(57)【要約】      （修正有）【課題】イオン透過率（感度）をコントロールする。【解決手段】質量分析装置は、試料をイオン化するイオン化部２と、少なくとも４本の棒状電極を有し、イオンを輸送するイオンガイド３と、質量分離を行う、少なくとも４本の棒状電極を有する質量分析部４と、質量分析部４を通過したイオンを検出する、検出部５と、イオンガイド３に印加する電圧を制御する制御部８と、を有し、制御部８は、イオンガイド３を通過するイオンの通過エネルギーを、ターゲットとするイオンの特性に応じて変動させる。【選択図】図３
2018125060.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料をイオン化するイオン源と、
少なくとも４本の棒状電極を有し、イオンを輸送するイオンガイドと、
質量分離を行う、少なくとも４本の棒状電極を有する質量分析部と、
質量分析部を通過したイオンを検出する、検出器と、
イオンガイドに印加する電圧を制御する制御部と、を有する質量分析装置において、
制御部は、イオンガイドを通過するイオンの通過エネルギーを、ターゲットとするイオンの特性に応じて変動させることを特徴とする、質量分析装置。
【請求項２】
請求項１において、
イオンガイドを形成する棒状電極に対して、直流電圧および高周波電圧とは別に印加するオフセット電圧を、ターゲットとするイオンの特性に応じて変動させることを特徴とする、質量分析装置。
【請求項３】
請求項１に記載の、ターゲットとするイオンとは、
質量分析の対象とするイオン種であることを特徴とする質量分析システム。
【請求項４】
請求項１に記載の、ターゲットとするイオンとは、
質量分析の対象ではなく、分析対象から排除したいイオン種であることを特徴とする質量分析システム。
【請求項５】
請求項１において、
ターゲットとするイオンの特性とは、
イオンの質量対電荷比 m/Zであることを特徴とする質量分析装置。
【請求項６】
請求項１において、
ターゲットとするイオンの特性とは、
イオンの固有振動周波数ωであることを特徴とする質量分析装置。
【請求項７】
請求項１において、
ターゲットとするイオンの特性とは、
前記棒状電極系を通過する間のイオンの振動回数nであることを特徴とする質量分析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、四重極型質量分析計を用いた質量分析装置に係り、特に、生体内試料の分析用途の場合など、高い感度を必要とする質量分析装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、少なくとも4本の棒状電極から成り、前記棒状電極に直流電圧Uと高周波（RF）電圧Vqcos(Ωqt+ Φ0)とを印加された四重極型質量分析計を用いた質量分析システムでは、特定の質量対電荷比 M/Z を持つイオン種を質量選択・分離する質量分析部に試料からのイオンビームを入射させる際の、イオン損失の低下を目的に、質量分析部の前段に、質量分析部とは別に、少なくとも4本の棒状或いは板状電極から成り、高周波電圧Vicos(Ωit + Φ0)のみを印加された、イオン輸送部（イオンガイド部）が設置される場合が多い。そのとき、図４に示すように、イオン輸送部を通過するイオンの運動エネルギーは、イオン輸送部（イオンガイド）の棒状の全ての電極に対して印加されるオフセット電圧 -|Voff|の大きさ|Voff|に比例する（図５）。通常、このオフセット電圧 -|Voff|の大きさ|Voff|は、図３に示すように、分析対象のイオンの特性に依らず一定値に設定されている。
【０００３】
US11/333086には飛行時間型質量分析装置のイオンガイドとして、電極を複数分割して、イオンを加速するためのオフセットを印加することを記載しているが、オフセット電圧は一定値が印加されている（イオンの特性に応じた変動に関する記載は無い）。また、特開2012-104424では、多重極電極系が多段に連なっている場合に、各電極系の軸ずれを補正するため、棒状電極１本毎にオフセット電圧を、イオンの質量数に応じて印加することが記載されているが、このオフセット電圧とは、棒状電極の長手方向（ｚ方向）に垂直な方向（x,y方向）での電位勾配を生成するためであり、棒状電極の長手方向（ｚ方向）にイオンが進む際の運動エネルギーを決めるオフセット電圧とは異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＵＳ１１／３３３０８６号公報
【特許文献２】特開２０１２−１０４４２４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
質量選択・分離対象の質量対電荷比 m/Zを走査して、質量対電荷比 m/Z毎にイオン検出数（マススペクトル）を出力して、質量分析するシステムにおいて、特に試料に含まれる微量成分を質量分析する場合など、最終的にイオンがカウント検出されるまでの間にイオン軌道が不安定化せずに、各電極系を高い透過率で透過することが要求される。イオンガイドを通過する際のイオンの運動エネルギーEinjは、図５に示すように、イオン輸送部（イオンガイド）の棒状の全ての電極に対して印加されるオフセット電圧 -|Voff|の大きさ|Voff|に比例する関係がある（（１）式）。
【０００６】
【数１】
2018125060.tif 000003
【０００７】
ここで、Cは比例係数、αは切片（定数）である。
【０００８】
従来は、図４に示すように、分析対象のイオンの特性に依らず一定の大きさ|Voff|のオフセット電圧-|Voff|に設定されている。従って、イオンガイドを通過する速度vionは、（２）式に示されるように、イオンの質量対電荷比 m/Zに応じて変わる。
【０００９】
【数２】
2018125060.tif 000004
【００１０】
ここで、v0はオフセット電圧で加速される前のイオンの初期速度を示す。一方、オフセット電圧の大きさ|Voff|を振って、検出されたマススペクトルの強度（感度）を測定すると、オフセット電圧によって、感度が変動する結果が得られた（図６）。特に、|Voff|＝15V,20Vで感度の変動が大きいことから、各々のケースでの、内部電界及びイオン軌道を数値解析した結果を図７に示す。オフセット電圧Voff＝-15Vのときは、イオンガイドを通過したイオン軌道はQMSに入射後、振幅が増大して不安定化しており、イオン透過率が低下しているのが分かる。一方、Voff＝-20Vのときは、イオンガイドを通過したイオンがQMSに入射後、振幅が増大せずに安定に通過し、イオン透過率が100%（高透過率）となり、実測の傾向と同じ傾向であることを確認した。その原因を見るため、イオンガイド内に生成される電界強度を解析した結果をイオン機動解析結果の上部に示す。イオンガイドの出口から距離LE手前の位置XEで電界歪み（電界の盛り上がり）が生成されており、その位置で、電圧Voff＝-15Vではイオン振動が腹の状態、電圧Voff＝-20Vではイオン振動が節の状態であることが分かった。この結果から、電界歪みが発生している位置XEでのイオンの座標が大きい腹の場合は、歪み電界の影響が大きく、電界歪みが発生している位置XEでのイオンの座標が小さい節の場合は、歪み電界の影響が小さいために、その後、QMSに入射後のイオン安定性が大きく変わると考える。つまり、電界歪みが大きい位置XEでイオン振動が節であれば、歪み電界の影響が最小限となりイオン透過率が向上することが判明した。
【００１１】
電界歪みが大きい位置XEでイオン振動が節か腹になるかは、イオンがイオンガイドを通過する速度vion（（２）式）で変わる。イオンの通過速度vionは、（２）式より、オフセット電圧の大きさ|Voff|が一定の場合、イオンの質量対電荷比 m/Zで変わるため、m/Zの値によって、電界歪みが大きい位置XEでイオン振動が腹になるか節になるかが変わる、つまり、感度が変わることになる。
【００１２】
特に医療検査の目的で微量な生態由来試料を質量分析する場合など、イオンの質量対電荷比 m/Zによって感度が変動することは誤った検査結果につながる可能性がある。従って、イオンの質量対電荷比 m/Zによらず、安定に高感度分析が可能なことが求められている。
【００１３】
しかしながら、従来の技術では、イオン透過率（感度）をコントロールすることができないという問題があった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記の課題を解決するために、本発明の質量分析装置は、
試料をイオン化するイオン源と、
少なくとも４本の棒状電極を有し、イオンを輸送するイオンガイドと、
質量分離を行う、少なくとも４本の棒状電極を有する質量分析部と、
質量分析部を通過したイオンを検出する、検出器と、
イオンガイドに印加する電圧を制御する制御部と、を有する質量分析装置において、
制御部は、イオンガイドを通過するイオンの通過エネルギーを、ターゲットとするイオンの特性に応じて変動させることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１５】
以上説明したように、本発明は、イオン透過率（感度）をコントロールすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本発明の第一実施例による質量分析データを計測する質量分析システム全体の概略図である。
【図２】図２は、本発明のイオン輸送部および質量分析部の各電極配置、構造の概略図である。
【図３】図３は、本発明の第一実施例によるイオンガイドに印加するオフセット電圧の概念図である。
【図４】図４は、一般的な従来のイオンガイドに印加するオフセット電圧の概念図である。
【図５】図５は、イオンガイドに印加するオフセット電圧と、その時のイオンの運動エネルギーの関係図である。
【図６】図６は、イオンガイドに印加するオフセット電圧を変えたときのイオン感度の実測データと数値解析データをまとめた図である。
【図７】図７は、イオンガイドから四重極電極系（QMS）までの系の中の電界分布の解析結果とイオン軌道解析結果図である。
【図８】図８は、本発明の原理の概念図である。
【図９】図９は、四重極電場内におけるイオン安定透過領域図である。
【図１０】図10は、本発明の第二実施例による、質量分析データを計測する質量分析システム全体の概略図である。
【図１１】図11は、本発明の第三実施例による、質量分析データを計測する質量分析システム全体の概略図である。
【図１２】図12は、本発明の第四実施例における、イオンガイドに印加するオフセット電圧の制御方式の概念図である。
【図１３】図13は、本発明の第五実施例における、質量分析データを計測する質量分析システム全体の概略図である。
【図１４】図14は、本発明の第五実施例における、RF電圧及びイオンガイドオフセット電圧連動制御フローの概念図である。
【図１５】図15は、本発明の第六実施例における、イオンガイドに印加するオフセット電圧の制御方式の概念図である。
【図１６】図16は、本発明の第七実施例における、RF電圧及びイオンガイドオフセット電圧連動制御フローの概念図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、具体的な実施形態について説明する。
、歪み電界が発生する位置XEでイオン振動が常に節となるように制御することを検討し、そのためのイオンの通過速度vopの条件式を導出した（（３）式）。
【００１８】
【数３】
2018125060.tif 000005
【００１９】
ここで、Lはイオンガイド電極の長さ、LEはイオンガイド電極出口から歪み電界が発生する位置XEまでの距離、ωはイオンの固有角振動周波数、nは整数を表す。（３）式は、イオンガイド電極入口から歪み電界が発生する位置XEまでの距離（L- LE）が、図８に示すように、イオン固有振動周期T（=2π/ω）の1/2周期（π/ω）の整数倍nにすることで、歪み電界が発生する位置XEで節になる条件式である。つまり、イオンの通過速度vopは、歪み電界が発生する位置XEでイオン振動が節に成るための速度である。
【００２０】
一方、歪み電界が発生する位置XEでイオン振動が常に腹となるための速度vharaは(3)式のときと同様に次式で求められる。
【００２１】
【数４】
2018125060.tif 000006
【００２２】
ここで、mは整数である。
従って、歪み電界が発生する位置XEでイオン振動が常に節となる速度の式（(3)式）と(2)式をイコールで結ぶことにより次式が導出される。
【００２３】
【数５】
2018125060.tif 000007
【００２４】
また、歪み電界が発生する位置XEでイオン振動が常に腹となる速度の式（(4)式）と(2)式をイコールで結ぶことにより次式が導出される。
【００２５】
【数６】
2018125060.tif 000008
【００２６】
本発明では、ターゲットイオンの透過率を向上させたいときには、（５）式をベースに、イオンガイド電極に印加するオフセット電圧の大きさ| Voff |を調整することで、電界歪みが大きい位置XEでイオン振動が節付近になるように制御し、イオン透過率を向上させる。
【００２７】
一方、質量分析対象から外したい、不要イオン種に対しては、（６）式をベースに、イオンガイド電極に印加するオフセット電圧の大きさ| Voff |を調整することで、電界歪みが大きい位置XEでイオン振動が腹付近になるように制御し、イオン透過率を低下させる。
【００２８】
以上のように、イオンガイド電極のオフセット電圧の大きさを（５）式或いは（６）式に基づいて調整することで、分析対象のイオン種、或いは、分析から排除したいイオン種のイオン透過率を制御可能な質量分析システムである。
【００２９】
以下、図面を参照し、本発明の実施例について説明する。
【００３０】
まず、第一の実施例について、図１〜３を用いて説明する。図１は第一実施例の特徴である、イオン輸送部（イオンガイド）および質量分析部（四重極質量分析部）を示す図であり、図２は、本実施例の質量分析システムの全体構成図、図３は、本実施例の特徴である、イオン輸送部（イオンガイド）および質量分析部の概念図である。まず、質量分析システム11に対して、分析フローを示す。質量分析対象の試料は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）又は液体クロマトグラフィー（ＬＣ）などの前処理系1にて、時間的に分離・分画され、次々とイオン化部2にて、イオン化された試料イオンは、イオン輸送部3を通って、質量分析部４に入射され、質量分離される。ここで、mはイオン質量、zはイオンの帯電価数である。質量分離部4への電圧は、制御部8から制御されながら、電圧源9から印加される。分離されたイオンは、イオン検出部5で検出され、データ処理部6でデータ整理・処理され、その分析結果である質量分析データ１は表示部7にて表示される。この一連の質量分析過程 - 試料のイオン化、試料イオンビームの質量分析部3への輸送及び入射、質量分離過程、及び、イオン検出、データ処理、ユーザ入力部9の指令処理 - の全体を制御部8で制御している。
【００３１】
ここで、イオン輸送部3及び質量分離部４は、４本の棒状電極から成る四重極質量分析計（QMS或いはQフィルター）としているが、４本以上の棒状電極から構成する多重極質量分析計としてもよい。また、図１に示すように、棒状電極の長手方向をz方向、断面方向をx,y平面とすると、棒状電極のx,y断面図にて示すように、４本の棒状電極は、円柱電極でも良く、また、点線で示したような双極面形状をした棒状電極でも良い。
質量分析部４における４本の電極には、向かい合う電極13a,13cおよび13b,13dを各々１組として、２組の電極は、直流電圧と高周波電圧の重畳した電圧の逆位相の電圧、＋（U＋VcosΩt）、−（U＋VcosΩt）が印加され、４本の棒状電極間には、（７）式に示す、高周波電界Ex, Eyが生成される。
【００３２】
【数７】
2018125060.tif 000009
【００３３】
イオン化された試料イオンは、この棒状電極間の中心軸(z方向)に沿って導入され、（７）式の高周波電界の中を通過する。このときのx, y方向のイオン軌道の安定性は棒状電極間でのイオンの運動方程式（Mathieu方程式）から導かれる次の無次元パラメータa、qによって決まる。
【００３４】
【数８】
2018125060.tif 000010
【００３５】
【数９】
2018125060.tif 000011
【００３６】
ここで、価数Z=1としている。Z≠1の場合は(８)、(９)式中のmはm/Zとなる。r０は対向するロッド電極間の距離の半値、eは素電荷、mはイオン質量、U はロッド電極に印加する直流電圧、V、・は高周波電圧の振幅及び角周波数である。r０、U、V、Ωの値が決まると、各イオン種はその質量数M（=m/Nav）に応じて、図９のa−q平面上の異なる(a，q)点に対応する。Navはアボガドロ数を示す。このとき、（８）、（９）の式から、各イオン種の異なる(a，q)点は、（10）式の直線上に全て存在することになる。
【００３７】
【数１０】
2018125060.tif 000012
【００３８】
x, y両方向のイオン軌道に対し、安定解を与えるa、qの定量的範囲（安定透過領域）を図９に示す。ある特定の質量数Mを有するイオン種のみを棒状電極間に通過させ、その他のイオン種をQMSの外に不安定出射させて質量分離するためには、図９の安定透過領域の頂点付近と交わるようにU,V比を調整する必要がある（図９）。安定透過するイオンが振動しながら、棒状電極間をｚ方向に通過するのに対して、不安定化イオンは振動が発散して、x、y方向に出射する。（10）式の直線は質量走査線と呼ばれ、質量走査線の傾き（U／V比）を維持しながら、U、V値を順次走査することで、棒状電極間を安定透過して質量分離されるイオン種の質量数Mが走査される。
【００３９】
【数１１】
2018125060.tif 000013
【００４０】
【数１２】
2018125060.tif 000014
【００４１】
このとき、（８）、（９）式を変形した(11)、(12)式から、通常は、イオン質量数Mに比例させて、U,V値を増加させて、イオン種の質量数Mが走査される。
一方、イオン輸送部３（イオンガイド）では、４本の電極には、向かい合う電極を１組として、２組の電極14a,14c、及び、14b,14dには、各々逆位相の高周波電圧、＋VcosΩt、−VcosΩtが印加され、４本の棒状電極間には、（７）式に示す、高周波電界Ex, Ey成分のみが生成される。
【００４２】
【数１３】
2018125060.tif 000015
【００４３】
イオン輸送部には、直流電圧が印加されないため、U=0となり、（４）式から、イオン輸送部の場合の質量走査線は、（14）式となる。
【００４４】
【数１４】
2018125060.tif 000016
【００４５】
従って、図９に示すように、安定透過領域とa＝0の走査線の交わる領域に相当するすべてのイオン種が、理論上透過できるはずである。しかし、実際には、図７に示すように、イオン輸送部３（イオンガイド）の出口付近に生成される歪み電界の影響を受けて、QMSに入射したイオンが不安定に成って透過率が低減し、検出感度の低下を招く。イオンガイドから、質量分析部（QMS）の電極入り口付近で、イオンの一部が不安定化する様子の概念図を図７に示した。
【００４６】
また、イオン輸送部３（イオンガイド）には、２組の電極14a,14c及び 14b,14dに、各々印加される高周波電圧＋VcosΩt、−VcosΩtとは別に、図３、図４に示すように電極14a,14c,14b,14dのすべての電極にオフセット電圧-|Voff|が印加されている。これにより、(１),(２)式に基づき、イオンは加速されてイオンガイド電極を通過する。このオフセット電圧-|Voff|の大きさによって、イオンの検出感度が変動するという実測結果が得られている（図６）。その原因をイオンガイド内の電界及びイオン軌道解析によって調べたところ、イオンガイド出口付近に生成される歪み電極位置XEで、イオン振動が腹か節かで歪み電極の影響の受けやすさが変わり、イオン透過率（感度）が変動することが原因であることが分かった（図７）。
【００４７】
そこで、本実施例では、図８（１）に示すように、イオンガイド出口付近に生成される歪み電極位置XEで、イオン振動が常に節に成るための関係式（（５）式）から、オフセット電圧-|Voff|の大きさ|Voff|を、質量分析対象とするイオン種の質量対電荷比m/Zに比例して決定制御方法16によって決定される。本実施例によると、質量分析の対象の質量対電荷比m/Zによらず、安定に高感度分析が可能なため、医療検査の目的の、微量な生態由来試料を質量分析にも高精度な結果を得ることが期待出来る。
【００４８】
また、質量分析部４は、タンデム型質量分析部でもよい。その場合、解離・質量分析(MSn)する親イオンのm/Zが予め分かるため、イオンガイド電圧のオフセット電圧｜Voff｜を親イオンのm/Zに比例させてもよい。
【００４９】
次に、第二の実施例について、図10を用いて説明する。ここでは、図10に示すように、本実施例では、イオンガイド出口付近に生成される歪み電極位置XEで、イオン振動が常に節に成るための関係式（（５）式）から、オフセット電圧-|Voff|の大きさ|Voff|を、質量分析対象とするイオン種の固有（角）振動周波数ωに応じて、特に固有（角）振動周波数ωの二次関数に基づいて決定制御方法16によって決定される。本実施例によると、図９の操作点(a,q)が変わって、或いは、RF電圧VqcosΩtのΩ（角振動周波数）が変わって、イオン種の固有（角）振動周波数ωが分かった場合にも、最適なオフセット電圧を導出・印加でき、安定に高感度分析が可能となる。
【００５０】
次に、第三の実施例について、図11を用いて説明する。ここでは、図11に示すように、本実施例では、イオンガイド出口付近に生成される歪み電極位置XEで、イオン振動が常に節に成るための関係式（（５）式）から、オフセット電圧−|Voff|の大きさ|Voff|を、質量分析対象とするイオン種がイオンガイドを通過する際に半周期振動する回数nの逆数(1／n)に応じて、特に（1／n）の二次関数に基づいて、オフセット電圧の大きさ|Voff|決定制御方法16によって決定される。本実施例によると、イオンガイドの長さLが変わった場合などにも、最適なオフセット電圧値を導出・印加でき、安定に高感度分析が可能となる。
【００５１】
次に、第四の実施例について、図12を用いて説明する。ここでは、図12に示すように、実施例一から三のオフセット電圧-|Voff|の大きさ制御方法16に関して、ステップ関数状に変動させてもよい。本実施例よると、オフセット電圧の大きさ|Voff|を、容易・簡易に制御可能になる。
【００５２】
次に、第五の実施例について、図13,14を用いて説明する。ここでは、図13,14に示すように、イオンガイド３乃至は質量分析部４に印加するRF電圧Vqcos・tの振幅Vqを質量分析対象のm／Zに比例してスキャンさせているのに連動して、オフセット電圧の大きさ|Voff|を質量分析対象のm／Zに比例してスキャンさせる方式17に基づくことを特徴とする。このとき、本実施例によれば、既存のRF電圧Vqcos・tの振幅Vq制御方法に連動するため、制御が容易になり、質量分析対象のm/Zに応じた制御の精度が向上すると考える。
【００５３】
次に、第六の実施例について、図15を用いて説明する。ここでは、(5)式の代用として、２種類以上のm/z値を持つイオン種に対して、オフセット電圧|Voff|を振ってイオンの強度（感度）を実測し、それによって、高感度の結果が得られたオフセット電圧値をイオン種毎に求め、実測による関係式に基づいた、オフセット電圧の大きさ|Voff|決定制御方法16によって決定される。このとき、本実施例によれば、実測結果から導出した関係式のため,より確実に安定で高感度な結果が得られると考える。尚、この実測による関係式は、質量分析を開始する前に自動的に導出するような機能を備えてもよい。
【００５４】
次に、第七の実施例について、図16を用いて説明する。本実施例では、図８(2)に示すように、イオンガイド出口付近に生成される歪み電極位置XEで、イオン振動が常に腹に成るための関係式（（６）式）あるいは実測による低感度の測定点から導出した関係式から、オフセット電圧-|Voff|の大きさ|Voff|を、質量分析対象とするイオン種の質量対電荷比m/Zに比例して決定制御方式16或いは、RF電圧の振幅Vq及びオフセット電圧|Voff|の連動制御方式17によって決定される。本実施例によると、例えば、試料の溶媒由来物質など、本体分析対象でないものの、飼料中に大量に存在し、他のイオン種の分析の阻害要因になりうる物質を、質量分析系４に入射させる前に。軌道を不安定化し排除することで、本来分析対象物質の安定的な分析が期待出来ると考える。
【符号の説明】
【００５５】
１  前処理系
２  イオン化部
３  イオン輸送部
４  質量分析部
５  イオン検出部
６  データ処理部
７  表示部
８  制御部
９  DC電圧源
10  ユーザ入力部
11  質量分析システム全体
12  AC電圧源
13a,b,c,d  棒状電極
14a,b,c,d  板状或いは棒状電極
15  イオンガイドに印加するオフセット電圧源
16  イオンガイドに印加するオフセット電圧制御方式
17  RF電圧およびイオンガイドに印加するオフセット電圧の連動制御方式
【図１】
2018125060.tif 000017
【図２】
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【図３】
2018125060.tif 000019
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2018125060.tif 000023
【図８】
2018125060.tif 000024
【図９】
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【図１０】
2018125060.tif 000026
【図１１】
2018125060.tif 000027
【図１２】
2018125060.tif 000028
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2018125060.tif 000031
【図１６】
2018125060.tif 000032