(57)【要約】【課題】骨格筋疲労に対する耐性を向上させるための方法を提供すること。【解決手段】有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を投与することを含む、骨格筋疲労に対する耐性を向上させるための化合物、組成物および方法が提供される。筋肉疲労または衰弱に関連する状態、例えば、心不全に罹患している被験体において、疲労に対する耐性を向上させる、身体の耐久力を向上させる、または運動不耐性を減少させるための方法もまた提供される。本明細書に記載されている方法のいずれかの一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は速骨格筋トロポニン活性化剤である。一部の実施形態では、速骨格筋活性化剤は速骨格筋を選択的に活性化する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１２年４月１１日に出願された米国特許出願第６１／６２３，００３号、２０１２年５月１４日に出願された第６１／６４６，８４２号、２０１２年８月２４日に出願された第６１／６９３，０６１号、おおび２０１２年１２月１１日に出願された第６１／７３５，８０９号の優先権の利益を請求し、その各々は、全体が参照によって組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
筋肉疲労は多くの場合、活動中の力の生成の可逆的低下として定義される。筋肉疲労は、中枢性疲労と末梢性疲労との間の複雑な相互作用からなる。末梢性筋肉疲労の範囲は、筋線維タイプおよび刺激周波数を含むいくつかの要因に依存する。多くの場合、持続性筋強直力は、筋肉刺激が始まった直後に少し低下し、次いで力はゆっくりと低下し、最後に急速な低下が生じて初期の力までとなる。様々なヒトの研究において、疲労は筋小胞体（ＳＲ）の不十分な活動電位または不十分な電圧センサーの活性化から部分的にしか影響を受けないようであるが、むしろ収縮性機能を変化させる筋線維内の代謝性変化によるものである。よって、筋機能の増加中に、筋肉温度が上昇し、細胞内ｐＨが低下し、ＡＴＰおよびクレアチンリン酸の分解により無機ホスフェート（Ｐｉ）およびＡＤＰ濃度が上昇し、反応性酸素種（ＲＯＳ）の濃度が上昇する。これらの要因のそれぞれは、速筋骨格筋の刺激張力、収縮速度およびパワーを低下させる。
【０００３】
細胞内のＰｉおよびプロトン（Ｈ＋）は筋肉の架橋力を直接阻害し、重要なことに、力−ｐＣａの関係を右にシフトする。低下した力−ｐＣａの関係とは、細胞内のより高い遊離Ｃａ２＋濃度が所与の張力を誘発するために必要とされることを意味する。上昇したＲＯＳもまた速骨格筋の筋原線維のＣａ２＋感受性を減少させて、疲労現象においてある役割を果たす。筋収縮の開始中、Ｃａ２＋の濃度は高いままであり、ピーク力はカルシウム感受性の低下により変化しない。筋収縮が継続するにつれて、Ｃａ２＋トランジエントは低下し、ＰｉおよびＨ＋（およびおそらくＲＯＳ）により誘発された低下したＣａ２＋感受性のために、力が低下する。これが末梢性疲労の現象である。（Ａｌｌｅｎ  Ｄ．Ｇ．ら、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ８８：２８７〜３３２頁、２００８年；Ｆｉｔｔｓ、Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、１０４巻：５５１〜５５８頁、２００８年；Ａｌｌｅｎ、Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１１年、８月；１１１巻（２号）：３５８〜６６頁）。
【０００４】
上記に記載されている神経筋接合部での、またはその遠位での変化を含めた末梢性疲労に加えて、筋肉疲労はまた中枢性疲労により影響を受け得る（Ｓ．  Ｃ．  Ｇａｎｄｅｖｉａ、Ｐｈｓｙｉｏｌ．  Ｒｅｖ．、８１巻：１７２６〜１７８８頁、２００１年）。中枢性疲労とは、運動中の筋肉の随意活性化の漸減として描写することができ、意識のある疲労感覚および労力の認知を含む。この労力の認知は、様々な体性感覚信号、情緒的状態、不快感、疼痛、熱ストレスおよび渇きに関連する（Ｎｏａｋｅｓら、  Ｂｒ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ．８月；３８巻（４号）：５１１〜５１４頁、２００４年、Ｊ．Ｗ．  Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，  Ｅｘｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ９５巻：１０４３〜１０４８頁、２０１０年）。この統合された機序が作用して、筋の動員の阻害を介して筋肉疲労を開始することにより系の完全性を維持し、その結果、随意最大筋力が真の最大筋力よりも低くなることができる。認知された労力における変化は、骨格トロポニン活性化剤の存在下でそれが可能であるように、疲労を緩和することができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ａｌｌｅｎ  Ｄ．Ｇ．ら、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ８８：２８７〜３３２頁、２００８年
【非特許文献２】Ｆｉｔｔｓ、Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、１０４巻：５５１〜５５８頁、２００８年
【非特許文献３】Ａｌｌｅｎ、Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１１年、８月；１１１巻（２号）：３５８〜６６頁
【非特許文献４】Ｓ．  Ｃ．  Ｇａｎｄｅｖｉａ、Ｐｈｓｙｉｏｌ．  Ｒｅｖ．、８１巻：１７２６〜１７８８頁、２００１年
【非特許文献５】Ｎｏａｋｅｓら、  Ｂｒ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ．８月；３８巻（４号）：５１１〜５１４頁、２００４年
【非特許文献６】Ｊ．Ｗ．  Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，  Ｅｘｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ９５巻：１０４３〜１０４８頁、２０１０年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ある状況における疲労を低減する手段は、特に、心不全を含めたいくつかの疾患の状況において治療的潜在性を有する。筋機能は、疾患において、多くの機序により損なわれる可能性がある。したがって、骨格筋収縮をモジュレートする新規化合物および骨格筋疲労に対する耐性を向上させるための新規方法を開発する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
骨格筋疲労に対する耐性を向上させるための化合物、組成物および方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、被験体に有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を投与することを含む。一部の実施形態では、骨格筋疲労は、中枢性疲労、末梢性疲労、およびこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は速骨格筋トロポニン活性化剤である。一部の実施形態では、被験体は、末梢動脈疾患、跛行、および筋虚血から選択される状態に罹患している。
【０００８】
被験体における身体の耐久力を向上させる、または運動不耐性を減少させるための方法であって、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を被験体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０００９】
骨格筋の疲労に対する耐性を向上させる方法であって、骨格筋を骨格筋トロポニン活性化剤に接触させることを含み、骨格筋トロポニン活性化剤が骨格筋において最大下の張力を増加させる方法もまた提供される。
【００１０】
骨格筋の疲労に対する耐性を向上させる方法であって、骨格筋を骨格筋トロポニン活性化剤に接触させることを含み、骨格筋トロポニン活性化剤が、力を生成するために骨格筋により必要とされる細胞内カルシウムを減少させる方法もまた提供される。
【００１１】
心不全に罹患している患者において、疲労に対する耐性を向上させるための方法であって、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を患者に投与することを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、本方法は、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を被験体に投与することを含む。一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は速骨格筋トロポニン活性化剤である。同様に、本明細書に記載されているおよび／または開示されている化合物、組成物および方法を使用して運動耐性を向上させることができる。
【００１２】
被験体における心不全に関連する運動不耐性を処置するための方法であって、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を被験体に投与することを含む方法もまた提供される。
【００１３】
心不全に罹患している患者の身体の耐久力を向上させるための方法であって、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を被験体に投与することを含む方法もまた提供される。
【００１４】
心不全に罹患している患者の骨格筋の機能、活動、効率、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間を増加させるための方法であって、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を患者に投与することを含む方法もまた提供される。
【００１５】
心不全に罹患している患者の骨格筋機能を向上させるための方法であって，有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を患者に投与することを含む方法もまた提供される。
【００１６】
骨格筋疲労に対する耐性を向上させることを必要とする被験体において、骨格筋疲労に対する耐性を向上させるための方法であって、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を被験体に投与することを含み、被験体における疲労への耐性の向上を両足つま先立ち試験（ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ｈｅｅｌ−ｒａｉｓｅ  ｔｅａｔ）により測定する方法もまた提供される。一部の実施形態では、両足つま先立ち試験は、規則的間隔でつま先立ちを実施するよう被験体に指示することと、跛行出現までの時間、跛行出現までのつま先立ちの回数、跛行出現までの仕事量（ｗｏｒｋ）、跛行の最大疲労までの時間（ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｍａｘｉｍａｌ  ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ  ｆａｔｉｇｕｅ）、跛行の最大疲労までのつま先立ちの回数、および跛行の最大疲労までの仕事量から選択される１つまたは複数のパラメーターを測定することとを含み、このパラメーターのうちの１つまたは複数における増加が被験体における疲労に対する耐性の向上を示す。
【００１７】
被験体における骨格筋疲労に対する耐性の向上における骨格筋トロポニン活性化剤の効力を決定するための方法であって、被験体に両足つま先立ち試験を施すことを含む方法もまた提供される。
【００１８】
本明細書に記載されている方法のいずれかの一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は速骨格筋トロポニン活性化剤である。一部の実施形態では、速骨格筋活性化剤は速骨格筋を選択的に活性化する。
【００１９】
一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は、本明細書で定義されたような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）、ＸＩＩ（ｏ）またはＸＩＩＩの化合物である。
【００２０】
一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は、本明細書で定義されたような式ＡまたはＢの化合物である。
【００２１】
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
被験体における骨格筋疲労に対する耐性を向上させる方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該被験体に投与することを含む方法。
（項目２）
前記被験体が、末梢動脈疾患、跛行、および筋虚血から選択される状態に罹患している、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記被験体が心不全に罹患している、項目１に記載の方法。
（項目４）
骨格筋において疲労に対する耐性を向上させる方法であって、該骨格筋を骨格筋トロポニン活性化剤に接触させることを含む方法。
（項目５）
前記骨格筋トロポニン活性化剤が前記骨格筋において最大下の張力を増加させる、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、力を生成するために前記骨格筋により必要とされる細胞内カルシウムを減少させる、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
項目１から３のいずれか一項に記載の方法であって、
前記被験体における疲労に対する耐性の前記向上が、
該被験体に規則的な間隔でつま先立ちを実施するよう指示することと、
跛行出現までの時間、跛行出現までのつま先立ちの回数、跛行出現までの仕事量、最大跛行疲労までの時間、最大跛行疲労までのつま先立ちの回数、および最大跛行疲労までの仕事量から選択される１つまたは複数のパラメーターを測定することと、
を含み、該パラメーターのうちの１つまたは複数における増加が、該被験体における疲労に対する耐性の向上を示す、両足つま先立ち試験により決定される、方法。
（項目８）
前記パラメーターが跛行出現までの時間である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記パラメーターが跛行出現までのつま先立ちの回数である、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記パラメーターが跛行出現までの仕事量である、項目７に記載の方法。
（項目１１）
前記パラメーターが最大跛行疲労までの時間である、項目７に記載の方法。
（項目１２）
前記パラメーターが最大跛行疲労までのつま先立ちの回数である、項目７に記載の方法。
（項目１３）
前記パラメーターが最大跛行疲労までの仕事量である、項目７に記載の方法。
（項目１４）
心不全に罹患している患者における運動不耐性を処置するための方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を前記患者に投与することを含む、方法。
（項目１５）
心不全に罹患している患者の身体の耐久力パフォーマンスを向上させるための方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該被験体に投与することを含む、方法。
（項目１６）
心不全に罹患している患者の骨格筋の機能、活動、効率、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間を増加させるための方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該患者に投与することを含む、方法。
（項目１７）
心不全に罹患している患者の骨格筋機能を向上させるための方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該患者に投与することを含む、方法。
（項目１８）
前記被験体に第２の治療を施すことをさらに含む、項目１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記第２の治療が、抗血小板薬、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、ベータ遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、スタチン、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびアルドステロンアンタゴニストから選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記第２の治療が、ジゴキシン、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、メトプロロール、カルベジロール、エプレレノン、およびスピロノラクトンから選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記第２の治療が、血管形成、ステント術、および手術から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記骨格筋トロポニン活性化剤および前記第２の治療が、前記被験体に同時に施される、項目１８から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記骨格筋トロポニン活性化剤および前記第２の治療が、前記被験体に逐次的に施される、項目１８から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記骨格筋トロポニン活性化剤が速骨格筋トロポニン活性化剤である、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、式Ａおよび式Ｂの化合物：
【化１０１】
2018048209.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１１はアルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１４は水素であり；
Ｒ１２は、３−ペンチル、４−ヘプチル、４−メチル−１−モルホリノペンタン−２−イルイソブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メトキシブタン−２−イル、１−アミノブタン−２−イル、および１−モルホリノブタン−２−イルから選択されるが、
ただし、Ｒ１１はヘキサ−１−エニルでないものとする）
から選択される、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法
（項目２６）
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール、または薬学的に許容されるその塩である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、式Ｉの化合物：
【化１０２】
2018048209.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよびＮＲｂＲｃから選択され、該Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれが、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＳＯ２Ｒａから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
または代わりに、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクロアルケニルから選択される基を形成し、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＳＯ２（ＣＨ２）ｑ−、および−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−から選択され；
または代わりに、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を必要に応じて含有する、および１つまたは複数の二重結合を必要に応じて含有する、および１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている、５〜６員環を形成し；
Ｒａは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
ＲｂおよびＲｃは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊおよびＳＯ２Ｒｇから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、出現ごとに、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒｅは、出現ごとに、独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒｆは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｈ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｈ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｈ、ＮＲｄＳＯ２Ｒｈ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｓ）Ｒｈ、Ｃ（Ｓ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｉＲｊ、ＳＲｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒｈ、ＳＯ２Ｒｈ、ＳＯ２ＮＲｉＲｊ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｋ置換基で必要に応じて置換されており；
または単一の炭素原子に結合している２つのＲｆ置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し；
Ｒｇは、出現ごとに、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ナフチル、およびＣ７〜１１アラルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｈは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｋ置換基で必要に応じて置換されており；
ＲｉおよびＲｊは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｇから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｋは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ７〜１１アラルキル置換基は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキルから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されており；
または単一の炭素原子に結合している２つのＲｋ置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは、出現ごとに、独立して、０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２である）
から選択される、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
被験体において、骨格筋疲労に対する耐性を向上させることにおける、骨格筋トロポニン活性化剤の効力を決定する方法であって、
骨格筋トロポニン活性化剤を該被験体に投与することと；
規則的な間隔でつま先立ちを実施するよう該被験体に指示することと；
跛行出現までの時間、跛行出現までのつま先立ちの回数、跛行出現までの仕事量、最大跛行疲労までの時間、最大跛行疲労までのつま先立ちの回数、および最大跛行疲労までの仕事量から選択される、１つまたは複数のパラメーターを測定することとを含み、
該パラメーターのうちの１つまたは複数における増加が、該被験体において骨格筋疲労に対する耐性の向上を示す、方法
（項目２９）
前記パラメーターが跛行出現までの時間である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記パラメーターが跛行出現までのつま先立ちの回数である、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記パラメーターが跛行出現までの仕事量である、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記パラメーターが最大跛行疲労までの時間である、項目２８に記載の方法。
（項目３３）
前記パラメーターが最大跛行疲労までのつま先立ちの回数である、項目２８に記載の方法。
（項目３４）
前記パラメーターが最大跛行疲労までの仕事量である、項目２８に記載の方法。
他の態様および実施形態は、以下の詳述された記載から当業者には明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、インビトロのラット短趾屈筋における最大下の力発生に対する骨格筋トロポニン活性化剤である化合物Ａの効果を示すグラフである。
【００２３】
【図２】図２は、インビトロのラット短趾屈筋における疲労に対する化合物Ａの効果を示すグラフである。
【００２４】
【図３】図３は、インビトロのラット短趾屈筋における弛緩時間に対する化合物Ａの効果を示すグラフである。上側のプロットは、弛緩時間に対するもの、下側のプロットは力に対するものである。
【００２５】
【図４】図４は、インサイツのラット長趾伸筋における疲労に対する化合物Ａの効果を示すグラフである。上側の線は、化合物Ａに対するもの、下側の線はビヒクルに対するものである。
【００２６】
【図５】図５は、大腿動脈結紮後のインビトロでのラット短趾屈筋における疲労までの時間に対する化合物Ａの効果を示すグラフである。下側のプロットはＦＡＬに対するもの；中央のプロットはＦＡＬ＋≦０．５ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに対するもの；上側のプロットはＦＡＬ＋１ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに対するものである。
【００２７】
【図６−１】図６Ａは、インサイツでのラット足底屈筋（ｐｌａｎｔｏｒｆｌｅｘｏｒ  ｍｕｓｃｌｅ）における等尺性力−周波数の関係に対する化合物Ａの効果を示すグラフである。図６Ｂは、インサイツでのラット足底屈筋における等運動性力−周波数の関係に対する化合物Ａの効果を示すグラフである。図６Ｃは、インサイツでのラット足底屈筋における力−速度の関係における化合物Ａの効果を示すグラフである。図６Ｄは、インサイツでのラット足底屈筋におけるパワー出力に対する化合物Ａの効果を示すグラフである。
【００２８】
【図６−２】図６Ｅは、インサイツでのラット足底屈筋における等運動性疲労プロトコルの間の力の生成に対する化合物Ａの効果を示すグラフである。上側のプロットはビヒクルに対するもの；下側のプロットは化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ）に対するものである。
【００２９】
【図７−１】図７Ａは、インサイツでのラット足底屈筋における等尺性力−周波数の関係に対する骨格筋トロポニン活性化剤である化合物Ｂの効果を示すグラフである。各周波数において左側の棒線はビヒクルに対するもの、右側の棒線は化合物Ｂに対するものである。図７Ｂは、インサイツでのラット足底屈筋における等運動性力−周波数の関係に対する化合物Ｂの効果を示すグラフである。各周波数において、左側の棒線はビヒクルに対するもの、右側の棒線は化合物Ｂに対するものである。
【００３０】
【図７−２】図７Ｃは、インサイツでのラット足底屈筋における力−速度の関係に対する化合物Ｂの効果を示すグラフである。図７Ｄは、インサイツでのラット足底屈筋におけるパワー出力に対する化合物Ｂの効果を示すグラフである。
【００３１】
【図７−３】図７Ｅは、インサイツでのラット足底屈筋における等運動性疲労プロトコルの間の力の生成に対する化合物Ｂの効果を示すグラフである。上側のプロットは化合物Ｂに対するもの；下側のプロットはビヒクルに対するものである。図７Ｆは、インサイツでのラット足底屈筋における動力学的最大張力（ｍａｘｉｍｕｍ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｔｅｎｓｉｏｎ）の５０％を提供するように計算された刺激周波数における等運動性疲労プロトコルの間の力の生成に対する化合物Ｂの効果を示すグラフである。
【００３２】
【図８】図８は、健常ラットにおける格子ぶらさがり時間（ｇｒｉｄ  ｈａｎｇ  ｔｉｍｅ）の耐久力に対する化合物Ａの効果を示すグラフである。
【００３３】
【図９】図９は、健常ラットにおけるロータロッドの走行耐久力に対する化合物Ａの効果を示すグラフである。
【００３４】
【図１０】図１０Ａは、健常ラットにおけるトレッドミルの走行時間に対する化合物Ａの効果を示すグラフである。図１０Ｂは、健常ラットにおけるトレッドミルの走行距離に対する化合物Ａの効果を示すグラフである。
【００３５】
【図１１】図１１は、両足つま先立ち試験における足首角度位置および動作の範囲を評価するための、電気機械式ゴニオメーターを装着した利き足の足首の外側部について描写している。
【００３６】
【図１２】図１２は、ヒト被験体における化合物Ａの経時的な平均血漿中濃度を示すグラフである。平均の血漿中化合物Ａの濃度は比較的用量に比例した増加を示した。上側のプロットは７５０ｍｇに対するもの；中央のプロットは５００ｍｇに対するもの；下側のプロットは３７５ｍｇに対するものである。０ｍｇに対するプロットは、中央と下側のプロットとの間に入る。
【００３７】
【図１３Ａ】図１３Ａは、ヒト被験体におけるつま先立ち試験の臨床的エンドポイント到達までの時間についての結果を描写しているグラフを示している。
【００３８】
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、ヒト被験体におけるつま先立ち試験における臨床的エンドポイント到達までの反復回数についての結果を描写しているグラフを示している。
【００３９】
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、ヒト被験体におけるつま先立ち試験の臨床的エンドポイント到達までの時間（ｔｉｍｏｒｋｅ）についての結果を描写しているグラフを示している。
【００４０】
【図１４】図１４は、ヒト被験体におけるつま先立ち試験での薬力学的尺度と、血漿中化合物Ａ濃度との関係を描写しているグラフを示している。ＰＫ／ＰＤ分析は化合物Ａの血漿中濃度とアウトカムとの間の強い関係を示している。
【００４１】
【図１５】図１５Ａは、化合物Ａの用量による、ベースラインからのプラセボ補正した変化を有する６分間歩行試験の結果を示すグラフである。図１５Ｂは、化合物Ａの血漿中濃度による、ベースラインからのプラセボ補正した変化を有する６分間歩行試験の結果を示すグラフである。
【００４２】
【図１６】図１６は、健常ラットにおける疲労−ロータロッド試験での走行時間に対する化合物Ｃの効果を示している。
【００４３】
【図１７】図１７は、心不全のラットモデル（左冠動脈前下行枝（ＬＡＤ）の結紮）における心エコー検査により決定した内径短縮率（パーセント）を示している。
【００４４】
【図１８】図１８は、心不全のＬＡＤラットモデルでの疲労−ロータロッド試験での走行時間に対する化合物Ｃの効果を示している。
【００４５】
【図１９】図１９は、化合物Ｃが、シャム（ｓｈａｍ）ラット（上側のパネル）およびＬＡＤラット（下側のパネル）における除膜した（ｓｋｉｎｎｅｄ）ヒラメ筋の筋線維についての力−周波数の関係に対して有する効果を示している。
【００４６】
【図２０】図２０は、化合物Ｃまたはビヒクルでの処置が、シャムラット（左側のパネル）およびＬＡＤラット（右側のパネル）の対ベースラインにおける除膜したヒラメ筋の筋線維についての力−周波数の関係に対して有する効果を示している。
【００４７】
【図２１】図２１は、シャムラット（上側のパネル）およびＬＡＤラット（下側のパネル）における、ベースラインと、化合物Ｃを用いたそれに続く処置との間の力−周波数応答の変化を示している。
【００４８】
【図２２】図２２は、シャムラットおよびＬＡＤラットからの除膜した長趾伸（ＥＤＬ）筋線維についての力とＣａ２＋濃度との間の関係に対する化合物Ｃの効果を示している。左側のプロットはシャムラット＋３μＭ化合物Ｃに対するもの、およびＬＡＤラット＋３μＭ化合物Ｃに対するものである。右側のプロットは、シャムラットおよびＬＡＤラットに対するものである。
【００４９】
【図２３】図２３は、シャムラットおよびＬＡＤラットからの除膜した横隔膜筋線維についての力とＣａ２＋濃度との間の関係に対する化合物Ｃの効果を示している。左側のプロットは、シャムラット＋３μＭ化合物Ｃに対するもの、およびＬＡＤラット＋３μＭ化合物Ｃに対するものである。右側のプロットは、シャムラットおよびＬＡＤラットに対するものである。
【００５０】
【図２４】図２４は、シャムラットおよびＬＡＤラットからの横隔膜筋線維におけるベースラインの力−周波数の関係を示している。
【００５１】
【図２５】図２５は、シャムラット（上側パネル）およびＬＡＤラット（下側パネル）からの横隔膜筋線維における力−周波数の関係に対する化合物Ｃの効果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本出願全体を通して、文脈が他に示していない限り、ある式の化合物に対する言及は、本明細書に記載されているすべての下部構造、亜属、優先対象、実施形態、例および特定の化合物を含めた、本明細書で定義された式のすべての亜群を含む。
【００５３】
ある式の化合物およびその亜群への言及は、そのイオン形態、多形体、擬似多形体、非晶質形態、溶媒和物、共結晶、キレート、異性体、互変異性体、酸化物（例えば、Ｎ−酸化物、Ｓ−酸化物）、エステル、プロドラッグ、同位体および／または保護された形態を含む。「結晶形態」、「多形体」および「新規の形態」は本明細書で交換可能に使用することができ、ある特定の結晶性形態または非晶質形態が言及されていない限り、例えば、その多形体、擬似多形体、溶媒和物（水和物を含む）、共結晶、溶媒和していない多形体（無水物を含む）、配座多形体、および非晶質形態、ならびに混合物を含めた化合物のすべての結晶性形態および非晶質形態を含むことを意図する。一部の実施形態では、ある式の化合物およびその亜群への言及は、その多形体、溶媒和物、共結晶、異性体、互変異性体および／または酸化物を含む。一部の実施形態では、化合物への言及は、その多形体、溶媒和物、および／または共結晶を含む。一部の実施形態では、ある式の化合物およびその亜群への言及は、その異性体、互変異性体および／または酸化物を含む。一部の実施形態では、ある式の化合物およびその亜群への言及はその溶媒和物を含む。同様に、「塩」という用語は、化合物の塩の溶媒和物を含む。
【００５４】
「任意選択の」または「必要に応じて」は、続いて記載されている事象または状況は生じることもあるし、生じないこともあること、および上記記載は事象または状況が生じた場合および生じなかった場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアルキル」とは、本明細書で定義されたような「アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。当業者であれば、１つまたは複数の置換基を含有する任意の基に関して、このような基は、立体的に非現実的な、合成的に実行できない、および／または本質的に不安定である任意の置換も置換パターンも導入しないことを意図することを理解されたい。
【００５５】
ある範囲値が与えられた場合（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、この範囲内の各値ならびにすべての途中にある範囲が含まれる。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ２〜６、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ１〜５、Ｃ２〜５、Ｃ３〜５、Ｃ４〜５、Ｃ１〜４、Ｃ２〜４、Ｃ３〜４、Ｃ１〜３、Ｃ２〜３、およびＣ１〜２アルキルを含む。
【００５６】
ある部分が必要に応じて置換されていると定義された場合、この部分は、それ自体が、または別の部分の一部として置換されていてもよい。例えば、Ｒｘが「Ｃ１〜６アルキルまたはＯＣ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルはハロゲンで必要に応じて置換されている（ｓｕｂｓｉｔｕｔｅｄ）」と定義されている場合、Ｃ１〜６アルキル基単独と、ＯＣ１〜６アルキル基の一部を構成するＣ１〜６アルキルとの両方がハロゲンで置換されていていてもよい。
【００５７】
「アルキル」は、示された数の炭素原子、普通１〜２０個の炭素原子、例えば１〜８個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖を包含する。例えばＣ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖および分枝鎖のアルキルの両方を包含する。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名された場合、その数の炭素を有するすべての分枝鎖バージョンおよび直鎖バージョンが包含されることを意図する；よって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むことを意味し；「プロピル」はｎプロピルおよびイソプロピルを含む。「低級アルキル」とは、１〜７個の炭素を有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなどが挙げられる。アルキレンは、アルキルのサブセットであり、アルキルと同じ残基を指すが、２つの結合点を有する。アルキレン基は普通、２〜２０個の炭素原子、例えば２〜８個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子を有する。例えば、Ｃ０アルキレンは共有結合を示し、Ｃ１アルキレンはメチレン基である。
【００５８】
「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されている、示された数の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子）を有する直鎖および分枝の炭素鎖を含む。ハロアルキル基が２個以上のハロゲン原子を含有する場合、このハロゲンは、同じでもよく（例えば、ジクロロメチル）、または異なってもよい（例えば、クロロフルオロメチル）。ハロアルキル基の例として、これらに限定されないが、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、２−クロロエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、ペンタクロロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００５９】
「アルケニル」は、親アルキルの隣接する炭素原子から１分子の水素を除去することによって得られる、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖または直鎖のアルキル基を指す。上記基は、その二重結合（複数可）に対してｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置のいずれかであってよい。典型的なアルケニル基として、これらに限定されないが、エテニル；プロペニル、例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル；ブテニル、例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチルプロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３ジエン−２−イルなどが挙げられる。特定の実施形態では、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子および他の実施形態では、２〜６個の炭素原子を有する。「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素を有するアルケニル基を指す。
【００６０】
「アルキニル」とは、親アルキルの隣接する炭素原子から２分子の水素を除去することによって得られる、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖または直鎖のアルキル基を指す。典型的なアルキニル基として、これらに限定されないが、エチニル；プロピニル、例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル；ブチニル、例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどが挙げられる。特定の実施形態では、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では、３〜６個の炭素原子を有する。「低級アルキニル」は、２〜６個の炭素を有するアルキニル基を指す。
【００６１】
「シクロアルキル」は普通、３〜７個の環炭素原子を有する、非芳香族炭素環式環を示す。上記環は、飽和していてもよく、または１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有していてもよい。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニル、ならびに架橋環基およびケージド環基、例えば、ノルボルナンが挙げられる。
【００６２】
「シクロアルケニル」は、示された数の炭素原子（例えば、３〜１０、または３〜８、または３〜６個の環炭素原子）および対応するシクロアルキルの隣接する炭素原子から１分子の水素を除去することによって得られる少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、非芳香族炭素環式環を示す。シクロアルケニル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってよい。シクロアルケニル基の例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、およびシクロヘキセニル、ならびに架橋環基およびケージド環基（例えば、ビシクロ［２．２．２］オクテン）が挙げられる。加えて、多環式シクロアルケニル基のうちの１つの環は芳香族であってよいが、ただし、多環式アルケニル基は非芳香族炭素原子を介して親構造に結合しているものとする。例えば、インデン−１−イル（この部分は非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルケニル基と見なされるが、その一方でインデン−４−イル（この部分は芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）はシクロアルケニル基とは見なされない。芳香族環に縮合したシクロアルケニル基からなる多環式シクロアルケニル基の例は以下に記載されている。
【００６３】
「アルコキシ」という用語は、酸素を介して親構造に結合している、直鎖状、分枝鎖状、環状の配置、およびこれらの組合せの１〜８個の炭素原子を含む基−Ｏ−アルキルを指す。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ基を指す。
【００６４】
「置換されているアルコキシ」という用語は、そのアルキル構成成分が置換されているアルコキシ（すなわち、−Ｏ−（置換されているアルキル））を指し、「置換されているアルキル」とは、１つまたは複数（例えば、５個まで、例えば、３個まで）の水素原子が以下から独立して選ばれる置換基により置き換えられているアルキルを指す：
−Ｒａ、−ＯＲｂ、必要に応じて置換されているアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲＣ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールに対する置換基として）、必要に応じて置換されているアシル（例えば、−ＣＯＲｂ）、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（例えば、−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲＣ、スルファニル（例えば、ＳＲｂ）、スルフィニル（例えば、−ＳＯＲａ）、およびスルホニル（例えば、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）、
ここで、Ｒａは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ；
Ｒｂは、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ、
Ｒｃは、独立して、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選ばれるか、または
ＲｂおよびＲｃ、ならびにこれらが結合している窒素は、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し、
それぞれ必要に応じて置換されている基は非置換であるか、または、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールに対する置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（０）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される、１つまたは複数、例えば、１、２、または３つの置換基などで置換されている。
【００６５】
一部の実施形態では、置換されているアルコキシ基は、「ポリアルコキシ」または−Ｏ−（必要に応じて置換されているアルキレン）−（必要に応じて置換されているアルコキシ）であり、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、およびグリコールエーテルの残基、例えば、ポリエチレングリコール、ならびに−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３（式中、ｘは２〜２０の整数、例えば、２〜１０、例えば、２〜５）の基を含む。別の置換されているアルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシまたは−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨ（式中、ｙは、１〜１０の整数、例えば、１〜４である）である。
【００６６】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基が示された数の炭素原子を有するカルボニル炭素を介して結合している式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基を指す。よってＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合している１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。「低級アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基が低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を指す。
【００６７】
「置換されているアルコキシカルボニル」という用語は、その基がカルボニル官能基を介して親構造に結合している基（置換されているアルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指し、置換されているという用語が、１個または複数の（例えば、５まで、例えば、３まで）水素原子が以下から独立して選ばれる置換基によって置き換えられているアルキルを指す：
−Ｒａ、−ＯＲｂ、必要に応じて置換されているアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲＣ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールに対する置換基として）、必要に応じて置換されているアシル（例えば、−ＣＯＲｂ）、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（例えば、−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲＣ、スルファニル（例えば、ＳＲｂ）、スルフィニル（例えば、−ＳＯＲａ）、およびスルホニル（例えば、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）、
ここで、Ｒａは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ；
Ｒｂは、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ、
Ｒｃは、独立して、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選ばれるか、または
ＲｂおよびＲｃ、ならびにこれらが結合している窒素は、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し、
それぞれ必要に応じて置換されている基は非置換であるか、または、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールに対する置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される、１つまたは複数、例えば、１、２、または３つの置換基で置換されている。
【００６８】
「アリール」は以下を包含する：
６員の炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼン；
二環式環系、少なくとも１つの環が炭素環式および芳香族である、例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン；および
三環式環系、少なくとも１つの環が炭素環式および芳香族である、例えば、フルオレン。
【００６９】
例えば、アリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合した６員の炭素環式芳香族環を含む。環のうちの１つだけが炭素環式芳香族環である、このような縮合した、二環式環系に対して、結合点は炭素環式芳香族環またはヘテロシクロアルキル環上にあってもよい。置換されているベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価の基は、置換フェニレン基と命名される。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって、その名称が「−イル」で終了する一価の多環式炭化水素基から導かれる二価の基は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を加えることによって命名され、例えば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。しかし、アリールは、以下に別々に定義されているヘテロアリールを決して包含することもこれと重複することもない。したがって、１つまたは複数の炭素環式芳香族環がヘテロシクロアルキル芳香族環と縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールであり、本明細書で定義されているようなアリールではない。
【００７０】
「アラルコキシ」は、基−Ｏ−アラルキルを指す。同様に、「ヘテロアラルコキシ」は、基−Ｏ−ヘテロアラルキルを指す；「アリールオキシ」は−Ｏ−アリールを指す；「ヘテロアリールオキシ」は基−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【００７１】
「アラルキル」は、アリール部分が、アルキル残基を介して親構造に結合している残基を指す。例として、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール部分がアルキル残基を介して親構造に結合している残基を指す。例として、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。
【００７２】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、複数のハロゲンで置換されているが、必ずしも複数の同じハロゲンで置換されているとは限らない、アリールおよびアルキルを指し、よって４−クロロ−３−フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。
【００７３】
「ヘテロアリール」は、以下を包含する：
Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる、１つまたは複数、例えば、１〜４個、または特定の実施形態では、１〜３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、５〜７員の芳香族、単環式環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる、１つまたは複数、例えば、１〜４個、または特定の実施形態では、１〜３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環に存在する二環式ヘテロシクロアルキル環；ならびに
Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる、１つまたは複数の、例えば、１〜５個、または特定の実施形態では、１〜４個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環に存在する三環式ヘテロシクロアルキル環。
【００７４】
例えば、ヘテロアリールとして、５〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル芳香族環が挙げられる。上記環のうちの１つだけが１個または複数のヘテロ原子を含有する、このような縮合した、二環式ヘテロアリール環系について、結合点は、いずれの環上にあってもよい。ヘテロアリール基のＳとＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接していない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基のＳとＯ原子の総数は２以下である。特定の実施形態では、芳香族ヘテロ環のＳとＯ原子の総数は１以下である。ヘテロアリール基の例として、これらに限定されないが、（優先順位１を割り当てた連結位置から番号付けされた場合）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，３−ピラゾリニル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリダジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによって、その名称が「−イル」で終了する一価のヘテロアリール基から導かれる二価の基は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を加えることによって命名され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンである。ヘテロアリールは、本明細書で定義されているようなアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを包含しない、またはこれらと重複しない。
【００７５】
置換されているヘテロアリールはまた、１つまたは複数の酸化物（−Ｏ−）置換基で置換されている環系、例えば、ピリジニルＮ−酸化物を含む。
【００７６】
「ヘテロシクロアルキル」とは、普通３〜７個の環原子を有し、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子、ならびに前述のヘテロ原子のうちの少なくとも１個を含む組合せを含有する、単一の、非芳香族環を意味する。環は、飽和しているか、または１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有していてもよい。適切なヘテロシクロアルキル基として、例えば（優先順位１を割り当てた連結位置から番号付けされた場合）、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、および２，５−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）が挙げられる。２−モルホリニルおよび３−モルホリニル（酸素が優先順位１に割り当てられて番号付けされる）を含めたモルホリニル基もまた想定される。置換されているヘテロシクロアルキルとしてまた、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）または酸化物（−Ｏ−）置換基で置換されている環系、例えば、ピペリジニルＮ−酸化物、モルホリニル−Ｎ−酸化物、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルも挙げられる。
【００７７】
「ヘテロシクロアルキル」として、普通３〜７個の環原子を有する、１つの非芳香族環が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子、ならびに前述のヘテロ原子のうちの少なくとも１個を含む組合せを含有する二環式環系；ならびに、普通３〜７個の環原子を有し、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子（ｈｅｔｅｒａｔｏｍ）を必要に応じて含有し、芳香族ではない他の環も挙げられる。
【００７８】
「ヘテロシクロアルケニル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）から構成される示された数の原子（例えば、３〜１０、または３〜７員のヘテロシクロアルキル）を有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つの二重結合が、対応するヘテロシクロアルキルの隣接する炭素原子、隣接する窒素原子、または隣接する炭素および窒素原子から１分子の水素を除去することによって得られる非芳香族環を示している。ヘテロシクロアルケニル基は単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってよい。窒素がヘテロシクロアルケニル環に存在する場合、それは、隣接する原子および基の性質により許されるならば、酸化状態（すなわち、Ｎ＋−Ｏ−）で存在してよい。さらに、硫黄がヘテロシクロアルケニル環に存在する場合、それは、隣接する原子および基の性質により許されるならば、酸化された状態で存在してもよい（すなわち、Ｓ＋−Ｏ−または−ＳＯ２−）。ヘテロシクロアルケニル基の例として、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジヒドロチオフェニル（例えば、２，３−ジヒドロチオフェニル、２，５−ジヒドロチオフェニル）、ジヒドロピロリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、ジヒドロイミダゾリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル）、ピラニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）およびジヒドロピリジン（例えば、１，２−ジヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン）が挙げられる。加えて、多環式ヘテロシクロアルケニル基のうちの１つの環は、芳香族であってもよい（例えば、アリールまたはヘテロアリール）、ただし、多環式ヘテロシクロアルケニル基は、非芳香族炭素または窒素原子を介して親構造に結合しているものとする。例えば、１，２−ジヒドロキノリン−１−イル基（ここで、この部分は非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している）はヘテロシクロアルケニル基と見なされるが、その一方で１，２−ジヒドロキノリン−８−イル基（ここで、この部分は芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）はヘテロシクロアルケニル基とは見なされない。芳香族環に縮合しているヘテロシクロアルケニル基からなる多環式ヘテロシクロアルケニル基の例は以下に記載されている。
【００７９】
非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）に縮合している芳香族環（例えば、アリールまたはヘテロアリール）からなる多環式の環の例として、インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、インドリニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、インドリン−２−オン、インドリン−３−オン、イソインドリン−１−オン、１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン、ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３（１Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３（１Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６−オン、１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−オン、キノリン−４（３Ｈ）−オン、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、シンノリン−４（３Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−オンおよび４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６−オンが挙げられる。本明細書で論じたように、各環が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基であると見なされるかどうかは、この部分の親構造への結合を経由している原子により決定される。
【００８０】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間に配置されている方式だけが異なる異性体である。「エナンチオマー」は互いに重ね合せできない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。用語「（．±．）」は、適切な場合には、ラセミ混合物を意味するために使用される。「ジアステレオ異性体」は少なくとも２個の非対称原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇＲ−Ｓシステムにより特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体配置は、ＲまたはＳのいずれかにより特定することができる。その絶対配置が不明である分割した化合物は、ナトリウムＤ線の波長においてこれらが平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）に指定することができる。本明細書に記載されている化合物のある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し、よって、絶対立体配置に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じることができる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体の混合物を含めた、すべてのこのような可能な異性体を含むことが意図されている。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分割することもできる。本明細書に記載されている化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称性の他の中心を含有する場合、および他に特定されていない限り、上記化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。
【００８１】
環式メソ化合物の構造において描写されている立体配置は絶対的ではない；むしろ立体配置は、置換基の位置決めを、互いに関連させて、例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓで示すことを意図する。例えば、
【化１】
2018048209.tif 000004
は、シクロブチル環上のフッ素およびピリジル置換基が互いにｃｉｓ配置にある化合物を意味することを意図し、その一方で、
【化２】
2018048209.tif 000005
は、シクロブチル環上のフッ素およびピリジル置換基が互いにｔｒａｎｓ配置にある化合物を意味することを意図する。
【００８２】
化合物が１つまたは複数のメソ異性体として存在できる場合、すべての可能なメソ異性体が含まれることを意図する。例えば、化合物｛［３−フルオロ−１−（３−フルオロ（２−ピリジル））シクロブチル］メチル｝ピリミジン−２−イルアミンは、ｃｉｓメソ異性体およびｔｒａｎｓメソ異性体の両方：
【化３】
2018048209.tif 000006
ならびにこれらの混合物を含むことを意図する。他に指摘されていない限り、本明細書に記載されている化合物は、すべての可能なメソ異性体およびそれらの混合物を含む。
【００８３】
「互変異性体」は互変異性により相互変換する構造的に異なる異性体である。「互変異性」とは、異性化の形態であり、プロトトロピーまたはプロトン−シフト互変異性を含み、これは酸−塩基化学反応のサブセットと見なされる。「プロトトロピー互変異性」または「プロトン−シフト互変異性」は、結合次数の変化、多くの場合、一重結合と隣接する二重結合との交換が付随して起こるプロトンの移動を含む。互変異性が可能な（例えば溶液中で）場合には、互変異性体の化学平衡に到達することができる。互変異性の例はケト−エノール互変異性である。ケト−エノール互変異性の具体例はペンタン−２，４−ジオンおよび４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性の別の例はフェノール−ケト互変異性である。フェノール−ケト互変異性の具体例は、ピリジン−４−オールおよびピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。開示されている式のある特定の化合物は互変異性体である。
【００８４】
脱離基または原子は、反応条件下で、出発物質から開裂し、よって特定された部位で反応を加速する任意の基または原子である。このような基の適切な例は、特に明記しない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基である。
【００８５】
保護基は、有機合成においてそれに慣例的に関連する意味を有する、すなわち、化学反応が別の保護されていない反応性部位に選択的に行われることが可能となるように、および選択的反応が完了した後、この基が容易に除去できるように、多官能性化合物において１つまたは複数の反応性部位を選択的に遮断する基である。様々な保護基が、例えば、Ｔ．Ｈ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）において開示されている。例えば、ヒドロキシ保護された形態は、化合物に存在するヒドロキシ基のうちの少なくとも１つがヒドロキシ保護基で保護されているものである。同様に、アミンおよび他の反応性基も同様に保護され得る。
【００８６】
「薬学的に許容されるキャリア」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に対するこのような媒体および作用物質（ａｇｅｎｔ）の使用は当技術分野では周知である。任意の従来の媒体または作用物質が活性成分と不相容性である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が想定される。補助的活性成分もまた、上記組成物へと取り込むことができる。
【００８７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載されている化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的に有害ではない、または他の点で有害ではない塩を指す。多くの場合、本明細書に記載されている化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはこれらに類似の基の存在によって酸塩および／または塩基塩を形成することが可能である。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を誘導することができる有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基として、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基として、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特に例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選ばれる。
【００８８】
「溶媒和物」という用語は、薬学的に許容される溶媒の１つまたは複数の分子と物理的に会合している化合物を指す。「化合物」とは、その化合物、およびその化合物の溶媒和物、ならびにその混合物を包含すると理解されたい。
【００８９】
「キレート」は、２つ（またはそれより多くの）点における金属イオンへの化合物の配位により形成される。「化合物」という用語は、化合物のキレートを含むことを意図する。同様に、「塩」は塩のキレートを含み、「溶媒和物」は溶媒和物のキレートを含む。
【００９０】
「非共有結合の複合体」は、化合物と別の分子との相互作用により形成され、そこでは、その化合物とその分子との間に共有結合は形成されない。例えば、複合体形成は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を介して生じ得る。このような非共有結合の複合体は「化合物」という用語に含まれる。
【００９１】
「プロドラッグ」という用語は、不活性またはあまり活性でない形態で投与され、次いで活性化合物へと転換する（例えば、体内でのプロドラッグの代謝プロセスにより）物質を指す。プロドラッグを投与することの背後にある論理的根拠は、薬物の吸収、分布、代謝、および／または排泄を最適化することにある。プロドラッグは、使用条件下（例えば、体内）で変換が生じることによって、活性化合物を形成する活性化合物の誘導体を作製することによって得ることができる。プロドラッグの活性化合物への変換は自然に進行してもよいし（例えば、加水分解反応によって）または変換を別の作用物質により触媒または誘導させることにより行うこともできる（例えば、酵素、光、酸または塩基、および／または温度）。作用物質は使用条件に対して内因性であってもよいし（例えば、プロドラッグが投与される細胞内に存在する酵素、または胃の酸性条件）、または作用物質は外因的に供給されてもよい。プロドラッグは、活性化合物の１つまたは複数の官能基を別の官能基へと変換することにより得ることができ、次いで該プロドラッグが身体に投与されたときに該別の官能基は元の官能基に変換し戻される。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホン酸基、リン酸基、エステル基またはカルボン酸基へと変換することができ、これらを今度はインビボで加水分解することによりヒドロキシル基に戻すことができる。同様に、アミノ官能基は、例えば、アミド官能基、カルバミン酸官能基、イミン官能基、尿素官能基、ホスフェニル官能基、ホスホリル官能基またはスルフェニル官能基へと変換することができ、これらをインビボで加水分解することによって、アミノ基に戻すことができる。カルボキシル官能基は、例えば、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジド官能基へと変換することができ、これらをインビボで加水分解することによって、カルボキシル基に戻すことができる。プロドラッグの例として、これらに限定されないが、本明細書に記載されている化合物に存在する官能基（例えば、アルコール基またはアミン基）のホスフェート、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。
【００９２】
本明細書に記載されている化合物は、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有量が富化された、富化同位体形態であってよい。一部の実施形態では、化合物は少なくとも１個の重水素原子を含有する。このような重水素化の形態は、例えば、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されている手順により作製することができる。このような重水素化化合物は、本明細書に記載されている化合物の効力を向上させ、該化合物の作用の継続時間を増加させることができる。重水素置換化合物は、様々な方法、例えば以下に記載されている方法を使用して合成することができる：Ｄｅａｎ、Ｄ．、Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．、２０００年；６巻（１０号）；Ｋａｂａｌｋａ、Ｇら、Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９年、４５巻（２１号）、６６０１〜２１頁；およびＥｖａｎｓ、Ｅ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊ．  Ｒａｄｉｏａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．、１９８１年、６４巻（１−２号）、９〜３２頁。
【００９３】
「置換されている」アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールという用語は、他に明示的に定義されていない限り、１個または複数の（例えば５個まで、例えば３個までの）水素原子が以下から独立して選ばれる置換基で置き換えられているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールをそれぞれ指す：
−Ｒａ、−ＯＲｂ、必要に応じて置換されているアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲＣ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールに対する置換基として）、必要に応じて置換されているアシル（例えば、−ＣＯＲｂ）、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（例えば、−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲＣ、スルファニル（例えば、ＳＲｂ）、スルフィニル（例えば、−ＳＯＲａ）、およびスルホニル（例えば、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）、
ここで、Ｒａは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ；
Ｒｂは、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ、
Ｒｃは、独立して、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選ばれるか、または
ＲｂおよびＲｃ、ならびにこれらが結合している窒素は、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し、
それぞれ必要に応じて置換されている基は非置換であるか、または、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される、１つまたは複数、例えば、１、２、または３つの置換基などで置換されている。
【００９４】
「スルファニル」という用語は、基：−Ｓ−（必要に応じて置換されているアルキル）、−Ｓ−（必要に応じて置換されているシクロアルキル）、−Ｓ−（必要に応じて置換されているアリール）、−Ｓ−（必要に応じて置換されているヘテロアリール）、および−Ｓ−（必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル）を指す。
【００９５】
「スルフィニル」という用語は、基：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されているシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されているヘテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル）を指す。
【００９６】
「スルホニル」という用語は、基：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されているシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されているヘテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル）を指す。
【００９７】
「活性薬剤」という用語は、生物活性を有する化合物を示すために使用される。一部の実施形態では、「活性薬剤」は治療的有用性を有する化合物である。一部の実施形態では、上記化合物は、骨格筋機能または活動のうちの少なくとも１つの態様、例えば、パワー出力、骨格筋力、骨格筋耐久力、酸素消費、効率、および／またはカルシウム感受性を増強する。
【００９８】
化合物は、例えば、化合物の多形体、擬似多形体、溶媒和物、水和物、溶媒和していない多形体（無水物を含む）、配座多形体、および非晶質形態、ならびにこれらの混合物を含めた、これらの化合物の結晶形態および非晶質形態もまた含む。「結晶形態」、「多形体」および「新規の形態」は本明細書において交換可能に使用することができ、ある特定の結晶形態または非晶質形態が言及されていない限り、例えば、多形体、擬似多形体、溶媒和物、水和物、溶媒和していない多形体（無水物を含む）、配座多形体、および非晶質形態、ならびにこれらの混合物を含めた化合物のすべての結晶形態および非晶質形態を含むことを意味する。
【００９９】
化学的実体（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）とは、これらに限定されないが、開示されている式の化合物、およびすべてのその薬学的に許容される形態を含む。本明細書で列挙されている化合物の薬学的に許容される形態として、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、およびこれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は薬学的に許容される塩の形態で存在する。したがって、「化学的実体」および「複数の化学的実体」という用語はまた、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、および混合物を包含する。
【０１００】
「患者」および「被験体」という用語は、動物、例えば、哺乳動物のトリまたは魚を指す。一部の実施形態では、患者または被験体は哺乳動物である。哺乳動物として、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシおよびヒトが挙げられる。一部の実施形態では、患者または被験体はヒト、例えば処置、観察または実験の対象となってきた、または対象となる予定のヒトである。本明細書に記載されている化合物、組成物および方法は、ヒトの治療と獣医学的用途の両方において有用であり得る。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、「骨格筋」は、骨格筋組織ならびにその成分、例えば、骨格筋線維、この骨格筋線維を含む筋原線維、この筋原線維を含む骨格サルコメア、ならびに、骨格ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩ、トロポニンＴならびにそのフラグメントおよびアイソフォームを含めた、本明細書に記載されている骨格サルコメアの様々な成分を含む。一部の実施形態では、「骨格筋」は、速骨格筋組織ならびにその成分、例えば、速骨格筋線維、この速骨格筋線維を含む筋原線維、この筋原線維を含む速骨格サルコメア、ならびに、速骨格ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩ、トロポニンＴならびにそのフラグメントおよびアイソフォームを含めた、本明細書に記載されている速骨格サルコメアの様々な成分を含む。骨格筋は、心筋を、または心筋においてその全体がそのような組合せで生じるサルコメア成分の組合せを含まない。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、「治療的」という用語は、速骨格筋の収縮性をモジュレートする能力を指す。本明細書で使用する場合、「モジュレーション」（および関連用語、例えば、「モジュレートする」、「モジュレートされた」、「モジュレートしている」）は、本明細書に記載する化合物の存在に対する直接的または間接的応答として、化合物の非存在下での速骨格サルコメアの活動と比較した場合の、速骨格筋からのミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩ、およびトロポニンＴ（そのフラグメントおよびアイソフォームを含む）を含めた速骨格筋サルコメアの１つまたは複数の成分の機能または効率における変化を指す。この変化は、活動の増加（増強）または活動の低下（阻害）であってよく、化合物のサルコメアとの直接的相互作用によるものであっても、または化合物と、１つまたは複数の他の要因（これが次にサルコメアまたはその成分のうちの１つまたは複数に影響を及ぼす）との相互作用によるものであってもよい。一部の実施形態では、モジュレーションは、速骨格筋からのミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩ、およびトロポニンＴ（そのフラグメントおよびアイソフォームを含む）を含めた、速骨格筋サルコメアの１つまたは複数の成分の機能または効率の増強である。モジュレーションは、任意の機序により、および任意の生理学的レベルにおいて、例えば、より低いＣａ２＋濃度での収縮に対する速骨格サルコメアの増感を介して媒介されてもよい。本明細書で使用する場合、「効率」または「筋肉効率」は、力学的仕事の出力と、全代謝コストとの比率を意味する。
【０１０３】
「筋肉疲労」または「骨格筋疲労」という用語は、繰り返し使用した後での収縮能の低下を指し、中枢性疲労（活動を維持するための中枢および末梢神経系の制限）と末梢性疲労（筋機能の内因性損失、例えば、励起収縮カップリングの有効性の減少）の組合せを表す。これらが一緒になって、疲労状態下で筋肉性能を減少させる。疲労に対する耐性の低下は、広範囲の原因を有する複数の疾患の一般的症状である。この文脈において、疲労は、例えば、ＡＬＳ、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、心筋梗塞、跛行、重症筋無力症、貧血、および慢性疲労症候群の状態において、生活の質の主要な要因を構成する。
【０１０４】
「値」という用語は、数値的結果を指す。
【０１０５】
「パラメーター」という用語は、測定可能な因子を指す。パラメーターを評価して得た測定値はパラメーター値である。パラメーターは、例えば、跛行出現までの時間、跛行出現までのつま先立ちの回数、跛行出現までの仕事量、最大の跛行疲労までの時間、最大の跛行疲労までのつま先立ちの回数、および最大の跛行疲労までの仕事量を含むことができる。
【０１０６】
「跛行出現までの仕事量」または「最大の跛行疲労までの仕事量」という用語は、跛行の出現または最大の跛行疲労の前に実施された仕事量を指す。仕事量とは、式：ｓｉｎθ＊足サイズ（ｆｏｏｔ  ｌｅｎｇｔｈ）＊体重（式中、θは底屈の程度と等しい）からの値として定義することができる。底屈の程度は、例えば、ゴニオメーターなどの装置の助けを借りて測定することができる。
【０１０７】
「治療有効量」または「有効量」という用語は、以下に定義された通りの処置を必要とする哺乳動物に投与された場合、かかる処置を実行するのに十分である、開示された式から選択される化合物の量を指す。治療有効量は、処置を受ける被験体および病態、被験体の体重および年齢、病態の重症度、開示された式から選択される特定の化合物、従うべき投与計画、投与のタイミング、投与方式など（これらすべては当業者により容易に決定することができる）に応じて変動する。
【０１０８】
「処置」または「処置する」とは、患者における疾患の任意の処置を意味し、以下を含む：
（ａ）疾患を予防する、すなわち、疾患の臨床症状が現れないようにする；
（ｂ）疾患を阻害する；
（ｃ）臨床症状の発現を遅延させるまたは止める；および／または
（ｄ）疾患を緩和する、すなわち、臨床症状の後退を引き起こす。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、筋肉の「パワー出力」とは、仕事量／サイクル時間を意味し、筋肉の特性に基づき、ＰｏＬｏ／サイクル時間単位からスケールアップすることができる。パワー出力は、例えば、活性化のタイミング（活性化の段階）および活性化の期間（負荷サイクル）を含む、サイクル長の変化の間に、活性化パラメーターを変更することによりモジュレートすることができる。
【０１１０】
「ＡＴＰａｓｅ」とは、ＡＴＰを加水分解する酵素を指す。ＡＴＰａｓｅは、ミオシンなどの分子モーターを含むタンパク質を含む。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、「選択的結合」または「選択的に結合する」とは、他の種類とは対照的に、１つの種類の筋肉または筋線維における標的タンパク質への優先的結合を指す。例えば、遅筋線維もしくはサルコメアのトロポニン複合体中のトロポニンＣまたは心筋サルコメアのトロポニン複合体中のトロポニンＣと比較して、化合物が速骨格筋線維またはサルコメアのトロポニン複合体中のトロポニンＣと優先的に結合する場合、化合物は、速骨格トロポニンＣと選択的に結合する。
【０１１２】
本明細書に記載されている化合物は、トロポニン複合体と結合することによって、速骨格筋をカルシウムに選択的に感受性にする。トロポニン−トロポミオシン調節性複合体（アクチン−ミオシンの力生成相互作用を調節するサルコメア内のカルシウムセンサーである）のカルシウム感受性を増加させることによって、化合物は筋力の生成を向上させる。トロポニン−トロポミオシン複合体におけるこの活性の結果として、化合物は、神経筋インプットに対する筋肉の応答を増幅させ、また筋肉の疲労性を低減させる。よって、化合物は、健常被験体において、ならびに筋衰弱を特徴とする神経筋障害または他の状態に罹患している被験体において、疲労に直面した際の筋肉強度を向上させる。
【０１１３】
骨格筋疲労は、一般論として、中枢神経系、運動ニューロン発火、筋肉細胞の脱分極／活動電位伝搬、筋小胞体（ＳＲ）カルシウムの放出、細フィラメント上のトロポニンの活性化および力を生成するためにアクチンと相互作用するミオシンのクロスブリッジサイクリングを含むことができる複雑な現象である。典型的には、ヒトにおいて疲労は中枢神経系または神経筋接合部、すなわち「中枢性疲労」を最低限含むものと考えられているが、むしろ筋細胞それ自体を主に含む。疲労は多くの場合、強直性刺激の繰り返しによる低周波数疲労または連続的な高周波数刺激による高周波数疲労のいずれかに分類される。張力は、持続性の最大随意収縮（低周波数疲労）中にゆっくりと低下する。
【０１１４】
長期の骨格筋収縮において、ＰｉおよびＡＤＰ濃度はＡＴＰおよびクレアチンリン酸の分解により上昇する。多くの研究において、Ｐｉは、筋機能を低下させる重要な因子であることが実証されてきた（Ｎ．Ｃ．  ＭｉｌｌａｒおよびＥ．  Ｈｏｍｓｈｅｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２６５巻、３３号、１１月２５日号、２０２３４〜２０２４０頁、１９９Ｏ年；Ａｌｌｅｎ  Ｄ．Ｇ．ら、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ；８８巻：２８７〜３３２頁。２００８年）。Ｐｉは力の生成に関連するクロスブリッジサイクルにおいてある位置でアクチン−ミオシン架橋から放出されるので、上昇したＰｉレベルはこのステップの後進速度を促進させ、これによって筋力を低下させると推測される（Ｔａｋａｇｉ  Ｙ．ら、Ｐｈｉｌｏｓ  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｌｏｎｄ  Ｂ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ．２００４年１２月２９日；３５９巻（１４５２号）：１９１３〜１９２０頁；Ｆｉｔｔｓら、Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、１０４巻：５５１〜５５８頁、２００８年）。力の低下に加えて、ＰｉはトロポニンのＣａ２＋感受性を低下させる（Ｈ．  Ｗｅｓｔｅｒｂｌａｄら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｆａｔｉｇｕｅ  ｉｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６１巻（Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０巻）：Ｃｌ９５〜Ｃ２０９頁、１９９１年）。例えば、除膜したウサギ腰筋において、槽内のＰｉを０．２ｍＭから１３．８ｍＭに増加させると、張力発生に向けてＣａ２＋感受性はｐＣａ＝６．８１からｐＣａ＝６．４２へ減少し、Ｈｉｌｌ勾配は２．５から４．７４へ増加した（Ｍｉｌｌａｒ  １９９０年）。低温（１０〜２０℃）と比較して、除膜した筋線維の仕事がほぼ生理学的温度（約３０℃）で行われた場合、速骨格筋線維におけるＣａ２＋感受性に対する負の効果が増幅した。よって、より低いＣａ２＋濃度（ｐＣａ＞５．８）において、高レベルのＰｉは、１つの架橋当たりの力を減少させ、最大半量のピーク力に対して必要とされる遊離Ｃａ２＋レベルを有意に増加させるようにみえる（より低いｐＣａ５０）（Ｅ．  Ｐ．  Ｄｅｂｏｌｄら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、２９０巻：Ｃ１０４１〜Ｃ１０５０頁、２００６年）。さらにＡｌｌｅｎおよび共同研究者らは、インタクトなマウス筋肉の収縮のＣａ２＋感受性におけるＰｉ減少について調査した（Ａｌｌｅｎ、ＤＧ．ら、Ｊ．  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、１１１巻：３５８〜３６６頁、２０１１年）。これらの研究では、筋力が低下するにつれてＰｉが増加したばかりでなく（３１Ｐ−ＮＭＲで測定）、疲労の刺激プロトコルの間の力に関係して、強直性筋細胞および筋小胞体（ＳＲ）カルシウムレベルもまた低下した。よって疲労中に、ＰｉはＳＲからのＣａ２＋放出も低下させ（Ａｌｌｅｎ  ２００８年）、おそらくＳＲ  Ｃａ２＋を沈殿させることによって、ＳＲカルシウムレベルを低下させる、（Ｄ．  Ｇ．  ＡｌｌｅｎおよびＨ．  Ｗｅｓｔｅｒｂｌａｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２００１年）、５３６巻３号、６５７〜６６５頁）。総合すれば、ＳＲからのＣａ２＋放出の減少、ｐＣａ−力の関係のＰｉ誘導性の右方向へのシフトおよびクロスブリッジサイクリングに対するＰｉの直接的な負の効果がおそらく組み合わさって、筋力およびパワー出力を相乗的に減少させる。Ｄｅｂｏｌｄおよび共同研究者ら（２００６年）は、生理学的温度および３０ｍＭのＰｉ（疲労した線維において典型的）の存在下で、細胞内Ｃａ２＋をｐＣａ５．０から６．０へ減少させた場合（これは、遊離細胞内Ｃａ２＋の典型的な低下であり、インタクトな筋線維の長期にわたる刺激後に観察され得る）、力はＩＩ型線維において約９０％減少するという例を提供した。細胞内遊離Ｃａ２＋の低下および速筋線維のカルシウム感受性の低下の関数として筋肉性能がこのように低下することは、速骨格トロポニン活性化剤の、疲労を緩和するための潜在的役割を示唆している。
【０１１５】
ＳＲ  Ｃａ２＋の筋線維質への放出の障害が、疲労の発生に対して重要であることは多くの実験により実証されてきた（Ｄ．  Ｇ．  Ａｌｌｅｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８９年）、４１５巻、４３３〜４５８頁；Ａｌｌｅｎら、１９９５年、Ｅｘｐ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ、８０巻、４９７〜５２７頁；Ｆａｖｅｒｏ、１９９９年、Ｊ．  Ａｐｐｌ  Ｐｈｓｙｉｏｌ．８７巻：４７１〜４８３頁）。Ｃａ２＋放出モジュレーターは、ＳＲからのＣａ２＋放出の役割を理解するために重要である。マウスＥＤＬ筋肉において、２０μＭのダントロレン（ＲｙＲ受容体を介してＳＲからのＣａ２＋放出を阻害する筋弛緩剤）は、初期の強直性張力を低下させ、さらに全体の疲労発生を消滅させた（Ｅ．  Ｇｅｒｍｉｎａｒｉｏら、Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、９６巻：６４５〜６４９頁、２００４年）。逆に、カフェイン（ＳＲ  Ｃａ２＋放出を刺激して、細胞内遊離Ｃａ２＋濃度を増加させる）は、初期の強直性ＥＤＬ張力を増加させたが、６分間にわたる６０Ｈｚ刺激の繰り返しに対して、筋肉疲労を加速および亢進させた（Ｇｅｒｍｉｎａｒｉｏ  ２００４年）。ダントロレンおよびカフェインにより引き起こされる強直性張力の初期レベルがそれに続く筋肉の疲労性と反比例した、該化合物により誘発される変化とは対照的に、本明細書に記載されている速骨格トロポニン活性化剤は、初期の（最大下の）張力を増加させ、疲労耐性も増強する。
【０１１６】
ＳＲからのＣａ２＋放出の別の重要な態様は、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性骨格筋ミオシン軽鎖キナーゼ（ｓｋＭＬＣＫ）を活性化する（これが続いてサルコメアのミオシンの調節性軽鎖（ＲＬＣ）をリン酸化する）その能力である（Ｈ．Ｌ．  Ｓｗｅｅｎｅｙら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、２６４巻：Ｃ１０８５〜Ｃ１０９５頁、１９９３年；Ｊ．Ｔ．  Ｓｔｕｌｌら、Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．２０１１年６月１５日；５１０巻（２号）：１２０〜１２８頁）。ミオシン架橋ヘッドのリン酸化は、厚いフィラメントからミオシンヘッドを離し（Ｓｗｅｅｎｅｙ  １９９３年）、細フィラメントで調節されたＡＴＰａｓｅ活性を増強することによって、力の生成方向に向けてＣａ２＋感受性を、および力の発生速度を増加させる（Ｄ．Ｔ．  Ｓｚｃｚｅｓｎａら、Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、９２巻：１６６１〜１６７０頁、２００２年）。インタクトな筋肉の反復した刺激およびこれによるＲＬＣのリン酸化は、筋肉の仕事量およびパワーを増強する。歴史依存性の力の出力は、横紋筋が最近活発になった場合、筋肉に「記憶」を注入する。架橋機能における代謝誘導性変化と共に、ＲＬＣリン酸化は、サルコメアのＣａ２＋感受性を機構的に増加させることによって、特に疲労中の筋力、仕事量およびパワーを増強する。サルコメア機能についての研究において、ＲＬＣは、最大のＣａ２＋活性化ではなく最大下において力の応答を増加させることによって、力−ｐＣａ応答を左にシフトさせることが示されている（Ｈ．Ｌ．  Ｓｗｅｅｎｅｙら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、２５０巻：Ｃ６５７〜Ｃ６６０頁、１９８６年；Ｓｔｕｌｌ  ２０１１年）。ＲＬＣは、サイクリング中の１つの架橋当たりの力を増加させるよりも、むしろ細フィラメントに対してサイクリングが可能な架橋の数を増加させるようにみえる。このようにして、ＲＬＣリン酸化のプロファイルは、本明細書に記載されているような速骨格トロポニン活性化剤により定義されたプロファイルに類似している。すなわち、ＲＬＣリン酸化と速骨格トロポニン活性化剤の両方は、サイクリング架橋の数を増加させ、力−ｐＣａ応答を左にシフトさせ、力の発生速度を増加させ、除膜した骨格筋線維の弛緩の速度を遅延させるようにみえる。ＲＬＣリン酸化は、インビボで最大下の収縮中に力、仕事量およびパワー生成を増強することができ（Ｓｔｕｌｌ  ２０１１年）、これは現在の作業および以前の研究において速骨格トロポニン活性化剤に対して同様に実証された効果である（Ｒｕｓｓｅｌｌ  ＡＪら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１１年；３７８巻：６６７〜７５頁）。ＲＬＣリン酸化と速骨格トロポニン活性化剤の両方がそれぞれ低周波数筋力／パワーを増強することによって、疲労状態下での筋機能の維持に役立つ。
【０１１７】
筋細胞により利用されるエネルギーの大部分は、細胞性膜全域での２つのＡＴＰ依存性プロセス、クロスブリッジサイクリングおよびＣａ２＋サイクリングで占められ得る。安静状態下では、ＳＥＲＣＡ１は、低（＜１００ｎＭ）サイトゾル遊離Ｃａ２＋濃度を維持することに関与している。マウスＥＤＬ筋肉において、ＳＥＲＣＡによるＡＴＰ消費は、安静代謝率の約５０％に関与している（Ｓ．Ｍ．  Ｎｏｒｒｉｓら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、２９８巻：Ｃ５２１〜Ｃ５２９頁、２０１０年）。速骨格トロポニン活性化剤は、張力生成のための筋肉におけるＣａ２＋要求性を低下させる、すなわち同じ量の力がより少ないＣａ２＋で生成され得る（Ｒｕｓｓｅｌｌ  ２０１１年）。速骨格トロポニン活性化剤の、力を生成するためのサイトゾル遊離Ｃａ２＋に対する要求性の減少は、筋細胞ＳＥＲＣＡのＡＴＰ消費の十分な減少を前もって示し、その結果として、かなりのエネルギーの節約および疲労に対する筋肉の耐性の向上をもたらす。力の生成のためのＣａ２＋要求性のこのような低下は、速骨格トロポニン活性化剤による筋肉の疲労に対する耐性の向上においてある役割を果たすことができる。
【０１１８】
疲労において、分子的事象の複雑化したプログラムは、多くの場合相乗的に作用することによって、Ｃａ２＋−活性化したサルコメア収縮を減弱させる（Ｄｅｂｏｌｄ  ２００６年）。よって、反復した筋線維刺激は、Ｔ管脱分極のカップリング障害をもたらすことによって、適切なＳＲ  Ｃａ２＋放出を妨げ、ＳＲ  Ｃａ２＋含有量を低下させ（おそらくＰｉによる沈殿により）、負の代謝エフェクター、例えば、ＡＤＰ、Ｐｉ、Ｍｇ２＋およびＨ＋によりＳＲからのＣａ２＋放出を低下させ、Ｃａ２＋に対するトロポニン感受性を低下させ、結果として、Ｐｉ、Ｈ＋およびＲＯＳレベルの増加（Ｗｅｓｔｅｒｂｌａｄ  １９９１年；Ａｌｌｅｎ  ２００８年）およびＲｙＲ１のリン酸化が生じ（Ｓ．  Ｇｅｈｌｅｒｔら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１２年；７巻（１１号）：ｅ４９３２６頁）、かつ、収縮要素の張力生成能力を低下させる（Ｄｅｂｏｌｄ  ２００６年）。単離したＳＲからのカルシウムイオン放出は、ヒトにおける長期のまたは極度の運動後に４０％も減少し得る（Ａｌｌｅｎ  ２００８年）。速骨格トロポニン活性化剤に誘発されたサルコメアＣａ２＋感受性の増加は、筋肉疲労におけるＣａ２＋処理のこれらの重要な態様、特に収縮の繰り返しの結果として生じるＣａ２＋感受性の低下の態様について対処している（Ｗｅｓｔｅｒｂｌａｄ  １９９１年）。収縮している筋肉のＣａ２＋感受性を正常化することにより、速骨格トロポニン活性化剤は、インビトロ、インサイツおよびインビボにおいて筋肉の疲労性を低下させる。よって、速骨格トロポニン活性化剤は、神経筋の衰弱した状態下で筋機能を増強し、疲労を軽減するための有用な治療的アプローチである。
【０１１９】
筋収縮中、力と速度の関係は、より大きな荷重がより遅い速度ではあるがより大きな張力を生成する双曲線である。強度トレーニングの効果は、筋肉の最大等尺性張力（Ｐｏ）を増加させることである。運動は無負荷の最大速度（Ｖｏ）を増加させないが、より強い鍛えられた筋肉はより早い速度で、等張的に荷重を移動することができる。速骨格トロポニン活性化剤により誘発されるプロファイルの別の態様は、運動トレーニングとの類似性である。よって、高齢の男性における耐性トレーニングは、外側広筋のＩ型線維におけるＶｏの４５％の増加および２５．５から４１．１μＮ＊線維長／秒のパワーの増加をもたらした（Ｔｒａｐｐｅら、Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈｓｙｉｏｌ．８９巻：１４３〜１５２頁、２０００年）。外側広筋Ｉ型線維において、力と速度の関係は、現在のラットの研究において記載されている、速骨格トロポニン活性化剤での処置後の力−速度曲線と類似して、運動後に上方へ移動した。同様に、運動トレーニングは、速骨格トロポニン活性化剤での処置について記載されているパワーの増加を暗示する方式で、これらの被験体においてパワー出力を連続的に増加させた（Ｔｒａｐｐｅ  ２０００年）。運動トレーニングは、骨格筋（Ｆｅｒｒｅｉｒａ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ、２３５巻：４９７〜５０５頁、２０１０年）および運動パフォーマンス（Ｇ．Ｃ．  Ｂｏｇｄａｎｉｓ．  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１２年５月、３巻、１４２号、１〜１５頁）におけるＣａ２＋処理の向上に関係している。
【０１２０】
力−ｐＣａ曲線を左にシフトさせる条件、例えば、骨格筋ＲＬＣリン酸化、運動トレーニングまたはトロポニン複合体への速骨格トロポニン活性化剤の結合は、すべて筋肉疲労性を向上させることに注目すべきである。これら３つの条件による筋肉パフォーマンスにおける類似点は、筋肉パフォーマンスおよび疲労耐性におけるサルコメアのＣａ２＋感受性の重要性を強調するものである。多くのターゲットの遺伝子発現における長期的変化を必要とするＡＭＰＫ活性化（例えば運動トレーニングまたは小分子ＡＩＣＡＲでの処置）を含む、筋肉パフォーマンスを増強するための試みとは異なり、速骨格トロポニン活性化剤、例えば本明細書に記載されているものは、急速に（すなわち、数分間から数時間内に）最大下筋力の発生および疲労性を増強し、速骨格トロポニン複合体に対して特異的である。これは、様々な潜在的疾患状態、特に疲労が基本的症状であるものに対して、骨格筋機能を増強させるための選択的な薬理学的治療を可能にする。
【０１２１】
筋肉疲労の発生は、多くの場合、筋肉の最大力またはパワーキャパシティにおける低下と記載され、最大下の収縮が、筋肉疲労の出現後に持続可能であることを意味する。筋肉疲労は、筋力キャパシティの減少、持続的活動に対するエンドポイントの低減、収縮性機能の消耗、またはおそらく精神機能の衰えを説明し得る（Ｒ．Ｍ．  ＥｎｏｋａおよびＪ．  Ｄｕｃｈａｔｅａｕ．  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、５８６巻１号（２００８年）１１〜２３頁）。疲労に関与する機序（複数可）は、実施されているタスクに依存し、疲労の認知と筋肉疲労性を定義する機序との両方を含まなければならない（Ｅｎｏｋａら、Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｃｈ．４５巻：４２７〜４３３頁、２０１２年）。等尺性対等張性の筋収縮において働く異なる疲労機序が存在するばかりでなく、等尺性収縮に対して異なるプロトコルさえも、異なる疲労プロファイルを生成し得る。よって、力変換器に対して腕を押し上げて最大下の標的力を維持するか、またはひじ屈筋で慣性負荷を支えるという等しくマッチさせた正味の筋トルクのタスクを実施するかのいずれかを依頼されたヒトボランティアにおいて、疲労プロファイルは劇的に異なった（Ｓ．Ｋ．  Ｈｕｎｔｅｒら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ、８８巻：３０８７〜３０９６頁、２００２年）。これらの研究において、力のタスク（１４０２秒）を維持するための耐久時間は、位置のタスク（７０２秒）よりも２倍長く、位置タスクと比較して、運動ニューロンに対してより低いレベルの興奮性および阻害性インプットを有していた。したがって、運動単位の動員における疲労に関連した調整もまた、疲労をもたらす収縮に関連する感覚に影響を与えているようにみえる、例えば、疲労性と、労作の認知との間に強い関連が存在する（ＥｎｏｋａおよびＤｕｃｈａｔｅａｕ、２００８年）。したがって、インビトロまたは意識消失動物モデルにおいて、筋機能に対する速骨格トロポニン活性化剤の潜在的な効果を定義することばかりでなく、静的および動的運動の覚醒動物モデルにおいて運動能力および疲労に対する効果を調査することも重要である。速骨格トロポニン活性化剤の効果は、実験動物において、例えば本明細書に記載されているような、加速するロータロッドアッセイ（Ｏ．  Ｆａｎｅｌｌｉｅ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９７６年；１４巻（１号）：５２〜７頁；Ｎ．  Ｂｏｙａｄｊｉｅｖら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００７年）６巻、４２３〜４２８頁）、トレッドミル耐久型疲労アッセイ、またはケージ格子ぶらさがり時間アッセイにおける動的運動モデルで評価することができる。速骨格トロポニン活性化剤の効果はまた、動的運動研究においてヒト被験体を使用して、例えば、本明細書に記載されているような両足つま先立ち試験を使用して評価することができる。
【０１２２】
骨格筋疲労に対する耐性を向上させることを必要とする被験体において骨格筋疲労に対する耐性を向上させるための方法であって、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を被験体に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は速骨格筋トロポニン活性化剤である。一部の実施形態では、被験体は、末梢動脈疾患、跛行、および筋虚血から選択される状態に罹患している。
【０１２３】
骨格筋の疲労に対する耐性を向上させる方法であって、骨格筋を骨格筋トロポニン活性化剤に接触させることを含み、骨格筋トロポニン活性化剤が骨格筋における最大下の張力を増加させる方法もまた提供される。
【０１２４】
骨格筋の疲労に対する耐性を向上させる方法であって、骨格筋を骨格筋トロポニン活性化剤に接触させることを含み、骨格筋トロポニン活性化剤が、力を生成するために骨格筋によって必要とされるカルシウムを減少させる方法もまた提供される。
【０１２５】
骨格筋の疲労に対する耐性を向上させる方法であって、骨格筋を骨格筋トロポニン活性化剤に接触させることを含み、骨格筋トロポニン活性化剤が骨格筋における力の発生の速度を増加させる方法もまた提供される。
【０１２６】
本明細書に開示されている一部の実施形態では，骨格筋トロポニン活性化剤は速骨格筋トロポニン活性化剤である。
【０１２７】
一部の実施形態では、被験体における骨格筋疲労に対する耐性の向上は、本明細書に記載されているような両足つま先立ち試験により決定される（本明細書の実施例１０および１１を参照されたい）。一部の実施形態では、両足つま先立ち試験は、規則的な間隔でつま先立ちを実施するように被験体に指示することと、（ａ）跛行出現までの時間、（ｂ）跛行出現までのつま先立ちの回数、（ｃ）跛行出現までの仕事量、（ｄ）最大跛行疲労までの時間、（ｅ）最大跛行疲労までのつま先立ちの回数、および（ｄ）最大跛行疲労までの仕事量から選択される１つまたは複数のパラメーターの値を測定することとを含み、このパラメーターのうちの１つまたは複数における増加が被験体における疲労に対する耐性の向上を示す。
【０１２８】
一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は式Ｉの化合物：
【化４】
2018048209.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩である（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよびＮＲｂＲｃから選択され、このＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＳＯ２Ｒａから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
または代わりに、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクロアルケニルから選択される基を形成し、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＳＯ２（ＣＨ２）ｑ−、および−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−から選択され；
または代わりに、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を必要に応じて含有する、および１つまたは複数の二重結合を必要に応じて含有する、および１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている、５〜６員環を形成し；
Ｒａは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
ＲｂおよびＲｃは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊおよびＳＯ２Ｒｇから選択され、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、出現ごとに、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒｅは、出現ごとに、独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒｆは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｈ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｈ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｈ、ＮＲｄＳＯ２Ｒｈ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｓ）Ｒｈ、Ｃ（Ｓ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｉＲｊ、ＳＲｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒｈ、ＳＯ２Ｒｈ、ＳＯ２ＮＲｉＲｊ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｋ置換基で必要に応じて置換されており；
または単一の炭素原子に結合している２つのＲｆ置換基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し；
Ｒｇは、出現ごとに、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ナフチル、およびＣ７〜１１アラルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｈは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｋ置換基で必要に応じて置換されており；
ＲｉおよびＲｊは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｇから選択され、このＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｋは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ７〜１１アラルキル置換基は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキルから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されており；
または単一の炭素原子に結合している２つのＲｋ置換基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは、出現ごとに、独立して、０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２である）。
【０１２９】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ｍは０であり、すなわち、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
【化５】
2018048209.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは本明細書で定義された通りである）。
【０１３０】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ｍは１であり、すなわち、式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
【化６】
2018048209.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＸは本明細書で定義された通りである）。
【０１３１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６のうちの一方は水素であり、他方はＣ１〜６アルキルである。
【０１３２】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１３３】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれメチルである。
【０１３４】
一部の実施形態では、化合物は式ＩＶ（ａ）またはＩＶ（ｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
【化７】
2018048209.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＸは本明細書で定義された通りである）。
【０１３５】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルまたは３〜８員のヘテロシクロアルケニルを形成し、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１３６】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキルを形成する。
【０１３７】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１３８】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているシクロブチルを形成する。
【０１３９】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１つの置換基で置換されているシクロブチルを形成し、この置換基およびＲ７は、シクロブチル環上で互いに対してｔｒａｎｓ配置にある。
【０１４０】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１つの置換基で置換されているシクロブチルを形成し、この置換基およびＲ７は、シクロブチル環上で互いに対してｃｉｓ配置にある。
【０１４１】
一部の実施形態では、化合物は式Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
【化８】
2018048209.tif 000011
（式中、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＸは本明細書で定義された通りである）。
【０１４２】
式Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれ水素である。
【０１４３】
式Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれハロゲンである。
【０１４４】
式Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれフッ素である。
【０１４５】
式Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎのうちの一方は水素であり、他方はハロゲンである。このような化合物の一部の実施形態では、ハロゲンおよびＲ７は、シクロブチル環上で互いに対してｔｒａｎｓ配置にある。このような化合物の一部の実施形態では、ハロゲンおよびＲ７はシクロブチル環上で互いに対してｃｉｓ配置にある。
【０１４６】
式Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎのうちの一方は水素であり、他方はフッ素である。このような化合物の一部の実施形態では、フッ素およびＲ７は、シクロブチル環上で互いに対してｔｒａｎｓ配置にある。このような化合物の一部の実施形態では、フッ素およびＲ７はシクロブチル環上で互いに対してｃｉｓ配置にある。
【０１４７】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、このそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１４８】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、オキシラン、オキセタンまたはテトラヒドロフランを形成し、このそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１４９】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルまたは３〜８員のヘテロシクロアルケニルを形成し、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１５０】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、メチルであるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルまたは３〜８員のヘテロシクロアルケニルを形成し、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１５１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１５２】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、メチルであるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているシクロブチルを形成する。
【０１５３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のうちのそれぞれは１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１５４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１５５】
一部の実施形態では、化合物は式ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
【化９】
2018048209.tif 000012
（式中、ｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒｆ、Ｘおよびｍは本明細書で定義された通りである）。
【０１５６】
一部の実施形態では、化合物は式ＶＩＩ（ａ）またはＶＩＩ（ｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
【化１０】
2018048209.tif 000013
（式中、ｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、ＲｆおよびＸは本明細書で定義された通りである）。
【０１５７】
一部の実施形態では、化合物は式ＶＩＩＩ（ａ）またはＶＩＩＩ（ｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
【化１１】
2018048209.tif 000014
【化１２】
2018048209.tif 000015
（式中、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択され、ｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、ＲｆおよびＸは本明細書で定義された通りである）。
【０１５８】
式ＶＩＩＩ（ａ）またはＶＩＩＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれ水素である。
【０１５９】
式ＶＩＩＩ（ａ）またはＶＩＩＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれハロゲンである。
【０１６０】
式ＶＩＩＩ（ａ）またはＶＩＩＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれフッ素である。
【０１６１】
式ＶＩＩＩ（ａ）またはＶＩＩＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎのうちの一方は水素であり、他方はハロゲンである。このような化合物の一部の実施形態では、ハロゲンおよびフェニル環は、シクロブチル環上で互いに対してｔｒａｎｓ配置にある。このような化合物の一部の実施形態では、ハロゲンおよびフェニル環はシクロブチル環上で互いに対してｃｉｓ配置にある。
【０１６２】
式ＶＩＩＩ（ａ）またはＶＩＩＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎのうちの一方は水素であり、他方はフッ素である。このような化合物の一部の実施形態では、フッ素およびフェニル環は、シクロブチル環上で互いに対してｔｒａｎｓ配置にある。このような化合物の一部の実施形態では、フッ素およびフェニル環はシクロブチル環上で互いに対してｃｉｓ配置にある。
【０１６３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２、４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−（ヒドロキシメチル）フェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、２−（アミノメチル）フェニル、３−（アミノメチル）フェニル、４−（アミノメチル）フェニル、２−フェノール、３−フェノール、４−フェノール、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−ベンズアミン、３−ベンズアミド、４−ベンズアミド、Ｎ−メチル−２−ベンズアミン、Ｎ−メチル−３−ベンズアミド、Ｎ−メチル−４−ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ベンズアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ベンズアミド、およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ベンズアミドから選択される。
【０１６４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１６５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているピリジルであり、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１６６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のうちのそれぞれは１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１６７】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＸの化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
【化１３】
2018048209.tif 000016
（式中、ｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒｆ、Ｘおよびｍは本明細書で定義された通りである）。
【０１６８】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｘ（ａ）またはＸ（ｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
【化１４】
2018048209.tif 000017
【化１５】
2018048209.tif 000018
（式中、ｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、ＲｆおよびＸは本明細書で定義された通りである）。
【０１６９】
一部の実施形態では、化合物は式ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
【化１６】
2018048209.tif 000019
（式中、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択され、ｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、ＲｆおよびＸは本明細書で定義された通りである）。
【０１７０】
式ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれ水素である。
【０１７１】
式ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれハロゲンである。
【０１７２】
式ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれフッ素である。
【０１７３】
式ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎのうちの一方は水素であり、他方はハロゲンである。このような化合物の一部の実施形態では、ハロゲンおよびピリジル環は、シクロブチル環上で互いに対してｔｒａｎｓ配置にある。このような化合物の一部の実施形態では、ハロゲンおよびピリジル環はシクロブチル環上で互いに対してｃｉｓ配置にある。
【０１７４】
式ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎのうちの一方は水素であり、他方はフッ素である。このような化合物の一部の実施形態では、フッ素およびピリジル環は、シクロブチル環上で互いに対してｔｒａｎｓ配置にある。このような化合物の一部の実施形態では、フッ素およびピリジル環はシクロブチル環上で互いに対してｃｉｓ配置にある。
【０１７５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、ピリド−２−イル、３−フルオロ−ピリド−２−イル、４−フルオロ−ピリド−２−イル、５−フルオロ−ピリド−２−イル、６−フルオロ−ピリド−２−イル、３−クロロ−ピリド−２−イル、４−クロロ−ピリド−２−イル、５−クロロ−ピリド−２−イル、６−クロロ−ピリド−２−イル、３−シアノ−ピリド−２−イル、４−シアノ−ピリド−２−イル、５−シアノ−ピリド−２−イル、６−シアノ−ピリド−２−イル、３−メチル−ピリド−２−イル、４−メチル−ピリド−２−イル、５−メチル−ピリド−２−イル、６−メチル−ピリド−２−イル、３−ジフルオロメチル−ピリド−２−イル、４−ジフルオロメチル−ピリド−２−イル、５−ジフルオロメチル−ピリド−２−イル、６−ジフルオロメチル−ピリド−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、３−ヒドロキシメチル−ピリド−２−イル、４−ヒドロキシメチル−ピリド−２−イル、５−ヒドロキシメチル−ピリド−２−イル、６−ヒドロキシメチル−ピリド−２−イル、３−アミノメチル−ピリド−２−イル、４−アミノメチル−ピリド−２−イル、５−アミノメチル−ピリド−２−イル、６−アミノメチル−ピリド−２−イル、３−ヒドロキシ−ピリド−２−イル、４−ヒドロキシ−ピリド−２−イル、５−ヒドロキシ−ピリド−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリド−２−イル、３−メトキシ−ピリド−２−イル、４−メトキシ−ピリド−２−イル、５−メトキシ−ピリド−２−イル、６−メトキシ−ピリド−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ピリド−２−イル、４−ジフルオロメトキシ−ピリド−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリド−２−イル、６−ジフルオロメトキシ−ピリド−２−イル、３−トリフルオロメトキシ−ピリド−２−イル、４−トリフルオロメトキシ−ピリド−２−イル、５−トリフルオロメトキシ−ピリド−２−イル、６−トリフルオロメトキシ−ピリド−２−イル、３−メチルチオ−ピリド−２−イル、４−メチルチオ−ピリド−２−イル、５−メチルチオ−ピリド−２−イル、６−メチルチオ−ピリド−２−イル、３−カルボキサミド−ピリド−２−イル、４−カルボキサミド−ピリド−２−イル、５−カルボキサミド−ピリド−２−イル、６−カルボキサミド−ピリド−２−イルおよび３−フルオロ−６−メチル−ピリド−２−イルから選択される。
【０１７６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、ピリド−３−イル、２−フルオロ−ピリド−３−イル、４−フルオロ−ピリド−３−イル、５−フルオロ−ピリド−３−イル、６−フルオロ−ピリド−３−イル、２−クロロ−ピリド−３−イル、４−クロロ−ピリド−３−イル、５−クロロ−ピリド−３−イル、６−クロロ−ピリド−３−イル、２−シアノ−ピリド−３−イル、４−シアノ−ピリド−３−イル、５−シアノ−ピリド−３−イル、６−シアノ−ピリド−３−イル、２−メチル−ピリド−３−イル、４−メチル−ピリド−３−イル、５−メチル−ピリド−３−イル、６−メチル−ピリド−３−イル、２−ジフルオロメチル−ピリド−３−イル、４−ジフルオロメチル−ピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−ピリド−３−イル、６−ジフルオロメチル−ピリド−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル、２−ヒドロキシメチル−ピリド−３−イル、４−ヒドロキシメチル−ピリド−３−イル、５−ヒドロキシメチル−ピリド−３−イル、６−ヒドロキシメチル−ピリド−３−イル、２−アミノメチル−ピリド−３−イル、４−アミノメチル−ピリド−３−イル、５−アミノメチル−ピリド−３−イル、６−アミノメチル−ピリド−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリド−３−イル、４−ヒドロキシ−ピリド−３−イル、５−ヒドロキシ−ピリド−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル、２−メトキシ−ピリド−３−イル、４−メトキシ−ピリド−３−イル、５−メトキシ−ピリド−３−イル、６−メトキシ−ピリド−３−イル、２−ジフルオロメトキシ−ピリド−３−イル、４−ジフルオロメトキシ−ピリド−３−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリド−３−イル、６−ジフルオロメトキシ−ピリド−３−イル、２−トリフルオロメトキシ−ピリド−３−イル、４−トリフルオロメトキシ−ピリド−３−イル、５−トリフルオロメトキシ−ピリド−３−イル、６−トリフルオロメトキシ−ピリド−３−イル、２−メチルチオ−ピリド−３−イル、４−メチルチオ−ピリド−３−イル、５−メチルチオ−ピリド−３−イル、６−メチルチオ−ピリド−３−イル、２−カルボキサミド−ピリド−３−イル、４−カルボキサミド−ピリド−３−イル、５−カルボキサミド−ピリド−３−イルおよび６−カルボキサミド−ピリド−３−イルから選択される。
【０１７７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＳＯ２（ＣＨ２）ｑ−、および−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−から選択される。
【０１７８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは結合である。
【０１７９】
一部の実施形態では、化合物は、式ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
【化１７】
2018048209.tif 000020
【化１８】
2018048209.tif 000021
【化１９】
2018048209.tif 000022
【化２０】
2018048209.tif 000023
【化２１】
2018048209.tif 000024
【化２２】
2018048209.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒｆ、Ｒｍ、Ｒｎ、ｍおよびｒは本明細書で定義された通りである）。
【０１８０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。
【０１８１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２−から選択される。
【０１８２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは−ＮＲｄ−である。
【０１８３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＮＲｄ−および−ＮＲｄＣＨ２−から選択される。
【０１８４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＲｄＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ−から選択される。
【０１８５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＮＲｄＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣＨ２−から選択される。
【０１８６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１８７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１８８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されているフェニルであり、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；少なくとも１つの置換基はメタ位で結合している。
【０１８９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される置換基で置換されているフェニルであり；ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つのさらなる置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１９０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される置換基で置換されているフェニルであり；ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３つのさらなる置換基で必要に応じて置換されている。
【０１９１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される置換基でメタ位において置換されているフェニルであり；ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つのさらなる置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１９２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される置換基でメタ位において置換されているフェニルであり、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３つのさらなる置換基で必要に応じて置換されている。
【０１９３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される置換基でメタ位において置換されているフェニルであり；ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキル〜から選択される１、２または３つのさらなる置換基で必要に応じて置換されている。
【０１９４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａで置換されているフェニルであり、ここで、ＲａはＣ１〜６アルキルまたは３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されており；ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つのさらなる置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１９５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａで置換されているフェニルであり、ここで、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨおよびＣ１〜６アルキル−ＮＨ２から選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、および（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されており；ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つのさらなる置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１９６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、３−ベンズアミド、Ｎ−メチル−３−ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ベンズアミド、４−フルオロ−３−ベンズアミド、Ｎ−メチル−４−フルオロ−３−ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フルオロ−３−ベンズアミド、３−安息香酸、メチル−３−ベンゾエート、４−フルオロ−３−安息香酸およびメチル−４−フルオロ−３−ベンゾエートである。
【０１９７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている、５〜１０員のヘテロアリールであり、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１９８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、トリアジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１９９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、トリアジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、これらのそれぞれは、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される置換基で必要に応じて置換されており；ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つのさらなる置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０２００】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジルおよびトリアジルから選択され、これらのそれぞれは、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃで必要に応じて置換されている。
【０２０１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、これらのそれぞれは、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃで必要に応じて置換されている。
【０２０２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジルおよびトリアジルから選択され、これらのそれぞれは、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２で必要に応じて置換されている。
【０２０３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、これらのそれぞれは（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２で必要に応じて置換されている。
【０２０４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、トリアジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、これらのそれぞれは（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａで必要に応じて置換されており、ＲａはＣ１〜６アルキルまたは３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０２０５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジルおよびトリアジルから選択され、これらのそれぞれは、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａで必要に応じて置換されており、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨおよびＣ１〜６アルキル−ＮＨ２から選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されている。
【０２０６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、これらのそれぞれは、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａで必要に応じて置換されており、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨおよびＣ１〜６アルキル−ＮＨ２から選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されている。
【０２０７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾイソオキサゾリルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０２０８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、３−アミノ（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−アミノ（１Ｈ−インダゾール−６−イル）、３−アミノ（１Ｈ−インダゾール−７−イル）、１−メチル（１Ｈ−インダゾール−６−イル）、３−メチル（１Ｈ−インダゾール−６−イル）、３−アミノ−１−メチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−シアノ（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−カルボキサミド（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−カルボキサミジン（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−ビニル（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−エチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−アセトアミド（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−メチルスルホニルアミン（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−メトキシカルボキサミド（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−メチルアミノ（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−ジメチルアミノ（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−エチルアミノ（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−（２−アミノエチル）アミノ（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−［（メチルエチル）アミノ］（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、６−ベンゾイミダゾール−５−イル、６−（２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル）、２−アミノベンゾイミダゾール−５−イル、２−ヒドロキシベンゾイミダゾール−５−イル、２−アセトアミドベンゾイミダゾール−５−イル、３−アミノベンゾ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−５−イル、３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル、３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル、２−メチルベンゾオキサゾール−５−イルおよび２−メチルベンゾオキサゾール−６−イルから選択される。
【０２０９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、３〜６員のヘテロシクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０２１０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０２１１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２はＮＲｂＲｃであり、ＲｂおよびＲｃは本明細書で定義された通りである。
【０２１２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２はＮＲｂＲｃであり、ＲｂおよびＲｃのうちの一方は水素であり、他方は、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０２１３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２はＮＲｂＲｃであり、ＲｂおよびＲｃは本明細書で定義された通りである。
【０２１４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２はＮＲｂＲｃであり、ＲｂおよびＲｃのうちの一方は水素であり、他方は１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０２１５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２はＮＲｂＲｃであり、ＲｂおよびＲｃは本明細書で定義された通りである。
【０２１６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２はＮＲｂＲｃであり、ＲｂおよびＲｃのうちの一方は水素であり、他方は１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０２１７】
一部の実施形態では、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を必要に応じて含有する５〜６員環を形成し、１つまたは複数の二重結合を必要に応じて（ｏｐｔｉｏａｎｌｌｙ）含有し、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
【０２１８】
一部の実施形態では、化合物は式ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
【化２３】
2018048209.tif 000026
（式中、Ａは、酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を必要に応じて含有し、１つまたは複数の二重結合を必要に応じて含有する、５または６員環であり；ｔは０、１、２、３または４であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒｆおよびｍは本明細書で定義された通りである）。
【０２１９】
式ＸＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、環Ａは、それが結合しているピリミジン環と、一緒になって、キナゾリン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−プリン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、９Ｈ−プリン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンから選択される基（それぞれが１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている）を形成する。
【０２２０】
式ＸＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、環Ａは、それが結合しているピリミジン環と一緒になって、キナゾリン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（それぞれが１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている）から選択される基を形成する。
【０２２１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）、ＸＩＩ（ｏ）またはＸＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択される。
【０２２２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）、ＸＩＩ（ｏ）またはＸＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される。
【０２２３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）、ＸＩＩ（ｏ）またはＸＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３およびメチルから選択される。
【０２２４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）、ＸＩＩ（ｏ）またはＸＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。
【０２２５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択される。
【０２２６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される。
【０２２７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３およびメチルから選択される。
【０２２８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。
【０２２９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ水素である。
【０２３０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）、ＸＩＩ（ｏ）またはＸＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＳＯ２Ｒａから選択される。
【０２３１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）、ＸＩＩ（ｏ）またはＸＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０２３２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
【０２３３】
式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｏ）またはＸＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される。
【０２３４】
式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｏ）またはＸＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、出現ごとに、それぞれ水素である。
【０２３５】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、１−（２−（（３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、１−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物Ｃ）または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、３−（２−（（−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、３−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
【０２３６】
一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤（ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｔｒｏｐｏｎｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｅ）は、式Ａの化合物および式Ｂの化合物：
【化２４】
2018048209.tif 000027
ならびに薬学的に許容されるその塩から選ばれる化学的実体である（式中、
Ｒ１１およびＲ１４は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアシル、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアミノ、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアミノカルボニル、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、カルボキシ、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル、およびシアノから選択され；代替において、Ｒ１４およびＲ１１は、任意の介在原子と一緒になって、必要に応じて置換されている縮合アリール、必要に応じて置換されている縮合ヘテロアリール、必要に応じて置換されている縮合シクロアルキル、および必要に応じて置換されている縮合ヘテロシクロアルキルから選択される縮合環系を形成し；
Ｒ１２は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが；
ただし、
Ｒ１１はヘキサ−１−エニルではないものとし；さらに、
式ＸＩＶの化合物または式ＸＶの化合物は、
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１，５，６−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（ヒドロキシメチル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；または
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
でもないものとする。
【０２３７】
一部の実施形態では、Ｒ１２は、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアルコキシ、および必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルから選択される。
【０２３８】
一部の実施形態では、Ｒ１２は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、低級アルキル、および低級アルキル（必要に応じて置換されているフェニル、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアミノおよび必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルで置換されている）から選択される。
【０２３９】
一部の実施形態では、Ｒ１２は、１−（Ｒ）−フェニルエチル、１−（Ｓ）−フェニルエチル、ベンジル、３−ペンチル、４−ヘプチル、４−メチル−１−モルホリノペンタン−２−イルイソブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メトキシブタン−２−イル、１−アミノブタン−２−イル、および１−モルホリノブタン−２−イルから選択される。
【０２４０】
一部の実施形態では、Ｒ１１は、水素、ハロ、アシル、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているアミノ、必要に応じて置換されているピラゾリル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されている低級アルコキシ、および−Ｓ−（必要に応じて置換されている低級アルキル）から選択される。
【０２４１】
一部の実施形態では、Ｒ１１は、水素、ハロ、アシル、必要に応じて置換されている低級アルキル、ジアルキルアミノ、アミノ（アルキル基で、ならびにアシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、およびスルホニルから選ばれる基で置換されている）；必要に応じて置換されているピラゾリル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されている低級アルコキシ、および−Ｓ−（必要に応じて置換されている低級アルキル）から選択される。
【０２４２】
一部の実施形態では、Ｒ１１は、水素、ハロ、アシル、アルケニル、アルキニル、低級アルコキシ、必要に応じて置換されているアミノ、ピラゾリル（低級アルキルで置換されている）、−Ｓ−（必要に応じて置換されている低級アルキル）、低級アルキル、および低級アルキル（ハロで置換されている）から選択される。
【０２４３】
一部の実施形態では、Ｒ１１は、水素、ハロ、アシル、アルケニル、アルキニル、低級アルコキシ、ジアルキルアミノ、アミノ（アルキル基で、ならびにアシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、およびスルホニルから選ばれる基で置換されている）、ピラゾリル（低級アルキルで置換されている）、−Ｓ−（必要に応じて置換されている低級アルキル）、低級アルキル、および低級アルキル（ハロで置換されている）から選択される。
【０２４４】
一部の実施形態では、Ｒ１１は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ヘキセニル、ブテニル、プロペニル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、メチルスルファニル、ジメチルアミノ、およびメチル（３つまでのフルオロ基で置換されている）から選択される。
【０２４５】
一部の実施形態では、Ｒ１１は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノ、イソブテン−１−イル、（Ｚ）−プロペン−１−イル、（Ｅ）−プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、メチルスルファニル、およびトリフルオロメチルから選択される。
【０２４６】
一部の実施形態では、Ｒ１４は、水素、ハロ、アシル、必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアミノカルボニル、スルファニル、必要に応じて置換されているアミノ、および必要に応じて置換されているアルコキシカルボニルから選択される。
【０２４７】
一部の実施形態では、Ｒ１４は、水素、ハロ、アシル、必要に応じて置換されている低級アルキル、低級アルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアミノカルボニル、スルファニル、必要に応じて置換されているアミノ、および必要に応じて置換されている低級アルコキシカルボニルから選択される。
【０２４８】
一部の実施形態では、Ｒ１４は、水素、ハロ、アシル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、必要に応じて置換されているアミノカルボニル、スルファニル、および低級アルコキシカルボニルから選択される。
【０２４９】
一部の実施形態では、Ｒ１４は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、アセチル、メチル、エチル、ビニル、シクロヘキセン−１−イル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メチルスルファニル、およびメトキシカルボニルから選択される。
【０２５０】
一部の実施形態では、Ｒ１４は水素である。
【０２５１】
一部の実施形態では、Ｒ１４およびＲ１１は、任意の介在原子と一緒になって、必要に応じて置換されている縮合アリール、必要に応じて置換されている縮合クロアルキル、および必要に応じて置換されている縮合ヘテロシクロアルキルから選択される縮合環系を形成する。
【０２５２】
一部の実施形態では、Ｒ１４およびＲ１１は、一緒になって、必要に応じて置換されているベンゾ基を形成する。
【０２５３】
一部の実施形態では、Ｒ１４およびＲ１１は、一緒になって、ベンゾ基を形成する。
一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は、式Ａの化合物および式Ｂの化合物：
【化２５】
2018048209.tif 000028
または薬学的に許容されるその塩から選択される化学的実体である（式中、
Ｒ１１はアルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１４は水素であり；
Ｒ１２は、３−ペンチル、４−ヘプチル、４−メチル−１−モルホリノペンタン−２−イルイソブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メトキシブタン−２−イル、１−アミノブタン−２−イル、および１−モルホリノブタン−２−イルから選択されるが；
ただし、Ｒ１１はヘキサ−１−エニルではないものとする）。
【０２５４】
一部の実施形態では、式Ａの化合物は、
１−（（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ブロモイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（エチルプロピル）−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；１−（エチルプロピル）−６−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ブロモイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（エチルプロピル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（エチルプロピル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−［（１Ｒ）−１−（モルホリン−４−イルメチル）プロピル］−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（エチルプロピル）−６−｛２−［１−（エチルプロピル）−２−ヒドロキシイミダゾ［４，５−ｅ］ピラジン−６−イル］エチニル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−（ジメチルアミノ）−１−（エチルプロピル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−エチル−１−（エチルプロピル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｒ）−６−（メチルチオ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノキサリン−２−オール；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）エタノン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−（メチルスルホニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−（メチルチオ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−（モルホリノメチル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−シクロヘキセニル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−シクロヘキシル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−エトキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−エチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−ヘキシル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−イソブチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−メトキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボキシレート；
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ，Ｚ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ，Ｚ）−６−（ヘキサ−２−エニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（１−アミノブタン−２−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（２−ヒドロキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）エタノン；
１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２，６−ジオール；
１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノキサリン−２−オール；
１−（ペンタン−３−イル）−５−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−イニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−ベンジル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−シクロヘキシル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−シクロプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
２−（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−１−モルホリノブタン−１−オン；
２−（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）ブタン酸；
２−（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）プロパン−１，３−ジオール；
２−ヒドロキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボン酸；
２−ヒドロキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボニトリル；
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
５−（メチルチオ）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
５−ブロモ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
５−エチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−（メチルスルフィニル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−（メチルチオ）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−（メチルチオ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（１−（ジメチルアミノ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（１−（メチルアミノ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（１−メトキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−シクロプロピル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−メトキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−メチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
メチル２−ヒドロキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキシレート；
メチル４−（２−（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（エチルプロピル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（プロピルブチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−［（１Ｒ）−３−メチル−１−（モルホリン−４−イルメチル）ブチル］−６−ブロモイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（エチルプロピル）−６−ビニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（エチルプロピル）−６−（１−メチルビニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（エチルプロピル）−６−（メチルエチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−クロロ−１−（エチルプロピル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；および
６−（ジメチルアミノ）−１−（エチルプロピル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール、
または薬学的に許容されるその塩から選ばれる。
【０２５５】
一部の実施形態では、式Ｂの化合物は、式Ａの化合物の以下の互変異性体：
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−メトキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−エチニル−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（（２−ヒドロキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）エチニル）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（ジメチルアミノ）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−エチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（メチルチオ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（メチルスルホニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（メチルチオ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（モルホリノメチル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−アセチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−シクロヘキセニル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−シクロヘキシル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−エトキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−エチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−ヘキシル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−イソブチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メトキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−メチル２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキシレート；
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ，Ｚ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ，Ｚ）−６−（ヘキサ−２−エニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−アミノブタン−２−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−５−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−イニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−ベンジル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロヘキシル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）ブタン酸；
２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボン酸；
２−オキソ−３−（ペンタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボニトリル；
５−（メチルチオ）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アセチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−ブロモ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−エチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（メチルスルフィニル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（メチルチオ）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（メチルチオ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（１−（ジメチルアミノ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（１−（メチルアミノ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（１−メトキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（１−モルホリノ−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−シクロプロピル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ヒドロキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−メトキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−メチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
メチル２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキシレート；
メチル４−（２−（６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（ヘプタン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（４−メチル−１−モルホリノペンタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−イソプロピル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−クロロ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；および
６−（ジメチルアミノ）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン、
または薬学的に許容されるその塩から選ばれる。
【０２５６】
一部の実施形態では、式Ａの化合物は６−ブロモ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オールまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、式Ａの化合物は６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩である。
【０２５７】
式Ａの化合物は、以下に記載されているように、命名および番号付けすることができる（例えば、Ｃｈｅｍｉｎｎｏｖａｔｉｏｎから入手可能なＮａｍＥｘｐｅｒｔ（商標）またはＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  バージョン１０．０の自動命名機能を使用する）。例えば、化合物：
【化２６】
2018048209.tif 000029
すなわち、式Ａによる化合物（ここで、Ｒ１１は（Ｅ）−プロペン−１イルであり、Ｒ１２は（Ｓ）−ｓｅｃ−フェネチルであり、Ｒ１４はＨである）は、（Ｓ，Ｅ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オールと命名することができる。
【０２５８】
同様に、化合物：
【化２７】
2018048209.tif 000030
すなわち、式Ａによる化合物（ここで、Ｒ１１は（Ｚ）−プロペン−１−イルであり、Ｒ１２は３−ペンチルであり、Ｒ１４はＨである）は、（Ｚ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オールと命名することができる。
【０２５９】
同様に、式Ｂの化合物は、以下に記載されているように、命名および番号付けすることができる（例えば、Ｃｈｅｍｉｎｎｏｖａｔｉｏｎから入手可能なＮａｍＥｘｐｅｒｔ（商標）またはＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１０．０の自動命名機能を使用する）。例えば、化合物：
【化２８】
2018048209.tif 000031
すなわち、式Ｂによる化合物（ここで、Ｒ１１は（Ｅ）−プロペン−１−イルであり、Ｒ１２は（Ｓ）−ｓｅｃ−フェネチルであり、Ｒ１４はＨである）は、（Ｓ，Ｅ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンと命名することができる。
【０２６０】
同様に、化合物：
【化２９】
2018048209.tif 000032
すなわち、式Ｂによる化合物（ここで、Ｒ１１は（Ｚ）−プロペン−１−イルであり、Ｒ１２は３−ペンチルであり、Ｒ１４はＨである）は、（Ｚ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンと命名することができる。
【０２６１】
本発明の開示の化合物を調製する方法は、当技術分野で容易に利用できる。ＷＯ２０１１／１３３８８８は、式Ｉ−ＸＩＩＩのための合成方法を提供している。米国特許第７，９５６，０５６号は、例えば、式Ａおよび式Ｂの化合物を調製する方法を開示している。
【０２６２】
本発明の開示の方法に対して適切な骨格筋トロポニン活性化剤は、米国特許第８，２２７，６０３号、同第８，０６３，０８２号、同第７，９８９，４６９号、同第７，９５６，０５６号、同第７，８５１，４８４号、および同第７，５９８，２４８号、ならびにＰＣＴ公報ＷＯ／２０１３／０１００１５、ＷＯ／２０１１／０１３３９２２、ＷＯ／２０１１／０１３３９２０、ＷＯ／２０１１／１３３８８８、ＷＯ／２０１１／１３３８８２、ＷＯ／２００９／０９９５９４、およびＷＯ／２００８／０１６６４８において開示されている化合物であってよいことも想定される。これらの特許および特許出願の内容は、これら全体において参照により本発明の開示に組み込まれている。
【０２６３】
本明細書に記載されている化学的実体は、筋肉疲労に対する耐性を向上させることを必要とする被験体において筋肉疲労に対する耐性を向上させるのに有用である。被験体における骨格筋疲労に対する耐性の向上は、両足つま先立ち試験により決定することができ、この両足つま先立ち試験は、規則的な間隔でつま先立ちを実施すること；跛行症状をモニタリングすること；跛行出現、跛行出現までのつま先立ちの回数、跛行出現までの仕事量、最大跛行疲労までの時間、最大跛行疲労までのつま先立ちの回数、および最大跛行疲労までの仕事量から選択される１つまたは複数のパラメーターの値を決定することを含み；１つまたは複数のパラメーターの増加が被験体における疲労に対する耐性の向上を示す。両足つま先立ち試験は、骨格筋トロポニン活性化剤の投与後の任意の時間、例えば、化学的実体を投与してから約１、３、６、１２、２４、または４８時間以上の後に実施し得る。
【０２６４】
特定の実施形態では、パラメーターは跛行出現までの時間である。特定の実施形態では、パラメーターは跛行出現までのつま先立ちの回数、跛行出現までの仕事量、最大跛行疲労までの時間、最大跛行疲労までのつま先立ちの回数、または最大跛行疲労までの仕事量である。
【０２６５】
本明細書に記載されている化学的実体は、筋肉疲労を増加させる障害を有する被験体を処置するのに有用である。このような障害として、例えば、末梢動脈疾患、跛行、および筋虚血を挙げることができる。
【０２６６】
末梢血管疾患において、血管系不全は、閉塞の下流の組織への血流を低下させる結果となり、跛行をもたらす（例えば、歩行または階段昇りの活動中の筋痛）。跛行は、作動している筋肉の代謝要求を満たすための動脈血の送達が不十分である結果であり、これが筋虚血および疲労をもたらすため、速骨格トロポニン活性化剤を使用することによって、このような血管系不全により誘発させる疲労を回復させることができる。したがって、一部の実施形態では、本方法は、末梢血管疾患または跛行に罹患している被験体に、骨格筋トロポニン活性化剤の有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は、末梢血管疾患または跛行に罹患している被験体における骨格筋疲労に対する耐性を向上させる。
【０２６７】
心不全に罹患している患者において速骨格筋効率を強化するための方法であって、速骨格筋線維またはサルコメアのトロポニン複合体と選択的に結合する、本明細書に記載されているような骨格筋トロポニン活性化剤の有効量を前記患者に投与することを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されているような骨格筋トロポニン活性化剤は、速骨格筋線維またはサルコメアを活性化する。一部の実施形態では、本明細書に記載されているような骨格筋トロポニン活性化剤の投与は、速骨格筋パワー出力の増加をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載されているような骨格筋トロポニン活性化剤の投与は、化合物で未処置の速骨格筋線維またはサルコメアと比較して、速骨格筋線維またはサルコメアのカルシウムイオンに対する感受性の増加をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載されているような骨格筋トロポニン活性化剤の投与は、より低いカルシウムイオンの濃度で速骨格筋ミオシンをアクチンに結合させる。一部の実施形態では、本明細書に記載されているような骨格筋トロポニン活性化剤の投与は、筋肉活性化の最大下のレベルにおいて、速骨格筋線維に、より大きな程度にまで力を生成させることになる。これらの実施形態のいずれかにおいて、骨格筋トロポニン活性化剤は速骨格筋トロポニン活性化剤であり得る。
【０２６８】
心不全に罹患している患者において、速骨格筋疲労までの時間を増加させるための方法であって、速骨格筋線維を、速骨格筋線維のトロポニン複合体に選択的に結合する、骨格筋トロポニン活性化剤に接触させることを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は結合することによって、速骨格筋線維を活性化するリガンド−トロポニン−カルシウムイオン複合体を形成する。一部の実施形態では、複合体の形成および／または速骨格筋線維の活性化は、類似のカルシウムイオン濃度と接触させた、未処置の速骨格筋線維と比較して、疲労に対する力を増強させ、および／または疲労までの時間を増加させる。これらの実施形態のいずれかでは、骨格筋トロポニン活性化剤は、速骨格筋トロポニン活性化剤であってよい。
【０２６９】
本明細書に記載されている化学的実体は、治療有効投与量、例えば、以前に記述された疾患状態のための処置を提供するのに十分な投与量で投与される。ヒトの投与量レベルは本明細書に記載されている化学的実体に対して依然として最適化される必要があるが、一般的に、一日量は約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）；特定の実施形態では、約０．１０〜１０．０ｍｇ／ｋｇ（体重）、および特定の実施形態では、約０．１５〜１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲である。したがって、７０ｋｇの人間への投与に対して、特定の実施形態では、投与量は１日当たり約３．５〜７０００ｍｇ；特定の実施形態では、１日当たり約７．０〜７５０．０ｍｇ、および特定の実施形態では、１日当たり約１０．０〜１００．０ｍｇの範囲である。投与する化学的実体の量は、処置を受ける被験体および疾患の状態、病気（ａｆｆｌｉｃｔｉｏｎ）の重症度、投与の方式およびスケジュールならびに処方する医師の判断に当然依存し；例えば、経口投与に対して可能性のある用量の範囲は、１日当たり約７０〜７００ｍｇであるのに対して、静脈内投与に対して可能性のある用量の範囲は、化合物の薬物動態に応じて、１日当たり約７０〜７５０ｍｇとなる。特定の実施形態では、用量範囲は１日当たり約２００〜７５０ｍｇ、または１日当たり約３００〜６００ｍｇである。特定の投与量として、１日当たり２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００および７５０ｍｇが挙げられる。さらなる実施形態では、化学的実体は、２４時間にわたり少なくとも約５μｇ／ｍｌの平均血漿中濃度、または、代わりに、２４時間にわたり１０μｇ／ｍｌ、１２μｇ／ｍｌ、１４μｇ／ｍｌ、１６μｇ／ｍｌ、または２０μｇ／ｍｌの平均血漿中濃度を維持するために十分な量で投与される。
【０２７０】
本明細書に記載されている化学的実体の投与は、類似の有用性を発揮する薬剤に対して受け入れられている投与モードのうちのいずれかを介することができ、それには、経口、舌下、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸、または眼内が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、経口投与または非経口投与が使用される。
【０２７１】
薬学的に許容される組成物として、固体、半固体、液体およびエアゾールの剤形、例えば、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤、エアゾール剤などが挙げられる。化学的実体はまた、所定の速度での長期および／または時限式、パルス投与のための、デポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮（エレクトロトランスポートを含む）パッチなどを含めた持続放出剤形または制御放出剤形で投与することができる。特定の実施形態では、組成物は、正確な用量の単一の投与に対して適切な単位剤形で提供される。
【０２７２】
本明細書に記載されている化学的実体は、単独で、またはより典型的には、従来の薬学的キャリア、添加剤など（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなど）と組み合わせて投与することができる。所望する場合、医薬組成物は、微量な非毒性補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）もまた含有することができる。一般的に、意図した投与モードに応じて、医薬組成物は、体重の約０．００５％〜９５％；特定の実施形態では、約０．５％〜５０％の化学的実体を含有する。このような剤形を調製する実際の方法は公知であるか、または当業者には明らかであり；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａを参照されたい。
【０２７３】
特定の実施形態では、組成物は、丸剤または錠剤の形態を取り、したがって組成物は、活性成分と共に、賦形剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなど；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などを含有する。別の固形剤形では、粉末、マルメ（ｍａｒｕｍｅ）、溶液または懸濁液（例えば、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中）をゼラチンカプセル中に封入することもできる。
【０２７４】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、少なくとも１つの化学的実体および任意選択の薬学的アジュバントを、キャリア（例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）中に溶解、分散させるなどして、溶液または懸濁液を形成することにより調製することができる。注射剤は、従来の形態で、液体溶液もしくは懸濁液として、乳濁液として、または注入前の液体中への溶解もしくは懸濁に対して適切な固体形態としてのいずれかで調製することができる。このような非経口組成物に含有される化学的実体のパーセンテージは、特定のその性質、ならびに化学的実体の活性および被験体の必要性に高度に依存する。しかし、溶液中の０．０１％〜１０％という活性成分のパーセンテージは利用可能であり、組成物が固体であって、続いて上記パーセンテージへと希釈する場合には、活性成分のパーセンテージはより高い。特定の実施形態では、組成物は溶液中で約０．２〜２％の活性薬剤を含む。
【０２７５】
本明細書に記載されている化学的実体の医薬組成物はまた、ネブライザーのためのエアゾールもしくは溶液として、または吹送法のための微細粉末として、単独でまたは不活性なキャリア、例えばラクトースと組み合わせて、呼吸器に投与することもできる。このような場合、医薬組成物の粒子は、５０ミクロン未満、特定の実施形態では、１０ミクロン未満の直径を有する。
【０２７６】
本明細書に記載および／または開示されている化合物および組成物は、単独で、または疾患または障害の処置に有用である他の治療法および／もしくは治療用薬剤と組み合わせて投与されてもよい。
【０２７７】
本明細書に記載および／または開示されている化合物および組成物は、１つまたは複数の他の治療法と組み合わせることによって、心不全を処置することができる。適切な追加の治療薬として、ジゴキシン、オメカムチブメカルビル、抗血小板薬での治療、例えば、アスピリン、チクロピジン、およびクロピドグレル；ベータ遮断剤での治療、例えば、メトプロロールまたはカルベジロール；ＡＣＥ阻害剤（すなわちアンジオテンシン−変換酵素阻害剤）例えば、ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、およびラミプリル；利尿剤、例えば、エタクリン酸、トルセミド、ブメタニド、ヒドロクロロチアジド、アセタゾラミド、メタゾラミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｎｒｅｏｎａｔｅ）、アミロリド、およびトリアムテレン；カルシウムチャネル遮断剤、例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エホニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プラニジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレン、およびフェンジリン；スタチン、例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン；アルドステロンアンタゴニスト、例えば、エプレレノン、カンレノン、プロレノン、およびメクスレノン；ならびにアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン（ｐｅｒｏｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン、およびアジルサルタンが挙げられる。他の適切な追加の治療法として、血管形成、ステント術、または手術（例えば、バイパス手術またはアテローム性動脈硬化巣を除去する手術）が挙げられる。
【０２７８】
上記の治療用薬剤は、本明細書に開示および／または記載されている化合物および組成物と組み合わせて利用する場合、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）において示されている、または別の方法で当業者が決定したような量で使用することができる。
【０２７９】
上記治療用薬剤は、本明細書に開示および／または記載されている化合物および組成物と組み合わせて利用する場合、逐次的に、同時に、または様々な組合せで投与することができる。例えば、本開示の組成物の投与は「Ａ」であり、追加の治療薬は「Ｂ」であり、例示的組合せとして、Ａ／Ｂ／Ａ、Ｂ／Ａ／Ｂ、Ｂ／Ｂ／Ａ、Ａ／Ａ／Ｂ、Ａ／Ｂ／Ｂ、Ｂ／Ａ／Ａ、Ａ／Ｂ／Ｂ／Ｂ、Ｂ／Ａ／Ｂ／Ｂ、Ｂ／Ｂ／Ｂ／Ａ、Ｂ／Ｂ／Ａ／Ｂ、Ａ／Ａ／Ｂ／Ｂ、Ａ／Ｂ／Ａ／Ｂ、Ａ／Ｂ／Ｂ／Ａ、Ｂ／Ｂ／Ａ／Ａ、Ｂ／Ａ／Ｂ／Ａ、Ｂ／Ａ／Ａ／Ｂ、Ａ／Ａ／Ａ／Ｂ、Ｂ／Ａ／Ａ／Ａ、Ａ／Ｂ／Ａ／Ａ、Ａ／Ａ／Ｂ／Ａなどが挙げられる。
【０２８０】
以下の実施例は、開示化合物および方法をより完全に記載する役目を果たす。これらの実施例は、本発明の真の範囲を制限する役目を果たすわけでは決してなく、むしろ例示的目的のために提示されていることを理解されたい。
【実施例】
【０２８１】
（実施例１）
ラットＦＤＢ筋肉の生の線維における、速骨格筋トロポニン活性化剤の等尺性張力に対する効果
速骨格トロポニン活性化剤の６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール（化合物Ａ）は、サルコメアのトロポニン複合体に結合することによって、およびトロポニンＣからのＣａ２＋放出の速度を遅くすることによって、速骨格筋をカルシウムイオンに対し選択的に感受性にする。生化学的レベルでは、速骨格筋原線維への化合物Ａの付加は、Ｃａ２＋濃度に対するミオシンＡＴＰａｓｅの関係の左方向のシフトをもたらす。化合物Ａは、遅骨格筋および心筋からの筋原線維において、効果が少ないか、または効果がまったくなく、これは速骨格筋に対するその選択性プロファイルを説明している。等温滴定型熱量測定は、化合物Ａと速骨格トロポニンとの直接的相互作用をさらに確認した（ＫＤ＝４０ｎＭ）。筋肉生検から化学的に「除膜した」ヒト外側広筋線維（原形質膜はＣａ２＋を自由に通すようにされている）において、化合物Ａでの速線維の処置は、最大力も曲線の形状も増大させることなく、力−カルシウムの関係のプロットを劇的に左にシフトさせる。ウサギ腰筋由来の除膜した速骨格筋線維は、類似の線維タイプ選択性および力−カルシウムの関係の左方向へのシフトを示す。筋線維についての力−カルシウムの関係の左方向へのシフトおよび神経−筋肉ペアの力−周波数の関係についての対応するシフトは、化合物Ａが最大下の神経刺激速度での筋力を増加させ、速骨格筋をＣａ２＋に対して感受性にすることをインサイツで実証している（Ａ．Ｊ．  Ｒｕｓｓｅｌｌら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１１年；３７８巻：６６７〜７５頁）。
【０２８２】
イソフルランガスと酸素の混合物で、２５０〜３００ｇの成体オスのスプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に麻酔をかけ、心臓の切除によりすばやく安楽死させた。後足を足首ですばやく除去し、４℃で、酸素化したクレブス液（組成：１ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１１ｍＭ  グルコースおよび１ｍＭ  ＮａＨＣＯ３）中に配置した。次いで、新鮮な酸素化したＫｒｅｂｓ緩衝液中、室温で足を外固定し、足底からハサミで皮膚を除去した。ラットにおいて、主要な短趾屈筋（ＦＤＢ）筋肉の小さな枝は足の踵から小さい指へと伸びている。これを小さなハサミで切開して取り出し、筋肉の各末端で腱を切断した。筋肉をクレブス液中に外固定し、周辺の筋膜を除去した。絹糸を小さなループで結び、次いで各腱の末端に結び、筋肉の各末端に絹のループを作製した。次いで、８０１Ａインビトロ分析システム（Ａｕｒｏｒａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）の固定レバーアームおよび力変換器にこれを留め（ｈｏｏｋｅｄ）、３０℃で、クレブス液で灌流した。
【０２８３】
１０μＭの化合物Ａの力／周波数の関係に対する効果を測定した。図１に示されているように、化合物Ａは、ラットＦＤＢ筋肉の最大下の力発生をインビトロで増加させた（平均固有筋力＋／−Ｓ．Ｄ．；＊ベースラインに対してｐ＜０．０５；ｎ＝６）。
【０２８４】
（実施例２）
ラットＦＤＢ筋肉の生線維における等尺性張力の疲労に対する速骨格筋トロポニン活性化剤の効果
等尺性疲労プロトコルは公開された研究に基づいた（Ｇｅｒｍｉｎａｒｉｏら、２００４年）。単離したラットＦＤＢ筋肉を、０．１％ＤＭＳＯ  Ｋｒｅｂｓ緩衝液中または５μＭ化合物Ａを含有する緩衝液中のいずれかと共に４℃で３０分間インキュベートした。次いで、組織を、同じ濃度のＤＭＳＯまたは化合物Ａを有して、等尺性力トランスデューサに３０℃で移した。持続性筋強直までの過最大電圧で、フィールド電極を介して（１２０Ｈｚの刺激、１ｍｓパルス、３５０ｍｓ継続時間）毎分筋肉を刺激し、長さを調整して、最大張力の発生（Ｌｏ）を達成し、これを記録した。この刺激周波数を調整して、各組織に対する最大力の５０％を達成した：０．１％ＤＭＳＯについてのＦＭａｘ５０％（平均値＋／−ｓｄ）を達成するのに必要とされる平均刺激周波数は３２．４＋／−３．３Ｈｚであり、５μＭ化合物Ａについては、これは２０．５＋／−４．９Ｈｚであった。次いで、１５分間の間６秒ごとに筋肉をフィールド電極で刺激し（１ｍｓの１回の刺激、３５０ｍｓのトレイン（ｔｒａｉｎ））、これによって、９００秒の経過の間に対照の線維および化合物Ａの線維の両方について、発生した力が急速に低下し、対照群は、化合物Ａ群より大きな、さらに急速な張力の低下を示した。図２は、９００秒の時点で、対照の線維の平均最大力（Ｆｍａｘ）が初期張力の２４．３８±４．３％（ｆＭａｘの１１．８±１．９％）（下側のプロット）に落ちたのに対して、化合物Ａは、初期張力の５３．９±２．１％（ｆＭａｘの２８．４±１．２％）（上側のプロット）までしか落ちなかったことを示している。
【０２８５】
（実施例３）
ラットＥＤＬ筋肉の等尺性張力弛緩時間に対する速骨格筋トロポニン活性化剤のインサイツでの効果
インビトロのＦＤＢ筋肉研究と同様に、意識消失ラットにおいて、インサイツで、別の主に速筋線維タイプである、長趾伸筋（ＥＤＬ）を収縮に向けて刺激した。これらの等尺性筋肉研究（固定された長さで力を測定）において、力、ピーク収縮までの時間、刺激中止後の半弛緩時間（ＲＴ１／２）およびベースライン張力を決定した。これらの研究には、神経および筋肉ペアがインタクトであり、調査中の筋肉に対して典型的な血流を有したという利点がある。
【０２８６】
イソフルランを使用してラットを麻酔下におき、実験に用いる脚の周囲の皮膚を除去した。次いでＥＤＬ筋肉の遠位末端およびその関連する腱を単離した。次いで、Ａｕｒｏｒａインサイツ筋肉分析装置（８０６Ｃ）のプラットフォーム上にラットを配置し、循環水系を介して体温を維持した。２つの先のとがったねじの間のクランプに膝を固定し、遠位の腱を切断し、絹縫合糸を使用して、力変換器のアーム（Ａｕｒｏｒａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）に結んだ。筋肉は腓骨神経を介して直接刺激した。神経を単離するため、大腿部上部に１ｃｍの切開を行い、覆っている腓腹筋筋肉を切断することによって、約５ｍｍの長さの腓骨神経を露出させた。次いで、周辺の結合組織から離すようにこれを切開し、一対のステンレススチール針の電極（０．１０ｍｍ）を露出させた神経の周りに留めた。神経に電流を加え、サーボモーターを介して筋肉により生成された力を記録することによって、筋肉の収縮特性を評価した。筋肉の長さを調整することによって、最大下の刺激（３０Ｈｚ、１ｍｓのパルス、３５０ｍｓのトレイン継続時間）後に最大等尺性力（Ｌｏ）を生成させた。一度Ｌｏを確立したら、実験が経過する間、３０Ｈｚのトレイン（１ｍｓ刺激、３５０ｍｓ継続時間）で、２分ごとに神経を刺激した。この調製物は４〜６時間安定していた。
筋肉の長さを調整して、安定したベースライン力が達成されたら、化合物Ａの溶液（５０％ＰＥＧ３００／１０％ＥｔＯＨ／４０％キャビトロン（ｃａｖｉｔｒｏｎ）配合）を、２分間にわたる単一の緩徐ボーラスとして、大腿動脈カテーテルを介して投与した。用量の段階的増大を一般的に１０ｍｇ／Ｋｇまで、最大投薬体積５ｍｌ／Ｋｇで行った。化合物Ａでの処置は、最大力を増加させることなく最大下の力の増加をもたらしたが、これは、インビトロでＦＤＢ筋肉において観察された力の発生の変化に類似していた。ティラセンティブ（ｔｉｒａｓｅｍｔｉｖｅ）の動脈注入後のインサイツでの弛緩時間により、１０ｍｇ／ｋｇの用量まで、力の変化と弛緩時間の変化とが比例することが明らかとなった（図３）。これらの研究は、骨格筋トロポニン活性化剤である化合物Ａは、インビトロでのＦＤＢ筋線維の研究と類似の活性パターンで、最大下の骨格筋力をインサイツで活性化したことを確認し、１０ｍｇ／ｋｇ用量での弛緩時間の対応する増加、約３．５倍を実証した。
【０２８７】
（実施例４）
ラットＥＤＬ筋肉におけるインサイツでの疲労に対する速骨格筋トロポニン活性化剤の効果
実施例３に記載されているラットのインサイツでのＥＤＬ筋肉調製物を用いて、筋肉を６００秒間刺激する疲労プロトコルを利用した。ビヒクル処置したラットにおいて、ＥＤＬ筋肉を、腓骨神経を介して３０Ｈｚで電気的に刺激した。化合物Ａは、必要な刺激周波数を減少させることによって同じ等尺性張力を達成するので、投与前のレベルと同様の力の生成が確実となるよう、化合物Ａで処置した（１ｍｇ／ｋｇ）ラットにおいて、腓骨神経刺激の周波数が減少した（約２６Ｈｚの平均刺激周波数を化合物Ａで処置したラットに対して利用した）。化合物Ａまたはビヒクルは、十二指腸カニューレを介して送達した。筋肉疲労を誘発させるために、３５０ｍｓｅｃの電気的トレインで、１０分間の間、ある周波数で、３秒ごとにＥＤＬ筋肉を刺激し、各動物について力−周波数の関係により決定される最大の５０％（ＦＭａｘ５０）と等しい初期の力を生成した。結果は、図４に要約されているように、化合物ＡがラットＥＤＬ筋肉疲労をインサイツで低下させたことを示している。
【０２８８】
（実施例５）
大腿動脈結紮（ＦＡＬ）後のラットＥＤＬ筋肉における疲労に対する速骨格筋トロポニン活性化剤の効果
実施例３に記載されているラットのインサイツでのＥＤＬ筋肉調製物を用いて、筋肉を６００秒間刺激する疲労プロトコルを利用した。ビヒクル処置した筋肉を３０Ｈｚで電気的に刺激する一方で、投与前のレベルと同様の力の生成が確実となるよう、大腿動脈結紮前に（０．５ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａについて、それぞれ平均刺激周波数２９および２６Ｈｚ）、化合物Ａで処置したラットにおいて刺激周波数を減少させた。このプロトコルは、大腿動脈結紮後、ＥＤＬ筋肉において強力なおよび再現性のある疲労を生成し、最初の９０〜１００秒にわたり、初期の力の１３６．０±６．８％に一過性に増加し、続いて力は急速に低下してから、初期の力の約４０％で安定化した。張力の初期の上昇は、ＳＲへの筋小胞体Ｃａ２＋−ＡＴＰａｓｅ（ＳＥＲＣＡ）ポンピングの阻害により、遊離の細胞内Ｃａ２＋のＰｉ−誘導性の増加が原因であると考えられている（Ａｌｌｅｎ、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ、８８巻：２８７〜３３２頁、２００８年）。大腿動脈の結紮後（Ｒ．Ａ．  Ｃｈａｌｌｉｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９８６年１２月１日；２４０巻（２号）：３９５〜４０１頁）、２分間にわたる単一の緩徐ボーラスとして、頸静脈カテーテルを介して、溶液で化合物Ａ（５０％ＰＥＧ３００／１０％ＥｔＯＨ／４０％キャビトロン配合）を投与した
【０２８９】
図５に示されているように、化合物Ａでの処置は、ビヒクル処置した動物と比較して、ＦＡＬラットの疲労までの時間および張力生成能力において、用量依存性増加を生じた。したがって、化合物Ａで処置したラットにおける疲労プロトコルは、ビヒクル処置した動物と比較して、１６０〜１７０秒にわたり、初期の力の１５６．３±１０．４％への力のより大きな初期増加への、より長い上昇をもたらした。力が初期の力の５０％に低下するまでの時間は、２５９±３０秒から７５２±６４秒へ延びた（Ｐ＜０．０００１、Ｔ−検定）。
【０２９０】
（実施例６）
インサイツでのラット足底屈（ｐｌａｎｔｏｒ  ｆｌｅｘｏｒ）力およびパワーに対する速骨格筋トロポニン活性化剤の効果
イソフルランを使用して、ラットを麻酔下におき、実験で用いる脚の坐骨神経を露出させた。次いで、Ａｕｒｏｒａインサイツ筋肉分析装置（８０６Ｃ）のプラットフォーム上にラットを配置し、循環水系を介して体温を維持した。２つの先のとがったねじの間のクランプに膝を固定し、実験室テープを使用して、力変換器（Ａｕｒｏｒａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）の足板に足をしっかりと取り付けた。筋肉を、坐骨神経を介して直接刺激した。神経を単離するため、大腿部上部に１ｃｍの切開を行い、覆っている筋肉を切開することによって、約５ｍｍの長さの坐骨神経を露出させた。次いで、周辺の結合組織から離すようにこれを切開し、一対のステンレススチール針の電極（０．１０ｍｍ）を露出させた神経の周りに留めた。腓骨枝は、足底伸筋群への神経支配を除去する役割をした（ｓｅｖｅｒｅｄ）。神経に電流を加え、サーボモーターを介して筋肉により生成された力を記録することによって、筋肉の収縮特性を評価した。予めプログラミングした足板の移動中に生成された力として等運動性の収縮特性を評価した。足板移動は、サイズが０．７ラジアンであった（４０℃）。
【０２９１】
２分間にわたる単一の緩徐ボーラスとして、大腿静脈カテーテルを介して、最大投薬体積５ｍｌ／Ｋｇで、化合物Ａの溶液（５０％ＰＥＧ３００／１０％ＥｔＯＨ／４０％キャビトロン配合）を投与した。実験中、化合物の濃度分析のために尾静脈を介して血液を採取した。各アッセイの終わりに、筋肉の長さおよび総量（ｍａｓｓ）を記録し、筋肉の質量（Ｎ／ｇ）に対して正規化した力を測定した。
【０２９２】
結果が図６Ａ〜６Ｄに要約されている。図６Ａに示されているように、ラット足底屈筋筋肉に対する等尺性力と周波数の関係は、化合物Ａの投与後、用量依存の方式で最大下の範囲で増加した。図６Ｂに示されているように、等運動性の力と周波数の関係（３．１ラジアン／秒で）は、化合物Ａの投与後、用量依存の方式で最大下の範囲で増加した。図６Ｃに示されているように、３０Ｈｚでの力−速度の関係は、用量および速度依存の方式で、速度全域で増加した。図６Ｄに示されているように、図６Ｃの力と速度（ｆｏｒｃｅ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ）に対応するパワー出力は、同様の最大パワーの特徴を維持しながら、用量依存性の増加を示した。図６Ｅは、ラジアン変位（ｒａｄｉａｎ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）０．７および刺激周波数３０Ｈｚで、３．１ラジアン／秒において１秒当たり１つの屈曲という等運動性の疲労プロトコルの間の力の生成を示す。化合物Ａは、ビヒクルのプロファイルと同様のプロファイルを維持しながら、曲線全体を通して力の生成を増加させることによって、３００秒の期間にわたり全部で５５％多く仕事量を生成した。
【０２９３】
第２の骨格筋トロポニン活性化剤、１−（（１Ｒ）−１−メチルプロピル）−６−クロロ−７−ピラゾリルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オール（化合物Ｂ）を用いて同じプロトコルを繰り返した。化合物Ｂおよび類似の骨格筋トロポニン活性化剤は米国特許第７，９８９，４６９号において開示されている。結果は図７Ａ〜７Ｆに要約されている。図７Ａに示されているように、ラット足底屈筋肉についての等尺性力と周波数の関係は、化合物Ｂの投与後、用量依存の方式で最大下の範囲で増加した。図７Ｂに示されているように、等運動性力と周波数の関係（３．１ラジアン／秒において）は、化合物Ｂの投与後、用量依存の方式で最大下の範囲で増加した。図７Ｃに示されているように、３０Ｈｚでの力−速度関係は、速度の全域で用量および速度依存の方式で増加した。図７Ｄに示されているように、図７Ｃの力対速度の曲線（ｆｏｒｃｅ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ  ｃｕｒｖｅ）に対応するパワー出力は、同様の最大パワーの特徴を維持しながら、用量依存性の増加を示した。図７Ｅは、ラジアン変位０．７および刺激周波数３０Ｈｚで、３．１ラジアン／秒において１秒当たり１つの屈曲という等運動性の疲労プロトコルの間の力の生成を示す。化合物Ｂは、ビヒクルのプロファイルと同様のプロファイルを維持しながら、曲線全体を通して力の生成を増加させることによって、３００秒の期間にわたり、全部で１０５％多い仕事量を生成した。図７Ｆは、３．１ラジアン／秒において、１秒当たり１つの屈曲という等運動性の疲労プロトコルの間の力の生成を示している。０．７ラジアン変位および刺激周波数は、最大等運動性の張力の５０％を提供するように計算した。化合物Ｂは、ビヒクル刺激周波数のほとんど５０％において、曲線全体を通して力の生成を維持することによって、ビヒクルのプロファイルと同様のプロファイルを維持しながら、３００秒の期間にわたり同じ総量の仕事を生成した。
【０２９４】
（実施例７）
健常ラットにおけるケージ格子のぶらさがり時間に対する速骨格筋トロポニン活性化剤の効果
健常メスラットがケージ格子から逆さまにぶらさがる時間の長さを測定することによって、覚醒のラットにおける静的疲労を評価した。ラットは、ケージ格子から逆さまにぶらさがる訓練をし、下のソフトパッドに落下するまでの時間を記録した。ベースラインのぶらさがり時間を２週間という期間の間各動物（ｎ＝２４）に対して記録した。次いで、ラットは、ぶらさがり時間を毎日モニターしながら、２週間の間化合物Ａ（２００ｐｐｍ）を含む固形飼料で処置した。最後に、ラットは、ぶらさがり時間を毎日記録しながら、５日間の間化合物Ａを含む固形飼料を中止した。
【０２９５】
ベースライン期間にわたり、ラットにおける平均のケージぶらさがりパフォーマンスは、逆さまにぶらさがる該ラットの能力において有意な向上を示した。したがって、ベースライン期間の終わりにおけるぶらさがり時間のパフォーマンスは、個々のパフォーマンスを比較した場合、ベースライン期間の開始時点を有意に上回った（ベースライン試験の最後の３日間は、対照ラット；６１８＋／−６５秒のベースラインパフォーマンスに対して１１６±４％平均値±ｓｅｍへの増加をもたらした）。図８に示されているように、２週間の期間にわたり化合物Ａ（２００ｐｐｍ）を含有する固形飼料の餌を与えたラットは、ベースラインと比較して（対応のあるＴ−検定によりｐ＜０．０２；８９９＋／−１５７秒）、平均の最後の３日間の化合物Ａの投薬については、該ラットの格子のぶらさがり時間が１１６％から１６０±１８％に増加した。５日間の化合物Ａの中止（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）は、正規化したパフォーマンスにより測定されたように（５日間の期間のうちの平均の最後の３日間＝１２４±１２％、対応のあるＴ−検定によりｐ＜０．００１；６９８＋／−１２２秒）、動物の大部分においてぶらさがり時間のパフォーマンスの低下をもたらした。
【０２９６】
（実施例８）
健常ラットにおけるロータロッド走行アッセイに対する速骨格筋トロポニン活性化剤の効果
メスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２１０〜２６０ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し、研究の開始前に、少なくとも６日間の間試験施設に慣れさせた。化合物投与前日にすべてラットを訓練した。トレーニングは、ラットを回転しているドラム（ロッド）上に配置し、遅い一定の速度（１０ＲＰＭ）で開始させることからなった。ラットを休息前の５分間の間ドラム上での歩行に慣れさせた。実験群内のすべてのラットが第１のトレーニングセッションを完了した後に、１４から１６ＲＰＭに速度を増加させる第２のトレーニングセッションを開始した。トレーニングの経過中に走ることができなかったラットは実験から除外した。実験当日、動物には試験開始３０分間前に投薬した。試験は、５分間のプライマーセッションで開始し、ここで動物を５分間にわたり１４から１６ＲＰＭに増加する速度で走らせた。次いでラットを、１２ＲＰＭから２５ＲＰＭに一定で加速する速度で１０分間走らせた。一旦２５ＲＰＭに到達したら、２５ＲＰＭという一定の速度をさらに５分間維持した。落下までの時間を記録し、試験は９００秒で終結した。
【０２９７】
化合物Ａは、評価の前、経口胃管栄養法により３０分間投与した。各用量を、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０、０．５％ＨＰＭＣおよび水を含有する懸濁液として製剤化した。用量体積は５ｍＬ／ｋｇであった。ビヒクル（０．２％Ｔｗｅｅｎ８０、０．５％ＨＰＭＣおよび水）を同様に投与した。対照処置を、中枢性疲労（カフェイン、Ｄａｖｉｓ  ２００３年）、筋肉疲労（クレアチン、Ｂｏｙａｄｊｉｅｖ、２００７年）および二重の中枢性（ｃｅｎｔａｌ）／筋肉疲労（ホスホセリン、Ｆａｎｅｌｌｉ  １９７６年）の回復との関連に基づき選んだ。クレアチニン（３００ｍｇ／ｋｇ）、カフェイン（１０ｍｇ／ｋｇ）およびホスホセリン（１０００ｍｇ／ｋｇ）を、試験のそれぞれ６０分、３０分および２４時間前に、水の形態で経口胃管栄養法により投与した。
【０２９８】
図９および以下の表１に示されているように、化合物Ａを投与したラットは、ゆっくりと加速するロータロッド上での走行時間の用量依存性増加を示し、３ｍｇ／ｋｇ用量は、試験した最大用量において走行時間は倍化超であることを示した。クレアチン、カフェインおよびホスホセリン（ｐｈｏｓｐｈｏｓｅｒｎｅ）（他の運動アッセイにおいてパフォーマンスを向上させることが以前に示されている化合物）を投与したラットは、有意差を示さなかった。
【表１】
2018048209.tif 000033
【０２９９】
（実施例９）
健常ラットにおけるトレッドミル走行アッセイに対する速骨格筋トロポニン活性化剤の効果
オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）、週齢１０〜１２週、２５０〜４００ｇ。ラットを最低２日間の間慣らし、体重を毎週測定した。以前に記載されているような直進運動試験を使用して、ラットの耐久性能力を評価した（Ａ．  Ａａｋｅｒら、Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２８巻：３５３〜３６２頁、１９９６年；Ｂ．  Ｈｅｌｗｉｇら、Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００３年、６月；９４巻（６号）：２２２５〜３６頁）。トレッドミル装置に慣れた後、５％傾斜で１分あたり３０メートル（ｍ／分）のトレッドミル速度でラットを走らせた。１５分間ごとに、トレッドミル速度を１分あたり５メートル増加させ、ラットが疲労点に到達し、継続して運動することができなくなるまでラットを継続して運動させた（図１Ａ）。運動距離をメートルで記録しながら、運動時間を分で測定した。評価の２時間前、化合物Ａを、経口胃管栄養法により投与した。各用量を、１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０、および微粉化した化合物Ａを含有する懸濁液として製剤化し、用量体積は５ｍｌ／ｋｇであった。ビヒクル（０．２％Ｔｗｅｅｎ８０、１％ＨＰＭＣおよび水）を同様に投与した。
【０３００】
１０および２０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ａは、ベースラインよりも２０％およびビヒクル対照よりも５０％のトレッドミル走行時間の増加をもたらした（図１０Ａ）。等価の増加が走った距離に認められた（図１０Ｂ）。これらの結果は以下の表２において一覧にされている。
【表２】
2018048209.tif 000034
【０３０１】
（実施例１０）
両足同心性のつま先立ち試験
末梢動脈疾患（ＰＡＤ）および跛行を有する患者は、歩行運動中に脚痛の再現性のある症状を経験する。跛行の症状は、脚の筋肉の運動誘発性虚血−灌流ミスマッチによる。跛行疼痛は、最も一般的に腓腹筋で経験し、歩行距離および機能的運動能力の両方を制限する。標準化された、等級分けされたトレッドミル試験中に最大歩行時間として測定されたピーク運動パフォーマンスは、ＰＡＤにおける機能的運動能力を評価するためのゴールドスタンダードであり、多くの場合治験における主要なエンドポイントとして使用される。跛行を有する患者における局所的な代謝性動揺および血流力学的動揺のために、両足つま先立ちを繰り返す試験は：１）脚跛行疼痛症状を誘発する、および２）症状がわずかな筋肉の強度および疲労に対する機能的評価を提供することが想定された。この実験は、ＰＡＤおよび跛行を有する患者において、筋機能および跛行−制限の運動パフォーマンスの新規のつま先立ち試験の有用性および再現性を実証する。
【０３０２】
研究の目的は、以下が含まれる：１）ＰＡＤを有する患者の間で両足つま先立ち試験のベースラインの特徴および変動（ｖａｒｉａｎｃｅ）を決定すること；および２）３回の繰り返されるベースライン測定の間でつま先立ち試験パラメーターの変動およびクラス内相関係数を決定すること。
【０３０３】
多施設臨床試験の一部として、両足つま先立ち試験を利用することによって、それぞれ１週間離した３回の来診で、症状がわずかな筋肉の強度および疲労を評価した。試験装置は、電気機械式ゴニオメーター、携帯式データプロセッサ、パーソナルコンピュータ、および自動化データ収集ソフトウエアからなった。利き足の足首の外側部に、電気機械式ゴニオメーターを装着させて、足首角度位置および動作の範囲を評価した（Ｎｏｒａｘｏｎ
Ｕ．Ｓ．Ａ．、Ｉｎｃ．、Ｓｃｏｔｔｓｄａｌｅ、ＡＺ）（図１１）。ＰＣベースのデータ収集システムに接続されているゴニオメーター携帯式プロセッサを使用して、足首底屈をモニターし、記録した。患者を診療室出入り口に立たせて配置し、計量された、聞き取れる合図（ａｕｄｉｂｌｅ  ｃｕｅ）により誘導される周波数で（１秒おきの約０．５Ｈｚに１回のつま先立ち）つま先立ちを実施するよう指示した。被験体は跛行症状の出現を報告し、試験は、耐えられない／最大の跛行疼痛および疲労まで実施した。つま先立ちの総数、時間、および実施した仕事の計算した指数を、試験の開始から、跛行の出現まで、および最大運動まで評価した。実施した仕事の指数を計算した：つま先立ち仕事指数（Ｈｅｅｌ  Ｒａｉｓｅ  Ｗｏｒｋ  Ｉｎｄｅｘ）（ＨＲＷＩ）＝（ｓｉｎθ＊足サイズ）＊体重。つま先立ちの回数とは、２０度の足首の底屈を達成するか、またはこれを上回るつま先立ちの回数として定義した。混合した効果のモデルを利用することによって（患者に対する来診の固定効果およびランダムな妨害）クラス内係数（ＩＣＣ）を決定し、および繰り返されるつま先立ち試験の処置前の平均値間での潜在的な差を評価した。
【０３０４】
本研究の人口統計およびクラス内相関係数が以下の表に示されている。
【表３】
2018048209.tif 000035
【表４】
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【０３０５】
つま先立ち試験の結果は以下に一覧にされている。
【表５】
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【０３０６】
この研究は、特定されたプロトコルに従い実施した両足のつま先立ちが、試験被験体において跛行疼痛を誘発し、ＰＡＤを有する患者において、機能的に関連する、配備の簡単な、および費用効率が高い、腓腹筋耐久性および疲労の尺度を提供することを示している。単一の両足同心性のつま先立ち試験から評価されたパラメーターは、ＰＡＤおよび跛行を有する患者における３週間の期間にわたるベースライン測定値間の信頼性を実証した。したがって、両足同心性のつま先立ち試験は、血管系疾患（例えば、ＰＡＤおよび／または跛行）に罹患している患者に対する診断ツールとして、および骨格筋疲労を含む疾患の症状を処置するための薬物（例えば、骨格筋トロポニン活性化剤）の効力を決定するために使用することができる。
【０３０７】
（実施例１１）
跛行を有する患者において、骨格筋トロポニン活性化剤の効果を評価するための両足つま先立ち試験（ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ｈｅｅｌ  ｔｅｓｔ）の使用
この研究は、末梢動脈疾患および跛行を有する患者における、二重盲検の、無作為抽出の、プラセボを対照とした、３期間の交差混合、仮説生成型第ＩＩ相試験であった。この研究の主要な目的は、骨格筋機能および疲労性の尺度に対する、単回用量の骨格筋トロポニン活性化剤（化合物Ａ）の効果を実証することであった。第２の目的は、（ａ）もしあるなら、化合物Ａの用量および血漿中濃度と、その薬力学的効果との間の関係の評価および特徴付け、ならびに（ｂ）単回用量として投与された化合物Ａの安全性および耐性の評価、を含んだ。
【０３０８】
本研究についての主要な組み入れ基準は以下を含んだ：１）少なくとも１つの腓腹筋における、最近６カ月の間の安定な跛行（Ｆｏｎｔａｉｎｅ第ＩＩ期）；２）末梢動脈疾患：患者が跛行を経験している少なくとも１本の脚における、静止時の足関節上腕血圧指数が＜０．９０；３）両足つま先立ち試験を、１秒おきに１回の収縮頻度で、跛行に制限される最大筋肉パフォーマンスまで実施する能力；４）６分間の歩行試験を完了する能力。
【０３０９】
本研究についての主要な除外基準は以下を含んだ：１）Ｆｏｎｔａｉｎｅ第ＩＩＩ期−第ＩＶ期の脚虚血（安静時疼痛、組織壊死または壊疽）；２）無作為化前の６カ月以内の脚、臀部、または膝手術；３）無作為化以前の３カ月以内に以下が生じた：ａ）任意の血管再生手術（冠状動脈または末梢）；ｂ）生命を脅かす心室性の不整脈、不安定狭心症、脳卒中、および／または心筋梗塞；およびｃ）ＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＩＶの心不全；ならびに４）スクリーニングつま先立ち試験および６分間歩行試験が跛行により制限されない。
【０３１０】
３７５ｍｇの化合物Ａ、７５０ｍｇの化合物Ａおよびプラセボのそれぞれの単回用量をランダムな順序付けで投与し、各投与の間に６〜１０日のウォッシュアウトを入れた。７５０ｍｇにおいて２名の患者に有害事象が生じたため、３３名の患者の後でプロトコルを修正した；残りの患者には、７５０ｍｇの代わりに５００ｍｇの化合物Ａを与えた。評価は以下を含む：１）投薬後３および６時間の時点で電気角度計測定を使用する、両足つま先立ち試験（以下に記載されている通り）、および２）投薬後４時間の時点での６分間歩行試験。上記モデルにおいて、処置、順序、期間、ベースライン、および患者を用いた、反復測定共分散分析を使用して結果を分析した。モデル想定の違反があった場合は、ノンパラメトリック方法を利用した。
【０３１１】
両足つま先立ち試験において、利き足の足首の外側部に、ＰＣベースのデータ収集システムに接続されている電気機械のゴニオメーターを装着することによって、足首角度位置および動作範囲をモニターおよび記録した（Ｎｏｒａｘｏｎ  Ｕ．Ｓ．Ａ．、Ｉｎｃ．、Ｓｃｏｔｔｓｄａｌｅ、ＡＺ）。患者は、計量された、聞き取れる合図により誘導される周波数で（１秒おきの約０．５Ｈｚに１回のつま先立ち）つま先立ちを実施するよう指示した。患者は跛行症状の出現を報告し、試験は耐えられない／最大の跛行疼痛および疲労まで実施した。つま先立ちの総数、時間、および実施した仕事の計算した指数を、試験開始から、跛行の出現まで、および最大運動まで評価した。実施した仕事の指数を以下の通り計算した：つま先立ち仕事指数（ＨＲＷＩ）＝（ｓｉｎθ＊足サイズ）＊体重。
【０３１２】
本研究に関与した患者集団が以下の表に記載されている。
【表６】
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【表７】
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【０３１３】
薬物動態研究の結果は、図１２に描写されており、これは、経時的な平均値（±ＳＤ）の化合物Ａの血漿中濃度を示している。平均血漿中化合物Ａ濃度は、比較的用量に比例した増加を示した。平均血漿中濃度は、２４時間の観察期間全体を通して、３７５ｍｇの用量でも薬理学的に活発な範囲内のままであった。
【０３１４】
両足つま先立ち試験の結果は、図１３Ａ〜１３Ｃに示されている。図１３Ａは、投与後３および６時間の時点での、３つの用量の化合物Ａのそれぞれについて跛行の出現までの、または試験の終了までの時間（すなわち、失敗または耐えられない跛行疼痛）を示している。図１３Ｂは、投与後３および６時間の時点での３つの用量の化合物Ａのそれぞれについて、跛行の出現までまたは試験の終了までにつま先立ち繰返しを完了した回数を示している。図１３Ｃは、投与後３および６時間の時点での３つの用量の化合物Ａのそれぞれについて、跛行の出現まで、および試験を終了するまでに行った仕事量を示している。すべての値は、中央値±四分位数間範囲で表されている。（記号：＠ｐ＜０．１０；＃ｐ＜０．０５；＊ｐ＜０．０１；＋ｐ＜０．００２）。
【０３１５】
ＰＫ／ＰＤ分析は、化合物Ａの血漿中濃度とアウトカムとの間の強い関係を示す（図１４）。それぞれのつま先立ち試験の時間において薬物動態学的な試料を得た。すべての測定した血漿中化合物Ａ濃度を四分位数に分割した。各アウトカム尺度の同時に得た値についてのベースライン±ＳＥＭからのプラセボ補正したＬＳ平均の変化を、各濃度ビンの中間点でプロットする。化合物Ａの血漿中濃度と、つま先立ち試験のすべてアウトカムとの間に強い正の関係が存在した。プラセボとの個々の比較についての有意レベルが下側の右側パネルにおいて表で示されている。各グラフ上の水平な棒の上の記号は化合物Ａにおいて、濃度／応答関係の勾配についてのｐ−値を示す。
【０３１６】
化合物Ａの投与は、６分間歩行試験中に患者が通過する距離の、用量および濃度依存の低下に関連している（図１５Ａ〜１５Ｂ）。図１５Ａにおいて、表示された値はベースライン±ＳＥＭからのプラセボ補正したＬＳ平均の変化である；＊＊はｐ＜０．０００１であって、全体の用量反応（図上で水平な棒により示されている）に対する、および７５０ｍｇ用量のプラセボとの比較に対するものである。図１５Ｂにおいて、すべての測定された血漿中化合物Ａ濃度は、四分位数に分割した。各アウトカム尺度の同時に得た値についての、ベースライン±ＳＥＭからのプラセボ補正したＬＳ平均の変化を、各濃度範囲の中間点にプロットした。＊＊はｐ＜０．０００１であって、全体の濃度応答（図の上で水平な棒で示されている）に対する、およびプラセボと最も高い濃度範囲との比較に対するものであり；＃はｐ＜０．０５であって、プラセボと第２の最も高い範囲との比較に対するものである。示されているプラセボ補正した変化は、スクリーニング来診において通過した平均距離１０７９フィートと比べて小さいことに注目されたい。
【０３１７】
これらの研究の結果は、速骨格筋トロポニン活性化剤である化合物Ａは、つま先立ち試験により証明されるように、ふくらはぎの跛行を有する患者において腓腹筋パフォーマンスを増加させたことを示している。筋肉パフォーマンスと有害事象の両方における増加は、用量と血漿中化合物Ａ濃度の両方の増加に関係しているようにみえる。６分間歩行試験でのパフォーマンスは、用量および化合物Ａの血漿中濃度と反比例する。用量に関連した有害事象、特にめまいおよび歩行に関係したその他の事象は、６分間歩行に対するこの負の効果を説明することができる。
【０３１８】
（実施例１２）
健常ラットにおける筋肉疲労に対する速骨格トロポニン活性化剤の効果
健常ラットにおける筋肉疲労に対する速骨格筋トロポニン活性化剤である１−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物Ｃ）の効果をロータロッド走行時間試験で決定した。化合物Ｃを０．３ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの用量（約７０ｎＭ〜２８μＭ）で試験ラットに投与した。評価当日には、動物は、１４から１６ＲＰＭへと速度を増加させて５分間にわたりランニングを開始させた。次いでラットは、１０分間の間に１２ＲＰＭから２５ＲＰＭへと一定に加速する速度で走らせた。落下するまでの時間を記録し、試験は６００秒で終結した。血漿レベルを実験の終わりに決定した（Ｃｍａｘではない）。示された用量についての血漿レベルは以下であると決定された：
【表８】
2018048209.tif 000040
【０３１９】
図１６に示されているように、化合物Ａで処置したラット対ビヒクル対照について、この疲労モデルの走行時間において、有意な増加が０．３ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇの間で観察された。従って、化合物Ａは、健常ラットの疲労−ロータロッド試験で走行時間を増加させる。
【０３２０】
（実施例１３）
ラット心不全モデルに対する速骨格トロポニン活性化剤の効果
心不全を有する患者において骨格筋機能に対する化合物Ｃの効果を決定するため、ラット心不全モデルを使用した。出荷前に左冠状動脈前下行枝が結紮されている、メスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（＜２５０ｇ）（ＬＡＤ−ＨＦラット）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。シャム手術対照もまた同じ外科的調製物から得た（シャム対照）。３日間の慣らしの後、すべてのラットに心臓機能の評価を施すことによって、ベースラインレベルを得た。動物は、第４、７および１０週に評価を行うことによって、心エコー検査後少なくとも３日間運動不耐性の進行を観察した。実施例１１に記載の疲労のロータロッドプロトコルを使用して（１４から１６ＲＰＭへの勾配をつけた５分間の走行、続いて、１２から２５ＲＰＭへの１０分間の勾配の間の走行時間評価）、運動パフォーマンスを評価した。左心室内径短縮率＜２５％およびシャム対照と比較した場合の走行時間の減少に基づきＬＡＤ−ＨＦラットを選択した。図１７に示されているように、手術後数週間にわたり、ＬＡＤ−ＨＦラットの心不全表現型が発症した。内径短縮率の低下（心エコー検査で決定）は明らかであった。
【０３２１】
動物を交差混合様式で振り分けた。これにより、第１目のロータロッド評価の前に３０分間、経口胃管栄養法により、動物の半分には化合物Ｃ（１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）を与え、半分にはビヒクル（１９．３％ＰＥＧ：８０％（１５％）カプチソール（ｃａｐｔｉｓｏｌ）、ｐＨ３、０．２％ｔｗｅｅｎ、０．５％ＨＰＭＣ）を与え、次いで第２日目には反対の処置をした。
【０３２２】
図１８に示されているように、ビヒクル処置したシャムラットは、ビヒクル処置したＬＡＤ−ＨＦラットよりも長く走った（１９８±２６秒対１１１±３２秒、ｐ＝０．０４２、平均値±Ｓ．Ｅ．）。図１８はまた、化合物Ｃで処置したＬＡＤ−ＨＦラットは、ビヒクル処置と比較して、これらのロータロッド走行時間が約２．５倍増加したことを示す（２７７±３２秒対１１１±３２秒、ベースライン、ラットコホート、処置日および順序について調節しているＡＮＣＯＶＡモデルからのｐ＝０．０００４）。従って、化合物Ｃの投与は、この心不全ラットモデルにおいて疲労耐性を増加させた。
【０３２３】
（実施例１４）
ラット心不全モデルにおける速骨格トロポニン活性化剤のインビボでの効果
実施例１２からの選択された動物のインサイツの評価を本研究の終わりに行うことによって、シャムおよびＬＡＤ動物における長趾伸筋（ＥＤＬ）筋肉の機能的特徴を評価した。化合物Ｃ（３ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）有りおよび無しの効果を評価した。
【０３２４】
ラットを麻酔下におき、実験の脚の周りの皮膚を除去した。次いで、長趾伸筋（ＥＤＬ）筋肉の遠位端およびその関連する腱を単離した。次いでラットをＡｕｒｏｒａインサイツの筋肉分析装置のプラットフォーム上に配置し、そこで、膝を固定し、遠位腱を切断し、力変換器のアームに結んだ。スチール針電極を介して腓骨神経に接触させることによって筋肉を直接刺激した。神経に電流を加え、サーボモーターを介して筋肉により生成された力を記録することによって、筋肉収縮特性を評価した。最大下の刺激（３０Ｈｚ、１ｍｓパルス刺激、３５０ｍｓトレイン継続時間）後の最大等尺性力（Ｌｏ）を生成するように筋肉の長さを調整した。Ｌｏが確立したら、実験が経過する間、神経を２分間ごとに３０Ｈｚのトレイン（１ｍｓの刺激、３５０ｍｓの継続時間）で刺激した。
【０３２５】
調製物が安定したら、力と周波数の関係を評価し、次いで化合物Ｃ（３ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）またはビヒクルを注入し、第２の力と周波数を評価した。最大力の５０％が生成される刺激周波数をセットし、１秒当たり１回のトレインの５分間の疲労刺激プロトコルを５分間にわたり実行した。
【０３２６】
この実験結果は、概して、ＬＡＤ−ＨＦ動物とシャム動物との間にほんの少しの差を示した。化合物Ｃは、両方の群において低周波数刺激に対する応答を増加させたが、ただしこの増加はＬＡＤ−ＨＦ群よりわずかに多かった（図１９および図２０）。ビヒクル存在下で、ベースライン張力を第２の張力測定値から差し引くと、第２の力と周波数の関係は実質的により低いことが明らかであった。これはおそらく筋肉の疲労によるものである（図２１）。しかし、化合物Ｃの存在下、第２の力対周波数の曲線（ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄ  ｆｏｒｃｅ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｃｕｒｖｅ）は、シャム手術ＥＤＬ筋肉とＬＡＤ−ＨＦ  ＥＤＬ筋肉の両方において増加した（図２１）。化合物Ｃに対する応答は、シャムと比較して、ＬＡＤ−ＨＦラット筋肉においてより大きかった。
【０３２７】
（実施例１５）
ラット心不全モデルにおける除膜した筋線維に対する速骨格トロポニン活性化剤のインビトロの効果
除膜した線維研究についての一般的手順：
ＬｙｎｃｈおよびＦａｕｌｋｎｅｒ（Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７５巻：Ｃ１５４８〜５４頁（１９９８年））に基づく適合したプロトコルを使用して、除膜した線維のインビトロ研究のための筋肉組織を調製した。簡単に説明すると、シャム動物およびＨＦ動物からのラット筋肉を迅速に切開し、生理食塩水中ですすぎ、次いで、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を補充したスキニング溶液（１２５ｍＭ  Ｋ−プロピオネート、２０ｍＭイミダゾール、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＡＴＰ、ｐＨ７．０）中、４℃で３０分間インキュベートした。次いで緩衝液を貯蔵用溶液（１２５ｍＭ  Ｋ−プロピオネート、２０ｍＭイミダゾール、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＡＴＰ、グリセロール５０％、ｐＨ７．０）に変更し、後で使用するため−２０℃で保存した。
【０３２８】
除膜した線維分析のため、単一の筋線維を４℃の硬直（ｒｉｇｏｒ）緩衝液（２０μＭ
ＭＯＰＳ、５μＭ  ＭｇＣｌ２、１２０μＭ酢酸カリウム、１μＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ７．０）中で大部分の組織から切り離した。次いでこれらを４００Ａ力変換器（Ａｕｒｏｒａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）と固定ポスト（ｆｉｘｅｄ  ｐｏｓｔ）の間に掛け、アセトン中メチルセルロースの５％溶液２〜４μｌで固定した。次いで、線維を１０℃で、弛緩緩衝液（２０μＭ  ＭＯＰＳ、５．５μＭ  ＭｇＣｌ２、１３２μＭ  酢酸カリウム、４．４μＭ  ＡＴＰ、２２μＭクレアチンリン酸、１ｍｇ／ｍｌのクレアチンキナーゼ、１ｍＭ  ＤＴＴ、４４ｐｐｍ泡止め剤、ｐＨ７．０）中でインキュベートし、ベースライン張力を調整した。線維緩衝液を、１ｍＭ  ＥＧＴＡおよび塩化カルシウムの１５ｍＭ溶液を補充した弛緩緩衝液に変更することによって、各線維中に張力が生成され、ウェブリソース（ｗｗｗ．ｓｔａｎｆｏｒｄ．ｅｄｕ／〜ｃｐａｔｔｏｎ／ｗｅｂｍａｘｃ／ｗｅｂｍａｘｃＳ．ｈｔｍ）を使用して計算した。化合物Ａをこれらの緩衝液に、ＤＭＳＯ溶液（最終ＤＭＳＯ濃度＝１％）から加えた。
【０３２９】
上に記載のようなシャム動物およびＨＦ動物からＥＤＬ筋肉を収集した。図２２に示されているように、シャム線維とＨＦ  ＥＤＬ線維との間に力−ｐＣＡ関係における差はなかった。しかし、３μＭの化合物Ｃは、シャム筋肉とＨＦ  ＥＤＬ筋肉の両方で、力−Ｃａ２＋関係において左方向へのシフトを有意に引き起こした。
【０３３０】
（実施例１６）
ラット心不全モデルにおける除膜した横隔膜筋線維に対する速骨格トロポニン（ｔｒｏｐｏｎｉｎａ）のインビトロの効果
実施例１４に記載されているとおりシャムラットおよびＬＡＤ−ＨＦラットから横隔膜筋肉を収集した。シャム横隔膜と比較して、ＬＡＤ−ＨＦ横隔膜線維は、Ｃａ２＋感受性を有意に低下させた。３μＭの化合物Ｃは、シャム横隔膜線維とＬＡＤ−ＨＦ横隔膜線維の両方においてＣａ２＋感受性を有意に増加させた（図２３）。
【０３３１】
（実施例１７）
ラット心不全モデルにおける横隔膜力と周波数の関係に対する速骨格トロポニン活性化剤のインビトロの効果
横隔膜の収縮力を、Ｔｒｅａｔ  ＮＭＤウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｒｅａｔ−ｎｍｄ．ｅｕ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｆｉｌｅ／ｓｏｐｓ／ｄｍｄ／ＭＤＸ／ＤＭＤ＿Ｍ．１．２．００２．ｐｄｆ）からの適合した標準操作プロトコルに基づき、オーガンバスシステムにおいて電場刺激により測定した。シャム動物およびＨＦ動物から、横隔膜および最後の浮遊肋を切除し、生理食塩水中ですすぎ、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液（１１８ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  グルコース、４．６ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４＊７Ｈ２Ｏ、２４．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、５０ｍｇ／Ｌ  ツボクラリン、５０Ｕ／Ｌ  インスリン、ｐＨ：７．４）を含有する温度制御された水ジャケット付きチャンバー（２６〜２７℃）内に配置し、これに９５％Ｏ２／５％Ｏ２で持続的に通気した。１０分間の平衡後、浮遊肋と腱中心とを結びつける垂直の細片を横隔膜から切断した。編み絹縫合糸を腱中心および浮遊肋で縛り、２つの白金電極の間の力変換器に取り付けた。最大単収縮張力（Ｌｏ）を生成する長さに、横隔膜細片をセットした。１０〜１５０Ｈｚの周波数で筋肉を刺激することによって筋肉の力−周波数プロファイルを得た（Ｇｒａｓｓ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ、８００ｍｓのトレイン継続時間、０．６ｍｓのパルス幅）。化合物ＣをＤＭＳＯ中に懸濁させ、槽に直接加えた。
【０３３２】
図２４に示されているように、ＬＡＤ−ＨＦ横隔膜筋肉は、シャム横隔膜と比較して、有意な低い力を生成した。３０μＭの化合物Ｃは、最大下周波数の電気刺激で、シャム横隔膜（図２５、上側パネル）とＬＡＤ−ＨＦ横隔膜（図２５、下側パネル）の両方において力を有意に増加させた。従って、これらの研究は、化合物Ｃなどのトロポニン活性化剤の投与による、横隔膜筋肉のＣａ２＋感受性の増加が、弱まった横隔膜における張力の出力を向上させることを示している。
【０３３３】
一部の実施形態が示され、記載されてきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な修正および置換をこれに対して行うことができる。例えば、特許請求の範囲を構築する目的のため、本明細書中これより以下に記述される特許請求の範囲は、その文字通りの言語よりも決して狭く解釈されないことを意図し、したがって、本明細書からの例示的実施形態が特許請求の範囲に読み込まれるわけではないことを意図する。したがって、本発明は、例示として記載されており、本特許請求の範囲に対する限定として記載されているわけではないことを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【外国語明細書】
2018048209000001.pdf