１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および１−（８−ブロモキノリン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．９７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に混ぜた撹拌混合物を、８０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。未精製固体を熱エタノール（５ｍＬ）から再結晶させ、得られる固体を濾過によって収集して、所望の化合物（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
ｄ）Ｎ−（１−（８−ブロモキノリン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ｔ−ブチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０５２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、２，４−ペンタンジオン（０．００６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、０．０６４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ、０．００９５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波装置において１２０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、脱イオン水（２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる未精製材料を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を褐色の固体（０．０３２ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、７０％）として得た。
【０２５６】
【数３０】
2018118993.tif 000086
【実施例３１】
【０２５７】
Ｎ−（１−（２−アミノキノリン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０２５８】
【化４１】
2018118993.tif 000087
【０２５９】
ａ）未精製５−（５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ｔ−ブチルキノリン−２−アミン（実施例２８ステップｃから調製される、０．０９０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０２２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、８５℃で２時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、７５℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を次のステップにそのまま使用した。
ｂ）未精製残渣をＴＦＡ（８ｍＬ）に溶解させ、８５℃で６時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。次いで、粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０２１ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、２ステップで１６％）として得た。
【０２６０】
【数３１】
2018118993.tif 000088
【実施例３２】
【０２６１】
４−ｔ−ブチル−Ｎ−（３−（フルオロメチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２６２】
【化４２】
2018118993.tif 000089
【０２６３】
ａ）シュウ酸ジエチル（２５．３ｇ、１７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１９．５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を３回で加えた。橙色の懸濁液を室温で１．５時間撹拌し、固体を濾過によって収集して、黄色の粉末を所望の生成物（２４．３ｇ、１３５．８ｍｍｏｌ、７８％）として得た。
ｂ）未精製５−ヒドラジニルイソキノリン（実施例２５ステップａから調製される、６．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）およびカリウム１−シアノ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−オレート（８．１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）をエタノール（３６ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に、６Ｎ塩酸水溶液（７．７ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）と脱イオン水（１０ｍＬ）からなる溶液を加えた。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。室温に冷
却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣を２：１のクロロホルム／ｉＰｒＯＨで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる固体をジクロロメタン／ジエチルエーテルに懸濁させ、黄色の固体を濾過によって収集して、所望の生成物（３．１４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
ｃ）エチル５−アミノ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜５０％の酢酸エチルヘキサン溶液）によって精製して、所望の生成物（０．３６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
ｄ）エチル５−（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＬＡＨ、２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．４８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、反応混合物に飽和酒石酸カリウムナトリウムを加えた。得られる溶液を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、一保護された粗生成物（０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
ｅ）ｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かした−４５℃の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ、０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで反応混合物を氷の中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる未精製残渣をそれ以上精製せずに使用した（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１００％）。
ｆ）ｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、塩酸のｐ−ジオキサン溶液（４Ｎ
ｐ−ジオキサン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で揮発性有機物質を除去した。得られる残渣を２：１のクロロメタン／ｉＰｒＯＨに溶解させ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をそれ以上精製せずに使用した（０．１４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１００％）。
ｇ）４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０８５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、３−（フルオロメチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０２５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）に混ぜた混合物を、８５℃で２時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、７５℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．００４ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、４％）として得た。
【０２６４】
【数３２】
2018118993.tif 000090
【実施例３３】
【０２６５】
４−ｔ−ブチル−３−フルオロ−Ｎ−（３−（フルオロメチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２６６】
【化４３】
2018118993.tif 000091
【０２６７】
４−ｔ−ブチル−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（実施例２７ステップｃから調製される、０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−（フルオロメチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０１２ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、８５℃で２時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、７５℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液としての０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．００３ｇ、０．００７ｍｍｏｌ、７％）として得た。
【０２６８】
【数３３】
2018118993.tif 000092
【０２６９】
ケモカインモジュレーターの有効性の測定
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
本明細書で提供する化合物の評価には、シグナル伝達アッセイ、走化性（遊走アッセイ）、リガンド結合アッセイ、および他の細胞応答のアッセイを含めた、様々なアッセイを使用することができる。ケモカイン受容体シグナル伝達アッセイを使用すると、潜在的なＣＣＲ（９）アンタゴニストなどの化合物が、ＣＣＲ（９）リガンド（たとえばＴＥＣＫ）によって誘発されるシグナル伝達をブロックする能力を測定することができる。このようなシグナル伝達をブロックすることは、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維性疾患、移植片拒絶、免疫介在性食物アレルギー、自己免疫疾患、セリアック病、関節リウマチ、胸腺腫、胸腺癌、白血病、固形腫瘍、急性リンパ球性白血病、黒色腫、原発性硬化性胆管炎、肝炎、炎症性肝疾患、または術後イレウスなどの種々の疾患の治療において有用となりうる。走化性アッセイを使用すると、潜在的なケモカインアンタゴニストなどの、目的の化合物が、ケモカインに媒介されるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞遊走をブロックする能力を測定することができる。後者は、ケモカインによって誘発されるｉｎ  ｖｉｖｏでの細胞遊走と似通っていると考えられる。リガンド結合アッセイも、潜在的なＣＣＲ（９）アンタゴニストなどの化合物が、ＴＥＣＫまたは他のＣＣＲ（９）リガンドとその受容体の相互作用をブロックする能力の測定に使用することができる。
【０２７０】
適切なアッセイでは、哺乳動物ケモカインタンパク質の少なくとも１つの性質、活性、または機能特性を有するケモカインタンパク質（単離されたものでも組換え型でも）または他のリガンドを使用する。性質は、（たとえば、リガンドまたは阻害薬への）結合特性、シグナル伝達活性（たとえば、哺乳動物Ｇタンパク質の活性化、細胞質ゾル遊離カルシウムイオン濃度の急速かつ一過性の増大の誘発）、細胞応答機能（たとえば、白血球による走化性または炎症性メディエーター放出の刺激）などでよい。
【０２７１】
アッセイは、ケモカイン受容体をコードする核酸配列を有するベクターまたは発現カセットを安定または一過性にトランスフェクトした細胞を利用する細胞系アッセイでよい。ケモカインを自然に発現させる細胞系または分離初代細胞を使用してもよい。細胞は、受容体の発現に相応しい条件下で維持し、結合が起こるのに相応しい条件下で推定上の薬剤と接触させる。結合は、標準技術を使用して検出することができる。たとえば、結合の程度は、適切な対照を基準として（たとえば、推定上の薬剤不在のバックグラウンドを基準として、または既知のリガンドを基準として）決定することができる。場合に応じて、受容体を含有する、膜画分などの細胞画分を、全細胞の代わりに使用してもよい。
【０２７２】
結合または複合体形成の検出は、直接または間接的に行うことができる。たとえば、推
定上の薬剤は、適切な標識（たとえば、蛍光標識、化学発光標識、同位体標識、酵素標識など）で標識することができ、標識の検出によって結合を測定することができる。特異的および／または競合的結合は、未標識薬剤またはリガンド（たとえば、ＴＥＣＫ）を競合物として使用する、競合または置換研究によって評定することができる。
【０２７３】
結合阻害アッセイを使用して、本化合物を評価することもできる。こうしたアッセイでは、たとえば、ＴＥＣＫまたは小分子リガンドを使用して、化合物をリガンド結合の阻害薬として評価する。ＣＣＲ（９）受容体を、試験薬剤の存在下または非存在下でリガンドと接触させ、リガンド結合の測定を行う。リガンド結合の程度の減少は、試験薬剤による結合の阻害を示すものである。結合阻害アッセイは、受容体を発現させる全細胞、または受容体を発現させる細胞の膜画分を使用して実施することができる。
【０２７４】
さらに、たとえばアゴニストによってＧタンパク質共役型受容体が結合される結果、受容体によるシグナル伝達事象が生じる場合もある。したがって、シグナル伝達アッセイを使用して本発明の化合物を評価することもでき、薬剤によるシグナル伝達機能の誘発を、適切ないずれかの方法を使用してモニターすることができる。たとえば、ＧＴＰをＧＤＰにする加水分解などのＧタンパク質活性や、受容体結合が引き金となる、後のシグナル伝達事象を、既知の方法によってアッセイすることができる（たとえば、ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９１５；Ｎｅｏｔｅら、Ｃｅｌｌ、７２：４１５４２５（１９９３）；Ｖａｎ  Ｒｉｐｅｒら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７７：８５１〜８５６（１９９３）；およびＤａｈｉｎｄｅｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７９：７５１〜７５６（１９９４）を参照されたい）。カルシウムシグナル伝達アッセイでも、細胞内カルシウム濃度を、経時的に、好ましくは受容体／リガンド結合の前後に、試験薬剤の存在下または非存在下で測定することにより、ＧＰＣＲ活性が測定される。こうしたアッセイは、本発明の化合物などの化合物が、目的の受容体に結合することにより受容体シグナル伝達メディエーターを生成しうる能力の判定において有用である。また、こうしたアッセイは、本発明の化合物などの化合物が、目的の受容体とリガンドの結合を妨げることにより、受容体シグナル伝達メディエーターの生成を阻害しうる能力の判定においても有用である。
【０２７５】
化合物がケモカイン受容体と既知のケモカインリガンドの結合を妨げる能力の判定に使用されるカルシウムシグナル伝達アッセイでは、ケモカイン受容体発現細胞（Ｔ細胞系ＭＯＬＴ−４細胞などのＣＣＲ（９）発現細胞）を、まず、潜在的なケモカインアンタゴニストなどの、漸増濃度の目的の化合物と共にインキュベートする。細胞数は、９６ウェルマイクロタイタープレートの１ウェルあたり１０５〜５×１０６細胞とすることができる。試験する化合物の濃度は、０〜１００μＭの範囲でよい。一定期間インキュベートした後（５〜６０分の範囲とすることができる）、処理した細胞を、Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ（登録商標））（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、カリフォルニア州サニーヴェールから入手可能）に、製造者の指示に従って配置する。ＦＬＩＰＲ（登録商標）システムは、標準のアッセイ実施方法として当業者によく知られている。次いで、細胞を最終濃度５〜１００ｎＭの適量のケモカインリガンド（ＣＣＲ（９）についてはＴＥＣＫ）で刺激し、細胞内カルシウムシグナルの増大（カルシウム流入とも呼ぶ）を記録する。ケモカインとリガンドの結合の阻害薬としての化合物の有効性を、ＩＣ５０（シグナル伝達の５０％の阻害を引き起こすのに必要な濃度）または（９０％の阻害での）ＩＣ９０として算出することができる。
【０２７６】
走化性アッセイは、受容体機能を評定し、本明細書で提供する化合物を評価するのに使用することができる。こうしたアッセイは、薬剤によって誘発されるｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの細胞の機能性遊走に基づくものであり、リガンド、阻害薬、またはアゴニストの結合および／または走化性に対する効果の評定に使用することができる。
様々な走化性アッセイが当業界で知られており、適切ないずれかのアッセイを使用して本発明の化合物を評価することができる。適切なアッセイの例としては、ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９１５；Ｓｐｒｉｎｇｅｒら、ＷＯ９４／２０１４２；Ｂｅｒｍａｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１７：６２５〜６７７（１９８８）；およびＫａｖａｎａｕｇｈら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４６：４１４９〜４１５６（１９９１））に記載のアッセイが挙げられる。
【０２７７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞走化性アッセイは、（このフォーマットに限定はしないが）９６ウェルマイクロチャンバー（ＣｈｅｍｏＴＸ（商標）と呼ばれる）を使用して実施することができる。ＣｈｅｍｏＴＸ（商標）システムは、走化性／細胞遊走計器の一種として当業者によく知られている。このアッセイでは、ＣＣＲ（９）発現細胞（ＭＯＬＴ−４など）を、まず、見込みのあるＣＣＲ（９）アンタゴニストなどの、漸増濃度の目的の化合物と共にインキュベートする。通常、ウェルあたり５万細胞を使用するが、量は、ウェルあたり１０３〜１０６細胞の範囲とすることができる。ケモカインリガンド（たとえば、通常は５０ｎＭ（とはいえ５〜１００ｎＭの範囲とすることができる）のＣＣＲ（９）リガンドＴＥＣＫ）を下段チャンバーに配置し、遊走装置を組み立てる。次いで、２０マイクロリットルの試験化合物で処理した細胞を膜に載せる。３７℃で一定期間、通常ＣＣＲ（９）では２．５時間、遊走がなされるようにする。次いで、インキュベートの終盤に、膜を介して下段チャンバーへと遊走した細胞の数を定量化する。ケモカインに媒介される細胞遊走の阻害薬としての化合物の有効性を、ＩＣ５０（細胞遊走を５０％低減するのに必要な濃度）または（９０％の阻害のための）ＩＣ９０として算出することができる。
ヒトＩＢＤのｉｎ  ｖｉｖｏ有効性モデル
小腸および結腸へのＴ細胞浸潤は、セリアック病、クローン病、および潰瘍性大腸炎を包含するヒト炎症性腸疾患の病因と関連付けられている。関係のあるＴ細胞集団の腸への輸送をブロックすることは、ヒトＩＢＤを治療する有効な手法であると考えられる。ＣＣＲ（９）は、末梢血中の腸に帰るＴ細胞上で発現され、クローン病やセリアック病などの小腸の炎症を伴う患者において上昇する。ＣＣＲ（９）リガンドＴＥＣＫは、小腸において発現される。したがって、このリガンド−受容体ペアは、Ｔ細胞の腸への遊走を媒介することにより、ＩＢＤ発症において役割を果たすと考えられる。いくつかの動物モデルが存在し、そのようなＴ細胞遊走および／または状態もしくは疾患に作用しうる能力について、潜在的なＣＣＲ（９）アンタゴニストなどの目的の化合物を評価するのに使用でき、これにより、ヒトにおけるアンタゴニストの有効性を予測することが可能になるかもしれない。
ヒト潰瘍性大腸炎と同様の病理を有する動物モデル
Ｐａｎｗａｌａおよび同僚らが記載しているネズミのモデル（Ｐａｎｗａｌａら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６１（１０）：５７３３〜４４（１９９８））は、ネズミ多剤耐性遺伝子（ＭＤＲ）の遺伝子欠失を伴う。ＭＤＲノックアウトマウス（ＭＤＲ−／−）は、特異な無病原施設条件下で養われたとき、重篤な自然発生的腸炎症を発症しやすい。ＭＤＲ−／−マウスで見られる腸の炎症は、ヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の病理と同様の病理を伴い、大腸の粘膜固有層へのＴｈ１型Ｔ細胞浸潤が顕著な特徴である。
【０２７８】
別のネズミモデルは、Ｄａｖｉｄｓｏｎら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．、１８４（１）：２４１〜５１（１９８６）に記載されている。このモデルでは、ネズミＩＬ−１０遺伝子を欠失させ、マウスのインターロイキン１０産生に欠陥をもたせた（ＩＬ−１０−／−）。こうしたマウスは、結腸において際立ち、病理組織学的特色にヒトＩＢＤと共通点のある、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を発症する。
【０２７９】
別のネズミＩＢＤモデルは、Ｐｏｗｒｉｅら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、５（１１）：１４６１〜７１（１９９３）に記載されており、免疫適格マウスからの（ＣＤ４５ＲＢ（高）と呼ばれる）ＣＤ４＋Ｔ細胞の亜集団を精製し、（Ｃ．Ｂ−１７ｓｃｉｄマウスな
どの）免疫不全マウスに養子移入する。ＣＤ４５ＲＢ高ＣＤ４＋Ｔ細胞集団で復元された動物は、ヒトＩＢＤと病理学的に似通った、結腸に極度の単核細胞浸潤物を伴う致命的な消耗性疾患を発症した。
【０２８０】
ＴＮＦ  ＡＲＥ（−／−）モデル。ヒトのクローン病におけるＴＮＦの役割は、より最近になって、Ｔａｒｇａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．、３３７（１５）：１０２９〜３５（１９９７）による、抗ＴＮＦα抗体を使用する治療が成功したことにより実証された。ＴＮＦ遺伝子の遺伝子変化（ＡＲＥ−／−）のためにＴＮＦαの産生が異所性であるマウスは、クローン病様炎症性腸疾患を発症する（Ｋｏｎｔｏｙｉａｎｎｉｓら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１０（３）：３８７〜９８（１９９９）を参照されたい）。
【０２８１】
ＳＡＭＰ／ｙｉｔモデル。このモデルは、Ｋｏｓｉｅｗｉｃｚら、Ｊ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、１０７（６）：６９５〜７０２（２００１）に記載されている。ＳＡＭＰ／Ｙｉｔというマウス系統は、末端回腸に局在する慢性炎症を自然発生的に発症する。結果として生じる回腸炎は、活性化したＴリンパ球の粘膜固有層への広範囲の浸潤を特徴とし、ヒトクローン病との著しい類似点をもつ。
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイの実施例
試薬
ＭＯＬＴ−４細胞は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ヴァージニア州マナッサス）から入手し、３７℃の加湿した５％ＣＯ２インキュベーターにおいて、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補充したＲＰＭＩ組織培養培地で培養した。組換え型ヒトケモカインタンパク質ＴＥＣＫは、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ミネソタ州ミネアポリス）から入手した。ＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）走化性マイクロチャンバーは、Ｎｅｕｒｏ  Ｐｒｏｂｅ（メリーランド州ゲーサーズバーグ）から購入した。ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）細胞増殖キットは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（オレゴン州ユージーン）から購入した。カルシウム指示色素Ｆｌｕｏ−４ＡＭは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（カリフォルニア州マウンテンヴュー）から購入した。
カルシウム動員アッセイにおける試験モジュレーター分の評価
細胞質カルシウム動員アッセイを使用して、ＣＣＲ（９）などのケモカイン受容体によって媒介されるシグナルをブロックする際の、潜在的な受容体アンタゴニストの有効性を明らかにした。このアッセイは、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ
Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して型通りに実施した。ＭＯＬＴ−４細胞は、蛍光指示色素Ｆｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で、製造者の指示に従って標識した。標識した後、細胞を遠心分離（室温で５分間４００×ｇ）によって収集し、ＨＢＳＳに再懸濁して、細胞密度を２．５×１０６細胞／ｍＬとした。試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中に最終濃度の１００倍で調製し、通常、最終濃度を０．１ｎＭ〜１０，０００ｎＭとして、一定範囲の濃度の各化合物を試験した。９６ウェルプレートにおいて、標識した細胞（３００μＬ）を化合物または等体積のＤＭＳＯ（３μＬ）と混合し、十分に混合した後、この細胞／化合物混合物５０μＬを、３８４ウェルＦＬＩＰＲプレートの４つのウェルそれぞれに加えた。ＨＢＳＳ中に予め決められたＥＣ５０濃度の５倍の濃度で調製したケモカインアゴニスト（すなわち、ｈＴＥＣＫ）を各ウェルに加え、結果として生じる、ケモカイン受容体に媒介されるシグナル伝達の指標である蛍光強度の変化を、ＦＬＩＰＲで記録した。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）および非線形回帰片側競合モデルを使用して、これらのデータで化合物ＩＣ５０値を算出した。
血清走化性アッセイにおける試験モジュレーターの評価
血清走化性アッセイを使用して、ＣＣＲ（９）などのケモカイン受容体によって媒介される遊走をブロックする際の、潜在的な受容体アンタゴニストの有効性を明らかにした。このアッセイは、５μｍ孔径のポリカーボネート膜を備えたＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）マイクロチャンバーシステムを使用して実施した。ＭＯＬＴ−４細胞は、室温にて４００
×ｇでの遠心分離によって収集し、次いで、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（最終ｐＨ７．２）を含有するヒト血清に５０００万／ｍｌで懸濁させた。次いで、細胞／血清混合物に、試験する化合物または同等体積のその溶媒（ＤＭＳＯ）を、最終ＤＭＳＯ濃度０．１２５％（ｖ／ｖ）で加え、次いでこの混合物を３７℃で１時間一緒にインキュベートした。別途、組換え型ヒトＴＥＣＫを、一般に０．１ｎＭ〜５００ｎＭの範囲にわたって、走化性緩衝液（ＨＢＳＳ＋０．１％ＢＳＡ）で希釈し、その後、希釈されたケモカイン２９μｌを、ＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）プレートの下段ウェルに入れた。５μｍ（孔径）ポリカーボネート膜をプレートに載せ、細胞／化合物混合物２０μＬを膜の各ウェルに移した。プレートを３７℃で９０分間インキュベートし、その後、ポリカーボネート膜を外し、下段ウェルにＤＮＡ挿入剤ＣｙＱＵＡＮＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）５μｌを加えた。遊走した細胞の数に対応する蛍光の量を、Ｓｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓ  プレートリーダー（ＴＥＣＡＮ、カリフォルニア州サンホゼ）を使用して測定した。
【０２８２】
次の等式からＡ２値を算出し、試験化合物の有効性を、等活性ケモカインレベルで、ＤＭＳＯのみの対照の有効性と比較した。
Ｌｏｇ（Ａ２）＝ｌｏｇ［薬物（Ｍ）］−ｌｏｇ［（Ａ’／Ａ）−１］
式中、Ａは、アンタゴニスト不在でのアゴニストの効力を表し、Ａ’は、所与の薬物濃度（［薬物（Ｍ）］）のアンタゴニスト存在下でのアゴニストの効力を表す。
ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性アッセイの実施例
ＣＣＲ（９）依存的Ｔ細胞輸送モデルにおける試験モジュレーターの評価
ＯＴ−Ｉ  Ｔｇ  ＣＤ４５．１マウスの脾臓およびリンパ節から単細胞懸濁液を調製した。１５×１０６個の合計細胞（約３×１０６個のＣＤ８Ｔ細胞）を、性別を適合させたＣＤ４５．２  Ｃ５７ＢＬ／６ｎ類遺伝子マウス（８〜１０週齢）に注射した。２４時間後、動物を、経口胃管栄養によって、２５ｍｇのオボアルブミンタンパク質（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）＋１０ｕｇのコレラトキシン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カリフォルニア州サンディエゴ）で免疫処置した。ＣＣＲ（９）アンタゴニストは、そのマウス薬動学によって必然的に決まる時間枠において、経口オボアルブミンより前に投与し、終始投薬した。免疫処置から５日後、動物を安楽死させ、小腸を採取した。パイエル板を除去し、ＰＢＳで勢いよく洗い流した後、湿らせた一枚のＯｐｔｉｍａ布（Ａｌｌｅｇｉａｎｃｅ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の上で腸を開いた。粘膜をメスでかき落とし、次いで、１０％新生仔ウシ血清およびＤＴＴ（１ｍＭ）を含有する５０ｍｌの培地中にて室温で１５分間撹拌することにより解離させた。遠心分離後、ペレットを、１０％新生仔ウシ血清を含有するＰＢＳに再懸濁し、３分間ボルテックスし、速やかにガラスウールカラム（１．６ｇが２０ｍｌシリンジに装填されたもの、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に通した。フローサイトメトリー分析に向けて、ＩＥＬをＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ勾配でさらに精製し、ｍＡｂｓで染色した。移されたＯＴ−１  Ｔｇ  ＣＤ４５．１  Ｔ細胞を検出し、フローサイトメトリーによって定量化した。このモデルでは、本発明の化合物で処置した結果、抗原に反応して小腸に輸送されるＯＴ−１  Ｔｇ  ＣＤ４５．１  Ｔ細胞の出現率が有意に低下した。
大腸炎の細胞移動モデルにおける試験モジュレーターの評価
Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓およびリンパ節から、精製ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞の単細胞懸濁液を作製した。次いで、１×１０６個のＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞を、性別および年齢を適合させたＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスに移した。ＣＤ４＋ＣＤ２５レシピエントマウスには、移す２時間前から、媒体または本発明の化合物のどちらかを与えた。マウスの体重を毎週モニターしたが、マウスは、疾患を発症すると、体重が減少する。疾患の進行が緩慢になるまたは阻止されたマウスは、媒体を与えられているマウスと比べたその体重の差が顕著となる。研究の終盤に、ターゲット組織のリモデリングを評定するために、マウスの結腸を秤量し、寸法をとった。結腸組織ホモジネートにおいて、サイトカインの変化も測定した。本発明の化合物で処置した結果、疾患と関連した消耗からの有意な防御に
加えて、結腸リモデリングおよび炎症誘発性サイトカインレベルの正常化が実現される。ＨＩＶ拡散阻害モデルにおける試験モジュレーターの評価
骨髄／肝臓／胸腺、すなわち「ＢＬＴ」マウスでは、（内因性Ｔ細胞およびＢ細胞を欠く）非肥満糖尿病（ＮＯＤ）／ＳＣＩＤマウスに、ＳＣＩＤ−ｈｕ系のように、胎児の胸腺および肝臓オルガノイドを外科的に埋め込む。次いで、マウスに致死下で放射線照射し、ネズミ骨髄に定着する、胎児肝臓から得た自己ＣＤ３４＋幹細胞を移植すると、ヒト骨髄移植が有効になされ、結果として、すべて肝臓、肺、および消化管を始めとする臓器および組織への広範囲の浸潤を示す、成熟ＴおよびＢリンパ球、単球、マクロファージ、および樹状細胞を含めた、一定範囲のヒト細胞が末梢血中に生じる。移植に続いて、移植を受けたマウスに本発明の化合物を投与して、Ｔ細胞／ＨＩＶ相互作用の主要な原因である、ヒト細胞の消化管への移送を阻害する。化合物有効性は、標準技術によって、血中ウイルス量の減少として測定する。
関節炎モデルにおける試験モジュレーターの評価
ＩＩ型コラーゲンによって誘発される関節炎の１７日研究を実施して、関節炎によって誘発される臨床的な足首腫脹に対するモジュレーターの効果を評価する。ラットコラーゲン関節炎は、数多くの抗関節炎薬の前臨床試験に広く使用されてきた、多発性関節炎の実験モデルである（Ｔｒｅｎｔｈａｍら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１４６（３）：８５７〜８６８（１９７７）、Ｂｅｎｄｅｌｅら、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐａｔｈｏｌ．２７：１３４〜１４２（１９９９）、Ｂｅｎｄｅｌｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍ．４２：４９８〜５０６（１９９９）を参照されたい）。このモデルの際だった特徴は、強く、容易に測定可能な多関節性炎症の信頼度の高い発病および進行、パンヌス形成および軽度から中程度の骨吸収を伴った顕著な軟骨破壊、ならびに骨膜骨増殖である。
【０２８３】
この１７日研究の０日目および６日目に、雌のＬｅｗｉｓラット（およそ０．２キログラム）をイソフルランで麻酔し、２ｍｇ／ｍＬのウシＩＩ型コラーゲンを含有するフロイント不完全アジュバントを、尾の付け根および背中の２箇所の部位に注射する。試験モジュレーターは、９日目〜１７日目に、次の媒体（２４．５％のＣｒｅｍａｐｈｏｒｅ  ＥＬ、２４．５％の一般の油、１％のベンジルアルコール、および５０％の蒸留水）を用い、１００ｍｇ／ｋｇの用量、１ｍＬ／ｋｇの体積で、皮下注射によって毎日投薬する。足首関節直径のキャリパー測定を毎日行い、軽減する関節腫脹を有効性の尺度として採用する。
潰瘍性大腸炎モデルにおける試験モジュレーターの評価
Ｐ−糖タンパク質遺伝子を欠くＭＤＲ１ａノックアウトマウスは、特異な無病原条件下で自然発生的に大腸炎を発症する。こうした動物における病理は、ヒトにおける潰瘍性大腸炎と同様の、Ｔｈ１型Ｔ細胞に媒介される炎症として特徴付けられている。疾患は通常、生後８〜１０週くらいで発症し始める。しかし、疾患が出現する年齢および最終的な浸透レベルは、多くの場合、異なる動物施設間でかなりばらつきがある。
【０２８４】
ＭＤＲ１ａノックアウトマウスを使用する研究では、本発明のＣＣＲ（９）アンタゴニストを、疾患の始まりを遅らせるその能力について、予防的な投与によって評価した。雌のマウス（ｎ＝３４）に、１０週齢から開始して、連続する１４週間、１０〜１００ｍｇ／ｋｇを皮下注射によって１日１回投薬した。研究では、ＩＢＤと関連する成長遅滞について評価し、試験した化合物は、このモデルにおいて効験があることが示された。
マウス喘息モデルにおける試験モジュレーターの評価
この実施例では、喘息治療についてアンタゴニストの有効性を評価する手順について記載する。喘息の動物モデルは、げっ歯類を標準の免疫処置によって実験抗原（たとえばＯＶＡ）に感作し、引き続いて、その同じ抗原をエアロゾル適用によってげっ歯類の肺に導入することにより誘発できる。１群あたり１０匹のげっ歯類を含む３組のげっ歯類群を、０日目に、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）中１００ｕｇのＯＶＡで、アジュバント、たとえば水酸化アルミニウムと共に、１回の腹腔内注射によって能動的に感作する。感作から１１
日後、動物をＰｌｅｘｉｇｌａｓチャンバーに入れ、超音波ネブライザー（Ｄｅ  Ｖｉｌｂｌｉｓｓ）を使用して、エアロゾル化されたＯＶＡ（１％）で３０分間抗原負荷する。一組のマウスには、最初の感作時に、またその後は、エアロゾル化ＯＶＡ抗原負荷まで異なる投薬スケジュールで、ＰＢＳおよびＴｗｅｅｎ  ０．５％をさらに腹腔内投与する。第二組は、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、または他のいずれかの投与方式で与えられる異なる用量のＣＣＲ４アンタゴニストを、最初の感作時に、またその後は、エアロゾル化ＯＶＡ抗原負荷まで異なる投薬スケジュールで受け入れるマウスの群からなる。陽性対照となる第三組のマウスは、最初の感作時に、またその後は、エアロゾル化ＯＶＡ抗原負荷まで異なる投薬スケジュールで、マウスＩＬ−１０腹腔内、抗ＩＬ４抗体腹腔内、または抗ＩＬ５抗体腹腔内のいずれかで処置した群からなる。引き続いて、エアロゾル化ＯＶＡ抗原負荷後の異なる時点で、肺機能、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）においての細胞浸潤、肺の組織学的検査、および血清ＯＶＡ特異的ＩｇＥ力価の測定について、動物を分析する。
【０２８５】
したがって、前述の詳細な記述は、限定的というより例示的であるとみなされ、本発明の真意および範囲を規定する意図があるのは、すべての均等物を含めた、以下の特許請求の範囲であると理解されるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月1日(2018.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記群から選択される化合物またはその塩：
【化１】
2018118993.tif 000108
【請求項２】
前記化合物が下記である、請求項１に記載の化合物またはその塩：
【化２】
2018118993.tif 000109
【請求項３】
下記群から選択される化合物またはその塩：
【化３】
2018118993.tif 000110
【請求項４】
前記化合物が下記である、請求項３に記載の化合物またはその塩：
【化４】
2018118993.tif 000111
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
【化１０】
2018118993.tif 000112
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８５】
本発明の態様
態様１
式（Ｉ）の化合物または塩
【化４４】
2018118993.tif 000113
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ２〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ３〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシであり、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アミノアルキルであり、
Ｒａは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって炭素環を形成する場合もあり、
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８はそれぞれ、Ｎ、Ｎ−Ｏ、および−ＣＲ８−からなる群から独立して選択され、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８の少なくとも１つかつ２つ以下は、ＮまたはＮ−Ｏであり、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、−ＮＲ２０Ｒ２１、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキルである］。
態様２
Ａ１またはＡ２の１つがＮまたはＮ−Ｏであり、Ａ１、Ａ２  Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８の残りが−ＣＲ８−であり、各Ｒ８は、独立して選択される、態様１に記載の化合物またはその塩。
態様３
Ａ２  Ａ３、Ａ４、Ａ５の２つがＮまたはＮ−Ｏであり、Ａ１、Ａ２  Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８の残りが−ＣＲ８−であり、各Ｒ８は、独立して選択される、態様１に記載の化合物またはその塩。
態様４
式（ＩＩ）の、態様１に記載の化合物またはその塩
【化４５】
2018118993.tif 000114
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ２〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ３〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシであり、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシであり、
Ｒａは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、炭素環を形成する場合もあり、
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ｚは、
【化４６】
2018118993.tif 000115
およびこれらのＮ−オキシド
からなる群から選択され、
Ｚ基は、非置換であっても、または独立して選択される１〜３個のＲ８置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ８は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、−ＮＲ２０Ｒ２１、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキルである］。
態様５
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の、態様４に記載の化合物またはその塩
【化４７】
2018118993.tif 000116
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ２〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ３〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシであり、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成しており、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルコキシであり、
Ｒａは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキルであり、
またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環を形成しており、
各Ｒ８は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ１〜８アルコキシ、−ＮＲ２０Ｒ２１、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキルであり、
ｎは、０、１、２または３である］。
態様６
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＮ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、およびモルホリノからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、もしくはＣｌであり、または
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−を形成する場合もあり、
Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４がＨまたはＦであり、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ６が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ２であり、
各Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＮからなる群から独立して選択される、態様５に記載の化合物またはその塩。
態様７
Ｒ１が−Ｃ（ＣＨ３）３である、態様６に記載の化合物またはその塩。
態様８
Ｒ２がＨまたはＦであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、態様７に記載の化合物またはその塩。
態様９
【化４８−１】
2018118993.tif 000117
【化４８−２】
2018118993.tif 000118
からなる群から選択される、態様８に記載の化合物またはその塩。
態様１０
【化４９−１】
2018118993.tif 000119
【化４９−２】
2018118993.tif 000120
【化４９−３】
2018118993.tif 000121
【化４９−４】
2018118993.tif 000122
【化４９−５】
2018118993.tif 000123
【化４９−６】
2018118993.tif 000124
【化４９−７】
2018118993.tif 000125
【化４９−８】
2018118993.tif 000126
【化４９−９】
2018118993.tif 000127
およびこれらのＮ−オキシド
からなる群から選択される、態様１に記載の化合物またはその塩。
態様１１
薬学的に許容される担体と、任意の態様１から１０の化合物とを含む組成物。
態様１２
細胞においてＣＣＲ（９）機能を変更する方法であって、細胞を、ＣＣＲ（９）を変更する量の態様１から１０のいずれか一項に記載の化合物または態様１１に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
態様１３
有効量の態様１から１０のいずれか一項に記載の化合物または態様１１に記載の組成物を対象に投与するステップを含む、ＣＣＲ（９）介在性の状態または疾患の治療方法。
態様１４
対象がヒトである、態様１３に記載の方法。
態様１５
投与が、経口、非経口、直腸、経皮、舌下、経鼻、または局所である、態様１３から１４のいずれか一項に記載の方法。
態様１６
ＣＣＲ（９）介在性の疾患または状態が、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維性疾患、移植片拒絶、免疫介在性食物アレルギー、自己免疫疾患、セリアック病、関節リウマチ、胸腺腫、胸腺癌、白血病、固形腫瘍、急性リンパ球性白血病、黒色腫、原発性硬化性胆管炎、肝炎、炎症性肝疾患、または術後イレウスである、態様１３に記載の方法。
態様１７
ＣＣＲ（９）介在性の疾患または状態が、クローン病または潰瘍性大腸炎からなる群から選択される炎症性腸疾患である、態様１３に記載の方法。
態様１８
ＣＣＲ（９）介在性の疾患または状態が喘息である、態様１３に記載の方法。
態様１９
抗炎症薬または鎮痛薬を投与するステップをさらに含む、態様１３から１８のいずれか一項に記載の方法。
したがって、前述の詳細な記述は、限定的というより例示的であるとみなされ、本発明の真意および範囲を規定する意図があるのは、すべての均等物を含めた、以下の特許請求の範囲であると理解されるものとする。
【外国語明細書】
2018118993000001.pdf