(57)【要約】【課題】低塩化物アルキル化シクロデキストリン組成物、ならびにその調製方法および使用方法の提供。【解決手段】特定の調製工程と精製工程で得られた低塩化物アルキル化シクロデキストリン組成物は、薬学的剤形、薬学的組成物、または他のそのような原料の組み合わせにおいて使用することができ、限定されないが、分析用試薬、食料および化粧品の補助剤および/または添加剤、ならびに環境浄化剤としても有用である。【選択図】図８
2018048350.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルキル化シクロデキストリンを含むアルキル化シクロデキストリン組成物を調製するための方法であって、以下の工程を含む、方法:
(a) シクロデキストリンとアルキル化剤とを混合することで、アルキル化シクロデキストリン、1つもしくは複数の望ましくない成分、および1つもしくは複数の薬物分解性不純物を含む反応媒質を形成する工程;
(b) 該1つもしくは複数の望ましくない成分を該反応媒質から除去するために、限外濾過、および透析濾過から選択される1回もしくは複数回の分離を行うことで、該アルキル化シクロデキストリンおよび該1つもしくは複数の薬物分解性不純物を含む部分精製溶液を形成する工程; ならびに
(c) 該部分精製溶液を、10μS以下の残留導電率を有するホスフェート非含有活性炭で処理し、該アルキル化シクロデキストリンを生成する工程。
【請求項２】
アルキル化シクロデキストリン組成物が500ppm未満のホスフェートをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
アルキル化シクロデキストリン組成物が125ppm未満のホスフェートをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記(c)における残留導電率が9μS以下である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記(c)における残留導電率が8μS以下である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
アルキル化シクロデキストリン組成物が0.5%(w/w)未満の塩化物をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
アルキル化シクロデキストリン組成物が0.1%(w/w)未満の塩化物をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
アルキル化シクロデキストリン組成物が0.05%(w/w)未満の塩化物をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
アルキル化シクロデキストリン組成物中のアルキル化シクロデキストリンが平均置換度2〜9を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
アルキル化シクロデキストリン組成物中のアルキル化シクロデキストリンが平均置換度4.5〜7.5を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
アルキル化シクロデキストリン組成物中のアルキル化シクロデキストリンが平均置換度6〜7.5を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
アルキル化シクロデキストリン組成物が、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
アルキル化シクロデキストリン組成物が、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.5 A.U.未満の吸収を示す、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
吸収が薬物分解剤による、請求項12または13に記載の方法。
【請求項１５】
アルキル化シクロデキストリン組成物が、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
アルキル化シクロデキストリン組成物が、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
アルキル化シクロデキストリン組成物が、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される0.5 A.U.未満の吸収を示す、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
吸収が発色剤による、請求項16または17に記載の方法。
【請求項１９】
アルキル化シクロデキストリン組成物が、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記(c)において、ホスフェート非含有活性炭を、溶離した溶媒が残留導電率に達するまで、溶媒によって洗浄する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記(c)において、ホスフェート非含有活性炭を、溶離した水が残留導電率に達するまで、水によって洗浄する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
アルキル化シクロデキストリンが式(II)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法:
2018048350.tif 000040
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。
【請求項２３】
R1が出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、-Tが出現する毎にNa+である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
アルキル化シクロデキストリン組成物と1つもしくは複数の賦形剤とを組み合わせる工程をさらに含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを組み合わせる工程をさらに含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
活性な剤が、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン-3-ガレート、サリノスポラミドA、およびカルフィルゾミブからなる群より選択される塩素感受性の活性な剤である、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
塩素感受性の活性な剤がカルフィルゾミブである、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法によって調製される生成物。
【請求項２９】
平均置換度2〜9を有するアルキル化シクロデキストリン;
500ppm未満のホスフェート; および
0.1%(w/w)未満の塩化物
を含む、アルキル化シクロデキストリン組成物であって、
1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、アルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項３０】
0.08%(w/w)未満の塩化物を含む、請求項29に記載の組成物。
【請求項３１】
0.05%(w/w)未満の塩化物を含む、請求項29に記載の組成物。
【請求項３２】
1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.5 A.U.以下の吸収を示す、請求項29〜31のいずれか一項に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項３３】
1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.2 A.U.以下の吸収を示す、請求項29〜32のいずれか一項に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項３４】
吸収が薬物分解剤による、請求項29〜33のいずれか一項に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項３５】
1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.5 A.U.以下の吸収を示す、請求項29〜34のいずれか一項に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項３６】
アルキル化シクロデキストリンが平均置換度6〜7.5を有する、請求項29〜35のいずれか一項に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項３７】
アルキル化シクロデキストリンが式(II)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである、請求項29〜36のいずれか一項に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物:
2018048350.tif 000041
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。
【請求項３８】
R1が出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、-Tが出現する毎にNa+である、請求項37に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項３９】
アルキル化シクロデキストリンがスルホブチルエーテルシクロデキストリンである、請求項29〜38のいずれか一項に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項４０】
平均置換度2〜9を有するアルキル化シクロデキストリン;
500ppm未満のホスフェート; および
0.1%(w/w)未満の塩化物
を含む、アルキル化シクロデキストリン組成物であって、
1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、アルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項４１】
0.08%(w/w)未満の塩化物を含む、請求項40に記載の組成物。
【請求項４２】
0.05%(w/w)未満の塩化物を含む、請求項40に記載の組成物。
【請求項４３】
1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される0.5 A.U.以下の吸収を示す、請求項40〜42のいずれか一項に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項４４】
1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.2 A.U.以下の吸収を示す、請求項40〜43のいずれか一項に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項４５】
吸収が発色剤による、請求項40〜44のいずれか一項に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項４６】
1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される0.5 A.U.以下の吸収を示す、請求項40〜45のいずれか一項に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項４７】
アルキル化シクロデキストリンが平均置換度6〜7.5を有する、請求項40〜46のいずれか一項に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項４８】
アルキル化シクロデキストリンが式(II)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである、請求項40〜47のいずれか一項に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物
2018048350.tif 000042
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。
【請求項４９】
R1が出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、-Tが出現する毎にNa+である、請求項48に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項５０】
アルキル化シクロデキストリンがスルホブチルエーテルシクロデキストリンである、請求項40〜49のいずれか一項に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項５１】
請求項29〜50のいずれか一項に記載のアルキル化シクロデキストリン組成物と活性な薬学的剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項５２】
活性な薬学的剤が、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン-3-ガレート、サリノスポラミドA、およびカルフィルゾミブからなる群より選択される塩素感受性の活性な剤である、請求項51に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
塩素感受性の活性な剤がカルフィルゾミブである、請求項52に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
アルキル化シクロデキストリン組成物が、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.5 A.U.未満の吸収を示す、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
アルキル化シクロデキストリン組成物が、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される0.5 A.U.未満の吸収を示す、請求項1〜15、および54のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は2012年2月28日出願の米国仮出願第61/604,504号の恩典を主張し、あらゆる図面を含めてその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、低塩化物アルキル化シクロデキストリン組成物を含む組成物、ならびにその調製方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
シクロデキストリンの疎水性誘導体、親水性誘導体、重合誘導体、イオン化誘導体、非イオン化誘導体、および多くの他の誘導体が開発され、様々な産業におけるそれらの使用が確立された。一般に、シクロデキストリンの誘導体化は、シクロデキストリンのアミロース環の2位、3位、および/または6位の-OH基を置換基で置き換える反応を経由して進行する。置換基としては中性官能基、アニオン性官能基、および/またはカチオン性官能基が挙げられる。
【０００４】
アルキル化シクロデキストリンなどの公知のシクロデキストリン誘導体としてはスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、アルキルエーテルシクロデキストリン(例えばメチル、エチル、およびプロピルエーテルシクロデキストリン)、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、チオアルキルエーテルシクロデキストリン、カルボキシル化シクロデキストリン(例えばスクシニル-β-シクロデキストリンなど)、硫酸化シクロデキストリンなどが挙げられるがそれに限定されない。スルホアルキルエーテル-アルキルエーテル-シクロデキストリンなどの2種以上の官能基を有するアルキル化シクロデキストリンも公知である(例えば、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際公開公報第2005/042584号（特許文献1）および米国特許出願公開第2009/0012042号（特許文献2）を参照)。特に、2-ヒドロキシプロピル基および/またはスルホアルキルエーテル基を有するアルキル化シクロデキストリンは薬学的製剤に使用されている。
【０００５】
β-シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体(「SBE-β-CD」)はCyDex Pharmaceuticals, Inc.によってCAPTISOL(登録商標)およびADVASEP(登録商標)として商品化されている。アニオン性スルホブチルエーテル置換基は、活性な薬学的剤との複合体を可逆的に形成可能な親β-シクロデキストリンの水溶性および安全性を改善し、これによって活性な薬学的剤の溶解性、およびいくつかの場合では水溶液中での活性な薬学的剤の安定性を増大させる。CAPTISOL(登録商標)は式Xの化学構造を有する:
2018048350.tif 000003
式中、Rは(-H)21-nまたは((-CH2)4-SO3-Na+)nであり、nは6〜7.1である。
【０００６】
スルホアルキルエーテル誘導体化シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)などの)は、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第5,134,127号（特許文献3）、第5,376,645号（特許文献4）、および第6,153,746号（特許文献5）に例えば記載のバッチ法を使用して調製される。
【０００７】
また、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよび他の誘導体化シクロデキストリンは、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる以下の特許および特許出願公開: 米国特許第3,426,011号（特許文献6）、米国特許第3,453,257号（特許文献7）、米国特許第3,453,259号（特許文献8）、米国特許第3,459,731号（特許文献9）、米国特許第4,638,058号（特許文献10）、米国特許第4,727,06号（特許文献11）、米国特許第5,019,562号（特許文献12）、米国特許第5,173,481号（特許文献13）、米国特許第5,183,809号（特許文献14）、米国特許第5,241,059号（特許文献15）、米国特許第5,536,826号（特許文献16）、米国特許第5,594,125号（特許文献17）、米国特許第5,658,894号（特許文献18）、米国特許第5,710,268号（特許文献19）、米国特許第5,756,484号（特許文献20）、米国特許第5,760,015号（特許文献21）、米国特許第5,846,954号（特許文献22）、米国特許第6,407,079号（特許文献23）、米国特許第7,625,878号（特許文献24）、米国特許第7,629,331号（特許文献25）、米国特許第7,635,773号（特許文献26）、米国特許出願公開第2009/0012042号（特許文献27）、特開平5-1102号（特許文献28）、および国際公開公報第01/40316号（特許文献29）、ならびに以下の非特許刊行物: Lammers et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 91:733 (1972)（非特許文献1）; Staerke 23:167 (1971)（非特許文献2）、Adam et al., J. Med. Chem. 45:1806 (2002)（非特許文献3）、Qu et al., J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 43:213 (2002)（非特許文献4）、Tarver et al., Bioorg. Med. Chem. 10:1819 (2002)（非特許文献5）、Fromming et al., Cyclodextrins in Pharmacy (Kluwer Academic Publishing, Dordrecht, 1994)（非特許文献6）、Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (C.J. Easton et al. eds., Imperial College Press, London, UK, 1999)（非特許文献7）、New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Dominique Duchene ed., Editions de Sante, Paris, FR, 1991)（非特許文献8）、Comprehensive Supramolecular Chemistry 3 (Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY)（非特許文献9）に記載の方法に従って調製することができる。
【０００８】
アルキル化シクロデキストリン組成物中に存在する不純物によって、活性薬剤組成物の有効期間および効力が減少することがある。活性炭に対する露出(例えば活性炭との混合)によってアルキル化シクロデキストリン組成物から不純物を除去することができる。活性炭によるシクロデキストリン含有水溶液および水性懸濁液の処理は公知である。例えば米国特許第4,738,923号（特許文献30）、第5,393,880号（特許文献31）、および第5,569,756号（特許文献32）を参照。しかし、より高い純度を有するアルキル化シクロデキストリン組成物が引き続き要求されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開公報第2005/042584号
【特許文献２】米国特許出願公開第2009/0012042号
【特許文献３】米国特許第5,134,127号
【特許文献４】米国特許第5,376,645号
【特許文献５】米国特許第6,153,746号
【特許文献６】米国特許第3,426,011号
【特許文献７】米国特許第3,453,257号
【特許文献８】米国特許第3,453,259号
【特許文献９】米国特許第3,459,731号
【特許文献１０】米国特許第4,638,058号
【特許文献１１】米国特許第4,727,06号
【特許文献１２】米国特許第5,019,562号
【特許文献１３】米国特許第5,173,481号
【特許文献１４】米国特許第5,183,809号
【特許文献１５】米国特許第5,241,059号
【特許文献１６】米国特許第5,536,826号
【特許文献１７】米国特許第5,594,125号
【特許文献１８】米国特許第5,658,894号
【特許文献１９】米国特許第5,710,268号
【特許文献２０】米国特許第5,756,484号
【特許文献２１】米国特許第5,760,015号
【特許文献２２】米国特許第5,846,954号
【特許文献２３】米国特許第6,407,079号
【特許文献２４】米国特許第7,625,878号
【特許文献２５】米国特許第7,629,331号
【特許文献２６】米国特許第7,635,773号
【特許文献２７】米国特許出願公開第2009/0012042号
【特許文献２８】特開平5-1102号
【特許文献２９】国際公開公報第01/40316号
【特許文献３０】米国特許第4,738,923号
【特許文献３１】米国特許第5,393,880号
【特許文献３２】米国特許第5,569,756号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Lammers et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 91:733 (1972)
【非特許文献２】Staerke 23:167 (1971)
【非特許文献３】Adam et al., J. Med. Chem. 45:1806 (2002)
【非特許文献４】Qu et al., J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 43:213 (2002)
【非特許文献５】Tarver et al., Bioorg. Med. Chem. 10:1819 (2002)
【非特許文献６】Fromming et al., Cyclodextrins in Pharmacy (Kluwer Academic Publishing, Dordrecht, 1994)
【非特許文献７】Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (C.J. Easton et al. eds., Imperial College Press, London, UK, 1999)
【非特許文献８】New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Dominique Duchene ed., Editions de Sante, Paris, FR, 1991)
【非特許文献９】Comprehensive Supramolecular Chemistry 3 (Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY)
【発明の概要】
【００１１】
発明の簡単な概要
本発明は、アルキル化シクロデキストリンを含むアルキル化シクロデキストリン組成物を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法を提供する: (a) シクロデキストリンとアルキル化剤とを混合することで、アルキル化シクロデキストリン、1つもしくは複数の望ましくない成分、および1つもしくは複数の薬物分解性不純物を含む反応媒質を形成する工程;(b) 該1つもしくは複数の望ましくない成分を該反応媒質から除去するために、限外濾過、透析濾過、遠心分離、抽出、溶媒沈殿、または透析である1回もしくは複数回の分離を行うことで、該アルキル化シクロデキストリンおよび該1つもしくは複数の薬物分解性不純物を含む部分精製溶液を形成する工程; ならびに(c) 該部分精製溶液を、10μS以下の残留導電率を有するホスフェート非含有活性炭で処理し、該アルキル化シクロデキストリンを生成する工程。
【００１２】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は500ppm未満のホスフェートをさらに含む。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は125ppm未満のホスフェートをさらに含む。
【００１３】
いくつかの態様では、ホスフェート非含有活性炭の残留導電率は9μS以下である。いくつかの態様では、ホスフェート非含有活性炭の残留導電率は8μS以下である。
【００１４】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は0.5%(w/w)未満の塩化物をさらに含む。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は0.1%(w/w)未満の塩化物をさらに含む。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は0.05%(w/w)未満の塩化物をさらに含む。
【００１５】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は平均置換度2〜9を有する。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は平均置換度4.5〜7.5を有する。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は平均置換度6〜7.5を有する。
【００１６】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す。いくつかの態様では、1 A.U.未満の前記吸収は薬物分解剤による。
【００１７】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.5 A.U.未満の吸収を示す。いくつかの態様では、0.5 A.U.未満の前記吸収は薬物分解剤による。
【００１８】
いくつかの態様では、吸収は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりSAE-CD組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される。
【００１９】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す。いくつかの態様では、1 A.U.未満の前記吸収は発色剤による。
【００２０】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される0.5 A.U.未満の吸収を示す。いくつかの態様では、0.5 A.U.未満の前記吸収は発色剤による。
【００２１】
いくつかの態様では、吸収は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される。
【００２２】
いくつかの態様では、(c)において、ホスフェート非含有活性炭を、溶離した溶媒が残留導電率に達するまで、溶媒によって洗浄する。いくつかの態様では、(c)において、ホスフェート非含有活性炭を、溶離した水が残留導電率に達するまで、水によって洗浄する。
【００２３】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリンは式(II)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである:
2018048350.tif 000004
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。いくつかの態様では、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、-Tは出現する毎にNa+である。
【００２４】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物と1つもしくは複数の賦形剤とを組み合わせる。
【００２５】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを組み合わせる。
【００２６】
本発明はまた、本明細書に記載の方法によって調製される生成物に関する。
【００２７】
[本発明1001]
アルキル化シクロデキストリンを含むアルキル化シクロデキストリン組成物を調製するための方法であって、以下の工程を含む、方法:
(a) シクロデキストリンとアルキル化剤とを混合することで、アルキル化シクロデキストリン、1つもしくは複数の望ましくない成分、および1つもしくは複数の薬物分解性不純物を含む反応媒質を形成する工程;
(b) 該1つもしくは複数の望ましくない成分を該水性媒質から除去するために、限外濾過、透析濾過、遠心分離、抽出、溶媒沈殿、または透析である1回もしくは複数回の分離を行うことで、該アルキル化シクロデキストリンおよび該1つもしくは複数の薬物分解性不純物を含む部分精製溶液を形成する工程; ならびに
(c) 該部分精製溶液を、10μS以下の残留導電率を有するホスフェート非含有活性炭で処理し、該アルキル化シクロデキストリンを生成する工程。
[本発明1002]
アルキル化シクロデキストリン組成物が500ppm未満のホスフェートをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
アルキル化シクロデキストリン組成物が125ppm未満のホスフェートをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記(c)における残留導電率が9μS以下である、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記(c)における残留導電率が8μS以下である、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
アルキル化シクロデキストリン組成物が0.5%(w/w)未満の塩化物をさらに含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
アルキル化シクロデキストリン組成物が0.1%(w/w)未満の塩化物をさらに含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1008]
アルキル化シクロデキストリン組成物が0.05%(w/w)未満の塩化物をさらに含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1009]
アルキル化シクロデキストリン組成物が平均置換度2〜9を有する、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1010]
アルキル化シクロデキストリン組成物が平均置換度4.5〜7.5を有する、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1011]
アルキル化シクロデキストリン組成物が平均置換度6〜7.5を有する、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1012]
アルキル化シクロデキストリン組成物が、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
アルキル化シクロデキストリン組成物が、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.5 A.U.未満の吸収を示す、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1014]
吸収が薬物分解剤による、本発明1012または1013の方法。
[本発明1015]
吸収が、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される、本発明1012〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
アルキル化シクロデキストリン組成物が、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
アルキル化シクロデキストリン組成物が、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される0.5 A.U.未満の吸収を示す、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1018]
吸収が発色剤による、本発明1016または1017の方法。
[本発明1019]
吸収が、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される、本発明1016〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記(c)において、ホスフェート非含有活性炭を、溶離した溶媒が残留導電率に達するまで、溶媒によって洗浄する、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記(c)において、ホスフェート非含有活性炭を、溶離した水が残留導電率に達するまで、水によって洗浄する、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1022]
アルキル化シクロデキストリンが式(II)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである、本発明1001〜1020のいずれかの方法:
2018048350.tif 000005
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。
[本発明1023]
R1が出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、-Tが出現する毎にNa+である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
アルキル化シクロデキストリン組成物と1つもしくは複数の賦形剤とを組み合わせる工程をさらに含む、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを組み合わせる工程をさらに含む、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1026]
本発明1001〜1025のいずれかの方法によって調製される生成物。
[本発明1027]
平均置換度2〜9を有するアルキル化シクロデキストリン;
500ppm未満のホスフェート; および
0.5%(w/w)未満の塩化物
を含む、アルキル化シクロデキストリン組成物であって、
1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、アルキル化シクロデキストリン組成物。
[本発明1028]
1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.5 A.U.以下の吸収を示す、本発明1027のアルキル化シクロデキストリン組成物。
[本発明1029]
1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.2 A.U.以下の吸収を示す、本発明1027〜1028のいずれかのアルキル化シクロデキストリン組成物。
[本発明1030]
吸収が薬物分解剤による、本発明1027〜1029のいずれかのアルキル化シクロデキストリン組成物。
[本発明1031]
1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.5 A.U.以下の吸収を示す、本発明1027〜1030のいずれかのアルキル化シクロデキストリン組成物。
[本発明1032]
平均置換度が6〜7.5である、本発明1027〜1031のいずれかのアルキル化シクロデキストリン組成物。
[本発明1033]
アルキル化シクロデキストリンが式(II)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである、本発明1027〜1032のいずれかのアルキル化シクロデキストリン組成物:
2018048350.tif 000006
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。
[本発明1034]
R1が出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、-Tが出現する毎にNa+である、本発明1033のアルキル化シクロデキストリン組成物。
[本発明1035]
アルキル化シクロデキストリンがスルホブチルエーテルシクロデキストリンである、本発明1027〜1034のいずれかのアルキル化シクロデキストリン組成物。
[本発明1036]
平均置換度2〜9を有するアルキル化シクロデキストリン;
500ppm未満のホスフェート; および
0.5%(w/w)未満の塩化物
を含む、アルキル化シクロデキストリン組成物であって、
1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、アルキル化シクロデキストリン組成物。
[本発明1037]
1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される0.5 A.U.以下の吸収を示す、本発明1036のアルキル化シクロデキストリン組成物。
[本発明1038]
1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.2 A.U.以下の吸収を示す、本発明1036〜1037のいずれかのアルキル化シクロデキストリン組成物。
[本発明1039]
吸収が発色剤による、本発明1036〜1038のいずれかのアルキル化シクロデキストリン組成物。
[本発明1040]
1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりアルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される0.5 A.U.以下の吸収を示す、本発明1036〜1039のいずれかのアルキル化シクロデキストリン組成物。
[本発明1041]
平均置換度が6〜7.5である、本発明1036〜1040のいずれかのアルキル化シクロデキストリン組成物。
[本発明1042]
アルキル化シクロデキストリンが式(II)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである、本発明1036〜1041のいずれかのアルキル化シクロデキストリン組成物:
2018048350.tif 000007
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。
[本発明1043]
R1が出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、-Tが出現する毎にNa+である、本発明1042のアルキル化シクロデキストリン組成物。
[本発明1044]
アルキル化シクロデキストリンがスルホブチルエーテルシクロデキストリンである、本発明1036〜1043のいずれかのアルキル化シクロデキストリン組成物。
[本発明1045]
本発明1027〜1044のいずれかのアルキル化シクロデキストリン組成物と活性な薬学的剤とを含む、薬学的組成物。
本発明のさらなる態様、特徴、および利点、ならびに本発明の様々な態様の組成、構造、および運用を、添付の図面を参照して以下で詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
本発明の1つまたは複数の態様を添付の図面を参照してここで説明する。図面では、同様の参照番号は同一のまたは機能的に同様の要素を示し得る。さらに、参照番号の最も左側の桁によって、参照番号が最初に現れる図面を同定することができる。
【図１】単一の炭素処理後のSAE-CD組成物を含有する溶液の紫外/可視走査(190nm〜400nm)のグラフ表示を与えるものであり、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン濃度は1重量%から60重量%まで変動する。
【図２】2回目の炭素処理後のSAE-CD組成物を含有する溶液の紫外/可視走査(190nm〜400nm)のグラフ表示を与えるものであり、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン濃度は1重量%から60重量%まで変動する。
【図３】60℃の温度で0、24、72、96、および168時間の熱分解および苛性分解の後の、SBE6.6-β-CD溶液の紫外/可視走査(190nm〜400nm)のグラフ表示であって、β-シクロデキストリンの分解ならびに245nm〜270nmの波長で吸収を示す薬物分解性不純物および/または320nm〜350nmの波長で吸収を示す色形成剤の形成を実証するグラフ表示を与える。
【図４】70℃の温度に48時間曝露し、続いて様々な量の活性炭で処理した後のSAE-β-CDを含有する溶液の紫外走査(190nm〜400nm)のグラフ表示を与える。
【図５】API安定性に対するSBE6.6-β-CD溶液の初期の紫外/可視吸収の効果のグラフ表示を与える。
【図６】帯電エアロゾル検出器を使用して測定される、SBE6.6-β-CDを調製するためのプロセスによる不純物のレベルのグラフ表示を示す。
【図７】帯電エアロゾル検出器を使用して測定される、SBE6.6-β-CDを調製するプロセスによる塩化物濃度のレベルのグラフ表示を示す。
【図８】帯電エアロゾル検出器を使用して測定される、限外濾過中、限外濾過処理終了時、第1の活性炭カラムへの添加の5分後、10分後、および20分後、ならびに第2の活性炭カラムへの添加の5分後、10分後、および20分後のSBE6.6-β-CDの2つのバッチの塩化物濃度レベルのグラフ表示を示す。
【図９】イオンクロマトグラフィーを使用して測定される(a) 第1の活性炭カラム(小と表示)後および(b) 第2の活性炭カラム(大と表示)後の残留塩化物レベル対ZIC pHILICカラムを使用し帯電エアロゾル検出器を利用して測定される最終SBE6.6-β-CD生成物の残留導電率レベル(ZIC pHILIC % Cl-と表示)のグラフ表示(バッチ番号17CX01.HQ00056〜17CX01.HQ00064)を示す。
【図１０】イオンクロマトグラフィーを使用して測定される、(a) 1回の活性炭処理サイクル後(バッチ番号17CX01.HQ00001〜17CX001.HQ00003、17CX01.HQ00004.02、および17CX01.HQ00005〜17CX01.HQ00034)ならびに(b) 2回の活性炭処理サイクル後(バッチ番号17CX01.HQ00035〜17CX01.HQ00079)のSBE6.6-β-CD試料の塩化ナトリウム濃度(w/w)のグラフ表示を示す。イオンクロマトグラフの検出限界は塩化物0.05重量%とする。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、本明細書に開示されている様々な局面および態様の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む。さらに、ある態様との関連で特定の特徴、構造、または特性が記載されている場合、明示的に記載されている場合であれ、そうでない場合であれ、他の態様との関連でそのような特徴、構造、または特性を実行することが当業者の知識の範囲内であると理解すべきである。本発明のこれらのおよび他の局面は、以下の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲、および添付の図面を参照する際に明らかになるであろう。
【００３０】
本明細書によって使用される百分率は、別途指示がない限り、「重量%」および/または「w/w」(重量濃度)を意味する。
【００３１】
本明細書において行われる空間的記述(例えば「上側」「下側」「上」「下」「上部」「下部」など)に対する言及は、説明および例示のみを目的とするものであって、本発明の任意の方法の工程、機器、組成物、および生成物を限定しないものとして解釈すべきであり、これらは任意の配向または様式で空間的に配列可能である。
【００３２】
アルキル化シクロデキストリン
「アルキル化シクロデキストリン組成物」とは、特定の置換基について置換度または平均置換度(ADS)を有する、アルキル化シクロデキストリンを含む組成物のことである。アルキル化シクロデキストリン組成物は、同一である各化学種の特定の置換基について個々の置換度が異なるアルキル化シクロデキストリン種の分布を含む。本明細書において使用される「アルキル化シクロデキストリン組成物」とは、実質的に薬学的に不活性な組成物(すなわち活性な剤を含有しない組成物)のことである。例えばシクロデキストリン組成物はシクロデキストリン少なくとも90%(w/w)、シクロデキストリン少なくとも95%(w/w)、シクロデキストリン少なくとも97%(w/w)、シクロデキストリン少なくとも99%(w/w)、シクロデキストリン少なくとも99.9%(w/w)、またはシクロデキストリン少なくとも99.99%(w/w)を含みうる。
【００３３】
アルキル化シクロデキストリンは水溶性アルキル化シクロデキストリンでありうる。これは、その対応する非誘導体化親シクロデキストリンに比べ向上した水溶解度を示し、α-、β-、またはγ-シクロデキストリンに基づく分子構造を有する、任意のアルキル化シクロデキストリンである。いくつかの態様では、本発明の方法によって調製される誘導体化シクロデキストリンは100mg/mL以上の水溶解度、または100mg/mL未満の水溶解度を有する。
【００３４】
シクロデキストリンは、シクロデキストリン環を形成する個々の糖のC2位、C3位、またはC6位において中性置換基、アニオン性置換基、またはカチオン性置換基で誘導体化可能である。好適な水溶性アルキル化シクロデキストリンは本明細書に記載されている。アルキル化シクロデキストリンは水不溶性アルキル化シクロデキストリン、またはその対応する非誘導体化親シクロデキストリンよりも低い水溶解度を有するアルキル化シクロデキストリンであってもよい。
【００３５】
本明細書において使用される「置換基前駆体」または「アルキル化剤」とは、シクロデキストリン上に存在する-OH基と反応可能な化合物、試薬、部分、または物質を意味する。いくつかの態様では、誘導体化シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテル基、エーテル基、アルキルエーテル基、アルケニルエーテル基、ヒドロキシアルキルエーテル基、ヒドロキシアルケニルエーテル基、チオアルキルエーテル基、アミノアルキルエーテル基、メルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、ハロ基、アルデヒド基、2,3-エポキシプロピル基、およびこれらの組み合わせなどの置換基を含む。いくつかの態様では、アルキル化剤としてはアルキルスルトン(例えば1,4-ブタンスルトン、1,5-ペンタンスルトン、1,3-プロパンスルトンなど)が挙げられる。アルキル化シクロデキストリンとは、1個もしくは複数の-OH基が-O-R基で置き換えられており、Rがアルキル部分を含有する、シクロデキストリンのことである。例えば、-O-R基はアルキルエーテルまたはスルホアルキルエーテルでありうる。
【００３６】
いくつかの態様では、混合エーテルアルキル化シクロデキストリンなどのアルキル化シクロデキストリンとしては例えば、以下の表1に列挙したものが挙げられる。
【００３７】
【表１】
2018048350.tif 000008
2018048350.tif 000009
2018048350.tif 000010
【００３８】
反応工程、精製工程、および/または単離工程後、本発明のアルキル化シクロデキストリン組成物は少量(例えば1重量%以下、0.5重量%以下、0.1重量%以下、0.05重量%以下、0.001重量%以下、0.0005重量%以下、または0.0001重量%以下)のシクロデキストリン出発物質(例えば非誘導体化親シクロデキストリン)を含みうる。
【００３９】
アルキル化シクロデキストリンは高純度形態で存在しうる。米国特許第7,635,773号を参照。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリンは、公知の商業的ロットのCAPTISOL(登録商標)に比べて減少した量の薬物分解剤を有する、高純度SAE-CD組成物である。該組成物は、公知の商業的ロットのCAPTISOL(登録商標)に比べて減少した量のホスフェートを有するかまたはホスフェートが完全に除外されていてもよい。該組成物はまた、公知の商業的ロットのCAPTISOL(登録商標)に比べて少量の発色剤を有してもよい。SAE-CD組成物は、公知の商業的ロットのCAPTISOL(登録商標)に比べて減少した量の1,4-ブタンスルトンおよび4-ヒドロキシ-ブタン-1-スルホン酸を有してもよい。
【００４０】
本発明のアルキル化シクロデキストリン組成物は、構造的に関連する他のアルキル化シクロデキストリン組成物に比べ、予期しない利点を示す。「構造的に関連する」とは、組成物中のアルキル化シクロデキストリンの置換基がそれと比較される他のアルキル化シクロデキストリンの置換基と本質的に同一であることを例えば意味する。例示的な利点としては、純度の向上、発熱物質の含有量の減少、薬物分解性成分の含有量の減少、発色剤の含有量の減少、未反応置換基前駆体の含有量の減少、および/または未反応シクロデキストリン出発物質の含有量の減少を挙げることができる。塩化物含有量の減少も例示的な利点として挙げられる。
【００４１】
水溶性アルキル化シクロデキストリン組成物は式Iのスルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE-CD)化合物または化合物の混合物を含みうる:
2018048350.tif 000011
式中、nは4、5、または6であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立して-H、直鎖もしくは分岐C1〜C8-(アルキレン)-SO3-基、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜C6基であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうち少なくとも1つは直鎖もしくは分岐C1〜C8-(アルキレン)-SO3-基である。
【００４２】
いくつかの態様では、SAE-CD組成物は式IIの水溶性アルキル化シクロデキストリンを含む:
2018048350.tif 000012
式中、pは4、5、または6であり;
R1は各出現時に-OHまたは-SAE-Tより独立して選択され;
-SAE-は-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3-基であり、ここで少なくとも1つのSAEは独立して-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3-基、gが2〜6、または2〜4である-O-(CH2)gSO3-基(例えば-OCH2CH2CH2SO3-または-OCH2CH2CH2CH2SO3-)であり;
-Tは各出現時に薬学的に許容されるカチオンからなる群であって、H+、アルカリ金属(例えばLi+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えばCa+2、Mg+2)、アンモニウムイオン、ならびに(C1〜C6)-アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1〜C6)-アルカノールアミン、エチレンジアミン、および(C4〜C8)-シクロアルカノールアミンのカチオンなどのアミンカチオンを例えば特に含む群より独立して選択され;
但し、少なくとも1つのR1はヒドロキシル部分であり、かつ少なくとも1つのR1は-SAE-Tである。
【００４３】
誘導体化シクロデキストリン分子の少なくとも1つのR1が-SAE-Tである場合、-SAE-T部分に関する置換度は少なくとも1であると理解される(1)。-SAE-という用語がスルホアルキル-(アルキルスルホン酸)-エーテル部分を示すように使用される場合、特記なき限り-SAE-部分はカチオン(-T)を含むと理解される。したがって、「SAE」および「-SAE-T」という用語は本明細書で適宜互換的に使用することができる。
【００４４】
SAE-CDは、ポリアニオン性シクロデキストリンであることから、異なる塩形態で得ることができる。好適な対イオンとしてはカチオン性有機原子または分子、およびカチオン性無機原子または分子が挙げられる。SAE-CDは単一種類の対イオンまたは異なる対イオンの混合物を含みうる。SAE-CDの性質は、存在する対イオンの独自性を変更することで修正可能である。例えば、SAE-CD組成物の第1の塩形態は、同一のSAE-CDの異なる第2の塩形態よりも大きい浸透ポテンシャルまたは大きい水分活性減少力を有しうる。
【００４５】
いくつかの態様では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、H+、アルカリ金属(例えばLi+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えばCa+2、Mg+2)、アンモニウムイオン、ならびに(C1〜C6)-アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1〜C6)-アルカノールアミン、エチレンジアミン、および(C4〜C8)-シクロアルカノールアミンのカチオンなどのアミンカチオンなど、ならびにこれらの組み合わせより例えば選択される1つもしくは複数の薬学的に許容されるカチオンと複合体形成する。
【００４６】
さらなる例示的なスルホアルキルエーテル(SAE)-CD誘導体としては以下が挙げられる:
【表２】
2018048350.tif 000013
表中、xは平均置換度を示す。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリンは塩として形成される。
【００４７】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの様々な態様としてはエイコサ-O-(メチル)-6G-O-(4-スルホブチル)-β-シクロデキストリン、ヘプタキス-O-(スルホメチル)-テトラデカキス-O-(3-スルホプロピル)-β-シクロデキストリン、ヘプタキス-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-テトラデカキス-O-(3-スルホプロピル)-β-シクロデキストリン、ヘプタキス-O-(スルホメチル)-テトラデカキス-O-(3-スルホプロピル)-β-シクロデキストリン、およびヘプタキス-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-テトラデカキス-O-(スルホメチル)-β-シクロデキストリンが挙げられる。スルホアルキル部分を含有する他の公知のアルキル化シクロデキストリンとしてはオクタキス-(S-スルホプロピル)-オクタチオ-γ-シクロデキストリン、オクタキス-O-[3-[(2-スルホエチル)チオ]プロピル]-β-シクロデキストリン]、およびオクタキス-S-(2-スルホエチル)-オクタチオ-γ-シクロデキストリンなどのスルホアルキルチオおよびスルホアルキルチオアルキルエーテル誘導体が挙げられる。
【００４８】
いくつかの態様では、本発明のアルキル化シクロデキストリン組成物は、アルキル化シクロデキストリン当たりADS 2〜9、4〜8、4〜7.5、4〜7、4〜6.5、4.5〜8、4.5〜7.5、4.5〜7、5〜8、5〜7.5、5〜7、5.5〜8、5.5〜7.5、5.5〜7、5.5〜6.5、6〜8、6〜7.5、6〜7.1、6.5〜7.1、6.2〜6.9、または6.5を有するスルホアルキルエーテル-β-シクロデキストリン組成物であり、残りの置換基は-Hである。
【００４９】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリンは式IIIの化合物である:
2018048350.tif 000014
式中、nは4、5、または6であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立して-H、直鎖もしくは分岐C1〜C8-(アルキレン)-SO3-基、および置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜C6基より選択される。
【００５０】
水溶性アルキル化シクロデキストリン組成物は式IVのアルキルエーテル(AE)-シクロデキストリン化合物または化合物の混合物を含みうる:
2018048350.tif 000015
式中、mは4、5、または6であり; Rは出現する毎に-OHおよびAEからなる群より独立して選択され; AEは-O-(C1〜C6アルキル)であるが、但し、少なくとも1つのRが-OHであり; 少なくとも1つのAEが存在する。
【００５１】
さらなる例示的なAE-CD誘導体としては以下が挙げられる:
【表３】
2018048350.tif 000016
式中、MEはメチルエーテルを示し、EEはエチルエーテルを示し、PEはプロピルエーテルを示し、BEはブチルエーテルを示し、PtEはペンチルエチルを示し、HEはヘキシルエーテルを示し、yは平均置換度を示す。
【００５２】
水溶性アルキル化シクロデキストリン組成物は式VのHAE-シクロデキストリン化合物または化合物の混合物を含みうる:
2018048350.tif 000017
式中、「v」は4、5、または6であり; 「Q」は出現する毎に-OHおよび-HAEからなる群より独立して選択され; HAEはHO(C1〜C6アルキル)-O-であるが、但し、少なくとも1つの-HAE部分が存在する。
【００５３】
さらなる例示的なヒドロキシアルキルエーテル(HAE)-CD誘導体としては以下が挙げられる:
【表４】
2018048350.tif 000018
表中、HMEはヒドロキシメチルエーテルを示し、HEEはヒドロキシエチルエーテルを示し、HPEはヒドロキシプロピルエーテルを示し、HBEはヒドロキシブチルエーテルを示し、HPtEはヒドロキシペンチルエーテルを示し、HHEはヒドロキシヘキシルエーテルを示し、zは平均置換度を示す。
【００５４】
水溶性アルキル化シクロデキストリン組成物は式VIのSAE-AE-CD化合物または化合物の混合物を含みうる:
2018048350.tif 000019
式中、「v」は4、5、または6であり; 「A」は出現する毎に-OH、-SAET、および-AEからなる群より独立して選択され; xはSAET部分の置換度であって、1〜3v+5であり; yはAE部分の置換度であって、1〜3v+5であり; -SAEは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3-であり; Tは出現する毎に独立してカチオンであり; AEは-O(C1〜C3アルキル)であるが、但し、少なくとも1つの-SAET部分および少なくとも1つの-AE部分が存在し; x、yの合計、およびアルキル化シクロデキストリン中の-OH基の総数が3v+6である。
【００５５】
本発明の誘導体の具体的な態様としては、1) SAEのアルキレン部分がAEのアルキル部分と同数の炭素を有する誘導体; 2) SAEのアルキレン部分がAEのアルキル部分とは異なる数の炭素を有する誘導体; 3) アルキル部分およびアルキレン部分が直鎖部分もしくは分岐部分からなる群より独立して選択される誘導体; 4) アルキル部分およびアルキレン部分が飽和部分もしくは不飽和部分からなる群より独立して選択される誘導体; 5) SAE基のADSがAE基のADSを超えるかもしくはそれに近い誘導体; または6) SAE基のADSがAE基のADS未満である誘導体が挙げられる。
【００５６】
水溶性アルキル化シクロデキストリン組成物は式VIIのSAE-HAE-CD化合物または化合物の混合物を含みうる:
2018048350.tif 000020
式中、「v」は4、5、または6であり; 「X」は出現する毎に-OH、SAET、およびHAEからなる群より独立して選択され; xはSAET部分の置換度であって、1〜3w+5であり; yはHAE部分の置換度であって、1〜3w+5であり; -SAEは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3-であり; Tは出現する毎に独立してカチオンであり; HAEはHO-(C1〜C6アルキル)-O-であるが、但し、少なくとも1つの-SAET部分および少なくとも1つの-HAE部分が存在し; x、yの合計、およびアルキル化シクロデキストリン中の-OH基の総数が3w+6である。
【００５７】
アルキル化シクロデキストリンとしてはSAE-CD、HAE-CD、SAE-HAE-CD、HANE-CD、HAE-AE-CD、HAE-SAE-CD、AE-CD、SAE-AE-CD、中性シクロデキストリン、アニオン性シクロデキストリン、カチオン性シクロデキストリン、ハロ誘導体化シクロデキストリン、アミノ誘導体化シクロデキストリン、ニトリル誘導体化シクロデキストリン、アルデヒド誘導体化シクロデキストリン、カルボキシレート誘導体化シクロデキストリン、スルフェート誘導体化シクロデキストリン、スルホネート誘導体化シクロデキストリン、メルカプト誘導体化シクロデキストリン、アルキルアミノ誘導体化シクロデキストリン、またはスクシニル誘導体化シクロデキストリンを挙げることができる。
【００５８】
所与のアルキル化シクロデキストリン組成物中で、そのアルキル化シクロデキストリンの置換基は同一でも異なっていてもよい。例えば、SAE部分またはHAE部分は、アルキル化シクロデキストリン組成物中で出現する毎に同一種類または異なる種類のアルキレン(アルキル)基を有しうる。そのような態様では、SAE部分またはHAE部分中のアルキレン基は、アルキル化シクロデキストリン組成物中で出現する毎にエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルでありうる。
【００５９】
アルキル化シクロデキストリンは、官能基による置換度、官能基中の炭素数、分子量、誘導体化シクロデキストリンを形成するために使用される基剤シクロデキストリンに含まれるグルコピラノース単位の数、および/または置換パターンが異なりうる。さらに、官能基によるシクロデキストリンの誘導体化は、制御されてはいるが正確ではない様式で生じる。このため、置換度は実際にはシクロデキストリン当たりの官能基の平均数を表す数である(例えば、SBE7-β-CDはシクロデキストリン当たり平均7つの置換を有する)。したがって、それは平均置換度(「ADS」)7を有する。さらに、シクロデキストリンのヒドロキシル基の置換の位置化学的分布は、ヘキソース環の特定のヒドロキシル基の置換に関して変動しうる。このため、異なるヒドロキシル基の置換が誘導体化シクロデキストリンの製造中に生じやすく、特別な誘導体化シクロデキストリンが優先的だが独占的または特異的ではない置換パターンを有する。上記に鑑み、特定の誘導体化シクロデキストリン組成物の分子量はバッチ毎に変動しうる。
【００６０】
単一の親シクロデキストリン分子中では、3v+6個のヒドロキシル部分が誘導体化に利用可能である。v=4である場合(α-シクロデキストリン)、「y」すなわち該部分の置換度の値は1〜18の範囲でありうる。v=5である場合(β-シクロデキストリン)、「y」すなわち該部分の置換度の値は1〜21の範囲でありうる。v=6である場合(γ-シクロデキストリン)、「y」すなわち該部分の置換度の値は1〜24の範囲でありうる。また、一般に「y」の値は1〜3v+gの範囲であり、gの値は0〜5の範囲である。いくつかの態様では、「y」は1〜2v+g、または1〜1v+gの範囲である。
【００６１】
特定の部分(例えばSAE、HAE、またはAE)の置換度(「DS」)は、個々のシクロデキストリン分子に結合したSAE(HAEまたはAE)置換基の数、言い換えればシクロデキストリン1モル当たりの置換基のモル数の尺度である。したがって、各置換基は個々のアルキル化シクロデキストリン種についてそれ自体のDSを有する。置換基の平均置換度(「ADS」)は、本発明のアルキル化シクロデキストリン組成物中のアルキル化シクロデキストリンの分布においてシクロデキストリン分子当たりに存在する置換基の総数の尺度である。したがって、SAE4-CDはADS(CD分子当たりの)4を有する。
【００６２】
本発明のいくつかの態様としては、1) アルキル化シクロデキストリンのヒドロキシル部分の半数超が誘導体化された態様; 2) アルキル化シクロデキストリンのヒドロキシル部分の半数もしくは半数未満が誘導体化された態様; 3) アルキル化シクロデキストリンの置換基が出現する毎に同一である態様; 4) アルキル化シクロデキストリンの置換基が少なくとも2つの異なる置換基を含む態様; または5) アルキル化シクロデキストリンの置換基が、非置換アルキル、置換アルキル、ハライド(ハロ)、ハロアルキル、アミン(アミノ)、アミノアルキル、アルデヒド、カルボニルアルキル、ニトリル、シアノアルキル、スルホアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル、非置換アルキレン、置換アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基を含む態様が挙げられる。
【００６３】
アルキル化シクロデキストリン組成物は、個々の置換度が異なる複数の個々のアルキル化シクロデキストリン種を含むことができ、したがって平均置換度はこの化学種の個々の置換度から本明細書に記載のように算出される。より具体的には、SAE-CD誘導体組成物は複数のSAE-CD種を含むことができ、各化学種はSAE置換基に関して特定の個々の置換度を有する。結果として、SAE-CD誘導体組成物のSAEのADSは、該組成物中の個々の分子の集団のIDS値の平均を表す。例えば、SAE5.2-CD組成物は複数のSAEx-CD分子の分布を含み、「x」(SAE基のDS)は個々のシクロデキストリン分子について1から10〜11までの範囲でありうる。しかし、SAE-シクロデキストリン分子の集団は、「x」の平均値(SAE基のADS)が5.2になる集団である。
【００６４】
アルキル化シクロデキストリン組成物は高い〜中程度の〜低いADSを有しうる。また、アルキル化シクロデキストリン組成物は広いまたは狭い「スパン」を有しうるものであり、スパンとはアルキル化シクロデキストリン組成物中の個々のDS種の数のことである。例えば、単一の特定の個々のDSを有する単一のアルキル化シクロデキストリン種を含むアルキル化シクロデキストリン組成物は1のスパンを有すると言われ、アルキル化シクロデキストリンの個々のDSはそのアルキル化シクロデキストリン組成物のADSに等しい。例えば1のスパンを有するアルキル化シクロデキストリンの電気泳動図は、DSに関して1つのアルキル化シクロデキストリン種しか有さないはずである。2のスパンを有するアルキル化シクロデキストリン組成物は、個々のDSが異なる2つの個々のアルキル化シクロデキストリン種を含み、例えばその電気泳動図は、DSが異なる2つの異なるアルキル化シクロデキストリン種を示すであろう。同様に、3のスパンを有するアルキル化シクロデキストリン組成物のスパンは、個々のDSが異なる3つの個々のアルキル化シクロデキストリン種を含む。通常、アルキル化シクロデキストリン組成物のスパンは5〜15、または7〜12、または8〜11の範囲である。
【００６５】
親シクロデキストリンは、シクロデキストリンを形成するグルコピラノース残基のC-2位およびC-3位における二級ヒドロキシル基、ならびにそのC-6位における一級ヒドロキシルを含む。これらのヒドロキシル部分はそれぞれ置換基前駆体による誘導体化に利用可能である。使用する合成の方法論に応じて、利用可能なヒドロキシルの位置の間で置換基部分をランダムにまたは多少秩序立った様式で分布させることができる。また、置換基による誘導体化の位置異性を所望に応じて変動させることができる。各組成物の位置異性は独立して選択される。例えば、存在する置換基の大多数は親シクロデキストリンの一級ヒドロキシル基、または二級ヒドロキシル基の一方もしくは両方に位置しうる。いくつかの態様では、置換基の一次分布はC-3>C-2>C-6であり、一方、他の態様では、置換基の一次分布はC-2>C-3>C-6である。本発明のいくつかの態様は、置換基部分の少数がC-6位に位置し、置換基部分の大多数がC-2位および/またはC-3位に位置する、アルキル化シクロデキストリン分子を含む。本発明のさらに他の態様は、置換基部分がC-2位、C-3位、およびC-6位の間で実質的に均一に分布している、アルキル化シクロデキストリン分子を含む。
【００６６】
アルキル化シクロデキストリン組成物は複数の個々のアルキル化シクロデキストリン種の分布を含み、各化学種は個々の置換度(「IDS」)を有する。特定の組成物中の各シクロデキストリン種の含有量はキャピラリー電気泳動を使用して定量化することができる。分析方法(例えば荷電アルキル化シクロデキストリンについてのキャピラリー電気泳動)は、わずか5%の1つのアルキル化シクロデキストリンおよび95%の別のアルキル化シクロデキストリンを有する組成物と出発アルキル化シクロデキストリン組成物とを区別する上で十分に感受性がある。
【００６７】
分布中の個々のアルキル化シクロデキストリン種の間の上述の変動は、複合体形成平衡定数K1:1の変化を導くことがあり、この変化は必要な誘導体化シクロデキストリン対活性な剤のモル比に影響を与える。平衡定数は温度によっていくらか変動することもあり、製造、保存、輸送、および使用中に生じうる温度変動の間に作用物質が可溶化され続けるようにするには、この比には許容範囲が必要である。平衡定数はpHによって変動することもあり、製造、保存、輸送、および使用中に生じうるpH変動の間に作用物質が可溶化され続けるようにするには、この比には許容範囲が必要でありうる。平衡定数は他の賦形剤(例えば緩衝剤、保存料、抗酸化剤)の存在によって変動することもある。したがって、上記の変数を代償するために、誘導体化シクロデキストリン対活性な剤の比を、本明細書に開示される比から変動させることができる。
【００６８】
本発明の方法に従って作製されるアルキル化シクロデキストリンは、参照によりその開示全体が本明細書に組み入れられる米国特許第5,134,127号、第5,376,645号、第5,914,122号、第5,874,418号、第6,046,177号、第6,133,248号、第6,153,746号、第6,407,079号、第6,869,939号、第7,034,013号、第7,625,878号、第7,629,331号、第7,635,773号; 米国特許出願公開第2005/0164986号、第2005/0186267号、第2005/0250738号、第2006/0258537号、第2007/0020196号、第2007/0020298号、第2007/0020299号、第2007/0175472号、第2007/0202054号、第2008/0194519号、第2009/0011037号、第2009/0012042号、第2009/0123540号; 米国特許出願第12/404,174号、第12/407,734号、第61/050,918号、第61/177,718号、および第61/182,560号; ならびにPCT国際出願第PCT/US06/62346号、第PCT/US07/71758号、第PCT/US07/71748号、第PCT/US07/72387号、第PCT/US07/72442号、第PCT/US07/78465号、第PCT/US08/61697号、第PCT/US08/61698号、第PCT/US08/70969号、および第PCT/US08/82730号に例えば開示されている組成物、製剤、方法、およびシステムにおいて使用することができる。本発明の方法に従って調製されるアルキル化シクロデキストリンは、同一の官能基を有する他の公知グレードのアルキル化シクロデキストリンの好適な代替物として使用することもできる。
【００６９】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリンは、本発明のアルキル化シクロデキストリン組成物がそれから調製される対応するシクロデキストリンよりも大きい水溶解度を有する。例えば、いくつかの態様では、非誘導体化シクロデキストリン、例えばWACKER BIOCHEM CORP.(ミシガン州エイドリアン)および他の供給源から例えば市販されているα-、β-、またはγ-シクロデキストリンが出発物質として利用される。非誘導体化シクロデキストリンは、本発明のアルキル化シクロデキストリン組成物に比べて限定された水溶解度を有する。例えば、非誘導体化α-CD、β-CD、γ-CDは飽和時にそれぞれ約145g/L、18.5g/L、および232g/Lの水溶解度を有する。
【００７０】
非誘導体化シクロデキストリンの大部分(例えば50%超)または他の混入物を除去するように水溶性アルキル化シクロデキストリン組成物を処理してもよい。
【００７１】
本明細書において使用される「アルキレン」および「アルキル」という用語(例えば-O-(C2〜C6-アルキレン)SO3-基またはアルキルアミンカチオンにおける)は、直鎖状、環状、および分岐状で飽和および不飽和(すなわち1つもしくは複数の二重結合を含有する)の二価のアルキレン基および一価のアルキル基をそれぞれ含む。例えば、SAE部分またはHAE部分は、アルキル化シクロデキストリン組成物中で出現する毎に同一種類または異なる種類のアルキレン(アルキル)基を有しうる。そのような態様では、SAE部分またはHAE部分中のアルキレン基は、アルキル化シクロデキストリン組成物中で出現する毎にエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルでありうる。
【００７２】
同様に、本文書における「アルカノール」という用語は、アルカノール基の直鎖状、環状、および分岐状で飽和および不飽和のアルキル成分であって、ヒドロキシル基がアルキル部分上のどの位置に位置してもよいアルキル成分を含む。「シクロアルカノール」という用語は非置換のまたは置換されている(例えばメチルもしくはエチルで)環状アルコールを含む。
【００７３】
いくつかの態様では、本発明は、平均置換度2〜9を有するアルキルエーテルシクロデキストリン、500ppm未満のホスフェート、および0.5%(w/w)未満の塩化物を含む、アルキルエーテルシクロデキストリン(AE-CD)組成物であって、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該AE-CD組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、AE-CD組成物を提供する。いくつかの態様では、1 A.U.未満の前記吸収は薬物分解剤による。いくつかの態様では、アルキルエーテルシクロデキストリン組成物はスルホブチルエーテルシクロデキストリン組成物ではない。いくつかの態様では、アルキルエーテルシクロデキストリンはスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンではない。いくつかの態様では、AE-CD組成物は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該AE-CD組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.5 A.U.以下の吸収を示す。いくつかの態様では、0.5 A.U.以下の前記吸収は薬物分解剤による。いくつかの態様では、AE-CD組成物は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該AE-CD組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.2 A.U.以下の吸収を示す。いくつかの態様では、0.2 A.U.以下の前記吸収は薬物分解剤による。いくつかの態様では、AE-CD組成物の吸収は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該AE-CD組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される。
【００７４】
いくつかの態様では、本発明は、平均置換度2〜9を有するアルキルエーテルシクロデキストリン、500ppm未満のホスフェート、および0.5%(w/w)未満の塩化物を含む、アルキルエーテルシクロデキストリン(AE-CD)組成物であって、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該AE-CD組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、AE-CD組成物を提供する。いくつかの態様では、1 A.U.未満の前記吸収は発色剤による。いくつかの態様では、アルキルエーテルシクロデキストリン組成物はスルホブチルエーテルシクロデキストリン組成物ではない。いくつかの態様では、アルキルエーテルシクロデキストリンはスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンではない。いくつかの態様では、AE-CD組成物は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該SAE-CD組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される0.5 A.U.以下の吸収を示す。いくつかの態様では、0.5 A.U.以下の前記吸収は発色剤による。いくつかの態様では、AE-CD組成物は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該AE-CD組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.2 A.U.以下の吸収を示す。いくつかの態様では、0.2 A.U.以下の前記吸収は発色剤による。いくつかの態様では、AE-CD組成物の吸収は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該SAE-CD組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される。
【００７５】
いくつかの態様では、AE-CDの平均置換度は4.5〜7.5である。いくつかの態様では、AE-CDの平均置換度は6〜7.5である。いくつかの態様では、AE-CDの平均置換度は6.2〜6.9である。
【００７６】
いくつかの態様では、本発明は、AE-CD組成物と活性な剤とを含む組成物を提供する。
【００７７】
いくつかの態様では、本発明は、平均置換度2〜9を有するスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、500ppm未満のホスフェート、および0.5%(w/w)未満の塩化物を含む、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE-CD)組成物であって、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該SAE-CD組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、SAE-CD組成物を提供する。いくつかの態様では、1 A.U.未満の前記吸収は薬物分解剤による。いくつかの態様では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン組成物はスルホブチルエーテルシクロデキストリン組成物ではない。いくつかの態様では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンはスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンではない。いくつかの態様では、SAE-CD組成物は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該SAE-CD組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.5 A.U.以下の吸収を示す。いくつかの態様では、0.5 A.U.以下の前記吸収は薬物分解剤による。いくつかの態様では、SAE-CD組成物は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該SAE-CD組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.2 A.U.以下の吸収を示す。いくつかの態様では、0.2 A.U.以下の前記吸収は薬物分解剤による。いくつかの態様では、SAE-CD組成物の吸収は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該SAE-CD組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される。
【００７８】
いくつかの態様では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは式(II)の化合物である:
2018048350.tif 000021
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。いくつかの態様では、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、-Tは出現する毎にNa+である。
【００７９】
いくつかの態様では、本発明は、平均置換度2〜9を有するスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、500ppm未満のホスフェート、および0.5%(w/w)未満の塩化物を含む、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE-CD)組成物であって、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該SAE-CD組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される1 A.U.以下の吸収を示す、SAE-CD組成物を提供する。いくつかの態様では、1 A.U.以下の前記吸収は発色剤による。いくつかの態様では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン組成物はスルホブチルエーテルシクロデキストリン組成物ではない。いくつかの態様では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンはスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンではない。いくつかの態様では、SAE-CD組成物は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該SAE-CD組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される0.5 A.U.以下の吸収を示す。いくつかの態様では、0.5 A.U.以下の前記吸収は発色剤による。いくつかの態様では、SAE-CD組成物は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該SAE-CD組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.2 A.U.以下の吸収を示す。いくつかの態様では、0.2 A.U.以下の前記吸収は発色剤による。いくつかの態様では、SAE-CD組成物の吸収は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該SAE-CD組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される。
【００８０】
いくつかの態様では、SAE-CDの平均置換度は4.5〜7.5である。いくつかの態様では、SAE-CDの平均置換度は6〜7.5である。いくつかの態様では、SAE-CDの平均置換度は6.2〜6.9である。
【００８１】
いくつかの態様では、本発明は、SAE-CD組成物と活性な剤とを含む組成物を提供する。
【００８２】
本発明はまた、活性な剤を安定化させるための方法であって、以下の工程を含む方法に関する: アルキル化シクロデキストリン、500ppm未満のホスフェート、および0.5%未満の塩化物を含む、アルキル化シクロデキストリン組成物であって、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、アルキル化シクロデキストリン組成物を得る工程; ならびに該アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを組み合わせる工程。いくつかの態様では、1 A.U.未満の前記吸収は薬物分解剤による。
【００８３】
本発明はまた、活性な剤を安定化させるための方法であって、以下の工程を含む方法に関する: アルキル化シクロデキストリン、500ppm未満のホスフェート、および0.5%未満の塩化物を含む、アルキル化シクロデキストリン組成物であって、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、アルキル化シクロデキストリン組成物を得る工程; ならびに該アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを組み合わせる工程。いくつかの態様では、1 A.U.未満の前記吸収は発色剤による。
【００８４】
本発明は、アルキル化シクロデキストリン組成物を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法を提供する:
(a) シクロデキストリンとアルキル化剤とをアルカリ化剤の存在下で混合することで、アルキル化シクロデキストリン、1つもしくは複数の望ましくない成分、および1つもしくは複数の薬物分解性不純物を含む反応媒質を形成する工程;
(b) 該1つもしくは複数の望ましくない成分を該反応媒質から除去するために、限外濾過、透析濾過、遠心分離、抽出、溶媒沈殿、または透析である1回もしくは複数回の分離を行うことで、該アルキル化シクロデキストリンおよび該1つもしくは複数の薬物分解性不純物を含む部分精製溶液を形成する工程;
(c) 該部分精製溶液を、10μS以下の導電率を有するホスフェート非含有活性炭で処理し、該アルキル化シクロデキストリンを生成する工程。
【００８５】
本明細書において使用される「バッチ」または「ロット」という用語は、処理運転の開始から処理運転の完了までの個々の製造運転または処理運転を意味する。いくつかの態様では、本発明は、アルキル化シクロデキストリンを含むアルキル化シクロデキストリン組成物の2つ以上のロットを調製するための方法であって、以下の工程を含む方法を提供する: (a) シクロデキストリンとアルキル化剤とを混合することで、アルキル化シクロデキストリン、1つもしくは複数の望ましくない成分、および1つもしくは複数の薬物分解性不純物を含む反応媒質を形成する工程;(b) 該1つもしくは複数の望ましくない成分を該反応媒質から除去するために、限外濾過、透析濾過、遠心分離、抽出、溶媒沈殿、または透析である1回もしくは複数回の分離を行うことで、該アルキル化シクロデキストリンおよび該1つもしくは複数の薬物分解性不純物を含む部分精製溶液を形成する工程;(c) 該部分精製溶液を、10μS以下の残留導電率を有するホスフェート非含有活性炭で処理し、アルキル化シクロデキストリンの1ロットを生成する工程; ならびに(d) (a)〜(c)を繰り返すことでアルキル化シクロデキストリン組成物の別のロットを得る工程。
【００８６】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物の2つ以上のロットは少なくとも4ロット、少なくとも5ロット、少なくとも6ロット、少なくとも7ロット、少なくとも8ロット、少なくとも9ロット、少なくとも10ロット、少なくとも11ロット、少なくとも12ロット、少なくとも13ロット、少なくとも14ロット、少なくとも15ロット、少なくとも16ロット、少なくとも17ロット、少なくとも18ロット、少なくとも19ロット、少なくとも20ロット、少なくとも30ロット、少なくとも40ロット、少なくとも50ロット、少なくとも60ロット、少なくとも70ロット、少なくとも80ロット、少なくとも90ロット、または少なくとも100ロットである。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物の2つ以上のロットは4〜100ロット、10〜100ロット、20〜100ロット、30〜100ロット、40〜100ロット、50〜100ロット、10〜20ロット、10〜30ロット、10〜40ロット、または10〜50ロットである。
【００８７】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの50%以上は0.1%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの65%以上は0.1%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの75%以上は0.1%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの80%以上は0.1%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの85%以上は0.1%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの90%以上は0.1%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの95%以上は0.1%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの98%以上は0.1%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの50%以上は0.08%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの65%以上は0.08%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの75%以上は0.08%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの80%以上は0.08%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの85%以上は0.08%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの90%以上は0.08%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの95%以上は0.08%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの98%以上は0.08%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの50%以上は0.05%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの65%以上は0.05%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの75%以上は0.05%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの80%以上は0.05%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの85%以上は0.05%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの90%以上は0.05%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットの95%以上は0.05%(w/w)未満の塩化物レベルを有し、またはアルキル化シクロデキストリン組成物のロットの98%以上は0.05%(w/w)未満の塩化物レベルを有する。
【００８８】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物のロットは順次調製される。
【００８９】
アルキル化シクロデキストリン組成物の調製
本発明では、アルキル化シクロデキストリン組成物を調製するためのいくつかの方法を記載する。一般に、中性〜アルカリ性の水性媒体中の非誘導体化シクロデキストリン出発原料を置換基前駆体に曝露させる。置換基前駆体は漸増的にまたはボーラスとして添加することができ、置換基前駆体はアルカリ性であってもよい水性媒体に対するシクロデキストリン出発原料の曝露の前、途中、または後に添加することができる。pHを所望の範囲内に維持するために、必要に応じてさらなるアルカリ性材料または緩衝材料を添加することができる。誘導体化反応は周囲温度〜高温で実行することができる。誘導体化が所望の程度まで進行した時点で、酸の添加によって反応を停止させてもよい。反応環境をさらに加工することで(例えば溶媒沈殿、濾過、遠心分離、蒸発、濃縮、乾燥、クロマトグラフィー、透析、および/または限外濾過)、所望しない材料を除去し、標的組成物を形成する。最終加工後に、組成物は固体、液体、半固体、ゲル、シロップ、ペースト、粉末、凝集体、顆粒、ペレット、圧縮材料、再構成可能な固体、懸濁液、ガラス、結晶塊、非晶質塊、粒子、ビーズ、乳濁液、または湿潤塊の形態であり得る。
【００９０】
本発明は、所定の置換度を任意で有するアルキル化シクロデキストリンを含むアルキル化シクロデキストリン組成物を作製する方法であって、以下の工程を含む方法を提供する: 非置換シクロデキストリン出発原料と所定の置換度を実現するために十分な量のアルキル化剤とをアルカリ金属水酸化物の存在下で組み合わせる工程; 残留未反応シクロデキストリンが0.5重量%未満または0.1%未満になるまで9〜11のpHの範囲内でシクロデキストリンのアルキル化を実行する工程; 置換度を達成するために十分な量でさらなる水酸化物を添加し、かつアルキル化を完了まで進行させる工程; ならびにさらなる水酸化物を添加して任意の残留アルキル化剤を破壊する工程。
【００９１】
さらなる水酸化物を添加する工程は、水性粗生成物中の残留アルキル化剤のレベルが20ppm未満または2ppm未満に減少する量の水酸化物の使用によって、またそのような条件(すなわちさらなる水酸化物の添加量、温度、アルキル化剤加水分解を実行する時間の長さ)下で実行することができる。
【００９２】
反応環境または部分精製水溶液が未反応のアルキル化剤を含むことがあり得る。このアルキル化剤は、さらなるアルカリ化剤を添加するか、またはこの薬剤を含有する溶液を加熱することでその場で分解することができる。混合の終了後に許容されない量のアルキル化剤が反応環境中に存在する場合、過剰のアルキル化剤の分解が必要になる。このアルキル化剤は、さらなるアルカリ化剤を添加するか、またはこの薬剤を含有する溶液を加熱することでその場で分解することができる。
【００９３】
分解は、反応環境を少なくとも60℃、少なくとも65℃、または60℃〜85℃、60℃〜80℃、もしくは60℃〜95℃の高温に少なくとも6時間、少なくとも8時間、8時間〜12時間、6時間〜72時間、または48時間〜72時間曝露させることで、アルキル化剤をその場で分解し、かつ水性液体中のアルキル化剤の量を減少させるかまたはそれを排除することによって実行することができる。
【００９４】
本明細書に記載のように反応を行った後、反応を停止させるためにアルキル化シクロデキストリンを含有する水性媒体をpH7に中和することができる。特にさらなる精製を実行しなければならない場合、粘度を低減させるために次にこの溶液を水で希釈することができる。塩(例えば水酸化ナトリウムを塩基として使用した場合はNaCl)および他の低分子量副生成物などの反応副生成物の溶液をパージするために、限外濾過ユニット上でのダイアフィルトレーションを含むがそれに限定されないさらなる精製を使用することができる。この生成物は限外濾過によってさらに濃縮可能である。次に、活性炭によるこの生成物溶液の処理を、その色を改善し、バイオバーデンを減少させ、1つまたは複数の薬物分解性不純物を実質的に除去するために行うことができる。凍結乾燥、噴霧乾燥、または真空ドラム乾燥などの好適な乾燥技術によってこの生成物を単離することができる。
【００９５】
反応液は、非置換α-、β-、またはγ-シクロデキストリン出発原料を塩基、通常は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなどの水酸化物の水溶液に溶解させることで最初に調製することができる。所定または所望の置換度を達成するために、塩基は触媒量(すなわちシクロデキストリンに対する1:1未満のモル比)で存在する。すなわち、塩基は、シクロデキストリン分子中の誘導体化しようとする各ヒドロキシルについて1モル当量未満の量で存在する。温度が上昇するに従ってシクロデキストリンは水溶液にますます可溶性になるため、完全な溶解を確実にするには塩基およびシクロデキストリンを含有する水性反応混合物を50℃の温度に上昇させるべきである。アルキル化反応全体を通じて攪拌を一般に使用する。
【００９６】
溶解の完了後に、アルキル化剤を添加してアルキル化反応を開始する。アルキル化剤の一部は反応中に加水分解および/またはそうでなければ破壊/分解されてアルキル化反応に利用できなくなるため、一般に、反応全体を通じて添加されるアルキル化剤の全量は、反応を完了させるために必要なシクロデキストリンの量に対する化学量論的量を超過する。所望の置換度のために使用するアルキル化剤の正確な量は試験の使用を通じて決定することができる。反応の完了に必要なアルキル化剤の全量を、反応を開始させる前に添加することができる。系が水性であるため、反応は一般に50℃と100℃の温度で実行される。特殊な圧力設備を必要としないように、反応を100℃未満の温度で実行することができる。一般に、65℃〜95℃の温度が好適である。
【００９７】
反応の初期フェーズ(本明細書ではpH制御フェーズと呼ぶ)中に、pHをモニタリングし、それを少なくとも塩基性にまたはpH8〜11に維持するように注意を払うべきである。pHのモニタリングは標準的pHメーターを使用することで好都合に実現することができる。pHの調整は水酸化物の水溶液、例えば10〜15%溶液を添加することで実現することができる。初期pH制御フェーズ中に、未反応シクロデキストリンは、0.5重量%未満または0.1重量%未満の未反応シクロデキストリンが溶液中にとどまる程度まで反応する。したがって、実質的にシクロデキストリンの初期供給量全体が、部分置換によって、但し所望の所定置換度未満まで反応する。0.5%未満または0.1%未満の残留シクロデキストリン出発原料という所望の終点が達成されるまで、残留シクロデキストリンを例えば下記のようにHPLCによってこの初期フェーズ全体を通じてモニタリングすることができる。濃縮水酸化物を反応媒体に連続的にまたは小さい漸増量としての別個の量で添加することで、pHを維持および/または上昇させることができる。小さい漸増量での添加が特に好適である。
【００９８】
少ない残留シクロデキストリンとの組み合わせで所望の置換度を生成する手順において特別な量の反応物質を組み合わせ可能であることがわかるようにアルキル化手順を標準化または最適化すると、初期pH制御の全体または途中ではなく最後にこの手順を単純にチェックすることで、残留(未反応)シクロデキストリン出発原料の低いレベルが達成されたことを確実にすることができる。以下の表では、反応器に供給されるブタンスルトンの量とSAE-CDの得られる平均置換度との間の関係を開示する。
2018048350.tif 000022
【００９９】
例えば初期供給量のシクロデキストリン出発原料と塩基とを組み合わせた後であるがアルキル化剤を添加する前に、反応媒体の初期pHが11を超えることがあることに留意する。しかし、アルキル化剤を添加して反応が開始した後でpHは速やかに低下し、このため塩基を添加して約8〜約11の塩基性pHを維持することが必要になる。
【０１００】
pH制御段階中に残留未反応シクロデキストリンのレベルが所望のレベル、例えば0.5重量%未満に達すると、さらなる塩基を添加してpHを11超、例えば12を超えるレベルに上昇させることで反応を完了させることができる。反応が、かなりの速度であるが、未反応アルキル化剤がシクロデキストリンと反応するよりむしろ速やかに加水分解される程には速くない速度で進行するように、pHを少なくとも12にすることができる。反応のこの後者のフェーズの間、所定の置換度に達するまでシクロデキストリン分子のさらなる置換を実現することができる。典型的には、反応全体を通じて添加される水酸化物の全量は、アルキル化剤の使用量に対して化学量論的に必要な量プラス10〜20%モル過剰のオーダーである。10〜20%過剰を超える添加も実行可能である。先に記した反応終点はHPLCによって検出可能である。好適な温度は65℃〜95℃である。典型的には、HPLCシステムは、アンペロメトリック電気化学検出(PAD)を用いるアニオン交換分析用カラムを使用する。溶出は、二相系、例えば25mM(ミリモル)水酸化ナトリウム水溶液である溶媒Aおよび250mM水酸化ナトリウム中の1M硝酸ナトリウムである溶媒Bを使用するグラジエントによるものであり得る。
【０１０１】
アルキル化反応が完了し、低い残留シクロデキストリン終点に到達すると、さらなる水酸化物を添加して任意の残留アルキル化剤を破壊および/または分解することができる。さらなる水酸化物を典型的にはシクロデキストリンに対して0.5〜3モル当量の量で添加し、反応媒体を65℃〜95℃で典型的には6時間〜72時間加熱し続ける。
【０１０２】
残留アルキル化剤の破壊後に、得られた粗生成物を、希釈し、ダイアフィルトレーションして塩などの低分子量成分の生成物を減少させるかまたは取り除き、濃縮し、炭素処理し、かつ、乾燥させることによってさらに処理して、最終生成物を生成することができる。
【０１０３】
pHを最初にモニタリングすることで、アルキル誘導体化反応が進行する際にpHが8〜11にとどまることを確実にする。この初期段階で、アルキル化を容易にするための水酸化物の添加は段階式または段階的であり得る。反応のpHをモニタリングすることで、シクロデキストリン出発原料の初期ストック全体がシクロデキストリン分子当たり平均少なくとも1つのアルキル置換を実現する程度まで本質的に反応するように反応を制御できることを確実にする。したがって、シクロデキストリン反応物質全体がプロセスの初めに消費され、そのため、化学量論的量または過剰量の塩基全体とシクロデキストリンおよびアルキル化剤とを最初に組み合わせて、非制御的に反応を進行させることを特徴とするプロセスによって生成される粗生成物に比べ、粗生成物中の残留(未反応)シクロデキストリンのレベルが低くなる。シクロデキストリン出発原料の供給量全体が部分的に反応した後、残りの水酸化物を添加することで、アルキル置換を所定で所望の程度まで完結させることにより反応を完了させることができる。シクロデキストリンの初期供給量が第1のpH制御フェーズで消費された後、水酸化物添加の速度は重要ではない。したがって、水酸化物は連続的にまたは別個の段階で添加する(例えば溶液として)ことができる。さらに、反応速度が商業的に有用であるように、反応媒体のpHは約12を超えて維持すべきである。
【０１０４】
シクロデキストリン組成物中の不純物の減少および除去
初期pH制御は、反応混合物からのある種の副生成物を減少させるための手段を与える。例えば、反応が進行するに従って、酸がアルキル化の結果として生成され、また反応混合物のpHが減少する(すなわちより酸性になる)傾向にある。一方、反応媒体が酸性になると反応がかなり遅延するかまたは停止するため、反応液は塩基性に維持される。したがって、必要に応じて水酸化物水溶液を添加することで、反応媒体のpHを少なくとも8のレベルに維持すべきである。他方、pHがある種のレベル、例えば12を超えるpHを超える場合、反応によって高レベルの4-ヒドロキシアルキルスルホネートおよびビス-スルホアルキルエーテルなどの副生成物が生成され、したがって、アルキル化剤出発原料が消費されることがある。反応溶液のpHをモニタリングしかつpHを8〜12または8〜11に維持することで、反応は比較的低レベルの副生成物を生成する間に進行し、比較的低レベルの上記の副生成物を含有する比較的清浄な反応混合物が与えられる。
【０１０５】
「化学量論的に十分な」量で与えられる反応物質などに対する上記の言及は、対象となるシクロデキストリンを所望の置換度まで完全に誘導体化するために必要な反応物質の量に関するものである。本明細書で使用する「アルカリ金属水酸化物」とは、LiOH、NaOH、KOHなどを意味する。非経口投与に好適な生成物を生成することを望む場合はNaOHを使用することができる。
【０１０６】
置換度は、より低い置換度を望むかまたはより高い置換度を望むかのいずれかに応じて、対応してより少ない量またはより多い量のアルキル化剤を使用することで制御することができる。一般に、達成可能な置換度は平均4.5〜7.5、5.5〜7.5、または6〜7.1である。
【０１０７】
本明細書の方法の粗生成物、すなわち残留アルキル化剤の破壊後に得られる生成物は、塩基を最初に単一の供給量で添加するプロセスで生成されるものよりも、低レベルの残留シクロデキストリンを含有し、また本発明のさらなる特徴として提供される。典型的には、本発明の方法によって生成される粗生成物は、0.5重量%未満または0.1%未満の残留シクロデキストリンを含有する。以下で説明するように、この粗生成物は、非常に低い残留アルキル化剤レベルを含むという点でも有利である。
【０１０８】
典型的には、残留アルキル化剤の破壊後に得られる粗シクロデキストリン生成物水溶液は限外濾過によって精製され、限外濾過は、低分子量不純物を通過させる半透膜に粗生成物を接触させるプロセスである。この膜を通過する不純物の分子量はその膜の分子量カットオフに依存する。本発明では、1,000ダルトン(「Da」)の分子量カットオフを有する膜を典型的に使用する。ダイアフィルトレーションおよび/または限外濾過は、500Da〜2,000Da、500Da〜1,500Da、750Da〜1,250Da、もしくは900Da〜1,100Da、または約1,000Daの分子量カットオフを有する濾過膜によって実行することができる。次に、保持液中の所望の生成物を活性炭でさらに処理することで、薬物分解性不純物を実質的に除去する。粗シクロデキストリン生成物水溶液(すなわち残留アルキル化剤の破壊後であるが精製前に得られるもの)は、溶液の重量に対して2ppm未満、1ppm未満、または250ppb未満の残留アルキル化剤を含有するという点で有利である。粗溶液は残留アルキル化剤を本質的に含有しないこともある。
【０１０９】
最終商品をこの時点で、例えば活性炭を除去するための濾過、それに続く水の蒸発(例えば蒸留、噴霧乾燥、凍結乾燥などを通じて)によって単離することができる。本発明によって生成される最終生成物は、非常に低い残留レベル、例えば乾燥(すなわち10重量%未満の水を含有する)最終生成物の重量に対して2ppm未満、1ppm未満、250ppb未満のアルキル化剤を含有するか、または残留アルキル化剤を本質的に含有しないという点で有利である。したがって、250ppb未満のアルキル化剤を含有する最終生成物が本発明のさらなる特徴として提供される。所望の置換度へのアルキル化の完了後に、既に記載のアルカリ加水分解処理によって、すなわち、乾燥生成物中の未反応アルキル化剤の量を2ppm未満、1ppm未満、または250ppb未満の所望のレベルに減少させるために十分な量および条件下で追加の水酸化物溶液を添加することによって、アルキル化剤が減少する。
【０１１０】
本発明の方法での使用に好適な活性炭は、リン酸塩を含まないことがあり、粉末もしくは顆粒、またはそれから生成される懸濁液もしくはスラリーであり得る。一般に、リン酸塩を含まない活性炭は、リン酸を使用して活性化されなかったかまたはそうでなければリン酸に曝露されなかった炭素である。
【０１１１】
多種多様な活性炭が利用可能である。例えば、Norit-Americasは、DARCO(登録商標)、HYDRODARCO(登録商標)、NORIT(登録商標)、BENTONORIT(登録商標)、PETRODARCO(登録商標)、およびSORBONORIT(登録商標)などの商標で、150を超える異なるグレードおよび種類の活性炭を販売している。これらの炭素は粒径、用途、活性化方法、および有用性が異なる。例えば、いくつかの活性炭は色および/または香りの除去用に最適化されている。他の活性炭はタンパク質、ミネラル、および/もしくはアミノ酸部分の除去用、または溶液の浄化用に最適化されている。
【０１１２】
本発明に係る使用に好適な活性炭としては、亜炭由来であり蒸気で活性化されたDARCO(登録商標)4X12、12X20、または20x40顆粒(Norit Americas, Inc.、Amersfoort, NE); DARCO(登録商標)S 51 HF(亜炭由来、蒸気で活性化、粉末); および木材由来であり塩化亜鉛で活性化されたSHIRASAGI(登録商標)DC-32粉末状または顆粒状炭素(武田薬品工業(株)、大阪、日本)が挙げられるがそれに限定されない。
【０１１３】
アルキルエーテルシクロデキストリンを精製するために先行技術で使用される、リン酸で活性化された炭素は、本発明での使用には一般に不適であり、DARCO(登録商標)KB-G、DARCO(登録商標)KB-B、およびDARCO(登録商標)KB-WJ、ならびにNORIT(登録商標)CASPおよびNORIT(登録商標)CN1が挙げられる。
【０１１４】
いくつかの態様において、アルキル化シクロデキストリン組成物中のリン酸レベルは、200ppm未満、150ppm未満、125ppm未満、100ppm未満、95ppm未満、90ppm未満、85ppm未満、80ppm未満、75ppm未満、70ppm未満、65ppm未満、60ppm未満、55ppm未満、50ppm未満、45ppm未満、40ppm未満、35ppm未満、30ppm未満、25ppm未満、20ppm未満、15ppm未満、10ppm未満、または5ppm未満である。いくつかの態様において、アルキル化シクロデキストリン組成物中のリン酸レベルは、200ppm〜5ppm、150ppm〜5ppm、125ppm〜5ppm、100ppm〜5ppm、75ppm〜5ppm、50ppm〜5ppm、150ppm〜10ppm、125ppm〜10ppm、100ppm〜10ppm、または75ppm〜10ppmである。
【０１１５】
活性炭の添加比は溶液中のアルキル化シクロデキストリン、色形成剤、および薬物分解剤の量または濃度、ならびに使用される活性炭の物理特性に最終的に依存する。一般に、シクロデキストリン対活性炭の重量比は処理サイクル当たり重量比で5:1〜10:1、6:1〜9:1、7:1〜9:1、8:1〜9:1、8.3:1〜8.5:1、8.4:1〜8.5:1、または8.44:1である。
【０１１６】
本明細書で使用する「処理サイクル」とは、所定量のシクロデキストリン組成物と所定量の活性炭との接触を意味する。処理サイクルは、単一の処理または複数の(再循環)通過処理として行うことができる。
【０１１７】
本明細書で提供される実施例は、SAE-CDのプロセス中環境または溶液に存在する1つまたは複数の薬物分解性成分および1つまたは複数の色形成成分を除去する上での異なるグレード、ロット、供給源、および種類の活性炭の効率を評価および比較するために使用する手順を詳述する。一般に、プロセス中環境または溶液は活性炭および120分間の攪拌によって処理する。緩い形態、粒子状形態、または粉末形態の活性炭を使用する場合、濾過媒体を通じて炭素を含有する液体を濾過することでそれを除去することによって浄化された溶液を与えることができる。
【０１１８】
濾過膜としてはナイロン、TEFLON(登録商標)、PVDF、または別の適合性のある材料を挙げることができる。SAE-CDを含有する溶液中のSAE-CDから分離される化学種の粒径または分子量に従って、必要に応じて濾過膜の孔径を変動させることができる。
【０１１９】
本明細書で提供される実施例では、本発明の水性反応環境上で1つまたは複数の分離および/または精製を実行するための手順を詳述する。反応溶液を水溶液で希釈し、ダイアフィルトレーションに供し、ダイアフィルトレーション中に保持液の体積は実質的に一定に維持される。ダイアフィルトレーションは1,000Daフィルター上で実行することができ、1つまたは複数の望まれない成分はこのフィルターを通過するが、アルキル化シクロデキストリン組成物中に存在するスルホアルキルエーテルの大部分は濾液と共に通過するよりむしろ保持液中に保持される。次に、保持液の体積を減少させて保持液を濃縮することで限外濾過を実行する。約1,000Daの分子量カットオフを有するフィルターも限外濾過に使用可能である。保持液はアルキル化シクロデキストリンを含み、SAE-CDは次に本明細書に記載の活性炭で処理することができる。
【０１２０】
1つまたは複数の望まれない成分としては、低分子量不純物(すなわち約500Da以下の分子量を有する不純物)、水溶性および/または水不溶性イオン(すなわち塩)、加水分解されたスルホアルキル化剤、5-(ヒドロキシメチル)-2-フルアルデヒド、未反応シクロデキストリン出発原料、分解シクロデキストリン種(例えば未反応シクロデキストリン、部分反応シクロデキストリン、および/またはSAE-CDから形成される分解および/または開環した化学種)、未反応アルキル化剤(例えば1,4-ブタンスルトン)、ならびにその組み合わせを挙げることができるがそれに限定されない。
【０１２１】
いくつかの態様では、本発明の組成物は1つまたは複数の薬物分解剤を実質的に含まない。1つまたは複数の薬物分解剤の存在は、特に紫外/可視 (「紫外/可視(vis)」)分光光度法によって決定することができる。本明細書で使用する「薬物分解剤」または「薬物分解不純物」とは、水溶液中である種の有効成分を分解する化学種、部分などを意味する。薬物分解剤が、アルキル化シクロデキストリン組成物と組み合わせ得るすべての薬物を、その薬物の化学構造および分解経路に依存して分解し得ないことが理解されるべきである。いくつかの態様では、薬物分解性種は、スペクトルの紫外/可視領域内の吸収、例えば245nm〜270nmの波長での吸収極大を有する。
【０１２２】
アルキル化シクロデキストリン組成物中の薬物分解剤の存在は紫外/可視によって吸光度単位(A.U.)で測定することができる。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は1 A.U.未満、0.9 A.U.未満、0.8 A.U.未満、0.7 A.U.未満、0.6 A.U.未満、0.5 A.U.、0.4 A.U.未満、0.3 A.U.未満、0.2 A.U.未満、または0.1 A.U未満の吸収を示す。
【０１２３】
溶液の吸光度は下記式に従って濃度に対して線形となる:
A = εlc
式中、
A = 吸光度
ε = 消衰係数
l = 光路長
c = モル濃度
である。
【０１２４】
アルキル化シクロデキストリン組成物中の薬物分解剤の存在は、光路長1cmを有するセルを使用して紫外/可視分光光度法によって波長245〜270nmで測定することができる。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで1 A.U.未満、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで1 A.U.未満、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで1 A.U.未満、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで1 A.U.未満、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.9 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.9 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.9 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.9 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.8 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.8 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.8 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.8 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.7 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.7 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.7 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.7 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.6 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.6 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.6 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.6 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.5 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.5 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.5 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.5 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.4 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.4 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.4 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.4 A.U.以下、該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.3 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.3 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.3 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.3 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.2 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.2 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.2 A.U.以下、または溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.2 A.U.以下の吸収を示す。
【０１２５】
アルキル化シクロデキストリン組成物中の発色剤の存在は、光路長1cmを有するセルを使用して紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで測定することができる。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで1 A.U.未満、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで1 A.U.未満、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで1 A.U.未満、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで1 A.U.未満、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.9 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.9 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.9 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.9 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.8 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.8 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.8 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.8 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.7 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.7 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.7 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.7 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.6 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.6 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.6 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.6 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.5 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.5 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.5 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.5 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.4 A.U.以���、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.4 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.4 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.4 A.U.以下、該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.3 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.3 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.3 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.3 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.2 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.2 A.U.以下、溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.2 A.U.以下、または溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.2 A.U.以下の吸収を示す。
【０１２６】
任意の特別な理論に拘束されるものではないが、薬物分解剤、薬物分解性種、または薬物分解性部分としては、反応混合物中で副生成物および/または分解生成物として生成される化学種などであるがそれに限定されない1つまたは複数の低分子量種(例えば1,000Da未満の分子量を有する化学種)を挙げることができる。したがって、薬物分解性種としてはグリコシド部分、開環シクロデキストリン種、還元糖、グルコース分解生成物(例えば3,4-ジデオキシグルコソン-3-エン; 2-フルアルデヒド、5-ヒドロキシメチル-2-フルアルデヒドなどのカルボニル含有分解物)、ならびにその組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。
【０１２７】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は1重量%未満、0.5重量%未満、0.2重量%未満、0.1重量%未満、0.08重量%未満、または0.05重量%未満のアルカリ金属ハロゲン化物塩を含む。
【０１２８】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は1重量%未満、0.5重量%未満、0.25重量%未満、0.1重量%未満、0.08重量%未満、または0.05重量%未満の加水分解アルキル化剤を含む。
【０１２９】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は500ppm未満、100ppm未満、50ppm未満、20ppm未満、10ppm未満、5ppm未満、2ppm未満、1ppm未満、500ppb未満、または250ppb未満のアルキル化剤を含む。
【０１３０】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は0.5重量%未満、0.2重量%未満、0.1重量%未満、または0.08重量%未満の非誘導体化シクロデキストリンを含む。
【０１３１】
「複合体化した」とは「包接複合体または包含複合体の一部であること」を意味し、すなわち、「複合体化」治療用の剤はアルキル化シクロデキストリンとの包接複合体または包含複合体の一部である。「大部分」という用語は重量比またはモル基準で50%以上であることを意味する。したがって、本発明に係る製剤は、その約50重量%超がアルキル化シクロデキストリンと複合体化している活性な剤を含有し得る。複合体化している活性な剤の実際の割合は、特定のシクロデキストリンと特定の活性な剤との複合体化を特徴づける複合体化平衡結合定数に従って変動する。本発明はまた、活性な剤がシクロデキストリンと複合体化していない態様、または活性な剤の少数部分のみがアルキル化シクロデキストリンと複合体化している態様を含む。アルキル化シクロデキストリンが正に帯電した化合物と1つまたは複数のイオン結合を形成可能であることに留意すべきである。このイオン会合は、正に帯電した化合物が包含複合体化によってシクロデキストリンと複合体化しているか否かにかかわらず生じ得る。
【０１３２】
図6に示すように、粗SBE-CD生成物の限外濾過後にβ-シクロデキストリンおよび4-ヒドロキシブタン-1-スルホン酸(4-HBSA)などの不純物が存在する。活性炭を備えた第2のカラムの後にβ-シクロデキストリンおよび4-ヒドロキシブタン-1-スルホン酸不純物の量が減少した。しかし、図6に示すように、2つのカラムの後で生成物中には多量の塩化物が存在する。
【０１３３】
活性炭を使用する精製工程においては、薬物分解剤は減少したが、多量の塩化物がアルキル化シクロデキストリン生成物中に存在する。アルキル化シクロデキストリン生成物中のこの多量の塩化物は活性な剤と反応して該活性な剤の分解を引き起こすことがある。したがって、アルキル化シクロデキストリン生成物中の塩化物レベルを減少させることが、特に活性な剤が塩化物に感受性がある場合に必要である。
【０１３４】
活性な剤が塩化物に感受性があるか否かは、当業者が公知の技術を使用して決定することができる。
【０１３５】
図7に示すように、限外濾過後に残留塩化物レベルはほぼゼロに低下する。2つの活性炭カラムを使用するさらなる精製後に、塩化物がSBE-CD溶液中に戻される。
【０１３６】
活性炭の浄化中、導電率が一定レベルになるまで水を活性炭カラムに流し、その後SBE-CD溶液を添加する。以下の表は、水の量、および活性炭カラムを測定して得られた導電率レベルの詳細を示す。表に示すように、SBE-CD溶液の添加前に水70,000リットルを使用して活性炭を洗浄したバッチにおいても、塩化物不純物が最終SBE-CD溶液中に見られた。
2018048350.tif 000023
【０１３７】
循環前および循環中の活性炭での処理に関するより広範な調査は、SBE-CD溶液を活性炭床に循環させる最初の数分間に塩化物の添加量が最も多くなったことを示す。図8に示すように、2つの商業的SBE-CDバッチの塩化物不純物レベルは、限外濾過後はほぼゼロであり、活性炭での処理後の最初の5分間は実質的に増大し、10分後および20分後には低下する。
【０１３８】
図9に示すように、SBE-CD溶液に移された塩化物のレベルと水洗浄終了時の導電率レベルとの間には直接的相関が存在する。図9において、第1の活性炭カラムおよび第2の活性炭カラム中の導電率レベルを測定した。導電率レベルは、ZIC pHILIC法によって残留塩化物含有量を測定した最終SBE-CD固体中の残留塩化物レベルと相関していることがわかった。したがって、洗浄工程終了時に得られる導電率測定値は、最終SBE-CD生成物中の残留塩化物レベルと相関している。
【０１３９】
アルキル化シクロデキストリン組成物の塩化物レベルは、当業者が一般的に使用する任意の方法を使用して決定することができる。いくつかの態様では、塩化物レベルは帯電エアロゾル検出(CAD)を使用して測定する。
【０１４０】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物中の重量比(w/w)で測定される塩化物レベルは1%以下、0.9%以下、0.8%以下、0.7%以下、0.6%以下、0.5%以下、0.4%以下、0.3%以下、0.2%以下、0.1%以下、0.09%以下、0.08%以下、0.07%以下、0.06%以下、0.05%以下、0.04%以下、0.03%以下、0.02%以下、または0.01%以下である。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物中の塩化物レベルは1%〜0.01%、0.9%〜0.01%、0.8%〜0.01%、0.7%〜0.01%、0.6%〜0.01%、0.5%〜0.01%、0.4%〜0.01%、0.3%〜0.01%、0.2%〜0.01%、0.1%〜0.01%、0.09%〜0.01%、0.08%〜0.01%、0.07%〜0.01%、0.06%〜0.01%、0.05%〜0.01%、0.04%〜0.01%、または0.03%〜0.01%である。
【０１４１】
活性炭の水洗浄溶離液の導電率は、当業者が一般的に使用する任意の方法を使用して決定することができる。いくつかの態様では、導電率は導電率計を使用して測定する。いくつかの態様では、導電率はイオンクロマトグラフィーを使用して測定する。
【０１４２】
いくつかの態様では、ホスフェート非含有活性炭の水洗浄溶離液の導電率を部分精製アルキル化シクロデキストリン溶液の添加前に測定する。いくつかの態様では、部分精製アルキル化シクロデキストリン溶液の添加前の活性炭の水洗浄溶離液の導電率は35μS未満、34μS未満、33μS未満、32μS未満、31μS未満、30μS未満、29μS未満、28μS未満、27μS未満、26μS未満、25μS未満、24μS未満、23μS未満、22μS未満、21μS未満、20μS未満、19μS未満、18μS未満、17μS未満、16μS未満、15μS未満、14μS未満、13μS未満、12μS未満、11μS未満、10μS未満、9μS未満、8μS未満、7μS未満、6μS未満、5μS未満、4μS未満、3μS未満、2μS未満、または1μS未満である。いくつかの態様では、部分精製アルキル化シクロデキストリン溶液の添加前の活性炭の水洗浄溶離液の導電率は10μS〜15μS、5μS〜15μS、5μS〜10μS、4μS〜10μS、3μS〜10μS、または4μS〜8μSである。
【０１４３】
いくつかの態様では、部分精製アルキル化シクロデキストリン溶液の添加前に活性炭を1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回、または15回洗浄する。いくつかの態様では、部分精製アルキル化シクロデキストリン溶液の添加前に活性炭を1回以上、2回以上、3回以上、4回以上、5回以上、6回以上、7回以上、8回以上、9回以上、または10回以上洗浄する。
【０１４４】
カラム中の活性炭を水で洗浄する場合であっても、活性炭の湿潤が不十分であることがある。洗浄手順においては、炭素床を通じた流路形成を制御するための方法が存在しない。アルキル化シクロデキストリン溶液を循環させる前に活性炭をより徹底的に洗浄することで、アルキル化シクロデキストリン組成物に対する残留塩化物のさらなる添加が減少し、または該組成物から残留塩化物のさらなる添加がすべて除去されると考えられる。
【０１４５】
いくつかの態様では、活性炭を、攪拌機およびスクリーンシステムを備えた専用タンクシステムに添加する。活性炭を添加した後、所定の攪拌速度で所定の時間、水で数回洗浄する。水洗浄後、水層を専用タンクから除去し、さらなる水洗浄を行う。さらなる水洗浄後に活性炭の導電率を決定し、導電率が所定レベルよりも低い場合には活性炭を水に懸濁させ、炭素室に送出する。そうするとアルキル化シクロデキストリン溶液が活性炭に添加可能になる。所定の導電率レベルは例えば35μS未満、34μS未満、33μS未満、32μS未満、31μS未満、30μS未満、29μS未満、28μS未満、27μS未満、26μS未満、25μS未満、24μS未満、23μS未満、22μS未満、21μS未満、20μS未満、19μS未満、18μS未満、17μS未満、16μS未満、15μS未満、14μS未満、13μS未満、12μS未満、11μS未満、10μS未満、9μS未満、8μS未満、7μS未満、6μS未満、5μS未満、4μS未満、3μS未満、2μS未満、または1μS未満でありうる。
【０１４６】
攪拌は毎分回転数(rpm)で測定することができる。いくつかの態様では、攪拌速度は例えば5rpm〜300rpmの範囲でありうる。例えば、攪拌速度は5rpm、10rpm、20rpm、30rpm、40rpm、50rpm、60rpm、70rpm、80rpm、90rpm、または100rpmでありうる。攪拌時間は1分〜5日の範囲でありうる。攪拌時間は例えば5分、10分、20分、30分、40分、50分、60分、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、24時間、2日、3日、または4日でありうる。いくつかの態様では、攪拌時間は5分〜1時間、5分〜2時間、5分〜3時間、5分〜4時間、5分〜5時間、10分〜1時間、10分〜2時間、10分〜3時間、10分〜4時間、20分〜1時間、20分〜2時間、20分〜3時間、20分〜4時間、30分〜1時間、30分〜2時間、30分〜3時間、または30分〜4時間である。
【０１４７】
いくつかの態様では、水洗浄工程中にタンクシステムを室温(25℃)に維持する。いくつかの態様では、水洗浄工程中にタンクシステムを加熱することができる。いくつかの態様では、温度は例えば30℃〜100℃の範囲でありうる。例えば、冷却温度は30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、または100℃でありうる。加熱時間は1分〜5日の範囲でありうる。加熱時間は例えば5分〜4日、5分〜60分、10分〜50分、20分〜40分、30分〜60分、2時間〜24時間、3時間〜12時間、4時間〜10時間、5時間〜9時間、6時間〜8時間、2日〜4日、または3日〜4日でありうる。いくつかの態様では、加熱時間は5分〜1時間、5分〜2時間、5分〜3時間、5分〜4時間、5分〜5時間、10分〜1時間、10分〜2時間、10分〜3時間、10分〜4時間、20分〜1時間、20分〜2時間、20分〜3時間、20分〜4時間、30分〜1時間、30分〜2時間、30分〜3時間、または30分〜4時間である。
【０１４８】
いくつかの態様では、所定の導電率レベルに達するまで活性炭を炭素室中で洗浄する。そうするとアルキル化シクロデキストリン溶液が活性炭に添加可能になる。
【０１４９】
いくつかの態様では、活性炭を一定の導電率レベルになるまで洗浄した後、公知の量のアルキル化シクロデキストリン溶液を活性炭に通し、さらなるアルキル化シクロデキストリン溶液を添加する前にその活性炭を廃棄する。
【０１５０】
本方法の完了時に得られるアルキル化シクロデキストリン(単離形態および/または精製形態もしくは部分精製形態の)の最終収率は変動する。シクロデキストリン出発物質に対するアルキル化シクロデキストリンの最終収率は10%〜95%、15%〜90%、20%〜85%、30%〜85%、35%〜85%、40%〜85%、45%〜80%、50%〜80%、55%〜80%、60%〜80%、50%〜90%、55%〜90%、60%〜90%、70%〜90%、80%〜90%、60%〜98%、70%〜98%、80%〜98%、または90%〜98%の範囲でありうる。いくつかの態様では、シクロデキストリン出発物質に対するアルキル化シクロデキストリンの最終収率は80%以上、85%以上、90%以上、または95%以上である。
【０１５１】
アルキル化シクロデキストリン組成物の使用
特に、本発明のアルキル化シクロデキストリン組成物は、種々の異なる原料を可溶化および/または安定化させかつ特別な用途向けの製剤を調製するために使用可能である。本アルキル化シクロデキストリン組成物は、組成物中の他の成分の溶解性の向上、ならびに/または化学安定性、熱化学安定性、加水分解安定性、および/もしくは光化学安定性の向上を与えることができる。例えば、アルキル化シクロデキストリン組成物は水性媒体中の活性な剤を安定化させるために使用可能である。アルキル化シクロデキストリン組成物は水性媒体中の活性な剤の溶解性を増加させるために使用することもできる。
【０１５２】
本発明のアルキル化シクロデキストリン組成物は1つまたは複数の活性な剤を含む。本発明の組成物に含まれる1つまたは複数の活性な剤は、広範囲の水溶性、バイオアベイラビリティー、および親水性を有し得る。本発明にとって特に好適である活性な剤は、水溶性、難水溶性、わずかに水溶性、中程度に水溶性、水溶性、非常に水溶性、疎水性、および/または親水性の治療用の剤を含む。本発明の組成物中に存在する1つまたは複数の活性な剤が各出現時に任意の公知の活性な剤および本明細書に開示されている活性な剤より独立して選択されることを当業者は理解するであろう。1つまたは複数の活性な剤がアルキル化シクロデキストリンと複合体を形成するかまたはアルキル化シクロデキストリンとイオン会合を形成する必要はない。
【０１５３】
一般に、活性な剤としては、動物およびヒトに対して全身的または局部的な1つまたは複数の効果を生む生理活性物質または薬理活性物質が挙げられる。活性な剤としては駆除剤、除草剤、殺虫剤、抗酸化剤、植物生長促進剤、滅菌剤、触媒、化学試薬、食品、栄養素、化粧品、ビタミン、不妊阻害剤、妊娠促進剤、微生物、調味料、甘味料、洗浄剤、薬学的に有効な活性な剤、ならびに薬学用途、獣医学用途、園芸用途、家庭用途、食物用途、調理用途、農業用途、化粧品用途、工業用途、洗浄用途、菓子用途、および調味用途向けの他のそのような化合物も挙げられる。活性な剤はその中性形態、イオン形態、塩形態、塩基形態、酸形態、天然形態、合成形態、ジアステレオマー形態、異性体形態、鏡像異性的に純粋な形態、ラセミ形態、水和物形態、キレート形態、誘導体形態、類似体形態、または他の一般的な形態で存在し得る。
【０１５４】
薬学的に有効な代表的な活性な剤としては、栄養素および栄養剤、血液作用剤、内分泌作用剤および代謝作用剤、心血管作用剤、腎臓作用剤および尿生殖器作用剤、呼吸器作用剤、中枢神経系作用剤、消化器作用剤、抗真菌剤、抗感染症剤、生物学的な剤および免疫学的な剤、皮膚科用の剤、眼科用の剤、抗悪性腫瘍剤、ならびに診断用の剤が挙げられる。例示的な栄養素および栄養剤としてはミネラル、微量元素、アミノ酸、脂肪作用剤、酵素、およびキレート化剤が挙げられる。例示的な血液作用剤としては造血剤、抗血小板剤、抗凝血剤、クマリン誘導体およびインダンジオン誘導体、血液凝固剤、血栓溶解剤、抗鎌状化剤、血流動態学的な剤、抗血友病剤、止血剤、血漿増補液、ならびにヘミンが挙げられる。例示的な内分泌作用剤および代謝作用剤としては性ホルモン、子宮作用剤、ビスホスホネート、抗糖尿病剤、グルコース上昇剤、コルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、副甲状腺ホルモン、甲状腺薬剤、成長ホルモン、脳下垂体後葉ホルモン、オクトレオチド酢酸塩、イミグルセラーゼ、サケカルシトニン、フェニル酪酸ナトリウム、無水ベタイン、システアミン酒石酸水素塩、安息香酸ナトリウムおよびフェニル酢酸ナトリウム、ブロモクリプチンメシル酸塩、カベルゴリン、痛風用の剤、ならびに解毒剤が挙げられる。本発明のアルキル化シクロデキストリン組成物での使用に好適な抗真菌剤としてはポサコナゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、テトコナゾール(tetconazole)、フルコナゾール、イトラコナゾール、およびミコナゾールが挙げられるがそれに限定されない。本発明のアルキル化シクロデキストリン組成物での使用に好適な統合失調症治療剤としてはクロザピン、プロクロルペラジン、ハロペリドール、チオリダジン、チオチキセン、リスペリドン、トリフロペラジン塩酸塩、クロルプロマジン、アリピプラゾール、ロキサピン、ロキシタン、オランザピン、クエチアピンフマル酸塩、リスペリドン、およびジプラシドンが挙げられるがそれに限定されない。
【０１５５】
例示的な心血管作用剤としては向知性剤、抗不整脈剤、カルシウムチャネル遮断剤、血管拡張剤、抗アドレナリン剤/交感神経遮断剤、レニンアンジオテンシン系アンタゴニスト、降圧剤組み合わせ、褐色細胞腫用の剤、高血圧緊急用の剤、抗高脂血症剤、抗高脂血症用組み合わせ製品、ショック時に使用する昇圧剤、カリウム除去用樹脂、エデト酸二ナトリウム、心停止液、動脈管開存症用の剤、および硬化剤が挙げられる。例示的な腎臓作用剤および尿生殖器作用剤としては間質性膀胱炎剤、セルロースリン酸ナトリウム、抗性交不能剤、アセトヒドロキサム酸(aha)、尿生殖器洗浄剤、シスチン枯渇剤、尿アルカリ化剤、尿酸性化剤、抗コリン剤、尿コリン作動剤、ポリマーリン吸着剤、膣用製剤、および利尿剤が挙げられる。例示的な呼吸器作用剤としては気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、呼吸吸入用製品、鼻腔うっ血除去剤、呼吸酵素、肺サーファクタント、抗ヒスタミン剤、非麻薬性鎮咳剤、および去痰剤が挙げられる。例示的な中枢神経系作用剤としてはCNS刺激剤、麻薬性アゴニスト鎮痛剤、麻薬性アゴニスト-アンタゴニスト鎮痛剤、中枢性鎮痛剤、アセトアミノフェン、サリチル酸塩、非麻薬性鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、片頭痛用剤、制吐剤/抗めまい剤、抗不安剤、抗うつ剤、統合失調症治療剤、コリンエステラーゼ阻害剤、非バルビツレート系の鎮静剤および睡眠剤、非処方箋睡眠補助剤、バルビツレート系の鎮静剤および睡眠剤、全身麻酔剤、注射用局部麻酔剤、抗痙攣剤、筋弛緩剤、抗パーキンソン病剤、アデノシンリン酸、コリン作動性筋刺激剤、ジスルフィラム、喫煙抑制剤、リルゾール、ヒアルロン酸誘導体、ならびにボツリヌストキシンが挙げられる。例示的な消化器作用剤としてはピロリ菌(H pylori)薬、ヒスタミンH2アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、スクラルファート、プロスタグランジン、制酸剤、消化器抗コリン剤/鎮痙剤、メサラミン、オルサラジンナトリウム、バルサラジド二ナトリウム、スルファサラジン、セレコキシブ、インフリキシマブ、テガセロッドマレイン酸塩、緩下剤、止痢剤、抗膨満剤、リパーゼ阻害剤、GI刺激剤、消化酵素、胃酸性化剤、利胆剤、胆石可溶化剤、口および喉の生成物、全身脱臭剤、および肛門直腸用製剤が挙げられる。例示的な抗感染症剤としてはペニシリン、セファロスポリンおよび関連抗生物質、カルバペネム、モノバクタム、クロラムフェニコール、キノロン、フルオロキノロン、テトラサイクリン、マクロライド、スペクチノマイシン、ストレプトグラミン、バンコマイシン、オキサロジノン(oxalodinones)、リンコサミド、経口および非経口アミノグリコシド、コリスチメタートナトリウム、ポリミキシンb硫酸塩、バシトラシン、メトロニダゾール、スルホンアミド、ニトロフラン、メテナミン、葉酸アンタゴニスト、抗真菌剤、抗マラリア製剤、抗結核剤、抗アメーバ剤、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、ハンセン病治療剤、抗原虫剤、駆虫剤、ならびにcdc抗感染症剤が挙げられる。例示的な生物学的な剤および免疫学的な剤としては免疫グロブリン、モノクローナル抗体剤、アンチベニン、能動免疫用の剤、アレルゲン性抽出物、免疫的な剤、および抗リウマチ剤が挙げられる���例示的な皮膚科用の剤としては局所抗ヒスタミン製剤、局所抗感染症剤、抗炎症剤、抗乾癬剤、抗脂漏製品、アルニカ、収斂剤、洗浄剤、カプサイシン、破壊剤、乾燥剤、酵素製剤、局所免疫調節剤、角質溶解剤、肝臓誘導体複合体、局所局部麻酔剤、ミノキシジル、エフロールニチン塩酸塩、光化学療法剤、色素剤、局所ツタウルシ生成物、局所ピリミジンアンタゴニスト、ジンクピリチオン、レチノイド、レキシノイド(rexinoids)、殺疥癬虫剤/殺シラミ剤、創傷治癒剤、皮膚軟化剤、保護剤、日焼け止め、軟膏基剤およびローション基剤、擦剤およびリニメント剤、包帯剤および顆粒剤、ならびに生理洗浄液が挙げられる。例示的な眼科用の剤としては緑内障用剤、マスト細胞安定剤、眼科用消毒剤、眼科用光線療法剤、眼球潤滑剤、人工涙液、眼科用高浸透圧製剤、およびコンタクトレンズ製品が挙げられる。例示的な抗悪性腫瘍剤としてはアルキル化剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、エピポドフィロトキシン、抗生物質、ホルモン、酵素、放射性薬剤、白金配位錯体、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、イミダゾテトラジン誘導体、細胞保護剤、DNAトポイソメラーゼ阻害剤、生物応答調節剤、レチノイド、レキシノイド、モノクローナル抗体、タンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤、ポルフィマーナトリウム、ミトタン(o, p'-ddd)、および三酸化ヒ素が挙げられる。例示的な診断用の剤としてはインビボ診断補助剤、インビボ診断生物製剤、および放射線不透過性薬剤が挙げられる。
【０１５６】
例示的な活性剤は、化合物塩素レベルに感受性のある化合物もまた含む。例示的な塩素感受性化合物は、プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン-3-ガレート、サリノスポラミドA、およびカルフィルゾミブを含む。
【０１５７】
先に列挙した活性な剤は網羅的であると考えるべきではなく、本発明の範囲内にある考慮される多くの態様の単なる例示である。多くの他の活性な剤を本発明の製剤によって投与することができる。
【０１５８】
本発明の製剤を使用して2つ以上の異なる活性な剤を送達することができる。活性な剤の特別な組み合わせを本発明の製剤において与えることができる。活性な剤のいくつかの組み合わせとしては、1)第1の治療クラスからの第1の薬物、および同一の治療クラスからの異なる第2の薬物; 2)第1の治療クラスからの第1の薬物、および異なる治療クラスからの異なる第2の薬物; 3)第1の種類の生物活性を有する第1の薬物、およびほぼ同一の生物活性を有する異なる第2の薬物; ならびに4)第1の種類の生物活性を有する第1の薬物、および異なる第2の種類の生物活性を有する異なる第2の薬物が挙げられる。活性な剤の例示的な組み合わせを本明細書に記載する。
【０１５９】
本発明の製剤中に含有される活性な剤はその薬学的に許容される塩として存在することがある。本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」とは、活性な剤を必要に応じて酸および/または塩基と反応させてイオン結合対を形成することによって活性な剤が修飾されている、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、無毒の無機酸または有機酸から例えば形成されるある化合物の従来型の無毒の塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。好適な無毒の塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、および当業者に公知の他の酸などの無機酸から誘導されるものが挙げられる。この塩はアミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、および当業者に公知の他の酸などの有機酸からも調製される。本発明での使用に好適な薬学的に許容される塩は、塩基性基または酸性基を含む活性な剤を使用して従来の化学的方法によって調製することができる。好適な付加塩はRemington's Pharmaceutical Sciences(17th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1985)に見られ、その関連する開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１６０】
本発明はまた、活性な剤を安定化させるための方法であって、以下の工程を含む方法に関する: アルキル化シクロデキストリン、500ppm未満のホスフェート、および0.5%未満の塩化物を含む、アルキル化シクロデキストリン組成物であって、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、アルキル化シクロデキストリン組成物を得る工程; ならびに該アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを組み合わせる工程。いくつかの態様では、1 A.U.未満の前記吸収は薬物分解剤による。
【０１６１】
本発明はまた、活性な剤を安定化させるための方法であって、以下の工程を含む方法に関する: アルキル化シクロデキストリン、500ppm未満のホスフェート、および0.5%未満の塩化物を含む、アルキル化シクロデキストリン組成物であって、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される1 A.U.未満の吸収を示す、アルキル化シクロデキストリン組成物を得る工程; ならびに該アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを組み合わせる工程。いくつかの態様では、1 A.U.未満の前記吸収は発色剤による。
【０１６２】
活性な剤を安定化させる方法であって、1つもしくは複数の活性な剤とアルキル化シクロデキストリンおよび500ppm未満のホスフェートを含むアルキル化シクロデキストリン組成物とを含む組成物が乾燥溶液、湿潤溶液、吸入可能な組成物、非経口組成物、固溶体、固体混合物、顆粒状物、ゲル、および当業者に公知の他の活性な剤組成物として存在する方法を行うことができる。
【０１６３】
いくつかの態様では、活性な剤を安定化させる方法によって、1つもしくは複数の活性な剤とアルキル化シクロデキストリンおよび500ppm未満のホスフェートを含むアルキル化シクロデキストリン組成物とを含む組成物を温度80℃に120分間維持した後に、2%以下、1.5%以下、1%以下、または0.5%以下の薬物分解剤または発色剤が提供される。
【０１６４】
いくつかの態様では、活性な剤を安定化させる方法によって、1つもしくは複数の活性な剤とアルキル化シクロデキストリンおよびホスフェート500ppm未満を含むアルキル化シクロデキストリン組成物とを含む組成物を温度80℃に120分間維持した後に、2%以下、1.9%以下、1.8%以下、1.7%以下、1.6%以下、1.5%以下、1.4%以下、1.3%以下、1.2%以下、1.1%以下、1%以下、0.9%以下、0.8%以下、0.7%以下、0.6%以下、0.5%以下、0.4%以下、0.3%以下、0.2%以下、または0.1%以下の塩化物が提供される。
【０１６５】
同様に、いくつかの態様では、活性な剤を安定化させる方法によって、1つもしくは複数の活性な剤とアルキル化シクロデキストリンおよび500ppm未満のホスフェートを含むアルキル化シクロデキストリン組成物とを含む組成物を温度約80℃に120分間維持した後に、アッセイで98%以上、98.5%以上、99%以上、または99.5%以上の活性な剤が提供される。
【０１６６】
いくつかの態様では、安定化方法によって、400ppm未満、300ppm未満、200ppm未満、125ppm未満、100ppm未満、75ppm未満、または50ppm未満のホスフェートレベルを有するアルキル化シクロデキストリンを含むアルキル化シクロデキストリン組成物が提供される。
【０１６７】
いくつかの態様では、安定化方法によって、アルキル化シクロデキストリンを含むアルキル化シクロデキストリン組成物であって、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たり該アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される0.5 A.U.以下の吸収を示す、アルキル化シクロデキストリン組成物が提供される。いくつかの態様では、0.5 A.U.以下の前記吸収は薬物分解剤による。
【０１６８】
一般に、アルキル化シクロデキストリンは活性な剤の安定化に十分な量で存在する。十分な量とはモル比0.1:1〜10:1、0.5:1〜10:1、0.8:1〜10:1、または1:1〜5:1(アルキル化シクロデキストリン:活性な剤)のことでありうる。
【０１６９】
組み合わせ組成物中のシクロデキストリンは、それを含有する製剤中に存在する活性な剤などの別の原料と結合する必要はない。しかし、シクロデキストリンが別の原料と結合する場合、そのような結合は包含複合体化、イオン対形成、水素結合、および/またはファンデルワールス相互作用の結果として形成され得る。
【０１７０】
アニオン性誘導体化シクロデキストリンは、酸でイオン化可能な剤と複合体化するかまたはそうでなければ結合することができる。本明細書で使用する、酸でイオン化可能な剤という用語は、酸の存在下でイオン化されるかまたはイオン化されている任意の化合物を意味するように採用される。酸でイオン化可能な剤は、酸に曝露される際にまたは酸性媒体中に置かれた際にイオン化する少なくとも1個の酸でイオン化可能な官能基を含む。例示的な酸でイオン化可能な官能基としては一級アミン、二級アミン、三級アミン、四級アミン、芳香族アミン、不飽和アミン、一級チオール、二級チオール、スルホニウム、ヒドロキシル、エノール、および化学分野の当業者に公知の他の官能基が挙げられる。
【０１７１】
酸でイオン化可能な剤が包含複合体化形成で結合する程度に対する、酸でイオン化可能な剤が非共有イオン結合で結合する程度は、1H-NMR、13C-NMR、または円二色性などの方法を例えば使用しかつ酸でイオン化可能な剤およびアニオン性誘導体化シクロデキストリンの相溶解度データの分析によって分光測定的に決定することができる。当業者は、これらの従来の方法を使用して溶液中に生じる各種類の結合の量を概算することで、化学種間の結合が非共有イオン結合または包含複合体形成によって主に生じているか否かを決定できるであろう。非共有イオン結合が包含複合体形成よりも優位である条件下では、相溶解度データがその条件下での化学種間の著しい結合を示しているにもかかわらず、NMRまたは円二色性によって測定される包含複合体形成の量は減少し、さらに、相溶解度データから決定される酸でイオン化可能な剤の固有の溶解度は、その条件下で予測されるよりも一般に高い。
【０１７２】
本明細書で使用する「非共有イオン結合」という用語は、アニオン種とカチオン種との間に形成される結合を意味する。結合は非共有結合性であるため、この2つの種は一緒になって塩またはイオン対を形成する。アニオン性誘導体化シクロデキストリンはイオン対のアニオン種を与え、酸でイオン化可能な剤はイオン対のカチオン種を与える。アニオン性誘導体化シクロデキストリンは多価であるため、アルキル化シクロデキストリンは、1つまたは複数の酸でイオン化可能であるかまたはそうでなければカチオン性の剤と共にイオン対を形成することができる。
【０１７３】
本発明の液体製剤を再構成用の固体製剤に変換することができる。本発明に係る再構成可能な固体組成物は、活性な剤、誘導体化シクロデキストリン、および任意で少なくとも1つの他の薬学的賦形剤を含む。再構成可能な組成物を水性液体によって再構成することで、保存される液体製剤を形成することができる。本組成物は、固体誘導体化シクロデキストリンと活性な剤を含有する固体との混合物(包含複合体の存在は最小限から非存在までである)、および任意で少なくとも1つの固体薬学的賦形剤を含み得るものであり、活性な剤の大部分は再構成前には誘導体化シクロデキストリンと複合体化しない。あるいは、本組成物は誘導体化シクロデキストリンと活性な剤との固体混合物を含み得るものであり、活性な剤の大部分は再構成前に誘導体化シクロデキストリンと複合体化している。また、再構成可能な固体組成物は誘導体化シクロデキストリンおよび活性な剤を含み得るものであり、活性な剤の実質的に全部または少なくとも大部分は誘導体化シクロデキストリンと複合体化している。
【０１７４】
再構成可能な固体組成物は、以下のプロセスのいずれかに従って調製することができる。本発明の液体製剤を最初に調製し、次に凍結乾燥(lyophilization)(凍結乾燥(freeze-drying))、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、貧溶媒沈殿、無菌噴霧乾燥、超臨界流体もしくは近超臨界流体を利用する各種プロセス、または再構成用の固体を作製するための当業者に公知の他の方法によって固体を形成する。
【０１７５】
本発明の製剤中に含まれる液体媒体は水性液体担体(例えば水)、含水アルコール、水性有機溶媒、非水性液体担体、およびその組み合わせを含み得る。
【０１７６】
本発明の製剤は、1つまたは複数の薬学的賦形剤、例えば従来型の保存剤、消泡剤、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化剤、アルカリ化剤、増量剤、着色剤、複合体化促進剤、凍結保護物質、電解質、グルコース、乳化剤、油、可塑剤、溶解性向上剤、安定剤、浸透圧調整剤、香料、甘味料、吸着剤、抗粘着剤、結合剤、希釈剤、直接圧縮賦形剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、不透明化剤(opaquant)、研磨剤、錯化剤、芳香、製剤中での使用について当業者に公知の他の賦形剤を含み得る。
【０１７７】
本明細書で使用する「吸着剤」という用語は、物理的または化学的(化学吸着)手段によってその表面上に他の分子を保持可能な薬剤を意味するよう意図されている。そのような化合物としては、粉末活性炭および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０１７８】
本明細書で使用する「アルカリ化剤」という用語は、生成物安定性のためのアルカリ性媒体を与えるために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、有機アミン塩基、アルカリ性アミノ酸、およびトロラミン、ならびに当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０１７９】
本明細書で使用する「酸性化剤」という用語は、生成物安定性のための酸性媒体を与えるために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としては酢酸、酸性アミノ酸、クエン酸、フマル酸および他のα-ヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、リン酸、硫酸、酒石酸、および硝酸、ならびに当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０１８０】
本明細書で使用する「抗粘着剤」という用語は、製作中に打錠機内のパンチおよびダイに固体投与製剤成分が付着することを防止する薬剤を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸ググリセリル、ポリエチレングリコール、硬化植物油、鉱油、ステアリン酸、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０１８１】
本明細書で使用する「結合剤」という用語は、固体投与製剤中の粉末粒子の接着を引き起こすために使用される物質を意味するよう意図されている。そのような化合物としては、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ(ビニルピロリドン)、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン、およびアルファ化デンプン、ならびに当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０１８２】
必要であれば結合剤を剤形に含めることもできる。例示的な結合剤としてはアラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、デンプン、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース材料、アルギン酸およびその塩、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖、ベントナイト、糖、転化糖、ポロキサマー(PLURONIC(商標)F68、PLURONIC(商標)F127)、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、非水性溶媒中のセルロース系材料、その組み合わせ、ならびに当業者に公知の他の結合剤が挙げられる。他の結合剤としては例えばポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン-ポリプロピレン共重合体、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリエチレンオキシド、その組み合わせ、および当業者に公知の他の材料が挙げられる。
【０１８３】
本明細書で使用する従来型の保存剤は、バイオバーデンが増加する速度を少なくとも減少させるために使用されるが、バイオバーデンを定常的に維持するかまたは混入後のバイオバーデンを減少させる化合物である。そのような化合物としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、メタクレゾール、ミリスチルγ塩化ピコリニウム、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チモール、およびメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、またはブチルパラベン、ならびに当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。いくつかの保存剤はアルキル化シクロデキストリンと相互作用して保存剤の有効性を減少させることがあると理解される。それにもかかわらず、保存剤の選択ならびに保存剤およびアルキル化シクロデキストリンの濃度を調整することで、十分に保存された製剤を見出すことができる。
【０１８４】
本明細書で使用する「希釈剤」または「充填剤」という用語は、液体剤形または固体剤形の製剤において所望のバルク特性、流動特性、および圧縮特徴を作り出すために充填剤として使用される不活性物質を意味するよう意図されている。そのような化合物としては液体媒体(例えば水、アルコール、溶媒など)、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、ブドウ糖、炭酸マグネシウム、スクロース、マンニトール、結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、ソルビトール、およびデンプン、ならびに当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０１８５】
本明細書で使用する「直接圧縮賦形剤」という用語は、圧縮固体剤形中で使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としては、リン酸水素カルシウムおよび当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０１８６】
本明細書で使用する「抗酸化剤」という用語は、酸化を阻害し、したがって酸化プロセスによる製剤の劣化を防止するために使用される薬剤を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはアセトン、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオグリコール酸、EDTA、ペンテテート、およびメタ重亜硫酸ナトリウム、ならびに当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０１８７】
本明細書で使用する「緩衝剤」という用語は、希釈または酸もしくはアルカリの添加時にpHの変化に抵抗するために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としては酢酸、酢酸ナトリウム、アジピン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸、グリシン、マレイン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸、乳酸、酒石酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸二水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリス、酒石酸ナトリウム、ならびに無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物、ならびに当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０１８８】
複合体化促進剤を本発明の製剤に添加することができる。そのような薬剤が存在する場合、シクロデキストリン/活性な剤の比を変化させることができる。複合体化促進剤は、活性な剤とシクロデキストリンとの複合体化を促進させる1つまたは複数の化合物である。好適な複合体化促進剤としては、特別な薬剤とシクロデキストリンとの複合体化を促進させるために保存溶液中で典型的に使用される1つまたは複数の薬理学的に不活性の水溶性ポリマー、ヒドロキシ酸、および他の有機化合物が挙げられる。
【０１８９】
CDに基づく保存剤を含有する製剤の性能を改善するために、親水性ポリマーを複合体化促進剤、溶解性向上剤、および/または水分活性減少剤として使用することができる。Loftssonはシクロデキストリン(非誘導体化または誘導体化)の性能および/または特性を向上させるための該シクロデキストリンとの組み合わせ使用に好適ないくつかのポリマーを開示した。好適なポリマーはPharmazie 56:746 (2001); Int. J. Pharm. 212:29 (2001); Cyclodextrin: From Basic Research to Market, 10th Int'l Cyclodextrin Symposium, Ann Arbor, MI, US, May 21-24, p. 10-15 (2000); PCT国際公開第WO99/42111号; Pharmazie 53:733 (1998); Pharm. Technol. Eur. 9:26 (1997); J. Pharm. Sci. 85:1017 (1996); 欧州特許出願第0579435号; Proc. of the 9th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Santiago de Comostela, ES, May 31-June 3, 1998, pp. 261-264 (1999); S.T.P. Pharma Sciences 9:237 (1999); Amer. Chem. Soc. Symposium Series 737 (Polysaccharide Applications):24-45 (1999); Pharma. Res. 15:1696 (1998); Drug Dev. Ind. Pharm. 24:365 (1998); Int. J. Pharm. 163:115 (1998); Book of Abstracts, 216th Amer. Chem. Soc. Nat'l Meeting, Boston, Aug. 23-27 CELL-016 (1998); J. Controlled Release 44:95 (1997); Pharm. Res. (1997) 14(11), S203; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 37:1199 (1996); Proc. of the 23rd Int'l Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials 453-454 (1996); Drug Dev. Ind. Pharm. 22:401 (1996); Proc. of the 8th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Budapest, HU, Mar. 31-Apr. 2, 1996, pp. 373-376 (1996); Pharma. Sci. 2:277 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S144 (1996); 3rd Eur. Congress of Pharma. Sci. Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie 51:39 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S143 (1996); 米国特許第5,472,954号および第5,324,718号; Int. J. Pharm. 126:73 (1995); Abstracts of Papers of the Amer. Chem. Soc. 209:33-CELL (1995); Eur. J. Pharm. Sci. 2:297 (1994); Pharm. Res. 11:S225 (1994); Int. J. Pharm. 104:181 (1994); ならびにInt. J. Pharm. 110:169 (1994)に開示されており、これらの全開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１９０】
他の好適なポリマーは、薬学的製剤の分野で一般的に使用される周知の賦形剤であり、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., pp. 291-294, A.R. Gennaro (editor), Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); A. Martin et al., Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3d ed., pp. 592-638 (Lea & Febinger, Philadelphia, PA (1983); A.T. Florence et al., Physicochemical Principles of Pharmacy, 2d ed., pp. 281-334, MacMillan Press, London, UK (1988)に例えば含まれており、これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。さらに他の好適なポリマーとしては水溶性天然ポリマー、水溶性半合成ポリマー(セルロースの水溶性誘導体などの)、および水溶性合成ポリマーが挙げられる。天然ポリマーとしてはイヌリン、ペクチン、アルギン誘導体(例えばアルギン酸ナトリウム)、および寒天などの多糖、ならびにカゼインおよびゼラチンなどのポリペプチドが挙げられる。半合成ポリマーとしてはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにヒドロキシエチル-エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロースなどの他の混合エーテルなどのその混合エーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ならびにカルボキシメチルセルロースおよびその塩、特にカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。合成ポリマーとしてはポリオキシエチレン誘導体(ポリエチレングリコール)、ならびにポリビニル誘導体(ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびポリスチレンスルホン酸)、ならびにアクリル酸の各種共重合体(例えばカルボマー)が挙げられる。水溶性、薬学的許容性、および薬学的不活性の基準を満たす、本明細書で名前が挙げられていない他の天然、半合成、および合成ポリマーも同様に本発明の範囲内であると考えられる。
【０１９１】
本明細書で使用する芳香とは、検出可能な香り、匂い、または香気を生成する比較的揮発性の高い物質または物質の組み合わせのことである。例示的な芳香としては米国食品医薬品局が安全であるとして一般に許容しているものが挙げられる。
【０１９２】
本明細書で使用する「流動促進剤」という用語は、固体の塊の流動性を改善するために固体投与製剤中で使用される薬剤を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはコロイダルシリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイダルケイ素、第三リン酸カルシウム、ケイ素ヒドロゲル、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０１９３】
本明細書で使用する「潤滑剤」という用語は、圧縮中に摩擦を減少させるために固体投与製剤中で使用される物質を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク、鉱油、ステアリン酸、およびステアリン酸亜鉛、ならびに当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０１９４】
本明細書で使用する「不透明化剤」という用語は、コーティングを不透明にするために使用される化合物を意味するよう意図されている。不透明化剤は単独でまたは着色剤との組み合わせで使用可能である。そのような化合物としては二酸化チタン、タルク、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０１９５】
本明細書で使用する「研磨剤」という用語は、固体剤形に魅力的な光沢を付与するために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはカルナウバロウ、白ロウ、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０１９６】
本明細書で使用する「崩壊剤」という用語は、より容易に分散または溶解するより小さな粒子に固体の塊が分裂することを促進するために固体剤形中で使用される化合物を意味するよう意図されている。例示的な崩壊剤としてはコーンスターチ、バレイショデンプン、そのアルファ化デンプンおよび加工デンプンなどのデンプン、甘味料、粘土、ベントナイト、結晶セルロース(例えばAVICEL(登録商標))、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、セルロースポラクリリン(polacrilin)カリウム(例えばAMBERLITE(登録商標))、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガカント、クロスポビドン、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０１９７】
本明細書で使用する「安定剤」という用語は、治療薬の治療活性を減少させる可能性がある物理的、化学的、または生化学的プロセスに対して治療薬を安定化させるために使用される化合物を意味するよう意図されている。好適な安定剤としてはアルブミン、シアル酸、クレアチニン、グリシンおよび他のアミノ酸、ナイアシンアミド、ナトリウムアセチルトリプトファネート、酸化亜鉛、スクロース、グルコース、乳糖、ソルビトール、マンニトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、カプリル酸ナトリウム、およびサッカリンナトリウム、ならびに当業者に公知の他の安定剤が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０１９８】
本明細書で使用する「浸透圧調整剤」という用語は、液体製剤の浸透圧を調整するために使用可能な1つまたは複数の化合物を意味するよう意図されている。好適な浸透圧調整剤としてはグリセリン、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、トレハロース、および当業者に公知の他の浸透圧調整剤が挙げられる。いくつかの態様では、液体製剤の浸透圧は血液または血漿の浸透圧とほぼ同じである。
【０１９９】
本明細書で使用する「消泡剤」という用語は、液体製剤の表面上に形成される発泡を防止するかまたはその量を減少させる1つまたは複数の化合物を意味するよう意図されている。好適な消泡剤としてはジメチコン、シメチコン、オクトキシノール、および当業者に公知の他の消泡剤が挙げられる。
【０２００】
本明細書で使用する「増量剤」という用語は、固体生成物にバルクを添加し、かつ/または凍結乾燥中に製剤の特性を制御することを支援するために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはデキストラン、トレハロース、スクロース、ポリビニルピロリドン、乳糖、イノシトール、ソルビトール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、アルブミン、ラクトビオン酸カルシウム、および当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２０１】
本明細書で使用する「凍結保護物質」という用語は、凍結乾燥中に物理的または化学的分解から活性治療薬を保護するために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはジメチルスルホキシド、グリセリン、トレハロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２０２】
本明細書で使用する「乳化剤(emulsifier)」または「乳化剤(emulsifying agent)」という用語は、外相内の内相の液滴を安定化させるために乳濁液の相成分のうち1つまたは複数に添加される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはレシチン、ポリオキシルエチレン-ポリオキシプロピレンエーテル、ポリオキシルエチレン-ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、チロキサポール、トラガカント、キサンタンガム、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コレステロール、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オクトキシノール、オレイルアルコール、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコールモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、および当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２０３】
溶解性向上剤を本発明の製剤に添加することができる。溶解性向上剤は、液体製剤中にある場合の活性な剤の溶解性を向上させる1つまたは複数の化合物である。そのような剤が存在する場合、シクロデキストリン/活性な剤の比を変化させることができる。好適な溶解性向上剤としては、特別な剤の溶解性を向上させるために非経口溶液中で典型的に使用される1つまたは複数の有機溶媒、清浄剤、石鹸、界面活性剤、および他の有機化合物が挙げられる。
【０２０４】
好適な有機溶媒としては例えばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポロキサマー、および当業者に公知の他の有機溶媒が挙げられる。
【０２０５】
本発明のアルキル化シクロデキストリン組成物を含む製剤は、油(例えば固定油、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油など)、脂肪酸(例えばオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸など)、脂肪酸エステル(例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど)、脂肪酸グリセリド、アセチル化脂肪酸グリセリド、およびその組み合わせを含み得る。本発明のアルキル化シクロデキストリン組成物を含む製剤は、アルコール(例えばエタノール、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコール、グリセリン、プロピレングリコールなど)、グリセリンケタール(例えば2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールなど)、エーテル(例えばポリ(エチレングリコール)450など)、石油炭化水素(例えば鉱油、ワセリンなど)、水、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、およびその組み合わせも含み得る。
【０２０６】
薬学的製剤の分野で使用される化合物が一般に種々の機能または目的に役立つことを理解すべきである。したがって、本明細書で名前が挙げられる化合物が1回のみ言及されるかまたは本明細書中の2つ以上の用語を定義するために使用される場合、その目的または機能はその名前が挙げられた目的または機能に単に限定されると解釈されるべきではない。
【０２０７】
本発明のアルキル化シクロデキストリン組成物を含む製剤は、生物学的塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム、および他の電解質も含み得る。
【０２０８】
いくつかの活性な剤は酸化分解に供されるため、本発明に係る液体製剤は実質的に酸素を含まないことがある。例えば、液体製剤を含有する容器のヘッドスペースは、ヘッドスペースを不活性ガス(例えば窒素、アルゴン、二酸化炭素など)でパージするかまたは液体製剤に不活性ガスを吹き込むことで、酸素を含まないか、実質的に酸素を含まないか、または酸素が減少するようになり得る。長期貯蔵では、酸化分解に供される活性な剤を含有する液体製剤は、酸素を含まないかまたは酸素が減少した環境中に貯蔵することができる。製剤から酸素を除去することで好気性微生物に対する製剤の保存が向上し、一方、製剤に酸素を添加することで嫌気性微生物に対する保存が向上する。
【０２０９】
「薬学的に許容される」という語句は、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な損益比に相応している、化合物、原料、組成物、および/または剤形を意味するように本明細書で使用される。
【０２１０】
本明細書で使用する「患者」または「対象」という用語は、哺乳動物、例えばネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、雌ウシ、ヒツジ、非ヒト、およびヒトなどの温血動物を意味するように採用される。
【０２１１】
本発明の製剤は有効量で存在する活性な剤を含む。「有効量」という用語は、所要または所望の応答を引き出すために十分な活性な剤の量(amount)または量(quantity)、言い換えれば対象に投与する際に相当の生物学的応答を引き出すために十分な量を意味する。
【０２１２】
本発明の組成物は、再構成可能な固体、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、パッチ剤、浸透圧デバイス、スティック剤、坐剤、植込錠、ガム、発泡性組成物、注射用液剤、点眼液剤もしくは点鼻液剤、または吸入可能な散剤もしくは溶液剤などの剤形用の製剤中に存在し得る。
【０２１３】
本発明はまた、1つまたは複数の活性な剤と、アルキル化シクロデキストリンおよび500ppm未満のリン酸塩を含むアルキル化シクロデキストリン組成物とを含む液体製剤を調製する方法を提供する。第1の方法は、アルキル化シクロデキストリン組成物を含む第1の水溶液を形成する工程; 1つまたは複数の活性な剤を含む第2の溶液または懸濁液を形成する工程; および第1の溶液と第2の溶液とを混合して液体製剤を形成する工程を含む。同様の第2の方法は、第2の溶液の形成を伴わずに、第1の溶液に直接1つまたは複数の活性な剤を添加する工程を含む。第3の方法は、1つまたは複数の活性な剤を含有する溶液/懸濁液に直接アルキル化シクロデキストリン組成物を添加する工程を含む。第4の方法は、粉末状または粒子状のアルキル化シクロデキストリン組成物に1つまたは複数の活性な剤を含む溶液を添加する工程を含む。第5の方法は、粉末状または粒子状のアルキル化シクロデキストリン組成物に直接1つまたは複数の活性な剤を添加する工程、および得られた混合物を第2の溶液に添加する工程を含む。第6の方法は、上記方法のいずれかによって液体製剤を作り出す工程、および次に凍結乾燥、噴霧乾燥、無菌噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、貧溶媒沈殿、超臨界流体もしくは近超臨界流体を利用するプロセス、または再構成用の粉末を作製するための当業者に公知の別の方法によって固体原料を単離する工程を含む。
【０２１４】
液体製剤を調製する方法の特定の態様としては以下が挙げられる: 1)本方法が0.1μm以上の孔径を有する濾過媒体を使用して製剤を滅菌濾過する工程をさらに含む態様; 2)液体製剤が放射線照射または高圧蒸気殺菌法によって滅菌される態様; 3)本方法が溶液から固体を単離する工程をさらに含む態様; 4)溶液が窒素もしくはアルゴンまたは他の不活性な薬学的に許容されるガスでパージされ、したがって溶液中に溶解しておりかつ/または溶液と表面接触している酸素のかなりの部分が除去される態様。
【０２１５】
本発明はまた、1つまたは複数の活性な剤、アルキル化シクロデキストリン組成物、および任意で少なくとも1つの他の薬学的賦形剤を含む、再構成可能な固体薬学的組成物を提供する。この組成物を水性液体で再構成して保存液体製剤を形成する際に、対象にそれを注射投与、点滴投与、局所投与、吸入投与、または経口投与することができる。
【０２１６】
再構成可能な固体薬学的組成物のいくつかの態様としては以下が挙げられる: 1)薬学的組成物がアルキル化シクロデキストリン組成物と1つまたは複数の活性な剤を含む固体との混合物、および任意で少なくとも1つの固体薬学的賦形剤を含み、活性な剤の大部分が再構成前にはアルキル化シクロデキストリンと複合体化しない態様; ならびに/あるいは2)本組成物がアルキル化シクロデキストリン組成物と1つまたは複数の活性な剤との固体混合物を含み、1つまたは複数の活性な剤の大部分が再構成前にアルキル化シクロデキストリンと複合体化する態様。
【０２１７】
本発明の組成物は、薬学的剤形、薬学的組成物、または他のそのような原料の組み合わせにおいて使用することができる。これらのアルキル化シクロデキストリン組成物は、限定されないが、分析用試薬、食料および化粧品の補助剤および/または添加剤、ならびに環境浄化剤としても有用である。
【０２１８】
上記の説明および以下の実施例を考慮して、当業者は特許請求される本発明を過度の実験なしに実施できるであろう。本発明に係る分子、組成物、および製剤の調製用のある種の手順を詳述する以下の実施例を参照すれば、前述の事項がよりよく理解されるであろう。これらの実施例に対して行われるすべての言及は例証を目的とする。以下の実施例は網羅的であると考えるべきではなく、本発明が想定する多くの態様のうちいくつかのみを単に例証するものである。
【実施例】
【０２１９】
実施例1
活性な剤の溶解度の決定
薬学的活性な剤に対する各種のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン組成物の可溶化効果の比較による評価を以下のように行った。選択した各シクロデキストリンの0.04M原液を精製水によって調製した。溶液の透明性を目視または機器によって決定した。透明溶液は、肉眼での目視において少なくとも透明である。二つ組で試験する薬学的に活性なそれぞれの剤を2mLまたは4mLのSAE-CD水溶液と組み合わせた。
【０２２０】
薬学的に活性な剤を、その予測される溶解度を超える量で秤量し、TEFLON(登録商標)で裏打ちしたねじ蓋付きバイアル内に置いた。活性な剤は少なくとも3mg/mLの量で存在した。次に各バイアルを適量のシクロデキストリン溶液(2mLまたは4mLのいずれか)で満たした。バイアルをボルテックスし、超音波処理することで固体の流体による湿潤を促進した。次にバイアルを平衡化用のラブクエークまたはローラーミキサー上に置いた。バイアルを周期的に目視で点検することで、固体が十分に湿潤しかつ流体と接触していることを確実にした。次にバイアル内の流体を周期的に試料採取して、溶液中に存在する薬学的に活性な剤の濃度を決定した。典型的には試料を24時間間隔で測定した。
【０２２１】
活性な剤の溶解度を決定するためのバイアルの試料採取を、バイアルから1mLの溶液をデカントし、任意で遠心分離することで行った。次に取り出した上清を0.22μmシリンジフィルターを使用して濾過し、移動相で標準曲線内の適切な濃度に希釈した。次に試料をHPLCで分析して、可溶化した薬物誘導体の濃度を決定した。
【０２２２】
実施例2
含水量の決定
以下の手順を使用してアルキル化シクロデキストリンの含水量を評価した。各250mgについて二つ組でBrinkmanカールフィッシャー電量計(Brinkman Instruments Co.,IL)を使用して決定を行った。既知重量の固体シクロデキストリンをカールフィッシャー電量計に添加し、試料中の水の全量を測定する。次に、存在する水の全量を固体の割合に変換して試料の含水量パーセントを得る。
【０２２３】
実施例3
キャピラリー電気泳動による分析
以下の手順を使用してキャピラリー電気泳動によってSAE-CD誘導体組成物を分析した。紫外吸光度検出器を組み合わせたBeckman P/ACE 2210キャピラリー電気泳動システム(Beckman Instruments, Inc., Fullereton, CA)を使用して、SBE-β-CDおよびSBE-γ-CD誘導体の溶液を分析した。石英ガラス毛細管(内径50μm、全長57cm、および有効長50cmを有する)を使用して、30mM安息香酸および100mM TRIS(トリス-ヒドロキシメチル-アミノメタノール)のpH調整ランニングバッファーによって、25℃で分離を行った。
【０２２４】
各注入前に以下の洗浄順序で毛細管を処理した: 水、0.01N NaOH、およびランニングバッファー。検出器を214nmに設定した。電圧を30kVとした。試料を20秒、0.5psiでの圧力注入によって導入した。
【０２２５】
実施例4
単峰性の分布プロファイルを有するα-CD誘導体組成物は、β-CDまたはγ-CDの代わりにα-CDを使用することを除き、実施例5または本明細書で引用される文献の方法のいずれかに従って調製することができる。アルカリ性水性媒体中のα-シクロデキストリンSBE前駆体で誘導体化させてSBE-α-CDを形成する以下の手順を使用して例示的なSBE-α-CDを作製する。α-CDをNaOH水溶液に溶解させ、70℃に加熱し、完全に溶解するまで攪拌する。溶解が完了すると、反応温度を70℃〜75℃に増加させる。次に1,4-ブタンスルトンを少なくとも30分間かけて添加した。pHを最初の4時間モニタリングし、反応を70℃で少なくともさらに16時間続ける。反応混合物を冷却し、水で希釈する(全反応体積の約3分の1)。溶液を炭素(シクロデキストリン1グラム当たり炭素0.07グラム)でさらに処理し、HClでpH6〜6.5で中和し、0.45μmフィルターを通じて濾過する。溶液を限外濾過によって650 MWCO膜を使用して精製する。濾液が4-ヒドロキシブタン-1-スルホン酸および/またはビス(4-スルホブチル)エーテル二ナトリウムが存在しないことまたは実質的に存在しないことを示す限外濾過の終点をキャピラリー電気泳動によって決定し、透過試料にほとんどまたは全くイオンが存在しない限外濾過の終点をモル浸透圧濃度によって決定する。溶液を0.22μmフィルターを通じて濾過し、中和する(pH6〜6.5)。得られた溶液を回転蒸発によって30mmHg未満の真空下、50℃〜60℃で約50%溶液に濃縮する。溶液を凍結乾燥させてSBE-α-CD白色固体を得る。
【０２２６】
実施例5
SBE6.6-β-CDの合成
アルカリ性水性媒体中に存在するβ-シクロデキストリンをSBE前駆体で誘導体化させてSBE6.6-β-CDを形成する以下の手順に従ってSBE6.6-β-CD組成物を合成した。61.8kgの水酸化ナトリウムを433kgの水に供給して12.5%w/w溶液にすることで水酸化ナトリウム水溶液を調製した。反応器の内容物を40℃〜50℃に加熱した後、30〜60分間にわたる270kgのβ-CDの添加を開始した。反応温度を65℃〜95℃に調整した後、30〜60分間にかけて259kgの1,4-ブタンスルトンを添加した。次の6時間にわたって、溶液のpHを、水酸化ナトリウム水溶液を使用して9を超えて維持した。反応後、20%溶液としてのさらなる13.5kgの水酸化ナトリウムを反応液に供給した。1,4-ブタンスルトンの残留レベルが十分に低くなるまで内容物を70℃〜80℃に維持した。内容物を30℃未満に冷却し、反応溶液を塩酸水溶液によってpH6.5〜7.5に調整した。このプロセスによって350〜450kgのSAE-CDを得た。
【０２２７】
実施例6
SBE6.6-β-CDのダイアフィルトレーションおよび限外濾過
実施例5のSBE6.6-β-CDを以下の手順で精製した。反応溶液を800kgの水で希釈した。溶液を移し、500kgの水でさらに希釈した。少なくとも750ft2の膜面積を有する1000 MWCO渦巻き状再生セルロース膜を用い、かつ循環液の試料が25ppm以下の塩化ナトリウムを有するまで一定の溶液体積(±1%)を維持する、Millipore Helicon自動限外濾過システムを使用してダイアフィルトレーションを開始した。適切な溶液質量が達成されるまで溶液を限外濾過によって濃縮した。
【０２２８】
実施例7
本発明のSBE6.6-β-CD炭素加工
実施例6のダイアフィルトレーションおよび限外濾過の後、SBE6.6-β-CDを以下の手順で炭素精製した。カラムに32kg(出発量のβ-シクロデキストリンの約11〜12重量%(11.8〜12重量%))のSHIRASAGI(登録商標)DC32顆粒状活性炭を供給し、洗浄試料が一定の伝導率を有するまでカラムを徹底的に水洗した。SBE6.6-β-CD対活性炭の比を約8.4:1〜8.5:1(約8.44:1)とした。洗浄した時点で、この炭素を通じて反応溶液を少なくとも2時間通過(再循環)させて第1の処理サイクルを完了した。
【０２２９】
第2のカラムに32kg(出発量のβ-シクロデキストリンの約11〜12重量%)のSHIRASAGI(登録商標)DC32顆粒状活性炭を供給し、洗浄試料が一定の伝導率を有するまでカラムを徹底的に水洗した。洗浄した時点で、この炭素を通じて反応溶液を少なくとも2時間通過させて第2の処理サイクルを完了した。
【０２３０】
実施例8
SBE6.6-β-CDの濃縮および単離
実施例7で調製した炭素処理SBE6.6-β-CD溶液を以下の手順を使用して濃縮および単離した: SBE6.6-β-CD溶液を0.65μmおよび0.22μmのフィルターを通じて濾過した後、50%w/wのSBE6.6-β-CD濃度を有する溶液が得られるまで、70rpm〜100rpmで攪拌しながら-0.6bar〜-0.7barの減圧下、65℃〜72℃の温度で濃縮した。濃縮溶液を60℃未満に冷却し、次に0.65μmおよび0.22μmのフィルターを通じて濾過した。次に濾過溶液を、流動化噴霧乾燥(「FSD」)システムを使用して、170℃の入口温度、20barの初期圧力、ならびに125℃、105℃、および100℃の設定温度をそれぞれ有するチャンバ1〜3によって噴霧乾燥させた。
【０２３１】
実施例9
D2O溶液中、Bruker AVANCE(登録商標)400または500機器上での1H-NMR、13C-NMR、COSY-NMR、およびHMQCによるシクロデキストリン置換パターンの決定
置換パターンの決定は、その関連する開示が参照により本明細書に組み入れられるWO2005/042584号の実施例6の方法に従って実行する。
【０２３２】
実施例10
SBE6.6-β-CDの比較炭素処理
例示的なSBE6.6-β-CDを以下の手順で炭素精製した: カラムに32kg(出発量の実施例5のβ-シクロデキストリンの約11〜12重量%(11.8〜12重量%))のSHIRASAGI(登録商標)DC32顆粒状活性炭を供給し、洗浄試料が一定の伝導率を有するまでカラムを徹底的に水洗した。洗浄した時点で、この炭素を通じて反応溶液を少なくとも2時間通過させた。
【０２３３】
実施例11
SBE6.6-β-CDの不純物分析I
実施例10および7に従って活性炭でそれぞれ1回または2回のいずれかで処理したSBE6.6-β-CD試料を、実施例8に記載のプロセスで濃縮および単離した。次に、紫外/可視分光光度法によって分析した。この分析は、適量のSBE6.6-β-CDを水に溶解させて(例えば0.1g〜6gのSBE6.6-β-CD、含水量について補正、10mLの水に溶解)1%〜60%w/wの誘導体化シクロデキストリンを含有する溶液を与えることによって行った。
【０２３４】
炭素処理シクロデキストリン溶液を、240nm/分の速度および1.0nmのスリット幅で190nmから400nmまで走査するPerkin Elmer Lambda 35紫外/可視分光光度計で分析した。分析前に試料を水に対してブランク化した。1回および2回の炭素処理後の各種濃度のSBE6.6-β-CD溶液の紫外/可視吸収スペクトルをそれぞれ図1および図2にグラフで示し、これらの図は紫外法で分析した1回または2回の炭素処理後のSBE6.6-β-CDのロットのグラフ表示を与える。図1を参照すると、データは、SBE6.6-β-CD溶液を活性炭で1回のみ処理する場合、スペクトルの紫外/可視領域内に吸収を有する高濃度の不純物が存在することを示している。図2を参照すると、データは、第2の炭素処理によって紫外/可視吸収性不純物のレベルが少なくとも5倍以上減少することを示している。
【０２３５】
実施例12
SBE6.6-β-CDの不純物分析II
例示的なSBE6.6-β-CD試料を紫外/可視分光光度法によって以下の手順を使用して分析した: 含水量について補正した54.1グラムのSBE6.6-β-CDを、100mLの水中12.5グラムの水酸化ナトリウムの苛性溶液に溶解させることで50%w/w SBE6.6-β-CD溶液を調製した。この初期溶液を、240nm/分の速度および1.0nmのスリット幅で190nmから400nmまで走査するPERKIN ELMER Lambda 35紫外/可視分光光度計で分析した。分析前に試料を水に対してブランク化した。溶液を60℃オーブン中に最大168時間置いた。溶液試料を24時間、72時間、96時間、および168時間の時点で分析した。
【０２３６】
図3は、SBE6.6-β-CD組成物に対する熱暴露および苛性暴露の結果のグラフ表示を与える。図3を参照すると、データは、24時間以内に245nm〜270nmの波長で著しい吸収が形成されたこと、ならびにこの吸収が熱暴露および苛性暴露の持続時間に応じて増加することを示す。168時間(7日)までに、245nm〜270nmの波長での吸収極大は、約230nmで最大を有する吸収と同じ大きさに増加した。320nm〜350nmの波長での吸収も曝露時間に従って増加することにも留意すべきである。データは、245nm〜270nmの波長で吸収を有する薬物分解性不純物および320nm〜350nmの波長で吸収を有する色形成剤の濃度が熱条件および/または苛性条件に対する曝露時間に応じて増加することを示す。
【０２３７】
実施例13
色形成剤の測定
活性炭による単一処理または二度の処理(それぞれ実施例10および7に従って)を経たSBE6.6-β-CD組成物を、トリアゾール抗真菌API(ポサコナゾール、Schering-Ploughから水性経口懸濁液として購入、ノキサフィル(NOXAFIL)(登録商標))と共に調剤した。調剤手順を以下に示す。
【０２３８】
トリアゾール抗真菌API(5mg/mL)およびSBE6.6-β-CD組成物(100mM、pH3)の水溶液試料を、SBE6.6-β-CDロット番号17CX01.HQ00044、17CX01.HQ00037、17CX01.HQ00035、17CX01.HQ00033、および17CX01.HQ00029を使用して調製した。すべての溶液試料を0.22μm PVDFフィルターを通じて濾過し、バイアルに分けた。初期溶液の一部の紫外/可視吸収を、240nm/分の速度および1.0nmのスリット幅で190nmから400nmまで走査するPERKIN ELMER Lambda 35紫外/可視分光光度計で1cm Hunter キュベットを使用して測定し、Hunter Labs ULTRASCAN(登録商標)比色計でHunter Labs汎用ソフトウェアバージョン4.10を使用して分析した。測定前に試料を水に対してブランク化した。次に試料の残り部分を60℃オーブン内に7日間置き、同一手順を使用して色の変化について再分析した。データを以下の表に示す。
【０２３９】
SBE6.6-β-CD初期溶液: 紫外/可視分析
2018048350.tif 000024
【０２４０】
SBE6.6-β-CD溶液の色分析
2018048350.tif 000025
L=明度; 100が完全に白色、0が黒色;
a=正の場合は赤色度、0の場合は灰色、負の場合は緑色度を測定;
b=正の場合は黄色度、0の場合は灰色、負の場合は青色度を測定;
DE=標準からの差の合計√(ΔL2+Δa2+Δb2)
【０２４１】
トリアゾールAPI/SBE6.6-β-CD溶液の色分析
2018048350.tif 000026
L=明度; 100が完全に白色、0が黒色;
a=正の場合は赤色度、0の場合は灰色、負の場合は緑色度を測定;
b=正の場合は黄色度、0の場合は灰色、負の場合は青色度を測定;
DE=標準からの差の合計√(ΔL2+Δa2+Δb2)
【０２４２】
紫外線分析は、シクロデキストリン組成物を活性炭で2回処理する場合、初期SBE6.6-β-CD組成物中に存在する紫外活性不純物がはるかに少なくなることを実証した。SBE6.6-β-CD組成物のHunter色分析は、二度の活性炭処理を使用して加工したSBE6.6-β-CDロットのDE値がより小さいことを示した。したがって、活性炭で2回処理したSBE6.6-β-CD組成物では、不純物レベルがより低いことによって、色形成剤の形成も減少する。
【０２４３】
実施例14
熱処理、次に炭素処理に供されるSBE6.6-β-CD DS
本発明の誘導体化シクロデキストリン組成物を加熱する効果を以下のように研究した。実施例5に従って調製したSBE6.6-β-CD組成物を水溶液に溶解させ、紫外/可視分光光度法を使用して分析した。具体的には、70グラムのSBE6.6-β-CDロット番号17CX01.HQ00044(含水量について補正)を230mLの水に溶解させることで30%w/w β-シクロデキストリン溶液を調製した。この初期溶液を、240nm/分の速度および1.0nmのスリット幅で190nmから400nmまで走査するPERKIN ELMER Lambda 35紫外/可視分光光度計で分析した。分析前に試料を水に対してブランク化した。溶液を攪拌しながら70℃に48時間加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、分けた。分けた溶液の各々に、予め洗浄したSHIRASAGI(登録商標)DC32顆粒状活性炭を添加した。SBE6.6-β-CD溶液を3時間攪拌した後、活性炭を0.22μm PVDFフィルターを使用して濾過した。溶液を、240nm/分の速度および1.0nmのスリット幅で190nmから400nmまで走査するPERKIN ELMER Lambda 35紫外/可視分光光度計を使用して分析した。分析前に試料を水に対してブランク化した。
【０２４４】
データを図4にグラフで示す。図4を参照すると、溶液の紫外/可視吸収が、熱処理前
2018048350.tif 000027
、48時間の熱処理後すぐ
2018048350.tif 000028
、ならびに0.24%w/w
2018048350.tif 000029
、10%w/w
2018048350.tif 000030
、25%w/w
2018048350.tif 000031
、および50%w/w
2018048350.tif 000032
の添加率(SBE6.6-β-CDの濃度に対する)の活性炭に対する曝露後について示される。データは、SBE6.6-β-CD溶液を熱に48時間曝露させることで245nm〜270nmの波長での吸収極大が著しく増加した(約95%)ことを示す。しかし、活性炭での処理によってこの波長範囲内での吸収は減少する。したがって、245nm〜270nmの波長での吸収を有する薬物分解性不純物は加熱によって増加するが、炭素処理を通じて除去することができる。
【０２４５】
実施例15
SBE6.6-β-CD DSおよびAPIの安定性
単一または二度の炭素処理で加工した、統合失調症治療薬API(アリピプラゾール)を有するSBE6.6-β-CDの各種ロットの比較評価について紫外/可視分光光度法およびHPLC分析によって検討した。SBE6.6-β-CD/API製剤の安定性を評価するために使用する一般的手順を以下に示す。
【０２４６】
API(アリピプラゾール)試料を含む水溶液を7.5mg/mLのAPI濃度および150mg/mLのSBE6.6-β-CD濃度で調製した。溶解するまで酒石酸を水に添加し、次にSBE6.6-β-CDを酒石酸溶液に添加した。次にAPIを溶液に添加し、約10分間の添加中に溶解させた。混合物を約1時間攪拌し、熱処理し、次に滅菌フィルターを通じて濾過した。このプロセスをSBE6.6-β-CDの以下のロット
2018048350.tif 000033
を使用して行った。これらのロットの一部は活性炭での単一処理を経ており、他のものは活性炭での2回の処理を経ている。溶液サンプルを安定性チャンバ内に50℃で最大9週間置いた。試料を4週間の時点で取り出し、9週間の時点で再度取り出し、HPLC分析を行ってAPI分解の程度を決定した。
【０２４７】
水溶液試料を紫外/可視分光光度法によって以下の手順を使用して分析した。上記のSBE6.6-β-CDロット(含水量について補正)を水に溶解させることで30%w/w β-シクロデキストリン溶液を調製した。溶液を、240nm/分の速度および1.0nmのスリット幅で190nmから400nmまで走査するPERKIN ELMER Lambda 35紫外/可視分光光度計を使用して1cmキュベット中で分析した。分析前に試料を水に対してブランク化した。以下の表はこの研究のデータを含む。
【０２４８】
SBE6.6-β-CDロットの概要および紫外線含有量
2018048350.tif 000034
【０２４９】
SAE-CDおよびAPIの不純物の分析
2018048350.tif 000035
【０２５０】
データは、活性炭での単一処理のみを経たSBE6.6-β-CDのロットによってAPIを調剤する際にAPIが著しく大きい分解を経ることを示す。SBE6.6-β-CDロット番号17CX01.HQ00025を含有するAPI製剤は最も大きい紫外活性不純物レベル(最大吸光度=0.44 A.U.)を有しており、APIは9週間後に合計1.42%の分解を経た。活性炭での2回の処理を経たSBE6.6-β-CDロットは、紫外活性不純物のレベルとAPI分解の程度との両方が多少なりとも、より低かった。50℃で9週間貯蔵時に生じたAPI分解の程度は、製剤中に存在する紫外活性不純物の濃度と相関していた。例えば、SBE6.6-β-CDロット番号17CX01.HQ00044を含むAPI製剤(最大吸収=0.05A.U.を有する紫外活性不純物を含む)は、50℃で9週間後に合計わずか0.35%の分解しか生じなかった。
【０２５１】
図5は、245nm〜270nmの波長でのSBE6.6-β-CDロットの初期紫外/可視吸収と、4週間および9週間の時点で決定したAPI分解の程度との間の相関関係のグラフ表示を与える。図5を参照すると、データは、4週間
2018048350.tif 000036
と9週間
2018048350.tif 000037
の両方の時点で、API分解の程度が、SBE6.6-β-CD組成物中に存在する紫外/可視吸収性の薬物分解性不純物の濃度に従って増加することを示す。
【０２５２】
実施例16
処理毎の不純物の測定
反応後処理後(実施例5)、限外濾過後(実施例6)、第2の炭素カラム後(実施例7)、濃縮後(実施例8)、および最終生成物としてのSBE6.6-β-CD試料を、Shimadzu Prominence 20A HPLC機器およびZIC(登録商標)pHILICカラム(150x4.6mm、5μm、200A、PEEK Merck SeQuant(商標)SN 1479)を使用し、Corona(ESA Bioscience)帯電エアロゾル検出器を利用して分離、同定、および定量化した。勾配移動相法を、100mMギ酸アンモニウム(pHは4.6に調整)、メタノール、2-プロパノール、およびアセトニトリルの15/5/20/65溶液(A)、ならびに30mMギ酸アンモニウム(pHは4.6に調整)、メタノール、2-プロパノール、およびアセトニトリルの65/5/20/10溶液(B)を使用して行う。Captisol(登録商標)の試料溶液を、HPLCグレードのアセトニトリル/水中約40mg/mLの濃度で調製し、不純物規格限界での公知濃度の4-ヒドロキシブタン-1-スルホン酸、ジナトリウムビス(4-スルホブチル)エーテル、塩化物、ナトリウム、ホスフェート、二酸化ケイ素、およびβ-シクロデキストリンのアセトニトリル/水中調製済み標準溶液に対して分析する。検証試験によって、本方法が特殊であり、不純物規格範囲内で線形であり、正確であり、安定していることが示された。使用した勾配を以下の表に示す。
2018048350.tif 000038
【０２５３】
図6に示すように、粗SBE6.6-β-CD生成物の限外濾過後にβ-シクロデキストリンおよび4-ヒドロキシブタン-1-スルホン酸(4-HBSA)などの不純物が存在する。活性炭を備えた第2のカラムの後にβ-シクロデキストリンおよび4-ヒドロキシブタン-1-スルホン酸不純物の量が減少した。しかし、図6に示すように、2つのカラムの後で生成物中には多量の塩化物が存在する。
【０２５４】
実施例17
塩化物濃度の測定
反応後処理後(実施例5)、限外濾過後(実施例6)、第2の炭素カラム後(実施例7)、濃縮後(実施例8)、および最終生成物としてのSBE6.6-β-CD試料を、Corona(ESA Bioscience)帯電エアロゾル検出器を使用して分析して塩化物濃度を決定した。
【０２５５】
図7に示すように、限外濾過後に残留塩化物レベルはほぼゼロに低下する。2つの活性炭カラムを使用するさらなる精製後に、塩化物がSBE6.6-β-CD溶液中に戻される。
【０２５６】
実施例18
塩化物濃度の測定
反応後処理後(実施例5)、限外濾過後(実施例6)、第1の活性炭カラムへの添加の5分後、10分後、および20分後、ならびに第2の活性炭カラムへの添加の5分後、10分後、および20分後のSBE6.6-β-CD試料を、Corona(ESA Bioscience)帯電エアロゾル検出器を使用して分析して塩化物濃度を決定した。
【０２５７】
図8に示すように、2つの商業的SBE6.6-β-CDバッチの塩化物不純物レベルは、限外濾過後はほぼゼロであり、活性炭での処理後の最初の5分間は実質的に増大し、10分後および20分後には低下する。
【０２５８】
実施例19
専用タンクシステムを使用する活性炭の浄化
活性炭を、攪拌機およびスクリーンシステムを備えた専用タンクシステムに添加することができる。活性炭を添加した後、所定の攪拌速度で所定の時間、水で数回洗浄することができる。水洗浄後、水層を専用タンクから除去し、さらなる水で洗浄することができる。さらなる水洗浄後、溶離した水の導電率を、イオンクロマトグラフィー(4.0X250mm USPパッキングL50など、移動相はメタノール/水(1:9)中4mM炭酸水素ナトリウム、流量1mL/分、試料量20μL、運転時間10分)を使用して決定することができ、導電率が所定レベルよりも低い場合には活性炭を水に懸濁させ、炭素室に送出することができる。そうするとアルキル化シクロデキストリン溶液が活性炭に添加可能になる。
【０２５９】
実施例20
所定の導電率レベルを有する活性炭を使用するSBE6.6-β-CDの精製
カラムに32kg(出発量のβ-シクロデキストリンの約11〜12重量%(11.8〜12重量%))のSHIRASAGI(登録商標)DC32顆粒状活性炭を添加し、洗浄試料が以下の表に示すように10μS未満の導電率レベルを有するまでカラムを徹底的に水で洗浄した。導電率はイオンクロマトグラフィー(4.0X250mm USPパッキングL50など、移動相はメタノール/水(1:9)中4mM炭酸水素ナトリウム、流量1mL/分、試料量20μL、運転時間10分)を使用して決定した。
【０２６０】
SBE6.6-β-CD対活性炭の比を約8.4:1〜8.5:1(約8.44:1)とした。洗浄した時点で、反応溶液を少なくとも2時間活性炭に通して(再循環させて)第1の処理サイクルを完了した。
【０２６１】
第2のカラムに32kg(出発量のβ-シクロデキストリンの約11〜12重量%)のSHIRASAGI(登録商標)DC32顆粒状活性炭を添加し、洗浄試料が以下の表に示すように10μS未満の導電率レベル(イオンクロマトグラフィー(4.0X250mm USPパッキングL50など、移動相はメタノール/水(1:9)中4mM炭酸水素ナトリウム、流量1mL/分、試料量20μL、運転時間10分)により測定)を有するまでカラムを徹底的に水で洗浄した。洗浄した時点で、反応溶液を少なくとも2時間活性炭に通して第2の処理サイクルを完了した。
【０２６２】
第2の処理サイクル後、Corona(ESA Bioscience)帯電エアロゾル検出器を使用してSBE6.6-β-CDを分析して塩化物濃度を決定した。
【０２６３】
表に示すように、すべての試料は0.07%以下の塩化物含有量を有し、9試料のうち6試料は0.05%未満の塩化物含有量(イオンクロマトグラフの検出限界)を有していた。これは、0.10%未満の塩化物レベルを得る上で65%の成功率(68試料のうち44試料)しか示さなかった、図10に示す既存の方法を使用した測定値に比べて、改善である。これは、0.1%未満の塩化物レベルを得る上で48%の成功率(42試料のうち20試料)しか示さなかった、2つの活性炭処理サイクルに通した試料に関する図10に示す既存の方法に比べて、有意な改善でもある。
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【０２６４】
実施例21
一定の導電率レベルへの活性炭の浄化
カラムに32kg(出発量のアルキル化シクロデキストリンの約11〜12重量%(11.8〜12重量%))のSHIRASAGI(登録商標)DC32顆粒状活性炭を添加し、洗浄試料が一定の導電率を有するまでカラムを徹底的に水で洗浄することができる。水洗浄後、1回分のアルキル化シクロデキストリン溶液を炭素室に添加し、廃棄する前に所定の時間活性炭に通すことができる。さらなるアルキル化シクロデキストリン溶液を炭素室に添加し、少なくとも2時間活性炭に通して第1の処理サイクルを完了することができる。
【０２６５】
第2のカラムに32kg(出発量のアルキル化シクロデキストリンの約11〜12重量%(11.8〜12重量%))のSHIRASAGI(登録商標)DC32顆粒状活性炭を添加し、洗浄試料が一定の導電率を有するまでカラムを徹底的に水で洗浄することができる。水洗浄後、1回分のアルキル化シクロデキストリン溶液を炭素室に添加し、廃棄する前に所定の時間活性炭に通すことができる。さらなるアルキル化シクロデキストリン溶液を炭素室に添加し、少なくとも2時間活性炭に通して第1の処理サイクルを完了することができる。
【０２６６】
結語
これらの実施例は本発明の可能な態様を例証するものである。本発明の各種態様を上記で説明してきたが、限定ではなく例としてのみそれらを提示したことを理解すべきである。本発明の精神および範囲を逸脱することなく、形態および詳細に各種の変化を加えることができることは、関連分野の当業者には明らかであろう。したがって、本発明の広さおよび範囲は、上記の例示的な態様のいずれによっても限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲およびその等価物にのみ従って定義されるべきである。
【０２６７】
概要および要約書の項ではなく、詳細の説明の項が、特許請求の範囲を解釈するために使用されるよう意図されていることを認識すべきである。概要および要約書の項は、本発明者(ら)が想定する本発明の例示的な態様のすべてではなく1つまたは複数を開示できるものであり、したがって、本発明および添付の特許請求の範囲を限定するようには決して意図されていない。
【０２６８】
本明細書で記載された種々の局面、態様、およびオプションの全ては、任意の全ての変形型で組み合わせることができる。
【０２６９】
雑誌の文献または要約、公開されたあるいは対応する米国または外国の特許出願、認可されたまたは外国の特許、あるいは任意の文献を含む、本明細書で引用した全ての文献は、その全てのデータ、表、図面、および引用された文献中の文章が、それぞれ参照として本明細書に完全に組み込入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年2月2日(2018.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
この出願の明細書に記載された発明。