(57)【要約】      （修正有）【課題】鎮咳活性を有する複数の治療化合物を含む組成物、ならびに、そのような組成物を用いた、咳嗽状態の治療のための方法および使用をの提供。【解決手段】治療有効量のテオブロミン、ジフェンヒドラミン、塩化アンモニウム及びｌ−メントール並びに薬学的に許容される担体からなる咳を治療するための医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量のテオブロミン、ジフェンヒドラミン、塩化アンモニウム、及びｌ−メントール、並びに１種又はそれ以上の薬学的に許容される担体からなる、咳を治療するための経口医薬組成物であって、
テオブロミンの前記治療的有効量は少なくとも５０ｍｇ／日であり、
ジフェンヒドラミンの前記治療的有効量は１０ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日であり、
塩化アンモニウムの前記治療的有効量は５００ｍｇ／日〜１５００ｍｇ／日であり、
ｌ−メントールの前記治療的有効量は２．５ｍｇ／日〜２０ｍｇ／日であり、
前記経口医薬組成物は非制御放出製剤である、
経口医薬組成物。
【請求項２】
治療的有効量のテオブロミン、ジフェンヒドラミン、及びフェニレフリン、並びに１種又はそれ以上の薬学的に許容される担体からなる、咳を治療するための経口医薬組成物であって、
テオブロミンの前記治療的有効量は少なくとも５０ｍｇ／日であり、
ジフェンヒドラミンの前記治療的有効量は１０ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日であり、
フェニレフリンの前記治療的有効量は少なくとも５０ｍｇ／日であり、
前記経口医薬組成物は非制御放出製剤である、
経口医薬組成物。
【請求項３】
治療的有効量のテオブロミン、グアイフェネシン、及びフェニレフリン、並びに１種又はそれ以上の薬学的に許容される担体からなる、咳を治療するための経口医薬組成物であって、
テオブロミンの前記治療的有効量は少なくとも５０ｍｇ／日であり、
グアイフェネシンの前記治療的有効量は３００ｍｇ／日〜１５００ｍｇ／日であり、
フェニレフリンの前記治療的有効量は少なくとも５０ｍｇ／日であり、
前記経口医薬組成物は非制御放出製剤である、
経口医薬組成物。
【請求項４】
テオブロミンの前記治療的有効量は５０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
咳嗽状態の治療用の、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
前記咳嗽状態は、急性咳嗽状態、亜急性咳嗽状態、慢性咳嗽状態、乾性咳嗽状態、湿性咳嗽状態、または疾患もしくは障害に関連する咳嗽を含む、請求項５に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
前記疾患または障害は、喘息、アトピー咳嗽、気管支炎、胃食道逆流症、呼吸器の感染、炎症、薬剤負荷、汚染、後鼻漏、喫煙事象、迷走神経刺激、外耳道の疾患、肺疾患、肺腫瘍、習慣性咳嗽、チック症状、トウレット症候群、心血管疾患、または感染後咳嗽である、請求項６に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
前記治療は咳嗽状態に関連する症状を低減させる、請求項５〜７のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
前記症状は、咳、嗄声、咽喉痛、呼吸困難、呼吸器うっ血、喘鳴、呼吸器狭窄、呼吸器炎症、咳に関連する筋痙攣、痰産生、失神、不眠、嘔吐、結膜下出血、咳嗽排便、咳嗽排尿、腹部ヘルニア、骨盤部ヘルニア、肋軟骨炎、下部肋骨骨折、またはこれらのいずれかの組合せを含む、請求項８に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
咳嗽状態の治療用の医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物の使用。
【請求項１１】
前記咳嗽状態は、急性咳嗽状態、亜急性咳嗽状態、慢性咳嗽状態、乾性咳嗽状態、湿性咳嗽状態、または疾患もしくは障害に関連する咳を含む、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記疾患または障害は、喘息、アトピー咳嗽、気管支炎、胃食道逆流症、呼吸器の感染、炎症、薬剤負荷、汚染、後鼻漏、喫煙事象、迷走神経刺激、外耳道の疾患、肺疾患、肺腫瘍、習慣性咳嗽、チック症状、トウレット症候群、心血管疾患、または感染後咳嗽である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記治療は咳嗽状態に関連する症状を低減させる、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記症状は、咳、嗄声、咽喉痛、呼吸困難、呼吸器うっ血、喘鳴、呼吸器狭窄、呼吸器炎症、咳に関連する筋痙攣、痰産生、失神、不眠、嘔吐、結膜下出血、咳嗽排便、咳嗽排尿、腹部ヘルニア、骨盤部ヘルニア、肋軟骨炎、下部肋骨骨折、またはこれらのいずれかの組合せを含む、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
咳嗽（咳）は、保護性の反射的活動であって、肺の大きな呼吸通路から体分泌物、刺激物質、外来粒子、および微生物を取り除くことを助ける。咳は、通気道沿いにある特別な細胞が刺激されて一連の現象を引き起こし、空気が高圧で肺から強制排出されることがもたらされる際に起こる。咳反射は3つの段階を含む：吸息、閉じられた声門に対する強制的な呼息、および声門の開口に続く肺からの空気の急激な放出（通常は特有の音を伴う）である。咳は随意的にも不随意的にも起こり得る。
さらに、本発明は、少なくとも２つのインプラント及び／又は支台歯を取り付けた患者顎のデジタルモデルから修復物を作製するための方法にも関し、このモデルは口腔内で作成されたスキャン画像によって検出されている。
【０００２】
咳は、ありふれた苦痛の種ではあるが、1つの原因または複数の原因の組合せを有し得る。例えば、咳は、ほんの2、3週間続くだけの短期間の単純な上気道感染の結果（急性咳嗽）であり得る。しかしながら、咳は、数週間、数ヶ月、あるいは数年間にも渡って続く持続性のもの（慢性咳嗽）でもあり得る。慢性咳嗽は、咽頭を通した持続的な粘液排出、喘息、胃食道逆流、様々な肺障害（慢性気管支炎および肺腫瘍を含む）、汚染物質、窒息、心血管障害により引き起こされ得、さらには例えばアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤のような特定の薬物の副作用としても引き起こされ得る。いくつかの例では、咳は、外来物質の肺への吸引を防止することにより、あるいは、感染過程における場合のように、望ましくない粘液および病原体を気道から排除することにより、保護的な機序として作用する。しかしながら、慢性咳嗽の多くの場合にはこの機序はなんら有用な目的を果たさず、不眠、疲労、不快感、自意識、および社会的制約を引き起こして生活様式全体に劇的な影響を及ぼし得る。身体的な結果は、嗄声、尿または大便の失禁、発汗、および胸壁痛であり得る。従って、咳がなんら有用な目的を果たさない状況においては、咳を抑制する薬学組成物および／または治療化合物（鎮咳剤と呼ばれる）の利益が非常に望ましい。
【０００３】
咳嗽の合併症は、急性または慢性として分類することができる。急性合併症としては、咳嗽失神（咳が長く続き激しい時に脳への血流が減少することによる失神発作）、不眠症、咳誘引性嘔吐、自然気胸を引き起こす小疱破裂（ただしこれはまだ実証されていない）、結膜下出血あるいは「赤目」、咳嗽排便（女性においては子宮脱を伴う）、咳嗽排尿が含まれる。慢性合併症は一般的であり、腹部または骨盤部のヘルニア、下部肋骨の疲労骨折、および肋軟骨炎が含まれる。
【背景技術】
【０００４】
咳薬は、外来患者として医学治療を求める人々にとってはありふれた一般用医薬品であるが、咳の治療法としてのそれらの有効性は疑わしい。2006年にアメリカン・カレッジ・オブ・チェスト・フィジシャンズが「ほとんどの一般用医薬品咳薬は効力がない」と述べた指針を発行し、いくつかの研究報告はこの結論を確証しているようである。例えば、非オピエート系鎮咳薬デキストロメトルファンが咳療法として販売されている。しかしながら、臨床的治療としてのその見かけ上の成功はプラセボ効果に起因すると考えられ、デキストロメトルファンそれ自体は咳の治療において効力を有していなかったため、咳の治療法としてのその有効性および適合性には疑問が呈される（Ramsey et al., Br. J. Clin. Pharmacol.）。同様に、うっ血除去薬プソイドエフェドリンは、モルモットにおけるクエン酸誘発性咳嗽モデルにおいて非常に限られた有効性を有することが示され（Minamizawa et. al., J Pharmacol. Sci. 102(1); 136-142, 2006）、ほとんどの文献はプソイドエフェドリンが鎮咳効果を有することを実証できていない。事実、多くの論文が「咳と感冒」（この用語は医学分野ではほとんど意味を持たない）に対するプソイドエフェドリンの効果を記述しているが、直接的な鎮咳効果を記述している論文も、それを調べている論文すらもない。最後に、1つの総説論文が、ヒトにおける咳に対する抗ヒスタミン薬ジフェンヒドラミンの有効性についての推定は文献において一様に実証されてはいないことを報告している（Bjornsdottir et al., Pharma. World Sci. 29(6): 577-583, 2007）。換言すると、抗ヒスタミン薬が咳について何らかの有効性を有することの強い証拠はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、鎮咳活性を有する薬学組成物および／または治療化合物を開発する必要性がいまだに存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書のいくつかの側面は、鎮咳活性を有する複数の治療化合物を含む組成物を開示する。治療化合物としては、メチルキサンチン、非オピエート系鎮咳剤、オピエート系鎮咳剤、うっ血除去剤、去痰剤、粘液溶解剤、抗ヒスタミン剤、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、神経因性疼痛剤、テルペン、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、またはこれらのあらゆる組合せが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で開示される組成物は、望ましくない副作用を低減させ、および／または、咳嗽状態に関連する症状を低減させ得る。本明細書で開示される組成物は、咳に関連する迷走神経機能を抑制し、咳に関連する中枢神経機能を抑制し、および／または、咳に関連する末梢神経機能を抑制し得る。
【０００７】
本明細書のいくつかの側面はまた、メチルキサンチンおよび鎮咳活性を有する複数の追加的な治療化合物を含む組成物も開示する。メチルキサンチンとしては、アミノフィリン、カフェイン、IBMX、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、キサンチン、またはこれらのあらゆる組合せが含まれるが、これらに限定されない。追加的な治療化合物としては、非オピエート系鎮咳剤、オピエート系鎮咳剤、うっ血除去剤、去痰剤、粘液溶解剤、抗ヒスタミン剤、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、神経因性疼痛剤、テルペン、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、またはこれらのあらゆる組合せが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で開示される組成物は、望ましくない副作用を低減させ、および／または、咳嗽状態に関連する症状を低減させ得る。本明細書で開示される組成物は、咳に関連する迷走神経機能を抑制し、咳に関連する中枢神経機能を抑制し、および／または、咳に関連する末梢神経機能を抑制し得る。
【０００８】
本明細書のいくつかの側面はまた、個体における咳嗽状態を治療する方法も開示する。開示される方法は、本明細書で開示される薬学組成物を個体に投与する工程を含み、投与は咳嗽状態に関連する症状を低減させる。その咳嗽状態は、急性咳嗽状態、亜急性咳嗽状態、または慢性咳嗽状態であり得る。その咳嗽状態は、乾性咳嗽状態または湿性咳嗽状態であり得る。その咳嗽状態は、疾患または障害に関連する咳であり得る。薬学組成物の投与は、その個体における望ましくない副作用も低減させ得る。
【０００９】
本明細書のいくつかの側面は、咳嗽状態の治療用の医薬の製造における、開示される組成物および／または治療化合物の使用を開示する。
【００１０】
本明細書のいくつかの側面は、咳嗽状態の治療における、開示される組成物および／または治療化合物の使用を開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書は、様々な治療化合物の組合せを開示し、これらは組み合わされると咳嗽状態に関連する症状を低減させることにおいて相乗効果を生じる。結果として、両方の化合物の投与量をかなり減少させて、個々の治療化合物の各々について同等の効果を得ることができ、それによって副作用および薬剤負荷を減少させることができる。
【００１２】
さらに、本明細書は、開示される様々な治療化合物の組合せを吸入により投与した場合に、経口投与の3分の1の投与量において治療効果が観察されることを開示する。吸入ルートを介すると、本明細書で開示される治療化合物は驚くほど強力であって経口のPK/PD関係には従わず、開示される様々な治療化合物の組合せは肺において実質的な局所作用を有することが明らかとなった。結果として、吸入ルートを介すれば、経口と同等の効果を得るためにより少量の薬剤が投与され、そのようにして副作用および薬剤負荷が減少する。
【００１３】
本明細書のいくつかの側面は、部分的に、薬学組成物を開示する。本明細書で使用される場合、「薬学組成物」という用語は、「薬学的に許容される組成物」と同義であり、例えば本明細書で開示されるいずれかの治療化合物のような活性成分の治療的有効濃度を表す。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、個体に投与されたときに、有害反応、アレルギー性反応、またはその他の不都合なもしくは望ましくない反応を生じない、あらゆる分子実体または組成物を表す。本明細書で開示される薬学組成物は医学的および獣医学的応用において有用である。薬学組成物は、単独で、または、他の補足的活性成分、薬剤、薬物、もしくはホルモンと組み合わせて、個体に投与され得る。
【００１４】
本明細書で開示される薬学組成物は、1つ以上の本明細書で開示される治療化合物を含み得る。一実施態様において、本明細書で開示される薬学組成物は、鎮咳活性を有する治療化合物を1つだけ含み得る。別の実施態様では、本明細書で開示される薬学組成物は、鎮咳活性を有する複数の治療化合物を含み得る。この実施態様のいくつかの側面では、本明細書で開示される薬学組成物は、鎮咳活性を有する少なくとも1つの治療化合物、鎮咳活性を有する少なくとも2つの治療化合物、鎮咳活性を有する少なくとも3つの治療化合物、または鎮咳活性を有する少なくとも4つの治療化合物を含む。この実施態様の別の側面では、本明細書で開示される薬学組成物は、鎮咳活性を有する最大2つの治療化合物、鎮咳活性を有する最大3つの治療化合物、または鎮咳活性を有する最大4つの治療化合物を含む。この実施態様のさらに別の側面では、本明細書で開示される薬学組成物は、鎮咳活性を有する1〜3個の治療化合物、鎮咳活性を有する2〜4個の治療化合物、鎮咳活性を有する2〜5個の治療化合物、鎮咳活性を有する3〜5個の治療化合物、または鎮咳活性を有する2〜3個の治療化合物を含む。この実施態様のいくつかの側面では、鎮咳活性を有する治療化合物としては、メチルキサンチン、非オピエート系鎮咳剤、オピエート系鎮咳剤、うっ血除去剤、去痰剤、粘液溶解剤、抗ヒスタミン剤、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、神経因性疼痛剤、テルペン、ACE阻害剤、および／またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
別の実施態様において、本明細書で開示される薬学組成物は、メチルキサンチンと、鎮咳活性を有する単一の追加的治療化合物とを含む。別の実施態様において、本明細書で開示される薬学組成物は、メチルキサンチンと、鎮咳活性を有する複数の追加的治療化合物とを含む。この実施態様のいくつかの側面では、本明細書で開示される薬学組成物は、メチルキサンチンと、鎮咳活性を有する少なくとも1つの追加的治療化合物、鎮咳活性を有する少なくとも2つの追加的治療化合物、鎮咳活性を有する少なくとも3つの追加的治療化合物、鎮咳活性を有する少なくとも4つの追加的治療化合物とを含む。この実施態様の別の側面では、本明細書で開示される薬学組成物は、メチルキサンチンと、鎮咳活性を有する最大1つの追加的治療化合物、鎮咳活性を有する最大2つの追加的治療化合物、鎮咳活性を有する最大3つの追加的治療化合物、鎮咳活性を有する最大4つの追加的治療化合物とを含む。この実施態様のさらに別の側面において、本明細書で開示される薬学組成物は、メチルキサンチンと、鎮咳活性を有する1〜3個の追加的治療化合物、鎮咳活性を有する2〜4個の追加的治療化合物、鎮咳活性を有する2〜3個の追加的治療化合物、鎮咳活性を有する2〜5個の追加的治療化合物、または鎮咳活性を有する3〜5個の追加的治療化合物とを含む。この実施態様のいくつかの側面において、鎮咳活性を有する追加的治療化合物としては、非オピエート系鎮咳剤、オピエート系鎮咳剤、うっ血除去剤、去痰剤、粘液溶解剤、抗ヒスタミン剤、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、神経因性疼痛剤、テルペン、ACE阻害剤、および／またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
別の実施態様において、本明細書で開示される薬学組成物は、メチルキサンチンと、本明細書で開示される鎮咳活性を有する複数の治療化合物とを含み、ここで、その複数の治療化合物は、本明細書で開示される非オピエート系鎮咳剤を含まない。この実施態様の一側面において、本明細書で開示される薬学組成物は、メチルキサンチンと、鎮咳活性を有する複数の治療化合物とを含み、ここで、その複数の治療化合物は、デキストロメトルファンを含まない。
【００１７】
別の実施態様において、本明細書で開示される薬学組成物は、メチルキサンチンと、本明細書で開示される鎮咳活性を有する複数の治療化合物とを含み、ここで、その複数の治療化合物は、本明細書で開示される抗ヒスタミン剤を含まない。この実施態様の一側面において、本明細書で開示される薬学組成物は、メチルキサンチンと、鎮咳活性を有する複数の治療化合物とを含み、ここで、その複数の治療化合物は、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレメスチン、デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ピリラミン、トリペレナミン、またはトリポリジンを含まない。
【００１８】
本明細書で開示される薬学組成物は、薬学組成物に含有される1つ以上の治療化合物の投与により引き起こされる望ましくない副作用を低減させ得る。望ましくない副作用の例としては、鎮静、認知性の混迷、眩暈、眠気、体位性高血圧、協調困難、脱力、振戦、呼吸抑制、向精神作用、睡眠障害、無用な想望感(unwanted waitfulness)、CNS刺激、体重増加、食欲変化、性機能の変化、便秘、口渇、腸びらん、胃潰瘍、腎臓炎症、心血管高血圧、心血管刺激、高クリミナ(hyperchlimina)、外出不能、胸部痛、および／または腹圧性尿失禁が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
この実施態様のいくつかの側面において、非オピエート系鎮咳剤に関連する望ましくない副作用としては、鎮静、向精神作用、幻覚、またはこれらのあらゆる組合せが含まれるが、これらに限定されない。この実施態様の他の側面において、オピエート系鎮咳剤に関連する望ましくない副作用としては、鎮静、便秘、呼吸抑制、またはこれらのあらゆる組合せが含まれるが、これらに限定されない。この実施態様のさらに別の側面において、うっ血除去剤に関連する望ましくない副作用としては、無用な想望感、CNS刺激、心血管刺激、頻拍、またはこれらのあらゆる組合せが含まれるが、これらに限定されない。この実施態様のさらに別の側面において、抗ヒスタミン剤に関連する望ましくない副作用としては、鎮静、口渇、感覚性副作用、抗ムスカリン性副作用、またはこれらのあらゆる組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
この実施態様の他の側面において、NSAIDに関連する望ましくない副作用としては、腸びらん、胃潰瘍、腎臓炎症、心血管高血圧、またはこれらのあらゆる組合せが含まれるが、これらに限定されない。この実施態様のさらに別の側面において、神経因性疼痛剤に関連する望ましくない副作用としては、認知性の混迷、眩暈、眠気、協調困難、脱力、振戦、体重増加、食欲変化、性機能の変化、睡眠障害、またはこれらのあらゆる組合せが含まれるが、これらに限定されない。この実施態様のさらに別の側面において、ACE阻害剤に関連する望ましくない副作用としては、咳、高クリミナ、体位性高血圧、眩暈、眠気、頭痛、脱力、またはこれらのあらゆる組合せが含まれるが、これらに限定されない。この実施態様のさらなる側面において、アンジオテンシン2受容体拮抗剤に関連する望ましくない副作用としては、咳、高クリミナ、体位性高血圧、眩暈、頭痛、眠気、脱力、またはこれらのあらゆる組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書のいくつかの側面は、部分的に、治療化合物を開示する。治療化合物は、疾患の診断、治癒、緩和、治療、もしくは予防において薬理的活性もしくはその他の直接的効果を提供する、または、ヒトもしくは動物の身体の構造もしくは何らかの機能に影響する化合物である。治療化合物のあらゆる適切な形態を選択し得る。本明細書で開示される治療化合物は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または例えば塩酸塩のような塩の溶媒和物の形態で使用され得る。それに加えて、本明細書で開示される治療化合物は、ラセミ体として、または、個別のエナンチオマー（RもしくはS-エナンチオマーを含む）として提供され得る。従って、本明細書で開示される治療化合物は、治療化合物のR-エナンチオマーのみ、S-エナンチオマーのみ、またはR-エナンチオマーおよびS-エナンチオマーの両方の組合せを含み得る。本明細書で開示される治療化合物はまた、プロドラッグまたは活性代謝物としても提供され得る。
【００２２】
本明細書で開示される治療化合物は、鎮咳活性を有し得る。本明細書で使用される場合、「鎮咳活性」という用語は、咳嗽状態に関連する症状を低減させる治療化合物の能力を表し、その症状としては、咳の頻度、咳の重症度、咳の音量または騒音レベル、嗄声、咽喉痛、呼吸困難、呼吸器うっ血、喘鳴、呼吸器狭窄、呼吸器炎症、咳に関連する筋痙攣、痰産生、失神、不眠、嘔吐、結膜下出血（赤目）、咳嗽排便、咳嗽排尿、腹部ヘルニア、骨盤部ヘルニア、肋軟骨炎、および下部肋骨骨折が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
一実施態様において、本明細書で開示される鎮咳活性を有する治療化合物は、咳嗽状態に関連する症状を低減させる。この実施態様のいくつかの側面において、鎮咳活性を有する治療化合物は、咳嗽状態に関連する症状を、例えば少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%低減させる。この実施態様の別の側面において、鎮咳活性を有する治療化合物は、咳嗽状態に関連する症状を、例えば約10%〜約100%、約20%〜約100%、約30%〜約100%、約40%〜約100%、約50%〜約100%、約60%〜約100%、約70%〜約100%、約80%〜約100%、約10%〜約90%、約20%〜約90%、約30%〜約90%、約40%〜約90%、約50%〜約90%、約60%〜約90%、約70%〜約90%、約10%〜約80%、約20%〜約80%、約30%〜約80%、約40%〜約80%、約50%〜約80%、または約60%〜約80%、約10%〜約70%、約20%〜約70%、約30%〜約70%、約40%〜約70%、または約50%〜約70%低減させる。
【００２４】
別の実施態様において、本明細書で開示される鎮咳活性を有する治療化合物は、咳の頻度、または所与の時間内に起こる咳の数を低減させる。この実施態様のいくつかの側面において、鎮咳活性を有する治療化合物は、咳の頻度を、例えば少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%低減させる。この実施態様の別の側面において、鎮咳活性を有する治療化合物は、咳の頻度を、例えば約10%〜約100%、約20%〜約100%、約30%〜約100%、約40%〜約100%、約50%〜約100%、約60%〜約100%、約70%〜約100%、約80%〜約100%、約10%〜約90%、約20%〜約90%、約30%〜約90%、約40%〜約90%、約50%〜約90%、約60%〜約90%、約70%〜約90%、約10%〜約80%、約20%〜約80%、約30%〜約80%、約40%〜約80%、約50%〜約80%、または約60%〜約80%、約10%〜約70%、約20%〜約70%、約30%〜約70%、約40%〜約70%、または約50%〜約70%低減させる。
【００２５】
別の実施態様において、本明細書で開示される鎮咳活性を有する治療化合物は、咳の重症度を低減させる。この実施態様のいくつかの側面において、鎮咳活性を有する治療化合物は、咳の重症度を、例えば少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%低減させる。この実施態様の別の側面において、鎮咳活性を有する治療化合物は、咳の重症度を、例えば約10%〜約100%、約20%〜約100%、約30%〜約100%、約40%〜約100%、約50%〜約100%、約60%〜約100%、約70%〜約100%、約80%〜約100%、約10%〜約90%、約20%〜約90%、約30%〜約90%、約40%〜約90%、約50%〜約90%、約60%〜約90%、約70%〜約90%、約10%〜約80%、約20%〜約80%、約30%〜約80%、約40%〜約80%、約50%〜約80%、または約60%〜約80%、約10%〜約70%、約20%〜約70%、約30%〜約70%、約40%〜約70%、または約50%〜約70%低減させる。
【００２６】
別の実施態様において、本明細書で開示される鎮咳活性を有する治療化合物は、咳に関連する筋痙攣を低減させる。この実施態様のいくつかの側面において、鎮咳活性を有する治療化合物は、咳に関連する筋痙攣を、例えば少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%低減させる。この実施態様の別の側面において、鎮咳活性を有する治療化合物は、咳に関連する筋痙攣を、例えば約10%〜約100%、約20%〜約100%、約30%〜約100%、約40%〜約100%、約50%〜約100%、約60%〜約100%、約70%〜約100%、約80%〜約100%、約10%〜約90%、約20%〜約90%、約30%〜約90%、約40%〜約90%、約50%〜約90%、約60%〜約90%、約70%〜約90%、約10%〜約80%、約20%〜約80%、約30%〜約80%、約40%〜約80%、約50%〜約80%、または約60%〜約80%、約10%〜約70%、約20%〜約70%、約30%〜約70%、約40%〜約70%、または約50%〜約70%低減させる。
【００２７】
別の実施態様において、本明細書で開示される鎮咳活性を有する治療化合物は、咳の音量または騒音レベルを低減させる。この実施態様のいくつかの側面において、鎮咳活性を有する治療化合物は、咳の音量または騒音レベルを、例えば少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%低減させる。この実施態様の別の側面において、鎮咳活性を有する治療化合物は、咳の音量または騒音レベルを、例えば約10%〜約100%、約20%〜約100%、約30%〜約100%、約40%〜約100%、約50%〜約100%、約60%〜約100%、約70%〜約100%、約80%〜約100%、約10%〜約90%、約20%〜約90%、約30%〜約90%、約40%〜約90%、約50%〜約90%、約60%〜約90%、約70%〜約90%、約10%〜約80%、約20%〜約80%、約30%〜約80%、約40%〜約80%、約50%〜約80%、または約60%〜約80%、約10%〜約70%、約20%〜約70%、約30%〜約70%、約40%〜約70%、または約50%〜約70%低減させる。
【００２８】
咳の機序は、迷走神経（呼吸器全体に分布しており上気道に最も集中している）の分枝に属する感覚神経線維の刺激により開始される反射弓である。そこでは線維が化学的および／または物理的刺激に応答する。刺激の後、活動電位が神経（求心脚）に沿って伝達して行って、中間神経終神経節に至り、そこで接続神経が交わって活動電位を髄質にある咳中枢へとさらに伝達する。脳において、全ての神経インパルスが統合され、協調された神経インパルスのまとまりが神経（遠心脚）に対して生じ、これが呼息筋の収縮につながって効果としての咳を発生させる。本明細書で開示される薬学組成物または治療化合物は、反射弓上の1部位または複数部位の組合せにおいて作用し得る鎮咳効果を有する。
【００２９】
一実施態様において、本明細書で開示される鎮咳活性を有する治療化合物は、咳に関連する迷走神経機能を抑制する。この実施態様のいくつかの側面において、鎮咳活性を有する治療化合物は、咳に関連する迷走神経機能を、例えば少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%抑制する。この実施態様の別の側面において、鎮咳活性を有する治療化合物は、咳に関連する迷走神経機能を、例えば約10%〜約100%、約20%〜約100%、約30%〜約100%、約40%〜約100%、約50%〜約100%、約60%〜約100%、約70%〜約100%、約80%〜約100%、約10%〜約90%、約20%〜約90%、約30%〜約90%、約40%〜約90%、約50%〜約90%、約60%〜約90%、約70%〜約90%、約10%〜約80%、約20%〜約80%、約30%〜約80%、約40%〜約80%、約50%〜約80%、または約60%〜約80%、約10%〜約70%、約20%〜約70%、約30%〜約70%、約40%〜約70%、または約50%〜約70%抑制する。
【００３０】
別の実施態様において、本明細書で開示される鎮咳活性を有する治療化合物は、咳に関連する中枢神経機能を抑制する。この実施態様のいくつかの側面において、鎮咳活性を有する治療化合物は、咳に関連する中枢神経機能を、例えば少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%抑制する。この実施態様の別の側面において、鎮咳活性を有する治療化合物は、咳に関連する中枢神経機能を、例えば約10%〜約100%、約20%〜約100%、約30%〜約100%、約40%〜約100%、約50%〜約100%、約60%〜約100%、約70%〜約100%、約80%〜約100%、約10%〜約90%、約20%〜約90%、約30%〜約90%、約40%〜約90%、約50%〜約90%、約60%〜約90%、約70%〜約90%、約10%〜約80%、約20%〜約80%、約30%〜約80%、約40%〜約80%、約50%〜約80%、または約60%〜約80%、約10%〜約70%、約20%〜約70%、約30%〜約70%、約40%〜約70%、または約50%〜約70%抑制する。
【００３１】
別の実施態様において、本明細書で開示される鎮咳活性を有する治療化合物は、咳に関連する末梢神経機能を抑制する。この実施態様のいくつかの側面において、鎮咳活性を有する治療化合物は、咳に関連する末梢神経機能を、例えば少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%抑制する。この実施態様の別の側面において、鎮咳活性を有する治療化合物は、咳に関連する末梢神経機能を、例えば約10%〜約100%、約20%〜約100%、約30%〜約100%、約40%〜約100%、約50%〜約100%、約60%〜約100%、約70%〜約100%、約80%〜約100%、約10%〜約90%、約20%〜約90%、約30%〜約90%、約40%〜約90%、約50%〜約90%、約60%〜約90%、約70%〜約90%、約10%〜約80%、約20%〜約80%、約30%〜約80%、約40%〜約80%、約50%〜約80%、または約60%〜約80%、約10%〜約70%、約20%〜約70%、約30%〜約70%、約40%〜約70%、または約50%〜約70%抑制する。
【００３２】
本明細書で開示される治療化合物は、メチルキサンチンであり得る。本明細書で使用される場合、「メチルキサンチン」という用語は、炭素および窒素原子の6員環に2つの酸素原子が結合したものを有する多様なプリンから構成される治療化合物の一分類群であって、平滑筋弛緩剤、血管拡張剤、および／または利尿剤として作用するものを表す。メチルキサンチンは、気管支平滑筋を弛緩させることにより気管支拡張剤として作用し、そのことによって、炎症になった、あるいは他の理由で狭窄した呼吸器気道を拡張させる。メチルキサンチンは、1)細胞内cAMPを上昇させ、PKAを活性化し、TNF-αを阻害し、ロイコトリエン合成を阻害する競合的非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤であり、そのことによって炎症および自然免疫を低減させ、かつ、2) A1、A2、およびA3受容体を遮断する非選択的アデノシン受容体拮抗剤であり、そのことによって気管支収縮およびアデノシンの眠気誘発作用を阻害する。メチルキサンチンは、コーヒー、カカオ、茶、およびコーラノキ（kolaまたはcola）を含む、60種類にも及ぶ植物において自然に存在する。適切なメチルキサンチンの例としては、アミノフィリン、カフェイン（1,3,7-トリメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン、IBMX、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミン（3,7-ジヒドロ-3,7-ジメチル-1H-プリン-2,6-ジオン）、テオフィリン（1,3-ジメチル-7H-プリン-2,6-ジオン）、およびキサンチン（3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で開示される治療化合物は、非オピエート系鎮咳剤であり得る。本明細書で使用される場合、「非オピエート系鎮咳剤」という用語は、中枢神経系および末梢神経系に作用して咳嗽反射を抑制する、非オピオイドに基づく治療化合物の一分類群を表す。非オピエート系鎮咳剤は好ましくはNMDA拮抗剤である。適切な非オピエート系鎮咳剤の例としては、ベンプロペリン、ベンゾネート、ビベンゾニウム、ブタミラート、クロペラスチン、クロフェダノール、デキストロメトルファン、ジブナート、ジメモルファン、ドロプロピジン、フェドリレート、インダンタドール、イソアミニル、モルクロホン、メプロチキソール、ネピナロン、オキソラミン、オキセラジン、ピペリジオン、ペントキシベリン、プレノクスジアジン、およびジペプロールが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で開示される治療化合物は、オピエート系鎮咳剤であり得る。本明細書で使用される場合、「オピエート系鎮咳剤」という用語は、中枢神経系および末梢神経系に作用して咳嗽反射を抑制する、オピオイドに基づく治療化合物の一分類群を表す。適切なオピエートの例としては、アルフェンタニル、アルファメチルフェンタニル、ブプレノルフィン、カルフェンタニル、コデイン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、エチルモルヒネ、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ロペラミド、モルヒネ、ノスカピン、オリパビン、オキシモルフォン、オキシコドン、パパベリン、ペンタゾシン、ペチジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、テバイン、チペピジン、およびトラマドールが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書で開示される治療化合物は、うっ血除去剤であり得る。本明細書で使用される場合、「うっ血除去剤」という用語は、呼吸器からの痰(phlegm)または粘液の痰(sputum)の分泌、液化、または排除を促進する治療化合物の一分類群を表す。うっ血除去剤は、鼻および副鼻腔中の炎症性血管の収縮を引き起こすことにより炎症および粘液形成を低減させることによって作用する。うっ血除去剤は好ましくはα-アドレナリン受容体作動剤である。適切なうっ血除去剤の例としては、エフェドリン、レブメタンフェタミン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、シネフリン、およびテトラヒドロゾリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で開示される治療化合物は、去痰剤であり得る。本明細書で使用される場合、「去痰剤」という用語は、呼吸器からの痰(phlegm)または粘液の痰(sputum)の分泌、液化、または排除を促進する治療化合物の一分類群を表す。去痰剤は、呼吸器において粘液の濃性または粘性を生じさせるムコタンパク質間の結合を切断し、それによって粘液流動を増加させて、咳を通じて粘液を身体から除去しやすくすることによって働く。適切な去痰剤の例としては、アンブロキソール、重炭酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、ブロムヘキシン、ヨウ化カルシウム、カルボシステイン、グアヤコール、安息香酸グアイカコール、炭酸グアヤコール、リン酸グアヤコール、グアイフェネシン、グアイシリン、ヨウ化水素酸、ヨウ化グリセロール、グアヤコールスルホン酸カリウム、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ストラックステレベン、テルピン、トリフォリウム、タチアオイ根、五硫化アンチモン、クレオソート、イペカクアンハ（トコンのシロップ）、レボベルベノン、セネガ、およびチロキサポールが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で開示される治療化合物は、粘液溶解剤であり得る。本明細書で使用される場合、「粘液溶解剤」という用語は、呼吸器からの痰(phlegm)または粘液の痰(sputum)の分泌、液化、または排除を促進する治療化合物の一分類群を表す。適切な粘液溶解剤の例としては、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、エルドスチン、レトスチン、リゾチーム、メシステイン塩酸塩、メスナ、ソブレロール、ステプロニン、チオプロニン、チロキサポール、アンブロキソール、塩化アンモニウム、ドルナーゼアルファ、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、およびネルテネキシンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で開示される治療化合物は、抗ヒスタミン剤であり得る。本明細書で使用される場合、「抗ヒスタミン剤」という用語は、1つ以上のヒスタミン受容体を介してヒスタミンの作用を阻害する治療化合物の一分類群を表す。典型的にはH1受容体を遮断する抗ヒスタミン剤が咳、感冒、および／またはアレルギー性反応を治療するために使用される。適切な抗ヒスタミン剤の例としては、アクリバスチン、アリメマジン、アステミゾール、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスクロルフェニラミン、デクストロブロムフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、ミゾラスチン、クエチアピン、フェニラミン、プロメタジン、ピリラミン、トリペレナミン、およびトリプロリジンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書で開示される治療化合物は、NSAIDであり得る。本明細書で使用される場合、「NSAID」という用語は、鎮痛、抗炎症、および解熱特性を有する治療化合物の一分類群を表す。NSAIDはシクロオキシゲナーゼを遮断することにより炎症を低減させる。NSAIDはその化学構造または作用機序に基づいて分類され得る。NSAIDの非限定的な例としては、サリチル酸誘導体NSAID、p-アミノフェノール誘導体NSAID、プロピオン酸誘導体NSAID、酢酸誘導体NSAID、エノール酸誘導体NSAID、フェナム酸誘導体NSAID、非選択的シクロオキシゲナーゼ（COX）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ1（COX 1）阻害剤、および選択的シクロオキシゲナーゼ2（COX 2）阻害剤が含まれる。NSAIDはプロフェンであり得る。適切なサリチル酸誘導体NSAIDの例としては、アセチルサリチル酸（アスピリン）、ジフルニサル、サリチル酸ヒドロキシルエチル、およびサルサラートが含まれるが、これらに限定されない。適切なp-アミノフェノール誘導体NSAIDの例としては、パラセタモールおよびフェナセチンが含まれるが、これらに限定されない。適切なプロピオン酸誘導体NSAIDの例としては、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、デクスケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、プラノプロフェン、およびスプロフェンが含まれるが、これらに限定されない。適切な酢酸誘導体NSAIDの例としては、アセクロフェナク、アセメタシン、アクタリット、アルコフェナク、アロキシピリン、アンフェナク、アミノフェナゾン、アントラフェニン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベンジダミン、ブチブフェン、クロルテノキサシン、サリチル酸コリン、クロメタシン、ジクロフェナク、エモルファゾン、エピリゾール、エトドラク、フェクロブゾン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、グラフェニン、インドメタシン、ケトロラク、ラクチルフェネチジン、メタミゾール、メチアジン酸、モフェブタゾン、モフェゾラク、ナブメトン、ニフェナゾン、ニフルミン酸、オキサメタシン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロトジニン酸、サリチルアミド、スリンダク、チアラミド、チノリジン、およびゾメピラックが含まれるが、これらに限定されない。適切なエノール酸（オキシカム）誘導体NSAIDの例としては、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、およびテノキシカムが含まれるが、これらに限定されない。適切なフェナム酸誘導体NSAIDの例としては、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、およびトルフェナム酸が含まれるが、これらに限定されない。適切な選択的COX 2阻害剤の例としては、セレコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で開示される治療化合物は、神経因性疼痛剤であり得る。本明細書で使用される場合、「神経因性疼痛剤」という用語は、鎮痛、抗うつ、抗痙攣、抗てんかん、および／または鎮痙特性を有する治療化合物の一分類群を表す。神経因性疼痛剤は典型的には神経伝達物質阻害剤および／またはイオンチャンネル阻害剤である。適切な神経因性疼痛剤の例としては、アセタゾラミド、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、バクロフェン、ブトリプチリン、カルバマゼピン、カリソプロドール、クロバザム、クロミプラミン、コノトキシン、シクロベンザプリン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジアゼパム、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドキセピン、デュロキセチン、エトトイン、フェルバメート、フォスフェニトイン、ガバペンチン、イミプラミン、イミプラミンオキシド、ケタミン、ラモトリギン、リドカイン、リグノカイン、ロフェプラミン、メフェニトイン、メリトラセン、メタプラミン、メタキサロン、メサドン、メトカルバモール、ニトロキサゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニトイン、ピポフェジン、プレガバリン、プロガビド、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、トリメタジオン、バルプロ酸、ベンラファキシン、ビガバトリン、およびゾニサミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書で開示される治療化合物は、テルペンであり得る。本明細書で使用される場合、「テルペン」という用語は、鎮痛、抗痙攣、および／または鎮痙特性を有する治療化合物の一分類群を表す。テルペンは、部分的に、神経シグナル伝達に関与するTripM8カルシウムチャンネル遮断剤として機能するとみられる。テルペンは典型的には油の形態をとる。適切なテルペンの例としては、カンフル油、シトロネラ、チョウジ油、ユーカリ油、ショウガ油、ホースミント油、l-メントール、レモン油、リモネン、マジョラム油、ミント油、ネロリ油、ペパーミント油、マツ油、バラ油、ローズマリー油、スペアミント油、チャノキ油、タイム油、およびウォーターミント油が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で開示される治療化合物は、ACE阻害剤であり得る。ACE阻害剤は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性を低減させ、高血圧、糖尿病性腎症、およびうっ血性心不全を治療するために主に使用される。しかしながら、ACE阻害剤によく見られる副作用の1つは咳である。従って、ACE阻害剤と併せてメチルキサンチンを投与することが、ACE阻害剤により生ずる咳副作用の発生を低減または防止するための積極的方策であろう。適切なACE阻害剤の例としては、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、マレイン酸、およびラミプリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で開示される治療化合物は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤であり得る。アンジオテンシンII受容体拮抗剤は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性を調節し、高血圧、糖尿病性腎症、およびうっ血性心不全を治療するために主に使用される。しかしながら、アンジオテンシンII受容体拮抗剤によく見られる副作用の1つは咳である。従って、アンジオテンシンII受容体拮抗剤と併せてメチルキサンチンを投与することが、アンジオテンシンII受容体拮抗剤により生ずる咳副作用の発生を低減または防止するための積極的方策であろう。適切なアンジオテンシンII受容体拮抗剤の例としては、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で開示される薬学組成物は、活性成分を薬学的に許容される組成物に加工することを促進する、薬学的に許容される担体を任意で含み得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は「薬学的担体」と同義であり、投与された場合に長期的または恒久的な有害作用を実質的に有さないあらゆる担体を意味し、「薬学的に許容される媒体、安定剤、希釈剤、添加剤、補助剤、または賦形剤」といった用語を包含する。そのような担体は、一般的に、活性化合物と混合されるか、または活性化合物を希釈もしくは封入し、固形、半固形、または液状剤であり得る。活性成分は、所望の担体また希釈剤中において可溶性であるかまたは懸濁物として送達され得ることが理解される。様々な薬学的に許容される担体のいずれを使用してもよく、それら担体としては、例えば水、食塩水、グリシン、ヒアルロン酸等のような水性媒体；例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等のような固形担体；溶媒；分散媒体；コーティング；抗細菌剤および抗真菌剤；等張剤および吸収遅延剤；またはあらゆるその他の不活性成分が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体の選択は投与の様式に依存し得る。薬学的に許容される担体が活性成分と不適合でない限り、薬学的に許容される組成物におけるその使用が企図される。そのような薬学的担体の非限定的な具体的使用例は、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999)；REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000)；Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001)；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al.,  APhA Publications, 4th edition 2003)において見出すことができる。これらのプロトコールはルーチンの手順であり、あらゆる改変は十分に当業者の技量の範囲に入り本明細書の教示内である。
【００４５】
本明細書で開示される薬学組成物は、その他の薬学的に許容される成分（あるいは薬学的成分）を任意で含むことができ（それに限定はされない）、そのような成分としては、緩衝剤、保存剤、浸透圧調節剤、塩、抗酸化剤、重量オスモル濃度調節剤、生理的物質、薬理的物質、充填剤、乳化剤、湿潤剤、香味剤、着色剤等が含まれるが、これらに限定されない。得られる調製物が薬学的に許容されるものとなることを条件に、様々な緩衝剤およびpH調節手段を使用して本明細書に開示される薬学組成物を調製することができる。そのような緩衝剤としては、酢酸バッファー、クエン酸バッファー、リン酸バッファー、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水、およびホウ酸バッファーが挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、酸または塩基を使用して組成物のpHを調節し得ることが理解される。薬学的に許容される抗酸化剤としては、二亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、およびブチルヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。有用な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安定化オキシクロロ組成物、ならびに、例えばDTPAまたはDTPA-ビスアミド、カルシウムDTPA、およびCaNaDTPA-ビスアミドのようなキレート剤が挙げられるが、これらに限定されない。薬学組成物において有用な浸透圧調節剤としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウムのような塩、マンニトールまたはグリセリン、およびその他の薬学的に許容される浸透圧調節剤が挙げられるが、これらに限定されない。薬学組成物は塩として提供することができ、そして多くの酸とともに形成され得、その酸としては塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等が挙げられるがこれらに限定されない。塩は、対応する遊離塩基形態と比較して、水性その他のプロトン性溶媒への溶解性がより高い傾向がある。これらの物質および薬学において知られる他の物質を薬学組成物に含ませ得ることが理解される。
【００４６】
本明細書で開示される治療化合物、またはそのような治療化合物を含む組成物は、外用的、経腸的、または非経口的な投与経路を使用して、局所的送達または全身的送達のいずれかのために製剤され得る。それに加えて、本明細書で開示される治療化合物は、それ単独で薬学組成物に製剤することもできるし、または、単一の薬学組成物中で本明細書に開示される1つ以上の他の治療化合物と一緒に製剤することもできる。
【００４７】
本明細書で開示される治療化合物、またはそのような治療化合物を含む組成物は、吸入製剤とすることができる。経腸投与または非経口投与に適した吸入製剤としては、エアロゾル、乾燥粉末が挙げられるが、これらに限定されない。そのような投与に意図される、本明細書で開示される治療化合物または組成物は、薬学組成物の製造について本技術分野で知られているあらゆる方法に従って調製することができる。
【００４８】
そのような吸入投与形態において、治療化合物は、加圧式（PDI）またはその他の定量噴霧式吸入器（MDI）において使用される液体噴霧剤中のエアロゾルとして送達するために調製され得る。PDIまたはMDIにおける使用に適した噴霧剤としては、CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22（ジフルオロクロロメタン）、HFA-152（ジフルオロエタンおよびイソブタン）が挙げられるが、これらに限定されない。治療化合物はまた、ネブライザーその他のエアロゾル送達システムを使用しても送達し得る。治療化合物は、乾燥粉末吸入器（DPI）において使用される乾燥粉末として送達するために調製され得る。吸入器において使用されるための乾燥粉末は、通常は30 pm未満、好ましくは20 pm未満、より好ましくは10 pm未満の空気力学的質量中位径を有する。約5 pm〜約0.5 pmの範囲の空気力学的直径を有する微小粒子は一般的に呼吸細気管支に沈着する一方で、約2 pm〜約0.05 pmの範囲の空気力学的直径を有する、より小さな粒子は、肺胞に沈着する可能性が高い。DPIは、受動的送達機序（その個体の吸息に依存して粒子を肺に引き入れる）または積極的送達機序（その個体に粉末を送達するための機構を必要とする）であり得る。本明細書で開示されるように、吸入メチルキサンチンで同等の鎮咳効果を得るためには、同じメチルキサンチンを経口投与した場合の投与量のわずか3分の1の投与量を必要とするのみである。吸入用製剤では、吸入される製剤についての本明細書で開示される治療化合物の治療的有効量は、約0.0001% (w/v)〜約60% (w/v)、約0.001% (w/v)〜約40.0% (w/v)、または約0.01% (w/v)〜約20.0% (w/v)の間であり得る。吸入用製剤では、吸入される製剤についての本明細書で開示される治療化合物の治療的有効量は、約0.0001% (w/w)〜約60% (w/w)、約0.001% (w/w)〜約40.0% (w/w)、または約0.01% (w/w)〜約20.0% (w/w)の間でもあり得る。
【００４９】
本明細書で開示される治療化合物、またはそのような治療化合物を含む組成物は、固形製剤とすることができる。経腸または非経口投与に適した固形製剤としては、カプセル、錠剤、丸剤、トローチ、ドロップ、吸入または無菌注射溶液もしくは分散液への再構成に適した粉末または顆粒が挙げられるが、これらに限定されない。そのような投与に意図される、本明細書で開示される治療化合物または組成物は、薬学組成物の製造についての技術分野で知られているあらゆる方法に従って調製し得る。そのような固形投与形態において、治療化合物は、（a）例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムのような、少なくとも1つの不活性な通常の賦形剤（または担体）、または（b）例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、イソマルト、およびケイ酸のような充填剤または増量剤、（c）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア樹脂のような結合剤、（d）例えばグリセロールのような保水剤、（e）例えば寒天、炭酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複雑なケイ酸、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（f）例えばパラフィンのような溶解遅延剤、（g）例えば四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（h）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、（i）例えばカオリンおよびベントナイトのような吸着剤、（j）例えば滑石、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、もしくはこれらの混合物のような潤滑剤、ならびに（k）緩衝剤と混合され得る。錠剤はコーティングされていなくてもよいし、あるいは、既知の技術によりコーティングして胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間に渡って持続する作用を提供することもできる。例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような遅延物質を利用できる。固形製剤において、本明細書で開示される治療化合物の治療的有効量は、典型的には、約0.0001% (w/w)〜約60% (w/w)、約0.001% (w/w)〜約40.0% (w/w)、または約0.01% (w/w)〜約20.0% (w/w)の間であり得る。
【００５０】
本明細書で開示される治療化合物、またはそのような治療化合物を含む組成物は、半固形製剤とすることができる。局所投与に適した半固形製剤としては、軟膏、クリーム、膏薬、およびゲルが挙げられるが、これらに限定されない。そのような投与に意図される、本明細書で開示される治療化合物または組成物は、薬学組成物の製造についての技術分野で知られているあらゆる方法に従って調製し得る。半固形製剤において、本明細書で開示される治療化合物の治療的有効量は、典型的には、約0.0001% (w/v)〜約60% (w/v)、約0.001% (w/v)〜約40.0% (w/v)、または約0.01% (w/v)〜約20.0% (w/v) の間であり得る。半固形製剤において、本明細書で開示される治療化合物の治療的有効量は、典型的には、約0.0001% (w/w)〜約60% (w/w)、約0.001% (w/w)〜約40.0% (w/w)、または約0.01% (w/w)〜約20.0% (w/w) の間でもあり得る。
【００５１】
本明細書で開示される治療化合物、またはそのような治療化合物を含む組成物は、液体製剤とすることができる。経腸または非経口投与に適した液体製剤としては、溶液、シロップ、エリキシル剤、分散液、乳濁液、および懸濁液が挙げられるが、これらに限定されない。そのような投与に意図される、本明細書で開示される治療化合物または組成物は、薬学組成物の製造についての技術分野で知られているあらゆる方法に従って調製し得る。そのような液体投与形態において、本明細書で開示される治療化合物または組成物は、（a）適切な水性および非水性担体、（b）希釈剤、（c）例えば水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、植物油（例えばナタネ油およびオリーブ油）、および注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）のような溶媒；ならびに／または、例えば界面活性剤もしくはコーティング剤（例えばレシチン）のような流動剤と混合され得る。分散液および懸濁液の場合には、特定の粒子径を維持することによっても流動性を制御することができる。液体製剤において、本明細書で開示される治療化合物の治療的有効量は、典型的には、約0.0001% (w/v)〜約60% (w/v)、約0.001% (w/v)〜約40.0% (w/v)、または約0.01% (w/v)〜約20.0% (w/v) の間であり得る。
【００５２】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースのような甘味剤とともに製剤され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤、および着色剤を含み得る。
【００５３】
液体懸濁物は、本明細書で開示される治療化合物を、水性懸濁物の製造に適した賦形剤と混合して懸濁することによって製剤し得る。そのような賦形剤は懸濁剤であり、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、天然ガム、寒天、トラガントガム、およびアカシアガムであり、分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド（例えばレシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来部分エステルの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。
【００５４】
油状懸濁物は、本明細書で開示される治療化合物を、（a）例えばアーモンド油、ラッカセイ油、アボカド油、キャノーラ油、ヒマシ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、麻油、あまに油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ナタネ油、米糠油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油(soybean oil)、ダイズ油(soya oil)、ひまわり油、クルミ油、コムギ胚芽油、またはこれらの組合せのような植物油、（b）例えばパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、またはこれらの組合せのような、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、またはこれらの組合せ、（c）例えば流動パラフィンのような鉱油、（d）界面活性剤または洗剤と混合して懸濁することによって製剤し得る。油状懸濁物は、例えば蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールのような増粘剤を含有し得る。口当たりのよい経口剤を提供するために、例えば上述したような甘味剤および香味剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存し得る。
【００５５】
水を加えることによる水性懸濁物の調製に適した、分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および1つ以上の保存剤と混合された組合せの治療化合物を提供する。
【００５６】
本明細書で開示される治療化合物は、水中油乳濁液の形態であり得る。油相は、本明細書で開示される植物油または本明細書で開示される鉱油またはそれらの混合物であり得る。適切な乳濁剤は、例えばアカシアガムまたはトラガントガムのような天然ガム、例えば大豆レシチンのような天然ホスファチド、および、例えばソルビタンモノオレアートのような、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、および、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物であり得る。
【００５７】
本明細書で開示される治療化合物、またはそのような治療化合物を含む組成物は、一定時間に渡る制御された放出プロファイルを達成するために、薬剤送達プラットフォームに組み入れることもできる。そのような薬剤送達プラットフォームは、ポリマーマトリックス（典型的には生分解性、生侵食性、および／または生吸収性ポリマーマトリックス）中に分散された、本明細書で開示される治療化合物を含む。本明細書で使用される場合、「ポリマー」という用語は、合成のホモポリマーまたはコポリマー、天然のホモポリマーまたはコポリマー、さらには、直線的、分枝的、または星型構造を有するそれらの合成修飾物または誘導体を表す。コポリマーは、例えばランダム、ブロック、セグメント化、テーパードブロック、グラフト、またはトリブロックのような、あらゆる形態にし得る。ポリマーは一般的に縮合ポリマーである。ポリマーは、架橋剤の導入または側鎖残基の疎水性の変更によりさらに修飾して力学的特性または分解特性を強化することができる。架橋される場合には、ポリマーは通常は5%未満架橋され、通常は1%未満架橋される。
【００５８】
適切なポリマーとしては、アルギン酸、脂肪族ポリエステル、ポリアルキレンオキシレート、ポリアミド、ポリアミドエステル、ポリ酸無水物、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシ脂肪族カルボン酸、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリペプチド、ポリホスファゼン、ポリサッカライド、およびポリウレタンが挙げられるが、これらに限定されない。ポリマーは通常、薬剤送達プラットフォームの少なくとも約10% (w/w)、少なくとも約20% (w/w)、少なくとも約30% (w/w)、少なくとも約40% (w/w)、少なくとも約50% (w/w)、少なくとも約60% (w/w)、少なくとも約70% (w/w)、少なくとも約80% (w/w)、または少なくとも約90% (w/w)を構成する。生分解性、生侵食性、および／または生吸収性ポリマーならびに薬剤送達プラットフォームを作るために有用な方法の例は、例えば、Drost, et. al., Controlled Release Formulation, 米国特許第4,756,911号；Smith, et. al., Sustained Release Drug Delivery Devices, 米国特許第5,378,475号；Wong and Kochinke, Formulation for Controlled Release of Drugs by Combining Hyrophilic and Hydrophobic Agents, 米国特許第7,048,946号；Hughes, et. al., Compositions and Methods for Localized Therapy of the Eye, 米国特許公開公報第2005/0181017号；Hughes, Hypotensive Lipid-Containing Biodegradable Intraocular Implants and Related Methods, 米国特許公開公報第2005/0244464号；Altman, et al., Silk Fibroin Hydrogels and Uses Thereof, 米国特許公開公報第2011/0008437号に記載されており、これら文献の各々はその全体が参照により組み入れられる。
【００５９】
この実施態様のいくつかの側面において、マトリックスを構成するポリマーは、例えば絹フィブロイン、ケラチン、またはコラーゲンのようなポリペプチドである。この実施態様の別の側面において、マトリックスを構成するポリマーは、例えばセルロース、アガロース、エラスチン、キトサン、キチンのようなポリサッカライド、または、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、もしくはヒアルロン酸のようなグリコサミノグリカンである。この実施態様のさらに別の側面において、マトリックスを構成するポリマーは、例えば、D-乳酸、L-乳酸、ラセミ体乳酸、グリコール酸、カプロラクトン、およびこれらの組合せのようなポリエステルである。
【００６０】
当業者は、適切な開示された薬剤送達プラットフォームを形成するための適切なポリマーの選択がいくつかの因子に依存することを理解する。適切なポリマーの選択により関連する因子としては、薬剤に対するポリマーの適合性、薬剤に望まれる放出動態、移植部位においてプラットフォームに望まれる生分解動態、移植部位においてプラットフォームに望まれる生侵食動態、移植部位においてプラットフォームに望まれる生吸収動態、プラットフォームのインビボでの力学的性能、処理温度、プラットフォームの生体適合性、および患者の耐久性が挙げられるが、これらに限定されない。ポリマーのインビトロおよびインビボの挙動をある程度左右する他の関連因子としては、化学組成、構成成分の空間的分布、ポリマーの分子量、および結晶化度が上げられる。
【００６１】
薬剤送達プラットフォームには、徐放薬剤送達プラットフォームおよび延長放出薬剤送達プラットフォームの両方が含まれる。本明細書で使用される場合、「徐放」という用語は、約7日間以上の期間に渡る本明細書で開示される治療化合物の放出を表す。本明細書で使用される場合、「延長放出」という用語は、約7日間未満の期間に渡る本明細書で開示される治療化合物の放出を表す。
【００６２】
この実施態様のいくつかの側面において、徐放薬剤送達プラットフォームは、例えば投与後約7日間、投与後約15日間、投与後約30日間、投与後約45日間、投与後約60日間、投与後約75日間、または投与後約90日間の期間に渡って、実質的にゼロ次放出速度則によって本明細書で開示される治療化合物を放出する。この実施態様の別の側面において、徐放薬剤送達プラットフォームは、例えば投与後少なくとも7日間、投与後少なくとも15日間、投与後少なくとも30日間、投与後少なくとも45日間、投与後少なくとも60日間、投与後少なくとも75日間、または投与後少なくとも90日間の期間に渡って、実質的にゼロ次放出速度則によって本明細書で開示される治療化合物を放出する。
【００６３】
この実施態様のいくつかの側面において、徐放薬剤送達プラットフォームは、例えば投与後約7日間、投与後約15日間、投与後約30日間、投与後約45日間、投与後約60日間、投与後約75日間、または投与後約90日間の期間に渡って、実質的に一次放出速度則によって本明細書で開示される治療化合物を放出する。この実施態様の別の側面において、徐放薬剤送達プラットフォームは、例えば投与後少なくとも7日間、投与後少なくとも15日間、投与後少なくとも30日間、投与後少なくとも45日間、投与後少なくとも60日間、投与後少なくとも75日間、または投与後少なくとも90日間の期間に渡って、実質的に一次放出速度則によって本明細書で開示される治療化合物を放出する。
【００６４】
この実施態様のいくつかの側面において、薬剤送達プラットフォームは、例えば投与後約1日間、投与後約2日間、投与後約3日間、投与後約4日間、投与後約5日間、または投与後約6日間の期間に渡って、実質的にゼロ次放出速度則によって本明細書で開示される治療化合物を放出する。この実施態様の別の側面において、薬剤送達プラットフォームは、例えば投与後最大で1日間、投与後最大で2日間、投与後最大で3日間、投与後最大で4日間、投与後最大で5日間、または投与後最大で6日間の期間に渡って、実質的にゼロ次放出速度則によって本明細書で開示される治療化合物を放出する。
【００６５】
この実施態様のいくつかの側面において、薬剤送達プラットフォームは、例えば投与後約1日間、投与後約2日間、投与後約3日間、投与後約4日間、投与後約5日間、または投与後約6日間の期間に渡って、実質的に一次放出速度則によって本明細書で開示される治療化合物を放出する。この実施態様の別の側面において、薬剤送達プラットフォームは、例えば投与後最大で1日間、投与後最大で2日間、投与後最大で3日間、投与後最大で4日間、投与後最大で5日間、または投与後最大で6日間の期間に渡って、実質的に一次放出速度則によって本明細書で開示される治療化合物を放出する。
【００６６】
本明細書のいくつかの側面は、部分的に、咳嗽状態を有する個体を治療する方法を開示する。一実施態様において、この方法は、本明細書で開示される薬学組成物を、必要とする個体に投与する工程を含み、その投与は咳嗽状態に関連する症状を低減させ、それによって個体を治療する。
【００６７】
咳嗽状態とは、迷走神経に基づく障害であって、個体が急激な反射（咳嗽反射）をするものを表し、その反射は、反復的に起こり得、生理学的には、様々な刺激物質、粒子、微生物その他の生物、分泌物等のいずれかを除去して大きな呼吸経路を開けるようにするためのものであり、特有の音を通常は伴う。咳は、吸息、閉じられた声門に対する強制的な呼息、および声門の開口の直後に起こる肺からの空気の放出を含む。咳嗽反射は、2種類の求心性神経、すなわちミエリン化された急速適応受容体および肺に終末を有する非ミエリン化C線維を刺激することによって開始される。
【００６８】
咳は、その持続時間、特性、質、および時期によって分類することができる。例えば咳は、急性咳嗽、亜急性咳嗽、または慢性咳嗽として分類され得る。急性咳嗽は、咳が急に始まって、そのような咳が3週間以下に渡って個体に存在するものである。亜急性咳嗽は、咳が約3週間〜約8週間に渡って個体に存在するものである。慢性咳嗽は、咳が8週間以上に渡って個体に存在するものである。
【００６９】
咳はまた、乾性咳嗽または湿性咳嗽としても分類され得る。乾性咳嗽とは、咳のあいだ呼吸器系から分泌粘液または痰が放出されないものである。湿性咳嗽とは、咳のあいだ呼吸器系から分泌粘液または痰が放出されないものである。咳はまた、例えば夜だけ起こる場合、昼夜共に起こる場合、または昼間だけ起こる場合というように、発生に基づいて分類することもできる。
【００７０】
咳は、多くの要因がきっかけとなり得、そのような要因としては、喘息；気管支炎、誤嚥または窒息；胃食道逆流症（GERD）；細菌、ウイルス、その他の寄生体による呼吸器の感染；炎症；例えばACE阻害剤のようなある種の医薬；汚染；後鼻漏；喫煙；迷走神経刺激；外耳道の疾患；気管支拡張症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、およびサルコイドーシスのような肺疾患；肺における腫瘍その他の癌；癖（習慣性咳嗽）；チック症状またはトウレット症候群のようなその他の障害（チック咳）；ならびに心不全、肺梗塞、および大動脈瘤のような心血管疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
咳が呼吸器感染の結果である場合において、そのような感染としては、感冒、クループ、百日咳、肺炎、および結核が挙げられるが、これらに限定されない。喘息は慢性咳嗽の一般的な原因である。咳が喘息の（気管支の過感受性および可逆性以外の）唯一の症状である場合には、その喘息は咳喘息と呼ばれる。アトピー咳嗽は、アレルギー性過敏症（アトピー）の家族歴および多数の痰中好酸球を有するが気道機能は正常である個体において起こる咳嗽である。心因性咳は身体的な開始要因なく生じ得、感情的または心理的問題による可能性がある。本明細書で使用される場合、感染後咳嗽とは、咳のきっかけとなった感染その他の要因が消失した後に持続する咳を表す。感染後咳嗽は、典型的には、肺、胸部、または咽頭にくすぐったい感覚を伴う乾性咳嗽であり、きっかけとなった要因が除去された後何週間も持続し得る。感染後咳嗽の実際の原因は、きっかけとなった要因による炎症であり得、その炎症が不快感またはくすぐったい感覚を生じさせ、それがさらなる咳を生じさせる。皮肉なことにその後は感染後咳嗽それ自体が咳の原因として働く。
【００７２】
本明細書のいくつかの側面は、部分的に、咳嗽状態を患う個体を治療することを開示する。本明細書において使用される場合、「治療する」という用語は、個体において咳嗽状態の臨床的症状を低減もしくは除去すること、または、個体において咳嗽状態の臨床的症状の開始を遅延もしくは防止することを表す。例えば、「治療する」という用語は、咳嗽状態により特徴付けられる状態の症状を、例えば少なくとも 20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90% 少なくとも95%、または少なくとも100%低減することを意味し得る。別の例として、「治療する」という用語は、例えば、所定の時間あたりの咳の数、および／または咳の重症度を低減させることのように、咳を制御することを意味し得る。咳嗽状態に関連する実際の症状はよく知られていて、様々な因子を考慮して当業者が決定することができ、そのような因子としては、咳嗽状態の部位、咳嗽状態の原因、咳嗽状態の重症度、および／または咳嗽状態により影響を受けている組織もしくは臓器が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、特定の種類の咳嗽状態に関連する適切な症状または徴候を理解し、かつ、個体が本明細書で開示される治療の候補となるか否かをいかに決定すべきかを理解するであろう。
【００７３】
咳嗽状態の症状としては、咳、嗄声、咽喉痛、呼吸困難、呼吸器うっ血、呼吸器狭窄、呼吸器炎症、痰産生、失神、不眠、嘔吐、結膜下出血（赤目）、咳嗽排便、咳嗽排尿、腹部ヘルニア、骨盤部ヘルニア、肋軟骨炎、および下部肋骨骨折が挙げられるが、これらに限定されない。咳嗽状態に関連する実際の症状はよく知られていて、様々な因子を考慮して当業者が決定することができ、そのような因子としては、咳嗽状態の部位、咳嗽状態の原因、咳嗽状態の重症度、および／または咳嗽状態により影響を受けている組織もしくは臓器が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
一実施態様において、咳嗽状態は急性咳嗽状態を含む。
【００７５】
別の実施態様において、咳嗽状態は亜急性咳嗽状態を含む。
【００７６】
別の実施態様において、咳嗽状態は慢性咳嗽状態を含む。
【００７７】
別の実施態様において、咳嗽状態は乾性咳嗽状態を含む。
【００７８】
別の実施態様において、咳嗽状態は湿性咳嗽状態を含む。
【００７９】
別の実施態様において、咳嗽状態は、疾患または障害に関連する咳嗽を含む。この実施態様のいくつかの側面において、その疾患または障害としては、喘息、アトピー咳嗽、気管支炎、胃食道逆流症（GERD）、呼吸器の感染、炎症、薬剤負荷、汚染、後鼻漏、喫煙事象、迷走神経刺激、外耳道の疾患、肺疾患、肺腫瘍、習慣性咳嗽、チック症状、トウレット症候群、心血管疾患、感染後咳嗽が挙げられるが、これらに限定されない。この実施態様の一側面において、上記肺疾患としては、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、サルコイドーシス、COPDが挙げられるが、これらに限定されない。この実施態様の別の側面において、上記心血管疾患としては、心不全、肺梗塞、および大動脈瘤が挙げられるが、これらに限定されない。この実施態様のさらに別の側面において、上記呼吸器の感染としては、感冒、クループ、百日咳、肺炎、および結核が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
組成物または化合物が個体に投与される。個体は典型的にはヒトである。典型的には、従来型の咳嗽状態治療の候補となるあらゆる個体が、本明細書で開示される咳嗽状態治療の候補となる。術前評価は、典型的には、ルーチンの病歴診察および身体的診察、ならびに、その手順の全ての関連リスクおよび利点を開示する徹底したインフォームドコンセントを含む。
【００８１】
本明細書で開示される薬学組成物は、治療化合物を治療的有効量において含む。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、「治療的有効量」、「有効投与量」、または「治療的有効投与量」と同義であり、咳嗽状態を治療することに関して使用される場合には、望まれる治療的効果を達成するために必要とされる、本明細書で開示される治療化合物の最小投与量を表し、咳嗽状態に関連する症状を低減させるために十分な投与量を含む。咳嗽状態を治療することにおける本明細書で開示される治療化合物の有効性は、咳嗽状態に関連する1つ以上の臨床的症状および／または生理的指標に基づいて、個体における改善を観察することにより決定され得る。咳嗽状態の改善は、併用治療法の必要性の低減によっても示され得る。
【００８２】
特定の咳嗽状態について個体に投与する本明細書で開示される治療化合物の適切な有効量は、様々な因子を考慮して当業者が決定することができ、そのような因子としては、咳嗽状態の種類、咳嗽状態の部位、咳嗽状態の原因、咳嗽状態の重症度、望まれる軽減の程度、望まれる軽減の持続時間、使用される具体的な治療化合物、使用される治療化合物の排泄率、使用される治療化合物の薬動力学、組成物に含まれる他の化合物の性質、投与の具体的な経路、患者の具体的な特徴、病歴、およびリスク因子（例えば年齢、体重、全般的健康状態等）、またはこれらのあらゆる組合せが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、治療化合物の反復的投与が用いられる場合には、治療化合物の有効量はさらに様々な因子に依存し得、それらの因子としては、投与の頻度、治療化合物の半減期、またはそのあらゆる組合せが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で開示される治療化合物の有効量は、ヒトへの投与の前に、インビトロアッセイおよび動物モデルを用いたインビボ投与研究から推定することができることが当業者に知られている。
【００８３】
投与の様々な経路の異なった効率を考慮すると、必要となる有効量は大きく変動することが予測される。例えば、本明細書で開示される治療化合物の経口投与は、吸入による投与と比べてより高い投与量レベルを必要とすることが一般的に予測される。同様に、本明細書で開示される治療化合物の全身投与は、局所投与と比べてより高い投与量レベルを必要とすることが予測される。これらの投与量レベルの変動は、当業者によく知られる、最適化についての標準的な経験則的ルーチンを用いて調節することができる。正確な治療的有効投与量のレベルおよびパターンは、好ましくは、主治医が上記因子を考慮して決定する。治療期間を通じて個体の状態を監視し、投与される本明細書で開示される治療化合物の有効量をそれに応じて調節し得ることは、当業者に認識されるであろう。
【００８４】
この実施態様のいくつかの側面において、本明細書で開示される治療化合物の治療的有効量は、咳嗽状態に関連する症状を、例えば少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%低減させる。この実施態様の別の側面において、本明細書で開示される治療化合物の治療的有効量は、咳嗽状態に関連する症状を、例えば最大10%、最大15%、最大20%、最大25%、最大30%、最大35%、最大40%、最大45%、最大50%、最大55%、最大60%、最大65%、最大70%、最大75%、最大80%、最大85%、最大90%、最大95%、または最大100%低減させる。この実施態様のさらに別の側面において、本明細書で開示される治療化合物の治療的有効量は、咳嗽状態に関連する症状を、例えば約10%〜約100%、約10%〜約90%、約10%〜約80%、約10%〜約70%、約10%〜約60%、約10%〜約50%、約10%〜約40%、約20%〜約100%、約20%〜約90%、約20%〜約80%、約20%〜約20%、約20%〜約60%、約20%〜約50%、約20%〜約40%、約30%〜約100%、約30%〜約90%、約30%〜約80%、約30%〜約70%、約30%〜約60%、または約30%〜約50%低減させる。
【００８５】
この実施態様の別の側面において、本明細書で開示される治療化合物の治療的有効量は、一般的に約0. 001 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内である。この実施態様のいくつかの側面において、本明細書で開示される治療化合物の有効量は、例えば少なくとも0.001 mg/kg/日、少なくとも0.01 mg/kg/日、少なくとも0.1 mg/kg/日、少なくとも1.0 mg/kg/日、少なくとも5.0 mg/kg/日、少なくとも10 mg/kg/日、少なくとも15 mg/kg/日、少なくとも20 mg/kg/日、少なくとも25 mg/kg/日、少なくとも30 mg/kg/日、少なくとも35 mg/kg/日、少なくとも40 mg/kg/日、少なくとも45 mg/kg/日、または少なくとも50 mg/kg/日であり得る。この実施態様の別の側面において、本明細書で開示される治療化合物の有効量は、例えば約0.001 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約0.001 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、本明細書で開示される治療化合物の有効量は、例えば約0.01 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約0.01 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、本明細書で開示される治療化合物の有効量は、例えば約0.1 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約0.1 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００８６】
この実施態様の別の側面において、本明細書で開示される治療化合物の有効量は、例えば約1 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約1 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、本明細書で開示される治療化合物の有効量は、例えば約5 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約5 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００８７】
この実施態様の別の側面において、本明細書で開示される治療化合物の治療的有効量は、一般的に、約1 mg/日〜約3,000 mg/日の範囲内である。この実施態様のいくつかの側面において、本明細書で開示される治療化合物の有効量は、例えば少なくとも50 mg/日、少なくとも100 mg/日、少なくとも150 mg/日、少なくとも200 mg/日、少なくとも250 mg/日、少なくとも300 mg/日、少なくとも350 mg/日、少なくとも400 mg/日、少なくとも450 mg/日、少なくとも500 mg/日、少なくとも550 mg/日、少なくとも600 mg/日、少なくとも650 mg/日、少なくとも700 mg/日、少なくとも750 mg/日、少なくとも800 mg/日、少なくとも850 mg/日、少なくとも900 mg/日、少なくとも950 mg/日、少なくとも1,000 mg/日、少なくとも1,50 mg/日、少なくとも1,100 mg/日、少なくとも1,150 mg/日、少なくとも1,200 mg/日、少なくとも1,250 mg/日、少なくとも1,300 mg/日、少なくとも1,350 mg/日、少なくとも1,400 mg/日、少なくとも1,450 mg/日、少なくとも1,500 mg/日、少なくとも1,600 mg/日、少なくとも1,700 mg/日、少なくとも1,800 mg/日、少なくとも1,900 mg/日、少なくとも2,000 mg/日、少なくとも2,100 mg/日、少なくとも2,200 mg/日、少なくとも2,300 mg/日、少なくとも2,400 mg/日、少なくとも2,500 mg/日、少なくとも2,600 mg/日、少なくとも2,700 mg/日、少なくとも2,800 mg/日、少なくとも2,900 mg/日、または少なくとも3,000 mg/日であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、本明細書で開示される治療化合物の有効量は、例えば約50 mg/日〜約1,000 mg/日、約100 mg/日〜約1,000 mg/日、約150 mg/日〜約1,000 mg/日、約200 mg/日〜約1,000 mg/日、約250 mg/日〜約1,000 mg/日、約300 mg/日〜約1,000 mg/日、約350 mg/日〜約1,000 mg/日、約400 mg/日〜約1,000 mg/日、約450 mg/日〜約1,000 mg/日、約500 mg/日〜約1,000 mg/日、約50 mg/日〜約1,500 mg/日、約100 mg/日〜約1,500 mg/日、約150 mg/日〜約1,500 mg/日、約200 mg/日〜約1,500 mg/日、約250 mg/日〜約1,500 mg/日、約300 mg/日〜約1,500 mg/日、約350 mg/日〜約1,500 mg/日、約400 mg/日〜約1,500 mg/日、約450 mg/日〜約1,500 mg/日、約500 mg/日〜約1,500 mg/日、約1,000 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,100 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,200 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,3000 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,400 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,500 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,600 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,700 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,800 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,900 mg/日〜約3,000 mg/日、または約2,000 mg/日〜約3,000 mg/日の間であり得る。
【００８８】
この実施態様の別の側面において、本明細書で開示されるメチルキサンチンの治療的有効量は、一般的に、約0. 001 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内である。この実施態様のいくつかの側面において、本明細書で開示されるメチルキサンチンの有効量は、例えば少なくとも0.001 mg/kg/日、少なくとも0.01 mg/kg/日、少なくとも0.1 mg/kg/日、少なくとも1.0 mg/kg/日、少なくとも5.0 mg/kg/日、少なくとも10 mg/kg/日、少なくとも15 mg/kg/日、少なくとも20 mg/kg/日、少なくとも25 mg/kg/日、少なくとも30 mg/kg/日、少なくとも35 mg/kg/日、少なくとも40 mg/kg/日、少なくとも45 mg/kg/日、または少なくとも50 mg/kg/日であり得る。この実施態様の別の側面において、本明細書で開示されるメチルキサンチンの有効量は、例えば約0.001 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約0.001 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、本明細書で開示されるメチルキサンチンの有効量は、例えば約0.01 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約0.01 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、本明細書で開示されるメチルキサンチンの有効量は、例えば約0.1 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約0.1 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００８９】
この実施態様の別の側面において、本明細書で開示されるメチルキサンチンの有効量は、例えば約1 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約1 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、本明細書で開示されるメチルキサンチンの有効量は、例えば約5 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約5 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００９０】
この実施態様の別の側面において、本明細書で開示されるメチルキサンチンの治療的有効量は、一般的に、約1 mg/日〜約3,000 mg/日の範囲内である。この実施態様のいくつかの側面において、本明細書で開示されるメチルキサンチンの有効量は、例えば少なくとも50 mg/日、少なくとも100 mg/日、少なくとも150 mg/日、少なくとも200 mg/日、少なくとも250 mg/日、少なくとも300 mg/日、少なくとも350 mg/日、少なくとも400 mg/日、少なくとも450 mg/日、少なくとも500 mg/日、少なくとも550 mg/日、少なくとも600 mg/日、少なくとも650 mg/日、少なくとも700 mg/日、少なくとも750 mg/日、少なくとも800 mg/日、少なくとも850 mg/日、少なくとも900 mg/日、少なくとも950 mg/日、少なくとも1,000 mg/日、少なくとも1,50 mg/日、少なくとも1,100 mg/日、少なくとも1,150 mg/日、少なくとも1,200 mg/日、少なくとも1,250 mg/日、少なくとも1,300 mg/日、少なくとも1,350 mg/日、少なくとも1,400 mg/日、少なくとも1,450 mg/日、少なくとも1,500 mg/日、少なくとも1,600 mg/日、少なくとも1,700 mg/日、少なくとも1,800 mg/日、少なくとも1,900 mg/日、少なくとも2,000 mg/日、少なくとも2,100 mg/日、少なくとも2,200 mg/日、少なくとも2,300 mg/日、少なくとも2,400 mg/日、少なくとも2,500 mg/日、少なくとも2,600 mg/日、少なくとも2,700 mg/日、少なくとも2,800 mg/日、少なくとも2,900 mg/日、または少なくとも3,000 mg/日であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、本明細書で開示されるメチルキサンチンの有効量は、例えば約50 mg/日〜約1,000 mg/日、約100 mg/日〜約1,000 mg/日、約150 mg/日〜約1,000 mg/日、約200 mg/日〜約1,000 mg/日、約250 mg/日〜約1,000 mg/日、約300 mg/日〜約1,000 mg/日、約350 mg/日〜約1,000 mg/日、約400 mg/日〜約1,000 mg/日、約450 mg/日〜約1,000 mg/日、約500 mg/日〜約1,000 mg/日、約50 mg/日〜約1,500 mg/日、約100 mg/日〜約1,500 mg/日、約150 mg/日〜約1,500 mg/日、約200 mg/日〜約1,500 mg/日、約250 mg/日〜約1,500 mg/日、約300 mg/日〜約1,500 mg/日、約350 mg/日〜約1,500 mg/日、約400 mg/日〜約1,500 mg/日、約450 mg/日〜約1,500 mg/日、約500 mg/日〜約1,500 mg/日、約1,000 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,100 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,200 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,3000 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,400 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,500 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,600 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,700 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,800 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,900 mg/日〜約3,000 mg/日、または約2,000 mg/日〜約3,000 mg/日の間であり得る。
【００９１】
この実施態様のいくつかの側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される非オピエート系鎮咳剤の治療的有効量は、一般的に約0.01 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日の範囲内である。この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される非オピエート系鎮咳剤の有効量は、例えば少なくとも0.01 mg/kg/日、少なくとも0.025 mg/kg/日、少なくとも0.05 mg/kg/日、少なくとも0.075 mg/kg/日、少なくとも0.1 mg/kg/日、少なくとも0.25 mg/kg/日、少なくとも0.5 mg/kg/日、少なくとも0.75 mg/kg/日、少なくとも1.0 mg/kg/日、少なくとも2.5 mg/kg/日、少なくとも5.0 mg/kg/日、少なくとも7.5 mg/kg/日、少なくとも10 mg/kg/日、少なくとも25 mg/kg/日、または少なくとも50 mg/kg/日であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される非オピエート系鎮咳剤の有効量は、例えば少なくとも0.1 mg/kg/日、少なくとも0.2 mg/kg/日、少なくとも0.3 mg/kg/日、少なくとも0.4 mg/kg/日、少なくとも0.5 mg/kg/日、少なくとも0.6 mg/kg/日、少なくとも0.7 mg/kg/日、少なくとも0.8 mg/kg/日、少なくとも0.9 mg/kg/日、少なくとも1.0 mg/kg/日、少なくとも1.25 mg/kg/日、少なくとも1.5 mg/kg/日、少なくとも1.75 mg/kg/日、少なくとも2.0 mg/kg/日、少なくとも2.25 mg/kg/日、少なくとも2.5 mg/kg/日、少なくとも2.75 mg/kg/日、少なくとも3.0 mg/kg/日、少なくとも3.25 mg/kg/日、少なくとも3.5 mg/kg/日、少なくとも3.75 mg/kg/日、少なくとも4.0 mg/kg/日、少なくとも4.25 mg/kg/日、少なくとも4.5 mg/kg/日、少なくとも4.75 mg/kg/日、または少なくとも5.0 mg/kg/日であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される非オピエート系鎮咳剤の有効量は、例えば約0.01 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約0.5 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約1 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約5 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約0.5 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約1 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約5 mg/kg/日、または約0.1 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日であり得る。
【００９２】
この実施態様のいくつかの側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される非オピエート系鎮咳剤の治療的有効量は、一般的に、約1 mg/日〜約500 mg/日の範囲内である。この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される非オピエート系鎮咳剤の有効量は、例えば少なくとも1 mg/日、少なくとも5 mg/日、少なくとも10 mg/日、少なくとも25 mg/日、少なくとも50 mg/日、少なくとも75 mg/日、少なくとも100 mg/日、少なくとも150 mg/日、少なくとも200 mg/日、少なくとも250 mg/日、少なくとも300 mg/日、少なくとも350 mg/日、少なくとも400 mg/日、少なくとも450 mg/日、または少なくとも500 mg/日であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される非オピエート系鎮咳剤の有効量は、例えば約1 mg/日〜約100 mg/日、約1 mg/日〜約150 mg/日、約1 mg/日〜約200 mg/日、約1 mg/日〜約250 mg/日、約1 mg/日〜約300 mg/日、約1 mg/日〜約350 mg/日、約1 mg/日〜約400 mg/日、約1 mg/日〜約450 mg/日、約1 mg/日〜約500 mg/日、約10 mg/日〜約100 mg/日、約10 mg/日〜約150 mg/日、約10 mg/日〜約200 mg/日、約10 mg/日〜約250 mg/日、約10 mg/日〜約300 mg/日、約10 mg/日〜約350 mg/日、約10 mg/日〜約400 mg/日、約10 mg/日〜約450 mg/日、または約10 mg/日〜約500 mg/日であり得る。
【００９３】
この実施態様のいくつかの側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるオピエート系鎮咳剤の治療的有効量は、一般的に、約0.01 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日の範囲内である。この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるオピエート系鎮咳剤の有効量は、例えば少なくとも0.01 mg/kg/日、少なくとも0.025 mg/kg/日、少なくとも0.05 mg/kg/日、少なくとも0.075 mg/kg/日、少なくとも0.1 mg/kg/日、少なくとも0.25 mg/kg/日、少なくとも0.5 mg/kg/日、少なくとも0.75 mg/kg/日、少なくとも1.0 mg/kg/日、少なくとも2.5 mg/kg/日、少なくとも5.0 mg/kg/日、少なくとも7.5 mg/kg/日、または少なくとも10 mg/kg/日であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるオピエート系鎮咳剤の有効量は、例えば約0.01 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約0.5 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約1 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約5 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約0.5 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約1 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約5 mg/kg/日、または約0.1 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日であり得る。
【００９４】
この実施態様のいくつかの側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるオピエート系鎮咳剤の治療的有効量は、一般的に、約0.1 mg/日〜約100 mg/日の範囲内である。この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるオピエート系鎮咳剤の有効量は、例えば少なくとも0.1 mg/日、少なくとも0.5 mg/日、少なくとも1 mg/日、少なくとも5 mg/日、少なくとも10 mg/日、少なくとも20 mg/日、少なくとも30 mg/日、少なくとも40 mg/日、少なくとも50 mg/日、少なくとも60 mg/日、少なくとも70 mg/日、少なくとも80 mg/日、少なくとも90 mg/日、または少なくとも100 mg/日であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるオピエート系鎮咳剤の有効量は、例えば約0.1 mg/日〜約10 mg/日、約0.1 mg/日〜約20 mg/日、約0.1 mg/日〜約40 mg/日、約0.1 mg/日〜約60 mg/日、約0.1 mg/日〜約80 mg/日、約0.1 mg/日〜約100 mg/日、約1 mg/日〜約10 mg/日、約1 mg/日〜約20 mg/日、約1 mg/日〜約40 mg/日、約1 mg/日〜約60 mg/日、約1 mg/日〜約80 mg/日、約1 mg/日〜約100 mg/日、約2.5 mg/日〜約10 mg/日、約2.5 mg/日〜約20 mg/日、約2.5 mg/日〜約40 mg/日、約2.5 mg/日〜約60 mg/日、約2.5 mg/日〜約80 mg/日、または約2.5 mg/日〜約100 mg/日であり得る。
【００９５】
この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるうっ血除去剤、去痰剤、および／または粘液溶解剤の治療的有効量は、一般的に、約0.001 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内である。この実施態様のいくつかの側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるうっ血除去剤、去痰剤、および／または粘液溶解剤の治療的有効量は、例えば少なくとも0.001 mg/kg/日、少なくとも0.01 mg/kg/日、少なくとも0.1 mg/kg/日、少なくとも1.0 mg/kg/日、少なくとも5.0 mg/kg/日、少なくとも10 mg/kg/日、少なくとも15 mg/kg/日、少なくとも20 mg/kg/日、少なくとも25 mg/kg/日、少なくとも30 mg/kg/日、少なくとも35 mg/kg/日、少なくとも40 mg/kg/日、少なくとも45 mg/kg/日、または少なくとも50 mg/kg/日であり得る。この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるうっ血除去剤、去痰剤、および／または粘液溶解剤の治療的有効量は、例えば約0.001 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約0.001 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるうっ血除去剤、去痰剤、および／または粘液溶解剤の治療的有効量は、例えば約0.01 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約0.01 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるうっ血除去剤、去痰剤、および／または粘液溶解剤の治療的有効量は、例えば約0.1 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約0.1 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００９６】
この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるうっ血除去剤、去痰剤、および／または粘液溶解剤の治療的有効量は、例えば約1 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約1 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるうっ血除去剤、去痰剤、および／または粘液溶解剤の治療的有効量は、例えば約5 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約5 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００９７】
この実施態様のいくつかの側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるうっ血除去剤、去痰剤、および／または粘液溶解剤の治療的有効量は、一般的に、約1 mg/日〜約6,000 mg/日の範囲内である。この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるうっ血除去剤、去痰剤、および／または粘液溶解剤の治療的有効量は、例えば少なくとも50 mg/日、少なくとも100 mg/日、少なくとも150 mg/日、少なくとも200 mg/日、少なくとも250 mg/日、少なくとも300 mg/日、少なくとも350 mg/日、少なくとも400 mg/日、少なくとも450 mg/日、少なくとも500 mg/日、少なくとも550 mg/日、少なくとも600 mg/日、少なくとも650 mg/日、少なくとも700 mg/日、少なくとも750 mg/日、少なくとも800 mg/日、少なくとも850 mg/日、少なくとも900 mg/日、少なくとも950 mg/日、少なくとも1,000 mg/日、少なくとも1,50 mg/日、少なくとも1,100 mg/日、少なくとも1,150 mg/日、少なくとも1,200 mg/日、少なくとも1,250 mg/日、少なくとも1,300 mg/日、少なくとも1,350 mg/日、少なくとも1,400 mg/日、少なくとも1,450 mg/日、少なくとも1,500 mg/日、少なくとも1,600 mg/日、少なくとも1,700 mg/日、少なくとも1,800 mg/日、少なくとも1,900 mg/日、少なくとも2,000 mg/日、少なくとも2,100 mg/日、少なくとも2,200 mg/日、少なくとも2,300 mg/日、少なくとも2,400 mg/日、少なくとも2,500 mg/日、少なくとも2,600 mg/日、少なくとも2,700 mg/日、少なくとも2,800 mg/日、少なくとも2,900 mg/日、少なくとも3,000 mg/日、少なくとも3,500 mg/日、少なくとも4,000 mg/日、少なくとも4,500 mg/日、少なくとも5,000 mg/日、少なくとも5,500 mg/日、または少なくとも6,000 mg/日であり得る。
【００９８】
この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるうっ血除去剤、去痰剤、および／または粘液溶解剤の治療的有効量は、例えば約50 mg/日〜約1,000 mg/日、約100 mg/日〜約1,000 mg/日、約150 mg/日〜約1,000 mg/日、約200 mg/日〜約1,000 mg/日、約250 mg/日〜約1,000 mg/日、約300 mg/日〜約1,000 mg/日、約350 mg/日〜約1,000 mg/日、約400 mg/日〜約1,000 mg/日、約450 mg/日〜約1,000 mg/日、約500 mg/日〜約1,000 mg/日、約50 mg/日〜約1,500 mg/日、約100 mg/日〜約1,500 mg/日、約150 mg/日〜約1,500 mg/日、約200 mg/日〜約1,500 mg/日、約250 mg/日〜約1,500 mg/日、約300 mg/日〜約1,500 mg/日、約350 mg/日〜約1,500 mg/日、約400 mg/日〜約1,500 mg/日、約450 mg/日〜約1,500 mg/日、約500 mg/日〜約1,500 mg/日、約1,000 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,100 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,200 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,3000 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,400 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,500 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,600 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,700 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,800 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,900 mg/日〜約3,000 mg/日、約2,000 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,000 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,100 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,200 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,3000 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,400 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,500 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,600 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,700 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,800 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,900 mg/日〜約4,000 mg/日、約2,000 mg/日〜約4,000 mg/日、約2,500 mg/日〜約4,000 mg/日、約3,000 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,000 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,100 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,200 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,3000 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,400 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,500 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,600 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,700 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,800 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,900 mg/日〜約5,000 mg/日、約2,000 mg/日〜約5,000 mg/日、約2,500 mg/日〜約5,000 mg/日、約3,000 mg/日〜約5,000 mg/日、約3,500 mg/日〜約5,000 mg/日、約4,000 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,000 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,100 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,200 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,3000 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,400 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,500 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,600 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,700 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,800 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,900 mg/日〜約6,000 mg/日、約2,000 mg/日〜約6,000 mg/日、約2,500 mg/日〜約6,000 mg/日、約3,000 mg/日〜約6,000 mg/日、約3,500 mg/日〜約6,000 mg/日、約4,000 mg/日〜約6,000 mg/日、約4,500 mg/日〜約6,000 mg/日、または約5,000 mg/日〜約6,000 mg/日の間であり得る。
【００９９】
この実施態様のいくつかの側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される抗ヒスタミン剤の治療的有効量は、一般的に、約0.001 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日の範囲内である。この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される抗ヒスタミン剤の有効量は、例えば少なくとも0.001 mg/kg/日、少なくとも0.0025 mg/kg/日、少なくとも0.005 mg/kg/日、少なくとも0.0075 mg/kg/日、少なくとも0.01 mg/kg/日、少なくとも0.025 mg/kg/日、少なくとも0.05 mg/kg/日、少なくとも0.075 mg/kg/日、少なくとも0.1 mg/kg/日、少なくとも0.25 mg/kg/日、少なくとも0.5 mg/kg/日、少なくとも0.75 mg/kg/日、少なくとも1.0 mg/kg/日、少なくとも2.5 mg/kg/日、少なくとも5.0 mg/kg/日、少なくとも7.5 mg/kg/日、少なくとも10 mg/kg/日、少なくとも25 mg/kg/日、または少なくとも50 mg/kg/日であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される抗ヒスタミン剤の有効量は、例えば少なくとも0.1 mg/kg/日、少なくとも0.2 mg/kg/日、少なくとも0.3 mg/kg/日、少なくとも0.4 mg/kg/日、少なくとも0.5 mg/kg/日、少なくとも0.6 mg/kg/日、少なくとも0.7 mg/kg/日、少なくとも0.8 mg/kg/日、少なくとも0.9 mg/kg/日、少なくとも1.0 mg/kg/日、少なくとも1.25 mg/kg/日、少なくとも1.5 mg/kg/日、少なくとも1.75 mg/kg/日、少なくとも2.0 mg/kg/日、少なくとも2.25 mg/kg/日、少なくとも2.5 mg/kg/日、少なくとも2.75 mg/kg/日、少なくとも3.0 mg/kg/日、少なくとも3.25 mg/kg/日、少なくとも3.5 mg/kg/日、少なくとも3.75 mg/kg/日、少なくとも4.0 mg/kg/日、少なくとも4.25 mg/kg/日、少なくとも4.5 mg/kg/日、少なくとも4.75 mg/kg/日、または少なくとも5.0 mg/kg/日であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される抗ヒスタミン剤の有効量は、例えば約0.001 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約0.5 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約1 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約5 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約0.5 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約1 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約5 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約0.5 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約1 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約5 mg/kg/日、または約0.1 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日であり得る。
【０１００】
この実施態様のいくつかの側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される抗ヒスタミン剤の治療的有効量は、一般的に、約1 mg/日〜約500 mg/日の範囲内である。この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される抗ヒスタミン剤の有効量は、例えば少なくとも1 mg/日、少なくとも5 mg/日、少なくとも10 mg/日、少なくとも25 mg/日、少なくとも50 mg/日、少なくとも75 mg/日、少なくとも100 mg/日、少なくとも150 mg/日、少なくとも200 mg/日、少なくとも250 mg/日、少なくとも300 mg/日、少なくとも350 mg/日、少なくとも400 mg/日、少なくとも450 mg/日、または少なくとも500 mg/日であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される抗ヒスタミン剤の有効量は、例えば約1 mg/日〜約100 mg/日、約1 mg/日〜約150 mg/日、約1 mg/日〜約200 mg/日、約1 mg/日〜約250 mg/日、約1 mg/日〜約300 mg/日、約1 mg/日〜約350 mg/日、約1 mg/日〜約400 mg/日、約1 mg/日〜約450 mg/日、約1 mg/日〜約500 mg/日、約10 mg/日〜約100 mg/日、約10 mg/日〜約150 mg/日、約10 mg/日〜約200 mg/日、約10 mg/日〜約250 mg/日、約10 mg/日〜約300 mg/日、約10 mg/日〜約350 mg/日、約10 mg/日〜約400 mg/日、約10 mg/日〜約450 mg/日、または約10 mg/日〜約500 mg/日であり得る。
【０１０１】
この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるNSAIDの治療的有効量は、一般的に、約0. 001 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内である。この実施態様のいくつかの側面において、本明細書で開示されるメチルキサンチンの有効量は、例えば少なくとも0.001 mg/kg/日、少なくとも0.01 mg/kg/日、少なくとも0.1 mg/kg/日、少なくとも1.0 mg/kg/日、少なくとも5.0 mg/kg/日、少なくとも10 mg/kg/日、少なくとも15 mg/kg/日、少なくとも20 mg/kg/日、少なくとも25 mg/kg/日、少なくとも30 mg/kg/日、少なくとも35 mg/kg/日、少なくとも40 mg/kg/日、少なくとも45 mg/kg/日、または少なくとも50 mg/kg/日であり得る。この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるNSAIDの治療的有効量は、例えば約0.001 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約0.001 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるNSAIDの治療的有効量は、例えば約0.01 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約0.01 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるNSAIDの治療的有効量は、例えば約0.1 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約0.1 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。
【０１０２】
この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるNSAIDの治療的有効量は、例えば約1 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約1 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるNSAIDの治療的有効量は、例えば約5 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約5 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。
【０１０３】
この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるNSAIDの治療的有効量は、一般的に、約1 mg/日〜約1,200 mg/日の範囲内である。この実施態様のいくつかの側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるNSAIDの治療的有効量は、例えば少なくとも50 mg/日、少なくとも100 mg/日、少なくとも150 mg/日、少なくとも200 mg/日、少なくとも250 mg/日、少なくとも300 mg/日、少なくとも350 mg/日、少なくとも400 mg/日、少なくとも450 mg/日、少なくとも500 mg/日、少なくとも550 mg/日、少なくとも600 mg/日、少なくとも650 mg/日、少なくとも700 mg/日、少なくとも750 mg/日、少なくとも800 mg/日、少なくとも850 mg/日、少なくとも900 mg/日、少なくとも950 mg/日、少なくとも1,000 mg/日、少なくとも1,050 mg/日、少なくとも1,100 mg/日、少なくとも1,150 mg/日、または少なくとも1,200 mg/日であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるNSAIDの治療的有効量は、例えば約50 mg/日〜約800 mg/日、約100 mg/日〜約800 mg/日、約150 mg/日〜約800 mg/日、約200 mg/日〜約800 mg/日、約250 mg/日〜約800 mg/日、約300 mg/日〜約800 mg/日、約350 mg/日〜約800 mg/日、約400 mg/日〜約800 mg/日、約450 mg/日〜約800 mg/日、約500 mg/日〜約800 mg/日、約50 mg/日〜約1,000 mg/日、約100 mg/日〜約1,000 mg/日、約150 mg/日〜約1,000 mg/日、約200 mg/日〜約1,000 mg/日、約250 mg/日〜約1,000 mg/日、約300 mg/日〜約1,000 mg/日、約350 mg/日〜約1,000 mg/日、約400 mg/日〜約1,000 mg/日、約450 mg/日〜約1,000 mg/日、約500 mg/日〜約1,000 mg/日、約50 mg/日〜約1,200 mg/日、約100 mg/日〜約1,200 mg/日、約150 mg/日〜約1,200 mg/日、約200 mg/日〜約1,200 mg/日、約250 mg/日〜約1,200 mg/日、約300 mg/日〜約1,200 mg/日、約350 mg/日〜約1,200 mg/日、約400 mg/日〜約1,200 mg/日、約450 mg/日〜約1,200 mg/日、約500 mg/日〜約1,200 mg/日の間であり得る。
【０１０４】
この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される神経因性疼痛剤の治療的有効量は、一般的に、約0. 001 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内である。この実施態様のいくつかの側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される神経因性疼痛剤の治療的有効量は、例えば少なくとも0.001 mg/kg/日、少なくとも0.01 mg/kg/日、少なくとも0.1 mg/kg/日、少なくとも1.0 mg/kg/日、少なくとも5.0 mg/kg/日、少なくとも10 mg/kg/日、少なくとも15 mg/kg/日、少なくとも20 mg/kg/日、少なくとも25 mg/kg/日、少なくとも30 mg/kg/日、少なくとも35 mg/kg/日、少なくとも40 mg/kg/日、少なくとも45 mg/kg/日、または少なくとも50 mg/kg/日であり得る。この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される神経因性疼痛剤の治療的有効量は、例えば約0.001 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約0.001 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される神経因性疼痛剤の治療的有効量は、例えば約0.01 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約0.01 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される神経因性疼痛剤の治療的有効量は、例えば約0.1 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約0.1 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。
【０１０５】
この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される神経因性疼痛剤の治療的有効量は、例えば約1 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約1 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約1 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される神経因性疼痛剤の治療的有効量は、例えば約5 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約15 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約25 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約30 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約35 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約40 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約45 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日、約5 mg/kg/日〜約75 mg/kg/日、または約5 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲内であり得る。
【０１０６】
この実施態様のいくつかの側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される神経因性疼痛剤の治療的有効量は、一般的に、約1 mg/日〜約6,000 mg/日の範囲内である。この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される神経因性疼痛剤の治療的有効量は、例えば少なくとも50 mg/日、少なくとも100 mg/日、少なくとも150 mg/日、少なくとも200 mg/日、少なくとも250 mg/日、少なくとも300 mg/日、少なくとも350 mg/日、少なくとも400 mg/日、少なくとも450 mg/日、少なくとも500 mg/日、少なくとも550 mg/日、少なくとも600 mg/日、少なくとも650 mg/日、少なくとも700 mg/日、少なくとも750 mg/日、少なくとも800 mg/日、少なくとも850 mg/日、少なくとも900 mg/日、少なくとも950 mg/日、少なくとも1,000 mg/日、少なくとも1,50 mg/日、少なくとも1,100 mg/日、少なくとも1,150 mg/日、少なくとも1,200 mg/日、少なくとも1,250 mg/日、少なくとも1,300 mg/日、少なくとも1,350 mg/日、少なくとも1,400 mg/日、少なくとも1,450 mg/日、少なくとも1,500 mg/日、少なくとも1,600 mg/日、少なくとも1,700 mg/日、少なくとも1,800 mg/日、少なくとも1,900 mg/日、少なくとも2,000 mg/日、少なくとも2,100 mg/日、少なくとも2,200 mg/日、少なくとも2,300 mg/日、少なくとも2,400 mg/日、少なくとも2,500 mg/日、少なくとも2,600 mg/日、少なくとも2,700 mg/日、少なくとも2,800 mg/日、少なくとも2,900 mg/日、少なくとも3,000 mg/日、少なくとも3,500 mg/日、少なくとも4,000 mg/日、少なくとも4,500 mg/日、少なくとも5,000 mg/日、少なくとも5,500 mg/日、少なくとも6,000 mg/日、少なくとも6,500 mg/日、少なくとも7,000 mg/日、少なくとも7,500 mg/日、または少なくとも8,000 mg/日であり得る。
【０１０７】
この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示される神経因性疼痛剤の治療的有効量は、例えば約50 mg/日〜約1,000 mg/日、約100 mg/日〜約1,000 mg/日、約150 mg/日〜約1,000 mg/日、約200 mg/日〜約1,000 mg/日、約250 mg/日〜約1,000 mg/日、約300 mg/日〜約1,000 mg/日、約350 mg/日〜約1,000 mg/日、約400 mg/日〜約1,000 mg/日、約450 mg/日〜約1,000 mg/日、約500 mg/日〜約1,000 mg/日、約50 mg/日〜約1,500 mg/日、約100 mg/日〜約1,500 mg/日、約150 mg/日〜約1,500 mg/日、約200 mg/日〜約1,500 mg/日、約250 mg/日〜約1,500 mg/日、約300 mg/日〜約1,500 mg/日、約350 mg/日〜約1,500 mg/日、約400 mg/日〜約1,500 mg/日、約450 mg/日〜約1,500 mg/日、約500 mg/日〜約1,500 mg/日、約1,000 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,100 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,200 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,3000 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,400 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,500 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,600 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,700 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,800 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,900 mg/日〜約3,000 mg/日、約2,000 mg/日〜約3,000 mg/日、約1,000 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,100 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,200 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,3000 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,400 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,500 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,600 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,700 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,800 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,900 mg/日〜約4,000 mg/日、約2,000 mg/日〜約4,000 mg/日、約2,500 mg/日〜約4,000 mg/日、約3,000 mg/日〜約4,000 mg/日、約1,000 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,100 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,200 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,3000 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,400 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,500 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,600 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,700 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,800 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,900 mg/日〜約5,000 mg/日、約2,000 mg/日〜約5,000 mg/日、約2,500 mg/日〜約5,000 mg/日、約3,000 mg/日〜約5,000 mg/日、約3,500 mg/日〜約5,000 mg/日、約4,000 mg/日〜約5,000 mg/日、約1,000 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,100 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,200 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,3000 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,400 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,500 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,600 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,700 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,800 mg/日〜約6,000 mg/日、約1,900 mg/日〜約6,000 mg/日、約2,000 mg/日〜約6,000 mg/日、約2,500 mg/日〜約6,000 mg/日、約3,000 mg/日〜約6,000 mg/日、約3,500 mg/日〜約6,000 mg/日、約4,000 mg/日〜約6,000 mg/日、約4,500 mg/日〜約6,000 mg/日、or 約5,000 mg/日〜約6,000 mg/日、約2,000 mg/日〜約7,000 mg/日、約2,500 mg/日〜約7,000 mg/日、約3,000 mg/日〜約7,000 mg/日、約3,500 mg/日〜約7,000 mg/日、約4,000 mg/日〜約7,000 mg/日、約4,500 mg/日〜約7,000 mg/日、約5,000 mg/日〜約7,000 mg/日、約5,500 mg/日〜約7,000 mg/日、or 約6,000 mg/日〜約7,000 mg/日、約2,000 mg/日〜約8,000 mg/日、約2,500 mg/日〜約8,000 mg/日、約3,000 mg/日〜約8,000 mg/日、約3,500 mg/日〜約8,000 mg/日、約4,000 mg/日〜約8,000 mg/日、約4,500 mg/日〜約8,000 mg/日、約5,000 mg/日〜約8,000 mg/日、約5,500 mg/日〜約8,000 mg/日、約6,000 mg/日〜約8,000 mg/日、約6,500 mg/日〜約8,000 mg/日、または約7,000 mg/日〜約8,000 mg/日の間であり得る。
【０１０８】
この実施態様のいくつかの側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるテルペンの治療的有効量は、一般的に、約0.001 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日の範囲内である。この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるテルペンの有効量は、例えば少なくとも0.001 mg/kg/日、少なくとも0.0025 mg/kg/日、少なくとも0.005 mg/kg/日、少なくとも0.0075 mg/kg/日、少なくとも0.01 mg/kg/日、少なくとも0.025 mg/kg/日、少なくとも0.05 mg/kg/日、少なくとも0.075 mg/kg/日、少なくとも0.1 mg/kg/日、少なくとも0.25 mg/kg/日、少なくとも0.5 mg/kg/日、少なくとも0.75 mg/kg/日、少なくとも1.0 mg/kg/日、少なくとも2.5 mg/kg/日、少なくとも5.0 mg/kg/日、少なくとも7.5 mg/kg/日、または少なくとも10 mg/kg/日であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるテルペンの有効量は、例えば約0.001 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約0.5 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約1 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約5 mg/kg/日、約0.001 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約0.5 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約1 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約5 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約0.5 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約1 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約5 mg/kg/日、または約0.1 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日であり得る。
【０１０９】
この実施態様のいくつかの側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるテルペンの治療的有効量は、一般的に、約0.1 mg/日〜約500 mg/日の範囲内である。この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるテルペンの有効量は、例えば少なくとも0.1 mg/日、少なくとも0.5 mg/日、少なくとも1 mg/日、少なくとも5 mg/日、少なくとも10 mg/日、少なくとも20 mg/日、少なくとも30 mg/日、少なくとも40 mg/日、少なくとも50 mg/日、少なくとも60 mg/日、少なくとも70 mg/日、少なくとも80 mg/日、少なくとも90 mg/日、少なくとも100 mg/日、少なくとも150 mg/日、少なくとも200 mg/日、少なくとも250 mg/日、少なくとも300 mg/日、少なくとも350 mg/日、少なくとも400 mg/日、少なくとも450 mg/日、または少なくとも500 mg/日であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるテルペンの有効量は、例えば約0.1 mg/日〜約10 mg/日、約0.1 mg/日〜約20 mg/日、約0.1 mg/日〜約40 mg/日、約0.1 mg/日〜約60 mg/日、約0.1 mg/日〜約80 mg/日、約0.1 mg/日〜約100 mg/日、約1 mg/日〜約10 mg/日、約1 mg/日〜約20 mg/日、約1 mg/日〜約40 mg/日、約1 mg/日〜約60 mg/日、約1 mg/日〜約80 mg/日、約1 mg/日〜約100 mg/日、約1 mg/日〜約150 mg/日、約1 mg/日〜約200 mg/日、約1 mg/日〜約250 mg/日、約1 mg/日〜約300 mg/日、約1 mg/日〜約350 mg/日、約1 mg/日〜約400 mg/日、約1 mg/日〜約450 mg/日、約1 mg/日〜約500 mg/日、約2.5 mg/日〜約10 mg/日、約2.5 mg/日〜約20 mg/日、約2.5 mg/日〜約40 mg/日、約2.5 mg/日〜約60 mg/日、約2.5 mg/日〜約80 mg/日、約2.5 mg/日〜約100 mg/日、約2.5 mg/日〜約100 mg/日、約2.5 mg/日〜約150 mg/日、約2.5 mg/日〜約200 mg/日、約2.5 mg/日〜約250 mg/日、約2.5 mg/日〜約300 mg/日、約2.5 mg/日〜約350 mg/日、約2.5 mg/日〜約400 mg/日、約2.5 mg/日〜約450 mg/日、約2.5 mg/日〜約500 mg/日、約10 mg/日〜約100 mg/日、約10 mg/日〜約150 mg/日、約10 mg/日〜約200 mg/日、約10 mg/日〜約250 mg/日、約10 mg/日〜約300 mg/日、約10 mg/日〜約350 mg/日、約10 mg/日〜約400 mg/日、約10 mg/日〜約450 mg/日、または約10 mg/日〜約500 mg/日であり得る。
【０１１０】
この実施態様のいくつかの側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるACE阻害剤および／またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤の治療的有効量は、一般的に、約0.01 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日の範囲内である。この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるACE阻害剤および／またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤の有効量は、例えば少なくとも0.01 mg/kg/日、少なくとも0.025 mg/kg/日、少なくとも0.05 mg/kg/日、少なくとも0.075 mg/kg/日、少なくとも0.1 mg/kg/日、少なくとも0.25 mg/kg/日、少なくとも0.5 mg/kg/日、少なくとも0.75 mg/kg/日、少なくとも1.0 mg/kg/日、少なくとも2.5 mg/kg/日、少なくとも5.0 mg/kg/日、少なくとも7.5 mg/kg/日、または少なくとも10 mg/kg/日であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるACE阻害剤および／またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤の有効量は、例えば約0.01 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約0.5 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約1 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約5 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約0.5 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約1 mg/kg/日、約0.1 mg/kg/日〜約5 mg/kg/日、または約0.1 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日であり得る。
【０１１１】
この実施態様のいくつかの側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるACE阻害剤および／またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤の治療的有効量は、一般的に、約1 mg/日〜約500 mg/日の範囲内である。この実施態様の別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるACE阻害剤および／またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤の有効量は、例えば少なくとも1 mg/日、少なくとも5 mg/日、少なくとも10 mg/日、少なくとも25 mg/日、少なくとも50 mg/日、少なくとも75 mg/日、少なくとも100 mg/日、少なくとも150 mg/日、少なくとも200 mg/日、少なくとも250 mg/日、少なくとも300 mg/日、少なくとも350 mg/日、少なくとも400 mg/日、少なくとも450 mg/日、または少なくとも500 mg/日であり得る。この実施態様のさらに別の側面において、メチルキサンチンとの併用で、本明細書で開示されるACE阻害剤および／またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤の有効量は、例えば約1 mg/日〜約100 mg/日、約1 mg/日〜約150 mg/日、約1 mg/日〜約200 mg/日、約1 mg/日〜約250 mg/日、約1 mg/日〜約300 mg/日、約1 mg/日〜約350 mg/日、約1 mg/日〜約400 mg/日、約1 mg/日〜約450 mg/日、約1 mg/日〜約500 mg/日、約10 mg/日〜約100 mg/日、約10 mg/日〜約150 mg/日、約10 mg/日〜約200 mg/日、約10 mg/日〜約250 mg/日、約10 mg/日〜約300 mg/日、約10 mg/日〜約350 mg/日、約10 mg/日〜約400 mg/日、約10 mg/日〜約450 mg/日、または約10 mg/日〜約500 mg/日であり得る。
【０１１２】
投与量は、単一投与量または累積（連続投与量）であり得、当業者により容易に決定され得る。例えば、咳嗽状態の治療は、本明細書で開示される薬学組成物の有効投与量の1回投与を含み得る。あるいは、咳嗽状態の治療は、一定期間に渡って行なわれる薬学組成物の有効投与量の複数回投与（例えば1日1回、1日2回、1日3回、2・3日に1回、または週に1回）を含み得る。投与のタイミングは、例えば個体の症状の重症度のような因子に依存して、個体ごとに変動し得る。例えば、本明細書で開示される薬学組成物の有効投与量を、不定期間に渡って1日1回、またはその個体が治療をもはや必要としなくなるまで、個体に投与し得る。治療期間を通じて個体の状態を監視し、投与される本明細書で開示される薬学組成物の有効量をそれに応じて調節し得ることは、当業者に認識されるであろう。
【０１１３】
本明細書で開示される咳嗽状態を治療する方法に従って、本明細書で開示される治療化合物を投与するために、様々な経路の投与が有用であり得る。薬学組成物は、例えば治療される咳嗽状態の種類、治療される咳嗽状態の部位、使用される具体的な治療化合物もしくは組成物、または組成物に含まれる他の化合物、ならびにその個体の病歴、リスク因子、および症状に依存して、様々な手段のいずれかによって個体に投与され得る。従って、外用、経腸、または非経口ルートの投与が、本明細書に開示される咳嗽状態を治療するために適切であり得、そのようなルートは、本明細書で開示される治療化合物または組成物の局所的および全身的送達の両方を含む。単一の本明細書で開示される治療化合物、または2つ以上の本明細書で開示される治療化合物を含む組成物が、吸入、外用、鼻腔内、舌下、静脈内、直腸、および／または腟内使用に意図され、薬学組成物の製造の技術分野で知られるあらゆる方法に従って調製され得る。
【０１１４】
本明細書で開示される組成物は、組合せ投与、同時投与、または連続的投与のために、単一製剤または別個の製剤において個体に投与し得る。一実施態様において、メチルキサンチンを含む第1の組成物、および鎮咳活性を有するもう1つの治療化合物を含む第2の組成物が個体に投与される。この実施態様のいくつかの側面において、少なくとも1つのメチルキサンチンを含む第1の組成物、および鎮咳活性を有する少なくとももう1つの別の治療化合物を含む第2の組成物が個体に投与される。この実施態様のいくつかの側面において、鎮咳活性を有する少なくとももう1つの別の治療化合物としては、非オピエート系鎮咳剤、オピエート系鎮咳剤、うっ血除去剤、去痰剤、粘液溶解剤、抗ヒスタミン剤、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、神経因性疼痛剤、テルペン、ace阻害剤、および／またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
別の実施態様において、メチルキサンチンおよび鎮咳活性を有するもう1つの治療化合物を含む組成物が個体に投与される。この実施態様のいくつかの側面において、少なくとも1つのメチルキサンチンおよび鎮咳活性を有する少なくとももう1つの別の治療化合物を含む組成物が個体に投与される。この実施態様のいくつかの側面において、鎮咳活性を有する少なくとももう1つの別の治療化合物としては、非オピエート系鎮咳剤、オピエート系鎮咳剤、うっ血除去剤、去痰剤、粘液溶解剤、抗ヒスタミン剤、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、神経因性疼痛剤、テルペン、ace阻害剤、および／またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本明細書で開示される組成物は、他の治療化合物と組み合わせて個体に投与して、治療の全体的治療効果を増加させることもできる。1つの適応症を治療するために複数の化合物を使用することは、有益な効果を増加させながら副作用の存在を減少させることができる。
【０１１７】
この実施態様の一側面において、例えばサルブタモール、サルメテロール、およびホルモテロールのようなβ2-拮抗剤を、本明細書で開示される治療化合物または組成物との同時投与のために製剤し得る。この実施態様の別の側面において、例えばイプラトロピウム（例えば臭化イプラトロピウム）またはチオトロピウムのような抗ムスカリン化合物を、本明細書で開示される治療化合物または組成物との同時投与のために製剤し得る。この実施態様のさらに別の側面において、例えばベクロメタゾン、ジプロピオン酸、およびフルチカゾンのようなステロイドを、本明細書で開示される治療化合物または組成物との同時投与のために製剤し得る。この実施態様のさらに別の側面において、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、ロイコトリエン、抗生物質、抗感染剤、抗悪性腫瘍剤、ペプチド、鎮咳剤、ニコチン、PDE4阻害剤、エラスターゼ阻害剤、および／またはクロモグリク酸ナトリウムを、本明細書で開示される治療化合物または組成物との同時投与のために製剤し得る。
【０１１８】
本明細書のいくつかの側面は、以下のようにも記述され得る。
1. メチルキサンチンと、鎮咳活性を有する複数の追加的な治療剤とを含む組成物。
2. 前記メチルキサンチンは、アミノフィリン、カフェイン、IBMX、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、キサンチン、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様1に記載の組成物。
3. 前記鎮咳活性を有する複数の治療剤は、非オピエート系鎮咳剤、オピエート系鎮咳剤、うっ血除去剤、去痰剤、粘液溶解剤、抗ヒスタミン剤、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、神経因性疼痛剤、テルペン、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様1または2に記載の組成物。
4. 前記非オピエート系鎮咳剤は、ベンプロペリン、ベンゾネート、ビベンゾニウム、ブタミラート、クロペラスチン、クロフェダノール、デキストロメトルファン、ジブナート、ジメモルファン、ドロプロピジン、フェドリレート、インダンタドール、イソアミニル、モルクロホン、メプロチキソール、ネピナロン、オキソラミン、オキセラジン、ピペリジオン、ペントキシベリン、プレノクスジアジン、ジペプロール、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様3に記載の組成物。
5. 前記オピエート系鎮咳剤は、アルフェンタニル、アルファメチルフェンタニル、ブプレノルフィン、カルフェンタニル、コデイン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、エチルモルヒネ、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ロペラミド、モルヒネ、ノスカピン、オリパビン、オキシモルフォン、オキシコドン、パパベリン、ペンタゾシン、ペチジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、テバイン、チペピジン、トラマドール、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様3に記載の組成物。
6. 前記うっ血除去剤は、エフェドリン、レブメタンフェタミン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、シネフリン、テトラヒドロゾリン、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様3に記載の組成物。
7. 前記去痰剤は、アンブロキソール、重炭酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、ブロムヘキシン、ヨウ化カルシウム、カルボシステイン、グアヤコール、安息香酸グアイカコール、炭酸グアヤコール、リン酸グアヤコール、グアイフェネシン、グアイシリン、ヨウ化水素酸、ヨウ化グリセロール、グアヤコールスルホン酸カリウム、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ストラックステレベン、テルピン、トリフォリウム、タチアオイ根、五硫化アンチモン、クレオソート、イペカクアンハ（トコンのシロップ）、レボベルベノン、セネガ、チロキサポール、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様3に記載の組成物。
8. 前記粘液溶解剤は、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、エルドスチン、レトスチン、リゾチーム、メシステイン塩酸塩、メスナ、ソブレロール、ステプロニン、チオプロニン、チロキサポール、アンブロキソール、塩化アンモニウム、ドルナーゼアルファ、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、ネルテネキシン、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様3に記載の組成物。
9. 前記抗ヒスタミン剤は、アクリバスチン、アリメマジン、アステミゾール、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスクロルフェニラミン、デクストロブロムフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、ミゾラスチン、クエチアピン、フェニラミン、プロメタジン、ピリラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様3に記載の組成物。
10. 前記NSAIDは、サリチル酸誘導体NSAID、p-アミノフェノール誘導体NSAID、プロピオン酸誘導体NSAID、酢酸誘導体NSAID、エノール酸誘導体NSAID、フェナム酸誘導体NSAID、非選択的シクロオキシゲナーゼ（COX）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ1（COX 1）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ2（COX 2）阻害剤、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様3に記載の組成物。
11. 前記神経因性疼痛剤は、アセタゾラミド、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、バクロフェン、ブトリプチリン、カルバマゼピン、カリソプロドール、クロバザム、クロミプラミン、コノトキシン、シクロベンザプリン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジアゼパム、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドキセピン、デュロキセチン、エトトイン、フェルバメート、フォスフェニトイン、ガバペンチン、イミプラミン、イミプラミンオキシド、ケタミン、ラモトリギン、リドカイン、リグノカイン、ロフェプラミン、メフェニトイン、メリトラセン、メタプラミン、メタキサロン、メサドン、メトカルバモール、ニトロキサゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニトイン、ピポフェジン、プレガバリン、プロガビド、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、トリメタジオン、バルプロ酸、ベンラファキシン、ビガバトリン、ゾニサミド、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様3に記載の組成物。
12. 前記テルペンは、カンフル油、シトロネラ、チョウジ油、ユーカリ油、ショウガ油、ホースミント油、l-メントール、レモン油、リモネン、マジョラム油、ミント油、ネロリ油、ペパーミント油、マツ油、バラ油、ローズマリー油、スペアミント油、チャノキ油、タイム油、ウォーターミント油、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様3に記載の組成物。
13. 前記ACE阻害剤は、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、マレイン酸、ラミプリル、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様3に記載の組成物。
14. 前記アンジオテンシンII受容体拮抗剤は、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様3に記載の組成物。
15. 前記複数の治療化合物は、非オピエート系鎮咳剤を含まない、実施態様1〜3に記載の組成物。
16. 前記複数の治療化合物は、デキストロメトルファンを含まない、実施態様1〜4に記載の組成物。
17. 前記複数の治療化合物は、抗ヒスタミン剤を含まない、実施態様1〜3に記載の組成物。
18. 前記複数の治療化合物は、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレメスチン、デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ピリラミン、トリペレナミン、またはトリポリジンを含まない、実施態様1〜3または9に記載の組成物。
19. 望ましくない副作用を低減させる、実施態様1〜18に記載の組成物。
20. 前記望ましくない副作用は、鎮静、認知性の混迷、眩暈、眠気、体位性高血圧、協調困難、脱力、振戦、呼吸抑制、向精神作用、睡眠障害、無用な想望感、CNS刺激、体重増加、食欲変化、性機能の変化、便秘、口渇、腸びらん、胃潰瘍、腎臓炎症、心血管高血圧、心血管刺激、高クリミナ、外出不能、胸部痛、腹圧性尿失禁、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様19に記載の組成物。
21. 前記鎮咳活性は、咳嗽状態に関連する症状を低減させる、実施態様1〜20に記載の組成物。
22. 前記鎮咳活性は、咳嗽状態に関連する症状を少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%低減させる、実施態様21に記載の組成物。
23. 前記症状は、咳の頻度、咳の重症度、咳の音量もしくは騒音レベル、嗄声、咽喉痛、呼吸困難、呼吸器うっ血、喘鳴、呼吸器狭窄、呼吸器炎症、咳に関連する筋痙攣、痰産生、失神、不眠、嘔吐、結膜下出血（赤目）、咳嗽排便、咳嗽排尿、腹部ヘルニア、骨盤部ヘルニア、肋軟骨炎、または下部肋骨骨折を含む、実施態様21に記載の組成物。
24. 前記鎮咳活性は、咳に関連する迷走神経機能を抑制する、実施態様1〜23に記載の組成物。
25. 前記鎮咳活性は、咳に関連する迷走神経機能を、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%抑制する、実施態様24に記載の組成物。
26. 前記鎮咳活性は、咳に関連する中枢神経機能を抑制する、実施態様1〜25に記載の組成物。
27. 前記鎮咳活性は、咳に関連する中枢神経機能を、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%抑制する、実施態様26に記載の組成物。
28. 前記鎮咳活性は、咳に関連する末梢神経機能を抑制する、実施態様1〜27に記載の組成物。
29. 前記鎮咳活性は、咳に関連する末梢神経機能を、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%抑制する、実施態様28に記載の組成物。
30. 吸入投与のために製剤される、実施態様1〜29に記載の組成物。
31. 経口投与のために製剤される、実施態様1〜29に記載の組成物。
32. メチルキサンチンと非オピエート系鎮咳剤とを含む、実施態様1〜3または17〜31に記載の組成物。
33. 約1 mg〜約1000 mgのメチルキサンチンと、約1 mg〜約250 mgの非オピエート系鎮咳剤とを含む、実施態様32に記載の組成物。
34. メチルキサンチンとオピエート系鎮咳剤とを含む、実施態様1〜3または15〜31に記載の組成物。
35. 約1 mg〜約1000 mgのメチルキサンチンと、約0.1 mg〜約75 mgのオピエート系鎮咳剤とを含む、実施態様34に記載の組成物。
36. メチルキサンチンとうっ血除去剤とを含む、実施態様1〜3または15〜31に記載の組成物。
37. 約1 mg〜約1000 mgのメチルキサンチンと、約1 mg〜約6000 mgのうっ血除去剤とを含む、実施態様36に記載の組成物。
38. メチルキサンチンと去痰剤とを含む、実施態様1〜3または15〜31に記載の組成物。
39. 約1 mg〜約1000 mgのメチルキサンチンと、約1 mg〜約6000 mgの去痰剤とを含む、実施態様38に記載の組成物。
40. メチルキサンチンと粘液溶解剤とを含む、実施態様1〜3または15〜31に記載の組成物。
41. 約1 mg〜約1000 mgのメチルキサンチンと、約1 mg〜約6000 mgの粘液溶解剤とを含む、実施態様40に記載の組成物。
42. メチルキサンチンと抗ヒスタミン剤とを含む、実施態様1〜3、15、16、または19〜31に記載の組成物。
43. 約1 mg〜約1000 mgのメチルキサンチンと、約0.1 mg〜約100 mgの抗ヒスタミン剤とを含む、実施態様42に記載の組成物。
44. メチルキサンチンとNSAIDとを含む、実施態様1〜3または15〜31に記載の組成物。
45. 約1 mg〜約1000 mgのメチルキサンチンと、約1 mg〜約3200 mgのNSAIDとを含む、実施態様44に記載の組成物。
46. メチルキサンチンと神経因性疼痛剤とを含む、実施態様1〜3または15〜31に記載の組成物。
47. 約1 mg〜約1000 mgのメチルキサンチンと、約0.1 mg〜約8000 mgの神経因性疼痛剤とを含む、実施態様46に記載の組成物。
48. メチルキサンチンとテルペンとを含む、実施態様1〜3または15〜31に記載の組成物。
49. 約1 mg〜約1000 mgのメチルキサンチンと、約0.01 mg〜約200 mgのテルペンとを含む、実施態様48に記載の組成物。
50. メチルキサンチンとACE阻害剤とを含む、実施態様1〜3または15〜31に記載の組成物。
51. 約1 mg〜約1000 mgのメチルキサンチンと、約0.1 mg〜約450 mgのACE阻害剤とを含む、実施態様50に記載の組成物。
52. メチルキサンチンとアンジオテンシンII受容体拮抗剤とを含む、請求項1に記載の組成物。
53. 約1 mg〜約1000 mgのメチルキサンチンと、約0.1 mg〜約450 mgのアンジオテンシンII受容体拮抗剤とを含む、請求項46に記載の組成物。
54. 個体における咳嗽状態を治療する方法であって、実施態様1〜53に記載の組成物を投与する工程を含み、投与が咳嗽状態に関連する症状を低減させる方法。
55. 前記咳嗽状態は、急性咳嗽状態を含む、実施態様54に記載の方法。
56. 前記咳嗽状態は、亜急性咳嗽状態を含む、実施態様54に記載の方法。
57. 前記咳嗽状態は、慢性咳嗽状態を含む、実施態様54に記載の方法。
58. 前記咳嗽状態は、乾性咳嗽状態を含む、実施態様54〜57に記載の方法。
59. 前記咳嗽状態は、湿性咳嗽状態を含む、実施態様54〜57に記載の方法。
60. 前記咳嗽状態は、疾患または障害に関連する咳を含む、実施態様54〜59に記載の方法。
61. 前記疾患または障害は、喘息、アトピー咳嗽、気管支炎、胃食道逆流症（GERD）、呼吸器の感染、炎症、薬剤負荷、汚染、後鼻漏、喫煙事象、迷走神経刺激、外耳道の疾患、肺疾患、肺腫瘍、習慣性咳嗽、チック症状、トウレット症候群、心血管疾患、または感染後咳嗽である、実施態様60に記載の方法。
62. 前記肺疾患は、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、サルコイドーシス、またはCOPDを含む、実施態様61に記載の方法。
63. 前記心血管疾患は、心不全、肺梗塞、または大動脈瘤を含む、実施態様61に記載の方法。
64. 前記呼吸器の感染が、感冒、クループ、百日咳、肺炎、または結核を含む、実施態様61に記載の方法。
65. 前記薬学組成物の投与は、望ましくない副作用を低減させる、実施態様54〜64に記載の方法。
66. 前記望ましくない副作用は、鎮静、認知性の混迷、眩暈、眠気、体位性高血圧、協調困難、脱力、振戦、呼吸抑制、向精神作用、睡眠障害、無用な想望感、CNS刺激、体重増加、食欲変化、性機能の変化、便秘、口渇、腸びらん、胃潰瘍、腎臓炎症、心血管高血圧、心血管刺激、高クリミナ、外出不能、胸部痛、腹圧性尿失禁、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様65に記載の方法。
67. 前記症状は、咳、嗄声、咽喉痛、呼吸困難、呼吸器うっ血、喘鳴、呼吸器狭窄、呼吸器炎症、咳に関連する筋痙攣、痰産生、失神、不眠、嘔吐、結膜下出血（赤目）、咳嗽排便、咳嗽排尿、腹部ヘルニア、骨盤部ヘルニア、肋軟骨炎、下部肋骨骨折、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様54〜66に記載の方法。
68. 咳嗽状態の治療用の医薬の製造における、実施態様1〜53に記載の組成物の使用。
69. 咳嗽状態の治療における、実施態様1〜53に記載の組成物の使用。
70. 前記咳嗽状態は、急性咳嗽状態を含む、実施態様67または68に記載の使用。
71. 前記咳嗽状態は、亜急性咳嗽状態を含む、実施態様67または68に記載の使用。
72. 前記咳嗽状態は、慢性咳嗽状態を含む、実施態様67または68に記載の使用。
73. 前記咳嗽状態は、乾性咳嗽状態を含む、実施態様67〜72に記載の使用。
74. 前記咳嗽状態は、湿性咳嗽状態を含む、実施態様67〜72に記載の使用。
75. 前記咳嗽状態は、疾患または障害に関連する咳を含む、実施態様67〜74に記載の使用。
76. 前記疾患または障害は、喘息、アトピー咳嗽、気管支炎、胃食道逆流症（GERD）、呼吸器の感染、炎症、薬剤負荷、汚染、後鼻漏、喫煙事象、迷走神経刺激、外耳道の疾患、肺疾患、肺腫瘍、習慣性咳嗽、チック症状、トウレット症候群、心血管疾患、または感染後咳嗽である、実施態様75に記載の使用。
77. 前記肺疾患は、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、サルコイドーシス、またはCOPDを含む、実施態様76 に記載の使用。
78. 前記心血管疾患は、心不全、肺梗塞、または大動脈瘤を含む、実施態様76に記載の使用。
79. 前記呼吸器の感染が、感冒、クループ、百日咳、肺炎、または結核を含む、実施態様76に記載の使用。
80. 前記薬学組成物の投与は、望ましくない副作用を低減させる、実施態様67〜79に記載の使用。
81. 前記望ましくない副作用は、鎮静、認知性の混迷、眩暈、眠気、体位性高血圧、協調困難、脱力、振戦、呼吸抑制、向精神作用、睡眠障害、無用な想望感、CNS刺激、体重増加、食欲変化、性機能の変化、便秘、口渇、腸びらん、胃潰瘍、腎臓炎症、心血管高血圧、心血管刺激、高クリミナ、外出不能、胸部痛、腹圧性尿失禁、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様80に記載の使用。
82. 前記症状は、咳、嗄声、咽喉痛、呼吸困難、呼吸器うっ血、喘鳴、呼吸器狭窄、呼吸器炎症、咳に関連する筋痙攣、痰産生、失神、不眠、嘔吐、結膜下出血（赤目）、咳嗽排便、咳嗽排尿、腹部ヘルニア、骨盤部ヘルニア、肋軟骨炎、下部肋骨骨折、またはこれらのいずれかの組合せを含む、実施態様80に記載の使用。
【実施例】
【０１１９】
以下の非限定的な実施例は、現在企図される代表的実施態様のより完全な理解を促進するために、説明目的だけのために提供するものである。これらの実施例は、化合物、薬学組成物、または咳嗽状態を治療する方法もしくは使用に関するものを含め、本明細書に記述される実施態様のいずれかを限定するものとして解するべきではない。
【０１２０】
［実施例１  テオブロミンの経口投与］
この実施例は、テオブロミンの鎮咳活性を例証する。
【０１２１】
9匹のオスのダンキン・ハートレイ系モルモット（400〜500 g、ハーランUK社から入手）を、3つの群のうちの1つに無作為に等分して割り当てた。第1群の動物には媒体のみを投与した。第2群の動物には、3 mg/kgのテオブロミンを経口投与した（体積2 mL/kg）。第3群の動物には、7 mg/kgのテオブロミンを経口投与した。すべての前処置は、クエン酸曝露の120分前に投与した。個々のモルモットを、クエン酸曝露の前に、2 L/分の気流を有する曝露チェンバー中に10分間置き、順化させた。超音波ネブライザーによって0.6 mL/分の噴霧率にて発生された1 Mクエン酸エアロゾルへの曝露によって、咳嗽応答を10分間誘導した。10分間のクエン酸曝露中にわたって、および、さらなる5分間の曝露後回復期間において、咳を数えた。
【０１２２】
この研究の結果を表1に示す。媒体処置したモルモットにおいて記録されたクエン酸誘導咳嗽応答の平均数は、咳28±3回であり、最初の咳の平均開始時間は66±18秒であった。テオブロミン処置した動物においては、クエン酸曝露により誘起される咳の総数の投与量依存的減少、および最初の咳までの開始時間の増加が見られた。最大投与量において、咳の総数は18±3まで減少し、最初の咳までの開始時間は98±36秒まで延長された。
【表１】
2018048189.tif 000002
【０１２３】
［実施例2  テオブロミンの経口および気管内投与］
この実施例は、テオブロミンの鎮咳活性を例証する。
【０１２４】
36匹のオスのダンキン・ハートレイ系モルモット（350〜550 g、ハーランUK社から入手）を、6つの群のうちの1つに無作為に等分して割り当てた。第1群の動物には媒体のみを投与した。第2群の動物には、25 mg/kgのコデインを腹腔内(intra-peronteneally)投与した（体積2 mL/kg）。第3群の動物には、30 mg/kgのテオブロミンを経口投与した（体積2 mL/kg）。第4群の動物には、3 mg/kgのテオブロミンを気管内投与した。第5群の動物には、10 mg/kgのテオブロミンを気管内投与した。第6群の動物には、30 mg/kgのテオブロミンを気管内投与した。すべての前処置は、クエン酸曝露の30分前に投与した。個々のモルモットを、クエン酸曝露の前に、2 L/分の気流を有する曝露チェンバー中に10分間置き、順化させた。超音波ネブライザーによって0.6 mL/分の噴霧率にて発生された1 Mクエン酸エアロゾルへの曝露によって、咳嗽応答を10分間誘導した。10分間のクエン酸曝露中にわたって、および、さらなる5分間の曝露後回復期間において、咳を数えた。
【０１２５】
この研究の結果を表2に示す。媒体処置したモルモットにおいて記録されたクエン酸誘導咳嗽応答の平均数は、咳26±4回であり、最初の咳の平均開始時間は71±26秒であった。コデイン処置動物においては、応答のレベルが有意に減少して咳5±1回となり、最初の咳までの開始時間は有意に延長して337±51秒となった。テオブロミンを用いた前処置（30 mg/kg, p.o.）も、クエン酸誘導咳嗽の回数の有意な減少を引き起こしたが（12±2回）、最初の咳の開始時間は対照動物と比較して有意に増加しなかった（126±20秒に対して71±26秒）。テオブロミンの局所投与（i.t.）も、咳の総数に対して有意な投与量依存的効果を有し、30 mg/kgのテオブロミンの投与量において咳の数を6±1回まで減少させた。事実、10 mg/kg (i.t.)の投与量において、テオブロミンは、30 mg/kg (p.o.) のテオブロミンで観察されたのと同程度の咳嗽抑制をもたらした（10.3±2回に対して12±2回）。気管内投与のテオブロミンの濃度を上昇させるにつれ、最初の咳の開始時間が増加したことも明らかであり、30 mg/kgの投与量では開始時間が210±22秒まで有意に増加した。
【表２】
2018048189.tif 000003
【０１２６】
［実施例3  テオブロミンおよび非オピエート系鎮咳剤］
この実施例は、非オピエート系鎮咳剤と組み合わされたテオブロミンの鎮咳活性を例証する。
【０１２７】
30匹のオスのダンキン・ハートレイ系モルモット（400〜500 g、ハーランUK社から入手）を、5つの群のうちの1つに無作為に等分して割り当てた。第1群の動物には媒体のみを投与した。第2群の動物には、25 mg/kgのコデインを腹腔内投与した（体積2 mL/kg）。第3群の動物には、10 mg/kgのテオブロミンを経口投与した（体積2 mL/kg）。第4群の動物には、10 mg/kgのテオブロミンと10 mg/kgのデキストロメトルファンとを経口投与した。第5群の動物には、10 mg/kgのテオブロミンと30 mg/kgのデキストロメトルファンとを経口投与した。テオブロミンの前処置はクエン酸曝露の120分前に投与し、デキストロメトルファンまたは媒体の前処置はクエン酸曝露の60分前に投与した。コデインの前処置はクエン酸曝露の30分前に投与した。個々のモルモットを、クエン酸曝露の前に、2 L/分の気流を有する曝露チェンバー中に10分間置き、順化させた。超音波ネブライザーによって0.6 mL/分の噴霧率にて発生された1 Mクエン酸エアロゾルへの曝露によって、咳嗽応答を10分間誘導した。10分間のクエン酸曝露中にわたって、および、さらなる5分間の曝露後回復期間において、咳を数えた。
【０１２８】
この研究の結果を表3に示す。媒体処置したモルモットにおいて記録されたクエン酸誘導咳嗽応答の平均数は、咳28±5回であり、最初の咳の平均開始時間は52±9秒であった。コデイン処置動物においては、応答のレベルが有意に減少して咳7±2回となり、最初の咳までの開始時間は有意に延長して170±32秒となった。テオブロミンを用いた前処置（10 mg/kg）も、クエン酸誘導咳嗽の回数の有意な減少を引き起こし（13±2回）、最初の咳の開始までの時間の増加も引き起こした（139±22秒）。デキストロメトルファン（10 mg/kgまたは30 mg/kg）と組み合せると、クエン酸誘導咳嗽活性に対するテオブロミンの抑制効果は、より高い投与量では、咳の総数（11±2回に対して13±2回）および最初の咳までの開始時間（146±23秒に対して139±22秒）の両方に関してわずかに強化された。
【表３】
2018048189.tif 000004
【０１２９】
［実施例4  テオブロミンおよびオピエート系鎮咳剤］
この実施例は、オピエート系鎮咳剤と組み合わされたテオブロミンの鎮咳活性を例証する。
【０１３０】
30匹のオスのダンキン・ハートレイ系モルモット（400〜500 g、ハーランUK社から入手）を、5つの群のうちの1つに無作為に等分して割り当てた。第1群の動物には媒体のみを投与した。第2群の動物には、25 mg/kgのコデインを腹腔内投与した（体積2 mL/kg）。第3群の動物には、7 mg/kgのテオブロミンを経口投与した（体積2 mL/kg）。第4群の動物には、7 mg/kgのテオブロミンと8 mg/kgのコデインとを経口投与した。第5群の動物には、7 mg/kgのテオブロミンと16 mg/kgのコデインとを経口投与した。テオブロミンの前処置はクエン酸曝露の120分前に投与し、コデインの経口前処置はクエン酸曝露の60分前に投与した。コデインの腹腔内前処置はクエン酸曝露の30分前に投与した。媒体にかかる動物は、クエン酸曝露の120分前および60分前の両方において投与を行った。個々のモルモットを、クエン酸曝露の前に、2 L/分の気流を有する曝露チェンバー中に10分間置き、順化させた。超音波ネブライザーによって0.6 mL/分の噴霧率にて発生された1 Mクエン酸エアロゾルへの曝露によって、咳嗽応答を10分間誘導した。10分間のクエン酸曝露中にわたって、および、さらなる5分間の曝露後回復期間において、咳を数えた。
【０１３１】
この研究の結果を表4に示す。媒体処置したモルモットにおいて記録されたクエン酸誘導咳嗽応答の平均数は、咳27±4回であり、最初の咳の平均開始時間は61±9秒であった。コデイン処置動物においては、応答のレベルが有意に減少して咳6±1回となり、最初の咳までの開始時間は有意に延長して195±33秒となった。テオブロミンを用いた前処置（7 mg/kg）も、クエン酸誘導咳嗽の回数の減少を引き起こし（19±3回）、最初の咳の開始までの時間の増加も引き起こしたが（91±13秒）、媒体対照動物と比較してこれらの変化は有意ではなかった。しかしながら、いったんコデイン（8 mg/kgまたは16 mg/kg）と組み合せると、クエン酸誘導咳嗽活性に対するテオブロミンの抑制効果は、投与量依存的に強化された。事実、最大投与量のコデイン（16 mg/kg）との組合せでは、咳の総数は4±1回まで有意に減少し（テオブロミン単独で処置された動物において見られた19±3回と比較されたい）、最初の咳までの開始時間も202±30秒まで有意に延長された（91±13秒と比較されたい）。
【表４】
2018048189.tif 000005
【０１３２】
［実施例5  テオブロミンおよびうっ血除去剤］
この実施例は、うっ血除去剤と組み合わされたテオブロミンの鎮咳活性を例証する。
【０１３３】
30匹のオスのダンキン・ハートレイ系モルモット（400〜500 g、ハーランUK社から入手）を、5つの群のうちの1つに無作為に等分して割り当てた。第1群の動物には媒体のみを投与した。第2群の動物には、25 mg/kgのコデインを腹腔内投与した（体積2 mL/kg）。第3群の動物には、10 mg/kgのテオブロミンを経口投与した（体積2 mL/kg）。第4群の動物には、10 mg/kgのテオブロミンと10 mg/kgのプソイドエフェドリンとを経口投与した。第5群の動物には、10  mg/kgのテオブロミンと30 mg/kgのプソイドエフェドリンとを経口投与した。テオブロミンの前処置はクエン酸曝露の120分前に投与し、プソイドエフェドリンの経口前処置はクエン酸曝露の30分前に投与した。コデインの腹腔内前処置はクエン酸曝露の30分前に投与した。媒体にかかる動物は、クエン酸曝露の120分前および30分前の両方において投与を行った。個々のモルモットを、クエン酸曝露の前に、2 L/分の気流を有する曝露チェンバー中に10分間置き、順化させた。超音波ネブライザーによって0.6 mL/分の噴霧率にて発生された1 Mクエン酸エアロゾルへの曝露によって、咳嗽応答を10分間誘導した。10分間のクエン酸曝露中にわたって、および、さらなる5分間の曝露後回復期間において、咳を数えた。
【０１３４】
この研究の結果を表5に示す。媒体処置したモルモットにおいて記録されたクエン酸誘導咳嗽応答の平均数は、咳28±4回であり、最初の咳の平均開始時間は72±10秒であった。コデイン処置動物においては、応答のレベルが有意に減少して咳6±1回となり、最初の咳までの開始時間は有意に延長して195±25秒となった。テオブロミンを用いた前処置（10 mg/kg）も、クエン酸誘導咳嗽の回数の有意な減少を引き起こし（13±3回）、最初の咳の開始までの時間の増加も引き起こした（156±15秒）。プソイドエフェドリン（10 mg/kgおよび30 mg/kg）と組み合せると、クエン酸誘導咳嗽活性に対するBC1036の抑制応答は、最も高い投与量では、咳の総数（9±2回に対して13±3回）および最初の咳までの開始時間（170±15秒に対して156±15秒）の両方に関してわずかに強化された。
【表５】
2018048189.tif 000006
【０１３５】
［実施例6  テオブロミンおよび抗ヒスタミン剤］
この実施例は、抗ヒスタミン剤と組み合わされたテオブロミンの鎮咳活性を例証する。
【０１３６】
30匹のオスのダンキン・ハートレイ系モルモット（400〜500 g、ハーランUK社から入手）を、5つの群のうちの1つに無作為に等分して割り当てた。第1群の動物には媒体のみを投与した。第2群の動物には、25 mg/kgのコデインを腹腔内投与した（体積2 mL/kg）。第3群の動物には、10 mg/kgのテオブロミンを経口投与した（体積2 mL/kg）。第4群の動物には、10 mg/kgのテオブロミンと10 mg/kgのクロルフェニラミンとを経口投与した。第5群の動物には、10  mg/kgのテオブロミンと30 mg/kgのクロルフェニラミンとを経口投与した。テオブロミンの前処置はクエン酸曝露の120分前に投与し、クロルフェニラミンの経口前処置はクエン酸曝露の30分前に投与した。コデインの腹腔内前処置はクエン酸曝露の30分前に投与した。媒体にかかる動物は、クエン酸曝露の120分前および30分前の両方において投与を行った。個々のモルモットを、クエン酸曝露の前に、2 L/分の気流を有する曝露チェンバー中に10分間置き、順化させた。超音波ネブライザーによって0.6 mL/分の噴霧率にて発生された1 Mクエン酸エアロゾルへの曝露によって、咳嗽応答を10分間誘導した。10分間のクエン酸曝露中にわたって、および、さらなる5分間の曝露後回復期間において、咳を数えた。
【０１３７】
この研究の結果を表6に示す。媒体処置したモルモットにおいて記録されたクエン酸誘導咳嗽応答の平均数は、咳26±4回であり、最初の咳の平均開始時間は42±9秒であった。コデイン処置動物においては、応答のレベルが有意に減少して咳5±1回となり、最初の咳までの開始時間は有意に延長して236±22秒となった。テオブロミンを用いた前処置（10 mg/kg）も、クエン酸誘導咳嗽の回数の有意な減少を引き起こし（15±2回）、最初の咳の開始までの時間の増加も引き起こした（103±15秒）。クロルフェニラミン（0.3 mg/kgおよび1 mg/kg）と組み合せると、クエン酸誘導咳嗽活性に対するテオブロミンの抑制応答は、投与量依存的に強化された。事実、最大投与量のクロルフェニラミン（1 mg/kg）との組合せでは、咳の総数は10±2回まで有意に減少し（テオブロミン単独で処置された動物において見られた15±2回と比較されたい）、最初の咳までの開始時間も130±11秒まで有意に延長された（111±17秒と比較されたい）。
【表６】
2018048189.tif 000007
【０１３８】
［実施例7  テオブロミンおよび去痰剤］
この実施例は、去痰剤と組み合わされたテオブロミンの鎮咳活性を例証する。
【０１３９】
24匹のオスのダンキン・ハートレイ系モルモット（400〜510 g、ハーランUK社から入手）を、4つの群のうちの1つに無作為に等分して割り当てた。第1群の動物には媒体のみを投与した。第2群の動物には、10 mg/kgのテオブロミンを経口投与した（体積2 mL/kg）。第3群の動物には、30 mg/kgのグアイフェネシンを経口投与した（体積2 mL/kg）。第4群の動物には、10  mg/kgのテオブロミンと30 mg/kgのグアイフェネシンとを経口投与した。テオブロミンの前処置はクエン酸曝露の30分前に投与し、グアイフェネシンまたは媒体の前処置はクエン酸曝露の60分前に投与した。個々のモルモットを、クエン酸曝露の前に、2 L/分の気流を有する曝露チェンバー中に10分間置き、順化させた。超音波ネブライザーによって0.6 mL/分の噴霧率にて発生された1 Mクエン酸エアロゾルへの曝露によって、咳嗽応答を10分間誘導した。10分間のクエン酸曝露中にわたって、および、さらなる5分間の曝露後回復期間において、咳を数えた。
【０１４０】
この研究の結果を表7に示す。媒体処置したモルモットにおいて記録されたクエン酸誘導咳嗽応答の平均数は、咳30±4回であり、最初の咳の平均開始時間は46±10秒であった。テオブロミンを用いた前処置（10 mg/kg, p.o.）は、クエン酸誘導咳嗽の回数の有意な（P<0.05）減少を引き起こし（15±3回）、最初の咳の開始までの時間の増加も引き起こした（126±12秒）。それとは対照的に、グアイフェネシン（30 mg/kg, p.o.）は、クエン酸曝露により誘起される咳の総数（28±3回）に対しても最初の咳の開始時間（52±10秒）に対しても有意な効果を有さなかった。グアイフェネシン（30 mg/kg, p.o.）と組み合わせると、クエン酸誘導咳嗽活性に対するテオブロミンの抑制効果は、観察される咳の総数（13±3回に対して15±3回）に関して強化される傾向を見せたが、そのような傾向は最初の咳の開始時間に関しては明らかではなかった（121±10秒に対して126±12秒）。
【表７】
2018048189.tif 000008
【０１４１】
［実施例8  テオブロミンおよびNSAID］
この実施例は、NSAIDと組み合わされたテオブロミンの鎮咳活性を例証する。
【０１４２】
30匹のオスのダンキン・ハートレイ系モルモット（400〜500 g、ハーランUK社から入手）を、5つの群のうちの1つに無作為に等分して割り当てた。第1群の動物には媒体のみを投与した。第2群の動物には、25 mg/kgのコデインを腹腔内投与した（体積2 mL/kg）。第3群の動物には、10 mg/kgのテオブロミンを経口投与した（体積2 mL/kg）。第4群の動物には、10 mg/kgのテオブロミンと10 mg/kgのイブプロフェンとを経口投与した。第5群の動物には、10  mg/kgのテオブロミンと30 mg/kgのイブプロフェンとを経口投与した。第6群の動物には、30 mg/kgのイブプロフェンのみを経口投与した。テオブロミンの前処置はクエン酸曝露の120分前に投与し、イブプロフェンまたは媒体の前処置はクエン酸曝露の60分前に投与した。コデインの前処置はクエン酸曝露の30分前に投与した。個々のモルモットを、クエン酸曝露の前に、2 L/分の気流を有する曝露チェンバー中に10分間置き、順化させた。超音波ネブライザーによって0.6 mL/分の噴霧率にて発生された1 Mクエン酸エアロゾルへの曝露によって、咳嗽応答を10分間誘導した。10分間のクエン酸曝露中にわたって、および、さらなる5分間の曝露後回復期間において、咳を数えた。
【０１４３】
媒体処置したモルモットにおいて記録されたクエン酸誘導咳嗽応答の平均数は、咳30±5回であり、最初の咳の平均開始時間は55±7秒であった。コデイン処置動物においては、応答のレベルが有意に減少して咳8±3回となり、最初の咳までの開始時間は有意に延長して150±32秒となった。テオブロミンを用いた前処置（10 mg/kg）も、クエン酸誘導咳嗽の回数の有意な減少を引き起こし（15±3回）、最初の咳の開始までの時間の小さな増加も引き起こした（113±15秒）。イブプロフェンの両投与量（10 mg/kgまたは30 mg/kg）と組み合せると、クエン酸誘導咳嗽活性に対するテオブロミンの抑制効果は、低用量および高用量の両方において、咳の総数（11±2回に対して9±1回）および最初の咳までの開始時間（143±19秒に対して122±20秒）の両方に関して大いに強化された。イブプロフェン単独では、咳の総数（22±6回）に対しても最初の咳までの開始時間（70±5秒）に対してもほとんど効果を有していない。
【０１４４】
［実施例9  テオブロミンおよび神経因性疼痛剤］
この実施例は、神経因性疼痛剤と組み合わされたテオブロミンの鎮咳活性を例証する。
【０１４５】
30匹のオスのダンキン・ハートレイ系モルモット（400〜500 g、ハーランUK社から入手）を、5つの群のうちの1つに無作為に等分して割り当てた。第1群の動物には媒体のみを投与した。第2群の動物には、25 mg/kgのコデインを腹腔内投与した（体積2 mL/kg）。第3群の動物には、10 mg/kgのテオブロミンを経口投与した（体積2 mL/kg）。第4群の動物には、10 mg/kgのテオブロミンと30 mg/kgのガバペンチンとを経口投与した。第5群の動物には、10  mg/kgのテオブロミンと60 mg/kgのガバペンチンとを経口投与した。第6群の動物には、60 mg/kgのガバペンチンのみを経口投与した。テオブロミンの前処置はクエン酸曝露の120分前に投与し、ガバペンチンまたは媒体の前処置はクエン酸曝露の60分前に投与した。コデインの前処置はクエン酸曝露の30分前に投与した。個々のモルモットを、クエン酸曝露の前に、2 L/分の気流を有する曝露チェンバー中に10分間置き、順化させた。超音波ネブライザーによって0.6 mL/分の噴霧率にて発生された1 Mクエン酸エアロゾルへの曝露によって、咳嗽応答を10分間誘導した。10分間のクエン酸曝露中にわたって、および、さらなる5分間の曝露後回復期間において、咳を数えた。
【０１４６】
媒体処置したモルモットにおいて記録されたクエン酸誘導咳嗽応答の平均数は、咳31±6回であり、最初の咳の平均開始時間は58±9秒であった。コデイン処置動物においては、応答のレベルが有意に減少して咳9±4回となり、最初の咳までの開始時間は有意に延長して161±31秒となった。テオブロミンを用いた前処置（10 mg/kg）も、クエン酸誘導咳嗽の回数の有意な減少を引き起こし（14±4回）、最初の咳の開始までの時間の小さな増加も引き起こした（108±19秒）。ガバペンチン（30 mg/kgまたは60 mg/kg）と組み合せると、クエン酸誘導咳嗽活性に対するテオブロミンの抑制効果は、高用量において、咳の総数（13±2回に対して6±2回）および最初の咳までの開始時間（89±20秒に対して142±18秒）の両方に関して有意に強化された。ガバペンチン単独では、咳の総数（24±8回）に対しても最初の咳までの開始時間（90±6秒）に対してもほとんど効果を有していない。
【０１４７】
［実施例10  テオブロミンおよびテルペン］
この実施例は、テルペンと組み合わされたテオブロミンの鎮咳活性を例証する。
【０１４８】
30匹のオスのダンキン・ハートレイ系モルモット（400〜500 g、ハーランUK社から入手）を、5つの群のうちの1つに無作為に等分して割り当てた。第1群の動物には媒体のみを投与した。第2群の動物には、25 mg/kgのコデインを腹腔内投与した（体積2 mL/kg）。第3群の動物には、10 mg/kgのテオブロミンを経口投与した（体積2 mL/kg）。第4群の動物には、10 mg/kgのテオブロミンと0.3 mg/kgのペパーミント油とを経口投与した。第5群の動物には、10  mg/kgのテオブロミンと1 mg/kgのイブプロフェンとを経口投与した。第6群の動物には、1 mg/kgのペパーミント油のみを経口投与した。テオブロミンおよびペパーミント油の前処置はクエン酸曝露の120分前に投与した。コデインの前処置はクエン酸曝露の30分前に投与した。個々のモルモットを、クエン酸曝露の前に、2 L/分の気流を有する曝露チェンバー中に10分間置き、順化させた。超音波ネブライザーによって0.6 mL/分の噴霧率にて発生された1 Mクエン酸エアロゾルへの曝露によって、咳嗽応答を10分間誘導した。10分間のクエン酸曝露中にわたって、および、さらなる5分間の曝露後回復期間において、咳を数えた。
【０１４９】
媒体処置したモルモットにおいて記録されたクエン酸誘導咳嗽応答の平均数は、咳27±5回であり、最初の咳の平均開始時間は62±7秒であった。コデイン処置動物においては、応答のレベルが有意に減少して咳6±2回となり、最初の咳までの開始時間は有意に延長して170±28秒となった。テオブロミンを用いた前処置（10 mg/kg）も、クエン酸誘導咳嗽の回数の有意な減少を引き起こし（14±5回）、最初の咳の開始までの時間の小さな増加も引き起こした（120±23秒）。ペパーミント油（0.3 mg/kgまたは1 mg/kg）と組み合せると、クエン酸誘導咳嗽活性に対するテオブロミンの抑制効果は、高用量の場合においてのみ、咳の総数（15±3回に対して6±2回）および最初の咳までの開始時間（115±17秒に対して130±25秒）の両方に関して大いに強化された。ペパーミント油単独では、咳の総数（26±10回）に対しても最初の咳までの開始時間（75±8秒）に対しても効果を有していない。
【０１５０】
［実施例11  テオブロミンおよびACE阻害剤］
この実施例は、ACE阻害剤と組み合わされたテオブロミンの鎮咳活性を例証する。
【０１５１】
30匹のオスのダンキン・ハートレイ系モルモット（400〜500 g、ハーランUK社から入手）を、5つの群のうちの1つに無作為に等分して割り当てた。第1群の動物には媒体のみを投与した。第2群の動物には、25 mg/kgのコデインを腹腔内投与した（体積2 mL/kg）。第3群の動物には、30 mg/kgのテオブロミンを経口投与した（体積2 mL/kg）。第4群の動物には、30 mg/kgのカプトプリルを経口投与した。第5群の動物には、30  mg/kgのテオブロミンと30 mg/kgのカプトプリルとを経口投与した。テオブロミンおよびカプトプリルの前処置はクエン酸曝露の120分前に投与した。コデインの前処置はクエン酸曝露の30分前に投与した。個々のモルモットを、クエン酸曝露の前に、2 L/分の気流を有する曝露チェンバー中に10分間置き、順化させた。超音波ネブライザーによって0.6 mL/分の噴霧率にて発生された1 Mクエン酸エアロゾルへの曝露によって、咳嗽応答を10分間誘導した。10分間のクエン酸曝露中にわたって、および、さらなる5分間の曝露後回復期間において、咳を数えた。
【０１５２】
媒体処置したモルモットにおいて記録されたクエン酸誘導咳嗽応答の平均数は、咳29±9回であり、最初の咳の平均開始時間は66±8秒であった。コデイン処置動物においては、応答のレベルが有意に減少して咳7±3回となり、最初の咳までの開始時間は有意に延長して170±28秒となった。テオブロミンを用いた前処置（30 mg/kg）も、クエン酸誘導咳嗽の回数の有意な減少を引き起こし（10±4回）、最初の咳の開始までの時間の小さな増加も引き起こした（125±22秒）。カプトプリルを用いた前処置（30 mg/kg）は、咳の総数（45±12回）についてクエン酸の咳嗽促進効果を大いに増加させ、最初の咳までの開始時間を短縮させた（34±12秒）。カプトプリルとテオブロミンとを組み合せることは、カプトプリル単独群と比較して咳の総数を減少させ（18±10回）、最初の咳までの開始時間を延長させた（70±12秒）。
【０１５３】
［実施例12  咳嗽状態の治療］
26歳の女性が、ひっきりなしの咳を訴える。ルーチンの病歴診察および身体診察の後、医師はこの女性に、喫煙関連咳嗽状態の診断をする。この女性は、本明細書に開示されるテオブロミンとデキストロメトルファンとを含む薬学組成物の吸入投与を日に4回受けることにより治療される。あるいは、この女性は、本明細書に開示されるテオブロミンとデキストロメトルファンとを含む薬学組成物の経口投与を日に2回受けることにより治療され得る。患者の状態を監視し、治療から約2日後、この女性は、咳発症が減少していることを示す。2ヶ月および4ヶ月の検診で、この女性はまだ薬を使用しており、まだ咳発症が減少していることを示す。この咳発症の減少は、本明細書に開示される薬学組成物を用いた治療の成功を示す。
【０１５４】
同様に、テオブロミンと、本明細書に開示されるいずれかの治療化合物（例えば非オピエート系鎮咳剤、オピエート系鎮咳剤、うっ血除去剤、去痰剤、粘液溶解剤、抗ヒスタミン剤、NSAID、神経因性疼痛剤、テルペン、またはこれらのいずれかの組合せ）とを含む薬学組成物が製剤され、上述のように患者に投与されるであろう。
【０１５５】
78歳の男性が、ひっきりなしの咳を訴える。ルーチンの病歴診察および身体診察の後、医師はこの男性に、結核関連咳嗽状態の診断をする。この男性は、本明細書に開示されるテオブロミンとコデインとを含む薬学組成物の吸入投与を日に4回受けることにより治療される。あるいは、この男性は、本明細書に開示されるテオブロミンとコデインとを含む薬学組成物の経口投与を日に2回受けることにより治療され得る。患者の状態を監視し、治療から約2日後、この男性は、咳発症が減少していることを示す。2ヶ月および4ヶ月の検診で、この男性はまだ薬を使用しており、まだ咳発症が減少していることを示す。この咳発症の減少は、本明細書に開示される薬学組成物を用いた治療の成功を示す。
【０１５６】
同様に、テオブロミンと、本明細書に開示されるいずれかの治療化合物（例えば非オピエート系鎮咳剤、オピエート系鎮咳剤、うっ血除去剤、去痰剤、粘液溶解剤、抗ヒスタミン剤、NSAID、神経因性疼痛剤、テルペン、またはこれらのいずれかの組合せ）とを含む薬学組成物が製剤され、上述のように患者に投与されるであろう。
【０１５７】
58歳の男性が、呼吸困難による咳を訴える。ルーチンの病歴診察および身体診察の後、医師はこの男性に、慢性閉塞性肺疾患（COPD）関連咳嗽状態の診断をする。この男性は、本明細書に開示されるテオブロミンとプソイドエフェドリンとを含む薬学組成物の吸入投与を日に4回受けることにより治療される。あるいは、この男性は、本明細書に開示されるテオブロミンとプソイドエフェドリンとを含む薬学組成物の経口投与を日に2回受けることにより治療され得る。患者の状態を監視し、治療から約2日後、この男性は、咳発症が減少していることを示す。2ヶ月および4ヶ月の検診で、この男性はまだ薬を使用しており、まだ咳発症が減少していることを示す。この咳発症の減少は、本明細書に開示される薬学組成物を用いた治療の成功を示す。
【０１５８】
同様に、テオブロミンと、本明細書に開示されるいずれかの治療化合物（例えば非オピエート系鎮咳剤、オピエート系鎮咳剤、うっ血除去剤、去痰剤、粘液溶解剤、抗ヒスタミン剤、NSAID、神経因性疼痛剤、テルペン、またはこれらのいずれかの組合せ）とを含む薬学組成物が製剤され、上述のように患者に投与されるであろう。
【０１５９】
18歳の女性が、咳および鼻づまりを訴える。ルーチンの病歴診察および身体診察の後、医師はこの女性に、呼吸器感染関連咳嗽状態の診断をする。この女性は、本明細書に開示されるテオブロミンとイブプロフェンとを含む薬学組成物の吸入投与を日に4回受けることにより治療される。あるいは、この女性は、本明細書に開示されるテオブロミンとイブプロフェンとを含む薬学組成物の経口投与を日に2回受けることにより治療され得る。患者の状態を監視し、治療から約2日後、この女性は、咳発症が減少していることを示す。1週間および2週間の検診で、この女性は咳をしておらず気分が非常に良好であることを示す。この咳発症の減少は、本明細書に開示される薬学組成物を用いた治療の成功を示す。
【０１６０】
同様に、テオブロミンと、本明細書に開示されるいずれかの治療化合物（例えば非オピエート系鎮咳剤、オピエート系鎮咳剤、うっ血除去剤、去痰剤、粘液溶解剤、抗ヒスタミン剤、NSAID、神経因性疼痛剤、テルペン、またはこれらのいずれかの組合せ）とを含む薬学組成物が製剤され、上述のように患者に投与されるであろう。
【０１６１】
47歳の女性が、咳および鼻水を訴える。ルーチンの病歴診察および身体診察の後、医師はこの女性に、アレルギー関連咳嗽状態の診断をする。この女性は、本明細書に開示されるテオブロミンとクロルフェニラミンとを含む薬学組成物の吸入投与を日に4回受けることにより治療される。あるいは、この女性は、本明細書に開示されるテオブロミンとクロルフェニラミンとを含む薬学組成物の経口投与を日に2回受けることにより治療され得る。患者の状態を監視し、治療から約2日後、この女性は、咳発症が減少していることを示す。1ヶ月および2ヶ月の検診で、この女性は咳をしておらず鼻水もないことを示す。この咳発症の減少は、本明細書に開示される薬学組成物を用いた治療の成功を示す。
【０１６２】
同様に、テオブロミンと、本明細書に開示されるいずれかの治療化合物（例えば非オピエート系鎮咳剤、オピエート系鎮咳剤、うっ血除去剤、去痰剤、粘液溶解剤、抗ヒスタミン剤、NSAID、神経因性疼痛剤、テルペン、またはこれらのいずれかの組合せ）とを含む薬学組成物が製剤され、上述のように患者に投与されるであろう。
【０１６３】
34歳の男性が、呼吸困難による咳を訴える。ルーチンの病歴診察および身体診察の後、医師はこの男性に、咳風邪関連咳嗽状態の診断をする。この男性は、本明細書に開示されるテオブロミンとグアイフェネシンとを含む薬学組成物の吸入投与を日に4回受けることにより治療される。あるいは、この男性は、本明細書に開示されるテオブロミンとグアイフェネシンとを含む薬学組成物の経口投与を日に2回受けることにより治療され得る。患者の状態を監視し、治療から約2日後、この男性は、咳発症が減少していることを示す。1週間および2週間の検診で、この男性は胸がすっきりし咳もしていないことを示す。この咳発症の減少は、本明細書に開示される薬学組成物を用いた治療の成功を示す。
【０１６４】
同様に、テオブロミンと、本明細書に開示されるいずれかの治療化合物（例えば非オピエート系鎮咳剤、オピエート系鎮咳剤、うっ血除去剤、去痰剤、粘液溶解剤、抗ヒスタミン剤、NSAID、神経因性疼痛剤、テルペン、またはこれらのいずれかの組合せ）とを含む薬学組成物が製剤され、上述のように患者に投与されるであろう。
【０１６５】
67歳の男性が、高血圧用のACE阻害剤を含む医薬による咳を訴える。ルーチンの病歴診察および身体診察の後、医師はこの男性に、ACE阻害剤医薬の副作用である咳嗽状態との診断をする。この男性は、ACE阻害剤医薬と併用して、本明細書に開示されるテオブロミンを含む薬学組成物の吸入投与を受けることにより治療される。あるいは、この男性は、ACE阻害剤医薬と併用して、本明細書に開示されるテオブロミンを含む薬学組成物の経口投与を受けることにより治療され得る。あるいは、この男性は、本明細書に開示されるテオブロミンとACE阻害剤とを含む薬学組成物の吸入投与を日に4回受けることにより治療され得る。あるいは、この男性は、本明細書に開示されるテオブロミンとACE阻害剤とを含む薬学組成物の経口投与を日に2回受けることにより治療され得る。患者の状態を監視し、治療から約2日後、この男性は、咳発症が減少していることを示す。2ヶ月および4ヶ月の検診で、この男性はまだ薬を使用しており、まだ咳発症が減少していることを示す。この咳発症の減少は、本明細書に開示される薬学組成物を用いた治療の成功を示す。
【０１６６】
73歳の男性が、高血圧用のアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む医薬による咳を訴える。ルーチンの病歴診察および身体診察の後、医師はこの男性に、アンジオテンシンII受容体拮抗剤医薬の副作用である咳嗽状態との診断をする。この男性は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤医薬と併用して、本明細書に開示されるテオブロミンを含む薬学組成物の吸入投与を受けることにより治療される。あるいは、この男性は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤医薬と併用して、本明細書に開示されるテオブロミンを含む薬学組成物の経口投与を受けることにより治療され得る。あるいは、この男性は、本明細書に開示されるテオブロミンとアンジオテンシンII受容体拮抗剤とを含む薬学組成物の吸入投与を日に4回受けることにより治療され得る。あるいは、この男性は、本明細書に開示されるテオブロミンとアンジオテンシンII受容体拮抗剤とを含む薬学組成物の経口投与を日に2回受けることにより治療され得る。患者の状態を監視し、治療から約2日後、この男性は、咳発症が減少していることを示す。2ヶ月および4ヶ月の検診で、この男性はまだ薬を使用しており、まだ咳発症が減少していることを示す。この咳発症の減少は、本明細書に開示される薬学組成物を用いた治療の成功を示す。
【０１６７】
最後に、特定の実施態様に言及して本明細書のいくつかの側面を強調したが、当業者ならば、これら開示された実施態様は本明細書で開示される本発明の原理の例示にすぎないということを容易に認識する、ということが理解されるべきである。従って、開示される本発明は、本明細書に記載された特定の方法、プロトコール、および／または試薬等にけっして限定されるものではないことが理解されるべきである。従って、本明細書の趣旨から逸脱することなく、本明細書の教示に従いながら、開示された事項に様々な修正もしくは改変を施し、または代替的な構成とすることができる。最後に、本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を説明する目的のためだけに使用されるものであって、本発明の範囲を限定する意図はなく、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ規定される。従って、本発明は、正確に示され、記述されている通りのものに限定されるわけではない。
【０１６８】
本発明のいくつかの実施態様が本明細書において記載されるが、それは本発明を実施する上で本発明者らが知るかぎり最良の形態であるものを含む。もちろん、詳細な説明を読んだ当業者には、これらの記載された実施態様のバリエーションも明らかになるであろう。本発明者らは、当業者がこれらのバリエーションを適切なものとして採用することを予測するし、本発明が本明細書で具体的に記載されているのとは異なるやり方で実施されることも意図している。従って、本発明は、適用される法律で許容されるように、添付の特許請求の範囲に記載された事項の全ての改変物および均等物を包含する。さらに、上記の実施態様の可能な全てのバリエーションのあらゆる組合せも、本明細書で特に断り書きが無い限り、あるいは文脈が明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。
【０１６９】
本発明の代替可能な実施態様、成分、または工程のグルーピングは、限定として解釈すべきではない。各グループの構成要素は、個別に、または本明細書で開示される他の構成要素とのあらゆる組合せにおいて、言及され、クレームされ得る。便宜上の理由および／または特許性の理由のために、グループの1つ以上の構成要素がグループに含まれたり削除されたりし得ることが予測される。そのような含有または削除が起こる場合には、本明細書はそのように改変された群を含んでおり、従って特許請求の範囲において用いられる全てのマーカッシュ群の記載要件が満たされていると考える。
【０１７０】
特に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される特徴、物、量、パラメータ、特性、期間等を表現する数字は、いずれの場合も「約」という用語で修飾されているものと理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、そのように修飾された特徴、物、量、パラメータ、特性、または期間が、明記されている特徴、物、量、パラメータ、特性、または期間の値の上下プラスマイナス10パーセントの範囲を包含することを意味する。従って、特に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、変動し得る概算値である。最低限、均等論の適用を特許請求の範囲に限定する試みではないが、各数値表示は、少なくとも表示された有効数字の数字を考慮して、通常の四捨五入法を適用することによって、解釈すべきである。本発明の広い範囲を規定する数値範囲および数値は概算値であるが、具体的な実施例における数値範囲および数値は可能な限り正確に記載してある。しかしながら、いかなる数値範囲または数値であっても、それぞれの検査測定において見られる標準偏差から不可避的に生じる一定の誤差を本来含むものである。本明細書における数値範囲の記載は、単にその範囲内にある異なる数値のそれぞれを個々に表すための略記法として用いられることが意図される。本明細書において特に示されない限り、数値範囲内の個々の数値の各々は、個別に記載されているものとして、本明細書に組み入れられる。
【０１７１】
「a」、「an」、「the」という用語および本発明を記述する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）で使用される類似の対象物は、本明細書中で特に示されない限り、あるいは文脈で明らかに矛盾しない限り、単一形と複数形の両方を含むものと解釈するべきである。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書中で特に示されない限り、あるいは文脈で明らかに矛盾しない限り、あらゆる適切な順番で実施され得る。本明細書に提供される例または例示的な語句（例えば「のような」等）はいずれも、本発明をよりよく説明することを意図して使用しているのみであり、特許請求の範囲に記載される発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる語句も、本発明の実施に必須となる特許請求の範囲外の何らかの要素を示すものとして解釈すべきではない。
【０１７２】
本明細書で開示される特定の実施態様は、特許請求の範囲において、〜からなる、または〜から実質的になるという語句を使用してさらに限定され得る。出願当初からのものであるかまたは補正によって加えられたものであるかに関わらず、特許請求の範囲において使用される場合、「〜からなる」という語句は、請求の範囲に特定されていない要素、工程、または材料を排除する。「〜から実質的になる」という語句は、請求の範囲を、その特定された物または工程およびその基本的かつ新規な特徴に実質的に影響しないものに限定する。そのように請求の範囲に記載された本発明の実施態様は、本明細書において本質的にまたは明示的に説明され、実施可能とされている。
【０１７３】
本明細書において引用され特定されている全ての特許、特許公報、およびその他の刊行物は、例えばそれらの刊行物中に記述され本発明との関係で使用され得る組成物および方法論を記載し開示する目的のために、引用によりその全体が、本明細書中に個別にかつ明示的に組み入れられる。これらの刊行物は、本願の出願日前のそれらの開示についてのみ提供されている。だからと言って、本発明者らがそれに先立った発明により、またはその他の何らかの理由により、それら刊行物の開示に先行していたことを否定するものと解釈されるべきではない。これらの文献の日付についての記載またはその内容についての記述は、全て、本出願人に利用可能な情報に基づくものであって、これらの文献の日付または内容が正しいものであるという自認をなすものではない。