(57)【要約】      （修正有）【課題】皮膚を通したジクロフェナク送達が改良された、改良されたジクロフェナク製剤の提供。【解決手段】少なくとも３重量％のジクロフェナク、Ｃ２〜Ｃ４アルカノール、多価アルコール、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、および約３〜５重量％の脂肪族アルコールを含む経皮または経粘膜製剤。更にゲル化剤、酸化防止剤及び溶媒のうち少なくとも１種、又はこれらの任意の組合せを含む経粘膜製剤。前記アルカノールが約５〜６０重量％、前記多価アルコールが約１〜３０重量％、前記ジエチレングリコールモノアルキルエーテルが約０．２〜２５重量％、前記脂肪族アルコールが約３〜５重量％、前記ゲル化剤が約０．０５〜５重量％及び前記酸化防止剤が約０．０２５〜２．０重量％含む、経粘膜製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
−少なくとも３重量％のジクロフェナク、
−Ｃ２〜Ｃ４アルカノール、
−多価アルコール、
−ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、および
−少なくとも３重量％の脂肪族アルコール
を含む経皮または経粘膜製剤。
【請求項２】
ゲル化剤、酸化防止剤、および溶媒のうち少なくとも１種、またはこれらの任意の組合
せをさらに含む、請求項１に記載の経皮または経粘膜製剤。
【請求項３】
前記アルカノールが約５〜６０重量％の量で存在し、前記多価アルコールが約１〜３０
重量％の量で存在し、前記ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルが約０．２〜２
５重量％の量で存在し、前記脂肪族アルコールが約３〜５重量％の量で存在し、前記ゲル
化剤が約０．０５〜５重量％の量で存在し、前記酸化防止剤が約０．０２５〜２．０重量
％の量で存在する、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
前記アルカノールが、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタン−１
−オールおよびブタン−２−オールからなる群の１つ以上から選択される、請求項１から
３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
前記アルカノールがエタノールである、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記エタノールが約４５．０重量％の量で存在する、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記多価アルコールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコ
ールおよびヘキシレングリコールからなる群の１つ以上から選択される、請求項１から６
のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記多価アルコールがプロピレングリコールである、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記多価アルコールが、約２０．０重量％の量で存在するプロピレングリコールである
、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルとして、ジエチレングリコールモノ
エチルエーテルおよびジエチレングリコールモノメチルエーテルの一方または両方が存在
する、請求項１から９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルが５．０重量％の量で存在する、請求項
１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記脂肪族アルコールが、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアル
コール、セチルアルコールおよびステアリルアルコールからなる群の１つ以上から選択さ
れる、請求項１から１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記脂肪族アルコールがミリスチルアルコールである、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
前記ゲル化剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項２に記載の製剤。
【請求項１５】
前記ヒドロキシプロピルセルロースが１．５０重量％の量で存在する、請求項１４に記
載の製剤。
【請求項１６】
前記酸化防止剤が、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、エデト酸四ナトリウ
ムまたはこれらの組合せである、請求項２に記載の製剤。
【請求項１７】
前記酸化防止剤が約０．０２５〜０．１０重量％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムである
、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
前記酸化防止剤が、約０．０５重量％以下の量の没食子酸プロピルである、請求項１６
に記載の製剤。
【請求項１９】
前記酸化防止剤が約０．０５重量％以下の量のエデト酸四ナトリウムである、請求項１
６に記載の製剤。
【請求項２０】
前記酸化防止剤が、約０．０２５〜０．１０重量％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び約０．０５重量％以下の量の没食子酸プロピルである、請求項１６に記載の製剤。
【請求項２１】
前記酸化防止剤が、約０．０２５〜０．１０重量％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び約０．０５重量％以下の量のエデト酸四ナトリウムである、請求項１６に記載の製剤。
【請求項２２】
前記溶媒が水である、請求項２に記載の製剤。
【請求項２３】
３重量％のジクロフェナク、４５．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレ
ングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび３重量％
のミリスチルアルコールを含む、請求項１に記載の経皮または経粘膜製剤。
【請求項２４】
３重量％のジクロフェナク、４５．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレ
ングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、３重量％のミ
リスチルアルコール、１．５０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および水を含む
、請求項１に記載の経皮または経粘膜製剤。
【請求項２５】
前記製剤が、ゲル剤、ローション剤、クリーム剤、スプレー剤、エアゾール剤、軟膏剤
、乳剤、懸濁剤、リポソーム系、ラッカー剤、貼付剤、包帯、バッカル錠、カシェ剤、舌
下錠、坐剤、腟用剤形または閉鎖包帯の形態である、請求項１から２４のいずれか一項に
記載の製剤。
【請求項２６】
前記製剤がゲル剤の形態である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２７】
前記製剤が、１日に１回から４回の投薬から選択される周期性を有するスケジュールに
従って、経皮または経粘膜投与される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２８】
ジクロフェナクを、これを必要とする哺乳動物に投与する方法であって、前記方法は、
哺乳動物の皮膚または粘膜に請求項１から２７のいずれか一項に記載の製剤を経皮投与す
ることを含む方法。
【請求項２９】
疼痛；腱、靱帯、筋肉および／または関節の外傷後炎症；局在性形態の軟部組織リウマ
チ；局在性形態の変性リウマチ；炎症性障害；月経困難症；日光への過剰曝露に起因する
日光角化症；急性片頭痛；女性乳がん；骨転移に関連する疼痛；悪性リンパ肉芽腫症（ホ
ジキンリンパ腫）による発熱；多剤耐性大腸菌（E. coli）；シャイ・ドレーガー症候群
；および糖尿病を治療する方法であって、前記方法は、哺乳動物の皮膚または粘膜に請求
項１から２７のいずれか一項に記載の製剤を経皮投与することを含む方法。
【請求項３０】
前記炎症性障害が変形性関節症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記製剤が別の治療と組み合わせて投与される、請求項２８から３０のいずれか一項に
記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から２７のいずれか一項に記載の製剤を含む少なくとも１つの容器およびその
使用説明書を含むキット。
【請求項３３】
前記容器が、計量した所定量の前記製剤を調剤するためのものである、請求項３２に記
載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮ジクロフェナク製剤の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚または粘膜を通した活性薬の送達は、簡便、無痛、非侵襲的であり、「初回通過効
果」に関連する問題を回避する。かかる経皮的または局所的な薬物送達は、一般に、低分
子量薬物、および角質層に浸透することが可能な特定の親油性／親水性バランスを備えた
薬物に限定される。
【０００３】
経皮薬物送達系は、皮膚のバリア性の化学修飾を可能にして、有効かつ効率的に薬物を
浸透させる。経皮送達系の既知の欠点は、たとえば、浸透に必要な時間が長く、投与計画
が頻繁であり、十分な治療量の活性薬を経皮送達するために必要な経皮組成物の容積が大
きいことである。
【０００４】
ジクロフェナク（２−（２，６−ジクロルアニリノ）フェニル酢酸）は、炎症を低減す
るために使用され、鎮痛薬として疼痛を低減するために使用される、非ステロイド性抗炎
症薬（ＮＳＡＩＤ）である。これは、ナトリウム、カリウム、エポラミンまたはジエチル
アミン塩の形態で、多種の剤形（経口錠剤、経口シロップ剤、局所用ゲル剤、パップ剤、
点眼剤、坐剤など）で利用可能である。
【０００５】
周知の経皮ジクロフェナク製剤の一例には、１％のジクロフェナクナトリウムを含むボ
ルタレン（登録商標）ゲル１％がある。ボルタレン（登録商標）は、米国では、膝および
手など、局所的な治療が適用できる関節の、変形性関節症による疼痛の軽減用に指定され
ている。４ｇ以下のボルタレン（登録商標）ゲルを、１日４回下肢（膝、足首および足を
含む）に塗布することができ、下肢のいずれの関節にも１日１６ｇ以下のボルタレン（登
録商標）ゲル１％が塗布されるようにする。２ｇ以下のボルタレン（登録商標）Ｇｅｌ１
％を１日４回上肢（肘、手首および手を含む）にも塗布することができ、上肢のいずれの
関節にも１日８ｇ以下のボルタレン（登録商標）ゲル１％が塗布されるようにする。全体
で、ボルタレン（登録商標）ゲル１％の合計用量は、すべての患部関節にわたって１日３
２ｇを超えてはならない。患者の立場からすれば、合計量（１日３２ｇ以下）も塗布の頻
度（１日４回）も満足のいくものではない。
【０００６】
ＵＳ７，３３５，３７９は、アルカノール、多価アルコール、ジエチレングリコールの
モノアルキルエーテル、および脂肪族アルコール含量が２％以下の脂肪族アルコールを含
有する、ジクロフェナクなどの活性薬の、経皮または経粘膜投与用製剤を開示している。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、皮膚を通したジクロフェナク送達が改良された、改良されたジクロフ
ェナク製剤を提供することである。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、投与頻度の低減を可能にする改良されたジクロフェナク製剤
を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、局所性および全身性の双方の状態の治療において使用するた
めの改良されたジクロフェナク製剤を提供することである。
【００１０】
本発明は、
−少なくとも３重量％のジクロフェナク、
−Ｃ２〜Ｃ４アルカノール、
−多価アルコール、および
−ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、ならびに
−少なくとも３重量％の脂肪族アルコール
を含む経皮または経粘膜製剤を提供する。
【００１１】
本発明は、３重量％のジクロフェナク、４５．０重量％のエタノール、２０．０重量％
のプロピレングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルおよ
び３重量％のミリスチルアルコールを含む、経皮または経粘膜製剤をさらに提供する。
【００１２】
本発明は、３重量％のジクロフェナク、４５．０重量％のエタノール、２０．０重量％
のプロピレングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、３
重量％のミリスチルアルコール、１．５０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、およ
び水を含む、経皮または経粘膜製剤をさらに提供する。
【００１３】
本発明は、ジクロフェナクを、これを必要とする哺乳動物に投与する方法であって、哺
乳動物の皮膚または粘膜に本発明の製剤を経皮投与することを含む方法をさらに提供する
。
【００１４】
本発明は、疼痛；腱、靱帯、筋肉および／または関節の外傷後炎症；局在性形態の軟部
組織リウマチ；局在性形態の変性リウマチ；炎症性障害；月経困難症；日光への過剰曝露
に起因する日光角化症；急性片頭痛；女性乳がん；骨転移に関連する疼痛；悪性リンパ肉
芽腫症（ホジキンリンパ腫）による発熱；多剤耐性大腸菌（E. coli）；シャイ・ドレー
ガー症候群；および糖尿病を治療する方法であって、哺乳動物の皮膚または粘膜に本発明
の製剤を経皮投与することを含む方法をさらに提供する。
【００１５】
本発明は、本発明の製剤を含む少なくとも１つの容器およびその使用説明書を含むキッ
トをさらに提供する。
【００１６】
本発明を理解し、それをいかに実現させることができるかを見極めるために、ここで非
限定的な例のみを用いて、添付の図面を参照しながら実施形態を説明することにする。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明のジクロフェナクゲル製剤の調製のフローチャートを示す図である。
【図２】ボルタレン（登録商標）ならびにジクロフェナク製剤ＡおよびＢの絶対浸透プロファイル（単位μｇ／ｃｍ２）を示す図である（実施例２を参照）。
【図３】ボルタレン（登録商標）ならびにジクロフェナク製剤ＡおよびＢの相対浸透プロファイル（単位％）を示す図である（実施例２を参照）。
【図４】ジクロフェナク製剤Ｃ、ＤおよびＥの絶対浸透プロファイル（単位μｇ／ｃｍ２）を示す図である（実施例３を参照）。
【図５】ジクロフェナク製剤Ｃ、ＤおよびＥの相対浸透プロファイル（単位％）を示す図である（実施例３を参照）。
【図６】ジクロフェナク製剤Ｆ、ＧおよびＨの相対浸透プロファイル（単位％）を示す図である（実施例４を参照）。
【図７】ジクロフェナク製剤Ｉ、ＪおよびＫの相対浸透プロファイル（単位％）を示す図である（実施例５を参照）。
【図８】ジクロフェナク製剤Ｌ、ＭおよびＮの相対浸透プロファイル（単位％）を示す図である（実施例６を参照）。
【図９】ジクロフェナク製剤Ｏ、ＰおよびＱの相対浸透プロファイル（単位％）を示す図である（実施例７を参照）。
【図１０】ジクロフェナク製剤Ｒ、ＳおよびＴの相対浸透プロファイル（単位％）を示す図である（実施例８を参照）。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、
−少なくとも３重量％のジクロフェナク、
−Ｃ２〜Ｃ４アルカノール、
−多価アルコール、および
−ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、ならびに
−少なくとも３重量％の脂肪族アルコール
を含む経皮または経粘膜製剤を提供する。
【００１９】
一実施形態において、経皮または経粘膜製剤は、ゲル化剤、酸化防止剤、および溶媒の
うち少なくとも１種、またはこれらの任意の組合せをさらに含む。
【００２０】
なお、本発明の製剤中に存在するジクロフェナク以外の成分の種類および量の選択はい
くつかの要因に基づいており、その要因には、とりわけ、本発明の製剤のジクロフェナク
が皮膚浸透するための電位、製造の容易性、本発明の製剤の種々の成分間の適合性、およ
び本発明の製剤の安定性が含まれる。さらには、本明細書において定義する浸透増強系の
成分は、皮膚表面または粘膜表面を介した構成要素ジクロフェナクの浸透を増強するのに
十分な量で存在する。
【００２１】
特に明記しない限り、「含む」という用語は、本願の内容において、明示的に述べられ
た構成要素に加えて、さらなる構成要素が任意に存在してもよいことを示すために使用さ
れる。しかし、「含む」という用語が、明示的に述べられたもの以外には構成要素が存在
しないという可能性を包含することが、本発明の特定の実施形態として企図される。換言
すれば、この特定の実施形態の目的においては、「含む」という用語は「からなる」の意
味を有するものと理解されることになる。
【００２２】
以下の詳細な説明は、本発明の個々の特徴の特定のかつ／または好ましい変形を開示す
るものである。本発明はさらに、本発明の２つ以上の特徴について記載された２つ以上の
特定のかつ／または好ましい変形を組み合わせることによって得られる実施形態を、本発
明の特に好ましい実施形態として包含するものと企図するものである。
【００２３】
特に明記しない限り、本願における相対量の表示はすべて、重量／重量ベースでなされ
ている。総称で記載された成分の相対量の表示は、前記総称に包含されるすべての特定の
変形体または構成要素の合計量を指すものである。総称で定義されたある成分が、ある相
対量または量の範囲で存在すると明記されている場合、かつ本発明の実施形態が、この成
分を、その総称に包含される特定の変形体または構成要素を含むものとさらに特徴づけて
いる場合、その総称に包含される他の変形体または構成要素は、その総称に包含されるす
べての成分の合計相対量が、明記された相対量を超えないような量でのみ、存在すること
ができるものとする。かかる場合、その総称に包含される他の変形体または構成要素は全
く存在しないのが好ましい。
【００２４】
一般に、「ｘ重量％」の原料を含む製剤について言及する場合、かかる製剤は、前記原
料の±１０％の重量％での薬学的に許容される差異を許容するものと理解されるべきであ
る。たとえば、「３重量％のジクロフェナク」を含む製剤について言及する場合、かかる
製剤は、ジクロフェナクの±１０％の重量％での薬学的に許容される差異、すなわち２．
７重量％〜３．３重量％を許容するものと理解されるべきである。
【００２５】
「経皮製剤」または「経粘膜製剤」という用語は、本発明の製剤を投与した哺乳動物に
、皮膚または粘膜組織（または粘膜）を通してジクロフェナクを浸透させることによって
ジクロフェナクを送達することが可能な前記製剤を包含するものと理解されるべきであり
、前記製剤は局所的に塗布され、標的組織（たとえば関節の滑液）中に浸透し、最終的に
前記哺乳動物の血流中に入る。
【００２６】
「経皮送達」とは、本明細書で使用する場合、経皮（transdermal）投与、経皮（percu
taneous）投与および経粘膜投与、すなわち皮膚または粘膜組織を通して血流中へ薬物を
通過／浸透させることによる送達を包含するものと理解されるべきである。
【００２７】
「皮膚」または「皮膚組織」もしくは「皮膚膜」という用語は、本明細書で交換可能に
使用する場合、任意の皮膚の膜（皮膚膜の表皮または真皮層のいずれも含む）を包含し、
有毛または無毛の皮膚の膜をいずれも含むものと理解されるべきである。
【００２８】
「粘膜（mucosa）」または「粘膜組織」もしくは「粘膜（mucosal membrane）」という
用語は、本明細書で交換可能に使用する場合、嚥下せずに浸透することができる、哺乳動
物の解剖学的な任意の湿性の膜または表面を包含するものと理解されるべきであり、たと
えば口、頬側、耳介、腟、直腸、鼻または眼の各表面などがある。
【００２９】
「局所的な」または「局所的に」という用語は、本明細書では、本発明の製剤が、皮膚
膜または粘膜のいずれの部分も含む哺乳動物の表面部位に直接接触することを指すものと
して使用される。
【００３０】
「哺乳動物」という用語は、本明細書で使用する場合、いずれの哺乳動物も包含するも
のと理解されるべきである。一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００３１】
ジクロフェナクについて言及する場合、２−（２，６−ジクロルアニリノ）フェニル酢
酸（ＣＡＳ登録番号１５３０７−８６−５）という名称のＮＳＡＩＤ、そのナトリウム塩
、そのカリウム塩、そのエポラミン塩、そのジエチルアミン塩、および／または他の任意
の薬学的に許容されるこれらの塩のうち任意の１種以上を指すものと理解されるべきであ
る。
【００３２】
たとえば、一実施形態において、本発明の経皮または経粘膜製剤は、３重量％のジクロ
フェナク、Ｃ２〜Ｃ４アルカノール、多価アルコール、ジエチレングリコールのモノアル
キルエーテルおよび脂肪族アルコールを含む。別の実施形態では、本発明の経皮または経
粘膜製剤は、３重量％のジクロフェナク、Ｃ２〜Ｃ４アルカノール、多価アルコール、ジ
エチレングリコールのモノアルキルエーテル、脂肪族アルコールおよびゲル化剤を含む。
さらなる実施形態では、本発明の経皮または経粘膜製剤は、３重量％のジクロフェナク、
Ｃ２〜Ｃ４アルカノール、多価アルコール、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテ
ル、脂肪族アルコール、ゲル化剤および酸化防止剤を含む。さらに別の実施形態では、本
発明の経皮または経粘膜製剤は、３重量％のジクロフェナク、Ｃ２〜Ｃ４アルカノール、
多価アルコール、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、脂肪族アルコール、ゲ
ル化剤、酸化防止剤および溶媒を含む。
【００３３】
本発明の製剤は、Ｃ２〜Ｃ４アルカノールを約５〜６０重量％（たとえば約５、１０、
１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０重量％）の量で、多価ア
ルコールを約１〜３０重量％（たとえば約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５
、３０重量％）の量で、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルを約０．２〜２５
重量％（たとえば約０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９
、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、
１５、２０、２５重量％）の量で、脂肪族アルコールを約３〜５重量％（たとえば３．０
、３．５、４．０、４．５、５．０重量％）の量で含むことが想定される。本発明の製剤
は、たとえば、ゲル化剤を約０．０５〜５重量％（たとえば約０．０５、０．０６、０．
０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７
、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５重量％）の量
で、および／または酸化防止剤を約０．０２５〜０．２重量％（たとえば約０．０２５、
０．０３、０．０３５、０．０４、０．０４５、０．０５、０．０５５、０．０６、０．
０６５、０．０７、０．０７５、０．０８、０．０８５、０．０９、０．０９５、０．１
％、０．２重量％）の量で、さらに任意に含んでもよい。
【００３４】
「浸透増強系」とは、本明細書で使用する場合、Ｃ２〜Ｃ４アルカノール、多価アルコ
ール、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルおよび脂肪族アルコールを含み、そ
れとともに、本発明の製剤で治療した哺乳動物の皮膚または粘膜を通して前記製剤のジク
ロフェナクの吸収および／または浸透を質的および／または量的に高める（前記浸透増強
系を使用しないジクロフェナクの経皮送達と比較して）ものと理解されるべきである。
【００３５】
「Ｃ２〜Ｃ４アルカノール」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシ基（
−ＯＨ）で置換された１種以上のＣ２〜Ｃ４アルカンを意味するものと理解されるべきで
ある。
【００３６】
一実施形態において、本発明の製剤に利用されるアルカノールは、エタノール、イソプ
ロパノール、ｎ−プロパノール、ブタン−１−オールおよびブタン−２−オールからなる
群から選択される１つ以上である。別の実施形態では、前記アルカノールはエタノールで
ある。さらなる実施形態では、前記アルカノールは、本発明の製剤中に約４０．０〜５０
．０重量％の量で存在するエタノールである。さらなる実施形態では、前記アルカノール
は、本発明の製剤中に約４５．０重量％の量で存在するエタノールである。
【００３７】
一部の実施形態において、アルカノール（たとえばエタノールなど）は、さらに、ジク
ロフェナクの一次溶媒として本発明の製剤に利用される。アルカノールの量は、少なくと
も完全にジクロフェナクを溶解するのに十分な量とすべきである。さらに、エタノールな
どのアルカノールは、角質層の極性脂質を抽出することによって作用し、その結果、多数
の薬物物質の分配を増加させる、有効な皮膚浸透増強剤であることが知られている。
【００３８】
一部の実施形態において、本発明の製剤は、水との水アルコール混合物中にアルカノー
ルを含む。
【００３９】
本発明に関連して、「多価アルコール」という用語は、本明細書で使用する場合、２個
以上のヒドロキシ基で置換された、Ｃ２〜Ｃ６アルカンまたはＣ２〜Ｃ６アルケンの１種
以上を意味するものと理解されるべきである。
【００４０】
一部の実施形態において、本発明の製剤中に含まれる多価アルコールは、エチレングリ
コール、プロピレングリコール、ブチレングリコールおよびヘキシレングリコールからな
る群から選択される１つ以上である。一実施形態において、本発明の製剤中に含まれる多
価アルコールはプロピレングリコールである。別の実施形態では、本発明の製剤は、プロ
ピレングリコールを約２０．０重量％の量で含む。
【００４１】
「ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル」という用語は、本明細書で使用する
場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテルで置換された１種以上のジエチレングリコールを意味
するものと理解されるべきである。
【００４２】
一実施形態において、本発明の製剤中に含まれるジエチレングリコールのモノアルキル
エーテルは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）およびジエチレング
リコールモノメチルエーテル（ＤＧＭＭ）の一方または両方である。別の実施形態では、
本発明の製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。さらに別の実施形態
では、本発明の製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約５．０重量％の量
で含む。
【００４３】
「脂肪族アルコール」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子数が１２個以
上の分枝または直鎖の炭素体を有する脂肪族アルコールを意味するものと理解されるべき
である。
【００４４】
一実施形態において、本発明の製剤中に含まれる脂肪族アルコールは、ミリスチルアル
コール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコールおよびステアリル
アルコールからなる群から選択される、１つ以上である。一実施形態において、本発明の
製剤中に含まれる脂肪族アルコールはミリスチルアルコールである。別の実施形態では、
本発明の製剤は、ミリスチルアルコールを約３重量％の量で含む。さらに別の実施形態で
は、本発明の製剤は、ミリスチルアルコールを約３重量％を超える量で含む。さらに別の
実施形態では、本発明の製剤は、ミリスチルアルコールを約３〜５重量％の量で含む。
【００４５】
別の実施形態では、本発明の製剤は、炭素原子数が１２個以上の分枝または直鎖の酸部
分を有する、または炭素原子数が１２個以上の分枝または直鎖のアルコール部分を有する
脂肪酸エステルを含んでもよい。
【００４６】
「ゲル化剤」という用語は、本明細書で使用する場合、組成物をゲルに変換することが
可能な任意の作用剤を意味するものと理解されるべきである。本発明の製剤中に使用する
ゲル化剤は、以下を含む群から選択される１種ま以上とすることができる。カルボマー（
別称はカルボキシエチレンまたはポリアクリル酸）、たとえばカルボマー（ＣＡＲＢＯＰ
ＯＬ（商標））９８０ＮＦもしくは９４０ＮＦ、９８１もしくは９４１ＮＦ、１３８２も
しくは１３４２ＮＦ、５９８４もしくは９３４ＮＦ、ＥＴＤ２０２０、９３４ＰＮＦ、９
７１ＰＮＦ、９７４ＰＮＦ、７１ＧＮＦ、Ｕｌｔｒｅｚ１０ＮＦ、ＰｅｍｕｌｅｎＴＲ−
１ＮＦまたはＴＲ−２ＮＦ、およびＮｏｖｅｏｎＡＡ−１ＵＳＰ、セルロース誘導体、た
とえばエチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、
エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ
）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（Ｋｌｕｃｅｌの種々のグレード）、ヒド
ロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（Ｎａｔｒｏｓｏｌの各グレード）、ＨＰＭＣＰ５５
、およびＭｅｔｈｏｃｅｌの各グレード、天然ガム、たとえばアラビアガム、キサンタン
ガム、グアーガム、およびアルギネート、ポリビニルピロリドン誘導体、たとえばＫｏｌ
ｌｉｄｏｎの各グレード、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、たと
えばＬｕｔｒｏｌ  Ｆのグレード６８および１２７、キトサン、ポリビニルアルコール、
ペクチン、ならびにビーガム（veegum）の各グレード。系を増粘し中和するために、第三
級アミン、たとえばトリエタノールアミン、トロラミン、トロメタミン、アミノメチルプ
ロパノール、ジイソプロパノールアミンまたはジエチルアミンを含むことができる。
【００４７】
一実施形態において、本発明の製剤中に含まれるゲル化剤はカルボマーである。カルボ
マーは、数種の多価アルコールアリルエーテルのいずれかと架橋されている高分子量のア
クリル酸のホモポリマーの部類に関する。カルボマーの非限定的な例は、カルボマー９４
０、カルボマー９７１Ｐ、カルボマー９７３、カルボマー９７４Ｐ、カルボマー９８０Ｎ
Ｆ、およびカルボマーＣ９８１ＮＦ（数字はポリマー鎖の平均分子量を示す）である。
【００４８】
一実施形態において、本発明の製剤中に含まれるゲル化剤はヒドロキシプロピルセルロ
ースである。別の実施形態では、本発明の製剤は、ヒドロキシプロピルセルロースを約１
．５０重量％の量で含む。
【００４９】
「酸化防止剤」または「安定化剤」という用語は、本明細書で交換可能に使用する場合
、製剤中で、酸素、過酸化物またはフリーラジカルによって促進される酸化または反応を
防止することが可能な任意の物質を意味するものと理解されるべきである。本発明の製剤
中に使用可能な酸化防止剤は、トコフェロールおよび誘導体、アスコルビン酸および誘導
体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、フマル酸、リンゴ酸
、クエン酸、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸
ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、な
らびにこれらの誘導体を含む群から選択される、１つ以上とすることができる。一実施形
態において、本発明の製剤中に含まれる酸化防止剤はメタ重亜硫酸ナトリウムである。別
の実施形態では、本発明の製剤中に含まれる酸化防止剤は没食子酸プロピルである。さら
に別の実施形態では、酸化防止剤はエデト酸四ナトリウムである。別の実施形態では、本
発明の製剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０２５重量％〜約０．１０重量％の量で
含む。さらに別の実施形態では、本発明の製剤は、没食子酸プロピルを約０．０５重量％
以下の量で含む。さらに別の実施形態では、本発明の製剤は、エデト酸四ナトリウムを約
０．０５重量％以下の量で含む。さらに別の実施形態では、本発明の製剤は、メタ重亜硫
酸ナトリウムを約０．０２５重量％〜約０．１０重量％の量で、かつ没食子酸プロピルを
約０．０５重量％以下の量で含む。さらに別の実施形態では、本発明の製剤は、メタ重亜
硫酸ナトリウムを約０．０２５重量％〜約０．１０重量％の量で、かつエデト酸四ナトリ
ウムを約０．０５重量％以下の量で含む。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「溶媒」という用語は、本明細書で上記に詳述したとおり、
本発明の経皮または経粘膜製剤中に使用するのに好適な任意の種類の溶媒を包含すること
ができる。一実施形態において、本発明の製剤中に含まれる溶媒は水である。
【００５１】
本発明は、３重量％のジクロフェナク、４５．０重量％のエタノール、２０．０重量％
のプロピレングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルおよ
び３重量％のミリスチルアルコールを含む、経皮または経粘膜製剤を提供する。
【００５２】
本発明は、３重量％のジクロフェナク、４５．０重量％のエタノール、２０．０重量％
のプロピレングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、３
重量％のミリスチルアルコール、１．５０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、およ
び水を含む、経皮または経粘膜製剤をさらに提供する。
【００５３】
本発明は、したがって、水性ゲルマトリックス中に包埋した、揮発性溶媒（たとえばエ
タノール）および非揮発性共溶媒（たとえばプロピレングリコールおよびたとえばジエチ
レングリコールモノエチルエーテル）ならびに脂肪族アルコール（たとえばミリスチルア
ルコール）の組合せを含む、高度化した経皮浸透増強系を提供する。
【００５４】
一部の実施形態において、本発明の製剤は、緩衝剤、保湿剤、湿潤剤、界面活性剤、中
和剤、キレート剤、皮膚軟化剤または緩衝剤のうち少なくとも１種をさらに含む。
【００５５】
一部の実施形態において、本発明の製剤は、ゲル剤、ローション剤、クリーム剤、スプ
レー剤、エアゾール剤、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、リポソーム系、ラッカー剤、貼付剤、包
帯、バッカル錠、カシェ剤（wafer）、舌下錠、坐剤、腟用剤形または閉鎖包帯の形態で
ある。特定の実施形態では、製剤はゲル剤である。
【００５６】
別の実施形態において、本発明の製剤は、次のうち少なくとも１種の形態である。透明
な（透き通った）製剤、水洗性製剤、接触冷感の製剤、速乾性製剤、塗りのばし可能な製
剤およびべとつかない製剤。
【００５７】
一部の実施形態において、前記製剤はゲル剤の形態である。別の実施形態において、前
記製剤は透明で透き通ったゲル剤の形態である。
【００５８】
一部の実施形態において、本発明の製剤は、たとえばゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤
として皮膚に直接的に、または貼付剤、包帯または他の閉鎖包帯によって間接的に塗布さ
れる。
【００５９】
本発明の製剤は、患者の状態に依って１日１回または１日複数回塗布することができる
。一部の実施形態において、前記製剤は、１日１回、２回、３回または４回、経皮または
経粘膜投与される。
【００６０】
本発明は、ジクロフェナクを、これを必要とする哺乳動物に投与する方法であって、哺
乳動物の皮膚または粘膜に本発明の製剤を経皮投与することを含む方法をさらに提供する
。
【００６１】
本発明の製剤は、局所性または全身性の双方の障害の治療に使用することができる。こ
れに関して、本発明は、以下の治療において使用するための本発明の経皮または経粘膜製
剤を提供する。疼痛（たとえば、歯痛、軽度から中等度の術後痛または外傷後痛、炎症を
伴う軽度から中等度の術後痛または外傷後痛、月経痛、子宮内膜症、腎石および胆石に起
因する疼痛、がんに関連する慢性疼痛、炎症を伴う、がんに関連する慢性疼痛）；腱、靱
帯、筋肉および／または関節の外傷後炎症（たとえば捻挫、挫傷および打撲傷による）；
局在性形態の軟部組織リウマチ（たとえば腱鞘炎、滑液包炎、肩手症候群および関節周囲
症（periarthropathy））；局在性形態の変性リウマチ（たとえば脊柱の末梢関節の骨関
節症）；炎症性障害（たとえば、関節炎、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性
関節症、顎関節障害、脊椎関節炎、強直性脊椎炎および痛風発作）；月経困難症；日光へ
の過剰曝露に起因する日光角化症；急性片頭痛；女性乳がん；骨転移に関連する疼痛；悪
性リンパ肉芽腫症（ホジキンリンパ腫）による発熱；多剤耐性大腸菌（E. coli）；シャ
イ・ドレーガー症候群；ならびに糖尿病。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、変形性関節症の治療において使用するために、本発明
の経皮または経粘膜製剤を提供する。
【００６３】
本発明の製剤は、他の治療と組み合わせて投与することができる。
【００６４】
さらなる態様において、本発明は、本発明の製剤を含む少なくとも１つの容器およびそ
の使用説明書を含むキットを提供する。
【００６５】
一部の実施形態において、本発明のキットは、計量した所定量の前記製剤を調剤するた
めの容器を含む。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例において本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、請求項に記載し
た本発明の範囲を決して限定するものではない。
【実施例１】
【００６７】
ジクロフェナクゲル製剤の調製
以下の実施例に記載する３重量％および５重量％のジクロフェナク製剤を、図１に概略
で示したとおり、当技術分野において公知の方法で調製した。ベンチ規模（１０グラム〜
１０００グラムのバッチサイズ）でアンバーガラス瓶中で調製した。混合および均質化を
、磁気撹拌によって、または撹拌用プロペラ（marine propeller）を使用して確実に行っ
た。調製は、さらに、より大きなバッチ規模（たとえば６ｋｇ以上、たとえば６〜１０ｋ
ｇ）で、温度制御しながら連続的な減圧下および窒素封入下の制御環境で、ステンレス鋼
プラネタリーミキサーに入れて実施した。
【実施例２】
【００６８】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚浸透試験
試験試料
・ボルタレン（登録商標）ゲル１重量％
・２重量％のミリスチルアルコールを含有するジクロフェナクナトリウムゲル３重量％
（以下、製剤Ａ）
・３重量％のミリスチルアルコールを含有するジクロフェナクナトリウムゲル３重量％
（以下、製剤Ｂ）
【００６９】
これらのゲル製剤の組成を表１および表２に示す。
【００７０】
【表１】
2018048140.tif 000002
【００７１】
【表２】
2018048140.tif 000003
【００７２】
ヒトの腹部の凍結皮膚（ドナー１名に由来）で試験を行った。ボルタレン（登録商標）
試験製剤を４回反復して試験し、ジクロフェナク試験製剤をそれぞれ５回反復して試験し
た（合計１４回の反復、すなわちスライスした皮膚試料）。各試料の厚さをマイクロメー
ターで測定した。試料を、結果的に、レセプター区画が約７．０ｍＬ、ドナー区画が３．
０ｍＬ、拡散領域が１．７７ｃｍ２の垂直型ガラス製フランツ拡散セルに載せた。
【００７３】
２％ｗ／ｖのオレス−２０、すなわちポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテルを
添加したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４をレセプター溶液として使用し、試験
全体を通して３２．５℃に保持し、６００ｒｐｍで撹拌した。試験は、Ｍｉｃｒｏｅｔｔ
ｅ（登録商標）Ｐｌｕｓオートサンプラーを使用して実施した。
【００７４】
皮膚試料をレセプター溶液とともに２時間プレインキュベーションし、蒸発測定によっ
て完全性を評価してから、約１０ｍｇのジクロフェナクナトリウムゲル製剤をプラスチッ
クのシリンジプランジャーの先端で塗布し、１．７７ｃｍ２の拡散表面にわたって静かに
のばした（これによりゲルの添加が５．６ｍｇ／ｃｍ２になった）。薬物を非閉塞条件で
２４時間拡散させた。
【００７５】
レセプター溶液試料（１．０ｍＬ）を、９時間後、１４時間後、１９時間後および２４
時間後（１．５ｍＬのレセプター区画のプライミング後）に自動的に除去した。試料を、
セプタム付きクリンプキャップで予め封止した、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）１０％溶液
１０μＬを予め充填した２ｍＬのＨＰＬＣアンバーガラスバイアル中に回収した。次いで
、試料をＥｐｐｅｎｄｏｒｆマイクロチューブ中に移し、１３５００ｒｐｍで５分間遠心
分離した。各上清（０．８ｍＬ）を２ｍＬのＨＰＬＣアンバーガラスバイアル中に移した
。試料の分析をＨＰＬＣによって実施した。
【００７６】
試験全体は、制御した室温（通常２０℃〜２５℃の間で実施した。
【００７７】
【表３】
2018048140.tif 000004
【００７８】
結果
３重量％のジクロフェナクナトリウムゲル製剤中のミリスチルアルコール含量を２重量
％から３重量％に増加すると（すなわち５０％増）、２４時間後に、平均累積ジクロフェ
ナク送達量が線形に１．５倍増加した（絶対量で４．７μｇ／ｃｍ２から７．１μｇ／ｃ
ｍ２に、または相対量で２．９％から４．３％に）。
【実施例３】
【００７９】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚浸透試験
試験試料：
・３重量％のミリスチルアルコールを含有するジクロフェナクナトリウムゲル５重量％
（以下、製剤Ｃ）
・２重量％のミリスチルアルコールを含有するジクロフェナクナトリウムゲル５重量％
（以下、製剤Ｄ）
・２重量％のミリスチルアルコールを含有するジクロフェナクナトリウムゲル３重量％
（以下、製剤Ｅ）。
【００８０】
これらのゲル製剤の組成を表４に示す。
【００８１】
【表４】
2018048140.tif 000005
【００８２】
各試験製剤を、６回反復して（６匹の異なるブタの耳の新鮮皮膚ドナー）試験した（基
本的に実施例２に記載したとおりに）。全体で、１８個の十分な厚さの試料を使用した。
【００８３】
【表５】
2018048140.tif 000006
【００８４】
結果
ジクロフェナク５％ゲル製剤において、ミリスチルアルコール含量を２％から３％に増
加すると（すなわち５０％増）、２４時間後に、皮膚を通して送達された平均累積ジクロ
フェナク量がやはり線形に１．５倍増加した（絶対量で３．１μｇ／ｃｍ２から４．７μ
ｇ／ｃｍ２に、または相対量で１．２％から１．８％に）。
【実施例４】
【００８５】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚浸透試験
試験試料：
・３重量％のミリスチルアルコールを含有するジクロフェナクナトリウムゲル３重量％
（以下、製剤Ｆ）
・３重量％のミリスチルアルコールを含有するジクロフェナクカリウムゲル３．１５重
量％（ジクロフェナクナトリウム３重量％に相当）（以下、製剤Ｇ）
・３重量％のミリスチルアルコールを含有するジクロフェナクエポラミンゲル３．８８
重量％（ジクロフェナクナトリウム３重量％に相当）（以下、製剤Ｈ）。
【００８６】
これらのゲル製剤の組成を表６に示す。
【００８７】
【表６】
2018048140.tif 000007
【００８８】
各試験製剤を、６回反復して（６匹の異なるブタの耳の新鮮皮膚ドナー）試験した（基
本的に実施例２に記載したとおりに）。全体で、１８個の十分な厚さの試料を使用した。
【００８９】
【表７】
2018048140.tif 000008
【００９０】
各試験製剤を、６回反復して（６匹の異なるブタの耳の新鮮皮膚ドナー）再度試験した
（基本的に実施例２に記載したとおりに）。全体で、１８個の十分な厚さの試料を使用し
た。
【００９１】
【表８】
2018048140.tif 000009
【００９２】
【表９】
2018048140.tif 000010
【００９３】
結果
３重量％のミリスチルアルコールの存在下で、ジクロフェナクの３種の塩、すなわちジ
クロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウムおよびジクロフェナクエポラミンのう
ちいずれか１種を使用すると、２４時間後に、皮膚を通したジクロフェナク送達量が類似
したものとなった。
【実施例５】
【００９４】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚浸透試験
試験試料：
・３重量％のミリスチルアルコールを含有するジクロフェナクナトリウムゲル３重量％
（以下、製剤Ｉ）
・３重量％のミリスチルアルコールおよび０．１％のメタ重亜硫酸ナトリウムを含有す
るジクロフェナクナトリウムゲル３重量％（以下、製剤Ｊ）
・３重量％のミリスチルアルコール、０．０５％のメタ重亜硫酸塩および０．０５％の
没食子酸プロピルを含有するジクロフェナクナトリウムゲル３重量％（以下、製剤Ｋ）。
【００９５】
これらのゲル製剤の組成を表１０に示す。
【００９６】
【表１０】
2018048140.tif 000011
【００９７】
各試験製剤を、６回反復して（６匹の異なるブタの耳の新鮮皮膚ドナー）再度試験した
（基本的に実施例２に記載したとおりに）。全体で、１８個の十分な厚さの試料を使用し
た。
【００９８】
【表１１】
2018048140.tif 000012
【００９９】
結果
０．１％のメタ重亜硫酸ナトリウムにより、ジクロフェナク送達が１．１９μｇ／ｃｍ
２から１．７７μｇ／ｃｍ２に増加し、０．０５％のメタ重亜硫酸ナトリウムと０．０５
％の没食子酸プロピルとの組合せにより、ジクロフェナク送達が２．０７μｇ／ｃｍ２ま
で増加した。
【０１００】
このように、酸化防止剤の存在下において、ジクロフェナク送達量は少なくとも酸化防
止剤不含での送達量に等しく、増加すらした。
【実施例６】
【０１０１】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚浸透試験
試験試料：
・ジクロフェナクカリウムゲル３．１５重量％、ジクロフェナクナトリウム３重量％に
相当（以下、製剤Ｌ）
・２重量％のミリスチルアルコールを含有するジクロフェナクカリウムゲル３．１５重
量％（以下、製剤Ｍ）
・３重量％のミリスチルアルコールを含有するジクロフェナクカリウムゲル３．１５重
量％（以下、製剤Ｎ）。
【０１０２】
これらのゲル製剤の組成を表１２に示す。
【０１０３】
【表１２】
2018048140.tif 000013
【０１０４】
各試験製剤を、６回反復して（６匹の異なるブタの耳の新鮮皮膚ドナー）試験した（基
本的に実施例２に記載したとおりに）。全体で、１８個の十分な厚さの試料を使用した。
【０１０５】
【表１３】
2018048140.tif 000014
【０１０６】
結果
３．１５％のジクロフェナクカリウムを、３％のミリスチルアルコールとともに含有す
る製剤Ｎは、ジクロフェナク送達量が有意に多かった。
【実施例７】
【０１０７】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚浸透試験
試験試料：
・２．７重量％のミリスチルアルコールを含有するジクロフェナクナトリウムゲル３重
量％（以下、製剤Ｏ）
・３重量％のミリスチルアルコールを含有するジクロフェナクナトリウムゲル３重量％
（以下、製剤Ｐ）
・３．３重量％のミリスチルアルコールを含有するジクロフェナクナトリウムゲル３重
量％（以下、製剤Ｑ）。
【０１０８】
これらのゲル製剤の組成を表１４に示す。
【０１０９】
【表１４】
2018048140.tif 000015
【０１１０】
各試験製剤を、６回反復して（６匹の異なるブタの耳の新鮮皮膚ドナー）試験した（基
本的に実施例２に記載したとおりに）。全体で、１８個の十分な厚さの試料を使用した。
【０１１１】
【表１５】
2018048140.tif 000016
【０１１２】
結果
エタノール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび
ミリスチルアルコールを目標量の９０％含有する製剤Ｏでは、２４時間後に、皮膚を通し
た累積ジクロフェナク量が、統計的に有意ではない減少（３．１１％から２．４６％に）
を示した。
【０１１３】
同様に、エタノール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテ
ルおよびミリスチルアルコールを目標量の１１０％含有した製剤Ｑでは、２４時間後に、
皮膚を通した累積ジクロフェナク量が、統計的に有意ではない増加（３．１１％から３．
４８％に）を示した。
【０１１４】
同様の観察を、定常流束に関しても行った。製剤Ｏについては、統計的に有意ではない
０．２４μｇ／ｃｍ２ｈから０．２１μｇ／ｃｍ２ｈへの減少を示し、製剤Ｑについては
、統計的に有意ではない０．２４μｇ／ｃｍ２ｈから０．２９μｇ／ｃｍ２ｈへの増加を
示した。
【０１１５】
このように、±１０％以内の差異があっても、皮膚を通したジクロフェナクの浸透性に
ごく限定的な影響しか及ぼさない。
【実施例８】
【０１１６】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚浸透試験
試験試料：
・３重量％のミリスチルアルコールおよび１．３５％のヒドロキシプロピルセルロース
（７９６７ｃＰ相当）を含有するジクロフェナクナトリウムゲル３重量％（以下、製剤Ｒ
）
・３重量％のミリスチルアルコールおよび１．５％のヒドロキシプロピルセルロース（
１０６１７ｃＰ相当）を含有するジクロフェナクナトリウムゲル３重量％（以下、製剤Ｓ
）
・３重量％のミリスチルアルコールおよび１．６５％のヒドロキシプロピルセルロース
（１３８１７ｃＰ相当）を含有するジクロフェナクナトリウムゲル３重量％（以下、製剤
Ｔ）。
【０１１７】
これらのゲル製剤の組成を表１６に示す。
【０１１８】
【表１６】
2018048140.tif 000017
【０１１９】
各試験製剤を、６回反復して（６匹の異なるブタの耳の新鮮皮膚ドナー）試験した（基
本的に実施例２に記載したとおりに）。全体で、１８個の十分な厚さの試料を使用した。
【０１２０】
【表１７】
2018048140.tif 000018
【０１２１】
結果
約８０００ｃＰ（製剤Ｒ）から約１４０００ｃＰ（製剤Ｔ）に粘度を高めると、ジクロ
フェナク送達量の差異は１５％以下、定常流束の差異は１０％未満となる。
【０１２２】
ジクロフェナクの最適送達量は約１００００ｃＰで生じた。
【図１】
2018048140.tif 000019
【図２】
2018048140.tif 000020
【図３】
2018048140.tif 000021
【図４】
2018048140.tif 000022
【図５】
2018048140.tif 000023
【図６】
2018048140.tif 000024
【図７】
2018048140.tif 000025
【図８】
2018048140.tif 000026
【図９】
2018048140.tif 000027
【図１０】
2018048140.tif 000028
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月20日(2017.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−少なくとも３重量％のジクロフェナク、
−Ｃ２〜Ｃ４アルカノール、
−多価アルコール、
−ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、および
−約３〜５重量％の脂肪族アルコールを含む経皮または経粘膜製剤。
【請求項２】
ゲル化剤、酸化防止剤、および溶媒のうち少なくとも１種、またはこれらの任意の組合せをさらに含む、請求項１に記載の経皮または経粘膜製剤。
【請求項３】
前記アルカノールが約５〜６０重量％の量で存在し、前記多価アルコールが約１〜３０重量％の量で存在し、前記ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルが約０．２〜２５重量％の量で存在し、前記脂肪族アルコールが約３〜５重量％の量で存在し、前記ゲル化剤が約０．０５〜５重量％の量で存在し、前記酸化防止剤が約０．０２５〜２．０重量％の量で存在する、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
前記アルカノールが、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタン−１−オールおよびブタン−２−オールからなる群の１つ以上から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
前記アルカノールがエタノールである、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記エタノールが約４５．０重量％の量で存在する、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記多価アルコールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコールおよびヘキシレングリコールからなる群の１つ以上から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記多価アルコールがプロピレングリコールである、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記多価アルコールが、約２０．０重量％の量で存在するプロピレングリコールである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルとして、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジエチレングリコールモノメチルエーテルの一方または両方が存在する、請求項１から９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルが５．０重量％の量で存在する、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記脂肪族アルコールが、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコールおよびステアリルアルコールからなる群の１つ以上から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記脂肪族アルコールがミリスチルアルコールである、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
前記ゲル化剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項２に記載の製剤。
【請求項１５】
前記ヒドロキシプロピルセルロースが１．５０重量％の量で存在する、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
前記酸化防止剤が、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、エデト酸四ナトリウムまたはこれらの組合せである、請求項２に記載の製剤。
【請求項１７】
前記酸化防止剤が約０．０２５〜０．１０重量％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムである、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
前記酸化防止剤が、約０．０５重量％以下の量の没食子酸プロピルである、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１９】
前記酸化防止剤が約０．０５重量％以下の量のエデト酸四ナトリウムである、請求項１６に記載の製剤。
【請求項２０】
前記酸化防止剤が、約０．０２５〜０．１０重量％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムおよび約０．０５重量％以下の量の没食子酸プロピルである、請求項１６に記載の製剤。
【請求項２１】
前記酸化防止剤が、約０．０２５〜０．１０重量％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムおよび約０．０５重量％以下の量のエデト酸四ナトリウムである、請求項１６に記載の製剤。
【請求項２２】
前記溶媒が水である、請求項２に記載の製剤。
【請求項２３】
３重量％のジクロフェナク、４５．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび３重量％のミリスチルアルコールを含む、請求項１に記載の経皮または経粘膜製剤。
【請求項２４】
３重量％のジクロフェナク、４５．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、３重量％のミリスチルアルコール、１．５０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および水を含む、請求項１に記載の経皮または経粘膜製剤。
【請求項２５】
前記製剤が、ゲル剤、ローション剤、クリーム剤、スプレー剤、エアゾール剤、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、リポソーム系、ラッカー剤、貼付剤、包帯、バッカル錠、カシェ剤、舌下錠、坐剤、腟用剤形または閉鎖包帯の形態である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２６】
前記製剤がゲル剤の形態である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２７】
前記製剤が、１日に１回から４回の投薬から選択される周期性を有するスケジュールに従って、経皮または経粘膜投与される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２８】
前記製剤が、哺乳動物の皮膚または粘膜に経皮投与される、請求項１から２７に記載の製剤。
【請求項２９】
疼痛；腱、靱帯、筋肉および／または関節の外傷後炎症；局在性形態の軟部組織リウマチ；局在性形態の変性リウマチ；炎症性障害；月経困難症；日光への過剰曝露に起因する日光角化症；急性片頭痛；女性乳がん；骨転移に関連する疼痛；悪性リンパ肉芽腫症（ホジキンリンパ腫）による発熱；多剤耐性大腸菌（E. coli）；シャイ・ドレーガー症候群
；および糖尿病を治療するための、請求項１から２８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３０】
前記炎症性障害が変形性関節症である、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
請求項１から３０のいずれか一項に記載の製剤と別の治療剤とを含む組合せ。
【請求項３２】
請求項１から２７のいずれか一項に記載の製剤を含む少なくとも１つの容器およびその使用説明書を含むキット。
【請求項３３】
前記容器が、計量した所定量の前記製剤を調剤するためのものである、請求項３２に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
ジクロフェナクの最適送達量は約１００００ｃＰで生じた。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  −少なくとも３重量％のジクロフェナク、
−Ｃ２〜Ｃ４アルカノール、
−多価アルコール、
−ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、および
−少なくとも３重量％の脂肪族アルコール
を含む経皮または経粘膜製剤。
［２］  ゲル化剤、酸化防止剤、および溶媒のうち少なくとも１種、またはこれらの任意の組合せをさらに含む、［１］に記載の経皮または経粘膜製剤。
［３］  前記アルカノールが約５〜６０重量％の量で存在し、前記多価アルコールが約１〜３０重量％の量で存在し、前記ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルが約０．２〜２５重量％の量で存在し、前記脂肪族アルコールが約３〜５重量％の量で存在し、前記ゲル化剤が約０．０５〜５重量％の量で存在し、前記酸化防止剤が約０．０２５〜２．０重量％の量で存在する、［１］または［２］に記載の製剤。
［４］  前記アルカノールが、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタン−１−オールおよびブタン−２−オールからなる群の１つ以上から選択される、［１］から［３］のいずれかに記載の製剤。
［５］  前記アルカノールがエタノールである、［４］に記載の製剤。
［６］  前記エタノールが約４５．０重量％の量で存在する、［５］に記載の製剤。
［７］  前記多価アルコールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコールおよびヘキシレングリコールからなる群の１つ以上から選択される、［１］から［６］のいずれかに記載の製剤。
［８］  前記多価アルコールがプロピレングリコールである、［７］に記載の製剤。
［９］  前記多価アルコールが、約２０．０重量％の量で存在するプロピレングリコールである、［８］に記載の製剤。
［１０］  前記ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルとして、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジエチレングリコールモノメチルエーテルの一方または両方が存在する、［１］から［９］のいずれかに記載の製剤。
［１１］  前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルが５．０重量％の量で存在する、［１０］に記載の製剤。
［１２］  前記脂肪族アルコールが、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコールおよびステアリルアルコールからなる群の１つ以上から選択される、［１］から［１１］のいずれかに記載の製剤。
［１３］  前記脂肪族アルコールがミリスチルアルコールである、［１２］に記載の製剤。
［１４］  前記ゲル化剤がヒドロキシプロピルセルロースである、［２］に記載の製剤。［１５］  前記ヒドロキシプロピルセルロースが１．５０重量％の量で存在する、［１４］に記載の製剤。
［１６］  前記酸化防止剤が、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、エデト酸四ナトリウムまたはこれらの組合せである、［２］に記載の製剤。
［１７］  前記酸化防止剤が約０．０２５〜０．１０重量％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムである、［１６］に記載の製剤。
［１８］  前記酸化防止剤が、約０．０５重量％以下の量の没食子酸プロピルである、［１６］に記載の製剤。
［１９］  前記酸化防止剤が約０．０５重量％以下の量のエデト酸四ナトリウムである、［１６］に記載の製剤。
［２０］  前記酸化防止剤が、約０．０２５〜０．１０重量％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムおよび約０．０５重量％以下の量の没食子酸プロピルである、［１６］に記載の製剤。
［２１］  前記酸化防止剤が、約０．０２５〜０．１０重量％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムおよび約０．０５重量％以下の量のエデト酸四ナトリウムである、［１６］に記載の製剤。
［２２］  前記溶媒が水である、［２］に記載の製剤。
［２３］  ３重量％のジクロフェナク、４５．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび３重量％のミリスチルアルコールを含む、［１］に記載の経皮または経粘膜製剤。
［２４］  ３重量％のジクロフェナク、４５．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、３重量％のミリスチルアルコール、１．５０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および水を含む、［１］に記載の経皮または経粘膜製剤。
［２５］  前記製剤が、ゲル剤、ローション剤、クリーム剤、スプレー剤、エアゾール剤、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、リポソーム系、ラッカー剤、貼付剤、包帯、バッカル錠、カシェ剤、舌下錠、坐剤、腟用剤形または閉鎖包帯の形態である、［１］から［２４］のいずれかに記載の製剤。
［２６］  前記製剤がゲル剤の形態である、［１］から［２５］のいずれかに記載の製剤。
［２７］  前記製剤が、１日に１回から４回の投薬から選択される周期性を有するスケジュールに従って、経皮または経粘膜投与される、［１］から［２６］のいずれかに記載の製剤。
［２８］  ジクロフェナクを、これを必要とする哺乳動物に投与する方法であって、前記方法は、哺乳動物の皮膚または粘膜に［１］から［２７］のいずれかに記載の製剤を経皮投与することを含む方法。
［２９］  疼痛；腱、靱帯、筋肉および／または関節の外傷後炎症；局在性形態の軟部組織リウマチ；局在性形態の変性リウマチ；炎症性障害；月経困難症；日光への過剰曝露に起因する日光角化症；急性片頭痛；女性乳がん；骨転移に関連する疼痛；悪性リンパ肉芽腫症（ホジキンリンパ腫）による発熱；多剤耐性大腸菌（E. coli）；シャイ・ドレーガ
ー症候群；および糖尿病を治療する方法であって、前記方法は、哺乳動物の皮膚または粘膜に［１］から［２７］のいずれかに記載の製剤を経皮投与することを含む方法。
［３０］  前記炎症性障害が変形性関節症である、［２９］に記載の方法。
［３１］  前記製剤が別の治療と組み合わせて投与される、［２８］から［３０］のいずれかに記載の方法。
［３２］  ［１］から［２７］のいずれかに記載の製剤を含む少なくとも１つの容器およびその使用説明書を含むキット。
［３３］  前記容器が、計量した所定量の前記製剤を調剤するためのものである、［３２］に記載のキット。
【外国語明細書】
2018048140000001.pdf