(57)【要約】      （修正有）【課題】光量を容易に制御することができる新たな手段の提供【解決手段】温熱療法に用いられる標的温度で被制御光の透過率が低下する温度応答性材料１１と吸光発熱物質１２とを含む透過光量可変部材１０を有効成分として含有し、吸光発熱物質が被制御光によって発熱する物質である温熱療法用製剤；透過光量可変部材を加熱対象物に接触させるステップ、及び透過光量可変部材に被制御光を照射して透過光量可変部材を発熱させることにより、加熱対象物を所定の標的温度に加熱するステップを含み、吸光発熱物質が被制御光によって発熱する物質である加熱対象物の加熱方法；温度応答性材料を含む被制御光の透過量を制御するための透過光量可変部材；並びに透過光量可変部材に対して被制御光を照射するステップ、及び透過光量可変部材の温度を調節して透過光量可変部材を透過する被制御光の量を制御するステップを含む構成とする。【選択図】図１
2018094285.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
温熱療法に用いるための製剤であって、
温度に依存して被制御光の透過率が変化する温度応答性材料と吸光発熱物質とを含む透過光量可変部材を有効成分として含有しており、
前記温度応答性材料は、前記温熱療法に用いられる温度に対応する温度において、前記被制御光の透過率が低下する材料であり、
前記吸光発熱物質が前記被制御光によって発熱する物質であることを特徴とする温熱療法用製剤。
【請求項２】
前記吸光発熱物質が、前記温度応答性材料中に分散してなる請求項１に記載の透過光量可変部材。
【請求項３】
前記透過光量可変部材の形状が、粒子状である請求項１または２に記載の温熱療法用製剤。
【請求項４】
前記被制御光が、近赤外光である請求項１〜３のいずれかに記載の温熱療法用製剤。
【請求項５】
前記温度応答性材料が、温度応答性高分子化合物と水系溶媒とを含み、
前記温度応答性高分子化合物が、前記温熱療法に用いられる温度に対応する下限臨界共溶温度を有する請求項１〜４のいずれかに記載の温熱療法用製剤。
【請求項６】
（Ａ）温度に依存して被制御光の透過率が変化する温度応答性材料と吸光発熱物質とを含む透過光量可変部材を加熱対象物に接触させるステップ、および
（Ｂ）前記透過光量可変部材に前記被制御光を照射して前記透過光量可変部材を発熱させることにより、前記加熱対象物を所定の標的温度に加熱するステップ
を含み、
前記温度応答性材料は、少なくとも前記標的温度において、前記被制御光の透過率が低下する材料であり、
前記吸光発熱物質が前記被制御光によって発熱する物質であることを特徴とする加熱対象物の加熱方法。
【請求項７】
被制御光の透過量を制御するための透過光量可変部材であって、
温度に依存して前記被制御光の透過率が変化する温度応答性材料を含むことを特徴とする透過光量可変部材。
【請求項８】
吸光発熱物質をさらに含む請求項７に記載の透過光量可変部材。
【請求項９】
前記吸光発熱物質が、前記温度応答性材料中に分散してなる請求項８に記載の透過光量可変部材。
【請求項１０】
前記吸光発熱物質が前記被制御光によって発熱する物質である請求項８または９に記載の透過光量可変部材。
【請求項１１】
前記被制御光と前記吸光発熱物質を発熱させるための光とが、互いに異なる請求項８または９に記載の透過光量可変部材。
【請求項１２】
抵抗発熱体をさらに含む請求項７に記載の透過光量可変部材。
【請求項１３】
（ａ）請求項７〜１２のいずれかに記載の透過光量可変部材に対して被制御光を照射するステップ、および
（ｂ）前記透過光量可変部材の温度を調節して前記透過光量可変部材を透過する前記被制御光の量を制御するステップ
を含む光量の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、温熱療法用製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、温熱療法用製剤、加熱対象物の加熱方法、透過光量可変部材および光量の制御方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
金属ナノ粒子は、光を吸収して発熱する吸光発熱物質の１つである。そこで、温熱治療用製剤として、金ナノ粒子の皮膜で表面が被覆された金ナノ皮膜被覆リポソームを用いることが提案されている（例えば、特許文献１などを参照）。前記金ナノ皮膜被覆リポソームを用いる温熱治療では、生体内の腫瘍部位に導入された金ナノ皮膜被覆リポソームに光を照射することにより、金ナノ皮膜被覆リポソームを発熱させ、温熱感受性が高い腫瘍組織を死滅させる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００９−２６９８４７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、前記金ナノ皮膜被覆リポソームは、光が照射され続けると、吸光発熱物質である金ナノ粒子が過度に発熱する。そのため、前記金ナノ皮膜被覆リポソームは、正常組織にまで影響を与えるおそれがある。したがって、光量を制御することが望まれる。
【０００５】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、光量を容易に制御することができる新たな手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、１つの側面では、温熱療法に用いるための製剤であって、温度に依存して被制御光の透過率が変化する温度応答性材料と吸光発熱物質とを含む透過光量可変部材を有効成分として含有しており、前記温度応答性材料は、前記温熱療法に用いられる温度に対応する温度において、前記被制御光の透過率が低下する材料であり、前記吸光発熱物質が前記被制御光によって発熱する物質であることを特徴とする温熱療法用製剤に関する。「温熱療法に用いられる温度に対応する温度」とは、温熱療法用製剤を温熱療法に用いられる温度にすることができる温度応答性材料の温度を意味する。
【０００７】
本実施形態に係る温熱療法用製剤は、前記透過光量可変部材を有効成分として含有する。本実施形態に係る温熱療法用製剤に対して被制御光が照射されると、前記吸光発熱物質が発熱し、前記温度応答性材料が加熱される。前記温度応答性材料の温度が前記温熱療法に用いられる温度に対応する温度に達すると、前記吸光発熱物質に届く被制御光の量が低下する。これにより、吸光発熱物質の発熱が抑制されるので、本実施形態に係る温熱療法用製剤によれば、温熱療法の対象部位の温度の過度な上昇を抑制することができる。
【０００８】
本発明は、他の側面では、（Ａ）温度に依存して被制御光の透過率が変化する温度応答性材料と吸光発熱物質とを含む透過光量可変部材を加熱対象物に接触させるステップ、および
（Ｂ）前記透過光量可変部材に前記被制御光を照射して前記透過光量可変部材を発熱させることにより、前記加熱対象物を所定の標的温度に加熱するステップ
を含み、
前記温度応答性材料は、少なくとも前記標的温度において、前記被制御光の透過率が低下する材料であり、
前記吸光発熱物質が前記被制御光によって発熱する物質であることを特徴とする加熱対象物の加熱方法に関する。
【０００９】
本実施形態に係る加熱対象物の加熱方法は、加熱対象物に接触させた透過光量可変部材に被制御光を照射して透過光量可変部材を発熱させることにより、加熱対象物を所定の標的温度に加熱するという操作が採用されている。被制御光の照射によって前記透過光量可変部材の温度が前記標的温度に達すると、前記透過光量可変部材に含まれる吸光発熱物質に届く被制御光の量が低下する。そのため、吸光発熱物質の発熱が抑制され、前記透過光量可変部材による加熱対象物の加熱が抑制される。一方、前記透過光量可変部材の温度が前記標的温度未満の温度に低下すると、前記透過光量可変部材に含まれる吸光発熱物質に届く被制御光の量が増加する。そのため、吸光発熱物質が発熱し、前記透過光量可変部材による加熱対象物の加熱が進む。したがって、本実施形態に係る加熱対象物の加熱方法によれば、加熱対象物に接触させた透過光量可変部材に被制御光を照射することにより、加熱対象物の温度が標的温度に維持することができる。
【００１０】
本発明は、さらに他の側面では、被制御光の透過量を制御するための透過光量可変部材であって、温度に依存して前記被制御光の透過率が変化する温度応答性材料を含むことを特徴とする透過光量可変部材に関する。
【００１１】
本実施形態に係る透過光量可変部材は、温度に依存して被制御光の透過率が変化する温度応答性材料を含む。そのため、本実施形態に係る温度応答性材料によれば、透過光量可変部材の温度を調節することにより、前記透過光量可変部材を透過する被制御光の量を容易に制御することができる。
【００１２】
本発明は、別の側面では、（ａ）前述の透過光量可変部材に対して被制御光を照射するステップ、および
（ｂ）前記透過光量可変部材の温度を調節して前記透過光量可変部材を透過する前記被制御光の量を制御するステップ
を含む光量の制御方法に関する。
【００１３】
本実施形態に係る透過光量の制御方法によれば、前述の透過光量可変部材が用いられているので、前記透過光量可変部材の温度を制御することにより、光量を容易に制御することができる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、光量を容易に制御することができる新たな手段を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】第１の実施形態に係る透過光量可変部材の構成およびこれを用いる光量の制御方法の手順を示す説明図である。
【図２】第２の実施形態に係る透過光量可変部材およびこれを用いる光量の制御方法の手順を示す説明図である。
【図３】第３の実施形態に係る透過光量可変部材およびこれを用いる光量の制御方法の手順を示す概略説明図である。
【図４】透過光量可変部材を用いて加熱対象物を加熱した際の透過光量可変部材の状態の変化および加熱対象物の温度の変化を示す概略説明図である。
【図５】温熱療法用製剤の使用例を示す概略説明図である。
【図６】実施例１および２において、光の透過率と温度との関係を調べた結果を示すグラフである。
【図７】ゲル粒子の製造方法の一例を示す工程図である。
【図８】試験例１において、ゲル粒子の表面温度の経時的変化を調べた結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
１．透過光量可変部材
本発明の一実施形態に係る透過光量可変部材は、被制御光の透過量を制御するための透過光量可変部材である。本発明の一実施形態に係る透過光量可変部材は、温度に依存して前記被制御光の透過率が変化する温度応答性材料を含むことを特徴としている。
【００１７】
前記被制御光としては、例えば、波長７００〜２５００ｎｍの近赤外光、波長４００〜７００ｎｍの可視光などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００１８】
前記温度応答性材料は、温度に依存して被制御光の透過率が変化する材料である。前記温度応答性材料としては、例えば、温度応答性高分子化合物と溶媒との混合物、温度応答性高分子化合物とアルギン酸ナトリウムゲルとの混合物などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００１９】
前記温度応答性高分子化合物は、下限臨界共溶温度（以下、「ＬＣＳＴ」ともいう）を有するＬＣＳＴ型温度応答性高分子化合物であってもよく、上限臨界共溶温度（以下、「ＵＣＳＴ」ともいう）を有するＵＣＳＴ型温度応答性高分子化合物であってもよい。これらの温度応答性高分子化合物のなかでは、透過光量可変部材の過度の加熱を抑制することができることから、ＬＣＳＴ型温度応答性高分子化合物が好ましい。「下限臨界共溶温度」は、水系溶媒中において、ＬＣＳＴ型温度応答性高分子化合物が相分離した状態で存在する下限の温度をいう。「上限臨界共溶温度」は、水系溶媒中において、ＵＣＳＴ型温度応答性高分子化合物が相分離した状態で存在する上限の温度をいう。本明細書においては、「下限臨界共溶温度」は、便宜的に、前記水溶液に対する光の透過率が５０％となることを指標として決定される温度として表わされる。
【００２０】
本明細書において、「ＬＣＳＴ型温度応答性高分子化合物」とは、下限臨界共溶温度未満の温度で水系溶媒に溶解するが、下限臨界共溶温度以上の温度で水系溶媒に溶解しない化合物をいう。ここで、水系溶媒としては、例えば、水などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記ＬＣＳＴ型温度応答性高分子化合物としては、例えば、ポリ（Ｎ−アルキル（メタ）アクリルアミド）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジアルキル（メタ）アクリルアミド）、ポリ（ジアルキルアミノ）アルキル（メタ）アクリレート、ポリ（ヒドロキシアルキル）セルロース、ポリ（Ｎ−アクリロイルピロリジン）、ポリ（Ｎ−アクリロイルピペリジン）、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）、ポリ（Ｎ−メタクリロイルピロリジン）、ポリ（Ｎ−メタクリロイルピペリジン）、ポリ（Ｎ−メタクリロイルモルホリン）などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記ポリ（Ｎ−アルキル（メタ）アクリルアミド）としては、例えば、ポリ（Ｎ−エチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−エチルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ｎ−プロピルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド）などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記ポリ（Ｎ，Ｎ−ジアルキル（メタ）アクリルアミド）としては、例えば、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジメチルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジエチルメタクリルアミド）などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記ポリ（ジアルキルアミノ）アルキル（メタ）アクリレートとしては、例えば、ポリ（２−ジメチルアミノ）エチルメタクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記ポリ（ヒドロキシアルキル）セルロースとしては、ポリ（ヒドロキシエチル）セルロース、ポリ（ヒドロキシプロピル）セルロースなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのＬＣＳＴ型温度応答性高分子化合物は、透過光量可変部材の用途などに応じて適宜選択することができる。
【００２１】
本明細書において、「（メタ）アクリル」は、アクリルまたはメタクリルを意味する。「（メタ）アクリレート」は、アクリレートまたはメタクリレートを意味する。「（メタ）アクリロイル」は、アクリロイルまたはメタクリロイルを意味する。
【００２２】
本明細書において、「ＵＣＳＴ型温度応答性高分子化合物」とは、上限臨界共溶温度以下の温度で水系溶媒に溶解しないが、上限臨界共溶温度を超える温度で水系溶媒に溶解する化合物をいう。前記ＵＣＳＴ型温度応答性高分子化合物としては、例えば、ポリエチレンイミン、ポリスチレン／スチレン−ブタジエンブロック共重合体などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのＵＣＳＴ型温度応答性高分子化合物は、透過光量可変部材の用途などに応じて適宜選択することができる。
【００２３】
前記温度応答性材料が温度応答性高分子化合物と溶媒との混合物である場合、温度応答性高分子化合物と溶媒とのモル比は、透過光量可変部材の用途などに応じて適宜決定することができる。
【００２４】
前記温度応答性材料の状態は、温度に依存して被制御光の透過率が変化するのであれば、固体状態および液体状態のいずれであってもよい。前記温度応答性材料の状態が液体状態である場合、前記温度応答性材料は、支持体に保持させてもよく、当該支持体内に封入してもよい。前記支持体としては、例えば、アルギン酸カルシウムからなる粒子などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００２５】
本実施形態に係る透過光量可変部材は、吸光発熱物質をさらに含んでもよい。この場合、光を吸光発熱物質に吸収させることによって吸光発熱物質を発熱させることができるので、透過光量可変部材の温度を容易に制御することができる。前記吸光発熱物質は、光を吸収することによって発熱する物質である。前記吸光発熱物質としては、例えば、金属粒子、金属化合物粒子、カーボンナノチューブ、カーボンマイクロコイルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記金属粒子を構成する金属としては、例えば、金、銀、アルミニウム、鉄、チタン、タングステン、ニッケルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記金属化合物粒子を構成する金属化合物としては、例えば、酸化亜鉛、酸化チタン、硫酸バリウム、硼酸アルミニウム、チタン酸カリウム、酸化イリジウム、酸化スズなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記金属粒子および前記金属化合物の平均粒子径は、通常、５〜４００ｎｍである。前記平均粒子径は、レーザ回折・散乱法によって測定することによって求められた値である。
【００２６】
本実施形態に係る透過光量可変部材においては、前記吸光発熱物質が前記温度応答性材料中に分散していることが好ましい。かかる構成を有する透過光量可変部材では、前記温度応答性材料における温度の偏りを抑制することができる。したがって、かかる構成を有する透過光量可変部材によれば、前記透過光量可変部材における被制御光の透過量の偏りを抑制することができる。本実施形態に係る透過光量可変部材における前記吸光発熱物質と前記温度応答性材料との比（質量比）は、透過光量可変部材の用途などに応じて適宜決定することができる。
【００２７】
前記温度応答性材料が支持体に保持されている場合、前記吸光発熱物質は、前記温度応答性材料とともに支持体に保持されていればよい。前記温度応答性材料が支持体内に封入されている場合、前記吸光発熱物質は、前記温度応答性材料とともに支持体内に封入されていればよい。
【００２８】
本実施形態に係る透過光量可変部材においては、前記吸光発熱物質は、前記被制御光によって発熱する物質であってもよい。この場合、本実施形態に係る透過光量可変部材に被制御光を照射するだけで、透過光量可変部材の温度と透過光量可変部材を透過する被制御光の量との双方を自動的に制御することができる。
【００２９】
本実施形態に係る透過光量可変部材においては、前記被制御光と、前記吸光発熱物質を発熱させるための光とが、互いに異なっていてもよい。この場合、ユーザが吸光発熱物質を発熱させるための光の量および出力のタイミングを制御することにより、被制御光の量を手動で制御することができる。
【００３０】
本実施形態に係る透過光量可変部材は、前記吸光発熱物質の代わりに、抵抗発熱体をさらに含むことができる。この場合、抵抗発熱体に電気を流すことによって抵抗発熱体を発熱させることができるので、透過光量可変部材の温度を容易に制御することができる。
【００３１】
本実施形態に係る透過光量可変部材の大きさは、透過光量可変部材の用途などに応じて適宜設定することができる。
【００３２】
以下、添付図面を参照しつつ、透過光量可変部材を詳細に説明する。以下において、ＬＣＳＴ型温度応答性高分子化合物と水系溶媒とを含む温度応答性材料を含む透過光量可変部材を例として挙げて説明するが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００３３】
（第１の実施形態に係る透過光量可変部材）
第１の実施形態に係る透過光量可変部材１０は、図１に示されるように、温度応答性材料１１と、吸光発熱物質１２とを含む。吸光発熱物質１２は、温度応答性材料１１中に分散している。温度応答性材料１１は、温度に依存し光λ1の透過量が変化する材料である。吸光発熱物質１２は、光λ2を吸収して発熱する物質である。
【００３４】
温度応答性材料が固体である場合、透過光量可変部材１０は、例えば、吸光発熱物質１２を温度応答性材料１１の内部に導入すること、具体的には、吸光発熱物質１２を温度応答性材料１１の内部構造に付着させることなどによって製造することができる。温度応答性材料が液体である場合、透過光量可変部材３０は、例えば、温度応答性材料１１と吸光発熱物質１２とを支持体に保持させること、温度応答性材料１１と吸光発熱物質１２とを支持体内に封入することなどによって製造することができる。
【００３５】
（第２の実施形態に係る透過光量可変部材）
第２の実施形態に係る透過光量可変部材２０は、図２に示されるように、温度応答性材料２１と、吸光発熱物質２２とを含む。吸光発熱物質２２は、温度応答性材料２１中に分散している。温度応答性材料２１は、温度に依存し光λ3の透過量が変化する材料である。吸光発熱物質２２は、光λ3を吸収して発熱する物質である。
【００３６】
透過光量可変部材２０は、透過光量可変部材１０と同様の方法によって製造することができる。
【００３７】
（第３の実施形態に係る透過光量可変部材）
第３の実施形態に係る透過光量可変部材３０は、図３に示されるように、温度応答性材料３１と、抵抗発熱体３２とを含む。抵抗発熱体３２は、温度応答性材料３１中に配置されている。温度応答性材料３１は、温度に依存し光λ１の透過量が変化する材料である。
【００３８】
温度応答性材料が固体である場合、透過光量可変部材３０は、例えば、温度応答性材料３１内に抵抗発熱体３２を埋め込むことなどによって製造することができる。温度応答性材料が液体である場合、透過光量可変部材３０は、例えば、透過光を透過する容器に温度応答性材料３１を入れ、前記容器に抵抗発熱体３２を設けることなどによって製造することができる。
【００３９】
（変形例）
なお、本実施形態に係る透過光量可変部材は、温度に依存して前記被制御光の透過率が変化する温度応答性材料の層と、温度に依存して前記被制御光の透過率が変化しない物質の層とを有する層構造を有していてもよい。また、前記温度応答性材料の層は、多層構造であってもよい。この場合、各層を構成する温度応答性材料は、それぞれ、被制御光の波長が異なる温度応答性材料であってもよい。
【００４０】
２．光量の制御方法
前述の透過光量可変部材は、光量の制御に用いることができる。本実施形態に係る香料の制御方法は、（ａ）透過光量可変部材に対して被制御光を照射するステップ、および
（ｂ）前記透過光量可変部材の温度を調節して前記透過光量可変部材を透過する前記被制御光の量を制御するステップ
を含む。
【００４１】
ステップ（ａ）において、被制御光の種類および照射強度は、光量の制御方法の使用目的に応じて適宜決定することができる。
【００４２】
ステップ（ｂ）において、前記透過光量可変部材の温度の調節は、用いられる透過光量可変部材の種類に応じた方法によって行なうことができる。
【００４３】
以下、添付図面を参照しつつ、光量の制御方法を詳細に説明する。以下において、ＬＣＳＴ型温度応答性高分子化合物と水系溶媒とを含む温度応答性材料を含む透過光量可変部材を例として挙げて説明するが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００４４】
（第１の実施形態に係る透過光量可変部材を用いる光量の制御方法）
第１の実施形態に係る透過光量可変部材を用いる光量の制御方法では、図１（Ａ）に示されるように、光源６２から光λ2が透過光量可変部材１０に照射されると、吸光発熱物質１２が発熱し、透過光量可変部材１０の温度応答性材料１１を加熱する。温度応答性材料１１の温度が温度応答性材料１１に含まれるＬＣＳＴ型温度応答性高分子化合物の下限臨界共溶温度に達するまでは、光源６１から透過光量可変部材１０の入射面１０ａに照射された光λ１は、透過光量可変部材１０を透過して出射面１０ｂから出射される。
【００４５】
一方、温度応答性材料１１の温度が下限臨界共溶温度以上の温度に達すると、温度応答性材料１１における光λ１の透過率が低下する。これにより、図１（Ｂ）に示されるように、透過光量可変部材１０の出射面１０ｂからの光λ１の出射が抑制される。この場合、下限臨界共溶温度に達する直前の温度範囲では、透過光量可変部材１０における光λ１の透過率が温度に比例して減少すると考えられる。そのため、光λ2の強さなどを調節することにより、出射面１０ｂから出射される光λ１の光量を制御することができる。このように、第１の実施形態に係る透過光量可変部材１０によれば、光λ2による吸光発熱物質１２の発熱を用いて透過光量可変部材１０の温度を制御することにより、光λ１の光量の制御を制御することができる。
【００４６】
（第２の実施形態に係る透過光量可変部材を用いる光量の制御方法）
第２の実施形態に係る透過光量可変部材を用いる光量の制御方法では、図２（Ａ）に示されるように、光源６３から光λ３が透過光量可変部材２０に照射されると、吸光発熱物質２２が発熱し、透過光量可変部材２０の温度応答性材料２１を加熱する。温度応答性材料２１の温度が温度応答性材料２１に含まれるＬＣＳＴ型温度応答性高分子化合物の下限臨界共溶温度に達するまでは、光λ３は、透過光量可変部材２０を透過して出射面２０ｂから出射される。
【００４７】
一方、温度応答性材料２１の温度が下限臨界共溶温度以上の温度に達すると、温度応答性材料２１における光λ３の透過率が低下する。これにより、図２（Ｂ）に示されるように、透過光量可変部材２０の入射面２０ａから入射し、出射面２０ｂから出射する光λ３の量が低減または抑制される。このように、第２の実施形態に係る透過光量可変部材２０によれば、光源として光λ3の光源６３のみを用いることにより、透過光量可変部材２０の温度の調節および光量の制御の両方を自動制御することができる。
【００４８】
（第３の実施形態に係る透過光量可変部材を用いる光量の制御方法）
図３は、第３の実施形態に係る透過光量可変部材を用いる光量の制御方法では、図３（Ａ）に示されるように、透過光量可変部材３０に対して被制御光を照射しながら、抵抗発熱体３２に電気を流すことにより、透過光量可変部材３０の温度応答性材料３１を加熱する。温度応答性材料３１の温度が温度応答性材料３１に含まれるＬＣＳＴ型温度応答性高分子化合物の下限臨界共溶温度に達するまでは、透過光量可変部材３０の入射面３０ａから入射した光λ１は、透過光量可変部材３０を透過して出射面３０ｂから出射される。
【００４９】
一方、温度応答性材料３１の温度が下限臨界共溶温度以上の温度に達すると、温度応答性材料３１における光λ１の透過率が低下する。これにより、図３（Ｂ）に示されるように、透過光量可変部材３０の出射面３０ｂからの光λ１の出射が抑制される。この場合、下限臨界共溶温度に達する直前の温度範囲では、透過光量可変部材３０における光λ１の透過率が温度に比例して減少すると考えられる。そのため、抵抗発熱体３２に流す電気の量などを調節することにより、出射面１０ｂから出射される光λ１の光量を制御することができる。このように、第３の実施形態に係る透過光量可変部材３０によれば、抵抗発熱体３２の発熱を用いて透過光量可変部材３０の温度を制御することにより、光λ１の光量の制御を制御することができる。
【００５０】
３．加熱対象物の加熱方法
第２の実施形態に係る透過光量可変部材によれば、前記したように、透過光量可変部材の温度と光量との両方を自動制御することができる。したがって、かかる透過光量可変部材によれば、加熱対象物を所定の標的温度に維持することができる。
【００５１】
本実施形態に係る加熱対象物の加熱方法は、（Ａ）温度に依存して被制御光の透過率が変化する温度応答性材料と吸光発熱物質とを含む透過光量可変部材を加熱対象物に接触させるステップ、および
（Ｂ）前記透過光量可変部材に前記被制御光を照射して前記透過光量可変部材を発熱させることにより、前記加熱対象物を所定の標的温度に加熱するステップ
を含む。
【００５２】
本実施形態に係る加熱対象物の加熱方法に用いられる透過光量可変部材は、温度に依存して被制御光の透過率が変化する温度応答性材料として、少なくとも標的温度において、前記被制御光の透過率が低下する物質を含む。前記透過光量可変部材は、吸光発熱物質として、被制御光によって発熱する物質を含む。
【００５３】
本実施形態に係る加熱対象物の加熱方法では、まず、ステップ（Ａ）において、前記透過光量可変部材を加熱対象物に接触させる。
【００５４】
前記加熱対象物としては、例えば、所定温度での化学反応に用いられる物質；所定温度で培養する対象の微生物、細胞または組織などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００５５】
つぎに、ステップ（Ｂ）において、前記透過光量可変部材に前記被制御光を照射して前記透過光量可変部材を発熱させることにより、前記加熱対象物を所定の標的温度に加熱する。
【００５６】
前記標的温度は、加熱対象物を加熱する目的に応じて適宜設定することができる。
【００５７】
ステップ（Ｂ）においては、前記被制御光の照射により、透過光量可変部材の温度および光量が自動制御される。以下、添付図面を参照しつつ、ステップ（Ｂ）における透過光量可変部材の温度および光量の自動制御の原理を説明する。図５は、透過光量可変部材の状態の変化および加熱対象物の温度の変化を示す説明図である。図５においては、粒子状の透過光量可変部材を用いる場合を例として挙げて説明する。
【００５８】
本実施形態に係る透過光量可変部材４０に対して、光源６３から被制御光である光λ3が照射されると、図５（Ａ）に示されるように、吸光発熱物質４２が発熱し、温度応答性材料４１が加熱される（図５（Ａ）のグラフ中の矢印Ａを参照）。その後、図５（Ｂ）に示されるように、温度応答性材料４１の温度が下限臨界共溶温度Ｔ１（図５（Ｂ）のグラフ中の矢印Ｂを参照）に達すると、透過光量可変部材４０における光λ3透過率が低下する。これにより、吸光発熱物質４２に光λ3が届きにくくなる。したがって、吸光発熱物質４２の発熱が抑制される。一方、吸光発熱物質４２の発熱が抑制されることによって温度応答性材料４１の温度が下限臨界共溶温度Ｔ１未満の温度に下がると、透過光量可変部材４０における光λ3の透過率が上昇する。これにより、吸光発熱物質４２に光λ3が届くようになる。したがって、吸光発熱物質４２が発熱し、温度応答性材料４１が加熱される。このように、本実施形態に係る温熱療法用製剤によれば、温熱療法の対象部位の温度を所望の温度に維持することができる。温熱療法の対象部位の温度の過度な上昇を抑制することができる。
【００５９】
４．温熱療法用製剤
本発明の一実施形態に係る温熱療法用製剤は、温度に依存して被制御光の透過率が変化する温度応答性材料と吸光発熱物質とを含む透過光量可変部材を有効成分として含有している。本発明の一実施形態に係る温熱療法用製剤においては、前記温度応答性材料は、前記温熱療法に用いられる温度に対応する温度において、前記被制御光の透過率が低下する材料である。本発明の一実施形態に係る温熱療法用製剤においては、前記吸光発熱物質が前記被制御光によって発熱する物質である。
【００６０】
本実施形態に係る温熱療法用製剤においては、被制御光の照射による発熱の偏りを抑制する観点から、前記吸光発熱物質が、前記温度応答性材料中に分散していることが好ましい。
【００６１】
本実施形態に係る温熱療法用製剤に用いられる温度応答性材料は、腫瘍組織を優先的に消滅させる観点から、温度応答性高分子化合物と水系溶媒とを含み、かつ前記温度応答性高分子化合物が、前記温熱療法に用いられる温度に対応する下限臨界共溶温度を有する温度応答性高分子化合物である温度応答性材料であることが好ましい。前記温熱療法に用いられる温度は、通常、好ましくは４２〜４３℃である。前記温度応答性高分子化合物の下限臨界共溶温度は、温熱療法による治療効果を向上させる観点から、好ましくは４２℃以上、より好ましくは４２．５℃以上であり、温熱療法による治療効果を向上させる観点から、好ましくは４３℃以下、より好ましくは４２．７℃以下である。「温熱療法に用いられる温度に対応する下限臨界共溶温度」とは、温熱療法用製剤を温熱療法に用いられる温度に加熱することができる温度応答性材料の下限臨界共溶温度を意味する。
【００６２】
前記透過光量可変部材の形状は、粒子状であることが好ましい。かかる構成を有する温熱療法用製剤は、生体内における温熱療法の対象部位に導入しやすい。したがって、かかる構成を有する温熱療法用製剤によれば、温熱療法の対象部位を低侵襲で局所的に加熱することができる。
【００６３】
前記被制御光は、実質的にエネルギーを損失することなく生体を透過することから、近赤外光であることが好ましい。したがって、前記温度応答性材料は、温度に依存して近赤外光の透過率が変化する材料であることが好ましい。かかる構成を有する温熱療法用製剤によれば、生体内に導入された温熱療法用製剤を確実に所定温度に加熱することができる。
【００６４】
本実施形態に係る温熱療法用製剤は、腫瘍部位への温熱療法用製剤の送達を行なうのに適した物質、例えば、腫瘍組織に対する抗体などをさらに含んでいてもよい。
【００６５】
本実施形態に係る温熱療法用製剤の大きさは、生体に導入可能な大きさであればよい。本実施形態に係る温熱療法用製剤の大きさは、適用対象の生体の大きさなどによって異なることから、適用対象の生体の大きさなどに応じて適宜決定することが好ましい。
【００６６】
本発明の一実施形態に係る温熱療法用製剤は、前述の第２の実施形態に係る透過光量可変部材と同様の方法によって製造することができる。
【００６７】
本発明の一実施形態に係る温熱療法用製剤は、温熱療法を行なう際に腫瘍部位を加熱するための製剤として用いることができる。本実施形態に係る温熱療法用製剤は、例えば、ヒト、非ヒト動物などに適用することができる。図５は、本実施形態に係る温熱療法用製剤を用いる温熱療法の手順を示す工程図である。図５において、温熱療法用製剤５０は、図４に示される透過光量可変部材４０と同様の構成を有する。
【００６８】
まず、図５（Ａ）に示されるように、温熱療法用製剤５０を生体８０内に導入する。生体８０内への温熱療法用製剤５０の導入方法としては、例えば、経口投与、注射、経皮投与、内視鏡下での投与などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００６９】
つぎに、図５（Ｂ）に示されるように、腫瘍部位８０ａに到達した温熱療法用製剤５０に対して吸光発熱物質に吸収される光λ３を照射する。これにより、腫瘍部位８０ａを所定の温度に加熱維持することができるので、腫瘍組織を消滅させることができる。
【実施例】
【００７０】
製造例１
メタノール４０ｍＬに、α，α’−アゾビスイソブチロニトリル０．１６ｇと２−アミノエタンチオール塩酸塩０．１１ｇとを添加し、溶解させた。得られた溶液に、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド９．５１ｇおよびアクリルアミド１．１４ｇを添加し、溶解させた〔Ｎ−イソプロピルアクリルアミド／アクリルアミド（モル比）＝８４／１６〕。得られた溶液に窒素ガスを２０分間吹き込むことにより、前記溶液中の溶存酸素を除去した。
【００７１】
得られた溶液を６０℃で２０時間加熱することにより、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドとアクリルアミドとの重合反応を行なった。得られた共重合体をメタノール４０ｍＬに溶解させ、１２時間静置した。得られた溶液にジエチルエーテル２００ｍＬを添加し、沈殿物を回収し、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）を得た。
【００７２】
実験例１
容器中において、製造例１で得られたポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）をその濃度が１質量％となるように精製水に溶解させ、水溶液を得た。
【００７３】
実験例２
実験例１において、製造例１で得られたポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）を用いる代わりに市販のポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）〔シグマアルドリッチ製、商品名：ＮＩＰＡＭ〕を用いたことを除き、実験例１と同様の操作を行ない、水溶液を得た。
【００７４】
試験例１
実験例１および２で得られた水溶液が入った容器をホットプレート上に載置した。前記水溶液の温度を１６℃から当該水溶液が白濁する温度まで昇温させながら、レーザーダイオードモジュール〔ニューポート（Ｎｅｗｐｏｒｔ）社製、商品名：ＬＱＣ８０８−１７０Ｃ］を用いて当該水溶液に近赤外レーザ光〔波長：８０８ｎｍ、出力：１７０ｍＷ、レーザ径：１ｍｍ〕を照射した。水溶液を透過する近赤外レーザ光の強度をパワーメータ〔エーディーシー製、商品名：８２３０〕を用いて測定した。さらに、近赤外レーザ光の強度の測定と同時に、熱電対温度計〔東京硝子器械（株）製、商品名：Ｓ１Ｋ０５×１００−２−Ｑ〕を用いて昇温中の水溶液の温度を測定した。
【００７５】
測定された近赤外レーザ光の強度に基づき、光の透過率を求めた。光の透過率は、式（Ｉ）：
【００７６】
［光の透過率（％）］
＝［加熱時の近赤外レーザ光の強度］／［加熱前の近赤外レーザ光の強度］×１００
（Ｉ）
【００７７】
にしたがって算出した。
【００７８】
前記光の透過率と、前記温度とに基づき、前記水溶液に含まれるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）の下限臨界共溶温度を求めた。前記水溶液に対する光の透過率が５０％となる温度を下限臨界共溶温度とした。
【００７９】
試験例１において、光の透過率と温度との関係を調べた結果を図６に示す。図中、黒丸は実験例１で得られた水溶液を用いたときの光の透過率と温度との関係、白丸は実験例２で得られた水溶液を用いたときの光の透過率と温度との関係を示す。破線は、水溶液に対する光の透過率が５０％であることを示す。水溶液に対する光の透過率が５０％である温度を下限臨界共溶温度とした。
【００８０】
図６に示された結果から、実験例１で得られた水溶液を用いた場合、光の透過率が５０％となる水溶液の温度は、４０℃であることがわかる。したがって、実験例１で得られた水溶液に含まれるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）の下限臨界共溶温度は、４０℃であることがわかる。実験例２で得られた水溶液を用いた場合、光の透過率が５０％となる水溶液の温度は、３２℃であることがわかる。したがって、実験例２で得られた水溶液に含まれるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）の下限臨界共溶温度は、３２℃であることがわかる。
【００８１】
これらの結果から、実験例１および２それぞれで得られた水溶液に含まれるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）は、所定の下限臨界共溶温度以上に加熱することによって光の透過率が変化することが示唆される。したがって、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）は、温度によって光量を制御する手段として用いられることが示唆される。
【００８２】
実施例１
アルギン酸ナトリウムをその濃度が１質量％になるように金ナノ粒子分散液〔３２０μｇ／ｍＬ金ナノ粒子含有水；金ナノ粒子の平均粒子径：１０ｎｍ〕に添加し、混合液Ａを得た。前記混合液Ａと製造例１で得られた化合物とを混合し、混合液Ｂを得た。
【００８３】
得られた混合液Ｂとオリーブオイルとを図７に示されたマイクロ流路チップ１００に供してゲル粒子を調製した。具体的には、図７の（Ａ）に示されるように、油１１１をマイクロ流路チップ１００のディスペンサ１０２ａ，１０２ｂからチップ本体１０１の流路１０１ａ，１０１ｂに吐出させるとともに、混合液Ｂ１１２をディスペンサ１０３から流路１０１ｃに吐出させた。なお、ディスペンサ１０２ａ，１０２ｂおよびディスペンサ１０３は、ポンプ１０４の制御下にある。これにより、流路１０１ａ，１０１ｂと流路１０１ｃとの交点において、油１１１に混合液Ｂ１１２を接触させた。その結果、油１１１に接触した混合液Ｂ１１２は、表面張力によって粒子１１０を形成した。つぎに、図７の（Ｂ）に示されるように、油１１１と粒子１１０との混合物を容器１２０内の２０質量％塩化カルシウム水溶液１２１に添加した。その結果、粒子１１０の表面にアルギン酸カルシウムからなる膜が形成された。これにより、平均粒子径１ｍｍのゲル粒子（図７中、１４０）を得た。ゲル粒子の平均粒子径は、顕微鏡観察によって測定された値である。
【００８４】
比較例１
実施例１において、製造例１で得られた化合物を用いなかったことを除き、実施例３と同様の操作を行ない、ゲル粒子を得た。
【００８５】
試験例２
レーザーダイオードモジュール〔ニューポート（Ｎｅｗｐｏｒｔ）社製、商品名：ＬＱＣ８０８−１７０Ｃ］を用いて近赤外レーザ光〔波長：８０８ｎｍ、出力：１７０ｍＷ、レーザ径：１ｍｍ〕を実施例３で得られたゲル粒子に照射しながら、熱電対温度計〔東京硝子器械（株）製、商品名：Ｓ１Ｋ０５×１００−２−Ｑ〕を用いてゲル粒子の表面温度を継時的に測定した。
【００８６】
前記において、実施例１で得られたゲル粒子を用いる代わりに比較例１で得られたゲル粒子を用いたことを除き、前記と同様の操作を行ない、ゲル粒子の表面温度を継時的に測定した。
【００８７】
試験例２において、ゲル粒子の表面温度の経時的変化を調べた結果を図８に示す。図中、黒丸は実施例１で得られたゲル粒子の表面温度の経時的変化、白丸は比較例１で得られたゲル粒子の表面温度の経時的変化を示す。図中、破線は、表面温度の目標温度４２℃を示す。
【００８８】
図８に示された結果から、実施例１で得られたゲル粒子の表面温度は、近赤外レーザ光の照射により、４２℃前後に維持されていることがわかる。これに対し、比較例１で得られたゲル粒子の表面温度は、近赤外レーザ光の照射により、６０℃以上であることがわかる。これらの結果から、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）と金ナノ粒子とを含むゲル粒子によれば、ゲル粒子の温度を所望の温度に維持することができることがわかる。
【００８９】
製造例２
製造例１において、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド９．５１ｇおよびアクリルアミド１．１４ｇを用いる代わりにＮ−イソプロピルアクリルアミド７．６８ｇおよびアクリルアミド２．２７ｇを用いたこと〔Ｎ−イソプロピルアクリルアミド／アクリルアミド（モル比）＝６８／３２〕を除き、製造例１と同様の操作を行ない、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）を得た。
【００９０】
実験例３
実験例１において、製造例１で得られたポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）を用いる代わりに製造例２で得られたポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）を用いたことを除き、実験例１と同様の操作を行ない、水溶液を得た。
【００９１】
試験例３
試験例１において、実験例１および２で得られた水溶液を用いる代わりに実験例３で得られた水溶液を用いたことを除き、試験例１と同様の操作を行ない、水溶液を透過する近赤外レーザ光の強度および昇温中の水溶液の温度を測定した。測定された近赤外レーザ光の強度に基づき、光の透過率を求めた。前記光の透過率と、前記温度とに基づき、前記水溶液に含まれるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）の下限臨界共溶温度を求めた。
【００９２】
その結果、実験例３で得られた水溶液に含まれるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）の下限臨界共溶温度は、６０℃であった。したがって、実験例３で得られた水溶液に含まれるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）は、下限臨界共溶温度：６０℃に加熱することによって光の透過率を切り替える手段として用いられることが示唆される。
【符号の説明】
【００９３】
１０，２０，３０，４０  透過光量可変部材
１１，２１，３１，４１  温度応答性材料
１２，２２，４２  吸光発熱物質
３２  抵抗発熱体
５０  温熱療法用製剤
６１，６２，６３  光源
８０  生体
８０ａ  腫瘍部位
Ｗ  加熱対象物
【図１】
2018094285.tif 000003
【図２】
2018094285.tif 000004
【図３】
2018094285.tif 000005
【図４】
2018094285.tif 000006
【図５】
2018094285.tif 000007
【図６】
2018094285.tif 000008
【図７】
2018094285.tif 000009
【図８】
2018094285.tif 000010