(57)【要約】      （修正有）【課題】動物の寄生虫感染を防除および予防するための経表面局所製剤の提供。【解決手段】イソオキサゾリン化合物と、溶媒としてＮ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミド薬学的に許容され得るまたは獣医用の許容され得る液状担体ビヒクルとを含む経表面局所製剤。具体的なイソオキサゾリン化合物は、一例として化合物Ａが例示される。2018048194.tif 000051【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の式（Ｉ）
【化１】
2018048194.tif 000045
（式中
Ｒ１＝ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、
ｎ＝０〜３の整数、好ましくは、１、２または３、
Ｒ２＝Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル、好ましくは、ＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌ
Ｔ＝５または６員環、これは１つ以上の基Ｙによって置換されていてもよい、
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓ、または２つの隣
接している基Ｙが一体となって、鎖ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、Ｃ
Ｈ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ、もしくはＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ、ＨＣ＝Ｈ
Ｃ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨを形成している
Ｑ＝Ｘ−ＮＲ３Ｒ４または５員Ｎ−ヘテロアリール環、これは１つ以上の基によって置
換されていてもよい；
Ｘ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳ、
Ｒ３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
【化２】
2018048194.tif 000046
2018048194.tif 000047
（式中、
ＺＡ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ３）；
Ｒ４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル、またはハロエチルアミノカルボニルエチル；
あるいはＲ３とＲ４が一体となって、
【化３】
2018048194.tif 000048
からなる群より選択される置換基を形成している）
の少なくとも１種類のイソオキサゾリン化合物
ならびに獣医用の許容され得る液状担体ビヒクルを含み、該液状担体ビヒクルが溶媒とし
てＮ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミドを含むものである、
動物の寄生虫感染の処置または予防のための経表面局所製剤。
【請求項２】
イソオキサゾリン化合物が式ＩＩ
【化４】
2018048194.tif 000049
（式中
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは互いに独立して、水素、ＣｌまたはＣＦ３であり、好ましく
は、Ｒ１ａとＲ１ｃがＣｌであり、Ｒ１ｂが水素である）
Ｔ＝
【化５】
2018048194.tif 000050
（式中、Ｙはメチル、臭素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＣ（Ｓ）ＮＨ２である）
の化合物である、請求項１に記載の経表面局所製剤。
【請求項３】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（
Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３または−ＣＨ２−ＣＦ３である
、請求項１または２に記載の経表面局所製剤。
【請求項４】
４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒド
ロイソオキサゾル−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチ
ルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミドを含むものである、請求項１または２に記載
の経表面局所製剤。
【請求項５】
１〜５０％のＮ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミドを含むものである、請求項１
〜４に記載の経表面局所製剤。
【請求項６】
液状担体ビヒクルが、溶媒としてＮ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミドと、ジメ
チルスルホキシド、アセトン、ジメチルアセトアミド、エチルアルコール、ユーカリプト
ール、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルエチルケトン、グリコフロー
ル、エチル−Ｌ−ラクテート、およびこれらの共溶媒の少なくとも２種類の混合物からな
る群より選択される共溶媒とを含むものである、請求項１に記載の経表面局所製剤。
【請求項７】
液状担体ビヒクルが、溶媒としてＮ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミドと、アセ
トン、エチル−Ｌ−ラクテート、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびグ
リコフロールの少なくとも２種類混合物を含むものである、請求項６に記載の経表面局所
製剤。
【請求項８】
スポットオン組成物において共溶媒／溶媒の重量／重量比が存在し、該共溶媒／溶媒の
重量／重量比が４／１〜１／５である、請求項１〜７に記載の経表面局所製剤。
【請求項９】
該組成物が、さらに、有効量の大環状ラクトン化合物および／または昆虫成長制御剤化
合物を含むものである、請求項１〜８に記載の経表面局所製剤。
【請求項１０】
動物の奇生虫症の処置のための医薬の製造のための請求項１〜９のいずれかに記載の製
剤の使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の局所経表面製剤のスポットオンまたはポアオン投与を含む、動物の寄
生虫感染の処置または予防のための方法。
【請求項１２】
式Ｉのイソオキサゾリン化合物が４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリ
フルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾル−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（
２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミドである、請
求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
獣医用の許容され得る液状担体が、アセトン、エチル−Ｌ−ラクテート、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルアセトアミドおよびグリコフロールの少なくとも２種類の共溶媒を含
むものである、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
経表面局所製剤が、さらに、有効量の大環状ラクトン化合物および／または昆虫成長制
御剤化合物を含むものである、請求項１１〜１３に記載の方法。
【請求項１５】
大環状ラクトン化合物が、イベルメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン、セラメ
クチン、エマメクチン、ラチデクチンおよびレピメクチンまたはその塩から選択され、昆
虫成長制御剤化合物が、フェノキシカルブ、ルフェヌロン、ジフルベンズロン、ノバルロ
ン、トリフルムロン、フルアズロ、シロマジン、メトプレンおよびピリプロキシフェンか
ら選択される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソオキサゾリン化合物と、薬学的に許容され得るまたは獣医用の許容され
得る液状担体ビヒクルを含む経表面局所製剤を提供する。また、本発明は、動物の寄生虫
感染を防除および予防するための改善された方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの害虫および寄生虫は、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジなどの飼養動物、また、ネ
コおよびイヌなどの愛玩動物に感染（「ｉｎｆｅｓｔ」または「ｉｎｆｅｃｔ」）し得る
。このような害虫および寄生虫は、動物およびその飼い主の両方にとって非常に迷惑なも
のである。
【０００３】
マダニ、ダニ、シラミ、ハエおよびノミなどの外部寄生虫は動物をムズムズさせ、外部
寄生虫自体によって、または媒体によって伝染する病原体を担持することのいずれかによ
って疾患を引き起こすことがあり得る。
【０００４】
温血動物における寄生虫の予防、処置および防除のための新しい経済的な方法および組
成物は、絶えず求められている。
【０００５】
新しい殺虫剤ファミリーであるイソオキサゾリン化合物が種々の特許出願；例えば、米
国特許出願公開第２００７／００６６６１７号明細書、ならびに国際公開第２００７／０
７９１６２号パンフレット、同第２００９／００２８０９号パンフレット、同第２００９
／０２４５４１号パンフレット、同第２００９／００３０７５号パンフレット、同第２０
１０／０７００６８号パンフレット、同第２０１０／０７９０７７号パンフレット、同第
２０１１／０７５５９１号パンフレットおよび同第２０１１／１２４９９８号パンフレッ
トにおいて報告されている。
【０００６】
これらのイソオキサゾリン化合物は、元々は農業分野における使用について研究されて
いたため、その獣医学的使用、すなわち、動物の寄生虫を有効に防除するための安全な投
与が可能な具体的な製剤を同定することが必要である。
【０００７】
殺外部寄生虫薬化合物を動物に投与する既知の簡便な方法の一例は、例えばスポットオ
ンまたはポアオンとしての経表面局所投与である。
【０００８】
しかしながら、イソオキサゾリン化合物に対して提案された溶媒が使用された先行技術
の製剤および慣用的な経表面局所殺外部寄生虫薬製剤は、許容され得る美容的外観を伴っ
て有効量のイソオキサゾリン化合物を適用することが難しい。特に、高い容量の慣用的な
経表面局所製剤では、投与後に製剤品の垂れ流れが生じたり、べとべとした毛の外観とな
ることがあり得、高濃度の製剤では、活性成分の不溶性（晶出）、皮膚刺激ならびに望ま
しくない製剤品特性（不充分な粘度、不充分な拡展、不充分な蒸散および不充分な浸透な
ど）がもたらされることがあり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／００６６６１７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／０７９１６２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００９／００２８０９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００９／０２４５４１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／００３０７５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１０／０７００６８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１０／０７９０７７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１１／０７５５９１号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１１／１２４９９８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、当該技術分野で必要とされているものは、上記の欠点が回避されるイソオ
キサゾリン化合物の経表面局所製剤である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、先行技術の欠点が解決されるイソオキサゾリン化合物の投与のための経表面
局所製剤を提供する。本発明の製剤は、経表面局所投与後に許容され得る美容的外観を伴
って有効量のイソオキサゾリン化合物を送達するものである。
【００１２】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2018048194.tif 000002
（式中
Ｒ１＝ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、
ｎ＝０〜３の整数、好ましくは、１、２または３、
Ｒ２＝Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル、好ましくは、ＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌ、
Ｔ＝５または６員環、これは１つ以上の基Ｙによって置換されていてもよい、
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓ、または２つの隣
接している基Ｙが一体となって鎖、特に３員もしくは４員の鎖を形成している；
Ｑ＝Ｘ−ＮＲ３Ｒ４または５員Ｎ−ヘテロアリール環、これは１つ以上の基によって置
換されていてもよい；
Ｘ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳ、
Ｒ３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル，メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
【００１４】
【化２】
2018048194.tif 000003
2018048194.tif 000004
（式中、
ＺＡ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ３）；
Ｒ４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル、またはハロエチルアミノカルボニルエチル；
あるいはＲ３とＲ４が一体となって、
【００１５】
【化３】
2018048194.tif 000005
からなる群より選択される置換基を形成している）
の有効量の少なくとも１種類のイソオキサゾリン化合物
ならびに獣医用の許容され得る液状担体ビヒクルを含み、該液状担体ビヒクルが溶媒とし
てＮ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミドを含むものである、動物の寄生虫感染の処
置または予防のための経表面局所製剤に関する。
【００１６】
一実施形態において、液状担体ビヒクルは、単独溶媒としてＮ，Ｎ−ジエチル−３−メ
チルベンズアミドを含むものである。別の実施形態では、少なくとも１種類のさらなる獣
医用の許容され得る共溶媒を存在させる。
【００１７】
一実施形態において、該組成物は、さらに、有効量で、イベルメクチン、モキシデクチ
ン、ミルベマイシンオキシム、セラメクチン、エマメクチン、ラチデクチンおよびレピメ
クチンもしくはその塩から選択される大環状ラクトン化合物および／またはフェノキシカ
ルブ、ルフェヌロン、ジフルベンズロン、ノバルロン、トリフルムロン、フルアズロ、シ
ロマジン、メトプレンおよびピリプロキシフェンから選択される昆虫成長制御剤化合物を
含むものである。
【００１８】
本発明の別の態様は、請求項１に記載の局所経表面製剤のスポットオンまたはポアオン
投与を含む、動物の寄生虫感染の処置または予防のための方法である。
【００１９】
これらおよび他の実施形態は以下の詳細説明に開示しているか、または該詳細説明から
自明であり、該詳細説明に包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、ビーグル犬に対する製剤Ａ、Ｕ、Ｄ、Ｏ、ＦおよびＧのスポットオン投与後の化合物Ａの血漿濃度である。
【図２】図２は、ビーグル犬に対する製剤Ａ、ＶおよびＩのスポットオン投与後の化合物Ａの血漿濃度である。
【図３】図３は、ビーグル犬に対する製剤Ａ、ＮおよびＲのスポットオン投与後の化合物Ａの血漿濃度である。
【図４】図４は、ビーグル犬に対する製剤Ｑのスポットオン投与後の化合物Ａの血漿濃度である。
【図５】図５は、ビーグル犬に対する製剤ＣおよびＨのスポットオン投与後の化合物Ａの血漿濃度である。
【図６】図６は、ビーグル犬に対する製剤ＮおよびＣのスポットオン投与後の化合物Ａの血漿濃度である。
【図７】図７は、ビーグル犬に対する製剤Ｇのスポットオン投与後の化合物Ａとモキシデクチンの血漿濃度である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明による経表面局所製剤は、式（Ｉ）
【００２２】
【化４】
2018048194.tif 000006
（式中
Ｒ１＝ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、
ｎ＝０〜３の整数、好ましくは、１、２または３、
Ｒ２＝Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル、好ましくは、ＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌ、
Ｔ＝５または６員環、これは１つ以上の基Ｙによって置換されていてもよい、
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓ、または２つの隣
接している基Ｙが一体となって、鎖ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、Ｃ
Ｈ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ、もしくはＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ、ＨＣ＝Ｈ
Ｃ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨを形成している；
Ｑ＝Ｘ−ＮＲ３Ｒ４または５員Ｎ−ヘテロアリール環、これは１つ以上の基ＺＡ、ＺＢ
ＺＤによって置換されていてもよい；
Ｘ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳ、
Ｒ３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル，メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
【００２３】
【化５】
2018048194.tif 000007
2018048194.tif 000008
Ｒ４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル、またはハロエチルアミノカルボニルエチル；
あるいは
Ｒ３とＲ４が一体となって、
【００２４】
【化６】
2018048194.tif 000009
（式中、ＺＡ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ３））
からなる群より選択される置換基を形成している）
のイソオキサゾリン化合物；
ならびに獣医用の許容され得る液状担体ビヒクルを含むものであり、
該液状担体ビヒクルは溶媒としてＮ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミドを含むもの
である。
【００２５】
式（Ｉ）の好ましい一実施形態において、Ｔは、
【００２６】
【化７】
2018048194.tif 000010
2018048194.tif 000011
2018048194.tif 000012
から選択され、式中、Ｔ−１、Ｔ−３およびＴ−４において基Ｙは、水素、ハロゲン、メ
チル、ハロメチル、エチル、ハロエチルである。
【００２７】
式（Ｉ）の好ましい一実施形態において、Ｑは、
【００２８】
【化８】
2018048194.tif 000013
2018048194.tif 000014
から選択され、式中、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺＡは上記に規定のとおりであり、
ＺＢ＝
【００２９】
【化９】
2018048194.tif 000015
ＺＤ＝
【００３０】
【化１０】
2018048194.tif 000016
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
【００３１】
【表１】
2018048194.tif 000017
2018048194.tif 000018
である。
【００３２】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は
【００３３】
【表２】
2018048194.tif 000019
2018048194.tif 000020
である。
【００３４】
より好ましい化合物は式（ＩＩ）
【００３５】
【化１１】
2018048194.tif 000021
を有するものであり、
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは互いに独立して、水素、ＣｌまたはＣＦ３であり、好ましく
は、Ｒ１ａとＲ１ｃがＣｌであり、Ｒ１ｂが水素であり、
Ｔが
【００３６】
【化１２】
2018048194.tif 000022
（式中、Ｙはメチル、臭素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＣ（Ｓ）ＮＨ２である）
であり、
Ｑが上記のとおりである。
【００３７】
別の好ましい実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ  ｉｎ）では、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ
３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３または−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【００３８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）
−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾル−３−イル］−２−メチル
−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
（ＣＡＳ  ＲＮ［８６４７３１−６１−３］）である。
【００３９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｚ）−４−［５−（３，５−ジクロロフェ
ニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾル−３−イル］−Ｎ−
［（メトキシイミノ）メチル］−２−メチルベンズアミド（ＣＡＳ  ＲＮ［９２８７８９
−７６−８］）である。
【００４０】
特に好ましい化合物は
【００４１】
【化１３】
2018048194.tif 000023
である。
【００４２】
特に好ましい式（ＩＩ）の化合物は：
【００４３】
【表３】
2018048194.tif 000024
である。
【００４４】
イソオキサゾリン化合物は当該技術分野で知られており、この化合物および殺寄生虫薬
としてのその使用は、例えば、米国特許出願公開第２００７／００６６６１７号明細書、
または国際公開第２００７／０７９１６２号パンフレット、同第２００９／００２８０９
号パンフレット、同第２００９／０２４５４１号パンフレット、同第２００９／００３０
７５号パンフレット、同第２０１０／０７００６８号パンフレット、同第２０１０／０７
９０７７号パンフレット、同第２０１１／０７５５９１号パンフレットおよび同第２０１
１／１２４９９８号パンフレット（その開示、ならびにそこに挙げられた参考文献は、引
用により組み込まれる）に記載されている。この類型の化合物は、マダニおよびノミなど
の外部寄生虫に対して優れた活性を有することが知られている。
【００４５】
イソオキサゾリン化合物は種々の異性体形態で存在し得る。イソオキサゾリン化合物に
対する言及は、常に、かかる化合物の考えられ得るすべての異性体形態を包含している。
特に記載のない限り、具体的なコンホメーションを示していない化合物構造は、該化合物
の考えられ得るあらゆる配座異性体の組成物、ならびに考えられ得るあらゆるものより少
ない配座異性体を含む組成物を包含していることを意図する。一部の実施形態では、該化
合物はキラル化合物である。一部の実施形態では、該化合物は非キラル化合物である。
【００４６】
式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物は、例えば、米国特許出願公開第２００７／００６
６６１７号明細書、国際公開第２００７／０７９１６２号パンフレット、同第２００９／
００２８０９、同第２０１０／０７００６８号パンフレットおよび同第２０１０／０７９
０７７号パンフレット、同第２０１１／０７５５９１号パンフレットおよび同第２０１１
／１２４９９８号パンフレットに記載の１つまたは他の方法あるいは化学合成のエキスパ
ートである当業者の能力の範囲内である任意の他の方法に従って調製され得る。本発明の
製剤品の化学的調製では、当業者は、とりわけ、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｓ」およびそこに挙げられた文献の全内容を自由に使いこなせる者であるとみなす。
【００４７】
本発明による製剤は、哺乳動物の外部寄生虫、特に、イヌおよびネコなどの小型の哺乳
動物のノミおよびマダニの処置において長時間有効である。好都合には、本発明の製剤は
、活性剤の効力を失うことなく所望の物性を経時的に保持している。さらに、本発明の製
剤は充分な粘度を示し、これにより、動物の皮膚または毛に経表面投与したときに前記組
成物の保持が可能となる。
【００４８】
さらに、本発明の製剤は有利な製剤品特性を有する、すなわち、安定しており、美容的
に許容され得るものである。
【００４９】
美容的許容性としては、毛および皮膚の臭い（の非存在）、適用部位の毛および皮膚の
湿り、イヌの毛の全体的な外観、特に、乾燥、針金のような見た目、脆さ、つやのなさ、
脱毛および投与部位の近傍の残りの毛の外観などの徴候が挙げられる。
【００５０】
かかる美容的許容性は、投与後にペットの毛の外観の変化が長期間持続していることは
ペットの飼い主には許容され得ないであろうため、イヌおよびネコなどの愛玩動物に対す
る経表面局所投与のための製剤品にとって非常に重要である。
【００５１】
本発明による製剤により、美容的に許容され得るとともに、マダニおよびノミに対して
長期持続性の有効性のためのイソオキサゾリン化合物の投与が可能な経表面局所製剤を同
定することが可能となった。
【００５２】
経表面局所製剤は、スポットオン、ポアオンまたはスプレーオン製剤の形態の使用準備
済の製剤を示すと理解されたい。スポットオンまたはポアオン法という表現は、動物に経
表面および局所適用されることが意図された使用準備済の濃縮液を示すと理解されたい。
この種の製剤は、動物の比較的小さい領域に、好ましくは、動物の背中および臀部または
背中および臀部のラインに沿った１つもしくはいくつかの点に直接適用されることが意図
されたものである。
【００５３】
スポットオン投与は、濃縮液剤、懸濁剤、マイクロエマルジョン剤または乳剤を動物の
ある点に、一般的には両肩間の１、２、３、４または５箇所（点）、１点より多い場合は
好ましくは動物の背中の下方に間欠適用する経表面局所投与である。あるいはまた、該製
剤品はラインに投与することにより投与される。
【００５４】
ポアオン製剤は、典型的には、動物の背面中線（背中）または肩に沿って１本もしくは
数本のラインまたはスポットオンで注入することにより適用される。より典型的には、該
製剤は、脊柱をなぞるように動物の背中に沿って注入することにより適用される。ポアオ
ン製剤の方は、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジおよびウマなど）の寄生虫の防除
に、より一般的である。本発明のポアオン製剤は、液状剤、乳剤、フォーム剤、ペースト
剤、エーロゾル剤、軟膏、膏薬またはゲル剤の形態であり得る。典型的には、ポアオン製
剤は液状剤である。
【００５５】
また、該製剤を動物に他の慣用的な方法によって、例えば、含浸させた物質で動物の少
なくとも小領域を拭くことにより、またはシリンジ、噴霧もしくはスプレーレース（ｓｐ
ｒａｙ  ｒａｃｅ）の使用による市販のアプリケータを用いて適用することにより適用し
てもよい。
【００５６】
ポアオンまたはスポットオン製剤は一般的に、好都合には、約０．０１〜約７０％、約
１〜約５０％、１０〜４０％、２０〜３５％、２５〜３０％  約２０％、２５％、２８％
、３０％、３３％、５０％、（パーセンテージは重量対容量＝Ｗ／Ｖ）の割合の式（Ｉ）
のイソオキサゾリン化合物を含むものであり得る。
【００５７】
経表面局所製剤により、イソオキサゾリン化合物が皮膚に浸透して他の身体部分（例え
ば、全身）に作用することが可能になる、または助長される。かかるポアオンまたはスポ
ットオン製剤は、イソオキサゾリンを適当な獣医学的に許容され得る担体に溶解、懸濁ま
たは乳化させることにより調製され得る。
【００５８】
一実施形態において、経表面局所製剤は、単独溶媒としてＮ，Ｎ−ジエチル−３−メチ
ルベンズアミド（ＤＥＥＴ，以前はＮ，Ｎ−ジエチル−メタ−トルアミドまたはＮ，Ｎ−
ジエチル−ｍ−トルアミドと称された）を含む担体を含むものである。一実施形態では、
少なくとも１種類のさらなる獣医用の許容され得る共溶媒を存在させる。Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−３−メチルベンズアミドは、防虫剤として長く使用されているよく知られた化学物質
化合物である。その調製のための種々の合成は当該技術分野でよく知られている。
【００５９】
ポアオンまたはスポットオン製剤は一般的に、好都合には、約１〜約５０％、好ましく
は約５〜約３７％、８〜２８％、１０〜２３％、１５〜２０％  約５％、７％、９％、１
０％、１１％、１４％、１５％、１７％、１８％、２０％、２３％、２８％、３３％、３
７％、４４％（パーセンテージは重量対容量＝Ｗ／Ｖ）の割合のＮ，Ｎ−ジエチル−３−
メチルベンズアミドを含むものであり得る。
【００６０】
液状担体の共溶媒としては、製剤分野で知られた薬学的に許容され得る溶媒が挙げられ
る。
【００６１】
このような溶媒としては、例えば、アセトン  ジクロロメタン、グリコフロール、アセ
トニトリル、ｎ−ブチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモ
ノメチルエーテル、フタル酸ジエチル  脂肪酸エステル、例えば、ジエチルエステルまた
はアジピン酸ジイソブチル、水、アルカノール、安息香酸ベンジル、ジプロピレングリコ
ールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、シリコーン、ジメ
チルアセトアミド、２，２−ジメチル−４−オキシ−メチレン−１，３−ジオキソランが
挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジメチルアルカンアミド（例えば、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド）
、リモネン、ユーカリプトール、ジメチルスルホキシド、−アルキルピロリドン（例えば
、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン）、液状ポリオキシエチレングリコール、メチ
レングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール
、ポリプロピレングリコール、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコール、プロピレ
ンカーボネート、ブチレンカーボネート、パラフィン（例えば、白色鉱油、直鎖パラフィ
ン、イソパラフィン）、アルキルベンゼン、アルキルナフタレン、グリセリン、三酢酸グ
リセロール、ソルビトール、トリアセチン、芳香族炭化水素、脱芳香族化脂肪族、アルキ
ルベンゼン、アルキルナフタレン、ケトン、例えば、メチルエチルケトン、シクロヘキサ
ノン、２−ヘプタノン、イソホロンおよび４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンタノン
、アセテート、例えば、酢酸エチル、酢酸ベンジル、酢酸イソアミル、酢酸ヘキシル、酢
酸ヘプチル、酢酸オクチル、酢酸ノニル、酢酸トリデシルおよび酢酸イソボルニル、他の
エステル、例えば、アルキル化乳酸エステル、二塩基性エステルおよびγ−ブチロラクト
ン、ならびにアルコール（これは、線状であっても分枝であっても飽和であっても不飽和
であってもよい）、例えば、フェニルエチルアルコール、メタノール、エタノール、ｎ−
プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｎ−
ヘキサノール、２−エチルヘキサノール、ｎ−オクタノール、デカノール、イソデシルア
ルコール、イソオクタデカノール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシル
アルコール、オレイルアルコール、シクロヘキサノール、テトラヒドロフルフリルアルコ
ール、ジアセトンアルコールおよびベンジルアルコール。
【００６２】
また、かかる溶媒としては、飽和および不飽和脂肪酸（典型的には、Ｃ６〜Ｃ２２）、
例えば、植物種子油および果実油（例えば、オリーブ、ヒマシ、アマニ、ゴマ、コーン（
トウモロコシ）、ピーナッツ、ヒマワリ、グレープシード、サフラワー、綿実、ダイズ、
ナタネ、ココナッツおよびパーム核油ならびにその混合物、例えば、ポリエトキシル化ヒ
マシ油のグリセロールエステルも挙げられる。また、かかる溶媒としては、アルキル化脂
肪酸（例えば、メチル化、エチル化、ブチル化）も挙げられ、該脂肪酸は、植物源および
動物源由来のグリセロールエステルの加水分解によって得られ得、蒸留によって精製して
もよい。
【００６３】
一実施形態において、溶媒はＮ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミドであり；共溶
媒は、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコール
ｎ−ブチルエーテル、エチルアルコール、イソプロパノール、メタノール、フェニルエ
チルアルコール、イソプロパノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレン
グリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｃｅ
ａｍｉｄｅ）、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液状ポリオキシエチレング
リコール、プロピレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、リモネン、
ユーカリプトール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フ
タル酸ジエチル、ポリエトキシル化ヒマシ油、メチルエチルケトン、グリコフロール、エ
チル−Ｌ−ラクテート、およびこれらの共溶媒の少なくとも２種類の混合物からなる群よ
り選択される。
【００６４】
別の実施形態では、共溶媒は、ジメチルスルホキシド、アセトン、ジメチルアセトアミ
ド、エチルアルコール、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルエチルケト
ン、グリコフロール、エチル−Ｌ−ラクテート、およびこれらの共溶媒の少なくとも２種
類の混合物からなる群より選択される。
【００６５】
一実施形態において、液状担体ビヒクルは、溶媒としてＮ，Ｎ−ジエチル−３−メチル
ベンズアミドを含み、有機共溶媒は、アセトン、エチル−Ｌ−ラクテート、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルアセトアミドおよびグリコフロールから選択される。
【００６６】
別の実施形態では、局所経表面製剤の有機溶媒はＮ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズ
アミドであり、有機共溶媒は、アセトン、エチル−Ｌ−ラクテート、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルアセトアミドおよびグリコフロールの少なくとも２種類混合物である。
【００６７】
共溶媒は該組成物中に、好都合には、容量／容量（Ｖ／Ｖ）比でＮ，Ｎ−ジエチル−３
−メチルベンズアミドに対して約４／１〜約１／５で存在させるのがよい。
【００６８】
ポアオンまたはスポットオン製剤は一般的に、好都合には、約０〜約５０％、好ましく
は約５〜約３５％、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％（パーセ
ンテージは容量対容量＝Ｖ／Ｖ）の割合のアセトンを含むものであり得る。
【００６９】
ポアオンまたはスポットオン製剤は一般的に、好都合には、約０〜約６０％、好ましく
は約５〜約５０％、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％
、４５％、５０％（パーセンテージは容量対容量＝Ｖ／Ｖ）の割合のジメチルアセトアミ
ドを含むものであり得る。
【００７０】
ポアオンまたはスポットオン製剤は一般的に、好都合には、約０〜約５０％、好ましく
は約５〜約３５％、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％（パーセ
ンテージは容量対容量）の割合のジメチルスルホキシドを含むものであり得る。
【００７１】
ポアオンまたはスポットオン製剤は一般的に、好都合には、約０〜約５０％、好ましく
は約５〜約３５％、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％（パーセ
ンテージは容量対容量）の割合のＮ−メチルピロリドンを含むものであり得る。
【００７２】
ポアオンまたはスポットオン製剤は一般的に、好都合には、約０〜約５０％、好ましく
は約５〜約４０％、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％，４０％
（パーセンテージは容量対容量）の割合のメチル（ｍｅｔｙｌ）エチルケトンを含むもの
であり得る。
【００７３】
また、経表面局所製剤に１種類以上のさらなる成分を含めてもよい。好適なさらなる成
分の例は、浸透促進剤、拡展剤、安定剤、例えば、抗酸化剤／保存料、密着性促進剤およ
び粘度調整剤、晶出抑制剤、ＵＶ遮断剤または吸収剤、水分スカベンジャー（ｓｃａｖｅ
ｎｇｅｒ）ならびに着色料である。また、表面活性剤、例えば、アニオン性、カチオン性
、非イオン性および両性表面活性剤をこの製剤に含めてもよい。
【００７４】
一部の実施形態では、経表面製剤（特に、ポアオンまたはスポットオン製剤）に、皮膚
を介して血流中、他の体液（リンパ）中および／または体組織（脂肪組織）内へのイソオ
キサゾリンの吸収または浸透を促進させる担体を含める。想定される経皮浸透促進剤の例
としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレング
リコールペラルゴネート、シリコーン油、脂肪族エステル、トリグリセリド、および脂肪
族アルコールが挙げられる。
【００７５】
また、経表面局所製剤に（あるいは択一的に）例えば１種類以上の拡展剤を含めてもよ
い。このような物質は、動物レシピエントの毛または皮膚全体への活性成分の分布を補助
する担体としての機能を果たす。該物質としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、
ジプロピレングリコールペラルゴネート、シリコーン油、脂肪酸エステル、トリグリセリ
ドおよび／または脂肪族アルコールが挙げられ得る。
【００７６】
また、種々の拡展油／溶媒の組合せ、例えば、油性溶液、アルコール性およびイソプロ
パノール性溶液（例えば、２−オクチルドデカノールもしくはオレイルアルコールの溶液
）、モノカルボン酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプ
ロピル、ラウリン酸シュウ酸エステル、オレイン酸オレイルエステル、オレイン酸デシル
エステル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、および１２〜
１８個の炭素の炭素鎖を有する飽和脂肪族アルコールのカプロン酸エステル）の溶液、ジ
カルボン酸のエステル（例えば、フタル酸ジブチル、イソフタル酸ジイソプロピル、アジ
ピン酸ジイソプロピルエステル、およびアジピン酸ジ−ｎ−ブチル）の溶液、または脂肪
酸のエステル（例えば、グリコール）の溶液なども好適であり得る。製剤に拡展剤を含め
る場合はまた、分散剤、例えば、ピロリジン−２−オン、Ｎ−アルキルピロリジン−２−
オン、アセトン、ポリエチレングリコール、またはそのエーテルもしくはエステル、プロ
ピレングリコール、または合成トリグリセリドなども含めることが好都合であり得る。
【００７７】
アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、アミン塩、両
性界面活性剤またはポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニル
ピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール
、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびアクリル酸誘導体からなる群より選択さ
れる晶出抑制剤、またはこのような晶出抑制剤の混合物を存在させてもよい。
【００７８】
また、製剤に空気による酸化を抑止することを意図した酸化防止剤を含めてもよい。特
に好ましい酸化防止剤は当該技術分野で慣用的なものであり、例えば、ブチル化ヒドロキ
シアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム
、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウムまたはこれらの混合物が挙げられる。
【００７９】
ゲル化および／または密着のための本発明の組成物に使用され得る好適な例示的ポリマ
ー（「高分子薬剤」）としては、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素（ｓｉｌｉｃ
ｏｎｅ）、エチルセルロース、メチルセルロース、メタクリル酸エステルコポリマー、カ
ルボキシル化酢酸ビニル、ならびにポリビニルプロピレン（ＰＶＰ）／酢酸ビニルコポリ
マー、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポリブテン、ポビドンＫ１７およびポ
ビドンＫ９０が挙げられる。
【００８０】
上記に論考したさらなる成分は当業者によく知られており、市販品として入手してもよ
く、既知の手法によって取得してもよい。
【００８１】
経表面局所製剤は、標的の種にもよるが約０．０１〜１ｍｌ／ｋｇ、好ましくは約０．
０５〜０．１ｍｌ／ｋｇという低容量で、０．３〜１００ｍｌ／動物の総容量（好ましく
は最大約５０ｍｌに制限される）で適用される。
【００８２】
イヌおよびネコなどの小型の愛玩動物では、適用される容量は、動物の体重にもよるが
約０．３〜約６ｍｌ程度、好ましくは、ネコでは投与１回あたり約０．４〜２．０ｍｌ程
度、イヌでは約０．４〜約５ｍｌ程度であり得る。
【００８３】
温血動物に対する経表面投与のための例示的な組成物は、典型的には、容量に対する重
量基準で約１％〜５０％ｗ／ｖの式Ｉのイソオキサゾリン化合物；約５〜２５％ｗ／ｖの
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミド；約５％〜９５％ｖ／ｖの共溶媒もしくは溶
媒混合物、例えばＤＭＳＯを単独または約１０〜２０％ｖ／ｖのアセトンおよび／または
約１０〜２０％ｖ／ｖの第２の共溶媒との組合せで含むものである。
【００８４】
温血動物に対する経表面投与のための例示的な組成物は、典型的には、容量に対する重
量基準で約１％〜５０％ｗ／ｖの式Ｉのイソオキサゾリン化合物；約５〜２５％ｗ／ｖの
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミド；約５％〜９５％ｖ／ｖの共溶媒もしくは溶
媒混合物、例えば、Ｎ−メチルピロリドンを単独または約１０〜５０％ｖ／ｖのアセトン
および／または約１０〜２０％ｗ／ｖの共溶媒との組合せで含むものである。
【００８５】
温血動物に対する経表面投与のための例示的な組成物は、典型的には、容量に対する重
量基準で約１％〜５０％ｗ／ｖの式Ｉのイソオキサゾリン化合物；約５〜２５％ｗ／ｖの
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミド；約５％〜９５％ｖ／ｖの共溶媒もしくは溶
媒混合物、例えば、ＤＭＡを単独または約１０〜５０％ｖ／ｖのアセトンおよび／または
約１０〜２０％ｖ／ｖの共溶媒との組合せで含むものである。
【００８６】
温血動物に対する経表面投与のための例示的な組成物は、典型的には、容量に対する重
量基準で約１％〜５０％ｗ／ｖの式Ｉのイソオキサゾリン化合物；約５〜２５％ｖ／ｖの
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミド；約５％〜９５％ｖ／ｖの共溶媒もしくは溶
媒混合物、例えば、ＤＭＡを単独または約１０〜５０％ｖ／ｖのＤＭＳＯおよび／または
約１０〜２０％ｖ／ｖの共溶媒との組合せで含むものである。
【００８７】
温血動物に対する経表面投与のための例示的な組成物は、典型的には、容量に対する重
量基準で約１％〜５０％ｗ／ｖの式Ｉのイソオキサゾリン化合物；約５〜２５％ｗ／ｖの
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミド；約５％〜９５％ｖ／ｖの共溶媒もしくは溶
媒混合物、例えばＤＭＳＯを単独または約１０〜５０％ｖ／ｖのプロピレングリコールメ
チルエーテルおよび／または約１０〜２０％ｖ／ｖの共溶媒との組合せで含むものである
。
【００８８】
温血動物に対する経表面投与のための例示的な組成物は、典型的には、容量に対する重
量基準で約１％〜５０％ｗ／ｖの式Ｉのイソオキサゾリン化合物；約５〜２５％ｗ／ｖの
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミド；約５％〜９５％ｖ／ｖの共溶媒もしくは溶
媒混合物、例えば、ＤＭＡまたはＤＭＳＯを単独または約１０〜５０％ｖ／ｖのメチルエ
チルケトンおよび／または約１０〜２０％ｗ／ｖの共溶媒との組合せで含むものである。
【００８９】
本発明の一実施形態において、経表面局所製剤は、式Ｉの少なくとも１種類のイソオキ
サゾリン化合物と、アベルメクチンまたはミルベマイシン類型の化合物である大環状ラク
トン化合物とを含むものである。大環状ラクトン化合物は、天然産物またはその半合成誘
導体のいずれかである。少なくとも一部の特定の大環状ラクトン化合物の構造は、例えば
、複雑な１６員大環状ラクトン環を共有していることにより密接に関連している。
【００９０】
本発明の範囲に含まれる使用のための化合物の一例はイベルメクチンである。別の大環
状ラクトンはモキシデクチンである。モキシデクチンはＬＬ−Ｆ２８２４９αとしても知
られており、米国特許第４，９１６，１５４号明細書により既知である。別の大環状（ｍ
ａｃｏｃｙｃｌｉｃ）ラクトンはセラメクチンである。セラメクチンは、２５−シクロヘ
キシル−２５−デ（ｌ−メチルプロピル）−５−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−５−
（ヒドロキシイミノ）−アベルメクチンＢ１単糖である。別の好ましい化合物はミルベマ
イシン、特にミルベマイシンオキシムである。ミルベマイシンあるいはＢ４１は、ミルベ
マイシン生成ストレプトミセス株の発酵ブロスから単離される物質である。微生物、発酵
条件および単離手順は米国特許第３，９５０，３６０号明細書および同第３，９８４，５
６４号明細書に記載されている。
【００９１】
エマメクチン（４”−デオキシ−４”−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ１）は、
米国特許第５，２８８，７１０号明細書および同第５，３９９，７１７号明細書に記載の
ようにして調製され得、２つの同族体４”−デオキシ−４”−エピ−メチルアミノアベル
メクチンＢｌａと４”−デオキシ−４”−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ１の混合
物である。好ましくは、エマメクチンの塩が使用される。エプリノメクチンは、化学的に
は４”−エピ−アセチルアミノ−４”−デオキシ−アベルメクチンＢ１として知られてい
る。
【００９２】
ラチデクチンについて、情報は、「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉ
ｅｔａｒｙ  Ｎａｍｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ
ｓ（ＩＮＮ）」．Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）Ｄｒ
ｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，第１７巻，４号，第２７８〜２７９頁（２００３）にお
いて知得され得る。
【００９３】
レピメクチンは、（６Ｒ，１３Ｒ，２５Ｒ）−５−Ｏ−デメチル−２８−デオキシ−６
，２８−エポキシ−２５−エチル−１３−［（Ｚ）−［（メトキシイミノ）フェニルアセ
チル］オキシ］ミルベマイシンＢとの（６Ｒ，１３Ｒ，２５Ｒ）−５−Ｏ−デメチル−２
８−デオキシ−６，２８−エポキシ−１３−［（Ｚ）−［（メトキシイミノ）フェニルア
セチル］オキシ］−２５−メチルミルベマイシンＢ混合物である。
【００９４】
特に最も好ましいのは、組成物が４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリ
フルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾル−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（
２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド（化合物Ａ
）とモキシデクチン；または化合物Ａ；とセラメクチン、または化合物Ａとミルベマイシ
ン、または化合物Ａとエプリノメクチンを含むものである経表面局所製剤である。
【００９５】
大環状ラクトン化合物は当業者によく知られており、市販または当該技術分野で知られ
た手法のいずれかによって容易に得られる。
【００９６】
大環状ラクトン化合物の有効量は、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重、優先的に
は約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物と大環状ラ
クトン化合物の重量基準の割合は、好ましくは約５／１〜約１／０．０００１である。
【００９７】
本発明の製剤に有用な他の生体活性化合物は、昆虫成長制御剤（ＩＧＲ）、例えば、フ
ェノキシカルブ、ルフェヌロン、ジフルベンズロン、ノバルロン、トリフルムロン、フル
アズロ、シロマジン、メトプレン、ピリプロキシフェンなどから選択され得るものであり
、それにより、動物被検体に対して、ならびに動物被検体の環境において寄生虫の初期防
除と持続防除（卵を含む昆虫の全発生段階）の両方がもたらされる。
【００９８】
特に最も好ましいのは、組成物が化合物Ａ；とジフルベンズロンまたは化合物Ａとメト
プレン、または化合物Ａ；とピリプロキシフェン、または化合物Ａとフェノキシカルブ、
または化合物Ａ；とフルアズロを含むものである経表面局所製剤である。
【００９９】
ＩＧＲ化合物の有効量は、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ、
および約１０ｍｇである。式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物とＩＧＲ化合物の重量基準
の割合は、好ましくは約５／１〜約０．０００／１である。
【０１００】
本発明の一態様は、経表面局所製剤の投与が毎日の投与よりもかなり少ない頻度である
、動物が強い寄生中の苦痛に供される環境における寄生虫に永続的に対処するための方法
である。例えば、本発明による処置は、特にイヌ、ネコまたは反芻動物（例えば、ウシま
たはヒツジ）に対して毎月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月または６ヶ月毎に行われる
ことが好ましい。
【０１０１】
処置間の期間間隔は、処置対象の寄生虫（１種類または複数種）、感染の度合い、哺乳
動物または鳥類の型および生息環境などの要素に依存する。具体的な状況で具体的な投与
期間を決定することは、充分に当業者の技能レベルの範囲内である。
【０１０２】
本発明の一部の実施形態では、式（Ｉ）のイソオキサゾリンの経表面局所製剤は、動物
の奇生虫症を処置する（または動物の奇生虫症を処置するための医薬を作製する）ために
投与される。用語「奇生虫症」は、１種類以上の外部寄生虫と直接関連している、または
該寄生虫によって引き起こされる病的状態および疾患、例えば、貧血およびノミアレルギ
ー皮膚炎などを包含している。また、媒体によって伝染する１種類以上の病原体と関連し
ている、該病原体によって引き起こされる病的状態または疾患、例えば、ライム病、エー
ルリヒア症（特に、イヌのエールリヒア症）、および媒体マダニによるロッキー山紅斑熱
なども包含している。語句「奇生虫症の処置」は、奇生虫症に易罹患性の動物の奇生虫症
の発症を一部もしくは完全に抑止すること、奇生虫症を有する動物の奇生虫症の症状を低
減または完全に解消すること、および／または奇生虫症を有する動物の奇生虫症を一部も
しくは完全に治癒させることを意味する。一般に、奇生虫症の処置は、式（Ｉ）のイソオ
キサゾリンを含む本発明による製剤を投与し、外部寄生虫感染を防除することにより行わ
れる。
【０１０３】
また、本発明は、動物体内および／または動物体表の外部寄生虫を防除することの少な
くとも付随な目的が、該動物が（定期的もしくは継続的に）占有している環境で外部寄生
虫感染を防除することである処置方法に関する。一部のかかる実施形態では、例えば、動
物は愛玩動物（例えば、ネコまたはイヌ）である。環境は、例えば、家屋または他の保護
施設；室内；おり、小屋または他の閉じ込め手段；寝わら；などであり得る。
【０１０４】
本発明の経表面局所製剤は、哺乳動物（例えば、ヒト）に感染する寄生虫の対処に特に
好適である。哺乳動物被検体としては、霊長類（例えば、サル）、ウシ亜科（例えば、ウ
シまたは乳牛）、ブタ類（例えば、ホッグまたはブタ）、ヒツジ類（ｏｖｉｎｅ）（例え
ば、ヤギまたはヒツジ）、ウマ科（例えば、ウマ）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（
例えば、飼い猫）、ラクダ、シカ、ロバ、バッファロー、アンテロープ、ウサギ、ならび
に齧歯類（例えば、モルモット、リス、ラット、マウス、アレチネズミ、およびハムスタ
ー）が挙げられる。保護対象の動物が飼養化されたイヌ（すなわち、Ｃａｎｉｓ  ｌｕｐ
ｕｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）および飼育用の飼い猫（すなわち、Ｆｅｌｉｓ  ｃａｔｕ
ｓ）である実施形態に特に注目されたい。
【０１０５】
保護対象の動物に本発明の経表面局所製剤を投与することにより防除される無脊椎動物
の寄生害虫の例としては、外部寄生虫（節足動物、ダニなど）および内部寄生虫（蠕虫、
例えば、線虫、吸虫、多節条虫類、鈎頭虫など）が挙げられる。
【０１０６】
特に、本発明の製剤は、外部寄生虫、例えば：ハエ、例えば、Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ（
Ｌｙｐｅｒｏｓｉａ）ｉｒｒｉｔａｎｓ（ツノサシバエ）、Ｓｔｏｍｏｘｙｓ  ｃａｌｃ
ｉｔｒａｎｓ（サシバエ）、Ｓｉｍｕｌｉｕｍ属種（ブヨ）、Ｇｌｏｓｓｉｎａ属種（ツ
ェツェバエ）、Ｈｙｄｒｏｔａｅａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ（刺咬性バエ）、Ｍｕｓｃａ  ａ
ｕｔｕｍｎａｌｉｓ（非刺咬性バエ）、Ｍｕｓｃａ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ（イエバエ）、
Ｍｏｒｅｌｌｉａ  ｓｉｍｐｌｅｘ（スウェットフライ（ｓｗｅａｔ  ｆｌｙ））、アブ
属種（ウシアブ）、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｂｏｖｉｓ、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｌｉｎｅａ
ｔｕｍ、Ｌｕｃｉｌｉａ  ｓｅｒｉｃａｔａ、Ｌｕｃｉｌｉａ  ｃｕｐｒｉｎａ（緑色の
クロバエ）、Ｃａｌｌｉｐｈｏｒａ属種（クロバエ）、Ｐｒｏｔｏｐｈｏｒｍｉａ属種、
Ｏｅｓｔｒｕｓ  ｏｖｉｓ（鼻（ｎａｓａｌ）ウマバエ）、Ｃｕｌｉｃｏｉｄｅｓ属種（
ユスリカ）、Ｈｉｐｐｏｂｏｓｃａ  ｅｑｕｉｎｅ、Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｓ
ｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓお
よびＧａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｎａｓｌｉｓ；シラミ、例えば、Ｂｏｖｉｃｏｌａ（Ｄ
ａｍａｌｉｎｉａ）ｂｏｖｉｓ、Ｂｏｖｉｃｏｌａ  ｅｑｕｉ、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕ
ｓ  ａｓｉｎｉ、Ｆｅｌｉｃｏｌａ  ｓｕｂｒｏｓｔｒａｔｕｓ、Ｈｅｔｅｒｏｄｏｘｕ
ｓ  ｓｐｉｎｉｇｅｒ、Ｌｉｇｎｏｎａｔｈｕｓ  ｓｅｔｏｓｕｓ  ａｎｄ  Ｔｒｉｃｈ
ｏｄｅｃｔｅｓ  ｃａｎｉｓ；ヒツジシラミバエ、例えば、Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ  ｏｖ
ｉｎｕｓ；ダニ、例えば、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ属種、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｃａｂｅｉ
、Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ  ｂｏｖｉｓ、Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｅｑｕｉ、Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅ
ｌｌａ属種、Ｎｏｔｏｅｄｒｅｓ  ｃａｔｉ、Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ属種およびＯｔｏｄ
ｅｃｔｅｓ  ｃｙａｎｏｔｉｓ（ミミダニ）；マダニ、例えば、Ｉｘｏｄｅｓ属種、Ｂｏ
ｏｐｈｉｌｕｓ属種、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ属種、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ属種、Ｄｅ
ｒｍａｃｅｎｔｏｒ属種、Ｈｙａｌｏｍｍａ属種およびＨａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ属種
；ならびにノミ、例えば、Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ（ネコノミ）お
よびＣｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｃａｎｉｓ（イヌノミ）に対して有効である。
【０１０７】
また、本発明は、例えば、上記の処置方法の実施における使用に適したキットに関する
。一般に、かかるキットは、治療有効量の式（Ｉ）のイソオキサゾリンを含む本発明によ
る経表面局所製剤と、さらなる構成要素とを備えている。該さらなる構成要素は、例えば
、以下：診断ツール、該組成物を投与するための使用説明書、該組成物を投与するための
装置、該組成物と混合もしくは併用投与される賦形剤もしくは他の活性成分を内包してい
る容器、または記憶補助（例えば、動物の飼い主に次の用量の該組成物を投与する時期を
気付かせるためにカレンダーに押すスタンプ）のうちの１種類以上であり得る。
【０１０８】
本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、用語「約」および「およそ」は、値が統
計学的に有意な範囲内であることを示している。かかる範囲は、所与の値または範囲の典
型的には２０％以内、より典型的にはさらに１０％以内、さらにより典型的には５％以内
であり得る。用語「約」および「およそ」に包含される許容変動量は、試験下の具体的な
系に依存し、当業者に容易に認識され得る。
【０１０９】
本明細書で用いる場合、用語「ｗ／ｗ」は重量／重量を示しており、用語「ｗ／ｖ」は
重量／容量を示しており、用語「ｍｇ／ｋｇ」は体重１キログラムあたりのミリグラム数
を示している。
【実施例】
【０１１０】
実施例１
本発明による製剤の調製：
組成物Ｃ
計算値の量、例えば、７グラムの４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリ
フルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾル−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（
２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド（化合物Ａ
）をフラスコ内に量り入れて充填した。必要容量の賦形剤、例えば、８ｍＬのＤＭＡと６
．２５ｍＬのＤＭＳＯを添加した。化合物Ａを穏やかな攪拌または振盪下で溶解させた。
この溶液を乳酸エチルで最終容量２５ｍＬにした。
【０１１１】
組成物Ｃについて本明細書において上記のものと本質的に同じ手順を使用し、表２の組
成物Ａ〜Ｖおよび表３の製剤を調製した。択一的な調製アプローチは賦形剤を量り入れる
ものとした。各製剤品の密度を基にして必要重量を計算した。あるいは添加順序を変えた
、例えば、賦形剤をブレンドし、後の段階で化合物Ａを導入した。
【０１１２】
経表面局所（例えば、スポットオン）投与に対する製剤の好適性を示す物理化学的パラ
メータを評価した。表２の組成物Ａ〜Ｖを以下の手順を用いて試験した。
【０１１３】
粘度：ニュートン粘度（η）を、ダブルギャップカップ／ローターシステム（ｄｏｕｂ
ｌｅ  ｇａｐ  ｃｕｐ  ａｎｄ  ｒｏｔｏｒ  ｓｙｓｔｅｍ）内の回転式粘度計によって
２０℃にて求めた。
【０１１４】
蒸散：蒸散は重量記録天秤で調べた。試料パンを５０℃まで４時間にわたって加熱し、
重量減少を記録した。
【０１１５】
拡展直径：拡展直径は、プラスチックシート上の３箇所の２０μＬの試験製剤品スポッ
トの直径を測定することにより求めた。
【０１１６】
水分吸収：水分吸収は、２５℃の温度の周囲雰囲気と接触している試験製剤品の水分濃
度を１日後に求めることによって求めた。また、試験製剤品の物理的状態、例えば、透明
な溶液であるかどうかも記録した。
【０１１７】
溶解度：飽和溶液、すなわち、試験化合物の非溶解粒子と接触している試験化合物の溶
液を調製し、連続的に振盪し、温度を記録した。溶媒相中の該化合物の含有量をおよそ２
４時間後にＨＰＬＣによって求めた。含有量の結果を溶解度とみなした。場合によっては
、含有量を再度４８時間後に求め、２つの結果の小さい方を溶解度とみなした。
【０１１８】
適合性：試験化合物と賦形剤の二元混合物を調製し、規定の保存条件下、例えば、４０
℃、７５％相対湿度で保存した。試験開始時および規定の保存期間後、試料を外観、含有
量および分解生成物について解析した。
【０１１９】
表２の製剤の物理化学的パラメータを表２ａにまとめる。
【０１２０】
表２ａおよび製剤をイヌに投与したインビボ実験の結果は、試験した製剤が、動物に対
するイソオキサゾリン化合物の局所経表面投与に適していることを示す。
比較例２
例えば国際公開第２００９／０２４５４１号パンフレットに提案された慣用的な経表面
局所製剤とイソオキサゾリン化合物溶媒を有するスポットオン製剤を調製し、動物に対す
るイソオキサゾリン化合物の局所経表面投与のための製剤としての好適性の指標として溶
解度をインビトロで試験した。
【０１２１】
試験した製剤の詳細の概略を表４ａ（比較例（１〜７）に示す。
【０１２２】
化合物Ａは、室温および５℃において比較製剤１、２および３に可溶性でなかった。
【０１２３】
比較製剤４と５ａでは、製剤をしばらくの間、周囲雰囲気に曝露させておくと結晶／析
出物が検出された。
実施例３
インビボ治験−イヌへの製剤のスポットオン投与
表２の製剤をスポットオンとしてイヌに、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−
５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾル−３−イル］−２−メチル−
Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド（
化合物Ａ）供与量を２５ｍｇ／ｋｇ体重で投与した。イヌを処置の局所および全身耐容性
について観察し、投与部位の美容的外観を評価した。
【０１２４】
すべてのイヌの血漿試料を、投与前および投与の２、４、８時間後、１日目、３日目、
７日目および１４日目、続いて５６日目まで毎週採取した。血漿を化合物ＡについてＨＰ
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって解析した。
【０１２５】
結果：イヌ血漿中の化合物Ａの平均濃度を図１〜６に示す。
【０１２６】
局所または全身性の有害反応は観察されなかった。製剤の美容的外観は、短期間で外観
に対する影響は軽微しか検出されなかったため許容され得るものであった。
実施例４
インビボ治験−化合物Ａとモキシデクチンを含む製剤のイヌへのスポットオン投与
表２の製剤Ｎをスポットオンとしてイヌに、化合物Ａの投薬量を２５ｍｇ／ｋｇ体重お
よびモキシデクチン投薬量を２．５ｍｇ／ｋｇ体重で投与した。イヌを処置の局所および
全身耐容性について観察し、投与部位の美容的外観を評価した。すべてのイヌの血漿試料
を、投与前  投与の２、４、８時間後、０日目、１日目、３日目、７日目および１４日目
、続いて５６日目まで毎週採取した。血漿を化合物Ａとモキシデクチンの濃度について解
析した。
【０１２７】
結果：イヌの化合物Ａとモキシデクチンの平均血漿濃度を図７に示す。
【０１２８】
局所または全身性の有害反応は観察されなかった。美容的外観は許容され得るものであ
った。
実施例５
イヌのマダニに対する試験製剤の有効性の評価
この評価では、性別混合のビーグル犬を使用し、処置群と対照群に割り当てた。−２日
目、各イヌを５０匹の食物を与えていない成体マダニＲｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａ
ｎｇｕｉｎｅｕｓ（Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）（クリイロコイタマダニ）に感染させた
。
【０１２９】
０日目、イヌに、２５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量の化合物Ａの処置（表１に示した製剤）
を施した。製剤はピペットを用いて投与した。該用量を頭蓋の基部の首の背側にラインで
適用した。
【０１３０】
１つの群は未処置とした。イヌを処置に対する即時反応（あれば）について観察し、処
置後の有害反応、皮膚刺激、および処置時の試験製剤の挙動について、およそ２、４およ
び８時間後、ならびに処置の施与後の１日目、２日目および７日目に観察した。その後は
、イヌを試験の残り期間中１日１回観察した。
【０１３１】
処置の４８時間後、マダニはすべて除去された。除去されたマダニを以下のカテゴリー
：有効性なし：解放状態で生存、付着して生存−吸血状態／非吸血状態で生存、および吸
血状態で死滅の場合、有効性あり：死滅、解放状態で、吸血状態でなく付着して死滅の場
合に従って評価した。
【０１３２】
マダニ計数を変換し、幾何平均を用いて処置の有効性割合を計算した。結果を表１に示
す。
【０１３３】
【表４】
2018048194.tif 000025
実施例６
さまざまな犬種における経表面投与後の美容効果ならびに毛の長さおよび特徴の評価
表２の試験製剤ＣとＨを評価した。
【０１３４】
試験は、ある範囲の体重と年齢の４０匹の性別混合の成体犬（ｎ＝２０／製剤）を用い
て実施した。製剤は経表面ラインオンとして、肩甲骨と腰仙骨部分の間の皮膚に直接投与
した。ラインの長さは投与容量によって決定した。
【０１３５】
適用部位および被毛状態を、製剤の拡展について、ならびに投与中および投与直後に動
物にスポットオン液剤の垂れ流れがあるかどうかを調べるために緻密に観察した。さらに
、適用部位を残留物および湿りの徴候について、投与の８、２４、４８および９６時間後
に観察した。適用部位の外観の観察に加え、イヌの毛の全体的な外観、特に投与部位の近
傍の毛を、乾燥、針金のような見た目、脆さ、つやのなさ、脱毛および残留物の出現なら
びに毛および皮膚の臭いなどの徴候について評価した。
【０１３６】
皮膚を局所過敏の徴候について評価した。さらに、イヌを全身耐容性について観察した
。
【０１３７】
各時点で、各評価パラメータを（０日目の投与前スコアと比較して）０＝変化なし、１
＝わずかに変化、２＝中程度の変化または３＝かなり変化として評点付けした。
【０１３８】
結果：評点付けを表Ａ〜Ｄにまとめる。
【０１３９】
製剤は適用が容易であり、なんら注目に値する臭いの放散はなかった。適用後の乾燥時
間はどちらの製剤も速く、製剤Ｃでは、８時間評価で１０匹のイヌの毛にいくらかの粉末
状の残留物の形成の傾向が示された。２４時間目の全体的な外観に関しては、適用部位は
、製剤Ｃでは１７匹のイヌおよび製剤Ｈでは１５匹のイヌについて注目に値することはな
かった。
【０１４０】
【表５】
2018048194.tif 000026
【０１４１】
【表６】
2018048194.tif 000027
【０１４２】
【表７】
2018048194.tif 000028
【０１４３】
【表８】
2018048194.tif 000029
実施例７
さまざまな犬種における経表面投与後の美容効果ならびに毛の長さおよび特徴の評価
表２の製剤Ｎを評価した。
【０１４４】
試験は、ある範囲の体重と年齢の３８匹の性別混合の成体犬を用いて実施した。製剤は
経表面ラインオンとして、肩甲骨と腰仙骨部分の間の皮膚に直接投与した。ラインの長さ
は投与容量によって決定した。
【０１４５】
適用部位および被毛状態を、製剤の拡展について、ならびに投与中および投与直後に動
物にスポットオン液剤の垂れ流れがあるかどうかを調べるために緻密に観察した。さらに
、適用部位を残留物および湿りの徴候について、投与の８、２４、４８および９６時間後
に観察した。適用部位の外観の観察に加え、イヌの毛の全体的な外観、特に投与部位の近
傍の毛を、乾燥、針金のような見た目、脆さ、つやのなさ、脱毛および残留物の出現なら
びに毛および皮膚の臭いなどの徴候について評価した。
【０１４６】
皮膚を局所過敏の徴候について評価した。さらに、イヌを全身耐容性について観察した
。
【０１４７】
各時点で、各評価パラメータを（０日目の投与前スコアと比較して）０＝変化なし、１
＝わずかに変化、２＝中程度の変化または３＝かなり変化として評点付けした。
【０１４８】
結果：評点付けのまとめを表ＥとＦに示す。
【０１４９】
製剤Ｎは適用が容易であり、なんら注目に値する臭いの放散はなかった。適用後の乾燥
時間は速かった。２４時間目の全体的な外観に関しては、適用部位は１３匹のイヌで視認
可能であったが、残りの２５匹のイヌについては注目に値することはなかった。
【０１５０】
【表９】
2018048194.tif 000030
【０１５１】
【表１０】
2018048194.tif 000031
比較例８
例えば国際公開第２００９／０２４５４１号パンフレットに提案された慣用的な経表面
局所製剤とイソオキサゾリン化合物溶媒を有するスポットオン製剤を調製した。かかる製
剤をスポットオンとしてイヌに投与し、動物への局所経表面投与後の美容的外観を評価し
た。
【０１５２】
試験した製剤の詳細の概要を表４ｂに示す。
【０１５３】
比較製剤５ｂ、６および７の投与後、いくらかの時間の後、評価下のイヌのほとんどで
結晶／析出物が検出された。美容的外観に関する他の観察結果は、少数割合のイヌでの投
与部位における一定の粘着性の被毛状態および注目に値する湿りであった。
【０１５４】
【表１１】
2018048194.tif 000032
2018048194.tif 000033
【０１５５】
【表１２】
2018048194.tif 000034
2018048194.tif 000035
【０１５６】
【表１３】
2018048194.tif 000036
2018048194.tif 000037
2018048194.tif 000038
2018048194.tif 000039
2018048194.tif 000040
2018048194.tif 000041
2018048194.tif 000042
【０１５７】
【表１４】
2018048194.tif 000043
【０１５８】
【表１５】
2018048194.tif 000044
【図１】
2018048194.tif 000052
【図２】
2018048194.tif 000053
【図３】
2018048194.tif 000054
【図４】
2018048194.tif 000055
【図５】
2018048194.tif 000056
【図６】
2018048194.tif 000057
【図７】
2018048194.tif 000058
【外国語明細書】
2018048194000001.pdf