(57)【要約】【課題】４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用を開示する。【解決手段】ＣｕＫα放射を用いて得られ、１０．６９０、１４．２９０、１６．０３０、１７．９３１、１９．００９、２１．００９及び２２．３５０の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする、結晶形Ｉの結晶構造を有する［４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリド］の結晶。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣｕＫα放射を用いて得られ、１０．６９０、１４．２９０、１６．０３０、１７．９３１、１９．００９、２１．００９及び２２．３５０の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする、結晶形Ｉの結晶構造を有する［４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリド］の結晶。
【請求項２】
１０．６９０、１４．２９０、１５．３２８、１６．０３０、１７．９３１、１９．００９、２１．００９、２１．４６９、２２．３５０、２３．１３０、２４．９６９及び２５．２３２の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
４．７５１、８．３２９、９．３０７、１０．６９０、１２．３７２、１４．２９０、１５．３２８、１６．０３０、１６．７１１、１７．４３２、１７．９３１、１８．４３３、１９．００９、１９．７５０、２１．００９、２１．４６９、２２．３５０、２３．１３０、２３．７９１、２４．１４９、２４．４７０、２４．９６９、２５．２３２、２６．４９１、２７．６１０、２８．４４９、２８．６７０、２９．５１１、３１．０１０、３１．５７２、３２．１１１、３２．７８９、３３．３８７、３４．５９０、３５．２１０、３６．０７０、３６．９５３、３８．０２７、３８．７５１及び３９．７１１の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
２１３．０℃〜２１３．８℃の融点を有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶を調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを溶媒に溶解することと、標準圧又は真空（−０．１Ｍｐａ）下、１０℃〜７０℃で再結晶化することとを含み、ここで該溶媒はメタノール；エタノール；ｎ−プロパノール；イソプロパノール；ｎ−ブタノール；ジクロロメタン；ＤＭＦ；ジオキサン；ピリジン；アセトニトリル；酢酸エチルとエタノール、アセトニトリル、ピリジン、若しくはＤＭＦとの混合物；又はイソプロパノールと石油エーテルとの混合物；であり、該混合物における該２つの溶媒の体積比が１：１０〜１０：１であり、該溶媒の体積（ｍｌ）に対する４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量（ｍｇ）の比が１００：１〜４：１である、方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶を調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドをジクロロメタン又はアセトニトリルに溶解することと、標準圧下、４０℃〜６０℃で再結晶化することとを含む、方法。
【請求項７】
１ｍｇ〜１０００ｍｇの請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）及び／又はノルエピネフリン（ＮＡ）再取り込みに関連する疾患を治療する薬剤の調製における請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶の使用。
【請求項９】
前記疾患が中枢神経系疾患である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記疾患が、うつ病、不安障害、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、注意力欠如障害、強迫症候群、自閉症性障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲過剰症及び神経性無食欲症、トゥレット症候群、血管運動性顔面潮紅、コカイン依存症若しくはアルコール依存症、性機能障害、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、疼痛、シャイドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、又は癲癇である、請求項８または９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（ＩＩ）のベンラファキシン、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシルフェニル）エチル］シクロヘキサノールは、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）及びノルエピネフリン（ＮＡ）の再取り込み阻害剤であり、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）及びノルエピネフリン（ＮＡ）の再取り込みを阻害し、うつ病等の中枢神経系疾患を治療する又は補助的に治療するために広く使用されることが報告されている。ベンラファキシンは肝臓で代謝され、式（ＩＩＩ）の活性の強い代謝産物、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール、式（ＩＶ）の活性の弱い代謝産物、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール、及び式（Ｖ）の代謝産物、１−［２−メチルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを形成し、この中でも代謝産物（ＩＩＩ）及びベンラファキシンは同じ治療効果を有する（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４を参照されたい）。その上、中枢神経系疾患、特にうつ病を治療するための代謝産物（ＩＩＩ）の直接的な摂取は、単一の活性化合物を使用することの利点を有し、投与量及び治療効果の調整を容易にし、副作用を緩和し、他の薬物との相互作用の危険性を低減する（特許文献５を参照されたい）。しかしながら、より多くのヒドロキシル基が存在することから、代謝産物（ＩＩＩ）は親水性が増大しており、このため経口又は経皮の投与経路による吸収率が低減し、吸収されない薬物の系前（pre-system）副作用が増大する可能性がある。代謝産物（ＩＩＩ）の上記の欠点を克服するために、式（ＶＩ）で示される誘導体群を合成した。代謝産物（ＩＩＩ）のプロドラッグである式（ＶＩ）のこれらの化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝され、代謝産物（ＩＩＩ）を生成することで、治療効果を示すことが示されてきた（特許文献６、特許文献７を参照されたい）。特許文献６は、式（Ｉ）の化合物、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリド、及びそれを調製する方法を開示する。特許文献６に記載の式（Ｉ）の化合物は融点が２０３．２℃〜２０６．５℃の白色の結晶固体である。
【化１】
2018048204.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第４５３５１８６号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４０１７６４６８号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４０１４７６０１号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３０１９１３４７号
【特許文献５】米国特許出願第６６７３８３８号
【特許文献６】中国特許公開第１９５５１５９号
【特許文献７】中国特許公開第１７０６８１３号
【発明の概要】
【０００４】
本明細書において、ＣｕＫα放射を用いて得られ、１０．６９０、１４．２９０、１６．０３０、１７．９３１、１９．００９、２１．００９及び２２．３５０の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする、［４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリド］の結晶形Ｉが提供される。
【０００５】
結晶形Ｉは、１０．６９０、１４．２９０、１５．３２８、１６．０３０、１７．９３１、１９．００９、２１．００９、２１．４６９、２２．３５０、２３．１３０、２４．９６９及び２５．２３２の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【０００６】
結晶形Ｉは、４．７５１、８．３２９、９．３０７、１０．６９０、１２．３７２、１４．２９０、１５．３２８、１６．０３０、１６．７１１、１７．４３２、１７．９３１、１８．４３３、１９．００９、１９．７５０、２１．００９、２１．４６９、２２．３５０、２３．１３０、２３．７９１、２４．１４９、２４．４７０、２４．９６９、２５．２３２、２６．４９１、２７．６１０、２８．４４９、２８．６７０、２９．５１１、３１．０１０、３１．５７２、３２．１１１、３２．７８９、３３．３８７、３４．５９０、３５．２１０、３６．０７０、３６．９５３、３８．０２７、３８．７５１及び３９．７１１の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【０００７】
結晶形Ｉは、実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【０００８】
結晶形Ｉは、２１３．０℃〜２１３．８℃の融点を有する。
【０００９】
結晶形Ｉは、実質的に図２に示されるＤＳＣスペクトルを有する。
【００１０】
本明細書において、ＣｕＫα放射を用いて得られ、５．８９９、１１．７９９、１４．４８１、１５．４４０、１８．４２０、１９．８００及び２３．６２０の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの結晶形ＩＩも提供される。
【００１１】
結晶形ＩＩは、５．８９９、１１．７９９、１３．７７９、１４．４８１、１５．０３９、１５．４４０、１７．７０１、１８．４２０、１９．８００、２３．６２０及び２５．２２０の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１２】
結晶形ＩＩは、５．８９９、１０．２８０、１１．７９９、１３．７７９、１４．４８１、１５．０３９、１５．４４０、１５．９２０、１６．９０１、１７．７０１、１７．９００、１８．４２０、１９．８００、２０．６７９、２０．９３８、２１．８１９、２２．７６１、２３．２４２、２３．６２０、２４．７９９、２５．２２０、２６．００１、２６．４４０、２６．７１７、２７．２４１、２７．７８０、２８．１６０、２８．７１９、２９．２７９、２９．７９６、３０．６０４、３１．３４０、３１．７２３、３１．９０１、３２．４２５、３２．９３９、３３．８８０、３４．２８２、３４．４６０、３５．１４１、３６．４００、３７．２２５、３８．３７７及び３９．５０１の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１３】
結晶形ＩＩは、実質的に図３に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１４】
結晶形ＩＩは、２０９．５℃〜２１０．２℃の融点を有する。
【００１５】
結晶形ＩＩは、実質的に図４に示されるＤＳＣスペクトルを有する。
【００１６】
本明細書において、融点が２１０．１℃〜２１１．９℃である４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの結晶形ＩＩＩも提供される。
【００１７】
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの結晶形ＩＩＩは、実質的に図６に示されるＤＳＣスペクトルを有する。
【００１８】
本明細書において、ＣｕＫα放射を用いて得られ、９．４９５、１１．１３５、１４．５７６、１５．９５４、１７．７５５、１９．１１４、２１．４１５、２３．４７５、２５．４５５及び２９．１７４の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの結晶形ＩＶも提供される。
【００１９】
結晶形ＩＶは、７．６５３、９．１３６、９．４９５、１１．１３５、１１．４５６、１１．７１４、１４．５７６、１５．９５４、１６．６９４、１６．９９５、１７．７５５、１８．２３４、１９．１１４、２０．１７６、２０．９７５、２１．４１５、２２．９１６、２３．４７５、２５．０９５、２５．４５５、２６．２９３及び２９．１７４の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００２０】
結晶形ＩＶは、７．６５３、９．１３６、９．４９５、１１．１３５、１１．４５６、１１．７１４、１３．８５６、１４．５７６、１５．９５４、１６．６９４、１６．９９５、１７．７５５、１８．２３４、１９．１１４、２０．１７６、２０．９７５、２１．４１５、２２．０３７、２２．９１６、２３．４７５、２５．０９５、２５．４５５、２６．０１５、２６．２９３、２７．０７５、２８．０３５、２８．７３５、２９．１７４、３０．３５６、３１．９１６、３２．４４９、３３．４７３、３３．７７４、３４．７１４、３５．６７５、３６．１９５、３６．９５２、３８．５９６、３９．１９７及び３９．７９４の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００２１】
結晶形ＩＶは、実質的に図７に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００２２】
結晶形ＩＶは、２１３．２℃〜２１３．９℃の融点を有する。
【００２３】
結晶形ＩＶは、実質的に図８に示されるＤＳＣスペクトルを有する。
【００２４】
本明細書において、ＣｕＫα放射を用いて得られ、６．５４０、１３．５４１、１６．３２１、１７．２００、１８．８６０、１９．５２０及び１９．９４０の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの結晶形Ｖも提供される。
【００２５】
結晶形Ｖは、３．８０１、６．５４０、９．９４１、１１．２８０、１３．０３９、１３．５４１、１６．３２１、１７．２００、１８．８６０、１９．５２０、１９．９４０及び２４．６６０の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００２６】
結晶形Ｖは、３．８０１、６．５４０、９．９４１、１１．２８０、１３．０３９、１３．５４１、１５．０３９、１５．５３４、１６．３２１、１７．２００、１８．８６０、１９．５２０、１９．９４０、２２．９０１、２３．５８０、２４．６６０、２５．８４１、２６．３２０、２７．５２１、２８．５９８、２９．５３８、３０．８８０、３１．３６５、３２．４２１、３３．８００及び３４．５３９の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００２７】
結晶形Ｖは、実質的に図９に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００２８】
結晶形Ｖは、２１１．８℃〜２１２．８℃の融点を有する。
【００２９】
結晶形Ｖは、実質的に図１０に示されるＤＳＣスペクトルを有する。
【００３０】
本明細書において、結晶形Ｉを調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを溶媒に溶解することと、標準圧又は真空（−０．１Ｍｐａ）下、１０℃〜７０℃で再結晶化することとを含み、該溶媒はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はｎ−ブタノール、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタン、ＤＭＦ、ジオキサン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、及び石油エーテルのいずれか１つ又はいずれか２つの溶媒の混合物であり、該混合物における該２つの溶媒の体積比が１：１０〜１０：１であり、該溶媒の体積（ｍｌ）に対する４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量（ｍｇ）の比が１００：１〜４：１である、方法も提供される。
【００３１】
結晶形Ｉを調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドをジクロロメタン又はアセトニトリルに溶解することと、標準圧下、４０℃〜６０℃で再結晶化することとを含む、方法。
【００３２】
結晶形Ｉを調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを、１〜６時間、溶媒の非存在下で、１００℃〜１５０℃に維持することを含む、方法。
【００３３】
結晶形Ｉは、表７の条件に従って、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドにより得られる。
【００３４】
本明細書において、結晶形ＩＩを調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを水に溶解することと、２５℃〜４０℃で再結晶化することとを含む、方法も提供される。
【００３５】
結晶形ＩＩを調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドをアセトニトリルに溶解することと、２５℃で再結晶化することとを含み、溶媒の体積（ｍｌ）に対する４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量（ｍｇ）の比が１０：１〜２０：１である、方法。
【００３６】
結晶形ＩＩを調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを、溶媒の非存在下、７５％〜９２．５％の湿度、２５℃に５〜１０日間、置くことを含む、方法。
【００３７】
結晶形ＩＩは、表８の条件に従って、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドにより得られる。
【００３８】
本明細書において、結晶形ＩＩＩを調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドをジクロロメタン又はクロロホルムに溶解することと、真空（−０．０９Ｍｐａ）下、５０℃で４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを再結晶化することとを含み、溶媒の体積（ｍｌ）に対する４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量（ｍｇ）の比が２０：１〜２５：１である、方法も提供される。
【００３９】
結晶形ＩＩＩを調製する方法であって、溶媒の非存在下、１１５℃の温度で、或る期間、例えば８分間、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを加熱することを含む、方法。
【００４０】
結晶形ＩＩＩを調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドが分子格子の物理的破壊を受けることを特徴とする、方法。
【００４１】
本明細書において、結晶形ＩＶを調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドをジメチルスルホキシドと酢酸エチルとの混合溶媒に溶解することと、１８℃で４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを再結晶化することとを含み、該溶媒の体積（ｍｌ）に対する４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量（ｍｇ）の比が１０：１〜１５：１であり、酢酸エチルに対するジメチルスルホキシドの体積比が１：１０である、方法も提供される。
【００４２】
本明細書において、結晶形Ｖを調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドをクロロホルムと石油エーテルとの混合溶媒又はジクロロメタンと石油エーテルとの混合溶媒に溶解することと、１８℃で４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを再結晶化することとを含み、該溶媒の体積（ｍｌ）に対する４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量（ｍｇ）の比が９：１〜２０：１であり、石油エーテルに対するクロロホルムの体積比又は石油エーテルに対するジクロロメタンの体積比が１：１０である、方法も提供される。
【００４３】
５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）及び／又はノルエピネフリン（ＮＡ）再取り込みに関連する疾患を治療する薬剤の調製における結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ及び結晶形Ｖのいずれか１つ又は組合せの使用が更に提供され、好ましくは５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）及び／又はノルエピネフリン（ＮＡ）再取り込みに関連する疾患は、中枢神経系疾患、より好ましくはうつ病、不安障害、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、注意力欠如障害、強迫症候群、自閉症性障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲過剰症及び神経性無食欲症、トゥレット症候群、血管運動性顔面潮紅、コカイン依存症若しくはアルコール依存症、性機能障害、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、疼痛、シャイドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、又は癲癇である。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折図である。
【図２】結晶形ＩのＤＳＣスペクトルを示す図である。
【図３】結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折図である。
【図４】結晶形ＩＩのＤＳＣスペクトルを示す図である。
【図５】結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折図である。
【図６】結晶形ＩＩＩのＤＳＣスペクトルを示す図である。
【図７】結晶形ＩＶの粉末Ｘ線回折図である。
【図８】結晶形ＩＶのＤＳＣスペクトルを示す図である。
【図９】結晶形Ｖの粉末Ｘ線回折図である。
【図１０】結晶形ＶのＤＳＣスペクトルを示す図である。
【図１１】結晶形Ｉの単結晶回折の分子三次元構造の投影図である。
【図１２】結晶形Ｉの単結晶回折の分子単位格子の積層図である。
【図１３】結晶形ＩＩの単結晶回折の分子三次元構造の投影図である。
【図１４】結晶形ＩＩの単結晶回折の分子単位格子の積層図である。
【図１５】結晶形ＩＶの単結晶回折の分子三次元構造の投影図である。
【図１６】結晶形ＩＶの単結晶回折の分子単位格子の積層図である。
【図１７】ブランク賦形剤の粉末Ｘ線回折図である。
【図１８】湿式造粒打錠プロセス中の式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線回折図である。１は混合粉末であり、２は乾燥顆粒であり、３は錠剤である。
【図１９】湿式造粒打錠プロセス中の式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折図である。１は混合粉末であり、２は乾燥顆粒であり、３は錠剤である。
【図２０】乾式造粒打錠プロセス中の式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線回折図である。１は混合粉末であり、２は乾燥顆粒であり、３は錠剤である。
【図２１】乾式造粒打錠プロセス中の式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折図である。１は混合粉末であり、２は乾燥顆粒であり、３は錠剤である。
【図２２】式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ及び結晶形ＩＩＩの群のラットのｉｎ  ｖｉｖｏ濃度時間曲線を示す図である。１は結晶形Ｉであり、２は結晶形ＩＩであり、３は結晶形ＩＩＩであり、４は式（Ｉ）の化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
薬物の結晶形は薬物分子の存在状態を表す。固形薬物は一般的に異形性を有し、結晶形が異なる薬物は異なる結晶構造を有し、その結果として融点、溶解性及び安定性等の物理特性及び化学特性が異なり、それにより薬物の生産、貯蔵及び輸送、安定性及び安全性が影響を受ける場合がある。結晶形に対する研究の目的は薬物の有効性及び安全性を増大することである。結晶形の安定性が薬物の安定性に影響を及ぼし、それにより薬物の有効性、投与量及び安全性が影響を受ける場合がある。特許文献６に、化合物４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドが開示されている。化合物４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの或る特定の結晶形及びその様々な溶媒和物の安定性及びバイオアベイラビリティは、特許文献６の化合物４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリド（ｍ．ｐ．２０３．２℃〜２０６．５℃）よりも良好であることが本発明者らによって見出されている。
【００４６】
１つの実施形態は、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ及び結晶形Ｖを含む、式（Ｉ）の化合物、［４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリド］の多形体を提供する：
【化２】
2018048204.tif 000003
【００４７】
本開示の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ及び結晶形Ｖを調製する方法を提供する。
【００４８】
本開示の更なる実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ及び結晶形Ｖのいずれか１つ又は組合せと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
本開示の更に別の実施形態は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）及び／又はノルエピネフリン（ＮＡ）再取り込みに関連する疾患を治療するための薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ及び結晶形Ｖのいずれか１つの使用を提供する。
【００５０】
本開示の１つの好ましい実施形態において、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）及び／又はノルエピネフリン（ＮＡ）再取り込みに関連する疾患は、中枢神経系疾患、好ましくはうつ病、不安障害、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、注意力欠如障害、強迫症候群、自閉症性障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲過剰症及び神経性無食欲症、トゥレット症候群、血管運動性顔面潮紅、コカイン依存症若しくはアルコール依存症、性機能障害、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、疼痛、シャイドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、又は癲癇である。
【００５１】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉは、ＣｕＫα放射を用いて得られ、１０．６９０、１４．２９０、１６．０３０、１７．９３１、１９．００９、２１．００９及び２２．３５０の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示し、好ましくは１０．６９０、１４．２９０、１５．３２８、１６．０３０、１７．９３１、１９．００９、２１．００９、２１．４６９、２２．３５０、２３．１３０、２４．９６９及び２５．２３２の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示し、より好ましくは４．７５１、８．３２９、９．３０７、１０．６９０、１２．３７２、１４．２９０、１５．３２８、１６．０３０、１６．７１１、１７．４３２、１７．９３１、１８．４３３、１９．００９、１９．７５０、２１．００９、２１．４６９、２２．３５０、２３．１３０、２３．７９１、２４．１４９、２４．４７０、２４．９６９、２５．２３２、２６．４９１、２７．６１０、２８．４４９、２８．６７０、２９．５１１、３１．０１０、３１．５７２、３２．１１１、３２．７８９、３３．３８７、３４．５９０、３５．２１０、３６．０７０、３６．９５３、３８．０２７、３８．７５１及び３９．７１１の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示し、最も好ましくは実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００５２】
本開示の１つの好ましい実施形態において、結晶形Ｉは、２１３．０℃〜２１３．８℃の融点と、２１８℃に吸熱ピークを有する、実質的に図２に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）スペクトルとを有する。
【００５３】
本開示の１つの好ましい実施形態において、結晶形Ｉは、表１に示される単結晶回折の結合長と、表２に示される単結晶回折の結合角とを有する。回折試験に用いられる結晶のサイズは０．１２×０．１８×０．５０ｍｍである。この結晶は単斜晶系及び単位格子パラメータ：ａ＝５．７７５（２）Å、ｂ＝１１．０７２（３）Å、ｃ＝３７．３６１（１）Å、及びβ＝９０．００７（５）度を有する空間群Ｐ２１／ｃに属する。単位格子の体積はＶ＝２３８８．９（１１）Å３であり、単位格子における分子の数はＺ＝４である。非対称単位における化学量論式はＣ２４Ｈ３１ＮＯ３・ＨＣｌと決定され、結晶の密度は１．１６２ｇ／ｃｍ３である。結晶形Ｉの単結晶回折の分子三次元構造の投影図が図１１に示され、結晶形Ｉの単結晶回折の分子単位格子の積層図が図１２に示される。
【００５４】
【表１】
2018048204.tif 000004
【００５５】
【表２】
2018048204.tif 000005
【００５６】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の水和物（すなわち４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの水和物）である式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩを提供する。結晶形ＩＩは、ＣｕＫα放射を用いて得られ、５．８９９、１１．７９９、１４．４８１、１５．４４０、１８．４２０、１９．８００及び２３．６２０の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示し、好ましくは５．８９９、１１．７９９、１３．７７９、１４．４８１、１５．０３９、１５．４４０、１７．７０１、１８．４２０、１９．８００、２３．６２０及び２５．２２０の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示し、より好ましくは５．８９９、１０．２８０、１１．７９９、１３．７７９、１４．４８１、１５．０３９、１５．４４０、１５．９２０、１６．９０１、１７．７０１、１７．９００、１８．４２０、１９．８００、２０．６７９、２０．９３８、２１．８１９、２２．７６１、２３．２４２、２３．６２０、２４．７９９、２５．２２０、２６．００１、２６．４４０、２６．７１７、２７．２４１、２７．７８０、２８．１６０、２８．７１９、２９．２７９、２９．７９６、３０．６０４、３１．３４０、３１．７２３、３１．９０１、３２．４２５、３２．９３９、３３．８８０、３４．２８２、３４．４６０、３５．１４１、３６．４００、３７．２２５、３８．３７７及び３９．５０１の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示し、最も好ましくは実質的に図３に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００５７】
本開示の１つの好ましい実施形態において、結晶形ＩＩは、２０９．５℃〜２１０．２℃の融点と、それぞれ９６℃、１０４℃及び２１５℃で３つの吸熱ピークを有する、実質的に図４に示されるＤＳＣスペクトルとを有する。
【００５８】
本開示の１つの好ましい実施形態において、結晶形ＩＩは、表３に示される単結晶回折の結合長と、表４に示される単結晶回折の結合角とを有する。回折試験に用いられる結晶のサイズは０．４４×０．４５×１．００ｍｍである。この結晶は単斜晶系及び単位格子パラメータ：ａ＝１５．０８１（６）Å、ｂ＝１０．４５９（５）Å、ｃ＝１６．３８０（７）Å、及びβ＝９６．３４（１）度を有する空間群Ｐ２１／ｃに属する。単位格子の体積はＶ＝２５６７．７（１）Å３であり、単位格子における分子の数はＺ＝４である。非対称単位における化学量論式はＣ２４Ｈ３１ＮＯ３・ＨＣｌ・（Ｈ２Ｏ）２と決定され、結晶の密度は１．１７４ｇ／ｃｍ３である。結晶形ＩＩの単結晶回折の分子単位格子の積層図が図１４に示される。
【００５９】
【表３】
2018048204.tif 000006
【００６０】
【表４】
2018048204.tif 000007
【００６１】
本開示の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩＩを提供する。結晶形ＩＩＩは、ＣｕＫα放射を用いて得られ、１８．８４０の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、好ましくは実質的に図５に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００６２】
本開示の１つの好ましい実施形態において、結晶形ＩＩＩは、２１０．１℃〜２１１．９℃の融点と、２１６℃に吸熱ピーク及び１０５℃に発熱ピークを有する、実質的に図６に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）スペクトルとを有する。
【００６３】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物のジメチルスルホキシド溶媒和物（すなわち４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドのジメチルスルホキシド溶媒和物）である式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＶを提供する。結晶形ＩＶは、ＣｕＫα放射を用いて得られ、９．４９５、１１．１３５、１４．５７６、１５．９５４、１７．７５５、１９．１１４、２１．４１５、２３．４７５、２５．４５５及び２９．１７４の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示し、好ましくは７．６５３、９．１３６、９．４９５、１１．１３５、１１．４５６、１１．７１４、１４．５７６、１５．９５４、１６．６９４、１６．９９５、１７．７５５、１８．２３４、１９．１１４、２０．１７６、２０．９７５、２１．４１５、２２．９１６、２３．４７５、２５．０９５、２５．４５５、２６．２９３及び２９．１７４の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示し、より好ましくは７．６５３、９．１３６、９．４９５、１１．１３５、１１．４５６、１１．７１４、１３．８５６、１４．５７６、１５．９５４、１６．６９４、１６．９９５、１７．７５５、１８．２３４、１９．１１４、２０．１７６、２０．９７５、２１．４１５、２２．０３７、２２．９１６、２３．４７５、２５．０９５、２５．４５５、２６．０１５、２６．２９３、２７．０７５、２８．０３５、２８．７３５、２９．１７４、３０．３５６、３１．９１６、３２．４４９、３３．４７３、３３．７７４、３４．７１４、３５．６７５、３６．１９５、３６．９５２、３８．５９６、３９．１９７及び３９．７９４の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示し、更に好ましくは実質的に図７に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００６４】
本開示の１つの好ましい実施形態において、結晶形ＩＶは、２１３．２℃〜２１３．９℃の融点と、それぞれ１２２℃及び２１７℃で２つの吸熱ピークを有する、実質的に図８に示されるＤＳＣスペクトルとを有する。
【００６５】
本開示の１つの好ましい実施形態において、結晶形ＩＶは、表５に示される単結晶回折の結合長と、表６に示される単結晶回折の結合角とを有する。回折試験に用いられる結晶のサイズは０．１２×０．１８×０．２４ｍｍである。この結晶は三斜晶系及び単位格子パラメータ：ａ＝５．７０４（１）Å、ｂ＝１０．６１７（２）Å、ｃ＝２３．４４６（４）Å、α＝８６．２３（１）度、β＝８４．３３（２）度、及びγ＝８１．１６（１）度を有する空間群Ｐ−１に属する。単位格子の体積はＶ＝１３９４．２（４）Å３であり、単位格子における分子の数はＺ＝２である。非対称単位における化学量論式はＣ２４Ｈ３１ＮＯ３・ＨＣｌ・Ｃ２Ｈ６ＳＯと決定され、結晶の密度は１．１８３ｇ／ｃｍ３である。結晶形ＩＶの単結晶回折の分子三次元構造の投影図が図１５に示され、結晶形ＩＶの単結晶回折の分子単位格子の積層図が図１６に示される。
【００６６】
【表５】
2018048204.tif 000008
【００６７】
【表６】
2018048204.tif 000009
【００６８】
本開示の別の目的は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｖを提供することである。結晶形Ｖは、ＣｕＫα放射を用いて得られ、６．５４０、１３．５４１、１６．３２１、１７．２００、１８．８６０、１９．５２０及び１９．９４０の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示し、好ましくは３．８０１、６．５４０、９．９４１、１１．２８０、１３．０３９、１３．５４１、１６．３２１、１７．２００、１８．８６０、１９．５２０、１９．９４０及び２４．６６０の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示し、より好ましくは３．８０１、６．５４０、９．９４１、１１．２８０、１３．０３９、１３．５４１、１５．０３９、１５．５３４、１６．３２１、１７．２００、１８．８６０、１９．５２０、１９．９４０、２２．９０１、２３．５８０、２４．６６０、２５．８４１、２６．３２０、２７．５２１、２８．５９８、２９．５３８、３０．８８０、３１．３６５、３２．４２１、３３．８００及び３４．５３９の角度２θ（±０．２度  ２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示し、更に好ましくは実質的に図９に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００６９】
本開示の１つの好ましい実施形態において、結晶形Ｖは、２１１．８℃〜２１２．８℃の融点と、それぞれ８６℃及び２１７℃で２つの吸熱ピーク並びに１５２℃に発熱ピークを有する、実質的に図１０に示されるＤＳＣスペクトルとを有する。
【００７０】
特許文献６に記載の化合物と比較して、式（Ｉ）の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、及び結晶形Ｖ（その溶媒和物を含む）は全て、より高く、かつ極めて狭い範囲の融点を示す。
【００７１】
当該技術分野における薬剤を製造する従来方法に従って、本開示の４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、及び結晶形Ｖを、経口投与、注射投与、経皮投与、鼻腔投与、粘膜投与及び吸入投与用の剤形のような好適な剤形に作製することができる。経口投与用の剤形は、錠剤、カプセル、軟カプセル、ドロップ丸薬（drop  pills）、溶液、懸濁液、エマルション及び粉末のいずれかであっても、又は持続放出剤形、部位特異的送達剤形、急速放出剤形、若しくは口腔内崩壊剤形であってもよい。注射投与用の剤形は、静脈注射投与、皮下注射投与、筋肉内注射投与又は腹腔内注射投与用の剤形であってもよく、溶液、懸濁液又はエマルションであってもよく、標準剤形又はインプラント、ミクロスフェア若しくはゲルのような長期間作用剤形であってもよい。経皮投与用の剤形は、経皮パッチ、ゲル又は他の形態であってもよい。鼻腔投与用の剤形及び吸入投与用の剤形は、溶液、懸濁液、エマルション又は粉末であってもよい。粘膜投与用の剤形は、溶液、懸濁液、エマルション、粉末又は坐剤であってもよい。
【００７２】
本開示は更に、有効量の４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、又は結晶形Ｖと、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。担体は水、ゼラチン、セルロース及びデンプンのような任意の不活性の有機物又は無機物であってもよく、安定剤、湿潤剤、乳化剤、着香剤及び緩衝液のような他の従来の添加剤であってもよい。
【００７３】
本開示の別の目的は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）及び／又はノルエピネフリン（ＮＡ）再取り込みに関連する疾患を治療するための薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ又は結晶形Ｖの使用を提供することである。
【００７４】
本開示の１つの好ましい実施形態において、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）及び／又はノルエピネフリン（ＮＡ）再取り込みに関連する疾患は、中枢神経系疾患、好ましくはうつ病、不安障害、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、注意力欠如障害、強迫症候群、自閉症性障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲過剰症及び神経性無食欲症、トゥレット症候群、血管運動性顔面潮紅、コカイン依存症若しくはアルコール依存症、性機能障害、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、疼痛、シャイドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、又は癲癇である。１日用量は、１日１回又は複数回の投与で１日当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内であり得る。
【００７５】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉを調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを溶媒に溶解すること及び標準圧又は真空（−０．１Ｍｐａ）下、１０℃〜７０℃で４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを再結晶化すること（ここで該溶媒はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はｎ−ブタノール、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ジオキサン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、及び石油エーテルの群から選択されるいずれか１つ又はいずれか２つの溶媒の混合物であり、該混合物における該２つの溶媒の体積比が１：１０〜１０：１であり、該溶媒の体積（ｍｌ）に対する４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量（ｍｇ）の比が１００：１〜４：１である）、又は４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドをジクロロメタン又はアセトニトリルに溶解すること及び標準圧下、４０℃〜６０℃で再結晶化すること、又は４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを、１〜６時間、溶媒の非存在下で、１００℃〜１５０℃に維持することを含む、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉを調製する方法を提供する。
【００７６】
本開示の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩを調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを水に溶解すること及び２５℃〜４０℃で４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを再結晶化すること、又は４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドをアセトニトリルに溶解すること及び２５℃で４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを再結晶化すること（ここで溶媒の体積（ｍｌ）に対する４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量（ｍｇ）の比が１０：１〜２０：１である）、又は４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを、溶媒の非存在下、７５％〜９２．５％の湿度、２５℃に５〜１０日間、置くことを含む、式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩを調製する方法を提供する。
【００７７】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩＩを調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドをジクロロメタン又はクロロホルムに溶解すること及び真空（−０．０９Ｍｐａ）下、５０℃で、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを再結晶化すること（ここで溶媒の体積（ｍｌ）に対する４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量（ｍｇ）の比が２０：１〜２５：１である）、又は溶媒の非存在下、１１５℃の温度で或る期間、例えば８分間、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを加熱すること、又は４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの分子格子を物理的に破壊することを含む、式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩＩを調製する方法を提供する。
【００７８】
本開示の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＶを調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドをジメチルスルホキシドと酢酸エチルとの混合溶媒に溶解することと、１８℃で４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを再結晶化することとを含み、溶媒の体積（ｍｌ）に対する４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量（ｍｇ）の比が１０：１〜１５：１であり、酢酸エチルに対するジメチルスルホキシドの体積比が１：１０である、方法を提供する。
【００７９】
本開示の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｖを調製する方法であって、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドをクロロホルムと石油エーテルとの混合溶媒又はジクロロメタンと石油エーテルとの混合溶媒に溶解することと、１８℃で４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドを再結晶化することとを含み、溶媒の体積（ｍｌ）に対する４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量（ｍｇ）の比が９：１〜２０：１であり、石油エーテルに対するクロロホルムの体積比又は石油エーテルに対するジクロロメタンの体積比が１：１０である、方法を提供することである。
【００８０】
本開示の結晶形を試験する方法は以下の試験を含む。
１．単結晶Ｘ線回折試験
１）試験機器：株式会社リガクのＭｉｃｒｏＭａｘ  ００２＋単結晶回折計。
２）試験条件：ＣｕＫα放射、共焦点モノクロメータ、コリメータの直径  ф＝０．３０ｍｍ、結晶と検出器との距離  ｄ＝５０ｍｍ、管電圧  ４５ＫＶ、管電流  ０．８８ｍＡ、走査モード  ω及びκ。
２．粉末Ｘ線回折試験
１）サンプル処理：サンプルを粉砕し、１００メッシュ篩に通し、５０ｍｇの篩過したサンプルを使用する。
２）試験機器：日本の株式会社リガクのＤ／ｍａｘ−２５５０粉末Ｘ線回折計。
３）試験条件：ＣｕＫα放射、グラファイトモノクロメータ、４０ＫＶの管電圧、１５０ｍＡの管電流、３度〜８０度の２θ走査範囲、８℃／分の走査速度、及び０．０２度ステップ幅（step）。スリット条件：１度の発散スリット、１０ｍｍの高さ制限スリット、１度の抗散乱スリット、及び０．１５ｍｍの受光スリット。
３．融点試験
１）試験機器：Shanghai  Suoguang  Light  &  Electricity  Technology.  Co.,  Ltdから入手可能なＷＲＳ−１Ｂデジタル融点測定器。
２）試験条件：
結晶形Ｉ、２００℃の初期温度及び１℃／分の加熱速度。
結晶形ＩＩ、８０℃の初期温度及び１℃／分の加熱速度。
結晶形ＩＩＩ、８０℃の初期温度及び１℃／分の加熱速度。
結晶形ＩＶ、８０℃の初期温度及び１℃／分の加熱速度。
結晶形Ｖ、６０℃の初期温度及び１℃／分の加熱速度。
４．ＤＳＣ（示差走査熱量測定）試験、試験条件：スイス製のＤＳＣ１熱分析器、初期温度は３０℃に設定し、最終温度は２６０℃に設定し、加熱速度は１０Ｋ／分に設定する。
【００８１】
背景技術で述べられたように、化合物４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドは、融点が２０３．２℃〜２０６．５℃の白色結晶固体として得ることができる。本明細書に記載の様々な実施形態に従って再結晶化した場合、同じ化合物から異なる特性を有することが実証されている結晶形Ｉ〜結晶形Ｖが生じる。特に、この化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ及び結晶形Ｖ（その溶媒和物を含む）の１つ又は複数は、２０３．２℃〜２０６．５℃の融点に相当する結晶形の化合物と比較して安定性及びバイオアベイラビリティの大幅な向上を示す。
【００８２】
以下の実施例は本開示をより詳細に説明する。これらの実施例は本開示を限定するものとして解釈されるものではない。
【実施例】
【００８３】
実施例１．式（Ｉ）の化合物の調製
１０ｇのデスメチル−ベンラファキシン（化合物ＩＩＩ）を２００ｍｌの無水ピリジンに溶解し、０℃に冷却した。無水テトラヒドロフランに溶解した等モルの４−メチルベンゾイルクロリドを滴加し、反応を撹拌しながらこの温度で５時間実施した。それから、大部分の溶媒を真空蒸発により除去した。残渣を４００ｍｌの水に注ぎ、ｐＨが９になるまで撹拌しながら調整し、一晩保管した。析出した固体をろ別し、水で３回洗浄し、乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、８０ｍｌの無水エタノール／酢酸エチル（１：１）を用いて再結晶化し、８．０ｇの融点が１５９．０℃〜１６２．２℃の白色固体を５５．２％の収率で得た。
【００８４】
２０ｍｌの無水エタノールを２．０ｇの上記生成物に添加し、生成物が完全に溶解するまで、濃塩酸を滴加した。溶媒を真空蒸発によって除去した後、２０ｍｌの酢酸エチルを撹拌しながら残渣に添加した。析出した固体をろ別し、２．０ｇの融点が２０３．２℃〜２０６．５℃の白色結晶固体を得た。この融点は特許文献６の結果と一致する。
【００８５】
実施例２．結晶形Ｉの調製
５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、１８℃で１日間、３ｍｌのエタノールと、３０ｍｌの酢酸エチルとの混合溶媒中で再結晶化し、無色透明な針状結晶として結晶形Ｉを得た。
【００８６】
結晶形Ｉの融点は２１３．０℃〜２１３．８℃であり、結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折図を図１に示し、結晶形ＩのＤＳＣスペクトルを図２に示す。
【００８７】
加えて、粉末Ｘ線回折により求められるように、表７の条件に従って得られた結晶も結晶形Ｉである。
【００８８】
【表７】
2018048204.tif 000010
【００８９】
実施例３．結晶形ＩＩの調製
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、２２℃で１５日間、３．２ｍｌのアセトニトリル中で再結晶化し、無色透明な柱状結晶として結晶形ＩＩを得た。
【００９０】
結晶形ＩＩの融点は２０９．５℃〜２１０．２℃であり、結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折図を図３に示し、結晶形ＩＩのＤＳＣスペクトルを図４に示す。
【００９１】
加えて、粉末Ｘ線回折により求められるように、表８の条件に従って得られた結晶も結晶形ＩＩである。
【００９２】
【表８】
2018048204.tif 000011
【００９３】
実施例４．結晶形ＩＩＩの調製
３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、真空下、５０℃で１４ｍｌのクロロホルム中で再結晶化し、溶媒を急速に除去し、白色粉末固体として結晶形ＩＩＩを得た。
【００９４】
結晶形ＩＩＩの融点は２１０．１℃〜２１１．９℃であり、結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折図を図５に示し、結晶形ＩＩＩのＤＳＣスペクトルを図６に示す。
【００９５】
加えて、融点試験及びＤＳＣにより求められるように、表９の条件に従って得られた結晶も結晶形ＩＩＩである。
【００９６】
【表９】
2018048204.tif 000012
【００９７】
実施例５．結晶形ＩＶの調製
５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、１８℃で１日間、４ｍｌのＤＭＳＯと、４０ｍｌの酢酸エチルとの混合溶媒中で再結晶化し、無色透明な塊状結晶として結晶形ＩＶを得た。
【００９８】
結晶形ＩＶの粉末Ｘ線回折図を図７に示し、結晶形ＩＶの融点は２１３．２℃〜２１３．９℃であり、結晶形ＩＶのＤＳＣスペクトルを図８に示す。
【００９９】
実施例６．結晶形Ｖの調製
５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、１８℃で５ｍｌのクロロホルムと、５０ｍｌの石油エーテルとの混合溶媒中で再結晶化し、固体を急速に析出させて、白色粉末固体として結晶形Ｖを得た。
【０１００】
結晶形Ｖの粉末Ｘ線回折図を図９に示し、結晶形Ｖの融点は２１１．８℃〜２１２．８℃であり、結晶形ＶのＤＳＣスペクトルを図１０に示す。
【０１０１】
加えて、結晶形Ｖは、析出法を用いて式（Ｉ）の化合物を、１８℃で１：１０の体積比のジクロロメタンと石油エーテルとの混合溶媒中で再結晶化することによっても得ることができる。
【０１０２】
実施例７．式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの調製プロセス中の安定性試験。
１．試験機器
高速湿式造粒器  Beijing  Aeronautical  manufacturing  Technology  Research  InstituteのＨＬＳＨ２−６Ａ
８ダイス回転式プレス機  Shanghai  Tianxiang  &  Chentai  Pharmaceutical  Machinery  Co.,  Ltd.
粉末Ｘ線回折  株式会社島津製作所（日本）のＸＲＤ−７０００
【０１０３】
２．試験材料
（１）原材料
式（Ｉ）の化合物  実施例１の方法に従って調製する
結晶形ＩＩ  実施例３の方法に従って調製する
（２）賦形剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ（バッチ番号ＷＫ１９０１２ＮＯ２）  Dow  Chemical（米国）
微結晶性セルロース（バッチ番号Ｃ１００６０６６−Ｓ）  FMC（米国）
ポビドンＫ３０（バッチ番号０５４００１１１２５８）  ISP（米国）
ステアリン酸マグネシウム（バッチ番号２００９１０１１）  Hunan  ER-KANG  Pharmaceutical  Co.,  Ltd.
【０１０４】
３．試験方法
製剤設計に従って原材料及び賦形剤を秤量した。乾式造粒打錠法及び湿式造粒打錠法を用いて、それぞれ式（Ｉ）の化合物の錠剤及び式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの錠剤を調製し、粉末Ｘ線回折法を用いて、混合粉末、乾燥顆粒、及び錠剤における原材料の結晶転移をモニタリングした。錠剤の製剤設計に従って原材料及びステアリン酸マグネシウムを含まない混合賦形剤粉末（ブランク賦形剤）を調製し、粉末Ｘ線回折法を用いて、ブランク賦形剤をモニタリングした。ブランク賦形剤の粉末Ｘ線回折図を図１７に示す。
【０１０５】
（１）湿式造粒打錠法
製剤設計：２５ｇの式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩ（無水物質ベースで算出する）、７５ｇのＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ  ＣＲ、１５０ｇの微結晶性セルロース、適量の５％  ＰＶＰエタノール溶液、及び２．５ｇのステアリン酸マグネシウム。
調製方法：
(i)全ての賦形剤を、乾燥減量が３％未満になるまで８０℃で乾燥し、予備的使用のために８０メッシュ篩に通した。式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩを予備的使用のために８０メッシュ篩に通した。
(ii)上記の原材料及び賦形剤を製剤設計に従って秤量し（ステアリン酸マグネシウムを除く）、高速湿式造粒器に入れ、４分間予混合して、混合粉末を得た。
(iii)適量の５％  ＰＶＰ  Ｋ３０エタノール溶液を混合粉末に添加した後、それを造粒し、乾燥減量が４％未満になるまで６０℃、強制空気下で乾燥し、その後造粒して乾燥顆粒を得た。
(iv)製剤設計の量に従って、乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮後に錠剤を得た。錠剤の重量は２５０ｍｇ±１５ｍｇであり、硬度は６ｋｇ±１ｋｇであった。
【０１０６】
（２）乾式造粒打錠法
製剤設計：２５ｇの式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩ（無水物質ベースで算出する）、７５ｇのＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ  ＣＲ、１５０ｇの微結晶性セルロース、及び２．５ｇのステアリン酸マグネシウム。
調製方法：
(i)全ての賦形剤を、乾燥減量が３％未満になるまで８０℃で乾燥し、予備的使用のために８０メッシュ篩に通した。式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩを予備的使用のために８０メッシュ篩に通した。
(ii)上記の原材料及び賦形剤を製剤設計に従って秤量し（ステアリン酸マグネシウムを除く）、同様の添加方法により混合した後、６０メッシュ篩に３回通し、十分に混合して、混合粉末を得た。
(iii)１８ｍｍのダイスを用いて、硬度が１ｋｇ〜２ｋｇの大きな錠剤を作製した。大きな錠剤を粉砕し、造粒して、乾燥顆粒を得た。
(iv)製剤設計の量に従って、乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合して、打錠後に錠剤を得た。錠剤の重量は２５０ｍｇ±１５ｍｇであり、硬度は６ｋｇ±１ｋｇであった。
【０１０７】
４．試験結果
（１）湿式造粒打錠法
湿式造粒打錠プロセス中の式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線回折図を図１８に示す。
【０１０８】
湿式造粒打錠プロセス中の式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折図を図１９に示す。
【０１０９】
結果：賦形剤の粉末Ｘ線回折図から、２θ＜１４の場合、賦形剤は原材料の検出に干渉しなかったと見ることができ、そのため２θ＜１４での特徴的なピークを、原材料の結晶形をモニタリングし評価するのに選択した。湿式造粒打錠プロセス中、５．９、１０．６及び１１．８の角度２θで表される式（Ｉ）の化合物の特徴的なピークは、混合粉末、乾燥顆粒、及び錠剤の調製段階で大幅に変化し、このことは式（Ｉ）の化合物が調製プロセス中で安定ではないことを意味する。湿式造粒打錠プロセス中、５．９及び１１．８の角度２θで表される式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの特徴的なピークは、混合粉末、乾燥顆粒、及び錠剤の調製段階で変化せず、このことは結晶形ＩＩが調製プロセス中で安定していることを意味する。
【０１１０】
（２）乾式造粒打錠法
乾式造粒打錠プロセス中の式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線回折図を図２０に示す。
【０１１１】
乾式造粒打錠プロセス中の式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折図を図２１に示す。
【０１１２】
結果：賦形剤の粉末Ｘ線回折図から、２θ＜１４の場合、賦形剤は原材料のモニタリングに干渉しなかったと見ることができ、そのため２θ＜１４での特徴的なピークを、原材料の結晶形をモニタリングし評価するのに選択した。乾式造粒打錠プロセス中、１０．６及び１１．７の角度２θで表される式（Ｉ）の化合物の特徴的なピークは、混合粉末、乾燥顆粒、及び錠剤の調製段階で変化し、このことは式（Ｉ）の化合物の物理特性が調製プロセス中で安定ではないことを意味する。乾式造粒打錠プロセス中、５．９、１１．８の角度２θで表される式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの特徴的なピークは、混合粉末、乾燥顆粒、及び錠剤の調製段階で変化せず、このことは結晶形ＩＩが調製プロセス中で安定していることを意味する。
【０１１３】
実施例８．ラットにおける式（Ｉ）の化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ及び結晶形ＩＩＩの薬物動態及びバイオアベイラビリティ研究
１．機器及び設備
イオンスプレーイオン化源と、Ａｎａｌｙｓｔ  １．４．１データ処理ソフトウェアとを備えるＡＰＩ  ４０００トリプル四重極質量分析計（米国、Applied  Biosystem  company）。
二液注入ポンプと、オートサンプラーと、カラムヒーターと、切替弁とを備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣシステム（米国、Aglient  company）；カラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｓｐｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ）である。
Ｌ−１２８サンプル濃縮器、Beijing  Laiheng  Scientific  Co.  Ltd  Co.Ltd
【０１１４】
２．試薬及び材料
ｎ−ヘキサン（分析試薬）  China  National  Medicines  Corporation  Ltd.
ジクロロメタン（分析試薬）  Tianjin  Fuchen  Chemical  Reagent  Factory
酢酸アンモニウム（バッチ番号４３１３１１、９９．９９＋％）  Aldrich
酢酸（バッチ番号４５７２７、≧９９％）  Fluka
メタノール（クロマトグラフィグレード、バッチ番号１４２２１０７８１３）  Merk
【０１１５】
３．試験薬物
式（Ｉ）の化合物のＣＭＣＮａ懸濁液（実施例１の方法に従って調製する）
結晶形ＩのＣＭＣＮａ懸濁液（実施例２の方法に従って調製する）
結晶形ＩＩのＣＭＣＮａ懸濁液（実施例３の方法に従って調製する）
結晶形ＩＩＩのＣＭＣＮａ懸濁液（実施例４の方法に従って調製する）
【０１１６】
４．動物
２４匹のＳＤラット、半数が雄性及び半数が雌性、体重２００ｇ〜２６０ｇ、Shandong  Luye  Pharmaceutical  Co.,Ltd.の動物センターにより提供、実験動物使用許可証（Certificate）番号ＳＹＸＫ−２００９００１３。
【０１１７】
５．方法
ラットを４つの群に無作為に分け（６匹のラット／群）、４．５ｍｇ／ｋｇでの式（Ｉ）の化合物、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、及び結晶形ＩＩＩの経口投与に供した。血液サンプル（０．４０ｍＬ）を０（対照として扱う）、５分、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間で眼静脈から採取した。血液サンプルの遠心分離（１０分、１００００ｒｐｍ）の後、血漿サンプルを採取し、分析まで−３５℃で保管した。
【０１１８】
６．結果
ラットにおける式（Ｉ）の化合物、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ及び結晶形ＩＩＩの群の血漿濃度時間曲線を図２２に示す。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ及び結晶形ＩＩＩの群のラットのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態パラメータを表１０に示す。
【０１２０】
【表１０】
2018048204.tif 000013
【０１２１】
ラットに、式（Ｉ）の化合物、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、及び結晶形ＩＩＩのＣＭＣＮａ懸濁液を等量投与したところ、ラットにおける結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、及び結晶形ＩＩＩの相対バイオアベイラビリティはそれぞれ、１４１％、９４％、及び１３５％であった。結晶形ＩＩのバイオアベイラビリティは式（Ｉ）の化合物と同程度であり、それらの間に有意差はなかった（ｐ＞０．０５）。しかしながら、結晶形Ｉ及び結晶形ＩＩＩのバイオアベイラビリティは式（Ｉ）の化合物よりも良好であり、式（Ｉ）の化合物と比較して有意差がある（ｐ＜０．０５）。それらの結果によって、式（Ｉ）の化合物の異なる結晶形がｉｎ  ｖｉｖｏで異なる吸収を有することが実証された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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